(57)【要約】【課題】より安全性が高く、高極性原料等にも適用できるアセタール化合物の製造方法を提供すること。【解決手段】カルボニル化合物とアルコール化合物、チオール化合物またはアミン化合物を４−メチルテトラヒドロピラン中で反応させるアセタール化合物の製造方法。  本発明のアセタール化合物の製造方法によれば、毒性が低い４−メチルテトラヒドロピランを溶媒として使用することで温和な反応条件下でより安全性の高いアセタール化合物の製造が可能となり、高極性原料への適用拡大などが実現できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2015017072.tif 000012
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基または複素環基を表す。）
で示されるカルボニル化合物と、式（２）
【化２】
2015017072.tif 000013
（式中、Ｒ３はアルキル基、アルケニル基またはアリール基を表し、Ｘは酸素原子、硫黄原子またはＮＲ４（Ｎは窒素原子を表し、Ｒ４は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基または複素環基を表す。）を表す。）
で示される化合物を４−メチルテトラヒドロピラン中で反応させることを特徴とする式（３）
【化３】
2015017072.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義のとおりである。）
で示されるアセタール化合物の製造方法。
【請求項２】
式（１）
【化４】
2015017072.tif 000015
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基または複素環基を表す。）
で示されるカルボニル化合物と、式（４）
【化５】
2015017072.tif 000016
（式中、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子またはＮＲ４（Ｎは窒素原子を表し、Ｒ４は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基または複素環基を表す。）を表し、ｎは１または２を表す。）
で示される化合物を４−メチルテトラヒドロピラン中で反応させることを特徴とする式（５）
【化６】
2015017072.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１およびＸ２は前記定義のとおりである。）
で示される環状アセタール化合物の製造方法。
【請求項３】
酸の存在下で反応を行うことを特徴とする、請求項１または請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
反応により生成した水を、４−メチルテトラヒドロピランと水との共沸により反応系外に取り除きながら反応を行うことを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−メチルテトラヒドロピラン中で、アルコール化合物、チオール化合物またはアミン化合物を、カルボニル化合物と反応させるアセタール化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルコール化合物、チオール化合物またはアミン化合物を、カルボニル化合物と反応させるアセタール化合物の製造方法として、アルコール化合物とカルボニル化合物との反応によるアセタール化合物の製造について述べる（チオール化合物とカルボニル化合物の反応、アミン化合物とカルボニル化合物の反応によるアセタール化合物の製造も同様の方法で行われる）。
従来、アセタール化合物はカルボニル化合物と少なくともカルボニル化合物の２倍モル量のアルコール化合物を反応させることによって製造される（例えば非特許文献１など参照）。アセタール化合物の製造反応は平衡反応であるため、そのままでは収率が平衡定数によって制限される。反応効率を高めるためにいくつかの方法が知られている。
【０００３】
よく用いられる方法として共沸脱水法が挙げられる（例えば非特許文献２参照）。すなわち、アセタール化反応で生成する水を反応に使用する溶媒と共沸させて反応系外に取り除くことにより平衡を移動させて、目的のアセタール化合物を効率良く得る方法であり、かかる溶媒としてベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素が用いられている。しかし、これらの芳香族炭化水素は環境への排出が規制されており、中でもベンゼンは特に毒性が高く安全性に問題がある。また、トルエン、キシレンなどは有機化合物の溶解力が低く、特に極性の高いアルコール化合物やカルボニル化合物には適用しにくいという問題がある。さらに、反応を完結させるためには反応温度を溶媒の沸点まで上げる必要があり、熱に不安定な化合物には用いることができない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Protective Group in Organic Synthesis second edition p.178
