(57)【要約】【課題】βラクタム系抗生物質のＭＲＳＡに対する抗菌活性を増強させることができ、ＭＲＳＡに対して優れた抗菌活性を示す併用抗ＭＲＳＡ薬、及びβラクタム系抗生物質のＭＲＳＡに対する抗菌活性を増強することができるβラクタム系抗生物質の抗菌活性増強剤の提供。【解決手段】トリプロペプチンＣと、βラクタム系抗生物質とを併用する併用抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌薬、トリプロペプチンＣを含み、βラクタム系抗生物質のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌に対する抗菌活性を増強するβラクタム系抗生物質の抗菌活性増強剤である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリプロペプチンＣと、βラクタム系抗生物質とを併用することを特徴とする併用抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌薬。
【請求項２】
βラクタム系抗生物質が、ペナム系抗生物質、カルバペネム系抗生物質、セフェム系抗生物質、及びオキサセフェム系抗生物質からなる群から選択される少なくとも１種である請求項１に記載の併用抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌薬。
【請求項３】
ペナム系抗生物質が、ペニシリンＧ、アンピシリン、アモキシシリン、ピペラシリン、カルベニシリン、及びオキサシリンからなる群から選択される少なくとも１種である請求項２に記載の併用抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌薬。
【請求項４】
カルバペネム系抗生物質が、メロペネム、及びイミペネムの少なくともいずれかである請求項２に記載の併用抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌薬。
【請求項５】
セフェム系抗生物質が、セフォチアム、セフチゾキシム、セファクロル、及びセフォタキシムからなる群から選択される少なくとも１種である請求項２に記載の併用抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌薬。
【請求項６】
オキサセフェム系抗生物質が、フロモキセフである請求項２に記載の併用抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌薬。
【請求項７】
トリプロペプチンＣを含み、βラクタム系抗生物質のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌に対する抗菌活性を増強することを特徴とするβラクタム系抗生物質の抗菌活性増強剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリプロペプチンＣと、βラクタム系抗生物質とを併用する併用抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌薬、及びβラクタム系抗生物質のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌に対する抗菌活性を増強するβラクタム系抗生物質の抗菌活性増強剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
黄色ブドウ球菌は、常在性のグラム陽性細菌であり、また、日和見感染菌である。前記黄色ブドウ球菌は、重症院内感染症の主要な起因菌であることが知られている。前記黄色ブドウ球菌による感染症に対しては、βラクタム系抗生物質が用いられてきた。
しかしながら、前記黄色ブドウ球菌の中で、前記βラクタム系抗生物質に対して耐性を示す菌であるメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ；以下、「ＭＲＳＡ」と称することがある）が出現した。
【０００３】
前記ＭＲＳＡによる感染症に対しては、バンコマイシン、リネゾリド、アルベカシン、ダプトマイシンなどの抗ＭＲＳＡ薬が用いられている。
しかしながら、近年では、前記抗ＭＲＳＡ薬に対しても、低感受性菌や耐性菌が出現し、これらの菌に対して有効な新しい薬剤の開発が望まれている。
【０００４】
前記バンコマイシンなど以外に、ＭＲＳＡを含むグラム陽性細菌に対して優れた抗菌力を示す化合物として、例えば、トリプロペプチンＣ（以下、「ＴＰＰＣ」と称することがある）が提案されている（例えば、特許文献１参照）。前記トリプロペプチンＣは、優れた抗菌力を有するものの、将来、前記バンコマイシンなどと同様に、低感受性菌や耐性菌が出現することを否定できるものではない。
【０００５】
また、各種の抗生物質を併用して前記ＭＲＳＡによる感染症に対する治療を行うことも検討されており、例えば、セフォチアムと、バンコマイシン又はアルベカシンとの併用、ミノサイクリンとバンコマイシンとの併用（例えば、非特許文献１参照）；テイコプラニンと、セフォゾプラン、セフェピムなどとの併用（例えば、非特許文献２参照）；メロペネムと、バンコマイシン、テイコプラニンなどとの併用（例えば、非特許文献３参照）が検討されている。
βラクタム系抗生物質のＭＲＳＡに対する抗菌活性を増強させることができれば、ＭＲＳＡによる感染症の解決に大きく近づくと考えられるものの、上記の併用の検討では、未だ十分な効果を有するものが見出されておらず、また、併用し得るβラクタム系抗生物質が限定的であるという問題がある。
【０００６】
