(57)【要約】      （修正有）【課題】接着剤として、例えば、骨の接合に用いることができ、これにより骨の接合部近傍にのみ、抗生物質、抗がん剤、抗ウイルス剤等の薬剤の効果を長期間発揮することができる生体適合性に優れる薬剤徐放性付与用担体の提供。【解決手段】カテコール誘導体である式（１）などのモノマーとそのフェノール誘導体であるモノマーなどを重合してなる薬剤徐放性付与用担体、および該薬剤徐放性付与用担体に長鎖アルキル基を導入した担体。2015218108.tif 000021【選択図】図１
2015218108.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）〜式（３）からなる群から選ばれるいずれか１種または２種以上のモノマーと下記式（４）〜式（６）からなる群から選ばれるいずれか１種または２種以上のモノマーを重合してなることを特徴とする薬剤徐放性付与用担体。
【化１】
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【化２】
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【化３】
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【化４】
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【化５】
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【化６】
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【請求項２】
接着剤であることを特徴とする請求項１記載の薬剤徐放性付与用担体。
【請求項３】
長鎖アルキル基を導入してなることを特徴とする請求項１または２に記載の薬剤徐放性付与用担体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤徐放性付与用担体に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤および担体を含有し、生体内において徐々に担体が分解して薬物を放出する薬物徐放製剤が、医療分野において広く利用されている。薬物徐放製剤を患部付近に埋め込むことにより、局所的に有効な薬物濃度が維持されるので、薬物の全身投与による治療方法に比べて副作用を極めて小さくすることができる（例えば特許文献１参照）。
【０００３】
一方、生体の骨の接合について、通常、骨折の場合ギブスで固定し、また複雑な骨折の場合は一度金属類で固定し、治癒後にそれらを取り除く手術が施されている。
アパタイト（人工骨）と骨の接合に有効な接着剤は無く、ポリメタクリル酸メチル等の樹脂を重合させて接着する方法が主に用いられている（非特許文献１参照）。但し、この場合、約８０℃の反応熱を伴うため、周辺の細胞が壊死するおそれがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平６−２９８６３９号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】カスタムメイド骨接合材料の開発ガイドライン２０１０、平成２２年１１月、経済産業省
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、生体適合性に優れた新規の薬剤徐放性付与用担体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明に係る薬剤徐放性付与用担体は、下記式（１）〜式（３）からなる群から選ばれるいずれか１種または２種以上のモノマーと下記式（４）〜式（６）からなる群から選ばれるいずれか１種または２種以上のモノマーを重合してなることを特徴とする。
【０００８】
【化１】
2015218108.tif 000003
【０００９】
【化２】
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【００１０】
【化３】
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【００１１】
【化４】
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【００１２】
【化５】
2015218108.tif 000007
【００１３】
【化６】
2015218108.tif 000008
【００１４】
また、本発明に係る薬剤徐放性付与用担体は、好ましくは、接着剤であることを特徴とする。
【００１５】
また、本発明に係る薬剤徐放性付与用担体は、好ましくは、長鎖アルキル基を導入してなることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１６】
本発明に係る薬剤徐放性付与用担体は、所定の複数のモノマーを重合してなるため、薬剤徐放性付与用担体として好ましく、また、生体適合性に優れる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸と３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンを共重合化する反応スキームの例を示す図である。
【図２】図２は３，４−ジヒドロキシ桂皮酸と４−ヒドロキフェニルアラニンを共重合化する反応スキームの例を示す図である。
【図３】図３は本実施の形態例に係る薬剤徐放性付与用担体のせんだん力の経時的な変化を示す図である。
【図４】図４はＤＨＨＣＡと３ＨＰＰＡの共重合体を例にとり、時間経過による薬剤放出率を測定した結果を示す図である。
【図５】図５は図４とは異なる環境条件で時間経過による薬剤放出率を測定した結果を示す図である。
【図６】図６は図４の薬剤放出量に代えて担体の質量残存率の変化を測定した結果を示す図である。
