(57)【要約】      （修正有）【課題】細胞の寿命の延長、加齢、糖尿病、肥満症、神経変性疾患、眼疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌の治療等に有用なサーチュインを調節する新規化合物、及び該化合物を含有する医薬組成物の提供。【解決手段】下式の化合物２０８を代表例とするベンズイミダゾール誘導体化合物、及び該化合物を含有する医薬組成物。2015051987.tif 000314【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物またはその塩：
【化１】
2015051987.tif 000298
（上記式中、
Ｚ１１およびＺ１２の一方は、ＣＲ１３であり、Ｚ１１およびＺ１２の他方は、ＮおよびＣＲ１３から選択され、ここで、
Ｒ１３は、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、フルオロ置換Ｃ１‐Ｃ２アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、およびＣ３‐Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒは、水素、−（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１‐Ｃ４）フルオロ置換アルキル、−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）、−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）、−（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル−Ｏ−Ｒ７、および−（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７から選択され、ここで：
Ｒ７は、各々独立して、水素および−Ｃ１‐Ｃ４アルキルから選択されるか；または、  同一の窒素原子と結合する２つのＲ７が前記窒素原子と一緒になって、所望によりＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＯから選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜７員環飽和へテロ環を形成し、ここで、前記飽和へテロ環は、所望により、単一の炭素原子上にて、−ＯＨ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてよく；
Ｒ４は、水素、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、フルオロ置換Ｃ１‐Ｃ２アルキル、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ２）フルオロ置換アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、およびＣ３‐Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−†、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−†、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１５−†、−ＮＲ１５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−†、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−†、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−†、−ＮＨ−ＮＲ１５−†、−ＮＲ１５−ＮＨ−†、−Ｏ−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｏ−†、−ＮＨ−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１５）−†、−Ｃ（＝ＮＲ１５）−ＮＨ−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＲ１５Ｒ１６−†、および−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−†から選択され、ここで、
†は、ＸがＲ１１と結合していることを表し、かつ：
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ＣＦ３、および−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−ＣＦ３から選択され：
Ｒ１１は、炭素環およびヘテロ環から選択され、ここで、Ｒ１１は、所望により、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、＝Ｏ、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｓ−Ｒ１４、−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−（Ｃ２‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１４、および−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてよく、かつ、Ｒ１１がフェニルの場合は、Ｒ１１はまた、所望により、３，４‐メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐メチレンジオキシ、３，４‐エチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐エチレンジオキシ、Ｏ−（飽和へテロ環）、フルオロ置換−Ｏ−（飽和へテロ環）、およびＣ１‐Ｃ４アルキル置換Ｏ−（飽和へテロ環）で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ１４は、各々独立して、水素および−Ｃ１‐Ｃ４アルキルから選択されるか；または、
２つのＲ１４が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＯから選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環飽和へテロ環を形成し、ここで：
Ｒ１４がアルキルである場合、該アルキルは、所望により、１もしくは２つ以上の−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてよく、かつ、    ２つのＲ１４が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜８員環飽和へテロ環を形成する場合、該飽和へテロ環は、所望により、１つの炭素原子上にて、−ＯＨ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてよく；かつ、所望により、置換可能であるいずれの窒素原子上においても、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル、フルオロ置換Ｃ１‐Ｃ４アルキル、または−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３で置換されていてよく；かつ、  Ｒ１２は、少なくとも５つの環原子を有する炭素環、およびピペラジン、インダゾール、トリアゾール、またはピラゾロピリジン以外のヘテロ環から選択され、ここで、Ｒ１２は、所望により、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−Ｒ１４、−Ｓ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−（Ｃ２‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−フェニル、フェニル、および第二のへテロ環、から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてよく、かつ、Ｒ１２がフェニルの場合は、Ｒ１２はまた、所望により、３，４‐メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐メチレンジオキシ、３，４‐エチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐エチレンジオキシ、または−Ｏ−（飽和へテロ環）で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２のいずれのフェニル、飽和へテロ環、または第二のへテロ環置換基も、所望により、ハロ；−Ｃ≡Ｎ；Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（
Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、および−Ｎ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２で置換されていてよく；ここで：
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−†であり、Ｚ１１およびＺ１２が各々ＣＨであり、Ｒ１１が所望により置換されていてよいフェニルであり、ＲおよびＲ４がＨである場合、Ｒ１２はピリジニルまたはキノリニルでなく；かつ、
Ｘが−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−†であり、Ｚ１１およびＺ１２が各々ＣＨであり、Ｒ１１が４‐メトキシフェニルであり、ＲおよびＲ４がＨである場合、Ｒ１２はピリジニルではない）。
【請求項２】
【化２】
2015051987.tif 000299
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の式を有する、請求項２に記載の化合物：
【化３】
2015051987.tif 000300
。
【請求項４】
Ｒが水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−†である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１１が：
【化４】
2015051987.tif 000301
2015051987.tif 000302
から選択され、Ｒ１１は、所望によりさらに置換されていてよい、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１２が：
【化５】
2015051987.tif 000303
2015051987.tif 000304
2015051987.tif 000305
から選択され、Ｒ１２は、所望によりさらに置換されていてよい、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
構造式ＩＩＩ：
【化６】
2015051987.tif 000306
を有する化合物：
（上記式中、
Ｒ３は、水素、フルオロ、−ＯＣＨ３、およびモルホリン‐４‐イルから選択され、  Ｒ１１は、
【化７】
2015051987.tif 000307
2015051987.tif 000308
から選択され、
Ｒ１２は、
【化８】
2015051987.tif 000309
2015051987.tif 000310
2015051987.tif 000311
から選択され、かつ、
Ｒ１１が、
【化９】
2015051987.tif 000312
である場合、Ｒ１２は、
【化１０】
2015051987.tif 000313
でない）。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能なキャリアとを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１０】
追加の活性剤をさらに含んでなる、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
インスリン抵抗性、代謝症候群、糖尿病、もしくはその合併症に罹患しているか、または罹患しやすい対象を治療するための、または、対象におけるインスリン感受性を高めるための方法であって、それを必要とする対象に請求項９に記載の組成物を投与することを含んでなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００８年７月３日出願の米国特許仮出願第６１／１３３，９３８号の利益を主張するものであり、その全内容は、参照することにより本明細書の一部とされる。
【背景技術】
【０００２】
遺伝子のサイレント情報制御因子（Silent Information Regulator）（ＳＩＲ）ファミリーは、古細菌から高等真核生物に及ぶ生物のゲノムに存在する遺伝子の高度に保存されたグループである。コードされたＳＩＲタンパク質は、遺伝子サイレンシングの制御からＤＮＡ修復まで多岐にわたるプロセスに関与する。ＳＩＲ遺伝子ファミリーのメンバーによってコードされたタンパク質は、２５０アミノ酸コアドメインにおいて高い配列保存を示す。このファミリーの中で特徴が詳細に明らかになっている遺伝子はＳ．セレビシエ（S. cerevisiae）ＳＩＲ２であり、これは、酵母接合型、テロメア位置効果（telomere position effects）、および細胞老化を特定する情報を含有するＨＭ遺伝子座位のサイレンシングに関与している。酵母Ｓｉｒ２タンパク質は、ヒストンデアセチラーゼのファミリーに属する。サルモネラチフィリウム（Salmonella typhimurium）のＳｉｒ２相同体、ＣｏｂＢは、ＮＡＤ（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）依存性ＡＤＰリボシルトランスフェラーゼとして機能する。
【０００３】
Ｓｉｒ２タンパク質は、ＮＡＤを補助基質として用いるクラスＩＩＩデアセチラーゼである。その多くが遺伝子サイレンシングに関与する他のデアセチラーゼとは異なり、Ｓｉｒ２は、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）のようなクラスＩおよびＩＩヒストンデアセチラーゼ阻害薬に対して非感受性である。
【０００４】
Ｓｉｒ２によるアセチルリジンの脱アセチル化は、ＮＡＤ加水分解と密接に連結しており、ニコチンアミドおよび新規なアセチル‐ＡＤＰリボース化合物を産生する。Ｓｉｒ２のＮＡＤ依存性デアセチラーゼ活性は、その生物学的役割を酵母における細胞代謝と結びつけることができるその機能にとって不可欠である。哺乳類のＳｉｒ２相同体は、ＮＡＤ依存性ヒストンデアセチラーゼ活性を有する。
【０００５】
生化学的研究により、Ｓｉｒ２は、ヒストンＨ３およびＨ４のアミノ末端テールを容易に脱アセチル化することができ、これによって１‐Ｏ‐アセチル‐ＡＤＰリボースおよびニコチンアミドが形成されることが示された。ＳＩＲ２のさらなるコピーを持つ系統は、ｒＤＮＡサイレンシングの増加および３０％の寿命の延長を示す。Ｃ．エレガンス（C. elegans）のＳＩＲ２相同体、ｓｉｒ‐２．１、およびＤ．メラノガステル（D. melanogaster）のｄＳｉｒ２遺伝子のさらなるコピーが、これらの生物での寿命を大きく延長することが最近になって示された。このことは、老化に対するＳＩＲ２依存性制御経路が進化の早い段階で発生し、よく保存されてきたことを示唆している。現在、Ｓｉｒ２遺伝子が発達したのは、生物の健康状態およびストレス耐性を向上させ、困難な環境を生き残る確率を高めるためであると考えられている。
【０００６】
ヒトの場合、Ｓｉｒ２の保存触媒ドメインを共有する７つのＳｉｒ２様遺伝子（ＳＩＲＴ１〜ＳＩＲＴ５）が存在する。ＳＩＲＴ１は、Ｓｉｒ２に対する配列の類似性が最も高い核タンパク質である。ＳＩＲＴ１は、脱アセチル化により、腫瘍抑制因子ｐ５３、細胞シグナル伝達因子ＮＦ‐κＢ、およびＦＯＸＯ転写因子を含む複数の細胞標的を制御する。
【０００７】
ＳＩＲＴ３は、原核生物および真核生物内で保存されるＳＩＲＴ１の相同体である。ＳＩＲＴ３タンパク質は、Ｎ末端に位置する特有のドメインによってミトコンドリアのクリステに対して標的化される。ＳＩＲＴ３は、ＮＡＤ＋依存性タンパク質デアセチラーゼ活性を有し、広範に、特に代謝活性組織中にて発現される。ミトコンドリアへ輸送されると、ＳＩＲＴ３は、ミトコンドリアマトリックスプロセッシングペプチダーゼ（mitochondrial matrix processing peptidase）（ＭＰＰ）によって小さく活性な形態へと開裂されると考えられる。
【０００８】
カロリーの制限が哺乳類の健康の増進および寿命の延長をもたらすことは、７０年以上にわたって知られている。後生動物と同様に、酵母の寿命も、低グルコースなどのカロリー制限に類似の介入によって延長される。カロリー制限をした場合に、ＳＩＲ２遺伝子を持たない酵母およびハエの寿命が共に延長されないという発見は、ＳＩＲ２遺伝子が、カロリーを制限した食事による健康への有益な効果を媒介することの証拠を示すものである。さらに、酵母のグルコース反応性ｃＡＭＰ（アデノシン３’５’‐一リン酸）依存性（ＰＫＡ）経路の活性を低下させる変異は、野生型細胞では寿命を延長するが変異体ｓｉｒ２株では延長せず、このことは、ＳＩＲ２が、恐らくはカロリー制限経路の重要な下流成分であることを示している。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、新規なサーチュイン（sirtuin）調節化合物およびそれを用いる方法を提供する。
【００１０】
１つの局面によれば、本発明は、以下で詳細に述べる構造式（Ｉ）、（ＩＩ）（例：ＩＩａ、ＩＩｂ、およびＩＩｃ）、ならびに（ＩＩＩ）のサーチュイン調節化合物を提供する。
【００１１】
別の局面によれば、本発明は、サーチュイン調節化合物、またはサーチュイン調節化合物を含んでなる組成物を用いるための方法を提供する。特定の態様によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、例えば、細胞の寿命の延長、ならびに、加齢もしくはストレスに関連する疾患または障害、糖尿病、肥満症、神経変性疾患、化学療法誘発神経障害、虚血性イベントに付随する神経障害、眼の疾患および／もしくは障害、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、および／または潮紅などが例として挙げられる広範囲にわたる種々の疾患および障害の治療ならびに／または予防、を含む種々の治療用途に用いることができる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物はまた、ミトコンドリア活性の上昇の恩恵を受けるであろう対象の疾患もしくは障害の治療、筋肉の性能の向上、筋肉のＡＴＰレベルの上昇、または低酸素もしくは虚血に付随する筋肉組織の損傷の治療もしくは予防に対しても用いることができる。他の態様によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を減少させるサーチュイン調節化合物は、例えば、ストレスに対する細胞感受性の上昇、アポトーシスの増加、癌の治療、食欲刺激、および／または体重増加の刺激などを含む種々の治療用途に用いることができる。以下でさらに述べるように、この方法は、薬学的に許容可能な効果量のサーチュイン調節化合物を、それを必要とする対象に投与することを含んでなる。
【００１２】
特定の局面によれば、サーチュイン調節化合物は、単独で投与してよく、または、その他のサーチュイン調節化合物もしくはその他の治療薬を含むその他の化合物と組み合わせて投与してもよい。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
１．定義
本明細書で用いる以下の用語および表現は、以下に示す意味を有するものとする。特にそれ以外の定義がなされていない限りにおいて、本明細書で用いるすべての技術および科学用語は、当業者が通常理解するものと同一の意味を有する。
【００１４】
「剤（agent）」という用語は、化学化合物、化学化合物の混合物、生物学的高分子（核酸、抗体、タンパク質もしくはその一部分、例えばペプチド、など）、または細菌、植物、真菌、もしくは動物（特に哺乳類）の細胞もしくは組織などの生物学的物質から作製された抽出物を意味するために本明細書で用いられる。そのような剤は、その活性のために、対象において局部的にもしくは全身的に作用する生物学的、生理学的、または薬理学的に活性である１つの（もしくは複数の）物質である「治療薬」として適切であり得る。
【００１５】
化合物に言及する場合の「生物利用可能」という用語は、本技術分野で認識されており、それが投与された対象もしくは患者によって吸収されるか、それらに組み込まれるか、またはそれらに対してそれ以外の生理学的な形で利用可能である、化合物に許容される形態、または投与された化合物の量の一部分を意味する。
【００１６】
「サーチュインの生物学的活性部分」とは、脱アセチル化する能力などの生物学的活性を有するサーチュインタンパク質の一部分を意味する。サーチュインの生物学的活性部分は、サーチュインのコアドメインを含んでいてもよい。ＮＡＤ＋結合ドメインおよび基質結合ドメインを包含するＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０を持つＳＩＲＴ１の生物学的活性部分としては、例えば、これらに限定されないが、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０のアミノ酸６２〜２９３を挙げることができ、これは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド２３７から９３２によってコードされる。
従って、この領域は、コアドメインと称される場合がある。やはりコアドメインと称される場合があるＳＩＲＴ１のその他の生物学的活性部分としては、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド８３４から１３９４によってコードされるＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０のおよそアミノ酸２６１から４４７まで；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド７７７から１５３２によってコードされるＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０のおよそアミノ酸２４２から４９３まで；または、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド８１３から１５３８によってコードされるＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０のおよそアミノ酸２５４から４９５まで、が挙げられる。
【００１７】
「伴侶動物（companion animals）」という用語は、ネコおよびイヌを意味する。本明細書で用いる「（複数の）イヌ」という用語は、カニスファミリアリス（Canis familiaris）の種のいずれのメンバーをも意味し、それには非常に多くの異なる品種が存在する。
「（複数の）ネコ」という用語は、イエネコおよびネコ族ネコ科のその他のメンバーを含むネコ科の動物を意味する。
【００１８】
「糖尿病」とは、高血糖またはケトアシドーシス、ならびに長期間にわたる高血糖状態もしくは耐糖性の低下に起因する慢性の全身的な代謝異常を意味する。「糖尿病」は、Ｉ型およびＩＩ型（インスリン非依存性糖尿病もしくはＮＩＤＤＭ）の両方の疾患形態を包含する。糖尿病のリスク因子としては、以下の因子：男性で４０インチ超、もしくは女性で３５インチ超のウエストライン、１３０／８５ｍｍＨｇもしくはそれより高い血圧、１５０ｍｇ／ｄｌより高いトリグリセリド、１００ｍｇ／ｄｌを超える空腹時血中グルコース、または男性で４０ｍｇ／ｄｌ未満、もしくは女性で５０ｍｇ／ｄｌ未満の高密度リポタンパク質、が挙げられる。
【００１９】
「ＥＤ５０」という用語は、本技術分野で認識されている。特定の態様によれば、ＥＤ５０は、その最大の反応もしくは効果の５０％を発生させる薬物の用量を意味するか、または別の選択肢として、試験対象もしくは製剤の５０％において所定の反応を発生させる用量を意味する。「ＬＤ５０」という用語は、本技術分野で認識されている。特定の態様によれば、ＬＤ５０は、試験対象の５０％に対して致死的である薬物の用量を意味する。
「治療指数」という用語は、ＬＤ５０／ＥＤ５０として定義される薬物の治療指数を意味する本技術分野で認識されている用語である。
【００２０】
「高インスリン血症」という用語は、血中のインスリンレベルが正常よりも高い個人の状態を意味する。
【００２１】
「インスリン抵抗性」という用語は、正常な量のインスリンが発生させる生物学的反応が、インスリン抵抗性を持たない対象における生物学的反応と比較して標準以下である状態を意味する。
【００２２】
本明細書で考察する「インスリン抵抗性障害」とは、インスリン抵抗性によって引き起こされるかまたはこれが寄与するいずれの疾患または状態をも意味する。例としては：糖尿病、肥満症、代謝症候群(metabolic sundrome)、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、インスリン抵抗性、高血圧、高血圧症、高血中コレステロール、脂質代謝異常、高脂血症、脂質代謝異常、脳卒中、冠動脈疾患、もしくは心筋梗塞を含む動脈硬化性疾患、高血糖症、高インスリン血症および／もしくは高プロインスリン血症、耐糖性障害、インスリン放出遅延（delayed insulin release）、冠動脈心疾患を含む糖尿病合併症、狭心症、うっ血性心不全、脳卒中、認知症における認知機能、網膜症、末梢神経障害、腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、いくつかの種類の癌（子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、および結腸癌など)、妊娠合併症、女性の生殖的健康状態の不良（poor female reproductive health）（月経不順、不妊症、不規則排卵、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）など）、リポジストロフィー、胆石、胆嚢炎、および胆石症などのコレステロール関連障害、痛風、閉塞型睡眠時無呼吸および呼吸器の障害、骨関節炎、ならびに特に骨粗鬆症を例とする骨量減少の予防および治療、が挙げられる。
【００２３】
「家畜動物」という用語は、飼育された四足類を意味し、それらには、畜牛およびウシ属のその他のメンバーを含むウシ類動物、家畜ブタおよびイノシシ属のその他のメンバーを含むブタ類動物、ヒツジおよびヒツジ属のその他のメンバーを含むヒツジ類動物、家畜ヤギおよびヤギ属のその他のメンバー、を例とする食肉および種々の副産物のために飼育されたもの；家畜ウマおよびウマ属ウマ科のその他のメンバーを含むウマ類動物を例とする、労役用の動物として用いられるものなどの特別の作業用に飼育された四足類、が含まれる。
【００２４】
「哺乳類」という用語は、本技術分野で公知であり、代表的な哺乳類としては、ヒト、霊長類、家畜動物（ウシ類、ブタ類、などを含む）、伴侶動物（例：イヌ科動物、ネコ科動物など）、およびげっ歯類（例：マウスおよびラット）が挙げられる。
【００２５】
「肥満の」個人、または肥満症に罹患している個人は、一般的に、体重指数（ＢＭＩ）が少なくとも２５もしくはそれより大きい個人のことである。肥満症は、インスリン抵抗性と関連する場合もしない場合もある。
【００２６】
「非経口投与」および「非経口投与される」という用語は、本技術分野で認識されており、腸内および局所投与以外の、通常は注射による投与モードを意味し、これらに限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内（intra-articulare）、嚢下、くも膜下、脊髄内、および胸骨内注射および注入が挙げられる。
【００２７】
「患者」、「対象」、「個人」、または「ホスト」は、ヒトまたは非ヒト動物を意味する。
【００２８】
「薬学的に許容可能なキャリア」という用語は、本技術分野で認識されており、いずれかの対象となる組成物もしくはその成分の運搬または輸送に関与する、液体もしくは固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル化剤など、薬学的に許容可能な物質、組成物、または媒体を意味する。各キャリアは、対象となる組成物もしくはその成分との適合性を有し、患者にとって有害ではないという意味において「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容可能なキャリアとして用いることができる物質のいくつかの例としては：（１）ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖；（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのセルロースならびにその誘導体；（４）粉末トラガント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバターおよび座薬ワックスなどの賦形剤；（９）ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油などの油類：（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）カンテン；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリー水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；ならびに（２１）医薬製剤に使用されるその他の無毒性適合性物質、が挙げられる。
【００２９】
「予防的」または「治療的」処置という用語は、本技術分野で認識されており、ホストへ薬物を投与することを意味する。望ましくない状態（例：疾患もしくはホスト動物のその他の望ましくない状態）の臨床的発症の前に投与される場合、その処置は予防的、すなわち、ホストが望ましくない状態を発症することを防ぐものであり、一方、望ましくない状態の発症の後に投与される場合、その処置は治療的である（すなわち、存在する望ましくない状態もしくはその副作用の軽減、寛解、または維持を意図する）。
【００３０】
「パイロジェンフリー」という用語は、組成物に言及する場合、その組成物が投与された対象において有害な影響（例：刺激、発熱、炎症、下痢、呼吸困難、エンドトキシンショックなど）を引き起こす量のパイロジェンを含有しない組成物を意味する。例えば、この用語は、リポポリサッカリド（ＬＰＳ）などを例とするエンドトキシンを含有しないか、または実質的に含有しない組成物を包含することを意図している。
【００３１】
細胞の「複製的寿命」とは、個々の「母細胞」によって産生された娘細胞の数を意味する。一方「経時的老化」または「経時寿命」とは、非分裂細胞の集団が栄養欠乏状態で生存し続ける時間の長さを意味する。細胞もしくは生物に適用される「細胞の寿命を増加する」または「細胞の寿命を延長する」とは、１つの細胞から産生される娘細胞の数を増加させること：ストレスに対抗し、例えばＤＮＡやタンパク質に対する損傷と闘う細胞もしくは生物の能力を高めること：および／またはストレス（例えば、ヒートショック、浸透圧ストレス、高エネルギー放射線、化学誘発ストレス、ＤＮＡ損傷、不適切な塩レベル、不適切な窒素レベル、もしくは不適切な栄養レベル）を例とする特定の条件下にてより長く生存し、生存状態で存在する細胞もしくは生物の能力を高めること、を意味する。寿命は、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、または２０％から７０％、３０％から６０％、４０％から６０％の間、またはそれを超える割合で、本明細書に記載の方法を用いて増加させることができる。
【００３２】
「サーチュイン活性化化合物」とは、サーチュインタンパク質のレベルの増加および／またはサーチュインタンパク質の少なくとも１つの活性の増加を行う化合物を意味する。
代表的な態様によれば、サーチュイン活性化化合物は、サーチュインタンパク質の少なくとも１つの生物学的活性を、少なくとも約１０％、２５％、５０％、７５％、１００％、またはそれを超える割合で増加させることができる。サーチュインタンパク質の代表的な生物学的活性としては、例えばヒストンおよびｐ５３の脱アセチル化；寿命の延長；ゲノム安定性の向上；転写のサイレンシング；ならびに母細胞と娘細胞との間での酸化タンパク質の分離の制御、が挙げられる。
【００３３】
「サーチュインタンパク質」とは、サーチュインデアセチラーゼタンパク質ファミリーのメンバー、もしくは好ましくは、ｓｉｒ２ファミリーを意味し、これには、酵母Ｓｉｒ２（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｐ５３６８５）、Ｃ．エレガンスＳｉｒ‐２．１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿５０１９１２）、ならびにヒトＳＩＲＴ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８およびＮＰ＿０３６３７０（もしくはＡＦ０８３１０６））およびＳＩＲＴ２（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３７、ＮＭ＿０３０５９３、ＮＰ＿０３６３６９、ＮＰ＿０８５０９６、およびＡＦ０８３１０７）タンパク質が含まれる。
その他のファミリーメンバーとしては、「ＨＳＴ遺伝子」（Ｓｉｒ２の相同体）と称されるさらに４つの酵母Ｓｉｒ２‐様遺伝子、ＨＳＴ１、ＨＳＴ２、ＨＳＴ３、およびＨＳＴ４、ならびに他の５つのヒト相同体ｈＳＩＲＴ３、ｈＳＩＲＴ４、ｈＳＩＲＴ５、ｈＳＩＲＴ６、およびｈＳＩＲＴ７（Brachmann et al. (1995) Genes Dev. 9:2888およびFrye et al. (1999) BBRC 260:273）が挙げられる。好ましいサーチュインは、ＳＩＲＴ２よりも、ＳＩＲＴ１、すなわちｈＳＩＲＴ１、および／またはＳｉｒ２とより多くの類似性を共有するものであり、ＳＩＲＴ３が有するものなど、ＳＩＲＴ１には存在するがＳＩＲＴ２には存在しないＮ末端配列の少なくとも一部を有するメンバーなどである。
【００３４】
「ＳＩＲＴ１タンパク質」とは、サーチュインデアセチラーゼのｓｉｒ２ファミリーのメンバーを意味する。１つの態様によれば、ＳＩＲＴ１タンパク質には、酵母Ｓｉｒ２（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｐ５３６８５）、Ｃ．エレガンスＳｉｒ‐２．１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿５０１９１２）、ヒトＳＩＲＴ１（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８またはＮＰ＿０３６３７０（またはＡＦ０８３１０６））タンパク質、ならびにその均等物および断片が含まれる。別の態様によれば、ＳＩＲＴ１タンパク質には、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９、もしくはＰ５３６８５に示されるアミノ酸配列からなる、またはこれらから本質的になる配列を含んでなるポリペプチドが含まれる。ＳＩＲＴ１タンパク質には、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９、またはＰ５３６８５に示されるアミノ酸配列；１から約２、３、５、７、１０、１５、２０、３０、５０、７５、またはそれを超える数の保存的アミノ酸置換を有するＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９、またはＰ５３６８５に示されるアミノ酸配列；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９、またはＰ５３６８５と少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するアミノ酸配列、およびこれらの機能断片、のすべて、またはその一部分を含んでなるポリペプチドが含まれる。本発明のポリペプチドにはまた、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０、ＮＰ＿５０１９１２、ＮＰ＿０８５０９６、ＮＰ＿０３６３６９、もしくはＰ５３６８５の相同体（例：オルソログおよびパラログ）、変異体、または断片も含まれる。
【００３５】
「ＳＩＲＴ３タンパク質」とは、サーチュインデアセチラーゼタンパク質ファミリーのメンバー、および／またはＳＩＲＴ１タンパク質の相同体を意味する。１つの態様によれば、ＳＩＲＴ３タンパク質には、ヒトＳＩＲＴ３（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、またはＮＰ＿００１０１７５２４）、およびマウスＳＩＲＴ３（ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０７１８７８）タンパク質、ならびにその均等物および断片が含まれる。別の態様によれば、ＳＩＲＴ３タンパク質には、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４、もしくはＮＰ＿０７１８７８に示されるアミノ酸配列からなる、またはこれらから本質的になる配列を含んでなるポリペプチドが含まれる。ＳＩＲＴ３タンパク質には、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４、またはＮＰ＿０７１８７８に示されるアミノ酸配列；１から約２、３、５、７、１０、１５、２０、３０、５０、７５、またはそれを超える数の保存的アミノ酸置換を有するＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４、またはＮＰ＿０７１８７８に示されるアミノ酸配列；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４、またはＮＰ＿０７１８７８と少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の同一性を有するアミノ酸配列、およびこれらの機能断片、のすべて、またはその一部分を含んでなるポリペプチドが含まれる。本発明のポリペプチドにはまた、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＨ０１０４２、ＮＰ＿０３６３７１、ＮＰ＿００１０１７５２４、もしくはＮＰ＿０７１８７８の相同体（例：オルソログおよびパラログ）、変異体、または断片も含まれる。１つの態様によれば、ＳＩＲＴ３タンパク質には、ミトコンドリアマトリックスプロセッシングペプチダーゼ（ＭＰＰ）および／またはミトコンドリア中間ペプチダーゼ（mitochondrial intermediate peptidase）（ＭＩＰ）による開裂によって産生されるＳＩＲＴ３タンパク質の断片が含まれる。
【００３６】
「全身投与」、「全身投与される」、「末梢投与」、および「末梢投与される」という用語は、本技術分野で認識されており、対象となる組成物、治療薬、またはその他の物質を、中枢神経系への直接の投与以外で投与し、それによって、それが患者の系内に進入して、代謝およびその他の同様のプロセスを受けることを意味する。
【００３７】
「治療薬」という用語は、本技術分野で認識されており、対象内にて局所的または全身的に作用する、生物学的、生理学的、または薬理学的に活性な物質のいずれかの化学的部分を意味する。この用語はまた、疾患の診断、治癒、軽減、治療、もしくは予防に、または、動物もしくはヒトにおける、所望の身体的もしくは精神的発達および／または状態の促進に用いることが意図されるいずれの物質をも意味する。
【００３８】
「治療効果」という用語は、本技術分野で認識されており、薬理学的に活性である物質によって引き起こされる、動物、特には哺乳類、より特にはヒトにおける局所的もしくは全身的効果を意味する。「治療効果量」という表現は、いずれの治療にも適用される適正なベネフィット／リスク比にて、ある種の所望される局所的または全身的効果をもたらすような物質の量を意味する。そのような物質の治療効果量は、治療される対象および疾患状態、対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、ならびに投与方法などに応じて異なり、それは当業者であれば容易に決定することができる。例えば、本明細書で述べる特定の組成物は、そのような治療に適用される適正なベネフィット／リスク比にて、所望される効果をもたらすのに十分な量で投与することができる。
【００３９】
状態または疾患を「治療する」とは、その状態または疾患の少なくとも１つの症状を治癒、ならびに寛解させることを意味する。
【００４０】
「視力障害」という用語は、低下した視力を意味し、多くの場合、治療（例：外科手術）によって部分的にしか回復可能でないか、または回復不能である。特に重度の視力障害は「失明」または「視力喪失」と称され、これは、完全な視力の喪失、矯正レンズでは改善することができない２０／２００よりも悪い視力、または直径２０度（半径１０度）未満の視野を意味する。 
【００４１】
２．  サーチュイン調節薬
１つの局面によれば、本発明は、加齢もしくはストレスに関連する疾患または障害、糖尿病、肥満症、神経変性疾患、眼の疾患および障害、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌、ならびに／または潮紅などが例として挙げられる広範囲にわたる種々の疾患および障害を治療ならびに／または予防するための新規なサーチュイン調節化合物を提供する。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、ミトコンドリア活性の上昇の恩恵を受けるであろう対象の疾患もしくは障害の治療、筋肉の性能の向上、筋肉のＡＴＰレベルの上昇、または低酸素もしくは虚血に付随する筋肉組織の損傷の治療もしくは予防に対しても用いることができる。本明細書で開示されるその他の化合物は、医薬組成物における使用、および／または本明細書で開示される１もしくは２つ以上の方法における使用に対して適切であり得る。
【００４２】
１つの態様によれば、本発明のサーチュイン調節化合物は、構造式（Ｉ）、またはその塩で表される：
【００４３】
【化１】
2015051987.tif 000002
（上記式中、
Ｚ１およびＺ２の一方は、ＣＲ３であり、Ｚ１およびＺ２の他方は、ＮおよびＣＲ３から選択され、ここで、
Ｒ３は、存在ごとに、水素、ヒドロキシ、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、フルオロ置換Ｃ１‐Ｃ２アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ２）フルオロ置換アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒは、水素、−（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１‐Ｃ４）フルオロ置換アルキル、−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）、−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）、−（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル−Ｏ−Ｒ７、および−（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７から選択され、ここで：
Ｒ７は、各々独立して、水素および−Ｃ１‐Ｃ４アルキルから選択されるか；または、  同一の窒素原子と結合する２つのＲ７がその窒素原子と一緒になって、所望によりＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＯから選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜７員環飽和へテロ環を形成し、ここで、飽和へテロ環は、所望により、単一の炭素原子上にて、−ＯＨ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてよく；
Ｒ１は、炭素環およびヘテロ環から選択され、ここで、Ｒ１は、所望により、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、＝Ｏ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、フルオロ置換Ｃ１‐Ｃ２アルキル、−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）（例：−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨおよび−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ）、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）  −（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてよく、かつ、Ｒ１がフェニルの場合は、Ｒ１はまた、所望により、３，４‐メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐メチレンジオキシ、３，４‐エチレンジオキシ、およびフルオロ置換３，４‐エチレンジオキシで置換されていてもよく；
Ｒ８は、各々独立して、水素および−Ｃ１‐Ｃ４アルキルから選択されるか；または、  ２つのＲ８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＯから選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環飽和へテロ環を形成し、ここで、アルキルは、所望により、１もしくは２つ以上の−ＯＨ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてよく、かつ飽和へテロ環は、所望により、１つの炭素原子上にて、−ＯＨ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてよく、
Ｒ２は、少なくとも５つの環原子を有する炭素環、およびピペラジン以外のヘテロ環から選択され、ここで、Ｒ２は、所望により、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）（例：（例：−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨおよび−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２ＯＨ）、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−Ｏ−フェニル、フェニル、第二のへテロ環、から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてよく、かつ、Ｒ２がフェニルの場合は、Ｒ２はまた、所望により、３，４‐メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐メチレンジオキシ、３，４‐エチレンジオキシ、またはフルオロ置換３，４‐エチレンジオキシで置換されていてもよく、ここで、Ｒ２のいずれのフェニルまたは第二のへテロ環置換基も、所望により、ハロ；−Ｃ≡Ｎ；Ｃ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、および−Ｎ−（Ｃ１‐Ｃ３）２アルキルで置換されていてよく；かつ、
Ｒ４は、水素、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、フルオロ置換Ｃ１‐Ｃ２アルキル、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ２）フルオロ置換アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、およびＣ３‐Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−†、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−†、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−†、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−†、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−†、−ＮＨ−ＮＲ５−†、−ＮＲ５−ＮＨ−†、−Ｏ−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｏ−†、−ＮＨ−ＣＲ５Ｒ６−†、−ＣＲ５Ｒ６−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ５）−†、−Ｃ（＝ＮＲ５）−ＮＨ−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ５Ｒ６−†、−ＣＲ５Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＲ５Ｒ６−†、−ＣＲ５Ｒ６−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−ＣＲ５Ｒ６−†、ＣＲ５Ｒ６−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＲ５Ｒ６−†、ＣＲ５Ｒ６−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＲ５Ｒ６−†、−ＣＲ５Ｒ６−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−ＣＲ５Ｒ６−†、−ＣＲ５Ｒ６−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ５）−†、および−Ｎ（Ｒ５）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、から選択され、ここで：
†は、ＸがＲ１と結合していることを表し；かつ、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、および（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−ＣＦ３から選択され、ここで：
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−†であり、Ｚ１およびＺ２が各々ＣＨであり、Ｒ１が所望により置換されていてよいフェニルである場合、Ｒ２はピリジニルではなく；
