(57)【要約】【課題】低級アルデヒドを効率良く除去し、味や臭気を改善することができる精製ポリエチレングリコールの製造方法を提供することを目的とする。【解決手段】（ポリ）エチレングリコールにエチレンオキサイドを付加して得られる粗ポリエチレングリコール中に窒素通気しながら、圧力６．７ｋＰａ以下で、エチレンオキサイドの留去を行う工程（Ｉ）を含み、圧力６．７ｋＰａ以下である通算時間が１００〜３６０分であることを特徴とする精製ポリエチレングリコールの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ポリ）エチレングリコールにエチレンオキサイドを付加して得られる粗ポリエチレングリコール中に窒素通気しながら、圧力６．７ｋＰａ以下で、エチレンオキサイドの留去を行う工程（Ｉ）を含み、圧力６．７ｋＰａ以下である通算時間が１００〜３６０分であることを特徴とする精製ポリエチレングリコールの製造方法。
【請求項２】
前記工程（Ｉ）における窒素通気量が精製エチレングリコール１０００ｋｇに対して１３〜２７Ｌ／分である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記工程（Ｉ）を１２５〜１５０℃で行う請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
精製ポリエチレングリコールの数平均分子量が２００〜２５，０００である請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
さらに、圧力を０．０３〜０．１０ＭＰａにして５〜１０分間保持する工程（ＩＩ）を含む請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
前記工程（Ｉ）と前記工程（ＩＩ）とを交互に行い、１つの工程（Ｉ）が３０〜４０分であり、１つの工程（ＩＩ）が５〜１０分である請求項５に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、精製ポリエチレングリコールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般的にポリエチレングリコールはエチレングリコール及びジエチレングリコール等の活性水素を２個以上有する化合物に、エチレンオキサイドを付加重合することにより製造される。その際、ポリエチレングリコールが製造される工程で、少量の低分子化合物として低級アルデヒドが副生される。
【０００３】
精製していない粗ポリエチレングリコール中に含有するアセトアルデヒド等の低級アルデヒドは、不快な臭気や味を発生させ、またアレルギーの原因物質でもあるため、除去する必要がある。
【０００４】
これら低級アルデヒドの除去に関しては、薄膜蒸発処理して除去する方法（特許文献１）が提案されている。しかしながら、発泡により処理能力が低下するため、大量処理できない問題がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００３−１１３２３９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、低級アルデヒドを効率良く除去し、味や臭気を改善することができる精製ポリエチレングリコールの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、（ポリ）エチレングリコールにエチレンオキサイドを付加して得られる粗ポリエチレングリコール中に窒素通気しながら、圧力６．７ｋＰａ以下で、エチレンオキサイドの留去を行う工程（Ｉ）を含み、圧力６．７ｋＰａ以下である通算時間が１００〜３６０分であることを特徴とする精製ポリエチレングリコールの製造方法である。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の精製ポリエチレングリコールの製造方法は、低級アルデヒドを効率良く除去することができ、味や臭気を改善したポリエチレングリコールを得ることができ、さらにポリエチレングリコール製造後のｐＨ低下を防ぐことができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の精製ポリエチレングリコールの製造方法は、下記工程（Ｉ）を含み、圧力６．７ｋＰａ以下である通算時間が１００〜３６０分であるものである。
