(57)【要約】【課題】  工業的に有利な方法で、芳香族チアゾール化合物を、高純度、高収率で得られる製造方法を提供すること。【解決手段】  （Ａ）芳香族ニトリル化合物と硫化水素とを極性溶媒中で反応させて、芳香族チオアミド化合物を得る工程、（Ｂ）前記工程（Ａ）で得られた芳香族チオアミド化合物と１，３−ジクロロアセトンとを非極性溶媒中で反応させる工程、及び、（Ｃ）前記工程（Ｂ）で得られた反応液と極性溶媒とを混合させる工程、を含む製造方法により、式（３）で表される芳香族チアゾール化合物が得られる。2015107948.tif 000020（式中、Ｒは、同一または異なって、それぞれ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、又はハロゲン原子を示す。ｎは、０〜５の整数を示す。）【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）式（１）：
【化１】
2015107948.tif 000015
（式中、Ｒは、同一または異なって、それぞれ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、又はハロゲン原子を示す。ｎは、０〜５の整数を示す。）
で表される芳香族ニトリル化合物と硫化水素とを極性溶媒中で反応させて、
式（２）：
【化２】
2015107948.tif 000016
（式中、Ｒ及びｎは、それぞれ式（１）におけるＲ及びｎと同じものを示す。）
で表される芳香族チオアミド化合物を得る工程、
（Ｂ）前記工程（Ａ）で得られた芳香族チオアミド化合物と１，３−ジクロロアセトンとを非極性溶媒中で反応させる工程、及び、
（Ｃ）前記工程（Ｂ）で得られた反応液と極性溶媒とを混合させる工程、
を含む式（３）：
【化３】
2015107948.tif 000017
（式中、Ｒ及びｎは、それぞれ式（１）におけるＲ及びｎと同じものを示す。）
で表される芳香族チアゾール化合物の製造方法。
【請求項２】
工程（Ｂ）において、芳香族チオアミド化合物に含有する極性溶媒が芳香族チオアミド化合物に対して３．０質量％以下である、請求項１に記載の芳香族チアゾール化合物の製造方法。
【請求項３】
（Ｄ）式（２）：
【化４】
2015107948.tif 000018
（式中、Ｒは、同一または異なって、それぞれ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、又はハロゲン原子を示す。ｎは、０〜５の整数を示す。）
で表される芳香族チオアミド化合物と１，３−ジクロロアセトンとを非極性溶媒中で反応させる工程、及び、
（Ｅ）前記工程（Ｄ）で得られた反応液と極性溶媒とを混合させる工程、
を含む式（３）：
【化５】
2015107948.tif 000019
（式中、Ｒ及びｎは、それぞれ式（２）におけるＲ及びｎと同じものを示す。）
で表される芳香族チアゾール化合物の製造方法。
【請求項４】
工程（Ｄ）において、芳香族チオアミド化合物に含有する極性溶媒が芳香族チオアミド化合物に対して３．０質量％以下である、請求項３に記載の芳香族チアゾール化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品等の合成用中間体として有用な芳香族チアゾール化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品等の重要な合成用中間体として使用される芳香族チアゾール化合物の製造方法としては種々の方法が知られている。
【０００３】
例えば、芳香族チオアミド化合物と、１，３−ジクロロアセトンとを、アセトン又はアセトニトリル中で反応させ、さらに、その反応液を濃硫酸中で反応させることにより芳香族チアゾール化合物を得る方法（特許文献１）が知られている。また、芳香族チオアミド化合物と１，３−ジクロロアセトンとを、エタノールとテトラヒドロフランを混合した極性溶媒中で反応させ、芳香族チアゾール化合物を得る方法（特許文献２）等が知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第４３７１５３７号明細書
【特許文献２】国際公開第２０１１／１６０９１９号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特許文献１の製造方法では、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルチオアミドと１，３−ジクロロアセトンをアセトン中で室温にて反応させ、溶媒を留去して得られた中間物を濃硫酸に溶解後、更に室温にて反応させている。この製造方法によると、工程が非常に煩雑なうえ、取扱いが困難な濃硫酸を用いる等、工業的に好ましい製造方法とはいえない。また、芳香族チオアミド化合物に対する芳香族チアゾール化合物の収率も６０％程度と低いという問題もあった。
【０００６】
