(57)【要約】      （修正有）【課題】抗炎症状態を治療する化合物及び方法を提供。【解決手段】次式による構造を有する化合物、及びその塩。2015178508.tif 000519（Ｒａは、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３から選択され、Ｒ３は、Ｈ及び置換又は非置換アルキルから選択され、Ｘは、Ｎ、ＣＨ及びＣＲｂから選択され、Ｒｂは、ハロゲン及び置換又は非置換アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、それぞれ置換又は非置換、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールから独立して選択され、但し、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、４〜８員の置換又は非置換ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、４〜８員の置換又は非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式による構造を有する化合物、およびその塩。
【化１】
2015178508.tif 000501
（式中、
Ｒａは、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３から選択されるメンバーであり、
Ｒ３は、Ｈおよび置換アルキルまたは非置換アルキルから選択されるメンバーであり、
Ｘは、Ｎ、ＣＨおよびＣＲｂから選択されるメンバーであり、
Ｒｂは、ハロゲンおよび置換アルキルまたは非置換アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５から選択されるメンバーであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、
但し、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、４〜８員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、４〜８員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。）
【請求項２】
Ｒ３が、Ｈおよび非置換アルキルから選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、次式による構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化２】
2015178508.tif 000502
【請求項４】
前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化３】
2015178508.tif 000503
【請求項５】
前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化４】
2015178508.tif 000504
【請求項６】
前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化５】
2015178508.tif 000505
【請求項７】
前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化６】
2015178508.tif 000506
【請求項８】
前記化合物が、次式による構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化７】
2015178508.tif 000507
【請求項９】
前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化８】
2015178508.tif 000508
【請求項１０】
前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化９】
2015178508.tif 000509
【請求項１１】
前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１０】
2015178508.tif 000510
【請求項１２】
前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１１】
2015178508.tif 000511
【請求項１３】
前記化合物が、次式による構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１２】
2015178508.tif 000512
【請求項１４】
前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１３】
2015178508.tif 000513
【請求項１５】
前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１４】
2015178508.tif 000514
【請求項１６】
前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１５】
2015178508.tif 000515
【請求項１７】
前記化合物が、以下から選択されるメンバーである式を有する、請求項１に記載の化合物。
【化１６】
2015178508.tif 000516
【請求項１８】
Ｒｂが、フッ素および塩素から選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒｂが、ＯＲ４およびＮＲ４Ｒ５から選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
ＲｂがＯＲ４であり、Ｒ４が、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
ＲｂがＯＲ４であり、Ｒ４が、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキルおよび置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキルから選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
ＲｂがＯＲ４であり、Ｒ４が非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
ＲｂがＯＲ４であり、Ｒ４が非置換シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
ＲｂがＯＲ４であり、Ｒ４が置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシから選択されるメンバーで置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
ＲｂがＯＲ４であり、Ｒ４が少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
ＲｂがＯＲ４であり、Ｒ４が少なくとも１つのオキソ部分で置換されたアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
ＲｂがＯＲ４であり、Ｒ４が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２（ＯＨ）、−ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣ（ＣＨ３）２）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、シクロペンチル、シクロヘキシル
【化１７】
2015178508.tif 000517
から選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
ＲｂがＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４およびＲ５が、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
ＲｂがＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４が、Ｈまたは非置換アルキルであり、Ｒ５が、非置換アルキルまたはヒドロキシル、フェニル、非置換アルコキシ、およびフェニルで置換されたアルコキシから選択されるメンバーで置換されたアルキルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
ＲｂがＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４が、ＨまたはＣＨ３から選択されるメンバーである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
ＲｂがＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４およびＲ５が各々、置換アルキルまたは非置換アルキルから独立して選択されるメンバーである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
ＲｂがＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４が非置換アルキルであり、Ｒ５が置換アルキルまたは非置換アルキルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３３】
ＲｂがＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４が非置換アルキルであり、Ｒ５が、置換アルコキシまたは非置換アルコキシおよびヒドロキシルから選択されるメンバーで置換されたアルキルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３４】
ＲｂがＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４が非置換アルキルであり、Ｒ５が、非置換アルコキシで置換されたアルキルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３５】
ＲｂがＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４が非置換アルキルであり、Ｒ５が、フェニルで置換されたアルコキシで置換されたアルキルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３６】
ＲｂがＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４が非置換アルキルであり、Ｒ５が、非置換アルコキシで置換されたアルキルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒｂが、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ３））、Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ３））、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２Ｐｈ）、ＮＨ（ＣＨ２Ｐｈ）、ＮＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）およびＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）から選択されるメンバーである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３８】
ＲｂがＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素とともに、結合して、４〜８員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
ＲｂがＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している窒素とともに、結合して、５または６員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒｂが、以下から選択されるメンバーである、請求項１に記載の化合物。
【化１８】
2015178508.tif 000518
【請求項４１】
（ａ）請求項１に記載の化合物
（ｂ）薬学的に許容される賦形剤
を含む薬学的製剤。
【請求項４２】
前記製剤が単位投薬形態である、請求項４１に記載の製剤。
【請求項４３】
前記製剤が、経口または局所で使用するためのものである、請求項４１に記載の製剤。
【請求項４４】
サイトカインまたはケモカインの放出を減少させる方法であって、細胞を請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含み、その場合に、前記細胞による前記サイトカインまたはケモカインの放出が減少する、方法。
【請求項４５】
前記サイトカインが、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−α、ＬＴ、ＬＩＦ、オンコスタチン、ＩＦＮα、ＩＦＮβおよびＩＦＮ−γから選択されるメンバーである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記サイトカインが、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γから選択されるメンバーである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記サイトカインが、ＩＬ−２、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γから選択されるメンバーである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記ケモカインが、ＩＬ−８、Ｇｒｏ−α、ＭＩＰ−１、ＭＣＰ−１、ＰＧＥ２、ＥＮＡ−７８、およびＲＡＮＴＥＳから選択されるメンバーである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
動物の病気を治療する方法であって、前記動物に治療的有効量の請求項１の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与し、それにより、前記病気を治療することを含む、方法。
【請求項５０】
