(57)【要約】【課題】統計的にもっともらしい強さで一義的かつ適切にリストレインを設定でき、妥当な既知データへの束縛条件の下、測定結果を活かした結晶構造モデルを特定することができる構造精密化装置、方法およびプログラムを提供する。【解決手段】測定結果および既知のデータに基づいて結晶構造モデルを調整する構造精密化装置１００であって、結晶構造を特定するパラメータについて、既知である代表値からの乖離が、既知である代表値の標準不確かさと同等になるようにリストレインを与えるリストレイン付与部１２０と、与えられたリストレインの下で、測定結果に基づき結晶構造モデルを特定する構造特定部１４０とを備える。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
測定結果および既知のデータに基づいて結晶構造モデルを調整する構造精密化装置であって、
結晶構造を特定するパラメータについて、既知である代表値からの乖離が、既知である前記代表値の標準不確かさと同等になるようにリストレインを与えるリストレイン付与部と、
前記与えられたリストレインの下で、測定結果に基づき結晶構造モデルを特定する構造特定部と、を備えることを特徴とする構造精密化装置。
【請求項２】
前記リストレイン付与部は、前記代表値からの乖離を標準不確かさで規格化した値からσＮｏｒｍ値を算出し、前記σＮｏｒｍ値を１に近づけるように前記代表値に対する残差を表すリストレイン項の寄与を決め、
前記構造特定部は、測定値に対する重みづけ残差で表される評価値項に対して、前記決められた寄与で前記リストレイン項を加算した全残差を最小にする結晶構造モデルを特定することを特徴とする請求項１記載の構造精密化装置。
【請求項３】
前記リストレイン付与部は、既知である前記代表値の標準不確かさに対する前記既知である代表値からの乖離と前記リストレイン項の寄与とが線形の関係を有するものと仮定して、前記リストレイン項の寄与を決めることを特徴とする請求項２記載の構造精密化装置。
【請求項４】
既知である前記代表値の標準不確かさに対する前記既知である代表値からの乖離が、目標値に対し所定の範囲に近づいたか否かを判定する判定部を更に備え、
前記判定部は、前記所定の範囲に近づいたと判定されるまで、前記リストレインの付与と前記結晶構造モデルの特定を繰り返させることを特徴とする請求項１から請求項３のいずれかに記載の構造精密化装置。
【請求項５】
ネットワークを介し外部データベースから前記代表値およびその統計的不確かさのデータを取得し、保持する代表値保持部を更に備え、
前記リストレイン付与部は、前記保持された代表値およびその統計的不確かさのデータを用いて前記与えるリストレインを算出することを特徴とする請求項１から請求項４のいずれかに記載の構造精密化装置。
【請求項６】
測定結果および既知のデータに基づいて結晶構造モデルを調整する構造精密化の方法であって、
結晶構造を特定するパラメータについて、既知である代表値からの乖離が、既知である前記代表値の統計的不確かさと同等になるようにリストレインを与えるステップと、
前記与えられたリストレインの下で、測定結果に基づき結晶構造モデルを特定するステップと、を含むことを特徴とする方法。
【請求項７】
測定結果および既知のデータに基づいて結晶構造モデルを調整する構造精密化のプログラムであって、
結晶構造を特定するパラメータについて、既知である代表値からの乖離が、既知である前記代表値の統計的不確かさと同等になるようにリストレインを与える処理と、
前記与えられたリストレインの下で、測定結果に基づき結晶構造モデルを特定する処理と、を含む一連の処理をコンピュータに実行させることを特徴とするプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リストレインを使用して構造を精密化する技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
結晶構造解析では、最小二乗法を用い、測定データにもっとも適合する結晶構造モデルを特定する方法が採用されることがある。このような方法で、質の良くない測定データを用いると、化学的に妥当ではない結果が得られることがあるが、これに対しては原子間の結合距離や結合角度に弱い束縛条件(リストレイン)を設定して対応できる（非特許文献１参照）。
【０００３】
しかしながら、設定されたリストレインが強すぎると、測定データを軽視した解析となる。従来、リストレインの設定は個人の判断で行なわれている（非特許文献２参照）。例えば、化学的に妥当な結晶構造を重視した解析を行なうためにリストレインの設定が強くされることがありうる。また、部分的に類似した既知の結晶構造と比較して、著しく異なっている結合距離、結合角度を妥当な値となるように、リストレインが設定されることもありうる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Jurg Waser,”Least-Squares Refinement with Subsidiary Conditions”, Acta Cryst, 1963, Vol.16, P1091
