(57)【要約】      （修正有）【課題】ナフタレンスルホニルクロリドを経ずに、カルモジュリン阻害剤として用いているナフタレンスルホンアミド化合物の合成法で、スルホンアミド基がナフタレン環の２位に位置し、更に置換基として酸素原子等の電子供与性の置換基を導入した新規な４−置換−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン付加物の提供。【解決手段】１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドがアミン存在下、アルコキシカルボニル化剤、イソシアネート化合物又は、アシル化剤と反応した式（１）で示される４−置換−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン付加物。2015218129.tif 000019（Ｘはアシル基、アルコキシカルボニル基又はアミノカルボニル基；ａｍｉｎｅは三級アミン、二級アミン、一級アミン又はピリジン類；ｎは１又は２）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示される４−置換−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン付加物。
【化１】
2015218129.tif 000015
（一般式（１）中、Ｘはアシル基、アルコキシカルボニル基又はアミノカルボニル基のいずれかを示し、ａｍｉｎｅは三級アミン、二級アミン、一級アミン又はピリジン類のいずれかを示し、ｎは１または２を表す。）
【請求項２】
下記一般式（２）で示される４−アシルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン付加物。
【化２】
2015218129.tif 000016
（一般式（２）中、Ａはアルキル基又はアリール基を示し、ａｍｉｎｅは三級アミン、二級アミン、一級アミン又はピリジン類のいずれかを示し、ｎは１または２を表す。）
【請求項３】
下記一般式（３）で示される４−アルコキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン付加物。
【化３】
2015218129.tif 000017
（一般式（３）中、Ｂはアルキル基又はアリール基を示し、ａｍｉｎｅは三級アミン、二級アミン、一級アミン又はピリジン類のいずれかを示し、ｎは１または２を表す。）
【請求項４】
下記一般式（４）で示される４−置換アミノカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン付加物。
【化４】
2015218129.tif 000018
（一般式（４）中、Ｒはアルキル基又はアリール基を示し、ａｍｉｎｅは三級アミン、二級アミン、一級アミン又はピリジン類のいずれかを示し、ｎは１または２を表す。）
【請求項５】
１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドをアミン存在下、アシル剤と反応させることを特徴とする請求項２に記載の４−アシルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン付加物の製造方法。
【請求項６】
１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドをアミン存在下、アルコキシカルボニル化剤と反応させることを特徴とする請求項３に記載の４−アルコキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン付加物の製造方法。
【請求項７】
１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドをアミン存在下イソシアネート化合物と反応させることを特徴とする請求項４に記載の４−置換アミノカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアド・アミン付加物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−置換−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン付加物及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の４−置換−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン付加物は新規化合物であり、芳香環であるナフタレン環にスルホンアミド基が置換した構造となっている。このような芳香環にスルホンアミド基を持つ化合物は、特異な生理活性を有する場合があり、医薬品として用いられている。たとえば、サルファ剤（４−アミノベンゼンスルホンアミド官能基を持つ化合物）やチアジド系利尿剤（トリクロルメチアジドなど）、更にはカルモジュリン阻害剤などが知られている。
【０００３】
特に、ナフタレン環にスルホンアミド基が置換した化合物は血管拡張作用や血小板凝集阻害作用を持つものがあり、カルモジュリン阻害剤として用いられている。
【０００４】
カルモジュリンは、真核細胞に広く分布しているタンパク質であり、細胞内の存在箇所も、細胞内小器官内、膜の上なども含め様々である。このカルモジュリンはカルシウムイオンと特異的に結合するたんぱく質の一つであり、炎症、代謝、アポトーシス、筋肉収縮など様々な過程にかかわっている。タンパク質の多くは単独ではカルシウムに結合することはできないため、このカルモジュリンを利用してカルシウム検出や信号変換を行う。また、小胞体や筋小胞体にカルシウムの貯蔵も行う。カルモジュリンはカルシウムが結合すると構造変化を引き起こし、特定の反応のための特定のタンパク質に結合できるようになり、不活性な酵素の活性化をひき起こすことができる。この結果、カルモジュリンは血小板凝集−放出反応、平滑筋収縮、神経伝達物質の合成及び遊離並びに環状ヌクレオチド代謝に関与する。
【０００５】
従って、カルモジュリンの活性を阻害する物質は、血小板凝集抑制剤、降圧剤、血管拡張剤等の循環器疾患用剤となり得る。
【０００６】
このカルモジュリン阻害剤の一つとしてアリールスルホンアミド化合物（特許文献１）が知られている。しかしながら、このアリールスルホンアミド化合物は、カルモジュリンとの親和性が低く、阻害濃度が高いという欠点がある。そこで、カルモジュリンとの親和性を高めるため、アリール基をより電子密度の高いナフタレン骨格としたナフタレンスルホンアミド化合物が報告されている（特許文献２）。
【０００７】
更に、ナフタレンスルホンアミド系のカルモジュリン阻害剤として、Ｗ−５［Ｎ−（６−Ａｍｉｎｏｈｅｘｙｌ）−１−ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ塩酸塩］、Ｗ−７［Ｎ−（６−Ａｍｉｎｏｈｅｘｙｌ）−５−ｃｈｌｏｒｏ−１−ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄe塩酸塩]、Ｗ−１２［Ｎ−（４−Ａｍｉｎｏｂｕｔｙｌ）−２−ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ塩酸塩］、Ｗ−１３［Ｎ−（４−Ａｍｉｎｏｂｕｔｙｌ）−５−ｃｈｌｏｒｏ−２−ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄe塩酸塩］などが知られている（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開昭５２−０２５７４２号公報
【特許文献２】特開平１０−３１６６４９号公報
【０００９】
【非特許文献１】メルクミリポア、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、阻害剤ガイドブック第２版２８カルシウムシグナル関連阻害剤Ｐ１０８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従来、カルモジュリン阻害剤として用いられているナフタレンスルホンアミド化合物のナフタレン骨格への置換基はハロゲン原子に限られていた。置換基として酸素原子等の電子供与性の置換基を有するナフタレンスルホンアミド化合物について、カルモジュリン阻害剤としての活性は知られていない。このことは、ナフタレンスルホンアミドの合成方法として、ナフタレンスルホニルクロリドを経る工程しか知られておらず、このスルホニルクロリドを合成する過程で原料とし用いられるナフタレンスルホン酸化合物が限られてしまうからと考えられる。そこで本発明の課題は、ナフタレンスルホニルクロリドを経ずに、安価にナフタレンスルホンアミドを合成する方法を考案し、カルモジュリン阻害剤としての可能性を有する新規なナフタレンスルホン酸アミド化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記課題について、発明者は鋭意検討した結果、スルホンアミド基がナフタレン環の２位に位置し、さらに置換基として酸素原子等の電子供与性の置換基を導入した新規な４−置換−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン付加物を開発した。
