(57)【要約】【課題】より小さい経皮的薬物送達システムが求められている。【解決手段】ポリマーマトリックスおよびエストロゲンを含む、エストロゲンの経皮投与のための経皮的薬物送達システムが記載される。そのようなシステムの作製方法および使用方法もまた記載される。【選択図】図１
2015017118.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効表面積を規定する薬物含有層を含み、かつ、エストラジオールを含有するポリマーマトリックスを含む経皮的薬物送達システムであって、０．１５６ｍｇ／ｃｍ2を超えるエストラジオールを含み、かつ、有効表面積に基づいて０．０１ｍｇ／ｃｍ2／日を超えるエストラジオール流量を達成する、経皮的薬物送達システム。
【請求項２】
前記ポリマーマトリックスが、アクリル接着剤、シリコーン接着剤および可溶性ＰＶＰを含むポリマーブレンドを含む、請求項１に記載の経皮的薬物送達システム。
【請求項３】
前記ポリマーマトリックスが、該ポリマーマトリックスの総乾燥質量に基づいて、約２質量％〜２５質量％のアクリル接着剤、約４５質量％〜７０質量％のシリコーン接着剤、約２質量％〜２５質量％の可溶性ＰＶＰ、約５質量％〜１５質量％の浸透促進剤および約０．１質量％〜１０質量％のエストラジオールを含む、請求項１〜２のいずれか１項に記載の経皮的薬物送達システム。
【請求項４】
前記浸透促進剤がオレイルアルコールを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経皮的薬物送達システム。
【請求項５】
前記浸透促進剤がジプロピレングリコールを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経皮的薬物送達システム。
【請求項６】
前記浸透促進剤がオレイルアルコールおよびジプロピレングリコールを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の経皮的薬物送達システム。
【請求項７】
前記アクリル接着剤およびシリコーン接着剤が、該アクリル接着剤およびシリコーン接着剤の総質量に基づいて、約１：２から約１：６までの比率で存在する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の経皮的薬物送達システム。
【請求項８】
前記ポリマーマトリックスが、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日および少なくとも７日からなる群から選択される期間にわたる治療効果的な量のエストラジオールを送達するために効果的な量のエストラジオールを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の経皮的薬物送達システム。
【請求項９】
前記ポリマーマトリックスが、約０．０２５ｍｇ／日、０．０３７５ｍｇ／日、０．０５ｍｇ／日、０．０７５ｍｇ／日および０．１ｍｇ／日からなる群から選択される量のエストラジオールを送達するために効果的な量のエストラジオールを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の経皮的薬物送達システム。
【請求項１０】
前記ポリマーマトリックスが、約２０質量％のアクリル接着剤、約５６．９質量％のシリコーン接着剤、約７．５質量％の可溶性ＰＶＰ、約６．０質量％のオレイルアルコール、約８．０質量％のジプロピレングリコールおよび約１．６質量％のエストラジオールを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の経皮的薬物送達システム。
【請求項１１】
前記ポリマーマトリックスが、約１０ｍｇ／ｃｍ2を超える塗布質量を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の経皮的薬物送達システム。
【請求項１２】
前記ポリマーマトリックスが、約１２．５ｍｇ／ｃｍ2および約１５ｍｇ／ｃｍ2からなる群から選択される塗布質量を有する、請求項１１に記載の経皮的薬物送達システム。
【請求項１３】
前記システムが、２．５ｃｍ2、３．７５ｃｍ2、５．０ｃｍ2、７．５ｃｍ2および１０．０ｃｍ2からなる群から選択される寸法の約６０％であって、１日あたり、それぞれ、約０．０２５ｍｇ／日、０．０３７５ｍｇ／日、０．０５ｍｇ／日、０．０７５ｍｇ／日および０．１ｍｇ／日の量のエストラジオールを送達するために効果的である有効表面積を有する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の経皮的薬物送達システム。
【請求項１４】
エストラジオールを含有するポリマーマトリックスを含む経皮的薬物送達システムであって、該システムが、２．５ｃｍ2、３．７５ｃｍ2、５．０ｃｍ2、７．５ｃｍ2および１０．０ｃｍ2からなる群から選択される寸法の約６０％であって、１日あたり、それぞれ、約０．０２５ｍｇ／日、０．０３７５ｍｇ／日、０．０５ｍｇ／日、０．０７５ｍｇ／日および０．１ｍｇ／日の量のエストラジオールを送達するために効果的である有効表面積を有する、経皮的薬物送達システム。
【請求項１５】
エストラジオールを投与するための方法であって、それを必要とする対象の皮膚または粘膜に、請求項１〜１４のいずれか１項に記載される経皮的薬物送達システムを適用することを含む、方法。
【請求項１６】
エストラジオールを投与するための方法であって、それを必要とする対象の皮膚または粘膜に、有効表面積を規定する薬物含有層を含み、かつ、エストラジオールを含有するポリマーマトリックスを含む経皮的薬物送達システムを適用することを含み、前記システムが、０．１５６ｍｇ／ｃｍ2を超えるエストラジオールを含み、かつ、有効表面積に基づいて０．０１ｍｇ／ｃｍ2／日を超えるエストラジオール流量を達成する、方法。
【請求項１７】
前記システムが、２．５ｃｍ2、３．７５ｃｍ2、５．０ｃｍ2、７．５ｃｍ2および１０．０ｃｍ2からなる群から選択される寸法の約６０％であって、１日あたり、それぞれ、約０．０２５ｍｇ／日、０．０３７５ｍｇ／日、０．０５ｍｇ／日、０．０７５ｍｇ／日および０．１ｍｇ／日の量のエストラジオールを送達するために効果的である有効表面積を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
エストロゲンを投与するための経皮的薬物送達システムを作製する方法であって、エストロゲンと、アクリル接着剤、シリコーン接着剤および可溶性ＰＶＰを含むポリマーブレンドとを含むポリマーマトリックスを形成すること、および、前記ポリマーマトリックスを支持体層に適用し、その結果、前記システムが、０．１５６ｍｇ／ｃｍ2を超えるエストラジオールを含むようにすることを含む、方法。
【請求項１９】
前記システムが、２．５ｃｍ2、３．７５ｃｍ2、５．０ｃｍ2、７．５ｃｍ2および１０．０ｃｍ2からなる群から選択される寸法の約６０％である有効表面積を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ポリマーマトリックスが、約２０質量％のアクリル接着剤、約５６．９質量％のシリコーン接着剤、約７．５質量％の可溶性ＰＶＰ、約６．０質量％のオレイルアルコール、約８．０質量％のジプロピレングリコールおよび約１．６質量％のエストラジオールを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記ポリマーマトリックスが、約１０ｍｇ／ｃｍ2を超える塗布質量で前記支持体層に適用される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記ポリマーマトリックス塗布質量が、約１２．５ｍｇ／ｃｍ2および約１５ｍｇ／ｃｍ2からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
エストロゲンを経皮送達するための組成物および方法が本明細書に記載される。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、一般には経皮的薬物送達システムに関連し、より詳しくは、エストロゲンを送達するための経皮的薬物送達システムに関連する。経皮システム（例えば、薬物を含有する感圧性接着剤を含むパッチ）を、皮膚を介して薬物を送達する手段として使用することが、広く知られている。しかしながら、特定の薬物、例えば、エストロゲンの送達のために設計された経皮的薬物送達システムが依然として求められており、また、所望される薬物動態学的特性を示す、より小さい経皮的薬物送達システムが依然として特に求められている。
【０００３】
投薬形態物としての経皮送達システム（接着性パッチ）は、過去２５年間にわたって膨大な数の特許出願の主題となっており、これらの特許出願は多くの特許をもたらしているが、それに比べると、市販製品をほとんどもたらしていない。当業者にとって、市販製品の数が比較的少ないことは、驚くべきことではない。規制上での障害、経済的障害および市場での障害が、市場における製品の数を制限することの一因となっているが、医師および患者の要求を満足させるための所望される物理的パラメーターおよび薬物動態学的パラメーターを達成する経皮送達システムを開発するという課題が、より困難になっている。市販製品の開発の期間中に検討されなければならないパラメーターには、薬物溶解性、薬物安定性（例えば、他の成分物質および／または環境との相互作用から生じるかもしれないような薬物安定性）、治療量の薬物が、意図された使用継続期間にわたって所望の送達速度で送達されること、解剖学的な適用部位における十分な接着、最小限の不快、刺激および感作を、使用期間中と、除去期間中および除去後との両方において伴う一体性（例えば、最小限の湾曲、しわ、層間剥離およびすべり）、ならびに、除去後における最小限の残留接着剤（または他の成分）が含まれ得る。寸法がまた、製造および患者の観点から重要となる場合があり、外観が患者の観点から重要となる場合がある。市販製品の開発の物理的な製造面および生産面（例えば、物質、設備および労働の同一性およびコスト）、ならびに、規制順守のために要求される支援分析方法もまた、重要となり得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
商用の経皮的薬物送達システムを開発するときに検討される物理的パラメーターのうち、寸法、例えば、適用部位における表面積が、多くの場合、他の物理的要件および薬物動態学的要件によって、例えば、所望される薬物送達速度および１日投薬量などによって決定され、また、制限される。一般には、薬物送達を意図された治療継続期間にわたって目標治療レベルで達成する比較的「大きい」経皮的薬物送達システムを開発することの方が、受け入れられ得る薬物動態学的特性を依然として示すより小さい経皮的薬物送達システムを開発することよりも容易である。それにもかかわらず、寸法が様々なコスト（例えば、成分物質のコスト、包装材料のコスト、生産設備および製造設備のためのコスト、単位操業時間あたりの製品収量に対する労務費など）に直接に影響を与え、また、患者は一般には、より小さいシステムを、（より小さい表面はより少ない浸襲的接着剤の使用を可能にし得るので、審美的理由および快適さの両方のために）より大きいシステムよりも好むので、より小さい経皮的薬物送達システムが求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
