(57)【要約】【課題】  許容できる物理化学、安定性、製造可能性、および／または生物学的機能特性を示す、固体形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルを提供すること。【解決手段】  本発明は、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）として有用である、新規な結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル、およびその組成物、ならびにその適した調製方法に関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル。
【請求項２】
形態（１）である結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル。
【請求項３】
２θ度（±０．２°２θ）で表される、７．８、１０．９、および１５．２にある特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１または２に記載の結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル。
【請求項４】
２θ度（±０．２°２θ）で表される、７．８、１０．９、および１５．２にある特徴的なピーク、ならびに２θ度（±０．２°２θ）で表される、１７．１、１７．３、および１８．５からなる群から選択される１つまたは複数の特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、請求項３に記載の結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル。
【請求項５】
２θ度（±０．２°２θ）で表される、７．８、１０．９、１５．２、１７．１、１７．３、および１８．５にある特徴的なピークを有するＰＸＲＤパターンを示す、請求項３または４のいずれか一項に記載の結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル。
【請求項６】
２θ度（±０．２°２θ）で表される、７．８および１０．９にある特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示し、ｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表される、７０８、１５５５、および２２３０からなる群から選択される１つもしくは複数の特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトル、ならびに／またはｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表される、１３６．６にある特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを示す、請求項１または２のいずれか一項に記載の結晶質形態。
【請求項７】
ｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表される、７０８および２２３０にある特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを示し、２θ度（±０．２°２θ）で表される、７．８、１０．９、１５．２、１７．１、１７．３、および１８．５からなる群から選択される１つもしくは複数の特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターン、ならびに／またはｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表される、１３６．６にある特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを示す、請求項１または２のいずれか一項に記載の結晶質形態。
【請求項８】
ｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表される、１３６．６にある特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを示し、２θ度（±０．２°２θ）で表される、７．８、１０．９、１５．２、１７．１、１７．３、および１８．５からなる群から選択される１つまたは複数の特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示し、かつ／またはｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表される、７０８、１５５５、および２２３０からなる群から選択される１つまたは複数の特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを示す、請求項１または２のいずれか一項に記載の結晶質形態。
【請求項９】
無水である、請求項１から８のいずれか一項に記載の結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれかに記載の結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルと、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
経口投与に適する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
錠剤またはカプセル剤である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
第２の活性医薬成分をさらに含む、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
その必要のある対象において、アンドロゲン受容体の活性を調節する方法であって、前記アンドロゲン受容体を、有効量の請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または請求項１０から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物と接触させ、それによって、前記アンドロゲン受容体の活性を調節することを含む方法。
【請求項１５】
対象において障害または状態を治療する方法であって、前記障害または状態が、貧血、食欲不振、関節炎、骨疾患、筋骨格機能障害、悪液質、虚弱、高齢者における加齢関連機能低下、成長ホルモン欠乏症、造血障害、ホルモン補充、性腺機能低下症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉量減少、筋萎縮症、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗鬆症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを含めたサルコペニア、ならびに筋肉の消耗の中から選択され、前記対象に、有効量の請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または請求項１０から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与し、それによって、前記障害または状態を治療することを含む方法。
【請求項１６】
請求項１から９のいずれか一項に記載の結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの調製方法であって、前記結晶質形態を溶媒から結晶化するステップを含む方法。
【請求項１７】
溶媒がアセトンを含む、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル、その組成物、およびその調製方法に関する。本発明はまた、アンドロゲン受容体の調節に関連した疾患および障害を治療するための、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルに関する。
【背景技術】
【０００２】
アンドロゲン受容体（「ＡＲ」）は、内因性アンドロゲンに対するその活性を通して、男性の性的発育および性機能の誘発をもたらす、リガンド活性化型転写制御タンパク質である。アンドロゲン系ステロイドは、筋肉や骨質量などの男性の性徴、前立腺の成長、精子形成、ならびに男性の体毛パターンの発達および維持を始めとする、多くの生理的過程において重要な役割を果たす。内因性ステロイド性アンドロゲンには、テストステロンおよびジヒドロテストステロン（「ＤＨＴ」）が含まれる。ＡＲを結合し、アンドロゲン（たとえば、テストステロンエナンテート）または抗アンドロゲン物質（たとえば、酢酸シプロテロン）として作用するステロイド性リガンドは、長年にわたり知られており、臨床的に使用されている。
【０００３】
その遊離塩基形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（式Ｉ）は、化学式がＣ１４Ｈ１４Ｎ４ＳＯ２であり、構造式は次のとおりである。
【０００４】
【化１】
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【０００５】
６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの合成は、本発明の譲受人に譲渡され、参照によりその全体が本明細書に援用される、２０１３年１１月２５日に出願され、２０１４年６月１２日にＷＯ２０１４／０８７２９８として公開された、同時係属の国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０６０３８１において開示されている。６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルは、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）として活性を有することが知られており、そのため、様々なホルモン関連状態、たとえば、アンドロゲン減少と関連する状態、たとえば、特に、貧血、食欲不振、関節炎、骨疾患、筋骨格機能障害、悪液質、虚弱、高齢者における加齢関連機能低下、成長ホルモン欠乏症、造血障害、ホルモン補充、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉量減少、筋萎縮症、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗鬆症、ならびに筋肉の消耗の治療および／または予防に有用である。
【０００６】
既知の薬学的活性成分の新たな固体形態を特定することは、その化学構造を変更することなく、薬学的活性成分の物理化学、安定性、製造可能性、および／または生物学的機能特性を最適化する手段となる。化学構造からは、化合物が結晶するかどうか、結晶化する条件は何であるか、またはそうした結晶質形態のいずれかの固体状態構造を、いかなる程度の確実性でも予測することができない。創薬のために選択された特定の固体形態は、薬物製品の性質に劇的な影響を及ぼしうる。適切な固体形態の選択は、一部分は、結晶質構造の収率、比率、および量によって必然的に決まる。加えて、固体形態の吸湿性、安定性、溶解度、および工程プロファイル、たとえば、圧縮性、粉体流、および密度も、重要な検討事項である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】ＷＯ２０１４／０８７２９８
【特許文献２】ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０６０３８１
【特許文献３】米国特許第６，１０６，８６４号
【特許文献４】ＷＯ−Ａ−００／３５２９８
【特許文献５】ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２
【特許文献６】ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８
【特許文献７】ＷＯ−Ａ−９８／５５１４８