したがって、βラクタム系抗生物質のＭＲＳＡに対する抗菌活性を増強させることができ、ＭＲＳＡに対して優れた抗菌活性を示す薬の速やかな開発が強く求められているのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特許第４０５４５７６号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】豊川  真弘ら、  ＭＲＳＡに対するｃｅｆｏｔｉａｍ／ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ、ｃｅｆｏｔｉａｍ／ａｒｂｅｋａｃｉｎおよびｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ／ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎのｉｎ  ｖｉｔｒｏ併用効果、  日本化学療法学会雑誌、  ＶＯＬ．４４  ＮＯ．  ８、  ５９０−５９４（１９９６）
【非特許文献２】本田  順一ら、  メチシリン耐性黄色ブドウ球菌に対するｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎと各種抗菌薬のｉｎ  ｖｉｔｒｏ併用効果、  日本化学療法学会雑誌、  ＶＯＬ．５２  ＮＯ．  ５、  ２７０−２７２（２００４）
【非特許文献３】土持  典子ら、  Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓに対するｍｅｒｏｐｅｎｅｍと抗ＭＲＳＡ薬とのｉｎ  ｖｉｔｒｏ併用効果、  日本化学療法学会雑誌、  ＶＯＬ．５５  ＮＯ．  ５、  ３６３−３６７（２００７）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、上記従来技術に鑑みて行われたものであり、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、βラクタム系抗生物質のＭＲＳＡに対する抗菌活性を増強させることができ、ＭＲＳＡに対して優れた抗菌活性を示す併用抗ＭＲＳＡ薬、及びβラクタム系抗生物質のＭＲＳＡに対する抗菌活性を増強することができるβラクタム系抗生物質の抗菌活性増強剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞  トリプロペプチンＣと、βラクタム系抗生物質とを併用することを特徴とする併用抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌薬である。
＜２＞  トリプロペプチンＣを含み、βラクタム系抗生物質のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌に対する抗菌活性を増強することを特徴とするβラクタム系抗生物質の抗菌活性増強剤である。
＜３＞  メチシリン耐性黄色ブドウ球菌による感染症を予防又は治療するための方法であって、個体に、前記＜１＞に記載の併用抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌薬、及び前記＜２＞に記載のβラクタム系抗生物質の抗菌活性増強剤の少なくともいずれかを投与することを特徴とする方法である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、前記目的を達成することができ、βラクタム系抗生物質のＭＲＳＡに対する抗菌活性を増強させることができ、ＭＲＳＡに対して優れた抗菌活性を示す併用抗ＭＲＳＡ薬、及びβラクタム系抗生物質のＭＲＳＡに対する抗菌活性を増強することができるβラクタム系抗生物質の抗菌活性増強剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
（併用抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌薬）
本発明の併用抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌薬（以下、「併用抗ＭＲＳＡ薬」と称することがある）は、トリプロペプチンＣと、βラクタム系抗生物質とを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
前記併用抗ＭＲＳＡ薬は、トリプロペプチンＣと、様々なβラクタム系抗生物質とを併用することにより、ＭＲＳＡに対する優れた抗菌活性を示す。即ち、トリプロペプチンＣは、幅広いβラクタム系抗生物質と併用することができる。
前記トリプロペプチンＣは、水に対する溶解性が十分ではないという問題があったが、前記併用抗ＭＲＳＡ薬とすることにより、前記トリプロペプチンＣを単独で投与する場合よりも低用量で投与することが可能となり、前記溶解性の問題が解消されると考えられる。
【００１３】
＜トリプロペプチンＣ＞
前記トリプロペプチンＣは、下記構造式（１）で表される化合物である。
【化１】
2015105267.tif 000002
【００１４】
前記トリプロペプチンＣは、塩の態様であってもよい。
前記塩としては、薬理学的に許容され得る塩であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、有機塩基との塩、金属との塩、有機酸との付加塩、無機酸との付加塩などが挙げられる。
前記有機塩基の具体例とは、第４級アンモニウム塩などが挙げられる。
前記金属の具体例としては、ナトリウムのようなアルカリ金属などが挙げられる。
前記有機酸の具体例としては、酢酸などが挙げられる。
前記無機酸の具体例としては、塩酸などが挙げられる。
【００１５】
前記トリプロペプチンＣは、前記トリプロペプチンＣを生産する微生物から得られたものであってもよいし、化学合成により得られたものであってもよい。
前記トリプロペプチンＣを生産する微生物から得る方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、特許第４０５４５７６号公報に記載の方法などが挙げられる。
【００１６】
前記併用抗ＭＲＳＡ薬におけるトリプロペプチンＣは、トリプロペプチンＣのみからなる態様であってもよいし、その他の成分を含むトリプロペプチンＣ含有組成物の態様であってもよい。
【００１７】
前記トリプロペプチンＣ含有組成物におけるトリプロペプチンＣの含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００１８】
−その他の成分−