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−†であり、Ｚ１およびＺ２が各々ＣＨであり、Ｒ１がフェニルであり、ＲおよびＲ４がＨである場合、Ｒ２はキノリニルでもインダゾリルでもなく；
Ｘが−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−†であり、Ｚ１およびＺ２が各々ＣＨであり、Ｒ１が４‐メトキシフェニルであり、ＲおよびＲ４がＨである場合、Ｒ２はピリジニルではなく；かつ、
Ｘが−ＮＨ−ＣＨ２−†であり、Ｚ１がＮであり、Ｚ２がＣＲ３であり、Ｒ３がＨまたはＣＨ３であり、Ｒ４がＨであり、Ｒが−ＣＨ３であり、Ｒ１がフェニルである場合、Ｒ２はトリアゾリルではない）。
【００４４】
特定の態様によれば、構造式（Ｉ）の化合物は：
【００４５】
【化２】
2015051987.tif 000003
から選択される。特定の態様によれば、この化合物は以下の式を有する：
【００４６】
【化３】
2015051987.tif 000004
【００４７】
特定の態様によれば、Ｒは、水素、−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）、−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）、−（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル−Ｏ−Ｒ７、および−（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７から選択される。特定のそのような態様によれば、Ｒは水素である。
【００４８】
特定の態様によれば、Ｚ１およびＺ２は、いずれもＣＲ３である。
【００４９】
特定の態様によれば、Ｒ４は、水素、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、およびフルオロ置換Ｃ１‐Ｃ２アルキルから選択される。特定の態様によれば、Ｒ４は、水素である。Ｚ１およびＺ２がいずれもＣＲ３である特定の態様によれば、ＲおよびＲ４は、いずれもＨである。
【００５０】
特定の態様によれば、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†である。特定の態様によれば、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ５Ｒ６−†であり、ここで、特定のそのような態様によれば、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素およびＣ１‐Ｃ４アルキルから選択される。特定のそのような態様によれば、Ｒ５およびＲ６は、いずれも水素である。代表的な態様によれば、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†であり、Ｚ１およびＺ２は、いずれもＣＲ３であり、かつＲおよびＲ４は、いずれもＨである。
【００５１】
特定の態様によれば、Ｒ１は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１もしくは２つ以上のへテロ原子を含んでなるヘテロ環から選択される。特別の態様によれば、Ｒ１は、１もしくは２個の窒素を含んでなるヘテロ環から選択される。特別の態様によれば、Ｒ１は、ＳおよびＮから選択される３個までのヘテロ原子を含んでなるヘテロ環から選択される。他の態様によれば、Ｒ１は、ＯおよびＮから選択される３個までのヘテロ原子を含んでなるヘテロ環から選択される。
【００５２】
Ｒ１の例としては、以下のものが挙げられる：
【００５３】
【化４】
2015051987.tif 000005
【００５４】
特定のそのような態様によれば、Ｒ１は、以下のものから選択される：
【００５５】
【化５】
2015051987.tif 000006
【００５６】
上記の態様によれば、Ｒ１は、所望により、ハロ、（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、および＝Ｏから独立して選択される１または２個の置換基で置換されていてよい。特定の態様によれば、Ｒ１は、ハロおよび（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルから選択される１もしくは２つ以上の置換基で所望により置換されていてよいトリアゾリルである。特定の態様によれば、Ｒ１は、所望により置換されていてよい２‐トリアゾリルである。Ｒ１が所望により置換されていてよいトリアゾリルである特定の態様によれば、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†である。
【００５７】
特定の態様によれば、Ｒ２は、アリールおよびヘテロアリールから選択される。Ｒ２の例としては、以下のものが挙げられる：
【００５８】
【化６】
2015051987.tif 000007
2015051987.tif 000008
2015051987.tif 000009
【００５９】
特別の態様によれば、Ｒ２は、化合物の残りの部分へのＲ２の結合に対してメタ置換されており、ここで、Ｒ２は、所望により、上述のようにさらに置換されていてよい。特定の態様によれば、Ｒ２は、以下のものから選択される：
【００６０】
【化７】
2015051987.tif 000010
【００６１】
特定の態様によれば、Ｒ２は、所望により、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−ＯＲ８から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてよく、ここで、Ｒ８は、所望により１もしくは２つ以上のハロ置換基で置換されていてよいアルキルである。特定の態様によれば、Ｒ２は、所望により−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ３、および−ＯＣＦ３から独立して選択される１もしくは２つ以上の置換基で置換されていてよいフェニルである。
【００６２】
別の態様によれば、本発明は、構造式ＩＩで表される化合物またはその塩を提供する：
【化８】
2015051987.tif 000011
（上記式中、
Ｚ１１およびＺ１２の一方は、ＣＲ１３であり、Ｚ１１およびＺ１２の他方は、ＮおよびＣＲ１３から選択され、ここで、
Ｒ１３は、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、フルオロ置換Ｃ１‐Ｃ２アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、およびＣ３‐Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒは、水素、−（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１‐Ｃ４）フルオロ置換アルキル、−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）、−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）、−（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル−Ｏ−Ｒ７、および−（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７から選択され、ここで：
Ｒ７は、各々独立して、水素および−Ｃ１‐Ｃ４アルキルから選択されるか；または、
同一の窒素原子と結合する２つのＲ７がその窒素原子と一緒になって、所望によりＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＯから選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜７員環飽和へテロ環を形成し、ここで、飽和へテロ環は、所望により、単一の炭素原子上にて、−ＯＨ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてよく；
Ｒ４は、水素、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、フルオロ置換Ｃ１‐Ｃ２アルキル、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ２）フルオロ置換アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、およびＣ３‐Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−†、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−†、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１５−†、−ＮＲ１５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−†、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−†、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−†、−ＮＨ−ＮＲ１５−†、−ＮＲ１５−ＮＨ−†、−Ｏ−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｏ−†、−ＮＨ−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１５）−†、−Ｃ（＝ＮＲ１５）−ＮＨ−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ１５Ｒ１６−†、および−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−†から選択され、ここで、
†は、ＸがＲ１１と結合していることを表し、かつ：
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ＣＦ３、および−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−ＣＦ３から選択され：
Ｒ１１は、炭素環およびヘテロ環から選択され、ここで、Ｒ１１は、所望により、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、＝Ｏ、−Ｏ−Ｒ１４、−Ｓ−Ｒ１４、−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−（Ｃ２‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１４、および−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてよく、かつ、Ｒ１１がフェニルの場合は、Ｒ１１はまた、所望により、３，４‐メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐メチレンジオキシ、３，４‐エチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐エチレンジオキシ、Ｏ−（飽和へテロ環）、フルオロ置換−Ｏ−（飽和へテロ環）、およびＣ１‐Ｃ４アルキル置換Ｏ−（飽和へテロ環）で置換されていてもよく、ここで、
Ｒ１４は、各々独立して、水素および−Ｃ１‐Ｃ４アルキルから選択されるか；または、
２つのＲ１４が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＯから選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環飽和へテロ環を形成し、ここで：
Ｒ１４がアルキルである場合、このアルキルは、所望により、１もしくは２つ以上の−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてよく、および、    ２つのＲ１４が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜８員環飽和へテロ環を形成する場合、この飽和へテロ環は、所望により、１つの炭素原子上にて、−ＯＨ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてよく；および、所望により、置換可能であるいずれの窒素原子上においても、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル、フルオロ置換Ｃ１‐Ｃ４アルキル、または−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３で置換されていてよく；かつ、  Ｒ１２は、少なくとも５つの環原子を有する炭素環、およびピペラジン、インダゾール、トリアゾール、またはピラゾロピリジン以外のヘテロ環から選択され、ここで、Ｒ１２は、所望により、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｓ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−（Ｃ２‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−フェニル、フェニル、および第二のへテロ環、から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてよく、かつ、Ｒ１２がフェニルの場合は、Ｒ１２はまた、所望により、３，４‐メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐メチレンジオキシ、３，４‐エチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐エチレンジオキシ、または−Ｏ−（飽和へテロ環）で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２のいずれのフェニル、飽和へテロ環、または第二のへテロ環置換基も、所望により、ハロ；−Ｃ≡Ｎ；Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１‐
Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、および−Ｎ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２で置換されていてよく；ここで：
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−†であり、Ｚ１１およびＺ１２が各々ＣＨであり、Ｒ１１が所望により置換されていてよいフェニルであり、ＲおよびＲ４がＨである場合、Ｒ１２はピリジニルでもキノリニルでもなく；かつ、
Ｘが−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−†であり、Ｚ１１およびＺ１２が各々ＣＨであり、Ｒ１１が４‐メトキシフェニルであり、ＲおよびＲ４がＨである場合、Ｒ１２はピリジニルではない）。
【００６３】
式ＩＩの特定の態様によれば、Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†であり、Ｚ１１およびＺ１２が各々ＣＨであり、Ｒ１１がフェニルであり、ＲおよびＲ４がＨである場合、Ｒ１２は、所望により置換されていてよいフェニルではなく、ピリジン‐４‐イルでもない。
【００６４】
式ＩＩの特定の態様によれば、Ｒ１２は、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、チエノピラゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロシクロペンタピラゾリル、ジヒドロフロピラゾリル、テトラヒドロピロロピラゾリル、テトラヒドロピラノピラゾリル、またはテトラヒドロピリジノピラゾリルではない。
【００６５】
式ＩＩの他の態様によれば、Ｒ１２は、ピラゾリルではない。
【００６６】
式ＩＩの特定の態様によれば、化合物は、構造式ＩＩａ、ＩＩｂ、およびＩＩｃのいずれか１つで表される：
【化９】
2015051987.tif 000012
。式ＩＩのより具体的な態様によれば、化合物は、構造式ＩＩｃで表される：
【化１０】
2015051987.tif 000013
。
【００６７】
式ＩＩの特定の態様によれば、Ｒは、水素である。本態様の１つの局面によれば、化合物は、構造式ＩＩｃで表される。本態様の別の局面によれば、Ｒ４は、水素である。本態様のさらに別の局面によれば、存在するいずれのＲ３も水素である。本態様のさらにより具体的な局面によれば、化合物は、構造式ＩＩｃで表され、Ｒ３およびＲ４の各々は、水素である。
【００６８】
ある態様によれば、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−†である。本態様の１つの局面によれば、化合物は、構造式ＩＩｃで表される。本態様のさらにより具体的な局面によれば、化合物は、構造式ＩＩＩで表され、かつＲ、Ｒ３およびＲ４の各々は、水素である。
【００６９】
特定の態様によれば、Ｒ１１は：
【化１１】
2015051987.tif 000014
2015051987.tif 000015
から選択され、ここで、Ｒ１１は、所望によりさらに置換されていてよい。より具体的な態様によれば、Ｒ１１は、さらに置換されてはいない。これらの態様のうちのいずれかの１つの局面によれば、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−†である。これらの態様のさらにより具体的な局面によれば、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−†であり、化合物は、構造式ＩＩｃで表される。
【００７０】
式ＩＩの特定の態様によれば、Ｒ１２は：
【化１２】
2015051987.tif 000016
2015051987.tif 000017
2015051987.tif 000018
から選択され、Ｒ１２は、所望によりさらに置換されていてよい。より具体的な態様によれば、Ｒ１２は、さらに置換されてはいない。これらの態様のうちのいずれかの１つの局面によれば、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−†である。これらの態様のさらにより具体的な局面によれば、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−†であり、化合物は、構造式ＩＩｃで表される。
【００７１】
さらに別の具体的な態様によれば、本発明は、構造式ＩＩＩ：
【化１３】
2015051987.tif 000019
を有する化合物を提供し、ここで：
Ｒ３は、水素、フルオロ、−ＯＣＨ３、およびモルホリン‐４‐イルから選択され；
Ｒ１１は：
【化１４】
2015051987.tif 000020
2015051987.tif 000021
から選択され；
Ｒ１２は：
【化１５】
2015051987.tif 000022
2015051987.tif 000023
2015051987.tif 000024
から選択され；かつ、
Ｒ１１が、
【化１６】
2015051987.tif 000025
である場合、Ｒ１２は、
【化１７】
2015051987.tif 000026
ではない。
【００７２】
本発明の新規化合物を含む本発明の化合物は、本明細書で述べる方法で用いることもできる。
【００７３】
本明細書で述べる化合物およびその塩は、それらの対応する水和物（例：半水和物、一水和物、ニ水和物、三水和物、四水和物）、および溶媒和物も含む。溶媒和物および水和物の調製に適する溶媒は、一般的に当業者が選択することができる。
【００７４】
化合物およびその塩は、アモルファスまたは結晶（共結晶および多形を含む）の形態で存在していてよい。
【００７５】
本発明のサーチュイン調節化合物は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性、特にサーチュインタンパク質のデアセチラーゼ活性を調節することが有利である。
【００７６】
上記の性質とは別に、またはこれに追加して、本発明の特定のサーチュイン調節化合物は、サーチュインタンパク質（例：ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３タンパク質など）の脱アセチル化活性の調節に効果的である化合物濃度において、以下に示す活性の１もしくは２つ以上を実質的に持たない：ＰＩ３キナーゼの阻害、アルドレダクターゼ（aldoreductase）の阻害、チロシンキナーゼの阻害、ＥＧＦＲチロシンキナーゼのトランス活性化、冠動脈拡張（coronary dilation）、または鎮痙活性。
【００７７】
「炭素環」または「炭素環式」という用語は、すべての環原子が炭素である環系を意味し、５〜７員環の単環式、および８〜１２員環の二環式環、ならびにスピロ縮合および架橋多環式環系が含まれ、ここで、単環式環または二環式環の各々は、独立して、飽和、不飽和、および芳香族から選択される。特に断りのない限り、炭素環は、所望により、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ２）フルオロ置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨ−（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、および−Ｎ−（Ｃ１‐Ｃ３）２アルキルから選択される１もしくは２つ以上の置換基で置換されていてよい。代表的な炭素環としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、アダマンチル、フェニル、およびナフチルが挙げられる。
【００７８】
「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」という用語は、例えばＮ、Ｏ、およびＳ原子から選択される１もしくは２つ以上のへテロ原子を含んでなる環系を意味し、４〜７員環の単環式、および８〜１２員環の二環式環、ならびにスピロ縮合および架橋多環式環系が含まれ、ここで、単環式環および二環式環の各々は、独立して、飽和、不飽和、および芳香族から選択される。ヘテロ環が多環式である場合、ヘテロ原子を含有することが必要であるのは１つの環のみであることは理解されたい。特に断りのない限り、ヘテロ環は、所望により、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ２）フルオロ置換アルキル、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨ−（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、および−Ｎ−（Ｃ１‐Ｃ３）２アルキルから選択される１もしくは２つ以上の置換基で置換されていてよい。
【００７９】
単環式環には、５〜７員環アリールもしくはヘテロアリール、３〜７員環シクロアルキル、および５〜７員環非芳香族へテロシクリルが含まれる。単環式環は、所望により、ハロ、シアノ、低級アルコキシ、低級アルキル、ヒドロキシル、アミノ、低級アルキルアミノ、および低級ジアルキルアミノから選択される１もしくは２つ以上の置換基で置換されていてよい。代表的な単環式基としては、置換および無置換のへテロ環ならびに炭素環が挙げられる。具体的な単環式基としては、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジニル、チアジニル、ジチアニル、ジオキサニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ピラニル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、モルホリニル、テトラヒドロチオフェニル、チオフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘプタニル、アゼチジニル、オキセタニル、チイラニル、オキシラニル、アジリジニル、およびチオモルホリニルが挙げられる。
【００８０】
芳香族（アリール）基としては、フェニル、ナフチル、およびアントラシルなどの炭素環式芳香族基、ならびにイミダゾリル、チエニル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピラニル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、およびテトラゾリルなどのヘテロアリール基が挙げられる。芳香族基にはまた、炭素環式芳香族環またはヘテロアリール環が１もしくは２つ以上の他のヘテロアリール環と縮合している、縮合多環式芳香族環系も含まれる。例としては、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイミダゾール、キノリニル、イソキノリニル、およびイソインドリルが挙げられる。
【００８１】
フルオロ置換には、一フルオロ置換からパーフルオロ置換までが含まれる。代表的なフルオロ置換Ｃ１‐Ｃ２アルキルとしては、−ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＦ２ＣＨＦ２が挙げられる。パーフルオロ置換Ｃ１‐Ｃ２アルキルとしては、例えば、−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３が挙げられる。
【００８２】
置換もしくは無置換として示される部分での適切な置換基は、開示された化合物が本明細書で開示される性質の１もしくは２つ以上を有する能力に実質的に干渉しないものである。置換基が化合物の性質に実質的に干渉するとは、置換基を持つ化合物におけるその性質の大きさが、置換基を持たない化合物と比較して約５０％超減少する場合のことである。
【００８３】
本発明によって想定される置換基および変数の組み合わせは、安定な化合物を形成するものに限られる。本明細書で用いる「安定な」という用語は、製造を可能とするのに十分な安定性を持ち、本明細書で詳述する目的のために有用となるのに十分な期間にわたって化合物の一体性を維持する化合物を意味する。
【００８４】
本明細書で開示される化合物はまた、部分的および完全に重水素化された変異体も含む。特定の態様によれば、１もしくは２つ以上の重水素原子が、動態研究のために存在する。当業者であれば、そのような重水素原子が存在する部位を選択することができる。
【００８５】
本発明にはまた、本明細書で開示されるサーチュイン調節化合物の塩、特に薬学的に許容可能な塩も含まれる。十分に酸性である基、十分に塩基性である基、または両方の官能基を持つ本発明の化合物は、数多くの無機塩基、ならびに無機および有機酸のいずれかと反応して、塩を形成することができる。別の選択肢として、四級窒素を持つものなど、元々帯電している化合物は、適切な対イオン（例：ブロミド、クロリド、もしくはフルオリドなどのハライド、特にブロミド）と共に塩を形成することができる。
【００８６】
酸付加塩の形成に通常用いられる酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびにｐ‐トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ‐ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、および酢酸などの有機酸である。そのような塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、ニ水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン‐１，４‐二酸塩、ヘキシン‐１，６‐二酸塩、安息香酸塩、塩化安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ガンマ‐ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン‐１‐スルホン酸塩、ナフタレン‐２‐スルホン酸塩、およびマンデル酸塩などが挙げられる。
【００８７】
塩基付加塩には、アンモニウムまたはアルカリもしくはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、および炭酸水素塩などの無機塩基から誘導されるものが含まれる。本発明の塩の調製に有用であるそのような塩基としては、従って、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、および炭酸カリウムなどが挙げられる。
【００８８】
別の態様によると、本発明は、上記で定めるサーチュイン調節化合物を作製する方法を提供する。この化合物は、従来の技術を用いて合成することができる。容易に入手可能である出発物質から都合よくこれらの化合物が合成されることが有利である。
【００８９】
本明細書で述べるサーチュイン調節化合物の合成に有用である合成化学的変換および方法は、本技術分野で公知であり、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989)；T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed. (1991)；L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis (1994)；およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (1995)、に記載のものが挙げられる。
【００９０】
代表的な態様によれば、サーチュイン調節化合物は、細胞の細胞膜を通過することができる。例えば、化合物は、少なくとも約２０％、５０％、７５％、８０％、９０％、または９５％の細胞透過性を有していてよい。
【００９１】
本明細書で述べるサーチュイン調節化合物はまた、以下の特性の１もしくは２つ以上も有していてよい：化合物は、細胞または対象に対して本質的に無毒性であってよい；サーチュイン調節化合物は、有機分子、または２０００ａｍｕもしくはそれ未満、１０００ａｍｕもしくはそれ未満の低分子であってよい；化合物は、標準大気圧下での半減期が少なくとも約３０日間、６０日間、１２０日間、６ヶ月間、または１年間であってよい；化合物は、溶解状態での半減期が少なくとも約３０日間、６０日間、１２０日間、６ヶ月間、または１年間であってよい；サーチュイン調節化合物は、溶解状態において、リスベラトロールよりも少なくとも約５０％、２倍、５倍、１０倍、３０倍、５０倍、または１００倍の率で安定であってよい；サーチュイン調節化合物は、ＤＮＡ修復因子Ｋｕ７０の脱アセチル化を促進するものであってよい；サーチュイン調節化合物は、ＲｅｌＡ／ｐ６５の脱アセチル化を促進するものであってよい；化合物は、全般的な代謝回転率を増加させ、細胞のＴＮＦ誘発アポトーシスに対する感受性を高めるものであってよい。
【００９２】
特定の態様によれば、サーチュイン調節化合物は、（例えばインビボにて）サーチュインのデアセチラーゼ活性の調節に効果的である濃度にて、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）クラスＩ、ＨＤＡＣクラスＩＩ、またはＨＤＡＣ  ＩおよびＩＩを阻害する実質的な能力をまったく持たない。例えば、好ましい態様によれば、サーチュイン調節化合物は、サーチュイン活性化化合物であり、サーチュインデアセチラーゼ活性の活性化に対するＥＣ５０が、ＨＤＡＣ  Ｉおよび／またはＨＤＡＣ  ＩＩの阻害に対するＥＣ５０よりも少なくとも５倍低いように、さらにより好ましくは、少なくとも１０倍、１００倍、またはさらには１０００倍低いように選択されるものである。ＨＤＡＣ  Ｉおよび／またはＨＤＡＣ  ＩＩの活性を分析するための方法は本技術分野で公知であり、そのような分析を実施するためのキットは市販のものを購入することができる。例えば、バイオビジョン（BioVision, Inc.）（マウンテンビュー，カリフォルニア州；ワールドワイドウェブ：ｂｉｏｖｉｓｉｏｎ．ｃｏｍ）およびトーマスサイエンティフィック（Thomas Scientific）（スエデスボロ（Swedesboro），ニュージャージー州；ワールドワイドウェブ：ｔｏｍａｓｓｃｉ．ｃｏｍ）を参照されたい。
【００９３】
特定の態様によれば、サーチュイン調節化合物は、サーチュイン相同体を調節する実質的な能力をまったく持たない。１つの態様によれば、ヒトサーチュインタンパク質の活性化薬は、（例えばインビボにて）ヒトサーチュインのデアセチラーゼ活性の活性化に効果的である濃度にて、低級真核生物、特に酵母またはヒト病原体からのサーチュインタンパク質を活性化する実質的な能力をまったく持ってはならない。例えば、サーチュイン活性化化合物は、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３などのヒトサーチュインのデアセチラーゼ活性の活性化に対するＥＣ５０が、Ｓｉｒ２などの酵母サーチュイン（カンジダ、Ｓ．セレビシエなど）の活性化に対するＥＣ５０よりも少なくとも５倍低いように選択することができ、さらにより好ましくは、少なくとも１０倍、１００倍、またはさらには１０００倍低いものを選択することができる。別の態様によれば、低級真核生物、特に酵母またはヒト病原体からのサーチュインタンパク質の阻害薬は、（例えばインビボにて）低級真核生物からのサーチュインタンパク質のデアセチラーゼ活性の阻害に効果的である濃度にて、ヒトからのサーチュインタンパク質を阻害する実質的な能力をまったく持たない。
例えば、サーチュイン阻害化合物は、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３などのヒトサーチュインのデアセチラーゼ活性の阻害に対するＩＣ５０が、Ｓｉｒ２などの酵母サーチュイン（カンジダ、Ｓ．セレビシエなど）の阻害に対するＩＣ５０よりも少なくとも５倍低いように選択することができ、さらにより好ましくは、少なくとも１０倍、１００倍、またはさらには１０００倍低いものを選択することができる。
【００９４】
特定の態様によれば、サーチュイン調節化合物は、例えば、ヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、またはＳＩＲＴ７の１もしくは２つ以上など、１もしくは２つ以上のサーチュインタンパク質相同体を調節する能力を有することができる。１つの態様によれば、サーチュイン調節化合物は、ＳＩＲＴ１およびＳＩＲＴ３タンパク質の両方を調節する能力を有する。
【００９５】
他の態様によれば、ＳＩＲＴ１調節薬は、（例えばインビボにて）ヒトＳＩＲＴ１のデアセチラーゼ活性の調節に効果的である濃度にて、例えばヒトＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、またはＳＩＲＴ７の１もしくは２つ以上などの他のサーチュインタンパク質相同体を調節する実質的な能力をまったく持たない。例えば、サーチュイン調節化合物は、ヒトＳＩＲＴ１デアセチラーゼ活性の調節に対するＥＤ５０が、ヒトＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ３、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、またはＳＩＲＴ７の１もしくは２つ以上の調節に対するＥＤ５０よりも少なくとも５倍低いように選択することができ、さらにより好ましくは、少なくとも１０倍、１００倍、またはさらには１０００倍低いものを選択することができる。１つの態様によれば、ＳＩＲＴ１調節薬は、ＳＩＲＴ３タンパク質を調節する実質的な能力をまったく持たない。
【００９６】
他の態様によれば、ＳＩＲＴ３調節薬は、（例えばインビボにて）ヒトＳＩＲＴ３のデアセチラーゼ活性の調節に効果的である濃度にて、例えばヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、またはＳＩＲＴ７の１もしくは２つ以上などの他のサーチュインタンパク質相同体を調節する実質的な能力をまったく持たない。例えば、サーチュイン調節化合物は、ヒトＳＩＲＴ３デアセチラーゼ活性の調節に対するＥＤ５０が、ヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、ＳＩＲＴ４、ＳＩＲＴ５、ＳＩＲＴ６、またはＳＩＲＴ７の１もしくは２つ以上の調節に対するＥＤ５０よりも少なくとも５倍低いように選択することができ、さらにより好ましくは、少なくとも１０倍、１００倍、またはさらには１０００倍低いものを選択することができる。１つの態様によれば、ＳＩＲＴ３調節薬は、ＳＩＲＴ１タンパク質を調節する実質的な能力をまったく持たない。
【００９７】
特定の態様によれば、サーチュイン調節化合物は、約１０−９Ｍ、１０−１０Ｍ、１０−１１Ｍ、１０−１２Ｍ、もしくはそれ未満のサーチュインタンパク質に対する結合親和性を有することができる。サーチュイン調節化合物は、その基質もしくはＮＡＤ＋（もしくはその他の補助因子）に対するサーチュインタンパク質の見かけのＫｍを、少なくとも約２、３、４、５、１０、２０、３０、５０、もしくは１００の倍率で低下（活性化薬）または上昇（阻害薬）させることができる。特定の態様によれば、Ｋｍ値は、本明細書で述べる質量分析アッセイを用いて測定される。好ましい活性化化合物は、サーチュインのその基質もしくは補助因子に対するＫｍを、類似の濃度におけるリスベラトロールによって引き起こされるものよりも大きい程度で低下させるか、または、サーチュインのその基質もしくは補助因子に対するＫｍを、より低い濃度におけるリスベラトロールによって引き起こされるものと同程度に低下させる。サーチュイン調節化合物は、サーチュインタンパク質のＶｍａｘを、少なくとも約２、３、４、５、１０、２０、３０、５０、もしくは１００の倍率で上昇させることができる。サーチュイン調節化合物は、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３タンパク質のデアセチラーゼ活性の調節に対するＥＤ５０として、約１ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１μＭ未満、約１０μＭ未満、約１００μＭ未満、または約１〜１０ｎＭ、約１０〜１００ｎＭ、約０．１〜１μＭ、約１〜１０μＭ、もしくは約１０〜１００μＭの値を有することができる。サーチュイン調節化合物は、細胞アッセイまたは細胞に基づくアッセイで測定したＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３タンパク質のデアセチラーゼ活性を、少なくとも約５、１０、２０、３０、５０、もしくは１００の倍率で調節することができる。サーチュイン活性化化合物は、同一の濃度のリスベラトロールと比較して、少なくとも約１０％、３０％、５０％、８０％、２倍、５倍、１０倍、５０倍、または１００倍高いサーチュインタンパク質のデアセチラーゼ活性の誘発を引き起こすことができる。サーチュイン調節化合物は、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３の調節に対するＥＤ５０よりも、少なくとも約１０倍、２０倍、３０倍、５０倍、またはそれを超える倍率の、ＳＩＲＴ５の調節に対するＥＤ５０を有することができる。
【００９８】
３．  代表的な使用
特定の局面によれば、本発明は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を調節するための方法、ならびにそれを用いる方法を提供する。
【００９９】
特定の態様によれば、本発明は、サーチュイン調節化合物を用いるための方法を提供し、ここで、サーチュイン調節化合物は、サーチュインタンパク質を活性化し、例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、細胞の寿命の増加、ならびに、例えば、加齢もしくはストレスに関連する疾患または障害、糖尿病、肥満症、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、癌、および／または潮紅などを含む広範囲にわたる種々の疾患および障害の治療、および／または予防、を例とする種々の治療用途に対して有用で有り得る。この方法は、それを必要とする対象に、サーチュイン活性化化合物を例とするサーチュイン調節化合物の薬理学的効果量を投与することを含んでなる。
【０１００】
出願者は理論に束縛されることを望むものではないが、本発明の活性化薬は、サーチュインタンパク質内の同一の場所（例：活性部位、または活性部位のＫｍもしくはＶｍａｘに影響を与える部位）でサーチュインと相互作用することができると考えられる。これが、特定のクラスのサーチュイン活性化薬および阻害薬が高い構造的類似性を有し得ることの理由であると考えられる。
【０１０１】
特定の態様によれば、本明細書で述べるサーチュイン調節化合物は、単独で用いても、または他の化合物と組み合わせて用いてもよい。１つの態様によれば、２もしくは３つ以上のサーチュイン調節化合物の混合物を、それを必要とする対象に投与してよい。別の態様によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、以下の化合物：リスベラトロール、ブテイン、フィセチン、ピセタノール、またはケルセチン、のうちの１もしくは２つ以上と共に投与してよい。代表的な態様によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、ニコチン酸と組み合わせて投与してよい。別の態様によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を減少させるサーチュイン調節化合物を、以下の化合物：ニコチンアミド（ＮＡＭ）、スラミン；ＮＦ０２３（Ｇ‐タンパク質アンタゴニスト）；ＮＦ２７９（プリン受容体アンタゴニスト）；トロロクス（６‐ヒドロキシ‐２，５，７，８，テトラメチルクロマン‐２‐カルボン酸）；（−）‐エピガロカテキン（３、５、７、３’、４’、５’位にヒドロキシ）；（−）‐エピガロカテキンガレート（５、７、３’、４’、５’位にヒドロキシ、および３位にガレートエステル）；シアニジンクロリド（３，５，７，３’，４’‐ペンタヒドロキシフラビリウムクロリド）；デルフィニジンクロリド（３，５，７，３’，４’，５’‐ヘキサヒドロキシフラビリウムクロリド）；ミリセチン（カンナビスセチン；３，５，７，３’，４’，５’‐ヘキサヒドロキシフラボン）；３，７，３’，４’，５’‐ペンタヒドロキシフラボン；ゴシペチン（３，５，７，８，３’，４’‐ヘキサヒドロキシフラボン）、サーチノール（sirtinol）；およびスプリトマイシン、のうちの１もしくは２つ以上と共に投与してよい。
さらに別の態様によれば、１もしくは２つ以上のサーチュイン調節化合物を、例えば、癌、糖尿病、神経変性疾患、心血管疾患、血液凝固障害、炎症、潮紅、肥満症、老化、ストレスなどを含む、種々の疾患の治療または予防のための１もしくは２つ以上の治療薬と共に投与してよい。種々の態様によれば、サーチュイン調節化合物を含んでなる併用療法とは、（１）１もしくは２つ以上のサーチュイン調節化合物を１もしくは２つ以上の治療薬（例：本明細書で述べる１もしくは２つ以上の治療薬）と組み合わせて含んでなる医薬組成物；および（２）１もしくは２つ以上のサーチュイン調節化合物と１もしくは２つ以上の治療薬との共投与であって、ここで、サーチュイン調節化合物および治療薬が同一の組成物として製剤されていない（しかし、ブリスターパックもしくはその他のマルチチェンバーパッケージ（multi-chamber package）；連結されていて使用者が分離することができる別々にシールされた容器（例：ホイルパウチ（foil pouches））；または、１もしくは複数のサーチュイン調節化合物および１もしくは複数のその他の治療薬が別々の容器に収容されているキットなど、同一のキットもしくはパッケージ内に存在していてもよい）共投与、を意味し得る。別々の製剤を用いる場合、サーチュイン調節化合物は、別の治療薬の投与と同時に、断続的に、時間をずらして、その前に、それに続いて、またはこれらの組み合わせによって投与してよい。
【０１０２】
特定の態様によれば、サーチュイン調節化合物を用いる疾患もしくは障害の軽減、予防、または治療のための方法はまた、ヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、および／もしくはＳＩＲＴ３、またはこれらの相同体などのサーチュインのタンパク質レベルを増加させることも含んでいてもよい。タンパク質レベルの増加は、サーチュインをコードする核酸の１もしくは２つ以上のコピーを細胞へ導入することによって達成することができる。例えば、哺乳類細胞中のサーチュインのレベルは、サーチュインをコードする核酸を哺乳類細胞へ導入することによって増加させることができ、例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０に示されるアミノ酸配列をコードする核酸を導入することによって、ＳＩＲＴ１のレベルが増加し、および／またはＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＨ０１０４２に示されるアミノ酸配列をコードする核酸を導入することによって、ＳＩＲＴ３のレベルが増加する。
【０１０３】
サーチュインのタンパク質レベルを増加させるために細胞へ導入される核酸は、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３タンパク質を例とするサーチュインの配列と少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の同一性を有するタンパク質をコードするものであってよい。例えば、このタンパク質をコードする核酸は、ＳＩＲＴ１（例：ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８）および／またはＳＩＲＴ３（例：ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＣ００１０４２）タンパク質をコードする核酸と少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の同一性を有していてよい。この核酸はまた、好ましくはストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下にて、ＳＩＲＴ１および／またはＳＩＲＴ３タンパク質を例とする野生型サーチュインをコードする核酸とハイブリダイズする核酸であってもよい。ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件には、０．２×ＳＳＣ中、６５℃でのハイブリダイゼーションおよび洗浄が含まれていてよい。野生型サーチュインの断片であるタンパク質など、野生型サーチュインタンパク質とは異なるタンパク質をコードする核酸を用いる場合、このタンパク質は生物学的に活性であることが好ましく、例えば、脱アセチル化能を有する。サーチュインの生物学的に活性である部分が細胞内で発現されることのみが必要である。例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０を持つ野生型ＳＩＲＴ１と異なるタンパク質は、好ましくは、そのコア構造を有する。コア構造は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０のアミノ酸６２〜２９３を意味する場合があり、これは、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド２３７から９３２によってコードされ、ＮＡＤ結合ならびに基質結合ドメインを包含する。ＳＩＲＴ１のコアドメインはまた、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド８３４から１３９４によってコードされるＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０のおよそアミノ酸２６１から４４７まで；ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド７７７から１５３２によってコードされるＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０のおよそアミノ酸２４２から４９３まで；または、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０１２２３８のヌクレオチド８１３から１５３８によってコードされるＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３６３７０のおよそアミノ酸２５４から４９５まで、を意味する場合もある。脱アセチル化能を例とする生物学的機能をタンパク質が維持しているかどうかの判定は、本技術分野で公知の方法によって行うことができる。
【０１０４】
特定の態様によれば、サーチュイン調節化合物を用いる疾患もしくは障害の軽減、予防、または治療のための方法はまた、ヒトＳＩＲＴ１、ＳＩＲＴ２、および／もしくはＳＩＲＴ３、またはこれらの相同体などのサーチュインのタンパク質レベルを減少させることも含んでなる。サーチュインタンパク質レベルの減少は、本技術分野で公知の方法に従って達成することができる。例えば、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス核酸、またはサーチュインへ標的化されたリボザイムを、細胞内で発現させることができる。脱アセチル化能を持たない変異体を例とするドミナントネガティブであるサーチュイン変異体もまた、用いることができる。例えば、ＳＩＲＴ１の変異体Ｈ３６３Ｙを用いることができ、これは、例えば、Luo et al. (2001) Cell 107:137、に記載されている。別の選択肢として、転写を阻害する剤を用いることができる。
【０１０５】
サーチュインタンパク質のレベルを調節するための方法はまた、サーチュインをコードする遺伝子の転写を調節するための方法、対応するｍＲＮＡを安定化／不安定化させるための方法、および本技術分野で公知のその他の方法も含む。
【０１０６】
老化／ストレス
１つの態様によれば、本発明は、細胞の寿命の延長、細胞の増殖能の拡大、細胞の老化の鈍化（slowing aging of a cell）、細胞の生存の促進、細胞における細胞老化の遅延（delaying cellular senescence in a cell）、カロリー制限効果の模倣、細胞のストレスへの耐性の増加、または細胞のアポトーシスの阻止を、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる本発明のサーチュイン調節化合物を細胞と接触させることによって行う方法を提供する。代表的な態様によれば、この方法は、サーチュイン活性化化合物を細胞と接触させることを含んでなる。
【０１０７】
本明細書で述べる方法を用いて、細胞、特に一次細胞（すなわち、ヒトを例とする生物から得られた細胞）を、細胞培養物中で生存させることができる時間を延長することができる。胚性幹（ＥＳ）細胞および多能性細胞、ならびにこれらから分化した細胞もまた、これらをサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物で処理することにより、この細胞またはその後代細胞を培養物中で維持する期間をより長くすることができる。このような細胞はまた、例えばエクスビボでの修飾の後の、対象への移植に用いることもできる。
