(57)【要約】【課題】毒性ガスである一酸化炭素を化学量論的に制御することで安全かつ環境に配慮した効率的な反応が出来ることを目的に連続フロー方式での遷移金属触媒を用いたカボニル化反応を実現することである。【解決手段】連続フロー方式で、一酸化炭素、式（１）Ｒ‐Ｘ（式中、Ｒは（Ｃ１‐Ｃ１０）アリール基等、Ｘはハロゲン原子又はOSO２CF３である。）で示される化合物、遷移金属触媒、配位子、及び塩基を溶媒に溶解させた均一溶液を滞留ユニット内で混合反応させることにより、式（２）：ＲＣＯ−Ｚ（式中、Ｒは前記と同じくし、Ｚは水酸基等を示す。）で表されるカルボニル化合物を安全かつ環境に配慮し効率的に製造する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
連続フロー方式で、遷移金属触媒、配位子及び溶媒の存在下、
一般式（１）
Ｒ−Ｘ（１）
（式中、Ｒは、（Ｃ１−Ｃ12）アルキル基；（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル基； （Ｃ２−Ｃ12）アルキニル基； （Ｃ３−Ｃ12）シクロアルキル基； （Ｃ１−Ｃ10）アリール基； 同一又は異なっても良く、置換基Ｙから選択される１〜５の置換基が環上に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ10）アリール基；(Ｃ１−Ｃ10）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基； 同一又は異なっても良く、置換基Ｙから選択される１〜５の置換基が環上に置換されてもよい(Ｃ１−Ｃ10）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；ヘテロ環基；同一又は異なっても良く、置換基Ｙから選択される１〜５の置換基が環上に置換されてもよいヘテロ環（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示し、Ｘは、ハロゲン原子又はＯＳＯ２ＣＦ３脱離基を示す。置換基Ｙは、ホルミル基； シアノ基；ニトロ基；（Ｃ１-Ｃ8）アルキル基；（Ｃ３-Ｃ8）シクロアルキル基；（Ｃ１-Ｃ８）アルコキシ基； ハロ（Ｃ１-Ｃ8）アルキル基；ハロ（Ｃ１-Ｃ8）アルコキシ基を示す。）で表される化合物と一酸化炭素とを反応させることを特徴とする、
一般式（２）
Ｒ−ＣＯＺ  （２）
（式中、Ｒは前記と同じくし、Ｚは水酸基、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ基又はＮＨ２基を示す。）又は該塩の製造方法。
【請求項２】
遷移金属触媒が、パラジウム、白金、ロジウム、ニッケル、ルテニウム、鉄、コバルト、及びイリジウムから成る群から選択される触媒である請求項１に記載の製造方法。  
【請求項３】
配位子が、ホスフィン配位子である請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
塩基を使用する請求項１乃至３の何れか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
遷移金属触媒が溶媒に溶解している請求項１乃至４の何れか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は連続フロー方式において、脱離基を有する有機化合物と一酸化炭素を用いたカルボニル化反応によりカルボン酸若しくは該塩又は該誘導体を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルボニル化反応のうち一酸化炭素を原料としてカルボニル基を有機化合物に挿入する反応は基本的かつ重要な技術である。当該反応は、特に医薬や農薬や電子材料の分野において有用である。例えば、特許文献１にはフロー方式による、非特許文献１にはバッチ方式による一酸化炭素を用いたカルボニル化反応が開示されている。
何れの例も一酸化炭素の使用量は記載されていないが、その使用量は化学量論量を超えている。また本反応をバッチ方式で行った場合には、生成物を連続生産することが困難であること、一酸化炭素を反応容器に充填、及び抜き出しの際に、作業者が一酸化炭素ガスを吸引する危険性が非常に高いこと、並びに生産性が低いという課題がある。またフロー方式においても、連続的かつ安全に反応ができない等の課題がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００７‐０８４４７０号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｓｃｈｏｅｎｂｅｒｇ Ａ．，Ｂａｒｔｏｌｅｔｔｉ  I．，Ｈｅｃｋ Ｒ．Ｆ．；Ｊ．Ｏｒ  ｇ．Ｃｈｅｍ．1 9 7 4，３９，３３１８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、毒性ガスである一酸化炭素を化学量論的に制御することにより、安全かつ環境に配慮した効率的な反応を可能とすることを目的とする連続フロー方式での遷移金属触媒を用いたカボニル化反応を実現することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、フロー方式によるカルボニル化反応を開発するため鋭意検討した結果、非常に簡便で、連続的でかつ安全な操作により前記課題を解決することを見出し、本発明を完成させた。
