(57)【要約】      （修正有）【課題】実質的に不純物を含まない、ヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）感染に対して強い活性を有する式（Ｉ）で表されるテノホビル（９−［２−（Ｒ）ホスホノメトキシ）プロピル］アデニン）の経口的に活性のある結晶性テノホビルジソプロキシル形態Ｃの提供。【解決手段】6.8、23.2、25.5及び31.7°2θ±0.2°2θにピークを含むXRPDパターンを有する、式（Ｉ）のテノホビルジソプロキシルの結晶、形態C。テノホビルジソプロキシル及び有機溶媒を含む溶液を塩飽和水に添加すること、該溶液を０℃未満の温度まで冷却し、それによって結晶形態Ｃのテノホビルジソプロキシルが沈殿すること、及び任意に該結晶形態Ｃのテノホビルジソプロキシルを結晶形態Ｃのテノホビルジソプロキシルの塩に変換することを含む結晶形態Ｃのテノホビルジソプロキシル又はその塩の製造方法。2015107976.tif 000005【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
6.8、23.2、25.5及び31.7°2θ±0.2°2θにピークを含むXRPDパターンを有することを
特徴とする、結晶形態Cのテノホビルジソプロキシル。
【請求項２】
前記XRPDパターンが、8.3、17.4、18.7及び22.9°2θ±0.2°2θに更なるピークを含む
ことを特徴とする、請求項1記載の結晶形態Cのテノホビルジソプロキシル。
【請求項３】
図1に示されるXRPDパターンを有することを特徴とする、請求項1又は2記載の結晶形態C
のテノホビルジソプロキシル。
【請求項４】
61℃〜66℃の範囲の融点を有する、請求項1〜3のいずれか一項記載の結晶形態Cのテノ
ホビルジソプロキシル。
【請求項５】
図2に示されるDSCパターンを有することを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項記載
の結晶形態Cのテノホビルジソプロキシル。
【請求項６】
0.2%未満のテノホビルモノイソプロキシルを含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の結
晶形態Cのテノホビルジソプロキシル。
【請求項７】
結晶形態Cのテノホビルジソプロキシル又はその塩の製造方法であって、テノホビルジ
ソプロキシル及び有機溶媒を含む溶液を塩飽和水に添加すること、該溶液を0℃未満の温
度まで冷却し、それによって結晶形態Cのテノホビルジソプロキシルが沈殿すること、及
び任意に該結晶形態Cのテノホビルジソプロキシルを結晶形態Cのテノホビルジソプロキシ
ルの塩に変換することを含む、前記製造方法。
【請求項８】
前記塩飽和水が、アルカリ又はアルカリ土類金属塩で飽和された水である、請求項7記
載の方法。
【請求項９】
前記塩飽和水が、塩化ナトリウムで飽和された水である、請求項7又は8記載の方法。
【請求項１０】
前記有機溶媒が、水混和性有機溶媒である、請求項7、8又は9記載の方法。
【請求項１１】
前記有機溶媒が、N-メチルピロリドン又はジメチルスルホキシドである、請求項7〜10
のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
前記テノホビルジソプロキシルを含む水溶液が、-10℃未満の温度まで冷却される、請
求項7〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
前記結晶形態Cのテノホビルジソプロキシルが、結晶形態Cのテノホビルジソプロキシル
のフマル酸塩に変換される、請求項7〜12のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
有機溶媒中のテノホビルジソプロキシルの溶液が、テノホビルジソプロキシルの合成か
ら得られた反応塊である、請求項7〜13のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
前記テノホビルジソプロキシルが、有機溶媒中、トリエチルアミンの存在下で、9-[2-(
R)-(ホスホノメトキシ)プロピル]アデニンをクロロメチルイソプロピルカルボナートと縮
合することによって合成される、請求項14記載の方法。
【請求項１６】
前記テノホビルジソプロキシルの溶液が、粗製のテノホビルジソプロキシル又は任意の
結晶形態のテノホビルジソプロキシルを有機溶媒に溶解させることによって製造される、