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｃｌｅａｒｆｉｅｌｄ、Ｒｅｉｂｅｎｓｐｉｅｓ、およびＢｈｕｖａｎｅｓｈ（編）、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ：第１版、Ｗｉｌｅｙ，Ｊｏｈｎ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ（２００８）
【非特許文献２】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）
【非特許文献３】Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．ＬａｃｈｍａｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、第１巻（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク、１９８０）
【非特許文献４】ＬａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）
【非特許文献５】ＶｅｒｍａらによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
そのため、許容できる物理化学、安定性、製造可能性、および／または生物学的機能特性を示す、固体形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルを特定することが求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルに関する。
【００１１】
別の態様では、本発明は、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルと、医薬担体または添加剤とを含む医薬組成物に関する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、その必要のある対象において、アンドロゲン受容体の活性を調節する方法であって、前記アンドロゲン受容体を、有効量の結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルまたはその医薬組成物と接触させ、それによって、前記アンドロゲン受容体の活性を調節することを含む方法に関する。
【００１３】
さらに別の態様では、本発明は、対象において障害または状態を治療する方法であって、障害または状態は、貧血、食欲不振、関節炎、骨疾患、筋骨格機能障害、悪液質、虚弱、高齢者における加齢関連機能低下、成長ホルモン欠乏症、造血障害、ホルモン補充、性腺機能低下症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉量減少、筋萎縮症、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗鬆症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを含めたサルコペニア、ならびに筋肉の消耗の中から選択され、前記対象に、有効量の結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルまたはその医薬組成物を投与し、それによって、前記障害または状態を治療することを含む方法に関する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの調製方法に関する。
【００１５】
特に、本発明の結晶質形態は、適切な物理化学、安定性、製造可能性、および／または生物学的機能特性を有し、これにより、さらなる開発に有用となることが示されている。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル遊離塩基（形態（１））の特徴的なＰＸＲＤパターンである（縦軸−強度（カウント）、横軸：２θ（度））。
【図２】結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル遊離塩基（形態（１））の特徴的なラマンスペクトルである（縦軸  強度（カウント）、横軸：ラマンシフト（ｃｍ−１））。
【図３】結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル遊離塩基（形態（１））の特徴的な固体ＮＭＲスペクトルである（横軸  ピークシフト（ｐｐｍ））。
【図４】結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル遊離塩基（形態（１））の特徴的なＤＳＣディフラクトグラムである（縦軸  熱移動（Ｗ／ｇ）、横軸  温度（℃））。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルに関する。
【００１８】
本発明によれば、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルは、その遊離塩基形態である。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は、形態（１）である、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルに関する。
【００２０】
固体形態、特に結晶質固体形態を分析するのに当業者が使用できる分析方法は、いくつか存在する。本明細書で使用する用語「分析する」とは、固体形態の固体状態構造についての情報を得る意味であると解釈されるものとする。たとえば、異なる結晶質形態は、異なるＸ線粉末パターンを示すので、Ｘ線粉末回折は、非晶質固体形態を結晶質固体形態と区別し、結晶質固体形態を特徴付けし、同定するのに適する、そのような一技術である。Ｘ線粉末回折パターンの理論についての論述は、その全体が参照により援用される、Ｃｌｅａｒｆｉｅｌｄ、Ｒｅｉｂｅｎｓｐｉｅｓ、およびＢｈｕｖａｎｅｓｈ（編）、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ：第１版、Ｗｉｌｅｙ，Ｊｏｈｎ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ（２００８）において見ることができる。
【００２１】
計器、サンプル、およびサンプル調製の違いにより、分光技術におけるピーク値の軽微なばらつきが生じる場合がある。Ｘ線粉末回折パターンにおいて、Ｘ線粉末パターンのｘ軸２θ値の典型的な精度は、プラスマイナス０．２°２θ程度である。そのため、９．２°２θであると報告されたピーク値は、大抵のＸ線回折計において大抵の条件下で測定したとき、９．０°２θ〜９．４°２θの間のどこに存在してもよいことになる。ＦＴ−ラマンスペクトルにおいて、ラマンシフトの典型的な精度は、プラスマイナス２ｃｍ−１程度である。固体ＮＭＲにおいて、１３Ｃピークシフトの典型的な精度は、プラスマイナス０．２ｐｐｍ程度である。
【００２２】
本発明のさらに好ましい実施形態では、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）は、２θ度（±０．２°２θ）で表される、７．８、１０．９、および１５．２にある特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。
【００２３】
本発明のさらに好ましい実施形態では、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）は、２θ度（±０．２°２θ）で表される、７．８、１０．９、および１５．２にある特徴的なピーク、ならびに２θ度（±０．２°２θ）で表される、１７．１、１７．３、および１８．５からなる群から選択される１つまたは複数の追加の特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。
【００２４】
本発明の別の実施形態では、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）は、２θ度（±０．２°２θ）で表される、７．８、１０．９、１５．２、および１７．１にある特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。
【００２５】
本発明の別の実施形態では、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）は、２θ度（±０．２°２θ）で表される、７．８、１０．９、１５．２、および１７．３にある特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。
【００２６】
本発明の別の実施形態では、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）は、２θ度（±０．２°２θ）で表される、７．８、１０．９、１５．２、および１８．５にある特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。
【００２７】
本発明の別の実施形態では、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）は、２θ度（±０．２°２θ）で表される、７．８、１０．９、１５．２、１７．１、および１７．３にある特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。
【００２８】
本発明の別の実施形態では、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）は、２θ度（±０．２°２θ）で表される、７．８、１０．９、１５．２、１７．１、および１８．５にある特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。
【００２９】
本発明の別の実施形態では、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）は、２θ度（±０．２°２θ）で表される、７．８、１０．９、１５．２、１７．３、および１８．５にある特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。
【００３０】
本発明のさらに好ましい実施形態では、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）は、２θ度（±０．２°２θ）で表される、７．８、１０．９、１５．２、１７．１、１７．３、および１８．５にある特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。
【００３１】
本発明のさらに好ましい実施形態では、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）は、２θ度（±０．２°２θ）で表される、表１に示すとおりの特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す。
【００３２】
本発明の別の実施形態では、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）は、ｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表される、７０８、１５５５、および２２３０にある特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
【００３３】
本発明の別の実施形態では、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）は、ｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表される、表２に示すとおりの特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
【００３４】
本発明の別の実施形態では、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）は、ｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表される、１５．３および１３６．６にある特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを示す。
【００３５】