【図７】図７は図５の薬剤放出量に代えて担体の質量残存率の変化を測定した結果を示す図である。
【図８】図８は共重合体ポリマーのアセチル残基に長鎖アルキル基を反応させたポリマーの反応スキームの一例を示す図である。
【図９】図９は長鎖アルキル基導入の有無による担体の分解性の違いを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の実施の形態（以下、本実施の形態例という。）について、以下に説明する。
【００１９】
本実施の形態例に係る薬剤徐放性付与用担体は、下記式（１）〜式（３）からなる群から選ばれるいずれか１種または２種以上のモノマーと下記式（４）〜式（６）からなる群から選ばれるいずれか１種または２種以上のモノマーを重合してなる。
【００２０】
【化７】
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【００２１】
【化８】
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【００２２】
【化９】
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【００２３】
【化１０】
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【００２４】
【化１１】
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【００２５】
【化１２】
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【００２６】
式（１）〜式（３）のモノマーは、接着性官能基である、カテコール基(ｏ−ジヒドロキシフェニル基)を有する。
式（１）で示されるモノマーは、３，４−ジヒドロキシヒドロ桂皮酸（3,4-Dihydroxyhydrocinnamic acid：略称ＤＨＨＣＡ）である。ＤＨＨＣＡは、シナモンから抽出可能である。本実施の形態例において、原料モノマーとしてのＤＨＨＣＡは市販試薬として入手することができる。
式（２）で示されるモノマーは、３，４−ジヒドロキシ桂皮酸（3,4-Dihydroxycinnamic acid：略称ＤＨＣＡ）である。ＤＨＣＡは、コーヒー豆から抽出可能である。本実施の形態例において、原料モノマーとしてのＤＨＣＡは市販試薬として入手することができる。
式（３）で示されるモノマーは、３−（３’，４’−ジヒドロキシフェニル）アラニン（3-(3’,4’-Dihydroxyphenyl）-L-alanine：略称DOPA）である。ＤＯＰＡは、ムール貝などに含まれる接着性アミノ酸であり、抽出可能である。本実施の形態例において、原料モノマーとしてのＤＯＰＡは市販試薬として入手することができる。
【００２７】
式（４）〜式（６）のモノマーは、リニア鎖部分を有し、式（４）のモノマーは分子鎖に柔軟性を与え、式（５）のモノマーは剛直性を与え、式（６）のモノマーは極性を与えることができる。
式（４）で示されるモノマーは、３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（3-(3-Hydroxyphenyl)propionic acid：略称３ＨＰＰＡ）である。３ＨＰＰＡはベリー類に豊富に含まれ、抽出可能である。本実施の形態例において、原料モノマーとしての３ＨＰＰＡは市販試薬として入手することができる。
式（５）で示されるモノマーは、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−プロペン酸（3-(4-Hydroxyphenyl)-2-propene acid：略称４ＨＣＡ）である。４ＨＣＡはサツマイモの茎等に豊富に含まれ、抽出可能である。本実施の形態例において、原料モノマーとしての３ＨＣＡは市販試薬として入手することができる。
式（６）で示されるモノマーは、タイロジン（Tyrosine：4-Hydroxyphenil alanine）である。Ｔｙｒｏｓｉｎｅ（チロシンともいう。）は、じゃがいもから抽出可能である。本実施の形態例において、原料モノマーとしてのＴｙｒｏｓｉｎｅは市販試薬として入手することができる。
【００２８】
式（１）〜式（６）のモノマーのなかで、ＤＯＰＡおよびＴｙｒｏｓｉｎｅを用いると、コレラノのモノマーがアミノ基により極性物質となるため、有機溶媒のなかで最も毒性の低いエタノールに可溶である。また、重合時間により分子量を制御し、モノマーのエタノールの溶解性を制御することができる。
【００２９】
本実施の形態例に係る薬剤徐放性付与用担体に含有する薬剤は、特に限定するものではなく、例えば、抗生物質、抗がん剤、抗ウイルス剤等を挙げることができる。
薬剤徐放性付与用担体への薬剤の含有方法は、特に限定するものではなく、例えば、合成中に含有させる、溶媒を用いずに粉末状にして含有させるなどの方法とすることができる。
薬剤の含有量は、薬剤徐放性付与用担体１ｇに対して１〜５００ｍｇが好ましく、１０〜１００ｍｇがより好ましい。
【００３０】
本実施の形態例に係る薬剤徐放性付与用担体は、リン酸塩系の触媒、好ましくは、さまざまなアパタイトを触媒として、無水酢酸でアセチル化し、上記の２つの群のモノマーをエステル共重合化して得る。
【００３１】
共重合方法は、任意の方法を採用することができるが、塊状重合法または溶液重合法が好ましく、このうち塊状重合法がより好ましい。
例えば、塊状重合法の場合、原料モノマーを必要に応じてアセチル化した後、エステル化反応する。
反応温度は、好ましくは１００〜３００℃、より好ましくは１５０〜２００℃である。反応時間は、好ましくは３〜３０時間、より好ましくは１２〜２４時間である。
３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸と３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンを共重合化する反応スキームの例を図１に、および３，４−ジヒドロキシ桂皮酸と４−ヒドロキフェニルアラニンを共重合化する反応スキームの例を図２に、それぞれ例示する。