請求項7〜13のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
形態C生成物中のモノイソプロキシル不純物の量が、1%未満の量で存在している、請求
項7〜16のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
形態C生成物中のモノイソプロキシル不純物の量が、0.2%未満の量で存在している、請
求項17記載の方法。
【請求項１９】
請求項7〜18のいずれか一項に従って製造された結晶形態Cのテノホビルジソプロキシル
。
【請求項２０】
テノホビルジソプロキシル及びテノホビルモノイソプロキシルを含む粗製生成物の精製
方法であって、
i) 該粗製生成物を水非混和性溶媒に溶解させること；
ii) 該粗製生成物の溶液を塩飽和水で洗浄すること；及び
iii) テノホビルジソプロキシル及び溶媒の除去によって減量したテノホビルモノイソプ
ロキシルを含む精製生成物を単離すること；を含む、前記精製方法。
【請求項２１】
前記水非混和性溶媒が、二塩化メチレンである、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
前記塩飽和水が、アルカリ又はアルカリ土類金属塩で飽和された水である、請求項20又
は21記載の方法。
【請求項２３】
前記塩飽和水が、塩化ナトリウムで飽和された水である、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
前記精製生成物が、テノホビルジソプロキシルの塩に変換される、請求項20〜23のいず
れか一項記載の方法。
【請求項２５】
前記塩がフマル酸塩である、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
前記方法が、最終生成物中に0.2%未満の量で存在するように、モノイソプロキシル不純
物を除去する、請求項20〜25のいずれか一項記載の方法。
【請求項２７】
前記テノホビルモノイソプロキシル及びジソプロキシルを含む粗製生成物が、テノホビ
ルジソプロキシルの合成から得られた反応塊である、請求項20〜26のいずれか一項記載の
方法。
【請求項２８】
前記粗製生成物が、水非混和性溶媒中、塩基の存在下で、9-[2-(R)-(ホスホノメトキシ
)プロピル]アデニン（PMPA）をクロロメチルイソプロピルカルボナートと縮合することに
よって製造される、請求項27記載の方法。
【請求項２９】
水非混和性溶媒中の粗製生成物の溶液が、単離した粗製生成物を溶媒に溶解させること
によって製造される、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
請求項13又は25に従って製造された結晶形態Cのテノホビルジソプロキシルのフマル酸
塩。
【請求項３１】
実施例を参照して、実質的に本明細書中に記載された方法。
【請求項３２】
実施例を参照して、実質的に本明細書中に記載された結晶形態Cのテノホビルジソプロ
キシル。
【請求項３３】
実施例を参照して、実質的に本明細書中に記載されたフマル酸テノホビルジソプロキシ
ル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
フマル酸テノホビルジソプロキシル（TDF、以前はビス(POC)-PMPAとして公知）は、非
環式ヌクレオシドホスホナートテノホビルのビス-エステルプロドラッグである。
フマル酸テノホビルジソプロキシルは、経口的に活性ある形態のテノホビルである。テ
ノホビルは、9-[2-(R)-(ホスホノメトキシ)プロピル]アデニン（PMPA）(I)の化学名であ
り、ヒトにおけるヒト免疫不全ウイルス感染に対して強い活性を有する。
【化１】
2015107976.tif 000002
【背景技術】
【０００２】
US5733788には、(R)-9-[2-(ヒドロキシル)プロピル]アデニンをジエチルp-トルエンス
ルホニオキシメチルホスホナートと水素化リチウムの存在下で縮合させ、続いて脱アルキ
ル化してテノホビルジソプロキシルを与える、PMPAの合成方法が記載されている。
US5922695には、リチウムtert-ブトキシドを用いて縮合を行う、PMPAの合成方法が記載
されている。更に、テノホビルジソプロキシル塩基が、そのフマル酸塩に変換されるオイ
ルとして得られることが開示されている。
【０００３】
US20040018150、US6465649、US5935946、US5977089などのいくつかの特許は、テノホビ
