(57)【要約】      （修正有）【課題】薬物又は物質の皮下注入のためのシステム及び方法、並びに注入した薬物の有効性を改善するためのエネルギー源の使用デバイスを提供する。【解決手段】接着剤層１によって組織に取り付けられた処理デバイス７は、組織を温めインスリンを温めないようにするために、注射されるインスリン自体に影響を与える温度変更が最小である一方、最大の熱刺激が組織に適用されて、局所血液かん流を増大させるために、加熱要素２はインスリンインフュージョンカテーテル５と接触させず、カテーテルと加熱要素との間には熱的分離物も使用し得る。また、追加の又は代替的な温度センサ３、４が、ケ−ブル６を介して加熱要素及びカテーテルチューブの内部に配置され、薬物注入組織領域の温度がより良好に制御される。【選択図】図１
2015107337.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の身体に治療的物質を送達するためのデバイスであって、
前記患者の身体に位置する挿入部位の身体組織に挿入されるよう構成され、さらに前記治療的物質を前記患者の身体の注入領域に送達するよう構成されたインフュージョンカテーテルであって、前記注入領域が、ある量の前記挿入部位の周囲の身体組織を含むインフュージョンカテーテルと、
患者の皮膚に接着するよう構成され、さらに前記インフュージョンカテーテルを前記患者の皮膚に固定するよう構成されたカテーテル固定要素と、
ハウジングであって、前記治療的物質を前記注入領域に送達するために、前記治療的物質を前記インフュージョンカテーテルに注入するための物質送達デバイスを有するハウジングと、
前記治療的物質の注入を検出するよう構成されたセンサと、
前記注入領域の近辺に処置を適用して、前記治療的物質の薬物動態学的および／または薬力学的プロファイルを変更するよう構成された処置要素と、
前記処置要素と通信し、前記処置要素により前記処置の適用を開始するよう構成された制御装置とを含むことを特徴とするデバイス。
【請求項２】
請求項１に記載のデバイスにおいて、前記処置が、前記治療的物質の前記患者の身体への送達前、前記治療的物質の前記患者の身体への送達中、および前記治療的物質の前記患者の身体への送達後からなる群から選択される時期に適用されることを特徴とするデバイス。
【請求項３】
請求項１に記載のデバイスにおいて、前記物質送達デバイスが、送達ポンプであることを特徴とするデバイス。
【請求項４】
請求項１に記載のデバイスにおいて、前記処置要素が、前記注入領域に注入される前記治療的物質の作用のより早い開始を可能にすること、前記注入領域に注入される前記治療的物質の作用のより早いピークを可能にすること、前記注入領域から患者の循環系への前記治療的物質のより早い移動を可能にすること、前記治療的物質の注入に応答する薬物動力学的および／または薬力学的プロファイルの再現性を改善すること、前記治療的物質の患者の血液系および／またはリンパ系への吸収の変動性を低減すること、前記治療的物質の作用の開始の変動性を低減すること、前記治療的物質の作用のピークに至る時間の変動性を低減すること、前記注入領域から前記患者の循環系へ前記治療的物質の移動の変動性を低減することからなる群から選択される機能の少なくとも１つを実行するために処置を適用するよう構成されることを特徴とするデバイス。
【請求項５】
請求項１に記載のデバイスにおいて、前記物質が、皮下に注入されるよう構成され、さらに全身的作用を有するよう構成されることを特徴とするデバイス。
【請求項６】
請求項３に記載のデバイスにおいて、前記治療的物質が、インスリン、インスリン類似体、およびインスリン模倣体からなる群から選択されることを特徴とするデバイス。
【請求項７】
請求項１に記載のデバイスにおいて、前記処置要素がさらに、前記注入領域の近辺で血液の灌流を調整するよう構成されることを特徴とするデバイス。
【請求項８】
請求項６に記載のデバイスにおいて、前記処置要素が、前記注入領域の近辺で前記身体組織の温度を変更するよう構成されるヒータであり、
当該ヒータが、前記治療的物質を限界温度より上の温度に加熱しないことを特徴とするデバイス。
【請求項９】
請求項６に記載のデバイスにおいて、前記処置要素が、ボーラス注入開始後、所定時間の間３７℃乃至３９℃の範囲の温度まで、前記注入領域の近辺の前記患者の皮膚を加熱するよう構成されることを特徴とするデバイス。
【請求項１０】
請求項９に記載のデバイスにおいて、インスリンが、即効性のインスリンであることを特徴とするデバイス。
【請求項１１】
請求項１０に記載のデバイスにおいて、インスリンが、スクエアまたは分割ボーラスモードのような長期間のボーラスモードを用いて患者に注入され、インスリンを薬物動態学的および／または薬力学的に調整することを特徴とするデバイス。
【請求項１２】
請求項１０に記載のデバイスにおいて、インスリンが、速いボーラスモードを用いて患者に注入されることを特徴とするデバイス。
【請求項１３】
請求項９に記載のデバイスにおいて、インスリンが、レギュラーインスリンであることを特徴とするデバイス。
【請求項１４】
請求項６に記載のデバイスにおいて、前記センサが、インスリンボーラスの注入を検出するよう構成されることを特徴とするデバイス。
【請求項１５】
請求項１４に記載のデバイスにおいて、前記センサが、前記送達ポンプの電磁放射を測定する電磁検出要素を含むことを特徴とするデバイス。
【請求項１６】
請求項３に記載のデバイスにおいて、前記制御装置が、前記送達ポンプ内に配置されていることを特徴とするデバイス。
【請求項１７】
請求項８に記載のデバイスにおいて、前記ハウジングがさらに、前記治療的物質およびインフュージョンチューブを含むリザーバを有し、前記物質送達デバイスおよび前記リザーバとともに前記処置要素を囲むよう構成され、
前記処置要素が、前記リザーバおよび前記インフュージョンチューブを前記限界温度より上の温度に加熱することなく、前記注入領域の近辺に熱を適用するよう構成されることを特徴とするデバイス。
【請求項１８】
請求項１に記載のデバイスにおいて、前記物質送達デバイスが、使い捨て可能であることを特徴とするデバイス。
【請求項１９】
請求項１に記載のデバイスにおいて、前記処置要素が、前記カテーテル固定要素内に配置されていることを特徴とするデバイス。
【請求項２０】
請求項１に記載のデバイスにおいて、前記処置要素がヒータを含み、かつ前記注入領域の加熱を調整し、注入された治療的物質の薬物動力性を安定させるために、その温度を所定の温度に安定させるよう構成されることを特徴とするデバイス。
【請求項２１】
請求項１に記載のデバイスにおいて、適用される処置は、加熱、冷却、間欠性の温度変化、光照射、マイクロ波、無線周波数、電磁照射、振動装置、物理刺激、注入領域のマッサージ、吸引、減圧、電場、磁場、音響信号、超音波、および注入された物質を薬物動態学的に変更するための１またはそれ以上のさらなる物質の適用、および／または上述の前記処置の少なくとも２つの組み合わせからなる群から選択されることを特徴とするデバイス。
【請求項２２】
請求項１に記載のデバイスにおいて、前記処置要素が、ヒータを有しており、前記カテーテル固定要素と前記身体組織との間に配置されていることを特徴とするデバイス。
【請求項２３】
請求項３に記載のデバイスにおいて、前記制御装置が、前記ハウジングの中に配置され、又は前記送達ポンプに取り付けられていることを特徴とするデバイス。
【請求項２４】
請求項１に記載のデバイスにおいて、さらに、グルコースセンサを具えることを特徴とするデバイス。
【請求項２５】
請求項１に記載のデバイスにおいて、前記センサが、前記ハウジングに内蔵されていることを特徴とするデバイス。
【請求項２６】
請求項１に記載のデバイスにおいて、前記処置要素と通信する前記制御装置が、前記治療的物質の注入開始を検出すると、前記処置要素により前記処置の適用を開始するよう構成されていることを特徴とするデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００７年３月１９日出願の米国仮出願第６０／８９５，５１８号、２００７年３月１９日出願の米国仮出願第６０／８９５，５１９号、２００７年４月１９日出願の米国仮出願第６０／９１２，６９８号、２００７年５月３０日出願の米国仮出願第６０／９４０，７２１号、２００７年６月２１日出願の米国登録特許第１１／８２１，２３０号、２００７年１２月１８日出願の米国仮出願第６１／００８，２７８、２００７年８月１９日出願の米国仮出願第６０／９５６，７００号、２００７年９月１０日米国号仮出願第６０／９７０，９９７号、２００７年１２月１８日出願の米国仮出願第６１／００８，３２５号、２００７、２００７年１２月１８日出願の米国仮出願第６１／００８，２７４号、及び２００７年１２月１８日出願の米国仮出願第６１／００８，２７７号の優先権を主張する。上記の各開示は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、患者に薬物を送達するためのシステム及び方法に関する。特に、本発明は、薬物又は物質の皮下注入のためのシステム及び方法、並びに注入した薬物の有効性を改善するためのエネルギー源の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
糖尿病は今日、数百万人の人々が罹患する非常に重篤な病気である。多数の糖尿病患者は、生存するために該患者の血中の適切なブドウ糖濃度を維持するインスリンの注射を必要とする。そのようなインスリン注射は、薬物送達システムを使用して為されている。
【０００４】
多数の医療的処置システム及び方法は、治療的流体、薬物、タンパク質及び他の化合物の皮下注入を利用する薬物送達システムを含む。そのような送達システム及び方法は、特にインスリン送達の範囲においては、皮下カテーテル及び持続皮下インスリン注入（ＣＳＩＩ）ポンプを活用してきた。従来のインスリンポンプにおいては、ポンプは、その内部をインスリンが通過して組織内へ入る使い捨ての細いプラスチックチューブ又はカテーテルに取り付けるよう構成されている。カテーテルは、一般に患者の腹部上に経皮的に挿入されてもよく、２〜３日毎に交換される。例えばＩｎｓｕｌｅｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製のＯｍｎｉＰｏｄポンプ等の新しい種類のインスリンポンプは、外部カテーテルを有さず、ポンプ機構内に埋設されたカテーテルポートを有する。
【０００５】
多くの場合、患者は、血液中の適切なブドウ糖濃度を維持するために２４時間のインスリン送達を必要とする。インスリンは、基本比率又はボーラス用量にて送達され得る。基本比率は、患者に継続的に送達されるインスリンを表す。そのようなインスリンの継続的な送達は、食事間及び夜間に患者の血中ブドウ糖を所望の範囲に保持する。ボーラス用量は、患者によって消費される炭水化物の用量と一致する、患者に送達されるインスリンの量であり、それにより食物の消化の結果上昇したブドウ糖濃度に対処する。いくつかの従来のポンプ機構は、命令により、又はアルゴリズムを用いて、ブドウ糖濃度の上昇に一致するインスリンのボーラス用量を送達することによって、ブドウ糖濃度の上昇に反応し、大きいブドウ糖の可動域を防止するよう構成されている。しかしながら、多数の従来の皮下薬物送達システムは、血中ブドウ糖の上昇に迅速に適合し又は防止することが不可能である。そのような適合における遅延は、「速効型の」インスリンの場合においても当てはまる。この遅延のいくつかの原因は、注入部位からのインスリン吸収の遅れ、及び複雑なインスリン分子がモノマーに分解するのに要する時間を含む。
【０００６】
加えて、血糖値は食後直ちに上昇するため、上昇レベルに対するインスリンの適合の遅延は、食事高血糖事象（即ち、血糖値のレベルが正常を超える場合）が起こる原因となる。更に、時折、食後所定の時間が経過した後（例、２〜３時間）、血液中のインスリン濃度が上昇した後、インスリン効果のピークにおいて血糖値が急降下し、低血糖事象（即ち、血糖値が正常未満の場合）が起こる原因となる。高血糖及び低血糖事象は、両方とも極めて望ましくない。加えて、インスリン注入領域における局所血液かん流は、周囲温度、及び他のパラメータに応じて多大な変動を有するため、インスリン作用の時間プロファイルのピークの遅延に多大な変動をもたらす。それらインスリンピーク作用期間における変動は更に、血糖値における変動性を増大させる。
【０００７】
従って、患者への薬物の効率的で適時な送達を提供するシステム及び方法を提供することが望ましい。特に、血液中のインスリンの有効性を改善して、正常な血糖値を維持し、また高血糖及び低血糖事象を防止又は低減するための、患者に対するインスリンの送達のためのシステム及び方法を提供することが望ましい。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の実施形態は、薬物、物質及び／又は化学物質（一緒にして「薬物」又は「物質」）の患者に対する送達のための、並びにそれらの薬物が一旦送達されたら、有効性を改善するためのシステム、デバイス及び方法に関する。本発明のいくつかの実施形態において、カテーテルベースの薬物送達デバイスの性能を改善するためのデバイスを提供する。カテーテルは、ポンプに付属され、又はポンプ機構内に埋設され得る。そのような実施形態において、デバイスは、薬物（例、インスリン）が送達される患者の組織領域の近辺に適用されて、組織領域を熱、冷却、温度制御、機械的振動、吸引、マッサージング、音響刺激（例、超音波）、電磁放射、電界、磁界、無線周波照射、マイクロ波照射、電気刺激、等の処置、又は上記の処置の任意の組み合わせに暴露して、薬物の薬物動態学的及び／又は薬力学的プロファイルを改善する。組織処置要素は、例えば薬物、医薬、化学物質、生物学的に活性なバクテリア、生物学的に不活性なバクテリア等、又はまた上記の処置の任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない、第二の物質を導入することにより組織を刺激又は抑制して、薬物の薬物動態学的及び／又は薬力学的プロファイルを改善し得る。
【０００９】
本発明のいくつかの実施形態によれば、そのようなデバイスはまた、組織の内部に一セクションを有し、組織の外部のユニットに接続する他のセクションを有するカテーテル（即ち、経皮送達システム）の一部であってもよい。当業者が理解し得るように、個々の励起源（一つ又は複数）の性質、例えば振幅、位相、周波数等）、励起源の組み合わせ、様々な励起源間の相対的な比及びタイミングがプロセッサにより制御されて、カテーテルに隣接する組織領域の所望の反応を達成し得る。励起源はまた、注入される物質の化学的／物理的性質に従って調整され得る。
【００１０】
本発明のいくつかの実施形態において、エネルギーを組織領域（又は注入領域）に供給するためのデバイスは、励起源（例えば振幅、位相、強度、周波数等）の性質を監視及び制御するよう構成され得る。監視に基づき、情報がコントローラ（「コントローラ」は、「処理ユニット」とも称される）に提供されてもよく、該コントローラはその情報を薬物送達プロセスの変動性を低減するために使用する。このような実施形態において、デバイスは、カテーテル要素に隣接する組織の性質（例、温度等）を監視するよう構成され得る。このような監視に基づき、情報がコントローラに提供されてもよく、該コントローラは該情報を利用して所望の方向における薬物の薬物動態学的及び／又は薬力学的プロファイル、及び性能を改善し、また薬物送達プロセスの変動性を低減する。
【００１１】
本発明のいくつかの実施形態によるデバイスは、送達装置によりカテーテルを介して薬物送達を自動的に検出し、薬物送達デバイスから信号を獲得し、別個のボタン又はスイッチから信号を獲得して、注入された組織領域を上述した処置又は組織刺激に暴露するプロトコールを開始するよう構成され得る。次に、デバイスは、動作を開始して刺激又は処置を組織に適用するよう構成され得る。刺激に対する組織反応が、組織の内部に配置されたカテーテル先端と、その周囲の組織領域の様々な区画及び血液系との間の分子輸送の動力学を高めることにより、薬物送達ポンプの機能を向上させる。
【００１２】
いくつかの実施形態において、適用された処置は血液又はリンパ系内の薬物吸収と、その局所及び全身効果の変動性を減少させ得る。例えば、薬物送達範囲（即ち、注入領域）の近辺の組織領域を、薬物注入中及び血液中への吸収中に、予め設定された調整温度に加熱すると、その領域における局所血液かん流をより再現可能とし、薬物吸収プロセスをより均一かつ再現可能ともし得る。また、組織内への薬物送達と、血液系内への吸収との間の遅延を低減することにより、遅延プロファイルにより誘導される薬物作用の変動性が減少し得る。注入領域に隣接する領域の温度は、より長時間調整し得るが、エネルギー源の容積及び重量のコストがかかり得る。従って、エネルギー源の寸法を最小にするために、加熱時間は、薬物注入及び血液内への吸収時間との関連で最適化される必要がある。
【００１３】
いくつかの実施形態において、組織処置又は刺激デバイスは、ユーザにより手動で始動され得る。ユーザは、ポンプ作動前又は作動後に処置デバイス（一つ又は複数）を作動させて、送達された薬物に対する組織反応を向上させ得る。そのような実施形態において、これは、組織処置デバイス上のボタン又は一連のボタンを押して行われ得る。いくつかの実施形態において、薬物送達デバイスと処置デバイス間を連絡させる場合、処置は、薬物送達デバイス上のボタン又は一連のボタンを押すことにより手動で始動され得る。例えば、インスリンポンプの場合、ポンプは、ポンプにより提供される、他のボーラスオプションと比較して「急速なボーラス」を始動するための特別なボタンを有し得る。急速インスリンボーラスモードは、インスリンボーラス注入を３０分間（例えば）等の所定時間適用すると同時に、開示された処置の一つを開始するよう構成され得る。これは、インスリンの薬物動態若しくは薬力学、組織血液かん流、及び／又は血液中の吸収を（有利に）改善又は修正し、高い血糖インデックスを有する食物との関連において非常に魅力的である。「急速ボーラス」の適用は、より大きい急速なブドウ糖可動域が生じる高い血糖インデックスの食物の消費において、また食事の適用範囲（ｐｒａｎｄｉａｌ  ｃｏｖｅｒａｇｅ）のためのインスリンボーラスの使用の殆どの場合において、有用であり得る。「急速ボーラス」の適用は、特別な一連のボタンを押すか、又はポンプ表示とボタンを使用してボーラスモードを選択することにより開始され得る。いくつかの実施形態において、ユーザはボーラス適用前に組織処置又は刺激を始動して、処置効果を更に改善し得る。いくつかの実施形態において、ユーザは、食事前にインスリンボーラスの注入と共に組織処置又は刺激を始動して、処置効果を更に増大させ得る。いくつかの実施形態において、組織処置又は刺激は、ボーラス後に始動されて、電池寿命を節約し得る。
【００１４】
本発明のいくつかの実施形態はまた、組織パラメータをカテーテルを使用して非侵襲的に若しくは侵襲的に監視し、又は侵襲的及び非侵襲的の両方で監視し、情報を使用して本発明のデバイスの作動を制御する方法も提供する。
【００１５】
本発明のいくつかの実施形態はまた、ポンプに調節パターンを適用することにより、薬物の薬物動態学的及び／又は薬力学的プロファイルを改善又は修正して、注入された材料の血液中のピーク作用に至る時間を短縮する方法も提供する。この調節により、注入流体は、薬物注入プロセスの間又は該プロセス後に僅かに組織内に吸引及び組織から排出される。このような実施形態において、この方法は、現在の注入ポンプに加えて任意の他のデバイスを必要とせず、薬物送達要素又はポンプからの薬物の流れを調節するように構成され得るものと思われる。
【００１６】
いくつかの実施形態において、薬物送達ポンプは、上記のデバイス実施形態のカテーテルに機械的又は電子的に接続され得る。そのような実施形態において、カテーテルユニットは、以下の励起源の少なくとも一つ、又は以下からのそのような励起源の二つの少なくとも一つの組み合わせを含む：熱源（例、熱抵抗器）、ポンプ（例えば）により作動される吸引ポート、機械的振動源、超音波励起源、超音波変換機、光源、光ファイバー、マッサージング要素、電磁放射源、及び／又は熱、振動、吸引、超音波、光、電磁放射及びマッサージングの少なくとも２つの励起源の組み合わせ。
【００１７】
いくつかの実施形態において、組織内に挿入するためのインフュージョンカテーテル、薬物をインフュージョンカテーテル内へ及びカテーテル範囲内に注入するための薬物送達デバイス、特定の処置又は刺激を薬物注入領域へ適用して、薬物の薬物動態学的、薬力学的プロファイルを改善し、及び／又は薬物送達時間中のその領域内の血液かん流を増大させて、血液系内への薬物吸収を改善する処置デバイスを含む、薬物送達用のデバイスを提供する。
【００１８】
いくつかの実施形態において、組織内に挿入するためのインフュージョンカテーテル、薬物をインフュージョンカテーテル内へ注入するための薬物送達デバイス、特定の処置又は刺激を薬物注入領域へ適用して、薬物の薬物動態、薬力学を改善、修正及び／又は安定化し、及び／又は血液系内への薬物吸収の変動を低減する処置デバイスを含む、薬物送達用のデバイスを提供する。
【００１９】
いくつかの実施形態において、組織内に挿入するためのインフュージョンカテーテル、薬物をインフュージョンカテーテル内へ注入するための薬物送達デバイス、特定の処置又は刺激を薬物注入領域へ適用して、薬物の薬物動態、薬力学を改善、修正及び／又は安定化し、及び／又は血液系内への薬物吸収プロセスの変動を低減する処置デバイス、処置デバイスの効果を測定する少なくとも一つのセンサ、並びに、少なくとも一つのセンサからの情報を使用して処置デバイスの動作を制御する制御ユニットを含む、薬物送達用のデバイスを提供する。
【００２０】
いくつかの実施形態において、組織内に挿入するためのインフュージョンカテーテル、薬物をインフュージョンカテーテル内へ注入するための薬物送達デバイス、カテーテルを介した薬物注入を直接又は間接的のいずれかで検出するセンサ、特定の処置を薬物注入領域へ適用して、薬物の薬物動態、薬力学を改善、修正及び／又は安定化し、及び／又は血液系内への薬物吸収プロセスの変動を低減する処置デバイス、並びに、センサによる薬物注入の検出後、処置デバイスによる処置プロファイルを開始させる制御ユニットを含む、薬物送達用のデバイスを提供する。
【００２１】
いくつかの実施形態において、組織内に挿入するためのインフュージョンカテーテル、薬物をインフュージョンカテーテル内へ注入するための薬物送達デバイス、薬物送達デバイス用のハウジング、ハウジング内に構築されて、デバイスにより薬物ボーラスが送達された際に、注入デバイスの動作を感知するセンサ、特定の処置を薬物注入領域へ適用して、薬物の薬物動態又は薬力学を改善、修正及び／又は安定化する処置要素、処置要素に接続されて、薬物送達デバイスが薬物注入を開始した際に、処置要素による処置プロファイルを開始させる電子制御ユニットを含む、薬物送達用のデバイスを提供する。このような実施形態のいくつかにおいて、ユニットは、ハウジング内に構築される。
【００２２】
いくつかの実施形態において、薬物送達デバイス、組織内に挿入するためのインフュージョンカテーテルを含む薬物送達用のデバイスを提供する。インフュージョンカテーテルは、以下を含む注入セットの一部である：インフュージョンカテーテル、インフュージョンカテーテルを薬物送達デバイスに接続する接続部を有する又は有さないチューブ、組織の薬物注入領域に特定の処置を適用して、薬物の薬物動態又は薬力学を改善、修正及び／又は安定化する処置要素、処置要素及び／又はインフュージョンカテーテルを固定して組織上に位置付けるのに使用される接着剤要素、薬物送達デバイスと処置要素間の連絡チャネル、薬物送達デバイスが薬物注入を開始した際に、処置要素による処置プロファイルを開始させる制御ユニット（即ち、コントローラ／処理ユニット）。デバイスの要素は、全部又は一部が同一のハウジング内に収容され得る。
【００２３】
いくつかの実施形態において、薬物送達デバイス、及び組織内に挿入するためのインフュージョンカテーテルを含む薬物送達用のデバイスを提供する。インフュージョンカテーテルは、以下を含む注入セットの一部であり得る：インフュージョンカテーテル、インフュージョンカテーテルを薬物送達デバイスに接続する接続部を有する又は有さないチューブ、組織の薬物注入領域に特定の処置を適用して、薬物の薬物動態及び／又は薬力学を改善、修正及び／又は安定化する処置要素、処置要素及び／又はインフュージョンカテーテルを固定して組織上に位置付ける接着剤要素、薬物送達デバイス用のハウジング、ハウジング内に構築されて、デバイスによりボーラス用量が送達された際に、注入デバイスの動作を感知するピックアップコイル又は他のセンサ、並びに、薬物送達デバイスが薬物注入を開始した際に、処置要素による処置プロファイルを開始させる制御ユニット。ユニットは、ハウジング内に構築される。
【００２４】
いくつかの実施形態において、組織内へ挿入するためのインフュージョンカテーテルを含む薬物送達用のデバイスを提供する。インフュージョンカテーテルは、以下を含む注入セットの一部であり得る：インフュージョンカテーテル、インフュージョンカテーテルを薬物送達デバイスに接続する接続部を有する又は有さないチューブ、薬物組織注入領域に特定の処置を適用して、薬物の薬物動態及び／又は薬力学を改善、修正及び／又は安定化する処置要素、処置要素及び／又はインフュージョンカテーテルを固定して組織上に位置付けるのに使用される接着剤要素、薬物送達デバイス用のハウジング、並びに、薬物送達デバイスが薬物注入を開始した際に、処置要素による処置プロファイルを開始する制御ユニット。
【００２５】
そのようないくつかの実施形態において、接着剤、処置要素及び注入セットは、使い捨てである一方、他の全部の構成要素は再利用可能である。いくつかの実施形態において、接着剤、処置要素、注入セット及び制御ユニットは、使い捨てである一方、他の全部の構成要素は再利用可能である。いくつかの実施形態において、注入デバイス及び電源（バッテリー）を含む全部の構成要素は、使い捨てである。本発明のデバイスの上記の要素、例えば薬物送達デバイス、インフュージョンカテーテル、処置デバイス及びその他は、別個の個々の要素、又は一つのハウジング内に全部又は一部を収容された要素であり得る。
【００２６】
本発明のいくつかの実施形態は、例えば電磁放射源からの電磁放射処置の適用と併せた薬物（例、インスリン）送達による、薬物送達デバイスの性能を改善するためのデバイスを提供する。いくつかの実施形態において、薬物送達デバイスは、カテーテルベースの薬物送達デバイスを含む。本開示には、様々なカテーテルと薬物送達デバイスの実施が包含される。例えば、また非限定的に、カテーテルは、ポンプに対する外部要素、又はポンプ機構内に部分的に若しくは完全に埋設されている要素を含み得る。本明細書に記載するデバイスは、組織の内部に挿入される一セクションと、組織の外部のユニットに接続する他のセクションとを有するカテーテルの一部であり得る。
【００２７】
いくつかの実施形態において、電磁放射処置は、薬物が送達される組織領域に適用されて、該領域を電磁放射及び／又は電磁放射により生じる効果に暴露し、薬物の薬物動態又は薬力学を改善する。効果は、例えば電磁放射適用を介した音響刺激、光ベースの刺激等を含む。
【００２８】
その開示が本明細書に完全に示されるように、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、少なくとも米国仮出願第６０／９１２，６９８号、米国仮出願第６０／８９５，５１９号、米国仮出願第６０／９５６，７００号、米国仮出願第６１／００８，３２５号、米国仮出願第６１／００８，２７７号、米国仮出願第６０／９４０，７２１号、及び米国仮出願第６１／００８，２７８号に記載されている、放射源の性質、又は放射源と他の刺激源との組み合わせは、コントローラにより制御されて、カテーテルに隣接する組織領域の所望の反応を達成し得る。そのような注入物質の科学的／物理的性質の調整も為すことができる。更に、各刺激源の性質（例えば振幅、位相、周波数等）、並びに様々な刺激源間の相対的な比及びタイミングに従って一つ又はそれ以上の調整を行うことができる。
【００２９】
いくつかの実施形態において、本開示は、刺激の性質、又は刺激された組織領域の性質を監視する方法も提供する。そのような監視は、データ及び／又はフィードバックを上記のコントローラに提供するモニターを介して行われる。コントローラは該情報を使用して、薬物送達プロセスの変動性を減少させ、例えば薬物の薬物動態学的及び／又は薬力学的プロファイル、及び性能を改善し、また薬物送達プロセスの変動性を減少させる。
【００３０】
いくつかの実施形態において、監視は、カテーテル要素に隣接する組織の性質（組織血液かん流、温度、一つ又はそれ以上の血液成分の濃度を含むが、これらに限定されない）を監視し、及び／又は組織を刺激して得られた効果を監視し、例えば、組織から反射し戻る放射を監視することにより行われ得る。
【００３１】
いくつかの実施形態において、薬物送達は、当技術分野で公知の任意の種類の送達装置であってもよい送達装置を介して行われる。いくつかの実施形態において、デバイスは、薬物送達に関する情報を受容する。そのような情報は、送達装置によるカテーテルを介した薬物送達の自動検出を介して、及び／又は薬物送達デバイスから、又は別個のボタン若しくはスイッチから別個の信号を受信することにより、提供され得る。検出がどのように行われるかに関わらず、薬物送達の検出を使用して、注入した組織領域を上述した放射処置又は組織刺激に暴露するプロトコールを開始する。  
【００３２】
検出後、電磁放射源は、処置するべき組織に電磁放射を適用する。刺激に対する組織反応は、例えば、また一つの仮説により限定されず、組織の内部に配置されたカテーテル先端からその周囲の組織領域の様々な区画、及び血液系への分子輸送の動力学を高めることにより、薬物送達ポンプの機能を向上させる。いくつかの実施形態において、適用された電磁放射は、血液系内の薬物吸収、及びその効果の変動性を減少させる。
【００３３】
本開示は更に、いくつかの実施形態において、組織内に挿入されるインフュージョンカテーテル、インフュージョンカテーテル内へ薬物を注入する薬物送達デバイス、薬物注入領域に放射を適用して、薬物の薬物動態学的又は薬力学的安定化を改善することにより、血液系内への薬物吸収プロセスの変動を低減する処置デバイス、処置デバイスの効果を測定するための少なくとも一つのセンサ、及び少なくとも一つのセンサからの情報を使用して、処置デバイスの動作を制御する制御ユニットを含む、薬物送達用のデバイスを記載する。