【非特許文献２】Attilio Immirzi, ”Constraints and restraints in crystal structure Analysis”, Journal of Applied Crystallography, 2009, Vol.42, P362-364
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記のように個人の判断で構造精密化におけるリストレイン強度が調節されると、化学的に妥当な結晶構造が得られなかったり、測定データを軽視した解析が行なわれたりすることになる。このような事態は、適切なリストレイン強度に関する指標がないのが一因である。
【０００６】
本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであり、統計的にもっともらしい強さで一義的かつ適切にリストレインを設定でき、妥当な既知データへの束縛条件の下、測定結果を活かした結晶構造モデルを特定することができる構造精密化装置、方法およびプログラムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（１）上記の目的を達成するため、本発明の構造精密化装置は、測定結果および既知のデータに基づいて結晶構造モデルを調整する構造精密化装置であって、結晶構造を特定するパラメータについて、既知である代表値からの乖離が、既知である前記代表値の標準不確かさと同等になるようにリストレインを与えるリストレイン付与部と、前記与えられたリストレインの下で、測定結果に基づき結晶構造モデルを特定する構造特定部と、を備えることを特徴としている。
【０００８】
これにより、統計的にもっともらしい強さで一義的かつ適切にリストレインを設定でき、妥当な既知データへの束縛条件の下、測定結果を活かした結晶構造モデルを特定することができる。
【０００９】
（２）また、本発明の構造精密化装置は、前記リストレイン付与部が、前記代表値からの乖離を標準不確かさで規格化した値からσＮｏｒｍ値を算出し、前記σＮｏｒｍ値を１に近づけるように前記代表値に対する残差を表すリストレイン項の寄与を決め、前記構造特定部が、測定値に対する重みづけ残差で表される評価値項に対して、前記決められた寄与で前記リストレイン項を加算した全残差を最小にする結晶構造モデルを特定することを特徴としている。これにより、容易にリストレイン項の妥当な寄与を算出し、その条件の下で妥当な結晶構造モデルを算出することができる。
【００１０】
（３）また、本発明の構造精密化装置は、前記リストレイン付与部が、既知である前記代表値の標準不確かさに対する前記既知である代表値からの乖離と前記リストレイン項の寄与とが線形の関係を有するものと仮定して、前記リストレイン項の寄与を決めることを特徴としている。これにより、簡易かつ正確にリストレイン項の寄与を決定することができる。
【００１１】
（４）また、本発明の構造精密化装置は、既知である前記代表値の標準不確かさに対する前記既知である代表値からの乖離が、目標値に対し所定の範囲に近づいたか否かを判定する判定部を更に備え、前記判定部は、前記所定の範囲に近づいたと判定されるまで、前記リストレインの付与と前記結晶構造モデルの特定を繰り返させることを特徴としている。これにより、統計的にもっともらしいリストレイン強度をループ計算により自動で決定して、妥当な結晶構造モデルを特定することができる。
【００１２】
（５）また、本発明の構造精密化装置は、ネットワークを介し外部データベースから前記代表値およびその統計的不確かさのデータを取得し、保持する代表値保持部を更に備え、前記リストレイン付与部は、前記保持された代表値およびその統計的不確かさのデータを用いて前記与えるリストレインを算出することを特徴としている。これにより、外部で公表されている信頼性の高いデータを用いて、妥当なリストレインを算出することができる。
【００１３】
（６）また、本発明の方法は、測定結果および既知のデータに基づいて結晶構造モデルを調整する構造精密化の方法であって、結晶構造を特定するパラメータについて、既知である代表値からの乖離が、既知である前記代表値の統計的不確かさと同等になるようにリストレインを与えるステップと、前記与えられたリストレインの下で、測定結果に基づき結晶構造モデルを特定するステップと、を含むことを特徴としている。
【００１４】
これにより、統計的にもっともらしい強さで一義的かつ適切にリストレインを設定でき、妥当な既知データへの束縛条件の下、測定結果を活かした結晶構造モデルを特定することができる。
【００１５】
