(57)【要約】【課題】医薬品の経口生物学的利用性を向上させ、化学療法による毒性及び副作用を軽減させ、消化管により吸収されにくい医薬品の有効性を向上させる方法を提供する。【解決手段】本発明は、医薬品の経口生物学的利用性を向上させ、化学療法による毒性及び副作用を軽減させ、消化管により吸収されにくい医薬品の有効性を向上させる方法に関する。特に、本発明は吸収されにくい医薬品に関し、該医薬品をオロチン酸塩に変換することに関する。上記医薬品の経口投与により患者の治療を向上させる方法に関する。該薬品オロチン酸塩は低用量で投与され、より高用量で得られる効果を提供可能である。さらに低用量であるために毒性作用を減少させる。更に、オロチン酸塩はより高いクリアランス率を持ち、薬剤が誘起する肝障害の可能性を減少させる。従って、特に有用な医薬品のオロチン酸塩処方は、すばやい薬効の開始、低用量使用で効果が持継可能である一方、薬剤相互作用及び副作用減少が可能とする。【選択図】図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬品の生物学的利用能を向上させる方法であって、
前記方法は、前記医薬品をオロチン酸組成物に変換する段階と、
前記オロチン酸塩を必要とする患者に投与する段階を備え、
前記医薬品は、アセトアニリド、アドリアマイシン、アミノアクリジン、アミノイミダゾール、アミノキノリン、アニリド、アントラサイクリン、抗生剤、抗エストロゲン、ベンザゼピン、ベンズヒドリル化合物、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラン、カンナビノイド、セファロスポリン、コルヒチン、環状ペプチド、シクロホスファミド、ジベンザゼピン、ジギタリス配糖体、ジヒドロピリジン、ドキソルビシン、エピジポドフィルロトキシン、エピルビシン、エルゴリン、麦角アルカロイド、フルオロウラシル、イミダゾール、イソキノリン、マクロライド、メトトレキサート、ナフタレン、ナイトロジェンマスタード、オピオイド、オキサジン、オキサゾール、パクリタクセル、フェノチアジン、フェニルアルカミン、フェニルピペリジン、ピペラジン、ピペリジン、多環芳香族炭化水素、ピリジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、キナゾリン、キノリン、キニーネ、ラウオルフィアアルカロイド、レチノイド、サリチル酸塩、ステロイド、スルホン、スチルベン、スルホニル尿素、タモキシフェン、タキソール、タキソテール、トリアゾール、トロパン、ビンブラスチン又はビンカアルカロイドの群から選択されることを特徴とする、医薬品の生物学的利用能を向上させる方法。
【請求項２】
前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の生物学的利用能を増大させ、
前記生物学的利用能は前記医薬品オロチン酸塩のＡＵＣにより測定され、
前記組成物は前記生物学的利用能を前記医薬品投与時と比較して少なくとも２５％上げることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の生物学的利用能を増大させ、
前記生物学的利用能は前記医薬品オロチン酸塩のＡＵＣにより測定され、
前記組成物は前記生物学的利用能を前記医薬品投与時と比較して少なくとも５０％上げることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の生物学的利用能を増大させ、
前記生物学的利用能は前記医薬品オロチン酸塩のＡＵＣにより測定され、
前記組成物は前記生物学的利用能を前記医薬品投与時と比較して少なくとも１００％上げることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の生物学的利用能を増大させ、
前記生物学的利用能は前記医薬品オロチン酸塩のＣmaxにより測定され、
前記組成物は前記生物学的利用能を前記医薬品投与時と比較して少なくとも５０％上げることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の生物学的利用能を増大させ、
前記生物学的利用能は前記医薬品オロチン酸塩のＣmaxにより測定され、
前記組成物は前記生物学的利用能を前記医薬品投与時と比較して少なくとも１００％上げることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の生物学的利用能を増大させ、
前記生物学的利用能は前記医薬品オロチン酸塩のＣmaxにより測定され、
前記組成物は前記生物学的利用能を前記医薬品投与時と比較して少なくとも２００％上げることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記医薬品の生物学的利用能の増大は血漿において測定されることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項９】
医薬品オロチン酸塩の製造方法であって、
前記方法は、
ａ）前記医薬品及びオロチン酸をＮ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドに溶解し、混合物を煮沸させる段階と、
ｂ）前記混合物を冷却し乾燥させ、前記医薬品オロチン酸塩の沈殿物を得る段階
を備えることを特徴とする医薬品オロチン酸塩の製造方法。
【請求項１０】
医薬品のクリアランスを増大させる方法であって、
前記方法は、前記医薬品をオロチン酸塩組成物に変換する段階と、
前記オロチン酸塩を必要とする患者に投与する段階を備え、
前記医薬品は、アセトアニリド、アドリアマイシン、アミノアクリジン、アミノイミダゾール、アミノキノリン、アニリド、アントラサイクリン、抗生剤、抗エストロゲン、ベンザゼピン、ベンズヒドリル化合物、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラン、カンナビノイド、セファロスポリン、コルヒチン、環状ペプチド、シクロホスファミド、ジベンザゼピン、ジギタリス配糖体、ジヒドロピリジン、ドキソルビシン、エピジポドフィルロトキシン、エピルビシン、エルゴリン、麦角アルカロイド、フルオロウラシル、イミダゾール、イソキノリン、マクロライド、メトトレキサート、ナフタレン、ナイトロジェンマスタード、オピオイド、オキサジン、オキサゾール、パクリタクセル、フェノチアジン、フェニルアルカミン、フェニルピペリジン、ピペラジン、ピペリジン、多環芳香族炭化水素、ピリジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、キナゾリン、キノリン、キニーネ、ラウオルフィアアルカロイド、レチノイド、サリチル酸塩、ステロイド、スルホン、スチルベン、スルホニル尿素、タモキシフェン、タキソール、タキソテール、トリアゾール、トロパン、ビンブラスチン又はビンカアルカロイドの群から選択されることを特徴とする、医薬品のクリアランスを増大させる方法。
【請求項１１】
前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩のクリアランスを増大させ、
前記クリアランスは薬物動態研究により測定され、
前記組成物は前記クリアランスを前記医薬品投与時と比較して少なくとも２５％増大させることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩のクリアランスを増大させ、
前記クリアランスは薬物動態研究により測定され、
前記組成物は前記クリアランスを前記医薬品投与時と比較して少なくとも５０％増大させることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩のクリアランスを増大させ、
前記クリアランスは薬物動態研究により測定され、
前記組成物は前記クリアランスを前記医薬品投与時と比較して少なくとも１００％増大させることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩のクリアランスを増大させ、
前記クリアランスは腎排泄により測定され、