本発明の別の実施形態では、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）は、ｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表される、１５．３、１３６．６、および１４３．２にある特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを示す。
【００３６】
本発明の別の実施形態では、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）は、ｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表される、表３に示すとおりの特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを示す。
【００３７】
本発明の別の実施形態では、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）は、２θ度（±０．２°２θ）で表される、７．８および１０．９にある特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示し、ｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表される、７０８、１５５５、および２２３０からなる群から選択される１つまたは複数の特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
【００３８】
本発明の別の実施形態では、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）は、２θ度（±０．２°２θ）で表される、７．８および１０．９にある特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示し、ｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表される、７０８にある特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
【００３９】
本発明の別の実施形態では、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）は、２θ度（±０．２°２θ）で表される、７．８、１０．９、および１５．２にある特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示し、ｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表される、７０８、１５５５、および２２３０にある特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
【００４０】
本発明の別の実施形態では、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）は、２θ度（±０．２°２θ）で表される、７．８および１０．９にある特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示し、ｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表される、１３６．６にある特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを示す。
【００４１】
本発明の別の実施形態では、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）は、２θ度（±０．２°２θ）で表される、７．８、１０．９、および１５．２にある特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示し、ｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表される、１３６．６にある特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを示す。
【００４２】
本発明の別の実施形態では、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）は、２θ度（±０．２°２θ）で表される、７．８、１０．９、および１５．２にある特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示し、ｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表される、１５．３および１３６．６にある特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを示す。
【００４３】
本発明の別の実施形態では、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）は、ｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表される、７０８および２２３０にある特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを示し、ｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表される、１３６．６にある特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを示す。
【００４４】
本発明の別の実施形態では、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）は、ｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表される、７０８および２２３０にある特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを示し、ｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表される、１５．３および１３６．６にある特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを示す。
【００４５】
本発明の別の実施形態では、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）は、ｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表される、７０８、１５５５、および２２３０にある特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを示し、ｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表される、１５．３および１３６．６にある特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを示す。
【００４６】
本発明の別の実施形態では、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）は、２θ度（±０．２°２θ）で表される、７．８および１０．９にある特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターン、ｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表される、７０８および２２３０にある特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを示し、ｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表される、１３６．６にある特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを示す。
【００４７】
本発明の別の実施形態では、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）は、２θ度（±０．２°２θ）で表される、７．８および１０．９にある特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターン、ｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表される、７０８および２２３０にある特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを示し、ｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表される、１５．３および１３６．６にある特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを示す。
【００４８】
本発明の別の実施形態では、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）は、２θ度（±０．２°２θ）で表される、７．８、１０．９、および１５．２にある特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターン、ｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表される、７０８、１５５５、および２２３０にある特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを示し、ｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表される、１５．３および１３６．６にある特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを示す。
【００４９】
本発明の別の実施形態では、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）は、２θ度（±０．２°２θ）で表される、７．８および１０．９にある特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示し、ｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表される、７０８、１５５５、および２２３０からなる群から選択される１つもしくは複数の特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトル、ならびに／またはｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表される、１３６．６にある特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを示す。
【００５０】
本発明の別の実施形態では、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）は、ｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表される、７０８および２２３０にある特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを示し、２θ度（±０．２°２θ）で表される、７．８、１０．９、１５．２、１７．１、１７．３、および１８．５からなる群から選択される１つもしくは複数の特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターン、ならびに／またはｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表される、１３６．６にある特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを示す。
【００５１】