前記病気が、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、肺疾患、多発性硬化症、神経変性疾患、鬱血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄、腎不全、ループス、膵炎、アレルギー、線維症、貧血、アテローム性動脈硬化症、代謝疾患、骨疾患、心血管疾患、化学療法／放射線関連合併症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肝疾患、消化管障害、眼疾患、アレルギー性結膜炎、糖尿病性網膜症、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、肺障害、腎疾患、皮膚炎、ＨＩＶ関連悪液質、脳性マラリア、強直性脊椎炎、らい病、貧血および線維筋痛症から選択されるメンバーである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記病気が、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択されるメンバーである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記病気が乾癬であり、前記乾癬が、プラーク乾癬、曲げ乾癬、滴状乾癬、膿疱性乾癬、爪乾癬および紅皮性乾癬から選択されるメンバーである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記乾癬が、プラーク乾癬および爪乾癬から選択されるメンバーである、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を阻害する方法であって、前記ホスホジエステラーゼを請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と接触させ、それにより、前記ホスホジエステラーゼを阻害することを含む、方法。
【請求項５５】
前記ホスホジエステラーゼが、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）およびホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）から選択されるメンバーである、請求項５４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国仮特許出願第６１／０３４，３７１号（２００８年３月６日出願）、米国仮特許出願第６１／０５２，６３７号（２００８年５月１２日出願）、米国仮特許出願第６１／０９４，４０６号（２００８年９月４日出願）、米国仮特許出願第６１／１０５，９９０号（２００８年１０月１６日出願）、米国仮特許出願第６１／１１０，９０３号（２００８年１１月３日出願）、米国仮特許出願第６１／１４３，７００号（２００９年１月９日出願）、および米国仮特許出願第６１／１４８，７３１号（２００９年１月３０日出願）の恩典を主張するものであり、これらは各々、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
不規則な炎症は、広範なヒト疾患の主要素である。変性障害の罹患者は、過剰なレベルの炎症促進性調節因子を血液中に示すことが多い。このような炎症促進性調節因子の１つのタイプはサイトカインであり、これには、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−α、ＬＴ、ＬＩＦ、オンコスタチン、およびＩＦＮｃ１α、ＩＦＮｃ１β、ＩＦＮｃ１γが含まれる。
【０００３】
炎症性サイトカインが直接的な原因となって生じる一般的な医学的問題の非限定的なリストを挙げると、以下のものがある。関節炎（炎症性サイトカインが滑膜の病変や関節軟骨および骨の破壊を引き起こし得る）、腎不全（炎症性サイトカインが循環を制限し、ネフロンを損傷する）、ループス（炎症性サイトカインが免疫複合体の沈着を悪化させて損傷する）、喘息（炎症性サイトカインが気道を狭める）、乾癬（炎症性サイトカインが皮膚炎を誘発する）、膵炎（炎症性サイトカインが膵細胞傷害を誘発する）、アレルギー（炎症性サイトカインが血管透過性と鬱血を誘発する）、線維化（炎症性サイトカインが外傷組織を攻撃する）、外科的合併症（炎症性サイトカインが治癒を妨げる）、貧血（炎症性サイトカインがエリスロポエチン産生を攻撃する）、ならびに線維筋痛（炎症性サイトカインが線維筋痛の患者で上昇している）。
【０００４】
慢性炎症と関連する他の疾患としては、癌、心臓発作（慢性炎症が冠状動脈アテローム性動脈硬化症の一因となる）、アルツハイマー病（慢性炎症が脳細胞を破壊する）、鬱血性心不全（慢性炎症が心筋消耗を引き起こす）、脳卒中（慢性炎症が血栓塞栓イベントを促進する）、および大動脈弁狭窄症（慢性炎症が心臓弁を損傷する）が挙げられる。動脈硬化症、骨粗鬆症、パーキンソン病、感染症、クローン病と潰瘍性大腸炎とを含む炎症性腸疾患、および多発性硬化症（典型的な自己免疫性の炎症関連疾患）も炎症に関連している（Ｂｅｂｏ，Ｂ．Ｆ．，Ｊｒ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ，４５：３４０−３４８，（１９９６）；Ｍｅｎｎｉｃｋｅｎ，Ｆ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ，２０：７３−７８，（１９９９）；Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｔ，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｌ，６６  補遺１：Ｓ４５−５３；考察Ｓ５５，（１９９８）；Ｓｕｌｌｉｖａｎ，Ｇ．Ｗ．，Ｊ  Ｌｅｕｋｏｃ  Ｂｉｏｌ，６７：５９１−６０２，（２０００）；Ｆｒａｎｃｅｓｃｈｉ，Ｃ．，Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ，９０８：２４４−２５４，（２０００）；Ｒｏｇｅｒｓ，Ｊ，Ａｎｎ  Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ，９２４：１３２−１３５，（２０００）；Ｌｉ，Ｙ．Ｊ．，Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ，１２：３２５９−３２６７，（２００３）；Ｍａｃｃａｒｒｏｎｅ，Ｍ．，Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｉｎｆｌａｍｍ  Ａｌｌｅｒｇｙ，１：５３−６３，（２００２）；Ｌｉｎｄｓｂｅｒｇ，Ｐ．Ｊ．，Ｓｔｒｏｋｅ，３４：２５１８−２５３２，（２００３）；ＤｅＧｒａｂａ，Ｔ．Ｊ．，Ａｄｖ  Ｎｅｕｒｏｌ，９２：２９−４２，（２００３）；Ｉｔｏ，Ｈ．，Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｉｎｆｌａｍｍ  Ａｌｌｅｒｇｙ，２：１２５−１３０，（２００３）；ｖｏｎ  ｄｅｒ  Ｔｈｕｓｅｎ，Ｊ．Ｈ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ，５５：１３３−１６６，（２００３）；Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｍ．Ｉ．，．Ｃｌｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｌａｂ  Ｍｅｄ，４１：１１２０−１１３０，（２００３）；Ｖｉｒｄｉｓ，Ａ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，１２：１８１−１８７，（２００３）；Ｔｒａｃｙ，Ｒ．Ｐ．，Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒａｃｔ，Ｓｕｐｐｌ  １０−１７，（２００３）；Ｈａｕｇｅｂｅｒｇ，Ｇ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，１５：４６９−４７５，（２００３）；Ｔａｎａｋａ，Ｙ．，Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｍｅｔａｂ，２１：６１−６６，（２００３）；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｊ．Ｄ．，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，２７：５８５−５９０，（２００２））。進行した段階の疾患の中には生命を脅かすものもある。そのような炎症性疾患の治療にいくつかの方法が利用できるが、結果は一般的に、効果の欠如と治療に伴う薬物関連の副作用からも明らかなように満足のいくものではない。
【０００５】
炎症性腸疾患
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）はクローン病（ＣＤ）と潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を含むが、これらは両方とも特発性の慢性疾患で、世界各地で発生頻度が増加している。米国では毎年６００，０００人を超える人が罹患している。ＩＢＤは小腸、大腸のいずれかまたは両方が関与し得る。ＣＤは消化管の任意の部分が関与し得るが、好発部位は遠位小腸と結腸である。直腸は疾患を免れることもあるが、直腸周辺の排膿に伴って炎症または感染を起こすこともある。ＵＣは通常、大腸下部に潰瘍を生じるが、直腸が起点になることが多い。ＩＢＤの患者は腸上皮バリア機能に欠陥があり、そのために上皮の細菌定着を許してしまう。結果として、細菌産物と炎症促進性サイトカイン（ＴＮＦ−α、ＩＬ−１およびＩＬ−６）が持続性の炎症刺激を引き起こす。細菌抗原は、粘膜の樹状細胞とマクロファージによって免疫系に取り込まれる。それに応答して、腸内の食細胞（主に単球と好中球）が増殖し、炎症促進性サイトカインの発現と分泌を増大させる。症状は様々であるが、下痢、発熱、および疼痛を含むことがある。ＵＣが長引く患者は、大腸癌を発症するリスクが高い。感染機序と免疫学的機序は提唱されているものの、ＩＢＤの原因が依然として不明なため、現在のところ満足のいく治療法がない。ＩＢＤの治療は炎症症状の制御を目指しており、慣習的にコルチコステロイド、アミノサリチレートおよび標準的免疫抑制剤、例えば、アザチオプリン（６−メルカプトプリン）、メトトレキサートおよびシクロスポリンが使用されている。これらのうち、唯一の疾患修飾療法は免疫抑制剤のアザチオプリンとメトトレキサートであるが、両方とも作用の開始が遅く、中等度の効果しかない。長期療法は、肝損傷（線維化または肝硬変）と骨髄抑制を引き起こすことがある。また、患者はそのような治療に反応しなくなることが多い。他の治療体制は対症療法に過ぎない（Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ，Ｐ．Ａ，Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ，１７  Ｓｕｐｐｌ：Ｓ１７６−１８５（２００２）；Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ，Ｐ．，Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ，１７：１８５−１９２（２００３））。
【０００６】
乾癬
乾癬は最も一般的な免疫媒介性の慢性皮膚疾患の１つで、形態も重症度も様々である。米国では人口の約２％、すなわち、４５０万人を超える人が罹患し、そのうちの１５０万人が中等度から重度の疾患形態を有すると考えられている。乾癬患者の１０〜３０％は関節炎の一形態、すなわち、乾癬性関節炎も発症する。これは関節周囲の骨と結合組織を損傷する。乾癬はフレーク状の白い層で覆われた隆起した皮膚の赤い斑として現れる。吹き出物状（膿疱性乾癬）または火傷状（紅皮性）の外観を有することもある。乾癬は強度の痒みと灼熱感も引き起こすことがある。患者は肉体的のみならず精神的にも苦痛を受ける。現在、局所治療、光線療法、および全身適用をはじめとする、いくつかの治療法が乾癬の治療に利用可能である。しかしながら、それらは一般に、疾患抑制的および疾患修飾的なものに過ぎないとみなされており、どれも根治的なものではない。その上、多くの治療が、美容上望ましくないか、長期使用に不便か、またはかなりの毒性を伴うかのいずれかである。
【０００７】
乾癬にはいくつかのタイプがある。プラーク乾癬（尋常性乾癬）は、最も一般的な形態の乾癬である。これは、乾癬の人の８０〜９０％を冒す。プラーク乾癬は、通常、銀白色の鱗屑性の皮膚で覆われた、炎症を起こした皮膚の隆起した領域として現れる。これらの領域はプラークと呼ばれる。曲げ乾癬（逆乾癬）は、炎症を起こした皮膚の滑らかな斑として現れる。これは、皮膚のひだ、特に、生殖器の周囲（大腿部と鼠径部の間）、腋窩、過体重の腹部の下（パンヌス）、および乳房の下（乳房下溝）で生じる。これは、摩擦と発汗によって悪化し、真菌感染を起こしやすい。滴状乾癬は、多数の小さな卵円形の（涙滴状の）斑点を特徴とする。これらの多数の乾癬の斑点は、体幹、肢、および頭皮などの、身体の広い領域にわたって現れる。滴状乾癬は、連鎖球菌の咽頭感染と関連している。膿疱性乾癬は、非感染性の膿（膿疱）で満たされた隆起部として現れる。膿疱下および膿疱周囲の皮膚は、赤くて柔らかい。膿疱性乾癬は、局在すること（一般には手足）もあるし（掌蹠膿疱症）、または全身化して、広範な斑が身体の任意の部分にランダムに生じることもある。爪乾癬は、手足の爪の外観に種々の変化を生じさせる。このような変化には、爪甲の下の変色、爪の点食、爪を横断する線、爪の下の皮膚の肥厚、および爪のゆるみ（爪甲剥離症）と崩壊が含まれる。乾癬性関節炎は、関節と結合組織の炎症を伴う。乾癬性関節炎は、任意の関節を冒し得るが、手足の指の関節で最も一般的である。このため、指炎として知られる、手足の指のソーセージ状の腫脹が生じることがある。乾癬性関節炎は、股関節、膝および脊椎（脊椎炎）を冒すこともある。乾癬を有する人のうちの約１０〜１５％は、乾癬性関節炎も有する。乾癬性紅皮症は、体表面の大部分にわたる皮膚の広範な炎症と剥脱を伴う。これは、重度の痒み、腫脹および疼痛を伴うことがある。これは、特に全身治療を突然中止した後の、不安定なプラーク乾癬の増悪の結果として起こることが多い。温度を調節し、皮膚にバリア機能を果たさせる身体の能力が極度の炎症と剥脱によって破壊されるので、この形態の乾癬は致死性となり得る。
【０００８】