前記組成物は前記クリアランスを前記医薬品投与時と比較して少なくとも５０％増大させることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩のクリアランスを増大させ、
前記クリアランスは腎排泄により測定され、
前記組成物は前記クリアランスを前記医薬品投与時と比較して少なくとも１００％増大させることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物は該医薬品オロチン酸塩のクリアランスを増大させ、
前記クリアランスは腎排泄により測定され、
前記組成物は前記クリアランスを前記医薬品投与時と比較して少なくとも２００％増大させることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１７】
前記医薬品のクリアランスの増大は血漿において測定されることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【請求項１８】
医薬品の毒性を軽減する方法であって、
前記方法は、前記医薬品をオロチン酸塩組成物に変換する段階と、
前記オロチン酸塩を必要とする患者に投与する段階を備え、
前記医薬品は、アセトアニリド、アドリアマイシン、アミノアクリジン、アミノイミダゾール、アミノキノリン、アニリド、アントラサイクリン、抗生剤、抗エストロゲン、ベンザゼピン、ベンズヒドリル化合物、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラン、カンナビノイド、セファロスポリン、コルヒチン、環状ペプチド、シクロホスファミド、ジベンザゼピン、ジギタリス配糖体、ジヒドロピリジン、ドキソルビシン、エピジポドフィルロトキシン、エピルビシン、エルゴリン、麦角アルカロイド、フルオロウラシル、イミダゾール、イソキノリン、マクロライド、メトトレキサート、ナフタレン、ナイトロジェンマスタード、オピオイド、オキサジン、オキサゾール、パクリタクセル、フェノチアジン、フェニルアルカミン、フェニルピペリジン、ピペラジン、ピペリジン、多環芳香族炭化水素、ピリジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、キナゾリン、キノリン、キニーネ、ラウオルフィアアルカロイド、レチノイド、サリチル酸塩、ステロイド、スルホン、スチルベン、スルホニル尿素、タモキシフェン、タキソール、タキソテール、トリアゾール、トロパン、ビンブラスチン又はビンカアルカロイドの群から選択されることを特徴とする、医薬品の毒性を軽減する方法。
【請求項１９】
前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の毒性を軽減し、
前記毒性は前記医薬品オロチン酸塩の嘔吐症状により測定され、
前記組成物は前記毒性を前記医薬品投与時と比較して少なくとも２５％軽減することを特徴とする請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の毒性を軽減し、
前記毒性は前記医薬品オロチン酸塩の嘔吐症状により測定され、
前記組成物は前記毒性を前記医薬品投与時と比較して少なくとも５０％軽減することを特徴とする請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の毒性を軽減し、
前記毒性は前記医薬品オロチン酸塩の嘔吐症状により測定され、
前記組成物は前記毒性を前記医薬品投与時と比較して少なくとも１００％軽減することを特徴とする請求項１８記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の毒性を軽減し、
前記毒性は前記医薬品オロチン酸塩の肝障害により測定され、
前記組成物は前記毒性を前記医薬品投与時と比較して少なくとも５０％軽減することを特徴とする請求項１８記載の方法。
【請求項２３】
前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の毒性を軽減し、
前記毒性は前記医薬品オロチン酸塩の肝障害により測定され、
前記組成物は前記毒性を前記医薬品投与時と比較して少なくとも１００％軽減することを特徴とする請求項１８記載の方法。
【請求項２４】
前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の毒性を軽減し、
前記毒性は前記医薬品オロチン酸塩の肝障害により測定され、
前記組成物は前記毒性を前記医薬品投与時と比較して少なくとも２００％軽減することを特徴とする請求項１８記載の方法。
【請求項２５】
前記医薬品の毒性の軽減は、肝組織において測定されることを特徴とする請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
医薬品の有効性を向上させる方法であって、
前記方法は、前記医薬品をオロチン酸塩組成物に変換する段階と、
前記オロチン酸塩を必要とする対象に投与する段階を備え、
前記医薬品は、アセトアニリド、アドリアマイシン、アミノアクリジン、アミノイミダゾール、アミノキノリン、アニリド、アントラサイクリン、抗生剤、抗エストロゲン、ベンザゼピン、ベンズヒドリル化合物、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラン、カンナビノイド、セファロスポリン、コルヒチン、環状ペプチド、シクロホスファミド、ジベンザゼピン、ジギタリス配糖体、ジヒドロピリジン、ドキソルビシン、エピジポドフィルロトキシン、エピルビシン、エルゴリン、麦角アルカロイド、フルオロウラシル、イミダゾール、イソキノリン、マクロライド、メトトレキサート、ナフタレン、ナイトロジェンマスタード、オピオイド、オキサジン、オキサゾール、パクリタクセル、フェノチアジン、フェニルアルカミン、フェニルピペリジン、ピペラジン、ピペリジン、多環芳香族炭化水素、ピリジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、キナゾリン、キノリン、キニーネ、ラウオルフィアアルカロイド、レチノイド、サリチル酸塩、ステロイド、スルホン、スチルベン、スルホニル尿素、タモキシフェン、タキソール、タキソテール、トリアゾール、トロパン、ビンブラスチン又はビンカアルカロイドの群から選択されることを特徴とする、医薬品の有効性を向上させる方法。
【請求項２７】
前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の有効性を向上させ、
前記有効性は前記医薬品オロチン酸塩の腫瘍の成長抑制により測定され、
前記組成物は前記有効性を前記医薬品投与時と比較して少なくとも２５％向上させることを特徴とする請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の有効性を向上させ、
前記有効性は前記医薬品オロチン酸塩の腫瘍の成長抑制により測定され、
前記組成物は前記有効性を前記医薬品投与時と比較して少なくとも５０％向上させることを特徴とする請求項２６の方法。
【請求項２９】
前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の有効性を向上させ、
前記有効性は前記医薬品オロチン酸塩の腫瘍の成長抑制により測定され、
前記組成物は前記有効性を前記医薬品投与時と比較して少なくとも１００％向上させることを特徴とする請求項２６記載の方法。
【請求項３０】
前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の安定した濃度を提供することで前記医薬品オロチン酸塩の有効性を向上させ、
前記有効性は前記医薬品オロチン酸塩の安定した血中濃度により測定され、
前記組成物は前記有効性を前記医薬品投与時と比較して少なくとも５０％増加させることを特徴とする請求項２６記載の方法。
【請求項３１】
前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の安定した濃度を提供することで前記医薬品オロチン酸塩の有効性を向上させ、
