(57)【要約】【課題】ＥＰ１受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬品組成物およびその医薬用途を提供する。【解決手段】下記一般式（Ｉ）  【化１】2015178457.tif 000151であらわされるピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩が強力なＥＰ１受容体拮抗作用を有することを見出した。化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、特に過活動膀胱症候群（ＯＡＢｓ）等の治療薬またはその予防薬として有用である。さらにまた、ＥＰ１受容体が関与する種々の病態（下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、炎症性疾患、疼痛性疾患、骨粗鬆症、癌等）の治療、予防又は抑制に対して高い有用性を有するものである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表されるピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩
【化１】
2015178457.tif 000147
［式中、Ａは、以下のａ）〜ｄ）：
【化２】
2015178457.tif 000148
からなる群から選択される基であり；
Ｒａは、以下のｅ）〜ｇ）：
ｅ）水素原子、
ｆ）ハロゲン原子、および
ｇ）Ｃ１−６アルキル基
からなる群から選択される基であり；
Ｗ１は、−ＣＨ＝または窒素原子であり；
Ｗ２は、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｙ１は、Ｃ１−６アルキレンであり； 
Ｒ１は、以下のｈ）〜ｎ）：
ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＺ１
ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２Ｚ２
ｊ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＯＨ
ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＮ
ｌ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ３
ｍ）酸性５員ヘテロ環基、および
ｎ）フェノール性水酸基で置換された６員環基
からなる群から選択される基であり；
Ｚ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ７−１０アラルキル基であり；
Ｚ２およびＺ３は、独立して、以下のｏ）〜ｓ）：
ｏ）Ｃ１−６アルキル基、
ｐ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｑ）Ｃ３−６シクロアルキル基、
ｒ）非置換またはハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリール基、および
ｓ）複素環基
からなる群から選択される基であり；
Ｒ２は、以下のＡ）〜Ｆ）：
Ａ）Ｃ１−６アルキル基、
Ｂ） 非置換もしくは１つのＣ１−６アルキル基で環が置換されるＣ３−６シクロアルキル基、
Ｃ）非置換またはハロゲン原子、アミノ基、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されるアミノ基、Ｃ１−９アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−７アルカノイル基、Ｃ７−１０アラルキルオキシ基、アリール基、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニルアミノ基、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル基およびカルボキシル基からなる群から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリール基、
Ｄ）５員環の芳香族複素環基、
Ｅ）１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されるアミノ基、および
Ｆ）５員または６員の環状アミノ基
からなる群から選択される基であり；
Ｒ３は、以下のＧ）〜Ｐ）：
Ｇ）水素原子、
Ｈ）ハロゲン原子、
Ｉ）シアノ基、
Ｊ）Ｃ２−６アルケニル基、
Ｋ）Ｃ１−７アルカノイル基、
Ｌ）Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｍ）Ｃ５−８シクロアルケニル基、
Ｎ）Ｃ１−６アルキル基、
Ｏ）ハロＣ１−６アルキル基、および
Ｐ）水酸基
からなる群から選択される基であり；
Ｒ4およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルコキシ基を表す（ただし、（＊）を付された結合はＹ１と結合し、（＊＊）を付された結合はＲ１と結合することを表す。）。]。 
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）中、Ａが、以下のａ１）、ａ２）、ｂ１）、ｃ１）、ｄ１）およびｄ２）：
【化３】
2015178457.tif 000149
[Ｒａは前述と同義（ただし、（＊）を付された結合はＹ１と結合し、（＊＊）を付された結合はＲ１と結合することを表す。）。]。
からなる群から選択される基である、請求項１記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
前記一般式（Ｉ）中、Ａが、以下のａ１）、ｂ１）およびｃ１）：
【化４】
2015178457.tif 000150
[Ｒａは前述と同義（ただし、（＊）を付された結合はＹ１と結合し、（＊＊）を付された結合はＲ１と結合することを表す。）。]。
からなる群から選択される基である、請求項２記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
前記一般式（Ｉ）中、Ｙ１がメチレンである、請求項３記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ水素原子である、請求項４記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
前記一般式（Ｉ）中、Ｚ１が水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、Ｚ２がＣ１−６アルキル基である、請求項５記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ２−６アルケニル基、アセチル基、トリフルオロメチル基、メチル基またはメトキシ基である、請求項６記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒａが、水素原子、またはＣ１−６アルキル基である、請求項７記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
前記一般式（Ｉ）中、Ｒ２が、以下のＡ）、Ｂ）、Ｃ１）、Ｄ１）、Ｄ２）、Ｅ）、Ｆ１）〜Ｆ３）：
Ａ）Ｃ１−６アルキル基、
Ｂ）非置換もしくは１つのＣ１−６アルキル基で環が置換されるＣ３−６シクロアルキル基、
Ｃ１）非置換またはハロゲン原子、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されるアミノ基、Ｃ１−９アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−７アルカノイル基、Ｃ７−１０アラルキルオキシ基、アリール基、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニルアミノ基、およびカルボキシル基からなる群から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリール基、
Ｄ１）フラニル基、
Ｄ２）チエニル基
Ｅ）１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されるアミノ基、
Ｆ１）ピロリジル基、
Ｆ２）ピペリジル基、および
Ｆ３）モルホリル基
からなる群から選択される基である、請求項８記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記一般式（Ｉ）が、
５−メチル−1−［（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−7−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
1−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−7−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
1−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−7−イル）メチル］−５−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
５−クロロ−７−［［５−メチル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］オキサゾール−４−カルボン酸
１−［（５−クロロ−２−シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
５−メチル−１−［［２−フェニル−５−（プロペン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾールー３−カルボン酸
１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
５−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］フラン−２−カルボン酸
６−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸
３−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］安息香酸
１−［［５−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［５−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［５−クロロ−２−（ジエチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［５−クロロ−２−（ピペリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（１−メチルシクロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−Ｎ−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−Ｎ−（エチルスルホニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−Ｎ−（プロピルスルホニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
３−［１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
３−［１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−チオン
である、請求項１記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＥＰ１受容体拮抗薬。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか１つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する下部尿路症状の治療または予防薬。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか１つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物を患者に投与することを含む下部尿路症状の治療または予防方法。
【請求項１５】
下部尿路症状の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、請求項１〜１０のいずれか１つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１６】
下部尿路症状の予防または治療に使用するための、請求項１〜１０のいずれか１つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品として有用なＥＰ１受容体拮抗作用を有するピラゾロピリジン誘導体、またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬品組成物およびその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
高齢化社会・ストレス社会の進展に伴い、下部尿路機能障害（ＬＵＴＤ）の患者数が増加している。ＬＵＴＤとは蓄尿障害と排尿障害の総称であり、ＬＵＴＤから発症する症状が下部尿路症状（ＬＵＴＳ）である。ＬＵＴＳの１つとして、過活動膀胱症候群（ＯＡＢｓ）がある。ＯＡＢｓは一般に過活動膀胱（ＯＡＢ）と呼ばれることもある。いずれにせよ、「尿意切迫感を必須とした症状症候群であり、通常は頻尿と夜間頻尿を伴うものである。切迫性尿失禁は必須でない。」と定義されている疾患である。ＯＡＢｓに伴うこれらの症状は、仕事、日常生活、精神活動等の生活全般に支障をきたし、生活の質（ＱＯＬ）を低下させる。現在、ＯＡＢｓの治療薬としては、抗コリン薬が第一選択薬である。しかし、抗コリン薬は口渇や残尿のような抗ムスカリン様作用にも十分に配慮して使用する必要がある上、必ずしもすべての患者に対して有効とは限らない（例えば、非特許文献１参照）。このような状況下、抗コリン薬とは異なるメカニズムの治療薬の開発が望まれている（例えば、非特許文献１参照）。
【０００３】
近年、ＬＵＴＳ、特にＯＡＢｓにおいて、尿路上皮の役割が注目されている。ＬＵＴＳにおいても尿路上皮細胞では、種々の化学伝達物質が放出され、膀胱知覚神経終末の受容体を介して、排尿反射を引き起こす事が明らかになってきた。中でも、化学伝達物質の1つであるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は尿路上皮における求心性神経（特にＣ線維）のプロスタグランジンＥ受容体１（ＥＰ１受容体）に結合することにより排尿反射を亢進させる。また、ＰＧＥ２は膀胱平滑筋に存在するＥＰ１受容体に結合することにより膀胱を収縮させる。実際に、ＥＰ１受容体拮抗薬が、ＰＧＥ２による排尿反射の亢進および求心性神経活動の亢進の何れをも抑制することが報告されている（例えば、非特許文献２および非特許文献３参照）。これらから、ＰＧＥ２がＥＰ１受容体を介して膀胱平滑筋の収縮および膀胱知覚神経の亢進に関与していると示唆される。さらに、ＥＰ１受容体拮抗薬は残尿量を増加させること無く、膀胱容量を増加させることも報告されている（例えば非特許文献４参照）。
【０００４】
ＰＧＥ２の受容体としては、ＥＰ１のほか、ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４の４つのサブタイプが存在する。ＥＰ１受容体は、膀胱および尿路上皮のほか、肺、骨格筋および腎集合管等に存在する（例えば、非特許文献２参照）。然るに、ＰＧＥ２受容体サブタイプの選択性、薬物の標的臓器や標的組織を変えることにより、所望の疾患に対する治療薬を開発することができると期待される。
【０００５】
現在、特許文献１にはＥＰ１受容体拮抗作用を有する化合物としてベンゾフラン誘導体である化学構造式（Ａ）：
【０００６】
【化１】
2015178457.tif 000002
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子等を表し、Ｒ２ａは水素原子等を表し、Ｒ２ｂはＣ１−４アルキル基（炭素数１〜４の直鎖の又は分枝鎖のアルキル基）等を表し、Ｒ２ｃは水素原子等を表し、Ｒ３は下記一般式（Ｂ）で表される基等を表し、
【０００７】
【化２】
2015178457.tif 000003
Ｒ４はカルボキシ基等を表す。
【０００８】
また、同じくベンゾフラン誘導体として、特許文献２にはＥＰ１受容体拮抗作用を有する化合物として化学構造式（Ｃ）：
【０００９】
【化３】
2015178457.tif 000004
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子等を表し、Ｒ２はチエニル基等を表し、Ｒ３は下記一般式（Ｂ）で表される基等を表し、
【００１０】
【化４】
2015178457.tif 000005
Ｒ４はカルボキシ基等を表す。）
で表される化合物が開示されている。しかし、これら化合物は、本発明化合物とは基本化学構造式が異なっている。なお、これら化合物は、本願請求項には含有されないことは言うまでもない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】WO２００７／１１３２８９
【特許文献２】WO２００８／０９８９７８
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】関成人、「日本薬理学雑誌」、2007年、129巻、p.  368-373
【非特許文献２】Xiaojun Wang, et al., 「Biomedical Research」、2008年、29巻、p.  105-111
【非特許文献３】Masahito Kawatani、「PAIN RESEARCH」、2004年、19巻、p.  185-190
【非特許文献４】前川正信、「日本排尿機能学会誌」、2008年、19巻、p.  169
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
現在、前記した種々の病態に対する予防及び治療薬として、優れたＥＰ１受容体拮抗作用を有し、かつ副作用が少ない等の点からも十分に満足できる医薬品となり得る化合物は見出されていない。
【００１４】
本発明の目的は、ＥＰ１受容体拮抗作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬品組成物およびその医薬用途を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記一般式（Ｉ）で表されるピラゾロピリジン誘導体（以下、化合物（Ｉ）という場合がある）またはその薬理学的に許容される塩が強力なＥＰ１受容体拮抗作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【００１６】
即ち、本発明は、以下の通りである。
【００１７】
〔１〕下記一般式（Ｉ）で表されるピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩
【００１８】
【化５】
2015178457.tif 000006
［式中、Ａは、以下のａ）〜ｄ）：
【００１９】
【化６】
2015178457.tif 000007
からなる群から選択される基であり；
Ｒａは、以下のｅ）〜ｇ）：
ｅ）水素原子、
ｆ）ハロゲン原子、および
ｇ）Ｃ１−６アルキル基
からなる群から選択される基であり；
Ｗ１は、−ＣＨ＝または窒素原子であり；
Ｗ２は、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｙ１は、Ｃ１−６アルキレンであり； 
Ｒ１は、以下のｈ）〜ｎ）：
ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＺ１
ｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２Ｚ２
ｊ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＯＨ
ｋ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＣＮ
ｌ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ３
ｍ）酸性５員ヘテロ環基、および
ｎ）フェノール性水酸基で置換された６員環基
からなる群から選択される基であり；
Ｚ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ７−１０アラルキル基であり；
Ｚ２およびＺ３は、独立して、以下のｏ）〜ｓ）：
ｏ）Ｃ１−６アルキル基、
ｐ）ハロＣ１−６アルキル基、
ｑ）Ｃ３−６シクロアルキル基、
ｒ）非置換またはハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリール基、および
ｓ）複素環基
からなる群から選択される基であり；
Ｒ２は、以下のＡ）〜Ｆ）：
Ａ）Ｃ１−６アルキル基、
Ｂ） 非置換もしくは１つのＣ１−６アルキル基で環が置換されるＣ３−６シクロアルキル基、
Ｃ）非置換またはハロゲン原子、アミノ基、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されるアミノ基、Ｃ１−９アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−７アルカノイル基、Ｃ７−１０アラルキルオキシ基、アリール基、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニルアミノ基、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル基およびカルボキシ基からなる群から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリール基、
Ｄ）５員環の芳香族複素環基、
Ｅ）１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されるアミノ基、および
Ｆ）５員または６員の環状アミノ基
からなる群から選択される基であり；
Ｒ３は、以下のＧ）〜Ｐ）：
Ｇ）水素原子、
Ｈ）ハロゲン原子、
Ｉ）シアノ基、
Ｊ）Ｃ２−６アルケニル基、
Ｋ）Ｃ１−７アルカノイル基、
Ｌ）Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｍ）Ｃ５−８シクロアルケニル基、
Ｎ）Ｃ１−６アルキル基、
Ｏ）ハロＣ１−６アルキル基、および
Ｐ）水酸基
からなる群から選択される基であり；
Ｒ4およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、またはＣ１−６アルコキシ基を表す（ただし、（＊）を付された結合はＹ１と結合し、（＊＊）を付された結合はＲ１と結合することを表す。）。]。 
【００２０】
〔２〕前記一般式（Ｉ）中、Ａが、以下のａ１）、ａ２）、ｂ１）、ｃ１）、ｄ１）およびｄ２）：
【００２１】
【化７】
2015178457.tif 000008
[Ｒａは前述と同義（ただし、（＊）を付された結合はＹ１と結合し、（＊＊）を付された結合はＲ１と結合することを表す。）。]。
からなる群から選択される基である、〔１〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【００２２】
〔３〕前記一般式（Ｉ）中、Ａが、以下のａ１）、ｂ１）およびｃ１）：
【００２３】
【化８】
2015178457.tif 000009
[Ｒａは前述と同義（ただし、（＊）を付された結合はＹ１と結合し、（＊＊）を付された結合はＲ１と結合することを表す。）。]。
からなる群から選択される基である、〔２〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【００２４】
〔４〕前記一般式（Ｉ）中、Ｙ１がメチレンである、〔３〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【００２５】
〔５〕前記一般式（Ｉ）中、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ水素原子である、〔４〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【００２６】
〔６〕前記一般式（Ｉ）中、Ｚ１が水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、Ｚ２がＣ１−６アルキル基である、〔５〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【００２７】
〔７〕前記一般式（Ｉ）中、Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ５−８シクロアルケニル基、Ｃ２−６アルケニル基、アセチル基、トリフルオロメチル基、メチル基またはメトキシ基である、〔６〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【００２８】
〔８〕前記一般式（Ｉ）中、Ｒａが、水素原子、またはＣ１−６アルキル基である、〔７〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【００２９】
〔９〕前記一般式（Ｉ）中、Ｒ２が、以下のＡ）、Ｂ），Ｃ１）、Ｄ１）、Ｄ２）、Ｅ）、Ｆ１）〜Ｆ３）：
Ａ）Ｃ１−６アルキル基、
Ｂ）非置換もしくは１つのＣ１−６アルキル基で環が置換されるＣ３−６シクロアルキル基、
Ｃ１）非置換またはハロゲン原子、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されるアミノ基、Ｃ１−９アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−７アルカノイル基、Ｃ７−１０アラルキルオキシ基、アリール基、（Ｃ１−６アルコキシ
）カルボニルアミノ基、およびカルボキシル基からなる群から独立して選択される１〜５個の基で環が置換されるアリール基、
Ｄ１）フラニル基、
Ｄ２）チエニル基
Ｅ）１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されるアミノ基、
Ｆ１）ピロリジル基、
Ｆ２）ピペリジル基、および
Ｆ３）モルホリル基
からなる群から選択される基である、〔８〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【００３０】
〔１０〕前記一般式（Ｉ）が、
５−メチル−1−［（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−7−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
1−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−7−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
1−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−7−イル）メチル］−５−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
５−クロロ−７−［［５−メチル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］オキサゾール−４−カルボン酸
１−［（５−クロロ−２−シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
５−メチル−１−［［２−フェニル−５−（プロペン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾールー３−カルボン酸
１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
５−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］フラン−２−カルボン酸
６−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸
３−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］安息香酸
１−［［５−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［５−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［５−クロロ−２−（ジエチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［５−クロロ−２−（ピペリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［［２−（１−メチルシクロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−Ｎ−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−Ｎ−（エチルスルホニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−Ｎ−（プロピルスルホニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
３−［１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
３−［１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−チオン
である、〔１〕記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【００３１】
〔１１〕  前記〔１〕〜〔１０〕のいずれか１つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【００３２】
〔１２〕  前記〔１〕〜〔１０〕のいずれか１つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＥＰ１受容体拮抗薬。
【００３３】
〔１３〕  前記〔１〕〜〔１０〕のいずれか１つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する下部尿路症状の治療または予防薬。
【００３４】
〔１４〕  前記〔１〕〜〔１０〕のいずれか１つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物を患者に投与することを含む下部尿路症状の治療または予防方法。
【００３５】
〔１５〕  下部尿路症状の予防または治療用の医薬組成物を製造するための、前記〔１〕〜〔１０〕のいずれか１つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【００３６】
〔１６〕下部尿路症状の予防または治療に使用するための、〔１〕〜〔１０〕のいずれか１つに記載のピラゾロピリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【発明の効果】
【００３７】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、例えば、ＥＰ１受容体拮抗作用確認試験において、強力なＥＰ１受容体拮抗作用を示した。さらにまた、本発明化合物及びその塩は、毒性も低く安全である。よって、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、ＥＰ１受容体拮抗作用確認試験に基づき、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、特に過活動膀胱症候群（ＯＡＢｓ）等の治療薬またはその予防薬として有用である。
【００３８】
さらにまた、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、ＥＰ１受容体が関与する種々の病態（下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、炎症性疾患、疼痛性疾患、骨粗鬆症、癌等）の治療、予防又は抑制に対して高い有用性を有するものである。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
以下に、本発明を詳細に説明する。
【００４０】
「Ｃ１−６アルキレン」とは、炭素数１〜６の２価の直鎖または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）４−、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）５−、−ＣＨ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）３−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−（ＣＨ２）６−、−Ｃ（ＣＨ３）２−（ＣＨ２）３−等が挙げられる。好ましくは、−ＣＨ２−等が挙げられる。なお、本明細書中、−ＣＨ２−をメチレンと称する場合がある。
【００４１】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖の又は分枝鎖のアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。好ましくは、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エチルプロピル基が挙げられる。
「Ｃ１−９アルキル基」とは、炭素数１〜９の直鎖の又は分枝鎖のアルキル基を意味する。例えば、上記アルキル基に加えてヘプチル基、イソヘプチル基、オクチル基、イソオクチル基、ノニル基、イソノニル基等が挙げられる。
【００４２】
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、少なくとも１個の二重結合を有する、直鎖または分岐鎖上の炭素数２〜６個の不飽和炭化水素基を意味する。例えば、ビニル基、２−プロペニル基、１−プロペニル基、１−ブテン−１−イル基、１−ブテン−２−イル基、１−ブテン−３−イル基、１−ブテン−４−イル基、２−ブテン−１−イル基、２−ブテン−２−イル基、１−ペンテン−１−イル基、１−ペンテン−２−イル基、１−ペンテン−３−イル基、２−ペンテン−１−イル基、２−ペンテン−２−イル基、２−ペンテン−３−イル基、１−ヘキセン−１−イル基、１−ヘキセン−２−イル基、１−ヘキセン−３−イル基、２−メチル−１−プロペン−１−イル基等が挙げられる。
【００４３】
