(57)【要約】      （修正有）【課題】多い微粒子割合で、肺の望ましい部位を標的にし、かつ、より多い薬物の総量を投与することができる乾燥粉末投与器のためのポリフラックスコライダ配置体を提供する。【解決手段】粉末投与器と共に使うことができるポリフラックスコライダ配置体は、容積部を少なくとも部分的に取り囲む本体３０と単一の出口開口部４２とを有し、第１の入口開口部４４および第２の入口開口部４６と出口開口部とが取り囲まれた容積部と連通し、出口開口部が基準面から離間しているポリフラックスコライダ３２を備え、１回分の用量の吸入時に、乾燥粉末の第１の流れを第１の入口開口部から取り囲まれた容量部へ引き込み、出口開口部の方へ導く負圧が出口開口部に加えられる。この負圧は、同様に、乾燥粉末の第２の流れを第２の入口開口部から取り囲まれた容積部へ引き込み、出口開口部の方へ導く。【選択図】図１
2015051309.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１回分の用量の乾燥粉末の吸入中に粉末投与器において乾燥粉末を非凝集化するポリフラックスコライダ配置体であって、
基準面が両方の入口開口部の中心を通過する離間した第１の入口開口部および第２の入口開口部と、
容積部を少なくとも部分的に取り囲む本体と単一の出口開口部とを有し、前記第１の入口開口部および第２の入口開口部と前記出口開口部とが前記取り囲まれた容積部と連通し、前記出口開口部が前記基準面から離間しているポリフラックスコライダと、
を備え、
前記出口開口部の中心が前記出口開口部を貫通する基準軸を有し、前記基準軸は、前記基準面と垂直であり、前記基準軸は、前記第１の入口開口部の中心および前記第２の入口開口部の中心から離間し、
１回分の用量の吸入時に、乾燥粉末の第１の流れを前記第１の入口開口部から前記取り囲まれた容量部へ引き込み、前記出口開口部の方へ導く負圧が前記出口開口部に加えられ、前記負圧は、さらに、乾燥粉末の第２の流れを前記第２の入口開口部から前記取り囲まれた容積部へ引き込み、前記出口開口部の方へ導き、乾燥粉末の前記第１の流れと前記第２の流れとは、前記出口開口部を通過し、乾燥粉末の用量を決める集団的な流れを形成するために、前記取り囲まれた容量部の中で衝突する、ポリフラックスコライダ配置体。
【請求項２】
前記第１の入口開口部および前記第２の入口開口部は、前記ポリフラックスコライダの前記本体から別々に形成されている、請求項１に記載の配置体。
【請求項３】
スワールノズルをさらに備え、前記集団的な流れは、前記出口開口部からの排出と共に前記スワールノズルに入る、請求項１に記載の配置体。
【請求項４】
乾燥粉末の前記第１の流れおよび前記第２の流れは、異なった方向から前記出口開口部の方へ導かれる、請求項１に記載の配置体。
【請求項５】
前記出口開口部は、前記第１の入口開口部の面積に少なくとも等しい面積を有している、請求項１に記載の配置体。
【請求項６】
請求項１に記載のポリフラックスコライダ配置体を備える、乾燥粉末吸入器。
【請求項７】
請求項１に記載のポリフラックスコライダ配置体と、少なくとも１つの活性薬剤とを備える、薬物製品。
【請求項８】
請求項１に記載のポリフラックスコライダ配置体と、少なくとも１つの活性薬剤を含む少なくとも１つの凝塊とを備える、薬物製品。
【請求項９】
前記乾燥粉末吸入器が作動され、少なくとも約５０％の微粒子割合が達成される、請求項７に記載の薬物製品。
【請求項１０】
乾燥粉末吸入器と、少なくとも１つの活性薬剤を含む乾燥粉末とを備え、前記乾燥粉末吸入器は、前記少なくとも１つの活性薬剤の少なくとも１回分の用量を保存することができる少なくとも２つの貯蔵器を備え、前記乾燥粉末吸入器が作動されたとき、前記少なくとも２つの貯蔵器から放出された少なくとも１回分の用量が前記乾燥粉末吸入器から出る前に互いに衝突する、薬物製品。
【請求項１１】
前記乾燥粉末吸入器は、ポリフラックスコライダ配置体を備える、請求項１０に記載の薬物製品。
【請求項１２】
前記乾燥粉末吸入器が作動され、少なくとも約５０％の微粒子割合が達成される、請求項１０に記載の薬物製品。
【請求項１３】
前記乾燥粉末吸入器が作動され、少なくとも約５５％の微粒子割合が達成される、請求項１０に記載の薬物製品。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの活性薬剤を含む前記乾燥粉末は、凝塊の形をしている、請求項１０に記載の薬物製品。
【請求項１５】
乾燥粉末吸入器と、少なくとも１つの活性薬剤からなる少なくとも２つの凝塊を含む乾燥粉末とを備え、前記乾燥粉末吸入器は、前記少なくとも１つの活性薬剤の少なくとも１回分の用量を保存することができる少なくとも２つの貯蔵器を備え、前記乾燥粉末吸入器が作動されたとき、前記少なくとも２つの凝塊が前記乾燥粉末吸入器から出る前に互いに衝突する、薬物製品。
【請求項１６】
前記乾燥粉末吸入器は、ポリフラックスコライダ配置体を備える、請求項１５に記載の薬物製品。
【請求項１７】
前記乾燥粉末吸入器が作動されたとき、少なくとも約５０％の微粒子割合が達成される、請求項１５に記載の薬物製品。
【請求項１８】
前記乾燥粉末吸入器が作動されたとき、少なくとも約５５％の微粒子割合が達成される、請求項１５に記載の薬物製品。
【請求項１９】
