(57)【要約】      （修正有）【課題】三次元の組織足場を印刷するための方法の提供。【解決手段】足場繊維の第１の層１３０を、プリンタ１４０を用い、ベースゲル基材１２０に印刷することと、印刷した第１の層１３５の上に第１のゲル層を配置することとを含む三次元の組織足場を印刷するための方法。別の実施形態は、第１の犠牲繊維および第２の犠牲繊維を、プリンタを用い、ベースゲル基材に印刷することと、第１の犠牲繊維と第２の犠牲繊維との間に第１の足場繊維を印刷し、印刷される第１の層を作成することと、印刷される第１の層の上に第１のゲル層を配置することとを含んでいてもよい。【選択図】図１
2015107645.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
足場繊維の第１の層を、プリンタを用い、ベースゲル基材に印刷することと、印刷した第１の層の上に第１のゲル層を配置することとを含む、三次元の組織足場を印刷するための方法。
【請求項２】
足場繊維の第２の層を、プリンタを用い、第１のゲル層の上に印刷することと、印刷した第２の層の上に第２のゲル層を配置することとをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第１の印刷層の印刷中に、少なくとも１つのプリンタノズルから、生分解性ポリマー溶液の複数の液滴を放出し、少なくとも１つの足場繊維を作成することをさらに含み、
複数の液滴は、粘度範囲が約６〜約２０ｃＰの範囲であり、
複数の液滴は、表面張力が約２０〜約４０ダイン／ｃｍの範囲であり、
複数の液滴は、大きさが約１４〜約２５ピコリットルの範囲であり、
複数の液滴は、約２０ｋＨｚ〜約４３ｋＨｚの範囲の発生頻度で放出され、
足場繊維が、生分解性ポリマーの液滴を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
印刷される第２の層を印刷する前に、印刷される第１の層を、第１のゲル層が局所的に溶融するように加熱する、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
ベースゲル基材が、多孔性基材の上に配置されたゲル層を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
第１のゲル層が、ヒドロゲル、天然から誘導される分解性ポリマー、合成による分解性ポリマー、またはこれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
合成による分解性ポリマーが、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリウレタン、ポリ（オルトエステル）（ＰＯＥ）、ポリ（酸無水物）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、チロシンから誘導されるポリカーボネート、これらのコポリマー、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
ヒドロゲルが、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）、Ｇｅｌｔｒｅｘ（商標）、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）、アガロース、アルギネート、キトサン、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸（ＨＡ）、またはこれらの混合物を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
ゲル層を溶解することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本教示は、再生医学のための足場の分野に関し、さらに具体的には、組織足場を印刷するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
