(57)【要約】【課題】簡便な操作で、収率良く、人体に対して安全に、１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸を製造できる、１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸の製造方法を提供する。【解決手段】一般式（１ｂ）で表される化合物を、一般式（５）で表される化合物と反応させ、一般式（１ｃ）で表される化合物を得た後、得られた化合物を脱保護することにより、１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸を製造する工程１を有する、１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸の製造方法。2015199674.tif 0000312015199674.tif 000032【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2015199674.tif 000018
（式中、ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有してもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基または置換基を有してもよいアシル基を示し；または、ＲａおよびＲｂは、一緒になって、置換基を有するメチレン基を示し；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、次の（１）〜（３）を示す。
（１）Ｒ１は、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基または置換基を有してもよいアルＣ１−６アルキル基を示し；Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有してもよいアルＣ１−６アルキル基または置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基を示し；または、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、置換基を有するメチレン基を示し；Ｒ４は、水素原子を示す。
（２）Ｒ１は、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基または置換基を有してもよいアルＣ１−６アルキル基を示し；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素原子を示す。
（３）Ｒ１は、水素原子を示し；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、一般式（２）
【化２】
2015199674.tif 000019
（式中、＊は、結合位置を示し；ＲａおよびＲｂは、前記と同様な意味を有する。）で表される基を示す。）で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
ＲａおよびＲｂが、アリル基である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、メチル基であり；Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、ジメチルメチレン基であり；Ｒ４が、水素原子である、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、メチル基であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素原子である、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、水素原子であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、式（２ａ）
【化３】
2015199674.tif 000020
（式中、＊は、結合位置を示す。）で表される基である、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
一般式（１ｂ）
【化４】
2015199674.tif 000021
（式中、ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有してもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基または置換基を有してもよいアシル基を示し；または、ＲａおよびＲｂは、一緒になって、置換基を有するメチレン基を示し；Ｒ１aは、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基または置換基を有してもよいアルＣ１−６アルキル基を示す。）で表される化合物を、一般式（５）
【化５】
2015199674.tif 000022
（式中、Ｘ１は、ヒドロキシル基または脱離基を示し；ＲａおよびＲｂは、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物と反応させ、一般式（１ｃ）
【化６】
2015199674.tif 000023
（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲ１ａは、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を得た後、得られた化合物を脱保護することにより、１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸を製造する工程１を有する、１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸の製造方法。
【請求項７】
一般式（３）
【化７】
2015199674.tif 000024
（式中、ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有してもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基または置換基を有してもよいアシル基を示し；または、ＲａおよびＲｂは、一緒になって、置換基を有するメチレン基を示し；Ｒ２ａおよびＲ３ａは、同一または異なって、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有してもよいアルＣ１−６アルキル基または置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基を示し；または、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、一緒になって、置換基を有するメチレン基を示す。）で表される化合物と、一般式（４）
【化８】
2015199674.tif 000025
（式中、Ｒ１ａは、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基または置換基を有してもよいアルＣ１−６アルキル基を示す。）で表される化合物との反応、および、脱保護を実施して、一般式（１ｂ）
【化９】
2015199674.tif 000026
（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲ１ａは、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を得る工程２を、前記工程１の前に有する、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
前記工程２が、
一般式（３）
【化１０】
2015199674.tif 000027
（式中、ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有してもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基または置換基を有してもよいアシル基を示し；または、ＲａおよびＲｂは、一緒になって、置換基を有してもよいメチレン基を示し；Ｒ２ａおよびＲ３ａは、同一または異なって、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有してもよいアルＣ１−６アルキル基または置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基を示し；または、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、一緒になって、置換基を有するメチレン基を示す。）で表される化合物を、一般式（４）