乾燥粉末吸入器と、モメタゾンからなる少なくとも１つの活性薬剤を含む乾燥粉末とを備え、前記乾燥粉末吸入器は、前記少なくとも１つの活性薬剤の少なくとも１回分の用量を保存することができる少なくとも２つの貯蔵器を備え、前記乾燥粉末吸入器が作動されたとき、少なくとも約５５％の微粒子割合が達成される、薬物製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、乾燥粉末吸入器および薬物製品に関し、より詳しくは、乾燥粉末投与器において乾燥粉末を非凝集化するために役立つポリフラックスコライダに関する。
【背景技術】
【０００２】
計量吸入活性薬剤を投与するために、加圧エアゾール装置、噴霧器、ポンプ吸入器などのような様々な装置が使用されている。計量粉末薬剤を投与することができる粉末投与装置の需要が増大している。このような装置を用いると、粉末が吸入によって引き出されるので、製品送達の品質を保証するために薬剤の放出と吸入の正確な開始との同期化に関して心配する必要性は少ない。さらに、乾燥粉末は、他の吸入器装置形式で見受けられることがある液体組成物より安定していることがある。
【０００３】
ＤＰＩから出るＡＰＡを含有する粒子は、望ましくは、肺の特定の部位を標的にする粒子サイズ範囲内に含まれる。ＡＰＡを含有する粒子が非常に大きい場合、これらの粒子は、気道に入ることがなく、その代わりに、口又は咽頭に堆積し、ことによると、消化管に入る。望ましくは、ＤＰＩは、一貫した微粒子投与量（ＦＰＤ）を肺の標的部位へ送達する。
【０００４】
現行の投与器は、活性薬剤を含有する凝塊の形をした粉末を保持する貯蔵器を有することがある。装置が作動されたとき、貯蔵器は、適切な用量のＡＰＡを含有する１回分の用量の凝塊を放出する。装置が作動された後、消費者は吸入し、凝塊は吸入器流路の中を通して運ばれ、微粉化された粉末となる。この微粉化された粉末は、望ましくは、一貫したＡＰＡ投与量を消費者の標的とされた肺部位へ送達する。
【０００５】
乾燥粉末吸入器および非凝集化技術の現行の設計は、米国特許第６，２４０，９１８号明細書、同第５，８２９，４３４号明細書、同第５，３９４，８６８号明細書、同第５，６８７，７１０号明細書に記載されている。スワールノズルが乾燥粉末を非凝集化するために使用されている。非凝集化は、粉末が方向の変化によって様々な通路壁セクションに衝突させられるように、通路内の流れの方向に変化をもたらすことにより達成される。
【０００６】
ＤＰＩは、少ない微粒子割合および少ない微粒子用量しか送達することができないので、現行の貯蔵器ベースの乾燥粉末吸入器は、１回分の用量を効率的に供給しない可能性がある。用量のうちの微粒子割合が少ない場合、望ましくないが、用量のうちの残りが飲み込まれ、消化管を介して吸収されることがある。さらに、ＡＰＡの総送達用量は、ある一定の総数の粉末だけが現行のＤＰＩから投与されることがあるので、制限されることがある。よって、より多くの微粒子部分および微粒子用量を供給するために現行のＤＰＩの効率を高めることが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第６，２４０，９１８号明細書
【特許文献２】米国特許第５，８２９，４３４号明細書
【特許文献３】米国特許第５，３９４，８６８号明細書
【特許文献４】米国特許第５，６８７，７１０号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明のいくつかの実施形態は、ＡＰＡのより多い微粒子割合を提供することができ、かつ、肺の望ましい部位を標的にすることができるより多い薬物の総量も提供することができる乾燥粉末吸入器を提供する。本発明の様々な実施形態を用いると、乾燥粉末投与器のための望ましい非凝集化能力を提供するために、乾燥粉末の衝突流を利用するポリフラックスコライダが提供される。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の様々な実施形態は、１回分の用量の乾燥粉末の吸入中に粉末投与器において乾燥粉末を非凝集化するため役立つポリフラックスコライダ配置体であって、基準面が両方の入口開口部の中心を通過する離間した第１および第２の入口開口部と、容積部を少なくとも部分的に取り囲む本体と単一の出口開口部とを有しているポリフラックスコライダと、を含むポリフラックスコライダ配置体を提供する。第１の入口開口部および第２の入口開口部と出口開口部とは、取り囲まれている容積部と連通している。出口開口部は、基準面から離間し、出口開口部の中心は、出口開口部を貫通する基準軸を有している。基準軸は、基準面と垂直であり、基準軸は、第１の入口開口部の中心および第２の入口開口部の中心から離間している。１回分の用量の吸入時に、乾燥粉末の第１の流れを第１の入口開口部から取り囲まれた容量部へ引き込み、出口開口部の方へ導く負圧が出口開口部に加えられる。この負圧は、同様に、乾燥粉末の第２の流れを第２の入口開口部から取り囲まれた容積部へ引き込み、出口開口部の方へ導く。乾燥粉末の第１の流れと第２の流れとは、出口開口部を通過し、乾燥粉末の用量を決める集団的な流れを形成するために、取り囲まれた容量部の中で衝突する。有利な点として、本発明の様々な実施形態を用いると、乾燥粉末の衝突流を利用し、そして、好適な非凝集化能力を乾燥粉末投与器に提供するポリフラックスコライダが提供される。
【００１０】
