(57)【要約】      （修正有）【課題】自己免疫疾患の制御のためのカリウムチャネル阻害剤の提供。【解決手段】式（ＶＩＩ）等で示されるベンゼンスルホンアミド化合物。具体的には、Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸ベンジル−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，６−ジメチル−モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド等が例示される。2015120710.tif 000031【効果】前記化合物は、カリウムチャンネルであるＫｖ１．３チャンネルのブロッカー乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、不整脈又は免疫不全等の治療に有効である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物もしくはその塩；
【化１】
2015120710.tif 000023
式中、
Ｒ１は置換されていてもよいアリールメチル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールメチルおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニルおよび置換されていてもよいスルファモイルからなる群から選択され；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノまたはニトリルからなる群から選択され；
Ｘ１はＣＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）、ＮＲ９、ＮＨＣ（＝Ｏ）、およびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；または、
Ｒ７およびＲ８は、置換されていてもよいＣ４−Ｃ６のシクロアルキル環を共に形成し；
Ｒ９は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａは、置換されていてもよい飽和したまたは部分的に飽和した一般式
【化２】
2015120710.tif 000024
で表される４−７員環、または
【化３】
2015120710.tif 000025
から選択され：
それぞれにおいて；
Ｘ２はＣＨまたはＮであり；
Ｘ３はＣ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５ｂ）、ＯまたはＳであり；
Ｘ４は、それぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣ（Ｒ４）２から選択され；
Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ５ｂは、水素、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；および
ｎ＝１または２であり；
アルキルは、直鎖または分枝鎖のアルキル基または部分であり、これは少なくとも一つのアルケンまたはアルキン部分を含有する、不飽和アルキル部分であってもよく；
シクロアルキルは、３〜１１個の炭素原子からなる単環または二環の環または環系を意味し、少なくとも一つのアルケンまたはアルキン部分を含有し、かつ、芳香族ではない、不飽和環であってもよく；
アシルは、式（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６である）の化学部分を意味し；
スルファモイルは、式−Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚを有する化学部分を意味し；
スルホニルは、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｚを有する化学部分を意味し；
ヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２以上のヘテロ原子を含む、単環または二環の環または環系を意味し、窒素もしくは硫黄が存在する場合には、窒素および硫黄の酸化物、またはオキソ基をそれぞれ含みうり；
ヘテロ環またはヘテロシクロは、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２以上のヘテロ原子を含む、単環または二環の環または環系を意味し、窒素または硫黄が環中に存在する場合には、窒素および硫黄の酸化物を含みうり；
ＲｚおよびＲ’ｚは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール−Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
アルキルは、任意に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルカノイル、アルコキシ、スルホンアミド、ニトロ、アリールおよびヘテロアリールから選択される１、２もしくは３個の置換基によって置換されており；
アリールは、任意に、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル、アミド、Ｎ−アルキルアミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、スルホンアミド、アリールおよびヘテロアリールから選択される１または２以上の置換基により置換されており；
Ａは、任意に、アルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３（好ましくは、−ＯＣＦ３）、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、アシル、アミジノ、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、スルファモイル、スルホニル、スルフィニル、スルホンアミドまたはウレアから選択される１または２以上の置換基により置換されており；
他の基は、任意に、アルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３（好ましくは、−ＯＣＦ３）、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、アシル、アミジノ、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、スルファモイル、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドまたはウレアから選択される１または２以上の置換基により置換されており；
ただし、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（１−ピペリジニルカルボニル）フェニル］ベンゼンスルホンアミドおよび１−［４−［（フェニルメチエル）（フェニルスルフォニル）アミド］ベンゾイル］ピペリジンを除く。
【請求項２】
Ａが
【化４】
2015120710.tif 000026
から選択される、請求項１に記載の化合物；
式中、
ｎ＝１または２であり；
Ｘ３はＣ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５ｂ）、またはＯであり；
Ｘ４はそれぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣ（Ｒ４）２から選択され；
Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；および  
Ｒ５ｂは、水素、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
【請求項３】
Ｒ２はＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ１０からなる群から選択され；
Ｒ１０はＮＲ１１Ｒ１２、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールであり；  
Ｒ１１およびＲ１２は同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１０がＮＲ１１Ｒ１２から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１０が式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物から選択される、請求項３に記載の化合物；
【化５】
2015120710.tif 000027
式中、
Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｄ、およびＥは同じであるかまたは異なりそれぞれＣまたはＮであり（Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｄ、またはＥの少なくとも一つがＮであり）；
Ｒ１０が式（ＩＩ）であるときは、ＬはＯまたはＳであってもよく、および
Ｒ１０が式（ＩＩＩ）であるときは、ＧはＯまたはＳであってもよく；
Ｒ１３およびＲ１４は同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいＣ１−３アルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールであるか、あるい置換されていてもよい飽和したまたは部分的に飽和した５−７員のヘテロ環もしくは炭素環を共に形成してもよく；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいアミノ、ニトリル、置換されていてもよいＣ１−３アルキルであるか、あるいは、Ｒ１５およびＲ１６の対、もしくはＲ１６およびＲ１７の対、もしくはＲ１７およびＲ１８の対、もしくはＲ１８およびＲ１９の対が置換されていてもよい飽和したまたは部分的に飽和した５−７員のヘテロ環もしくは炭素環を共に形成してもよい。
【請求項６】
Ｒ１が置換されていてもよいアリールアルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールアルキルから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が式（ＶＩ）から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物；
【化６】
2015120710.tif 000028
式中、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいアミノ、ニトリル、置換されていてもよいＣ１−３アルキルまたは置換されていてもよいアルコキシであり；
Ｒ２５およびＲ２６は同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ヒドロキシル、および置換されていてもよいＣ１−３アルキルである。
【請求項８】
Ｒ３が水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトリル、または置換されていてもよいアルキルから選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が水素、ハロゲン、または置換されていてもよいアルキルから選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１がＣＨ２、およびＣ（＝Ｏ）からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
式（ＶＩＩ）である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物；
【化７】
2015120710.tif 000029
式中、
ｎ＝１または２であり；
Ｘ１はＣＨ２、またはＣ（＝Ｏ）からなる群から選択され；
Ｘ３はＣ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５ｂ）、またはＯであり；
Ｘ４はそれぞれ独立してＣ（＝Ｏ）、またはＣ（Ｒ４）２から選択され；
Ｒ３は水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいＣ１−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；および  
Ｒ５ｂは、水素、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ１０はＮＲ１１Ｒ１２または式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物から選択され；
【化８】
2015120710.tif 000030
式中、
Ｒ１１およびＲ１２は同じであるかまたは異なり、それぞれ置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり；  
Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｄ、およびＥは同じであるかまたは異なり、それぞれＣ、またはＮであり（Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｄ、またはＥの少なくとも一つはＮであり）；
Ｒ１０が式（ＩＩ）であるときは、ＬはＯまたはＳであってもよく、および
Ｒ１０が式（ＩＩＩ）であるときは、ＧはＯまたはＳであってもよく；
Ｒ１３およびＲ１４は同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいＣ１−３アルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールであるか、あるいは置換されていてもよい飽和したまたは部分的に飽和した５−７員のヘテロ環もしくは炭素環を共に形成してもよく；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいアミノ、ニトリル、置換されていてもよいＣ１−３アルキルであり、またはＲ１５およびＲ１６の対、もしくはＲ１６およびＲ１７の対、もしくはＲ１７およびＲ１８の対、もしくはＲ１８およびＲ１９の対が置換されていてもよい飽和したまたは部分的に飽和した５−７員のヘテロ環もしくは炭素環を共に形成してもよく；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいアミノ、ニトリル、置換されていてもよいＣ１−３アルキルもしくは置換されていてもよいアルコキシである。
【請求項１２】
Ｒ５はフルオロ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェネチル、ヒドロキシル、置換されたヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、置換されていてもよいフェノキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、メトキシエチル、メトキシプロピル、フェノキシエチル、ベンジルオキシエチル、アセチル、プロピオニル、置換されたベンゾイル、フェナシル、イミダゾイル、ピラゾイル、ピリジノイル、オキサジアゾロイル、チアゾロイル、アセタミド、メチルアセタミド、ジメチルアセタミド、エチルアセタミド、ジエチルアセタミド、ｔｅｒｔ−ブチルアセタミド、ピリジルアセタミド、シクロプロピルアセタミド、シクロブチルアセタミド、シクロペンチルアセタミド、またはシクロヘキシルアセタミドである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５はフルオロ、置換されていてもよいメチル、ヒドロキシ、置換されていてもよいシクロヘキシル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、またはチアゾロイルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の基は、置換されたイミダゾール、置換されたピラゾール、置換されたピロール、置換された置換されたオキサゾール、置換されたオキサジアゾール、置換されたチアゾール、置換されたチアジアゾール、置換されたピリジン、置換されたピリミジン、置換されたピラジン、置換されたピリダジン、置換されたトリアジン、置換されていてもよいフェニル、テトラヒドロベンゾフラン、ベンゾピラン、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾキサジノン、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾジオキソール、インドリン、インドール、インダゾール、またはベンゾモルフォリンである、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の基は、置換されたイミダゾール、置換されたピラゾール、置換されたピリジン、フェニル、フルオロフェニル、シアノフェニル、テトラヒドロベンゾフラン、ベンゾピラン、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾキサジノン、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾジオキソール、インドリン、またはベンゾモルフォリンである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（３−クロロ−ベンジル）−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
ナフタレン−２−スルホン酸ベンジル−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
Ｎ−ベンジル−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−スルホン酸ベンジル−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
Ｎ−ベンジル−４−メチル−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
チオフェン−３−スルホン酸ベンジル−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−３−フルオロ−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−４−シアノ−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−３−シアノ−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−２−シアノ−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
Ｎ−ベンジル−２−メチル−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−３−メチル−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−３，５−ジクロロ−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−メチル−ベンジル）−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−シアノ−ベンジル）−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
２，２−ジメチル−クロマン−６−スルホン酸ベンジル−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
Ｎ−ベンジル−４−ニトロ−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
フラン−２−スルホン酸ベンジル−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，６−ジメチル−モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−４−エチル−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−［４−（３−ｐ−トリル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−｛４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［２−メチル−４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［２−フルオロ−４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−メチル−ベンジル）−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（３−フルオロ−ベンジル）−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（３−メトキシ−ベンジル）−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−｛４−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［４−（３−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［４−（３−フェノキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［４−（２−フェニル−モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［４−（３−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−｛４−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−アミド
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸ベンジル−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホン酸ベンジル−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［２−フルオロ−４−（２−フェニル−モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−アミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２−フェニル−モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−ジメチルスルファミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２−フェニル−モルフォリン−４−カルボニル）−３−フルオロフェニル］−ジメチルスルファミド
