(57)【要約】      （修正有）【課題】キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を有することによって、インフルエンザウイルスの増殖を抑制する化合物及びインフルエンザ感染症の治療剤及び／又は予防剤として有用な医薬の提供。【解決手段】下式（ＩＩ）で示される置換された３−ヒドロキシ−４−ピリドン誘導体。2015145409.tif 000705(Ｂ１及びＢ２はいずれか一方がＣＲ５ａＲ６ａ、他方がＮＲ７ａ又はＢ１がＣＲ８ａＲ９ａおよびＢ２がＣＲ１０ａＲ１１ａ）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化４】
2015145409.tif 000702
（式中、
Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ８、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＡ１３、
（ここで、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ１２、およびＲＡ１３は、それぞれ独立して、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＡ１およびＲＡ２は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、ならびに
Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）であり；
Ｒ２ａは、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＢ９）（ＲＢ１０）、
（ここで、ＲＢ９およびＲＢ１０は、それぞれ独立して、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＢ９およびＲＢ１０は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、ならびに
Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）であり；
Ｒ３ａは、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ１）−ＳＯ２−ＲＣ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＣ４、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＣ７）（ＲＣ８）、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ９）（ＲＣ１０）、
（ここで、ＲＣ１、ＲＣ３、ＲＣ４、ＲＣ７、ＲＣ８、ＲＣ９、およびＲＣ１０は、それぞれ独立して、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＣ２は置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＣ７およびＲＣ８、ならびにＲＣ９およびＲＣ１０は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、ならびに
Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）であり；
Ｂ１がＣＲ８ａＲ９ａおよびＢ２がＣＲ１０ａＲ１１ａであり、
Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａのいずれか１つは、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Cで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル；残りは、それぞれ独立して水素、カルボキシ、シアノ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｙ−Ｓ−ＲＤ１、
−Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲＤ２、
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＤ３、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＤ４、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＤ５）（ＲＤ６）、
−Ｚ−Ｃ（ＲＤ７）（ＲＤ８）（ＲＤ９）、
−Ｚ−ＣＨ２−ＲＤ１０、
−Ｚ−Ｎ（ＲＤ１１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＤ１２、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＤ１３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＤ１４
（ここで、ＲＤ１、ＲＤ４、ＲＤ５、ＲＤ６、ＲＤ９、ＲＤ１１、ＲＤ１２、ＲＤ１３、およびＲＤ１４はそれぞれ独立して、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＤ２、およびＲＤ３はそれぞれ独立して、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＤ７、ＲＤ８、およびＲＤ１０はそれぞれ独立して、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＲＤ５およびＲＤ６は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、
Ｙは、直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであり、ならびに
Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）であり、
Ｒ８ａおよびＲ１０ａは、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい炭素環もしくは複素環を形成していてもよく、もしくは
Ｒ３ａおよびＲ１１ａは、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、
ここで、
Ｒ９ａが水素、およびＲ１１ａが水素の時、
ｉ）Ｒ８ａまたはＲ１０ａのいずれか一方が、
−Ｚ−Ｃ（ＲＥ１）（ＲＥ２）（ＲＥ３）、
−Ｚ−ＣＨ２−ＲＥ５、または
以下に示される基：
【化５】
2015145409.tif 000703
（式中、ＲＥ１、およびＲＥ２はそれぞれ独立して、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基からなる置換基群から選ばれ、
ＲＥ３は、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＥ５は、置換基群Ｃで置換されていてもよい芳香族複素環式基であり、
ＲＥ6は、置換基群Ｃから選ばれ、
ｍは０または１以上の整数であり、
但し、ｍ個のＲＥ6は、置換基群Ｃから選ばれる同一または異なっていてもよい基であり、
Ｙは、直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであり、ならびに
Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）であり；かつ
ｉｉ）Ｒ８ａまたはＲ１０ａの他方が、
水素、カルボキシ、シアノ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｙ−Ｓ−ＲＦ１、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＦ２、または
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＦ３）（ＲＦ４）
（ここで、ＲＦ１、ＲＦ２、ＲＦ３、およびＲＦ４はそれぞれ独立して、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、ならびに
Ｙは、直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）である；
置換基群Ｃ：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ低級アルキル、炭素環式基、複素環式基、オキソ置換複素環式基、炭素環低級アルキルオキシ、炭素環オキシ低級アルキル、炭素環低級アルキルオキシ低級アルキル、複素環低級アルキルオキシ、複素環オキシ低級アルキル、複素環低級アルキルオキシ低級アルキル、ハロゲノ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、ハロゲノ低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、および低級アルキルスルホニルアミノ；
置換基群Ｄ：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、炭素環低級アルキルオキシ、複素環低級アルキルオキシ、ハロゲノ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル）
で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１ａが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）
（置換基群Ｃ、ＲＡ１、ＲＡ２、およびＺは、請求項１と同意義である）
である、請求項１に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１ａが、水素、またはカルボキシである、請求項１に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ２ａが、水素、または置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル
（置換基群Ｃは、請求項１と同意義である）
である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ３ａが、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、
（置換基群Ｃは、請求項１と同意義である）
である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ９ａが水素、およびＲ１１ａが水素であり、ならびに
ｉ）Ｒ８ａまたはＲ１０ａのいずれか一方が、
以下に示される基：
【化７】
2015145409.tif 000704
（式中、ＲＥ6およびｍは、請求項１と同意義である）
であり；かつ
ｉｉ）Ｒ８ａまたはＲ１０ａの他方が、
水素、または置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル
（置換基群Ｃは、請求項１と同意義である）；
である請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ９ａが水素、およびＲ１０ａが水素であり、
Ｒ３ａおよびＲ１１ａが、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成し、ならびに
Ｒ８ａが、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、
（ここで、置換基群Ｃは、請求項１と同意義である）
である、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ８ａが、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、または置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル
（ここで、置換基群Ｃは、請求項１と同意義である）
である、請求項７に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
置換基群Ｄが、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、または置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル
（置換基群Ｃは、請求項１と同意義である）
である、請求項７または８に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項１１】
抗インフルエンザ作用を有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害作用を有する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を示す置換された多環性カルバモイルピリドン誘導体、及びそれを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
インフルエンザは、インフルエンザウイルスの感染に起因する急性呼吸器感染症である。日本では毎冬数百万人からのインフルエンザ様患者の報告があり、インフルエンザは高い罹患率と死亡率を伴う。乳幼児、高齢者等ハイリスク集団においては特に重要な疾患であり、高齢者では肺炎の合併率が高く、インフルエンザによる死亡の多くが高齢者で占められている。
【０００３】
抗インフルエンザ薬としては、ウイルスの脱核過程を阻害するシンメトレル（Symmetrel；商品名：アマンタジン（Amantadine））やフルマジン（Flumadine；商品名：リマンタジン（Rimantadine））、ウイルスの細胞からの出芽・放出を抑制するノイラミニダーゼ阻害剤であるオセルタミヴィル（Oseltamivir；商品名：タミフル（Tamiflu））やザナミヴィル（Zanamivir；商品名：リレンザ（Relenza））が公知である。しかし、耐性株の出現や副作用の問題、また病原性や致死性の高い新型インフルエンザウイルスの世界的な大流行などが懸念されていることから、新規メカニズムの抗インフルエンザ薬の開発が要望されている。
【０００４】
インフルエンザウイルス由来酵素であるキャップ依存的エンドヌクレアーゼは、ウイルス増殖に必須であり、かつ宿主が有さないウイルス特異的な酵素活性であるため、抗インフルエンザ薬のターゲットに適していると考えられている。キャップ依存的エンドヌクレアーゼは宿主ｍＲＮＡ前駆体を基質とし、キャップ構造を含む９〜１３塩基（キャップ構造の塩基は数に含めない）の断片を生成するエンドヌクレアーゼ活性である。この断片はウイルスＲＮＡポリメラーゼのプライマーとして機能し、ウイルス蛋白質をコードするｍＲＮＡの合成に使われる。すなわちキャップ依存的エンドヌクレアーゼを阻害する物質は、ウイルスｍＲＮＡの合成を阻害することでウイルス蛋白質の合成を阻害した結果、ウイルス増殖を阻害すると考えられる。
【０００５】
キャップ依存的エンドヌクレアーゼを阻害する物質としては、フルチミド(ｆｌｕｔｉｍｉｄｅ；特許文献１ならびに非特許文献１および２）や４−置換２，４−ジオキソブタン酸（非特許文献３〜５）等が報告されているが、未だ臨床で抗インフルエンザ薬として使用されるには到っていない。また、特許文献２〜９および非特許文献６にはＨＩＶインテグラーゼ阻害活性を有する化合物として、本発明化合物と類似の構造を有する化合物が記載されているが、キャップ依存的エンドヌクレアーゼに関する記載は無い。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＧＢ第２２８０４３５号明細書
【特許文献２】国際公開第２００７／０４９６７５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／０８８１７３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００６／０６６４１４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００５／０９２０９９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００５／０８７７６６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００５／０１６９２７号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００４／０２４０７８号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００６／１１６７６４号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ  １９９５，  ３６（１２），２００５
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ  １９９５，  ３６（１２），２００９
【非特許文献３】Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  Ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，  Ｄｅｃ．  １９９４，  ｐ．２８２７−２８３７
【非特許文献４】Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  Ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，  Ｍａｙ  １９９６，  ｐ．１３０４−１３０７
【非特許文献５】Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００３，４６，１１５３−１１６４
【非特許文献６】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １７（２００７）５５９５−５５９９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、抗ウイルス作用、特にインフルエンザウイルスの増殖抑制活性を有する化合物を提供することである。本発明はより好ましくは、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を有することによって、インフルエンザウイルスの増殖を抑制する化合物及びそれを含有する医薬を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（項目１’）
式（Ｉ）：
【化１】
2015145409.tif 000002
【００１０】
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＸ１）（ＲＸ２）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＸ３）−ＳＯ２−（ＲＸ４）、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＸ５）−ＳＯ２−（ＲＸ６）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＸ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＸ８、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＸ９）（ＲＸ１０）、
−Ｚ−Ｓ−ＲＸ１１、
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＸ１２、
−Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲＸ１３、
−Ｚ−Ｎ（ＲＸ１４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＸ１５、
−Ｚ−Ｎ（ＲＸ１６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＸ１７）（ＲＸ１８）、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＸ１９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＸ２０）（ＲＸ２１）、または
−Ｚ−Ｎ(ＲＸ２２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＸ２３
（ここで、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３、ＲＸ５、ＲＸ７、ＲＸ８、ＲＸ９、ＲＸ１０、ＲＸ１１、ＲＸ１４、ＲＸ１５、ＲＸ１６、ＲＸ１７、ＲＸ１８、ＲＸ１９、ＲＸ２０、ＲＸ２１、ＲＸ２２、およびＲＸ２３は、それぞれ独立して、水素、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＸ４、ＲＸ６、ＲＸ１２、およびＲＸ１３は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＸ１およびＲＸ２、ＲＸ９およびＲＸ１０、ＲＸ１７およびＲＸ１８、ならびにＲＸ２０およびＲＸ２１は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、ならびに
Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）であり；
【００１１】
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＹ１）−ＳＯ２−ＲＹ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＹ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＹ４、
−Ｚ−Ｎ（ＲＹ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＹ６、  
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＹ７）（ＲＹ８）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＹ９）（ＲＹ１０）、または
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＹ１１
（ここで、ＲＹ１、ＲＹ３、ＲＹ４、ＲＹ５、ＲＹ６、ＲＹ７、ＲＹ８、ＲＹ９、およびＲＹ１０は、それぞれ独立して、水素、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＹ２およびＲＹ１１は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＹ７およびＲＹ８、ならびにＲＹ９およびＲＹ１０は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、ならびに
Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）であり；
【００１２】
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＺ１）−ＳＯ２−ＲＺ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＺ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＺ４、
−Ｚ−Ｎ（ＲＺ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＺ６、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＺ７）（ＲＺ８）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＺ９）（ＲＺ１０）、
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＺ１１、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＺ１２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＺ１３
（ここで、ＲＺ１、ＲＺ３、ＲＺ４、ＲＺ５、ＲＺ６、ＲＺ７、ＲＺ８、ＲＺ９、ＲＺ１０、ＲＺ１２、およびＲＺ１３は、それぞれ独立して、水素、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＺ２およびＲＺ１１は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＺ７およびＲＺ８、ならびにＲＺ９およびＲＺ１０は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、ならびに
Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）であり；
【００１３】
ａ）Ａ１およびＡ２は、いずれか一方がＣＲ５Ｒ６、ならびに他方がＮＲ７であるか、
または
ｂ）Ａ１がＣＲ８Ｒ９、およびＡ２がＣＲ１０Ｒ１１であり、
【００１４】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、カルボキシ、シアノ、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｚ−Ｓ−ＲＶ１、
−Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲＶ２、
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＶ３、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＶ４、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＶ５）（ＲＶ６）
−Ｚ−Ｎ（ＲＶ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＶ８、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＶ９）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＶ１０
（ここで、ＲＶ１、ＲＶ４、ＲＶ５、ＲＶ６、ＲＶ７、ＲＶ８、ＲＶ９、およびＲＶ１０は、それぞれ独立して、水素、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＶ２およびＲＶ３はそれぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＶ５およびＲＶ６は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、ならびに
Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）であり、
Ｒ５およびＲ６は、隣接する原子と一緒になって炭素環を形成していてもよい；
【００１５】
１）Ａ１がＣＲ５Ｒ６、およびＡ２がＮＲ７の場合、
Ｒ３とＲ７は隣接する原子と一緒になって置換基群Ｂで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、該複素環は縮合環を形成していてもよく、
２）Ａ１がＮＲ７、およびＡ２がＣＲ５Ｒ６の場合、
Ｒ３とＲ６は隣接する原子と一緒になって置換基群Ｂで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、該複素環は縮合環を形成していてもよく、または
３）Ａ１がＣＲ８Ｒ９、およびＡ２がＣＲ１０Ｒ１１の場合、
Ｒ８およびＲ１０は、隣接する原子と一緒になって結合を形成していてもよく、Ｒ８およびＲ１０は、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｂで置換されていてもよい炭素環もしくは複素環を形成していてもよく、もしくは
Ｒ３およびＲ１１は、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｂで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、該複素環は縮合環を形成していてもよい；
【００１６】
但し、以下のｃ）ならびにｄ）である場合を除く
ｃ）Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、いずれもが水素である場合。
ｄ）Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１が、いずれもが水素である場合。；
【００１７】
置換基群Ａ：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ低級アルキル、炭素環式基、複素環式基、オキソ置換複素環式基、炭素環低級アルキルオキシ、炭素環オキシ低級アルキル、炭素環低級アルキルオキシ低級アルキル、複素環低級アルキルオキシ、複素環オキシ低級アルキル、複素環低級アルキルオキシ低級アルキル、ハロゲノ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、ハロゲノ低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、および低級アルキルスルホニルアミノ；
【００１８】
置換基群Ｂ：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、炭素環低級アルキルオキシ、複素環低級アルキルオキシ、ハロゲノ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキル）
で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するキャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤。
【００１９】
（項目２’）
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＸ１）（ＲＸ２）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＸ３）−ＳＯ２−（ＲＸ４）、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＸ５）−ＳＯ２−（ＲＸ６）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＸ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＸ８、
−Ｚ−Ｓ−ＲＸ１１、
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＸ１２、
−Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲＸ１３、
−Ｚ−Ｎ（ＲＸ１４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＸ１５、
−Ｚ−Ｎ（ＲＸ１６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＸ１７）（ＲＸ１８）、または
−Ｚ−Ｎ(ＲＸ２２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＸ２３
（置換基群Ａ、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３、ＲＸ４、ＲＸ５、ＲＸ６、ＲＸ７、ＲＸ８、ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ１３、ＲＸ１４、ＲＸ１５、ＲＸ１６、ＲＸ１７、ＲＸ１８、ＲＸ２２、ＲＸ２３、およびＺは、項目１’と同意義である）
である、項目１’に記載のキャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤。
【００２０】
（項目３’）
Ｒ１が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、
−Ｚ−Ｎ（ＲＸ１）（ＲＸ２）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＸ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＸ８、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＸ１４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＸ１５
（置換基群Ａ、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ７、ＲＸ８、ＲＸ１４、ＲＸ１５、およびＺは、項目１’と同意義である）
である、項目１’に記載のキャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤。
【００２１】
（項目４’）
Ｒ１が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＸ１）（ＲＸ２）
（置換基群Ａ、ＲＸ１、ＲＸ２、およびＺは、項目１’と同意義である）
である、項目１’に記載のキャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤。
【００２２】
（項目５’）
Ｒ１が、水素、またはカルボキシである、項目１’に記載のキャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤。
【００２３】
（項目６’）
Ｒ２が、水素、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキル、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＹ９）（ＲＹ１０）
（置換基群Ａ、ＲＹ９、ＲＹ１０、およびＺは、項目１’と同意義である）
である、項目１’〜５’のいずれかに記載のキャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤。
【００２４】
（項目７’）
Ｒ２が、水素、または置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル
（置換基群Ａは、項目１’と同意義である）
である、項目１’〜５’のいずれかに記載のキャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤。
【００２５】
（項目８’）
Ｒ３が、水素、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＺ１）−ＳＯ２−ＲＺ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＺ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＺ４、
−Ｚ−Ｎ（ＲＺ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＺ６、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＺ７）（ＲＺ８）、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＺ９）（ＲＺ１０）
（置換基群Ａ、ＲＺ１、ＲＺ２、ＲＺ３、ＲＺ４、ＲＺ５、ＲＺ６、ＲＺ７、ＲＺ８、ＲＺ９、ＲＺ１０、およびＺは、項目１’と同意義である）
である、項目１’〜７’のいずれかに記載のキャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤。
【００２６】
（項目９’）
Ａ１がＣＲ８Ｒ９であり、Ａ２がＣＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１が水素、または置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルであり、ならびに
Ｒ８が、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、
−Ｚ−Ｓ−ＲＶ１、
−Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲＶ２、または
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＶ３
（置換基群Ａ、ＲＶ１、ＲＶ２、ＲＶ３、およびＺは、項目１’と同意義である）
である、項目１’〜８’のいずれかに記載のキャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤。
【００２７】
（項目１０’）
Ａ１がＣＲ８Ｒ９であり、Ａ２がＣＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１１が水素、または置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルであり、ならびに
Ｒ１０が、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、
−Ｚ−Ｓ−ＲＶ１、
−Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲＶ２、または
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＶ３
（置換基群Ａ、ＲＶ１、ＲＶ２、ＲＶ３、およびＺは、項目１’と同意義である）
である、項目１’〜８’のいずれかに記載のキャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤。
【００２８】
（項目１１’）
Ａ１がＣＲ８Ｒ９であり、Ａ２がＣＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ９、およびＲ１１が水素であり、
ｉ）Ｒ８またはＲ１０のいずれか一方が、
以下に示される基：
【化２】
2015145409.tif 000003
【００２９】
（式中、ＲＥ６は、置換基群Ａから選ばれ、
ｍは０または１以上の整数であり、置換基群Ａは項目１’と同意義である）
であり；かつ
ｉｉ）Ｒ８またはＲ１０の他方が、水素、または置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル；
である項目１’〜８’のいずれかに記載のキャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤。
【００３０】
（項目１２’）
Ａ１がＣＲ８Ｒ９であり、Ａ２がＣＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ９、およびＲ１１が水素であり、
ｉ）Ｒ８またはＲ１０のいずれか一方が、
以下に示される基：
【化３】
2015145409.tif 000004
【００３１】
（式中、ＲＥ６は、置換基群Ａから選ばれ、
ｍは０または１以上の整数であり、置換基群Ａは項目１’と同意義である）
であり；かつ
ｉｉ）Ｒ８またはＲ１０の他方が、水素、または置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル；
である、項目１１’に記載のキャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤。
【００３２】
（項目１３’）
式（ＩＩ）：
【化４】
2015145409.tif 000005
【００３３】
（式中、
Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ３）−ＳＯ２−（ＲＡ４）、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ５）−ＳＯ２−（ＲＡ６）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ８、
−Ｚ−Ｓ−ＲＡ９、    
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＡ１０、
−Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲＡ１１、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＡ１３、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１５）（ＲＡ１６）、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１８）（ＲＡ１９）、または
−Ｚ−Ｎ(ＲＡ２０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ２１
（ここで、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ５、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ９、ＲＡ１２、ＲＡ１３、ＲＡ１４、ＲＡ１５、ＲＡ１６、ＲＡ１７、ＲＡ１８、ＲＡ１９、ＲＡ２０、およびＲＡ２１は、それぞれ独立して、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＡ４、ＲＡ６、ＲＡ１０、およびＲＡ１１はそれぞれ独立して、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＡ１およびＲＡ２、ＲＡ１５およびＲＡ１６、ならびにＲＡ１８およびＲＡ１９は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、ならびに
Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）であり；
【００３４】
Ｒ２ａは、水素、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＢ１）−ＳＯ２−ＲＢ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＢ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＢ４、
−Ｚ−Ｎ（ＲＢ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＢ６、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＢ７）（ＲＢ８）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＢ９）（ＲＢ１０）、または
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＢ１１
（ここで、ＲＢ１、ＲＢ３、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、ＲＢ７、ＲＢ８、ＲＢ９、およびＲＢ１０は、それぞれ独立して、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＢ２およびＲＢ１１はそれぞれ独立して、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＢ７およびＲＢ８、ならびにＲＢ９およびＲＢ１０は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、ならびに
Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）であり；
【００３５】
Ｒ３ａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ１）−ＳＯ２−ＲＣ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＣ４、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＣ６、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＣ７）（ＲＣ８）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ９）（ＲＣ１０）、
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＣ１１、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ１２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＣ１３
（ここで、ＲＣ１、ＲＣ３、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、ＲＣ７、ＲＣ８、ＲＣ９、ＲＣ１０、ＲＣ１２および、ＲＣ１３は、それぞれ独立して、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＣ２、およびＲＣ１１はそれぞれ独立して、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＣ７およびＲＣ８、ならびにＲＣ９およびＲＣ１０は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、ならびに
Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）であり；
【００３６】
ａ）Ｂ１およびＢ２は、いずれか一方がＣＲ５ａＲ６ａ、ならびに他方がＮＲ７ａであるか、または
ｂ）Ｂ１がＣＲ８ａＲ９ａおよびＢ２がＣＲ１０ａＲ１１ａであり、
【００３７】
Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、それぞれ独立して水素、カルボキシ、シアノ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｙ−Ｓ−ＲＤ１、
−Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲＤ２、
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＤ３、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＤ４、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＤ５）（ＲＤ６）、
−Ｚ−Ｃ（ＲＤ７）（ＲＤ８）（ＲＤ９）、
−Ｚ−ＣＨ２−ＲＤ１０、
−Ｚ−Ｎ（ＲＤ１１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＤ１２、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＤ１３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＤ１４
（ここで、ＲＤ１、ＲＤ４、ＲＤ５、ＲＤ６、ＲＤ９、ＲＤ１１、ＲＤ１２、ＲＤ１３、およびＲＤ１４はそれぞれ独立して、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＤ２、およびＲＤ３はそれぞれ独立して、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＤ７、ＲＤ８、およびＲＤ１０はそれぞれ独立して、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＲＤ５およびＲＤ６は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、
Ｙは、直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであり、ならびに
Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）であり、
Ｒ５およびＲ６は、隣接する原子と一緒になって炭素環を形成していてもよい；
【００３８】
１）Ｂ１がＣＲ５ａＲ６ａ、およびＢ２がＮＲ７aの場合、
Ｒ３ａとＲ７ａは隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、
２）Ｂ１がＮＲ７ａ、およびＢ２がＣＲ５ａＲ６ａの場合、
Ｒ３ａとＲ６ａは隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、または
３）Ｂ１がＣＲ８ａＲ９ａ、およびＢ２がＣＲ１０ａＲ１１ａの場合、
Ｒ８ａおよびＲ１０ａは、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい炭素環もしくは複素環を形成していてもよく、もしくは
Ｒ３ａおよびＲ１１ａは、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、
【００３９】
ここで、
Ｂ１がＣＲ８ａＲ９ａ、およびＢ２がＣＲ１０ａＲ１１ａであり、ならびにＲ９ａが水素、およびＲ１１ａが水素の時、
ｉ）Ｒ８ａまたはＲ１０ａのいずれか一方が、
−Ｚ−Ｃ（ＲＥ１）（ＲＥ２）（ＲＥ３）
−Ｙ−Ｓ−ＲＥ４、
−Ｚ−ＣＨ２−ＲＥ５、または
以下に示される基：
【化５】
2015145409.tif 000006
【００４０】
（式中、ＲＥ１、およびＲＥ２はそれぞれ独立して、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基からなる置換基群から選ばれ、
ＲＥ３は、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＥ４は、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＥ５は、置換基群Ｃで置換されていてもよい芳香族複素環式基であり、
ＲＥ6は、置換基群Ｃから選ばれ、
ｍは０または１以上の整数であり、
但し、ｍ個のＲＥ6は、置換基群Ｃから選ばれる同一または異なっていてもよい基であり、
Ｙは、直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであり、ならびに
Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）であり；かつ
ｉｉ）Ｒ８ａまたはＲ１０ａの他方が、
水素、カルボキシ、シアノ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｙ−Ｓ−ＲＦ１、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＦ２、または
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＦ３）（ＲＦ４）
（ここで、ＲＦ１、ＲＦ２、ＲＦ３、およびＲＦ４はそれぞれ独立して、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、ならびに
Ｙは、直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）である；
【００４１】
但し、以下のｃ）ならびにｄ）である場合を除く
ｃ）Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、およびＲ７ａが、いずれもが水素である場合。
ｄ）Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、およびＲ１１ａが、いずれもが水素である場合。；
【００４２】
置換基群Ｃ：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、ヒドロキシ低級アルキル、炭素環式基、複素環式基、オキソ置換複素環式基、炭素環低級アルキルオキシ、炭素環オキシ低級アルキル、炭素環低級アルキルオキシ低級アルキル、複素環低級アルキルオキシ、複素環オキシ低級アルキル、複素環低級アルキルオキシ低級アルキル、ハロゲノ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、ハロゲノ低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、および低級アルキルスルホニルアミノ；
【００４３】
置換基群Ｄ：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、炭素環低級アルキルオキシ、複素環低級アルキルオキシ、ハロゲノ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル）
で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００４４】
（項目１４’）
Ｒ１ａが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ３）−ＳＯ２−（ＲＡ４）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ８、
−Ｚ−Ｓ−ＲＡ９、
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＡ１０、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＡ１３、または
−Ｚ−Ｎ(ＲＡ２０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ２１
（置換基群Ｃ、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲA４、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ９、ＲＡ１０、ＲＡ１２、ＲＡ１３、ＲＡ２０、ＲＡ２１、およびＺは、項目１３’と同意義である）
である、項目１３’に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００４５】
（項目１５’）
Ｒ１ａが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ８、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＡ１３
（置換基群Ｃ、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ１２、ＲＡ１３、およびＺは、項目１３’と同意義である）
である、項目１３’に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００４６】
（項目１６’）
Ｒ１ａが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）
（置換基群Ｃ、ＲＡ１、ＲＡ２、およびＺは、項目１３’と同意義である）
である、項目１３’に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００４７】
（項目１７’）
Ｒ１ａが、水素、またはカルボキシである、項目１３’に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００４８】
（項目１８’）
Ｒ２ａが、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＢ９）（ＲＢ１０）
（置換基群Ｃ、ＲＢ９、ＲＢ１０、およびＺは、項目１３’と同意義である）
である、項目１３’〜１７’のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００４９】
（項目１９’）
Ｒ２ａが、水素、または置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル
（置換基群Ｃは、項目１３’と同意義である）
である、項目１３’〜１７’のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００５０】
（項目２０’）
Ｒ３ａが、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ１）−ＳＯ２−ＲＣ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＣ４、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＣ６、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＣ７）（ＲＣ８）、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ９）（ＲＣ１０）
（置換基群Ｃ、ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、ＲＣ７、ＲＣ８、ＲＣ９、ＲＣ１０、およびＺは、項目１３’と同意義である）
である、項目１３’〜１９’のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００５１】
（項目２１’）
Ｒ３ａが、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、
（置換基群Ｃは、項目１３’と同意義である）
である、項目１３’〜１９’のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００５２】
（項目２２’）
Ｂ１がＮＲ７ａであり、およびＢ２がＣＲ５ａＲ６ａであり、ならびに
Ｒ５ａ、Ｒ６ａおよびＲ７ａが、それぞれ独立して水素、カルボキシ、シアノ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｙ−Ｓ−ＲＤ１、
−Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲＤ２、
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＤ３、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＤ４、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＤ５）（ＲＤ６）、
−Ｚ−Ｃ（ＲＤ７）（ＲＤ８）（ＲＤ９）
−Ｚ−Ｎ（ＲＤ１１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＤ１２、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＤ１３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＤ１４
（置換基群Ｃ、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、ＲＤ４、ＲＤ５、ＲＤ６、ＲＤ７、ＲＤ８、ＲＤ９、ＲＤ１１、ＲＤ１２、ＲＤ１３、ＲＤ１４、Ｙ、およびＺは、項目１３’と同意義である）
である、項目１３’〜２１’のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００５３】
（項目２３’）
Ｂ１がＮＲ７ａであり、およびＢ２がＣＲ５ａＲ６ａであり、
Ｒ５ａが水素であり、
Ｒ６ａが水素、または置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルであり、ならびに
Ｒ７ａが置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、または
−Ｚ−Ｃ（ＲＤ７）（ＲＤ８）（ＲＤ９）
（置換基群Ｃ、ＲＤ７、ＲＤ８、ＲＤ９、およびＺは、項目１３’と同意義である）
である、項目１３’〜２１’のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００５４】
（項目２４’）
Ｂ１がＣＲ５ａＲ６ａであり、およびＢ２がＮＲ７ａであり、
Ｒ５ａが水素であり、
Ｒ６ａが水素、または置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルであり、ならびに
Ｒ７ａが置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、または
−Ｚ−Ｃ（ＲＤ７）（ＲＤ８）（ＲＤ９）
（置換基群Ｃ、ＲＤ７、ＲＤ８、ＲＤ９、およびＺは、項目１３’と同意義である）
である、項目１３’〜２１’のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００５５】
（項目２５’）
Ｒ７ａが、以下に示される基：
【化６】
2015145409.tif 000007
【００５６】
（式中、ＲＥ6およびｍは、項目１３’と同意義である）
である、項目２３’または２４’のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００５７】
（項目２６’）
Ｂ１がＣＲ８ａＲ９ａ、およびＢ２がＣＲ１０ａＲ１１ａであり、
Ｒ９ａが水素、およびＲ１１ａが水素であり、ならびに
ｉ）Ｒ８ａまたはＲ１０ａのいずれか一方が、
以下に示される基：
【化７】
2015145409.tif 000008
【００５８】
（式中、ＲＥ6、ｍは、項目１３’と同意義である）
であり；かつ
ｉｉ）Ｒ８ａまたはＲ１０ａの他方が、
水素、または置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル
（置換基群Ｃは、項目１３’と同意義である）；
である項目１３’〜２１’のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００５９】
（項目２７’）
Ｂ１がＣＲ５ａＲ６ａ、およびＢ２がＮＲ７ａであり、
Ｒ６ａが水素であり、
Ｒ３ａおよびＲ７ａが、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成し、ならびに
Ｒ５ａが、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、
−Ｙ−Ｓ−ＲＤ１、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＤ２、または
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＤ３）（ＲＤ４）
（ここで、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、およびＲＤ４、Ｙ、置換基群Ｃならびに置換基群Ｄは、項目１３’と同意義である）
である、項目１３’〜１９’のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００６０】
（項目２８’）
Ｒ５ａが、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、または置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル
（ここで、置換基群Ｃは、項目１３’と同意義である）
である、項目２７’に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００６１】
（項目２９’）
Ｂ１がＣＲ８ａＲ９ａ、およびＢ２がＣＲ１０ａＲ１１ａであり、
Ｒ９ａが水素、およびＲ１０ａが水素であり、
Ｒ３ａおよびＲ１１ａが、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成し、ならびに
Ｒ８ａが、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、
−Ｙ−Ｓ−ＲＤ１、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＤ２、または
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＤ３）（ＲＤ４）
（ここで、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、およびＲＤ４、Ｙ、置換基群Ｃならびに置換基群Ｄは、項目１３’と同意義である）
である、項目１３’〜１９’のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００６２】
（項目３０’）
Ｒ８ａが、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、または置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル
（ここで、置換基群Ｃは、項目１３’と同意義である）
である、項目２９’に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００６３】
（項目３１’）
置換基群Ｄが、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、または置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル
（置換基群Ｃは、項目１３’と同意義である）
である、項目２７’〜３０’のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００６４】
（項目３２’）
項目１３’〜３１’のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【００６５】
（項目３３’）
抗インフルエンザ作用を有する、項目３２’に記載の医薬組成物。
【００６６】
（項目３４’）
インフルエンザ感染症の治療および／または予防のための、項目１３’〜３１’のいずれかに記載の化合物。
【００６７】
（項目３５’） 
項目１３’〜３１’のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、インフルエンザ感染症の治療および／または予防方法。
【００６８】
（項目３６’）
キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を有する、項目３２’に記載の医薬組成物。
【００６９】
本発明の別の態様として、以下の項目も提供する。
（項目１）
式（Ｉ）：
【化８】
2015145409.tif 000009
【００７０】
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＸ１）（ＲＸ２）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＸ３）−ＳＯ２−（ＲＸ４）、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＸ５）−ＳＯ２−（ＲＸ６）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＸ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＸ８、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＸ９）（ＲＸ１０）、
−Ｚ−Ｓ−ＲＸ１１、
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＸ１２、
−Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲＸ１３、
−Ｚ−Ｎ（ＲＸ１４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＸ１５、
−Ｚ−Ｎ（ＲＸ１６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＸ１７）（ＲＸ１８）、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＸ１９）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＸ２０）（ＲＸ２１）、または
−Ｚ−Ｎ(ＲＸ２２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＸ２３
（ここで、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３、ＲＸ５、ＲＸ７、ＲＸ８、ＲＸ９、ＲＸ１０、ＲＸ１１、ＲＸ１４、ＲＸ１５、ＲＸ１６、ＲＸ１７、ＲＸ１８、ＲＸ１９、ＲＸ２０、ＲＸ２１、ＲＸ２２、およびＲＸ２３は、それぞれ独立して、水素、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＸ４、ＲＸ６、ＲＸ１２、およびＲＸ１３は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＸ１およびＲＸ２、ＲＸ９およびＲＸ１０、ＲＸ１７およびＲＸ１８、ならびにＲＸ２０およびＲＸ２１は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、ならびに
Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）であり；
【００７１】
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＹ１）−ＳＯ２−ＲＹ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＹ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＹ４、
−Ｚ−Ｎ（ＲＹ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＹ６、  
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＹ７）（ＲＹ８）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＹ９）（ＲＹ１０）、または
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＹ１１
（ここで、ＲＹ１、ＲＹ３、ＲＹ４、ＲＹ５、ＲＹ６、ＲＹ７、ＲＹ８、ＲＹ９、およびＲＹ１０は、それぞれ独立して、水素、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＹ２およびＲＹ１１は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＹ７およびＲＹ８、ならびにＲＹ９およびＲＹ１０は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、ならびに
Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）であり；
【００７２】
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＺ１）−ＳＯ２−ＲＺ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＺ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＺ４、
−Ｚ−Ｎ（ＲＺ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＺ６、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＺ７）（ＲＺ８）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＺ９）（ＲＺ１０）、
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＺ１１、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＺ１２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＺ１３
（ここで、ＲＺ１、ＲＺ３、ＲＺ４、ＲＺ５、ＲＺ６、ＲＺ７、ＲＺ８、ＲＺ９、ＲＺ１０、ＲＺ１２、およびＲＺ１３は、それぞれ独立して、水素、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＺ２およびＲＺ１１は、それぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＺ７およびＲＺ８ならびにＲＺ９およびＲＺ１０は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、ならびに
Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）であり；
【００７３】
ａ）Ａ１およびＡ２は、いずれか一方がＣＲ５Ｒ６および他方がＮＲ７であるか、
またはＡ１がＣＲ８Ｒ９、およびＡ２がＣＲ１０Ｒ１１であり、
ｂ）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、カルボキシ、シアノ、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｚ−Ｓ−ＲＶ１、
−Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲＶ２、
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＶ３、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＶ４、または
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＶ５）（ＲＶ６）
（ここで、ＲＶ１、ＲＶ４、ＲＶ５、およびＲＶ６は、それぞれ独立して、水素、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＶ２およびＲＶ３はそれぞれ独立して、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＶ５およびＲＶ６は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、ならびに
Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）であり；
【００７４】
１）Ａ１がＣＲ５Ｒ６、およびＡ２がＮＲ７の場合、
Ｒ３とＲ７は隣接する原子と一緒になって置換基群Ｂで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、該複素環は縮合環を形成していてもよく、
２）Ａ１がＮＲ７、およびＡ２がＣＲ５Ｒ６の場合、
Ｒ３とＲ６は隣接する原子と一緒になって置換基群Ｂで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、該複素環は縮合環を形成していてもよく、または
３）Ａ１がＣＲ８Ｒ９、およびＡ２がＣＲ１０Ｒ１１の場合、
Ｒ８およびＲ１０は、隣接する原子と一緒になって結合を形成していてもよく、Ｒ８およびＲ１０は、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｂで置換されていてもよい炭素環もしくは複素環を形成していてもよく、もしくは
Ｒ３およびＲ１１は、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｂで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、該複素環は縮合環を形成していてもよい；
【００７５】
置換基群Ａ：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、炭素環式基、複素環式基、炭素環低級アルキルオキシ、複素環低級アルキルオキシ、ハロゲノ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニル、および低級アルキルスルホニルアミノ；
【００７６】
置換基群Ｂ：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、炭素環式基、複素環式基、炭素環低級アルキルオキシ、複素環低級アルキルオキシ、ハロゲノ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキル）
で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するキャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤。
【００７７】
（項目２）
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＸ１）（ＲＸ２）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＸ３）−ＳＯ２−（ＲＸ４）、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＸ５）−ＳＯ２−（ＲＸ６）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＸ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＸ８、
−Ｚ−Ｓ−ＲＸ１１、
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＸ１２、
−Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲＸ１３、
−Ｚ−Ｎ（ＲＸ１４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＸ１５、
−Ｚ−Ｎ（ＲＸ１６）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＸ１７）（ＲＸ１８）、または
−Ｚ−Ｎ(ＲＸ２２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＸ２３
（置換基群Ａ、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ３、ＲＸ４、ＲＸ５、ＲＸ６、ＲＸ７、ＲＸ８、ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ１３、ＲＸ１４、ＲＸ１５、ＲＸ１６、ＲＸ１７、ＲＸ１８、ＲＸ２２、ＲＸ２３、およびＺは、項目１と同意義である）
である、項目１に記載のキャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤。
【００７８】
（項目３）
Ｒ１が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、
−Ｚ−Ｎ（ＲＸ１）（ＲＸ２）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＸ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＸ８、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＸ１４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＸ１５
（置換基群Ａ、ＲＸ１、ＲＸ２、ＲＸ７、ＲＸ８、ＲＸ１４、ＲＸ１５、およびＺは、項目１と同意義である）
である、項目１に記載のキャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤。
【００７９】
（項目４）
Ｒ１が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＸ１）（ＲＸ２）
（置換基群Ａ、ＲＸ１、ＲＸ２、およびＺは、項目１と同意義である）
である、項目１に記載のキャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤。
【００８０】
（項目５）
Ｒ１が、水素、またはカルボキシである、項目１に記載のキャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤。
【００８１】
（項目６）
Ｒ２が、水素、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキル、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＹ９）（ＲＹ１０）
（置換基群Ａ、ＲＹ９、ＲＹ１０、およびＺは、項目１と同意義である）
である、項目１〜５のいずれかに記載のキャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤。
【００８２】
（項目７）
Ｒ２が、水素、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、または置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキル
（置換基群Ａは、項目１と同意義である）
である、項目１〜５のいずれかに記載のキャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤。
【００８３】
（項目８）
Ｒ３が、水素、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＺ１）−ＳＯ２−ＲＺ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＺ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＺ４、
−Ｚ−Ｎ（ＲＺ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＺ６、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＺ７）（ＲＺ８）、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＺ９）（ＲＺ１０）
（置換基群Ａ、ＲＺ１、ＲＺ３、ＲＺ４、ＲＺ５、ＲＺ６、ＲＺ７、ＲＺ８、ＲＺ９、ＲＺ１０、およびＺは、項目１と同意義である）
である、項目１〜７のいずれかに記載のキャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤。
【００８４】
（項目９）
Ａ１が、ＮＲ７であり、
Ａ２が、ＣＨＲ６であり、ならびに
Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して、水素、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、
−Ｚ−Ｓ−ＲＶ１、
−Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲＶ２、または
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＶ３
（置換基群Ａ、ＲＶ１、ＲＶ２、ＲＶ３、およびＺは、項目１と同意義である）
である、項目１〜８のいずれかに記載のキャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤。
【００８５】
（項目１０）
Ａ１がＣＨＲ９であり、
Ａ２がＣＨＲ１１であり、ならびに
Ｒ９およびＲ１１が、それぞれ独立して、水素、置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、
−Ｚ−Ｓ−ＲＶ１、
−Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲＶ２、または
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＶ３
（置換基群Ａ、ＲＶ１、ＲＶ２、ＲＶ３、およびＺは、項目１と同意義である）
である、項目１〜８のいずれかに記載のキャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤。
【００８６】
（項目１１）
Ａ１がＣＨＲ９であり、
Ａ２がＣＨＲ１１であり、
Ｒ３およびＲ１１が、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｂで置換されていてもよい複素環を形成し、ならびに
Ｒ９は、水素、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、または置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキル
（置換基群Ａおよび置換基群Ｂは、項目１と同意義である）
である、項目１〜７のいずれかに記載のキャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤。
【００８７】
（項目１２）
Ａ１がＣＨＲ６であり、
Ａ２がＮＲ７であり、
Ｒ３およびＲ７が、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｂで置換されていてもよい複素環を形成し、ならびに
Ｒ６は、水素、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、または置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキル
（置換基群Ａおよび置換基群Ｂは、項目１と同意義である）
である、項目１〜７のいずれかに記載のキャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害剤。
【００８８】
（項目１３）
式（ＩＩ）：
【化９】
2015145409.tif 000010
【００８９】
（式中、
Ｒ１ａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ３）−ＳＯ２−（ＲＡ４）、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ５）−ＳＯ２−（ＲＡ６）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ８、
−Ｚ−Ｓ−ＲＡ９、    
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＡ１０、
−Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲＡ１１、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＡ１３、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１５）（ＲＡ１６）、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１８）（ＲＡ１９）、または
−Ｚ−Ｎ(ＲＡ２０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ２１
（ここで、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ５、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ９、ＲＡ１２、ＲＡ１３、ＲＡ１４、ＲＡ１５、ＲＡ１６、ＲＡ１７、ＲＡ１８、ＲＡ１９、ＲＡ２０、およびＲＡ２１は、それぞれ独立して、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＡ４、ＲＡ６、ＲＡ１０、およびＲＡ１１はそれぞれ独立して、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＡ１およびＲＡ２、ＲＡ１５およびＲＡ１６、ならびにＲＡ１８およびＲＡ１９は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、ならびに
Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）であり；
【００９０】
Ｒ２ａは、水素、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＢ１）−ＳＯ２−ＲＢ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＢ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＢ４、