本発明の他の実施形態は、乾燥粉末吸入器と、少なくとも１つの活性薬剤を含む乾燥粉末とを備え、乾燥粉末吸入器が少なくとも１つの活性薬剤の少なくとも１回分の用量を保存することができる少なくとも２つの貯蔵器を備え、乾燥粉末吸入器が作動されたとき、少なくとも２つの貯蔵器から放出された少なくとも１回分の用量が乾燥粉末吸入器から出る前に互いに衝突する、薬物製品を提供する。
【００１１】
本発明のさらなる実施形態は、乾燥粉末吸入器と、少なくとも１つの活性薬剤からなる少なくとも２つの凝塊を含む乾燥粉末とを備え、乾燥粉末吸入器が少なくとも１つの活性薬剤の少なくとも１回分の用量を保存することができる少なくとも２つの貯蔵器を備え、乾燥粉末吸入器が作動されたとき、少なくとも２つの凝塊が乾燥粉末吸入器から出る前に互いに衝突する、薬物製品を提供する。
【００１２】
少なくとも１つのＡＰＡを含む乾燥粉末は、凝塊の形でもよい。薬物製品は、乾燥粉末の望ましい非凝集化を行うために乾燥粉末の衝突流を利用するポリフラックスコライダ配置体を含むことがある。凝塊は、ラクトース又は別の活性薬剤のような物質をさらに含むことがある。
【００１３】
本発明のさらなる実施形態は、乾燥粉末吸入器と、モメタゾンを含む少なくとも１つの活性薬剤を備える乾燥粉末とを備え、乾燥粉末吸入器が少なくとも１つの活性薬剤の少なくとも１回分の用量を保存することができる少なくとも２つの貯蔵器を備え、乾燥粉末吸入器が作動されたとき、少なくとも約５５％の微粒子割合が達成される、薬物製品を提供する。
【００１４】
発明の上記特徴および他の特徴は、以下の詳細な説明と添付図面との検討を通じてより良く理解される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】粉末投与器と共に用いられる本発明の様々な実施形態により形成されたポリフラックスコライダ配置体を含む部品の配置体の分解図である。
【図２】粉末投与器と共に用いられる本発明の様々な実施形態により形成されたポリフラックスコライダ配置体を含む部品の配置体の分解図である。
【図３】図１および２に示された部品の配置体に基づくポリフラックスコライダ配置体の平面図である。
【図４】図１および２に示された部品の配置体に基づくポリフラックスコライダ配置体の底面図である。
【図５】本発明の様々な実施形態により形成されたポリフラックスコライダ配置体における乾燥粉末の流れの流路を示す概略図である。
【図６】図１０および１１に示された部品の配置体に基づくポリフラックスコライダ配置体の平面図である。
【図７】図１０および１１に示された部品の配置体に基づくポリフラックスコライダ配置体の底面図である。
【図８】図１の部品の配置体を通る乾燥粉末の流路を示す概略図である。
【図９】図２の部品の配置体を通る乾燥粉末の流路を示す概略図である。
【図１０】図１の部品の配置体の変形の分解図である。
【図１１】図２の部品の配置体の変形の分解図である。
【図１２】図１０の部品の配置体を通る乾燥粉末の流路を示す概略図である。
【図１３】図１１の部品の配置体を通る乾燥粉末の流路を示す概略図である。
【図１４】粉末投与器と共に用いられる本発明の様々な実施形態により形成されたポリフラックスコライダ配置体を含む部品の配置体の分解図である。
【図１５】粉末投与器と共に用いられる本発明の様々な実施形態により形成されたポリフラックスコライダ配置体を含む部品の配置体の分解図である。
【図１６】図１４および１５に示された部品の配置体に基づくポリフラックスコライダ配置体の平面図である。
【図１７】図１４および１５に示された部品の配置体に基づくポリフラックスコライダ配置体の底面図である。
【図１８】図１４から１７に示された実施形態により形成されたポリフラックスコライダ配置体における乾燥粉末器の流れの流路を示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
様々な実施形態は、乾燥粉末の１回分の用量の吸入中に粉末投与器において乾燥粉末を非凝集化するのに役立つポリフラックスコライダ配置体を提供する。本発明の様々な実施形態を用いると、ポリフラックスコライダは、ＤＰＩに含有されている凝塊を非凝集化するために乾燥粉末の衝突流を利用する。本発明の様々な実施形態の配置体は、様々な粉末投与器と共に利用されることがあるが、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）と薬物製品と共に用いるのに特に適している。
【００１７】
本発明のさらなる実施形態は、乾燥粉末吸入器と、少なくとも１つの活性薬剤からなる少なくとも２つの凝塊を含む乾燥粉末とを備え、乾燥粉末吸入器が少なくとも１つの活性薬剤の少なくとも１回分の用量を保存することができる少なくとも２つの貯蔵器を備え、乾燥粉末吸入器が作動されたとき、少なくとも２つの凝塊が乾燥粉末吸入器から出る前に互いに衝突する、薬物製品を提供する。
【００１８】
本発明の他の実施形態は、乾燥粉末吸入器と、少なくとも１つの活性薬剤を含む乾燥粉末とを備え、乾燥粉末吸入器が少なくとも１つの活性薬剤の少なくとも１回分の用量を保存することができる少なくとも２つの貯蔵器を備え、乾燥粉末吸入器が作動されたとき、少なくとも２つの貯蔵器から放出された少なくとも１回分の用量が乾燥粉末吸入器から出る前に互いに衝突する、薬物製品を提供する。
【００１９】
