(57)【要約】【課題】本発明により、3-ヒドロキシ-3-メチル酪酸カルシウム (以下HMB-Caと略す) 含有錠剤を提供する。【解決手段】HMB-Caおよび結晶セルロースを含有する錠剤で、該錠剤の製造に用いる結晶セルロースの平均粒子径が65〜100 μmである錠剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
3-ヒドロキシ-3-メチル酪酸カルシウム (以下HMB-Caと略す) および結晶セルロースを含有する錠剤で、該錠剤の製造に用いる結晶セルロースの平均粒子径が65〜100 μmである錠剤。
【請求項２】
錠剤中にHMB-Caを20〜70重量%含有する請求項1に記載の錠剤。
【請求項３】
錠剤中に結晶セルロースを5〜30重量%含有する請求項1または2に記載の錠剤。
【請求項４】
さらにアミノ酸またはその塩を0.1〜50重量％含有する請求項1〜3のいずれかに記載の錠剤。
【請求項５】
アミノ酸またはその塩が、L-オルニチン、L-シトルリン、L-グルタミン、L-バリン、L-イソロイシンおよびL-ロイシンからなる群から選ばれる1つ以上のアミノ酸またはその塩である請求項4に記載の錠剤。
【請求項６】
i) HMB-Caおよびアミノ酸またはその塩を含有する顆粒と、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステルおよび平均粒子径が65〜100 μmである結晶セルロース、または
ii) HMB-Ca、アミノ酸またはその塩および平均粒子径が65〜100 μmである結晶セルロースを含有する顆粒と、ステアリン酸カルシウムおよびショ糖脂肪酸エステル
を混合し、ついで該混合物を打錠することを特徴とする、HMB-Ca含有錠剤の製造方法。
【請求項７】
錠剤中にHMB-Caを20〜70重量%含有する請求項6に記載の製造方法。
【請求項８】
錠剤中に結晶セルロースを5〜30重量%含有する請求項6または7に記載の錠剤の製造方法。
【請求項９】
アミノ酸またはその塩を0.1〜50重量%含有する請求項6〜8のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
【請求項１０】
アミノ酸またはその塩が、L-オルニチン、L-シトルリン、L-グルタミン、L-バリン、L-イソロイシンおよびL-ロイシンからなる群から選ばれる1つ以上のアミノ酸またはその塩である請求項9に記載の錠剤の製造方法。
【請求項１１】
平均粒子径が65〜100 μmである結晶セルロースを有効成分として含有する、HMB-Caを含有する錠剤の打錠障害改善剤。
【請求項１２】
HMB-Caを含有する錠剤が、HMB-Caを20〜70重量%含有する錠剤である請求項11に記載の打錠障害改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、3-ヒドロキシ-3-メチル酪酸カルシウム (以下HMB-Caと略す) 含有錠剤およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
筋肉中では蛋白質の分解と合成が行われていて、激しい運動をすると蛋白質の分解が亢進することが知られている。3-ヒドロキシ-3-メチル酪酸 (以下HMBと略す) は、ロイシンの代謝産物であり、筋タンパク質の合成を活性化し、かつ分解を抑制する。従って、HMBを摂取することで、筋強度が向上し、筋重量が増大する。HMB投与による筋タンパク質合成の促進および／または分解抑制には、1日1.5 g〜3 gのHMBの摂取が必要であるということが示唆されている。
【０００３】
HMBまたはその塩としては、例えば、3-ヒドロキシ-3-メチル酪酸、3-ヒドロキシ-3-メチル酪酸ナトリウム (HMB-Na)、HMB-Ca、3-ヒドロキシ-3-メチル酪酸カリウム (HMB-K) 等が挙げられ、好ましくは、HMB-Ca が使用される。
HMB-Caを含有する錠剤は、既に市販品が存在するが、いずれもその錠剤表面には、凹凸があり、製造工程で打錠障害が発生していると推測され、打錠障害に起因して錠剤外観が悪いだけでなく、そもそも安定製造上問題があると考えられた。
【０００４】
ところで、錠剤の一般的製造方法は多くの成書に記載されているが、製錠の難しい成分についてはその製法も多種多様である。製錠における打錠障害として留意しなければならないのは、臼杵に付着する現象、いわゆるスティキングおよび錠剤の剥離現象のキャッピングである。スティキングを回避するにはステアリン酸マグネシウムやタルク等の滑沢剤を添加するのが効果的であるが、滑沢剤の増加は一方でキャッピング現象を引き起こす。従って、打錠障害が著しい成分の打錠においては、この障害を抑えるための添加剤の選択が製造の可否を決定する。
【０００５】