【００１２】
すなわち、本発明は、以下を特徴とする要旨を有するものである。
【００１３】
第１の発明では、一般式（１）で示される４−置換−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン付加物を提供する。
【００１４】
【化１】
2015218129.tif 000002
【００１５】
一般式（１）中、Ｘはアシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基のいずれかを示し、ａｍｉｎｅは三級アミン、二級アミン、一級アミン又はピリジン類のいずれかを示し．ｎは１または２を表す。
【００１６】
第２の発明では、Ｘがアシル基である一般式（２）で表される４−アシルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン付加物を提供する。
【００１７】
【化２】
2015218129.tif 000003
【００１８】
一般式（２）中、Ａはアルキル基又はアリール基を示し、ａｍｉｎｅは三級アミン、二級アミン、一級アミン又はピリジン類のいずれかを示し、ｎは１または２を表す。
【００１９】
第３の発明では、Ｘがアルコキシカルボニル基である一般式（３）で表される４−アルコキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン付加物を提供する。
【００２０】
【化３】
2015218129.tif 000004
【００２１】
一般式（３）中、Ｂはアルキル基又はアリール基を示し、ａｍｉｎｅは三級アミン、二級アミン、一級アミン又はピリジン類のいずれかを示し、ｎは１または２を表す。
【００２２】
第４の発明では、Ｘがアミノカルボニル基である一般式（４）で表される４−置換アミノカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン付加物を提供する。
【００２３】
【化４】
2015218129.tif 000005
【００２４】
一般式（４）中、Ｒはアルキル基又はアリール基を示し、ａｍｉｎｅは三級アミン、二級アミン、一級アミン又はピリジン類のいずれかを示し、ｎは１または２を表す。
【００２５】
第５の発明では、１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドをアミン存在下、アシル剤と反応させることによる４−アシルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン付加物の製造法を提供する。
【００２６】
第６の発明では、１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドをアミン存在下、アルコキシカルボニル化剤と反応させることによる４−アルコキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン付加物の製造法を提供する。
【００２７】
第７の発明では、１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドをアミン存在下、イソシアネート化合物と反応させることによる４−置換アミノカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアド・アミン付加物の製造法を提供する。
【発明の効果】
【００２８】
本発明の４−置換−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン付加物は、ナフタレンスルホンアミド骨格を有する新規な化合物であり、その化学構造からカルモジュリン阻害剤の開発に有用な化合物である。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】本発明の４−置換−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン付加物を合成する原料にあたる１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドのＩＲスペクトルチャートである。
【図２】同様に１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルチャートである。
【図３】同様に１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドのマススペクトルチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
（付加物）
本発明の４−置換−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン付加物は、下記一般式（１）に示す構造を有する化合物である。
【００３１】
【化５】
2015218129.tif 000006
【００３２】
一般式（１）中、Ｘはアシル基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基のいずれかを示し、ａｍｉｎｅは三級アミン、二級アミン、一級アミン又はピリジン類のいずれかを示し、ｎは１または２を表す。
【００３３】
Ｘがアシル基である場合は、一般式（２）で表される４−アシルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン付加物となる。
【００３４】
【化６】
2015218129.tif 000007
【００３５】
一般式（２）中、Ａはアルキル基又はアリール基を示し、ａｍｉｎｅは三級アミン、二級アミン、一級アミン又はピリジン類のいずれかを示し、ｎは１または２を表す。
【００３６】
Ｘがアルコキシカルボニル基である場合は、一般式（３）で表される４−アルコキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン付加物となる。
【００３７】
【化７】
2015218129.tif 000008
【００３８】
一般式（３）中、Ｂはアルキル基又はアリール基を示し、ａｍｉｎｅは三級アミン、二級アミン、一級アミン又はピリジン類のいずれかを示し、ｎは１または２を表す。
【００３９】
Ｘがアミノカルボニル基である場合は、一般式（４）で表される４−置換アミノカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン付加物をとなる。
【００４０】
【化８】
2015218129.tif 000009
【００４１】
一般式（４）中、Ｒはアルキル基又はアリール基を示し、ａｍｉｎｅは三級アミン、二級アミン、一級アミン又はピリジン類のいずれかを示し、ｎは１または２を表す。
【００４２】
一般式（１）乃至（４）において、ａｍｉｎｅで表される三級アミンとしてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、トリ（ｎ−ヘキシル）アミン、トリ（ｎ−オクチル）アミン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン等が挙げられる。
【００４３】
二級アミンとしては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ビス（ｎ−プロピル）アミン、ビス（ｉ−プロピル）アミン、ビス（ｎ−ブチル）アミン、ビス（ｉ−ブチル）アミン、ビス（ｎ−ヘキシル）アミン、ビス（２−エチルヘキシル）アミン、ビス（ｎ−オクチル）アミン、ピペリジン等が挙げられる。一級アミンとしては、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｉ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｉ−ブチルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、２−エチルヘキシルアミン、ｎ−オクチルアミン等が挙げられる。
【００４４】
