(57)【要約】【課題】老視の問題を薬物治療の手法によって解決する。【解決手段】この眼用組成物の７．５ｍｌサンプルは、無菌の平衡塩溶液で１％に希釈された、２％ピロカルピンの２．５ｍｌと、ブロムフェナクの２．５ｍｌと、無菌の平衡塩溶液の２．５ｍｌと、からなる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
老視の矯正のための眼用組成物の７．５ｍｌサンプルであって、
無菌の平衡塩溶液で１％に希釈された、２％ピロカルピンの２．５ｍｌと、
ブロムフェナクの２．５ｍｌと、
無菌の平衡塩溶液の２．５ｍｌと、
からなることを特徴とする、老視の矯正のための眼用組成物サンプル。
【請求項２】
老視の矯正のための眼用組成物であって、
その７．５ｍｌサンプルが、
無菌の平衡塩溶液（ＢＳＳ）で希釈されて１．５％ピロカルピンを得る、２％ピロカルピンの２．５ｍｌと、
ブロムフェナクナトリウムセスキ水和物の形態のブロムフェナクの２．５ｍｌ（２．２５ｍｇ）と、
無菌の平衡塩溶液の２．５ｍｌと、
を含むことを特徴とする、老視の矯正のための眼用組成物。
【請求項３】
老視の矯正のための眼用組成物であって、
ピロカルピンと、ブロムフェナクと、無菌の平衡塩溶液と、の混合物を含むことを特徴とする、老視の矯正のための眼用組成物。
【請求項４】
請求項３に記載の眼用組成物であって、
組成物の７．５ｍｌサンプルが、
０．３％〜２％ピロカルピンと、
ブロムフェナクの１．８ｍｇ〜２．２５ｍｇと、
無菌の平衡塩溶液の２．５ｍｌと、
を含むことを特徴とする、眼用組成物。
【請求項５】
請求項４に記載の眼用組成物であって、
１％〜２％ピロカルピンを含むことを特徴とする、眼用組成物。
【請求項６】
請求項５に記載の眼用組成物であって、
１．５％ピロカルピンを含むことを特徴とする、眼用組成物。
【請求項７】
請求項３に記載の眼用組成物であって、
ピロカルピンがピロカルピン塩酸塩であることを特徴とする、眼用組成物。
【請求項８】
請求項３に記載の眼用組成物であって、
ブロムフェナクがブロムフェナクナトリウムセスキ水和物であることを特徴とする、眼用組成物。
【請求項９】
請求項３に記載の眼用組成物であって、
ピロカルピンと、ブロムフェナクと、無菌の平衡塩溶液と、からなることを特徴とする、眼用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本開示は、２０１３年１２月２０日に出願されたスペイン国特許出願第２０１３０１１７７号の優先権の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、老視の薬理学的治療に関する。
【背景技術】
【０００３】
老視はヒトの眼の視力調節する能力の低下に起因し、４０歳以上の人口において広く発症する。老眼鏡および短距離での観視に対する種々の緩和的な解決手段を見いだす価値がある程、この問題はかなり深刻である。眼鏡に関しては、凸面レンズが適切な度数でしばしば用いられ、通常は１〜３ジオプトリーの範囲である。老視の開始以前に何らかの視覚障害が現れて、遠見をより困難にしている場合には（例えば近視）、２種類の眼鏡（近見用のものと遠見用のもの）または特殊な累進二焦点もしくは多焦点レンズを使用することが必要になるであろう。
【０００４】
コンタクトレンズは、同一のレンズによる近見および遠見を可能にする。単眼視は、一方の眼を遠見用に、もう一方を近見用に矯正するという方法である。この方法は適応期間を必要とし、場合によっては奥行知覚を損ない得る。手術に関しては、いくつかの選択肢がある。眼内レンズは、目の水晶体が取り除かれて多焦点眼内レンズと交換される方法である。この方法は、白内障の手術を受けたことがあり、近見用の手術後の眼鏡を使用したくない患者にしばしば用いられる。あらゆる手術と同様に、合併症が生じ得、その場合には、白内障手術のものに非常に近い。場合によっては、介入後に光の点滅が知覚されて、患者は暗視に苦労し得る。