−Ｚ−Ｎ（ＲＢ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＢ６、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＢ７）（ＲＢ８）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＢ９）（ＲＢ１０）、または
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＢ１１
（ここで、ＲＢ１、ＲＢ３、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、ＲＢ７、ＲＢ８、ＲＢ９、およびＲＢ１０は、それぞれ独立して、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＢ２およびＲＢ１１はそれぞれ独立して、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＢ７およびＲＢ８ならびにＲＢ９およびＲＢ１０は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、ならびに
Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）であり；
【００９１】
Ｒ３ａは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ１）−ＳＯ２−ＲＣ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＣ４、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＣ６、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＣ７）（ＲＣ８）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ９）（ＲＣ１０）
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＣ１１、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ１２）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＣ１３
（ここで、ＲＣ１、ＲＣ３、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、ＲＣ７、ＲＣ８、ＲＣ９、ＲＣ１０、ＲＣ１２、およびＲＣ１３は、それぞれ独立して、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＣ２、およびＲＣ１１はそれぞれ独立して、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＣ７およびＲＣ８ならびにＲＣ９およびＲＣ１０は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、ならびに
Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）であり；
【００９２】
ａ）Ｂ１およびＢ２は、いずれか一方がＣＲ５ａＲ６ａ、ならびに他方がＮＲ７ａであるか、または
ｂ）Ｂ１がＣＲ８ａＲ９ａおよびＢ２がＣＲ１０ａＲ１１ａであり、
【００９３】
Ｒ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａおよびＲ１１ａは、それぞれ独立して水素、カルボキシ、シアノ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｙ−Ｓ−ＲＤ１、
−Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲＤ２、
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＤ３、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＤ４、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＤ５）（ＲＤ６）、
−Ｚ−Ｃ（ＲＤ７）（ＲＤ８）（ＲＤ９）、または
−Ｚ−ＣＨ２−ＲＤ１０
（ここで、ＲＤ１、ＲＤ４、ＲＤ５、ＲＤ６、およびＲＤ９はそれぞれ独立して、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＤ２、およびＲＤ３はそれぞれ独立して、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＤ７、ＲＤ８、およびＲＤ１０はそれぞれ独立して、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基であり、
ＲＤ５およびＲＤ６は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく、
Ｙは、直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであり、ならびに
Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）であり；
【００９４】
１）Ｂ１がＣＲ５ａＲ６ａ、およびＢ２がＮＲ７aの場合、
Ｒ３ａとＲ７ａは隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、
２）Ｂ１がＮＲ７ａ、およびＢ２がＣＲ５ａＲ６ａの場合、
Ｒ３ａとＲ６ａは隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、または
３）Ｂ１がＣＲ８ａＲ９ａ、Ｂ２がＣＲ１０ａＲ１１ａの場合、
Ｒ８ａおよびＲ１０ａは、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい炭素環もしくは複素環を形成していてもよく、もしくはＲ３ａおよびＲ１１ａは、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、
【００９５】
ここで、Ｂ１がＣＲ８ａＲ９ａ、およびＢ２がＣＲ１０ａＲ１１ａであり、ならびにＲ９ａが水素、およびＲ１１ａが水素の時、
ｉ）Ｒ８ａまたはＲ１０ａのいずれか一方が、
−Ｚ−Ｃ（ＲＥ１）（ＲＥ２）（ＲＥ３）
−Ｙ−Ｓ−ＲＥ４、
−Ｚ−ＣＨ２−ＲＥ５、または
以下に示される基：
【化１０】
2015145409.tif 000011
【００９６】
（ここで、ＲＥ１、およびＲＥ２はそれぞれ独立して、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基からなる置換基群から選ばれ、
ＲＥ３は、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＥ４は、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
ＲＥ５は、置換基群Ｃで置換されていてもよい芳香族複素環式基であり、
ＲＥ6は、置換基群Ｃから選ばれ、
ｍは０または１以上の整数であり、
但し、ｍ個のＲＥ6は、置換基群Ｃから選ばれる同一または異なっていてもよい基であり、
Ｙは、直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであり、ならびに
Ｚは、単結合または直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）であり；
ｉｉ）Ｒ８ａまたはＲ１０ａの他方が、
水素、カルボキシ、シアノ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｙ−Ｓ−ＲＦ１、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＦ２、または
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＦ３）（ＲＦ４）
（ここで、ＲＦ１、ＲＦ２、ＲＦ３、およびＲＦ４はそれぞれ独立して、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、ならびに
Ｙは、直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンである）である；
【００９７】
置換基群Ｃ：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、炭素環式基、複素環式基、炭素環低級アルキルオキシ、複素環低級アルキルオキシ、ハロゲノ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニル、および低級アルキルスルホニルアミノ；
【００９８】
置換基群Ｄ：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、炭素環式基、複素環式基、炭素環低級アルキルオキシ、複素環低級アルキルオキシ、ハロゲノ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル）
で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【００９９】
（項目１４）
Ｒ１ａが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ３）−ＳＯ２−（ＲＡ４）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ８、
−Ｚ−Ｓ−ＲＡ９、
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＡ１０、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＡ１３、または
−Ｚ−Ｎ(ＲＡ２０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ２１
（置換基群Ｃ、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲA４、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ９、ＲＡ１０、ＲＡ１２、ＲＡ１３、ＲＡ２０、ＲＡ２１、およびＺは、項目１３と同意義である）
である、項目１３に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【０１００】
（項目１５）
Ｒ１ａが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ８、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＡ１３
（置換基群Ｃ、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ１２、ＲＡ１３、およびＺは、項目１３と同意義である）
である、項目１３に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【０１０１】
（項目１６）
Ｒ１ａが、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）
（置換基群Ｃ、ＲＡ１、ＲＡ２、およびＺは、項目１３と同意義である）
である、項目１３に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【０１０２】
（項目１７）
Ｒ１ａが、水素、またはカルボキシである、項目１３に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【０１０３】
（項目１８）
Ｒ２ａが、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＢ９）（ＲＢ１０）
（置換基群Ｃ、ＲＢ９、ＲＢ１０、およびＺは、項目１３と同意義である）
である、項目１３〜１７のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【０１０４】
（項目１９）
Ｒ２ａが、水素、または置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル
（置換基群Ｃは、項目１３と同意義である）
である、項目１３〜１７のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【０１０５】
（項目２０）
Ｒ３ａが、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ１）−ＳＯ２−ＲＣ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＣ４、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＣ６、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＣ７）（ＲＣ８）、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ９）（ＲＣ１０）
（置換基群Ｃ、ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、ＲＣ７、ＲＣ８、ＲＣ９、ＲＣ１０、およびＺは、項目１３と同意義である）
である、項目１３〜１９のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【０１０６】
（項目２１）
Ｂ１がＮＲ７ａであり、およびＢ２がＣＲ５ａＲ６ａであり、ならびに
Ｒ５ａ、Ｒ６ａおよびＲ７ａが、それぞれ独立して水素、カルボキシ、シアノ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｙ−Ｓ−ＲＤ１、
−Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲＤ２、
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＤ３、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＤ４、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＤ５）（ＲＤ６）、または
−Ｚ−Ｃ（ＲＤ７）（ＲＤ８）（ＲＤ９）
（置換基群Ｃ、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、ＲＤ４、ＲＤ５、ＲＤ６、ＲＤ７、ＲＤ８、ＲＤ９、Ｙ、およびＺは、項目１３と同意義である）
である、項目１３〜２０のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【０１０７】
（項目２２）
Ｂ１がＮＲ７ａであり、およびＢ２がＣＲ５ａＲ６ａであり、
Ｒ６ａが水素であり、ならびに
Ｒ５ａおよびＲ７ａが、それぞれ独立して水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、
−Ｙ−Ｓ−ＲＤ１、または
−Ｚ−Ｃ（ＲＤ７）（ＲＤ８）（ＲＤ９）
（置換基群Ｃ、ＲＤ１、ＲＤ７、ＲＤ８、ＲＤ９、Ｙ、およびＺは、項目１３と同意義である）
である、項目１３〜２０のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【０１０８】
（項目２３）
Ｂ１がＮＲ７ａであり、およびＢ２がＣＲ５ａＲ６ａであり、
Ｒ５ａが水素であり、Ｒ６ａが水素であり、ならびに
Ｒ７ａが置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、または
−Ｚ−Ｃ（ＲＤ７）（ＲＤ８）（ＲＤ９）
（置換基群Ｃ、ＲＤ７、ＲＤ８、ＲＤ９、およびＺは、項目１３と同意義である）
である、項目１３〜２０のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【０１０９】
（項目２４）
Ｂ１がＮＲ７ａであり、およびＢ２がＣＲ５ａＲ６ａであり、
Ｒ５ａが水素であり、Ｒ６ａが水素であり、ならびに
Ｒ７ａが、以下に示される基：
【化１１】
2015145409.tif 000012
【０１１０】
（式中、ＲＥ6およびｍは、項目１３と同意義である）
である、項目１３〜２０のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【０１１１】
（項目２５）
Ｂ１がＣＲ８ａＲ９ａ、およびＢ２がＣＲ１０ａＲ１１ａであり、
Ｒ９ａが水素、およびＲ１１ａが水素であり、ならびに
ｉ）Ｒ８ａもしくはＲ１０ａのいずれか一方が、
−Ｚ−Ｃ（ＲＥ１）（ＲＥ２）（ＲＥ３）
−Ｙ−Ｓ−ＲＥ４
−Ｚ−ＣＨ２−ＲＥ５、または
以下に示される基：
【化１２】
2015145409.tif 000013
【０１１２】
であり、ならびに
ｉｉ）Ｒ８ａもしくはＲ１０ａの他方が、
水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、
−Ｚ−Ｓ−ＲＦ１、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＦ２、または
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＦ３）（ＲＦ４）
（置換基群Ｃ、ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ４、ＲＥ５、ＲＦ１、ＲＦ２、ＲＦ３、ＲＦ４、ＲＥ6、ｍ、Ｚ、およびＹは、項目１３と同意義である）
である、項目１３〜２０のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【０１１３】
（項目２６）
Ｂ１がＣＲ８ａＲ９ａ、およびＢ２がＣＲ１０ａＲ１１ａであり、
Ｒ９ａが水素、Ｒ１０ａが水素、およびＲ１１ａが水素であり、
Ｒ８ａが−Ｚ−ＣＨ（ＲＥ１）（ＲＥ２）
（ＲＥ１、ＲＥ２、およびＺは、項目１３と同意義である）
である、項目１３〜２０のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【０１１４】
（項目２７）
Ｂ１がＣＲ８ａＲ９ａ、およびＢ２がＣＲ１０ａＲ１１ａであり、
Ｒ８ａが水素、Ｒ９ａが水素、およびＲ１１ａが水素であり、ならびに
Ｒ１０ａが−Ｚ−ＣＨ（ＲＥ１）（ＲＥ２）
（ＲＥ１、ＲＥ２、およびＺは、項目１３と同意義である）
である、項目１３〜２０のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【０１１５】
（項目２８）
Ｂ１がＣＲ８ａＲ９ａ、およびＢ２がＣＲ１０ａＲ１１ａであり、
Ｒ９ａが水素、Ｒ１０ａが水素、およびＲ１１ａが水素であり、ならびに
Ｒ８ａが、以下に示される基：
【化１３】
2015145409.tif 000014
【０１１６】
（式中、ＲＥ6およびｍは、項目１３と同意義である）
である、項目１３〜２０のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【０１１７】
（項目２９）
Ｂ１がＣＲ８ａＲ９ａ、およびＢ２がＣＲ１０ａＲ１１ａであり、
Ｒ９ａが水素、およびＲ１１ａが水素であり、
Ｒ８ａおよびＲ１０ａが、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい炭素環もしくは複素環を形成している
（置換基群Ｄは、項目１３と同意義である）
項目１３〜２０のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【０１１８】
（項目３０）
Ｂ１がＣＲ５ａＲ６ａ、およびＢ２がＮＲ７ａであり、
Ｒ６ａが水素であり、
Ｒ３ａおよびＲ７ａが、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成し、ならびに
Ｒ５ａが、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、
−Ｙ−Ｓ−ＲＤ１、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＤ２、または
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＤ３）（ＲＤ４）
（ここで、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、およびＲＤ４はそれぞれ独立して、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
Ｙは、直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであり、
置換基群Ｃならびに置換基群Ｄは、項目１３と同意義である）
である、項目１３〜１９のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【０１１９】
（項目３１）
Ｂ１がＣＲ５ａＲ６ａ、およびＢ２がＮＲ７ａであり、
Ｒ６ａが水素であり、
Ｒ３ａおよびＲ７ａが、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成し、ならびに
Ｒ５ａが、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル
（ここで、置換基群Ｃおよび置換基群Ｄは、項目１３と同意義である）
である、項目３０に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【０１２０】
（項目３２）
Ｂ１がＣＲ８ａＲ９ａ、およびＢ２がＣＲ１０ａＲ１１ａであり、
Ｒ９ａが水素、およびＲ１０ａが水素であり、
Ｒ３ａおよびＲ１１ａが、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成し、ならびに
Ｒ８ａが、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、
−Ｙ−Ｓ−ＲＤ１、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＤ２、または
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＤ３）（ＲＤ４）
（ここで、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、およびＲＤ４はそれぞれ独立して、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルからなる置換基群から選ばれ、
Ｙは、直鎖もしくは分枝状の低級アルキレンであり、
置換基群Ｃならびに置換基群Ｄは、項目１３と同意義である）
である、項目１３〜１９のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【０１２１】
（項目３３）
Ｂ１がＣＲ８ａＲ９ａ、およびＢ２がＣＲ１０ａＲ１１ａであり、
Ｒ９ａが水素、Ｒ１０ａが水素であり、
Ｒ３ａおよびＲ１１ａが、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成し、ならびに
Ｒ８ａが、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル
（ここで、置換基群Ｃおよび置換基群Ｄは、項目１３と同意義である）
である、項目３２に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【０１２２】
（項目３４）
置換基群Ｄが、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、または置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル
（置換基群Ｃは、項目１３と同意義である）
である、項目２９〜３３に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【０１２３】
（項目３５）
項目１３〜３４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【０１２４】
（項目３６）
キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を有する、項目３５に記載の医薬組成物。
【０１２５】
（項目３７）
抗インフルエンザ作用を有する、項目３５に記載の医薬組成物。
【０１２６】
（項目３８）
上記項目１３に記載の式（ＩＩ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物を投与することを特徴とするインフルエンザ感染症の治療方法。
【０１２７】
（項目３９）
インフルエンザ感染症の治療のための医薬を製造するための、上記項目１３に記載の式（ＩＩ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
【０１２８】
（項目４０）
インフルエンザ感染症の治療のための上記項目１３記載の式（ＩＩ）で示される化合物、若しくはその製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【０１２９】
（項目４１）
以下の工程：
（工程Ｂ）
式（Ｘ２）：
【化１４】
2015145409.tif 000015
【０１３０】
（式中、Ｒ１ｄは、水素、ハロゲン、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルオキシ、置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルオキシ、または−ＯＳｉ（Ｒ１ｅ）３であり、
Ｒ１ｅは、それぞれ独立して、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルまたは置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルであり、
Ｒ２ｄは、水素、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、または置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキル、であり、
Ｒ３ｄは、水素、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル、−Ｎ（Ｒ３ｅ）２、または−ＯＲ３ｅであり、
Ｒ３ｅは、それぞれ独立して置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルであり、
波線は、Ｅ体および／またはＺ体を表わす。
置換基群Ｅ：ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、炭素環式基、複素環式基、炭素環低級アルキルオキシ、複素環低級アルキルオキシ、ハロゲノ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニル、および低級アルキルスルホニルアミノ；）
で表わされる化合物と、式（Ｖ２）：
【化１５】
2015145409.tif 000016
【０１３１】
（式中、Ｒ４ｄは、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、または置換基群Ｅで置換されていてもよい複素環低級アルキルであり、
Ｒ５ｄは、水素、ハロゲン、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ５ｅ、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ５ｆ、または−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ５ｇであり、
Ｒ５ｅは、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルであり、
Ｒ５ｆは、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルであり、および
Ｒ５ｇは、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルであり、ならびに
置換基群Ｅは前記と同意義である。）
で表わされる化合物を反応させることにより、式（Ｘ３）：
【化１６】
2015145409.tif 000017
【０１３２】
（式中、各記号は前記と同意義である）
で表わされる化合物を得る工程；
ならびに、
（工程Ｃ）
工程Ｂで得られた式（Ｘ３）で表わされる化合物と、式（Ｖ３）：
【化１７】
2015145409.tif 000018
【０１３３】
（式中、Ｒ６ｄは、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル、または置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルケニルであり、
置換基群Ｅは前記と同意義である）
で表わされる化合物を反応させることにより、式（Ｘ４）：
【化１８】
2015145409.tif 000019
【０１３４】
（式中、各記号は前記と同意義である）
で表される化合物を得る工程；
を含む、式（Ｘ４）で表わされる化合物またはその塩の製造方法。
【０１３５】
（項目４２）
工程Ｂおよび工程Ｃを連続して行なうことを特徴とする、項目４１に記載の製造方法。
【０１３６】
（項目４３）
式（Ｘ２）：
【化１９】
2015145409.tif 000020
【０１３７】
（式中、各記号は項目４１と同意義である）
で表わされる化合物と、式（Ｖ２）：
【化２０】
2015145409.tif 000021
【０１３８】
（式中、各記号は項目４１と同意義である）
で表わされる化合物を反応させることを特徴とする、式（Ｘ３）：
【化２１】
2015145409.tif 000022
【０１３９】
（式中、各記号は項目４１と同意義である）
で表わされる化合物またはその塩の製造方法。
【０１４０】
（項目４４）
式（Ｘ３）：
【化２２】
2015145409.tif 000023
【０１４１】
（式中、各記号は項目４１と同意義である）
で表わされる化合物および、式（Ｖ３）：
【化２３】
2015145409.tif 000024
【０１４２】
（式中、記号は項目４１と同意義である）
で表わされる化合物を反応させることを特徴とする式（Ｘ４）：
【化２４】
2015145409.tif 000025
【０１４３】
（式中、各記号は項目４１と同意義である）
で表される化合物またはその塩の製造方法。
【０１４４】
（項目４５）
式（Ｘ２）：
【化２５】
2015145409.tif 000026
（式中、各記号は項目４１と同意義である）
で表わされる化合物と、式（Ｖ２）：
【化２６】
2015145409.tif 000027
【０１４５】
（式中、各記号は項目４１と同意義である）
で表わされる化合物、および式：
【化２７】
2015145409.tif 000028
【０１４６】
（式中、Ｘｄは、ハロゲン、ＣＨ３ＣＯＯ、またはＨＳＯ４である）
を反応させることを特徴とする、式（Ｘ４’）：
【化２８】
2015145409.tif 000029
【０１４７】
（式中、各記号は項目４１と同意義である）
で表わされる化合物またはその塩の製造方法。
【０１４８】
（項目４６）
項目４５に記載の製造方法で得られる式（Ｘ４’）：
【化２９】
2015145409.tif 000030
【０１４９】
（式中、各記号は前記と同意義である）
で表わされる化合物と、式（Ｖ３’）：
【化３０】
2015145409.tif 000031
【０１５０】
（式中、Ｒ６ｄは前記と同意義であり、ならびに
Ｌｄはハロゲン、−Ｏ−ＳＯ２−ＣＨ３、または−Ｏ−ＳＯ２−Ｐｈ−ＣＨ３であり、
Ｐｈはフェニル基を表わす）
を反応させることを特徴とする、式（Ｘ４）：
【化３１】
2015145409.tif 000032
【０１５１】
（式中、各記号は前記と同意義である）
で表される化合物またはその塩の製造方法。
【０１５２】
（項目４７）
式（Ｘ２）で表わされる化合物が、式（Ｘ１）：
【化３２】
2015145409.tif 000033
【０１５３】
（式中、各記号は前記と同意義である）
で表わされる化合物と、式（Ｖ１）：
【化３３】
2015145409.tif 000034
【０１５４】
（式中、Ｐｄは、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルであり、ならびに
置換基群Ｅは項目４１と同意義である）
で表わされる化合物またはその塩とを反応させることによって得られる、項目４１、４３または項目４５のいずれかに記載の製造方法。
【０１５５】
（項目４８）
【化３４】
2015145409.tif 000035
【０１５６】
（式中、各記号は前記と同意義である）
で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【０１５７】
（項目４９）
【化３５】
2015145409.tif 000036
【０１５８】
（式中、各記号は前記と同意義である）
で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【発明の効果】
【０１５９】
本発明に係る化合物は、キャップ依存的エンドヌクレアーゼに対する阻害活性を有し、インフルエンザ感染症の治療剤及び／又は予防剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１６０】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は、統一した意味で使用し、単独で用いられる場合も、又は他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
「置換基群Ａで置換されていてもよい」とは、置換基群Ａから選択される１または２以上の同一または異なる置換基で任意の位置で置換されていてもよいことを意味する。
「置換基群Ｂで置換されていてもよい」、「置換基群Ｃで置換されていてもよい」、「置換基群Ｄで置換されていてもよい」、および「置換基群Ｅで置換されていてもよい」についても上記と同様である。
【０１６１】
「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。好ましくはフッ素、塩素、臭素である。
「低級アルキル」とは、炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル及びｎ−デシル等が挙げられる。「低級アルキル」の好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルが挙げられる。さらに好ましい態様として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖又は分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等を包含する。「低級アルケニル」の好ましい態様として、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
「低級アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖又は分枝状のアルキニルを包含する。具体的には、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。「低級アルキニル」の好ましい態様として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。
【０１６２】
「低級アルキルオキシ」、「低級アルキルカルボニル」、「低級アルキルオキシカルボニル」、「炭素環低級アルキル」、「複素環低級アルキル」、「炭素環オキシ低級アルキル」、「複素環オキシ低級アルキル」、「ハロゲノ低級アルキル」、「炭素環低級アルキルオキシ」、「複素環低級アルキルオキシ」、「ハロゲノ低級アルキルオキシ」、「低級アルキルオキシ低級アルキル」、「低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ」、「低級アルキルカルボニル」、「低級アルキルオキシカルボニル」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルキルカルボニルアミノ」、「低級アルキルアミノカルボニル」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルホニルアミノ」、「低級アルキルチオ」、「ヒドロキシ低級アルキル」、「炭素環低級アルキルオキシ低級アルキル」、「複素環低級アルキルオキシ低級アルキル」、「低級アルキルカルボニルオキシ」、「ハロゲノ低級アルキルカルボニルアミノ」、および「低級アルキルスルフィニル」の低級アルキル部分も上記「低級アルキル」と同様である。
「低級アルケニルオキシ」の低級アルケニル部分も上記「低級アルケニル」と同様である。
「ハロゲノ低級アルキル」、「ハロゲノ低級アルキルオキシ」、および「ハロゲノ低級アルキルカルボニルアミノ」のハロゲン部分も上記「ハロゲン」と同様である。ここでそれぞれ「低級アルキル」、「低級アルキルオキシ」、および「低級アルキルカルボニルアミノ」のアルキル基上の任意の位置が、同一または異なる１または複数個のハロゲン原子で置換されていてもよい。
【０１６３】
「炭素環式基」または「炭素環」とは、炭素数３〜２０、好ましくは炭素数３〜１６、より好ましくは炭素数４〜１２の炭素環式基を意味し、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基等を包含する。
具体的に「シクロアルキル」とは炭素数３〜１６、好ましくは炭素数３〜１２、より好ましくは炭素数４〜８の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
具体的に「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に１以上の二重結合を有しているものを包含し、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
具体的に「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが好ましい。
具体的に「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「アリール」から選択される２個以上の環状基が縮合した基を包含し、例えばインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、アダマンチル、および以下に示される基
【化３６】
2015145409.tif 000037
【０１６４】
等が挙げられる。
「炭素環式基」または「炭素環」の好ましい態様としては、シクロアルキル、アリールおよび非芳香族縮合炭素環式基が挙げられ、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、フェニル、ナフチル、および以下に示される基
【化３７】
2015145409.tif 000038
【０１６５】
等が挙げられる。
「炭素環低級アルキル」、「炭素環低級アルキルオキシ」、「炭素環オキシ低級アルキル」、「炭素環カルボニル」、「炭素環オキシ」、「炭素環オキシカルボニル」、および「炭素環低級アルキルオキシ低級アルキル」の炭素環部分も上記「炭素環式基」または「炭素環」と同様である。
【０１６６】
「複素環式基」または「複素環」としては、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択される同一または異なるヘテロ原子を環内に１以上有するヘテロアリール、非芳香族複素環式基、２環の縮合複素環式基、３環の縮合複素環式基等の複素環式基を包含する。
具体的に「ヘテロアリール」とは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等の５〜６員の芳香族環式基が挙げられる。
具体的に「非芳香族複素環式基」とは、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル等の４〜８員の非芳香族複素環式基が挙げられる。
具体的に「２環の縮合複素環式基」とは、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、チエノピリジル、チエノピロリル、チエノピラゾリル、チエノピラジニル、フロピロリル、チエノチエニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、チアゾロピリジル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロトリアニジル、ピリダゾロピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキソニル、クロマニル、クロメニル、オクタヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキセジニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ジヒドロチエノジオキシニル等の４〜８員の芳香族もしくは非芳香族複素環式基を少なくとも１つ含む環式基が挙げられる。
具体的に「３環の縮合複素環式基」とは、カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル、テトラヒドロカルバゾリル、および以下に示される基
【化３８】
2015145409.tif 000039
【０１６７】
等の４〜８員の芳香族もしくは非芳香族複素環式基を少なくとも１つ含む環式基が挙げられる。
「複素環式基」の好ましい態様としては５〜６員のヘテロアリール、または非芳香族複素環式基、３環の縮合複素環式基が挙げられる。
【０１６８】
「複素環低級アルキル」、「複素環低級アルキルオキシ」、「炭素環オキシ低級アルキル」、「複素環カルボニル」、「複素環オキシ」、「複素環オキシカルボニル」、および「複素環低級アルキルオキシ低級アルキル」の複素環部分も上記「複素環式基」または「複素環」と同様である。
【０１６９】
「オキソ置換複素環式基」とは、以下のように、上記「複素環式基」がオキソで置換されているものを意味する。以下に示される基
【化３９】
2015145409.tif 000040
【０１７０】
が例示される。
【０１７１】
「直鎖もしくは分枝状の低級アルキレン」とは、２価の上記「低級アルキル」であり、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、イソブチレン、ペンチレン、へプチレン、ジメチルメチレン、エチルメチルメチレン、１，２，−ジメチルエチレン等を包含する。
【０１７２】
「低級アルキルオキシ」の例として、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、へキシルオキシ等が挙げられる。好ましい態様としては、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシが挙げられる。
「低級アルキルカルボニル」の例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、へキシルカルボニル等が挙げられる。好ましい態様としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニルが挙げられる。
「低級アルキルオキシカルボニル」の例として、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル等が挙げられる。好ましい態様としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルが挙げられる。
「炭素環低級アルキル」とは、１または２以上の炭素環式基で置換されている低級アルキルを示し、「炭素環低級アルキル」の例として、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピニル、ベンズヒドリル、トリチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、ナフチルメチル、以下に示される基
【化４０】
2015145409.tif 000041
【０１７３】
等が挙げられる。好ましい態様としては、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルが挙げられる。
「複素環低級アルキル」とは、１または２以上の複素環式基で置換されている低級アルキルを示し、アルキル部分は炭素環式基で置換されているものも含む。「複素環低級アルキル」の例として、ピリジルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、フラニルメチル、モルホリニルエチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチオフェニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、イソピラゾリルメチル、ピロリジニルメチル、ベンズオキサゾリルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、以下に示される基
【化４１】
2015145409.tif 000042
【０１７４】
等が挙げられる。好ましい態様としては、ピリジルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、フラニルメチル、モルホリニルエチルが挙げられる。
「炭素環オキシ低級アルキル」の例として、フェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、シクロプロピルオキシメチル、シクロプロピルオキシエチル、シクロブチルオキシメチル、シクロブチルオキシエチル、シクロへキシルオキシメチル、シクロへキシルオキシエチル等が挙げられる。好ましい態様としては、フェニルオキシメチル、フェニルオキシエチルが挙げられる。
「複素環オキシ低級アルキル」の例として、ピリジルオキシメチル、ピリジルオキシエチル、モルホリニルオキシメチル、モルホリニルオキシエチル、ベンズオキサゾリルオキシメチル等が挙げられる。好ましい態様としては、ピリジルオキシメチル、モルホリニルオキシメチル等が挙げられる。
「炭素環低級アルキルオキシ」とは、アルキル部分が１または２以上の炭素環式基で置換されている低級アルキルオキシを示し、「炭素環低級アルキルオキシ」の例として、フェニルメチルオキシ、フェニルエチルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロへキシルメチルオキシ等が挙げられる。好ましい態様としては、フェニルメチルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ等が挙げられる。
「複素環低級アルキルオキシ」とは、アルキル部分が１または２以上の複素環式基で置換されている低級アルキルオキシを示し、アルキル部分は炭素環式基で置換されているものも含む。「複素環低級アルキルオキシ」の例として、ピリジルメチルオキシ、ピリジルエチルオキシ、イミダゾリルメチルオキシ、イミダゾリルエチルオキシ、ベンズオキサゾリルメチルオキシ、ベンズオキサゾリルエチルオキシ等が挙げられる。
「低級アルキルオキシ低級アルキル」の例として、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、イソプロピルオキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシメチル等が挙げられる。好ましい態様としては、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチルが挙げられる
「低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ」の例として、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロピルオキシ、メトキシブチルオキシ、エトキシプロピルオキシ、エトキシブチルオキシ、イソプロピルオキシメチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシメチルオキシ等が挙げられる。好ましい態様としては、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシが挙げられる。
「低級アルキルアミノ」の例として、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノ等が挙げられる。好ましい態様としては、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノが挙げられる。
「低級アルキルカルボニルアミノ」の例として、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノ等が挙げられる。好ましい態様としては、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノが挙げられる。
「低級アルキルアミノカルボニル」の例として、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノカルボニル等が挙げられる。好ましい態様としては、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニルが挙げられる。
「低級アルキルスルホニル」の例として、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル等が挙げられる。好ましい態様としては、メチルスルホニル、エチルスルホニルが挙げられる。
「低級アルキルスルホニルアミノ」の例として、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ等が挙げられる。好ましい態様としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノが挙げられる。
「低級アルケニルオキシ」の例として、エチレニルオキシ、１−プロピレニルオキシ、２−プロピレニルオキシ、１−ブチレニルオキシ、２−ブチレニルオキシ、３−ブチレニルオキシ等が挙げられる。
「ハロゲノ低級アルキル」の例として、モノフルオロメチル、モノフルオロエチル、モノフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、モノクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，２−ジブロモエチル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル等が挙げられる。好ましい態様としては、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルが挙げられる。
「ハロゲノ低級アルキルオキシ」の例として、モノフルオロメトキシ、モノフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリクロロエトキシ等が挙げられる。好ましい態様としては、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシが挙げられる。
「低級アルキルチオ」の例として、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等が挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルキル」の例として、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル等が挙げられる。
「炭素環低級アルキルオキシ低級アルキル」の例として、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル、ベンズヒドリルオキシメチル等が挙げられる。
「複素環低級アルキルオキシ低級アルキル」の例として、ピリジルメチルオキシメチル、ピリジルメチルオキシエチル等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニルオキシ」の例として、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「ハロゲノ低級アルキルカルボニルアミノ」の例として、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「低級アルキルスルフィニル」の例として、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等が挙げられる。
【０１７５】
「炭素環カルボニル」の例として、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロへキシルカルボニル等が挙げられる。
「炭素環オキシ」の例として、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロへキシルオキシ等が挙げられる。
「炭素環オキシカルボニル」の例として、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロへキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
「複素環カルボニル」の例として、ピリジルカルボニル、ベンズオキサゾリルカルボニル、モルホリニルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル等が挙げられる。
「複素環オキシ」の例として、ピリジルオキシ、ベンズオキサゾリルオキシ、モルホリニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ等が挙げられる。
「複素環オキシカルボニル」の例として、ピリジルオキシカルボニル、ベンズオキサゾリルオキシカルボニル、モルホリニルオキシカルボニル、テトラヒドロピラニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【０１７６】
項目１’ および項目１における、
「ＲＸ１およびＲＸ２、ＲＸ９およびＲＸ１０、ＲＸ１７およびＲＸ１８ならびにＲＸ２０およびＲＸ２１は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく」、
「ＲＹ７およびＲＹ８、ならびにＲＹ９およびＲＹ１０は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく」、
「ＲＺ７およびＲＺ８、ならびにＲＺ９およびＲＺ１０は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく」、および
「ＲＶ５およびＲＶ６は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく」ならびに、
および項目１３’ および項目１３における、
「ＲＡ１およびＲＡ２、ＲＡ１５およびＲＡ１６、ならびにＲＡ１９およびＲＡ２０は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく」、
「ＲＢ７およびＲＢ８、ならびにＲＢ９およびＲＢ１０は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく」、
「ＲＣ７およびＲＣ８、ならびにＲＣ９およびＲＣ１０は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく」、および
「ＲＤ５およびＲＤ６は、隣接する原子と一緒になって複素環を形成していてもよく」とは、Ｎ原子を有する複素環を意味し、例えば、以下に示す基
【化４２】
2015145409.tif 000043
【０１７７】
等を包含する。
【０１７８】
本明細書中、以下に示される式
【化４３】
2015145409.tif 000044
【０１７９】
における（ＲＥ６）ｍは、環上の化学的に置換基を有しうる任意の炭素原子または窒素原子上に、ｍ個の同一または異なっていてもよいＲＥ６で置換されていることを意味する。
例えば、以下の式
【化４４】
2015145409.tif 000045
【０１８０】
において、以下に示される置換基
【化４５】
2015145409.tif 000046
【０１８１】
（式中、ｍａ＋ｍｂ＋ｍｃ＝ｍであり、ＲＥ６は上記と同意義である）
に示されるように、置換基ＲＥ６が２個のベンゼン環上および硫黄原子を含有する７員環が有するいずれの水素原子が、ＲＥ６で置き換わってもよいことを意味し、それぞれのＲＥ６は、同一でも異なっていても良い。
ｍａは０〜３の整数が好ましく、ｍｂは０〜３の整数が好ましく、およびｍｃは０もしくは１の整数が好ましい。ｍａは０もしくは１の整数がより好ましく、ｍｂは０もしくは１の整数がより好ましく、およびｍｃは０がより好ましい。
例えば、以下の式
【化４６】
2015145409.tif 000047
【０１８２】
において、以下に示される置換基
【化４７】
2015145409.tif 000048
【０１８３】
（式中、ＲＥ6、ｍは、項目１３’と同意義である）
等を包含する。
【０１８４】
項目１’ および項目１の式（Ｉ）における、「Ａ１がＣＲ５Ｒ６、Ａ２がＮＲ７の場合、Ｒ３とＲ７は隣接する原子と一緒になって置換基群Ｂで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく」とは、以下に示す式（Ｉ’）：
【化４８】
2015145409.tif 000049
【０１８５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は項目１’ および項目１と同意義である。）を表わし、環の部分が１または２以上の置換基群Ｂから選択される同一または異なる置換基で任意の位置で置換されていてもよいことを示す。該複素環は、好ましくは５〜７員環である。また、「該複素環は縮合環を形成していてもよく」とは、式（Ｉ’）における環がさらに縮環していてもよいことを示し、置換基群Ｂは、上記式（Ｉ’）における環または縮環している環のいずれにも結合していてもよいことを示す。
式（Ｉ’）の例として、以下の式に示す化合物
【化４９】
2015145409.tif 000050
【０１８６】
（式中、Ｒｘ、およびＲｙは、置換基群Ｂから選択される置換基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６は項目１’ および項目１と同意義である。）等が挙げられる。
【０１８７】
項目１’ および項目１の式（Ｉ）における、「Ａ１がＮＲ７、Ａ２がＣＲ５Ｒ６の場合、Ｒ３とＲ６は隣接する原子と一緒になって置換基群Ｂで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく」の「複素環を形成している場合」とは、以下に示す式（Ｉ’’）：
【化５０】
2015145409.tif 000051
【０１８８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、およびＲ６は項目１’ および項目１と同意義である。）を表わし、環の部分が１または２以上の置換基群Ｂから選択される同一または異なる置換基で任意の位置で置換されていてもよいことを示す。該複素環は、好ましくは５〜７員環である。また、「該複素環は縮合環を形成してもよく」とは、式（Ｉ’’）における環がさらに縮環していてもよいことを示し、１または２以上の置換基群Ｂは、上記式（Ｉ’’）における環または縮環している環のいずれにも結合していてもよいことを示す。式（Ｉ’’）の例として、以下の式に示す化合物
【化５１】
2015145409.tif 000052
【０１８９】
（式中、Ｒｘ、およびＲｙは、置換基群Ｂから選択される置換基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ７は項目１’ および項目１と同意義である。）等が挙げられる。
【０１９０】
項目１’ および項目１の式（Ｉ）における、「Ａ１がＣＲ８Ｒ９、Ａ２がＣＲ１０Ｒ１１の場合、Ｒ８およびＲ１０は、隣接する原子と一緒になって結合を形成していてもよく」の「結合を形成している場合」とは、以下に示す式（Ｉ’’’）：
【化５２】
2015145409.tif 000053
【０１９１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、およびＲ１１は項目１’ および項目１と同意義である。）を表わす。
【０１９２】
また、「Ｒ８およびＲ１０は、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｂで置換されていてもよい炭素環もしくは複素環を形成していてもよく」の「結合を形成している場合」とは、以下に示す式（Ｉ’’’’）：
【化５３】
2015145409.tif 000054
【０１９３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、およびＲ１１は項目１’ および項目１と同意義である。）を表わし、環の部分が１または２以上の置換基群Ｂから選択される同一または異なる置換基で任意の位置で置換されていてもよいことを示す。該炭素環もしくは複素環は、好ましくは５〜７員環である。式（Ｉ’’’’）の例として、以下の式に示す化合物
【化５４】
2015145409.tif 000055
【０１９４】
（式中、Ｒｘ、およびＲｙは、置換基群Ｂから選択される置換基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１１は項目１’ および項目１と同意義である。）等が挙げられる。
【０１９５】
さらに、「Ｒ３およびＲ１１は、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｂで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく、該複素環は縮合環を形成していてもよい」とは、以下に示す式（Ｉ’’’’’）：
【化５５】
2015145409.tif 000056
【０１９６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は項目１’ および項目１と同意義である。）を表わし、環の部分がさらに縮合環を形成していてもよく、置換基群Ｂから選択される同一または異なる置換基が、上記式（Ｉ’’’’’）における環または縮環している環のいずれにも任意の位置で結合していてもよいことを示す。該複素環は、好ましくは５〜７員環である。式（Ｉ’’’’’）の例として、以下の式に示す化合物
【化５６】
2015145409.tif 000057
【０１９７】
（式中、Ｒｘ、およびＲｙは、置換基群Ｂから選択される置換基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は項目１’ および項目１と同意義である。）等が挙げられる。
【０１９８】
項目１３の式（ＩＩ）における、
「Ｂ１がＣＲ５ａＲ６ａ、およびＢ２がＮＲ７aの場合、Ｒ３ａとＲ７ａは隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく」の「複素環を形成している場合」とは、以下に示す式（ＩＩ’）：
【化５７】
2015145409.tif 000058
【０１９９】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ５ａ、およびＲ６ａは項目１３’ および項目１３と同意義である。）を表わす。
「Ｂ１がＮＲ７ａ、およびＢ２がＣＲ５ａＲ６ａの場合、Ｒ３ａとＲ６ａは隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく」の「複素環を形成している場合」とは、以下に示す式（ＩＩ’’）：
【化５８】
2015145409.tif 000059
【０２００】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ５ａ、およびＲ７ａは項目１３’ および項目１３と同意義である。）を表わす。該複素環は、好ましくは５〜７員環である。
「Ｂ１がＣＲ８ａＲ９ａ、Ｂ２がＣＲ１０ａＲ１１ａの場合、Ｒ８ａおよびＲ１０ａは、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい炭素環もしくは複素環を形成していてもよく」の「複素環を形成している場合」とは、以下に示す式（ＩＩ’’’）：
【化５９】
2015145409.tif 000060
【０２０１】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ９ａ、およびＲ１１ａは項目１３’ および項目１３と同意義である。）を表わす。該炭素環もしくは複素環は、好ましくは５〜７員環である。
「Ｂ１がＣＲ８ａＲ９ａ、Ｂ２がＣＲ１０ａＲ１１ａの場合、Ｒ３ａおよびＲ１１ａは、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成していてもよく」の「複素環を形成している場合」とは、以下に示す式（ＩＩ’’’’）：
【化６０】
2015145409.tif 000061
【０２０２】
（式中、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、およびＲ１０ａは項目１３’ および項目１３と同意義である。）を表わす。該複素環は、好ましくは５〜７員環である。
【０２０３】
「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
本発明の化合物は製薬上許容される塩を包含する。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム又はカリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム又はカルシウム等）、アンモニウム、有機塩基及びアミノ酸との塩、又は無機酸（塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸又はヨウ化水素酸等）、及び有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸又はエタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
また、本発明の化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（ケト−エノール異性体、イミン-エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体及び回転異性体等）やラセミ体を含むものである。
【０２０４】
本発明における式（Ｉ）および式（ＩＩ）は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。例えば、下記の通り、互変異性体や立体異性体を含有する。
【化６１】
2015145409.tif 000062
【０２０５】
【化６２】
2015145409.tif 000063
【０２０６】
また、本発明における式（Ｉ）および式（ＩＩ）は、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の一つ以上の水素原子、炭素原子または他の原子は、それぞれ水素原子、炭素原子または他の原子の同位体で置換され得る。
また、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物のすべての放射性標識体を包含する。式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物のそのような「放射性標識化」、「放射性標識体」などは、それぞれが本発明に包含され、代謝薬物動態研究ならびに結合アッセイにおける研究および／または診断ツールとして有用である。
本発明の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌのように、水素原子、炭素原子う、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、および塩素原子が包含される。
本発明の式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物に組み込まれ得る同位体の特に好ましい例は、２Ｈ（即ち、重水素原子）であり、本明細書の実施例で示される方法、あるいは当該技術分野で周知の方法で調製できる。なお、本明細書の実施例では重水素原子を「Ｄ」と表記している。本発明の式（Ｉ）および（ＩＩ）の水素原子が重水素原子に変換された化合物は、未変換体に比べてバイオアベイラビリティや、代謝安定性、薬効、毒性面で優れる場合があり、医薬として有用な化合物となりうる。
【０２０７】
「工程Ｂおよび工程Ｃを連続して行なう」とは、工程Ｂの反応を行った後、工程Ｂで生成した生成物の単離操作やカラムクロマト精製などを行なわずに、工程Ｃを実施することをいう。工程Ｂを行なう反応容器と、工程Ｃを行なう反応容器は同一であっても異なっていてもよい。
【０２０８】
「置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキル」、および「置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル」、の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンタン−２−イル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、エトキシカルボニルプロピル、シアノメチル、シアノエチル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、エチルオキシカルボニルエチル、メトキシメチル、ジメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシメチル、プロピルオキシメチル、アミノプロピル、ジメチルアミノメチル、アミノメチル、アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、シクロプロピルメチルオキシメチル、メチルスルホニルアミノメチル、メチルアミノカルボニルエチル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル、１，１−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロプロピル、トリフルオロメチルオキシエチル、トリフルオロメチルカルボニルアミノメチル、メチルスルホニルエチル、メチルカルボニルオキシエチル、ならびに以下に示される基
【化６３】
2015145409.tif 000064
【０２０９】
等が挙げられる。
「置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニル」、および「置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル」の例としては、エチレニル、３−メチルブテン−２−イル、カルボキシエチレニル、ヒドロキシエチレニル、ジフルオロエチレニル、１−プロペン−２−イル等が挙げられる。
「置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキニル」、および「置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル」の例としては、１−プロピニル、１−ブチニル、３，３，３−トリフルオロメチルプロピニル、３−ヒドロキシ−プロピニル等が挙げられる。
「置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルオキシ」、および「置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ」の例としては、メチルオキシ、エチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、トリクロロメチルオキシ、ヒドロキシメチルオキシ、ヒドロキシエチルオキシ、カルボキシメチルオキシ、カルボキシエチルオキシ等が挙げられる。
「置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ」、および「置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ」の例としては、３−フルオロ１−プロペニルオキシ、エチレニル、カルボキシエチレニル、ヒドロキシエチレニルオキシ、ジフルオロエチレニルオキシ等が挙げられる。
「置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル」、および「置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル」の例としては、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ヒドロキシメチルカルボニル、ヒドロキシエチルカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、２，２，２−トリフルオロメチルカルボニル、カルボキシメチルカルボニル等が挙げられる。
「置換基群Ａで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル」、および「置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル」の例としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、トリフルオロメチルオキシカルボニル、トリクロロメチルオキシカルボニル、ヒドロキシメチルオキシカルボニル、ヒドロキシエチルオキシカルボニル、カルボキシメチルオキシカルボニル等が挙げられる。
「置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基」、および「置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基」の例としては、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラセニル、アダマンチル、１−ヒドロキシアダマンチル、２−ヒドロキシアダマンチル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロブタニル、ジフルオロシクロヘキシル、ならびに以下に示される基
【化６４】
2015145409.tif 000065
【０２１０】
（式中、ＲＥ６は置換基群Ａまたは置換基群Ｃから選ばれる基を表わし、ｍ個のＲＥ６は同一でも異なっていてもよい。）等が挙げられる。
【０２１１】
「置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル」、および「置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル」の例としては、シクロプロピルメチル、４−ヒドロキシベンジル、シクロペンチルメチル、ベンジル、２−アミノベンジル、２−シアノベンジル、２−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、１，３，５−トリフルオロベンジル、３，４，５−トリフルオロベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジフルオロベンジル、２−フルオロ−３−クロロベンジル、ベンズヒドリル、４−フェニルベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、４−メチルカルボニルアミノベンジル、３，４−ジクロロベンジル、４−クロロ−２−フルオロベンジル、３，５−ジヒドロキシベンジル、ならびに以下に示す基
【化６５】
2015145409.tif 000066
【０２１２】
等が挙げられる。
【０２１３】
「置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル」、および「置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル」の例としては、４−ヒドロキシフェニルオキシメチル、４−ヒドロキシフェニルオキシエチル、シクロプロピルオキシメチル、シクロペンチルオキシメチル、４−フルオロフェニルオキシメチル、４−フルオロフェニルオキシエチル、４−トリフルオロメチルフェニルオキシメチル、４−トリフルオロメチルフェニルオキシエチル、４−メトキシフェニルオキシメチル、４−メトキシフェニルオキシエチル等が挙げられる。
「置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環カルボニル」、および「置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル」の例としては、フェニルカルボニル、４−フルオロフェニルカルボニル、４−トリフルオロメチルフェニルカルボニル、４−メトキシフェニルカルボニル、シクロプロピルカルボニル等が挙げられる。
「置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシ」、および「置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ」の例としては、フェニルオキシ、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、４−フルオロフェニルオキシ、４−トリフルオロメチルフェニルオキシ、４−メトキシフェニルオキシ等が挙げられる。
「置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル」、および「置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル」の例としては、フェニルオキシカルボニル、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、４−フルオロフェニルオキシカルボニル、４−トリフルオロメチルフェニルオキシカルボニル、４−メトキシフェニルオキシカルボニル等が挙げられる。
「置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基」、および「置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基」の例としては、ピリミジニル、ピリジル、ベンズオキサゾリル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、フリル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、メチルピロリジニル、イソプロピルピロリジニル、メチルスルホニルピロリジニル、ヒドロキシエチルピロリジニル、メチルピペリジニル、メチルピペラジニル、テトラヒドロフリル、ならびに以下に示す基
【化６６】
2015145409.tif 000067
【０２１４】
（式中、ＲＥ６は置換基群Ａまたは置換基群Ｃから選ばれる基を表わし、ｍ個のＲＥ６は同一でも異なっていてもよい。）等が挙げられる。
【０２１５】
「置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキル」、および「置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル」の例としては、テトラヒドロピラニルメチル、ピリジルメチル、イソキサゾリルメチル、５−メチル−イソキサゾリルメチル、３−メチル−オキサジアゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチオフェニルメチル、５−クロロベンゾチオフェニルメチル、チアゾリルメチル、２−メチルチアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、２−メチルピラゾリルメチル、ジチオフェニルメチル、テトラゾリルメチル、キナゾリルメチル、ならびに以下に示す基
【化６７】
2015145409.tif 000068
【０２１６】
等が挙げられる。
【０２１７】
「置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル」、および「置換基群Ｃで  置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル」の例としては、テトラヒドロピラニルオキシメチル、ピリジルオキシメチル、イソキサゾリルオキシメチル、５−メチル−イソキサゾリルオキシメチル、インドリルオキシメチル、ベンゾチオフェニルオキシメチル、５−クロロベンゾチオフェニルオキシメチル、チアゾリルオキシメチル、２−メチルチアゾリルオキシメチル、ピラゾリルオキシメチル、２−メチルピラゾリルオキシメチル等が挙げられる。
「置換基群Ａで置換されていてもよい複素環カルボニル」、および「置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル」の例としては、テトラヒドロピラニルカルボニル、ピリジルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、５−メチル−イソキサゾリルカルボニル、インドリルカルボニル、ベンゾチオフェニルカルボニル、５−クロロベンゾチオフェニルカルボニル、チアゾリルカルボニル、２−メチルチアゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、２−メチルピラゾリルカルボニル等が挙げられる。
「置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシ」、および「置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ」の例としては、テトラヒドロピラニルオキシ、ピリジルオキシ、イソキサゾリルオキシ、５−メチル−イソキサゾリルオキシ、インドリルオキシ、ベンゾチオフェニルオキシ、５−クロロベンゾチオフェニルオキシ、チアゾリルオキシ、２−メチルチアゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、２−メチルピラゾリルオキシ等が挙げられる。
「置換基群Ａで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル」、「置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル」の例としては、テトラヒドロピラニルオキシカルボニル、ピリジルオキシカルボニル、イソキサゾリルオキシカルボニル、５−メチル−イソキサゾリルオキシカルボニル、インドリルオキシカルボニル、ベンゾチオフェニルオキシカルボニル、５−クロロベンゾチオフェニルオキシカルボニル、チアゾリルオキシカルボニル、２−メチルチアゾリルオキシカルボニル、ピラゾリルオキシカルボニル、２−メチルピラゾリルオキシカルボニル等が挙げられる。
【０２１８】
Ｒ１およびＲ１ａにおける、好ましい置換基として、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ３）−ＳＯ２−（ＲＡ４）、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ５）−ＳＯ２−（ＲＡ６）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ８、
−Ｚ−Ｓ−ＲＡ９、    
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＡ１０、
−Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲＡ１１、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＡ１３、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１５）（ＲＡ１６）、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１８）（ＲＡ１９）、または
−Ｚ−Ｎ(ＲＡ２０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ２１
（置換基群Ｃ、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ５、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ９、ＲＡ１０、ＲＡ１１、ＲＡ１２、ＲＡ１３、ＲＡ１４、ＲＡ１５、ＲＡ１６、ＲＡ１７、ＲＡ１８、ＲＡ１９、ＲＡ２０、ＲＡ２１、およびＺは、項目１３’または項目１３と同意義である）が挙げられる。
【０２１９】
Ｒ１およびＲ１ａにおける、より好ましい置換基として、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ８、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＡ１３
（置換基群Ｃ、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ１２、ＲＡ１３、およびＺは、項目１３と’または項目１３同意義である）が挙げられる。
【０２２０】
Ｒ１およびＲ１ａにおける、さらに好ましい置換基として、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）
（置換基群Ｃ、ＲＡ１、ＲＡ２、およびＺは、項目１３’または項目１３と同意義である）が挙げられる。
【０２２１】
Ｒ１およびＲ１ａにおける、好ましい置換基の別の態様として、水素、カルボキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、塩素原子、臭素原子、エトキシメチル、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｍｅ、アミノ、メチルアミノ、メチルアミノメチル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ３、ピラゾリル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ−Ｍｅ２、テトラゾリル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｐｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｅｔ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−シクロプロピル、メトキシカルボニル、メチル、プロペニル、プロピル、イソプロピル、フルオロメチル
（Ｍｅはメチル基、Ｐｈはフェニル基、Ｅｔはエチル基を表わす）等が挙げられる。
【０２２２】
Ｒ１およびＲ１ａにおける、より好ましい置換基の別の態様として、水素、カルボキシ、ヒドロキシメチル、メトキシ、臭素原子、エトキシメチル、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｍｅ、アミノ、メチルアミノ、メチル、プロペニル
（Ｍｅはメチル基を表わす）等が挙げられる。
【０２２３】
Ｒ１およびＲ１ａにおける、さらに好ましい置換基の別の態様として、水素、カルボキシが挙げられる。
【０２２４】
Ｒ２およびＲ２ａにおける、好ましい置換基として、水素、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＢ１）−ＳＯ２−ＲＢ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＢ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＢ４、
−Ｚ−Ｎ（ＲＢ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＢ６、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＢ７）（ＲＢ８）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＢ９）（ＲＢ１０）、または
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＢ１１
（置換基群Ｃ、ＲＢ１、ＲＢ２、ＲＢ３、ＲＢ４、ＲＢ５、ＲＢ６、ＲＢ７、ＲＢ８、ＲＢ９、ＲＢ１０、ＲＢ１１およびＺは、項目１３’または項目１３と同意義である）が挙げられる。
【０２２５】
Ｒ２およびＲ２ａにおける、より好ましい置換基として、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＢ９）（ＲＢ１０）
（置換基群Ｃ、ＲＢ９、ＲＢ１０、およびＺは、項目１３’または項目１３と同意義である）が挙げられる。
