(57)【要約】      （修正有）【課題】ドライアイ症候群又は慢性のドライアイの症状を処置又は軽減するための組成物の提供。【解決手段】少なくとも７０％（ｗ/ｗ）のトコフェロール又はトコトリエノールを含有してなり、他の医薬成分を含有しない、ドライアイの症状の軽減のための点眼薬であって、該点眼薬が、１週間に１回１滴投与されるように用いられる点眼薬。該点眼薬は、乳化剤を含有し、特に、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネートであることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも約７０％のトコフェロールまたはトコトリエノールを含有してなる、ドライアイの症状の軽減のための点眼薬であって、該点眼薬の１回の投与でドライアイの症状が少なくとも約１日軽減される点眼薬。
【請求項２】
実質的にトコフェロールまたはトコトリエノールからなる、ドライアイの症状の軽減のための点眼薬であって、該点眼薬の１回の投与でドライアイの症状が少なくとも約１日軽減される点眼薬。
【請求項３】
前記トコフェロールまたはトコトリエノールが、Ｃ1〜Ｃ4直鎖または分岐鎖の脂肪族カルボン酸との、トコフェリルおよびトコトリエニルエステル、およびトコフェロール、トコトリエノールおよびそのエステルのｄ、ｌ、ｄｌ異性体からなる群から選択される請求項１または２記載の点眼薬。
【請求項４】
前記トコフェリルがα−トコフェリルアセテートである、請求項１〜３のいずれかに記載の点眼薬。
【請求項５】
前記点眼薬がさらに水性成分からなる、請求項１〜４のいずれかに記載の点眼薬。
【請求項６】
前記水性成分が前記点眼薬の約０．５％である、請求項５記載の点眼薬。
【請求項７】
前記水性成分が前記点眼薬の約０．５％を超え、前記点眼薬がさらに乳化剤を含有する、請求項５または６記載の点眼薬。
【請求項８】
前記乳化剤が、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ）である、請求項７記載の点眼薬。
【請求項９】
水性成分：トコフェロールの比率が約１：２〜約１：４であり、約２．５％で乳化剤を添加して調製される、請求項７または８記載の点眼薬。
【請求項１０】
ヒトにおけるドライアイの症状を処置するための医薬としての請求項１〜９のいずれかに記載の点眼薬の使用。
【請求項１１】
少なくとも約７０％のトコフェロールまたはトコトリエノールを含有してなる点眼薬をドライアイの症状を有する患者の眼に局所投与することを含んでなる、ドライアイ症候群の症状を軽減する方法であって、該点眼剤の１回の投与でドライアイの症状が少なくとも１日軽減される方法。
【請求項１２】
前記トコフェロールまたはトコトリエノールがα−トコフェリルアセテートである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記トコフェロールまたはトコトリエノール点眼薬がさらに約０．５％の水性成分からなる、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記水性成分が前記点眼薬の約０．５％を超え、前記点眼薬がさらに乳化剤を含有する、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記乳化剤が、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ）である、請求項１４記載の点眼薬。
【請求項１６】
前記点眼薬が、水性成分：トコフェロールの比率が約１：２〜約１：４であり、約２．５％で乳化剤を添加して調製される、請求項１４または１５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、本明細書の一部を構成する米国特許出願第６１／１０４,１１０号（出願日：2008年10月9日）の優先権を主張する。
【０００２】
本発明はドライアイ症候群の症状を軽減するための化合物および方法に関する。特に、本発明は、ドライアイの症状の持続的軽減をもたらすビタミンＥ点眼薬に関する。
【背景技術】
【０００３】
ドライアイ症候群、または慢性ドライアイ（ＣＤＥ）とは、眼の潤滑および水分が慢性的に不足している状態である。その結果は、軽微で継続した刺激から眼の前眼部組織の眼炎症の範囲にまで及ぶ。症状としては、眼が持続的に乾燥し、掻き傷、充血、焼けるような痛み、ある人は異物感：眼に何かあるように感じる。ＣＤＥでは、どちらか片方の眼が涙を十分に産生できないか、産生した涙があまりにも早く蒸発する。ドライアイが涙の水溶性内容物の産生を過剰に刺激するため、ドライアイの結果として眼が潤むこともある。涙は、外側の油性の液層；中間の水溶性の涙層；そして内側の粘液またはムチン層の３つの層からなる。各層は眼の異なる部分によって産生され（例えば、涙腺は涙層を産生する）、これら供給源のいずれかの問題がドライアイを引き起こしうる。