「Ｃ５−８シクロアルケニル基」とは、炭素数５〜８個の単環性不飽和脂環式炭化水素基を意味する。例えば、シクロペンテン−１−イル基、シクロヘキセン−１−イル基、シクロヘプテン−１−イル基、シクロオクテン−１−イル基等が挙げられる。
【００４４】
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００４５】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖の又は分枝鎖のアルコキシ基を意味する。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、メトキシ基、エトキシ基が挙げられる。
【００４６】
「Ｃ１−７アルカノイル基」とは炭素原子１〜７個を有する直鎖状または分岐鎖状の脂肪族カルボン酸から誘導されるアシル基を意味し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。
【００４７】
「Ｃ７−１０アラルキル基」とは、フェニル基で置換された炭素数１〜４個のアルキル基を意味する。例えば、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基等が挙げられる。
【００４８】
「ハロＣ１−６アルキル基」とは、１〜５個の同種または異種のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基を意味する。例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、３−フルオロプロピル基、２−フルオロプロピル基、１−フルオロプロピル基、３，３−ジフルオロプロピル基、２，２−ジフルオロプロピル基、１，１−ジフルオロプロピル基、４−フルオロブチル基、５−フルオロペンチル基、６−フルオロヘキシル基等が挙げられる。好ましくは、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基が挙げられる。
【００４９】
「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、炭素数３〜６個の単環性飽和脂環式炭化水素基を意味する。例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基を挙げることができる。
【００５０】
「１つのＣ１−６アルキル基で環が置換されるＣ３−６シクロアルキル基」とは、上記Ｃ１−６アルキル基で環が置換された上記Ｃ３−６シクロアルキル基をいう。例えば、1-メチルシクロプロピル基、１-エチルシクロプロピル基、1-メチルシクロブチル基、２-メチルシクロブチル基、1-メチルシクロペンチル基、２-メチルシクロペンチル基、1-メチルシクロヘキシル基、２-メチルシクロヘキシル基等が挙げられる。好ましくは、1-メチルシクロプロピル基、1-エチルシクロプロピル基であり、より好ましくは、1-メチルシクロプロピル基である。
【００５１】
「Ｃ７−１０アラルキルオキシ基」とは、フェニル基で置換された炭素数１〜４個のアルコキシ基を意味する。例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、１−フェニルエチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、４−フェニルブチルオキシ基等が挙げられる。
【００５２】
「（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニルアミノ基」とは、炭素数１〜６の直鎖の又は分枝鎖のアルコキシカルボニルアミノ基を意味する。例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、ブトキシカルボニルアミノ基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ペンチルオキシカルボニルアミノ基、ヘキシルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。好ましくは、メトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基が挙げられる。
【００５３】
「アリール基」とは、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基、フェナンスレニル基、アントラセニル基のような炭素数６〜１４個の芳香族炭化水素基を意味する。好ましくは「Ｃ６−１０アリール基」であり、これは炭素数６〜１０個の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、インデニル基、ナフチル基が挙げられる。
【００５４】
「複素環基」としては、硫黄原子、酸素原子、窒素原子の中から選ばれた１〜４個の原子を含む５〜７員複素環基を示し、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、アゼピニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアジアゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基等の芳香族複素環基、ピロリニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、ジヒドロピラニル基等の不飽和複素環基、及びモルホニル基、チオモルホリニル基、ピロリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基等の飽和複素環基を挙げることができる。なお、上記「複素環基」は他の環式基と縮環していてもよく、例えば、イソベンゾフラニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、クロメニル基、クロマノニル基、キサンテニル基、フェノキサチイニル基、インドリジニル基、イソインドリジニル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリジニル基、イソキノリル基、キノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、カルボリニル基、アクリジニル基、イソインドリニル基等を挙げることができる。
【００５５】
「（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル基」とは、炭素数１〜６の直鎖の又は分枝鎖のアルコキシカルボニル基を意味する。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくは、エトキシカルボニル基が挙げられる。
【００５６】
「５員環の芳香族複素環基」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を環内に含む５員環の芳香族基を意味する。例えば、フリル基、ピロリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基等が挙げられる。
【００５７】
「５員または６員の環状アミノ基」としては、例えば以下に示す群：
【００５８】
【化９】
2015178457.tif 000010
から選ばれる基等が挙げられる。好ましくは、式：
【００５９】
【化１０】
2015178457.tif 000011
からなる群から選択される基である。更に好ましくは、式：
【００６０】
【化１１】
2015178457.tif 000012
等で表される基である。
【００６１】
「酸性５員ヘテロ環基」とは、酸性プロトンと結合している窒素原子を環内に含む５員環、またはフェノール性水酸基を有する５員環の含窒素ヘテロ環を意味する。例えば、式：
【００６２】
【化１２】
2015178457.tif 000013
からなる群の基が挙げられる。好ましくは、式：
【００６３】
【化１３】
2015178457.tif 000014
からなる群から選択される基である。更に好ましくは、式：
【００６４】
【化１４】
2015178457.tif 000015
で表される基である。
【００６５】
「フェノール性水酸基で置換された６員環基」とは、フェノール性水酸基を有する６員環のヘテロ環基または芳香環基を意味する。例えば、式：
【００６６】
【化１５】
2015178457.tif 000016
からなる群から選択される基である。更に好ましくは、式：
【００６７】
【化１６】
2015178457.tif 000017
等で表される基である。
【００６８】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩において、好ましい置換基は次の通りである。
Ａは、好ましくは、非置換またはＣ１−６アルキル基で環が置換されるピラゾール環、非置換またはＣ１−６アルキル基で環が置換されるフラン環、非置換またはＣ１−６アルキル基で環が置換されるオキサゾール環、非置換またはＣ１−６アルキル基で環が置換されるベンゼン環、非置換またはＣ１−６アルキル基で環が置換されるピリジン環であり、更に好ましくは非置換またはＣ１−６アルキル基で環が置換されるピラゾール環、フラン環、オキサゾール環、ベンゼン環、又はピリジン環であり、特に好ましくはＣ１−４アルキル基で環が置換されるピラゾール環、フラン環、オキサゾール環である。
【００６９】
Ｙ１は、好ましくはメチレンである。
【００７０】
Ｒ１は、好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＺ１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２Ｚ２又は酸性５員ヘテロ環基であり、さらに好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−６アルキル基又はテトラゾリル基であり、特に好ましくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＥｔ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳＯ２Ｍｅ又は５−テトラゾリル基である。
【００７１】
Ｒ２は、好ましくはＣ１−６アルキル基、非置換もしくは１つのＣ１−６アルキル基で環が置換されるＣ３−６シクロアルキル基、フェニル基、ハロゲン原子で環が置換されるフェニル基、Ｃ１−９アルキル基で環が置換されるフェニル基、ハロＣ１−６アルキル基で環が置換されるフェニル基、Ｃ１−６アルコキシ基で環が置換されるフェニル基、５員環の芳香族複素環基、１もしくは２個のＣ１−６アルキル基で置換されるアミノ基、又は５員または６員の環状アミノ基であり、更に好ましくはＣ１−６アルキル基、非置換もしくは１つのＣ１−６アルキル基で環が置換されるＣ３−６シクロアルキル基、フェニル基、ハロゲン原子で環が置換されるフェニル基、Ｃ１−９アルキル基で環が置換されるフェニル基、ハロＣ１−６アルキル基で環が置換されるフェニル基、Ｃ１−６アルコキシ基で環が置換されるフェニル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピロリジル基、ピペリジル基又はモルホリル基であり、特に好ましくはシクロヘキシル基、１−メチルシクロプロピル基、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、３−（トリフルオロメチル）フェニル基、３−チエニル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、１−ピペリジル基、１−ピロリジル基又は４−モルホリル基である。
【００７２】
Ｒ３は、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−７アルカノイル基、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、又はＣ１−６アルコキシ基であり、更に好ましくは水素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、ビニル基、２−プロペニル基、アセチル基、メチル基、トリフルオロメチル基、又はメトキシ基である。
【００７３】
Ｒ４は、好ましくは水素原子である。
【００７４】
Ｒ５は、好ましくは水素原子である。
【００７５】
本発明の好ましい化合物として、例えば、
５−メチル−１−［（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［［２−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［（５−メトキシ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［［２−（２−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［［２−（３−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［［２−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［［２−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［［２−（フラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［［２−（フラン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、５−メチル−１−［［２−（チオフェン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、５−メチル−１−［［２−（チオフェン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［［２−（２−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［［２−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、５−メチル−１−［［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、５−メチル−１−［［２−（２−ベンジルオキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、５−メチル−１−［［２−（３−ベンジルオキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、５−メチル−１−［［２−（２−メチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［［２−（４−エチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、５−メチル−１−［［２−（４−ノニルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［［２−（ビフェニル−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［［２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［［２−［４−（エトキシカルボニル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［［２−（３−アセチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［［２−（３−ホルミルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［（５−クロロ−２−シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［（５−クロロ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［（５−クロロ−２−シクロペンチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［（２−ブチル−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［（５−クロロ−２−イソブチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、５−メチル−１−［（２−フェニル−５−ビニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾールー３−カルボン酸エチル、５−メチル−１−［［２−フェニル−５−（プロペン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾールー３−カルボン酸エチル、（Ｅ）−１−［［５−（１−ヘキセン−１−イル）−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールー３−カルボン酸エチル、１−［［５−（１−シクロヘキセン−１−イル）−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［（５−アセチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［（５−シアノ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、５−メチル−１−［（５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、５−メチル−１−［［２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル、５−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］フラン−２−カルボン酸メチル、２−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］オキサゾール−４−カルボン酸メチル、６−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸メチル、３−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］安息香酸メチル、１−［［５−クロロ−２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［［５−クロロ−２−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾールー３−カルボン酸エチル、１−［［５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［［５−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［［５−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［［５−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［［５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［［５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［［５−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［［５−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［［５−クロロ−２−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［［５−クロロ−２−（エチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［［５−クロロ−２−（ジエチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［［５−クロロ−２−（ピペリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［［５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［［５−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［（５−ヒドロキシ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［［５−クロロ−２−（１−メチルシクロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル、１−［（５−クロロ−２−シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［（５−クロロ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル
］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［（５−クロロ−２−シクロペンチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［（２−ブチル−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［（５−クロロ−２−イソブチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、５−メチル−１−［（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［２−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［（５−メトキシ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［２−（２−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［２−（３−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［２−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［２−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［（２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［２−（フラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［２−（フラン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、５−メチル−１−［［２−（チオフェン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、５−メチル−１−［［２−（チオフェン−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［２−（２−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［２−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、５−メチル−１−［［２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、５−メチル−１−［［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［２−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［２−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、５−メチル−１−［［２−（２−メチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［２−（４−エチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、５−メチル−１−［［２−（４−ノニルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［２−（ビフェニル−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［２−（３−アセチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［２−（３−ホルミルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［２−（４−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［（５−ヒドロキシ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、５−メチル−１−［（２−フェニル−５−ビニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、５−メチル−１−［［２−フェニル−５−（プロペン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、（Ｅ）−１−［［５−（１−ヘキセン−１−イル）−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［５−（１−シクロヘキセン−１−イル）−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［（５−アセチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［（５−シアノ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、５−メチル−１−［（５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、５−メチル−１−［［２−フェニル−５−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸、５−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］フラン−２−カルボン酸、２−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］オキサゾール−４−カルボン酸、６−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］ピリジン−２−カルボン酸、３−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］安息香酸、１−［［５−クロロ−２−（４−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［５−クロロ−２−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［５−クロロ−２−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［５−クロロ−２−（４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［５−クロロ−２−（３−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［５−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［５−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［５−クロロ−２−（３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［５−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［５−クロロ−２−（メチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［５−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［５−クロロ−２−（エチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［５−クロロ−２−（ジエチルアミノ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［５−クロロ−２−（ピペリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［５−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［［５−クロロ−２−（ピロリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸、１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド、１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−Ｎ−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド、１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド、１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−Ｎ−（エチルスルホニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド、１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−Ｎ−（プロピルスルホニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド、３−［１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン、５−クロロ−７−［［５−メチル−３−（２
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、３−［１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−チオン、３−［１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−オン、４−［１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロフェノール、２−［［１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］チオ］フェノール、Ｎ−［１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド、１−［［２−（１−メチルシクロプロピル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸等が例示できる。
【００７６】
薬理学的に許容される塩とは、薬学上許容な非毒性塩基又は酸（例えば無機又は有機塩基及び無機又は有機酸）との塩を意味する。薬学上許容な非毒性塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン酸、カリウム及びナトリウム等の無機塩基との塩（特に好ましくは、アンモニウム、カルシウム、マンガン、カリウム及びナトリウム塩が挙げられる。）、又は、第一、第二、第三アミン、置換アミン（例えば天然に存在する置換アミン）、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂等の有機塩基（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）との塩が例示できる。薬学上許容な非毒性酸から誘導される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸、又は酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸等の有機酸との塩が例示できる。
【００７７】
さらに本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、水和物又は溶媒和物として存在することもある。上記に具体的に記載した好ましい化合物を含めて、前記一般式（Ｉ）で表されるピラゾロピリジン誘導体又はその塩が形成する任意の水和物及び溶媒和物は、いずれも本発明の範囲に包含される。溶媒和物を形成し得る溶媒としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール、アセトン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジイソプロピルエーテル等が挙げられる。
【００７８】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩には、ラセミ体の他に光学活性体、立体異性体又は回転異性体も含まれる。また、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩には、プロトン互変異性体も含まれる。
【００７９】
本発明でいう「ＥＰ１受容体拮抗作用」とは、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）のプロスタグランジンＥ受容体１（ＥＰ１受容体）への結合を阻害する作用を意味する。
【００８０】
ＥＰ１受容体拮抗作用は、細胞内へのカルシウム流入量を減少させ、細胞内カルシウム濃度を低下または抑制させる。この結果、ＥＰ１受容体拮抗作用は平滑筋弛緩および知覚神経刺激抑制作用等の作用を示す。特に、ＥＰ１受容体拮抗作用は、膀胱、尿路上皮等において作用することにより、ＬＵＴＳ、中でもＯＡＢｓ等の症状の治療薬または予防薬として有用である。
【００８１】
また、ＥＰ１受容体拮抗作用は、ＰＧＥ２のＥＰ１受容体に対する刺激作用による細胞内へのカルシウム流入量を阻害する効力によって評価できる。この効力は、特開２００８−２１４２２４号記載の「薬理試験例」に準ずるｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験またはｉｎ  ｖｉｖｏ試験によって評価することができる。
【００８２】
本発明の化合物（Ｉ）は、種々の合成法によって製造することができる。次に、本発明の化合物（Ｉ）の代表的な製造法について説明する。
【００８３】
（Ａ法）
