(57)【要約】【課題】  ヘパリン類似物質を有効成分とする外用医薬組成物において、刺激感を極力低減する手段を提供する。【解決手段】  １）ヘパリン類似物質と、２）Ｎ−アルキル−２−ピロリドン、炭酸ジエステル、クロタミトン、トリアセチン及びジエチレングリコールのエチルエーテルから選択される１種ないしは２種以上と、３）水、４）ポリオキシエチレンが付加されていても良い脂肪酸モノグリセリド、ポリグリセリンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンが付加されていても良いソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンのアルキル乃至はアルケニルエーテル、脂肪酸ジエタノールアミド及び水素添加されていても良いポリオキシエチレンヒマシ油から選択される１種ないしは２種以上を界面活性剤として含み、５）カチオン性界面活性剤及び両性界面活性剤は実質的に含有しない外用医薬組成物を提供することにより、前記課題を解決する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１）ヘパリン類似物質と、２）Ｎ−アルキル−２−ピロリドン、炭酸ジエステル、クロタミトン、トリアセチン及びジエチレングリコールのエチルエーテルから選択される１種ないしは２種以上と、３）水、４）ポリオキシエチレンが付加されていても良い脂肪酸モノグリセリド、ポリグリセリンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンが付加されていても良いソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンのアルキル乃至はアルケニルエーテル、脂肪酸ジエタノールアミド及び水素添加されていても良いポリオキシエチレンヒマシ油から選択される１種ないしは２種以上を界面活性剤として含み、５）カチオン性界面活性剤及び両性界面活性剤は実質的に含有しない外用医薬組成物。
【請求項２】
前記外用医薬組成物は、ポンプフォーマー容器に充填すべきものであることを特徴とする、請求項１に記載の外用医薬組成物。
【請求項３】
ポンプフォーマー容器に、請求項１又は２に記載の外用医薬組成物を充填してなる、医薬。
【請求項４】
乾皮症又はアトピー性皮膚炎の処置用であることを特徴とする、請求項３に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、医薬組成物及び医薬に関し、更に詳細には、ヘパリン類似物質を含有する医薬組成物及び医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】  ヘパリン類似物質は、牛又は豚の気管支を含む肺臓を基原とし、かかる臓器からの抽出物を生成して得られる、多硫酸化多糖類を包括して意味するものであり（例えば、特許文献１を参照）、保湿作用を利用して、乾皮症やアトピー性皮膚炎の治療に用いられている。その一方で、ヘパリン類似物質は多硫酸化多糖類を主成分とするため、皮膚に対して、多少の刺激感を有するが、前記乾皮症やアトピー性皮膚炎においては、刺激に対して過敏になっているため、この刺激発現を抑える製剤の開発が望まれていた。【０００３】  製剤として刺激発現を抑制する手段としては、例えば、粘度の低い乳剤性ローションに加工し、塗擦による刺激を低減するとともに、刺激物質との塗布時の直接接触を避ける方法、フォーム状の組成物に加工し、更に、塗擦時の刺激を抑え、空気層を介して接触を徐々に行い、刺激を低減する方法などが存し、ポンプフォーマーによる発泡を利用した剤形が特に刺激感を呈しにくい剤形と言われている（例えば、特許文献２を参照）。その一方、フォーム状化粧料においては、製剤化上、脂肪酸石けんが使われる場合が少なくなく、かかる脂肪酸石けんによる刺激発現も問題視されている（例えば、特許文献３を参照）。言い換えれば、ヘパリン類似物質を有効成分とする医薬の製剤化に際し、刺激感を極力低減する手段の開発が求められていたといえる。