HMB-Ca含有錠剤を製造するために一般的な滑沢剤を用いてその検討を行ったが、打錠障害を抑制することができなかったため (参考例5)、HMB-Caは、製錠が難しい成分であると考えられた。
一方で打錠障害を抑制するために、有効成分を含有する顆粒または粉末に結晶セルロースを配合する方法が知られている。
【０００６】
例えば、打錠前の顆粒内に結晶セルロースを配合すると、キャッピングが抑制され (特許文献1)、またアセトアミノフェンを含有する顆粒に適当量の結晶セルロースを配合すると、圧縮成型性に優れた顆粒が得られ、キャッピング等の打錠障害が抑制されることが報告されている (特許文献2)。さらに、口腔内速崩錠の打錠障害回避に、結晶セルロースの添加が有効であることが報告されている(特許文献3)。
【０００７】
しかし、特定の平均粒子径を有する結晶セルロースを、有効成分を含有する粉末または顆粒に配合することで、当該粉末または顆粒を用いて錠剤を製造する際の打錠障害が抑制されることは報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開2005-047861号公報
【特許文献２】特開2010-106014号公報
【特許文献３】特開2000-016930号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、表面に凹凸がないHMB-Ca含有錠剤およびその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は以下の(1)〜(12)に関する。
(1) 3-ヒドロキシ-3-メチル酪酸カルシウム (以下HMB-Caと略す) および結晶セルロースを含有する錠剤で、該錠剤の製造に用いる結晶セルロースの平均粒子径が65〜100 μmである錠剤。
(2) 錠剤中にHMB-Caを20〜70重量%含有する(1)に記載の錠剤。
(3) 錠剤中に結晶セルロースを5〜30重量%含有する(1)または(2)に記載の錠剤。
(4) さらにアミノ酸またはその塩を0.1〜50重量％含有する(1)〜(3)のいずれかに記載の錠剤。
(5) アミノ酸またはその塩が、L-オルニチン、L-シトルリン、L-グルタミン、L-バリン、L-イソロイシンおよびL-ロイシンからなる群から選ばれる1つ以上のアミノ酸またはその塩である(4)に記載の錠剤。
(6) i) HMB-Caおよびアミノ酸またはその塩を含有する顆粒と、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステルおよび平均粒子径が65〜100 μmである結晶セルロース、または
ii) HMB-Ca、アミノ酸またはその塩および平均粒子径が65〜100 μmである結晶セルロースを含有する顆粒と、ステアリン酸カルシウムおよびショ糖脂肪酸エステル
を混合し、ついで該混合物を打錠することを特徴とする、HMB-Ca含有錠剤の製造方法。
(7) 錠剤中にHMB-Caを20〜70重量%含有する(6)に記載の製造方法。
(8) 錠剤中に結晶セルロースを5〜30重量%含有する(6)または(7)に記載の錠剤の製造方法。
(9) アミノ酸またはその塩を0.1〜50重量%含有する(6)〜(8)のいずれかに記載の錠剤の製造方法。
(10) アミノ酸またはその塩が、L-オルニチン、L-シトルリン、L-グルタミン、L-バリン、L-イソロイシンおよびL-ロイシンからなる群から選ばれる1つ以上のアミノ酸またはその塩である(9)に記載の錠剤の製造方法。
(11) 平均粒子径が65〜100 μmである結晶セルロースを有効成分として含有する、HMB-Caを含有する錠剤の打錠障害改善剤。
(12) HMB-Caを含有する錠剤が、HMB-Caを20〜70重量%含有する錠剤である(11)に記載の打錠障害改善剤。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、例えば、スティッキング等の打錠障害が抑制された表面に凹凸がないHMB-Caを含有する錠剤、該錠剤の製造方法、および該錠剤の製造に用いられる打錠障害改善剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の錠剤は、HMB-Caおよび結晶セルロースを含有し、好ましくは所望によりアミノ酸またはその塩、賦形剤、滑沢剤および流動化剤を含有していてもよい。
本発明で用いられるHMB-Caは市販されているものを使用することができ、また公知の化学合成法により製造することもできる。
市販されているHMB-Caとしては、例えば、バイオメディカルウェルネス社製、小林香料株式会社製等を挙げることができる。
【００１３】
HMB-Caを化学的に合成する方法としては、例えば、J. Am. Chem. Soc. 80:2882-2887 (1958) に記載の方法が挙げられる。すなわち、ジアセトンアルコールをアルカリ性次亜塩素酸ナトリウムにより酸化して遊離酸を得た後に、水酸化カルシウムを加えて中和し、エタノール水溶液から結晶化により回収するという方法である。