【００８４】
【化１７】
2015178457.tif 000018
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡは前記と同義であり；Ｘは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等を示し；Ｑ１はＣ１−６アルキル基またはＣ７−１０アラルキル基を示し；Ｑ２およびＱ３は水素原子、Ｃ１−６アルキル基（互いに結合して環を形成していてもよい）等を示す。）
【００８５】
工程１−１
本工程は、化合物（１）をホルミル化して化合物（２）を製造する工程である。化合物（２）は、例えば、溶媒中、化合物（１）をリチウム塩等の塩基で処理した後に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、−７８℃〜０℃で行うのが好ましい。用いられるリチウム塩等の塩基としては、ｎ−ブチルリチウム等の塩基が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【００８６】
工程１−２
本工程は、化合物（２）のアルデヒド部位を還元することにより、化合物（３）を製造する工程である。化合物（３）は、例えば、溶媒中、化合物（２）を還元剤と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、水、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、−７８℃〜０℃で行うのが好ましい。用いられる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等の還元剤が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【００８７】
工程１−３
本工程は、化合物（１）にヒドロキシメチル基を導入して、化合物（３）を製造する工程である。化合物（３）は、例えば、溶媒中、化合物（１）をリチウム塩等の塩基で処理してリチオ化し、続いてパラホルムアルデヒドと反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられるリチウム塩としては、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、−７８℃〜２０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【００８８】
工程１−４
本工程は、化合物（３）のヒドロキシ基を適当な脱離基（Ｘ）に変換して、化合物（４）を製造する工程である。化合物（４）は、例えば、Ｘが塩素原子の場合、溶媒中、塩化チオニル等用いて塩素化することにより製造することができる。用いられる溶媒としては、塩化チオニル、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ピリジン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。また、例えば、Ｘが臭素原子の場合、溶媒中、四臭化炭素等の臭素化剤、及びトリフェニルホスフィン等のリン試薬と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン等が挙げられる。用いられる臭素化剤としては四臭化炭素等が挙げられる。用いられるリン試薬としてはトリフェニルホスフィン等が挙げられる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【００８９】
工程１−５
本工程は、化合物（４）と化合物（５）を反応させて化合物（Ｉａ）を製造する工程である。化合物（Ｉａ）は、例えば、化合物（５）を溶媒Ａ中、塩基と反応させた後に、溶媒Ｂに溶解した化合物（４）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒Ａとしては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、それらの混合溶媒等が挙げられる。また、用いられる溶媒Ｂとしては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等を用いることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、−２０〜２０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【００９０】
工程１−６
本工程は、化合物（４）と化合物（６）を反応させて化合物（Ｉａ）を製造する工程である。化合物（Ｉａ）は、例えば、化合物（４）と化合物（５）を溶媒中、パラジウム試薬を触媒として、塩基存在下または非存在下において反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、エタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドそれらの混合溶媒等が挙げられる。用いられるパラジウム触媒としては、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等が挙げられる。用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、２，４，６−トリメチルピリジン等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜１００℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【００９１】
工程１−７
本工程は、化合物（１）と化合物（７）を反応させて、化合物（Ｉａ）を製造する工程である。化合物（Ｉａ）は、例えば、溶媒中、リチウム塩等用いて化合物（１）をリチオ化した後、ヨウ化亜鉛を作用させて亜鉛錯体とした後、パラジウム触媒存在下または非存在下において、化合物（７）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられるリチウム塩としては、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム等が挙げられる。用いられるパラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜２０℃で実施できる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【００９２】
工程１−８
本工程は、化合物（Ｉａ）のエステル部位を加水分解することにより、化合物（Ｉｂ）を製造する工程である。化合物（Ｉｂ）は、例えば、溶媒中、化合物（Ｉａ）を塩基と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、水、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施できる。用いられる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である
【００９３】
なお、化合物（１）は、例えば、下記ａ法、ｂ法、ｃ法、ｄ法、のいずれかの方法により得られる。
【００９４】
（ａ法）
【００９５】
【化１８】
2015178457.tif 000019
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＱ１は前記と同義であり；Ｌ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基等を示し；Ｌ２は、ヨウ素原子、メシチルスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、アセチルオキシ基等を示す。）
【００９６】
工程２−１
本工程は、化合物（８）と化合物（９）を反応させて化合物（１０）を製造する工程である。化合物（１０）は、例えば、化合物（８）を溶媒Ａ中、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンと反応させて得られるブロモ化合物を、溶媒Ｂ中、ｎ−ブチルリチウム等の塩基で処理してリチオ化し、続いて化合物（９）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒Ａとしては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。また、用いられる溶媒Ｂとしては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、−２０℃〜２０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。また、本工程で用いられる化合物（８）及び（９）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【００９７】
工程２−２
本工程は、化合物（１１）をＮ−アミノ化して化合物（１２）を製造する工程である。化合物（１２）は、例えば、溶媒中、過塩素酸等の酸存在下において、化合物（１１）とＯ−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル等と反応させることにより製造することができる。この場合、化合物（１２）は、メシチルスルホン酸塩として得ることができる。用いられる溶媒としては、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、−２０℃〜２０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。また、本工程で用いられる化合物（１１）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【００９８】
工程２−３
本工程は、化合物（１０）と化合物（１２）を反応させて、化合物（１３）を製造する工程である。化合物（１３）は、例えば、溶媒中、化合物（１０）と化合物（１２）を塩基存在下で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、−２０℃〜２０℃で行うのが好ましい。用いられる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。また、本工程で用いられる化合物（１０）および化合物（１２）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【００９９】
工程２−４
本工程は、化合物（１３）のエステル部位を加水分解することにより、化合物（１４）を製造する工程である。化合物（１４）は、例えば、溶媒中、化合物（１３）を塩基と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、水等が挙げられる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施できる。用いられる塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１００】
工程２−５
本工程は、化合物（１４）を脱炭酸することにより、化合物（１）を製造する工程である。化合物（１）は、例えば、溶媒中、酸の存在下又は非存在下において、化合物（１４）を高温で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、１，２−ジクロロベンゼン、ジフェニルエーテル、キシレン、トルエン、エタノール等が挙げられる。用いられる酸としては、濃硫酸等が挙げられる。反応温度は、通常５０℃〜溶媒還流温度で実施でき、１００℃〜１８０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１０１】
（ｂ法）
【０１０２】
【化１９】
2015178457.tif 000020
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＱ１は前記と同義である。）
【０１０３】
工程３−１
本工程は、化合物（１５）と化合物（１６）を反応させて化合物（１７）を製造する工程である。化合物（１７）は、例えば、化合物（１５）と化合物（１６）を溶媒中、塩基存在下において反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミド、カリウムアミド等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜２０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１０４】
工程３−２
本工程は、化合物（１７）とアミノ化剤を反応させて、化合物（１）を製造する工程である。化合物（１）は、例えば、溶媒中、化合物（１７）とアミノ化剤を反応させた後、塩基存在下あるいは非存在下で環化させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、−２０℃〜２０℃で行うのが好ましい。用いられるアミノ化剤としては、Ｏ−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル等が挙げられる。用いられる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１０５】
工程３−３
本工程は、化合物（１７）とヒドロキシルアミンを反応させて、化合物（１８）を製造する工程である。化合物（１８）は、例えば、溶媒中、化合物（１７）とヒドロキシルアミン塩酸塩を塩基存在下で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、５０℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。
【０１０６】
工程３−４
本工程は、化合物（１８）の分子内環化により、化合物（１）を製造する工程である。化合物（１）は、例えば、溶媒中、化合物（１８）に無水トリフルオロ酢酸等の酸無水物、及び塩基を作用させた後に、塩化鉄（ＩＩ）等の金属塩を作用させることによって製造することができる。用いられる溶媒としては、１，２−ジメトキシエタン等が挙げられる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン等が挙げられる。用いられる金属塩としては塩化鉄（ＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１０７】
（ｃ法）
【０１０８】
【化２０】
2015178457.tif 000021
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は前記と同義である。）
【０１０９】
工程４−１
本工程は、化合物（１２）と化合物（１９）を反応させて、化合物（２０）を製造する工程である。化合物（２０）は、例えば、溶媒中、化合物（１２）と化合物（１９）を塩基存在下で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、−２０℃〜２０℃で行うのが好ましい。用いられる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。また、本工程で用いられる化合物（１２）および化合物（１９）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０１１０】
工程４−２
本工程は、化合物（２０）のエステル部位を加水分解することにより、化合物（２１）を製造する工程である。本工程は、前記ａ法、工程２−４に準じて行うことができる。
【０１１１】
工程４−３
本工程は、化合物（２１）を脱炭酸することにより、化合物（２２）を製造する工程である。本工程は、前記ａ法、工程２−５に準じて行うことができる。
【０１１２】
工程４−４
本工程は、化合物（２２）のアミノ基をヒドロキシル基に置換することにより、化合物（２３）を製造する工程である。化合物（２３）は、例えば、溶媒中、化合物（２２）を酸存在下で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、水等が挙げられる。酸としては、塩酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。反応温度は、通常２０℃〜溶媒還流温度で実施でき、１００℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１１３】
工程４−５
本工程は、化合物（２３）のヒドロキシル基をトリフルオロメタンスルホニル化することにより、化合物（２４）を製造する工程である。化合物（２４）は、例えば、溶媒中、化合物（２３）とトリフルオロメタンスルホニル化剤を塩基存在下で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ピリジン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒等が挙げられる。トリフルオロメタンスルホニル化剤としては、Ｎ-フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等が挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、２，６−ルチジン等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、−２０℃〜２０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１１４】
工程４−６
本工程は、化合物（２４）のトリフルオロメタンスルホネート部位をＲ２で置換することにより、化合物（１）を製造する工程である。化合物（１）は、例えば、化合物（２４）と化合物（２５）を溶媒中、パラジウム試薬を触媒として、塩基存在下において反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、エタノール、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられるパラジウム触媒としては、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等が挙げられる。用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、２，４，６−トリメチルピリジン等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜２０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１１５】
（ｄ法）
【０１１６】
【化２１】
2015178457.tif 000022
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は前記と同義である。）
【０１１７】
工程５−１
本工程は、化合物（２６）と化合物（２７）を反応させて化合物（２８）を製造する工程である。化合物（２８）は、例えば、溶媒中、化合物（２６）と化合物（２７）を、パラジウム触媒、銅触媒、及び塩基存在下で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜２０℃で行うのが好ましい。用いられるパラジウム触媒としては、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。用いられる銅触媒としては、ヨウ化銅（Ｉ）等が挙げられる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン等が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。また、本工程で用いられる化合物（２６）および化合物（２７）は、市販品を用いることができるほか、その他文献記載の方法またはそれらに準じた方法に従って製造することもできる。
【０１１８】
工程５−２
本工程は、化合物（２８）をアミノ化剤と反応させた後、環化させることにより、化合物（１）を製造する工程である。本工程は、前記ｂ法、工程３−２に準じて行うことができる。
【０１１９】
（Ｂ法）
【０１２０】
【化２２】
2015178457.tif 000023
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は前記と同義であり；Ｘ１、およびＸ２はそれぞれ独立して塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等を示す。）
【０１２１】
工程６−１
本工程は、化合物（２９）の一般式Ｘ１をシアノ化させて、化合物（３０）を製造する工程である。化合物（３０）は、例えば、溶媒中、化合物（２９）をシアノ化剤と反応させることにより製造することができる。シアノ化剤としては、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム等が挙げられる。用いられる溶媒としては、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜１００℃で実施でき、０℃〜５０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１２２】
工程６−２
本工程は、化合物（３０）のエステル部位を還元して、化合物（３１）を製造する工程である。化合物（３１）は、例えば、溶媒中、化合物（３０）を水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１２３】
工程６−３
本工程は、化合物（３１）にアミノ化剤を反応させて、化合物（３２）を製造する工程である。本工程は、前記ｂ法、工程３−２に準じて行うことができる。
【０１２４】
工程６−４
本工程は、化合物（３２）のアミノ基を水酸基に変換させて、化合物（３３）を製造する工程である。本工程は、前記ｃ法、工程４−４に準じて行うことができる。
【０１２５】
工程６−５
本工程は、化合物（３３）に一般式Ｘ２で表される脱離基を導入して、化合物（３４）を製造する工程である。化合物（３４）は、例えば、Ｘ２が臭素原子の場合、溶媒中、化合物（３３）を四臭化炭素等の臭素化剤、及びトリフェニルホスフィン等のリン試薬と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、ジクロロメタン等が挙げられる。用いられる臭素化剤としては四臭化炭素等が挙げられる。用いられるリン試薬としてはトリフェニルホスフィン等が挙げられる。反応温度は、通常０℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１２６】
工程６−６
本工程は、化合物（３４）の水酸基をトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等に変換して、化合物（３５）を製造する工程である。本工程は、前記ｃ法、工程４−５に準じて行うことができる。
【０１２７】
工程６−７
本工程は、化合物（２３）のヒドロキシル基を塩素原子に変換させて、化合物（３６）を製造する工程である。化合物（３６）は、例えば、溶媒中、化合物（２３）をオキシ塩化リン等と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、オキシ塩化リン等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜２００℃で実施でき、１００℃〜１５０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１２８】
工程６−８
本工程は、化合物（３６）にヒドロキシメチル基を導入して、化合物（３７）を製造する工程である。本工程は、前記Ａ法、工程１−３に準じて行うことができる。
【０１２９】
工程６−９
本工程は、化合物（３７）のヒドロキシル基を適当な脱離基（Ｘ２）に変換して、化合物（３８）を製造する工程である。本工程は、前記Ａ法、工程１−４に準じて行うことができる。
【０１３０】
工程６−１０
本工程は、化合物（３８）と化合物（５）を反応させて化合物（３９、Ｘ１は塩素原子）を製造する工程である。本工程は、前記Ａ法、工程１−５に準じて行うことができる。
【０１３１】
工程６−１１
本工程は、化合物（３５）と化合物（５）を反応させて化合物（３９、Ｘ１はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基）を製造する工程である。本工程は、前記Ａ法、工程１−５に準じて行うことができる。
【０１３２】
工程６−１２
本工程は、化合物（３９）と化合物（２５）を反応させて化合物（Ｉａ）を製造する工程である。本工程は、前記ｃ法、工程４−６に準じて行うことができる。
【０１３３】
工程６−１３
本工程は、化合物（４０）の一般式Ｘ１をシアノ化させて、化合物（４１）を製造する工程である。本工程は、前記Ｂ法、工程６−１に準じて行うことができる。
【０１３４】
工程６−１４
本工程は、化合物（４１）にアミノ化剤を反応させて、化合物（４２）を製造する工程である。本工程は、前記Ｂ法、工程６−３に準じて行うことができる。
【０１３５】
工程６−１５
本工程は、化合物（４２）と化合物（５）を反応させて化合物（４３）を製造する工程である。本工程は、前記Ａ法、工程１−５に準じて行うことができる。
【０１３６】
工程６−１５
本工程は、化合物（Ｉａ）のＲ２部位が、モノ又はジアルキルアミノ基、或いは環状アミノ基の場合、化合物（４３）の一級アミノ基をアルキル化することにより製造する工程である。化合物（Ｉａ）は、例えば、化合物（４３）と、溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、種々のアルキルハライドと反応させることにより製造することができる。アルキル化剤としては、ヨードメタン、ヨードエタン、１，４−ジブロモブタン等が挙げられる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、エタノール、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、２，４，６−トリメチルピリジン、水素化ナトリウム等が挙げられる。反応温度は、通常−２０℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１３７】
工程６−１６
本工程は、化合物（Ｉａ）のエステル部位を加水分解することにより、化合物（Ｉｂ）を製造する工程である。本工程は、前記Ａ法、工程１−８に準じて行うことができる。
【０１３８】
（Ｃ法）
【０１３９】
【化２３】
2015178457.tif 000024
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３およびＸは前記と同義である。）
【０１４０】
工程７−１
本工程は、化合物（３ａ）のメトキシ基を脱メチル化させて化合物（３ｂ）を製造する工程である。化合物（３ｂ）は、例えば、化合物（３ａ）を溶媒中、酸存在下において反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる酸としては、三臭化ホウ素等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜２０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１４１】
工程７−２
本工程は、化合物（３ｂ）のヒドロキシル基を適当な脱離基に変換して、化合物（４ａ）を製造する工程である。本工程は、前記Ａ法、工程１−４に準じて行うことができる。  
【０１４２】
工程７−３
本工程は、化合物（４ａ）と化合物（５）を反応させて化合物（４４）を製造する工程である。本工程は、前記Ａ法、工程１−５に準じて行うことができる。
【０１４３】
工程７−４
本工程は、化合物（４４）のヒドロキシル基をトリフルオロメタンスルホニル化することにより、化合物（４５）を製造する工程である。本工程は、前記ｃ法、工程４−５に準じて行うことができる。
【０１４４】
工程７−５
本工程は、化合物（４５）と化合物（４６）を反応させて化合物（Ｉａ）を製造する工程である。本工程は、前記ｃ法、工程４−６に準じて行うことができる。
【０１４５】
工程７−６
本工程は、化合物（４５）とシアノ化剤を反応させてＲ３がシアノ基である化合物（Ｉａ）を製造する工程である。化合物（Ｉａ）のＲ３がシアノ基の場合は、例えば、化合物（４５）を溶媒中、シアノ化剤をパラジウム触媒、リン配位子存在下、反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられるシアノ化剤としては、シアン化亜鉛等が挙げられる。用いられるパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）等が挙げられる。用いられるリン配位子としては、トリフェニルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル 等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜１００℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１４６】
工程７−７
本工程は、化合物（４５）とアセチル化剤を反応させてＲ３がアセチル基である化合物（Ｉａ）を製造する工程である。化合物（Ｉａ）のＲ３がアセチル基の場合は、例えば、化合物（４５）を溶媒中、塩基存在下にパラジウム触媒、リン配位子を用いたビニルエーテルとのカップリング反応により、ビニルエーテルを製造した後、酸による加水分解により製造することができる。カップリング反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられるビニルエーテルとしては、メチルビニルエーテル、ｎ−ブチルビニルエーテル等が挙げられる。用いられるパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム（ＩＩ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）等が挙げられる。用いられるリン配位子としては、トリフェニルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル 等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、６０℃〜１００℃で行うのが好ましい。
酸による加水分解反応に用いられる溶媒としては、１，４−ジオキサン、水、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる酸としては、塩酸、硫酸等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、６０℃〜１００℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１４７】
工程７−８
本工程は、化合物（Ｉａ）のエステル部位を加水分解することにより、化合物（Ｉｂ）を製造する工程である。本工程は、前記Ａ法、工程１−７に準じて行うことができる。
【０１４８】
（Ｄ法）
【０１４９】
【化２４】
2015178457.tif 000025
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＡは前記と同義である。）
【０１５０】
工程８−１
本工程は、化合物（Iｃ）から、化合物（Iｄ）を製造する工程である。化合物（Iｄ）は、例えば、溶媒中、化合物（Iｃ）とヒドロキシルアミンを、塩基存在下で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、エタノール等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。用いられる塩基としては、水酸化リチウム等が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１５１】
（Ｅ法）
【０１５２】
【化２５】
2015178457.tif 000026
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＡおよびＺ２は前記と同義である。）
【０１５３】
工程９−１
本工程は、化合物（Ｉｂ）から、化合物（４７）を製造する工程である。化合物（４７）は、例えば、化合物（Ｉｂ）を溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、アンモニウムクロリド等のアミン源となる化合物と縮合剤存在下で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる縮合剤としては、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート  メタナミニウム（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。また、必要に応じて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）等を反応促進剤として用いることもできる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。用いられる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１５４】
工程９−２
本工程は、化合物（４７）から、化合物（Ｉｆ）を製造する工程である。化合物（Ｉｆ）は、例えば、化合物（４７）を溶媒中、塩基存在下でエタンスルホニルクロリド等と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、３０℃〜７０℃で行うのが好ましい。用いられる塩基としては、水素化ナトリウム等が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１５５】
工程９−３
本工程は、化合物（Ｉｂ）から、化合物（Ｉｅ）を製造する工程である。化合物（Ｉｅ）は、例えば、化合物（Ｉｂ）を溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、縮合剤存在下でシアナミド等と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる縮合剤としては、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート  メタナミニウム（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。また、必要に応じて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）等を反応促進剤として用いることもできる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。用いられる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を用いることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１５６】