【化１１】
2015199674.tif 000028
（式中、Ｒ１ａは、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基または置換基を有してもよいアルＣ１−６アルキル基を示す。）で表される化合物と反応させ、一般式（１ａ）
【化１２】
2015199674.tif 000029
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を得た後、得られた化合物を脱保護し、一般式（１ｂ）
【化１３】
2015199674.tif 000030
（式中、Ｒａ、ＲｂおよびＲ１ａは、前記と同様な意味を有する。）で表される化合物を得る工程である、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
Ｒ１ａが、メチル基である、請求項６〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
ＲａおよびＲｂが、アリル基である、請求項６〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸の製造方法およびこの製造方法で使用される中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、様々な分野で植物資源を活用する研究開発が行われている。
それらの中で、ヘルスケアの観点から、特にポリフェノールが注目されており、種々のポリフェノールが植物から抽出され、様々な用途で利用されている。例えば、甘藷由来ポリフェノールが、ガン、糖尿病、高血圧、アルツハイマー病、ＨＩＶまたはメラニン生成抑制などの疾病や美容に有効であることが知られている（非特許文献１）。
ポリフェノールの一種であるクロロゲン酸類は、コーヒー豆、サツマイモの葉、ヨモギ、すいかずらまたはひまわりなどに含まれ、熱水やエタノールを用いて植物から抽出される。しかし、カフェオイルキナ類を医薬品として利用できる程度に高純度化するのは極めて困難であった。
【０００３】
１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸は、分子内にキナ酸と４つのカフェオイル基を有する化合物であり、コラーゲン分解酵素（コラゲナーゼ）抑制作用を示すことから、皮膚老化防止等に効果が期待されている。１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸は、キク科植物（Ｐｌｕｃｈｅａ  ｉｎｄｉｃａ）の乾燥葉をメタノールで抽出し、ヘキサンで脱脂し、合成吸着剤によるクロマトグラフィー、有機溶媒による抽出、さらに逆相クロマトグラフィーによる精製操作を繰り返して行うことにより得られる（非特許文献２）。
【０００４】
しかしながら、植物などに含まれる１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸は、ごくわずかであり、高純度の１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸を得るためには、煩雑で長い精製工程が必要である。１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸は、魅力ある生理活性を有するにも拘らず、実用的な用途への適用は、困難であった。
１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸の化学合成は、今まで報告されておらず、１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸メチルエステル誘導体の合成例が報告されているのみである（非特許文献３）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】食品工業、２００５年、第３巻、１〜７頁（食品技術図書出版）
【非特許文献２】Phytother.Res.  ２００８年、第２２巻、２６４〜２６６頁
【非特許文献３】Synlett  ２００９年、第９巻、１５１７〜１５１９頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
非特許文献３に記載の方法は、工程数が長く、反応収率が低い、有害な試薬を使用する、などの問題を有する。また、１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸メチルエステル誘導体までの合成法しか記載されていない。また、この１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸メチルエステル誘導体の保護基を脱保護し、目的とする１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸へ誘導するためには、極低温での反応が必要であり、反応後の後処理も非常に煩雑であるなどの様々な課題を有する。
【０００７】
本発明は、上記実情に鑑みて、簡便な操作で、収率良く、人体に対して安全に、１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸を製造できる、１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸の製造方法を提供することを目的とする。
また、本発明は、上記製造方法で使用される中間体化合物を提供することも目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、鋭意研究を重ねた結果、１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸の新規な製造方法を見出し、本発明を完成させた。
すなわち、以下の構成により上記目的を達成することができることを見出した。
【０００９】
（１）  後述する一般式（１）で表される化合物またはその塩。
（２）  ＲａおよびＲｂが、アリル基である、（１）に記載の化合物またはその塩。
（３）  Ｒ１が、メチル基であり；Ｒ２およびＲ３が、一緒になって、ジメチルメチレン基であり；Ｒ４が、水素原子である、（１）または（２）に記載の化合物またはその塩。
（４）  Ｒ１が、メチル基であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、水素原子である、（１）または（２）に記載の化合物またはその塩。
（５）  Ｒ１が、水素原子であり；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、後述する式（２ａ）で表される基である、（１）または（２）に記載の化合物またはその塩。
（６）  後述する一般式（１ｂ）で表される化合物を、後述する一般式（５）で表される化合物と反応させ、後述する一般式（１ｃ）で表される化合物を得た後、得られた化合物を脱保護することにより、１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸を製造する工程１を有する、１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸の製造方法。
（７）  後述する一般式（３）で表される化合物と、後述する一般式（４）で表される化合物との反応、および、脱保護を実施して、後述する一般式（１ｂ）で表される化合物を得る工程２を、工程１の前に有する、（６）に記載の製造方法。
（８）  工程２が、後述する一般式（３）で表される化合物を、後述する一般式（４）で表される化合物と反応させ、後述する一般式（１ａ）で表される化合物を得た後、得られた化合物を脱保護し、後述する一般式（１ｂ）で表される化合物を得る工程である、（７）に記載の製造方法。
（９）  Ｒ１ａが、メチル基である、（６）〜（８）のいずれか１つに記載の製造方法。
（１０）  ＲａおよびＲｂが、アリル基である、（６）〜（９）のいずれか１つに記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、簡便な操作で、収率良く、人体に対して安全に、１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸を製造できる、１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸の製造方法を提供することができる。