【０００５】
角膜手術がレーザ技術の介入によって実施され得、一方の眼は近見に、他方は遠見または単眼視に適応するようにされる。二焦点または多焦点レンズを模倣する目的で、レーザを用いて角膜を処理することも可能である。しかし、この技術はその限界を有し、多焦点眼内レンズによって達成されるものと同様の十分かつ安定な矯正を長期間得ることは困難である。
【０００６】
老視の問題を矯正するための全てのこれらの解決手段は、眼鏡、コンタクトレンズ、補綴具を装用すること、または望まれない手術を受けることを強いられる患者にとって、明らかな欠陥を現す。これが、老視の問題が、初めて別の手法、すなわち薬物治療の手法によって解決され得ることの理由である。
【０００７】
本発明者によって記載されるものと同一の発明は見いだされないが、以下においては、それに関連する最先端技術を反映していると考えられた文献を示す。
【０００８】
特許文献１は、「エキシマレーザ」を用いて特に老視を治療するための、レーザシステム用の一連のマスクレンズを提案している。これは、対象眼の瞳孔および／または虹彩の直径に相当する円形レンズとリングレンズとからなり、最大限のＵＶフィルタおよびＰＭＭＡ透明材料を有するコンタクトレンズによって形成される。このシステムの複雑さは、提案された本発明の介入のないこととは対照的である。
【０００９】
特許文献２の文献は、さらにキットを記載しており、眼球の毛様体筋の作動距離を増大させるために、接触した強膜を広げるように適応した、眼球の強膜と接触するためのさまざまな補綴具を含む。前記のさまざまな補綴具のそれぞれは、少なくとも１つの端部を有する胴体部を含む。各補綴具は、眼球の強膜内に外科的に形成された各空洞にそのような補綴具を取り付けるための手段を有する。その取り付け手段は、胴体部の第１の端部に窪みによって提供された表面を含む。
【００１０】
老視の矯正のためのさらなる技術が既に公知であるが（特許文献３または特許文献４の特許など）、それらの技術は全て賛否両論がある。なぜなら、それらは、遠近調節の機械的な問題を解決しないからである。これらの特許のうち、アルゼンチンの発明者ホルヘ・ルイス・ベノッツィ（Jorge Luis Benozzi）医師による特許文献５の特許を見いだせる。その老視の治療のための眼用組成物は、組成物中の副交感神経作動薬と非ステロイド性抗炎症薬との組み合わせからなり、副交感神経作動薬はピロカルピンまたはその塩であり、非ステロイド性抗炎症薬は、好ましくは、ジクロフェナクからなる群から選択される。ベノッツィ医師の発明の明細書は、具体的には、老視の治療に用いるためのピロカルピンおよびＮＳＡＩＤの眼用組成物を挙げており、発明の好ましい発展形においてピロカルピンは塩酸塩の形態であり、ＮＳＡＩＤはジクロフェナクナトリウムである。明細書は種々の治療選択肢へと続き、ピロカルピンが次の研究群に従って用いられたことを示している。
第１群：１％ピロカルピン塩酸塩
第２群：２％ピロカルピン塩酸塩
第３群：１％ピロカルピン塩酸塩
第４群：２％ピロカルピン塩酸塩
これらの４群においては、ＮＳＡＩＤは、常に、６時間インターバルでの０．５％ジクロフェナクナトリウムであった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】スペイン国特許第２３０４８２４号明細書
【特許文献２】スペイン国特許第２３５１５１５号明細書
【特許文献３】スペイン国特許第２３４２６８４号明細書
