(57)【要約】【課題】変色して組織に着色し難いＰＱＱを含む錠剤を提供することを課題とする。【解決手段】ピロロキノリンキノン類、安定剤、賦形剤を含み、安定剤がカルシウム化合物、亜鉛化合物及びアスコルビン酸類のうち少なくとも１種類である錠剤。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピロロキノリンキノン類、安定剤及び賦形剤を含み、安定剤がカルシウム化合物、亜鉛化合物及びアスコルビン酸類のうち少なくとも１種類である錠剤。
【請求項２】
ピロロキノリンキノン類がピロロキノリンキノンフリー体またはピロロキノリンキノンアルカリ金属塩である請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
カルシウム化合物が塩化カルシウム、リン酸２水素カルシウム、グリセロリン酸カルシウム及びアパタイトの少なくとも１種類であることを特徴とする請求項１記載の錠剤。
【請求項４】
亜鉛化合物が硫酸亜鉛、塩化亜鉛及びグルコン酸亜鉛のうち少なくとも１種類であることを特徴とする請求項１記載の錠剤。
【請求項５】
アスコルビン酸類がアスコルビン酸ナトリウム及び／又はアスコルビン酸であることを特徴とする請求項１記載の錠剤。
【請求項６】
ピロロキノリンキノン類を１として重量比で安定剤が０．０１から１００、賦形剤が１０から９８含まれる請求項１から５いずれか記載の錠剤。
【請求項７】
チュアブル錠であることを特徴とする請求項１から４いずれか記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロロキノリンキノン類を含む錠剤である。
【背景技術】
【０００２】
本発明で取り扱うピロロキノリンキノンは、一般式（１）で表される構造の物質である。
【化１】
2015051938.tif 000002
ピロロキノリンキノン（以下、ＰＱＱと記すことがある）は、健康補助食品、化粧品などに有用な物質として注目を集めている。細菌に限らず、真核生物のカビ、酵母に存在し、補酵素として重要な働きを行っている。近年までに、ＰＱＱについて細胞の増殖促進作用、抗白内障作用、肝臓疾患予防治療作用、創傷治癒作用、抗アレルギ−作用、逆転写酵素阻害作用およびグリオキサラ−ゼＩ阻害作用−制癌作用など多くの生理活性が明らかにされている。
【０００３】
一方で、ＰＱＱは、赤い色の物質であることは知られている（非特許文献１）。食品や化粧品等において色は重要な因子であり、変色しないことが求められている。近年、機能性食品や医薬品において、チュアブル錠と呼ばれる口の中で錠剤を崩壊させるものが多く使用される。そのため長時間、口の中でＰＱＱが滞在する。これは水なしで飲めるために人気がある。特にこれらの形態においては口の中に存在する唾液、前にとった食事、舌や口の中の組織と長時間接触する。そのため、長時間接触しても問題ない錠剤が求められている。
【０００４】
ＰＱＱを含む錠剤としてソフトカプセルが知られている。（特許文献１）。ソフトカプセルは口の中で崩壊させる形ではなく、飲み込むために上記のような問題について考える必要がない。口の中での変色に関して難着色性ＰＱＱ製剤が知られている（特許文献２）。しかし、長時間の口腔内での接触には耐えることは難しい。また、変色防止として吸着させる方法が知られているが錠剤形態として知られていない（特許文献３）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１２−０３６０９４号公報
【特許文献２】特開２０１３−１０３９１３号公報
【特許文献３】特開２０１３−０６６４３０号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Chem.Central. J, 2012. 6, 57
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＰＱＱを含む錠剤は口の中に長時間存在すると赤色から緑や青、黒色に変色しやすいことを発明者は見出した。ＰＱＱが変化して唾液、舌のような組織に色をつけてしまう。その原因は食事や体調に起因するアミノ酸やタンパクが原因の一つである。食事には変色原因であるアミノ酸やタンパク質が含まれるため食事条件によっては変色が進行しやすい。また、錠剤内にアミノ酸やタンパク質を存在させることもこの変色のためにできない。
【０００８】
このように変色して組織に着色し難いＰＱＱを含む錠剤が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討をした結果、以下に示す項目で上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
［１］ピロロキノリンキノン類、安定剤及び賦形剤を含み、安定剤がカルシウム化合物、亜鉛化合物及びアスコルビン酸類のうち少なくとも１種類である錠剤。
