(57)【要約】【課題】  ２−（ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール類の製造方法を提供すること。【解決手段】  ２−（ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール類を製造する方法であって、互いに隣接する炭素原子の一方にヒドロキシル基、他方にニトロ基が置換したベンゼン環又は該ベンゼン環を含む縮合多環炭化水素環を少なくとも分子中に１個有する２−ニトロフェノール類化合物とメチル基とヒドロキシル基が置換したベンゼン環を有するメチルフェノール類化合物を反応させることを特徴とする製造方法の提供。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール類を製造する方法であって、互いに隣接する炭素原子の一方にヒドロキシル基、他方にニトロ基が置換したベンゼン環又は該ベンゼン環を含む縮合多環炭化水素環を少なくとも分子中に１個有する２−ニトロフェノール類化合物と、メチル基とヒドロキシル基が置換したベンゼン環を有するメチルフェノール類化合物を反応させることを特徴とする製造方法。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−（ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール類の製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、医薬、農薬、染料並びに電子材料もしくはこれらの中間体や樹脂原料として有用である２−（ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール類を、取り扱いが容易な１−ヒドロキシ−２−ニトロ芳香族炭化水素とメチルフェノール類を原料として反応を行うことにより、高い収率で工業的に実施容易な方法にて得ることのできる製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、２−フェニル置換ベンゾオキサゾール類の製造方法としては、３，３−ジヒドロキシベンジジンと４−フルオロ安息香酸類を反応させて２，２’−ビス（４−フルオロフェニル）ビスベンゾオキサゾールを得る方法（特許文献１）が知られているが、原料である安息香酸類は高価なものが多く、ベンジジン化合物は毒性が強いものが多い。
また、２−ニトロフェノールとベンジルアルコール類を触媒の存在下に反応させて２−フェニルベンゾオキサゾール類を得る方法（非特許文献１）が知られているが、通常、用いる触媒は１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり、高分子量で高価なうえ、水素供給源としてベンジルアルコールを理論上過剰に用いなければならないため、添加したベンジルアルコールの半量に相当するベンズアルデヒドが副生成物として生じてしまい、その除去が必要である。
以上の状況に鑑み、新しい合成方法が求められており、更に比較的安価で入手可能な触媒を用いて、副生成物が少ない条件で反応する方法が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００７−２６２２０４号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Organic Letters，14 (11), 2722-2725 (2012)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、２−（ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール類を工業的に実施容易な方法で得ることのできる新規な製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上述の課題解決のために鋭意検討した結果、互いに隣接する炭素原子の一方にヒドロキシル基、他方にニトロ基が置換したベンゼン環を少なくとも分子中に１個有する２−ニトロフェノール類化合物（以下、２−ニトロフェノール類と略称する場合がある。）と、メチル基とヒドロキシル基が共に置換したベンゼン環を分子中に有するメチルフェノール類化合物（以下、メチルフェノール類と略称する場合がある。）を出発原料として反応を行うことにより、目的とする２−（ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール類を工業的に実施容易な方法で得ることができることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
本発明によると
２−（ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール類を製造する方法であって、互いに隣接する炭素原子の一方にヒドロキシル基、他方にニトロ基が置換したベンゼン環又は該ベンゼン環を含む縮合多環炭化水素環を少なくとも分子中に１個有する２−ニトロフェノール類化合物と、メチル基とヒドロキシル基が置換したベンゼン環を有するメチルフェノール類化合物を反応させることを特徴とする製造方法とすることができる。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の２−（ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール類の製造方法は、反応原料として高価な安息香酸類や、ベンジジン類のような毒性の強い化合物を用いる必要がなく、工業的に取り扱うことがより容易であり、かつ入手容易な原料を用い、しかも反応においては、メチルフェノール類を理論上過剰に用いる必要がなく、２−ニトロフェノール類とメチルフェノール類が理論上等モルで反応することができ、触媒を用いる場合でも、比較的安価で入手可能な鉄と硫黄を触媒に用いることで反応を促進できるなど、工業的に実施容易な反応条件下において、目的とする２−（ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール類を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、本発明の２−（ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール類の製造方法について詳細に説明する。
