(57)【要約】【課題】本発明は、副作用がより少なく、充分に炎症を抑えることを目的とする。本発明者等は、副作用がより少なく、薬効が高い抗炎症薬を鋭意検討した結果、単糖と多糖との組合せがＩｇＥを抑制する薬理作用を有することを見出した。本発明者等は、この薬理作用により、単糖と多糖との組合せが、炎症のみならず、ＩｇＥが上昇する疾患及び症状に対して、薬理学的に有用であると考え、本発明を完成させた。【解決手段】本発明のＩｇＥ抑制剤は、有効成分として、単糖と多糖とを併有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分として単糖と多糖とを併有するＩｇＥ抑制剤。
【請求項２】
有効成分として単糖を含有し、有効成分としての多糖と組合せて用いることを特徴とするＩｇＥ抑制剤。
【請求項３】
有効成分として多糖を含有し、有効成分としての単糖と組合せて用いることを特徴とするＩｇＥ抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＩｇＥ抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
プレドニゾロン等のステロイドやマクロライド系免疫抑制剤であるタクロリムスは、強力な抗炎症作用を有し、アレルギー性疾患や自己免疫疾患に適用される。その反面、ステロイドやタクロリムスを長期に使用したり、大量に使用したりすると、感染症、糖尿病、高血圧等の重大な副作用を引き起こすことがある。
【０００３】
近年、副作用が少ない化合物が、抗炎症作用を有することが示されている。
例えば、引用文献１には、ニゲロオリゴ糖がＩＬ−６及びＴＮＦ−αの産生量を低下させたことが示されている。
また、引用文献２には、ネオヘスペリドースとその誘導体が、ＩＩＩ型アレルギーを抑制したことが示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１２−２５４９９５号公報
【特許文献２】特開平７−１０９２８６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、特許文献１，２に示す化合物は、依然として充分な薬効を有しているとはいえない。
そこで、本発明は、副作用がより少なく、炎症を充分に抑えることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、副作用がより少なく、薬効が高い抗炎症薬を鋭意検討した結果、単糖と多糖との組合せがＩｇＥを抑制する薬理作用を有することを見出した。本発明者等は、この薬理作用により、単糖と多糖との組合せが、炎症のみならず、ＩｇＥが上昇する疾患及び症状に対して薬理学的に有用であると考え、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［３］の態様を有する。
［１］有効成分として、単糖と多糖とを併有するＩｇＥ抑制剤。
［２］有効成分として単糖を含有し、有効成分としての多糖と組合せて用いられることを特徴とするＩｇＥ抑制剤。
［３］有効成分として多糖を含有し、有効成分としての単糖と組合せて用いられることを特徴とするＩｇＥ抑制剤。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、副作用がより少なく、ＩｇＥの産生を抑制することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】実施例１における、マウスの耳介部の肥厚の評価結果を示すグラフである。
【図２】実施例１における、マウスの耳介部の症状スコアの評価結果を示すグラフである。
【図３】実施例１における、マウスの血清ＩｇＥの抗体価を示すグラフである。
【図４】製造例１の軟膏剤による血清ＩｇＥ抗体価の抑制効果を示すグラフである。
【図５】製造例１の軟膏剤の使用期間と血清ＩｇＥ抗体価の抑制効果との関係を示すグラフである。