工程９−４
本工程は、化合物（Ｉｂ）と化合物（４８）との縮合反応により、化合物（Ｉｆ）を製造する工程である。化合物（Ｉｆ）は、例えば、化合物（Ｉｂ）を溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、縮合剤存在下で化合物（４８）と反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる縮合剤としては、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート  メタナミニウム（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。また、必要に応じて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）等を反応促進剤として用いることもできる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜５０℃で行うのが好ましい。用いられる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１５７】
（Ｆ法）
【０１５８】
【化２６】
2015178457.tif 000027
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡは前記と同義である。）
【０１５９】
工程１０−１
本工程は、化合物（４７）の脱水反応により、化合物（４９）を製造する工程である。化合物（４９）は、例えば、化合物（４７）を溶媒中、塩基存在下でトリフルオロ酢酸無水物等を作用させることによって製造することができる。用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン等を用いることができる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１６０】
工程１０−２
本工程は、化合物（４９）とアジ化ナトリウムとの反応により、化合物（Ｉｇ）を製造する工程である。化合物（Ｉｇ）は、例えば、化合物（４９）を溶媒中、臭化亜鉛等の酸存在下でアジ化ナトリウムと反応させることによって製造することができる。用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、５０℃〜１００℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１６１】
工程１０−３
本工程は、化合物（４９）とヒドロキシルアミンとの反応により、化合物（５０）を製造する工程である。化合物（５０）は、例えば、化合物（４９）を溶媒中、ヒドロキシルアミンと反応させることによって製造することができる。用いられる溶媒としては、エタノール等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、３０℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１６２】
工程１０−４
本工程は、化合物（５０）とクロロギ酸エチルとの反応により、化合物（Ｉｈ）を製造する工程である。化合物（Ｉｈ）は、例えば、化合物（５０）を溶媒Ａ中、ピリジン等の塩基存在下でクロロギ酸エチル等と反応させた後に、溶媒Ｂ中、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の塩基で処理することによって製造することができる。溶媒Ａとしては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。溶媒Ｂとしては、キシレン等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜１００℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１６３】
工程１０−５
本工程は、化合物（５０）と1，1’−チオカルボニルジイミダゾールとの反応により、化合物（Ｉｉ）を製造する工程である。化合物（Ｉｉ）は、例えば、化合物（５０）を溶媒中、1，1’−チオカルボニルジイミダゾールと反応させた後に、シリカゲルで処理することによって製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１６４】
工程１０−６
本工程は、化合物（５０）と1，1’−チオカルボニルジイミダゾールとの反応により、化合物（Ｉｊ）を製造する工程である。化合物（Ｉｊ）は、例えば、化合物（５０）を溶媒中、塩基存在下で1，1’−チオカルボニルジイミダゾールと反応させることによって製造することができる。用いられる溶媒としては、アセトニトリル等が挙げられる。用いられる塩基としては、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１６５】
（Ｇ法）
【０１６６】
【化２７】
2015178457.tif 000028
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｑ２、Ｑ３およびＺ３は前記と同義である。）
【０１６７】
工程１１−１
本工程は、化合物（Ｉｂ）のカルボン酸部位をＢｏｃ基で保護されたアミノ基に変換することにより、化合物（５１）を製造する工程である。化合物（５１）は、例えば、化合物（Ｉｂ）を溶媒中、塩基存在下でジフェニルリン酸アジド等を作用させることによって製造することができる。用いられる溶媒としては、ｔｅｒｔ−ブタノール等が挙げられる。用いる塩基としては、トリエチルアミン等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、３０℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１６８】
工程１１−２
本工程は、化合物（５１）のＢｏｃ基を脱保護することにより、化合物（５２）を製造する工程である。化合物（５２）は、例えば、化合物（５１）を溶媒中、酸で処理することによって製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等が挙げられる。用いられる酸としては、塩化水素-１，４−ジオキサン、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、３０℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１６９】
工程１１−３
本工程は、化合物（５２）のアミノ基をヨウ素原子に変換することにより、化合物（５３）を製造する工程である。化合物（５３）は、例えば、化合物（５２）を溶媒中、ヨウ化カリウム等のヨウ素源となる化合物、及びジアゾニウムイオンを形成する化合物を酸存在下で反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、アセトニトリル等が挙げられる。ヨウ素源となる化合物としては、ヨウ化カリウム等が挙げられる。ジアゾニウムイオンを形成する化合物としては、亜硝酸ナトリウム等が挙げられる。用いられる酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、−７８℃〜３０℃で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１７０】
工程１１−４
本工程は、化合物（５３）のヨウ素部位を化合物（５４）と反応させることにより、化合物（５５）を製造する工程である。本工程は、前記ｃ法、工程４−６に準じて行うことができる。
なお、化合物（５４）は、例えば、市販の５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンゼンを出発原料として文献（Journal of Medicinal Chemistry  (2011),  54(2),  433-448）記載の方法により製造することができる。５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンゼンを、１，４−ジオキサン等の溶媒中、ジクロロジフェニルホスフィノフェロセンパラジウム等のパラジウム触媒及びエチルヘキサン酸カリウム等の塩基存在下、ビスピナコールジボロンと反応させることによって２−［３，５−ジフルオロ−４−（メトキシメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを製造することができる。
【０１７１】
工程１１−５
本工程は、化合物（５５）のメトキシメチルオキシ基をヒドロキシル基へと変換させることにより、化合物（Ｉｋ）を製造する工程である。化合物（Ｉｋ）は、例えば、化合物（５５）を溶媒中、塩化水素等の酸を作用させることによって製造することができる。用いられる溶媒としては、１，４−ジオキサン等が挙げられる。用いられる酸としては、塩化水素-１，４−ジオキサン等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、３０℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１７２】
工程１１−６
本工程は、化合物（５３）と化合物（５６）を反応させることにより、化合物（５７）を製造する工程である。化合物（５７）は、例えば、化合物（５３）と化合物（５６）を溶媒中、パラジウム試薬を触媒として、リン配位子及び塩基存在下において反応させることにより製造することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、それらの混合溶媒等が挙げられる。用いられるパラジウム触媒としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等が挙げられる。用いられるリン配位子としては、４，５‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン等が挙げられる。用いられる塩基としては、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、３０℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１７３】
工程１１−７
本工程は、化合物（５７）のメトキシメチルオキシ基をヒドロキシル基へと変換させることにより、化合物（Ｉｌ）を製造する工程である。本工程は、前記Ｇ法、工程１１−５に準じて行うことができる。
【０１７４】
工程１１−８
本工程は、化合物（５２）をアシル化することにより、化合物（Ｉｍ）を製造する工程である。化合物（Ｉｍ）は、例えば、化合物（５２）を溶媒中、塩基存在下又は非存在下において、アシル化剤を作用させることによって製造することができる。用いられるアシル化剤としては、無水酢酸、塩化アセチル、塩化プロピオニル等が挙げられる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ピリジン等が挙げられる。用いられる塩基としては、トリエチルアミン等が挙げられる。反応温度は、通常−７８℃〜溶媒還流温度で実施でき、０℃〜溶媒還流温度で行うのが好ましい。反応時間は用いる原料物質や溶媒、反応温度等によって異なるが、通常３０分〜３日間である。
【０１７５】
本発明の化合物（Ｉ）の薬理学的に許容な塩は、本発明の化合物（Ｉ）を用い、常法に従って製造することができる。
【０１７６】
上記に示したスキームは、本発明化合物（Ｉ）またはその製造中間体を製造するための方法の例示である。これらは、当業者の容易に理解され得るようなスキームへの様々な改変が可能である。
【０１７７】
また、官能基の種類により保護基が必要な場合は、定法に従って適宜導入および脱離の操作を組み合わせて実施することができる。保護基の種類、導入、脱離に関しては、例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著編、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ｆｏｕｒｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００６年に記載の方法を挙げることができる。
【０１７８】
本発明の化合物（Ｉ）、またはその薬理学的に許容される塩を製造する為に使用される中間体は、必要に応じて、当該分野における当業者にとって周知の単離・精製手段である溶媒抽出、晶析、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィー等により、単離・精製することができる。
【０１７９】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤形のものが使用される。このような剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤、舌下剤等を挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
【０１８０】
これらの医薬組成物は、その剤形に応じて公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。また、ＥＰ１受容体拮抗薬以外の薬剤と組み合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時または別々に、前述と同様に製剤化することにより製造することができる。
【０１８１】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の医薬用途
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、ＥＰ１受容体拮抗作用確認試験等において強力なＥＰ１受容体拮抗作用を示す。ゆえに、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、細胞内カルシウム濃度を抑制または低下させることができる。したがって、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、ＰＧＥ２刺激作用によるＥＰ１受容体の活性化に起因する疾患もしくは症状の治療薬、または予防薬として使用することができる。
また、ＰＧＥ２刺激作用によるＥＰ１受容体を活性化させる疾患としては下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、炎症性疾患、疼痛性疾患、骨粗鬆症、癌等が挙げられる。本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、ＬＵＴＳ、炎症性疾患もしくは疼痛性疾患の治療薬または予防薬として使用されることが好ましい。より好ましくは、ＬＵＴＳである。
【０１８２】
下部尿路症状の原因疾患としては、過活動膀胱（ＯＡＢ）、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、間質性膀胱炎等の膀胱炎、前立腺炎等が挙げられる。
【０１８３】
「下部尿路症状」とは、蓄尿症状、排尿症状、排尿後症状を意味する。
【０１８４】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、蓄尿症状の治療または予防のために使用するのが好ましい。
【０１８５】
「蓄尿症状」としては、尿意切迫感、昼間頻尿、夜間頻尿、尿失禁(腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿、夜間遺尿、持続性尿失禁等）、および膀胱知覚(膀胱知覚亢進、膀胱知覚低下、膀胱知覚欠如、非特異的膀胱知覚等)が含まれる。本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、尿意切迫感、昼間頻尿、夜間頻尿、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿、夜間遺尿、膀胱知覚亢進もしくは非特異的膀胱知覚の治療または予防のために使用するのが好ましい。より好ましくは、尿意切迫感、昼間頻尿、夜間頻尿、切迫性尿失禁または膀胱知覚亢進である。また、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、ＯＡＢｓの治療または予防には特に好ましい。
【０１８６】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の併用、または合剤
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、ＥＰ１受容体拮抗薬以外の少なくとも１種の薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。
【０１８７】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と組み合わせて使用できる薬剤としては、ＥＰ１受容体桔抗薬とは異なる作用機序の過活動膀胱（ＯＡＢ）、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、間質性膀胱炎等の膀胱炎、前立腺炎等の治療薬が挙げられる。このような薬剤としては、抗コリン薬、α１アンタゴニスト、βアゴニスト、5α−リダクターゼ阻害薬、ＰＤＥ阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、抗男性ホルモン、プロゲステロン系ホルモン、ＬＨ−ＲＨアナログ、ニューロキニン阻害薬、抗利尿薬、カルシウムチャネルブロッカ一、平滑筋直接作用薬、三環系抗うつ薬、カリウムチャネル調節薬、ナトリウムチャネルブロッカ一、Ｈ１ブロッカー、セロトニン再取り込み阻害薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、ドーパミン再取り込み阻害薬、ＧＡＢＡアゴニスト、ＴＲＰＶ１調節薬、エンドセリン拮抗薬、５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト、α１アゴニスト、オピオイドアゴニスト、Ｐ２Ｘアンタゴニスト、ＣＯＸ阻害薬、σアゴニスト、ムスカリンアゴニスト等が挙げられる。好ましくは、抗コリン薬、α１アンタゴニスト、βアゴニスト、5α−リダクターゼ阻害薬、ＰＤＥ阻害薬、プロゲステロン系ホルモン、抗利尿薬、平滑筋直接作用薬または三環系抗うつ薬である。
【０１８８】
また、組み合わせて使用される薬剤については以下の通り具体的に例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではない。また、具体的な化合物においてはそのフリー体、およびその他の薬理学的に許容される塩を含む。
【０１８９】
「抗コリン薬」としては、オキシブチニン、プロピベリン、ソリフェナシン、トルテ口ジン、イミダフェナシン、テミベリン、ダリフェナシン、フェソテロジン、トロスピウム、プロパンテリン等を挙げることができる。
【０１９０】
「α１アンタゴニスト」としては、ウラピジル、ナフトピジル、タムスロシン、シロドシン、プラゾシン、テラゾシン、アルフゾシン、ドキサゾシン、ＣＲ−２９９１、フェデュキソシン等を挙げることができる。
【０１９１】
「βアゴニスト」としては、ミラベグロン、ＫＵＣ−７４８３、ＫＲＰ−２０４、ＳＭ−３５０３００、ＴＲＫ−３８０、アミベグロン、クレンブテロール、ＳＡＲ−１５０６４０、ソラベグロン等を挙げることができる。
【０１９２】
「５α−リダクターゼ阻害薬」としては、デュタステリド、ＴＦ−５０５、フィナステリド、イゾンステリド等を挙げることができる。
【０１９３】
「ＰＤＥ阻害薬」とは、ホスホジエステラーゼ阻害薬を意味し、タダラフィル、バルデナフィル、シルデナフィル、アバナフィル、ＵＫ−３６９００３、Ｔ−０１５６、ＡＫＰ−００２、エタゾラート等を挙げることができる。
【０１９４】
「アセチルコリンエステラーゼ阻害薬」としては、ジスチグミン、ドネペジル、Ｚ−３３８、リバスチグミン、ガンスチグミン、ＢＧＣ−２０−１２５９、ガランタミン、イトプリド、ＮＰ−６１、ＳＰＨ−１２８６、トルセリン、ＺＴ−１等を挙げることができる。
【０１９５】
「抗男性ホルモン」としては、ゲストロノン、オキセンドロン、ビカルタミド、ＢＭＳ−６４１９８８、ＣＢ−０３−０１、ＣＨ−４８９２７８９、フルタミド、ＭＤＶ−３１００、ニルタミド、ＴＡＫ−７００、ＹＭ−５８０等を挙げることができる。
【０１９６】
「プロゲステロン系ホルモン」としては、クロマジノン、アリルエストレノール等を挙げることができる。
【０１９７】
「ＬＨ−ＲＨアナログ」とは、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアナログを意味する。また、性腺刺激ホルモン放出ホルモンは、黄体形成ホルモン放出ホルモンと称されることもある。例えば、ＡＥＺＳ−１０８、ブセレリン、デスロレリン、ゴセレリン、ヒストレリン、リュープロレリン、ルトロピン、ナファレリン、トリプトレリン、ＡＥＺＳ−０１９、セトロレリクス、デガレリクス、エラゴリクス、ガニリレクス、オザレリクス、ＰＴＤ−６３４、ＴＡＫ−３８５、テベレリクス、ＴＡＫ−４４８、ＴＡＫ−６８３等を挙げることができる。
【０１９８】
「ニューロキニン阻害薬」としては、ＫＲＰ−１０３、アプレピタント、ＡＶ−６０８、カソピタント、ＣＰ−１２２７２１、ＤＮＫ−３３３、フォスアプレピタント、ＬＹ−６８６０１７、ネツピタント、オルベピタント、ロラピタント、ＴＡ−５５３８、Ｔ−２３２８、ヴェスチピタント、ＡＺＤ−２６２４、Ｚ−５０１、１１４４８１４、ＭＥＮ−１５５９６、ＭＥＮ−１１４２０、ＳＡＲ−１０２７７９、ＳＡＲ−１０２２７９、サレデュタント、ＳＳＲ−２４１５８６等を挙げることができる。
【０１９９】
「抗利尿薬」としては、デスモプレシン、ＶＡ−１０６４８３等を挙げることができる。
【０２００】
「カルシウムチャネルブロッカー」としては、アムロジピン、シルニジピン、プ口ピベリン、テミベリン、ＰＤ−２９９６８５、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベバントロール、クレビジピン、ＣＹＣ−３８１、ジルチアゼム、エホニジピン、ファスジル、フェロジピン、ギャバペンチン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、ロメリジン、マニジピン、ＭＥＭ−１００３、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ＳＢ−７５１６８９、ベラパミル、ＹＭ−５８４８３、ジコノタイド等を挙げることができる。
【０２０１】
「平滑筋直接作用薬」としては、フラボキサート等を挙げることができる。
【０２０２】
「三環系抗うつ薬」としては、イミプラミン、クロミプラミン、アミトリプチリン等を挙げることができる。
【０２０３】
「カリウムチャネル調節薬」としては、ニコランジル、ＮＩＰ−１４１、ＮＳ−４５９１、ＮＳ−１６４３、アンドラスト、ジアゾキシド、ＩＣＡ−１０５６６５、ミノキシジル、ピナシジル、チリソロール、ＶＲＸ−６９８等を挙げることができる。
【０２０４】
「ナトリウムチャネルブロッカー」としては、ベプリジル、ドロネダロン、プロパフェノン、サフィナミド、ＳＵＮ−Ｎ８０７５、ＳＭＰ−９８６、１０１４８０２、５５２−０２、Ａ−８０３４６７、ブリバラセタム、シベンゾリン、エスリカルバゼピン、Ｆ−１５８４５、フレカイニド、ホスフェニトイン、ラコサミド、ラモトリギン、レボブピバカイン、Ｍ−５８３７３、メキシレチン、モラシジン、ネリスピリジン、ＮＷ−３５０９、オクスカルバゼピン、ピルジカイニド、ピルメノール、プロパフェノン、ＮＷ−１０２９、ロピバカイン、バナカラント等を挙げることができる。
【０２０５】
「Ｈ１ブロッカー」としては、アクリバスチン、アルカフタジン、ベポスタチン、ベラスチン、セチリジン、デスロラタジン、エバスチン、エフレチリジン、エピナスチン、フェキソフェナジン、ＧＳＫ−８３５７２６、レボカバスチン、レボセチリジン、ロラタジン、メキタジン、ミゾラスチン、ＮＢＩ−７５０４３、ＲｅＮ−１８６９、テルフェナジン、ＵＣＢ−３５４４０、バピタジン、ＹＭ−３４４４８４、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン等を挙げることができる。
【０２０６】
「セロトニン再取り込み阻害剤」としては、ＵＣＢ−４６３３１、４２４８８７、ＡＤ−３３７、ＢＧＣ−２０−１２５９、ＢＭＳ−５０５１３０、シタロプラム、ダポキセチン、デスベンラファキシン、ＤＯＶ−１０２６７７、ＤＯＶ−２１６３０３、ＤＯＶ−２１９４７、デュロキセチン、エスシタロプラム、Ｆ−２６９５、Ｆ−９８２１４−ＴＡ、フルオキセチン、フルボキサミン、ＩＤＮ−５４９１、ミルナシプラン、ミナプリン、ＮＳ−２３５９、ＮＳＤ−６４４、パロキセチン、ＰＦ−１８４２９８、ＳＤ−７２６、ＳＥＰ−２２５２８９、ＳＥＰ−２２７１６２、ＳＥＰ−２２８４２５、ＳＥＰ−２２８４３２、セルトラリン、シブトラミン、テソフェンシン、トラマドール、トラゾドン、ＵＣＢ−４６３３１、ベンラファキシン、ビラゾドン、ＷＡＹ−４２６、ＷＦ−５１６等を挙げることができる。
【０２０７】
「ノルエピネフリン再取り込み阻害剤」としては、ＡＤ−３３７、デスベンラファキシン、ＤＯＶ−１０２６７７、ＤＯＶ−２１６３０３、ＤＯＶ−２１９４７、デュロキセチン、Ｆ−２６９５、Ｆ−９８２１４−ＴＡ、ミルナシプラン、ＮＳ−２３５９、ＮＳＤ−６４４、ＰＦ−１８４２９８、ＳＤ−７２６、ＳＥＰ−２２５２８９、ＳＥＰ−２２７１６２、ＳＥＰ−２２８４２５、ＳＥＰ−２２８４３２、シブトラミン、テソフェンシン、トラマドール、ベンラファキシン、ブプロピオン、ラダファキシン、アトモキセチン、ＤＤＰ−２２５、ＬＹ−２２１６６８４、ネボグラミン、ＮＲＩ−１９３、レボキセチン、タペンタドール、ＷＡＹ−２５６８０５、ＷＡＹ−２６００２２等を挙げることができる。
【０２０８】
「ドーパミン再取り込み阻害剤」としては、ＤＯＶ−１０２６７７、ＤＯＶ−２１６３０３、ＤＯＶ−２１９４７、ＩＤＮ−５４９１、ＮＳ−２３５９、ＮＳＤ−６４４、ＳＥＰ−２２５２８９、ＳＥＰ−２２８４２５、ＳＥＰ−２２８４３２、シブトラミン、テソフェンシン、トラマドール、ブラソフェンシン、ブプロピオン、ＮＳ−２７１００、ラダファキシン、サフィナミド等を挙げることができる。
【０２０９】
「ＧＡＢＡアゴニスト」としては、レチガビン、エスゾピクロン、インディプロン、パゴク口ン、ＳＥＰ−２２５４４１、アカンプロセート、バクロフェン、ＡＺＤ−７３２５、ＢＬ−１０２０、ブロチゾラム、ＤＰ−ＶＰＡ、プロガバイド、プロプフォール、トピラマート、ゾピクロン、ＥＶＴ−２０１、ＡＺＤ−３０４３、ガナキソロン、ＮＳ−１１３９４、アルバクロフェン、ＡＺＤ−３３５５、ＧＳ−３９７８３、ＡＤＸ−７１４４１、ＡＤＸ−７１９４３等を挙げることができる。
【０２１０】
「ＴＲＰＶ１調節薬」としては、力プサイシン、レジニフェラトキシン、ＤＥ−０９６、ＧＲＣ−６２１１、ＡＭＧ−８５６２、ＪＴＳ−６５３、ＳＢ−７０５４９８、Ａ−４２５６１９、Ａ−７８４１６８、ＡＢＴ−１０２、ＡＭＧ−６２８、ＡＺＤ−１３８６、ＪＮＪ−１７２０３２１２、ＮＧＤ−８２４３、ＰＦ−３８６４０８６、ＳＡＲ−１１５７４０、ＳＢ−７８２４４３等を挙げることができる。
【０２１１】
「エンドセリン拮抗薬」としては、ＳＢ−２３４５５１、ＡＣＴ−０６４９９２、アンブリセンタン、アトラセンタン、ボセンタン、クラゾセンタン、ダルセンタン、ファンドセンタン、Ｓ−０１３９、ＴＡ−０２０１、ＴＢＣ−３７１１、ジボテンタン、ＢＭＳ−５０９７０１、ＰＳ−４３３５４０等を挙げることができる。
【０２１２】
「５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト」としては、エスピンドロール、レコゾタン、ルラシドン、Ｅ−２１１０、ＲＥＣ−０２０６、ＳＢ−６４９９１５、ＷＡＹ−４２６、ＷＦ−５１６等を挙げることができる。
【０２１３】
「α１アゴニスト」としては、ＣＭ−２２３６、アルモダフィニル、ミドドリン、モダフィニル等を挙げることができる。
【０２１４】
「オピオイドアゴニスト」としては、モルヒネ、ＴＲＫ−１３０、ＤＰＩ−１２５、ＤＰＩ−３２９０、フェンタニル、ＬＩＦ−３０１、ロペラミド、ロペラミドオキサイド、レミフェンタニル、タペンタドール、ＷＹ−１６２２５、オキシコドン、ＰＴＩ−２０２、ＰＴＩ−７２１、ＡＤＬ−５７４７、ＡＤＬ−５８５９、ＤＰＩ−２２１、ＤＰＩ−３５３、ＩＰＰ−１０２１９９、ＳＮ−１１、ＡＤＬ−１０−０１０１、ＡＤＬ−１０−０１１６、アシマドリン、ブプレノルフィン、ＣＲ−６６５、ＣＲ−８４５、エプタゾシン、ナルブフィン、ナルフラフィン、ペンタゾシン、ＸＥＮ−０５４８、Ｗ−２１２３９３、ＺＰ−１２０、ナルメフェン等を挙げることができる。
【０２１５】
「Ｐ２Ｘアンタゴニスト」としては、Ａ−７４０００３、ＡＺ−１１６５７３１２、ＡＺＤ−９０５６、ＧＳＫ−１４８２１６０、ＧＳＫ−３１４８１Ａ等を挙げることができる。
【０２１６】
「ＣＯＸ阻害薬」とは、シクロオキシゲナーゼ阻害薬を意味し、アセクロフェナク、ＳＴ−６７９、アスピリン、ブロムフェナク、デキスケトプロフェン、フルルビプロフェン、ＦＹＯ−７５０、イブプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラック、リコフェロン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ＬＴ−ＮＳ００１、ジクロフェナク、モフェゾラク、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、プラノプロフェン、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルフェナム酸、ザルトプロフェン、６４４７８４、ＡＢＴ−９６３、アジュレミン酸、アプリコキシブ、セレコキシブ、シミコキシブ、エトリコキシブ、イグラチモド、ルミラコキシブ、メロキシカム、ニメスリド、パレコキシブ、ＲＯ−２６−２１９８、バルデコキシブ等を挙げることができる。
【０２１７】
「σアゴニスト」としては、ＡＮＡＶＥＸ−２７−１０４１、ＰＲＳ−０１３、ＳＡ−４５０３、ＡＮＡＶＥＸ−２−７３、シラメシン、ＡＮＡＶＥＸ−７−１０３７、ＡＮＡＶＥＸ−１−４１等を挙げることができる。
【０２１８】
「ムスカリンアゴニスト」としては、ＡＣ−２６０５８４、セビメリン、ＭＣＤ−３８６、ＮＧＸ−２６７、ＮＧＸ−２９２、サブコメリン、ピロカルピン、ベタネコール等を挙げることができる。
【０２１９】
本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と上記薬剤の１種類またはそれ以上とを組み合わせて使用する場合、本発明は、以下の１）〜５）：
１）配合剤による同時投与、
２）別個の製剤として、同一投与経路による同時投与、
３）別個の製剤として、異なる投与経路による同時投与、
４）別個の製剤として、同一投与経路による異なる時間での投与、または
５）別個の製剤として、異なる投与経路による異なる時間での投与
から選択される何れか１つの投与方法を含む。また、４）または５）のような別個の製剤として異なる時間に投与する場合、本発明の化合物（Ｉ）と上記の薬剤との投与順序については特に制限されない。
【０２２０】
また、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、１種類またはそれ以上の上記薬剤を適宜組み合わせて使用することにより、上記疾患の予防または治療上における相加効果以上の有利な効果を得ることができる。または、同様に、単独に使用する場合と比較してその使用量を減少させたり、もしくは併用する薬剤の副作用を減少させたり、もしくは併用する薬剤の副作用を回避または軽減させることができる。
【０２２１】
本発明の化合物（Ｉ）の用法・用量
本発明の医薬は、全身的または局所的に、経口または非経口（経鼻、経肺、静脈内、直腸内、皮下、筋肉、経皮等）により、投与することができる。
【０２２２】
本発明の医薬組成生物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定される。例えば、経口投与の場合、成人（体重６０ｋｇとする）１日当たり概ね３〜１０００ｍｇ／体の範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。経口剤としての１日当たりの投与量は、６〜５４０ｍｇ／体が好ましく、１８〜１８０ｍｇ／体がより好ましい。非経口投与の場合、成人１日当たり概ね０．０１〜３００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。非経口剤としての１日当たりの投与量は、１〜１００ｍｇ／体が好ましく、６〜６０ｍｇ／体がより好ましい。また、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、ＥＰ１受容体拮抗薬以外の薬剤の投与量に応じて減量することができる。
【実施例】
【０２２３】
以下、試験例、実施例および参考例に基づいて本発明をより詳細に説明する。また、本発明化合物（Ｉ）の製造に用いる原料化合物の中にも新規化合物が含まれているので、原料化合物の製造例についても参考例として説明する。本発明化合物は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させても良い。
【０２２４】
＜参考例１−１＞
【０２２５】
【化２８】
2015178457.tif 000029
３−（４−メトキシフェニル）プロピオール酸エチル
アルゴン雰囲気下にて四臭化炭素（５８ ｇ）のジクロロメタン溶液 （１４７ ｍＬ）に、氷冷下にてトリフェニルホスフィン（９３ ｇ）を加え、氷冷下で３０分撹拌した。得られた混合物に４−メトキシベンズアルデヒド（２０．０ ｇ）を加え、 氷冷下でさらに３０分撹拌した。減圧下にて溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル ： ヘキサン ＝ １ ： １）にてろ過し、ジブロモ体を黄色液体として得た。
アルゴン雰囲気下にてジブロモ体のテトラヒドロフラン溶液 （２９４ ｍＬ） に、氷冷下にてｎ−ブチルリチウム（１２４ ｍＬ，２．６ Ｍ ｉｎ ヘキサン）を加え、氷冷下にて３時間攪拌した。得られた混合物にクロロギ酸エチル（３３．６ ｍＬ）を加え、氷冷下にてさらに１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル ： ヘキサン ＝ １ ： １０）にて精製すると黄色液体として表題化合物が得られた （１３．５ ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ １．３５  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ = 7.3 Hz), 3.83 (3H, s), 4.29 (2H, q, Ｊ = 7.3 Hz), 6.88 (2H, d, Ｊ = 7.0 Hz), 7.54 (2H, d, Ｊ = 7.0 Hz).