【００３４】
本開示は更に、いくつかの実施形態において、組織内に挿入されるインフュージョンカテーテル、インフュージョンカテーテル内に薬物を注入する薬物送達デバイス、カテーテルを介した薬物注入を直接又は間接的に検出するセンサ、薬物注入領域に放射を適用して、薬物の薬物動態また薬力学を改善し、又は血液系内への薬物吸収の変動を低減する処置デバイス、並びにセンサによる薬物注入の検出後、処置デバイスによる処置プロファイルを開始させる制御ユニットを含む、薬物送達用のデバイスを記載する。いくつかの実施形態によれば、センサは薬物送達デバイス用のハウジング内に構築されて、薬物ボーラスがデバイスにより送達された際の注入デバイスの動作を感知する。
【００３５】
いくつかの実施形態は、上述した電磁放射の送達のための電磁放射源を含む。
【００３６】
デバイスは、薬物送達デバイスと処置要素間の連絡チャネル、及び薬物送達デバイスが薬物注入を開始した際に、処置要素による組織放射処置プロファイルを開始させる制御ユニットも含み得る。
【００３７】
デバイスは、更に、薬物送達デバイスのためのハウジング、ハウジング内に構築されて、薬物ボーラスがデバイスにより送達された際の注入デバイスの動作を感知するピックアップコイル又は他のセンサ、及び薬物送達デバイスが薬物注入を開始した際に、処置要素による処置プロファイルを開始させる制御ユニットも含み得る。いくつかの実施形態において、制御ユニットは、ハウジング内に構築される。
【００３８】
接着剤、処置要素及び注入セットは、使い捨てであり得る一方、少なくとも一つ又はそれ以上の他の構成要素は、再利用可能である。いくつかの実施形態において、複数の他の構成要素は、再利用可能である。いくつかの実施形態において、全部の構成要素が再利用可能である。制御ユニットは、使い捨てであり得る一方、他の全部の構成要素は、再利用可能である。注入デバイス及び電源（電池）は、使い捨てであり得る。
【００３９】
本願の明細書に使用されるように、用語「薬物」は、疾病、損傷、望ましくない症状を処置し、また健康を改善又は維持する化合物を含むが、これらに限定されない薬学的に活性な任意の化合物を含むとして定義される。本明細書に使用されるように、用語「標的範囲」、又は「標的部位」は、ヒト身体の全身血液流、全身血液流により到達され得るヒト身体の範囲を含み、これらには筋肉、脳、肝臓、腎臓等が含まれるが、それらに限定されず、また投与された薬物の位置に近接した身体組織領域を含むと定義される。
【００４０】
本願は、任意の慢性又は急性状態、例えば、糖尿病、低酸素症、貧血、コレステロール、脳卒中、心臓等を処置するための薬物（非限定的な例として、インスリン）の送達に関する。
【００４１】
本願のいくつかの実施形態において、薬物は、注射器、又は、薬物を注入する必要があるときに機械的ポンプ又は組織処置要素と組み合わせた注射ポートに接続され、また該注射ポートから接続解除される他の薬物分注デバイスにより注射される。いくつかの実施形態において、注射ポートは、組織内に挿入されたカテーテル、皮膚及びコネクタに取り付けられて、注射器又は他の薬物分注デバイスを接続する固定要素を含む。
【００４２】
本願のいくつかの実施形態は、前述したように、例えば注射器及び針等による規則的な注射により注射された薬物注入部位の近辺の組織に処置を提供する。
【００４３】
本発明のいくつかの実施形態は、ユーザ身体で測定されたレベルに影響を与える注入薬物の量を制御することによる、ユーザ身体内の測定量（ｍｅａｓｕｒａｎｄ）レベルの自動調節を提供する。例えば、連続的なブドウ糖監視の開発以来、血糖値を制御するために「人工脾臓」を構成する多数の試みが存在する。この場合、例えばインスリン吸収及び作用時間の遅延などの任意の遅延、この遅延における任意の変動性、及び身体内の残留インスリンレベルにおける任意の変動性が、制御アルゴリズムのエラーを誘導し、それによりブドウ糖調整の厳密度が低下する。従って、本願の方法及びデバイスに記載される組織処置のインスリン送達部位への適用により、ブドウ糖センサ読み取りを使用する制御アルゴリズムのより良い正確性及び頑健性が向上し得る。
【００４４】
本発明のいくつかの実施形態は、標的部位への薬物の自動及び直接導入のための埋め込み式薬物送達デバイスを提供し、ここで薬物は、外部薬物源から、埋め込まれた区画へ導入され得る。埋め込み式薬物送達デバイスは、コントローラ、組織処置要素、送達部材、及び薬物貯蔵区画を含む。埋め込み式デバイスは更に、データベース、投与形態、投与タイミング、及び投与始動を提供する外部（埋め込まれない）ユーザインターフェイスを含んでもよい。ユーザインターフェイスは、例えば無線、セル方式、光、ＲＦ、ＩＲ等を含むが、これらに限定されない連絡プロトコールを用いてコントローラと連絡し得る。埋め込み式薬物送達デバイスは更に、埋め込まれたデバイスと共に埋め込まれてもよいセンサを含み得る。
【００４５】
いくつかの実施形態によれば、薬物貯蔵区画は、送達が必要な時迄、薬物を使用可能な形態に維持する内部容器又は貯蔵位置である。薬物用量区画は、例えば約３カ月毎の補充を必要とする等、長期間に亘り持ちこたえる十分な量の薬物を収容することができる。薬物貯蔵区画は、区画内への直接注入により、外部源から薬物を受容し得る。薬物貯蔵区画は、例えばカテーテルを含む薬物受容部材を介して外部源から薬物を受容してもよく、それにより薬物供給量は、必要に応じて補充され得る。薬物貯蔵区画は、例えば異なる薬物用に複数の貯蔵区画に再分割されていてもよい。  
【００４６】
いくつかの実施形態において、コントローラは、標的部位に送達される薬物レベルを制御するよう機能する。埋め込まれたセンサをコントローラに結合して、薬物用量及び送達時間を更に制御することができる。センサは、コントローラに測定量のレベルを指示し得る。例えば、測定量は、血糖値、コレステロールレベル等の指標であってもよく、少なくとも部分的にそれに基づいて、コントローラは例えば送達するべき薬物用量、薬物送達のタイミング等を含むが、これらに限定されない必要な処置プロトコールを決定する。
【００４７】
いくつかの実施形態によれば、センサは薬物送達部材の外部に存在し、例えば血糖値を外部から測定するのに使用され得る。外部センサは、埋め込まれた薬物送達デバイスのコントローラと連絡可能な、例えば移動電話、ＰＤＡ等を含むが、これらに限定されないプロセッサと結合される。センサデータは、例えばセル方式、無線、ＩＲ、光、ＲＦ等の連絡プロトコールを含むが、これらに限定されない少なくとも一つの連絡プロトコールを使用して、埋め込まれたコントローラと連絡する。例えばセンサデータは、血糖値、コレステロールレベル等の指標であり得る測定量である。連絡したセンサデータに基づき、コントローラは、測定されたデータに関連して要求される例えば薬物用量、タイミング及び組織処置を含むが、これらに限定されない必要な処置プロトコールを決定する。
【００４８】
いくつかの実施形態において、コントローラは、組織処置要素を作動又は停止させて、所望の促進又は抑制効果をもたらし、標的部位への薬物送達を最大又は最少にし得る。薬物貯蔵区画を補充する必要がある場合、コントローラは、例えば無線、有線、光、セル方式、ＲＦ、ＩＲ等の連絡プロトコールを含むが、これらに限定されない様々な連絡プロトコールを使用して、例えばＬＥＤ、電子メール、ＳＭＳ等の作動を含む外部デバイスと連絡し得る。
【００４９】
いくつかの実施形態によれば、薬物は、例えばカテーテル、透過性膜、選択的透過性膜、複数のカテーテル、移植組織、血管、等を含むが、これらに限定されない送達部材を使用して標的部位に送達される。送達部材内に、センサ又は組織処置要素が組み込まれてもよい。
【００５０】
いくつかの実施形態によれば、組織処置要素は、組織及び送達部位を刺激又は抑制して、身体内のインスリン取込みを制御し、血糖値のピーク上昇及び低下を低減することにより、ピーク開始時のインスリン不足（ｓｔａｒｖａｔｉｏｎ）（食事高血糖）及びピーク終了時の低血糖を防止するために使用され得る。コントローラ及び組織処置要素は一緒に機能して、血液ブドウ糖周期を調整する。組織処置要素は、本願に記載する異なる方法及びデバイス（ｄｖｉｃｅ）を使用して組織を刺激又は抑制することができ、インスリン吸収を改善し、又は同様に、必要な場合、インスリン吸収を低下させる血液かん流の増大を誘導する。
【００５１】
本発明のいくつかの実施形態は、埋め込まれた部分（内部）と埋め込まれていない部分（外部）とを有する、薬物を標的部位へ直接導入するための薬物送達デバイスを提供する。例えばセンサ、コントローラ、送達部材、ユーザインターフェイス間の薬物生産、組織処置要素又は薬物貯蔵区画を含むが、これらに限定されない異なる構成要素を埋め込むことができる。いくつかの実施形態において、組織処置要素は、埋め込まれずに外部に存在し、埋め込まれた薬物送達デバイスの上方の皮膚に組織処置を適用する。外部成分は、無線、有線、セル方式、光、ＩＲ、ＲＦ連絡等を含むが、これらに限定されないプロトコールを使用して、内部構成要素と連絡し得る。
【００５２】
埋め込まれた実施形態は、例えばインスリンを含むが、これに限定されない薬物を生産することが可能である。インスリン生産は、要求に応じてインスリンを生産できる例えばβ細胞、形質転換細胞、組織等の生きた培養物又は細胞の活動を含むが、これらに限定されない能動的プロセスにより達成し得る。例えばβ細胞自体により感知され得る血糖値により、インスリンの正確な用量の生産と投与が始動される。組織又は皮膚の処置又は刺激方法を使用して、インスリン生産細胞によりインスリンが注入される組織領域を処置又は刺激することができる。
【００５３】
いくつかの実施形態において、インスリン生産細胞を包囲又は封入して、免疫系による埋め込まれた細胞の攻撃を防止得る。いくつかの実施形態において、インスリン生産細胞は、追加の成分と共に、埋め込みクロージャ又はハウジング内に配置され得る。いくつかの実施形態において、例えば埋め込まれたβ細胞又は他の薬物生産細胞の場合、組織処置要素は、埋め込まれた細胞の生産を改善し得る組織の状態を制御するのに使用され得る。例えば、局所かん流を改善することにより、細胞は、酸素、ブドウ糖及び他の必須の成分のアベイラビリティを増大させている。局所かん流を改善することにより、β細胞又は他のブドウ糖感知要素も、望ましくない遅延を伴わずに急速なブドウ糖変動に反応することができ、これは、局所血液かん流が増大したときに、血液系に関するＩＳＦ区画及びセンサへのブドウ糖輸送の遅延が低減されるためである。
【００５４】
いくつかの実施形態によれば、組織処置要素は、送達部位の組織を刺激して、身体内へのインスリン取込みを改善するのに使用される。いくつかの実施形態において、組織処置コントローラ及び組織処置要素は一緒に機能して、本発明の薬物送達システムに使用されるセンサが関与し得るフィードバック制御を介して、薬物吸収遅延及び変動を低減する。組織処置要素は、本願により記載される異なる方法及びデバイスを使用して組織を刺激又は抑制してもよく、これはインスリン吸収を改善する血液かん流を増大させ、又は同様に、必要であればインスリン吸収を低下させ得る。
【００５５】
本発明のいくつかの実施形態は、標的部位への薬物の自動及び直接導入のための埋め込み式薬物送達デバイスを提供する。埋め込まれた薬物送達デバイスは、組織処置要素、並びにコントローラ、送達部材、及び固有の薬物生産区画を含む。埋め込まれたデバイスは、薬物レベルのためのセンサも含み得る。埋め込み式デバイスは更に、外部の、埋め込まれていないユーザインターフェイスを含んでもよく、これは、埋め込まれた送達デバイスを制御するインターフェイスをユーザに提供する。ユーザインターフェイスは、よりデータベースに関連して提供される投与形態、投与タイミング、及び投与始動に関連した機能を含む。ユーザインターフェイスは、例えばＰＤＡ、パーソナルコンピュータ、移動電話若しくは携帯電話等の形態で提供されてもよい。
【００５６】
いくつかの実施形態によれば、コントローラは、感知した血糖値に基づきブドウ糖の生産及び用量選択を開始し得る。ユーザインターフェイスは、ユーザがブドウ糖生産、用量及び送達時間のタイミングを決定することを可能にする。コントローラ及びセンサは協調して機能して、例えばインスリンを含むが、これに限定されない薬物の送達レベルを感知及び制御する。このような協調的機能により任意のエラーを最小に低減し、使用されるセンサは、血糖値の連続的読み取りを提供する連続的ブドウ監視を含む。コントローラは、感知したデータに基づき組織処置要素の出力を制御し、それにより血液系内へのインスリン吸収を安定化可能なフィードバックループを形成する。
【００５７】
いくつかの実施形態において、薬物は、送達部材を使用して標的部位へ送達され、該送達部材は、例えばカテーテル、透過性膜、選択性透過性膜、複数のカテーテル、移植組織、血管等の一つ又はそれ以上を含むが、これらに限定されない。センサ又は組織処置要素は、送達部材内に組み込まれてもよい。
【００５８】
本発明の埋め込み薬物送達デバイス実施形態も含むいくつかの実施形態において、組織処置要素は、例えばカテーテルを含むがこれに限定されない、血液又はリンパ系内に吸収されるべき薬物のための送達部材を使用して標的部位に送達された薬物の、薬物動態学的及び／又は薬力学的プロファイルを改善、修正及び／又は安定化するために使用される。本願のいくつかの実施形態に記載されるデバイスは、薬物送達部位の近辺に追加の処置又は刺激を適用する。組織処置要素は、埋め込まれ又は外部に配置されて、要求される領域を刺激し得る。
【００５９】
埋め込み薬物送達デバイス実施形態も含む本発明のいくつかの実施形態において、薬物送達は、少なくとも一つ又はそれ以上のカテーテル、又は透過性膜、又は選択性透過性膜等の使用により引き受け得る。少なくとも一つ又はそれ以上のカテーテルは、更にセンサ、組織処置要素、又は本発明の薬物送達デバイスの他の構成要素を収容してもよい。
【００６０】
埋め込み薬物送達デバイス実施形態も含む本願のいくつかの実施形態において、薬物送達の制御のためにセンサを加え得る。それらの実施形態の任意の一つにおいて、センサは、例えばブドウ糖、コレステロール、ホルモン、タンパク質、尿素、炭水化物等を含むが、これらに限定されない測定量を監視及び測定可能な任意の最先端のセンサであってもよい。センサはコントローラと併せて使用され、感知測定量レベルに応答して薬物送達プロトコールを調整する。本発明の実施形態は、連続的なブドウ糖監視を使用して、組織内のインスリンレベルを制御する。本発明のいくつかの実施形態は、連続的なブドウ糖センサ及び制御アルゴリズムを使用してインスリン注入速度を自動的に制御し、人工脾臓を効果的に生産することにより得られる。これは、厳密に監視及び制御されるブドウ糖及びインスリンレベルの閉ループ制御を提供して、ブドウ糖レベルを調節し、高血糖又は低血糖事象を低減する。
【００６１】
本発明の任意の実施形態において、任意の埋め込み構成要素は生体適合性成分から形成され得る。薬物送達デバイスの様々な成分を含む材料は、不活性であり、埋め込み部位と反応しない。
【００６２】
本発明のいくつかの実施形態において、デバイスの埋め込まれた部分は、皮下に埋め込まれる。埋め込みは、局所麻酔を伴うキーホール手術等の低侵襲性外科手術にて実行され得る。埋め込みは、薬物送達デバイスの皮下注射により実行されてもよい。
【００６３】
本発明のいくつかの実施形態において、ユーザインターフェイスは、ユーザによる埋め込みデバイスの操作及び該デバイスとの連絡を可能にする。ユーザインターフェイスは、外部センサと結合し得る。ユーザインターフェイスは、例えばブドウ糖モニター、コレステロールモニター等を含むが、これらに限定されない集積センサを有し得る。
【００６４】
ユーザインターフェイスと埋め込みデバイス間の連絡は、無線、有線、セル方式、光、ＩＲ（赤外線）、ＲＦ（無線周波）、音響等を含むが、これらに限定されない一つ又はそれ以上の様々な連絡プロトコールにより達成され得る。ユーザインターフェイスは、パーソナルコンピュータ、ＰＤＡ、携帯電話又は発信機、移動電話又は発信機等の形態で加入され得る。インターフェイスは、ユーザによる薬物送達パラメータの制御を可能にするデータベースにアクセスすることにより、組織処置要素、投与形態、投与タイミング、及び投与始動等に関して埋め込み薬物送達デバイスを制御する一つ又はそれ以上のオプションをユーザに提供する。
【００６５】
本発明のいくつかの実施形態は、薬物吸収周期のより良好な制御が可能で、極限状態を最小に低減する薬物送達デバイスを提供する。これは、いくつかの実施形態によれば、薬物送達をより良好に制御し、及び／又は薬物の組織吸収を改善することにより行われる。詳細には、いくつかの実施形態は、薬物注入部位の近辺に対して制御可能な処置を適用することにより、前記を可能にする。
【００６６】
薬物送達デバイス内への組織処置要素の導入は、本願の発明者らにより様々な適用において議論されてきた。しかしながら、組織処置を実行する方法は、幅広く変動し得る。更に、使用される組織処置の種類は、侵害受容軸索反射、熱、低温、断続的な温度変化、超音波、光、マッサージ、物理的刺激、振動、吸引、ＩＲ、マイクロ波、ＲＦ、光、一つ又はそれ以上の追加の物質の注入等の少なくとも一つ又はそれ以上を含み得る。これらの処置は、外部皮膚表面、内部組織内、又は皮下組織に適用されて、効果がもたらされ得る。
【００６７】
組織処置プロトコールは、標的部位又はその近辺で行われ得る。一つの組織処置プロトコールは、約３９．５℃の温度への加熱であってもよく、これは、短時間のバーストにて数分毎に２〜６０秒間適用されて、薬物注入組織領域内の薬物薬物動態及び／又は薬力学を向上させる血管拡張を誘起する。しかしながら、組織タイプに関連した特定の処置プロトコールパラメータ、閾値レベル、バーストのタイミング、休止時間、熱レベル、加熱電力、温度上昇及び低下に要する時間等は、可変であり制御可能である。本発明のシステム又は方法としてのいくつかの実施形態では、個人用にカスタマイズされ、ユーザに対する特定の処置プロトコールを特徴とするシステム及び／又は方法を提供する。
【００６８】
熱（及び加熱プロセス）は、薬物注入組織領域の近辺に適用され得る。ある場合に、例えばある種類のインスリン及び／又は他のタンパク質を、ある限界レベルを超える温度、例えば３７℃に加熱した組織に注入する場合、加熱は薬物注入組織の近辺のみに適用され、薬物注入組織領域それ自体には適用されない。この加熱範囲及び／又は容積の制限は、薬物それ自体を変性又は変更し得る限界温度を超える薬物の加熱を防止する。薬物注入領域近辺の加熱は、皮膚の加熱が、侵害受容軸索反射の活性も原因として、ヒトにおいて３０ｍｍの距離でさえも血管拡張を誘導し得ることを開示しているＷ．  Ｍａｇｅｒｌｅｔ  ｅｔ．  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，  ４９７．３，  ｐｐ８３７−８４８（１９９６）に示されるように、薬物注入組織領域内の血管拡張反応も誘導する。熱は、本明細書に記載する及び／又は参照により本明細書に組み入れられる明細書に記載されている多数の方法及びデバイスに従って適用することができ、それらは例えば抵抗器等を使用して電気的に生成され得る熱エネルギーを介して直接加熱する、又は例えば発熱反応等を用いて化学的に、及び／又は超音波、光放射、電磁放射、マイクロ波、ＲＦ（無線周波）エネルギー等を含むが、これらに限定されない他の形態のエネルギーを適用する、のうちの一つ又はそれ以上を含むが、これらに限定されない。
【００６９】
熱刺激に対するヒト神経反応は、他の効果の中でも血管拡張を誘導する侵害受容軸索反射等の数種の機構を含む。神経熱反応は、個人の間で幅広く異なり得る。従って、いくつかの実施形態において、本発明のシステム及び方法は、一つ又はそれ以上の局面において特定の個人に対して調整し得る、カスタマイズかつ校正された個別の組織処置を特徴とし、最適化した組織処置の適用を介して個人に最適な薬物送達を提供する。
【００７０】
神経熱刺激プロトコールは、個々の患者に関して校正されて、患者自身の侵害受容軸索反射活性閾値に従って刺激プロトコールを最適化し得る。例えば、Ｗ．  Ｍａｒｇｅｒｌらは、６４秒の加熱後の血管拡張誘起温度は、異なる対象に関して３７〜４３℃の間で変動し得、従って組織処置要素の要求される制御を用いた組織加熱の個別の制御は薬物送達システムの効率性、正確性及び／又は再現性を改善することを開示している。校正は、特定の組織標的部位に対して達成され得る。彼らは、また、ある場合に、短時間の加熱も数分間の血管拡張を誘起し得ることも示した。従って、熱を導入して血管拡張を誘起して、組織領域に送達される薬物の薬物動態学的及び／又は薬力学的性質を制御し、最終的には、薬物取込みの改善をもたらすことは可能であり得る。しかしながら、熱はまた薬物自体の機能に影響を与え、又は該機能を低下さえもさせる可能性があるため問題があり得る。従って、加熱の間に１〜数分の中断を伴う短い時間間隔の加熱は、組織に対する過剰な熱を低下させ、薬物の加熱が望ましくない効果を生じる場合、注入薬物自体の加熱を防止することができ、又はシステム電力消費を低下させ得る。
【００７１】
処置デバイスを校正するための方法は、処置デバイスの最初の使用時に組織刺激を徐々に開始し、組織上の処置効果、例えば血管拡張等を、例えば、処置デバイスを制御するプロセッサユニットに接続された（非限定的に）レーザードップラーフローメトリー（ＬＤＦ）を含む特定のセンサを使用して測定する。コントローラユニットは、適用される組織処置レベルを決定して、いかなる副作用も生じさせずに処置効果を最適化する。例えば、使用される組織処置が、血管拡張を増大させる所望の効果を有する熱適用の場合、組織処置要素は、所定の安全限界迄、組織を徐々に加熱し、局所組織の血管拡張を測定し得る。血液かん流及び血管拡張のレベルは、レーザードップラーフローメトリー（ＬＤＦ）、又は一般に認められ、若しくは当技術分野にて公知の他のセンサにより測定され得る。血液かん流を測定する他のオプションは、例えば、探査された組織領域におけるヘモグロビン濃度に関する約７００〜約１０００ｎｍの波長領域における組織吸収及び／又は散乱を測定するための光学センサの使用である。処理ユニットは、センサ情報を使用して、要求される血管拡張レベルを誘導する神経反応を誘起する閾値温度を決定し得る。
【００７２】
校正プロセスは、個人により実行されて、血管拡張神経反応の限界を決定し、また個人が耐えることを受け入れる不快感のレベルを決定し得る。プロセスは、安全な温度閾値も決定する。例えば、様々なパラメータは、バーストのタイミング、停止期間のタイミング及び長さ、熱レベル、温度、電流タイプを含み得る（が、これらに限定されない）。これらのパラメータは、ユーザに関して処置プロトコールを個人的なものにし得るよう変更することができる。
【００７３】
処置デバイスを校正する他の方法は、組織刺激の適用を徐々に開始することであり得る。例えば、最初に処置デバイスを個人のために使用したときに、組織刺激を徐々に適用し、次に、誘導した血管拡張が要求されるレベルに達成する迄、又は最大安全温度に到達する迄、上述したように特定のセンサを使用して、組織上の処置効果、例えば血管拡張を測定する。処理ユニットは、個別に調整した処置レベルのべースラインに関するこの情報を使用して、特定の患者に関する将来の組織処置レベルを決定する。
【００７４】
いくつかの実施形態において、コントローラは、少なくとも一つ又はそれ以上のセンサにより感知された異なる状況に関して、様々な処置プロトコール及び前歴データ（コントローラに接続されたメモリ内に局所的に格納され得る）にアクセスし得る。コントローラは、例えば（非限定的に）人工知能方法を含む学習アルゴリズムも使用して、処置プロトコールをユーザの薬物送達ニーズにより特定した、又は該ニーズ用に作られたものに調整又は適合させ得る。
【００７５】
いくつかの実施形態において、自動校正プロセスが周期的に、例えば６〜１２時間毎に繰り返されて、個人の軸索反射反応等の神経熱反応の温度閾値に影響を与え得る変化を相殺し得る。それに応じて、一つ又はそれ以上のバーストのタイミング、静止期間のタイミング及び長さ、熱レベル、温度又は電流タイプ（例えば）を含むが、これらに限定されない任意のパラメータを調整し得る。
【００７６】
いくつかの実施形態において、校正プロセスは、薬物送達又は組織処置要素が動作するたびに（又は動作する直前に）繰り返される。例えば、校正プロセスは、インスリンボーラス注射中に繰り返されて、誘導された適切な血管拡張反応を確実なものとする。
【００７７】
いくつかの実施形態において、事象関連の校正を使用して、例えば標的組織部位の酸化窒素及び／又はノルアドレナリンのレベルを含むが、これらに限定されない、神経反応に影響を与える因子の変動による、軸策反射等の神経反応における徐々に出現する変動の発生を防止又は低減し得る。
【００７８】
いくつかの実施形態において、例えば加熱等の組織処置が処置範囲に適用された際に、例えば血管拡張等の所望の組織パラメータを測定（レーザードップラーフローメトリー（ＬＤＦ）を使用し得る）しながら、処置パラメータ、例えば温度がデバイスのコントローラにより徐々に調整されて、フィードバック校正ループを形成し得る。血管拡張が意図する値に到達したら、組織処置の量又は速度が安定化されて、ある期間に亘ってその拡張レベルが維持される。
【００７９】
いくつかの実施形態において、校正プロセスは、組織処置又は刺激中にも繰り返される。この場合、前述したように、開始後の加熱等の処置は、次いで血管拡張レベル等の所望の組織パラメータ（一つ又は複数）を維持するように調整され、標的レベルに安定化され、処置全体中により安定化される。例えば血管拡張レベル等の所望の組織パラメーの安定化は、血液中への薬物の吸収も安定化し、薬物動態及び薬力学の一貫性及び再現性を改善する。いくつかの実施形態によれば、例えば血管拡張レベル等の、所望の組織パラメータ（一つ又は複数）に従って組織処置レベルを制御することは、例えば、処置デバイスの電力消費も低下させ得る。
【００８０】
例えば加熱の場合、閾値温度を超える所定の温度への短時間の加熱は、軸索反射反応及び血管拡張を開始させるため、軸索反射の遅れ効果により、温度を長時間高く維持する必要なないと思われる。温度の低下は、電力消費を低下させる。
【００８１】
いくつかの実施形態において、校正プロセスは、処置中も繰り返される。そのような場合、薬物投与等の処置が開始される。次に、薬物投与の効果に関して刺激効果が校正され、従って（例えば）薬物のレベルが所望の刺激量を校正するのに使用され得る。
【００８２】
いくつかの実施形態において、血管拡張を誘導する神経反応は、薬物注入領域の近辺に、圧力、マッサージ、振動、吸引及び／又はその他の当技術分野にて公知の機械的刺激を含むが、これらに限定されない一つ又はそれ以上の機械的力を適用することにより刺激される。これらの組織処置又は刺激は、侵害受容軸索反射も刺激することが公知である。機械的刺激の利点の中でも、機械的刺激は薬物を損傷せず、一方、例えば３７℃を超える加熱は、インスリンを損傷する可能性がある。適用される機械的力の校正は、上述した手順の一つを使用して行われ得る。
【００８３】
いくつかの実施形態において、血管拡張を誘導する神経反応は、加えて、トラジン、ナフチドロフリル又はスロクチジル等の任意の公知の末梢血管拡張剤を含み得る追加の物質の一つ又はそれ以上を、薬物注入領域の近辺へ注入することによっても刺激され得る。いくつかの実施形態において、測定される組織領域の近辺内への追加の物質注入は、薬物と該一つ又はそれ以上の物質との間の化学的又は他の反応を引き起こし又は引き起こすことなく、薬物の薬物動態及び／又は局所血液かん流を修正する。この効果は、上述した刺激の形態と相加又は相乗し得る。例えば、血管拡張を誘導するニトロプルシドは、薬物注入組織領域内の血液かん流を改善し得る。他の例は、ＶＲｌ受容体を介した神経反応を刺激し、熱刺激と同様の反応を生成するカプサイシンである。適用される一つ又はそれ以上の追加の物質のレベルの校正は、上述した手順の一つを使用して行われ得る。いくつかの実施形態において、血管拡張を誘導する神経反応は、加えて、薬物注入領域の近辺に電流（組織血液流を増大させることで知られる）を適用することにより刺激され得る。適用される電流レベルの校正は、上述した手順の一つを使用して行われ得る。
【００８４】
いくつかの実施形態において、血管拡張を誘導する神経反応は、上記に示唆した刺激の種類の組み合わせを介して刺激され得る。例えば低温の熱（例えば３７℃未満）と機械的刺激を組み合わせることによって、過剰な熱により薬物分子を損傷することなく、より良好な神経反応が達成され得る。他の非限定的な例は、低温の熱（例えば３７℃未満）と追加の物質の注入との組み合わせて、過剰な熱により薬物分子を損傷することなく、神経反応を得ることを含む。他の非限定的な例は、低いレベルの熱刺激（例えば３７℃未満）の適用と電流の適用とを組み合わせて、過剰な熱により薬物分子を損傷することなく、組織血液かん流をより効率的に増大させることを含む。  
【００８５】
いくつかの実施形態において、侵害受容軸索反射等の誘導された神経反応は、毛細血管の細孔の拡大と、毛細血管壁透過性の増大も誘導し得る。この効果も、毛細血管壁を介した前記薬物の吸収の改善に有意である。
【００８６】
本発明の任意の実施形態において、組織処置要素は、基礎又はボーラスインスリン送達中、インスリンが注入される組織領域を処置するために使用され得る。組織処置の可能な一つの効果は、血液及び／又はリンパ系内へのインスリンの吸収効率を改善し、それにより所望の代謝効果の形成に必要なインスリン量を低減することである。一つの仮説に束縛されることなく、過剰なインスリンレベルの望ましくない副作用、例えば過剰な体重増加が低下し得る。
【００８７】
いくつかの実施形態によれば、組織処置の他の効果は、組織注入領域に残留するインスリンの量及び持続時間の改善及び低下であり、これは、インスリンが血液及び／又はリンパ系内により速く吸収されるためである。一つの仮説に束縛されることなく、過剰なインスリンレベルの望ましくない局所副作用、例えば脂肪肥大又は局所過敏等が低減され得る。また、本発明の組織処置要素を使用する他の可能な利益は、局所血液かん流の増大を誘導することであり、それにより現在の注入セットで見られる局所炎症作用が低減される。組織標的範囲を処置する他の可能な利益は、インスリン注入部位上のインスリンの短期間及び長期間の局所作用の低減であり、従って組織処置要素は、同一の送達部位の使用の持続時間を延長することができ、注入セットの機能の寿命を延長し得る。