工程（Ｉ）：（ポリ）エチレングリコールにエチレンオキサイドを付加して得られる粗ポリエチレングリコール中に窒素通気しながら、圧力６．７ｋＰａ以下で、エチレンオキサイドの留去を行う工程。
【００１０】
本発明においては、上記圧力下で上記時間、エチレンオキサイドの留去を行うことにより、黄変することなく、エチレンオキサイド及び低級アルデヒドを効率良く除去することができ、味や臭気を改善したポリエチレングリコールを得ることができる。
なお、本発明において、低級アルデヒドとしては、分子量３０〜６０の化合物が含まれ、具体的には、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド及びプロピオンアルデヒド等が挙げられる。
【００１１】
工程（Ｉ）において、（ポリ）エチレングリコールにエチレンオキサイドを付加するものである。
なお、本発明において、「（ポリ）エチレングリコール」とは「エチレングリコール及び／又はポリエチレングリコール」を意味する。
ポリエチレングリコールとしては、数平均分子量が１０６〜１９５のモノが含まれ、具体的には、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール及びこれらの混合物等が挙げられる。
反応性の観点から、ジエチレングリコールにエチレンオキサイドを付加することが好ましい。
【００１２】
（ポリ）エチレングリコール中の水酸基１モル当たりのエチレンオキサイドの付加モル数は、反応性の観点から、１〜５６６が好ましく、さらに好ましくは２〜４５３である。
【００１３】
エチレンオキサイドの付加において、触媒として、アルカリ金属化合物を用いても良い。
アルカリ金属化合物としては、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム及びカリウム等）の水酸化物、アルカリ金属アルコラート（例えば、ナトリウムメチラート及びカリウムメチラート）等が挙げられる。
これらのうち、反応性の観点から、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが好ましい。
アルカリ金属化合物は、１種を用いても良く、２種以上を併用してもよい。
【００１４】
（ポリ）エチレングリコールにエチレンオキサイドを付加する工程において、アルカリ金属化合物の量は、（ポリ）エチレングリコール１ｍｏｌに対して、０．０５〜１００ｍｍｏｌが好ましく、さらに好ましくは０．０７〜５０ｍｍｏｌである。
【００１５】
エチレンオキサイドの付加反応温度は、反応性及び副生成物の低減の観点から、１２０〜１８０℃が好ましく、さらに好ましくは１３５〜１７５℃である。
【００１６】
圧力６．７ｋＰａ以下である通算時間は１００〜３６０分間であるが、エチレンオキサイド留去の効率、副生成物の低減及び低級アルデヒド除去の効率性の観点から、１１０〜３５０分間が好ましく、さらに好ましくは１２０〜３４０分間である。
圧力６．７ｋＰａ以下である通算時間が１００分より短いと、エチレンオキサイド及び低級アルデヒドを効率良く除去することができない。また、圧力６．７ｋＰａ以下である通算時間が３６０分を超えると、低級アルデヒドが副生成し、味や臭気を改善することができない。
【００１７】
工程（Ｉ）において、窒素通気量は、低級アルデヒド除去の効率性の観点から、精製ポリエチレングリコール１０００ｋｇに対して１３〜２７Ｌ／分が好ましく、さらに好ましくは１７〜２３Ｌ／分である。
【００１８】
工程（Ｉ）を行う温度は、副生成物の低減及び低級アルデヒド除去の効率性の観点から、１２５〜１５０℃が好ましく、さらに好ましくは１３０〜１４５℃である。
【００１９】
工程（Ｉ）において、窒素通気しながら、攪拌してもよい。攪拌羽根は、特に限定なく使用できるが、攪拌効率の観点から、タービン型が好ましい。