【図６】製造例１の軟膏剤を含むチューブの使用本数と血清ＩｇＥ抗体価の抑制効果との関係を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明のＩｇＥ抑制剤は、有効成分として、単糖と多糖とを併有する。ＩｇＥ抑制剤とは、血清ＩｇＥの抗体価を抑制できる剤のことである。
ＩｇＥ抑制剤は、有効成分として単糖を含有し、有効成分としての多糖と組合せて用いられることを特徴とするものであってもよく、有効成分として多糖を含有し、有効成分としての単糖と組合せて用いられることを特徴とするものであってもよい。
【００１０】
単糖とは、加水分解によってそれ以上簡単な分子にならない糖のことであり、後述する多糖の構成単位である。単糖は、食品添加物として用いられており、副作用が少ない。
単糖は、ケトースであってもよく、アルドースであってもよい。単糖において、糖を構成する炭素数は特に限定されず、例えば、三炭糖、四炭糖、五炭糖、六炭糖、七炭糖等が挙げられる。単糖は、天然に存在するものでもよく、人工的に作られたものであってもよい。単糖は、公知の単糖において置換基を適宜改変した誘導体であってもよい。ＩｇＥ抑制剤において、単糖は、直鎖状で存在していてもよく、環状で存在していてもよい。単糖は、糖アルコール、配糖体（グリコシド）、アミノ糖、チオ糖、ウロン酸、デオキシ糖等の誘導体が包含される。誘導体において、置換基は、他の有効成分や医薬品添加物等の薬理学的に許容される化合物であってもよい。
【００１１】
具体的な単糖としては、グリセルアルデヒド、ジヒドロキシアセトン等の三炭糖、エリトロース、トレオース、エルトルロース、トレイトール等の四炭糖、リボース、リキソース、キシロース、キシルロース、アラビノース、リブロース、アラビトール、等の五炭糖、グルコース、マンノース、アロース、アルトロース、タロース、ガラクトース、イドース、グロース、フルクトース、プシコース、タガトース、ソルボース、グルシトール、マンニトール、アルトリトール、イディトール、グルコサミン等の六炭糖、セドヘプツロース等の七炭糖が挙げられる。中でも、多糖との組合せにより優れた薬効を奏する点から、単糖は、五炭糖及び六炭糖であることが好ましく、グルコースであることがより好ましい。
単糖は、ＩｇＥ抑制剤中に、１種のみを含んでいてもよく、２種以上の組合せで含んでいてもよい。
【００１２】
ＩｇＥ抑制剤中の単糖の濃度は、ＩｇＥ抑制剤の剤形、投与経路、適用疾患等により適宜決定される。経口投与であれば、５〜２５質量％が好ましく、１５〜２０質量％がより好ましい。経皮投与であれば、５〜２５質量％が好ましく、１５〜２０質量％がより好ましい。注射剤であれば、５〜２５質量％が好ましく、１５〜２０質量％がより好ましい。前記下限値以上であれば、単糖が充分に存在するため、多糖との組合せによって、より良好なＩｇＥ抑制作用が示される。前記上限値以下であれば、単糖が結晶化せず多糖と共に剤中に均一に分散するため、より良好なＩｇＥ抑制作用が示される。
【００１３】
単糖の１日当たりの投与量は、年齢、剤形、投与経路等により適宜決定される。例えば、成人に全身投与する場合、単糖の１日当たりの投与量は６０〜１００ｇである。小児に全身投与する場合、単糖の１日当たりの投与量は３０〜５０ｇである。成人に局所投与する場合、単糖の１日当たりの投与量は１０〜５０ｇである。小児に局所投与する場合、単糖の１日当たりの投与量は５〜２５ｇである。
【００１４】
多糖とは、上述の単糖をグリコシド結合によって２以上重合した糖のことである。グリコシド結合は、α−グリコシド結合であってもよく、β−グリコシド結合であってもよく、これら以外のグリコシド結合であってもよい。多糖は、単糖と同様に、食品添加物として用いられており、副作用が少ない。
多糖において、構成単位である単糖の種類は、１種でもよく、２種以上の組合せでもよい。多糖の化学構造は、直鎖状のみでもよく、分岐鎖を含んでいてもよく、環状構造を含んでいてもよい。
多糖の分子量は、特に限定されない。すなわち、多糖は、二糖、三糖、四糖等の２〜１０程度の単糖が重合したオリゴ糖、及び１１以上の単糖が重合した糖を包含する。多糖の分子量は、１００００〜４０００００が好ましく、２００００〜４０００００がより好ましい。