（７）また、本発明のプログラムは、測定結果および既知のデータに基づいて結晶構造モデルを調整する構造精密化のプログラムであって、結晶構造を特定するパラメータについて、既知である代表値からの乖離が、既知である前記代表値の統計的不確かさと同等になるようにリストレインを与える処理と、前記与えられたリストレインの下で、測定結果に基づき結晶構造モデルを特定する処理と、を含む一連の処理をコンピュータに実行させることを特徴としている。
【００１６】
これにより、統計的にもっともらしい強さで一義的かつ適切にリストレインを設定でき、妥当な既知データへの束縛条件の下、測定結果を活かした結晶構造モデルを特定することができる。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、統計的にもっともらしい強さで一義的かつ適切にリストレインを設定でき、妥当な既知データへの束縛条件の下、測定結果を活かした結晶構造モデルを特定することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】（ａ）、（ｂ）それぞれリストレインを与えて算出された結晶構造モデルおよびリストレインを与えずに算出された結晶結晶構造モデルを示す図である。
【図２】本発明の構造精密化装置の機能的構成を示すブロック図である。
【図３】本発明の構造精密化装置の動作を示すフローチャートである。
【図４】ｎ回目のサイクルにおける計算を示す図である。
【図５】（ａ）〜（ｃ）それぞれリストレインなしから２回目のサイクル時の実施例の結晶構造モデルを示す図である。
【図６】（ｄ）〜（ｆ）それぞれ３回目のサイクル時から５回目のサイクル時の実施例の結晶構造モデルを示す図である。
【図７】（ｇ）〜（ｉ）それぞれ６回目のサイクル時から８回目のサイクル時の実施例の結晶構造モデルを示す図である。
【図８】サイクル数に対するｓｒｅｓおよびσＮｏｒｍの推移を示す図である。
【図９】実施例の結晶構造モデルにおけるＯ３−Ｃ２１の結合距離およびＣ９−Ｃ１０−Ｃ１４の結合角度を示す図である。
【図１０】（ａ）、（ｂ）それぞれサイクル数に対するＯ３−Ｃ２１の結合距離およびＣ９−Ｃ１０−Ｃ１４の結合角度の推移を示すグラフである。
【図１１】サイクル数に対するＯ３−Ｃ２１の結合距離およびＣ９−Ｃ１０−Ｃ１４の結合角度の推移を示す表である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
次に、本発明の実施の形態について、図面を参照しながら説明する。説明の理解を容易にするため、各図面において同一の構成要素に対しては同一の参照番号を付し、重複する説明は省略する。
【００２０】
（リストレイン項の寄与を決める原理）
最小二乗法による結晶構造精密化では、測定データと、各種パラメーターから計算できる計算データとが、できるだけ一致するように、各種パラメーターの値を決定する。その際、それらの一致度を示す評価値（例えば、Ｒｗｐ）が、最小となるパラメーターを決定する。
【００２１】
結晶構造精密化の際にリストレインを加味する場合、Ｒｗｐではなく、Ｒｗｐと、リストレイン項の和が最小になるようにパラメータを決定する。図１（ａ）、（ｂ）は、それぞれリストレインを与えて算出された結晶構造モデルおよびリストレインを与えずに算出された結晶結晶構造モデルを示す図である。リストレインをかけずに精密化した結晶構造見た目にも、ベンゼン環が歪んでいることがわかる（図１（ｂ）の円内参照）。
【００２２】
これまで解析された結晶構造から、部分構造が類似している化合物に対して、結合距離、結合角のメジアン値または平均値などの代表値と、そのばらつき（標準不確かさ）を設定することで、個々の結合距離、結合角度の間での相対的なリストレイン強度は、代表値の標準不確かさの大きさにより確定される。
【００２３】
最小二乗法における、プロファイル一致度由来のペナルティＲｗｐと、リストレイン設定による分子構造由来のペナルティＲｒｅｓの比を、結合距離、結合角度等のパラメータの規格化した値のばらつき（標準不確かさ）が１になるように決定する。
【００２４】
これにより、統計的に適切なリストレイン強度を、一義的にかけることができる。また、この方法では、解析者の経験などによらず、自動的に結晶構造を精密化することができる。具体的には、結晶構造は、測定データに対する残差二乗和Ｒｗｐに、結合距離および結合角のリストレイン項Ｒｒｅｓｄ，Ｒｒｅｓａを加えた以下の数式（１）で表される全残差Ｒが最小になるように最小二乗法で決定できる。
【数１】
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【００２５】
ここで、ｓｒｅｓはリストレイン項の寄与を決定する係数である。ｓｒｅｓを大きくしすぎると、測定データを軽視することになり、リストレイン設定に近い解析結果が得られる。しかし、粉末結晶構造解析では、特に有機物を対象とする場合、結合距離、結合角度にリストレインを設定して精密化しなければ、化学的に妥当性の低い原子位置で収束してしまうため、ある程度の大きさのｓｒｅｓを設定する必要がある。