【０２２６】
Ｒ２およびＲ２ａにおける、さらに好ましい置換基として、水素、または置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、または置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル
（置換基群Ｃは、項目１３’または項目１３と同意義である）が挙げられる。
【０２２７】
Ｒ２およびＲ２ａにおける、好ましい置換基の別の態様として、水素、ヒドロキシメチル、アミノ、メトキシメチル、メトキシメチルシクロプロピルメチルオキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、プロピルオキシメチル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍｅ、メチルアミノメチル、イミダゾリル、ジメチルアミノメチル、ピロリジニル、フルオロメチル、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ
（Ｍｅは、メチル基を表わす）等が挙げられる。
【０２２８】
Ｒ２およびＲ２ａにおける、より好ましい置換基の別の態様として、水素、ヒドロキシメチル、メトキシメチルシクロプロピルメチルオキシメチル、アミノメチル、プロピルオキシメチル等が挙げられる。
【０２２９】
Ｒ２およびＲ２ａにおける、さらに好ましい置換基の別の態様として、水素が挙げられる。
【０２３０】
Ｒ３およびＲ３ａにおける、好ましい置換基として、
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ１）−ＳＯ２−ＲＣ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＣ４、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＣ６、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＣ７）（ＲＣ８）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ９）（ＲＣ１０）、または
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＣ１１
（置換基群Ｃ、ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、ＲＣ７、ＲＣ８、ＲＣ９、ＲＣ１０、ＲＣ１１、およびＺは、項目１３’または項目１３と同意義である）が挙げられる。
【０２３１】
Ｒ３およびＲ３ａにおける、より好ましい置換基として、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ１）−ＳＯ２−ＲＣ２、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ３）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＣ４、
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ５）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＣ６、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＣ７）（ＲＣ８）、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＣ９）（ＲＣ１０）
（置換基群Ｃ、ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６、ＲＣ７、ＲＣ８、ＲＣ９、ＲＣ１０、およびＺは、項目１３と同意義である）が挙げられる。
【０２３２】
Ｒ３およびＲ３ａにおける、さらに好ましい置換基として、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、または置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル
（置換基群Ｃは、項目１３’または項目１３と同意義である）が挙げられる。
【０２３３】
Ｒ３およびＲ３ａにおける、好ましい置換基の別の態様として、水素、エトキシエチル、メチル、エチル、プロピル、２，４−ジフルオロベンジル、メトキシエチル、シアノメチル、シアノエチル、３−クロロ−２−フルオロベンジル、１−メトキシプロピル、ピリジルメチル、イソプロピル、テトラヒドロピラニルメチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、メチルイソキサゾリルメチル、メチルオキサジアゾリル、イソプロピルオキシエチル、ヒドロキシエチル、４−フルオロベンジル、シクロプロピル、エトキシカルボニルエチル、−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２ＯＭｅ、カルボキシエチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｍｅ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｐｈ、−ＣＨ（Ｍｅ）−ＣＨ２−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（Ｍｅ）２、−Ｃｈ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｍｅ、アミノエチル、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｍｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｍｅ）−Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ｔＢｕ、ピペリジニルカルボニルエチル、ジメチルアミノエチル、シクロプロピルメチル、メチルアミノエチル、フラニルメチル、モルホリニルカルボニルエチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンタン−２−イル、カルボキシプロピル、エトキシカルボニルプロピル、フェニルプロピル、プロピルオキシエチル、アミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、メチルアミノカルボニルエチル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル、１，１−ジフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロプロピル、トリフルオロメチルオキシエチル、トリフルオロメチルカルボニルアミノメチル、メチルスルホニルエチル、メチルカルボニルオキシエチル、メチルカルボニルオキシプロピル、１−フルオロプロピル、フルオロシクロプロピル、ジフルオロシクロプロピル、３，３−ジメチルブタン−２−イル、１−フルオロエチル、１−メトキシプロパン−２−イル、アミノ、チアゾリルメチル、メチルスルホニルエチル、４−フルオロフェニルオキシエチル、ピリジル、ペンタン−２−イル、ブタン−２−イル、３−メチルブテン−２−イル、ならびに以下に示す基
【化６８】
2015145409.tif 000069
【０２３４】
【化６９】
2015145409.tif 000070
【０２３５】
および
【化７０】
2015145409.tif 000071
【０２３６】
（Ｍｅはメチル基、Ｐｈはフェニル基、およびｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチル基を表わす）等が挙げられる。
【０２３７】
Ｒ３およびＲ３ａにおける、より好ましい置換基の別の態様として、エトキシエチル、メチル、エチル、２，４−ジフルオロベンジル、メトキシエチル、シアノメチル、３−クロロ−２−フルオロベンジル、メトキシプロピル、ピリジルメチル、イソプロピル、テトラヒドロピラニルメチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、メチルイソキサゾリルメチル、４−フルオロベンジル、シクロプロピル、エトキシカルボニルエチル、−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２ＯＭｅ、カルボキシエチル、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｍｅ）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｍｅ）−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｐｈ、−ＣＨ（Ｍｅ）−ＣＨ２−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（Ｍｅ）２、−Ｃｈ２ＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（Ｍｅ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｍｅ、−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｍｅ、アミノエチル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル、プロピル、メチルチオメチル、水素、フルオロシクロプロピル、トリフルオロメトキシエチル、１−フルオロプロピル、１−フルオロエチル、メチルカルボニルオキシメチル、１,１−ジフルオロメチル、ならびに以下に示す基
【化７１】
2015145409.tif 000072
【０２３８】
（Ｍｅはメチル基、およびＰｈはフェニル基を表わす）等が挙げられる。
【０２３９】
Ｒ３およびＲ３ａにおける、さらに好ましい置換基の別の態様として、エトキシエチル、メチル、エチル、２，４−ジフルオロベンジル、メトキシエチル、シアノメチル、３−クロロ−２−フルオロベンジル、メトキシプロピル、ピリジルメチル、イソプロピル、テトラヒドロピラニルメチル、シクロプロピルメチル、ベンジル、４−フルオロベンジル、シクロプロピル、エトキシカルボニルエチル、−ＣＨ（Ｍｅ）ＣＨ２ＯＭｅ、カルボキシエチル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル、ヒドロキシエチル、１−フルオロエチル
（Ｍｅはメチル基を表わす）等が挙げられる。
【０２４０】
Ｒ３およびＲ３ａにおける、最も好ましい置換基の別の態様として、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルが挙げられる。
【０２４１】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１、ならびにＲ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、およびＲ１１ａにおける、好ましい置換基として、水素、カルボキシ、シアノ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｙ−Ｓ−ＲＤ１、
−Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲＤ２、
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＤ３、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＤ４、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＤ５）（ＲＤ６）、
−Ｚ−Ｃ（ＲＤ７）（ＲＤ８）（ＲＤ９）、または
−Ｚ−ＣＨ２−ＲＤ１０
（置換基群Ｃ、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、ＲＤ４、ＲＤ５、ＲＤ６、ＲＤ７、ＲＤ８、ＲＤ９、ＲＤ１０およびＺは項目１３’または項目１３と同意義である）が挙げられる。
【０２４２】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１、ならびにＲ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、およびＲ１１ａにおける、より好ましい置換基として、水素、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、
−Ｙ−Ｓ−ＲＤ１、または
−Ｚ−Ｃ（ＲＤ７）（ＲＤ８）（ＲＤ９）
（置換基群Ｃ、ＲＤ１、ＲＤ７、ＲＤ８、ＲＤ９、Ｙ、およびＺは、項目１３’または項目１３と同意義である）が挙げられる。
【０２４３】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１、ならびにＲ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、およびＲ１１ａにおける、好ましい置換基の別の態様として、水素、ベンズヒドリル、ベンジル、インドリルメチル、シクロへキシルメチル、フェネチル、ベンジルチオメチル、３，５−ジメチルイソキサゾリル、５−クロロ−３−エチルベンゾチオフェニル、４−フルオロベンジル、メチルチアゾリルメチル、シクロペンチルメチル、４−メトキシベンジル、３−フルオロベンジル、ナフチルメチル、メチル、３−トリフルオロメチルベンジル、ピリジルメチル、４−メチルカルボニルアミノベンジル、ピリミジニル、イソブチル、フェノキシエチル、メトキシプロピル、フェニルプロピル、ならびに以下の基
【化７２】
2015145409.tif 000073
【０２４４】
および
【化７３】
2015145409.tif 000074
【０２４５】
（式中、ＲＥ６は置換基群Ａまたは置換基群Ｃから選ばれる基を表わし、およびｍ個のＲＥ６は同一でも異なっていてもよい）等が挙げられる。
【０２４６】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１、ならびにＲ５ａ、Ｒ６ａ、Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、およびＲ１１ａにおける、より好ましい置換基の別の態様として、水素、ベンズヒドリル、ベンジル、インドリルメチル、シクロへキシルメチル、フェネチル、３，５−ジメチルイソキサゾリル、５−クロロ−３−エチルベンゾチオフェニル、ビフェニルメチル、４−フルオロベンジル、メチルチアゾリルメチル、シクロペンチルメチル、４−メトキシベンジル、３−フルオロベンジル、ナフチルメチル、メチル、３−トリフルオロメチルベンジル、ピリジルメチル、４−メチルカルボニルアミノベンジル、ピリミジニル、ならびに以下の基
【化７４】
2015145409.tif 000075
【０２４７】
（式中、ＲＥ６は置換基群Ａまたは置換基群Ｃから選ばれる基を表わし、およびｍ個のＲＥ６は同一でも異なっていてもよい）等が挙げられる。
【０２４８】
等が挙げられる。
【０２４９】
１）Ａ１がＣＲ５Ｒ６、およびＡ２がＮＲ７の場合の好ましい態様として、
Ｒ３とＲ７が隣接する原子と一緒になって置換基群Ｂで置換されていてもよい複素環を形成している場合が挙げられる。
２）Ａ１がＮＲ７、およびＡ２がＣＲ５Ｒ６の場合の好ましい態様として、
Ｒ３とＲ６が隣接する原子と一緒になって置換基群Ｂで置換されていてもよい複素環を形成している場合が挙げられる。
３）Ａ１がＣＲ８Ｒ９、およびＡ２がＣＲ１０Ｒ１１の場合の好ましい態様として、
Ｒ８およびＲ１０が、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｂで置換されていてもよい炭素環もしくは複素環を形成している場合が挙げられる。
４）Ａ１がＣＲ８Ｒ９、およびＡ２がＣＲ１０Ｒ１１の場合の別の好ましい態様として、
Ｒ３およびＲ１１が、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｂで置換されていてもよい複素環を形成している場合が挙げられる。
【０２５０】
１）Ｂ１がＣＲ５ａＲ６ａ、およびＢ２がＮＲ７aの場合の好ましい態様として、
Ｒ３ａとＲ７ａが隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成している場合が挙げられる。
２）Ｂ１がＮＲ７ａ、およびＢ２がＣＲ５ａＲ６ａの場合の好ましい態様として、
Ｒ３ａとＲ６ａが隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成している場合が挙げられる。
３）Ｂ１がＣＲ８ａＲ９ａ、およびＢ２がＣＲ１０ａＲ１１ａの場合の好ましい態様として、
Ｒ８ａおよびＲ１０ａが、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい炭素環もしくは複素環を形成している場合が挙げられる。
４）Ｂ１がＣＲ８ａＲ９ａ、およびＢ２がＣＲ１０ａＲ１１ａの場合の別の好ましい態様として、
Ｒ３ａおよびＲ１１ａが、隣接する原子と一緒になって置換基群Ｄで置換されていてもよい複素環を形成している場合が挙げられる。
【０２５１】
Ａ１およびＡ２のいずれか一方がＣＲ５Ｒ６であり、他方がＮＲ７である場合、
Ａ１がＮＲ７であり、Ａ２がＣＲ５Ｒ６である場合がより好ましい。
Ｂ１およびＢ２のいずれか一方がＣＲ５ａＲ６ａであり、他方がＮＲ７ａである場合、
Ｂ１がＮＲ７ａであり、Ｂ２がＣＲ５ａＲ６ａである場合がより好ましい。
【０２５２】
Ａ１およびＡ２のいずれか一方がＣＲ５Ｒ６であり、他方がＮＲ７である場合、
Ｒ５またはＲ６の少なくともいずれか一方が水素であるものが好ましい。より好ましい態様は、Ｒ５が水素、およびＲ６が水素である。この場合、Ｒ７は水素原子ではない。
Ｂ１およびＢ２のいずれか一方がＣＲ５ａＲ６ａであり、他方がＮＲ７ａである場合、
Ｒ５ａまたはＲ６ａの少なくともいずれか一方が水素であるものが好ましい。より好ましい態様は、Ｒ５ａが水素、およびＲ６ａが水素である。この場合、Ｒ７ａは水素原子ではない。
【０２５３】
Ｒ７およびＲ７ａの好ましい態様は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキルである。
【０２５４】
Ｒ７およびＲ７ａのより好ましい態様は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、非芳香族縮合炭素環式基、ヘテロアリール、非芳香族複素環式基、２環の縮合複素環式基、３環の縮合複素環式基、１または２の炭素環式基で置換されている低級アルキル、１または２の複素環式基で置換されている低級アルキルである。
【０２５５】
Ｒ７およびＲ７ａのさらに好ましい態様は、ベンジル、ベンズヒドリル、４−フルオロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ならびに以下の基
【化７５】
2015145409.tif 000076
【０２５６】
（式中、ＲＥ6、およびｍは、項目１３’と同意義である）
である。
【０２５７】
Ｒ７およびＲ７ａの最も好ましい態様は、以下の基
【化７６】
2015145409.tif 000077
【０２５８】
（式中、ＲＥ6、およびｍは、項目１３’と同意義である）
である。
【０２５９】
Ａ１がＣＲ８Ｒ９、およびＡ２がＣＲ１０Ｒ１１である場合、Ｒ９およびＲ１１は水素が好ましい。Ｒ８およびＲ１０の好ましい態様は、いずれか一方が水素である。
Ｒ９およびＲ１１が水素であり、かつＲ８およびＲ１０のいずれか一方が水素である場合の、Ｒ８およびＲ１０の他方の好ましい態様は、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環低級アルキルである。
Ｂ１がＣＲ８ａＲ９ａ、およびＢ２がＣＲ１０ａＲ１１ａである場合、Ｒ９ａおよびＲ１１ａは水素が好ましい。Ｒ８ａおよびＲ１０ａの好ましい態様は、いずれか一方が水素である。
Ｒ９ａおよびＲ１１ａが水素であり、かつＲ８ａおよびＲ１０aのいずれか一方が水素である場合の、Ｒ８ａおよびＲ１０aの他方の好ましい態様は、以下の基
−Ｚ−Ｃ（ＲＥ１）（ＲＥ２）（ＲＥ３）
または
【化７７】
2015145409.tif 000078
【０２６０】
（式中、Ｚ、ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ6、およびｍは、項目１３または項目１３’と同意義である）
である。
【０２６１】
Ｒ９ａおよびＲ１１ａが水素であり、かつＲ８ａおよびＲ１０aのいずれか一方が水素である場合の、Ｒ８ａおよびＲ１０aの他方のさらに好ましい態様は、以下の基
【化７８】
2015145409.tif 000079
【０２６２】
（式中、ＲＥ6、ｍは、項目１３または項目１３’と同意義である）
である。
【０２６３】
置換基群Ｂおよび置換基群Ｄにおける好ましい置換基として、置換基群Ａまたは置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ａまたは置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ａまたは置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、および置換基群Ａまたは置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルが挙げられる。
【０２６４】
置換基群Ｂおよび置換基群Ｄにおける好ましい置換基の別の態様として、ベンジル、ベンズヒドリル、４−フルオロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、
【化７９】
2015145409.tif 000080
【０２６５】
（式中、ＲＥ６は置換基群Ａまたは置換基群Ｃから選ばれる基を表わし、ｍ個のＲＥ６は同一でも異なっていてもよい）等が挙げられる。
【０２６６】
ＲＥ６の好ましい置換基の例として、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲノ低級アルキルオキシ等が挙げられる。
ＲＥ６のより好ましい置換基の例として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、メチル、ヒドロキシメチル、イソプロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、オキソ、カルボキシ等が挙げられる。
ｍの好ましい態様は、０〜６の整数であり、さらに好ましくは０〜３の整数であり、最も好ましくは０〜２の整数である。
【０２６７】
Ｒ１ｄの好ましい置換基の例として、水素、ハロゲン、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルオキシ、−ＯＳｉ（Ｒ１ｅ）３が挙げられる。
Ｒ１ｅの例としては、それぞれ独立して、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環式基が挙げられる。
Ｒ２ｄの好ましい置換基の例として、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルが挙げられる。
Ｒ３ｄの好ましい置換基の例として、−Ｎ（Ｒ３ｅ）２、または−ＯＲ３ｅが挙げられる。
Ｒ３ｅは、それぞれ独立して置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルである。
Ｒ４ｄの好ましい置換基の例として、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｅで置換されていてもよい炭素環低級アルキルが挙げられる。
Ｒ５ｄの好ましい置換基の例として、ハロゲン、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルオキシが挙げられる。
Ｒ６ｄの好ましい置換基の例として、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルケニルが挙げられる。
Ｐｄの好ましい置換基の例として、置換基群Ｅで置換されていてもよい低級アルキルが挙げられる。
【０２６８】
Ｒ１ｄの好ましい置換基の別の態様として、水素、塩素原子、臭素原子、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、ｐ−メトキシベンジルオキシ、トリメチルシリルオキシ、トリエチルシリルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、ジイソプロピルシリルオキシ、トリフェニルシリルオキシ等が挙げられる。
Ｒ２ｄの好ましい置換基の別の態様として、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジルなどが挙げられる。
Ｒ３ｄの好ましい置換基の別の態様として、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、ベンジルオキシ、−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２（Ｍｅは、メチル基、Ｅｔはエチル基、ｉＰｒはイソプロピル基を表わす）等が挙げられる。
Ｒ４ｄの好ましい置換基の別の態様として、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジルなどが挙げられる。
Ｒ５ｄの好ましい置換基の別の態様として、水素、塩素原子、臭素原子、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｏ−ＳＯ２−ＣＨ３、−Ｏ−ＳＯ２−Ｐｈ−ＣＨ３（Ｐｈはフェニル基を表わす）等が挙げられる。
Ｒ６ｄの好ましい置換基の別の態様として、メチル、エチル、イソプロピル、アリル、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＭｅ）２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＥｔ）２、
【化８０】
2015145409.tif 000081
【０２６９】
等が挙げられる。
Ｐｄの好ましい置換基の別の態様として、メチル、エチル、イソプロピル等が挙げられる。
【０２７０】
本発明に係る化合物の特徴の一つは、項目１’および項目１における式（Ｉ）および／または項目１３’および項目１３における式（ＩＩ）に示すような、２つ以上の環が縮環した、多環性カルバモイルピリドン誘導体および／またはこれらを含む組成物が、キャップ依存的エンドヌクレアーゼに対して高い阻害活性を有する点である。
【０２７１】
本発明に係る化合物の別の特徴は、式（Ｉ）におけるＲ１および／または式（ＩＩ）におけるＲ１aに対して、下記に示すような官能基を適用することにより、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を向上した点である。
官能基：水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環カルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ３）−ＳＯ２−（ＲＡ４）、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ５）−ＳＯ２−（ＲＡ６）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ８、
−Ｚ−Ｓ−ＲＡ９、    
−Ｚ−ＳＯ２−ＲＡ１０、
−Ｚ−Ｓ（＝Ｏ）−ＲＡ１１、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＡ１３、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１４）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１５）（ＲＡ１６）、
−Ｚ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（ＲＡ１８）（ＲＡ１９）、または
−Ｚ−Ｎ(ＲＡ２０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ２１
（置換基群Ｃ、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ５、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ９、ＲＡ１２、ＲＡ１３、ＲＡ１４、ＲＡ１５、ＲＡ１６、ＲＡ１７、ＲＡ１８、ＲＡ１９、ＲＡ２０、およびＲＡ２１は、項目１３’または項目１３と同意義である）
【０２７２】
本発明に係るより好ましい化合物の特徴は、式（Ｉ）におけるＲ１および／または式（ＩＩ）におけるＲ１ａに対して、下記に示すような官能基を適用することにより、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を向上した点である。
官能基：水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）、
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＲＡ８、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１２）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＲＡ１３
（置換基群Ｃ、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ７、ＲＡ８、ＲＡ１２、ＲＡ１３、およびＺは、項目１３’または項目１３と同意義である）である。
【０２７３】
本発明に係るさらに好ましい化合物の特徴は、式（Ｉ）におけるＲ１および／または式（ＩＩ）におけるＲ１ａに対して、下記に示すような官能基を適用することにより、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を向上した点である。
官能基：水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルケニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシ、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニル、置換基群Ａで置換されていてもよい複素環式基、または
−Ｚ−Ｎ（ＲＡ１）（ＲＡ２）
（置換基群Ｃ、ＲＡ１、ＲＡ２、およびＺは、項目１３’または項目１３と同意義である）である。
【０２７４】
本発明に係る特に好ましい化合物の特徴は、式（Ｉ）におけるＲ１および／または式（ＩＩ）におけるＲ１ａに対して、下記に示すような官能基を適用することにより、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を向上した点である。
官能基：水素、またはカルボキシ
【０２７５】
本発明に係る化合物のその他の特徴は、式（Ｉ）におけるＡ１および／もしくはＡ２、ならびに式（ＩＩ）におけるＢ１および／もしくはＢ２の炭素原子上または窒素原子上に、下記に示すような脂溶性官能基を１個または２個以上導入することにより、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を向上した点である。
脂溶性官能基：置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシカルボニル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環オキシカルボニル
（置換基群Ｃは、項目１３’または項目１３と同意義である）
【０２７６】
本発明に係るより好ましい化合物のその他の特徴は、式（Ｉ）におけるＡ１および／もしくはＡ２、ならびに式（ＩＩ）におけるＢ１および／もしくはＢ２の炭素原子上または窒素原子上に、下記に示すような脂溶性官能基を１個導入することにより、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を向上した点である。
脂溶性官能基：置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環オキシ低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル
（置換基群Ｃは、項目１３’または項目１３と同意義である）
【０２７７】
本発明に係る特に好ましい化合物のその他の特徴は、式（Ｉ）におけるＡ１および／もしくはＡ２、ならびに式（ＩＩ）におけるＢ１および／もしくはＢ２の炭素原子上または窒素原子上に、下記に示すような脂溶性官能基を１個導入することにより、キャップ依存的エンドヌクレアーゼ阻害活性を向上した点である。
脂溶性官能基：置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキル、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキル、
（置換基群Ｃは、項目１３’または項目１３と同意義である）である。
【０２７８】
本発明の好ましい実施態様を以下に例示する。
式（ＩＩＩ）、式（ＩＩＩ’）、式（ＩＩＩ’’）、式（ＩＩＩ’’’）、式（ＩＩＩ’’’’）、式（ＩＩＩ’’’’’）：
【化８１】
2015145409.tif 000082
【０２７９】
において、
【０２８０】
１）
Ｒ１ｂが、水素である化合物（以下、Ｒ１ｂがＲ１−１とする）、
Ｒ１ｂが、カルボキシである化合物（以下、Ｒ１ｂがＲ１−２とする）、
Ｒ１ｂが、ハロゲンである化合物（以下、Ｒ１ｂがＲ１−３とする）、
Ｒ１ｂが、ヒドロキシである化合物（以下、Ｒ１ｂがＲ１−４とする）、
Ｒ１ｂが、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルである化合物（以下、Ｒ１ｂがＲ１−５とする）、
Ｒ１ｂが、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルカルボニルである化合物（以下、Ｒ１ｂがＲ１−６とする）、
Ｒ１ｂが、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルオキシカルボニルである化合物（以下、Ｒ１ｂがＲ１−７とする）、
Ｒ１ｂが、アミノである化合物（以下、Ｒ１ｂがＲ１−８とする）、
【０２８１】
２）
Ｒ２ｂが、水素である化合物（以下、Ｒ１ｂがＲ２−１とする）、
Ｒ２ｂが、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルである化合物（以下、Ｒ２ｂがＲ２−２とする）、
【０２８２】
３）
Ｒ３ｂが、置換基群Ｃで置換されていてもよい低級アルキルである化合物（以下、Ｒ３ｂがＲ３−１とする）、
Ｒ３ｂが、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキルである化合物（以下、Ｒ３ｂがＲ３−２とする）、
Ｒ３ｂが、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環低級アルキルである化合物（以下、Ｒ３ｂがＲ３−３とする）、
Ｒ３ｂが、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基である化合物（以下、Ｒ３ｂがＲ３−４とする）、
Ｒ３ｂが、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基である化合物（以下、Ｒ３ｂがＲ３−５とする）、
【０２８３】
上記式（ＩＩＩ’）において、
【０２８４】
１）
Ｒ７ｂが、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基であり、Ｒ５ｂ、およびＲ６ｂが、水素である化合物（以下、Ｒ７−１とする）
Ｒ７ｂが、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基であり、Ｒ５ｂ、およびＲ６ｂが、水素である化合物（以下、Ｒ７−２とする）
Ｒ７ｂが、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキルであり、Ｒ５ｂ、およびＲ６ｂが、水素である化合物（以下、Ｒ７−３とする）、
２）
Ｒ６ｂが、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基であり、Ｒ５ｂ、およびＲ７ｂが、水素である化合物（以下、Ｒ６−１とする）
Ｒ６ｂが、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基であり、Ｒ５ｂ、およびＲ７ｂが、水素である化合物（以下、Ｒ６−２とする）
Ｒ６ｂが、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキルであり、Ｒ５ｂ、およびＲ７ｂが、水素である化合物（以下、Ｒ６−３とする）、
【０２８５】
上記式（ＩＩＩ）において、
【０２８６】
Ｒ９ｂが、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環式基であり、Ｒ８ｂ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１１ｂが、水素である化合物（以下、Ｒ９−１とする）
Ｒ９ｂが、置換基群Ｃで置換されていてもよい複素環式基であり、Ｒ８ｂ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１１ｂが、水素である化合物（以下、Ｒ９−１とする）
Ｒ９ｂが、置換基群Ｃで置換されていてもよい炭素環低級アルキルであり、Ｒ８ｂ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１１ｂが、水素である化合物（以下、Ｒ９−１とする）
【０２８７】
ここで置換基群Ｃとは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、アミノ、オキソ、ニトロ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルオキシ、炭素環式基、複素環式基、炭素環低級アルキルオキシ、複素環低級アルキルオキシ、ハロゲノ低級アルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、低級アルキルオキシ低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルキルスルホニル、および低級アルキルスルホニルアミノからなる置換基群より選ばれる少なくとも１つである。
【０２８８】
上記式（ＩＩＩ’）において、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびに（Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ、およびＲ７ｂ）の組み合わせが以下のものである化合物。
(R1-1, R2-1, R3-1, R7-1)、(R1-1, R2-1, R3-1, R7-2)、(R1-1, R2-1, R3-1, R7-3)、(R1-1, R2-1, R3-2, R7-1)、(R1-1, R2-1, R3-2, R7-2)、(R1-1, R2-1, R3-2, R7-3)、(R1-1, R2-1, R3-3, R7-1)、(R1-1, R2-1, R3-3, R7-2)、(R1-1, R2-1, R3-3, R7-3)、(R1-1, R2-1, R3-4, R7-1)、(R1-1, R2-1, R3-4, R7-2)、(R1-1, R2-1, R3-4, R7-3)、(R1-1, R2-1, R3-5, R7-1)、(R1-1, R2-1, R3-5, R7-2)、(R1-1, R2-1, R3-5, R7-3)、(R1-1, R2-2, R3-1, R7-1)、(R1-1, R2-2, R3-1, R7-2)、(R1-1, R2-2, R3-1, R7-3)、(R1-1, R2-2, R3-2, R7-1)、(R1-1, R2-2, R3-2, R7-2)、(R1-1, R2-2, R3-2, R7-3)、(R1-1, R2-2, R3-3, R7-1)、(R1-1, R2-2, R3-3, R7-2)、(R1-1, R2-2, R3-3, R7-3)、(R1-1, R2-2, R3-4, R7-1)、(R1-1, R2-2, R3-4, R7-2)、(R1-1, R2-2, R3-4, R7-3)、(R1-1, R2-2, R3-5, R7-1)、(R1-1, R2-2, R3-5, R7-2)、(R1-1, R2-2, R3-5, R7-3)、(R1-2, R2-1, R3-1, R7-1)、(R1-2, R2-1, R3-1, R7-2)、(R1-2, R2-1, R3-1, R7-3)、(R1-2, R2-1, R3-2, R7-1)、(R1-2, R2-1, R3-2, R7-2)、(R1-2, R2-1, R3-2, R7-3)、(R1-2, R2-1, R3-3, R7-1)、(R1-2, R2-1, R3-3, R7-2)、(R1-2, R2-1, R3-3, R7-3)、(R1-2, R2-1, R3-4, R7-1)、(R1-2, R2-1, R3-4, R7-2)、(R1-2, R2-1, R3-4, R7-3)、(R1-2, R2-1, R3-5, R7-1)、(R1-2, R2-1, R3-5, R7-2)、(R1-2, R2-1, R3-5, R7-3)、(R1-2, R2-2, R3-1, R7-1)、(R1-2, R2-2, R3-1, R7-2)、(R1-2, R2-2, R3-1, R7-3)、(R1-2, R2-2, R3-2, R7-1)、(R1-2, R2-2, R3-2, R7-2)、(R1-2, R2-2, R3-2, R7-3)、(R1-2, R2-2, R3-3, R7-1)、(R1-2, R2-2, R3-3, R7-2)、(R1-2, R2-2, R3-3, R7-3)、(R1-2, R2-2, R3-4, R7-1)、(R1-2, R2-2, R3-4, R7-2)、(R1-2, R2-2, R3-4, R7-3)、(R1-2, R2-2, R3-5, R7-1)、(R1-2, R2-2, R3-5, R7-2)、(R1-2, R2-2, R3-5, R7-3)、(R1-3, R2-1, R3-1, R7-1)、(R1-3, R2-1, R3-1, R7-2)、(R1-3, R2-1, R3-1, R7-3)、(R1-3, R2-1, R3-2, R7-1)、(R1-3, R2-1, R3-2, R7-2)、(R1-3, R2-1, R3-2, R7-3)、(R1-3, R2-1, R3-3, R7-1)、(R1-3, R2-1, R3-3, R7-2)、(R1-3, R2-1, R3-3, R7-3)、(R1-3, R2-1, R3-4, R7-1)、(R1-3, R2-1, R3-4, R7-2)、(R1-3, R2-1, R3-4, R7-3)、(R1-3, R2-1, R3-5, R7-1)、(R1-3, R2-1, R3-5, R7-2)、(R1-3, R2-1, R3-5, R7-3)、(R1-3, R2-2, R3-1, R7-1)、(R1-3, R2-2, R3-1, R7-2)、(R1-3, R2-2, R3-1, R7-3)、(R1-3, R2-2, R3-2, R7-1)、(R1-3, R2-2, R3-2, R7-2)、(R1-3, R2-2, R3-2, R7-3)、(R1-3, R2-2, R3-3, R7-1)、(R1-3, R2-2, R3-3, R7-2)、(R1-3, R2-2, R3-3, R7-3)、(R1-3, R2-2, R3-4, R7-1)、(R1-3, R2-2, R3-4, R7-2)、(R1-3, R2-2, R3-4, R7-3)、(R1-3, R2-2, R3-5, R7-1)、(R1-3, R2-2, R3-5, R7-2)、(R1-3, R2-2, R3-5, R7-3)、(R1-4, R2-1, R3-1, R7-1)、(R1-4, R2-1, R3-1, R7-2)、(R1-4, R2-1, R3-1, R7-3)、(R1-4, R2-1, R3-2, R7-1)、(R1-4, R2-1, R3-2, R7-2)、(R1-4, R2-1, R3-2, R7-3)、(R1-4, R2-1, R3-3, R7-1)、(R1-4, R2-1, R3-3, R7-2)、(R1-4, R2-1, R3-3, R7-3)、(R1-4, R2-1, R3-4, R7-1)、(R1-4, R2-1, R3-4, R7-2)、(R1-4, R2-1, R3-4, R7-3)、(R1-4, R2-1, R3-5, R7-1)、(R1-4, R2-1, R3-5, R7-2)、(R1-4, R2-1, R3-5, R7-3)、(R1-4, R2-2, R3-1, R7-1)、(R1-4, R2-2, R3-1, R7-2)、(R1-4, R2-2, R3-1, R7-3)、(R1-4, R2-2, R3-2, R7-1)、(R1-4, R2-2, R3-2, R7-2)、(R1-4, R2-2, R3-2, R7-3)、(R1-4, R2-2, R3-3, R7-1)、(R1-4, R2-2, R3-3, R7-2)、(R1-4, R2-2, R3-3, R7-3)、(R1-4, R2-2, R3-4, R7-1)、(R1-4, R2-2, R3-4, R7-2)、(R1-4, R2-2, R3-4, R7-3)、(R1-4, R2-2, R3-5, R7-1)、(R1-4, R2-2, R3-5, R7-2)、(R1-4, R2-2, R3-5, R7-3)、
【０２８９】
(R1-5, R2-1, R3-1, R7-1)、(R1-5, R2-1, R3-1, R7-2)、(R1-5, R2-1, R3-1, R7-3)、(R1-5, R2-1, R3-2, R7-1)、(R1-5, R2-1, R3-2, R7-2)、(R1-5, R2-1, R3-2, R7-3)、(R1-5, R2-1, R3-3, R7-1)、(R1-5, R2-1, R3-3, R7-2)、(R1-5, R2-1, R3-3, R7-3)、(R1-5, R2-1, R3-4, R7-1)、(R1-5, R2-1, R3-4, R7-2)、(R1-5, R2-1, R3-4, R7-3)、(R1-5, R2-1, R3-5, R7-1)、(R1-5, R2-1, R3-5, R7-2)、(R1-5, R2-1, R3-5, R7-3)、(R1-5, R2-2, R3-1, R7-1)、(R1-5, R2-2, R3-1, R7-2)、(R1-5, R2-2, R3-1, R7-3)、(R1-5, R2-2, R3-2, R7-1)、(R1-5, R2-2, R3-2, R7-2)、(R1-5, R2-2, R3-2, R7-3)、(R1-5, R2-2, R3-3, R7-1)、(R1-5, R2-2, R3-3, R7-2)、(R1-5, R2-2, R3-3, R7-3)、(R1-5, R2-2, R3-4, R7-1)、(R1-5, R2-2, R3-4, R7-2)、(R1-5, R2-2, R3-4, R7-3)、(R1-5, R2-2, R3-5, R7-1)、(R1-5, R2-2, R3-5, R7-2)、(R1-5, R2-2, R3-5, R7-3)、(R1-6, R2-1, R3-1, R7-1)、(R1-6, R2-1, R3-1, R7-2)、(R1-6, R2-1, R3-1, R7-3)、(R1-6, R2-1, R3-2, R7-1)、(R1-6, R2-1, R3-2, R7-2)、(R1-6, R2-1, R3-2, R7-3)、(R1-6, R2-1, R3-3, R7-1)、(R1-6, R2-1, R3-3, R7-2)、(R1-6, R2-1, R3-3, R7-3)、(R1-6, R2-1, R3-4, R7-1)、(R1-6, R2-1, R3-4, R7-2)、(R1-6, R2-1, R3-4, R7-3)、(R1-6, R2-1, R3-5, R7-1)、(R1-6, R2-1, R3-5, R7-2)、(R1-6, R2-1, R3-5, R7-3)、(R1-6, R2-2, R3-1, R7-1)、(R1-6, R2-2, R3-1, R7-2)、(R1-6, R2-2, R3-1, R7-3)、(R1-6, R2-2, R3-2, R7-1)、(R1-6, R2-2, R3-2, R7-2)、(R1-6, R2-2, R3-2, R7-3)、(R1-6, R2-2, R3-3, R7-1)、(R1-6, R2-2, R3-3, R7-2)、(R1-6, R2-2, R3-3, R7-3)、(R1-6, R2-2, R3-4, R7-1)、(R1-6, R2-2, R3-4, R7-2)、(R1-6, R2-2, R3-4, R7-3)、(R1-6, R2-2, R3-5, R7-1)、(R1-6, R2-2, R3-5, R7-2)、(R1-6, R2-2, R3-5, R7-3)、(R1-7, R2-1, R3-1, R7-1)、(R1-7, R2-1, R3-1, R7-2)、(R1-7, R2-1, R3-1, R7-3)、(R1-7, R2-1, R3-2, R7-1)、(R1-7, R2-1, R3-2, R7-2)、(R1-7, R2-1, R3-2, R7-3)、(R1-7, R2-1, R3-3, R7-1)、(R1-7, R2-1, R3-3, R7-2)、(R1-7, R2-1, R3-3, R7-3)、(R1-7, R2-1, R3-4, R7-1)、(R1-7, R2-1, R3-4, R7-2)、(R1-7, R2-1, R3-4, R7-3)、(R1-7, R2-1, R3-5, R7-1)、(R1-7, R2-1, R3-5, R7-2)、(R1-7, R2-1, R3-5, R7-3)、(R1-7, R2-2, R3-1, R7-1)、(R1-7, R2-2, R3-1, R7-2)、(R1-7, R2-2, R3-1, R7-3)、(R1-7, R2-2, R3-2, R7-1)、(R1-7, R2-2, R3-2, R7-2)、(R1-7, R2-2, R3-2, R7-3)、(R1-7, R2-2, R3-3, R7-1)、(R1-7, R2-2, R3-3, R7-2)、(R1-7, R2-2, R3-3, R7-3)、(R1-7, R2-2, R3-4, R7-1)、(R1-7, R2-2, R3-4, R7-2)、(R1-7, R2-2, R3-4, R7-3)、(R1-7, R2-2, R3-5, R7-1)、(R1-7, R2-2, R3-5, R7-2)、(R1-7, R2-2, R3-5, R7-3)、(R1-8, R2-1, R3-1, R7-1)、(R1-8, R2-1, R3-1, R7-2)、(R1-8, R2-1, R3-1, R7-3)、(R1-8, R2-1, R3-2, R7-1)、(R1-8, R2-1, R3-2, R7-2)、(R1-8, R2-1, R3-2, R7-3)、(R1-8, R2-1, R3-3, R7-1)、(R1-8, R2-1, R3-3, R7-2)、(R1-8, R2-1, R3-3, R7-3)、(R1-8, R2-1, R3-4, R7-1)、(R1-8, R2-1, R3-4, R7-2)、(R1-8, R2-1, R3-4, R7-3)、(R1-8, R2-1, R3-5, R7-1)、(R1-8, R2-1, R3-5, R7-2)、(R1-8, R2-1, R3-5, R7-3)、(R1-8, R2-2, R3-1, R7-1)、(R1-8, R2-2, R3-1, R7-2)、(R1-8, R2-2, R3-1, R7-3)、(R1-8, R2-2, R3-2, R7-1)、(R1-8, R2-2, R3-2, R7-2)、(R1-8, R2-2, R3-2, R7-3)、(R1-8, R2-2, R3-3, R7-1)、(R1-8, R2-2, R3-3, R7-2)、(R1-8, R2-2, R3-3, R7-3)、(R1-8, R2-2, R3-4, R7-1)、(R1-8, R2-2, R3-4, R7-2)、(R1-8, R2-2, R3-4, R7-3)、(R1-8, R2-2, R3-5, R7-1)、(R1-8, R2-2, R3-5, R7-2)、(R1-8, R2-2, R3-5, R7-3)、
【０２９０】
(R1-1, R2-1, R3-1, R6-1)、(R1-1, R2-1, R3-1, R6-2)、(R1-1, R2-1, R3-1, R6-3)、(R1-1, R2-1, R3-2, R6-1)、(R1-1, R2-1, R3-2, R6-2)、(R1-1, R2-1, R3-2, R6-3)、(R1-1, R2-1, R3-3, R6-1)、(R1-1, R2-1, R3-3, R6-2)、(R1-1, R2-1, R3-3, R6-3)、(R1-1, R2-1, R3-4, R6-1)、(R1-1, R2-1, R3-4, R6-2)、(R1-1, R2-1, R3-4, R6-3)、(R1-1, R2-1, R3-5, R6-1)、(R1-1, R2-1, R3-5, R6-2)、(R1-1, R2-1, R3-5, R6-3)、(R1-1, R2-2, R3-1, R6-1)、(R1-1, R2-2, R3-1, R6-2)、(R1-1, R2-2, R3-1, R6-3)、(R1-1, R2-2, R3-2, R6-1)、(R1-1, R2-2, R3-2, R6-2)、(R1-1, R2-2, R3-2, R6-3)、(R1-1, R2-2, R3-3, R6-1)、(R1-1, R2-2, R3-3, R6-2)、(R1-1, R2-2, R3-3, R6-3)、(R1-1, R2-2, R3-4, R6-1)、(R1-1, R2-2, R3-4, R6-2)、(R1-1, R2-2, R3-4, R6-3)、(R1-1, R2-2, R3-5, R6-1)、(R1-1, R2-2, R3-5, R6-2)、(R1-1, R2-2, R3-5, R6-3)、(R1-2, R2-1, R3-1, R6-1)、(R1-2, R2-1, R3-1, R6-2)、(R1-2, R2-1, R3-1, R6-3)、(R1-2, R2-1, R3-2, R6-1)、(R1-2, R2-1, R3-2, R6-2)、(R1-2, R2-1, R3-2, R6-3)、(R1-2, R2-1, R3-3, R6-1)、(R1-2, R2-1, R3-3, R6-2)、(R1-2, R2-1, R3-3, R6-3)、(R1-2, R2-1, R3-4, R6-1)、(R1-2, R2-1, R3-4, R6-2)、(R1-2, R2-1, R3-4, R6-3)、(R1-2, R2-1, R3-5, R6-1)、(R1-2, R2-1, R3-5, R6-2)、(R1-2, R2-1, R3-5, R6-3)、(R1-2, R2-2, R3-1, R6-1)、(R1-2, R2-2, R3-1, R6-2)、(R1-2, R2-2, R3-1, R6-3)、(R1-2, R2-2, R3-2, R6-1)、(R1-2, R2-2, R3-2, R6-2)、(R1-2, R2-2, R3-2, R6-3)、(R1-2, R2-2, R3-3, R6-1)、(R1-2, R2-2, R3-3, R6-2)、(R1-2, R2-2, R3-3, R6-3)、(R1-2, R2-2, R3-4, R6-1)、(R1-2, R2-2, R3-4, R6-2)、(R1-2, R2-2, R3-4, R6-3)、(R1-2, R2-2, R3-5, R6-1)、(R1-2, R2-2, R3-5, R6-2)、(R1-2, R2-2, R3-5, R6-3)、(R1-3, R2-1, R3-1, R6-1)、(R1-3, R2-1, R3-1, R6-2)、(R1-3, R2-1, R3-1, R6-3)、(R1-3, R2-1, R3-2, R6-1)、(R1-3, R2-1, R3-2, R6-2)、(R1-3, R2-1, R3-2, R6-3)、(R1-3, R2-1, R3-3, R6-1)、(R1-3, R2-1, R3-3, R6-2)、(R1-3, R2-1, R3-3, R6-3)、(R1-3, R2-1, R3-4, R6-1)、(R1-3, R2-1, R3-4, R6-2)、(R1-3, R2-1, R3-4, R6-3)、(R1-3, R2-1, R3-5, R6-1)、(R1-3, R2-1, R3-5, R6-2)、(R1-3, R2-1, R3-5, R6-3)、(R1-3, R2-2, R3-1, R6-1)、(R1-3, R2-2, R3-1, R6-2)、(R1-3, R2-2, R3-1, R6-3)、(R1-3, R2-2, R3-2, R6-1)、(R1-3, R2-2, R3-2, R6-2)、(R1-3, R2-2, R3-2, R6-3)、(R1-3, R2-2, R3-3, R6-1)、(R1-3, R2-2, R3-3, R6-2)、(R1-3, R2-2, R3-3, R6-3)、(R1-3, R2-2, R3-4, R6-1)、(R1-3, R2-2, R3-4, R6-2)、(R1-3, R2-2, R3-4, R6-3)、(R1-3, R2-2, R3-5, R6-1)、(R1-3, R2-2, R3-5, R6-2)、(R1-3, R2-2, R3-5, R6-3)、(R1-4, R2-1, R3-1, R6-1)、(R1-4, R2-1, R3-1, R6-2)、(R1-4, R2-1, R3-1, R6-3)、(R1-4, R2-1, R3-2, R6-1)、(R1-4, R2-1, R3-2, R6-2)、(R1-4, R2-1, R3-2, R6-3)、(R1-4, R2-1, R3-3, R6-1)、(R1-4, R2-1, R3-3, R6-2)、(R1-4, R2-1, R3-3, R6-3)、(R1-4, R2-1, R3-4, R6-1)、(R1-4, R2-1, R3-4, R6-2)、(R1-4, R2-1, R3-4, R6-3)、(R1-4, R2-1, R3-5, R6-1)、(R1-4, R2-1, R3-5, R6-2)、(R1-4, R2-1, R3-5, R6-3)、(R1-4, R2-2, R3-1, R6-1)、(R1-4, R2-2, R3-1, R6-2)、(R1-4, R2-2, R3-1, R6-3)、(R1-4, R2-2, R3-2, R6-1)、(R1-4, R2-2, R3-2, R6-2)、(R1-4, R2-2, R3-2, R6-3)、(R1-4, R2-2, R3-3, R6-1)、(R1-4, R2-2, R3-3, R6-2)、(R1-4, R2-2, R3-3, R6-3)、(R1-4, R2-2, R3-4, R6-1)、(R1-4, R2-2, R3-4, R6-2)、(R1-4, R2-2, R3-4, R6-3)、(R1-4, R2-2, R3-5, R6-1)、(R1-4, R2-2, R3-5, R6-2)、(R1-4, R2-2, R3-5, R6-3)、
【０２９１】
(R1-5, R2-1, R3-1, R6-1)、(R1-5, R2-1, R3-1, R6-2)、(R1-5, R2-1, R3-1, R6-3)、(R1-5, R2-1, R3-2, R6-1)、(R1-5, R2-1, R3-2, R6-2)、(R1-5, R2-1, R3-2, R6-3)、(R1-5, R2-1, R3-3, R6-1)、(R1-5, R2-1, R3-3, R6-2)、(R1-5, R2-1, R3-3, R6-3)、(R1-5, R2-1, R3-4, R6-1)、(R1-5, R2-1, R3-4, R6-2)、(R1-5, R2-1, R3-4, R6-3)、(R1-5, R2-1, R3-5, R6-1)、(R1-5, R2-1, R3-5, R6-2)、(R1-5, R2-1, R3-5, R6-3)、(R1-5, R2-2, R3-1, R6-1)、(R1-5, R2-2, R3-1, R6-2)、(R1-5, R2-2, R3-1, R6-3)、(R1-5, R2-2, R3-2, R6-1)、(R1-5, R2-2, R3-2, R6-2)、(R1-5, R2-2, R3-2, R6-3)、(R1-5, R2-2, R3-3, R6-1)、(R1-5, R2-2, R3-3, R6-2)、(R1-5, R2-2, R3-3, R6-3)、(R1-5, R2-2, R3-4, R6-1)、(R1-5, R2-2, R3-4, R6-2)、(R1-5, R2-2, R3-4, R6-3)、(R1-5, R2-2, R3-5, R6-1)、(R1-5, R2-2, R3-5, R6-2)、(R1-5, R2-2, R3-5, R6-3)、(R1-6, R2-1, R3-1, R6-1)、(R1-6, R2-1, R3-1, R6-2)、(R1-6, R2-1, R3-1, R6-3)、(R1-6, R2-1, R3-2, R6-1)、(R1-6, R2-1, R3-2, R6-2)、(R1-6, R2-1, R3-2, R6-3)、(R1-6, R2-1, R3-3, R6-1)、(R1-6, R2-1, R3-3, R6-2)、(R1-6, R2-1, R3-3, R6-3)、(R1-6, R2-1, R3-4, R6-1)、(R1-6, R2-1, R3-4, R6-2)、(R1-6, R2-1, R3-4, R6-3)、(R1-6, R2-1, R3-5, R6-1)、(R1-6, R2-1, R3-5, R6-2)、(R1-6, R2-1, R3-5, R6-3)、(R1-6, R2-2, R3-1, R6-1)、(R1-6, R2-2, R3-1, R6-2)、(R1-6, R2-2, R3-1, R6-3)、(R1-6, R2-2, R3-2, R6-1)、(R1-6, R2-2, R3-2, R6-2)、(R1-6, R2-2, R3-2, R6-3)、(R1-6, R2-2, R3-3, R6-1)、(R1-6, R2-2, R3-3, R6-2)、(R1-6, R2-2, R3-3, R6-3)、(R1-6, R2-2, R3-4, R6-1)、(R1-6, R2-2, R3-4, R6-2)、(R1-6, R2-2, R3-4, R6-3)、(R1-6, R2-2, R3-5, R6-1)、(R1-6, R2-2, R3-5, R6-2)、(R1-6, R2-2, R3-5, R6-3)、(R1-7, R2-1, R3-1, R6-1)、(R1-7, R2-1, R3-1, R6-2)、(R1-7, R2-1, R3-1, R6-3)、(R1-7, R2-1, R3-2, R6-1)、(R1-7, R2-1, R3-2, R6-2)、(R1-7, R2-1, R3-2, R6-3)、(R1-7, R2-1, R3-3, R6-1)、(R1-7, R2-1, R3-3, R6-2)、(R1-7, R2-1, R3-3, R6-3)、(R1-7, R2-1, R3-4, R6-1)、(R1-7, R2-1, R3-4, R6-2)、(R1-7, R2-1, R3-4, R6-3)、(R1-7, R2-1, R3-5, R6-1)、(R1-7, R2-1, R3-5, R6-2)、(R1-7, R2-1, R3-5, R6-3)、(R1-7, R2-2, R3-1, R6-1)、(R1-7, R2-2, R3-1, R6-2)、(R1-7, R2-2, R3-1, R6-3)、(R1-7, R2-2, R3-2, R6-1)、(R1-7, R2-2, R3-2, R6-2)、(R1-7, R2-2, R3-2, R6-3)、(R1-7, R2-2, R3-3, R6-1)、(R1-7, R2-2, R3-3, R6-2)、(R1-7, R2-2, R3-3, R6-3)、(R1-7, R2-2, R3-4, R6-1)、(R1-7, R2-2, R3-4, R6-2)、(R1-7, R2-2, R3-4, R6-3)、(R1-7, R2-2, R3-5, R6-1)、(R1-7, R2-2, R3-5, R6-2)、(R1-7, R2-2, R3-5, R6-3)、(R1-8, R2-1, R3-1, R6-1)、(R1-8, R2-1, R3-1, R6-2)、(R1-8, R2-1, R3-1, R6-3)、(R1-8, R2-1, R3-2, R6-1)、(R1-8, R2-1, R3-2, R6-2)、(R1-8, R2-1, R3-2, R6-3)、(R1-8, R2-1, R3-3, R6-1)、(R1-8, R2-1, R3-3, R6-2)、(R1-8, R2-1, R3-3, R6-3)、(R1-8, R2-1, R3-4, R6-1)、(R1-8, R2-1, R3-4, R6-2)、(R1-8, R2-1, R3-4, R6-3)、(R1-8, R2-1, R3-5, R6-1)、(R1-8, R2-1, R3-5, R6-2)、(R1-8, R2-1, R3-5, R6-3)、(R1-8, R2-2, R3-1, R6-1)、(R1-8, R2-2, R3-1, R6-2)、(R1-8, R2-2, R3-1, R6-3)、(R1-8, R2-2, R3-2, R6-1)、(R1-8, R2-2, R3-2, R6-2)、(R1-8, R2-2, R3-2, R6-3)、(R1-8, R2-2, R3-3, R6-1)、(R1-8, R2-2, R3-3, R6-2)、(R1-8, R2-2, R3-3, R6-3)、(R1-8, R2-2, R3-4, R6-1)、(R1-8, R2-2, R3-4, R6-2)、(R1-8, R2-2, R3-4, R6-3)、(R1-8, R2-2, R3-5, R6-1)、(R1-8, R2-2, R3-5, R6-2)、(R1-8, R2-2, R3-5, R6-3)。
【０２９２】
上記式（ＩＩＩ）において、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、ならびに（Ｒ８ｂ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１１ｂ）の組み合わせが以下のものである化合物。
(R1-1, R2-1, R3-1, R9-1)、(R1-1, R2-1, R3-1, R9-2)、(R1-1, R2-1, R3-1, R9-3)、(R1-1, R2-1, R3-2, R9-1)、(R1-1, R2-1, R3-2, R9-2)、(R1-1, R2-1, R3-2, R9-3)、(R1-1, R2-1, R3-3, R9-1)、(R1-1, R2-1, R3-3, R9-2)、(R1-1, R2-1, R3-3, R9-3)、(R1-1, R2-1, R3-4, R9-1)、(R1-1, R2-1, R3-4, R9-2)、(R1-1, R2-1, R3-4, R9-3)、(R1-1, R2-1, R3-5, R9-1)、(R1-1, R2-1, R3-5, R9-2)、(R1-1, R2-1, R3-5, R9-3)、(R1-1, R2-2, R3-1, R9-1)、(R1-1, R2-2, R3-1, R9-2)、(R1-1, R2-2, R3-1, R9-3)、(R1-1, R2-2, R3-2, R9-1)、(R1-1, R2-2, R3-2, R9-2)、(R1-1, R2-2, R3-2, R9-3)、(R1-1, R2-2, R3-3, R9-1)、(R1-1, R2-2, R3-3, R9-2)、(R1-1, R2-2, R3-3, R9-3)、(R1-1, R2-2, R3-4, R9-1)、(R1-1, R2-2, R3-4, R9-2)、(R1-1, R2-2, R3-4, R9-3)、(R1-1, R2-2, R3-5, R9-1)、(R1-1, R2-2, R3-5, R9-2)、(R1-1, R2-2, R3-5, R9-3)、(R1-2, R2-1, R3-1, R9-1)、(R1-2, R2-1, R3-1, R9-2)、(R1-2, R2-1, R3-1, R9-3)、(R1-2, R2-1, R3-2, R9-1)、(R1-2, R2-1, R3-2, R9-2)、(R1-2, R2-1, R3-2, R9-3)、(R1-2, R2-1, R3-3, R9-1)、(R1-2, R2-1, R3-3, R9-2)、(R1-2, R2-1, R3-3, R9-3)、(R1-2, R2-1, R3-4, R9-1)、(R1-2, R2-1, R3-4, R9-2)、(R1-2, R2-1, R3-4, R9-3)、(R1-2, R2-1, R3-5, R9-1)、(R1-2, R2-1, R3-5, R9-2)、(R1-2, R2-1, R3-5, R9-3)、(R1-2, R2-2, R3-1, R9-1)、(R1-2, R2-2, R3-1, R9-2)、(R1-2, R2-2, R3-1, R9-3)、(R1-2, R2-2, R3-2, R9-1)、(R1-2, R2-2, R3-2, R9-2)、(R1-2, R2-2, R3-2, R9-3)、(R1-2, R2-2, R3-3, R9-1)、(R1-2, R2-2, R3-3, R9-2)、(R1-2, R2-2, R3-3, R9-3)、(R1-2, R2-2, R3-4, R9-1)、(R1-2, R2-2, R3-4, R9-2)、(R1-2, R2-2, R3-4, R9-3)、(R1-2, R2-2, R3-5, R9-1)、(R1-2, R2-2, R3-5, R9-2)、(R1-2, R2-2, R3-5, R9-3)、(R1-3, R2-1, R3-1, R9-1)、(R1-3, R2-1, R3-1, R9-2)、(R1-3, R2-1, R3-1, R9-3)、(R1-3, R2-1, R3-2, R9-1)、(R1-3, R2-1, R3-2, R9-2)、(R1-3, R2-1, R3-2, R9-3)、(R1-3, R2-1, R3-3, R9-1)、(R1-3, R2-1, R3-3, R9-2)、(R1-3, R2-1, R3-3, R9-3)、(R1-3, R2-1, R3-4, R9-1)、(R1-3, R2-1, R3-4, R9-2)、(R1-3, R2-1, R3-4, R9-3)、(R1-3, R2-1, R3-5, R9-1)、(R1-3, R2-1, R3-5, R9-2)、(R1-3, R2-1, R3-5, R9-3)、(R1-3, R2-2, R3-1, R9-1)、(R1-3, R2-2, R3-1, R9-2)、(R1-3, R2-2, R3-1, R9-3)、(R1-3, R2-2, R3-2, R9-1)、(R1-3, R2-2, R3-2, R9-2)、(R1-3, R2-2, R3-2, R9-3)、(R1-3, R2-2, R3-3, R9-1)、(R1-3, R2-2, R3-3, R9-2)、(R1-3, R2-2, R3-3, R9-3)、(R1-3, R2-2, R3-4, R9-1)、(R1-3, R2-2, R3-4, R9-2)、(R1-3, R2-2, R3-4, R9-3)、(R1-3, R2-2, R3-5, R9-1)、(R1-3, R2-2, R3-5, R9-2)、(R1-3, R2-2, R3-5, R9-3)、(R1-4, R2-1, R3-1, R9-1)、(R1-4, R2-1, R3-1, R9-2)、(R1-4, R2-1, R3-1, R9-3)、(R1-4, R2-1, R3-2, R9-1)、(R1-4, R2-1, R3-2, R9-2)、(R1-4, R2-1, R3-2, R9-3)、(R1-4, R2-1, R3-3, R9-1)、(R1-4, R2-1, R3-3, R9-2)、(R1-4, R2-1, R3-3, R9-3)、(R1-4, R2-1, R3-4, R9-1)、(R1-4, R2-1, R3-4, R9-2)、(R1-4, R2-1, R3-4, R9-3)、(R1-4, R2-1, R3-5, R9-1)、(R1-4, R2-1, R3-5, R9-2)、(R1-4, R2-1, R3-5, R9-3)、(R1-4, R2-2, R3-1, R9-1)、(R1-4, R2-2, R3-1, R9-2)、(R1-4, R2-2, R3-1, R9-3)、(R1-4, R2-2, R3-2, R9-1)、(R1-4, R2-2, R3-2, R9-2)、(R1-4, R2-2, R3-2, R9-3)、(R1-4, R2-2, R3-3, R9-1)、(R1-4, R2-2, R3-3, R9-2)、(R1-4, R2-2, R3-3, R9-3)、(R1-4, R2-2, R3-4, R9-1)、(R1-4, R2-2, R3-4, R9-2)、(R1-4, R2-2, R3-4, R9-3)、(R1-4, R2-2, R3-5, R9-1)、(R1-4, R2-2, R3-5, R9-2)、(R1-4, R2-2, R3-5, R9-3)、
【０２９３】
(R1-5, R2-1, R3-1, R9-1)、(R1-5, R2-1, R3-1, R9-2)、(R1-5, R2-1, R3-1, R9-3)、(R1-5, R2-1, R3-2, R9-1)、(R1-5, R2-1, R3-2, R9-2)、(R1-5, R2-1, R3-2, R9-3)、(R1-5, R2-1, R3-3, R9-1)、(R1-5, R2-1, R3-3, R9-2)、(R1-5, R2-1, R3-3, R9-3)、(R1-5, R2-1, R3-4, R9-1)、(R1-5, R2-1, R3-4, R9-2)、(R1-5, R2-1, R3-4, R9-3)、(R1-5, R2-1, R3-5, R9-1)、(R1-5, R2-1, R3-5, R9-2)、(R1-5, R2-1, R3-5, R9-3)、(R1-5, R2-2, R3-1, R9-1)、(R1-5, R2-2, R3-1, R9-2)、(R1-5, R2-2, R3-1, R9-3)、(R1-5, R2-2, R3-2, R9-1)、(R1-5, R2-2, R3-2, R9-2)、(R1-5, R2-2, R3-2, R9-3)、(R1-5, R2-2, R3-3, R9-1)、(R1-5, R2-2, R3-3, R9-2)、(R1-5, R2-2, R3-3, R9-3)、(R1-5, R2-2, R3-4, R9-1)、(R1-5, R2-2, R3-4, R9-2)、(R1-5, R2-2, R3-4, R9-3)、(R1-5, R2-2, R3-5, R9-1)、(R1-5, R2-2, R3-5, R9-2)、(R1-5, R2-2, R3-5, R9-3)、(R1-6, R2-1, R3-1, R9-1)、(R1-6, R2-1, R3-1, R9-2)、(R1-6, R2-1, R3-1, R9-3)、(R1-6, R2-1, R3-2, R9-1)、(R1-6, R2-1, R3-2, R9-2)、(R1-6, R2-1, R3-2, R9-3)、(R1-6, R2-1, R3-3, R9-1)、(R1-6, R2-1, R3-3, R9-2)、(R1-6, R2-1, R3-3, R9-3)、(R1-6, R2-1, R3-4, R9-1)、(R1-6, R2-1, R3-4, R9-2)、(R1-6, R2-1, R3-4, R9-3)、(R1-6, R2-1, R3-5, R9-1)、(R1-6, R2-1, R3-5, R9-2)、(R1-6, R2-1, R3-5, R9-3)、(R1-6, R2-2, R3-1, R9-1)、(R1-6, R2-2, R3-1, R9-2)、(R1-6, R2-2, R3-1, R9-3)、(R1-6, R2-2, R3-2, R9-1)、(R1-6, R2-2, R3-2, R9-2)、(R1-6, R2-2, R3-2, R9-3)、(R1-6, R2-2, R3-3, R9-1)、(R1-6, R2-2, R3-3, R9-2)、(R1-6, R2-2, R3-3, R9-3)、(R1-6, R2-2, R3-4, R9-1)、(R1-6, R2-2, R3-4, R9-2)、(R1-6, R2-2, R3-4, R9-3)、(R1-6, R2-2, R3-5, R9-1)、(R1-6, R2-2, R3-5, R9-2)、(R1-6, R2-2, R3-5, R9-3)、(R1-7, R2-1, R3-1, R9-1)、(R1-7, R2-1, R3-1, R9-2)、(R1-7, R2-1, R3-1, R9-3)、(R1-7, R2-1, R3-2, R9-1)、(R1-7, R2-1, R3-2, R9-2)、(R1-7, R2-1, R3-2, R9-3)、(R1-7, R2-1, R3-3, R9-1)、(R1-7, R2-1, R3-3, R9-2)、(R1-7, R2-1, R3-3, R9-3)、(R1-7, R2-1, R3-4, R9-1)、(R1-7, R2-1, R3-4, R9-2)、(R1-7, R2-1, R3-4, R9-3)、(R1-7, R2-1, R3-5, R9-1)、(R1-7, R2-1, R3-5, R9-2)、(R1-7, R2-1, R3-5, R9-3)、(R1-7, R2-2, R3-1, R9-1)、(R1-7, R2-2, R3-1, R9-2)、(R1-7, R2-2, R3-1, R9-3)、(R1-7, R2-2, R3-2, R9-1)、(R1-7, R2-2, R3-2, R9-2)、(R1-7, R2-2, R3-2, R9-3)、(R1-7, R2-2, R3-3, R9-1)、(R1-7, R2-2, R3-3, R9-2)、(R1-7, R2-2, R3-3, R9-3)、(R1-7, R2-2, R3-4, R9-1)、(R1-7, R2-2, R3-4, R9-2)、(R1-7, R2-2, R3-4, R9-3)、(R1-7, R2-2, R3-5, R9-1)、(R1-7, R2-2, R3-5, R9-2)、(R1-7, R2-2, R3-5, R9-3)、(R1-8, R2-1, R3-1, R9-1)、(R1-8, R2-1, R3-1, R9-2)、(R1-8, R2-1, R3-1, R9-3)、(R1-8, R2-1, R3-2, R9-1)、(R1-8, R2-1, R3-2, R9-2)、(R1-8, R2-1, R3-2, R9-3)、(R1-8, R2-1, R3-3, R9-1)、(R1-8, R2-1, R3-3, R9-2)、(R1-8, R2-1, R3-3, R9-3)、(R1-8, R2-1, R3-4, R9-1)、(R1-8, R2-1, R3-4, R9-2)、(R1-8, R2-1, R3-4, R9-3)、(R1-8, R2-1, R3-5, R9-1)、(R1-8, R2-1, R3-5, R9-2)、(R1-8, R2-1, R3-5, R9-3)、(R1-8, R2-2, R3-1, R9-1)、(R1-8, R2-2, R3-1, R9-2)、(R1-8, R2-2, R3-1, R9-3)、(R1-8, R2-2, R3-2, R9-1)、(R1-8, R2-2, R3-2, R9-2)、(R1-8, R2-2, R3-2, R9-3)、(R1-8, R2-2, R3-3, R9-1)、(R1-8, R2-2, R3-3, R9-2)、(R1-8, R2-2, R3-3, R9-3)、(R1-8, R2-2, R3-4, R9-1)、(R1-8, R2-2, R3-4, R9-2)、(R1-8, R2-2, R3-4, R9-3)、(R1-8, R2-2, R3-5, R9-1)、(R1-8, R2-2, R3-5, R9-2)、(R1-8, R2-2, R3-5, R9-3)。
【０２９４】
（本発明の化合物の製造法）
本発明の化合物の一般的製造法を以下に例示する。また、抽出、精製などは、通常の有機化学の実験で行う処理を行えばよい。
本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。
【０２９５】
原料化合物は、市販の化合物、本明細書において記載されたもの、本明細書において引用された文献に記載されたもの、およびその他の公知化合物を利用することができる。
本発明の化合物の中には、互変異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物を包含する。
本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
また、本発明の化合物及びその製薬上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物（水和物ないし溶媒和物）の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。
【０２９６】
一般的合成法ならびに実施例および参考例中、各略語の意味は以下の通りである。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＤＭＩ：ジメチルイミダゾリジノン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｍｓ：メタンスルホニル
Ｔｓ：パラトルエンスルホニル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＩＢＡＬＨ：ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＷＳＣまたはＥＤＣＩ：Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェイト
ＮＢＳ；Ｎ−ブロモスクシイミド
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシイミド
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルラジカル 
ＰＤＣ：ピリジニウムジクロロメート
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン
ＤＩＰＥＡ:ジイソプロピルエチルアミン
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム
ＩＢＸ：２−ヨードキシ安息香酸
ＤＭＳＯ：シメチルスルホキシド
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシラジド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
【０２９７】
目的化合物ａｊの合成（参照：実施例１）
【化８２】
2015145409.tif 000083
【０２９８】
（式中、Ｒはカルボキシ保護基であり、Ｐ１はヒドロキシル保護基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、項目１’または項目１と同意義であり、ＲおよびＰ１はProtective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で保護および／または脱保護できる基であればよく、例えばＲは低級アルキル等であり、Ｐ１はアリールアルキル等である。）
第一工程
市販または公知の方法により調製できる化合物ａａをジクロロメタン、トルエン、ＴＨＦ等の溶媒またはそれらの混合溶媒中、ピリジン、トリメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン等の３級アミンおよびＢｅｎｚｙｌｏｘｙａｃｅｔｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅを滴下し、−２０℃〜３０℃、好ましくは０℃〜２０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物ａｂを得ることができる。
第二工程
化合物ａｂにエーテル、ジクロロメタン、ＴＨＦ等の溶媒またはそれらの混合溶媒中、シンナモイルクロリドの存在下、リチウムヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機金属塩基を加え、−８０℃〜０℃、好ましくは−８０℃〜−４０℃にて１分間〜２時間、好ましくは１０分間〜１時間反応させることにより、化合物ａｃを得ることができる。
第三工程
化合物ａｃに、エーテル、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリル等の溶媒またはそれらの混合溶媒中、触媒量の塩化ルテニウムおよび過ヨウ素酸ナトリウム、ＴＥＭＰＯ、二酸化マンガン、ならびにＰＤＣ等の酸化剤を加え、−４０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜４０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは０．２時間〜３時間反応させることにより、化合物ａｄを得ることができる。
第四工程
化合物ａｄにエーテル、ジクロロメタン、ＴＨＦ、アセトニトリル、アセトン、水等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃にて濃硫酸およびａｍｉｄｏｓｕｌｕｌｉｃ  ａｃｉｄの水溶液を加える。ここに亜塩素酸ナトリウム水溶液を同温度で滴下し、１分間〜３時間、好ましくは５分間〜１時間反応させることにより、化合物ａｅを得ることができる。
第五工程
化合物ａｅに、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、４−（４，  ６−ジメトキシ−１，  ３，  ５，  −トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム、ＷＳＣ・ＨＣｌ、ＨＡＴＵ等の脱水縮合剤存在下、目的とする化合物に対応する置換基を有する化合物Ｒ３−ＮＨ２を加え、−２０℃〜６０℃、好ましくは−１０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ａｆを得ることができる。
第六工程
化合物ａｆに、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、化合物ａｇを加え、加熱還流条件下で、０．１時間〜１２時間、好ましくは０．２時間〜６時間反応させることにより、化合物ａｈを得ることができる。
第七工程
化合物ａｈに、ＴＨＦ、ジオキサン、酢酸エチル、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ等の縮合剤を加え、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃で０．１時間〜１２時間、好ましくは０．２時間〜６時間反応させることにより、化合物ａｉを得ることができる。
第八工程
化合物ａｉを、カルボキシル保護基およびヒドロキシル保護基の公知の一般的な脱保護反応に付すことにより化合物ａｊを得ることができる。
【０２９９】
化合物ｂｋの合成（参照：実施例１２）
【化８３】
2015145409.tif 000084
【０３００】
（式中、Ｐ２はアミノ保護基であり、Ｐ２はProtective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で保護および／または脱保護できる基であればよく、例えばＰ２はアリールアルキルオキシカルボニル、低級アルキルオキシカルボニル等である。その他の各記号は前記と同意義である。）
第一工程
化合物ｂａに、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の塩基ならびに、目的とする化合物に対応する置換基を有する化合物Ｐ２−Ｌ（ここで、Ｌはハロゲン、ＯＭｓ等の脱離基）を加え、−２０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜５０℃にて０．１時間〜６時間、好ましくは０．２時間〜６時間反応させることにより、化合物ｂｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｂｂに、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびフタルイミドを加え、ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ等の脱水縮合試薬を加えて、−１０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜５０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは０．２時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｂｃを得ることができる。
第三工程
化合物ｂｃに、メタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、ヒドラジン水和物またはメチルヒドラジンを加え、−１０℃〜８０℃、好ましくは１０℃〜６０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１〜１２時間反応させることにより、化合物ｂｄを得ることができる。
第四工程
化合物ｂｄに、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、Ｂｏｃ２Ｏを加え、−１０℃〜８０℃、好ましくは１０℃〜６０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１〜１２時間反応させることにより、化合物ｂｅを得ることができる。
