(57)【要約】      （修正有）【課題】製造が簡便であり、エンドトキシンを効率よく除去することができ、安全性が高い血液浄化カラム用担体を提供する。【解決手段】ポリマーを含む固相担体に、エンドトキシンに対する吸着能を有するリガンドを固定してなる血液浄化カラム用担体であって、前記ポリマーが、ジビニルベンゼン系モノマーに由来する構造単位（Ａ）：１０〜３０質量％およびスチレン系モノマーに由来する構造単位（Ｂ）：７０〜９０質量％を有し、且つ前記スチレン系モノマーに由来する構造単位（Ｂ）のうち３０〜７０質量％が、３員環または４員環の環状エーテル基を有するスチレン系モノマーに由来する構造単位（ｂ−１）であるポリマーであり、前記リガンドが、前記３員環または４員環の環状エーテル基と前記リガンドの１級アミノ基との反応により形成された化学結合によって前記固相担体に固定されていることを特徴とする、血液浄化カラム用担体。【選択図】図１−１
2015202232.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマーを含む固相担体に、エンドトキシンに対する吸着能を有するリガンドを固定してなる血液浄化カラム用担体であって、
前記ポリマーが、ジビニルベンゼン系モノマーに由来する構造単位（Ａ）：１０〜３０質量％およびスチレン系モノマーに由来する構造単位（Ｂ）：７０〜９０質量％を有し、且つ前記スチレン系モノマーに由来する構造単位（Ｂ）のうち３０〜７０質量％が、３員環または４員環の環状エーテル基を有するスチレン系モノマーに由来する構造単位（ｂ−１）であるポリマーであり、
前記リガンドが、前記３員環または４員環の環状エーテル基と前記リガンドの１級アミノ基との反応により形成された化学結合によって前記固相担体に固定されていることを特徴とする、
血液浄化カラム用担体。
【請求項２】
前記固相担体が粒子状である、請求項１に記載の血液浄化カラム用担体。
【請求項３】
前記固相担体が多孔質粒子である、請求項２に記載の血液浄化カラム用担体。
【請求項４】
前記リガンドが抗生物質である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の血液浄化カラム用担体。
【請求項５】
前記リガンドがペプチド化合物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の血液浄化カラム用担体。
【請求項６】
前記リガンドがポリミキシン類である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の血液浄化カラム用担体。
【請求項７】
前記３員環または４員環の環状エーテル基を有するスチレン系モノマーが、下記式（４）で表されるモノマーである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の血液浄化カラム用担体。
【化１】
2015202232.tif 000010
〔式（４）中、
Ｒ4は、置換または非置換の炭素数１または２のアルキレン基を示し、
Ｒ5は、水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示し、
Ｒ6は、炭素数２または３のアルキレン基を示し、
Ｒ7は、炭素数１〜１０のアルキル基を示し、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０〜６の整数を示し、
ｑは、０〜４の整数を示す。〕
【請求項８】
ヒドロキシ基を含む基を表面に有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の血液浄化カラム用担体。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の血液浄化カラム用担体がカラム容器に充填されたことを特徴とする、
血液浄化カラム。
【請求項１０】
請求項９に記載の血液浄化カラムに血液を通液することを特徴とする、
血液浄化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液浄化カラム用担体並びに当該担体を用いた血液浄化カラムおよび血液浄化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エンドトキシンはグラム陰性細菌の細胞壁由来のリポ多糖類（ＬＰＳ）であり、細菌性毒素を代表する物質である。エンドトキシンが血液中に流入すると、極微量であっても、発熱や、致死性ショック、血圧低下、血管内凝固、白血球の活性化などが引き起こされる。
また、エンドトキシンが血液中に流入すると、敗血症の原因となる細菌に患者が感染していなくても、敗血症が引き起こされる。敗血症ショックが長期にわたると臓器にダメージを与えることになり、多臓器不全などの致死的な症状をもたらすことが知られている。敗血症の治療には、強力な抗菌薬の投与とともに、昇圧剤、補液、酸素投与、人工呼吸管理などの様々な支持療法が用いられるが、治療成績は決して良好ではない。
【０００３】
一方、血液中に原因物質がある疾患が薬剤では十分に改善されない場合には、体外循環による血液浄化療法（アフェレーシス療法）が利用されている。この治療方法は、血液を体外に取り出し、疾患の原因物質を血液中から除去し、血液を患者に戻すことで、血液を浄化するものである。
上記血液浄化療法は、処理する血液の成分分離の有無などにより、血漿交換（ｐｌａｓｍａ  ｅｘｃｈａｎｇｅ、ＰＥ）、二重濾過法（ｄｏｕｂｌｅ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｐｌａｓｍａｐｈｅｒｅｓｉｓ、ＤＦＰＰ）、血漿吸着療法（ｐｌａｓｍａ  ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ、ＰＡ）、直接血液潅流法（ｄｉｒｅｃｔ  ｈｅｍｏｐｅｒｆｕｓｉｏｎ、ＤＨＰ）、白血球除去療法などに分類される。簡便に浄化を行うことができるため、上記の中でも直接血液潅流法への注目が高まっており、斯様な方法で血液中に流入したエンドトキシンを除去するのに使用される血液浄化器の開発も行われている。