また、特許文献２の製造方法では、エタノール、及びテトラヒドロフランを混合した極性溶媒中で芳香族チオアミド化合物と１，３―ジクロロアセトンとを反応させ、引き続き芳香族チアゾール化合物を得る反応を行っている。この製造方法では、不純物が多量に生成し、得られる芳香族チアゾール化合物の純度が低く、フラッシュクロマトグラフィー等による精製が必要であり、工業的に好ましいとはいえない。また、芳香族チオアミド化合物に対する芳香族チアゾール化合物の収率も７０％程度であり、満足できるものではなかった。この理由としては、原料である１，３―ジクロロアセトンは２箇所の反応点が存在するため、求核置換反応を促進する極性溶媒中では、副反応の制御が困難となるためと考えられる。
【０００７】
本発明の目的は、煩雑な工程を実施することなく、工業的な有利な方法で医薬品等の合成用中間体として有用である芳香族チアゾール化合物を、高純度、高収率で製造することができる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、以下に示すとおりの、芳香族チアゾール化合物の製造方法に関する。
【０００９】
項１．（Ａ）式（１）：
【００１０】
【化１】
2015107948.tif 000002
（式中、Ｒは、同一または異なって、それぞれ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、又はハロゲン原子を示す。ｎは、０〜５の整数を示す。）
で表される芳香族ニトリル化合物と硫化水素とを極性溶媒中で反応させて、
式（２）：
【００１１】
【化２】
2015107948.tif 000003
（式中、Ｒ及びｎは、それぞれ式（１）におけるＲ及びｎと同じものを示す。）
で表される芳香族チオアミド化合物を得る工程、
（Ｂ）前記工程（Ａ）で得られた芳香族チオアミド化合物と１，３−ジクロロアセトンとを非極性溶媒中で反応させる工程、及び、
（Ｃ）前記工程（Ｂ）で得られた反応液と極性溶媒とを混合させる工程、
を含む式（３）：
【００１２】
【化３】
2015107948.tif 000004
（式中、Ｒ及びｎは、それぞれ式（１）におけるＲ及びｎと同じものを示す。）
で表される芳香族チアゾール化合物の製造方法。
【００１３】
項２．工程（Ｂ）において、芳香族チオアミド化合物に含有する極性溶媒が芳香族チオアミド化合物に対して３．０質量％以下である、項１に記載の芳香族チアゾール化合物の製造方法。
【００１４】
項３．（Ｄ）式（２）：
【００１５】
【化４】
2015107948.tif 000005
（式中、Ｒは、同一または異なって、それぞれ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、又はハロゲン原子を示す。ｎは、０〜５の整数を示す。）
で表される芳香族チオアミド化合物と１，３−ジクロロアセトンとを非極性溶媒中で反応させる工程、及び、
（Ｅ）前記工程（Ｄ）で得られた反応液と極性溶媒とを混合させる工程、
を含む式（３）：
【００１６】
【化５】
2015107948.tif 000006
（式中、Ｒ及びｎは、それぞれ式（２）におけるＲ及びｎと同じものを示す。）
で表される芳香族チアゾール化合物の製造方法。
【００１７】
項４．工程（Ｄ）において、芳香族チオアミド化合物に含有する極性溶媒が芳香族チオアミド化合物に対して３．０質量％以下である、項３に記載の芳香族チアゾール化合物の製造方法。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の製造方法によれば、煩雑な工程を実施することなく工業的に有利な方法で、医薬品等の合成用中間体として有用である芳香族チアゾール化合物を、高純度、高収率で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
１．芳香族チアゾール化合物の製造方法Ｉ
本発明の芳香族チアゾール化合物の製造方法は、
（Ａ）式（１）で表される芳香族ニトリル化合物と硫化水素とを極性溶媒中で反応させて、式（２）で表される芳香族チオアミド化合物を得る工程、
（Ｂ）前記工程（Ａ）で得られた芳香族チオアミド化合物と１，３−ジクロロアセトンとを非極性溶媒中で反応させる工程、及び、
（Ｃ）前記工程（Ｂ）で得られた反応液と極性溶媒とを混合させる工程を含む。
以下、各工程に詳述する。
【００２０】
工程（Ａ）
本発明の工程（Ａ）では、下記式（１）：
【００２１】
【化６】
2015107948.tif 000007
（式中、Ｒは、同一または異なって、それぞれ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、又はハロゲン原子を示す。ｎは、０〜５の整数を示す。）
で表される芳香族ニトリル化合物と硫化水素とを極性溶媒で反応させる。これによって、下記式（２）：
【００２２】
【化７】
2015107948.tif 000008
（式中、Ｒ及びｎは、それぞれ式（１）におけるＲ及びｎと同じものを示す。）で表される芳香族チオアミド化合物を得ることができる。
【００２３】