第五工程
化合物ｂｅに、アミノ保護基の公知の一般的な脱保護反応に付すことにより、化合物ｂｆを得ることができる。
第六工程
化合物ｂｆに、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、化合物ｂｇを加え、２０℃〜１１０℃、好ましくは４０℃〜加熱還流下にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｂｈを得ることができる。
第七工程
化合物ｂｈに、ＨＣｌ−酢酸エチル、ＨＣｌ−ジオキサン、ギ酸等を加え、０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜２０℃にて０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間反応させる。溶媒を減圧留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、攪拌することにより、化合物ｂｉを得ることができる。
第八工程
化合物ｂｉに、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム等の塩基および化合物Ｒ３−Ｌ（Ｌはハロゲン、ＯＭｓ等の脱離基）を加え、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜３０℃にて０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、化合物ｂｊを得ることができる。
第九工程
化合物ｂｊを、カルボキシル保護基およびヒドロキシル保護基の公知の一般的な脱保護反応に付すことにより化合物ｂｋを得ることができる。
【０３０１】
化合物ｃｄの合成（参照：実施例２８および４３）
【化８４】
2015145409.tif 000085
【０３０２】
（式中、各記号は前記と同意義である。）
第一工程
化合物ｃａに、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、水等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ、モルホリン等の３級アミンまたは炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基を加え、Ｂｏｃ２Ｏを加え、−１０℃〜８０℃、好ましくは１０℃〜６０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１〜１２時間反応させることにより、化合物ｃｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｃｂに、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびフタルイミドを加え、ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ等の脱水縮合試薬を加えて、−１０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜５０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは０．２時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｃｃを得ることができる。
第三工程
化合物ｃｃに、メタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、ヒドラジン水和物を加え、−１０℃〜８０℃、好ましくは１０℃〜６０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１〜１２時間反応させることにより、化合物ｃｄを得ることができる。
【０３０３】
化合物ｄｇの合成（参照：実施例３６、４１、および４６）
【化８５】
2015145409.tif 000086
【０３０４】
（式中、Ｂ１およびＢ２は項目１３’または項目１３と同意義であり、その他の各記号は前記と同意義である。）
第一工程
ｂｉの合成法と同様の方法により得られる化合物ｄａを、公知の一般的なカルボキシル脱保護反応に付すことにより、化合物ｄｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｄｂをジフェニルエーテル等の溶媒中、マイクロウェーブ照射下で、１分間〜２時間反応させることにより、脱炭酸された化合物ｄｃを得ることができる。また、キノリン溶媒中、銅を加え、１８０℃で２〜４８時間反応させることにより、脱炭酸された化合物ｄを得ることができる。
第三工程
実施例１２に記載の方法により得られる化合物ｄａに、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム等の塩基および化合物Ｒ３−Ｌ（Ｌはハロゲン、ＯＭｓ等の脱離基）を加え、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜３０℃にて０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、化合物ｂｄを得ることができる。
第四工程
第一工程と同様の方法により、化合物ｄｅを得ることができる。
第五工程
第二工程と同様の方法により、化合物ｄｆを得ることができる。
第六工程
第三工程と同様の方法により、化合物ｄｆを得ることができる。
第七工程
化合物ｄｆを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｄｇを得ることができる。
【０３０５】
化合物ｅｃの合成（参照：実施例４８）
【化８６】
2015145409.tif 000087
【０３０６】
（式中、各記号は、前記と同意義である）
第一工程
化合物ｅａに、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基およびクロロギ酸エチルを加える。ここに、水素化ほう素ナトリウム等の還元力が低い還元剤を加えて、−２０℃〜６０℃、好ましくは−１０℃〜２０℃にて０．２時間〜１２時間、好ましくは０．５時間〜６時間反応させることにより、化合物ｅｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｅｂを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｅｃを得ることができる。
【０３０７】
化合物ｆｈの合成（参照：実施例５０）
【化８７】
2015145409.tif 000088
【０３０８】
（式中、各記号は前記と同意義である）
第一工程
化合物ｆａに、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、化合物ｆｂおよびトリフェニルホスフィンを加える。ここに、ＤＩＡＤを加えて、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜３０℃にて０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｆｃを得ることができる。
第二工程
化合物ｆｃに、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム等の塩基
および、ベンゼンチオール等のチオールを加えて、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜３０℃にて０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｆｄを得ることができる。
第三工程
化合物ｆｄにＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、４−（４，  ６−ジメトキシ−１，  ３，  ５，  −トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム、ＷＳＣ・ＨＣｌ等の脱水縮合剤存在下、目的とする化合物に対応する置換基を有する化合物ｆｅを加え、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃で１時間〜４８時間、好ましくは２時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｆｆを得ることができる。
第四工程
化合物ｆｆに対して、アミノ基上のＰ２基について公知の一般的な脱保護反応に付し、続いて、水、エタノール、メタノール、アセトニトリル等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液等の塩基を加えて２０℃〜８０℃、好ましくは２０℃〜７０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、化合物ｆｄを得ることができる。
第五工程
化合物ｆｇを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｆｈを得ることができる。
【０３０９】
化合物ｇａの合成（参照：実施例５１）
【化８８】
2015145409.tif 000089
【０３１０】
（式中、各記号は上記と同意義である）
第一工程
化合物ｄｄを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｇａを得ることができる。
【０３１１】
化合物ｈｈの合成（参照：実施例５２）
【化８９】
2015145409.tif 000090
【０３１２】
（式中、各記号は上記と同意義である）
第一工程
化合物ｈａにＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、４−（４，  ６−ジメトキシ−１，  ３，  ５，  −トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム、ＷＳＣ・ＨＣｌ、ＨＡＴＵ等の脱水縮合剤存在下、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加え、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級塩基を加えて、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃で１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｈｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｈｂにＴＨＦ、エーテル、ジクロロメタン、ジオキサン等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、−８０℃〜−４０℃でグリニヤール試薬（Ｒ−ＭｇＢｒ）を加え、−８０℃〜０℃好ましくは−６０℃〜−２０℃で０．５時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜６時間反応させることにより、化合物ｈｃを得ることができる。
第三工程
化合物ｈｃに、クロロホルム、ジクロロメタンの溶媒の存在下、ｍＣＰＢＡを加え、−２０℃〜３０℃好ましくは１０℃〜３０℃で０．１時間〜１２時間、好ましくは０．５時間〜６時間反応させることにより、化合物ｈｄを得ることができる。
第四工程
化合物ｈｄに、エタノール等の溶媒の存在下、水酸化ナトリウム水溶液を加え、０℃〜１２０℃好ましくは３０℃〜９０℃で１分間〜１０時間、好ましくは３０分間〜１２０分間反応させることにより、化合物ｈｅを得ることができる。
第五工程
化合物ｈｅを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｈｆを得ることができる。
第六工程
化合物ｈｅに、クロロホルム、ジクロロメタン、ＴＨＦ、トルエン等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、目的とする化合物に対応する化合物Ｒ−Ｂｒ等を加え、水素化ナトリウム、ナトリウムメチラート、ｎ−ブチルリチウム等の金属塩基を加え、−２０℃〜１２０℃好ましくは０℃〜３０℃で０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、化合物ｈｇを得ることができる。
第七工程
化合物ｈｇを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｈｈを得ることができる。
【０３１３】
化合物ｉｃの合成（参照：実施例５３）
【化９０】
2015145409.tif 000091
【０３１４】
第一工程
化合物ｉａに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミンおよび、クロロ炭酸エチル、クロロギ酸エチルなどのクロル化試薬を加え、０℃〜３０℃で０．１時間〜１時間攪拌する。ここに、目的物に対応する化合物Ｒ−ＳＯ２−ＮＨ２（例：メタンスルホニルアミド）およびＤＭＡＰを加え、４０℃〜１００℃好ましくは４０℃〜８０℃で０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、化合物ｉｂを得ることができる。  
第二工程
化合物ｉｂを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｉｃを得ることができる。
【０３１５】
化合物ｊｅの合成（参照：実施例５４）
【化９１】
2015145409.tif 000092
【０３１６】
（式中、各記号は前記と同意義である）
第一工程
化合物ｊａに、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、ＤＭＦ等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン等の３級アミンおよびクロロギ酸エチルまたはクロロ炭酸エチルを加える。ここに、水素化ほう素ナトリウム等の反応性が低い還元剤を加えて、−２０℃〜４０℃、好ましくは−１０℃〜２０℃にて０．２時間〜１２時間、好ましくは０．５時間〜６時間反応させることにより、アルコール中間体を得る。この中間体をジクロロメタン、クロロホルム等に溶解し、ＴＥＭＰＯ、二酸化マンガン、ＰＤＣ等の酸化剤を加え、−４０℃〜３０℃、好ましくは０℃〜３０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｊｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｊｂに、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下、２８％アンモニア水およびヨウ素を加え、０℃〜４０℃、好ましくは１０℃〜３０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、化合物ｊｃを得ることができる。
第三工程
化合物ｊｃに、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、アジ化ナトリウムおよびトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミンを加え、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｊｄを得ることができる。
第四工程
化合物ｊｄを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｊｅを得ることができる。
【０３１７】
化合物ｋｄおよびｋｆの合成（参照：実施例５６およびその誘導体）
【化９２】
2015145409.tif 000093
【０３１８】
（式中、Ｒｍは低級アルキルであり、Ｒは目的化合物に対応する置換基であり、Ｗは−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２−であり、その他の各記号は前記と同意義である）
第一工程
化合物ｋａに、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、ＤＭＦ等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン等の３級アミンおよびクロロギ酸エチルまたはクロロ炭酸エチルを加える。ここに、アジ化ナトリウムを加え、０℃〜４０℃、好ましくは１０℃〜３０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させる。その後、アルコール（Ｒｍ−ＯＨ）を加え、２０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜５０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｋｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｋｂに、エタノール、メタノール、水等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液等の塩基を加え、２０℃〜８０℃、好ましくは４０℃〜６０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｋｃを得ることができる。
第三工程
化合物ｋｃを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｋｄを得ることができる。
第四工程
化合物ｋｃに、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、目的物に対応する酸クロリド（Ｒ−ＣＯ−Ｃｌ）またはスルホニルクロリド（Ｒ−ＳＯ２−Ｃｌ）を加え、必要に応じてピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミンを加え、−２０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜３０℃にて０．１時間〜１２時間、好ましくは０．２時間〜６時間反応させることにより、化合物ｋｅを得ることができる。
第五工程
化合物ｋｅを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｋｆを得ることができる。
【０３１９】
化合物ｌｃの合成（参照：実施例６０）
【化９３】
2015145409.tif 000094
【０３２０】
（式中、Ｒは、目的化合物に対応する置換基であり、その他の各記号は前記と同意義である）
第一工程
化合物ｌａに、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ＤＭＦ等の溶媒中、水素化ナトリウムを加える。ここに、目的物に対応するＲ−Ｌ（Ｌはハロゲン、ＯＭｓ等の脱離基）を加え、−２０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜３０℃にて０．１時間〜１２時間、好ましくは０．２時間〜６時間反応させることにより、化合物ｌｂを得ることができる。
または、化合物ｌａに、ギ酸溶媒中、ホルムアルデヒドを加えて、７０℃〜１１０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｌｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｌｂを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｌｃを得ることができる。
【０３２１】
化合物ｍｄの合成（参照：実施例６１）
【化９４】
2015145409.tif 000095
【０３２２】
（式中、Ｒは、目的化合物に対応する置換基であり、その他の各記号は前記と同意義である）
第一工程
化合物ｍａに、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、水等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、Ｂｏｃ２Ｏ等を加えてアミン保護反応に付すことにより、アミノ保護体ｍｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｍｂに、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ＤＭＦ等の溶媒中、水素化ナトリウムを加える。ここに、目的物に対応するＲ−Ｌ（Ｌはハロゲン、ＯＭｓ等の脱離基）を加え、−２０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜３０℃にて０．１時間〜１２時間、好ましくは０．２時間〜６時間反応させることにより、化合物ｍｃを得ることができる。
第三工程
化合物ｍｃを公知の一般的なアミノ基およびヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｍｄを得ることができる。
【０３２３】
化合物ｎｃおよび化合物ｎｅの合成（参照：実施例６３および６４）
【化９５】
2015145409.tif 000096
【０３２４】
（式中、Ｘはハロゲンであり、ＭはＢ（Ｏ−フェニル）３等のボロン酸エステルであり、その他の各記号は前記と同意義である）
第一工程
化合物ｎａに、ジクロロメタン、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒中、ハロゲン化試薬（例えば、ＮＢＳ、ＮＣＳ、臭素等）を加え、過熱還流条件下で０．１時間〜１２時間、好ましくは０．２時間〜６時間反応させることにより、化合物ｎｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｎｂを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｎｃを得ることができる。
第三工程
化合物ｎｂに、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦ等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、目的物に対応するボロン酸エステル（Ｒ−Ｍ）を加え、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の塩基を加える。ここに、窒素気流下、０価パラジウム触媒（例：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）を加え、６０℃〜１２０℃、好ましくは８０℃〜１１０℃にて１時間〜４８時間、好ましくは２時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｎｄを得ることができる。
第四工程
化合物ｎｄを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｎｅを得ることができる。
【０３２５】
化合物ｏｈの合成（参照：実施例６５）
【化９６】
2015145409.tif 000097
【０３２６】
（式中、Ｒは低級アルキル等のカルボキシル保護基であり、Ｒ７は項目１’または項目１と同意義であり、Ｌ１はハロゲン、ＯＭｓ、ＯＴｓ等の脱離基であり、その他の記号は前記と同意義である）
第一工程
化合物ｏａに、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒の存在下、亜塩素酸ナトリウムおよびアミド硫酸を加え、０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜３０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｏｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｏｂに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、ＨＡＴＵ、ＷＳＣ・ＨＣｌ等の縮合剤を加え、目的物に対応するアミン（Ｒ３−ＮＨ２）および、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の３級アミンを加え、１０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜４０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｏｃを得ることができる。
第三工程
化合物ｏｃに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミンを加え、１０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜４０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｏｄを得ることができる。
第四工程
化合物ｏｄに、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６および酢酸を加え、６０℃〜１２０℃、好ましくは８０℃〜１１０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｏｅを得ることができる。
第五工程
化合物ｏｅに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、目的物に対応する化合物Ｒ７−Ｌ１および、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基を加え、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｏｆを得ることができる。
第六工程
化合物ｏｆを公知の一般的なカルボキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｏｇを得ることができる。
第七工程
化合物ｏｇを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｏｈを得ることができる。
【０３２７】
化合物ｐｇの合成（参照：実施例９５）
【化９７】
2015145409.tif 000098
【０３２８】
（式中、各記号は前記と同意義である）
第一工程
化合物ｐａに、アンモニア水を加え、０℃〜３０℃、好ましくは１０℃〜３０℃にて０．５時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｐｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｐｂに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、ＨＡＴＵ、ＷＳＣ・ＨＣｌ等の縮合剤を加え、目的物に対応するアミン（Ｒ３−ＮＨ２）および、必要に応じてトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミンを加え、１０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜４０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｐｃを得ることができる。
第三工程
化合物ｐｃに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミンを加え、１０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜４０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｐｄを得ることができる。
第四工程
化合物ｐｄに、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６および酢酸を加え、６０℃〜１２０℃、好ましくは８０℃〜１１０℃にて０．１時間〜１２時間、好ましくは０．２時間〜６時間反応させることにより、化合物ｐｅを得ることができる。
第五工程
化合物ｐｅに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、目的物に対応する化合物Ｒ７−Ｌ１および、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基を加え、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｐｆを得ることができる。
第六工程
化合物ｐｆを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｐｇを得ることができる。
【０３２９】
化合物ｑｇ、化合物ｑｉ、および化合物ｑｋの合成（参照：実施例１２８）
【化９８】
2015145409.tif 000099
【０３３０】
（式中、Ｒはカルボキシル保護基を表わし、ｎは０〜６の整数を表わし、ＲＺ７およびＲＺ８は項目１’または項目１と同意義であり、その他の各記号は前記と同意義である）
第一工程
化合物ｑａに、ピリジン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、ＨＡＴＵ、ＷＳＣ・ＨＣｌ等の縮合剤を加え、化合物ｑｂおよび必要に応じてトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミンを加え、１０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜４０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｑｃを得ることができる。
第二工程
化合物ｑｃに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミンを加え、１０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜４０℃にて０．１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｑｄを得ることができる。
第三工程
化合物ｑｄに、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６および酢酸を加え、６０℃〜１２０℃、好ましくは８０℃〜１１０℃にて０．１時間〜１２時間、好ましくは０．２時間〜６時間反応させることにより、化合物ｐｅを得ることができる。
または、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒中、マイクロウェーブ照射条件下で、１００℃〜２００℃にて５分間〜１時間反応させることにより、化合物ｑｅを得ることができる。
第四工程
化合物ｑｅに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、目的物に対応する化合物Ｒ７−Ｌ１および、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基を加え、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃にて０．１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｑｆを得ることができる。
第五工程
化合物ｑｆを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｑｇを得ることができる。
第六工程
化合物ｑｆを公知の一般的なカルボキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｑｈを得ることができる。
第七工程
化合物ｑｈを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｑｉを得ることができる。
第八工程
化合物ｑｈに、ピリジン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、ＨＡＴＵ、ＷＳＣ・ＨＣｌ等の縮合剤を加え、化合物ＨＮＲＺ７ＲＺ８、および必要に応じてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミンを加え、１０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜４０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｑｊを得ることができる。
第九工程
化合物ｑｊを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｑｋを得ることができる。
【０３３１】
化合物ｑｑ、化合物ｑｓ、化合物ｑｕ、および化合物ｑｗの合成（参照：実施例１２８）
【化９９】
2015145409.tif 000100
【０３３２】
（式中、ＲＺ２、ＲＺ４、ＲＺ９、ＲＺ１０、およびＲＺ１３は、項目１’または項目１と同意義であり、その他の各記号は前記と同意義である）
第一工程
化合物ｑａに、ピリジン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、ＨＡＴＵ、ＷＳＣ・ＨＣｌ等の縮合剤を加え、化合物ｑｌおよび必要に応じてトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミンを加え、１０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜４０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｑｍを得ることができる。
第二工程
化合物ｑｍに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミンを加え、１０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜４０℃にて０．１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｑｎを得ることができる。
第三工程
化合物ｑｎに、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６および酢酸を加え、６０℃〜１２０℃、好ましくは８０℃〜１１０℃にて０．１時間〜１２時間、好ましくは０．２時間〜６時間反応させることにより、化合物ｐｅを得ることができる。
または、エタノール等の溶媒中、マイクロウェーブ照射条件下で、１００℃〜２００℃にて５分間〜１時間反応させることにより、化合物ｑｏを得ることができる。
第四工程
化合物ｑｏに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、目的物に対応する化合物Ｒ７−Ｌ１および、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基を加え、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃にて０．１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｑｐを得ることができる。
第五工程
化合物ｑｐを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｑｑを得ることができる。
第六工程
化合物ｑｐを公知の一般的なアミノ基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｑｒを得ることができる。
第七工程
化合物ｑｒを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｑｓを得ることができる。
第八工程
化合物ｑｒに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、目的物に対応する化合物ＲＺ１０−Ｌ１および、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基を加え、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃にて０．１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｑｔを得ることができる。
第九工程
化合物ｑｔを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｑｕを得ることができる。
第十工程
化合物ｑｒに、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタンアセトニトリル等の溶媒の存在下、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基を加える。ここに、目的物に対応する化合物（ＲＺ４ＣＯＣｌ、ＲＺ２ＳＯ２Ｃｌ、またはＲＺ１３ＯＣＯＣｌ）をゆっくり加え、−２０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃にて０．１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｑｖを得ることができる。
第十一工程
化合物ｑｖを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｑｗを得ることができる。
【０３３３】
化合物ｒｂの合成（参照：実施例１５５）
【化１００】
2015145409.tif 000101
【０３３４】
（式中、各記号は前記と同意義である）
化合物ｒａに、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、４−（４，  ６−ジメトキシ−１，  ３，  ５，  −トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム、ＷＳＣ・ＨＣｌ、ＨＡＴＵ等の脱水縮合剤存在下、目的とする化合物に対応する置換基を有する化合物Ｒ３ＮＨ２を加え、−２０℃〜６０℃、好ましくは−１０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｒｂを得ることができる。
または、化合物ｒａをＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、ＤＭＦ等の溶媒の存在下、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１−メチルイミダゾール等の塩基の存在下または非存在下、diphenylchlorophosphate、塩化チオニル、塩化オキザリル等のアシル化試薬を加えることにより酸クロライドを生成させ、目的とする化合物に対応する置換基を有する化合物Ｒ３−ＮＨ２を加え、−２０℃〜６０℃、好ましくは−１０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｒｂを得ることができる。
【０３３５】
化合物ｓｌの合成（参照：実施例４９）
【化１０１】
2015145409.tif 000102
【０３３６】
（式中、Ｐ３はアミノ保護基であり、はProtective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で保護および／または脱保護できる基であればよく、例えばＰ３はアリール低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルカルボニル等である。Ｂは、項目１’または項目１と同意義であり、その他の各記号は、前記と同意義である。）
第一工程
化合物ｓａに、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン等の溶媒の存在下、Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ、二酸化マンガン、ＰＤＣ等の酸化試薬を加え、−２０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｓｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｓｂに、トルエン、ＴＨＦ等の溶媒の存在下もしくは非存在下、硫酸ナトリウムおよび目的物に対応するアミノアルコールｓｃを加え、０℃〜８０℃、好ましくは２０℃〜６０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｓｄを得ることができる。
第三工程
化合物ｓｄを公知の一般的なアミノ基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｓｅを得ることができる。
第四工程
化合物ｓｅに、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒の存在下、化合物ｓｆを加え、４０℃〜１１０℃、好ましくは６０℃〜１００℃で０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｓｇを得ることができる。
第五工程
化合物ｓｇを公知の一般的なアミノ基の脱保護反応に付した後、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン等の溶媒の存在下、４０℃〜１１０℃、好ましくは６０℃〜１００℃で０．１時間〜１２時間、好ましくは０．２時間〜６時間反応させることにより、化合物ｓｈを得ることができる。
第六工程
化合物ｓｈを公知の一般的なカルボキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｓｉを得ることができる。
第七工程
化合物ｓｉを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｓｊを得ることができる。
第八工程
化合物ｓｉをジフェニルエーテル等の溶媒中、マイクロウェーブ照射下で、１分間〜２時間反応させることにより、脱炭酸された化合物ｓｋを得ることができる。
第九工程
化合物ｓｋを公知の一般的なヒドロキシル基の脱保護反応に付すことにより、化合物ｓｌを得ることができる。
【０３３７】
化合物ｕｎの合成（参照：実施例１７７）
【化１０２】
2015145409.tif 000103
【０３３８】
（式中、Ｌ１はハロゲン、ＯＭｓ、ＯＴｓ等の脱離基を表わし、その他の各記号は前記と同意義である）
第一工程
化合物ｕａに、２級アミノ基の保護反応に付すことにより、化合物ｕｂを得ることができる。  
第二工程
化合物ｕｂに、一般的なアミノ基の保護反応に付すことにより、化合物ｕｃを得ることができる。
第三工程
化合物ｕｃに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ等の溶媒及びＮａＨ等の塩基の存在下、目的とする化合物に対応する化合物Ｒ７−Ｌ１を加え、０℃〜８０℃、好ましくは２０℃〜６０℃で０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、化合物ｕｅを得ることができる。
第四工程、第五工程
（式中、Ｒ３およびＲ７は、隣接して結合していてもよく、この場合、第四工程および第五工程は同時に行なう）
化合物ｕｄに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ等の溶媒及びＮａＨ等の塩基の存在下、目的とする化合物に対応する化合物Ｒ３−Ｌ１、およびＲ７−Ｌ１を順次反応させることで化合物ｕｅを得ることができる。
第六工程
化合物ｕｆに、２級アミノ基の保護反応に付すことにより、化合物ｕｇを得ることができる。
第七工程
化合物ｕｇに、２級アミノ基の保護反応に付すことにより、化合物ｕｈを得ることができる。
第八工程
化合物ｕｈに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、ＮａＨ等の塩基を加え、目的とする化合物に対応する化合物Ｒ３−Ｌ１を反応させることで化合物ｕｅを得ることができる。
第九工程
化合物ｕｅに、一般的な２級アミンの脱保護反応に付すことにより、化合物ｕｊを得ることができる。
第十工程
化合物ｕｋに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、ＨＡＴＵ、ＷＳＣ・ＨＣｌ等の縮合剤を加え、目的物に対応するアミンｕｊおよび、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミンを加え、１０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜４０℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｕｌを得ることができる。
第十一工程
化合物ｕｌに、一般的なアミノ基の保護反応に付すことにより、化合物ｕｍを得ることができる。
第十二工程
化合物ｕｍに、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ等の溶媒の存在下、Ｒ５−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の３級アミンおよび酢酸を加え、６０℃〜１２０℃、好ましくは８０℃〜１００℃にて０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｕｎを得ることができる。
【０３３９】
化合物ｔｅの合成
【化１０３】
2015145409.tif 000104
【０３４０】
（式中、Ｒ’は、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で保護および／または脱保護できる基であればよく、例えばＲ’は低級アルキル等である。Ｘはハロゲンであり、その他の各記号は、前記と同意義である。）
第一工程
Ｓｏｄｉｕｍ  ｔｅｒｔ−ｐｅｎｔｏｘｉｄｅ、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機金属塩基に、ＴＨＦ、エーテル、ジクロロメタン、ＤＭＩ、ＤＭＦ、ＤＭＡ等の溶媒中、またはそれらの混合溶液中、目的物に対応するアルコール（Ｐ１−ＯＨ）を加える。ここに化合物ｔａの溶液を滴下し、−２０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜３０℃にて０．１時間〜１２時間、好ましくは０．５時間〜６時間反応させることにより、化合物ｔｂを得ることができる。
第二工程
化合物ｔｂに、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、もしくは無溶媒でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを加え、０℃〜８０℃、好ましくは２０℃〜４０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｔｃを得ることができる。
第三工程
Ｓｏｄｉｕｍ  ｔｅｒｔ−ｐｅｎｔｏｘｉｄｅ、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、Ｓｏｄｉｕｍ ｍｅｔｏｘｉｄｅ、Ｓｏｄｉｕｍ ｅｔｈｏｘｉｄｅ
、Ｓｏｄｉｕｍ ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｉｄｅ、Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｉｄｅ等の有機金属塩基に、ＴＨＦ、エーテル、ＤＭＩ、メタノール、エタノール等の溶媒中またはこれらの混合溶媒中、目的物に対応する化合物ｔｄを加える。ここに化合物ｔｃの溶液を滴下し、−２０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させ、その後塩酸、硫酸等の酸を加え−２０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜３０℃にて０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｔｅを得ることができる。
【０３４１】
化合物ｔｍおよび化合物ｔｐの合成（参照：実施例１６５、および１６９）
【化１０４】
2015145409.tif 000105
【０３４２】
（式中、ＲＰは、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の方法で保護および／または脱保護できるアセタール保護基であればよく、例えばＲＰは、低級アルキル等である。その他の各記号は、前記と同意義である。）
第一工程
化合物ｔｅと同様の方法で合成できる化合物ｔｆに、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、アリルアミンを加え、０℃〜８０℃、好ましくは２０℃〜６０℃にて０．５時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｔｈを得ることができる。
第二工程
化合物ｔｆに、エタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、化合物ｔｇを加え、０℃〜８０℃、好ましくは２０℃〜６０℃にて０．５時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｔｉを得ることができる。
第三工程
化合物ｔｈに、ＴＨＦ、酢酸エチル、ジオキサン等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｏｓｍａｔｅ  ｄｉｈｙｄｒａｔｅ、過ヨウ素酸ナトリウム、および水を加え、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃にて０．５時間２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｔｊを得ることができる。
または、化合物ｔｈに、ＴＨＦ、酢酸エチル、ジオキサン等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、オゾンを−１０℃〜２０℃にて導入し、反応終了に続いて亜鉛−酢酸、（ＥｔＯ）３Ｐ、またはジメチルスルフィドを加えることにより、化合物ｔｊを得ることができる。
第四工程
化合物ｔｉに、アセトン、アセトニトリル、エタノール、水等の溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中、ギ酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸等の酸を加え、またはギ酸溶媒中、硫酸を加え、０℃〜９０℃、好ましくは２０℃〜８０℃にて０．５時間２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｔｋを得ることができる。
第五工程
化合物ｔｊまたは化合物ｔｋに、クロロホルム、ジクロロメタン、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、化合物ｔｌおよび酢酸を加え、０℃〜４０℃、好ましくは１０℃〜３０℃にて０．５時間２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｔｍを得ることができる。
第六工程
化合物ｔｊまたは化合物ｔｋに、クロロホルム、ジクロロメタン、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、化合物ｔｎおよび酢酸を加え、０℃〜４０℃、好ましくは１０℃〜３０℃にて０．５時間２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｔｏを得ることができる。
第七工程
化合物ｔｏに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、目的とする化合物に対応する化合物Ｂ−Ｌ１を加え、０℃〜８０℃、好ましくは２０℃〜６０℃で０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、化合物ｔｐを得ることができる。
【０３４３】
化合物ｖｆの合成（参照：実施例５８３、および５８４）
【化１０５】
2015145409.tif 000106
【０３４４】
（式中、Ｙ１は、Ｒ３またはＲ３ａに対応する置換基であり、Ｙ２は、Ｒ１１またはＲ１１ａに対応する置換基である。その他の各記号は、前記と同意義である。）
第一工程
化合物ｖａに、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタン、アセトニトリル等の溶媒中またはそれらの混合溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、４−（４，  ６−ジメトキシ−１，  ３，  ５，  −トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、ヘキサフルオロリン酸２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム、ＷＳＣ・ＨＣｌ、ＨＡＴＵ等の脱水縮合剤存在下、目的とする化合物に対応する置換基を有する化合物ｖｂを加え、−２０℃〜６０℃、好ましくは−１０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｖｃを得ることができる。
または、化合物ｖａをＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、ＤＭＦ等の溶媒の存在下、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１−メチルイミダゾール等の塩基の存在下または非存在下、diphenylchlorophosphate、塩化チオニル、塩化オキザリル等のアシル化試薬を加えることにより酸クロライドを生成させ、目的とする化合物に対応する置換基を有する化合物ｖｂを加え、−２０℃〜６０℃、好ましくは−１０℃〜４０℃で０．１時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１２時間反応させることにより、化合物ｖｃを得ることができる。
第二工程
化合物ｖｃに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、Ｏ−（２，４−ジニトロフェニル）ヒドロキシルアミンを加え、１０℃〜６０℃、好ましくは２０℃〜４０℃にて０．１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｖｄを得ることができる。
第三工程
化合物ｖｄのアセタール保護基の脱保護反応は、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green(John Wiley & Sons)等に記載の一般的な方法で行うことができる。その後、生成したアルデヒド基を分子内反応させることで、化合物ｖｅを得ることができる。
例えば、化合物ｖｄに、ＤＭＦ、トルエン、ＴＨＦ等の溶媒の存在下、酢酸および／またはパラトルエンスルホン酸を加え、１０℃〜８０℃、好ましくは３０℃〜６０℃にて０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間反応させることにより、化合物ｖｅを得ることができる。
第四工程
化合物ｖｅに、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒の存在下またはそれらの混合溶媒中、目的物に対応する化合物Ｒ７−Ｌ１および、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基を加え、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃にて０．１時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間反応させることにより、化合物ｖｆを得ることができる。
【０３４５】
以下に本発明の実施例および参考例、ならびに試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【０３４６】
実施例1
【化１０６】
2015145409.tif 000107
【０３４７】
第一工程
化合物1A (12.8 g, 89.4 mmol) とピリジン(8.50 g, 107 mmol) のジクロロメタン (90 mL) 溶液を1-3℃に冷却し、同温度を保ちながら benzyloxyacetyl chloride (19.8 g, 107 mmol) のジクロロメタン (90 mL) 溶液を 50分間かけて滴下した。反応液を同温度で30分間撹拌後、徐々に60分間かけて15℃に上げ、氷水を加えた。ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで1回、抽出した。合わせた抽出液を3回水洗し、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに n-ヘキサンで溶出し、次いでn-ヘキサン-酢酸エチル (1:1, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として 22.2 g の化合物1Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25(3H, t, J=7.2Hz), 2.90(3H,brs), 3.24(3H, brs), 4.15(2H, q, J=7.2Hz), 4.45(2H, s), 4.58(2H, s), 7.25-7.38(5H, m), 7.72(1H, s).
第二工程
1規定のリチウムヘキサメチルジシラザンTHF溶液(4.29 ml, 4.29 mmol)を−78℃に冷却し、同温度を保ちながら化合物1B (500 mg, 1.72 mmol) とシンナモイルクロリド (343.2 mg, 2.06 mmol) のTHF溶液 (4 ml) を3分間かけて滴下した。反応液を同温度で 25 分間撹拌後、2規定塩酸(10 ml)を加え、更に 10 分間室温で撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え有機層を分離し、水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。n-ヘキサン-酢酸エチル (1:1, v/v) で溶出する画分から固体として364.3 mg(収率56%)の化合物1Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.27 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 16.2), 7.26-7.48 (10H, m), 8.45 (1H, s).
第三工程
窒素気流下、化合物1Cと塩化ルテニウム(2.76 mg, 0.0133 mmol) のMeCN (5 ml)溶液に、室温下、過ヨウ素酸ナトリウム(625.8 mg, 2.93 mmol)と96% 硫酸 (287.4 mg, 2.93 mmol) の水溶液(8 ml)を10 分間かけて滴下した。反応液を同温度で5分間撹拌後、酢酸エチルを加え有機層を分離し、水層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。n-ヘキサン-酢酸エチル (1:1, v/v) で溶出する画分から油状物として303.2 mg (収率75%) の化合物1Dを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 6.9 Hz), 4.40 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.54 (2H, s), 7.37 (5H, s), 8.48 (1H, s), 9.85 (1H, s).
第四工程
化合物1D(1.00 g, 3.31 mmol)のMeCN (15 ml) 溶液に室温下、96% 硫酸 (421.7 mg, 4.30 mmol) と amidosululic acid (642.7 mg, 6.62 mmol) の水溶液 (10 ml) を加え撹拌し、同温度を保ちながら亜塩素酸ナトリウム (388.9 mg, 4.30 mmol) の水溶液 (10 ml) ５分間かけて滴下した。反応液を同温度で５分間撹拌後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに クロロホルムで溶出し、次いでクロロホルム-MeOH (7:3, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として 748.8 mg (収率71%) の化合物１Eを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:  1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.93 (1H, br s), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.61 (2H, s), 7.38-7.44 (10 H, m), 8.52 (1H, s).
第五工程
化合物１E (1.00 g, 3.14 mmol)のDMF (10 ml)溶液に室温下、WSC HCl(1.20 g, 6.28 mmol) とHOBt (551.6 mg, 4.08 mmol) を加え、同温度で90分間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、2-methoxyethanamine (236.0 mg, 3.14 mmol) のDMF (2 ml) 溶液を3分間かけて滴下した。反応液を同温度で1時間撹拌し、水を加え酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を3回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめにn-ヘキサン-酢酸エチル (1:1, v/v)で溶出し、次いでn-ヘキサン-酢酸エチル (1:9, v/v)で溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として 928.5 mg (収率79%) の化合物１Fを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.29 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.47-3.53 (2H, m), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.44 (2H, s), 7.36 (3H, m), 7.44-7.47 (2H, m), 8.07 (1H, br s), 8.54 (1H, s).
第六工程
化合物１F (500 mg, 1.33 mmol) と (S)-2-アミノ-3-フェニルプロパン-1-オール (604.2 mg, 4.0 mmol) のキシレン (2 ml) 溶液を120℃に加熱し、30分間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、溶媒を留去後、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに クロロホルムで溶出し、次いでクロロホルム-MeOH (9:1, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として 487 mg  (収率 72%) の化合物１G を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.24-2.34 (1H, m), 2.24-3.00 (1H, m), 3.03-3.16 (1H, m), 3.05 (3H, m), 3.25-3.32 (2H, m), 4.13-4.19 (1H, m), 4.17-4.30 (1H, m), 4.36-4.47 (1H, m), 4.51-4.54 (1H, m), 4.55 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.78 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.17-7.26 (4H, m), 7.28-7.35 (5H, m), 7.49 (1H, t, J = 5.4 Hz), 6.32 (1H, s).
第七工程
化合物１G (2.86 g, 5.63 mmol) と トリフェニルホスフィン (2.21 g, 8.45 mmol)のTHF (6ml) 溶液に室温下、DEAD 40 wt% トルエン溶液 (3.68 g, 8.45 mmol) を3分間かけて滴下した。反応液を同温度で30分間撹拌し、溶媒を留去後、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチル-MeOH (9:1, v/v) で溶出する画分から油状物として 1.37 g (収率 50%) の化合物１H を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.07 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.33 (3H, s), 3.57-3.80 (4H, m), 3.95 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 6.6 Hz), 4.01-4.14 (1H, m), 4.16-4.34 (2H, m), 5.24 (1H, d, J = 9.9 Hz), 5.51 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.01-7.03 (2H, m), 7.21-7.37 (5H, m), 7.41-7.58 (1H, m), 7.64-7.69 (2H, m).
第八工程
化合物１H (1.0 g, 2.04 mmol) のEtOH (6 ml) 溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液 (6 ml) を加え、室温下、30分間撹拌した。反応液を2規定塩酸で中和し、析出した固体を濾取し、乾燥すると、754 mg (収率 80%) の化合物１I を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.10 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.33 (3H, s), 3.57-3.69 (4H, m), 3.82-3.90 (1H, m), 3.95 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 13.8 Hz), 4.36 (1H, dd, J = 6.3 Hz, 7.5 Hz), 5.36 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.45 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.98-7.01 (2H, m), 7.28-7.39 (6H, m), 7.59 (2H, dd, J = 1.8 Hz, 8.1 Hz), 7.87 (1H, s).
第九工程
化合物１I (1.0 g, 2.16 mmol) をTHF (10 ml) に溶解し、10% Pd-C (200 mg) を加え、水素気流下、接触還元反応に付した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣をエーテルで洗浄し、512 mg (収率 64%) の化合物１ を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.24 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.36 (3H, s), 3.60-3.86 (5H, m), 4.14 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.47 (1H, s), 7.03-7.05 (2H, m), 7.30-7.35 (3H, m), 7.88 (1H, s), 12.68 (1H, s), 14.83 (1H, s).
【０３４８】
実施例2
【化１０７】
2015145409.tif 000108
【０３４９】
第一工程
(S)-tert-butyl 3-hydroxy-1,1-diphenylpropan-2-ylcarbamate (5.00 g, 15.3 mmol)にトリフルオロ酢酸 (40 ml)を加え、氷冷下1時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を留去した後、トルエンを加え、再び減圧留去することで、粗製の(S)-2-amino-3,3-diphenylpropan-1-olを得た。得られた(S)-2-amino-3,3-diphenylpropan-1-olに対し、化合物1F (5.73 g, 15.3 mmol)、トルエン (50 ml)、トリエチルアミン(6.4 ml, 45.8 mmol)を加え、90℃で1時間攪拌し、室温まで冷却した後、溶媒を留去した。得られた残渣にジクロロメタンを加え、2N塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離後、硫酸マグネシウムを加えた後、セライトろ過し、ろ液を留去することで、アメ状の化合物2A (9.12 g)を得た。
MS: m/z = 585.2 [M+H]+.
第二工程
化合物2A (8.60 g, 14.7 mmol)とトリフェニルフォスフィン (7.72 g, 29.4 mmol) をテトラヒドロフラン (90 ml)に溶解し、氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシラート 2.2M トルエン溶液 (10.0 ml, 22.0 mmol)を滴下した。氷冷下2時間、室温下18時間攪拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し精製を行い、泡状の化合物2B (3.88 g, 6.85 mmol)を得た。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 1.18 (3H, m), 3.11 (3H, s), 3.16 (1H, m), 3.28 (1H, m), 3.76 (1H, m), 3.97-4.13 (3H, m), 4.31 (1H, d, J = 11.3Hz), 5.08 (2H, s), 5.52 (1H, d, J = 12.0Hz), 7.18-7.25 (6H, m), 7.25-7.45 (6H, m), 7.55-7.66 (6H, m).
MS: m/z = 567.7 [M+H]+.
第三工程
化合物2B (3.4 g, 6.0 mmol)にエタノール (36 ml)、水 (12 ml)、2N 水酸化ナトリウム水溶液(4.5 ml, 9.0 mmol)を加え、室温下40分攪拌した後、エタノール (10 ml)、水 (10 ml)を加え、さらに30分間攪拌した。エタノールを留去し、酢酸エチル、水を加え、激しく攪拌した後、分離した。酢酸エチル層を2N 水酸化ナトリウムで3回洗浄し、水層をひとつに合わせた。水層に酢酸エチルを加え、2N塩酸を用いて中和し、激しく攪拌後、酢酸エチル層を分離した。酢酸エチル層に硫酸マグネシウムを加え、セライトろ過し、ろ液を留去した。得られた残渣をMeOHに溶解し留去することで、化合物2C (3.0 g, 5.64 mmol)の固体を得た。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 3.11 (3H, s), 3.16 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.75 (1H, m), 4.11 (1H, m), 4.36 (1H, d, J = 11.6Hz), 5.18 (2H, dd, J = 15.7Hz, 10.4Hz), 5.71 (1H, d, J = 11.6Hz), 7.08-7.20 (5H, m), 7.29-7.45 (6H, m), 7.55 (2H, d, J = 6.7Hz), 7.61 (2H, d, J = 7.5Hz), 7.98 (1H, s).
MS: m/z = 539.4 [M+H]+.
第四工程
化合物2C (1.50 g, 2.79 mmol)にメタノール(22 ml)、10%パラジウム炭素-50% wet (150 mg)を加え、水素雰囲気下、1時間攪拌した。酢酸エチル (44 ml)を加え、セライトろ過し、ろ液を留去した。得られた残渣をメタノール(20 ml)に溶解し、水(10 ml)を加え、メタノールを留去した。析出物を濾取、乾燥し、化合物2 (1.15 g, 2.56 mmol)を得た。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 3.15 (3H, s), 3.50-3.70 (5H, m), 4.19 (1H, dd, J = 13.8Hz, 3.1 Hz), 4.49 (1H, d, J = 11.6Hz), 5.78 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.10-7.27 (6H, m), 7.34 (1H, m), 7.46 (2H, t, J = 7.5Hz), 7.63 (2H, t, J = 7.7Hz), 7.94 (1H, s), 12.94 (1H, s), 15.08 (1H, s).
MS: m/z = 449.4 [M+H]+.
【０３５０】
実施例3
【化１０８】
2015145409.tif 000109
【０３５１】
実施例2に従い、化合物3を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 3.15 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.52-3.70 (4H, m), 3.70-3.80 (2H, m),4.10 (1H, d, J = 12.9Hz), 4.92 (1H, brs), 6.98 (1H, t, J = 7.4Hz), 7.03 (1H, brs), 7.08 (1H, t, 7.6Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.80 (1H, s), 10.94 (1H, brs), 15.38 (1H, brs).
MS: m/z = 412.4 [M+H]+.
【０３５２】
実施例4
【化１０９】
2015145409.tif 000110
【０３５３】
実施例2に従い、化合物4を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 3.13 (3H, s), 3.46-3.72 (5H, m), 4.16 (1H, d, J = 12.6Hz), 4.48 (1H, d, J = 10.9Hz), 5.77 (1H, d, J = 11.6Hz), 7.10-7.27 (6H, m), 7.32 (1H, m), 7.44 (2H, m), 7.61 (2H, m), 7.93 (1H, s), 15.04 (1H, s).
MS: m/z = 449.3 [M+H]+.
【０３５４】
実施例5
【化１１０】
2015145409.tif 000111
【０３５５】
実施例2に従い、化合物5を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 3.28 (3H, s), 3.52-3.68 (4H, m), 4.06 (1H, m), 4.25 (2H, m), 4.41 (1H, brs), 4.56 (1H, d, J = 13.6Hz), 4.82 (1H, d, J = 13.9Hz), 6.74 (2H, d, J = 7.6Hz), 6.92 (1H, t, J = 7.20Hz), 7.25 (2H, t, J = 7.8Hz), 8.58 (1H, s), 12.48 (1H, brs), 15.55 (1H, brs).
MS: m/z = 389.4 [M+H]+.
【０３５６】
実施例6
【化１１１】
2015145409.tif 000112
【０３５７】
実施例2に従い、化合物6を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 3.16 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.50-3.70 (4H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 4.10 (1H, d, J = 13.4Hz), 4.92 (1H, brs), 6.98 (1H, t, J = 7.1Hz), 7.03 (1H, brs), 7.08 (1H, t, J =7.3Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.8Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.81 (1H, s), 12.91 (1H, s), 15.36 (1H, s).
MS: m/z = 412.4 [M+H]+.
【０３５８】
実施例7
【化１１２】
2015145409.tif 000113
【０３５９】
実施例2に従い、化合物7を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 0.85-0.95 (2H, m), 1.05-1.25 (5H, m), 1.45-1.80 (8H, m), 3.28 (3H, s), 3.46 (1H, m), 3.58 (1H, m), 3.72 (1H, d, J = 13.9Hz), 3.93 (1H, m), 4.04 (1H, d, J = 13.1Hz), 4.88 (1H, s), 8.56 (1H, s), 12.80 (1H, s), 15.51 (1H, s).
MS: m/z = 379.3 [M+H]+.
【０３６０】
実施例8
【化１１３】
2015145409.tif 000114
【０３６１】
実施例2に従い、化合物8を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 2.07 (2H, m), 2.55 (1H, m), 2.74 (1H, m), 3.17 (1H, s), 3.23 (3H, s), 3.48-3.65 (4H, m), 3.79 (1H, d, J = 13.6Hz), 3.87 (1H, m), 4.09 (1H, d, J = 13.6Hz), 4.80 (1H, s), 7.10-7.29 (5H, m), 8.59 (1H, s), 12.77 (1H, s), 15.49 (1H, s).
MS: m/z = 387.3 [M+H]+.
【０３６２】
実施例9
【化１１４】
2015145409.tif 000115
【０３６３】
実施例2に従い、化合物9を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 2.80 (1H, dd, J = 14.5Hz, J2 = 8.5Hz), 2.93 (1H, dd, J = 14.4Hz, 5.6Hz), 3.21 (3H, s), 3.40-3.55 (4H, m), 3.77 (2H, s), 3.82 (1H, d, J = 13.1Hz), 3.88 (1H, m), 4.13 (1H, d, J = 13.6Hz), 4.85 (1H, s), 7.20-7.35 (5H, m), 8.61 (1H, s), 12.79 (1H, s), 15.43 (1H, s).
MS: m/z = 419.3 [M+H]+.
【０３６４】
実施例10
【化１１５】
2015145409.tif 000116
【０３６５】
実施例2に従い、化合物10を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 1.22 (3H, d, J = 6.2Hz), 3.29 (3H, s), 3.43 (1H, m), 3.58 (2H, m), 3.94 (1H, m), 4.12 (1H, brs), 4.41 (1H, d, J = 13.6Hz), 4.49 (1H, d, J =13.1 Hz), 8.59 (1H, s), 12.65 (1H, s), 15.53 (1H, s).
MS: m/z = 297.2 [M+H]+.
【０３６６】
実施例11
【化１１６】
2015145409.tif 000117
【０３６７】
実施例2に従い、化合物11を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 1.46 (4H, brs), 1.76-1.90 (2H, m), 2.22 (1H, brs), 3.27 (3H, s), 3.57 (1H, d, J = 5.3Hz), 4.07 (1H, m), 4.69 (1H, m), 8.47 (1H, s), 13.04 (1H, s), 15.52 (1H, s).
MS: m/z = 337.2 [M+H]+.
【０３６８】
実施例12
【化１１７】
2015145409.tif 000118
【０３６９】
第一工程
化合物12A (1.53 g, 5.80 mmol) をTHF (6 ml) と水 (6 ml) に溶解し、炭酸カリウム (2.41 g,17.4 mmol) を加えて攪拌しておき、0℃でbenzyl chloroformate (1.09 g, 6.38 mmol) を滴下した。0℃で10分攪拌した後、室温で2時間攪拌した。反応液を重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1規定塩酸と飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、無色ガム状物質として 2.32 g の化合物12Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.98 (1H, brs), 3.55 (1H, m), 3.75 (1H, m), 4.20 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.58 (1H, m), 4.83 (1H, brs), 5.07 (2H, s), 7.16-7.39 (15H, m).
第二工程
化合物12B (1.94 g, 5.37 mmol) とトリフェニルホスフィン (2.11 g, 8.05 mmol) とフタルイミド (948 mg, 6.44 mmol) をTHF (20 ml) に加え、diisopropyl azodicarboxylate (2.2M in toluene, 3.66 ml, 8.05 mmol) を室温で滴下した。室温で4時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン-酢酸エチル, 1:1, v/v) で精製し、無色固体として 2.39 g の化合物12Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.73 (2H, m), 4.05 (1H, d, J = 10.1Hz), 4.70 (1H, d, J = 9.6Hz), 4.77 (2H, d, J = 7.2 Hz) 5.02 (1H, m), 7.03-7.42 (15H, m), 7.68 (2H, dd, J = 5.7, 2.1 Hz), 7.78 (2H, dd, J = 5.7, 2.1Hz).
第三工程
化合物12C (2.39 g, 4.87 mmol) をTHF (20 ml) とメタノール (20 ml) に加え、hydrazine hydrate (4.88 g, 97.4 mmol) を加えて50℃で4時間攪拌した。白色沈殿物をろ過して除き、メタノールで洗った。ろ液を減圧留去した後、得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 99:1, v/v) で精製し、無色固体として 1.41 g の化合物12Dを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.63 (1H, dd, J = 13.2, 5.8 Hz), 2.86 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.07 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.53 (1H, m), 4.81 (1H, m), 5.00 (2H, d, 8.4Hz), 7.20-7.36 (10H, m).
第四工程
化合物12D (1.41 g, 3.91 mmol) をTHF (15 ml) に溶解し、室温でBoc2O (896 mg, 4.11 mmol)を加えた。1.5時間攪拌の後、溶媒を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン-酢酸エチル, 1:1, v/v) で精製し、無色固体として 1.77 g の化合物12Eを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.41 (9H, s), 3.23 (2H, brm), 3.97 (1H, d, J = 9.8 Hz), 4.58-4.80 (3H, m), 5.00 (2H, d, J = 9.8 Hz), 7.15-7.29 (10H, m).
第五工程
化合物12E (1.73 g, 3.76 mmol) とパラジウム‐活性炭素 (10%, wet, 200 mg) をメタノール (20ml) に加え、水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。セライトろ過した後、溶媒を減圧濃縮して無色オイル状物質12Fを1.01 g得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 2.82 (1H, m), 3.31 (1H, m), 3.73 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.98 (1H, s), 7.18-7.39 (10H, m).
第六工程
参考例１に示される方法で得られた、dimethyl 3-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2,5-dicarboxylate (974 mg, 3.06 mmol) と12F (999 mg,3.06 mmol) をトルエン (10 ml) に加え、110℃で5時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 98:2, v/v) で精製し、淡黄色固体として 1.51 g の化合物12Gを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (9H, s), 3.40 (1H, m), 3.53 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.91 (3H, s), 4.29 (1H, d, J = 11.3 Hz), 4.78 (1H, m), 4.82 (1H, m), 5.11 (1.9H, d, J = 7.5 Hz), 7.10-7.38 (10H, m), 8.27 (1H, s).
第七工程
化合物12G (1.45 g, 2.31 mmol) に4規定 HCl (酢酸エチル溶液, 20 ml) を加え、室温で1.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、飽和重曹水を加えて室温で1.5時間攪拌した。クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5, v/v) で精製し、無色固体として1.01 g の化合物12Hを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.40 (1H, dd, J = 13.6, 6.6 Hz), 3.78 (3H, s), 3.80 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.59 (1H, d, J = 11.0 Hz), 5.43 (2H, d, J = 10.2 Hz), 5.93 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.03-7.21 (5H, m), 7.37 (9H, m), 7.63 (2H, m).