ルジソプロキシル及びその塩の様々な合成方法を開示している。これらの方法のすべてに
おいて、テノホビルジソプロキシル塩基は、オイルとして記載されているか、又は該塩基
を単離することなしにそのフマル酸塩に変換される。
W02008007392には、結晶性固体としてテノホビルジソプロキシル塩基が記載されている
。該結晶性塩基は、IR、XRD及びDSCによって特徴付けられ、精製及び結晶化の多段工程が
施された後に反応塊（reaction mass）から単離される。最後に、結晶性テノホビルジソ
プロキシル塩基が有機溶媒から単離される。
【０００４】
社会の利益のために、この薬剤の合成の別法を提供する様々な試みが、文献に記載され
ていることからも明らかなように、テノホビルジソプロキシルは、HIVウイルスに対する
治療のための非常に重要な候補である。本発明は、テノホビルジソプロキシル塩基を単離
するための簡易でかつ環境に優しい方法を提供するというそのような一つの試みである。
【発明の概要】
【０００５】
（発明の目的）
本発明の目的は、結晶性のテノホビルジソプロキシル塩基の簡易な単離方法を提供する
ことである。
本発明の別の目的は、結晶性テノホビルジソプロキシルの単離のためのいずれの有機溶
媒の使用も回避した、環境に優しい方法を提供することである。
本発明の更に別の目的は、実質的に不純物を含まない、結晶性テノホビルジソプロキシ
ル形態Cを提供することである。
【０００６】
（発明の要旨）
本発明の第1の態様により、結晶形態Cのテノホビルジソプロキシルを提供する。
一実施態様において、結晶形態Cのテノホビルジソプロキシルは、6.8、23.2、25.5及び
31.7°2θ±0.2°2θにピークを含むXRPDパターンを有することと特徴付けられる。典型
的には、該XRPDパターンは、8.3、17.4、18.7及び22.9°2θ±0.2°2θに更なるピークを
含む。
【０００７】
一実施態様において、結晶形態Cのテノホビルジソプロキシルは、下記の表1に示される
ピークをもつXRPDパターンを有することと特徴付けられる。
一実施態様において、結晶形態Cのテノホビルジソプロキシルは、図1に示されるXRPDパ
ターンを有することと特徴付けられる。
【０００８】
結晶形態Cのテノホビルジソプロキシルは、61℃〜66℃の範囲の融点を有することがで
きる。典型的に、結晶形態Cのテノホビルジソプロキシルは、図2に示されるDSCパターン
を有することと特徴付けられる。
一実施態様において、結晶形態Cのテノホビルジソプロキシルは、典型的にHPLCによっ
て測定された、0.2%未満のテノホビルモノイソプロキシルを含む。
【０００９】
本発明の別の態様により、結晶形態Cのテノホビルジソプロキシル又はその塩の製造方
法を提供する。該方法は、テノホビルジソプロキシル及び有機溶媒を含む溶液を塩飽和水
に添加し、それによって結晶形態Cのテノホビルジソプロキシルが沈殿すること、及び任
意に結晶形態Cのテノホビルジソプロキシルを結晶形態Cのテノホビルジソプロキシルの塩
に変換することを含む。好適には、該方法によって製造される結晶形態Cのテノホビルジ
ソプロキシルは、上記のものである。
【００１０】
一実施態様において、テノホビルジソプロキシルが溶解される有機溶媒以外に有機溶媒
を使用しない。これは、該方法が更なる有機溶媒を使用しないために環境に優しいので特
に有利である。
一実施態様において、該塩飽和水は、アルカリ又はアルカリ土類金属塩で飽和された水
である。好適には、該塩飽和水は、塩化ナトリウムで飽和された水である。
該有機溶媒は好適には、N-メチルピロリドン又はジメチルスルホキシドなどの水混和性
有機溶媒である。好適には、該有機溶媒は、N-メチルピロリドンである。
【００１１】
都合のよいことに、該テノホビルジソプロキシルを含む水溶液は、0℃未満の温度まで
冷却される。好適には、該温度は-20℃〜0℃の範囲である。好ましくは、該温度は-20℃
〜-10℃の範囲である。好適には、該温度は-20℃〜-15℃の範囲である。
結晶形態Cのテノホビルジソプロキシルは、その塩に変換することができる。例えば、
該塩は結晶形態Cのフマル酸塩とすることができる。フマル酸塩を製造するための任意の
典型的試薬及び条件、例えば、WO2008/007392に開示されるものを、該変換に使用するこ
とができる。
【００１２】
結晶形態Cの製造方法は、テノホビルジソプロキシル出発材料に存在する不純物を除去
するのに有効である。より具体的には、それはモノイソプロキシル不純物を除去するのに