薬物製品は、ポリフラックスコライダ配置体を含む乾燥粉末吸入器を含むことがある。ポリフラックスコライダは、少なくとも２つの吸入通路からの乾燥粉末の流れを受け取るために作用し、その後、２つの流れを集団的な流れに結合し、出口開口部から集団的な流れを排出することを可能にする。乾燥粉末は、凝塊の形でもよい。凝塊は、ラクトース又は別の活性薬剤のような物質をさらに含むことがある。有用な少なくとも１つのＡＰＡは、フォルモテロール、モメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン、グリコピロレート、サルメテロール、チオトロピウム、イプラトロピウム、インダカテロール、および、これらの薬学的に許容可能な塩のうちの１つ以上を含む。
【００２０】
本発明の様々な実施形態では、薬物製品は、作動時に少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、又は、少なくとも約９０％の微粒子割合を放出することができる。
【００２１】
図１および２は、粉末投与器と共に使うことができる部品の配置体を示す。乾燥粉末吸入器の部品の配置体は、ポリフラックスコライダ配置体を含むことがある。乾燥粉末吸入器の部品の配置体は、参照によりここに組み込まれる米国特許第６，２４０，９１８号に示されるような乾燥粉末吸入器の部品の配置体に類似することがある。
【００２２】
図１および２に示されるように、別々に形成された２つの貯蔵室１２，１４を有する貯蔵器１０が設けられている。貯蔵室１２，１４は、投与を目的とする乾燥粉末を収容する。貯蔵室１２，１４は、同じ乾燥粉末を収容しても、異なる乾燥粉末を収容してもよい。このようにして、組み合わせ薬物療法が利用されることがある。その上に、従来技術によって達成できる用量より大量の用量が達成されることがある。貯蔵室１２，１４は、同じ少なくとも１つのＡＰＡを収容しても、異なる少なくとも１つのＡＰＡを収容してもよい。
【００２３】
計量孔１８，２０が内部に形成されている用量プレート１６が貯蔵器１０と関連付けられている。計量孔１８，２０は、送達のため計量された量で貯蔵室１２，１４から乾燥粉末を受け取るために使用される。吸入通路２２，２４は、適切な用量投与を達成するために計量孔１８，２０と選択的に連通するように貯蔵器１０を通して形成される。
【００２４】
ノズル２６は、スワールノズルの形で設けられることがある。ノズル２６に吸入が適用されると、乾燥粉末は、用量プレート１６から、吸入通路２２，２４とノズル２６とを介して、ユーザの口の中へ吸入される。ユーザの快適さのため、マウスピース２８がノズル２６の周りに少なくとも部分的に取り付けるために設けられることがある。その上に、製造又は組立上の理由のため、カップ形状の本体３０のような付加的なコンポーネントが設けられることがある。本体３０は、貯蔵器１０を内部に収容し、周囲のコンポーネントへの組み付けを行うために形成されることがある。これらのコンポーネントの他の配置体および構成が使用されてもよい。用量プレート、吸入通路、および、ノズル（例えば、スワールノズル）の構成が米国特許第６，２４０，９１８号に開示される。
【００２５】
取り囲まれた容積部３６を少なくとも部分的に取り囲む本体３４を有しているポリフラックスコライダ３２が設けられている。本体３４は、下向きにぶらさがる裾部４０が延びる円盤形状の上端３８を含むことがある。取り囲まれた容積部３６は、上端３８および裾部４０によって少なくとも部分的に取り囲まれている。ポリフラックスコライダ３２は、吸入通路２２，２４からの流れを受け取り、この流れをノズル２６へ方向付けるために位置している。ポリフラックスコライダ３２は、取り囲まれた容積部３６からの出口排出を方向付けるために位置している出口開口部４２を含む。出口開口部４２からの排出は、ノズル２６の中へ方向付けられることがある。ポリフラックスコライダ３２は、両方の吸入通路２２，２４からの乾燥粉末の流れを受け取り、２つの流れを集団的な流れに結合し、出口開口部４２を介して集団的な流れを排出するために作用する。
【００２６】
吸入通路２２，２４は、ポリフラックスコライダ３２への入口開口部である第１および第２の入口開口部４４，４６でそれぞれ終端する。第１および第２の入口開口部４４，４６は、ポリフラックスコライダ３２の本体３４に形成されることがあるが、吸入通路２２，２４の端部、又は、本体３０のような２番目のコンポーネントに形成された開口部４８，５０で、貯蔵器１０のような別個のコンポーネントに形成されることもある。いずれに関しても、第１および第２の入口開口部４４，４６は、取り囲まれた容積部３６と連通するように位置決めされている。その上に、出口開口部４２は、取り囲まれた容積部３６と連通している。
【００２７】
図５に示されるように、仮想基準面Ｒが第１および第２の入口開口部４４，４６の中心Ｃ１，Ｃ２を通過するように位置決めされている。出口開口部４２は、基準面Ｒから離間している。その上に、基準面Ｒに垂直である仮想基準軸ＲＡは、出口開口部４２の中心Ｃ３を通過する。基準軸ＲＡは、第１および第２の入口開口部４４，４６の中心Ｃ１，Ｃ２から離間している。この配置体を用いると、ポリフラックスコライダ３２を通り抜ける乾燥粉末の流れは、方向に２回の横方向変化が起こる。１回目の方向の横方向変化は、第１又は第２の入口開口部４４，４６を介して取り囲まれた容積部３６の中への進入するときに起こる。２回目の方向の横方向変化は、取り囲まれた容積部３６から出口開口部４２を通って脱出するときに起こる。
【００２８】
