(57)【要約】      （修正有）【課題】顕著に優れた抗腫瘍効果を示し、副作用の少ない新規な癌治療配合剤と治療方法の提供。【解決手段】トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する抗腫瘍効果増強剤と、ノギテカン塩酸塩を併用投与することを特徴とする抗腫瘍剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤と、ノギテカン塩酸塩を併用投与することを特徴とする抗腫瘍剤。
【請求項２】
トリフルリジン１モルあたりに対して、ノギテカン塩酸塩が０．００３〜０．０３モルであることを特徴とする請求項１記載の抗腫瘍剤。
【請求項３】
トリフルリジンの投与日における１日投与量が、単独で投与する場合における推奨用量の５０〜１００％である請求項１又は２記載の抗腫瘍剤。
【請求項４】
ノギテカン塩酸塩の投与日における１日投与量が、単独で投与する場合における最大耐量の２５〜１００％である請求項１〜３のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
【請求項５】
トリフルリジンの投与日における１日投与量が３５〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙである請求項１〜４のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
【請求項６】
ノギテカン塩酸塩の投与日における１日投与量が０．３７５〜１．５ｍｇ／ｍ2／ｄａｙである請求項１〜５のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
【請求項７】
対象となる癌が、消化器癌、肺癌、乳癌又は卵巣癌である請求項１〜６のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
【請求項８】
対象となる癌が、肺癌又は胃癌である請求項１〜７のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
【請求項９】
ノギテカン塩酸塩の抗腫瘍効果を増強するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍効果増強剤。
【請求項１０】
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の抗腫瘍効果を増強するための、ノギテカン塩酸塩からなる抗腫瘍効果増強剤。
【請求項１１】
ノギテカン塩酸塩を投与された癌患者を治療するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤。
【請求項１２】
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤を投与された癌患者を治療するための、ノギテカン塩酸塩からなる抗腫瘍剤。
【請求項１３】
ノギテカン塩酸塩と併用することを特徴とする、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤。
【請求項１４】
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤と併用することを特徴とする、ノギテカン塩酸塩からなる抗腫瘍剤。
【請求項１５】
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤と使用説明書を含むキット製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩の配合剤と、ノギテカン塩酸塩とを併用する抗腫瘍剤、及びノギテカン塩酸塩の抗腫瘍効果増強剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
トリフルリジン（別名：α，α，α−トリフルオロチミジン。以下、「ＦＴＤ」とも称す）は、チミジレート生成阻害作用によるＤＮＡ合成阻害とＤＮＡへの取り込みによるＤＮＡ機能障害により抗腫瘍効果を発揮する。一方、チピラシル塩酸塩（化学名：５−クロロ−６−［（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩。以下、「ＴＰＩ」とも称す）は、チミジンホスホリラーゼ阻害作用を有する。ＴＰＩがチミジンホスホリラーゼによるＦＴＤの生体内での分解を抑制することにより、ＦＴＤの抗腫瘍効果が増強されることが知られている（特許文献１）。現在、ＦＴＤとＴＰＩをモル比１：０．５で含有する抗腫瘍剤（以下、「ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤」とも称す）は、固形癌の治療剤として開発中であり、日本では進行・再発の結腸直腸癌の治療剤として承認されている（非特許文献１及び２）。
さらに、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤の抗腫瘍効果を高めるべく、併用療法の検討がなされており、これまで当該配合剤とイリノテカンやオキサリプラチン等との併用による効果が示唆されている。（非特許文献３及び４）。
【０００３】
また、ノギテカン塩酸塩は、カンプトテシン誘導体であり、Ｉ型トポイソメラーゼを阻害することによりＤＮＡの合成及び転写を抑制し、細胞死を誘導することにより、抗腫瘍効果を発揮する。ノギテカン塩酸塩は、小細胞肺癌、がん化学療法後に増悪した卵巣癌及び小児悪性固形腫瘍の治療剤として臨床で用いられている（非特許文献５）。さらに、カペシタビン等との併用が報告されている（非特許文献６）。
上記のとおり、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を含む治療法及びノギテカン塩酸塩を含む治療法の開発が精力的に行われているが、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とノギテカン塩酸塩の併用療法は行なわれていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第９６／３０３４６号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  ２６（５）：４４５−５４，  ２００８．
【非特許文献２】Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．１３（１０）：９９３−１００１，２０１２．
【非特許文献３】Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．４３（１）：１７５−８３，２００７．
【非特許文献４】Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．９６（２）：２３１−４０，２００７．
【非特許文献５】ハイカムチン（登録商標）  インタビューフォーム  ２０１３年７月（改訂第８版）
【非特許文献６】Ｊ  Ｏｎｃｏｌ．Ｍａｎａｑ.１４（３）：７７−９０，２００５