【０１０８】
１つの態様によれば、長期間保存することを意図する細胞を、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物で処理することができる。細胞は懸濁状態であっても（例：血液細胞、血清、生物学的成長培地など）、または組織もしくは臓器中のものであってもよい。例えば、輸血の目的で個人から採取した血液を、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物で処理して、血液細胞をより長期間保存することができる。さらに、法医学的目的に用いられる予定である血液もまた、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて保存することができる。処理によってその寿命の延長またはアポトーシスからの保護を行うことができるその他の細胞としては、非ヒト哺乳類からの細胞（食用肉など）または植物細胞（野菜など）を例とする消費用の細胞が挙げられる。
【０１０９】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物はまた、哺乳類、植物、昆虫、または微生物の発生および成長フェーズの過程で、例えば、発生および／または成長プロセスを変化、遅延、または促進させることを目的に、適用することもできる。
【０１１０】
別の態様によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、移植または細胞療法に有用である細胞を処理することができ、例えば、固形組織移植片（solid tissue grafts）、臓器移植片（organ transplants）、細胞懸濁物、幹細胞、骨髄細胞などが挙げられる。細胞または組織は、自家移植片、同種移植片、同系移植片、または異種移植片であってよい。細胞または組織のサーチュイン調節化合物による処理は、対象への投与／移植の前、投与／移植と同時に、および／または投与／移植の後に行ってよい。細胞または組織の処理は、ドナー個人からの細胞の除去の前に、ドナー個人からの細胞もしくは組織の除去後にエクスビボで、またはレシピエントへの移植後に行ってよい。例えば、ドナーもしくはレシピエント個人は、サーチュイン調節化合物によって全身的に処理してよく、または、サーチュインタンパク質のレベルおよび／もしくは活性を増加させるサーチュイン調節化合物によって局部的に処理された細胞／組織のサブセットを有していてもよい。特定の態様によれば、細胞または組織（またはドナー／レシピエント個人）は、例えば免疫抑制薬、サイトカイン、血管新生因子など、移植片の生存期間を長くするために有用である別の治療薬によってさらに処理されてもよい。
【０１１１】
さらに他の態様によれば、細胞は、例えばその寿命の増加もしくはアポトーシスの阻止のために、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物によりインビボで処理されてよい。例えば、皮膚または上皮細胞をサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物で処理することにより、皮膚を老化（例：シワの発生、弾力性の喪失など）から保護することができる。代表的な態様によれば、皮膚は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を含んでなる医薬組成物または美容組成物と接触される。本明細書で述べる方法に従って処理することができる代表的な皮膚の病気（afflictions）または皮膚の状態としては、炎症、太陽光線による損傷、もしくは自然の老化に付随または起因する、障害または疾患が挙げられる。例えば、これらの組成物は、接触皮膚炎（刺激性接触皮膚炎およびアレルギー性接触皮膚炎を含む）、アトピー性皮膚炎（アレルギー性湿疹としても知られる）、日光角化症、角質化障害（湿疹を含む）、表皮水疱症（天疱瘡を含む）、剥脱性皮膚炎、脂漏性湿疹、紅斑（多形性紅斑および結節性紅斑を含む）、太陽もしくはその他の光線源に起因する損傷、円板状エリテマトーデス、皮膚筋炎、乾癬、皮膚癌、ならびに自然の老化による影響を防止または治療するのに有用である。別の態様によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、創傷および／または熱傷の治療に用いて治癒を促進することができ、例えば、第１度、第２度、もしくは第３度熱傷、および／または温熱熱傷、化学熱傷、もしくは電気熱傷が挙げられる。製剤は、皮膚または粘膜組織へ局所的に投与することができる。
【０１１２】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物の１もしくは２つ以上を含んでなる局所製剤はまた、例えば化学予防的である予防組成物として用いることもできる。化学予防的方法に用いられる場合は、特定の個人においていかなる視認可能な状態も発生する前に、感受性皮膚が処理される。
【０１１３】
サーチュイン調節化合物は、対象へ局所的に送達されても、または全身的に送達されてもよい。１つの態様によれば、サーチュイン調節化合物は、注射、局所製剤などにより、対象の組織または臓器へ局所的に送達される。
【０１１４】
別の態様によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、対象内の細胞老化によって誘発もしくは悪化される疾患、もしくは状態の治療または予防；例えば老化の開始後に、対象の老化速度を低下させるための方法；対象の寿命を延長するための方法；寿命に関連する疾患もしくは状態を治療または予防するための方法；細胞の増殖能に関連する疾患もしくは状態を治療または予防するための方法；ならびに、細胞損傷または細胞死に起因する疾患もしくは状態を治療または予防するための方法、に用いることができる。特定の態様によれば、この方法は、対象の寿命を短縮する疾患の発生率を低下するようには作用しない。特定の態様によれば、方法は、癌などの疾患によって引き起こされる死亡率を低下するようには作用しない。
【０１１５】
さらに別の態様によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、細胞の寿命を全般的に増加させること、および細胞をストレスおよび／またはアポトーシスから保護することを目的として、対象へ投与することができる。対象を本明細書で述べる化合物で治療することは、対象にホルミシス、すなわち、生物に有益であり、その寿命を延長し得る緩やかなストレスを施すことと類似であると考えられる。
【０１１６】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、対象へ投与して、脳卒中、心疾患、心不全、関節炎、高血圧、およびアルツハイマー病などの老化および老化に関連する結果または疾患を予防することができる。治療することができるその他の状態としては、白内障、緑内障、および黄斑変性症など、眼の老化に関連するものを例とする眼障害が挙げられる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物はまた、細胞を細胞死から保護することを目的として対象へ投与し、慢性疾患を例とする細胞死に関連する疾患を治療することもできる。代表的な疾患としては、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、側索硬化症、および筋ジストロフィーなど、神経細胞死、神経細胞機能障害、または筋肉細胞死もしくは機能障害と関連する疾患；ＡＩＤＳ；劇症肝炎；クロイツフェルト‐ヤコブ病、網膜色素変性症、および小脳変性症など、脳の変性と関連する疾患；再生不良性貧血などの脊髄形成異常症；心筋梗塞および脳卒中などの虚血性疾患；アルコール性肝炎、Ｂ型肝炎、およびＣ型肝炎などの肝疾患；骨関節炎などの関節疾患；粥状動脈硬化；脱毛症；紫外線による皮膚への損傷；扁平苔癬；皮膚萎縮症；白内障；ならびに移植片拒絶、が挙げられる。細胞死はまた、外科手術、薬物治療、化学物質への曝露、または放射線への曝露によっても引き起こされ得る。
【０１１７】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物はまた、臓器もしくは組織への損傷を例とする急性疾患に罹患する対象、例えば、脳卒中もしくは心筋梗塞に罹患する対象、または脊髄損傷に罹患する対象へ投与することもできる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物はまた、これを用いてアルコール依存症の肝臓を修復することもできる。
【０１１８】
心血管疾患
別の態様によれば、本発明は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、それを必要とする対象へ投与することによって心血管疾患を治療および／または予防するための方法を提供する。
【０１１９】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて治療または予防することができる心血管疾患としては、特発性心筋症、代謝性心筋症、アルコール性心筋症、薬物誘発性心筋症（drug-induced cardiomyopathy）、虚血性心筋症、および高血圧性心筋症などの心筋症または心筋炎が挙げられる。本明細書に記載の化合物および方法を用いて治療可能または予防可能であるものとしては、さらに、大動脈、冠動脈、頚動脈、脳血管動脈、腎動脈、腸骨動脈、大腿動脈、および膝窩動脈などの主要な血管におけるアテローム性障害（大血管性疾患）である。治療または予防が可能であるその他の血管疾患としては、血小板凝集、網膜細動脈、糸球体細動脈、神経栄養血管、心臓細動脈、ならびに、関連する眼、腎臓、心臓、ならびに中枢および末梢神経系の毛細管床、に関連する疾患が挙げられる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物はまた、個人の血漿中ＨＤＬレベルを増加させるためにも用いることができる。
【０１２０】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物によって治療することができるさらにその他の障害としては、冠動脈インターベンションの後を例とする再狭窄、ならびに高密度および低密度コレステロールの異常レベルと関連する障害が挙げられる。
【０１２１】
１つの態様によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、別の心血管薬との併用療法の一部として投与することができる。１つの態様によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、抗不整脈薬との併用療法の一部として投与することができる。別の態様によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、別の心血管薬との併用療法の一部として投与することができる。
【０１２２】
細胞死／癌
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、ある量の放射線もしくはトキシンを最近受けたかまたは受ける可能性が高い対象へ投与することができる。１つの態様によれば、放射線もしくはトキシンの量は、職業に関連する曝露の一部であるか、または予防的処置として投与されることを例とする医療的曝露の一部として受けるものである。別の態様によれば、放射線またはトキシンへの曝露は、意図せずに受けるものである。そのような場合は、曝露後できるだけ早く化合物を投与して、アポトーシスおよびそれに続く急性放射線症候群の発症を阻止することが好ましい。
【０１２３】
サーチュイン調節化合物はまた、癌の治療および／または予防のために用いることもできる。特定の態様によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、癌の治療および／または予防のために用いることができる。カロリー制限が、癌を含む老化に関連する障害の発症の低減と関連付けられている。従って、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性の増加は、例えば癌などの老化に関連する障害の発症の治療および／または予防に有用であり得る。サーチュイン調節化合物を用いて治療することができる代表的な癌は、脳および腎臓の癌；乳癌、前立腺癌、精巣癌、および卵巣癌を含むホルモン依存性癌；リンパ腫、ならびに白血病である。固形腫瘍と関連する癌の場合、調節化合物を、腫瘍へ直接投与することができる。白血病を例とする血液細胞の癌は、血液流または骨髄へ調節化合物を投与することによって治療することができる。疣贅を例とする良性の細胞増殖も治療することができる。治療することができるその他の疾患としては、全身性エリテマトーデス、強皮症、および関節炎を例とする自己免疫疾患が挙げられ、この場合は、自己免疫細胞を除去する必要がある。ヘルペス、ＨＩＶ、アデノウイルス、およびＨＴＬＶ‐１などのウイルス感染症と関連する悪性ならびに良性の障害もまた、サーチュイン調節化合物の投与によって治療することができる。別の選択肢として、細胞を対象から採取し、エクスビボで処理して癌細胞を例とする特定の望ましくない細胞を除去し、同一のまたは異なる対象へ投与して戻すこともできる。
【０１２４】
化学療法薬を、アポトーシスを誘発する化合物、寿命を減少させる化合物、または細胞をストレス感受性とする化合物を例とする、本明細書にて抗癌活性を有すると記載の調節化合物と共に共投与することができる。化学療法薬は、細胞死を誘発するか、もしくは寿命を減少させるか、もしくはストレス感受性を高めると本明細書に記載のサーチュイン調節化合物と共に、それ単独で投与してよく、および／またはその他の化学療法薬と組み合わせてもよい。従来の化学療法薬に加えて、本明細書で述べるサーチュイン調節化合物はまた、アンチセンスＲＮＡ、ＲＮＡｉ、またはその他のポリヌクレオチドと共に用いて、望ましくない細胞増殖に寄与する細胞成分の発現を阻害することもできる。
【０１２５】
サーチュイン調節化合物および従来の化学療法薬を含んでなる併用療法は、この組み合わせによって、従来の化学療法薬がより低い用量でより大きな効果を引き起こすことが可能となることから、本技術分野で公知の併用療法よりも有利であり得る。好ましい態様によれば、化学療法薬または従来の化学療法薬の組み合わせに対する効果用量（ＥＤ５０）は、サーチュイン調節化合物と共に組み合わせて用いられる場合、その化学療法薬単独に対するＥＤ５０よりも少なくとも２倍少なく、さらにより好ましくは、５倍、１０倍、またはさらには２５倍少ない。逆に、本明細書で述べるサーチュイン調節化合物と組み合わせて用いた場合のそのような化学療法薬またはそのような化学療法薬の組み合わせに対する治療指数（ＴＩ）は、従来の化学療法レジメン単独に対するＴＩよりも少なくとも２倍大きい場合があり、さらにより好ましくは、５倍、１０倍、またはさらには２５倍大きい。
【０１２６】
神経細胞疾患／障害
特定の局面によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、神経変性疾患、および中枢神経系（ＣＮＳ）、脊髄、もしくは末梢神経系（ＰＮＳ）への心的外傷（traumatic injury）または機械的外傷に罹患する患者を治療することができる。神経変性疾患は、通常、ヒト脳の質量および体積の減少を伴い、この原因は、脳細胞の萎縮および／または死滅であり得、それは、老化に帰することができる健康なヒトのものより遥かに重大である。神経変性疾患は、特定の脳領域の進行性の変性（例：神経細胞の機能障害および死滅）により、長期間にわたる正常な脳の機能の後、次第に進展し得る。別の選択肢として、神経変性疾患は、心的外傷またはトキシンと関連するものなど、早期にも発症し得る。実際の脳変性の発症は、臨床的な発症の何年も前であり得る。神経変性疾患の例としては、これらに限定されないが、アルツハイマー病 (ＡＤ)、パーキンソン病 (ＰＤ)、ハンチントン病（ＨＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルーゲーリック病）、びまん性レビー小体病、有棘赤血球舞踏病、原発性側索硬化症、眼疾患（眼神経炎）、化学療法誘発性神経障害（例：ビンクリスチン、パクリタキセル、ボルテゾミブから）、糖尿病誘発性神経障害、およびフリードライヒ運動失調症が挙げられる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、これらの障害および以下で述べるその他の障害を治療することができる。
【０１２７】
ＡＤは、記憶喪失、異常行動、性格変化、および思考能力の減退をもたらすＣＮＳ障害である。これらの喪失は、脳細胞の特定の型の死滅、ならびにそれらの間の連結および支持ネットワーク（例：グリア細胞）の分解が関連している。最も初期の症状としては、近似記憶（recent memory）の喪失、不完全な判断（faulty judgment）、および性格の変化が挙げられる。ＰＤは、制御されない身体の動き、硬直、振戦、およびジスキネジアをもたらすＣＮＳ障害であり、ドーパミンを産生する脳領域内の脳細胞の死滅が関連している。ＡＬＳ（運動神経細胞疾患）は、運動神経細胞、脳を骨格筋と連結しているＣＮＳの成分を攻撃するＣＮＳ障害である。
【０１２８】
ＨＤは、制御されない動き、知的能力の喪失、および情緒障害を引き起こす別の神経変性疾患である。テイ‐サックス病およびサンドホフ病は、糖脂質蓄積症（glycolipid storage diseases）であり、これは、ＧＭ２ガングリオシドおよびβ‐ヘキソサミニダーゼに対する関連する糖脂質基質が神経系に蓄積され、急性の神経変性を引き起こすものである。
【０１２９】
アポトーシスが、免疫系におけるＡＩＤＳの病因において役割を担っていることは公知である。しかし、ＨＩＶ‐１は、神経疾患も誘発し、これは、本発明のサーチュイン調節化合物で治療することができる。
【０１３０】
神経細胞の喪失は、ヒトにおけるクロイツフェルト‐ヤコブ病、畜牛におけるＢＳＥ（狂牛病）、ヒツジおよびヤギにおけるスクレイピー病、ならびにネコにおけるネコ海綿状脳症（ＦＳＥ）などのプリオン疾患の顕著な特徴でもある。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、このようなプリオン疾患に起因する神経細胞の喪失の治療または予防に有用であり得る。
【０１３１】
別の態様によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、軸索障害が関与するいかなる疾患もしくは障害をも治療または予防することができる。遠位軸索障害（distal axonopathy）は、末梢神経系（ＰＮＳ）神経細胞のある種の代謝性もしくは中毒性の錯乱（derangement）に起因する末梢神経障害の一種である。これは、代謝性または中毒性の障害に対する神経の最も一般的な反応であり、従って、糖尿病、腎不全、栄養障害およびアルコール依存症などの不全症候群（deficiency syndrome）などの代謝性疾患、またはトキシンもしくは薬物の影響によって引き起こされ得る。遠位軸索障害に罹患している場合、通常、左右対称の手袋靴下型感覚運動障害（glove-stocking sensori-motor disturbances）が見られる。影響を受けている領域では、深部腱反射および自律神経系（ＡＮＳ）機能も喪失または減退する。
【０１３２】
糖尿病性神経障害は、真性糖尿病に付随する神経障害である。糖尿病性神経障害に付随し得る比較的一般的な状態としては、第三脳神経麻痺；単神経障害；多発性単神経炎；糖尿病性筋萎縮症；有痛性多発神経障害（painful polyneuropathy）；自律神経障害；および胸腹部神経障害（thoracoabdominal neuropathy）が挙げられる。
【０１３３】
末梢神経障害は、末梢神経系の神経の損傷に対する医学用語であり、神経の疾患、または全身病の副作用に起因し得る。末梢神経障害の主たる病因としては、癲癇、栄養障害、およびＨＩＶが挙げられるが、最も考えられる病因は糖尿病である。
【０１３４】
代表的な態様によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、多発性硬化症 (ＭＳ)、再発性ＭＳおよび単一症状性ＭＳを含む、ならびに、例えば、クロム性（chromic）炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）またはそれに付随する症状などのその他の脱髄状態を治療、または予防することができる。
【０１３５】
さらに別の態様によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、疾患、傷害（外科的インターベンションを含む）、または環境的外傷（例：神経毒、アルコール依存症など）に起因する外傷を含む神経への外傷を治療することができる。
【０１３６】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物はまた、種々のＰＮＳ障害の症状を予防、治療、および軽減するのにも有用であり得る。「末梢神経障害」という用語は、脳外の神経および脊髄、すなわち末梢神経、が損傷を受けた広範囲にわたる障害を包含する。末梢神経障害は、末梢神経炎と称される場合もあり、または、多くの神経が関与している場合は、多発神経障害または多発神経炎という用語が用いられる場合もある。
【０１３７】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物で治療可能であるＰＮＳ疾患としては：糖尿病、ハンセン病、シャルコー‐マリー‐トゥース病、ギラン‐バレー症候群、および腕神経叢障害（頚神経根および第１胸神経根、神経幹、脊髄（cord）、および腕神経叢の末梢神経成分の疾患  が挙げられる。
【０１３８】
別の態様によれば、サーチュイン活性化化合物を用いて、ポリグルタミン病を治療または予防することができる。代表的なポリグルタミン病としては、球脊髄性筋萎縮症 (ケネディ病)、ハンチントン病（ＨＤ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ハウリバー症候群（Haw River syndrome））、脊髄小脳失調症１型、脊髄小脳失調症２型、脊髄小脳失調症３型(マシャド‐ジョセフ病)、脊髄小脳失調症６型、脊髄小脳失調症７型、および脊髄小脳失調症１７型が挙げられる。
【０１３９】
特定の態様によれば、本発明は、中枢神経系細胞を処理して、細胞への血流の低下に反応した損傷を予防する方法を提供する。通常、予防することができる損傷の重症度は、主として、細胞への血流の低下の度合いおよび低下の継続期間に依存する。１つの態様によれば、アポトーシスもしくはネクローシス細胞死を予防することができる。なおさらなる態様によれば、細胞毒性浮腫（cytoxic edema）または中枢神経系組織無酸素血症などの虚血性の損傷（ischemic-mediated damage）を予防することができる。各態様によれば、中枢神経系細胞は、脊髄細胞または脳細胞であってよい。
【０１４０】
別の局面は、サーチュイン活性化化合物を対象へ投与して、中枢神経系の虚血状態を治療することを包含する。本明細書で述べるサーチュイン活性化化合物によって、数多くの中枢神経系の虚血状態を治療することができる。１つの態様によれば、虚血状態は、アポトーシスもしくはネクローシス細胞死、細胞毒性浮腫、または中枢神経系組織無酸素症など、いずれの種類の虚血性の中枢神経損傷をももたらす脳卒中である。脳卒中は、脳のいかなる領域にも影響を与え得るか、または、脳卒中の発症をもたらすことが一般的に公知である病因のいずれによっても引き起こされ得る。本態様の１つの別の選択肢では、脳卒中は脳幹卒中である。本態様のもう１つの別の選択肢では、脳卒中は小脳卒中である。さらに別の態様によれば、脳卒中は塞栓性脳卒中である。さらにもう１つの別の選択肢では、脳卒中は出血性卒中であってよい。さらなる態様によれば、脳卒中は血栓性脳卒中である。
【０１４１】
さらに別の局面によれば、サーチュイン活性化化合物を投与して、中枢神経系の虚血状態後の虚血コア（ischemic core）の梗塞サイズを低下させることができる。さらに、サーチュイン活性化化合物はまた、これを投与して、中枢神経系の虚血状態後の虚血周辺部（ischemic penumbra）または移行領域（transitional zone）のサイズを低下させることができることも有益である。
【０１４２】
１つの態様によれば、併用薬物レジメンは、神経変性障害もしくはこれらの状態に付随する二次的状態の治療または予防のための薬物、または化合物を含んでよい。従って、併用薬物レジメンは、１もしくは２つ以上のサーチュイン活性化薬および１もしくは２つ以上の抗神経変性薬を含んでよい。
【０１４３】
血液凝固障害
他の局面によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、血液凝固障害（または止血障害）を治療または予防することができる。本明細書で交換可能に用いることができる「止血」、「血液凝固」、および「凝血」という用語は、出血の制御を意味し、血管収縮および凝固の生理学的性質を含む。血液凝固は、傷害、炎症、疾患、先天性欠損、機能障害、またはその他の破損の後、哺乳類の循環の完全性を維持する補助を行う。さらに、血栓の形成は、傷害の場合に出血を制限するだけでなく（止血）、重要な動脈または静脈の閉鎖によるアテローム硬化性疾患という点で重大な臓器の損傷および死をもたらし得る。従って、血栓症とは、不適切な時間および場所における血栓の形成である。
【０１４４】
従って、本発明は、心筋梗塞、脳卒中、末梢動脈疾患による四肢欠損（loss of a limb）、もしくは肺塞栓症などの血液凝固障害を予防または治療するために血栓の形成を阻止することを目的として、抗凝固および抗血栓治療を提供する。
【０１４５】
本明細書で交換可能に用いられる「止血を調節するもしくは止血の調節」および「止血を制御するもしくは止血の制御」は、止血の誘発（例：刺激または増加）、ならびに止血の阻止（例：低下または減少）を含む。
【０１４６】
１つの局面によれば、本発明は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を投与することによって、対象における止血を低下または阻止するための方法を提供する。本明細書で開示する組成物および方法は、血栓性障害の治療または予防に有用である。本明細書で用いる「血栓性障害」という用語には、過剰のもしくは望ましくない凝固または止血作用、または過凝固状態を特徴とする、いかなる障害または状態をも含まれる。血栓性障害には、血小板粘着および血栓形成が関与する疾患または障害が含まれ、血栓数の増加を例とする血栓を形成する傾向の上昇、若年齢での血栓症、血栓症に対する家族性の傾向、および異常な部位における血栓症として発症し得る。
【０１４７】
別の態様によれば、併用薬物レジメンは、血液凝固障害もしくはこれらの状態に付随する二次的状態の治療または予防のための薬物、または化合物を含んでよい。従って、併用薬物レジメンは、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる１もしくは２つ以上のサーチュイン調節化合物、ならびに１もしくは２つ以上の抗凝固薬または抗血栓薬を含んでよい。
【０１４８】
体重制御
別の局面によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、対象の体重増加もしくは肥満症を治療または予防することができる。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、例えば、遺伝性の肥満症、食事由来の肥満症、ホルモンに関連する肥満症、医薬の投与に関連する肥満症の治療もしくは予防、対象の体重の減少、または対象の体重増加の低減もしくは予防を行うことができる。そのような治療を必要とする対象は、肥満である対象、肥満となる可能性の高い対象、過体重である対象、または過体重となる可能性の高い対象であってよい。肥満または過体重となる可能性の高い対象は、例えば、家族歴、遺伝学、食事、活動レベル、医薬の摂取、またはこれらの種々の組み合わせに基づいて識別することができる。
【０１４９】
さらに他の態様によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、対象の体重減少を促進することによって治療または予防することができるその他の種々の疾患および状態に罹患する対象へ投与することができる。そのような疾患としては、例えば、高血圧、高血圧症、高血中コレステロール、脂質代謝異常、２型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能障害、高インスリン血症、冠動脈心疾患、狭心症、うっ血性心不全、脳卒中、胆石、胆嚢炎および胆石症、痛風、骨関節炎、閉塞型睡眠時無呼吸および呼吸器の障害、ある種の癌（子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、および結腸癌）、妊娠合併症、女性の生殖的健康状態の不良（月経不順、不妊症、不規則排卵など）、膀胱制御の障害（腹圧性尿失禁など）；尿酸腎結石症；心理的障害（抑うつ、摂食障害、歪んだ身体像（distorted body image）、および希薄な自尊心（low self esteem）など）が挙げられる。最後に、ＡＩＤＳ患者は、ＡＩＤＳの併用療法に対する反応として、リポジストロフィーまたはインスリン抵抗性を発症する場合がある。
【０１５０】
別の態様によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、インビトロであれインビボであれ、脂肪生成または脂肪細胞分化の阻害に用いることができる。そのような方法は、肥満の治療または予防に用いることができる。
【０１５１】
他の態様によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、食欲の減退および／または満腹感の増大のために用いることができ、それによって体重減少または体重増加の回避がもたらされる。そのような治療を必要とする対象は、過体重、肥満、または過体重もしくは肥満になる可能性の高い対象であってよい。この方法は、毎日、または１日おき、または週１回、丸剤の形態を例とする用量を対象に投与することを含んでいてもよい。用量は、「食欲を減退させる用量」であってよい。
【０１５２】
代表的な態様によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、体重増加もしくは肥満症を治療または予防するための併用療法として投与することができる。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる１もしくは２つ以上のサーチュイン調節化合物は、１もしくは２つ以上の抗肥満薬と組み合わせて投与することができる。
【０１５３】
別の態様によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を投与して、薬物誘発性の体重増加を低減することができる。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、食欲を刺激し得るかまたは体重増加、特に水分貯留以外の要因による体重増加を引き起こし得る医薬との併用療法として投与することができる。
【０１５４】
代謝障害／糖尿病
別の局面によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、インスリン抵抗性、前糖尿病状態、２型糖尿病、および／もしくはこれらの合併症などの代謝障害の治療または予防のために用いることができる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物の投与により、インスリン感受性の増加および／または対象におけるインスリンレベルの低下を起こすことができる。そのような治療を必要とする対象は、インスリン抵抗性もしくはその他の２型糖尿病の前駆症状を有する対象、２型糖尿病である対象、またはこれらの状態のいずれかを発症する可能性の高い対象であってよい。例えば、対象は、インスリンの高循環レベルを例とするインスリン抵抗性、ならびに／または高脂血症、脂肪生成不全（dyslipogenesis）、高コレステロール血症、耐糖能障害、高血中グルコース糖レベル（high blood glucose sugar level）、シンドロームＸのその他の症状、高血圧症、粥状動脈硬化、およびリポジストロフィーなどの関連する状態を有する対象であってよい。
【０１５５】
代表的な態様によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、代謝障害を治療または予防するための併用療法として投与することができる。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる１もしくは２つ以上のサーチュイン調節化合物は、１もしくは２つ以上の抗糖尿病薬と組み合わせて投与することができる。
【０１５６】
炎症性疾患
その他の局面によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、炎症に関連する疾患もしくは障害を治療または予防することができる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、炎症の開始前に、炎症の開始時に、または炎症の開始後に投与してよい。予防的に用いる場合、この化合物は、何らかの炎症反応または症状が出る前に提供されることが好ましい。この化合物の投与により、炎症反応または症状を予防または軽減することができる。
【０１５７】
別の態様によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、喘息、気管支炎、肺線維症、アレルギー性鼻炎、酸素中毒、肺気腫、慢性気管支炎、急性呼吸促迫症候群、およびいずれかの慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む、アレルギーならびに呼吸器状態を治療、または予防することができる。この化合物を用いて、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎を含む慢性肝炎感染症を治療することができる。
【０１５８】
さらに、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、関節リウマチ、乾癬性関節炎、および強直性脊椎炎を含む関節炎、ならびに臓器‐組織自己免疫疾患（例：レイノー症候群）、潰瘍性大腸炎、クローン病、口腔粘膜炎、強皮症、重症筋無力症、移植片拒絶、内毒素ショック、敗血症、乾癬、湿疹、皮膚炎、多発性硬化症、自己免疫性甲状腺炎、ぶどう膜炎、全身性エリテマトーデス、アジソン病、多腺性自己免疫疾患（多腺性自己免疫症候群としても知られる）、およびグレーブス病などの、自己免疫疾患ならびに／または自己免疫疾患に付随する炎症を治療することができる。
【０１５９】
特定の態様によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる１もしくは２つ以上のサーチュイン調節化合物は、単独で摂取しても、または炎症の治療もしくは予防に有用であるその他の化合物と組み合わせて摂取してもよい。
【０１６０】
潮紅
別の局面によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、障害の症状である潮紅および／もしくは顔面紅潮の発生または重症度を低減するために用いることができる。例えば、本方法には、癌患者における潮紅および／もしくは顔面紅潮の発生または重症度を低減するための、単独または他の薬剤と組み合わせての、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物の使用が含まれる。他の態様によれば、この方法は、閉経期および閉経後の女性における潮紅、および／もしくは顔面紅潮の発生、または重症度を低減するための、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物の使用を提供する。
【０１６１】
別の局面によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、薬物誘発性の潮紅を例とする別の薬物療法の副作用である潮紅および／もしくは顔面紅潮の発生または重症度を低減するための治療として用いることができる。特定の態様によれば、薬物誘発性の潮紅を治療および／または予防するための方法は、それを必要とする患者に、少なくとも１つの潮紅誘発化合物およびサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させる少なくとも１つのサーチュイン調節化合物を含んでなる製剤を投与することを含んでなる。他の態様によれば、薬物誘発性の潮紅を治療するための方法は、潮紅を誘発する１もしくは２つ以上の化合物および１もしくは２つ以上のサーチュイン調節化合物を別々に投与することを含んでなり、例えば、ここで、サーチュイン調節化合物と潮紅誘発剤とが同一の組成物に製剤されていない。別々の製剤を用いる場合、サーチュイン調節化合物の投与は、（１）潮紅誘発剤の投与と同時に、（２）潮紅誘発剤と断続的に、（３）潮紅誘発剤の投与に対して時間をずらして、（４）潮紅誘発剤の投与の前に、（５）潮紅誘発剤の投与に続いて、および（６）これらの種々の組み合わせによって行ってよい。代表的な潮紅誘発剤としては、例えば、ナイアシン、ラロキシフェン、抗うつ薬、抗精神病薬、化学療法薬、カルシウムチャネル遮断薬、および抗生物質が挙げられる。
【０１６２】
１つの態様によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、血管拡張薬または抗高脂血症薬（コレステロール低下薬および脂肪作用薬を含む）の潮紅副作用を低減することができる。代表的な態様によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、ナイアシンの投与に付随する潮紅を低減することができる。
【０１６３】
別の態様によれば、本発明は、潮紅副作用を低減して高脂血症を治療および／または予防するための方法を提供する。別の代表的な態様によれば、この方法は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、ラロキシフェンの潮紅副作用を低減することを含む。別の代表的な態様によれば、この方法は、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、抗うつ薬または抗精神病薬の潮紅副作用を低減することを含む。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、セロトニン再取り込み阻害薬または５ＨＴ２受容体アンタゴニストと組み合わせて（別々または一緒に投与）用いることができる。
【０１６４】
特定の態様によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物をセロトニン再取り込み阻害薬（ＳＲＩ）による治療の一部として用いて、潮紅を低減することができる。さらに別の代表的な態様によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、シクロホスファミドおよびタモキシフェンなどの化学療法薬の潮紅副作用を低減することができる。
【０１６５】
別の態様によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、アムロジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬の潮紅副作用を低減することができる。
【０１６６】
別の態様によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を用いて、抗生物質の潮紅副作用を低減することができる。例えば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を、レボフロキサシンと組み合わせて用いることができる。
【０１６７】
眼障害
本発明の１つの局面は、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、もしくは代謝誘導体から選択されるサーチュイン調節薬の治療用量を患者へ投与することにより、視力障害を阻止、低減、またはそうでなければ治療するための方法である。
【０１６８】
本発明の特定の局面によれば、視力障害は、視神経または中枢神経系への損傷によって引き起こされる。特別の態様によれば、視神経の損傷は、緑内障によって発生するものなどの高い眼圧によって引き起こされる。他の特別の態様によれば、視神経の損傷は、神経の膨張によって引き起こされ、これは、視神経炎の場合などの感染症または免疫（例：自己免疫）反応に付随する場合が多い。
【０１６９】
本発明の特定の態様によれば、視力障害は、網膜の損傷によって引き起こされる。特別の態様によれば、網膜の損傷は、眼への血流の妨害によって引き起こされる（例：動脈硬化症、血管炎）。特別の態様によれば、網膜の損傷は、斑の撹乱剤（disruptor）によって引き起こされる（例：滲出性または非滲出性黄斑変性症）。
【０１７０】
代表的な網膜疾患としては、滲出性加齢性黄斑変性症、非滲出性加齢性黄斑変性症、電子人工網膜およびＲＰＥ移植による加齢性黄斑変性症（Retinal Electronic Prosthesis and RPE Transplantation Age Related Macular Degeneration）、急性多源性板状色素上皮症（Acute Multifocal Placoid Pigment Epitheliopathy）、急性網膜壊死、ベスト病、網膜動脈分枝閉塞症、網膜静脈分枝閉塞症、癌に付随するおよび関連する自己免疫網膜症、網膜中心動脈閉塞症、網膜中心静脈閉塞症、中心性漿液性網脈絡膜症、イールズ病、黄斑上膜、網膜格子状変性、細動脈瘤（Macroaneurysm）、糖尿病性黄斑浮腫、アーヴァイン‐ガス黄斑浮腫、黄斑円孔、網膜下新生血管膜（Subretinal Neovascular Membranes）、びまん性片側性亜急性視神経網膜炎（Diffuse Unilateral Subacute Neuroretinitis）、非偽水晶体嚢胞状黄斑浮腫（Nonpseudophakic Cystoid Macular Edema）、推定眼ヒストプラスマ症候群、滲出性網膜剥離、術後網膜剥離、増殖性網膜剥離、裂孔原性網膜剥離、牽引性網膜剥離、網膜色素変性症、サイトメガロウイルス性網膜炎、網膜芽細胞腫、未熟児網膜症、散弾状網膜症、背景糖尿病性網膜症（Background Diabetic Retinopathy）、増殖性糖尿病性網膜症、異常ヘモグロビン症性網膜症（Hemoglobinopathies Retinopathy）、プルチェル網膜症、バルサルバ網膜症、若年性網膜分離症、老年性網膜分離症、テルソン症候群、および白点症候群が挙げられる。
【０１７１】
その他の代表的な疾患としては、眼の細菌感染症（例：結膜炎、角膜炎、結核、梅毒、淋病）、ウイルス感染症（例：眼の単純ヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス網膜炎、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ））、ならびにＨＩＶまたはその他のＨＩＶ関連およびその他の免疫不全関連眼疾患に続く進行性外側網膜壊死（progressive outer retinal necrosis）が挙げられる。さらに、眼疾患としては、真菌感染症（例：カンジダ脈絡膜炎、ヒストプラスマ症）、原虫感染症（例：トキソプラズマ症）、ならびに眼のトキソカラ症およびサルコイドーシスなどのその他の疾患が挙げられる。
【０１７２】
本発明の１つの局面は、化学療法薬（例：神経毒性薬、ステロイドなどの眼圧を上昇させる薬物）による治療中の対象における視力障害の阻止、低減、または治療を、そのような治療を必要とする対象へ本明細書で開示するサーチュイン調節薬の治療用量を投与することによって行うための方法である。
【０１７３】
本発明の別の局面は、眼の手術、または脊髄手術などの腹臥位で実施されるその他の手術を含む手術を受けている対象における視力障害の阻止、低減、または治療を、そのような治療を必要とする対象へ本明細書で開示するサーチュイン調節薬の治療用量を投与することによって行うための方法である。眼の手術としては、白内障、虹彩切開術、および水晶体交換が挙げられる。
【０１７４】
本発明の別の局面は、白内障、ドライアイ、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、および網膜損傷などを含む加齢性眼疾患の阻止および予防的治療を含む治療であって、そのような治療を必要とする対象へ本明細書で開示するサーチュイン調節薬の治療用量を投与することによる治療である。
【０１７５】
本発明の別の局面は、ストレス、化学的侵襲（chemical insult）、または放射線によって引き起こされる眼への損傷の予防または治療であって、そのような治療を必要とする対象へ本明細書で開示するサーチュイン調節薬の治療用量を投与することによる予防または治療である。放射線または電磁気による眼への損傷としては、ＣＲＴ、または太陽光線もしくは紫外線への曝露によって引き起こされるものを挙げることができる。
【０１７６】
１つの態様によれば、併用薬物レジメンは、眼障害もしくはこれらの状態に付随する二次的状態の治療または予防のための薬物、または化合物を含んでよい。従って、併用薬物レジメンは、１もしくは２つ以上のサーチュイン活性化薬および眼障害の治療のための１もしくは２つ以上の治療薬を含んでよい。
【０１７７】
１つの態様によれば、サーチュイン調節薬は、眼圧を低下させるための治療薬と組み合わせて投与することができる。別の態様によれば、サーチュイン調節薬は、緑内障を治療および／または予防するための治療薬と組み合わせて投与することができる。さらに別の態様によれば、サーチュイン調節薬は、視神経炎を治療および／または予防するための治療薬と組み合わせて投与することができる。１つの態様によれば、サーチュイン調節薬は、サイトメガロウイルス性網膜炎を治療および／または予防するための治療薬と組み合わせて投与することができる。別の態様によれば、サーチュイン調節薬は、多発性硬化症を治療および／または予防するための治療薬と組み合わせて投与することができる。
【０１７８】
ミトコンドリア関連疾患および障害
特定の態様によれば、本発明は、ミトコンドリア活性の上昇の恩恵を受けるであろう疾患または障害を治療するための方法を提供する。この方法は、それを必要とする対象に、サーチュイン活性化化合物の治療効果量を投与することを含む。ミトコンドリア活性の上昇とは、ミトコンドリアの全体数（例：ミトコンドリア質量）は維持した状態でミトコンドリアの活性を上昇させること、ミトコンドリアの数を増加させることによってミトコンドリア活性を上昇させること（例：ミトコンドリア生合成を刺激することによって）、またはこれらの組み合わせを意味する。特定の態様によれば、ミトコンドリア活性の上昇の恩恵を受けるであろう疾患または障害としては、ミトコンドリア機能障害と関連する疾患または障害が挙げられる。
【０１７９】
特定の態様によれば、ミトコンドリア活性の上昇の恩恵を受けるであろう疾患または障害を治療するための方法は、ミトコンドリア機能障害に罹患する対象を識別することを含んでいてもよい。ミトコンドリア機能障害を診断するための方法には、分子遺伝学的、病理的、および／または生化学的分析が関与していてよい。ミトコンドリア機能障害と関連する疾患および障害としては、ミトコンドリア呼吸鎖活性（mitochondrial respiratory chain activity）の欠損が哺乳類におけるそのような疾患または障害の病態生理の発生に寄与している疾患および障害が挙げられる。ミトコンドリア活性の上昇の恩恵を受けるであろう疾患または障害としては、一般的に、例えば、遊離ラジカルが媒介する酸化的損傷が組織の変性を引き起こす疾患、細胞が不適切なアポトーシスを起こす疾患、および細胞がアポトーシスを起こさない疾患が挙げられる。
【０１８０】
特定の態様によれば、本発明は、ミトコンドリア活性の上昇の恩恵を受けるであろう疾患または障害を治療するための方法であって、それを必要とする対象に１もしくは２つ以上のサーチュイン活性化化合物を、例えば、ミトコンドリア機能障害の治療に有用である薬剤、またはミトコンドリア機能障害が関与する疾患もしくは障害に付随する症状の低減に有用である薬剤など、別の治療薬と組み合わせて投与することを含む、方法を提供する。
【０１８１】
代表的な態様によれば、本発明は、治療効果量のサーチュイン活性化化合物を対象へ投与することによる、ミトコンドリア活性の上昇の恩恵を受けるであろう疾患または障害を治療するための方法を提供する。代表的な疾患または障害としては、例えば、神経筋障害（例：フリードライヒ失調症、筋ジストロフィー、多発性硬化症など）、神経細胞の不安定性の障害（例：発作性障害、片頭痛など）、発育遅延、神経変性障害（例：アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症など）、虚血、腎尿細管性アシドーシス、加齢性神経変性および認知機能低下、化学療法疲労（chemotherapy fatigue）、加齢性もしくは化学療法誘発性の閉経または不規則な月経周期もしくは排卵、ミトコンドリア筋症、ミトコンドリアの損傷（例：カルシウム蓄積、興奮毒性、一酸化窒素曝露、低酸素など）、およびミトコンドリアの調節解除が挙げられる。
【０１８２】
筋ジストロフィーとは、神経筋構造および機能の劣化が関与する疾患のファミリーを意味し、多くの場合、デュシェンヌ型筋ジストロフィーなどの骨格筋萎縮症および心筋機能障害をもたらす。特定の態様によれば、サーチュイン活性化化合物は、筋ジストロフィーを有する患者における筋肉機能の能力低下速度の低減、および筋肉機能の状態の向上に用いることができる。
【０１８３】
特定の態様によれば、サーチュイン調節化合物は、ミトコンドリア筋症の治療に有用であり得る。ミトコンドリア筋症には、軽度の緩やかに進行する外眼筋の弱体化から重度の致死性である小児筋症（infantile myopathies）および多系統脳筋症（multisystem encephalomyopathies）までが含まれる。これらの間である程度の重なりを有するいくつかの症候群が明らかにされている。筋肉に影響する確立された症候群としては、進行性外眼筋麻痺症候群、カーンズ‐セイヤー症候群（眼筋麻痺、色素性網膜症、心臓伝導障害、小脳失調、および感音難聴を含む）、ＭＥＬＡＳ症候群（ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス、および脳卒中様症候群）、ＭＥＲＦＦ症候群（ミオクローヌス癲癇および赤色ぼろ線維）、肢帯筋分布弱体化（limb-girdle distribution weakness）、ならびに小児筋症（良性、または重度および致死性）が挙げられる。
【０１８４】
特定の態様によれば、サーチュイン活性化化合物は、カルシウム蓄積、興奮毒性、一酸化窒素曝露、薬物誘発性毒性損傷、または低酸素に起因する毒性損傷など、ミトコンドリアへの毒性損傷に罹患する患者を治療するために有用であり得る。
【０１８５】
特定の態様によれば、サーチュイン活性化化合物は、ミトコンドリアの調節解除に関連する疾患または障害を治療するために有用であり得る。
【０１８６】
筋肉性能