【０００４】  他方、ヘパリン類似物質などのムコ多糖類を含有するフォーム状の外用組成物はすでに知られている（例えば、特許文献４を参照）が、１）ヘパリン類似物質と、２）Ｎ−アルキル−２−ピロリドン、炭酸ジエステル、クロタミトン、トリアセチン及びジエチレングリコールのエチルエーテルから選択される１種ないしは２種以上と、３）水、４）ポリオキシエチレンが付加されていても良い脂肪酸モノグリセリド、ポリグリセリンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンが付加されていても良いソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンのアルキル乃至はアルケニルエーテル、脂肪酸ジエタノールアミド及び水素添加されていても良いポリオキシエチレンヒマシ油から選択される１種ないしは２種以上を界面活性剤として含み、５）カチオン性界面活性剤及び両性界面活性剤は実質的に含有しない外用医薬組成物は、全く知られていないし、このような構成を採用することにより、塗布時の刺激感の発現が優れて抑制されることも全く知られていない。尚、本発明において、「刺激感」とは、炎症を伴わない、一過性の「むずむず」「ちくちく」等の言葉で表される感覚的な刺激のことを意味する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平１１−１８０８２１号公報
【特許文献２】特開２００４−２７７３６４号公報
【特許文献３】特開２０１２−１０７１４７号公報
【特許文献４】特表２００８−５１３４３９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】  本発明はこのような状況下為されたものであり、ヘパリン類似物質を有効成分とする医薬の製剤化に際し、刺激感を極力低減する手段を提供することを課題とする。
【課題の解決手段】
【０００７】  このような状況に鑑みて、本発明者らは、ヘパリン類似物質を有効成分とする医薬の製剤化に際し、刺激感を極力低減する手段を求め、鋭意研究努力を重ねた結果、１）ヘパリン類似物質と、２）Ｎ−アルキル−２−ピロリドン、炭酸ジエステル、クロタミトン、トリアセチン及びジエチレングリコールのエチルエーテルから選択される１種ないしは２種以上と、３）水、４）ポリオキシエチレンが付加されていても良い脂肪酸モノグリセリド、ポリグリセリンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンが付加されていても良いソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンのアルキル乃至はアルケニルエーテル、脂肪酸ジエタノールアミド及び水素添加されていても良いポリオキシエチレンヒマシ油から選択される１種ないしは２種以上を界面活性剤として含み、５）カチオン性界面活性剤及び両性界面活性剤は実質的に含有しない外用医薬組成物が、そのような特性を有していることを見いだし、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示す通りである。
＜１＞  １）ヘパリン類似物質と、２）Ｎ−アルキル−２−ピロリドン、炭酸ジエステル、クロタミトン、トリアセチン及びジエチレングリコールのエチルエーテルから選択される１種ないしは２種以上と、３）水、４）ポリオキシエチレンが付加されていても良い脂肪酸モノグリセリド、ポリグリセリンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンが付加されていても良いソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンのアルキル乃至はアルケニルエーテル、脂肪酸ジエタノールアミド及び水素添加されていても良いポリオキシエチレンヒマシ油から選択される１種ないしは２種以上を界面活性剤として含み、５）カチオン性界面活性剤及び両性界面活性剤は実質的に含有しない外用医薬組成物。
＜２＞  前記外用医薬組成物は、ポンプフォーマー容器に充填すべきものであることを特徴とする、＜１＞に記載の外用医薬組成物。
＜３＞  ポンプフォーマー容器に、＜１＞又は＜２＞に記載の外用医薬組成物を充填してなる、医薬。
＜４＞  乾皮症又はアトピー性皮膚炎の処置用であることを特徴とする、＜３＞に記載の医薬。
【発明の効果】
【０００８】  本発明によれば、ヘパリン類似物質を有効成分とする医薬の製剤化に際し、刺激感を極力低減する手段を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】＜１＞本発明の外用医薬組成物の必須成分であるヘパリン類似物質