【０００４】
ＣＤＥの原因はいくつか存在する。自然の加齢現象（特に閉経中）の一部として；様々な投薬（抗ヒスタミン薬、抗鬱薬、特定の血圧の治療薬、パーキンソン治療薬および避妊ピル等）の副作用として；コンタクトレンズの装着；喫煙；あるいは乾燥した、埃っぽいまたは風の強い気候が原因で、起こり得る。エアコンまたはドライヒーティングシステムもまた眼を乾燥させる。不十分なまばたきも原因であり、これはコンピュータスクリーンをじっと見る必要のある職業に多い。他の原因として、瞼が完全に閉じない、眼瞼疾患および涙を産生する腺の異常がある。眼瞼の美容整形手術（眼瞼形成術）後に眼瞼が完全に閉じないことと関連してドライアイを訴える場合もある。ＣＤＥの危険因子としては、ホルモンの変化（加齢または閉経に関係する）、医学的状態（例：糖尿病）や自己免疫疾患（例：シェーグレン症候群）が挙げられる。
【０００５】
ＣＤＥは、（原因によって）回復できないこともある継続的な状態であるが、付随する、乾燥、掻き傷および焼けるような痛みには対処することができる。潤滑点眼薬である人工涙は乾燥、引っ掻かれるような感覚は軽減できる。レスタシス（登録商標）点眼薬（ヒマシ油ベースに０．０５％のシクロスポリンを含有）もまた眼の涙産生を助ける。レスタシス（登録商標）点眼薬は、１日２回、約１２時間の間隔をおいて症状のある眼に点眼する。これらの点眼薬は使用する前に十分に混合しなければならず、点眼薬は乳白色の外観をしている。
【０００６】
多くの人がドライアイを人工涙ではなく通常の点眼薬で治療しようとしているが、これは恐らく、通常の点眼薬が人工涙よりも安価であり（一般にジェネリックのシクロスポリン含有点眼薬の５分の１のコストしかかからない）処方箋を必要としないからであろう。これらの点眼薬は充血を一時的に軽減することはできるが、充血の原因（乾燥、周囲の炎症または他の何らかの問題）を処置するものではない。さらに、眼の血管を収縮させることにより充血を減少させる一般的な点眼薬の処方における血管収縮剤は、その効果が時間とともに減少し、同じ効果を達成するためにますます必要になる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、ＣＤＥを処置するための、高価でなく、有効で、長期間有効な医薬が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ＣＤＥ（ドライアイ症候群）の症状を軽減またはＣＤＥを治療するための化合物、医薬および方法を適用する。本発明は、本明細書において、安全で、長期間有効で比較的安価な、現行のＣＤＥ治療に代わる手段を提供する。
【０００９】
本発明の一実施形態によれば、ＣＤＥの処置のための点眼薬として使用するための、トコフェロールまたはトコトリエノールを含んでなる医薬を提供する。具体的な実施形態ではトコフェロールはα−トコフェリルアセテートである。
【００１０】
本発明のさらなる実施形態によれば、ＣＤＥの患者の眼にトコフェロールまたはトコトリエノールの点眼薬を点眼することを含んでなる、ＣＤＥを処置する方法を提供する。具体的な実施形態では、トコフェロールはα−トコフェリルアセテートである。別の実施形態では、本方法は、少なくとも１日（例えば約４日ないし約７日）、ＣＤＥの症状の軽減をもたらす。
【００１１】
さらなる実施形態では、ＣＤＥを処置するための、トコフェロールまたはトコトリエノール、さらに、少量（例えば、約０．５％）の吸収される等浸透圧水溶液を含有する医薬を提供する。具体的な態様では、トコフェロールまたはトコトリエノールは、生理食塩水等の水溶液と混合し、局所用の点眼薬として製剤化する。
【００１２】
さらなる実施形態は、トコフェロールおよびトコフェロール乳化剤（ＴＰＧＳ等）（ポリエチレングリコール１０００［ＰＥＧ１０００］でエステル化したα−トコフェリルコハク酸）から構成される。ＴＰＧＳはトコフェロール製剤（ｄｌ−α トコフェリルアセテート等）で使用し、水溶性成分を約０．５％（ｗｔ）を超えて増大させることができる。例えば、水溶性成分とα−トコフェリルアセテート（ＥＡ）の安定な混合物は、乳化剤として約２．５％にて添加したＴＰＧＳとともに、約１：２〜１：４（水溶性成分：ＥＡ）の範囲の比率で調製することができる。これらのエマルジョンは安定であり、点眼薬を含む局所製剤として適当である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】就寝前に眼にα−トコフェリルアセテートの点眼薬を適用した人の記載した日数後の主観快適性を示す棒グラフである。主観快適性を１〜１０のスケールで示す；１は非常にヒリヒリして右眼にむくみを感じ、１０は非常に快適で点眼薬なしと比べて許容できる。