再生医学において、足場は重要な要素である。機能性組織または機能性臓器の再生の成功は、三次元に成長する適切な足場の開発に依存する。正常な細胞増殖という性質は、空間的および時間的な組織化に本質的に依存する正確に制御される一連の事象である。二次元で（すなわち、ガラスまたはポリスチレン基材の上で）細胞を培養すると、細胞および組織を生理学的に正確に再生するために重要であることが知られている多くのパラメータを見逃す。このような二次元の成長は、天然組織でみられる細胞外マトリックスの正確な再現ではない。多くの複雑な生体応答（例えば、受容体の発現、転写発現および細胞の移動）は、二次元での成長条件と天然の条件では顕著に異なることが知られている。
【０００３】
現在の技術は、性質上、これらに似ていることがわかっている足場構造を作成することに向いている。足場は、細胞の接着およびその後の組織の成長の構造的支持材を与えるのに適切な形状、大きさ、構造および物理特性を有する三次元（３Ｄ）構造である。構造的な特性（例えば、巨視的な形状（構造）、孔径、空隙率、孔の相互接続性、表面積、表面化学および機械特性）は、再生医学の足場設計に、特に、大きく複雑な組織の再生にとって重要な考慮事項である。典型的には、生存に適した足場は、標的特異的な組織成長のために、高い空隙率、適切な剛性、高度な再生精度、適切な孔径を有していなければならない。足場は、通常は、生分解性ポリマーおよびヒドロゲルで作られ、典型的には、組織が周囲で成長するにつれて、時間をかけて分解する。組織が細胞外マトリックスを構築し、その構造および機能を支えるようになるにつれて、足場は分解し、さらなる組織の成長を妨げないようにする。
【０００４】
適切な足場を作成するために、溶融成型、繊維混合、スピンキャスト成型、溶媒キャスト成型、粒状物の溶出を含め、種々の製造技術が開発されてきた。これらの従来技術から作られた足場は、個々の課題（例えば、構造、孔径または空隙率）には対処することができるが、複数の構造的組織に対処することができ、細胞成長に必要な構造的要求事項、機械的要求事項、栄養的要求事項を満たすことができる様式で足場を構築する必要性が依然として存在する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
以下に、本教示の１つ以上の実施形態のいくつかの態様の基本的な理解を与えるために、単純化した概要を提示する。この概要は、広範囲にわたる概観ではなく、本教示の鍵となる部分または重要な要素を特定することを意図したものでもなく、本開示の範囲の輪郭を決めるものでもない。むしろ、その主な目的は、単に、以下に示す詳細な記載に先んじて、単純な形態で１つ以上の概念を提示することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一実施形態では、三次元の組織足場を印刷するための方法は、足場繊維の第１の層を、プリンタを用い、ベースゲル基材に印刷することと、印刷した第１の層の上に第１のゲル層を配置することとを含む。
【０００７】
別の実施形態では、三次元の組織足場を印刷するための方法は、第１の犠牲繊維および第２の犠牲繊維を、プリンタを用い、ベースゲル層の上に印刷することと、第１の犠牲繊維と第２の犠牲繊維との間の第１の足場繊維を印刷することと、印刷した第１の層の上に第１のゲル層を配置することとを含んでいてもよい。
【０００８】
添付の図面は、本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成し、本教示の実施形態を説明し、本記載とともに本教示の原理を説明するのに役立つ。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、三次元の組織足場を印刷するための本教示の第１の実施形態の断面図である。
【図２Ａ】図２Ａは、三次元の組織足場を印刷するための本教示の第１の実施形態の別の断面図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、三次元の組織足場を印刷するための本教示の第１の実施形態のさらなる断面図である。
【図３】図３は、三次元の組織足場を印刷するための本教示の第２の実施形態の断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
図面のいくつかの詳細は単純化されており、厳格な構造的な正確性、詳細および縮尺を維持するのではなく、本教示の理解を促進するために描かれていることを注記すべきである。
【００１１】
本教示の例示的な実施形態を詳細に参照し、その例は、添付の図面に示される。可能な場合はどこでも、図面全体で、同じ部品または同様の部品を参照するために同じ参照番号を使用する。