【０００４】
上記血液浄化器に利用されるエンドトキシン吸着物質として、ポリミキシン類、ポリリジン、ポリエチレンイミン、オリゴペプチドなどが知られている（非特許文献１および２、特許文献１）。特に、ポリミキシン類はバシルス属細菌の一種であるＢａｃｉｌｌｕｓ  Ｐｏｌｙｍａｘが産生するポリペプチド抗生物質であり、抗生物質として長きにわたり使用された実績もあるため、ポリミキシン類をエンドトキシン吸着物質として用いた血液浄化器が種々提案されている。
【０００５】
例えば、クロロアセトアミドメチル化ポリスチレン繊維にポリミキシンＢを共有結合させたエンドトキシン吸着体が知られており（特許文献２〜５）、医療現場でも使用されている。また、特許文献６には、クロロアセトアミドメチル化ポリスルホン膜にポリミキシンＢを結合させたエンドトキシン除去膜が記載されている。
しかしながら、特許文献２〜５に記載のクロロアセトアミドメチル化ポリスチレン繊維や特許文献６に記載のクロロアセトアミドメチル化ポリスルホン膜を固相担体としたエンドトキシン吸着体は、血液の通液性が不十分となる場合がある、通液速度を大きくした際にエンドトキシンが十分には吸着されない場合があるなどという問題がある。
【０００６】
また、多孔質粒子にポリミキシン類が固定されたエンドトキシン吸着体も提案されており、血液浄化カラム用担体として利用されている。
斯様な多孔質粒子を固相担体としたエンドトキシン吸着体として、多孔質セルロース粒子にポリミキシンＢを結合させた吸着体（非特許文献３）、多孔質セルロース粒子にエポキシ基を導入しポリミキシンＥを結合させた吸着体（特許文献７および８）、アガロース由来多孔質粒子（セファロース）にシアノブロミド基を導入しポリミキシンＢを結合させた吸着体（特許文献９および非特許文献４）、特定のエピクロロヒドリン架橋アガロース粒子にジビニルスルホンを反応させポリミキシンＢを結合させた吸着体（特許文献１０）、メタクリレート系共重合体粒子にスペーサーを導入しポリミキシンＢを結合させた吸着体（特許文献１１）が報告されている。
しかしながら、上記多孔質粒子を固相担体としたエンドトキシン吸着体はいずれも、ポリミキシン類の結合に先立って、粒子に反応性の官能基を導入しておく活性化を必須として製造されるものであり、簡便に製造することができないものであった。また、強塩基などの過酷な反応条件で活性化させた場合には粒子の強度の低下が懸念される。さらに、シアノブロミド基の導入やジビニルスルホンの使用により活性化して得たものは、ポリミキシン類の結合部がアルカリ等の条件に対して不安定であり、ポリミキシン類が漏出する懸念がある。
【０００７】
また、近年では、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体の担体表面上にポリミキシン類を疎水的相互作用によって固定したエンドトキシン吸着体も報告されているが（特許文献１２）、疎水的相互作用による固定は強固なものではなく、製造過程や使用する際にポリミキシン類が漏出することが懸念される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特表２００３−５１１３５４公報
【特許文献２】特開昭６０−５１６６号公報
【特許文献３】特開昭６０−２０９５２５号公報
【特許文献４】特開昭６１−１３５６７４号公報
【特許文献５】特開昭６２−１９１７８号公報
【特許文献６】特開平１０−３３９６０号公報
【特許文献７】特開昭５８−１３５１９号公報
【特許文献８】特開２００２−２６３４８６号公報
【特許文献９】特開平１−１５６９１０号公報
【特許文献１０】特表２００５−５３２１３０号公報
【特許文献１１】特開平３−２５４７５６号公報
【特許文献１２】特表２０１２−５１５５７７号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ａ  ７１１（１９９５）８１−９２
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｂ  ７８１（２００２）４１９−４３２
【非特許文献３】Ａｒｔｉｆｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｓ  １７（１９９３）７７５−７８１
【非特許文献４】Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ６１（１９８３）２７５−２８１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
以上のような背景の下、製造が簡便であり、エンドトキシンを効率よく除去することができる血液浄化カラム用担体が求められている。また、リガンド漏出等のリスクが低く安全性の高い血液浄化カラム用担体の開発も同時に強く望まれている。
したがって、本発明が解決しようとする課題は、製造が簡便であり、エンドトキシンを効率よく除去することができ、安全性が高い血液浄化カラム用担体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
そこで、本発明者らは、鋭意研究を行った結果、架橋成分としてのジビニルベンゼン系モノマーに由来する繰り返し単位と、リガンド結合部としての３員環または４員環の環状エーテル基を有するスチレン系モノマーに由来する繰り返し単位と、他のスチレン系モノマーに由来する繰り返し単位とを、特定量で有するポリマーを含む固相担体に、エンドトキシンに対する吸着能を有するリガンドを固定することによって、製造が簡便であり、エンドトキシンを効率よく除去することができ、安全性が高い血液浄化カラム用担体が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は、〔１〕ポリマーを含む固相担体に、エンドトキシンに対する吸着能を有するリガンドを固定してなる血液浄化カラム用担体であって、前記ポリマーが、ジビニルベンゼン系モノマーに由来する構造単位（Ａ）：１０〜３０質量％およびスチレン系モノマーに由来する構造単位（Ｂ）：７０〜９０質量％を有し、且つ前記スチレン系モノマーに由来する構造単位（Ｂ）のうち３０〜７０質量％が、３員環または４員環の環状エーテル基を有するスチレン系モノマーに由来する構造単位（ｂ−１）であるポリマーであり、前記リガンドが、前記３員環または４員環の環状エーテル基と前記リガンドの１級アミノ基との反応により形成された化学結合によって前記固相担体に固定されていることを特徴とする、血液浄化カラム用担体を提供するものである。