【図２】１日目にウサギにα−トコフェリルアセテート（３．６ｍｇ、３．９ｍｇ、５．４ｍｇまたは６．０ｍｇ）を１滴投与した後の、７日間でのウサギの涙におけるα−トコフェリルアセテートのレベルを示すグラフである。
【図３】９日目にトコフェロール／水エマルジョンからの水の蒸発（％）を示す棒グラフである。蒸発した水の百分率で示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
詳細な記載
本発明が本明細書に記載した具体的な方法論、プロトコルおよび試薬等に限定されず変更が可能であることは当然理解されなければならない。本発明において用いる用語は、単に具体的な実施形態を記述することを目的とするものであって、特許請求の範囲のみによって定義される本発明の範囲について限定することを意図しているのではない。
【００１５】
本明細書および特許請求の範囲において用いるように、文脈上明らかにそうでないと示していなければ、単数形は複数形を包含しその逆も同様である。実施例に記載した以外の、あるいは特に記載しなければ、本明細書において用いる成分または反応条件の量を表現するすべての数字は、すべての場合において「約」なる語によって修飾されているものと理解される。
【００１６】
記載したすべての特許およびその他の刊行物は、例えば、本発明と関連して用いることができる、そのような刊行物に記載された方法論を記載および開示することを目的として、本明細書の一部を構成する。これらの刊行物は、単に、本願の出願日前のそれらの開示を提供するものである。この点において、先行発明のためにまたは他の何らかの理由のために、本発発明者がそのような開示に先行することができないということの了解として解釈してはならない。これら文献の内容に関する日付または表示に関するすべての記述は、本出願人が入手可能な情報に基づいており、これら文献の日付または内容の正確性に関して自認するものではない。
【００１７】
特に記載しない限り、本明細書において使用するすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者が一般に理解している意味と同じ意味である。知られている方法、装置および材料を本発明の実施および試験に用いることができるが、そういう意味において、その方法、装置および材料は本明細書に記載される。
【００１８】
本発明はＣＤＥまたはドライアイ症候群を処置するための組成物および方法を提供する。本明細書において、本発明は、従来のＣＤＥ治療と比較して、安全で、長時間有効で比較的安価な代替物を提供する。
【００１９】
本発明の一実施形態は、ドライアイの処置のための局所用医薬の主成分としてトコフェロールまたはトコトリエノールを提供する。別の実施形態では、ＣＤＥの処置のための点眼薬は、少なくとも約７０％のトコフェロールまたはトコトリエノールを含有する。例えば、点眼薬は、約７０％〜少なくとも１００％のトコフェロールまたはトコトリエノールを含有する。あるいは、点眼薬は約９９．５％のトコフェロールまたはトコトリエノールを含有する。さらなる実施形態では、ビタミンＥ等の、トコフェロールまたはトコトリエノールの点眼薬の投与は患者の眼に行い、症状の緩和を少なくとも１日もたらす。
【００２０】
トコフェロール類またはトコトリエノール類は、最も単純なトコフェロール、６−ヒドロキシ−２−メチル−フィチルクロマンの誘導体である。トコフェロール類はまた、ビタミンＥとして一般に呼ばれている天然または合成化合物のファミリーとして知られている。α−トコフェロールは、このクラスの化合物の最も一般的で活性な形態である。このクラスの他の化合物には、β−、γ−およびδ−トコフェロール、α−トコフェリルアセテート等のα−トコフェロール誘導体が挙げられる。有用なトコトリエノール類としては、ｄ−δ−トコトリエノール、およびｄ−β−、ｄ−γ−トコトリエノールおよびそれらのエステルが挙げられる。本発明のトコフェロールおよびトコトリエノールとしては、トコフェロール、トコトリエノールおよびそれらのエステルの、ｄ、ｌ、ｄｌ異性体が包含される。特に、水溶性の低いトコフェロールおよびそれらのエステル、特にα−トコフェリルアセテート、は、視覚に影響を及ぼすことなく、１回の適用で１週間まで薬剤の持続的放出がもたらされる局所用点眼製剤において薬剤を送達するための製剤における賦形剤として使用されてきた。即ち、本発明のトコフェロールとしては、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、トコフェロール異性体およびそれらのエステル、およびα−トコフェリルアセテート等のトコフェリル異性体アセテートが挙げられる。本発明において有用なトコフェリルエステルとしては、ｄｌ−α−トコフェリルアセテート等の、Ｃ1〜Ｃ4直鎖および分岐鎖の脂肪族カルボン酸とのトコフェリルおよびトコトリエニルエステルが挙げられる。