前記有効性は前記医薬品オロチン酸塩の安定した血中濃度により測定され、
前記組成物は前記有効性を前記医薬品投与時と比較して少なくとも１００％向上させることを特徴とする請求項２６記載の方法。
【請求項３２】
前記組成物は前記医薬品オロチン酸塩の安定した濃度を提供することで前記医薬品オロチン酸塩の有効性を向上させ、
前記有効性は前記医薬品オロチン酸塩の安定した血中濃度により測定され、
前記組成物は前記有効性を前記医薬品投与時と比較して少なくとも２００％向上させることを特徴とする請求項２６記載の方法。
【請求項３３】
前記医薬品の有効性の向上は、血漿において測定されることを特徴とする請求項２６記載の方法。
【請求項３４】
医薬品オロチン酸塩からなる組成物であって、
前記医薬品は、アセトアニリド、アドリアマイシン、アミノアクリジン、アミノイミダゾール、アミノキノリン、アニリド、アントラサイクリン、抗生剤、抗エストロゲン、ベンザゼピン、ベンズヒドリル化合物、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラン、カンナビノイド、セファロスポリン、コルヒチン、環状ペプチド、シクロホスファミド、ジベンザゼピン、ジギタリス配糖体、ジヒドロピリジン、ドキソルビシン、エピジポドフィルロトキシン、エピルビシン、エルゴリン、麦角アルカロイド、フルオロウラシル、イミダゾール、イソキノリン、マクロライド、メトトレキサート、ナフタレン、ナイトロジェンマスタード、オピオイド、オキサジン、オキサゾール、パクリタクセル、フェノチアジン、フェニルアルカミン、フェニルピペリジン、ピペラジン、ピペリジン、多環芳香族炭化水素、ピリジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、キナゾリン、キノリン、キニーネ、ラウオルフィアアルカロイド、レチノイド、サリチル酸塩、ステロイド、スルホン、スチルベン、スルホニル尿素、タモキシフェン、タキソール、タキソテール、トリアゾール、トロパン、ビンブラスチン又はビンカアルカロイドの群から選択されることを特徴とする、医薬品オロチン酸塩からなる組成物。
【請求項３５】
薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を更に備えることを特徴とする請求項３４記載の組成物。
【請求項３６】
前記医薬品オロチン酸塩の生物学的利用能はＡＵＣにより測定され、
前記生物学的利用能は前記医薬品投与時と比較して少なくとも２５％増加することを特徴とする請求項３４記載の組成物。
【請求項３７】
前記医薬品オロチン酸塩の生物学的利用能はＡＵＣにより測定され、
前記生物学的利用能は前記医薬品投与時と比較して少なくとも５０％増加することを特徴とする請求項３４記載の組成物。
【請求項３８】
前記医薬品オロチン酸塩の生物学的利用能はＡＵＣにより測定され、
前記生物学的利用能は前記医薬品投与時と比較して少なくとも１００％増加することを特徴とする請求項３４記載の組成物。
【請求項３９】
前記医薬品オロチン酸塩の生物学的利用能はＣmaxにより測定され、
前記生物学的利用能は前記医薬品投与時と比較して少なくとも５０％増加することを特徴とする請求項３４記載の組成物。
【請求項４０】
前記医薬品オロチン酸塩の生物学的利用能はＣmaxにより測定され、
前記生物学的利用能は前記医薬品投与時と比較して少なくとも１００％増加することを特徴とする請求項３４記載の組成物。
【請求項４１】
前記医薬品オロチン酸塩の生物学的利用能はＣmaxにより測定され、
前記生物学的利用能は前記医薬品投与時と比較して少なくとも２００％増加することを特徴とする請求項３４記載の組成物。
【請求項４２】
前記医薬品オロチン酸塩の生物学的利用能の増加は、血漿において測定されることを特徴とする請求項３４記載の組成物。
【請求項４３】
前記医薬品オロチン酸塩の生物学的利用能の増加は、血漿において測定されることを特徴とする請求項３５記載の組成物。
【請求項４４】
前記医薬品オロチン酸塩の毒性は嘔吐症状により測定され、
前記毒性は前記医薬品投与時と比較して少なくとも２５％軽減されることを特徴とする請求項３４記載の組成物。
【請求項４５】
前記医薬品オロチン酸塩の毒性は嘔吐症状により測定され、
前記毒性は前記医薬品投与時と比較して少なくとも５０％軽減されることを特徴とする請求項３４記載の組成物。
【請求項４６】
前記医薬品オロチン酸塩の毒性は嘔吐症状により測定され、
前記毒性は前記医薬品投与時と比較して少なくとも１００％軽減されることを特徴とする請求項３４記載の組成物。
【請求項４７】
前記医薬品オロチン酸塩の毒性は肝障害により測定され、
前記毒性は前記医薬品投与時と比較して少なくとも５０％軽減されることを特徴とする請求項３４記載の組成物。
【請求項４８】
前記医薬品オロチン酸塩の毒性は肝障害により測定され、
前記毒性は前記医薬品投与時と比較して少なくとも１００％軽減されることを特徴とする請求項３４記載の組成物。
【請求項４９】
前記医薬品オロチン酸塩の毒性は肝障害により測定され、
前記毒性は前記医薬品投与時と比較して少なくとも２００％軽減されることを特徴とする請求項３４記載の組成物。
【請求項５０】
前記医薬品による毒性の軽減は、肝組織において測定されることを特徴とする請求項３４記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に消化管により吸収されにくい医薬品の経口による生物学的利用能を向上させる方法に関する。また、本発明は、上記医薬品の経口投与により患者の治療を向上させる方法に関する。特に、本発明は吸収されにくい医薬品に関し、該医薬品をオロチン酸塩に変換し、該医薬品の経口による生物学的利用能を高めるものである。従って、医薬品のオロチン酸塩はより低用量で投与することで高用量の有効性、利点を提供することが可能であり、且つ低用量であるために毒性作用を減少させ、薬剤療法による急性及び遅発性の悪心及び嘔吐を減少させる。更に、オロチン酸塩はより高いクリアランス率を持つ。例えば、初回通過代謝を逃れる薬剤の割合が増加する。従って、特に有用な医薬品のオロチン酸塩処方は、すばやい薬効の開始、低用量使用で効果の持続、並びに、継続的に薬剤を運搬することで生じる薬剤相互作用及び副作用の減少を可能とする。
【背景技術】
【０００２】
多くの薬学的に有効な薬剤は、消化器官によりあまり全身吸収されないため、経口経路により効果的に薬剤の投与ができない。従って、これらの薬剤は、一般的には静脈内又は筋肉内経路により投与される。これには入院や医療従事者による介護が必要となり、患者の不快感や精神的外傷及び追加費用を伴う可能性がある。他の薬学的に有効な薬剤は経口経路による投与が可能ではあるが、肝臓における初回通過時の低吸収及び／又は素早い分解により、全身的治療に必要な濃度に達する為には高投与量で有害な量が必要となる。
【０００３】
薬剤の腸吸収を増大させる技術として開示された方法は、促進剤として、溶解性及び浸透性を増大させる増強剤を用いることに重点を置いている。しかし上述の方法は非常に多くの問題を抱えている。溶解性及び浸透性を増大させる増強剤は、大抵の場合必要用量の経口投与では効果がなく、標的薬剤の薬理学的活性を妨げる可能性がある。医療的帰結をもたらすこともあり、例えば、キニジンの静脈内投与は不整脈、末梢血管拡張及び消化器官の不調等を引き起こす可能性がある。
【０００４】
脂質小胞及び水中油型乳剤を用いた技術の発達にも関わらず、不水溶性医薬品の送達システムに関する問題は引き続き存在する。一方これらの処方には、ジメチルスルホキシド又はポリエチレングリコール等の溶媒を必要とするが、処方の際、該溶媒に物理的な不安定性をもたらす。（米国特許５，００４，７５６号（Ogata et al）、米国特許５，０３９，５２７号（Tabibi et al）、米国特許５，４６１，０３７号（Carter et al））
【０００５】