本発明の外用医薬組成物は、ヘパリン類似物質を必須成分として含有することを特徴とする。多硫酸ムコ多糖類の一種であるヘパリン類似物質は、乾皮症あるいはアトピー性皮膚炎の処置のための有効成分であり、牛又は豚の気管支を含む肺臓を基源とし、抽出精製されて得られたもので、多硫酸化コンドロイチン硫酸を主成分とする。本発明のヘパリン類似物質としては、例えば、コンドロイチン−４−硫酸、コンドロイチン−６−硫酸、デルマタン酸、ケラタン酸等が好適に例示でき、特に、日本薬局方外医薬品規格に記載のヘパリン類似物質などの多硫酸化コンドロイチン硫酸が好ましい。かかる成分は医薬品の有効成分としてすでに知られており、その原末は販売されている。製造に際してはかかる原末を購入し用いることができる。本発明の外用医薬組成物においては、乾皮症あるいはアトピー性皮膚炎などの、肌が過敏な人に適用されることから、より刺激の少ない豚の気管支を含む肺臓を基源とするものを用いることがより好ましい。本発明の外用医薬組成物は、かかるヘペリン類似物質の内、１種又は２種以上を選択し外用医薬組成物に含有させることができる。前記ヘパリン類似物質の含有量は、それぞれが一般的に使用される量に従えばよく、大凡０．００１〜１０質量％が好ましく、０．００５〜４質量％がより好ましい。これは、この範囲であれば、本発明の医薬組成物を用いることにより、刺激感を呈すること無く、保湿作用を発揮でき、好適に乾皮症、アトピー性皮膚炎を処置できるからである。
【００１０】＜２＞本発明の必須成分であるＮ−アルキル−２−ピロリドン、炭酸ジエステル、クロタミトン、トリアセチン及びジエチレングリコールのエチルエーテル
本発明の外用医薬組成物は、Ｎ−アルキル−２−ピロリドン、炭酸ジエステル、クロタミトン、トリアセチン及びジエチレングリコールのエチルエーテルより選択される１種又は２種以上を含有することを特徴とする。本発明のＮ−アルキル−２−ピロリドンとしては、炭素数１〜４のアルキル鎖を有するＮ−アルキル−２−ピロリドンが好ましく、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−プロピル−２−ピロリドン、Ｎ−ブチル−２−ピロリドンなどが好適に例示でき、特に、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドンが好ましい。Ｎ−メチル−２−ピロリドンは、優れた特性を有する極性溶媒であり、ほとんどの有機溶媒、水と混合することができ、医薬添加物として使用されている実績がある。本発明の炭酸ジエステルとしては、環状構造を有する炭酸アルキレン、直鎖又は分岐の炭化水素基が２つ結合した炭酸ジアルキル等が好適に例示でき、特に、炭酸プロピレンが好ましい。本発明のクロタミトン及びトリアセチンは、特に優れた溶解性を有する極性溶媒である。本発明のジエチレングリコールのエチルエーテルとしては、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテルが好適に例示できる。かかる成分は、本発明の外用医薬組成物において、有効成分のヘパリン類似物質を可溶化するための（極性）溶媒として働き、ポンプ式フォーマーによる起泡性を損なうことなく、ヘパリン類似物質を可溶化し均一性を高め、ヘパリン類似物質の保持量を高く維持しながら、刺激感を低減することができる。本発明の外用医薬組成物において、かかる成分が前記作用を発現するためには、皮膚外用剤全量に対し全量で２〜１２質量％含有されることが好ましく、４〜１０質量％含有されることがより好ましい。これは少なすぎるとヘパリン類似物質十分に溶解することができず、期待される効果が得られず、多すぎると起泡性が損なわれ、刺激性が発現するためである。
【００１１】＜３＞本発明の必須成分である水
本発明の皮膚外用剤は、必須成分として水を含有することを特徴とする。かかる水は、前記成分とともに、乳化状態を形成し、水相成分が皮膚に刺激感を生じせしめるのを和らげる働きを有する。前記の乳化状態としては、外相に水相を配した、水中油乳化状態が好ましい。本発明の外用医薬組成物に含有される水の含有量は、乳化状態を形成するのに十分な量が好ましく、皮膚外用剤全量に対し２０〜９０質量％が好ましく、２５〜８０質量％がより好ましい。これは、この範囲であれば、本発明の医薬組成物において、刺激感を呈すること無く、保湿作用を発揮でき、好適に乾皮症、アトピー性皮膚炎を処置できるからである。