Ｎ−（４−フルオロ）ベンジル−Ｎ−［４−（２−フェニル−モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−ジメチルスルファミド
４−｛４−［ベンジル−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−ベンゾイル｝−２−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛４−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フェニル｝−ジメチルスルファミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛４−［３−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−ジメチルスルファミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（３−ベンジルオキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ジメチルスルファミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ジメチルスルファミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（４−フェノキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ジメチルスルファミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［４−（３−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−｛４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フェニル｝−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［４−（４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［４−（４−メチル−３−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［４−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［４−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［４−（３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸ベンジル−［４−（２−フェニル−モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸ベンジル−［４−（２−フェニル−モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
ピリジン−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸ベンジル−［４−（３−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸ベンジル−［４−（３−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸ベンジル−［４−（４−メチル−３−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸ベンジル−［４−（４−メチル−３−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［４−（３−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（３−クロロ−ベンジル）−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−フルオロ−ベンジル）−［４−（３−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−メチル−ベンジル）−［４−（３−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（３，４−ジクロロ−ベンジル）−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［４−（３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミドおよびそれらの製薬上許容されうる塩から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の少なくとも一つを含み、一以上の製薬上許容されうる賦形剤、希釈剤および／または担体を含んでもよい、薬剤組成物。
【請求項１８】
乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、または他の免疫不全の治療に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
不整脈の治療に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、カリウムチャネル阻害剤である式（Ｉ）の化合物に関する。この種の化合物は免疫修飾および、自己免疫、慢性炎症、代謝疾患などの治療のためのＫｖ１．３阻害剤として有用でありうる。また、この種の化合物は不整脈の治療または予防のためのＫｖ１．５阻害剤としても有用でありうる。上記化合物を含む薬剤組成物、並びに、自己免疫および炎症性疾患の治療や不整脈の治療におけるその用途もまた、提供される。
【背景技術】
【０００２】
背景
イオンチャネルは、細胞膜の脂質二重層にまたがり、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋およびＣｌ−などの特定のイオンが通過できる水溶性の通路を提供するタンパク質である（Ｈｅｒｂｅｒｔ，１９９８）。カリウムチャネルは、イオンチャネルのうちで最大かつ最も多様なサブグループであり、膜電位の調節および細胞興奮性の制御において中心的な役割を担っている（Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ  ＆  Ｈｉｌｌｅ，１９９８）。カリウムチャネルはそのアミノ酸配列および生物物理学的特性に基づき、遺伝子ファミリー群に分類されている（命名法についてはＧｕｔｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３を参照）。
【０００３】
カリウムチャネルを調節する化合物は、自己免疫疾患、炎症性疾患、心血管疾患、神経疾患、聴覚疾患、腎疾患および代謝介在疾患などの各種の疾患領域において複数の治療用途を有している（Ｓｈｉｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，２０００；  Ｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００２，Ｘｉｅ  ｅｔ  ａｌ，２００４，Ｃａｈａｌａｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９７）。カリウムチャネルＫｖ１．３は、ニューロン、血球、破骨細胞、マクロファージ、上皮、並びにＴリンパ球およびＢリンパ球などの多くの組織に見られる。さらに、Ｋｖ１．３を阻害することで、乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、肥満、糖尿病および炎症性腸疾患などの多くの自己免疫疾患に関与しているＴ細胞の機能が調節されることが明らかになっている（Ｂｅｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）。
【０００４】
自己免疫疾患のためのＫｖ１．３チャネルブロッカー
乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、ＩＢＤなどの種々の自己免疫疾患の発症における自己反応性後期メモリーＴ細胞の役割は十分に確立されている。ＴＥＭ細胞の活性化によってＫｖ１．３チャネルの発現が相当程度アップレギュレートされ、その結果、Ｋｖ１．３が細胞からのカリウム流出の主要な経路となる。よって、Ｋｖ１．３を選択的にブロックすると細胞膜の脱分極およびＣａ２＋流入が引き起こされ、サイトカイン産生並びに細胞増殖および細胞機能の阻害がもたらされる。このように、Ｋｖ１．３は自己免疫疾患の制御のための非常に興味深い新規な治療標的である。
【０００５】
Ｔ細胞および自己免疫
Ｔ細胞は、細胞介在性免疫において中心的な役割を担っているリンパ球である。Ｔ細胞の主要な形態の一つはヘルパーＴ細胞（ＴＨ）であり、このＴＨはＣＤ４＋細胞としても知られ、自己免疫疾患の進行に重要な役割を果たしている。サイトカインであるインターロイキン２（ＩＬ−２）の産生を介して、ＣＤ４＋Ｔ細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＤ８＋）として知られるＴ細胞の第２の主要なタイプを生み出すことができる。ナイーブ（不活性）なＣＤ４＋Ｔ細胞およびＣＤ８＋Ｔ細胞は両方のタンパク質（ＣＣＲ７＋ＣＤ４５ＲＡ＋）を発現し、リンパ節へ進入するための鍵としてケモカイン受容体ＣＣＲ７を用いる。リンパ節内部において、ナイーブＴ細胞は抗原と接触し、活性化プロセスを通じて、サイトカイン類を産生し増殖する「エフェクター」Ｔ細胞へと変化する。次の免疫応答が減弱すると、ほとんどのナイーブエフェクターは死滅するが、いくつかは長寿命のセントラルメモリー細胞（ＴＣＭ）へと分化する。ＴＣＭ細胞はナイーブ細胞と同様にリンパ節へ向かうのにＣＣＲ７を用い、そこで自身の同種抗原と遭遇する。抗原刺激によってＴＣＭ細胞は、サイトカイン類を産生し増殖する「ＴＣＭエフェクター」へと変化する。ＴＣＭエフェクターもまたナイーブエフェクターと同じ運命を辿り、その大多数は免疫応答が弱まった後に死滅し、さらなる抗原との接触のために長寿命の生存細胞をいくらか残すこととなる。抗原と繰り返し接触すると（自己免疫疾患または慢性感染で起こりうる）、ＴＣＭ細胞は、短寿命の、ＣＣＲ７およびＣＤ４５ＲＡを発現していない「エフェクターメモリーＴ細胞」（ＴＥＭ）へと分化し、抗原誘導活性化のためにリンパ節へ向かう必要がなくなる。ＣＤ８＋ＴＥＭ細胞の一部はＣＤ４５ＲＡを再獲得してＣＣＲ７−ＣＤ４５ＲＡ＋ＴＥＭＲＡ細胞となる。活性化によって、ＣＤ４＋およびＣＤ８＋の双方のＴＥＭ細胞はＴＥＭエフェクターへと変化し、これが炎症部位へと迅速に移動して大量の炎症性サイトカイン類、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）を産生する。また、ＣＤ８＋ＴＥＭエフェクターは大量のパーフォリンを有しており、よって非常に破壊的である（Ｗｕｌｆｆ  ｅｔ  ａｌ，２００３，Ｂｅｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ，２００５）。
【０００６】
Ｔ細胞および自己免疫疾患におけるＫｖ１．３の機能的役割
ヒトＴ細胞は二つのＫ＋チャネル（Ｋｖ１．３およびＩＫＣａ１）を発現しており、これによって遺伝子転写、増殖およびサイトカイン分泌に必要とされる細胞質Ｃａ２＋レベルの持続的な上昇に必要なバランスのとれたカチオンの流出がもたらされる（Ｐａｎｙｉ
ｅｔ  ａｌ，２００４，Ｃｈａｎｄｙ  ｅｔ  ａｌ，２００４）。このＫｖ１．３チャネルおよびＩＫＣａ１（ＫＣａ３．１としても知られている）チャネルは膜電位を調節しており、Ｔリンパ球におけるＣａ２＋シグナル伝達を促進する。Ｋｖ１．３は膜の脱分極に応答して開き、静止膜電位を維持する（初期段階）。これに対し、ＩＫＣａ１は細胞質Ｃａ２＋の増加に応答して開き、膜電位を過分極させる（Ｂｅｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ，２００１）。Ｋ＋チャネルを選択的に封鎖すると膜の脱分極が起こり、これによってＣａ２＋の流入が阻害されてサイトカインの産生および細胞増殖が停止する。チャネルブロッカー毒素を用いた初期のインビトロでの研究によってＫｖ１．３チャネルがＴ細胞活性化後のサイトカインＩＬ−２の合成（遺伝子の活性化）および分泌に不可欠であることが明らかに示され（Ｐｒｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ，１９８９）、免疫不全における当該チャネルの阻害剤の潜在的な治療上の利用に理論的根拠が与えられている。自己免疫疾患の病態における自己反応性Ｔ細胞の役割は、動物モデルで明らかに示されている。他のいくつかの自己免疫疾患において疾患特異的な自己反応性Ｔ細胞がメモリー表現型を示すことも報告されている。自己反応性ＴＥＭ細胞も乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症、ＩＢＤ、白斑、ブドウ膜炎、天疱瘡、炎症性筋疾患、橋本病および強皮症に関与しているとされている（Ｂｅｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ、２００５）。「後期の」メモリーＴ細胞およびメモリーＢ細胞は、多くの自己免疫疾患、移植拒絶反応および慢性の移植片対宿主病において疾患の進行および組織の損傷に関与しているとされている。Ｋｖ１．３チャネルの調節物質は、正常な免疫応答に悪影響を及ぼすことなく疾患誘導性のエフェクターメモリーＴ細胞およびメモリーＢ細胞の選択的なターゲティングを可能とすることができ、その結果、より一般的な免疫抑制を引き起こす物質よりも好ましい副作用プロファイルを有するものと考えられる。
【０００７】
Ｋｏｏ  ｅｔ  ａｌ，１９９９によれば、Ｋｖ１．３ブロッカーであるマルガトキシン（ＭｇＴＸ）がインビボでの遅延型過敏症（ＤＴＨ）の応答を効果的に抑制することが観察された。また、ＭｇＴＸは感作されていない動物での初期の抗体応答を阻害する（二次的な抗体応答はＭｇＴＸの影響を受けない）ことも示されている。これらの最近の結果は、休止Ｔリンパ球ではＫｖ１．３チャネルが支配的でその機能を調節しているのに対し、ＩＫＣａ１チャネルは活性化前のＴリンパ球においてより重要であるとの考え方にも合致している。コレオリド（Ｃｏｒｒｅｏｌｉｄｅ）（Ｋｏｏ  ｅｔ  ａｌ，１９９９）およびＰＡＰ−１（Ｓｃｈｍｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ，２００５）はＫｖ１．３チャネルをブロックする新規な免疫抑制剤であり、ＤＴＨモデルにおいても有効である。ＤＴＨ応答に関与する細胞構成成分は自己免疫疾患および同種移植片拒絶反応においてみられるものと類似していることから、上記の結果は新規な免疫抑制剤としてのＫｖ１．３チャネルブロッカーの開発に非常に有望である。
【０００８】
「薬剤ターゲットとしての電位依存性イオンチャネル（Ｖｏｌｔａｇｅ  Ｇａｔｅｄ  Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｓ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ）」においてＴｒｉｇｇｌｅらにより記載されているように、１９８０年代の初めに多くの化合物がμＭ〜ｍＭの濃度でＫｖ１．３チャネルをブロックすることが報告された。これらの化合物としては、４−アミノピリジンおよびテトラメチルアンモニウムなどの古典的なＫｖチャネル阻害剤、並びに、カルシウム活性化カリウムチャネルブロッカーであるキニンおよびセテイジル（ｃｅｔｅｉｄｉｌ）、フェノチアジン抗精神病薬であるクロルプロマジンおよびトリフルオロペラジン、古典的なカルシウムチャネル阻害剤であるベラパミル、ジルチアゼム、ニフェジピンおよびニトレンジピン、並びにβブロッカーであるプロプラノロールなどの他の非特異的な化合物が挙げられる。
【０００９】
１９８０年代にはまた、サソリ、ヘビおよび他の海洋生物から抽出された天然産物がＫｖ１．３チャネルの強力な阻害剤であることが見出されたが、これらは主に、複数のスルフィド結合によって安定化された短ペプチド（＜７０残基）であった。これらの強力な阻害剤のうち最初のものはサソリ（Ｌｅｉｕｒｕｓ  ｑｕｉｎｑｕｅｓｔｒｉａｔｕｓ  ｈｅｂｒａｅｕｓ）の毒から単離され、カリブドトキシン（ＣｈＴＸ）と名付けられた（Ｓａｎｄｓ  ｅｔ  ａｌ，  １９８９）が、他のサソリ毒のスクリーニングによってより強力なＫｖ１．３阻害毒が同定され、これらの毒としてはマルガトキシン（ＭｇＴＸ）（Ｇａｒｃｉａ  ｅｔ  ａｌ，  １９９３）、アジトキシン−２（Ｇａｒｃｉａ  ｅｔ  ａｌ，  １９９４）、ホンゴトキシン（Ｋｏｓｈｃｈａｋ  ｅｔ  ａｌ，  １９９８）、ダイオウサソリ毒２（ｐａｎｄｉｎｕｓ  ｉｍｐｅｒａｔｏｒ  ｔｏｘｉｎ  ２）（Ｐｉ２）（Ｐｅｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  ２００１）およびオーソキラス  スクロビキュローサス（Ｏｒｔｈｏｃｈｉｒｕｓ  ｓｃｒｏｂｉｃｕｌｏｓｕｓ）（ＯＳＫ１）（Ｍｏｕｈａｔ  ｅｔ  ａｌ，  ２００５）などが挙げられる。ＯＳＫ１（最も近縁の関連チャネルに対して３００倍選択的である）を除き、サソリ毒はいずれもＫｖ１．３に対して選択的ではない。
【００１０】
１９８０年代にはまた、サソリ、ヘビおよび他の海洋生物から抽出された天然産物がＫｖ１．３チャネルの強力な阻害剤であることが見出されたが、これらは主に、複数のスルフィド結合によって安定化された短ペプチド（＜７０残基）であった。これらの強力な阻害剤のうち最初のものはサソリ（Ｌｅｉｕｒｕｓ  ｑｕｉｎｑｕｅｓｔｒｉａｔｕｓ  ｈｅｂｒａｅｕｓ）の毒から単離され、カリブドトキシン（ＣｈＴＸ）と名付けられた（Ｓａｎｄｓ  ｅｔ  ａｌ，１９８９）が、他のサソリ毒のスクリーニングによってより強力なＫｖ１．３阻害毒が同定され、これらの毒としてはマルガトキシン（ＭｇＴＸ）（Ｇａｒｃｉａ  ｅｔ  ａｌ，１９９３）、アジトキシン−２（Ｇａｒｃｉａ  ｅｔ  ａｌ，１９９４）、ホンゴトキシン（Ｋｏｓｈｃｈａｋ  ｅｔ  ａｌ，１９９８）、ダイオウサソリ毒２（ｐａｎｄｉｎｕｓ  ｉｍｐｅｒａｔｏｒ  ｔｏｘｉｎ  ２）（Ｐｉ２）（Ｐｅｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，２００１）およびオーソキラス  スクロビキュローサス（Ｏｒｔｈｏｃｈｉｒｕｓ  ｓｃｒｏｂｉｃｕｌｏｓｕｓ）（ＯＳＫ１）（Ｍｏｕｈａｔ  ｅｔ  ａｌ，２００５）などが挙げられる。ＯＳＫ１（最も近縁の関連チャネルに対して３００倍選択的である）を除き、サソリ毒はいずれもＫｖ１．３に対して選択的ではない。
【００１１】
これまでで最も強力で選択的なＫｖ１．３ブロッカーの一つは、イソギンチャクから抽出された、スティコダクチラ  ヘリアンサス（ｓｔｉｃｈｏｄａｃｔｙｌａ  ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓ）毒（Ｓｈｋ）である（Ｐｅｎｎｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９６）が、これに関してはＫｖ１．３の封鎖を介した自己免疫疾患の治療について報告されている（ＵＳ  ６，０７７，６８０）。Ｓｈｋおよび、選択性プロファイルが改善されたその合成誘導体であるＳｈｋ−Ｄａｐ２２はｐＭで活性を示す（Ｐｅｎｎｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ，１９９８）が、これらのペプチドはさらなる開発に対して好ましくない特性を有していることが判明した。
【００１２】
近年ではより新規で選択的な小分子であるＫｖ１．３チャネルブロッカーが自己免疫疾患の管理のために報告されている。これらの分子としては、イミノジヒドロキノリン類であるＷＩＮ１７３１７３およびＣＰ３３９８１８（Ｎｇｕｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６）、ベンズヒドリルピペリジンであるＵＫ−７８，２８２（Ｈａｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９９）、コレオリド（Ｆｅｌｉｘ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）、シクロヘキシル置換ベンズアミドであるＰＡＣ（ＵＳ−０６１９４４５８、ＷＯ００２５７７４）、スルファミドベンズアミドインダン（ＵＳ−０６０８３９８６）、ケリノン（Ｂａｅｌｌ  ｅｔ
ａｌ．，２００４）、ジクロロプレニルピラゾロピリミジン（ＷＯ−００１４０２３１）およびソラレン類（Ｗｕｌｆｆ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８．，Ｖｅｎｎｅｋａｍｐ  ｅｔ  ａｌ．，２００４，Ｓｃｈｍｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）が挙げられる。
【００１３】
スルホンアミド類が、特に１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ  タイプ１、ＣＣＲ５、Ｈ３受容体および有糸分裂キネシン類の阻害剤として有用であることが報告されている。
【００１４】
１，４−置換アリール第３級スルホンアミド類（４位がアミドで置換されたもの）が、２型糖尿病などの疾患における高血糖の治療および予防のための１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ  タイプ１の阻害剤として特許請求されている（ＷＯ２００４０６５３５１）。
【００１５】
１，４−置換アリール第３級スルホンアミド類（４位が置換アルキル、アルコキシアミノ、スルホニル、アシル、アルコキシ、カルボニルまたはアミノカルボニルで置換されていてもよいもの）が、有効な抗癌剤としての有糸分裂キネシン類の阻害剤として特許請求されている（ＷＯ２００７０５６０７８）。
【００１６】
１，４−置換アリール第３級スルホンアミド類（スルホンアミドのＮが低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキルまたはシクロアルキルおよび４位がカルボニル、アルキルまたは第２級アルコールで置換されていてもよいもの）が、クラスＩＩＩ抗不整脈剤として特許請求されている（ＵＳ４８７６２６２）。