本発明では、HMB-Caの代りにHMB-Caの水和物を用いることもできる。HMB-Caの水和物もHMB-Caと同様に、市販品を利用することもでき、また公知の化学的に合成する方法により製造することもできる。
【００１４】
本発明の錠剤におけるHMB-Caの含有量は、錠剤の全重量に対して、20〜70重量％であることが好ましく、30〜65重量％であることがより好ましく、40〜60重量％であることが特に好ましい。
本発明の錠剤における結晶セルロースとは、樹木や綿実由来のパルプ中の非結晶部分を取り除くことで得られた結晶部分を精製したものを表し、例えばセオラスシリーズ (旭化成ケミカルズ社製)、KCフロックシリーズ (日本製紙社製)、エンデュランスMCCシリーズ (光洋商会社製)等の市販品が挙げられ、セオラスシリーズが好ましい。また本発明の錠剤における結晶セルロースの含有量は、錠剤の全重量に対して5〜30重量％が好ましく、8〜25重量％がより好ましい。
【００１５】
結晶セルロースは、平均粒子径の異なる2種類以上の結晶セルロースを用いてもよい。
また、該結晶セルロースは、平均粒子径が65〜100 μmが好ましく、70〜90 μmがより好ましい。結晶セルロースの平均粒子径の測定法としては、例えば、ふるい分け法、顕微鏡法、沈降法、レーザー回折散乱法、電気検知法、クロマトグラフィー法等が挙げられ、ふるい分け法が好ましい。また、市販品のラベルまたはカタログ等に平均粒子径の測定方法および当該測定方法による平均粒子径が記載されている場合は、平均粒子径としてその値を用いることもできる。
【００１６】
ふるい分け法とは、ふるいの目によって特定の範囲の粒子径の粒子を選別する方法である。具体的には、目開きの異なるふるいを、目開きの小さいものから順に数段重ね合わせて、試料を投入した後、一定時間一定振幅で振動を与えてふるい分ける。次いで、それぞれのふるい上に残った試料を秤量し、累積分布より平均粒子径等を求められる。ふるいの目の大きさは、JIS Z 8801に規定されている。
【００１７】
アミノ酸またはその塩としては、通常の食品の製造に用いられるものであれば特に制限されないが、例えば、L-オルニチン、L-シトルリン、L-アラニン、L-アルギニン、L-アスパラギン、L-アスパラギン酸、L-システイン、L-グルタミン、L-グルタミン酸、グリシン、L-ヒスチジン、L-イソロイシン、L-ロイシン、L-リシン、L-メチオニン、L-フェニルアラニン、L-プロリン、L-セリン、L-トレオニン、L-トリプトファン、L-チロシン、L-バリンまたはそれらの塩等が挙げられ、L-オルニチン、L-シトルリン、L-グルタミン、L-バリン、L-イソロイシンおよびL-ロイシンからなる群から選ばれる1つ以上のアミノ酸またはその塩がより好ましい。アミノ酸またはその塩を添加する場合、本発明の錠剤におけるアミノ酸またはその塩の総含有量は、錠剤の全重量に対して0.1〜50重量％が好ましく、0.5〜40重量％がより好ましく、1〜25重量％が特に好ましい。
【００１８】
アミノ酸の塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等が挙げられる。
酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、α−ケトグルタル酸塩、グルコン酸塩、カプリル酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩酸塩が好ましい。
【００１９】
金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられる。
アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられる。
有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等との塩が挙げられる。
【００２０】
アミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
また、アミノ酸がL-オルニチンの場合、L-オルニチン塩酸塩が好ましい。
本発明におけるアミノ酸またはその塩は、蛋白質加水分解法、化学合成法、酵素法又は発酵法等、いずれの製造方法で製造されたものでもよいし、市販品を用いることもできる。
【００２１】
賦形剤としては、通常の錠剤の製造に用いられるものであれば特に制限されないが、例えば、乳糖、デンプン、デキストリン、白糖、マルチトール、トレハロース、シクロデキストリン等が挙げられ、マルチトール、トレハロース、シクロデキストリンが好ましい。本発明の錠剤における賦形剤の含有量は、錠剤の全重量に対して1〜35重量％であるのが好ましく、5〜25重量％であるのがより好ましい。
【００２２】