［２］ピロロキノリンキノン類がピロロキノリンキノンフリー体またはピロロキノリンキノンアルカリ金属塩である［１］に記載の錠剤。
［３］カルシウム化合物が塩化カルシウム、リン酸２水素カルシウム、グリセロリン酸カルシウム及びアパタイトの少なくとも１種類であることを特徴とする［１］記載の錠剤。
［４］亜鉛化合物が硫酸亜鉛、塩化亜鉛及びグルコン酸亜鉛のうち少なくとも１種類であることを特徴とする［１］記載の錠剤。
［５］アスコルビン酸類がアスコルビン酸ナトリウム及び／又はアスコルビン酸であることを特徴とする［１］記載の錠剤。
［６］ピロロキノリンキノン類を１として重量比で安定剤が０．０１から１００、賦形剤が１０から９８含まれる［１］から［５］いずれか記載の錠剤。
［７］チュアブル錠であることを特徴とする［１］から［４］いずれか記載の錠剤。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により組織に着色し難いピロロキノリンキノン類を含む錠剤を提供することが可能になる。特にピロロキノリンキノン類による舌の着色を抑えることが可能になり、安定したチュアブル錠を提供できる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、ピロロキノリンキノン類、安定剤及び賦形剤を含み、安定剤がカルシウム化合物、亜鉛化合物及びアスコルビン酸類のうち少なくとも１種類である錠剤である。
【００１２】
本発明でピロロキノリンキノン類は、式（１）に示すピロロキノリンキノンフリー体又はその塩である。
【化２】
2015051938.tif 000003
ＰＱＱの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム、トリエタノールアミン、トリメチルアミン等の有機アミン塩、リジン又はアルギニン等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。製造が容易であることからピロロキノリンキノンのフリー体、ナトリウム塩、カリウム塩が使用しやすく、より好ましくはジナトリウム塩である。
【００１３】
カルシウム化合物としては、塩化カルシウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、アパタイト、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、乳案カルシウム及び炭酸カルシウムの１種以上が使用できる。
亜鉛化合物としては、硫酸亜鉛、塩化亜鉛及びグルコン酸亜鉛の１種以上が使用できる。
アスコルビン酸類としては、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸リチウム、二パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸硫酸エステル二ナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステル三ナトリウム及びアスコルビン酸のうち少なくとも１種以上が挙げられる。１種を単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。好ましくは、塩化カルシウム、リン酸２水素カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、硫酸亜鉛、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸である。好ましくはリン酸２水素カルシウム、アパタイト、硫酸亜鉛、アスコルビン酸ナトリウムである。
【００１４】
賦形剤としては乳糖、セルロース、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム又はアパタイトが使用できる。
【００１５】
混合比率としては、ＰＱＱ類を１として重量比で安定剤の重量が０．０１から１００である。好ましくは０．１から１０である。この範囲とすることにより、効果的に食品成分や体からの分泌物で赤いＰＱＱ類の色を維持することができる。また、高濃度ではより効果が高くなるが、錠剤中のＰＱＱ類の含有量が下がってしまう。
賦形剤の使用量は錠剤の大きさ、硬さ、成形性を考慮して作ればよく、ＰＱＱ類を１として重量比で１０から９８含有すればよい。安定剤と賦形剤を兼ねる物質を使用しても良い。錠剤の重量は１ｍｇから５ｇであればよく、好ましくは１０ｍｇから１ｇである。これよりも重いと口に入れるのが困難になる。また軽すぎると小さいために取り扱いが困難である。
【００１６】
本発明の錠剤は、粉末でＰＱＱ類、安定剤、賦形剤を混合した後に、打錠成形することで作製することが出来る。混合は機械式、手動式どちらでも問題ない。また、水、油に分散した形で提供することも可能である。このような液体で分散させる場合、通常の攪拌やホモミキサー等で混合することができる。
錠剤の形態は打錠成形品であり、より好ましくはチュアブル錠である。