本発明の別の実施形態では、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）は、ｐｐｍ（±０．２ｐｐｍ）で表される、１３６．６にある特徴的なピークを有する固体ＮＭＲスペクトルを示し、２θ度（±０．２°２θ）で表される、７．８、１０．９、１５．２、１７．１、１７．３、および１８．５からなる群から選択される１つまたは複数の特徴的なピークを有するＸ線粉末回折パターンを示し、かつ／またはｃｍ−１（±２ｃｍ−１）で表される、７０８、１５５５、および２２３０からなる群から選択される１つまたは複数の特徴的なピークを有するＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
【００５２】
本発明の好ましい実施形態では、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルは、無水である。
【００５３】
本発明の別の実施形態では、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）は、無水である。
【００５４】
本明細書で使用するとき、用語「無水」とは、結晶質形態が、結晶化溶媒または水を約５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは約１％ｗ／ｗ未満、さらに好ましくは約０．５％ｗ／ｗ未満しか含有しない意味であると解釈されるものとする。別の実施形態では、用語「無水」とは、結晶質形態が、結晶化溶媒または水を約１％ｗ／ｗ未満しか含有しない意味であると解釈されるものとする。
【００５５】
結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）を含めた、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルは、市販品として入手可能な出発材料、文献で知られている化合物、または容易に調製される中間体から、本明細書で提供する一般反応スキームを、当業者に知られている標準の合成方法および手順と併せて用いることにより調製できる。有機分子の調製ならびに官能基変換および操作のための標準の合成方法および手順は、該当する科学文献から、または当分野の標準教本から、容易に入手することができる。典型的または好ましい工程条件（すなわち、反応温度、時間、モル比、または反応物、溶媒、圧力など）が述べられている場合では、別段記載しない限り、当業者が、それらに代えて代替工程条件を用いてもよいことは理解されよう。最適な反応条件は、特定の反応物または使用する溶媒によって様々となりうる。当業者なら、本明細書に記載の化合物の生成を最適化する目的で、示した合成ステップの性質および順序を変更してよいことは承知されよう。
【００５６】
本明細書で提供する一般反応スキームでは、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（式Ｉ）の調製を例示する。
【００５７】
【化２】
2015218166.tif 000004
【００５８】
出発材料の臭化物を、Ｐｄ触媒によるカップリング条件などのカップリング条件下で、アミノアルコールＩＩと結合させる。化合物ＩＩＩのヒドロキシル基を、塩基の存在下、他の方法の中でもメシレート生成によって脱離基として活性化させて、化合物ＩＶを生じさせる。化合物ＩＶを試薬Ｖで処理すると、Ｂｏｃ保護された中間体ＶＩが生じる。Ｂｏｃ基の脱保護の後、中間体ＮＨ化合物をアルキル化またはアシル化すると、式Ｉの化合物を生成する合成が完了する。
【００５９】
形態（１）を含めた、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルは、次いで、式Ｉの化合物を、溶媒、好ましくはアセトンを含む溶媒から、または代替実施形態では、アセトンと水を含む溶媒から結晶化することにより調製できる。一実施形態では、溶媒は、アセトンである。別の実施形態では、溶媒は、アセトンと水である。このように調製された結晶質形態は、好ましくは真空下でさらに乾燥させて、無水形態にすることができる。
【００６０】
したがって、本発明はまた、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの調製方法であって、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルを溶媒から結晶化するステップを含み、溶媒は、アセトンを含むことが好ましい、調製方法に関する。代替実施形態では、溶媒は、アセトンと水を含む。
【００６１】
したがって、本発明はまた、結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）の調製方法であって、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルを溶媒から結晶化するステップを含み、溶媒は、アセトンを含むことが好ましい、調製方法に関する。代替実施形態では、溶媒は、アセトンと水を含む。
【００６２】
本発明はまた、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルと、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む医薬組成物、ならびにこのような医薬組成物の調製方法に関する。
【００６３】
別の実施形態では、本発明はまた、結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）と、薬学的に許容できる担体または添加剤とを含む医薬組成物、ならびにこのような医薬組成物の調製方法に関する。
【００６４】
本明細書で使用するとき、用語「添加剤」とは、医薬組成物中の、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル以外の任意の成分を意味すると解釈される。添加剤の選択は、特定の投与モード、添加剤が溶解度および安定性に与える効果、剤形の性質などの要素によるところが大きく、こうした要素は、当業者によく知られている。用語「添加剤」は、賦形剤、担体、または佐剤を包含する。
【００６５】
結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの送達に適する医薬組成物、およびその調製方法は、当業者が容易に決定することができる。このような組成物および調製方法は、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において見ることができる。
【００６６】
本発明の好ましい医薬組成物は、経口の投与に適するものである。経口投与は、薬学的活性成分が胃腸管に入るように嚥下を含んでもよく、または別法として、経口投与は、薬学的活性成分が直接口から血流に入る頬側または舌下投与を含んでもよい。経口投与に適する製剤には、固体製剤、たとえば、錠剤；微粒子、液体、または粉末を含有するカプセル剤；口中錠（液体充填型を含める）、咀嚼剤、マルチおよびナノ微粒子、ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム、オビュール、スプレー、ならびに液体製剤が含まれる。
【００６７】
経口投与に適する錠剤製剤は、通常、用量に応じて、剤形の約０．１％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗ、より典型的には５％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの活性医薬成分を含む。当業者なら、経口投与用の錠剤に含めるのに適する活性医薬成分のレベルを決定するときに考慮に入れる要素の１つが、患者への十分な投薬を確実にするのに必要な要素であることは理解されよう。たとえば、効力のあるまたは効力の強い活性成分を扱うとき、経口投与に適する錠剤製剤は、少なめの量の活性医薬成分、たとえば、約０．１％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗの活性医薬成分を含んでよい。
【００６８】
経口投与に適する錠剤は、活性医薬成分に加えて、次の添加剤の１種または複数も含む。錠剤は、一般に崩壊剤を含有する。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプン、およびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、崩壊剤は、約１％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗを占める。本発明の一実施形態では、崩壊剤は、剤形の約５％ｗ／ｗ〜約２０％ｗ／ｗを占める。結合剤は、一般に、錠剤製剤に粘着性の性質を付与するのに使用される。適切な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤は、賦形剤、たとえば、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸水素カルシウム二水和物も含有してよい。錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムやポリソルベート８０などの界面活性剤、および二酸化ケイ素やタルクなどの流動促進剤も、場合により含んでよい。存在するとき、界面活性剤は、錠剤の約０．２％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗを占めてよく、流動促進剤は、錠剤の約０．２％ｗ／ｗ〜約１％ｗ／ｗを占めてよい。錠剤は、一般に、滑沢剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物も含有する。滑沢剤は、一般に、約０．２５％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗを占める。本発明の一実施形態では、滑沢剤は、錠剤の約０．５％ｗ／ｗ〜約３％ｗ／ｗを占める。考えられる他の成分としては、酸化防止剤、着色剤、着香剤、保存剤、および矯味剤が挙げられる。
【００６９】
たとえば、例示的な錠剤製剤は、約８０％ｗ／ｗまでの活性医薬成分、約０％ｗ／ｗ〜約９０％ｗ／ｗの結合剤、約０％ｗ／ｗ〜約９５％ｗ／ｗの賦形剤、約１％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗの崩壊剤、および約０．２５％ｗ／ｗ〜約１０％ｗ／ｗの滑沢剤を含む。
【００７０】
錠剤ブレンドは、直接またはローラーによって圧縮して、錠剤にすることができる。別法として、錠剤ブレンド、またはブレンドの諸部分を、湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝固、または押出にかけてから、打錠してもよい。最終的な製剤は、１つまたは複数の層を含んでもよく、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセルに入れられていてさえよい。錠剤の製剤については、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．ＬａｃｈｍａｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、第１巻（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、ニューヨーク、１９８０）で論述されている。
【００７１】
本発明の医薬組成物を調製するとき、結晶質活性医薬成分の体積平均粒子径および／または粒度分布を調整して、その物理化学的性質、または安定性、製造可能性、および／もしくは生物学的機能などの他の性質をさらに最適化することが必要な場合もある。たとえば、ある場合では、粒径を小さくして、溶解速度を増大させることが所望されるかもしれない。粒径の縮小は、時に、活性医薬成分の配合が非常に少ない製剤について、中身の均一性を確実にするのにも使用される。本発明では、活性医薬成分の結晶質形態は、標準技術を使用する乾式分散でのレーザー回折法によって測定したとき、体積平均径が５０μｍ以下であり、またサンプル体積粒子の９５％が１３０μｍ以下の直径を有するような粒度分布を有することが好ましい。
【００７２】
経口投与に適する製剤には、ＬａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されているものなどの急速溶解または急速崩壊型用量形態も含まれる。
【００７３】