滑沢剤としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油脂、微粒二酸化ケイ素、リン酸三カルシウム等が挙げられ、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステルが好ましい。滑沢剤は、錠剤の表面のみにあっても、錠剤内部に分散していてもよい。本発明の錠剤における滑沢剤の含有量は、合計で錠剤の全重量に対して0.02〜40重量％が好ましく、0.6〜14重量％がより好ましく、4〜10重量％が特に好ましい。また、2種類以上の滑沢剤を用いても良い。
【００２３】
流動化剤としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、リン酸三カルシウム、リン酸水素カルシウム、微粒二酸化ケイ素等が挙げられ、リン酸三カルシウムが好ましい。本発明の錠剤における流動化剤の含有量は、錠剤の全重量に対して0.01〜10重量％が好ましく、0.1〜5重量％がより好ましく、0.5〜3重量％が特に好ましい。
【００２４】
本発明の錠剤は、一般的な錠剤の製造方法により製造することができる。
本発明の錠剤は、錠剤としての性質が低下しない範囲を上限として、所望により通常の錠剤に加えられる糖類、甘味料、香料、酸味料、結合剤、抗酸化剤、着色剤等を含有していてもよい。また、健康機能の増強を期待して、ビタミンやミネラルや各種の機能成分を添加しても良い。
【００２５】
糖類としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば単糖類、二糖類、糖アルコール、オリゴ糖等が挙げられ、好ましくは糖アルコールが挙げられる。
単糖類としては、例えばグルコース、キシロース、ガラクトース、フラクトース等が挙げられる。二糖類としては、例えばトレハロース、蔗糖、乳糖、パラチノース等が挙げられる。糖アルコールとしては、例えばマルチトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。オリゴ糖としては、例えばラフィノース、イヌロオリゴ糖 (チコリオリゴ糖)、パラチノースオリゴ糖等が挙げられる。本発明の錠剤中で糖類が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
【００２６】
甘味料としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。本発明の錠剤中で甘味剤が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
香料としては、食品に使用できるものであれば特に制限されないが、例えばレモンフレーバー、レモンライムフレーバー、グレープフルーツフレーバー、アップルフレーバー等が挙げられる。本発明の錠剤中で香料が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
【００２７】
酸味料としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。本発明の錠剤中で酸味料が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
結合剤としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、ゼラチン、プルラン等が挙げられ、プルランが好ましい。本発明の錠剤中で結合剤が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されないが、0.1〜5重量％が好ましく、0.5〜3重量％がさらに好ましい
抗酸化剤としては、食品等に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、トコフェロール、アスコルビン酸、塩酸システイン、L-アスコルビン酸ステアリン酸エステル等が挙げられる。本発明の錠剤中で抗酸化剤が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
【００２８】
着色剤としては、食品等に使用できるものであれば特に制限はされないが、例えば、食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号、カロチノイド色素、トマト色素等が挙げられる。本発明の錠剤中で着色剤が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
各種機能成分としては、食品等に使用できるものであれば特に制限はされないが、例えば、チアミン塩酸塩、リボフラビン、ピリドキシン塩酸塩、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム等が挙げられる。本発明の錠剤中で機能成分が占める割合は、製剤における一般的な使用の量の範囲内であれば特に限定されない。