他の態様によれば、本発明は、治療効果量のサーチュイン活性化化合物を投与することによって筋肉の性能を向上させるための方法を提供する。例えば、サーチュイン活性化化合物は、身体的耐久力（例：運動、肉体労働、スポーツ活動などの身体作業を行う能力）の改善、身体疲労の阻止もしくは遅延、血中酸素レベルの増加、健康な個人のエネルギーの増加、作業を行う能力および耐久力の向上、筋肉疲労の低減、ストレスの低減、心機能および心血管機能の向上、性的能力の改善、筋肉ＡＴＰレベルの増加、および／または血中乳酸の減少、のために有用であり得る。特定の態様によれば、この方法は、ミトコンドリア活性を増加させる、ミトコンドリア生合成を増加させる、および／またはミトコンドリア質量を増加させる量のサーチュイン活性化化合物を投与することを含む。
【０１８７】
スポーツ実行能力（Sports performance）とは、スポーツ活動に参加した場合に、運動選手の筋肉が機能する能力を意味する。スポーツ実行能力、力、スピード、および耐久力の向上は、筋肉収縮力の増加、筋肉収縮の大きさの増加、刺激と収縮との間の筋肉反応時間の短縮によって測定される。運動選手とは、いかなるレベルでもスポーツに参加し、その実行能力における力、スピード、および耐久力の向上を達成することを求める個人を意味し、例えば、ボディビルダー、自転車選手、長距離ランナー、短距離ランナーなどである。スポーツ実行能力の向上は、筋肉疲労を克服する能力、より長時間活動を続ける能力、およびより効果的なトレーニングを行う能力によって表される。
【０１８８】
運動選手の筋肉性能に関しては、長時間にわたってより高いレベルの負荷での競技またはトレーニングを可能とする条件を作り出すことが望ましい。
【０１８９】
本発明の方法はまた、急性筋肉減少症、例えば筋萎縮症および／もしくは熱傷に付随する悪液質、床上安静（bed rest）、四肢不動化（limb immobilization）、または胸部、腹腔、および／もしくは整形の主要な外科手術、を含む病態に関連する筋肉の治療にも効果的であることが意図される。
【０１９０】
特定の態様によれば、本発明は、サーチュイン調節薬を含んでなる新規な食事組成物、その作製のための方法、およびスポーツ実行能力の改善のためにその組成物を使用する方法を提供する。従って、耐久力を必要とするスポーツおよび激しい筋肉活動を繰り返し必要とする労働を含む広義の運動に関与する人に対して、身体的耐久力を改善する、および／または身体疲労を阻止する作用を有する治療組成物、食品、および飲料を提供する。そのような食事組成物は、電解質、カフェイン、ビタミン、炭水化物などをさらに含んでいてもよい。
【０１９１】
その他の使用
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、ウイルス感染症（インフルエンザ、ヘルペス、もしくはパピローマウイルスによる感染症など）を治療もしくは予防するために、または抗真菌薬として用いることができる。特定の態様によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、ウイルス性疾患の治療のための別の治療薬と共に、併用薬物療法の一部として投与することができる。別の態様によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、別の抗真菌薬と共に、併用薬物療法の一部として投与することができる。
【０１９２】
本明細書で述べるように治療することができる対象としては、ヒト、ヒツジ類、ウシ類、ウマ類、ブタ類、イヌ類、ネコ類、非ヒト霊長類、マウス、およびラットを例とする哺乳類などの真核生物が挙げられる。処理することができる細胞としては、上述の対象からの細胞、または植物細胞、酵母細胞を例とする真核細胞、および細菌細胞を例とする原核細胞が挙げられる。例えば、調節化合物を家畜動物へ投与して、飼育条件により長く耐える能力を改善することができる。
【０１９３】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物はまた、これを用いて、植物の寿命、ストレス耐性、およびアポトーシスに対する耐性を増加させることができる。１つの態様によれば、化合物は、例えば定期的に、植物へ、または真菌へ適用される。別の態様によれば、植物に遺伝子組換えを行って化合物を産生させる。別の態様によれば、植物および果実が、摘果および出荷の前に化合物で処理され、出荷の過程での損傷への耐性が強化される。植物種子もまた、本明細書で述べる化合物と接触させることにより、例えばそれを保存することができる。
【０１９４】
他の態様によれば、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、酵母細胞の寿命を調節するために用いることができる。酵母細胞の寿命を延長することが望ましい可能性のある状況としては、酵母が用いられるいずれのプロセスをも含まれ、例えば、ビール、ヨーグルト、および食パンを例とするパン製品の製造である。寿命が延長された酵母を使用することにより、使用する酵母量の削減、またはより長期間にわたる酵母の活性化を得ることができる。遺伝子組換えによるタンパク質産生のために用いられる酵母またはその他の哺乳類細胞もまた、本明細書で述べるように処理することができる。
【０１９５】
サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物はまた、これを用いて、昆虫の寿命、ストレス耐性、およびアポトーシスに対する耐性を増加させることもできる。本態様によれば、化合物は、ハチ、および植物の受粉に関与するその他の昆虫を例とする益虫に適用される。具体的な態様によれば、化合物は、ハチミツの製造に関与するハチに適用される。一般的に、本明細書で述べる方法は、真核生物を例とする、商業的に重要であり得るいかなる生物へも適用することができる。例えば、魚類（水産養殖）および鳥類（例：ニワトリおよび家禽）に適用することができる。
【０１９６】
より高い用量のサーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物はまた、サイレンシングを受けた遺伝子の制御および発達の過程でのアポトーシスの制御に干渉することによる殺虫剤として用いることもできる。本態様によれば、化合物は、この化合物が植物ではなく昆虫の幼生に対して確実に生物学的利用可能となるような本技術分野で公知の方法を用いて、植物に適用することができる。
【０１９７】
少なくとも繁殖と長寿命との間のリンクを考慮すると、サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物を適用して、昆虫、動物、および微生物などの生物の繁殖に影響を与えることができる。
【０１９８】
４．  アッセイ
本明細書で意図されるさらに他の方法には、サーチュインを調節する化合物または剤を識別するためのスクリーニング方法が含まれる。剤は、アプタマーなどの核酸であってよい。アッセイは、細胞に基づく、または細胞を用いないフォーマットで実施してよい。例えば、アッセイは、サーチュインを調節することが公知である剤によってサーチュインを調節することができる条件下にて、サーチュインを試験剤とインキュベートすること（または接触させること）、および試験剤の非存在下に対しての試験剤の存在下におけるサーチュインの調節のレベルをモニタリングするかまたは測定することを含んでいてもよい。
サーチュインの調節のレベルは、基質を脱アセチル化するその能力を測定することによって決定することができる。代表的な基質は、バイオモル（ＢＩＯＭＯＬ）（プリマスミーティング，ペンシルベニア州）から入手可能であるアセチル化ペプチドである。好ましい基質としては、アセチル化Ｋ３８２を含んでなるものなどのｐ５３のペプチドが挙げられる。特に好ましい基質は、Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ‐ＳＩＲＴ１（バイオモル）、すなわち、アセチル化ペプチドＡｒｇ‐Ｈｉｓ‐Ｌｙｓ‐Ｌｙｓである。その他の基質は、ヒトヒストンＨ３およびＨ４からのペプチド、またはアセチル化アミノ酸である。基質は、蛍光発生基質であってよい。サーチュインは、ＳＩＲＴ１、Ｓｉｒ２、ＳＩＲＴ３、またはこれらの一部分であってよい。例えば、遺伝子組換えＳＩＲＴ１は、バイオモルから入手可能である。反応は、約３０分間実施し、例えばニコチンアミドで停止してよい。ＨＤＡＣ蛍光活性アッセイ／創薬キット（ＡＫ‐５００、バイオモルリサーチラボラトリーズ（BIOMOL Research Laboratories））を用いてアセチル化のレベルを測定してよい。同様のアッセイが、Bitterman et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:45099、に記載されている。アッセイにおけるサーチュインの調節のレベルは、本明細書で述べる１もしくは２つ以上の化合物の存在下（別々にまたは同時に）におけるサーチュインの調節のレベルと比較してよく、これを、ポジティブまたはネガティブコントロールとして用いてよい。アッセイに用いられるサーチュインは、完全長サーチュインタンパク質であっても、その一部分であ
ってもよい。活性化化合物がＳＩＲＴ１のＮ末端と相互作用を起こすと思われることが本明細書で示されたことから、アッセイに用いられるタンパク質としては、サーチュインのＮ末端部分、例えば、ＳＩＲＴ１のおよそアミノ酸１〜１７６、または１〜２５５；Ｓｉｒ２のおよそアミノ酸１〜１７４、または１〜２５２、が挙げられる。
【０１９９】
１つの態様によれば、スクリーニングアッセイは、（ｉ）サーチュインと試験剤およびアセチル化基質とを、サーチュインが試験剤の非存在下にて基質を脱アセチル化するのに適切である条件下にて接触させること；ならびに（ｉｉ）基質のアセチル化のレベルを測定すること、を含んでなり、ここで、試験剤の非存在下に対しての試験剤の存在下における基質のアセチル化のレベルが低い場合、試験剤がサーチュインによる脱アセチル化を刺激することを示しており、一方、試験剤の非存在下に対しての試験剤の存在下における基質のアセチル化のレベルが高い場合、試験剤がサーチュインによる脱アセチル化を阻害することを示している。
【０２００】
サーチュインを調節する、例えば刺激する剤をインビボにて識別するための方法は、（ｉ）細胞と、試験剤、および細胞に進入する能力を有する基質とを、サーチュインが試験剤の非存在下にて基質を脱アセチル化するのに適切である条件下にて、クラスＩおよびクラスＩＩ  ＨＤＡＣの阻害薬の存在下にて接触させること；ならびに（ｉｉ）基質のアセチル化のレベルを測定すること、を含んでなり、ここで、試験剤の非存在下に対しての試験剤の存在下における基質のアセチル化のレベルが低い場合、試験剤がサーチュインによる脱アセチル化を刺激することを示しており、一方、試験剤の非存在下に対しての試験剤の存在下における基質のアセチル化のレベルが高い場合、試験剤がサーチュインによる脱アセチル化を阻害することを示している。好ましい基質はアセチル化ペプチドであり、これは、さらに本明細書で述べるように、蛍光発生基質でもあることが好ましい。この方法は、細胞を溶解して基質のアセチル化のレベルを測定することをさらに含んでいてもよい。細胞に添加される基質の濃度は、約１μＭから約１０ｍＭ、好ましくは約１０μＭから１ｍＭ、さらにより好ましくは、約２００μＭなど約１００μＭから１ｍＭの範囲であってよい。好ましい基質は、ε‐アセチルリジン（Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ、ＦｄＬ）またはＦｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ‐ＳＩＲＴ１、を例とするアセチル化リジンである。クラスＩおよびクラスＩＩ  ＨＤＡＣの好ましい阻害薬は、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）であり、これは、約０．０１から１００μＭ、好ましくは１μＭなどの約０．１から１０μＭの範囲の濃度で用いてよい。試験化合物および基質と細胞とのインキュベーションは、約１０分間から５時間、好ましくは約１〜３時間行ってよい。ＴＳＡはすべてのクラスＩおよびクラスＩＩ  ＨＤＡＣを阻害すること、ならびにＦｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓを例とする特定の基質がＳＩＲＴ２に対する基質としては弱く、ＳＩＲＴ３〜７に対してはさらに弱い基質であることから、このようなアッセイを用いて、インビボにてＳＩＲＴ１の調節薬を識別することができる。
【０２０１】
５．医薬組成物
本明細書で述べるサーチュイン調節化合物は、１つ以上の生理学的にもしくは薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤を用いて、従来の方法で製剤することができる。例えば、サーチュイン調節化合物ならびにその薬学的に許容可能な塩および溶媒和物は、例えば注射（例：ＳｕｂＱ、ＩＭ、ＩＰ）、吸入もしくは吹送（insufflation）（口もしくは鼻を通して）、または経口、頬側、舌下、経皮、経鼻、非経口、もしくは直腸内投与による投与用として製剤することができる。１つの態様によれば、サーチュイン調節化合物は、標的細胞の存在する部位、すなわち特定の組織、臓器、または体液（例：血液、脳脊髄液など）にて、局所的に投与することができる。
【０２０２】
サーチュイン調節化合物は、全身、および局所または局在投与を含む種々の投与方法のために製剤することができる。技術および製剤に関する全般は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Meade Publishing Co., Easton, PA、に見ることができる。非経口投与に関しては、筋肉内、静脈内、腹腔内、および皮下を含む注射が好ましい。注射の場合、この化合物は、溶液中、好ましくはハンクス液またはリンゲル液などの生理学的適合性のあるバッファー中に製剤することができる。さらに、この化合物は、固体剤形に製剤し、使用の直前に再溶解または懸濁させることもできる。凍結乾燥された剤形も含まれる。
【０２０３】
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ、またはカプセルの形態を取ってよく、これらは、結合剤（例：アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例：ラクトース、微結晶セルロース、またはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例：ステアリン酸マグネシウム、タルク、またはシリカ）；崩壊剤（disintegrants）（例：ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または、湿潤剤（例：ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容可能な賦形剤を用いた従来の手段よって作製される。錠剤は、本技術分野で公知の方法によってコーティングしてよい。経口投与のための液体製剤は、例えば、溶液、シロップ、もしくは懸濁液の形態を取ってよく、または使用前に水もしくはその他の適切な媒体で構成させる乾燥品として提供してもよい。そのような液体製剤は、懸濁剤（例：ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または硬化食用油脂）；乳化剤（例：レシチンまたはアラビアガム）；非水性媒体（例：アーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコール、または分留植物油）、および保存剤（例：ｐ‐安息香酸メチルもしくはプロピル、またはソルビン酸）などの薬学的に許容可能な添加剤を用いる従来の手段によって作製してよい。この製剤はまた、必要に応じて、緩衝塩、香味剤、着色剤、および甘味剤も含んでよい。経口投与用の製剤は、活性化合物を放出制御するように適切に製剤してよい。
【０２０４】
吸入による投与の場合（例：経肺送達）、サーチュイン調節化合物は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、またはその他の適切なガスを例とする適切な噴霧剤を使用して、加圧パックまたは噴霧器からエアロゾルスプレーを提供する形態で都合よく送達してよい。加圧エアゾルの場合、単位用量は、計量された量を供給するバルブを備え付けることによって確定してよい。吸入器または注入器に使用するためのゼラチンを例とするカプセルおよびカートリッジは、化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含むように製剤化してよい。
【０２０５】
サーチュイン調節化合物は、ボーラス注射または連続注入を例とする注射による非経口投与のために製剤することができる。注射用製剤は、例えばアンプルまたはマルチドーズ容器（multi-dose containers）内に収容された、保存剤を添加した単位剤形として提供してよい。この組成物は、油性もしくは水性媒体中にて懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの形態を取ってよく、懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤などの製剤化剤（formulatory agents）を含有してよい。別の選択肢として、活性成分は、滅菌パイロジェンフリー水を例とする適切な媒体で使用前に構成される粉末の形態であってもよい。
【０２０６】
サーチュイン調節化合物はまた、例えばカカオバターまたはその他のグリセリドなどの従来の坐薬基剤を含有する坐薬または保留浣腸薬（retention enemas）などの直腸用組成物として製剤することもできる。
【０２０７】
既述の製剤に加えて、サーチュイン調節化合物はまた、デポー製剤として製剤することもできる。そのような長期間作用する製剤は、移植（例えば、皮下もしくは筋肉内）、または筋肉内注射によって投与してよい。従って、例えば、サーチュイン調節化合物は、適切なポリマー性もしくは疎水性物質と共に（例えば、許容されるオイル中のエマルジョンとして）、もしくはイオン交換樹脂と共に、または、例えば、少しの溶解性である塩などの少しの溶解性である誘導体として製剤してよい。放出制御組成には、パッチも含まれる。
【０２０８】
特定の態様によれば、本明細書で述べる化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）へ送達するために製剤することができる（Begley, Pharmacology & Therapeutics 104: 29-45 (2004)にレビューされている）。ＣＮＳへの薬物送達の従来の手法としては：神経外科的方法（例：脳内注射または脳室内注入）；ＢＢＢの内在性輸送経路の１つを利用する試みとしての薬剤の分子操作（例：それ自体はＢＢＢを通過する能力を持たない薬剤と組み合わせて、内皮細胞表面分子への親和性を有する輸送ペプチドを含んでなるキメラ融合タンパク質の作製）；薬剤の脂質溶解性を高めるために設計された薬理学的方法（例：水溶性薬剤の脂質またはコレステロールキャリアとの結合）：ならびに、高浸透圧分断（hyperosmotic disruption）によるＢＢＢの完全性の一時的な分断（頚動脈へのマンニトール溶液の注入、またはアンジオテンシンペプチドなどの生物活性剤の使用によって得られる）、が挙げられる。
【０２０９】
リポソームは、容易に注射可能であるさらなる薬物送達系である。従って、本発明の方法では、活性化合物はまた、リポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは当業者に公知である。リポソームは、コレステロール、ホスファチジルコリンのステアリルアミンなどの種々のリン脂質から形成することができる。本発明の方法に用いることができるリポソームは、これらに限定されないが、小単層小胞、大単層小胞、および多層小胞を含むすべての種類のリポソームを包含する。
【０２１０】
リスベラトロールまたはその誘導体などのサーチュイン調節薬の製剤、特に溶液を作製する別の方法は、シクロデキストリンを用いることによるものである。シクロデキストリンとは、α‐、β‐、またはγ‐シクロデキストリンを意味する。シクロデキストリンは、Pitha et al.の米国特許第４，７２７，０６４号にその詳細が記載されており、これは、参照することで本明細書に組み入れられる。シクロデキストリンは、グルコースの環状オリゴマーであり；これらの化合物は、その分子がシクロデキストリン分子の脂溶性物質を求めるキャビティ（lipophile-seeking cavities）に嵌まり込むことができるいずれの薬物とも包接複合体形成する。
【０２１１】
素早く崩壊または溶解する剤形は、薬理活性剤の迅速な吸収、特に頬側および舌下吸収に有用である。素早く溶融する剤形は、高齢患者および小児患者など、カプレットおよび錠剤などの通常の固体剤形の嚥下が困難である患者にとって有益である。さらに、素早く溶融する剤形により、矯味剤の量および患者が活性剤の喉のザラザラ感（throat grittiness）を嫌がり得る程度の決定に活性剤が患者の口内に残留する時間の長さが重要な役割を担う、例えば咀嚼剤形に付随する欠点が回避される。
【０２１２】
医薬組成物（美容製剤を含む）は、本明細書で述べる１もしくは２つ以上のサーチュイン調節化合物を０．００１から１０重量％または０．１重量％から５重量％などの約０．００００１から１００重量％の量で含んでいてもよい。別の態様によれば、医薬組成物は：（ｉ）０．０５から１０００ｍｇの本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および（ｉｉ）０．１から２グラムの１もしくは２つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる。
【０２１３】
１つの態様によれば、本明細書で述べるサーチュイン調節化合物は、局所薬物投与全般に適する局所キャリアを含有し、本技術分野で公知のそのようないずれかの物質を含んでなる局所製剤へ組み込まれる。局所キャリアは、軟膏、ローション、クリーム、マイクロエマルジョン、ジェル、オイル、または溶液などを例とする所望の形態を組成物に与えるように選択してよく、天然または合成由来の物質から成っていてよい。選択されたキャリアが、活性剤または局所製剤のその他の成分に悪影響を及ぼさないことが好ましい。本発明に用いられる適切な局所キャリアの例としては、水、アルコールおよびその他の無毒性有機溶媒、グリセリン、鉱油、シリコーン、石油ゼリー、ラノリン、脂肪酸、植物油、パラベン、ならびにワックスなどが挙げられる。
【０２１４】
製剤は、無色、無臭の軟膏、ローション、クリーム、マイクロエマルジョン、およびジェルであってよい。
【０２１５】
サーチュイン調節化合物は、軟膏に組み込んでよく、これは一般的に、ワセリンまたはその他の石油誘導体を通常は主体とする半固体製剤である。用いられる具体的な軟膏基剤は、当業者であれば理解されるように、最適な薬物送達をもたらし、および、好ましくは、軟化などを例とするその他の所望される特徴も付与するものである。その他のキャリアまたは媒体と同様に、軟膏基剤も不活性、安定、無刺激性、および無感作性であるべきである。
【０２１６】
サーチュイン調節化合物は、ローションに組み込んでよく、これは、一般的に、摩擦なしに皮膚表面へ適用される製剤であり、通常は、活性剤を含む固体粒子が水もしくはアルコール基剤中に存在する液体または半液体製剤である。ローションは、通常、固体の懸濁液であり、水中油型の液体油状エマルジョンを含んでいてもよい。
【０２１７】
サーチュイン調節化合物は、クリームに組み込んでよく、これは、一般的に、水中油型または油中水型の、粘性液体または半固体エマルジョンである。クリーム基剤は、水洗可能なものであり、油相、乳化剤、および水相を含有する。油相は、一般的に、ワセリンおよびセチルもしくはステアリルアルコールなどの脂肪アルコールから成り；水相は、必ずしもそうである必要はないが、通常は油相よりも体積が大きく、一般的には湿潤剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、上記のRemington'sに説明されるように、一般的に、非イオン性、アニオン性、カチオン性、または両性界面活性剤である。
【０２１８】
サーチュイン調節化合物は、マイクロエマルジョンに組み込んでよく、これは、一般的に、界面活性剤分子の界面層によって安定化された、熱力学的に安定である、オイルと水などの２つの不混和性液体の透明な等方性分散液である（Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (New York: Marcel Dekker, 1992), volume 9）。
【０２１９】
サーチュイン調節化合物は、ジェル製剤に組み込んでよく、これは、一般的に、無機小粒子から形成される懸濁液（２相系）、またはキャリア液体全体に実質的に均一に分配された大有機分子（単相ジェル）から成る半固体系である。ジェルは水性のキャリア液体を用いることが一般的であるが、アルコールおよびオイルもキャリア液体として用いてよい。
【０２２０】
その他の活性剤も製剤中に含有させてよく、例えば、その他の抗炎症薬、鎮痛薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗生物質、ビタミン、抗酸化薬、および日焼け止め製剤でよく見られるサンブロック剤であり、これらに限定されないが、アントラニレート、ベンゾフェノン（特にベンゾフェノン‐３）、カンファー誘導体、シンナメート（例：オクチルメトキシシンナメート）、ジベンゾイルメタン（例：ブチルメトキシジベンゾイルメタン）、ｐ‐アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）およびその誘導体、ならびにサリチレート（例：オクチルサリチレート）が挙げられる。
【０２２１】
特定の局所製剤では、活性剤は、製剤のおよそ０．２５重量％から７５重量％の範囲の量で存在し、好ましくは、製剤のおよそ０．２５重量％から３０重量％の範囲、より好ましくは、製剤のおよそ０．５重量％から１５重量％の範囲、最も好ましくは、製剤のおよそ１．０重量％から１０重量％の範囲である。
【０２２２】
眼の状態の治療または予防は、サーチュイン調節化合物の例えば全身、局所、眼内注射により、またはサーチュイン調節化合物を放出する徐放性デバイスを挿入することにより行うことができる。サーチュインタンパク質のレベルおよび／または活性を増加させるサーチュイン調節化合物は、薬学的に許容可能な眼用媒体で送達してよく、それによって、この化合物と眼の表面との接触が、化合物を角膜、および例えば前房、後房、硝子体、眼房水、ガラス体液（vitreous humor）、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜、および強膜などの眼の内部領域へ浸透させるのに十分な時間にわたって維持される。薬学的に許容可能な眼用媒体は、例えば、軟膏、植物油、またはカプセル化剤であってよい。別の選択肢として、本発明の化合物は、ガラス体液および眼房水へ直接注射してもよい。さらなる別の選択肢では、この化合物は、眼の治療のために、静脈内注入または注射によるなどの全身投与を行ってもよい。
【０２２３】
本明細書で述べるサーチュイン調節化合物は、無酸素環境下にて保存してよい。例えば、リスベラトロールまたはその類似体は、ファイザー（Pfizer, Inc.）のＣａｐｓｕｇｅｌなどの経口投与用の気密カプセル内に製剤してよい。
【０２２４】
例えばエクスビボにてサーチュイン調節化合物で処理された細胞は、対象へ移植片を投与する方法に従って投与することができ、これは、例えば、シクロスポリンＡを例とする免疫抑制薬の投与と合わせて行ってよい。医薬製剤の一般的な原理に関しては、読者には、Cell Therapy: Stem Cell Transplantation, Gene Therapy, and Cellular Immunotherapy, by G. Morstyn & W. Sheridan eds, Cambridge University Press, 1996；およびHematopoietic Stem Cell Therapy, E. D. Ball, J. Lister & P. Law, Churchill Livingstone, 2000、を参照されたい。
【０２２５】
サーチュイン調節化合物の毒性および治療効力は、細胞培養または実験動物における標準的な医薬的手順によって測定することができる。ＬＤ５０は、集団の５０％に対して致死的である用量のことである。ＥＤ５０は、集団の５０％に対して治療効果を有する用量のことである。毒性および治療効果の間の用量比（ＬＤ５０／ＥＤ５０）は、治療指数である。治療指数の大きいサーチュイン調節化合物が好ましい。毒性の副作用を示すサーチュイン調節化合物を用いてもよいが、非感染細胞への損傷の可能性を最小限に抑え、それによって副作用を低減するために、影響を受けた組織の部位へそのような化合物を標的化する送達系の設計には注意が必要である。
【０２２６】
細胞培養アッセイおよび動物実験から得られたデータを、ヒトに用いるための用量範囲の策定に用いることができる。そのような化合物の用量は、ほとんどまたはまったく毒性のないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内に入っていてよい。用量は、採用される剤形および用いられる投与経路に応じて、この範囲内で様々であってよい。いずれの化合物に対しても、治療効果用量は、最初は細胞培養アッセイから算出することができる。細胞培養で決定されたＩＣ５０（すなわち、症状の最大半減阻止を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿中濃度範囲を達成する用量を、動物モデルで策定してよい。そのような情報を用いて、ヒトに有用である用量をより正確に決定することができる。血漿中レベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィによって測定してよい。
【０２２７】
６．キット
本明細書ではキットも提供し、例えば、治療目的のキット、または細胞の寿命の調節もしくはアポトーシスの調節のためのキットである。キットは、１もしくは２つ以上のサーチュイン調節化合物を、例えば、予め計量された用量で含んでいてもよい。キットは、所望により、細胞を化合物と接触させるためのデバイス、および使用説明書を含んでいてもよい。デバイスとしては、シリンジ、ステント、およびサーチュイン調節化合物を対象（例：対象の血管）へ導入するための、またはそれを対象の皮膚へ適用するためのその他のデバイスが挙げられる。
【０２２８】
さらに別の態様によれば、本発明は、本発明のサーチュイン調節薬、および別の治療薬（併用療法および併用組成物で用いたものと同一）を、別々の剤形だが互いに連結した形で含んでなる物質の組成物を提供する。本明細書で用いる「互いに連結した形で」という用語は、別々の剤形が一緒に包装されているか、またはそうでなければ、別々の剤形が、同一のレジメンの一部として販売され投与されることが意図されていることが容易に明らかであるように互いに接続されていることを意味する。この薬剤およびサーチュイン調節薬は、ブリスターパックもしくはその他のマルチチェンバーパッケージ内にて一緒に包装されているか、または使用者が分離することができる（例：２つの容器間の切り取り線で切り離すことにより）連結されていて別々にシールされた容器（ホイルパウチなど）として包装されていることが好ましい。
【０２２９】
さらに別の態様によれば、本発明は、ａ）本発明のサーチュイン調節薬；およびｂ）本明細書の他所で述べたものなどの別の治療薬を、別々の容器に含んでなるキットを提供する。
【０２３０】
本発明の方法の実施に際しては、特に断りのない限り、細胞生物学、細胞培養、分子生物学、トランスジェニック生物学、微生物学、組換えＤＮＡ、および免疫学の従来の技術が用いられ、これらは、本技術分野の範囲内である。そのような技術は、文献にて詳細に説明がなされている。例えば、Molecular Cloning A Laboratory Manual, 2nd Ed., ed. by Sambrook, Fritsch and Maniatis (Cold Spring Harbor Laboratory Press: 1989)；DNA Cloning, Volumes I and II (D. N. Glover ed., 1985)；Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait ed., 1984); Mullis et al. 米国特許第４，６８３，１９５号；Nucleic Acid Hybridization (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984)；Transcription And Translation (B. D. Hames & S. J. Higgins eds. 1984)；Culture Of Animal Cells (R. I. Freshney, Alan R. Liss, Inc., 1987)；Immobilized Cells And Enzymes (IRL Press, 1986); B. Perbal, A Practical Guide To Molecular Cloning (1984)；the treatise, Methods In Enzymology (Academic Press, Inc., N.Y.)；Gene Transfer Vectors For Mammalian Cells (J. H. Miller and M. P. Calos eds., 1987, Cold Spring Harbor Laboratory)；Methods In Enzymology, Vols. 154 and 155 (Wu et al. eds.), Immunochemical Methods In Cell And Molecular Biology
(Mayer and Walker, eds., Academic Press, London, 1987)；Handbook Of Experimental Immunology, Volumes I-IV (D. M. Weir and C. C. Blackwell, eds., 1986)；Manipulating the Mouse Embryo, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1986)、を参照されたい。
【実施例】
【０２３１】
ここで本発明を全般的に説明したが、本発明の特定の局面および態様を単に説明することのみを目的として含めるものであり、いかなる点においても本発明を限定することを意図するものではない以下の実施例を参照することで、本発明がより容易に理解されるであろう。
【０２３２】
実施例１．  ２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸（３）を合成するための一般手順
【０２３３】
【化１８】
2015051987.tif 000027
２，３‐ジアミノ安息香酸（１；５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２‐（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２；５７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびメタ重亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ５、８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中（５ｍＬ）に投入し、１００℃にて１７時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、ろ過した。回収した固体を水で洗浄し、乾燥して、２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸  ３を淡褐色固体として得た（７５ｍｇ、収率：７４％）。Ｃ１５Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３０６．０６；測定値：３０７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３４】
この一般手順を用い、上記スキームにおける２‐（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド  ２を適切なアルデヒド成分に置き換えることにより、１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾールのいずれの４‐カルボキシ誘導体も合成される。
【０２３５】
実施例２．  Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物２０８）の合成
【０２３６】
【化１９】
2015051987.tif 000028
２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸（３；７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、チアゾール‐２‐アミン（４；２４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ中（２ｍＬ）に投入した。ＤＩＥＡ（８１μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、ろ過した。回収した固体をさらにシリカゲルクロマトグラフィで精製し、所望の生成物、すなわちＮ‐（チアゾール‐２‐イル）‐２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物２０８）を白色固体として得た（３５ｍｇ、収率：３８％）。Ｃ１８Ｈ１１Ｆ３Ｎ４ＯＳに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３８８．０６；測定値：３８９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２３７】
この一般手順は、３および４をそれぞれ適切なカルボン酸およびアミン成分に置き換えることにより、表１に示すアミド誘導体のいずれにも用いられる。
【０２３８】
実施例３．  ２‐（６‐（ピペラジン‐１‐イル）ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド塩酸塩（化合物２５１）の合成
工程１）  ２‐（６‐クロロピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸（６）の合成
【０２３９】
【化２０】
2015051987.tif 000029
２，３‐ジアミノ安息香酸（１；２００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、６‐クロロニコチンアルデヒド（５；１８６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、およびＮａ２Ｓ２Ｏ５（３２４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中（１０ｍＬ）に投入し、１００℃にて１８時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏで希釈した。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、ろ過した。回収した固体を水、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥して、２‐（６‐クロロピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸  ６を淡色固体として得た（３４０ｍｇ、収率：９５％）。
【０２４０】
工程２）  ２‐（６‐クロロピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（７）の合成
【０２４１】
【化２１】
2015051987.tif 000030
２‐（６‐クロロピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸（６；３４０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を、チアゾール‐２‐アミン（４；１２５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９４３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ中（５ｍＬ）に投入した。ＤＩＥＡ（０．４１ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）を添加した。
この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、得られた固体をろ取した。シリカゲルクロマトグラフィ（ペンタン／ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、２‐（６‐クロロピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド  ７を淡黄色固体として得た（２１５ｍｇ、収率：５２％）。Ｃ１６Ｈ１０ＣｌＮ５ＯＳに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３５５．０３；測定値：３５６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４２】
工程３）  ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（５‐（４‐（チアゾール‐２‐イルカルバモイル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート（８）の合成
【０２４３】
【化２２】
2015051987.tif 000031
ＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）中に２‐（６‐クロロピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（７；３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ‐ブチルピペラジン‐１‐カルボキシレート（１７０；１５６．５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、マイクロ波反応器中にて１４０℃で２５分間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。得られた固体をろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥して、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（５‐（４‐（チアゾール‐２‐イルカルバモイル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート  ８を淡黄色固体として得た（２０ｍｇ、７１％）。Ｃ２５Ｈ２７Ｎ７Ｏ３Ｓに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５０５．１９；測定値：５０６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４４】
工程４）  ２‐（６‐（ピペラジン‐１‐イル）ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド塩酸塩（化合物２５１）の合成
【０２４５】
【化２３】
2015051987.tif 000032
メタノール性ＨＣｌ（３Ｎ、２ｍＬ）中にｔｅｒｔ‐ブチル４‐（５‐（４‐（チアゾール‐２‐イルカルバモイル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐２‐イル）ピリジン‐２‐イル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート（８；２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、室温にて１８時間攪拌した。析出した固体をろ取し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥して、  ２‐（６‐（ピペラジン‐１‐イル）ピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド塩酸塩（化合物２５１）を淡黄色固体として得た（２１ｍｇ）。Ｃ２０Ｈ１９Ｎ７ＯＳに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値（ｍ／ｚ）：４０５．１４；測定値：４０６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４６】
実施例４．  ２‐（６‐モルホリノピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物２４７）の合成
【０２４７】
【化２４】
2015051987.tif 000033
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中に２‐（６‐クロロピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（７；２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（４８；４９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、マイクロ波反応器中にて１４０℃で２５分間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。析出した固体をろ取し、乾燥した。この固体をＥｔＯＡｃ中に再度溶解し、十分な量の石油エーテルを添加して生成物を再度析出させた。この固体をろ取し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥して、２‐（６‐モルホリノピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物２４７）を淡黄色固体として得た（１３ｍｇ、５７％）。Ｃ２０Ｈ１８Ｎ６Ｏ２Ｓに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４０６．１２；測定値：４０７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４８】
実施例５．  ２‐（２‐モルホリノピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物２５０）の合成
【０２４９】
【化２５】
2015051987.tif 000034
２‐（２‐クロロピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド  ９を、適切なアルデヒド成分を用い、上記で概説した一般手順に従って合成した。ＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）中にこの物質、すなわち２‐（２‐クロロピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（９；１９ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（４８；４６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、マイクロ波反応器中にて１４０℃で２５分間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。析出した固体をろ取し、乾燥した。この固体をＥｔＯＡｃ中に再度溶解し、十分な量の石油エーテルを添加して生成物を再度析出させた。この固体をろ取し、ＭｅＯＨで洗浄し、乾燥して、２‐（２‐モルホリノピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物２５０）を白色固体として得た（１３ｍｇ、６０％）。Ｃ２０Ｈ１８Ｎ６Ｏ２Ｓに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値（ｍ／ｚ）：４０６．１２；測定値：４０７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５０】
実施例６．  ２‐（２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド）ピリジン１‐オキシド（化合物３２９）の合成
【０２５１】
【化２６】
2015051987.tif 000035
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＮ‐（ピリジン‐２‐イル）‐２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（１０；１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｍＣＰＢＡ（１４０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を窒素下にて添加した。この混合物を室温にて１２時間攪拌した。Ｋ２ＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加し、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×１０ｍＬ）。
１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール＝２０：１）で精製して、２‐（２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド）ピリジン１‐オキシド（化合物３２９）を無色固体として得た（６０．０ｍｇ、５８％）。Ｃ２０Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３９８．１０；測定値：３９９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５２】
実施例７．  Ｎ‐（２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物３３２）の合成
工程１）  ベンジル２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐イルカルバメート（１２）の合成
【０２５３】
【化２７】
2015051987.tif 000036