【００１３】
また、本発明は、〔２〕上記〔１〕の血液浄化カラム用担体がカラム容器に充填されたことを特徴とする、血液浄化カラムを提供するものである。
【００１４】
さらに、本発明は、〔３〕上記〔２〕の血液浄化カラムに血液を通液することを特徴とする、血液浄化方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１５】
本発明の血液浄化カラム用担体は、エンドトキシンを効率よく除去することができ、また、リガンド漏出等のリスクが低く安全性が高い。さらに、製造が簡便である。
本発明の血液浄化カラムを用いることにより、血液中に含まれるエンドトキシンを安全かつ効率的に除去することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１−１】多孔質粒子１−１のＳＥＭ写真である（倍率：５００００倍）。
【図１−２】多孔質粒子１−１のＳＥＭ写真である（倍率：１００００倍）。
【図１−３】多孔質粒子１−１のＳＥＭ写真である（倍率：１００倍）。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
〔血液浄化カラム用担体〕
本発明の血液浄化カラム用担体は、ポリマーを含む固相担体に、エンドトキシンに対する吸着能を有するリガンドを固定してなる血液浄化カラム用担体であって、
前記ポリマーが、ジビニルベンゼン系モノマーに由来する構造単位（Ａ）：１０〜３０質量％およびスチレン系モノマーに由来する構造単位（Ｂ）：７０〜９０質量％を有し、且つ前記スチレン系モノマーに由来する構造単位（Ｂ）のうち３０〜７０質量％が、３員環または４員環の環状エーテル基を有するスチレン系モノマーに由来する構造単位（ｂ−１）であるポリマーであり、
前記リガンドが、前記３員環または４員環の環状エーテル基と前記リガンドの１級アミノ基との反応により形成された化学結合によって前記固相担体に固定されていることを特徴とするものである。
まず、本発明の血液浄化カラム用担体に使用される固相担体について説明する。
【００１８】
＜固相担体＞
（構造単位（Ａ））
構造単位（Ａ）は、ジビニルベンゼン系モノマーに由来するものであればよいが、固相担体の機械的強度、特に耐圧力性能の観点から、下記式（１）で表されるものが好ましい。
【００１９】
【化１】
2015202232.tif 000003
【００２０】
〔式（１）中、
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示し、
Ｒ3は、炭素数１〜１０の有機基を示し、
環Ｑは、ベンゼン環またはナフタレン環を示し、
ｐは、０〜４の整数を示す。〕
【００２１】
式（１）中、Ｒ1およびＲ2で示されるアルキル基の炭素数としては、１または２が好ましい。また、当該アルキル基は、直鎖状でも分岐鎖状でもよい。アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等が挙げられる。
また、Ｒ1およびＲ2としては、水素原子が好ましい。
【００２２】
Ｒ3で示される有機基の炭素数は、固相担体の疎水性を抑える観点およびエンドトキシン除去効率の観点から、好ましくは１〜６であり、より好ましくは１〜３であり、さらに好ましくは１または２である。
また、上記有機基としては、アルキル基が好ましい。当該アルキル基は、直鎖状でも分岐鎖状でもよい。アルキル基としては、例えば、上記Ｒ1で示されるアルキル基と同様のものが挙げられる。
【００２３】
環Ｑとしては、固相担体の機械的強度およびエンドトキシン除去効率の観点から、ベンゼン環が好ましい。
ｐは０〜４の整数を示すが、固相担体の疎水性を抑える観点およびエンドトキシン除去効率の観点から、０または１が好ましい。なお、ｐが２〜４の整数の場合、ｐ個のＲ3は同一であっても異なっていてもよい。
【００２４】
上記式（１）で表される構造単位としては、固相担体の疎水性を抑える観点およびエンドトキシン除去効率の観点から、下記式（２）で表されるものが特に好ましい。
【００２５】
【化２】
2015202232.tif 000004
【００２６】
〔式（２）中、各記号は前記と同義であり、Ｒ3は、炭素数１〜１０の有機基を示し、ｐは、０〜４の整数を示す。〕
【００２７】
構造単位（Ａ）を誘導するモノマーとしては、例えば、ジビニルベンゼン、ジビニルトルエン、ジビニルキシレン、ジビニルナフタレン等が挙げられる。これらは１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用できる。
これらの中でも、重合反応の反応性の観点やエンドトキシン除去効率の観点から、ジビニルベンゼンが特に好ましい。
【００２８】
構造単位（Ａ）の含有量は、ポリマー全量中、１０〜３０質量％であるが、機械的強度の観点および脆性を抑える観点から、１２．５〜２７．５質量％が好ましく、１５〜２５質量％が特に好ましい。当該含有量が１０質量％未満である場合は、カラムに血液を通液した際にかかる圧力に耐えるために血液浄化カラム用担体に要求される機械的強度が充分には得られない。また、上記含有量が３０質量％を超える場合は、血液浄化カラム用担体の脆性が高くなる。
なお、本明細書におけるポリマー中の各構造単位の含有量は、13Ｃ−ＮＭＲ等により測定可能である。
【００２９】
（構造単位（Ｂ））
スチレン系モノマーに由来する構造単位（Ｂ）は、その構造単位（Ｂ）全量中に、３員環または４員環の環状エーテル基を有するスチレン系モノマーに由来する構造単位（ｂ−１）を３０〜７０質量％含有するものである。なお、本明細書において、「スチレン系モノマー」とは、ジビニルベンゼン系モノマー以外のスチレン系モノマーのことをいうものとする。