【非特許文献２】Organic Functional Group Preparation second edition Volume3 p.1
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかして、本発明の目的は、安全性が高く、高極性原料などにも適用できるアセタール化合物の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは鋭意検討の結果、４−メチルテトラヒドロピランをアセタール化反応における溶媒として用いることで上記の目的を達成できることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は
［１］式（１）
【０００８】
【化１】
2015017072.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基または複素環基を表す。）
で示されるカルボニル化合物（以下、カルボニル化合物（１）と称する）と、式（２）
【００１０】
【化２】
2015017072.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ３はアルキル基、アルケニル基またはアリール基を表し、Ｘは酸素原子、硫黄原子またはＮＲ４（Ｎは窒素原子を表し、Ｒ４は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基または複素環基を表す。）を表す。）
で示される化合物（以下、化合物（２）と称する）を４−メチルテトラヒドロピラン中で反応させることを特徴とする式（３）
【００１２】
【化３】
2015017072.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義のとおりである。）
で示されるアセタール化合物（以下、アセタール化合物（３）と称する）の製造方法；
［２］カルボニル化合物（１）と、式（４）
【００１４】
【化４】
2015017072.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して酸素原子、硫黄原子またはＮＲ４（Ｎは窒素原子を表し、Ｒ４は前記定義のとおりである。）を表し、ｎは１または２を表す。）
で示される化合物（以下、化合物（４）と称する）を４−メチルテトラヒドロピラン中で反応させることを特徴とする式（５）
【００１６】
【化５】
2015017072.tif 000006
【００１７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１およびＸ２は前記定義のとおりである。）
で示される環状アセタール化合物（以下、環状アセタール化合物（５）と称する）の製造方法；
［３］酸の存在下で反応を行うことを特徴とする、［１］または［２］の製造方法；および
［４］反応により生成した水を、４−メチルテトラヒドロピランと水との共沸により反応系外に取り除きながら反応を行うことを特徴とする、［１］〜［３］のいずれかの製造方法；である。
【発明の効果】
【００１８】
本発明のアセタール化合物の製造方法によれば、毒性が低い４−メチルテトラヒドロピランを溶媒として使用することで温和な反応条件下でより安全性の高いアセタール化合物の製造が可能となり、高極性原料への適用拡大などが実現できる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明のアセタール化合物の製造方法は、カルボニル化合物（１）と化合物（２）、またはカルボニル化合物（１）と化合物（４）を４−メチルテトラヒドロピラン中で反応させることを特徴とする。
【００２０】
本発明において使用する４−メチルテトラヒドロピランは、例えば後述する参考例に従い、３−メチル−１，５−ペンタンジオールより製造することができる。
【００２１】