第八工程
化合物12H (50 mg, 0.10 mmol) をDMF (1 ml) に溶解し、炭酸セシウム (165 mg, 0.50 mmol)を加えた。室温で30分攪拌した後、ヨードメタン (0.032 ml, 0.50 mmol) を加えて室温で3.5時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5, v/v) で精製し、無色固体として49 mg の化合物12Iを得た。
第九工程
化合物12I (49 mg, 0.096 mmol) をTHF (0.5 ml) とメタノール (0.5 ml) に溶解し、室温で2規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.24 ml, 0.48 mmol) を加えてそのまま1.5時間攪拌した。1規定塩酸を加えてから酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、無色固体として54 mg の化合物12Jを得た。
MS: m/z = 481 [M+H]+.
第十工程
第九工程で得られた化合物12Jにトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを3に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム‐メタノール‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として26 mg の化合物12を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.01 (3H, s), 3.26 (1H, t, J = 14.4 Hz), 4.23 (1H, dd, J = 13.5, 3.8 Hz), 4.57 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.78 (1H, d, J = 11.3 Hz), 7.16-7.70 (10H, m), 8.00 (1H, s), 13.00 (1H, s), 15.10 (1H, s).
MS: m/z = 405 [M+H]+.
【０３７０】
実施例13
【化１１８】
2015145409.tif 000119
【０３７１】
実施例12に従い、化合物13を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.43-3.65 (3H, m), 4.22 (1H, d, J = 10.6 Hz), 4.55 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.81 (1H, d, J = 10.1 Hz), 7.15-7.68 (10H, m), 7.97 (1H, s), 12.96 (1H, s), 15.07 (1H, s).
MS: m/z = 463 [M+H]+.
【０３７２】
実施例14
【化１１９】
2015145409.tif 000120
【０３７３】
実施例１2に従い、化合物14を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.17 Hz), 3.44-3.64 (3H, m), 4.15 (1H, dd, J = 13.7, 3.5 Hz), 4.45 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.79 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.08-7.63 (10H, m), 7.89 (1H, s), 13.01 (1H, s), 15.06 (1H, s).
MS: m/z = 419 [M+H]+.
【０３７４】
実施例15
【化１２０】
2015145409.tif 000121
【０３７５】
実施例１2に従い、化合物15を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.22 (1H, s), 3.47 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.17 (2H, m), 4.44 (2H, dd, J = 16.7, 3.0 Hz), 5.79 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.10-7.64 (10H, m), 7.98 (1H, s), 12.56 (1H, s), 15.05 (1H, brs).
【０３７６】
実施例16
【化１２１】
2015145409.tif 000122
【０３７７】
実施例１2に従い、化合物16を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.24 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.23 (1H, m), 4.25 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.40 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.92 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.79 (1H, m), 7.03-7.48 (10H, m), 7.93 (1H, s), 12.82 (1H, s), 15.06 (1H, s).
【０３７８】
実施例17
【化１２２】
2015145409.tif 000123
【０３７９】
実施例１2に従い、化合物17を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.23 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.22 (1H, m), 4.25 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.45 (1H, d, J = 14.9 Hz), 4.93 (1H, d, J = 15.3 Hz), 5.77 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.09-7.56 (10H, m), 7.92 (1H, s), 12.74 (1H, s), 15.06 (1H, s).
【０３８０】
実施例18
【化１２３】
2015145409.tif 000124
【０３８１】
実施例１2に従い、化合物18を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.63 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.44 (5H, m), 4.19 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.51 (1H, d, J = 11.8 Hz), 5.80 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.13-7.65 (10H, m), 7.93 (1H, s), 13.02 (1H, s).
MS: m/z = 463 [M+H]+.
【０３８２】
実施例19
【化１２４】
2015145409.tif 000125
【０３８３】
実施例１2に従い、化合物19を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.15 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 13.5, 3.4 Hz), 4.51 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.74 (1H, d, J = 11.1 Hz), 7.11-7.62 (10H, m), 7.93 (1H, s), 9.34 (1H, s), 12.97 (1H, s), 15.07 (1H, brs).
MS: m/z = 391 [M+H]+.
【０３８４】
実施例20
【化１２５】
2015145409.tif 000126
【０３８５】
実施例１2に従い、化合物20を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.26 (1H, m), 4.24 (1H, m), 4.27 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.41 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.87 (1H, d, J = 14.9 Hz), 5.75 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.09-7.77 (12H, m), 7.93 (1H, s), 8.52 (2H, m), 12.79 (1H, s), 15.07 (1H, brs).
MS: m/z = 482 [M+H]+.
【０３８６】
実施例21
【化１２６】
2015145409.tif 000127
【０３８７】
実施例１2に従い、化合物21を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.62 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.18 (1H, m), 3.75 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.25 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.58 (1H, m), 5.65 (1H, d, J = 11.3 Hz), 6.89-7.43 (10H, m), 7.67 (1H, s), 12.94 (1H, s).
MS: m/z = 433 [M+H]+.
【０３８８】
実施例22
【化１２７】
2015145409.tif 000128
【０３８９】
実施例１2に従い、化合物22を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07-1.70 (5H, m), 3.04-3.34 (5H, m), 3.82 (2H, dm), 4.18 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.42 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.81 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.11-7.59 (10H, m), 7.86 (1H, s), 12.96 (1H, s), 15.07 (1H, brs).
MS: m/z = 489 [M+H]+.
【０３９０】
実施例23
【化１２８】
2015145409.tif 000129
【０３９１】
実施例１2に従い、化合物23を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.01-0.79 (5H, m), 3.05 (1H, dd, J = 14.1, 7.5 Hz), 3.49-3.59 (2H, m), 4.16 (1H, dd, J = 14.0, 3.3 Hz), 4.50 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.82 (1H, d, J = 11.1 Hz), 7.11-7.62 (10H, m), 7.89 (1H, s), 12.99 (1H, s), 15.07 (1H, brs).
MS: m/z = 445 [M+H]+.
【０３９２】
実施例24
【化１２９】
2015145409.tif 000130
【０３９３】
実施例１2に従い、化合物24を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.23 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.16 (1H, dd, J = 13.2, 3.3 Hz), 4.19 (2H, d, J = 12.0 Hz), 4.38 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.84 (1H, d, J = 14.6 Hz), 5.72 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.08-7.33 (15H, m), 7.98 (1H, s), 12.88 (1H, s), 15.07 (1H, s).
MS: m/z = 481 [M+H]+.
【０３９４】
実施例25
【化１３０】
2015145409.tif 000131
【０３９５】
実施例１2に従い、化合物25を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.39 (3H, s), 3.37 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 14.4, 3.9 Hz), 4.40 (1H, dd, J = 11.7 Hz), 4.45 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.81 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.78 (1H, d, J = 12.0 Hz), 6.30 (1H, s), 7.09-7.42 (10H, m), 7.95 (1H, s), 12.65 (1H, s), 15.07 (1H, s).
MS: m/z = 486 [M+H]+.
【０３９６】
実施例26
【化１３１】
2015145409.tif 000132
【０３９７】
実施例１2に従い、化合物26を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.20-1.77 (6H, m), 3.11-3.61 (6H, m), 4.21 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.53 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.80 (1H, d, J = 11.8 Hz), 7.14-7.65 (10H, m), 7.95 (1H, s), 12.95 (1H, brs), 15.06 (1H, brs).
MS: m/z = 489 [M+H]+.
【０３９８】
実施例27
【化１３２】
2015145409.tif 000133
【０３９９】
実施例１2に従い、化合物27を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.36 (1H, m), 4.28 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.54 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.62 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.79 (1H, d, J = 15.4 Hz), 5.77 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.09-7.79 (13H, m), 7.98 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 4.6 Hz), 12.82 (1H, brs), 15.06 (1H, brs).
MS: m/z = 482 [M+H]+.
【０４００】
実施例28
【化１３３】
2015145409.tif 000134
【０４０１】
第一工程
化合物28A (3.20 g, 17.1 mmol) をTHF (20 ml) に加え、トリエチルアミン (2.60 ml, 18.8 mmol) を加えて室温で10分攪拌した。Boc2O (4.09 g, 18.8 mmol) を室温で加えた後、そのまま2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して無色固体として5.17 g の化合物28Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (9H, s), 2.77 (2H, m), 3.03-3.12 (1H, m), 3.38 (1H, m), 3.90-3.98 (1H, m), 4.93 (1H, brs), 7.20-7.35 (5H, m).
第二工程
化合物28B (4.29 g, 17.1 mmol) とトリフェニルホスフィン (5.37 g, 20.5 mmol) とフタルイミド (2.76 g, 18.8 mmol) をTHF (60 ml) に加え、diethyl azodicarboxylate (2.2M in toluene, 11.6 ml, 25.6 mmol) を室温で滴下した。室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン-酢酸エチル, 2:1, v/v) で精製し、無色固体として 6.13 g の化合物28Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30 (9H, s), 3.14 (1H, dd, J = 13.8, 6.2 Hz), 3.39 (2H, m), 3.87 (1H, m), 4.67 (1H, m), 4.81 (1H, brs), 7.16-7.19 (5H, m), 7.66 (2H, dd, J = 5.3, 3.1 Hz), 7.75 (2H, dd, J = 5.7, 3.0 Hz).
第三工程
化合物28C (1.00 g, 2.63 mmol) をTHF (7 ml) とメタノール (7 ml) に加え、hydrazine hydrate (2.63 g, 52.6 mmol) を加えて50℃で2時間攪拌した。白色沈殿物をろ過して除き、メタノールで洗った。ろ液を減圧留去した後、得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 99:1, v/v) で精製し、無色固体として 249 mg の化合物28Dを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.95 (2H, brs), 2.55-3.31 (5H, m), 5.06 (1H, brs), 7.18-7.33 (5H, m).
第四工程
dimethyl 3-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2,5-dicarboxylate (313 mg, 0.983 mmol) と28D (246 mg, 0.983 mmol) をトルエン (3 ml) に加え、100℃で2.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 98:2, v/v) で精製し、淡黄色ガム状物質として 320 mg の化合物28Eを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 3.07 (2H, m), 3.56 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.26 (1H, s), 4.86 (1H, s), 5.18 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.22 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.01 (2H, m), 7.24-7.38 (8H, m), 8.22 (1H, s).
MS: m/z = 551 [M+H]+.
第五工程
化合物28E (315 mg, 0.572 mmol) に4規定 HCl (酢酸エチル溶液, 5 ml) を加え、室温で30分攪拌した。溶媒を減圧留去した後、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5, v/v) で精製し、無色固体として210 mg の化合物28Fを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.07-3.15 (2H, m), 3.34 (1H, dd, J = 13.2, 6.0 Hz), 3.74 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.12 (1H, m), 5.27 (1H, d, J = 10.1 Hz), 5.47 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.76 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.04 (2H, m), 7.32 (6H, m), 7.62 (2H, dd, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.70 (1H, s).
MS: m/z = 419 [M+H]+.
第六工程
化合物28F (50 mg, 0.12 mmol) をDMF (1 ml) に溶解し、炭酸セシウム (195 mg, 0.597 mmol)を加えた。室温で30分攪拌した後、ヨードエタン (0.048 ml, 0.60 mmol) を加えて室温で3.5時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5, v/v) で精製し、無色固体として47 mg の化合物28Gを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.00-3.15 (2H, m), 3.28 (1H, dd, J = 13.6, 1.6 Hz), 3.48 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.88 (1H, dd, J = 13.3, 3.2 Hz), 4.15 (1H, m), 5.25 (1H, d, J = 9.9 Hz), 5.50 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.04 (2H, m), 7.29-7.38 (6H, m), 7.60 (1H, s), 7.68 (2H, m).
MS: m/z = 447 [M+H]+.
第七工程
化合物28G (47 mg, 0.11 mmol) をTHF (0.5 ml) とメタノール (0.5 ml) に溶解し、室温で2規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.26 ml, 0.53 mmol) を加えてそのまま1時間攪拌した。1規定塩酸を加えてから酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、無色固体として40 mg の化合物28Hを得た。
MS: m/z = 433 [M+H]+.
第八工程
第七工程で得られた化合物28Hにトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを3に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム‐メタノール‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として17 mg の化合物28を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.08 (2H, m), 3.51-3.63 (3H, m), 4.08 (1H, dd, J = 13.6, 3.9 Hz), 5.03 (1H, brs), 7.21 (5H, m), 8.07 (1H, s), 12.98 (1H, s), 15.07 (1H, brs).
MS: m/z = 343 [M+H]+.
【０４０２】
実施例29
【化１３４】
2015145409.tif 000135
【０４０３】
実施例28に従い、化合物29を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.96 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.46 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.06 (1H, dd, J = 13.6, 3.8 Hz), 4.64 (1H, d, J = 14.9 Hz), 4.89 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.98 (1H, m), 6.97 (2H, m), 7.10-7.37 (5H, m), 7.57 (1H, m), 8.12 (1H, s), 12.75 (1H, s), 15.07 (1H, brs).
【０４０４】
実施例30
【化１３５】
2015145409.tif 000136
【０４０５】
実施例28に従い、化合物30を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.99 (2H, dd, J = 7.5, 3.6 Hz), 3.48 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.09 (1H, dd, J = 13.4, 4.0 Hz), 4.73 (1H, d, J = 15.1 Hz), 4.92 (1H, d, J = 15.1 Hz), 4.99 (1H, m), 6.97 (2H, m), 7.18-7.29 (4H, m), 7.49 (1H, m), 7.61 (1H, m), 8.15 (1H, s), 12.69 (1H, s), 15.06 (1H, brs).
【０４０６】
実施例31
【化１３６】
2015145409.tif 000137
【０４０７】
実施例28に従い、化合物31を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.91 (2H, m), 3.45 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.02 (1H, dd, J = 13.6, 4.0 Hz), 4.57 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.91 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.93 (1H, m), 6.89 (2H, m), 7.18 (3H, m), 7.40 (5H, m), 8.16 (1H, s), 12.86 (1H, brs), 15.06 (1H, brs).
MS: m/z = 405 [M+H]+.
【０４０８】
実施例32
【化１３７】
2015145409.tif 000138
【０４０９】
実施例28に従い、化合物32を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.10 (2H, m), 3.39 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.84 (1H, dd, J = 13.6, 4.0 Hz), 4.94 (1H, m), 7.23 (5H, m), 8.19 (1H, s), 9.44 (1H, brs), 12.97 (1H, s), 15.06 (1H, brs).
MS: m/z = 315 [M+H]+.
【０４１０】
実施例33
【化１３８】
2015145409.tif 000139
【０４１１】
実施例28に従い、化合物33を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.09 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.10 (2H, m), 3.42-3.50 (2H, m), 3.71 (5H, m), 4.11 (1H, dd, J = 13.6, 3.8 Hz), 4.99 (1H, brs), 7.11-7.29 (5H, m), 7.99 (1H, s), 12.88 (1H, s), 15.06 (1H, brs).
MS: m/z = 387 [M+H]+.
【０４１２】
実施例34
【化１３９】
2015145409.tif 000140
【０４１３】
実施例28に従い、化合物34を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.21 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 13.6, 9.8 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 13.7, 5.8 Hz), 3.68 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 13.6, 3.7 Hz), 4.83 (1H, quin, J = 6.8 Hz), 5.07 (1H, brs), 7.19 (5H, m), 7.90 (1H, s), 13.09 (1H, s), 15.08 (1H, brs)..
MS: m/z = 357 [M+H]+.
【０４１４】
実施例35
【化１４０】
2015145409.tif 000141
【０４１５】
実施例28に従い、化合物35を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.07 (3H, s), 3.14 (2H, m), 3.49 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.08 (1H, dd, J = 13.7, 4.0 Hz), 4.99 (1H, m), 7.13-7.31 (5H, m), 8.18 (1H, s), 12.95 (1H, s), 15.06 (1H, brs).
MS: m/z = 329 [M+H]+.
【０４１６】
実施例36
【化１４１】
2015145409.tif 000142
【０４１７】
第一工程
化合物12H (460 mg, 0.930 mmol) をTHF (2.5 ml) とメタノール (2.5 ml) に溶解し、室温で2規定水酸化ナトリウム水溶液 (2.33 ml, 4.65 mmol) を加えてそのまま1.5時間攪拌した。1規定塩酸を加えてから酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、無色固体として405 mg の化合物36Aを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.45 (1H, ddd, J = 13.8, 6.9, 1.3 Hz), 3.80 (1H, dd, J = 13.5, 2.1 Hz), 4.35 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.77 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.46 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.52 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.11 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.94-6.98 (2H, m), 7.17 (3H, m), 7.31-7.46 (8H, m), 7.58 (3H, m).
第二工程
化合物36A (402 mg, 0.837 mmol) をジフェニルエーテル (5 ml) に加え、マイクロウェーブ照射下、245℃で1時間攪拌した。反応液をn-ヘキサンにあけ、析出した固体を濾取した。得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 99:1, v/v) で精製し、無色固体として 164 mg の化合物36Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.36 (1H, dd, J = 13.0, 7.0 Hz), 3.72 (1H, d, J = 11.1 Hz), 4.35 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.49 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.38 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.43 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.94 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.29 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.38 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.99 (2H, m), 7.17 (3H, m), 7.36 (8H, m), 7.60 (2H, m).
第三工程
化合物36B (40 mg, 0.092 mmol) をDMF (1 ml) に溶解し、炭酸セシウム (179 mg, 0.55 mmol)を加えた。室温で30分攪拌した後、ヨードメタン (0.029 ml, 0.46 mmol) を加えて室温で3.5時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5, v/v) で精製し、無色ガム状物質として44 mg の化合物36Cを得た。
第四工程
第三工程で得られた化合物36Cにトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として24 mg の化合物36を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.93 (3H, s), 3.17 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 13.6, 3.4 Hz), 4.47 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.52 (1H, dd, J = 9.3, 3.4 Hz), 5.99 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18 (4H, m), 7.30 (3H, m), 7.41 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.60 (2H, d, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 361 [M+H]+.
【０４１８】
実施例37
【化１４２】
2015145409.tif 000143
【０４１９】
実施例36に従い、化合物37を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.16 (2H, d, J = 13.3 Hz), 4.05 (1H, d, J = 10.5 Hz), 4.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.38 (1H, d, J = 14.9 Hz), 4.74 (1H, d, J = 14.5 Hz), 5.35 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.65 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.21 (15H, m).
MS: m/z = 437 [M+H]+.
【０４２０】
実施例38
【化１４３】
2015145409.tif 000144
【０４２１】
実施例36に従い、化合物38を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.57 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.21-3.31 (5H, m), 4.07 (1H, dd, J = 13.5, 3.7 Hz), 4.36 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.42 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.61 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.13-7.31 (6H, m), 7.40 (2H, t, J = 6.3 Hz), 7.57 (2H, d, J = 7.3 Hz), 12.31 (1H, brs).
MS: m/z = 419 [M+H]+.
【０４２２】
実施例39
【化１４４】
2015145409.tif 000145
【０４２３】
実施例36に従い、化合物39を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.12 (1H, dd, J = 13.6, 5.5 Hz), 3.87 (1H, d, J = 9.5 Hz), 4.44 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.45 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.83 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.14-7.31 (6H, m), 7.40 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.58 (2H, d, J = 7.5 Hz), 9.09 (1H, d, J = 5.2 Hz).
MS: m/z = 347 [M+H]+.
【０４２４】
実施例40
【化１４５】
2015145409.tif 000146
【０４２５】
実施例36に従い、化合物40を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.88-3.15 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.53-3.73 (5H, m), 3.99 (1H, dd, J = 13.27, 3.97 Hz), 4.56-4.60 (1H, m), 5.89 (1H, d, J = 7.32 Hz), 7.08-7.30 (6H, m).
【０４２６】
実施例41
【化１４６】
2015145409.tif 000147
【０４２７】
第一工程
実施例12に準じて合成された化合物41A (290 mg, 0.555 mmol) をジフェニルエーテル (5 ml) に加え、マイクロウェーブ照射下、245℃で1時間攪拌した。反応液をn-ヘキサンにあけ、析出した固体を濾取した。得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 99:1→97:3, v/v) で精製し、無色固体として 86 mg の化合物41Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.76 (3H, d, J = 6.7 Hz), 0.98 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.43-3.52 (2H, m), 3.62 (1H, dd, J = 13.6, 3.5 Hz), 4.22 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.52 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.86-4.95 (1H, m), 5.37 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.45 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.90 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.22 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.89 (2H, m), 7.15 (3H, m), 7.36 (8H, m), 7.67 (2H, m).
第二工程
第一工程で得られた化合物41Bにトリフルオロ酢酸 (2 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン−エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として45 mg の化合物41を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.82 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.05 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.90 (1H, dd, J = 13.6, 3.4 Hz), 4.39 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.77-4.86 (1H, m), 5.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.69 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.15-7.48 (8H, m), 7.63 (2H, d, J = 7.7 Hz) 12.51 (1H, Brs).
MS: m/z = 389 [M+H]+.
【０４２８】
実施例42
【化１４７】
2015145409.tif 000148
【０４２９】
実施例41に従い、化合物42を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.12 (3H, s), 3.51 (5H, m), 4.05 (1H, dd, J = 13.9, 3.5 Hz), 4.37 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.38 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.60 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.22 (6H, m), 7.40 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.56 (2H, d, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 405 [M+H]+.
【０４３０】
実施例43
【化１４８】
2015145409.tif 000149
【０４３１】
第一工程
化合物43A (2.00 g, 6.11 mmol) とトリフェニルホスフィン (2.40 g, 9.16 mmol) とフタルイミド (1.08 g, 7.33 mmol) をTHF (20 ml) に加え、diethyl azodicarboxylate (2.2M in toluene, 4.16 ml, 9.16 mmol) を室温で滴下した。室温で3時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン-酢酸エチル, 1:1, v/v) で精製し、無色固体として 2.39 g の化合物43Bを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00 (9H, s), 3.30 (1H, m), 3.61 (1H, dd, J = 13.4, 10.2 Hz), 4.15 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.75 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.25 (15H, m), 7.76-7.89 (4H, m).
第二工程
化合物43B (2.06 g, 4.51 mmol) をTHF (20 ml) とメタノール (20 ml) に加え、hydrazine hydrate (4.52 g, 90.2 mmol) を加えて60℃で5時間攪拌した。白色沈殿物をろ過して除き、メタノールで洗った。ろ液を減圧留去した後、得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 99:1, v/v) で精製し、n-ヘキサンを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として 1.25 g の化合物43Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (9H, s), 2.55 (1H, dd, J = 13.3, 6.0 Hz), 2.80 (1H, dd, J = 13.3, 3.5 Hz), 3.99 (1H, d, J = 10.1 Hz), 4.47 (2H, m), 7.13-7.33 (10H, m).
第三工程
dimethyl 3-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2,5-dicarboxylate (488 mg, 1.53 mmol) と43C (500 mg, 1.53 mmol) をトルエン (8 ml) に加え、110℃で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→96:4→94:6, v/v) で精製し、淡黄色ガム状物質として 667 mg の化合物43Dを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.28 (9H, s), 3.63 (3H, s), 3.80 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.02 (1H, dd, J = 14.5, 10.1 Hz), 4.21 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.47 (2H, m), 5.20 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.26 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.30 (15H, m), 8.05 (1H, s).
MS: m/z = 627 [M+H]+.
第四工程
化合物43D (664 mg, 1.06 mmol) に4規定 HCl (酢酸エチル溶液, 10 ml) を加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、THFと飽和重曹水を加えて2.5時間攪拌した。クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン−エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として458 mg の化合物43Eを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.86 (3H, m), 3.92 (3H, s), 4.41-4.48 (1H, m), 5.32 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.42 (1H, d, J = 10.1 Hz), 5.92 (1H, s), 7.21-7.39 (13H, m), 7.59 (2H, m), 7.89 (1H, s).
MS: m/z = 495 [M+H]+.
第五工程
化合物43E (50 mg, 0.10 mmol) をDMF (1 ml) に溶解し、炭酸セシウム (165 mg, 0.51 mmol)を加えた。室温で30分攪拌した後、ヨードメタン (0.025 ml, 0.40 mmol) を加えて室温で1時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→95:5, v/v) で精製し、無色固体として60 mg の化合物43Fを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.57 (3H, s), 3.75 (2H, d, J = 11.3 Hz), 3.93 (3H, s), 4.20-4.29 (2H, m), 5.25 (1H, d, J = 9.9 Hz), 5.57 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.15-7.41 (13H, m), 7.63 (1H, s), 7.72-7.76 (2H, m).
第六工程
第五工程で得られた化合物43FをTHF (0.5 ml) とメタノール (0.5 ml) に溶解し、室温で2規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.25 ml, 0.50 mmol) を加えてそのまま1時間攪拌した。1規定塩酸を加えてから酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、無色ガム状の化合物43Gを得た。
第七工程
第六工程で得られた化合物43Gにトリフルオロ酢酸 (2 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを3に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム−エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として27 mg の化合物43を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.53 (3H, s), 4.26 (1H, d, J = 10.9 Hz), 4.35 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 13.8, 3.5 Hz), 5.06 (1H, d, J = 10.9 Hz), 7.36 (10H,m), 8.36 (1H, s), 12.58 (1H, s), 15.62 (1H, s).
MS: m/z = 405 [M+H]+.
【０４３２】
実施例44
【化１４９】
2015145409.tif 000150
【０４３３】
実施例43に従い、化合物44を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.19 (2H, m), 4.42 (1H, dd, J = 13.3, 3.8 Hz), 4.90 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.17-7.41 (10H, m), 8.40 (1H, s), 9.66 (1H, s), 12.70 (1H, s), 15.60 (1H, s).
MS: m/z = 391 [M+H]+.
【０４３４】
実施例45
【化１５０】
2015145409.tif 000151
【０４３５】
実施例43に従い、化合物45を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.17-2.26 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.39 (2H, m), 3.58-3.67 (1H, m), 4.19 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.38 (2H, m), 4.95 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.20-7.44 (10H, m), 8.28 (1H, s), 12.40 (1H, s), 15.60 (1H, s).
MS: m/z = 449 [M+H]+.
【０４３６】
実施例46
【化１５１】
2015145409.tif 000152
【０４３７】
第一工程
実施例35で得られた化合物43E (289 mg, 0.584 mmol) をTHF (3 ml) とメタノール (3 ml) に溶解し、室温で2規定水酸化ナトリウム水溶液 (1.46 ml, 2.92 mmol) を加えてそのまま1.5時間攪拌した。1規定塩酸を加えてから酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、無色固体として342 mg の化合物46Aを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.72-4.04 (3H, m), 4.46 (1H, m), 5.39 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.44 (1H, d, J = 10.4 Hz), 6.04 (1H, brs), 7.19-7.60 (15H, m), 8.10 (1H, s).
第二工程
化合物46A (402 mg, 0.837 mmol) をジフェニルエーテル (5 ml) に加え、マイクロウェーブ照射下、245℃で1時間攪拌した。反応液をn-ヘキサンにあけ、析出した固体を濾取した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→95:5→92:8, v/v) で精製し、無色固体として 85 mg の化合物46Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.86 (3H,m), 4.45 (1H, m), 5.35 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.41 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.94 (1H, brs), 6.48 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.25-7.44 (13H, m), 7.62 (2H, m).
第三工程
化合物46B (39 mg, 0.089 mmol) をDMF (1 ml) に溶解し、炭酸セシウム (145 mg, 0.445 mmol)を加えた。室温で30分攪拌した後、1-bromo-2-methoxyethane (0.033 ml, 0.36 mmol) を加えて室温で3.5時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→95:5→92:8, v/v) で精製し、無色ガム状物質として66 mg の化合物46Cを得た。
第四工程
第三工程で得られた化合物46Cにトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として21 mg の化合物46を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.12-2.21 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.55-3.64 (3H, m), 3.81 (1H, d, J = 13.0 Hz), 3.99 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.22 (1H, dd, J = 13.3, 3.1 Hz), 4.86 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.11 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.18-7.45 (11H, m).
MS: m/z = 405 [M+H]+.
【０４３８】
実施例47
【化１５２】
2015145409.tif 000153
【０４３９】
実施例46に従い、化合物47を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.70 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.02 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.17 (1H, dd, J = 13.2, 3.6 Hz), 4.79 (1H, t, J = 3.4 Hz), 6.11 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18-7.44 (11H, m), 9.23 (1H, d, J = 4.3 Hz).
MS: m/z = 347 [M+H]+.
【０４４０】
実施例48
【化１５３】
2015145409.tif 000154
【０４４１】
第一工程
化合物41A (400 mg, 0.743 mmol) をDMF (5 ml) に溶解し、トリエチルアミン (0.21 ml, 1.5 mmol) とethyl chloroformate (0.143 ml, 1.49 mmol) を0℃で加え、そのまま20分攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム (70.2 mg, 1.86 mmol)を0℃で加え、室温で30分攪拌した。さらに水素化ホウ素ナトリウム (70.2 mg, 1.86 mmol)を0℃で加え、室温で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3, v/v) で精製し、化合物48Aとして無色固体 160 mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.19 (3H, s), 3.37-3.54 (3H, m), 3.65-3.73 (1H, m), 3.87 (1H, m), 4.06 (2H, d, J = 13.9 Hz), 4.31 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.39 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.77 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.36 (1H, d, J = 10.1 Hz), 5.41 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.65 (1H, brs), 7.00 (2H, m), 7.19 (3H, m), 7.33-7.49 (8H, m), 7.70 (2H, m).
第二工程
化合物48A (50 mg, 0.095 mmol) にトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として3.5 mg の化合物48を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.12 (3H, s), 3.51 (5H, m), 3.71 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.02 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.09 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.36 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.73 (1H, brs), 5.45 (1H, d, J = 12.5 Hz), 7.00 (1H, s), 7.15 (5H, m), 7.28 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.40 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.59 (2H, d, J = 7.6 Hz).
MS: m/z = 435 [M+H]+.
【０４４２】
実施例49
【化１５４】
2015145409.tif 000155
【０４４３】
第一工程
Dess-Martin Periodinane  （0.3M, 塩化メチレン溶液, 52.0 ml, 15.6 mmol） に化合物49A (2.97 g, 10.4 mmol) の塩化メチレン溶液 (20 ml) を0℃で滴下した。室温で3時間攪拌の後、1規定水酸化ナトリウム水溶液にあけ、エチルエーテルで抽出した。有機層を1規定水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、白色固体として化合物49Bを2.08 g得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.13 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.53 (1H, q, J = 6.7 Hz), 5.12 (2H, s), 5.28 (1H, brs), 7.26 (10H, m), 9.64 (1H, s).
第二工程
化合物49B (700 mg, 2.47 mmol) と2-aminoethanol (166 mg, 2.72 mmol) と硫酸ナトリウム (1.76 g, 12.4 mmol) をトルエン (20 ml) に加え、室温で1時間攪拌した。Boc2O (0.631 ml, 2.72 mmol) を室温で加え、そのまま18時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン-酢酸エチル, １:１, v/v) で精製し、無色ガム状物質として49Cを893 mg得た。
第三工程
化合物49C (890 mg, 2.09 mmol) とパラジウム‐活性炭素 (10%, wet, 200 mg) をエタノール (20ml) に加え、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。セライトろ過した後、溶媒を減圧濃縮して無色オイル状物質49Dを656 mg得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (9H, s), 2.65-2.86 (2H, m), 3.32 (2H, m), 3.80 (2H, m), 4.03-4.12 (1H, m), 4.86 (1H, brs), 7.22 (5H, m).
第四工程
dimethyl 3-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2,5-dicarboxylate (610 mg, 2.09 mmol) と49D (664 mg, 2.09 mmol) をトルエン (6 ml) に加え、100℃で4時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン-酢酸エチル, １:１, v/v) で精製し、淡黄色ガム状物質として 884 mg の化合物49Eを得た。
MS: m/z = 593 [M+H]+.
第五工程
化合物49E (860 mg, 1.45 mmol) に4規定 HCl (酢酸エチル溶液, 10 ml) を加えた。室温で30分攪拌した後、溶媒を減圧留去した。続いてトルエン (10 ml) と2-aminoethanol (0.175 ml, 2.90 mmol) を加え、80℃で30分攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 99:1→95:5→90:10, v/v) で精製し、無色ガム状物質の化合物49F 157 mgと黄色固体の化合物49G 217 mgを得た。
49F :1H-NMR (CDCl3) δ: 2.48 (1H, dd, J = 14.0, 11.4 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 14.1, 3.3 Hz), 3.69 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.83-3.95 (1H, m), 4.08 (1H, m), 4.29 (1H, m), 4.41 (1H, m), 5.34 (2H, m), 5.48 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.86 (2H, m), 7.20-7.39 (7H, m), 7.64 (2H, m)
49G: 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.70 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.73 (3H, s), 3.86 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.14 (2H, s), 4.98 (1H, t, J = 5.0 Hz), 5.06 (2H, s), 6.98 (1H, s), 7.35 (8H, m), 7.62 (2H, d, J = 7.1 Hz), 8.34 (1H, d, J = 0.8 Hz).
第六工程
化合物49G (214 mg, 0.465 mmol) をTHF (4 ml) とエタノール (2 ml) と塩化メチレン (2 ml)に溶解し、室温で2規定水酸化ナトリウム水溶液 (1.16 ml, 2.32 mmol) を加えてそのまま2.5時間攪拌した。1規定塩酸を加えてからクロロホルムで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、黄色固体として158 mg の化合物49Hを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.70 (2H, q, J = 5.2 Hz), 3.89 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.22 (2H, s), 4.97 (1H, t, J = 5.6 Hz), 5.12 (2H, s), 7.23-7.41 (9H, m), 7.60 (2H, m), 8.54 (1H, s).
第七工程
化合物49H (50.0 mg, 0.112 mmol) とパラジウム‐活性炭素 (10%, wet, 12 mg) をメタノール (1 ml) とDMF (3 ml) に加え、水素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。セライトろ過した後、溶媒を減圧濃縮し、クロロホルム‐メタノール‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として9.0 mg の化合物49を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.10 (2H, m), 3.51-3.69 (4H, m), 4.10 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.94 (2H, m), 7.11-7.26 (5H, m), 8.03 (1H, s), 12.94 (1H, brs), 15.30 (1H, brs).
MS: m/z = 359 [M+H]+.
【０４４４】
実施例50
【化１５５】
2015145409.tif 000156
【０４４５】
第一工程
化合物50A (1.00 g, 3.98 mmol) とトリフェニルホスフィン (1.15 g, 4.48 mmol) とN-methyl-2-nitrobenzenesulfonamide (860 mg, 3.98 mmol) をTHF (10 ml) に加え、diethyl azodicarboxylate (2.2M in toluene, 1.99 ml, 4.38 mmol) を室温で滴下した。室温で3時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン-酢酸エチル, 1:1, v/v) で精製し、無色ガム状物質として 710 mg の化合物50Bを得た。
第二工程
化合物50B (458 mg, 1.02 mmol) をアセトニトリルに溶解し、炭酸カリウム (422 mg, 3.06 mmol)とbenzenethiol (0.126 ml, 1.22 mmol) を加えて室温で5時間攪拌した。反応液を1規定水酸化ナトリウム水溶液にあけ、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5, v/v) で精製し、無色オイル状物質として147 mgの化合物50Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.36 (9H, s), 2.40 (3H, s), 2.51-2.89 (4H, m), 3.90 (1H, s), 4.69 (1H, s), 7.17-7.31 (5H, m).
第三工程
化合物50C (140 mg, 0.530 mmol) と3-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2-carboxylic acid (WO2006/116764, 119mg, 0.482 mmol) をTHF (3 ml) に加え、1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (111 mg, 0.578 mmol) と1-hydroxybenzotriazole (65.1 mg, 0.482 mmol) を加えて室温で18時間攪拌した。反応液を重曹水にあけ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3, v/v) で精製し、無色固体として 219 mg の化合物50Dを得た。
MS: m/z = 493 [M+H]+.
第四工程
化合物50D (216 mg, 0.439 mmol) に4規定 HCl (酢酸エチル溶液, 3 ml) を加えた。室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。続いてエタノール (4 ml) と飽和炭酸ナトリウム水溶液 (3 mll) を加え、60℃で2時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5, v/v) で精製し、淡黄色ガム状物質の化合物50E 108 mgを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.00 (2H, m), 3.13 (3H, s), 3.18 (1H, m), 3.88 (1H, dd, J = 13.5, 3.4 Hz), 4.00-4.07 (1H, m), 5.26 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.46 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.25 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.99-7.02 (2H, m), 7.28-7.37 (6H, m), 7.63-7.67 (2H, m).
第五工程
化合物50E (105 mg, 0.280 mmol) にトリフルオロ酢酸 (2 ml) を加えて、室温で30分攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン‐メタノール‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として29 mg の化合物50を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.99 (3H, s), 3.26-3.47 (3H, m), 4.07 (1H, d, J = 11.1 Hz), 4.80 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.11-7.29 (5H, m), 7.50 (1H, d, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 285 [M+H]+.
【０４４６】
実施例51
【化１５６】
2015145409.tif 000157
【０４４７】
第一工程
化合物1D(60 mg, 0.11 mmol)をトリフルオロ酢酸(1 ml)に溶解し、室温下1時間攪拌した。反応液を留去して得られた残渣をLC/MSにより精製し、化合物51 (43 mg, 0.09 mmol)を得た。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 1.17 (3H, t, J = 6.9Hz), 3.11 (3H, s), 3.48-3.58 (2H, m), 3.95-4.12 (3H, m), 4.40 (1H, d, J = 11.4Hz), 5.59 (1H, d, J = 11.4Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.3Hz), 7.17 (2H, t, J = 7.2Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.1Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.3Hz), 7.42 (2H, t, J = 7.2Hz), 7.60 (3H, m), 12.55 (1H, brs).
MS: m/z = 477.2 [M+H]+.
【０４４８】
実施例52
【化１５７】
2015145409.tif 000158
【０４４９】
第一工程
化合物１I (2.0 g, 4.32 mmol) のDMF (10 ml) 溶液に、室温下、WSC HCl (1.24 g, 6.49 mmol) とHOBt (876.9 mg, 6.49 mmol) を加え、同室度で1時間撹拌した。反応液にO,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (842.7 mg, 8.64 mmol) と、トリエチルアミン (2.19 g, 21.6 mmol) を加え、同温度で3時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を3回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに n-ヘキサン-酢酸エチル (7:3, v/v)で溶出し、次いで酢酸エチルのみで溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として543 mg (収率 25%) の化合物52Aを得た。
MS: m/z = 506 [M+H] +.
第二工程
化合物52A (543 mg, 1.07 mmol) のTHF (5 ml) 溶液を−78℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド 0.97M THF溶液 (1.66 ml, 1.61 mmol) を加え、−20℃まで2時間かけて昇温した。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに n-ヘキサン-酢酸エチル (7:3, v/v)で溶出し、次いで酢酸エチルのみで溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として256.8 mg (収率 52%) の化合物52Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.65 (3H, s), 3.08 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.12 (3H, s), 3.53-3.68 (4H, m), 3.79-3.95 (1H, m), 3.92 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 13.5 Hz), 4.10-4.16 (1H, m), 5.30 (1H, d, J = 10.2 hz), 5.45 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.99-7.02 (2H, m), 7.25-7.38 (6H, m), 7.49 (1H, s), 7.63-7.66 (2H, m).
第三工程
化合物52B (256 mg, 0.558 mmol) のジクロロメタン (4 ml) 溶液に、氷冷下、mＣＰＢＡ (144.3 mg, 0.836 mmol) を加え、室温で2時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を飽和重曹水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた油状物をエタノール (4 ml) に溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（1 mL）を加え、1時間還流した。溶媒を留去後、析出した固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、242 mg (収率 100%) の化合物52Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.09 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.32 (3H, s), 3.54 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.59-3.71 (2H, m), 3.76-3.85 (1H, m), 3.92 (1H, dd, J = 3.6 Hz, 13.5 Hz), 4.03 (1H, brt), 5.28 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.47 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.68 (1H, s), 7.00-7.04 (2H, m), 7.23-7.37 (6H, m), 7.64 (2H, d, J = 6.3 Hz).
第四工程
化合物52C (242 mg, 0.558 mmol) のTHF (3 ml) 溶液に10% Pd-C (50 mg) を加え、水素気流下、接触還元反応に付した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、60 mg (収率 31%) の化合物52を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.05 (2H, brs), 3.36 (3H, s), 3.58 (1H, d, J = 12 Hz), 3.66-3.68 (2H, m), 3.74-3.75 (2H, m), 4.11-4.19 (2H, m), 6.80 (1H, brs), 6.90-7.04 (2H, m), 7.30 (3H, brs).
【０４５０】
実施例53
【化１５８】
2015145409.tif 000159
【０４５１】
第一工程
化合物１I (1.0 mg, 2.23 mmol) のDMF (10 ml) 溶液に、氷冷下、トリエチルアミン (677 mg, 6.69 mmol) とクロロ炭酸エチル (729 mg, 6.69 mmol) を加え、室温で10分間撹拌した。反応液にメタンスルホンアミド (1.06 g, 11.15 mmol) と、DMAP (272.4 mg, 2.23 mmol) を加え、80℃で2時間加熱撹拌した。反応液に、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を3回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに クロロホルムのみで溶出し、次いでクロロホルム‐MeOH (9:1, v/v)で溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として535 mg (収率 46%) の化合物53Aを得た。
MS: m/z = 463 [M+H] +.
第二工程
化合物53A (535 mg, 0.991 mmol) のTHF (5 ml) 溶液に10% Pd-C (218 mg) を加え、水素気流下、接触還元反応に付した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、235 mg (収率 53%) の化合物53を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.99-3.17 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.53-3.76 (5H, m), 4.06 (1H, dd, J = 3.6 Hz, 13.8 Hz), 4.98 (1H, brs), 7.14 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.19-7.30 (3H, m), 8.07 (1H, s), 12.84 (1H, s), 13.24 (1H, s).
【０４５２】
実施例54
【化１５９】
2015145409.tif 000160
【０４５３】
第一工程
化合物１I (1.0 mg, 2.23 mmol) のDMF (10 ml) 溶液に、氷冷下、トリエチルアミン (677 mg, 6.69 mmol) とクロロ炭酸エチル (729 mg, 6.69 mmol) を加え、同温度で10分間撹拌した。反応液を、氷冷した水素化ホウ素ナトリウム (441 mg, 11.7 mmol) 水 (5 ml) 溶液に滴下し、同温度で2時間撹拌した。反応液に2規定塩酸を加え反応を停止し、2規定水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を3回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた粗生成物をジクロロメタン (5 ml) に溶解させた。
上記ジクロロメタン溶液に二酸化マンガン (2.1 g, 24.15 mmol) を加え、室温で6時間撹拌した。反応液をろ過し、溶媒を留去後、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチル-MeOH (９:１, v/v)で溶出し、目的の画分を濃縮すると188 mg (収率  19%) の化合物54Aを得た。
MS: m/z = 447 [M+H] +.
第二工程
化合物54A (188 mg, 0.422 mmol) をTHF (6 ml) に溶解し、室温下、28% アンモニア水とヨウ素 (117.7 mg, 0.464 mmol) を加え、同温度で2時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチル-MeOH (９:１, v/v)で溶出し、目的の画分を濃縮すると54.7 mg (収率  29%) の化合物54Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.05 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.33 (3H, s), 3.56-3.79 (5H, m), 3.99 (1H, dd, J = 3.6 Hz, 13.8 Hz), 4.08 (1H, brt), 5.33 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.46 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.83 (1H, s), 6.93-6.97 (2H, m), 7.25-7.37 (5H, m), 7.58-7.62 (2H, m).
第三工程
化合物54B (216 mg, 0.487 mmol) のトルエン (2 ml) 溶液に、アジ化ナトリウム (95 mg, 1.46 mmol) と、トリエチルアミン (201 mg, 1.46 mmol) を加え、室温で6時間撹拌した。反応液を2規定水酸化ナトリウム水溶液で2回抽出し、抽出液を2規定塩酸で中和し、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去すると、65 mg (収率 27%) の化合物54Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.08-3.21 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.55-3.70 (4H, m), 3.81-3.90 (1H, m), 3.96-4,01 (1H, m), 4.51 (1H, brt), 5.31 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.42 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.03-7.05 (2H, m), 7.18-7.37 (6H, m), 7.58-7.61 (2H, m), 8.33 (1H, s).
第四工程
化合物54C (500 mg, 1.03 mmol) のTHF (2 ml)-MeOH (2 ml) 溶液に10% Pd-C (100 mg) を加え、水素気流下、接触還元反応に付した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン (10 ml) に溶解させ、2規定水酸化ナトリウム水溶液で2回抽出した。抽出液を2規定塩酸で中和後、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、濾取して、55 mg (収率 14%) の化合物54を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.01-3.19 (2H, m), 3.28 (3H, s), 3.51-3.79 (5H, m), 4.09 (1H, dd, J = 3.9 Hz, 13.5 Hz), 4.95 (1H, brs), 7.13-7.26 (5H, m), 8.20 (1H, s), 12.23 (1H, s).
【０４５４】
実施例55
【化１６０】
2015145409.tif 000161
【０４５５】
第一工程
化合物1I  (500 mg, 1.08 mmol) のTHF (5 ml) 溶液に、室温下、トリメチルシリルジアゾメタン２Mへキサン溶液 (1ml, 2.0 mmol) を加え、50℃に加熱撹拌した。溶媒を留去後、得られた
油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。n-ヘキサン-酢酸エチル (1:１, v/v)で溶出し、目的の画分を濃縮すると115 mg (収率  22%) の化合物55Aを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:  3.06 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.31 (3H, s), 3.51-3.72 (5H, m), 3.81 (3H, s), 3.98 (1H, dd, J = 3.6 Hz), 13.5 Hz), 4.11 (1H, brt), 5.22 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.46 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.99-7.02 (2H, m), 7.26-7.37 (6H, m), 7.46 (1H, s), 7.65-7.69 (2H, m).
第二工程
化合物55A (210 mg, 0.441 mmol) をTHF (2 ml) に溶解し、10% Pd-C (85.7 mg) を加え、水素気流下、接触還元反応に付した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルエーテルで洗浄し、50 mg (収率 23%) の化合物55を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.37 (3H, s), 3.59-3.84 (5H, m), 4.23-4.32 (2H, m), 7.00 (2H, dd, J = 1.5 Hz, 6.9 Hz), 7.23-7.32 (3H, m), 7.39 (1H, s), 12.31 (1H, brs).
【０４５６】
実施例56
【化１６１】
2015145409.tif 000162
【０４５７】
第一工程
化合物2D (424 mg, 0.787 mmol) のDMF (5 mL) 溶液を氷冷し、トリエチルアミン (327 ul, 2.36 mmol) 続いてクロロギ酸エチル (150 ul, 1.57 mmol) を加えた。反応液を室温で10分間撹拌後、再び氷冷し、アジ化ナトリウム (154 mg, 2.36 moml) を加え、1時間攪拌した。反応液にジクロロメタン、水および少量のメタノールを加え、ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで1回、抽出した。合わせた抽出液を濃縮し、得られた残渣にメタノール (8 ml) を加え、50℃で3 時間攪拌後、溶媒を留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに n-ヘキサン-酢酸エチル (1:1, v/v) で溶出し、次いで酢酸エチルのみで溶出した。目的の画分を濃縮すると白色固体として 160 mg の化合物56Aを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.08-3.18 (4H, m), 3.35-3.49 (3H, m), 3.68 (3H, s), 3.98 (2H, dt, J = 23.1, 5.6 Hz), 4.32 (1H, d, J = 11.3 Hz), 4.59 (1H, d, J = 11.3 Hz), 5.37 (2H, dd, J = 12.0, 10.4 Hz), 6.98-7.70 (15H, m).
MS: m/z = 568.25 [M+H] +.
第二工程
化合物56A (160 mg, 0.102 mmol) を EtOH (10 mL) に溶解し、2N 水酸化ナトリウム水溶液 (14  ml) を加え、60℃で2時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残留物をジクロロメタン-水に分配した。ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタンで3回抽出した。溶媒を留去し、化合物56Bを得た。
1H- NMR (CDCl3) δ: 2.97-3.06 (1H, m), 3.15 (3H, s), 3.38-3.44 (3H, m), 3.71 (2H, s), 3.93-3.99 (2H, m), 4.35 (2H, dd, J = 19.3, 11.1 Hz), 5.37 (2H, dd, J = 31.6, 10.1 Hz), 6.04 (1H, s), 6.98 (2H, dd, J = 6.4, 2.9 Hz), 7.17 (4H, t, J = 3.3 Hz), 7.28-7.69 (12H, m).
MS: m/z = 509.23 [M+H] +.
第三工程
化合物56B (56 mg, 0.11 mmol) を TFA (3 mL) に溶解し、室温で1時間攪拌した。反応混合物をトルエン共沸し、得られた残渣をLCMS分取装置を用いて精製した。 溶出溶媒を留去し、残渣にイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。イソプロピルエーテルで洗浄、乾燥することにより、 7 mgの化合物56を得た。
MS: m/z = 420.07 [M+H]+.
【０４５８】
実施例57
【化１６２】
2015145409.tif 000163
【０４５９】
第一工程
化合物56B (25 mg, 0.049 mmol) の THF (1 mL) 溶液に氷冷下、トリエチルアミン (20 uL, 0.15 mmol) 続いて無水酢酸 (7.0 ul, 0.074 mmol)を加え、 室温で15 分間撹拌した。次いで 4-fluorobenzyl amine (330 mg, 1.75 mmol) を加え、7時間撹拌した。さらに、トリエチルアミン (20 uL, 0.15 mmol) 続いて無水酢酸 (7.0 ul, 0.074 mmol)を加え、終夜攪拌した。反応液に水、酢酸エチル、brineを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、ろ過、濃縮し、白色固体として18 mg の化合物57Aを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.05 (3H, s), 3.09-3.14 (4H, m), 3.41-3.45 (3H, m), 3.95-4.02 (2H, m), 4.31 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.59 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.36 (2H, s), 7.00 (2H, d, J = 4.0 Hz), 7.11-7.16 (3H, m), 7.36 (7H, tt, J = 14.5, 5.1 Hz), 7.62 (2H, t, J = 7.3 Hz), 8.02 (1H, s), 8.18 (1H, s).
MS: m/z = 552.20 [M+H]+.
第二工程
化合物57A (21 mg, 0.038 mmol) を TFA (3 mL) に溶解し、室温で3.5時間攪拌した。反応混合物をトルエン共沸し、得られた残渣にイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。イソプロピルエーテルで洗浄、乾燥することにより、 10 mgの化合物57を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.12 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.39-3.60 (4H, m), 3.76-3.86 (1H, m), 4.08 (1H, dd, J = 13.7, 3.7 Hz), 4.31 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 8.5, 4.3 Hz), 6.96-7.19 (4H, m), 7.30-7.44 (6H, m), 8.11 (1H, s).
MS: m/z =462.20 [M+H]+.
【０４６０】
実施例58
【化１６３】
2015145409.tif 000164
【０４６１】
実施例57に従い、化合物58を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.20 (3H, s), 3.41-3.54 (3H, m), 3.60-3.68 (2H, m), 3.73-3.85 (1H, m), 4.12 (1H, dt, J = 14.0, 3.5 Hz), 4.31 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.68 (1H, dd, J = 11.4, 2.6 Hz), 6.95-7.21 (5H, m), 7.39 (5H, dt, J = 26.9, 7.6 Hz), 7.94 (1H, s), 8.88 (1H, s).
MS: m/z =516.10 [M+H]+.
【０４６２】
実施例59
【化１６４】
2015145409.tif 000165
【０４６３】
実施例57に従い、化合物59を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.21 (3H, s), 3.43-3.63 (4H, m), 3.82 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.12 (1H, dd, J = 8.3, 4.2 Hz), 4.35 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.74 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.90-7.18 (5H, m), 7.34-7.60 (8H, m), 7.82 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.34 (1H, s), 8.89 (1H, s).
MS: m/z =523.21 [M+H]+.
【０４６４】
実施例60
【化１６５】
2015145409.tif 000166
【０４６５】
化合物56B (30 mg, 0.059 mmol) にギ酸 (1.0 mL, 26 mmol) 続いて37% ホルムアルデヒド溶液 (0.5mL, 6.7 mmol) を加え、100℃で7時間攪拌した。反応液をトルエン共沸し、DMSOを加え、不溶物をろ過した後、LCMS分取装置を用いて精製した。溶出溶媒を留去し、残渣にイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。イソプロピルエーテルで洗浄、乾燥することにより、 3 mgの化合物60を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.37 (6H, s), 3.18 (3H, s), 3.29-3.66 (4H, m), 3.82 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.06-4.15 (1H, m), 4.31 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.54 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.97 (1H, s), 7.01 (2H, dd, J = 6.4, 2.8 Hz), 7.17 (3H, t, J = 2.9 Hz), 7.32-7.45 (6H, m).
MS: m/z = 448.15 [M+H]+.
【０４６６】
実施例61
【化１６６】
2015145409.tif 000167
【０４６７】
第一工程
化合物56B (50 mg, 0.098 mmol) をTHF (1 mL) に溶解し、Boc2O (0.068 mL, 0.29 mmol) 続いて DMAP (6.0 mg, 0.049 mmol) を加え、室温で5時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、ろ過、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。目的の画分を濃縮すると、無色透明オイルとして20 mg の化合物61Aを得た。
MS: m/z = 610.50 [M+H]+.
第二工程
化合物61A (20mg, 0.033 mmol) を DMF (1 mL) に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム (2.6 mg, 0.066 mmol) を加え、10分間攪拌した後、ヨウ化メチル (4.1 uL, 0.066 mmol) を加え、室温で1.5時間攪拌した。氷水、酢酸エチル、brineを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、ろ過、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。目的の画分を濃縮すると、白色固体として13 mg の化合物61Bを得た。
MS: m/z = 624.25 [M+H]+.
第三工程
化合物61B (13 mg, 0.021 mmol) を TFA (3 mL) に溶解し、室温で3時間攪拌した。反応混合物をトルエン共沸し、得られた残渣をLCMS分取装置を用いて精製した。 溶出溶媒を留去し、残渣にイソプロピルエーテル-ヘキサンを加え、析出した固体を濾取した。イソプロピルエーテルで洗浄、乾燥することにより、 7.5 mgの化合物61を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.46-3.70 (4H, m), 4.23 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.58-4.60 (1H, br m), 5.41-5.44 (1H, br m), 6.28 (1H, br s), 6.99 (2H, br s), 7.13 (3H, br s), 7.31-7.46 (6H, m).
MS: m/z = 434.10 [M+H]+.
【０４６８】
実施例62
【化１６７】
2015145409.tif 000168
【０４６９】
第一工程
化合物2D (112 mg, 0.208 mmol) をDMF (2 mL) に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン (0.144 ml, 1.04 mmol) 続いてクロロギ酸エチル (0.040 mL, 0.42 mmol)を加え、室温で10分攪拌した後、N,O-ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩 (41 mg, 0.42 mmol)続いてDMAP (3 mg, 0.02 mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、ろ過、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。目的の画分を濃縮すると、黄色オイルとして127 mgの粗精製物62Aを得た。
MS: m/z = 582.20 [M+H]+.
第二工程
化合物62A (137 mg, 0.236 mmol) をTHF (8 mL) に溶解し、窒素気流下、-78℃でメチルマグネシウムブロミドの 2M THF溶液 (0.444 ml, 0.471 mmol)を加え、-50℃まで昇温しながら30分攪拌した。反応液に1M 塩酸 (4 ml) を加え、0℃で20分攪拌した後、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、有機層に硫酸ナトリウムを加え、ろ過、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。目的の画分を濃縮すると、黄色オイルとして67 mg の化合物62Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.55 (3H, s), 3.01-3.14 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.37-3.54 (3H, m), 3.91-4.07 (2H, m), 4.28 (1H, d, J = 11.3 Hz), 4.50-4.60 (1H, m), 5.42 (2H, d, J = 1.2 Hz), 6.97-6.99 (2H, m), 7.14-7.17 (4H, m), 7.31-7.45 (8H, m), 7.65 (2H, d, J = 6.5 Hz).