役立つ。形態Cの生成物は、塩、例えばフマル酸塩の形成によって更に精製することがで
き、高純度の生成物をもたらす。
【００１３】
一実施態様において、有機溶媒中テノホビルジソプロキシルの溶液は、テノホビルジソ
プロキシルの合成から得られる反応塊である。言い換えると、テノホビルジソプロキシル
を製造することができ、かつ該反応塊は、形態Cのテノホビルジソプロキシルを製造する
ための本発明の方法に直接使用することができる。例えば、該テノホビルジソプロキシル
は、有機溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、9-[2-(R)-(ホスホノメトキシ
)プロピル]アデニン（PMPA）をクロロメチルイソプロピルカルボナートと縮合することに
よって製造することができる。別の実施態様において、テノホビルジソプロキシルの溶液
は、粗製のテノホビルジソプロキシル又は任意の結晶形態のテノホビルジソプロキシルを
有機溶媒に溶解させることによって製造することができる。
【００１４】
PMPA及びクロロメチルイソプロピルカルボナートの反応の間に、不純物のテノホビルモ
ノイソプロキシルが15〜20%程度まで形成される。本発明の、飽和塩溶液を使用する形態C
のテノホビルジソプロキシルの形成時に、該モノイソプロキシル不純物は、それが1%未満
、好ましくは0.5%未満、より好ましくは0.2%未満の量で存在するように除去される。該形
態Cが更にフマル酸塩などの塩に変換される場合に、モノイソプロキシルの量を更に減少
することができ、高純度のテノホビルジソプロキシルの塩がもたらされる。
【００１５】
したがって、結晶形態Cのテノホビルジソプロキシルを製造するための本発明の方法は
、粗製テノホビルジソプロキシルの精製方法と見なすことができる。
沈殿した形態Cのテノホビルジソプロキシルは、単離することができるか、又はそれを
その塩の製造に直接使用することができる。適当な単離技術は当業者には周知であり、濾
過、続いて乾燥を含む。
上記方法に従って製造された結晶形態Cのテノホビルジソプロキシルは、本発明の別の
態様を形成する。
【００１６】
本発明の別の態様により、テノホビルジソプロキシル及びテノホビルモノイソプロキシ
ルを含む粗製生成物の精製方法を提供する。該方法は、i) 該粗製生成物を水非混和性溶
媒に溶解させること；ii) 該粗製生成物の溶液を塩飽和水で洗浄すること；及びiii) テ
ノホビルジソプロキシル及び減量したテノホビルモノイソプロキシルを含む精製生成物を
単離すること；を含む。
【００１７】
テノホビルモノイソプロキシルは不純物であり、粗製生成物中のテノホビルモノイソプ
ロキシルの量を減らすための簡易でかつ効率的な方法を提供することは、大きな利益があ
る。本発明の精製方法を使用することによって、該精製生成物中のテノホビルモノイソプ
ロキシルの量は、該粗製生成物中のテノホビルモノイソプロキシルの量と比べて減少する
。該精製生成物は実質的に、モノイソプロキシル不純物を含まず、溶媒の除去によって単
離される。該精製生成物中のテノホビルモノイソプロキシルの量は、1%未満、好ましくは
0.2%未満のレベルまで減少する。用語「実質的に含まない」とは、1%未満、好ましくは0.
2%未満を意味する。該精製生成物は、上記の多形形態Cであってよい。あるいは、該精製
生成物は、任意の多形形態であってよい。
【００１８】
該粗製生成物の溶液に塩飽和溶液を添加すると、有機層及び水層の形成が生じる。該有
機層を数回、例えば、2又は3回、塩飽和水で洗浄し、次いで水層と分離し、溶媒を除去し
て精製生成物を単離することができる。
該水非混和性溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、メチルイソブチルケ
トン、二塩化エチレン、又は二塩化メチレンとすることができる。好ましくは、該溶媒は
二塩化メチレンである。
【００１９】
一実施態様において、該塩飽和水は、アルカリ又はアルカリ土類金属塩で飽和された水
である。好適には、該塩飽和水は、塩化ナトリウムで飽和した水である。
精製したテノホビルジソプロキシルは、テノホビルジソプロキシルの塩に変換すること
ができる。該塩はフマル酸塩とすることができる。フマル酸塩を製造するための任意の典
型的試薬及び条件、例えば、WO2008/007392に開示されているものを、該変換に使用する
ことができる。
【００２０】
該方法は、モノイソプロキシル不純物を、それが最終生成物中に1%未満、好ましくは0.