また、本発明によれば、上記製造方法で使用される中間体化合物を提供することもできる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
Ｃ１−６アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基およびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を意味する。
Ｃ２−６アルケニル基とは、ビニル基、アリル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、１，３−ブタジエニル基、ペンテニル基およびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状の炭素数２〜６のアルケニル基を意味する。
Ｃ２−６アルキニル基とは、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基およびヘキシニル基などの直鎖状または分枝鎖状の炭素数２〜６のアルキニル基を意味する。
Ｃ３−８シクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基などの炭素数３〜８のシクロアルキル基を意味する。
アリール基とは、フェニル基またはナフチル基などを意味する。
アルＣ１−６アルキル基とは、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、フェネチル基およびナフチルメチル基などのアルＣ１−６アルキル基を意味する。
【００１２】
Ｃ１−６アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基およびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキルオキシ基を意味する。
アリールオキシ基とは、フェノキシ基またはナフチルオキシ基などを意味する。
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基とは、メトキシメチル基および１−エトキシエチル基などの炭素数１〜６のアルキルオキシが置換した炭素数１〜６のアルキル基を意味する。
【００１３】
アシル基とは、ホルミル基、Ｃ２−６アルカノイル基またはアロイル基を意味する。
Ｃ２−６アルカノイル基とは、アセチル基、プロピオニル基、バレリル基、イソバレリル基およびピバロイル基などの直鎖状または分枝鎖状の炭素数２〜６のアルカノイル基を意味する。
アロイル基とは、ベンゾイル基またはナフトイル基などを意味する。
アシルオキシ基とは、Ｃ２−６アルカノイルオキシ基またはアロイルオキシ基を意味する。
Ｃ２−６アルカノイルオキシ基とは、アセチルオキシ基およびプロピオニルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状の炭素数２〜６のアルカノイルオキシ基を意味する。
アロイルオキシ基とは、ベンゾイルオキシ基またはナフトイルオキシ基などを意味する。
【００１４】
Ｃ１−６アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基および１，１−ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニル基またはナフチルオキシカルボニル基などを意味する。
Ｃ１−６アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基およびプロピルスルホニル基などの炭素数１〜６のアルキルスルホニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル基またはナフタレンスルホニル基などを意味する。
Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基およびプロピルスルホニルオキシ基などの炭素数１〜６のアルキルスルホニルオキシ基を意味する。
アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシ基またはナフタレンスルホニルオキシ基などを意味する。
【００１５】
シリル基とは、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基またはトリブチルシリル基などを意味する。
ジ（Ｃ１−６アルキル）ホスホリル基とは、ジメチルホスホリル基、ジエチルホスホリス基およびジブチルホスホリル基などのジ（Ｃ１−６アルキル）ホスホリル基を意味する。
ジアリールホスホリル基とは、ジフェニルホスホリル基などを意味する。
ジアリールホスフィニル基とは、ジフェニルホスフィニル基などを意味する。
【００１６】
脱離基とは、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基などを意味する。これらの基は、後述する置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
【００１７】
アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、６９６〜９２６頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。
具体例としては、アルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基などが挙げられる。これらの基は、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
【００１８】
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、５３３〜６４６頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。
具体例としては、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アリール基、アルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基またはシリル基などが挙げられる。これらの基は、後述する置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
【００１９】
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、１６〜３６６頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。
具体例としては、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、アシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ジ（Ｃ１−６アルキル）ホスホリル基、ジアリールホスホリル基、ジアリールホスフィニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基またはシリル基などが挙げられる。これらの基は、後述する置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
【００２０】
置換基群Ａ：ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、保護されてもよいカルボキシル基、後述する置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいスルファモイル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいアリール基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいアリールオキシ基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいアシル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいアシルオキシ基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、オキソ基。
【００２１】
置換基群Ｂ：ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、保護されてもよいカルボキシル基、Ｃ１−６アルキル基、アリール基、Ｃ１−６アルコキシ基、オキソ基。
