(57)【要約】【課題】  米国薬局方の規格を満たし、かつ臭気を低減すると共に、加熱促進試験において、臭気増加および不明不純物の生成を抑制したジメチルスルホキシドを、経済的かつ、収率良く精製する方法を提供する。【解決手段】  原料ジメチルスルホキシド１００重量部に、水を２０重量部以上、アルカリを添加した混合液を調製し、該混合液を活性炭と接触させた後、内温１３０℃以下で蒸留することを特徴とする。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
原料ジメチルスルホキシド１００重量部に、水を２０重量部以上、アルカリを添加した混合液を、活性炭と接触させた後、内温１３０℃以下で蒸留することを特徴とするジメチルスルホキシドの精製方法。
【請求項２】
前記アルカリの添加量を、前記混合液中の活性炭表面に存在する酸性官能基に由来する酸のグラム当量に対し、０．６〜３．１倍に相当するグラム当量にすることを特徴とする請求項１記載のジメチルスルホキシドの精製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジメチルスルホキシドの精製方法に関し、さらに詳しくは、米国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）の規格を満たし、かつ臭気を低減した高品質のジメチルスルホキシドを経済的かつ、収率良く精製する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ジメチルスルホキシドは、医農薬中間体の反応溶剤や合成試薬、あるいは電子材料等の特殊洗浄剤等として工業的に幅広く使用されている。なかでも米国薬局方に指定されているジメチルスルホキシドは、工業品質のジメチルスルホキシド以上に高純度で、かつ臭気が少ないことが必要とされている。
【０００３】
従来、ジメチルスルホキシドの精製方法としては、一般工業品質のジメチルスルホキシドに活性炭を接触させ、次いで蒸留処理を行う精製方法（例えば特許文献１参照）、一般工業品質のジメチルスルホキシドに活性炭を接触させ、次いで一部のジメチルスルホキシドを凝固させて固液分離した後、ジメチルスルホキシドを再度溶解させる精製方法（例えば特許文献２参照）、特殊な専用設備で一般工業品質のジメチルスルホキシドを凝固させて固液分離した後でジメチルスルホキシドを再度溶解させる晶析方法（例えば特許文献３参照）などが知られている。
【０００４】
しかしながら、特許文献１の精製方法では、臭気を除去することができない。臭気は、米国薬局方の規格には設定されていないものの、医薬用ジメチルスルホキシドに事実上求められている重要な要求品質である。
【０００５】
特許文献２の精製方法では、ジメチルスルホキシドの晶析や溶解において専用設備が必要であり不経済である。
【０００６】
特許文献３の精製方法では、ジメチルスルホキシドの融点が低いため（融点１８℃）、特殊な専用設備が必要となる上、ジメチルスルホキシドの収率が１５％と低く、工業的に不利である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特公昭４３−１２１２８号公報
【特許文献２】米国特許第３，３５８，０３７号
【特許文献３】米国特許第６，４１４，１９４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、このような問題点を解消し、米国薬局方の規格を満たし、かつ臭気を低減すると共に、加熱促進試験において、臭気増加および不明不純物の生成を抑制した高品質のジメチルスルホキシドを、経済的かつ、収率良く精製する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決する本発明のジメチルスルホキシドの精製方法は、以下のいずれかの構成からなる。
（１）原料ジメチルスルホキシド１００重量部に、水を２０重量部以上、アルカリを添加した混合液を、活性炭と接触させた後、内温１３０℃以下で蒸留することを特徴とするジメチルスルホキシドの精製方法。
