(57)【要約】【課題】肺高血圧症を処置するための組成物および方法の提供。【解決手段】治療上有効な量の、アンブリセンタンもしくはその薬学的に受容可能な塩およびタダラフィルもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む処方物、ならびに上記処方物の投与によって肺高血圧症を処置および／もしくは予防するための方法が提供される。治療上有効な量の、アンブリセンタン、シタクスセンタンおよびこれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される選択的Ａ型エンドセリンレセプターアンタゴニスト（ＥＲＡ）、ならびに治療上有効な量の、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルおよびこれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択されるホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）インヒビター、を含む、組み合わせ治療であって、ここで上記選択的Ａ型ＥＲＡと上記ＰＤＥ５インヒビターとの重量比は、約１：１〜約１：１０の範囲にある、組み合わせ治療。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２０１０年１０月１５日に出願された米国仮出願第６１／３９３，５２９号、２０１１年５月２６日に出願された米国仮出願第６１／４９０，４５４号および２０１１年６月１５日に出願された米国仮出願第６１／４９７，４７５号に対する利益および優先権を主張する。この段落で特定された出願の全体の開示は、参考として本明細書に援用される。
【０００２】
（分野）
本開示は、治療上有効な量の、選択的Ａ型エンドセリンレセプターアンタゴニストおよびホスホジエステラーゼ５型インヒビターの投与によって、肺高血圧症を処置および／もしくは予防するための方法に関する。この開示はまた、このような投与に適した薬学的処方物に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
肺高血圧症（ＰＨ）は、以前は、原発性（特発性）もしくは二次性として分類されてきた。近年になって、世界保健機関（ＷＨＯ）は、肺高血圧症を５つのグループに分類した：
グループ１：肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）；
グループ２：左心疾患を伴うＰＨ；
グループ３：肺疾患および／もしくは低酸素血症を伴うＰＨ；
グループ４：慢性血栓性疾患および／もしくは塞栓性疾患に起因する、ＰＨ；ならびに
グループ５：種々の状態（例えば、サルコイドーシス、ヒスチオサイトーシスＸ、リンパ管腫症（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｍａｔｏｓｉｓ）および肺血管の圧迫）。
例えば、非特許文献１を参照のこと。
【０００４】
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）は、ＰＨの特定のタイプであり、根深い血管収縮および肺動脈壁における平滑筋細胞の異常な増殖によって特徴付けられる、肺血管系の深刻な、進行性でかつ生命を脅かす疾患である。肺における血管の重篤な収縮は、非常に高い肺動脈圧をもたらす。これらの高い圧力は、心臓が、酸素化されるべき肺のいたるところに血液を送り出すことを困難にする。ＰＡＨを有する患者は、心臓はどうにかして、これらの高い圧力に抗って血液を送り出すので、極度の息切れに苦しんでいる。ＰＡＨを有する患者は、代表的には、肺血管抵抗（ＰＶＲ）の顕著な増大および肺動脈圧（ＰＡＰ）の持続した上昇を発症させ、これらは、最終的には、右室不全および死亡をもたらす。ＰＡＨと診断された患者は、不十分な予後を有し、等しくクオリティーオブライフを損ない、処置されなければ、平均余命は、診断のときから２〜５年である。
【０００５】
エンドセリン−１（ＥＴ−１）は、強力な血管収縮ペプチドのファミリーの主要なメンバーであり、上記ペプチドは、哺乳動物心血管生理において必須の役割を果たすことが公知である。ＥＴ−１はデノボ合成され、種々の要因（アンギオテンシンＩＩ、カテコールアミン、サイトカイン、低酸素症および剪断応力が挙げられる）に応じて、内皮細胞から放出される。２種のレセプターサブタイプであるエンドセリンレセプターＡ型（ＥＴＡ）およびエンドセリンレセプターＢ型（ＥＴＢ）は、ＥＴ−１の効果を媒介する。ヒトにおいて、上記ＥＴＡレセプターは、血管平滑筋細胞において優先的に発現され、ＥＴ−１の血管収縮効果の主な原因である。対照的に、ＥＴＢレセプターは、主に血管内皮において見いだされ、それらの活性化は、一酸化窒素およびプロスタサイクリンの生成を介して血管拡張を生じる。上記ＥＴＢレセプターはまた、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ−１）発現に対する効果、ならびに内皮細胞によるＥＴ−１の合成および再取り込みを介して、ＥＴ−１の循環濃度の調節に関与する。
【０００６】
アンブリセンタン（ａｍｂｒｉｓｅｎｔａｎ）は、上記ＥＴＡレセプターに関して高親和性（約１２ｐＭ）を有する、非スルホンアミドの、プロパン酸クラスのエンドセリンレセプターアンタゴニスト（ＥＲＡ）である。アンブリセンタンは、ＰＡＨの１日１回の処置に関して米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって販売が承認されており、商品名Ｌｅｔａｉｒｉｓ（登録商標）の下で市場に出ている。他の選択的Ａ型レセプターアンタゴニストとしては、シタクスセンタン（ｓｉｔａｘｅｎｔａｎ）、アトラセンタン（ａｔｒａｓｅｎｔａｎ）、およびＢＱ−１２３が挙げられる。
【０００７】
ホスホジエステラーゼ５型インヒビター（ＰＤＥ５インヒビター）のようなさらなる薬物も、ＰＡＨを処置することにおける使用のために承認されている。ＰＤＥ５インヒビターは、肺内の動脈壁平滑筋においておよび陰茎海綿体に供給する血管を裏打ちする平滑筋細胞において、サイクリックＧＭＰに対するホスホジエステラーゼ５型の分解作用をブロックするために使用される薬物である。
【０００８】
タダラフィル（ｔａｄａｌａｆｉｌ）は、肺動脈高血圧症の処置のために、名称Ａｄｃｉｒｃａ（登録商標）の下で現在市場に出ているＰＤＥ５インヒビターである。肺動脈高血圧症についての承認された用量は、１日に１回、４０ｍｇ（２個の２０ｍｇ錠剤）である。タダラフィルの有害作用としては、低血圧症、視力の喪失、難聴および持続勃起が挙げられる。従って、選択的Ａ型ＥＲＡおよびＰＤＥ５インヒビターの抗ＰＨ効力を増大させ、加えて、潜在的な有害作用を低下させるための方法が、非常に望まれている。市場に出ているかまたは開発中の他のＰＤＥ５インヒビターとしては、アバナフィル（ａｖａｎａｆｉｌ）、ロデナフィル（ｌｏｄｅｎａｆｉｌ）、ミロデナフィル（ｍｉｒｏｄｅｎａｆｉｌ）、クエン酸シルデナフィル、バルデナフィル（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ）およびウデナフィル（ｕｄｅｎａｆｉｌ）が挙げられる。
【０００９】
特許文献１は、肺高血圧症を処置するための方法を記載し、上記方法は、治療上有効な量のアンブリセンタンを患者に投与する工程を包含し、ここでベースラインにおいて、上記被験体における状態の最初の診断からの時間は、約２年以下である。また、プロスタノイド、ＰＤＥ５インヒビター（例えば、シルデナフィル、タダラフィル、およびバルデナフィル）、ＥＲＡ、カルシウムチャネルブロッカー、アリールアルキルアミン、ジヒドロピリジン誘導体、ピペラジン誘導体および組み合わせ治療において使用するための他の適切な化合物から選択される１種以上の適切な薬物と組み合わせた、アンブリセンタンが記載される。
【００１０】
いまや、選択的Ａ型ＥＲＡおよびＰＤＥ５インヒビターの組み合わせは、肺収縮の強力な弛緩をもたらす、有益な共同作用（ｃｏ−ａｃｔｉｏｎ）を有することが発見された。例えば、アンブリセンタンおよびタダラフィルの共同作用は、ラット肺動脈および大動脈のエンドセリン誘導性収縮を低下させることにおいて増強された効力を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００８／０１３９５９３号明細書
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｒｕｂｉｎ、Ｃｈｅｓｔ（２００４）１２６：７〜１０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（開示の要旨）
本開示は、肺収縮の弛緩および／もしくは低酸素症誘導性肺動脈圧（ＰＡＰ）の阻害において共同作用する、ホスホジエステラーゼ５型インヒビター（ＰＤＥ５インヒビター）との組み合わせにおいて、選択的Ａ型エンドセリンレセプターアンタゴニスト（選択的Ａ型ＥＲＡ）の投与を記載する。肺収縮を弛緩するかもしくはＰＡＰを阻害する能力は、患者における肺高血圧症、ならびに種々の他の状態（これらは、本明細書に記載される）を処置および予防するために有用である。この組み合わせ治療は、上記選択的Ａ型ＥＲＡが、治療上有効な用量において投与され、上記ＰＤＥ５インヒビターが、治療上有効な用量において投与される場合に、増強された治療効果をもたらす。上記選択的Ａ型ＥＲＡおよび上記ＰＤＥ５インヒビターのうちのいずれか一方もしくは両方は、それらの共同作用に起因して、それらそれぞれの標準的な治療上の用量よりも少ない量で投与され得る。
【００１４】
上記２種の薬剤の特定の比は、上記共同作用の有効性を増大すらさせる。その結果、その有効性は、各薬剤の単一投与（すなわち、単一薬剤の投与）の有効性の合計より実質的に大きい。一局面において、上記選択的Ａ型ＥＲＡの量と上記ＰＤＥ５インヒビターの量との比は、このような増強された有効性を得るために、約２：１〜約１：３であり得る。あるいは、上記選択的Ａ型ＥＲＡの量と上記ＰＤＥ５インヒビターの量との比は、１：１、１：１．５、１：２、１：２．５、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９もしくは１：１０〜約１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１５もしくは１：２０の範囲に及び得る。別の局面において、このような組み合わせは、各薬剤の単一投与の有効性の合計より少なくとも約５％、もしくは代わりに１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、８０％、９０％もしくは１００％高い有効性を達成し得る。
【００１５】
選択的Ａ型ＥＲＡの非限定的例としては、アンブリセンタンおよびシタクスセンタンならびにこれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられる。一局面において、上記選択的Ａ型ＥＲＡは、アンブリセンタンである。ＰＤＥ５インヒビターの例としては、タダラフィル、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、クエン酸シルデナフィル、バルデナフィルおよびウデナフィルならびにこれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されない。一局面において、上記ＰＤＥ５インヒビターは、タダラフィルである。
【００１６】
よって、一局面において、本開示は、必要な患者における肺高血圧症の処置および／もしくは予防のための方法に関する。上記方法は、タダラフィルもしくはその塩との組み合わせにおいて、治療上の量の、アンブリセンタンもしくはその塩の投与を包含し、ここでアンブリセンタンもしくはその塩の量とタダラフィルもしくはその塩の量との比は、約１：１〜約１：１０、もしくは代わりに約１：２〜約１：５、もしくは代わりに約１：３の範囲にある。
【００１７】
本開示の別の局面は、必要な患者における肺高血圧症を処置もしくは予防するための方法を提供し、上記方法は、タダラフィルもしくはその塩との組み合わせにおいて、治療上の量の、アンブリセンタンもしくはその塩を上記患者に投与する工程を包含し、ここで上記アンブリセンタンおよび上記タダラフィルの投与の有効性は、上記アンブリセンタンおよび上記タダラフィルの単一投与の有効性の合計より、少なくとも約２５％、または代わりに４０％もしくは５０％高い。
【００１８】
さらに提供されるのは、一局面において、必要な患者における肺高血圧症を処置もしくは予防するための方法であり、上記方法は、タダラフィルもしくはその塩との組み合わせにおいて、治療上の量の、アンブリセンタンもしくはその塩を上記患者に１日に１回投与する工程を包含し、ここでアンブリセンタンもしくはその塩の量とタダラフィルもしくはその塩の量との比は、約１：３である。
【００１９】
本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかにおいて、上記肺高血圧症は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）（特発性ＰＡＨ、家族性ＰＡＨ、または別の疾患もしくは状態と関連したＰＡＨが挙げられるが、これらに限定されない）を含む。一局面において、ベースラインにおける上記ＰＡＨは、ＷＨＯクラスＩ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶのＰＡＨである。
【００２０】
別の局面において、必要な患者におけるエンドセリン誘導性血管収縮を阻害するための方法が提供され、上記方法は、タダラフィルもしくはその塩との組み合わせにおいて、治療上の量の、アンブリセンタンもしくはその塩を上記患者に投与する工程を包含し、ここで（ａ）アンブリセンタンもしくはその塩の量とタダラフィルもしくはその塩の量との比は、約１：１〜約１：１０の範囲にあり、そして／または（ｂ）上記アンブリセンタンおよび上記タダラフィルの投与の有効性は、上記アンブリセンタンおよび上記タダラフィルの単一投与の有効性の合計より少なくとも約２５％高い。
【００２１】
また、一局面において、必要な患者における疾患を処置もしくは予防するための方法が提供され、上記方法は、タダラフィルもしくはその塩との組み合わせにおいて、治療上の量の、アンブリセンタンもしくはその塩を上記患者に投与する工程を包含し、ここで上記疾患は、高血圧症、肺高血圧症、心筋梗塞、狭心症、急性腎不全、腎機能不全、脳血管痙攣、脳虚血、くも膜下出血、喘息、アテローム硬化症、血管内凝固、血管形成術後の再狭窄、虚血もしくは中毒によって引き起こされる高血圧症、虚血もしくは中毒によって引き起こされる腎不全、レイノー症候群および喘息性の気道状態（ａｓｔｈｍａｔｉｃ  ａｉｒｗａｙ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）からなる群より選択され、そしてここで（ａ）アンブリセンタンもしくはその塩の量とタダラフィルもしくはその塩の量との比は、約１：１〜約１：１０の範囲にあり、そして／または（ｂ）上記アンブリセンタンおよび上記タダラフィルの投与の有効性は、上記アンブリセンタンおよび上記タダラフィルの単一投与の有効性の合計より少なくとも約２５％高い。
【００２２】
なお、アンブリセンタンもしくはその塩の望ましくない副作用を低下させるための方法がさらに提供され、治療上の量の、タダラフィルもしくはその塩を上記患者に投与する工程を包含し、ここで（ａ）アンブリセンタンもしくはその塩の量とタダラフィルもしくはその塩の量との比は、約１：１〜約１：１０の範囲にあり、そして／または（ｂ）上記アンブリセンタンおよび上記タダラフィルの投与の有効性は、上記アンブリセンタンおよび上記タダラフィルの単一投与の有効性の合計より少なくとも約２５％高い。
【００２３】
アンブリセンタンもしくはその塩の治療上有効な用量を低下させるための方法もまた提供され、上記方法は、治療上の量の、タダラフィルもしくはその塩を上記患者に投与する工程を包含し、ここで（ａ）アンブリセンタンもしくはその塩の量とタダラフィルもしくはその塩の量との比は、約１：１〜約１：１０の範囲にあり、そして／または（ｂ）上記アンブリセンタンおよび上記タダラフィルの投与の有効性は、上記アンブリセンタンおよび上記タダラフィルの単一投与の有効性の合計より少なくとも約２５％高い。