【００１２】＜４＞本発明の必須成分であるポリオキシエチレンが付加されていても良い脂肪酸モノグリセリド、ポリグリセリンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンが付加されていても良いソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンのアルキル乃至はアルケニルエーテル、脂肪酸ジエタノールアミド及び水素添加されていても良いポリオキシエチレンヒマシ油
本発明の外用医薬組成物は、ポリオキシエチレンが付加されていても良い脂肪酸モノグリセリド、ポリグリセリンの脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンが付加されていても良いソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンのアルキル乃至はアルケニルエーテル、脂肪酸ジエタノールアミド及び水素添加されていても良いポリオキシエチレンヒマシ油より選択される１種又は２種以上を界面活性剤として含有する。ここで、前記成分におけるポリオキシエチレンの平均付加モル数は５〜２５が好ましい。また、脂肪酸エステルを構成する脂肪酸の炭素数は平均で６〜１８が好ましく、より好ましくは、６〜１６である。アルキル基、アルケニル基の平均炭素数は１０〜１６が好ましい。脂肪酸ジエタノールアミドを構成する脂肪酸としては炭素数１０〜１８のものが好ましく、１０〜１４のものが特に好ましい。特に好ましい界面活性剤の態様は、ポリオキシエチレン（平均付加モル数６〜１０）脂肪酸（平均炭素数６〜１４）グリセリル乃至は脂肪酸ジエタノールアミドとポリオキシエチレン（平均付加モル数８〜２５）アルキル乃至はポリオキシエチレン（平均付加モル数２０〜８０）硬化ヒマシ油を組み合わせて用いる態様である。この場合、ポリオキシエチレン（平均付加モル数６〜１０）脂肪酸（平均炭素数６〜１４）グリセリル乃至は脂肪酸ジタノールアミドとポリオキシエチレン（平均付加モル数８〜２５）アルキル乃至はポリオキシエチレン（平均付加モル数２０〜８０）硬化ヒマシ油の質量比は、１：４〜１：１が可溶化系を安定化させる意味で特に好ましい。また、かかる成分は、界面活性剤として働き、単独で外用医薬組成物に含有させることもできるが、良質な泡質となりにくいため２種類以上を組み合わせて用いることが好ましい。尚、本発明の外用医薬組成物は、損傷されている可能性のある皮膚に投与され、洗浄行為を伴わない態様で使用される可能性も存する。このため、刺激感を低減するために、かかる成分を界面活性剤として含有させることが好ましい。本発明の外用医薬組成物における、かかる成分の好ましい含有量は、医薬組成物全量に対して、０．１〜１０質量％であり、より好ましくは０．５〜８質量％である。
【００１３】  本発明の外用医薬組成物は、前記の必須成分を含有し、可溶化剤形であって、外用の形態で使用されることを特徴とする。本発明の外用医薬組成物においては、前記必須成分以外に、通常医薬組成物に用いられる製剤化のための任意の成分を含有することができる。このような成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類；ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキサンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類；乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類；レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青���１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤、；桂皮酸系紫外線吸収剤、；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル）ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類；フェノキシエタノール等の抗菌剤などが好ましく例示できる。さらに、前記（極性）溶媒以外の溶媒としては、アルコールが好ましく例示でき、該アルコールとしてはエタノールと多価アルコールが好ましい。多価アルコールは、単独で使用することもできるし、複数の多価アルコールを組み合わせ医薬組成物に含有させることもできる。エタノールと多価アルコールの比は１：４〜４：１が好ましい。前記多価アルコールとしては１，３−ブチレングリコール、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオールなどが好ましい。