【非特許文献７】Ｊ  Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ  ８８（１２）：８１７−８２４，１９９６」
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、顕著に優れた抗腫瘍効果を示し、副作用の少ないＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を用いた新規な癌治療方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
そこで本発明者は、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とノギテカン塩酸塩とを併用して、その抗腫瘍効果を検討したところ、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とノギテカン塩酸塩とを併用することにより、単独でＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤またはノギテカン塩酸塩を使用するよりも、さらに抗腫瘍効果が顕著に増強することを見出した。
【０００８】
すなわち本発明は、以下の〔１〕〜〔１５〕を提供するものである。
【０００９】
〔１〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤と、ノギテカン塩酸塩を併用投与することを特徴とする抗腫瘍剤
〔２〕トリフルリジン１モルあたりに対して、ノギテカン塩酸塩が０．００３〜０．０３モルであることを特徴とする〔１〕記載の抗腫瘍剤。
〔３〕トリフルリジンの投与日における１日投与量が、単独で投与する場合における推奨用量の５０〜１００％である〔１〕又は〔２〕記載の抗腫瘍剤。
〔４〕ノギテカン塩酸塩の投与日における１日投与量が、単独で投与する場合における最大耐量の２５〜１００％である〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔５〕トリフルリジンの投与日における１日投与量が３５〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙである〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔６〕ノギテカン塩酸塩の投与日における１日投与量が０．３７５〜１．５ｍｇ／ｍ2／ｄａｙである〔１〕〜〔５〕５のいずれかに項記載の抗腫瘍剤。
〔７〕対象となる癌が、消化器癌、肺癌、乳癌又は卵巣癌である〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔８〕対象となる癌が、肺癌又は胃癌である〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔９〕ノギテカン塩酸塩の抗腫瘍効果を増強するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍効果増強剤。
〔10〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の抗腫瘍効果を増強するための、ノギテカン塩酸塩からなる抗腫瘍効果増強剤。
〔11〕ノギテカン塩酸塩を投与された癌患者を治療するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤。
〔12〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤を投与された癌患者を治療するための、ノギテカン塩酸塩からなる抗腫瘍剤。
〔13〕ノギテカン塩酸塩と併用することを特徴とする、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤。
〔14〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤と併用することを特徴とする、ノギテカン塩酸塩からなる抗腫瘍剤。
〔15〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤と使用説明書を含むキット製剤。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の抗腫瘍剤によれば、副作用の発症を抑えつつ、高い抗腫瘍効果（特に、腫瘍縮小効果、増殖遅延効果（延命効果））を奏する癌治療を行うことが可能である。ひいては、癌患者の長期間の生存をもたらす。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とノギテカン塩酸塩の肺癌に対する併用効果を示す図である。
【図２】ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とノギテカン塩酸塩の肺癌に対する併用効果を示す図である。
【図３】ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とノギテカン塩酸塩の肺癌に対する併用効果を示す図である。
【図４】ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とノギテカン塩酸塩の肺癌に対する併用効果を示す図である。
【図５】ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とノギテカン塩酸塩の肺癌に対する併用効果を示す図である。
【図６】ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とノギテカン塩酸塩の肺癌に対する併用効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤と、ノギテカン塩酸塩を併用投与することを特徴とする抗腫瘍剤に関する。
【００１３】
本発明におけるＦＴＤ及びＴＰＩはそれぞれ公知の化合物であり、例えば、国際公開第９６／３０３４６号パンフレットに記載の方法に従って合成することができる。また、ＦＴＤ及びＴＰＩをモル比１：０．５で含有する配合剤も公知である（非特許文献１及び２）。また、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤は、日本において進行・再発の結腸直腸癌の治療剤として承認されており、その用法用量はＦＴＤとして７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙを、１日２回、５日間連続経口投与したのち２日間休薬する。これを２回繰り返したのち１４日間休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。と定義されている。
【００１４】
本発明のノギテカン塩酸塩は公知の化合物であり、特許第２１２８８８７号に記載の方法に準じて合成することができる。また、市販品（ハイカムチン（登録商標）、日本化薬株式会社）を用いても良い。
【００１５】