４−メチルテトラヒドロピランは環状エーテルであるが、従来より広く用いられているテトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、４−メチルテトラヒドロピランなどに比べて低極性で、２３℃における水への溶解度が１．５％であって水との相溶性が低い。そのため、有機合成反応における溶媒として用いた場合、反応後の処理時の分液操作を行う際に別の低極性溶媒をさらに添加したり、または別の低極性溶媒で置換したりする必要がない。また、４−メチルテトラヒドロピランは水と共沸する（共沸点８５℃、共沸組成物：水１９ｗｔ％）ため、エステル化やアセタール化などの、反応の進行に伴って水が発生する平衡反応を追い込む場合に共沸脱水によって水を系外に除去しながら反応を行うことが可能である。また、４−メチルテトラヒドロピランは沸点が１０５℃と他のエーテル系溶媒に比べて高く、高温が必要な反応に対して適用しやすい。
沸点が比較的高くかつ水溶性の低い他のエーテル系溶媒としてシクロペンチルメチルエーテルが挙げられるが、Ｇｒｉｇｎａｒｄ反応などの有機金属化合物を用いた反応の場合には溶解性に劣り、反応成績が低い。一方、４−メチルテトラヒドロピランはその構造上酸素原子が金属と配位しやすいことに起因して、反応成績が高いという利点を有する。
【００２２】
本発明の方法で用いる４−メチルテトラヒドロピランと、他の（環状）エーテルに関する基礎物性を表１に示す。
【００２３】
【表１】
2015017072.tif 000007
【００２４】
本発明で使用されるカルボニル化合物（１）、化合物（２）および化合物（４）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ表すアルキル基、アルケニル基、アリール基または複素環基は特に限定されず、一般に用い得るものをすべて含む。例えばアルキル基は、通常炭素数１以上２０以下、好ましくは炭素数１〜１０程度、より好ましくは炭素数１〜５程度の直鎖もしくは分岐鎖または環状の飽和炭化水素基を含む。アルケニル基は、通常炭素数２以上２０以下、好ましくは炭素数２〜１０程度、より好ましくは炭素数２〜６程度の直鎖もしくは分岐鎖または環状の不飽和炭化水素基を含む。アリール基は、芳香環であればよく単環化合物でも縮合環でもよく、本発明の反応に影響を与えない範囲において、アルキル基、アルケニル基、ハロゲン、アルコキシ基、シアノ基等で置換されていてもよい。複素環を構成する複素原子も特に限定されず、酸素、窒素、硫黄等が含まれる。これらの複素原子は１分子中に同一または異なる原子が複数含まれていてもよい。また、複素環は前記のアリール基を構成する環や他の複素環と縮合していてもよく、複素環上の水素原子はアルキル基、アルケニル基、ハロゲン、アルコキシ基、シアノ基等で置換されていてもよい。さらに、Ｒ１およびＲ２は両者が一緒になって環構造を形成していてもよく、そしてＲ１およびＲ２に存在していても良い置換基が同一炭素原子上の置換基である場合、これらの置換基は結合して環を形成してもよい。
【００２５】
もっとも、上記の説明に拘わらず、アルキル基、アルケニル基、アリール基、複素環基はその最も広い意味において解釈されるべきである。また、以下に具体的な化合物の例を挙げるが、これらは例示であって何ら限定されない。
【００２６】
カルボニル化合物（１）の具体例としては、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、ブチルアルデヒド、クロトンアルデヒド、３−フェニルプロピオンアルデヒド、プロピオンアルデヒド、バレロアルデヒド、シクロヘキサンカルボアルデヒド、フェニルアセトアルデヒドなどの脂肪族アルデヒド；グリオキザール、マロンアルデヒド、スクシンアルデヒド、グルタルアルデヒドなどの多価脂肪族アルデヒド；ベンズアルデヒド、アニスアルデヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒド、ｐ−メチルベンズアルデヒド、バニリン、２−ナフタレンアルデヒドなどの芳香族アルデヒド；フタルアルデヒド、テレフタルアルデヒド、１，２−ナフタレンジカルボアルデヒドなどの芳香族多価アルデヒド；フルフリルアルデヒド、ピリジンアルデヒド、ニコチンアルデヒド、２−ホルミルチオフェン、５−ホルミルインドール、３−ホルミルチアゾリジン、５−ホルミルピリミジン、２−ホルミルピラジンなどの複素環式アルデヒド；アセトン、メチルエチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンなどの脂肪族ケトン化合物；セトフェノン、ベンゾフェノンなどの芳香族ケトン化合物などが挙げられる。
【００２７】
本発明で使用される化合物（２）は、アルコール化合物、チオール化合物およびアミン化合物である。