アルコールの含有量は５〜４５質量％、より好ましくは８〜４０質量％が好ましい。これらを用いて、常法に従って、可溶化形態の医薬組成物に加工し、ポンプ式フォーマーに充填し医薬に加工することができる。また、本発明の使用時に泡状を呈する外用医薬組成物は、使用時に泡状を呈する医薬外用剤であれば特段の限定なく適用することができ、例えば、ガス充填タイプのフォーマー容器に充填する外用医薬組成物、ノンガスタイプのフォーマー容器に充填するタイプの外用医薬組成物が好ましい。これは、ノンガスタイプのポンプフォーマー容器に充填するタイプの医薬組成物が使用時における泡質、均一性に優れるほか、使用時の刺激感を低減することができるためである。
【００１４】  かくして得られた外用医薬組成物は、可溶化剤形故に、均一にヘパリン類似物質を溶解していて、使用時に泡の形状で使用できるため、スムースに刺激を感じさせることなく患部に延展でき、患部に均一に分布させることができ、皮膚刺激感を低減することができる。このような態様により、有効成分の効果をいかんなく発揮させることができる。
以下、実施例を挙げて本発明についてさらに詳細に説明を加える。
【実施例１】
【００１５】  以下に示す処方に従って、本発明の外用医薬組成物１を作製した。即ち、処方成分を８０℃で加熱攪拌し、可溶化し、攪拌下室温まで冷却し、本発明の外用医薬組成物１を得た。このものをポンプ式フォーマーに充填し、本発明の外用医薬１を得た。このものはきめの細かい泡を吐出した。【００１６】
【表１】
2015203029.tif 000002
【００１７】＜比較例１＞
以下に示す処方に従って、比較例１の外用医薬を作製した。即ち、イ、ロ、ハの処方を７０℃に加熱し、ロをイに徐々に加え乳化し、ハを加えて中和し、冷却撹拌し、比較例１の外用医薬（クリーム）を得た。
2015203029.tif 000003
【実施例２】  実施例１に記載の外用医薬１及び比較例１について、スティンキング試験を行った。パネラーには、化学刺激に過敏な人５名を用い、パネラーの下腕内側部に、ポンプフォーマー容器より外用医薬１の外用医薬を吐出し、皮膚に塗布した後、刺激を感じるか否かを問診にて調査した。また、比較例１の外用医薬を皮膚に塗布し、刺激を感じるか否かを同様に問診にて調査した。結果を表３に示す。本発明の外用医薬１は、皮膚刺激感の低減に優れていることがわかる。【００１８】
【表３】
2015203029.tif 000004
【実施例３】
【００１９】  以下に示す処方に従って、本発明の外用医薬組成物２を作製した。即ち、処方成分を８０℃で加熱攪拌し、可溶化し、攪拌下室温まで冷却し、本発明の外用医薬組成物２を得た。このものをポンプ式フォーマーに充填し、本発明の外用医薬２を得た。このものはきめの細かい泡を吐出した。また、本発明の外用医薬２は、皮膚刺激感の低減に優れていることがわかる。【００２０】
【表４】
2015203029.tif 000005
【実施例４】
【００２１】  以下に示す処方に従って、本発明の外用医薬組成物３を作製した。即ち、処方成分を８０℃で加熱攪拌し、可溶化し、攪拌下室温まで冷却し、本発明の外用医薬組成物３を得た。このものをポンプ式フォーマーに充填し、本発明の外用医薬３を得た。このものはきめの細かい泡を吐出した。また、本発明の外用医薬３は、皮膚刺激感の低減に優れていることがわかる。【００２２】
【表５】
2015203029.tif 000006
【実施例５】
【００２３】  以下に示す処方に従って、本発明の外用医薬組成物４を作製した。即ち、処方成分を８０℃で加熱攪拌し、可溶化し、攪拌下室温まで冷却し、本発明の外用医薬組成物４を得た。このものをポンプ式フォーマーに充填し、本発明の外用医薬４を得た。このものはきめの細かい泡を吐出した。また、本発明の外用医薬４は、皮膚刺激感の低減に優れていることがわかる。【００２４】
【表６】
2015203029.tif 000007
【実施例６】
【００２５】  以下に示す処方に従って、本発明の外用医薬組成物５を作製した。即ち、処方成分を８０℃で加熱攪拌し、可溶化し、攪拌下室温まで冷却し、本発明の外用医薬組成物５を得た。このものをポンプ式フォーマーに充填し、本発明の外用医薬５を得た。このものはきめの細かい泡を吐出した。また、本発明の外用医薬５は、皮膚刺激感の低減に優れていることがわかる。【００２６】
【表７】
2015203029.tif 000008
【産業上の利用可能性】
【００２７】  本発明は、医薬に適用できる。