【００８８】
本発明のいくつかの実施形態において、刺激プロトコールは、使用される薬物送達モードに応じて、コントローラにより決定され得る。例えば、組織刺激方法は、選択的な又は予めプログラムされたボーラスの薬物送達プロトコールに関して短時間作動されて、インスリン吸収を押し上げ得る。いくつかの実施形態において、組織及び／又は皮膚処置方法は、分裂波、平方根及び他のボーラスパターンを含むが、これらに限定されない複雑な予めプログラムされたボーラスの要素のうちの全部またはいくつかの部分を形成し得る。刺激は、標準的なボーラスプロトコールの初期段階に関して、詳細には分裂ボーラスの予めプログラムされた成分に関して、又はスクエアボーラスの関心の間隔にて作動され得る。刺激は、ボーラスの種類とは、独立して予めプログラムされた負荷サイクルによっても作動され得る。更に、断続的な作動は、基本比率の個々のボーラス送達成分と同期され得る。
【００８９】
別に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、この発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書に提供される材料、方法及び実施例は、単なる例示であり、本発明を限定することを意図するものではない。
【００９０】
前述において、糖尿病の処置用のインスリンの薬物送達に関して記載してきたが、これは、本発明の実施例を限定するものではない。本発明の薬物送達デバイスを用いて、例えば低酸素症、貧血、コレステロール、脳卒中、心臓等を含むが、これらに限定されない任意の更なる慢性又は急性状態を処置することができる。
【００９１】
本発明の方法及びシステムの実施は、所定の選択された課題又は段階を手動で、自動的に、又はその組み合わせにて実行又は完了することを含む。更に、本発明の方法及びシステムの好ましい実施形態の実際の機器類及び備品によれば、数個の選択された段階は、ハードウェア又は任意のソフトウェアの任意のオペレーティングシステム上で実施され得る任意のファームウェア、又はその組み合わせにより実施され得る。例えば、ハードウェアとして、本発明の選択段階は、チップ又は回路として実施し得る。ソフトウェアとして、本発明の選択段階は、任意の適切なオペレーティングシステムを使用してコンピュータにより遂行される複数のソフトウェアの指令として実施され得る。いずれの場合も、本発明の方法及びシステムの選択段階は、複数の指示を遂行するための計算プラットホーム等のデータプロセッサにより行われるものとして記載され得る。
【００９２】
本発明は、「処理ユニット」又は「コンピュータ」又は「コンピュータネットワーク」に関連して記載しているが、データプロセッサ及び／又は一つ又はそれ以上の指示を遂行する能力を特徴とする任意のデバイスは、コンピュータとして記載され得ることに留意するべきであり、それらはＰＣ（パーソナルコンピュータ）、サーバー、ミニコンピュータ、携帯電話、スマートフォン、ＰＤＡ（パーソナルデータアシスタント）、ポケットベルを含むが、これらに限定されない。互いに連絡する任意の二つ又はそれ以上のそれらのデバイス、及び／又は任意の他のコンピュータと連絡する任意のコンピュータは、「コンピュータネットワーク」を含み得る。
【図面の簡単な説明】
【００９３】
【図１】図１は、本発明のいくつかの実施形態による、カテーテル周囲の皮膚に対して取り付けられた加熱要素と組み合わせた、薬物送達のための典型的なカテーテルである。
【００９４】
【図２】図２は、本発明のいくつかの実施形態による、カテーテルチューブ内に埋設された加熱要素と組み合わせた、薬物送達のための典型的なカテーテルである。
【００９５】
【図３】図３は、本発明のいくつかの実施形態による、カテーテルチューブ内に埋設された電気ワイヤと組み合わせた、薬物送達のための典型的なカテーテルである。
【００９６】
【図４】図４は、本発明のいくつかの実施形態による、カテーテルチューブに取り付けられた電気ワイヤと組み合わせた、薬物送達のための典型的なカテーテルである。
【００９７】
【図５】図５は、本発明のいくつかの実施形態による、薬物送達のためのカテーテルと薬物送達ポンプ間の典型的なコネクタであり、該コネクタは、薬物送達のためのチューブ及び電気ワイヤを接続する。
【００９８】
【図６】図６は、本発明のいくつかの実施形態による、使い捨て部分と再利用可能な部分とから形成されるインフュージョンカテーテルと組み合わせた、組織領域処置のための典型的なデバイスである。
【００９９】
【図７】図７は、本発明のいくつかの実施形態による、使い捨て部分と再利用可能な部分とから形成されるインフュージョンカテーテルと組み合わせた、組織領域処置のための典型的なデバイスである。
【０１００】
【図８】図８は、本発明のいくつかの実施形態による、使い捨て部分と再利用可能な部分とから形成されるインフュージョンカテーテルと組み合わせた、組織領域処置のための典型的なデバイスである。
【０１０１】
【図９】図９は、本発明のいくつかの実施形態による、使い捨て部分と再利用可能な部分とから形成されるインフュージョンカテーテルと組み合わせた、組織領域処置のための典型的なデバイスである。
【０１０２】
【図１０】図１０は、本発明のいくつかの実施形態による、インフュージョンカテーテル及び薬物送達ポンプと組み合わせた、組織領域処置のための典型的なデバイスである。
【０１０３】
【図１１】図１１は、本発明のいくつかの実施形態による、カテーテル周囲の皮膚に対して取り付けられた機械的振動要素と組み合わせた、薬物送達のための典型的なカテーテルである。
【０１０４】
【図１２】図１２は、本発明のいくつかの実施形態による、カテーテル周囲の皮膚に対して取り付けられた機械的振動要素と組み合わせた、薬物送達のための典型的なカテーテルである。
【０１０５】
【図１３】図１３は、本発明のいくつかの実施形態による、薬物送達ポンプにより制御されるエアクッションを使用した、カテーテル周囲の皮膚をマッサージするマッサージング要素と組み合わせた、薬物送達のための典型的なカテーテルである。
【０１０６】
【図１４】図１４は、本発明のいくつかの実施形態による、カテーテル周囲の皮膚に作用する吸引要素と組み合わせた、薬物送達のための典型的なカテーテルである。
【０１０７】
【図１５】図１５は、本発明のいくつかの実施形態による、カテーテルの内外へ注入流体を移動する追加のポンピング要素を有する、薬物送達のための典型的なカテーテルである。
【０１０８】
【図１６】図１６は、本発明のいくつかの実施形態による、カテーテルの内外へ注入流体を移動する追加のポンピング要素を有する、薬物送達のための典型的なカテーテルである。
【０１０９】
【図１７】図１７は、本発明のいくつかの実施形態による、カテーテルに近接する皮膚の音響励起を伴う、薬物送達のための典型的なカテーテルである。
【０１１０】
【図１８】図１８は、本発明のいくつかの実施形態による、カテーテルに近接する皮膚を照射する光放射源と組み合わせた、薬物送達のための典型的なカテーテルである。
【０１１１】
【図１９】図１９は、本発明のいくつかの実施形態による、カテーテルに近接する皮膚を照射する光放射源と組み合わせた、薬物送達のための典型的なカテーテルである。
【０１１２】
【図２０】図２０は、本発明のいくつかの実施形態による、薬物送達のための典型的なダブルルーメンカテーテルである。
【０１１３】
【図２１】図２１は、本発明のいくつかの実施形態による、注射器挿入のためのポートと組み合わせた、薬物送達のための典型的なカテーテルである。
【０１１４】
【図２２】図２２は、本発明のいくつかの実施形態による、その下部に薬物が注射される皮膚及び組織領域を励起するための典型的なデバイスである。
【０１１５】
【図２３】図２３は、本発明のいくつかの実施形態による、インスリン薬力学を改善するための典型的なデバイスである。
【０１１６】
【図２４】図２４は、本発明のいくつかの実施形態による、Ｕ字ヒーターを有する、インスリン送達のためのインフュージョンカテーテルである。
【０１１７】
【図２５】図２５は、本発明のいくつかの実施形態による、円形の薄いヒーターを有する、インスリン送達のためのインフュージョンカテーテルである。
【０１１８】
【図２６ａ】図２６ａは、本発明のいくつかの実施形態による、処置を伴う、又は伴わないインスリン効果のグラフの例である。
【０１１９】
【図２６ｂ】図２６ｂは、本発明のいくつかの実施形態による、処置を伴う、又は伴わないインスリン薬物動態のグラフの例である。
【０１２０】
【図２７】図２７は、カテーテル周囲の皮膚に対して取り付けられた放射要素と組み合わせた、薬物送達のためのカテーテルの概略図である。
【０１２１】
【図２８】図２８は、カテーテルチューブを通して光を案内する放射源と組み合わせた薬物送達デバイスの概略図である。
【０１２２】
【図２９】図２９は、カテーテルチューブを通して光を案内する放射源と組み合わせた薬物送達デバイスの概略図である。
【０１２３】
【図３０】図３０は、カテーテルチューブを通して光を案内する放射源と組み合わせた薬物送達デバイスの概略図である。
【０１２４】
【図３１】図３１は、カテーテルチューブを通して光を案内する放射源と組み合わせた薬物送達デバイスの概略図である。
【０１２５】
【図３２】図３２は、カテーテルチューブを通して光を案内する放射源と組み合わせた薬物送達デバイスの概略図である。
【０１２６】
【図３３】図３３は、カテーテルチューブを通して光を案内する放射源と組み合わせた薬物送達デバイスの概略図である。
【０１２７】
【図３４】図３４は、カテーテルチューブを通して光を案内する放射源と組み合わせた薬物送達デバイスの概略図である。
【０１２８】
【図３５】図３５は、カテーテルチューブを通して光を案内する放射源と組み合わせた薬物送達デバイスの概略図である。
【０１２９】
【図３６】図３６は、カテーテルチューブを通して光を案内する放射源と組み合わせた薬物送達デバイスの概略図である。
【０１３０】
【図３７】図３７は、カテーテルチューブを通して光を案内する放射源と組み合わせた、光学センサを伴う薬物送達デバイスの概略図である。
【０１３１】
【図３８】図３８は、本発明のいくつかの実施形態による、加熱要素と組み合わせた、典型的な埋め込まれた薬物送達デバイスである。
【０１３２】
【図３９】図３９は、本発明のいくつかの実施形態による、薬物注入領域の上方の皮膚に取り付けられた加熱要素と組み合わせた、典型的な埋め込まれた薬物送達デバイスである。
【０１３３】
【図４０Ａ】図４０Ａは、本発明による埋め込まれた薬物送達デバイスの実施形態の概略ブロック図である。
【図４０Ｂ】図４０Ｂは、本発明による埋め込まれた薬物送達デバイスの実施形態の概略ブロック図である。
【図４０Ｃ】図４０Ｃは、本発明による埋め込まれた薬物送達デバイスの実施形態の概略ブロック図である。
【図４０Ｄ】図４０Ｄは、本発明による埋め込まれた薬物送達デバイスの実施形態の概略ブロック図である。
【０１３４】
【図４１−１】図４１Ａ−Ｂは、本発明による図４０のＡ〜Ｄ埋め込まれた薬物送達デバイスの実施形態の概略ブロック図である。
【図４１−２】図４１Ｃ−Ｄは、本発明による図４０のＡ〜Ｄ埋め込まれた薬物送達デバイスの実施形態の概略ブロック図である。
【０１３５】
【図４２】図４２は、本発明による別の典型的な方法のフローチャートである。
【０１３６】
【図４３Ａ】図４３Ａは、本発明による埋め込まれた薬物送達デバイスの実施形態の概略ブロック図である。
【０１３７】
【図４３Ｂ】図４３Ｂは、本発明による埋め込まれた薬物送達デバイスの実施形態の概略図である。
【０１３８】
【図４４−１】図４４Ａは、本発明による埋め込まれた薬物送達デバイスの典型的な実施例の概略図である。
【図４４−２】図４４Ｂ−Ｃは、本発明による埋め込まれた薬物送達デバイスの典型的な実施例の様々な概略図である。
【０１３９】
【図４５】図４５は、本発明による処置方法で使用される薬物送達デバイスの概略ブロック図である。
【０１４０】
【図４６】図４６は、本発明による処置校正プロセスのフローチャートである。
【０１４１】
【図４７】図４７は、本発明による処置校正プロセスのフローチャートである。
【０１４２】
【図４８】図４８は、第一デバイス又は第一部分が、組織又は血管に挿入された注入ポンプの留置カテーテルである、本発明のいくつかの実施形態による典型的な薬物送達デバイスである。
【０１４３】
【図４９】図４９は、皮膚の取り付け部が、電源、励起源、皮膚に対する接着剤、励起源と皮膚との間の整合層を含む、本発明のいくつかの実施形態による典型的な薬物送達デバイスである。
【０１４４】
【図５０】図５０は、処置要素により提供される加熱温度を制御して、温度感応性薬物の分解を防止するための典型的な方法を示すフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【０１４５】
薬物送達のための方法及びシステム
本発明は、カテーテルにより組織内へ注入され、血液又はリンパ系内へ吸収される薬物の薬物動態学的及び／又は薬力学的プロファイルを改善、修正及び／又は安定化するためのデバイスに関する。本願のいくつかの実施形態に記載されるデバイスは、薬物送達部位の近辺に追加の処置又は刺激を適用する。処置は、以下の組織処置様式の一つ又は組み合わせであってもよい：加熱、温度の変更、マッサージング、機械的振動、音響振動、超音波、吸引、追加の物質又は化学物質の注入、低電界の適用、低磁場の適用、光照射、赤外線（「ＲＦ」）照射、マイクロ波（「ＭＷ」）照射、等。いくつかの実施形態において、デバイスは、組織内に挿入して、物質を注入組織領域内へ注入するためのカテーテルを有する。注入組織領域（即ち、注入領域）は、皮膚層若しくは皮下組織、又は任意の器官内若しくは内臓内のより深い組織要素の一つであり得る。
【０１４６】
カテーテルは、皮膚に接着してカテーテルをその位置内へ固定し、誤って引き抜かれることを防止する固定機械部分を有していてもよい。カテーテルの基端は、薬物の注入プロファイルを制御する薬物送達デバイスに接続され得る。いくつかの実施形態において、薬物送達デバイスは、注入組織領域に適用される追加の処置も制御する。それらの実施形態において、薬物送達デバイスと処置デバイスとの間に連絡チャネルが存在する。連絡は、有線又は無線のいずれかであり得る。処置デバイスの部分は、薬物送達デバイスの内部又は外部に配置され得る。いくつかの実施形態において、薬物送達デバイスは、例えばインスリンポンプ等の薬物送達ポンプである。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、本発明は、薬物を組織領域内に注入するポンプにより制御されるデバイスであり、該ポンプは、追加の処置を薬物送達部位の近辺に適用する。いくつかの実施形態において、ポンプの電子処理ユニットは、所定のプロトコール又はアルゴリズム、及び任意の追加の入力及び／又は適用された処置の薬物注入プロファイルに基づき動作する。いくつかの実施形態において、ポンプの電子処理ユニットは、処置デバイス処理ユニットと連絡し、該処理ユニットは、所定のプロトコール又はアルゴリズムに基づき、また適用された処置の薬物注入プロファイルに従って動作する。いくつかの実施形態において、デバイスは、ポンプの内臓式通信機能を使用してポンプの状況を規則的に問い合わる。受信したデータに基づき、デバイスは、適用される処置の所定のプロトコール又はアルゴリズムに従って動作する。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、デバイスは、ポンプにより制御されず、また薬物送達ポンプとの連絡を全く有さない。代わりに、デバイスは、カテーテルを介して薬物送達プロファイルを検出し、所定のプロトコール又はアルゴリズムに従って処置を適用する。そのような実施形態において、処置デバイスは、カテーテル内部の薬物注入流を検出し、デバイス処理ユニットに情報を提供するセンサを含み、該処理ユニットは、所定のプロトコール又はアルゴリズム、及び適用された処置の注入プロファイルに基づき動作する。薬物流は、例えば透明カテーテル内の薬物流を検出する光学センサ、レーザードップラーセンサ、超音波ドップラーセンサ、圧力センサ、導電性センサ、磁場下で注入流体の流速の変化を測定できるインダクタンスセンサ等の任意の従来のセンサにより検出され得る。いくつかの実施形態において、薬物流センサは、薬物注入流の存在だけでなく、注入速度も検出し、その情報を処置アルゴリズム内で使用する。いくつかの実施形態において、薬物注入センサは、薬物送達ポンプモーター又は電子機器の電磁又は音響放出を検出する。いくつかの実施形態において、デバイスは、組織のいくつかの追加のパラメータを感知し、その情報も処置アルゴリズム内で使用する。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、組織処置は、その内部に薬物が送達される組織領域の温度を制御する。いくつかの実施形態において、温度制御は、温度上昇プロファイルを公知の速度に設定、公知の期間の温度安定化、及び自然の組織温度に戻ることによるプロファイルの終了であり得る。このプロファイルは、薬物注入組織領域を加熱するヒーターにより誘導され得る。薬物注入組織領域の処置又は励起のための他の温度プロファイルも可能である。例えば、血液かん流を低下させるための又は薬物に関する特定の薬物動態学的及び／又は薬力学的プロファイルを誘導するための冷却プロファイル、又は薬物の薬物動態又は薬力学を更に改善するための短い時間間隔の加熱である。いくつかの実施形態において、温度プロファイルは、薬物注入組織領域よりも広い領域に適用され得る。そうすることにより、薬物注入組織領域の近辺の血液かん流も改善し、吸収容積を増大させることにより循環内への薬物吸収速度が更に高まる。いくつかの実施形態において、温度プロファイルは、薬物注入組織領域よりも狭い領域に適用されて、電池寿命を節約し得る。
【０１５０】
本発明のいくつかの実施形態による、その内部に薬物が送達される組織領域を加熱するためのデバイスを図１に示す。この実施形態において、インフュージョンカテーテルは、カテーテル周囲の皮膚に対して取り付けられた加熱要素と組み合わされている。処置デバイスは、平坦な円形構造７であり、カテーテルチューブ５が皮下組織に入るための開口部をその中心部に有する。カテーテルの他の端は、薬物送達ポンプに接続している。図示する実施形態において、処置デバイスは加熱要素２を含み、該加熱要素は、その上部に加熱要素（例、抵抗器）が設けられたプリント回路基板を含み得る（当業者により理解され得るように、他の加熱要素タイプも使用し得る）。いくつかの実施形態において、プリント回路基板は、温度センサ３を有する。いくつかの実施形態において、より厳密な温度プロファイルが使用される場合に、冷却要素を含んでもよい。
【０１５１】
加熱要素は、加熱要素を制御して（例、オン／オフ、又は電力の増大／低下）、アルゴリズムに従って皮膚温度を要求される温度に安定化するコントローラを含み得る。いくつかの実施形態において、温度は、一方では皮膚を刺激しないように、他方では組織上で十分な効果を有するために、３２〜４０℃であってもよい。温度安定化アルゴリズムは、当技術分野にて周知であり、比較的簡素なコントローラ／処理ユニット又はＡＳＩＣにより実行され得る。皮膚又は組織損傷は適用される温度と熱暴露時間に依存し、それ故、数分間の短時間にて４２℃程度迄の更に高い温度を使用し得る。
【０１５２】
いくつかの場合にて、より低い加熱温度が必要とされ得る。例えば、Ｎｏｖｏｌｏｇ（ａｓｐａｒｔ）インスリンは、３７℃の最大限界温度に暴露され得る（ＦＤＡ文書ＮＤＡ２０−９８６／Ｓ−０２４，「ＮｏｖｏＬｏｇ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  ａｓｐａｒｔ（ｒＤＮＡ）Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ」，７／２６／０４）。このような実施形態において、インスリン注入部位の直近が３７℃未満である限り、皮膚温度は僅かに高いものであり得る。この場合に関して、図１に示す本発明による加熱構造においては、デバイスが組織を温めインスリンを温めないため、注射されるインスリン自体に影響を与える温度変更が最小である一方、最大の熱刺激が組織に適用されて、局所血液かん流が増大されるため利点が存在する。また図１に示すように、加熱要素２は、インスリンインフュージョンカテーテル５と接触していない。そのため、本発明はインスリンカテーテル５と加熱要素２との間の熱的分離７も提案し、それ故インスリンが過熱されず、高温に対する暴露が最小である。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、追加の又は代替的な温度センサ４がカテーテルチューブ５の内部に配置されている。この温度センサにより、薬物注入組織領域の温度がより良好に制御される。詳細には、第一に、領域内の血液かん流の最適な刺激を得るために、皮膚により高い温度が使用され得る場合でも、組織内部のインスリン限界温度が回避され得る。また、薬物注入領域内部の温度を最適な温度へ調整することにより、より良好な薬物化学プロセスの安定化、薬物動態、血液系内への吸収、及び／又は薬力学が達成され得る。周囲温度の変動及び他の因子により誘導される、薬物注入領域内での局所温度の変動は、薬物の血液吸収速度の変動を誘導し、薬物の薬物動態及び薬力学のより大きい変動性を誘導する。前述したように、インスリン送達の場合、血液内へのインスリン吸収の一時的プロファイルの変動性を低減することが重要であり、より厳しい局所温度制御は糖尿病患者の血糖値調節を有利に改善し得る。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、加熱要素２及び一つ又は二つの温度センサ３及び４が、ケーブル６を介して薬物送達ポンプに接続されている。この実施形態において、薬物送達ポンプは、電源と、処置プロセスのコントローラとを含み得る。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、加熱要素２を覆う要素７は、熱的に分離する。詳細には、要素７は、組織が加熱される際の環境に対する熱消散を低減する。前述したように、要素７は、カテーテル５内の薬物をヒーター（一つ又は複数）の高い温度に対する暴露から熱的分離し得る。薬物注入組織領域を冷却する場合、要素７は、冷却した組織領域への環境からの熱の移動を低減する。これはまた環境及び周囲温度が変化した場合の注入組織領域の熱安定化を容易にもし得る。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、図１に示すように、加熱デバイスは接着剤層（テープ）１により組織に取り付けられている。接着剤層は、加熱要素も覆い得る。いくつかの実施形態において、接着剤層は、熱伝導性接着剤、又は薄い接着剤層であってもよい。接着剤層は、カテーテルの挿入及び加熱デバイスの取り付け前にユーザにより剥がされる積層体（図１に示さず）により覆われて提供されてもよい。一般に、カテーテル挿入のために、デバイスにはカテーテル内部にて無菌針（図に示さず）が提供され、これはカテーテルが要求される組織領域に挿入された後に引き抜かれる。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、図１に示す加熱デバイスは、皮膚と接触する接着性の熱伝導層、温度センサを有する電気絶縁層、加熱層、熱的分離層、及び必要であれば、加熱デバイス２を更なる熱的分離物７に取り付けるための接着層を含む。全部の層は印刷技術及び大量生産方法を使用して製造することができる。
【０１５８】
薬物が送達される組織領域を加熱するための他のデバイスを、図２に示す。この実施形態において、インフュージョンカテーテルは、先端部５０内に加熱要素５２を含み、該要素は、注入組織領域に近接している。加熱要素は、十分な抵抗と、良好な強度及び耐久性を有する導線から形成されてもよい。例えば、タングステンワイヤ又は薄い銅細長片の沈着物が、通常この目的に使用される。加熱要素５２は、チューブの製造中、当技術分野にて公知の方法を使用してカテーテルチューブ内に埋設され得る。例えば、これはワイヤコイルを薄壁チューブ上に巻き付けた後、それを第二のポリマー層で覆うことにより行うことができる。加熱ワイヤコイル５１の他の側は、チューブ内で上方にも向かっている。いくつかの実施形態において、加熱ワイヤは、単一の輪状物、又はジグザグ、又は注入組織領域に要求される熱を提供するよう効率よく製造できるいずれかの他の形態に成形され得る。組織内部の加熱の利点は、薬物注入領域の周囲の加熱される組織の容積がより小さく、それ故必要な電力が少なくなることである。また、通常皮下組織内の加熱された容積が、周囲温度によって変動し得る皮膚温度からより良好に分離される。しかしながら、この場合、カテーテル温度は、インスリンよりも温度上昇に高い感受性を有する薬物の場合、注入薬物の性質を変更しない温度に制限され得る。図１に示した外部加熱構造において、空間温度分布は、皮膚温度と、カテーテル先端の周囲であるが該先端に近接しない組織領域が、温度感受性薬物に損傷を全く生じないより高い温度であり得るようなものである。外部加熱構造では、高温は依然として薬物注入組織領域、又は薬物注入組織領域の周囲の組織領域の部分に影響を与えるが、より高い温度に対する薬物の暴露がより制限され得る。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、カテーテルチューブ内部に温度センサ５３も配置される。このセンサは、注入組織領域の温度を監視する。この温度センサにより、注入組織領域の温度はより良好に制御される。薬物の化学分解及び崩壊プロセス、又は薬物動態若しくは血液系内への吸収動力学のより良好な安定化により、改善された、及びより再現可能な薬力学的プロファイルが達成され得る。このデバイスにおいて、処置デバイス内又は薬物送達ポンプ内のいずれにコントローラが存在してもよく、アルゴリズムに従って加熱流を制御して注入組織領域の温度を要求される温度に及び持続時間に安定化する。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、カテーテルの身体への取り付けを支持するデバイス要素５６は、熱的分離されて、加熱要素の電力要求を更に減少させ、引いては電池重量を減少させる。加熱デバイスは、図２に示すように、接着層５５により組織に取り付けられる。接着層は、カテーテルの挿入及び加熱デバイスの取り付け前にユーザにより剥がされる積層体（図２に示さず）で覆われた状態となり得る。いくつかの実施形態において、他の温度センサ５４が皮膚と接触して温度安定化アルゴリズムを改善し得る。いくつかの実施形態において、皮膚温度のみがカテーテル加熱要素と併せて使用される。いくつかの実施形態において、組織の内部及び外部に提供された加熱要素が使用され得る。
【０１６１】
カテーテルの他の側は、薬物送達ポンプに接続している。いくつかの実施形態において、主題の開示にて詳細されるこの構造及び他の構造において、処置デバイスと薬物送達ポンプとを接続する全部のワイヤが、図３のチューブ断面図に示すように、ポンプに接続するカテーテルチューブ内に埋設され得る。いくつかの実施形態において、ワイヤは、図４のチューブ断面図に示すように、チューブの外側に取り付けられる。ワイヤをチューブに埋設し、又は取り付けることにより、ユーザにおけるデバイスの快適さを向上させることができる（例、装着及び取扱い）。
【０１６２】
図３及び図４に示すワイヤは、好ましくは薬物送達ポンプに接続される。いくつかの実施形態において、使い捨てカテーテル及び処置デバイスの薬物送達ポンプに対する接続に、２つのコネクタが使用され得る。第一のコネクタは、カテーテルチューブを、目下確立されたポンプ、例えば目下市販されている多数のインスリンポンプに接続する。第二のコネクタは、処置デバイスにより使用されるワイヤを、ポンプユニットと処置デバイスユニット間、又は電源との間で連絡させるために接続し、又は組織パラメータ及び／又は注入パラメータの感知に使用されるセンサを、ポンプユニットに接続するために使用され得る。ワイヤコネクタは、電線接続用の公知のコネクタの一つであってもよい。電線と注入チューブに２つの別個のコネクタを使用する場合、ワイヤもチューブと別個であり得る。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、図５に示すように、チューブコネクタ１０２と電線コネクタ１０３〜１０６は、一つのハウジング１０１内に組み合わせ得る。単一コネクタハウジングのオプションはユーザの取り扱いにとって、即ちカテーテルと処置デバイスをポンプユニットに取り付け、及び取り外す際に快適であり得る。コネクタハウジングはまた公知の先行技術の留め具又はロック機構を含んで、ロック機構が押され又は開放されたときのみコネクタの接続解除を可能にするようにしてもよい。そのようなロック機構は注入流体のコネクタからの漏れの危険を低減し得る。
【０１６４】
図５において、４つのワイヤが、ポンプユニットによる処置デバイスの制御に使用され、また処置レベル又は効果を測定して処置効果を要求されるレベルに安定化するセンサを接続するのに使用される。他の処置、センサ、及びデバイス構造の場合、異なる数のワイヤが、コネクタを介して接続され得る。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、同様のコネクタが処置デバイス側でも使用され得る。これらの実施形態は、インフュージョンカテーテル及び薬物送達ポンプが、例えば２〜３日間等、長時間使用される場合、ユーザにとってより快適であり得る。ある時間中、薬物送達ポンプは、ユーザの身体から引き離されてチューブの最小重量及び長さをユーザの身体と接触させたままで残留させ得る。これらの実施形態は、便利であり、またシャワーを使用する際により快適であり得る。そのような場合、チューブ及びワイヤは、両方の端部上のコネクタ、処置デバイス端部のみのコネクタ、又は薬物送達ポンプデバイス端部のみのコネクタのいずれかを含み得る。処置デバイス側にコネクタを有する場合、他の選択肢は、処置デバイスと薬物送達ポンプとを接続する使い捨てチューブを有することを含み、ここで再利用可能な電気ケーブルが薬物送達ポンプに取り付けられ、処置デバイスを接続するためのコネクタを含む。いくつかの実施形態において、チューブ及びワイヤは、カテーテル又はその固定デバイスと同様に、例えば通常のインスリン注入セットのチューブ及びカテーテルが設計されるように使い捨てであってもよい。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、処置デバイスは、２つの部分から構成されてもよく、図６に示すように、１つは使い捨てで、１つは再利用可能である。使い捨て部分は、組織内に挿入されるカテーテル１５０と、挿入機構（図に示さず）とを含む。いくつかの実施形態において、処置デバイスは、皮膚取り付け部分１５１及びアダプタ機構１５２も含んで、２つの部分を接続し得る。いくつかの実施形態において、処置デバイスは、例えば加熱要素（熱処置の場合、あるいは本発明の他の組織処置又は励起方法のための他の要素）等の処置要素の全部又は一部を含み得る。いくつかの実施形態において、処置デバイスは、一つ又はそれ以上のセンサを含んでもよい。