本発明で使用されるアルコール化合物としては、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｎ−ヘキサノール、アリルアルコール、ベンジルアルコールなどの１級アルコール；イソプロパノール、ｓｅｃ−ブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、メントールなどの２級アルコール；エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−プロパンジオール、１，２−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、シクロヘキサンジメタノールなどのジオール類；トリメチロールプロパン、グリセリン、トリメチロールエタン、トリメチロールブタン、２−ヒドロキシメチル−１，４−ブタンジオールなどのトリオール類；ペンタエリスリトールなどのテトラオール類などが挙げられる。
【００２８】
本発明で使用されるチオール化合物としては、例えばメタンチオール、エタンチオールなどの１級チオール；イソプロピルチオール、ｓｅｃ−ブチルチオールなどの２級チオール；ｔ−ブチルチオールなどの３級チオール；エチレンジチオール、プロピレンジチオールなどのジチオール類；その他多価チオール化合物などが挙げられる。
【００２９】
本発明で使用されるアミン化合物としては、例えばメチルアミン、エチルアミン、ブチルアミン、ベンジルアミンなどの１級アミン；ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルベンジルアミンなどの２級アミンが挙げられる。
【００３０】
本発明で使用される化合物（４）は２官能性のアルコール化合物、チオール化合物及びアミン化合物である。
かかる化合物（４）としては、同種のヘテロ原子を含む化合物ばかりではなく、エタノールアミン、Ｎ−メチルエタノールアミン、メルカプトエタノール、３−メルカプト−１−プロパノール、３−アミノ−１−プロパノール、Ｎ−メチル−３−アミノ−１−プロパノール、２−アミノエタンチオール、Ｎ−メチル−２−アミノエタンチオール、３−アミノプロパンチオール、Ｎ−メチル−３−アミノ−１−プロパンチオール、エチレンジアミン、Ｎ−メチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、１，３−プロパンジアミン、Ｎ−メチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミンなどが挙げられる。
【００３１】
本発明の製造方法は、反応を促進させるために酸の存在下で反応を行ってもよい。酸としてはブレンステッド酸やルイス酸であれば特に制限なく使用できる。例えば、硫酸、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを好適に用いることができ、酸型のイオン交換樹脂、酸性白土、ヘテロポリ酸などの固体酸を用いることもできる。
酸を存在させる場合、その量に特に制限はないが、通常、カルボニル化合物（１）の使用量に対しての化学量論量以下でよい。
【００３２】
本発明の製造方法では、反応時間、温度等の反応条件は、原料として用いるカルボニル化合物（１）、化合物（２）、化合物（４）や、生成物であるアセタール化合物（３）、環状アセタール化合物（５）に適する条件を適宜選択することができる。特に、反応により生成する水をディーンシュタークやデカンターのような分離器を使用して有機溶媒と水を分離すると、より反応を速やかに完結させることができる。
【００３３】
本発明の製造方法において溶媒として使用する４−メチルテトラヒドロピランは、上記酸に対して安定であり、水と共沸し、反応系外では水と分離するという特徴をもつことから、アセタール化合物（３）またはアセタール化合物（５）製造の溶媒として好適である。さらに、従来、アセタール化合物の製造に溶媒として使用されているベンゼンやトルエンなどの芳香族炭化水素に比べて有機化合物を溶解させる能力が高いため、アルコール化合物、チオール化合物及びアミン化合物などの高極性原料を用いるアセタール化合物のみならず、ポリアセタール化合物などの高分子の製造にも適する。
【実施例】
【００３４】
以下、実施例などにより本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら制限されない。なお、実施例及び比較例における各成分の分析はガスクロマトグラフ装置（ＧＣ−１４Ｂ，株式会社島津製作所製）を用い、分析カラムとしてＪ＆Ｗ製ＤＢ−１カラム（長さ３０ｍ，直径０．３２ｍｍ，膜厚１μｍ）を用いた。
【００３５】
参考例１