トルエン（１５ｍＬ）中の２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸（１１；１．５３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ、１．３９ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．７５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて２時間攪拌し、次に還流下にて２時間攪拌した。ベンジルアルコール（０．５４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を還流下にてさらに１２時間攪拌した。室温まで冷却後、この混合物をクエン酸水溶液（１０体積／体積％）、飽和ＮａＨＣＯ３、および鹹水にて順に洗浄した。有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、ベンジル２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐イルカルバメート  １２を固体として得た（１．４５ｇ、７０％）。Ｃ２２Ｈ１６Ｆ３Ｎ３Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４１１．１２；測定値：４１２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５４】
工程２）  ２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐アミン（１３）の合成
【０２５５】
【化２８】
2015051987.tif 000037
メタノール（２０ｍＬ）中のベンジル２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐イルカルバメート（１２；１．４５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、５％Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ）を添加した。この反応混合物を窒素で十分にパージし、次に、１気圧の水素下、室温にて１８時間攪拌した。この混合物をセライト（Celite）のパッドでろ過し、ろ液を減圧濃縮して、２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐アミン  １３を固体として得た（０．９０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、９３％）。Ｃ１４Ｈ１０Ｆ３Ｎ３に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：２７７．０８；測定値：２７８［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５６】
工程３）  Ｎ‐（２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物３３２）の合成
【０２５７】
【化２９】
2015051987.tif 000038
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐アミン（１３；０．２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、チアゾール‐４‐カルボン酸（１４；０．１５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．４２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（０．７９ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５ｍＬ）を添加し、この混合物をろ過した。残渣を酢酸エチルで洗浄し（３×１５ｍＬ）、水層を酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。１つにまとめた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、Ｎ‐（２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐イル）チアゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物３３２）を無色固体として得た（０．３０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、７７％）。Ｃ１８Ｈ１１Ｆ３Ｎ４ＯＳに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３８８．０６；測定値：３８９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５８】
実施例８．  Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐アミン（化合物５８１）の合成
【０２５９】
【化３０】
2015051987.tif 000039
トルエン（１０ｍＬ）中に２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐アミン（１３；３３２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、２‐クロロピリジン（１５；１３８ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３３６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、およびｔ‐ＢｕＯＫ（１５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、還流下、Ｎ２の不活性雰囲気中にて１２時間攪拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で精製して、Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐アミン（化合物５８１）を無色固体として得た（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、７．１％）。Ｃ１９Ｈ１３Ｆ３Ｎ４に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３５４．１１；測定値：３５５［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６０】
実施例９．  Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐アミン（化合物）の合成
【０２６１】
【化３１】
2015051987.tif 000040
１，２‐ジクロロエタン（１０ｍＬ）中に２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐アミン（１３；１２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ニコチンアルデヒド（１６；５１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、Ｎ２の不活性雰囲気下、室温にて１２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１５ｍＬ）。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィ（勾配溶離、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１から１：３）で精製して、Ｎ‐（ピリジン‐３‐イルメチル）‐２‐（３‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐アミン（化合物）を淡黄色固体として得た（７０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、４６％）。Ｃ２０Ｈ１５Ｆ３Ｎ４に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３６８．１２；測定値：３６９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６２】
実施例１０．  ２‐（４‐モルホリノ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物４３０）の合成
工程１）  ４‐クロロ‐１‐（ジメトキシメチル）‐２‐（トリフルオロメチル）ベンゼン（１８）の合成
【０２６３】
【化３２】
2015051987.tif 000041
メタノール（２５ｍＬ）中の４‐クロロ‐２‐（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１７；４．２０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、トリエトキシメタン（３．６０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温まで加温し、１２時間攪拌した。ＭｅＯＮａのメタノール溶液を添加してｐＨ＝１０に調節した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を水で希釈した。この混合物を酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、４‐クロロ‐１‐（ジメトキシメチル）‐２‐（トリフルオロメチル）ベンゼン  １８を得た（３．２０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、６３％）。
【０２６４】
工程２．  ４‐（４‐（ジメトキシメチル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン（１９）の合成
【０２６５】
【化３３】
2015051987.tif 000042
無水トルエン（５０ｍＬ）中の４‐クロロ‐１‐（ジメトキシメチル）‐２‐（トリフルオロメチル）ベンゼン（１８；３．２０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ｔ‐ＢｕＯＫ（３．５０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、およびモルホリン（４８；１．０９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下、窒素の不活性雰囲気中にて１２時間攪拌した。室温まで冷却後、この混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、４‐（４‐（ジメトキシメチル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン  １９を得た（０．４０ｇ、１０．４％）。
【０２６６】
工程３．  ２‐（４‐モルホリノ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸（２０）の合成
【０２６７】
【化３４】
2015051987.tif 000043
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４‐（４‐（ジメトキシメチル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン（１９；０．４０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、２，３‐ジアミノ安息香酸（１；０．２０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（０．３３ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃にて（油浴）１８時間攪拌した。室温まで冷却後、この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、３０分間攪拌した。この混合物をろ過し；フィルターケーキを水で洗浄し（３×１０ｍＬ）、乾燥して、２‐（４‐モルホリノ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸  ２０を灰色固体として得た（０．３７ｇ、７２％）。
【０２６８】
工程４．  ２‐（４‐モルホリノ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物４３０）の合成
【０２６９】
【化３５】
2015051987.tif 000044
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２‐（４‐モルホリノ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸（２０；１５７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２０７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、および３‐アミノピリジン（１７３；３７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物を室温にて１２時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、３０分間攪拌した。この混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィで精製して、２‐（４‐モルホリノ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物４３０）を淡黄色固体として得た（６４ｍｇ、３４％）。Ｃ２４Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４６７．１６；測定値：４６８［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７０】
実施例１１．  ２‐（５‐モルホリノ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物４５０）の合成
【０２７１】
【化３６】
2015051987.tif 000045
出発物質として５‐クロロ‐２‐（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド  ２１を用いたこと以外は、２‐（４‐モルホリノ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミドの合成のための上記の実施例１０で概説したものと同じ一般手順を用いて、２‐（５‐モルホリノ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物４５０）を合成した。Ｃ２４Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４６７．１６；測定値：４６８［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７２】
実施例１２．  ２‐（２‐（ピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物４２８）の合成
工程１）  ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（２４）の合成
【０２７３】
【化３７】
2015051987.tif 000046
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のＮ‐Ｂｏｃ‐４‐ヒドロキシピペリジン（２２；２５ｇ、１２４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０．７ｍＬ）の溶液へ、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド  ２３の溶液を氷水浴中にて滴下した。この混合物を室温にて１８時間攪拌した。次にこれを１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）および鹹水（５０ｍＬ）にて順に洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート  ２４を得た（４５ｇ、粗収率：＞１００％）。次にこの物質を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。
【０２７４】
工程２）  ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（２‐ホルミルフェノキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（２６）の合成
【０２７５】
【化３８】
2015051987.tif 000047
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中に２‐ヒドロキシベンズアルデヒド（２５；４．２ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート（２４；１５．０ｇ、約４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．１５ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（５００ｍｇ、触媒量）を含有する混合物を、７０〜８０℃にて１８時間攪拌した。減圧濃縮により、溶媒ＤＭＦを留去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィ（ペンタン／ＥｔＯＡｃ＝１：１０）で精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（２‐ホルミルフェノキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート  ２６を黄色オイルとして得た（２．８９ｇ、２７％）。
【０２７６】
工程３）  ２‐（２‐（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸（２７）の合成
【０２７７】
【化３９】
2015051987.tif 000048
２，３‐ジアミノ安息香酸  １、およびｔｅｒｔ‐ブチル４‐（２‐ホルミルフェノキシ）ピペリジン‐１‐カルボキシレート  ２６を用い、ベンズイミダゾール誘導体の合成のための上記で概説したものと同じ一般手順を用いて、２‐（２‐（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸  ２７を合成した。Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ５に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４３７．２０；測定値：４３８［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７８】
工程４）  ２‐（２‐（ピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物４２８）の合成
【０２７９】
【化４０】
2015051987.tif 000049
出発物質として２‐（２‐（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸  ２７および２‐アミノチアゾール  ４を用い、上記で概説したものと同じ一般アミドカップリング手順を用いた。得られた粗アミドカップリング生成物（０．２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中２５％ＴＦＡの４ｍＬで処理し、室温で８時間静置した。この混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を、０．１％ＴＦＡで緩衝したアセトニトリル水溶液を用いた分取用ＨＰＬＣで精製して、２‐（２‐（ピペリジン‐４‐イルオキシ）フェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物４２８）を得た。Ｃ２２Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４１９．１４；測定値：４２０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８０】
実施例１３．  ２‐（２‐（ピロリジン‐３‐イルオキシ）フェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物４５９）の合成
工程１）  ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（２‐ホルミルフェノキシ）ピロリジン‐１‐カルボキシレート（３０）の合成
【０２８１】
【化４１】
2015051987.tif 000050
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＮ‐Ｂｏｃ‐３‐ヒドロキシピロリジン（２８；２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．２ｍｌ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（１．８４ｇ、２．５２ｍｌ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液を氷水浴中にて滴下した。この混合物を室温にて１８時間攪拌した。次にこれを５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、Ｎ‐Ｂｏｃ‐３‐（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン  ２９（２．６ｇ、９２％）を得た。この物質を、さらなる精製を行わずに以下の工程で用いた。
【０２８２】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の２‐ヒドロキシベンズアルデヒド（２５；１．２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、Ｎ‐Ｂｏｃ‐３‐（メチルスルホニルオキシ）ピロリジン（２９；２．６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（３００ｍｇ、触媒量）を、７０〜８０℃にて１８時間攪拌した。減圧濃縮によりＤＭＦを留去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィ（ペンタン／ＥｔＯＡｃ＝１：１０）で精製して、６７６ｍｇのｔｅｒｔ‐ブチル３‐（２‐ホルミルフェノキシ）ピロリジン‐１‐カルボキシレート  ３０をオイルとして得た（収率：２３％）。
【０２８３】
工程２）  ２‐（２‐（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピロリジン‐３‐イルオキシ）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸（３１）の合成
【０２８４】
【化４２】
2015051987.tif 000051
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２，３‐ジアミノ安息香酸（１；３５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（２‐ホルミルフェノキシ）ピロリジン‐１‐カルボキシレート（３０；６７０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、およびＮａ２Ｓ２Ｏ５（５６８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃にて１８時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却した。
この混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、１時間攪拌し、ろ過し、水で洗浄した。フィルターケーキを減圧乾燥して、８２２ｍｇの表題の化合物  ３１を得た（８４％）。  Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ５に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４２３．１８；測定値：４２４［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８５】
工程３）  ｔｅｒｔ‐ブチル３‐（２‐（４‐（チアゾール‐２‐イルカルバモイル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐２‐イル）フェノキシ）ピロリジン‐１‐カルボキシレート（３２）の合成
【０２８６】
【化４３】
2015051987.tif 000052
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２‐（２‐（１‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル）ピロリジン‐３‐イルオキシ）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸（３１；１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、チアゾール‐２‐アミン（４；３５．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＥＡ（１３７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温にて１８時間攪拌した。次にこれを水（２０ｍＬ）で希釈し、３０分間攪拌した。析出物をろ取し、次にカラムクロマトグラフィで精製して、８５ｍｇの表題の化合物３２を得た（収率：４８％）。
Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５０５．１８；測定値：５０６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８７】
工程４）  ２‐（２‐（ピロリジン‐３‐イルオキシ）フェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物４５９）の合成
【０２８８】
【化４４】
2015051987.tif 000053
８ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ／ＭｅＯＨ中のｔｅｒｔ‐ブチル３‐（２‐（４‐（チアゾール‐２‐イルカルバモイル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐２‐イル）フェノキシ）ピロリジン‐１‐カルボキシレート  ３２の溶液を、室温で２時間攪拌した。形成した析出物をろ取し、メタノール溶液で洗浄して、７２ｍｇの２‐（２‐（ピロリジン‐３‐イルオキシ）フェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物４５９）をを得た（収率：９６％）。Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４０５．１３；測定値：４０６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８９】
実施例１４．  ２‐（３‐（２，３‐ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物３２４）の合成
工程１）  （２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メチル４‐メチルベンゼンスルホネート（３４）の合成
【０２９０】
【化４５】
2015051987.tif 000054
（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メタノール（３３；７．５６ｍｍｏｌ、１．０ｇ）を２０ｍＬのジクロロメタンへ投入した。次にトリエチルアミン（２６．４６ｍｍｏｌ、３．６８７ｍＬ）を添加し、続いてｐ‐トルエンスルホニルクロリド（１５．１２ｍｍｏｌ、２．８８ｇ）および触媒量の４‐ジメチルアミノピリジンを添加した。この反応物を室温にて１８時間攪拌した。粗反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順に洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣  ３４を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた（粗収率８９％）。
【０２９１】
工程２）  ２‐（３‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（３６）の合成
【０２９２】
【化４６】
2015051987.tif 000055
ジメチルホルムアミド２０ｍＬ中の（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メチル４‐メチルベンゼンスルホネート（３４；４．０２ｍｍｏｌ、１．１５ｇ）および３‐ヒドロキシベンズアルデヒド（３５；４．８２４ｍｍｏｌ、０．６１４ｇ）の溶液へ、炭酸カリウム（１０．０５ｍｍｏｌ、１．３９ｇ）を添加した。この反応物を５０℃にて１８時間攪拌した。この粗反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで抽出した（３×１５ｍＬ）。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（ペンタン／ＥｔＯＡｃ）で精製した。
所望の生成物  ３６を、８４％の収率で得た。
【０２９３】
工程３）  ２‐（３‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（３７）の合成
【０２９４】
【化４７】
2015051987.tif 000056
２，３‐ジアミノ安息香酸を用いたベンズイミダゾールの合成のための上記で概説したものと同じ一般手順を用いて、２‐（３‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド  ３７を合成した。Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４５０．１４；測定値：４５１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９５】
工程４）  ２‐（３‐（２，３‐ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物３２４）の合成
【０２９６】
【化４８】
2015051987.tif 000057
（２‐（３‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（３７；５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液へ、析出物が観察されるまで４Ｎ  ＨＣｌを滴下した。析出物を減圧ろ過で回収し、無水エタノールで洗浄した。生成物（化合物３２４）を一晩減圧乾燥した（生成物は淡い黄色味がかった色、収率＝８６％）。Ｃ２３Ｈ２２Ｎ４Ｏ４Ｓに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４１０．１０；測定値：４１１［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９７】
実施例１５．  ２‐（２‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物４８２）の合成
工程１）  ２‐クロロエチル４‐メチルベンゼンスルホネート（３９）の合成
【０２９８】
【化４９】
2015051987.tif 000058
典型的な工程では、ピリジン（１００ｍＬ）中の２‐クロロエタノール（３８；２５．０ｇ、０．３１ｍｏｌ）の溶液へ、ｐ‐トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ、７０．５ｇ、０．３７ｍｏｌ）を０℃にてゆっくり添加した。この反応混合物を０〜５℃にて１８時間攪拌した。氷水（３００ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。１つにまとめた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、２‐クロロエチル４‐メチルベンゼンスルホネート  ３９を得た（６４．３ｇ、８８％）。
【０２９９】
工程２）  ２‐（２‐クロロエトキシ）ベンズアルデヒド（４０）の合成
【０３００】
【化５０】
2015051987.tif 000059
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２‐クロロエチル４‐メチルベンゼンスルホネート（３９；２７．０ｇ、０．１１５ｍｏｌ）、２‐ヒドロキシベンズアルデヒド（２５；１４．０ｇ、０．１１５ｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（３１．７ｇ、０．２３ｍｏｌ）の混合物を、４５℃にて１２時間攪拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１５０ｍＬ）。１つにまとめた有機層を飽和鹹水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、２‐（２‐クロロエトキシ）ベンズアルデヒド  ４０を淡黄色固体として得た（１６．８ｇ、０．０９１ｍｏｌ、７９％）。
【０３０１】
工程３）  ２‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）ベンズアルデヒド（４１）の合成
【０３０２】
【化５１】
2015051987.tif 000060
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２‐（２‐クロロエトキシ）ベンズアルデヒド（４０；２．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１７２；１．９ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．８ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（０．６ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃にて１２時間攪拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した（３×１５０ｍＬ）。１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し（３×５０ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝１００：１）で精製して、２‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）ベンズアルデヒド  ４１を淡黄色固体として得た（１．６３ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、５５％）。
【０３０３】
工程４）  ２‐（２‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸（４２）の合成
【０３０４】
【化５２】
2015051987.tif 000061
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）ベンズアルデヒド（４１；１．６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、２，３‐ジアミノ安息香酸（１；１．１０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、９５℃（油浴）にて１８時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、この混合物をろ過した。固体をジクロロメタン／メタノール（５０ｍＬ、体積／体積＝５／１）で洗浄し、乾燥して、２‐（２‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸  ４２を褐色固体として得た（１．８０ｇ、５．１ｍｍｏｌ、７０％）。
【０３０５】
工程５）  ２‐（２‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物４８２）の合成
【０３０６】
【化５３】
2015051987.tif 000062
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２‐（２‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸（４２；０．３０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、および２‐アミノチアゾール（４；０．１７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃にて１４時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、この混合物を３０分間攪拌した。この混合物をろ過し、フィルターケーキをクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール：アンモニア＝６０：１：０．３）で精製して、２‐（２‐（２‐（ピロリジン‐１‐イル）エトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物４８２）を無色固体として得た（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１８．８％）。Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４３３．１６；測定値：４３４［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０７】
実施例１６．  ２‐（２‐（ジフルオロメチル）‐４‐フルオロフェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸（化合物５５９）の合成
工程１）  １‐ブロモ‐２‐（ジフルオロメチル）‐４‐フルオロベンゼン（４４）の合成
【０３０８】
【化５４】
2015051987.tif 000063
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の２‐ブロモ‐５‐フルオロベンズアルデヒド（４３；１０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（「ＤＡＳＴ」、１０．５ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。次に、この反応混合物を室温まで加温し、１８時間攪拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液へゆっくり注ぎ入れ、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。この粗物質を減圧蒸留で精製して、１‐ブロモ‐２‐（ジフルオロメチル）‐４‐フルオロベンゼン  ４４を得た（７．９ｇ、７１．３％）。
【０３０９】
工程２）  ２‐（ジフルオロメチル）‐４‐フルオロベンズアルデヒド（４６）の合成
【０３１０】
【化５５】
2015051987.tif 000064
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１‐ブロモ‐２‐（ジフルオロメチル）‐４‐フルオロベンゼン（４４；６ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液へ、臭化イソプロピルマグネシウム（３０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、３０ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、この反応混合物を室温まで加温し、３時間攪拌した。ジメチルホルムアミド（３．５ｍｌ、４５．２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を３時間攪拌した。水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィで精製して、２‐（ジフルオロメチル）‐４‐フルオロベンズアルデヒド
４５を得た（３．２ｇ、６８．５％）。
【０３１１】
工程３）  ２‐（２‐（ジフルオロメチル）‐４‐フルオロフェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸（４６）の合成
【０３１２】
【化５６】
2015051987.tif 000065
出発物質として２‐（ジフルオロメチル）‐４‐フルオロベンズアルデヒド  ４５および２，３‐ジアミノ安息香酸  １を用い、ベンズイミダゾールの合成のための上記で概説したものと同じ一般手順を用いて、２‐（２‐（ジフルオロメチル）‐４‐フルオロフェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸  ４６を得た。Ｃ１５Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３０６．６；測定値：３０７［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１３】
工程４）  ２‐（２‐（ジフルオロメチル）‐４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物５５９）の合成
【０３１４】
【化５７】
2015051987.tif 000066
上記で概説したものと同じ一般アミドカップリング手順を用いて、２‐（２‐（ジフルオロメチル）‐４‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物５５９）を合成した。Ｃ１８Ｈ１１Ｆ３Ｎ４ＯＳに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３８８．０６；測定値：３８９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１５】
実施例１７．  ２‐（２‐（ジフルオロメチル）‐４‐モルホリノフェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物５５１）の合成
工程１）  ２‐（ジフルオロメチル）‐４‐モルホリノベンズアルデヒド（４９）の合成
【０３１６】
【化５８】
2015051987.tif 000067
５０ｍＬのＤＭＳＯ中に２‐（ジフルオロメチル）‐４‐フルオロベンズアルデヒド（４７；３．５０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、モルホリン（４８；１．９ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５．５ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、１００℃にて４時間攪拌した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈した。析出した固体をろ取し、乾燥して、２‐（ジフルオロメチル）‐４‐モルホリノベンズアルデヒド  ４９を得た（２．５ｇ、５２％）。
【０３１７】
工程２）  ２‐（２‐（ジフルオロメチル）‐４‐モルホリノフェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸（５０）の合成
【０３１８】
【化５９】
2015051987.tif 000068
出発物質として２‐（ジフルオロメチル）‐４‐モルホリノベンズアルデヒド  ４９および２，３‐ジアミノ安息香酸  １を用い、ベンズイミダゾールの合成のための上記で概説したものと同じ一般手順を用いて、２‐（２‐（ジフルオロメチル）‐４‐モルホリノフェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸（５０）を合成した。Ｃ１９Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ３に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３７３．１２；測定値：３７４［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１９】
工程３）  ２‐（２‐（ジフルオロメチル）‐４‐モルホリノフェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物５５１）の合成
【０３２０】
【化６０】
2015051987.tif 000069
上記で概説したものと同じ一般アミドカップリング手順を用いて、２‐（２‐（ジフルオロメチル）‐４‐モルホリノフェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物５５１）を合成した。Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ２Ｓに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４５５．１２；測定値：４５６［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２１】
実施例１８．  ２‐（４‐クロロ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物４９０）の合成
工程１）  ３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）アニリン（５３）の合成
【０３２２】
【化６１】
2015051987.tif 000070
１‐（ブロモメチル）‐３‐ニトロベンゼン（５１；５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を、ピロリジン（２．３ｍＬ、２７．７２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）と共に１００ｍＬの無水ＴＨＦ中に投入した。この反応混合物を、室温にて１８時間攪拌し、続いてろ過した。ろ液を減圧濃縮して、１‐（３‐ニトロベンジル）ピロリジン  ５２を得た。この物質  ５２を１００ｍＬの無水ＥｔＯＨへ投入し、Ｃ上の１０％Ｐｄ（３００ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を、１気圧の水素下、室温にて１８時間攪拌した。次にこの混合物をセライトのパッドでろ過し、ろ液を減圧濃縮して、２．８１ｇの３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）アニリン  ５３を得た（７０％）。
【０３２３】
工程２）  ２‐（４‐クロロ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物４９０）の合成
【０３２４】
【化６２】
2015051987.tif 000071
上記で概説したものと同じ一般アミドカップリング手順を用い、２‐（４‐クロロ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸  ５４および３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）アニリン  ５３より、２‐（４‐クロロ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（３‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物４９０）を合成した。Ｃ２６Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４９８．１４；測定値：４９９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２５】
実施例１９．  ２‐（４‐フルオロ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（４‐（モルホリノメチル）チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物６８１）の合成
工程１）  ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（ヒドロキシメチル）チアゾール‐２‐イルカルバメート（５７）の合成
【０３２６】
【化６３】
2015051987.tif 000072
エチル２‐アミノチアゾール‐４‐カルボキシレート（５５；１０．０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）を、ジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルカーボネート（ＢＯＣ２Ｏ、１２．６７ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）、１０ｍｇの４‐（ジメチル）アミノピリジン（ＤＭＡＰ）と共に、１５０ｍＬの無水ＴＨＦへ投入した。この反応混合物を５０℃にて４時間、次に室温にて１８時間攪拌した。次に、これを減圧濃縮して粘稠オイルを得た。ペンタンを添加し、得られた結晶物質をろ取し、乾燥して、１０．５ｇのエチル２‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）チアゾール‐４‐カルボキシレート  ５６を得た。この物質  ５６（１０．５ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を３００ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、ドライアイス‐アセトニトリル浴中で冷却した。次に、ＴＨＦ（８５ｍＬ）中の１Ｍ  Ｓｕｐｅｒ  Ｈｙｄｒｉｄｅ（商標）溶液を１０分間かけて添加した。得られた反応混合物を−４５℃にて２時間攪拌した。次に、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の別の１Ｍ  Ｓｕｐｅｒ  Ｈｙｄｒｉｄｅ（商標）を添加し、この反応混合物を−４５℃でさらに２時間攪拌した。反応を５０ｍＬの鹹水を添加することにより−４５℃で停止した。室温まで加温後、この反応混合物を減圧濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィで精製し、６．３９ｇのｔｅｒｔ‐ブチル４‐（ヒドロキシメチル）チアゾール‐２‐イルカルバメート  ５７を得た（７２％）。
【０３２７】