また、攪拌の回転数は、エチレンオキサイドの留去効率の観点から、５０〜１００ｒｐｍが好ましく、さらに好ましくは６０〜９０ｒｐｍである。
【００２０】
工程（Ｉ）において、粗ポリエチレングリコールの数平均分子量は、反応性の観点から、２００〜２５，０００が好ましく、さらに好ましくは２５０〜２０，０００であり、特に好ましくは８００〜２０，０００である。
【００２１】
本発明の製造方法においては、工程（Ｉ）以外に、圧力を０．０３〜０．１ＭＰａにして５〜１０分間保持する工程（ＩＩ）を含むことが好ましい。
工程（ＩＩ）を含むことにより、効率よくエチレンオキサイド及び低級アルデヒドを除去することができるので好ましい。
【００２２】
工程（ＩＩ）において、圧力は、低級アルデヒド除去の効率性の観点から、０．０３〜０．１０ＭＰａが好ましく、さらに好ましくは０．０４〜０．０７ＭＰａである。
【００２３】
工程（ＩＩ）において、圧力を上記範囲に保持する時間は、低級アルデヒド除去の効率性の観点から、５〜７分間が好ましい。
【００２４】
本発明の製造方法において、副生成物の低減及び低級アルデヒド除去の効率の観点から、工程（Ｉ）と工程（ＩＩ）とを交互に行い、１つの工程（Ｉ）が３０〜４０分であり、１つの工程（ＩＩ）が５〜１０分であることが好ましく、さらに好ましくは工程（Ｉ）と工程（ＩＩ）とを３〜１２回繰り返し行い、１つの工程（Ｉ）が３０〜４０分であり、１つの工程（ＩＩ）が５〜１０分であることであり、特に好ましくは工程（Ｉ）と工程（ＩＩ）とを４〜１１回繰り返し行い、１つの工程（Ｉ）が３０〜４０分であり、１つの工程（ＩＩ）が５〜１０分であることである。
【００２５】
数平均分子量が大きくなるほど、効率良くエチレンオキサイド及び低級アルデヒドを除去することは困難となるが、工程（Ｉ）と工程（ＩＩ）とを交互に行うことにより、副生成物が発生することなく、エチレンオキサイド及び低級アルデヒド除去の効率がさらに高くなるので好ましい。
【００２６】
精製ポリエチレングリコールの数平均分子量は、反応性の観点から、２００〜２５，０００が好ましく、さらに好ましくは２５０〜２０，０００であり、特に好ましくは８００〜２０，０００である。
【００２７】
本発明において、精製ポリエチレングリコール中の低級アルデヒドの含有量は、臭気、味及び安全性の観点から、２００ｐｐｍ以下が好ましく、さらに好ましくは１５０ｐｐｍ以下である。
低級アルデヒドの含有量は、フクシン亜硫酸試薬溶液を用いた発色法により測定することができる。具体的には、下記測定条件で測定した値である。
（アルデヒド含量測定）
塩基性フクシン２００ｍｇを７０〜９０℃の湯１２０ｍｌに溶かし、２５℃になるまで放冷した後、無水亜硫酸ソーダ２ｇを水２０ｍｌに溶かした溶液及び塩酸２ｍｌを加え、水を加えて２００ｍｌとする。使用前少なくとも２５℃で１時間は放置し、これをフクシン亜硫酸試薬溶液とする。
測定試料約４０ｇを精秤し、１００ｍｌメスフラスコに蒸留水（２５℃）を加えて充分溶解する。この溶液１ｍｌを共栓試験管に正確に採り、これにフクシン亜硫酸試薬溶液５ｍｌを加え密栓混合し、３０分間放置する。この溶液について波長５６２ｎｍの吸光度測定を行う。別にホルマリン濃度既知の標準試料を同様の操作により発色させ検量線を作成し、この検量線より試料のアルデヒド含量を定量する。
【００２８】
本発明の精製ポリエチレングリコールが２５℃で固体である場合、粉砕し、フレーク状、粉末状、顆粒状及びブロック状等としてもよい。
【００２９】
以下に実施例及び比較例をあげて本発明を説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。なお、部は重量部を、％は重量％を示す。
【００３０】
＜実施例１＞