米国特許６，８３８，０９０号では小胞薬剤送達システムが主張されている。該薬剤送達システムは、薬学的に許容可能な水混和性有機溶媒に溶解した不水溶性薬剤、並びに、水及び５％から１０％（ｗ／ｖ）界面活性剤を含む界面活性剤懸濁液を備える。該界面活性剤は５０ｎｍから２００ｎｍの平均粒径を有する小胞を形成する。該薬剤溶液及び界面活性剤懸濁液は別々に保存及び運搬され、使用前に混合するものとする。該不水溶性薬剤には、抗高血圧症剤、抗生剤、抗癌剤又は抗腫瘍剤、並びに１７‐アリルアミノゲルダナマイシン及びカルボキシアミドトリアゾール(ＣＡＩ)から成る群から特異的に選択される薬剤を含む。該水混和性有機溶媒はジメチルホルムアミド、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジメチルスルホキシド及びジメチルアセトアミドを含む群から選択した。
【０００６】
ナノテクノロジーの到来により、薬剤送達システムは進歩したが、薬剤の副作用及び毒性プロファイルに変化はない。
【０００７】
一群の膜結合型Ｐ‐糖タンパク質がエネルギーに依存した運搬又は排出ポンプとして機能し、一部医薬品が小腸粘膜細胞を浸透するのを防いでいることは公知である。それゆえ、一部医薬品が全身循環に吸収されるのを防いでいる。多くの非細胞障害性薬剤がＰ‐糖タンパク質を抑制することが示されており、Ｐ‐糖タンパク質には、シクロスポリン、ベラパミル、タモキシフェン、キニジン及びフェノチアジンが特に挙げられる。これら多くの研究が行われ、細胞障害性薬剤が腫瘍細胞内で高蓄積された。例えば、シクロスポリンの効果は、パクリタキシル、ドキソルビシン及びエトポシドの薬物動態学並びに毒性により研究されてきた（Sugiyama et al Biochem Biophys Acta 1653: 47-59, (2003); Malingre et al., J. Clin Oncol 19: 1160-1166, (2001)）。これらの薬剤は全て抗癌剤であり、多剤耐性（ＭＤＲ）の影響を受けやすいことが知られている。これらの研究は、シクロスポリンの同時投与によりＰ‐糖タンパク質のＭＤＲ作用が抑制され、その結果、該医薬品が細胞内に高蓄積したことを示している。
【０００８】
薬剤の薬理学的特性を調節する別の手法としては、薬剤の代謝を抑制又は阻止するものがある。カルボキシアミドトリアゾール(ＣＡＩ）は臨床開発では新規腫瘍剤で、経口による生物学的利用能が限られている（Bauer et al, Clinical Cancer Research 5: 2324-2329, (1999)）。生体外では、ケトコナゾールはＣＹＰ３Ａ４を介したＣＡＩ代謝を抑制することが示されている。従って、患者４７人による第一相試験が実施され、ＣＡＩとケトコナゾールが同時投与された。対照試験と比較すると、ＣＡＩクリアランスの減少に伴い、曲線下面積（ＡＵＣ）及びＣmaxが増加した。一方、ＣＡＩの毒性プロファイルは変化しなかった（Desai et al., Cancer Chemotherapy Pharmacology 54: 377-384, (2004)）。
【０００９】
カルボキシアミドトリアゾール（ＣＡＩ）は、現在、抗腫瘍剤として臨床使用されるために開発中であり、この臨床使用は抗血管形成、抗増殖及び抗移転効果に基づき行われている（Kohn et al., Cacer Res 52: 3208-3212, (1992); Bauer et al J. Pharm Exp Ther 292: 31-37, (2000） and Purow et al., Cancer Investigation 22: 577-587, (2004)）。
【００１０】
米国特許５，８６１，４０６号（１９９９年１月１９日発行）及び米国特許５，９１２，３４６号（１９９９年７月１５日発行）は、アミノイミダゾールカルボキシアミド塩及びＣＡＩトリアゾール塩による腫瘍治療及び抑制について述べている。特に、ＣＡＩのオロチン酸塩はＣＡＩと比べて、前立腺癌用ダニングラットモデルにおいて抗腫瘍効果に改善が得られた。オロチン酸ＣＡＩによる抗腫瘍活性の促進作用のメカニズムについては述べられてないが、肝臓における環状ヌクレオチド活性の変化が関与しているのではないかと示唆されている。
【００１１】
ほとんどの製薬会社では、組合せ化学、ナノテクノロジー、迅速なアナログ合成(rapid analog synthesis)、自動合成（automatedc synthesis）、オープンアクセスによる液体クロマトグラフィーの質量分析（open access liquid chromatography mass spectrometry）及び高性能の自動高速液体クロマトグラフィー等の多くの技術が医薬品化学に影響を及ぼしており、これらの主な効果として、合成サイクル時間の短縮がなされてきた。特に経口投与される化合物の場合、新規に発見された主要分子（Lead molecule）に取り入れることが難しい特性の一つは、好適な薬物動態である。「最も経験のある医化学者は、標的受容体の有効性は低いにも関わらず、本質的に優れた薬物動態を持つ構造系列から好んで取り掛かる。その後、その他の研究ではなく、標的受容体の有効性の改善に取り掛かる。」（「Organic Chemistry in Drug Discovery, Drug Discocovery」, Science 303: 1810-1813, (2004) by Malcolm MacCoss and Thomas A. Baillie, Merck Research Laboraties, Rahway, NJ.）
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許５，００４，７５６号（Ogata et al）
【特許文献２】米国特許５，０３９，５２７号（Tabibi et al）
【特許文献３】米国特許５，４６１，０３７号（Carter et al）
【特許文献４】米国特許６，８３８，０９０号
【特許文献５】米国特許５，８６１，４０６号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Sugiyama et al., Biochem Biophys Acta 1653: 47-59, (2003)
【非特許文献２】Malingre et al., J. Clin Oncol 19: 1160-1166, (2001)
【非特許文献３】Bauer et al., Clinical Cancer Research 5: 2324-2329, (1999)
【非特許文献４】Desai et al., Cancer Chemotherapy Pharmacology 54: 377-384, (2004)
【非特許文献５】Kohn et al., Cacer Res 52: 3208-3212, (1992)
【非特許文献６】Bauer et al., J. Pharm Exp Ther 292: 31-37, (2000）
【非特許文献７】Purow et al., Cancer Investigation 22: 577-587, (2004)
【非特許文献８】「Organic Chemistry in Drug Discovery, Drug Discocovery」, Science 303: 1810-1813, (2004) by Malcolm MacCoss and Thomas A. Baillie, Merck Research Laboraties, Rahway, NJ.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明はＣＡＩを含む医薬品オロチン酸塩の、経口による生物学的利用能に関する新たな効果について記述する。我々は、今回、驚くべきことに、医薬品オロチン酸塩、例えばオロチン酸ＣＡＩの経口投与により、荷電ＣＡＩの生物学的利用能が、ＣＡＩの化学等量の直接投与と比べて増大することを発見した。オロチン酸ＣＡＩはよりよい吸収プロファイルを持ち、これは恐らく嘔吐等の副作用がＣＡＩと比べて少なくなっていることと関連すると思われる。これらの作用は他の使用されている医薬品のオロチン酸塩にも当てはまると予想される。
【００１５】