上記構造単位（ｂ−１）を誘導する３員環または４員環の環状エーテル基を有するスチレン系モノマーとしては、下記式（３）で表される環状エーテル基を有するものが好ましく、下記式（４）で表されるものがより好ましい。
【００３０】
【化３】
2015202232.tif 000005
【００３１】
〔式（３）中、Ｒ4は、置換または非置換の炭素数１または２のアルキレン基を示す。〕
【００３２】
【化４】
2015202232.tif 000006
【００３３】
〔式（４）中、
Ｒ5は、水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示し、
Ｒ6は、炭素数２または３のアルキレン基を示し、
Ｒ7は、炭素数１〜１０のアルキル基を示し、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０〜６の整数を示し、
ｑは、０〜４の整数を示し、
Ｒ4は前記と同義であり、置換または非置換の炭素数１または２のアルキレン基を示す。〕
【００３４】
式（３）および（４）中、Ｒ4で示されるアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基等が挙げられるが、リガンドの１級アミノ基との反応性を向上させる観点から、メチレン基が好ましい。なお、アルキレン基が有していてもよい置換基としては、メチル基、エチル基等が挙げられる。
【００３５】
式（４）中、Ｒ5は、水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示す。Ｒ5で示されるアルキル基の炭素数としては、１または２が好ましい。また、当該アルキル基は、直鎖状でも分岐鎖状でもよい。アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等が挙げられる。
これらの中でも、Ｒ5としては、重合反応の反応性の観点から、水素原子が好ましい。
【００３６】
また、Ｒ6で示されるアルキレン基としては、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基等が挙げられるが、エチレン基が好ましい。
【００３７】
また、Ｒ7で示されるアルキル基の炭素数は、固相担体の疎水性を抑える観点およびエンドトキシン除去効率の観点から、好ましくは１〜６であり、より好ましくは１〜３であり、さらに好ましくは１または２である。
また、上記アルキル基は、直鎖状でも分岐鎖状でもよい。アルキル基としては、例えば、上記Ｒ5で示されるアルキル基と同様のものが挙げられる。
【００３８】
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０〜６の整数を示すが、ｍとしては、０〜３の整数が好ましい。また、ｎとしては、０〜３の整数が好ましく、０または１がより好ましい。なお、ｎが２〜６の整数の場合、ｎ個のＲ6は同一であっても異なっていてもよい。
また、ｑは、０〜４の整数を示すが、固相担体の疎水性を抑える観点およびエンドトキシン除去効率の観点から、０または１が好ましい。なお、ｑが２〜４の整数の場合、ｑ個のＲ7は同一であっても異なっていてもよい。
【００３９】
３員環または４員環の環状エーテル基を有するスチレン系モノマーとしては、例えば、ビニルベンジルグリシジルエーテル、イソプロペニルベンジルグリシジルエーテル、ビニルフェニルブチルグリシジルエーテル、ビニルベンジルオキシエチルグリシジルエーテル等が挙げられる。これらは１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用できる。
これらの中でも、重合反応の反応性やエンドトキシン除去効率の観点から、ビニルベンジルグリシジルエーテルが好ましい。
【００４０】
構造単位（ｂ−１）の含有量は、スチレン系モノマーに由来する構造単位（Ｂ）の全質量中、３０〜７０質量％であるが、エンドトキシン除去効率の観点およびリガンドの漏出を抑制する観点から、３５〜６５質量％が好ましく、４０〜６０質量％がより好ましい。当該含有量が３０質量％未満の場合は、カラムを血液浄化に用いた際のリガンド漏出量が増大し、安全性が不十分となる。また、上記含有量が７０質量％を超える場合は、エンドトキシン除去効率が不十分となる。
【００４１】
また、本発明で用いる固相担体に含まれるポリマーとしては、エンドトキシン除去効率の観点から、スチレン系モノマーに由来する構造単位として、上記構造単位（ｂ−１）に加えて、下記式（５）で表される構造単位（ｂ−２）をさらに含むものが好ましい。
【００４２】
【化５】
2015202232.tif 000007
【００４３】
〔式（５）中、
Ｒ8は、水素原子または炭素数１〜４のアルキル基を示し、
Ｒ9は、炭素数１〜１０の有機基を示し、
ｔは、０〜５の整数を示す。〕
【００４４】
式（５）中、Ｒ8で示されるアルキル基の炭素数としては、１または２が好ましい。また、当該アルキル基は、直鎖状でも分岐鎖状でもよい。アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
また、Ｒ8としては、水素原子が好ましい。
【００４５】
Ｒ9で示される有機基の炭素数は、固相担体の疎水性を抑える観点およびエンドトキシン除去効率の観点から、好ましくは１〜６であり、より好ましくは１〜３であり、さらに好ましくは１または２である。
また、上記有機基としては、アルキル基が好ましい。当該アルキル基は、直鎖状でも分岐鎖状でもよい。アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
【００４６】
また、ｔは、０〜５の整数を示すが、固相担体の疎水性を抑える観点およびエンドトキシン除去効率の観点から、０〜３が好ましく、０または１がより好ましい。なお、ｔが２〜５の整数の場合、ｔ個のＲ9は同一であっても異なっていてもよい。
【００４７】