【００１７】
１，４−置換アリール第３級スルホンアミド類（４位がアルキル、カルボニル、またはスルフィニル基で置換されていてもよいもの）が、ＨＩＶ感染症および他のＣＣＲ５介在疾患の治療のためのＣＣＲ５の阻害剤として特許請求されている（ＷＯ２０００４５４９７４）。
【００１８】
１，４−置換アリール第３級スルホンアミド類が、除草剤として特許請求されている（ＷＯ２００６９０７９２）。
【００１９】
１，４−アリール第３級メチルスルホンアミド類（４位が環状アミドで置換され、当該スルホンアミドのＮがメチルナフタレンに結合しているもの）が、Ｘａ因子の強力な阻害剤であり、強力な抗血栓作用効果を示すことが報告されている（Ｗｅｎｒｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ，２００３）。
【００２０】
１，４−置換アリール第３級フェニルスルホンアミド類（４位が第２級アルコールで置換されているもの）が、ヒトプレグナンレセプター（ＰＸＲ）を阻害し、代謝調節の調節と健康を害する可能性がある化合物の分泌において重要な役割を果たすことが報告されている（Ｘｕｅ  ｅｔ  ａｌ，２００７）。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
この度、驚くべきことに、後述する一般式（Ｉ）の化合物がカリウムチャネルの阻害剤として機能することが見出された。これらの化合物は、カリウムチャネルＫｖ１．３を阻害し、カリウムチャネルＫｖ１．３の阻害に関連した疾患を治療するのに特に有用である。本発明はＫｖ１．３介在性の疾患の治療に限られず、上記化合物はカリウムチャネルの阻害を伴う疾患治療にも有用である（Ｔｒｉｇｇｌｅ  ｅｔ  ａｌ，２００６）。すなわち、第一形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物もしくはその塩またはこれらの製薬上許容されうる誘導体を提供する：
【００２２】
【化１】
2015120710.tif 000002
【００２３】
式中、
Ｒ１は置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいスルホニルおよび置換されていてもよいスルファモイルからなる群から選択され；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていてもよいアミノスルホニルまたはニトリルからなる群から選択され；
Ｘ１は化学結合、ＣＲ７Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）、ＮＲ９、ＮＨＣ（＝Ｏ）、およびＳＯ２からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールから選択され；または、
Ｒ７およびＲ８は、置換されていてもよいＣ４−Ｃ６のシクロアルキル環を共に形成し；
Ｒ９は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａは置換されていてもよい飽和したまたは部分的に飽和した一般式
【００２４】
【化２】
2015120710.tif 000003
【００２５】
で表される４−７員環、または
【００２６】
【化３】
2015120710.tif 000004
【００２７】
から選択され：
それぞれにおいて；
Ｘ２はＣＨまたはＮであり；
Ｘ３はＣ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５ｂ）、ＯまたはＳであり；
Ｘ４は、それぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣ（Ｒ４）２から選択され；
Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；  
Ｒ５ｂは、水素、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；および
ｎ＝１または２である。
【００２８】
本明細書で用いる場合、特記しない限り、以下の定義が適用されるものとする。
【００２９】
「置換されていてもよい」との語は、ある基が、同一であってもよいし異なってもよい１または２以上の置換基によって置換されていてもよいことを意味する。そうでないと特記しない限り、これらの置換基は、アルキル、シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（ハロゲン）３（好ましくは、−ＯＣＦ３）、ビアリール、炭素環アリール、ヘテロ脂環、ヘテロアリール、アシル、アミジノ、アミド、アミノ、アルコキシアミノ、カルバモイル、カルボキシ、シアノ、エーテル、ヒドロキシル、イミノ、ハロゲン、ニトロ、スルファモイル、スルホニル、スルフィニル、スルフェニル、スルホンアミドまたはウレアから選択される。
【００３０】
本明細書で用いられる場合、「アルキル基」との語は、通常、Ｃ１−４のアルキル基またはアルキル部分（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチル）などの、直鎖または分枝鎖のアルキル基または１〜６個の炭素原子（好ましくは、２、３、４または５個の炭素原子）を含有する部分である。アルキル基またはアルキル部分は、非置換であってもよいし、任意の位置で置換されていてもよい。通常、アルキル基またはアルキル部分は、非置換であるか、または１、２もしくは３個の置換基を有している。適当な置換基としては、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アルカノイル、アルコキシ、スルホンアミド、ニトロ、アリールおよびヘテロアリールが挙げられる。アルキル部分はまた、「不飽和アルキル」部分であってもよく、これはアルキル部分が少なくとも一つのアルケンまたはアルキン部分を含有することを意味する。「アルケン」部分とは、少なくとも二つの炭素原子および少なくとも一つの炭素−炭素二重結合からなる基を意味する。「アルキン」部分とは、少なくとも二つの炭素原子および少なくとも一つの炭素−炭素三重結合からなる基を意味する。
【００３１】
本明細書で用いられる場合、「シクロアルキル」との語は、３〜１１個の炭素原子（すなわち、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１個の炭素原子）からなる単環または二環の環または環系を意味する。当該環系は「飽和環」であってもよく、これはその環がアルケンまたはアルキン部分を含有しないことを意味する。シクロアルキル基はまた、「不飽和環」であってもよく、これは当該環系が少なくとも一つのアルケンまたはアルキン部分を含有し、かつ、当該環系が芳香族ではないことを意味する。上記シクロアルキル基は、本明細書に記載するように、置換または非置換でありうる。上述した置換基に加えて、１または２以上の環炭素原子はまた、二重結合を介してＮＨ、ＳおよびＯから選択される基に結合してもよい。上記シクロアルキルの置換基は、追加の置換基がアルキルである場合を除き、Ｃ１−６アルキル基などの連結基を介して結合してもよい。連結基中のアルキル基の１または２以上の水素は、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、チオール、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルアミノおよびＣ１−６ジアルキルアミノからなる群から選択される部分により置換されうる。
【００３２】
本明細書で用いられる場合、「アリール基」との語は通常、フェニルまたはナフチルなどのＣ６−１０アリール基である。好ましいアリール基は、フェニルである。アリール基は、非置換であるか、または任意の位置で置換されうる。通常、アリール基は、１、２、３または４つの置換基を有する。適当な置換基としては、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、アルキル、アルキルチオ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル、アミド、Ｎ−アルキルアミド、ＮＮ−ジアルキルアミノ、スルホンアミド、アリールおよびヘテロアリールが挙げられる。
【００３３】
「炭素環」との語は、１または２以上の共有結合で閉じた環構造を含有し、かつ、当該環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である化合物を意味する。よってこの語により、炭素環はヘテロ環と区別される。炭素環基には、非芳香族の炭素環である「シクロアルキル基」と、芳香族の炭素環である「炭素環アリール」基との双方が含まれる。当該炭素環基は、本明細書に記載するように、置換されていてもよい。
【００３４】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロ環」または「ヘテロシクロ」との語は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２以上のヘテロ原子を含む、単環または二環の環または環系を意味する。当該環または環系は、ヘテロ原子に加えて、１〜６個の炭素原子（すなわち、１、２、３、４、５または６個の炭素原子）を含む。ヘテロ環基との語は、非芳香族のヘテロ環を意味する「ヘテロ脂環」基と、芳香族のヘテロ環を意味する「ヘテロアリール」基との双方を含む。当該ヘテロ環部分は、非置換であってもよいし、本明細書に記載するように置換されたものであってもよく、置換基は、互いに隣接するように位置するときには結合してシクロアルキルまたはヘテロ脂環式の環系（例えば、メチレンジオキシまたはジフルオロメチレンジオキシ）を形成してもよい。上記ヘテロ環の置換基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合しうる。上記ヘテロ環基はまた、窒素または硫黄が環中に存在する場合には、窒素および硫黄の酸化物をも含みうる。
【００３５】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリール」との語は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１または２以上のヘテロ原子を含む、単環または二環の環または環系を意味する。当該環または環系は、ヘテロ原子に加えて、３〜１３個の炭素原子（すなわち、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２または１３個の炭素原子）を含み、かつ、ヘテロ原子を含む少なくとも一つの芳香環を含有する。当該ヘテロアリール基はまた、窒素もしくは硫黄が存在する場合には、窒素および硫黄の酸化物、またはオキソ基をそれぞれ含みうる。単環のヘテロアリール基の例としては、以下に限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、およびトリアジニルが挙げられる。二環のヘテロ環の例としては、以下に限定されないが、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアゾニルなどが挙げられる。三環のヘテロ環の例としては、以下に限定されないが、チアントレニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。当該ヘテロアリール基は、非置換であってもよいし、本明細書に記載するように置換されていてもよい。置換基は、互いに隣接するように位置するときには結合してシクロアルキルまたはヘテロ脂環式の環（例えば、メチレンジオキシおよびジフルオロメチレンジオキシ）を形成してもよい。上記ヘテロアリールの置換基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合しうる。
【００３６】
本明細書で用いられる場合、「アリールアルキル」との語は、アリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル−アリールの式の化学部分を意味し、これらの語は本明細書で定義されている。
【００３７】
本明細書で用いられる場合、「ヘテロアリールアルキル」との語は、ヘテロアリール−Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルキル−ヘテロアリールの式の化学部分を意味し、これらの語は本明細書で定義されている。
【００３８】
本明細書で用いられる場合、「アシル」との語は、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）の式の化学部分を意味する。
【００３９】
「アミジノ」との語は、（ＣＨ２）ｙＣ（＝ＮＨ）ＮＲｚＲ’ｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）の式を有する化学部分を意味する。
【００４０】
「アミド」との語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｚＲ’ｚの式を有する化学部分を意味する「Ｃ−アミド」基と、−ＮＲｚＣ（＝Ｏ）Ｒ’ｚの式を有する化学部分を意味する「Ｎ−アミド」基との双方を意味する。
【００４１】
「アミン」または「アミノ」との語は、−ＮＲｚＲ’ｚの式を有する化学部分を意味する。アミンの定義にはまた、それらのＮ−酸化物を含むものと理解される。
【００４２】
「シアノ」基は−ＣＮの式の化学部分を意味する。
【００４３】
本明細書で用いられる場合、「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」との語は、−ＯＨの式の化学部分を意味する。
【００４４】
「ハロゲン」または「ハロ」との語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素からなる基から選択される原子を意味する。
【００４５】
本明細書で用いられる場合、「アルカノイル」との語は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｚの式の化学部分を意味する。
【００４６】
「スルホン」または「スルホニル」との語は、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｚの式を有する化学部分を意味する。
【００４７】
「スルフィニル」との語は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｚの式を有する化学部分を意味する。
【００４８】
「スルフェニル」との語は、−ＳＲｚの式を有する化学部分を意味する。
【００４９】
「スルファモイル」基は、−Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚの式を有する化学部分を意味する。
【００５０】
「スルホンアミド」との語は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｚＲ’ｚの式を有する化学部分を意味する「Ｓ−スルホアミド」基と、−Ｎ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ’ｚの式を有する化学部分を意味する「Ｎ−スルホアミド」基との双方を意味する。
【００５１】
「チオカルボニル」との語は、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｓ）Ｒｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）の式を有する化学部分を意味する。
【００５２】
本明細書で用いられる場合、「チオ」または「チオール」との語は、−ＳＨの式の化学部分を意味する。
【００５３】
「チオアミド」との語は、（ＣＨ２）ｙＣ（＝Ｓ）ＮＲｚＲ’ｚの式を有する化学部分を意味する「Ｃ−チオアミド」基と、（ＣＨ２）ｙＮＲｚＣ（＝Ｓ）Ｒ’ｚ（ここで、ｙは１〜６（すなわち、１、２、３、４、５または６）である）の式を有する化学部分を意味する「Ｎ−チオアミド」基との双方を意味する。
【００５４】
「ウレア」基は、−ＮＲｚＣ（＝Ｏ）ＮＲｚＲ’ｚの式を有する化学部分を意味する。
【００５５】
ＲｚおよびＲ’ｚは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール−Ｃ１−６アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００５６】
好ましい一実施形態は、Ａが
【００５７】
【化４】
2015120710.tif 000005
【００５８】
から選択される化合物に関し；式中、
ｎ＝１または２であり；
Ｘ３はＣ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５ｂ）、またはＯであり；
Ｘ４は、それぞれ独立して、Ｃ（＝Ｏ）、またはＣ（Ｒ４）２から選択され；
Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ５ｂは、水素、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
【００５９】
好ましくは、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２Ｒ１０からなる群から選択され；式中、
Ｒ１０は、ＮＲ１１Ｒ１２、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロアリールから選択される。さらに好ましくは、Ｒ１０は、ＮＲ１１Ｒ１２、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）から選択される；
【００６０】
【化５】
2015120710.tif 000006
【００６１】
式中、
Ｒ１１およびＲ１２は同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｄ、およびＥは同じであるかまたは異なり、それぞれＣまたはＮであり（Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｄ、またはＥの少なくとも一つがＮである）；
Ｒ１０が式（ＩＩ）であるときは、ＬはＯまたはＳであってもよく、および
Ｒ１０が式（ＩＩＩ）であるときは、ＧはＯまたはＳであってもよく；
Ｒ１３およびＲ１４は同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいＣ１−３アルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールであるか、あるいは置換されていてもよい飽和したまたは部分的に飽和した５−７員のヘテロ環もしくは炭素環の環であり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいアミノ、ニトリル、置換されていてもよいＣ１−３アルキルであるか、あるいは、Ｒ１５およびＲ１６の対、またはＲ１６およびＲ１７の対、またはＲ１７およびＲ１８の対、またはＲ１８およびＲ１９の対が置換されていてもよい飽和したまたは部分的に飽和した５−７員のヘテロ環もしくは炭素環の環を共に形成してもよく；
Ｒ１は置換されていてもよいアリールアルキル、および置換されていてもよいヘテロアリールアルキルから選択される。より好ましくは、Ｒ１は式（ＶＩ）から選択され；
【００６２】
【化６】
2015120710.tif 000007
【００６３】
式中、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいアミノ、ニトリル、置換されていてもよいＣ１−３アルキルまたは置換されていてもよいアルコキシであり；
Ｒ２５およびＲ２６は同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ヒドロキシル、および置換されていてもよいＣ１−３アルキルである。
【００６４】
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトリル、または置換されていてもよいアルキル、好ましくは水素、ハロゲンまたは置換されていてもよいアルキルからなる群から選択される。
【００６５】
Ｘ１は、好ましくは化学結合、ＣＨ２、およびＣ（＝Ｏ）からなる群から選択される。本発明の最も好ましい化合物は式（ＶＩＩ）のものである：
【００６６】
【化７】
2015120710.tif 000008
【００６７】
式中、
ｎ＝１または２であり；
Ｘ１は化学結合、ＣＨ２、またはＣ（＝Ｏ）からなる群から選択され；
Ｘ３はＣ（Ｒ５）２、Ｎ（Ｒ５ｂ）、またはＯであり；
Ｘ４はＣ（＝Ｏ）、またはＣ（Ｒ４）２であり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシルまたは置換されていてもよいＣ１−３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいＣ１−３アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。好ましくはＲ４はそれぞれ独立してフルオロ、置換されていてもよいメチル、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいフェノキシ、置換されていてもよいベンジルオキシまたは置換されていてもよいオキサジアゾールである。
【００６８】
Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ５は、それぞれ独立して、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェネチル、ヒドロキシル、置換されていてもよいヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、置換されていてもよいフェノキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、メトキシエチル、メトキシプロピル、フェノキシエチル、ベンジルオキシエチル、アセチル、プロピオニル、置換されていてもよいベンゾイル、フェナシル、イミダゾイル、ピラゾイル、ピリジノイル、オキサジアゾロイル、チアゾロイル、アセタミド、メチルアセタミド、ジメチルアセタミド、エチルアセタミド、ジエチルアセタミド、ｔｅｒｔ−ブチルアセタミド、ピリジルアセタミド、シクロプロピルアセタミド、シクロブチルアセタミド、シクロペンチルアセタミド、またはシクロヘキシルアセタミドである。より好ましくは、Ｒ５は、それぞれ独立して、フルオロ、置換されていてもよいメチル、ヒドロキシ、置換されていてもよいシクロヘキシル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいベンジル、置換されていてもよいフェノキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、またはチアゾロイルである。