（２）前記アルカリの添加量を、前記混合液中の活性炭表面に存在する酸性官能基に由来する酸のグラム当量に対し、０．６〜３．１倍に相当するグラム当量にすることを特徴とする（１）記載のジメチルスルホキシドの精製方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のジメチルスルホキシドの精製方法は、米国薬局方の規格項目である吸光度を改良するとともに、事実上の要求品質として求められる臭気を大幅に改良することができる。この精製方法は、原料ジメチルスルホキシドに、蒸留分離しやすい水と、アルカリを添加し、活性炭と接触させた後、蒸留するだけで、収率良く高純度のジメチルスルホキシドを取得でき、臭気の低減に加え、加熱促進試験した後でも臭気および不明不純物の生成を抑制するので、医薬用途に使用し得る高品質のジメチルスルホキシドを、経済的かつ、高い収率で得ることができる。しかも特殊な専用設備が不要であるため、経済的である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明のジメチルスルホキシドの精製方法は、米国薬局方の規格を満たし、かつその臭気を低減した高品質のジメチルスルホキシドを、経済的かつ、収率良く得る精製方法である。上述した通り、一般工業品レベルのジメチルスルホキシドを通常の方法で精製したのでは、米国薬局方の規格を満たすジメチルスルホキシドが得られたとしても臭気を除去することができなかったため医薬用途に使用することは困難であった。臭気を除去するためには、特許文献２および３に記載されたように、専用設備が必要であり、精製コストが高いものであった。
【００１２】
ここで、米国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ＵＳＰ３６、ＮＦ３１、３２６９ページ）では品質規格のひとつに２７５ｎｍの吸光度など、また、欧州薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ７．０）においても２７５ｎｍの吸光度などが設定されている。一般工業品と薬局方品では２７５ｎｍの吸光度の差が最も大きいため、本明細書では、薬局方規格の代表値として２７５ｎｍの吸光度でジメチルスルホキシド品質を評価する。吸光度の測定は、紫外吸光光度計を使用し、幅１ｃｍのセルを使用し、水をブランクとする。ジメチルスルホキシドは事前に窒素バブリングを３０分間実施した後１０分以内に測定する。
【００１３】
本明細書において、ジメチルスルホキシドの臭気は、悪臭防止法等の臭気判定方法として使用されている６段階臭気強度表示法を用いる。この臭気強度表示法は、においの強さを下記に示す０〜５の６段階の判定基準で評価する方法であり、この方法に基づきジメチルスルホキシドの臭気レベルを評価することができる。
臭気強度０：  無臭
臭気強度１：  やっと感知できるにおい
臭気強度２：  何のにおいか判る弱いにおい
臭気強度３：  楽に感知できるにおい
臭気強度４：  強いにおい
臭気強度５：  強烈なにおい
【００１４】
ジメチルスルホキシドのにおいの嗅ぎ方としては、３０ｍＬサンプル瓶にジメチルスルホキシドを１５ｍＬ入れ、室温下でサンプル瓶に鼻を近づけ、同じサンプルをパネラー３人以上で嗅ぎ、全員の判定値のうち多数の値をサンプルの臭気強度とする。
【００１５】
本発明のジメチルスルホキシドの精製方法が処理対象にするジメチルスルホキシド（以下、「原料ジメチルスルホキシド」という。）としては、その原料、製造方法および生産国を制限するものではないが、好ましくは一般工業品レベルのジメチルスルホキシドであるとよい。また原料ジメチルスルホキシドの純度は、特に制限されるものではないが、好ましくは９９重量％以上、より好ましくは９９．９〜１００．０重量％であるとよい。このような純度の原料ジメチルスルホキシドを使用することにより、不純物の含有量が少なく米国薬局方の規格を満たし、かつ臭気がない高品質のジメチルスルホキシドを得ることができる。なお本明細書において、ジメチルスルホキシドの純度は、米国薬局方（ＵＳＰ３６−ＮＦ３１、３２６９ページ）に基づく方法でガスクロマトグラフにより測定するものとする。なお原料ジメチルスルホキシドには、ジメチルスルホキシドと蒸留で分離可能であれば、ジメチルスルホキシド以外の化合物を含んでいてもよい。