経口投与用の固体製剤は、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤してもよい。変更型の放出には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、およびプログラム放出が含まれる。本発明の目的に適する変更放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散液、ならびに浸透性粒子、およびコーティング粒子などの、適切な他の放出技術の細目は、ＶｅｒｍａらによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）に見られる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ−Ａ−００／３５２９８に記載されている。
【００７４】
経口投与に適する本発明の他の医薬組成物として、可食経口フィルムが挙げられる。これらは通常、急速溶解性でも粘膜付着性でよい、水溶性または水膨潤性の柔軟性薄フィルム剤形であり、通常は、皮膜形成ポリマー、結合剤、溶媒、保水剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度変性剤、および溶媒を含む。製剤の一部の構成要素は、２つ以上の機能を果たすこともある。皮膜形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質、または合成親水コロイドから選択することができ、組成物中に含めるとき、皮膜形成ポリマーは通常、約０．０１％ｗ／ｗ〜約９９％ｗ／ｗの範囲、より典型的には約３０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗの範囲で存在する。考えられる他の成分としては、酸化防止剤、着色剤、着香剤および風味剤、保存剤、唾液腺刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を含める）、緩和剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤、および矯味剤が挙げられる。本発明によるフィルムは通常、裏当ての可剥性支持体または紙に塗布された水性薄フィルムを蒸発乾燥して調製される。これは、乾燥オーブンもしくはトンネル、通常は複合塗工乾燥機において、または凍結乾燥もしくは減圧処理によって行うことができる。
【００７５】
本発明の適切な他の医薬組成物には、液体製剤も含まれる。液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップ、およびエリキシルが挙げられる。このような製剤は、軟もしくは硬カプセル中に充填剤として用いることができ、通常は、担体、たとえば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適切な油と、１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤とを含む。液体製剤は、固体を、たとえばサシェ剤から復元させることにより調製してもよい。
【００７６】
本発明の医薬組成物は、活性薬が直接血流中、筋肉中、または内臓に投与されるように適合させてもよい。このような非経口投与には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下投与が含まれる。非経口投与に適するデバイスとしては、針（微細針を含める）注射器、無針注射器、および注入技術が上げられる。適切な医薬組成物には、皮膚もしくは粘膜に、すなわち、皮膚上に、または経皮的に局所投与するためのものも含まれる。
【００７７】
本発明の適切なさらに別の医薬組成物は、通常は、（単独、またはたとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合型成分粒子としての）乾燥粉末の形で乾燥粉末吸入器から、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用し、もしくは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーから、エアロゾルスプレーとして、または点鼻薬として、鼻腔内投与または吸入に適合させたものである。鼻腔内の使用では、粉末は、生体接着剤、たとえば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでよい。加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、薬学的活性成分の溶液または懸濁液を含有し、その溶液または懸濁液はまた、たとえば、エタノール、エタノール水溶液、または化合物を分散させ、可溶化し、もしくはその放出を延長するのに適する別の薬剤と、溶媒としての噴射剤と、任意の界面活性剤、たとえば、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸、オリゴ乳酸などを含む。乾燥粉末または懸濁液製剤中に使用する前に、薬物製品は、吸入による送達に適する大きさ（通常は５μｍ未満）に微粒子化される。これは、スパイラルジェット微粉砕、流動床ジェット微粉砕、ナノ粒子を生成する超臨界流体処理、高圧均質化、または噴霧乾燥などの、適切などんな微粉砕法によって実現してもよい。吸入器または注入器に入れて使用されるカプセル（たとえば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製のもの）、ブリスター、およびカートリッジは、本発明の化合物と、ラクトースやデンプンなどの適切な粉末基剤と、ｌ−ロイシン、マンニトール、ステアリン酸マグネシウムなどの性能改質剤とからなる、粉末ミックスを含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水でも、または一水和物の形でもよく、後者が好ましい。適切な他の添加剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロース、およびトレハロースが挙げられる。鼻腔内投与用の製剤は、たとえばＰＧＬＡを使用して、即時型および／または変更型の放出がなされるように製剤してもよい。変更型の放出には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出、およびプログラム放出が含まれる。
【００７８】
本発明の医薬組成物には、通常は、ｐＨ調整された等張性滅菌食塩水中の微粒子化懸濁液または溶液である滴剤の形で、直接眼または耳に投与されるように製剤されたものも含まれる。
【００７９】
本発明の医薬組成物は、場合により着香剤を含む。適切な、メントールやレボメントールなどの着香剤、またはサッカリンやサッカリンナトリウムなどの甘味剤を加えてよい。
【００８０】
本発明の医薬組成物は、前述の投与方式のいずれかを使用するとき、活性成分の溶解度、溶解速度、味、生物学的利用能、および／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体やポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性巨大分子実体も、場合により含む。たとえば、薬物−シクロデキストリン錯体は、大半の剤形および投与経路に一般に有用であることがわかっている。包接および非包接のどちらの錯体も使用してよい。薬物との直接の錯化に代わるものとして、シクロデキストリンを、補助添加剤として、すなわち、担体、賦形剤、または可溶化剤として使用してもよい。こうした目的のために最もよく使用されるのは、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンであり、その例は、国際特許公開ＷＯ−Ａ−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８、およびＷＯ−Ａ−９８／５５１４８において見ることができる。
【００８１】
本発明の好ましい医薬組成物は、経口投与に適するものである。本発明の医薬組成物は、経口投与に適し、錠剤またはカプセル剤の形態であることがより好ましい。
【００８２】
別の態様では、本発明は、その必要のある対象において、アンドロゲン受容体の活性を調節する方法であって、前記アンドロゲン受容体を、有効量の結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルまたはその医薬組成物と接触させ、それによって、前記アンドロゲン受容体の活性を調節することを含む方法に関する。
【００８３】
別の態様では、本発明は、その必要のある対象において、アンドロゲン受容体の活性を調節する方法であって、前記アンドロゲン受容体を、有効量の結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）またはその医薬組成物と接触させ、それによって、前記アンドロゲン受容体の活性を調節することを含む方法に関する。
【００８４】
本発明はまた、対象において、アンドロゲン受容体の調節不全に関連する障害または状態を治療する方法であって、対象に、治療有効量の結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルまたはその医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【００８５】
本発明はまた、対象において、アンドロゲン受容体の調節不全に関連する障害または状態を治療する方法であって、対象に、治療有効量の結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）またはその医薬組成物を投与することを含む方法に関する。
【００８６】
さらに別の態様では、本発明は、対象において障害または状態を治療する方法であって、障害または状態は、貧血、食欲不振、関節炎、骨疾患、筋骨格機能障害、悪液質、虚弱、高齢者における加齢関連機能低下、成長ホルモン欠乏症、造血障害、ホルモン補充、性腺機能低下症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉量減少、筋萎縮症、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗鬆症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを含めたサルコペニア、ならびに筋肉の消耗の中から選択され、前記対象に、有効量の結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルまたはその医薬組成物を投与し、それによって、前記障害または状態を治療することを含む方法に関する。
【００８７】
さらに別の態様では、本発明は、対象において障害または状態を治療する方法であって、障害または状態は、貧血、食欲不振、関節炎、骨疾患、筋骨格機能障害、悪液質、虚弱、高齢者における加齢関連機能低下、成長ホルモン欠乏症、造血障害、ホルモン補充、性腺機能低下症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉量減少、筋萎縮症、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗鬆症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを含めたサルコペニア、ならびに筋肉の消耗の中から選択され、前記対象に、有効量の結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）またはその医薬組成物を投与し、それによって、前記障害または状態を治療することを含む方法に関する。
【００８８】
本発明はまた、医薬として使用するための、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルまたはその医薬組成物に関する。
【００８９】
本発明はまた、医薬として使用するための、結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）またはその医薬組成物に関する。
【００９０】
本発明はまた、アンドロゲン受容体の調節不全に関連する障害または状態の治療において使用するための、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルまたはその医薬組成物に関する。