工程２）  ４‐（モルホリノメチル）チアゾール‐２‐アミン（５９）の合成
【０３２８】
【化６４】
2015051987.tif 000073
ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（ヒドロキシメチル）チアゾール‐２‐イルカルバメート（５７；２．０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ（１．８２ｍＬ、１３．０５ｍｍｏｌ）と共に、２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中へ投入し、０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．８５ｍＬ、１０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を０℃にて６０分間攪拌した。次に、モルホリン（４８；３．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ中に取り、希ＮａＨＣＯ３水溶液、鹹水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。この物質をシリカゲルの短カラムでろ過することで精製した。ろ液を濃縮して、１．８８ｇのｔｅｒｔ‐ブチル４‐（モルホリノメチル）チアゾール‐２‐イルカルバメート  ５８を得た。ｔｅｒｔ‐ブチル４‐（モルホリノメチル）チアゾール‐２‐イルカルバメート  ５８をＣＨ２Ｃｌ２中２５％ＴＦＡの２０ｍＬで室温にて１８時間処理することにより、Ｂｏｃ基を除去した。濃縮および高真空乾燥によって溶媒をすべて除去した後、得られた残渣をペンタン／ＥｔＯＡｃの混合物で処理して、白色固体として２．１７ｇの４‐（モルホリノメチル）チアゾール‐２‐アミン  ５９を得た。
【０３２９】
工程３）  ２‐（４‐フルオロ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（４‐（モルホリノメチル）チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物６８１）の合成
【０３３０】
【化６５】
2015051987.tif 000074
上記で概説したものと同じ一般アミドカップリング手順を用いて、２‐（４‐フルオロ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（４‐（モルホリノメチル）チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物６８１）を合成した。Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２Ｓに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５２１．０９；測定値：５２２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３１】
実施例２０．  Ｎ‐（５‐（モルホリノメチル）チアゾール‐２‐イル）‐２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物７８０）の合成
工程１）  ５‐（モルホリノメチル）チアゾール‐２‐アミン（６１）の合成
【０３３２】
【化６６】
2015051987.tif 000075
４‐（モルホリノメチル）チアゾール‐２‐アミンについて上記で概説したものと同じ合成工程を用い、出発物質としてエチル２‐アミノチアゾール‐５‐カルボキシレート  ６０を用いて５‐（モルホリノメチル）チアゾール‐２‐アミン  ６１を合成した。
【０３３３】
工程２）  Ｎ‐（５‐（モルホリノメチル）チアゾール‐２‐イル）‐２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物７８０）の合成
【０３３４】
【化６７】
2015051987.tif 000076
上記で概説したものと同じ一般アミドカップリング手順を用いて、２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸  ３および５‐（モルホリノメチル）チアゾール‐２‐アミン  ６１から、Ｎ‐（５‐（モルホリノメチル）チアゾール‐２‐イル）‐２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物７８０）を合成した。Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４８７．１３；測定値：４８８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３３５】
実施例２１．  （Ｒ）‐２‐（２‐（ジフルオロメチル）‐４‐（２，３‐ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物５５６）の合成
工程１）  （Ｓ）‐２‐ブロモ‐５‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（６４）の合成
【０３３６】
【化６８】
2015051987.tif 000077
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の２‐ブロモ‐５‐ヒドロキシベンズアルデヒド（６２；５ｇ、０．０２５ｍｏｌ）の溶液へ、（Ｒ）‐４‐（クロロメチル）‐２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン（６３；４．８７ｇ、０．０３２ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１５０℃にて１０時間攪拌し、室温まで冷却し、水で希釈し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０：１  で精製し、所望の生成物、すなわち（Ｓ）‐２‐ブロモ‐５‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）ベンズアルデヒド  ６４を得た（４．１ｇ、５６％）。
【０３３７】
工程２）  （Ｓ）‐４‐（（４‐ブロモ‐３‐（ジフルオロメチル）フェノキシ）メチル）‐２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン（６５）の合成
【０３３８】
【化６９】
2015051987.tif 000078
２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中のＤＡＳＴ（３．０４ｇ、０．０１９ｍｏｌ）の溶液へ、８ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｓ）‐２‐ブロモ‐５‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（６４；４．０ｇ、０．０１３ｍｏｌ）の溶液を室温にて滴下した。得られた反応混合物を室温にて１０時間攪拌した。次にこれをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、（Ｓ）‐４‐（（４‐ブロモ‐３‐（ジフルオロメチル）フェノキシ）メチル）‐２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン  ６５を得た（３．３ｇ、７５％）。
【０３３９】
工程３）  （Ｓ）‐２‐（ジフルオロメチル）‐４‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（６６）の合成
【０３４０】
【化７０】
2015051987.tif 000079
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の（Ｓ）‐４‐（（４‐ブロモ‐３‐（ジフルオロメチル）フェノキシ）メチル）‐２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン（６５；３ｇ、０．０８９ｍｏｌ）の溶液へ、−７８℃にてｎ‐ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、３．９ｍｌ、０．０９７ｍｏｌ）を添加した。この混合物を同じ温度にて１時間攪拌し、ＤＭＦ（０．９２９ｇ、０．１０３ｍｏｌ）を滴下した。−７８℃にてさらに２０分間攪拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温まで加温し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（３×１５ｍＬ）。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）で精製して、表題の化合物、すなわち（Ｓ）‐２‐（ジフルオロメチル）‐４‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）ベンズアルデヒド  ６６を得た（１．８３ｇ、７２％）。
【０３４１】
工程４）  （Ｓ）‐２‐（２‐（ジフルオロメチル）‐４‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸（６７）の合成
【０３４２】
【化７１】
2015051987.tif 000080
ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の（Ｓ）‐２‐（ジフルオロメチル）‐４‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）ベンズアルデヒド（６６；１．８３ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）の溶液へ、２，３‐ジアミノ安息香酸（１；０．９７ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）およびＮａ２Ｓ２Ｏ５（１．８２ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１１０℃にて１８時間攪拌した。次にこれを室温まで冷却し、水で希釈した。得られた固体をろ取し、乾燥して、（Ｓ）‐２‐（２‐（ジフルオロメチル）‐４‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸  ６７を暗黄色固体として得た（０．８４ｇ、５１％）。Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ５に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４１８．１３；測定値：４１９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４３】
工程５）  （Ｓ）‐２‐（２‐（ジフルオロメチル）‐４‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（３Ｈ‐ピロール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（６８）の合成
【０３４４】
【化７２】
2015051987.tif 000081
（Ｓ）‐２‐（２‐（ジフルオロメチル）‐４‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸（６７；１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を、２‐アミノチアゾール（４；２８．７ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８１．７ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（６１．８ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）と共に、１０ｍｌのＤＭＦへ投入した。得られた反応混合物を室温にて１２時間攪拌し、水で希釈した。析出した固体をろ取し、乾燥した。クロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／へキサン＝２：１）で精製することにより、（Ｓ）‐２‐（２‐（ジフルオロメチル）‐４‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド  ６８（７７ｍｇ、６５％）を得た。Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５００．１３；測定値：５０１［Ｍ＋Ｈ］。
【０３４５】
工程６）  （Ｒ）‐２‐（２‐（ジフルオロメチル）‐４‐（２，３‐ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物５５６）の合成
【０３４６】
【化７３】
2015051987.tif 000082
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の（Ｓ）‐２‐（２‐（ジフルオロメチル）‐４‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（６８；８０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の溶液へ、濃ＨＣｌ（１ｍｌ）および水（１ｍｌ）を添加した。得られた反応混合物を、還流下にて２時間攪拌した。次にこれを室温まで冷却し、十分な量の１Ｎ  ＮａＯＨを添加してｐＨ＝８〜９に調節した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製することにより、（Ｒ）‐２‐（２‐（ジフルオロメチル）‐４‐（２，３‐ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物５５６）を得た（６７ｍｇ、９１％）。Ｃ２１Ｈ１８Ｆ２Ｎ４Ｏ４Ｓに対するＭＳ（ＥＳＩ）：
【０３４７】
実施例２２．  ６‐モルホリノ‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物６２８）の合成
工程１）  ３‐アミノ‐５‐クロロ‐２‐ニトロ安息香酸（７７）の合成
【０３４８】
【化７４】
2015051987.tif 000083
ＤＭＦ（１６０ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ‐ブトキシド（３８．９ｇ、０．３４７ｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）一水和物（０．９ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＭＦ（１６０ｍｌ）中のＯ‐メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（８．３ｇ、９９．３ｍｍｏｌ）および３‐クロロ‐６‐ニトロ安息香酸（６９；１０ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。得られた反応混合物をその温度にて３時間攪拌した。次にこれを水で反応停止し、１０％ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中へ取り出し、１０％ＮａＯＨ水溶液で抽出した。１つにまとめた水層を濃ＨＣｌでｐＨ＝３まで酸性化し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、３‐アミノ‐５‐クロロ‐２‐ニトロ安息香酸  ７０を赤褐色固体として得た（６．５ｇ、６０．５％）。
【０３４９】
工程２）  ３‐アミノ‐５‐クロロ‐２‐ニトロ安息香酸メチル（７１）の合成
【０３５０】
【化７５】
2015051987.tif 000084
ＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）中の３‐アミノ‐５‐クロロ‐２‐ニトロ安息香酸（７０；３．５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の混合物へ、濃Ｈ２ＳＯ４（１．５ｍｌ）を添加した。得られた反応混合物を、還流下にて３日間攪拌した。次にこれを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。クロマトグラフィで精製することにより、３‐アミノ‐５‐クロロ‐２‐ニトロ安息香酸メチル  ７１を黄色固体として得た（３．３ｇ、８８．５％）。
【０３５１】
工程３）  ３‐アミノ‐５‐モルホリノ‐２‐ニトロ安息香酸メチル（７２）の合成
【０３５２】
【化７６】
2015051987.tif 000085
ＤＭＦ（６６ｍｌ）中の３‐アミノ‐５‐クロロ‐２‐ニトロ安息香酸エステル（７１；３．３ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ）の溶液へ、モルホリン（４８；７．１２ｇ、８１．７８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１．２８ｇ、８１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、１０５℃にて４時間攪拌した。次にこれをろ過し、水（５００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィにより、３‐アミノ‐５‐モルホリノ‐２‐ニトロ安息香酸メチル  ７２を黄褐色固体として得た（２．１ｇ、５２．１％）。
【０３５３】
工程４）  ２，３‐ジアミノ‐５‐モルホリン‐４‐イル‐安息香酸メチルエステル（７３）の合成
【０３５４】
【化７７】
2015051987.tif 000086
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の３‐アミノ‐５‐モルホリノ‐２‐ニトロ安息香酸メチル（７２；２．１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、５％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）上、室温にて水素化した。３時間後、この反応混合物をろ過し、減圧濃縮して、２，３‐ジアミノ‐５‐モルホリン‐４‐イル‐安息香酸メチルエステル  ７３を黄褐色固体として得た（１．３ｇ、６９．５％）。
【０３５５】
工程５）  ６‐モルホリン‐４‐イル‐２‐（２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール‐４‐カルボン酸メチルエステル（７５）の合成
【０３５６】
【化７８】
2015051987.tif 000087
ＥｔＯＨ（６０ｍｌ）中の２，３‐ジアミノ‐５‐モルホリン‐４‐イル‐安息香酸メチルエステル（７３；６００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の混合物へ、メタ重亜硫酸ナトリウム（３７３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）、および２‐トリフルオロメチルベンズアルデヒド（７４；９９０ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、還流下にて３時間攪拌した。次にこれを室温まで冷却し、減圧濃縮した。クロマトグラフィで精製することにより、６‐モルホリン‐４‐イル‐２‐（２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール‐４‐カルボン酸メチルエステル  ７５を黄色固体として得た（６７０ｍｇ、６９．２％）。
【０３５７】
工程６）  ６‐モルホリン‐４‐イル‐２‐（２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール‐４‐カルボン酸（７６）の合成
【０３５８】
【化７９】
2015051987.tif 000088
１Ｍ  ＮａＯＨ（２７ｍｌ）中に６‐モルホリン‐４‐イル‐２‐（２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール‐４‐カルボン酸メチルエステル（７５；６７０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、７０℃にて３０分間攪拌した。
この反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液で中和した。得られた析出物をろ取し、乾燥して、６‐モルホリン‐４‐イル‐２‐（２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール‐４‐カルボン酸  ７６を淡黄色固体として得た（６００ｍｇ、９３％）。
【０３５９】
工程７）  ６‐モルホリノ‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物６２８）の合成
【０３６０】
【化８０】
2015051987.tif 000089
上記で詳述したものと同じ一般アミドカップリング手順を用い、６‐モルホリン‐４‐イル‐２‐（２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾール‐４‐カルボン酸  ７６および２‐アミノチアゾール  ４から、６‐モルホリノ‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物６２８）を合成した。Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４７３．１１；測定値：４７４［Ｍ＋Ｈ］。
【０３６１】
実施例２３．  Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐７‐カルボキシアミド（化合物３４１）の合成
工程１）  ４‐アミノ‐５‐ニトロ‐ニコチン酸エチルエステル（７８）の合成
【０３６２】
【化８１】
2015051987.tif 000090
２００ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４中の４‐アミノピリジン‐３‐カルボン酸（７７；２７．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）の氷冷溶液へ、硝酸カリウム（２０．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温にて２０分間、次に７５℃にて３時間攪拌した。室温まで冷却後、エタノール（５４０ｍＬ）を攪拌しながら添加した。得られた混合物を６０℃で１８時間攪拌し、次に氷冷した酢酸カリウム溶液（１５００ｍＬのＨ２Ｏ中８００ｇ）へゆっくり添加した。得られた析出物をろ取し、水で洗浄し、乾燥して、４‐アミノ‐５‐ニトロ‐ニコチン酸エチルエステル  ７８を得た（１４．６ｇ、３５％）。
【０３６３】
工程２）  ４，５‐ジアミノ‐ニコチン酸エチルエステル（７９）の合成
【０３６４】
【化８２】
2015051987.tif 000091
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中に４‐アミノ‐５‐ニトロ‐ニコチン酸エチルエステル（７８；１５ｇ、０．０７１ｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を含有する混合物を、１気圧の水素下、室温にて１８時間攪拌した。この反応混合物をセライトのパッドでろ過し、ろ液を減圧濃縮して、４，５‐ジアミノ‐ニコチン酸エチルエステル  ７９を得た（１０ｇ、８０％）。
【０３６５】
工程３）  ２‐（２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐７‐カルボン酸エチルエステル（８０）の合成：
【０３６６】
【化８３】
2015051987.tif 000092
５０ｍＬのＤＭＦ中に４，５‐ジアミノ‐ニコチン酸エチルエステル（７９；１．８１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２‐トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（９．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、１２０℃にて１８時間攪拌した。室温まで冷却後、この反応混合物を１００ｍＬの冷水へ注ぎ入れた。得られた固体をろ取し、水で洗浄し、乾燥して、２‐（２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐７‐カルボン酸エチルエステル  ８０を得た（２．３５ｇ、７０％）。
【０３６７】
工程４）  ２‐（２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐７‐カルボン酸（８１）の合成：
【０３６８】
【化８４】
2015051987.tif 000093
２‐（２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐７‐カルボン酸エチルエステル（８０；２．３５ｇ、７ｍｍｏｌ）を、１０％ＮａＯＨ水溶液（４０ｍＬ）およびエタノール（２０ｍＬ）中に投入した。この反応混合物を、還流下にて３０分間攪拌した。室温まで冷却後、この反応混合物を５Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。得られた黄色固体をろ取し、水で洗浄し、乾燥して、２‐（２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐７‐カルボン酸  ８１を得た（１．７７ｇ、８５％）。
【０３６９】
工程５）  Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐７‐カルボキシアミド（化合物３４１）の合成
【０３７０】
【化８５】
2015051987.tif 000094
上記で詳述したものと同じ一般アミドカップリング手順を用い、２‐（２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐７‐カルボン酸  ８１および２‐アミノチアゾール  ４から、Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐７‐カルボキシアミド（化合物３４１）を合成した。Ｃ１７Ｈ１０Ｆ３Ｎ５ＯＳに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３８９．０６；測定値：３９０［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７１】
実施例２４．  ２‐（４‐フルオロ‐２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐７‐カルボン酸チアゾール‐２‐イルアミド（化合物６９３）の合成
工程１）  ２‐（４‐フルオロ‐２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐７‐カルボン酸エチルエステル（８３）の合成
【０３７２】
【化８６】
2015051987.tif 000095
ニトロベンゼン（５０ｍＬ）中に４，５‐ジアミノニコチン酸エチル（７９；０．９ｇ、５ｍｍｏｌ）および４‐フルオロ‐２‐（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（８２；１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、２２０℃にて１８時間攪拌した。
室温まで冷却後、この反応混合物をエーテルで希釈した。得られた固体をろ取し、エーテルで洗浄し、乾燥して、２‐（４‐フルオロ‐２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐７‐カルボン酸エチルエステル  ８３を得た（６００ｍｇ、３９％）。
【０３７３】
工程２）  ２‐（４‐フルオロ‐２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐７‐カルボン酸チアゾール‐２‐イルアミド（化合物６９３）の合成
【０３７４】
【化８７】
2015051987.tif 000096
上記で概説したものと同じ一般手順を用い、該当する出発物質として２‐（４‐フルオロ‐２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐７‐カルボン酸エチルエステル  ８３を用いて、２‐（４‐フルオロ‐２‐トリフルオロメチル‐フェニル）‐３Ｈ‐イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン‐７‐カルボン酸チアゾール‐２‐イルアミド（化合物６９３）を合成した。Ｃ１７Ｈ９Ｆ４Ｎ５ＯＳに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４０７．０５；測定値：４０８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３７５】
実施例２５．  ６‐メトキシ‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）‐２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物６３２）の合成
工程１）  Ｏ‐メチルヒドロキシルアミン（８４）の合成
メトキシルアミン塩酸塩を、小型の一体型蒸留装置（small one piece distillation apparatus）中にて過剰の５０％ＫＯＨで処理した。得られた混合物を８０度まで加熱し、４５〜５０度超で蒸留された画分を、ＫＯＨペレットを入れた受器フラスコへ回収した。
【０３７６】
工程２）  ３‐アミノ‐５‐メトキシ‐２‐ニトロ安息香酸（８５）の合成
【０３７７】
【化８８】
2015051987.tif 000097
ＤＭＥ（１００ｍＬ）中の新たに蒸留したｏ‐メチルヒドロキシルアミン（３．００ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）および３‐アミノ‐５‐メトキシ‐２‐ニトロ安息香酸（８４；５．３３ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＥ（５０ｍＬ）中のｔＢｕＯＨ（７当量）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（１０ｍｏｌ％）の攪拌懸濁液へ、室温にて１０分間かけて滴下した。室温での４〜８時間の攪拌の後、これを水で反応停止し、十分な量の濃ＨＣｌを添加してｐＨ＝３に調節した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（ＣＨＣｌ３‐ＭｅＯＨ‐ＡｃＯＨ＝８：２：０．１）で精製することにより、３‐アミノ‐５‐メトキシ‐２‐ニトロ安息香酸  ８５を暗黄色固体として得た（４．６２ｇ）。
【０３７８】
工程３）  ２，３‐ジアミノ‐５‐メトキシ安息香酸（８６）の合成
【０３７９】
【化８９】
2015051987.tif 000098
３‐アミノ‐５‐メトキシ‐２‐ニトロ安息香酸（８５；１．６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）へ溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を１気圧の水素下、室温にて１８時間攪拌した。この反応混合物をセライトのパッドでろ過し、ろ液を減圧濃縮して、２，３‐ジアミノ‐５‐メトキシ安息香酸  ８６を得た（０．７ｇ）。
【０３８０】
工程４）  ６‐メトキシ‐２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸（８７）の合成
【０３８１】
【化９０】
2015051987.tif 000099
ＤＭＦ中の２，３‐ジアミノ‐５‐メトキシ安息香酸  ８６（１．１当量）および２‐（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド  ７４（１当量）およびメタ重亜硫酸ナトリウム（３当量）の混合物を、還流下にて１２時間攪拌した。室温まで冷却後、この反応混合物を水で希釈した。得られた固体をろ取し、乾燥して、６‐メトキシ‐２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸  ８７を暗黄色固体として得た（４０％）。
【０３８２】
工程５）  ６‐メトキシ‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）‐２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物６３２）の合成
【０３８３】
【化９１】
2015051987.tif 000100
上記で詳述したものと同じ一般アミドカップリング手順を用い、６‐メトキシ‐２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸  ８７および２‐アミノピリジン  ８９から、６‐メトキシ‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）‐２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物６３２）を合成した。Ｃ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ４Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４１２．１１；測定値：４１３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３８４】
実施例２６．  Ｎ‐（６‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）ピリジン‐２‐イル）‐２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物６２０）の合成
工程１）  ６‐アミノピコリン酸エチル（９１）の合成
【０３８５】
【化９２】
2015051987.tif 000101
エタノール（１５０ｍＬ）中の２‐アミノ‐６‐ピリジンカルボン酸（９０；６．０ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にてＳＯＣｌ２（１２．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、還流下にて１２時間攪拌した。室温まで冷却後、この反応混合物を減圧濃縮した。十分な量の飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加してｐＨ＝９に調節した。この混合物を減圧濃縮し、得られた残渣にジクロロメタン（１５０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温にて３０分間激しく攪拌し、次にろ過した。ろ液を減圧濃縮して、６‐アミノピコリン酸エチル  ９１を得た（５．５ｇ、７６％）。
【０３８６】
工程２）  ６‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピコリン酸エチル（９２）の合成
【０３８７】
【化９３】
2015051987.tif 000102
ｔ‐ＢｕＯＨ（１２０ｍＬ）およびアセトン（４０ｍＬ）中の６‐アミノピコリン酸エチル（９１；５．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＭＡＰ（０．０８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびジ‐ｔ‐ブチルジカーボネート（１０．８ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、室温にて１８時間攪拌した。減圧濃縮によって溶媒を留去し、ヘキサン／ジクロロメタンの混合物（１８０ｍＬ、３：１）を添加した。得られた混合物を２時間−２０℃まで冷却した。得られた固体をろ取し、乾燥して、６‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピコリン酸エチル  ９２を得た（１１．０ｇ、９１％）。
【０３８８】
工程３）  ｔｅｒｔ‐ブチル６‐（ヒドロキシメチル）ピリジン‐２‐イルカルバメート（９３）の合成
【０３８９】
【化９４】
2015051987.tif 000103
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の６‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピコリン酸エチル（９２；１１．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（３．８０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃にて３０分かけて添加した。この反応混合物を０℃にて６時間攪拌し、０℃にて水（２．０ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ溶液（４．０ｍＬ）を添加することで注意深く反応停止した。この反応混合物をろ過し、ろ液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィ（１：１  石油エーテル：酢酸エチル）で精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル６‐（ヒドロキシメチル）ピリジン‐２‐イルカルバメート  ９３を得た（３．０ｇ、４１％）。
【０３９０】
工程４）  （６‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン‐２‐イル）メチルメタンスルホネート（９４）の合成
【０３９１】
【化９５】
2015051987.tif 000104
アセトニトリル（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル６‐（ヒドロキシメチル）ピリジン‐２‐イルカルバメート（９３；３．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＭｓＣｌ（２．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を０℃にて３０分かけて添加し、この混合物を室温にて２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することで反応停止し、酢酸エチルで抽出した（３×６０ｍＬ）。１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、本質的に定量的な収率にて粗（６‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン‐２‐イル）メチルメタンスルホネート  ９４を得た。
【０３９２】
工程５）  ｔｅｒｔ‐ブチル６‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）ピリジン‐２‐イルカルバメート（９６）の合成
【０３９３】
【化９６】
2015051987.tif 000105
アセトニトリル（１５ｍＬ）中に（６‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン‐２‐イル）メチルメタンスルホネート（９４；１．３０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ピロリジン（９５；０．４６ｇ、６．４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．３０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、室温にて１２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、この混合物を減圧濃縮した。得られた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ‐ブチル６‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）ピリジン‐２‐イルカルバメート  ９６を得た（０．７５ｇ、２．７ｍｍｏｌ、２工程で６２％）。
【０３９４】
工程６）  ６‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）ピリジン‐２‐アミン（９７）の合成
【０３９５】
【化９７】
2015051987.tif 000106
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル６‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）ピリジン‐２‐イルカルバメート（９６；７５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温にてＴＦＡ（４．０ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を室温にて６時間攪拌し、次に減圧濃縮した。得られた残渣に十分な量の飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加して、ｐＨ＝９に調節した。次にこの混合物を酢酸エチルで抽出した（３×２５ｍＬ）。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、６‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）ピリジン‐２‐アミン  ９７を得た（４４０ｍｇ、９２％）。
【０３９６】
工程７）  Ｎ‐（６‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）ピリジン‐２‐イル）‐２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物６２０）の合成
【０３９７】
【化９８】
2015051987.tif 000107
上記で詳述したものと同じ一般アミドカップリング手順を用い、２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸  ３および６‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）ピリジン‐２‐アミン  ９７から、Ｎ‐（６‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）ピリジン‐２‐イル）‐２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物６２０）を合成した。Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４６５．１８；測定値：４６６［Ｍ＋Ｈ］。
【０３９８】
実施例２７．  Ｎ‐（５‐（ピペラジン‐１‐イルメチル）ピリジン‐２‐イル）‐２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物６２１）の合成
工程１）  ６‐アミノニコチン酸エチル（９９）の合成
【０３９９】
【化９９】
2015051987.tif 000108
エタノール（１００ｍＬ）中の２‐アミノ‐５‐ピリジンカルボン酸（９８；５．０ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にてＳＯＣｌ２（８．６ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、還流下にて１２時間攪拌した。室温まで冷却後、この反応混合物を減圧濃縮し、次に、十分な量の飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液をこの反応混合物に添加してｐＨ＝９に調節した。得られた固体をろ取し、乾燥して、６‐アミノニコチン酸エチル  ９９を得た（５．６４ｇ、９４％）。
【０４００】
工程２）  ６‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ニコチン酸エチル（１００）の合成
【０４０１】
【化１００】
2015051987.tif 000109
ｔ‐ＢｕＯＨ（１２０ｍＬ）およびアセトン（４０ｍＬ）中の６‐アミノニコチン酸エチル（９９；１１．３ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＭＡＰ（０．１７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびジ‐ｔ‐ブチルジカーボネート（３０．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応物を室温にて１８時間攪拌し、次に減圧濃縮した。ヘキサン／ジクロロメタンの混合物（１８０ｍＬ、３：１）を添加し、この反応混合物を２時間−２０℃まで冷却した。得られた固体をろ取し、乾燥して、６‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ニコチン酸エチル  １００を得た（１７．０ｇ、６８％）。
【０４０２】
工程３）  ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（ヒドロキシメチル）ピリジン‐２‐イルカルバメート（１０１）の合成
【０４０３】
【化１０１】
2015051987.tif 000110
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の６‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ニコチン酸エチル（１００；１０．０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１．９２ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）を０℃にて３０分かけて添加した。得られた反応混合物を０℃にて６時間攪拌した。次に、０℃にて水（１．０ｍｌ）および１０％ＮａＯＨ溶液（２．０ｍＬ）を注意深く添加することで反応停止した。得られた混合物をろ過し、ろ液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１）で精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（ヒドロキシメチル）ピリジン‐２‐イルカルバメート  １０１を得た（４．５０ｇ、７４％）。
【０４０４】
工程４）  （６‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン‐３‐イル）メチルメタンスルホネート（１０２）の合成
【０４０５】
【化１０２】
2015051987.tif 000111
ＴＨＦ（４５ｍＬ）中にｔｅｒｔ‐ブチル５‐（ヒドロキシメチル）ピリジン‐２‐イルカルバメート（１０１；４．５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６．０ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を含有する混合物へ、ＭｓＣｌ（６．９３ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）を０℃にて３０分かけて添加した。得られた反応混合物を室温にて１２時間攪拌した。この混合物を次に水で洗浄し（２×５ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィ（１０：１  石油エーテル／酢酸エチル）で精製して、（６‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン‐３‐イル）メチルメタンスルホネート  １０２を得た（３．０ｇ、６１％）。
【０４０６】
工程５）  ベンジル４‐（（６‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン‐３‐イル）メチル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート（１０４）の合成
【０４０７】
【化１０３】
2015051987.tif 000112
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（６‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン‐３‐イル）メチルメタンスルホネート（１０２；１．３０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、ベンジルピペラジン‐１‐カルボキシレート  １０３；（１．４２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．３０ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（０．０８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃にて２時間攪拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。水（３０ｍＬ）を添加し、この混合物をろ過した。回収した固体をさらに水で洗浄し、乾燥して、ベンジル４‐（（６‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン‐３‐イル）メチル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート  １０４を得た（２．２０ｇ、９６％）。
【０４０８】
工程６）  ベンジル４‐（（６‐アミノピリジン‐３‐イル）メチル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート（１０５）の合成
【０４０９】
【化１０４】
2015051987.tif 000113
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のベンジル４‐（（６‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン‐３‐イル）メチル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート（１０４；２．２０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、室温にてＴＦＡ（３．４ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温にて１２時間攪拌し、次に減圧濃縮した。十分な量の飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加してｐＨ＝９に調節した。得られた混合物を次にジクロロメタンで抽出した（３×２５ｍＬ）。１つにまとめた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して、ベンジル４‐（（６‐アミノピリジン‐３‐イル）メチル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート  １０５を得た（１．５０ｇ、８９％）。