温度計、滴下漏斗、撹拌装置および単蒸発装置として冷却管と受器を装備した容量１Ｌの三口フラスコに、ｐ−トルエンスルホン酸２３．２ｇ、３−メチル−１，５−ペンタンジオール４２０ｇを入れ、オイルバスを１５５℃に設定して、内温１３５℃になるまで攪拌しながら加熱した。該温度に達した段階で、冷却管および受器に有機層および水層の留出が確認された。その後、有機層および水層を留出させながら、滴下漏斗から３−メチル−１，５−ペンタンジオール５０５８ｇを留出量見合いで４１時間かけて連続的に添加したところ、受器に有機層４４８１ｇおよび水層６７９ｇが留出した。留出した有機層を分離し、ガスクロマトグラフィーによって分析したところ、４−メチルテトラヒドロピランの純度は９９．６％、カールフィッシャー水分計（平沼産業株式会社製ＡＱ−２２００）によって求めた含水率は１．３％であった。得られた有機層を、ＳＵＳヘリパックを充填した蒸留塔（径３ｃｍ、搭長１ｍ、約２０段）の塔頂部にディーンスターク水分離器を取り付け、大気圧下、内温１００〜１３０℃、塔頂温度８５〜１０５℃で共沸脱水を行うことによって液中の含水量を２５０ｐｐｍまで低減させた。その後、ディーンスターク水分離器から蒸留装置に取り替えて還留比５、内温１１０〜１１３℃、塔頂温度１０５℃で蒸留精製することによって、純度９９．９％以上、水分５０ｐｐｍ以下の４−メチルテトラヒドロピランを３６６２ｇ得た。なお、ガスクロマトグラフィーでの分析条件は以下の通りである。
装置：ＧＣ−１４Ｂ（株式会社島津製作所製）
使用カラム：Ｇ−３００（内径１．２ｍｍ×長さ２０ｍ）、化学物質評価研究機構社製
分析条件：注入口温度２２０℃、検出器温度２２０℃
カラム温度：６０℃で５分保持→２２０℃まで１５℃／分で昇温→２２０℃で５分保持
検出器：水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）
【００３６】
実施例１
ディーンスターク水分離器を備えた容量１００ｍｌナスフラスコに、３−フェニルプロピオンアルデヒド１３．４ｇ（１００ｍｍｏｌ）、ｎ−ブタノール１６．３ｇ（２２０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．４ｇ、４−メチルテトラヒドロピラン４０ｍｌを入れ混合した。加熱還流下、水が留出しなくなるまで反応させた。反応結果を表２に示す。
【００３７】
比較例１〜２
実施例１において、溶媒として、４−メチルテトラヒドロピランの代わりにベンゼンまたはトルエンを用いて反応を行った。反応結果を表２に示す。
【００３８】
【表２】
2015017072.tif 000008
【００３９】
実施例２
ディーンスターク水分離器を備えた容量１００ｍｌナスフラスコに、ベンズアルデヒド１０．６ｇ（１００ｍｍｏｌ）、エチレングリコール６．８ｇ（１１０ｍｍｏｌ）、硫酸０．１ｇ、４−メチルテトラヒドロピラン５０ｍｌを入れ混合した。加熱還流下、水が留出しなくなるまで反応させた。得られた環状アセタール化合物の反応結果を表３に示す。
【００４０】
比較例３〜４
実施例２において、溶媒として、４−メチルテトラヒドロピランの代わりにベンゼンまたはトルエンを用いて反応を行った。反応結果を表３に示す。
【００４１】
【表３】
2015017072.tif 000009
【００４２】
実施例３
ディーンスターク水分離器を備えた容量１００ｍｌナスフラスコに、シクロヘキサノン９．８ｇ（１００ｍｍｏｌ）、エタノールアミン６．７ｇ（１１０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．４ｇ、４−メチルテトラヒドロピラン４０ｍｌを入れ混合した。加熱還流下、水が留出しなくなるまで反応させた。得られたＮ，Ｏ−アセタール化合物の反応結果を表４に示す。
【００４３】
比較例５〜６
実施例３において、溶媒として、４−メチルテトラヒドロピランの代わりにベンゼンまたはトルエンを用いて反応を行った。反応結果を表４に示す。
【００４４】
【表４】
2015017072.tif 000010
【００４５】
実施例４
ディーンスターク水分離器を備えた容量１００ｍｌナスフラスコに、ベンズアルデヒド１０．６ｇ（１００ｍｍｏｌ）、エタノールアミン６．７ｇ（１１０ｍｍｏｌ）、カチオン型イオン交換樹脂１ｇ、４−メチルテトラヒドロピラン４０ｍｌを入れ混合した。加熱還流下、水が留出しなくなるまで反応させた。得られたＮ，Ｏ−アセタール化合物の反応結果を表５に示す。
【００４６】
比較例７〜８
実施例４において、溶媒として、４−メチルテトラヒドロピランの代わりにベンゼンまたはトルエンを用いて反応を行った。反応結果を表５に示す。
【００４７】
【表５】
2015017072.tif 000011
【００４８】
以上の例に示すように、本発明の製造方法によれば、低毒性の条件で、従来の芳香族炭化水素溶媒と同程度以上の選択率を示す良好な結果を得ることができる。