構造単位（ｂ−２）を誘導するスチレン系モノマーとしては、例えば、スチレン、４−メチルスチレン、２，４−ジメチルスチレン、２，４，６−トリメチルスチレン、４−エチルスチレン、４−イソプロピルスチレン、４−ｔｅｒｔ−ブチルスチレン等が挙げられる。これらは１種を単独で、または２種以上を組み合わせて使用できる。
【００４８】
構造単位（ｂ−２）の含有量としては、エンドトキシン除去効率の観点およびリガンドの漏出を抑制する観点から、スチレン系モノマーに由来する構造単位（Ｂ）の全質量中、３０〜７０質量％が好ましく、３５〜６５質量％がより好ましく、４０〜６０質量％が特に好ましい。
構造単位（ｂ−１）と構造単位（ｂ−２）との含有量の比率〔（ｂ−１）：（ｂ−２）〕としては、エンドトキシン除去効率の観点およびリガンドの漏出を抑制する観点から、質量比で、３０：７０〜７０：３０が好ましく、３５：６５〜６５：３５がより好ましく、４０：６０〜６０：４０が特に好ましい。
【００４９】
構造単位（Ｂ）の含有量は、ポリマー全量中、７０〜９０質量％であるが、機械的強度の観点および脆性を抑える観点から、７２．５〜８７．５質量％が好ましく、７５〜８５質量％が特に好ましい。当該含有量が７０質量％未満である場合は、血液浄化カラム用担体の脆性が高くなる。また、上記含有量が９０質量％を超える場合は、カラムに血液を通液した際にかかる圧力に耐えるために血液浄化カラム用担体に要求される機械的強度が充分には得られない。
【００５０】
また、構造単位（Ａ）および（Ｂ）の合計含有量としては、固相担体に含まれるポリマー中、８０〜１００質量％が好ましく、９０〜１００質量％がより好ましく、９５〜１００質量％がさらに好ましい。
【００５１】
また、本発明で用いる固相担体の形状は特に限定されず、例えば、粒子状、板状、繊維状、中空糸状、不織布状、膜状、モノリス等が挙げられる。
このような形状の固相担体の中でも、血液を通液しやすくする観点から、粒子状の固相担体が好ましく、多孔質粒子がより好ましい。また、本発明の血液浄化カラム用担体は、固相担体が粒子状である場合であっても、エンドトキシンを効率よく除去することができる。
【００５２】
また、本発明で用いる固相担体の比表面積としては、３０〜５００ｍ2／ｇが好ましく、４０〜２５０ｍ2／ｇがより好ましく、５０〜２００ｍ2／ｇがさらに好ましく、６０〜１５０ｍ2／ｇがさらに好ましく、７０〜１００ｍ2／ｇが特に好ましい。本発明の血液浄化カラム用担体は、固相担体の比表面積が上記のような範囲であっても、エンドトキシンを効率よく除去することができる。
【００５３】
また、本発明で用いる固相担体の体積平均粒径としては、血液の通液性およびエンドトキシン除去効率の観点から、８０〜２０００μｍが好ましく、１５０〜８００μｍがより好ましく、３００〜６００μｍが特に好ましい。また、体積平均粒径の変動係数は、好ましくは４０％以下であり、より好ましくは３０％以下である。
【００５４】
また、本発明で用いる固相担体の体積平均細孔径としては、エンドトキシン除去効率の観点から、１０〜３００ｎｍが好ましく、２０〜２００ｎｍがより好ましく、３０〜１００ｎｍが特に好ましい。
【００５５】
上記比表面積、体積平均粒径、変動係数および体積平均細孔径は、後述する実施例に記載の方法で測定した値をいう。
【００５６】
＜リガンド＞
本発明の血液浄化カラム用担体は、エンドトキシンに対する吸着能を有するリガンドが、構造単位（ｂ−１）の３員環または４員環の環状エーテル基とリガンドの１級アミノ基との反応により形成された化学結合によって、上記固相担体に固定されたものである。
【００５７】
リガンドは、エンドトキシンに対する吸着能を有し、且つ１級アミノ基を有するものであれば特に限定されないが、例えば、抗生物質や、ポリリジンまたはポリエチレンイミン等のカチオン性高分子等が挙げられる。中でも、抗生物質が好ましい。
上記抗生物質としては、ポリミキシン類やヒスタチンなどのペプチド化合物が好ましく、低分子ペプチドがより好ましく、エンドトキシン除去効率の観点から、ポリミキシン類が特に好ましい。
ポリミキシン類としては、ポリミキシンＡ、ポリミキシンＢ１、ポリミキシンＢ２、ポリミキシンＤ１、ポリミキシンＥ１、ポリミキシンＥ２（ポリミキシンＥ類はコリスチンとも呼ばれる）等が挙げられる。また、硫酸塩、塩酸塩等の塩も同様にリガンドとして用いることができる。
上記リガンドは、１種を単独でまたは２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００５８】
本発明の血液浄化カラム用担体のリガンド結合量としては、エンドトキシン除去効率の観点およびリガンドの漏出を抑制する観点から、本発明の血液浄化カラム用担体の乾燥重量１ｇあたり１０〜５０ｍｇが好ましい。
また、本発明の血液浄化カラム用担体において、固定されたリガンド分子内の全ての１級アミノ基のうち固相担体への結合に用いられた１級アミノ基の割合（以下、この割合を単に「結合割合」とも記載する）としては、エンドトキシン除去効率の観点およびリガンドの漏出を抑制する観点から、５〜８０％が好ましく、１０〜６０％がさらに好ましく、２０〜４０％がさらに好ましく、２０〜３０％がさらに好ましく、２０〜２７．５％が特に好ましい。
上記リガンド結合量および結合割合は、後述する実施例に記載の方法で測定した値をいう。
【００５９】
また、本発明の血液浄化カラム用担体としては、ヒドロキシ基を含む基を担体の表面に有するものが好ましい。斯かる血液浄化カラム用担体は、例えば、リガンド固定後に残存した構造単位（ｂ−１）の３員環または４員環の環状エーテル基を開環させることで得ることができる。斯様な血液浄化カラム用担体とすることにより、血液中に含まれるタンパク質や脂質等の非特異的吸着が抑制され、上記残存した環状エーテル基と固定されたリガンドの１級アミノ基との余分な反応を抑制することができる。ヒドロキシ基を含む基としては、構造単位（ｂ−１）の３員環または４員環の環状エーテル基が開環したものが好ましく、下記式（６）で表される基がより好ましく、１，２−ジヒドロキシエチル基が特に好ましい。
【００６０】
【化６】
2015202232.tif 000008