本発明にかかる芳香族ニトリル化合物としては、下記式（１）：
【００２４】
【化８】
2015107948.tif 000009
（式中、Ｒは、同一または異なって、それぞれ、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、又はハロゲン原子を示す。ｎは、０〜５の整数を示す。）
で表される化合物である。
【００２５】
前記Ｒで示される炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等を挙げることができる。
【００２６】
前記Ｒで示される炭素数１〜４のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基等を挙げることができる。
【００２７】
前記Ｒで示されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を挙げることができる。
【００２８】
これらの中で、Ｒの好ましい例としては、入手性、及び反応性の観点等から、メチル基、メトキシ基、塩素原子を挙げることができる。
【００２９】
ｎは０〜５の整数である。好ましくは、ｎは０〜３の整数であり、より好ましいｎは０〜２の整数である。
【００３０】
前記式（１）で表される芳香族ニトリル化合物の具体例としては、例えば、シアノベンゼン、４−メチルベンゾニトリル、２−メチルベンゾニトリル、２，６−ジメチルベンゾニトリル、４−エチルベンゾニトリル、２−エチルベンゾニトリル、２，６−ジエチルベンゾニトリル、４−メトキシベンゾニトリル、２−メトキシベンゾニトリル、２，６−ジメトキシベンゾニトリル、４−エトキシベンゾニトリル、２−エトキシベンゾニトリル、２，６−ジエトキシベンゾニトリル、４−クロロベンゾニトリル、２−クロロベンゾニトリル、２，６−ジクロロベンゾニトリル、４−ブロモベンゾニトリル、２−ブロモベンゾニトリル、２，６−ジブロモベンゾニトリル等を挙げることができる。これらの中でも、４−メチルベンゾニトリル、４−メトキシベンゾニトリル、４−クロロベンゾニトリルが好適に用いられる。
【００３１】
前記芳香族ニトリル化合物は、市販品を用いてもよい。また、常法に従って製造されたものを用いてもよく、例えば、芳香族カルボン酸アミド化合物と塩化チオニル等の脱水剤とを反応させて製造されたもの等を用いることができる。
【００３２】
当該製造方法において、前記式（１）で表される芳香族ニトリル化合物と、硫化水素とを極性溶媒中で反応させる際に、前記硫化水素の使用割合は、反応効率の観点等から芳香族ニトリル化合物１モルに対して、０．５〜２０モルであることが好ましく、１〜５モルであることがより好ましい。芳香族ニトリル化合物１モルに対して、硫化水素の使用割合が２０モルを超える場合は、使用量に見合う効果が無く経済的な観点等から好ましくない。芳香族ニトリル化合物１モルに対して、硫化水素の使用割合が０．５モル未満である場合は、収率が低下するおそれがある。
【００３３】
前記式（１）で表される芳香族ニトリル化合物と硫化水素とを極性溶媒中で反応させる工程は、常圧下でも反応は進行するが、加圧下で行うことが好ましい。加圧下で反応させることにより、反応時間を短縮することができ、より工業的に有利である。前記加圧下で反応させる場合の圧力は、５ＭＰａ以下が好ましく、０．５ＭＰａ以上１．５ＭＰａ以下であることがより好ましい。圧力が５ＭＰａを超えても、特に有利な結果を得ることができず、経済的ではない。
【００３４】
前記式（１）で表される芳香族ニトリル化合物と、硫化水素との反応において、必要に応じて触媒を使用することができる。前記触媒としては、特に限定されるものではないが、公知の塩基触媒を用いることができ、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン等が好適に用いられる。
反応温度は、５〜１５０℃であることが好ましく、１０〜１００℃であることがより好ましい。反応温度が５℃未満の場合、反応が著しく遅く途中で停止してしまうおそれがあり、１５０℃を超える場合、生成物が分解するおそれがある。
【００３５】
前記反応の反応時間は、反応温度により異なるが、例えば、２〜２４時間である。
【００３６】
前記式（１）で表される芳香族ニトリル化合物と硫化水素との反応は、極性溶媒中で行われる。前記極性溶媒としては、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、水等があげられる。これらの中でも、反応効率及び経済的な観点等から、メタノール、アセトンであることが好ましい。これらの極性溶媒は、単独であってもよいし、２種以上の組み合わせであってもよい。
【００３７】
前記極性溶媒の使用量としては、特に限定されるものではないが、芳香族ニトリル化合物１００質量部に対して５０〜３０００質量部であることが好ましく、１００〜２０００質量部であることがより好ましい。極性溶媒の使用量が５０質量部未満の場合は反応液の流動性が悪くなり、取り扱いが困難となるおそれがあり、３０００質量部を超える場合は、使用量に見合う効果が無く、経済的ではない。