【００２１】
トコフェロールおよびトコトリエノールは合成化学反応により製造することができ、またはこれらをパーム油等の天然の供給源から得ることができる。この点に関して、生物学的に再生可能で認証された生物資源から得ることができる。トコフェロールおよびトコトリエノールは、例えば、Sigma-Aldrich Corp. (St. Louis, MO)、MP Biomedicals (Solon, OH)または富士化学工業（富山県中新川郡）から商業的に入手可能である。完全に合成したｄｌ−トコフェロールまたはｄｌ−トコフェリルアセテートは、DSM (Heerlen, Netherlands)またはBASF Corp. (Ludwigshafen am Rhein, Germany)から入手可能である。さらに、メチル基を付加して、一般的な天然のβ−、γ−およびδ−トコフェロール異性体をα体に変換してｄ−α−トコフェロールを得ることにより製造される半合成の「天然源」ビタミンＥが、Archer Daniels Midland Co. (Decatur, IL), and Cargill, Inc. (Wayzata, MN)から入手可能である。
【００２２】
トコフェロールは他の薬剤の送達のための点眼製剤の成分として、またはＣＤＥの処置のための製剤におけるいくつかの他の成分と組み合わせて用いられているが、トコフェロールはＣＤＥの軽減に、それ自体としては用いられていない。さらに、ビタミンＥは化学的に誘発された白内障の予防に関して研究されているものの(Nagata et al., 15(4) J. Ocul. Pharmacol. Ther. 345-50 (1999); Kojima et al., 43 Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 43:1116-20 (2002))、ビタミンＥが単独の医薬成分であるＣＤＥの処置のための点眼薬は商業的に開発さされていない。さらに、ＣＤＥの持続的処置のためのトコフェロールの開発はされていない。より具体的には、例えば、ビタミンＥの解析および一日５回を毎日９週間の処置を用いた白内障。Nagata et al., 1999。
【００２３】
さらに、本発明の簡素な点眼薬製剤は、さらなる活性成分および／または添加剤によって引き起こされる副作用がない。このアプローチはまた、原価、品質管理および品質保証の面で比較的費用がかからない。
【００２４】
本発明の方法および組成物は、ドライアイの症状の長時間持続する軽減をもたらす。例えば、α−トコフェリルアセテート１滴を患者の片眼に点眼すると、軽減が少なくとも約１日乃至少なくとも約４日もたらされる。本発明の医薬を用いたドライアイの症状の軽減は１日、一週間、数週間持続し得る。例えば、本発明の医薬を用いたドライアイ症状の軽減は、少なくとも１日、少なくとも数日、少なくとも１週間、少なくとも２週間または少なくとも３週間持続する。
【００２５】
理論に束縛されることなく、本発明の点眼薬製剤を眼に投与すると、その点眼薬中のトコフェロールが水および涙中に存在する他の等張水性溶液を吸収し、これが、水性成分の吸収と水性成分の眼表面への放出の両方を行ってドライアイの症状を緩和するリザーバとして作用する。例えば、トコフェリルアセテートは水性成分を約０．５％吸収することができ、必要な場合には涙を提供する潤滑ビークルとして作用し得る。このようにして、水性成分は、点眼後に吸収されるin vivo涙と、トコフェロール点眼製剤に添加される水または生理食塩水等の水性添加剤成分を包含する。本発明の一実施形態では、点眼薬は９９．５％トコフェロールまたはトコトリエノール（例えば、α−トコフェリルアセテート）である。
【００２６】
さらに、トコフェロール製剤の水性成分は、ＴＰＧＳ（ポリエチレングリコール１０００［ＰＥＧ１０００］でエステル化したα−トコフェリルサクシネート）等のさらなるトコフェロール乳化剤、ＦＤＡ認可の親油性α−トコフェロールの使用により約０．５％を超える量まで増加することができる。ＴＰＧＳをトコフェロール製剤（ｄｌ−α−トコフェリルアセテート等）に使用して水性成分を約０．５％（ｗｔ）を超える量まで増加させることができる。例えば、乳化剤としてＴＰＧＳを約２．５％で添加し、生理食塩水およびα−トコフェリルアセテート（ＥＡ）の安定な混合物を約１：２〜１：４（生理食塩水：ＥＡ）の範囲の比率で製造し得る。同様に、ＴＰＧＳを乳化剤として約２．５％で添加し、生理食塩水およびα−トコフェリルアセテート（ＥＡ）を安定な製剤中で約１：２〜１：４（生理食塩水：ＥＡ）の範囲の比率で製造し得る。したがって、これらの製剤は約７０％〜約８０％ＥＡを含有してなる。これらのエマルジョンは安定であり、点眼薬を含め局所用製剤として適当である。