【００２２】
脂肪族炭化水素類としては、ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサンなどが挙げられる。
ハロゲン化炭化水素類としては、塩化メチレン、クロロホルムまたは１，２−ジクロロエタンなどが挙げられる。
アルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノールまたは２−メチル−２−プロパノールなどが挙げられる。
エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルなどが挙げられる。
エステル類としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチルなどが挙げられる。
ケトン類としては、アセトン、２−ブタノンまたは４−メチル−２−ペンタノンなどが挙げられる。
ニトリル類としては、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどが挙げられる。
アミド類としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはＮ−メチルピロリドンなどが挙げられる。
尿素類としては、ジメチルイミダゾリジノンなどが挙げられる。
スルホキシド類としては、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。
カルボン酸類としては、酢酸などが挙げられる。
芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどが挙げられる。
【００２３】
金属アルコキシドとしては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウムまたはｔｅｒｔ−ブトキシカリウムなどが挙げられる。
有機塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、テトラメチルエチレンジアミンまたはＮ−メチルイミダゾールなどが挙げられる。
無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたはリン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００２４】
一般式（１）で表される化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基、ヒドロキシル基およびカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
【００２５】
＜第１実施態様＞
本発明の製造方法の好適態様の一つとして、以下の製造方法が挙げられる。以下の好適態様は、工程Ｘ〜工程Ｗを有する製造方法であるが、本発明においては少なくとも工程Ｚ、工程Ｖおよび工程Ｗを有していればよい。言い換えれば、工程Ｚ、工程Ｖおよび工程Ｗを有する工程１を有していればよい。
以下、各工程で使用される化合物および工程の手順について詳述する。
【００２６】
【化１】
2015199674.tif 000002
【００２７】
［工程Ｘ］
工程Ｘは、一般式（３）で表される化合物と、一般式（４）で表される化合物とを反応させ、一般式（１ａ）で表される化合物を得る工程である。
まず、本工程で使用される化合物について詳述し、その後工程の手順について詳述する。
【００２８】
（一般式（３）で表される化合物）
一般式（３）で表される化合物は、１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸の出発原料となる化合物である。
式（３）中、ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有してもよいアルＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基もしくは置換基を有してもよいアシル基を示すか、または、ＲａおよびＲｂは、一緒になって、置換基を有するメチレン基を示す。なかでも、脱保護反応が容易であり、得られる１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸の収率がより優れる点（以後、単に「本発明の効果がより優れる点」とも称する）で、アリル基、４−メトキシベンジル基、メトキシカルボニル基、トリクロロエトキシカルボニル基およびメトキシメチル基が好ましく、アリル基がより好ましい。
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アルＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基およびアシル基は置換基を有していてもよく、置換基の種類は特に制限されないが、例えば、上述した置換基群Ａから選ばれる基が挙げられる。なお、これらの基が置換基を有する場合は置換基の数は特に制限されないが、１〜３個の場合が多い。
置換基を有するメチレン基の好適態様としては、以下の式（Ｘ）で表されるメチレン基が挙げられる。式中、２つのＲｘは、同一または異なって、水素原子または置換基を示し、少なくとも一方は置換基を示す。２つのＲｘは、互いに結合して環を形成してもよい。形成される環の種類は特に制限されないが、例えば、脂肪族炭化水素基（例えば、Ｃ３−８シクロアルキル基）が挙げられる。また、置換基の種類は特に制限されないが、例えば、上述した置換基群Ａから選ばれる基が挙げられる。なお、＊は結合位置を示す。
【００２９】
【化２】
2015199674.tif 000003
【００３０】
Ｒ２ａおよびＲ３ａは、同一または異なって、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有してもよいアルＣ１−６アルキル基もしくは置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基を示すか、または、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、一緒になって、置換基を有するメチレン基を示す。Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アルＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシカルボニル基は置換基を有していてもよく、置換基の種類は特に制限されないが、例えば、上述した置換基群Ａから選ばれる基が挙げられる。なお、これらの基が置換基を有する場合は置換基の数は特に制限されないが、１〜３個の場合が多い。なかでも、本発明の効果がより優れる点で、（Ｃ１−６アルキル）メチレン、アリールメチレンおよびジ（Ｃ１−６アルキル）メチレンが好ましく、ジメチルメチレンがより好ましい。
置換基を有するメチレン基の好適態様は、上述した式（Ｘ）で表されるメチレン基が挙げられる。
【００３１】
一般式（３）で表される化合物は公知の方法にて製造可能であり、例えば、Journal of Mass Spectrometry, 2011, vol46, 9, 933-942に記載の方法が挙げられる。
一般式（３）で表される化合物の具体例としては、例えば、（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，８ａＲ）−２，２−ジメチル−６−オキソヘキサヒドロ−４，７−メタノ［１,３］ジオキソロ［４,５−ｃ］オキセピン−７−イル  ３−（３,４−ビス（アリルオキシ）フェニル）アクリラートが挙げられる。
【００３２】
（一般式（４））
一般式（４）で表される化合物は、上述した一般式（３）で表される化合物のラクトン環部に反応する化合物である。
【００３３】
【化３】
2015199674.tif 000004
【００３４】
一般式（４）中、Ｒ１ａは、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基または置換基を有してもよいアルＣ１−６アルキル基を示す。なかでも、本発明の効果がより優れる点で、メチル基、エチル基、イソプロピル基およびアリル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
一般式（４）で表される化合物としては、具体的には、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびアリルアルコールが好ましく挙げられ、メタノール、エタノールおよびアリルアルコールがより好ましく、メタノールが最も好ましい。
【００３５】
（工程の手順）