【０１６７】
再利用可能な部分１５５は、処置要素の全部又は一部を含んでもよい。再利用可能な部分１５５は、処理ユニット、一つ又はそれ以上のセンサ、及び電源を含んでもよい。電源は、充電式電池であってもよい。図６に示すように、２つの部分が機械的ロック機構１５３と電気接続用の４つのピン１５４により取り付けられている。充電式電池の場合、ユーザは、交代させる２つの再利用可能なユニット１５５を有してもよく、１つは処置デバイスに取り付けられる一方、他の１つは充電されたままでいる。処置デバイス内の電池が空であるか、損傷されたか、又はユーザが指示されたとき（特定の電池スケジュールに基づき）、ユーザは２つの再利用可能なユニット間を交換する。充電器ユニットは、再利用可能なユニット１５５に容易に一致する使い捨て部分１５２として、同一の機械的及び電気的接続を有している。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、再利用可能な部分は、有線、無線、ワイヤ線又は任意の他の接続を使用して、連絡チャネルを介して薬物送達ポンプと連絡する。いくつかの実施形態において、処置デバイスは、薬物送達ポンプとの連絡を全く有さない。例えば、図６に示さないカテーテルチューブのみが、薬物送達ポンプに接続され得る。
【０１６９】
その結果として、インスリンポンプの場合、このデバイスは現在市販されている及び開発中の多数の連続皮下インスリン注入ポンプと共に、同様の目的で使用することができる。処置デバイスは、それ自体でインスリンボーラスの注入を同定し、それに従って処置プロトコールを開始する。インスリン注入の開始は、前述したように、チューブに接続する透明チューブ上の光学センサ、レーザードップラーセンサ、超音波ドップラーセンサ、圧力センサ等の処置デバイス内のセンサにより、又は適用された磁場下でチューブ内の導電率センサにより、又はチューブ内の注入流体の温度センサにより同定することができる。代替的に、処置デバイスは、ポンプモーター電磁放出又は音響放出を同定して、ボーラス期間を検出してもよい。例えば導電率センサ等、注入流体との接触を要するセンサは、使い捨て部分１５２内に配置される。他のセンサは、使い捨て部分又は再利用可能な部分のいずれかの内部に存在してもよく、これらセンサは要求される注入流体の一つ又は複数のパラメータの測定を可能にする当技術分野にて公知の機械的構造を各々有する。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、インスリンポンプに取り付けられた別個のユニットがインスリンボーラスの送達を検出し、有線又は無線連絡のいずれかにより情報を処置ユニットに送信して処置を開始させる。別個のユニットは、ポンプモーターの電磁又は音響放出を感知してもよく、又はポンプボタンが押された際にポンプを読み、又はポンプディスプレイ若しくはポンプの他の指示器を読み、又は組織処置デバイスの手動の動作用のポンプ上に配置された追加のボタンを有する。いくつかの実施形態において、再利用可能なユニットは、ユーザが処置の開始を所望する場合に、該ユーザが使用（例、押す）するための少なくとも一つユーザインプット（例、ボタン）を有してもよい。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、再利用可能な部分又は使い捨て部分は、電気ケーブルにより第三のユニットに接続され、該第三のユニットは、デバイスの電源、制御ユニット又は他の電子部分を含み得る。いくつかの実施形態において、単一の部分である使い捨て処置デバイスが、第三のユニットに電気接続される。
【０１７２】
本発明の代替的な実施形態を図７に示し、ここで再利用可能な部分は、使い捨て部分１６３と皮膚との間に挿入される薄い円盤１６０の形状をである。薄い円盤１６０は、温度センサを伴うヒーターであってもよく、該ヒーターは、カテーテル挿入範囲の周囲の皮膚の温度の安定化の補助に使用される。いくつかの実施形態において、温度センサはサーモスタットの一部であってもよく、該サーモスタットは、ヒーター要素の電力供給ラインを接続及び接続解除することにより加熱温度を自動的に調整し、又は例えばＰＴＣサーミスタ等の他の自己調整ヒーターであってもよく、ヒーターに供給される電力を増大又は低下させる。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、薄いヒーターは、印刷技術により製造され得る。いくつかの実施形態において、薄いヒーターは、０．１〜０．５ｍｍの厚さであって良い。いくつかの実施形態において、０．５〜２ｍｍの厚さを有するより厚いヒーターを使用し得る。また、薄い円盤は、より可撓性が高く、ユーザにとってより快適なものであり得る。組織内への挿入前に、再利用可能な円盤１６０を使い捨て部分１６３に接着又は取り付けて、再利用可能なデバイスの処置要素を薬物注入組織領域上方の皮膚に接着させ得る。いくつかの実施形態において、特別な機械的治具を使用して、再利用可能な円盤１６０を使い捨て部分１６３に取り付ける。いくつかの実施形態において、インスリン注入セットに使用されるインサータ等のインサータを使用して、両方のユニットを組織に入れる。薄いヒーター円盤１６０及びカテーテル固定要素１６３は使い捨てであってもよい。いくつかの実施形態において、薄いヒーター円盤１６０は、インスリンの従来の注入セットを含む数個の従来のカテーテル固定要素に一致し得る。
【０１７４】
再利用可能な処置円盤は、ケーブル１６２を使用して薬物送達ポンプ又は第三のユニットに接続される。再利用可能な処置円盤は、例えば加熱、マッサージング、振動、音響励起、光放射、ＲＦ放射、ＭＷ放射、電界の適用等、本願に論じられる多数の処置又は刺激を実行し得る。いくつかの実施形態において、使い捨て部分１６３は、再利用可能な部分１６０よりも幅広いため、使い捨て部分の縁が、処置デバイスを皮膚に取り付け又は固定するのに使用される。
【０１７５】
図８は、使い捨て部分１７３がカテーテルチューブ１７２、挿入機構及び皮膚接着要素１７０のみを含む代替的な実施形態を示す。カテーテルを組織内へ挿入する前に、処置デバイスがユーザの皮膚に取り付けられた際に、再利用可能な部分の処置要素１７４及び１７５が皮膚と接触するように、使い捨て部分１７３を再利用可能な部分１７７に取り付ける。いくつかの実施形態において、使い捨て部分１７３は、ロック機構１７６により再利用可能な部分１７７に取り付けられ得る。再利用可能な部分１７７は、薬物送達ポンプ又は第三のユニットに有線又は無線接続され得る。代替的に、再利用可能な部分１７７は薬物送達ポンプに接続されず、上述したように電源を含んでもよい。再利用可能な処置部分は、上記に論じた処置を実行し得る。
【０１７６】
図９は、使い捨て部分７５２がカテーテルチューブ７５１、挿入機構、皮膚接着要素７５０、薬物容器及び薬物ポンプの受動部分を含む他の実施形態を示す。この実施形態において、再利用可能な部分は、処理ユニット、ポンプモーターを含み、また図６に示し説明したいくつかのセンサを含んでもよい。電源は、再利用可能な部分又は使い捨て部分のいずれかの内部に存在し得る。充電式電池を使用する場合、電池は、図６に論じたように、再利用可能な部分内に配置され得る。いくつかの実施形態において、使い捨て電池は、使い捨てユニット内に配置され得る。カテーテルを組織内へ挿入する前に、使い捨て部分７５２を、概略する電気接続するピン７５４が使い捨て部分の電気接続ピンに一致し、また再利用可能な部分内の機械的ポンプ動作機構７５７が使い捨てユニット内の薬物ポンプの受容部分に一致するように、再利用可能な部分７５３に取り付け得る。ポンプ機構は、当技術分野にて公知の多数の揚送機構の一つであり得る。例えば、蠕動ポンプの場合、再利用可能な部分内の機械的ポンプ動作機構７５７は、使い捨て部分内のチューブを加圧する蠕動ポンプの圧力輪の一部であり得る。
【０１７７】
代替的に、再利用可能な部分内の機械的ポンプ動作機構７５７は、使い捨てユニットが低コスト部分のみを含むように、使い捨て部分内の整合ポンプ歯車を回転させるか、又はリニアスライダを移動する歯車であってもよい。いくつかの実施形態において、薬物送達ポンプのいくつかのより高価な部分を、再利用可能なユニットに含めてもよい。いくつかの実施形態において、使い捨て部分７５２は、ロック機構７５６により再利用可能な部分７５３に取り付けられる。再利用可能な部分７５３は、前述したように薬物送達ポンプ若しくは第三のユニットに無線若しくは有線接続され、又は接続されずに、電源を含み得る。再利用可能な処置部分は、上記に論じた処置を実行し得る。
【０１７８】
図１０は、薬物送達ポンプ、処置デバイス、カテーテルチューブ７０１、挿入機構、皮膚接着要素７００及び電源を含む単一の使い捨てユニット７０２が存在する、本発明の実施形態を示す。単一のユニットポンプ及び処置デバイスは、上述した処置を実行し得る。いくつかの実施形態において、直接加熱又は例えば放射の副産物等の間接的な加熱のいずれかにより達成され得る熱処置を伴う単一のユニットの場合、薬物リザーバは、加熱要素から又は加熱された領域から断熱される。これは、インスリン高温に対する感受性のため、インスリン送達の場合に有用である。いくつかの実施形態において、薬物リザーバは、薬物温度が限界温度を超えていないことを証明する温度センサも内部に有する。図６〜図９を参照して上述した実施形態に使用され得るものと同一の、薬物リザーバの断熱を使用し得る。
【０１７９】
図６〜図１０に概略するデバイスは、薬物注入組織領域の処置又は励起を伴うインスリン送達を提供する使い捨て及び再利用可能なユニットの異なる組み合わせの実施例である。当業者により理解され得るように、全体が使い捨てユニットであるものから、全体が再利用可能なユニットであるものに亘る（通常使い捨てであろうカテーテルを除く）他の実施形態も可能であるが、各デバイス構成要素は、その実施方法と生産コストとに従って、使い捨て又は再利用可能なユニットで提供され得る。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、第三のユニットは薬物送達デバイスの外部に取り付けられて、ユーザの心地よさを改善し得る。そのような場合、電線は、カテーテル長の大きい部分にてカテーテルチューブに取り付けられ、薬物送達デバイスの隣接のみで分離し、従って薬物カテーテルは薬物送達デバイスに接続され、ワイヤは第三のユニットに接続される。第三のユニットは、電源及びコントローラも含み得る。薬物送達（例えば、薬物ボーラス送達）が開始されると、第三のユニットが、２つのユニット間の直接連絡により能動的に、又は上述したように動作された際に、例えば薬物送達デバイスの電磁放出を使用する等、薬物送達デバイスにより誘導される数個のシグナルを受動的に感知することにより、薬物送達デバイスの動作を検出し得る。いくつかの実施形態において、第三のユニットは、袋、パウチ、ケース、又はインスリンポンプの携帯に使用されるデバイス等の、薬物送達ポンプを収容するベルトアダプタ内に配置され得る。そのような場合、チューブがインスリンポンプに接続される一方、ワイヤは携帯デバイスに接続される。携帯デバイスは、処置を手動で開始させるスイッチ、又は処置の適用を示す指示器、又は電池残量が十分、低すぎることを示す指示器、又は例えばワイヤ接続の解除等の、処置に問題が生じたことを示す指示器を含んでもよい。スイッチ又は指示器、又はそれらの一部分は、再利用可能なユニット若しくは使い捨てユニット上、又は薬物送達ポンプ上に配置されてもよい。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、本発明のデバイスは、例えば携帯情報端末（「ＰＤＡ」）コンピュータ等のデータ管理及び制御ユニットとの、薬物療法の管理を支持するパーソナル携帯電話又は特定の用途に向けたデータ管理デバイスに対して、短距離ＲＦ又はＩＲ連絡を有してもよい。インスリン送達の場合、データ管理デバイスは、ブドウ糖センサから手動でのブドウ糖読み取り、データ連絡を介して、又はブドウ糖検出細長片の読み取りのいずれかにより得ることができる。データ管理デバイスは、以前に消費された炭水化物及び他の食物又は飲料に関する情報を獲得し得る。データ管理デバイスは、患者の病歴及び例えば体重、ＢＭＩ、インスリン耐性等の関連したパラメータも保持することができる。
【０１８２】
データ管理デバイスは、インスリンの最適な要求量、及び最適な組織処置、又は励起プロファイルを計算することもできる。この情報は、最適な薬物送達のために、無線で薬物送達ポンプ及び処置デバイスに送信され得る。処置デバイスは、該デバイス上に配置されたセンサにより測定された組織パラメータを、治療法計算のための追加の情報として、又は未来の統計及びデータ解析のための前歴として、データ管理ユニット（制御ユニットでもあり、又は制御ユニットに含まれ得る；「データ管理及び制御ユニット」）に送信し得る。いくつかの実施形態において、データ管理及び制御ユニットは、ユーザに最適な薬物用量、注入組織領域に適用するべき最適な処置及び／又は励起プロファイルのみを推薦してもよく、患者は処置を開始する前に該処置を承認し得る。いくつかの実施形態において、データ管理及び制御ユニットは、ユーザに最適な薬物用量のみを推薦し、患者は、投与を開始する前に用量を承認し、注入組織領域に適用するべき最適な処置又は励起を決定し得る。いくつかの実施形態において、データ管理及び制御ユニットは、薬物送達ポンプの一部であり得る。いくつかの実施形態において、データ管理及び制御ユニットは、処置を手動で開始させるスイッチ、処置の適用を示す指示器、電池残量が十分、又は低すぎることを示す指示器、又は例えばワイヤ接続解除等の、処置により問題が生じたか否かを決定する指示器を含み得る。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、組織処置又は刺激は、薬物が送達される組織領域の振動（単独で又は他の刺激と組み合わせて）を含み得る。そのような処置デバイスの２つの実施例を、図１１〜図１２に示す。図１１に示す開放カバーを有する振動処置デバイスは、非対称荷重により円盤２０１を回転させる電気モーター２０２を含む。この円盤の回転は、処置デバイスを円形振動モードにて振動させる。処置デバイスを接着剤層で皮膚に接着することにより、処置デバイスは、処置デバイスの下部の組織、及びカテーテル先端を振動させる。この振動は、通常マッサージング組織に使用されている約１〜５０Ｈｚの周波数を有してもよく、一般に６０〜３００ｒｐｍを含む。当業者により理解され得るように、他の周波数、又は回転速度を有してもよい。いくつかの実施形態において、モーター軸は、皮膚表面に垂直な回転円盤に対して水平であってもよい。この場合、振動は、皮膚表面に対して水平であり、加えて垂直である。
【０１８４】
開放カバーを有する振動処置デバイスは、図１２に示すように、そのいずれかの端部に２つの加重を有する強磁性ロッドを牽引する電磁石２５１を含む。スプリングは、電磁石がオフになった後、ロッドを最初の位置に戻す。従って、電磁石にシグナルを周期的に適用することにより、加重を有するロッドは周期的なシグナル周波数にて振動し、下部組織の振動を誘導するであろう。振動効率性を改善するために、ロッド、加重の質量及びスプリングの力は、注入組織のマッサージングに要求される周波数で機械的共鳴周波数を有するよう設計され得る。
【０１８５】
共鳴周波数が電磁石に適用されると、より大きい振幅振動が誘導される。処置デバイスを接着剤層で皮膚に接着することにより、処置デバイスは処置デバイス下部の組織、及びカテーテル先端を振動させる。いくつかの実施形態において、振動軸は他の方向、例えば皮膚表面に垂直な又は直交する方向に振動するよう設計され得る。いくつかの実施形態において、振動デバイスは、カテーテル先端に近接する組織の励起を誘導する振動機構を使用して、主にカテーテル先端を水平又は垂直のいずれかに振動させ得る。
【０１８６】
組織マッサージングの代替的な実施形態を、図１３に示す。この実施形態は、振動の実施形態と比較して、より低い周波数及びより大きい振幅でマッサージすることができる。処置デバイス（この実施形態にて使い捨てであり得る）は、皮膚側を除き全周囲が剛性壁のチャンバ３５４の中央に位置する、組織内に挿入されるカテーテル先端３５１（前記と同様）を含み、また可撓性膜３５０も含む。可撓性膜は、前述したカテーテル挿入プロセスの一部として前記と同様、皮膚に接着剤層で接着され、カテーテルをその位置に固定する。チャンバ３５４は、追加のチューブ３５３により、薬物送達ポンプ３５２に接続され得る。組織マッサージングは、薬物送達ポンプユニット内の追加のポンプにより、処置又はマッサージングプロトコールに従って、チューブ３５３を介してチャンバ３５４内外に空気を揚送することにより確立される。この場合、処置プロトコールの制御は、薬物送達ポンプユニットにより達成され、使い捨てユニットは、比較的簡素であり低コストであり得る。空気がチャンバ３５４外へ揚送されると、可撓性膜３５０がチャンバ内へ湾曲して、そこに接着した組織を牽引する。空気がチャンバ内へ揚送されると、可撓性膜は外部へ湾曲して、組織を押圧する。このプロセスは、約０．０１〜１０Ｈｚ．の一般的な周波数に従って周期的に行われる。他の周波数も可能である。いくつかの実施形態において、チャンバは、例えば水等の非圧縮性流体で満たされ、好適なポンプが流体を内外へと流す。
【０１８７】
代替的な実施形態において、可撓性膜は剛性の表面を含んでもよく、該表面は複数の開口部と、開口部を覆う可撓性膜とを有して、皮膚への接着を改善し、皮膚マッサージを空間的に調節する。尚他の代替的な実施形態において、可撓性膜の外表面は、表面の外部に延びる小さい特徴（隆起）を有して組織へのマッサージング効果を改善し得る。いくつかの実施形態において、チューブ３５３は、上述したように、マッサージ処置を制御及び適用する第三のユニットに接続されてもよい。
【０１８８】
他の実施形態の処置デバイスは、図１４に示すように、インフュージョンカテーテル周囲の組織に吸引を提供する吸引デバイスである。組織領域の吸引は、その組織領域内の血液かん流を改善することが公知である。処置デバイス（使い捨て）は、皮膚側を除き全周囲が剛性壁のチャンバ４０４の中央に位置する、組織内に挿入されるカテーテル先端４０１（前記と同様）を含み、該中央は開口部を含む。チャンバ壁は、チャンバ縁を皮膚に封止する円形接着剤層４００により皮膚に接着される。接着剤層は、カテーテル挿入プロセスの間皮膚に取り付けられて、カテーテルをその位置に固定する。チャンバ４０４は、追加のチューブ４０３により薬物送達ポンプ４０２に接続され得る。皮膚吸引は、薬物送達ポンプユニット内に提供されるの追加のポンプにより、チューブ４０３を介してチャンバ４０４内外に空気を揚送することにより達成される。この場合、処置プロトコールの制御は、薬物送達ポンプユニットにより達成され、使い捨てユニットは、簡素であり低コストであり得る。吸引は、処置所定の処置プロトコールに従って行われ、例えばインスリンボーラス注射後、１分間の持続的な吸引を適用して、血液系内へのインスリン吸収を改善し得る。他の実施例は、チャンバ４０４に真空を３０秒間適用した後、更に３０秒間真空を解放する。このプロセスは数回繰り返されて、処置デバイス下部の組織領域内の血液かん流を増大させ得る。いくつかの実施形態において、組織に対するチャンバ開口部は、数個の開口部を有する剛性の表面で形成されて、皮膚に対する接着範囲を増大させ、また皮膚吸引を空間的に調節し得る。いくつかの実施形態において、チューブ４０３は、上述したように、吸引を制御及び適用する第三のユニットに接続されてもよい。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、送達された薬物の薬物動態学的及び／又は薬力学的プロファイルを修正するために、インフュージョンカテーテルを介した注入プロセスの少量の変更が誘導される。換言すれば、薬物注入プロセス中又はプロセス後に注入流体が組織の内外に僅かに引かれる。この作用は、変更物（ｖａｒｉａｂｌｅ）により誘導された圧力場により、カテーテル先端周囲の間質液（「ＩＳＦ」）の流れ）の増大を誘導する。増大したＩＳＦ流は、薬物拡散距離を拡大し、血液系内への薬物吸収の時定数を低下させる。流れの変更は、薬物送達ポンプによりポンプの方向を短時間反転させ、少量の揚送した流体を反転させて行うことができる。また、薬物送達ポンプは、薬物ボーラス注入の終了後、カテーテル内の注入流体の内外への僅かな移動を保持し得る。
【０１９０】
図１５〜図１６は、現存する薬物送達ポンプに追加される構成要素としての、薬物送達ポンプの方向の反転を有さない、上記の組織処置を実行する方法の２つの典型的な実施形態である。これらの実施形態は、インフュージョンカテーテルチューブ内の注入流体の流れを、２つの異なる様式により変更することを含む。図１５では、回転軸を車輪中心から外れた位置に有する車輪５０３が提供されている。従って、軸が回転するとき、車輪の一方側が、カテーテルチューブ５０１の基端側に圧力を付与し、注入流体を前方に押す。車輪５０３の他方の側がカテーテルチューブ５０１を解放して、注入流体を僅かに後方に引っ込める。図１６では、流体の変更はカテーテルチューブ５５１に接続するピストン５５３により行われ、該ピストンは、上下に移動してカテーテルチューブ５５１内の注入流体の内外への流れを誘導する。いくつかの実施形態において、カテーテルが薬物送達ポンプ５５２に接続された時、及び挿入前に、適切な空気除去手順及び手段を使用する必要がある（）。両方の実施形態において、変更機構は、薬物送達ポンプに取り付けられ、薬物送達ポンプ内に提供され、使い捨て部分内に提供され、又は注入チューブに接続する第三のユニット内に提供され得る。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、組織処置デバイスは、図１７に示すように音響励起要素を含んで、薬物が送達される組織領域の近辺を刺激し得る。これらの実施形態において、インフュージョンカテーテルは、カテーテル周囲の皮膚に取り付けられた音響励起要素２と組み合わされる。処置デバイスは、皮下組織内に入るカテーテルチューブ３用の中心開口部を有する平坦な円形構造５を含み得る。カテーテルの他方側は、薬物送達ポンプに接続され得る。音響励起要素は、例えばＰＺＴ又はＰＶＤＦ等の圧電性材料で形成されていてもよい。音響励起は、低音若しくは高音の音響周波数又はより高い超音波領域の周波数を含み得る。
【０１９２】
音響励起デバイスは、接着剤層で組織に取り付けられる。接着剤層は、外側の環範囲１上に存在してもよく、又は例えばヒドロゲル接着剤等の音響伝導接着剤（ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｃｏｎｄｕｃｔｉｎｇ  ａｄｈｅｓｉｖｅ）により音響励起要素も覆っている。音響励起要素は、例えば音響ヒドロゲル又は液体等の音響伝導層によって覆われていてもよい。接着剤層は、カテーテルの挿入及び音響励起デバイスの取り付け前にユーザにより剥がされる積層体（図１７に図示せず）により覆われて提供されてもよい。通常、カテーテルの挿入のためにデバイスにはカテーテル内部にて無菌針（図１７に示さず）が提供され、これはカテーテルが挿入された後に引き抜かれる。音響励起要素は、前述したように、ケーブル４を用いて薬物送達ポンプに、又は第三のユニットに、又は音響励起処置デバイスの一部として配置された電子機器のいずれかに接続され得る。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、組織処置デバイスは、図１８に示すように光放射を使用して組織領域を刺激し得る。これらの実施形態において、インフュージョンカテーテルは、カテーテル周囲の皮膚に取り付けられた光放射要素３０１と組み合わされる。処置デバイスは、皮下組織に入るカテーテルチューブ３０３用の中心開口部を有する平坦な円形構造３０２である。カテーテル３０３の他方端は、薬物送達ポンプに接続され得る。光放射要素は、例えばＬＥＤ、レーザーダイオード、ランプセット等の当技術分野にて公知の光源から形成されていてもよい。光放射は、可視又はＮＩＲ又はＭＩＲ領域内にあり得る。光源は、パルス光又はＣＷ光を放出してもよく、またパルス光源は更に、カテーテル上及び／又はカテーテルに近接した組織領域内に光音響又は熱音響シグナルを生成するに適したパルスを放出してもよい。光放射デバイスは、接着剤層により組織に取り付けられる。
【０１９４】
接着剤層は、外側の環範囲３０１上に提供されてもよく、又は関連する光学波長を有する光学的に透明な接着剤で光放射要素を覆ってもよい。接着剤層は、カテーテルの挿入及び光放射デバイスの取り付け前にユーザにより剥がされる積層体（図１８に示さず）により覆われている。通常、カテーテル挿入のために、デバイスにはカテーテル内部にて無菌針（図に示さず）が提供され、これはカテーテルが挿入された後に引き抜かれる。いくつかの実施形態において、光源は薬物送達デバイス内に配置されていてもよく、光放射処置デバイスに光ファイバー又は数個のファイバーが提供される。光放射源は、前述したように、第三のユニットに接続するケーブルを使用して薬物送達ポンプに、又は光放射処置デバイスの一部として配置された電子機器のいずれかに接続され得る。
【０１９５】
代替的な実施形態において、光放射組織励起デバイスは、図１９に示すようにカテーテル先端を光吸収コーティング８０１で被覆し、該コーティングは光放射の波長、又は該波長のいくつかを吸収する。処置デバイスは、前述した光放射処置デバイスと同様であり得る。この実施形態において、処置デバイスは、皮下組織内に入るカテーテルチューブ８０１用の中心開口部を有する平坦な円形構造８００であってもよい。カテーテルの他方の端８０２は、薬物送達ポンプに接続され得る。処置デバイスは、８０３及び８０４により概略的に示される光照射要素も含み得る。光照射要素は、例えばＬＥＤ、レーザーダイオード、ランプセット等の当技術分野にて公知の光源から形成されていてもよい。光源は、パルス光又はＣＷ光を放出してもよく、またパルス光源は更に、カテーテル先端８０１上に光音響又は熱音響シグナルを生成するに適したパルスを放出してもよい。
【０１９６】
光照射波長は、可視領域内、又はＮＩＲ内のいずれかにあり得る。いくつかの実施形態において、７００〜１０００ｎｍの波長領域の使用は、組織内への光放射の吸収を比較的低くする。その結果として、照らされた放射のより大きい部分が、組織内で散乱されて、カテーテル先端内に吸収され得る。先端により吸収された光放射は、上記の図２にて論じたように、カテーテル先端周囲にて局所的な的中（ｌｏｃａｌ  ｈｉｔ）を誘導し、注入組織領域を効率的に加熱し得る。可視領域内であるが、７００〜１０００ｎｍ領域内のより短い波長の使用は、ヘモグロビンにより吸収される放射の部分を増大させ、その結果、照射組織領域内の血液又はヘモグロビン到達領域をより多く加熱することができる。ＮＩＲ、ＭＩＲ又はＦＩＲ領域内のより長い波長の使用は、組織内の水により吸収される放射部分を増大させ、その結果、照射された組織領域内の水到達領域をより多く加熱することができる。また、光音響励起の構成に光パルスを使用する場合、カテーテル先端、ヘモグロビン領域又は水領域にて誘導された励起部分において、そのような励起は、吸収された放射の分布、及び各領域の光音響係数に従い得る。生成された光音響シグナルは、皮膚取り付け構造８００に配置された音響センサを使用して測定することができ、それらの各領域又はカテーテル先端８０１に吸収されたエネルギーの監視に使用することができる。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、上述した領域の波長のいくつかを使用して、関心対象の加熱又は刺激した領域をより良好に制御し得る。いくつかの実施形態において、少なくとも一つの波長がカテーテル先端コーティングにより吸収され、少なくとも一つ波長がコーティングにより吸収されずに、加熱し又は刺激した領域をより良好に制御する。組織励起を制御するアルゴリズムは、組織温度センサ（上記に開示した）、音響センサ、光学センサ、薬物送達プロファイル及び追加の薬物又は組織パラメータから情報を獲得し得る。アルゴリズムは、波長を制御して、薬物の血液系内への吸収を調整し得る。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、図２及び図１８に示したものと同様のデバイスは、薬物注入組織領域を、周波数（ＲＦ）放射又はマイクロ波（ＭＷ）放射により各々外部から又は内部から照射し得る。他の実施形態は、例えば図１８に示した物品３０１と同様の２つの電極を使用して皮膚に電界を適用し、又は組織内へ挿入されるカテーテル先端の外側上に配置された電極を使用して、薬物注入組織領域に電界を適用することができる。また、同一のデバイスを使用して、高周波数又は低周波数電磁界及びＤＣ電磁界さえも適用することができる。電気的接触を改善するために、接着剤層は導電性ヒドロゲル、又は電極を取り付けるための当技術分野で公知の他の材料であり得る。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、追加の物質を薬物注入領域の近辺内へ注入してもよく、それにより追加の物質が、２つの物質間で化学反応又は他の反応を形成し、又は形成せずに、薬物の薬物動態学的及び／又は薬力学的プロファイルを修正する。詳細には、追加の薬物は薬物注入組織領域に影響を与え得るか、又は薬物の薬物動態学的及び／若しくは薬力学的プロファイルを改善するかのいずれか又は両方である。この効果は、必ずしも、薬物と追加の物質間の化学反応を原因とするものではない。いくつかの実施形態において、追加の物質は、薬物注入領域の近辺内の局所血液のかん流を改善し、従って血液系内への薬物の吸収の時定数を低下させる。この効果は上述した刺激形態に相加又は相乗し得る。例えば、血管拡張を誘導するニトロプルシドは、薬物注入組織内の血液のかん流を改善し、血液系内への薬物吸収を改善し得る。