【０００７】
即ち本発明は、
［１］連続フロー方式で、遷移金属触媒、配位子及び溶媒の存在下、
一般式（１）
Ｒ−Ｘ    （１）
（式中、Ｒは、(a1)（Ｃ１−Ｃ12）アルキル基；(a2)（Ｃ2−Ｃ12）アルケニル基； (a3)（Ｃ２−Ｃ12）アルキニル基； (a4)（Ｃ３−Ｃ12）シクロアルキル基； (a5)（Ｃ１−Ｃ10）アリール基； (a6) 同一又は異なっても良く、置換基Ｙから選択される１〜５の置換基が環上に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ10）アリール基；(a7)  (Ｃ１−Ｃ10）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基； (a8)  同一又は異なっても良く、置換基Ｙから選択される１〜５の置換基が環上に置換されてもよい(Ｃ１−Ｃ10）アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基； (a9)  ヘテロ環基； (a10)  同一又は異なっても良く、置換基Ｙから選択される１〜５の置換基が環上に置換されてもよいヘテロ環（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基；を示し、Ｘは、ハロゲン原子又はＯＳＯ２ＣＦ３脱離基を示す。置換基Ｙは、(b1)ホルミル基；
(b2)シアノ基；(b3)ニトロ基； (b4)（Ｃ１-Ｃ8）アルキル基； (b5)（Ｃ３-Ｃ8）シクロアルキル基； (b6)（Ｃ１-Ｃ８）アルコキシ基； (b7) ハロ（Ｃ１-Ｃ8）アルキル基；
又は(b8) ハロ（Ｃ１-Ｃ8）アルコキシ基を表す。)で表される化合物と一酸化炭素とを反応させることを特徴とする、
一般式（２）
Ｒ−ＣＯＺ    （２）
（式中、Ｒは前記と同じくし、Ｚは水酸基、（Ｃ１-Ｃ６）アルコキシ基、ＮＨ２基）又は該塩の製造方法、
［２］遷移金属触媒が、パラジウム、白金、ロジウム、ニッケル、ルテニウム、鉄、コバルト、イリジウムから成る群から選択される［１］に記載の製造方法、  
［３］配位子が、ホスフィン配位子である［１］に記載の製造方法、
［４］塩基を使用する［１］〜［３］の何れかに記載の製造方法、
［５］遷移金属触媒が溶媒に溶解している［１］〜［４］の何れかに記載の製造方法、
に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、フロー方式によるカルボニル化製造方法として毒性ガスである一酸化炭素を効率的に反応させることができ優れた効果を有する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】本発明を実施するための装置の一例を示す模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の一般式（１）及び（２）で表される化合物の定義において、「ハロ」とは「ハロゲン原子」を意味し、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はフッ素原子を表す。「トリフラート」とは、‐O S O 2 C F 3 を示し、「（Ｃ１-Ｃ１２）アルキル基」とは、例えばメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、セカンダリーブチル基、ターシャリーブチル基、ノルマルペンチル基、イソペンチル基、ターシャリーペンチル基、ネオペンチル基、２，３−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１−メチルブチル基、ノルマルヘキシル基、イソヘキシル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数１〜１２個のアルキル基を示し、「（Ｃ２−Ｃ１２）アルケニル基」とは、例えばビニル基、アリル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、ペンテニル基、１−ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基等の直鎖又は分鎖状の炭素原子数２〜１２個のアルケニル基を示し、「（Ｃ２−Ｃ１２）アルキニル基」とは、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、３−メチル−１−プロピニル基、２−メチル−３−プロピニル基、ペンチニル基、１−ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基、ノニニル基、デシニル基、ウンデシニル基、ドデシニル基等の直鎖又は分鎖状の炭素原子数２〜１２個のアルキニル基を示す。