この２０年の間に乾癬の生物学的特性の理解が進んだので、この疾患の炎症的性質の原因となっているＴリンパ球とサイトカインの活性を標的とする生物学的療法が利用できるようになった。現在、乾癬に対して処方される薬物としては、当初は関節リウマチ（ＲＡ）治療に使用されていたＴＮＦ−α阻害剤のＥＮＢＲＥＬ（登録商標）（エタネルセプト）、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）（インフリキシマブ）およびＨＵＭＩＲＡ（登録商標）（アダリムマブ）、ならびにＴ細胞阻害剤のＡＭＥＶＩＶＥ（登録商標）（アレファセプト）（Ｂｉｏｇｅｎ、２００２年認可）およびＲＡＰＴＩＶＡ（登録商標）（エファリズマブ）（Ｇｅｎｅｔｅｃｈ／Ｘｏｍａ、２００３年認可）が挙げられる（Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ｊ．Ｍ．，Ｊ  Ｄｒｕｇｓ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１：３０３−３１０，（２００２））。ＡＭＥＶＩＶＥ（登録商標）（アレファセプト）は免疫グロブリン融合タンパク質であり、ヒトＬＦＡ−３の第１の細胞外ドメインがヒトＩｇＧ（１）のヒンジ部とＣ（Ｈ）２ドメインとＣ（Ｈ）３ドメインに融合して構成されている。これは、ＮＫ細胞を介してＴ細胞の増殖を阻害する（Ｃｏｏｐｅｒ，Ｊ．Ｃ．，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，３３：６６６−６７５，（２００３））。ＲＡＰＴＩＶＡ（登録商標）は、抗ＣＤ１１ａ、すなわち、Ｔ細胞接着分子の白血球機能関連抗原１（ＬＦＡ−１）を標的とするヒト化モノクローナル抗体としても知られている。ＬＦＡ−１のそのリガンド（ＩＣＡＭ−１、細胞間接着分子−１）への結合を妨げると、リンパ球の活性化と遊走が阻害されるので、リンパ球の浸潤が減少し、乾癬の徴候と症状をもたらす事象のカスケードが最終的には制限される（Ｃａｔｈｅｒ，Ｊ．Ｃ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｂｉｏｌ  Ｔｈｅｒ，３：３６１−３７０，（２００３））。しかしながら、現在の従来技術のＴＮＦ−α阻害剤の潜在的副作用は、リンパ腫の発症（Ｂｒｏｗｎ，Ｓ．Ｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ，４６：３１５１−３１５８，（２００２））、鬱血性心不全の悪化を含めて重篤であり、重度の感染症と敗血症、および多発性硬化症と中枢神経系の問題の増悪をもたらす（Ｗｅｉｓｍａｎ，Ｍ．Ｈ．，．Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  Ｓｕｐｐｌ，６５：３３−３８，（２００２）；Ａｎｔｏｎｉ，Ｃ．，Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，２０：Ｓ１５２−１５７，（２００２））。Ｔ細胞阻害剤のＡＭＥＶＩＶＥ（登録商標）／ＲＡＰＴＩＶＡ（登録商標）の副作用は、乾癬治療においてはより許容されるものであるが、ＲＡＰＴＩＶＡ（登録商標）は免疫抑制剤である。免疫抑制剤は、感染のリスクを増大させるか、潜伏している慢性感染を再活性化するか、または癌発症のリスクを増大させる可能性がある。
【０００９】
この２０年の間に乾癬の生物学的特性の理解に多くの進展があり、上記のように非従来的な乾癬の治療も利用できるようになったが、乾癬がもたらす苦しみの多くはまだ十分には対処されていない。米国乾癬財団（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）が１９９８年に実施した４０，０００人を超える米国人乾癬患者に対する調査によれば、若年患者の７９％が治療の効果のなさに不満を感じていることが示された。重症疾患を有する患者のうちの３２％が、治療が十分に積極的でないと感じていた（Ｍｅｎｄｏｎｃａ，Ｃ．Ｏ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ，９９：１３３−１４７，（２００３）；Ｓｃｈｏｎ，Ｍ．Ｐ．，Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１１２：４０５−４１０，（１９９９））。
【００１０】
関節リウマチ
関節リウマチ（ＲＡ）も厄介な炎症性障害の別の例である。これは、関節の内膜（滑膜）および／または他の内臓における慢性炎症を特徴とする一般的な慢性の炎症関連疾患である。炎症細胞は骨と軟骨をも侵襲し損傷することできる。罹患した関節はその形状と配置を失い得るので、動きを失うことになる。ＲＡ患者には、関節の疼痛、硬直、温覚、発赤および腫脹と、発熱、疲労、および貧血のような他の全身症状が見られる。米国の人口の約１％、すなわち、約２１０万人が現在罹患しており、女性（１５０万人）の方が男性（６０万人）よりも多い。ＲＡの病理は完全には理解されていないが、不適切な免疫学的反応のカスケードが機序として仮定されている。残念なことに、従来の治療はＲＡにはあまり役立たない（Ｂｅｓｓｉｓ，Ｎ．，Ｊ  Ｇｅｎｅ  Ｍｅｄ，４：５８１−５９１，（２００２））（２９）。この疾患は、１９５０年代以降使用されているコルチコステロイドと非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む対症薬物療法に完全に応答するわけではない。またこれらの薬物療法には重大な有害作用のリスクもある。メトトレキサート（ＭＴＸ）のような疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）の治療効果は一貫性がなく、一時的であることが多い。
【００１１】
近年、ＲＡにおける炎症と関節破壊を仲介するサイトカインネットワークの役割が広く研究されている。ＴＮＦ−αに加えて、ＩＬ−１がＲＡの発病と臨床症状に極めて重要な役割を果たしている（５４）。炎症と関節びらんを促進し、組織修復プロセスを阻害するＩＬ−１の能力は、インビトロの系と動物モデルにおいてはっきりと確立されており、ＲＡ患者の炎症症状の緩和は、ＩＬ−１の遮断によって達成されている（Ｂｒｅｓｎｉｈａｎ，Ｂ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ，４１：２１９６−２２０４，（１９９８））。ＩＬ−６は、免疫応答、造血、急性期応答、および炎症を調節する多機能性サイトカインである。ＩＬ−６産生の調節解除は、ＲＡを含む重症疾患の病理と関係がある。ＩＬ−６シグナルを遮断する治療的アプローチは、ヒト化抗ＩＬ−６Ｒ抗体を用いて、数ある疾患の中でもＲＡに対して行なわれている（Ｉｔｏ，Ｈ．，Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  Ｉｎｆｌａｍｍ  Ａｌｌｅｒｇｙ，２：１２５−１３０，（２００３）；Ｉｓｈｉｈａｒａ，Ｋ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ，１３：３５７−３６８，（２００２））。ＩＬ−１０は抗炎症性サイトカインである。ＩＬ−１０を発現させると、関節炎を妨げるかまたはこの疾患を改善させることが動物モデルで示されている（５７，５８）。ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６およびＩＬ−１０などのサイトカインが独自の役割を担っていることは明白であるが、これらは、ＲＡにおいて特定の病態生理学的プロセスを仲介する際に協調して働く。本発明で記載される一群の分子はこれらの異なるサイトカインを調節することができるが、これらの分子の発見によって、ＲＡ治療に劇的な治療的進展がもたらされることになる。
【００１２】
最近、ＲＡ治療のための新しいクラスの生物学的ＤＭＡＲＤ（疾患修飾性抗リウマチ薬）が、炎症プロセスにおけるサイトカイン（ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１）の役割の理解に基づいて開発された。ＦＤＡはいくつかのそのようなＤＭＡＲＤを認可しており、これらには、１９９８年のＩｍｍｕｎｅｘ／Ａｍｇｅｎ  Ｉｎｃ．のＥＮＢＲＥＬ（登録商標）（エタネルセプト）、２００２年のＣｅｎｔｏｃｏｒ／Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  ＪｏｈｎｓｏｎのＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）（インフリキシマブ）、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．のＨＵＭＩＲＡ（登録商標）（アダリムマブ）、および２００１年のＡｍｇｅｎのＫＩＮＥＲＥＴ（登録商標）（アナキンラ）が含まれる。ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）は可溶性のＴＮＦ受容体（ＴＮＦＲ）組換えタンパク質である。ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）はヒト化マウス（キメラ）抗ＴＮＦ−αモノクローナル抗体である。ＨＵＭＩＲＡ（登録商標）は、ファージディスプレイ技術を用いて作製され、ヒト由来の重鎖可変領域および軽鎖可変領域とヒトＩｇＧ１：ｋ定常領域とを有する抗体となった、完全ヒト抗ＴＮＦモノクローナル抗体である。これら３つのタンパク質ベースの薬物は全て、ＴＮＦ−αを標的として結合し、ＴＮＦ−αの作用を遮断する。ＫＩＮＥＲＥＴ（登録商標）は組換えＩＬ−１受容体アンタゴニストで、そのアミノ末端に単一のメチオニン残基が付加されている以外は天然のヒトＩＬ−１Ｒａに類似している。ＫＩＮＥＲＥＴ（登録商標）は、ＩＬ−１がＩＬ−１のＩ型受容体（ＩＬ−１ＲＩ）に結合するのを競合的に阻害することによってＩＬ−１の生物活性を遮断し、結果的にＩＬ−１の炎症促進作用を低下させる。
【００１３】
多発性硬化症
多発性硬化症（ＭＳ）は自己免疫疾患であり、米国では３５０，０００〜５００，０００人がその診断を受けている。脳と脊髄における複数の領域での炎症とミエリンの損失がこの疾患を示す。ＭＳ患者はミエリンの損失の場所と程度によって様々な程度の神経学的障害を示す。ＣＮＳの自己免疫性炎症時のケモカイン（ＩＬ−８ファミリーのメンバー）の発現が、ＴＮＦなどのいくつかの炎症促進性サイトカインによって調節されるという証拠がある（Ｇｌａｂｉｎｓｋｉ，Ａ．Ｒ．，Ｓｃａｎｄ  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，５８：８１−８８，（２００３））。ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＩＬ−１０などの他の炎症促進性／抗炎症性サイトカインの役割もＥＡＥ動物モデルで確認された（Ｄｉａｂ，Ａ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ，５６：６４１−６５０，（１９９７）；Ｓａｍｏｉｌｏｖａ，Ｅ．Ｂ．，Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ，１６１：６４８０−６４８６，（１９９８）；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｊ．，Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，１５５：２１７−２２６，（２００１））およびヒト（ｄｅ  Ｊｏｎｇ，Ｂ．Ａ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ，１２６：１７２−１７９，（２００２））。ＩＬ−１βはＭＳ病変に存在する。ＩＬ−１受容体アンタゴニスト（ＩＬ−１Ｒａ）は、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の誘発を抑える。ＭＳのリスクの増大は、ＩＬ−１Ｒａに対してＩＬ−１βの産生比率が高く、ＩＬ−１０に対してＴＮＦの産生比率が高い個体で見られている（ｄｅ  Ｊｏｎｇ，Ｂ．Ａ．，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ，１２６：１７２−１７９，（２００２））。ＭＳの一般的症状としては、疲労、衰弱、痙直、バランスの問題、膀胱と腸の問題、しびれ、失明、振戦および鬱が挙げられる。ＭＳの現在の治療は症状を緩和するかまたは障害の進行を遅らせるだけであるが、幹細胞移植および遺伝子療法を含むＭＳのいくつかの新しい治療法は保存的なものである（Ｆａｓｓａｓ，Ａ．，Ｂｌｏｏｄ  Ｒｅｖ，１７：２３３−２４０，（２００３）；Ｆｕｒｌａｎ，Ｒ．，Ｃｕｒｒ  Ｐｈａｒｍ  Ｄｅｓ，９：２００２−２００８，（２００３））。抗ＴＮＦ抗体は実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）で保護的効果を示したが、ＭＳ患者では疾患をより一層悪化させるので、ＴＮＦ−αの阻害のみでは不十分であることが示唆される（Ｇｈｅｚｚｉ，Ｐ．，Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ，９：１７８−１８２，（２００１））。
【００１４】
神経変性疾患
アルツハイマー病（ＡＤ）とパーキンソン病（ＰＫ）は２つの最も一般的な神経変性疾患である。ＡＤは人の日常活動遂行能力に深刻な影響を及ぼす。これは、思考、記憶、および言語を司る脳の部分を冒す。約４００万人の、通常６０歳以降の米国人がＡＤを患っていると推定されている。
【００１５】
ＰＫは中枢神経系の進行性障害で、米国では１５０万人を超える人が罹患している。臨床的には、この疾患は、自然な動作の減少、歩行困難、姿勢の不安定、硬直および振戦を特徴とする。ＰＫは、脳の黒質の色素性ニューロンの変性によって引き起こされ、ドーパミン供給力が減少する。これらの神経変性疾患の原因は不明で、現在これらの疾患に対する治癒法はない。
【００１６】
このように、上記および他の炎症関連疾患の治療に対する新規のアプローチが必要とされている。炎症関連疾患の機序は依然として不明であり、相互に異なることも多いが、サイトカインの調節解除によって引き起こされる免疫系の機能不全が炎症の開始と進行に重要な役割を果たしていることが示されている（Ｓｃｈｏｎ，Ｍ．Ｐ．，Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１１２：４０５−４１０，（１９９９）；Ａｎｄｒｅａｋｏｓ，Ｅ．Ｔ．，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｖ，１３：２９９−３１３，（２００２）；Ｎａｊａｒｉａｎ，Ｄ．Ｊ．，Ｊ  Ａｍ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ，４８：８０５−８２１，（２００３））。
【００１７】
放射線治療後の関連炎症：
直腸およびＳ状結腸に対する放射線障害関連炎症性疾患は、骨盤領域の癌（子宮頸部、子宮、前立腺、膀胱、および精巣の癌を含む）の放射線療法に伴う最も一般的な合併症である。放射線直腸Ｓ状結腸炎は、骨盤照射後の臨床的に明白な最も一般的な結腸損傷の形態で、発生率は５％〜２０％である。患者は、典型的には、しぶり、出血、少量の下痢、および直腸痛の症状を呈する。稀に軽度の閉塞または隣接臓器への瘻管を発症することもある。
【００１８】
サイトカインは一般に３つのタイプに分類することができる。すなわち、炎症促進性（ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−α、ＬＴ、ＬＩＦ、オンコスタチン、およびＩＦＮｃ１α、ＩＦＮｃ１β、ＩＦＮｃ１γ）；抗炎症性（ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、Ｗ−１３およびＴＧＦβ）；ならびにケモカイン（ＩＬ−８、Ｇｒｏ−α、ＭＩＰ−１、ＭＣＰ−１、ＥＮＡ−７８、およびＲＡＮＴＥＳ）である。
【００１９】
腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）とインターロイキン−１（ＩＬ−１）は、感染因子および他の細胞ストレスと関連する炎症性応答を仲介する炎症促進性サイトカインである。ＩＬ−１およびＴＮＦ−αなどのサイトカインの過剰発現は、とりわけ、関節リウマチ（ＲＡ）、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、内毒素ショック、骨粗鬆症、アルツハイマー病、鬱血性心不全、および乾癬を含む、多くの炎症性疾患の進行の根底にあると考えられている（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．Ａ．ら，Ｒｅｖ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓｅａｓｅｓ  １９８４，６：５１；Ｓａｌｉｔｕｒｏら，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６：８０７−８２３；Ｈｅｎｒｙら，Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ．１９９９，２４：１３４５−１３５４）。こうした状態への潜在的薬物介入に認められた治療アプローチは、ＴＮＦ−α（ＴＮＦａとも呼ばれる）およびインターロイキン−１β（ＩＬ−１ｂ）などの炎症促進性サイトカインを低下させることである。