撹拌機、加熱冷却装置を備えた耐圧反応容器にジエチレングリコール１５０ｇ（１．４ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム０．１３ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素置換後、１４５℃に昇温し、そこにエチレンオキサイド２１２１．２ｇ（４８．２ｍｏｌ）を仕込み、１６０〜１７５℃に調整しながら開環付加反応させた。その後、１４０±５℃に冷却し、窒素を液中に０．０４５Ｌ／分で通気させ、６．７ｋＰａ以下で脱エチレンオキサイドを行った。６．７ｋＰａ以下にして３０分後、窒素通気下で０．０５ＭＰａまで圧を戻し、０．０５ＭＰａの圧力を５分間保持した。その後、圧力を６．７ｋＰａ以下にし、３０分間保持した後、０．０５ＭＰａに圧を戻し、０．０５ＭＰａの５分間保持する操作を９回、合計１０回（圧力６．７ｋＰａ以下とした通算時間３００分）行った。最後に０．０５ＭＰａに圧を戻し、５分間保持した後、８０±５℃まで冷却後、圧力を常圧に戻し、９０％のリン酸水溶液を０．２１ｇ加え、８０±５℃で６０分間撹拌し中和を行った。耐圧反応容器中のポリエチレングリコールを離型紙に流し入れ、室温で放置した。固化後、ミキサー粉砕（Ｐａｎａｓｏｎｉｃ社製、ＭＸ−Ｘ５９、高速回転）を行い、７１０μｍの篩で分級し、精製ポリエチレングリコール（１）を得た。
【００３１】
＜実施例２＞
実施例１において、「ジエチレングリコール１５０ｇ（１．４ｍｏｌ）」を「ジエチレングリコール２００ｇ（１．９ｍｏｌ）」に変更し、「水酸化ナトリウム０．１３ｇ（３．３ｍｍｏｌ）」を「水酸化ナトリウム０．０４ｇ（１．０ｍｍｏｌ）」に変更し、「エチレンオキサイド２１２１．２ｇ（４８．２ｍｏｌ）」を「エチレンオキサイド８０６．７ｇ（１８．３ｍｏｌ）」に変更する以外は実施例１と同様に実施して、精製ポリエチレングリコール（２）を得た。
【００３２】
＜実施例３＞
実施例１において、「圧力を６．７ｋＰａ以下にし、３０分間保持した後、０．０５ＭＰａに圧を戻し、０．０５ＭＰａの５分間保持する操作を９回、合計１０回」に変えて、「圧力を６．７ｋＰａ以下にし、３０分間保持した後、０．０５ＭＰａに圧を戻し、０．０５ＭＰａの５分間保持する操作を３回、合計４回（圧力６．７ｋＰａ以下とした通算時間１２０分）」とする以外は同様にして実施して、精製したポリエチレングリコール（３）を得た。
【００３３】
＜実施例４＞
撹拌機、加熱冷却装置を備えた耐圧反応容器にジエチレングリコール１５０ｇ（１．４ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム０．１３ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素置換後、１４５℃に昇温し、そこにエチレンオキサイド２１２１．２ｇ（４８．２ｍｏｌ）を仕込み、１６０〜１７５℃で開環付加反応させた。その後、１４０±５℃に冷却し、窒素を液中に０．０４５Ｌ／分で通気させ、６．７ｋＰａ以下で１２０分間脱エチレンオキサイドを行った。８０±５℃まで冷却後、９０％のリン酸水溶液を０．２１ｇ加え、８０±５℃で６０分間撹拌し中和を行った。耐圧反応容器中のポリエチレングリコールを離型紙に流し入れ、室温で放置した。固化後、ミキサー粉砕（Ｐａｎａｓｏｎｉｃ社製、ＭＸ−Ｘ５９、高速回転）を行い、７１０μｍの篩で分級し、精製ポリエチレングリコール（４）を得た。
【００３４】
＜比較例１＞
撹拌機、加熱冷却装置を備えた耐圧反応容器にジエチレングリコール１５０ｇ（１．４ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム０．１３ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素置換後、１４５℃に昇温し、そこにエチレンオキサイド２１２１．２ｇ（４８．２ｍｏｌ）を仕込み、１６０〜１７５℃で開環付加反応させた。その後、１４０±５℃に冷却し、窒素を液中に０．０４５Ｌ／分で通気させ、６．７ｋＰａ以下で６０分間脱エチレンオキサイドを行った。８０±５℃まで冷却後、９０％のリン酸水溶液を０．２１ｇ加え、８０±５℃で６０分間撹拌し中和を行った。耐圧反応容器中のポリエチレングリコールを離型紙に流し入れ、室温で放置した。固化後、ミキサー粉砕（Ｐａｎａｓｏｎｉｃ社製、ＭＸ−Ｘ５９、高速回転）を行い、７１０μｍの篩で分級し、比較用の精製ポリエチレングリコール（１’）を得た。
【００３５】
＜比較例２＞