【００１１】
「（Ｃ３-Ｃ１２）シクロアルキル基」とは、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、シクロウンデシル基、シクロドデシル基等の炭素原子数３〜１２個の環状のアルキル基を示し、「（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ノルマルプロポキシ基、イソプロポキシ基、ノルマルブトキシ基、セカンダリーブトキシ基、ターシャリーブトキシ基、ノルマルペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ターシャリーペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、２，
３−ジメチルプロピルオキシ基、１−エチルプロピルオキシ基、１−メチルブチルオキシ基、ノルマルヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１，１，２−トリメチルプロピルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基、ウンデシルオキシ基、ドデシルオキシ基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数１〜１２個のアルコキシ基を示す。
【００１２】
上記「（Ｃ１−Ｃ12）アルキル基」、「（Ｃ１−Ｃ12）アルコキシ基」の置換し得る位置に１又は２以上のハロゲン原子が置換されていても良く、置換されるハロゲン原子が２以上の場合は、ハロゲン原子は同一又は異なっても良い。それぞれ、「ハロ（Ｃ１−Ｃ12）アルキル基」、「ハロ（Ｃ１−Ｃ12）アルコキシ基」と示す。
【００１３】
「アリール基」とは、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等の炭素数６〜１０個の芳香族炭化水素基を示す。
【００１４】
「ヘテロ環基」及び「ヘテロ環」としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５または６員の単環式芳香族複素環基が挙げられ、例えば、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル等の単環式芳香族複素環基が挙げられる。
【００１５】
本発明の一般式（２）で表される化合物の塩類としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等の無機酸塩類、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩類、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、トリメチルアンモニウム等の無機又は有機の塩基との塩類を例示することができる。
【００１６】
本発明の一般式（２）で表される化合物及びその塩は、その構造式中に１つ又は複数個の不斉中心を有する場合があり、２種以上の光学異性体及びジアステレオマーが存在する場合もある。  本発明は各々の光学異性体及びそれらが任意の割合で含まれる混合物をも全て包含するものである。又、本発明の一般式（２）で表される化合物及びその塩は、その構造式中に炭素−炭素二重結合に由来する２種の幾何異性体が存在する場合もあるが、本発明は各々の幾何異性体及びそれらが任意の割合で含まれる混合物をも全て包含するものである。
【００１７】
本反応で使用する一酸化炭素の圧力は、０．１〜２０ＭＰａの範囲であればよく、好ましくは０．５〜１０ＭＰａ、より好ましくは０．８５〜４ＭＰａである。
【００１８】
本反応で使用する一酸化炭素の量は、一般式（１）で表される化合物１モルに対して、１〜２モル当量であれば良く、好ましくは１．０１〜１．４モル当量、特に好ましくは１．０５〜１．２モル当量である。
【００１９】
本反応での一酸化炭素の送気速度（ｍｌ／ｍｉｎ．）は、マイクロリアクターの滞留ユニットの内径にも依存するが、２．１７ｍｍφ×１０ｍの滞留ユニットの場合、０.０１〜３００（ｍｌ／ｍｉｎ．）が良く、０．１〜１０（ｍｌ／ｍｉｎ．）が好ましい。
【００２０】
一酸化炭素の送気速度を、前記一酸化炭素と一般式（１）で表される化合物のモル比になるように調節する。
【００２１】
本反応で使用する遷移金属は、触媒活性を示す遷移金属又は該塩であればよく、例えば
パラジウム、白金、ロジウム、ニッケル、ルテニウム、鉄、コバルト、イリジウムなどが挙げられ、パラジウムが好ましい。
【００２２】