１つの実施形態によれば、有効表面積を規定する薬物含有層を含み、かつ、エストラジオールを含有するポリマーマトリックスを含む経皮的薬物送達システムであって、０．１５６ｍｇ／ｃｍ2を超えるエストラジオールを含み、かつ、該有効表面積に基づいて０．０１ｍｇ／ｃｍ2／日を超えるエストラジオール流量を達成する経皮的薬物送達システムが提供される。いくつかの実施形態において、ポリマーマトリックスは、アクリル接着剤、シリコーン接着剤および可溶性ＰＶＰを含むポリマーブレンドを含む。いくつかの実施形態において、ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスの総乾燥質量に基づいて、約２質量％〜２５質量％のアクリル接着剤、約４５質量％〜７０質量％のシリコーン接着剤、約２質量％〜２５質量％の可溶性ＰＶＰ、約５質量％〜１５質量％の浸透促進剤および約０．１質量％〜１０質量％のエストラジオールを含む。いくつかの実施形態において、ポリマーマトリックスは、約２０質量％のアクリル接着剤、約５６．９質量％のシリコーン接着剤、約７．５質量％の可溶性ＰＶＰ、約６．０質量％のオレイルアルコール、約８．０質量％のジプロピレングリコールおよび約１．６質量％のエストラジオールを含む。いくつかの実施形態において、アクリル接着剤およびシリコーン接着剤が、アクリル接着剤およびシリコーン接着剤の総質量に基づいて、約１：２から約１：６までの比率で存在する。
【０００６】
いくつかの実施形態において、浸透促進剤は、オレイルアルコールまたはジプロピレングリコールあるいは両方を含む。
【０００７】
いくつかの実施形態において、ポリマーマトリックスは、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日および少なくとも７日からなる群から選択される期間にわたる治療効果的な量のエストラジオールを送達するために効果的な量のエストラジオールを含む。いくつかの実施形態において、ポリマーマトリックスは、約０．０２５ｍｇ／日、０．０３７５ｍｇ／日、０．０５ｍｇ／日、０．０７５ｍｇ／日および０．１ｍｇ／日からなる群から選択される量のエストラジオールを送達するために効果的な量のエストラジオールを含む。
【０００８】
いくつかの実施形態において、ポリマーマトリックスは、約１０ｍｇ／ｃｍ2を超える塗布質量を有する。いくつかの実施形態において、ポリマーマトリックスは、約１２．５ｍｇ／ｃｍ2および約１５ｍｇ／ｃｍ2からなる群から選択される塗布質量を有する。
【０００９】
いくつかの実施形態において、本発明のシステムは、２．５ｃｍ2、３．７５ｃｍ2、５．０ｃｍ2、７．５ｃｍ2および１０．０ｃｍ2からなる群から選択される寸法の約６０％であって、１日あたり、それぞれ、約０．０２５ｍｇ／日、０．０３７５ｍｇ／日、０．０５ｍｇ／日、０．０７５ｍｇ／日および０．１ｍｇ／日の量のエストラジオールを送達するために効果的である有効表面積を有する。
【００１０】
いくつかの実施形態によれば、２．５ｃｍ2、３．７５ｃｍ2、５．０ｃｍ2、７．５ｃｍ2および１０．０ｃｍ2からなる群から選択される寸法の約６０％であって、１日あたり、それぞれ、約０．０２５ｍｇ／日、０．０３７５ｍｇ／日、０．０５ｍｇ／日、０．０７５ｍｇ／日および０．１ｍｇ／日の量のエストラジオールを送達するために効果的である有効表面積を有する、エストラジオールを含むポリマーマトリックスを含む経皮的薬物送達システムが提供される。
【００１１】
いくつかの実施形態によれば、エストラジオールを投与するための方法であって、それを必要とする対象の皮膚または粘膜に、本明細書中に記載されるような経皮的薬物送達システム、例えば有効表面積を規定する薬物含有層を含み、かつ、エストラジオールを含有するポリマーマトリックスを含む経皮的薬物送達システムを適用することを含む方法が提供され、該システムは、０．１５６ｍｇ／ｃｍ2を超えるエストラジオールを含み、かつ、該有効表面積に基づいて０．０１ｍｇ／ｃｍ2／日を超えるエストラジオール流量を達成する。いくつかの実施形態において、本発明のシステムは、２．５ｃｍ2、３．７５ｃｍ2、５．０ｃｍ2、７．５ｃｍ2および１０．０ｃｍ2からなる群から選択される寸法の約６０％であって、１日あたり、それぞれ、約０．０２５ｍｇ／日、０．０３７５ｍｇ／日、０．０５ｍｇ／日、０．０７５ｍｇ／日および０．１ｍｇ／日の量のエストラジオールを送達するために効果的である有効表面積を有する。
【００１２】
いくつかの実施形態によれば、エストロゲンを投与するための経皮的薬物送達システムを作製する方法であって、エストロゲンと、アクリル接着剤、シリコーン接着剤および可溶性ＰＶＰを含むポリマーブレンドとを含むポリマーマトリックスを形成すること、および、このポリマーマトリックスを支持体層に適用し、その結果、このシステムが、０．１５６ｍｇ／ｃｍ2を超えるエストラジオールを含むようにすることを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態において、本発明のシステムは、２．５ｃｍ2、３．７５ｃｍ2、５．０ｃｍ2、７．５ｃｍ2および１０．０ｃｍ2からなる群から選択される寸法の約６０％である有効表面積を有する。いくつかの実施形態において、ポリマーマトリックスは、約２０質量％のアクリル接着剤、約５６．９質量％のシリコーン接着剤、約７．５質量％の可溶性ＰＶＰ、約６．０質量％のオレイルアルコール、約８．０質量％のジプロピレングリコールおよび約１．６質量％のエストラジオールを含む。いくつかの実施形態において、ポリマーマトリックスは、約１０ｍｇ／ｃｍ2を超える塗布質量で支持体層に適用される。いくつかの実施形態において、ポリマーマトリックス塗布質量が、約１２．５ｍｇ／ｃｍ2および約１５ｍｇ／ｃｍ2からなる群から選択される。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、Ｖｉｖｅｌｌｅ−Ｄｏｔ（登録商標）（◆）と比較した、本発明による経皮送達システム（▲及び●）からの０〜８１時間における経時的なエストラジオール流量（μｇ／ｃｍ2／時）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
経皮送達システムの分野は、多くの異なる競合する要因を、例えば、患者に対して依然として許容可能でありながら、臨床効力と、満足すべき耐摩耗性との両方を示す市販製品を開発するためにバランスさせる必要があるという問題に悩まされている。例えば、経皮送達システムの寸法を選択するときには、より小さい寸法に有利に働く要因（例えば、より低いコスト、より良好な接着性能および改善された審美性など）を、より大きい寸法に有利に働く要因（例えば、目標送達速度（流量）および１日用量など）に対してバランスさせることが必要である。Ｖｉｖｅｌｌｅ−Ｄｏｔ（登録商標）経皮エストラジオール製品（Ｎｏｖｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．製）が、５つの異なる有効表面積（２．５ｃｍ2、３．７５ｃｍ2、５．０ｃｍ2、７．５ｃｍ2および１０．０ｃｍ2）で入手可能であり、これらの有効表面積はそれぞれが、異なる量の薬物を１日あたり送達する（それぞれ、０．０２５ｍｇ／日、０．０３７５ｍｇ／日、０．０５ｍｇ／日、０．０７５ｍｇ／日および０．１ｍｇ／日）。これらのＶｉｖｅｌｌｅ−Ｄｏｔ（登録商標）製品のそれぞれが０．１５６ｍｇ／ｃｍ2のエストラジオールを含む。
【００１５】
いくつかの実施形態によれば、本発明は、Ｖｉｖｅｌｌｅ−Ｄｏｔ（登録商標）よりも小さい有効表面積を有し、しかし、Ｖｉｖｅｌｌｅ−Ｄｏｔ（登録商標）製品とほぼ同等である１日投薬量、または、それよりも大きい１日投薬量を達成する、エストロゲンを経皮送達するための経皮的薬物送達システムを提供する。例えば、本発明には、Ｖｉｖｅｌｌｅ−Ｄｏｔ（登録商標）製品とほぼ同等である１日投薬量をより小さい寸法のシステムで達成する経皮的薬物送達システムが含まれる。より小さいシステムを、１日投薬量を犠牲にすることなく提供できることが、著しい利点を表している。
【００１６】
本出願人は、驚くべきことに、薬物含有接着剤層の塗布質量を増大することにより、単位面積あたりの流量が増大し、従って、同程度の１日投薬量を達成するより小さい経皮的薬物送達システムの開発が可能となったことを発見した。この結果は驚くべきことであった。なぜならば、塗布質量は、送達継続期間を制御するために典型的には選択されるが、塗布質量が送達速度に影響を与えることは一般には理解されていないからである。このように、塗布質量を増大させて、より長い期間にわたる送達を提供することが、当該技術分野では知られている一方で、塗布質量を増大することが送達速度または流量を増大させ得ること、従って、１日投薬量を維持しながら、より小さいシステムの開発を可能にし得ることは知られていなかった。
【００１７】
いくつかの態様によれば、エストロゲンを経皮送達するための経皮的薬物送達システムおよび方法が提供される。特定の実施形態において、本発明のシステムは、他の知られているエストロゲンデバイス（例えば、Ｎｏｖｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．によって製造されるＶｉｖｅｌｌｅ−Ｄｏｔ（登録商標））よりも増大した流量を示し、従って、単位面積あたりの増大した薬物送達を示す。例えば、いくつかの実施形態において、本発明のシステムは、Ｖｉｖｅｌｌｅ−Ｄｏｔ（登録商標）製品によって示される０．０１ｍｇ／ｃｍ2／日よりも大きい流量を示し、例えば、Ｖｉｖｅｌｌｅ−Ｄｏｔ（登録商標）製品の流量の約１．２５倍（１．１２５倍〜１．３７５倍を含む；例えば、１．２５倍）、約１．３３倍（１．１９７倍〜１．４６３倍を含む；例えば、１．３３倍）、約１．５倍（１．３５倍〜１．６５倍を含む；例えば、１．５倍）、約１．６７倍（１．５０３倍〜１．８３７倍を含む；例えば、１．６７倍）、約１．７５倍（１．５７５倍〜１．９２５倍を含む；例えば、１．７５倍）、約２倍（１．８倍〜２．２倍を含む；例えば、２倍）、約３倍（２．７倍〜３．３倍を含む；例えば、３倍）、約４倍（３．６倍〜４．４倍を含む；例えば、４倍）または約５倍（４．５倍〜５．５倍を含む；例えば、５倍）である流量を示す。いくつかの実施形態において、本発明のシステムは、他の知られているエストロゲンデバイスよりも大きい塗布質量を有する。例えば、いくつかの実施形態において、本発明のシステムは、単位面積あたりのエストラジオールの量がＶｉｖｅｌｌｅ−Ｄｏｔ（登録商標）製品の０．１５６ｍｇ／ｃｍ2のエストラジオールを超えるような塗布質量を有しており、例えば、Ｖｉｖｅｌｌｅ−Ｄｏｔ（登録商標）製品の塗布質量の約１．２５倍（１．１２５倍〜１．３７５倍を含む；例えば、１．２５倍）またはそれ以上、約１．３３倍（１．１９７倍〜１．４６３倍を含む；例えば、１．３３倍）またはそれ以上、約１．５倍（１．３５倍〜１．６５倍を含む；例えば、１．５倍）またはそれ以上、約１．６７倍（１．５０３倍〜１．８３７倍を含む；例えば、１．６７倍）またはそれ以上、約１．７５倍（１．５７５倍〜１．９２５倍を含む；例えば、１．７５倍）またはそれ以上、約２倍（１．８倍〜２．２倍を含む；例えば、２倍など）またはそれ以上、あるいは、約３倍（２．７倍〜３．３倍を含む；例えば、３倍）またはそれ以上である塗布質量を有する。従って、いくつかの態様によれば、本発明は、同程度の薬物送達を達成するためのより小さいデバイスの使用を可能にする。
【００１８】
（定義）
本明細書中で使用される技術用語および科学用語は、別途定義されない限り、本発明が関連する技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有する。当業者に既知の様々な方法論が本明細書中では参照される。参照されるそのような知られている方法論を示す刊行物およびその他が、それらは全体が示されるかのように、それらの全体において参照により本明細書中に組み込まれる。当業者に既知の適切な物質および／または方法はどれも、本発明を実施する際には利用することができる。しかしながら、特定の物質および方法が記載される。下記の説明および実施例において参照される物質、試薬およびその他は、別途記されない限り、市販供給元から得ることができる。
【００１９】
本明細書中で使用される場合、物の単数形態は、単数である物だけを示すことが明示的に述べられる場合を除き、単数である物および複数である物の両方を示す。