図１４から１８に示されるように、少なくとも１つの仕切り４１が出口開口部４２の少なくとも一部、好ましくは、全部に広がる配置体を有している別の実施形態が例示される。仕切り４１は、乾燥粉末の流れを出口開口部４２の中へ導くために作用することがある。好ましくは、仕切り４１は、乾燥粉末の意図された流れの方向に平行な方向（すなわち、基準軸ＲＡに平行な方向）に延在する壁（図１８）として形成される。さらに好ましくは、仕切り４１は、出口開口部４２を対称的な部品に分割するために出口開口部４２と相対的に構成される（例えば、中心に位置することにより出口開口部４２を２つの対称的な部品に分割する）か、又は、複数の仕切り４１が出口開口部４２を複数の均等な部品に分割するために離間して利用される。この配置体は、仕切り４１が流れをほぼ均等な部分に分割すると共に、流れが仕切り４１の傍を通ることを可能にする。
【００２９】
前述の通り、第１および第２の入口開口部４４，４６の両方からの乾燥粉末の流れは、単一の出口開口部４２を通過することを意図される。出口開口部４２は、流れに圧力抵抗を与えないために十分な大きさであり得る。出口開口部４２は、第１の入口開口部４４と第２の入口開口部４６とのうちの大きい方と、少なくとも同じ面積でもよい。出口開口部４２は、例えば、円形（図１）又はほぼ矩形（図１６）のような様々な構成で形成されることがある。第１および第２の入口開口部４４，４６は、同様に、様々な構成で形成されることがある。
【００３０】
使用中に、ユーザは、１回分の用量の乾燥粉末を引き出すためにノズル２６を介して吸入する。このような吸入を用いると、乾燥粉末の第１の流れ５２を第１の入口開口部４４から取り囲まれた容積部３６へ引き込み、出口開口部４２の方へ導く負圧が出口開口部４２に加えられる。負圧は、さらに、乾燥粉末の第２の流れ５４を第２の入口開口部４６を介して取り囲まれた容積部３６へ引き込み、出口開口部４２へ導く。第１および第２の流れ５２，５４は、様々な方向から出口開口部４２へ導かれるために構成されることがある。第１および第２の流れ５２，５４は、出口開口部４２に入る前に衝突させられる。集団的な流れ５６が出口開口部４２を通過する第１および第２の流れ５２，５４から形成される。集団的な流れ５６は、ノズル２６の中へ導かれ、１回分の用量を患者に投与するときにノズルから排出される。
【００３１】
第１の流れ５２と第２の流れ５４との衝突は、これらの流れに含まれる乾燥粉末の非凝集化を引き起こす。第１および第２の流れ５２，５４に含まれる運動エネルギーの一部分は、衝突中の粒子に非凝集化の効果をもたらすために衝突時に放出される。従来技術のスワールノズルと他の非凝集化構築物とを用いると、粉末は、非凝集化を達成するために周囲にある壁および／又は構造体と衝突させられる。本発明の複数の実施形態を用いて達成されるような衝突中の流れを用いると、運動エネルギーの放出は、運動エネルギーを放出する粒子を非凝集化するだけでなく、放出された運動エネルギーは、非凝集化の効果を加えるために衝突中の粒子に作用する。本発明の様々な実施形態は、運動エネルギーをより効率的に利用する。
【００３２】
ポリフラックスコライダ付きの吸入器は、衝突中に運動エネルギーが放出される２つのエリアを含む。これらのエリアのうちの一方は、ノズルの壁への凝塊流の従来の影響である。２番目のさらなるエリアは、ポリフラックスコライダの領域である。
【００３３】
ポリフラックスコライダは、流速と壁又は並行する流れとの間の角度が零度であるため、ノズルセクションより効率的であることがある。ノズルエリアでは、流れは、ある角度で壁に衝突するので、モーメントの垂直成分が衝突に役立ち、ノズル壁に平行な運動エネルギーの割合は、必ずしも非凝集化に役立たない。
【００３４】
ポリフラックスコライダを用いると、２つの流れが正面衝突し、運動エネルギーのすべてが非凝集化に関与する可能性がある。
【００３５】
非凝集化の２つのエリアは、コライダとノズル作用とを順々に含む。ポリフラックス衝突から生じる細かい粒子は、ノズルに向かって下流へ移動し、ノズル壁に衝突し、さらなる非凝集化を起こす可能性がある。
【００３６】
図１８に示されるように、１つ以上の仕切り４１を使用すると、集団的な流れ５６は、出口開口部４２を通過する間に複数の分割された流れ５６ａ，５６ｂに分割される。分割された流れ５６ａ，５６ｂは、集団的な流れ５６を再び形成するために（複数の）仕切り４１の下流で再結合し、この集団的な流れは、患者への投与のためノズル２６の中をさらに進む。集団的な流れ５６の中の粒子は、（複数の）仕切り４１と、および／又は、相互に衝突することがあり、分割された流れ５６ａ，５６ｂは、（複数の）仕切り４１の下流で集団的な流れ５６を再形成するために再結合する。この追加的なインパクションは、さらなる凝集化をもたらすことがある。
【００３７】
図１から４、８および９に示されるように、貯蔵器１０は、別個の貯蔵器１２，１４を含むことがある。図６、７および１０から１３を参照すると、貯蔵器１０は、２個の計量孔１８，２０を提供する１つの貯蔵器１２を含むことがある。この配置体を用いると、単一の乾燥粉末が単一の吸入通路の使用に関する用量より遙かに大量の用量で投与されることがある。ポリフラックスコライダ３２は、ここでは、前述された方法と同じように機能する。
【００３８】
ポリフラックスコライダ３２は、取り囲まれた容積部３６の境界の一部分を画定する１つ以上の境界壁５８を用いて形成されることがある。境界壁５８は、上端３８から下向きに、かつ、裾部４０から放射内方へ延在することがある。中心ポスト６０は、組立を容易化するために、および／又は、さらに取り囲まれた容積部３６の部分的な境界を規定するために設けられることがある。