【００２４】
なお、一局面において、本開示は、タダラフィルもしくはその塩の望ましくない副作用を低下させるための方法を提供し、上記方法は、治療上の量の、アンブリセンタンもしくはその塩を上記患者に投与する工程を包含し、ここで（ａ）アンブリセンタンもしくはその塩の量とタダラフィルもしくはその塩の量との比は、約１：１〜約１：１０の範囲にあり、そして／または（ｂ）上記アンブリセンタンおよび上記タダラフィルの投与の有効性は、上記アンブリセンタンおよび上記タダラフィルの単一投与の有効性の合計より少なくとも約２５％高い。
【００２５】
別の局面において、タダラフィルもしくはその塩の治療上有効な用量を低下させるための方法が提供され、上記方法は、治療上の量の、アンブリセンタンもしくはその塩を上記患者に投与する工程を包含し、ここで（ａ）アンブリセンタンもしくはその塩の量とタダラフィルもしくはその塩の量との比は、約１：１〜約１：１０の範囲にあり、そして／または（ｂ）上記アンブリセンタンおよび上記タダラフィルの投与の有効性は、上記アンブリセンタンおよび上記タダラフィルの単一投与の有効性の合計より少なくとも約２５％高い。
【００２６】
薬学的処方物もまた、提供される。一局面は、治療上の量の、タダラフィルもしくはその塩およびアンブリセンタンもしくはその塩、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的処方物を提供し、ここで（ａ）アンブリセンタンもしくはその塩の量とタダラフィルもしくはその塩の量との比は、約１：１〜約１：１０の範囲にあり、そして／または（ｂ）上記アンブリセンタンおよび上記タダラフィルの組み合わせの有効性は、上記アンブリセンタンおよび上記タダラフィルの単一投与の有効性の合計より少なくとも約２５％高い。
【００２７】
一局面において、本開示は、患者における肺高血圧症を処置するための方法を提供し、ＰＤＥ５インヒビターおよびその代謝産物との組み合わせにおいて、選択的Ａ型エンドセリンレセプターアンタゴニストを含む組み合わせ治療の治療上有効な量を投与する工程を包含し、この選択的Ａ型エンドセリンレセプターアンタゴニストとＰＤＥ５インヒビターおよびその代謝産物とは、約１：１〜約１：１０の範囲の治療上有効な比において、実質的な有害副作用の非存在下で肺高血圧症を有する患者に治療上の利益を提供するように共同作用する。
【００２８】
別の局面において、本発明は、患者における肺高血圧症を処置するための方法を開示し、上記方法は、選択的Ａ型エンドセリンレセプターアンタゴニスト、ＰＤＥ５インヒビター、および肺高血圧症もしくは関連状態の処置に有効な第３の活性薬剤、ならびにそれらの代謝産物を含む治療上有効な量の組み合わせ治療を投与する工程を包含し、この選択的Ａ型エンドセリンレセプターアンタゴニストとＰＤＥ５インヒビターとは、約１：１〜約１：１０の範囲にある治療上有効なモル比において、実質的な有害副作用の非存在下で肺高血圧症を有する患者に治療上の利益を提供するように共同作用する。
【００２９】
一局面において、本開示は、約１：１〜約１：１０の範囲にある治療上有効な比において、実質的な有害副作用の非存在下で肺高血圧症を有する患者に治療上の利益を提供するように共同作用する、治療上の量の、選択的Ａ型エンドセリンレセプターアンタゴニストおよびＰＤＥ５インヒビターを含む組み合わせ治療の薬学的処方物を提供する。
【００３０】
一局面において、本開示は、タダラフィルもしくはその塩およびアンブリセンタンもしくはその塩の治療上の量、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的処方物を提供し、ここでアンブリセンタンもしくはその塩の量とタダラフィルもしくはその塩の量との比は、約１：３である。
【００３１】
別の局面において、本開示は、約１：１〜約１：１０の範囲にある治療上有効なモル比において、実質的な有害副作用の非存在下で肺高血圧症を有する患者に治療上の利益を提供するように共同作用する、選択的Ａ型エンドセリンレセプターアンタゴニスト、ＰＤＥ５インヒビター、および肺高血圧症もしくは関連状態の処置に有効な第３の活性薬剤、ならびにそれらの代謝産物を含む組み合わせ治療の薬学的処方物を提供する。
【００３２】
図面全体を通じて使用される場合、用語「ＡＭＢ」とは、アンブリセンタンに言及し、「ＴＡＤ」とは、タダラフィルに言及し、「ＢＯＳ」とは、ボセンタンに言及し、「ＭＡＣ」とは、マシテンタン（ｍａｃｉｔｅｎｔａｎ）に言及する。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）
治療上有効な量の、アンブリセンタン、シタクスセンタンおよびこれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される選択的Ａ型エンドセリンレセプターアンタゴニスト（ＥＲＡ）、ならびに
治療上有効な量の、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルおよびこれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択されるホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）インヒビター、
を含む、組み合わせ治療であって、ここで上記選択的Ａ型ＥＲＡと上記ＰＤＥ５インヒビターとの重量比は、約１：１〜約１：１０の範囲にある、
組み合わせ治療。
（項目２）
上記選択的Ａ型ＥＲＡが、アンブリセンタンもしくはその塩であり、上記ＰＤＥ５インヒビターが、タダラフィルもしくはその塩である、項目１に記載の組み合わせ治療。
（項目３）
上記選択的Ａ型ＥＲＡと上記ＰＤＥ５インヒビターとの重量比が、約１：２〜約１：５の範囲にある、項目１または２に記載の組み合わせ治療。
（項目４）
上記選択的Ａ型ＥＲＡおよび上記ＰＤＥ５インヒビターが、別個に処方される、項目１に記載の組み合わせ治療。
（項目５）
上記選択的Ａ型ＥＲＡおよび上記ＰＤＥ５インヒビターが、単一の剤形で処方される、項目１に記載の組み合わせ治療。
（項目６）
非経口投与のために処方される、項目１に記載の組み合わせ治療。
（項目７）
経口投与のために処方される、項目１に記載の組み合わせ治療。
（項目８）
上記組み合わせ治療が、錠剤形態もしくはカプセル剤形態にある、項目１に記載の組み合わせ治療。
（項目９）
上記アンブリセンタンもしくはその塩の量が、１日に約１ｍｇ〜約１００ｍｇである、項目２に記載の組み合わせ治療。
（項目１０）
上記アンブリセンタンもしくはその塩の量が、１日に約２ｍｇ〜約２０ｍｇである、項目２に記載の組み合わせ治療。
（項目１１）
投与される上記タダラフィルもしくはその塩の量が、１日に約５ｍｇ〜約５００ｍｇである、項目２に記載の組み合わせ治療。
（項目１２）
投与される上記タダラフィルもしくはその塩が、１日に約１０ｍｇ〜約１００ｍｇである、項目２に記載の組み合わせ治療。
（項目１３）
上記組み合わせ治療が、
治療上有効な量の、アンブリセンタン、シタクスセンタンおよびこれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される選択的Ａ型エンドセリンレセプターアンタゴニスト（ＥＲＡ）、ならびに
治療上有効な量の、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルおよびこれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択されるホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）インヒビター、から本質的になり、
ここで上記選択的Ａ型ＥＲＡと上記ＰＤＥ５インヒビターとの重量比は、約１：１〜約１：１０の範囲にある、
項目１に記載の組み合わせ治療。
（項目１４）
プロスタノイド、タダラフィル以外のＰＤＥ５インヒビター、アンブリセンタン以外のエンドセリンレセプターアンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、利尿薬、抗凝固薬、酸素およびこれらの組み合わせからなる群より選択される少なくとも１種の薬物を含む、第３の活性薬剤をさらに含む、項目１に記載の組み合わせ治療。
（項目１５）
患者における肺高血圧症を処置するための方法であって、上記方法は、治療上の量の、アンブリセンタン、シタクスセンタンおよびこれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択される選択的Ａ型ＥＲＡを、治療上有効な量の、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルおよびこれらの薬学的に受容可能な塩からなる群より選択されるＰＤＥ５インヒビターと組み合わせて、上記患者に投与する工程を包含し、ここで上記選択的Ａ型ＥＲＡと上記ＰＤＥ５インヒビターとの重量比は、約１：１〜約１：１０の範囲にある、方法。
（項目１６）
上記選択的Ａ型ＥＲＡが、アンブリセンタンもしくはその塩であり、上記ＰＤＥ５インヒビターが、タダラフィルもしくはその塩である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
上記選択的Ａ型ＥＲＡと上記ＰＤＥ５インヒビターとの重量比が、約１：２〜約１：５の範囲にある、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
上記選択的Ａ型ＥＲＡおよび上記ＰＤＥ５インヒビターが、逐次的様式で投与される、項目１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
上記選択的Ａ型ＥＲＡおよび上記ＰＤＥ５インヒビターが、同時に投与される、項目１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
上記選択的Ａ型ＥＲＡおよび上記ＰＤＥ５インヒビターが、経口投与されるかもしくは非経口投与される、項目１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１）
上記アンブリセンタンもしくはその塩、ならびに上記タダラフィルもしくはその塩が、組み合わされた投薬単位として投与される、項目１６に記載の方法。
（項目２２）
上記組み合わされた投薬単位が、錠剤もしくはカプセル剤である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
投与される上記アンブリセンタンもしくはその塩の量が、１日に約１ｍｇ〜約１００ｍｇである、項目１６に記載の方法。
（項目２４）
投与される上記アンブリセンタンもしくはその塩の量が、１日に約２ｍｇ〜約２０ｍｇである、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
投与される上記タダラフィルもしくはその塩の量が、１日に約５ｍｇ〜約５００ｍｇである、項目１６に記載の方法。
（項目２６）
投与される上記タダラフィルもしくはその塩の量が、１日に約１０ｍｇ〜約１００ｍｇである、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
上記選択的Ａ型ＥＲＡおよび上記ＰＤＥ５インヒビターが、１日に１回投与される、項目１５〜２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
上記肺高血圧症が、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を含む、項目１５に記載の方法。
（項目２９）
上記ＰＡＨが、特発性ＰＡＨ、家族性ＰＡＨまたは別の疾患もしくは状態と関連したＰＡＨを含む、項目１５に記載の方法。
（項目３０）
ベースラインにある上記ＰＡＨが、ＷＨＯクラスＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶのＰＡＨである、項目１５に記載の方法。
（項目３１）
患者におけるエンドセリン誘導性血管収縮を阻害するための方法であって、上記方法は、治療上の量の、アンブリセンタンもしくはその塩を、タダラフィルもしくはその塩と組み合わせて上記患者に投与する工程を包含し、ここで上記アンブリセンタンもしくはその塩の量と上記タダラフィルもしくはその塩の量との重量比は、約１：１〜約１：１０の範囲にある、方法。
（項目３２）
患者における疾患を処置するための方法であって、上記方法は、治療上の量の、アンブリセンタンもしくはその塩を、タダラフィルもしくはその塩と組み合わせて上記患者に投与する工程を包含し、ここで上記疾患は、高血圧症、肺高血圧症、心筋梗塞、狭心症、急性腎不全、腎機能不全、脳血管痙攣、脳虚血、くも膜下出血、喘息、アテローム硬化症、血管内凝固、血管形成術後の再狭窄、虚血もしくは中毒によって引き起こされる高血圧症、虚血もしくは中毒によって引き起こされる腎不全、レイノー症候群および喘息性の気道状態からなる群より選択され、上記アンブリセンタンもしくはその塩の量と上記タダラフィルもしくはその塩の量との重量比は、約１：１〜約１：１０の範囲にある、方法。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】図１は、アンブリセンタン（１０ｎＭ）およびタダラフィル（３０ｎＭ）が、組み合わせにおいて、いずれかの薬物の単一投与より有意に有効に、ラット肺動脈および大動脈のエンドセリン誘導性収縮を弛緩させたことを示す。データは、平均±ＳＥＭ（ｎ＝３）として表される。＊１０ｎＭ  アンブリセンタンもしくは３０ｎＭ  タダラフィルの単剤治療に対してｐ＜０．０１。
【図２】図２は、アンブリセンタンおよびタダラフィルの組み合わせが、いずれかの薬物の単剤治療より高い相加効果を示したことを示すので、アンブリセンタンとタダラフィルとの間の有益な共同作用が存在する。しかし、このような共同作用は、タダラフィルとともに投与した場合、非選択的ＥＲＡ（例えば、ボセンタンおよびマシテンタン）との間では観察されなかった。＊アンブリセンタン（ＡＭＢ）もしくはタダラフィル（ＴＡＤ）に対してｐ＜０．０１。＃ボセンタン（ＢＯＳ）、マシテンタン（ＭＡＣ）およびＴＡＤの単一投与もしくはＡＢＭとＴＡＤとの組み合わせに対してｐ＜０．０５。−−−：ＡＭＢとＴＡＤとの推定される相加効果を表す
【図３】図３は、ラット大動脈輪のＥＴ−１誘導性収縮を弱める、ＴＡＤと、ＡＭＢもしくはＢＯＳとの効果を示す。データは、平均±ＳＥＭとして表される。＊１０ｎＭ  ＡＭＢもしくは３０ｎＭ  ＴＡＤに対してｐ＜０．０１。＃１００ｎＭ  ＢＯＳもしくは３０ｎＭ  ＴＡＤに対してｐ＜０．０５。−−−：ＡＭＢとＴＡＤとの相加効果を表す。上記データは、ＡＭＢおよびＴＡＤの組み合わせの効果が、各薬物の相加効果より高い（破線で示される）のに対して、ＢＯＳおよびＴＡＤの組み合わせ効果は、そうではないことを示す。
【図４】図４は、ラット大動脈輪のＥＴ−１誘導性収縮に対する、ＡＭＢもしくはＢＯＳとの組み合わせにおけるＴＡＤの効果を示す収縮グラフである（上：処置なし；中央：ＡＭＢ＋ＴＡＤ；下：ＢＯＳ＋ＴＡＤ）。ＡＭＢおよびＴＡＤの組み合わせ（中央）は、ＢＯＳおよびＴＡＤの組み合わせ（下）よりも有意に収縮を弛緩させたことを示す。
【図５】図５は、内皮が、ＥＴレセプターアンタゴニストとＴＡＤとの共同作用効果もしくは相加効果に関与することを示す。
【図６】図６は、ＢＱ−７８８（選択的Ｂ型エンドセリンレセプターアンタゴニスト）の存在下において、ＡＭＢとＴＡＤとの組み合わせ効果が、有意に低下されたことを示す。このことは、ＥＴ  Ｂ型レセプターが、ＡＭＢとＴＡＤとの共同作用効果に関与することを示す。
【図７】図７は、内皮細胞および平滑筋細胞における上記ＥＴ−１およびＰＤＥ５シグナル伝達を図示する。
【図８】図８は、２つの異なる経路から血管緊張低下を標的とする、選択的Ａ型ＥＲＡとＰＤＥ５インヒビターとの間の共同作用の根底にある機構を図示する。