【００１５】
具体的なオリゴ糖としては、スクロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、トレハルロース、ツラノース、セロビオース、マルチトース、スクラロース、パラチノース、ラクチュロース等の二糖類、ラフィノース 、メレジトース、マルトトリオース、パノース、１−ケストース、ラクトスクロース、ダイフラクトースアンハイドライド等の三糖類、アカルボース、スタキオース、ニストース、環状ニゲロシルニゲロース等の四糖類等の他、単糖が５以上重合したマルトオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、ガラクトトリゴ糖、キシロオリゴ糖、キチンオリゴ糖、キトサンオリゴ糖、グルコシルスクロース、ゲンチオオリゴ糖、シクロデキストリン、大豆オリゴ糖、ニゲロオリゴ糖、マルトオリゴ糖、コーヒー豆マンノオリゴ糖等が挙げられる。１１以上の単糖が重合した糖としては、デキストラン、プルラン、セルロース、キチン、デンプン、グリコーゲン、アガロース、ペクチン、カラギーナン、ヘパリン、キシログルカン、デキストリン、フルクタン、イヌリン、及びグルコマンナンの他、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸及びケラタン硫酸等のグルコサミノグリカン等が挙げられる。中でも、単糖との組合せにより優れた薬効を示す点から、多糖は、１１以上の単糖が重合した糖であることが好ましく、デキストラン、プルラン、セルロースがより好ましく、デキストラン及びプルランのうちいずれか一方又は両方がさらに好ましい。
多糖は、ＩｇＥ抑制剤中に、１種のみを含んでいてもよく、２種以上の組合せで含んでいていてもよい。
【００１６】
ＩｇＥ抑制剤中の多糖の濃度は、ＩｇＥ抑制剤の剤形、投与経路、適用疾患等により適宜決定される。経口投与であれば、１０〜２５質量％が好ましく、１５〜２０質量％がより好ましい。経皮投与であれば、１０〜２５質量％が好ましく、１５〜２０質量％がより好ましい。注射剤であれば、５〜２５質量％が好ましく、１５〜２０質量％がより好ましい。前記下限値以上であれば、多糖が充分に存在するため、単糖との組合せによって、より良好なＩｇＥ抑制作用が示される。前記上限値以下であれば、多糖が結晶化せず多糖と共に剤中に均一に分散するため、より良好なＩｇＥ抑制作用が示される。
【００１７】
多糖の１日当たりの投与量は、剤形、投与経路、年齢等により適宜決定される。例えば、成人に全身投与する場合、多糖の１日当たりの投与量は２０〜４０ｇである。小児に全身投与する場合、多糖の１日当たりの投与量は１０〜２０ｇである。成人に局所投与する場合、多糖の１日当たりの投与量は５〜２５ｇである。小児に局所投与する場合、多糖の１日当たりの投与量は２〜１２．５ｍｇである。
【００１８】
単糖と多糖との組合せは、より高い薬効を得る観点から、グルコースとデキストランとの組合せ、グルコースとプルランとの組合せ、グルコースとセルロースとの組合せ、グルコースとデキストラン及びプルランとの組合せが好ましく、グルコースとデキストランとの組合せ、グルコースとデキストラン及びプルランとの組合せがより好ましい。
【００１９】
単糖と多糖とを併有する場合のＩｇＥ抑制剤中の単糖及び多糖の総濃度は、ＩｇＥ抑制剤の剤形、投与経路、適用疾患等により適宜決定される。経口投与であれば、２５〜５０質量％が好ましく、３０〜４０質量％がより好ましい。経皮投与であれば、２３〜５５質量％が好ましく、２５〜４５質量％がより好ましい。注射剤であれば、１５〜３５質量％が好ましく、２０〜３５質量％がより好ましい。前記下限値以上であれば、単糖及び多糖が充分に存在するため、より良好なＩｇＥ抑制作用が示される。前記上限値以下であれば、単糖及び多糖が結晶化せず、剤中に均一に分散するため、より良好なＩｇＥ抑制作用が示される。