5%未満、典型的には0.2%未満の量で存在するように除去する。該生成物は、塩、例えばフ
マル酸塩の形成によって更に精製することができ、非常に高純度の生成物をもたらす。
【００２１】
一実施態様において、テノホビルモノイソプロキシル及びジソプロキシルを含む粗製生
成物は、テノホビルジソプロキシルの合成から得られる反応塊である。言い換えると、テ
ノホビルジソプロキシルを製造することができ、かつ該反応塊は、テノホビルモノイソプ
ロキシルを除去するための本発明の方法に直接使用することができる。例えば、該テノホ
ビルジソプロキシルは、有機溶媒中、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、9-[2-(R)
-(ホスホノメトキシ)プロピル]アデニン（PMPA）をクロロメチルイソプロピルカルボナー
トと縮合することによって製造することができる。別の実施態様において、テノホビルジ
ソプロキシルの溶液は、粗製のテノホビルジソプロキシル又は任意の結晶形態のテノホビ
ルジソプロキシルを有機溶媒に溶解させることによって製造される。
【００２２】
PMPA及びクロロメチルイソプロピルカルボナートの反応の間に、不純物のテノホビルモ
ノイソプロキシルが15〜20%程度まで形成される。本発明の除去方法を使用して、該モノ
イソプロキシル不純物は、それが1%未満、好ましくは0.5%未満、より好ましくは0.2%未満
の量で存在するように除去される。該生成物が更にフマル酸塩などの塩に変換される場合
に、モノイソプロキシルの量を更に減少することができ、高純度のテノホビルジソプロキ
シルの塩がもたらされる。
【００２３】
該精製されたテノホビルジソプロキシルは、その塩の製造に直接使用することができる
。適当な単離技術は当業者に周知であり、かつ濾過、続いて乾燥を含む。
上記方法に従って製造されたテノホビルジソプロキシルのフマル酸塩は、本発明の別の
態様を形成する。
【００２４】
本発明の別の態様により、本発明のフマル酸テノホビルジソプロキシル及び1つ以上の
医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物に使用される該医薬として許容し得る賦形剤は、当業者には周知で
ある。
【００２５】
本発明の別の態様により、薬剤に使用するための本発明のフマル酸テノホビルジソプロ
キシルを提供する。
本発明の別の態様により、HIVの治療に使用するための本発明のフマル酸テノホビルジ
ソプロキシルを提供する。
【００２６】
本発明の別の態様により、HIVの治療のための薬剤の製造に使用する、本発明のフマル
酸テノホビルジソプロキシルの使用を提供する。
本発明の別の態様により、本発明のフマル酸テノホビルジソプロキシルを、それを必要
とする患者に投与することを含むHIVの治療方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】結晶性テノホビルジソプロキシル形態CのX線回折図形である。
【図２】結晶性テノホビルジソプロキシル形態CのDSCである。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
（発明の詳細な説明）
一態様において、本発明は、水を使用して反応塊からテノホビルジソプロキシルを単離
するための簡易で、かつ環境に優しい方法を提供する。
テノホビルジソプロキシルは水混和性有機溶媒、好ましくはN-メチルピロリドン中、ト
リエチルアミンの存在下で、9-[2-(R)-(ホスホノメトキシ)プロピル]アデニンをクロロメ
チルイソプロピルカルボナートと縮合することによって合成することができる。反応完了
後、アルカリ又はアルカリ土類金属塩で飽和された水中、好ましくは塩化ナトリウムで飽
和された水中で該反応塊をクエンチし、該飽和水溶液を0未満〜-20℃、好ましくは-15℃
未満、より好ましくは-10℃未満の温度まで冷却する。
【００２９】
反応塊を水中で単純にクエンチすることによって、固体形態のテノホビルジソプロキシ
ル塩基を単離することはできない：それを行うことによって、該反応塊はオイルを形成し
、かつ有機溶媒からの更なる精製及び単離がない限り、固体には変換しない。
本発明の方法において、該反応塊は、塩飽和水中、0℃未満の温度でゆっくりとクエン
チされる。これらのパラメータは、結晶性固体であるテノホビルジソプロキシルの沈殿を
促進する準安定領域を提供するのに役立つ。
【００３０】
本発明の方法は、テノホビルジソプロキシルの単離のための有機溶媒の使用を回避し、
それどころか、結晶性テノホビルジソプロキシル塩基が水から単離される。
本発明の方法において、該反応で形成される主要な不純物、特にテノホビルモノイソプ
ロキシルは、飽和水の使用によって効果的に除去され、それはまた結晶形態のテノホビル
ジソプロキシル塩基を沈殿するのに役立つ。
【００３１】