【０２００】
追加の物質は、薬物注入カテーテルに取り付けられた、又は別個である、同一のカテーテル又は追加のカテーテルのいずれかを介して薬物注入領域内へ注入され得る。いくつかの実施形態において、カテーテルは、図２０に示すように、同一の組織領域の内部に、又は２つの別個の組織領域に２つの開口部を有するダブルルーメンカテーテルであり得る。２つのルーメン８６５及び８６４の開口部８６６及び８６２は、各々、組織内で異なる深さを有し得る。図示する実施形態では、ダブルルーメンカテーテルは、円形要素８６３及び接着剤層８６０により皮膚に固定されている。いくつかの実施形態において、カテーテルは、上述したように追加の処置要素を含んでもよく、それ故追加の物質と処置の組み合わせが、所望の組織刺激又は処置を提供する。シングルルーメンカテーテルの実施形態において、追加の物質は、薬物と混合されて送達され、揚送され、注入され、又はカテーテルチューブ内へ一緒に注射され得る。代替的に、追加の薬物は、別個のポンプ又は薬物送達デバイスにより異なる容器から来てもよく、２つの物質の注入アルゴリズムを使用して、薬物と追加の物質との流速に従って、カテーテルチューブ内で混合される。いくつかの実施形態において、２つの容器は、同一のハウジング内に配置され、互いに取り付けられ、又は別個であり得る。同様に、ダブルルーメンチューブの場合、一つのルーメンが薬物送達デバイスに接続されてもよく、第二のルーメンが追加の物質送達デバイスに接続されてもよい。いくつかの実施形態において、上記の処置方法及び／又はデバイスの組み合わせを単一のデバイス内に配置して、その動作及び効率を改善することができる。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、カテーテルは、９０°の貫通角度で引き込むことができる。理解されるように、他の角度も可能である。より小さい角度はカテーテルの取り付けを改善し得るが、そのような角度での挿入は、患者にとって苛立つものであり得る。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、処置デバイス構造にセンサを加えることができる。代替的に、センサは、例えばインスリン注入セット等の一般の注入セットに加えて、カテーテル固定要素が持ち上げられ、又は皮膚から剥がれ始めるのを検出する補助をし得る。センサはカテーテル固定要素内に提供されるため、皮膚と直接接触し、又は皮膚に取り付けられた接着剤層若しくは他の層を介して間接的に接触する。センサは圧力又は皮膚導電性、インピーダンス、及び／又は皮膚から反射し戻る光学シグナル又は音響シグナルを測定し得る。センサと皮膚間の接触レベルの変化は、処置デバイス又は薬物送達デバイスのいずれかに電子シグナルを誘導するであろう。デバイスは、引き離された場合、又は薬物送達若しくは処置が中断若しくは停止した際に、カテーテルの位置が固定される迄、ユーザに固定要素の皮膚への取り付けの固定を知らせ、又はカテーテルの組織内への再挿入のいずれかを知らせ得る。  
【０２０３】
いくつかの実施形態において、処置デバイスはストラップ、又は処置デバイスをその位置内に保持するベルトを使用して患者に固定されてもよい。ストラップは、薬物注入領域の位置、及び患者の心地よさに応じて、患者の身体の任意の部分の周囲に配置され得る。そのようなストラップを使用して、カテーテルがより厳しい状況、例えばジョギング中に引き抜かれる危険を低減し得る。例えば、ストラップは、腹部、脚、大腿部、腕等の周囲に配置し得る。いくつかの実施形態において、ストラップは、薬物送達デバイスを保持するための区画、ポケット又はアダプタを有し得る。処置デバイスを支持する第三のユニットを使用する実施形態において、第三のユニットは、ストラップに取り付けられ、又はストラップ内に埋設さえし得る。第三のユニットは、ストラップ又はベルト内に埋設されてもよく、電気ワイヤにより、ワイヤ端部にコネクタを用いて、カテーテル使い捨てユニットに接続され得る。いくつかの実施形態において、薬物送達ポンプはストラップに取り付けられてもよく、薬物送達用のチューブによりカテーテル使い捨てユニットに接続される。いくつかの実施形態において、使い捨てユニットはストラップに取り付けられて、カテーテルがより厳しい状況にて引かれる危険を更に低減し得る。  
【０２０４】
電源は、Ｐｏｗｅｒ  Ｐａｐｅｒ  Ｌｔｄ．により製造されている電池のような薄い電池であってもよい。電子機器は、当技術分野にて公知の可撓性プリント回路上に実施されて、患者の心地よさのために必要な可撓性を提供し得る。  
【０２０５】
当業者により理解され得るように、組織を励起するための上記の方法及びデバイスは薬物送達ポンプに限定されず、手動の薬物送達により使用されてもよく、例えば注射器を（ポンプの代わりに）カテーテル基端部に接続する。これらの実施形態において、カテーテル基端部は、コネクタ又は注射器先端に一致するポート内で終結し得る。従って、カテーテルの先端部は、前記と同様に、組織内へ挿入される。いくつかの実施形態において、カテーテルチューブの基端部は短いため、図２１に示すように処置デバイス内に埋設される。この場合、処置要素６０２、プロセッサ６０６、電源及び上述した組織処置又は励起用の要素を含む処置ハードウェアは、使い捨てカテーテルユニット６０３内に配置され、該ユニットは皮膚取り付け及びカテーテル先端６０１のための接着剤層６００を含む。注射器デバイスは、公知の容積の薬物を提供でき、薬物送達用のカテーテルポートに接続できる正規の注射器、自動注射器、又は他の自動化皮下薬物送達デバイスのいずれかであってもよい。  
【０２０６】
いくつかの実施形態において、注射器ポートを有するカテーテルユニットは、使い捨て部分と再利用可能な部分に分割され得る。いくつかの実施形態において、注射器ポートは、非使用時、注射器ポートを覆う栓６０７を備えている。この場合、システム内に薬物送達ユニットは存在せず、処置デバイスは薬物の注入を検出し、それに従い処置を開始し得る。薬物注入は、上述した方法、例えば流れ検出、圧力検出、導電性検出又は温度検出等を使用して検出し得る。いくつかの実施形態において、図２０に示す機械的圧力センサ６０４は、注射器のポート内への挿入を自動的に、処置デバイス上のスイッチにより手動で、又は遠隔制御により無線で検出し得る。注射検出センサは、光学又はＲＦ近辺センサ（ｖｉｃｉｎｉｔｙ  ｓｅｎｓｏｒ）であってもよく、これらは注射器ユニットからの唯一のＲＦ送信、又は唯一の光学パターン又はシグナルを検出する。注射センサはまた、ＲＦ連絡又は例えばバーコード読み取り機等の光学読み取り機のいずれかにより、注射デバイスからいくつかの情報を獲得し得る。情報は、薬物タイプ及び用量を含み得る。いくつかの実施形態において、処置デバイスは処理ユニット６０６を含み、該ユニットはその情報を獲得して、前述したように、それに従って処置アルゴリズムを適合させ得る。各処置プロファイル及び持続時間、電池容量、及び他のパラメータに従って、注射器ポートを有する同一の処置デバイスを、数種の注射のために使用し得る。  
【０２０７】
いくつかの実施形態において、組織又は皮膚の処置又は刺激方法は、薬物が注射される組織領域を処置する又は励起するために使用し得る。この場合、図２２に示すように、励起デバイス６５２は皮膚に取り付けられ、注射器及び針による直接薬物送達のための円形開口部を有する。このオプションは、例えばジェット式注射器又は組織穿孔（ｔｉｓｓｕｅ  ｐｅｒｆｏｒａｔｉｏｎ）技術等の針を有さない注射デバイス、又は代替的にマイクロニードル注射デバイスに適合し得る。また、注射器は、例えば自動注射器等の標準的な注射器に加えて、薬物注射用の多数の形態を有し得る。このデバイスの利点は、薬物注射前に組織に取り付けられることである。デバイスは、薬物送達プロセス後、注射された組織領域を刺激して、血液系内への薬物吸収を改善する。励起プロファイル及び持続時間は、前述したように、薬物に及びおそらく患者に一致するアルゴリズムに従って達成される。  
【０２０８】
注射の検出は、注射センサ６５３により自動的に、処置デバイス上のスイッチを介して手動で、又は遠隔制御により無線で行い得る。注射検出センサは、光学センサ又はＲＦ近辺センサであってもよい。注射センサは、ＲＦ連絡又は例えばバーコード読み取り機等の光学読み取り機のいずれかにより、注射デバイスから情報を受信し得る。情報は、薬物タイプ及び用量を含み得る。いくつかの実施形態において、処置デバイスは、コントローラ又は処理ユニット６５４を含み、これらは情報を獲得して、それに従って処置アルゴリズムを適合させ得る。図２２に示すように、注射範囲の周囲に、処置要素６５１と、デバイスをその周囲の皮膚に取り付ける接着剤部分６５０とが配置されている。いくつかの実施形態において、他の形状、例えば前述した多数の形状が可能である。  
【０２０９】
各処置プロファイル及び電池容量持続時間、及び他のパラメータに従って、数種の注射用に同一の処置デバイスを使用し得る。注射前、デバイス開口部内の皮膚を、清浄液又は例えばアルコールパッド等のパッドで、デバイス開口部を通して清浄して感染を防止し得る。いくつかの実施形態において、処置デバイスはＵ形を有して皮膚清浄を容易にし、又は他の形状を有し得る。  
【０２１０】
薬物注射のためのいくつかの実施形態において、組織又は皮膚処置デバイスは、薬物注射後に皮膚に取り付けられる。いくつかの実施形態において、前記組織又は皮膚処置デバイスは使い捨てであり、使い捨てのエネルギー源を有する。いくつかの実施形態において、前記組織又は皮膚処置デバイスは再利用可能であり、再充電可能な電源を使用する。いくつかの実施形態において、前記組織又は皮膚処置デバイスは、使い捨て要素と再利用可能な要素との組み合わせである。いくつかの実施形態において、前記組織又は皮膚処置デバイスは、皮膚に適用された際に作動されて組織処置を自動的に開始する。  
【０２１１】
以下の実施例は、現存するポンプベースのインスリン送達システムの機能を改善したデバイスを示す。図２３に示すそのようなシステムは、インスリンポンプ４０及び注入セット４４を含み、該注入セットは、揚送されたインスリンを組織内に送達する。注入セットは、チューブ４４及びカテーテル４７を含み、該カテーテルは皮下組織内へ挿入される。デバイスは２つの成分を有する：ｉ）カテーテルの挿入地点の周囲の皮膚に取り付けられる平坦なヒーター４６、及びｉｉ）インスリンポンプユニットのケーシング内に配置されるコントローラユニット４１。コントローラユニットは、手動動作のためのスイッチ／ボタン４８と、「処置がオン」であること、及び電池の状況を示すための２つの指示器４９を有する。２つの構成要素は、ワイヤ４３により接続される。  
【０２１２】
コントローラは、電子検知要素を用いてインスリンポンプの作動を監視し、加熱要素の作動も制御する。コントローラは、ポンプからの電磁放出を監視する。ボーラスモード中、ポンプは、矢印４２に示す明確な一連の電磁パルスを、一定速度で放出する。例えばボーラス投与中、Ｍｉｎｉｍｅｄ製のパラダイム７２２インスリンポンプは、注射されたインスリンの各０．１単位に関して、０．１単位／秒の速度で、特定のパターンの電磁パルスを放出する。それらの電磁パルスを計数することにより、ボーラス内で注射されたインスリン量を決定することができ、それに従って加熱要素の動作を開始させ、そのパラメータ、例えば持続時間及び加熱温度等を調整する。ヒーターの温度は、加熱要素上に配置された温度センサ４５を使用して、コントローラにより制御される。この実施例において、加熱要素の温度は、注入インスリンの損傷を回避するよう３９℃を超えなかった。  
【０２１３】
いくつかの実施形態において、加熱デバイスは、手動で動作し得る。この場合、コントローラは、処置要素の作動を制御する。ユーザがインスリンポンプを使用してインスリンのボーラスを注射したら、ユーザはコントローラ上に配置されたスイッチ／ボタン４８も作動させて加熱要素の動作を開始させ、所定の持続時間中継続させる。ヒーターの温度は、処置要素（加熱要素）内に配置された温度センサを使用してコントローラにより制御される。この実施例において、加熱要素の温度は、注入インスリンの損傷を回避するよう３９℃を超えない。  
【０２１４】
この実施例で使用される平坦な加熱要素は、数個の層を有する。上部層は、要素を密封するポリエチレン層である。その層の下部に、プリント回路が存在し、その下部に熱分配及び機械的支持のための銅層が存在する。その層の下部に、別の密封ポリエチレン層が存在し、その下部に３Ｍ（登録商標）製の生体適合性の接着テープが存在する。ヒーターは０．２ｍｍ未満の厚さを有し、その直径は３ｃｍである。その両端に小コネクタを有する長さ６０ｃｍの細い電線は、ヒーターをコントローラユニットに接続していた。加熱に使用される電力は、２ワットであってもよい。加熱はコントローラによりオン及びオフされて、皮膚温度を３９℃に安定化した。熱持続時間は３０分間に設定され、その後温度調節は停止された。  
【０２１５】
一般に、ヒーターを有するインスリン送達システムの取り付け及び動作は、ヒーターを有さないインスリン送達システムの動作と非常に類似する。記載したデバイスは、インスリンポンプが挿入されるケースを含む。ケースは電子回路及び電池も含んでコントローラ及びヒーターを動作させ得る。従って、患者は最初に注入セットチューブをインスリンポンプに接続する。次に、患者は、電気ワイヤコネクタをヒーター上の電気コネクタに接続する。次に、患者は、ヒーターをカテーテル固定要素の接着テープを使用してカテーテル固定要素の中心部に取り付ける。次に、インスリンカテーテルを手動で又はカテーテルスプリングインサータを使用して皮下組織内に挿入する。カテーテル挿入の機構は通常と同一であり、挿入モジュールを使用して同一のステップに従う。挿入前にヒーターをカテーテル固定要素に取り付けることができる。患者は、注入セットチューブをカテーテルに接続し得る。患者は、ヒーターからのワイヤを、コントローラ上の指定されたコネクタに接続する。ボーラスの動作は、前述したように自動又は手動のいずれかである。  
【０２１６】
他のヒーター構造を図２４に示す。この場合、ヒーター３４はＵ形であり、インスリン注入セット３０の周囲の皮膚に取り付けられる。この構造の利点は、ヒーターが、多数の市販の注入セットに適合する独立のユニットであり得、またインスリンとヒーター間の断熱が保持されることである。Ｕ字ヒーターは、薄く又はより厚くてもよく、当技術分野にて公知の多数の方法で構築され得る。図２４に示すＵ字ヒーターは、熱伝導性金属から形成され、加熱のための抵抗器３１と、温度制御のための温度センサ３２を有する。  
【０２１７】
他のヒーター構造を図２５に示す。この場合、ヒーター３７は円形であり、上述したように、身体内への挿入前にカテーテル周囲のインスリン注入セットに取り付けられる。切り込み３９の形状は、カテーテルカバーの除去前にヒーターを注入セットに取り付けることを可能にするが、カテーテルカバーの直径は中心開口部の直径よりも大きくてもよい。カテーテルの組織へ挿入する前に、最後の操作（動作）としてカテーテルカバー又はカップを除去することは、安全性及び無菌の点から重要である。しかしながら、ヒーターの切り込み３９を有することにより、カテーテルカバーを限定することなく、最適化された中心開口部直径を有するヒーターを使用することができる。このことは、一方で薬物注入組織近辺を最適に加熱し、他方でカテーテル内のインスリンとヒーター間の熱的分離を保持するために重要である。ヒーターは、多数の市販の注入セットに適合する独立のユニットであり得る。ヒーターはまた温度を制御するための温度センサを有してもよい。このヒーターの厚さは、約０．２ｍｍであってもよい。
【０２１８】
この実施例に記載したデバイスのインスリン薬力学の改善を示すために、以下のプロトコールを用いて正常血糖クランプ試験を実施した。インスリンポンプにより処置したインスリン依存型糖尿病ボランティアは、ポンプにより朝のボーラスを取る前に、夜間断食後に到着した。対象は仰臥位にて横たわった。対象の血糖値は、１００ｍｇ／ｄｌにて安定化した。インスリンのボーラスを、対象のインスリンポンプ（０．１５Ｕ／ｋｇ）を使用して与えた。ポンプを、ボーラス投与の終わりから停止させた。２０％のＤ形グルコース点滴を、血糖値を約１００ｍｇ／ｄｌに維持するよう調整した。頻繁な血液試料採取（５〜１０分毎）を用いて、正常血糖値の厳しい制御に要求されるブドウ糖注入率（ＧＩＲ）を調整した。  
【０２１９】
上述した手順を、加熱デバイスを使用して及び使用せずに、同一の条件下で同一の対象にて実施した。典型的な結果を図２６ａに示す。２つのグラフは、対象のｋｇ対時間当たりのＧＩＲを、ブドウ糖ミリグラム／分で示す。実線は、加熱処置を有さないＧＩＲを示し、一方破線は、加熱を有した同一の対象に関するＧＩＲを示す。ピーク作用に至る迄の時間は、加熱を有さなかった７５分２１から、加熱を有した５０分２０へ有意に短縮されたことが分かる。循環からのインスリンクリアランス及びインスリンの全身効果の停止を示すＧＩＲ低下も、加熱を有した２２は加熱を有さなかった２３よりも相当速かった。これらのパラメータの両方は、ブドウ糖レベルのより良好な制御に重要であり、それはピーク作用の遅延が、食後の早急のブドウ糖上昇を引き起こし得、また組織内及び血液内の残留インスリンレベルが、遅い低血糖を誘導し得、次のインスリンボーラスの効果の見積もりにてエラーを促進するためである。厳しいブドウ糖レベル調節に重要なこれら２つのパラメータ（インスリンピーク作用の遅延及び残留インスリンレベル）は、連続的なブドウ糖センサ及び制御アルゴリズムを使用して、皮下インスリン注入速度を自動的に制御する際にも、非常に重要である。連続的なブドウ糖監視の開発以来、そのような「人工脾臓」を構成する多数の試みが存在している。この場合、インスリン吸収及び作用時間の現在の遅延等の任意の遅延、この遅延における任意の変動性及び身体内の残留インスリンレベルの任意の変動性が、制御アルゴリズムに関するエラーを誘導し、ブドウ糖調整の厳密さが低下される。従って、本発明による方法及びデバイスの他の使用は、それらをブドウ糖センサ、インスリン送達デバイス及び制御アルゴリズムと組み合わせて、閉ループブドウ糖レベル制御システムのより高い正確性及び頑健性を提供することである。
【０２２０】
同一のプロトコール及び食事負荷試験プロトコールを、糖尿病患者が流動食を有し、該患者のインスリンポンプを使用して同一用量のインスリンボーラス（０．１５Ｕ／ｋｇ）を用いて、再度、同一のデバイスを使用して注入領域を加熱し及び加熱せずに行った。ＤＲＧ社製のインスリンイムノアッセイキットを使用して、血液サンプル上でインスリン血液濃度を測定した。両方の実験からの、ボーラス注入後の血中インスリン濃度の薬物動態学的結果又はプロファイルを、図２６ｂに示す。グラフは、加熱デバイスを有し及び有さずにインスリンボーラス０．１５Ｕ／ｋｇを有した、１１人の対象の平均である。グラフは、同一の量の注入インスリンに関する血液インスリン濃度が、前記加熱デバイスを使用した場合、最初の２時間にて有意に高いことを明らかに示している。１時間−曲線下面積の改善、即ち血液中に吸収されたインスリンの量は、３０％を超える。このインスリン薬物動態の改善は、例えば図２６ａに示すような、インスリン薬力学の改善、即ち前述した作用の開始時間の短縮、ピーク作用に至る迄の時間の短縮、及び他の効果をもたらす。
【０２２１】
薬物送達のための医療及び／又は美容デバイス
本発明のいくつかの実施形態は、埋め込み式デバイス又は皮膚上に配置されるデバイスの性能を改善するための方法及びデバイスに関する。本発明のデバイスを、センサ、カテーテル又は組織に分泌するモジュールのいずれか（第一のデバイス）として働く埋め込み式デバイス、経皮カテーテル、又は皮膚上に配置されるデバイスに隣接して取り付けることによって、放射源及び／又は熱及び／又は機械的振動及び／又は吸引の組み合わせを、組織に自動的に適用する。本発明のデバイスは、一セクションを組織内に有し、他のセクションを組織の外部のユニットに接続されるカテーテルの部分でもあり得る。個々の励起源の性質、又は励起源の組み合わせ、及び各励起源の性質（例えば振幅、位相、周波数）、並びに様々な励起源間の相対的な比及びタイミングは、プロセッサにより自動的に制御されて、デバイスに隣接する組織からの所望の反応を達成し得る。第一のデバイスの起動は、本発明のデバイスの動作を自動的に始動させ、又は本発明のデバイスが第一のデバイスの動作を検出し、組織に励起を適用することにより動作を開始し、又は本発明のデバイスは、所定の時間に所定の長さの時間動作される。励起に対する組織反応は、第一のデバイスの機能を向上させる。この向上は、第一のデバイスと組織間の分子輸送の動力学の変更（これに限定されない）により誘導され得る。あるいは、励起に対する組織反応は、組織内部に配置されたカテーテル先端と、その周囲の組織との間の分子輸送の動力学を向上させる。
【０２２２】
励起又は励起−検出デバイスは第二のデバイスと称される。第一のデバイス及び第二のデバイスは、組織内部、又は皮膚上のいずれに配置されてもよく、又は第二のデバイスが組織外部に配置され得る一方、第一のデバイスが組織内部に配置され得る。第一のデバイスは、機械的若しくは電子的、又は機械的及び電子的に第二のデバイスに接続されてもよく、又は第二のデバイスが第一のデバイスの上方の組織の表面に配置されてもよく、又は第二のデバイスが第一のデバイスの一セクションであってもよい。
【０２２３】
第二のデバイスは、以下の励起源の少なくとも一つ、又は以下の励起源の２つの少なくとも一つの組み合わせを含む：少なくとも一つの熱源（熱抵抗器の様な）、又はポンプにより作動される少なくとも一つの吸引ポート、又は少なくとも一つの機械的振動源、又は少なくとも一つの超音波送信機、又は少なくとも一つの超音波変換機、又は少なくとも一つの電気電極、又は少なくとも一つの光若しくはレーザー光放出源、又は少なくとも一つの光ファイバー、又は少なくとも一つの電磁石若しくは永久磁石、又は熱、振動、吸引、超音波、光、電子電極、磁石の３つ以上の組み合わせ。光源は、パルス光又はＣＷ光を放出してもよく、パルス光源は、更に、第一のデバイス上に及び／又は第一のデバイス周囲の組織内に光音響又は熱音響シグナルを生成するに適切なパルスを放出し得る。
【０２２４】
第二のデバイスにより生成された励起の組み合わせは、第一のデバイスの周囲の組織の領域と反応し、反応は、第一のデバイスの機能を向上させる。あるいは、励起又は励起の組み合わせに対する組織反応は、組織内部に配置されたカテーテル先端と、その周囲の組織の領域との間の分子輸送の動力学を向上させる。
【０２２５】
第二のデバイスは、少なくとも２つの部分を含み、ここで１つの部分は第二の部分を組織に関してその位置に固定するのに使用される。１つの部分は、更に使い捨てであり得る一方、電子機器を含む他の部分は再利用可能である。しかしながら、当業者には、デバイスが１部分にて形成され、又は２つ以上の部分にて形成されてもよく、また電子機器、コントローラ、電源及び磁界生成モジュールが全て１つの若しくは２つ以上のケース内に収容されてもよいことが明らかである。電源はまた電池であってもよく、又はデバイスが電力供給ラインに接続されていてもよい。
【０２２６】
いくつかの実施形態は、インスリンポンプと一緒に使用されて、インスリンを皮下に送達する経皮カテーテルに関し、この部分を「第一のデバイス」と称する。第二のデバイスは、カテーテルの上方の組織表面上に配置され、第二のデバイスからの刺激は、カテーテルのバイオファウリング（ｂｉｏ−ｆｏｉｌｉｎｇ）を低下させる。第二のデバイスは、第一のデバイスから独立して機能してもよく、又は（ワイヤ及び／又は無線モードにて）第一のデバイスと連絡してもよい。第二のデバイスはまた、第一のデバイスの電源を使用してもよい。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、経皮カテーテル−「第一のデバイス」は、ワイヤと外部電極間、又はワイヤ「第二のデバイス」上の電極間で生成される低ＲＦ界を放出する。この磁界は、異物に対する組織反応を変更し、カテーテルの機能をより良好にする。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、留置又は埋め込み式デバイス−「第一のデバイス」は、第二のデバイスにより生じる機械的振動を向上させる構造及び材料から形成される。そのような向上は、第一のデバイスの本体を、超音波であってもよい第二のデバイスにより生成される放射界と共鳴するように形成して達成され得る。第一のデバイスの材料は、光放射を吸収し、光音響又は熱音響効果により超音波を放出するよう形成されてもよい。第一のデバイスに沿って形成された電極は、適用された電磁界又は第二のデバイスにより生成された磁場と相互作用し得る。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、経皮カテーテルは、インスリンポンプと一緒に使用されて、皮下にインスリンを送達するカテーテル−「第一のデバイス」である。組織の表面上に配置された第二のデバイスは、カテーテルに隣接する組織内に反応を生じさせる、光又は熱又は機械的振動又は吸引又は電流又は超音波又はＲＦ周波又は熱、振動、吸引、超音波、光、電子電極、磁石、ＲＦ周波の少なくとも２つの組み合わせにより、組織を励起する。この反応は、組織のバイオファウリングの低下を刺激し、インスリン運搬組織の動態を改善する。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、経皮カテーテルは、インスリンポンプと一緒に使用されて、皮下にインスリンを送達するカテーテル−「第一のデバイス」である。組織の表面上に配置された第二のデバイスは、経皮カテーテル上に光音響又は熱音響反応を起こす光で組織を照射する。この反応は、組織のバイオファウリングの低下を刺激し、組織へのインスリン運搬の動力学動態を改善する。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、第一のデバイスは、皮膚に対する接着剤を含む接剤パッド、及び整合層である。整合層は、液化ゲル又は固化ゲルであってもよい。前記ゲルの組成物は、水以外の分子を含み得る。第二のデバイスは、電源及び励起源を含む。電源は、電池であってもよい。電池は、交換可能であってもよく、又はデバイス内に埋設されていてもよい。励起源は、デバイスから分離可能であってもよく、又はデバイス内に埋設されていてもよい。電池は、励起源に電力を提供する。励起源は、光又はレーザー光照射と超音波源との組み合わせである。第二のデバイスからの励起は、ゲル中に存在する分子の、組織に対する輸送動力学を向上させるのに使用される。第一の及び第二のデバイスは、２つのケース内又は１つのケース内にて機械的に構成され得る。
【０２３２】
図４８は、第一のデバイス又は第一の部分が組織内に挿入される注入ポンプの留置カテーテルである、本発明のいくつかの実施形態による典型的な薬物送達デバイスを示す。第二のデバイス又は第二の部分は、超音波変換機と光又はレーザー光源とを１つのケース内に組み合わせる。ケースは、更に電子駆動回路、コントローラ、及び電源を含む。ケースは、該ケースをテープ上に保持する機械的取り付け部を伴う接着テープにより、第一のデバイスのカテーテル上方の皮膚上に配置される。
【０２３３】
図４９は、皮膚に対する取り付け部が、電源、励起源、皮膚に対する接着剤、及び励起源と皮膚間の整合層を含む、本発明のいくつかの実施形態による典型的な薬物送達デバイスを示す。整合層は、液化ゲル又は固化ゲルであってもよい。前記ゲルの組成物は、水以外の分子を含み得る。電源は、電池であってもよい。電池は、交換可能であってもよく、又は取り付け部内に埋設されていてもよい。励起源は、取り付け部から分離可能であってもよく、又は取り付け部内に埋設されていてもよい。電池は、励起源に電力を提供する。電池は、ポリマー材料上のインク沈着物により形成されてもよい−Ｐｏｗｅｒ  Ｐａｐｅｒ  Ｌｔｄ．，  Ｐｅｔｃｈ  Ｔｉｋｖａ，  Ｉｓｒａｅｌ  ｗｗｗ．ｐｏｗｅｒｐａｐｅｒ．ｃｏｍ．励起源は、光又はレーザー光照射と超音波源との組み合わせである。励起源の超音波部分は、例えばポリフェニルビニリデン（ＰＰＶ）等の光放出ポリマーの層上に配置された圧電材料の薄い層により形成され得る。薄い圧電材料層はまた、フッ化ポリビニリデン（ＰＶＤＦ）から形成されてもよい。圧電ポリマーの層が、光放出ポリマーの層により放出された光を通過させるよう形成され得る場合、光放出ポリマーの層は、圧電材料層の頂部に存在し得る。
【０２３４】
組織照射を伴う薬物送達のための方法及びシステム
本発明のいくつかの実施形態は、カテーテルにより組織内へ注入され、血液系内へ吸収される薬物の薬物動態学及び薬力学を改善及び安定化するための装置、方法及びデバイスに関する。本明細書に記載する装置及びデバイスは、薬物が注入される組織の領域に追加の処置又は刺激を適用する。追加の処置は、本明細書に記載するように、組織の光照射をより含む電磁放射を含む。
【０２３５】
いくつかの実施形態によれば、カテーテルがポンプの外部の要素であっても、又はポンプ機構内に埋設された要素であっても、カテーテルベースの薬物送達デバイスの性能を改善するデバイスが提供され、また、例えば電磁放射源からの電磁放射処置も組み合わせる。電磁放射処置の適用は、いくつかの実施形態において、薬物注入動作の実行と実質的に同時に実行され得る。本明細書に記載するデバイスは、組織内部の１つのセクションと、組織外部のユニットと接続する他のセクションとを有するカテーテルの一部でもあってもよい。
【０２３６】
電磁放射処置は、薬物が送達される組織領域に適用されて、それを電磁放射及び／又は電磁放射により生じる効果に暴露して、薬物の薬物動態又は薬力学を改善する。効果は、加熱、音響刺激、光べースの刺激、及び同様物を含み得るが、これらに限定されない。
【０２３７】
本開示の任意の種類の電磁放射による組織領域の、光放射を含む放射処置を、患者の身体内への薬物の注入と併せて、異なる種類の処置効果（又は刺激）を引き起こす。
【０２３８】