前記トリプロペプチンＣ含有組成物中のその他の成分としては、特に制限はなく、薬理学的に許容され得る担体の中から目的に応じて適宜選択することができ、例えば、添加剤、補助剤、水などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００１９】
前記添加剤又は前記補助剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、殺菌剤、保存剤、粘結剤、増粘剤、固着剤、結合剤、着色剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、等張化剤、溶剤、酸化防止剤、紫外線防止剤、結晶析出防止剤、消泡剤、物性向上剤、防腐剤などが挙げられる。
【００２０】
前記殺菌剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等のカチオン性界面活性剤などが挙げられる。
【００２１】
前記保存剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、クレゾールなどが挙げられる。
【００２２】
前記粘結剤、増粘剤、固着剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、デンプン、デキストリン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルデンプン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、グアーガム、ローカストビーンガム、アラビアゴム、キサンタンガム、ゼラチン、カゼイン、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、ポリエチレングリコール、エチレン・プロピレンブロックポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
【００２３】
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
【００２４】
前記着色剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酸化チタン、酸化鉄などが挙げられる。
【００２５】
前記安定化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン、ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、チオグリコール酸、チオ乳酸などが挙げられる。
【００２６】
前記ｐＨ調整剤又は前記緩衝剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００２７】
前記等張化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖などが挙げられる。
【００２８】
前記トリプロペプチンＣ含有組成物中のその他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２９】
＜βラクタム系抗生物質＞
前記βラクタム系抗生物質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ペナム系抗生物質、カルバペネム系抗生物質、セフェム系抗生物質、オキサセフェム系抗生物質、モノバクタム系抗生物質などが挙げられる。これらの中でも、ペナム系抗生物質、カルバペネム系抗生物質、セフェム系抗生物質、オキサセフェム系抗生物質が好ましい。
前記βラクタム系抗生物質は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３０】
−ペナム系抗生物質−
前記ペナム系抗生物質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ペニシリンＧ、アンピシリン、アモキシシリン、ピペラシリン、カルベニシリン、オキサシリン、スルバクタム、タランピシリン、チカルシリン、クロキサシリン、バカンピシリン、アスポキシリン、ピブメリシナム、クラブラン酸、タゾバクタムなどが挙げられる。これらの中でも、ペニシリンＧ、アンピシリン、アモキシシリン、ピペラシリン、カルベニシリン、オキサシリンが好ましく、ピペラシリン、オキサシリンがより好ましい。
前記ペナム系抗生物質は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３１】
−カルバペネム系抗生物質−
前記カルバペネム系抗生物質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メロペネム、イミペネム、テビペネム、ドリペネム、パニペネム、ビアペネムなどが挙げられる。これらの中でも、メロペネム、イミペネムが好ましく、メロペネムがより好ましい。
前記カルバペネム系抗生物質は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３２】
−セフェム系抗生物質−
前記セフェム系抗生物質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、セフォチアム、セフチゾキシム、セファクロル、セフォタキシム、セファレキシン、セフジトレン、セフカペン、セフロキサジン、セフチブテン、セフポドキシム、セフィキシム、セフミノクス、セフジニル、セフテラム、セフトリアキソン、セフォジジム、セフメノキシム、セフペラゾン、セフタジジム、セファロチン、セフピロム、セフェピム、セフォゾプラン、セフメタゾール、セフロキシム、セフタロリン、セフトビプロール、セフォタテン、セフブペラゾン、セフスロジン、セフォラニド、セフェタメット、セフマンドール、セファゾリン、セファラジン、セファドロキシル、セフォニシドなどが挙げられる。これらの中でも、セフォチアム、セフチゾキシム、セファクロル、セフォタキシムが好ましく、セフォチアム、セフチゾキシムがより好ましい。