【００１６】
本発明のジメチルスルホキシドの精製方法は、原料ジメチルスルホキシド１００重量部に水を２０重量部以上、およびアルカリを添加した混合液を調製し、得られた混合液を活性炭と接触させる。原料ジメチルスルホキシドを、水およびアルカリの存在下で活性炭と接触させることにより、原料ジメチルスルホキシド中の微量不純物を活性炭に吸着させることができ、活性炭の表面に存在するカルボキシ基、ラクトン基やフェノール性ヒドロキシ基によるジメチルスルホキシドの劣化を抑制することができる。
【００１７】
本発明の精製方法において、水が存在することにより、原料ジメチルスルホキシド中に微量含まれる不純物を除去しやすくなり、とりわけ臭気を大幅に低減することができる。原料ジメチルスルホキシドに水を添加しない場合や、水以外の溶媒を添加した場合には、ジメチルスルホキシドの吸光度を小さくすることおよび臭気を低減することができない。
【００１８】
原料ジメチルスルホキシドに添加する水としては、一般的に入手可能な水であれば良く、例えば水道水、工業用水、純水、スチーム凝縮水、蒸留水、イオン交換水、超純水等を例示することができる。
【００１９】
原料ジメチルスルホキシドへの水の混合量は、原料ジメチルスルホキシド１００重量部に対し２０重量部以上、好ましくは２５重量部以上にする。水の混合量が、２０重量部より少ないと臭気改善効果を十分に得ることができない。水の混合量の上限は、生産効率の観点から好ましくは５００重量部くらいにすることができる。水の混合量は、好ましくは２０〜５００重量部、より好ましくは２０〜３００重量部、さらに好ましくは２５〜２００重量部、とりわけ好ましくは２５〜１００重量部にするとよい。
【００２０】
上述したように、原料ジメチルスルホキシドを水の存在下、活性炭と接触させた後、蒸留することにより得られたジメチルスルホキシドは、米国薬局方の規格を満たし、かつ臭気が低減されている。しかし、医農薬中間体の反応溶剤や合成試薬として加熱処理が施されると、楽に感知できる臭気が発生したり、不明不純物が生成したりすることがある。本発明の精製方法では、アルカリを添加することにより、活性炭の表面に存在するカルボキシ基、ラクトン基やフェノール性ヒドロキシ基などに代表される酸性官能基よるジメチルスルホキシドの劣化を抑制することができる。アルカリを添加しない場合やアルカリの代わりに酸を添加した場合は、ジメチルスルホキシドを加熱促進試験したとき、ジメチルスルホキシドの臭気の増加および不明不純物の生成を抑制することができない。
【００２１】
原料ジメチルスルホキシドに添加するアルカリとしては、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩がよく、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等を例示することができ、なかでも水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましい。
【００２２】
原料ジメチルスルホキシドへのアルカリの添加量は、原料ジメチルスルホキシドに接触させる活性炭の表面に存在する酸性官能基に由来する酸の量、すなわち混合液中の活性炭表面に存在する酸性官能基に起因する酸量（グラム当量）に対して、０．６〜３．１倍に相当するグラム当量、好ましくは１．０〜２．０倍に相当するグラム当量にする。また、混合液中の活性炭表面に存在する酸性官能基に起因する酸量（グラム当量）は、活性炭表面に存在する酸性官能基の濃度および活性炭の添加量から求めることができる。
【００２３】