本発明の抗腫瘍剤におけるＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤（ＦＴＤとＴＰＩとのモル比が１：０．５）の投与日における１日投与量としては、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤によるノギテカン塩酸塩の抗腫瘍効果の増強作用の観点から、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を単独で投与する場合における推奨用量の５０〜１００％が好ましく、１００％がより好ましい。具体的には、ヒトにおけるＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤の推奨用量は、上述のとおり日本において承認を受けた投与量であるＦＴＤとして７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙであることから、本発明の抗腫瘍剤におけるＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤の投与日における１日投与量は、ＦＴＤ量として３５〜２１０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙが好ましく、３５〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙがより好ましく、特に好ましく７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙがより好ましい。
なお、本発明において「推奨用量」とは、臨床試験などにより決定された、重篤な副作用を発症せずに安全に使用できる範囲で、最大の治療効果をもたらす投与量であり、具体的には、日本独立行政法人医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ）、米国食品医薬品局（ＦＤＡ；Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ）等の公的機関や団体により承認・推奨・勧告され、添付文書・インタビューフォーム・治療ガイドライン等に記載された投与量があげられ、ＰＭＤＡ、ＦＤＡ又はＥＭＡのいずれかの公的機関により承認された投与量が好ましい。
【００１６】
本発明の抗腫瘍剤におけるノギテカン塩酸塩の投与日における１日投与量としては、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤によるノギテカン塩酸塩の抗腫瘍効果の増強作用の観点から、ノギテカン塩酸塩を単独で投与する場合における最大耐量の２５〜１００％が好ましく、５０〜１００％がより好ましい（非特許文献７）。具体的には、ノギテカン塩酸塩の最大耐量は１．５ｍｇ／ｍ2／ｄａｙであることから、本発明の抗腫瘍剤におけるノギテカン塩酸塩の投与日における１日投与量は、０．３７５〜１．５ｍｇ／ｍ2／ｄａｙが好ましく、０．７５〜１．５ｍｇ／ｍ2／ｄａｙがより好ましい。
【００１７】
上記のＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤及びノギテカン塩酸塩の投与量から、これらのモル比を算出することができる。
本発明の抗腫瘍剤におけるＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とノギテカン塩酸塩のヒト投与量のモル比は、ＦＴＤ１モルに対して、ノギテカン塩酸塩が０．００３〜０．０３モルが好ましい。
【００１８】
本発明の抗腫瘍剤の投与スケジュールは、癌腫や病期等に応じて適宜選択しうる。ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤は、５日間連日投与し２日間休薬を２回繰り返した後、２週間休薬する投与スケジュールが好ましく、ノギテカン塩酸塩は、５日間連日投与し少なくとも１６日間休薬する投与スケジュールが好ましい。このような投与スケジュールを１回又は２回以上繰り返して実施してもよい。また、投与スケジュールは副作用等に応じて適宜休薬期間を設けてもよい。
【００１９】
本発明の抗腫瘍剤の対象となる癌としては、具体的には、頭頚部癌、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌など）、膵臓癌、小腸癌、大腸癌（結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌など）など）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌など）、乳癌、卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌など）、腎癌、膀胱癌、前立腺癌等が挙げられる。このうち、抗腫瘍効果と副作用の観点から、消化器癌、肺癌、乳癌又は卵巣癌が好ましく、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、膵癌、胃癌又は卵巣癌がより好ましく、肺癌と胃癌がより好ましく、肺癌が特に好ましい。なお、ここで癌には、原発巣のみならず、他の臓器（肝臓など）に転移した癌をも含む。また、本発明の抗腫瘍剤は、腫瘍を外科的に摘出した後に再発防止のために行われる術後補助化学療法に用いるものであっても、腫瘍を外科的に摘出するために事前行われる術前補助化学療法であってもよい。
【００２０】
各有効成分で投与スケジュールが異なり、全ての有効成分を一つの剤形にまとめて製剤化することはできないため、本発明の抗腫瘍剤は各有効成分を複数の剤形に分けて製剤化する。即ち、ＦＴＤ及びＴＰＩは配合剤として、ノギテカン塩酸塩は単剤として製剤化することが好ましい。
【００２１】
また、本発明の投与量によって各有効成分が投与される限り、各製剤を併用投与に適した１個のパッケージにまとめて製造販売してもよく、また各製剤を別個のパッケージに分けて製造販売してもよい。
【００２２】
本発明の抗腫瘍剤の投与形態としては特に制限は無く、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には経口剤（錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤など）、注射剤、坐剤、貼付剤、軟膏剤等が例示できる。ＦＴＤ及びＴＰＩの配合剤は経口剤が、ノギテカン塩酸塩は注射剤及び経口剤が好ましい。
【００２３】
本発明における抗腫瘍剤は、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤についてもノギテカン塩酸塩単剤についてもその投与形態に応じて、薬学的に許容される担体を用いて、通常公知の方法により調製することができる。斯かる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を例示できる。
【００２４】
本発明はまた、癌患者（特に、肺癌患者）に対するノギテカン塩酸塩の抗腫瘍効果を増強するためのＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を含む抗腫瘍効果増強剤に関する。当該抗腫瘍効果増強剤は、上記抗腫瘍剤の製剤形態を有する。