前記セフェム系抗生物質は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３３】
−オキサセフェム系抗生物質−
前記オキサセフェム系抗生物質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、フロモキセフ、ラタモキセフなどが挙げられる。これらの中でも、フロモキセフが好ましい。
前記オキサセフェム系抗生物質は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３４】
−モノバクタム系抗生物質−
前記モノバクタム系抗生物質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アズトレオナム、カルモナム、チゲモナム、ノカルジシンなどが挙げられる。
前記モノバクタム系抗生物質は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３５】
−その他のβラクタム系抗生物質−
上述したβラクタム系抗生物質以外のβラクタム系抗生物質（以下、「その他のβラクタム系抗生物質」と称することがある）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記その他のβラクタム系抗生物質は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３６】
前記βラクタム系抗生物質は、塩の態様であってもよい。
前記塩としては、薬理学的に許容され得る塩であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、酢酸塩、クエン酸塩等の有機塩、塩酸塩、炭酸塩などが挙げられる。
【００３７】
前記βラクタム系抗生物質は、前記トリプロペプチンＣを生産する微生物から得られたものであってもよいし、化学合成により得られたものであってもよい。また、前記βラクタム系抗生物質は、市販品を使用してもよい。
【００３８】
前記併用抗ＭＲＳＡ薬におけるβラクタム系抗生物質は、βラクタム系抗生物質のみからなる態様であってもよいし、その他の成分を含むβラクタム系抗生物質含有組成物の態様であってもよい。
【００３９】
前記βラクタム系抗生物質含有組成物におけるβラクタム系抗生物質の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００４０】
前記βラクタム系抗生物質含有組成物中のその他の成分としては、特に制限はなく、薬理学的に許容され得る担体の中から目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記トリプロペプチンＣ含有組成物中のその他の成分の項目に記載のものなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
前記βラクタム系抗生物質含有組成物中のその他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００４１】
＜その他の成分＞
前記併用抗ＭＲＳＡ薬中のその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記トリプロペプチンＣ含有組成物中のその他の成分の項目に記載のものなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
前記併用抗ＭＲＳＡ薬中のその他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００４２】
＜ＭＲＳＡ＞
前記併用抗ＭＲＳＡ薬の対象とするＭＲＳＡとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｐｒｅ−ＭＲＳＡ、Ｈｅｔｅｒｏ−ＭＲＳＡ、Ｈｏｍｏ−ＭＲＳＡ、ＶＲＳＡ（Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、ＶＩＳＡ（Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｄ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、Ｈｅｔｅｒｏ−ＶＩＳＡ、Ｂｏｒｄｅｒｌｉｎｅ  ＭＲＳＡ、Ｌｏｗ−ｌｅｖｅｌ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ＭＲＳＡ、ＯＳ−ＭＲＳＡ（Ｏｘａｃｉｌｌｉｎ−ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ＭＲＳＡ）、ＢＩＶＲ（β−ｌａｃｔａｍ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ｉｎｄｕｃｅｄ−ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ＭＲＳＡ）、ＨＡ−ＭＲＳＡ（Ｈｏｓｐｉｔａｌ−ａｃｑｕｉｒｅｄ  ＭＲＳＡ）、ＣＡ−ＭＲＳＡ（Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ−ａｃｑｕｉｒｅｄ  ＭＲＳＡ）、Ｅ−ＭＲＳＡ（ｅｐｉｄｅｍｉｃ  ＭＲＳＡ）などが挙げられる。
【００４３】
前記併用抗ＭＲＳＡ薬は、感染症の予防又は治療薬として好適に用いることができる。
【００４４】
＜使用＞
前記併用抗ＭＲＳＡ薬は、前記トリプロペプチンＣと、前記βラクタム系抗生物質との併用のみの態様で使用してもよいし、他の成分を有効成分とする医薬と併せた態様で使用してもよい。
また、前記併用抗ＭＲＳＡ薬は、他の成分を有効成分とする医薬中に、配合された状態で使用されてもよい。
【００４５】
前記併用抗ＭＲＳＡ薬は、前記トリプロペプチンＣと、前記βラクタム系抗生物質とをそれぞれ別の薬剤として使用してもよいし、両者を１つの剤（合剤）として使用してもよい。
【００４６】
＜剤形＞
前記併用抗ＭＲＳＡ薬の剤形としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、固形剤、半固形剤、液剤などが挙げられる。これらの剤形の前記併用抗ＭＲＳＡ薬は、常法に従い製造することができる。