例えば、本明細書には、光放射を使用して皮膚を処置し、ポンプシステムを介した、例えば注入を介した薬物の投与に関して、薬物動態の改善、及び／又はいくつかの他の薬学的に関連したパラメータの改善を達成することを記載する。本開示に従った光放射を用いた組織の処置は、赤外線から低紫外線又は紫外線波長よりも短い様々な波長の光により実行され得る。更に、そのような光の提供には、レーザー、例えば、単一の要素又はレーザーダイオードバー若しくはアレイを含むレーザーダイオード、ＶＥＣＳＥＬ、又は固体レーザー、ファイバーレーザー、他の種類のレーザー、ＬＥＤ、水銀灯、キセノンアーク燈、他の種類の照明器具等を含むが、これらに限定されない様々な機器を使用することができる。光源は、パルス光又は連続的な波光、又はそれらの組み合わせを放出し得る。パルス光が放出される場合、いくつかの実施形態において、投与されている薬物の一つ又はそれ以上の薬学的要求に従って、一つ又はそれ以上のパルス特性が決定される。  
【０２３９】
機器は、広帯域光及び／又は狭帯域光を放出し得る。要求されるよりも広帯域の光を、機器が放出する場合、一つ又はそれ以上のフィルターを使用して、組織を処置する光のスペクトルを減少させ得る。組織の照射に使用される放射デバイスは、特定の領域（一つ又は複数）に光の焦点を合わせる鏡、レンズ、光ファイバー及び他の同様の構成要素を含んでもよい。  
【０２４０】
放射ユニットが、組織に適用するべき光を生成する状況においては、光は、約３００〜約３，０００ｎｍの範囲内の波長を含み得る。光は、そのような波長の大部分を含む広帯域光であってもよい。いくつかの実施形態において、生成される光は、近赤外線波長及び／又は光よりも短い波長、及び／又は光よりも長い波長の放射を含む。例えば、近赤外線光に関して、波長は約７００〜約１０００ｎｍの波長領域を含む。より長い波長を有する光に関して、波長は、赤外線領域にある。より高い周波数の電磁放射、例えばテラヘルツ領域（ミリメートル領域内の波、マイクロ波又はＲＦ（無線周波）に対応する）内の電磁波も可能である。  
【０２４１】
いくつかの実施形態において、低周波数ＲＦエネルギーは、非剥離的なレベル（例、電力レベル）にて適用される。例えば、５０〜２，０００ｋＨｚの領域内の無線周波エネルギーを、対象において非剥離的であるように選択し得る。ＲＦエネルギーは、複数のパルスとして適用され得る。いくつかの実施形態において、一つ又は複数の電極を使用し得る。電極は、皮膚に接触してもよく、いくつかの実施において、皮膚を貫通してもよい。いくつかの実施形態において、カテーテルは、該カテーテルに少なくとも一つ電極を組み込まれて薬物送達に使用される。各電極は、白金、イリジウム、金、銀、ステンレス鋼、ニチノール（Ｎｉｔｉｎｏｌ）、又はこれらの金属の合金を含むが、これらに限定されない、一つ又はそれ以上の導電性金属から構成され得る。  
【０２４２】
いくつかの実施形態において、デバイスは、組織内に挿入されて物質を組織領域内に注入するカテーテルを含む。組織領域は、皮膚層又は皮下組織又は任意の器官若しくは内臓内のより深い組織要素であり得る。  
【０２４３】
カテーテルは、皮膚に接着してカテーテルをその位置に固定し、カテーテルが誤って引き抜かれることを防止する固定機械的部分又はデバイスを有してもよい。カテーテルの基端は、薬物送達デバイスに接続されてもよく、該デバイスは薬物の注入プロファイルを制御する。薬物送達デバイスは、注入組織範囲に適用される追加の処置（例えば、照射）も制御する。薬物送達デバイス及び処置モジュール（例えば、放射ユニット）は、他と連絡してデータを連絡し、それに基づき薬物送達デバイス及び放射ユニットの動作が実行され得る。連絡は、有線又は無線のいずれであってもよい。処置デバイスの一部は、薬物送達デバイスの内部又はその外部に配置され得る。薬物送達デバイスは、例えばインスリンポンプ等の薬物送達ポンプを含み得る。  
【０２４４】
ポンプは、例えば所定のプロトコール、実施される手順、任意の追加の入力データ、及び薬物注入プロファイルに従って、いつ及びどのくらいの範囲で電磁放射を適用するべきかを決定する電子処理ユニットを含み得る。ポンプ電子処理ユニットは、いくつかの実施形態において、処置モジュールの処理ユニットと連絡し得る。処置モジュールの処理ユニットは、所定のプロトコール、手順に従って、及び薬物注入プロファイルに従って、いつ及びどのくらいの範囲で電磁放射を適用するべきかを決定する。ポンプ電子処理ユニット及び／又は処置デバイスの処理ユニットは、例えば、ポンプの内臓式通信機能を使用することにより、ポンプの状況を規則的に問い合わせる。次に、受信したデータを使用して、電磁放射処置パラメータ（一つ又は複数）を決定する。  
【０２４５】
電磁放射源と連絡するセンサは、カテーテルを介して患者の身体内部に送達されている薬物を検出し得る。検出された薬物送達に応答して、処置モジュールは所定のプロトコール又は手順に従って、処置（例えば、放射）を適用する。いくつかの実施形態において、処置モジュールは、カテーテル内部の薬物注入の流れを検出することができ、情報をデバイス処理ユニットに供給するセンサを含み、該ユニットは次に電磁放射処置パラメータ（一つ又は複数）を決定する。薬物流は、例えばカテーテル（例えば、透明又は半透明カテーテルが使用される環境で）を通した薬物の流れを検出する光学センサ、レーザードップラーセンサ、超音波ドップラーセンサ、圧力センサ、導電性センサ、及び／又は誘導された磁場（例えば）下で注入流体の流速の変化を測定できるインダクタンスセンサにより検出され得る。薬物流センサは、薬物注入流の存在だけでなく、注入速度も検出することができ、その情報を使用して少なくとも部分的に処置手順を決定する。薬物注入センサは、薬物送達ポンプモーター又は電子機器の電磁又は音響放出を検出し得る。いくつかの実施形態において、デバイスは組織に関連した追加のパラメータを検出し、その情報も使用して処置手順を決定又は制御する（例えば、処置手順に適切なパラメータを算出する）。  
【０２４６】
図１８を参照すると、光源は第三のユニット（図示せず）内に配置されてもよく、生成された光は光ファイバー又は数個のファイバーにより光放射要素３０１へ供給され得る。第三のユニットは薬物送達デバイスの外部に取り付けられて、ユーザの心地よさを改善し得る。これらの状況下で、ファイバー（一つ又は複数）はカテーテルチューブ３０３に隣接して配置されてもよく、例えば、光ファイバー（一つ又は複数）は、カテーテルチューブ３０３を画成する外側殻に取り付けられて、チューブに沿って延びてもよい。光ファイバー（一つ又は複数）及びチューブ３０３は、次に薬物送達デバイスの周囲で分離されてもよく、従って薬物カテーテルチューブ３０３が延びて薬物送達デバイス（図示せず）に結合し、ファイバー（一つ又は複数）は少なくとも一つ光源を含む第三のユニットに接続し得る。第三のユニットは、電源及びコントローラ（図示せず）も含み得る。薬物送達が開始された際、例えば薬物ボーラス送達中、薬物送達動作の発生は、薬物送達デバイスと第三のユニット間の直接連絡により能動的に、又は薬物送達動作の発生及び／又は開始を検出するセンサにより生成されるシグナル、例えば薬物送達デバイスによる電磁放出を介して受動的に、第三のユニットに連絡され得る。
【０２４７】
光放射要素３０１は、カテーテルチューブ３０３を収容する殻（図示せず）等のカテーテル固定ユニット内に配置されてもよい。電磁放射により生じる一つの効果は、放射された組織領域の加熱である。電磁放射の適用を用いて、その中へ薬物が送達される組織領域の温度を制御し得る。温度制御を用いて、温度上昇のプロファイルを公知の速度に設定した後、所定の時間、温度を安定化させ、組織をその通常の温度に戻すことにより終了し得る。このプロファイルは、例えば、電磁放射による薬物注入組織領域の照射により適用され得る。温度プロファイルは、薬物注入組織領域よりも大きい領域に適用されて、組織内での光散乱を回避し得る。そうすることにより、薬物注入組織範囲の近辺の血液かん流を改善することができ、利用可能な吸収容積の増大により血液系内への薬物吸収速度が更に上昇する。温度プロファイルは薬物注入組織領域よりも小さい領域に適用されて、エネルギーの保存を可能にし得る（例えば、エネルギー容量が制限された電池を使用する状況下で）。
【０２４８】
薬物が送達される組織範囲に放射線を照射する他の典型的なデバイスを、図２７に概略的に示す。図示するように、処置デバイス２７１０は、インフュージョンカテーテル２７０３と、カテーテル２７０３周囲の範囲内の皮膚（図示せず）に取り付けられる少なくとも一つ放射源要素２７０２とを含む。処置デバイス２７１０は更に、円形構造２７０５を含み、該構造は、その中心部に皮膚組織内へ皮下挿入されるカテーテルチューブ２７０３のための孔２７１１を有する。カテーテル２７０３の他方側は、薬物送達ポンプ（図示せず）に接続されている。放射源要素２７０２は、一つ又はそれ以上の光源２７１２を含んでもよい。  
【０２４９】
更に示すように、温度センサ２７０６は、照射される皮膚領域と接触して配置され、温度制御手順又は温度プロファイルに従って皮膚温度を要求される温度に調整する。組織温度の調節は、センサ２７０６にて検出された測定温度値に基づき得る。温度センサ６はコントローラユニット２７１３に接続され、該ユニットは、カテーテル２７０３又は薬物送達デバイス（図示せず）及び／又は第三のユニット（図示せず）内に配置されている。いくつかの実施形態において、温度は３２〜４０℃である。この温度範囲は、組織上に十分な効果を有する一方、組織に損傷又は外傷を生じない事が見出されている。温度安定化プロファイル／手順は、コントローラ及び／又はＡＳＩＣを使用して実行され得る。例えばその内容全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第５，３４４，４１８号に記載されているように、皮膚冷却システムを使用してもよい。皮膚又は組織損傷は、適用された温度及び熱暴露時間に依存する。比較的短い時間、例えば数分間の暴露時間に関しては、高い温度、例えば４２℃迄の温度さえ使用し得る。ある状況下では、より低い温度が要求され得る。例えば、Ｎｏｖｏｌｏｇインスリンは、インスリン注入組織領域内で３７℃の最高温度を要する。しかしながら、それらの状況下で、皮膚温度はそれと比較して僅かに高いものであり得、これはインスリン注入組織領域が、より低い制御温度を有し得るためである。  
【０２５０】
加えて及び／又は代替的に、温度センサ（図示せず）は、カテーテルチューブ２７０３内部に配置されてもよい。この温度センサは、薬物注入組織領域の温度をより直接的に制御することを可能とし得、これは次に薬物の化学プロセス又は薬物動態又は血液系内への吸収又は達成され得る薬力学をより良好に安定化する可能性がある。送達される薬物がインスリンである状況下では、これは、血液内へのインスリン吸収の一時的プロファイルの変動性を減少させ、温度制御をより緊密に調整するために重要である。  
【０２５１】
少なくとも一つの放射源要素２７０２及び一つ又は二つの温度センサは、ケーブル２７０４を介して薬物送達ポンプに接続され得る。この状況下で、薬物送達ポンプは、電源と、処置プロセスのコントローラ（図示せず）とを含む。  
【０２５２】
少なくとも一つ放射源要素２７０２を覆う円形構造２７０５は熱的に分離し得るため、平坦な円形構造２７０５は環境に対する熱消散が低減される。円形のカバー構造２７０５を使用することにより、環境及び／又は周囲温度が変化を受けている状況下での注入組織範囲の熱調節（例えば、安定化）も容易となる。  
【０２５３】
少なくとも一つ放射源要素２７０２は、放射を生成して、本明細書に記載するように、薬物注入組織範囲を処置する。いくつかの実施形態において、実際の放射の生成の過程で生じた任意の熱が、組織に適用される。例えば、放射が光を含む場合、放射源の抵抗又は無放射遷移のいずれであっても、電気エネルギーが光エネルギーへ変換される。これらの状況下で、生成された加熱及び放射の組み合わせが組織に適用されて、所望の効果をより良好に及び／又はより効率的に生成する。  
【０２５４】
いくつかの実施形態において、図２７に示すように、デバイス２７１０は、接着テープ２７１５で皮膚に取り付けられる。テープ２７１５の接着剤層２７０１は、例えば透明接着剤により、少なくとも一つ放射源要素２７０２も覆っていてもよい。接着テープ２７１５は、最初、カテーテル２７０３及び放射源要素２７０２の挿入前にユーザにより剥がされる積層体（図示せず）で覆われている。一般に、カテーテル挿入を容易にするために、デバイスにはカテーテル２７０３（図示せず）内に配置される無菌針が備えられ、該無菌針は、要求される組織範囲内にカテーテル２７０３を挿入した後に除去される。テープ２７１５の接着剤層は、電磁放射を一部吸収して、皮膚加熱の外側層を増大させることができ、これは、加熱プロファイル及び／又は加熱の効率性を最適化するために、所定の加熱深度分布に要求され得る。
【０２５５】
図２８を参照すると、他の典型的な処置デバイスが示されている。処置デバイスは、チューブを通して電磁放射を指向させ、チューブ端部２８０１にて放出された放射を薬物注入組織領域（図示せず）に照射するよう構成されたカテーテルチューブ２８０３を含む。図示するように、少なくとも一つの放射源２８０６からの光は、光カプラー２８０７を介して、薬物送達デバイス２８０４の近傍のチューブ２８０３内に結合している。放射源は、薬物送達デバイス２８０４の一部であってもよい。代替的に、放射源２８０６は、図示するように別個の第三のユニット内に収容されていてもよく、該ユニットは薬物送達デバイス２８０４に取り付けられている。光のチューブ２８０３内への結合を促進するために、薬物送達デバイス２８０４からの薬物の流れが側方よりチューブ２８０３に入る間、放射源２８０６は光カプラー２８０５にてチューブ２８０３に取り付けられていてもよく、さもなければ、チューブの長手方向軸と実質的に整合するように配置される。生成された光は、このように、薬物注入領域に隣接するチューブ端部２８０１にて切り離される（ｄｅｃｏｕｐｌｅ）迄、チューブ２８０３の長さを通して指向される。切り離された放射は、その後組織領域により吸収される。生成された光はチューブ２８０３内の任意の湾曲部を介して指向される。  
【０２５６】
カテーテル先端２８０１は、接着剤層２８００を有するカテーテル固定デバイス２８０２を使用して皮膚に固定され得る。いくつかの実施形態において、固定デバイス２８０２は、皮膚上、カテーテル上、又は薬物注入組織領域にて、少なくとも一つ温度センサも含み、組織の温度調節を容易にする。薬物注入組織領域の温度は、カテーテルを介して、例えば組織ＩＲエミッタンスを測定することにより、又は光学的な非侵襲温度監視のための他の手順を実施することにより、非侵襲的に監視することができる。  
【０２５７】
図２９を参照すると、薬物も運ぶチューブを介して光を結合及び案内する典型的なデバイスが示されている。いくつかの実施形態において、光は、チューブ壁２９１６により、薬物送達チューブ２９１９内を案内される。チューブ壁２９１６の材料は、案内される光の種類に基づき選択され、発生する任意の光散乱に関して許容可能な光補償性能を提供する。薬物は、薬物送達デバイス２９１０により、チューブコネクタ２９１１を介して送達される。少なくとも一つの光源は、箱２９１２により概略的に示される。はね返り線パターンにて概略的に示される生成された光線２９１４は、光学デバイス（例、レンズ、カプラー、等）又は導波管２９１３を使用して指向及び／又は制御されて、薬物チューブ２９１９内への適切な結合効率を提供する。薬物２９１８とチューブ壁２９１６との屈折率の違いにより、光線２９１４はチューブ内部を介して伝搬することができる。光の効率的な案内を達成するために、導波管内のコア材料（これらの状況下で薬物材料２９１８を含むであろう）は、壁２９１６（導波管の壁は、「クラッディング」と称される）よりも高い屈折率を有する必要がある。例えば、いくつかの実施形態において、水中で希釈された際に約１．３３の光学屈折率を有する薬物が投与される。これらの状況下でチューブ壁２９１６が約１．４〜１．５の屈折率を有するポリマーから形成されている場合、光案内は効率的ではないであろう（導波管の壁が、コアを構成する媒体よりも高い屈折率を有するため）。しかしながら、光案内の効率は、チューブ壁２９１６に、より低い屈折率を有するポリマーを選択し、及び／又はチューブ２９１５の内側（即ち、チューブ壁２９１６の表面）を、例えばアルミニム、銀、金等の金属の一つ又はそれ以上を含む光反射コーティング２９２０の薄い層で被覆することにより、有意に改善し得る。反射コーティングは、ポリマー又は他の生体適合性材料で形成された保護層で被覆し得る。これらの状況下で、光は、得られた被覆チューブ内部を、損失が非常に少なく案内されるであろう。チューブ壁２９１６の外部表面２９１７も反射性コーティングで被覆し得る。  
【０２５８】
光波長は、水による非常に低い吸収速度を有するように選択される。好適な光波は、３００〜１３００ｎｍの範囲内の波長を有するものである。内部コーティング２９２０は、光をより良好に案内するために、低い屈折率を有するポリマーであってもよい。  
【０２５９】
図３０を参照すると、薬物送達チューブが導波管としても機能し、薬物送達チューブ３０２９の外側が反射コーティング３０２７で被覆され得る他の典型的な処置デバイスが示されている。薬物送達デバイス３０２０、チューブコネクタ３０２１及び光源３０２２は、図２９に示した対応する構成要素／モジュールと同様であってもよい。光学成形結合要素３０２３は、光（はね返る光線の線として概略的に示される）３０２４の結合効率を最適化するよう構成されている。これらの状況下で、光３０２４は、薬物溶液３０２８（導波管の媒体コアを構成する）とチューブ３０２６の透明壁とを通して案内される。反射コーティングはまた、保護層により覆われていてもよい。このような導波管の実施は、空気の屈折率（１）がポリマーチューブ３０２６の屈折率よりも小さいため、チューブ３０２６の外表面を反射コーティング３０２７で被覆せずに使用されてもよい。しかしながら、チューブに触れる任意の物体、例えば患者の腹部が、光漏れを誘導し得る。いくつかの実施形態において、チューブ壁３０２６は、異なる屈折率を有する２つの層から形成され、それ故、外部層がより小さい屈折率を有して、図２９に示した配置と同様の光学導波管のクラディングの役割を果たす。図２９に示した配置と同様、壁３０２６は、反射性コーティング３０２５で被覆されてもよい。  
【０２６０】
図３１を参照すると、他の導波管の実施が示されている。図３１の配置において、光３１３６はチューブ壁内のはね返る線の光線により概略的に示されている。薬物送達デバイス３１３０、薬物送達チューブ３１３９、チューブコネクタ３１３１及び放射源３１３２は、図２９及び図３０に関して記載したそれぞれの成分／モジュールと同様であってもよい。光学成形結合要素３１３４は、機械的アダプタ３１３３内に搭載されている。導波管セクションを、その断面においてチューブ３１３９の形状と同様の形状を有する円形の環に構成することにより、妥当な（おそらく最適な）光結合効率が達成され得る。光を円形環の導波管内に結合するために、好適な光学要素、例えばレンズ、非球面構成要素、回折光学要素、ファイバー照明器及び／又は搭載された円形の光源を使用し得る。例えば、光学成形結合要素３１３４、例えばレンズを使用して、光源３１３２で生成された光を、円形環形状の導波管内に結合し得る。図３１に示す配置は、チューブの内部コーティング３１３５及び／又は外部コーティング３１３７を有さずに使用することもでき、これは空気の屈折率（１）がポリマーチューブ壁３１３６の屈折率よりも小さいためである。いくつかの実施形態において、薬物溶液３１３８の屈折率も、チューブ壁の屈折率より小さい。しかしながら、これらの状況下で、チューブに触れる任意の物体、例えば患者の腹部が、光漏れを誘導するであろう。  
【０２６１】
いくつかの実施形態において、反射コーティングはまた、保護層により覆われる。チューブ壁３１３６は、異なる屈折率を有する２つの層から形成されてもよく、それ故、外部層と薬物溶液はより小さい屈折率を有してクラッディングの役割を果たす一方、壁の内部層は導波管コアとして機能して光を案内する。チューブ壁３１３６は、異なる屈折率を有する３つの層から形成されてもよく、それ故、外部層と内部層はより小さい屈折率を有してクラッディングとしての役割を果たす一方、壁の中部層はコアの役割を果たして光を案内する。  
【０２６２】
図３２を参照すると、電磁放射要素がカテーテル固定デバイス内に配置され、カテーテルを通して組織を放射する典型的な処置デバイス３２６６が示されている。この配置において、インフュージョンカテーテル３２６５は少なくとも一つ光放射要素３２６４と組み合わされ、該光放射要素は光をインフュージョンカテーテル３２６５の基端部３２６１内へ結合させる。カテーテル固定デバイス３２６６は円形構造３２６３を含み、該円形構造はその中心部に孔３２６７を有し、そこを通ってカテーテルチューブ３２６１が皮下組織に入る。円形構造３２６３は、接着剤層３２６０により組織に取り付けられる。接着剤層３２６０は、最初、カテーテルの挿入及び光放射要素３２６４の接続前にユーザにより剥がされる積層体（図示せず）が提供されていてもよい。電磁放射源（一つ又は複数）は、皮膚を介して薬物注入組織領域を照射し得る。この配置において、接着剤層３２６０は照射される皮膚範囲の周囲にあるか、又は照射される皮膚範囲を接着剤で覆っていてもよく、該接着剤は、関連する光学波長（一つ又は複数）において光学的に透明である。カテーテル３２６５の他方側は、薬物送達デバイス（図示せず）に接続されている。  
【０２６３】
一般に、カテーテル挿入のために、デバイスにはカテーテル内に配置される無菌針（図示せず）が備えられてもよく、該無菌針は、カテーテルの挿入後、除去される。光放射要素３２６４用の電源は、カテーテルユニット３２６６内に配置されてもよい。代替的に、光放射要素３２６４用の電源は薬物送達デバイス内に配置されて、ワイヤにより光放射要素３２６４に接続されてもよい。代替的に、いくつかの実施形態において、光放射要素３２６４用の電源は、第三のユニット（図示せず）内に配置されて、ワイヤにより光放射要素３２６４に接続されてもよい。いくつかの実施形態において、第三のユニットは、薬物送達デバイスの外部に取り付けられて、ユーザの心地よさを改善し得る。
【０２６４】
図３３を参照すると、カテーテル端部を介して放射を薬物注入組織範囲に照射する導波管を含む他の典型的な処置デバイスが示されている。図３３に示す実施例において、電磁放射は光である。しかしながら、薬物注入組織範囲の照射に他の種類の電磁放射も使用し得る。図示するように、少なくとも一つ光源３３０５からの光は、カテーテル３３１０内へ結合される。光源３３０５は、図示するようにカテーテル固定デバイス３３０４の一部であってもよく、又は代替的に、分離可能であってもよい（例えば図６に示した配置と同様）。カテーテル３３１０内への光の結合を容易にするために、光源３３０５はカテーテルチューブ３３１０と同一の長手方向軸上に整合されてもよく、その一方、薬物はチューブの端からカテーテルチューブ３３１０に入る。  
【０２６５】
いくつかの実施形態において、薬物は、薬物送達デバイスからチューブ３３０１を介して分与される。チューブ３３０１はコネクタ３３１５を含んでもよく、該コネクタは一セクション３３０２がチューブに取り付けられ、第二の組み合わされたセクション３３０３がカテーテル３３１０に取り付けられる。はね返り光線の線で概略的に示される光は、組織と接触するカテーテル端部にて退出する迄、カテーテル３３１０を通して案内され、薬物注入範囲に入り、そこで光はその範囲の周囲の組織により吸収される。  
【０２６６】
更に図３３に示すように、光は、カテーテルチューブ３３１０内をチューブ壁３３０８により案内される。光は、レンズ又はいくつかの他の種類の光学デバイスを含んでもよい結合光学構成要素３３０６を使用して、又は導波管により成形及び制御されて（例、光の方向を制御する）、カテーテルチューブ３３１０内への光の好適な結合効率を提供する。結合光学構成要素３３０６により制御される光は、透明壁３３２０を通過して薬物送達チューブ３３０１内に入る。前述したように、光は一般に、薬物（コア媒体として機能する）とチューブ壁３３０８との屈折率の違いにより、チューブ３３０１内部を伝搬する。従って、導波管の光案内特性は、カテーテルチューブ３３１０に、より低い屈折率のポリマーを選択し、又はカテーテルチューブ３３１０の内側３３０７を、アルミニム、銀又は金の一つ又はそれ以上を含むコーティングを含む光反射コーティングの薄い層で被覆することにより改善し得る。反射コーティングは、ポリマー又は他の生体適合性材料の保護層で被覆し得る。これらの状況下で、光は、被覆されたチューブにより案内され、小さい損失のみ受ける。カテーテルチューブ３３１０の外側３３０９は、一般に被覆されない。  
【０２６７】
いくつかの実施形態において、光の波長（又は領域）は、水による光の吸収が小さいよう選択される。例えば、好適な光波長領域は、３００〜１３００ｎｍの範囲内の波長を含む。その範囲内の波長（一つ又は複数）を有する光の使用により、薬物を含有する溶液（一般に、高い濃度の水を有する）による光吸収が低減され、かくして溶液の加熱が防止される。これらの波長は、例えばタンパク質を含有する薬物等、薬物が最高温度を超えて加熱されるべきではない状況下で使用され得る。  
【０２６８】
カテーテル先端３３１１は、本開示の他の図に関して記載したものと同様に、カテーテル固定デバイス３３０４を使用して接着剤層３３００により皮膚に固定され得る。少なくとも一つの温度センサ（図示せず）は、一つ又はそれ以上の皮膚、カテーテル、又は薬物注入組織領域上に配置され得る。少なくとも一つの温度センサは、組織温度を調整（例えば、安定化）するよう構成されている。いくつかの実施形態において、薬物注入組織領域の温度は、カテーテル３３１０を介して、例えば、組織ＩＲエミッタンスを測定することにより、又は他の光学的な非侵襲温度監視技術を使用することにより、非侵襲的に監視される。  
【０２６９】
図３４を参照すると、いくつかの実施形態において、カテーテルチューブの外側３４２８は、反射コーティング３４２９により被覆され得る。薬物送達デバイス（図示せず）から薬物を送達するチューブ３４２１は、セクション３４２２及びセクション３４２３を有するコネクタ３４１５に結合されている。デバイスは更に、図３３に示した放射源と同様の放射源３４２５を含む。光をカテーテルチューブ内に効率的に結合させるために光学成形結合要素３４２６が使用される。図３４の配置に示すように、はね返り光線の線３４３０で概略的に示される光は、薬物溶液と、カテーテルチューブ３４２８の透明壁との両方内で案内される。反射コーティング３４２９は、更に保護層で覆われてもよい。図示した配置において、コーティングはカテーテルチューブ３４２８の内部壁３４２７に提供されなくてもよい。  
【０２７０】
図３４の導波管の実施は、チューブ３４２８の外側を反射コーティングで被覆せずに使用することもでき、これは空気の屈折率（１）が、チューブ３４２８（一般にはポリマーベースの）の屈折率よりも小さいためである。しかしながら、光が組織内部のカテーテル部分に入ると、組織屈折率がより高いため、光は導波管から漏れるであろう（図３６参照）。光がカテーテルチューブから外部へ散乱するべき所のカテーテル部分は、下記にてより詳細に記載するように、部分的に反射コーティングで被覆されてもよい。いくつかの実施形態において、チューブ壁３４２８は、異なる屈折率を有する２つの層から形成されてもよく、それ故、外部層はより小さい屈折率を有して、光学導波管のクラッディングとしての役割を果たす（図示せず）。いくつかの実施形態において、接着剤層３４２０を有するカテーテル固定デバイス３４２４が提供されてもよい。  
【０２７１】
図３５を参照すると、更なる案内スキームを実施する他の案内デバイスが示されている。図示するように、はね返り光線の線で概略的に示される光は、カテーテル３５５１のチューブ壁３５４８内で案内される。薬物送達デバイスからのチューブ３５４１は、例えばセクション３５４２及びセクション３５４３を有するコネクタ３５１５（図３３に示した対応するコネクタの構造と同様）を含む。処置デバイスは、放射源３５４５（図３３のものと同様）も含む。接着剤層３５４０を有するカテーテル固定デバイス３５４４も含まれる。光学結合要素３５４６は、放射源３５４５からの放射を円形の環形状の構造に結合させるよう構成されていてもよく、該構造は、放射をカテーテルチューブ端部におけるその退出地点に案内する。放射を円形の環形状の案内へ適切に結合させるための、そのような光学成形及び／又は制御は、例えば、レンズ、非球面の構成要素、回折光学要素等の一つ又はそれ以上の光学要素を使用して達成され得る。加えて、要求される光学成形及び／又は制御は、円形の光源を搭載して、又はファイバー照明器を使用して放射源からの放射を案内に結合させることによっても実施し得る。図３５の配置に示される案内スキームは、チューブ３５５１を被覆せずに使用することができる。  
【０２７２】
代替的に、カテーテルチューブ３５５１の外部壁３５４９、又はカテーテル３５５１の内部壁３５４７、又はその両方は、反射コーティングで被覆されてもよい。反射コーティングは、保護層により覆われてもよい。いくつかの実施形態において、光がカテーテルチューブから外部へ放出される所のカテーテル部分は、部分的に反射コーティングで被覆される。いくつかの実施形態において、カテーテルチューブ壁３５４８は、異なる屈折率を有する２つの層から形成され、それ故、外部層及び薬物溶液３５５０はより小さい屈折率を有して、クラッディングとしての役割を果たし、その一方、壁３５４８の内部層は導波管コアとしての役割を果たして、光を案内する。第二の外部層は、光が案内されるべきカテーテル部分のみを覆い、光がカテーテルチューブから外部へ退出するカテーテル部分にて終結していてもよい。いくつかの実施形態において、チューブ壁３５４８は、異なる屈折率を有する３つの層から形成され、それ故、外部層及び内部層はより小さい屈折率を有して、クラッディングとしての役割を果たし、その一方、壁３５４８の中間層はコアの役割を果たして、光を案内する。第三の外部層は、光が案内されるべきカテーテル部分のみを被覆し、光がカテーテルチューブ３５５１（図示せず）から外部へ退出するカテーテル部分にて終結していてもよい。いくつかの実施形態において、少なくとも一つの反射層の反射係数は、光がカテーテルチューブの外部へ退出する所のカテーテル部分にて徐々に低下して薬物注入領域をより均一に照射する（図示せず）。いくつかの実施形態において、少なくとも一つの反射層の反射係数は、光がカテーテルチューブ３５５１の外部へ退出する所のカテーテル部分にて特定のプロファイルで低下して、薬物注入領域の要求される照射プロファイルを得る。