本反応で触媒として使用できるパラジウム触媒としては、例えば金属パラジウム、パラジウムカーボン、パラジウムアルミナ等の担体にパラジウム金属を担持させたもの、塩化パラジウム、臭化パラジウム、沃化パラジウム、酢酸パラジウム等のパラジウム塩が挙げられる。
【００２３】
本反応で使用できる配位子としては、単座ホスフィン配位子の例としては、たとえば、（ｔ‐Ｂｕ）２ＰＯＨ、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ（ｐ‐トリル）ホスフィン、ジフェニルメチルホスフィン、ジメチルフェニルホスフィン、
（Ｓ）‐ＭｏｎｏＰｈｏｓ：（Ｓ）‐N，N‐dimethyl‐dinaphtho[2,1‐d:1',2'‐f][1,3,2]dioxaphosphepin‐4‐amine、
（Ｒ）‐ＭｏｎｏＰｈｏｓ：（Ｒ）‐N，N‐dimethyl‐dinaphtho[2,1‐d:1',2'‐f][1,3,2]dioxaphosphepin‐4‐amineなどの三級ホスフィンが好適なものとして例示される。２座ホスフィン配位子の例としては、ビスジフェニルホスフィノメタン、ｄｐｐｅ：ビスジフェニルホスフィノエタン、ビスジフェニルホスフィノプロパン、ビスジフェニルホスフィノブタン、ビスジメチルホスフィノエタン、ビスジメチルホスフィノプロパンなどが例示されが、これらに限定されるものではない。配位子の使用量は一般式（１）で表される化合物１モルに対して、０．００００１〜１倍モル当量の範囲で、好ましくは０．０００１〜０．１倍モル当量の範囲で、特に好ましくは０．００１〜０．０２倍モル当量の範囲で使用するのが良い。
【００２４】
また本反応で使用できるパラジウム触媒は、パラジウム又は該塩と配位子を配位させたものを使用しても良く、例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１,４‐ ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］ジクロロパラジウム、ジクロロビスベンゾニトリルパラジウム、ジクロロビスアセトニトリルパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等のパラジウム錯体を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。パラジウム触媒の使用量は一般式（１）で表される化合物１モルに対して、０．０００００１〜０．５倍モル当量の範囲で、好ましくは０．００００１〜０．０５倍モル当量の範囲で、特に好ましくは０．０００１〜０．００５倍モル当量の範囲で使用するのが良い。
【００２５】
本発明において使用することができる溶媒は、カルボニル化反応に対して不活性であれば特に制限されることなく使用することができる。例えば、オクタン又はシクロヘキサン等の鎖状又は環状の脂肪族炭化水素、トルエン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、ｎ‐プロピルアルコール、ｉ‐プロピルアルコール、又はｎ‐ブチルアルコール等のアルコール類、アセトン又はメチルエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランエーテル等の鎖状又は環状の脂肪族エーテル類、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸エチル等のエステル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、Ｎ, Ｎ‐ジメチルホルムアミド等のアミド類、又は水が挙げられ、これらは単独又は２以上の溶媒を組み合わせて使用することもできる。係る溶媒は一般式（１）で表される化合物及び遷移金属触媒を溶解することができるものがよく、好ましくはアルコール類、芳香族炭化水素類、又はこれらの混合物である。
【００２６】
使用する溶媒の量は、一般式（１）で表される化合物１モルに対して０．１〜１０Ｋｇ使用することができ、好ましくは０．２〜５Ｋｇ、特に好ましくは０．５〜１Ｋｇである。
【００２７】
本発明での溶媒の送液速度（ｍｌ／ｍｉｎ．）は、マイクロリアクターの滞留ユニットの直径にも依存するが、２．１７ｍｍφ×１０ｍの滞留ユニットの場合、０．０１〜５０（ｍｌ／ｍｉｎ．）であり、０．０５〜２０（ｍｌ／ｍｉｎ．）が好ましく、更に好ましくは０．２〜1．０（ｍｌ／ｍｉｎ．）である。
【００２８】
本発明の反応においては、当該反応で生成するハロゲン化合物又はトリフラート化合物を捕捉するために塩基を添加してもよい。使用することができる塩基としては、アンモニア、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジンなどの有機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム等の無機塩基類が挙げられ、トリエチルアミンが好ましい。  