【００２６】
ＲｒｅｓｄおよびＲｒｅｓａはそれぞれ、数式（２）、（３）で表される。
【数２】
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【数３】
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【００２７】
ここで、ｄ０ｉ、σｉｄはそれぞれ、結合距離の代表値（例えば、類似構造のメジアン（または平均）結合距離）とその標準不確かさ、ａ０ｊ、σｊａは、結合角度の代表値（例えば、類似構造のメジアン（または平均）結合角度）とその標準不確かさである。また、Ｍ、Ｎはそれぞれ、結合距離、結合角のリストレイン項の数である。
【００２８】
解析された結合距離ｄｉおよび結合角度ａｊの、標準不確かさで規格化された平均値からのずれ｜（ｄ０ｉ−ｄｉ）／σｉｄ｜、｜（ａ０ｊ−ａｊ）／σｊａ｜は、ｓｒｅｓを大きくすると、０に近づき、小さくすると、類似化合物の代表値への依存が小さくなり、一般的に大きな値となる。
【００２９】
数式（４）に示すように、規格化されたこれらの値のばらつきの標準不確かさσＮｏｒｍが、１となるようにｓｒｅｓを設定する。
【数４】
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なお、数式（４）では、結合距離、結合角度をまとめて、その標準不確かさが１になるように規格化しているが、それぞれを分けることも可能である。
【００３０】
類似構造の結合距離、結合角度とそのばらつきは、結晶構造の外部データベース（たとえば、Cambridge Crystallographic Data Centre (CCDC) の Cambridge Structural Database (CSD) や、International Tables for Crystallography Volume C の 9. BASIC STRUCTURAL FEATURES など）を使用することができる。
【００３１】
（構造精密化装置の構成）
図２は、構造精密化装置１００の機能的構成を示すブロック図である。構造精密化装置１００は、測定結果および既知のデータに基づいて結晶構造モデルを調整する装置であり、例えばＰＣ端末等を用いて構成できる。構造精密化装置１００は、結合距離や結合角度などのパラメータに、リストレインをかけ、測定データからだけではなく、弱い束縛条件も加味した精密化を行なうことで、測定データと弱い束縛条件の両方を満足させる結果を得ることができる。
【００３２】
図２に示すように、構造精密化装置１００は、代表値保持部１１０、リストレイン付与部１２０、測定値保持部１３０、構造特定部１４０、判定部１５０、出力部１６０および操作部１７０を備えている。
【００３３】
代表値保持部１１０は、ネットワークを介し外部データベース２００から代表値およびその統計的不確かさのデータを取得し、保持する。これにより、外部で公表されている信頼性の高いデータを用いて、妥当なリストレインを算出することができる。
【００３４】
リストレイン付与部１２０は、結晶構造を特定するパラメータについて、既知である代表値からの乖離が、既知である代表値の標準不確かさと同等になるようにリストレインを与える。具体的には、保持された代表値およびその統計的不確かさのデータを用いて、代表値からの乖離を標準不確かさで規格化した値からσＮｏｒｍ値を算出し、σＮｏｒｍ値を１に近づけるように代表値に対する残差を表すリストレイン項の寄与を決める。
【００３５】
リストレイン付与部１２０は、既知である代表値の標準不確かさに対する既知である代表値からの乖離とリストレイン項の寄与とが線形の関係を有するものと仮定して、リストレイン項の寄与を決める。これにより、簡易かつ正確にリストレイン項の寄与を決定することができる。
【００３６】
測定値保持部１３０は、単結晶構造解析または粉末結晶構造解析により回折Ｘ線を測定し解析した結果として格子定数等の測定値を保持している。保持された測定値は、構造特定部１４０の計算に参照される。
【００３７】
構造特定部１４０は、与えられたリストレインの下で、測定結果に基づき結晶構造モデルを特定する。これにより、統計的にもっともらしい強さで一義的かつ適切にリストレインを設定でき、妥当な既知データへの束縛条件の下、測定結果を活かした結晶構造モデルを特定することができる。
【００３８】
具体的には、構造特定部１４０は、測定値に対する重みづけ残差で表される評価値項に対して、決められた寄与でリストレイン項を加算した全残差を最小にする結晶構造モデルを特定する。これにより、容易にリストレイン項の妥当な寄与を算出し、その条件の下で妥当な結晶構造モデルを算出することができる。
【００３９】