【００１２】
本明細書で使用する場合、別段の定めがない限り、「プリンタ」は、基材の上に材料の堆積を行う任意の装置を包含する。本教示は、溶融ポリマー（特に、溶融した生分解性ポリマー）を印刷するプリンタを参照して本明細書に記載されるが、組織足場を作成することができ、プリンタから分配することが可能な任意の材料を、本教示の実施形態に有利に組み込んでもよいことが理解されるだろう。さらに、本発明の目的のために、「インク」という用語は、プリンタによって分配される任意の材料を指すために用いられ、本教示の範囲に入る任意の化合物または混合物を含んでいてもよい。さらに、別段の定めがない限り、「溶融」材料は、固体ではない形態、例えば、液体または半粘性の材料を含む。
【００１３】
本教示の一実施形態は、足場繊維の第１の層を、プリンタを用い、ベースゲル基材に印刷することと、印刷した第１の層の上に第１のゲル層を配置し、組織足場を作成することとを含む。組織足場を構築するこの手法によって、交互に印刷された足場繊維層およびゲル層が作られ、ゲル層は、次に印刷する足場繊維層のための柔らかい支持材として作用するため、層状の足場が生成する。
【００１４】
本教示の別の実施形態は、第１の犠牲繊維および第２の犠牲繊維を、プリンタを用い、ベースゲル層の上に印刷することと、第１の犠牲繊維と第２の犠牲繊維との間に第１の足場繊維を印刷し、印刷される第１の層を作成することと、印刷される第１の層の上に第１のゲル層を配置することとを含む。組織足場を構築するこの手法によって、犠牲繊維を含む「格納壁」が作られ、印刷される第１の層の中の足場繊維の幅が小さくなり、組織足場の全体的な空隙率を増やすのに役立つ。
【００１５】
本教示の実施形態は、例えば、図１〜３に記載され、添付の図面に記載されるような、本教示の実施形態中に作ることが可能な方法およびプロセス内の構造を含んでいてもよい。
【００１６】
図１は、ベースゲル基材１２０と、印刷される第１の層１３５とを示す。ベースゲル基材１２０は、多孔性基材１００の上に配置されたベースゲル層１１０を備えている。多孔性基材１００は、栄養分および廃棄物の輸送を支持することができる任意の滅菌性材料（例えば、滅菌性の濾紙）であってもよい。ベースゲル層１１０は、ヒドロゲル、天然から誘導される分解性ポリマー、合成による分解性ポリマー、またはこれらの組み合わせを含んでいてもよい。ベースゲル層１１０は、さらに、細胞外マトリックスタンパク質を含んでいてもよい。
【００１７】
合成による分解性ポリマーの例としては、限定されないが、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリウレタン、ポリ（オルトエステル）（ＰＯＥ）、ポリ（酸無水物）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、チロシンから誘導されるポリカーボネート、これらのコポリマー、およびこれらの組み合わせが挙げられる。天然から誘導される分解性ポリマーとしては、限定されないが、コラーゲン、キトサン、フィブリン、グリコサミノグリカン、絹フィブロイン、アガロース、アルギネート、デンプン、およびこれらの組み合わせが挙げられる。ヒドロゲルの非限定例としては、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）、アガロース、アルギネート、キトサン、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸（ＨＡ）、またはこれらの混合物が挙げられる。
【００１８】
具体的な実施形態では、ベースゲル層としては、Ｇｅｌｔｒｅｘ（登録商標）（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐ．、カールスバッド、ＣＡ）またはＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ビレリカ、ＭＡ）が挙げられる。別の具体的な実施形態では、ゲル層は、ポリ（乳酸）および／またはそのコポリマーを含んでいてもよい。
【００１９】