前記併用抗ＭＲＳＡ薬が、前記トリプロペプチンＣと、前記βラクタム系抗生物質とをそれぞれ別の薬剤として使用する場合における剤形としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、両者が、同一の剤形であってもよいし、異なる剤形であってもよい。
【００４７】
−固形剤−
前記固形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、内用剤として用いられる場合、例えば、錠剤、チュアブル錠、発泡錠、口腔内崩壊錠、トローチ剤、ドロップ剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、ドライシロップ剤、浸剤などが挙げられる。
前記固形剤が、外用剤として用いられる場合、例えば、坐剤、パップ剤、プラスター剤などが挙げられる。
【００４８】
−半固形剤−
前記半固形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、内用剤として用いられる場合、例えば、舐剤、チューインガム剤、ホイップ剤、ゼリー剤などが挙げられる。
前記半固形剤が、外用剤として用いられる場合、例えば、軟膏剤、クリーム剤、ムース剤、インヘラー剤、ナザールジェル剤などが挙げられる。
【００４９】
−液剤−
前記液剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、内用剤として用いられる場合、例えば、シロップ剤、ドリンク剤、懸濁剤、酒精剤などが挙げられる。
前記液剤が、外用剤として用いられる場合、例えば、液剤、点眼剤、エアゾール剤、噴霧剤などが挙げられる。
【００５０】
＜投与＞
前記併用抗ＭＲＳＡ薬の投与方法、投与量、投与時期、及び投与対象としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００５１】
前記投与方法としては、例えば、局所投与法、経腸投与法、非経口投与法などが挙げられる。
前記併用抗ＭＲＳＡ薬が、前記トリプロペプチンＣと、前記βラクタム系抗生物質とをそれぞれ別の薬剤として使用する場合における投与方法としては、両者が、同一の投与方法であってもよいし、異なる投与方法であってもよい。
【００５２】
前記投与量としては、特に制限はなく、投与対象個体の年齢、体重、体質、症状、他の成分を有効成分とする医薬や薬剤の投与の有無など、様々な要因を考慮して適宜選択することができる。
前記併用抗ＭＲＳＡ薬における前記トリプロペプチンＣと、前記βラクタム系抗生物質との投与量の比としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００５３】
前記投与時期としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記併用抗ＭＲＳＡ薬は、前記トリプロペプチンＣと、前記βラクタム系抗生物質とを同時期に投与してもよいし、異なる時期に投与してもよい。
前記トリプロペプチンＣと、前記βラクタム系抗生物質とを異なる時期に投与する場合の両者の投与順序としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
また、前記トリプロペプチンＣと、前記βラクタム系抗生物質とを異なる時期に投与する場合の投与間隔としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００５４】
前記投与対象としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒト、サル、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、トリなどが挙げられるが、これらの中でもヒトに好適に用いることができる。
【００５５】
（βラクタム系抗生物質の抗菌活性増強剤）
本発明のβラクタム系抗生物質の抗菌活性増強剤は、トリプロペプチンＣを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
前記βラクタム系抗生物質の抗菌活性増強剤は、βラクタム系抗生物質のＭＲＳＡに対する抗菌活性を増強（「復活」と称することもある）することができる。
【００５６】
＜トリプロペプチンＣ＞
前記トリプロペプチンＣは、上記併用抗ＭＲＳＡ薬におけるトリプロペプチンＣの項目に記載のものと同様である。
前記βラクタム系抗生物質の抗菌活性増強剤における前記トリプロペプチンＣの含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００５７】
＜その他の成分＞
前記βラクタム系抗生物質の抗菌活性増強剤中のその他の成分としては、特に制限はなく、薬理学的に許容され得る担体の中から目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記トリプロペプチンＣ含有組成物中のその他の成分の項目に記載のものなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
前記βラクタム系抗生物質の抗菌活性増強剤中のその他の成分の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００５８】
＜βラクタム系抗生物質＞
前記βラクタム系抗生物質の抗菌活性増強剤が対象とするβラクタム系抗生物質としては、上記併用抗ＭＲＳＡ薬におけるβラクタム系抗生物質の項目に記載のものと同様のものが挙げられる。
【００５９】
＜使用＞
前記βラクタム系抗生物質の抗菌活性増強剤は、βラクタム系抗生物質のみと併せて使用されてもよいし、βラクタム系抗生物質と、他の成分を有効成分とする医薬とを併せて使用されてもよい。また、前記βラクタム系抗生物質の抗菌活性増強剤は、βラクタム系抗生物質や他の成分を有効成分とする医薬中に、配合された状態で使用されてもよい。
【００６０】
＜剤形＞