一般式（１ａ）で表される化合物は、一般式（３）で表される化合物と、一般式（４）で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。
なかでも、得られる一般式（１ａ）で表される化合物の収率がより優れる点で、塩基の存在下で上記反応を実施することが好ましい。使用される塩基の種類は特に制限されず、いわゆる弱塩基が好ましい。塩基としては、金属アルコキシド、有機塩基および無機塩基が好適に挙げられ、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸水素ナトリウムが好ましく、炭酸水素ナトリウムがより好ましい。
塩基の使用量は、一般式（１ａ）で表される化合物の収率がより優れる点で、一般式（３）で表される化合物に対して、０．１〜１０倍モルが好ましく、０．５〜１．５倍モルがより好ましい。
【００３６】
本工程は、上述した一般式（４）で表される化合物を溶媒として使用してもよいし、他の溶媒を使用してもよい。
他の溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
溶媒の使用量は特に制限されないが、一般式（３）で表される化合物に対して、１〜２００倍量（ｖ／ｗ）であればよい。
【００３７】
本工程の反応温度は特に制限されないが、一般式（１ａ）で表される化合物の収率がより優れる点で、−２０〜１００℃が好ましく、０〜４０℃がより好ましい。
反応時間は特に制限されないが、生産性および収率のバランスの点で、１０分間〜１２時間が好ましく、３０分間〜４時間がより好ましい。
なお、上記反応終了後、必要に応じて、生成物である一般式（１ａ）で表される化合物と不純物（未反応原料、副生成物、など）との分離精製を実施してもよい。分離精製は常法により行えばよく、例えば、有機溶媒を用いた抽出操作、再結晶、貧溶媒を用いた晶析またはシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーなどが挙げられる。
なお、本明細書では、以後、上記処理を単に「分離精製処理」と称する。
また、一般式（１ａ）で表される化合物は、単離せずに、そのまま次の反応に使用してもよい。
【００３８】
［工程Ｙ］
工程Ｙは、一般式（１ａ）で表される化合物を脱保護することにより、一般式（１ｂ）で表される化合物を得る工程である。本工程で実施される脱保護は、Ｒ２ａおよびＲ３ａを脱保護（除去）することを意図する。
脱保護の方法は特に制限されず、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、２４〜３６３頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載された方法に準じて行えばよい。
好ましい脱保護の方法としては、陽イオン交換樹脂（好ましくは、強酸性陽イオン交換樹脂）を用いる方法または酸を用いる方法が挙げられる。
使用される陽イオン交換樹脂としては、例えば、Ｄｏｗｅｘ５０−Ｗ（Ｈ＋）、ダイヤイオンＳＫ１０４（Ｈ＋）およびアンバーリスト１５ＤＲＹが挙げられ、Ｄｏｗｅｘ５０−Ｗ（Ｈ＋）が好ましい。
使用される酸としては、例えば、硫酸；メタンスルホン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸類；酢酸およびトリフルオロ酢酸等のカルボン酸類；ならびに塩化水素（ＨＣｌ）等が挙げられ、硫酸、メタンスルホン酸および塩化水素が好ましく、硫酸および塩化水素がより好ましい。
【００３９】
本工程では必要に応じて溶媒が使用され、使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アルコール類が挙げられ、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールまたはアリルアルコールが好ましく、メタノール、エタノール、アリルアルコールがより好ましく、メタノールが最も好ましい。
溶媒の使用量は特に制限されないが、一般式（１ａ）で表される化合物に対して、１〜２００倍量（ｖ／ｗ）であることが好ましい。
【００４０】
反応温度は特に制限されないが、一般式（１ｂ）で表される化合物の収率がより優れる点で、−２０〜１００℃が好ましく、０〜５０℃がより好ましい。
反応時間は特に制限されないが、生産性および収率のバランスの点で、１０分間〜１２時間が好ましく、３０分間〜６時間がより好ましい。
なお、上記反応終了後、必要に応じて、上記分離精製処理を実施してもよい。また、一般式（１ｂ）で表される化合物を単離せずに、そのまま次の反応に使用してもよい。
【００４１】
［工程Ｚ］
工程Ｚは、一般式（１ｂ）で表される化合物と一般式（５）で表される化合物とを反応させて、一般式（１ｃ）で表される化合物を得る工程である。
以下では、まず、本工程で使用される一般式（５）で表される化合物について詳述し、その後、本工程の手順について詳述する。
【００４２】
（一般式（５）で表される化合物）
一般式（５）で表される化合物は、一般式（１ｂ）で表される化合物と反応する化合物であり、より具体的には、一般式（１ｂ）で表される化合物中のヒドロキシル基と反応する。
【００４３】
【化４】
2015199674.tif 000005
【００４４】
式中、Ｘ１は、ヒドロキシル基または脱離基を示す。脱離基としては、反応がより効率的に進行する点で、ハロゲン原子が好ましく、塩素原子がより好ましい。
ＲａおよびＲｂの定義は、上述した通りである。
一般式（５）で表される化合物としては、例えば、（Ｅ）−３−（３，４−ビス（アリルオキシ）フェニル）アクリロイルクロリドが挙げられる。
【００４５】
（工程の手順）
一般式（１ｂ）で表される化合物と一般式（５）で表される化合物とを反応させる手順としては、公知の方法を採用することができる。
例えば、塩基の存在下にて、上記一般式（１ｂ）で表される化合物と一般式（５）で表される化合物とを反応させることが好ましい。
塩基としては、例えば、有機塩基が挙げられ、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、およびＮ−メチルイミダゾールが好ましく、ピリジンがより好ましい。
塩基の使用量は特に制限されないが、一般式（１ｂ）で表される化合物に対して、１〜３０倍モルが好ましく、３〜１０倍モルがより好ましい。
【００４６】
本工程では必要に応じて溶媒が使用され、使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、エステル類、ケトン類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類およびニトリル類が挙げられ、アセトニトリルおよび塩化メチレンが好ましく、塩化メチレンがより好ましい。
溶媒の使用量は特に制限されないが、一般式（１ｂ）で表される化合物に対して、１〜２００倍量（ｖ／ｗ）が好ましい。
【００４７】
反応温度は特に制限されないが、一般式（１ｃ）で表される化合物の収率がより優れる点で、−３０〜１２０℃が好ましく、−１５〜８０℃がより好ましい。
反応時間は特に制限されないが、生産性および収率のバランスの点で、１０分間〜１２時間が好ましく、３０分間〜６時間がより好ましい。
【００４８】
なお、上記工程では、Ｘ１がヒドロキシル基の場合、必要に応じて、公知の縮合剤を使用することができ、例えば、（Ｏ）−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン塩化物および（（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ）（トリスピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファートなどが挙げられる。
【００４９】
また、本工程では、上述した方法と別の方法として、一般式（５）で表される化合物を酸ハライドと反応させて混合酸無水物に変換した後、塩基の存在下、一般式（１ｂ）で表される化合物と反応させることによって、一般式（１ｃ）で表される化合物を製造することもできる。
使用される酸ハライドとしては、例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチルおよびクロロギ酸トリクロロエチルなどのクロロギ酸エステル類が挙げられる。
この反応は、例えば、ブルース「有機化学」第５版（下）７９５〜８４９頁、２００９年、化学同人社に記載された方法に準じて行えばよい。
【００５０】
なお、上記反応終了後、必要に応じて、上記分離精製処理を実施してもよい。
【００５１】
［工程Ｖ］