ピリジン類としては、ピリジン、α−ピコリン、β−ピコリン、γ−ピコリン、キノリン、イソキノリン等が挙げられる。
【００４５】
一般式（２）において、Ａで表されるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等、更にはトリフルオロメチル基等のハロゲン化アルキル基が挙げられ、アリール基としてはフェニル基、トリル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００４６】
一般式（２）で表される代表的な化合物としては、例えば、４−アセチルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリメチルアミン付加物、４−アセチルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン付加物、４−アセチルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリプロピルアミン付加物、４−アセチルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリブチルアミン付加物、４−アセチルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリヘキシルアミン付加物、４−アセチルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド付加物・トリオクチルアミン付加物、４−アセチルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリオクチルアミン付加物、４−アセチルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・ジアザビシクロウンデセン付加物、４−アセチルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリオクチルアミン付加物、４−アセチルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・ジアザビシクロノネン付加物、４−アセチルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・ジメチルアミン付加物、４−アセチルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・ジエチルアミン付加物、４−アセチルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・ジプロピルアミン付加物、４−アセチルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・ジブチルアミン付加物、４−アセチルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・メチルアミン付加物、４−アセチルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・エチルアミン付加物、４−アセチルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・プロピルアミン付加物、４−アセチルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・ブチルアミン付加物、４−アセチルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・ピリジン付加物、４−アセチルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・ピコリン付加物、４−アセチルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・キノリン付加物、４−アセチルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・イソキノリン付加物、４−プロピオニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン付加物、４−ブチリルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン付加物、４−イソブチリルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン付加物、４−バレリルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン付加物、４−イソバレリルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン付加物、４−ヘキサノイルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン付加物、４−ヘプタノイルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン付加物、４−オクタノイルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン付加物、４−トリフルオロアセチルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン付加物、４−ベンゾイルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン付加物、４−（４−メチルベンゾイル）オキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン付加物、４−（２−メチルベンゾイル）オキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン付加物、４−（２−ナフトイルロイルオキシ）−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン付加物、４−（１−ナフトイルロイルオキシ）−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン付加物等が挙げられる。
【００４７】
一般式（３）において、Ｂで表されるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等が挙げられ、アリール基としてはフェニル基、トリル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００４８】
一般式（３）で表される化合物としては、例えば次のものが挙げられる。すなわち、４−メトキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリメチルアミン付加物、４−メトキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン付加物、４−メトキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリプロピルアミン付加物、４−メトキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリブチルアミン付加物、４−メトキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリヘキシルアミン付加物、４−メトキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド付加物・トリオクチルアミン付加物、４−メトキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリオクチルアミン付加物、４−アセチルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・ジアザビシクロウンデセン付加物、４−メトキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリオクチルアミン付加物、４−アセチルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・ジアザビシクロノネン付加物、４−メトキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・ジメチルアミン付加物、４−メトキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・ジエチルアミン付加物、４−メトキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・ジプロピルアミン付加物、４−メトキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・ジブチルアミン付加物、４−メトキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・メチルアミン付加物、４−メトキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・エチルアミン付加物、４−メトキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・プロピルアミン付加物、４−メトキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・ブチルアミン付加物、４−メトキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・ピリジン付加物、４−メトキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・ピコリン付加物、４−メトキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・キノリン付加物、４−メトキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・イソキノリン付加物、４−エトキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリメチルアミン付加物、４−エトキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン付加物、４−エトキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリプロピルアミン付加物、４−エトキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリブチルアミン付加物、４−エトキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリヘキシルアミン付加物、４−エトキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド付加物・トリオクチルアミン付加物、４−エトキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリオクチルアミン・ジアザビシクロウンデセン付加物、４−エトキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリオクチルアミン・ジアザビシクロノネン付加物等が挙げられる。
【００４９】
一般式（４）において、Ｒで表されるアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等が挙げられ、アリール基としてはフェニル基、トリル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００５０】
一般式（４）で表される代表的な化合物としては次のものが挙げられる。すなわち、４−ブチルアミノカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリメチルアミン付加物、４−ブチルアミノカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン付加物、４−ブチルアミノカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリプロピルアミン付加物、４−ブチルアミノカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリブチルアミン付加物、４−ブチルアミノカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリヘキシルアミン付加物、４−ブチルアミノカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド付加物・トリオクチルアミン付加物、４−ブチルアミノカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリオクチルアミン付加物、４−アセチルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・ジアザビシクロウンデセン付加物、４−ブチルアミノカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリオクチルアミン付加物、４−アセチルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・ジアザビシクロノネン付加物、４−フェニルアミノカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリメチルアミン付加物、４−フェニルアミノカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン付加物、４−フェニルアミノカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリプロピルアミン付加物、４−フェニルアミノカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリフェニルアミン付加物、４−フェニルアミノカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリヘキシルアミン付加物、４−フェニルアミノカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド付加物・トリオクチルアミン付加物、４−フェニルアミノカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリオクチルアミン・ジアザビシクロウンデセン付加物、４−フェニルアミノカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリオクチルアミン・ジアザビシクロノネン付加物等が挙げられる。
【００５１】
特に好ましい４−置換−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン付加物としては、４−アセトキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン付加物、４−アセトキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリオクチルアミン付加物、４−プロピオニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン付加物、４−ベンゾイルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン付加物、４−メトキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン２分子付加物、４−メトキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン２分子付加物、４−フェニルアミノカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン２分子付加物が挙げられる。
【００５２】
（製造方法）
本発明の４−置換−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン付加物は、いずれも式（５）で示される、１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドを原料として合成することができる。
【００５３】
【化９】
2015218129.tif 000010
【００５４】
式（５）で示される１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドは、反応式（１）に従って、工業的に入手可能なナフトキノンから製造することができることができる。
【００５５】
【化１０】
2015218129.tif 000011
【００５６】