本発明の２−（ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール類の製造方法において、目的物である２−（ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール類は、例えば下記一般式（１）で表される。
一般式（１）  
2015107934.tif 000002
（式中、Ａは水素原子、単結合又はｎ価の結合基を表し、Ｂはオキサゾリン基が置換したベンゼン環に縮合している単環または多環炭化水素基を表し、ｐは０又は１の整数を示し、ｐが０の場合、Ａはオキサゾリン基が置換したベンゼン環に結合し、ｐが１の場合、Ａはオキサゾリン基が置換したベンゼン環又はＢが形成する単環もしくは多環炭化水素基のいずれかに結合し、Ｒ１、Ｒ２は各々独立してアルキル基、アルコキシ基、アリール基又はハロゲン原子を表し、ａは０又は１〜３の整数を示し、ａが２以上の場合、Ｒ１はそれぞれ同一でも異なっていてもよく、ｂは０又は１〜４の整数を示し、ｂが２以上の場合、Ｒ２はそれぞれ同一でも異なっていてもよく、ｎは１〜６の整数を示す。）
【００１０】
ｎは１〜６の整数であり、例えば、Ａが水素原子の場合、ｎは１であり、Ａが単結合、或いはメチレン基等の２価の結合基の場合、ｎは２である。好ましくはｎは１〜４、より好ましくは１又は２である。
また、Ａがｎ価の結合基である場合、結合基としては炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子またはリン原子を少なくとも１原子含む基であり、例えば、好ましくはエーテル基（−Ｏ−）、スルフィド基（−Ｓ−）、スルホニル基（−ＳＯ２−）、カルボニル基（−ＣＯ−）、又はこれらの結合基を含んでいてもよい脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基が挙げられる。
【００１１】
前記、Ａである脂肪族炭化水素基としては、飽和脂肪族炭化水素基又は不飽和脂肪族炭化水素基であってもよく、具体的には例えば、直鎖状乃至分枝鎖状の脂肪族炭化水素基、単環式脂環炭化水素基、多環式脂環炭化水素基、架橋環式脂環炭化水素基又はテルペン飽和炭化水素及びこれらの鎖状と環状の両方を含む脂肪族炭化水素基が挙げられ、また、このような脂肪族炭化水素基には芳香族炭化水素基、エーテル基（−Ｏ−）、スルフィド基（−Ｓ−）、スルホニル基（−ＳＯ２−）、カルボニル基（−ＣＯ−）等の基を含んでいてもよい。
【００１２】
前記、Ａである芳香族炭化水素基としては、単核でも多核でもよく、例えば、ベンゼン環のような単環式でも、ナフタレン環のような縮合多環式であってもよい。また、芳香族炭化水素基には脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基等の置換基を有していてもよい。
これらのうち好ましい結合基Ａとしては、水素原子（ｎ＝１）、炭素原子―炭素原子単結合（ｎ＝２）、また、１価の結合基（ｎ＝１）としては、アルキル基、アルコキシ基、アリール基又はハロゲン原子等が挙げられ、具体的には、後記Ｒ１と同じである。
好ましい２価の結合基としては、第一に、直鎖状、分岐鎖状、環状の脂肪族炭化水素基、特にアルキレン基が挙げられる。
【００１３】
具体的には例えば、メチレン、１，２−エタンジイル、１，３−プロパンジイル、１，１−デカンジイル、１，１−エタンジイル、２，２−プロパンジイル、２，２−ヘキサフルオロプロパンジイル、１，１−プロパンジイル、２，２−ブタンジイル、４−メチルペンタン−２，２−ジイル、３，３−ペンタンジイル、２−メチルプロパン−１，１−ジイル、２−エチルヘキサン−１，１−ジイル、１，１−シクロヘキサンジイル、１，１−シクロペンタンジイル、１−メチル−４−イソプロピルシクロヘキサン−１，３−ジイル、３，３，５−トリメチルシクロヘキサン−１，１−ジイル、４−メチルシクロヘキサン−１，１−ジイル等が挙げられる。
好ましい２価の結合基として第２に、中心に脂肪族基を含んでもよい２価の芳香族基が挙げられる。具体的には例えば、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、４，４’−ビフェニレン、２，２’−ビフェニレン、４，４’−イソプロピリデンジフェニレン、９，９−フルオレンジイル等が挙げられる。また、これらの芳香族基にはアルキル基、アルコキシ基、アリール基又はハロゲン原子の置換基を有していてもよい。
【００１４】
好ましい２価の結合基として第３に、２価のアルキレン基と芳香族炭化水素基の両方有する基が挙げられる。具体的には例えば、フェニルメチルメチレン、ジフェニルメチレン、１−フェニルエタン−１，１−ジイル等が挙げられる。また、これらの基にはアルキル基、アルコキシ基、アリール基又はハロゲン原子の置換基を有していてもよい。
【００１５】
好ましい２価の結合基としては上記以外のものとして、具体的には例えば、エーテル基（−Ｏ−）、硫黄原子（−Ｓ−）、スルホニル基（−ＳＯ２−）、カルボニル基（−ＣＯ−）、１，３−ベンゼンジカルボニル、１，４−ベンゼンジカルボニル、４，４’−ビフェニルジカルボニル、３，３’−ビフェニルジカルボニル、１，４−ナフタレンジカルボニル、２，６−ナフタレンジカルボニル、４，４’−ジフェニルメタンジカルボニル、４，４’−ジフェニルエーテルジカルボニル、４，４’−ベンゾフェノンジカルボニル、フェニルホスフィンオキシド−Ｐ，Ｐ−ジイル等が挙げられる。
【００１６】
また、好ましい３価の結合基としては、直鎖状、分岐鎖状、環状のアルカントリイル基が挙げられる。このような基としては、具体的には例えば、メタントリイル、１，１，１−エタントリイル、２，２，４−ブタントリイル、１，１，４−シクロヘキサントリイル、１，１，３−シクロヘキサントリイル、１，１，３−シクロペンタントリイル等が挙げられる。
好ましい３価の結合基としては上記以外に、例えば３価の芳香族基が挙げられ、このような基としては具体的には例えば、１，３，５−ベンゼントリイルが挙げられ、また、アルカントリイル基と芳香族炭化水素基を両方有する基が挙げられる。このような基としては具体的には例えば、
2015107934.tif 000003
（式中、*印は 結合位置を示す）
等が挙げられる。
【００１７】