【００３９】
２つより多い入口開口部が利用されてもよい（例えば、貯蔵器および／又は吸入通路より多くの入口開口部が利用されてもよい）。同様に、ポリフラックスコライダ配置体が直列で使用されてもよく、この場合、乾燥粉末の流れが２台以上のポリフラックスコライダを通過させられ、複数回の衝突が起こる。その上に、ポリフラックスコライダは、取り囲まれた容積部の２つ以上を収容するために構成されてもよい。単一のポリフラックスコライダの中の複数の取り囲まれた容積部は、互いに隔離されてもよく、個々の容積部が単一の出口開口部を有している。したがって、より少ない量の流れの排出で乾燥粉末の複数の流れを受け取るために構成されているポリフラックスコライダ配置体が提供されることがある。例えば、ポリフラックスコライダは、乾燥粉末の４つの流れを受け取り、２つの流れを排出するために構成されることがある。２つの排出流は、２番目のポリフラックスコライダで合成されることがある。
【００４０】
少なくとも１つのＡＰＡは、凝塊の形でもよい。米国特許第６，５０３，５３７号に記載された凝塊のような、薬物単独、又は、別の物質との凝塊が利用されることがあり、この文献は、本明細書に組み込まれている。固体バインダと薬理学的活性剤とを凝集化するどのような方法が使用されてもよい。固体バインダの非結晶内容物を結晶形式に変換することなく早期に達成することができ、かつ、追加的なバインダの使用を必要としない方法を含む有用な凝集化方法は、本発明により実施することができる。
【００４１】
有用な凝塊は、約１００から約１５００μｍまでサイズが変動する凝塊を含む。凝塊は、約３００から約１０００μｍまでの平均サイズを有することがある。有用な凝塊は、約０．２から約０．４ｇ／ｃｍ３まで、又は、約０．２９から約０．３８ｇ／ｃｍ３まで変動するかさ密度を有することがある。
【００４２】
密な粒子サイズ分布を有することが有用である。これに関連して、粒子サイズは、凝塊のサイズを指す。好ましくは、約１０％を超えない凝塊は、平均又は標的凝塊サイズより５０％小さいか、又は、５０％大きい。例えば、３００μｍの凝塊に対し、約１０％を超えない凝塊は、約１５０μｍより小さいか、又は、約４５０μｍより大きい。
【００４３】
凝塊を作製する有用な方法は、米国特許第６，５０３，５３７号に記載され、この文献は、本明細書に組み込まれている。好適な方法は、予め選ばれた量の１つ以上の薬理学的活性剤と、固体バインダの量に相対的に、約１００：１と約１：５００との間の比率、約１００：１と約１：３００（薬物：バインダ）との間の比率、約２０：１と約１：２０との間の比率、又は、約１：３から約１：１０までの比率で乾燥固体バインダを含有する微粉化された非結晶内容物とを混合することを含む。
【００４４】
有用な凝塊は、約５０ｍｇと約５０００ｍｇとの間、最も好ましくは、約２００ｍｇと約１５００ｍｇとの間を変動する強度を有することがある。クラッシュ強度は、日本国東京のセイコーインスツル株式会社から入手できるセイコーＴＭＡ／ＳＳ  １２０Ｃ  熱機械分析器で、製造業者から入手できる手順を使用して試験した。なお、このようにして測定された強度は、本明細書に記載された粒子内結晶結合の質および広がりによる影響を受ける。しかし、凝塊のサイズは、測定されたクラッシュ強度に関与する。一般に、より大きい凝塊は、小さい粒子より大きい粉砕するための力を必要とする。
【００４５】
様々な薬学的活性剤が利用されることがある。好適な少なくとも１つの活性薬剤は、限定されることなく、抗コリン作動薬、コルチコステロイド、長時間作用型β作動薬、短時間作用型β作動薬、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤を含む。好適な薬品は、呼吸性疾患、炎症性疾患、又は、閉塞性気道疾患の予防又は治療のため役に立つことがある。このような疾患の例は、喘息又は慢性閉塞性肺疾患を含む。
【００４６】
好適な抗コリン作動薬は、（Ｒ）−３−［２−ヒドロキシ−２，２−（ジチエン−２−イル）アセトキシ］−１−１［２−（フェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン、グリコピロレート、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、硝酸メチルアトロピン、硫酸アトロピン、イプラトロピウム、ベラドンナエキス、スコポラミン、スコポラミンメトブロミド、メトスコポラミン、ホマトロピンメトブロミド、ヒヨスチアミン、イソプリオプラミド、オルフェナドリン、塩化ベンザルコニウム、臭化チオトロピウム、ＧＳＫ２０２４０５、上記のいずれかの個別の異性体、又は、上記のうちのいずれか、もしくは、上記のうちの２つ以上の組み合わせの薬学的に許容可能な塩もしくは水和物を含む。
【００４７】
好適なコルチコステロイドは、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオンベクロメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン、デキサメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、（２２Ｒ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α，１７α−プロピルメチレンジオキシ−４−プレグネン−３，２０−ジオン、チプレダン、ＧＳＫ６８５６９８、ＧＳＫ７９９９４３、又は、上記のうちのいずれか、もしくは、上記のうちの２つ以上の組み合わせの薬学的に許容可能な塩もしくは水和物を含む。