【００２０】
用語「約」、および、約の用語によって修飾されるか否かによらず、一般には範囲の使用は、包含される数字が、本明細書中に示されるまさにその数字に限定されず、引用された範囲に実質的に含まれ、その一方で、本発明の範囲から逸脱しない範囲を示すために意図されることを意味する。本明細書中で使用される場合、「約」は当業者によって理解され、かつ、それが使用される文脈においてある程度変化する。この用語が使用される文脈を考慮して当業者にとって明確でないこの用語の使用が存在するならば、「約」はその具体的な用語のプラス側１０％またはマイナス側１０％までを意味する。
【００２１】
本明細書中で使用される表現「実質的に含まない（含有さない）」は一般には、記載されている組成物（例えば、経皮的薬物送達システム、ポリマーマトリックスなど）が、問題としている組成物の総質量に基づいて、約５質量％未満、約３質量％未満または約１質量％未満の除外成分を含むことを意味する。
【００２２】
本明細書中で使用される場合、「対象」は、ヒトを含めて、薬物治療を必要としているいずれかの動物を意味する。例えば、対象は、エストロゲンにより処置もしくは防止され得る状態に悩まされ続けている場合があり、または、そのような状態を発症する危険性がある場合があり、あるいは、エストロゲンを健康維持目的のために摂取し続けている場合がある。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、表現「治療効果的な量」および表現「治療的レベル」は、特定の薬理学的応答をもたらすような、対象における薬物投薬量または薬物血漿中濃度をそれぞれ意味し、該特定の薬理学的応答を得るために、該薬物がそのような処置の必要性のある対象において投与される。薬物の治療効果的な量または治療的レベルは、そのような投薬量がたとえ、当業者によって、治療効果的な量であると思われるとしても、本明細書中に記載される状態／疾患を処置することにおいて常に効果的であるとは限らないことが強調される。便宜的にすぎないが、例示的な投薬量、薬物送達量、治療効果的な量および治療的レベルが、成人のヒト対象に関して下記において提供される。当業者は、そのような量を、特定の対象および／または状態／疾患を処置するために必要とされるように、標準的な慣例に従って調節することができる。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、「有効表面積」は、経皮的薬物送達システムの薬物含有層の表面積を意味する。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、「塗布質量」は、経皮的薬物送達システムの有効表面積の単位面積あたりの薬物含有層の質量を示す。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、「エストロゲン」には、エストロゲン様ステロイド、例えばエストラジオール（１７−β−エストラジオール）、安息香酸エストラジオール、エストラジオール１７β−シピオナート、エストロピパート、エキレニン、エキリン、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジオール、抱合型エストロゲン、エステル化エストロゲン、および、それらの混合物が含まれる。
【００２７】
本明細書中で使用される場合、「流量」（これはまた、「透過速度」とも呼ばれる）は、皮膚または粘膜組織を通過する薬物の吸収として定義され、下記のフィックの第１の拡散法則によって記述される：
Ｊ ＝ −Ｄ（ｄＣｍ／ｄｘ）
式中、Ｊは流量（ｇ／ｃｍ2／秒）であり、Ｄは、皮膚または粘膜を通過する薬物の拡散係数（ｃｍ2／秒）であり、ｄＣｍ／ｄｘは、皮膚または粘膜の両端での薬物の濃度勾配である。
【００２８】
本明細書中で使用される場合、用語「経皮（的）（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）」は、皮膚または粘膜との直接の接触による薬物の送達、投与または適用を示す。そのような送達、投与または適用はまた、皮膚的（ｄｅｒｍａｌ）、経皮的（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、経粘膜的（ｔｒａｎｓｍｕｃｏｓａｌ）および口内（ｂｕｃｃａｌ）として知られている。本明細書中で使用される場合、「皮膚的（ｄｅｒｍａｌ）」には、皮膚および粘膜（口腔粘膜、口内粘膜、鼻腔粘膜、直腸粘膜および膣粘膜を含む）が含まれる。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、「経皮的薬物送達システム」は、皮膚（または上記で記されるいずれかの他の表面）に適用されたとき、エストロゲンを放出する組成物を含むシステム（例えば、デバイス）を示す。経皮的薬物送達システムは、裏地層、薬物含有層および剥離ライナー層を含むことができる。いくつかの実施形態において、経皮的薬物送達システムは、実質的に非水性の固体形態であり、経皮的薬物送達システムが接触する表面に順応することができ、かつ、そのような接触を維持することができ、その結果、局所的適用を、有害な生理学的応答を伴うことなく、また、対象への局所適用の期間中における水の接触によって認められるほど分解されることなく容易にする。多くのそのようなシステムが当該技術分野では知られており、また、市販されている（例えば、経皮的薬物送達パッチ）。下記で記載されるように、１つの実施形態において、経皮的薬物送達システムは、感圧性接着剤または生体接着剤を含む薬物含有ポリマーマトリックスを含み、使用者（例えば、対象）の皮膚への直接の適用のために採用される。他の実施形態において、ポリマーマトリックスは非接着性であり、使用者の皮膚に対する適用および接着性のための別個の接着手段（例えば、別個の接着剤層）を備えることができる。
【００３０】
本明細書中で使用される場合、「ポリマーマトリックス」は、１つ以上の薬物を含有するポリマー組成物を示す。いくつかの実施形態において、マトリックスは感圧性接着剤ポリマーまたは生体接着剤ポリマーを含む。他の実施形態において、マトリックスは感圧性接着剤または生体接着剤を含まない。本明細書中で使用される場合、ポリマーは、ポリマーがそれ自体で接着剤の性質を有すならば、あるいは、ポリマーが、粘着付与剤、可塑剤、架橋剤または他の添加物の添加によって接着剤として機能するならば、「接着剤」である。従って、いくつかの実施形態において、ポリマーマトリックスは、感圧性接着剤ポリマーまたは生体接着剤ポリマーをそれに溶解または分散されたエストロゲンとともに含む。ポリマーマトリックスはまた、本明細書中に記載されるいずれかの粘着付与剤、可塑剤、架橋剤または他の添加物の１つ以上を含むことができる。米国特許第６，０２４，９７６号は、本明細書中に記載される経皮システムに従って有用であるポリマーブレンドを記載する。米国特許第６，０２４，９７６号の全内容が参照により本明細書中に組み込まれる。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、用語「感圧性接着剤」は、非常にわずかな圧力を加えることによりほとんどの基体に対して瞬間的に接着し、かつ、永久的に粘着性のままである粘弾性物を示す。ポリマーは、ポリマーがそれ自体で感圧性接着剤の性質を有すならば、あるいは、ポリマーが、粘着付与剤、可塑剤または他の添加物との混合によって感圧性接着剤として機能するならば、本明細書中で使用されるような用語の意味の範囲内において感圧性接着剤である。
【００３２】
感圧性接着剤の用語にはまた、それぞれの得られる混合物が感圧性接着剤である、異なるポリマーの混合物、および、異なる分子量のポリマー、例えばポリイソブチレン（ＰＩＢ）の混合物が含まれる。最後の場合において、混合物中のより低分子量のポリマーは、「粘着付与剤」であるとは見なされない（前記用語は、粘着付与剤が加えられるポリマーとは分子量以外で異なる添加物のために留保される）。
【００３３】
いくつかの実施形態において、ポリマーマトリックスは室温で感圧性接着剤であり、経皮的薬物送達の技術分野において使用される接着剤のための他の望ましい特徴を有する。そのような特徴には、皮膚に対する良好な接着性、皮膚に対する実質的な外傷を伴うことなく剥がすことができるか、または、他の方法で取り除くことができること、粘着力を時間の経過とともに保持することなどが含まれる。いくつかの実施形態において、ポリマーマトリックスは、ガラス転移温度（Ｔｇ）が、示差走査熱量計を使用して測定されるとき、約−７０℃〜０℃の間である。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、用語「ゴム系感圧性接着剤」は、感圧性接着剤の性質を有し、かつ、少なくとも１つの天然エラストマーポリマーまたは合成エラストマーポリマーを含有する粘弾性物を示す。
【００３５】
いくつかの実施形態において、経皮的薬物送達システムは１つ以上のさらなる層を含み、例えば、１つ以上のさらなるポリマーマトリックス層、あるいは、該経皮的薬物送達システムを使用者の皮膚に接着させる１つ以上の接着剤層を含む。他の実施形態において、経皮的薬物送達システムはモノリシックであり、このことは、経皮的薬物送達システムが、感圧性接着剤または生体接着剤をそれに溶解または分散される薬物とともに含むただ１つのポリマーマトリックス層を含み、速度制御膜を含まないことを意味する。
【００３６】
経皮的薬物送達システムは、薬物不透過性の裏地層またはフィルムを含むことができる。いくつかの実施形態において、裏地層がポリマーマトリックス層の１つの面に隣接している。裏地層が存在するとき、裏地層は、ポリマーマトリックス層（および存在するいずれかの他の層）を環境から保護し、かつ、使用期間中における薬物の喪失および／または他の成分の環境への放出を妨げる。裏地層としての使用のために適切である様々な物質が当該技術分野では広く知られており、これらは、ポリエステル、ポリエチレン、酢酸ビニル樹脂、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、ポリ塩化ビニルおよびポリウレタンなどのフィルム、金属箔、不織布、布地、ならびに、市販されている積層体を含むことができる。典型的な裏地材は厚さが２マイクロメートル〜１０００マイクロメートルの範囲にある。
【００３７】
経皮的薬物送達システムは剥離ライナーを含むことができ、この場合、剥離ライナーは典型的には、裏地層と比較した場合、システムの反対側の面に隣接して位置する。剥離ライナーが存在するとき、剥離ライナーは、ポリマーマトリックス層および／または接着剤層を局所適用前に露出させるために使用前にシステムから除かれる。剥離ライナーとしての使用のために適切である様々な物質が当該技術分野では広く知られており、これらには、Ｂｉｏ−Ｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）ライナーおよびＳｙｌ−ｏｆｆ（登録商標）７６１０と呼ばれる、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの市販されている製品、ならびに、３Ｍの１０２２  Ｓｃｏｔｃｈ  Ｐａｋが含まれる。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、「モノリシック（型の）」経皮的薬物送達システムは裏地層および／または剥離ライナーを含むことができる。
【００３９】
いくつかの実施形態によれば、経皮的薬物送達システムは、アクリルポリマー、シリコーンポリマーおよび／または可溶性ＰＶＰの１つ以上を含む感圧性の接着性ブレンドを含む薬物含有ポリマーマトリックス層を含み、例えば、アクリルポリマーおよびシリコーンポリマー；アクリルポリマーおよび可溶性ＰＶＰ；シリコーンポリマーおよび可溶性ＰＶＰ；または、アクリルポリマー、シリコーンポリマーおよび可溶性ＰＶＰを含む感圧性の接着性ブレンドを含む薬物含有ポリマーマトリックス層を含む。