【００６９】
Ｒ５ｂは、水素、置換されていてもよいＣ１−３アルキル、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいヘテロアリールである。
【００７０】
Ｒ１０はＮＲ１１Ｒ１２または式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｖ）の化合物から選択され；
【００７１】
【化８】
2015120710.tif 000009
【００７２】
式中、
Ｒ１１およびＲ１２は同じであるかまたは異なり、それぞれ置換されていてもよいＣ１−３アルキルである。好ましくは、Ｒ１１およびＲ１２は、アルキル（好ましくは、ＣＨ３）であり；Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｄ、およびＥは同じであるかまたは異なり、それぞれＣ、またはＮであり（Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｄ、またはＥの少なくとも一つはＮであり）；
前記Ｒ１０が式（ＩＩ）であるときは、ＬはＯまたはＳであってもよく、および
前記Ｒ１０が式（ＩＩＩ）であるときは、ＧはＯまたはＳであってもよく；
Ｒ１３およびＲ１４は同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいＣ１−３アルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールであるか、あるいは置換されていてもよい飽和したまたは部分的に飽和した５−７員のヘテロ環もしくは炭素環を共に形成してもよい。好ましくは、Ｒ１３およびＲ１４はアルキル（好ましくは、ＣＨ３）である。
【００７３】
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ１９は同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいアミノ、ニトリル、置換されていてもよいＣ１−３アルキルであるか、あるいは、Ｒ１５およびＲ１６の対、もしくはＲ１６およびＲ１７の対、もしくはＲ１７およびＲ１８の対、もしくはＲ１８およびＲ１９の対が、置換されていてもよい飽和したまたは部分的に飽和した５−７員のヘテロ環もしくは炭素環を共に形成しうる。
【００７４】
好ましくは、Ｒ１０は、置換されたイミダゾール、置換されたピラゾール、置換されたピロール、置換された置換されたオキサゾール、置換されたオキサジアゾール、置換されたチアゾール、置換されたチアジアゾール、置換されたピリジン、置換されたピリミジン、置換されたピラジン、置換されたピリダジン、置換されたトリアジン、置換されていてもよいフェニル、テトラヒドロベンゾフラン、ベンゾピラン、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾキサジノン、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾジオキソール、インドリン、インドール、インダゾール、またはベンゾモルフォリンである。最も好ましくは、Ｒ１０は、置換されたイミダゾール、置換されたピラゾール、置換されたピリジン、フェニル、フルオロフェニル、シアノフェニル、テトラヒドロベンゾフラン、ベンゾピラン、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾキサジノン、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾジオキソール、インドリン、またはベンゾモルフォリンである；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は同じであるかまたは異なり、それぞれ水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよいアミノ、ニトリル、置換されていてもよいＣ１−３アルキルもしくは置換されていてもよいアルコキシである。好ましくは、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、クロロ、メチルから選択される。
【００７５】
特に好ましい本発明の化合物は：
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−クロロ−ベンジル）−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
ナフタレン−２−スルホン酸ベンジル−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−ベンジル−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−スルホン酸ベンジル−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−ベンジル−４−メチル−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
チオフェン−２−スルホン酸ベンジル−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
チオフェン−３−スルホン酸ベンジル−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−ベンジル−４−フルオロ−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−２−フルオロ−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−３−フルオロ−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−４−シアノ−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−３−シアノ−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−２−シアノ−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−ベンジル−２−メチル−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−３−メチル−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−３−メトキシ−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−３，５−ジクロロ−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−フルオロ−ベンジル）−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メチル−ベンジル）−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−Ｎ−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−Ｎ−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−シアノ−ベンジル）−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
２，２−ジメチル−クロマン−６−スルホン酸ベンジル−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−ベンジル−４−ニトロ−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
フラン−２−スルホン酸ベンジル−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−メチル−４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−フルオロ−４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−メトキシ−４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，６−ジメチル−モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−４−エチル−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（４−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２，３−ジメトキシ−ベンジル）−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−［４−（３−ｐ−トリル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−｛４−［３−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［２−メチル−４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［２−フルオロ−４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−メチル−ベンジル）−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（３−フルオロ−ベンジル）−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（３−メトキシ−ベンジル）−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−｛４−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［４−（３−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［４−（３−フェノキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［４−（２−フェニル−モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［４−（３−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−｛４−［３−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−アミド；
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホン酸ベンジル−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホン酸ベンジル−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［２−フルオロ−４−（２−フェニル−モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２−フェニル−モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−ジメチルスルファミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２−フェニル−モルフォリン−４−カルボニル）−３−フルオロフェニル］−ジメチルスルファミド；
Ｎ−（４−フルオロ）ベンジル−Ｎ−［４−（２−フェニル−モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−ジメチルスルファミド；
４−｛４−［ベンジル−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−ベンゾイル｝−２−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛４−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フェニル｝−ジメチルスルファミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛４−［３−（３−イソプロピル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−ジメチルスルファミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（３−ベンジロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ジメチルスルファミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ジメチルスルファミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（４−フェノキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ジメチルスルファミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［４−（３−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−｛４−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フェニル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［４−（４−シクロヘキシルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［４−（４−メチル−３−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［４−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［４−（３−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［４−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［４−（３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸ベンジル−［４−（２−フェニル−モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−アミド；
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸ベンジル−［４−（２−フェニル−モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
ピリジン−３−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸ベンジル−［４−（３−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸ベンジル−［４−（３−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸ベンジル−［４−（４−メチル−３−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホン酸ベンジル−［４−（４−メチル−３−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［４−（３−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（３−クロロ−ベンジル）−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−フルオロ−ベンジル）−［４−（３−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−メチル−ベンジル）−［４−（３−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（３，４−ジクロロ−ベンジル）−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［４−（３−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸（４−クロロ−ベンジル）−［４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド；
およびそれらの製薬上許容されうる塩を含む。
【００７６】
本明細書で用いられる場合、製薬上許容されうる塩は製薬上許容されうる酸または塩基の塩である。製薬上許容されうる酸は塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、硝酸のような無機酸およびクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、乳酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸を含む。製薬上許容されうる塩基はアルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土塁金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）水酸化物およびアルキルアミン類、アリールアルキルアミン類またはヘテロ環アミン類のような有機塩基を含む。
【００７７】
本発明の化合物は一またはそれ以上の不斉中心を有していてもよい。誤解のないようにするため、本明細書において記載されている化学構造はラセミおよび非ラセミ混合物ならびに純粋なエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーを含む、示されている化合物のすべての立体異性体を包含することを意味する。
【００７８】
本明細書で述べられているように、本発明の化合物は様々な症状の治療に有用である。このように、第二形態において、本発明は、薬剤に用いるための本明細書に定義されている式（Ｉ）の化合物を提供する。好ましくは、前記化合物は乾癬、関節リウマチおよび多発性硬化症を含む免疫不全のような、カリウムチャネルの阻害に必要な症状を予防または治療するために使用される。
【００７９】
更なる形態において、本発明は少なくとも一つの式Ｉまたは本明細書に定義されている化合物および任意に一またはそれ以上の賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬製剤を提供する。
【００８０】
本発明の組成物は、投与毎にそれぞれの活性成分を所定量で含む単位投与形態において与えられうる。そのような、単位は、前記化合物を５〜１００ｍｇ／日、好ましくは５〜１５ｍｇ／日、１０〜３０ｍｇ／日、２５〜５０ｍｇ／日、４０〜８０ｍｇ／日または６０〜１００ｍｇ／日のいずれかが採用されうる。式Ｉの化合物において、１００〜１０００ｍｇ／日、好ましくは１００〜４００ｍｇ／日、３００〜６００ｍｇ／日または５００〜１０００ｍｇ／日の範囲で投与される。そのような投与は一回または数回の別個に投与することもできる。最高の投与は、治療状況、投与経路、年齢、体重、患者の状況次第であり、医者の判断に基づく。
【００８１】
本発明の組成物は、適当な経路、例えば、経口（口腔または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下または経皮を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈または皮内を含む）によって投与することが採用される。そのような形態は製薬分野で知られているいかなる方法を用いて調製されてもよく、例えば、前記活性成分と担体または賦形剤とを組み合わせて用いることができる。
【００８２】
経口投与において用いられる医薬製剤は、カプセルもしくはタブレット；粉末もしくは顆粒；水中もしくは非水中の溶液もしくは懸濁液、食用泡もしくはホイップ、または水中油型エマルジョンもしくは油中水型エマルジョンのような別々のものであってよい。
【００８３】
経疲投与において用いられる医薬製剤は、長時間、レシピエントの表皮に接触させたまま別々にパッチするようなものであってよい。例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３（６），３１８（１９８６）に一般的に記載されているように、有効成分をパッチからイオントフォレシスによって投与してもよい。
【００８４】
局所投与において用いられる医薬製剤は、軟膏、クリーム、サスペンション、ローション、パウダー、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして形成されていてもよい。
【００８５】
目または他の外部の細胞組織（例えば、口や皮膚）に応用するため、前記の製剤は、好ましくは局所軟膏またはクリームとして利用される。軟膏の場合は、有効成分は、パラフィンまたは水混和性の軟膏とともに用いられてもよい。また、有効成分は、水中油型クリーム型または油中水型のクリームで形成されてもよい。
【００８６】
目に局所投与するために用いられる医薬製剤は、有効成分が適当な担体、特に水系溶媒に溶解しまたは懸濁している目薬を含む。
【００８７】
口に局所投与するために用いられる医薬製剤は、キャンディー、トローチおよびうがい薬を含む。
【００８８】
直腸投与するために用いられる医薬製剤は、坐薬またはかん腸剤のようなものであってもよい。
【００８９】
経鼻投与するために用いられる医薬製剤は、担体が固体（例えば、２０〜５００ミクロンの粒径である粗粉末を含む）であるような場合においては、嗅ぎタバコの形態で投与される（すなわち、鼻の近くにある粉末容器から経鼻経路からすばやく吸入される）。前記担体が液体である場合においては、例えば、鼻腔用スプレーまたは点鼻薬として投与をするため、有効成分の水溶液または油溶液を含む。
【００９０】
吸入投与するために用いられる医薬製剤は、様々な種の定量噴霧用の加圧エアロゾル、噴霧器または吸入器により作り出される微粒子またはミストを含む。
【００９１】
膣内投与するために用いられる医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーの形態であってもよい。
【００９２】