【００２０】
ホスホジエステラーゼ４
環状ヌクレオチド特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、様々な環状ヌクレオシド一リン酸（ｃＡＭＰとｃＧＭＰを含む）の加水分解を触媒する酵素のファミリーを表す。これらの環状ヌクレオチドは、細胞内で２次メッセンジャーとして働き、メッセンジャーとして、様々なホルモンや神経伝達物質と結合した細胞表面受容体からの刺激を運ぶ。ＰＤＥは、このような環状モノヌクレオチドを分解し、それらのメッセンジャーとしての役割を終了させることによって、細胞内の環状ヌクレオチドのレベルを調節し、環状ヌクレオチドの恒常性を維持するように働く。
【００２１】
ＰＤＥ酵素は、ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰの加水分解に対するそれらの特異性、カルシウム、カルモジュリンまたはｃＧＭＰによる調節に対するそれらの感度、および様々な化合物によるそれらの選択的阻害に従って１１個のファミリーに分類することができる。例えば、ＰＤＥ１はＣａ２＋／カルモジュリンによって刺激される。ＰＤＥ２はｃＧＭＰ依存性であり、心臓と副腎に見られる。ＰＤＥ３はｃＧＭＰ依存性であり、この酵素を阻害すると陽性変力活性が生じる。ＰＤＥ４はｃＡＭＰ特異的であり、その阻害は気道の弛緩、抗炎症活性および抗鬱活性を引き起こす。ＰＤＥ５は、血管の平滑筋におけるｃＧＭＰ含有量を調節するのに重要であるように思われ、それゆえに、ＰＤＥ５阻害剤は心血管活性を有する可能性がある。これらのＰＤＥは異なった生化学的特性を有するので、種々の異なる形態の調節を受ける可能性が高い。
【００２２】
ＰＤＥ４は、ｃＡＭＰに対する低いミカエリス定数を含む様々な動力学的特性と特定の薬物に対する感受性とによって区別される。ＰＤＥ４酵素ファミリーは、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４Ｃ、およびＰＤＥ４Ｄと表されるＰＤＥ４酵素の４つのアイソフォームを生成する４つの遺伝子から成る［Ｗａｎｇら，Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃＡＭＰ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ（ＰＤＥ４）  Ｓｕｂｔｙｐｅｓ  Ａ，Ｂ，Ｃ，ａｎｄ  Ｄ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，２３４，３２０  ３２４（１９９７）参照］。さらに、各ＰＤＥ４アイソフォームの様々なスプライス変異体が同定されている。
【００２３】
ＰＤＥ４アイソザイムは細胞の細胞質に局在し、既知のどの膜構造とも会合していない。ＰＤＥ４アイソザイムは、アデノシン５’−一リン酸（ＡＭＰ）へのｃＡＭＰの加水分解を触媒することによって、ｃＡＭＰを特異的に不活性化する。ｃＡＭＰ活性の調節は、炎症と記憶を含む多くの生物学的プロセスで重要である。ロリプラム、ピクラミラスト、ＣＤＰ−８４０およびアリフロなどのＰＤＥ４アイソザイムの阻害剤は、強力な抗炎症剤であり、そのため、喘息または関節炎のような、炎症が問題となる疾患を治療するのに有用である可能性がある。さらに、ロリプラムは、学習パラダイムにおいてラットとマウスの認識能力を向上させる。
【００２４】
上記の生物学的部分を阻害することができるか、またはそれらの生物学的部分が関与する疾患を治療することができる化合物ならば、当技術分野における大幅な進歩となるであろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２５】
第１の態様では、本発明は、本発明の化合物を提供する。例示的な一実施形態では、化合物は、本明細書に記載のものまたは薬学的に許容されるその塩である。例示的な一実施形態では、化合物は、本明細書に記載の式によるものである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９、Ｄ１０、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｄ１３、Ｄ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ１８、Ｄ１９、Ｄ２０、Ｄ２１、Ｄ２２、Ｄ２３、Ｄ２４、Ｄ２５、Ｄ２６、Ｄ２７、Ｄ２８、Ｄ２９、Ｄ３０、Ｄ３１、Ｄ３２、Ｄ３３、Ｄ３４、Ｄ３５、Ｄ３６、Ｄ３７、Ｄ３８、Ｄ３９、Ｄ４０、Ｄ４１、Ｄ４２、Ｄ４３、Ｄ４４、Ｄ４５、Ｄ４６、Ｄ４７、Ｄ４８、Ｄ４９、Ｄ５０、Ｄ５１、Ｄ５２、Ｄ５３、Ｄ５４、Ｄ５５、Ｄ５６、Ｄ５７、Ｄ５８、Ｄ５９、Ｄ６０、Ｄ６１、Ｄ６２、Ｄ６３、Ｄ６４、Ｄ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｄ６８、Ｄ６９、Ｄ７０、Ｄ７１、Ｄ７２、Ｄ７３、Ｄ７４、Ｄ７５、Ｄ７６、Ｄ７７、Ｄ７８、Ｄ７９、Ｄ８０、Ｄ８１、Ｄ８２、Ｄ８３、Ｄ８４、Ｄ８５、Ｄ８６、Ｄ８７、Ｄ８８、Ｄ８９、Ｄ９０、Ｄ９１、Ｄ９２、Ｄ９３、Ｄ９４、Ｄ９５、Ｄ９６、Ｄ９７、Ｄ９８、Ｄ９９、Ｄ１００、Ｄ１０１、Ｄ１０２、Ｄ１０３、Ｄ１０４、Ｄ１０５、Ｄ１０６、Ｄ１０７、Ｄ１０８、Ｄ１０９、Ｄ１１０、Ｄ１１１、Ｄ１１２、Ｄ１１３、Ｄ１１４、Ｄ１１５、Ｄ１１６、Ｄ１１７、Ｄ１１８、Ｄ１１９、Ｄ１２０、Ｄ１２１、Ｄ１２２、Ｄ１２３、Ｄ１２４、Ｄ１２５、Ｄ１２６、Ｄ１２７、Ｄ１２８、Ｄ１２９、Ｄ１３０、Ｄ１３１、Ｄ１３２、Ｄ１３３、Ｄ１３４、Ｄ１３５、Ｄ１３６、Ｄ１３７、Ｄ１３８、Ｄ１３９、Ｄ１４０、Ｄ１４１、Ｄ１４２、Ｄ１４３、Ｄ１４４、Ｄ１４５、Ｄ１４６、Ｄ１４７、Ｄ１４８、Ｄ１４９、Ｄ１５０、Ｄ１５１、Ｄ１５２、Ｄ１５３、Ｄ１５４、Ｄ１５５、Ｄ１５６、Ｄ１５７、Ｄ１５８、Ｄ１５９、Ｄ１６０、Ｄ１６１、Ｄ１６２、Ｄ１６３、Ｄ１６４、Ｄ１６５、Ｄ１６６、Ｄ１６７、Ｄ１６８、Ｄ１６９、Ｄ１７０、Ｄ１７１、Ｄ１７２、Ｄ１７３、Ｄ１７４、Ｄ１７５、Ｄ１７６、Ｄ１７７、Ｄ１７８、Ｄ１７９、Ｄ１８０、Ｄ１８１、Ｄ１８２、Ｄ１８３、Ｄ１８４、Ｄ１８５、Ｄ１８６、Ｄ１８７、Ｄ１８８、Ｄ１８９、Ｄ１９０、Ｄ１９１、Ｄ１９２、Ｄ１９３、Ｄ１９４、Ｄ１９５、Ｄ１９６、Ｄ１９７、Ｄ１９８、Ｄ１９９、Ｄ２００、Ｄ２０１、Ｄ２０２、Ｄ２０３、Ｄ２０４、Ｄ２０５、Ｄ２０６、Ｄ２０７、Ｄ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１０、Ｄ２１１、Ｄ２１２、Ｄ２１３、Ｄ２１４、Ｄ２１５、Ｄ２１６、Ｄ２１７、Ｄ２１８、Ｄ２１９、Ｄ２２０、Ｄ２２１、Ｄ２２２、Ｄ２２３、Ｄ２２４、Ｄ２２５、Ｄ２２６、Ｄ２２７、Ｄ２２８およびＤ２２９から選択されるメンバーである。
【００２６】
第２の態様では、本発明は、次式による構造を有する化合物、およびその塩を提供し：
【化１】
2015178508.tif 000002
式中、Ｒ＊は、Ｈ、負電荷、および正電荷対イオンから選択されるメンバーである。Ｘは、ＣＲａ、ＣＲｂ、およびＮから選択されるメンバーである。Ｒａは、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３から選択されるメンバーである。ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ニトロ、ハロゲン、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、式中、各々のＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。Ｒ３は、Ｈおよび置換アルキルまたは非置換アルキルから選択されるメンバーである。但し、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、５〜７員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。但し、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、５〜７員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。但し、ＲｂおよびＲｃの両方がＨとなることはできない。但し、ＲａおよびＲｂは任意で結合して、２つのオキソ部分を含む５〜８員の環を形成する。
【００２７】
本発明はまた、薬学的製剤、および本明細書に記載の化合物の作製方法と使用方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】（図１Ａ）本発明の例示的化合物を示す。
【図２】（図１Ｂ）本発明の例示的化合物を示す。
【図３】（図１Ｃ）本発明の例示的化合物を示す。
【図４】（図１Ｄ）本発明の例示的化合物を示す。
【図５】（図１Ｅ）本発明の例示的化合物を示す。
【図６】（図１Ｆ）本発明の例示的化合物を示す。
【図７】（図１Ｇ）本発明の例示的化合物を示す。
【図８】（図１Ｈ）本発明の例示的化合物を示す。
【図９】（図１Ｉ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１０】（図１Ｊ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１１】（図１Ｋ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１２】（図２Ａ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１３】（図２Ｂ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１４】（図２Ｃ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１５】（図２Ｄ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１６】（図２Ｅ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１７】（図２Ｆ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１８】（図２Ｇ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１９】（図２Ｈ）本発明の例示的化合物を示す。
【図２０】（図３Ａ）本発明の例示的化合物を示す。
【図２１】（図３Ｂ）本発明の例示的化合物を示す。
【図２２】（図３Ｃ）本発明の例示的化合物を示す。
【図２３】（図３Ｄ）本発明の例示的化合物を示す。
【図２４】（図３Ｅ）本発明の例示的化合物を示す。
【図２５】（図３Ｆ）本発明の例示的化合物を示す。
【図２６】（図３Ｇ）本発明の例示的化合物を示す。
【図２７】（図３Ｈ）本発明の例示的化合物を示す。
【図２８】（図３Ｉ）本発明の例示的化合物を示す。
【図２９】（図３Ｊ）本発明の例示的化合物を示す。
【図３０】（図３Ｋ）本発明の例示的化合物を示す。
【図３１】（図３Ｌ）本発明の例示的化合物を示す。
【図３２】（図３Ｍ）本発明の例示的化合物を示す。
【図３３】（図３Ｎ）本発明の例示的化合物を示す。
【図３４】（図３Ｏ）本発明の例示的化合物を示す。
【図３５】（図３Ｐ）本発明の例示的化合物を示す。
【図３６】（図３Ｑ）本発明の例示的化合物を示す。
【図３７】（図３Ｒ）本発明の例示的化合物を示す。
【図３８】（図３Ｓ）本発明の例示的化合物を示す。
【図３９】（図３Ｔ）本発明の例示的化合物を示す。
【図４０】（図３Ｕ）本発明の例示的化合物を示す。
【図４１】（図３Ｖ）本発明の例示的化合物を示す。
【図４２】（図３Ｗ）本発明の例示的化合物を示す。
【図４３】（図３Ｘ）本発明の例示的化合物を示す。
【図４４】（図３Ｙ）本発明の例示的化合物を示す。
【図４５】（図３Ｚ）本発明の例示的化合物を示す。
【図４６】（図３ＡＡ）本発明の例示的化合物を示す。
【図４７】（図３ＢＢ）本発明の例示的化合物を示す。
【図４８】（図３ＣＣ）本発明の例示的化合物を示す。
【図４９】（図３ＤＤ）本発明の例示的化合物を示す。
【図５０】（図３ＥＥ）本発明の例示的化合物を示す。
【図５１】（図３ＦＦ）本発明の例示的化合物を示す。
【図５２】（図４Ａ）本発明の例示的化合物を示す。
【図５３】（図４Ｂ）本発明の例示的化合物を示す。
【図５４】（図４Ｃ）本発明の例示的化合物を示す。
【図５５】（図４Ｄ）本発明の例示的化合物を示す。
【図５６】（図４Ｅ）本発明の例示的化合物を示す。
【図５７】（図４Ｆ）本発明の例示的化合物を示す。
【図５８】（図４Ｇ）本発明の例示的化合物を示す。
【図５９】（図４Ｈ）本発明の例示的化合物を示す。
【図６０】（図４Ｉ）本発明の例示的化合物を示す。
【図６１】（図４Ｊ）本発明の例示的化合物を示す。
【図６２】（図４Ｋ）本発明の例示的化合物を示す。
【図６３】（図４Ｌ）本発明の例示的化合物を示す。
【図６４】（図４Ｍ）本発明の例示的化合物を示す。
【図６５】（図４Ｎ）本発明の例示的化合物を示す。
【図６６】（図４Ｏ）本発明の例示的化合物を示す。
【図６７】（図４Ｐ）本発明の例示的化合物を示す。
【図６８】（図４Ｑ）本発明の例示的化合物を示す。
【図６９】（図４Ｒ）本発明の例示的化合物を示す。
【図７０】（図４Ｓ）本発明の例示的化合物を示す。
【図７１】（図４Ｔ）本発明の例示的化合物を示す。
【図７２】（図４Ｕ）本発明の例示的化合物を示す。
【図７３】（図４Ｖ）本発明の例示的化合物を示す。
【図７４】（図４Ｗ）本発明の例示的化合物を示す。
【図７５】（図４Ｘ）本発明の例示的化合物を示す。
【図７６】（図４Ｙ）本発明の例示的化合物を示す。
【図７７】（図４Ｚ）本発明の例示的化合物を示す。
【図７８】（図４ＡＡ）本発明の例示的化合物を示す。
【図７９】（図４ＢＢ）本発明の例示的化合物を示す。
【図８０】（図４ＣＣ）本発明の例示的化合物を示す。
【図８１】（図４ＤＤ）本発明の例示的化合物を示す。
【図８２】（図４ＥＥ）本発明の例示的化合物を示す。
【図８３】（図４ＦＦ）本発明の例示的化合物を示す。
【図８４】（図５Ａ）本発明の例示的化合物を示す。
【図８５】（図５Ｂ）本発明の例示的化合物を示す。
【図８６】（図５Ｃ）本発明の例示的化合物を示す。
【図８７】（図５Ｄ）本発明の例示的化合物を示す。
【図８８】（図５Ｅ）本発明の例示的化合物を示す。
【図８９】（図５Ｆ）本発明の例示的化合物を示す。
【図９０】（図５Ｇ）本発明の例示的化合物を示す。
【図９１】（図５Ｈ）本発明の例示的化合物を示す。
【図９２】（図５Ｉ）本発明の例示的化合物を示す。
【図９３】（図５Ｊ）本発明の例示的化合物を示す。
【図９４】（図５Ｋ）本発明の例示的化合物を示す。
【図９５】（図５Ｌ）本発明の例示的化合物を示す。
【図９６】（図５Ｍ）本発明の例示的化合物を示す。
【図９７】（図５Ｎ）本発明の例示的化合物を示す。
【図９８】（図５Ｏ）本発明の例示的化合物を示す。