【００４０】
（アクリルポリマー）
用語「アクリルポリマー」は、本明細書では当該技術分野でのように、「ポリアクリラート」、「ポリアクリルポリマー」および「アクリル接着剤」と交換可能に使用される。アクリル系ポリマーは、様々なアクリル酸またはアクリル酸エステルのホモポリマー、コポリマーおよびターポリマーなどのいずれかであり得る。いくつかの実施形態において、アクリル系ポリマーは接着剤ポリマーである。他の実施形態において、アクリル系ポリマーは、粘着付与剤、可塑剤、架橋剤または他の添加物の添加によって接着剤として機能する。用語「アクリルポリマー」は、本明細書中に記載されるようないずれか１つ以上のアクリルポリマーの組合せを含むことができ、例えば、１つ以上のホモポリマー、コポリマー、ターポリマーおよび／またはマルチポリマーの組合せを含むことができる。
【００４１】
アクリルポリマーはホモポリマーを含むことができ、および／または、コポリマー、ターポリマーおよび／またはマルチポリマーを含むことができる。例えば、アクリルポリマーは、様々なアクリル酸のホモポリマー、コポリマーおよびターポリマーなどのいずれかであり得る。いくつかの実施形態において、アクリルポリマーは、ポリマーマトリックスのポリマー含有量の約２質量％〜約９５質量％（約３％〜約９０％、および、約５％〜約８５％を含む；例えば、２％〜９５％、３％〜９０％、および、５％〜８５％）を構成する。いくつかの実施形態において、アクリルポリマーの量およびタイプは、使用されるエストロゲンのタイプおよび量に依存する。
【００４２】
本発明を実施することにおいて有用であるアクリルポリマーには、アクリル酸系化合物の１つ以上のモノマーと、他の共重合可能なモノマーとのポリマーが含まれる。そのようなアクリルポリマーにまた、アルキルアクリラートおよび／またはアルキルメタクリラート、ならびに／あるいは、共重合可能な二次的モノマー、または、官能基を有する共重合可能なモノマーのコポリマーが含まれる。それらの官能基に基づくアクリル系ポリマーの組合せもまた意図される。官能基を有するアクリル系ポリマーには、モノ官能性のモノマー単位に加えて、修飾されていない官能基を有するさらなるモノマー単位を含有するコポリマーおよびターポリマーが含まれる。このようなモノマーはモノ官能性または多官能性であり得る。加えられるそれぞれのタイプのモノマーの量を変えることによって、得られるアクリルポリマーの粘着性を、当該技術分野では知られているように変化させることができる。いくつかの実施形態において、アクリルポリマーは、少なくとも５０質量％のアクリラートモノマーまたはアルキルアクリラートモノマーと、０％〜２０％の、アクリラートと共重合可能な官能性モノマーと、０％〜４０％の他のモノマーとから構成される。
【００４３】
使用することができるアクリラートモノマーには、アクリル酸およびメタクリル酸、ならびに、アクリル酸またはメタクリル酸のアルキルエステル、例えばアクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸プロピル、アクリル酸アミル、アクリル酸ブチル、メタクリル酸ブチル、アクリル酸ヘキシル、メタクリル酸ヘキシル、アクリル酸ヘプチル、アクリル酸オクチル、アクリル酸ノニル、アクリル酸２−エチルブチル、メタクリル酸２−エチルブチル、アクリル酸イソオクチル、メタクリル酸イソオクチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸デシル、メタクリル酸デシル、アクリル酸ドデシル、メタクリル酸ドデシル、アクリル酸トリデシル、メタクリル酸トリデシル、アクリル酸グリシジル、および、対応するメタクリル酸エステルのいずれか１つ以上が含まれる。
【００４４】
非官能性のアクリル系ポリマーには、修飾されていない官能基を有さないか、または、修飾されていない官能基を実質的に有さないいずれか１つ以上のアクリル系ポリマーが含まれ得る。
【００４５】
使用することができる、上記のアルキルアクリラートまたはアルキルメタクリラートと共重合可能な官能性モノマーには、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、無水マレイン酸、アクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピル、アクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、アクリロニトリル、アクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、メタクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル、アクリル酸メトキシエチルおよびメタクリル酸メトキシエチルのいずれか１つ以上が含まれる。
【００４６】
本明細書中で使用される場合、「官能性モノマーまたは官能基」は、アクリル系ポリマーを直接に修飾するか、または、さらなる反応のための部位を提供する反応性化学基を有する典型的にはアクリル系ポリマーにおけるモノマー単位である。官能基の例には、カルボキシル基、エポキシ基、ヒドロキシル基、スルホキシル基およびアミノ基が含まれる。官能基を有するアクリル系ポリマーは、上記で記載される非官能性のモノマー単位に加えて、修飾されていない官能基を有するさらなるモノマー単位を含有する。このようなモノマーはモノ官能性または多官能性であり得る。典型的な官能基には、カルボキシル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アミド基、エポキシ基などが含まれる。典型的なカルボキシル官能性モノマーには、アクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、マレイン酸およびクロトン酸が含まれる。典型的なヒドロキシ官能性モノマーには、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル、アクリル酸２−ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシメチル、メタクリル酸ヒドロキシメチル、アクリル酸ヒドロキシエチル、メタクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピル、メタクリル酸ヒドロキシプロピル、アクリル酸ヒドロキシブチル、メタクリル酸ヒドロキシブチル、アクリル酸ヒドロキシアミル、メタクリル酸ヒドロキシアミル、アクリル酸ヒドロキシヘキシル、メタクリル酸ヒドロキシヘキシルが含まれる。上記で記されるように、いくつかの実施形態において、いずれか１つ以上のアクリルポリマーはそのような官能基を含まない。
【００４７】
本発明の実施において適切であるアクリル接着剤のさらなる詳細および例が、Ｓａｔａｓ、「アクリル接着剤」、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ａｄｈｅｓｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第２版、３９６頁〜４５６頁（Ｄ．Ｓａｔａｓ編）、Ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  Ｒｅｉｎｈｏｌｄ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８９）；「アクリル酸エステルポリマーおよびメタクリル酸エステルポリマー」、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、第１巻、第２版、２３４頁〜２６８頁、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８４）；米国特許第４、３９０、５２０号；および米国特許第４、９９４、２６７号に記載される（これらのすべてがそれらの全体において明白に参照により組み込まれる）。
【００４８】
適切なアクリルポリマーにはまた、市販されている感圧性接着剤が含まれ、例えば、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）の商標で、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、Ｎ．Ｊ．）によって販売されるアクリル系接着剤（例えば、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２２８７、同８７−４０９８、同８７−２８５２、同８７−２１９６、同８７−２２９６、同８７−２１９４、同８７−２５１６、同８７−２０７０、同８７−２３５３、同８７−２１５４、同８７−２５１０、同８７−９０８５、同８７−９０８８および同７３−９３０１）のいずれか１つ以上が含まれる。他の適切なアクリル接着剤には、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）の商標で、Ｒｏｅｈｍ  Ｐｈａｒｍａ  ＧｍｂＨ（Ｄｅｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）によって販売されるアクリル接着剤、Ｃｙｔｅｃ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．）によって、ＧＥＬＶＡ（登録商標）  Ｍｕｌｔｉｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎの商標で販売されるアクリル接着剤（例えば、ＧＥＬＶＡ（登録商標）２４８０、同７８８、同７３７、同２６３、同１４３０、同１７５３、同１１５１、同２４５０、同２４９５、同３０６７、同３０７１、同３０８７および同３２３５）が含まれる。例えば、反応性の官能性ＯＨ基をポリマー鎖に有するヒドロキシ官能性接着剤を使用することができる。このタイプの接着剤の限定されない市販例には、ＧＥＬＶＡ（登録商標）７３７、同７８８および同１１５１と、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ（登録商標）８７−２２８７、同８７−４２８７、同８７−２５１０および同８７−２５１６との両方が含まれる。上記で記されるように、いずれか１つ以上のアクリルポリマーを使用することができる。
【００４９】
（シリコンポリマー）
「シリコーン系」ポリマーの用語は、本明細書中で使用されるような、また、当該技術分野では知られているようなシロキサン、ポリシロキサンおよびシリコーンの各用語と交換可能に使用される。適切なシリコーン系ポリマーもまた、感圧性接着剤であり得る。従って、いくつかの実施形態において、シリコーン系ポリマーは接着剤ポリマーである。他の実施形態において、シリコーン系ポリマーは、粘着付与剤、可塑剤、架橋剤または他の添加物の添加によって接着剤として機能する。本明細書中に記載される任意のシリコンポリマーも、または、２つ以上の任意の組合せも使用することができる。
【００５０】
適切なポリシロキサンには、（ｉ）ポリマーまたはゴム、および、（ｉｉ）粘着性付与樹脂の２つの主要な成分に基づくシリコーン感圧性接着剤が含まれる。ポリシロキサン接着剤は、ゴムを、典型的には高分子量のポリジオルガノシロキサンを、三次元のケイ酸塩構造を生じさせるために、適切な有機揮発性溶媒、例えば酢酸エチルまたはヘプタンにおける縮合反応により樹脂で架橋することによって調製することができる。樹脂対ポリマーの比率を、ポリシロキサン接着剤の物理的特性を改変するために調節することができる。Ｓｏｂｉｅｓｋｉ他、「シリコーン感圧性接着剤」、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ−Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ａｄｈｅｓｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第２版、５０８頁〜５１７頁（Ｄ．Ｓａｔａｓ編）、Ｖａｎ  Ｎｏｓｔｒａｎｄ  Ｒｅｉｎｈｏｌｄ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８９）。