【図９】図９は、同じ経路を標的とする、非選択的ＥＲＡもしくは選択的Ｂ型ＥＲＡとＰＤＥ５インヒビターとの間の有益な共同作用の欠如を図示する。
【図１０】図１０は、インビボでの肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）動物モデルにおいてＴＡＤとＡＭＢとの間の共同作用を実証する。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
（開示の詳細な説明）
１．定義および一般的パラメーター
本明細書において使用される場合、以下の語および語句は、一般に、それらが使用される状況が他のことを示す程度を除いて、以下に示されるとおりの意味を有すると意図される。
【００３５】
本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、単数形「１つの、ある（ａ）」、「１つの、ある（ａｎ）」および「上記、その、この（ｔｈｅ）」とは、その状況が明らかに他のことを指さなければ、複数の指示対象を含むことに注意すべきである。従って、例えば、組成物中の「薬学的に受容可能なキャリア」への言及は、２種以上の薬学的に受容可能なキャリアなどを含む。
【００３６】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」とは、上記組成物および方法が、記載される要素を含むが、他を排除しないことを意味すると意図される。「〜から本質的になる」とは、組成物および方法を規定するために使用される場合、その意図される使用のための組み合わせに対して、いかなる本質的に重要な他の要素をも排除することを意味するものとする。従って、本明細書で規定されるとおりの要素から本質的になる組成物は、単離法および精製法に由来する微量の夾雑物、ならびに薬学的に受容可能なキャリア（例えば、リン酸緩衝化生理食塩水、保存剤など）を排除しない。「〜からなる」とは、他の成分の微量よりも多い量の要素、および本開示の組成物を投与するための実質的な方法の工程を排除することを意味するものとする。これら接続用語の各々によって規定される実施形態は、本開示の範囲内にある。
【００３７】
「エンドセリンレセプターアンタゴニスト（ＥＲＡ）」とは、エンドセリンレセプターをブロックする薬剤である。少なくとも２種の主要な公知のエンドセリンレセプター（ＥＴＡおよびＥＴＢ）が存在し、これらはともに、Ｇタンパク質共役レセプターであり、その活性化は、細胞内遊離カルシウムの上昇を生じる。３つの主要な種のＥＲＡが存在する：選択的Ａ型レセプターアンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン、アンブリセンタン、アトラセンタン、ＢＱ−１２３（これらは、エンドセリンＡレセプターに影響を及ぼす））；二重アンタゴニスト（例えば、ボセンタン、マシテンタン、テゾセンタン（これらは、エンドセリンＡレセプターおよびＢレセプターの両方に影響を及ぼす））；ならびに選択的Ｂ型レセプターアンタゴニスト（例えば、ＢＱ−７８８（これは、エンドセリンＢレセプターに影響を及ぼす））。
【００３８】
「選択的Ａ型エンドセリンレセプターアンタゴニスト」もしくは「選択的Ａ型ＥＲＡ」は、上記Ａ型エンドセリンレセプターを選択的に標的とする。
【００３９】
「アンブリセンタン」もしくは「ＡＭＢ」とは、米国特許第５，７０３，０１７号；同第５，９３２，７３０号および同第７，１０９，２０５号に記載されている。それは、化合物（２Ｓ）−２−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オキシ］−３−メトキシ−３，３−ジフェニルプロパン酸に言及し、以下の化学式：
【００４０】
【化１】
2015178528.tif 000003
【００４１】
を有する。
【００４２】
アンブリセンタンは、ＰＡＨの１日１回の処置に関して、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって販売が承認されており、商品名Ｌｅｔａｉｒｉｓ（登録商標）の下で市場に出ている。欧州においては、アンブリセンタンは、商品名Ｖｏｌｉｂｒｉｓ（登録商標）の下で承認されている。
【００４３】
「アンブリセンタン」とは、本明細書で使用される場合、米国特許公報第２０１０／０２０４１６３号に記載されるアンブリセンタンの代謝産物を含むことが意図される。上記アンブリセンタン代謝産物は、以下の化学式：
【００４４】
【化２】
2015178528.tif 000004
【００４５】
を有する化合物を含み、
ここでＲ１は、−ＯＨもしくは−ＯＣＨ３であり；Ｒ２は、−Ｈ、低級アルキルもしくはグリコシジルであり；そしてＲ３およびＲ４は、独立して、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈもしくは−ＣＨ２ＯＲ６であり、ここでＲ６は、−Ｈもしくは１〜２０個の炭素原子を有するヒドロカルビル基である。
【００４６】
「シタクスセンタン」とは、化合物Ｎ−（４−クロロ−３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−２−［２−（６−メチル−２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アセチル］チオフェン−３−スルホンアミド、およびその薬学的に受容可能な塩に言及する。シタクスセンタンは、Ｂａｒｓｔ  ＲＪら（２００４）  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １６９  （４）：  ４４１−７に記載されている。シタクスセンタンは、以下の化学式：
【００４７】
【化３】
2015178528.tif 000005
【００４８】
を有する。
【００４９】
シタクスセンタンは、２００８年にＰＡＨの処置に関してＴｈｅｌｉｎ（登録商標）として市場に出されたが、その後、２０１０年に市場から除かれた。
【００５０】
「ホスホジエステラーゼ５型インヒビター」もしくは「ＰＤＥ５インヒビター」とは、肺内部の動脈壁平滑筋において、および陰茎海綿体に供給する血管を裏打ちする平滑筋細胞において、サイクリックＧＭＰに対してホスホジエステラーゼ５型の分解作用をブロックする薬剤に言及する。ＰＤＥ５インヒビターは、肺高血圧症の処置のために、および勃起不全の処置において使用される。ＰＤＥ５インヒビターの例としては、タダラフィル、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、クエン酸シルデナフィル、バルデナフィルおよびウデナフィルならびにこれらの薬学的に受容可能な塩が挙げられるが、これらに限定されない。一局面において、上記ＰＤＥ５インヒビターは、タダラフィルである。
【００５１】
「タダラフィル」もしくは「ＴＡＤ」は、米国特許第５，８５９，００６号および同第６，８２１，９７５号に記載されている。それは、化合物（６Ｒ−ｔｒａｎｓ）−６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−ピラゾロ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオンに言及し、以下の化学式：
【００５２】
【化４】
2015178528.tif 000006
【００５３】
を有する。
【００５４】
タダラフィルは、ＰＡＨの処置に関して商品名Ｃｉａｌｉｓ（登録商標）の下でおよび商品名Ａｄｃｉｒｃａ（登録商標）の下で、勃起不全（ＥＤ）を処置するために丸剤の形態において現在市場に出ている。
【００５５】
「アバナフィル」とは、化合物４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］−Ｎ−（２−ピリミジニルメチル）−５−ピリミジンカルボキサミド、およびその薬学的に受容可能な塩に言及する。アバナフィルは、Ｌｉｍｉｎ  Ｍ．ら（２０１０）  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ，  １９（１１）：１４２７−３７に記載されている。アバナフィルは、以下の化学式：
【００５６】
【化５】
2015178528.tif 000007
【００５７】
を有する。
【００５８】
アバナフィルは、勃起不全のために開発中である。アバナフィルは、現在、これと関連した、商標登録された用語はないが、Ｖｉｖｕｓ  Ｉｎｃ．によって開発中である。
【００５９】
「ロデナフィル」とは、化合物ビス−（２−｛４−［４−エトキシ−３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンゼンスルホニル］ピペラジン−１−イル｝−エチル）カーボネートに言及し、以下の化学式：
【００６０】
【化６】
2015178528.tif 000008
【００６１】
を有する。
【００６２】
ロデナフィルについてのより多くの情報が、Ｔｏｑｕｅ  ＨＡら（２００８）Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ５９１（１−３）：１８９−９５において入手可能である。ロデナフィルは、ブラジルのＣｒｉｓｔａｌｉａ  Ｐｒｏｄｕｔｏｓ  Ｑｕｉｍｉｃｏｓ  ｅ  Ｆａｒｍａｃｅｕｔｉｃｏｓによって製造され、商標名Ｈｅｌｌｅｖａ（登録商標）の下で販売されている。ロデナフィルは、第３相臨床試験を経たが、米国ＦＤＡによって、米国での使用に関しては未だ承認されていない。
【００６３】
「ミロデナフィル」とは、化合物５−エチル−３，５−ジヒドロ−２−［５−（［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］スルホニル）−２−プロポキシフェニル］−７−プロピル−４Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オンに言及し、以下の化学式：
【００６４】
【化７】
2015178528.tif 000009
【００６５】
を有する。
【００６６】
ミロデナフィルについてのより多くの情報は、Ｐａｉｃｋ  ＪＳら（２００８）  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｅｘｕａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ５  （１１）：  ２６７２−８０において見いだされ得る。ミロデナフィルは、現在、米国における使用に関して承認されていないが、臨床試験が行われている最中である。
【００６７】
「クエン酸シルデナフィル」（名称Ｖｉａｇｒａ（登録商標）の下で市場に出ている）は、米国特許第５，２５０，５３４号に記載されている。それは、１−［４−エトキシ−３−（６，７−ジヒドロ−１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニルスルホニル］−４−メチルピペラジンに言及し、以下の化学式：
【００６８】
【化８】
2015178528.tif 000010
【００６９】
を有する。
【００７０】
クエン酸シルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標）、Ｒｅｖａｔｉｏ（登録商標）として、および種々の他の商品名の下で販売される）は、勃起不全およびＰＡＨを処置するために示される。
【００７１】
「バルデナフィル」とは、化合物４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）スルホニル−フェニル］−９−メチル−７−プロピル−３，５，６，８−テトラアザビシクロ［４．３．０］ノナ−３，７，９−トリエン−２−オンに言及し、以下の化学式：
【００７２】
【化９】
2015178528.tif 000011
【００７３】
を有する。
【００７４】
バルデナフィルは、米国特許第６，３６２，１７８号および同第７，６９６，２０６号に記載されている。バルデナフィルは、勃起不全を処置するために、商品名Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標）の下で市場に出ている。
【００７５】
「ウデナフィル」とは、化合物３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−４，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミドに言及し、以下の化学式：
【００７６】
【化１０】
2015178528.tif 000012
【００７７】
を有する。
【００７８】
ウデナフィルについてのより多くの情報は、Ｋｏｕｖｅｌａｓ  Ｄ．ら（２００９）  Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ，  １５（３０）：３４６４−７５において見いだされ得る。ウデナフィルは、商品名Ｚｙｄｅｎａ（登録商標）の下で市場に出ているが、米国における使用については承認されていない。
【００７９】
上記の化合物のうちの各々は、全体をとおして使用される場合、遊離酸、遊離塩基、もしくはその薬学的に受容可能な塩を含むことが意図される。
【００８０】
本明細書で使用される場合、用語「塩」とは、種々の生理学的に受容可能な有機のおよび無機の対イオンから得られる、ある化合物の薬学的に受容可能な塩に言及する。このような対イオンは、当該分野で周知であり、これらとしては、単なる例示によれば、上記分子が酸性官能基を含む場合、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウム（例えば、テトラアルキルアンモニウム）など；そして上記分子が塩基性官能基を含む場合、有機酸もしくは無機酸の塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシレート、酢酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ベシル酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、パモ酸塩（ｐａｍｏａｔｅ）、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびシュウ酸塩などが挙げられる。適切な薬学的に受容可能な塩としてはまた、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｐｇ．  １４１８  （１９８５）およびＰ．  Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，  Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ  （Ｅｄｓ．），  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ；  ２００２において列挙されるものが挙げられる。酸付加塩の例としては、酸（例えば、ヨウ化水素酸（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｃ  ａｃｉｄ）、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸）から形成されるもの、および有機酸（例えば、アルギン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、安息香酸、カンファースルホン酸（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）、クエン酸、エンボン酸（ｅｍｂｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（パモ酸（ｐａｍｏｉｃ  ａｃｉｄ））、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロン酸、ガラクツロン酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、イソニコチン酸、イセチオン酸（ｉｓｏｔｈｉｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、サッカリン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸（ｓｕｌｆｉｎｉｌｉｃ  ａｃｉｄ）、トリフルオロ酢酸およびアリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸））と形成されるものが挙げられる。アルカリ金属およびアルカリ土類金属、ならびに有機塩基と形成される塩基付加塩の例としては、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リジン、メグルミン（ｍｅｇｌｕｍａｉｎｅ）（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカイン、ならびに内部で形成される塩が挙げられる。生理学的に受容可能でないアニオンもしくはカチオンを有する塩は、生理学的に受容可能な塩の調製のために、および／もしくは非治療的（例えば、インビトロ）状況における使用のために、有用な中間体として、本開示の範囲内にある。