【図９９】（図５Ｐ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１００】（図５Ｑ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１０１】（図５Ｒ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１０２】（図５Ｓ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１０３】（図５Ｔ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１０４】（図５Ｕ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１０５】（図５Ｖ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１０６】（図５Ｗ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１０７】（図５Ｘ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１０８】（図５Ｙ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１０９】（図５Ｚ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１１０】（図５ＡＡ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１１１】（図５ＢＢ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１１２】（図５ＣＣ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１１３】（図５ＤＤ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１１４】（図５ＥＥ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１１５】（図５ＦＦ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１１６】（図６Ａ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１１７】（図６Ｂ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１１８】（図６Ｃ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１１９】（図６Ｄ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１２０】（図６Ｅ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１２１】（図６Ｆ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１２２】（図６Ｇ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１２３】（図６Ｈ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１２４】（図６Ｉ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１２５】（図６Ｊ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１２６】（図６Ｋ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１２７】（図６Ｌ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１２８】（図７Ａ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１２９】（図７Ｂ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１３０】（図７Ｃ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１３１】（図７Ｄ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１３２】（図７Ｅ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１３３】（図７Ｆ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１３４】（図７Ｇ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１３５】（図７Ｈ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１３６】（図７Ｉ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１３７】（図７Ｊ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１３８】（図７Ｋ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１３９】（図７Ｌ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１４０】（図７Ｍ）本発明の例示的化合物を示す。
【図１４１】（図７Ｎ）本発明の例示的化合物を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
Ｉ．定義および略語
本明細書で使用する場合、単数形の「ａ（１つの）」、「ａｎ（１つの）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈により別途明示されない限り、複数の指示物を含む。例えば、「１つの活性剤」に対する言及は、単一の活性剤のみならず、組み合わせた２つ以上の異なる活性剤も含む。本教示は、本明細書に開示される具体的な投薬形態、担体などに限定されるものではなく、したがって様々に異なり得るということが理解されるべきである。
【００３０】
本明細書で使用される略語は、一般に、化学分野および生物学分野での慣用的な意味を有する。
【００３１】
以下の略語が使用されている。ａｑ．：水性、ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＥＤＣＩ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ｍ−ＣＰＢＡ：３−クロロペルオキシ安息香酸、ｅｑｕｉｖ：当量、ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＡｃＯＨ：酢酸、ＮａＣＮＢＨ３：シアノ水素化ホウ素ナトリウム、Ｒｔ：室温、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、Ｂｏｃ２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート、ＭｅＯＨ：メタノール、ＥｔＯＨ：エタノール、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＰｒＯＨ：１−プロパノール、ｉ−ＰｒＯＨ：２−プロパノール、ｍｐ：融点、ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン、Ｂ２ｐｉｎ２：ビス（ピナコラト）ジボロン、Ｏ／Ｎ：一晩、ＢｚＯＯＨ：過酸化ベンゾイル、ＴＨＰ：テトラヒドピラニル、Ａｃ：アセチル、ＰＴＳＡ：ｐａｒａ−トルエンスルホン酸、Ｐｙｒ．：ピリジン、Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル、ＭＰＭ：ｐ−メトキシベンジル、ＤＨＰ：ジヒドロピラン、ＣＳＡ：カンファースルホン酸、ＣＴＡＢ：臭化セチルトリメチルアンモニウム、ｓａｔ．：飽和、Ｃｙ：シクロヘキシル、Ｐｈ：フェニル、Ａｒ：アリール。
【００３２】
本明細書で使用される「本発明の化合物」とは、本明細書で論じられる化合物、これらの化合物の塩（例えば、薬学的に許容される塩）、プロドラッグ、溶媒和物、および水和物のことを指す。
【００３３】
「阻害する」および「遮断する」は、本発明の方法による炎症促進性サイトカインの発現の部分的または完全な遮断（これは、動物におけるサイトカインの量の減少をもたらす）を指すために本明細書で互換的に使用される。
【００３４】
置換基が、左から右に書かれた慣用的な化学式によって規定される場合、それらは、その構造を右から左に書くことによって得られることになる化学的に同一の置換基を同様に包含する。例えば、-ＣＨ２Ｏ-は、−ＯＣＨ２-も表すことが意図される。
【００３５】
本明細書で使用される「ポリ（ｐｏｌｙ）」という用語は、少なくとも２つを意味する。例えば、多価（ｐｏｌｙｖａｌｅｎｔ）金属イオンとは、価数が少なくとも２つの金属イオンのことである。
【００３６】
「部分」とは、別の部分に結合している分子のラジカルを指す。
【００３７】
記号
【化２】
2015178508.tif 000003
は、結合として用いられているものであれ、結合と垂直に示されているものであれ、示された部分が分子の残部に結合している点を示す。
【００３８】
「アルキル」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、別途明記しない限り、直鎖もしくは分岐鎖、または環状の炭化水素ラジカル、あるいはその組合せを意味するが、これは、完全飽和であっても、単不飽和または多価不飽和であってもよく、指定された炭素原子数を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は１〜１０個の炭素を意味する）二価ラジカルおよび多価ラジカルを含むことができる。いくつかの実施形態では、「アルキル」という用語は、単鎖もしくは分岐鎖、またはその組合せを意味するが、これは、完全飽和であっても、単不飽和または多価不飽和であってもよく、二価ラジカルおよび多価ラジカルを含むことができる。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルなどの同族体および異性体などの基が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基とは、１つ以上の二重結合または三重結合を有するアルキル基のことである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−プロピニルおよび３−プロピニル、３−ブチニル、ならびにより高級な同族体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
「非置換アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素ラジカルを包含する。飽和炭化水素ラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチルなどの基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
「アルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−で例示されるような、しかしこれに限定されない、アルカンに由来する二価ラジカルを意味し、「ヘテロアルキレン」として以下に記載される基をさらに含む。通常、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有するが、本発明では１０個以下の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」とは、通常８個以下の炭素原子を有する、より短い鎖のアルキル基またはアルキレン基のことである。
【００４１】
「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（またはチオアルコキシ）という用語は、それらの慣用的な意味で使用され、それぞれ、酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を介して分子の残部に結合しているアルキル基を指す。
【００４２】
「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の用語と組み合わせて、別途明記しない限り、定められた数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子からなる、安定な直鎖もしくは分岐鎖、または環状の炭化水素ラジカル、あるいはその組合せを意味する。いくつかの実施形態では、「ヘテロアルキル」という用語は、それ自体でまたは別の用語と組み合わせて、定められた数の炭素原子と少なくとも１つのヘテロ原子からなる、安定な直鎖もしくは分岐鎖、またはその組合せを意味する。例示的な一実施形態では、当該へテロ原子は、Ｂ、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択されることができ、ここで、窒素原子と硫黄原子は、任意で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意で四級化されていてもよい。へテロ原子Ｂ、Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置にまたはアルキル基が分子の残部に結合している位置に配置されていてもよい。例として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、および−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３など、最大２個のヘテロ原子が連続していてもよい。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２-ＣＨ２−および−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−で例示されるような、しかしこれらに限定されない、ヘテロアルキルに由来する二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基について、ヘテロ原子は、鎖の末端のいずれかまたは両方を占めることもできる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。またさらに、アルキレン連結基とヘテロアルキレン連結基について、連結基の向きは、連結基の式が書かれた方向によって暗示されない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’-は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’-と−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２-の両方を表す。
【００４３】