【００１７】
製剤化する際には、賦形剤以外に結合剤、崩壊剤、潤沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、細菌抑制剤等の添加剤を用いることができる。
このような目的に使用できるものは乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、バレイショ、コムギ、トウモロコシ等の澱粉、
炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、結晶セルロース、カンゾウ末、ゲンチアナ末等の植物末等、
澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコーン油等の滑沢剤、
ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロース、ゼラチン、澱粉のり液等の結合剤、
脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤が使用できる。
【００１８】
錠剤には一般に飲食品に用いられる添加剤、例えば食甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料、香辛料抽出物等を添加してもよい。
錠剤の打錠には手動式、機械式、連続機械式が使用できる。
【実施例】
【００１９】
以下、実施例及び比較例によって本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの例にのみ限定されるものではない。
【００２０】
使用する試薬は特に明記のないものについては、和光製を使用した。ＰＱＱジナトリウムは三菱瓦斯化学製（商品名バイオＰＱＱ）を使用した。
（合成）
アスコルビン酸カリウムはアスコルビン酸と水酸化カリウムを等モル水溶液として混合し、エバポレーターで水を除去して作製した。同様にアスコルビン酸リチウムもアスコルビン酸と水酸化リチウムを等モル水溶液として混合し、エバポレーターで水を除去して作製した。
【００２１】
実施例１〜９、比較例１，２
１．錠剤成形
表１に示す各安定剤０．３ｇとピロロキノリンキノンジナトリウム０．０５ｇと賦形剤としてラクトース一水和物０．６５ｇをポリ袋に入れた。これを振って均一に混合し試験粉末組成物を作製した。
市橋精機株式会社HANDTAB−100(R)  ８mm錠剤型を使用した。作製時１０ｋNの圧を印加。試験粉末組成物２０mgを型に詰め、１０ｋNの圧をかけた。すぐに圧力を下げ、成型機から錠剤を取り出した。
２．アミノ酸との反応性試験
１０％バクトトリプトン（Difco社製）水溶液２ｍｌと錠剤を壊して２ｍｇ分を混合した。３０℃３０分置き、９６ウェルに１００μｌサンプリングして４５０nm吸光度測定した。
３．舌の変色試験
食肉用豚タンを１ｃｍ角に包丁で切る。舌の白い切断面でない部分に錠剤を１個のせ、３７℃１２０分置いた。水道水で水洗いして色を目視観察。評価はA：着色なし、ほぼ着色なし、B：薄く着色、C：赤く着色、D：緑、青又は黒色に着色。
試験結果を以下の表１に示す。
【表１】
2015051938.tif 000004
比較例１は安定剤が入っていない錠剤で、バクトトリプトンにより着色し、吸光度が高くなった。舌の上でも着色だけでなく、ＰＱＱの色とは異なる緑色に着色する部分が出た。
比較例２の塩化ナトリウムはバクトトリプトンによる変色を抑える効果はあるが、舌への着色は大きい。
安定剤の入った錠剤は比較例１よりも吸光度が低く、変色を抑える効果があった。また、舌への着色は大きく抑制していた。クリセロリン酸カルシウムは吸光度では効果は見られないが舌への着色は抑えていた。
このように本発明の錠剤は安定であり、アミノ酸類との反応を抑える効果が高い。さらには舌への着色が少なく、チュアブル錠に適していた。
【００２２】
実施例１０  賦形剤をセルロースに変更
ＰＱＱジナトリウム５％、硫酸亜鉛３０％、賦形剤をセルロース（旭化成製アビセルFD−15）に変更して実施例１と同様に錠剤を作った。錠剤は形態を維持していた。この錠剤を前記同様に豚の舌で２時間のせた。豚の舌は着色していなかった。
【００２３】
実施例１１
ＰＱＱジナトリウム５％、アパタイト３０％、賦形剤をセルロース（旭化成製アビセルFD−15）に変更して実施例１と同様に錠剤を作った。錠剤は形態を維持していた。この錠剤を前記同様に豚の舌で２時間のせた。豚の舌は着色していなかった。
【００２４】
比較例３
ＰＱＱジナトリウム５％、塩化ナトリウム３０％、賦形剤をセルロース（旭化成製アビセルFD−15）に変更して前記と同様に錠剤を作った。錠剤は形態を維持していた。この錠剤を前記同様に豚の舌で２時間のせた。豚の舌は赤色に着色した。
賦形剤を変更しても本発明は有効でＰＱＱ由来の着色を抑える効果が高い。
【産業上の利用可能性】
【００２５】
本発明は、医薬、機能性食品、お菓子の分野で有効である。