また、好ましい４価の結合基としては、具体的には例えば、１，１，２，２−エタンテトライル、
2015107934.tif 000004
（式中、*印は 結合位置を示す）
等が挙げられる。
【００１８】
また、好ましい６価の結合基としては、具体的には例えば、
2015107934.tif 000005
（式中、*印は 結合位置を示す）
等が挙げられる。
【００１９】
一般式（１）において、式中、Ｂはオキサゾリン基が置換したベンゼン環に縮合している単環または多環炭化水素基を表し、ｐは０又は１の整数を示し、好ましくはｐは０である。
ｐが０の場合、即ちＢが縮合していない場合、オキサゾリン基が置換した環はベンゼン環であり、また、ｐが１の場合、即ちＢが縮合している場合、オキサゾリン基が置換したベンゼン環は、該ベンゼン環を含む多環化合物基であり、該多環化合物基は脂肪族環、芳香族環を含んでいてもよく、具体的には例えば、インダン環、テトラリン環、ナフタレン環、アントラセン環、フルオレン環、ナフタセン環、ピレン環、フェナントレン環などが挙げられる。これらの多環化合物基は、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲンまたは酸素原子（環状エーテル基）等で置換されていてもよい。
【００２０】
Ｒ１で表される置換基はアルキル基、アルコキシ基、アリール基、ハロゲン原子を表し、ａは０又は１〜３の整数を示し、好ましくは０、１又は２である。ａが２以上の場合、Ｒ１はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。
好ましいアルキル基としては、例えば、炭素原子数１〜６の直鎖状、分岐鎖状のアルキル基または炭素原子数５〜６の環状のアルキル基等が挙げられる。
また該アルキル基は、本願の効果を損なわない範囲においてフェニル基、アルコキシ基、ハロゲンまたは酸素原子（環状エーテル基）等の置換基を有していてもよい。
具体的には例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、シクロへプチル基等が挙げられ、特に好ましいアルキル基としては、メチル基、トリフルオロメチル基が挙げられる。
【００２１】
好ましいアルコキシ基としては、例えば、炭素原子数１〜６の直鎖状、分岐鎖状のアルコキシ基または炭素原子数５〜６の環状のアルコキシ基等が挙げられる。
またアルコキシ基は、本願の効果を損なわない範囲においてフェニル基、アルコキシ基、ハロゲンまたは酸素原子（環状エーテル基）等の置換基を有していてもよい。
具体的には例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられ、特に好ましいアルコキシ基としてはメトキシ基が挙げられる。
【００２２】
好ましいアリール基としては、例えば、炭素原子数６〜２０のアリール基等が挙げられる。
具体的には例えば、フェニル基、２−トリル基、３−トリル基、４−トリル基、２，３−キシリル基、２，４−キシリル基、２，５−キシリル基、２，６−キシリル基、３，４−キシリル基、３，５−キシリル基、２，３，４−トリメチルフェニル基、２，３，５−トリメチルフェニル基、２，３，６−トリメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、３，４，５−トリメチルフェニル基、２，３，４，５−テトラメチルフェニル基、２，３，４，６−テトラメチルフェニル基、２，３，５，６−テトラメチルフェニル基、ペンタメチルフェニル基、エチルフェニル基、ｎ−プロピルフェニル基、イソプロピルフェニル基、ｎ−ブチルフェニル基、ｓｅｃ−ブチルフェニル基、ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、ｎ−ペンチルフェニル基、ネオペンチルフェニル基、ｎ−ヘキシルフェニル基、ｎ−オクチルフェニル基、ｎ−デシルフェニル基、ｎ−ドデシルフェニル基、ｎ−テトラデシルフェニル基、ナフチル基及びアントラセニル基等が挙げられる。
またアリール基には、本願の効果を損なわない範囲において炭素原子数１〜４のアルキル基、アルコキシ基及び／又はハロゲン原子を１〜３程度有していてもよい。
ハロゲン原子としては、具体的には例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
【００２３】
また、Ｒ２で表される置換基は、一般式（１）におけるＲ１のそれと同じである。しかしながらＲ２において好ましいものは、アルキル基、アルコキシ基であり、特に好ましいものは、３級アルキル基であり、具体的にはｔ−ブチル基等があげられる。ｂは０又は１〜４の整数を示し、好ましくは０、１又は２である。ｂが２以上の場合、Ｒ２はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。
このような、一般式（１）で表される２−（ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール類としては、具体的には例えば、
２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール、
２−（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール、
２−（３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール、
２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール、
２−（３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール、
２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール、
２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルベンゾオキサゾール、
２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−メチルベンゾオキサゾール、
２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−６−メチルベンゾオキサゾール、
２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシベンゾオキサゾール、