本発明のフロー反応においては、反応系内での結晶析出は重篤なトラブルとなることから、一般式（１）で表される化合物及び遷移金属触媒を溶解するだけでなく、反応系内で生成する化合物も溶解し溶液状態を保持することが好ましい。
【００２９】
本反応で使用する塩基の量は、一般式（１）で表される化合物に対して、１〜１０モル当量であれば良く、好ましくは１．０５〜５モル当量、特に好ましくは１．１〜１．５モル当量である。
【００３０】
本発明の反応温度は、０〜１６０℃の範囲で行えばよく、好ましくは５０〜１２０℃ である。反応時間（滞留時間）は、０．０１〜２００分で行えばよく、好ましくは１〜１８０分、更に好ましくは１０〜１２０分である。
【００３１】
本発明おいて製造することができる化合物は、本反応でアルコール類を使用すればエステル類を、アンモニア又はアンモニア水を使用すればアミド類を、水を使用すればカルボン酸又はその塩を製造することができる。
【００３２】
本発明で使用することができる連続フロー反応装置は、市販されているものをそのまま使用することができる。またポンプ、ミキサー、及びフローリアクター（滞留時間ユニット）を適宜反応に合わせて組み替えたものを使用することもできる。
【００３３】
本発明で使用することができるフローリアクターの内径は、マイクロメートルオーダーからセンチメートルオーダーのフローリアクターを使用することができ、好ましくは、１０マイクロメーターから１０センチメートルのものが好ましい。
【００３４】
フローリアクターとともに、ミキサーを使用することが好ましい。フローリアクター及びミキサーの内部には、流路がある。流路の断面形状は、一般に円形である。フローリアクターの内径（流路の直径）、ミキサーの内径（流路の直径）は特に限定されない。反応体が混合されるミキサーの内径（流路の直径）は、フローリアクターの内径（流路の直径）と同じ大きさであってもよいし、異なった大きさでもよい。
【００３５】
連続式フローリアクターにおいて、一般式（１）で表される化合物及び遷移金属触媒を含む溶液と一酸化炭素ガスとを混合して反応させる。一酸化炭素はマスフローコントローラーを用いて流量を制御しミキサーに供給する。反応溶液は高圧送液が可能なポンプ、例えばプランジャーポンプ又はシリンジポンプを用いて供給する。フローリアクター出口に背圧弁を設け、フローリアクター流路内を所定の圧力に制御する。本発明の方法においては、液体状態または溶解状態の有機化合物と気体状態の一酸化炭素とをフローリアクター内で所要の滞留時間にわたり反応させ、カルボニル化された一般式（１）で表される化合物（２）を、通常の方法により反応混合物から単離することができる。
【００３６】
本発明のカルボニル化に使用することができる装置の一例を図１に示す。図１の装置は
、図示するように、一般式（１）の化合物等の混合液を保持する溶液槽１と、混合液のためのポンプ２、一酸化炭素ボンベ３、一酸化炭素ガスの送量を制御するマスフローコントローラー４ 、混合液とガスを混合するＴ字型ミキサー５、加熱装置６を内蔵する滞留時間ユニット７、圧力計８、気液分離装置９、背圧弁10及びサンプル受器11から成る。
図１に示すように、混合液は高圧下でも送液可能なポンプ（例えばシリンジポンプ）を用いて溶液槽１より送液し、一方、一酸化炭素はボンベ３からマスフローコントローラー４を用いて流速を制御しながらＴ字型ミキサー５へ導入する。Ｔ字型ミキサー５で混合液と一酸化炭素とを混合した後、滞留時間ユニット７で反応を行う。滞留時間ユニット７内の加熱装置６はスパイラル状に巻かれたパイプ状の流路からなり、その流路の内径は１０マイクロメートル〜１０ｃｍである。反応系の圧力及び滞留時間は、滞留時間ユニット７の後に接続した背圧弁10で調節する。滞留時間ユニット７からの生成物は、気液分離装置９を経てサンプル受器11で回収される。
図１の装置においては、Ｔ字型ミキサーを用い、気体（一酸化炭素ガス）と液体（有機溶媒）とのスラグ流（ 気相と液相が交互に並んだ流れ）が形成され、気相と液相の接触面積が大きくなる。
【００３７】
[実施例]
以下に実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００３８】
実施例１．  ３，５‐ビストリフルオロメチル安息香酸メチルエステルの製造方法
【化１】
2015105232.tif 000002
図１に示す装置を使用した。
２００ｍＬの溶解槽に３，５‐ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン（基質）１４．７０ｇ（０．０５ｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．０８ｇ（０．２５ｍｏｌ％）、１，４−ビスジフェニルホスフィノブタン０．２２ｇ（１．０ｍｏｌ％）、トリエチルアミン６．０７ｇ（０．０６ｍｏｌ）、メタノール２５ｇ（５００ｇ／ｍｏｌ）、及びトルエン２５ｇ（５００ｇ／ｍｏｌ）を仕込み溶解させた。これをシリンジポンプに吸引し０．２５ｍｌ／ｍｉｎ．（滞留時間６７分）の速度で送液を開始した。同時に一酸化炭素をマスフローコントローラーで４．２ｍｌ／ｍｉｎ．（１．２当量）の速度で送気した。これらの混合液をミキサーで混合しながら温度１２０℃に設定した滞留ユニット（加熱装置の流路の内径×長さ：２．１７ｍｍφ×１０ｍ）へ送り反応を開始した。圧力は背圧弁で１ＭＰａに調整した。得られた反応液を高速液体クロマトグラムで分析を行った。