「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それら自体でまたは他の用語と組み合わせて、別途明記しない限り、それぞれ、「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状体を表す。さらに、ヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は、複素環が分子の残部に結合している位置を占めることができる。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、それら自体でまたは別の置換基の一部として、別途明記しない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意図するものである。例えば、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、限定するものではないが、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモフェニルなどを含むことを意図するものである。
【００４５】
「アリール」という用語は、別途明記しない限り、多価不飽和芳香族置換基を意味し、この置換基は、単一環であっても複数環（好ましくは１〜３環）であってもよく、この複数環はともに融合していてもよく、共有結合で連結されていてもよい。「ヘテロアリール」という用語は、１〜４個のヘテロ原子を有するアリール基（または環）を指す。例示的な一実施形態では、当該ヘテロ原子は、Ｂ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択され、ここで、窒素原子と硫黄原子は、任意で酸化されていてもよく、窒素原子は、任意で四級化されていてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合することができる。アリール基およびヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、６−キノリル、ジオキサボロラン、ジオキサボリナンおよびジオキサボレパンが挙げられる。上述のアリール環系およびヘテロアリール環系の各々の置換基は、以下に記載される許容される置換基の群から選択される。
【００４６】
簡潔にするために、「アリール」という用語は、他の用語と組み合わせて使用される場合（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）、アリール基が、隣の部分を介して分子の残部に結合しているラジカルを含む。したがって、「アリールアルキル」という用語は、アリール基がアルキル基に結合しているラジカル（例えば、ベンジル、１−（３−ニトロフェニル）エチルなど）を含むことを意図するものである。ベンジルまたは１−（３−ニトロフェニル）エチルなどの置換基は、エチルラジカルが３−ニトロフェニル部分で置換された「置換アルキル」と表すこともできる。「アリールオキシ」という用語は、アリール基が酸素原子に結合しているラジカルを含むことを意図するものである。「アリールオキシアルキル」という用語は、アリール基が酸素原子に結合し、次いでこの酸素原子がアルキル基に結合しているラジカル（例えば、フェノキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）を含むことを意図するものである。
【００４７】
簡潔にするために、「ヘテロアリール」という用語は、他の用語と組み合わせて使用される場合（例えば、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオキシ、ヘテロアリールアルキル）、ヘテロアリール基が、隣の部分を介して分子の残部に結合しているラジカルを含む。したがって、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基がアルキル基に結合しているラジカル（例えば、ピリジルメチルなど）を含むことを意図するものである。「ヘテロアリールオキシ」という用語は、ヘテロアリール基が酸素原子に結合しているラジカルを含むことを意図するものである。「ヘテロアリールオキシアルキル」という用語は、アリール基が酸素原子に結合し、次いでこの酸素原子がアルキル基に結合しているラジカル（例えば、２−ピリジルオキシメチルなど）を含むことを意図するものである。
【００４８】
上記の用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「アリール」および「ヘテロアリール」）は各々、表示されたラジカルの置換形態と非置換形態の両方を含むことを意図するものである。各タイプのラジカルについての好ましい置換基を以下に示す。
【００４９】
アルキルラジカルおよびヘテロアルキルラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル，およびヘテロシクロアルケニルと呼ばれることが多い基を含む）の置換基は、「アルキル基置換基」と総称され、これらは、０から（２ｍ’＋１）個の範囲にある数の、Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’’’’’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ’’’’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、およびフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択されるが、これらに限定されない種々の基のうちの１つまたは複数であることができ、ここで、ｍ’は、このようなラジカルの炭素原子の総数である。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’およびＲ’’’’’は各々、好ましくは独立して水素、置換ヘテロアルキルもしくは非置換ヘテロアルキル、置換アリールもしくは非置換アリール（例えば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール）、置換アルキル基もしくは非置換アルキル基、置換アルコキシ基もしくは非置換アルコキシ基、または置換チオアルコキシ基もしくは非置換アルコキシ基、あるいはアリールアルキル基を指す。例えば、本発明の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、Ｒ’基、Ｒ’’基、Ｒ’’’基、Ｒ’’’’基およびＲ’’’’’基が２つ以上存在する場合の各々のこれらの基と同様に、Ｒ基は各々独立して選択される。Ｒ’およびＲ’’が同じ窒素原子に結合している場合、これらをその窒素原子と化合させて５員環、６員環、または７員環を形成させることができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、限定するものではないが、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含むことを意図するものである。置換基に関する上記の考察から、当業者は、「アルキル」という用語が、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）とアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）のような、水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基を含むことを意図するものであることを理解するであろう。
【００５０】
アルキルラジカルについて説明された置換基と同様に、アリール基およびヘテロアリール基の置換基は「アリール基置換基」と総称される。これらの置換基は、例えば、ゼロから芳香族環系の空原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅ）の総数の範囲にある数の、Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’’’’’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ’’’’−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、およびフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、ここで、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’およびＲ’’’’’は、好ましくは、水素、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択される。例えば、本発明の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、Ｒ’基、Ｒ’’基、Ｒ’’’基、Ｒ’’’’基およびＲ’’’’’基が２つ以上存在する場合の各々のこれらの基と同様に、Ｒ基は各々独立して選択される。
【００５１】
アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子の置換基のうちの２つが、任意で、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−（式中、ＴおよびＵは独立に、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、ｑは０〜３の整数である）の置換基で置換されていてもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子の置換基のうちの２つが、任意で、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（式中、ＡおよびＢは独立に、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは１〜４の整数である）の置換基で置換されていてもよい。このようにして形成された新たな環の単結合のうちの１つが、任意で、二重結合で置換されていてもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接する原子の置換基のうちの２つが、任意で、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ−（ＣＲ’’Ｒ’’’）ｄ−（式中、ｓおよびｄは独立に、０〜３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）の置換基で置換されていてもよい。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、好ましくは、水素または置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立して選択される。
【００５２】
本明細書で使用される「環」は、置換シクロアルキルもしくは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルもしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールもしくは非置換のアリール、または置換ヘテロアリールもしくは非置換ヘテロアリールを意味する。環には融合環部分が含まれる。環の原子数は、通常、環の員数によって規定される。例えば、「５〜７員環」とは、５〜７個の原子が環状の配置で存在することを意味する。別途特定されない限り、環は任意で、ヘテロ原子を含む。したがって、「５〜７員環」という用語は、例えば、フェニル、ピリジニルおよびピペリジニルを含む。一方、「５〜７員のヘテロシクロアルキル環」という用語であれば、ピリジニルおよびピペリジニルは含むが、フェニルは含まないことになる。「環」という用語はさらに、各々の「環」が独立に上記のように規定される、２つ以上の「環」を含む環系も含む。
【００５３】
本明細書で使用する場合、「ヘテロ原子」という用語は、炭素（Ｃ）および水素（Ｈ）以外の原子を含む。例としては、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）およびホウ素（Ｂ）が挙げられる。
【００５４】
「Ｒ」という記号は、置換アルキル基または非置換アルキル基、置換ヘテロアルキル基または非置換ヘテロアルキル基、置換アリール基または非置換アリール基、置換ヘテロアリール基または非置換ヘテロアリール基、置換シクロアルキル基または非置換シクロアルキル基、および置換ヘテロシクロアルキル基または非置換ヘテロシクロアルキル基から選択される置換基を表す一般的な略語である。
【００５５】
「有効」量の薬物、製剤、または透過剤とは、所望の局所効果または全身効果を提供するのに十分な量の活性剤を意味する。「局所的に有効な」、「美容的に有効な」、「薬学的に有効な」、または「治療的に有効な」量とは、所望の治療結果をもたらすのに必要な薬物の量を指す。
【００５６】
「局所的に有効な」とは、皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄に適用された場合に、材料の活性成分の適用場所で局部的にまたは経皮通過の結果として全身に所望の薬理学的効果をもたらす材料を指す。
【００５７】
「美容的に有効な」とは、皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄に適用された場合に、材料の活性成分の適用場所で局部的に所望の美容効果をもたらす材料を指す。
【００５８】
「薬学的に許容される塩」または「その塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて、比較的無毒の酸または塩基を用いて調製される本発明の化合物の塩を含むことを意図するものである。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、中性の形態のこのような化合物を、無希釈でまたは好適な不活性溶媒中で、十分な量の望ましい塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、もしくはマグネシウム塩、または同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、中性の形態のこのような化合物を、無希釈でまたは好適な不活性溶媒中で、十分な量の望ましい酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などのような無機酸に由来する塩、および酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的無毒の有機酸に由来する塩が挙げられる。アルギン酸塩などのようなアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅら，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ６６：１−１９（１９７７）参照）。本発明の特定の具体的な化合物は、これらの化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換できるようにする塩基性官能基と酸性官能基の両方を含有する。
【００５９】
中性の形態の化合物は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を慣用的な方法で単離することにより、再び生成される。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解性などの特定の物理的特性の点で様々な塩形態とは異なる。