【００３８】
前記式（１）で表される芳香族ニトリル化合物と硫化水素とを極性溶媒中で反応させて得られる前記式（２）で表される芳香族チオアミド化合物は、反応終了後、反応液に塩酸水溶液等を添加し晶析することによって単離することができる。
かくして得られる芳香族チオアミド化合物は、下記式（２）：
【００３９】
【化９】
2015107948.tif 000010
（式中、Ｒ及びｎは、それぞれ式（１）におけるＲ及びｎと同じものを示す。）
で表される。
【００４０】
Ｒで示される炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等を挙げることができる。
【００４１】
Ｒで示される炭素数１〜４のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基等を挙げることができる。
【００４２】
Ｒで示されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を挙げることができる。
【００４３】
これらの中で、Ｒの好ましい例としては、入手性、及び反応性の観点等から、メチル基、メトキシ基、塩素原子を挙げることができる。
【００４４】
ｎは０〜５の整数である。好ましくは、ｎは０〜３の整数であり、より好ましいｎは０〜２の整数である。
【００４５】
式（２）で表される芳香族チオアミド化合物の具体例としては、例えば、ベンゾチオアミド、４−メチルフェニルチオアミド、２−メチルフェニルチオアミド、２，６−ジメチルフェニルチオアミド、４−エチルフェニルチオアミド、２−エチルフェニルチオアミド、２，６−ジエチルフェニルチオアミド、４−メトキシフェニルチオアミド、２−メトキシフェニルチオアミド、２，６−ジメトキシフェニルチオアミド、４−エトキシフェニルチオアミド、２−エトキシフェニルチオアミド、２，６−ジエトキシフェニルチオアミド、４−クロロフェニルチオアミド、２−クロロフェニルチオアミド、２，６−ジクロロフェニルチオアミド、４−ブロモフェニルチオアミド、２−ブロモフェニルチオアミド、２，６−ジブロモフェニルチオアミド等を挙げることができる。これらの中でも、４−メチルフェニルチオアミド、４−メトキシフェニルチオアミド、４−クロロフェニルチオアミドが好適に用いられる。
【００４６】
工程（Ｂ）
本発明の工程（Ｂ）では、前記工程（Ａ）で得られた式（２）：
【００４７】
【化１０】
2015107948.tif 000011
（式中、Ｒ及びｎは、それぞれ式（１）におけるＲ及びｎと同じものを示す。）
で表される芳香族チオアミド化合物と１，３−ジクロロアセトンとを非極性溶媒中で反応させる。これによって、式（４）： 
【００４８】
【化１１】
2015107948.tif 000012
（式中、Ｒ及びｎは、それぞれ式（１）におけるＲ及びｎと同じものを示す。）で表される芳香族イミン化合物を含む反応液を得ることができる。
【００４９】
なお、前記式（２）で表される芳香族チオアミド化合物は、工業的に有利であることから湿ケーキのまま用いることが好ましい。しかしながら、工程（Ａ）で用いられる極性溶媒が、一定量以上に湿ケーキ中に含まれた場合、工程（Ｂ）の反応液中にも一定量以上の極性溶媒が含まれることになり、その結果として多量の不純物が生成するおそれがある。
【００５０】
前記極性溶媒の含有量としては、芳香族チオアミド化合物に対して３．０質量％以下であることが好ましく、より好ましくは０．５質量％以下である。３．０質量％を超えて極性溶媒を含有する場合、芳香族チオアミド化合物と１，３−ジクロロアセトンとを非極性溶媒中で反応させる工程（Ｂ）で求核置換反応促進が促進され、多量の不純物が生成し、得られる芳香族チアゾール化合物の純度が低下するおそれがある。
【００５１】
該湿ケーキから極性溶媒を除去する方法としては、特に限定されないが、例えば減圧乾燥、または工程（Ｂ）に用いる下記の非極性溶媒との共沸除去等があげられる。なお、工業的に有利に行う観点等から、芳香族チオアミド化合物と１，３−ジクロロアセトンとを反応させる工程（Ｂ）に用いる非極性溶媒との共沸除去によって、極性溶媒を除去することがより好ましい。
【００５２】
前記式（２）で表される芳香族チオアミド化合物と１，３−ジクロロアセトンとを非極性溶媒中で反応させる際に用いられる１，３−ジクロロアセトンは、市販品を用いることができる。
【００５３】
前記１，３−ジクロロアセトンの使用割合は、特に限定されないが、反応効率の観点等から芳香族チオアミド化合物１モルに対して０．５〜２．０モルあることが好ましく、０．８〜１．２モルあることがより好ましい。芳香族チオアミド化合物１モルに対する１，３−ジクロロアセトンの使用割合が２．０モル超える場合は、不純物が生成するおそれがある。芳香族チオアミド化合物１モルに対する１，３−ジクロロアセトンの使用割合が０．５モル未満である場合は、効率的に反応が進行しないおそれがある。
【００５４】