活性炭表面に存在する酸性官能基の濃度の定量方法は一般によく知られている。具体的には、活性炭を１ｇ測り採り、０．１グラム当量／Ｌ水酸化ナトリウムを５０ｍＬ加えて４８時間恒温槽にて振とうする。振とう後、ろ過したろ液に未反応のアルカリ試薬を０．１グラム当量／Ｌ塩酸で滴定してアルカリ消費量を算出することにより、活性炭１ｇ当たりの表面に存在する酸性官能基の量（グラム当量／ｇ）を求めることができる。
【００２４】
本発明において、使用する活性炭は、特に制限されるものではなく、粉末炭、粒状炭、繊維状炭のいずれでも良い。好ましくは粉末活性炭がよい。また活性炭の賦活方法は、主に薬品賦活法と水蒸気賦活法の２種類があり、好ましくは水蒸気賦活した活性炭がよい。薬品賦活した活性炭は、賦活時の薬品等がわずかに残存しており、薬品等の影響で満足な精製効果が得られない虞がある。
【００２５】
原料ジメチルスルホキシドに接触させる活性炭の量は、原料ジメチルスルホキシド１００重量部に対し、好ましくは０．１重量部以上、より好ましくは０．５重量部以上であるとよい。活性炭の添加量が０．１重量部より少ないと蒸留して取得したジメチルスルホキシドの臭気改善効果と吸光度改善効果を十分に得ることができない。また、活性炭の添加量の上限は、好ましくは２０．０重量部、より好ましくは１０．０重量部、さらに好ましくは５．０重量部である。活性炭の添加量が２０．０重量部を超えると流動性とろ過性が悪化し、工業的に不利である。
【００２６】
原料ジメチルスルホキシドを水およびアルカリを含む混合液を、活性炭と接触させる方法は、通常用いられる方法で行うことができる。活性炭の全量を原料ジメチルスルホキシド、水およびアルカリの混合液に一度に添加してもよいし、逐次、分割して添加してもよい。また混合液を適宜攪拌しながら活性炭を添加してもよい。さらに原料ジメチルスルホキシドに水およびアルカリを添加し混合液を調製した後、直ちに活性炭を添加してもよいし、時間をおいてから活性炭を添加してもよい。また、原料ジメチルスルホキシドに、水、アルカリおよび活性炭を同時に添加してもよいし、水に原料ジメチルスルホキシド、アルカリおよび活性炭を同時に添加してもよい。また、活性炭を充填したカラムに原料ジメチルスルホキシド、水およびアルカリの混合液を通液してもよい。
【００２７】
原料ジメチルスルホキシド、水およびアルカリの混合液と活性炭を接触させる温度は、特に制限されるものではないが、好ましくは８０℃以下、より好ましくは０〜４０℃にするとよい。８０℃より高い温度で接触させると活性炭への不純物吸着能力が低下し、吸光度および臭気の改善効果が低下する。０℃よりも低い温度で接触させる場合には、原料ジメチルスルホキシド、水およびアルカリを含む混合液を調製した後、混合液を冷却する必要があるため、経済的に非効率である。
【００２８】
また原料ジメチルスルホキシド、水およびアルカリの混合液を、活性炭と接触させる時間は、特に制限されるものではないが、好ましくは１０分以上、より好ましくは３０分以上であるとよい。このような時間で原料ジメチルスルホキシドを活性炭と接触させることにより、臭気改善効果および吸光度改善効果を確実に得ることができる。また、原料ジメチルスルホキシド、水およびアルカリの混合液に活性炭を含ませて攪拌することにより、原料ジメチルスルホキシドを活性炭に効率的に接触させることができる。
【００２９】
本発明では、原料ジメチルスルホキシドを水およびアルカリの存在下で、活性炭と接触させた工程の後、活性炭を固液分離し、ジメチルスルホキシド、水およびアルカリを含む混合液を蒸留することにより、水およびアルカリを除去してジメチルスルホキシドを精製することができる。
【００３０】
活性炭の固液分離は、通常行われる方法を用いることができ、例えば加圧ろ過、減圧ろ過、デカンテーション、遠心分離等を例示することができ、なかでも加圧ろ過が好ましい。ろ過に用いるフィルターは、活性炭を分離することができるものであれば特に制限されることはない。
【００３１】
本発明において、固液分離されたジメチルスルホキシド、水およびアルカリを含む混合液の蒸留としては、例えば高圧蒸留、低圧蒸留、減圧蒸留、分子蒸留、単蒸留、精留、連続蒸留、回分蒸留等を例示することができ、なかでも減圧での精留が好ましい。
