(57)【要約】【課題】より優れた抗酸化剤の提供。【解決手段】下式（１）で表されるシクロヘキサントリオール誘導体を有効成分とする抗酸化剤。2015107933.tif 000013【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（１）で表されるシクロヘキサントリオール誘導体を有効成分とする抗酸化剤。
【化１】
2015107933.tif 000012
【請求項２】
請求項１に記載のシクロヘキサントリオール誘導体を含有する皮膚外用剤。
【請求項３】
請求項１に記載のシクロヘキサントリオール誘導体を含有する化粧料。
【請求項４】
請求項１に記載のシクロヘキサントリオール誘導体を含有する飲食品組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗酸化剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
フリーラジカルや活性酸素による生体分子、膜、組織の損傷及びそれに由来する種々の疾患について、近年強い関心が寄せられている。活性酸素種としては、スーパーオキサイド、ヒドロキシラジカル、過酸化水素、一重項酸素が挙げられ、その内スーパーオキサイドとヒドロキシラジカルがラジカル種であり、特にヒドロキシラジカルは極めて反応性が高いフリーラジカルとして知られている。これら活性酸素種が皮膚の様々な疾患、例えば、炎症、皮膚黒化、ＤＮＡ損傷、シミやシワなどの老化にも密接に関与していることが分かってきた（非特許文献１）。
【０００３】
活性酸素種を消去する抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、カロテノイド、尿酸、ビタミンＥ、フラボノイド等が知られており、中でも反応性の高いヒドロキシラジカル消去能を有する抗酸化剤としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、チオウレア、マンニトール、ソルビトール、キシリトール等が知られているが（特許文献１、２、非特許文献２）、必ずしも十分な効果を有するとはいえなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特表昭６１−５０２８２１号公報
【特許文献２】特開２００８−２６６２０３号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】宮地  良樹著、「フレグランスジャーナル、１１巻」、フレグランスジャーナル社出版、１９９３年１１月１５日、ｐ．１２−１７
【非特許文献２】長野  哲雄著、「ファルマシア  Ｖｏｌ．２７、Ｎｏ．３」、日本薬学会発行、平成３年２月１０日、ｐ．２３１−２３３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、より優れた抗酸化剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者等は上記事情に鑑み、鋭意検討した結果、シクロヘキサントリオールに属する一部の化合物に優れた抗酸化能を有し、皮膚外用剤や飲食品組成物の抗酸化剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明は、下式（１）で表されるシクロヘキサントリオール誘導体を有効成分とする抗酸化剤を提供するものである。
【０００９】
【化１】
2015107933.tif 000002
【００１０】
また本発明は、上記の式（１）で表されるシクロヘキサントリオール誘導体を含有する皮膚外用剤及び飲食品組成物を提供するものである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のシクロヘキサントリオール誘導体は、優れたヒドロキシラジカル消去能を有するとともに、安全性や安定性に優れた抗酸化剤である。従って、これを配合した皮膚外用剤及び飲食品組成物は、炎症、皮膚黒化、ＤＮＡ損傷、シミやシワ等の老化の予防・抑制効果が期待できる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の抗酸化剤の有効成分は、式（１）で表されるシクロヘキサントリオール誘導体である。  シクロヘキサントリオール誘導体は植物由来成分であるシキミ酸やキナ酸に構造が類似しており、これらの化合物については数種の有効性やそれらに伴う皮膚外用剤又は食品への応用が提案されている。しかしながら、本発明のシクロヘキサントリオール誘導体については、有機合成の中間体として知られているのみであり（J.Am.Chem.Soc.,115,p5254-5266,1993）、抗酸化能並びに皮膚外用剤への応用はなされていなかった。
【００１３】
式（１）で表されるシクロヘキサントリオール誘導体としては、Ｒが水素原子であるトリヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸、及びＲが炭素数１〜８の炭化水素基であるトリヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エステルの両者が含まれる。炭化水素基は直鎖であっても分岐鎖であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよい。またアミノ基や水酸基等の置換基を有していてもよい。これらの炭化水素基のうち、本発明では炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、さらにメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基及びｔ−ブチル基等の炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、特にメチル基、エチル基がより好ましく、エチル基がさらに好ましい。
【００１４】