本発明は薬剤をオロチン酸塩として投与し薬剤毒性を減少させる利点についても明示する。医薬品のオロチン酸塩はより優れたクリアランスを持ち、即ち、初回通過代謝を逃れる薬剤の割合が増加し、結果、肝障害の可能性が減少する。従って、薬剤オロチン酸塩が経口及び／又は静脈内投与された際の薬剤の生物学的利用能がより高く安定しているほど、有効性が改善し、薬剤の副作用及び相互作用による潜在的影響が少なくなる。医化学者及び有機化学者は、従って、本発明特有の薬剤構造は気づかなかった。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、医薬品をオロチン酸塩に変換することで、医薬品の生物学的利用能を向上させる方法を提供する。該方法は、ヒト及び他の哺乳類において薬剤の生物学的利用能を向上させることに、一般的に使用される。
【００１７】
本発明の方法を使用することにより、オロチン酸塩として医薬品が投与される際、安定した医薬品送達の実現可能である。
【００１８】
本発明の方法を使用することにより、オロチン酸塩として医薬品が投与される際、多剤耐性の減少が可能である。
【００１９】
本発明の方法を使用することにより、医薬品がオロチン酸塩として投与される際、医薬品の毒性を減少することも可能である。
【００２０】
本発明の方法を使用することにより、医薬品がオロチン酸塩として投与されて、該オロチン酸塩が器官で抽出される時の初回通過において、医薬品のクリアランスの改善も可能である。
【００２１】
本発明の方法を使用することにより、医薬品がオロチン酸塩として投与することで、更に薬剤相互作用及び副作用の減少が可能である。
【００２２】
本発明は、また、他の不水溶性抗腫瘍剤オロチン酸塩の合成を目的とし、不水溶性抗腫瘍剤には、特にパクリタキセル、アドリアマイシン、エピルビシン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、フルオロウラシル、タキソール、タキソテール、ビンブラスチン、メトトレキサート、タモキシフェンが挙げられるが、限定されるものではない。結果、オロチン酸派生物を経口投与に適したものにする。
【００２３】
本発明は、イオン中心を有する不水溶性薬剤オロチン酸塩の合成を目的とし、薬剤の経口による生物学的利用能及び効率を向上させ、薬剤に関連する毒性及び副作用を軽減させる。該化合物又は薬剤には、アセトアニリド、アドリアマイシン、アミノアクリジン、アミノイミダゾール、アミノキノリン、アニリド、アントラサイクリン、抗生剤、抗エストロゲン、ベンザゼピン、ベンズヒドリル化合物、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラン、カンナビノイド、セファロスポリン、コルヒチン、環状ペプチド、シクロホスファミド、ジベンザゼピン、ジギタリス配糖体、ジヒドロピリジン、ドキソルビシン、エピジポドフィルロトキシン、エピルビシン、エルゴリン、麦角アルカロイド、フルオロウラシル、イミダゾール、イソキノリン、マクロライド、メトトレキサート、ナフタレン、ナイトロジェンマスタード、オピオイド、オキサジン、オキサゾール、パクリタキセル、フェノチアジン、フェニルアルカミン、フェニルピペリジン、ピペラジン、ピペリジン、多環芳香族炭化水素、ピリジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、キナゾリン、キノリン、キニーネ、ラウオルフィアアルカロイド、レチノイド、サリチル酸塩、ステロイド、スルホン、スチルベン、スルホニル尿素、タモキシフェン、タキソール、タキソテール、トリアゾール、トロパン、ビンブラスチン又はビンカアルカロイドの類が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】経口投与後の薬剤の体内動態を示す。
【図２】肝クリアランス及び腎クリアランスの相互作用を示す概略図である。
【図３】カルボキシアミドトリアゾール又は１，２，３‐トリアゾールとオロチン酸の式を示す。オロチン酸は有機酸であり、ＣＡＩにおけるアミノ基の荷電部位に結合している。
【図４】ラットにおけるＣＡＩ又はオロチン酸ＣＡＩの経口による生物学的利用能の結果を示す。
【図５】オロチン酸ＣＡＩを毎日、１４日間、２０５ｍｇ／ｋｇ／回、経口投与した結果、ＣＡＩ治療群に比べ、移植片ＬＯＸ  ＩＭＶＩヒト黒色腫移植片の増殖が顕著に（ｐ‐０．０４８７）抑制された結果を示す。
【図６】荷電中心を有し、オロチン酸塩形成及び該化合物の経口による生物学的利用能の向上に適した主な化合物を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
一般的に、本発明は、消化器官からほとんど吸収されない医薬品の経口による生物学的利用能を向上させる方法に関し、これら医薬品を経口投与することで患者の治療を改善する方法に関する。特に、本発明は吸収されにくい医薬品に関し、該医薬品をオロチン酸塩に変換し、該医薬品の経口による生物学的利用能を高めるものである。従って、医薬品のオロチン酸塩はより低用量で投与することで高用量の有効性、利点を提供することが可能であり、且つ低用量であるために毒性作用を減少させる。更に、医薬品のオロチン酸塩はより優れたクリアランスを有する。即ち、初回通過代謝を逃れる薬剤の割合が増加することで、肝障害を引き起こす可能性が減少する。よって、特に医薬品のオロチン酸塩の処方は、すばやい薬効の開始、低用量使用で効果の持続を提供し、継続的に薬剤を運搬することで生じる薬剤相互作用及び副作用の減少を可能とする。本発明は、イオン中心を有する、不水溶性薬剤のオロチン酸塩を合成する方法を提供し、薬剤の経口による生物学的利用能及び有効性を向上させるものとする。
【００２６】
生物学的利用能が優れているということは、薬剤が口からの投与により全身循環に到達可能であることを意味するため、経口経路を介した薬剤吸収は、製薬産業では集中して調査されている分野である。経口吸収は薬剤特性及び消化器官生理機能両方の影響を受ける。また、経口吸収は、剤形による薬の溶解、薬剤が水溶性環境及び膜と相互作用する様態、膜を介した浸透、小腸、肝臓及び肺等の初回通過を行う器官からの不可逆的除去の影響を受ける。難溶解性を示すいくつかの医薬品は、低い生物学的利用能又は不規則な吸収を提示する。不規則性の程度は、服用量、患者の食事状態及び薬剤の物理化学的特性等の要因により影響される。
【００２７】
小腸は広い表面積を有するため、ほとんどの薬剤吸収は小腸で行われる。小腸の表面積が広いのは、絨毛及び微絨毛の存在が吸収領域を拡大させるからである。十二指腸及び空腸は最大表面積を有する。なぜなら、これらの領域では、回腸と比べ、絨毛及び微絨毛の密度が最大になっているからである。腸は前方組織又は門脈組織であり、該組織が、薬剤の基質の肝臓への流入を制御している点において、腸循環は独特である。腸静脈血液は肝臓への血液供給の約７５％を占める。従って、腸でほとんど除去される薬剤においては、肝臓、腎臓又は肺の薬剤代謝への負担が少なくなる。反対に、腸であまり抽出されない薬剤においては、薬剤の基質は次の器官に到達可能であり、肝臓又は肺で除去される。従って、腸に入る薬剤濃度及び腸流量により薬剤送達率が変わり、肝初回通過代謝を介した腸クリアランス率に影響を与える。図１は経口投与後の薬剤の体内動態を示す略図である。
【００２８】
本明細書において「薬剤の生物学的利用能」とは、時間が経過することにより、全身で利用可能となる薬剤量を意味する。本発明は医薬品の薬剤生物学的利用能を、医薬品をオロチン酸塩に変換することにより向上させる。これは薬剤の親水性及び親油性特性を変質させることで達成される。その結果、薬剤は膜を効果的に透過し、血流の潅流率は吸収に対する全体の律速過程になる。又は、薬剤の腸内における生体内変換を抑制することにより、及び／又は腸内における能動逆運搬の抑制により、医薬品の薬剤生物学的利用能を向上させる。該能動逆運搬は薬剤が腸膜を通して血流に入る総運搬量を減少させる。いずれの場合も、薬剤生物学的利用能を向上させた組成物は医薬品のオロチン酸塩である。原因は直ちに明らかではないが、不水溶性薬剤をオロチン酸塩に変換することにより、経口投与される医薬品の生物学的利用能を向上させる方法が発見され、哺乳類に対し治療に必要な十分量の医薬品の経口投与が可能となった。全身における薬剤濃度は、オロチン酸を時間軸で積分することで求められるが、その濃度は、オロチン酸塩に変換されない薬剤よりも高い。