【０４１０】
工程７）  ベンジル４‐（（６‐（２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド）ピリジン‐３‐イル）メチル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート（１０６）の合成
【０４１１】
【化１０５】
2015051987.tif 000114
２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸（３；３０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびベンジル４‐（（６‐アミノピリジン‐３‐イル）メチル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート  １０５を、上記で詳述したものと同じ一般アミドカップリング手順に掛けて、ベンジル４‐（（６‐（２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド）ピリジン‐３‐イル）メチル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート  １０６を合成した（２８０ｍｇ、４５．６％）。
【０４１２】
工程８）  Ｎ‐（５‐（ピペラジン‐１‐イルメチル）ピリジン‐２‐イル）‐２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物６２１）の合成
【０４１３】
【化１０６】
2015051987.tif 000115
メタノール（２０ｍＬ）中のベンジル４‐（（６‐（２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド）ピリジン‐３‐イル）メチル）ピペラジン‐１‐カルボキシレート（１０６；２８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、炭素上５％）を添加した。この反応混合物を、１気圧のＨ２下にて１２時間攪拌し、次に、セライトのパッドでろ過した。ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール＝５：１）で精製して、Ｎ‐（５‐（ピペラジン‐１‐イルメチル）ピリジン‐２‐イル）‐２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物６２１）を得た（２８．０ｍｇ、１３％）。Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４８０．１９；測定値：４８１［Ｍ＋Ｈ］。
【０４１４】
実施例２８．  ２‐（５‐フルオロ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（５‐（モルホリノメチル）ピリジン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物６２４）の合成
工程１）  ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（モルホリノメチル）ピリジン‐２‐イルカルバメート（１０７）の合成
【０４１５】
【化１０７】
2015051987.tif 000116
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に（６‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン‐３‐イル）メチルメタンスルホネート（１０２；１．２１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、モルホリン（４８；１．３１ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．１０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、およびＮａＩ（０．１２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、８０℃にて４時間攪拌した。室温まで冷却後、水（３０ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。１つにまとめた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１から１：１）で精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル５‐（モルホリノメチル）ピリジン‐２‐イルカルバメート  １０７を得た（１．４０ｇ、９５％）。
【０４１６】
工程２）  ５‐（モルホリノメチル）ピリジン‐２‐アミン（１０８）の合成
【０４１７】
【化１０８】
2015051987.tif 000117
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル５‐（モルホリノメチル）ピリジン‐２‐イルカルバメート（１０７；１．４０ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（１０．０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温にて１２時間攪拌した。この反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣に十分な量の飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加してｐＨ＝９に調節した。この混合物をジクロロメタンで抽出した（３×２５ｍＬ）。１つにまとめた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮して、５‐（モルホリノメチル）ピリジン‐２‐アミン  １０８を得た（０．８５ｇ、９２％）。
【０４１８】
工程３）  ２‐（５‐フルオロ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（５‐（モルホリノメチル）ピリジン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物６２４）の合成
【０４１９】
【化１０９】
2015051987.tif 000118
上記で詳述したものと同じ一般アミドカップリング手順を用い、５‐（モルホリノメチル）ピリジン‐２‐アミン  １０８および２‐（５‐フルオロ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸  １０９から、２‐（５‐フルオロ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（５‐（モルホリノメチル）ピリジン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物６２４）を合成した。Ｃ２５Ｈ２１Ｆ４Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４９９．１６；測定値：５００［Ｍ＋Ｈ］。
【０４２０】
実施例２９．  ２‐（５‐フルオロ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（６‐（モルホリノメチル）ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物６８６）の合成
工程１）  ５‐アミノピコリン酸エチル（１１１）の合成
【０４２１】
【化１１０】
2015051987.tif 000119
エタノール（１００ｍＬ）中の５‐アミノピコリン酸（１１０；８．４ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、０℃にてＳＯＣｌ２（１４．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。この混合物を、還流下にて１２時間攪拌した。室温まで冷却後、この反応混合物を減圧濃縮した。十分な量の飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加してｐＨ＝９に調節した。得られた混合物をろ過し、固体を減圧乾燥して、５‐アミノピコリン酸エチル  １１１を得た（７．５ｇ、７５％）。
【０４２２】
工程２）  ５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピコリン酸エチル（１１２）の合成
【０４２３】
【化１１１】
2015051987.tif 000120
ｔ‐ＢｕＯＨ（６０ｍＬ）およびアセトン（２０ｍＬ）中の５‐アミノピコリン酸エチル（１１１；７．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＤＭＡＰ（０．１０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびジ‐ｔ‐ブチルジカーボネート（１９．６ｇ、９０ｍｍｏｌ）を添加した。
得られた反応混合物を室温にて１８時間攪拌し、次に減圧濃縮した。ヘキサン（１５０ｍＬ）を添加し、この混合物を２時間−２０℃まで冷却した。析出した固体をろ取し、乾燥して、５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピコリン酸エチル  １１２を得た（８．９ｇ、５３％）。
【０４２４】
工程３）  ｔｅｒｔ‐ブチル６‐（ヒドロキシメチル）ピリジン‐３‐イルカルバメート（１１３）の合成
【０４２５】
【化１１２】
2015051987.tif 000121
エチルエーテル（２００ｍＬ）中の５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピコリン酸エチル（１１２；８．９ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、エチルエーテル（１００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（１．８０ｇ、４８ｍｍｏｌ）を０℃にて３０分かけて添加した。得られた反応混合物を０℃にて３時間攪拌し、次に、水（１．０ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ溶液（２．０ｍＬ）を注意深く添加することで注意深く反応停止した。この混合物をろ過し；ろ液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ‐ブチル６‐（ヒドロキシメチル）ピリジン‐３‐イルカルバメート  １１３を得た（４．２０ｇ、７８％）。
【０４２６】
工程４）  （５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン‐２‐イル）メチルメタンスルホネート（１１４）の合成
【０４２７】
【化１１３】
2015051987.tif 000122
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル６‐（ヒドロキシメチル）ピリジン‐３‐イルカルバメート（１１３；４．２０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．０ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＭｓＣｌ（２．８ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を０℃にて３０分かけて添加した。得られた反応混合物を０℃にて１時間攪拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することで反応停止した。この混合物を酢酸エチルで抽出した（３×６０ｍＬ）。１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、（５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン‐２‐イル）メチルメタンスルホネート  １１４を得た（５．５０ｇ）。この物質をさらなる精製を行わずに次の工程で用いた。
【０４２８】
工程５）  ｔｅｒｔ‐ブチル６‐（モルホリノメチル）ピリジン‐３‐イルカルバメート（１１５）の合成
【０４２９】
【化１１４】
2015051987.tif 000123
アセトニトリル（３０ｍＬ）中に（５‐（ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルアミノ）ピリジン‐２‐イル）メチルメタンスルホネート（１１４；１．７０ｇ）、モルホリン（４８；１．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（２．３０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を含有する混合物を、室温にて１２時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。１つにまとめた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１から１：３）で精製して、ｔｅｒｔ‐ブチル６‐（モルホリノメチル）ピリジン‐３‐イルカルバメート  １１５を得た（１．２０ｇ、２工程で７１％）。
【０４３０】
工程６）  ６‐（モルホリノメチル）ピリジン‐３‐アミン（１１６）の合成
【０４３１】
【化１１５】
2015051987.tif 000124
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ‐ブチル６‐（モルホリノメチル）ピリジン‐３‐イルカルバメート（１１５；１．２０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（６．０ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を室温にて１２時間攪拌し、次に減圧濃縮した。残渣に十分な量の飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加してｐＨ＝９に調節した。この混合物を酢酸エチルで抽出した（３×２５ｍＬ）。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、６‐（モルホリノメチル）ピリジン‐３‐アミン  １１６を得た（４５０ｍｇ、５６％）。
【０４３２】
工程７）  ２‐（５‐フルオロ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（６‐（モルホリノメチル）ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物６８６）の合成
【０４３３】
【化１１６】
2015051987.tif 000125
上記で詳述したものと同じ一般アミドカップリング手順を用い、６‐（モルホリノメチル）ピリジン‐３‐アミン  １１６および２‐（５‐フルオロ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸  １０９から、２‐（５‐フルオロ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（６‐（モルホリノメチル）ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物６８６）を合成した。Ｃ２５Ｈ２１Ｆ４Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４９９．１６；測定値：５００［Ｍ＋Ｈ］。
【０４３４】
実施例３０．  Ｎ‐（５‐メチルチアゾール‐２‐イル）‐２‐（４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物７０３）の合成
工程１）  ２，３‐ジアミノ安息香酸メチル（１１８）の合成
【０４３５】
【化１１７】
2015051987.tif 000126
２‐アミノ‐３‐ニトロ安息香酸メチル（１１７；３．２ｇ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｃ上の１０％Ｐｄ（２００ｍｇ）を添加した。得られた反応混合物を、１気圧の水素下、室温にて２日間水素化し、セライトのパッドでろ過した。ろ液を減圧濃縮して、本質的に定量的収率の２，３‐ジアミノ安息香酸メチル  １１８を得た。
【０４３６】
工程２）  ２‐（４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸（１１９）の合成
【０４３７】
【化１１８】
2015051987.tif 000127
４‐（トリフルオロメチル）ニコチン酸（８８；１．００ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を、２，３‐ジアミノ安息香酸メチル（１１８；０．８６ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．９８ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（１．８２ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦ（８ｍＬ）中に投入した。この反応混合物を室温にて１８時間攪拌した。
次にこれをＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、粗２‐アミノ‐３‐（４‐（トリフルオロメチル）ニコチンアミド安息香酸メチルを得た。この物質を５ｍＬの氷酢酸中に投入し、６０℃にて１８時間攪拌した。この反応混合物を９０℃にてさらに８時間攪拌した。次にこれを室温まで冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、希ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、粗メチル２‐（４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシレートを得た。この物質を、ＬｉＯＨ（０．４ｇ）を含有するＭｅＯＨ（８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）中に取り、室温にて１８時間攪拌した。この反応混合物を減圧濃縮し、６Ｎ  ＨＣｌで中和した。得られた固体をろ取し、乾燥して、５７０ｍｇの２‐（４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸  １１９を得た（２，３‐ジアミノ安息香酸メチルからの収率３５％）。Ｃ１４Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３０７．０６；測定値：３０８［Ｍ＋Ｈ］。
【０４３８】
工程３）  Ｎ‐（５‐メチルチアゾール‐２‐イル）‐２‐（４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物７０３）の合成
【０４３９】
【化１１９】
2015051987.tif 000128
上記で示したものと同じ一般アミドカップリング手順を用いて２‐（４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸  １１９を２‐アミノ‐５‐メチルチアゾール  １７１へカップリングさせて、Ｎ‐（５‐メチルチアゾール‐２‐イル）‐２‐（４‐（トリフルオロメチル）ピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物７０３）を得た。
Ｃ１８Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４０３．０７；測定値：４０４［Ｍ＋Ｈ］。
【０４４０】
実施例３１．  ２‐（２‐（ジフルオロメチル）‐４‐（２‐モルホリノエトキシ）フェニル）‐ Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐７‐カルボキシアミド（化合物７２３）の合成
工程１）  ２‐ブロモ‐５‐（２‐モルホリノエトキシ）ベンズアルデヒド（１２１）の合成
【０４４１】
【化１２０】
2015051987.tif 000129
ＤＭＦ（７５ｍｌ）中の２‐ブロモ‐５‐ヒドロキシベンズアルデヒド（６２；３ｇ、１５ｍｍｏｌ）および４‐（２‐クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１２０；５．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｋ２ＣＯ３（１０．３ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）を添加した。
２時間、１２０℃で３時間の反応の後、この反応混合物に水を添加して反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィにより、褐色固体として２‐ブロモ‐５‐（２‐モルホリノエトキシ）ベンズアルデヒド  １２１を得た（３．３ｇ、７２％）。
【０４４２】
工程２）  ４‐（２‐（４‐ブロモ‐３‐（ジフルオロメチル）フェノキシ）エチル）‐モルホリン（１２３）の合成
【０４４３】
【化１２１】
2015051987.tif 000130
ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の２‐ブロモ‐５‐（２‐モルホリノエトキシ）ベンズアルデヒド（１２１；４．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中のＤＡＳＴ（３．６３ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にて添加した。得られた反応混合物を還流下にて３日間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中へ注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィにより、淡黄色オイルとして４‐（２‐（４‐ブロモ‐３‐（ジフルオロメチル）フェノキシ）エチル）‐モルホリン  １２３を得た（３．１３ｇ、６３％）。
【０４４４】
工程３） ２‐（ジフルオロメチル）‐４‐（２‐モルホリノエトキシ）ベンズアルデヒド（１２４）の合成
【０４４５】
【化１２２】
2015051987.tif 000131
ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の４‐（２‐（４‐ブロモ‐３‐（ジフルオロメチル）フェノキシ）エチル）‐モルホリン（１２３；２．８ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｎ‐ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ溶液、７ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）を−７８℃にて添加した。
得られた反応混合物を同じ温度にて１時間攪拌し、ＤＭＦ（１．２４ｇ、１７ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を−７８℃にてさらに３０分間攪拌後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。クロマトグラフィで精製することにより、黄褐色オイルとして２‐（ジフルオロメチル）‐４‐（２‐モルホリノエトキシ）ベンズアルデヒド  １２４を得た（１．６ｇ、６７％）。
【０４４６】
工程４）  ２‐（２‐（ジフルオロメチル）‐４‐（２‐モルホリノエトキシ）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐７‐カルボン酸（１２５）の合成
【０４４７】
【化１２３】
2015051987.tif 000132
２，３‐ジアミノ安息香酸（１；２２２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および対応する２‐（ジフルオロメチル）‐４‐（２‐モルホリノエトキシ）ベンズアルデヒド  １２４を、上記で詳述したものと同じ一般手順に掛け、２‐（２‐（ジフルオロメチル）‐４‐（２‐モルホリノエトキシ）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐７‐カルボン酸  １２５を得た（３００ｍｇ、４８％）。
【０４４８】
工程５）  ２‐（２‐（ジフルオロメチル）‐４‐（２‐モルホリノエトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐７‐カルボキシアミド（化合物７２３）の合成
【０４４９】
【化１２４】
2015051987.tif 000133
上記で詳述したものと同じ一般アミドカップリング手順を用い、２‐（２‐（ジフルオロメチル）‐４‐（２‐モルホリノエトキシ）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐７‐カルボン酸  １２５および２‐アミノピリジン  ８９から、２‐（２‐（ジフルオロメチル）‐４‐（２‐モルホリノエトキシ）フェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐７‐カルボキシアミド（化合物７２３）を合成した。Ｃ２５Ｈ２１Ｆ４Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４９９．１６；測定値：５００［Ｍ＋Ｈ］。
【０４５０】
実施例３２．  （Ｒ）‐２‐（４‐（２，３‐ジヒドロキシプロポキシ）‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物７５７）の合成
工程１）  （Ｓ）‐４‐（（４‐ブロモ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）‐２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン（１２７）の合成
【０４５１】
【化１２５】
2015051987.tif 000134
２０ｍＬのＤＭＦ中に４‐ブロモ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノール（１２６；５ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８．３０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を含有する混合物へ、（Ｓ）‐４‐（クロロメチル）‐２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン（６３；３．３ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を６０℃にて６時間攪拌した。室温まで冷却後、この混合物を水へ注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）で精製して、（Ｓ）‐４‐（（４‐ブロモ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）‐２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソランを得た（４ｇ、５６％）。
【０４５２】
工程２）  （Ｓ）‐４‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）‐２‐（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１２８）の合成
【０４５３】
【化１２６】
2015051987.tif 000135
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）‐４‐（（４‐ブロモ‐３‐（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）‐２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン（１２７；３．２０ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｎＢｕＬｉのヘキサン溶液（６．７６ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ）を−７８℃にて３０分間かけて滴下した。さらに１０分間攪拌後、ＤＭＦ（１．４ｍＬ）を１０分間かけて滴下した。得られた反応混合物を室温まで加温し、３０分間攪拌した。次にこれを水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５０：１）で精製して、（Ｓ）‐４‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）‐２‐（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド  １２８を得た（２．３ｇ、８４％）。
【０４５４】
工程３）  （Ｓ）‐２‐（４‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸（１２９）の合成
【０４５５】
【化１２７】
2015051987.tif 000136
上記で概説したものと同じ一般手順に従って（Ｓ）‐４‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）‐２‐（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド  １２８を２，３‐ジアミノ安息香酸  １と反応させ、（Ｓ）‐２‐（４‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸  １２９を合成した。
【０４５６】
工程４）  （Ｒ）‐２‐（４‐（２，３‐ジヒドロキシプロポキシ）‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物７５７）の合成
【０４５７】
【化１２８】
2015051987.tif 000137
実施例２５、工程５で概説したものと同じ反応手順を用いて（Ｓ）‐２‐（４‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸  １２９を２‐アミノピリジン  ８９と反応させ、（Ｒ）‐２‐（４‐（２，３‐ジヒドロキシプロポキシ）‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物７５７）を合成した。Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ５Ｏ４に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４７２．１４；測定値：４７３［Ｍ＋Ｈ］。
【０４５８】
実施例３３．  （Ｓ）‐Ｎ‐（３‐（２，３‐ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）‐２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物７２５）の合成
工程１）  （Ｒ）‐２，２‐ジメチル‐４‐（（３‐ニトロフェノキシ）メチル）‐１，３‐ジオキソラン（１３２）の合成
【０４５９】
【化１２９】
2015051987.tif 000138
３‐ニトロフェノール（１３０；２．０ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ）を、無水炭酸カリウム（４．９６ｇ、３５．９３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）‐４‐（クロロメチル）‐２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン（１３１；２．５５ｍＬ、１８．６８ｍｍｏｌ）と共に２０ｍＬの無水ＤＭＦ中に投入した。得られた反応混合物を、マイクロ波反応器中にて攪拌しながら１６０℃で４時間加熱した。粗反応混合物を水で洗浄し、ろ過し、ジクロロメタンで抽出した（３×１５ｍＬ）。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル：ペンタンを用いたクロマトグラフィで精製して、所望の生成物  １３２を琥珀色オイルとして得た（５２％）。
【０４６０】
工程２）  （Ｒ）‐３‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）アニリン（１３３）の合成
【０４６１】
【化１３０】
2015051987.tif 000139
窒素下にて、鉄粉（２．３８ｇ、４２．５４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２．３８ｇ、４２．５４ｍｍｏｌ）を混合し、続いて（Ｒ）‐２，２‐ジメチル‐４‐（（３‐ニトロフェノキシ）メチル）‐１，３‐ジオキソラン（１３２；１．８ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）およびイソプロパノール：水の４：１混合物（３０ｍＬ：１０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を還流下にて１８時間攪拌した。この粗物質をセライトのパッドでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた水層をジクロロメタンで抽出した（３×１５ｍＬ）。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して（Ｒ）‐３‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）アニリン  １３３を得た（１．２ｇ、収率７９％）。この物質をさらなる精製を行わずに次の工程で用いた。
【０４６２】
工程３）  （Ｒ）‐Ｎ‐（３‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（１３４）の合成
【０４６３】
【化１３１】
2015051987.tif 000140
２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸（３；７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を（Ｒ）‐３‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）アニリン（１３３；６４．３ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と共にＮＭＰ（２ｍＬ）中に投入した。ＤＩＥＡ（８１μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温にて１２時間攪拌した。次に温度を６０℃に上昇させ、反応混合物をさらに１時間攪拌した。この反応混合物を水で希釈し、ろ過した。回収した固体をさらにシリカゲルクロマトグラフィで精製して、所望の生成物  １３４を黄色固体として得た（５１．５ｍｇ、４２％）。
【０４６４】
工程４）  （Ｓ）‐Ｎ‐（３‐（２，３‐ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）‐２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物７２５）の合成
【０４６５】
【化１３２】
2015051987.tif 000141
３ｍＬのＴＨＦ中の（Ｒ）‐Ｎ‐（３‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐２‐（２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（１３４；５１．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、色の変化が観察されて溶液の色が濃くなるるまで４Ｎ  ＨＣｌを滴下し、この時点で追加のＨＣｌを１ｍＬ添加し、この溶液を室温にて１８時間攪拌する。
この反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、次に減圧濃縮した。得られた黄色味がかった懸濁液を分取用ＨＰＬＣで精製する。所望の生成物（化合物７２５）が、白色固体として得られた（３２．５ｍｇ、６４％）。Ｃ２４Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ４に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４７１．１４；測定値：４７２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４６６】
実施例３４．  ２‐（３‐（２，６‐ジメチルモルホリノ）フェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物５７６）の合成
工程１）  ２‐（３‐ブロモフェニル）‐１，３‐ジオキサン（１３６）の合成
【０４６７】
【化１３３】
2015051987.tif 000142
トルエン（２００ｍＬ）中に３‐フロモベンズアルデヒド（１３５；１８．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）、プロパン‐１，３‐ジオール（９．１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、およびＴｓＯＨ（０．１ｇ）を含有する混合物を、還流下、ディーンスターク水分離器（Dean-Stark water separator）中にて１８時間攪拌した。室温まで冷却後、この混合物を５％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、本質的に定量的収率の粗２‐（３‐ブロモフェニル）‐１，３‐ジオキサン  １３６を黄色オイルとして得た（２５ｇ）。
【０４６８】
工程２）  ３‐（２，６‐ジメチルモルホリノ）ベンズアルデヒド（１３７）の合成
【０４６９】
【化１３４】
2015051987.tif 000143
２０ｍＬのトルエン中に２‐（３‐ブロモフェニル）‐１，３‐ジオキサン（１３６；２．０ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）、２，６‐ジメチルモルホリン（１２２；１．１４ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５０ｍｇ）、ＮａＯｔ‐Ｂｕ（１．３９ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、およびＢＩＮＡＰ（１００ｍｇ）を含有する混合物を、還流状態にて５時間攪拌した。室温まで冷却後、十分な量の冷１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加してｐＨ＝１に調節した。得られた反応混合物を室温にて１時間攪拌した。ＮａＯＨ（水溶液）を添加してｐＨ＝１１に調節した。この水性混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×５０ｍＬ）。１つにまとめた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。クロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製することにより、３‐（２，６‐ジメチルモルホリノ）ベンズアルデヒド  １３７を黄色オイルとして得た（１．３６ｇ、収率：７２％）。
【０４７０】
工程３）  ２‐（３‐（（２，６‐ジメチルモルホリノ）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸（１３８）の合成
【０４７１】
【化１３５】
2015051987.tif 000144
２，３‐ジアミノ安息香酸（１；０．９４ｇ、６．２ｍｍｏｌ）および３‐（２，６‐ジメチルモルホリノ）‐ベンズアルデヒド（１３７；１．３６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を、上記で概説したものと同じ一般条件に掛けて、２‐（３‐（（２，６‐ジメチルモルホリノ）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸  １３８を８７％の収率（１．９ｇ）で合成した。
【０４７２】
工程４）  ２‐（３‐（２，６‐ジメチルモルホリノ）フェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物５７６）の合成
【０４７３】
【化１３６】
2015051987.tif 000145
上記で詳述したものと同じ一般アミドカップリング手順を用いて、２‐（３‐（（２，６‐ジメチルモルホリノ）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸  １３８および２‐アミノチアゾール  ４から２‐（３‐（２，６‐ジメチルモルホリノ）フェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物５７６）を合成した。Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ５Ｏ３に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４３３．１６；測定値：４３４［Ｍ＋Ｈ］。
【０４７４】
実施例３５．  （Ｒ）‐２‐（２‐（ジフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（３‐（２，３‐ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）‐６‐フルオロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物８１１）の合成
工程１）  ５‐フルオロ‐２‐（２，２，２‐トリフルオロアセタミド）安息香酸（１４０）の合成
【０４７５】
【化１３７】
2015051987.tif 000146
２‐アミノ‐５‐フルオロ安息香酸（１３９；１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＴＨＦ中へ投入し、得られた混合物を０℃まで冷却した。次に２，２，２‐トリフルオロ無水酢酸（３．６ｍＬ）を０℃にて滴下した。得られた反応混合物を室温にて１６時間攪拌し、次に減圧濃縮した。残渣を氷冷処理し、得られた析出物をろ取し、水で洗浄し、乾燥して、５‐フルオロ‐２‐（２，２，２‐トリフルオロアセタミド）安息香酸  １４０を得た（１．３ｇ、８０％）。
【０４７６】
工程２）  ５‐フルオロ‐３‐ニトロ‐２‐（２，２，２‐トリフルオロアセタミド）安息香酸（１４１）の合成
【０４７７】
【化１３８】
2015051987.tif 000147
５‐フルオロ‐２‐（２，２，２‐トリフルオロアセタミド）安息香酸（１４０；１．２９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、発煙硝酸（７ｍＬ）へ少量ずつ０℃にて添加した。得られた反応混合物を０℃にて１時間攪拌し、次に氷水（１０ｍＬ）へ注ぎ入れた。得られた析出物をろ取し、水で洗浄し、乾燥して、５‐フルオロ‐３‐ニトロ‐２‐（２，２，２‐トリフルオロアセタミド）安息香酸  １４１を得た（１．２ｇ、８０％）。
【０４７８】
工程３）  ２‐アミノ‐５‐フルオロ‐３‐ニトロ安息香酸（１４２）の合成
【０４７９】
【化１３９】
2015051987.tif 000148
エタノール（２０ｍＬ）中の５‐フルオロ‐３‐ニトロ‐２‐（２，２，２‐トリフルオロアセタミド）安息香酸（１４１；１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を８０℃にて３時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧濃縮した。得られたオレンジ色固体を希ＨＣｌで酸性化し、ろ過し、乾燥して、２‐アミノ‐５‐フルオロ‐３‐ニトロ安息香酸  １４２を得た（０．７３ｇ、９０％）。
【０４８０】
工程４）  ２，３‐ジアミノ‐５‐フルオロ安息香酸（１４３）の合成
【０４８１】
【化１４０】
2015051987.tif 000149
２‐アミノ‐５‐フルオロ‐３‐ニトロ安息香酸（１４２；０．７３ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）へ溶解した。この溶液へ、５％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を添加した。得られた反応混合物を、１気圧の水素下、室温にて１８時間攪拌し、次にセライトのパッドでろ過した。ろ液を減圧濃縮して、２，３‐ジアミノ‐５‐フルオロ安息香酸  １４３を褐色固体として得た（０．５９ｇ、９５％）。
【０４８２】
工程５）  ２‐（２‐（ジフルオロメチル）フェニル）‐５‐フルオロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐７‐カルボン酸（１４４）の合成
【０４８３】
【化１４１】
2015051987.tif 000150
２，３‐ジアミノ‐５‐フルオロ安息香酸（１４３；０．８２６ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）および２‐（ジフルオロメチル）ベンズアルデヒド  １４４を、上記で概説したものと同じ一般条件に掛けて、２‐（２‐（ジフルオロメチル）フェニル）‐５‐フルオロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐７‐カルボン酸  １４５を合成し、これは６５％の収率（０．７ｇ）で得られた。Ｃ１５Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３０６．６；測定値：３０７［Ｍ＋Ｈ］。
【０４８４】
工程６）  （Ｓ）‐２‐（２‐（ジフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（３‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐６‐フルオロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（１４７）の合成
【０４８５】
【化１４２】
2015051987.tif 000151
上記で概説したようにして、２‐（２‐（ジフルオロメチル）フェニル）‐５‐フルオロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐７‐カルボン酸（１４５；２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を（Ｓ）‐３‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）アニリン  １４６（工程１で（Ｓ）‐４‐（クロロメチル）‐２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソランを用いた以外は、実施例３３、工程１〜２において１３３に対して述べたようにして合成）とカップリングさせた。（Ｓ）‐２‐（２‐（ジフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（３‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐６‐フルオロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド  １４７は、４８％の収率（２００ｍｇ）で得られた。Ｃ２７Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５１１．１７；測定値：５１２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４８６】
工程７）  （Ｒ）‐２‐（２‐（ジフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（３‐（２，３‐ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）‐６‐フルオロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物８１１）の合成
【０４８７】
【化１４３】
2015051987.tif 000152
メタノール（１５ｍＬ）中の（Ｓ）‐２‐（２‐（ジフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（３‐（（２，２‐ジメチル‐１，３‐ジオキソラン‐４‐イル）メトキシ）フェニル）‐６‐フルオロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（１４７；２００ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０滴の濃ＨＣｌを添加した。得られた反応混合物を室温にて２時間攪拌し、次に減圧濃縮して、（Ｒ）‐２‐（２‐（ジフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（３‐（２，３‐ジヒドロキシプロポキシ）フェニル）‐６‐フルオロ‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物８１１）を得た（１６０ｍｇ、８７％）。Ｃ２７Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５１１．１７；測定値：５１２［Ｍ＋Ｈ］。
【０４８８】
実施例３６．  ２‐（２‐メチルピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（６‐（モルホリノメチル）ピリジン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物８１４）の合成
工程１）  ２‐メチルニコチンアルデヒド（１４９）の合成
【０４８９】
【化１４４】
2015051987.tif 000153