【００３２】
本発明において、ジメチルスルホキシド、水およびアルカリを含む混合液を蒸留する際の内温は、１３０℃以下、好ましくは１１０℃以下である。内温１３０℃以下で蒸留することにより、ジメチルスルホキシドが分解するのを抑制し、かつ分解に起因する臭気の発生を防ぐことができる。
【００３３】
また、ジメチルスルホキシドを減圧で蒸留するときの圧力は、好ましくは１４．２ｋＰａ以下、より好ましくは６．７ｋＰａ以下である。減圧して蒸留することにより、ジメチルスルホキシドの分解を抑制し、臭気の増加を抑制することができる。
【実施例】
【００３４】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００３５】
本実施例において、精製処理によって得られたジメチルスルホキシド（以下、「精製ジメチルスルホキシド」という。）、加熱促進試験によって得られたジメチルスルホキシド（以下、「加熱ジメチルスルホキシド」という。）の吸光度、臭気強度および不純物分析は、以下の方法で測定した。
【００３６】
（精製ジメチルスルホキシドの吸光度の測定方法）
ジメチルスルホキシドを事前に窒素バブリングを３０分間実施し、その後１０分以内に、紫外吸光光度計（島津社製ＵＶ−１８００）を使用し、以下の条件で２７５ｎｍの吸光度を測定した。
分析装置      ：紫外吸光光度計
セル          ：石英、幅１ｃｍ
ブランク      ：水
【００３７】
（精製および加熱ジメチルスルホキシドの不純物分析）
以下の条件のガスクロマトグラフ（Ａｇｉｌｅｎｔ社製７８９０Ａ）により分析を行い、保持時間４．３分に検出した不明不純物を測定した。
分析装置      ：ＧＣ
キャリアガス  ：ヘリウム  （カラム流量２．０ｍＬ／分）
分析カラム    ：ＲＥＳＴＥＫ社製Ｓｔａｂｉｌｗａｘ  （３０ｍ×０．３２ｍｍ×
０．５μｍ）
カラム温度    ：３５℃（３分）→（７℃／分）→１３０℃（１０分）→（７℃／分）
→１６０℃→（１５℃／分）→２５０℃（８分）
注入口温度    ：２００℃
注入量        ：１μＬ
検出器        ：ＦＩＤ
検出器温度    ：２７０℃
【００３８】
（精製および加熱ジメチルスルホキシドの臭気強度の測定方法）
ジメチルスルホキシドの臭気を、下記に示す６段階の臭気強度表示法に基づき３人のパネラーが官能評価した。３０ｍＬサンプル瓶に、精製ジメチルスルホキシドまたは加熱ジメチルスルホキシドを１５ｍＬ入れサンプルとした。パネラー３人が同じサンプルの臭気を、室温下でサンプル瓶に鼻を近づけて嗅ぎ、下記に示す０〜５の６段階の基準で判定し、３人の判定値のうち多数の値をサンプルの臭気強度とした。
臭気強度０：  無臭
臭気強度１：  やっと感知できるにおい
臭気強度２：  何のにおいか判る弱いにおい
臭気強度３：  楽に感知できるにおい
臭気強度４：  強いにおい
臭気強度５：  強烈なにおい
【００３９】
（精製ジメチルスルホキシドの加熱促進試験）
本発明において、精製ジメチルスルホキシドを使用して加熱促進試験を行い、得られた加熱ジメチルスルホキシドについて、不純物分析および臭気強度を測定した。加熱促進試験は１００℃で、２４時間後、４８時間後および７２時間後の加熱ジメチルスルホキシドの臭気強度、並びに７２時間後の加熱ジメチルスルホキシドの不純物分析を測定した。
【００４０】
（実施例１）
１１０ｍＬサンプル瓶に純度９９．９重量％の一般工業品質のジメチルスルホキシド（臭気強度が３）５０ｇに、イオン交換水を５０ｇ（１００重量部／ジメチルスルホキシド１００重量部）、水酸化ナトリウムを０．０１ｇ（０．０２重量部／ジメチルスルホキシド１００重量部、０．０００２５グラム当量、活性炭表面に存在する酸性官能基に由来する酸のグラム当量に対し１．０４倍に相当するグラム当量）添加して混合液を調製し、この混合液に粉末活性炭（日本エンバイロケミカルズ社製、表面に存在する酸性官能基の酸濃度が０．０００４８グラム当量／ｇ）０．５ｇ（１．０重量部／ジメチルスルホキシド１００重量部、表面に存在する酸性官能基が０．