２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−トリフルオロメチルベンゾオキサゾール、
２−（３−イソプロピル−４−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール、
２−（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール、
２−（３−シクロヘキシル−４−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール、
２−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール、
２−（３−フェニル−４−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール、
２−（３−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール、
２−（４，６−ジ−ｔ−ブチル−３−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール、
２，２’−ビス（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−５，５’−ビベンゾオキサゾール、
２，２’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−５，５’−ビベンゾオキサゾール、
２，２’−ビス（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−５，５’−ビベンゾオキサゾール、
ビス（２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−５−ベンゾオキサゾリル）メタン、
ビス（２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−ベンゾオキサゾリル）メタン、
２，２−ビス（２−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−５−ベンゾオキサゾリル）プロパン、
２，２−ビス（２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−ベンゾオキサゾリル）プロパン、
１，１−ビス（２−（３−メチル−５−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−ベンゾオキサゾリル）シクロヘキサン、
１，１−ビス（２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−ベンゾオキサゾリル）シクロヘキサン、
１，１−ビス（２−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−５−ベンゾオキサゾリル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン、
１，１−ビス（２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−ベンゾオキサゾリル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン、
１，３，５−トリス（ビス（２−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−５−ベンゾオキサゾリル）メチル）ベンゼン、
１，３，５−トリス（ビス（２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−ベンゾオキサゾリル）メチル）ベンゼン等が挙げられる。
【００２４】
本発明の２−（ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール類の製造方法によれば、互いに隣接する炭素原子の一方にヒドロキシル基、他方にニトロ基が置換したベンゼン環又は該ベンゼン環を含む縮合多環炭化水素環を少なくとも分子中に１個有する２−ニトロフェノール類化合物（２−ニトロフェノール類）と、メチル基とヒドロキシル基が共に置換したベンゼン環を有するメチルフェノール類化合物（メチルフェノール類）を出発原料とし、反応を行うことにより、目的とする２−（ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール類が得られる。
【００２５】
２−ニトロフェノール類としては、互いに隣接する炭素原子の一方にヒドロキシル基、他方にニトロ基が置換したベンゼン環又は該ベンゼン環を含む縮合多環炭化水素環を少なくとも分子中に１個有する化合物であって、メチルフェノール類と縮合反応が可能なものであれば特に制限はない。好ましくは下記一般式（２）で表される２−ニトロフェノール類である。
一般式（２）              
2015107934.tif 000006
（式中Ａ、Ｂ、Ｒ１、ｐ、aおよびｎは一般式（１）のそれと同じである。）
【００２６】
メチルフェノール類としてはメチル基とヒドロキシル基が共に置換したベンゼン環を有する化合物であって、前記２−ニトロフェノール類と縮合反応が可能なものであれば特に制限はない。好ましくは下記一般式（３）で表されるメチルフェノール類である。
一般式（３）                                 
2015107934.tif 000007
（式中、Ｒ２、ｂは一般式（１）のそれと同じである。）
【００２７】
例えば、２−ニトロフェノール類として２−ニトロフェノールと、メチルフェノール類として２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノールとの反応により２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾールを得る反応は下記の反応式（１）で示される。
反応式（１）
2015107934.tif 000008
出発原料として用いられる２−ニトロフェノール類としては、互いに隣接する炭素原子の一方にヒドロキシル基、他方にニトロ基が置換したベンゼン環又は該ベンゼン環を含む縮合多環炭化水素環を少なくとも分子中に１個有する化合物であって、メチルフェノール類と縮合反応が可能なものであれば特に制限はないが、好ましくは上記一般式（２）で表される２−ニトロフェノール類である。