【００４８】
好適な長時間作用型β作動薬は、カルモテロール、インダカテロール、ＴＡ−２００５、サルメテロール、フォルモテロール、又は、上記のうちのいずれか、もしくは、上記のうちの２つ以上の組み合わせの薬学的に許容可能な塩もしくは水和物を含む。好適な短時間作用型β作動薬は、アルブテロール、硫酸テルブタリン、メシル酸ビトルテロール、レバルブテロール、硫酸メタプロテレノール、酢酸ピルブテロール、又は、上記のうちのいずれか、もしくは、上記のうちの２つ以上の組み合わせの薬学的に許容可能な塩もしくは水和物を含む。
【００４９】
好適なホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤は、シロミラスト、ロフルミラスト、テトミラスト、１−［［５−（１（Ｓ）−アミノエチル）−２−［８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５−キノリニル］−４−オキサゾリル］カルボニル］−４（Ｒ）−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｌ−プロリン、エチルエステル、又は、上記のうちのいずれか、もしくは、上記のうちの２つ以上の組み合わせの薬学的に許容可能な塩もしくは水和物を含む。
【００５０】
本発明の一部の実施形態では、少なくとも１つの活性薬剤は、モメタゾンフロエートのようなコルチコステロイドを含む。モメタゾンフロエートは、化学名９，２１−ジクロロ−１１β，１７−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１７−（２−フロエート）を有する抗炎症性コルチコステロイドである。これは、実際には水に不溶性であり、メタノール、エタノール、および、イソプロパノールに僅かに溶け、アセトンおよびクロロホルムに溶け、テトラヒドロフランに溶けやすい。オクタノールと水との間のこれの分配係数は、５０００より大きい。モメタゾンは、一水和物のような様々な水和型、結晶性、かつ、光学異性の形状で存在することができる。
【実施例】
【００５１】
ポリフラックスコライダ配置体の効果を評価するため試験を実施した。すべての試験は、乾燥粉末形状でモメタゾンフロエートを利用した。さらに、すべての試験は、マサチューセッツ州ウォルサムのＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．のＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ部門によって販売されているカスケードインパクタのようなアンダーセン設計カスケードインパクタで、２秒の試験間隔を使って毎分６０リットルで実施した。
【００５２】
表１に関連して、図３および４に示されるようなポリフラックスコライダ配置体は、モメタゾンフロエートの乾燥粉末を４００μｇ含有する１回分の用量を用いて試験した。試験は、擬似的な吸入を用いて実施した。（６．５μｍ以下であるとみなされる）微粒子サイズで最大レベルの乾燥粉末を回収することが最も望ましい。
【００５３】
図３および４のポリフラックスコライダ配置体を用いると、約５５．８％から６０．４％の微粒子割合（％ＦＰＦ）を達成できた。これは、（４００μｇ中）患者が受けるおよそ２１３から２２０μｇの微粒子用量（ＦＰＤ）と相関関係がある。
【表１】
2015051309.tif 000003
【００５４】
表２は、ポリフラックスコライダ配置体が使用されなかった対照試験のデータを示す。ポリフラックスコライダなしで、図１および２に示されているような部品の配置体を利用した。４００μｇの量のモメタゾンフロエートの乾燥粉末を表１に関連して前述された試験と同じように利用し試験した。
【００５５】
表２に示されるように、およそ３４．２％から３５．６％の微粒子割合（％ＦＰＦ）を達成した。同様に、微粒子用量（ＦＰＤ）が（４００μｇ中）およそ１２４から１４７μｇの乾燥粉末を達成した。
【表２】
2015051309.tif 000004
【００５６】
試験結果を比較して、ポリフラックスコライダ配置体は、より多くの量の微粒子用量を提供することが分かった。特に、ＤＰＩから放出された全体的な投薬量の割合が増加すると、微粒子用量（ＦＰＤ）が増加する。微粒子用量および微粒子割合は、肺の決定された部位へ送達される微粒子の量の指標である（本実施例では、微粒子用量は、６．５ミクロン以下のサイズをもつ粒子の量として定義される）。これは、用量の送達の効果の指標を与える。例えば、表１の結果と表２の結果とを比較すると、ポリフラックスコライダ配置体を利用しないのに対して、利用することで、実質的な改善が見られる（平均５８．４％ＦＰＦ対平均３４．７％ＦＰＦ、および平均２１７．９５９１６ＦＰＤ対平均１３３．２６１９４ＦＰＤを参照）。したがって、より効率的な用量投与を本発明の様々な実施形態を用いて達成することができる。
【００５７】