転化率９９．９％、選択率：９９．６％。
【００３９】
実施例２．
実施例１と同様に、２００ｍＬの溶解槽に３,５‐ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン１４．７０ｇ（０．０５ｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．０８ｇ（０．２５ｍｏｌ％）、１，４‐ビスジフェニルホスフィノブタン０．２２ｇ（１．０ｍｏｌ％）、トリエチルアミン６．０７ｇ（０．０６ｍｏｌ）、メタノール５０ｇ（１０００ｇ／ｍｏｌ）、トルエン５０ｇ（１０００ｇ／ｍｏｌ）を仕込み溶解させた。この混合液をシリンジポンプに吸引し０．２５ｍｌ／ｍｉｎ．（滞留時間１２
６分）の速度で送液を開始した。同時に一酸化炭素をマスフローコントローラーで２．４ｍｌ／ｍｉｎ．（１．２当量）の速度で送気した。これらをミキサーで混合しながら１２０℃に設定した滞留ユニット（２．１７ｍｍφ×１０ｍ）へ送り反応を開始した。圧力は背圧弁で４MPaに調整した。得られた反応液を高速液体クロマトグラムで分析を行った。
転化率９９．９％、選択率：９９．９％。
【００４０】
実施例３ 〜 ６
実施例２の反応で圧力を０．７〜４MPaの範囲で条件を変えてフロー方式にて行った。結果を第１表に示す。
【００４１】
【表１】
2015105232.tif 000003
【００４２】
その結果、圧力０．８５〜４ＭＰａの範囲で非常に良好な収率でカルボニル生成物が得られた。
【００４３】
特に選択性は高く、連続フロー方式での優位性はミキサーにおける高効率混合、および気液が交互に並んだスラグ流の実現に伴う高い気液界面面積によるものと考えられる。
【００４４】
実施例７ 〜 １０
実施例４の反応で温度を８０〜１６０℃の範囲で条件を変えてフロー方式にて行った。結果を第２表に示す。
【表２】
2015105232.tif 000004
【００４５】
その結果、温度１００〜１４０℃の範囲で非常に良好な収率でカルボニル生成物が得られた。
【００４６】
実施例１１ 〜 １４
実施例４の反応で送液速度０．２〜１．０ｍｌ／ｍｉｎ．の範囲、かつ一酸化炭素の供給量が３，５‐ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン（基質）に対して１．２当量になるように一酸化炭素の送気速度を変えてフロー方式にて行った。結果を第３表に示す。
【００４７】
【表３】
2015105232.tif 000005
その結果、送液速度０．２〜０．７ｍｌ／ｍｉｎ．（一酸化炭素等量１．２）の範囲では非常に良好な収率でカルボニル生成物が得られた。
【００４８】
実施例１５〜１７
実施例１の反応で滞留ユニットの大きさを変えてフロー方式にて行った。結果を第４表に示す。
【００４９】
【表４】
2015105232.tif 000006
その結果、滞留時間ユニット径を大きくしても非常に良好な収率でカルボニル生成物が得られた。
実施例１７では２０Ｌオートクレーブ相当の能力が見込める。
【００５０】
比較例１．
実施例１と同じ反応を、ステンレス製加圧反応装置を使用してバッチ方式にて行った。２００ｍＬオートクレーブに３,５‐ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン１４．７０ｇ（０．０５ｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．０８ｇ（０．２５ｍｏｌ％）、１，４‐ビスジフェニルホスフィノブタン０．２２ｇ（１．０ｍｏｌ％）、トリエチルアミン６．０７ｇ（０．０６ｍｏｌ）、メタノール２５ｇ（５００ｇ／ｍｏｌ）、トルエン２５ｇ（５００ｇ／ｍｏｌ）を仕込み、窒素置換後、一酸化炭素置換し、初圧を１ＭＰａとして昇温を開始した。内温１４０℃に達したら、４ＭＰａに圧力を設定し、６時間後に一酸化炭素吸収が遅くなったのを確認して冷却を開始した。冷却後、反応液を高速液体クロマトグラムで分析を行った。
転化率９９．９％、選択率：９９．８％。
本反応の全工程において、約０．０７５ｍｏｌ（１．５当量）の一酸化炭素を使用した。
【００５１】
上記の結果からわかるとおり、本発明はバッチ方式による反応よりも一酸化炭素の使用量を低減することができる。  
【符号の説明】
【００５２】
１：溶液槽、２：ポンプ、３：一酸化炭素ボンベ、
４：マスフローコントローラー、５：Ｔ字型ミキサー、６：加熱装置、
７：滞留時間ユニット、８：圧力計、９：気液分離装置、10：背圧弁、
11：サンプル受器
【図１】
2015105232.tif 000007