工程Ｖは、一般式（１ｃ）で表される化合物を脱保護することにより、一般式（１ｄ）で表される化合物を得る工程である。本工程で実施される脱保護は、Ｒ１ａを脱保護（除去）することを意図する。
脱保護の方法は特に制限されず、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、５３８〜６１６頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載された方法に準じて行えばよい。
好ましい脱保護の方法としては、求核剤を用いる方法（方法Ｍ１）が挙げられる。
【００５２】
（方法Ｍ１：求核剤を用いる方法）
本方法に使用される求核剤としては特に制限されないが、例えば、塩化リチウム、塩化リチウム／臭化ナトリウム、塩化リチウム／臭化カリウム、塩化リチウム／ヨウ化ナトリウム、塩化リチウム／ヨウ化カリウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化トリメチルシリル、塩化トリメチルシリル／ヨウ化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ナトリウムドデシルチオラート、ナトリウムヘキサデシルチオラートおよびジナトリウムチオグリコラートが挙げられ、塩化リチウム、塩化リチウム／臭化ナトリウム、塩化リチウム／臭化カリウム、塩化リチウム／ヨウ化ナトリウム、塩化リチウム／ヨウ化カリウム、臭化リチウムおよびヨウ化リチウムが好ましく、塩化リチウム／臭化ナトリウム、塩化リチウム／ヨウ化ナトリウム、臭化リチウムおよびヨウ化リチウムがより好ましい。
求核剤の使用量は、一般式（１ｃ）で表される化合物に対して、２〜１００倍モル（ｖ／ｗ）が好ましく、１０〜５０倍モル（ｖ／ｗ）がより好ましい。
【００５３】
本方法には、必要に応じて、溶媒が使用されてもよい。
使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限されないが、例えば、ニトリル類、アミド類、尿素類およびピリジン類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルイミダゾリジノン、ピコリン、ルチジンおよびコリジンが挙げられる。
溶媒の使用量は特に制限されないが、一般式（１ｃ）で表される化合物に対して、２〜１００倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、５〜６０倍量（ｖ／ｗ）がより好ましい。
【００５４】
本方法における反応条件は特に限定されず、使用される化合物に応じて最適な条件が選択される。なかでも、反応温度は、反応がより効率よく進行する点で、２０〜１８０℃が好ましく、６０〜１５０℃がより好ましい。反応時間は、生産性および収率のバランスの点で、１０分間〜１２時間が好ましく、３０分間〜５時間がより好ましい。
【００５５】
なお、上記反応終了後、必要に応じて、上記分離精製処理を実施してもよい。
【００５６】
（工程Ｗ）
工程Ｗは、一般式（１ｄ）で表される化合物を脱保護することにより、１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸を得る工程である。本工程で実施される脱保護は、ＲａおよびＲｂを脱保護（除去）することを意図する。
脱保護の方法は、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、３６７〜４３０頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載された方法に準じて行えばよい。
好ましい脱保護の方法としては、前述の求核剤を用いる方法（方法Ｍ１）およびパラジウム触媒を用いる方法（方法Ｍ２）が挙げられる。
【００５７】
（方法Ｍ２：パラジウム触媒を用いる方法）
本方法に使用されるパラジウム触媒としては特に制限されないが、例えば、酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロジトリフェニルホスフィンパラジウムおよびＰｄ−Ｃが挙げられ、酢酸パラジウムおよびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムが好ましく、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムがより好ましい。
パラジウム触媒の使用量は、一般式（１ｄ）で表される化合物に対して、０．０１〜２倍モルが好ましく、０．１〜１倍モルがより好ましい。
【００５８】
本工程では、必要に応じて、溶媒が使用されてもよい。
使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限されないが、例えば、水、アルコール類、エーテル類、ニトリル類、アミド類およびピリジン類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフランおよびジオキサンが好ましく、テトラヒドロフランがより好ましい。
溶媒の使用量は特に制限されないが、一般式（１ｄ）で表される化合物に対して、２〜１００倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、５〜６０倍量（ｖ／ｗ）がより好ましい。
本工程には、求核種を存在させることが好ましい。求核種としては、水、アルコール類および２級アミン類などが挙げられる。求核種としては、水、メタノール、モルホリン、ジエチルアミンおよびピペジリンが好ましく、モルホリンがより好ましい。
求核種の使用量は特に制限されないが、一般式（１ｄ）で表される化合物に対して、２〜１００倍モルが好ましく、１０〜８０倍モルがより好ましい。
【００５９】
本方法における反応条件は特に限定されず、使用される化合物に応じて最適な条件が選択される。なかでも、反応温度は、反応がより効率よく進行する点で、２０〜１８０℃が好ましく、１０〜５０℃がより好ましい。反応時間は、生産性および収率のバランスの点で、１０分間〜１２時間が好ましく、３０分間〜５時間がより好ましい。
【００６０】
上記の製造法によって得られる化合物（１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸）は、抽出、晶出、蒸留またはカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって、単離精製することができる。
上記の製造法によって得られる化合物に、結晶多形、水和物または溶媒和物が存在する場合、本発明は、すべての結晶形、水和物または溶媒和物を使用することができる。
【００６１】
＜第２実施態様＞
上述した第１実施態様では、工程Ｘおよび工程Ｙにおいて、一般式（３）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物との反応と、脱保護とを別々に実施したが、本発明の製造方法の他の好適態様として、上述した工程Ｘおよび工程Ｙの代わりに、一般式（３）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物との反応、および、脱保護を同時に実施してもよい。
より具体的には、酸の存在下、一般式（３）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物との反応、および、脱保護を実施することにより、一般式（１ｂ）で表される化合物を得る工程を実施してもよい。
【００６２】
使用される酸の種類は特に制限されないが、例えば、硫酸；メタンスルホン酸、およびトリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸類；酢酸およびトリフルオロ酢酸等のカルボン酸類；ならびに塩化水素（ＨＣｌ）等が挙げられ、硫酸、メタンスルホン酸、塩化水素が好ましく、硫酸および塩化水素がより好ましい。
【００６３】
本工程では必要に応じて溶媒が使用され、使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に制限されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
溶媒の使用量は特に制限されないが、一般式（３）で表される化合物に対して、１〜２００倍量（ｖ／ｗ）であることが好ましい。
【００６４】
反応温度は特に制限されないが、一般式（１ｂ）で表される化合物の収率がより優れる点で、−２０〜１００℃が好ましく、０〜５０℃がより好ましい。
反応時間は特に制限されないが、生産性および収率のバランスの点で、１０分間〜１２時間が好ましく、３０分間〜６時間がより好ましい。