判定部１５０は、既知である代表値の標準不確かさに対する既知である代表値からの乖離が、目標値に対し所定の範囲に近づいたか否かを判定する。そして、判定部１５０は、所定の範囲に近づいたと判定されるまで、リストレインの付与と結晶構造モデルの特定を繰り返させる。これにより、統計的にもっともらしいリストレイン強度をサイクル計算により自動で決定して、妥当な結晶構造モデルを特定することができる。
【００４０】
出力部１６０は、構造特定部１４０により特定された結晶構造モデルのデータを出力する。操作部１７０は、ユーザからの操作を受け付け、閾値の入力等、処理の実行を調整するための指示を行なう。
【００４１】
（構造精密化装置の動作）
上記のように構成される構造精密化装置１００の動作について説明する。図３は、構造精密化装置１００の動作を示すフローチャートである。まず、初期値を設定する（ステップＳ１）。例えば、ｓｒｅｓ＝１、target（σＮｏｒｍの目標値）＝１、threshold（targetとの差の許容範囲）=１．０１と設定する。なお、ｓｒｅｓは、必ずしも初期値を１にする必要はない。
【００４２】
次に、リストレインを使用した最小二乗法による精密化を行なう（ステップＳ２）。これにより、ｓｒｅｓ＝１における最適なパラメータが算出され、結晶構造モデルが特定される。そして、得られたパラメータによりσＮｏｒｍ、ΔσＮｏｒｍを計算する（ステップＳ３）。そして、計算されたσＮｏｒｍ、ΔσＮｏｒｍをもとにσＮｏｒｍが目標値に十分に近いか否かを判定する（ステップＳ４）。例えば、ｓｒｅｓ＝０かつσＮｏｒｍ≦target、またはtarget/threshold≦σＮｏｒｍ≦threshold×targetの条件を満たすか否かを判定する。このような判定以外にもΔσＮｏｒｍが所定値以下か否かで判定してもよい。
【００４３】
判定の結果、条件を満たさない場合には、σＮｏｒｍが１に近づくようにｓｒｅｓを変化させる（ステップＳ５）。具体的にはｄｓｒｅｓ／ｄσＮｏｒｍを用いて、ｓｒｅｓ＝ｓｒｅｓｂｅｆｏｒｅ（前回値）−ｄｓｒｅｓ／ｄσＮｏｒｍ×ΔσＮｏｒｍを算出し、ステップＳ２に戻る。条件を満たす場合には計算を終了する。
【００４４】
図４は、ｎ回目のサイクルにおける計算を示す図である。図４に示すように、σが１に近い範囲になるまで、ｓｒｅｓを変えながら精密化することで、自動的に最適な結晶構造を得ることができる。なお、以上の各処理は、構造精密化装置１００のコンピュータにプログラムを実行させることで実現できる。
【００４５】
（実施例）
有機物（クロミプラミン塩酸塩）の、粉末回折データからの構造精密化を行なった。ｓｒｅｓ＝１、target＝１、threshold＝１．０１を初期値として、フローチャート通りに精密化した。その結果、統計的にもっともらしい、σＮｏｒｍ＝１．００８８の結果を、機械的に得ることができた。
【００４６】
図５〜図７（ａ）〜（ｉ）は、それぞれリストレインなしから８回目のサイクル時の実施例の結晶構造モデルを示す図である。図５（ａ）〜（ｃ）に比べ、図７（ｉ）では、リストレインの寄与によりベンゼン環の形が整っているのが分かる。
【００４７】
図８は、サイクル数に対するｓｒｅｓおよびσＮｏｒｍの推移を示す図である。ｓｒｅｓが、１から７０付近に増加する一方で、σＮｏｒｍは５付近から急激に減少し、１に収束している様子が分かる。
【００４８】
次に、特定の結合距離および結合角度に注目してサイクル数に沿った推移を記録した。図９は、実施例の結晶構造モデルにおけるＯ３−Ｃ２１の結合距離およびＣ９−Ｃ１０−Ｃ１４の結合角度を示す図である。図１０（ａ）、（ｂ）は、それぞれサイクル数に対するＯ３−Ｃ２１の結合距離およびＣ９−Ｃ１０−Ｃ１４の結合角度の推移を示すグラフである。図１１は、サイクル数に対するＯ３−Ｃ２１の結合距離およびＣ９−Ｃ１０−Ｃ１４の結合角度の推移を示す表である。
【００４９】
図に示すように、サイクル数の増加に伴い、いずれの結合距離および結合角度も数値が収束している。ただし、収束した値は、代表値に近いものの、若干乖離しており、リストレインが適度に付与されながら、測定値も十分に反映され、バランスのとれた妥当な値となっている。
【符号の説明】
【００５０】
１００  構造精密化装置
１１０  代表値保持部
１２０  リストレイン付与部
１３０  測定値保持部
１４０  構造特定部
１５０  判定部
１６０  出力部
１７０  操作部
２００  外部データベース
【図１】
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【図２】
2015152361.tif 000008
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2015152361.tif 000013
【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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