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の３‐ブロモ‐２‐メチルピリジン（１４８；１０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｎ‐ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２５．６ｍＬ）を−７８℃にて添加した。この反応混合物をこの温度にて１時間攪拌した。次にＤＭＦ（１．３０ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を−７８℃にて１時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することで反応停止した。室温まで加温後、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィで精製することにより、２‐メチルニコチンアルデヒド  １４９を得た（２．１８ｇ、３１％）。
【０４９０】
工程２）  ２‐（２‐メチルピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸（１５０）の合成
【０４９１】
【化１４５】
2015051987.tif 000154
２‐メチルニコチンアルデヒド（１４９；２．１８ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、２，３‐ジアミノ安息香酸  １との反応によって置換ベンズイミダゾールを合成するために用いられる標準条件に掛けた。所望の生成物、２‐（２‐メチルピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸  １５０を、クロマトグラフィ、およびこれに続くＥｔＯＡｃからの結晶化を用いた精製によって得た（０．４３ｇ、１１％）。
【０４９２】
工程３）  ２‐（２‐メチルピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（６‐（モルホリノメチル）ピリジン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物８１４）の合成
【０４９３】
【化１４６】
2015051987.tif 000155
上記で詳述した標準的なアミドカップリング手順により、２‐（２‐メチルピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸  １５０を６‐モルホリノメチルピリジン‐２‐アミン  １７２（工程１で６‐アミノピコリン酸エチルを用いた以外は、実施例２９、工程１〜６に示したようにして合成）とカップリングさせて、２‐（２‐メチルピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（６‐（モルホリノメチル）ピリジン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物８１４）を合成した。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４２８．２０；測定値：４２９［Ｍ＋Ｈ］。
【０４９４】
実施例３７．  ２‐（６‐メチルピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（６‐（モルホリノメチル）ピリジン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物８１５）の合成
工程１）  ６‐メチルニコチンアルデヒド（１５２）の合成
【０４９５】
【化１４７】
2015051987.tif 000156
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の５‐ブロモ‐２‐メチルピリジン（１５１；１０ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｎ‐ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、２５．６ｍＬ）を−７８℃にて添加した。この反応混合物をこの温度にて１時間攪拌した。次にＤＭＦ（１．３０ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を−７８℃にて１時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することで反応停止した。室温まで加温後、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィで精製することにより、６‐メチルニコチンアルデヒド  １５２を得た（５．０ｇ、７２％）。
【０４９６】
工程２）  ２‐（６‐メチルピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（６‐（モルホリノメチル）ピリジン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物８１５）の合成
【０４９７】
【化１４８】
2015051987.tif 000157
上記で詳述したものと同じ標準的な条件を用いて６‐メチルニコチンアルデヒド  １５２を２，３‐ジアミノ安息香酸  １とカップリングさせ、対応する置換ベンズイミダゾール  １５３を合成した。得られた２‐（６‐メチルピリジン‐３‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸  １５３を、同じ標準的なアミドカップリング手順を用いて６‐モルホリノメチルピリジン‐２‐アミン  １７２とカップリングさせ、２‐（６‐メチルピリジン‐３‐イル）‐Ｎ‐（６‐（モルホリノメチル）ピリジン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物８１５）を合成した。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４２８．２０；測定値：４２９［Ｍ＋Ｈ］。
【０４９８】
実施例３８．  ２‐（２‐メチルピリジン‐４‐イル）‐Ｎ‐（６‐（モルホリノメチル）ピリジン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物８１６）の合成
工程１）  ２‐メチルイソニコチンアルデヒド（１５６）の合成
【０４９９】
【化１４９】
2015051987.tif 000158
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２，４‐ルチジン（１５４；１０ｇ、９３．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｎ‐ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、４１．１ｍＬ）を−７８℃にて添加した。次に、ジエチルアミン（８．１９ｇ、１１２ｍｍｏｌ）をこの温度で添加し、続いてＤＭＦ（１０ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を−７８℃にて１時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することで反応停止した。室温まで加温後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、中間体エナミン  １５５を得た。
【０５００】
水（２００ｍＬ）によるＮａＩＯ４（４０ｇ）の溶液へ、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の上記エナミン中間体  １５５を添加した。この反応混合物を室温にて１８時間攪拌した。次に、十分な量の２Ｎ  ＮａＯＨを添加して、混合物のｐＨを８に調節した。続いて、この混合物をろ過し、分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。１つにまとめた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。クロマトグラフィで精製することにより、２‐メチルイソニコチンアルデヒド  １５６を得た（４ｇ、３５％）。
【０５０１】
工程２）  ２‐（２‐メチルピリジン‐４‐イル）‐Ｎ‐（６‐（モルホリノメチル）ピリジン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物８１６）の合成
【０５０２】
【化１５０】
2015051987.tif 000159
上記で詳述したものと同じ施された標準条件を用いて２‐メチルイソニコチンアルデヒド  １５６を２，３‐ジアミノ安息香酸  １とカップリングさせて２‐（２‐メチルピリジン‐４‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸  １５７を合成し、次にこれを同じ標準的なアミドカップリング手順を用いて６‐モルホリノメチルピリジン‐２‐アミン  １７２とカップリングさせ、２‐（２‐メチルピリジン‐４‐イル）‐Ｎ‐（６‐（モルホリノメチル）ピリジン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物８１６）を合成した。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４２８．２０；測定値：４２９［Ｍ＋Ｈ］。
【０５０３】
実施例３９．  ２‐（４‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物８２８）の合成
工程１）  ２‐（４‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸（１５９）の合成
【０５０４】
【化１５１】
2015051987.tif 000160
２‐（４‐クロロ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸（５４；５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中へ懸濁させた。メタノール（２ｍＬ）を添加して溶解させた。この反応溶液へ塩化オキサリル（１３０μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて一晩攪拌した後、この反応物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中へ取り、飽和ＮａＨＣＯ３、次に鹹水で順に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ペンタン）で精製することにより、メチル２‐（４‐クロロ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシレートをオレンジ色固体として得た（構造示さず）（３９０ｍｇ、収率：７５％）。
【０５０５】
メチル２‐（４‐クロロ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシレート（３９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、カリウム１‐トリフルオロボラトム‐エチルピロリジン（potassium 1-trifluoroboratom-ethylpyrrolidine）（１５８；２１２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物を入れた封管に対して、真空引きおよび窒素の充填を２回行った。この混合物へＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０：１、４．４ｍＬ）を添加した。この懸濁液を８０℃にて一晩加熱し、室温まで冷却した。水（２ｍＬ）を添加し、この反応物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。１つにまとめた有機層を鹹水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋１％Ｅｔ３Ｎ）で精製することにより、メチル２‐（４‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシレートを黄色固体として得た（構造示さず）（５４４ｍｇ）。
【０５０６】
メチル２‐（４‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシレート（５４４ｍｇ）およびＬｉＯＨ（９５ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１、２４ｍＬ）へ溶解した。
この反応物を室温にて一晩攪拌し、次に一晩５０℃で加熱した。溶媒を減圧留去した。残渣を水中へ取り、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを７〜８へ調節した。この混合物を１時間攪拌後、固体をろ取して、２‐（４‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸  １５９を淡色固体として得た（１７０ｍｇ、２工程の収率：４０％）。Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：３８９．１４；測定値：３９０［Ｍ＋Ｈ］。
【０５０７】
工程２）  ２‐（４‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物８２８）の合成
【０５０８】
【化１５２】
2015051987.tif 000161
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２‐（４‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸（１５９；６０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、２‐アミノチアゾール（４；１７ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン（１０７μＬ、０．６１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をマイクロ波により１４０℃で１５分間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水および鹹水で順に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。分取用ＨＰＬＣにより精製し、続いて希ＨＣｌ水溶液と共に凍結乾燥することで、２‐（４‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物８２８）のＨＣｌ塩を黄褐色固体として得た（２４．３ｍｇ、収率：３１％）。Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ５ＯＳに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４７１．１３；測定値：４７２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５０９】
実施例４０．  Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）‐２‐（４‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物８３８）の合成
【０５１０】
【化１５３】
2015051987.tif 000162
実施例３９において上記で概説したものと同じ一般手順を用いて２‐（４‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸  １５９を２‐アミノピリジン  ８９とカップリングさせ、Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）‐２‐（４‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物８３８）を合成した。Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４６５．１８；測定値：４６６［Ｍ＋Ｈ］。
【０５１１】
実施例４１．  ２‐（４‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（４‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物８６９）の合成
【０５１２】
【化１５４】
2015051987.tif 000163
実施例３９で概説したものと同じ一般手順を用いて２‐（４‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸  １５９を４‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）アニリン  １６０とカップリングさせ、２‐（４‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（４‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物８６９）を合成した。Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５４７．２６；測定値：５４８［Ｍ＋Ｈ］。
【０５１３】
実施例４２．  ２‐（４‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐ｐ‐トリル‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物８７０）の合成
【０５１４】
【化１５５】
2015051987.tif 000164
実施例３９で概説したものと同じ一般手順を用いて２‐（４‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸  １５９をｐ‐トルイジン  １６１とカップリングさせ、２‐（４‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐ｐ‐トリル‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物８７０）を合成した。出発物質として。Ｃ２７Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４７８．２０；測定値：４７９［Ｍ＋Ｈ］。
【０５１５】
実施例４３．  ２‐（５‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物８７１）の合成
【０５１６】
【化１５６】
2015051987.tif 000165
出発物質として２‐（５‐クロロ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸  １６３を用いた以外は実施例３９、工程１および２において上記で概説したものと同じ一般手順を用いて、２‐（５‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（チアゾール‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物８７１）を合成した。Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ５ＯＳに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４７１．１３；測定値：４７２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５１７】
実施例４４．  Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）‐２‐（５‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物８７２）の合成
【０５１８】
【化１５７】
2015051987.tif 000166
出発物質として２‐（５‐クロロ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸  １６３を用いた以外は実施例３９、工程１、および実施例４０において上記で概説したものと同じ一般手順を用いて、Ｎ‐（ピリジン‐２‐イル）‐２‐（５‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物８７２）を合成した。Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：４６５．１８；測定値：４６６［Ｍ＋Ｈ］。
【０５１９】
実施例４５．  ２‐（５‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（４‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物８７３）の合成
【０５２０】
【化１５８】
2015051987.tif 000167
出発物質として２‐（５‐クロロ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸  １６３を用いた以外は実施例３９、工程１、および実施例４１において上記で概説したものと同じ一般手順を用いて、２‐（５‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（４‐（ピロリジン‐１‐イルメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物８７３）を合成した。Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏに対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５４７．２６；測定値：５４８［Ｍ＋Ｈ］。
【０５２１】
実施例４６．  ２‐（４‐クロロ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（６‐モルホリノピリジン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物８６８）の合成
工程１）  ６‐モルホリノピリジン‐２‐アミン（１６５）の合成
【０５２２】
【化１５９】
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ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中に４‐クロロ‐２‐アミノピリジン（１６４；２６ｇ、０．２０ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４０ｍｏｌ）、およびモルホリン（４８；０．６ｍｏｌ）を含有する混合物を、１９０℃にて１０時間攪拌した。室温まで冷却後、この反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（４×１５０ｍＬ）。１つにまとめた有機層を水で洗浄し（３×２５ｍＬ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、６‐モルホリノピリジン‐２‐アミン  １６５を白色固体として得た（１７ｇ、４７％）。
【０５２３】
工程２）  ２‐（４‐クロロ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（６‐モルホリノピリジン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物８６８）の合成
【０５２４】
【化１６０】
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上述のものと同じ一般アミドカップリング手順を用いて６‐モルホリノピリジン‐２‐アミン  １６５を２‐（４‐クロロ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボン酸  ５４とカップリングさせ、２‐（４‐クロロ‐２‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐Ｎ‐（６‐モルホリノピリジン‐２‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐４‐カルボキシアミド（化合物８６８）を合成した。Ｃ２４Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ（ＥＳＩ）計算値：５０１．１２；測定値：５０２［Ｍ＋Ｈ］。
【０５２５】
実施例４７．  生物学的活性
質量分析に基づくアッセイを用いて、ＳＩＲＴ１活性の調節薬を識別した。この質量分析に基づくアッセイは、以下の２０アミノ酸残基を有するペプチドを用い：Ａｃ‐ＥＥ‐Ｋ（ビオチン）‐ＧＱＳＴＳＳＨＳＫ（Ａｃ）ＮｌｅＳＴＥＧ‐Ｋ（５ＴＭＲ）‐ＥＥ‐ＮＨ２（配列番号１）、ここで、Ｋ（Ａｃ）はアセチル化リジン残基であり、Ｎｌｅはノルロイシンである。このペプチドは、Ｃ末端にてフルオロフォア５ＴＭＲ（励起５４０ｎｍ／発光５８０ｎｍ）で標識されている。このペプチド基質の配列は、いくつかの修飾を有するｐ５３に基づいている。さらに、この配列に天然に存在するメチオニン残基は、メチオニンが合成および精製の過程での酸化に感受性を有する場合があることから、ノルロイシンと置換した。
【０５２６】
質量分析アッセイは、以下のようにして行う：０．５μＭのペプチド基質および１２０μＭのβＮＡＤ＋を、１０ｎＭのＳＩＲＴ１と共に、反応バッファー中（５０ｍＭ  トリス‐酢酸  ｐＨ  ８、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、２．７ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５ｍＭ  ＤＴＴ、０．０５％  ＢＳＡ）にて２５℃で２５分間インキュベートする。試験化合物を上述の反応物へ添加してよい。ＳｉｒＴ１遺伝子を、ベクターを有するＴ７‐プロモーターへクローン化し、ＢＬ２１（ＤＥ３）へ形質転換する。ＳＩＲＴ１との２５分間のインキュベーションの後、１０μＬの１０％ギ酸を添加して反応を停止する。後で質量分析を行うために、反応物を密封し、凍結する。基質ペプチドの質量を測定することにより、脱アセチル化ペプチド（生成物）と比較したアセチル化の度合い（すなわち、出発物質）を正確に測定することができる。
【０５２７】
サーチュイン活性の阻害に対するコントロールは、反応の開始時にネガティブコントロールとして５００ｍＭのニコチンアミドを１μＬ添加することで行う（例：最大のサーチュイン阻害の測定が可能）。サーチュイン活性の活性化に対するコントロールは、化合物の代わりのＤＭＳＯの１μＬと共に１０ｎＭのサーチュインタンパク質を用いて行い、アッセイの直線範囲内の任意の時間点での基質の脱アセチル化の量を測定する。この時間点は、試験化合物に用いるものと同じであり、直線範囲内における終点は速度の変化を表す。
【０５２８】
上記のアッセイでは、ＳＩＲＴ１タンパク質の発現および精製を以下のようにして行った。ＳｉｒＴ１遺伝子を、ベクターを有するＴ７‐プロモーターへクローン化し、ＢＬ２１（ＤＥ３）へ形質転換した。タンパク質の発現は、Ｎ末端Ｈｉｓ‐タグ融合タンパク質としての１ｍＭのＩＰＴＧにより１８℃で一晩誘発することで行い、３０，０００×ｇで回収した。細胞を溶解バッファー中（５０ｍＭ  トリス‐ＨＣｌ、２ｍＭ  トリス［２‐カルボキシエチル］ホスフィン（ＴＣＥＰ）、１０μＭ  ＺｎＣｌ２、２００ｍＭ  ＮａＣｌ）にてリゾチームで溶解し、さらに１０分間の超音波処理を行って完全に溶解した。
タンパク質をＮｉ‐ＮＴＡカラム上（アマシャム（Amersham））で精製し、純粋タンパク質を含有する画分をプールし、濃縮し、サイジングカラム（Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｓ２００
２６／６０  ｇｌｏｂａｌ）で処理した。可溶性タンパク質を含有するピークを回収し、イオン交換カラム（ＭｏｎｏＱ）で処理した。勾配溶離（２００ｍＭ〜５００ｍＭ  ＮａＣｌ）により、純粋タンパク質を得た。このタンパク質を濃縮し、透析バッファー（２０ｍＭ  トリス‐ＨＣｌ、２ｍＭ  ＴＣＥＰ）に対して一晩透析した。このタンパク質を等分し、使用するまで−８０℃で凍結した。
【０５２９】
ＳＩＲＴ１を活性化させたサーチュイン調節化合物を、上述のアッセイを用いて識別し、以下の表１に示す。活性化化合物のＥＣ１．５の値は、Ａ（ＥＣ１．５＜１．０ｕＭ）、Ｂ（ＥＣ１．５  １〜２５ｕＭ）、Ｃ（ＥＣ１．５  ＞２５ｕＭ）で表す。活性化の最大倍数パーセントは、Ａ（活性化倍数＞２００％）またはＢ（活性化倍数＜２００％）で表す。
【０５３０】
【表１】
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【０５３１】
別の態様によれば、本発明の化合物は、上記の表１からの化合物番号２０２、２０３、２０８、２２６、２４３、２４７、２５４、２６２、２６９、２８７、２８８、２８９、２９０、２９５、３００、３０２、３０４、３１２、３１３、３１５、３１６、３１７、３１９、３２１、３２３、３２７、３２８、３４０、３４３、３４４、３４５、３４６、３５４、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７６、３７７、３７９、３８０、３８１、３８２、３９４、３９５、３９６、３９８、３９９、４０９、４１１、４１２、４１３、４１４、４３０、４３２、４４０、４４６、４４８、４５１、４５２、４５５、４５６、４５７、４５８、４６１、４６４、４６５、４７８、４７９、４８０、４８１、４９２、４９３、４９４、４９５、５１４、５１５、５１６、５３１、５４０、５４１、５４９、５５０、５５１、５５２、５５３、５５４、５５５、５５６、５５７、５５８、５５９、５６０、５６１、５７３、５７４、５７５、５８９、５９０、５９１、５９２、５９３、５９４、５９５、５９６、６０１、６０３、６０４、６２０、６２２、６２３、６２８、６２９、６３０、６３１、６４０、６４１、６４２、６４３、６４４、６４５、６４６、６４７、６７２、６７４、６７５、６７７、６７８、６７９、６８０、６８１、６８９、６９０、６９１、６９２、６９８、６９９、７００、７０１、７０６、７１７、７１８、７１９、７２０、７２１、７２２、７２３、７２４、７２５、７３４、７３５、７３６、７３７、７４０、７４１、７４２、７４３、７４４、７４５、７４６、７４９、７５１、７６７、７６８、７６９、７７０、７７４、７７５、７７６、７８２、７８５、７８６、７８９、７９８、８１１、８１７、８１８、８１９、８２０、８２４、８２５、８２７、８２９、８３１、８３２、８３３、８３４、８３６、８３９、８４０、８４１、８４５、８４７、８４９、８５１、８５２、８５３、８５４、８５５、８６２、８６３、８６５、８６６、８６７、または８６８のいずれか１つから選択される。
【０５３２】
均等物
本発明は、中でも、サーチュイン活性化化合物およびそれを用いる方法を提供する。本発明の具体的な態様について考察してきたが、上記の記述事項は説明のためのものであって、限定するものではない。本明細書のレビューにより、本発明の多くの変形が当業者に明らかとなるであろう。本発明の全範囲は、請求項を参照して、その均等物の全範囲と共に、ならびに明細書を参照して、このような変形と共に、決定されるべきである。
【０５３３】
参照による組み込み
本明細書で言及するすべての刊行物および特許は、以下に列挙するものを含めて、個々の刊行物または特許の各々が具体的に、および個別に参照することにより一部とされると示されているかのごとく、その全体が参照することにより本明細書の一部とされる。内容が相違する場合、本明細書におけるいずれの定義も含めて本出願が優先する。
【０５３４】
さらに、ゲノム研究所（The Institute for Genomic Research）（ＴＩＧＲ）（www.tigr.org）、および／または米国バイオテクノロジー情報センター（National Center for Biotechnology Information）（ＮＣＢＩ）（www.ncbi.nlm.nih.gov）によって管理されるものなどの公共のデータベースへの登録に対応する受託番号が付与されるいずれのポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列も、そのすべてが参照することにより本明細書の一部とされる。
【手続補正書】
【提出日】平成26年11月13日(2014.11.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化１】
2015051987.tif 000315
（上記式中、
Ｚ１およびＺ２はＣＲ３であり、ここで、
Ｒ３は、存在ごとに、水素、ヒドロキシ、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、フルオロ置換Ｃ１‐Ｃ２アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ２）フルオロ置換アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、および、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒは、水素、−（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１‐Ｃ４）フルオロ置換アルキル、−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）、−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）、−（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル−Ｏ−Ｒ７、および−（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７から選択され、ここで：
Ｒ７は、各々独立して、水素および−Ｃ１‐Ｃ４アルキルから選択されるか；または、
同一の窒素原子と結合する２つのＲ７がその窒素原子と一緒になって、所望により、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＯから選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜７員環飽和へテロ環を形成し、ここで、飽和へテロ環は、所望により、単一の炭素原子上にて、−ＯＨ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてよく；
Ｒ１は、炭素環およびヘテロ環から選択され、ここで、Ｒ１は、所望により、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、＝Ｏ、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、フルオロ置換Ｃ１‐Ｃ２アルキル、−Ｏ−Ｒ８、−Ｓ−Ｒ８、−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）および−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてよく、かつ、Ｒ１がフェニルの場合は、Ｒ１はまた、所望により、３，４‐メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐メチレンジオキシ、３，４‐エチレンジオキシ、およびフルオロ置換３，４‐エチレンジオキシで置換されていてもよく；
Ｒ８は、各々独立して、水素および−Ｃ１‐Ｃ４アルキルから選択されるか；または、
２つのＲ８が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望により、Ｎ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＯから選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環飽和へテロ環を形成し、ここで、アルキルは、所望により、１もしくは２つ以上の−ＯＨ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてよく、かつ飽和へテロ環は、所望により、１つの炭素原子上にて、−ＯＨ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてよく、
Ｒ２は、少なくとも５つの環原子を有する炭素環であり、ここで：
Ｒ２は、所望により、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ここで、アルキルは、所望により、１もしくは２つ以上の−ＯＨ、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてよく、−Ｓ−Ｒ８、−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−Ｏ−フェニル、フェニル、および飽和へテロ環、から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてよく、かつ、Ｒ２がフェニルの場合は、Ｒ２はまた、所望により、３，４‐メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐メチレンジオキシ、３，４‐エチレンジオキシ、またはフルオロ置換３，４‐エチレンジオキシで置換されていてもよく、ここで、Ｒ２のいずれのフェニルまたは飽和へテロ環置換基も、所望により、ハロ；−Ｃ≡Ｎ；Ｃ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ２）フルオロ置換アルキル、−ＮＨ−（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル、および−Ｎ−（Ｃ１‐Ｃ３）２アルキルで置換されていてよく；かつ、
Ｒ４は、水素、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、フルオロ置換Ｃ１‐Ｃ２アルキル、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ２）フルオロ置換アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、およびＣ３‐Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−†、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−†、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−†、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ５−†、−ＮＲ５−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−†、−ＮＨ−ＮＲ５−†、−ＮＲ５−ＮＨ−†、−Ｏ−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｏ−†、−ＮＨ−ＣＲ５Ｒ６−†、−ＣＲ５Ｒ６−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ５）−†、−Ｃ（＝ＮＲ５）−ＮＨ−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ５Ｒ６−†、−ＣＲ５Ｒ６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＲ５Ｒ６−†、−ＣＲ５Ｒ６−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−ＣＲ５Ｒ６−†、ＣＲ５Ｒ６−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＲ５Ｒ６−†、ＣＲ５Ｒ６−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＲ５Ｒ６−†、−ＣＲ５Ｒ６−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５−ＣＲ５Ｒ６−†、−ＣＲ５Ｒ６−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ５−†、および−ＮＲ５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†から選択され、ここで：
†は、ＸがＲ１と結合していることを表し；かつ、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−ＣＦ３、および（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−ＣＦ３から選択される）。
【請求項２】
式：
【化２】
2015051987.tif 000316
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが水素である、請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−†である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が：
【化３】
2015051987.tif 000317
から選択される、請求項３または４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が：
【化４】
2015051987.tif 000318
2015051987.tif 000319
2015051987.tif 000320
から選択される、請求項３〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＩｃ）の化合物またはその塩：
【化５】
2015051987.tif 000321
（上記式中、
Ｒ１３は、水素、ハロ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、フルオロ置換Ｃ１‐Ｃ２アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−（Ｃ１‐Ｃ２アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルおよびＣ３‐Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｒは、水素、−（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル、−（Ｃ１‐Ｃ４）フルオロ置換アルキル、−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）、−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ７）、−（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル−Ｏ−Ｒ７、および−（Ｃ２‐Ｃ４）アルキル−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７から選択され、ここで：
Ｒ７は、各々独立して、水素および−Ｃ１‐Ｃ４アルキルから選択されるか；または、
同一の窒素原子と結合する２つのＲ７が前記窒素原子と一緒になって、所望によりＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＯから選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜７員環飽和へテロ環を形成し、ここで、前記飽和へテロ環は、所望により、単一の炭素原子上にて、−ＯＨ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてよく；
Ｒ４は、水素、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、フルオロ置換Ｃ１‐Ｃ２アルキル、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ２）フルオロ置換アルキル、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ４）アルキルおよびＣ３‐Ｃ７シクロアルキルから選択され；
Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−†、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）−†、−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ１５−†、−ＮＲ１５−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−†、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５−†、−ＮＲ１５−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−†、−ＮＨ−ＮＲ１５−†、−ＮＲ１５−ＮＨ−†、−Ｏ−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｏ−†、−ＮＨ−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＲ１５）−†、−Ｃ（＝ＮＲ１５）−ＮＨ−†、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｓ）−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｓ（Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＣＲ１５Ｒ１６−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４−ＣＲ１５Ｒ１６−†、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＲ１５Ｒ１６−†、および−ＣＲ１５Ｒ１６−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−†から選択され、ここで、
†は、ＸがＲ１１と結合していることを表し、かつ：
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、ＣＦ３、および−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−ＣＦ３から選択され：
Ｒ１１は、ヘテロ環であり、ここで、Ｒ１１は、所望により、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１‐Ｃ３アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、＝Ｏ、−Ｏ−Ｒ１４、−Ｓ−Ｒ１４、−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−（Ｃ２‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１４、および−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてよく、ここで、
Ｒ１４は、各々独立して、水素および−Ｃ１‐Ｃ４アルキルから選択されるか；または、
２つのＲ１４が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、所望によりＮ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＯから選択される１つの追加のヘテロ原子を含んでいてもよい４〜８員環飽和へテロ環を形成し、ここで：
Ｒ１４がアルキルである場合、該アルキルは、所望により、１もしくは２つ以上の−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてよく、かつ、
２つのＲ１４が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４〜８員環飽和へテロ環を形成する場合、該飽和へテロ環は、所望により、１つの炭素原子上にて、−ＯＨ、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてよく；かつ、所望により、置換可能であるいずれの窒素原子上においても、−Ｃ１‐Ｃ４アルキル、フルオロ置換Ｃ１‐Ｃ４アルキル、または−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＨ３で置換されていてよく；かつ、
Ｒ１２は、少なくとも５つの環原子を有する炭素環であり、ここで、Ｒ１２は、所望により、ハロ、−Ｃ≡Ｎ、Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ３‐Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、ここで、該アルキルは、所望により、１もしくは２つ以上の−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、フルオロ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）、または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で置換されていてよく、−Ｓ−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１４、−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−（Ｃ２‐Ｃ４アルキル）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１４）（Ｒ１４）、−Ｏ−フェニル、フェニル、およびへテロ環、から独立して選択される１から２個の置換基で置換されていてよく、かつ、Ｒ１２がフェニルの場合は、Ｒ１２はまた、所望により、３，４‐メチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐メチレンジオキシ、３，４‐エチレンジオキシ、フルオロ置換３，４‐エチレンジオキシ、または−Ｏ−（飽和へテロ環）で置換されていてもよく、ここで、Ｒ１２のいずれのフェニル、またはへテロ環置換基も、所望により、ハロ；−Ｃ≡Ｎ；Ｃ１‐Ｃ４アルキル、Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、−Ｏ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、−Ｓ−（Ｃ１‐Ｃ２フルオロ置換アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）、および−Ｎ−（Ｃ１‐Ｃ４アルキル）２で置換されていてよい）。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、医薬組成物。
【請求項９】
治療に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物。
【外国語明細書】
2015051987000001.pdf