前記βラクタム系抗生物質の抗菌活性増強剤の剤形としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記併用抗ＭＲＳＡ薬の剤形の項目に記載したものと同様のものが挙げられる。
【００６１】
＜投与＞
前記βラクタム系抗生物質の抗菌活性増強剤の投与方法、投与量、投与時期、及び投与対象としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記併用抗ＭＲＳＡ薬の投与の項目に記載したものと同様とすることができる。
【００６２】
（ＭＲＳＡによる感染症を予防又は治療するための方法）
前記併用抗ＭＲＳＡ薬、及び前記βラクタム系抗生物質の抗菌活性増強剤は、個体に投与することにより、個体がＭＲＳＡに感染することを予防、又はＭＲＳＡに感染した個体を治療することができる。したがって、本発明は、個体に前記併用抗ＭＲＳＡ薬、及び前記βラクタム系抗生物質の抗菌活性増強剤の少なくともいずれかを投与することを特徴とする、ＭＲＳＡによる感染症を予防又は治療する方法にも関する。
前記βラクタム系抗生物質の抗菌活性増強剤を個体に投与する際に併せて投与するβラクタム系抗生物質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上記併用抗ＭＲＳＡ薬におけるβラクタム系抗生物質の項目に記載のものと同様のものが挙げられる。
【実施例】
【００６３】
以下に製造例、試験例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの製造例、試験例に何ら限定されるものではない。
【００６４】
（製造例１）
＜トリプロペプチンＣの製造＞
トリプロペプチンＣ（以下、「ＴＰＰＣ」と称することがある）を、特許第４０５４５７６号公報に記載の方法に従って製造した。詳細は以下のとおりである。
【００６５】
ライソバクター・エスピーＢＭＫ３３３−４８Ｆ３株（受託番号：ＦＥＲＭ  ＢＰ−７４７７）を寒天斜面培地〔肉エキス寒天培地；ポリペプトン（和光純薬工業株式会社製）１質量％、肉エキス（極東製薬株式会社製）１質量％、塩化ナトリウム（和光純薬工業株式会社製）０．２質量％、及び寒天（和光純薬工業株式会社製）１．４質量％を蒸留水で溶解後にｐＨを７．０に調整〕で培養（２７℃で４８時間）した。
次に、グリセリン（和光純薬工業株式会社製）１５ｇ／Ｌ、コットン・シード・ミール（ファーマメディア社製）１５ｇ／Ｌ、塩化ナトリウム（和光純薬工業株式会社製）３ｇ／Ｌ、及びグルタミン酸ナトリウム５ｇ／Ｌを含む液体培地（ｐＨ７．４に調整）を三角フラスコ（５００ｍＬ容器）に１１０ｍＬずつ分注し常法により滅菌した。
続いて、前記寒天斜面培地で培養したライソバクター・エスピーＢＭＫ３３３−４８Ｆ３株を、前記液体培地に接種し、２７℃で２４時間振とう培養（振とう条件：１８０ｒｐｍ）し種母培養液を得た。
【００６６】
グリセリン（和光純薬工業株式会社製）１５ｇ／Ｌ、コットン・シード・ミール（ファーマメディア社製）１５ｇ／Ｌ、塩化ナトリウム（和光純薬工業株式会社製）３ｇ／Ｌ、及びグルタミン酸ナトリウム５ｇ／Ｌを含む液体培地（ｐＨ７．４に調整）を三角フラスコ（５００ｍＬ容器）に１１０ｍＬずつ分注し、常法により滅菌し、これを生産培地とした。
前記生産培地に、上記の種母培養液３ｍＬ／フラスコを接種し、２７℃で４８時間回転振とう培養（振とう条件：１８０ｒｐｍ）した。
【００６７】
このようにして得られた培養液を遠心分離することにより、培養ろ液と菌体とに分離した。前記菌体をメタノール１０Ｌで抽出後、抽出液を減圧下濃縮した。得られた濃縮溶液を前記培養ろ液と併せ、この混合溶液５０Ｌを、多孔性ポリスチレン−ジビニルベンゼン共重合体である芳香族系合成吸着剤ダイアイオンＨＰ−２０（三菱化学株式会社製）カラム（６Ｌ）に吸着させた。
【００６８】
前記カラムを蒸留水、５０体積％メタノール水、６５体積％アセトン水の各々１８Ｌずつで順次溶出した。活性画分である６５体積％アセトン水溶出液を減圧下で濃縮乾固し、これによってトリプロペプチンＣを含む固体の抽出物３０ｇを得た。
このようにして得られたトリプロペプチンＣを含む固体の粗精製物をシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ社製）カラム（１，５００ｍＬ）にのせ、クロロホルム：メタノール：水（１０：５：１（体積比））（４，５００ｍＬ）、ブタノール：メタノール：水（４：１：２（体積比））（４，５００ｍＬ）で順次クロマトグラフィーを行った。溶出液の活性画分を集めて、トリプロペプチンＣを含む粗精製物１０．８ｇを得た。
これを５０体積％メタノール水で溶解し、芳香族系合成吸着剤ダイアイオンＣＨＰ２０Ｐ（三菱化学株式会社製）カラム（２５０ｍＬ）に吸着させ、２０体積％アセトン水、３０体積％アセトン水、３５体積％アセトン水、４０体積％アセトン水、４５体積％アセトン水、５０体積％アセトン水、５５体積％アセトン水、及び６０体積％アセトン水（各７５０ｍＬ）で順次溶出した。
４５体積％アセトン水溶出画分及び５０体積％アセトン水溶出画分を濃縮することによりトリプロペプチンＣを１．０ｇ得た。
【００６９】
（試験例１：ＴＰＰＣと、βラクタム系抗生物質との併用効果）
ＴＰＰＣと、βラクタム系抗生物質との併用効果を、チェッカーボード法を用いて検討した。
＜薬剤＞
・  トリプロペプチンＣ（前記製造例１で製造）
−βラクタム系抗生物質−
−−ペナム系抗生物質−−
・  ペニシリンＧ（和光純薬工業株式会社製；以下、「ＰＣＧ」と称することがある）
・  アンピシリン（和光純薬工業株式会社製；以下、「ＡＢＰＣ」と称することがある）
・  アモキシシリン（和光純薬工業株式会社製；以下、「ＡＭＰＣ」と称することがある）
・  ピペラシリン（富山化学工業株式会社製；以下、「ＰＩＰＣ」と称することがある）
・  カルベニシリン（和光純薬工業株式会社製；以下、「ＣＢＰＣ」と称することがある）
・  オキサシリン（和光純薬工業株式会社製；以下、「ＯＸＡ」と称することがある）
−−カルバペネム系抗生物質−−
・  メロペネム（和光純薬工業株式会社製；以下、「ＭＥＰＭ」と称することがある）