【００８１】
本開示は、アンブリセンタンおよびタダラフィル両方の塩を使用することを具体的に企図し、タダラフィルおよび／もしくはアンブリセンタンの塩の混合物をさらに企図する。
【００８２】
特定の実施形態において、上記アンブリセンタンおよび／もしくはタダラフィルは、本明細書で使用される場合、十分にイオン化されておらず、共結晶の形態において存在してもよい。一実施形態において、本開示は、アンブリセンタンおよび／もしくはタダラフィルの共結晶を含む共結晶組成物を提供し、ここで上記共結晶は、アンブリセンタンおよび／もしくはタダラフィル、ならびに共結晶形成因子（ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌ  ｆｏｒｍｅｒ）を含む。用語「共結晶」とは、アンブリセンタンおよび／もしくはタダラフィル、ならびに１種以上の共結晶形成因子を含む結晶性物質（例えば、薬学的に受容可能な塩）に言及する。特定の実施形態において、上記共結晶は、遊離形態（すなわち、遊離分子、両性イオン、水和物、溶媒和物など）もしくは塩（これは、水和物および溶媒和物の塩を含む）と比較して、改善された特性を有し得る。さらなる実施形態において、上記改善された特性は、以下からなる群より選択される：増大した溶解度、増大した溶解、増大したバイオアベイラビリティー、増大した用量応答、低下した吸湿性、通常は無定形化合物の結晶性形態、塩形成が困難なもしくは塩形成できない化合物の結晶性形態、低下した形態多様性、より望ましい形態など。共結晶を作製し、特徴付けるための方法は、当業者に周知である。
【００８３】
語句「組み合わせ治療」とは、選択的Ａ型エンドセリンレセプターアンタゴニストおよびＰＤＥ５インヒビターの使用を定義するにあたって、上記薬物組み合わせの有益な効果を提供するレジメンにおいて、逐次的様式で各薬剤の投与を包含することが意図され、実質的に同時の様式で（例えば、これら活性薬剤の固定された比を有する単一のカプセル剤の経口摂取、または各薬剤についての複数の別個のカプセル剤の摂取によって）これら薬剤の共投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）を包含することも意図される。「組み合わせ治療」はまた、静脈内、筋肉内、もしくは他の非経口経路による身体への同時投与もしくは逐次的投与を包含する（洞経路（ｓｉｎｕｓ  ｐａｓｓａｇｅ）において見いだされるように、粘膜組織を介する直接的な吸収を含む）。逐次的投与はまた、上記個々の要素が、異なる時間において、および／もしくは異なる経路によって投与され得るが、組み合わせにおいて作用して、有益な効果（例えば、増強された有効性）を提供する薬物組み合わせを含む。
【００８４】
特定の実施形態において、組み合わせ治療は、２種の活性薬剤（すなわち、選択的Ａ型エンドセリンレセプターアンタゴニストおよびＰＤＥ５インヒビター）から本質的になる。
【００８５】
別の実施形態において、組み合わせ治療は、選択的Ａ型エンドセリンレセプターアンタゴニスト、ＰＤＥ５インヒビターおよび肺高血圧症状態もしくはこれに関連する状態の処置に有効な第３の活性薬剤を含む、３種組み合わせ（ｔｈｒｅｅ−ｗａｙ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）である。例示であって限定ではなく、上記組み合わせは、プロスタノイド、タダラフィル以外のホスホジエステラーゼインヒビター、アンブリセンタン以外のエンドセリンレセプターアンタゴニスト、カルシウムチャネルブロッカー、利尿薬、抗凝固薬、酸素およびこれらの組み合わせからなる群より選択される第３の活性薬剤を含み得る。
【００８６】
語句「治療上有効な」とは、肺機能における改善の目的を達成すると同時に、各薬剤と典型的に関連した有害副作用を回避もしくは低下させる組み合わせ治療に使用するために各薬剤の量を適切とすることが意図される。上記治療上有効な量は、使用される治療剤の比活性、上記患者の疾患状態の重篤度、ならびに上記患者の年齢、身体状態、他の疾患状態の存在、および栄養状態に依存して変化する。さらに、上記患者が受容し得る他の薬物適用は、投与すべき上記治療剤の治療上有効な量の決定をもたらす。
【００８７】
「共同作用」とは、ＰＤＥ５インヒビター（例えば、タダラフィル）の治療効果が、選択的Ａ型エンドセリンレセプターアンタゴニスト（例えば、アンブリセンタン）との組み合わせにおいて投与される場合（もしくは逆もまた然り）、別個に投与される場合の上記薬剤の治療効果の合計より高いことを意味する。本明細書で使用される用語「治療上の量」とは、一方もしくは両方の薬物の標準未満の治療上の量を含み、このことは、所望の効果に必要とされる量が、上記薬物が別個に使用される場合より少ないことを意味する。治療上の量はまた、一方の薬物が、標準的な治療上の用量において与えられ、もう一方の薬物が標準未満の治療上の用量において投与される場合を含む。例えば、アンブリセンタンは、治療上の用量において与えられ得、タダラフィルは、増強された結果を提供するために標準未満の治療上の用量において与えられ得る。いくつかの実施形態において、両方の薬物は、遙かに大きな効力のために標準的な治療上の用量において投与され得る。
【００８８】
用語「処置」もしくは「処置すること」とは、被験体（例えば、哺乳動物）における疾患もしくは状態の任意の処置を意味し、以下が挙げられる：１）上記疾患もしくは状態を予防するかもしくはこれらから保護すること（すなわち、臨床的症状が発症しないようにすること）；２）上記疾患もしくは状態を阻害すること（すなわち、臨床的症状の発症を停止するかもしくは抑制すること）；および／または３）上記疾患もしくは状態を軽減すること（すなわち、臨床的症状の後退を引き起こすこと）。
【００８９】
本明細書で使用される場合、用語「予防すること」とは、必要な患者の予防的処置に言及する。上記予防的処置は、適切な用量の治療剤を病気に罹患するリスクのある被験体に提供し、それによって、上記病気の始まりを実質的に回避することによって、達成され得る。
【００９０】
ヒトの医療において、「予防すること」と「抑制すること」とを区別することは、常に可能であるわけではないことは、当業者によって理解される。なぜなら、最終的な帰納的事象は未知で潜伏性であり得るか、または上記患者は、上記事象の発生の十分後になるまで確かめられないからである。従って、本明細書で使用される場合、用語「予防」とは、本明細書で定義されるように、「予防すること」および「抑制すること」の両方を包含するように、「処置」の１要素として意図される。用語「保護（ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）」とは、本明細書で使用される場合、「予防」を包含することが意味される。
【００９１】
用語「〜に感受性のある（ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ）」とは、上記示された状態の少なくとも１回の発生を有したことのある患者に言及する。
【００９２】
用語「患者」とは、代表的には、「哺乳動物」に言及し、ヒト、サル、ウサギ、マウス、家庭で飼われる動物（例えば、イヌおよびネコ）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、もしくはブタ）および実験動物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
本明細書で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」とは、任意のかつ全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張化剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃ  ａｇｅｎｔ）および吸収遅延剤（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｄｅｌａｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）等を含む。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当該分野で周知である。何らかの従来の媒体もしくは薬剤が、上記活性成分と不適合性ではないかぎり、治療組成物におけるその使用は企図される。追加の活性成分はまた、上記組成物に組み込まれ得る。
【００９４】
「静脈内投与」とは、静脈の中に、すなわち「静脈内に」直接物質を投与することである。他の投与経路と比較すると、静脈内（ＩＶ）経路は、身体のいたるところに流体および医薬を送達する最も迅速な方法である。注入ポンプが、流量および送達される総量に対する正確な制御を可能にし得るが、上記流量における変化が深刻な結果を有しない場合において、もしくはポンプが利用可能でない場合には、バッグを上記患者の高さよりも上に置き、クランプを使用して、速度を制御することによって、単純に流れるように、しばしば点滴がなされる。あるいは、上記患者が高流量を必要とし、ＩＶアクセスデバイスが、それに適応するのに十分大きな直径である場合には、迅速注入器（ｒａｐｉｄ  ｉｎｆｕｓｅｒ）が使用され得る。これは、流体バッグの周りに配置されて、上記流体を上記患者へと押し出す膨張可能なカフまたは注入されている上記流体をも加熱し得る類似の電気デバイスのいずれかである。患者が特定の時間においてのみ医薬を必要とする場合、間欠的注入が使用され、これは、さらなる流体を必要としない。それは、静脈内滴注（ポンプもしくは重力点滴（ｇｒａｖｉｔｙ  ｄｒｉｐ））として同じ技術を使用し得るが、医薬の全用量が与えられた後に、チューブは、上記ＩＶアクセスデバイスから分離される。いくつかの医薬がまた、ＩＶプッシュ（ｐｕｓｈ）もしくはボーラスによって与えられる。このことは、シリンジが上記ＩＶアクセスデバイスに接続され、上記医薬が直接注射される（それが静脈を刺激し得るか、またはあまりにも迅速すぎる効果を引き起こす場合には、ゆっくりと）ことを意味する。ＩＶチューブの流体ストリームの中にいったん医薬が注入されると、医薬が上記チューブから上記患者へと入ることを確実にする何らかの手段がなければならない。通常、これは、上記流体ストリームを正常に流し、それによって、上記医薬を血流へと運ぶことによって、達成される；しかし、第２の流体注射がときおり使用され（「フラッシュ（ｆｌｕｓｈ）」）、上記注射に続いて、上記医薬を血流へとより迅速に押し出す。
【００９５】
「経口投与」は、物質が口を介して摂取される投与経路であり、それとしては、口腔投与、口唇下（ｓｕｂｌａｂｉａｌ）投与および舌下投与、ならびに経腸投与が挙げられ、そして上記医薬が口腔粘膜のいずれかとも直接接触しないように例えばチューブを介してなされなければ、気道を介するものである。治療薬剤の経口投与の代表的形態は、錠剤もしくはカプセル剤の使用を含む。
【００９６】
（２．方法）
一般に、本開示は、肺高血圧症を処置もしくは予防するための方法に関する。上記方法は、選択的Ａ型エンドセリンレセプターアンタゴニスト（選択的Ａ型ＥＲＡ）およびホスホジエステラーゼ５型インヒビター（ＰＤＥ５インヒビター）の治療上の量の投与を含む。特定の局面において、上記方法は、治療上の量の、タダラフィルもしくはその塩および治療上の量の、アンブリセンタンもしくはその塩の投与を包含する。一実施形態において、アンブリセンタンもしくはタダラフィルのうちのいずれか一方もしくは両方は、有効量において投与される。上記２種の薬剤は、別個のもしくは組み合わされた投薬単位（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ）において、別個にもしくは一緒に投与され得る。別個に投与される場合、上記アンブリセンタンは、上記タダラフィルの投与前もしくは投与後に、投与され得る。
【００９７】
実施例においてさらに考察されるように、アンブリセンタン（ＡＭＢ）およびタダラフィル（ＴＡＤ）の組み合わせが共同作用して、エンドセリン誘導性収縮を弛緩させ、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）動物モデルにおいて低酸素症誘導性肺動脈圧（ＰＡＰ）を阻害する証拠が本明細書で提示される。上記共同作用のこのような増強された効力は、組み合わされた効果が、各薬物の単一投与の相加効果より高いので、明らかである。一局面において、このような増強された効力は、各薬物の単一投与の相加的有効性より少なくとも約５％増強された有効性に達する。あるいは、このような増強は、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、８０％、９０％もしくは１００％である。言い換えると、上記組み合わせは、いずれかの薬剤の単一投与の有効性の合計より少なくとも約５％、もしくは代わりに、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、８０％、９０％もしくは１００％高い有効性を達成し得る。
【００９８】
実施例において実証されるように、このような増強された効果は、ＴＡＤと非選択的ＥＲＡ（例えば、ボセンタン（ＢＯＳ）もしくはマシテンタン（ＭＡＣ））との間には存在しない。従って、これら結果は、内皮におけるＢ型エンドセリンレセプターが、血管緊張低下に対するアンブリセンタンおよびタダラフィルの増強された効果に寄与することを示唆する。図８および図９に図示されるように、上記増強された効果は、それぞれ、上記エンドセリンレセプターＡ型経路およびＰＤＥ５経路において共同作用する、アンブリセンタンおよびタダラフィルに起因する。よって、類似の増強された効果は、任意の選択的Ａ型ＥＲＡと任意のＰＤＥ５インヒビターとの間で見いだされる。さらに、選択的Ａ型ＥＲＡおよびＰＤＥ５インヒビターの組み合わせはまた、エンドセリンレセプターＡ型の活性と関連した他の疾患および状態を処置することにおいて増強された効果を生じる。
【００９９】
上記の機構によって示唆されるように、選択的Ａ型ＥＲＡおよびＰＤＥ５インヒビターの共同作用の増強された効果は、各個々の薬剤の量および／もしくはこのような量の比に依存する。一局面において、上記選択的Ａ型ＥＲＡの量と上記ＰＤＥ５インヒビターの量との比は、このような増強された効果を達成するために、約２：１から、または代わりに、１：１、１：１．５、１：２、１：２．５、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９もしくは１：１０から、約１：３、または代わりに、約１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１５もしくは１：２０までであり得る。
【０１００】