【０２２６】
＜参考例１−２＞
【０２２７】
【化２９】
2015178457.tif 000030
３−（４−クロロフェニル）プロピオール酸エチル
４−メトキシベンズアルデヒドの代わりに４−クロロベンズアルデヒドを使用し、参考例１−１と同様な方法に従い、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.30 (2H, q, Ｊ = 7.3 Hz), 7.36 (2H, d, Ｊ = 8.5 Hz), 7.52 (2H, d, Ｊ = 8.5 Hz)..
【０２２８】
＜参考例２−１＞
【０２２９】
【化３０】
2015178457.tif 000031
２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて１−アミノピリジニウムヨージド （２７．８ ｇ）のメタノール溶液 （３１２ ｍＬ） に、氷冷下にて炭酸カリウム（３４．５ ｇ）、３−フェニルプロピオール酸メチル（１０ ｇ）を加え、氷冷下にて３０分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると黄色固体として表題化合物が得られた （１２．１ ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ δ  3.84 (3H, s), 6.98 (1H, td, Ｊ = 7.3, 1.2 Hz), 7.59-7.62 (1H, m), 7.71 (2H, ｔ, Ｊ = 7.3 Hz), 7.78-7.80 (2H, m), 7.94-7.99 (1H, m), 8.21 (1H, d, Ｊ = 9.1 Hz), 8.54 (1H, d, Ｊ = 6.7 Hz).
【０２３０】
対応するフェニルプロピオール酸エステルを用い、参考例２−１と同様にして、以下の参考例２−２から２−１０を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表１および表２に示した。
【０２３１】
【表１】
2015178457.tif 000032
【０２３２】
【表２】
2015178457.tif 000033
【０２３３】
＜参考例３−１＞
【０２３４】
【化３１】
2015178457.tif 000034
２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチル （１２．０ ｇ）のメタノール溶液 （２３８ ｍＬ）に、氷冷下にて２ ｍｏｌ／Ｌ 水酸化カリウム水溶液 （１１９ ｍＬ）を加え、８０℃にて５時間攪拌した。反応液に１ ｍｏｌ／Ｌ 塩酸水溶液（４８０ ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を減圧下にて乾燥すると橙色固体として表題化合物が得られた（１０．２ ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ  7.15 (1H, td, Ｊ = 6.7, 1.4 Hz), 7.42-7.46 (3H, m), 7.55-7.58 (1H, m), 7.74-7.77 (2H, m), 8.15 (1H, ｄ, Ｊ = 4.5 Hz), 8.84 (1H, d, Ｊ = 6.7 Hz).
【０２３５】
対応するエステル体を用い、参考例３−１と同様にして、以下の参考例３−２から３−１０を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表３および表４に示した。
【０２３６】
【表３】
2015178457.tif 000035
【０２３７】
【表４】
2015178457.tif 000036
【０２３８】
＜参考例４−１＞
【０２３９】
【化３２】
2015178457.tif 000037
２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
アルゴン雰囲気下にて、２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸 (１０．０ ｇ)のｏ−ジクロロベンゼン溶液 （４２ ｍＬ）を１６０℃にて２時間攪拌した。反応液を減圧留去し、得られた固体をｎ−ヘキサンで洗浄すると黄色固体として表題化合物が得られた （９．４５ ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ６．７２  （１Ｈ，  ｔｄ，  Ｊ = 7.3, 1.2 Hz), 6.79 (1H, s), 7.05-7.11 (1H, m), 7.18-7.21 (2H, m), 7.34-7.39 (1H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.97 (2H, ｄ, Ｊ = 7.3 Hz), 8.47 (1H, d, Ｊ = 7.9 Hz).
【０２４０】
対応するカルボン酸体を用い、参考例４−１と同様にして、以下の参考例４−２から４−１０を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表５および表６に示した。
【０２４１】
【表５】
2015178457.tif 000038
【０２４２】
【表６】
2015178457.tif 000039
【０２４３】
＜参考例５−１＞
【０２４４】
【化３３】
2015178457.tif 000040
２−（４−クロロピリジン−２−イル）−１−フェニルエタノン
アルゴン雰囲気下にて４−クロロ−２−メチルピリジン（５．０ ｇ）と安息香酸エチル（９．８ ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液 （３９ ｍＬ）に、氷冷下にてリチウムビストリメチルシリルアミド （７９ ｍＬ， １．０ｍｏｌ／Ｌ テトラヒドロフラン溶液）を加え、室温で７時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ １０ ： １）にて精製すると黄色粉体として表題化合物が得られた（６．０ ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ４．４８  （２Ｈ，  ｓ），  ７．００  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ = 5.4, 1.8 Hz), 7.09 (1H, ｄ, Ｊ = 1.8 Hz), 7.21 (1H. dd, Ｊ = 5.4, 1.8 Hz), 7.35 (1H, ｄ, Ｊ = 1.8 Hz), 7.56-7.61 (1H, m), 8.07 (1H, d, Ｊ = 1.2 Hz), 8.23 (1H, d, Ｊ = 5.4 Hz), 8.46 (1H, d, Ｊ = 5.4 Hz).
【０２４５】
対応する２−メチルピリジン体を用い、参考例５−１と同様にして、以下の参考例５−２から５−５を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表７に示した。
【０２４６】
【表７】
2015178457.tif 000041
【０２４７】
＜参考例６−１＞
【０２４８】
【化３４】
2015178457.tif 000042
５−クロロ−２−シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
アルゴン雰囲気下、O-メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル（１．００ ｇ）の１，４−ジオキサン溶液（０．９００ ｍＬ） に、氷冷下で７０％過塩素酸水溶液（０．３６６ ｍＬ）を加え、氷冷下で３０分撹拌した。反応液に氷水（１０．０ ｍＬ）を加えて析出した固体をろ過し、得られた固体をジクロロメタン（１．５０ ｍＬ）に溶解させて分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下にて２−（４−クロロピリジン−２−イル）−１−シクロヘキシルエタノン （７００ ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１．４０ ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。
アルゴン雰囲気下、粗生成物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２．９０ ｍＬ） に、室温で炭酸カリウム（８１４ ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ １９ ： １）で精製すると黄色粉体として表題化合物が得られた（９３．８ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ １．２４−１．５３  （６Ｈ，  ｍ），  １．７０−１．８８  （４Ｈ，  ｍ），  ２．79-2.84 (1H, m), 6.24 (1H, s), 6.61 (1H, dd, Ｊ = 7.3, 1.8 Hz), 7.40 (1H, ｄ, Ｊ = 1.8 Hz), 8.27 (1H, d, Ｊ = 7.3 Hz).
【０２４９】
対応するケトン体を用い、参考例６−１と同様にして、以下の参考例６−２から６−４を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表８に示した。
【０２５０】
【表８】
2015178457.tif 000043
【０２５１】
＜参考例７−１＞
【０２５２】
【化３５】
2015178457.tif 000044
（Ｚ）−２−（４−クロロピリジン−２−イル）−１−フェニルエタノンオキシム
アルゴン雰囲気下にて２−（４−クロロピリジン−２−イル）−１−フェニルエタノン （２．６ ｇ）のメタノール溶液 （２６ ｍＬ）に、室温にてヒドロキシルアミン塩酸塩 （３．９ ｇ）、１０％ 水酸化ナトリウム水溶液（２２．５ ｍＬ）を加え、７０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去すると無色粉体として表題化合物が得られた（２．４ ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.40 (2H, s), 7.15 (1H, dd, Ｊ = 5.4, 1.8 Hz), 7.32 (1H, ｄ, Ｊ = 1.8 Hz), 7.33-7.38 (3H, m), 7.71-7.75 (2H, m), 8.31 (1H, brs), 8.43 (1H, d, Ｊ = 5.4 Hz).
【０２５３】
＜参考例８−１＞
【０２５４】
【化３６】
2015178457.tif 000045
５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
アルゴン雰囲気下にて（Ｚ）−２−（４−クロロピリジン−２−イル）−１−フェニルエタノンオキシム （１．０  ｇ）のジメトキシエタン溶液 （４．０ ｍＬ）に、氷冷下にて無水トリフルオロ酢酸 （０．６ ｍＬ）を加え、室温で１０分撹拌した。反応溶液を再び氷冷し、トリエチルアミン （１．１ ｍＬ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。得られた反応溶液に塩化鉄（ＩＩ） （５２ ｍｇ）を加え、１１０ ℃にて２時間撹拌した。溶媒を留去した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ １０ ： １）にて精製すると黄色粉体として表題化合物が得られた（５６０ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.70 (1H, dd, Ｊ = 7.6, 1.8 Hz), 6.75 (1H, s), 7.38 (1H, ｔ, Ｊ = 7.3 Hz), 7.46 (2H, t, Ｊ = 7.6 Hz), 7.50 (1H, d, Ｊ = 1.8 Hz), 7.94 (2H, d, Ｊ = 7.3 Hz), 8.38 (1H, d, Ｊ = 7.3 Hz).
【０２５５】
＜参考例９−１＞
【０２５６】
【化３７】
2015178457.tif 000046
２−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下にて１−アミノピリジニウムヨージド （５７ ｇ）のメタノール溶液 （２５６ ｍＬ） に、氷冷下にて炭酸カリウム（７０．６ ｇ）、３−エトキシ−３−イミノプロピン酸エチル塩酸塩 （２５ ｇ）を加え、氷冷下にて１９時間攪拌した。反応液に１ ｍｏｌ／Ｌ 塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去すると黄色液体として表題化合物が得られた（２０．５ ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (3H, t, Ｊ = 7.3 Hz), 4.38 (2H, q, Ｊ = 7.3 Hz), 5.24 (2H, brs) , 6.79 (1H, t, Ｊ = 9.2 Hz), 7.31 (1H, t, Ｊ = 7.9 Hz), 7.81 (1H, d, Ｊ = 9.2 Hz), 8.22 (1H, d, Ｊ = 7.9 Hz). 
【０２５７】
＜参考例１０−１＞
【０２５８】
【化３８】
2015178457.tif 000047
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オール
アルゴン雰囲気下にて２−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル （５．２ ｇ）のエタノール溶液 （５１ ｍＬ）に、室温にて２ ｍｏｌ／Ｌ 水酸化カリウム水溶液 （６４ ｍＬ）を加え、１００ ℃にて５時間攪拌した。反応液に１ ｍｏｌ／Ｌ 塩酸水溶液（３００ ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を減圧下にて乾燥させ、粗生成物２−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸を無色粉体として得た。
アルゴン雰囲気下にて、粗生成物２−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（４．５ ｇ）のエタノール溶液 （２５０ ｍＬ）に、室温にて濃硫酸 （１．０  ｍＬ）を加え、１００℃にて1時間攪拌した。反応溶液を減圧留去し、粗生成物ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミンを黄色液体として得た。
アルゴン雰囲気下にて、粗生成物ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−アミン（４．２ ｇ）に、室温にて濃塩酸 （２５ ｍＬ）を加え、１２０℃にて１０時間攪拌した。反応液に２０％水酸化ナトリウム水溶液（１３０ ｍＬ）を加え、ｐＨ ＝ ７ として酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ ４ ： １）にて精製すると黄色粉体として表題化合物が得られた（１．６ ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.83 (1H, s), 6.60-6.64 (1H, m), 7.07-7.11 (1H, m), 7.31 (1H, ｄ, Ｊ = 8.6 Hz), 8.17 (1H, d, Ｊ = 7.4 Hz)
【０２５９】
＜参考例１１−１＞
【０２６０】
【化３９】
2015178457.tif 000048
２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
アルゴン雰囲気下にてピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オール （３．１ ｇ）のテトラヒドロフラン−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド混合溶液 （３４ ｍＬ， １ ： １）に、氷冷下にてＮ-フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド） （９．９ ｇ）、水素化ナトリウム（１．０  ｇ， ６０％ ｉｎ ｏｉｌ）を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、シリカゲル （ＦＵＪＩ ＳＩＬＹＳＩＡ ＮＨ ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ １００−２００ μｍ）を加え、ろ過した。溶媒を留去すると黄色固体として表題化合物が得られた （６．９ ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.37 (1H, s), 6.89 (1H, td, Ｊ = 7.3, 1.2 Hz), 7.22-7.25 (1H, m), 7.51 (1H, ｄ, Ｊ = 8.5 Hz), 8.37 (1H, dt, Ｊ = 7.3, 1.2 Hz)
【０２６１】
＜参考例１２−１＞
【０２６２】
【化４０】
2015178457.tif 000049
２−（２−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
アルゴン雰囲気下にて２−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン （５００ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン溶液 （６．３ ｍＬ）に、室温にて２−クロロフェニルボロン酸 （４４１ ｍｇ）、２ ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液 （２．８ ｍＬ）、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ) （１３２ ｍｇ） を加え、９０℃で４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ １０ ： １）にて精製すると黄色液体として表題化合物が得られた （３７１ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.77 (1H, td, Ｊ = 6.7, 1.2 Hz), 7.03 (1H, s), 7.10-7.14 (1H, m), 7.28-7.39 (2H, m), 7.50 (1H, dd, Ｊ = 7.9, 1.2 Hz), 7.56 (1H, ｄ, Ｊ = 9.1 Hz), 7.91 (1H, dd, Ｊ = 7.9, 1.8 Hz), 8.49 (1H, d, Ｊ = 6.7 Hz).
【０２６３】
＜参考例１２−２＞
【０２６４】
【化４１】
2015178457.tif 000050
２−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
２−クロロフェニルボロン酸の代わりに、３−クロロフェニルボロン酸を使用し参考例１２−１と同様な方法に従い、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ  6.74-6.77 (1H, m), 6.78 (1H, s), 7.11 (1H, dd, Ｊ = 9.1, 6.7 Hz), 7.32-7.40 (2H, m), 7.53 (1H, ｄ, Ｊ = 9.1 Hz), 7.84 (1H, dt, Ｊ = 7.3, 1.2 Hz), 7.97 (1H, t, Ｊ = 1.8 Hz), 8.47 (1H, d, Ｊ = 6.7 Hz).
【０２６５】
＜参考例１３−１＞
【０２６６】
【化４２】
2015178457.tif 000051
４−クロロ−２−（シクロペンチルエチニル）ピリジン
アルゴン雰囲気下、２−ブロモ−４−クロロピリジン（２．００ ｇ）のテトラヒドロフラン溶液 （２１．０  ｍＬ） に、室温でエチニルシクロペンタン （１．８０ ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７０．０ ｍｇ）、ヨウ化銅（I）（４０．０ ｍｇ）、トリエチルアミン（１４．５ ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ ４ ： １）で精製すると茶色油状物質として表題化合物が得られた（１．６６ ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.57-1.65 (2H, m), 1.70-1.83 (4H, m), 1.97-2.07 (2H, m), 2.81-2.90 (1H, m), 7.19 (1H, dd, Ｊ = 5.4, 1.8 Hz), 7.38 (1H, ｄ, Ｊ = 1.8 Hz), 8.42 (1H, d, Ｊ = 5.4 Hz).
【０２６７】
対応するアセチレン体を用い、参考例１３−１と同様にして、以下の参考例１３−２から１３−３を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表９に示した。
【０２６８】
【表９】
2015178457.tif 000052
【０２６９】
＜参考例１４−１＞
【０２７０】
【化４３】
2015178457.tif 000053
５−クロロ−２−シクロペンチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
アルゴン雰囲気下、O-メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル（２．７０ ｇ）の１，４−ジオキサン溶液（２．４０ ｍＬ） に、氷冷下で７０％過塩素酸水溶液（１．００ ｍＬ）を加え、氷冷下で３０分撹拌した。反応液に氷水（２７．０ ｍＬ）を加えて析出した固体をろ過し、得られた固体をジクロロメタン（４．００ ｍＬ）に溶解させて分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下にて４−クロロ−２−（シクロペンチルエチニル）ピリジン （１．６５ ｇ）のジクロロメタン溶液（４．００ ｍＬ）を加えて室温で７２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ ９ ： １）で精製すると黄色粉体として表題化合物が得られた（８３２ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.66-1.85 (6H, m), 2.08-2.17 (2H, m), 3.20-3.29 (1H, m), 6.25 (1H, s), 6.61 (1H, dd, Ｊ = 7.3, 2.4 Hz), 7.39 (1H, ｄ, Ｊ = 2.4 Hz), 8.27 (1H, d, Ｊ = 7.3 Hz).