【００５１】
例示的なシリコーン系ポリマーが、感圧性接着剤を含めて、接着剤である（例えば、局所適用の部位に粘着することができる）。低下したシラノール濃度を有するシリコーン系ポリマーの例示的な例には、シリコーン系接着剤（およびキャップ処理された（ｃａｐｐｅｄ）ポリシロキサン接着剤）が含まれ、例えば、米国再発行特許第３５，４７４号および米国特許第６，３３７，０８６号（これらはそれらの全体において参照により本明細書中に組み込まれる）に記載され、かつ、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｍｉｄｌａｎｄ、Ｍｉｃｈｉｇａｎ）から、ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）７−４１００、同７−４２００および同７−４３００の製品シリーズとして市販されているシリコン系接着剤、ならびに、適合し得る有機揮発性溶媒（例えば、酢酸エチルまたはヘプタンなど）とともに製造され、それらのＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）７−４４００シリーズ、同７−４５００シリーズおよび同７−４６００シリーズのもとで市販されている非感作性の感圧性接着剤などが含まれる。
【００５２】
本明細書中に記載されるポリマーマトリックスおよび組成物および方法において有用であるシリコーン感圧性接着剤のさらなる詳細および例が下記の米国特許において言及される：米国特許第４，５９１，６２２号、同第４，５８４，３５５号、同第４，５８５，８３６号および同第４，６５５，７６７号（これらはすべてが特に、それらの全体において参照により本明細書中に組み込まれる）。シリコーン流体もまた、本明細書中に記載されるポリマーマトリックスおよび方法における使用のために意図されることもまた理解しなければならない。
【００５３】
いくつかの実施形態において、ポリシロキサンは、ポリマーマトリックスのポリマー含有量の約９％〜約９７％（約８％〜約９７％、および、約１４％〜約９４％を含む；例えば、９％〜９７％、８％〜９７％、および、１４％〜９４％）を構成する。
【００５４】
（可溶性ＰＶＰ）
いくつかの実施形態において、ポリマーマトリックスは可溶性ＰＶＰを含む。可溶性ＰＶＰは、接着剤タイプの経皮的薬物送達システムにおける薬物、例えばエストラジオールの結晶化を防止することにおいて非常に効果的であることが見出されている。可溶性ＰＶＰはまた、薬物の経皮透過速度を調節することができる。本明細書中に記載される任意の可溶性ＰＶＰも、または、２つ以上の任意の組合せも使用することができる。
【００５５】
用語「ＰＶＰ」または用語「ポリビニルピロリドン」は、Ｎ−ビニルピロリドンをモノマー単位として含有するポリマーを示し、典型的には、Ｎ−ビニルピロリドンをモノマー単位として含有するホモポリマーまたはコポリマーのどちらも示す。典型的なＰＶＰポリマーが、ホモポリマーのＰＶＰ、および、コポリマーであるビニルアセタートビニルピロリドンである。様々なホモポリマーＰＶＰが、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ、Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ、Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｕｍ、Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｕｍ可溶型およびポリ（１−ビニル−２−ピロリドン）を含めて様々な名称で製薬業界には知られている。コポリマーであるビニルアセタートビニルピロリドンが、Ｃｏｐｏｌｙｖｉｄｏｎ、ＣｏｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅおよびＣｏｐｌｙｖｉｄｏｎｕｍとして製薬業界には知られている。用語「可溶性」は、ＰＶＰに関して使用されるとき、ポリマーは水に可溶性であり、一般には実質的に架橋されておらず、約２，０００，０００未満の分子量を有することを意味する。概略的には、Ｂｕｈｌｅｒ、ＫＯＬＬＩＤＯＮ（登録商標）：ＰＯＬＹＶＩＮＹＬＰＲＹＲＲＯＬＩＤＯＮＥ  ＦＯＲ  ＴＨＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＩＮＤＵＳＴＲＹ、ＢＡＳＦ  Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ（１９９２）を参照のこと。
【００５６】
使用される可溶性ＰＶＰの量およびタイプは、存在するエストロゲンの量およびタイプ、ならびに、接着剤のタイプに依存し得るが、日常的な実験により容易に決定することができる。典型的には、ＰＶＰはポリマーマトリックスの総質量に基づいて約１質量％〜約２０質量％の量で存在し、好ましくは約５質量％〜約１５質量％の量で存在する。しかしながら、ＰＶＰの量は、使用される具体的な薬物に依存して、また、ブレンドの所望される特性に依存して、２０％を超えることができ、例えば、４０％にまですることができる。可溶性ＰＶＰは、５，０００〜１００，０００、および、７，０００〜５４，０００を含めて、約２，０００〜１，１００，０００の分子量を有することができる。いくつかの実施形態において、可溶性ＰＶＰは、１７，０００〜９０，０００、例えば、１７，０００〜６０，０００の分子量を有し、約１７，０００〜約９０，０００の分子量及び約１７，０００〜約６０，０００の分子量を含む。
【００５７】
いくつかの実施形態において、ポリマーマトリックスは、可溶性ＰＶＰをゴム系の感圧性接着剤およびポリアクリラートポリマーとともに含み、例えば、アクリルポリマー、ポリシロキサンおよび可溶性ＰＶＰのブレンドを含む。いくつかの実施形態において、ブレンドは、薬物送達の速度に影響を及ぼすために選ばれる。より具体的には、可溶性のポリビニルピロリドンを含む複数のポリマーを、この場合、これらのポリマーは薬物についての異なる溶解性パラメーターを有してもよく、また、互いに非混和性であってもよく、ポリマーマトリックスにおける薬物の溶解性を調節するために、従って、システムにおける薬物の最大濃度を制御するために、また、真皮を通過する薬物送達を調整するために選択することができる。
【００５８】
それぞれのポリマー成分の量を、例えば、アクリル系ポリマーおよびシリコーン系ポリマーの量を、システムからの、皮膚を通過する薬物の送達速度に影響を及ぼすために、ポリマーマトリックスにおける薬物の飽和濃度を改変するように調節することができる。いくつかの実施形態において、アクリル系ポリマーおよびシリコーン系ポリマーが、約２：９８〜約９６：４（約２：９８〜約９０：１０、および、約２：９８〜約８６：１４を含む；例えば、２：９８〜９６：４、２：９８〜９０：１０、および、２：９８〜８６：１４）の質量比で使用される。
【００５９】
経皮的薬物送達システムにおけるエストロゲンの質量による濃度は、ポリマーマトリックスの総質量に基づいて、典型的には、約０．１％〜約５０％（約０．１％〜約４０％、および、約０．３％〜約３０％を含む；例えば、０．１％〜５０％、０．１％〜４０％、および、０．３％〜３０％）である。いくつかの実施形態において、エストロゲンはエストラジオールであり、ポリマーマトリックスの総質量に基づいて、約０．１％〜１０％（約０．１％〜約５％を含む；例えば、０．１％〜１０％、および、０．１％〜５％）の量で存在する。経皮的薬物送達システムへのエストロゲンの高負荷または低負荷が行われるかどうかにかかわらず、感圧性接着剤組成物を、剪断、粘着および剥離での許容され得る接着特性を維持するために配合することができる。
【００６０】
（他の成分）
経皮的薬物送達システムは下記成分のいずれか１つ以上を含むことができる。
【００６１】
１つの実施形態において、ポリマーマトリックスは１つ以上の浸透促進剤を含む。「浸透促進剤」は、皮膚を通過する薬物の送達を促進させることが知られている薬剤である。このような薬剤はまた、促進剤、アジュバントおよび収着促進剤と呼ばれており、総称して本明細書中では「促進剤」として示される。このクラスの薬剤には、例えば、水分を保持する角質層の能力を変化させることによって、あるいは、皮膚を柔らかにすることによって、あるいは、皮膚の透過性を改善することによって、あるいは、浸透補助剤または毛包開口剤として作用することによって、あるいは、境界層を含む皮膚の状態を変化させることによって、経皮吸収を改善するという機能を有する薬剤を含めて、多様な作用機構を有する薬剤が含まれる。
【００６２】
例示的な浸透促進剤には、多価アルコール、例えば、ジプロピレングリコール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール；オイル、例えば、オリーブ油、スクアレンおよびラノリン；脂肪エーテル、例えば、セチルエーテルおよびオレイルエーテル；脂肪酸エステル、例えば、ミリスチン酸イソプロピル；水分を保持する角質の能力に影響を及ぼす尿素および尿素誘導体、例えば、アラントイン；角質の透過性に影響を及ぼす極性溶媒、例えば、ジメチイデシルホスホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｉｄｅｃｙｌｐｈｏｓｐｈｏｘｉｄｅ）、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルラウリルアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、ジメチルアセトニド、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミド；角質を軟化するサリチル酸；浸透補助剤であるアミノ酸；毛包開口剤であるニコチン酸ベンジル；ならびに、皮膚の表面状態および投与された薬物を変化させるより高分子量の脂肪族界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸塩が含まれるが、これらに限定されない。他の薬剤には、オレイン酸およびリノール酸、アスコルビン酸、パンテノール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、酢酸トコフェリル、リノール酸トコフェリル、オレイン酸プロピル、ならびに、パルミチン酸イソプロピルが含まれる。
【００６３】
１つの実施形態において、浸透促進剤がオレイルアルコールである。別の実施形態において、浸透促進剤がグリコールであり、例えば、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコールまたはポリエチレングリコールである。他の実施形態において、浸透促進剤は、少なくとも２つの浸透促進剤の混合物を含む。例えば、浸透促進剤は、オレイルアルコールと、１つ以上の多価アルコール（例えば、グリセリン、ジプロピレングリコール、ブチレングリコール、プロピレングリコール）とを含むことができる。例えば、浸透促進剤は、オレイルアルコールと、ジプロピレングリコールとを含むことができる。
【００６４】