１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドの製造方法は以下の通りである。すなわち、出発原料として、上記式（７）で示されるナフトキノンに亜硫酸水素アンモニウム水溶液を加えることにより、２０％以上好ましくは４０％以上の濃度の上記一般式（６）で示される１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸塩（好ましくはアンモニウム塩）水溶液を得て、次いでさらに２０％以上の濃度（好ましくは６０％以上の濃度）の重亜硫酸アンモニウム水溶液を加え、窒素下もしくは空気下で４０℃〜９０℃に加熱することにより１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドの結晶を得ることができる。高濃度の重亜硫酸アンモニウムは亜硫酸水素アンモニウムが脱水二量化した構造であるため、添加する重亜硫酸アンモニウムは高濃度であればあるほど、１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドの生成に有利である。
【００５７】
上記反応式（１）に従って得られた１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドをアミンの存在下、アシル化剤と反応させることにより、下記反応式（２）に従い、４−アシルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン付加物を得ることができる。この時、原料である１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドの水酸基の二種類ともにアシル化されたジ体、すなわち１，４−ビス（アシルオキシ）ナフタレン−２−スルホンアミドは生成せず、４位の水酸基がアシル基に置換したモノ体の４−アシルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン付加物のみ得られることが特徴である。
【００５８】
【化１１】
2015218129.tif 000012
【００５９】
反応式（２）において、アシル化剤としては、酸無水物又は酸ハロゲン化物を用いることができる。使用できる酸無水物としては、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、トリフルオロ酢酸無水物等が挙げられる。また、酸ハロゲン化物としては、塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ブチリル、塩化ペンタノイル、塩化ヘキサノイル、塩化ヘプタノイル、塩化オクタノイル等が挙げられる。
【００６０】
反応式（２）において、アミンとしては三級アミン、二級アミン、一級アミン又はピリジン類を用いることができる。三級アミンとしては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、トリ（ｎ−ヘキシル）アミン、トリ（ｎ−オクチル）アミン、ジアザビシクロウンデセン、ジアザビシクロノネン等が挙げられ、二級アミンとしては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、ピペリジン等が挙げられ、一級アミンとしては、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ヘキシルアミン、オクチルアミン等が挙げられ、ピリジン類としては、ピリジン、ピコリン、キノリン、イソキノリン等が挙げられる。
【００６１】
反応式（２）において、原料の１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドに対するアシル化剤の添加比率は、０．５モル倍から３．０モル倍、好ましくは１．０モル倍から１．５モル倍である。０．５モル倍より少なければ、生成物の反応率が低く原料が残り、得られた化合物の純度が低く、また、３．０モル倍より多く加えてもアシル化剤の残存量が多く単離収率が低下しこれまた好ましくない。
【００６２】
反応式（２）においてアミンの添加量は原料の１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドに対して、通常１モル倍から３モル倍である。１モル倍より少なければ、生成物の反応率が低く原料が残り、得られた化合物の純度が低くなり、また、３モル倍より多く加えても単離収率が変わることはない。
【００６３】
また、反応式（１）に従って得られた１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドをアミン存在下アルコキシカルボニル化剤と反応させることにより、反応式（３）に従い、４−アルコキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン化合物を得ることができる。この時、原料である１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドの水酸基の二種類ともにアルコキシカルボニル化されたジ体、すなわち１，４−ビス（アルコキシカルボニルオキシ）ナフタレン−２−スルホンアミド・アミン付加物は生成せず、４位の水酸基がアシル基に置換したモノ体の４−アルコキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン付加物のみ得られることが特徴である。
【００６４】
【化１２】
2015218129.tif 000013
【００６５】
反応式（３）において、アルコキシカルボニル化剤としては、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸−ｎ−プロピル、クロロ炭酸−ｉ−プロピル、クロロ炭酸−ｎ−ブチル、クロロ炭酸−ｉ−ブチル、クロロ炭酸フェニル等が挙げられる。
【００６６】
反応式（３）において用いられるアミンは、反応式（２）において用いられたものと同じである。
【００６７】
反応式（３）において、原料の１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドに対するアルコキシカルボニル化剤の添加比率は、０．５モル倍から３．０モル倍、好ましくは１．０モル倍から２．５モル倍である。０．５モル倍より少なければ、生成物の反応率が低く原料が残り、得られた化合物の純度が低く、また、３．０モル倍より多く加えてもアルコキシカルボニル化剤の残存量が多く単離収率が低下しこれまた好ましくない。
【００６８】
反応式（３）においてアミンの添加量は原料の１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドに対して、通常１モル倍から３モル倍である。１モル倍より少なければ、生成物の反応率が低く原料が残り、得られた化合物の純度が低くなり、また、３モル倍より多く加えても単離収率が変わることはない。
【００６９】
さらに、反応式（１）に従って得られた１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドをアミン存在下、イソシアネート化合物（アミノカルボニル化剤）と反応させることにより、反応式（４）に従い、４−置換アミノカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン化合物を得ることができる。この時、原料である１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドの水酸基の二種類ともにアミノカルボニル化されたジ体、すなわち１，４−ビス（置換アミノカルボニルオキシ）ナフタレン−２−スルホンアミド・アミン付加物は生成せず、４位の水酸基がアミノカルボニル基に置換したモノ体の４−アミノカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン化合物のみ得られることが特徴である。
【００７０】
【化１３】
2015218129.tif 000014
【００７１】
反応式（４）において、アミノカルボニル化剤としては、イソシアネート化合物が挙げられ、具体的にはフェニルイソシアネート、ブチルイソシアネート、オクチルイソシアネート、トリレンジイソシアネート等が挙げられる。
【００７２】
反応式（４）において用いられるアミンは、反応式（２）において用いられたものと同じである。
【００７３】
反応式（４）において、原料の１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドに対するアミノカルボニル化剤の添加比率は、０．５モル倍から４．０モル倍、好ましくは１．５モル倍から３モル倍である。０．５モル倍より少なければ、生成物の反応率が低く原料が残り、得られた化合物の純度が低く、また、４．０モル倍より多く加えてもアルキル化剤の残存量が多く単離収率が低下してしまい、これまた好ましくない。