このような２−ニトロフェノール類は、例えば、特開昭６３−３３３５３号公報、特開平１１−１０６３６５号公報、ＷＯ０１／８１２９３号公報等に記載の公知の方法により得られる。具体的には例えば、１−ヒドロキシフェニル骨格を含むフェノール誘導体を実質的に硝酸以外の酸が存在しない条件下において５０〜８０％硝酸で５℃以下の温度においてニトロ化することにより得られる。１−ヒドロキシフェニル骨格を含むフェノール誘導体とは、好ましくは例えば、前記一般式（２）で表されるビスニトロフェノール類に対応して、下記一般式（４）で表される。
一般式（４）  
2015107934.tif 000009
（式中Ａ、Ｂ、Ｒ１、ｐ、ａおよびｎは一般式（１）のそれと同じである。）
【００２８】
２−ニトロフェノール類としては、具体的には例えば、一般式（１）で表される２−（ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール類に対応して、２−ニトロフェノール、２−ニトロ−３−メチルフェノール、２−ニトロ−６−フェニルフェノール、２−ニトロ−６−シクロヘキシルフェノール、２−ニトロ−４−メチルフェノール、２−ニトロ−５−メチルフェノール、２−ニトロ−４−メトキシフェノール、２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェノール、１−ニトロ−２−ナフトール、２−ニトロ−１−ナフトール、３−ニトロ−２−ナフトール、２−ニトロ−３−フェナントロール、３−ニトロ−２−フェナントロール、３，３’−ジニトロ−４，４’−ジヒドロキシビフェニル、ビス（３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニル）メタン、２，２−ビス（３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパン、１，１−ビス（３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサン、１，１−ビス（３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニル）−３，３，５−トリメチルシクロヘキサン、ビス（３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニル）メチルフェニルメタン、９，９−ビス（３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニル）フルオレン、ビス（３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニル）ジフェニルメタン、ビス（３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニル）スルホン、２，２−ビス（３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニル）ヘキサフルオロプロパン、３，３’−ジニトロ−４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン、１，３−ビス（３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニルカルボニル）ベンゼン、１，４−ビス（３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニルカルボニル）ベンゼン、４，４’−ビス（３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニルカルボニル）ビフェニル、３，３’−ビス（３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニルカルボニル）ビフェニル、１，４−ビス（３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニルカルボニル）ナフタレン、２，６−ビス（３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニルカルボニル）ナフタレン、４，４’−ビス（３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニルカルボニル）ジフェニルメタン、４，４’−ビス（３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニルカルボニル）ジフェニルエーテル、４，４’−ビス（３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニルカルボニル）ベンゾフェノン、ビス（３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニル）フェニルホスフィンオキシド、トリス（３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニル）メタン、１，１，１−トリス（３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニル）エタン、１，３，５−トリス（３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニル）ベンゼン等が挙げられる。
【００２９】
本発明の２−（ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール類の製造方法において、原料として用いられるメチルフェノール類としては、メチル基とヒドロキシル基が共に置換したベンゼン環を有する化合物であって、前記２−ニトロフェノール類と脱水縮合反応が可能なものであれば特に制限はないが、好ましくは上記一般式（３）で表されるメチルフェノール類である。
一般式（３）において、式中、原料の反応性の点からは、置換基Ｒ２は、好ましくはアルキル基であり、より好ましくは３級アルキル基である。アリール基及びハロゲン原子は収率の点では好ましくない。また、ヒドロキシル基及び置換基Ｒ２の置換位置としては、置換基Ｒ２はヒドロキシル基に対してオルソ位又はパラ位に置換していることが好ましく、ヒドロキシル基はメチル基に対してパラ位又はオルソ位が好ましく、パラ位がより好ましい。