前記式（２）で表される芳香族チオアミド化合物と１，３−ジクロロアセトンとの反応は、非極性溶媒中で反応させる。非極性溶媒としては、特に限定されないが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、モノクロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等が挙げられる。これらの中でも、反応効率、および経済的な観点等からモノクロロベンゼン、トルエンであることが好ましい。
【００５５】
前記非極性溶媒の使用量としては、特に限定されるものではないが、芳香族チオアミド化合物１００質量部に対して５０〜４０００質量部であることが好ましく、１００〜３０００質量部であることがより好ましい。非極性溶媒の使用量が５０質量部未満の場合は溶解が不十分になり攪拌が困難となるおそれがあり、４０００質量部を超える場合は、使用量に見合う効果が無く経済的ではない。
【００５６】
前記反応の反応温度は、特に限定されないが、０〜５０℃が好ましく、２０〜４０℃がより好ましい。５０℃を超えると、不純物が増加するおそれがあり、０℃未満では、反応が進行しなくなるおそれがある。反応時間は、反応温度により異なるが、例えば、１〜５時間である。
【００５７】
工程（Ｃ）
本発明の工程（Ｃ）では、工程（Ｂ）で得られた反応液と極性溶媒とを混合させる。なお、工程(Ｂ)で得られた反応液には、式（４）： 
【００５８】
【化１２】
2015107948.tif 000013
（式中、Ｒ及びｎは、それぞれ式（１）におけるＲ及びｎと同じものを示す。）で表される芳香族イミン化合物を含む。
【００５９】
すなわち、工程（Ｂ）で得られた反応液と極性溶媒とを混合することによって、式（４）で表される芳香族イミン化合物の環化反応が進行し、芳香族チアゾール化合物が生成する。
【００６０】
前記極性溶媒としては、特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、スルホラン等が挙げられる。これらの中でも、反応効率および経済的な観点等から、メタノール、エタノール、イソプロパノールであることが好ましい。これらの極性溶媒は、単独であってもよいし、２種以上の組み合わせであってもよい。
【００６１】
前記極性溶媒の使用量としては、芳香族チオアミド化合物１００質量部に対して１０〜１０００質量部であることが好ましく、２０〜５００質量部であることがより好ましい。溶媒の使用量が１０質量部未満の場合は不純物が増加するおそれがあり、１０００質量部を超える場合は、使用量に見合う効果が無く経済的ではない。
【００６２】
式（４）で表される芳香族イミン化合物を含む反応液と前記極性溶媒の混合方法については、特に限定されないが、例えば、極性溶媒を、芳香族イミン化合物を含む反応液に滴下する方法等が挙げられる。滴下時間については、特に限定されないが、１０分〜６時間が好ましい。
【００６３】
混合後の反応温度は、特に限定されないが、２０〜１００℃が好ましく、４０〜７０℃がより好ましい。１００℃を超えると、不純物が増加するおそれがあり、２０℃未満では、反応が進行しなくなるおそれがある。混合後の反応時間は、反応温度により異なるが、例えば、１〜６時間である。
【００６４】
上記のようにして得られた反応液から、目的とする芳香族チアゾール化合物を単離する方法としては特に限定されないが、例えば、反応液に所定量の水を添加して分液し、得られた有機層にヘプタンを添加後、昇温した後に冷却することで析出した結晶を洗浄、乾燥する方法等を挙げることができる。
かくして得られる芳香族チアゾール化合物は下記式（３）で表される。
【００６５】
【化１３】
2015107948.tif 000014
式中、Ｒ及びｎは、それぞれ式（１）におけるＲ及びｎと同じものを示す。
【００６６】
Ｒで示される炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基等を挙げることができる。
【００６７】
Ｒで示される炭素数１〜４のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基等を挙げることができる。
【００６８】
Ｒで示されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を挙げることができる。
【００６９】
ｎは０〜５の整数である。好ましくは、ｎは０〜３の整数であり、より好ましいｎは０〜２の整数である。
【００７０】
これらの中で、Ｒの好ましい例としては、入手性、及び反応性の観点等から、メチル基、メトキシ基、塩素原子を挙げることができる。
【００７１】