０００２４グラム当量）を仕込み、室温下で１時間撹拌した。その後０．４５μｍのフィルターに通液し活性炭を除去した。得られたろ液を、２００ｍＬ丸底フラスコに移し、丸底フラスコの口にラシヒリング（長さ５ｍｍ、内径３ｍｍ、外径５ｍｍ）を１０ｃｍ充填した直径３ｃｍ、高さ１５ｃｍの精留管を設置し、６．７ｋＰａで減圧蒸留した。丸底フラスコの内温４５℃から加熱を開始し、温度が１０７℃に到達した時点で受器を交換し、４０ｇの精製ジメチルスルホキシドを得た。得られた精製ジメチルスルホキシドの臭気強度は１であった。また不明不純物は検出されなかった。
【００４１】
次いで精製ジメチルスルホキシドを使用して１００℃で加熱促進試験を行なった。得られた加熱ジメチルスルホキシド（２４時間、４８時間および７２時間後の加熱ジメチルスルホキシド）の臭気強度は１であった。また７２時間後の加熱ジメチルスルホキシドに不明不純物は検出されなかった。これらの結果を表１、３にまとめて示す。なお表１に記載の「添加物の添加量」の単位は、混合液中の活性炭表面に存在する酸性官能基に由来する酸の量に対するグラム当量、および原料ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１００重量部に対する重量部を併記した。また、表中のＮＤは１ｐｐｍ以下であることを意味する。
【００４２】
（実施例２〜３）
水酸化ナトリウムの添加量を表１に記載するように変更したことを除き、実施例１と同様の精製操作、加熱促進試験を行った。得られた精製および加熱ジメチルスルホキシドの品質を、表１に記載する。
【００４３】
（実施例４〜７）
実施例１において、添加するアルカリの種類を、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸水素ナトリウムに変更したことを除き、実施例１と同様の精製操作、加熱促進試験を行った。得られた精製および加熱ジメチルスルホキシドの品質を、表１に記載する。
【００４４】
【表１】
2015145359.tif 000002
【００４５】
（実施例８〜１０、比較例１〜２）
実施例１において、イオン交換水の添加量を変更したことを除き、実施例１と同様の操作を行った。得られたジメチルスルホキシドの品質は表１、２、３に記載の通りであった。
【００４６】
（実施例１１）
実施例１において、水酸化ナトリウムの添加量を０．００５ｇ（０．０１重量部／ジメチルスルホキシド１００重量部）に、粉末活性炭の仕込み量を０．２５ｇ（０．５重量部／ジメチルスルホキシド１００重量部）に変更したことを除き、実施例１と同様の操作を行った。得られたジメチルスルホキシドの品質は表２に記載の通りであった。
【００４７】
（比較例３）
実施例１において、水酸化ナトリウムを添加しなかったことを除き、実施例１と同様の操作を行った。得られたジメチルスルホキシドの品質は表２、３に記載の通りであった。比較例３で得られた精製ジメチルスルホキシドは、臭気強度は１で、不明不純物は検出されなかった。しかし、７２時間後の加熱ジメチルスルホキシドは、臭気強度が３に悪化し、不明不純物が検出された。
【００４８】
（比較例４）
実施例１において、アルカリの代わりに安息香酸を添加したことを除き、実施例１と同様の操作を行った。得られたジメチルスルホキシドの品質は表２、３の通りである。
【００４９】
（比較例５）
実施例１において、丸底フラスコの内温４５℃から加熱を開始し、温度を１３５℃に到達させた減圧蒸留を行ったことを除き、実施例１と同様の操作を行った。得られたジメチルスルホキシドの品質は表２、３の通りである。
【００５０】
（比較例６）
実施例１において、粉末活性炭の代わりにモレキュラーシーブ０．５ｇ（１．０重量部／ジメチルスルホキシド１００重量部）を添加したことを除き、実施例１と同様の操作を行った。得られたジメチルスルホキシドの品質は表２、３の通りである。
【００５１】
【表２】
2015145359.tif 000003
【００５２】
【表３】
2015145359.tif 000004