【００３０】
また、置換基Ｒ２はヒドロキシル基に対して２つのオルソ位と１つのパラ位がメチル基又は置換基Ｒ２によりすべて置換していることが好ましい。より好ましくは、ヒドロキシル基がメチル基に対してパラ位であり、ｂ＝２であり、置換基Ｒ２は２つとも水酸基に対してオルソ位に置換していることであり、また、前記その置換基Ｒ２が３級アルキル基またはアルコキシ基であることが特に好ましい。
従って、メチルフェノール類としては、具体的には例えば、一般式（１）で表される２−（ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール類に対応して、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルフェノール、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−メチルフェノール、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール、２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルフェノール、２−メトキシ−４−メチルフェノール、３−メトキシ−５−メチルフェノール、２，６−ジメトキシ−４−メチルフェノール、２−イソプロピル−４−メチルフェノール、４−イソプロピル−３−メチルフェノール、２−イソプロピル−５−メチルフェノール、２−シクロヘキシル−４−メチルフェノール等が挙げられる。
【００３１】
本発明の２−（ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール類の製造方法には、２−ニトロフェノール類とメチルフェノール類との反応に際し、メチルフェノール類は２−ニトロフェノール類中に含まれる２−ニトロフェノール骨格１モルに対して１モル倍以上であり、好ましくは１〜１０モル倍の範囲、より好ましくは１．３〜５モル倍の範囲、特に好ましくは１．５〜４モル倍の範囲で用いられるが、これに限定されるものではない。
また、溶媒を用いずに反応する場合にはさらに過剰に用いることもできる。
ここで、２−ニトロフェノール骨格のモル数とは、（２−ニトロフェノール類のモル数）×（２−ニトロフェノール骨格数）であり、例えば２−ニトロフェノール類が上記一般式（２）で表される場合には、２−ニトロフェノール類のモル数×ｎである。
【００３２】
本発明の製造方法において、反応に際し、触媒は用いなくてもよい。しかしながら反応を促進し、収率を向上させる点から使用した方が好ましい。触媒を用いる場合、触媒としては鉄系触媒（鉄、鉄塩）、硫黄系触媒（硫黄単体、硫化物）、コバルト系触媒（コバルト塩）等を用いることができる。このような触媒は2種以上を併用して用いてもよい。また、これらとニッケル、パラジウム、白金等の貴金属を併用してもよい。しかしこれらに限定されるものではない。
鉄系触媒としては、具体的には例えば、鉄（鉄粉）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、アセチルアセトン鉄（III）、酢酸鉄（II)、臭化鉄(II)、塩化鉄(II)、ヨウ化鉄(II)、フッ化鉄（II)、シュウ酸鉄（II)、鉄フタロシアニン（II)、硫酸鉄（II)、硫化鉄（II)、酢酸鉄（III)、臭化鉄(III)、塩化鉄(III)、ヨウ化鉄(III)、フッ化鉄（III)、シュウ酸鉄（III)、鉄フタロシアニン（III)、硫酸鉄（III)、硫化鉄（III)、硝酸鉄（III)等が挙げられる。これらは２種以上を併用してもよく、また主として経済性の点から鉄（鉄粉）が好ましい。
硫黄系触媒としては、具体的には例えば、硫黄、硫化鉄、硫化ナトリウム、硫化カリウム、硫化アンモニウム、硫化水素ナトリウム、硫化水素カリウム、硫化水素アンモニウム、多硫化ナトリウム、多硫化カリウム、多硫化アンモニウム、硫化タングステン、硫化銅、硫化ニッケル、硫化モリブデン、硫化コバルト、硫化タングステン／硫化ニッケル、硫化モリブデン／硫化ニッケル、硫化モリブデン／硫化コバルト等が挙げられる。これらは２種以上を併用してもよく、また主として経済性の点から硫黄又は硫化ナトリウムが好ましい。コバルト系触媒としては、具体的には例えば、塩化コバルト（II）、臭化コバルト（II）、ヨウ化コバルト（II）、塩化コバルト（III）等が挙げられる。これらは２種以上を併用してもよい。
【００３３】
触媒の使用量は、特に限定されるものではなく、また、好ましい使用量は触媒により、更には反応条件によって適量が異なるので一概には言えないが、例えば、原料の２−ニトロフェノール類に含まれる２−ニトロフェノール骨格１モルに対し、鉄系触媒では、好ましくは０．０１〜５モル倍の範囲、より好ましくは０．０５〜３モル倍の範囲、特に好ましくは０．０５〜２モル倍の範囲である。
硫黄系触媒では、好ましくは０．００５〜１０モル倍の範囲、より好ましくは０．０１〜５モル倍の範囲、特に好ましくは０．０５〜３モル倍の範囲である。        
反応温度は、好ましくは、１６０〜２００℃、より好ましくは１７０〜１９０℃、特に好ましくは１７５〜１８５℃の範囲で行われる。
このような反応条件において、反応は、原料を全て反応系内に添加して、所定の反応温度まで昇温した後、その反応温度を保ちながら、通常、５〜３０時間程度行う。
【００３４】
反応に際し、反応溶媒は用いてもよく、また用いなくてもよい。例えば、原料のメチルフェノール類やニトロフェノール類は融点が低く、反応させる際に液状であればそれ自体溶媒となるので、反応操作性に問題がなければ、溶媒を用いなくてもよい。
しかし、工業的生産時の操作性や反応速度の向上などの理由で、反応に際し、反応溶媒を使用することが好ましい。
反応溶媒を用いる場合、反応に際し、反応温度において反応容器から留出せず、また反応に不活性である等反応に悪影響がなければ、溶媒の種類は特に制限はない。