非経口投与するために用いられる医薬製剤は、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬およびレシピエントの血液と等浸透圧である溶液を含みうる水溶性および非水溶性滅菌注射剤溶液；ならびに、懸濁剤と増粘剤を含みうる水溶性および非水溶性滅菌懸濁液を含む。当該形態は、例えば、密封アンプルやバイアルのような単位用量または複数用量の容器にあってもよく、および使用の直前に、例えば、注射液における水のような滅菌液体担体を添加する必要があるフリーズドライ（凍結乾燥された）状態で保存するものであってもよい。即席注射溶液および懸濁液は滅菌粉末、顆粒およびタブレットから調製してもよい。
【００９３】
好ましい単位用量の形態は、本明細書において上述されているような有効成分を一日用量もしくはサブ用量を含むものまたは適当な分量を含むものである。
【００９４】
特に上記されている成分に加えて、例えば、経口投与においては香味料を含んでいるのが好ましいように、探求の結果の形態種類である当業界における慣用される他の試薬を含んでもよい。
【００９５】
本発明の組成物は、例えば免疫不全の治療におけるカリウムチャネルの阻害に必要である状態を治療するために使用されうる。このように、更なる態様において、本発明は、
（ｉ）例えば、少なくとも一つの本発明の化合物もしくは本発明の薬剤組成物を有効量、患者に投与することを含む免疫不全のようなカリウムチャネル阻害を必要とする疾患を治療または予防する方法
および
（ｉｉ）カリウムチャネル阻害に用いるための薬剤の製造における本発明の化合物の使用：
を提供する。
【００９６】
特に、前記薬剤は乾癬、関節リウマチ、多発性硬化症および他の免疫不全の治療または予防においてを使用するものである。
【００９７】
第一態様の好ましい実施形態は、適宜変更してすべての他の態様に利用される。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、以下スキーム１〜５に示される、従来のルートにより調製されうる。
【００９９】
【化９】
2015120710.tif 000010
【０１００】
Ｘ１がＣ＝Ｏであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１０およびｎが上述されるように定義される式（Ｉ）の化合物は、Ｘ１がＣ＝Ｏであり、ＡはＯＨならびにＲ１、Ｒ３およびＲ１０は上述されるように定義される式（ＶＩＩＩ）の化合物とＸ３とＸ４が上述されるように定義される式（ＩＸ）のアミンとから、スキーム１に示されるように調製されうる。通常、本反応は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）または２−（７−アザ−１Ｈ−ベンズトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）のようなカップリング試薬を用いて、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中、室温から還流温度の範囲内で当業者に周知の常法により行われる。または、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１０およびｎが上述されるように定義される式（Ｉ）の化合物はＡがＣｌまたはＢｒである式（ＶＩＩＩ）の化合物と式（ＩＸ）のアミンとから調製することもできる。通常、この反応は、例えば、トリエチルアミンのような塩基存在下、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジクロロメタンのような溶媒中、室温から還流温度の範囲内で当業者に公知の常法により調製することもできる。
【０１０１】
【化１０】
2015120710.tif 000011
【０１０２】
ＡはＯＨでありＲ１、Ｒ３およびＲ１０は上述されるように定義される式（ＶＩＩＩ）の化合物はスキーム２に示されるように、ＡＰがＯＨ基をｔｅｒｔ−ブチルエステルのような適当な保護をしたものであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上述されるように定義されるものであり、例えば、トリフルオロ酢酸のような適当な酸存在下で、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジクロロメタンのような溶媒を利用して、０℃から還流温度の範囲内で、当業者に周知の常法で脱保護して調製することができる。
【０１０３】
式（Ｘ）の化合物は、Ｒ３とＲ１０は上述されるように定義されるスルホンアミド（ＸＩＩ）から、Ｒ１が上述されているものであり、ＹがＣｌまたはＢｒである式Ｒ１−Ｙと求電子剤との反応を、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジクロロメタンのような溶媒中、室温から還流温度の範囲内で当業者に周知の常法により調製することもできる。または、Ｒ１とＲ３が上述されるように定義されるアミン（ＸＩ）から、例えば、ピリジン、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基存在下、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジクロロメタンのような溶媒中、室温から還流温度の範囲内で、式Ｒ１０−ＳＯ２Ｃｌであるスルホニルまたはスルファモイルクロライドとの反応を当業者に周知の常法により調製することもできる。
【０１０４】
式（ＸＩＩ）の化合物は既知化合物であり、またはＲ３が上述されるように定義される式（ＸＩＩＩ）の化合物から、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルのような溶媒中、室温から還流温度の範囲内で、式Ｒ１０−ＳＯ２Ｃｌであるスルホニルまたはスルファモイルクロライドとの反応を当業者に周知の常法により調製することもできる。
【０１０５】
式（ＸＩ）の化合物は既知化合物であり、または式（ＸＩＩＩ）の化合物から、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルのような溶媒中、室温から還流温度の範囲内で、Ｒ１が上述されるものであり、ＹがＣｌまたはＢｒである式Ｒ１−Ｙの求電子剤を用いたアルキル化のような当業者に周知の常法により調製することもできる。または、式（ＸＩ）の化合物は式（ＸＩＩＩ）の化合物から、例えば、トリアセト水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルのような溶媒中、室温から還流温度の範囲内で、Ｒ１が上述されるものであり、ＹがＣＨＯである式Ｒ１−Ｙのアルデヒドの還元的アミノ化を周知の常法により調製することもできる。式（ＸＩＩＩ）は既知化合物であり、または当業者に周知の常法により調製することもできる。
【０１０６】
【化１１】
2015120710.tif 000012
【０１０７】
Ｒ２がＳＯ２Ｒ１０であり、Ｘ１、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１０およびｎが上述されるように定義される式（Ｉ）の化合物は式（ＸＶＩ）のアミンと式Ｒ１０−ＳＯ２Ｃｌであるスルホニルまたはスルファモイルクロライドとから、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンまたはピリジンのような塩基存在下、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエンのような溶媒中、室温から還流温度の範囲内で、当業者に周知の常法によりスキーム３に示すように調製することもできる。または、式（Ｉ）の化合物は式（ＸＩＶ）の化合物から、例えば、炭酸セシウムのような塩基存在下、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエンのような溶媒中、室温から還流温度の範囲内で、Ｒ１が上述されるものであり、ＹがＣｌまたはＢｒである式Ｒ１−Ｙの求電子剤との反応を当業者に周知の常法により調製することもできる。
【０１０８】
Ｘ１がＣＨ２であり、Ｒ２がＳＯ２Ｒ１０であり、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ１０およびｎが上述されるように定義される式（Ｉ）の化合物は、Ｘ１がＣ＝Ｏである式（Ｉ）の化合物から、例えば、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤の存在下、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような適当な溶媒中、室温から還流温度の範囲内で、当業者に周知の常法により調製することもできる。
【０１０９】
Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ３およびｎが上述されるように定義される式（ＸＶＩ）の化合物は既知の化合物であり、または式（ＸＶ）のアミンから、例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基存在下、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンおよびアセトニトリルのような溶媒中、室温から還流温度の範囲内で、Ｒ１が上述されるものであり、ＹがＣｌまたはＢｒである式Ｒ１−Ｙの求電子剤とのアルキル化のような当業者に周知の常法により調製することもできる。または、式（ＸＶＩ）の化合物は式（ＸＶ）の化合物から、例えば、トリアセト水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤存在下、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはアセトニトリルのような溶媒中、室温から還流温度の範囲内で、Ｒ１が上述されるものであり、ＹがＣＨＯである式Ｒ１−Ｙのアルデヒドの還元的アミノ化を周知の常法により調製することもできる。
【０１１０】
Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ３、Ｒ１０およびｎが上述されるように定義される式（ＸＩＶ）の化合物は式（ＸＶ）のアミンと式Ｒ１０−ＳＯ２Ｃｌであるスルホニルまたはスルファモイルクロライドとから、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンまたはピリジンのような塩基存在下、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエンのような溶媒中、室温から還流温度の範囲内で、当業者に周知の常法により調製することもできる。
【０１１１】
【化１２】
2015120710.tif 000013
【０１１２】
Ｘ１がＣ＝Ｏであり、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ３およびｎが上述されるように定義される式（ＸＶ）の化合物は、既知の化合物であり、Ｘ１がＣ＝Ｏであり、ＡがＯＨであり、Ｒ３が上述されるように定義される式（ＸＩＸ）の化合物から、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ＥＤＣ）または２−（７−アザ−１Ｈ−ベンズトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）のようなカップリング試薬と一緒に、例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中、室温から還流温度の範囲内で当業者に周知の常法によりスキーム４に示されるように調製することもできる。
【０１１３】
Ｘ１がＣＨ２であり、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ３、およびｎが上述されるように定義される式（ＸＶ）の化合物は、既知化合物であり、またはＸ１がＣＨ２であり、ＡはＣｌまたはＢｒのような脱離基である式（ＸＩＸ）の化合物から調製でき、および式（ＩＸ）の化合物は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミンまたはピリジンのような塩基存在下、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエンのような溶媒中、室温から還流温度の範囲内で、当業者に周知の常法により調製することもできる。
【０１１４】
Ｘ１がＣＨ２であり、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ１、Ｒ３、およびｎが上述されるように定義される式（ＸＶ）の化合物は、Ｘ１がＣ＝Ｏであり、ＡはＨである式（ＸＩＸ）の化合物から調製でき、および式（ＩＸ）の化合物は、例えば、トリアセト水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤存在下、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエンのような溶媒中、室温から還流温度の範囲内で、当業者に周知の常法により調製することもできる。または、Ｘ１がＣＨ２であり、Ｘ４がＣＨ２であり、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ３、およびｎが上述されるように定義される式（ＸＶ）の化合物は、Ｘ１がＣ＝Ｏである式（ＸＶ）の化合物から、例えば、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤存在下、例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルのような溶媒中、室温から還流温度の範囲内で、還元のような当業者に周知の常法により調製することもできる。
【０１１５】
Ｘ１が化学結合、ＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）であり、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ３、およびｎが上述されるように定義される式（ＸＶ）の化合物は、既知化合物であり、またはＸ１が化学結合、ＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）である式（ＸＶＩＩ）の化合物から、例えば、塩化スズ（ＩＩ）のような還元剤とエタノールのような溶媒中、室温から還流温度の範囲内で、還元のような当業者に周知の常法により調製することもできる。
【０１１６】
Ｘ１がＣＨ２またはＣ（＝Ｏ）である式（ＸＶＩＩ）の化合物は、ＡがＣｌまたはＢｒのような脱離基であるニトロ化合物（ＸＶＩＩＩ）と式（ＩＸ）の化合物とからピリジン、トリエチルアミンまたは炭酸カリウムのような塩基を使用して、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはトルエンのような溶媒中、室温から還流温度の温度範囲内で、当業者に周知の常法により合成することができる。
【０１１７】
【化１３】
2015120710.tif 000014
【０１１８】
Ｘ１が化学結合であり、Ｘ３、Ｘ４、Ｒ３、およびｎが上述されるように定義される式（ＸＶＩＩ）の化合物は、既知化合物であり、または式（ＸＸ）の化合物と式（ＩＸ）の化合物とから、例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、またはＮＮ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、室温から還流温度の範囲内の温度で、当業者に周知の常法により、Ｎ−メチルモルフォリンのような塩基を使用して調製することもできる。または、Ｘ１が化学結合である式（ＸＶＩＩ）の化合物は、例えば、ピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基存在下、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中、ＹがＣｌまたはＢｒである式（ＸＸＩ）の求電子剤との反応のように当業者に周知の常法により調製することもできる。式（ＸＸ）、（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩ）の化合物は当業者に既知の方法により調製することができる。
【０１１９】
本発明の化合物はカリウムチャネル阻害剤（Ｋｖ）であることがわかっており、したがって、治療効果に有益である。そのような化合物は新規であり、本発明はまたこれらの化合物を提供する。以下に例示される実施例および、当業者に理解されるように、特別な試薬または条件はそれぞれの化合物に必要なように修正されうる。上述される反応において使用される多くの出発材料は市販のものから利用されまたは参考文献に引用される方法で製造されうる。
【実施例】
【０１２０】
ＨＰＬＣ分析を以下の方法によって行った：
溶媒：［ＭｅＣＮ−０．０５％  ＨＣＯ２Ｈ：Ｈ２Ｏ−０．１％ＨＣＯ２Ｈ］，１０−９５％勾配  ３ｍｉｎ，９５％  ２．５ｍｉｎ；カラム：  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５０ｘ４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．，  Ｃ１８逆相；流速  ０．７５ｍＬ／ｍｉｎ（別途記載のない場合）
溶媒：［ＭｅＣＮ−０．０５％  ＨＣＯ２Ｈ：Ｈ２Ｏ−０．０１％ＨＣＯ２Ｈ］，５−９５％勾配  ５ｍｉｎ，９５％  ３ｍｉｎ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５０ｘ４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．，Ｃ１８逆相；流速  １．５ｍＬ／ｍｉｎ（別途記載のない場合）。
【０１２１】
溶媒：［ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ−０．１％ＨＣＯ２Ｈ］，５−９５％勾配  ３．５ｍｉｎ，９５％  ２ｍｉｎ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５０ｘ３ｍｍ  ｉ．ｄ．，Ｃ１８逆相；流速  １ｍＬ／ｍｉｎ（別途記載のない場合）。
【０１２２】
溶媒：［ＭｅＣＮ−０．０５％  ＨＣＯ２Ｈ：Ｈ２Ｏ−０．１％ＨＣＯ２Ｈ］，５−９５％勾配  ６  ｍｉｎ，９５％  ３ｍｉｎ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ５０ｘ４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．，Ｃ１８逆相；流速  １ｍＬ／ｍｉｎ（別途記載のない場合）。
【０１２３】
分取用ＨＰＬＣによる精製は以下のように行われた：
溶媒：［ＭｅＣＮ−０．０５％  ＨＣＯ２Ｈ：Ｈ２Ｏ−０．１％ＨＣＯ２Ｈ］，５−９５％勾配  １２ｍｉｎ，９５％  ３ｍｉｎ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  １００ｘ１９  ｍｍ  ｉ．ｄ．，Ｃ１８逆相；流速  １６ｍＬ／ｍｉｎ（別途記載のない場合）。
【０１２４】
実施例１）Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（方法Ａ）
ｉ）（４−ニトロ−フェニル）−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
０℃で攪拌している４−ニトロ塩化ベンゾイル（６．２３ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）とＮ−フェニルピペラジン（４．７１ｍｌ，３０．８ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（２５０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（４．７３ｍｌ，３３．９ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を還流温度（１１０℃）で５時間攪拌した。冷却後、水（１００ｍｌ）でクエンチし、得られた水溶性混合物を酢酸エチル（２ｘ７５ｍｌ）で抽出した。その有機抽出液を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して黄色の油状の粗生成物を得た。純粋な生成物を４０％の石油酢酸エチルの混合物から結晶化し、白色結晶（６．５ｇ，６２％）として標記化合物を得た。ＨＰＬＣの保持時間  ６．９ｍｉｎ。マススペクトル（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ
３１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２５】
以下の化合物を、適当な出発原料を使用して、前記記載の方法により合成した。
【０１２６】
１−（４−ニトロ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペラジン
ｉｉ）（４−アミノ−フェニル）−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
塩化スズ二水和物（５．４４ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）の濃塩酸（３２ｍｌ）溶液を、冷却しながら攪拌している（４−ニトロ−フェニル）−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（１．０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（３２ｍｌ）溶液にゆっくり加えた。当該混合物を室温で１時間攪拌し、冷却しながら、１０Ｍの水酸化ナトリウム（水溶液）でわずかに塩基性（〜ｐＨ９）になるまで注意してクエンチした。当該水溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥した。その後、真空内で濃縮し、標記化合物をクリーム色の固体（６６７ｍｇ，収率７３％）として得た。ＨＰＬＣの保持時間  ６．２ｍｉｎ。マススペクトル（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
ｉｉｉ）［４−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