【００２９】
経時的な全身における薬剤濃度の積分変化は曲線下の面積（ＡＵＣ）又はＣmax（最大血中濃度）で表され、いずれの変数も当技術分野では良く知られている。ＡＵＣは薬剤の血清又は血漿濃度曲線下面積のことであり、時間（Ｘ軸）に対する薬剤濃度（Ｙ軸）により決定される。一般的には、ＡＵＣ値は、経時的な薬剤濃度を質量‐時間／体積の単位で示す。薬剤オロチン酸塩の効果を測定する際、投与された活性を持つ薬剤量及び形状は、オロチン酸として薬剤を投与する時も薬剤のみを投与する時も、同じでなければならない。
【００３０】
本発明は、組成物がＡＵＣで測定した医薬品オロチン酸塩の生物学的利用能を、医薬品投与時と比べ、少なくとも２５％向上させる方法を提供する。本発明は、また、組成物が、ＡＵＣで測定した医薬品オロチン酸塩の生物学的利用能を、医薬品投与時と比べ、少なくとも５０％向上させる方法を提供する。本発明は、更に、組成物が、ＡＵＣで測定した医薬品オロチン酸塩の生物学的利用能を、医薬品投与時と比べ、少なくとも１００％向上させる方法を提供する。
【００３１】
本発明は、Ｃmaxで測定した医薬品オロチン酸塩の生物学的利用能を、医薬品投与時と比べ、少なくとも５０％向上させる組成物を提供する。本発明は、また、Ｃmaxで測定した医薬品オロチン酸塩の生物学的利用能を、医薬品投与時と比べ、少なくとも１００％向上させる組成物を提供する。本発明は、更に、Ｃmaxで測定した医薬品オロチン酸塩の生物学的利用能を、医薬品投与時と比べ、少なくとも２００％向上させる組成物を提供する。全身性薬剤濃度は一般な生化学的薬剤測定技術（Simmons et al., Anal Lett. 39: 2009-2021(1997)）により測定する。
【００３２】
（オロチン酸塩として用いられる薬剤の特性）
本明細書で用いられる「薬剤」の用語は、疾病の治療又は予防に使用されることを目的とした化学薬品と定義する。薬剤には、生物に影響を与える合成又は天然の物質や、認可されている調合剤を含む。例えば、調合剤としては、参考文献（The Physician desk Reference 56th ed, pages 101-133 (又は最新版)）に記載されているもの等が挙げられる。これらの文献は、本明細書おける参考文献として組み込まれている。「薬剤」の用語の定義には、発見されていない又は利用不可能な好適特性を有する化合物も含まれる。本発明は、荷電、非荷電、親水性、相性イオン又は疎水性の成分から成る薬剤に使用可能であるとともに、これらいずれの物性の組合せも利用可能である。疎水性薬剤とは、非イオン化の薬剤である場合、水よりも、水溶液又は脂肪における薬剤の溶解性が大きい薬剤と定義する。より好適な疎水性薬剤類としては、水よりもオクタノール中でより可溶性を持つ薬剤が挙げられる。
【００３３】
化合物又は数多くの類の化合物に属する薬剤はオロチン酸塩に変換され、オロチン酸塩として経口投与可能である。該化合物又は薬剤には、例えば、アセトアニリド、アドリアマイシン、アミノアクリジン、アミノイミダゾール、アミノキノリン、アニリド、アントラサイクリン、抗生剤、アンチエストロゲン、ベンザゼピン、ベンズヒドリル化合物、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラン、カンナビノイド、セファロスポリン、コルヒチン、環状ペプチド、シクロホスファミド、ジベンザゼピン、ジギタリス配糖体、ジヒドロピリジン、ドキソルビシン、エピジポドフィルロトキシン、エピルビシン、エルゴリン、麦角アルカロイド、フルオロウラシル、イミダゾール、イソキノリン、マクロライド、メトトレキサート、ナフタレン、ナイトロジェンマスタード、オピオイド、オキサジン、オキサゾール、パクリタキセル、フェノチアジン、フェニルアルカミン、フェニルピペリジン、ピペラジン、ピペリジン、多環芳香族炭化水素、ピリジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、キナゾリン、キノリン、キニーネ、ラウオルフィアアルカロイド、レチノイド、サリチル酸塩、ステロイド、スルホン、スチルベン、スルホニル尿素、タモキシフェン、タキソール、タキソテール、トリアゾール、トロパン、ビンブラスチン又はビンカアルカロイドの類が挙げられるが、限定されるものではない。
【００３４】
下記に示す経口投与による薬剤の生物学的利用能は、薬剤の活性成分若しくは代謝産物が全身循環に入る範囲又は速度である。全身循環に入った結果、薬物は薬物作用点にアクセスする。薬剤の生理学的特性によって薬剤の吸収特性は左右される。一方、ある程度は薬剤構造及び製造に左右されるものであるが、剤形の特性は、薬剤の生物学的利用能を大きく決定する。ある薬剤の場合、処方による生物学的利用能の違いは、臨床的意義を有する。臨床判断をする際、異なる製剤がそれぞれ同等であるという概念は重要である。
【００３５】
製剤が「化学的等価性」をもつという意味は、同化合物を等量含むとともに、現行の公定基準を満たしているということである。しかしながら、製薬内における不活性成分は異なる。
【００３６】
「生物学的同等性」とは、化学的同等性のことを指し、同一人物に等用法・等用量で薬剤の投与を行う際、血中及び組織中での薬剤濃度が同等であることを意味する。
【００３７】
製剤が「治療学的同等性」をもつという意味は、同一人物に等用法・等用量で製剤を投与する時、実質的に同等の治療効果又は毒性を与えることを意味する。生物学的に同等な製剤は治療学的に同等であると予期される。治療学的同等性は、生物学的利用能が異なっていても、実現する場合もある。例えば、治療指数（最大耐用量と最小有効量の比）が広範である場合が挙げられる。
【００３８】
「吸収」速度は重要である。なぜなら、薬剤が完全吸収される場合であっても、各薬剤が投与後非常にゆっくり吸収されることにより、薬剤が治療域の血中濃度に到達しない可能性があるからである。あるいは、吸収が速すぎるために、薬剤の高濃度による毒性を引き起こし、投与後治療域に達しない可能性があるからである。
【００３９】
薬剤における「クリアランス」は、抽出された血液が器官へ灌流することによりおこる。「抽出」とは、器官に存在する薬剤を不可逆的に除去（排出）する割合を指す。又は異なった化学形態に変換（代謝）する薬剤の割合を指す。クリアランス（ＣＬ）は、従って、器官を通過する血流量と器官に抽出される薬剤の割合の積により計算される。図２は肝及び腎クリアランスの相互作用を示す概略図である。
【００４０】
薬剤クリアランスは通常は肝臓及び腎臓でおこり、遊離型でタンパク質結合していない薬剤だけがクリアランスされると推測されている。肝クリアランス、即ち肝細胞膜における脂質コアを介した受動拡散は、親油性薬剤を用いることで行われる。特に分子量４００以上のイオン化分子（陰イオン性及び陽イオン性）の場合、この受動拡散は、類洞における運搬システム（sinusoidal carrier systems）により大きくなる。同様に、細管上における他の運搬体は、薬剤又は薬剤代謝産物を胆汁に運搬する。該システムは肝臓による取り込み及び胆管による排出といった２つの異なる過程から成る。素早く膜通過する親油性薬剤が小さなサイズである場合、肝臓による薬剤の取り込みはクリアランスの主要なクリアランス過程の要素にならない。一方、高分子量化合物（５００以上）で多数の水素結合を有する場合、肝臓による取り込みが主なクリアランス過程となる。たとえ、肝臓による取り込みの後に代謝が起こる場合であっても、主なクリアランス過程となる。強力なシトクロムｐ４５０阻害剤であるケトコナゾール投与は化合物によっては代謝を減少させる。化合物の例として、ＣＡＩが挙げられる。（Desai AA et al, Cancer Chemotherapy Pharmacol 54: 377-384, 2004）ケトコナゾールはＣＡＩの生物学的利用能を向上させるが、ＣＡＩに関わる毒性は変化しないと報告されている。
【００４１】