本発明の方法によって得られた結晶性固体を、以下、テノホビルジソプロキシル形態C
と呼ぶ。一実施態様において、テノホビルジソプロキシル形態Cは、実質的にモノイソプ
ロキシル不純物を含まない。好ましくは、該モノイソプロキシル不純物は、HPLCで1%未満
、より好ましくは0.2%未満の量で存在する。本発明のテノホビルジソプロキシル塩基形態
Cは、XRD及びDSCによって特徴付けられる。
【００３２】
更に別の態様において、結晶性テノホビルジソプロキシル形態Cはまた、粗製のテノホ
ビルジソプロキシル塩基又は任意の結晶形態のテノホビルジソプロキシル塩基を、水混和
性有機溶媒に溶解させること、及びアルカリ又はアルカリ土類金属塩で飽和された水中、
好ましくは塩化ナトリウムで飽和された水中でクエンチすること、該飽和水溶液を0未満
〜-20℃、好ましくは-15℃未満、より好ましくは-10℃未満の温度まで冷却すること、及
び水から結晶性固体を単離することによって製造される。該温度及び飽和溶液は、該固体
を固化するのに役立つ。
【００３３】
本発明のテノホビルジソプロキシル形態Cは、そのフマル酸塩に更に変換することがで
きる。
本発明のテノホビルジソプロキシル形態Cは、図1に示された粉末X線回折スペクトルに
よって特徴付けることができ、ここで縦軸は強度であり、横軸は2θ角（度）である。
【００３４】
テノホビルジソプロキシル形態CのXRPDは、Rigaku社miniflex最新の粉末X線粉末回折計
でCu Kα-1放射線源を使用して測定した。
【表１】
2015107976.tif 000003
2015107976.tif 000004
また、本発明のテノホビルジソプロキシル形態Cは、融点によって特徴付けることがで
きる。好ましくは、該融点は61〜66℃の範囲である（DSC：オンセット、オープンカプセ
ル）。
本発明は下記の非限定的な実施例によって例示されるであろう。
【実施例】
【００３５】
（実施例1）
テノホビル（25kg）及び1-メチル2-ピロリジノン（100kg）を25〜30℃で撹拌した。ト
リエチルアミン（25kg）をゆっくりと添加し、該反応塊を50〜55℃で30分間加熱した。ク
ロロメチルイソプロピルカルボナート（65kg）を該反応塊に約15〜20分に渡って徐々に添
加した。次いで該反応塊を65〜70℃まで過熱し、4時間撹拌し、次に25〜30℃まで冷却し
た。
別の反応容器で、300kgの塩化ナトリウム、200kgの水及び300kgの粉砕した氷を含む飽
和溶液を、-15℃未満の温度まで撹拌した。
第1の工程から得られた反応塊を、0℃未満の温度に保った冷飽和溶液中でクエンチし、
12〜15時間撹拌した。得られた固体を濾過し、冷水で洗浄し、1時間遠心乾燥した。該固
体を真空で更に乾燥させて25〜30kgのテノホビルジソプロキシル形態Cを得た。
【００３６】
（実施例2）
テノホビルジソプロキシル（25kg）を25〜30℃でイソプロピルアルコール（100リッタ
ー）に溶解させた。フマル酸（10kg）を添加し、該混合物を50〜55℃まで1時間加熱し、2
5〜30℃まで徐々に冷却し、更に10℃まで冷却し、4時間撹拌した。得られた固体を濾過し
、冷イソプロピルアルコールで洗浄した。湿潤したケーキを酢酸イソプロピル（200リッ
ター）中、10〜15℃で4時間撹拌した。該固体を濾過し、冷酢酸イソプロピルで洗浄し、
真空下で乾燥させて30kgのフマル酸テノホビルジソプロキシルを得た。
【００３７】
（実施例3）
粗製テノホビルジソプロキシル（5kg）をジメチルスルホキシド（20kg）に溶解させ、
該反応塊を25〜30℃で撹拌し、-15℃未満の温度で300kgの塩化ナトリウム、200kgの水及
び300kgの粉砕した氷を含有する飽和溶液を含む反応容器中でクエンチした。該懸濁液を1
2〜15時間撹拌した。得られた固体を濾過し、冷水で洗浄し、1時間遠心乾燥した。該固体
を真空で更に乾燥させて4.5kgの純粋な結晶性テノホビルジソプロキシル形態Cを得た。
【００３８】
（実施例4）
粗製テノホビルジソプロキシル（1kg）を二塩化メチレン（10リッター）に溶解させて
、透明な溶液を得た。該透明溶液を1リッターの飽和塩化ナトリウム溶液で3回洗浄した。
有機相を分離し、硫酸ナトリウムで撹拌しながら乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸留によっ
て除去した。10リッターのヘプタンを添加し、得られたスラリーを30分間撹拌し、濾過し
て、モノイソプロキシル不純物を0.2%未満で有する800gmsのテノホビルジソプロキシルを
得た。
本発明が添付の特許請求の範囲の範囲内で修正され得ることは明らかであろう。
【図１】
2015107976.tif 000006
【図２】
2015107976.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成27年1月20日(2015.1.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