【０２７１】
対応するアセチレン体を用い、参考例１４−１と同様にして、以下の参考例１４−２から１４−３を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表１０に示した。
【０２７２】
【表１０】
2015178457.tif 000054
【０２７３】
＜参考例１５−１＞
【０２７４】
【化４４】
2015178457.tif 000055
（５−クロロ−２−シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メタノール
アルゴン雰囲気下、５−クロロ−２−シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン （１６９ ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（３．６０ ｍＬ）に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（０．５３８ ｍＬ， １．６ ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ヘキサン溶液）を加え、−７８℃で３０分撹拌した。得られた混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２７９ ｍＬ）を−７８℃で加え、その後−７８℃で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗生成物５−クロロ−２−シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボアルデヒドを得た。
アルゴン雰囲気下、粗生成物５−クロロ−２−シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−カルボアルデヒドのメタノール溶液（３．６０ ｍＬ）に、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（３３．０ ｍｇ）を加え、氷冷下で２時間３０分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ ４ ： １）で精製すると黄色油状物質として表題化合物が得られた （１０２ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.53 (7H, m), 1.71-1.79 (1H, m), 1.84 (2H, dt, Ｊ = 12.8, 3.7 Hz), 2.80-2.86 (1H, m), 4.60 (1H, t, Ｊ = 5.5 Hz), 4.96 (2H, d, Ｊ = 5.5 Hz), 6.29 (1H, s), 6.63 (1H, d, Ｊ = 2.4 Hz), 7.40 (1H, d, Ｊ = 2.4 Hz).
【０２７５】
対応するピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン体を用い、参考例１５−１と同様にして、以下の参考例１５−２から１５−２３を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表１１〜１４に示した。
【０２７６】
【表１１】
2015178457.tif 000056
【０２７７】
【表１２】
2015178457.tif 000057
【０２７８】
【表１３】
2015178457.tif 000058
【０２７９】
【表１４】
2015178457.tif 000059
【０２８０】
＜参考例１６−１＞
【０２８１】
【化４５】
2015178457.tif 000060
７−（ブロモメチル）−５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
アルゴン雰囲気下にて（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン −７−イル）メタノール （１４５ ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２．８ ｍＬ）に、室温にてトリフェニルホスフィン（１７６ ｍｇ）、四臭化炭素（２５９ ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ ４ ： １）にて精製すると黄色粉体として表題化合物が得られた （１７４ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.95 (2H, s), 6.85 (1H, s), 6.90 (1H, ｄ, Ｊ= 1.8 Hz), 7.39 (1H, t, Ｊ= 7.3 Hz), 7.47 (2H, t, Ｊ= 7.3 Hz), 7.53 (1H, d, Ｊ= 1.8 Hz), 8.01 (2H, d, Ｊ = 7.3 Hz).
【０２８２】
＜参考例１７−１＞
【０２８３】
【化４６】
2015178457.tif 000061
４−クロロ−６−（シアノメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル
４−クロロ−６−（クロロメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（１．００ｇ）のジメチルスルホキシド（４．５ｍＬ）溶液に、水（１．５ｍＬ）とシアン化カリウム（３１０ｍｇ）を室温で加えた後、５０℃で１時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製すると、黄色結晶として表題化合物が得られた（５５０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.03 (3H, s), 4.06 (2H, s), 7.73 (1H, ｄ, Ｊ= 1.8 Hz), 8.11 (1H, d, Ｊ= 1.8 Hz).
【０２８４】
＜参考例１８−１＞
【０２８５】
【化４７】
2015178457.tif 000062
４−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−アセトニトリル
４−クロロ−６−（シアノメチル）ピリジン−２−カルボン酸メチル（４７４ ｍｇ）のメタノール溶液（１１ ｍＬ）に、室温にて水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ １：１）にて精製すると、黄色オイルとして表題化合物が得られた（２７０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.16 (1H, brs), 3.93 (2H, s), 4.76 (2H, s), 7.31 (1H, s), 7.37 (1H, s).
【０２８６】
＜参考例１９−１＞
【０２８７】
【化４８】
2015178457.tif 000063
（２−アミノ−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メタノール
アルゴン雰囲気下にてO-メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル （２．０２ｇ）の１，４−ジオキサン溶液（３５．５ｍＬ）に、氷冷下にて７０％過塩素酸水溶液（７．５８ｍＬ）を加え、氷冷下にて３０分攪拌した。反応液に氷水（２００ｍＬ）を加えて析出した固体をろ過し、得られた固体をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解させて分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下にて４−クロロ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−アセトニトリル（８．４０ｇ）のジクロロメタン溶液（１００ｍＬ）を加えて室温にて１時間攪拌し、反応液を留去して１−アミノ−４−クロロ−２−（シアノメチル）−７−（ヒドロキシメチル）ピリジニウム  ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネートを得た。
アルゴン雰囲気下にて１−アミノ−４−クロロ−２−（シアノメチル）−７−（ヒドロキシメチル）ピリジニウム  ２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネートのメタノール溶液（２５０ｍＬ）に、０℃にて炭酸カリウム（１９．３ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル＝１：１）にて精製すると、茶色固体として表題化合物が得られた（４．４３ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.71 (2H, d, Ｊ = 6.1 Hz), 5.48 (2H, brs), 5.66 (1H, s), 5.67 (1H, t, Ｊ = 6.1 Hz), 6.54 (1H, d, Ｊ = 2.4 Hz), 7.30 (1H, d, Ｊ = 2.4 Hz).
【０２８８】
＜参考例２０−１＞
【０２８９】
【化４９】
2015178457.tif 000064
（５−クロロ−２−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メタノール
（２−アミノ−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メタノール（２．００ｇ）に５０％硫酸（５０ｍＬ）を加えて、１００℃にて３時間加熱攪拌した。反応液を冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ｐＨ＝１１とした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去すると淡茶色固体として、表題化合物が得られた（１．４２ｇ）
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.75 (2H, d, Ｊ = 5.5 Hz), 5.73 (1H, t, Ｊ = 5.5 Hz), 5.79 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.45 (1H, d, Ｊ = 1.8 Hz), 10.73 (1H, brs).
【０２９０】
＜参考例２１−１＞
【０２９１】
【化５０】
2015178457.tif 000065
７−（ブロモメチル）−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オール
（５−クロロ−２−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メタノール（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１６０ｍｇ）と四臭化炭素（２４０ｍｇ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル＝３：１）にて精製すると、淡黄色固体として表題化合物が得られた（９２．５ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.74 (2H, s), 5.93 (1H, s), 6.77 (1H, ｄ, Ｊ = 1.8 Hz), 7.34 (1H, d, Ｊ = 1.8 Hz).
【０２９２】
＜参考例２２−１＞
【０２９３】
【化５１】
2015178457.tif 000066
７−（ブロモメチル）−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル  トリフルオロメタンスルホネート
アルゴン雰囲気下にて７−（ブロモメチル）−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オール（２６２ ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ ｍＬ）に、トリエチルアミン（１１２ ｍｇ）を加えて−７８℃とした。次に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（２５３ ｍｇ）を加え、−７８℃で５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ ２０ ： １ 〜 １ ： １）にて精製すると淡黄色液体として表題化合物が得られた（２５１ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.79 (2H, s), 6.45 (1H, s), 7.05 (1H, ｄ, Ｊ = 2.4 Hz), 7.53 (1H, d, Ｊ = 2.4 Hz).
【０２９４】
＜参考例２３−１＞
【０２９５】
【化５２】
2015178457.tif 000067
２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
封管中にてピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−オール （６５０ ｍｇ）のオキシ塩化リン溶液 （１９ ｍＬ）を、１４５ ℃にて6時間攪拌した。反応液を氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に滴下し、１時間攪拌した後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ ４ ： １）にて精製すると無色液体として表題化合物が得られた（５０９ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.42 (1H, s), 6.76 (1H, td, Ｊ = 7.3, 1.2 Hz), 7.14 (1H, td, Ｊ = 7.3, 1.2 Hz), 7.42 (1H, ｄ, Ｊ = 8.5 Hz), 8.35 (1H, dd, Ｊ = 7.9, 1.2 Hz).
【０２９６】
＜参考例２４−１＞
【０２９７】
【化５３】
2015178457.tif 000068
（２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メタノール
アルゴン雰囲気下にて２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン （５００ ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液 （７．０ ｍＬ）に、−７８℃にてリチウムジイソプロピルアミド（４．０ ｍＬ， １．０  ｍｏｌ／Ｌ テトラヒドロフラン溶液）を加え、−７８℃で３０分撹拌した。得られた混合物にパラホルムアルデヒド（９９０ ｍｇ）を−７８℃にて加え、その後室温にて２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ ４ ： １）にて精製すると無色粉体として表題化合物が得られた （４０２ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.01 (2H, s), 6.49 (1H, s), 6.79 (1H, ｄ, Ｊ = 6.7 Hz), 7.18 (1H, dd, Ｊ = 9.1, 6.7 Hz), 7.42 (1H, d, Ｊ = 9.1 Hz).
【０２９８】
＜参考例２５−１＞
【０２９９】
【化５４】
2015178457.tif 000069
２−クロロ−７−（クロロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
アルゴン雰囲気下にて（２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メタノール （８５ ｍｇ）のジクロロメタン溶液 （２．４ ｍＬ）に、氷冷下にて塩化チオニル（０．１７ ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ ４ ： １）にて精製すると無色液体として表題化合物が得られた （７１ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.02 (2H, s), 6.53 (1H, s), 6.98 (1H, ｄ, Ｊ = 7.3 Hz), 7.19 (1H, dd, Ｊ = 9.1, 7.3 Hz), 7.47 (1H, d, Ｊ = 9.1 Hz).
【０３００】
＜参考例２６−１＞
【０３０１】
【化５５】
2015178457.tif 000070
１−［（２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下にて５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル （１．０  ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液 （１４ ｍＬ）に、氷冷下にて水素化ナトリウム（２４２ ｍｇ， ６０％ ｉｎ ｏｉｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。得られた混合物に２−クロロ−７−（クロロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン （１．１ ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液 （１３ ｍＬ）を滴下し、その後室温にて３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ ４ ： １）にて精製すると黄色粉体として表題化合物が得られた（１．７ ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, ｔ, Ｊ = 7.3 Hz), 2.31 (3H, s), 4.41 (2H, q, Ｊ = 7.3 Hz), 5.78 (2H, s), 6.03 (1H, d, Ｊ = 7.3 Hz), 6.53 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.09 (1H, dd, Ｊ = 9.1, 7.3 Hz), 7.42 (1H, d, Ｊ = 9.1 Hz).
【０３０２】
＜参考例２６−２＞
【０３０３】
【化５６】
2015178457.tif 000071
１−［［５−クロロ−２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
２−クロロ−７−（クロロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの代わりに、７−（ブロモメチル）−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル  トリフルオロメタンスルホネートを用いて参考例２６−１と同様な方法に従い、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, ｔ, Ｊ = 7.3 Hz), 2.37 (3H, s), 4.41 (2H, q, Ｊ = 7.3 Hz), 5.71 (2H, s), 6.23 (1H, t, Ｊ = 1.2 Hz), 6.42 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.51 (1H, d, Ｊ = 1.8 Hz).
【０３０４】
＜参考例２７−１＞
【０３０５】
【化５７】
2015178457.tif 000072
２−［４−クロロ−６−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アセトニトリル
アルゴン雰囲気下にて４−クロロ−２，６−ビス（クロロメチル）ピリジン（１１．７ ｇ）のジメチルスルホキシド溶液（１３８ ｍＬ）に、シアン化ナトリウム（３．２７ｇ）を加え、室温で１００分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ ２：１）にて精製すると無色粉体として表題化合物が得られた  （３．０９ ｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.93 (2H, s), 4.63 (2H, s), 7.42 (1H, s), 7.50 (1H, s).
【０３０６】
＜参考例２８−１＞
【０３０７】
【化５８】
2015178457.tif 000073
５−クロロ−７−（クロロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルアミン
アルゴン雰囲気下、O-メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル（６．５９ ｇ）の１，４−ジオキサン溶液（７．４ ｍＬ） に、氷冷下で７０％過塩素酸水溶液（２．２０ ｍＬ）を加え、氷冷下で３０分撹拌した。反応液に氷水を加えて析出した固体をろ過し、得られた固体をジクロロメタン（６２ ｍＬ）に溶解させて分層した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。得られたろ液に、氷冷下にて２−［４−クロロ−６−（クロロメチル）ピリジン−２−イル］アセトニトリル （３．０９ ｇ）のジクロロメタン溶液（２１．０ ｍＬ）を加えて室温で６時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮した。
アルゴン雰囲気下、粗生成物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（８４．０ ｍＬ） に、室温で炭酸カリウム（８．５０ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ ４ ： １）で精製すると茶色粉体として表題化合物が得られた（２００ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.88 (2H, s), 5.80 (1H, s), 6.71 (1H, ｄ, Ｊ = 2.4 Hz), 7.23 (1H, d, Ｊ = 2.4 Hz).
【０３０８】
＜参考例２９−１＞
【０３０９】
【化５９】
2015178457.tif 000074
１−［（２−アミノ−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチルー１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
２−クロロ−７−（クロロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンの代わりに、５−クロロ−７−（クロロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリジン−２−イルアミンを用いて参考例２６−１と同様な方法に従い、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.29 (3H, s), 4.10 (2H, s), 4.42 (2H, q, Ｊ = 7.3 Hz), 5.67 (2H, s), 5.68 (1H, s),  5.78 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.18 (1H, s).
【０３１０】
＜参考例３０−１＞
【０３１１】
【化６０】
2015178457.tif 000075
７−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−オール
アルゴン雰囲気下にて（５−メトキシ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メタノール （２．４ ｇ）のジクロロメタン溶液（１９．０ ｍＬ）に、氷冷下にて三臭化ホウ素（２８ ｍＬ， １．０  ｍｏｌ／Ｌ  ジクロロメタン溶液）を加え、室温で３０時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ ３ ： １ − １ ： １）にて精製すると無色粉体として表題化合物が得られた  （１．５ ｇ）。
1H-NMＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．８９  （２Ｈ，  ｄ，  Ｊ = 6.1 Hz), 5.67 (1H, t, Ｊ = 6.1 Hz), 6.60 (1H, d, Ｊ = 1.8 Hz), 6.72 (1H, d, Ｊ = 1.8 Hz), 6.73 (1H, s), 7.34 (1H, t, Ｊ = 7.3 Hz), 7.43 (2H, t, Ｊ = 7.3 Hz), 7.92 (2H, d, Ｊ = 7.3 Hz), 10.09 (1H, s).
【０３１２】
＜参考例３１−１＞
【０３１３】
【化６１】
2015178457.tif 000076
５−メチル−１−［［２−フェニル−５−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下にて１−［（５−ヒドロキシ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル （２０ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．３ ｍＬ）に、氷冷下にてＮ−フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)（２３ ｍｇ）、水素化ナトリウム（２ ｍｇ）を加え、氷冷下で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ ４ ： １）にて精製すると無色粉体として表題化合物が得られた（３０ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ １．３９  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ = 7.3 Hz), 2.38 (3H, s), 4.41 (2H, q, Ｊ = 7.3 Hz), 5.89 (2H, s), 5.95 (1H, d, Ｊ = 1.8 Hz), 6.73 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.29 (1H, s), 7.42 (1H, t, Ｊ = 7.3 Hz), 7.49 (2H, t, Ｊ = 7.3 Hz), 7.97 (2H, d, Ｊ = 7.3 Hz).
【０３１４】
＜参考例３２−１＞
【０３１５】
【化６２】
2015178457.tif 000077
１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に塩化アンモニウム（１４６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４２ｍＬ）及びＯ−（ベンゾトリアゾイル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（１．２４ｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応溶液に塩化アンモニウム（７３．０ｍｇ）を加え、室温にて２１．５時間撹拌した。反応溶液に水を加え、析出した固体をろ取し、水及びメタノールにて順次洗浄すると無色固体として表題化合物が得られた（９２５ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40 (3H, s), 5.33 (1H, s), 5.79 (2H, s), 6.01 (1H, ｄ, Ｊ = 1.8 Hz), 6.72 (2H, s), 6.85 (1H, s), 7.38-7.44 (1H, m), 7.45-7.53 (3H, m), 7.95-8.00 (2H, m).
【０３１６】
＜参考例３３−１＞
【０３１７】
【化６３】
2015178457.tif 000078
１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
氷冷下にて１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（５００ ｍｇ）のジクロロメタン溶液（９．０ ｍＬ）にトリエチルアミン（０．３８ ｍＬ）及び無水トリフルオロ酢酸（０．３８ ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えｐＨを約１０とした後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ去した。減圧下にて溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５ ：１）にて精製すると無色固体として表題化合物が得られた（４３１ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.47 (3H, s), 5.81 (2H, s), 6.20 (1H, s), 6.54 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.38-7.43 (1H, m), 7.44-7.50 (2H, m), 7.54 (1H, ｄ, Ｊ = 1.8 Hz), 7.94 (2H, d, Ｊ = 7.3 Hz).
【０３１８】
＜参考例３４−１＞
【０３１９】
【化６４】
2015178457.tif 000079
（Ｚ）−１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミダミド
１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（３７１ ｍｇ）のエタノール溶液（５．３ ｍＬ）にヒドロキシルアミン塩酸塩（７４．０ ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．１５ ｍＬ）を加え、室温にて１０分間撹拌した後、加熱還流下にて４時間撹拌した。反応溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（１４８ ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．３０ ｍＬ）を加え、室温にて１０分間撹拌した後、加熱還流下にて３時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷した後、析出した固体をろ取し、エタノールで洗浄した。得られた固体をクロロホルム：メタノール＝１０ ：１にて再結晶すると無色固体として表題化合物が得られた（２６５ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (3H, s), 5.35 (2H, s), 5.77 (2H, s), 6.27 (1H, ｄ, Ｊ = 2.4 Hz), 6.30 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.38-7.44 (1H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 7.89 (1H, d, Ｊ = 2.4 Hz), 7.98-8.02 (2H, m), 9.49 (1H, s).
【０３２０】
＜参考例３５−１＞
【０３２１】
【化６５】
2015178457.tif 000080
,
［１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２００ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール溶液（２．７ｍＬ）にトリエチルアミン（０．１０ｍＬ）及びジフェニルリン酸アジド（０．１５ｍＬ）を加え、加熱還流下にて２．５時間撹拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルム：メタノール＝１０：１にて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ去した。減圧下にて溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製すると淡黄色固体として表題化合物が得られた（１９４ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.52 (9H, s), 2.32 (3H, s), 5.64 (2H, s), 6.07 (1H, s), 6.82 (1H, s), 6.89 (1H, brs), 7.39 (2H, t, Ｊ = 7.3 Hz), 7.43-7.50 (3H, m), 7.98 (2H, d, Ｊ = 7.3 Hz).
【０３２２】
＜参考例３６−１＞
【０３２３】
【化６６】
2015178457.tif 000081
【０３２４】
１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
［１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１８７ｍｇ）に４  ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（０．４０ｍＬ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応溶液に１，４−ジオキサン（０．６０ｍＬ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨを約１０とし、析出した固体をろ取した後、水にて洗浄した。得られた固体をジクロロメタンにて抽出し、有機層を水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ去した。減圧下にて溶媒を留去すると淡黄色固体として表題化合物が得られた（１０６ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.26 (3H, s), 3.64 (2H, s), 5.56 (1H, s), 5.58 (2H, s), 6.11 (1H, ｔ, Ｊ = 1.2 Hz), 6.81 (1H, s), 7.39 (1H, t, Ｊ = 7.3 Hz), 7.47 (3H, t, Ｊ = 7.3 Hz), 7.98 (2H, d, Ｊ = 7.3 Hz).
【０３２５】
＜参考例３７−１＞
【０３２６】
【化６７】
2015178457.tif 000082
５−クロロ−７−［［３−［３，５−ジフルオロ−４−（メトキシメトキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
５−クロロ−７−［（３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（５０．０  ｍｇ）及び２−［３，５−ジフルオロ−４−（メトキシメトキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６６．９ ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液（１．１ ｍＬ）に水（０．３７ ｍＬ）、炭酸カリウム（７７．０ ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２．９ ｍｇ）を加え、加熱還流下にて１００分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ去した。減圧下にて溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０ ：１）にて精製すると淡黄色固体として表題化合物が得られた（４２．９ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.38 (3H, s), 3.61 (3H, s), 5.18 (2H, s), 5.82 (2H, s), 6.05 (1H, s), 6.40 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.32-7.43 (3H, m), 7.45-7.52 (3H, m), 7.99 (2H, ｄ, Ｊ = 7.9 Hz).