・  イミペネム（和光純薬工業株式会社製；以下、「ＩＰＭ」と称することがある）
−−セフェム系抗生物質−−
・  セフォチアム（武田薬品工業株式会社製；以下、「ＣＴＭ」と称することがある）
・  セフチゾキシム（アステラス製薬株式会社製；以下、「ＣＺＸ」と称することがある）
・  セファクロル（塩野義製薬株式会社製；以下、「ＣＣＬ」と称することがある）
・  セフォタキシム（和光純薬工業株式会社製；以下、「ＣＦＴＸ」と称することがある）
−−オキサセフェム系抗生物質−−
・  フロモキセフ（塩野義製薬株式会社製；以下、「ＦＭＯＸ」と称することがある）
−参考−
・  バンコマイシン（塩野義製薬株式会社製；以下、「ＶＡＮ」と称することがある）
【００７０】
＜供試菌株＞
−ＭＲＳＡ−
・  ＭＲＳＡ  ＩＭＣ  Ｂ−１１０９（日本国内の病院より入手）
・  ＭＲＳＡ  ＩＭＣ  Ｂ−１１１４（日本国内の病院より入手）
・  ＭＲＳＡ  ＩＭＣ  Ｂ−１１１７（日本国内の病院より入手）
なお、上記３菌株は、いずれも臨床分離株である。
−ＭＳＳＡ（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）−
・  ＦＤＡ２０９Ｐ（ＦＤＡより入手）
【００７１】
＜チェッカーボード法＞
−ＭＩＣ（最小発育阻止濃度）の測定−
ＭＩＣの測定は、液体希釈法により行った。
具体的には、９６ウェルマイクロプレート（イワキ社製）を用い、適宜選択した１種又は２種の上記薬剤を２倍希釈系列で調製した溶液に、５０μｇ／ｍＬのカルシウムイオンを添加したミュラーヒントン培地（ベクトン・ディッキンソン社製）に上記各供試菌株を１×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬ接種した菌液を添加し、３７℃で１８時間培養し、目視にて菌の生育を判定した。
【００７２】
−ＦＩＣ  ｉｎｄｅｘ（Ｆｒａｃｔｉｏｎａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ）−
前記ＦＩＣ  ｉｎｄｅｘは、下記式（１）から算出した。
ＦＩＣ  ｉｎｄｅｘ＝（併用時の薬剤ＡのＭＩＣ値／単独時の薬剤ＡのＭＩＣ値）＋（併用時の薬剤ＢのＭＩＣ値／単独時の薬剤ＢのＭＩＣ値）  ・・・  式（１）
即ち、菌の発育を阻止した各々の薬剤濃度の組合せにおけるＦＩＣ  ｉｎｄｅｘを計算し、チェッカーボードの菌の発育パターンから、併用の効果を判定した。なお、相加効果、相乗効果、及び不関効果のいずれかを示すものは得られたＦＩＣ  ｉｎｄｅｘの最小値を併用ＦＩＣ  ｉｎｄｅｘとし、拮抗効果を示すものは得られたＦＩＣ  ｉｎｄｅｘの最高値を併用ＦＩＣ  ｉｎｄｅｘとした。
前記各試験における併用ＦＩＣ  ｉｎｄｅｘの数値を表１に示す。
前記併用ＦＩＣ  ｉｎｄｅｘから、ＴＰＰＣと、βラクタム系抗生物質との併用効果は、以下の基準で判断される。
併用ＦＩＣ  ｉｎｄｅｘ  ≦０．２５  ・・・  顕著な相乗作用である。
０．２５＜  併用ＦＩＣ  ｉｎｄｅｘ  ≦０．５０  ・・・  相乗作用である。
０．５０＜  併用ＦＩＣ  ｉｎｄｅｘ  ≦１．００  ・・・  相加作用である。
１．００＜  併用ＦＩＣ  ｉｎｄｅｘ  ≦２．００  ・・・  不関である。
２．００＜  併用ＦＩＣ  ｉｎｄｅｘ  ・・・  拮抗作用である。
【００７３】
【表１】
2015105267.tif 000003
【００７４】
表１の結果から、ＭＳＳＡでは、ＴＰＰＣと、βラクタム系抗生物質との併用による相乗作用が見られなかったのに対し、ＭＲＳＡでは、ＴＰＰＣと、βラクタム系抗生物質との併用による相乗作用が見られた。また、ＴＰＰＣと、バンコマイシンとの併用では、ＭＲＳＡ及びＭＳＳＡのいずれにおいても相乗作用は見られなかった。
したがって、特にＭＲＳＡにおいて、ＴＰＰＣと、βラクタム系抗生物質との併用による相乗効果が得られることがわかった。
また、前記ＭＲＳＡにおけるＴＰＰＣと、βラクタム系抗生物質との併用による相乗効果は、ペナム系抗生物質、カルバペネム系抗生物質、セフェム系抗生物質、及びオキサセフェム系抗生物質のいずれにおいても確認されており、幅広いβラクタム系抗生物質について、相乗効果が得られることも示された。
【００７５】
（試験例２：ＴＰＰＣによる、βラクタム系抗生物質のＭＲＳＡに対する抗菌活性増強効果）
ＴＰＰＣによる、βラクタム系抗生物質のＭＲＳＡ対する抗菌活性増強効果を以下のようにして、検討した。
＜薬剤＞
・  トリプロペプチンＣ（前記製造例１で製造）
−βラクタム系抗生物質−
−−ペナム系抗生物質−−
・  ペニシリンＧ（和光純薬工業株式会社製；以下、「ＰＣＧ」と称することがある）
・  アンピシリン（和光純薬工業株式会社製；以下、「ＡＢＰＣ」と称することがある）
・  アモキシシリン（和光純薬工業株式会社製；以下、「ＡＭＰＣ」と称することがある）
・  ピペラシリン（富山化学工業株式会社製；以下、「ＰＩＰＣ」と称することがある）
・  カルベニシリン（和光純薬工業株式会社製；以下、「ＣＢＰＣ」と称することがある）
・  オキサシリン（和光純薬工業株式会社製；以下、「ＯＸＡ」と称することがある）
−−カルバペネム系抗生物質−−
・  メロペネム（和光純薬工業株式会社製；以下、「ＭＥＰＭ」と称することがある）
・  イミペネム（和光純薬工業株式会社製；以下、「ＩＰＭ」と称することがある）
−−セフェム系抗生物質−−
・  セフォチアム（武田薬品工業株式会社製；以下、「ＣＴＭ」と称することがある）
・  セフチゾキシム（アステラス製薬株式会社製；以下、「ＣＺＸ」と称することがある）
・  セファクロル（塩野義製薬株式会社製；以下、「ＣＣＬ」と称することがある）
・  セフォタキシム（和光純薬工業株式会社製；以下、「ＣＦＴＸ」と称することがある）
−−オキサセフェム系抗生物質−−
・  フロモキセフ（塩野義製薬株式会社製；以下、「ＦＭＯＸ」と称することがある）
【００７６】
−βラクタム系抗生物質以外の抗生物質−
−−クロラムフェニコール系抗生物質−−
・  クロラムフェニコール（シグマ−アルドリッチ社製；以下、「ＣＨＬ」と称することがある）