【００２９】
本発明の錠剤の形状は、特に制限されないが、例えば丸錠、三角錠、砲丸錠等が好ましい。本発明の錠剤の大きさは、特に制限されないが、例えば重量で0.1〜2 g、直径で0.3〜2.0 cmであるのが好ましい。
本発明の錠剤は、例えばかけ、くずれ等が生じない硬度を有しているのが好ましい。錠剤の硬度は、一般的に錠剤硬度計で錠剤の直径方向の破壊強度として測定されるが、その値は3〜20 kgfであるのが好ましく、5〜18 kgfであるのがより好ましく、6〜16 kgfであるのが特に好ましい。
【００３０】
錠剤の硬度は、市販の錠剤破壊強度測定機、例えば、富山産業製TH-203CP型等により測定できる。
本発明の錠剤は、例えば該構成成分の一部を造粒物とした後に残りの成分を混合するか、該構成成分の全てを造粒する工程、次いで得られた混合物または造粒物を圧縮成形することにより錠剤を製造する工程を含む製造方法で製造することができる。より具体的には、HMB-Ca、結晶セルロースおよび所望によりアミノ酸またはその塩、ならびに所望により賦形剤、流動化剤等を含有する混合物を造粒した後、残りの構成成分とともに混合して圧縮成形する製造方法でも、HMB-Ca、および所望により賦形剤と、アミノ酸またはその塩等とを含有する混合物を造粒した後、結晶セルロースを含む残りの構成成分とともに混合して圧縮成形する製造方法でも (ともに間接打錠法により圧縮成形する製造方法)、所望の硬度を有する錠剤を製造することができる。圧縮成形に用いる機器は、特に限定されず、例えば単発式圧縮成型機、ロータリー圧縮成形機、油圧プレス機等の圧縮機を用いることができる。
【００３１】
本発明の錠剤は、圧縮成形機の杵臼にあらかじめ極微量の滑沢剤を塗布し、滑沢剤が塗布された杵臼を有する圧縮成形機で滑沢剤を含有しない混合物を圧縮成形する、いわゆる外部滑沢圧縮成形方法を用いても所望の硬度を有する錠剤を圧縮成形障害なく製造することができる。
本明細書で用いられる打錠障害としては、例えば、スティッキング (杵に粉末が付着する現象)、バインディング (臼と錠剤の摩擦が大きくなる現象)、キャッピング (錠剤が帽子状に剥離する現象)、ラミネーティング (錠剤が層状に剥離する現象)等が挙げられる。
【００３２】
本発明の錠剤の各構成成分の全てまたは該構成成分の一部を造粒する際の造粒方法としては、例えば精製水、エタノール等を用いた湿式造粒法、乾式造粒法等を挙げることができるが、湿式造粒法が好ましい。造粒に用いる機器は、特に限定されず、例えば流動層造粒機、転動撹拌造粒機、押し出し造粒機等を用いることができるが、流動層造粒機が好ましい。
【００３３】
本発明の錠剤は、さらに、防湿性、保存安定性等の向上のため、例えば糖、糖アルコール等によりコーティングされた糖衣錠又はコーティング錠であってもよい。
本発明の錠剤は、
(i) HMB-Caおよび所望によりアミノ酸またはその塩を含有する顆粒と、例えば、滑沢剤 (例えばステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル等) および平均粒子径が65〜100 μmである結晶セルロースを混合し、ついで該混合物を打錠することによって製造することができる。または、
(ii) HMB-Ca、平均粒子径が65〜100 μmである結晶セルロースおよび所望によりアミノ酸またはその塩を含有する顆粒と、滑沢剤 (例えば、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル等)とを混合し、ついで該混合物を打錠することによっても製造することができる。
【００３４】
具体的には、本発明の錠剤は、以下の製造工程にしたがって製造することができる。
(i)のHMB-Caおよび所望によりアミノ酸またはその塩を含有する顆粒は、例えば、HMB-Caと所望によりアミノ酸またはその塩を、必要に応じて添加剤 (例えば、通常の錠剤に加えられる糖類、甘味料、香料、酸味料、結合剤、抗酸化剤、着色剤等) と共に均一に混合した後、混合物を造粒することによって製造することができる。より具体的には、流動層造粒機内で、結合剤 (例えば、プルラン等) の溶媒 (例えば、水等) 分散液を噴霧して造粒する。次いで乾燥し、得られた造粒物を篩過して整粒末を得る。該整粒末に滑沢剤 (例えば、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル等)、平均粒子径が65〜100 μmである結晶セルロースおよび所望により配合される成分 (例えば、崩壊剤等) を加え、混合して混合末とする。該混合末を打錠機で打錠して錠剤を得る。なお、上記分散液は、溶液または懸濁液のいずれでもよい。
【００３５】