なお、上記反応終了後、必要に応じて、上記分離精製処理を実施してもよい。また、一般式（１ｂ）で表される化合物を単離せずに、そのまま次の反応に使用してもよい。
【００６５】
なお、一般式（１ｂ）で表される化合物の収率の点では、上記第１実施態様のほうが好ましい。
【００６６】
＜第３実施態様＞
上述した第１実施態様では、工程Ｖおよび工程Ｗにおいて、Ｒ１ａの脱保護と、ＲａおよびＲｂの脱保護とを別々に実施していたが、Ｒ１ａ、ＲａおよびＲｂの種類によっては、上述した工程Ｖおよび工程Ｗの代わりに、Ｒ１ａ、ＲａおよびＲｂの脱保護を同時に実施して、一般式（１ｃ）で表される化合物から１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸を製造してもよい。
例えば、Ｒ１ａ、ＲａおよびＲｂがアリル基の場合、上述した方法によりＲ１ａ、ＲａおよびＲｂの脱保護を同時に実施することができる。
【００６７】
＜中間体化合物＞
上述した製造方法においては、以下一般式（１）で表される化合物またはその塩が中間体化合物として好適に使用できる。
【００６８】
【化５】
2015199674.tif 000006
【００６９】
式中、ＲａおよびＲｂの定義は、上述の通りである。ＲａおよびＲｂの好適態様として、アリル基が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、次の（１）〜（３）のいずれかを示す。
（１）Ｒ１は、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基または置換基を有してもよいアルＣ１−６アルキル基を示し；Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有してもよいアルＣ１−６アルキル基または置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基を示し；または、Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、置換基を有するメチレン基を示し；Ｒ４は、水素原子を示す。
（２）Ｒ１は、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基または置換基を有してもよいアルＣ１−６アルキル基を示し；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、水素原子を示す。
（３）Ｒ１は、水素原子を示し；Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、一般式（２）
【００７０】
【化６】
2015199674.tif 000007
（式中、＊は、結合位置を示し；ＲａおよびＲｂは、上記と同様な意味を有する。）で表される基を示す。
【００７１】
上記（１）の態様は一般式（１ａ）で表される化合物に該当し、上記（２）の態様は一般式（１ｂ）で表される化合物に該当し、上記（３）の態様は一般式（１ｄ）で表される化合物に該当する。
【００７２】
上記（１）の態様において、Ｒ１としてはメチル基、エチル基、イソプロピル基およびアリル基が好ましく、メチル基がより好ましい。Ｒ２およびＲ３としては、一緒になって、ジメチルメチレン基を示すことが好ましい。
上記（２）の態様において、Ｒ１としてはメチル基、エチル基、イソプロピル基およびアリル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
上記（３）の態様において、一般式（２）中のＲａおよびＲｂはアリル基、４−メトキシベンジル基、メトキシカルボニル基、トリクロロエトキシカルボニル基およびメトキシメチル基が好ましく、アリル基がより好ましい。より具体的には、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、式（２ａ）で表される基であることが好ましい。
【００７３】
【化７】
2015199674.tif 000008
【００７４】
一般式（１）で表される化合物またはその塩の具体例を以下に示す。
表中、＊は結合位置を示し；Ｐｈはフェニル基を示す。
【００７５】
【化８】
2015199674.tif 000009
【００７６】
【化９】
2015199674.tif 000010
【００７７】
【化１０】
2015199674.tif 000011
【００７８】
【化１１】
2015199674.tif 000012
【実施例】
【００７９】
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例によって、何ら限定されるものではない。
【００８０】
１Ｈ ＮＭＲは、Ａｖａｎｃｅ４００（Ｂｒｕｋｅｒ）で測定を行った。ケミカルシフトは、内部標準物質として使用したＴＭＳ（テトラメチルシラン）を０ｐｐｍとした場合の値である。本文中、s＝singlet，d＝doublet，ｔ＝triplet，ｑ＝quartetで表される多重度を示し、またbr＝broad(幅広いピーク形状)を示す。
溶離液における混合比は、容量比である。なお、「メタノール/水＝６０/４０〜８０/２０」は、「メタノール：水＝６０：４０」の溶離液を「メタノール：水＝８０：２０」の溶離液へ変化させたことを意味する。
【００８１】
各実施例において各略号は、以下の意味を有する。
Ａｃ：アセチル
Ｍｅ：メチル
【００８２】
＜実施例１＞
（工程Ｘおよび工程Ｙ）
【００８３】
【化１２】
2015199674.tif 000013
【００８４】
上記化合物１は、Journal of Mass Spectrometry, 2011, vol46, 9, 933-942を参照して合成した。
化合物１（０．６０ｇ）、メタノール（７０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム（０．１３ｇ）の混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物をサンプリングして１Ｈ ＮＭＲ測定を行い、化合物２が生成していることを確認した。反応混合物にイオン交換樹脂（ＤＯＷＥＸ、５０ＷＸ２（１００−２００ｍｅｓｈ）、ダウケミカル社）をｐＨ４になるまで加えた。不溶物を濾去し、減圧下で溶媒を留去し、化合物３（０．５９ｇ）を得た。
【００８５】
化合物２の１Ｈ ＮＭＲ測定結果を以下に示す。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): d7.62(d, J=15.9z, 1H), 7.06(brs, 2H), 6.87(d, J=8.7Hz, 1H), 6.26(d, J=15.9Hz, 1H), 6.15-6.03(m, 2H), 5.43(dq, J=1.5, 3.0, 17.3Hz, 2H), 5.31(dt, J=1.5, 10.5Hz, 2H), 4.67-4.62(m, 4H), 4.50-4.45(m, 1H), 4.14-4.07(m, 1H), 4.02(t, J=5.70Hz, 1H), 2.75-2.64(m, 1H), 2.60(d, J=3.0Hz, 1H), 2.40-2.28(m, 2H), 2.20(dd, J=9.4, 14.2Hz, 1H), 1.48(s, 3H), 1.36(s, 3H)
化合物３の１Ｈ ＮＭＲ測定結果を以下に示す。
1H-NMR(400MHz, methanol-d4): d7.60(d, J=15.9Hz, d), 7.22(d, J=1.9Hz, 1H), 7.15(dd, J=1.9, 8.4Hz, 1H),6.98(d, J=8.4Hz, 1H), 6.37(d, J=15.9Hz, 1H), 6.15-6.04(m, 2H), 5.43(dq, J=1.2, 2.8, 17.3Hz, 1H), 5.27(d, J=10.0Hz, 1H), 4.65-4.60(m, 4H), 4.22-4.14(m, 1H), 4.09-4.02(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.48(dd, J=4.5, 11.6Hz, 1H), 2.47-2.36(m, 2H), 2.29(ddd, J=3.4, 14.6, 14.6Hz, 1H), 1.86(dd, J=9.2, 14.8Hz, 1H)
【００８６】
（工程Ｚ）
【００８７】
【化１３】
2015199674.tif 000014
【００８８】