好ましい反応溶媒としては、具体的には例えば、ビフェニル、ターフェニル等の芳香族炭化水素、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素、フェネトール、ブチルフェニルエーテル等のアルキルアリールエーテル類、ジフェニルエーテル、ジ−ｐ−トリルエーテル等のジアリールエーテル類等の芳香族炭化水素エーテル系、ジイソプロピルナフタレン等のアルキル置換ナフタレン類、デカリン、ケロシン等の脂肪族炭化水素、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル等のポリアルキレングリコールエーテル類、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒等が挙げられる。しかしこれらに限定されるものではない。このような溶媒は２種以上併用して用いられても良い。
【００３５】
溶媒の使用量は特に限定されるものではなく、また、好ましい使用量は原料の融点、反応温度等の条件により異なるので、一概には言えないが、例えば、原料の２−ニトロフェノール類１重量部に対し、好ましくは１〜５０重量部の範囲、より好ましくは１０〜４０重量部の範囲である。
反応に際し、反応圧力は常圧下、加圧下または減圧下のいずれでもよい。好ましくは常圧であるが、反応溶媒や原料の沸点が反応温度よりも低い場合などは、反応圧力を加圧条件にするなど調整してもよい。
また、反応雰囲気は、不活性ガス（窒素、アルゴン等）雰囲気下で行うのが好ましい。
反応に際し、反応材料の添加方法、反応方法については、特に制限はない。例えば、原料、触媒、及び必要に応じて反応溶媒を一括して反応容器に仕込み、その後、不活性ガス雰囲気において反応温度まで昇温し、攪拌下に反応を行ってもよい。また、原料の２−ニトロフェノール類、触媒及び必要に応じて反応溶媒を仕込んだ反応容器に、不活性ガス雰囲気において原料メチルフェノール類を反応温度下において逐次添加してもよい。
好ましい態様によれば、例えば、反応容器に所定量の２−ニトロフェノール類、メチルフェノール類、触媒及び反応溶媒を仕込み、窒素気流下に攪拌しながら、所定の反応温度まで昇温し、その反応温度を保ちながら反応を行う。
【００３６】
反応終了後、得られた反応混合物から、常法に従って、触媒分離、低沸点分の留出分離、濃縮、晶析濾過等の公知の方法を適宜に用いることにより、本発明の製造方法の目的物である２−（ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール類の粗製品を得ることができ、これを、更に必要に応じて、再度、晶析濾過、カラム分離等の方法にて精製すれば、高純度品を得ることができる。
例えば、反応液をそのまま冷却もしくは貧溶媒を加えて冷却することにより、結晶が析出する場合にはその結晶を濾別することで、粗製又は高純度の目的物を得ることができる。または、反応終了後、反応溶媒等を減圧下にて濃縮し、その残渣をカラムクロマトグラフィー等により精製することで高純度品を得ることもできる。
【実施例】
【００３７】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は以下の実施例にのみ制限されるものではない。
実施例１
２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾールの製造
還流器を備えた１００ｍｌ容量の試験管に２−ニトロフェノール４１７．４ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール１３２１．１ｍｇ（６．００ｍｍｏｌ）、硫黄粉末９６．１ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）、鉄粉 １６．８ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）及びｏ−ジクロロベンゼン８ｍｌを仕込み、常温で反応容器をアルゴン置換した。
その後、温度を１８０℃に昇温し、当該温度において還流を行いながら撹拌下に２４時間反応を行った。液体クロマトグラフィーによる反応収率は７６％であった。
反応終了後、減圧下に低沸点物を留出させて、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、粗生成物を得た。さらに粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィーにて精製し、２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール ５５９．５ｍｇを得た。２−ニトロフェノールに対する収率は５８%だった。  
2015107934.tif 000010
1H NMR同定結果（300MHz、溶媒：CDCl3、内部標準：テトラメチルシラン）
【表１】
2015107934.tif 000011
【００３８】
実施例２〜１２
２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾールの製造
表２に記載した触媒及び溶媒をそれぞれ用いた以外は実施例１と同様に反応させた。その反応収率について表２に示す。
【表２】
2015107934.tif 000012
dppf：１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
Fe(acac)3：アセチルアセトン鉄（III）
【００３９】
実施例１３
１，１−ビス［２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−ベンゾオキサゾリル］−３,３,５−トリメチルシクロヘキサンの合成
還流器を備えた１００ｍｌの試験管に１，１−ビス（３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニル）−３,３,５−トリメチルシクロヘキサン ６００．５ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）と２，６−ジ−tert−ブチル−ｐ−クレゾール１３２２．３ｍｇ（６．００ｍｍｏｌ）と硫黄粉末９６．２ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）と鉄粉１６．８ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）とo-ジクロロベンゼン８ｍｌと撹拌用マグネットを仕込んだ後、常温で試験管内をアルゴン置換した。