一局面において、上記量の比は、各薬剤のモル量の比である。別の局面において、量の比は、各薬剤の重量比である。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、上記選択的Ａ型ＥＲＡの量と上記ＰＤＥ５インヒビターの量との比は、増強された効果を達成するために、約１：３であり、これは、例えば、約１：１．５〜約１：５、もしくは代わりに、約１：２〜約１：４であり得る。一局面において、上記選択的Ａ型ＥＲＡは、アンブリセンタンもしくはその塩である。一局面において、上記ＰＤＥ５インヒビターは、タダラフィルもしくはその塩である。別の局面において、上記比は、各薬剤の重量比である。一局面において、上記アンブリセンタンもしくはその塩の量は、ヒト被験体について１日に約５ｍｇ〜約１０ｍｇである。別の局面において、上記タダラフィルもしくはその塩の量は、ヒト被験体について１日に約１５ｍｇ〜約３０ｍｇである。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、上記選択的Ａ型ＥＲＡの量と上記ＰＤＥ５インヒビターの量との比は、増強された効果を達成するために、約１：１であり、これは、例えば、約２：１〜約１：２、もしくは代わりに、約１：１〜約１：２であり得る。一局面において、上記選択的Ａ型ＥＲＡは、アンブリセンタンもしくはその塩である。一局面において、上記ＰＤＥ５インヒビターは、タダラフィルもしくはその塩である。別の局面において、上記比は、各薬剤の重量比である。一局面において、上記アンブリセンタンもしくはその塩の量は、ヒト被験体について１日に約５ｍｇ〜約１０ｍｇである。別の局面において、上記タダラフィルもしくはその塩の量は、ヒト被験体について１日に約５ｍｇ〜約１０ｍｇである。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、上記選択的Ａ型ＥＲＡの量と上記ＰＤＥ５インヒビターの量との比は、増強された効果を達成するために、約１：１０であり、これは、例えば、約１：５〜約１：１５、もしくは代わりに、約１：８〜約１：１２であり得る。一局面において、上記選択的Ａ型ＥＲＡは、アンブリセンタンもしくはその塩である。一局面において、上記ＰＤＥ５インヒビターは、タダラフィルもしくはその塩である。別の局面において、上記比は、各薬剤の重量比である。一局面において、上記アンブリセンタンもしくはその塩の量は、ヒト被験体について１日に約２ｍｇ〜約５ｍｇである。別の局面において、上記タダラフィルもしくはその塩の量は、ヒト被験体について１日に約２０ｍｇ〜約４０ｍｇである。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、上記選択的Ａ型ＥＲＡの量と上記ＰＤＥ５インヒビターの量との比は、増強された効果を達成するために、約１：４であり、これは、例えば、約１：２〜約１：７、もしくは代わりに、約１：３〜約１：５であり得る。一局面において、上記選択的Ａ型ＥＲＡは、アンブリセンタンもしくはその塩である。一局面において、上記ＰＤＥ５インヒビターは、タダラフィルもしくはその塩である。別の局面において、上記比は、各薬剤の重量比である。一局面において、上記アンブリセンタンもしくはその塩の量は、ヒト被験体について１日に約５ｍｇ〜約１０ｍｇである。別の局面において、上記タダラフィルもしくはその塩の量は、ヒト被験体について１日に約３０ｍｇ〜約４０ｍｇである。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、上記選択的Ａ型ＥＲＡの量と上記ＰＤＥ５インヒビターの量との比は、増強された効果を達成するために、約１：８であり、これは、例えば、約１：５〜約１：１０、もしくは代わりに、約１：７〜約１：９であり得る。一局面において、上記選択的Ａ型ＥＲＡは、アンブリセンタンもしくはその塩である。一局面において、上記ＰＤＥ５インヒビターは、タダラフィルもしくはその塩である。別の局面において、上記比は、各薬剤の重量比である。一局面において、上記アンブリセンタンもしくはその塩の量は、ヒト被験体について１日に約２ｍｇ〜約５ｍｇである。別の局面において、上記タダラフィルもしくはその塩の量は、ヒト被験体について１日に約３０ｍｇ〜約４０ｍｇである。
【０１０６】
選択的Ａ型ＥＲＡの非限定的例としては、アンブリセンタンおよびシタクスセンタンならびにこれらの塩が挙げられる。一局面において、上記選択的Ａ型ＥＲＡは、アンブリセンタンである。ＰＤＥ５インヒビターの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：タダラフィル、アバナフィル、ロデナフィル、ミロデナフィル、クエン酸シルデナフィル、バルデナフィルおよびウデナフィルならびにこれらの塩。一局面において、上記ＰＤＥ５インヒビターは、タダラフィルである。
【０１０７】
エンドセリンレセプターＡ型の活性と関連した疾患もしくは状態の非限定的例としては、高血圧症、肺高血圧症、心筋梗塞、狭心症、急性腎不全、腎機能不全、脳血管痙攣、脳虚血、くも膜下出血、喘息、アテローム硬化症、血管内凝固、血管形成術後の再狭窄、虚血もしくは中毒によって引き起こされる高血圧症、虚血もしくは中毒によって引き起こされる腎不全、レイノー症候群および喘息性の気道状態が挙げられる。
【０１０８】
（２．１  肺高血圧症（ＰＨ））
本開示の方法によって処置される肺高血圧症状態は、世界保健機関（ＷＨＯ）もしくはＶｅｎｉｃｅ（２００３）分類（例えば、  Ｒｕｂｉｎ  （２００４）  Ｃｈｅｓｔ  １２６：７−１０を参照のこと）または最も最近のＤａｎａ  Ｐｏｉｎｔ分類（Ｓｉｍｏｎｎｅａｕ  （２００９）  ＪＡＣＣ  ５４；５４：Ｓ４３−Ｓ５４）に従って認識される状態のうちのいずれか１つ以上を包含し得る：
グループ１：肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）
１．１  特発性ＰＡＨ
１．２  家族性ＰＡＨ
１．３  以下と関連したＰＡＨ：
１．３．１  膠原血管病（ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）
１．３．２  先天性左右シャント（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ−ｔｏ−ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｓｈｕｎｔｓ）（アイゼンメンジャー症候群が挙げられる）
１．３．３  門脈圧亢進症
１．３．４  ＨＩＶ感染
１．３．５  薬物および毒素
１．３．６  その他（甲状腺障害、糖原病、ゴーシェ病、遺伝性出血性毛細管拡張症、異常ヘモグロビン症、骨髄増殖性障害、脾臓摘出）
１．４  静脈もしくは毛細管の関わりが大きいＰＡＨ（ＰＡＨ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
ｗｉｔｈ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  ｖｅｎｏｕｓ  ｏｒ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ）
１．４．１  肺静脈閉塞性疾患（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｖｅｎｏ−ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＰＶＯＤ）
１．４．２  肺毛細血管腫症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｈｅｍａｎｇｉｏｍａｔｏｓｉｓ）（ＰＣＨ）
１．５  新生児の遷延性肺高血圧症
グループ２：左心疾患を伴う肺高血圧症
２．１  左側の動脈もしくは左心室の心疾患
２．２  左側の心臓弁膜症
グループ３：肺疾患および／もしくは低酸素血症と関連した肺高血圧症
３．１  慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）
３．２  間質性肺疾患
３．３  睡眠時呼吸障害
３．４  肺胞低換気障害
３．５  高い高度への慢性的曝露
３．６  発生異常
グループ４：慢性の血栓性疾患および／もしくは塞栓性疾患に起因する肺高血圧症
４．１  近位肺動脈の血栓塞栓性閉塞
４．２  遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞
４．３  非血栓性肺塞栓症（腫瘍、寄生生物、外因性物質）
グループ５：その他（サルコイドーシス、ヒスチオサイトーシスＸ、リンパ管腫症、肺血管の圧迫（アデノパシー、腫瘍、線維形成性縦隔炎））。
【０１０９】
一局面において、上記肺高血圧症状態は、ＰＡＨ（ＷＨＯ  グループ１）、例えば、特発性ＰＡＨ、家族性ＰＡＨまたは別の疾患もしくは状態と関連したＰＡＨを含む。
【０１１０】
ベースラインにおける肺高血圧症は、例えば、ＷＨＯ機能分類によって測定される場合、軽度、中程度もしくは重度であり得る。上記分類は、肺高血圧症を有する患者における疾患重篤度の尺度である。上記ＷＨＯ機能分類は、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）システムの改作物であり、例えば、疾患進行および処置への応答をモニターすることにおいて、活動耐性（ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）を定性的に評価するために、従来から使用されている（Ｒｕｂｉｎ  （２００４）  Ｃｈｅｓｔ  １２６：７−１０）。４つの機能分類は、ＷＨＯシステムにおいて認識されている：
クラスＩ：身体活動の制限を生じることのない肺高血圧症；通常の身体活動は、過度の呼吸困難もしくは疲労、胸痛もしくは失神前状態（ｎｅａｒ  ｓｙｎｃｏｐｅ）を引き起こさない；
クラスＩＩ：身体活動の僅かな制限を生じる肺高血圧症；患者は安静時に苦痛なし；通常の身体活動は、過度の呼吸困難もしくは疲労、胸痛もしくは失神前状態を引き起こす；
クラスＩＩＩ：身体活動の顕著な制限を生じる肺高血圧症；患者は安静時に苦痛なし；通常より低い活動で、過度な呼吸困難もしくは疲労、胸痛もしくは失神前状態を引き起こす；
クラスＩＶ：症状なしにいかなる身体活動をも行うことができない肺高血圧症；患者は右心不全の徴候を現す；呼吸困難および／もしくは疲労は、安静時にも存在し得る；苦痛は、いかなる身体活動によっても増大する。
【０１１１】
一局面において、ベースラインにおける上記被験体は、少なくともＷＨＯクラスＩ（例えば、ＷＨＯクラスＩ、クラスＩＩもしくはクラスＩＩＩ）の肺高血圧症（例えば、ＰＡＨ）を示す。
【０１１２】
別の局面において、ベースラインにおける上記被験体は、少なくとも約３０ｍｍＨｇ（例えば、少なくとも約３５ｍｍＨｇ、少なくとも約４０ｍｍＨｇ、少なくとも約４５ｍｍＨｇもしくは少なくとも約５０ｍｍＨｇ）の安静時平均ＰＡＰを示す。
【０１１３】
本開示の方法は、被験体に適用される場合、以下の目的のうちの１つ以上を達成し得る：
（ａ）より高い正常レベルへの１つ以上の血流力学パラメーターの調節（例えば、ベースラインに対して、平均ＰＡＰもしくは平均ＰＶＲを低下させるか、心拍出量もしくは心係数を上昇させるか、またはＰＣＷＰもしくはＬＶＥＤＰを低下させる）；
（ｂ）ベースラインに対する肺機能の改善（例えば、例示的には、６分間歩行距離（６ＭＷＤ）試験もしくは活動の尺度において測定される、運動能力（ｅｘｅｒｃｉｓｅ  ｃａｐａｃｉｔｙ）もしくは活動を増大させる、またはＢｏｒｇ呼吸困難指数（Ｂｏｒｇ  ｄｙｓｐｎｅａ  ｉｎｄｅｘ）（ＢＤＩ）を低下させる）；
（ｃ）ベースラインに対する１つ以上のクオリティーオブライフパラメーターの改善（例えば、ＳＦ−３６（登録商標）健康調査機能スケールのうちの少なくとも１つに対するスコア増大）；
（ｄ）上記状態の重篤度における、ベースラインに対する全般的な改善（例えば、より低いＷＨＯ機能クラスへの変化）；
（ｅ）処置の非存在下での予測に対する、処置期間後の臨床転帰（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｕｔｃｏｍｅ）の改善（例えば、臨床試験状況において、プラセボとの比較によって測定される場合）（改善された予後、臨床的悪化までの時間の延長もしくはその可能性の低下、クオリティーオブライフの拡大（例えば、より高いＷＨＯ機能クラスへの進行の遅延もしくは１つ以上のクオリティーオブライフパラメーター（例えば、ＳＦ−３６（登録商標）健康調査パラメーター）における低下の遅延、および／または寿命の延長が挙げられる）；ならびに／または
（ｆ）臨床転帰（例えば、エンドセリン−１（ＥＴ−１）、心臓トロポニンＴ（ｃＴｎＴ）もしくはＢ型ナトリウム利尿性ペプチド（ＢＮＰ）の血漿濃度）を予測し得る１種以上の分子マーカーのより正常なレベルへの調節。
【０１１４】
ＰＨ、もしくは特に、ＰＡＨを処置するための治療上有効な量を構成するものは、処置されるべき特定の肺高血圧症の状態、上記状態の重篤度、個々の被験体の体重および他のパラメーターに依存して変動し得、本明細書での開示に基づいて、医師もしくは臨床医による過度の実験なくして容易に確立され得る。
【０１１５】
ＰＨ治療の有効性を測定するための種々の臨床パラメーターおよび基準は、以下に記載され、当該分野においても公知である。よって、ＰＨ治療の有効性（例えば、本開示の任意の組み合わせ処方物の有効性）は、これらパラメーターもしくは基準によって測定され得る。さらに、治療の相対的有効性（例えば、各薬剤の単一投与の有効性と比較した場合、２種の薬剤の組み合わせの相対的有効性）は、これら臨床パラメーターもしくは基準で、非臨床的状況においても、決定され得る。このような非臨床的状況の例としては、インビトロアッセイもしくは動物研究が挙げられるが、これらに限定されない。インビトロアッセイの非限定的例は、実施例において提供される。
【０１１６】
（Ａ．臨床パラメーターに対する改善）
一局面において、上記処置される被験体は、処置期間の間もしくは後に、以下のうちの少なくとも１つを経験する：
（ａ）ベースラインに対してより正常なレベルへ向かう、肺高血圧症状態の指標となる１つ以上の血流力学パラメーターの調節；
（ｂ）ベースラインに対して運動能力における増大；
（ｃ）ベースラインに対してＢＤＩの低下；
（ｄ）ベースラインに対して１つ以上のクオリティーオブライフパラメーターの改善；および／または
（ｅ）より低下したＷＨＯ機能クラスへの変化。
【０１１７】
運動能力の任意の適切な尺度が使用され得る；特に適切な尺度は、６分間歩行テスト（６ＭＷＴ）において得られ、このテストは、上記被験体が６分間でどの程度遠くまで歩けるか（すなわち、６分間の歩行距離（６ＭＷＤ））を測定する。
【０１１８】
Ｂｏｒｇ呼吸困難指数（ＢＤＩ）は、知覚される呼吸困難（呼吸時の不快感）を評価するための数値スケールである。上記指数は、６分間歩行試験（６ＭＷＴ）の完了後に息切れの程度を測定する。ここでＢＤＩ  ０は、息切れなしを示し、１０は、最大の息切れを示す。
【０１１９】
種々の局面において、有効量のＰＨ治療は、より正常なレベルへと向かって肺高血圧症状態の指標となる１つ以上の血流力学パラメーターを調節する。１つのこのような局面において、平均ＰＡＰは、ベースラインに対して、例えば、少なくとも約３ｍｍＨｇ、もしくは少なくとも約５ｍｍＨｇだけ低下する。別のこのような局面において、ＰＶＲは低下する。さらに別のこのような局面において、ＰＣＷＰもしくはＬＶＥＤＰは上昇する。
【０１２０】
種々の局面において、有効量のＰＨ治療は、ベースラインに対して肺機能を改善する。肺機能の任意の尺度が使用され得る；例示的には、６ＭＷＤは増大するか、またはＢＤＩは低下する。
【０１２１】
１つのこのような局面において、６ＭＷＤは、少なくとも約１０ｍ（例えば、少なくとも約２０ｍもしくは少なくとも約３０ｍ）だけ、ベースラインから増大する。多くの場合において、本実施形態の方法は、５０ｍ程度もしくはさらに遠くに、６ＭＷＤを増大するのに有効であると見いだされる。
【０１２２】
別のこのような局面において、ＢＤＩは、例示的には、６ＭＷＴ後に測定される場合、ベースラインから、少なくとも約０．５指数ポイント（ｉｎｄｅｘ  ｐｏｉｎｔ）だけ低下する。多くの場合において、本実施形態の方法は、まる１指数ポイント程度もしくはさらに多くＢＤＩを低下させるのに有効であると見いだされる。
【０１２３】