上記(i)で製造される錠剤は、１錠剤中の含量として、HMB-Caおよび所望によりアミノ酸またはその塩を含有する顆粒を、好ましくは70〜95重量％、さらに好ましくは75〜90重量％含む。
(ii)のHMB-Ca、平均粒子径が65〜100 μmである結晶セルロースおよび所望によりアミノ酸またはその塩を含有する顆粒は、例えば、HMB-Ca、平均粒子径が65〜100 μmである結晶セルロースおよび所望によりアミノ酸またはその塩を、必要に応じて添加剤 (例えば、通常の錠剤に加えられる糖類、甘味料、香料、酸味料、結合剤、抗酸化剤、着色剤等) と共に均一に混合した後、混合物を造粒することによって製造することができる。より具体的には、流動層造粒機内で、結合剤 (例えば、プルラン等)の溶媒 (例えば、水等) 分散液を噴霧して造粒する。次いで乾燥し、得られた造粒物を篩過して整粒末を得る。該整粒末に滑沢剤 (例えば、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル等)、および所望により配合される成分 (例えば、崩壊剤等) を加え、混合して打錠用顆粒とする。該打錠用顆粒を打錠機で打錠して錠剤を得る。なお、上記分散液は、溶液または懸濁液のいずれでもよい。
【００３６】
上記(ii)で製造される錠剤は、１錠剤中の含量として、HMB-Ca、平均粒子径が65〜100 μmである結晶セルロースおよび所望によりアミノ酸またはその塩を含有する顆粒を、好ましくは75〜98重量％、さらに好ましくは80〜95重量％含む。
混合は、例えば、Ｖ型混合機、タンブラー混合機等の混合機および高速撹拌造粒機、流動層造粒機、押し出し造粒機、ローラーコンパクター等の造粒機を用いて行われる。
【００３７】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
打錠障害評価
【実施例１】
【００３８】
HMB-Ca 60 g (バイオメディカルウェルネス社製)、L-シトルリン 24 g (協和発酵バイオ社製)、マルチトール 12.6 g (アマルティMR-50、三菱商事フードテック社製) およびリン酸三カルシウム1.2 g (太平化学産業社製) を、ポリエチレン袋内で充分に混合した。続いて、流動層造粒機 (流動造粒コーティング装置 FL-MINI型、フロイント産業社製) を用いて、5重量％プルラン水溶液24 g (プルラン、林原社製) を噴霧して造粒し、顆粒を得た。本顆粒 82.5 gに結晶セルロース11 g [セオラスUF-F702、旭化成ケミカルズ社製、平均粒子径90 μm、以下セルロース(1)と略す]、ステアリン酸カルシウム 3 g (太平化学産業社製) およびショ糖脂肪酸エステル 3.5 g (DKエステルF20W、第一工業製薬社製)を加えて、ポリエチレン袋内で充分に混合した。本混合末を、単発式圧縮成型機 [竪型成形機6B-2M (菊水製作所社製)] を用いて打錠圧1200 kgfで圧縮成形を50回行い、直径9 mm、250 mg、硬度約13.0 kgfの錠剤を50錠得た。
【実施例２】
【００３９】
HMB-Ca 60 g (バイオメディカルウェルネス社製)、L-シトルリン 24 g (協和発酵バイオ社製)、シクロデキストリン12.6 g (セルデックスB-100、日本食品化工社製)、セルロース(1) 13.2 gおよびリン酸三カルシウム1.2 g (太平化学産業社製) を、ポリエチレン袋内で充分に混合した。続いて、前記流動層造粒機を用いて、5重量％プルラン水溶液24 g (プルラン、林原社製) を噴霧して造粒し、顆粒を得た。本顆粒 93.5 gにステアリン酸カルシウム3 g (太平化学産業社製) およびショ糖脂肪酸エステル3.5 g (DKエステルF20W、第一工業製薬社製) を加えて、ポリエチレン袋内で充分に混合した。本混合末を、前記単発式圧縮成型機を用いて打錠圧1200 kgfで圧縮成形を50回行い、直径9 mm、250 mg、硬度約13.0 kgfの錠剤を50錠得た。
【実施例３】
【００４０】
HMB-Ca 60 g (バイオメディカルウェルネス社製)、L-シトルリン 24 g (協和発酵バイオ社製)、セルロース(1) 25.8 gおよびリン酸三カルシウム1.2 g (太平化学産業社製) を、ポリエチレン袋内で充分に混合した。続いて、前記流動層造粒機を用いて、5重量％プルラン水溶液24 g (プルラン、林原社製) を噴霧して造粒し、顆粒を得た。本顆粒 93.5 gにステアリン酸カルシウム3 g (太平化学産業社製)およびショ糖脂肪酸エステル3.5 g (DKエステルF20W、第一工業製薬社製) を加えて、ポリエチレン袋内で充分に混合した。本混合末を、前記単発式圧縮成型機を用いて打錠圧1200 kgfで圧縮成形を50回行い、直径9 mm、250 mg、硬度約12.5 kgfの錠剤を50錠得た。
【実施例４】
【００４１】