【００９１】
本発明はまた、アンドロゲン受容体の調節不全に関連する障害または状態医薬の治療において使用するための、結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）またはその医薬組成物に関する。
【００９２】
本発明はまた、貧血、食欲不振、関節炎、骨疾患、筋骨格機能障害、悪液質、虚弱、高齢者における加齢関連機能低下、成長ホルモン欠乏症、造血障害、ホルモン補充、性腺機能低下症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉量減少、筋萎縮症、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗鬆症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを含めたサルコペニア、ならびに筋肉の消耗からなる群から選択される障害または状態の治療において使用するための、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルまたはその医薬組成物に関する。
【００９３】
本発明はまた、貧血、食欲不振、関節炎、骨疾患、筋骨格機能障害、悪液質、虚弱、高齢者における加齢関連機能低下、成長ホルモン欠乏症、造血障害、ホルモン補充、性腺機能低下症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉量減少、筋萎縮症、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗鬆症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを含めたサルコペニア、ならびに筋肉の消耗からなる群から選択される障害または状態の治療において使用するための、結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）またはその医薬組成物に関する。
【００９４】
本発明はまた、アンドロゲン受容体の調節不全に関連する障害または状態を治療する医薬を製造するための、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルまたはその医薬組成物の使用に関する。
【００９５】
本発明はまた、アンドロゲン受容体の調節不全に関連する障害または状態を治療する医薬を製造するための、結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）またはその医薬組成物の使用に関する。
【００９６】
本発明はまた、貧血、食欲不振、関節炎、骨疾患、筋骨格機能障害、悪液質、虚弱、高齢者における加齢関連機能低下、成長ホルモン欠乏症、造血障害、ホルモン補充、性腺機能低下症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉量減少、筋萎縮症、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗鬆症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを含めたサルコペニア、ならびに筋肉の消耗からなる群から選択される障害または状態の治療のための医薬を製造するための、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルまたはその医薬組成物の使用に関する。
【００９７】
本発明はまた、貧血、食欲不振、関節炎、骨疾患、筋骨格機能障害、悪液質、虚弱、高齢者における加齢関連機能低下、成長ホルモン欠乏症、造血障害、ホルモン補充、性腺機能低下症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉量減少、筋萎縮症、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗鬆症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを含めたサルコペニア、ならびに筋肉の消耗からなる群から選択される障害または状態の治療のための医薬を製造するための、結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）またはその医薬組成物の使用に関する。
【００９８】
本発明はまた、アンドロゲン受容体の調節不全に関連する障害または状態を治療するための、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルを含む医薬組成物に関する。
【００９９】
本発明はまた、アンドロゲン受容体の調節不全に関連する障害または状態を治療するための、結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）を含む医薬組成物に関する。
【０１００】
本発明はまた、貧血、食欲不振、関節炎、骨疾患、筋骨格機能障害、悪液質、虚弱、高齢者における加齢関連機能低下、成長ホルモン欠乏症、造血障害、ホルモン補充、性腺機能低下症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉量減少、筋萎縮症、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗鬆症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを含めたサルコペニア、ならびに筋肉の消耗からなる群から選択される障害または状態を治療するための、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルを含む医薬組成物に関する。
【０１０１】
本発明はまた、貧血、食欲不振、関節炎、骨疾患、筋骨格機能障害、悪液質、虚弱、高齢者における加齢関連機能低下、成長ホルモン欠乏症、造血障害、ホルモン補充、性腺機能低下症、筋力および／または筋機能の低下、筋ジストロフィー、手術後の筋肉量減少、筋萎縮症、神経変性疾患、神経筋疾患、肥満、骨粗鬆症、慢性閉塞性肺疾患におけるサルコペニアを含めたサルコペニア、ならびに筋肉の消耗からなる群から選択される障害または状態を治療するための、結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）を含む医薬組成物に関する。
【０１０２】
本明細書で使用するとき、用語「治療有効」とは、化合物または医薬組成物の量、または併用療法の場合における活性成分の合算量を修飾するものである。この量または合算量によって、当該状態を治療するという目標が実現される。
【０１０３】
本明細書で使用するとき、用語「治療する」、「治療」、または「治療すること」とは、化合物、医薬組成物、または組合せの投与によって、予防的、対症的、支持的、回復推進的、または治癒的治療がなされることを意味すると解釈されるものとする。用語「治療」は、当該状態または疾患を有する対象における客観的または主観的ないかなる改善も包含する。
【０１０４】
本明細書で使用するとき、用語「予防的治療」とは、化合物、医薬組成物、または組合せを対象に投与して、対象において、特に、当該状態の素因が有意にある対象または集団の一員において、当該状態が生じるのを抑制または阻止することを意味すると解釈されるものとする。
【０１０５】
ヒト患者への投与について、結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの合計日用量は、当然のことながら、投与方式、および、当業者にはよく知られ、標準の方法を使用して容易に決定することのできる他のパラメーターに応じて、通常は約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲である。本発明の別の実施形態では、合計日用量は、約０．１ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲である。合計日用量は、単一または分割の用量で投与することができ、医師の裁量で、本明細書に示す典型的な範囲を逸脱してもよい。こうした投与量は、体重が約６５ｋｇ〜約７０ｋｇである平均的なヒト対象に基づく。医師は、乳幼児や高齢者などの、体重がこの範囲外にある対象のための用量を、容易に決定することができる。
【０１０６】
本発明の結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルまたはその医薬組成物は、第２の活性成分と組み合わせて投与してもよい。本明細書で使用するとき、用語「共投与」、「共投与される」、および「組み合わせて」とは、本発明の結晶性化合物と他の１種または複数の治療薬の組合せに関して、以下のものを包含する。
ａ．  治療を必要とする患者への、本発明の化合物と別の治療薬のこうした組合せの、同時投与（このとき、このような構成要素は、前記構成要素を前記患者に対して実質的に同時に放出する単一剤形に一緒に製剤される）、
ｂ．  治療を必要とする患者への、本発明の化合物と別の治療薬のこうした組合せの、実質的同時投与（このとき、このような構成要素は、互いに別に製剤されて別個の剤形になり、剤形は、前記患者によって実質的に同時に服用され、その後、前記構成要素は、前記患者に対して実質的に同時に放出される）、
ｃ．  治療を必要とする患者への、本発明の化合物と別の治療薬のこうした組合せの、順次投与（このとき、このような構成要素は、互いに別に製剤されて別個の剤形になり、剤形は、前記患者によって、各投与間に有意な時間間隔を挟んで連続して服用され、その後、前記構成要素は、前記患者に対して実質的に異なる時期に放出される）、および
ｄ．  治療を必要とする患者への、本発明の化合物と別の治療薬のこうした組合せの、順次投与（このとき、このような構成要素は、前記構成要素を制御された要領で放出する単一剤形に一緒に製剤される）。
【０１０７】
たとえば、特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合もあるので、その少なくとも１種が本発明の結晶性化合物を含有する２種以上の医薬組成物を、組成物の共投与に適するキットの形で好都合に組み合わせてもよいことは、本発明の範囲内である。したがって、本発明のキットは、その少なくとも１種が本発明の結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルを含む２種以上の別個の医薬組成物と、容器、分注ボトル、ホイル分包などの、前記組成物を別々に保持する手段とを含む。このようなキットの一例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用される、よく知られたブリスターパックである。このようなキットは、たとえば経口と非経口の、異なる剤形を投与する、別個の組成物を異なる投薬間隔で投与する、または別個の組成物の量を互いに対して用量調整（ｔｉｔｒａｔｅ）するのに特に適する。服薬遵守を援助するために、キットは、投与についての説明書を通常は含み、いわゆるメモリーエイドを添えて提供してもよい。
【０１０８】
本発明の結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルまたはその医薬組成物は、動物用医薬の分野においても有用となりうる。上文でヒト対象について述べた投薬量および剤形は、獣医学分野の技術者によく知られているとおりに調整して、動物の様々な大きさに合わせることができる。別の態様では、本発明は、屠体組成に影響を及ぼす、除脂肪量を増加させる、体脂肪量を減少させる、体脂肪パーセントを低減する、除脂肪：脂肪を増大させる、平均１日増体量（ＡＤＧ）を増加させる、または動物の飼料対増体比（Ｆ：Ｇ）を低減する、または動物における飼料効率を上げる方法であって、動物に、有効量の結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルまたはその医薬組成物を投与することを含む方法も提供する。好ましい実施形態では、動物は、ウシまたはブタである。表現「除脂肪量を増加させる」とは、一般に、動物において筋肉を増加させることを指し、多くの場合、これが、ヒトの食物消費にとってより望ましい屠体と考えられる。「体脂肪量を減少させる」および「体脂肪パーセントを低減する」とは、動物における脂肪産生の減少を指す。たとえば「除脂肪：脂肪を増大させる」にあるような表現「除脂肪：脂肪」とは、一般に、動物の除脂肪量の動物の脂肪量に対する比を指す。動物において除脂肪：脂肪が増大すると、多くの場合、ヒトの食物消費にとってより望ましい屠体が生産されると考えられる。表現「Ｆ：Ｇ」とは、動物への飼料投入量の、動物の体重増加（生産量）に対する比を指す。Ｆ：Ｇの低減によって、経済の観点からの生産性が向上する。このような獣医学的用途に使用することのできる、剤形、活性成分の有効量、および適切な組成物は、当業者の知るところとなる。