本発明に係る式（１）で表されるシクロヘキサントリオール誘導体のうち、Ｒが水素原子であるトリヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸は、公知の方法によりシキミ酸や没食子酸等から水素添加反応により合成することができる。また、シキミ酸や没食子酸等を含む植物の抽出物、またはそれらの分画物に対して同様の反応を行うことでも得られる。尚、この場合、得られた反応物を、抗酸化能を損なわない範囲で粗分画または粗精製した状態でも使用できる。
【００１５】
本発明に係る式（１）で表されるシクロヘキサントリオール誘導体のうち、Ｒが炭素数１〜８の炭化水素基であるトリヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エステルは、シキミ酸や没食子酸等と適当なアルコールを公知の方法によりエステル化反応させた後、水素添加反応させて合成することができる。または、前記のトリヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸と適当なアルコールを公知の方法によりエステル化反応させて合成することも可能である。
【００１６】
上記の方法等により得られるシクロヘキサントリオール誘導体は、立体異性を有するが、本発明においてはいずれの異性体であっても問題なく、また、異性体の混合物であってもよい。
【００１７】
式（１）で表されるシクロヘキサントリオール誘導体は、後記実施例に示すように、優れた抗酸化能、特に優れたヒドロキシラジカル消去能を有する。該抗酸化能は、マンニトール、シキミ酸、キナ酸等よりも顕著に優れている。従って、式（１）で表されるシクロヘキサントリオール誘導体は、抗酸化剤として皮膚外用剤又は飲食品組成物に配合することができる。
【００１８】
本発明では、シクロヘキサントリオール誘導体は、そのまま抗酸化剤として利用可能である。さらに、本発明の効果を損なわない範囲で、アスコルビン酸、ビタミンＥ、ポリフェノール化合物等の公知の抗酸化成分と組み合わせて用いることも可能である。
【００１９】
本発明では、シクロヘキサントリオール誘導体を、抗酸化剤として、医薬品、医薬部外品、化粧料等の皮膚外用剤に添加して利用することができる。化粧料としては、特に制限されず、皮膚化粧料やファンデーション、口紅等のメイクアップ化粧料、入浴剤等が挙げられる。また、剤型としては、特に制限されず、例えば軟膏、ローション、乳液、クリーム、パック、顆粒、パップ剤等とすることができる。
【００２０】
前記皮膚外用剤におけるシクロヘキサントリオール誘導体の含有量は、皮膚外用剤の総量を基準として、下限が０．００１質量％（以下、単に％と記す）以上が好ましく、０．０１％以上がより好ましく、０．１％以上がさらに好ましい。その上限は、１０％以下が好ましく、５％以下がより好ましく、４％以下がさらに好ましい。具体的な範囲としては、好ましくは０．００１〜１０％であり、より好ましくは０．０１〜５％であり、さらに好ましくは０．１〜４％である。これらの範囲内であればシクロヘキサントリオール誘導体を安定に配合でき、且つ高い抗酸化効果を発揮させることができる。
【００２１】
尚、本発明の皮膚外用剤には、上記の他に色素、香料、防腐剤、界面活性剤、顔料等を、本発明の目的が達成される範囲内で適宜配合することができる。
【００２２】
また本発明では、シクロヘキサントリオール誘導体を、抗酸化剤として、医薬品、医薬部外品、健康食品をはじめとする通常の飲食品組成物に添加して利用することができる。飲食品組成物の剤型としては、特に制限されず種々のものとすることができ、具体的には錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末状、顆粒状、細粒状、茶状、ティーパック状、ハードカプセル、ソフトカプセル、ドリンク等とすることが可能である。
【００２３】
前記飲食品組成物におけるシクロヘキサントリオール誘導体の含有量は、飲食品組成物の総量を基準として、下限が０．００１質量％（以下、単に％と記す）以上が好ましく、０．０１％以上がより好ましく、０．１％以上がさらに好ましい。その上限は、１０％以下が好ましく、５％以下がより好ましく、４％以下がさらに好ましい。具体的な範囲としては、好ましくは０．００１〜１０％であり、より好ましくは０．０１〜５％であり、さらに好ましくは０．１〜４％である。これらの範囲内であればシクロヘキサントリオール誘導体を安定に配合でき、且つ高い抗酸化効果を発揮させることができる。
【００２４】
尚、本発明の飲食品組成物は、上記の他に賦形剤等を適宜添加し、公知技術に従って、粉末状、細粒状、顆粒状等の前記の剤型とすることができる。
【００２５】
上述した実施形態に関し、本発明はさらに以下の実施態様を開示する。
＜１＞下式（１）で表されるシクロヘキサントリオール誘導体を有効成分とする抗酸化剤。
【００２６】
【化２】
2015107933.tif 000003
【００２７】
＜２＞式（１）中のＲが、水素原子又は炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、より好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルキル基である上記＜１＞の抗酸化剤。
＜３＞式（１）中のＲが、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔ−ブチル基であり、好ましくはメチル基又はエチル基であり、より好ましくはエチル基である上記＜１＞の抗酸化剤。
＜４＞上記＜１＞〜＜３＞に記載のシクロヘキサントリオール誘導体を含有する皮膚外用剤。
＜５＞シクロヘキサントリオール誘導体の含有量が、皮膚外用剤の総量を基準として０．００１〜１０％であり、好ましくは０．０１〜５％、更に好ましくは０．１〜４％である上記＜４＞の皮膚外用剤。
＜６＞化粧料である＜４＞又は＜５＞の皮膚外用剤。
＜７＞上記＜１＞〜＜３＞に記載のシクロヘキサントリオール誘導体を含有する飲食品組成物。
＜８＞シクロヘキサントリオール誘導体の含有量が、飲食品組成物の総量を基準として０．００１〜１０％であり、好ましくは０．０１〜５％、更に好ましくは０．１〜４％である上記＜７＞の飲食品組成物。