前記式（３）で表される芳香族チアゾール化合物の具体例としては、例えば、４−クロロメチル−２−フェニル−チアゾール、４−クロロメチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール、４−クロロメチル−２−（２−クロロ−フェニル）−チアゾール、２−（４−ブロモ−フェニル）−４−クロロメチル−チアゾール、４−クロロメチル−２−（４−ヨード−フェニル）−チアゾール、４−クロロメチル−２−（４−メチル−フェニル）−チアゾール、４−クロロメチル−２−（４−エチル−フェニル）−チアゾール、４−クロロメチル−２−（４−プロピル−フェニル）−チアゾール、２−（４−ブチル−フェニル）−４−クロロメチル−チアゾール、４−クロロメチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール、４−クロロメチル−２−（４−エトキシ−フェニル）−チアゾール、４−クロロメチル−２−（４−プロポキシ−フェニル）−チアゾール、２−（４−ブトキシ−フェニル）−４−クロロメチル−チアゾール等が挙げられる。これらの中でも、原料の入手性、反応性の観点等から、４−クロロメチル−２−（４−メチル−フェニル）−チアゾール、４−クロロメチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール、４−クロロメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール、４−クロロメチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾールが好ましい。
【００７２】
２．芳香族チアゾール化合物の製造方法ＩＩ
さらに、本発明は、式（３）で表される芳香族チアゾール化合物の製造方法を提供する。具体的には、本発明の芳香族チアゾール化合物の製造方法は、
（Ｄ）式（２）で表される芳香族チオアミド化合物と１，３−ジクロロアセトンとを非極性溶媒中で反応させる工程、及び、
（Ｅ）前記工程（Ｄ）で得られた反応液と極性溶媒とを混合させる工程を含む。
【００７３】
すなわち、当該製造方法では、式（２）で表される芳香族チオアミド化合物を出発材料とし、非極性溶媒中で１，３−ジクロロアセトンと反応させ、得られた反応液と極性溶媒とを混合させることによって、式（３）で表される芳香族チアゾール化合物を製造することができる。
【００７４】
当該製造方法に使用される式（２）で表される芳香族チオアミド化合物については、上記「１．芳香族チアゾール化合物の製造方法Ｉ」の工程（Ａ）の記載と同様である。また、当該製造方法において、式（２）で表される芳香族チオアミド化合物は、上記工程（Ａ）により得られたものを使用してもよいが、商業的に入手したものを使用することもできる。また、当該製造方法における１，３−ジクロロアセトンの使用量、極性溶媒の使用量、反応条件等については、上記「１．芳香族チアゾール化合物の製造方法Ｉ」の工程（Ｂ）及び、工程（Ｃ）の欄に記載と同様である。当該製造方法でも、式（３）で表される芳香族チアゾール化合物を工業的有利な方法で、高純度、高収率で製造することができる。
【実施例】
【００７５】
以下に実施例および比較例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明は、この実施例によってなんら限定されるものではない。
【００７６】
実施例１
１Ｌ容のオートクレーブに４−クロロベンゾニトリル８５．０ｇ（０．６２モル）、メタノール１８５ｇ、トリエチルアミン１８．８ｇ（０．１９モル）を仕込み、蓋をして圧漏れがないように付属のナットで固定した。８０℃まで昇温したのち、０．９ＭＰａ定圧になるまで硫化水素３４．０ｇ（１．００モル）を５時間かけて吹き込んだ。圧力メーターが０．９ＭＰａ一定になってから８０℃で５時間撹拌した後、室温まで冷却し、放圧を行った。オートクレーブ内を３回窒素置換し、内容液を、撹拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた２Ｌ容の４つ口フラスコに移送した。水６１８ｇ、３５質量％塩酸水溶液１９ｇを順次滴下することで結晶を析出させ、結晶をろ過、水で洗浄することで４−クロロフェニルチオアミドの湿ケーキ１４８．０ｇを取得した。続いて、得られた４−クロロフェニルチオアミドの湿ケーキを乾燥させること無く、モノクロロベンゼン４７０．７ｇと共に仕込み、減圧留去により溶媒を１６１．８ｇ留去した。ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）を用いて反応液中の４−クロロフェニルチオアミド、及びメタノール含量を測定し、カールフィッシャーを用いて反応液の水分量を測定した。結果、４−クロロフェニルチオアミド９５．８ｇ（０．５６モル）であり、メタノール含量は４−クロロフェニルチオアミドに対して０．０６質量％であり、水含量は４−クロロフェニルチオアミドに対して０．０５質量％であった。
【００７７】