【０１０９】
本発明の結晶質形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルまたはその医薬組成物は、獣医学分野で知られている他の活性医薬成分とも有益に組み合わせることができる。そのような組合せは、本発明の化合物を、１つの剤形または単位で、本明細書に記載のとおりに動物に投与し、第２の活性医薬成分を、別個の剤形または単位で、別途動物に投与することにより実現できる。動物への別個の２種の剤形の投与は、同時にしても、または任意の順序にしてもよい。別の実施形態では、本発明の化合物と第２の医薬成分（または追加医薬成分）を、同じ剤形中に一緒に組み合わせ、一緒に動物に投与する。獣医学用途のために本発明の結晶性化合物とともに適切に投与できる化合物の例としては、βアドレナリン作動薬もしくはβアドレナリンモジュレーター、抗生物質、またはステロイド剤が挙げられる。
【０１１０】
本明細書で引用したすべての公表（受入番号、ウェブサイトなどを含める）、特許、および特許出願は、個々に示されているのと同様に、すべての目的でその全体が参照により本明細書に援用される。
【実施例】
【０１１１】
以下の非限定的な実施例によって、本発明をさらに例示する。
【０１１２】
別段記載しない限り、出発材料および試薬はすべて、市販品として入手可能である。
【０１１３】
粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折分析は、Ｃｕ放射線源（Ｋα平均）を備えたＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８  ＡＤＶＡＮＣＥ回折計を使用して行った。システムは、一次側にＧｏｂｅｌ  Ｍｉｒｒｏｒおよび２．５軸ソーラースリットを備える。二次側には、２．５軸ソーラースリットおよび電動式スリットを利用する。回折した放射線は、Ｌｙｎｘ  Ｅｙｅ  ＸＥ検出器によって検出した。Ｘ線管電圧およびアンペア数は、それぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。データは、ＣｕＫα（平均）波長源を用いたθ−２θ配置において、周囲温度で、０．０３度のステップサイズおよび１．０秒のステップ時間を使用しながら３．０〜４０．０度２θを走査して収集した。サンプルを低バックグラウンドケイ素ホルダーに入れて準備し、収集する間回転させた。Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＩＦＦＲＡＣ  Ｐｌｕｓソフトウェア（バージョン２．０）を使用してデータを収集し、ＥＶＡ  ｄｉｆｆｒａｃｔ  ｐｌｕｓソフトウェア（バージョン３．１）によって分析を行った。
【０１１４】
ＰＸＲＤデータファイルは、ピーク探索の前に処理しなかった。ＥＶＡ  ｄｉｆｆｒａｃｔ  ｐｌｕｓソフトウェア（バージョン３．１）においてピーク探索アルゴリズムを使用して、閾値を１としてピークを選択し、０．３の幅値を使用して、予備的なピーク割当てを行った。当業者の日常業務に従い、自動化された割当ての出力を視覚的に確認して妥当性を確実なものとし、必要なら手作業で調整を行った。一般に、相対強度が１０％以上であるピークを選択した。分割されなかった、またはノイズと一致したピークも切り捨てた。ＰＸＲＤからの、ピーク位置と関連する典型的な誤差は、＋／−０．２°２θである。
【０１１５】
本明細書で使用するとき、用語「ＰＸＲＤ」および「Ｘ線粉末回折パターン」は、用語「粉末Ｘ線回折パターン」と交換可能であり、同義であるとみなされる。
【０１１６】
フーリエ変換ラマン（ＦＴ−ラマン）
ＦＴ−ラマンスペクトル分析は、ＦＴ−ＩＲベンチに取り付けたＮｉｃｏｌｅｔ  ＮＸＲ  ＦＴ−Ｒａｍａｎ補機を使用して行った。分光計に、１０６４ｎｍ  Ｎｄ：ＹＶＯ４レーザー、および液体窒素冷却されたゲルマニウム検出器を備え付けた。データ取得の前に、ポリスチレンを使用して、計器性能および校正の検証を行った。サンプルは、スペクトル収集の間スピンにかけられるガラスＮＭＲ管において分析した。スペクトルは、０．５Ｗのレーザー出力および５１２回の同時走査（ｃｏ−ａｄｄｅｄ  ｓｃａｎ）を使用して収集した。収集範囲は、３７００〜５０ｃｍ−１とした。２ｃｍ−１の分解能を使用してＡＰＩスペクトルを記録し、スペクトルすべてにＨａｐｐ−Ｇｅｎｚｅｌアポダイゼーションを利用した。ＦＴ−ラマンピークシフトと関連する典型的な誤差は、±２ｃｍ−１である。ＦＴ−ラマンと分散ラマンスペクトル技術は似通っているために、ＦＴ−ラマン分光法を使用して得た、本明細書で報告するピーク位置は、適切な計器校正を前提として、分散ラマン分光法を使用して観察されるものと一致する見込みがあるであろうと予想される。
【０１１７】
固体ＮＭＲ
固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）スペクトル分析は、Ｖａｒｉａｎ  ＶＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計の中に配置されたＶａｒｉａｎ  ４ｍｍ  ＣＰＭＡＳプローブにおいて、２５℃で行った。サンプルをローターに詰め、ローターをマジック角方向に向け、８．０ｋＨｚでスピンにかけた。炭素ｓｓＮＭＲスペクトルは、ＴＯＳＳ（スピニングサイドバンドの完全抑制）スピニングサイドバンド抑制を用いたプロトン脱結合交差分極マジック角スピニング（ＣＰＭＡＳ）実験を使用して収集した。交差分極接触時間を３ｍｓに、リサイクル遅延（ｒｅｃｙｃｌｅ  ｄｅｌａｙ）を３０秒に設定した。炭素スペクトルは、結晶性アダマンタンの外部標準を、その低磁場共鳴を（無希釈ＴＭＳから求められる）３８．５ｐｐｍに設定して使用して、参考とした。
【０１１８】
ｓｓＮＭＲデータファイルは、ピーク探索の前に処理した。Ｂｒｕｋｅｒ−ＢｉｏＳｐｉｎ  ＴｏｐＳｐｉｎソフトウェア（バージョン３．１）を使用して、自動ピーク取得を実施した。一般に、ピーク選択には、５％相対強度の閾値を使用した。ｓｓＮＭＲの１３Ｃ化学シフト（ｐｐｍ）ｘ軸値と関連する典型的な誤差は、±０．２ｐｐｍである。
【０１１９】
ＤＳＣ
ＤＳＣ測定は、冷却された冷却用付属品を備えたＤｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＤＳＣ（ＴＡ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で実施した。およそ２〜５ｍｇの固体サンプルを秤量して標準／Ｔｚｅｒｏアルミニウム受皿に入れ、非密閉式にシールした。継続的に乾燥窒素パージを行いながら（５０ｍＬ／分）、サンプルをセルに入れ、２５℃から、１０℃／分の加熱速度で２５０℃に加熱した。セル定数は、インジウムを使用してを求め、温度校正は、インジウムおよびスズを標準物質として使用して行った。実験データは、市販品として入手可能なソフトウェア（ＴＡ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ２０００／Ｔｒｉｏｓソフトウェア、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して分析した。
【０１２０】
（実施例１）
【０１２１】
【化３】
2015218166.tif 000005
手順：
機械式撹拌機、還流冷却器、および加熱マントル付き熱電対を備えた２Ｌの３口丸底フラスコに、２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）（１０ｍＬ／ｇ、８．１５モル、８１７ｍＬ、７０２ｇ）に続いて、ラセミ体−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（０．０４当量（モル）、１４．０ｍｍｏｌ、８．７４ｇ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（０．０４当量（モル）、１４．０ｍｍｏｌ、８．０７ｇ）を入れた。混合物を、真空吸引および窒素再充填によって３回脱気し、次いで１５分間７５℃に加熱し、周囲温度に冷却した。別のフラスコにおいて、（Ｓ）−３−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（１．６０当量、５６１ｍｍｏｌ、５０．０ｇ、たとえば、１９８３年９月２１日公開のＥＰ−Ａ−０，０８９，１３９で開示されているような文献の方法を使用して調製したもの）を２−メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ／ｇ、４．０８モル、４０９ｍＬ、３５１ｇ）に溶解させ、真空吸引および窒素再充填によって３回脱気した。触媒を含有するポットに、６−（ブロモイソキノリン−１−カルボニトリル）（１．００当量、３５１ｍｍｏｌ、８１．７５ｇ）および炭酸セシウム（１．６当量（モル）、５６１ｍｍｏｌ、１８５ｇ）を１回で加えた後、アミノアルコールの溶液を添加漏斗で加えた。反応混合物を、真空吸引および窒素再充填によって再び３回脱気した。反応液を３時間７０℃に加熱した。反応液を周囲温度に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅパッドで濾過した。フラスコの中身を１００ｍＬずつの３回分の２−メチルテトラヒドロフランですすぎ落とした。濾液を、窒素中にて、熱電対および機械式撹拌機を備えた２Ｌの丸底フラスコに移した。シリカゲル（Ｓｉｌｉｃｙｌａｔｅ  ＳｉｌｉａＭｅｔ（登録商標）Ｔｈｉｏｌ）（０．４ｇ／ｇ−ｐｕｒｅ−ＬＲ、５４４ｍｍｏｌ、３２．７ｇ）を装入し、フラスコを４０℃で終夜撹拌した。翌朝、反応液を３０℃より低く冷却し、Ｃｅｌｉｔｅで再び濾過した。パッドを１００ｍＬ（または濾液に黄色が残らなくなるまで）の２−メチルテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を、磁気撹拌子、蒸留ヘッド（冷却器および受フラスコ付き）、および熱電対を備えた３Ｌの丸底フラスコに入れた。混合物を６０℃に加熱し、真空下（約４５０〜５００ｍｂａｒ）に置いて、合計１．３Ｌの２−メチルテトラヒドロフランを留去した。５００ｍＬのトルエンを加えて、所望の生成物を沈殿させた。加熱マントルを取り外し、反応液が周囲温度になるようにした。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、真空濾過によって、焼結ガラス漏斗上に固体を収集した。ケークを、真空下にて漏斗上で終夜乾燥させた。翌朝、固体を琥珀色のボトルに移し、秤量した（７１．９ｇ、２９８ｍｍｏｌ）。生成物は、それ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０１２２】
（実施例２）
【０１２３】
【化４】
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手順：
温度プローブおよびオーバーヘッドスターラーを備えた１Ｌの反応器に、実施例１の生成物（２０．０ｇ、１．００当量、８２．９ｍｍｏｌ）および２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）（３０ｍＬ／ｇ−ｐｕｒｅ−ＬＲ、５．９８モル、６００ｍＬ、５１５ｇ）を加えた。反応混合物を緩やかに４０℃に温めて、部分的な溶解性を実現した。反応液を０℃に冷却した。反応液が０℃に達したなら、塩化メタンスルホニル（ＭｓＣｌ）（１．４当量（モル）、１１６ｍｍｏｌ、８．９８ｍＬ、１３．３ｇ）を１回で加えた後、直ちにトリエチルアミン（ＴＥＡ）（１．４当量（モル）、１１６ｍｍｏｌ、１６．２ｍＬ、１１．７ｇ）を、シリンジで１５分かけて滴下した。反応混合物を０℃で３０分間さらに撹拌し、次いで６０分間２３℃に温めた。次いで、生成物（２６．４７ｇ、１．００当量、８２．８８ｍｍｏｌ、２６．４７ｇ、１００％想定収率）を精製せずにスルホニル化反応に使用した。