発明の一部の態様は、以下の実施例でさらに説明される。発明の実施形態の説明は、例示および解説の目的のため提示されている。発明の実施形態の説明は、網羅的であること、又は、発明を開示された形式そのままに限定することが意図されず、多くの変更および変形が前記教示に鑑みて可能であることが明らかである。用語「〜を備える」は、「〜を含んでいるが、〜には限定されることがない」として定義される。
【００５８】
割合は、文脈によりそうでないことが明らかに示されない限り、重量に基づいて表現されている。本明細書又は請求項中での何らかの具体的な薬物原料への言及は、ベース薬物だけでなく、ベース薬物の薬学的に許容可能な塩、エステル、水和物、および、他の形式を包含することが意図されている。薬物の特有の塩、又は、他の形式が取り上げられる場合、他の塩又は形式で置換できることが考えられる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【手続補正書】
【提出日】平成26年11月28日(2014.11.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾燥粉末吸入器と、少なくとも１つの活性薬剤を含む乾燥粉末とを備え、前記乾燥粉末吸入器は、前記少なくとも１つの活性薬剤の少なくとも１回分の用量を保存することができる少なくとも２つの貯蔵器を備え、前記乾燥粉末吸入器が作動されたとき、前記少なくとも２つの貯蔵器から放出された少なくとも１回分の用量が前記乾燥粉末吸入器から出る前に互いに衝突する、薬物製品。
【請求項２】
前記乾燥粉末吸入器は、ポリフラックスコライダ配置体を備える、請求項１に記載の薬物製品。
【請求項３】
前記乾燥粉末吸入器が作動されたとき、少なくとも約５０％の微粒子割合が達成される、請求項１に記載の薬物製品。
【請求項４】
前記乾燥粉末吸入器が作動されたとき、少なくとも約５５％の微粒子割合が達成される、請求項１に記載の薬物製品。
【請求項５】
前記少なくとも１つの活性薬剤を含む前記乾燥粉末は、凝塊の形をしている、請求項１に記載の薬物製品。
【請求項６】
乾燥粉末吸入器と、少なくとも１つの活性薬剤からなる少なくとも２つの凝塊を含む乾燥粉末とを備え、前記乾燥粉末吸入器は、前記少なくとも１つの活性薬剤の少なくとも１回分の用量を保存することができる少なくとも２つの貯蔵器を備え、前記乾燥粉末吸入器が作動されたとき、前記少なくとも２つの凝塊が前記乾燥粉末吸入器から出る前に互いに衝突する、薬物製品。
【請求項７】
前記乾燥粉末吸入器は、ポリフラックスコライダ配置体を備える、請求項６に記載の薬物製品。
【請求項８】
前記乾燥粉末吸入器が作動されたとき、少なくとも約５０％の微粒子割合が達成される、請求項６に記載の薬物製品。
【請求項９】
前記乾燥粉末吸入器が作動されたとき、少なくとも約５５％の微粒子割合が達成される、請求項６に記載の薬物製品。
【請求項１０】
乾燥粉末吸入器と、モメタゾンからなる少なくとも１つの活性薬剤を含む乾燥粉末とを備え、前記乾燥粉末吸入器は、前記少なくとも１つの活性薬剤の少なくとも１回分の用量を保存することができる少なくとも２つの貯蔵器を備え、前記乾燥粉末吸入器が作動されたとき、少なくとも約５５％の微粒子割合が達成される、薬物製品。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
本発明の様々な実施形態は、１回分の用量の乾燥粉末の吸入中に粉末投与器において乾燥粉末を非凝集化するため役立つポリフラックスコライダ配置体であって、基準面が両方の入口開口部の中心を通過する離間した第１および第２の入口開口部と、容積部を少なくとも部分的に取り囲む本体と単一の出口開口部とを有しているポリフラックスコライダと、を含むポリフラックスコライダ配置体を提供する。第１の入口開口部および第２の入口開口部と出口開口部とは、取り囲まれている容積部と連通している。出口開口部は、基準面から離間し、出口開口部の中心は、出口開口部を貫通する基準軸を有している。基準軸は、基準面と垂直であり、基準軸は、第１の入口開口部の中心および第２の入口開口部の中心から離間している。１回分の用量の吸入時に、乾燥粉末の第１の流れを第１の入口開口部から取り囲まれた容積部へ引き込み、出口開口部の方へ導く負圧が出口開口部に加えられる。この負圧は、同様に、乾燥粉末の第２の流れを第２の入口開口部から取り囲まれた容積部へ引き込み、出口開口部の方へ導く。乾燥粉末の第１の流れと第２の流れとは、出口開口部を通過し、乾燥粉末の用量を決める集団的な流れを形成するために、取り囲まれた容積部の中で衝突する。有利な点として、本発明の様々な実施形態を用いると、乾燥粉末の衝突流を利用し、そして、好適な非凝集化能力を乾燥粉末投与器に提供するポリフラックスコライダが提供される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
図１８に示されるように、１つ以上の仕切り４１を使用すると、集団的な流れ５６は、出口開口部４２を通過する間に複数の分割された流れ５６ａ，５６ｂに分割される。分割された流れ５６ａ，５６ｂは、集団的な流れ５６を再び形成するために（複数の）仕切り４１の下流で再結合し、この集団的な流れは、患者への投与のためノズル２６の中をさらに進む。集団的な流れ５６の中の粒子は、（複数の）仕切り４１と、および／又は、相互に衝突することがあり、分割された流れ５６ａ，５６ｂは、（複数の）仕切り４１の下流で集団的な流れ５６を再形成するために再結合する。この追加的なインパクションは、さらなる非凝集化をもたらすことがある。