【００７４】
反応式（４）においてアミンの添加量は原料の１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドに対して、通常１モル倍から３モル倍である。１モル倍より少なければ、生成物の反応率が低く原料が残り、得られた化合物の純度が低くなり、また、３モル倍より多く加えても単離収率が変わることはない。
【００７５】
得られた化合物の同定は、赤外スペクトル、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを用いて行い、これらの化合物が４−置換−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン化合物であることを確認した。
【００７６】
このようにして得られた４−置換−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン付加物は、血小板凝集−放出反応、平滑筋収縮、神経伝達物質の合成及び遊離並びに環状ヌクレオチド代謝に関与するカルモジュリンの活性を阻害し、血小板凝集抑制剤、降圧剤、血管拡張剤等の循環器疾患用剤となり得ることが期待される化合物である。
【実施例】
【００７７】
以下、本発明を実施例に基づいて詳細に説明するが、本発明はその趣旨を超えない限り、以下の記載例に限定されるものではない。
【００７８】
（化合物の同定）
得られた化合物の同定は、（１）融点：ゲレンキャンプ社製融点測定装置、型式：ＭＦＢ−５９５（ＪＩＳ  Ｋ００６４準拠）、（２）ＩＲスペクトル：赤外線（ＩＲ）分光光度計、日本分光社製、型式：ＩＲ−８１０、（３）１Ｈ−ＮＭＲ分析：核磁気共鳴装置（ＮＭＲ）、日本電子社製、型式：ＪＮＭ  ＥＣＳ  ４００型  ＦＴ  ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｏｒｏｍｅｔｅｒ）、（４）Ｍａｓｓスペクトル：島津製作所社製、質量分析計、型式ＧＣＭＳ−ＱＰ５０００等を用いて測定した。
【００７９】
（合成例１）１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドの合成
２００ｍｌ容の肉厚サンプル管に４５ｗｔ％濃度の１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸アンモニウム塩水溶液を３７ｇ採取した。サンプル管に蒸発水冷却用空冷管、温度センサー及び窒素ガス吹き込み用ガラス管をセットしたシリコンゴム栓を装着し、窒素ガスを０．２ｍｌ／分の流量で通気しながら５５℃まで加熱した。その後サンプル管内に６０％濃度の重亜硫酸アンモニウム原液（重亜硫酸アンモニウムとして６８％）を４１ｇ添加し、４時間加熱撹拌を行った。反応物の結晶スラリーは一夜室温で保管し、翌日Ｎｏ．５Ｃのろ紙を使用して吸引濾過を行い粗製の１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドの結晶約４ｇを得た。該結晶は原料の１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホン酸アンモニウムを含むので、イオン交換水１００ｍｌでリスラリー化後濾過して精製を行った。なおこの操作は２回繰り返した。水洗した１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドはアセトン１００ｍｌで洗浄した後、６０℃で減圧乾燥を２時間行った。乾燥後の白色結晶はガラス製乳鉢で粉砕し、精製品１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドを２．５ｇ得た。
【００８０】
（１）融点：２６０℃以上
（２）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ錠剤法）：図１参照
（３）１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、溶媒ＤＭＳＯ）：図２参照
（４）マススペクトル（ＬＣ／ＭＳ）：図３参照
【００８１】
（実施例１）４−アセチルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン付加物の合成
温度計、冷却器付きの２００ｍｌ三口フラスコに窒素雰囲気下、アセトン５０g、合成例１と同様の方法で得た１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド４．７８ｇ（２０ミリモル）、無水酢酸４．０８ｇ（４０ミリモル）を投入した。得られた白色スラリーにトリエチルアミン３．０３ｇ（３０ミリモル）のアセトン１０ｇ溶液を添加し、室温で１時間撹拌した。均一溶液になったところで、ヘキサン２００ｍｌに投入したところ、無色の水飴が沈降した。上積みのヘキサン溶液を捨て、ヘキサンを１００ｍｌ加え、冷蔵庫に保存した。一日後、白い固形分が得られたので、よく粉砕し、吸引濾過・乾燥して４−アセチルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン付加物の白い粉末を６．２ｇ（１６．２ミリモル）得た。原料１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドに対する単離収率は８１モル％であった。
【００８２】
（１）融点：１１８−１１９℃
（２）ＩＲ（ＫＢｒ錠剤法、ｃｍ−１）；３４３０，３２４０，３０４５，２８３０，２７５０，１６５８，１５８３，１５５０，１４５８，１３９２，１３１４，１２３３，１１５０，１０９２，１０２３，８６６，７７６，７２４，６８２，６５８，６３８，６０２，５２０．
（３）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）；δ＝１．０６（ｓ，９Ｈ），２，２６（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｂｓ，２Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）．
【００８３】
（実施例２）４−アセチルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリオクチルアミン付加物の合成
温度計、冷却器付きの２００ｍｌ三口フラスコに窒素雰囲気下、アセトン２０ｇ、合成例１と同様の方法で得た１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド２．３９ｇ（１０ミリモル）、無水酢酸２．０４ｇ（２０ミリモル）を投入した。得られた白色スラリーにトリオクチルアミン７．１ｇ（２０ミリモル）のアセトン１５ｇ溶液を添加し、室温で１時間撹拌した。均一溶液になったところで、ヘキサン１００ｍｌに投入したところ、無色の水飴が沈降した。上積みのヘキサン溶液を捨て、ヘキサンを５０ｍｌ加え、冷蔵庫に保存した。一日後、白い固形分が得られたので、よく粉砕し、吸引濾過・乾燥して４−アセチルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリオクチルアミン付加物の白い粉末を４．４ｇ（７．３ミリモル）得た。原料１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドに対する単離収率は７３モル％であった。
【００８４】
（１）融点：９２−９３℃
（２）ＩＲ（ＫＢｒ錠剤法、ｃｍ−１）；３４５０，３２５０，３０７０，２９４０，１６７０，１５９２，１５５１，１５１０，１４７３，１４５２，１３９０，１３２２，１２３３，１１７５，１１５８，１０２０，７６２，６４３．
（３）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）；δ＝０．８３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，９Ｈ），１．００−１．１９（ｍ，３６Ｈ），１．１９−１．２８（ｍ，６Ｈ），１．３３−１．４３（ｍ，６Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．８０（ｓ，２Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ）．
【００８５】
（実施例３）４−アセチルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・ジアザビシクロウンデセン付加物の合成