撹拌機、加熱冷却装置を備えた耐圧反応容器にジエチレングリコール１５０ｇ（１．４ｍｏｌ）、水酸化ナトリウム０．１３ｇ（３．３ｍｍｏｌ）を仕込み、窒素置換後、１４５℃に昇温し、そこにエチレンオキサイド２１２１．２ｇ（４８．２ｍｏｌ）を仕込み、１６０〜１７５℃で開環付加反応させた。その後、１４０±５℃に冷却し、窒素を液中に０．０４５Ｌ／分で通気させ、６．７ｋＰａ以下で４８０分間脱エチレンオキサイドを行った。８０±５℃まで冷却後、９０％のリン酸水溶液０．２１ｇを加え、８０±５℃で６０分間撹拌し中和を行った。耐圧反応容器中のポリエチレングリコールを離型紙に流し入れ、室温で放置した。固化後、ミキサー粉砕（Ｐａｎａｓｏｎｉｃ社製、ＭＸ−Ｘ５９、高速回転）を行い、７１０μｍの篩で分級し、比較用の精製ポリエチレングリコール（２’）を得た。
【００３６】
実施例１〜４、比較例１及び２で得た精製ポリエチレングリコール（１）〜（４）、（１’）及び（２’）について、数平均分子量、下記アルデヒド含量測定及び臭気評価により評価した。また、実施例１〜３及び比較例１〜２で得た精製ポリエチレングリコール（１）〜（４）、（１’）及び（２’）について、製造後及び製造後６ヶ月後のｐH評価を行った。結果を表１に示す。
【００３７】
（数平均分子量の測定条件）
実施例１、３及び４、比較例１及び２は、日本薬局方「マクロゴール  ６０００」の「平均分子量試験」の規格準じた測定法で行った。
実施例２は、日本薬局方「マクロゴール  ４０００」の「平均分子量試験」の規格に準じた測定法で行った。
【００３８】
（アルデヒド含量測定）
塩基性フクシン２００ｍｇを７０〜９０℃の湯１２０ｍｌに溶かし、２５℃になるまで放冷した後、無水亜硫酸ソーダ２ｇを水２０ｍｌに溶かした溶液及び塩酸２ｍｌを加え、水を加えて２００ｍｌとした。使用前少なくとも２５℃で１時間は放置し、これをフクシン亜硫酸試薬溶液とした。
測定試料約４０ｇを精秤し、１００ｍｌメスフラスコに蒸留水（２５℃）を加えて充分溶解した。この溶液１ｍｌを共栓試験管に正確に採り、これにフクシン亜硫酸試薬溶液５ｍｌを加え密栓混合し、３０分間放置した。この溶液について波長５６２ｎｍの吸光度測定（（株）島津製作所製、「ＵＶ−１２００」）を行った。
別にホルマリン濃度既知の標準試料を同様の操作により発色させ検量線を作成し、この検量線より試料のアルデヒド含量を定量した。
【００３９】
（臭気評価）
試料を製造直後、７０ｍＬマヨネーズ瓶に３０ｇを入れて密栓し、４０℃で１時間静置した後の臭気男女各５名のパネラーが以下の基準で評価した。全１０名の評点の平均値により、臭気の評価とする。数値が少ないほど臭気が少ないことを示す。 
［評価基準］
０：ほとんど臭気なし
１：僅かに臭気あり
２：明らかに臭気あり
３：臭気が強い
４：非常に臭気が強い
【００４０】
（ｐH測定）
上記の試料１００ｇをアルミニウムパウチ（株式会社生産日本社製、商品名ラミジップＡＬ−１４）に入れ、窒素ガスを封入して開口部をヒートシールした。製造直後、室温で６ヶ月保管後のｐH測定を行った。ｐH測定法は、日本薬局方の試験法に準じ、試料１．０ｇを水２０ｍLに溶解した後のｐHを測定した。製造直後のｐHと６月後のｐHとの差が少ないほど製造直後からｐHが低下しないことを示す。 
【００４１】
【表１】
2015178606.tif 000002
【００４２】
表１の結果から、本発明の製造方法である実施例１〜４で得られたポリエチレングリコールは、比較例１及び２で得られたポリエチレングリコールより、アルデヒド含量が少なく、臭気評価も良好であった。また、初期の低級アルデヒドが少ないため、精製ポリエチレングリコールの経時変化でのｐＨ低下がほぼみられない。したがって、本発明の製造方法によれば、低級アルデヒドが少なく、味がよく、臭気が少ないポリエチレングリコールを得ることができることが分かる。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明の精製ポリエチレングリコールの製造方法は、低級アルデヒドが少なく、また味や臭気を改善したポリエチレングリコールを得ることができるので、本発明の製造方法により得られたポリエチレングリコールは、医薬品添加剤用途のポリエチレングリコールとして有用である。