攪拌している（４−アミノ−フェニル）−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（２００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍｌ）溶液に、３−クロロベンズアルデヒド（９９．７ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。トリアセト水素化ホウ素ナトリウム（２１０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）と酢酸（４０．６μｌ、０．７１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温でオーバーナイト、攪拌した。水酸化ナトリウム（水溶液）（ｐＨ８）を加えて反応をクエンチし、ジエチルエーテル（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、標記化合物を黄色固体（７２ｍｇ，収率２５％）として得た。ＨＰＬＣの保持時間  ７．５ｍｉｎ。マススペクトル（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
以下の化合物を適当な出発物質を使用して前記記載の方法により合成した。
（４−ベンジルアミノ−フェニル）−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［４−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［４−（２−クロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［４−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［４−（３，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ベンジル−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミン
（４−フルオロ−ベンジル）−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−アミン
ｉｖ）Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（１）
攪拌している、［４−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）とフェニルスルホニルクロライド（１４．２μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に、ピリジン（７．２μｌ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。ＰＳ−トリス（３２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、当該混合物を３時間激しく攪拌し濾過した。濾液を真空内で濃縮し、標記化合物を黄色固体（４８ｍｇ，収率９８％）として得た。ＨＰＬＣの保持時間  ７．７ｍｉｎ。マススペクトル（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
他の化合物を、表２に列挙されている適当な出発原料を使用して実施例１に記載されている方法Ａにより調製した。
【０１３０】
実施例２）Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（方法Ｂ）  
ｉ）（４−アミノ−フェニル）−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
攪拌している、４−アミノ安息香酸（５ｇ，３６．５ｍｍｏｌ）の懸濁したアセトニトリル溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−塩酸カルボジイミド（７．６７ｇ，４０．２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．４９ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）、１−フェニルピペラジン（１１．２ｍｌ、３．６５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリエチルアミン（１２．８ｍｌ、９１．３ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を室温で１６時間攪拌した。水を加えて希釈し、ジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）を使用して抽出した。有機層を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で濃縮した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）により酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）で溶出して精製し、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＨＰＬＣの保持時間  ７．１ｍｉｎ。マススペクトル（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】
以下の化合物を適当な出発原料を使用して前記記載の方法により合成した。
【０１３２】
（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（４−アミノ−３−メチル−フェニル）−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ｉｉ）４−｛［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−メチル｝−ベンゾニトリル  
攪拌している（４−アミノ−フェニル）−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（０．５ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に４−シアノベンズアルデヒドを加え、次いで水素化ホウ素ナトリウムを加え、当該反応を５０℃に２時間加熱した。冷却して、当該反応を水（１０ｍＬ）を加えてクエンチし、塩化アンモニウムを加えて水溶液を塩基性（〜ｐＨ８）にした。当該水溶液をジクロロメタン（３ｘ１０ｍｌ）を使用して抽出し、有機抽出液を混合して、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、真空内で濃縮し、標記化合物をオフホワイトの固体（６０４ｍｇ，収率９８％）として得た。ＨＰＬＣの保持時間  ７．１７ｍｉｎ。マススペクトル（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３３】
以下の化合物を適当な出発物質を使用して前記記載の方法により合成した。
【０１３４】
［４−（４−ジメチルアミノ−ベンジルアミノ）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［４−（３−フルオロ−ベンジルアミノ）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［４−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［４−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［４−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
｛４−［（ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−メタノン
［４−（２−メチル−ベンジルアミノ）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［４−（４−メチル−ベンジルアミノ）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
｛４−［（ナフタレン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
｛４−［（ナフタレン−１−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［４−（シクロペンチルメチル−アミノ）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
４−｛［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−メチル｝−安息香酸メチルエステル
（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−フェニル］−メタノン
（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−［４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−メタノン
（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−メタノン
（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−メタノン
２−｛［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−メチル｝−ベンゾニトリル
（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−｛４−［（チオフェン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−メタノン
｛４−［（フラン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
｛４−［（フラン−２−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（４−フェネチルアミノ−フェニル）−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［４−（シクロプロピルメチル−アミノ）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［４−（２−ベンジロキシ−エチルアミノ）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［４−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−［４−（３−フェニル−プロピルアミノ）−フェニル］−メタノン
｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミノ］−フェニル｝−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（４−ベンジルアミノ−３−フルオロ−フェニル）−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（４−ベンジルアミノ−３−メチル−フェニル）−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［４−（２−エトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［４−（２，３−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
［４−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−フェニル］−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ｉｉｉ）Ｎ−（４−シアノ−ベンジル）−Ｎ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（２）
４−｛［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニルアミノ］−メチル｝−ベンゾニトリル（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、フェニルスルホニルクロライド（８０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０４ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）混合液を１６時間還流した。当該混合物を室温まで冷却して、水（４ｍｌ）を加えてクエンチした。有機層を回収して、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で濃縮した。その残渣を分取用薄層クロマトグラフィ（ジクロロメタン／酢酸エチル  １：１）で精製し、標記化合物を白色固体（１６．４ｍｇ，収率２７％）として得た。ＨＰＬＣの保持時間  ６．７１ｍｉｎ。マススペクトル（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４７５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３５】
以下の化合物を表１に列記されている適当な出発物質を使用して、実施例２に記載の方法Ｂにより調製した。
【０１３６】
実施例３）Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド：（方法Ｃ）  
ｉ）４−ベンジルアミノ−安息香酸  
ベンズアルデヒド（９．６３ｍｌ，９５ｍｍｏｌ）、酢酸（４．９ｍｌ，９１．３ｍｍｏｌ）を、攪拌している４−アミノ安息香酸（１０ｇ，７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に加え、次いでトリアセト水素化ホウ素ナトリウム（３１ｇ，１４６ｍｍｏｌ）を加え、１６時間室温で攪拌した。当該反応混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ２００ｍｌ）で抽出した。当該有機層を混合し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後真空内で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）を用いてジエチルエーテル／ジクロロメタン（１：４）で溶出し、精製した。標記化合物をオフホワイトの固体（４．７４ｇ，収率２８％）として得た。ＨＰＬＣの保持時間  ５．３２ｍｉｎ。マススペクトル（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３７】
ｉｉ）（４−ベンジルアミノ−フェニル）−ピペリジンピペリジン−１−イル−メタノン
ピペリジン（０．１７４ｍｌ，１．８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（１８４ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０ｍｇ，結晶）を、攪拌している４−（ベンジルアミノ）安息香酸（２００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）懸濁溶液に加え、次いでトリエチルアミン（０．３１ｍｌ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、１６時間室温で攪拌した。当該混合物を水（２ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（２ｘ２ｍｌ）で抽出した。当該有機層を混合し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後真空内で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２）を用いて酢酸エチル／ジクロロメタン（１：４）で溶出し、精製した。標記化合物をオフホワイトの固体（１２２ｍｇ，収率４７％）として得た。
【０１３８】
以下の化合物を適当な出発原料を使用して記載されている方法によって合成した：
（４−ベンジルアミノ−２−メチル−フェニル）−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（４−ベンジルアミノ−３−フルオロ−フェニル）−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
（４−ベンジルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛４−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フェニル｝−ベンゼンスルホンアミド
（４−ベンジルアミノ−フェニル）−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン
（４−ベンジルアミノ−フェニル）−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−メタノン
ｉｉｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（３）
ベンゼンスルホニルクロライド（５７μｌ，０．４６ｍｍｏｌ）を、攪拌している（４−ベンジルアミノ−フェニル）−ピペリジン−１−イル−メタノン（３９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液に加え、次いでピリジン（４２μｌ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、２０時間４０℃で加熱した。当該反応を室温まで冷却し、混合物を水（５ｍｌ）とジクロロメタン（５ｍｌ）間に分離した。有機層を回収し、真空内で濃縮し、分取用ＴＬＣにより精製し、標記化合物を白色固体（３８ｍｇ，収率６２％）として得た。ＨＰＬＣの保持時間  ５．８ｍｉｎ。マススペクトル（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
他の化合物を表１に列挙されている適当な出発原料を使用して実施例３に記載されている方法Ｃにより調製した。
【０１４０】
実施例４）Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−［４−（３−ｐ−トリル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド  ：（方法Ｄ）  
ｉ）４−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノベンゾエート（５．０ｇ，２６ｍｍｏｌ）、酢酸（２．２３ｍｌ，３９ｍｍｏｌ）を、攪拌している４−クロロベンズアルデヒド（５．４６ｇ，３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）の溶液に加え、次いでトリアセト水素化ホウ素ナトリウム（１３．７ｇ，６５ｍｍｏｌ）を加え、１６時間室温で攪拌した。当該反応混合物に氷（１００ｍｌ）を加えてクエンチし、得られた水溶液を炭酸ナトリウム（固体）を使用して中和した。ジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）を使用して当該水溶液から抽出し、有機層を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、その後真空内で濃縮し、標記化合物を白色固体（１０ｇ，収率８１％）として得た。ＨＰＬＣの保持時間  ８．０９ｍｉｎ。マススペクトル（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】
以下の化合物は適当な出発原料を使用して記載されている方法により合成した：
４−（ベンジルアミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ  ブチルエステル
４−（ベンジルアミノ）−３−フルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ  ブチルエステル
ｉｉ）４−［ベンゼンスルホニル−（４−クロロ−ベンジル）−アミノ］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ｇ，６．３ｍｍｏｌ）、フェニルスルホニルクロライド（２．９ｍｌ，２１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．８６ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）中１６時間加熱還流した。当該反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（２５ｍｌ）で希釈し、水（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸９：１）によって黄色のオイルを精製し、標記化合物を白色固体（２．２ｇ，収率７６％）として得た。ＨＰＬＣの保持時間  ８．５４ｍｉｎ。
【０１４２】
以下の化合物を適当な出発原料を使用して記載されている方法により合成した：
４−［ベンジル−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［（４−フルオロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−安息香酸ｔｅｒｔ  ブチルエステル
４−［ベンジル−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−３−フルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ  ブチルエステル
４−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｉｉｉ）４−［ベンゼンスルホニル−（４−クロロ−ベンジル）−アミノ］−安息香酸
４−［ベンゼンスルホニル−（４−クロロ−ベンジル）−アミノ］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１ｇ，４．４ｍｍｏｌ）の１０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液を１６時間室温で攪拌した。当該反応混合物を真空内で濃縮し、残渣を炭酸水素ナトリウム（飽和溶液、２５ｍＬ）とジクロロメタン（２０ｍＬ）間に分離した。水層を分離し、１０％ＨＣｌ（ａｑ）を用いて酸性（ｐＨ１）にし、得られた溶液をジクロロメタン（３ｘ７５ｍＬ）を用いて抽出した。その有機層を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で濃縮し、標記化合物を白色固体（１．１ｇ，収率６２％）として得た。
【０１４３】
以下の化合物を適当な出発原料を使用して記載されている方法により合成した：