単糖と多糖とを併有する場合のＩｇＥ抑制剤中の単糖と多糖との質量比（単糖：多糖）は、１：０．５〜１が好ましく、１：１がより好ましい。
【００２０】
本発明のＩｇＥ抑制剤の形態は、単糖と多糖とを併有する製剤である場合の他、有効成分として単糖を含有し、有効成分としての多糖と組合せて用いられることを特徴とする製剤である場合、又は有効成分として多糖を含有し、有効成分としての単糖と組合せて用いられることを特徴とするものである製剤である場合がある。
ＩｇＥ抑制剤が、有効成分として単糖を含有し、有効成分としての多糖と組合せて用いられることを特徴とするものである場合、ＩｇＥ抑制剤は、単糖を含有するが、多糖を含有しない。この場合のＩｇＥ抑制剤は、多糖を含有する別の製剤と共に患者に投与されることを目的としたものである。
ＩｇＥ抑制剤が、有効成分として多糖を含有し、有効成分としての単糖と組合せて用いられることを特徴とするものである場合、ＩｇＥ抑制剤は、多糖を含有するが、単糖を含有しない。この場合のＩｇＥ抑制剤は、単糖を含有する別の製剤と共に患者に投与されることを目的としたものである。
ここで「別の製剤と共に患者に投与される」とは、ＩｇＥ抑制剤と多糖又は単糖を含有する別の製剤とが併用されることを意味する。ただし、「別の製剤と共に患者に投与される」は、前記ＩｇＥ抑制剤と前記別の製剤とが同時に投与される場合に限られることを意味しない。例えば、「別の製剤と共に患者に投与される」は、治療期間中に時間をずらして、前記ＩｇＥ抑制剤と前記別の製剤とが投与される場合を包含する。ここでの「治療期間」とは、治療を開始してから終了するまでの期間のことである。また、この場合、治療効果をより高めるには、前記ＩｇＥ抑制剤と前記別の製剤とが治療期間中に連続的に投与されることが好ましい。
【００２１】
ＩｇＥ抑制剤は、有効成分として、単糖や多糖を含有する他、ステロイドやタクロリムス等の免疫調整作用を有する成分を含有していてもよい。該免疫調整作用を有する成分を含む製剤は、ＩｇＥ阻害剤とは別の製剤とし、ＩｇＥ阻害剤と組合せて服用するものであってもよい。ＩｇＥ抑制剤とステロイドやタクロリムスとを併用すれば、ステロイドやタクロリムスの使用量を通常より減らすことができ、ステロイドやタクロリムスにより引き起こされる副作用を抑えることができる。
【００２２】
ステロイドの種類は、適用疾患等により適宜決定される。例えば、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメサゾン、パルミチン酸デキサメサゾン、ベタメタゾン、酢酸パラメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸ハロプレドン等が挙げられる。ヒドロコルチゾンは、生理的コルチコステロイドであり、作用時間が比較的短いものである。プレドニゾロンは経口投与剤として汎用されており、ヒドロコルチゾンのステロイド骨格の１，２位に二重結合を有し、ヒドロコルチゾンよりも強力な抗炎症作用を持つ。デキサメサゾンは、プレドニゾロンの９位にフッ素、１６位にメチル基が導入された合成グルココルチコイドであり、プレドニゾロンよりも強力な抗炎症作用、抗アレルギー作用を発揮する。ベタメタゾンは、デキサメサゾンの異性体であり、長時間作用する強力なステロイドとして知られている。
【００２３】
免疫調整作用を有する成分は、１種で含有していてもよく、２種以上を組合せて含有していてもよい。
副作用を回避する観点から、ＩｇＥ抑制剤中のステロイド及びタクロリムスの濃度は、これらを通常用いる濃度より低いことが好ましく、ＩｇＥ抑制剤がステロイド及びタクロリムスを含有しないことがより好ましい。ここで「通常用いる濃度」とは、例えば、医師及び薬剤師等が、本発明のＩｇＥ抑制剤を用いずに、患者にステロイド又はタクロリムスを処方する際に定める、通常のステロイド及びタクロリムスの用量をいう。
【００２４】
ＩｇＥ抑制剤は、有効成分の他に、薬理学的に許容される塩、賦形剤、界面活性剤、増粘剤、防腐剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、着色剤、矯味剤等の、医薬品製剤に通常用いられる添加剤を含有していてもよい。