【実施例】
【００２８】
以下、製造例、試験例及び実施例に基いて本発明を詳説するが、本発明の技術的範囲は、それらによって制限されるものではない。
【００２９】
製造例１（３，４，５−トリヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル）
シキミ酸（東京化成工業社より購入）２．０ｇをエタノール２００ｍＬ中に溶解させ、硫酸０．１ｍＬを加えて８０℃に加温した。一昼夜反応させた後、ＮａＯＨ水溶液で中和し、減圧下にて濃縮した。反応物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル混液）で精製し、シキミ酸エチルエステル２．１ｇを得た。得られたシキミ酸エチルエステルをエタノール２００ｍＬ中に溶解し、触媒量のパラジウムカーボンを加え、水素置換下で１昼夜攪拌した。反応液から触媒を除去し、減圧下にて濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル混液）で精製し、３，４，５−トリヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル１．４ｇを得た。
【００３０】
３，４，５−トリヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルエステルの13Ｃ−ＮＭＲの結果を示す。
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ5）［δ（ｐｐｍ）：１７５．７、７３．４、７０．１、６８．１、６０．０、３７．２、３２．２、３１．１、１４．１］
【００３１】
製造例２（３，４，５−トリヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸）
製造例１で得られた３，４，５−トリヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルエステル０．７ｇを０．１６ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ水溶液３０ｍＬに溶解し、５０℃で６時間攪拌した。反応後、イオン交換樹脂（アンバーライトＩＲ−１２０Ｈ）を用いて中和し、減圧下で濃縮した。得られた白色粉末を水で２回洗浄、乾燥し、３，４，５−トリヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸０．５ｇを得た。
【００３２】
３，４，５−トリヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸の13Ｃ−ＮＭＲの結果を示す。
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、Ｐｙｒｉｄｉｎｅ−ｄ5）［δ（ｐｐｍ）：１７８．４、７３．５、７０．４、６８．３、３７．５、３２．６、３１．５］
【００３３】
試験例１（抗酸化力の評価）
以下の方法に従い、製造例１、２で合成した化合物の抗酸化力を、ヒドロキシラジカル消去能として測定した。尚、比較化合物として、抗酸化作用が知られているマンニトール、類似構造を有するシキミ酸及びキナ酸（いずれも東京化成工業社より購入）を用いた。
（１）ＫＨ2ＰＯ4水溶液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ）０．４ｍＬ、被験化合物０．１ｍＬ、ＥＤＴＡ水溶液（１．０４ｍｍｏｌ／Ｌ）０．１ｍＬ、塩化鉄水溶液（１ｍｍｏｌ／Ｌ）０．１ｍＬ、アスコルビン酸水溶液（１ｍｍｏｌ／Ｌ）０．１ｍＬ、デオキシリボース水溶液（２８ｍｍｏｌ／Ｌ）０．１ｍＬ、過酸化水素（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）０．１ｍＬを混合し、３７℃で１時間保温した。
（２）１時間後、２０％トリクロロ酢酸水溶液１ｍＬ、０．６７％チオバルビツール酸水溶液０．５ｍＬを添加し、沸騰水浴中で１０分間保持した。
（３）１０分後放冷し、吸光度（５３２ｎｍ）を測定し、次式よりヒドロキシラジカル消去率を算出した。測定結果を表１に示す。
【００３４】
ヒドロキシラジカル消去率(％)＝[[(Ｃ−Ｄ)−(Ａ−Ｂ)]／(Ｃ−Ｄ)]×１００
Ａ：被験化合物添加時の吸光度
Ｂ：過酸化水素を水に変更したときの吸光度
Ｃ：被験化合物を水に変更したときの吸光度
Ｄ：被験化合物及び過酸化水素を水に変更したときの吸光度
【００３５】
【表１】
2015107933.tif 000004
【００３６】
表１より、製造例１及び２に記載の化合物は、マンニトールやシキミ酸、キナ酸よりも、ヒドロキシラジカル消去能が顕著に優れていることが分かる。
【００３７】
下記組成の本発明の抗酸化剤を含有する皮膚外用剤及び飲食品組成物を常法により製造した（実施例１〜７）。いずれも、配合特性などに問題は認められなかった。尚、配合量は全て質量％である。
【００３８】
実施例１（乳液）
【００３９】
【表２】
2015107933.tif 000005
【００４０】
実施例２（化粧水）
【００４１】
【表３】
2015107933.tif 000006
【００４２】
実施例３（クリーム）
【００４３】
【表４】
2015107933.tif 000007
【００４４】
実施例４（クリーム）
【００４５】
【表５】
2015107933.tif 000008
【００４６】
実施例５（サンスクリーン）
【００４７】
【表６】
2015107933.tif 000009
【００４８】
実施例６（果汁飲料）
【００４９】
【表７】
2015107933.tif 000010
【００５０】
実施例７（錠剤）
【００５１】
【表８】
2015107933.tif 000011
【産業上の利用可能性】
【００５２】
本発明のシクロヘキサントリオール誘導体を有効成分とする抗酸化剤は、優れたヒドロキシラジカル消去能を有し、且つ安全性や安定性に優れ、抗酸化を目的とした皮膚外用剤、飲食品組成物に安定に配合することができる。