本発明はまた、癌患者（特に、肺癌患者）に対するＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤の抗腫瘍効果を増強するためのノギテカン塩酸塩を含む抗腫瘍効果増強剤に関する。当該抗腫瘍効果増強剤は、上記抗腫瘍剤の製剤形態を有する。
【００２５】
本発明はまた、ノギテカン塩酸塩を投与された癌患者（特に、肺癌患者）を治療するためのＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を含む抗腫瘍剤に関する。当該抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。
本発明はまた、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を投与された癌患者（特に、肺癌患者）を治療するためのノギテカン塩酸塩を含む抗腫瘍剤に関する。当該抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。
本発明はまた、癌患者（特に、肺癌患者）に対するノギテカン塩酸塩と併用することを特徴とする、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を含む抗腫瘍剤に関する。当該抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。
本発明はまた、癌患者（特に、肺癌患者）に対するＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤と併用することを特徴とする、ノギテカン塩酸塩を含む抗腫瘍剤に関する。当該抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。
【００２６】
本発明はまた、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤と、癌患者（特に、肺癌患者）に対してＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とノギテカン塩酸塩を併用投与することを記載した使用説明書を含むキット製剤に関する。ここで「使用説明書」とは、上記投与量が記載されたものであればよく、法的拘束力の有無を問わないが、上記投与量が推奨されているものが好ましい。具体的には、添付文書、パンフレット等が例示される。また、使用説明書を含むキット製剤とは、キット製剤のパッケージに使用説明書が印刷・添付されているものであっても、キット製剤のパッケージに抗腫瘍剤とともに使用説明書が同封されているものであってもよい。
【実施例】
【００２７】
次に実施例及び参考例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。
【００２８】
参考例１
ヒト大腸癌株（ＫＭ２０Ｃ）の培養細胞（１×１０7ｃｅｌｌｓ／マウス）を生後５〜６週齢のＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕマウスの腹腔内に移植し、各群の平均体重が均等になるように各群にマウスを割り付け、群分け（ｎ＝１０）を実施した日をＤａｙ  ０とした。
ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤（ＦＴＤとＴＰＩのモル比１：０．５の混合物）は、ＦＴＤとして７５、１００、１５０、３００及び４５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように調製した。薬剤の投与はＤａｙ３から開始し、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤は５日間連日経口投与・２日間休薬を６週間行った。
抗腫瘍効果の指標として、各群のマウスの生存数を確認し、各群の生存期間、延命率（ＩＬＳ）を比較した。延命率（ＩＬＳ； Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  Ｌｉｆｅ  Ｓｐａｎ）は以下のように計算した。
【００２９】
【数１】
2015199677.tif 000002
【００３０】
結果を表１に示す。
【００３１】
【表１】
2015199677.tif 000003
【００３２】
表１に記載のように、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤は、ＦＴＤ量で７５〜４５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの全ての群で生存期間の延長効果が認められ、そのうち１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの群で最も生存期間が長かったことから、マウスにおけるＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤の推奨投与量（ＲＤ；Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ  Ｄｏｓｅ）は、ＦＴＤとして１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙである。つまり、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤は、少なくともＲＤの５０％〜３００％の投与量において生存期間の延長効果を発揮することが示された。
一方、ヒトにおけるＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤の単独で投与する場合のＲＤは、ＦＴＤとして７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙであることが知られている。よって、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤のＦＴＤとしての投与量は、マウスにおける１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙと、ヒトにおける７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙが相当する。
【００３３】
参考例２
生後６週齢のＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕ/ｎｕマウスに、１、２、３、４、５ｍｇ/ｋｇ/ｄａｙの用量のノギテカン塩酸塩を５日間連続静脈内投与した。毒性発現用量は体重変化及び一般状態の異常を指標として判断した。結果を表２に示す。
【００３４】
【表２】
2015199677.tif 000004
【００３５】