薬理学的に許容される塩としては、慣用の無毒性の塩、即ち酸付加塩及び各種塩基との塩が挙げられ、例えば、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩、アラニン塩、ロイシン塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩；アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）及びアルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩等）等の無機塩基塩；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。薬理学的に許容される塩を用いれば、有効成分の安定化、溶解性を向上させることができる。
【００２５】
賦形剤としては、医薬組成物の剤形に応じて適宜選択でき、例えば、蒸留水、イオン交換水、純水等の水、メタノール、エタノール等の炭素数１〜６の低級アルコール、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等の多価アルコール、白色ワセリン、流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピル、ミツロウ、ラノリン、ステアリン酸、ステアリルアルコール、セタノール等の油性成分等が挙げられる。
界面活性剤としては、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリソルベート６０等が挙げられる。
添加剤は、１種のみで含有していてもよく、２種以上を組合せて含有していてもよい。
【００２６】
ＩｇＥ抑制剤の投与経路は、特に限定されない。ＩｇＥ抑制剤は、例えば、全身投与用でもよく、局所投与用でもよい。また、経口投与用でもよく、非経口投与用でもよい。非経口投与用としては、経皮投与用、点眼投与用、経鼻投与用、経静脈投与用、経動脈投与用、筋肉内投与用、皮下投与用、腹腔内投与用、膀胱内投与用、膣内投与用等が挙げられる。中でも、後述の適用される疾患に対してより高い薬効が得られる観点から、経口投与用、経皮投与用、点眼投与用、経鼻投与用、経静脈投与用であることが好ましく、経皮投与用、点眼投与用、経鼻投与用、経静脈投与用であることがより好ましく、経皮投与用であることがさらに好ましい。
【００２７】
ＩｇＥ抑制剤の剤形は、特に限定されない。例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤及びトローチ剤等の経口剤；軟膏剤、ローション、クリーム、エアゾール剤、貼付剤等の経皮吸収剤；注射剤、点眼剤及び坐剤等の非経口剤が挙げられる。中でも、軟膏剤等の経皮吸収剤において、本発明の効果が顕著に表れる。なお、ＩｇＥ抑制剤の剤形は、コスメ製品としてＩｇＥ抑制作用が得られるものとしてもよい。ＩｇＥ抑制剤の剤形を注射剤とする場合、有効成分の安定性の観点から、使用前に生理食塩水等に分散して使用する凍結乾燥品としてもよい。
【００２８】
以上説明したように、本発明によれば、副作用がより少なく、ＩｇＥの産生を抑制することができる。
本発明のＩｇＥ抑制剤が適用される疾患としては、ＩｇＥの上昇を引き起こす疾患又は症候群が挙げられる。ＩｇＥの上昇を引き起こす疾患又は症候群としては、例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー性気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性アスペルギルス症等のアレルギー性疾患、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、ベーチェット病等の自己免疫疾患、高ＩｇＥ症候群、ＨＩＶ感染、ディジョージ症候群、ウィスコットアルドリッチ症候群等の免疫不全症、ネフローゼ症候群等の腎臓疾患、ＩｇＥ型骨髄腫、ホジキン病等の腫瘍、寄生虫感染症等の感染症が挙げられる。中でも、アレルギー性疾患、免疫不全症が好ましい。アレルギー性疾患の中では、アトピー性皮膚炎が好ましい。免疫不全症の中では、ＨＩＶ感染が好ましい。