本発明は医薬品オロチン酸塩のクリアランスを向上させる方法を提供し、薬物動態研究により測定するクリアランスを、医薬品投与時と比べ、少なくとも２５％増加させるものとする。本発明は、また、医薬品オロチン酸塩のクリアランスを向上させる方法を提供し、薬物動態研究により測定するクリアランスを、医薬品投与時と比べ、少なくとも５０％増加させるものとする。本発明は、更に、医薬品オロチン酸塩のクリアランスを向上させる方法を提供し、薬物動態研究により測定するクリアランスを、医薬品投与時と比べ、少なくとも１００％増加させるものとする。
【００４２】
本発明は医薬品オロチン酸塩のクリアランスを向上させる組成物を提供し、該組成物は、薬物動態研究により測定するクリアランスを、医薬品投与時と比べ、少なくとも５０％増加させるものとする。また、医薬品オロチン酸塩のクリアランスを向上させる組成物を提供し、該組成物は、薬物動態研究により測定するクリアランスを、医薬品投与時と比べ、少なくとも１００％増加させるものとする。更に、医薬品オロチン酸塩のクリアランスを向上させる該組成物を提供し、該組成物は、薬物動態研究により測定するクリアランスを、医薬品投与時と比べ、少なくとも２００％増加させるものとする。
【００４３】
（生物学的利用能が低い要因）
薬剤が速やかに溶解し小腸膜を容易に通過する場合、薬剤は完全に吸収される傾向にあるが、経口投与される薬剤は常に完全に吸収されない。大静脈に到達する前に、薬剤は消化器官を通って移動し、胃壁及び肝臓を通過する必要がある。胃及び小腸は薬剤が通常、代謝される場所である。従って、薬剤は、初回通過代謝中代謝され、全身循環中では測定されない可能性がある。多くの薬剤は、初回通過代謝が高いため低経口による生物学的利用能を有する。
【００４４】
低生物学的利用能の場合、薬剤の経口剤形が共通しており、該薬剤は水にあまり溶解せず、ゆっくり吸収される。吸収がゆっくりである場合あるいは不完全である場合、吸収が速くかつ完全である場合に比べ、より多くの要因が薬剤の生物学的利用能に影響を与える。即ち、ゆっくりとした又は不完全吸収が治療応答性に影響を与える。胃腸管でのゆっくりとした吸収は、化学療法による急性及び遅発性の悪心並びに嘔吐の増大にもつながる。
【００４５】
消化管での吸収時間が不十分なことが、低生物学的利用能の共通の要因である。わずか１日から２日で、摂取した薬剤は消化管全体に、そして、わずか２時間から４時間ほどで、小腸に至る。薬剤が速やかに吸収されない、又は上皮膜を通過できない場合（高イオン化した場合又は極性の場合）は、吸収部位での吸収時間が不十分になることがある。そのような場合、生物学的利用能は変わりやすく、低くなる傾向にある。年齢、性別、活動性、遺伝的表現型、ストレス、疾病又は胃腸管手術歴が薬剤の生物学的利用能に影響を及ぼす。
【００４６】
吸収と競合する反応は生物学的利用能を低下させる可能性がある。この反応には、複合体形成、胃酸又は消化酵素による加水分解、胃壁内での抱合、他の薬剤吸収、並びに管腔微生物叢が含まれる。
【００４７】
血漿濃度−時間データによる生物学的利用能の測定には、通常は最大濃度、血漿中薬剤濃度が最大に達する時間、及び薬剤血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）の決定が関係する。吸収が増すに従い血漿薬剤濃度は増加する。濃度の最大値は薬剤除去率が吸収率と等しくなる時に達する。ＡＵＣは最も信頼できる生物学的利用能の測定である。ＡＵＣは全身循環に到達する、不変化薬剤総量と正比例する。
【００４８】
薬剤は、吸収の度合いと速度において、血漿濃度曲線が実質的に重なり合わさる場合、生物学的同等であると考えられる。類似したＡＵＣを持つが異なった形状の血漿濃度曲線を有する薬剤は、吸収の度合いは同等であるが、微分時間プロファイルが異なる。
【００４９】
吸収は３つの内１つの方法で行われる。３つの方法とは、受動拡散、能動運搬、又は促進能動運搬が挙げられる。受動拡散は単に分子が粘膜関門を通過し、分子濃度が膜両側で浸透圧平衡に達するまで、この通過は生じる。能動運搬では、分子は能動的に粘膜を通過し濃度勾配に逆らって輸送される。促進運搬において、一般的にタンパク質である担体は、分子が膜を通過して運ばれ吸収されるのに必要である。
【００５０】
（薬剤をオロチン酸塩に変換し、薬剤の効果を促進させ副作用を減少させる方法）
本発明は、薬剤をオロチン酸塩に変換させることで、消化管から十分に吸収されない薬剤の経口による生物学的利用能を向上させる方法について述べている。本発明は、ＣＡＩを直接与える場合と比べて、オロチン酸ＣＡＩの腫瘍増殖抑制効果が向上している点についても述べている。本発明は、オロチン酸ＣＡＩとして投与された薬剤のクリアランスが、ＣＡＩを直接与える場合と比べて、増大している点についても述べている。従って、薬剤オロチン酸塩は、低用量の投与で高用量投与時の効果を提供可能であり、さらに、低用量のため薬剤の毒性効果を減少させ、化学療法による急性及び遅延性による悪心又は嘔吐は減少する。よって、特に有用な医薬品オロチン酸塩の処方は、持続的に送達されるため、効き目が素早く低用量の使用で効果が持続し、さまざまな薬剤における相互作用及び副作用を減少させることができる。
【００５１】
オロチン酸は遊離型ピリミジンであり、これは、主要ピリミジンヌクレオチドであるウリジル酸塩（ＵＰＰ）合成に重要である。ピリミジンは細胞内制御及び代謝の中心的役割を担っている。ピリミジンはＤＮＡ／ＲＮＡ合成の基質であり、ピリミジンは特定のアミノ酸合成制御因子、並びに、リン脂質、糖脂質、糖及び多糖合成の補助因子である。従来のピリミジン生合成経路の場合、ＵＭＰ合成に終わる。（Biochemistry, ed, Lubert Stryer, ed, W.H. Freeman & Co NY, 4th ed, 739-762 (1995)）また、５‐フルオロウラシルは肝臓に対し、有毒であることが報告された。これは酸の溶解成分、並びに、ラット肝臓における通常細胞中ＲＮＡ及びＤＮＡへの取り込みにより測定された。オロチン酸の投与は、肝臓及び小腸におけるＲＮＡへの取り込みを減少させるため、肝臓において５‐ＦＵによる毒性を減少させると示唆される。（El Hag IA et al, In vivo 1: 309-312 (1987)）図３はオロチン酸及びオロチン酸ＣＡＩの式を示す。本発明は、薬剤オロチン酸塩を提供し、該オロチン酸塩は、溶解することで、荷電分子及び遊離型オロチン酸として薬剤を放出し、薬剤による肝臓での毒性を減少させる。
【００５２】
本発明は医薬品の有効性を向上させる方法及び組成物を提供し、該医薬品をオロチン酸塩組成物に変換し、該オロチン酸塩を必要としている患者に投与する過程を備え、該医薬品はアセトアニリド、アドリアマイシン、アミノアクリジン、アミノイミダゾール、アミノキノリン、アニリド、アントラサイクリン、抗生剤、アンチエストロゲン、ベンザゼピン、ベンズヒドリル化合物、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラン、カンナビノイド、セファロスポリン、コルヒチン、環状ペプチド、シクロホスファミド、ジベンザゼピン、ジギタリス配糖体、ジヒドロピリジン、ドキソルビシン、エピジポドフィルロトキシン、エピルビシン、エルゴリン、麦角アルカロイド、フルオロウラシル、イミダゾール、イソキノリン、マクロライド、メトトレキサート、ナフタレン、ナイトロジェンマスタード、オピオイド、オキサジン、オキサゾール、パクリタクセル、フェノチアジン、フェニルアルカミン、フェニルピペリジン、ピペラジン、ピペリジン、多環芳香族炭化水素、ピリジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、キナゾリン、キノリン、キニーネ、ラウオルフィアアルカロイド、レチノイド、サリチル酸塩、ステロイド、スルホン、スチルベン、スルホニル尿素、タモキシフェン、タキソール、タキソテール、トリアゾール、トロパン、ビンブラスチン又はビンカアルカロイドの群から選択されるものとする。
【００５３】
本発明は、医薬品オロチン酸塩の有効性を向上させる方法及び組成物を提供し、腫瘍増殖抑制により測定される有効性が、医薬品投与時と比べ少なくとも２５％増加するものとする。また、医薬品オロチン酸塩の有効性を向上させる方法及び組成物を提供し、腫瘍増殖抑制により測定される有効性が、医薬品投与時と比べ少なくとも５０％増加するものとする。医薬品オロチン酸塩の有効性を向上させる方法及び組成物を提供し、腫瘍増殖抑制により測定される有効性が、医薬品投与時と比べ少なくとも１００％増加するものとする。