HMB-Ca 60 g (バイオメディカルウェルネス社製)、L-シトルリン 24 g (協和発酵バイオ社製)、マルチトール12.6 g (アマルティMR-50、三菱商事フードテック社製) およびリン酸三カルシウム1.2 g (太平化学産業社製) を、ポリエチレン袋内で充分に混合した。続いて、前記流動層造粒機を用いて、5重量％プルラン水溶液24 g (プルラン、林原社製) を噴霧して造粒し、顆粒を得た。本顆粒 82.5 gに結晶セルロース5.5 g [セオラスFD101、旭化成ケミカルズ社製、平均粒子径50 μm、以下セルロース(2)と略す]、セルロース(1) 5.5 g、ステアリン酸カルシウム3 g (太平化学産業社製) およびショ糖脂肪酸エステル3.5 g (DKエステルF20W、第一工業製薬社製) を加えて、ポリエチレン袋内で充分に混合した。本混合末を、前記単発式圧縮成型機を用いて打錠圧1200 kgfで圧縮成形を50回行い、直径9 mm、250 mg、硬度約14.0 kgfの錠剤を50錠得た。
【実施例５】
【００４２】
HMB-Ca 72 g (バイオメディカルウェルネス社製)、シクロデキストリン19.8 g (セルデックスB-100、日本食品化工社製)、およびリン酸三カルシウム1.2 g (太平化学産業社製) を、ポリエチレン袋内で充分に混合した。続いて、前記流動層造粒機を用いて、5重量％プルラン水溶液24 g (プルラン、林原社製) を噴霧して造粒し、顆粒を得た。本顆粒78.5 gにセルロース(1) 15 g、ステアリン酸カルシウム 3 g (太平化学産業社製) およびショ糖脂肪酸エステル 3.5 g (DKエステルF20W、第一工業製薬社製) を加えて、ポリエチレン袋内で充分に混合した。本混合末を、前記単発式圧縮成型機を用いて打錠圧1000 kgfで圧縮成形を50回行い、直径9 mm、200 mg、硬度約11.0 kgfの錠剤を50錠得た。
【実施例６】
【００４３】
HMB-Ca 72 g (バイオメディカルウェルネス社製)、シクロデキストリン19.8 g (セルデックスB-100、日本食品化工社製)、およびリン酸三カルシウム1.2 g (太平化学産業社製) を、ポリエチレン袋内で充分に混合した。続いて、前記流動層造粒機を用いて、5重量％プルラン水溶液24 g (プルラン、林原社製) を噴霧して造粒し、顆粒を得た。本顆粒78.5 gにセルロース(1) 7.5 g、セルロース(2) 7.5 g、ステアリン酸カルシウム 3 g (太平化学産業社製) およびショ糖脂肪酸エステル 3.5 g (DKエステルF20W、第一工業製薬社製)を加えて、ポリエチレン袋内で充分に混合した。本混合末を、前記単発式圧縮成型機を用いて打錠圧1000 kgfで圧縮成形を50回行い、直径9 mm、200 mg、硬度約12.0 kgfの錠剤を50錠得た。
[参考例1]
【００４４】
HMB-Ca 60 g (バイオメディカルウェルネス社製)、L-シトルリン 24 g (協和発酵バイオ社製)、シクロデキストリン12.6 g (セルデックスB-100、日本食品化工社製)、セルロース(2) 13.2 gおよびリン酸三カルシウム1.2 g (太平化学産業社製) を、ポリエチレン袋内で充分に混合した。続いて、前記流動層造粒機を用いて、5重量％プルラン水溶液24 g (プルラン、林原社製) を噴霧して造粒し、顆粒を得た。本顆粒 93.5 gに、ステアリン酸カルシウム3 g (太平化学産業社製) およびショ糖脂肪酸エステル3.5 g (DKエステルF20W、第一工業製薬社製) を加えて、ポリエチレン袋内で充分に混合した。本混合末を、前記単発式圧縮成型機を用いて打錠圧1200 kgfで圧縮成形を50回行い、直径9 mm、250 mg、硬度11.5 kgfの錠剤を50錠得た。
[参考例2]
【００４５】
HMB-Ca 60 g (バイオメディカルウェルネス社製)、L-シトルリン 24 g (協和発酵バイオ社製)、マルチトール 12.6 g (アマルティMR-50、三菱商事フードテック社製) およびリン酸三カルシウム1.2 g (太平化学産業社製) を、ポリエチレン袋内で充分に混合した。続いて、前記流動層造粒機を用いて、5重量％プルラン水溶液24 g (プルラン、林原社製) を噴霧して造粒し、顆粒を得た。本顆粒 82.5 gにセルロース(2) 11 g、ステアリン酸カルシウム3 g (太平化学産業社製) およびショ糖脂肪酸エステル3.5 g (DKエステルF20W、第一工業製薬社製) を加えて、ポリエチレン袋内で充分に混合した。本混合末を、前記単発式圧縮成型機を用いて打錠圧1200 kgfで圧縮成形を50回行い、直径9 mm、250 mg、硬度13.5 kgfの錠剤を50錠得た。
[参考例3]
【００４６】