【００６１】
〔式（６）中、Ｒ4は前記と同義であり、置換または非置換の炭素数１または２のアルキレン基を示す。〕
【００６２】
Ｒ4で示されるアルキレン基としては、メチレン基、エチレン基等が挙げられるが、リガンドの１級アミノ基との反応性を向上させる観点から、メチレン基が好ましい。なお、アルキレン基が有していてもよい置換基としては、メチル基、エチル基等が挙げられる。
【００６３】
本発明の血液浄化カラム用担体は、リガンドの漏出を抑制して安全性を高める観点から、担体の沈降体積に対して３０倍の水に懸濁し、１２１℃、１時間のオートクレーブ処理を施すことで得られる抽出液１０ｍＬに対する０．０１規定過マンガン酸カリウム消費量が１．０ｍＬ以下であるのが好ましい。
【００６４】
本発明の血液浄化カラム用担体は、（工程１）本発明で用いる固相担体を懸濁重合等により得て、（工程２）得られた固相担体に、エンドトキシンに対する吸着能を有するリガンドを固定し、（工程３）必要に応じて、残存する３員環または４員環の環状エーテル基を開環させることにより得ることができる。
【００６５】
（工程１）
工程１は、本発明のポリマーを誘導する各モノマーを使用し、常法に従い水系媒体中で懸濁重合を行えばよい。
懸濁重合は、ラジカル重合開始剤を用いて行うのが好ましく、ラジカル重合開始剤としては、例えば、アゾビスイソブチロニトリル、アゾビスイソ酪酸メチル、アゾビス−２，４−ジメチルバレロニトリル等のアゾ系開始剤が挙げられる。重合開始剤の使用量は、通常、モノマー総量１００質量部に対して０．０１〜１０質量部程度である。
【００６６】
また、工程１は、多孔質粒子として固相担体を得る観点から、多孔化剤存在下で行うのが好ましい。多孔化剤としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、ウンデカン等の脂肪族炭化水素類；シクロヘキサン、シクロペンタン等の脂環式炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、ナフタレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素類、四塩化炭素、テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、ヘキサノール、４−メチル−２−ペンタノール、２−エチル−１−ヘキサノール等の脂肪族アルコール類；シクロヘキサノール等の脂環式アルコール類；２−フェニルエチルアルコール、ベンジルアルコール等の芳香族アルコール類；ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジイソブチルケトン、アセトフェノン、２−オクタノン、シクロヘキサノン等のケトン類；ジブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、アニソール、エトキシベンゼン等のエーテル類；酢酸イソペンチル、酢酸ブチル、酢酸−３−メトキシブチル、マロン酸ジエチル等のエステル類が挙げられる。
多孔化剤の使用量は、通常、モノマー総量１００質量部に対して７０〜３５０質量部程度である。
【００６７】
また、工程１は、水系媒体中で行うのが好ましい。また、上記水系媒体は、水溶性高分子、無機塩等の分散安定剤；アニオン性界面活性剤、ノニオン界面活性剤、両性界面活性剤等の界面活性剤；無機系重合禁止剤、有機系重合禁止剤等の重合禁止剤が添加されていてもよい。
水系媒体の使用量は、モノマー総量１００質量部に対して、６００〜６０００質量部が好ましい。
【００６８】
重合反応の温度は、１０時間半減期温度＋２０℃を中心に、上下２０℃以内が好ましく、より好ましくは上下１５℃以内である。また重合時間は通常５分〜４８時間、好ましくは１０分〜２４時間である。
【００６９】
（工程２）
工程２は、３員環または４員環の環状エーテル基に対する１級アミノ基の求核置換反応が進行する条件で行えばよい。例えば、リン酸バッファー、ホウ酸バッファー、炭酸バッファー等の水系バッファー中で、固相担体とリガンドとを接触させる方法が挙げられる。また、上記の求核置換反応を促進するため、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸三ナトリウム等の塩を共存させてもよい。
【００７０】
工程２の反応温度は特に限定されないが、４〜９０℃が好ましく、１０〜８０℃がより好ましく、３０〜６０℃が特に好ましい。また、反応時間は特に限定されないが、１〜７２時間が好ましく、４〜４８時間がより好ましく、１２〜３６時間が特に好ましい。
【００７１】
（工程３）
工程３の開環反応は、例えば、酸性水溶液または塩基性水溶液中で行うことができる。
酸性水溶液としては、硫酸水溶液、塩酸水溶液、硝酸水溶液等が挙げられ、塩基性水溶液としては、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化カルシウム水溶液等が挙げられる。
開環反応の反応温度は、通常、４〜９０℃であり、が好ましく、１０℃〜８０℃がさらに好ましく、２０〜６０℃が特に好ましい。
【００７２】
本発明の血液浄化カラム用担体は、エンドトキシンを効率よく除去することができ、また、リガンド漏出等のリスクが低く安全性が高い。また、製造が簡便である。特に、カラム容器に充填することで、全血潅流型体外循環用カラムとして用いることができ、敗血症の治療やエンドトキシンの体内への混入に伴う多臓器不全、免疫系の活性化に伴う諸症状の治療に好適に用いることができる。
【００７３】
〔血液浄化カラム〕
本発明の血液浄化カラムは、本発明の血液浄化カラム用担体がカラム容器に充填されたことを特徴とするものである。
【００７４】
〔血液浄化方法〕
本発明の血液浄化方法は、血液浄化カラムに血液を通液することを特徴とするものである。斯かる血液浄化方法は、血液浄化カラムに通液された血液を体内に戻す工程を含むものでもよく、斯様な体内に血液を戻す工程を含まないものでもよい。
【実施例】
【００７５】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００７６】