【実施例】
【００２７】
実施例１．α−トコフェリルアセテートの局所適用
ボランティア１名の右眼にα−トコフェリルアセテート１滴を点眼し、別のボランティアには両眼それぞれに点眼した。彼らはアウトドアのライフスタイルに活動的な人たちであり、それぞれドライアイに伴う症状がある。刺激や眼のかすみは報告されなかった。いずれのボランティアも、この間α−トコフェリルアセテートの反復適用なしで数日間ドライアイの症状が軽減されたと報告した。どちらのボランティアもドライアイの症状の軽減が少なくとも１日持続したと報告した。一方のボランティアは、少なくとも７日間軽減が持続したと報告した。
【００２８】
実施例２．コンタクトレンズ装着者におけるＣＤＥ症状の軽減
女性ボランティア（５３歳）は、夜にα−トコフェリルアセテートを片眼または両眼に点眼し、図１に示すように、刺激と快適性について１〜１０（最大の刺激「１」、最大の快適性「１０」）のスケールを用いて報告した。１〜５日目は、右眼だけに点眼した。再度点眼するまで５日間快適であった。この人は、毎日は点眼しなかったが、比較的楽にコンタクトレンズの装着が可能であった（３０〜３８日）。
【００２９】
実施例３．α−トコフェリルアセテートを１滴投与したウサギの涙中のα−トコフェリルアセテートの持続的放出
それぞれ体重が４．５ｋｇ〜５．０ｋｇの４羽の成熟したニュージーランドホワイト（ＮＺＷ）ラビット（雌２羽、雄２羽）を本実施例に用いた。α−トコフェリルアセテート（各３．６ｍｇ、３．９ｍｇ、５．４ｍｇ）を各動物の片眼に注入した。涙のサンプルを毎日濾紙で回収し、秤量し、ＭｅＯＨ３００μＬで抽出し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによりトコフェリルアセテート（ＥＡ）について分析した。７日間での検出された涙のＥＡレベルは、１５μｇ／ｍＬ〜３６μｇ／ｍＬの範囲で、平均は２６μｇ／ｍＬ（２６，０００ｎｇ／ｍＬ）であった。図２参照。ウサギの眼の円蓋部（cul-de-sac）におけるＥＡの検出可能なレベルが７日間を超えて持続し得る。
【００３０】
実施例４．トコフェロール／水エマルジョンからの水の蒸発
α−トコフェリルアセテート（ＥＡ）、ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００サクシネート（ＴＰＧＳ）および水の混合物を、表１に示す比率で調製し、秤量し、２０ｍL容のガラス製バイアルに入れた。バイアル＃１〜＃６にそれぞれキャップをし、２分間音波処理して安定なエマルジョンを得た。次いで、＃１〜＃８のバイアルはキャップせずに周囲の条件下で９日間放置した。＃１〜＃６のバイアルはすべて安定であった。次いで、すべてのバイアルを秤量し、喪失した（水）重量を測定した。ＥＡのみを含有するバイアル＃８は重量の損失はなく、水を含有する他のバイアルは水の蒸発により重量の損失を示した。結果を図３に示す。
【表１】
2015120712.tif 000002
【００３１】
別の試験では、α−トコフェリルアセテート（ＥＡ）中に持続して安定に吸収される水または生理食塩水の濃度を試験した。同体積の水または０．９％生理食塩水をＥＡとともに、密閉したバイアルに３０℃にて静置した。３０℃にて空気中に開口し、得られたＥＡ＋吸収された水性物質のサンプルを何回か採取し、一定の重量になるまで蒸発による水の損失により水分量を分析した。３０℃で密閉したバイアル中の水または生理食塩水に対するＥＡの１２時間の暴露後、ＥＡ中に吸収された水溶液の量が最大に達した。得られた値は、水の吸収０．３％、生理食塩水の吸収０．６％であった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年2月13日(2015.2.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも７０％（ｗ/ｗ）のトコフェロールまたはトコトリエノールを含有してなり、他の医薬成分を含有しない、ドライアイの症状の軽減のための点眼薬であって、該点眼薬が、１週間に１回１滴投与されるように用いられることを特徴とする点眼薬。
【外国語明細書】
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