その後、撹拌しながら温度180℃に昇温し、当該温度において還流を行いながら４８時間反応を行った。反応終了後、減圧下に低沸点物を留出させて、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、１，１−ビス［２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−ベンゾオキサゾリル］−３,３,５−トリメチルシクロヘキサン５７１．５ｍｇを得た。１，１−ビス（３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニル）−３,３,５−トリメチルシクロヘキサンに対する収率は５０％だった。
分子量(M+H)+   769.4964（HRMS / MALDI-TOF）
1H NMR測定（300MHz、溶媒：CDCl3）：表３参照
2015107934.tif 000013
1H NMR同定結果（300MHz、溶媒：CDCl3、内部標準：テトラメチルシラン）
【表３】
2015107934.tif 000014
【００４０】
実施例１４
２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−４−メチルベンゾオキサゾールの製造
２−ニトロフェノールの代わりに２−ニトロ−３−メチルフェノールを用いた以外は実施例１と同様に反応させ、単離した。収率は84％であった。
1H NMR測定（300MHz、溶媒：CDCl3、内部標準：テトラメチルシラン）：δ 8.09 (s, 2H), 7.37 (br d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (br d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.53 (s, 18H)
13C NMR 測定(75 MHz、溶媒：CDCl3、内部標準：CDCl3）：δ 163.4, 156.9, 150.4, 141.7, 136.4, 130.0, 125.0, 124.8, 123.9, 118.7, 107.6, 34.5, 30.2, 16.6
分子量(M)+   337.2017（HRMS / EI）
【００４１】
実施例１５
２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−メトキシベンゾオキサゾールの製造
２−ニトロフェノールの代わりに２−ニトロ−４−メトキシフェノールを用いた以外は実施例１と同様に反応させ、単離した。収率は76％であった。
1H NMR測定（300MHz、溶媒：CDCl3、内部標準：テトラメチルシラン）：δ 8.07 (s, 2H), 7.43 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.52 (s, 18H)
13C NMR 測定(75 MHz、溶媒：CDCl3、内部標準：CDCl3）：δ 164.9, 157.2, 157.0, 145.3, 143.2, 136.5, 124.9, 118.5, 112.7, 110.4, 102.7, 55.9, 34.5, 30.2
分子量(M)+   353.1984（HRMS / EI)
【００４２】
実施例１６
２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−５−トリフルオロメチルベンゾオキサゾールの製造
２−ニトロフェノールの代わりに２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェノールを用いた以外は実施例１と同様に反応させ、単離した。収率は43％であった。
1H NMR測定（300MHz、溶媒：CDCl3、内部標準：テトラメチルシラン）：δ 8.10 (s, 2H), 8.01 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 1.53 (s, 18H)
13C NMR 測定(75 MHz、溶媒：CDCl3、内部標準：CDCl3）：δ 165.8, 157.7, 152.4, 142.6, 136.7, 127.1 (q, J = 32.4 Hz), 125.3, 124.3 (q, J = 272.2 Hz), 121.5 (q, J = 3.4 Hz), 117.7, 117.1 (q, J = 3.7 Hz), 110.6, 34.5, 30.2
19F NMR測定(280 MHz、溶媒：CDCl3、外部標準：ＣＦ３ＣＯＯＨ)：δ -60.0
分子量(M)+  391.1735（HRMS/EI)
【００４３】
実施例１７
２−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾールの製造
２，６−ジ−ｔ−ブチル−ｐ−クレゾールの代わりに２，６−ジメトキシ−ｐ−クレゾールを用いた以外は実施例１と同様に反応させ、単離した。収率は21％であった。
1H NMR測定（300MHz、溶媒：CDCl3、内部標準：テトラメチルシラン）：δ 7.76-7.73 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.37-7.30 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.02 (s, 6H)
13C NMR 測定(75 MHz、溶媒：CDCl3、内部標準：CDCl3）：δ 163.2, 150.7, 147.3, 142.1, 138.1, 124.7, 124.5, 119.6, 118.2, 110.3, 104.6, 56.5
分子量(M)+    271.0854（HRMS/EI)
【００４４】
このように本発明の方法によれば、反応原料として高価な安息香酸類や、ベンジジン類のような毒性の強い化合物を用いる必要がなく、工業的に取り扱うことがより容易であり、かつ入手容易な原料を用いることができる。
触媒を使用する場合であっても、比較的安価で入手可能な鉄と硫黄を触媒に用いることで反応を促進できるなど、工業的に実施容易な反応条件下において、目的とする２−（ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール類を得ることができる効果を発揮できた。
このようにして得られた２−（ヒドロキシフェニル）ベンゾオキサゾール類は、例えば、エポキシ樹脂やポリベンゾオキサゾール樹脂等の樹脂や、医薬、農薬、塗料並びに電子材料の原料もしくはその中間体として用いることができる。