実施例における各分析条件を以下に示す。
（体積平均粒径および変動係数）
多孔質粒子の体積平均粒径および変動係数は、濃度が１０質量％となるように多孔質粒子を純水中に懸濁させ、この懸濁液を用いてレーザー回折散乱式粒度分布測定装置（ベックマン・コールター社製  ＬＳ１３３２０）にて測定した。
【００７７】
（体積平均細孔径および比表面積）
多孔質粒子の体積平均細孔径および比表面積は、多孔質粒子を４０℃で２４時間真空乾燥させた乾燥粒子について、水銀ポロシメーター（島津製作所社製  オートポアＩＶ９５２０）を用いて、細孔径の測定範囲を１０−５０００ｎｍとして測定した。
【００７８】
（リガンド結合量）
沈降体積１ｍＬ相当の血液浄化カラム用担体を乾燥して、これを６Ｎ塩酸（和光純薬工業社製）と懸濁して圧力封入管に加え、凍結脱気のうえ１４５℃で５時間加熱した。得られた上澄み５０μＬをサンプル管に加え、減圧下で乾固したのち、エタノール／純水／トリエチルアミン／イソチオシアン酸フェニルの体積比７／１／１／１混合液２００μＬを加え、遮光し室温下で２０分間撹拌振とうした。この溶液を減圧下で２時間乾燥させたのち、アセトニトリル（和光純薬工業社製）１ｍＬで溶解し、さらにこのアセトニトリル溶液５００μＬと６０ｍＭ酢酸ナトリウム（和光純薬工業社製）溶液（ｐＨ６．６）５００μＬとを混和してＨＰＬＣ用試料を調製した。同様に調製した各アミノ酸の分析値を外部標準として、ＨＰＬＣ分析で得られる各ラベル化アミノ酸のピーク面積から各アミノ酸の含量を求め、リガンドの分子量（コリスチンの場合、２．５硫酸塩と仮定して分子量１４０８とした）とアミノ酸組成比から、血液浄化カラム用担体のリガンド結合量を算出した。
また、結合割合に関しても、上述のアミノ酸組成比から下記式にして算出した。
結合割合  ＝（固相担体への結合に用いられた１級アミノ基）／（リガンド分子内の全ての１級アミノ基）
【００７９】
製造例１−１
純水４３１３ｇに、ポリビニルアルコール（日本合成化学社製、ＧＨ−２３）２５．８８ｇおよびドデシル硫酸ナトリウム（花王社製、エマール１０Ｇ）０．４３１３ｇを添加し、一晩撹拌して分散媒を調製した。また、得られた分散媒から１００ｇを分取し、これを５０ｇずつに分け、それぞれに２，２’−アゾイソブチロニトリル（和光純薬工業社製）４．２ｇを添加して分散し、開始剤分散液とした。
次に、ビニルベンジルグリシジルエーテル（東レ・ファインケミカル社製）９１．０ｇ（単量体の全質量に対して４０質量％）、スチレン（日本オキシラン社製）９１．０ｇ（単量体の全質量に対して４０質量％）およびジビニルベンゼン（新日鉄住金化学社製）４５．５ｇ（単量体の全質量に対して２０質量％）を、ジイソブチルケトン（三井化学社製）２２８．７ｇに溶解させ、単量体溶液を調製した。
上記分散媒４２３９．３ｇおよび単量体溶液４５６．２ｇを、温度計、攪拌翼および冷却管を備えた７Ｌセパラブルフラスコに投入し、窒素雰囲気下、１３８ｒｐｍで撹拌を開始した。続いてセパラブルフラスコを加温し、内温が７０℃に到達したところで開始剤分散液５０ｇを添加し、温度を７０℃に維持したまま５時間攪拌した。次いで開始剤分散液５０ｇを追添し、７０℃で２時間撹拌したのち、内温を８５℃に加温してさらに１時間撹拌した。反応液を冷却したのち、ヌッチェでろ過し、純水とエタノールで洗浄したのち、目開き３５５μｍ〜７１０μｍで篩分級して、多孔質粒子１−１を沈降体積４００ｍＬで得た。
得られた多孔質粒子１−１の体積平均粒径は５５２μｍ（変動係数２５％）、体積平均細孔径は６３ｎｍ、比表面積は８６ｍ2／ｇであった。得られた多孔質粒子１−１のＳＥＭ写真を図１−１〜１−３に示す。
【００８０】
実施例１
製造例１−１で得られた多孔質粒子１−１を２５０ｍＬ分取し、これを、０．１Ｍリン酸ナトリウム／０．５Ｍ硫酸ナトリウム水溶液（ｐＨ７．７）５００ｍＬで３回濾過洗浄したのち、１Ｌ滅菌ボトルに投入した。
次いで、コリスチン硫酸塩（Ｘｅｌｌｉａ社製）２．５６ｇを、０．１Ｍリン酸ナトリウム／０．５Ｍ硫酸ナトリウム水溶液（ｐＨ７．７）９０ｍＬに溶解し、この溶液全量を前記１Ｌ滅菌ボトルに加えたのち、懸濁液量を０．１Ｍリン酸ナトリウム／０．５Ｍ硫酸ナトリウム水溶液（ｐＨ７．７）で７５０ｍＬにメスアップしてボトルを密閉し、４０℃で２４時間振とうした。懸濁液から担体を濾別し、０．１Ｍ硫酸水溶液（和光純薬工業社製）５００ｍＬで３回濾過洗浄したのち、１Ｌ滅菌ボトルに投入して密閉し、４０℃で２４時間振とうした。懸濁液から担体を濾別し、０．１Ｍ硫酸水溶液、純水、１６ｖｏｌ％エタノール水溶液を用いて各々５００ｍＬで３回ずつ濾過洗浄して、血液浄化カラム用担体１を得た。
血液浄化カラム用担体１のリガンド結合量は、担体の乾燥重量１ｇあたり２６ｍｇであった（結合割合：２１．６％）。
【００８１】
製造例１−２
単量体溶液を、ビニルベンジルグリシジルエーテル（東レ・ファインケミカル社製）７７．１ｇ（単量体の全質量に対して４０質量％）、スチレン（日本オキシラン社製）７７．１ｇ（単量体の全質量に対して４０質量％）、ジビニルベンゼン（新日鉄住金化学社製）３８．６ｇ（単量体の全質量に対して２０質量％）をジイソブチルケトン（三井化学社製）２５８．３ｇに溶解させて調製した以外は製造例１−１と同様の操作を行い、多孔質粒子１−２を沈降体積４００ｍＬで得た。
得られた多孔質粒子１−２の体積平均粒径は５２１μｍ（変動係数１７％）、体積平均細孔径は７２ｎｍ、比表面積は９６ｍ2／ｇであった。
【００８２】
実施例２
多孔質粒子１−１を多孔質粒子１−２に変更した以外は実施例１と同様の操作を行い、血液浄化カラム用担体２を得た。
血液浄化カラム用担体２のリガンド結合量は、担体の乾燥重量１ｇあたり２５ｍｇであった（結合割合：２０．８％）。
【００８３】
製造例２−１
単量体溶液を、ビニルベンジルグリシジルエーテル（東レ・ファインケミカル社製）１４１．０ｇ（単量体の全質量に対して６０質量％）、スチレン（日本オキシラン社製）４７．０ｇ（単量体の全質量に対して２０質量％）、ジビニルベンゼン（新日鉄住金化学社製）４７．０ｇ（単量体の全質量に対して２０質量％）をジイソブチルケトン（三井化学社製）２２８．３ｇに溶解させて調製した以外は製造例１−１と同様の操作を行い、多孔質粒子２−１を沈降体積４００ｍＬで得た。