【０２７３】
結合又はカテーテル端部の外部への光の切り離し（散乱）のための上述した任意の構造は、本明細書に記載したものとは異なり、様々な位置の光源と共に使用することができる。図３６を参照すると、他の典型的な処置デバイスが示されており、光は、カテーテルチューブ３６７０内を案内され、従ってはね返り光線の線で概略的に表される放射（例えば、光）は、薬物含有流体３６６９及び／又はチューブ壁３６６７内、及び／又はチューブ３６７０内部若しくはチューブ壁３６６７内部の特別の層若しくは構造若しくは導波管内、又はその任意の組み合わせ内で伝搬する。光はカテーテル端部に到達する迄案内されてもよく、該端部にて光は、そこから薬物が供給される同一の開口部を通って外部に放出され、患者の身体内に注入される。図示するように、光は、組織内で強力に散乱され、ほぼ球形を有する領域（図示せず）、例えばカテーテル先端（図示せず）の０．５〜１ｍｍ下部を照射する。いくつかの実施形態において、光はカテーテル３６７０内部から、例えば放射源３６６５を介して放出される。
【０２７４】
他の図に関して本明細書に記載した他のデバイスのいくつかの実施と同様、図３６に示すデバイスは、例えば、接着剤層３６６０を有するカテーテル固定デバイス３６６４を含み得る。加えて、薬物は、薬物送達デバイス（図示せず）から、薬物送達チューブ３６６１を介して送達され、該チューブは、セクション３６６２及びセクション３６６３有するコネクタ３６８０（図３３に示した対応するコネクタの構造と同様）を含む。
【０２７５】
いくつかの実施形態において、例えば安全性の点からに、より大きい照射範囲を使用して、例えば光強度を低下させ、又はユニット範囲当たりのルーメンを低下させる。従って、いくつかの実施形態において、光はカテーテルチューブ３６７０のより大きい部分を介して放出され得る。いくつかの実施形態において、組織内部でのチューブ３６７０部分内の焦点を合わせた光の案内は、例えばカテーテル壁３６６７が組織と接触しているため、又は導波管の層及び／若しくは構造が、導波管から隣接する組織内へ光が漏れるよう変更されている事実により、低下されている。前述したように、薬物注入組織範囲における放射の照射プロファイルを制御するために、導波管層の構造及び／又は材料の変更を使用することができる。  
【０２７６】
層及び／又は構造の性質を変えることに加えて、カテーテルチューブ端部に追加の屈折又は回折要素を加えて、カテーテル端部から放出される光の空間的及び角度的分配をより良好に制御することができる。例えば、カテーテル３６７０の内側３６６６、及び／又はカテーテル表面の外側を粗くし、又は拡散性として、放出された光３６６８を散乱させることができる。カテーテルチューブ壁３６６７の表面粗さは、例えば、内側又は外側内にパターンを浮き彫り細工することにより増大させ得る。そのようなパターン浮き彫り細工は、例えば、カテーテルチューブ製造プロセス中、又は製造プロセスの終わりに、チューブポリマーを軟化させる幾分かの加熱と共に、チューブ３６７０内部又は該チューブ上にパターン化円筒形鋳型を押圧することにより行うことができる。いくつかの実施形態において、光の角度的分布及び空間的分布は、内側又は外側内に回折光学要素パターンを浮き彫り細工することにより形成することができる。例えば回折格子等の回折光学要素パターンを使用して、光を光学導波管の内外へ結合することができる。光の全部又は一部は、カテーテルチューブ３６７０の端部から外部へ放出され得る。  
【０２７７】
デバイスは、本明細書に記載する技術、構造及び配置の組み合わせにより、カテーテル内部から及び皮膚を介しての両方で、組織を照射し得る。  
【０２７８】
本明細書に記載するデバイス（いくつかの実施形態によれば）は、例えば携帯情報端末（ＰＤＡ）、パーソナルコンピュータ、携帯電話等の短距離ＲＦ又はＩＲ連絡を、データ管理及び制御ユニットと、及び／又は薬物療法の管理を支持する専用デバイス対して有し得る。例えば、薬物がインスリンの場合、データ管理デバイスは、ブドウ糖センサから手動若しくは自動のいずれでも、又はブドウ糖感知細長片を読み取ることにより、ブドウ糖読み取りを得ることができる。デバイスは、消費された食物及び／又は飲料の炭水化物及び他の成分に関する情報も得ることができる。デバイスは、患者の病歴及び例えば体重、ＢＭＩ、インスリン耐性等の関連するパラメータも保管することができる。  
【０２７９】
データ管理デバイスは、要求される最適なインスリン量、及び最適な組織放射プロファイルも計算し得る。この情報は、最適な薬物送達のために、無線で薬物送達ポンプ及び／又は放射デバイス（電磁放射を提供するための）に送られる。放射デバイスは、該デバイス上に配置されたセンサにより測定された組織パラメータを、追加の情報として、一つ又はそれ以上の治療的パラメータを決定するために、及び／又は統計及びデータ解析のために、データ管理及び制御ユニットに送信する。データ管理及び制御ユニットは、注入組織領域に対する最適な薬物用量と最適な放射プロファイルとを推薦してもよく、次いで患者（又は他のユーザ）は、治療法を開始する前にこれを承認する。データ管理及び制御ユニットは、最適な薬物用量を推薦し得る。いくつかの実施形態において、データ管理及び制御ユニットは、薬物送達ポンプの一部を形成し得る。  
【０２８０】
図３７を参照すると、光学センサを有する他の典型的な処置デバイスが示されている。処置デバイスは、例えば、２つのセンサ３７８５及びセンサ３７８６を含む。より少ないセンサ又は異なる種類の追加のセンサを使用してもよい。更に示すように、図３７のデバイスは、使い捨て薬物送達ポンプ構造を含む。図示した構造において、薬物送達ポンプ３７８２及び少なくとも一つの光源３７８３は、接着剤層３７８０で皮膚に取り付けられた単一のハウジング３７８１内に配置されている。  
【０２８１】
光源３７８３は、光を生成して組織を照射する。光は、カテーテル３７９０を介して組織に移動される（光は、はね返り光線の線３７８４により概略的に示される）。２つの光学センサ３７８５及び光学センサ３７８６は、カテーテル３７９０を通過する光を測定する。光はまた、チューブ壁３７８８の内側３７８７の反射性コーティングにより反射されるが、いくつかはまたチューブ壁３７８８の外部３７８９に散乱し得る。  
【０２８２】
光は、カテーテル先端３７９１にて退出して組織（図示せず）内へ入る。次に、光は組織内へ及び組織外へ散乱して、接着剤層３７８０の窓を通して、又は接着剤層が透明な場合、接着剤層を通して光学センサ３７８５及び光学センサ３７８６に到達する。光学センサ３７８５及び光学センサ３７８６により実行される測定を用いて、吸収された光の量を測定する（光源の最初の電力が公知であるとの事実に基づき）。例えば６００〜１０００ｎｍの範囲内の波長が使用される等、波長がヘモグロビンにより強力に吸収される場合、光学センサ３７８５及び光学センサ３７８６は、隣接する組織領域のヘモグロビン濃度に関する情報を提供でき、これは局所血液かん流に関する情報を提供し得る。血液かん流情報を使用して、放射レベル、分配又は波長を監視することができる。  
【０２８３】
吸収された光レベルはまた、カテーテルチューブ３７９０により形成される光学導波管内を逆散乱（ｂａｃｋ  ｓｃａｔｔｅｒ）し、導波管により案内され、そして次に導波管外へ結合された光を、前述したものと同一の結合光学機器（ｏｐｔｉｃｓ）を使用して、又は、逆散乱光を測定するために使用される光学センサ内に追加の結合光学機器（図示せず）を使用して、測定することにより評価することができる。  
【０２８４】
組織を放射する上述した方法、装置及びデバイスは、薬物送達ポンプに限定されず、例えばポンプの代わりに注射器をカテーテルの基端部に接続する等、手動の薬物送達と共に使用することもできる。そのような状況下で、カテーテル基端部は、注射器先端に適合するコネクタ又はポート内で終結し得る。典型的な薬物送達の配置に関連して前述したように、カテーテルの先端部は組織内に挿入される。  
【０２８５】
上記の実施形態では、カテーテルを９０°の貫通角度で引き込んだが、カテーテル貫通のための任意の適切な角度を選択することができる。より小さいカテーテルの貫通角度は片方の手での取り付けを改善し得るが、挿入がより痛みを伴う。  
【０２８６】
薬物注入領域上の組織の放射又は照射の局所効果が記載されるときは常に、放射又は照射効果は、特定の処置に応じて、薬物注入容積の近辺の組織よりも大きい組織容積、又はより小さい組織容積にも適用可能であることに留意するべきである。本明細書中で「又は」が使用されるときは常に、２つ又はそれ以上の詳細なオプションも可能であることに留意するべきである。明確さのために別個の実施態様の内容に記載される本明細書に記載する所定の特徴は、一つの実施形態で組み合わせて提供されてもよいことを理解するべきである。逆に言えば、簡潔さのために一つの実施形態の文脈で記載される様々な特徴は、別個に又は任意の好適な下位の組み合わせにても提供し得る。  
【０２８７】
刺激される薬物送達システム及び方法
いくつかの実施形態において、本発明は、カテーテルにより組織内に注入され、血液又はリンパ系内に吸収される薬物の薬物動態学的及び／又は薬力学的プロファイルを改善、修正及び／又は安定化するためのデバイスに関する。本願のいくつかの実施形態に記載したデバイスは、薬物送達部位の近辺に追加の処置又は刺激を適用する。処置は、米国特許出願第１１／８１２，２３０号に記載されている組織処置様式、例えば：加熱、温度の変更、マッサージング、機械的振動、音響振動、超音波、吸引、追加の物質又は化学物質の注入、低電界の適用、低磁場の適用、光照射、無線周波（「ＲＦ」）照射、マイクロ波（「ＭＷ」）照射等の一つ又は組み合わせであってもよい。いくつかの実施形態において、デバイスは組織内に挿入して物質を注入組織領域内に注入するためのカテーテルを有する。注入組織領域（即ち、注入領域）は、皮膚層又は皮下組織、又は任意の器官内若しくは内臓内のより深い組織要素の一つであり得る。  
【０２８８】
多くの場合、患者は、血液内の適切なブドウ糖レベルを維持するために２４時間のインスリン送達を必要とする。インスリンは、基本比率又はボーラス用量にて送達され得る。基本比率は、患者に継続的に送達されるインスリンを表すが、事実上、小量の断続的なボーラスにて送達される。そのようなインスリンの継続的な送達は、食事間及び夜間に患者の血中ブドウ糖を所望の範囲に保持する。多くの場合にて、基礎インスリンは、インスリンポンプにより１〜５分毎の短い注入パルスにて送達される。いくつかの実施形態において、組織又は皮膚の処置又は刺激方法は、基礎インスリン送達中にインスリンが注入される組織領域を処置する又は刺激するのに使用し得る。例えば注入組織領域近辺を公知の温度に調整する等の組織処置の一つの可能な効果は、循環系へのインスリン吸収の安定性の改善、及びその結果の基礎インスリンの薬物動態学的、薬力学的な安定性の改善である。それらの処置の他の可能な効果は、インスリン吸収効率の改善、及びその結果の、所望の代謝効果を達成するに必要な注入インスリンの量の低下である。
【０２８９】
加えて、糖尿病患者は、食事中に消費される炭水化物に一致するインスリンボーラス用量を注入する必要がある。患者が食物を消費すると該患者のブドウ糖レベルが上昇し、インスリンボーラス用量はブドウ糖レベルの上昇に一致して、大きいブドウ糖の可動域を防止することが想定される。しかしながら、多数の従来の皮下薬物送達システムは、食後高血糖として公知の血中ブドウ糖の上昇に迅速に一致し又は防止することが不可能である。そのような一致における遅延は、「速効型の」インスリン類似体の場合においても当てはまる。この遅延のいくつかの原因は、注入部位からのインスリン吸収の遅れ、及び複雑なインスリン分子がモノマーに分解するのに要する時間を含む。
【０２９０】
ブドウ糖吸収の調整に加えて、例えば増殖因子であること等、数個の追加のホルモン効果を有する大量のインスリン注入に関して、いくつかの副作用が存在することが当技術分野にて周知である。いくつかの場合にて、過剰な量のインスリンは、間接的に、特に低血糖を発現する傾向のある糖尿病患者の望ましくない体重増加の原因となる。いくつかの場合において、注入部位（ｓｉｇｈｔ）における過剰な量のインスリンは、望ましくない局所脂肪肥大を招く。
【０２９１】
いくつかの実施形態において、組織又は皮膚の処置又は刺激方法は、基礎又はボーラスインスリン送達中にインスリンが注入される組織領域の処置又は刺激に使用し得る。組織処置の一つの可能な効果は、血液又はリンパ系内へのインスリン吸収の効率の改善、及びその結果の、所望の代謝効果の形成に要するインスリンの量の低下である。その結果として、過剰なインスリンレベルの、例えば過剰な体重増加等の望ましくない副作用が低減され得る。組織処置の他の可能な効果は、組織注入領域に存続するインスリンの量及び持続時間の改善及び低下であり、これはインスリンが血液又はリンパ系により急速に吸収されるためである。その結果として、例えば脂肪肥大又は局所過敏等の、過剰なインスリンレベルの望ましくない局所副作用が低減され得る。注入組織領域近辺処置の他の可能な効果は、局所血液かん流の改善であり、これは注入セット又は穿刺又はインスリンの局所炎症効果を低減する。インスリン注入組織領域上の短期及び長期インスリン局所効果を低減する他の可能な効果は、同一の部位（ｓｉｇｈｔ）上での注入セット使用の継続時間を延長することである。
【０２９２】
いくつかの実施形態において、選択的な又は予めプログラムされたボーラスにて、インスリン吸収の増強を提供するために短時間作動されて、組織又は皮膚処置方法を活性化する。いくつかの実施形態において、組織又は皮膚処置方法は、例えば分裂波、平方根及び他のボーラスパターン等の複雑な予めプログラムされた要素の全部またはいくつかの部分であり得る。刺激は、標準的なボーラスの初期段階に関して、詳細には分裂ボーラスの予めプログラムされた成分に関して、又はスクエアボーラスの関心の間隔にて作動され得る。他の実施形態において、刺激は、ボーラスの種類とは独立して予めプログラムされた負荷サイクルによっても作動され得る。他の実施形態において、断続的な作動は、基本比率の個々のボーラス送達成分と同期され得る。  
【０２９３】
いくつかの実施形態において、組織又は皮膚の処置又は刺激方法は、埋め込まれた薬物又は物質送達デバイスにより薬物が注入される組織領域の処置又は刺激に使用し得る。いくつかの実施形態において、組織又は皮膚の処置又は刺激方法は、埋め込まれたインスリン送達デバイスによりインスリンが注入される組織領域の処置又は刺激に使用し得る。いくつかの実施形態において、埋め込みインスリン送達デバイスは、埋め込みインスリンポンプである。いくつかの実施形態において、埋め込みインスリン送達デバイスは、インスリンを生産できる埋め込まれたβ細胞である。埋め込みβ細胞の場合、前記組織処置は、例えば局所かん流を改善し、また細胞酸素、ブドウ糖及び他の要求される成分の供給を改善することにより、埋め込み細胞も支持し得る。局所かん流の改善により、β細胞又は他のブドウ糖感知要素も、急速なブドウ糖変動に対する望ましくない遅延を有することなく反応することができる。
【０２９４】
埋め込み薬物送達デバイスのいくつかの実施形態において、組織処置は、埋め込みデバイスにより適用され得る。実施例を、図３８に示す。埋め込み薬物送達デバイス３８０５は、皮膚３８０１の下部の組織領域３８０２内に埋め込まれている。埋め込み薬物送達デバイスは、３８０３に概略的に示す、薬物を組織に注入するためのカテーテルを有する。いくつかの実施形態において、組織への薬物注入は、一つのカテーテルの代わりに他の様式を使用して行われてもよく、例えば数個のカテーテル、又は薬物送達デバイス側の膜を伴う、より大きい開口部を使用して、薬物を組織のより大きい容積へ注入し、循環系又はリンパ系内への薬物吸収を改善する。埋め込み薬物送達デバイスは、３８０４で概略的に示される処置要素を有して、薬物注入領域近辺に処置を適用する。処置は、例えば：加熱、温度の変更、マッサージング、機械的振動、音響振動、超音波、吸引、追加の物質又は化学物質の注入、低電界の適用、低磁場の適用、光照射、無線周波数（「ＲＦ」）照射、マイクロ波（「ＭＷ」）照射等の組織処置様式の一つ又は組み合わせであってもよい。
【０２９５】
埋め込み薬物送達デバイスのいくつかの実施形態において、組織処置は、皮膚に取り付けられた処置デバイスにより適用され得る。実施例を図３９に示す。埋め込み薬物送達デバイス３９１５は、皮膚３９１２の下部の組織領域３９１３内に埋め込まれている。埋め込み薬物送達デバイスは、３９１４に概略的に示す、薬物を組織に注入するためのカテーテルを有する。いくつかの実施形態において、組織への薬物注入は、一つのカテーテルの代わりに他の様式を使用して行われてもよく、例えば数個のカテーテル、又は薬物送達デバイス側の膜を伴う、より大きい開口部を使用して、薬物を組織のより大きい容積へ注入し、循環系又はリンパ系内への薬物吸収を改善する。３９１１に概略的に示す処置デバイスは、薬物注入領域の上方の皮膚に取り付けられて、薬物注入領域近辺に処置を適用する。処置は、例えば：加熱、温度の変更、マッサージング、機械的振動、音響振動、超音波、吸引、追加の物質又は化学物質の注入、低電界の適用、低磁場の適用、光照射、無線周波数（「ＲＦ」）照射、マイクロ波（「ＭＷ」）照射等の組織処置様式の一つ又は組み合わせであってもよい。処置デバイス３９１１は、米国特許第出願第１１／８１２，２３０号の出願に記載されているような、例えば接着剤層等の多数の方法にて皮膚に取り付けることができる。  
【０２９６】
いくつかの実施形態において、連続的なブドウ糖センサ及び制御アルゴリズムを使用してインスリン注入速度を自動的に制御することにより、ブドウ糖レベルの調節を得る。連続的なブドウ糖監視の開発以来、「人工脾臓」を構成する多数の試みが存在する。この場合、例えばインスリン吸収及び作用時間の現在の遅延等の任意の遅延、この遅延における任意の変動性、及び身体内の残留インスリンレベルの任意の変動性が、制御アルゴリズムのエラーを誘導し、それによりブドウ糖調整の厳密度が低下する。従って、埋め込み又は他のタイプのブドウ糖センサからの入力、及び制御アルゴリズムを組み合わせて、注入組織領域の近辺に刺激又は処置を適用することにより、閉ループブドウ糖レベル制御システムのより高い正確性及び頑健性が提供され得る。
【０２９７】
いくつかの実施形態において、ブドウ糖センサ近辺の組織は、米国仮出願第６０／９４８，４７２に記載されているように、上述した処置により処置又は刺激されて、血液系から間質液への及びブドウ糖センサ内へのブドウ糖輸送を改善する。  
【０２９８】
いくつかの実施形態において、上述した処置又は処置の組み合わせがインスリン注入組織領域近辺に適用され、同一又は異なる処置又は処置の組み合わせが、ブドウ糖レベルがブドウ糖センサにより測定される組織領域の近辺に適用される。従って、ＩＳＦへの及びセンサへのブドウ糖輸送の遅延と、インスリン薬物動態及び薬力学の遅延との両方が低減され、２つのデバイス間の閉ループによる、より厳しいブドウ糖調節が達成され得る。  
【０２９９】
いくつかの実施形態において、同一の処置又は処置の組み合わせがインスリン注入組織領域近辺、及びブドウ糖レベルがセンサにより測定される組織領域の近辺に適用される。
【０３００】
いくつかの実施形態において、ブドウ糖レベルがブドウ糖センサにより測定される組織領域はインスリン注入組織領域の近辺にあり、処置又は処置の組み合わせは、単一の処置要素により、その組織領域の近辺に適用される。  
【０３０１】
いくつかの実施形態において、上述したインスリン送達デバイス及びブドウ糖センサの両方が埋め込まれる。他の実施形態において、両方が同一の経皮カテーテルの一部であり、又は両方が１回の挿入プロセスにより挿入され、互いに隣接して配置される２つ以上のカテーテル（１つは注入用、及び１つはセンサとして）を有するデバイスの一部である。
【０３０２】
いくつかの実施形態において、上述した処理ユニット又はアルゴリズムは、ブドウ糖レベルの自動調節のために、連続的なブドウ糖レベルシグナル上で急速なブドウ糖レベル上昇を同定する、自動食事検出アルゴリズムを含む。処理ユニットは、インスリン送達デバイスを使用してインスリンボーラスを注入し、食事の検出及び自動検出の場合に、上述した処置又は処置を適用する。他の実施形態では、食物消費の指示は、注入ポンプを介して患者により手動で付与し得る。  
【０３０３】
いくつかの実施形態において、処理ユニット又はアルゴリズムは、インスリンボーラスに関するヒトの承認を含むブドウ糖レベルの半自動調節のために、連続的なブドウ糖レベルシグナル上で急速なブドウ糖レベル上昇を同定する、自動食事検出アルゴリズムを含む。処理ユニットは、インスリン送達デバイスを使用して、インスリンボーラスを注入する患者に警告し、上述した処置（一つ又は複数）を適用して、インスリン作用時間を短縮し、及び食後ブドウ糖可動域を低減する。  
【０３０４】
いくつかの実施形態において、処置は、温度を低下させるようプログラミングされて、皮下空間内に尚存在する以前投与されたインスリンの吸収を低下させ得る。この特徴は、閉ループシステムの警戒的な及び保護的な要素であり得る。  
【０３０５】
いくつかの実施形態において、処置は、薬物注入組織領域の近辺にあり、依然として薬物注入組織領域に所望の効果を誘導し得る。例えば、加熱の場合、Ｗ．Ｍａｇｅｒｌら［Ｗ．  Ｍａｇｅｒｌ  ｅｔ．  ａｌ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ４９７．３  ｐｐ  ８３７−ｉ８４８  （１９９６）］は、皮膚の加熱が、侵害受容軸索反射の活性により、３０ｍｍの距離でさえもヒトにて血管拡張を誘導し得ることを示している。Ｗ．Ｍａｇｅｒｌらはまた、ある場合に、短時間の加熱も数分間の血管拡張を誘起し得ることを示している。従って、いくつかの実施形態において、温度を３９．５℃に加熱する等の処置は、数分毎に２〜６０秒の短時間適用され、薬物注入組織領域内の薬物の薬物動態及び／又は薬力学を改善する血管拡張を誘起する。  
【０３０６】
いくつかの実施形態において、処置は、各患者のために校正されて、患者自身の侵害受容軸索反射活性閾値に関して最適化される。例えば、Ｗ．Ｍａｒｇｅｒｌらは、６４秒の加熱後の血管拡張誘起温度は、異なる対象に関して３７〜４３℃の間で変動し得ることを示している。校正は、特定の注入部位に関して局所的に行うこともできる。処置デバイスを校正する方法は、処置デバイスの最初の使用時に組織刺激を徐々に開始し、組織上の処置効果、例えば血管拡張等を、処置デバイスを制御するプロセッサユニットに接続された特定のセンサを使用して測定する。次に、処理ユニットは、適用される組織処置レベルを決定して、一方では処置効果を最適化し、他方ではいかなる副作用も生じさせない。例えば、組織処置が加熱であり、所望の効果が血管拡張である場合、処置デバイスは、安全性の上限迄、組織を徐々に加熱し、局所組織血管拡張を測定し得る。血管拡張は、レーザードップラーフローメトリー（ＬＤＦ）により測定し得る。測定し得る他の近いパラメータは組織血液かん流であり、これはＬＤＦ、又は、例えば７００〜１０００ｎｍ等のヘモグロビンの有意な吸収ラインにおける組織光学吸収に関する当技術分野にて公知の測定法の一つにより測定することができる。その後、処理ユニットはその情報を使用して、特定の対象の特定の部位（ｓｉｇｈｔ）を加熱するべき温度加熱プロファイルの最良のピーク温度を決定する。  
【０３０７】
いくつかの実施形態において、これらの校正プロセスは、時々繰り返され、例えば６〜１２時間毎に繰り返されて、局所加熱に対する軸索反射反応の温度閾値に影響を与え得る変化を相殺し得る。  
【０３０８】
いくつかの実施形態において、これらの校正プロセスは、処置デバイスが動作するたびに繰り返され、例えばインスリンボーラス中に繰り返されて、酸化窒素、ノルアドレナリン及び他の物質等の、局所加熱に対する軸索反射反応の温度閾値に影響を与え得るより急速な変化を相殺する［Ｂｅｌｉｎｄａ  ｅｔ．  ａｌ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ５７２  ３  ｐｐ  ８２１−８２０  （１９９６）］。この場合、加熱等の処置が開始された際、例えば温度等の処置パラメータを徐々に上昇させるととともに、例えば血管拡張等の所望の組織パラメータをＬＤＦを使用して測定する。血管拡張が起こったら、例えば温度等の処置レベルをそのレベルに又はその僅か上方にて安定化させる。  
【０３０９】
いくつかの実施形態において、これらの校正プロセスは、処置中にも繰り返される。この場合、例えば加熱等の処置は、上記の段落にて記載したように、処置が開始した後、処置の全体において所望の組織パラメータが維持されるように、例えば血管拡張レベルが安定化されるように調整される。例えば血管拡張レベル等の所望の組織パラメータの安定化は、血液中への薬物の吸収も安定化させ、薬物の薬物動態及び薬力学の再現性を改善する。例えば血管拡張レベル等の、所望の組織パラメータに従って組織処置レベルを制御することは、例えば、処置デバイスの電力消費も低下させ得る。例えば、加熱の場合、閾値温度を超える所定の温度への短時間の加熱は、軸索反射反応及び血管拡張を開始させるため、温度を長時間高く維持する必要ななく、それにより電力消費が低下し得る。  
【０３１０】
埋め込まれた神経刺激を使用した薬物送達のためのシステム及び方法
図面を参照すると、図４０Ａ〜図４０Ｃは、同一の機能要素を指すために同様の符号が使用される。図４０Ａは、標的組織への制御された薬物送達のための本発明による薬物送達デバイス４０００の概略ブロック図である。薬物送達デバイス４０００は、ユーザインターフェイス４００２、連絡モジュール４００４、コントローラ４００６、薬物送達モジュール４００８、薬物区画４０１０、組織処置要素４０１４、外部薬物供給４０１２、及びセンサ４０１６を含む。デバイス４０００は身体内部に埋め込まれ、改善された制御可能な薬物送達システムを提供する。埋め込み部位は変更してもよく、標的組織及び送達される薬物に応じて選択される。例えば、デバイス４０００は、インスリン薬物送達システム用に、皮下に又は消化管の近傍に埋め込まれ得る。しかしながら、デバイス４０００が心血管系用の薬物を含む場合、デバイス４０００は、例えば、心血管系の近辺における皮下腔内に埋め込まれ得る。
【０３１１】
センサ４０１６は、埋め込まれずに、公知の、また当技術分野にて認められているように、独立の外部デバイスであってもよく、送達されている薬物に関する測定量を監視するのに使用され、例えば試験時にブドウ糖レベルを指示するブドウ糖センサを含むが、これに限定されるわけではない。送達されている薬物に関する複数のパラメータの測定に、少なくとも一つ又はそれ以上のセンサを使用し得る。センサ４０１６により感知された測定値（ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）は、ユーザインターフェイス４００２及び連絡モジュール４００４（例えば）を介してコントローラ４００６に中継される。コントローラ４００６は、感知した結果に関して取るべき作用を描く；取るべき作用は、作用の不在でもよい。ユーザインターフェイス４００２は、連絡モジュール４００４を使用して指示及びプロトコールをコントローラ４００６に連絡し得る。コントローラ４００６は、様々な処置プロトコール、及び少なくとも一つ又はそれ以上のセンサ４０１６により感知された異なる状況に関連した前歴データを本来含んでいてもよい。コントローラ４００６は、例えば（非限定的に）人工知能手段を含む学習アルゴリズムを使用して、処置プロトコールを、デバイス４０００を使用する患者の薬物送達ニーズ及び食習慣により特定した、又は該ニーズ及び食習慣用に作られたものに調整又は適合させ得る。  
【０３１２】
コントローラ４００６は、少なくとも一つ又はそれ以上のセンサ４０１６により感知されたパラメータに関して、薬物送達モジュール４００８及び組織処置要素４０１４の実行を制御及び監督（ｏｖｅｒｓｅａ）する。薬物送達モジュール４００８は、薬物を標的部位に送達するのに使用する少なくとも一つ又はそれ以上のカテーテルを含んでもよい。薬物送達は、より大きい表面範囲に亘り標的組織へ薬物が安全に送達されることを可能にする選択性膜により引き受けられてもよい。
【０３１３】
標的組織への薬物送達はコントローラ４００６により仲介され、該コントローラは、薬物貯蔵区画４０１０を使用して薬物送達モジュール４００８を介して薬物を送達する。薬物貯蔵区画４０１０は、延長された時間中、例えば数か月の間存続するに十分な量の薬物を収容している。薬物量が枯渇し、補充が必要な場合、コントローラ４００６は、連絡モジュール４００４を介して、補充の必要性に関してユーザインターフェイス４００２と連絡し得る。薬物供給量は、埋め込み薬物貯蔵容器４０１０に直接結合された外部の源４０１２から補充され得る。薬物貯蔵４０１０と薬物源４０１２との結合は、再利用可能なカテーテル、注射、又は同様物の一つ又はそれ以上を含むが、これらに限定されない機構により仲介され得る。  
【０３１４】
組織処置要素４０１４を使用して組織標的部位を刺激又は抑制することにより、更に血管拡張を増大させることにより、又は送達される薬物及び標的部位自体に特有の薬物取込みを改善する機構を利用することにより、薬物吸収を増大させる。組織処置要素４０１４を薬物自体上に使用して更なる制御を提供してもよく、ここで薬物の性質が変化して、その相対的な活性が増大又は低下する。組織処置要素４０１４は、温度変化、光、ＩＲ照射、ＲＦ照射、マイクロ波照射、超音波、マッサージング又は同様物の一つ又はそれ以上を含むが、これらに限定されないモードにより刺激され得る。組織処置要素４０１４は、組織標的部位を安定化させて、循環系への薬物吸収の変動性を減少させ得る。
【０３１５】