【００６０】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物または錯体のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を起こして本発明の化合物となる。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境で化学的または生化学的な方法により、本発明の化合物に変換することができる。
【００６１】
本発明のある化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態（水和形態を含む）で存在することができる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明のある化合物は、多結晶形態または非晶質形態で存在してもよい。一般に、物理的形態は全て、本発明によって企図される用途に対して同等なものであり、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【００６２】
本発明のある種の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有する。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は本発明の範囲内に包含される。本明細書で使用されるラセミ化合物、アンビスケールミック（ａｍｂｉｓｃａｌｅｍｉｃ）化合物およびスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）化合物またはエナンチオマー的に純粋な化合物の図式的表現は、Ｍａｅｈｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．１９８５，６２：１１４−１２０から引用している。楔形の実線および破線は、別途注記しない限り、立体中心の絶対配置を示すために使用される。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何不斉中心を含有する場合、別途特記しない限り、化合物はＥ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性形態が含まれる。
【００６３】
本発明の化合物は、特定の幾何形態または立体異性形態で存在することができる。本発明は、全てのそのような化合物を企図しており、これらには、本発明の範囲内に含まれる、ｃｉｓ−異性体とｔｒａｎｓ−異性体、（−）−エナンチオマーと（＋）−エナンチオマー、（Ｒ）−エナンチオマーと（Ｓ）−エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、これらのラセミ混合物、およびこれらの他の混合物、例えば、エナンチオマー的に濃縮された混合物またはジアステレオマー的に濃縮された混合物が含まれる。さらなる不斉炭素原子が、アルキル基などの置換基に存在することができる。全てのそのような異性体、およびその混合物が本発明に含まれることが意図される。
【００６４】
光学活性な（Ｒ）−異性体と（Ｓ）−異性体およびｄ異性体とｌ異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製することができるし、または従来技術を用いて光学分割することができる。例えば、本発明の化合物の特定のエナンチオマーが所望される場合、それは、不斉合成によるか、またはキラル補助剤を用いた誘導体化によって調製することができるが、その場合には、得られたジアステレオマー混合物が分離され、補助基が切断されて、純粋な所望のエナンチオマーが得られる。あるいは、分子が塩基性官能基（例えば、アミノ基）または酸性官能基（例えば、カルボキシル基）を含有する場合、ジアステレオマー塩を、適当な光学活性な酸または塩基とともに生成し、次いでこのように生成されたジアステレオマーを、当技術分野で公知の分別再結晶またはグロマトグラフィー手段によって分離し、その後、純粋なエナンチオマーを回収することができる。さらに、エナンチオマーおよびジアステレオマーの分離は、キラル固定相を利用したクロマトグラフィーを用いて、任意で化学的誘導体化（例えば、アミンからのカルバメートの生成）と組み合わせて、行なわれることが多い。
【００６５】
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する１つ以上の原子に、自然にはない比率の原子同位体を含有してもよい。例えば、化合物を、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識してもよい。本発明の化合物の同位体は全て、放射性であるかどうかを問わず、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００６６】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容されるビヒクル」という用語は、本明細書で規定される有効量の活性剤を適切に送達し、この活性剤の生物活性の有効性を妨げず、宿主または患者にとって十分に無毒な任意の製剤または担体媒体を指す。代表的な担体としては、水、油（植物油および鉱油の両方）、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤などが挙げられる。これらの基剤には、懸濁剤、増粘剤、浸透促進剤などが含まれる。これらの処方については、化粧品および局所用医薬品の分野の当業者に周知である。担体に関するさらなる情報は、参照により本明細書に組み入れられる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）に見出すことができる。
【００６７】
「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容されるビヒクル」という用語は、本明細書で規定される有効量の活性剤を適切に送達し、この活性剤の生物活性の有効性を妨げず、宿主または患者にとって十分に無毒な任意の製剤または担体媒体を指す。代表的な担体としては、水、油（植物油および鉱油の両方）、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤などが挙げられる。これらの基剤には、懸濁剤、増粘剤、浸透促進剤などが含まれる。これらの処方については、化粧品および局所用医薬品の分野の当業者に周知である。担体に関するさらなる情報は、参照により本明細書に組み入れられる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）に見出すことができる。
【００６８】
「薬学的に許容される局所担体」およびこれに相当する用語は、局所適用に好適な、上で本明細書に記載されたような、薬学的に許容される担体を指す。活性剤を懸濁または溶解することができ、皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄に適用したときに無毒で非炎症性であるという特性を有する不活性の液体ビヒクルまたはクリームビヒクルが、薬学的に許容される局所担体の一例である。この用語は、局所用化粧品での使用が認められた担体材料も同様に包含することが特に意図される。
【００６９】
「薬学的に許容される添加剤」という用語は、薬物製剤の分野で知られているかまたは使用されている防腐剤、酸化防止剤、香料、乳化剤、染料および賦形剤であって、活性剤の生物活性の有効性を過度に妨げず、宿主または患者にとって十分に無毒なものを指す。局所製剤の添加剤は、当技術分野において周知であり、これらは、薬学的に許容されるもので、かつ上皮細胞またはその機能にとって有害でない限り、局所組成物に添加してもよい。さらに、これらの添加剤は、組成物の安定性を低下させるべきではない。例えば、不活性充填剤、抗刺激剤、粘着付与剤、賦形剤、香料、乳白剤、酸化防止剤、ゲル化剤、安定化剤、サーファクタント、皮膚軟化剤、着色剤、防腐剤、緩衝剤、他の透過促進剤、および当技術分野で公知の局所送達製剤または経皮送達製剤の他の従来の成分など。
【００７０】
「促進」、「浸透促進」、または「透過促進」という用語は、薬物が皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄から透過する速度を増大させるように、薬物に対する皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄の透過性が増大することに関する。例えば、拡散セル装置を用いて、動物の皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄からの薬物の拡散速度を測定することにより、このような促進剤を用いて達成される透過の促進を観察することができる。拡散セルについては、Ｍｅｒｒｉｔｔら．Ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｓｋｉｎ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ，Ｊ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，１（１９８４）  ｐｐ．１６１−１６２に記載されている。「透過促進剤」または「浸透促進剤」という用語は、単独でまたは組み合わせで、薬物に対する皮膚、爪、毛または蹄の透過性を増大させるように働く薬剤または薬剤の混合物を意図する。
【００７１】
「賦形剤」という用語は、所望の用途に有効な、薬物組成物を処方するのに使用される担体、希釈剤および／またはビヒクルを意味することが慣習的に知られている。
【００７２】
薬物または薬理学的活性剤の「有効量」または「治療的有効量」という用語は、無毒ではあるが、所望の効果をもたらすのに十分な薬物または薬剤の量を指す。本開示の経口投薬形態では、組合せ物の一方の活性の「有効量」とは、組合せ物のもう一方の活性と併用したときに所望の効果をもたらすのに有効なその活性の量のことである。「有効」な量は、個体の年齢および全身状態、特定の活性剤（単数または複数）によって対象ごとに異なり、任意の個々のケースにおける適切な「有効」量は、日常的な実験を用いて当業者によって決定することができる。
【００７３】
「活性成分」、「治療剤」、「活性」、または「活性剤」という語句は、標的とされる障害、疾患、または状態を治療するのに有効であり得る化学的実体を意味する。
【００７４】
「薬学的に許容される」という語句は、医学的判断の範囲内で、例えば、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などのような望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、ヒトで使用されるのに好適な部分または化合物を意味する。
【００７５】
「経口投薬形態」という語句は、口腔を介して対象に投与される任意の薬学的組成物を意味し、口腔には、１つ以上の抗血小板薬と１つ以上の制酸薬が、任意で１つ以上のさらなる薬物とともに、組み合わせて同時に投与される。例示的な経口投薬形態としては、錠剤、カプセル、フィルム、粉末、サシェー剤、顆粒、溶液、固体、懸濁液、または共投与用に一緒にパッケージングされた２つ以上の別個のユニット（例えば、異なる活性を含有する顆粒、錠剤、および／またはカプセル）、ならびに当技術分野で公知の他の製剤が挙げられる。経口投薬形態は、１ユニット、２ユニット、３ユニット、４ユニット、５ユニット、または６ユニットであることができる。経口投薬形態が複数のユニットを有する場合、全てのユニットは単一のパッケージ（例えば、ボトルまたは他の形態のパッケージング、例えば、ブリスターパック）に含まれる。経口投薬形態が単一ユニットである場合、それは、単一のパッケージ中にあってもよいし、単一のパッケージ中になくてもよい。好ましい一実施形態では、経口投薬形態は、１ユニット、２ユニット、または３ユニットである。特に好ましい一実施形態では、経口投薬形態は、１ユニットである。
【００７６】
本明細書で使用される「ユニット」という語句は、投薬形態を含む投与されるべき個別の対象物の数を指す。いくつかの実施形態では、投薬形態は、１つのカプセルに本発明の化合物を含む。これは、単一ユニットである。いくつかの実施形態では、投薬形態は、治療的に有効な投薬量のクリームまたは軟膏の一部として本発明の化合物を含む。これも単一ユニットである。いくつかの実施形態では、投薬形態は、１つのカプセルにまたは治療的に有効な投薬量のクリームまたは軟膏またはローションの一部として含まれた本発明の化合物と別の活性成分を含む。これは、カプセルの内部が活性成分の複数の個別の顆粒を含むにせよ含まないにせよ、単一ユニットである。いくつかの実施形態では、投薬形態は、１つのカプセルに本発明の化合物を含み、第２のカプセルに活性成分を含む。これは、２ユニットの投薬形態（例えば、２つのカプセルまたは錠剤）であり、そのため、このようなユニットは、単一のパッケージに含まれる。したがって、「ユニット」という用語は、動物に投与される対象物を指すのであって、対象物の内部成分を指すのではない。
【００７７】
本明細書で定義される「プロドラッグ」という用語は、親薬物分子の生物学的に不活性な誘導体であって、インビボでその活性形態へと化学的および／または酵素的に変換された後に初めてその薬理学的効果を発揮するもののことである。プロドラッグには、親薬物の送達と関連する問題を回避するようにデザインされたものが含まれる。これは、物理化学的特性が悪い（例えば、化学的安定性が悪いまたは水溶性が低い）ためであり得るし、薬物動態特性が悪い（例えば、バイオアベイラビリティが低いまたは半減期が短い）ためでもあり得る。したがって、プロドラッグの特定の利点として、親カルボン酸の化学的安定性、吸収、および／または薬物動態特性の向上を挙げることができる。また、投与の頻度（例えば、１日１回）または経路（例えば、経口）を最小限に抑えることによって、薬物をより「患者に優しいもの」にするために、または経口投与された場合の味もしくは匂いを改善するために、または非経口投与された場合の痛みを最小限に抑えるために、プロドラッグを使用することもできる。
【００７８】
いくつかの実施形態では、プロドラッグは、活性薬物の「持続放出」をもたらし、それによって、親化合物の効力を向上させるようにＤ−セリン増加の時間経過を変化させる。例えば、Ｄ−セリンレベルの増加を拡大する本発明の化合物は、動物の認知モデル（例えば、恐怖条件付け文脈学習（Ｃｏｎｔｅｘｔｕａｌ  Ｆｅａｒ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ）または新規物体認識）において効力の向上を示す。
【００７９】
いくつかの実施形態では、プロドラッグは、活性薬物よりも化学的に安定であり、その結果、薬物単体と比較して、親薬物の処方および送達が改善される。
【００８０】
本発明のカルボン酸類似体のプロドラッグは、種々のエステルを含み得る。例示的な一実施形態では、本発明の薬学的組成物は、カルボン酸エステルを含む。例示的な一実施形態では、プロドラッグは、薬物分子に血液脳関門を越えることを要求する疾患および状態を治療／予防するのに好適である。例示的な一実施形態では、プロドラッグが脳に入り、脳内で薬物分子の活性形態に変換される。一実施形態では、プロドラッグを用いて、プロドラッグを眼に局所適用した後に活性薬物分子が眼の内側に達するのを可能にする。さらに、エクスビボ環境で化学的または生化学的方法により、プロドラッグをその親化合物に変換することができる。例えば、好適な酵素または化学的試薬とともに経皮パッチリザーバーに入れたときに、プロドラッグをその親化合物にゆっくりと変換することができる。