いくつかの実施形態において、浸透促進剤が、ポリマーマトリックスの乾燥質量に基づいて、ポリマーマトリックスの乾燥質量比で約３０質量％に至るまで（２７質量％〜３３質量％に至るまでを含む；例えば、３０質量％に至るまで）、または、約２０％に至るまで（１８質量％〜２２質量％に至るまでを含む；例えば、２０質量％に至るまで）、または、約１０質量％に至るまで（９質量％〜１１質量％に至るまでを含む；例えば、１０質量％に至るまで）、または、約５質量％に至るまで（４．５質量％〜５．５質量％に至るまでを含む；例えば、５質量％に至るまで）の量で使用される。いくつかの実施形態において、浸透促進剤が約５％〜約１５％（４．５％〜１６．５％を含む；例えば、５％〜１５％）の量で使用される。特定の実施形態において、浸透促進剤は、オレイルアルコールおよびジプロピレングリコールの混合物を含み、この場合、これらを合わせた量が約１４％（１２．６％〜１５．４％を含む；例えば、ポリマーマトリックスの１４質量％）に達する。ポリマーマトリックスはさらに、経皮的薬物送達システムにおける使用のために知られている様々な増粘剤、フィラーおよび他の添加物または成分を含むことができる。
【００６５】
ポリマーマトリックスに組み込まれるエストロゲンの量は、具体的な薬物、所望される治療効果、および、本システムがその間にわたって治療をもたらさなければならない期間に依存して変化する。ほとんどの薬物について、薬物の皮膚通過が送達における律速段階である。本システムにおける薬物の最少量が、本システムがその間にわたって治療をもたらさなければならない期間において皮膚を通過する薬物の量に基づいて選択される。いくつかの実施形態において、エストロゲンの経皮送達のためのシステムが、約１日、約３日、約７日またはそれ以上の期間にわたって使用される。従って、１つの実施形態において、本発明のシステムは、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間またはそれ以上を含めて、１日から、３日まで、７日まで、または、それ以上までの期間にわたる治療効果的な量の薬物を送達するために十分な量の薬物（例えば、エストラジオール）を含む。いくつかの実施形態において、エストラジオールの治療効果的な量は約０．０２５ｍｇ／日〜０．１ｍｇ／日（０．０２２５ｍｇ／日〜０．１１ｍｇ／日を含む；例えば、０．０２５ｍｇ／日〜０．１ｍｇ／日）であり、例えば、約０．０２５ｍｇ／日（０．０２２５ｍｇ／日〜０．０２７５ｍｇ／日を含む；例えば、０．０２５ｍｇ／日）、約０．０３７５ｍｇ／日（０．０３３７５ｍｇ／日〜０．０４１２５ｍｇ／日を含む；例えば、０．０３７５ｍｇ／日）、約０．０５ｍｇ／日（０．０４５ｍｇ／日〜０．０５５ｍｇ／日を含む；例えば、０．０５ｍｇ／日）、約０．０７５ｍｇ／日（０．０６７５ｍｇ／日〜０．０８２５ｍｇ／日を含む；例えば、０．０７５ｍｇ／日）、および、約０．１ｍｇ／日（０．０９ｍｇ／日〜０．１１ｍｇ／日を含む；例えば、０．１ｍｇ／日）などである。従って、いくつかの実施形態において、経皮的薬物送達システムは、１日あたり少なくとも約０．０２５ｍｇから少なくとも約０．１ｍｇ（０．０２２５ｍｇ／日〜０．１１ｍｇ／日を含む；例えば、０．０２５ｍｇ／日〜０．１ｍｇ／日）のエストラジオールの送達を達成するために効果的な量のエストラジオールを含む。いくつかの実施形態において、本発明のシステムは、１日あたり少なくとも約０．０２５ｍｇから少なくとも約０．１ｍｇのエストラジオール（０．０２２５ｍｇ／日〜０．１１ｍｇ／日を含む；例えば、０．０２５ｍｇ／日〜０．１ｍｇ／日）の送達を達成するために効果的な量のエストラジオールを含み、例えば、約０．０２５ｍｇ／日（０．０２２５ｍｇ／日〜０．０２７５ｍｇ／日を含む；例えば、０．０２５ｍｇ／日）、約０．０３７５ｍｇ／日（０．０３３７５ｍｇ／日〜０．０４１２５ｍｇ／日を含む；例えば、０．０３７５ｍｇ／日）、約０．０５ｍｇ／日（０．０４５ｍｇ／日〜０．０５５ｍｇ／日を含む；例えば、０．０５ｍｇ／日）、約０．０７５ｍｇ／日（０．０６７５ｍｇ／日〜０．０８２５ｍｇ／日を含む；例えば、０．０７５ｍｇ／日）、および、約０．１ｍｇ／日（０．０９ｍｇ／日〜０．１１ｍｇ／日を含む；例えば、０．１ｍｇ／日）などのエストラジオールの送達を達成するために効果的な量のエストラジオールを含む。上記で記されるように、いくつかの実施形態において、これらの割合が、少なくとも約３日および少なくとも約７日を含めて、少なくとも１日の適用継続期間にわたって達成され、例えば、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日および少なくとも７日の適用継続期間にわたって達成される。従って、例えば、経皮的薬物送達システムは、少なくとも約０．３９ｍｇ〜少なくとも約１．５６ｍｇのエストラジオール（０．３５１ｍｇ〜１．７１６ｍｇを含む；例えば、０．３９ｍｇ〜１．５６ｍｇ）を含むことができ、例えば、約０．３９ｍｇ（０．３５１ｍｇ〜０．４２９ｍｇを含む；例えば、０．３９ｍｇ）、約０．５８５ｍｇ（０．５２６５ｍｇ〜０．６４３５ｍｇを含む；例えば、０．５８５ｍｇ）、約０．７８ｍｇ（０．７０２ｍｇ〜０．８５８ｍｇを含む；例えば、０．７８ｍｇ）、約１．１７ｍｇ（１．０５３ｍｇ〜１．２８７ｍｇを含む；例えば、１．１７ｍｇ）、および、約１．５６ｍｇ（１．４０４ｍｇ〜１．７１６ｍｇを含む；例えば、１．５６ｍｇ）のエストラジオールを含むことができる。いくつかの実施形態において、経皮的薬物送達システムはＶｉｖｅｌｌｅ−Ｄｏｔ（登録商標）製品よりも少ない量のエストラジオールを含み、しかし、同程度の薬物送達を達成する。例えば、いくつかの実施形態において、本発明による経皮的薬物送達システムは、約１．４４ｍｇ（１．２９６ｍｇ〜１．５８４ｍｇを含む；例えば、１．４４ｍｇ）または約１．２ｍｇ（１．０８ｍｇ〜１．３２ｍｇを含む；例えば、１．２ｍｇ）のエストラジオールを６ｃｍ2のデバイスにおいて含有することができ、かつ、約１．５６ｍｇのエストラジオールを１０ｃｍ2のデバイスにおいて含有するＶｉｖｅｌｌｅ−Ｄｏｔ（登録商標）製品に匹敵する薬物送達を達成することができる。
【００６６】
いくつかの実施形態において、本発明のシステムは、ポリマーマトリックスの乾燥質量に基づいて、約２質量％〜約２５質量％を含めて、約１質量％〜約７０質量％の量のアクリル系ポリマーを含むポリマーマトリックスを含み、例えば、２質量％〜２５質量％のアクリル系ポリマーを含むポリマーマトリックスを含む。
【００６７】
いくつかの実施形態において、本発明のシステムは、ポリマーマトリックスの乾燥質量に基づいて、約４５質量％〜約７０質量％を含めて、約５質量％〜約７０質量％の量のシリコーンポリマーを含むポリマーマトリックスを含み、例えば、４５質量％〜７０質量％のシリコーンポリマーを含むポリマーマトリックスを含む。
【００６８】
いくつかの実施形態において、本発明のシステムは、ポリマーマトリックスの乾燥質量に基づいて、約２質量％〜約２５質量％を含めて、約１質量％〜約３０質量％の量の可溶性ＰＶＰを含むポリマーマトリックスを含み、例えば、２質量％〜２５質量％の可溶性ＰＶＰを含むポリマーマトリックスを含む。
【００６９】
いくつかの実施形態において、本発明のシステムは、ポリマーマトリックスの乾燥質量に基づいて、約４質量％〜約８質量％を含めて、約１質量％〜約１０質量％の量のオレイルアルコールを含むポリマーマトリックスを含み、例えば、４質量％〜８質量％のオレイルアルコールを含むポリマーマトリックスを含む。
【００７０】
いくつかの実施形態において、本発明のシステムは、ポリマーマトリックスの乾燥質量に基づいて、約５質量％〜約１０質量％を含めて、約１質量％〜約１０質量％の量のジプロピレングリコールを含むポリマーマトリックスを含み、例えば、５質量％〜１０質量％のジプロピレングリコールを含むポリマーマトリックスを含む。
【００７１】
いくつかの実施形態において、ポリマーマトリックスは、ポリマーマトリックスの総乾燥質量に基づいて、約２質量％〜２５質量％のアクリル接着剤、約４５質量％〜７０質量％のシリコーン接着剤、約２質量％〜２５質量％の可溶性ＰＶＰ、約５質量％〜１５質量％の浸透促進剤および約０．１質量％〜１０質量％のエストラジオールを含む。特定の実施形態において、ポリマーマトリックスは、約２０質量％（１８質量％〜２２質量％を含む；例えば、２０質量％）のアクリル接着剤、約５６．９質量％（５１．２１質量％〜６２．５９質量％を含む；例えば、５６．９質量％）のシリコーン接着剤、約７．５質量％（６．７５質量％〜８．２５質量％を含む；例えば、７．５質量％）の可溶性ＰＶＰ、約６．０質量％（５．４質量％〜６．６質量％を含む；例えば、６．０質量％）のオレイルアルコール、約８．０質量％（７．２質量％〜８．８質量％を含む；例えば、８．０質量％）のジプロピレングリコールおよび約１．６質量％（１．４４質量％〜１．７６質量％を含む；例えば、１．６質量％）のエストラジオールを含む。
【００７２】
いくつかの実施形態において、アクリル接着剤およびシリコーン接着剤が、アクリル接着剤およびシリコーン接着剤の質量に基づいて、約１：２から、約１．７未満に至るまでの比率で、例えば、約１：６に至るまでの比率で存在する。例えば、いくつかの実施形態において、アクリル接着およびシリコーン接着剤が、アクリル接着およびシリコーン接着剤の質量に基づいて、約１：２、１：３、１：４、１：５、または、１：６の比率で存在する。特定の実施形態において、アクリル接着剤およびシリコーン接着剤が、アクリル接着剤およびシリコーン接着剤の質量に基づいて１：２．８の比率で存在する。
【００７３】
上記で記されるように、ポリマーマトリックスが感圧性接着剤または生体接着剤を含む実施形態において、ポリマーマトリックスは、システムの接着剤部分（例えば、リザーバーデバイス）として役立ち得るか、あるいは、多層システムの１つ以上の層として役立ち得る。代替において、感圧性接着剤または生体接着剤をそれに溶解または分散された薬物とともに含むポリマーマトリックスは、モノリシック型デバイスを構成することができる。ポリマーマトリックスが接着剤を含まず、しかし、代わりに、例えばポリマーの薬物リザーバーを含む実施形態では、ポリマーマトリックスは、当業者には広く知られているように、１つ以上の接着剤層との組合せで、あるいは、周囲の接着剤部分との組合せで使用することができる。
【００７４】
いくつかの実施形態において、本発明のシステムは、ポリマーマトリックス層から本質的になる。「ポリマーマトリックス層から本質的になる」によって、本発明のシステムが、薬物送達に影響を及ぼす何らかの他の層、例えばさらなる速度制御ポリマー層、速度制御膜または薬物リザーバー層を含有しないことを意味する。しかしながら、ポリマーマトリックス層から本質的になるシステムは裏地層および／または剥離ライナーを含み得ることが理解される。
【００７５】
上記で議論されるように、いくつかの実施形態において、本発明のシステムは、他の知られているエストロゲンデバイス、例えばＮｏｖｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．によって製造されるＶｉｖｅｌｌｅ−Ｄｏｔ（登録商標）よりも大きい流量を有しており、従って、有効表面積の単位面積あたりの増大した薬物送達を示す。例えば、いくつかの実施形態において、本発明のシステムは、Ｖｉｖｅｌｌｅ−Ｄｏｔ（登録商標）製品によって示される０．０１ｍｇ／ｃｍ2／日よりも大きい流量を示し、例えば、Ｖｉｖｅｌｌｅ−Ｄｏｔ（登録商標）製品の流量の約１．２５倍（１．１２５倍〜１．３７５倍を含む；例えば、１．２５倍）、約１．３３倍（１．１９７倍〜１．４６３倍を含む；例えば、１．３３倍）、約１．５倍（１．３５倍〜１．６５倍を含む；例えば、１．５倍）、約１．６７倍（１．５０３倍〜１．８３７倍を含む；例えば、１．６７倍）、約１．７５倍（１．５７５倍〜１．９２５倍を含む；例えば、１．７５倍）、約２倍（１．８倍〜２．２倍を含む；例えば、２倍）、約３倍（２．７倍〜３．３倍を含む；例えば、３倍）、約４倍（３．６倍〜４．４倍を含む；例えば、４倍）または約５倍（４．５倍〜５．５倍を含む；例えば、５倍）である流量を示す。特定の実施形態において、本発明のシステムは、Ｖｉｖｅｌｌｅ−Ｄｏｔ（登録商標）製品の流量の約１．６７倍（１．５０３倍〜１．８３７倍を含む；例えば、１．６７倍）である流量を示し、例えば、約０．０１６７ｍｇ／ｃｍ2／日（０．０１５０３ｍｇ／ｃｍ2／日〜０．０１８３７ｍｇ／ｃｍ2／日を含む；例えば、０．０１６７ｍｇ／ｃｍ2／日）である流量を示す。