【特許文献４】スペイン国特許第２２２８１５３号明細書
【特許文献５】スペイン国特許第２３３７７４８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、老視の問題を薬物治療の手法によって解決することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、老視の矯正のための眼用組成物の７．５ｍｌサンプルであって、無菌の平衡塩溶液で１％に希釈された、２％ピロカルピンの２．５ｍｌと、ブロムフェナクの２．５ｍｌと、無菌の平衡塩溶液の２．５ｍｌと、からなる、老視の矯正のための眼用組成物サンプルである。
【００１４】
また、本発明は、老視の矯正のための眼用組成物であって、その７．５ｍｌサンプルが、無菌の平衡塩溶液（ＢＳＳ）で希釈されて１．５％ピロカルピンを得る、２％ピロカルピンの２．５ｍｌと、ブロムフェナクナトリウムセスキ水和物の形態のブロムフェナクの２．５ｍｌ（２．２５ｍｇ）と、無菌の平衡塩溶液の２．５ｍｌと、を含む、老視の矯正のための眼用組成物である。
【００１５】
また、本発明は、老視の矯正のための眼用組成物であって、ピロカルピンと、ブロムフェナクと、無菌の平衡塩溶液と、の混合物を含む、老視の矯正のための眼用組成物である。
【００１６】
前記眼用組成物において、組成物の７．５ｍｌサンプルが、０．３％〜２％ピロカルピンと、ブロムフェナクの１．８ｍｇ〜２．２５ｍｇと、無菌の平衡塩溶液の２．５ｍｌと、を含むことが好ましい。
【００１７】
前記眼用組成物において、１％〜２％ピロカルピンを含むことが好ましい。
【００１８】
前記眼用組成物において、１．５％ピロカルピンを含むことが好ましい。
【００１９】
前記眼用組成物において、ピロカルピンがピロカルピン塩酸塩であることが好ましい。
【００２０】
前記眼用組成物において、ブロムフェナクがブロムフェナクナトリウムセスキ水和物であることが好ましい。
【００２１】
前記眼用組成物において、ピロカルピンと、ブロムフェナクと、無菌の平衡塩溶液と、からなることが好ましい。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の対象である、老視の矯正のための眼用組成物は次の通りである。無菌の平衡塩溶液（ＢＳＳ）で１％に希釈されて１％ピロカルピン（２．５ｍｌ）を得る、２％ピロカルピン＋ブロムフェナク、すなわちブロムフェナクの１．８ｍｇ（２．５ｍｌ）＋無菌の平衡塩溶液（ＢＳＳ）（２．５ｍｌ）。最終的に７．５ｍｌの点眼薬を得る。
【００２３】
本発明によって実施された研究は、ベノッツィ医師のものとは異なる組成物を、患者に関する別の選抜基準に基づいて用いている。それぞれの加齢性の老視に加えて、−０．７５の最大乱視度数、近視の−０．５０および遠視の＋０．７５のうちの屈折異常がある、明白な老視の明らかな徴候を有する４０歳超の患者をもっぱら含む。
【００２４】
ここで、次の特徴を有する患者のみが理想的な候補と見なされた。２．５ｍｍ超のＡＣＤ（眼の前房の直径）、１１．４ｍｍ超のＷｈｉｔｅ−ｔｏ−Ｗｈｉｔｅ（水平径）、ならびに３ｍｍ超の明順応の瞳孔および６．５ｍｍ未満の暗順応の瞳孔の値、さらに正しい輻輳および両眼視能、ならびに２５未満の水晶体（eye crystal）濃度（ペンタカムを用いて測定）。
【００２５】
さらに、非優位眼のみが常に治療された。これは、ベノッツィ医師の研究には反映されていない状況である。ただし、本発明者は両眼への使用を推奨する証拠を有している。
【００２６】