【００３２】
式（１）〜式（３）の群から選ばれるモノマーと式（４）〜式（６）の群から選ばれるモノマーの配合比率は、１０：９０〜９０：１０である。
エステル化触媒として用いる無水酢酸およびアパタイトの量は、原料モノマーの総量１００質量部に対して、好ましくは０．０１〜１０質量部、より好ましくは０．１〜１質量部である。アパタイトとしてヒドロキシアパタイト（Ca10(PO4)6(OH)2）を用いることは、好適な実施態様である。
【００３３】
本実施の形態例に係る薬剤徐放性付与用担体としてＤＨＨＣＡと３ＨＰＰＡの共重合体を例にとり、ガラス間、カーボン間、カーボン−ガラス間およびスチール間に接着剤として挟んで、３７℃の水中に浸漬したときの、せんだん力の経時的な変化を図３に示す。図３中、縦軸はせんだん力（単位：ＭＰａ）を示す。図３より、経時的に徐々にせんだん力が低下すること、言い換えれば、薬剤徐放性付与用担体が徐々に加水分解することが分かる。
また、本実施の形態例に係る薬剤徐放性付与用担体としてＤＨＨＣＡと３ＨＰＰＡの共重合体を例にとり、時間経過による薬剤放出率または担体の質量残存率の変化を測定した結果を図４〜図７に示す。
図４は、ＰＢＳ（リン酸緩衝液）溶液にリパーゼ酵素を５質量％含有させた担体を３０質量％濃度で浸漬し、溶液のＰＨを７．４に調整して３７℃の温度で薬剤放出率積算値（単位：質量％）の変化を測定したものである。図５は、担体を５０質量％濃度とし、溶液ＰＨを９とした以外は図４と同じ条件としてで薬剤放出率（単位：質量％）の変化を測定したものである。図６は、図４の薬剤放出率に代えて担体の質量残存率（単位：質量％）の変化を測定したものである。図７は、図５の薬剤放出率に代えて担体の質量残存率（単位：質量％）の変化を測定したものである。
【００３４】
本実施の形態例に係る薬剤徐放性付与用担体は、主鎖に芳香族環を含むため半剛直であり、脂肪族鎖のみからなるポリマーのようなランダムコイル状になりにくいものと考えられ、その構造上、最低でも１ｎｍ程度の鎖間の隙間を生じうる。このため、この隙間に薬剤を含有することができる。
そして、担体であるエステル結合したポリマーが徐々に加水分解されるため、含有される薬剤が徐々に放出される。このため、薬剤を含有した本実施の形態例に係る薬剤徐放性付与用担体を患部付近に埋め込むことにより、局所的に有効な薬物濃度が維持されるので、薬物の全身投与による治療方法に比べて副作用を極めて小さくすることができる。
また、本実施の形態例に係る薬剤徐放性付与用担体は、天然物由来成分であるモノマーがエステル結合したポリマーが毒性の低いオリゴマーやモノマーに加水分解されるため、生体適合性に優れる。
また、本実施の形態例に係る薬剤徐放性付与用担体は、主鎖に天然物由来の芳香族環を含むため、化学的および物理的に比較的安定である。
なお、本実施の形態例に係る薬剤徐放性付与用担体は、式（１）〜式（６）以外のモノマーを必要に応じて適量使用することを排除するものではない。
【００３５】
本実施の形態例に係る薬剤徐放性付与用担体は、好ましくは、長鎖アルキル基を導入したものである。
長鎖アルキル基原料としては、デカン酸、ラウリル酸、ステアリン酸等の天然の長鎖カルボン酸を好適に用いることができる。
長鎖アルキル基原料の担体に対する配合量は、特に限定するものではないが、担体１００質量部に対して長鎖アルキル基原料を０．０１〜３０質量部配合することが好ましい。
共重合体ポリマーのアセチル残基に長鎖アルキル基を反応させたポリマーの反応スキームの一例を図８に示す。
【００３６】
共重合体ポリマーに長鎖アルキル基を導入した薬剤徐放性付与用担体は、ポリマーの隙間を疎水性のアルカリ基で埋めることにより、耐水性言い換えれば分解性を制御することができる。
長鎖アルキル基導入の有無による分解性の違いの一例を図９に示す。図９中、縦軸は担体質量の減少率（単位：質量％）であり、薬剤徐放性付与用担体を水中に浸漬し、加速試験と呼ばれる経過時間に応じて水温を６０℃→２０℃→６０℃と変えたときの結果を示す。一般的には１時間が体内における１０日に相当すると考えられている。
【００３７】
本実施の形態例に係る薬剤徐放性付与用担体は、好ましくは、接着剤として、例えば、骨の接合に用いることができる。これにより、骨の接合部近傍にのみ薬剤の効果を長期間発揮することができる。例えば薬剤として抗生物質を含有させることにより、二次感染を防ぐことができる。
【実施例】
【００３８】
以下、本発明の実施例について説明する。本発明はこの実施例に限定されるものではない。
【００３９】
（実施例）
＜Poly(DOPA-co-3HPPA)の製造＞
３，（３、４−ジヒドロキシフェニル）―L―アラニン（DOPA）（東京化成工業株式会社製、商品コード：YBO８E）３．６ｇと３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（AK Scientific社製、商品コード：MFCD00002598）１３．３ｇの混合物に無水酢酸１０ｇおよびヒドロキシアパタイト（純正化学株式会社製、商品コード：59272-1606）０．２ｇを加え、常圧、１５０℃の温度で２時間加熱し、３，（３、４−ジヒドロキシフェニル―L―アラニン（DOPA）およびL-Tyrosineをアセチル化した。ついで、５００Pa以下の真空引き条件下で１８０℃の温度で２０時間さらに加熱し、エステル共重合化した。
＜薬剤含有＞
得られたPoly(DOPA-co-3HPPA) 0.3ｇをアセトン1ｇに溶かし，抗生剤15mｇは水DMF0.2ｇに溶解させ、これらを素早く混ぜ，乾燥させるという手法で薬剤を含有させた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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