【００７６】
いくつかの実施形態において、本発明のシステムは、他の知られているエストロゲンデバイスよりも大きい塗布質量を有する。例えば、いくつかの実施形態において、本発明のシステムは、有効表面積の単位面積あたりのエストラジオールの量がＶｉｖｅｌｌｅ−Ｄｏｔ（登録商標）製品の０．１５６ｍｇ／ｃｍ2のエストラジオールを超えるような塗布質量を有しており、例えば、Ｖｉｖｅｌｌｅ−Ｄｏｔ（登録商標）製品の塗布質量の約１．２５倍（１．１２５倍〜１．３７５倍を含む；例えば、１．２５倍）またはそれ以上、約１．３３倍（１．１９７倍〜１．４６３倍を含む；例えば、１．３３倍）またはそれ以上、約１．５倍（１．３５倍〜１．６５倍を含む；例えば、１．５倍）またはそれ以上、約１．６７倍（１．５０３倍〜１．８３７倍を含む；例えば、１．６７倍）またはそれ以上、約１．７５倍（１．５７５倍〜１．９２５倍を含む；例えば、１．７５倍）またはそれ以上、約２倍（１．８倍〜２．２倍を含む；例えば、２倍）またはそれ以上、あるいは、約３倍（２．７倍〜３．３倍を含む；例えば、３倍）またはそれ以上である塗布質量を有する。特定の実施形態において、本発明のシステムは、Ｖｉｖｅｌｌｅ−Ｄｏｔ（登録商標）製品の塗布質量の約１．２５倍である塗布質量を有しており、例えば、約１２．５ｍｇ／ｃｍ2（１１．２５ｍｇ／ｃｍ2〜１３．７５ｍｇ／ｃｍ2を含む；例えば、１２．５ｍｇ／ｃｍ2）の塗布質量を有する。他の特定の実施形態において、本発明のシステムは、Ｖｉｖｅｌｌｅ−Ｄｏｔ（登録商標）製品の塗布質量の約１．５倍である塗布質量を有しており、例えば、約１５ｍｇ／ｃｍ2（１３．５ｍｇ／ｃｍ2〜１６．５ｍｇ／ｃｍ2を含む；例えば、１５ｍｇ／ｃｍ2）の塗布質量を有する。
【００７７】
本発明のシステムは、経皮適用のために適切である任意の形状または寸法であってもよい。いくつかの実施形態において、本発明のシステムはＶｉｖｅｌｌｅ−Ｄｏｔ（登録商標）製品よりも小さく、しかし、同程度の１日投薬量を達成する。例えば、本発明のシステムは、Ｖｉｖｅｌｌｅ−Ｄｏｔ（登録商標）製品の有効表面積の０．９倍、０．８倍、０．７倍、０．７５倍、０．６６倍、０．６倍、０．５倍、０．４倍、０．３３倍、０．３倍、０．２５倍、０．２倍または０．１倍の有効表面積を有することができる。いくつかの実施形態において、本発明のシステムは、Ｖｉｖｅｌｌｅ−Ｄｏｔ（登録商標）製品の寸法の約６０％（５４％〜６６％を含む；例えば、６０％）である有効表面積、例えば、２．５ｃｍ2、３．７５ｃｍ2、５．０ｃｍ2、７．５ｃｍ2または１０ｃｍ2の約６０％（５４％〜６６％を含む；例えば、６０％）などである有効表面積を有しており、かつ、対応するＶｉｖｅｌｌｅ−Ｄｏｔ（登録商標）製品のエストラジオールの１日投薬量に匹敵するエストラジオールの１日投薬量を送達する。１つの実施形態において、本発明のシステムは、約６ｃｍ2の有効表面積（５．４ｃｍ2〜６．６ｃｍ2を含む；例えば、６ｃｍ2）を有しており、かつ、１０ｃｍ2のＶｉｖｅｌｌｅ−Ｄｏｔ（登録商標）製品のエストラジオールの１日投薬量に匹敵するエストラジオールの１日投薬量を達成し、例えば、約０．１ｍｇ／日（０．０９ｍｇ／日〜１．１ｍｇ／日を含む；例えば、１ｍｇ／日）を達成する。
【００７８】
本明細書中に記載されるポリマーマトリックスは、当該技術分野において知られている方法によって調製することができる。ポリマーマトリックスは、当該技術分野において知られている方法によって様々なシステムにすることができる。例えば、ポリマーマトリックス物質を、当該技術分野において知られている方法によって裏地層および剥離ライナーに適用することができ、使用のために適切な寸法および形状にすることができる。
【００７９】
例えば、ポリマーマトリックスが形成された後、ポリマーマトリックスを、当業者には知られているいずれかの様式で支持体層、例えば隔離体ライナー層または裏地層と接触させることができる。そのような技術には、カレンダー被覆、ホットメルト塗布、溶液塗布などが含まれる。
【００８０】
例えば、ポリマーマトリックスを、ポリマーマトリックスの成分をブレンドし、このマトリックス物質を支持体層、例えば裏地層または剥離ライナーに適用し、そして、存在するならば、残留溶媒を除くことによって調製することができる。エストロゲンを任意の段階で加えることができる。１つの実施形態において、エストロゲンを含めて、すべてのポリマーマトリックス成分が一緒にブレンドされる。別の実施形態では、エストロゲン以外のポリマーマトリックス成分が一緒にブレンドされ、その後、エストロゲンがそれに溶解または分散される。工程の順序、成分の量、ならびに、撹拌または混合の量および時間が、熟練した専門家によって決定および最適化され得る。アクリルポリマー、ポリシロキサンおよび可溶性ＰＶＰを含む特定の実施形態の関連において例示される例示的な一般的方法は下記の通りである：
適量の可溶性ＰＶＰ、溶媒、強化剤および有機溶媒（例えば、トルエン）が、容器において一緒にされ、完全に混合される。
次に、エストロゲンが混合物に加えられ、撹拌が、薬物が均一に混ざり合うまで行われる。
適量のポリシロキサンおよびアクリルポリマーが薬物混合物に加えられ、完全に混合される。
次に、配合物が、配合物が保護用の剥離ライナーに制御された指定の厚さで被覆される被覆操作に移される。その後、被覆された製造物が、すべての揮発性の加工用溶媒を追い出すためにオーブンに通される。その後、剥離ライナー上の乾燥した製造物が裏地材に取り付けられ、貯蔵のためにロールに巻かれる。適切な寸法および形成の「システム」がロール材から打ち抜かれ、その後、袋に入れられる。
【００８１】
同様の方法を、本明細書中に記載されるような種々の成分を含むシステムを作製するために採用することができる。本明細書中に記載されるシステムを作製するために適切である他の製造方法が当該技術分野において知られている。
【００８２】
いくつかの実施形態において、エストロゲン、例えばエストラジオールの経皮的薬物送達を、本明細書中に記載されるようなシステムをそれを必要とする対象の皮膚または粘膜に適用することによって行う方法が提供される。いくつかの実施形態において、本発明のシステムはエストラジオールを含み、該システムは少なくとも約１日、少なくとも約２日、少なくとも約３日、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日または少なくとも約７日の期間にわたって適用され、例えば、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間または７日間にわたって適用される。いくつかの実施形態において、本方法は、対象におけるエストロゲンの治療的レベルを適用期間の期間中において達成するために効果的である。上記で記されるように、典型的な投薬量は、１日あたり少なくとも約０．０２５ｍｇのエストラジオールから、１日あたり少なくとも約０．１ｍｇのエストラジオールにまで及び、例えば、１日あたり約０．０２５ｍｇ〜約０．１ｍｇのエストラジオール（０．０２２５ｍｇ／日〜０．１１ｍｇ／日を含む；例えば、０．０２５ｍｇ／日〜０．１ｍｇ／日）であり、例えば、約０．０２５ｍｇ／日（０．０２２５ｍｇ／日〜０．０２７５ｍｇ／日を含む；例えば、０．０２５ｍｇ／日）、約０．０３７５ｍｇ／日（０．０３３７５ｍｇ／日〜０．０４１２５ｍｇ／日を含む；例えば、０．０３７５ｍｇ／日）、約０．０５ｍｇ／日（０．０４５ｍｇ／日〜０．０５５ｍｇ／日を含む；例えば、０．０５ｍｇ／日）、約０．０７５ｍｇ／日（０．０６７５ｍｇ／日〜０．０８２５ｍｇ／日を含む；例えば、０．０７５ｍｇ／日）、および、約０．１ｍｇ／日（０．０９ｍｇ／日〜０．１１ｍｇ／日を含む；例えば、０．１ｍｇ／日）である。
【００８３】
本明細書中に記載される実施形態は、限定的であることが意図されない。従って、例えば、具体的に記載される実施形態の様々な態様、特徴または成分はどれも、同様に具体的に記載される１つ以上の他のいずれかの態様、特徴または成分と組み合わせることができる。これらの組合せおよび並び替えのすべてが本発明の一部として意図される。
【実施例】
【００８４】
下記の具体的な実施例が、本明細書中に記載される経皮的薬物送達システムおよびポリマーマトリックスを例示するものとして含まれる。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するために決して意図されない。本発明の他の態様が、本発明が関連する技術分野の当業者には明らかである。
【００８５】
［実施例１］
下記の組成を有するポリマーマトリックスが調製される：
アクリル接着剤                    ２０％
シリコーン接着剤                  ５６．９％
Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（ＰＶＰ）        ７．５％
オレイルアルコール                ６．０％
ジプロピレングリコール（ＵＳＰ）  ８．０％
エストラジオール                  １．６％
（すべての％が、全ポリマーマトリックスの乾燥質量に基づく質量％である）
【００８６】
このポリマーマトリックスが、１２．５ｍｇ／ｃｍ2（●）または１５ｍｇ／ｃｍ2（▲）の塗布質量で剥離ライナーに適用される。
【００８７】
ヒト死体皮膚透過研究を、角質層を通過する有効透過を定量的に求めるために行った。角質層を、熱分離技術によって、分層の冷凍保存死体皮膚から得た。直径が０．７９ｃｍ（５／１６”）のサンプルを積層体から四連で切り取り、角質層の１．２７ｃｍ（１／２”）切断片に載せた。その後、これらのサンプルを改変Ｆｒａｎｚ拡散セルに置いた。受器を、脱イオン水における０．９％ＮａＣｌおよび０．０１％ＮａＮ3の７．５ｍＬで満たした。セルを一定の３２℃で維持し、およそ３００ｒｐｍで磁石撹拌した。指定された時点で、受器相のサンプルを受器相の完全な取り換えにより採取した。これらのサンプルを、Ｗａｔｅｒｓ  ＨＰＬＣ機器を利用する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって定量した。Ｃ−８（１５ｃｍ×４．６ｍｍ）の、５μｍ粒子寸法のカラム（ＨＹＰＥＲＳＩＬ、ＭｅｔａＣｈｅｍ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆ．）によって作製）を５０℃（カラム温度）で使用した。
【００８８】
図１は、Ｖｉｖｅｌｌｅ−Ｄｏｔ（登録商標）（◆）と比較して、本発明による経皮送達システム（▲、●）からの０〜８１時間における経時的なエストラジオール流量（μｇ／ｃｍ2／時）を示す。
【００８９】
結果は、本発明によるシステムはＶｉｖｅｌｌｅ−Ｄｏｔ（登録商標）製品よりも大きい流量を有しており、かつ、その著しくより小さい寸法にもかかわらず、治療的な１日投薬量が達成できることを示している。
【図１】
2015017118.tif 000003
【手続補正書】
【提出日】平成26年10月23日(2014.10.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
結果は、本発明によるシステムはＶｉｖｅｌｌｅ−Ｄｏｔ（登録商標）製品よりも大きい流量を有しており、かつ、その著しくより小さい寸法にもかかわらず、治療的な１日投薬量が達成できることを示している。
本発明の一態様として、例えば以下のものがある。
〔１〕有効表面積を規定する薬物含有層を含み、かつ、エストラジオールを含有するポリマーマトリックスを含む経皮的薬物送達システムであって、０．１５６ｍｇ／ｃｍ2を超えるエストラジオールを含み、かつ、有効表面積に基づいて０．０１ｍｇ／ｃｍ2／日を超えるエストラジオール流量を達成する、経皮的薬物送達システム。