【０３２７】
＜参考例３８−１＞
【０３２８】
【化６８】
2015178457.tif 000083
５−クロロ−７−［［３−［［２−（メトキシメトキシ）フェニル］チオ］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２．８ ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液（０．２０ ｍＬ）に４，５’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−９，９’−ジメチルキサンテン（１６．１ ｍｇ）を加え、加熱還流下にて３０分間撹拌した。反応溶液に５−クロロ−７−［（３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６２．６ ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液（０．５０ ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ ｍＬ）及び２−（メトキシメトキシ）ベンゼンチオール（２８．５ ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液（０．３０ ｍＬ）を加え、８０℃にて３０分間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、セライトを用いて不溶物をろ去した後、酢酸エチルにて洗浄した。ろ液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ去した。減圧下にて溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０ ：１）にて精製すると淡黄色アモルファス状物として表題化合物が得られた（６９．２ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.38 (3H, s), 3.52 (3H, s), 5.25 (2H, s), 5.82 (2H, s), 6.14 (1H, ｔ, Ｊ = 1.2 Hz), 6.26 (1H, s), 6.83 (1H, s), 6.86-6.91 (1H, m), 7.05 (1H, dd, Ｊ = 7.9, 1.2 Hz), 7.07-7.16 (2H, m), 7.37-7.43 (1H, m), 7.44-7.53 (3H, m), 7.95-8.00 （２H,m)
【０３２９】
＜参考例３９−１＞
【０３３０】
【化６９】
2015178457.tif 000084
５−クロロ−７−［（３−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
氷冷下にて１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（２１０ ｍｇ）のアセトニトリル溶液（２．７ ｍＬ）にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３５５ ｍｇ）、亜硝酸ナトリウム（８５．８ ｍｇ）の水溶液（０．２５ ｍＬ）及びヨウ化カリウム（２５８ ｍｇ）の水溶液（０．３０ ｍＬ）を加え、同温にて１．５時間撹拌した。反応溶液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ去した。減圧下にて溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０ ：１）にて精製すると淡黄色固体として表題化合物が得られた（１２７ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.36 (3H, s), 5.78 (2H, s), 6.11 (1H, ｄ, Ｊ = 1.8 Hz), 6.32 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.37-7.43 (1H, m), 7.43-7.51 (3H, m), 7.94-7.99 (2H, m).
＜参考例４０−１＞
2015178457.tif 000085
２−［３，５−ジフルオロ−４−(メトキシメトキシ)フェニル）］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−フェノール(２．５０ ｇ) のテトラヒドロフラン (１ ｍＬ) 溶液に、室温でジイソプロピルエチルアミン (３．１０ ｇ)、メトキシメチルクロリド (１．４５ ｇ) を順次加え、同温で１ 時間撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え分液した。有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧した留去すると、無色油状物質として５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンゼンが得られた(３．０５ ｇ)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.58 (3H, s), 5.13 (2H, s), 7.05-7.14 (2H, m).
５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−（メトキシメトキシ）ベンゼン(２．００ ｇ) の１,４−ジオキサン (３０ ｍＬ) 溶液に、ビスピナコールジボロン (２．２１ ｇ)、２−エチルエキサン酸カリウム (１．７３ ｇ)、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２ (０．３２２ ｇ) を順次加え、８０℃で４ 時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル １０：１ ) に付すると、無色油状物質として表題化合物が得られた(２．５０ ｇ)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (12H, s), 3.60 (3H, s), 5.19 (2H, s), 7.29-7.32 (2H, m).
【０３３１】
＜実施例１−１＞
【０３３２】
【化７０】
2015178457.tif 000086
１−［（５−クロロ−２−シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
アルゴン雰囲気下、１−［（５−クロロ−２−シクロヘキシルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル （８６．０ ｍｇ）のエタノール溶液 （１．１０ ｍＬ）に、室温で２ ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（０．５３６ ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に１ ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．２０ ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取すると無色粉体として表題化合物が得られた （７１．２ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37-1.53 (5H, m), 1.69-1.77 (1H, m), 1.77-1.84 (2H, m), 1.97-2.04 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.77-2.85 (1H, m), 5.73 (2H, s), 6.39 (1H, ｄ, Ｊ = 1.8 Hz), 6.55 (1H, s), 6.57 (1H, s), 7.83 (1H, d, Ｊ = 1.8 Hz).
【０３３３】
対応するエステルを用い、実施例１−１と同様にして、以下の実施例１−２から１−８０を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表１５〜３２に示した。
【０３３４】
【表１５】
2015178457.tif 000087
【０３３５】
【表１６】
2015178457.tif 000088
【０３３６】
【表１７】
2015178457.tif 000089
【０３３７】
【表１８】
2015178457.tif 000090
【０３３８】
【表１９】
2015178457.tif 000091
【０３３９】
【表２０】
2015178457.tif 000092
【０３４０】
【表２１】
2015178457.tif 000093
【０３４１】
【表２２】
2015178457.tif 000094
【０３４２】
【表２３】
2015178457.tif 000095
【０３４３】
【表２４】
2015178457.tif 000096
【０３４４】
【表２５】
2015178457.tif 000097
【０３４５】
【表２６】
2015178457.tif 000098
【０３４６】
【表２７】
2015178457.tif 000099
【０３４７】
【表２８】
2015178457.tif 000100
【０３４８】
【表２９】
2015178457.tif 000101
【０３４９】
【表３０】
2015178457.tif 000102
【０３５０】
【表３１】
2015178457.tif 000103
【０３５１】
【表３２】
2015178457.tif 000104
【０３５２】
＜実施例２−１＞
【０３５３】
【化７１】
2015178457.tif 000105
１−［［２−（４−アミノフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
アルゴン雰囲気下にて１−［［２−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 （４２ ｍｇ）に、４ ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素−１，４−ジオキサン溶液 （０．９ ｍＬ）を加え、室温で１７時間攪拌した。溶媒留去後、残渣をｎ−ヘキサンにて洗浄すると茶色粉体として表題化合物が得られた（２９ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (3H, s), 3.91 (2H, brs), 5.79 (2H, s), 6.38 (1H, dd, Ｊ = 6.7, 1.2 Hz), 6.57 (1H, ｄ, Ｊ = 1.2 Hz), 7.05 (2H, s), 7.21 (1H, dd, Ｊ = 9.1, 6.7 Hz), 7.65-7.70 (2H, m), 7.88 (2H, d, Ｊ = 7.9 Hz).
【０３５４】
＜実施例３−１＞
【０３５５】
【化７２】
2015178457.tif 000106
１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１２３ｍｇ）のエタノール（０．６０ｍＬ）溶液に水酸化リチウム一水和物（１４９ｍＬ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応溶液に１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（７０．０ｍｇ）のエタノール溶液（１．８ｍＬ）を加え、室温にて５時間撹拌した。氷冷下にて反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えｐＨを約６とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ去した。減圧下にて溶媒を留去した後、析出した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテル：酢酸エチル＝５：１にて洗浄すると淡赤色固体として表題化合物が得られた（４４．０ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.42 (3H, s), 5.77 (2H, s), 6.02 (1H, ｄ, Ｊ = 1.2 Hz), 6.71 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.38-7.43 (1H, m), 7.45-7.53 (3H, m), 7.94-7.99 (2H, m), 9.26 (1H, brs).
【０３５６】
＜実施例４−１＞
【０３５７】
【化７３】
2015178457.tif 000107
１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−Ｎ−シアノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（７０．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１．０  ｍＬ）にシアナミド（４０．２ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（２８．０ｍｇ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４３．９ｍｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルム：メタノール＝１０：１にて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ去した。減圧下にて溶媒を留去した後、析出した固体をろ取し、メタノールにて洗浄すると無色固体として表題化合物が得られた（１８．４ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.48 (3H, s), 5.78 (2H, s), 6.13 (1H, ｄ, Ｊ = 1.2 Hz), 6.80 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.38-7.51 (3H, m), 7.55 (1H, d, Ｊ = 2.4 Hz), 7.92-7.97 (2H, m).
【０３５８】
＜実施例５−１＞
【０３５９】
【化７４】
2015178457.tif 000108
１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
アルゴン雰囲気下にて１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 （３０ ｍｇ）のジクロロメタン溶液 （２ ｍＬ）に、室温にて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２１ ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１２ ｍｇ）、メタンスルホンアミド（１０ ｍｇ）を加え、室温で４８ 時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル ： メタノール ＝ ３ ： １）にて精製すると無色液体として表題化合物が得られた （２６ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (3H, s), 2.90 (3H, s), 5.75 (2H, s), 6.38 (1H, brs), 6.80 (2H, s), 7.15 (1H, s), 7.39-7.43 (1H, m), 7.46-7.52 (2H, m), 7.89 (1H, ｄ, Ｊ = 2.4 Hz), 8.00 (2H, dd, Ｊ = 7.3, 1.2 Hz).
【０３６０】
対応するスルホンアミドを用い、実施例５−１と同様にして、以下の実施例５−２から５−３を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表３３に示した。
【０３６１】
【表３３】
2015178457.tif 000109
【０３６２】
＜実施例６−１＞
【０３６３】
【化７５】
2015178457.tif 000110
３−［１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
（Ｚ）−１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミダミド（５０．０  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．６６ｍＬ）にピリジン（０．０１ｍＬ）及びクロロギ酸エチル（０．０２０ｍＬ）を氷冷下にて加え、同温にて７０分間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ去した。減圧下にて溶媒を留去した後、無色固体を得た。得られた無色固体のキシレン溶液（０．６６ｍＬ）に１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（０．０２ｍＬ）を加え、８０℃にて２．５時間撹拌した。反応溶液に１０％クエン酸水溶液を加えｐＨを約５とした後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ去した。減圧下にて溶媒を留去した後、析出した固体をメタノールで洗浄すると無色固体として表題化合物が得られた（３０．５ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.57 (3H, s), 5.86 (2H, s), 6.61 (1H, ｄ, Ｊ = 1.8 Hz), 6.65 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.41 (1H, t, Ｊ = 7.3 Hz), 7.49 (２H, t, Ｊ = 7.3 Hz), 7.92 (1H, d, Ｊ = 1.8 Hz), 7.96 (2H, d, Ｊ = 7.3 Hz), 12.81 (1H, brs).
【０３６４】
＜実施例７−１＞
【０３６５】
【化７６】
2015178457.tif 000111
５−クロロ−７−［［５−メチル−３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
アルゴン雰囲気下にて１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（５０．０  ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１．１ ｍＬ）に水（０．３６ ｍＬ）、臭化亜鉛（３４．０ ｍｇ）及びアジ化ナトリウム（１５．０ ｍｇ）を加え、８０℃にて１８．５時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ去した。減圧下にて溶媒を留去した後、残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０ ：１）にて精製すると無色固体として表題化合物が得られた（１３．９ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (3H, s), 5.88 (2H, s), 6.59 (1H, ｄ, Ｊ = 1.8 Hz), 6.76 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.38-7.44 (1H, m), 7.46-7.52 (2H, m), 7.92 (1H, d, Ｊ = 1.8 Hz), 7.95-8.00 (2H, m).
【０３６６】
＜実施例８−１＞
【０３６７】
【化７７】
2015178457.tif 000112
３−［１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−チオン
（Ｚ）−１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミダミド（５０．０  ｍｇ）のアセトニトリル溶液（０．６６ｍＬ）に１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（３５．１ｍｇ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（０．０８ｍＬ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応溶液に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ去した。減圧下にて溶媒を留去した後、残渣をクロロホルム：メタノール＝１０：１にて再結晶すると無色固体として表題化合物が得られた（１２．８ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.59 (3H, s), 5.86 (2H, s), 6.67 (1H, ｄ, Ｊ = 2.4 Hz), 6.71 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.38-7.44 (1H, m), 7.45-7.52 (2H, m), 7.92 (1H, d, Ｊ = 1.8 Hz), 7.94-7.99 (2H, m).
【０３６８】
＜実施例９−１＞
【０３６９】
【化７８】
2015178457.tif 000113
３−［１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−１，２，４−チアジアゾール−５（４Ｈ）−オン
（Ｚ）−１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−Ｎ’−ヒドロキシ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシイミダミド（７０．０ ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２．０ ｍＬ）に１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（４９．１ ｍｇ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ去した。減圧下にて溶媒を留去した後、淡黄色固体を得た。
得られた淡黄色固体のクロロホルム/メタノール溶液（１２ ｍＬ ／ ２．５ ｍＬ）にシリカゲル（１．６６ ｇ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。不溶物をろ取した後、クロロホルム：メタノール＝３ ：１にて洗浄した。減圧下にて溶媒を留去した後、析出した固体をクロロホルム：メタノール＝３ ：１にて洗浄すると無色固体として表題化合物が得られた（２５．７ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.53 (3H, s), 5.83 (2H, s), 6.53 (1H, s), 6.66 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.41 (1H, ｔ, Ｊ = 7.3 Hz), 7.49 (2H, t, Ｊ = 7.3 Hz), 7.91 (1H, d, Ｊ = 1.8 Hz), 7.98 (2H, d, Ｊ = 7.9 Hz), 13.18 (1H, brs).
【０３７０】
＜実施例１０−１＞
【０３７１】
【化７９】
2015178457.tif 000114
４−［１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２，６−ジフルオロフェノール
５−クロロ−７−［［３−［３，５−ジフルオロ−４−（メトキシメトキシ）フェニル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（４１．４ ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液（４．２ ｍＬ）に４ ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン（０．０２ ｍＬ）を加え、室温にて７５分間撹拌した。反応溶液に４ ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン（０．０２ ｍＬ）を加え、室温にて６０分間撹拌した後、反応溶液に４ ｍｏｌ／L塩化水素−１，４−ジオキサン（０．０２ ｍＬ）を加え、室温にて３時間撹拌した。さらに反応溶液に４ ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン（０．０４ ｍＬ）を加え、室温にて１０時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去した後、残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２ ：１）にて精製すると淡黄色固体として表題化合物が得られた（２１．６ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (3H, s), 5.78 (2H, s), 6.36 (1H, s), 6.60 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.34 (2H, ｄ, Ｊ = 7.3 Hz), 7.41 (1H, t, Ｊ = 7.3 Hz), 7.50 (2H, t, Ｊ = 7.3 Hz), 7.90 (1H, d, Ｊ = 2.4 Hz), 8.00 (2H, d, Ｊ = 7.3 Hz), 10.26 (1H, brs).
【０３７２】
＜実施例１１−１＞
【０３７３】
【化８０】
2015178457.tif 000115
２−［［１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］チオ］フェノール
５−クロロ−７−［［３−［［２−（メトキシメトキシ）フェニル］チオ］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
（６４．２ｍｇ）の１，４−ジオキサン溶液（６．５ｍＬ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−１，４−ジオキサン（０．１６ｍＬ）を加え、室温にて２３時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去した後、残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）及びプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製すると無色固体として表題化合物が得られた（１８．７ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.47-2.51 (3H, m), 5.78 (2H, s), 6.23 (1H, s), 6.42 (1H, ｔ, Ｊ = 7.3 Hz), 6.53-6.57 (2H, m), 6.75 (1H, d, Ｊ = 7.9 Hz), 6.87-6.93 (1H, m), 7.15 (1H, s), 7.40 (1H, t, Ｊ = 7.3 Hz), 7.48 (2H, t, Ｊ = 7.3 Hz), 7.90 (1H, d, Ｊ = 2.4 Hz), 7.97 (2H, d, Ｊ = 7.3 Hz), 9.94 (1H, brs).
【０３７４】
＜実施例１２−１＞
【０３７５】
【化８１】
2015178457.tif 000116
５−メチル−１−［（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下にて（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メタノール （１９６ ｍｇ）のジクロロメタン溶液 （４．４ ｍＬ）に、氷冷下にて塩化チオニル（０．３２ ｍＬ）を加え、室温で７時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ ４ ： １）にてろ過し、粗生成物７−（クロロメチル）−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを緑色液体として得た。
アルゴン雰囲気下にて５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル （２６８ ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液 （１．０  ｍＬ）に、氷冷下にて水素化ナトリウム（６３ ｍｇ， ６０％ ｉｎ ｏｉｌ）を加え、室温で１０分撹拌した。得られた混合物に粗生成物７−（クロロメチル）−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２１０ ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液 （０．７ ｍＬ）を滴下し、その後５０℃にて３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ ４ ： １）にて精製すると無色粉体として表題化合物が得られた （２５２ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz) 2.35 (3H, s), 4.41 (2H, q, Ｊ = 7.3 Hz), 5.91 (2H, s), 6.06 (1H, dd, Ｊ = 7.0, 1.2 Hz), 6.70 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.03 (1H, dd, Ｊ = 8.8, 7.0 Hz), 7.36-7.41 (1H, m), 7.44-7.56 (3H, m), 7.97-8.03 (2H, m).
【０３７６】
対応するアルコールを用い、実施例１２−１と同様にして、以下の実施例１２−２から１２−２９を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表３４〜３９に示した。
【０３７７】
【表３４】
2015178457.tif 000117
【０３７８】
【表３５】
2015178457.tif 000118
【０３７９】
【表３６】
2015178457.tif 000119
【０３８０】
【表３７】
2015178457.tif 000120
【０３８１】
【表３８】
2015178457.tif 000121
【０３８２】
【表３９】
2015178457.tif 000122
【０３８３】
＜実施例１３−１＞
【０３８４】
【化８２】
2015178457.tif 000123
１−［［２−（フラン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下にて１−［（２−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル （１００ ｍｇ）のジメトキシエタン溶液 （１．０  ｍＬ）に、室温にて２−フリルボロン酸 （５８ ｍｇ）、２ ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液 （０．５ ｍＬ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル （１２．７ ｍｇ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ） （８．２ ｍｇ） を加え、６０ ℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ ２：１）にて精製すると無色アモルファスとして表題化合物が得られた （４６ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.31 (3H, s), 4.41 (2H, q, Ｊ = 7.3 Hz), 5.78 (2H, s), 6.03 (1H, dd, Ｊ = 7.3, 1.2 Hz), 6.53 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.09 (1H, dd, Ｊ = 9.1, 7.3 Hz), 7.26-7.27 (3H, m), 7.42 (1H, d, Ｊ = 9.1 Hz).
【０３８５】
対応するホウ素化合物を用い、実施例１３−１と同様にして、以下の実施例１３−２から１３−３１を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表４０〜４７に示した。
【０３８６】
【表４０】
2015178457.tif 000124
【０３８７】
【表４１】
2015178457.tif 000125
【０３８８】
【表４２】
2015178457.tif 000126
【０３８９】
【表４３】
2015178457.tif 000127
【０３９０】
【表４４】
2015178457.tif 000128
【０３９１】
【表４５】
2015178457.tif 000129
【０３９２】
【表４６】
2015178457.tif 000130
【０３９３】
【表４７】
2015178457.tif 000131
【０３９４】
＜実施例１４−１＞
【０３９５】
【化８３】
2015178457.tif 000132
５−メチル−１−［（２−フェニル−５−ビニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下にて５−メチル−１−［［２−フェニル−５−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル （１００ ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン溶液（１．０  ｍＬ）に、室温にて２，４，６−トリビニル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン・ピリジン錯体（７２ ｍｇ）、２ ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（０．３ ｍＬ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１４ ｍｇ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ ４ ： １）にて精製すると黄色粉体として表題化合物が得られた（６３ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.39 (3H, s), 4.42 (2H, q, Ｊ = 7.3 Hz), 5.31 (1H, d, Ｊ = 11.0 Hz), 5.62 (1H, d, Ｊ = 17.1 Hz), 5.90 (2H, s), 6.23 (1H, s), 6.62 (1H, dd, Ｊ = 17.1, 11.0 Hz), 6.71 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.36-7.41 (2H, m), 7.47 (2H, t, Ｊ = 7.3 Hz), 7.98 (2H, d, Ｊ = 7.3 Hz).
【０３９６】
対応するホウ素化合物を用い、実施例１４−１と同様にして、以下の実施例１４−２から１４−４を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表４８に示した。
【０３９７】
【表４８】
2015178457.tif 000133
【０３９８】
＜実施例１５−１＞
【０３９９】
【化８４】
2015178457.tif 000134
１−［（５−アセチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下にて５−メチル−１−［［２−フェニル−５−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１００ ｍｇ）のアセトニトリル溶液 （１．０  ｍＬ）に、室温にてｎ−ブチルビニルエーテル （０．１ ｍＬ）、トリフェニルホスフィン （１０ ｍｇ）、トリエチルアミン （０．０３ ｍＬ）、酢酸パラジウム（ＩＩ） （４ ｍｇ）を加え、１００℃で５時間撹拌した。反応液をセライトにてろ過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、塩化水素溶液 （３ ｍＬ， ４．０ ｍｏｌ／Ｌ  １，４−ジオキサン溶液）を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ ４ ： １）にて精製すると黄色液体として表題化合物が得られた（７２ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, ｔ, Ｊ = 7.3 Hz), 2.17 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.63 (2H, q, Ｊ = 7.3 Hz), 5.14 (2H, s), 6.05 (1H, s), 6.58 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.32 (1H, t, Ｊ = 7.3 Hz), 7.42 (2H, d, Ｊ = 7.3 Hz), 7.48 (2H, d, Ｊ = 7.3 Hz).