ベノッツィ医師の発明のジクロフェナクとの本質的な違いは、ヒトの眼の前房における１２時間を超えるその永続性である。この効果によって、主要な眼組織において最大２４時間まで測定可能なレベルを見いだすことが可能である。これは、この発明の対象である合剤を１日１回の適用によって使用することを可能にし、それによって薬物投与の患者コンプライアンスを改善する。それを１日１回適用することは薬物曝露を低減し、同時にかなりの臨床有効性がなお維持される。
【００２７】
ブロムフェナクは、ピロカルピンの副交感神経作動性の作用をかなり延長し、ベノッツィ医師の処方に含まれるジクロフェナクを遥かに上回る。その結果は、治療された眼の焦点深度のかなりの増大であり、この大きい患者群の老視を補うものである。
【００２８】
老視の未流通で未発表の薬理学的な矯正のために、ピロカルピンの他の濃度もブロムフェナクおよびＢＳＳと一緒に用い得る。これは点眼薬の７．５ｍｌからなり、点眼薬は、２％ピロカルピン（無菌の平衡塩溶液（ＢＳＳ）で希釈されて１．５％ピロカルピン（２．５ｍｌ）を得る）とブロムフェナクナトリウムセスキ水和物の形態のブロムフェナク（２．５ｍｌ、２．２５ｍｇ）と含み、それらに対して無菌の平衡塩溶液（ＢＳＳ）の２．５ｍｌが添加される。
【００２９】
第３の別の実施においては、さらにピロカルピンは２％まで濃縮されるが、全ての他の成分、すなわちブロムフェナクおよびＢＳＳは同じ濃度である。
【００３０】
ブロムフェナクは、非ステロイド性抗炎症薬ＮＳＡＩＤ、すなわち本質的にＣＯＸ−２のシクロオキシゲナーゼ阻害剤であり、よってプロスタグランジン合成を阻害する。インビトロ法を用いて、ブロムフェナクが毛様体レベルおよび虹彩においてプロスタグランジン合成を阻害することが示された。
【００３１】
ピロカルピンは、副交感神経作動性の作用のコリン作動薬である。眼表面に適用されたときに、瞳孔収縮と、毛様体筋の輪状線維および経線（transverse）線維の素早い収縮とを引き起こし得る。これらは、基本的に遠近調節の作用機構に働く２つのプロセスである。また、眼圧の低下を生じ得る。遠近調節のために働く重要な第３の機構は、正しい眼の輻輳である。
【００３２】
ブロムフェナクナトリウムセスキ水和物はヒトの角膜を効率的に通過する。眼表面への点眼後の房水におけるその濃度は、１２時間を超えて測定可能なレベルで、主要な眼組織において２４時間まで残っていた。
【００３３】
塩水、ハイポティアーズ（Hypotears）、ティアーズナチュラル（Tears Naturale）、リキフィルム（Liquifilm）、ブロムヘキシン、およびエレドイシンと比較して、ＢＳＳは、サイモン（Simon）らによってドライアイにおいて人工涙液としての能力が証明された。彼らは、眼表面の試験成績および涙腺の安定性を改善する点においてＢＳＳが最善であることを発見した。この理由から、その再生能力および眼表面の安定性ゆえに、本発明の対象である製剤中の第３の成分として考えられた。その上、ＢＳＳは、ピロカルピンとブロムフェナクとの組み合わせに対する耐性を改善する。
【実施例】
【００３４】
本発明の対象である、老視の矯正のための眼用組成物の好ましい一実施形態は、次の製剤によって得られる。無菌の平衡塩溶液（ＢＳＳ）で１％に希釈されて１％ピロカルピン（２．５ｍｌ）を得る、２％ピロカルピン＋ブロムフェナク、すなわちブロムフェナクの１．８ｍｇ（２．５ｍｌ）＋無菌の平衡塩溶液（ＢＳＳ）（２．５ｍｌ）。最終的に７．５ｍｌの点眼薬を得る。
【００３５】
別の組成物は、老視の薬理学的な矯正のために用いられ、無菌の平衡塩溶液（ＢＳＳ）で希釈されて１．５％ピロカルピン（２．５ｍｌ）を得る２％ピロカルピンとブロムフェナクナトリウムセスキ水和物の形態のブロムフェナク（２．５ｍｌ、２．２５ｍｇ）とを含み、それらに対して無菌の平衡塩溶液（ＢＳＳ）の２．５ｍｌが添加される、７．５ｍｌの点眼薬を用いる。