MS: m/z = 537.20 [M+H]+.
第三工程
化合物62B (67 mg, 0.13 mmol) をジクロロメタン (4 mL) に溶解し、窒素気流下、0℃でmCPBA (32 mg, 0.19 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液を氷冷し、チオ硫酸ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、有機層に硫酸ナトリウムを加え、ろ過、溶媒を留去することにより、64 mg の化合物62Cを得た。
MS: m/z = 553.23 [M+H]+.
第四工程
化合物62C (64 mg, 0.12 mmol) をエタノール (8 mL) に溶解し、4時間加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。目的の画分を濃縮すると、42 mg の化合物62Dを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.93-3.09 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.33-3.53 (4H, m), 3.90-4.07 (2H, m), 4.29-4.47 (2H, m), 5.41 (2H, q, J = 10.4 Hz), 6.34 (1H, s), 6.95-6.99 (2H, m), 7.12-7.21 (4H, m), 7.33-7.42 (8H, m), 7.64 (2H, d, J = 6.9 Hz).
MS: m/z = 511.21 [M+H]+.
第五工程
化合物62D (41 mg, 0.080 mmol) をDMF (1 mL) に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム (6.4 mg, 0.16 mmol)を加え、10分攪拌した後、ヨウ化メチル (0.010 ml, 0.16 mmol) を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液に氷水、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、ろ過、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。目的の画分を濃縮すると、白色固体として41 mg の化合物62Eを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.99-3.09 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.25 (3H, s), 3.32-3.38 (1H, m), 3.42-3.50 (2H, m), 3.94-4.03 (2H, m), 4.28 (1H, d, J = 11.3 Hz), 4.43 (1H, br s), 5.40 (2H, dd, J = 28.3, 10.2 Hz), 6.01 (1H, s), 6.90-7.19 (5H, m), 7.28-7.44 (8H, m), 7.66 (2H, d, J = 6.4 Hz).
MS: m/z = 525.21 [M+H]+.
第六工程
化合物62E (40 mg, 0.076 mmol) を TFA (3 mL) に溶解し、室温で30分攪拌した。反応混合物をトルエン共沸し、得られた残渣をLCMS分取装置を用いて精製した。 溶出溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル-イソプロピルエーテル-ヘキサンを加え、析出した固体を濾取した。イソプロピルエーテルで洗浄、乾燥することにより、 桃色固体として7.1 mgの化合物62を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.17 (3H, s), 3.22 (3H, s), 3.40-3.53 (4H, m), 3.63-3.71 (1H, m), 4.24 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.60 (1H, d, J = 11.2 Hz), 6.08 (1H, d, J = 11.7 Hz), 6.96-6.99 (2H, br m), 7.13-7.17 (3H, m), 7.30-7.43 (5H, m).
MS: m/z = 435.15 [M+H]+.
【０４７０】
実施例63
【化１６８】
2015145409.tif 000169
【０４７１】
第一工程
化合物2D (164 mg, 0.304 mmol) をジフェニルエーテル (1 mL) に溶解し、マイクロウェーブ装置を用いて、245℃で1時間攪拌した後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。目的の画分を濃縮すると、茶色固体として72 mgの化合物63Aを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.92-3.01 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.32-3.50 (3H, m), 3.90-4.46 (4H, m), 5.42 (2H, dd, J = 26.1, 10.3 Hz), 5.94 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.28 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.96-6.99 (2H, m), 7.15-7.19 (3H, m), 7.28-7.44 (8H, m), 7.62-7.65 (2H, m).
MS: m/z = 495.21 [M+H]+.
第二工程
化合物63A (21 mg, 0.042 mmol) のジクロロメタン (4 mL) 溶液にNBS (11 mg, 0.062 mmol)を加え、1時間加熱還流した。反応液を放冷した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。目的の画分を濃縮すると、白色固体として26 mg の化合物63Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.01-3.09 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.35-3.53 (3H, m), 3.92-4.47 (4H, m), 5.41 (2H, dd, J = 32.6, 10.0 Hz), 6.72 (1H, s), 6.97-7.00 (2H, br m), 7.20-7.22 (3H, m), 7.30-7.46 (8H, m), 7.66-7.70 (2H, m).
MS: m/z = 573.20 [M+H]+.
第三工程
化合物63B (10 mg, 0.017 mmol) を TFA (3 mL) に溶解し、室温で50分攪拌した。反応混合物をトルエン共沸し、得られた残渣にイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。イソプロピルエーテルで洗浄、乾燥することにより、 橙色固体として1.4 mgの化合物63を得た。
MS: m/z = 483.15 [M+H]+.
【０４７２】
実施例64
【化１６９】
2015145409.tif 000170
【０４７３】
第一工程
化合物63B (20 mg, 0.035 mmol) のDMF溶液 (2 mL) に、ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル (36 mg, 0.19 mmol) 続いて炭酸カリウム (29 mg, 0.21 mmol)を加えた後、窒素雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (24 mg, 0.021 mmol) を加え、110℃で8.5時間攪拌した。反応液を濃縮した後、酢酸エチル、メタノールを加え、不溶物を除去した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。目的の画分を濃縮すると、白色固体として18 mgの化合物64Aを得た。
MS: m/z = 561.30 [M+H]+.
第二工程
化合物64A (14 mg, 0.025 mmol) を TFA (2 mL) に溶解し、室温で30分攪拌した。反応混合物をトルエン共沸し、得られた残渣をLCMS分取装置を用いて精製した。 溶出溶媒を留去し、残渣にイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。イソプロピルエーテルで洗浄、乾燥することにより、 橙色固体として1.1 mgの化合物64を得た。
MS: m/z = 471.20 [M+H]+.
【０４７４】
実施例65
【化１７０】
2015145409.tif 000171
【０４７５】
第一工程
化合物65A (WO2006/088173, 20.0 g, 69.6 mmol) のTHF (1.1 L) 溶液を水浴上で25℃に保ち、亜塩素酸ナトリウム  (25.2 g, 278 mmol)、  アミド硫酸 (27.0 g, 278 mmol) の水 (378 mL)  溶液を、30分間かけて滴下した。反応液を同温度で1時間撹拌後、減圧濃縮した。残渣に、氷水 (100 mL）、 ジエチルエーテル (100 mL)  を加え、析出した固体を濾過した。得られた粗精製物を、水およびジエチルエーテルで洗浄し、白色固体として 20.3 g の化合物65Bを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.74 (3H, s), 5.11 (2H, s), 7.31-7.38 (3H,m), 7.48 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.11 (1H, s), 12.07(1H, brs).
第二工程
化合物65B (2.0 g, 6.59 mmol) を DMF (340 mL) に溶解し、HATU (2.76 g, 7.25 mmol)、メチルアミン (2 mol/L THF溶液, 3.63mL, 7.25mmol)、トリエチルアミン (9.89 mmol)を加えて室温で 5時間攪拌した。反応液を酢酸エチル-水に分配した。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで1回抽出した。合わせた抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、白色固体として、1.66 gの化合物65Cの粗精製物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.38 (3H, brs), 3.75 (3H, s), 5.37 (2H, s), 7.34-7.44 (5H,m), 8.10 (1H, s), 8.38 (1H, s), 11.84(1H, brs).
第三工程
化合物65C (1.2g, 3.79 mmol) の DMF (20 mL) 溶液に、炭酸カリウム (1.04 g, 7.59 mmol)、O-(2,4-dinitrophenyl)hydroxylamine  (831mg, 4.17 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄することにより、1.0 gの化合物 65Dの粗精製物を得た。
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 3.74 (3H,s), 3.83 (3H, brs), 5.05 (2H, s), 6.46 (2H, brs), 7.31-7.38 (5H, m), 8.20 (1H, s), 8.52 (1H, brs).
第四工程
化合物65D (1.0 g, 3.02 mmol) の DMF (10 mL) 溶液に室温下、パラホルムアルデヒド (109 mg, 3.62 mmol)、酢酸 (0.017 ml, 0.302 mmol) を加え、 105℃で2時間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、炭酸セシウム (3.44 g, 10.6 mmol)  を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル-水に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥した。溶媒を留去し、120 mg  の化合物65E  を得た。
MS: m/z = 344 [M+H]+.
第五工程
化合物65E  (17.0 mg, 0.05 mmol) の DMF (1 mL) 溶液に 炭酸セシウム (81.4 mg, 0.25 mmol) 、 メチルアミン (2 mol/L THF溶液, 0.125 ml, 0.25 mmol)を加え、室温で5 時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液をLCMSで分取精製し、化合物65Fを得た。
MS: m/z = 358 [M+H]+.
第六工程
化合物65Fの DMF (0.5 mL) 溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液 (0.2 mL) を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液にイオン交換樹脂DOWEX (50W-X8) を加え、濾過し、DMFで洗浄した。濾液を濃縮後、トリフルオロ酢酸 (0.5 mL) を加え、80℃で4時間攪拌した。反応液を濃縮後、水、クロロホルムを加えて有機層を分離した。有機層を濃縮後、ＬＣＭＳで分取精製し、6.47 mg の化合物65を得た。
MS: m/z = 254 [M+H]+.
【０４７６】
実施例65に従い、以下の化合物を同様の手法により合成した。
【０４７７】
【表１】
2015145409.tif 000172
【０４７８】
【表２】
2015145409.tif 000173
【０４７９】
【表３】
2015145409.tif 000174
【０４８０】
【表４】
2015145409.tif 000175
【０４８１】
【表５】
2015145409.tif 000176
【０４８２】
実施例93
【化１７１】
2015145409.tif 000177
【０４８３】
実施例65に従い、化合物93を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.34 (3H, s), 3.57-3.68 (2H, m), 3.73 (2H, br s), 4.18 (2H, s), 4.75 (2H, br s), 7.06-7.12 (2H, m), 7.21-7.24 (2H, m), 8.10 (1H, s), 11.96 (1H, br s), 14.52 (1H, brs).
【０４８４】
実施例94
【化１７２】
2015145409.tif 000178
【０４８５】
第一工程
化合物94A（WO2007/049675）を用い、実施例65第五工程と同様の手法により化合物94Bを合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.00-3.09 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.44 (2H, dd, J = 7.55, 2.82 Hz), 4.02-4.08 (1H, m), 4.44-4.59 (3H, m), 4.86 (1H, d, J = 13.57 Hz), 5.25 (1H, s), 5.36 (2H, dd, J = 14.87, 9.99 Hz), 6.74-6.84 (2H, m), 7.09-7.60 (16H, m), 7.90 (1H, s), 10.07 (1H, t, J = 5.87 Hz).
第二工程
化合物94B (1.1 g, 1.655 mmol) のMeCN (20 ml) 溶液にDMAP (202 mg, 1.655 mmol)及びBoc2O (20 ml, 86 mmol)を窒素気流下室温で加え、５時間、加熱還流した。更に、Boc2O (20 ml, 86 mmol) を加え、５時間、加熱還流した。減圧濃縮後、その残渣に、エタノール(20.00 ml)及び 水酸化ナトリウ水溶液 (４０%, 25 ml) を加え、５時間、室温で攪拌した。反応混合物に酢酸エチル−水を加え、水層を酸性とした。酢酸エチル(2 x 200 mL)で抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで、乾燥後、溶媒を減圧留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH 20:1）により精製し、化合物94Cを得た。（750 mg、63%）
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.13 (3H, s), 3.25-3.34 (3H, m), 3.79 (1H, d, J = 13.73 Hz), 4.42 (1H, d, J = 14.03 Hz), 5.11-5.27 (3H, m), 5.48 (1H, s), 7.18-7.21 (5H, m), 7.33-7.49 (6H, m), 7.56-7.58 (2H, m), 7.74 (2H, d, J = 7.32 Hz), 8.01 (1H, s).
第三工程
化合物94Cを用いて、実施例12第十工程と同様の手法により化合物94を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.13 (3H, s), 3.41-3.56 (4H, m), 4.50 (1H, d, J = 13.57 Hz), 5.21 (1H, d, J = 13.42 Hz), 5.58 (1H, s), 7.16-7.50 (8H, m), 7.72 (2H, d, J = 7.32 Hz), 7.93 (1H, s), 12.12 (1H, s).
【０４８６】
実施例95
【化１７３】
2015145409.tif 000179
【０４８７】
第一工程
化合物95A (WO2006/116764, 1g, 4.06 mmol) を28% アンモニア水に溶解させ、室温下、12時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣を2規定塩酸で中和し、析出した固体を酢酸エチルに懸濁させ、濾取、乾燥すると、1.14 g (収率 100%)の化合物95B を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 5.14 (2H, s), 7.31 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.34-7.41 (3H, m), 7.45-7.51 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 6.6 Hz).
第二工程
上記化合物95B (3.00 g, 10.65 mmol) のDMF (10 ml) 溶液に、室温下、WSC HCｌ (3.06 g, 15.98 mmol) と、HOBｔ (1.58 g, 11.7 mmol) を加え10分間撹拌し、メチルアミン 33wt.% エタノール溶液 (1.50 g, 15.98 mmol) を滴下した。反応液を同温度で2時間撹拌後、水を加え、クロロホルムで5回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去後、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチル-MeOH (6:4, v/v) で溶出する画分から固体として 2.62 g (収率 95%) の化合物95Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.77 (3H, d, J = 4.8 Hz), 5.49 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.25-7.43 (5H, m) ,7.48 (1H, t, J = 6.0 Hz), 8.23 (1H, brs), 9.77 (1H, brs).
第三工程
上記化合物95C (2.62 g, 10.14 mmol) のDMF (10 ml) 溶液に室温下、炭酸カリウム (4.20 g, 30.42 mmol)を懸濁させ5分間撹拌後、O-(2,4-dinitrophenyl)hydroxylamine (3.03 g, 15.21 mmol)を加え、同温度で3時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで5回抽出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチル-MeOH (6:4, v/v) で溶出する画分から固体として 1.41 g (収率 51%) の化合物95Dを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.62 (3H, d, J = 5.1 Hz), 5.06 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.18 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25-7.36 (5H, m), 5.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, q, J = 5.1 Hz).
第四工程
上記化合物95D (1.0 g, 3.66 mmol)のトルエン (10 ml) 溶液にパラホルムアルデヒド (109.9 mg, 3.66 mmol) と、酢酸 (22 mg, 0.37 mmol) を加え、100 ℃で40分間加熱撹拌した。冷却後、溶媒を留去し、残留物を精製することなくDMF (10 ml) に溶解し、氷冷下、炭酸セシウム (3.58 g, 10.98 mmol) を加え、10分間撹拌した。反応液へベンゾヒドリルブロミド (1.36 g, 5.49 mmol) を加え、室温下3時間撹拌後、水を加え酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を3回水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチル-MeOH (9:1, v/v) で溶出する画分から固体として 1.26 g (収率 71%) の化合物95Eを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.91 (3H, s), 4.26 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.77 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.12 (1H, s), 5.42 ( 1H, J = 13.2 Hz), 5.45 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.82 (1H, J = 7.5 Hz), 6.71 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.10-7.23 (5H, m), 7.27-7.46 (6H, m), 7.52 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.60-7.64 (2H, m).
第五工程
上記化合物95E (100 mg, 0.221 mmol) をトリフルオロ酢酸 (2 ml) に溶解させ、室温下1時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン(2 ml) に溶解させ、飽和重曹水で中和した。得られた溶液をクエン酸水溶液で酸性にして、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで1回抽出し、合わせた有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、50 mg (収率63%) の化合物95を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.95 (3H, s), 4.36 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.95 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.22 (1H, s), 5.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.21 (5H, br s), 7.33-7.47 (4H, m), 7.55 (2H, d, J = 6.6 Hz).
【０４８８】
実施例95に従い、以下の化合物を同様の手法により合成した。
実施例96
【化１７４】
2015145409.tif 000180
【０４８９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.12-3.18 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.38-3.52 (2H, m), 3.81 (1H, ddd, J = 3.3 Hz, 4.2 Hz, 14.1 Hz), 4.52 ( 1H, d, J = 13.2 Hz), 5.00 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.28 (1H, s), 5.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.14-7.21 (5H, m), 7.32-7.46 (3H, m), 7.53 (2H, d, J = 7.5 Hz).
【０４９０】
実施例97
【化１７５】
2015145409.tif 000181
【０４９１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.99-3.06 (0.54H, m), 3.18-3.23 (3.9H, m), 3.42-3.54 (2.5H, m), 3.86-3.91 (0.42H, m), 4.03-4.08 (0.58H, m), 4.37 (0.58H, d, J = 13.5 Hz), 4.54 (0.42H, d, J = 13.8 Hz), 4.98 (0.58H, d, J = 13.5 Hz), 5.08 (0.42H, d, J = 13.8 Hz), 5.36 (0.58H, s), 5.43 (0.42H, s), 5.70-5.77 (1H, m), 6.77 (0.42H, d, J = 7.5 Hz), 6.94 (0.58H, d, J = 7.8 Hz), 7.08-7.53 (6H, m), 7.60-7.78 (2H, m), 8.55 (0.58H, d, J = 4.2 Hz), 8.72 (0.42H, d, J = 3.9 Hz).
【０４９２】
実施例98
【化１７６】
2015145409.tif 000182
【０４９３】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.930 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.09 (3H, d, J = 6.9 Hz), 4.58 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.79 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.83-4.90 (1H, m), 5.20 (1H, s), 5.67 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.66 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.07-7.09 (2H, m), 7.13-7.19 (3H, m), 7.34-7.46 (3H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.5 Hz).
【０４９４】
実施例99
【化１７７】
2015145409.tif 000183
【０４９５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.30 (3H, s), 3.49 (1H, brs), 3.54-3.56 (2H, m), 3.73 (1H, brs), 4.11 (2H, brs), 4.25 (1H, brs), 4.78 (1H, brs), 6.00 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.33 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.19-7.24 (3H, m), 7.34-7.37 (2H, m), 7.38-7.48 (4H, m).
【０４９６】
実施例100
【化１７８】
2015145409.tif 000184
【０４９７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.32 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.41 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.69 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.88 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.97 (1H, s), 5.68 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.91-6.98 (2H, m), 7.05-7.08 (2H, m), 7.12-7.20 (7H, m), 7.30-7.32 (4H, m).
【０４９８】
実施例101
【化１７９】
2015145409.tif 000185
【０４９９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.35 (3H, s), 3.66-3.69 (3H, m), 3.89 (1H, brs), 4.51 (1H, brs), 4.64 (2H, brｓ), 5.05 (1H, brs), 5.89 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.58 (1H, d, J = 7.5 H), 7.11 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.26-7.40 (1H, m), 7.54-7.62 (2H, m), 7.86-7.93 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 8.4 Hz).
【０５００】
実施例102
【化１８０】
2015145409.tif 000186
【０５０１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.54 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.56 (2H, s), 4.94 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.14 (1H, s), 5.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.20 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.25-6.27 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10-7.37 (11H, m).
【０５０２】
実施例103
【化１８１】
2015145409.tif 000187
【０５０３】
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.33 (3H, s), 3.63-3.66 (2H, m), 3.75 (2H, brs), 4.27 (2H, brs), 4.67 (1H, brs), 5.00 (1H, brs), 6.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.27-7.32 (1H, m), 7.66-7.71 (1H, m), 8.63-8.65 (1H, m).
【０５０４】
実施例104
【化１８２】
2015145409.tif 000188
【０５０５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.12-3.22 (1H, m), 3.21 (3H, m), 3.38-3.55 (3H, m), 3.74-3.80 (0.55H, m), 3.87-3.94 (0.44H, m), 4.46-4.54 (1H, m), 5.00-5.07 (1H, m), 5.30-5.39 (1H, m), 5.70 (0.55H, d, J = 7.5 Hz), 5.77 (0.45H, d, J = 7.5 Hz), 6.74 (0.55H, d, J = 7.8 Hz), 6.81 (0.45H, d, J = 7.8 Hz), 7.11-7.54 (7.45H, m), 7.90 (0.55H, d, J = 7.8 Hz), 8.459-8.783 (2H, m).
【０５０６】
実施例105
【化１８３】
2015145409.tif 000189
【０５０７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.34 (3H, s), 3.65-3.70 (4H, m), 4.18 (1H, brs), 4.21 (1H, brs), 4.48 (1H, brs), 4.98 (1H, brs), 6.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.61-7.66 (2H, m).
【０５０８】
実施例106
【化１８４】
2015145409.tif 000190
【０５０９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.54 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4.38 (2H, brs), 4.77 (2H, brs), 6.27 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.96-7.00 (2H, m), 7.04-7.09 (3H, m), 7.19-7.33 (5H, m).
【０５１０】
実施例107
【化１８５】
2015145409.tif 000191
【０５１１】
第一工程
化合物95Dの合成法に準じて合成した化合物107A(3.0 g, 9.96 mmol) のDMF (30 ml) 溶液に、パラホルムアルデヒド (299 mg, 9.96 mmol)と、酢酸 (1 ml) を加え、120℃で4時間、加熱撹拌した。溶媒を留去後、残渣に酢酸エチル‐ジイソプロピルエーテルを加え析出した固体を濾取し、2.85 g (収率 91%) の化合物107Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (6H, J = 6.6 Hz), 4.34 (2H, J = 7.5 Hz), 4.72-4.86 (1H, m), 5.30 (2H, s), 5.49 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.36 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.26-7.35 (4H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.55-7.58 (2H, m).
第二工程
化合物107B (100 mg, 0.319 mmol) の酢酸  (2 ml) 溶液に室温下、96% 硫酸 (0.5 ml)と、bis(3-chlorophenyl)methanol (242.3 mg, 0.957 mmol) を加え、80℃で2時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を1回水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取し、42 mg (収率 29%)の化合物107を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.953 (3H, d, J = 3.9 Hz), 1.12 (3H, d, J = 4.2 Hz), 4.51 (1H, 13.5 Hz), 4.83 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.83-4.92 (1H, m), 5.18 (1H, s), 5.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.12 (2H, dd, J = 7.2 Hz, 8.1 Hz), 7.19-7.22 (1H, m), 7.37-7.41 (3H, m), 7.55 (1H, s).
【０５１２】
実施例107に従い、以下の化合物を同様の手法により合成した。
実施例108
【化１８６】
2015145409.tif 000192
【０５１３】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.465-0.549 (1H, m), 0.642-0.738 (1H, m), 0.754-0.907 (2H, m), 2.71-2.79 (1H, m), 2.86 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 5.7 Hz, 14.7 Hz), 3.01 (2H, ddd, J = 4.2 Hz, 16.0 Hz, 16.8 Hz), 3.88 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 5.1 Hz, 16.8 Hz), 4.08-4.14 (1H, m), 4.16 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.70 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.96 (1H, s), 5.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 6.0 Hz, 7.5 Hz), 7.11-7.80 (6H, m).
【０５１４】
実施例109
【化１８７】
2015145409.tif 000193
【０５１５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.18 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.82 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.8 Hz, 14.1 Hz), 3.08 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.2 Hz, 17.7 Hz), 3.53 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.5 Hz, 17.7 Hz), 4.27 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.26-4.37 (1H, m), 4.62-4.71 (1H, m), 4.68 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.05 (1H, s), 5.71 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.63 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.90 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.08-7.63 (6H, m).
【０５１６】
実施例110
【化１８８】
2015145409.tif 000194
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.16-3.28 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.46-3.50 (2H, m), 3.86 (1H, ddd, J = 3.6 Hz, 3.6 Hz, 14.4 Hz), 4.47 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.01 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.30 (1H, s), 5.76 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.90 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.06-7.18 (4H, m), 7.51 (2H, dd, J = 5.4 Hz, 8.7 Hz).
【０５１７】
実施例111
【化１８９】
2015145409.tif 000195
【０５１８】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.903 (1.3H, d, J = 6.9 Hz), 0.982 (1.5H, d, J = 6.6 Hz), 1.08-1.14 (3.2H, m), 4.55 (1H, dd, J = 13.2 Hz, 16.5 Hz), 4.78-4.93 (2H, m), 5,20 (1H, s), 5.66 (0.58H, d, J = 7.5 Hz), 5.75 (0.42H, d, J = 7.5 Hz), 6.67 (0.55H, d, J = 7.5 Hz), 6.73 (0.45H, d, J = 7.5 Hz), 6.92 (0.45H, d, J = 7.2 Hz), 7.04-7.59 (8.6H, m).
【０５１９】
実施例112
【化１９０】
2015145409.tif 000196
【０５２０】
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.22 (3H, s), 3.24-3.32 (1H, m), 3.47-3.50 (2H, m), 3.84 (1H, ddd, J = 3.3 Hz, 3.9 Hz, 14.4 Hz), 4.51 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.03 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.32 (1H, s), 5.77 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.93 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.06-7.20 (2H, m), 7.25-7.29 (2H, m), 7.39-7.47 (1H, m).
【０５２１】
実施例113
【化１９１】
2015145409.tif 000197
【０５２２】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.10 (3H, s), 4.62-4.69 (1H, m), 4.79-4.92 (2H, m), 5.32 (1H, s), 5.64 (0.74H, 7.5 Hz), 5.72 (0.26H, d, J = 7.5 Hz), 6.61 (0.74H, d, J = 7.8 Hz), 6.82 (0.26H, d, J = 7.8 Hz), 6.96-7.52 (8.26H, m), 7.48 (0.74H, d, J = 7.5 Hz).
【０５２３】
実施例114
【化１９２】
2015145409.tif 000198
【０５２４】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.976 (2H, d, J = 6.9 Hz), 1.09-1.14 (3H, m), 5.63 (0.74H, d, J = 7.8 Hz), 5.65 (0.74H, s), 5.73 (0.26H, d, J = 7.8 Hz), 6.20 (0.26H, s), 6.65 (0.74H, d, J = 7.8 Hz), 6.79 (0.26H, d, J = 7.8 Hz), 7.05-7.24 (4.26H, m), 7.31-7.56 (4H, m), 8.02 (0.74H, d, J = 6.3 Hz).
【０５２５】
実施例115
【化１９３】
2015145409.tif 000199
【０５２６】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.893 (1.2H, d, J = 6.6 Hz), 0.958 (1.8H, d, J = 6.9 Hz), 1.09-1.13 (3H, m), 4.44 (0.56H, d, J = 13.2 Hz), 4.63 (0.44H, d, J = 13.5 Hz), 4.81-4.93 (2H, m), 5.35 (1H, m), 5.67 (0.56H, d, J = 7.8 Hz), 5.72 (0.44H, d, J = 7.8 Hz), 6.67-6.73 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.20-7.51 (5H, m), 7.75 (1H, d, .8.4 Hz), 8.06 (0.88H, d, J = 8.7 Hz), 8.33 (1.1H, d, J = 8.7 Hz).
【０５２７】
実施例116
【化１９４】
2015145409.tif 000200
【０５２８】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.91-0.0.948 (3H, m), 1.10-1.14 (3H, m), 3.61-3.68 (1H, m), 4.44 (0.56H, d, J = 12.9 Hz), 4.59 (0.44H, d, J = 12.9 Hz), 4.79-4.91 (2H, m), 5.29 (1H, s), 5.67-5.69 (1H, m), 6.63-6.70 (2H, m), 6.90-7.81 (8H, m).
【０５２９】
実施例117
【化１９５】
2015145409.tif 000201
【０５３０】
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.19-3.28 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.46-3.50 (2H, m), 3.85 (1H, ddd, J = 3 Hz, 4.2 Hz, 14.4 Hz), 4.47 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.01 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.28 (1H, s), 5.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.73 (1H, d, J -= 7.8 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (2H, d, 8.4 Hz), 7.36-7.50 (4H, m).
【０５３１】
実施例118
【化１９６】
2015145409.tif 000202
【０５３２】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.914-0.957 (3H, m), 1.08-1.14 (3H, m), 2.20 (1.4H, s). 2.39 (1.6H, s), 4.56 (0.48H, d, J = 4.5 Hz), 4.60 (0.52H, d, J = 4.2 Hz), 4.77-4.89 (2H, m), 5.16 (1H, s), 5.66-5.70 (1H, m), 6.65-6.69 (1H, m), 6.85-6.91 (1H, m), 6.98-7.10 (2H, m), 7.14-7.19 (2H, m), 7.30-7.39 (2H, m), 7.44 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 6.9 Hz).
【０５３３】
実施例119
【化１９７】
2015145409.tif 000203
【０５３４】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.893-0.982 (3H, m), 1.08-1.14 (3H, m), 4.49-4.60 (1H, m), 4.78- 4.90 (2H, m), 5.20 (1H, s), 5.65 (0.57H, J = 7.5 Hz), 5.76 (0.43H, d, J = 7.8 Hz), 6.64-6.70 (1H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.10-7.20 (3H, m), 7.28-7.51 (4H, m).
【０５３５】
実施例120
【化１９８】
2015145409.tif 000204
【０５３６】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.526 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.6 Hz), 4.69 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.75-4,83 (1H, m), 4.86 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.69 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.03 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.16 (5H, s), 7.40-7.48 (2H, m), 7.67 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.81-7.91 (3H, m), 8.16 (1H, d, J = 7.2 Hz).
【０５３７】
実施例121
【化１９９】
2015145409.tif 000205
【０５３８】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.947 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.09 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.22 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.58 (1H, d, J = 12. 9 Ha), 4.76 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.78-4.88 (1H, m), 5.13 (1H, s), 5.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.72 (1H, s), 6.90-6.98 (4H, m), 7.22 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 7.8 Hz).
【０５３９】
実施例122
【化２００】
2015145409.tif 000206
【０５４０】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.932 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.12 (3H, d, J = 6.9 Hz), 4.44 ( 1H, d, J = 13.2 Hz), 4.86 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.87-4.93 (1H, m), 5.38 (1H, s), 5.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.21-7.24 (1H, m), 7.32-7.40 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.60-7.72 (2H, m), 7.77-7.79 (2H, m).
【０５４１】
実施例123
【化２０１】
2015145409.tif 000207
【０５４２】
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.08-3.17 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.40-3.54 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.95 (1H, ddd, J = 3.3 Hz, 3.9 Hz, 14.4 Hz), 4.48 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.96 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.16 (1H, s), 5.76 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.70 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.7 Hz).
【０５４３】
実施例124
【化２０２】
2015145409.tif 000208
【０５４４】
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.966 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.67 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.60 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.78 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.80-4.90 (1H, m), 5.13 (1H, m), 5.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.66 (2H, d, J = 7.2 Hz), 6.72-6.87 (2H, m), 6.87-6.90 (1H, m), 7.06-7.11(3H, m), 7.34 (1H, t, J = 8.1 Hz).
【０５４５】
実施例125
【化２０３】
2015145409.tif 000209
【０５４６】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (2H, d, J = 7.0 Hz), 1.15 (1H, d, J = 7.5 Hz), 2.73-3.63 (8H, m), 4.20-4.93 (4H, m), 5.25 (0.4H, s), 5.30 (0.6H, s), 5.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.68-7.46 (11H, m).
MS: m/z = 446 [M+H]+.
【０５４７】
実施例126
【化２０４】
2015145409.tif 000210
【０５４８】
第一工程
化合物95B (1.00 g, 3.55 mmol) とcyclopropanamine (0.492 ml, 7.10 mmol) をピリジン (20ml)に加え、1-hydroxybenzotriazole (544 mg, 3.55 mmol) と1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (1.36 g, 7.10 mmol) を順に加えて室温で18時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5, v/v) 、続いてアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 99:1, v/v) で精製し、無色固体として1.19 g の化合物126Aを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.22 (1H, m), 0.70 (2H, m), 2.76-2.83 (1H, m), 5.50 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J = 7.0, 1.9 Hz), 7.44 (5H, d, J = 0.7 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 6.9, 6.2 Hz), 8.30 (1H, brs), 9.71 (1H, brs).
第二工程
化合物126A (1.19 g, 4.19 mmol) をDMF (15 ml) に溶解し、炭酸カリウム (2.90 g, 20.1 mmol)を加えて室温で30分攪拌した。O-(2,4-dinitrophenyl)hydroxylamine (1.67 g, 8.38 mmol) を加えて室温で18時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えて析出した黄色沈殿物をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→95:5, v/v) で精製し、黄色固体として851 mg の化合物126Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.41-0.46 (2H, m), 0.76 (2H, m), 2.73-2.81 (1H, m), 5.19 (2H, s), 5.61 (2H, s), 6.26 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.38 (5H, s), 7.44 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.70 (1H, s).
第三工程
化合物126B (847 mg, 2.83 mmol) とparaformaldehyde (255 mg, 8.49 mmol) をエタノール (12ml) に加え、マイクロウェーブ照射下、140℃で30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→95:5→90:10, v/v) 、続いてアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3, v/v) で精製し、塩化メチレン‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として665 mg の化合物126Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.61-0.66 (2H, m), 0.87 (2H, m), 2.68-2.76 (1H, m), 4.32 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.28 (2H, s), 6.33 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.45 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.33 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.52 (2H, m).
第四工程
化合物126C (100 mg, 0.321 mmol)をDMF (0.5 ml) に溶解し、炭酸セシウム (314 mg, 0.964 mmol) と(bromomethylene)dibenzene (119 mg, 0.482 mmol) を0℃で加えて室温で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→95:5, v/v) で精製し、無色ガム状物質として124 mg の化合物126Dを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.37-0.47 (2H, m), 0.74 (2H, m), 2.63-2.68 (1H, m), 4.35 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.65 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.07 (1H, s), 5.40 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.47 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.79 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.04-7.62 (15H, m).
第五工程
第四工程で得られた化合物126Dにトリフルオロ酢酸 (2 ml) を加えて、室温で1.5時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として52 mg の化合物126を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: -0.19--0.06 (1H, m), 0.44-0.54 (1H, m), 0.82 (2H, m), 2.62-2.69 (1H, m), 4.21 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.11 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.32 (1H, s), 5.47 (1H, t, J = 11.1 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.23 (3H, m), 7.28-7.47 (8H, m), 7.69 (2H, t, J = 8.5 Hz).
MS: m/z = 388 [M+H]+.
【０５４９】
実施例127
【化２０５】
2015145409.tif 000211
【０５５０】
実施例126に従い、化合物127を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.86 (1.5H, d, J = 7.0 Hz), 1.04 (1.5H, d, J = 7.2 Hz), 3.08 (1.5H, s), 3.16 (1.5H, s), 4.52-5.05 (3H, m), 5.48 (2H, m), 7.31-7.47 (9H, m), 7.66 (2H, t, J = 8.4 Hz).
MS: m/z = 420 [M+H]+.
【０５５１】
実施例128
【化２０６】
2015145409.tif 000212
【０５５２】
第一工程
化合物95B (2.40 g, 8.52 mmol) とethyl 3-aminopropanoate hydrochloride (2.62 g, 17.0 mmol) をピリジン (30 ml)に加え、1-hydroxybenzotriazole (1.31 g, 8.52 mmol) と1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (3.27 g, 17.0 mmol) を順に加えて室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5, v/v) で精製し、無色固体として1.90 g の化合物128Aを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.48 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.58 (2H, q, J = 6.3 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.59 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J = 7.1, 1.6 Hz), 7.37-7.52 (6H, m), 8.73 (1H, brs), 9.72 (1H, brs).
第二工程
化合物128A (2.58 g, 7.49 mmol) をDMF (30 ml) に溶解し、炭酸カリウム (5.18 g, 37.5 mmol)を加えて室温で30分攪拌した。O-(2,4-dinitrophenyl)hydroxylamine (2.98 g, 15.0 mmol) を加えて室温で20時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えて析出した黄色沈殿物をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→95:5, v/v) 、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5→92:8, v/v) で精製し、黄色固体として1.67 g の化合物128Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.42 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.43 (2H, q, J = 6.4 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.13 (2H, s), 5.53 (2H, s), 6.21 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.33 (5H, s), 7.39 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.85 (1H, t, J = 5.6 Hz).
第三工程
化合物128B (1.66 g, 4.62 mmol) とparaformaldehyde (416 mg, 13.9 mmol) をエタノール (20 ml) に加え、マイクロウェーブ照射下、140℃で30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 99:1→95:5, v/v) で精製し、無色固体として1.57 g の化合物128Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.70 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.57 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.50 (2H, d, J = 7.9 Hz), 5.27 (2H, s), 5.87 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.32 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.31 (4H, m), 7.54 (2H, m).
第四工程
化合物128C (1.00 g, 2.69 mmol)をDMF (10 ml) に溶解し、炭酸セシウム (2.63 g, 8.08 mmol) と(bromomethylene)dibenzene (998 mg, 4.04 mmol) を0℃で加えて室温で18時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 98:2, v/v) で精製し、無色ガム状物質として500 mg の化合物128Dを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.46 (1H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 2.87-2.96 (1H, m), 4.11 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.12 (1H, m), 4.48 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.85 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.10 (1H, s), 5.47 (2H, s), 5.83 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.37 (15H, m).
第五工程
化合物128D (40 mg, 0.074 mmol) にトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として20 mg の化合物128を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.45-2.58 (3H, m), 3.70 (1H,m), 4.02 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.39 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.09 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.48 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.51 (1H, s), 7.19-7.38 (7H, m), 7.45 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.69 (2H, d, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 448 [M+H]+.
【０５５３】
実施例129
【化２０７】
2015145409.tif 000213
【０５５４】
第一工程
化合物128D (426 mg, 0.792 mmol) をエタノール (3 ml) とTHF (3 ml) に溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液 (1.19 ml, 2.38 mmol) を加えて室温で1.5時間攪拌した。反応液に2規定塩酸を加えてクロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物を塩化メチレン‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として359 mg の化合物129Aを得た。
第二工程
化合物129A (40 mg, 0.079 mmol) にトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを3に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム‐メタノール‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として25 mg の化合物129を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.31-2.41 (1H, m), 2.57 (1H, m), 3.63-3.72 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.09 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.47 (1H, s), 5.50 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (7H, m), 7.44 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.69 (2H, d, J = 7.2 Hz), 12.40 (1H, brs).
MS: m/z = 420 [M+H]+.
【０５５５】
実施例130
【化２０８】
2015145409.tif 000214
【０５５６】
第一工程
化合物129A (50 mg, 0.098 mmol) をDMF (1 ml) に加え、1-hydroxybenzotriazole (14 mg, 0.098 mmol) 、dimethylamine hydrochloride (24 mg, 0.29 mmol)、トリエチルアミン (0.048 ml, 0.34 mmol)、1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (28 mg, 0.15 mmol) を加えて室温で1.5時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、重曹水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、無色ガム状物質として130Aを得た。
第二工程
第一工程で得られた化合物130Aにトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加えて、室温で2時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と塩化アンモニウム水溶液でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム−エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として25 mg の化合物130を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.33-2.43 (1H, m), 2.66 (1H, m), 2.78 (3H, s), 2.89 (3H, s), 3.56 (2H, m), 4.45 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.05 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.47 (s, 1H), 5.49 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.27 (7H, m), 7.44 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.69 (2H, d, J = 7.3 Hz).
【０５５７】
実施例131
【化２０９】
2015145409.tif 000215
【０５５８】
実施例130に従い、化合物131を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.60-2.77 (3H, m), 3.94 (1H, m), 4.42 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.15 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.49 (1H, s), 5.55 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.07 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.12-7.49 (13H, m), 7.73 (2H, d, J = 7.2 Hz), 10.01 (1H, s).
MS: m/z = 495 [M+H]+.
【０５５９】
実施例132
【化２１０】
2015145409.tif 000216
【０５６０】
実施例130に従い、化合物132を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.14 (3H, s), 3.65 (4H, m), 4.34 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.42 (1H, s), 5.53 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.42-7.58 (16H, m).
MS: m/z = 509 [M+H]+.
【０５６１】
実施例133
【化２１１】
2015145409.tif 000217
【０５６２】
実施例130に従い、化合物133を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.08-1.55 (8H, m), 2.33 (1H, m), 2.68 (1H, m), 4.45 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.05 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.50 (2H, brs), 7.46-7.68 (11H, m).
MS: m/z = 487 [M+H]+.
【０５６３】
実施例134
【化２１２】
2015145409.tif 000218
【０５６４】
実施例130に従い、化合物134を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.34-2.40 (1H, m), 2.61-2.77 (1H, m), 3.51-3.69 (10H, m), 4.44 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.03-5.11 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.51 (2H, s), 7.18-7.52 (9H, m), 7.69-7.75 (2H, m).
【０５６５】
実施例135
【化２１３】
2015145409.tif 000219
【０５６６】
第一工程
化合物95B (1.50 g, 5.32 mmol) とtert-butyl 2-aminoethyl(methyl)carbamate (1.86 g, 10.7 mmol) をピリジン (20 ml)に加え、1-hydroxybenzotriazole (815 mg, 5.32 mmol) と1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (2.04 g, 10.7 mmol) を順に加えて室温で2時間攪拌した。反応液を1規定塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5, v/v) で精製し、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5, v/v) で精製し、無色ガム状物質として1.63 g の化合物135Aを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 2.82 (3H, s), 3.28 (4H, m), 5.59 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.46 (6H, m), 8.46 (1H, m), 9.68 (1H, brs).
第二工程
化合物135A (1.05 g, 2.62 mmol) をDMF (15 ml) に溶解し、炭酸カリウム (1.81 g, 13.1 mmol)を加えて室温で30分攪拌した。O-(2,4-dinitrophenyl)hydroxylamine (1.04 g, 5.23 mmol) を加えて室温で18時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えて析出した黄色沈殿物をろ過して除去し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→95:5, v/v) で精製し、淡黄色固体として887 mg の化合物135Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 2.84 (3H, s), 3.38 (4H, m), 5.33 (2H, s), 5.68 (1H, brs), 5.80 (1H, brs), 6.35 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.74 (1H, brs), 7.39 (5H, brm), 7.52 (1H, t, J = 9.5 Hz).
第三工程
化合物135B (880 mg, 2.11 mmol) とparaformaldehyde (190 mg, 6.34 mmol) をエタノール (18 ml) に加え、マイクロウェーブ照射下、140℃で30分攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→95:5→90:10, v/v) 、続いてアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3, v/v) で精製し、無色固体として721 mg の化合物135Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (9H, s), 2.95 (3H, s), 4.38 (2H, brs), 5.33 (2H, brs), 6.36 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.85 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.33 (4H, m), 7.55 (2H, m).
MS: m/z = 429 [M+H]+.
第四工程
化合物135C (720 mg, 1.68 mmol)をDMF (3.5 ml) に溶解し、炭酸セシウム (1.64 g, 5.04 mmol) と(bromomethylene)dibenzene (623 mg, 2.52 mmol) を0℃で加えて室温で18時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→95:5, v/v) で精製し、732 mg の化合物135Dを得た。
第五工程
化合物135D (727 mg, 1.22 mmol) に4規定 HCl (酢酸エチル溶液, 10 ml) を加えた。室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物を塩化メチレン−エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として575 mg の化合物135Eを得た。
第六工程
化合物135E (50 mg, 0.10 mmol) にトリフルオロ酢酸 (2 ml) を加えて、室温で1.5時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と塩化アンモニウム水溶液でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン−エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として15 mg の化合物135を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.40 (3H, s), 2.80 (1H, s), 3.12 (3H, m), 3.87 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.10 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.52 (1H, s), 5.53 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.15-7.70 (11H, m).
MS: m/z = 405 [M+H]+.
【０５６７】
実施例136
【化２１４】
2015145409.tif 000220
【０５６８】
第一工程
化合物135E (50 mg, 0.10 mmol) を塩化メチレン (1 ml) に溶解し、トリエチルアミン (0.042 ml, 0.30 mmol) とacetyl chloride (0.011 ml, 0.15 mmol) を加えて室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→95:5, v/v) 、続いてアミノカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3, v/v) で精製し、無色固体として72 mg の化合物136Aを得た。
第二工程
第一工程で得られた化合物136Aにトリフルオロ酢酸 (2 ml) を加えて、室温で1.5時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と塩化アンモニウム水溶液でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン−エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として23 mg の化合物136を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.89 (2H, s), 1.92 (1H, s), 2.73 (1H, s), 2.95 (2H, s), 3.00-3.06 (1H, m), 3.43 (2H, m), 3.80 (1H, m), 4.34 (0.7H, d, J = 13.3 Hz), 4.45 (0.3H, d, J = 13.1 Hz), 5.11 (1H, m), 5.49 (2H, m), 7.20-7.73 (11H, m).
【０５６９】
実施例137
【化２１５】
2015145409.tif 000221
【０５７０】
実施例136に従い、化合物137を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.95 (3H, s), 3.13-4.07 (4H, m), 4.46 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.16 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.51 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.62 (1H, s), 7.17-7.78 (16H, m).
MS: m/z = 509 [M+H]+.
【０５７１】
実施例138
【化２１６】
2015145409.tif 000222
実施例136に従い、化合物138を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.62 (3H, s), 3.03-3.22 (4H, m), 3.72 (2H, d, J = 13.3 Hz), 4.39 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.08 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.53 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.55 (1H, s), 7.19-7.79 (16H, m).
MS: m/z = 545 [M+H]+.
【０５７２】
実施例139
【化２１７】
2015145409.tif 000223
【０５７３】
実施例136に従い、化合物139を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.72 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.12-3.24 (3H, m), 3.75-3.80 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.10 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.51 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.54 (1H, s), 7.19-7.46 (19H, m), 7.72 (2H, d, J = 7.0 Hz).
MS: m/z = 483 [M+H]+.
【０５７４】
実施例140
【化２１８】
2015145409.tif 000224
【０５７５】
実施例136に従い、化合物140を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.88 (3H, s), 2.98-3.12 (3H, m), 3.77 (1H,m), 4.31 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.13 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.51 (1H, s), 5.52 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.13-7.46 (9H, m), 7.71 (2H, d, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 469 [M+H]+.
【０５７６】
実施例141
【化２１９】
2015145409.tif 000225
【０５７７】
実施例136に従い、化合物141を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.07 (9H, s), 2.84 (1H, m), 3.19 (2H, d, J = 3.9 Hz), 3.96 (1H, d, m), 4.28 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.21 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.52 (1H, s), 5.56 (1H, t, J = 4.2 Hz), 7.25-7.59 (10H, m), 7.75 (2H, d, J = 7.7 Hz).
MS: m/z = 475 [M+H]+.
【０５７８】
実施例142
【化２２０】
2015145409.tif 000226
【０５７９】
実施例136に従い、化合物142を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10 (6H, m), 2.98 (3H, m), 3.78 (1H, m), 4.27 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.68 (1H, m), 5.11 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.51 (2H,m), 7.07-7.46 (10H, m), 7.70 (2H, d, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 477 [M+H]+.
【０５８０】
実施例143
【化２２１】
2015145409.tif 000227
【０５８１】
実施例136に従い、化合物143を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.89 (3H, m), 3.62 (1H, m), 4.17 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.99 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.45 (1H, s), 5.51 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18-7.77 (17H, m).
MS: m/z = 531 [M+H]+.
【０５８２】
実施例144
【化２２２】
2015145409.tif 000228
【０５８３】
第一工程
実施例135第一〜第五工程に準じて合成した化合物144Aにギ酸とホルマリンを加えて、80度で1.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5→92:8, v/v) で精製し、26 mg の化合物144Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.06 (6H, s), 2.18-2.26 (1H, m), 2.36-2.45 (1H, m), 2.89-2.98 (1H, m), 3.91 (1H, dt, J = 14.1, 5.9 Hz), 4.43 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.82 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.20 (1H, s), 5.41 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.46 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.05-7.64 (15H, m).
第二工程
第一工程で得られた化合物144Bにトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と塩化アンモニウム水溶液でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン−エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として13 mg の化合物144を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.17 (6H, s), 2.38-2.46 (3H, m), 3.59 (1H, m), 4.41 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.09 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.50 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.51 (1H, s), 7.19-7.47 (9H, m), 7.66 (2H, d, J = 7.3 Hz).
MS: m/z = 419 [M+H]+.
【０５８４】
実施例145
【化２２３】
2015145409.tif 000229
【０５８５】
第一工程
化合物95E  (300 mg, 0.664 mmol) のジクロロメタン (5 ml) 溶液に、氷冷下、NBS (130 mg, 0.731 mmol) を加え、室温まで昇温後、1時間還流した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに n-ヘキサン-酢酸エチル (1:1, v/v)で溶出し、次いで酢酸エチルで溶出した。目的の画分を濃縮し固体として 326.7 mg (収率93%) の化合物145Aを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.93 (3H, s), 4.27 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.82 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.13 (1H, s), 5.41 (2H, s), 5.41-7.12 (2H, m), 7.15 (1H, s), 7.17-7.28 (3H, m), 7.31-7.47 (6H, m), 7.52 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.63-7.67 (2H, m).
第二工程
化合物145A (100 mg, 0.189 mmol) のDMF (3 ml) 溶液に炭酸カリウム (78.4 mg, 0.567 mmol) 水 (0.5 ml) 溶液と、4,4,5,5-tetramethyl-2-(prop-1-en-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane (47.6 mg, 0.284 mmol) と、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (21.8 mg, 0.0189 mmol) を加え、80℃で4時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を3回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチルのみで溶出させ、目的の画分を濃縮すると油状物として 42.0 mg (収率45%) の化合物145Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.73 (3H, s), 2.92 (3H, s), 4.29 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.83 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.96-4.97 (1H, m), 5.15 (1H, s), 5.21-5.21 (1H, m), 5.37 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.40 (1H, d, J = 10.8 Hz), 6.82 (1H, s), 7.15-7.21 (5H, m), 7.27-7.47 (6H, m), 7.54 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.64-7.69 (2H, m).
第三工程
化合物145B (40 mg, 0.081 mmol) のTHF (2 ml) 溶液に10% Pd-C (8 mg) を加え、水素気流下、接触還元反応に付した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣をエーテルで洗浄し、6.8 mg (収率 21%) の化合物145 を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.629 (3H, d, J = 6.9 Hz), 0.900 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.87-3.00 (1H, m), 2.94 (3H, s), 4.37 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.21 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.21 (5H, s), 7.35-7.47 (3H, m), 7.57 (2H, d, J = 7.5 Hz).
【０５８６】
実施例146
【化２２４】
2015145409.tif 000230
【０５８７】
実施例145に従い、化合物146を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.738 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.05-1.18 (2H, m), 2.01-2.18 (2H, m), 2.94 (3H, s), 4.35 (1H. d, J = 13.2 Hz), 4.95 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.22 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.20 (5H, s), 7.35-7.47 (3H, m), 7.55 (2H, d, J = 6.9 Hz).
【０５８８】
実施例147
【化２２５】
2015145409.tif 000231
【０５８９】
第一工程
化合物145A (60 mg, 0.113 mg) をトリフルオロ酢酸 (2 ml) に溶解させ、室温下1時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン(2 ml) に溶解させ、飽和重曹水で中和した。得られた溶液をクエン酸水溶液で酸性にして、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで1回抽出し、合わせた有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、30 mg (収率60%) の化合物147を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.97 (3H, s), 4.36 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.01 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.21 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.17-7.25 (5H, m), 7.36-7.48 (3H, m), 7.54 (2H, d, J = 7.2 Hz).
【０５９０】
実施例148
【化２２６】
2015145409.tif 000232
【０５９１】
化合物145B (４１ mg, 0.083 mg) をトリフルオロ酢酸 (2 ml) に溶解させ、室温下1時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン(2 ml) に溶解させ、飽和重曹水で中和した。得られた溶液をクエン酸水溶液で酸性にして、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで1回抽出し、合わせた有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、12 mg (収率36%) の化合物148を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.70 (3H, s), 2.95 (3H, s), 4.36 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.95 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.96-4.98 (1H, m), 5.23 (1H, s), 5.32-5.33 (1H, m), 6.86 (1H, s), 7.21 (5H, s), 7.35-7.48 (3H, m), 7.56 (2H, d, J = 7.2 Hz).
【０５９２】
実施例149
【化２２７】
2015145409.tif 000233
【０５９３】
化合物145A (100 mg, 0.189 mg) のTHF (2 ml) 溶液に室温下、2規定メチル亜鉛クロリド  THF溶液 (0.377 ml, 0.754 mmol) とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (10.9 mg, 0.0945 mmol) を加え、６０℃で4時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え、クロロホルムで3回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた油状物をMSトリガー逆層カラムで精製すると、9.6 mg (収率 14%) の化合物149を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63 (3H, s), 2.95 (3H, s), 4.34 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.68 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.21 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.18 (5H, s), 7.37-7.47 (3H, m), 7.54 (2H, d, J = 6.9 Hz).
【０５９４】
実施例150
【化２２８】
2015145409.tif 000234
【０５９５】
第一工程
実施例135第一〜第四工程に準じて合成した化合物150A (465 mg, 0.801 mmol) を4規定塩酸ジオキサン溶液 (5 ml) に溶解させ、室温下、2時間撹拌した。反応液を飽和重曹水溶液で中和し、ジクロロメタンで3回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた油状物のうち100 mg をジクロロメタン (2 ml) に溶解させた。上記ジクロロメタン溶液に、氷冷下、トリエチルアミン (63.2 mg, 0.624 mmol)  とベンゾイルクロリド (31.9 mg, 0.312 mmol) を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで3回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄すると、68 mg (収率 56%) の化合物150Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.05-3.12 (1H, m), 3,38-3.45 (1H, m), 3.64-3.70 (1H, m), 3.93-3.99 (1H, m), 4.22 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.04 (1H, s), 5.07 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.22 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.31 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.55 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.08-7.19 (4H, m), 7.29-7.46 (5H, m), 7.49-7.53 (2H, m), 7.87 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.06 (1H, brs).
第二工程
化合物150B (30 mg, 0.051 mg) をトリフルオロ酢酸 (2 ml) に溶解させ、室温下1時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン(2 ml) に溶解させ、飽和重曹水で中和した。得られた溶液をクエン酸水溶液で酸性にして、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで1回抽出し、合わせた有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、15 mg (収率59%) の化合物150を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.91-2.98 (1H, m), 3.54-3.66 (1H, m), 3.76-3.84 (1H, m), 4.13-4.18 (1H, m), 4.28 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.11 (1H, s), 5.43 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.45 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.10-7.18 (4H, m), 7.35-7.47 (8H, m), 7.89 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.41 (1H, s).
【０５９６】
実施例151
【化２２９】
2015145409.tif 000235
【０５９７】
実施例150に従い、化合物151を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.02 (3H, s), 2.69 (1H, br t, J = 10.8 Hz), 3.40-3.49 (1H, m), 3.06-3.74 (1H, m), 4.12-4.22 (1H, m), 4.20 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.08 (1H, s) , 5.47 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.50 (1H, d, J = 12.9 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.12-7.21 (5H, m), 7.28-7.46 (5H, m), 8.31 (1H, brs).
【０５９８】
実施例152
【化２３０】
2015145409.tif 000236
【０５９９】
第一工程
化合物150A (50 mg, 0.801 mmol) を4規定塩酸ジオキサン溶液 (5 ml) に溶解させ、室温下、2時間撹拌した。反応液を飽和重曹水溶液で中和し、ジクロロメタンで3回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた油状物のうち50 mg をメタノール (2 ml) に溶解させた。上記メタノール溶液に10% Pd-C (10 mg) を加え、水素気流下、接触還元反応に付した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、10 mg (収率 25%) の化合物152を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.74-2.78 (2H, m), 3.00-3.07 (1H, m), 3.78-3.85 (1H, m), 4.34 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.13 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.48-5.54 (1H, m), 5.10 (1H, s), 7.20-7.47 (9H, m), 7.63-7.71 (2H, m).