〔２〕前記ポリマーマトリックスが、アクリル接着剤、シリコーン接着剤および可溶性ＰＶＰを含むポリマーブレンドを含む、前記〔１〕に記載の経皮的薬物送達システム。
〔３〕前記ポリマーマトリックスが、該ポリマーマトリックスの総乾燥質量に基づいて、約２質量％〜２５質量％のアクリル接着剤、約４５質量％〜７０質量％のシリコーン接着剤、約２質量％〜２５質量％の可溶性ＰＶＰ、約５質量％〜１５質量％の浸透促進剤および約０．１質量％〜１０質量％のエストラジオールを含む、前記〔１〕〜〔２〕のいずれか１項に記載の経皮的薬物送達システム。
〔４〕前記浸透促進剤がオレイルアルコールを含む、前記〔１〕〜〔３〕のいずれか１項に記載の経皮的薬物送達システム。
〔５〕前記浸透促進剤がジプロピレングリコールを含む、前記〔１〕〜〔３〕のいずれか１項に記載の経皮的薬物送達システム。
〔６〕前記浸透促進剤がオレイルアルコールおよびジプロピレングリコールを含む、前記〔１〕〜〔３〕のいずれか１項に記載の経皮的薬物送達システム。
〔７〕前記アクリル接着剤およびシリコーン接着剤が、該アクリル接着剤およびシリコーン接着剤の総質量に基づいて、約１：２から約１：６までの比率で存在する、前記〔１〕〜〔６〕のいずれか１項に記載の経皮的薬物送達システム。
〔８〕前記ポリマーマトリックスが、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日および少なくとも７日からなる群から選択される期間にわたる治療効果的な量のエストラジオールを送達するために効果的な量のエストラジオールを含む、前記〔１〕〜〔７〕のいずれか１項に記載の経皮的薬物送達システム。
〔９〕前記ポリマーマトリックスが、約０．０２５ｍｇ／日、０．０３７５ｍｇ／日、０．０５ｍｇ／日、０．０７５ｍｇ／日および０．１ｍｇ／日からなる群から選択される量のエストラジオールを送達するために効果的な量のエストラジオールを含む、前記〔１〕〜〔８〕のいずれか１項に記載の経皮的薬物送達システム。
〔１０〕前記ポリマーマトリックスが、約２０質量％のアクリル接着剤、約５６．９質量％のシリコーン接着剤、約７．５質量％の可溶性ＰＶＰ、約６．０質量％のオレイルアルコール、約８．０質量％のジプロピレングリコールおよび約１．６質量％のエストラジオールを含む、前記〔１〕〜〔９〕のいずれか１項に記載の経皮的薬物送達システム。
〔１１〕前記ポリマーマトリックスが、約１０ｍｇ／ｃｍ2を超える塗布質量を有する、前記〔１〕〜〔１０〕のいずれか１項に記載の経皮的薬物送達システム。
〔１２〕前記ポリマーマトリックスが、約１２．５ｍｇ／ｃｍ2および約１５ｍｇ／ｃｍ2からなる群から選択される塗布質量を有する、前記〔１１〕に記載の経皮的薬物送達システム。
〔１３〕前記システムが、２．５ｃｍ2、３．７５ｃｍ2、５．０ｃｍ2、７．５ｃｍ2および１０．０ｃｍ2からなる群から選択される寸法の約６０％であって、１日あたり、それぞれ、約０．０２５ｍｇ／日、０．０３７５ｍｇ／日、０．０５ｍｇ／日、０．０７５ｍｇ／日および０．１ｍｇ／日の量のエストラジオールを送達するために効果的である有効表面積を有する、前記〔１〕〜〔１２〕のいずれか１項に記載の経皮的薬物送達システム。
〔１４〕エストラジオールを含有するポリマーマトリックスを含む経皮的薬物送達システムであって、該システムが、２．５ｃｍ2、３．７５ｃｍ2、５．０ｃｍ2、７．５ｃｍ2および１０．０ｃｍ2からなる群から選択される寸法の約６０％であって、１日あたり、それぞれ、約０．０２５ｍｇ／日、０．０３７５ｍｇ／日、０．０５ｍｇ／日、０．０７５ｍｇ／日および０．１ｍｇ／日の量のエストラジオールを送達するために効果的である有効表面積を有する、経皮的薬物送達システム。
〔１５〕エストラジオールを投与するための方法であって、それを必要とする対象の皮膚または粘膜に、前記〔１〕〜〔１４〕のいずれか１項に記載される経皮的薬物送達システムを適用することを含む、方法。
〔１６〕エストラジオールを投与するための方法であって、それを必要とする対象の皮膚または粘膜に、有効表面積を規定する薬物含有層を含み、かつ、エストラジオールを含有するポリマーマトリックスを含む経皮的薬物送達システムを適用することを含み、前記システムが、０．１５６ｍｇ／ｃｍ2を超えるエストラジオールを含み、かつ、有効表面積に基づいて０．０１ｍｇ／ｃｍ2／日を超えるエストラジオール流量を達成する、方法。
〔１７〕前記システムが、２．５ｃｍ2、３．７５ｃｍ2、５．０ｃｍ2、７．５ｃｍ2および１０．０ｃｍ2からなる群から選択される寸法の約６０％であって、１日あたり、それぞれ、約０．０２５ｍｇ／日、０．０３７５ｍｇ／日、０．０５ｍｇ／日、０．０７５ｍｇ／日および０．１ｍｇ／日の量のエストラジオールを送達するために効果的である有効表面積を有する、前記〔１６〕に記載の方法。
〔１８〕エストロゲンを投与するための経皮的薬物送達システムを作製する方法であって、エストロゲンと、アクリル接着剤、シリコーン接着剤および可溶性ＰＶＰを含むポリマーブレンドとを含むポリマーマトリックスを形成すること、および、前記ポリマーマトリックスを支持体層に適用し、その結果、前記システムが、０．１５６ｍｇ／ｃｍ2を超えるエストラジオールを含むようにすることを含む、方法。
〔１９〕前記システムが、２．５ｃｍ2、３．７５ｃｍ2、５．０ｃｍ2、７．５ｃｍ2および１０．０ｃｍ2からなる群から選択される寸法の約６０％である有効表面積を有する、前記〔１８〕に記載の方法。
〔２０〕前記ポリマーマトリックスが、約２０質量％のアクリル接着剤、約５６．９質量％のシリコーン接着剤、約７．５質量％の可溶性ＰＶＰ、約６．０質量％のオレイルアルコール、約８．０質量％のジプロピレングリコールおよび約１．６質量％のエストラジオールを含む、前記〔１８〕に記載の方法。
〔２１〕前記ポリマーマトリックスが、約１０ｍｇ／ｃｍ2を超える塗布質量で前記支持体層に適用される、前記〔１８〕に記載の方法。
〔２２〕前記ポリマーマトリックス塗布質量が、約１２．５ｍｇ／ｃｍ2および約１５ｍｇ／ｃｍ2からなる群から選択される、前記〔２１〕に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効表面積を規定する薬物含有層を含み、前記薬物含有層が、唯一の薬物としてエストラジオールを含有するポリマーマトリックスを含む経皮的薬物送達システムであって、０．１５６ｍｇ／ｃｍ2を超えるエストラジオールを含み、かつ、有効表面積に基づいて０．０１ｍｇ／ｃｍ2／日を超えるエストラジオール流量を達成する、経皮的薬物送達システム。
【請求項２】
前記ポリマーマトリックスが、アクリル接着剤、シリコーン接着剤および可溶性ＰＶＰを含むポリマーブレンドを含む、請求項１に記載の経皮的薬物送達システム。
【請求項３】
前記ポリマーマトリックスが、該ポリマーマトリックスの総乾燥質量に基づいて、２質量％〜２５質量％のアクリル接着剤、４５質量％〜７０質量％のシリコーン接着剤、２質量％〜２５質量％の可溶性ＰＶＰ、５質量％〜１５質量％の浸透促進剤および０．１質量％〜１０質量％のエストラジオールを含む、請求項１〜２のいずれか１項に記載の経皮的薬物送達システム。
【請求項４】
前記浸透促進剤がオレイルアルコールを含む、請求項３に記載の経皮的薬物送達システム。
【請求項５】
前記浸透促進剤がジプロピレングリコールを含む、請求項３に記載の経皮的薬物送達システム。
【請求項６】
前記浸透促進剤がオレイルアルコールおよびジプロピレングリコールを含む、請求項３〜５のいずれか１項に記載の経皮的薬物送達システム。
【請求項７】
前記アクリル接着剤およびシリコーン接着剤が、該アクリル接着剤およびシリコーン接着剤の総質量に基づいて、１：２から１：６までの比率で存在する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の経皮的薬物送達システム。
【請求項８】
前記ポリマーマトリックスが、少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日および少なくとも７日からなる群から選択される期間にわたる治療効果的な量のエストラジオールを送達するために効果的な量のエストラジオールを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の経皮的薬物送達システム。
【請求項９】
前記ポリマーマトリックスが、０．０２５ｍｇ／日、０．０３７５ｍｇ／日、０．０５ｍｇ／日、０．０７５ｍｇ／日および０．１ｍｇ／日からなる群から選択される量のエストラジオールを送達するために効果的な量のエストラジオールを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の経皮的薬物送達システム。
【請求項１０】
前記システムが、２．５ｃｍ2、３．７５ｃｍ2、５．０ｃｍ2、７．５ｃｍ2および１０．０ｃｍ2からなる群から選択される寸法の６０％であって、１日あたり、それぞれ、０．０２５ｍｇ／日、０．０３７５ｍｇ／日、０．０５ｍｇ／日、０．０７５ｍｇ／日および０．１ｍｇ／日の量のエストラジオールを送達するために効果的である有効表面積を有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の経皮的薬物送達システム。
【請求項１１】
唯一の薬物としてエストラジオールを含有するポリマーマトリックスを含む経皮的薬物送達システムであって、該システムが、２．５ｃｍ2、３．７５ｃｍ2、５．０ｃｍ2、７．５ｃｍ2および１０．０ｃｍ2からなる群から選択される寸法の６０％であって、１日あたり、それぞれ、０．０２５ｍｇ／日、０．０３７５ｍｇ／日、０．０５ｍｇ／日、０．０７５ｍｇ／日および０．１ｍｇ／日の量のエストラジオールを送達するために効果的である有効表面積を有する、経皮的薬物送達システム。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載される経皮的薬物送達システムの製造におけるエストラジオールの使用、ここで、エストラジオールを投与することを必要とする対象の皮膚または粘膜に前記システムを適用することを含むエストラジオールの投与方法において前記システムが使用される。
【請求項１３】
有効表面積を規定する薬物含有層を含み、前記薬物含有層が、唯一の薬物としてエストラジオールを含有するポリマーマトリックスを含む経皮的薬物送達システムの製造におけるエストラジオールの使用、ここで、エストラジオールを投与することを必要とする対象の皮膚または粘膜に前記システムを適用することを含むエストラジオールの投与方法において前記システムが使用され、前記システムが、０．１５６ｍｇ／ｃｍ2を超えるエストラジオールを含み、かつ、有効表面積に基づいて０．０１ｍｇ／ｃｍ2／日を超えるエストラジオール流量を達成する。
【請求項１４】
前記システムが、２．５ｃｍ2、３．７５ｃｍ2、５．０ｃｍ2、７．５ｃｍ2および１０．０ｃｍ2からなる群から選択される寸法の６０％であって、１日あたり、それぞれ、０．０２５ｍｇ／日、０．０３７５ｍｇ／日、０．０５ｍｇ／日、０．０７５ｍｇ／日および０．１ｍｇ／日の量のエストラジオールを送達するために効果的である有効表面積を有する、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
エストロゲンを投与するための経皮的薬物送達システムを作製する方法であって、唯一の薬物としてのエストロゲンと、アクリル接着剤、シリコーン接着剤および可溶性ＰＶＰを含むポリマーブレンドとを含むポリマーマトリックスを形成すること、および、前記ポリマーマトリックスを支持体層に適用し、その結果、前記システムが、０．１５６ｍｇ／ｃｍ2を超えるエストラジオールを含むようにすることを含む、方法。
【請求項１６】
前記システムが、２．５ｃｍ2、３．７５ｃｍ2、５．０ｃｍ2、７．５ｃｍ2および１０．０ｃｍ2からなる群から選択される寸法の６０％である有効表面積を有する、請求項１５に記載の方法。