得られた多孔質粒子２−１の体積平均粒径は４８４μｍ（変動係数２３％）、体積平均細孔径は７３ｎｍ、比表面積は８３ｍ2／ｇであった。
【００８４】
比較例１
多孔質粒子１−１を多孔質粒子２−１に変更した以外は実施例１と同様の操作を行い、血液浄化カラム用担体３を得た。
血液浄化カラム用担体３のリガンド結合量は、担体の乾燥重量１ｇあたり２５ｍｇであった（結合割合：３３．２％）。
【００８５】
製造例２−２
単量体溶液を、ビニルベンジルグリシジルエーテル（東レ・ファインケミカル社製）１１９．５ｇ（単量体の全質量に対して６０質量％）、スチレン（日本オキシラン社製）３９．８ｇ（単量体の全質量に対して２０質量％）、ジビニルベンゼン（新日鉄住金化学社製）３９．８ｇ（単量体の全質量に対して２０質量％）をジイソブチルケトン（三井化学社製）２５８．０ｇに溶解させて調製した以外は製造例１−１と同様の操作を行い、多孔質粒子２−２を沈降体積４００ｍＬで得た。
得られた多孔質粒子２−２の体積平均粒径は５３８μｍ（変動係数２５％）、体積平均細孔径は１３１ｎｍ、比表面積は９４ｍ2／ｇであった。
【００８６】
比較例２
多孔質粒子１−１を多孔質粒子２−２に変更した以外は実施例１と同様の操作を行い、血液浄化カラム用担体４を得た。
血液浄化カラム用担体４のリガンド結合量は、担体の乾燥重量１ｇあたり３３ｍｇであった（結合割合：３０．０％）。
【００８７】
製造例２−３
単量体溶液を、ビニルベンジルグリシジルエーテル（東レ・ファインケミカル社製）４４．１ｇ（単量体の全質量に対して２０質量％）、スチレン（日本オキシラン社製）１３２．４ｇ（単量体の全質量に対して６０質量％）、ジビニルベンゼン（新日鉄住金化学社製）４４．１ｇ（単量体の全質量に対して２０質量％）をジイソブチルケトン（三井化学社製）２２９．０ｇに溶解させて調製した以外は製造例１−１と同様の操作を行い、多孔質粒子２−３を沈降体積４００ｍＬで得た。
得られた多孔質粒子２−３の体積平均粒径は５５２μｍ（変動係数２５％）、体積平均細孔径は４９ｎｍ、比表面積は８８ｍ2／ｇであった。
【００８８】
比較例３
多孔質粒子１−１を多孔質粒子２−３に変更した以外は実施例１と同様の操作を行い、血液浄化カラム用担体５を得た。
血液浄化カラム用担体５のリガンド結合量は、担体の乾燥重量１ｇあたり１８ｍｇであった（結合割合：１２．４％）。
【００８９】
試験例１  過マンガン酸カリウム消費量
吸着型血液浄化器品質基準の溶出物試験法を参照して、以下の手順で血液浄化カラム用担体１〜５を用いた場合の溶出物量（過マンガン酸カリウム消費量）を評価した。
純水で濾過洗浄した血液浄化カラム用担体１．５ｍＬに対して４５ｍＬの純水を加えて得られた懸濁液をスクリュー管に加え、１２１℃、１時間の条件で高圧蒸気滅菌処理したうえで、熱時濾過して試験液を得た。また、試験液の調製に用いた純水を試験液と同一条件で加熱・濾過して空試験液を得た。
５０ｍＬ三角フラスコに、試験液または空試験液１０ｍＬと、０．０１Ｎ過マンガン酸カリウム水溶液（和光純薬工業社製）２０ｍＬと、１０％硫酸水溶液（和光純薬工業社製）１ｍＬとを加え、沸騰水浴で２０分間加熱した。氷浴冷却ののち、ヨウ化カリウム（和光純薬工業社製）０．１ｇを加え、撹拌後１０分間静置した。次いで、でんぷん溶液５滴を加えて０．０１Ｎチオ硫酸ナトリウム水溶液で滴定し、溶出物量（過マンガン酸カリウム消費量）を下式により算出した。結果を表１に示した。
溶出物量（過マンガン酸カリウム消費量（ｍＬ））＝空試験液の滴定量（ｍＬ）−試験液の滴定量（ｍＬ）
【００９０】
試験例２  エンドトキシン除去率
以下の手順で、血液浄化カラム用担体１〜５のエンドトキシン除去率を評価した。
ＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製、Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ  ０５５：Ｂ５）１μｇ／ｍＬ水溶液を非動化したウシ胎児血清（ＥＱＵＩＴＥＣＨ／ＢＩＯ社製）の上清で希釈し、１０ｎｇ／ｍＬのＬＰＳ含有ウシ胎児血清溶液を得た。
５０ｍＬコニカルチューブに血液浄化カラム用担体０．５ｍＬを加え、蒸留水を加えて撹拌後に抜き取る操作を数回繰り返して担体を洗浄した後、前記のＬＰＳ含有ウシ胎児血清溶液３ｍＬを加えた。３７℃の水浴中で振とうし、１５分後および１２０分後に上清１００μＬをサンプリングし、直ちに氷上に静置した０．０１％  ＴｒｉｔｏｎＸ−１００（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社製）９００μＬに加え、撹拌後に氷上に静置した。この溶液を７０℃で１０分間加熱処理したのち、直ちに氷上で冷却し、蒸留水で１００倍に希釈して測定サンプルを得た。
得られた測定サンプル中のＬＰＳ量をエンドスペシー法で評価し、下記式にてエンドトキシン（ＬＰＳ）除去率を算出した。結果を表１に示した。
エンドトキシン（ＬＰＳ）除去率（％）＝１００×（初期ＬＰＳ濃度−試験サンプル中のＬＰＳ濃度）／初期濃度
【００９１】
【表１】
2015202232.tif 000009
【００９２】
表１に示すとおり、血液浄化カラム用担体１〜２は、過マンガン酸カリウム消費量が小さくリガンドが溶出しにくいものであり、かつエンドトキシン除去効率が良好であった。一方で、血液浄化カラム担体３〜４は、過マンガン酸カリウム消費量は小さいものの、エンドトキシン除去効率が不良であった。また、血液浄化カラム担体５は、エンドトキシン除去効率は良好であるものの、過マンガン酸カリウム消費量が大きかった。
【図１−１】
2015202232.tif 000011
【図１−２】
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【図１−３】
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