４−［ベンジル−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−安息香酸
４−［（４−クロロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−安息香酸
４−［（４−フルオロ−ベンジル）−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−安息香酸
４−［ベンジル−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−３−フルオロ−安息香酸
４−（ベンゼンスルホニル−ベンジル−アミノ）−安息香酸
ｉｖ）Ｎ−（４−クロロ−ベンジル）−Ｎ−［４−（３−ｐ−トリル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−ベンゼンスルホンアミド（４）
３−（４−メチルフェニル）ピペリジン（４０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（２４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、攪拌している４−［ベンゼンスルホニル−（４−クロロ−ベンジル）−アミノ］−安息香酸（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に加え、次いでヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１．７ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、１６時間室温で攪拌した。当該反応混合物を水（３ｍｌ）で希釈し、ジクロロメタン（３ｘ２ｍｌ）を用いて抽出した。有機抽出液を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ジクロロメタン／酢酸エチル  ９：１）により精製し、標記化合物を白色発泡体（３１ｍｇ，収率４４％）として得た。ＨＰＬＣの保持時間  ８．２５ｍｉｎ。マススペクトル（ＥＳ＋）
ｍ／ｚ  ５５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
適当な出発原料を使用して実施例４に記載されている方法Ｄにより調製された他の化合物を表１に列挙する
実施例５）Ｎ−ベンジル−Ｎ’Ｎ’−ジメチル−Ｎ−｛４−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フェニル｝−スルファミド  ：（方法Ｅ）  
ｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ’Ｎ’−ジメチル−Ｎ−（４−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）−スルファミド
４−ベンジルアミノ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ，７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロライド（３．８ｍｌ，３５ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍｌ）溶液を２時間１００℃で加熱した。当該反応混合物を室温に冷却し、，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロライド（１ｍｌ，９ｍｍｏｌ）を加え、当該反応を１６時間１００℃で加熱した。当該反応混合物を室温に冷却し、トルエン（３ｘ１００ｍｌ）を用いて共沸混合物として真空内で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）を用いて洗浄し、当該洗浄物を真空内で濃縮して橙のオイルを得た。当該オイルを１５％酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィにより精製し、標記化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣの保持時間  ６．７５ｍｉｎ。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  aＨ  １．５６，ｓ（９Ｈ），２．７７，ｓ（６Ｈ），４．８５，ｓ（２Ｈ），７．１８−７．２７，ｍ（５Ｈ），７．３３，ｄ（２Ｈ、Ｊ＝  ８．８４），７．９、ｄ（２Ｈ、Ｊ＝８．８４）．
ｉｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ’Ｎ’−ジメチル−Ｎ−（４−安息香酸）スルファミド
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）−Ｎ’Ｎ’−ジメチルスルファミド（１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８０ｍｌ）溶液を０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を５分かけて滴下して加え、当該反応を室温まで熱し、その後２時間攪拌した。当該反応混合物を真空内に濃縮し、残渣をヘキサン（１００ｍｌ）を使用して粉末にした。得られた懸濁液を濾過により標記化合物をベージュ色の固体（０．７ｇ，８４％）として得た。ＨＰＬＣの保持時間  ４．２８ｍｉｎ。マススペクトル（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
ｉｉｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ’Ｎ’−ジメチル−Ｎ−｛４−［４−（２−シアノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボニル］−フェニル｝−スルファミド（５）
攪拌している１−（２−シアノフェニル）−ピペラジン（３２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に、Ｎ−ベンジル−Ｎ’Ｎ’−ジメチル−Ｎ−（４−安息香酸）スルファミド（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６５ｍｌ，０．４５ｍｍｏｌ）および２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、当該反応を１６時間室温で攪拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を分取用ＨＰＬＣにより精製した。ＨＰＬＣの保持時間  ６．０ｍｉｎ。マススペクトル（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４６】
適当な出発原料を使用して実施例５に記載されている方法Ｅにより調製された他の化合物を表１に列挙する。
【０１４７】
実施例６）Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２−フェニル−モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルスルファミド（方法Ｆ）  
ｉ）（４−アミノ−フェニル）−（２−フェニル−モルフォリンモルフォリン−４−イル）−メタノン
攪拌している、安息香酸（１６０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）と２−フェニルモルフォリン塩酸塩（３００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（０．４ｍｌ，３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＨＡＴＵを加え、当該反応混合物を１６時間室温で攪拌した。当該反応をジクロロメタン（２５ｍｌ）を用いて希釈し、炭酸水素ナトリウム（２５ｍｌ，飽和溶液）を用いて洗浄した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内に濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより酢酸エチルを用いて溶出して精製し、標記化合物を透明なオイル（２４０ｍｇ，収率８４％）として得た。ＨＰＬＣの保持時間  ５．０５ｍｉｎ。マススペクトル（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４８】
ｉｉ）（４−ベンジルアミノ−フェニル）−（２−フェニル−モルフォリン−４−イル）−メタノン
攪拌している（４−アミノ−フェニル）−（２−フェニル−モルフォリン−４−イル）−メタノン（２４０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液にベンズアルデヒド（０．１ｍｌ，１ｍｍｏｌ）を加え、当該反応混合物を２時間４５℃で加熱した。当該反応混合物を室温に冷却し、トリアセト水素化ホウ素ナトリウム（２５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、当該反応を４８時間室温で攪拌した。当該反応をジクロロメタン（１０ｍｌ）を用いて希釈し、水（１０ｍｌ）を加えてクエンチした。当該水溶液をジクロロメタン（２ｘ１０ｍｌ）を用いて洗浄し、有機層を混合し、真空内で濃縮し、その残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製し、標記化合物を無色のオイル（０．２２ｇ，収率７０％）として得た。ＨＰＬＣの保持時間  ６．１８ｍｉｎ。マススペクトル（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４９】
ｉｉｉ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２−フェニル−モルフォリン−４−カルボニル）−フェニル］−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルスルファミド（６）
（４−ベンジルアミノ−フェニル）−（２−フェニル−モルフォリン−４−イル）−メタノン（８０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロライド（０．３ｍｌ，２ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍｌ）溶液を１６時間７０℃で加熱した。得られた溶液を塩酸２Ｎ（２０ｍｌ）で洗浄し、有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去し、残渣を５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶出する分取用薄層クロマトグラフィにより精製し、標記化合物を無色のオイル（３５ｍｇ，収率３５％）として得た。ＨＰＬＣの保持時間  ６．１ｍｉｎ。マススペクトル（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５０】
適当な出発原料を使用して実施例６に記載されている方法Ｆにより調製された他の化合物を表１に列挙する。
【０１５１】
実施例７）１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−フェニル］−アミド（方法Ｇ）。    
【０１５２】
攪拌しているＮ−メチルピペラジン（２０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２８μｌ  、０．２ｍｍｏｌ）、および２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（４２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を４−［ベンジル−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）−アミノ］−安息香酸（３７ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルム（１ｍｌ）溶液に加え、当該溶液を１６時間室温で攪拌した。当該反応混合物を真空内で濃縮し、その残渣を分取用ＨＰＬＣを用いて精製し、標記化合物を透明なオイル（３０ｍｇ，収率６６％）として得た。ＨＰＬＣの保持時間  ４．５ｍｉｎ。マススペクトル（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５３】
適当な出発原料を使用して実施例７に記載されている方法Ｇにより調製された他の化合物を表１に列挙する。
【０１５４】
実施例８）１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド（方法Ｈ）
ｉ）４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン
水素化ホウ素ナトリウム（６３  ｍｇ，１．６８  ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍｌ）溶液を、４−（４−フェニルピペラジン−１−イルメチル）−ニトロ−アニリン（１ｇ，３．３６  ｍｍｏｌ）とスズ（ＩＩ）ジクロリドニ水和物（２．２７  ｇ，１０．１０  ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液に６０℃で滴下した。当該反応を０℃に冷却した後、得られた溶液を２時間攪拌し、水酸化ナトリウム（２Ｍ）を加えて塩基性（ｐＨ＞１０）にした。その水層をジクロロメタン（３ｘ２０ｍｌ）を用いて抽出し、混合した有機層をブラインで洗浄した。その後、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル  １：１）によって精製し、標記化合物を淡黄色の固体（４４１ｍｇ，４９％）として得た。ＨＰＬＣの保持時間  ５．８２ｍｉｎ。マススペクトル（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５５】
ｉｉ）ベンジル−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル）−アミン
トリアセト水素化ホウ素ナトリウム（２８２  ｍｇ，１．３４  ｍｍｏｌ）を、攪拌している４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニルアミン、ベンズアルデヒド（７５  μｌ，０．７３  ｍｍｏｌ）および酢酸（４３  μｌ，０．７３  ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（６  ｍｌ）溶液に１度に加え、１６時間室温で攪拌した。水を加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。当該溶液を真空内に濃縮し、粗残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル  １：１）によって精製し、標記化合物を無色の固体（１７５  ｍｇ，７２％）として得た。ＨＰＬＣの保持時間  ７．５３ｍｉｎ。マススペクトル（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ３５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５６】
ｉｉｉ）１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホン酸ベンジル−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド（８）
ベンジル−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル）−アミン（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾール−４−スルホニルクロライド（５１  ｍｇ，０．２７  ｍｍｏｌ）およびピリジン（２４  μｌ，０．３０  ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）溶液を加熱して１５時間還流した。当該反応混合物を室温に冷却し、真空内で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中、５％メタノール）により精製し、標記化合物をオフホワイトの固体（２２ｍｇ，５５％）として得た。ＨＰＬＣの保持時間  ７．０４ｍｉｎ。マススペクトル（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５０２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  aＨ  ２．５４（４Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ２），３．１６（４Ｈ，ｍ，２ｘＣＨ２），３．４５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ，ＣＨ２），３．７１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），４．９９（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，ＡｒＨ），６．８９（２Ｈ，ｍ，２ｘＡｒＨ），７．１０（２Ｈ，ｍ，２ｘＡｒＨ），７．１７−７．３０（１０Ｈ，ｍ，１０ｘＡｒＨ），７．５５（１Ｈ，ｍ，ＡｒＨ）．
【０１５７】
【表１−１】
2015120710.tif 000015
【０１５８】
【表１−２】
2015120710.tif 000016
【０１５９】
【表１−３】
2015120710.tif 000017
【０１６０】
【表１−４】
2015120710.tif 000018
【０１６１】
【表１−５】
2015120710.tif 000019
【０１６２】
【表１−６】
2015120710.tif 000020
【０１６３】
【表１−７】
2015120710.tif 000021
【０１６４】
【表１−８】
2015120710.tif 000022
【０１６５】
実施例１０１：Ｋｖ１．３オートパッチ電気生理学手法
１０μＬ／ｍＬ［１００ｘ］グルタミン、５００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８（ゲンタマイシン）、および１％ＨＴ添加物（５０ｘ、ヒポキサンチンおよびチミジン）を添加した、ＣＨＯ細胞用のＥｘ−ｃｅｌｌ３０２無血清培地中で、ヒトＫｖ１．３のｃＤＮＡ（ｐｃＤＮＡ３．１中のもの）により安定的にトランスフェクトされた細胞を培養した。全細胞モードのオートパッチ技術を用い、これらの細胞により化合物を試験した。
【０１６６】
外部浴の溶液の含有物（ｍＭ）：１５０  ＮａＣｌ，  １０  ＫＣｌ，  １  ＭｇＣｌ２，  ３  ＣａＣｌ２，  １０  ＨＥＰＥＳ，  ｐＨ  ７．４（ＮａＯＨによる）。パッチピペットを下記組成の電極溶液で満たした（ｍＭ）：１００  Ｋ−Ｇｌｕｃｏｎａｔｅ，  ２０  ＫＣｌ，  １  ＭｇＣｌ２，  １  ＣａＣｌ２，  １０  ＨＥＰＥＳ，  １１
ＥＧＴＡ，  ５  ＡＴＰ−Ｎａ２，  ２  グルタチオン，  ｐＨ  ７．２（ＫＯＨによる）。
【０１６７】
化合物をＤＭＳＯ（１００％）に溶解させ、使用直前に外部浴中で１μＭの濃度に調製した。実験はすべて室温にて行なった。
【０１６８】
６×１０６細胞の密度を有する細胞懸濁物（１０ｍＬ）を１５ｍＬ遠心チューブに分取し、使用前は４℃にて保存した。使用前にチューブを取り出し、１０００ｒｐｍで４分間、室温にて遠心分離した。次いで上清を捨て、チューブの底に細胞ペレットを得た。次いで、１ｍＬの冷たい（４℃）濾過された（０．２２μｍ）０．０５％ＢＳＡ／外部浴溶液（０．０５ｇ  ＢＳＡ／１００ｍＬ外部浴溶液）を用いて当該ペレットを再懸濁させた。チューブの底を手動で撹拌し、次いで静かに粉砕した。次いで細胞懸濁液を、１４℃に温度制御されたオートパッチ（商標）培養器に入れ、定期的に粉砕した。
【０１６９】
一定長さのテフロンキャピラリーチューブを細胞懸濁液に漬け、陰圧により液柱を吸い上げた。Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極を用いてこの液柱を電気的に接続した。ホウケイ酸ガラスパッチピペット（ｆｒｏｍ  １．５ｍｍ  ＯＤ，  ｔｈｉｎ−ｗａｌｌｅｄ  ｆｉｌａｍｅｎｔｅｄ，  ＧＣ１５０−ＴＦ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｇｌａｓｓ，  Ｈａｒｖａｒｄ）を、ＤＭＺピペットガラス電極製作器（Ｚｅｉｔｚ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて引き出し、ピペットの先端または本体に泡が残らないように気をつけながら内部ピペット溶液を用いて再充填した。パッチピペットは通常、２．５〜３．５ＭΩの抵抗を有していた。充填後、ピペットの先端および軸の一部（〜１５ｍｍ）をシグマコート（Ｓｉｇｍａ）に漬けた。記録用ピペットをマルチウェルアレイ中に配置し、オートパッチ（ＡｕｔｏＰａｔｃｈ）ＴＭ機器上に載せた。自動化パッチクランプおよび薬剤の投与についてはオペレータにより開始したが、その後は予めセットした条件および基準を満たす限りは実験をＡｕｔｏＰａｔｃｈ．ｅｘｅにより継続した。
【０１７０】
細胞のパッチクランプの記録全体について、Ｐｕｌｓｅソフトウェア（ｖ８．５４またはｖ８．７６，  ＨＥＫＡ，  Ｇｅｍａｎｙ）で制御されるＥＰＣ９またはＥＰＣ１０増幅器（ＨＥＫＡ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、細胞アプリケータ、自動化薬剤投与システム（ＤＡＳ）、バルブコントローラ（ＶＦ１）および吸引装置（すべて室温）を備えたＡｕｔｏＰａｔｃｈＴＭ装置を用いて行った。この装置は完全にＡｕｔｏＰａｔｃｈ．ｅｘｅの制御下にあり、オペレータによる介入は水浴タンクを再充填したり技術的なミスによる細胞の損失を防止したりする必要がある場合のみ行った。
【０１７１】
灌流および薬剤投与の前に検証工程を行い、観測される電流が実験条件を満たすことを確認した。細胞には、外部溶液を〜２ｍＬ／ｍｉｎの流速で連続的に灌流させた。灌流チャンバは８０〜８５μＬの可動体積を有しており、これにより薬液の迅速な交換が可能であった。
【０１７２】
電気生理学の電位ステップのプロトコールおよびデータの分析は以下のように行った。データについては５ｋＨｚでサンプリングし、２．５ｋＨｚのバンド幅で−３ｄＢでフィルタリングした。細胞については−８０ｍＶの電位に維持した。５００ミリ秒間の＋３０ｍＶへの電位ステップを１５秒毎に印加することで電流を発生させた。化合物を投与している間のｈＫｖ１．３電流のオンライン分析を、Ｐｕｌｓｅ（ｖ８．５４またはｖ８．７６，  ＨＥＫＡ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ，  ＵＳＡ）およびＡｕｔｏＰａｔｃｈＴＭのソフトウェアにより行い、電位ステップの間ずっと全電荷を測定した。薬剤の存在による電荷移動の阻害を、コントロールと比較して算出した。