図１に示すように、プリンタ１４０を使用し、ベースゲル基材１２０の上に足場繊維１３０の第１の層を配置し、印刷される第１の層１３５を作成する。当業者には、図に示される構造、例えば、プリンタ１４０、プリンタノズル１５０などの構造が、模式的な説明をあらわし、他の構造または要素を加えてもよく、または存在する構造または要素を取り除くか、または改変してもよいことが明らかであろう。足場繊維１３０は、天然から誘導される分解性ポリマーまたは合成による分解性ポリマーを含め、組織足場を構築するのに適した任意の生分解性ポリマーであってもよい。好ましくは、足場繊維１３０は、ベースゲル層１１０とは異なる。合成による分解性ポリマーの例としては、限定されないが、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリウレタン、ポリ（オルトエステル）（ＰＯＥ）、ポリ（酸無水物）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、チロシンから誘導されるポリカーボネート、これらのコポリマー、およびこれらの組み合わせが挙げられる。例示的な天然から誘導される分解性ポリマーとしては、限定されないが、コラーゲン、キトサン、フィブリン、グリコサミノグリカン、絹フィブロイン、アガロース、アルギネート、デンプン、およびこれらの組み合わせが挙げられる。一実施形態では、足場繊維は、チロシンから誘導されるポリカーボネートである。
【００２０】
印刷中、生分解性ポリマー溶液の液滴１６０をプリンタノズル１５０からベースゲル基材１２０に放出し、足場繊維１３０で作られる第１の印刷される層１３５を作成することができる。ベースゲル基材１２０は、圧盤９０の上に置かれていてもよい。プリンタ１４０は、例えば、ドロップオンデマンド（ＤＯＤ）インクジェットプリンタであってもよい。インク（例えば、溶液中の溶融した生分解性ポリマー）を、トランスデューサ（例えば、当該技術分野で知られるようなダイアフラムをゆがめる圧電要素）を用い、ノズル１５０から複数の液滴１６０として放出することができる。ＤＯＤプリンタの場合、例えば、液滴１６０を、複数のノズル１５０から個々の液滴として同時に放出させてもよいが、液滴１６０を一緒に融着させ、第１の印刷される層１３５を形成するように、連続的な足場繊維１３０を作成する。一実施形態では、液滴１６０を、プリンタノズル１５０から、約２０ｋＨｚ〜約４３ｋＨｚの発生頻度で放出することができる。
【００２１】
印刷中、足場繊維を作製するのに必要な吐出プロセスは、吐出頻度と積み上げた高さの蓄積の組み合わせである。吐出した生分解性ポリマーの溶融液滴１６０は、粘度が約６〜約２０ｃＰの範囲、表面張力が約２０〜約４０ダイン／ｃｍの範囲、および／または大きさが約１４〜約２５ピコリットルの範囲であってもよい。液滴１６０の熱容量によって、液滴がゲル層の上に存在することができ、局所的な溶融が液滴を揺らすように、ゲル層を局所的に溶融するため、ポリマーがはねるのを減らすか、または防ぐことができる。液滴がゲル界面に達すると（すなわち、５０μｓｅｃまたは２０ｋＨｚごとに）、それぞれの新しい液滴が、前の液滴に融合し、融着する。これにより、液滴１６０を連続的に堆積させ、足場繊維１３０を作成することができる。
【００２２】
足場繊維１３０の直径は、プリンタヘッドの圧盤移動速度の関数である。例えば、圧盤速度が７０ｍｍ／ｓｅｃ（すなわち、０．５ｍｓで３５μｍ）だと、液滴１６０の表面エネルギーによって融着し、足場繊維１３０が生成する。さらなる実施例では、１０個の１４ピコリットルの液滴が、１箇所のｘ，ｙ座標で吐出され、繊維直径６０μｍを生成することができる。圧盤の速度は、連続した繊維を生成し、ポリマーの融着球の作成に対し、繊維が生成するほど十分に早くなるように、連続的であるべきである。
【００２３】
プリンタ１４０は、ＤＯＤインクジェットプリンタ以外のプリンタ、例えば、押出成型プリンタ、固体インクプリンタ、または他のインク印刷技術を使用するプリンタであってもよい。一実施形態では、プリンタは、材料の供給部１４５を含む容器１４７を備えていてもよく、この実施形態では、材料１４５を印刷するか、または加圧下で押し出す複数のノズル１５０を備えていてもよい。押出成型プリンタの場合には、例えば、液滴１６０は、第１の印刷される層１３５を生成するように連続的なポリマー繊維を作るように押し出された材料１４５を示す。ある態様で、押し出された材料１４５は、溶融した生分解性ポリマーである。
【００２４】