【０４００】
＜実施例１５−２＞
【０４０１】
【化８５】
2015178457.tif 000135
１−［（５−シアノ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下にて５−メチル−１−［［２−フェニル−５−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１００ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−水混合溶液 （１．９ ｍＬ， ９９ ： １） に、室温にてシアン化亜鉛（４６ ｍｇ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル （１６ ｍｇ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０） （１２ ｍｇ）を加え、６０℃で６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ ４ ： １）にて精製すると無色粉体として表題化合物が得られた（７３ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.39 (3H, s), 4.43 (2H, q, Ｊ = 7.3 Hz), 5.90 (2H, s), 6.14 (1H, d, Ｊ = 1.8 Hz), 6.74 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.44 (1H, t, Ｊ = 7.3 Hz), 7.50 (2H, t, Ｊ = 7.3 Hz), 7.94 (1H, d, Ｊ = 1.8 Hz), 8.00 (2H, d, Ｊ = 7.3 Hz).
【０４０２】
＜実施例１６−１＞
【０４０３】
【化８６】
2015178457.tif 000136
５−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］フラン−２−カルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下にて５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３００ ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液 （３．３ ｍＬ）に、−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（０．８ ｍＬ， １．６ ｍｏｌ／Ｌ，ｎ−ヘキサン溶液)を加え、−７８℃で３０分撹拌した。得られた混合物に−７８℃にて、ヨウ化亜鉛（４４１ ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１．７ ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。その後、５−（ブロモメチル）フラン−２−カルボン酸メチル （３１５ ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５０ ｍｇ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ １９ ： １）にて精製すると黄色液体として表題化合物が得られた（８１ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.90 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.48 (1H, ｄ, Ｊ = 3.6 Hz), 6.49 (1H, d, Ｊ = 1.8 Hz), 6.80 (1H, s), 7.17 (1H, d, Ｊ = 3.6 Hz), 7.38 (1H, t, Ｊ = 7.3 Hz), 7.43-7.48 (3H, m), 7.98 (2H, d, Ｊ = 7.3 Hz).
【０４０４】
対応するアリールブロミドを用い、実施例１６−１と同様にして、以下の実施例１６−２から１６−４を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表４９に示した。
【０４０５】
【表４９】
2015178457.tif 000137
【０４０６】
＜実施例１７−１＞
【０４０７】
【化８７】
2015178457.tif 000138
Ｎ−［１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド
１−［（５−クロロ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８０．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１．２ｍＬ）に無水酢酸（０．０５ｍＬ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応溶液に水を加え、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ去した。減圧下にて溶媒を留去した後、析出した固体をろ取し、ジイソプロピルエーテル：酢酸エチル＝１：１にて洗浄すると無色固体として表題化合物が得られた（７１．４ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.16 (3H, s), 2.35 (3H, s), 5.65 (2H, s), 6.06 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.40 (1H, ｔ, Ｊ = 7.3 Hz), 7.44-7.51 (3H, m), 7.62 (1H, s), 7.97 (2H, d, Ｊ = 7.3 Hz).
【０４０８】
＜実施例１８−１＞
【０４０９】
【化８８】
2015178457.tif 000139
１−［［５−クロロ−２−（ピペリジン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル］メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
１−［（２−アミノ−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１００ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液 （１．５  ｍＬ） に、１，５−ジブロモペンタン（０．１２３ ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５９ｍＬ）を加えた。反応容器をマイクロウェーブ（ＣＥＭ）で１５分間加熱（１５０Ｗ、１２０℃）した。次に、反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ ２：１）で精製すると無色固体として表題化合物が得られた（３６．６ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, ｔ, Ｊ = 7.3 Hz), 1.57-1.73 (6H, m), 2.31 (3H, s), 3.35 (4H, t, Ｊ = 5.4 Hz), 4.41 (2H, q, Ｊ = 7.3 Hz), 5.69 (2H, s), 5.72 (1H, d, Ｊ = 1.8 Hz), 5.78 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.17 (1H, d, Ｊ = 1.8 Hz).
【０４１０】
対応するアルキルブロミドを用い、実施例１８−１と同様にして、以下の実施例１８−２から１８−７を得た。これらの構造およびスペクトルデータを表５０および表５１に示した。
【０４１１】
【表５０】
2015178457.tif 000140
【０４１２】
【表５１】
2015178457.tif 000141
【０４１３】
＜実施例１９−１＞
【０４１４】
【化８９】
2015178457.tif 000142
１−［（５−ヒドロキシ−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下にて７−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−オール （１００ ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２．１ ｍＬ）に、氷冷下にてトリフェニルホスフィン（１３１ ｍｇ）、四臭化炭素（１９２ ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ ４ ： １）にてろ過し、粗生成物７−（ブロモメチル）−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−オールを得た。
アルゴン雰囲気下にて５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１６０ ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１．１ ｍＬ）に、氷冷下にて水素化ナトリウム（４０ ｍｇ， ６０％ ｉｎ ｏｉｌ）を加え、室温で１０分撹拌した。得られた混合物に、氷冷下にて粗生成物７−（ブロモメチル）−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−オールのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１．０  ｍＬ）を滴下し、その後氷冷下で１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン ： 酢酸エチル ＝ ２ ： １）にて精製すると無色粉体として表題化合物が得られた  （４２ ｍｇ）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, ｔ, Ｊ = 7.3 Hz), 2.35 (3H, s), 4.31 (2H, q, Ｊ = 7.3 Hz), 5.65 (1H, d, Ｊ = 2.4 Hz), 5.76 (2H, s), 6.47 (1H, s), 6.52 (1H, d, Ｊ = 2.4 Hz), 6.68 (1H, s), 7.36 (1H, t, Ｊ = 7.3 Hz), 7.44 (2H, t, Ｊ = 7.3 Hz), 7.92 (2H, d, Ｊ = 7.3 Hz).
＜実施例２０−１＞
【０４１５】
【化９０】
2015178457.tif 000143
３−（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルメチル）安息香酸メチル
炭酸ナトリウム（７３．８ｍｇ）の水（０．５６ｍＬ）溶液に、テトラヒドロフラン（２．２ｍＬ）、７−（ブロモメチル）−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１００ｍｇ）、３−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（６５．８ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０．１ｍｇ）を加え、その混合物をマイクロ波照射下、１００℃にて１時間攪拌した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルで希釈したのち、セライト（登録商標）パッドを通じて濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより、表題化合物（１０３ｍｇ）を得た。
＜実施例２１−１＞
【０４１６】
【化９１】
2015178457.tif 000144
５−（２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルメチル）フラン−２−カルボン酸エチル
炭酸ナトリウム（１４２ｍｇ）の水（０．９ｍＬ）溶液に、テトラヒドロフラン（３．６ｍＬ）、７−（ブロモメチル）−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１９２ｍｇ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フラン−２−カルボン酸エチル（１８７ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８．６ｍｇ）を加え、その混合物をマイクロ波照射下、１００℃にて１時間攪拌した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルで希釈したのち、セライト（登録商標）パッドを通じて濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）、次いでアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製することにより、表題化合物（８３．９ｍｇ）を得た。
【０４１７】
次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を試験例によって示す。
＜試験例１＞
【０４１８】
ＥＰ１受容体拮抗作用確認試験
(1) ラットＥＰ１発現ベクターの調製
Rat Kidney BD Marathon-Ready cDNA  (日本ベクトン・ディッキンソン株式会社)を鋳型として、配列番号1に示したフォワードプライマーおよび配列番号2に示したリバースプライマーを使用し、KOD-Plus-Ver2. 0 (東洋紡績株式会社)を用いて1回目のPCRを行った。さらに、この増幅産物を鋳型とし、配列番号3に示したフォワードプライマーおよび配列番号4に示したリバースプライマーを使用し、さらに同様に2回目のPCRを行った。2回目のPCRで得られた増幅産物をベクター(pcDNA3.1 D/V5-His-TOPO (登録商標)、インビトロジェン株式会社)に組み込んだ。常法により、この増幅産物を組み込んだベクターを大腸菌(ワンショットTOP10コンピテントセル、インビトロジェン株式会社)に導入し形質転換した。この形質転換した大腸菌をLB寒天培地にて1日培養した。培養後、コロニーを選択し、50 μg/mLのアンピシリンを含むLB液体培地にて培養した。培養後、QIAprep Spin Miniprep Kit (株式会社キアゲン)を用いてベクターを精製した。このベクターの挿入部位の塩基配列(配列番号5) を公知のデータベース(NCBI)のアクセッション番号NM_013100で登録されているラットＥＰ１の塩基配列(Ptger1) と比較したところ、1塩基以外全て一致していた。また、この塩基配列によって翻訳されたアミノ酸配列は、NCBIのアクセッション番号NP_037232で登録されているラットＥＰ１受容体のアミノ酸配列と完全に一致した。したがって、クローニングした遺伝子配列はラットＥＰ１受容体の塩基配列であり、得られたアミノ酸配列はラットＥＰ１受容体であることが確認された。配列番号5に示した核酸が挿入されたpcDNA3.1 D/V5-His-TOPO (登録商標)をラットＥＰ１発現ベクターとした。
【０４１９】
(2) ラットＥＰ１受容体発現細胞の調製
(2-1) C0S-1細胞培養
COS-1細胞(大日本住友製薬)は抗生物質としてペニシリン−ストレプトマイシン溶液(インビトロジェン株式会社、最終濃度:ベンジルペニシリンとして100U/mL;ストレプトマイシンとして100μg/mL)、MEM非必須アミノ酸(インビトロジェン株式会社、最終濃度0. 1 mM) および牛胎児血清(MoregateBiotech社、最終濃度：10%) を添加した１，２−ジメトキシエタンM液体培地(高グルコースおよびL-グルタミン含有、インビトロジェン株式会社)を用いて、5%CＯ2ガス条件のインキュベーター内で37℃にてコンフルエントに達するまで培養した。
【０４２０】
(2-2) COS-1細胞の継代
コンフルエントに達した細胞を0.05%トリプシン/0.53mM EDTA・4Na (インビトロジェン株式会社)にて剥がし、上記液体培地にて再懸濁した。再懸濁した細胞を上記液体培地にてスプレットレシオが1：4から1：8になるように希釈し、培養した。
【０４２１】
(2-3) ラットＥＰ１発現ベクター導入用細胞の準備
コンフルエントに達した細胞を0.05%トリプシン/0.53mM EDTA・4Naにて剥がし、MEM非必須アミノ酸(最終濃度：0.1 mM)及び牛胎児血清(最終濃度：10%) を添加した１，２−ジメトキシエタンM液体培地(高グルコース及びL-グルタミン含有、インビトロジェン株式会社)にて再懸濁した。この再懸濁した細胞懸濁液をポリD-リジンコートした96ウェルマイクロプレート(BD BioCoat (登録商標)、日本ベクトン・ディッキンソン株式会社)の各ウェルに細胞数５×１０4個／液体培地１００μＬ／ウェルになるように液体培地にて調製し、この細胞調製液を１００μＬずつ各ウェルに分注し、播種した。播種後、その細胞を5% CＯ2ガス条件のインキュベーター内で37℃にて培養した。このラットＥＰ１発現ベクターの導入用細胞が接着した時点(播種後約2時間後)に下記に示す手順でラットＥＰ１発現ベクターの導入を行った。
【０４２２】
(2-4) ラットＥＰ１発現ベクター導入
ラットＥＰ１発現ベクターの導入のために、リポフェクタミン2000 (インビトロジェン株式会社)を使用した。ラットＥＰ１発現ベクターを200ng/25μL/ウェルになるようにOPTI-MEM(登録商標) I Reduced-Serum Medium (インビトロジェン株式会社)にて希釈した。同時に、リポフェクタミン2000 (インビトロジェン株式会社)を0.5μL/25μL/ウェルになるように、OPTI-MEM (登録商標) I Reduced-Serum Medium(インビトロジェン株式会社)にて希釈し、室温にて5分間インキュベートした。5分間のインキュベート後、ラットＥＰ１発現ベクター/リポフェクタミン2000の複合体形成のために、希釈したラットＥＰ１発現ベクターと希釈したリポフェクタミン2000とを混合し、室温にて30分間インキュベートした。30分間のインキュベート後、ラットＥＰ１発現ベクター/リポフェクタミン2000の複合体を上記ラットＥＰ１発現ベクター導入用細胞に50μL/ウェルずつ分注した。このラットＥＰ１発現ベクター/リポフェクタミン2000の複合体が分注された細胞を5%CＯ２ガス条件のインキュベーター内で37℃にて24時間培養した。24時間の培養後、この細胞をラットＥＰ１受容体発現細胞として、細胞内カルシウム濃度の測定に使用した。
【０４２３】
(3)細胞内カルシウム濃度上昇抑制作用の検討
ラットＥＰ１受容体発現細胞を用いて、プロスタグランジンＥ２誘発細胞内カルシウム濃度の上昇に対する各試験化合物の抑制効果を以下に示した方法にて検討した。
方法:
各試験化合物の10mMジメチルスルホキシド溶液をアッセイバッファー(20mM HEPES/Hank's Balanced Salt Solution (HBSS)、pH7.2) にて希釈した。
ラットＥＰ１受容体発現細胞をアッセイバッファーにて洗浄した。蛍光カルシウム指示薬(Fluo 4-AM(株式会社同仁化学研究所))にPluronic F-127(インビトロジェン株式会社)を最終濃度0.0004%となるよう混合したのちアッセイバッファーを加え、4μmol/LのFluo 4-AM溶液を調製した。この溶液100μLを各ウェルに添加し、37℃にて90分間、インキュベーター内にてインキュベートした。その後、細胞上清を全て吸引し、2.5mMプロベネシドを含むアッセイバッファー100μLを各ウェルに添加し、15分間、インキュベーター内にてインキュベートした後、細胞内カルシウム濃度を測定した。
細胞内カルシウム濃度は、FlexStation (登録商標) (モレキュラーデバイス社製)を用いて蛍光シグナルとして測定した。蛍光シグナル読み込み開始から20秒後にアッセイバッファーで希釈した上記各試験化合物50μL  (最終濃度：0.1 nM〜10 μM) を各ウェルに添加し、60秒間蛍光シグナルを測定した。その後、50μLプロスタグランジンＥ２バッファー溶液を各ウェルに添加し(最終濃度10 nM)、60秒間蛍光シグナルを測定した。
上記に示した方法において、試験化合物の代わりにアッセイバッファーを添加したときのプロスタグランジンＥ２添加時に得られた蛍光シグナルを100%、試験化合物およびプロスタグランジンＥ２のいずれも添加しない時に得られたシグナルを0%とし、試験化合物の用量−反応曲線から50%の阻害を示す濃度をIC50値とした。得られた各試験化合物のIC50値を以下の表Ｉに示した。
【０４２４】
【表Ｉ】
2015178457.tif 000145
【０４２５】
表Ｉより、本発明化合物（Ｉ）又はその塩が、優れたＥＰ１受容体拮抗活性を示すことが分かる。
＜試験例２＞
【０４２６】
17-phenyl trinor Prostaglandin E2 (17-PTP)誘発膀胱収縮に対する抑制作用
(1)実験動物の作成
Wistar系雄性ラットに10w/v%ウレタン溶液を1.5 g/kg の用量で皮下投与 (s. c. )することで麻酔を導入した。ウレタン投与約40分後、ラットが完全に麻酔にかかったのを確認し、背部、両側大腿部、腹部および頚部の毛を刈り、腹位に固定した。背部皮膚を正中切開後、脊椎に沿って両側の胸背部の筋肉を切開し開創器で筋肉層を開き胸部脊椎を露出した。第9胸椎を頭側に引っ張るようにしながら骨鉗子で小穴を開けそこから半田ごてを用いて脊髄を切断した。この時、出血がひどい場合には切断箇所に止血用のゼラチンスポンジを詰めておいた。胸背部切開層を外科用接着剤を用いて閉じた後、ラットを背位に固定した。左大腿部の皮膚を切開し、大腿動脈を露出し剥離後、200ヘパリン単位/mLのヘパリンを満たした動脈カテーテルを15 mm挿入した。左大腿部切開層を外科用接着剤を用いて閉じた。右大腿部の皮膚を切開し、大腿動脈を露出し剥離後結紮した。薬物を静脈内投与する場合には右側の大腿静脈を露出し剥離後、静脈カテーテルを挿入した。右大腿部切開層を外科用接着剤を用いて閉じた。腹部を正中切開し両側の輸尿管を露出し結紮後、腎臓側を切断した。膀胱頂部に2本のミッヘル止血鉗子を約3 mmの間隔で掛け、その間を切開しそこから膀胱カテーテルを5 mm挿入し巾着縫合した。腹部切開層を縫合した後、ペニスを露出し結紮した。頚部を正中切開し、気管を露出し切開を加え末梢側を結紮した後、エッペンドルフチップの先端を気管の下に置き気管を少し持ち上げることで気道を確保した。
【０４２７】
(2）実験方法
ラットを小動物用ヒーティングパッドの上に背位に置き、直腸温プローブを肛門より挿入し体温を37.5℃に維持した。体温が37.5℃になったのを確認後、膀胱内に0.1 mLの生理食塩液を注入し膀胱内圧を測定した。約30分後、膀胱内圧が安定したのを確認し動脈カテーテルより17-PTPを5秒で投与した。17-PTPを30分間隔で動脈内投与（i. a.）し膀胱収縮が安定して得られたと判断した個体について、被検化合物を17-PTP投与の5分前に、静脈カテーテルを介して静脈内投与（i. v.）(1 mg/kg) した。被検化合物投与後、17-PTPを9回 (被検化合物投与後、5分, 35分, 65分, 95分, 125分, 155分, 185分, 215分, 245分後）i.a.し、膀胱収縮圧の変化を観察した。なお、17-PTP i. a. の回数は被検化合物の効果の強さと持続により適宜変更した。
【０４２８】
(3)解析
17-PTP投与後最大膀胱収縮圧付近の30秒間の平均膀胱内圧から17-PTP投与直前の30秒間の平均膀胱内圧を差し引いた値を、17-PTPによる膀胱内圧の変化量 (ΔmmHg) とした。被検化合物投与前2回の17-PTPによる膀胱内圧変化量の平均値に対する被検化合物投与後の膀胱内圧変化量を%で示した。被検化合物投与後95分までで最も減少した膀胱内圧変化量を被検化合物の効果とした。得られた試験化合物の膀胱内圧変化量を以下の表ＩＩに示した。
【０４２９】
【表ＩＩ】
2015178457.tif 000146
【０４３０】
表ＩＩより、本発明化合物（Ｉ）又はその塩は、膀胱収縮に対する優れた抑制作用を示すことが分かる。
【産業上の利用可能性】
【０４３１】
本発明の化合物は、強力なＥＰ１受容体拮抗作用を有するので、ＰＧＥ２の刺激作用によるＥＰ１受容体の活性化に起因する疾患または症状の治療薬または予防薬として有用である。中でも、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、特に過活動膀胱症候群（ＯＡＢｓ）等の治療薬またはその予防薬として有用である。
【配列表フリーテキスト】
【０４３２】
＜配列表１＞
配列番号１は、配列番号５のＤＮＡを増幅するために使用されたフォワードプライマー（５’プライマー）の配列である。
＜配列表２＞
配列番号２は、配列番号５のＤＮＡを増幅するために使用されたリバースプライマー（３’プライマー）の配列である。
＜配列表３＞
配列番号３は、配列番号５のＤＮＡを増幅するために使用されたフォワードプライマー
（５’プライマー）の配列である。
＜配列番号４＞
配列番号４は、配列番号５のＤＮＡを増幅するために使用されたリバースプライマー（
３’プライマー）の配列である。
＜配列番号５＞
配列番号５は、配列番号１、配列番号２、配列番号３および配列番号４のプライマーを
用いて増幅された、ラットＥＰ1受容体を発現するためのＤＮＡ配列である。
【配列表】
2015178457000001.app