引き続き、モノクロロベンゼン１６０ｇを添加し、１，３−ジクロロアセトン７８．５ｇ(０．６２モル)を溶解させたモノクロロベンゼン９２．７ｇの溶液を、２０℃で２時間かけて滴下し、同温度にて４時間撹拌した。続いてメタノール６１．８ｇを１時間かけて滴下した。更に５０℃で４時間撹拌し、ＨＰＬＣを用いて反応終了を確認後、室温まで冷却し、１５質量％炭酸カリウム水溶液、および水で洗浄後、モノクロロベンゼンを減圧留去した。その後、ヘプタン５５６．１ｇを添加し、再結晶することで得られた結晶をろ過し、減圧乾燥することで４−クロロメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール１２３．７ｇ（０．５１モル）をＨＰＬＣ純度９９．７面積％で取得した。得られた４−クロロメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾールの収率は、４−クロロベンゾニトリルに対して８２％であった。
【００７８】
実施例２
１Ｌ容のオートクレーブに４−メチルベンゾニトリル７２．４ｇ（０．６２モル）、メタノール１８５ｇ、トリエチルアミン１８．８ｇ（０．１９モル）を仕込み、蓋をして圧漏れがないように付属のナットで固定した。８０℃まで昇温したのち、０．９ＭＰａ定圧になるまで硫化水素３４.０ｇ（１．００モル）を５時間かけて吹き込んだ。圧力メーターが０．９ＭＰａ一定になってから８０℃で５時間撹拌した後、室温まで冷却し、放圧を行った。オートクレーブ内を３回窒素置換し、内容液を撹拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた２Ｌ容の４つ口フラスコに移送した。水６１８ｇ、３５質量％塩酸水溶液１９ｇを順次滴下することで結晶を析出させ、結晶をろ過、水で洗浄することで４−メチルフェニルチオアミドの湿ケーキ１３９．３ｇを取得した。続いて、得られた４−メチルフェニルチオアミドの湿ケーキを乾燥させること無く、モノクロロベンゼン４７０．７ｇと共に仕込み、減圧留去により溶媒を１６１．８ｇ留去した。ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）を用いて反応液中の４−メチルフェニルチオアミド、及びメタノール含量を測定し、カールフィッシャーを用いて反応液の水分量を測定した。結果、４−メチルフェニルチオアミド８２．５ｇ（０．５５モル）であり、メタノール含量は４−メチルフェニルチオアミドに対して１．７０質量％であり、水含量は４−メチルフェニルチオアミドに対して１．２８質量％であった。
【００７９】
引き続き、モノクロロベンゼン１６０ｇを添加し、１，３−ジクロロアセトン７８．５ｇ(０．６２モル)を溶解させたモノクロロベンゼン９２．７ｇの溶液を、２０℃で２時間かけて滴下し、同温度にて４時間撹拌した。続いてメタノール６１．８ｇを１時間かけて滴下した。更に５０℃で４時間撹拌し、ＨＰＬＣを用いて反応終了を確認後、室温まで冷却し、１５質量％炭酸カリウム水溶液、および水で洗浄後、モノクロロベンゼンを減圧留去した。ヘプタン５５６．１ｇを添加し、再結晶することで得られた結晶をろ過し、減圧乾燥することで４−クロロメチル−２−（４−メチル−フェニル）−チアゾール１１０．６ｇ（０．４９モル）をＨＰＬＣ純度９９．８面積％で取得した。得られた４−クロロメチル−２−（４−メチル−フェニル）−チアゾールの収率は、４−メチルベンゾニトリルに対して８０％であった。
【００８０】
実施例３
１Ｌ容のオートクレーブに４−メトキシベンゾニトリル８２．３ｇ（０．６２モル）、メタノール１８５ｇ、トリエチルアミン１８．８ｇ（０．１９モル）を仕込み、蓋をして圧漏れがないように付属のナットで固定した。８０℃まで昇温したのち、０．９ＭＰａ定圧になるまで硫化水素３４.０ｇ（１．００モル）を５時間かけて吹き込んだ。圧力メーターが０．９ＭＰａ一定になってから８０℃で５時間撹拌した後、室温まで冷却し、放圧を行った。オートクレーブ内を３回窒素置換し、内溶液を撹拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた２Ｌ容の４つ口フラスコに移送した。水６１８ｇ、３５質量％塩酸水溶液１９ｇを順次滴下することで結晶を析出させ、結晶をろ過、水で洗浄することで４−メトキシフェニルチオアミドの湿ケーキ１４４．６ｇを取得した。得られた４−メトキシフェニルチオアミドの湿ケーキを５０℃、１０ｔｏｒｒの減圧下、２時間エバポレーターを用いて乾燥させた。ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）を用いて４−メトキシフェニルチオアミド、及びメタノール含量を測定し、カールフィッシャーを用いて反応液の水分量を測定した。結果、４−メトキシフェニルチオアミド９３．３ｇ（０．５６モル）であり、メタノール含量は４−メトキシフェニルチオアミドに対して０．６０質量％であり、水分含量は４−メトキシフェニルチオアミドに対して０．５８質量％であった。
【００８１】