これらの疾患に本発明のＩｇＥ抑制剤を適用すれば、ＩｇＥの上昇に基づく諸症状を抑え、疾患の治癒を促進することができる。
また、本発明のＩｇＥ抑制剤とステロイド及びタクロリムスとを併用する場合、ステロイド及びタクロリムスの使用量を通常より減らすことができ、ステロイドやタクロリムスにより引き起こされる副作用を防止することができる。
【実施例】
【００２９】
本発明のＩｇＥ抑制剤は、公知の手法により、様々な剤形で適宜製造され得る。以下、軟膏剤、錠剤、経口液剤、注射剤の例について説明する。
【００３０】
（製造例１）軟膏剤
グルコース      ２０質量％
デキストラン    １５質量％
プルラン          ５質量％
水              ６０質量％
合計          １００質量％
【００３１】
（製造例２）錠剤
グルコース      ５０質量％
デキストラン    ３０質量％
プルラン        ２０質量％
合計          １００質量％
【００３２】
（製造例３）経口液剤
グルコース      ４０質量％
デキストラン    ２０質量％
水              ４０質量％
合計          １００質量％
【００３３】
（製造例４）注射剤
グルコース      ２０質量％
デキストラン      ５質量％
プルラン          ５質量％
水              ７０質量％
合計          １００質量％
【００３４】
以下、上記製造例１の軟膏剤を用いた薬理試験の結果の例を説明する。本例は、単糖と多糖との組合せがＩｇＥを抑制できるという本発明の本質的な特徴を実証する一試験結果を示すものであり、本発明の各構成を限定して解釈するものではない。
【００３５】
（実施例１）
実施例１では、マウス慢性炎症モデルを用いて、上記製造例１の軟膏剤による抗アレルギー作用を評価した。
実験動物として、ＮＣ／Ｎｇａ  ｓｌｃマウス  ８週齢、雄を用いた。アレルギー反応を生じさせる抗原として、ダニ抗原（ナカライテスク社製）を用いた。
マウスの耳介部に、１ｍｇ／ｍＬのダニ抗原の水溶液５μＬを、１日１回、１３日目まで毎日皮内注射し、アレルギー反応を誘導した。また、実験開始後、当該耳介部には、上記製造例１の軟膏剤５０ｍｇを、１日１回、毎日塗布した。
【００３６】
最初にダニ抗原の水溶液を注射した日から１８日目に、マウスの耳介部の肥厚（μｍ）を測定した。当該肥厚は、厚いほど、ダニ抗原アレルギーによる炎症反応が強いことを示す。
また、最初にダニ抗原の水溶液を注射した日から２５日目に、耳介部の症状スコア（点）を評価した。症状スコアは、発赤・紅潮があるか否か、痂皮・表皮剥離があるか否か、出血・血塊があるか否か、硬化があるか否か、耳腹部の腫脹があるか否かの各項目について個体毎に０点〜３点までの４段階で評点をつけ、すべての項目の評点を合算して求めた。症状スコアの点が高いほど、症状が悪いことを示す。
また、最初にダニ抗原の水溶液を注射した日から２８日目に、採血を行い、血清中のダニ抗原特異的ＩｇＥの抗体価（ＩＵ／ｍＬ）を測定した。
【００３７】
（比較例１）
比較例１では、上記製造例１の軟膏剤の塗布に替えて、プレドニゾロンを０．３質量％で含む軟膏剤を５０ｍｇ塗布した以外は、実施例１と同様に処理を行い、評価を行った。
【００３８】
（比較例２）
比較例２では、上記製造例１の軟膏剤の塗布に替えて、タクロリムスを０．１質量％で含む軟膏剤を５０ｍｇ塗布した以外は、実施例１と同様に処理を行い、評価を行った。
【００３９】
（比較例３）
比較例３では、上記製造例１の軟膏剤の塗布に替えて、白色ワセリンを５０ｍｇ塗布した以外は、実施例１と同様に処理を行い、評価を行った。