さらに、圧盤の移動速度は、生成する繊維の直径に影響を与えるが、望ましい直径に依存してさらに変えてもよい。圧盤の速度が遅くなるほど、積み上げた高さの蓄積が大きくなり、従って、繊維の直径が広くなる。当業者は、発生頻度および圧盤の移動速度を制御し、足場繊維の中の接近度を制御することができ、これは引張強度に影響を与える。繊維が連続しているほど、引張強度が高くなる。
【００２５】
図２Ａに示すように、足場繊維の第１の層を印刷した後、第１のゲル層２１０を印刷される第１の層１３５の上に配置してもよい。その後、足場繊維の第２の層を、プリンタを用い、第１のゲル層２１０の上に印刷し、印刷される第２の層２２０を作成してもよい。その後、第２のゲル層２３０を、印刷される第２の層２２０の上に配置してもよい。望ましい構造が得られるまで、このプロセスを層ごとに繰り返してもよい。ある態様では、印刷される第２の層２２０は、印刷される第１の層１３５に対し、平行、垂直、または横に配列していてもよい。つまり、印刷される第２の層２２は、印刷される第１の層１３５の上に、平行、垂直、または斜めに、または横方向に配列し、層ごとに格子構造を生成してもよい。
【００２６】
場合により、次の層を配置する前に、制御された様式で、その下にあるゲル層に足場繊維を沈めるように印刷される層を加熱してもよい。例えば、ある態様では、第１のゲル層２１０を配置する前に、印刷される第１の層１３５を加熱し、ベースゲル層１２０によって、足場繊維の下側を局所的に溶融させ、印刷される第１の層１３５を全体的に、または部分的にベースゲル層１２０に沈めることができる。同様に、第２のゲル層２３０を配置する前に、印刷される第２の層２２０を加熱し、第１のゲル層２１０によって、足場繊維の下側を局所的に溶融させ、印刷される第２の層２２０を全体的に、または部分的に第１のゲル層２１０に沈めることができる。一実施形態では、レーザを使用し、印刷される層を選択的に加熱することができる。例えば、レーザを使用し、印刷される層の足場繊維の２つ以上の糸の間に延びる交差点（例えば、２つの糸が互いに交差している場所）にレーザを加え、この交差点で、足場繊維の１つの糸を局所的に溶融し、別の糸に融合させることによって、全体的な足場の強度を高め、ポリマー糸の強度を高めることができる。この再溶融によって、ポリマー糸を再び整列させることができるだろう。
【００２７】
または、最終的な足場の望ましい高さを包含するのに十分なほど厚い足場繊維を１個のベースゲル層に沈めるように、印刷される層を加熱してもよい。次の足場繊維の層を印刷する前に、それぞれの印刷された層を加熱し、ベースゲル層に沈める。このような例示的な層状の足場の構築を図２Ｂに示す。（Ａ）では、印刷される第１の層１３５が、ベースゲル層１２０の上に配置される。（Ｂ）では、印刷される第１の層１３５を選択的に加熱し、足場繊維の下側を局所的に溶融し、印刷される第１の層１３５が、全体的に、または部分的にベースゲル層１２０に沈む。（Ｃ）では、印刷された第２の層２２０は、印刷された第１の層の上に配置される。（Ｄ）では、印刷された第２の層２２０を選択的に加熱し、足場繊維の下側を局所的に溶融し、印刷された２の層２２０が、全体的に、または部分的にベースゲル層１２０に沈む。望ましい構造が得られるまで、このプロセスを層ごとに繰り返してもよい。所望の時間に、水溶性ベースゲル層を、当該技術分野で知られているような組成物に適した様式で溶融してもよく、印刷層が一緒に接続し、望ましい構造を生成する最終的な足場が得られる。
【００２８】
本教示の別の実施形態は、図３の断面に示される。図３に示されるように、第１の犠牲繊維３１０および第２の犠牲繊維３２０をベースゲル層３００の上に印刷する。次いで、第１の足場繊維３３０を第１の犠牲繊維３１０と第２の犠牲繊維３２０との間に印刷し、印刷される第１の層を作成する。その後、第１のゲル層３４０を、印刷される第１の層の上に配置する。その後、第３の犠牲繊維３５０および第４の犠牲繊維３６０を、第１のゲル層３４０の上に印刷し、第２の足場繊維３７０を、第３の犠牲繊維３５０と第４の犠牲繊維３６０との間に印刷し、印刷される第２の層を作成する。その後、第２のゲル層３８０を、印刷される第２の層の上に配置する。望ましい構造が得られるまで、このプロセスを層ごとに繰り返してもよい。望ましい時間に、犠牲繊維を、当該技術分野で既知の組成物に適した様式で溶解する。
【００２９】