温度計、冷却器付きの２００ｍｌ三口フラスコに窒素雰囲気下、アセトン２０ｇ、合成例１と同様の方法で得た１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド２．３９ｇ（１０ミリモル）、無水酢酸２．０４ｇ（２０ミリモル）を投入した。得られた白色スラリーにジアザビシクロウンデセン１．８ｇ（１２ミリモル）のアセトン５ｇ溶液を添加し、室温で１時間撹拌した。均一溶液になったところで、ヘキサン１００ｍｌに投入したところ、無色の水飴が沈降した。上積みのヘキサン溶液を捨て、ヘキサンを１００ｍｌ加え、良く洗った後乾燥し、４−アセチルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・ジアザビシクロウンデセン付加物の水あめ状物を３．３ｇ（７．４ミリモル）得た。原料１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドに対する単離収率は７４モル％であった。
【００８６】
（１）融点：室温水飴状
（２）ＩＲ（液膜法、ｃｍ−１）；３４４０，３２６０，３１４０，３０５５，２９５０，１６５８，１５８２，１４５０，１３９０，１３２６，１２３５，１２１０，１１７３，１０８８，１０２０，８３０，７７０，６９７，６５０．
（３）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）；δ＝１．４９−１．６８（ｍ，６Ｈ），１．８０−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．４９−３．５４（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），１１．６（ｂｓ，２Ｈ）．
【００８７】
（実施例４）４−プロピオニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン付加物の合成
温度計、冷却器付きの２００ｍｌ三口フラスコに窒素雰囲気下、アセトン３０ｇ、合成例１と同様の方法で得た１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド２．３９ｇ（１０ミリモル）、無水プロピオン酸２．６ｇ（２０ミリモル）を投入した。得られた白色スラリーにトリエチルアミン２．０２ｇ（２０ミリモル）のアセトン５ｇ溶液を添加し、室温で１時間撹拌した。均一溶液になったところで、ヘキサン１００ｍｌに投入した。無色の水飴が沈降するので上積みのヘキサン溶液を捨て、ヘキサンを５０ｍｌ加え、冷蔵庫に保存した。一日後、白い固形分が得られたので、よく粉砕し、吸引濾過・乾燥して４−プロピオニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン付加物の白い粉末を３．４ｇ（８．５ミリモル）得た。原料１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドに対する単離収率は８５モル％であった。
【００８８】
（１）融点：１３０−１３１℃
（２）ＩＲ（ＫＢｒ錠剤法、ｃｍ−１）；３４２０，３２４０，３０６０，１６６２，１５６０，１４５４，１３６８，１３２１，１２５４，１２２０，１１４２，１０８６，１００４，７６２，５８０．５７０．
（３）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）；δ＝１．０２（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），２．５３（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｂｓ，２Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ）．
【００８９】
（実施例５）４−ブチリルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン付加物の合成
温度計、冷却器付きの２００ｍｌ三口フラスコに窒素雰囲気下、アセトン３０ｇ、合成例１と同様の方法で得た１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド２．３９ｇ（１０ミリモル）、無水−ｎ−酪酸３．１６ｇ（２０ミリモル）を投入した。得られた白色スラリーにトリエチルアミン２．０２ｇ（２０ミリモル）のアセトン１０ｇ溶液を添加し、室温で１時間撹拌した。均一溶液になったところで、ヘキサン１００ｍｌに投入した。無色の水飴が沈降するので上積みのヘキサン溶液を捨て、ヘキサンを５０ｍｌ加え、冷蔵庫に保存した。一日後、白い固形分が得られたので、よく粉砕し、吸引濾過・乾燥して４−ブチリルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン付加物の白い粉末を４．１ｇ（９．８ミリモル）得た。原料１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドに対する単離収率は９８モル％であった。
【００９０】
（１）融点：１３１−１３２℃
（２）ＩＲ（ＫＢｒ錠剤法、ｃｍ−１）；３４４０，３２４０，３０６０，２９７０，１６６０，１５５８，１４５６，１３９４，１３７０，１３３３，１２５２，１２１８，１１４３，１０８６，１０１３，７６２，７２０，６７０，５３８．
（３）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）；δ＝０．９６（ｔ＝Ｊ＝８Ｈｚ，９Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．６６−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｔ＝Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｂｓ，２Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ）．
【００９１】
（実施例６）４−イソブチリルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン付加物の合成
温度計、冷却器付きの２００ｍｌ三口フラスコに窒素雰囲気下、アセトン２５ｇ、合成例１と同様の方法で得た１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド２．３９ｇ（１０ミリモル）、塩化イソブチロイル２．１ｇ（２０ミリモル）を投入した。得られた白色スラリーにトリエチルアミン２．０２ｇ（２０ミリモル）のアセトン５ｇ溶液を添加し、室温で１時間撹拌した。均一溶液になったところで、ヘキサン１００ｍｌに投入した。無色の水飴が沈降するので上積みのヘキサン溶液を捨て、ヘキサンを５０ｍｌ加え、冷蔵庫に保存した。一日後、白い固形分が得られたので、よく粉砕し、吸引濾過・乾燥して４−イソブチリルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン付加物の無色の水飴を５．３ｇ（１０ミリモル）得た。原料１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドに対する単離収率は１００モル％であった。
【００９２】
（１）融点：−１２℃
（２）ＩＲ（ＫＢｒ錠剤法、ｃｍ−１）；３４７０，３２８０，２９９０，１７６４，１６７２，１５４０，１５１０，１４５８，１３９２，１２１８，１１７６，１０９３，１０３３，７７２，６８０，６６０．
（３）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）；δ＝１．００（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，９Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ），２．７７（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ），２．９５−３．０６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４６（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）．８．００（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｂｓ，２Ｈ），１０．７０（ｓ．１Ｈ）．
【００９３】
（実施例７）４−ベンゾイルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン付加物の合成