表２に記載のように、４及び５ｍｇ/ｋｇ/ｄａｙの用量では５例中５例の死亡例が見られ、２及び３ｍｇ/ｋｇ/ｄａｙの用量では約−２０％以上の体重変化率及び一般状態の観察において下痢等の異常が認められ、毒性発現用量であると判断した。１ｍｇ/ｋｇ/ｄａｙの用量では、死亡例は認められず、また体重変化率は−２０％以内であり、一般状態の観察において下痢等の異常が認められなかったことから、マウスにおけるＲＤであった。
【００３６】
実施例１
ヒト小細胞肺癌株（Ｌｕ−１３４）を生後６〜７週齢のＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕ/ｎｕマウスの皮下に移植した。腫瘍移植後に腫瘍の長径（ｍｍ）および短径（ｍｍ）を測定し、腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ：ＴＶ）を算出後、各群の平均ＴＶが均等になるように各群にマウスを割り付け、群分け（ｎ＝６）を実施した日をＤａｙ  ０とした。
薬剤の投与容量は１０ｍＬ／ｋｇであり、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤（ＦＴＤとＴＰＩのモル比１：０．５の混合物）は、ＦＴＤの投与量として７５及び１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように調製した。ノギテカン塩酸塩（ハイカムチン注射用、日本化薬株式会社）は０．２５、０．５及び１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように調製した。ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤はＤａｙ  １〜１４に連日経口投与し、ノギテカン塩酸塩はＤａｙ１〜５に連日静脈内投与した。併用投与群は、単剤投与群と同じ投与量及び投与スケジュールでＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とノギテカン塩酸塩を投与した。
【００３７】
抗腫瘍効果の指標として、各群のＴＶを算出し、下式によりＤａｙ  ０に対する相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ：ＲＴＶ）を求めてプロットし、無処置群（ｃｏｎｔｒｏｌ）、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤投与群、ノギテカン塩酸塩投与群及びＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とノギテカン塩酸塩併用投与群のＲＴＶの経日的推移を比較した。
【００３８】
【数２】
2015199677.tif 000005
【００３９】
上記ＲＴＶを各測定日についてプロットし、無処置群、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤投与群、ノギテカン塩酸塩投与群およびＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とノギテカン塩酸塩併用投与群のＲＴＶの経日的推移を比較した。Ｄａｙ２９におけるＲＴＶの無処置群および単剤投与群の結果を表３及び４に示す。
また、副作用の指標として体重減少を評価すべく、上記各測定日において各群の体重を測定した。
【００４０】
【表３】
2015199677.tif 000006
【００４１】
【表４】
2015199677.tif 000007
【００４２】
表３、４及び図１〜６のとおり、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤がＦＴＤとして７５〜１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（ヒトにおける３５〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙ相当（ＦＴＤ量））であり、ノギテカン塩酸塩が０．２５〜１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのときに、統計上有意な顕著に増強された抗腫瘍効果を確認した。また、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とノギテカン塩酸塩併用投与群において、−２０％超える重篤な体重減少は見られず、許容できる副作用であった。
参考例のとおり、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤では１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（ＦＴＤ量）が、ノギテカン塩酸塩では１．５ｍｇ／ｍ2／ｄａｙがそれぞれ単独使用時における最大耐量であることから、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤が単独使用時における推奨用量の５０〜１００％、ノギテカン塩酸塩が単独使用時における最大耐量の２５〜１００％のときに、抗腫瘍効果の顕著な増強が見られたことを意味する。
【００４３】
以上、実施例１のとおり、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤が単独使用時における推奨用量の５０〜１００％、ノギテカン塩酸塩が単独使用時における最大耐量の２５〜１００％のときに、副作用を抑えつつ、抗腫瘍効果を顕著な増強されることが確認された。また、参考例１のとおり、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤が３００〜４５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの群において、上記実施例のとおりノギテカン塩酸塩との併用による抗腫瘍効果の増強が確認された７５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの群を上回る生存期間延長効果が確認されていることから、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤が７５〜４５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（単独使用時における推奨用量の５０〜３００％に相当）のときに、単独使用時における最大耐量の２５〜１００％のノギテカン塩酸塩と併用することにより、抗腫瘍効果の顕著な増強効果が発揮されることが示唆される。
【００４４】
なお、本発明は上述した各実施形態及び実施例に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。また、本明細書中に記載された学術文献及び特許文献の全てが、本明細書中において参考として援用される。
【図１】
2015199677.tif 000008
【図２】
2015199677.tif 000009
【図３】
2015199677.tif 000010
【図４】
2015199677.tif 000011
【図５】
2015199677.tif 000012
【図６】
2015199677.tif 000013