ＳＦ−３６（登録商標）健康調査は、自己報告の、以下の８つの健康パラメーターを測定する複数項目スケールを提供する：身体機能、身体健康問題に起因する役割制限（ｒｏｌｅ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ）、体痛、全般的な健康状態（ｇｅｎｅｒａｌ  ｈｅａｌｔｈ）、活力（ｖｉｔａｌｉｔｙ）（エネルギー（ｅｎｅｒｇｙ）および疲労）、社会的機能（ｓｏｃｉａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ）、情緒的問題（ｅｍｏｔｉｏｎａｌ  ｐｒｏｂｌｅｍ）に起因する役割制限、および精神衛生（精神的苦痛（ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｔｒｅｓｓ）および精神的充足（ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｗｅｌｌ−ｂｅｉｎｇ））。上記調査はまた、身体的要素の概要および精神的要素の概要を提供する。
【０１２４】
種々の局面において、有効量のＰＨ治療は、例示的には、ＳＦ−３６（登録商標）調査において記録される健康パラメーターのうちの１種以上によって測定される場合、上記被験体のクオリティーオブライフを改善し得る。例えば、ベースラインに対する改善は、ＳＦ−３６身体的健康関連パラメーター（身体的健康、役割−身体、体痛および／もしくは全般的な健康状態）のうちの少なくとも１つにおいて、および／またはＳＦ−３６精神衛生関連パラメーター（活力、社会的機能、役割−感情および／もしくは精神衛生）のうちの少なくとも１つにおいて、得られる。このような改善は、任意の１つ以上のパラメーターのスケールに対して、少なくとも１ポイント（例えば、少なくとも２ポイントもしくは少なくとも３ポイント）の増大の形態をとり得る。
【０１２５】
（Ｂ．予後の改善）
別の実施形態において、本開示の処置方法は、肺高血圧症状態を有する被験体の予後を改善し得る。この実施形態の処置は、（ａ）処置期間の間の臨床的な悪化事象の確率の低下、および／または（ｂ）血清脳性ナトリウム利尿ペプチド（ｓｅｒｕｍ  ｂｒａｉｎ  ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ  ｐｅｐｔｉｄｅ）（ＢＮＰ）もしくはＮＴ  プロＢＮＰまたはそのＮ末端プロホルモン、ＮＴ−プロ−ＢＮＰ濃度においてベースラインからの低下を提供し得、ここでベースラインにおいて、上記被験体における状態の最初の診断からの時間は、約２年以下である。
【０１２６】
最初の診断からの時間は、種々の局面において、例えば、約１．５年以下、約１年以下、約０．７５年以下、もしくは約０．５年以下であり得る。一局面において、アンブリセンタンの投与は、診断したら、実質的に直ぐ、例えば、約１ヶ月以内もしくは約１週間以内に始まり得る。
【０１２７】
この実施形態において、上記処置期間は、上記述べられた効果が生じるのに十分長い。代表的には、上記処置がより長く継続するほど、利益がより大きくかつより長く続く。例示的には、上記処置期間は、少なくとも約１ヶ月、例えば、少なくとも約３ヶ月、少なくとも約６ヶ月もしくは少なくとも約１年であり得る。いくつかの場合において、投与は、上記被験体の実質的に寿命の残りの間にわたって続き得る。
【０１２８】
臨床的な悪化事象（ＣＷＥ）としては、死亡、肺移植、上記肺高血圧症状態のための入院、心房中隔開口術、さらなる肺高血圧症治療の開始もしくはその集合が挙げられる。従って、本開示の処置は、処置期間の間の、死亡、肺移植、肺動脈高血圧症のための入院、心房中隔開口術および／もしくはさらなる肺高血圧症治療の開始の確率において、少なくとも約２５％（例えば、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％もしくは少なくとも約８０％の低下を提供するために有効であり得る。
【０１２９】
上記肺高血圧症状態の臨床的な悪化までの時間は、アンブリセンタン処置レジメンの開始からＣＷＥの最初の発生までの時間として定義される。
【０１３０】
別の特定の局面において、上記方法は、ＢＮＰもしくはＮＴ−プロ−ＢＮＰ濃度において、少なくとも約１５％（例えば、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％もしくは少なくとも約７５％）というベースラインからの低下を提供するために有効である。
【０１３１】
この実施形態に従う肺高血圧症状態は、上記のＷＨＯ、Ｖｅｎｉｃｅ（２００３）もしくはＤａｎａ  Ｐｏｉｎｔ（２００９）分類における状態のうちのいずれか１つ以上を含み得る。一局面において、上記状態は、ＰＡＨ（ＷＨＯ  グループ１）、例えば、特発性ＰＡＨ、家族性ＰＡＨもしくは別の疾患と関連したＰＡＨを含む。
【０１３２】
この実施形態の種々の局面において、ベースラインにおける上記被験体は、ＷＨＯクラスＩ〜ＩＶ（例えば、上記に記載されるように、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩもしくはクラスＩＶ）のＰＨ（例えば、ＰＡＨ）を示す。
【０１３３】
より特定の実施形態において、ベースラインにおける上記被験体は、少なくとも約２５ｍｍＨｇ、例えば、少なくとも約３０ｍｍＨｇ、少なくとも約３５ｍｍＨｇもしくは少なくとも約４０ｍｍＨｇの安静時ＰＡＰを有する。
【０１３４】
この実施形態の種々の局面において、上記被験体は、上記処置期間の間もしくは後に、以下のうちの少なくとも１つを経験する：
（ａ）ベースラインに対してより正常なレベルへと向かって上記心肺高血圧症状態の改善の指標となる１つ以上の血流力学パラメーターの調節；
（ｂ）心肺機能の改善；例示的には、運動能力もしくはそれに代わるもの（例えば、ＣＰＥＴ尺度（例えば、ＶＯ２ピーク、ＶＥ／ＶＣＯ２、ＰＥＴＣＯ２など））の増大もしくはベースラインに対してＢＤＩの低下；
（ｃ）ベースラインに対して１つ以上のクオリティーオブライフパラメーターの改善；および／または
（ｄ）より低いＷＨＯ機能クラスの維持もしくはより低いＷＨＯ機能クラスへの変化。
【０１３５】
例えば、一局面において、上記被験体は、ベースラインに対して心肺機能における改善を経験し得る。心肺機能の任意の尺度が使用され得る；例示的には、６ＭＷＤは増大するか、またはＢＤＩは低下する。
【０１３６】
１つのこのような局面において、６ＭＷＤは、少なくとも約１０ｍ（例えば、少なくとも約２０ｍもしくは少なくとも約３０ｍ）だけ、ベースラインから改善され得る。多くの場合において、本実施形態の方法は、５０ｍ程度もしくはさらにより長く６ＭＷＤを増大することに有効であると見いだされる。
【０１３７】
別のこのような局面において、ＢＤＩ（例示的には、６ＭＷＴ後に測定される場合）は、ベースラインから少なくとも約０．５ポイントだけ低下する。多くの場合において、本実施形態の方法は、まる１指数ポイント程度もしくはさらに多く、ＢＤＩを低下させることに有効であると見いだされる。
【０１３８】
別の局面において、上記被験体は、クオリティーオブライフにおいて改善を経験し得る（例示的には、ＳＦ−３６（登録商標）調査において記録される健康パラメーターのうちの１つ以上によって測定される場合）。例えば、ベースラインに対する改善は、ＳＦ−３６身体的健康関連パラメーター（身体的健康、役割−身体的、体痛および／もしくは全般的な健康状態）のうちの少なくとも１つにおいて、および／またはＳＦ−３５精神衛生関連パラメーター（活力、社会的機能、役割−感情および／もしくは精神衛生）のうちの少なくとも１つにおいて、得られ得る。このような改善は、いずれか１つ以上のパラメーターのスケールに対して、少なくとも１ポイント、例えば、少なくとも２ポイントもしくは少なくとも３ポイントの増大の形態を取り得る。
【０１３９】
別の局面において、上記被験体は、ＷＨＯ機能クラスにおいて維持もしくは改善を経験し得る。
【０１４０】
（Ｃ．寿命の長期化）
なお別の実施形態において、本開示の処置方法は、肺高血圧症状態を有する患者の寿命を、処置の開始時から少なくとも約３０日だけ延ばし得る。この方法の変形および例示的モダリティーは、上記に示されるとおりである。
【０１４１】
（Ｄ．臨床的な悪化までの時間の延長）
なお別の実施形態において、本発明の方法は、肺高血圧症状態を有する被験体における臨床的な悪化までの時間を延ばし得、少なくとも約２５％だけ、臨床的な悪化事象の確率を低下させ得る。この方法の変形および例示的モダリティーは、上記に示されるとおりである。
【０１４２】
（Ｅ．他の処置目的）
本明細書の上記に記載される方法のうちのいずれかにおいて、上記被験体は、男性もしくは女性であり得る。例えば、上記組み合わせた薬物は、上記の方法のうちのいずれか（上記示された変形およびその例示的モダリティーを含む）に従って女性被験体に投与され得る。あるいは、アンブリセンタンは、上記の方法のうちのいずれか（上記示された変形およびその例示的モダリティーを含む）に従って、男性被験体（例えば、生殖的に活性な男性被験体）に投与され得る。
【０１４３】
別の実施形態において、本明細書で提供される方法は、生殖的に活性な男性被験体における肺高血圧症状態を処置するために有用であり、ここで上記被験体の繁殖可能性は、実質的に損なわれない。本発明の状況における「実質的に損なわれない」とは、精子形成が上記処置によって実質的に低下せず、精子形成の低下の指標となるかもしくは精子形成の低下と関連するホルモン変化が誘導されないことを意味する。男性の繁殖可能性は、例えば、精液サンプルの精子計数によって直接評価され得るか、またはホルモン（例えば、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）、インヒビンＢおよびテストステロン）の変化によって間接的に評価され得る。
【０１４４】
一実施形態において、被験体におけるＰＡＨを処置するための方法が提供され、ここで上記ＰＡＨは、（ａ）先天性心疾患（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ｈｅａｒｔ  ｄｅｆｅｃｔ）、（ｂ）門脈圧亢進症、（ｃ）食欲抑制因子以外の薬物もしくは毒素の使用、（ｄ）甲状腺障害、（ｅ）糖原病、（ｆ）ゴーシェ病、（ｇ）遺伝性出血性毛細管拡張症、（ｈ）異常ヘモグロビン症、（ｉ）骨髄増殖性障害、（ｊ）脾臓摘出、（ｋ）肺静脈閉塞性疾患および／もしくは（ｌ）肺毛細血管腫症のうちの１つ以上と関連する。この方法の変形および例示的モダリティーは、本明細書中上記に示されるとおりである。
【０１４５】
さらに、別の実施形態において、被験体において、ＷＨＯグループ２〜５に分類された肺高血圧症状態を処置するための方法が提供される。この方法の変形および例示的モダリティーは、本明細書中上記に示されるとおりである。一局面において、上記状態は、左側の動脈もしくは左心室の心疾患および／または左側の弁の心疾患を含む。別の局面において、上記状態は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、睡眠時呼吸障害、肺胞低換気障害、高い高度への慢性的曝露、発生異常、近位および／もしくは遠位の肺動脈の血栓塞栓性閉塞、非血栓性肺塞栓症、サルコイドーシス、ヒスチオサイトーシスＸ、リンパ管腫症、ならびに／または肺血管の圧迫のうちの１つ以上と関連する。
【０１４６】
（２．３  他の組み合わせ使用）
エンドセリンの増大したもしくは異常な放出は、末梢血管、腎血管および脳血管において持続性の血管収縮を引き起こし、このことは、病気をもたらし得る。エンドセリンの上昇した血漿レベルが、高血圧症、急性心筋梗塞、肺高血圧症、レイノー症候群、アテローム硬化症を有する患者において、および喘息の気道において見いだされたことが文献中で報告された（例えば、米国特許第７，６０１，７３０号を参照のこと）。よって、上記レセプターへのエンドセリンの結合を特異的に阻害する物質はまた、エンドセリンの種々の上述の生理学的効果を拮抗するはずであり、よって、例えば、アンブリセンタンおよびタダラフィルのような価値ある薬物であるはずである。同様に、このような薬物の組み合わせはまた、このような疾患および状態を処置するのに有効であり得る。
【０１４７】
従って、一局面において、本開示は、必要な患者において疾患を処置もしくは予防するための方法を提供し、上記方法は、治療上の量の、選択的Ａ型ＥＲＡおよびＰＤＥ５インヒビターを上記患者に投与する工程を包含し、ここで上記疾患は、高血圧症、肺高血圧症、心筋梗塞、狭心症、急性腎不全、腎機能不全、脳血管痙攣、脳虚血、くも膜下出血、喘息、アテローム硬化症、血管内凝固、血管形成術後の再狭窄、虚血もしくは中毒によって引き起こされる高血圧症、虚血もしくは中毒によって引き起こされる腎不全、レイノー症候群および喘息性の気道状態からなる群より選択される。
【０１４８】
また、必要な患者において血管収縮を阻害するための方法が提供され、上記方法は、治療上の量の、アンブリセンタンおよびタダラフィルまたはその薬学的に受容可能な塩を上記患者に投与する工程を包含する。一局面において、上記血管収縮は、エンドセリン誘導性である。
【０１４９】
アンブリセンタンおよびタダラフィルを組み合わせることによって、任意の望ましくない副作用を低下し得ることもまた、企図される。例えば、タダラフィル治療を既に受けている患者へのアンブリセンタンの投与は、タダラフィルの副作用を低下させる。組み合わせた投与の共同作用効果は、治療効果を達成するために必要なタダラフィルの量の低下を可能にし、それによって、望ましくない副作用の発生率の低下を生じる。よって、一実施形態において、本開示は、タダラフィルもしくはその塩の望ましくない副作用を低下させるための方法に関し、上記方法は、治療上の量の、アンブリセンタンもしくはその塩を投与する工程を包含する。
【０１５０】
上記で考察されるように、アンブリセンタンの投与によって、タダラフィルの上記治療上有効な量は、低下される。よって、本開示は、一実施形態において、タダラフィルもしくはその塩の治療上有効な用量を低下させるための方法に関し、上記方法は、治療上の量の、アンブリセンタンもしくはその塩を患者に投与する工程を包含する。
【０１５１】
（２．３  投薬）
ちょうど記載される方法の全てに関して、アンブリセンタンもしくはその塩またはタダラフィルもしくはその塩のいずれかのうちの少なくとも１種は、上記他の薬物とのその投与の結果として治療上有効になる、標準未満の治療上の用量において投与される。しかし、タダラフィルおよびアンブリセンタンはまた、両方が治療上有効な量において投与され得ることもまた、企図される。いくつかの実施形態において、上記タダラフィルは、有効用量において投与され、アンブリセンタンは、標準的な治療上有効な用量において投与される。他の実施形態において、アンブリセンタンは、標準未満の治療上の用量において投与され、タダラフィルは、標準的な治療上有効な用量において投与される。なお他の実施形態において、アンブリセンタンおよびタダラフィルはともに、標準未満の治療上の用量において投与される。表現「治療上の量の、タダラフィルおよびアンブリセンタンもしくはその塩」とは、アンブリセンタンもしくはその治療上受容可能な塩およびタダラフィルもしくはその治療上受容可能な塩の標準的なおよび標準未満の治療上の用量の全ての考えられる組み合わせを包含することが意図される。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、タダラフィルもしくはその塩およびアンブリセンタンもしくはその塩は、増強された効力を提供するために有効な期間内で、別個にもしくは逐次的に投与される。
【０１５３】
アンブリセンタンおよびタダラフィルは、例えば、参考として援用される特許および特許出願において記載されるように、類似の有用性を有する薬剤の受容された投与態様のうちのいずれかによって、単一用量もしくは複数用量のいずれかにおいて上記患者に与えられ得る（口腔に、動脈内注射によって、静脈内に、腹腔内に、非経口的に、筋肉内に、皮下に、経口的に、または浸漬されたかもしくはコーティングされたデバイス（例えば、ステント、例えば、もしくは動脈に挿入された円筒形のポリマー）を介して、を含む）。一実施形態において、アンブリセンタンもしくはその塩およびタダラフィルもしくはその塩は、静脈内投与される。
【０１５４】