コントローラ４００６はデータベース（図示せず）を含んでもよく、該データベースは、センサ４０１６により感知される一つ又はそれ以上の異なる代謝パラメータに特有の様々な処置プロトコールを含んでいる。コントローラ４００６内の変化、データベースの更新、及び／又は処置プロトコールは、外部資源から連絡モジュール４００４を介して導入され得る。連絡モジュール４００４は、例えばＰＤＡ、コンピュータ、サーバー、携帯電話又は同様物を含むが、これらに限定されない外部ユーザインターフェイス４００２又は同様の源への更新の送信、またこれらからの更新の受信の両方を行うことが可能であり得る。連絡モジュール４００４との連絡は、例えばセル方式、無線、光、ＩＲ（赤外線）、ＲＦ（無線周波）、又は同様の連絡プロトコールを含むが、これらに限定されない連絡プロトコールにより仲介され得る；使用される連絡プロトコールは暗号化されていてもよい。
【０３１６】
図４０Ｂは、図４０Ａに示したものと同様に機能する、本発明による薬物送達デバイスの実施形態である。しかしながら、組織処置要素４０３４は埋め込まれず、外部皮膚表面において又は該皮膚表面上で使用される。処置要素４０３４は皮膚に接着され、外部にて機能し得る。
【０３１７】
組織処置要素４０３４を使用して外部表面上に適切な処置を適用することにより、組織標的部位を間接的に刺激又は抑制する。使用される処置プロトコールは、更に血管拡張を制御することにより、又は送達される薬物及び標的部位自体に特有の薬物取込みを改善する機構を利用することにより、薬物吸収を制御する。組織処置要素４０３４は、温度変化、光、ＩＲ照射、ＲＦ照射、マイクロ波照射、超音波、マッサージング又は同様物の一つ又はそれ以上を含むが、これらに限定されない異なるモードにより機能し得る。組織処置要素４０３４は、組織標的部位を安定化させて、循環系への薬物吸収の変動性を減少させ得る。
【０３１８】
図４０Ｃは、複数の組織処置要素が使用される、本発明による薬物送達システムの他の実施形態を示し、ここで少なくとも一つ又はそれ以上の要素は、一つ又はそれ以上の埋め込み組織処置要素４０１４を含み、また少なくとも一つ又はそれ以上の要素は、一つ又はそれ以上の外部組織処置要素４０３４を含む。埋め込み処置要素４０１４と非埋め込み処置要素４０３４との組み合わせは、標的組織部位に直接又は間接的に適用される処置の更なる制御を提供する。
【０３１９】
図４０Ｄは、センサが使用されない、図４０Ａに従った薬物送達システムの他の実施形態を示す。薬物送達システム４０００は、感知した情報とは独立して、組織標的部位に適切な薬剤を送達する；むしろ、送達システム４０００は、ユーザインターフェイス４００２及び／又はコントローラ４００６の動作から得られたデータに従って機能する。この実施形態において、薬物送達モジュール４００８は、図４０Ａ〜図４０Ｃに記載したように、コントローラ４００６及び／又はユーザインターフェイス４００２から間接的に提供されたスケジュール又はプロトコールに基づき機能する。同様に、埋め込み組織処置要素４０１４又は外部組織（ｉｓｓｕｅ）処置要素４０３４（刺激器４０３４として示す）のいずれも、感知した情報に基づき機能しない；むしろ、両者はユーザインターフェイス４００２又はコントローラ４００６のいずれかより得た一つ又はそれ以上のプロトコールに従って機能する。  
【０３２０】
図４１Ａは、図４０Ａに従った本発明の実施形態を示し、ここで組織処置要素４１１２は埋め込まれ、皮膚４１１１の内部に位置している。組織処置要素４１１２を使用して組織層を処置して、標的組織の薬物動態学的及び／又は薬力学的性質を改善する。いくつかの実施形態において、薬物貯蔵区画４１０８は、送達するべき薬物を送達モジュール４１０６へ提供し、そこから送達部材４１２０へ提供される。いくつかの実施形態において、例えば直接又は間接的な加熱及び例えばインスリン等の温度感受性薬物に関与する組織処置のために、ここである種類のインスリンは３７℃未満で保管されることが好ましく、薬物貯蔵区画４１０８は熱的に分離されて、組織処置中、薬物を適切な温度に保つ。薬物は、膜４１０４を介した直接注射により貯蔵区画４１０８に供給され得る。組織刺激プロトコール及び薬物送達プロトコールは、ユーザインターフェイス４１１６を介してコントローラ（図示せず）に連絡され得る。  
【０３２１】
図４１Ｂは、図４０Ｂに従った本発明の実施形態を示し、ここで組織処置要素４１０２は皮膚４１１１の外部に位置し、埋め込まれていない。組織処置要素４１０２は、接着剤層及び／又はストラップ（図示せず）を介して皮膚に取り付けられ得る。組織処置要素４１０２を使用して組織層を処置し、標的組織の薬物動態学的及び／又は薬力学的性質を改善する。薬物貯蔵区画４１０８は送達するべき薬物を送達モジュール４１０６へ提供し、そこから送達部材４１２０へ提供される。いくつかの実施形態において、例えば直接又は間接的な加熱及び例えば上記したインスリン等の温度感受性薬物に関与する組織処置のために、薬物貯蔵区画４１０８熱的に分離されて、組織処置中、薬物を適切な温度に保つ。薬物は、膜４１０４を介した直接注射により貯蔵区画４１０８に供給され得る。  
【０３２２】
図４１Ｃは、本発明の実施形態を示し、ここで薬物は外部で生産され、薬物移動カテーテル４１１４を介して埋め込み部分に導入される。組織処置要素４１０２は、皮膚４１１１の外部に位置し得る。組織処置要素４１０２は、接着剤層（図示せず）を介して皮膚に取り付けられ得る。組織処置要素４１０２を使用して組織層を処置し、標的組織の薬物動態学的及び／又は薬力学的性質を改善する。いくつかの実施形態において、上記したように、例えば直接又は間接的な加熱及び例えばインスリン等の温度感受性薬物に関与する組織処置のために、薬物貯蔵区画４１０８は熱的に分離されて、組織処置中、薬物を適切な温度に保つ。コントローラ（図示せず）により決定された補充が必要な場合、カテーテル４１１４を使用して埋め込み層４１１３内の薬物貯蔵区画４１０８を満たすことができる。区画４１０８内部の薬物レベルの指示は、コントローラ（図示せず）により、ユーザインターフェイス又はＬＥＤを含むがこれらに限定されない視覚的合図４１１６に提供され得る。薬物は、図示する送達部材４１２０を介して送達される。  
【０３２３】
図４１Ｄは、図４０Ｄ及び図４０Ｃに従った本発明の実施形態を示し、ここで複数の組織処置要素、皮膚４１１１の外部に位置する外部要素４１０２、及び埋め込み層４１１３内に位置する埋め込み要素４１１２が存在していてもよい。組織処置要素４１０２は、接着剤層（図示せず）介して皮膚に取り付けられ得る。組織処置要素４１０２及び組織処置要素４１１２を使用して組織層を処置し、標的組織の薬物動態学的及び／又は薬力学的性質を改善する。いくつかの実施形態において、例えば上記したように、直接又は間接的な加熱及び例えばインスリン等の温度感受性薬物に関与する組織処置のために、薬物貯蔵区画４１０８は熱的に分離されて、組織処置中、薬物を適切な温度に保つ。薬物貯蔵区画４１０８は、送達するべき薬物を送達モジュール４１０６へ提供し、そこから送達部材４１２０へ提供され、該送達部材４１２０は、より大きい表面範囲に亘り薬物を送達可能な膜であり得る。薬物は、受容膜４１０４を介した直接注射により貯蔵区画４１０８へ供給され得る。  
【０３２４】
図４２は、内部薬物リザーバを有する閉ループ薬物送達デバイスのフローチャートである。薬物リザーバは必要に応じて外部薬物源を使用して補充され得る。段階４２００において、デバイスは選択された組織標的部位にて患者（対象）に埋め込まれる。段階４２０２において、少なくとも一つ又はそれ以上のセンサが、例えばブドウ糖レベルを含むがこれに限定されない細胞及び／又は生物学的パラメータを検出する。段階４２０４において、コントローラは段階４２０２で得られたセンサデータに基づき、取るべき作用を決定する。段階４２１０において、コントローラは組織処置要素を作動させて、例えば熱、低温、温度変化、超音波、光、マッサージ、物理的刺激、振動、吸引、ＩＲ、マイクロ波、ＲＦ、光、又は同様物を含むが、これらに限定されないそのモードの任意一つを使用して、刺激又は抑制手順を開始し得る。この段階は、作用の不在も含み得る。いくつかの実施形態において、刺激はユーザ自身の侵害受容軸索反射活性閾値に応じて最適化される。  
【０３２５】
段階４２０８において、コントローラは、薬物供給量が枯渇し、薬物補充が必要なことを外部指示器に示し得る。指示はユーザインターフェイス、ＬＥＤ又は同様物を介して達成され得る。段階４２０６において、段階４２１２で組織標的部位に送達するべき薬物投与形態を決定し定義する。段階４２０２、段階４２１０及び段階４２１２は、薬物送達プロセスを連続的に制御し得る、又は少なくとも複数の繰り返しにより実行され得るフィードバックループにあり、所望の又は適切な薬物レベルが標的部位にて維持されることを保護する。  
【０３２６】
図４３Ａは、標的組織への制御された薬物送達のための本発明による薬物送達デバイス４３００の概略ブロック図である。薬物送達デバイス４３００は、組織処置要素又は組織処置要素４３０２（刺激器４３０２として示す）、コントローラ４３０４、センサ４３０６、薬物生産モジュール４３０８、薬物送達モジュール４３０５及び連絡モジュール４３０７を含む。デバイス４３００は身体内部に埋め込まれ、閉ループ薬物送達システムを提供する。埋め込み部位は変更されてもよく、標的組織及び送達される薬物に応じて選択される。例えば、デバイス４３００は、皮下に又はインスリン薬物送達システムのために消化管の近傍に埋め込まれてもよい。しかしながら、デバイス４３００が心血管系のための薬物を含む場合、デバイスは例えば心血管系の近辺の皮下腔内に埋め込まれ得る。  
【０３２７】
センサ４３０６は、連続的に又は少なくとも繰り返し及び／又は周期的に、送達されている薬物に関する同一の測定量を監視し、例えば任意の所定の瞬間にブドウ糖レベルを指示する連続的なブドウ糖センサを含むが、これに限定されない。少なくとも一つ又はそれ以上のセンサを併せて使用して、送達されている薬物に関する複数のパラメータを測定してもよい。センサ４３０６により感知された測定値はコントローラ４３０４に中継され、該コントローラは感知した結果に関して取るべき作用を描く；取るべき作用は、作用の不在であってもよい。コントローラ４３０４は、様々な処置プロトコール、及び少なくとも一つ又はそれ以上のセンサ４３０６により感知された異なる状況に関する前歴データを含み得る。コントローラ４３０４は、例えば人工知能手段を含むが、これに限定されない学習アルゴリズムも使用して、処置プロトコールを、デバイス４３００を使用する患者の薬物送達ニーズ及び食習慣により特定した、又は該ニーズ及び食習慣用に作られたものに調整又は適合させ得る。  
【０３２８】
コントローラ４３０４は、少なくとも一つ又はそれ以上のセンサ４３０６により感知された代謝パラメータに関して、薬物生産モジュール４３０８、薬物送達モジュール４３０５及び組織処置要素４３０２の実行を制御及び監督（ｏｖｅｒｓｅａ）する。薬物送達モジュール４３０５は、薬物を標的部位に送達するのに使用される少なくとも一つ又はそれ以上のカテーテルを含み得る。薬物送達は、標的組織に薬物を安全に送達し得る選択性膜により引き受けられてもよい。  
【０３２９】
組織処置要素４３０２を使用して組織標的部位を刺激又は抑制し、更に血管拡張を増大させることにより、又は送達される薬物及び標的部位自体に特有の薬物取込みを改善する手段を利用することにより、薬物吸収を増大させる。組織処置要素４３０２を薬物自体上に使用して更なる制御を提供してもよく、ここで薬物の性質が変化して、その相対的な活性が増大又は低下する。組織処置要素４３０２は、温度変化、光、ＩＲ照射、ＲＦ照射、マイクロ波照射、超音波、マッサージング又は同様物を含むが、これらに限定されないモードにより刺激され得る。組織処置要素又は組織処置要素４３０２は組織標的部位を安定化させて、循環系への薬物吸収の変動性を減少させる。  
【０３３０】
薬物生産モジュール４３０８は、例えば標的部位に送達されるべきインスリンを含むが、これに限定されない薬物を生産し得る細胞を含む。薬物生産モジュール４３０８は、インスリンを生産できるβ細胞、他の細胞、組織培養物及び／又はバクテリア培養物の少なくとも一つ又はそれ以上を含む。モジュール４３０８による薬物生産は、コントローラ４３０４により制御される。  
【０３３１】
コントローラ４３０４はデータベース（図示せず）を含み、該データベースは、送達デバイス４３００により感知された異なる代謝パラメータに特有の様々な処置プロトコールを含む。コントローラ４３０４内の変化、データベースの更新、及び／又は処置プロトコールは、外部資源から連絡モジュール４３０７を介して導入され得る。連絡モジュール４３０７は、デバイス４３００の状況の連絡と、ＰＤＡ、コンピュータ、サーバー、携帯電話又は同様物を含むがこれらに限定されない外部源への及び外部源からの更新の受信の両方を行うことができる。連絡は、例えばセル方式、無線、光、ＩＲ、ＲＦ、又は同様の連絡プロトコールを含むが、これらに限定されない連絡プロトコールにより仲介される；使用される連絡プロトコールは暗号化されていてもよい。  
【０３３２】
例えば、コントローラ４３０４により処理されるセンサ４３０６からの連続的なブドウ糖読み取りが、増大する速度にて上昇していることを示す場合、コントローラ４３０４は、薬物生産モジュール４３０８に、インスリン生産を開始又は要求される速度に増大することを指示する。同様に、コントローラ４３０４が組織処置要素４３０２を使用して標的組織刺激を開始させる一方、薬物送達モジュール４３０５を使用して、適切な速度で標的部位へ薬物を送達し、時宜を得た及び用量特異的なやり方で組織吸収を最大化する。コントローラ４３０４は、連絡モジュール４３０７を介して外部源から連絡された新しいプロトコールに基づき異なる薬物送達プロトコールを実施し得る。センサ４３０６は継続して様々な代謝パラメータ（一つ又は複数）を監視するため、変更は患者の代謝ニーズに最も適合するフィードバックループ方式にて実施される。  
【０３３３】
図４３Ｂは、外部ユーザインターフェイス４３０１を有する、図４３Ａに示した本発明による埋め込み薬物送達デバイスの実施形態の概略ブロック図を示す。ユーザインターフェイス４３０１は、例えば携帯電話法、無線、光、ＩＲ、ＲＦ又は同様の連絡プロトコールを含むが、これらに限定されない連絡プロトコールを使用して薬物送達デバイス４３００と連絡する。ユーザインターフェイス４３０１は、デバイス４３００の構成要素の任意の一つに関するデータをコントローラ４３０４に連絡する。例えば、ユーザインターフェイス４３０１は、コントローラ４３０４との連絡により、インスリンの生産若しくは送達（又は他の薬物の生産若しくは送達）を、各々、薬物生産モジュール４３０８及び／又は薬物送達モジュール４３０５を介して始動させ得る。同様に、ユーザインターフェイス４３０１は、組織処置要素４３０２を使用して特定の刺激プロトコールが実行されることを指示し得る。  
【０３３４】
図４４Ａ〜図４４Ｃは、図４３Ａ〜図４３Ｃに示したデバイス４００の実施形態である。図４４Ａはデバイス４４００を示し、該デバイスは、皮膚層４４０１の下部に皮下的に埋め込まれ、従って埋め込み層４４１３は皮膚層４４０１の下方にある一方、外部層４４１１は皮膚層４４０１の外部にある。埋め込みは皮下注射、キーホール手術、又は局所麻酔と共に実行される外科治療又は同様物により達成され得る。デバイス４４００はカテーテル４４１０を含み、該カテーテルは、薬物を標的部位に送達する。  
【０３３５】
薬物送達と、薬物動態学的及び薬力学的性質とは、組織処置要素４４１２により別個に制御され、該組織処置要素は、例えば熱、温度制御、マイクロマッサージ又は物理的若しくは振動刺激、超音波、ＲＦ、ＩＲ、光照射若しくはそれらの任意の組み合わせ又は同様物を含むが、これらに限定されない処置方法の一つ又はそれ以上を介してより刺激する。組織処置要素４４１２は薬物を直接刺激して、その性質を制御し得る；例えば、インスリンは一定温度に保たれて、周囲の組織が熱により刺激されている間、活性及び生存可能であることを保証され得る。コントローラ４４１４、センサ４４１６、及び薬物生産モジュール４４１８は、デバイス４４００内に組み込まれ、図４３Ａ及び図４３Ｂに示したように機能する。  
【０３３６】
閉ループ薬物送達システム４４００は、少なくとも一つ又はそれ以上のセンサ４４１６を使用して代謝パラメータを測定する；ここでコントローラ４４１４はセンサパラメータを使用して取るべき適切な作用を決定する。例えば、コントローラ４４１４は、薬物生産モジュール４４１８により薬物生産プロセスを始動させ得る。薬物が生産され、送達の準備が整ったら、送達コントローラ４４１４は組織処置要素４４１２を作動させて、カテーテル４４１０により達成される標的組織の薬物送達を準備する。薬物送達カテーテル４４１０は、図４４Ｂ〜図４４Ｃに示すように、異なる形態で出現してもよい。薬物が標的部位に吸収されるにつれ、それは代謝パラメータに変化をもたらし、その変化は少なくとも一つ又はそれ以上のセンサ４４１６により感知され、そのうちの一つは説明のみを目的として示され、限定を意図するものでは全くない。データにおける変化は次にコントローラ４４１４に連絡されて、処置プロトコールに調整をもたらし、従って例えば薬物生産モジュール４４１８及び／又は組織処置要素４４１２を含む異なる構成要素が別個に制御される。  
【０３３７】
図４４Ｂは、前述したような埋め込み送達モジュールの実施を示す。送達デバイス４４０９は、複数のカテーテル４４１７、カテーテル４４１８、カテーテル４４１９及びカテーテル４４２０を含み、これらは標的部位内のより大きい範囲に亘り薬物を導入する。複数のカテーテル４４１７〜カテーテル４４２０は更に、組織標的部位を感知及び刺激する少なくとも一つ又はそれ以上のセンサ４４２６又は組織処置要素４４２２を収容していてもよい。  
【０３３８】
図４４Ｃは、前述したような埋め込み送達モジュールの実施を示す。送達方法は選択的に透過できる部材４４３０の使用により達成され、該部材は、より大きい表面範囲を介して薬物を標的組織へ送達することにより血液系内への薬物吸収を更に改善する。  
【０３３９】
薬物送達中の組織の神経刺激
以下図面を参照すると、図４５は、本発明による神経刺激方法と共に使用して標的組織への薬物送達を制御し得る、制御可能な組織神経刺激を有する薬物送達デバイス４５００の概略ブロック図である。薬物送達デバイス４５００は、コントローラ４５０２、データベース４５０４、組織処置要素４５０８及びセンサ４５０６を含む。複数の他の構成要素、例えば組織処置要素４５１８及びセンサ４５１６は、薬物送達デバイス４５００と関連していなくてもよい。薬物送達デバイス４５００は、経皮、皮下、埋め込み、又は外部を含むが、これらに限定されない異なる位置に配置され得る。薬物送達デバイス４５００の配置は、処置及び送達される薬物に依存する。
【０３４０】
いくつかの実施形態において、神経刺激処置プロトコールはデータベース４５０４内に格納され、コントローラ４５０２によりアクセスされて使用するべき神経刺激処置プロトコールを決定する。コントローラ４５０２を使用して組織処置要素４５０８を作動させ、組織送達部位にて処置を開始させる。例えばレーザードップラーフローメトリー（ＬＤＦ）に関して実施され得るセンサ４５０６を使用して、組織処置要素４５０８により誘起された処置の効果を測定する。センサ４５０６、組織処置要素４５０８及びコントローラ４５０２は機能的に統合されて、データベース４５０４内に格納された神経刺激処置プロトコールにより基づいて、所望の効果をもたらす。
【０３４１】
デバイス４５００から間隔を置いた位置に、追加のセンサ４５１６及び組織処置要素４５１８を配置してもよい。いくつかの実施形態において、センサ４５１６及び処置要素４５１８を組み込むことは、処置プロトコールに追加の制御を提供する。更に、センサ４５１６及び処置要素４５１８はセンサ４５０６及び要素４５０８から異なる組織部位（一つ又は複数）に配置してもよく、それによりデバイス４５００及びコントローラ４５０２は、より大きい範囲で得られたデータに基づき神経刺激を測定し、制御及び校正することができる。  
【０３４２】
追加の処置要素４５１８は要素４５０８とは異なる種類の要素であってもよく、それにより複数の異なる種類の処置要素をデバイス４５００と共に使用することができる。例えば、要素４５０８は電流を導入するために使用される一方、要素４５１８は熱の導入に使用され得る。他の非限定的な例として、要素４５０８は熱の導入に使用され得る一方、要素４５１８は低温の導入に使用され得る。最適には、複数の処置要素の使用（２つの要素４５０８及び要素４５１８の非限定的な実施例のような）により、より大きい範囲に亘る軸索反射処置プロトコールの個別化の拡大が可能となり得る。  
【０３４３】
センサ４５１６及びセンサ４５０６を使用して異なる測定量を測定して、デバイス４５００の更なる制御を提供することができる。例えば、センサ４５１６は血管拡張を測定するレーザードップラーフローメトリー（ＬＤＦ）であり得る一方、センサ４５０６は組織温度を測定する熱センサであり得る。  
【０３４４】
図４６は、いくつかの実施形態による、又は本発明の方法の校正プロセスを示すフローチャートである。段階４６００において、デバイスはユーザに組織処置部位の場所、薬物の種類を校正し、送達デバイスに正確な処置プロトコールを誘起するよう指示する。更に、心地よさレベル等のパーソナルデータがユーザにより設定され得る。段階４６００にて定義された限界及びパラメータは段階４６０２にて設定され、送達デバイスに組み込まれる。段階４６０４において、図４５のコントローラ１０２及び少なくとも一つ又はそれ以上のセンサにより最初の処置を実施し、これは例えばレーザードップラーフローメトリー（ＬＤＦ）により実施されてもよく、処置プロトコールの前進と同時に処置プロセスの前進を監視するのに使用される。段階４６０６において、例えばバーストタイミング、静止期間のタイミング及び長さ、熱レベル、温度又は電流タイプ並びに同様物を含むが、これらに限定されないパラメータを測定し、経過時間に関連した効果をもたらすよう変更されてもよく、また血管拡張レベル又は閾値レベル等の処置効果が、期待されるレベルに関連するものであるよう変更されてもよい。  
【０３４５】
段階４６０８において、処置は、例えばＰＩＤ（比例‐積分‐微分）コントローラ、人工知能機構又は同様物を含むが、これらに限定されない当技術分野にて公知の学習アルゴリズム（例えば）に従って変更されて、ユーザの薬物送達ニーズにより特定した、又は該ニーズ用に作られた処置プロトコールに調整又は適合され得る。  
【０３４６】
段階４６１０において、学習アルゴリズムに従って変更された処置は、より早い段階４６０２にて繰り返され得るフィードバック制御を使用して試験され、これは所定のパラメータに関する正のフィードバック４６１２、又は他のパラメータに関する負のフィードバック４６１４を含み得る。正及び負の制御は、古いプロトコールをリセット及び変更するために使用され、また段階４６０２における新しいパラメータ又は処置プロトコールの未来の使用のための調整のために使用され得る。異なる状況のために、異なる処置プロトコールを図４５のデータベース１０４に格納し得る。  
【０３４７】
上述した校正プロトコールは、段階４６００〜４６０４を使用する特定のユーザにて１回実施し得る一方、処置が１日１回実施される場合、薬物送達事象毎に、又は必要に応じて動的プロセスにおいて、全段階を使用し得る。  
【０３４８】
図４７は、神経刺激処置プロトコールと、様々なパラメータを制御するセンサと処置要素との相互作用を示すフローチャートである。パラメータはバーストタイミング、静止期間のタイミング及び長さ、熱レベル、温度又は電流タイプ、加熱電力、温度の上昇又は低下時間の一つ又はそれ以上を含んでもよく（が、これらに限定されない）、これらは制御可能に変更されて、ユーザに関して処置プロトコールを個人化し得る。図４５のコントローラ４５０２は、段階４７００において処置を開始させるために図４５の少なくとも一つ処置要素の作動を開始させる。  
【０３４９】
実施される組織処置は、公知のプロトコールに従った軸索反射であり、図４５に記載されたデータベース４５０４内に格納され得る。組織温度は、ユーザの心地よさのレベルにより基づいて、また例えば皮膚に関して４３℃である一つ又はそれ以上の組織依存的な温度限界に従ってもよく、当技術分野で公知の安全基準に従って上限迄徐々に上昇される。温度上昇は所定の時間、例えば６４秒間生じ、温度を３７℃から４３℃へ上昇させる。代替的に、振動熱バーストを実施して、全般的な神経刺激温度上昇をもたすことができる；処置は、２秒の温度上昇と５秒の静止期間とを特徴とする２〜５比に従って、又は当技術分野にて公知の及び認められているように実行し得る。熱誘導により軸索反射をもたらす処置プロトコールは、更に、埋め込み又は外部であってもよい処置要素の位置に依存し、また刺激される組織にも依存し得る。  
【０３５０】
いくつかの実施形態において、段階４７００において熱及び他の処置を導入している時、段階４７０２において、センサが温度の変化を記録し、血管拡張を監視し、温度及び／又は拡張の変化の速度を含み得る。センサが血管拡張及び温度の変化を記録している時、段階４７０４において、図４５のコントローラ４５０２が、より連続的に、血管拡張閾値に到達したか否かを測定し得る。  
【０３５１】
段階４７０６において、閾値に到達したら、コントローラが任意の機能（一つ又は複数）を実行して、要求される処置要素の作動を制限し又は低下させて、処置を調整する。閾値に到達していない場合、及び血管拡張が、薬物の薬物動態学的及び薬力学的性質に改善をもたらす要求されるレベルに到達していない場合、図４５のコントローラ４５０２は段階４７００において、熱及び血管拡張の要求されるレベルをもたらす、公知の及び当技術分野にて認められた限界以内で、処置要素の作動を増大させ得る。  
【０３５２】
図５０は、本発明のいくつかの実施形態による、処置要素により提供される加熱温度を制御して、温度感受性薬物の分解を防止するための方法を示すフローチャートを表す。ステップ５０００に示すように、患者に投与するための薬物を提供し、該薬物は、限界温度を超える温度で分解に感受性である。ステップ５００１において、制御可能な加熱要素を介した、制御可能な加熱を特徴とする処置要素を提供する。ステップ５００２において、処置要素を、加熱するべき組織と温度が伝達するよう接触して配置し、従って処置要素からの熱は、加熱するべき組織に移動される。  
【０３５３】
ステップ５００３において、処置要素により提供される最高温度は、薬物の分解が起こる前に、薬物が経験する（即ち、薬物の環境内の）温度が、該薬物が耐え得る限界温度を超えないよう制御される。最高温度は、各薬物及び／又は薬物のクラスに関して校正され得る。例えば、いくつかの種類のインスリンに関して、限界温度は約３７℃である。  
【０３５４】
そのような制御は、マイクロプロセッサ又は他のプロセッサを介して提供されて、加熱要素による温度出力が制御され得る。センサはまた、薬物が経験する温度を測定するために、加熱されている組織の温度を測定するよう提供され得る。  
【０３５５】
いくつかの実施形態において、処置要素は、発熱反応を生成できる一つ又はそれ以上の材料を含み、それらの材料の量及び／又は比は、薬物の所望の限界温度に従って、反応温度が処置要素に設定された最高温度を超えないよう計算される。発熱反応は、例えば、鉄粉、活性炭、塩及び水の混合物を使用した発熱酸化反応であってもよい。当業者により理解され得るように、他の混合物及び／又は材料も使用し得る。  
【０３５６】
本発明を実施形態の限定された部材に関して記載してきたが、本発明の多数の変更、修正及び他の適用を行い為し得ることが明らかとなろう。本開示のどこかに引用した任意の及び全ての特許、特許出願、文献及び他の刊行及び非刊行文書は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。処置の薬物注入領域に亘る局所効果が記載されている場合は常に、処置効果は、特定の処置に応じて、薬物注入容積の近辺のより大きい容積又はより小さい容積上にも存在し得ることに留意するべきである。
【０３５７】
本明細書にて特定の実施形態を詳細に開示してきたが、これは実施例及び説明のみを目的として行われたものであり、限定を意図するものではない。特に、開示した実施形態の趣旨及び範囲から逸脱せずに、様々な置換、変更、及び修正を行い得ることが本発明者らにより想定される。開示した及び特許請求した実施形態、及び本明細書に開示した他の発明の範囲内で、他の局面、利点、及び修正が考慮される。以下に示す特許請求の範囲は、本明細書に開示した本発明のいくつかの実施形態の単なる典型である。他の、目下特許請求されていない実施形態及び発明も想定される。本発明者らは、そのような実施形態及び発明を後に特許請求する及び／又は後に通常の優先権を主張して出願することを続行する権利を取っておく。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６ａ】
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【図２６ｂ】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０Ａ】
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【図４０Ｂ】
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【図４０Ｃ】
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【図４０Ｄ】
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【図４１−１】
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【図４１−２】
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【図４２】
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【図４３Ａ】
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【図４３Ｂ】
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【図４４−１】
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【図４４−２】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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