−−アミノグリコシド系抗生物質−−
・  カナマイシン（Ｍｅｉｊｉ  Ｓｅｉｋａ  ファルマ株式会社製；以下、「ＫＡＮ」と称することがある）
・  アルベカシン（Ｍｅｉｊｉ  Ｓｅｉｋａ  ファルマ株式会社製；以下、「ＡＢＫ」と称することがある）
−−オキサゾリジノン系抗生物質−−
・  リネゾリド（フナコシ株式会社製；以下、「ＬＺＤ」と称することがある）
−−テトラサイクリン系抗生物質−−
・  テトラサイクリン（和光純薬工業株式会社製；以下、「ＴＥＴ」と称することがある）
−−マクロライド系抗生物質−−
・  エリスロマイシン（ナカライテスク株式会社製；以下、「ＥＲＹ」と称することがある）
−−キノロン系抗生物質−−
・  シプロフロキサシン（和光純薬工業株式会社製；以下、「ＣＰＦＸ」と称することがある）
−−グリコペプチド系抗生物質−−
・  テイコプラニン（シグマ−アルドリッチ社製；以下、「ＴＥＩＣ」と称することがある）
・  バンコマイシン（塩野義製薬株式会社製；以下、「ＶＡＮ」と称することがある）
【００７７】
＜供試菌株＞
−ＭＲＳＡ−
・  ＭＲＳＡ  ＩＭＣ  Ｂ−１１０９（日本国内の病院より入手）
【００７８】
＜ＭＩＣ（最小発育阻止濃度）の測定＞
１枚の９６ウェルプレート（イワキ社製）上で、下記Ａ及びＢの場合のＭＩＣの測定を液体希釈法により行った。
−Ａ：単独時のＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）−
９６ウェルマイクロプレートを用い、上記薬剤を２倍希釈系列で調製した溶液に、５０μｇ／ｍＬのカルシウムイオンを添加したミュラーヒントン培地（ベクトン・ディッキンソン社製）に上記供試菌株を１×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬ接種した菌液を添加し、３７℃で１８時間培養し、目視にて菌の生育を判定した。
結果を表２−１及び２−２の「Ａ：単独時のＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）」の欄に示す。なお、ＴＰＰＣの単独時のＭＩＣは、０．２５μｇ／ｍＬであった。
【００７９】
−Ｂ：ＴＰＰＣ併用時のＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）−
９６ウェルマイクロプレートを用い、ＴＰＰＣを０．１２５μｇ／ｍＬ（ＴＰＰＣの単独時のＭＩＣの５０％）含み、上記ＴＰＰＣ以外の薬剤を２倍希釈系列で調製した溶液に、５０μｇ／ｍＬのカルシウムイオンを添加したミュラーヒントン培地（ベクトン・ディッキンソン社製）に上記各供試菌株を１×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬ接種した菌液を添加し、３７℃で１８時間培養し、目視にて菌の生育を判定した。
結果を表２−１及び２−２の「Ｂ：ＴＰＰＣ併用時のＭＩＣ（μｇ／ｍＬ）」の欄に示す。
【００８０】
【表２−１】
2015105267.tif 000004
【００８１】
【表２−２】
2015105267.tif 000005
【００８２】
表２−１の結果から、ＴＰＰＣと、βラクタム系抗生物質とを併用することにより、βラクタム系抗生物質のＭＲＳＡに対する抗菌活性が顕著に増強されていた。一方、表２−２の結果から、ＴＰＰＣと、βラクタム系抗生物質以外の抗生物質とを併用した場合には、βラクタム系抗生物質以外の抗生物質のＭＲＳＡに対する抗菌活性は、あまり増強されなかった。
したがって、ＴＰＰＣにより、特にβラクタム系抗生物質のＭＲＳＡに対する抗菌活性を顕著に増強できることが示された。
【００８３】
本発明の態様としては、例えば、以下のものなどが挙げられる。
＜１＞  トリプロペプチンＣと、βラクタム系抗生物質とを併用することを特徴とする併用抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌薬である。
＜２＞  βラクタム系抗生物質が、ペナム系抗生物質、カルバペネム系抗生物質、セフェム系抗生物質、及びオキサセフェム系抗生物質からなる群から選択される少なくとも１種である前記＜１＞に記載の併用抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌薬である。
＜３＞  ペナム系抗生物質が、ペニシリンＧ、アンピシリン、アモキシシリン、ピペラシリン、カルベニシリン、及びオキサシリンからなる群から選択される少なくとも１種である前記＜２＞に記載の併用抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌薬である。
＜４＞  カルバペネム系抗生物質が、メロペネム、及びイミペネムの少なくともいずれかである前記＜２＞に記載の併用抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌薬である。
＜５＞  セフェム系抗生物質が、セフォチアム、セフチゾキシム、セファクロル、及びセフォタキシムからなる群から選択される少なくとも１種である前記＜２＞に記載の併用抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌薬である。
＜６＞  オキサセフェム系抗生物質が、フロモキセフである前記＜２＞に記載の併用抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌薬である。
＜７＞  トリプロペプチンＣを含み、βラクタム系抗生物質のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌に対する抗菌活性を増強することを特徴とするβラクタム系抗生物質の抗菌活性増強剤である。
＜８＞  メチシリン耐性黄色ブドウ球菌による感染症を予防又は治療するための方法であって、個体に、前記＜１＞から＜６＞のいずれかに記載の併用抗メチシリン耐性黄色ブドウ球菌薬、及び前記＜７＞に記載のβラクタム系抗生物質の抗菌活性増強剤の少なくともいずれかを投与することを特徴とする方法である。