HMB-Ca 60 g (バイオメディカルウェルネス社製)、L-シトルリン 24 g (協和発酵バイオ社製)、セルロース(2) 25.8 gおよびリン酸三カルシウム1.2 g (太平化学産業社製) を、ポリエチレン袋内で充分に混合した。続いて、前記流動層造粒機を用いて5重量％プルラン水溶液24 g (プルラン、林原社製) を噴霧して造粒し、顆粒を得た。本顆粒 93.5 gに、ステアリン酸カルシウム3 g (太平化学産業社製) およびショ糖脂肪酸エステル3.5 g (DKエステルF20W、第一工業製薬社製) を加えて、ポリエチレン袋内で充分に混合した。本混合末を、前記単発式圧縮成型機を用いて打錠圧1200 kgfで圧縮成形を50回行い、直径9 mm、250 mg、硬度14.0 kgfの錠剤を50錠得た。
[参考例4]
【００４７】
HMB-Ca 60 g (バイオメディカルウェルネス社製)、L-シトルリン 24 g (協和発酵バイオ社製)、結晶セルロース 25.8 g [KCフロックW-200、日本製紙社製、平均粒子径32 μm、以下セルロース(3)と略す]およびリン酸三カルシウム1.2 g (太平化学産業社製) を、ポリエチレン袋内で充分に混合した。続いて、前記流動層造粒機を用いて、5重量％プルラン水溶液24 g (プルラン、林原社製) を噴霧して造粒し、顆粒を得た。本顆粒 93.5 gに、ステアリン酸カルシウム3 g (太平化学産業社製) およびショ糖脂肪酸エステル3.5 g (DKエステルF20W、第一工業製薬社製) を加えて、ポリエチレン袋内で充分に混合した。本混合末を、前記単発式圧縮成型機を用いて打錠圧1200 kgfで圧縮成形を50回行い、直径9 mm、250 mg、硬度14.5 kgfの錠剤を50錠得た。
[参考例5]
【００４８】
HMB-Ca 60 g (バイオメディカルウェルネス社製)、L-シトルリン 24 g (協和発酵バイオ社製)、マルチトール25.8 g (アマルティMR-50、三菱商事フードテック社製)およびリン酸三カルシウム1.2 g (太平化学産業社製) を、ポリエチレン袋内で充分に混合した。続いて、前記流動層造粒機を用いて、5重量％プルラン水溶液24 g (プルラン、林原社製) を噴霧して造粒し、顆粒を得た。本顆粒 93.5 gに、ステアリン酸カルシウム3 g (太平化学産業社製) およびショ糖脂肪酸エステル3.5 g (DKエステルF20W、第一工業製薬社製) を加えて、ポリエチレン袋内で充分に混合した。本混合末を、前記単発式圧縮成型機を用いて打錠圧1200 kgfで圧縮成形を50回行い、直径9 mm、250 mg、硬度14.5 kgfの錠剤を50錠得た。
[参考例6]
【００４９】
HMB-Ca 72 g (バイオメディカルウェルネス社製)、シクロデキストリン19.8 g (セルデックスB-100、日本食品化工社製)、およびリン酸三カルシウム1.2 g (太平化学産業社製) を、ポリエチレン袋内で充分に混合した。続いて、流動層造粒機 (流動造粒コーティング装置 FL-MINI型、フロイント産業社製) を用いて、5重量％プルラン水溶液24 g (プルラン、林原社製) を噴霧して造粒し、顆粒を得た。本顆粒78.5 gにセルロース(1) 7.5 g、セルロース(3) 7.5 g、ステアリン酸カルシウム 3 g (太平化学産業社製) およびショ糖脂肪酸エステル 3.5 g (DKエステルF20W、第一工業製薬社製) を加えて、ポリエチレン袋内で充分に混合した。本混合末を、前記単発式圧縮成型機を用いて打錠圧1000 kgfで圧縮成形を50回行い、直径9 mm、200 mg、硬度約10.0 kgfの錠剤を50錠得た。
【００５０】
以上の結果、平均粒子径が70および90 μmの結晶セルロースを用いた実施例1〜6では杵の曇りを生じることなく錠剤が得られた。一方、平均粒子径32、50および61 μmの結晶セルロースを用いた参考例1〜4及び6では、錠剤は得られたものの杵が曇ったため、打錠性が悪化した。
一般に、杵の曇りがある状態で錠剤を製造し続けると、杵上に粉末が過剰に付着し、杵からの錠剤の離れが悪くなり、ついには錠剤が割れるようになることが知られている。よって杵に曇りが見られる条件では、工業的に錠剤を製造することは困難である。
【００５１】
以上から、平均粒子径が70〜90 μmの結晶セルロースを用いてHMB-Ca含有錠剤を製造することで、スティッキング等の打錠障害 (杵への粉末の付着) を抑制でき、それに伴う製造時の錠剤の割れも抑制できることがわかった。
【００５２】
【表１】
2015218158.tif 000002
【００５３】
表1中の数値単位は、全て重量％。
*a：(1)はセオラスUF-F702を示し、(2)はセオラスFD-101を示し、(3)はKCフロックW-200を示す。
*b：使用した結晶セルロース品のラベルに記載のふるい分け法で測定した平均粒子径を示す。
*c：◎は、打錠後に、粉末が杵に全く付着せず、杵の光沢が維持されていたことを示し、○は「打錠後に、粉末が杵に若干付着するものの、杵の光沢が維持されていたことを示し、×は「打錠後に、杵の全面に粉末が付着して白く曇り、杵の光沢が消失したことを示す。