一実施形態において、アンブリセンタンもしくはその塩およびタダラフィルもしくはその塩は、経口投与される。タダラフィルもしくはその塩およびアンブリセンタンもしくはその塩はまた、組み合わせた投薬単位として（例えば、錠剤において）投与され得る。
【０１５５】
上述のように、タダラフィルもしくはその塩およびアンブリセンタンもしくはその塩は、治療上の量もしくは有効量において投与され得る。従って、いくつかの実施形態において、投与されるアンブリセンタンもしくはその塩の量は、１日に約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇもしくは１日に約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、または１日に約２ｍｇ〜約５０ｍｇ、または１日に約２ｍｇ〜約２０ｍｇである。さらに、投与されるタダラフィルもしくはその塩の量は、１日に約１ｍｇ〜約５００ｍｇもしくは１日に約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または１日に約５ｍｇ〜約２００ｍｇ、または１日に約１０ｍｇ〜約２００ｍｇ、または１日に約１０ｍｇ〜約１００ｍｇである。これら総計としての１日用量は、１日に１回もしくは２回のいずれかで上記患者に投与され得る。
【０１５６】
一実施形態において、アンブリセンタンおよびタダラフィルが一緒に投与されようが別個に投与されようが、アンブリセンタンもしくはその塩の量とタダラフィルもしくはその塩の量との比は、約１：１〜約１：１０、もしくは代わりに、約１：１〜約１：８、もしくは代わりに、約１：２〜約１：５、もしくは代わりに、約１：２．５〜約１：３．５の範囲にあり得るか、または特定の局面において、約１：３である。
【０１５７】
さらに、アンブリセンタンもしくはその塩は、徐放性処方物として投与され、そして／またはタダラフィルもしくはその塩は、即時放出性もしくは徐放性の処方物として投与される。これは、次の節においてより詳細に考察される。
【０１５８】
一実施形態において、次いで、処置中の上記患者は、１日に１回の代表的用量とともに、２０〜４０ｍｇの範囲の維持用量のタダラフィルを既に摂取している。この投薬レジメンに、次いで、約５ｍｇ〜約１０ｍｇにおいてアンブリセンタンが付加される。このような治療上の用量のアンブリセンタンを投与することによって、タダラフィルの量は、次いで、１日に約２０〜４０ｍｇから、約１５〜３０ｍｇもしくは約１０〜２０ｍｇへと低下させられ得、それによって、有害事象の発生率が大いに低下する。同様に、このような治療上の用量のタダラフィルを投与することによって、アンブリセンタンの量は、その後、１日に約５〜１０ｍｇから、約３〜８ｍｇもしくは約２〜５ｍｇへと低下され得、それによって、有害事象の発生率が大いに低下する。
【０１５９】
（３．活性成分および組成物）
（３．１  薬学的処方物）
上述のように、タダラフィルおよびアンブリセンタンの組み合わせは、別個に処方され得る。各活性成分を含む上記別個の剤形は、逐次的にもしくは類似の時間に（すなわち、一緒にもしくは順々にのいずれか）投与され得る。別の実施形態において、タダラフィルおよびアンブリセンタンは、組み合わされた投薬単位へと共処方（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）される。よって、一実施形態において、本開示は、治療上の量の、タダラフィルもしくはその塩、治療上の量の、アンブリセンタンもしくはその塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的処方物に関する。
【０１６０】
別の実施形態において、上記処方物は、有効量の、アンブリセンタンもしくはその塩および／もしくはタダラフィルもしくはその塩を含む。特定の実施形態において、上記処方物は、静脈内投与もしくは経口投与のいずれかのために処方される。なお他の実施形態において、上記２種の活性成分は、組み合わされた投薬単位へと共処方される。さらになお他の実施形態において、上記２種の活性成分は、共治療投与のために別個に処方される。
【０１６１】
（３．２  共処方）
本開示の特定の実施形態において、上記アンブリセンタンおよびタダラフィルは、経口投与に適した組み合わされた投薬単位もしくは一体の剤形へと共処方される。特定の実施形態において、上記アンブリセンタンは、徐放性処方物として処方される。特定の実施形態において、上記タダラフィルは、即時放出もしくは徐放のために処方される。
【０１６２】
一実施形態において、上記処方物は、錠剤形態もしくはカプセル剤形態にある。実施形態において、上記錠剤もしくはカプセル剤は、約１ｍｇ〜約５００ｍｇのタダラフィルもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む。別の実施形態において、上記錠剤もしくはカプセル剤は、約５ｍｇ〜約５００ｍｇのタダラフィルもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む。なお別の実施形態において、上記錠剤もしくはカプセル剤は、約５ｍｇ〜約２００ｍｇのタダラフィルもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む。さらになお別の実施形態において、上記錠剤もしくはカプセル剤は、約１０ｍｇ〜約２００ｍｇのタダラフィルもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む。さらになお別の実施形態において、上記錠剤もしくはカプセル剤は、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇのタダラフィルもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【０１６３】
一実施形態において、上記錠剤もしくはカプセル剤は、約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇのアンブリセンタンもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む。別の実施形態において、上記錠剤もしくはカプセル剤は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇのアンブリセンタンもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む。なお別の実施形態において、上記錠剤もしくはカプセル剤は、約２ｍｇ〜約５０ｍｇのアンブリセンタンもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む。なお別の実施形態において、上記錠剤もしくはカプセル剤は、約２ｍｇ〜約２０ｍｇのアンブリセンタンもしくはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【０１６４】
一実施形態において、アンブリセンタンもしくはその塩の量とタダラフィルもしくはその塩の量との比は、上記処方物において、約１：１〜約１：１０、もしくは代わりに、約１：１〜約１：８、もしくは代わりに、約１：２〜約１：５、もしくは代わりに、約１：２．５〜約１：３．５であり得るか、または特定の実施形態において、約１：３である。
【０１６５】
１つのこのような実施形態において、上記アンブリセンタン組成物は、上記タダラフィル組成物を含む錠剤の一部とは別個である（が、接触した状態にある）錠剤の一部に配置される。上記一体の剤形は、上記アンブリセンタン組成物および上記タダラフィル組成物を、多層錠剤へと単純に圧縮することを含み得るか、または他の従来の一体の剤形（例えば、カプセル剤）へと従来どおり加工処理され得ることは、理解される。本開示における使用に適した上記多層錠剤およびカプセル剤は、標準的な機械を使用して、当該分野で公知の方法を使用して製造され得る。
【０１６６】
上記錠剤は、２層を含み得る。すなわち、上記タダラフィルを含む第１の層は、即時放出もしくは徐放のために処方され、上記アンブリセンタンを含む第２の層は、徐放のために処方される。代わりに、上記多層錠剤は、内層および外層を含み得、ここで上記内層は、上記徐放性アンブリセンタン処方物を含み、上記外層は、即時放出もしくは徐放性のタダラフィル層を含む。別の実施形態において、上記アンブリセンタンおよびタダラフィルは、カプセル剤への共処方され、ここで上記カプセル剤は、タダラフィルの即時放出および徐放を、ならびにアンブリセンタンの徐放を可能にする。例えば、上記カプセル剤は、タダラフィルおよびアンブリセンタンの両方の顆粒を含み得、ここで上記顆粒は、上記タダラフィルが、即時放出もしくは徐放のために利用可能であり、上記アンブリセンタンが、徐放のために処方されるように、処方されている。あるいは、上記カプセル剤は、タダラフィルの液体即時放出もしくは徐放性の処方物、およびアンブリセンタンの固体徐放性処方物を含み得る。しかし、このような実施形態は例示的であり、本開示の処方物を制限することは意図されない。
【０１６７】
多層錠剤は、必要に応じて、１種以上の補助成分とともに、圧縮もしくは成形することによって、作製され得る。圧縮錠剤は、自由に流動する形態（例えば、散剤もしくは顆粒剤）中に、必要に応じて、結合剤（ｂｉｎｄｅｒ）、滑沢剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤もしくは分散剤と混合して、上記活性成分を適切な機械において圧縮することによって、調製され得る。成形された錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた上記粉末化活性成分の混合物を適切な機械において成形することによって作製され得る。上記錠剤は、必要に応じて、コーティングされ得るか、または刻み目が付けられ得る。
【０１６８】
上記錠剤は、口に合う調製物を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および保存剤を含む１種以上の薬剤を含み得る。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合した状態で上記活性成分を含む錠剤は、受容可能である。これら賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポピドン、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウム；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、とうもろこしデンプン、もしくはアルギン酸）；結合剤（ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、セルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンもしくはアカシアガム）；および滑沢剤（ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルク）であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、胃・腸管での崩壊および吸着を遅らせ、それによって、長期間にわたる持続性の作用を提供するために、微小カプセル化（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ）を含む公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、時間遅延物質（ｔｉｍｅ  ｄｅｌａｙ  ｍａｔｅｒｉａｌ）（例えば、グリセリルモノステアレートもしくはグリセリルジステアレート単独で、または蝋と一緒に）が、使用されてもよい。
【０１６９】
（３．３  さらなる処方物）
同様に本開示によって企図される処方物はまた、水性もしくは油性の懸濁物、またはエマルジョン（胡麻油、コーン油、綿実油、もしくはラッカセイ油とともに）、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロースもしくは滅菌水溶液、ならびに類似の薬学的ビヒクルを含む注射による投与のためのものであり得る。生理食塩水中の水溶液はまた、注射のために従来通りに使用され得るが、本開示の状況においては余り好ましくない。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（ならびにこれらの適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体、および植物油がまた、使用され得る。例えば、コーティングの使用（例えば、レシチン）によって、分散物の場合には必要とされる粒度を維持することによって、および界面活性剤の使用によって、適切な流動度が維持され得る。微生物活動の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど）によってもたらされ得る。同じ処方物が、アンブリセンタンおよびタダラフィルの別個の投与のために企図される。
【０１７０】
滅菌注射用溶液が、必要とされる量において上記成分を、上記で列挙されるとおりの種々の他の成分（必要とされる場合には）とともに適切な溶媒中に組み込み、続いて、濾過滅菌することによって、調製される。一般に、分散物は、上記種々の滅菌活性成分を、上記に列挙されたものからの基本的な分散媒および必要とされる他の成分を含む滅菌ビヒクルの中に組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌散剤の場合において、好ましい調製法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これら技術は、上記活性成分と任意のさらなる所望の成分の粉末を、事前に滅菌濾過したその溶液から生じる。
【０１７１】
肺高血圧症のための新規な組み合わせの投与および本開示の他の方法のための装置の理想的な形態は、従って、（１）使用する準備ができた上記２種の活性な物質を含む２区画を含むシリンジ、または（２）使用する準備ができた２個のシリンジを含むキットのいずれかから構成される。
【０１７２】
アンブリセンタンおよびタダラフィルを含む薬学的組成物を作製するにあたって、上記活性成分は、賦形剤もしくはキャリアによって通常希釈され、そして／またはカプセル剤、サシェ（ｓａｃｈｅｔ）、紙もしくは他の容器の形態にあり得るこのようなキャリア内に封入される。上記賦形剤が希釈剤として働く場合、これは、固体、半固体、もしくは液体の物質（上記のとおり）であり得、これらは、上記活性成分のためのビヒクル、キャリアもしくは媒体として作用する。従って、上記組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁物、エマルジョン、液剤、シロップ剤、エアロゾル（固体としてもしくは液体媒体中において）、軟膏剤（例えば、最大１０重量％までの上記活性化合物を含む）、軟質もしくは硬質のゼラチンカプセル剤、滅菌注射用溶液、および滅菌のパッケージされた散剤の形態にあり得る。
【０１７３】
適切な賦形剤のいくつかの例としては、以下が挙げられる：ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロース。上記処方物は、さらに以下を含み得る：滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油）；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤（例えば、メチルベンゾエートおよびプロピルヒドロキシベンゾエート）；甘味剤；および矯味矯臭剤。
【０１７４】
本開示の組成物は、当該分野で公知の手順を使用することによって、上記患者に投与した後に、上記活性成分の迅速な放出、徐放もしくは遅延した放出を提供するように、処方され得る。上記で考察されるように、アンブリセンタンの低下したバイオアベイラビリティーを考慮すると、徐放性処方物は、一般に、好ましい。経口投与のために制御された放出の薬物送達システムとしては、ポリマーでコーティングされたレザバもしくは薬物−ポリマーマトリクス処方物を含む、浸透圧ポンプシステムおよび溶解システムが挙げられる。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第４，３２６，５２５号；同第４，９０２，５１４号；および同第５，６１６，３４５号に示される。