続いて、モノクロロベンゼン１６０ｇを添加後、１，３−ジクロロアセトン７８．５ｇ(０．６２モル)を溶解させたモノクロロベンゼン９２．７ｇの溶液を、２０℃で２時間かけて滴下し、４時間撹拌した。続いてメタノール６１．８ｇを１時間かけて滴下した。更に４時間撹拌し、ＨＰＬＣを用いて反応終了を確認後、室温まで冷却し、１５質量％炭酸カリウム水溶液、および水で洗浄後、モノクロロベンゼンを減圧留去した。ヘプタン５５６．１ｇを添加し、再結晶することで得られた結晶をろ過し、減圧乾燥することで４−クロロメチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾール１２１．５ｇ（０．５１モル）をＨＰＬＣ純度９９．８面積％で取得した。得られた４−クロロメチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−チアゾールの収率は、４−メトキシベンゾニトリルに対して８２％であった。
【００８２】
実施例４
撹拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた２００ｍｌ容の４つ口フラスコに、４−クロロフェニルチオアミド１７．２ｇ(０．１モル)、モノクロロベンゼン３０ｇを仕込み、引き続き１，３−ジクロロアセトン１２．７ｇ(０．１モル)を溶解させたモノクロロベンゼン１５ｇの溶液を、２０℃で２時間かけて滴下し、同温度にて４時間撹拌した。続いてメタノール１０ｇを１時間かけて滴下した。更に５０℃で４時間撹拌し、ＨＰＬＣを用いて反応終了を確認後、室温まで冷却し、１５質量％炭酸カリウム水溶液、および水で洗浄後、モノクロロベンゼンを減圧留去した。その後、ヘプタン１００ｇを添加し、再結晶することで得られた結晶をろ過し、減圧乾燥することで４−クロロメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール２０．５ｇ（０．０８４モル）をＨＰＬＣ純度９９．８面積％で取得した。得られた４−クロロメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾールの収率は、４−クロロフェニルチオアミドに対して８４％であった。
【００８３】
比較例１
１Ｌ容のオートクレーブに４−クロロベンゾニトリル８５.０ｇ（０．６２モル）、メタノール１８５ｇ、トリエチルアミン１８．８ｇ（０．１９モル）を仕込み、実施例１と同様の方法で４−クロロフェニルチオアミドの湿ケーキ１４８．２ｇを得た。撹拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた２Ｌ容の４つ口フラスコに、この湿ケーキを乾燥させること無く、モノクロロベンゼン４７０．７ｇと共に仕込んだ。ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）を用いて反応液中の４−クロロフェニルチオアミド、及びメタノール含量を測定し、カールフィッシャーを用いて反応液の水分量を測定した。結果、４−クロロフェニルチオアミド９５．８ｇ（０．５６モル）であり、メタノール含量は４−クロロフェニルチオアミドに対して２．６質量％、水含量は４−クロロフェニルチオアミドに対して２．１質量％であった。
【００８４】
引き続き、１，３−ジクロロアセトン７８．５ｇ(０．６２モル)を溶解させたモノクロロベンゼン９２．７ｇの溶液を、２０℃で２時間かけて滴下し、同温度にて４時間撹拌した。続いてメタノール６１．８ｇを１時間かけて滴下した。更に４時間撹拌し、ＨＰＬＣを用いて反応終了を確認後、室温まで冷却し、１５質量％炭酸カリウム水溶液、および水で洗浄後、モノクロロベンゼンを減圧留去した。ヘプタン５５６．１ｇを添加し、再結晶することで得られた結晶をろ過し、減圧乾燥することで４−クロロメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾール８７．５ｇ（０．３６モル）をＨＰＬＣ純度８６．８面積％で取得した。得られた４−クロロメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−チアゾールの収率は、４−クロロベンゾニトリルに対して５８％であった。
【００８５】
比較例２
特許文献２の記載に従って、撹拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた２Ｌ容の４つ口フラスコにベンゾチオアミド８０．０g（０．５８モル）をエタノール２０６９．６ｇ、およびテトラヒドロフラン９２３．５ｇと共に仕込み６５℃まで昇温した。
【００８６】
引き続き、１，３−ジクロロアセトン８１．０ｇ(０．６４モル)滴下した後、還流するまで昇温し、一晩保持した。ＨＰＬＣを用いて反応終了を確認後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチル９０００ｇに溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した後分液を行った。得られた油層を硫酸ナトリウムで脱水した後、カラムクロマトグラムで精製した。溶媒を留去することにより、４−クロロメチル−２−フェニル−チアゾール８６．０ｇ（０．４１モル）をＨＰＬＣ純度９６．０面積％で取得した。得られた４−クロロメチル−２−フェニル−チアゾールの収率は、ベンゾチオアミドに対して７１％であった。