【０１２４】
（実施例３）
【０１２５】
【化５】
2015218166.tif 000007
手順：
０℃のｔ−ブチルアルコール（ｔ−ＢｕＯＨ）（１当量（モル）、１１６ｍｍｏｌ、１１．０ｍＬ、８．６０ｇ）の２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）（１Ｍ、１．１６モル、１１６ｍＬ、９９．６ｇ）溶液に、クロロスルホニルイソシアネート（１１６ｍｍｏｌ、１．００当量、１０．１ｍＬ、１６．４ｇ）を滴下した。均質な溶液を周囲温度で３０分間撹拌し、次いでそのままスルホニル化反応において使用した。
【０１２６】
（実施例４）
【０１２７】
【化６】
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スルホニル化反応手順：
予め調製された、実施例３の生成物（１．４当量（モル）、１１６ｍｍｏｌ、１１６ｇ）の２−メチルテトラヒドロフラン溶液を、実施例２の生成物（１．００当量、８２．８９ｍｍｏｌ、２６．５ｇ）の懸濁液に０℃で加えた。混合物を３０分かけて周囲温度に温めた。ＨＰＬＣ分析によって、反応が完了したことが明らかになった。１０％炭酸ナトリウム溶液（２当量（モル）、１６５ｍｍｏｌ、１０１ｍＬ、１１７ｇ）および（塩を溶解させるための）水（５Ｌ／ｋｇ、７．３５モル、１３２ｍＬ、１３２ｇ）で反応を失活させた。頂部の有機層を除去し、フィルターの炭素充填物（Ｄａｒｃｏ  Ｇ６０）（０．５ｇ／ｇ）に通した。色調の有意な改善（暗橙色から黄色）が認められた。溶液を合計１０体積に濃縮し、精製せずに次のステップで使用した。
【０１２８】
（実施例５）
【０１２９】
【化７】
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手順：
実施例４の生成物（１．００当量、８２．９ｍｍｏｌ、４１．３ｇ）の２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）（１０ｍＬ／ｇ、４．１２モル、４１３ｍＬ、３５５ｇ）溶液を、オーバーヘッドスターラーおよび温度プローブを備えた１Ｌの反応器に入れた。次に、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）（３２５メッシュ）（６当量（モル）、４９７ｍｍｏｌ、６９．４ｇ）および水（０．０Ｌ／１００−ｇ−ｂｕｌｋ−ＬＲ、４５９ｍｍｏｌ、８．２６ｍＬ、８．２６ｇ）を加え、混合物を４０℃（ジャケット温度）に加熱し、終夜撹拌した。反応液を周囲温度に冷却し、水（４Ｌ／ｋｇ−ｐｕｒｅ−ＬＲ、９．１７モル、１６５ｍＬ、１６５ｇ）を加えた。二相性反応液を２３℃で１時間撹拌した。水層を抽出し、除去した。有機層を、使い捨てフィルター中の炭素充填物（Ｄａｒｃｏ  Ｇ６０）（０．５ｇ／ｇ−ｐｕｒｅ−ＬＲ、２０．７ｇ）に通した。２−メチルテトラヒドロフラン溶液を、絶え間ない除去および補充蒸留によって、トルエンの１０体積溶液に切り替えて、２−メチルテトラヒドロフランを１％以下とした。反応生成物（１．００当量、８２．９ｍｍｏｌ、３３．４ｇ、１００％想定収率）のトルエン溶液を、それ以上精製せずにそのまま次のステップで使用した。
【０１３０】
（実施例６）
【０１３１】
【化８】
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手順：
窒素中にあり、オーバーヘッドスターラーおよび温度プローブを備えた１Ｌの反応器に、トルエン（１０ｍＬ／ｇ−ｐｕｒｅ−ＬＲ、３．００モル、３１７ｍＬ、２７６ｇ）溶液としての実施例５の生成物（１．００当量、７８．７ｍｍｏｌ、３３．４ｇ）を加えた。次に、反応液に、内部温度を３０℃未満に保ちながら、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１０当量（モル）、７８７ｍｍｏｌ、５９．５ｍＬ、８９．８ｇ）を１時間かけて加えた。暗赤色の混合物を１時間撹拌した。炭酸ナトリウム（５当量（モル）、３９４ｍｍｏｌ、２４０ｍＬ、２７８ｇ）を加えて、２３℃で反応を失活させた。１時間かけて反応をゆっくりと失活させて、生成物のＴＦＡ塩を生成した。装入が完了したなら、混合物を０℃に冷却し、１時間待ち、濾過した。翌朝、固体生成物（その遊離塩基形態の６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル）を秤量し（０．８９当量、７０．０ｍｍｏｌ、２１．２ｇ、収率８９．０％）、それ以上精製せずに次のステップで使用した。
【０１３２】
（実施例７）
結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル遊離塩基（形態（１））は、次のとおりに調製した。
【０１３３】
１Ｌの３口丸底フラスコに、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル遊離塩基（１．００当量、７０．０ｍｍｏｌ、２１．２ｇ）、磁気撹拌子、およびアセトン（４０ｍＬ／ｇ、１１．５モル、８４７ｍＬ、６６９ｇ）を加えた。混合物を加熱還流（およそ５７℃）し、１時間撹拌した。混合物を常圧蒸留（６５℃に設定した加熱マントル）によって濃縮し、４０ｍＬのアセトンをメスシリンダーに集めた。次に、水（２５ｍＬ／ｇ、２９．４モル、５３０ｍＬ、５３０ｇ）を１時間かけて装入した。混合物を周囲温度で６０分間撹拌した後、１℃／分で１時間かけて０℃に冷却した。使い捨て漏斗における濾過によって固体を収集した。結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（形態（１）、０．８８当量、６１．９ｍｍｏｌ、１８．７ｇ、収率８８．３％）を、真空下にて４０℃で終夜乾燥させた。結晶化後の典型的な純度は、９８％である。
【０１３４】
（実施例８）
結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリルの粉末Ｘ線回折パターンを、Ｃｕ放射線源を備えたＢｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８  ＡＤＶＡＮＣＥ回折計を使用して収集し、次いで上述のとおりに処理した。結果は、図１に示し、以下の表１に要約する。
【０１３５】
【表１】
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【０１３６】
（実施例９）
結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（形態（１））のラマンスペクトルを、上述の実験細目およびデータ処理細目に従い、１０６４ｎｍ  Ｎｄ：ＹＶＯ４レーザーと液体窒素冷却されたゲルマニウム検出器とを備えた、ＦＴ−ＩＲベンチに取り付けられたＮｉｃｏｌｅｔ  ＮＸＲ  ＦＴ−Ｒａｍａｎ補機を使用して収集した。結果は、図２に示し、以下の表２に要約する。
【０１３７】
【表２】
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【０１３８】
（実施例１０）
結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（形態（１））の固体ＮＭＲ（ｓｓＮＭＲ）スペクトルを、上述の実験細目およびデータ処理細目に従い、Ｖａｒｉａｎ  ＶＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（１Ｈ周波数）ＮＭＲ分光計に配置されたＶａｒｉａｎ  ４ｍｍ  ＣＰＭＡＳプローブを使用して、２５℃で収集した。結果は、図３に示し、以下の表３に要約する。
【０１３９】
【表３】
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【０１４０】
（実施例１１）
即時放出錠剤
結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（形態（１））を含む即時放出錠製剤は、示すとおりに調製することができる。錠剤は、異なる３段階の強さの活性成分（Ａ）を使用して調製することができる。
【０１４１】
【表４】
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【０１４２】
錠剤製剤は、直接圧縮または湿式もしくは乾式造粒工程を使用して調製することができる。別法として、この製剤を、ハードシェルカプセルまたは他の剤形への充填に使用してもよい。
【０１４３】
この場合では、錠剤の製造に直接圧縮を使用することができ、ブレンドの調製に、標準のブレンド−微粉砕−ブレンド工程を使用することができる。たとえば、最初に、ステアリン酸マグネシウムを除く成分すべてが、収容器に加えられる。次いで、材料は、十分にブレンドされるまで混合される。次いで、材料は、微粉砕機に通される。次いで、材料は、十分にブレンドされるまで、再び混合される。次いで、混合物にステアリン酸マグネシウムが加えられ、再び混合される。最後に、得られる混合物が、次いで錠剤に圧縮される。
【０１４４】
（実施例１２）
即時放出錠製剤
結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（形態（１））を含む即時放出錠製剤は、示すとおりに調製することができる。錠剤は、異なる３段階の強さの活性成分（Ａ）を使用して調製することができる。
【０１４５】
【表５】
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【０１４６】
示した成分を含有する錠剤は、実施例１１に記載の直接圧縮法によって調製することができる。別法として、この製剤は、ハードシェルカプセルへの充填に使用してもよく、または湿式もしくは乾式造粒工程を使用して打錠してもよい。
【０１４７】
（実施例１３）
即時放出錠製剤
結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（形態（１））を含む即時放出錠製剤は、示すとおりに調製することができる。錠剤は、異なる３段階の強さの活性成分（Ａ）を使用して調製することができる。
【０１４８】
【表６】
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【０１４９】
示した成分を含有する錠剤は、実施例１１に記載の直接圧縮法によって調製することができる。別法として、この製剤は、ハードシェルカプセルへの充填に使用してもよく、または湿式もしくは乾式造粒工程を使用して打錠してもよい。
【０１５０】
（実施例１４）
即時放出錠製剤
結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル（形態（１））を含む即時放出錠製剤は、示すとおりに調製することができる。錠剤は、異なる３段階の強さの活性成分（Ａ）を使用して調製することができる。
【０１５１】
【表７】
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【０１５２】
示した成分を含有する錠剤は、実施例１１に記載の直接圧縮法によって調製することができる。別法として、この製剤は、ハードシェルカプセルへの充填に使用してもよく、または湿式もしくは乾式造粒工程を使用して打錠してもよい。
【０１５３】
本明細書で開示する特徴付けデータによって、６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル遊離塩基形態（１）材料が結晶性の性質であること、またそのため、この材料が医薬の開発に有用な形態であることが確認される。たとえば、結晶性材料は、たとえば、より容易に精製され、より高い収率で調製することができ、濾過および乾燥特性が改善され、流動および取扱特性も改善されているために、原薬製造に有利な形態であると一般に考えられる。結晶性６−［（４Ｒ）−４−メチル−１，１−ジオキシド−１，２，６−チアジアジナン−２−イル］イソキノリン−１−カルボニトリル形態（１）はまた、高いＤＳＣ融点およびＤＳＣプロファイルによって実証されるその熱安定性や非吸湿性の性質などの、自身を薬物製品製造に有用たらしめる物理化学的性質も示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【外国語明細書】
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