【００５４】
本発明は、医薬品オロチン酸塩の有効性を向上させる方法及び組成物を提供し、治療終点における医薬品オロチン酸塩安定濃度により測定される有効性が、医薬品投与時と比べ少なくとも２５％増加するものとする。また、医薬品オロチン酸塩の有効性を向上させる方法及び組成物を提供し、治療終点における医薬品オロチン酸塩安定濃度により測定される有効性が、医薬品投与時と比べ少なくとも５０％増加するものとする。医薬品オロチン酸塩の有効性を向上させる方法及び組成物を提供し、治療終点における医薬品オロチン酸塩安定濃度により測定される有効性が、医薬品投与時と比べ少なくとも１００％増加するものとする。
【実施例】
【００５５】
（例１  オロチン酸ＣＡＩの化学合成）
図３はオロチン酸ＣＡＩの式を示す。オロチン酸塩は米国特許５，８６１，４０６号記載の方法により調製され、反応液である水／メタノール（１：４体積）はＮ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドに置換して行った。ＣＡＩ２グラム及びオロチン酸０．８７グラムがＮ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドに添加され、１５分間沸騰させ、得られた溶液を濾過した。冷却、乾燥により白色沈殿物が形成された。ＣＡＩの分子量は４２５であり、オロチン酸ＣＡＩの分子量は５８１である。
【００５６】
（例２  オロチン酸ＣＡＩの経口による吸収及び生物学的利用能評価の薬物動態測定法）
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ‐Ｄａｗｌｅｙ系ラットを一晩絶食させ、体重に対し１００ｍｇ／ｋｇＣＡＩ及び１３７ｍｇ／ｋｇオロチン酸ＣＡＩを経口栄養で投与した。血液サンプルは、ＥＤＴＡが含まれる試験管に、３０分、１時間、２時間、４時間、１６時間及び４８時間の各間隔で採集した。血漿を単離し、ＣＡＩの解析を行なった。ＰＫデータ解析はソフト（PK Solutions Pharmakokinetic Software Inc, Montrose Co）を用い解析した。
【００５７】
データは図４に示す。該研究の目的は、ＣＡＩ及びオロチン酸ＣＡＩの薬物動態の比較である。ＣＡＩは、以前に報告された半減期約１９時間及びＴmax約１６時間を示したＰＫプロファイルと類似したＰＫプロファイルを示した。
【００５８】
ＣＡＩ塩は約１８時間の血漿半減期を有する。Ｔmaxは両化合物共に同様であったが（１６時間）、Ｃmaxはオロチン酸ＣＡＩがＣＡＩの２倍近くあった。ＣＡＩよりもオロチン酸ＣＡＩを投与した場合において、高い血漿濃度が早く示された。曲線下面積（ＡＵＣ）はオロチン酸ＣＡＩでより大きい。これらのデータによりオロチン酸ＣＡＩは消化管をＣＡＩより早く通過することが示唆される。
【００５９】
（例３  オロチン酸塩への変換による薬剤の治療効果の増大）
実験の目的は、ＬＯＸ  ＩＭＶＩヒト黒色種異種移植片に対するＣＡＩ及びオロチン酸ＣＡＩの抗腫瘍効果の評価である。該移植片は雌性胸腺欠損ＮＣｒ‐ｎｕマウスに皮下移植されたものである。
【００６０】
図５はその結果を示す。得られた結果によると、ＬＯＸ  ＩＭＶＩヒト黒色腫異種移植片は、シクロホスファミドへの感受性が高いことを示した。シクロホスファミドは対照薬であり、ＣＡＩとオロチン酸ＣＡＩの比較に用いられた。得られた結果から、オロチン酸ＣＡＩの経口投与として、１日１回１４日間、２０５ｍｇ／ｋｇ／回投与すると、ＣＡＩ治療群と比べ、移植したＬＯＸ  ＩＭＶＩヒト黒色種異種移植片の増殖を顕著に（ｐ‐０．０４８７）抑制することがわかった。
【００６１】
（例４  オロチン酸塩の変換による薬剤副作用の軽減）
ＣＡＩ及びオロチン酸ＣＡＩについて、フェレットを用い、シスプラチンにより誘起される嘔吐と比較し評価した。フェレットは非常に嘔吐を引き起こす薬剤に対し、感受性が高い。シスプラチン／ドキソルビシン及びシクロホスファミド等の細胞毒性薬による催吐作用はフェレットにおいて評価可能である。ＣＡＩ、オロチン酸ＣＡＩ及びシスプラチンのフェレットにおける催吐作用の研究は、参考文献記載の方法（Oncology 53: Suppl 1: 8-17, (1996)）によるものである。得られた結果では、ＣＡＩもオロチン酸ＣＡＩどちらも、イヌにおいてＣＡＩ投与時に見られた急性毒性作用は示さなかった。フェレットは、ＣＡＩ２５０ｍｇ／ｋｇ又はＰＯ３４３ｍｇ／ｋｇ投与に対して耐性を示し、５時間の観測の間で明らかな作用として、軽度の悪心のみ提示された。オロチン酸ＣＡＩは、ＣＡＩに比べ催吐作用及び嘔吐を生じさせる可能性が少ないようである。
【００６２】
（例５  一般例）
多くの薬剤は非常に低い水溶性を有する。これは主に高親油性によるものであるが、イオン中心に欠くからでもある。これらの薬剤は、不規則的に及び不完全に吸収される。これは経口投与後消化器官によって吸収されないためで、例えば、ケトコナゾール、フェニトイン及びトリアムテレンが挙げられる。低吸収性は、患者間の薬剤吸収の差異及び体内の薬剤吸収の差異によるものである。従って、主な問題は薬剤設計にある。一方、そのような薬剤でも、イオン中心を有していれば、塩形成により溶解度の向上は可能である。
【００６３】
例えば、図６は現在使用されている主要化合物のうち幾つかを示し、これら化合物はオロチン酸塩に変換され、経口による生物学的利用能を向上させるのに適している。これら化合物はドキソルビシン及びメトトレキサートを含むが、限定されるものではない。
【００６４】
本発明は開示した実施例により範囲を制限されるものではなく、実施例は本発明の特徴の一つを示したにすぎず、機能的に同等な方法はいずれも本発明の範囲内とする。本明細書で示した以外にも実に多様な本発明の改良が、前述の記述により、当業者に明白になるであろう。そのような改良は添付の請求項の範囲内とする。
【００６５】
当業者はルーチン実験だけで、本明細書記載の本発明のいずれかの実施例と同等の実施例が実施可能であることを認識又は確認するであろう。そのような同等の実施例は本発明の請求項に含まれるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年6月17日(2015.6.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬品の生物学的利用能を向上させる方法であって、
前記方法は、前記医薬品をオロチン酸塩組成物に変換する段階と、
前記オロチン酸塩を必要とする患者に投与する段階を備え、
前記医薬品は、アセトアニリド、アドリアマイシン、アミノアクリジン、アミノイミダゾール、アミノキノリン、アニリド、アントラサイクリン、抗生剤、抗エストロゲン、ベンザゼピン、ベンズヒドリル化合物、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラン、カンナビノイド、セファロスポリン、コルヒチン、環状ペプチド、シクロホスファミド、ジベンザゼピン、ジギタリス配糖体、ジヒドロピリジン、ドキソルビシン、エピポドフィルロトキシン、エピルビシン、エルゴリン、麦角アルカロイド、フルオロウラシル、イミダゾール、イソキノリン、マクロライド、メトトレキサート、ナフタレン、ナイトロジェンマスタード、オピオイド、オキサジン、オキサゾール、パクリタクセル、フェノチアジン、フェニルアルカミン、フェニルピペリジン、ピペラジン、ピペリジン、多環芳香族炭化水素、ピリジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリジン、ピロリジノン、キナゾリン、キノリン、キニーネ、ラウオルフィアアルカロイド、レチノイド、サリチル酸塩、ステロイド、スルホン、スチルベン、スルホニル尿素、タモキシフェン、タキソール、タキソテール、トリアゾール、トロパン、ビンブラスチン又はビンカアルカロイドの群から選択されることを特徴とする、医薬品の生物学的利用能を向上させる方法。