【０１７３】
参考文献
Ｈｅｒｂｅｒｔ，  “Ｇｅｎｅｒａｌ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｉｏｎ  ｃｈａｎｎｅｌｓ”，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｍｅｄ，  １０４，  ８７−９８，  １９９８．
Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ  ＆  Ｈｉｌｌｅ，  “Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｉｏｎ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ”，  Ｎｅｕｒｏｎ，  ２０，  ３７１，３８０，  １９９８．
Ｇｕｔｍａｎ  ＧＡ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．  ＸＬＩ．  Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｉｏｎ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ”．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．    Ｄｅｃ；  ５５（４）：５８３−６，  ２００３．    
Ｓｈｉｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ：  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｆｅｃｔｓ，  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ”，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ，  ５２（４），  ５５７−５９４，  ２０００．
Ｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ：  Ｇｅｎｅ  Ｆａｍｉｌｙ，  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｒｅｌｅｖａｎｃｅ，  Ｈｉｇｈ−Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”，  Ｐｒｏｇ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ，  ５８，  １３３−１６８，  ２００２．  
Ｘｉｅ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｅｘｐａｎｄｓ  ｉｎｔｏ  Ｎｅｗ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｒｅａｓ”，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，  ３１−３３，  ２００４．
Ｂｅｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｋｖ１．３  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｒｅ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  Ｔ  ｃｅｌｌ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ”，  Ｐｒｏｃｅｅｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ４６，  １０３，  １７４１４−１７４１９，  ２００６
Ｃａｈａｌａｎ  ＭＤ  ＆  Ｃｈａｎｄｙ  ＫＧ，  “Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍ  ａｓ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ”，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  ８，  ７４９−７５６，  １９９７．  
Ｗｕｌｆｆ  Ｈ，  Ｂｅｅｔｏｎ  Ｃ，  Ｃｈａｎｄｙ  ＫＧ：  Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ
ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．（２００３）  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓ．  ６（５）：６４０−６４７
Ｂｅｅｔｏｎ  Ｃ，  Ｐｅｎｎｉｎｇｔｏｎ  ＭＷ，  Ｗｕｌｆｆ  Ｈ，  Ｓｉｎｇｈ
Ｓ，  Ｎｕｇｅｎｔ  Ｄ，  Ｃｒｏｓｓｌｅｙ  Ｇ，  Ｋｈａｙｔｉｎ  Ｉ，  Ｃａｌａｂｒｅｓｉ  ＰＡ，  Ｃｈｅｎ  ＣＹ，  Ｇｕｔｍａｎ  ＧＡ，  Ｃｈａｎｄｙ  ＫＧ．  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔｏｒ  ｍｅｍｏｒｙ  Ｔ−ｃｅｌｌｓ  ｗｉｔｈ
ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｋｖ１．３  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．（２００５）  Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ６７（４）：１３６９−８１．
Ｐａｎｙｉ  Ｇ，  Ｖａｒｇａ  Ｚ，  Ｇａｓｐａｒ  Ｒ．  Ａｂｓｔｒａｃｔ   Ｉ
ｏｎ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．（２００４）  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔ．  ９２：５５−６６．
Ｃｈａｎｄｙ  ＫＧ，  Ｗｕｌｆｆ  Ｈ，  Ｂｅｅｔｏｎ  Ｃ，  Ｐｅｎｎｉｎｇｔｏｎ  Ｍ，  Ｇｕｔｍａｎ  Ｇ，  Ｃａｈａｌａｎ  Ｍ：  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｓ
ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ．  ＴＩＰＳ．（２００４）  ２５（５）：２８０−２８９
Ｂｅｅｔｏｎ  Ｃ，  Ｂａｒｂａｒｉａ  Ｊ，  Ｇｉｒａｕｄ  Ｐ，  Ｄｅｖａｕｘ  Ｊ，  Ｂｅｎｏｌｉｅｌ  Ａ，  Ｇｏｌａ  Ｍ，  Ｓａｂａｔｉｅｒ  ＪＭ，  Ｂｅｒｎａｒｄ  Ｄ，  Ｃｒｅｓｔ  Ｍ，  Ｂｅｒａｕｄ  Ｅ：  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．（２００１）  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６６：９３６−９４４
Ｐｒｉｃｅ  ＭＪ，  Ｌｅｅ  ＳＣ，  Ｄｅｕｔｓｃｈ  Ｃ：  Ｃｈａｒｙｂｄｏｔｏｘｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ．（１９８９）  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ８６：１０１７１−１０１７５
Ｋｏｏ  ＧＣ，  Ｂｌａｋｅ  ＪＴ，  Ｓｈａｈ  Ｋ，  Ｓｔａｒｕｃｈ  ＭＪ，  Ｄｕｍｏｎｔ  Ｆ，    Ｗｕｎｄｅｒｌｅｒ  ＤＬ，  Ｓａｎｃｈｅｚ  Ｍ，  ＭｃＭａｎｕｓ  ＯＢ，  Ｓｉｒｏｎｔｉｎａ−Ｍｅｉｓｈｅｒ  Ａ，  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｐ，  Ｂｏｌｔｚ  ＲＣ，  Ｇｏｅｔｚ  ＭＡ，  Ｂａｋｅｒ  Ｒ，  Ｂａｏ  Ｊ，  Ｋａｙｓｅｒ  Ｆ，  Ｒｕｐｐｒｅｃｈｔ  ＫＭ，  Ｐａｒｓｏｎｓ  ＷＨ，  Ｔｏｎｇ  Ｘ，  Ｉｔａ  ＩＥ，  Ｐｉｖｎｉｃｈｎｙ  Ｊ，  Ｖｉｎｃｅｎｔ  Ｓ，  Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ  Ｐ，  Ｈｏｒａ  Ｄ，  Ｆｅｅｎｅｙ  Ｗ，  Ｋａｃｚｏｒｏｗｓｋｉ  Ｇ，  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ＭＳ：  Ｃｏｒｒｅｏｌｉｄｅ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｒｅ  ｎｏｖｅｌ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓａｎｔｓ  ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  Ｋｖ１．３  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．（１９９９）  Ｃｅｌｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １９７：９９−１０７  
Ｓｃｈｍｉｔｚ  Ａ，  Ｓａｎｋａｒａｎａｒａｙａｎａｎ  Ａ，  Ａｚａｍ  Ｐ，  Ｓｃｈｍｉｄｔ−Ｌａｓｓｅｎ  Ｋ，  Ｈｏｍｅｒｉｃｋ  Ｄ，  Ｈａｎｓｅｌ  Ｗ，  Ｗｕｌｆｆ  Ｈ：  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ＰＡＰ−１，  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｋｖ１．３  ｂｌｏｃｋｅｒ，  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｅｆｆｅｃｔｏｒ  ｍｅｍｏｒｙ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．（２００５）  Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ６８：１２５４−１２７０
Ｔｒｉｇｇｌｅ  Ｄ．Ｊ，  Ｇｏｐａｌａｋｋｒｉｓｈｎａｎ  Ｍ，  Ｒａｍｐｅ  Ｄ，  Ｚｈｅｎｇ  Ｗ：  Ｖｏｌｔａｇｅ  ｇａｔｅｄ  Ｉｏｎ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｓ
Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，  Ｗｉｌｅｙ，  ２００５）
Ｓａｎｄｓ  ｅｔ  ａｌ，：  Ｃｈａｒａｂｙｄｏｔｏｘｉｎ  ｂｌｏｃｋｓ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ａｎｄ  ｍｕｒｉｎｅ  Ｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ．      Ｊ．  Ｇｅｎ−  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  １９８９，  ９３，  １００６１−１０７４．
Ｇａｒｃｉａ  ｅｔ  ａｌ，    Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｍａｒｇａｔｏｘｉｎ，  ａ
ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｏｆ  Ｃｅｎｔｒｕｒｏｉｄｅｓ  ｍａｒａｇｒｉｔａｔｕｓ  ｖｅｎｏｍ  ｔｈａｔ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ，    Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９９３，  ２６８，  １８８６６−１８８７  
Ｇａｒｃｉａ  ｅｔ  ａｌ，：  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｒｅｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ
ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｆｒｏｍ  Ｌｅｉｕｒｕｓ  ｑｕｉｎｑｕｅｓｔｔｒｉａｔｕｓ  ｖａｒ．  ｈｅｂｒａｅｕｓ．  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９４，  ３３，  ６８３４−６８３９
Ｋｏｓｈｃｈａｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｕｂｕｎｉｔ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ
ｂｒａｉｎ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ  ｂｙ  ｈｏｎｇｏｔｏｘｉｎ−１，  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｃｅｎｔｒｕｒｏｉｄｅｓ  ｌｉｍｂａｔｕｓ  ｖｅｎｏｍ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９９８，  ２７３，  ２６３９−２６４４．
Ｐｅｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｏｘｉｎｓ  Ｐｉ２  ａｎｄ  Ｐｉ３  ｏｎ  ｈｕｍａｎ  Ｔ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｋｖ１．３  ｃｈａｎｎｅｌｓ：
ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｇｌｕ７  ａｎｄ  Ｌｙｓ２４．    Ｊ．  Ｍｅｍｂｒ．  Ｂｉｏｌ．  ２００１，  １７９，  １３−２５
Ｍｏｕｈａｔ  ｅｔ  ａｌ，  Ｋ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ｔｙｐｅｓ  ｔａｒｇｅｔｅｄ
ｂｙ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ＯＳＫ１，  ａ  ｔｏｘｉｎ  ｆｒｏｍ  Ｏｒｔｈｏｃｈｉｒｕｓ  ｓｃｒｏｂｉｃｕｌｏｓｕｓ  ｓｃｏｒｐｉｏｎ  ｖｅｎｏｍ      Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．  ２００５，  ３８５，  ９５−１０４
Ｐｅｎｎｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅｒｅ  ｓｅｐａｒａｔｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｉｔｅｓ  ｏｎ  Ｓｈｋ  ｔｏｘｉｎ，  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  Ｔ−ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ａｎｄ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １９９６，  ２１９，  ６９６−７０１
Ｐｅｎｎｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ，    ＳｈＫ−Ｄａｐ２２，  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  Ｋｖ１．３−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ    ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９９８，  ２７３，  ３２６９７−３５７０７
Ｎｇｕｙｅｎ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｎｏｖｅｌ  Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｐｏｔｅｎｔｌｙ  Ｂｌｏｃｋ  ｔｈｅ  Ｃ−Ｔｙｐｅ  Ｉｎａｃｔｉｖａｔｅｄ
Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｋｖ１．３  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓ  Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ”，  Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ５０，  １６７２−１６７９，  １９９６．
Ｈａｎｓｏｎ  ＤＣ  ｅｔ  ａｌ．，  “ＵＫ−７８，２８２，  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ｔｈａｔ  Ｐｏｔｅｎｔｌｙ  Ｂｌｏｃｋｓ  ｔｈｅ  Ｋｖ１．３  Ｖｏｌｔａｇｅ−Ｇａｔｅｄ  Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌ  ａｎｄ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｈｕｍａｎ  Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ”，
Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  １２６，  １７０７−１７１６，  １９９９．
Ｆｅｌｉｘ  ＪＰ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｎｏｒｔｅｒｐｅｎｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  Ｖｏｌｔａｇｅ−Ｇａｔｅｄ  Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌ，  Ｋｖ１．３”，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ３８（１６），  ４９２２−４９３０，  １９９９．  
Ｂａｅｌｌ  ＪＢ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｋｈｅｌｌｉｎｏｎｅ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  Ｂｌｏｃｋｅｒｓ  ｏｆ  ｈｅ  Ｖｏｌｔａｇｅ−Ｇａｔｅｄ  Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ｋｖ１．３：  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ”  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ４７，  ２３２６−２３３６，  ２００４．  
Ｗｕｌｆｆ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ａｌｋｏｘｙｐｓｏｒａｌｅｎｓ，  Ｎｏｖｅｌ
Ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ  Ｂｌｏｃｋｅｒｓ  ｏｆ  Ｓｈａｋｅｒ−Ｔｙｐｅ  Ｋ＋  Ｃｈａｎｎｅｌｓ：  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｈｏｔｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ”，
Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ４１，  ４５４２−４５４９，  １９９８．
Ｖｅｎｎｅｋａｍｐ  Ｊ，  Ｗｕｌｆｆ  Ｈ，  Ｂｅｅｔｏｎ  Ｃ，  Ｃａｌａｂｒｅｓｉ  ＰＡ，  Ｇｒｉｓｓｍｅｒ  Ｓ，  Ｈａｎｓｅｌ  Ｗ，  ａｎｄ  Ｃｈａｎｄｙ  ＫＧ．  Ｋｖ１．３−ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ５−ｐｈｅｎｙｌａｌｋｏｘｙｐｓｏｒａｌｅｎｓ：  ａ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ．（２００４）  Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６５，  １３６４−７４．
Ｗｅｎｒｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ-Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  ｂｅｎｚｏｘａｚｉｎｏｎｅ−Ｂａｓｅｄ  ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．；  ＥＮ；  １３  ３；  ２００３；  ５６１−５６６
Ｘｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＰＸＲ-Ｔ１３１７  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｐｒｏｖｉｄｅｓ  ａ  ｓｃａｆｆｏｌｄ  ｔｏ  ｅｘａｍｉｎｅ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ，      Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．；  ＥＮ；  １５；  ５；  ２００７；  ２１５６−２１６６
Ｔｒｉｇｇｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｖｏｌｔａｇｅ−Ｇａｔｅｄ  Ｉｏｎ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｓ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．；  Ｖｏｌ．  ２９；  ２００６；  ２１４−２７４