温度計、冷却器付きの２００ｍｌ三口フラスコに窒素雰囲気下、アセトン３０ｇ、合成例１と同様の方法で得た１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド２．３９ｇ（１０ミリモル）、塩化ベンゾイル２．３８ｇ（２０ミリモル）を投入した。得られた白色スラリーにトリエチルアミン２．０２ｇ（２０ミリモル）のアセトン５ｇ溶液を添加し、室温で１時間撹拌した。均一溶液になったところで、ヘキサン１００ｍｌに投入した。無色の水飴が沈降するので上積みのヘキサン溶液を捨て、ヘキサンを１００ｍｌ加え、冷蔵庫に保存した。一日後、白い固形分が得られたので、よく粉砕し、吸引濾過・乾燥して４−ベンゾイルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン付加物の白い粉末を３．２ｇ（７．２ミリモル）得た。原料１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドに対する単離収率は７２モル％であった。
【００９４】
（１）融点：２０９−２１１℃
（２）ＩＲ（ＫＢｒ錠剤法、ｃｍ−１）；３４５０，３２８０，３２４５，３０３０，２８００，２７２０，１７４４，１６７６，１５３３，１４９２，１４５８，１３８６，１２６０，１２３６，１２０８，１０９４，１０２８，７１０、６５２．
【００９５】
（実施例８）４−トリフルオロアセチルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン２分子付加物の合成
温度計、冷却器付きの２００ｍｌ三口フラスコに窒素雰囲気下、アセトン３０ｇ、合成例１と同様の方法で得た１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド２．３９ｇ（１０ミリモル）、トリフルオロ酢酸無水物２．３８ｇ（２０ミリモル）を投入した。得られた白色スラリーにトリエチルアミン２．０２ｇ（２０ミリモル）のアセトン５ｇ溶液を添加し、室温で１時間撹拌した。均一溶液になったところで、ヘキサン１００ｍｌに投入した。無色の水飴が沈降するので上積みのヘキサン溶液を捨て、ヘキサンを１００ｍｌ加え、冷蔵庫に保存した。一日後、白い固形分が得られたので、よく粉砕し、吸引濾過・乾燥して４−トリフルオロアセチルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン２分子付加物の無色水飴状物を２．９ｇ（５．４ミリモル）得た。原料１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドに対する単離収率は５４モル％であった。
【００９６】
（１）融点：室温水飴状（−４０℃以下）
（２）ＩＲ（液膜法、ｃｍ−１）；３４６０，３２２０，３０６０，３００２，１７２８，１６８０，１４６０，１３９６，１２０８，１１８０，１１７４，１０３０，７２２，６６４．
（３）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）；δ＝１．２２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１８Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（ｂｓ，２Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ）．
【００９７】
（実施例９）４−メトキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン２分子付加物の合成
温度計、冷却器付きの２００ｍｌ三口フラスコに窒素雰囲気下、アセトン２５ｇ、合成例１と同様の方法で得た１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド２．３９ｇ（１０ミリモル）、クロロ炭酸メチル２．４４ｇ（２０ミリモル）を投入した。得られた白色スラリーにトリエチルアミン４．０４ｇ（４０ミリモル）のアセトン５ｇ溶液を添加し、室温で３時間撹拌した。均一溶液になったところで、ヘキサン１００ｍｌに投入した。無色の水飴が沈降するので上積みのヘキサン溶液を捨て、ヘキサンを１００ｍｌ加えよく洗い、４−メトキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン２分子付加物の無色水飴状物を４．４０ｇ（８．８８ミリモル）得た。原料１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドに対する単離収率は８９モル％であった。
【００９８】
（１）融点：−１４℃
（２）ＩＲ（液膜法、ｃｍ−１）；３４９０，３２７０，３０５０，３０００，１７２８，１５８２，１５５０，１５１０，１４６７，１３９０，１２４０，１１７０，１１５８，１０９０，１０２４，７７７，６７８．
（３）１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）；δ＝１．２８（ｔ，Ｊ−８Ｈｚ，１８Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，１２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），７．４５−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｂｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝５Ｈ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），９．５（ｂｓ，２Ｈ），１０．５（ｓ，１Ｈ）．
【００９９】
（実施例１０）４−フェニルアミノカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン付加物の合成
温度計、冷却器付きの２００ｍｌ三口フラスコに窒素雰囲気下、アセトン３０ｇ、合成例１と同様の方法で得た１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド２．３９ｇ（１０ミリモル）、フェニルイソシアネート２．９８ｇ（２５ミリモル）を投入した。得られた白色スラリーにトリエチルアミン２．０２ｇ（２０ミリモル）のアセトン１０ｇ溶液を添加し、室温で１時間撹拌した。吸引濾過・乾燥して４−フェニルアミノカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・トリエチルアミン付加物の白い粉末を４．００ｇ（８．７ミリモル）得た。原料１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドに対する単離収率は８７モル％であった。
【０１００】
（１）融点：２６０℃以上
（２）ＩＲ（ＫＢｒ錠剤法、ｃｍ−１）；３４５０，３２８０，３０６０，２８９０，２７３０，１７４８，１６８３，１６０８，１５５０，１５０４，１４４５，１３８０，１３２０，１２１７，１１９７，１０９２，１０３３，７５５，７００，６７５．
【０１０１】
実施例１から実施例８において示すように、１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドをアミンの存在下アシル化剤と反応させることにより、４−アシルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン付加物を収率よく得ることができる。また、実施例９において示したように、１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドをアミンの存在下アルコキシカルボニル化剤と反応させることにより、４−アルコキシカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン付加物を収率よく得ることができる。さらにまた、実施例１０に示したように、１，４−ジヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミドをアミンの存在下アミノカルボニル化剤であるイソシアネート化合物と反応させることにより、４−置換アミノカルボニルオキシ−１−ヒドロキシナフタレン−２−スルホンアミド・アミン付加物を収率よく得ることができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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