【０１７５】
上記組成物は、好ましくは、単位剤形において処方される。用語「単位剤形」もしくは「組み合わされた投薬単位」は、ヒト被験体および他の哺乳動物のための一体の投与量として適切な物理的に別個の単位をいう（各単位は、適切な薬学的賦形剤と会合した状態において、上記所望の治療効果を生じるように計算された、所定量の活性物質を含む（例えば、錠剤、カプセル剤、アンプル））。本開示の活性薬剤は、広い投与量範囲にわたって有効であり、そして一般に、薬学的に有効な量で投与される。しかし、実際に投与される各活性薬剤の量が、関連する状況（処置されるべき状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物およびそれらの相対的活性、個々の患者の年齢、体重、および応答、上記患者の症状の重篤度などが挙げられる）に鑑みて、医師によって決定されることは、理解される。
【０１７６】
固体組成物（例えば、錠剤）を調製するために、主要な活性成分は、薬学的賦形剤と混合されて、本開示の化合物の均質な混合物を含む固体処方前組成物（ｓｏｌｉｄ  ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）を形成する。均質なものとしてこれら処方前組成物に言及する場合、上記活性成分は、上記組成物が、等しく有効な単位剤形（例えば、錠剤、丸剤およびカプセル剤）へと容易に、さらに分割され得るように、上記組成物全体に等しく分散されることが意味される。
【０１７７】
本開示の錠剤もしくは丸剤は、コーティングされ得るか、または長期の作用という利点を提供する剤形を提供するかもしくは胃の酸性条件から保護するために、別の方法で合成される。例えば、上記錠剤もしくは丸剤は、内側の投薬要素（ｄｏｓａｇｅ  ｅｌｅｍｅｎｔ）および外側の投薬要素を含み得、上記外側の投薬要素は、上記内側の投薬要素を覆うエンベロープ（ｅｎｖｅｌｏｐ）の形態にある。アンブリセンタンおよび上記共投与される薬剤は、胃の中での崩壊に耐えるように働き、上記内側要素を無傷のまま十二指腸へと通過させるかもしくは放出を遅らせるように、腸溶性層（ｅｎｔｅｒｉｃ  ｌａｙｅｒ）によって分離され得る。種々の物質は、このような腸溶性層もしくはコーティングのために使用され得、このような物質は、多くのポリマー状の酸、ならびに、セラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースのような物質とポリマー状の酸との混合物を含む。
【０１７８】
本開示のさらなる実施形態は、治療上の量の、アンブリセンタンもしくはその塩および治療上の量の、タダラフィルもしくはその塩を含むキットを包含する。
【０１７９】
以下の実施例は、本開示の好ましい実施形態を示すために含まれる。以下の実施例において開示される技術が、本開示の実施において十分機能すると本発明者らによって発見された技術を示し、よって、その実施のための好ましい態様を構成するとみなされ得ることは、当業者によって認識されるべきである。しかし、当業者は、本開示に鑑みれば、多くの変更が、開示される具体的実施形態において行われ得、そして本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく同様のもしくは類似の結果をなお得ることができることを認識するべきである。
【実施例】
【０１８０】
タダラフィルは、本開示において使用される場合、市販されており、従来の方法によって（例えば、米国特許第５，８５９，００６号において開示される様式において）、調製されうる。アンブリセンタンはまた、市販されているか、または従来の方法によって（例えば、米国特許第５，７０３，０１７号に開示される様式において）、調製されうる。両方の特許の開示全体は、本明細書に参考として援用される。さらに、全体を通じて使用される略語は、以下の意味を有する：
【０１８１】
【化１１】
2015178528.tif 000013
【０１８２】
（実施例１：アンブリセンタンおよびタダラフィルは、ラット肺動脈および大動脈のエンドセリン誘導性収縮を弛緩させる）
本実施例は、アンブリセンタンおよびタダラフィルの組み合わせの薬理学的効果を、それらの分離されたラット肺動脈および胸大動脈調製物を弛緩させる能力に関して、それらのいずれか一方のみと比較して試験する。
【０１８３】
選択的Ａ型エンドセリンレセプターアンタゴニストであるアンブリセンタン（Ｌｅｔａｉｒｉｓ（登録商標））、およびホスホジエステラーゼ５型インヒビターであるタダラフィル（Ａｄｃｉｒｃａ（登録商標））は、肺動脈高血圧症を処置するために現在使用されている。８ｎＭ  エンドセリン−１（ＥＴ−１）で収縮させた、分離されたラットの無傷の肺内動脈輪（ｉｎｔｒａｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｒｉｎｇ）を、１０ｎＭ  アンブリセンタン（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．から）および３０ｎＭ  タダラフィル（Ｓｅｑｕｏｉａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌｔｄ，
Ｐａｎｇｂｏｕｒｎｅ，  ＵＫから）によって、それぞれ、３０±１３％（平均±ＳＥＭ，ｎ＝３）および１２±５％（ｎ＝３）だけ弛緩させたのに対して、組み合わせにおける両方の薬物は、上記無傷の肺内動脈輪を、７７±５％だけ弛緩した（図１，ｎ＝３，アンブリセンタンもしくはタダラフィルの単一投与に対してＰ＜０．０１）。
【０１８４】
同様に、１０ｎＭ  アンブリセンタンおよび３０ｎＭ  タダラフィルの単一投与は、８ｎＭ  ＥＴ−１の存在下で、それぞれ、３２±３％（ｎ＝３）および１６±４％（ｎ＝３）だけ、分離されたラットの無傷の胸大動脈輪（ｔｈｏｒａｃｉｃ  ａｏｒｔｉｃ  ｒｉｎｇ）を弛緩させた。１０ｎＭ  アンブリセンタンおよび３０ｎＭ  タダラフィルの両方の組み合わせは、上記無傷の胸大動脈輪のＥＴ−１誘導性収縮を、８１±７％だけ弛緩させた（図１，ｎ＝３；アンブリセンタンもしくはタダラフィルの単一投与に対してＰ＜０．０１）。タダラフィルがＥＴ−１収縮大動脈輪を弛緩させることに関するＩＣ５０値は、１０ｎＭ  アンブリセンタンの存在下で７９ｎＭから１６ｎＭへと低下した。
【０１８５】
内皮を裸出させた大動脈輪において、タダラフィルは、ＥＴ−１によって誘導される収縮を阻害しなかったのに対して、１０ｎＭ  アンブリセンタンは、２６±７％（ｎ＝４）だけ収縮を低下させた；上記薬物組み合わせは、アンブリセンタンの単一投与より有効ではなかった。
【０１８６】
これらデータから、アンブリセンタンおよびタダラフィルの組み合わせは、エンドセリン誘導性血管収縮を阻害し、内皮は、血管緊張低下に対してそれらの増強した効果を生じるために必要とされることが示唆される。
【０１８７】
（実施例２：選択的Ａ型ＥＲＡおよびＰＤＥ５インヒビターは、肺動脈のエンドセリン誘導性収縮を弛緩させる際に共同作用を示す一方で、非選択的ＥＲＡおよびＰＤＥ５インヒビターは、このような共同作用を欠く）
本実施例は、実施例１において観察されるように、アンブリセンタンおよびタダラフィルの有益な共同作用を確認し、このような共同作用の根底にある機構をさらに調査する。
【０１８８】
アンブリセンタン（Ｌｅｔａｉｒｉｓ（登録商標））は、ＰＡＨの処置について承認された選択的Ａ型エンドセリンレセプターアンタゴニストである。ボセンタン（Ｔｒａｃｌｅｅｒ（登録商標））は、ＰＡＨについての非選択的（Ａ型およびＢ型）エンドセリンレセプターアンタゴニストである。マシテンタン（第２世代のボセンタン）は、ＰＡＨについて第ＩＩＩ相にある非選択的エンドセリンレセプターアンタゴニストである。タダラフィル（Ａｄｃｉｒｃａ（登録商標）およびＣｉａｌｉｓ（登録商標））は、ＰＡＨおよび勃起不全（ＥＤ）に関するＰＤＥ５インヒビターである。
【０１８９】
方法：エキソビボ血管機能アッセイ
肺内動脈（２００〜５００μｍ）および大動脈を、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（３００〜３２０ｇ）から分離し、１〜２ｍｍの環（ｒｉｎｇ）へと切断した。環を、ミオグラフに載せ、最大下濃度（８ｎＭ）のＥＴ−１で収縮させた。アンブリセンタン、ボセンタン、マシテンタンおよびタダラフィルを、単独でおよび組み合わせにおいて、ＥＴで収縮させた環において評価した。
【０１９０】
結果：
図２は、タダラフィルと、アンブリセンタン、ボセンタンもしくはマシテンタンとがラット肺動脈輪のＥＴ−１誘導性収縮を弱める効果を示す。
【０１９１】
８ｎＭ  エンドセリン−１（ＥＴ−１）で収縮させた、分離されたラットの無傷の肺内動脈輪は、１０ｎＭ  アンブリセンタンおよび３０ｎＭ  タダラフィルによって、それぞれ、２９±１％（平均±ＳＥＭ，ｎ＝４）および２２±２％（ｎ＝４）だけ弛緩したのに対して、組み合わせでの両方の薬物は、上記無傷の肺内動脈輪を８５±３％だけ弛緩させた（図２，ｎ＝４，アンブリセンタンもしくはタダラフィルの単一投与に対してＰ＜０．０１）。
【０１９２】
対照的に、３０ｎＭ  タダラフィルと、１００ｎＭ  ボセンタンもしくは３０ｎＭ  マシテンタンとの組み合わせ（２種の非選択的Ａ型およびＢ型のエンドセリンレセプターアンタゴニスト）は、上記無傷の肺内動脈輪のＥＴ−１依存性収縮を、５０±４％（図２，ｎ＝４，ボセンタンおよびタダラフィルの単一投与、もしくはアンブリセンタンとタダラフィルとの組み合わせに対してＰ＜０．０５）または４８±８％（図２，ｎ＝７，マシテンタンおよびタダラフィルの単一投与、またはアンブリセンタンとタダラフィルとの組み合わせに対してＰ＜０．０５）だけ弛緩させた。１００ｎＭ  ボセンタンおよび３０ｎＭ
マシテンタンの単一投与は、１０ｎＭ  アンブリセンタンに類似の血管緊張低下効果を生じ、８ｎＭ  ＥＴ−１で収縮させた上記分離された無傷の肺内動脈輪を、それぞれ、２５±１％（ｎ＝４）および３１±２％（ｎ＝４）だけ弛緩させた。
【０１９３】
図３は、ＴＡＤと、ＡＭＢもしくはＢＯＳとが、ラット大動脈輪のＥＴ−１誘導性収縮を弱める効果を示す。繰り返すと、ＡＭＢおよびＴＡＤの組み合わせの効果は、各薬物の単一投与の合計のほぼ２倍であった。対照的には、このような増強された有効性は、ＴＡＤおよびＢＯＳの組み合わせについて観察されなかった。
【０１９４】
図４において、収縮グラフは、ラット大動脈輪のＥＴ−１誘導性収縮に対する、ＡＭＢもしくはＢＯＳとの組み合わせにおけるＴＡＤの効果を示す（上：処置なし；中央：ＡＭＢ＋ＴＡＤ；下：ＢＯＳ＋ＴＡＤ）。明らかに、ＡＭＢおよびＴＡＤの組み合わせは、ＢＯＳおよびＴＡＤの組み合わせより遙かに有効である。
【０１９５】
内皮を裸出させた肺動脈輪において、３０ｎＭ  タダラフィルは、ＥＴ−１によって誘導された収縮を阻害できなかったのに対して、１０ｎＭ  アンブリセンタンは、２３±４％（ｎ＝４）だけ収縮を低下させた；上記薬物組み合わせは、アンブリセンタンの単一投与より有効ではなかった（図５）。従って、図５は、内皮が、ＥＴレセプターアンタゴニストとＴＡＤとの相加効果に関与することを示す。
【０１９６】
１μＭ  ＢＱ−７８８（選択的Ｂ型エンドセリンレセプターアンタゴニスト）の存在下で、１０ｎＭ  アンブリセンタンと３０ｎＭ  タダラフィルとの組み合わせ効果は、８５±３％（ｎ＝４）から５６±７％へと有意に低下した（図６，ｎ＝４，アンブリセンタンとタダラフィルとの組み合わせに対してＰ＜０．０５）。これは、３０ｎＭ  タダラフィルと、１００ｎＭ  ボセンタンもしくは３０ｎＭ  マシテンタンとの相加効果に近い。ＢＱ−７８８は、タダラフィルとボセンタンとの組み合わせによって、弛緩に対して効果を有しなかった（図６）。
【０１９７】
これらデータから、エンドセリン誘導性血管収縮を阻害するアンブリセンタンおよびタダラフィルの共同作用および内皮における上記Ｂ型エンドセリンレセプターは、血管緊張低下に対するそれらの増強された効果に寄与することが示唆される。上記機構は、図７〜９において説明および図示される。図７は、内皮細胞および平滑筋細胞におけるＥＴ−１およびＰＤＥ５シグナル伝達を図示する。選択的Ａ型ＥＲＡ（例えば、ＡＭＢ）およびＰＤＥ５インヒビター（例えば、ＴＡＤ）は、２つの異なる経路から血管緊張低下を目標とし、このことは、増強された有効性をもたらす（図８）のに対して、非選択的ＥＲＡもしくは選択的Ｂ型ＥＲＡおよびＰＤＥ５インヒビターは、これらが同じ経路を標的とするので、このような利益を有しない（図９）。
【０１９８】
従って、この機構に基づいて、本実施例において観察される、アンブリセンタンおよびタダラフィルの組み合わせに基づく共同作用は、他の選択的Ａ型ＥＲＡおよびＰＤＥ５インヒビターに外挿されうる。
【０１９９】
（実施例３：選択的Ａ型ＥＲＡおよびＰＤＥ５インヒビターは、低酸素誘導性肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）を弱めた）
本実施例は、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）動物モデルにおけるアンブリセンタンおよびタダラフィルの共同作用を実証する。
【０２００】
方法：肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）動物モデル
雄性ＳＤラット（２２５〜２５０ｇ）を、酸素正常状態条件（海水面）もしくは低酸素条件（１０％酸素）下で、３週間にわたってチャンバー内に収容した。
【０２０１】
上記チャンバーの中にラットを入れた日に開始して、ラットに、ビヒクル（水の中に、０．５％  ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、０．２％  Ｔｗｅｅｎ  ８０、および０．９％  ベンジルアルコール）、ＡＭＢもしくはＴＡＤ（１日１回）を投与した。動物を終了させた（ｔｅｒｍｉｎａｔｅ）ときに、血漿を集めた。表１は、この研究において使用した動物と、それらが受容した処置とを列挙する。
【０２０２】
【表１】
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【０２０３】
ＡＭＢに関しては、１ｍｇ／ｋｇ  体重（ｍｐｋ）は、別個に投与した場合には、約１７ｎＭの遊離もしくは非結合血漿濃度を、またはＴＡＤとともに投与した場合には、約１３ｎＭの遊離もしくは非結合血漿濃度を生じた。１０ｍｐｋ  ＡＭＢ投薬に関する遊離もしくは非結合血漿濃度は、両方の場合において約１０４ｎＭであった。上記ＴＡＤの遊離もしくは非結合血漿濃度は、別個に投与した場合には約２４ｎＭであるか、またはＡＭＢと投与した場合には、１ｍｐｋもしくは１０ｍｐｋであろうと、約２６ｎＭであった。
【０２０４】
結果：
ビヒクルで処置した動物と比較すると、ＴＡＤもしくはＡＭＢの単一投与での処置は、低酸素誘導性平均肺動脈圧（ｍＰＡＰ）を阻害した（図１０）。ＴＡＤ、１ｍｐｋ  ＡＭＢおよび１０ｍｐｋ  ＡＭＢは、それぞれ、２３．２±１．３％、２８．４±１．１％および４２．１±２．４％のＰＡＰの阻害（ｍＰＡＰ±ＳＥＭ）を示した。
【０２０５】
一緒に投与した場合、ＴＡＤおよび１ｍｐｋ  ＡＭＢは、６０．８±３．７％  ＰＡＰ阻害をもたらし、これは、各薬剤の単一投与の相加効果より統計的に有意に大きかった（５１．６±１．８％，ｐ＜０．０５）。同様に、上記ＴＡＤおよび１０ｍｐｋ  ＡＭＢの共投与は、７１．７±２．３％  ＰＡＰ阻害を達成し、これはまた、各薬剤の，単一投与の相加効果より統計的に有意に大きかった（６５．３±１．９％，ｐ＜０．０５）。
【０２０６】
従って、本実施例は、インビボで、ＰＡＨを阻害するにあたって、アンブリセンタンおよびタダラフィルの共同作用を実証する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【外国語明細書】
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