【００４０】
（比較例４）
比較例４では、上記製造例１の軟膏剤の塗布に替えて、グルコースを１８質量％で含み多糖を含まない軟膏剤を５０ｍｇ塗布した以外は、実施例１と同様に処理を行い、評価を行った。
【００４１】
（比較例５）
比較例５では、上記製造例１の軟膏剤の塗布に替えて、グルコースを１０質量％、増粘剤であるトレハロースを１．７質量％、マンニトールを１．０質量％、カルボキシメチルセルロースを１．９質量％で含むペーストを５０ｍｇ塗布した以外は、実施例１と同様に処理を行い、評価を行った。
【００４２】
（比較例６）
比較例６では、上記製造例１の軟膏剤の塗布を行わず無処置とした以外は、実施例１と同様に処理を行い、評価を行った。
【００４３】
実施例１及び比較例１〜６における評価結果を図１〜３に示す。図１は、マウスの耳介部の肥厚（μｍ）の評価結果を示す。図２は、マウスの耳介部の症状スコアの評価結果を示す。図３は、マウスの血清ＩｇＥの抗体価（ＩＵ／ｍＬ）を示す。なお、図１，２の評価結果は、実験区毎に６匹のマウスを用いて行った平均値と標準偏差を示したものである。図３の評価結果は、実験区毎に５匹のマウスを用いて行った平均値と標準偏差を示したものである。また、統計解析は、比較例６と実施例１及び比較例１〜５のそれぞれとの間に有意差があるか否かについて、ｔ検定により行った。図中、「＊」はｐ値が０．０５より小さいことを意味し、「＊＊」はｐ値が０．０１より小さいことを意味する。
以上の実験動物を用いた評価結果を、表１にまとめる。評価基準は、比較例６に比べ、充分な改善がみられた場合を「＋＋」、改善がみられた場合を「＋」、改善がみられなかった場合を「−」とした。
【００４４】
【表１】
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【００４５】
比較例１のプレドニゾロン、比較例２のタクロリムス、比較例４のグルコースは、比較例６の無処置に比べて、マウスの耳介部の肥厚及び症状スコアを抑えることができたが、血清ＩｇＥの抗体価を抑えることができなかった。
比較例３の白色ワセリンは、比較例６の無処置に比べて、マウスの耳介部の肥厚及び症状スコア、血清ＩｇＥの抗体価のいずれも抑えることができなかった。
比較例５の上記製造例１のグルコース及びデキストランを除いた軟膏剤は、比較例６の無処置に比べて、血清ＩｇＥの抗体価を抑えることができたが、マウスの耳介部の肥厚及び症状スコアを抑えることができなかった。
これらに対し、実施例１は、マウスの耳介部の肥厚及び症状スコア、血清ＩｇＥの抗体価のいずれも抑えることができた。
【００４６】
（実施例２）
実施例２では、アトピー性皮膚疾患を有する患者２１人（男性１１人、女性１０人）に対し、上記製造例１の軟膏剤を、６ヶ月間から６年間患部に適量塗布した。なお、該軟膏剤はチューブに詰められており、新品のチューブには、該軟膏剤が１本当たり２０ｇ充填されていた。前記患者１人あたりの１日使用量の平均は、チューブ０．９本であった。使用開始前と使用中において患者の採血を行い、血清中の総ＩｇＥの抗体価（ＩＵ／ｍＬ）を測定した。
【００４７】
図４は、上記製造例１の軟膏剤による血清ＩｇＥ抗体価の抑制効果を示す。治療後の血清ＩｇＥは、治療前に比べ減少した。
図５は、上記製造例１の軟膏剤の使用期間と血清ＩｇＥ抗体価の抑制効果との関係を示す。上記製造例１の軟膏剤の使用期間が長いほど、血清ＩｇＥの減少率が高くなった。
図６は、チューブの使用本数と血清ＩｇＥ抗体価の抑制効果との関係を示す。チューブの使用本数が多いほど、血清ＩｇＥの減少率が高くなった。
以上の結果、上記製造例１の軟膏剤が、血清ＩｇＥ抗体価を抑制する効果があることが分かった。また、使用期間及び使用量が多いほど、血清ＩｇＥ抗体価を抑制する効果が示されることが分かった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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