【０６００】
実施例153
【化２３１】
2015145409.tif 000237
【０６０１】
第一工程
化合物150A (30 mg, 0.052 mmol) のTHF (3 ml) 溶液に10% Pd-C (10 mg) を加え、水素気流下、接触還元反応に付した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、20 mg (収率 79%) の化合物153を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34 (9H, s), 2.84-2.91 (1H, m), 3.18-3.25 (2H, m), 4.03-4.11 (1H, m), 4.35 (1H, d, J- = 13.2 Hz), 5.20 (1H, s), 5.24 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.49 (1H, brs), 5.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.16-7.20 (5H, m), 7.32-7.46 (3H, m), 7.53 (2H, d, J = 7.2 Hz).
【０６０２】
実施例154
【化２３２】
2015145409.tif 000238
【０６０３】
第一工程
実施例65の合成法に準じて合成した化合物154A (539 mg, 1.01 mmol) のDMF (10 ml) 溶液に、氷冷下、トリエチルアミン (615.7 mg, 6.08 mmol) とクロロ炭酸エチル (328.8 mg, 3.03 mmol) を加え、室温で10分間撹拌した。反応液にO,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (295.0 mg, 3.03 mmol) と、DMAP (12.3 mg, 0.101 mmol) を加え、同温度で2時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を3回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに n-ヘキサン-酢酸エチル (7:3, v/v)で溶出し、次いで酢酸エチルのみで溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として445.4 mg (収率 76%) の化合物154Bを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.09 (3H, s), 3.52 (3H, s), 3.94 (2H, s), 4.40 (1H, brs), 4.64 (2H, s), 4.96 (1H, brs), 5.15 (2H, s), 7.06-7.15 (4H, m), 7.21 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.28-7.38 (3H, m), 7.43 (2H, dd, J = 5.7 Hz, 8.4 Hz), 7.52-7.54 (2H, m), 7.66 (1H, s).
第二工程
化合物154B (250 mg, 0.435 mmol) のTHF (5 ml) 溶液を−78℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド 0.97M THF溶液 (0.673 ml, 0.653 mmol) を加え、−20℃まで2時間かけて昇温した。反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに クロロホルムのみで溶出し、次いでクロロホルム-メタノール (7:3, v/v)で溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として117.0 mg (収率 51%) の化合物154Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.68 (3H, s), 3.80 (2H, brs), 4.29 (2H, brs), 4.71 (2H, brs), 5.45 (2H, brs), 6.83 (2H, m), 6.92-6.98 (2H, m), 7.03-7.10 (2H, m), 7.28-7.39 (5H, m), 7.90 (1H, s).
第三工程
化合物154C (117 mg, 0.221 mmol) のジクロロメタン (2 ml) 溶液に、氷冷下、mＣＰＢＡ (52.7 mg, 0.332 mmol) を加え、室温で2時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を飽和重曹水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた油状物をエタノール (2 ml) に溶解し、1時間還流した。溶媒を留去後、析出した固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、54 mg (収率 49%) の化合物154Dを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.74 (1H, brs), 3.85 (1H, brs), 4.20 (2H, brs), 4.61 (1H, brs), 4.93 (1H, brs), 5,41 (2H, brs), 6.79-6.86 (2H, m), 6.91-6.96 (2H, m), 7.02-7.09 (2H, m), 7.15-7.16 (1H, m), 7.26-7.34 (5H, m), 7.56-7.65 (2H, m).
第四工程
化合物154D (54 mg, 0.107 mmol) のTHF (3 ml) 溶液に10% Pd-C (20 mg) を加え、水素気流下、接触還元反応に付した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、21 mg (収率 47%) の化合物154を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.90 (2H, brs), 3.95 (2H, s), 4,66 (2H, brs), 7.07-7.12 (4H, m), 7.22 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.29 (1H, s), 7.43-7.47 (2H, m).
【０６０４】
実施例155
【化２３３】
2015145409.tif 000239
【０６０５】
第一工程
化合物155A (WO2006/066414, 15.0 g, 38.4 mmol) のトルエン (150 mL) 溶液に氷冷下、 N,N-diisopropylethylamine (16.1 mL, 92.0 mmol)、1-methylimidazole (3.70 mL, 46.4 mmol) および2-methoxyethylamine (4.05 mL, 46.4 mmol) を順次加えた後、さらにdiphenyl chlorophosphate (9.60 mL, 46.1 mmol) を10分間かけて滴下した。反応液を氷冷下、20分間攪拌した後、アセトニトリル (50 mL) を加え、さらに2時間攪拌した。反応液に氷冷下、酢酸水溶液 (10%, 100 mL) を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水 (100 mL)、飽和重曹水 (150 mL) および飽和食塩水 (100 mL) で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル / n-ヘキサン = 25% → 50%) で精製し、化合物155B (7.86 g, 46 %) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.10 (6H, s), 0.93 (9H, s), 3.29 (3H, s), 3.39 (2H, m), 3.47 (2H, m), 4.56 (2H, d, J = 1.2 Hz), 5.41 (2H, s), 6.60 (1H, s), 7.35 - 7.42 (5H, m), 8.11 (1H, brt).
第二工程
化合物155B (7.70 g, 17.2 mmol) の エタノール (80 mL) 溶液に室温でアンモニア水 (40 mL) を加え、18時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル / n-ヘキサン = 75% → 100%) で精製し、化合物155C (7.15 g, 93 %) を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.14 (6H, s), 0.97 (9H, s), 3.28 (3H, s), 3.38 (2H, m), 3.49 (2H, m), 4.64 (2H, s), 5.53 (2H, s), 6.31 (1H, s), 7.34 - 7.49 (5H, m), 8.61 (1H, brs), 9.94 (1H, brs).
第三工程
化合物155C (7.15 g, 16.0 mmol) および炭酸カリウム (6.64 g, 48.0 mmol) のDMF (125 mL) 溶液に室温で、O-(2,4-dinitrophenyl)hydroxylamine (7.97 g, 40.0 mmol) を加え、2日間攪拌した。反応液に氷冷下、水 (250 mL) を加えた後、酢酸エチル (300 mL x 2) で抽出した。抽出液を水 (300 mL)、飽和重曹水 (300 mL x 2) および飽和食塩水 (150 mL) で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール / クロロホルム = 0% → 10%) で精製し、化合物155D (6.47 g, 88 %) を薄黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.11 (6H, s), 0.94 (9H, s), 3.26 (3H, s), 3.35 (4H, m), 4.66 (2H, s), 5.16 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.43 (1H, s), 7.31 - 7.40 (5H, m), 7.59 (1H, brs).
第四工程
化合物155D (6.47 g, 14.0 mmol) および酢酸 (0.080 mL, 1.4 mmol) のトルエン (100 mL) 溶液に室温でparaformaldehyde (0.422 g, 14.1 mmol) を加え、80℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧下留去して得られた化合物155Eの粗生成物を精製することなく、次の工程に利用した。
第五工程
第四工程で得た化合物155Eの粗生成物のDMF (100 mL) 溶液に氷冷下、炭酸セシウム (22.7 g, 69.8 mmol) を加え1時間攪拌した。氷冷下、bromodiphenylmethane (5.20 g, 21.0 mmol) を加え、室温で19時間攪拌した。反応液に氷冷下、水 (200 mL) を加えた後、酢酸エチル (200 mL x 3) で抽出した。抽出液を水 (200 mL x 2) および飽和食塩水 (100 mL) で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた化合物155Fの粗生成物を精製することなく、次の工程に利用した。
MS: m/z = 640 [M+H]+.
第六工程
第五工程で得た化合物155Fの粗生成物のメタノール (100 mL) 溶液に室温で、塩化水素 (4 N酢酸エチル溶液, 40 mL) を加え、2.5時間攪拌した。反応液に氷冷下、水酸化ナトリウム水溶液 (2 N, 75 mL) を加え中和 (pH = 6) した後、クロロホルム (200 mL x 3) で抽出した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール / クロロホルム = 5% → 40%) で精製し、化合物155G (5.18 g, 3工程70 %) をオレンジ色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.16 (3H, s), 3.18 - 3.43 (3H, m), 3.60 - 3.74 (2H, m), 4.06 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.19 (1H, brs), 4.58 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.00 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.24 (1H, s), 5.27 (2H, s), 5.96 (1H, s), 6.78 (2H, m), 6.98 - 7.10 (3H, m), 7.30 - 7.42 (8H, m), 7.72 (2H, m).
第七工程
化合物155G (100 mg, 0.190 mmol)、(bromomethyl)cyclopropane (0.110 mL, 1.12 mmol) およびヨウ化ナトリウム (5.0 mg, 0.033 mmol) のTHF (2 mL) 溶液に室温で、カリウム tert-ブトキシド (78.0 mg, 0.695 mmol) を加え、室温で22時間攪拌した後、マイクロウェーブ照射下、100℃で10分間攪拌した。反応液に水および塩酸 (2 N) を加え (pH = 1)、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた化合物155Hの粗生成物を精製することなく、次の工程に利用した。
MS: m/z = 580 [M+H]+.
第八工程
第七工程で得た化合物155Hの粗生成物のDMF (2 mL) 溶液に室温で、lithium chloride (35.0 mg, 0.826 mmol) を加え、マイクロウェーブ照射下、150℃で15分間攪拌した。反応液をpreparative LCMSで精製し、化合物155 (4.3 mg, 2工程5 %) を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.16 (2H, m), 0.52 (2H, m), 0.98 (1H, m), 3.08 (3H, m), 3.20 (3H, s), 3.46 (2H, m), 3.68 (1H, dd, J = 0.6, 14.1 Hz), 3.90 (1H, m), 4.52 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.58 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.38 (1H, s), 6.01 (1H, s), 6.98 (2H, m), 7.11 - 7.48 (8H, m).
MS: m/z = 490 [M+H]+.
【０６０６】
実施例156
【化２３４】
2015145409.tif 000240
【０６０７】
実施例155に従い、化合物156を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.51 (2H, m), 3.15-3.23 (6H, m), 3.46 (2H, m), 3.69 (1H, dd, J = 0.6, 14.1 Hz), 3.88 (1H, m), 4.54 (2H, d, J = 14.1 Hz), 4.58 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.93 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.39 (1H, s), 6.12 (1H, s), 6.97 (2H, m), 7.12 - 7.47 (8H, m).
MS: m/z = 478 [M+H]+.
【０６０８】
実施例157
【化２３５】
2015145409.tif 000241
【０６０９】
実施例155に従い、化合物157を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.13-3.22 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.41-3.51 (2H, m), 3.60 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.89 (1H, ddd, J = 3.3 Hz, 4.2 Hz, 14.4 Hz), 4.52 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.53 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.92 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.38 (1H, s), 5.98 (1H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11-7.22 (3H, m), 7.36-7.48 (5H, m).
【０６１０】
実施例158
【化２３６】
2015145409.tif 000242
【０６１１】
第一工程
化合物155G (960 mg, 1.83 mmol) のTHF (100 mL) 溶液に室温で、 manganese dioxide (2.06 g, 92.0 mmol) を加え、2日間攪拌した。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル / n-ヘキサン = 60% → 100%) で精製し、化合物158A (554 mg, 58 %) を薄黄色foamとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.96 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.44 (2H, m), 4.18 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.98 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.28 (1H, s), 5.54 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.64 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.35 (1H, s), 6.85 (2H, m), 7.03 (2H, m), 7.18 (1H, m), 7.26 - 7.48 (8H, m), 7.64 (2H, m), 10.10 (1H, s).
第二工程
化合物158A (83.0 mg, 0.159 mmol)、pyrrolidine (0.0400 mL, 0.484 mmol) および酢酸 (0.100mL) の 塩化メチレン (4 mL) 溶液に室温で、sodium triacetoxyborohydride (136 mg, 0.642 mmol) を加え、28時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた化合物158Bの粗生成物を精製することなく、次の工程に利用した。
MS: m/z = 579 [M+H]+.
第三工程
第二工程で得た化合物158Bの粗生成物のDMF (2 mL) 溶液に室温で、lithium chloride (39.2 mg, 0.925 mmol) を加え、マイクロウェーブ照射下、150℃で15分間攪拌した。反応液を減圧下留去して得られた残さをpreparative LCMSで精製し、化合物158 (8.8 mg, 2工程11 %) を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.84 (4H, m), 2.70-2.85 (5H, m), 3.19 (3H, s), 3.20 - 3.47 (3H, m), 3.80 (1H, m), 4.25 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.57 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.07 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.39 (1H, s), 6.06 (1H, s), 6.97 (2H, m), 7.12 - 7.54 (8H, m), 8.29 (1H, s).
MS: m/z = 489 [M+H]+.
【０６１２】
実施例159
【化２３７】
2015145409.tif 000243
【０６１３】
第一工程
化合物155G (950 mg, 1.81 mmol) およびN,N-diisopropylethylamine (0.380 mL, 2.18 mmol) の塩化メチレン (20 mL) 溶液に氷冷下、methanesulfonyl chloride (0.148 mL, 1.90 mmol) を滴下し、90分間攪拌した。反応液に水 (20 mL) を加え、クロロホルム (50 mL) で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた化合物159Aの粗生成物 (1.06 g) を精製することなく、次の工程に利用した。
MS: m/z = 604 [M+H]+.
第二工程
第一工程で得た化合物159Aの粗生成物 (161 mg) に室温で、dimethylamine (2 M THF溶液、2.00 mL, 4.00 mmol) を加え、3日間攪拌した。反応液に飽和食塩水 (2 mL) を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた化合物159Bの粗生成物を精製することなく、次の工程に利用した。
MS: m/z = 553 [M+H]+.
第三工程
第二工程で得た化合物159Bの粗生成物のDMF (2 mL) 溶液に室温で、lithium chloride (56.0 mg, 1.32 mmol) を加え、マイクロウェーブ照射下、150℃で30分間攪拌した。反応液を減圧下留去して得られた残さをpreparative LCMSで精製し、化合物159 (33.6 mg, 3工程27%) を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.37 (6H, s), 2.69 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.19 (3H, s), 3.30 - 3.46 (3H, m), 3.76 (1H, m), 4.00 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.60 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.20 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.40 (1H, s), 6.01 (1H, s), 6.97 (2H, m), 7.11 - 7.42 (8H, m).
MS: m/z = 463 [M+H]+.
【０６１４】
実施例160
【化２３８】
2015145409.tif 000244
【０６１５】
第一工程
化合物159Aの粗生成物 (95.8 mg) に室温で、methylamine (2 M THF溶液、2.00 mL, 4.00 mmol) を加え、3日間攪拌した。反応液をろ過し、溶媒を減圧下留去して得られた化合物160Aの粗生成物を精製することなく、次の工程に利用した。
MS: m/z = 539 [M+H]+.
第二工程
化合物160Aの粗生成物およびヨウ化ナトリウム (100 mg, 0.667 mmol) のアセトニトリル(3 mL)懸濁液に室温で、chlorotrimethylsilane (0.0850 mL, 0.665 mmol) を加え、5時間攪拌した。反応液に水 (1 mL) を加え、溶媒を減圧下留去して得られた残さをpreparative LCMSで精製し、化合物160 (59.8 mg, 3工程84%) を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.75 (3H, s), 3.08 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.24 (3H, s), 3.30 - 3.40 (3H, m), 3.75 (1H, m), 4.32 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.66 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.33 (1H, s), 5.58 (1H, d, J = 13.5 Hz), 6.40 (1H, s), 6.98 (2H, m), 7.12 - 7.25 (3H, m), 7.40 - 7.51 (2H, m), 7.60 (2H, m).
MS: m/z = 449 [M+H]+.
【０６１６】
実施例161
【化２３９】
2015145409.tif 000245
【０６１７】
第一工程
化合物159Aの粗生成物 (156 mg), imidazole (19.5 mg, 0.286 mmol) および炭酸カリウム (37.7 mg, 0.273 mmol) のDMF (2 mL) 懸濁液を室温で4時間攪拌した後、水素化ナトリウム (60 %, 11.7 mg, 0.293 mmol) を加え、3日間攪拌した。反応液に酢酸水溶液 (10%) を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた化合物161Aの粗生成物を精製することなく、次の工程に利用した。
MS: m/z = 576 [M+H]+.
第二工程
化合物161Aの粗生成物に室温で、trifluoroacetic acid (1 mL) を加え、18時間攪拌した後、60℃で3時間攪拌した。反応液を減圧下留去して得られた残さをpreparative LCMSで精製し、化合物161 (19.8 mg, 3工程16%) を薄橙色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.17 - 3.25 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.38 - 3.47 (2H, m), 3.82 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = 16.5 Hz), 4.54 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.02 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.09 (1H, s), 5.32 (1H, d, J = 16.5 Hz), 5.40 (1H, s), 6.65 (1H, brs), 7.03 (2H, m), 7.15 - 7.49 (8H, m), 8.08 (1H, brs).
MS: m/z = 486 [M+H]+.
【０６１８】
実施例162
【化２４０】
2015145409.tif 000246
【０６１９】
第一工程
化合物159Aの粗生成物 (192 mg) のDMF (2 mL) 溶液に室温で、ナトリウムアジド (24.2 mg, 0.372 mmol) を加え、60℃で2時間攪拌した。反応液を減圧下留去して得られた化合物162Aの粗生成物を精製することなく、次の工程に利用した。
MS: m/z = 551 [M+H]+.
第二工程
化合物162Aの粗生成物のTHF (4 mL) 溶液に室温で、水 (0.200 mL) およびtriphenylphosphine (83.0 mg, 0.316 mmol) を順次加え、60℃で1時間攪拌した。反応液を減圧下留去して得られた残さをpreparative LCMSで精製し、化合物162B (110 mg, 3工程66 %) を無色油状物として得た。
MS: m/z = 525 [M+H]+.
第三工程
化合物162B (50.0 mg, 0.0950 mmol) およびヨウ化ナトリウム (56.2 mg, 0.375 mmol) のアセトニトリル (1 mL) 懸濁液に室温で、chlorotrimethylsilane (0.0490 mL, 0.381 mmol) を加え、6時間攪拌した。反応液に水 (0.5 mL) を加え、溶媒を減圧下留去して得られた残さをpreparative LCMSで精製し、化合物162 (25.9 mg, 63%) を薄橙色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.12 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.27 (3H, s), 3.35 - 3.48 (3H, m), 3.81 (1H, m), 4.65 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.31 (1H, s), 5.59 (1H, d, J = 13.5 Hz), 6.40 (1H, s), 6.98 (2H, m), 7.19 (3H, m), 7.40 (1H, m), 7.50 (2H, m), 7.62 (2H, m), 8.11 (1H, s).
MS: m/z = 435 [M+H]+.
【０６２０】
実施例163
【化２４１】
2015145409.tif 000247
【０６２１】
第一工程
化合物162B (50.0 mg, 0.0950 mmol) およびN,N-diisopropylethylamine (0.0366 mL, 0.210 mmol) のアセトニトリル (3 mL) 溶液に室温で、acetic anhydride (0.0100 mL, 0.106 mmol) を加え、6時間攪拌した。反応液を減圧下留去して得られた化合物163Aの粗生成物を精製することなく、次の工程に利用した。
MS: m/z = 567 [M+H]+.
第二工程
化合物163Aの粗生成物およびヨウ化ナトリウム (59.2 mg, 0.395 mmol) のアセトニトリル (5 mL)懸濁液に室温で、chlorotrimethylsilane (0.0487 mL, 0.381 mmol) を加え、16時間攪拌した。反応液に水 (0.5 mL) を加え、溶媒を減圧下留去して得られた残さをpreparative LCMSで精製し、化合物163 (28.1 mg, 2工程62%) を薄橙色foamとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.07 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.27 - 3.52 (4H, m), 3.67 (1H, m), 4.54 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 6.5, 14.9 Hz), 5.17 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.28 (1H, s), 5.61 (1H, s), 7.01 (2H, m), 7.01 - 7.58 (9H, m).
MS: m/z = 477 [M+H]+.
【０６２２】
実施例164
【化２４２】
2015145409.tif 000248
【０６２３】
第一工程
化合物155G (43.3 mg, 0.221 mmol) をトリフルオロ酢酸 (2 ml) に溶解させ、室温下1時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン(2 ml) に溶解させ、飽和重曹水で中和した。得られた溶液をクエン酸水溶液で酸性にして、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで1回抽出し、合わせた有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、22 mg (収率61%) の化合物164を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (6H, d, J = 6.0 Hz), 3.18-3.77 (7H, m), 3.26 (3H, s), 4.49 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.76 (1H, d, J = 12.3 Hz), 5.27 (2H, brs), 5.89 (1H, s), 6.90 ( 2H, d, J = 7.2 Hz), 6.98-7.14 (3H, m), 7.315-7.50 (5H, m).
【０６２４】
実施例165
【化２４３】
2015145409.tif 000249
【０６２５】
第一工程
化合物165A (WO2006/088173, 37.0 g, 108 mmol) のDMF (370 mL) 溶液に室温で、炭酸カリウム (17.9 g, 129 mmol) およびヨウ化メチル (8.03 mL, 129 mmol) を順次加えた後、1.5時間攪拌した。反応液を塩化アンモニウム (20.8 g, 390 mmol) の水 (1110 mL) 溶液に氷冷下加え、析出した固体を濾取し、水洗することにより粗生成物 (33 g) を得た。また水層を食塩で塩析した後、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残さから粗生成物 (9 g) を得た。粗生成物を合わせてシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル / n-ヘキサン = 50% → 100%) で精製し、化合物165B (36.5 g, 95 %) を白色固体として得た。
第二工程
化合物165B (36.5 g, 102 mmol) の1,4-ジオキサン (548 mL) 溶液に室温で、potassium osmate dihydrate (1.13 g, 3.06 mmol), 過ヨウ素酸ナトリウム (87.3 g, 408 mmol) および水 (365 mmol) を順次加えた後、6時間攪拌した。反応液を塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル / n-ヘキサン = 50% → 100%) で精製し、化合物165C (33.0 g, 90 %) を褐色foamとして得た。
第三工程
化合物165C (1.38 g, 3.66 mmol) のトルエン (25 mL) 懸濁液に室温で、ethylenediamine (0.247 mL, 3.66 mmol) および酢酸 (0.0210 mL, 0.366 mmol) を順次加えた後、1時間攪拌し、さらに50℃で17時間攪拌した。析出した固体を濾取した後、エーテルで洗浄し、化合物165D (1.11 g, 100 %) を薄黄色固体として得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ: 3.05 (2H, m), 3.26 (1H, m), 3.63 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.87 (1H, m), 4.52 (1H, dd, J = 3.3, 12.6 Hz), 4.69 (1H, m), 4.99 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.15 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.35 (3H, m), 7.54 (2H, m), 8.41 (1H, s).
第四工程
化合物165D (2.77 g, 7.50 mmol), 炭酸カリウム (2.23 g, 16.1 mmol) およびヨウ化ナトリウム (102 mg, 0.680 mmol) のアセトニトリル (30 mL) 懸濁液に室温で、bromodiphenylmethane (2.26 g, 9.14 mmol) を加え、90℃で7時間攪拌した。反応液を塩酸 (2 N, 10 mL) と氷 (20 g) にあけ、クロロホルム (100 mL x 2) で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム / メタノール = 0% → 5%) で精製し、化合物165E (2.72 g, 68 %) を薄黄色固体として得た。
第五工程
化合物165E (2.72 g, 5.08 mmol) のエタノール (30 mL) 溶液に室温で、水酸化ナトリウム水溶液 (2 N, 10 mL) を加え、3日間攪拌した。反応液に室温で、塩酸 (1 N, 20 mL) を加え (pH = 1)、クロロホルム (100 mL x 2) で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム / メタノール = 0% → 10%) で精製し、化合物165F (1.77 g, 67 %) を薄黄色固体として得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ: 2.63 (1H, m), 3.16 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.73 (1H, m), 4.12 (2H, m), 4.56 (1H, m), 5.04 (1H, s), 5.09 (1H, d, J = 10.7 Hz), 5.19 (1H, d, J = 10.7 Hz), 7.28 - 7.53 (15H, m), 8.32 (1H, s), 8.39 (1H, s).
第六工程
化合物165F (1.77 g, 3.39 mmol) および塩化リチウム (0.515 g, 12.2 mmol) のN,N’-dimethylimidazolidinone (20 mL) 溶液を90℃で1時間攪拌した。反応液に室温で、水 (10 mL)、塩酸 (2 N, 10 mL) および水 (10 mL) を順次加えた。析出した固体を濾取し、エーテルで洗浄した後、DMF−水を加えて析出した固体を濾取し、化合物165 (599 mg, 41 %) を白色固体として得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ: 2.60 (1H, m), 3.20 (1H, m), 3.64 (2H, m), 4.00 (2H, m), 4.55 (1H, m), 5.01 (1H, s), 7.28 - 7.47 (10H, m), 8.16 (1H, s), 11.97 (1H, brs).
MS: m/z = 432 [M+H]+.
【０６２６】
実施例166
【化２４４】
2015145409.tif 000250
【０６２７】
実施例165に従い、以下の化合物166を同様の手法により合成した。
1HNMR (DMSO-d6) δ: 1.54 (1H, d, J = 12.6 H), 1.66-1.78 (1H, m), 2.60 (1H, t, J = 9.9 Hz), 2.83 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.01 (1H, t, J = 11.7 Hz), 3.34-3.38 (1H, m), 3.94 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.44-4.59 (3H, m), 4.82(1H, d, J = 14.7 Hz), 7.06 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.18-7.23 (2H, m), 8.27 (1H, s), 12.84 (1H, brs).
【０６２８】
実施例167
【化２４５】
2015145409.tif 000251
【０６２９】
第一工程
化合物167A (WO2006/11674, 3.58 g, 7.61 mmol)のキシレン (30 ml)溶液に、(S)-N1-ベンジル-3-フェニルプロパン-1,2-ジアミン (Journal of the American Chemical Society; English; 127; 30; 2005; 10504, 1.83 g, 7.61 mmol) と酢酸 (0.5 ml) を加え、2時間還流した。室温まで冷却後、溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し精製した。はじめにn-ヘキサン-酢酸エチル (9:1, v/v)で溶出し、次いでn-ヘキサン-酢酸エチル (1:1, v/v)で溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として 349 mg (収率7%) の化合物167Bを得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 2.54 (1H, t, J = 9.6 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 13.2 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 6.9 Hz, 9.6 Hz), 3.43-3.78 (5H, m), 4.04-4.15 (1H, m), 4.42-4.48 (1H, m), 4.62 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.29 (1H, d, J = 10.5 Hz), 5.43 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.77-6.85 (2H, m), 7.19-7.39 (14H, m), 7.60 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.05 (1H, s).
第二工程
化合物167B (968 mg, 1.47 mmol) のMeCN (10 ml) 溶液にBoc2O (3 ml) とDMAP (180 mg, 1.47 mmol)を加え、5時間加熱還流させた。反応液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、2規定塩酸を用いて中和した後に、酢酸エチルで3回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し精製した。はじめにn-ヘキサン-酢酸エチル (6:4, v/v)で溶出し、次いで酢酸エチルのみで溶出した。目的の画分を濃縮し固体として349 mg (収率 45%) の167Cを得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 2.54 (1H, t = 9.0 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 9.3 Hz, 16.5 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 6.9 Hz, 9.6 Hz), 3.45 (1H, dd, J = 3.3 Hz, 12.6 Hz), 3.51-3.78 (4H, m), 4.04-4.13 (1H, m), 4.42-4.52 (1H, m), 4.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.79 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.29 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.43 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.76-7.39 (11H, m), 7.60 (2H, d, J = 6.6 Hz), 8.05 (1H, s), 10.42 (1H, t, J = 5.7 Hz).
第三工程
上記化合物167C (150 mg, 0.280 mmol) をトリフルオロ酢酸 (2 ml) に溶解させ、室温下1時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン(2 ml) に溶解させ、飽和重曹水で中和した。得られた溶液をクエン酸水溶液で酸性にして、有機層を分離した。水層をジクロロメタンで1回抽出し、合わせた有機層を水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、71 mg (収率57%) の化合物167を得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 2.65 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 9.6 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 9 Hz, 13.5 Hz), 3.43 (1J, dd, J = 7.2 Hz, 9.6 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 13.2 Hz), 3.61-3.80 (4H, m), 4.15 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 9.9 Hz), 4.51-4.60 (1H, m), 7.15-7.18 (2H, m), 7.28-7.38 (8H, m), 8.02 (1H, s), 12.04 (1H, s).
【０６３０】
実施例168
【化２４６】
2015145409.tif 000252
【０６３１】
第一工程
化合物168A (WO2006/116764, 400 mg, 0.840 mmol) のDMF (3 mL) 溶液に炭酸セシウム (821 mg, 2.52 mmol) 続いてブロモメチレンジベンゼン (311 mg, 1.26 mmol) を加え、100℃で5時間撹拌した。反応液に2N 塩酸水溶液、水、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで1回、抽出した。合わせた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、brineで洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。目的の画分を濃縮すると黄色オイルとして 100 mg の化合物168Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.79-1.84 (2H, m), 2.67-2.77 (1H, m), 2.84-3.05 (2H, m), 4.03 (1H, dd, J = 13.0, 4.2 Hz), 4.28 (1H, dd, J = 13.6, 6.5 Hz), 4.49 (1H, dd, J = 6.4, 3.8 Hz), 4.57 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 13.4, 5.7 Hz), 4.93 (1H, s), 5.27 (2H, s), 7.00 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.15-7.37 (14H, m), 7.57-7.63 (2H, m), 7.76 (1H, s), 10.44 (1H, t, J = 5.9 Hz).
MS: m/z = 643.20 [M+H] +.
第二工程
化合物168B (100 mg, 0.156 mmol) を アセトニトリル (3 mL) に溶解し、Boc2O (4.0 mL, 17.3 mmol) 続いてDMAP (84 mg, 0.69 mmol) を加え、80℃で6時間攪拌した。反応液を放冷し、2N 水酸化ナトリウム水溶液 (8  mL) 続いてエタノール (3 mL)を加え、60℃で2時間攪拌した。反応液に2N 塩酸水溶液、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチル-メタノールで溶出し、目的の画分を濃縮すると84 mg の化合物168Cを得た。
MS: m/z = 536.25 [M+H] +.
第三工程
化合物168C (80 mg, 0.15 mmol) の DMI (2 mL) 溶液に塩化リチウム (19 mg, 0.45 mmol) を加え、90℃で2時間攪拌した。反応混合物に水、2N 塩酸水溶液を加え、析出した固体を濾取し、得られた固体をLCMS分取装置を用いて精製した。 溶出溶媒を留去し、残渣にイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。イソプロピルエーテルで洗浄、乾燥することにより、 12 mgの化合物168を得た。
MS: m/z = 446.05 [M+H]+.
【０６３２】
実施例169
【化２４７】
2015145409.tif 000253
【０６３３】
第一工程
化合物95A (WO2006/116764, 500 mg, 2.03 mmol) の エタノール (5 mL) 溶液に2, 2-ジメトキシエタンアミン (0.49 ml, 4.47 mmol) を加え、80℃で3時間撹拌した。反応液を放冷した後、室温で酢酸 (0.27 ml, 4.69 mmol) を加え、減圧下で濃縮した。得られた残渣をDMF (5 mL) に溶解し、窒素雰囲気下、DBU (0.66 mL, 4.4 mmol) 続いてヨウ化メチル (1.02 mL, 16.2 mmol) を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液に硫酸ナトリウムを加え、ろ過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。クロロホルム-メタノール(9:1)で溶出し、目的の画分を濃縮すると茶色オイルとして258 mg の化合物169Aを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.37 (6H, s), 3.80 (3H, s), 3.87 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.46 (1H, t, J = 4.8 Hz), 5.30 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.30-7.41 (6H, m).
第二工程
化合物169A (1.00 g, 2.88 mmol) にギ酸 (31 mL) 続いて水 (5 mL) を加え、70℃で6.5時間攪拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムを加え、ろ過、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチル-メタノールで溶出し、目的の画分を濃縮すると無色透明油状物としてアルデヒド水和物およびメチルアセタールの混合物を得た。得られた油状物をジクロロメタン (5 mL) に溶解し、1,3-ジアミノプロパン二塩酸塩 (354 mg, 2.41 mmol) 続いて酢酸 (0.069 ml, 1.2 mmol) を加え、室温で6時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、不溶物をろ過した後、減圧下で濃縮し、化合物169Bの粗精製物を得た。
MS: m/z =326.20 [M+H]+.
第三工程
化合物169B (391 mg, 1.20 mmol) のアセトニトリル (4 mL) 溶液に炭酸カリウム (498 mg, 3.61 mmol) 続いてブロモメチレンジベンゼン (890 mg, 3.61 mmol) を加えた。反応液を90℃で2時間撹拌後、反応液に水、酢酸エチル、brineを加え、酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチルで1回、抽出した。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、ろ過、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。酢酸エチル-メタノールで溶出し、目的の画分を濃縮すると橙色固体として 106 mg の化合物169Cを得た。
MS: m/z = 492.15 [M+H] +.
第四工程
化合物169C (105 mg, 0.214 mmol) の DMI (2 mL) 溶液に塩化リチウム (27.2 mg, 0.641 mmol) を加え、90℃で3時間攪拌した。さらに塩化リチウム (27.2 mg, 0.641 mmol) を加え、90℃で1時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をLCMS分取装置を用いて精製した。 溶出溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。ジエチルエーテルで洗浄、乾燥することにより、 27 mgの化合物169を得た。
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.63 (1H, dd, J = 13.4, 2.8 Hz), 1.84 (1H, br s), 2.55-2.64 (1H, m), 2.90-3.10 (2H, m), 4.30 (1H, dd, J = 14.5, 4.0 Hz), 4.52 (4H, dd, J = 14.5, 3.8 Hz), 4.63-4.75 (4H, m), 5.16 (1H, s), 6.16 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.16-7.32 (10H, m).
MS: m/z = 402.10 [M+H]+.
【０６３４】
実施例170
【化２４８】
2015145409.tif 000254
【０６３５】
第一工程
化合物49F (87 mg, 0.19 mmol) をエタノール (1 ml) とTHF (1 ml) に溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.47 ml, 0.95 mmol) を加えて室温で1.5時間攪拌した。反応液に2規定塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5→90:10, v/v) で精製し、60 mg の化合物170Aを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.48 (1H, dd, J = 13.8, 11.8 Hz), 3.27 (1H, dd, J = 14.2, 3.4 Hz), 3.73-3.80 (1H, m), 3.92 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.45 (2H, m), 5.34 (1H, d, J = 3.5 Hz), 5.47 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.52 (1H, d, J = 10.7 Hz), 6.73 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.18-7.42 (7H, m), 7.60 (2H, d, J = 6.9 Hz), 14.63 (1H, s).
第二工程
化合物170A (57 mg, 0.13 mmol) にトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを3に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として19 mg の化合物170を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.74 (1H, t, J = 12.1 Hz), 3.10-3.22 (1H, m), 3.76 (2H, m), 4.12 (1H, q, J = 8.0 Hz), 4.44 (1H, m), 5.35 (1H, m), 5.49 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.05 (5H, m), 7.77 (1H, s), 12.05 (1H, brs).
【０６３６】
実施例171
【化２４９】
2015145409.tif 000255
【０６３７】
第一工程
化合物49B (950 mg, 3.35 mmol) と3-aminopropan-1-ol (277 mg, 3.69 mmol) と硫酸ナトリウム(1.91 g, 13.4 mmol)をトルエン (25 ml) に加え、室温で1時間攪拌した。Boc2O (0.856 ml, 3.69 mmol) を室温で加え、そのまま18時間攪拌した。さらにBoc2O (0.400 ml, 1.72 mmol) を室温で加え、そのまま60時間時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン-酢酸エチル, １:１, v/v) で精製し、無色ガム状物質として171Aを1.02 g得た。
第二工程
化合物171A (1.01 g, 2.29 mmol) とパラジウム‐活性炭素 (10%, wet, 200 mg) をエタノール (20ml) に加え、水素雰囲気下、室温で1.5時間攪拌した。セライトろ過した後、溶媒を減圧濃縮して無色オイル状物質171Bを755 mg得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (5H, s), 1.49 (4H, s), 1.56-1.92 (2H, m), 2.49 (0.4H, dd, J = 13.6, 9.8 Hz), 2.62 (0.6H, dd, J = 13.6, 8.5 Hz), 2.81 (0.4H, dd, J = 13.5, 3.6 Hz), 3.16 (1.6H, m), 3.60-4.14 (4H, m), 5.13 (0.6H, d, J = 8.8 Hz), 5.19 (0.4H, d, J = 8.5 Hz), 7.22-7.37 (5H, m).
第三工程
dimethyl 3-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2,5-dicarboxylate (660 mg, 1.99 mmol) と171B (609 mg, 1.99 mmol) をトルエン (8 ml) に加え、100℃で1.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 99:１, v/v) で精製し、淡黄色ガム状物質として 1.02 g の化合物171Cを得た。
第四工程
化合物171C (991 mg, 1.60 mmol) に4規定 HCl (酢酸エチル溶液, 12 ml) を加えた。室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。続いてトルエン (12 ml) と3-aminopropan-1-ol (0.244 ml, 3.19 mmol) を加え、80℃で10分攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 99:1→95:5→90:10, v/v) で精製し、黄色ガム状物質の化合物171D 341 mgと無色固体の化合物171E 338 mgを得た。
171D: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51 (1H, d, J = 13.7 Hz), 1.97 (1H, m), 2.91 (1H, dd, J = 13.8, 9.8 Hz), 2.99-3.10 (2H, m), 3.90 (1H, td, J = 12.1, 2.5 Hz), 4.12 (2H, m), 4.25 (2H, m), 4.83 (2H, m), 5.33 (1H, d, J = 10.1 Hz), 5.51 (1H, d, J = 10.1 Hz), 6.88 (2H, m), 7.23-7.40 (7H, m), 7.68 (2H, m)
171E: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.82-1.99 (2H, m), 2.73 (1H, dd, J = 14.0, 11.3 Hz), 3.13 (1H, m), 3.35 (1H, dd, J = 14.0, 3.4 Hz), 3.63 (1H, m), 3.90-4.26 (4H, m), 4.43 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.27 (1H, t, J = 3.5 Hz), 5.31 (2H, s), 6.78 (2H, dd, J = 6.3, 3.2 Hz), 7.01 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.18 (3H, t, J = 3.1 Hz), 7.28-7.39 (3H, m), 7.67 (2H, m).
第五工程
化合物171D (329 mg, 0.673 mmol) をエタノール (2 ml) とTHF (4 ml) に溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液 (1.69 ml, 3.38 mmol) を加えて室温で1時間攪拌した。反応液に2規定塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮することにより、無色固体として215 mg の化合物171Fを得た。
MS: m/z = 461 [M+H]+.
第六工程
化合物171F (50 mg, 0.11 mmol) にトリフルオロ酢酸 (2 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム‐メタノール‐エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として24 mg の化合物171を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.63 (1H, d, J = 12.6 Hz), 1.83 (1H, m), 2.96-3.29 (3H, m), 4.05 (2H,m), 4.55 (1H, dd, J = 13.2, 4.4 Hz), 5.08 (1H, dd, J = 9.2, 5.4 Hz), 5.30 (1H, s), 7.19 (5H, m), 8.09 (1H, s), 12.84 (1H, brs).
MS: m/z = 371 [M+H]+.
【０６３８】
実施例172
【化２５０】
2015145409.tif 000256
【０６３９】
実施例171に従い、化合物171Eを用いて化合物172を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.91 (2H, m), 2.94 (1H, dd, J = 14.0, 10.8 Hz), 3.11-3.21 (3H, m), 3.71 (1H, m), 4.19 (1H, m), 4.29-4.35 (1H, m), 5.08-5.14 (1H, m), 5.47 (1H, d, J = 4.0 Hz), 6.92-7.22 (5H, m), 7.71 (1H, s), 12.80 (1H, brs), 15.06 (1H, brs).
MS: m/z = 371 [M+H]+.
【０６４０】
実施例173
【化２５１】
2015145409.tif 000257
【０６４１】
第一工程
化合物171F (159 mg, 0.345 mmol) をジフェニルエーテル (2.5 ml) に加え、マイクロウェーブ照射下、245℃で1時間攪拌した。反応液をn-ヘキサンにあけ、析出した固体を濾取した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 95:5→90:10, v/v) で精製し、化合物173Aを得た。
第二工程
第一工程で得られた化合物173Aにトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン−エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として10 mg の化合物173を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.55-1.86 (2H, m), 2.84-3.26 (3H, m), 3.92-4.09 (2H, m), 4.55 (2H, m), 5.15 (1H, s), 5.89 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.17 (6H, m), 12.11 (1H, brs)
MS: m/z = 327 [M+H]+.
【０６４２】
実施例174
【化２５２】
2015145409.tif 000258
【０６４３】
実施例173に従い、化合物174を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.86 (2H, m), 2.87 (1H, t, J = 12.3 Hz), 3.18 (2H, m), 3.68 (1H, t, J = 10.4 Hz), 4.16 (1H, d, J = 10.1 Hz), 4.29 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.71 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.37 (1H, d, J = 3.5 Hz), 5.75 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.00 (6H, m), 12.51 (1H, brs).
MS: m/z = 327 [M+H]+.
【０６４４】
実施例175
【化２５３】
2015145409.tif 000259
【０６４５】
第一工程
Dess-Martin Periodinane  （0.3M, 塩化メチレン溶液, 25.0 ml, 7.50 mmol） に化合物2B (1.98 g, 5.48 mmol) の塩化メチレン溶液 (10 ml) を0℃で滴下した。室温で3時間攪拌の後、1規定水酸化ナトリウム水溶液にあけ、エチルエーテルで抽出した。有機層を1規定水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン-酢酸エチル, 2:1, v/v) で精製し、白色固体として化合物175Aを1.73 g得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.55 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.09 (2H, s), 5.14 (2H, m), 7.22-7.35 (15H, m), 9.62 (1H, s).
第二工程
化合物175A (1.30 g, 4.59 mmol) と3-aminopropan-1-ol (379 mg, 5.05 mmol) と硫酸ナトリウム (3.26 g, 22.4 mmol) をトルエン (40 ml) に加え、室温で1時間攪拌した。Boc2O (1.17 ml, 5.05 mmol) を室温で加え、そのまま18時間攪拌した。Boc2O (1.17 ml, 5.05 mmol) と硫酸ナトリウム (3.26 g, 22.4 mmol) を加え、60時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン-酢酸エチル, １:１, v/v) で精製し、無色固体として175Bを635 mg得た。
第三工程
化合物175B (632 mg, 1.22 mmol) とパラジウム‐活性炭素 (10%, wet, 100 mg) をエタノール (10ml) とTHF (5 ml) に加え、水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。セライトろ過した後、溶媒を減圧濃縮して無色オイル状物質175Cを502 mg得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.77 (2H, m), 3.18-3.27 (1H, m), 3.43-3.51 (1H, m), 4.04 (4H, m), 4.92 (1H, d, J = 4.7 Hz), 7.28 (10H, m).
第四工程
dimethyl 3-(benzyloxy)-4-oxo-4H-pyran-2,5-dicarboxylate (390 mg, 1.22 mmol) と175C (468 mg, 1.22 mmol) をトルエン (5 ml) に加え、100℃で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-ヘキサン-酢酸エチル, １:１, v/v) で精製し、淡黄色ガム状物質として 391 mg の化合物175Dを得た。
第五工程
化合物175D (388 mg, 0.568 mmol) に4規定 HCl (酢酸エチル溶液, 4 ml) を加えた。室温で1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。続いてトルエン (4 ml) と3-aminopropan-1-ol (0.0870 ml, 1.14 mmol) を加え、80℃で5時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 98:2, v/v) で精製し、黄色ガム状物質の化合物175E 57 mgと茶色ガム状物質の化合物175F 44 mgを得た。
175E: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.91-2.00 (2H, m), 2.87 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.87 -4.15 (3H, m), 4.61 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.78 (2H, m), 5.33 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.63 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.95 (2H, m), 7.13-7.53 (12H, m), 7.76 (2H, m)
175F: 1H-NMR (CDCl3) δ: 1.83-1.97 (2H, m), 3.12-3.22 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.90 (1H, m), 4.34-4.40 (1H, m), 4.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.84-4.89 (1H, m), 5.09 (1H, d, J = 3.3 Hz), 5.15 (1H, d, J = 9.9 Hz), 5.26 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.08-7.50 (13H, m), 7.65-7.77 (3H, m).
第六工程
化合物175E (57 mg, 0.10 mmol) をTHF (0.5 ml) とエタノール (0.5 ml) に溶解し、室温で2規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.25 ml, 0.50 mmol) を加えてそのまま1時間攪拌した。1規定塩酸を加えてからクロロホルムで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 98:2, v/v) で精製し、化合物175Gを得た。
第七工程
第六工程で得られた化合物175Gにトリフルオロ酢酸 (1 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを3に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、クロロホルム−メタノール−エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として11 mg の化合物175を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.50 (1H, d, J = 13.1 Hz), 1.79 (1H, m), 3.17 (1H, m), 3.86 (1H, t, J = 11.0 Hz), 4.03 (1H, dd, J = 10.8, 4.1 Hz), 4.46 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 12.7, 4.2 Hz), 4.84 (1H, s), 5.85 (1H, d, J = 11.7 Hz), 7.22 (7H, m), 7.44 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.65 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.14 (1H, s), 12.75 (1H, s), 15.33 (1H, brs).
MS: m/z = 447 [M+H]+.
【０６４６】
実施例176
【化２５４】
2015145409.tif 000260
【０６４７】
実施例175に従い、化合物175Fを用いて化合物176を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.75 (2H, m), 3.17 (2H, m), 3.43 (1H, m), 3.60 (1H, d, J = 10.7 Hz), 4.31 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.73 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.52 (1H, d, J = 3.4 Hz), 5.87 (1H, dd, J = 9.9, 3.4 Hz), 7.10 (7H, m), 7.29 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.58 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.37 (1H, s), 12.65 (1H, brs).
MS: m/z = 447 [M+H]+.
【０６４８】
実施例177
【化２５５】
2015145409.tif 000261
【０６４９】
第一工程
文献 (Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1975 ,  p.1712) の方法に従い合成したtert-butyl pyrazolidine-1-carboxylate (275 mg, 1.60 mmol) と化合物95B (409 mg, 1.45 mmol) をピリジン (5 ml) に溶解し、室温でHATU (607 mg, 1.60 mmol) を加えてそのまま18時間攪拌した。反応液を1規定塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→95:5, v/v) で精製し、黄色固体として529 mgの化合物177Aを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (9H, s), 1.88-2.10 (2H, m), 3.04 (1H, s), 3.31 (1H, s), 3.86 (2H, m), 4.96 (1H, d, J = 9.3 Hz), 5.45 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.56 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.29-7.43 (6H, m).
第二工程
化合物177A (525 mg, 1.31 mmol) に4規定 HCl (ジオキサン溶液, 6 ml) を加えた。室温で1.5時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、無色固体の化合物177B 413 mgを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.95-2.05 (2H, m), 2.78 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.41-3.54 (2H, m), 5.11 (2H, s), 7.38 (5H, m), 7.46 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.36 (1H, d, J = 6.7 Hz).
第三工程
化合物177B (100 mg, 0.298 mmol) をエタノール (2 ml) に加え、2,2-diphenylacetaldehyde (58 mg, 0.30 mmol) とトリエチルアミン (0.083 ml, 0.596 mmol) と酢酸 (0.051 ml, 0.89 mmol) を加えて80℃で3時間攪拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム-メタノール, 97:3→95:5→93:7→90:10, v/v) で精製し、黄色ガム状物質として106 mgの化合物177Cを得た。
MS: m/z = 478 [M+H]+.
第四工程
第三工程で得られた化合物177Cにトリフルオロ酢酸 (2 ml) を加えて、室温で1時間攪拌した。減圧濃縮した後、重曹水と2規定塩酸でpHを6に調節し、クロロホルムで抽出して硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、塩化メチレン−エチルエーテルを加えて析出した固体を濾取し、無色固体として7 mg の化合物177を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.95 (2H, m), 2.76 (1H, m), 2.96-3.17 (2H, m), 4.04 (1H, m), 4.68 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.66 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.56 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.17 (6H, m), 7.34 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.55 (2H, d, J = 7.5 Hz).
MS: m/z = 388 [M+H]+.
【０６５０】
実施例178
【化２５６】
2015145409.tif 000262
【０６５１】
実施例177に従い、化合物178を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.55 (4H, m), 2.35-7.49 (1H, m), 2.39 (1H, t, J = 12.6 Hz), 2.77 (1H, t, J = 10.0 Hz), 3.09 (1H, d, J = 11.4 Hz), 4.34 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.55 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.71 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.17 (1H, d, J = 10.8 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.13-7.40 (8H, m), 7.48 (2H, d, J = 7.3 Hz).
MS: m/z = 402 [M+H]+.
【０６５２】
実施例179
【化２５７】
2015145409.tif 000263
【０６５３】
実施例177に従い、化合物179を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (6H, m), 2.68 (2H, m), 3.21 (1H, m), 4.04 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.77 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.26 (1H, d, J = 10.8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.27 (8H, m), 7.53 (2H, d, J = 7.2 Hz).
MS: m/z = 416 [M+H]+.
【０６５４】
実施例180
【化２５８】
2015145409.tif 000264
【０６５５】
実施例177に従い、化合物180を同様の手法により合成した。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.78-3.74 (7H, m), 4.17 (1H, m), 4.49 (1H, d, J = 10.8 Hz), 5.79 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.32 (1H, d, J = 10.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.28 (8H, m), 7.55 (2H, d, J = 7.6 Hz).
MS: m/z = 418 [M+H]+.
【０６５６】
市販もしくは文献既知のアミン及び市販もしくは文献既知のハライドを用いて実施例12の方法に準じて、実施例181〜187を合成した。
【０６５７】
実施例181
【化２５９】
2015145409.tif 000265
MS: m/z = 433 [M+H]+.
【０６５８】
実施例182
【化２６０】
2015145409.tif 000266
MS: m/z = 459 [M+H]+.
【０６５９】
実施例183
【化２６１】
2015145409.tif 000267
MS: m/z = 529 [M+H]+.
【０６６０】
実施例184
【化２６２】
2015145409.tif 000268
MS: m/z = 477 [M+H]+.
【０６６１】
実施例185
【化２６３】
2015145409.tif 000269
MS: m/z = 473 [M+H]+.
【０６６２】
実施例186
【化２６４】
2015145409.tif 000270
MS: m/z = 447 [M+H]+.
【０６６３】
実施例187
【化２６５】
2015145409.tif 000271
MS: m/z = 461 [M+H]+
【０６６４】
実施例188
【化２６６】
2015145409.tif 000272
実施例12及び実施例129に従い、化合物188を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 449 [M+H]+.
【０６６５】
市販もしくは文献既知のアミン及び市販もしくは文献既知のハライドを用いて実施例95 の方法に準じて、実施例189〜229を合成した。
【０６６６】
実施例189
【化２６７】
2015145409.tif 000273
MS: m/z = 399 [M+H]+
【０６６７】
実施例190
【化２６８】
2015145409.tif 000274
MS: m/z = 488 [M+H]+
【０６６８】
実施例191
【化２６９】
2015145409.tif 000275
MS: m/z = 470 [M+H]+
【０６６９】
実施例192
【化２７０】
2015145409.tif 000276
MS: m/z = 422 [M+H]+.
【０６７０】
実施例193
【化２７１】
2015145409.tif 000277
MS: m/z = 422 [M+H]+
【０６７１】
実施例194
【化２７２】
2015145409.tif 000278
MS: m/z = 486 [M+H]+
【０６７２】
実施例195
【化２７３】
2015145409.tif 000279
MS: m/z = 365 [M+H]+
【０６７３】
実施例196
【化２７４】
2015145409.tif 000280
MS: m/z = 418 [M+H]+
【０６７４】
実施例197
【化２７５】
2015145409.tif 000281
MS: m/z = 339 [M+H]+
【０６７５】
実施例198
【化２７６】
2015145409.tif 000282
MS: m/z = 344 [M+H]+
【０６７６】
実施例199
【化２７７】
2015145409.tif 000283
MS: m/z = 383 [M+H]+
【０６７７】
実施例200
【化２７８】
2015145409.tif 000284
MS: m/z = 339 [M+H]+
【０６７８】
実施例201
【化２７９】
2015145409.tif 000285
MS: m/z = 440 [M+H]+
【０６７９】
実施例202
【化２８０】
2015145409.tif 000286
MS: m/z = 365 [M+H]+
【０６８０】
実施例203
【化２８１】
2015145409.tif 000287
MS: m/z = 396 [M+H]+
【０６８１】
実施例204
【化２８２】
2015145409.tif 000288
MS: m/z = 370 [M+H]+
【０６８２】
実施例205
【化２８３】
2015145409.tif 000289
MS: m/z = 390 [M+H]+
【０６８３】
実施例206
【化２８４】
2015145409.tif 000290
MS: m/z = 420 [M+H]+
【０６８４】
実施例207
【化２８５】
2015145409.tif 000291
MS: m/z = 350 [M+H]+
【０６８５】
実施例208
【化２８６】
2015145409.tif 000292
MS: m/z = 428 [M+H]+
【０６８６】
実施例209
【化２８７】
2015145409.tif 000293
MS: m/z = 386 [M+H]+
【０６８７】
実施例210
【化２８８】
2015145409.tif 000294
MS: m/z = 378 [M+H]+
【０６８８】
実施例211
【化２８９】
2015145409.tif 000295
MS: m/z = 366 [M+H]+
【０６８９】
実施例212
【化２９０】
2015145409.tif 000296
MS: m/z = 362 [M+H]+
【０６９０】
実施例213
【化２９１】
2015145409.tif 000297
MS: m/z = 358 [M+H]+
【０６９１】
実施例214
【化２９２】
2015145409.tif 000298
MS: m/z = 350 [M+H]+
【０６９２】
実施例215
【化２９３】
2015145409.tif 000299
MS: m/z = 350 [M+H]+
【０６９３】
実施例216
【化２９４】
2015145409.tif 000300
MS: m/z = 411 [M+H]+
【０６９４】
実施例217
【化２９５】
2015145409.tif 000301
MS: m/z = 445 [M+H]+
【０６９５】
実施例218
【化２９６】
2015145409.tif 000302
MS: m/z = 366 [M+H]+
【０６９６】
実施例219
【化２９７】
2015145409.tif 000303
MS: m/z = 354 [M+H]+
【０６９７】
実施例220
【化２９８】
2015145409.tif 000304
MS: m/z = 368 [M+H]+
【０６９８】
実施例221
【化２９９】
2015145409.tif 000305
MS: m/z = 314 [M+H]+
【０６９９】
実施例222
【化３００】
2015145409.tif 000306
MS: m/z = 330 [M+H]+
【０７００】
実施例223
【化３０１】
2015145409.tif 000307
MS: m/z = 346 [M+H]+
【０７０１】
実施例224
【化３０２】
2015145409.tif 000308
MS: m/z = 418 [M+H]+.
【０７０２】
実施例225
【化３０３】
2015145409.tif 000309
MS: m/z = 445 [M+H]+.
【０７０３】
実施例226
【化３０４】
2015145409.tif 000310
MS: m/z = 473 [M+H]+.
【０７０４】
実施例227
【化３０５】
2015145409.tif 000311
MS: m/z = 444 [M+H] +.
【０７０５】
実施例228
【化３０６】
2015145409.tif 000312
MS: m/z = 434 [M+H] +.