犠牲繊維を含む「格納壁」を作成することによって、もっと薄い足場繊維を作成することができる。「格納壁」は、捕捉された幾何形状に足場繊維を封じ込め、重力によってポリマーとしてのアスペクト比が変わるのを防ぐ。さらに、ゲル層は、印刷された足場繊維を支えるのに役立ち、最終的な足場の全体的な空隙率を高めるのに役立つ。
【００３０】
一実施形態では、犠牲繊維は、それぞれ、幅が約２０μｍ〜約９０μｍ、例えば、約７０μｍ〜約９０μｍである。ある態様では、犠牲繊維の間の空間は、約１０μｍ〜約５０μｍ、例えば、約３０μｍ〜約５０μｍの範囲である。
【００３１】
犠牲繊維は、ヒドロゲルまたは合成による分解性ポリマーであってもよい。合成による分解性ポリマーの例としては、限定されないが、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリウレタン、ポリ（オルトエステル）（ＰＯＥ）、ポリ（酸無水物）、これらのコポリマー、およびこれらの組み合わせが挙げられる。ヒドロゲルの非限定例としては、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）、アガロース、アルギネート、キトサン、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸（ＨＡ）、またはこれらの混合物が挙げられる。好ましくは、犠牲繊維は、足場繊維と同じではない。具体的な実施形態では、犠牲繊維は、ヒドロゲル、またはポリ（乳酸）および／またはこれらのコポリマーである。
【００３２】
足場繊維は、天然から誘導される分解性ポリマーまたは合成による分解性ポリマーを含め、組織足場を構築するのに適した任意の生分解性ポリマーであってもよい。合成による分解性ポリマーの例としては、限定されないが、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリウレタン、ポリ（オルトエステル）（ＰＯＥ）、ポリ（酸無水物）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、チロシンから誘導されるポリカーボネート、これらのコポリマー、およびこれらの組み合わせが挙げられる。天然から誘導される分解性ポリマーとしては、限定されないが、コラーゲン、キトサン、フィブリン、グリコサミノグリカン、絹フィブロイン、アガロース、アルギネート、デンプン、およびこれらの組み合わせが挙げられる。一実施形態では、足場繊維は、チロシンから誘導されるポリカーボネートである。
【００３３】
ゲル層は、ヒドロゲル、天然から誘導される分解性ポリマー、合成による分解性ポリマー、またはこれらの組み合わせを含んでいてもよい。ゲル層は、さらに、細胞外マトリックスタンパク質を含んでいてもよい。合成による分解性ポリマーの例としては、限定されないが、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリウレタン、ポリ（オルトエステル）（ＰＯＥ）、ポリ（酸無水物）、これらのコポリマー、およびこれらの組み合わせが挙げられる。天然から誘導される分解性ポリマーとしては、限定されないが、コラーゲン、キトサン、フィブリン、グリコサミノグリカン、絹フィブロイン、アガロース、アルギネート、デンプン、およびこれらの組み合わせが挙げられる。ヒドロゲルの非限定例としては、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）、アガロース、アルギネート、キトサン、コラーゲン、フィブリン、ゼラチン、ヒアルロン酸（ＨＡ）、またはこれらの混合物が挙げられる。
【００３４】
具体的な実施形態では、ゲル層としては、Ｇｅｌｔｒｅｘ（登録商標）（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐ．、カールスバッド、ＣＡ）またはＭａｔｒｉｇｅｌ（登録商標）（ＢＤＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ビレリカ、ＭＡ）が挙げられる。別の具体的な実施形態では、ゲル層は、ポリ（乳酸）および／またはそのコポリマーを含む。
【図１】
2015107645.tif 000003
【図２Ａ】
2015107645.tif 000004
【図２Ｂ】
2015107645.tif 000005
【図３】
2015107645.tif 000006