6.8、23.2、25.5及び31.7°2θ±0.2°2θにピークを含むXRPDパターンを有することを特徴とする、テノホビルジソプロキシルの結晶、形態C。
【請求項２】
前記XRPDパターンが、8.3、17.4、18.7及び22.9°2θ±0.2°2θに更なるピークを含むことを特徴とする、請求項１記載のテノホビルジソプロキシルの結晶、形態C。
【請求項３】
下記に示されるXRPDパターンを有することを特徴とする、請求項１又は２記載のテノホビルジソプロキシルの結晶、形態C
【表１】
2015107976.tif 000008
。
【請求項４】
61℃〜66℃の範囲の融点を有する、請求項１〜３のいずれか一項記載のテノホビルジソプロキシルの結晶、形態C。
【請求項５】
下記に示されるDSCパターンを有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項記載のテノホビルジソプロキシルの結晶、形態C
【表２】
2015107976.tif 000009
。
【請求項６】
0.2％未満のテノホビルモノイソプロキシルを含む、請求項１〜５のいずれか一項記載のテノホビルジソプロキシルの結晶、形態C。
【手続補正書】
【提出日】平成27年3月30日(2015.3.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
6.8、23.2、25.5及び31.7°2θ±0.2°2θにピークを含むXRPDパターンを有することを特徴とする、テノホビルジソプロキシルの結晶、形態C。
【請求項２】
前記XRPDパターンが、8.3、17.4、18.7及び22.9°2θ±0.2°2θに更なるピークを含むことを特徴とする、請求項１記載のテノホビルジソプロキシルの結晶、形態C。
【請求項３】
下記に示されるXRPDパターンを有することを特徴とする、請求項１又は２記載のテノホビルジソプロキシルの結晶、形態C
【表１】
2015107976.tif 000010
。
【請求項４】
61℃〜66℃の範囲の融点を有する、請求項１〜３のいずれか一項記載のテノホビルジソプロキシルの結晶、形態C。
【請求項５】
下記に示されるDSCパターンを有することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項記載のテノホビルジソプロキシルの結晶、形態C
【表２】
2015107976.tif 000011
。
【請求項６】
0.2％未満のテノホビルモノイソプロキシルを含む、請求項１〜５のいずれか一項記載のテノホビルジソプロキシルの結晶、形態C。
【請求項７】
テノホビルジソプロキシル及びテノホビルモノイソプロキシルを含む粗製生成物の精製方法であって、
i) 該粗製生成物を水非混和性溶媒に溶解させること；
ii) 該粗製生成物の溶液をアルカリ又はアルカリ土類金属塩で飽和された水で洗浄すること；及び
iii) テノホビルジソプロキシル及び溶媒の除去によって減量したテノホビルモノイソプロキシルを含む精製生成物を単離すること；を含む、前記精製方法。
【請求項８】
前記水非混和性溶媒が、二塩化メチレンである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記アルカリ金属塩が、塩化ナトリウムである、請求項７又は８記載の方法。
【請求項１０】
前記精製生成物が、テノホビルジソプロキシルの塩に変換される、請求項７〜９のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
前記塩がフマル酸塩である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記方法が、最終生成物中に0.2%未満の量で存在するように、モノイソプロキシル不純物を除去する、請求項７〜１１のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
前記テノホビルモノイソプロキシル及びジソプロキシルを含む粗製生成物が、テノホビルジソプロキシルの合成から得られた反応塊である、請求項７〜１２のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
前記粗製生成物が、水非混和性溶媒中、塩基の存在下で、9-[2-(R)-(ホスホノメトキシ)プロピル]アデニン（PMPA）をクロロメチルイソプロピルカルボナートと縮合することによって製造される、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
水非混和性溶媒中の粗製生成物の溶液が、単離した粗製生成物を溶媒に溶解させることによって製造される、請求項１４記載の方法。
【外国語明細書】
2015107976000001.pdf