窒素雰囲気下、化合物３（０．５９ｇ）、ピリジン（０．６５ｍＬ）および塩化メチレン（１５ｍＬ）の混合物に、３，４−ジ−Ｏ−アリルカフェオイルクロリド（１．４６ｇ）を−５〜０℃で添加し、同温度で１時間攪拌した。反応混合物にさらに３，４−ジ−Ｏ−アリルカフェオイルクロリド（０．３７ｇ）を−５〜０℃で加え、同温度で１時間攪拌した。反応混合物にさらに３，４−ジ−Ｏ−アリルカフェオイルクロリド（０．３７ｇ）を−５〜０℃で加え、室温まで昇温した。反応混合物を０℃まで、冷却し、酢酸エチルおよび１ｍｏｌ/Ｌ塩酸を加えた。有機層を分取し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（充填剤：シリカゲル６０Ｎ（球状、中性）（関東化学社）；溶離液：酢酸エチル/ヘキサン＝１０/９０）で精製し、無色アモルファス状の化合物４（１．２６ｇ）を得た。
【００８９】
化合物４の１Ｈ ＮＭＲ測定結果を以下に示す。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): d7.64(d, J=16.0Hz, 1H), 7.59(d, J=16.0Hz, 1H), 7.54(d, J=16.1Hz, 1H), 7.53(d, J=15.9Hz, 1H), 7.10-6.65(m, 11H), 6.53(d, J=8.4Hz, 1H), 6.35(d, J=15.9Hz, 1H), 6.23(d, J=16.0Hz, 1H), 6.18(d, J=15.9Hz, 2H), 6.15-5.85(m, 9H), 5.80-5.73(m, 1H), 5.50-5.20(m, 17H), 4.70-4.30(m, 16H), 3.76(s, 3H), 3.02(d, J=16.5Hz, 1H), 2.85(d, J=13.2Hz, 1H), 2.48(dd, J=3.5, 17.4Hz, 1H), 2.10(t, J=11.6Hz, 1H)
【００９０】
（工程Ｖ）
【００９１】
【化１４】
2015199674.tif 000015
【００９２】
窒素雰囲気下、化合物４（１．２０ｇ）、ピリジン（４０ｍＬ）およびヨウ化リチウム（６．８３ｇ）の混合物を１１０℃で、４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル（２００ｍＬ）および濃塩酸（１００ｍＬ）を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチル５０ｍＬで２回抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（充填剤：ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ（ＳＯ３Ｈ）（富士シリシア化学社）、溶離液：酢酸エチル/ヘキサン＝５/６）で精製し、淡褐色固体の化合物５（１．０６ｇ）を得た。
【００９３】
化合物５の１Ｈ ＮＭＲ測定結果を以下に示す。
1H-NMR(400MHz, CDCl3): d7.66(d, J=15.9Hz, 1H), 7.59(d, J=15.9Hz, 1H), 7.59(d, J=15.9Hz, 1H), 7.54(d, J=15.9Hz, 1H), 7.08-6.90(m, 6H), 6.87-6.76(m, 3H), 6.72-6.68(m, 2H), 6.53(d, J=8.4Hz, 1H), 6.36(d, J=16.0Hz, 1H), 6.23(d, J=15.9Hz, 1H), 6.181(d, J=15.9Hz, 1H), 6.178(d, J=15.9Hz, 1H), 6.13-5.87(m, 9H), 5.80-5.70(m, 1H), 5.50-5.20(m, 17H), 4.68-4.30(m, 16H), 3.15-3.03(m, 1H), 2.95-2.85(m, 1H), 2.48(dd, J=3.0, 16.0Hz, 1H), 2.15(dd, J=11.6Hz, 13.3Hz, 1H)
【００９４】
（工程Ｗ）
【００９５】
【化１５】
2015199674.tif 000016
【００９６】
窒素雰囲気下、化合物５（１．０ｇ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．１０ｇ）およびモルホリン（６．０ｍＬ）の混合物を室温で１時間３０分攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび１ｍｏｌ/Ｌ塩酸を加えた。有機層を分取し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層および抽出液を併せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（充填剤：ＣＨＰ２０/Ｐ１２０（三菱化学社）、溶離液：メタノール/水＝６０/４０〜８０/２０）で精製し、淡黄色固体の１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸（０．６５ｇ）を得た。
【００９７】
１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸の１Ｈ ＮＭＲ測定結果を以下に示す。
1H-NMR(400MHz, methanol-d4): d7.65(d, J=15.9Hz, 1H), 7.58(d, J=15.8Hz, 1H), 7.49(d, J=15.8Hz, 1H), 7.47(d, J=15.8Hz, 1H), 7.07(d, J=2.0Hz, 1H), 7.01(d, J=2.0Hz, 1H), 6.97-6.87(m, 3H), 6.83-6.72(m, 4H), 6.66(d, J=8.2Hz, 1H), 6.58(dd, J=2.0, 8.3Hz, 1H), 6.50(d, J=8.2Hz, 1H), 6.37(d, J=15.9Hz, 1H), 6.24(d, J=15.9Hz, 1H), 6.149(d, J=15.9Hz, 1H), 6.145(d, J=15.8Hz, 1H), 5.86(ddd, J=4.3, 10.7, 10.7Hz, 1H), 5.72(dd, J=3.4, 6.8Hz, 1H), 5.35(dd, J=3.6, 10.1Hz, 1H), 3.00-2.90(m, 1H), 2.77-2.67(m, 1H), 2.60(dd, J=3.2, 16.2Hz, 1H), 2.18(dd, J=1.6, 11.6Hz, 1H)
【００９８】
＜比較例１＞
【００９９】
【化１６】
2015199674.tif 000017
【０１００】
キナ酸メチル（Ｒ−０）（０．５０ｇ）、塩化メチレン（２０ｍＬ）およびピリジン（１．１５ｍＬ）の混合物を−５℃まで冷却し、攪拌しながら、３，４−ジ−Ｏ−アセチルカフェ酸クロリド（２．８７ｇ）を加え、室温まで昇温した。そのまま室温で１晩放置後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸２０ｍＬ、酢酸エチル４０Ｌを加え、分液を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、溶媒を留去し、残渣３．５７ｇを得た。この残渣の１Ｈ ＮＭＲ測定の結果から、主生成物は、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸メチル誘導体（Ｒ−１）であった。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）で精製し、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸メチル誘導体（Ｒ−１）を得た。得られた３，４，５−トリカフェオイルキナ酸メチル誘導体（Ｒ−１）２００ｍｇ、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）、ピリジン（５０μＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（８ｍｇ）の混合物に、室温で攪拌しながら、３，４−ジ−Ｏ−アセチルカフェ酸クロリド（１５０ｍｇ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液の一部を取って、１Ｈ ＮＭＲ測定を行ったところ、１，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸メチル誘導体（Ｒ−２）の収率は５％以下であった。
この結果は、キナ酸の１位のヒドロキシル基に保護されたカフェオイル基を導入した後、３，４，５位のヒドロキシル基に保護されたカフェオイル基を導入する方法が、１，３，４，５位のヒドロキシル基に同時に保護されたカフェオイル基を導入する方法より優れていることを明らかに示している。