【０７０６】
実施例229
【化３０７】
2015145409.tif 000313
MS: m/z = 443 [M+H] +.
【０７０７】
実施例230
【化３０８】
2015145409.tif 000314
実施例128に従い、化合物230を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 461 [M+H]+.
【０７０８】
実施例231
【化３０９】
2015145409.tif 000315
実施例129に従い、化合物231を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 420 [M+H]+.
【０７０９】
実施例232
【化３１０】
2015145409.tif 000316
実施例129に従い、化合物232を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 434 [M+H]+.
【０７１０】
実施例233
【化３１１】
2015145409.tif 000317
実施例130に従い、化合物233を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 433 [M+H]+.
【０７１１】
実施例234
【化３１２】
2015145409.tif 000318
実施例130に従い、化合物234を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 447 [M+H]+.
【０７１２】
実施例235
【化３１３】
2015145409.tif 000319
実施例130に従い、化合物235を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 473 [M+H]+.
【０７１３】
実施例236
【化３１４】
2015145409.tif 000320
実施例130に従い、化合物236を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 447 [M+H]+.
【０７１４】
実施例237
【化３１５】
2015145409.tif 000321
実施例130に従い、化合物237を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 487 [M+H]+.
【０７１５】
実施例238
【化３１６】
2015145409.tif 000322
実施例130に従い、化合物238を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 509 [M+H]+.
【０７１６】
実施例239
【化３１７】
2015145409.tif 000323
MS: m/z = 376 [M+H]+
実施例157に従い、化合物239を同様の手法により合成した。
【０７１７】
市販もしくは文献既知のアミン及び市販もしくは文献既知のアルコールを用いて実施例107の方法に準じて、実施例240〜245を合成した。
【０７１８】
実施例240
【化３１８】
2015145409.tif 000324
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.04-1.14 (4H, m), 4.49 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.83 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.91-4.99 (1H. m), 5.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.50 (1H, s), 6.70 ( 1H, d, J = 7.8 Hz), 7.12-7.30 (4H, m), 7.33-7.43 (2H, m), 7.46-7.54 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 7.5 Hz).
【０７１９】
実施例241
【化３１９】
2015145409.tif 000325
MS: m/z = 478 [M+H] +
【０７２０】
実施例242
【化３２０】
2015145409.tif 000326
MS: m/z = 478 [M+H] +
【０７２１】
実施例243
【化３２１】
2015145409.tif 000327
MS: m/z = 478 [M+H] +
【０７２２】
実施例244
【化３２２】
2015145409.tif 000328
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (6H, d, J = 6.9 Hz), 4.59 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.77 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.81-4.91 (1H, m), 5.82 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.82 (1H, s), 6.71 (1H, brs), 6.78 (1H, brs), 6.87 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.05 (1H, brs), 7.16 (1H, brs), 7.25 (1H, brs), 7.41 (1H, brs).
【０７２３】
実施例245
【化３２３】
2015145409.tif 000329
MS: m/z = 490 [M+H]+.
【０７２４】
実施例246
【化３２４】
2015145409.tif 000330
第一工程
化合物246A(5.30 g, 18.76 mmol)と炭酸カリウム(5.19 g, 27.53 mmol)のジメチルホルムアミド(20 ml)溶液にベンジルブロミド(3.21 g, 18.76 mmol)を加え、室温下１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル(80 ml)を加え、不溶物をろ去後、１規定塩酸を加えた。有機層を分離し、水槽を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を１回水洗し、さらに重曹水、飽和食塩水で１回ずつ洗浄した。得られた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去すると油状物として6.98 gの化合物246Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.36 (2H, s), 7.35-7.47 (6H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.1 Hz).
第二工程
化合物246B(3 g, 8.05 mmol)と1-chloro-3-ethynylbenzene(1.32 g, 9.66 mmol)とトリエチルアミン(4.07 g, 40.25 mmol)のジメチルホルムアミド(15 ml)溶液に、窒素雰囲気下、塩化銅(76.6 mg, 0.403 mmol)とdichlorobis(triphenylphosphine)palladium(282.5 mg, 0.403 mmol)を加え、室温で５時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液を３回水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに ヘキサンで溶出し、次いでヘキサン-酢酸エチル (7:3, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として 3.10 g の化合物246Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.39 (2H, s), 7.21-7.46 (9H, m), 7.62 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.4 Hz).
第三工程
化合物246C(3.10 g, 8.05 mmol)のメタノール(30 ml)溶液に10%パラジウムカーボン(620 mg, 20 wt%)を加え、室温下、１気圧水素雰囲気下で撹拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を留去して得られた粗生成物に酢酸エチル-ジイソプロピルエーテルを加え、析出した残渣をろ過し、固体として618 mg の化合物246Dを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.90 (2H, dd, J = 7.8 Hz, 10.8 Hz), 3.29 (2H, dd, J = 7.5 Hz, 10.5 Hz), 7.06-7.09 (1H, m), 7.18-7.25 (4H, m), 7.31 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.7 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.4 Hz).
第四工程
化合物246D(2.20 g, 7.45 mmol)にポリリン酸(20 g)を加え、200℃で１時間撹拌した。室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液を飽和重曹水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、精製した。はじめに ヘキサンで溶出し、次いでヘキサン-酢酸エチル (7:3, v/v) で溶出した。目的の画分を濃縮すると油状物として 1.05 g の化合物246Eを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.17 (4H, s), 7.24 (2H, d, J = 2.1 Hz), 7.32 (2H, dd, J = 2.1 Hz, 8.4 Hz, 8.00 (2H, d, J = 8.4 Hz).
第五工程
水素化ほう素ナトリウム(409 mg, 10.82 mmol)のメタノール(10 ml)懸濁液を1-3℃に冷却し、同温度を保ちながら化合物246E（1.0 g, 3.61 mmol）を加えた。反応液を同温度で30分間撹拌後、水を加えた。析出した固体をろ取すると、968 mgの化合物246Fを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.25 (1H, d, J = 3.0 Hz), 3.05-3.16 (2H, m), 3.27-3.38 (2H, m), 5.95 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.14-7.17 (4H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.1 Hz).
第六工程
実施例107に従い、化合物246を同様の手法により合成した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.79 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 14.4 Hz), 2.99-3.11 (1H, m), 3.50 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 4.8 Hz), 17.7 Hz), 4.21-4.33 (1H, m), 4.23 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.62-4.74 (2H, m), 5.04 (1H, s), 5.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.65-6.72 (2H, m), 6.89-6.92 (1H, m), 7.11-7.30 (4H, m).
【０７２５】
市販もしくは文献既知のアミン及び市販もしくは文献既知の246A-Fに相当する中間体を用いて実施例246の方法に準じて、化合物247〜284を合成した。
【０７２６】
実施例247
【化３２５】
2015145409.tif 000331
MS: m/z = 457 [M+H]+.
【０７２７】
実施例248
【化３２６】
2015145409.tif 000332
MS: m/z = 485 [M+H]+.
【０７２８】
実施例249
【化３２７】
2015145409.tif 000333
MS: m/z = 471 [M+H]+.
【０７２９】
実施例250
【化３２８】
2015145409.tif 000334
MS: m/z = 457 [M+H]+.
【０７３０】
実施例251
【化３２９】
2015145409.tif 000335
MS: m/z = 521 [M+H]+.
【０７３１】
実施例252
【化３３０】
2015145409.tif 000336
MS: m/z = 485 [M+H]+.
【０７３２】
実施例253
【化３３１】
2015145409.tif 000337
MS: m/z = 471 [M+H]+.
【０７３３】
実施例254
【化３３２】
2015145409.tif 000338
MS: m/z = 487 [M+H]+.
【０７３４】
実施例255
【化３３３】
2015145409.tif 000339
MS: m/z = 469 [M+H] +.
【０７３５】
実施例256
【化３３４】
2015145409.tif 000340
MS: m/z = 470 [M+H] +.
【０７３６】
実施例257
【化３３５】
2015145409.tif 000341
MS: m/z = 434 [M+H] +.
【０７３７】
実施例258
【化３３６】
2015145409.tif 000342
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.88 (3H,m), 3.43 (2H, m), 3.69 (1H, dt, J = 16.9, 5.1 Hz), 4.01 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.07-4.17 (2H, m), 4.97 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.24 (1H, s), 5.50 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.85-6.94 (2H, m), 7.14-7.41 (6H, m), 11.73 (1H, s).
MS: m/z = 432 [M+H] +.
【０７３８】
実施例259
【化３３７】
2015145409.tif 000343
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.80 (1H, td, J = 9.6, 4.5 Hz), 2.86-2.99 (1H, m), 3.00-3.18 (1H, m), 3.67 (1H, dt, J = 17.1, 5.0 Hz), 4.03-4.19 (2H, m), 4.32-4.52 (1H, m), 5.05 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.26 (1H, s), 5.53 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.17 (1H, tt, J = 55.0, 3.5 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.87-6.94 (2H, m), 7.12-7.27 (3H, m), 7.30-7.43 (3H, m).
MS: m/z = 438 [M+H]+.
【０７３９】
実施例260
【化３３８】
2015145409.tif 000344
MS: m/z = 460 [M+H] +.
【０７４０】
実施例261
【化３３９】
2015145409.tif 000345
MS: m/z = 474 [M+H]+.
【０７４１】
実施例262
【化３４０】
2015145409.tif 000346
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.80 (1H, dt, J = 14.2, 5.1 Hz), 2.86-2.99 (1H, m), 3.00-3.18 (1H, m), 3.68 (1H, dt, J = 16.9, 5.3 Hz), 4.05 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.07-4.32 (2H, m), 4.37-4.52 (1H, m), 4.53-4.67 (1H, m), 5.02 (1H, d, J = 13.0 Hz), 5.26 (1H, s), 5.50 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.85-6.94 (2H, m), 7.12-7.27 (3H, m), 7.30-7.43 (3H, m).
MS: m/z = 420 [M+H]+. 
【０７４２】
実施例263
【化３４１】
2015145409.tif 000347
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.76-3.00 (2H, m), 3.46-3.73 (2H, m), 4.06-4.22 (2H, m), 4.77-4.91 (1H, m), 5.15 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.24 (1H, s), 5.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.88-6.95 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.09-7.41 (7H, m).
MS: m/z = 456 [M+H]+
【０７４３】
実施例264
【化３４２】
2015145409.tif 000348
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.74-2.99 (2H, m), 3.62-3.73 (1H, m), 4.01-4.20 (3H, m), 5.12 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.15 (1H, d, J = 15.7 Hz), 5.34 (1H, s), 5.52 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.89-6.96 (2H, m), 7.10-7.23 (5H, m), 7.27-7.35 (3H, m), 7.43 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.79 (1H, td, J = 7.6, 1.8 Hz), 8.45-8.50 (1H, m).
MS: m/z = 465 [M+H]+.
【０７４４】
実施例265
【化３４３】
2015145409.tif 000349
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.32 (9H, s), 2.76-2.86 (1H, m), 2.87-3.01 (1H, m), 3.59-3.70 (1H, m), 4.12-4.25 (1H, m), 4.29 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.90 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.20 (1H, s), 5.49 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.91 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.12-7.21 (2H, m), 7.22-7.30 (1H, m), 7.33-7.38 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.4 Hz).
MS: m/z = 430 [M+H]+.
【０７４５】
実施例266
【化３４４】
2015145409.tif 000350
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.80 (1H, dt, J = 14.4, 5.1 Hz), 2.85-2.99 (2H, m), 3.68 (1H, dt, J = 16.8, 5.0 Hz), 3.74-3.87 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.06-4.19 (1H, m), 4.98 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.22 (1H, s), 5.48 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.83-6.94 (2H, m), 7.12-7.40 (6H, m).
MS: m/z = 402 [M+H]+.
【０７４６】
実施例267
【化３４５】
2015145409.tif 000351
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.74-1.86 (2H, m), 2.71-2.82 (1H, m), 2.83-2.93 (1H, m), 2.98-3.11 (1H, m), 3.25 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.62-3.74 (1H, m), 4.02-4.14 (2H, m), 4.16-4.28 (1H, m), 4.82 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.03 (1H, s), 5.76 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.58 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.89-6.97 (1H, m), 7.12-7.39 (6H, m).
MS: m/z = 446 [M+H]+.
【０７４７】
実施例268
【化３４６】
2015145409.tif 000352
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.65-2.77 (1H, m), 2.83-2.94 (1H, m), 2.97-3.10 (1H, m), 3.40 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.45-3.52 (1H, m), 3.55-3.64 (1H, m), 3.65-3.76 (1H, m), 4.00-4.15 (2H, m), 4.36-4.45 (1H, m), 4.90 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.02 (1H, s), 5.79 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.59 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.90-6.97 (1H, m), 7.13-7.39 (6H, m).
MS: m/z = 446 [M+H]+.
【０７４８】
実施例269
【化３４７】
2015145409.tif 000353
MS: m/z = 480 [M+H]+.
【０７４９】
実施例270
【化３４８】
2015145409.tif 000354
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.33 (3H, s), 2.85 (2H, m), 3.68 (1H, m), 4.16 (1H, m), 4.29 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.45 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.12 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.26 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.36 (1H, s), 5.55 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.89-7.38 (8H, m).
MS: m/z = 470 [M+H] +.
【０７５０】
実施例271
【化３４９】
2015145409.tif 000355
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.87 (2H, m), 3.61-3.69 (1H, m), 4.15 (1H, m), 4.18 (1H, d, J = 13.2 Hz ), 4.51 (1H, d, J = 15.9 Hz), 5.08 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.21 (1H, s), 5.22 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.52 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.89-7.32 (8H, m), 7.76 (2H, s).
MS: m/z = 471 [M+H] +.
【０７５１】
実施例272
【化３５０】
2015145409.tif 000356
MS: m/z = 476 [M+H] +
【０７５２】
実施例273
【化３５１】
2015145409.tif 000357
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.84-2.93 (1H, m), 2.98 (3H, s), 2.98-3.09 (1H, m), 3.66-3.75 (1H. m), 3.99-4.15 (1H, m), 4.06 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.80 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.03 (1H, s), 5.74 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.56 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.63 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.90-6.96 (1H, m), 7.14-7.37 (6H, m).
【０７５３】
実施例274
【化３５２】
2015145409.tif 000358
MS: m/z = 470 [M+H]+.
【０７５４】
実施例275
【化３５３】
2015145409.tif 000359
MS: m/z = 470 [M+H] +
【０７５５】
実施例276
【化３５４】
2015145409.tif 000360
MS: m/z = 460 [M+H] +
【０７５６】
実施例277
【化３５５】
2015145409.tif 000361
MS: m/z = 486 [M+H] +.
【０７５７】
実施例278
【化３５６】
2015145409.tif 000362
MS: m/z = 446 [M+H] +
【０７５８】
実施例279
【化３５７】
2015145409.tif 000363
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08-1.21 (6H, m), 2.84 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 4.8 Hz, 14.4 Hz), 2.97-3.08 (1H, m), 3.54 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 6.6 Hz, 17.1 Hz), 4.09-4.26 (1H, m), 4.24 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.64-4.74 (m, 1H), 4.70 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.94 (1H, s), 5.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.42 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.89-7.12 (4H, m), 7.19-7.36 (1H, m).
【０７５９】
実施例280
【化３５８】
2015145409.tif 000364
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.84 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 5.1 Hz, 14.4 Hz), 2.96-3.07 (1H, m), 3.55 (1H, ddd, J = 4.8 Hz, 5.1 Hz, 17.4 Hz), 4.11-4.23 (1H, m), 4.21 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.65-4.74 (1H, m), 4.70 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.95 (1H, s), 5.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.18 ( 1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.4 Hz), 7.23-7.26 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.1 Hz).
【０７６０】
実施例281
【化３５９】
2015145409.tif 000365
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.13 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.90-3.32 (1H, m), 3.36 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 9.6 Hz), 3.42-3.51 (1H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.28 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.64-4.75 (1H, m), 1.89 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.15 (1H, s), 5.80 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.46-6.49 (1H, m), 6.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.88-7.00 (2H, m), 7.03-7.06 (1H, m), 7.11-7.22 (2H, m).
【０７６１】
実施例282
【化３６０】
2015145409.tif 000366
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09-1.19 (6H, m), 2.80-3.10 (2H, m), 3.40-3.60 (1H, m), 4.16-4.41 (2H, m), 4.61-4.47 (2H, m), 5.06-5.10 (1H, m), 5.71 (0.45 H, d, J = 7.5 Hz), 5.74 (0.55H, d, J = 7.8 Hz), 6.60-6.72 (2H, m), 6.86-6.94 (1H, m), 7.10-7.46 (6H, m).
【０７６２】
実施例283
【化３６１】
2015145409.tif 000367
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10-1.21 (6H, m), 2.75-2,86 (1H, m), 2.99-3.14 (1H, m), 4.23-4.37 (2H, m), 4,59-4.74 (2H, m), 5.04 (1H, s), 5.67-5.80 (1H, m), 6.58-6.67 (2H, m), 6.88-7.08 (1H, m), 7.11-7.38 (5H, m).
【０７６３】
実施例284
【化３６２】
2015145409.tif 000368
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.20 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.80 (1H, ddd, J = 4.5 Hz, 4.5 Hz, 9.9 Hz), 3.07 (1H, t, J = 3.9 Hz, 13.2 Hz, 13.2 Hz), 3.50 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 4.2 Hz, 18.0 Hz), 4.24 (1H, 6.9 Hz), 4.34 (1H, ddd, J = 4.2 Hz, 13.5 Hz, 13.5 Hz), 4.63-4.74 (2H, m), 5.06 (1H, s), 5.81 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.57-6.64 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.82 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.90 (1H, ddd, J = 2.7 Hz, 8.4 Hz, 8.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 2.7 Hz, 9.0 Hz), 7.19-7.26 (2H, m).
【０７６４】
実施例285
【化３６３】
2015145409.tif 000369
第一工程
化合物285A (5.00 g, 29.3 mmol) をジメチルホルムアミド (150 ml) に溶解し、炭酸カリウム (14.2 mmol) とヨードエタン (7.11 ml, 88.0mmol) を加えて室温で2時間攪拌した。反応液にヘキサンを加え、水と飽和食塩水で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することによって無色オイル状物質285Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.60 (3H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.17 (1H, td, J = 7.9, 0.6 Hz), 7.49 (1H, ddd, J = 8.0, 1.4, 0.4 Hz), 7.68 (1H, ddd, J = 7.8, 1.4, 0.3 Hz).
第二工程
第一工程で得られた285B (5.63 g, 28.3 mmol) を四塩化炭素 (150 ml) に溶解し、N−ブロモスクシンイミド (5.55 g, 31.2 mmol) を加えて100℃で18時間攪拌した。反応液を室温まで冷ました後、水と飽和食塩水で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して8.08 gの橙色オイル状物質285Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.43 (3H, t, J = 7.6 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.10 (2H, s), 7.31 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.1 Hz).
第三工程
第二工程で得られた285C (2.17 g, 7.8 mmol) をアセトン (25 ml) に溶解し、4-fluorobenzenethiol (1.00 g, 7.80 mmol) と炭酸カリウム (1.62 g, 11.7 mmol) を加えて80℃で18時間攪拌した。室温まで冷ました後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗い、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-酢酸エチル (4:1, v/v) で溶出することにより精製し、2.20 gの無色オイル状物質285Dを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.25 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.65 (2H, s), 6.91 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.19-7.31 (3H, m), 7.48 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz).
第四工程
第三工程で得られた285D (2.20 g, 6.77 mmol) をエタノール (20 ml) に溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液 (16.9 ml, 33.8 mmol) を加えて室温で3時間攪拌した。反応液に水を加え、希塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた化合物にn−ヘキサンを加え析出した残渣をろ過し、1.81 gの白色固体285Eを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.74 (2H, s), 6.95 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.34 (3H, m), 7.59 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz).
第五工程
第四工程で得られた285E (1.81 g, 6.10 mmol) にポリリン酸 (10.0 g) を加えて120℃で5時間攪拌した。室温まで冷ました後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧濃縮することによって得られた化合物にn−ヘキサン−酢酸エチルを加え、析出した残渣をろ過し、1.18 gの白色固体285Fを得た。 
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.28 (2H, s), 7.18 (1H, ddd, J = 9.3, 6.6, 2.3 Hz), 7.33 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 10.1, 2.9 Hz).
第六工程
化合物285F (1.17 g, 4.20 mmol) にメタノール (15 ml) を加え、0℃で水素化ホウ素ナトリウム (191 mg, 5.04 mmol) を加えて室温で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。得られた化合物にn-ヘキサン−ジクロロメタンを加え、析出した残渣をろ過し、945 mgの白色固体285Gを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.58 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.46 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.58 (1H, d, J = 14.6 Hz), 6.33 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.82 (1H, td, J = 8.3, 2.9 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.5, 5.4 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.33 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 6.9 Hz).
第七工程
実施例107と同様の手法により化合物285を合成した。
MS: m/z = 486 [M+H] +
【０７６５】
市販もしくは文献既知のアミン及び市販もしくは文献既知の285A〜285Gに相当する中間体を用いて実施例285の方法に準じて、化合物286〜359を合成した。
【０７６６】
実施例286
【化３６４】
2015145409.tif 000370
MS: m/z = 595 [M+H]+.
【０７６７】
実施例287
【化３６５】
2015145409.tif 000371
MS: m/z = 475 [M+H]+.
【０７６８】
実施例288
【化３６６】
2015145409.tif 000372
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.57 (1H, brs), 1.84-1.99 (2H, m), 2.68 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.08-3.17 (2H, m), 3.39 (3H, brs), 3.89 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.16 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.54 (1H, brs), 5.10 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.50 (1H, s), 5.63 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.82-7.94 (9H, m).
MS: m/z = 489 [M+H]+.
【０７６９】
実施例289
【化３６７】
2015145409.tif 000373
MS: m/z = 503 [M+H]+.
【０７７０】
実施例290
【化３６８】
2015145409.tif 000374
MS: m/z = 505 [M+H]+.
【０７７１】
実施例291
【化３６９】
2015145409.tif 000375
MS: m/z = 517 [M+H]+.
【０７７２】
実施例292
【化３７０】
2015145409.tif 000376
MS: m/z = 503 [M+H]+.
【０７７３】
実施例293
【化３７１】
2015145409.tif 000377
MS: m/z = 489 [M+H]+.
【０７７４】
実施例294
【化３７２】
2015145409.tif 000378
MS: m/z = 456 [M+H]+.
【０７７５】
実施例295
【化３７３】
2015145409.tif 000379
MS: m/z = 488 [M+H] +.
【０７７６】
実施例296
【化３７４】
2015145409.tif 000380
MS: m/z = 498 [M+H] +
【０７７７】
実施例297
【化３７５】
2015145409.tif 000381
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.21 (1H, m), 3.85 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.08-4.18 (3H, m), 4.28 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.10 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.45 (1H, s), 5.57-5.64 (2H, m), 6.82-7.50 (10H, m).
MS: m/z = 504 [M+H] +.
【０７７８】
実施例298
【化３７６】
2015145409.tif 000382
実施例107に従い、化合物298を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 452 [M+H] +.
【０７７９】
実施例299
【化３７７】
2015145409.tif 000383
MS: m/z = 450 [M+H] +.
【０７８０】
実施例300
【化３７８】
2015145409.tif 000384
MS: m/z = 464 [M+H] +.
【０７８１】
実施例301
【化３７９】
2015145409.tif 000385
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.00(3H, d, J = 6.9 Hz), 1.06 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.88 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.32 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.67 (1H, m), 4.97 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.43 (1H, s), 5.59 (2H, m), 6.84-7.45 (9H, m), 11.90 (1H, brs).
MS: m/z = 434 [M+H] +.
【０７８２】
実施例302
【化３８０】
2015145409.tif 000386
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.11 (1H, m), 0.54-0.92 (3H, m), 2.71 (1H, m), 3.85 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.06 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.35 (1H, s), 5.57 (2H, m), 7.15 (9H, m), 11.66 (1H, brs).
MS: m/z = 432 [M+H] +.
【０７８３】
実施例303
【化３８１】
2015145409.tif 000387
1HNMR (CDCl3) δ: 1.14 (1H, m), 1.54 (2H, m), 1.67 (1H, m), 3.60 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.39 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.02 (1H, s), 5.07 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.60 (1H, d. J = 13.5 Hz), 5.77 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.07 - 7.13 (3H, m), 7.25 - 7.44 (4H, m).
MS: m/z = 457.10 [M+H] +.
【０７８４】
実施例304
【化３８２】
2015145409.tif 000388
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.33-3.42 (1H, m), 3.84 (1H, d, J = 13.1 Hz), 3.90-4.10 (1H, m), 4.24 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.35-4.66 (2H, m), 5.13 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.43 (1H, s), 5.54-5.64 (2H, m), 6.80-6.95 (2H, m), 7.04-7.50 (8H, m).
MS: m/z = 438 [M+H]+.
【０７８５】
実施例305
【化３８３】
2015145409.tif 000389
MS: m/z = 487 [M+H] +.
【０７８６】
実施例306
【化３８４】
2015145409.tif 000390
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.69-3.82 (1H, m), 3.89 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.40 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.60-4.77 (1H, m), 5.27 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.43 (1H, s), 5.60 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.70 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.84-6.95 (1H, m), 7.08-7.55 (9H, m).
MS: m/z = 474 [M+H]+.
【０７８７】
実施例307
【化３８５】
2015145409.tif 000391
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.81 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.29 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.33 (1H, d, J = 16.2 Hz), 4.96 (1H, d, J = 16.2 Hz), 5.23 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.49 (1H, s), 5.59 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.64 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.82-6.97 (2H, m), 7.05-7.41 (10H, m), 7.80 (1H, td, J = 7.6, 1.7 Hz), 8.47 (1H, d, J = 4.9 Hz).
MS: m/z = 483 [M+H]+.
【０７８８】
実施例308
【化３８６】
2015145409.tif 000392
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.28 (9H, s), 3.86 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.42 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.99 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.32 (1H, s), 5.53 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.81-7.63 (10H, m).
MS: m/z = 448 [M+H]+.
【０７８９】
実施例309
【化３８７】
2015145409.tif 000393
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.12-3.26 (1H, m), 3.43-3.58 (1H, m), 3.85 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.21 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.07 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.40 (1H, s), 5.57 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.59 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.80-6.88 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.03-7.55 (8H, m).
MS: m/z = 420 [M+H]+.
【０７９０】
実施例310
【化３８８】
2015145409.tif 000394
MS: m/z = 498 [M+H]+.
【０７９１】
実施例311
【化３８９】
2015145409.tif 000395
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.73-1.85 (2H, m), 2.96-3.07 (1H, m), 3.27 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.56 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.93-4.04 (1H, m), 4.25 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.95 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.13 (1H, s), 5.65 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.82 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.78-6.86 (1H, m), 7.03-7.15 (3H, m), 7.17-7.47 (5H, m).
MS: m/z = 464 [M+H]+.
【０７９２】
実施例312
【化３９０】
2015145409.tif 000396
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.79-2.91 (1H, m), 3.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.46-3.69 (3H, m), 4.30 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.01 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.12 (1H, s), 5.65 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.83 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.77-6.86 (1H, m), 7.03-7.12 (3H, m), 7.16-7.46 (5H, m).
MS: m/z = 464 [M+H]+.
【０７９３】
実施例313
【化３９１】
2015145409.tif 000397
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30-1.47 (1H, m), 1.49-1.67 (1H, m), 1.73-2.02 (4H, m), 2.09-2.23 (2H, m), 3.60 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.39 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.45-4.64 (1H, m), 4.93 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.10 (1H, s), 5.65 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.87 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.76-6.85 (1H, m), 7.08 (2H, d, J = 3.8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.23-7.31 (1H, m), 7.34-7.48 (2H, m).
MS: m/z = 510 [M+H]+.
【０７９４】
実施例314
【化３９２】
2015145409.tif 000398
MS: m/z = 476 [M+H]+.
【０７９５】
実施例315
【化３９３】
2015145409.tif 000399
MS: m/z = 488 [M+H] +.
【０７９６】
実施例316
【化３９４】
2015145409.tif 000400
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.83 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.34 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.67 (1H, d, J = 15.9 Hz), 5.05 (1H, d, J = 15.9 Hz), 5.20 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.33 (1H, s), 5.60 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.87 (3H, m), 7.05-7.19 (4H, m), 7.35-7.44 (2H, m), 7.74 (1H, d, 3.3 Hz), 7.77 (1H, d, 3.3 Hz).
【０７９７】
実施例317
【化３９５】
2015145409.tif 000401
MS: m/z = 464 [M+H] +
【０７９８】
実施例318
【化３９６】
2015145409.tif 000402
MS: m/z = 494 [M+H] +
【０７９９】
実施例319
【化３９７】
2015145409.tif 000403
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.18-3.35 (1H, m), 3.60 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.37 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.75-4.95 (1H, m), 5.07-5.15 (2H, m), 5.60 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.85 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.79-6.88 (1H, m), 7.09-7.14 (3H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.29-7.36 (1H, m), 7.36-7.41 (1H, m), 7.42-7.50 (1H, m).
MS: m/z = 524 [M+H]+.
【０８００】
実施例320
【化３９８】
2015145409.tif 000404
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (9H, s), 0.97 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.61 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.43 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.84-4.92 (2H, m), 5.11 (1H, s), 5.70 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.83 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.79-6.85 (1H, m), 7.03-7.09 (2H, m), 7.16-7.24 (3H, m), 7.29-7.44 (2H, m).
MS: m/z = 476 [M+H]+.
【０８０１】
実施例321
【化３９９】
2015145409.tif 000405
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.87 (0.75 H, s), 3.01 (2.25H, s), 3.55 (1.5H, d, J = 10.2 Hz), 3.62 (0.5H, 13.5 Hz), 4.17 (0.5H, d, J = 13.2 Hz), 4.22 (1.5 Hz, J = 12.9 Hz), 4.97 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.02 (0.25H, s), 5.11 (0.75H, s), 5.63 (0.75H, d, J = 13.5 Hz), 5.77-5.83 (1.25H, m), 6.64-6.68 (1H, m), 6.76-6.85 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.05-7.13 (2H, m), 7.17-7.45 (3H, m).
【０８０２】
実施例322
【化４００】
2015145409.tif 000406
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.63 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.51-4.59 (2H, m), 4.68-4.98 (4H, m), 5.13 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.28 (1H, s), 5.71 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.85 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.82-6.89 (1H, m), 7.12 (2H, d, J = 3.5 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.33 (2H, d, J = 4.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.42-7.50 (1H, m).
MS: m/z = 470 [M+H]+.
【０８０３】
実施例323
【化４０１】
2015145409.tif 000407
MS: m/z = 450 [M+H] +
【０８０４】
実施例324
【化４０２】
2015145409.tif 000408
MS: m/z = 482 [M+H] +
【０８０５】
実施例325
【化４０３】
2015145409.tif 000409
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.93 (3H, s), 3.13 (1H, m), 3.86 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.06 (3H, m), 4.26 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.14 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.44 (1H, s), 5.60 (2H, m), 6.82-7.49 (10H, m).
MS: m/z = 478 [M+H] +.
【０８０６】
実施例326
【化４０４】
2015145409.tif 000410
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.70 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.37 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.75-4.85 (2H, m), 5.18 (1H, s), 5.76 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.82 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 7.8 Hz), 6.77 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.18-7.30 (3H, m), 7.35-7.46 (2H, m).
【０８０７】
実施例327
【化４０５】
2015145409.tif 000411
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.15 (3H, d, J = 7.2 Hz), 3.60 (H, d, J = 13.5 Hz), 4.36 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.75-4.83 (2H, m), 5.10 (1H, s), 5.67 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.86 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.65 ( 1H, d, J = 8,1 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 1.8 Hz, 8.1Hz), 7.08-7.18 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.24-7.30 (1H, m), 7.33-7.36 (1H, m), 7.39-7.45 (1H, m).
【０８０８】
実施例328
【化４０６】
2015145409.tif 000412
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (0.4H, d, J = 7.2 Hz), 1.07 (2.6H, d, J = 6.6 Hz), 1.15 (2.6H, d, J = 6.9 Hz), 1.27 (0.4H, d, J = 0.6 Hz), 3.62 (0.9H, d, J = 13.2 Hz), 3.73 (0.1H, d, J = 13.8 Hz), 4.36 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.77-4.88 (1H, m), 4.83 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.07 (1H, s), 5.62 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.77 (0.1H, d, J = 7.5 Hz), 5.85 (0.9H, d, J = 7.8 Hz), 6.69-6.83 (1H, m), 6.98-7.07 (2H, m), 7.18 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.40-7.45 (1H, m).
【０８０９】
実施例329
【化４０７】
2015145409.tif 000413
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.15 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.63 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.37 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.77-4.8 (1H, m), 4.82 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.06 (1H, s), 5.60 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 9.0 Hz), 6.80-6.86 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 9.0 Hz), 7.16-7.30 (3H, m), 7.35 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.40-7.45 (1H, m).
【０８１０】
実施例330
【化４０８】
2015145409.tif 000414
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.07-3.22 (1H, m), 3.44-3.59 (1H, m), 4.00 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.21 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.47-5.76 (3H, m), 6.84-6.92 (1H, m), 6.92-6.99 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10-7.52 (6H, m).
MS: m/z = 454 [M+H]+.
【０８１１】
実施例331
【化４０９】
2015145409.tif 000415
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.96 (0.79H, s), 3.00 (2.2H, s), 3.59 (0.75H, d, J = 13.2 Hz), 3.62 (0.25H, d, J = 13.8 Hz), 4.15 (0.25H, d, J = 13.2 Hz), 4.21 (0.75H, d, J = 12.9 Hz), 4.95-5.01 (2H, m), 5.07 (1H, s), 5.56 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.75-5.79 (1H, m), 5.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.63 (0.36H, d, J = 7.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.83 (0.39H, d, J = 7.2 Hz), 7.01-7.46 (7.25H, m).
【０８１２】
実施例332
【化４１０】
2015145409.tif 000416
MS: m/z = 484 [M+H] +
【０８１３】
実施例333
【化４１１】
2015145409.tif 000417
MS: m/z = 484 [M+H] +.
【０８１４】
実施例334
【化４１２】
2015145409.tif 000418
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.01-3.10 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.40 (2H, m), 3.89 (2H, d, J = 13.4 Hz), 4.19 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.49 (1H, s), 5.58 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.89-7.48 (8H, m), 11.36 (1H, s).
【０８１５】
実施例335
【化４１３】
2015145409.tif 000419
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.00-3.09 (1H, m), 3.15 (3H, s), 3.39 (2H, m), 3.94 (1H, m), 4.00 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.20 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.54 (1H, s), 5.65 (2H, m), 6.86-7.50 (8H, m), 11.54 (1H, brs).
【０８１６】
実施例336
【化４１４】
2015145409.tif 000420
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.01-3.09 (1H, m), 3.15 (3H, s), 3.40 (2H, m), 3.87-3.94 (1H, m), 3.98 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.20 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.54 (1H, s), 5.62 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.67 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.78-7.50 (8H, m).
MS: m/z = 468 [M+H] +
【０８１７】
実施例337
【化４１５】
2015145409.tif 000421
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.07 (1H, m), 3.16 (3H, s), 3.41 (2H, s), 3.89 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.91 (1H, m), 4.19 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.48 (1H, s), 5.61 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.69 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.70-7.48 (9H, m).
MS: m/z = 468 [M+H] +
【０８１８】
実施例338
【化４１６】
2015145409.tif 000422
MS: m/z = 468 [M+H] +
【０８１９】
実施例339
【化４１７】
2015145409.tif 000423
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.14 (3H, s), 3.18 (s, 3H), 3.50 (4H, m), 4.00 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.49 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.77 (1H, m), 4.95 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.56 (1H, s), 5.68 (2H, m), 7.14 (8H, m).
MS: m/z = 512 [M+H] +
【０８２０】
実施例340
【化４１８】
2015145409.tif 000424
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.12 (3H, s), 3.20 (3H, s), 3.51 (4H, m), 3.96 (1H, d, J = 13.3 Hz), 4.53 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.75 (1H, m), 4.97 (1H, d, J = 13.1 Hz), 5.50 (1H, d, J = 13.3 Hz), 5.54 (1H, s), 5.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.87-7.54 (8H, m).
MS: m/z = 530 [M+H] +
【０８２１】
実施例341
【化４１９】
2015145409.tif 000425
MS: m/z = 466 [M+H] +
【０８２２】
実施例342
【化４２０】
2015145409.tif 000426
MS: m/z = 506 [M+H] +
【０８２３】
実施例343
【化４２１】
2015145409.tif 000427
MS: m/z = 522 [M+H] +
【０８２４】
実施例344
【化４２２】
2015145409.tif 000428
MS: m/z = 506 [M+H] +
【０８２５】
実施例345
【化４２３】
2015145409.tif 000429
MS: m/z = 506 [M+H] +
【０８２６】
実施例346
【化４２４】
2015145409.tif 000430
MS: m/z = 470 [M+H] +
【０８２７】
実施例347
【化４２５】
2015145409.tif 000431
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.88 (0.60H, s), 2.99 (2.40H, s), 3.67 (0.80H, d, J = 13.8 Hz), 3.73 (0.20H, d, J = 14.1 Hz), 4.16 (0.20H, d, J = 11.1 Hz), 4.20 (0.80H, d, J = 12.9 Hz), 4.97 ( 0.80H, d, J = 12.9 Hz), 4.99 (0.20H, d, J = 15 Hz), 5.10 (0.20H, s), 5.18 (0.80H, s), 5.69 (0.80H, d, J = 13.5 Hz), 5.79 (0.20H, d, J = 7.8 Hz), 5.85 (0.80H, d, J = 7.5 Hz), 5.88 (0.20H, J = 13.5 Hz), 6.62-6.66 (1H, m), 6.75-6.85 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.03-7.16 (0.5H, m), 7.19 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.24-7.39 (2.5H, m), 7.43-7.48 (1H, m).
【０８２８】
実施例348
【化４２６】
2015145409.tif 000432
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.91 (0.75H, s), 2.99 (2.25H, s), 3.57 (0.75H, d, J = 13.8 Hz), 3.63 (0.25H, d, 13.8 Hz), 4.17 (0.25H, d, J = 12.9 Hz), 4.10 (0.75H, d, J = 12.9 Hz), 4.99 (0.75H, d, J = 12.9 Hz), 5.00 (0.25H, s), 5.01 (0.25H, d, J = 12.3 Hz), 5.10 (0.75H, s), 5.61 (0.75H, d, J = 13.5 Hz), 5.78 (0.25H, J = 7.5 Hz), 5.80 (0.25H, J = 15 Hz), 5.89 (0.75H, d, J = 7.5 Hz), 6.60 (0.75H, d, J = 8.4 Hz), 6.64 (0.25H, d, J = 7.8 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 2.1 Hz, 8.1 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.04-7.21 (2H, m), 7.26-7.36 (2H, m), 7.41-7.47 (1H, m).
【０８２９】
実施例349
【化４２７】
2015145409.tif 000433
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.94 (0.66H, s), 3.00 (2.34H, s), 3.60 (0.78H, d, J = 13.5 Hz), 3.65 (0.22H, d, J = ３．８ Hz), 4.22 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.94-5.00 (1H, m), 5.06 (1H, s), 5.54 (0.78H, d, J = 13.2 Hz), 5.71 (0.22H, d, J = 13.8 Hz), 5.78 (0.22H, d, J = 7.5 Hz), 5.88 (0.78H, d, J = 7.8 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 3.0 Hz, 9.0 Hz), 6.66 (0.22H, d, J = 7.8 Hz), 6.82-6.88 (1H, m), 6.97-7.13 (2H, m), 7.16-7.21 (1H, m), 7.29-7.36 (2H, m), 7.41-7.46 (1H, m).
【０８３０】
実施例350
【化４２８】
2015145409.tif 000434
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.63 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.37 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.78-4.87 (1H, m), 5.10 (1H, s), 5.67 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.82 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.65 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.96-6.99 (1H, m), 7.08-7.12 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 13.5 Hz), 7.25-7.32 (1H, m), 7.35-7.37 (1H, m), 7.42-7.47 (1H, m).
【０８３１】
実施例351
【化４２９】
2015145409.tif 000435
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.68 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.37 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.76-4.84 (2H, m), 5.18 (1H,s), 5.72 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.81 (1H, dd, J = 0.9 Hz, 7.5 Hz), 6.56 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.76-6.83 (1H, m), 6.90 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.07-7.11 (1H, m), 7.19 ( 1H, d, J = 7.5 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.35-7.45 (2H, m).
【０８３２】
実施例352
【化４３０】
2015145409.tif 000436
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.15 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.59 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.36 (1H, d, J = 9.9 Hz), 4.75-4.85 (2H, m), 5.11 (1H, s), 5.70 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.48-6.55 (1H, m), 6.71 (1H, dd, J = 5.4 Hz, 8.4 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 9.3 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 0.9 Hz), 7.5 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.32-7.36 (1H, m), 7.39-7.45 (1H, m).
【０８３３】
実施例353
【化４３１】
2015145409.tif 000437
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.92 (0.66H, s), 3.01 (2.34H, s), 3.59 (0.78H, d, J = 13.5 Hz), 3.67 (0.22H, d, J = 13.8 Hz), 4.18 (0.22H, d, J = 13.2 Hz), 4.21 (0.78H, d, J = 12.9 Hz), 5.03 (1H, J = 12.9 Hz), 5.05 (0.22H, s), 5.10 (0.78H, s), 5.62 (0.78H, d, J = 13.5 Hz), 5.76-5.82 (0.44H, m), 5.87 (0.78H, d, J = 7.8 Hz), 6.62 (0.78H, brs), 6.68 (0.22H, d, J = 8.1 Hz), 6.85 (0.22H, d, J = 7.8 Hz), 6.98-7.04 (1.56H, m), 7.11-7.39 (3H, m), 7.44-7.49 (1H, m).
【０８３４】
実施例354
【化４３２】
2015145409.tif 000438
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.89 (0.48H, s), 3.00 (2.52H, s), 3.64 (0.84H, d, J = 13.5 Hz), 3.71 (0.16H, d, J = 13.8 Hz), 4.21 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.94 (0.84H, d, J = 12.9 Hz), 4.98 (0.16H, d, J = 12.9 Hz), 5.10 (0.16H, s), 5.19 (0.84H, s), 5.65 (0.84H, d, J = 7.5 Hz), 5.77-5.85 (1.32H, m), 6.52 (0.84H, d, J = 7.8 Hz), 6.64 (0.16H, d, J = 7.8 Hz), 6.77-6.84 (1H, m), 6.89-6.95 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.07-7.25 (1H, m), 7.29-7.38 (2H, m), 7.42-7.47 (1H, m).
【０８３５】
実施例355
【化４３３】
2015145409.tif 000439
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.91 (0.48H, s), 3.00 (2.52H, s), 3.56 (d, J = 13.8 Hz), 3.62 (0.16H, d, J = 13.8 Hz), 4.18 (0.16H, d, J = 12.9 Hz), 4.20 (0.84H, d, J = 12.9 Hz), 4.96 (0.84H, d, J = 12.9 Hz), 4.98 (0.16H, d, J = 13.8 Hz), 5.03 (0.16H, s), 5.12 (0.84H, s), 5.64 (0.84H, d, J = 13.5 Hz), 5.78-5.87 (0.32H, m), 5.89 (0.84H, d, J = 7.8 Hz), 6.50-6.56 (0.84H, m), 6.63-6.69 (1.16H, m), 6.84 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 9.3 Hz),6.94-6.97 (0.16H, m), 7.02 (0.84H, d, J = 7.5 Hz), 7.13-7.23 (1H, m), 7.33-7.38 (2H, m), 7.42-7.47 (1H, m).
【０８３６】
実施例356
【化４３４】
2015145409.tif 000440
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.15 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.24 (3H, s), 3.68 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.38 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.76-4.85 (1H, m), 4.80 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.14 (1H, s), 5.72 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.59 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.72 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.17-7.27 (2H, m), 7.33-7.42 (2H, m).
【０８３７】
実施例357
【化４３５】
2015145409.tif 000441
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.10 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.9 Hz), 3.58 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.37 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.76-4.87 (1H, m), 4.85 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.06 (1H, s), 5.65 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.79 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.54 (1H, s), 6.89 (1H, dd, J = 1.5 Hz, 8.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.14-7.19 (1H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.33-7.43 (2H, m).
【０８３８】
実施例358
【化４３６】
2015145409.tif 000442
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.16 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.20 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.77 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.47 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.78-4.86 (1H, m), 4.88 (1H, 12.9 Hz), 5.49 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.83 (1H, d, J = 11.1 Hz), 5.85 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.86 (1H, J = 7.8 Hz), 7.16-7.40 (5H, m).
【０８３９】
実施例359
【化４３７】
2015145409.tif 000443
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.94 (3H, s), 3.07 (1H, m), 3.98-4.12 (4H, m), 4.25 (2H, d, J = 13.4 Hz), 5.13 (2H, d, J = 13.3 Hz), 5.56 (1H, s), 5.66 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.68 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.87-7.51 (8H, m).
【０８４０】
実施例360
【化４３８】
2015145409.tif 000444
化合物325 (46.0 mg, 0.0960 mmol) をメタノール (0.5 ml) とテトラヒドロフラン (0.5 ml) に溶解し、2規定水酸化ナトリウム水溶液 (0.241 ml, 0.482 mmol) を加えて30分攪拌した。反応液に希塩酸を加えて酸性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、反応液を減圧濃縮した。得られた化合物360にn−ヘキサン−ジエチルエーテルを加え、析出した残渣をろ過し、33 mgの白色固体を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.85-2.94 (1H, m), 3.52 (2H, m), 3.89 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.98 (1H, td, J = 9.1, 4.5 Hz), 4.24 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.84 (1H, brs), 5.16 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.48 (1H, s), 5.65 (2H, m), 6.86-7.55 (9H, m).
MS: m/z = 436 [M+H] +
【０８４１】
実施例107、246、285に準じて合成したエステル体を実施例320の方法に準じて、化合物361〜382を合成した。
【０８４２】
実施例361
【化４３９】
2015145409.tif 000445
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.82 (3H, m), 3.49 (1H, brs), 3.71 (1H, dt, J = 16.7, 5.0 Hz), 4.03 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.08-4.15 (2H, m), 4.79 (1H, brs), 5.01 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.25 (1H, s), 5.51 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.72-7.41 (9H, m).
【０８４３】
実施例362
【化４４０】
2015145409.tif 000446
MS: m/z = 432 [M+H]+.
【０８４４】
実施例363
【化４４１】
2015145409.tif 000447
MS: m/z = 450 [M+H]+.
【０８４５】
実施例364
【化４４２】
2015145409.tif 000448
MS: m/z = 448 [M+H]+.
【０８４６】
実施例365
【化４４３】
2015145409.tif 000449
MS: m/z = 466 [M+H]+.
【０８４７】
実施例366
【化４４４】
2015145409.tif 000450
MS: m/z = 466 [M+H]+.
【０８４８】
実施例367
【化４４５】
2015145409.tif 000451
MS: m/z = 512 [M+H]+.
【０８４９】
実施例368
【化４４６】
2015145409.tif 000452
MS: m/z = 406 [M+H]+. 
【０８５０】
実施例369
【化４４７】
2015145409.tif 000453
MS: m/z = 420 [M+H]+.
【０８５１】
実施例370
【化４４８】
2015145409.tif 000454
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, s), 1.24 (3H, s), 2.43 (1H, d, J = 13.7 Hz), 2.81-2.91 (1H, m), 2.96-3.10 (1H, m), 3.61-3.72 (1H, m), 4.02-4.14 (1H, m), 4.15 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.42 (1H, d, J = 14.0 Hz), 4.95 (1H, s), 5.15 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.74 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.54-6.61 (2H, m), 6.86-6.94 (1H, m), 7.11-7.39 (8H, m).
MS: m/z = 446 [M+H]+.
【０８５２】
実施例371
【化４４９】
2015145409.tif 000455
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, s), 1.26 (3H, s), 2.52 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.56 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.34 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.36 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.04 (1H, s), 5.23 (1H, d, J = 13.7 Hz), 5.63 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.84 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.76-6.84 (1H, m), 7.03-7.18 (5H, m), 7.27-7.47 (4H, m).
MS: m/z = 464 [M+H]+.
【０８５３】
実施例372
【化４５０】
2015145409.tif 000456
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.21-1.68 (10H, m), 2.47 (1H, d, J = 13.7 Hz), 3.55 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.34 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.35 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.03 (1H, s), 5.25 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.63 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.79 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.76-6.84 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.06-7.10 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.28-7.37 (2H, m), 7.37-7.46 (1H, m).
MS: m/z = 504 [M+H]+.
【０８５４】
実施例373
【化４５１】
2015145409.tif 000457
MS: m/z = 450 [M+H]+.
【０８５５】
実施例374
【化４５２】
2015145409.tif 000458
MS: m/z = 492 [M+H]+.
【０８５６】
実施例375
【化４５３】
2015145409.tif 000459
MS: m/z = 445 [M+H]+.
【０８５７】
実施例376
【化４５４】
2015145409.tif 000460
MS: m/z = 512 [M+H]+.
【０８５８】
実施例377
【化４５５】
2015145409.tif 000461
MS: m/z = 492 [M+H]+.
【０８５９】
実施例378
【化４５６】
2015145409.tif 000462
MS: m/z = 478 [M+H] +
【０８６０】
実施例379
【化４５７】
2015145409.tif 000463
MS: m/z = 478 [M+H] +
【０８６１】
実施例380
【化４５８】
2015145409.tif 000464
MS: m/z = 492 [M+H] +
【０８６２】
実施例381
【化４５９】
2015145409.tif 000465
MS: m/z = 492 [M+H] +
【０８６３】
実施例382
【化４６０】
2015145409.tif 000466
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.76-2.85 (1H, m), 3.58 (2H, m), 3.92 (1H, m), 3.98 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.18 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.80 (1H, brs), 5.10 (1H, t, J = 8.8 Hz), 5.50-5.68 (3H, m), 6.87-7.52 (8H, m).
【０８６４】
実施例383
【化４６１】
2015145409.tif 000467
第一工程
化合物383A (1.00 g, 4.42 mmol) をジクロロメタン (50 ml) に溶解し、0℃でmCPBA (2.67 g, 15.5 mmol) を加えて室温で4時間攪拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた化合物にn-ヘキサン−ジクロロメタンを加え、析出した残渣をろ過し、1.06 gの白色固体383Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.81 (2H, s), 7.29-8.12 (6H, m).
第二工程
化合物383B (1.05 g, 4.07 mmol) にメタノール (11 ml) を加え、0℃で水素化ホウ素ナトリウム (185 mg, 4.88 mmol) を加えて室温で30分攪拌した。反応液を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。得られた化合物にn-ヘキサン−ジクロロメタンを加え、析出した残渣をろ過し、1.01 gの白色固体383Cを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.84 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.76 (1H, d, J = 14.6 Hz), 5.25 (1H, d, J = 14.6 Hz), 6.23 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.28-7.96 (8H, m).
第三工程
実施例107に従い、化合物383を同様の手法により合成した。
MS: m/z = 466 [M+H] +.
【０８６５】
市販もしくは文献既知の383A-Cに相当する中間体を用いて実施例383の方法に準じて、化合物384〜389を合成した。
【０８６６】
実施例384
【化４６２】
2015145409.tif 000468
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.12-1.25 (6H, m), 2.87-3.26 (3H, m), 3.42-3.67 (1H, m), 4.00-4.08 (1H, m), 4.28-4.35 (1H, m), 4.56-4.83 (3H, m), 5.10-5.30 (1H, m), 5.89-6.11 (1H, m), 6.55-6.63 (0.5H, m), 6.71-6.75 (0.5H, m), 6.84-6.94 (1H, m), 7.03-7.47 (4H, m), 8.18-8.20(0.5H, m), 8.48-8.49 (0.5H, m).
【０８６７】
実施例385
【化４６３】
2015145409.tif 000469
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.59 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.07-1.14 (4H, m), 1.19-1.28 (1H, m), 2.22-2.32 (1H, m), 2.73-3.12 (3H, m), 4.71-4.81 (1H, m), 4.83 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.96 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.88 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.89 (1H, s), 6.89 (1H, m), 7.00-7.04 (2H, m), 7.08-7.18 (2H, m), 7.22-7.27 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.58-7.61 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 7.5 Hz).
【０８６８】
実施例386
【化４６４】
2015145409.tif 000470
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.95 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.17 (3H, d, 6.9 Hz), 3.34(2H, d, J = 12.3 Hz), 4.39 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.56-4.65 (1H, m), 4.85 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.93 (1H, m), 5.77 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.77-6.81 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.00-7.05 (1H, m), 7.21-7.29 (2H, m), 7.32-7.42 (3H, m).
【０８６９】
実施例387
【化４６５】
2015145409.tif 000471
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.06-1.17 (6H, m), 4.02-4.17 (1H, m), 4.61-4.78 (2H, m), 5.16 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.72 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.54 (0.5H, d, J = 7.8 Hz), 6.84 (0.5H, d, J = 7.8 Hz), 6.91-7.08 (2H, m), 7.16-7.47 (4H, m), 7.56-7.59 (1H, m), 8.00 (0.5H, J = 6.3 Hz), 8.09-8.12 (0.5H, m), 8.51 (0.5H, s), 8.68 (0.5H, s).
【０８７０】
実施例388
【化４６６】
2015145409.tif 000472
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.25 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.76-2.91 (2H, m), 3.23-3.31 (1H, m), 4.17-4.33 (2H, m), 4,54-4.84 (2H, m), 5.18 (1H, s), 5.87 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.70 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.19-7.25 (2H, m), 7.32-7.38 (2H, m).
【０８７１】
実施例389
【化４６７】
2015145409.tif 000473
1H-NMR (DMSO-ｄ６) δ: 1.04-1.20 (6H, m), 2.83-3.02 (1H, m), 3.46-3.57 (1H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.13-4.26 (1H, m), 4.32-4.50 (1H, m), 4.56-4.62 (1H, m), 4.89 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.36 (1H, s), 5.44-5.50 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.86 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.95-6.98 (1H, m), 7.09-6.54 (5H, m).
【０８７２】
実施例390
【化４６８】
2015145409.tif 000474
第一工程
化合物390A (14.8 g, 115 mmol) をメタノール (200 ml) に加え、室温でナトリウムメトキシド (28%メタノール溶液, 22.2 g, 115 mmol) を加えて室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、17.3 gの白色固体を得た。そのうちの5.61 gにphthalide (5.00 g, 37.3 mmol) を加えて200℃で1時間攪拌した。反応液を水にあけ、塩酸で酸性にし、生じた白色沈殿をろ取した。クロロホルムに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた化合物にn-ヘキサン−クロロホルム−ジイソプロピルエーテルを加え、析出した残渣をろ過し、2.44 gの薄茶色固体390Bを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.61 (2H, s), 6.92 (1H, td, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz), 7.21 (1H, ddd, J = 8.7, 7.0, 1.2 Hz), 7.32-7.54 (2H, m), 7.66 (1H, td, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.92-7.99 (1H, m), 8.17 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz).
第二工程
化合物390B (2.44 g, 9.29 mmol) をジクロロメタン (30 ml) に溶解し、trifluoroacetic anhydride (1.44 ml, 10.2 mmol) とboron trifluoride etherate (0.235 ml, 1.86 mmol) を加えて室温で3時間攪拌した。反応液を水にあけ、ジクロロメタンで抽出し、有機層を1規定塩酸と飽和食塩水で洗い、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、n-ヘキサン-酢酸エチル (4:1, v/v) で溶出することにより精製し、1.76 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