【００８１】
「基質」という用語は、経口投薬形態のビーズ、粒子、顆粒、ペレットなどのような薬学的に許容される粒子材料を意味する。
【００８２】
本明細書で使用される「実質的に含まない」という用語は、組成物が意図されるいかなる既知の目的のためにも、当該物質を全く含まないかまたは治療的有効量に満たない物質しか含まない組成物を指す。
【００８３】
「局所投与」という用語は、薬学的薬剤が皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄の外側表面を通過して下側にある組織に侵入するように、この薬剤を皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄の外側表面に適用することを指す。局所投与には、組成物を無傷の皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄に、あるいは皮膚、爪、毛、鉤爪もしくは蹄の破傷、生傷または開放創に適用することが含まれる。薬学的薬剤の局所投与によって、この薬剤を皮膚および周辺組織に限定的に分布させることができるし、またはこの薬剤が血流によって治療部分から取り除かれる場合には、この薬剤を全身に分布させることができる。
【００８４】
「経皮送達」という用語は、組成物の局所投与または他の適用の結果として、薬剤が皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄のバリアを越えて拡散することを指す。角質層はバリアとして働き、ほとんどの薬学的薬剤は無傷の皮膚に浸透することができない。対照的に、表皮と真皮は、多くの溶質に対して透過性があり、そのため、擦過してまたは別の形で角質層が剥がれて表皮が露出した皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄から薬物の吸収がより容易に生じる。経皮送達には、皮膚、爪、毛、鉤爪もしくは蹄または粘膜の任意の部分からの注射または他の送達および残りの部分からの吸収または透過が含まれる。無傷の皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄からの吸収は、皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄に適用する前に、活性剤を薬学的に許容される適当なビヒクルに入れることによって、増強することができる。受動的な局所投与は、活性剤を皮膚軟化剤または浸透促進剤と組み合わせて治療部位に直接適用することからなっていてもよい。本明細書で使用する場合、経皮送達は、外皮（すなわち、皮膚、爪、毛、鉤爪もしくは蹄）を透過すること、または外皮を越えて透過することによる送達を含むことが意図される。
【００８５】
「基質」という用語は、経口投薬形態のビーズ、粒子、顆粒、ペレットなどのような薬学的に許容される粒子材料を意味する。
【００８６】
本明細書で使用される「実質的に含まない」という用語は、組成物が意図されるいかなる既知の目的のためにも、当該物質を全く含まないかまたは治療的有効量に満たない物質しかを含まない組成物を指す。
【００８７】
「微生物感染」という用語は、ウイルス、細菌、マイコバクテリウム、真菌および寄生虫を含むが、これらに限定されない、感染因子による宿主組織の任意の感染を指す（例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｐｐ．９３−９８（Ｗｉｌｓｏｎら編，第１２版．１９９１）；Ｗｉｌｌｉａｍｓら，Ｊ．ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．４２：１４８１−１４８５（１９９９）を参照されたく、これらは各々、その全体が参照により本明細書に組み入れられる）。
【００８８】
本明細書で使用される「生物学的媒体」は、インビトロとインビボの両方の生物学的環境を指す。例示的なインビトロの「生物学的媒体」としては、細胞培養、組織培養、ホモジェネート、血漿および血液が挙げられるが、これらに限定されない。インビボ適用は、通常、哺乳類、好ましくはヒトで行なわれる。
【００８９】
本明細書で定義される「ヒトの爪単位」は、爪甲、爪床、近位爪郭、側爪郭およびその組合せであり得る。
【００９０】
「離脱基」という用語は、求核置換反応などの置換反応で別の官能基または原子に置き換えることができる官能基または原子を意味する。例として、代表的な離脱基には、トリフレート基、クロロ基、ブロモ基およびヨード基；スルホン酸エステル基（例えば、メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなど）；ならびにアシルオキシ基（例えば、アセトキシ、トリフルオロアセトキシなど）が含まれる。
【００９１】
「アミノ保護基」という用語は、アミノ窒素での望ましくない反応を防ぐのに好適な保護基を意味する。代表的アミノ保護基としては、ホルミル；アシル基（例えば、アルカノイル基、例えば、アセチル、トリクロロアセチルまたはトリフルオロアセチル）；アルコキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ））；アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））；アリールメチル基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、および１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチル）；シリル基（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ））などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９２】
「ヒドロキシ保護基」という用語は、ヒドロキシ基での望ましくない反応を防ぐのに好適な保護基を意味する。代表的ヒドロキシ保護基としては、アルキル基（例えば、メチル、エチル、およびｔｅｒｔ−ブチル）；アシル基、例えば、アルカノイル基（例えば、アセチル）；アリールメチル基（例えば、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９−フルオレニルメチル（Ｆｍ）、およびジフェニルメチル（ベンズヒドリル、ＤＰＭ））；シリル基（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ））などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
ホウ素は、本発明におけるいくつかの状況下で酸素、硫黄または窒素と供与結合（または配位結合）を形成することができる。供与結合は、通常、共有結合よりも弱い。ホウ素原子が少なくとも１つの酸素、硫黄または窒素と共有結合し、同時にそれぞれ、酸素、硫黄または窒素と供与結合している状況では、ホウ素と２つの同一へテロ原子の間の供与結合と共有結合は、相互転換することができるかまたは共鳴混成の形態となることができる。こうした状況での電子共有の正確な性質と程度を取り巻く潜在的な不確実性がある。提供される構造は、ホウ素とホウ素が結合する原子の間の任意のおよび全てのあり得る結合状況を含むことが意図されるものではない。これらの結合の非限定的な例は以下の通りである。
【化３】
2015178508.tif 000004
【００９４】
本明細書で使用される「塩対イオン」は、ホウ素が完全な負電荷を有するかまたは部分的な負電荷を有するときに、本発明の化合物と会合する正電荷イオンを指す。塩対イオンの例としては、Ｈ＋、Ｈ３Ｏ＋、アンモニア、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびナトリウムが挙げられる。
【００９５】
炭素に結合したホウ素と３つのヘテロ原子（例えば、本節に記載される３つの酸素）とを含む化合物は、ホウ素とこれらの酸素のうちの１つの間の供与結合の性質のために、任意で、完全な負電荷を有するホウ素または部分的な負電荷を有するホウ素を含有することができる。負電荷があるために、正電荷対イオンがこの化合物と会合することができ、そのため塩を形成する。正電荷対イオンの例としては、Ｈ＋、Ｈ３Ｏ＋、カルシウム、ナトリウム、アンモニア、カリウムが挙げられる。これらの化合物の塩は、これらの化合物を説明する際に暗黙のうちに含まれる。
【００９６】
本発明は、多価（ｐｏｌｙ−ｖａｌｅｎｔ）種または多価（ｍｕｌｔｉ−ｖａｌｅｎｔ）種の化合物も包含し、これらには、例えば、本発明で有用な化合物の二量体、三量体、四量体およびより高次の同族体またはこれらの反応性類似体などの種が含まれる。例えば、オキサボロールの二量体は、以下の条件下で生成することができる。
【化４】
2015178508.tif 000005
．
【００９７】
本発明は、環状ボロン酸エステルの無水物である化合物であって、これらの化合物を脱水条件に置くことによって合成されるものも包含する。これらの無水物の例を以下に示す。
【化５】
2015178508.tif 000006
【００９８】
本発明の化合物の三量体も生成される。例えば、非環式ホウ酸エステルの三量体は以下のように生成することができる。
【化６】
2015178508.tif 000007
【００９９】
本発明の化合物のポリマーも、強酸中で特定の保護基を除去することによって生成される。例えば、非環式ホウ酸エステルの三量体は、以下のように生成することができる。
【化７】
2015178508.tif 000008
【０１００】
多価（ｐｏｌｙ−ｖａｌｅｎｔ）種および多価（ｍｕｌｔｉ−ｖａｌｅｎｔ）種の化合物も本発明で有用であり、これらには、例えば、本発明で有用な化合物の二量体、三量体、四量体およびより高次の同族体またはこれらの反応性類似体などの種が含まれる。これらの多価（ｐｏｌｙ−ｖａｌｅｎｔ）種および多価（ｍｕｌｔｉ−ｖａｌｅｎｔ）種は、本発明の単一の種または２つ以上の種から作ることができる。例えば、二量体構築物は、「ホモ二量体」または「ヘテロ二量体」であることができる。さらに、本発明の化合物またはその反応性類似体がオリゴマーまたはポリマーの骨組み（例えば、ポリリジン、デキストラン、ヒドロキシエチルデンプンなど）に結合している多価（ｐｏｌｙ−ｖａｌｅｎｔ）構築物および多価（ｍｕｌｔｉ−ｖａｌｅｎｔ）構築物は、本発明の範囲内である。この骨組みは、好ましくは、多官能性である（すなわち、本発明で有用な化合物に結合するための多くの反応性部位を有する）。さらに、この骨組みは、本発明の単一の種または本発明の２つ以上の種で誘導体化することができる。
【０１０１】
さらに、本発明は、本明細書に含まれる式に示されるモチーフ内の化合物の使用を含み、これらの化合物は、同様に官能化されていない類似化合物と比べて、高い水溶性を有する化合物を生じるように官能化されている。したがって、本明細書に示される任意の置換基は、高い水溶性を有する類似ラジカルと置き換えることができる。例えば、ヒドロキシル基をジオールと、またはアミンを四級アミン、ヒドロキシアミンもしくは類似のより水溶性の部分と置き換えることは本発明の範囲内である。好ましい一実施形態では、さらなる水溶性は、本明細書に示される化合物の編集ドメインに対する活性に必須でない部位で親化合物の水溶性を高める部分と置換することによって付与される。有機化合物の水溶性を高める方法は当技術分野で公知である。このような方法としては、永久電荷を有する部分（例えば、四級アンモニウム）、または生理的に関連するｐＨで電荷を有する基（例えば、カルボン酸、アミン）で有機核を官能化することが挙げられるが、これに限定されない。他の方法としては、有機核にヒドロキシル含有基またはアミン含有基（例えば、アルコール、ポリオール、ポリエーテルなど）を付加することが挙げられる。代表的な例としては、ポリリジン、ポリエチレンイミン、ポリ（エチレングリコール）およびポリ（プロピレングリコール）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの化合物の好適な官能化の化学反応および戦略は、当技術分野で公知である。例えば、Ｄｕｎｎ，Ｒ．Ｌ．ら編．ＰＯＬＹＭＥＲＩＣ  ＤＲＵＧＳ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭＳ，ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ  第４６９巻，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．１９９１を参照されたい。
【０１０２】
ＩＩ．序論
本発明は複数の態様を有する。これらの態様には、化合物、薬学的製剤、病気を治療する方法、効果を増強する方法、サイトカインおよび／またはケモカインの産生を増大させる方法、サイトカインおよび／またはケモカインの産生を減少させる方法、サイトカインおよび／またはケモカインの放出を増大させる方法、サイトカインおよび／またはケモカインの放出を減少させる方法、あるいはホスホジエステラーゼを阻害する方法に対する発明が含まれる。
【０１０３】
ＩＩＩ．化合物
ＩＩＩａ．
第１の態様では、本発明は、本発明の化合物である。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物である。例示的な一実施形態では、化合物は、本明細書に記載の式によるものである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９、Ｄ１０、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｄ１３、Ｄ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ１８、Ｄ１９、Ｄ２０、Ｄ２１、Ｄ２２、Ｄ２３、Ｄ２４、Ｄ２５、Ｄ２６、Ｄ２７、Ｄ２８、Ｄ２９、Ｄ３０、Ｄ３１、Ｄ３２、Ｄ３３、Ｄ３４、Ｄ３５、Ｄ３６、Ｄ３７、Ｄ３８、Ｄ３９、Ｄ４０、Ｄ４１、Ｄ４２、Ｄ４３、Ｄ４４、Ｄ４５、Ｄ４６、Ｄ４７、Ｄ４８、Ｄ４９、Ｄ５０、Ｄ５１、Ｄ５２、Ｄ５３、Ｄ５４、Ｄ５５、Ｄ５６、Ｄ５７、Ｄ５８、Ｄ５９、Ｄ６０、Ｄ６１、Ｄ６２、Ｄ６３、Ｄ６４、Ｄ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｄ６８、Ｄ６９、Ｄ７０、Ｄ７１、Ｄ７２、Ｄ７３、Ｄ７４、Ｄ７５、Ｄ７６、Ｄ７７、Ｄ７８、Ｄ７９、Ｄ８０、Ｄ８１、Ｄ８２、Ｄ８３、Ｄ８４、Ｄ８５、Ｄ８６、Ｄ８７、Ｄ８８、Ｄ８９、Ｄ９０、Ｄ９１、Ｄ９２、Ｄ９３、Ｄ９４、Ｄ９５、Ｄ９６、Ｄ９７、Ｄ９８、Ｄ９９、Ｄ１００、Ｄ１０１、Ｄ１０２、Ｄ１０３、Ｄ１０４、Ｄ１０５、Ｄ１０６、Ｄ１０７、Ｄ１０８、Ｄ１０９、Ｄ１１０、Ｄ１１１、Ｄ１１２、Ｄ１１３、Ｄ１１４、Ｄ１１５、Ｄ１１６、Ｄ１１７、Ｄ１１８、Ｄ１１９、Ｄ１２０、Ｄ１２１、Ｄ１２２、Ｄ１２３、Ｄ１２４、Ｄ１２５、Ｄ１２６、Ｄ１２７、Ｄ１２８、Ｄ１２９、Ｄ１３０、Ｄ１３１、Ｄ１３２、Ｄ１３３、Ｄ１３４、Ｄ１３５、Ｄ１３６、Ｄ１３７、Ｄ１３８、Ｄ１３９、Ｄ１４０、Ｄ１４１、Ｄ１４２、Ｄ１４３、Ｄ１４４、Ｄ１４５、Ｄ１４６、Ｄ１４７、Ｄ１４８、Ｄ１４９、Ｄ１５０、Ｄ１５１、Ｄ１５２、Ｄ１５３、Ｄ１５４、Ｄ１５５、Ｄ１５６、Ｄ１５７、Ｄ１５８、Ｄ１５９、Ｄ１６０、Ｄ１６１、Ｄ１６２、Ｄ１６３、Ｄ１６４、Ｄ１６５、Ｄ１６６、Ｄ１６７、Ｄ１６８、Ｄ１６９、Ｄ１７０、Ｄ１７１、Ｄ１７２、Ｄ１７３、Ｄ１７４、Ｄ１７５、Ｄ１７６、Ｄ１７７、Ｄ１７８、Ｄ１７９、Ｄ１８０、Ｄ１８１、Ｄ１８２、Ｄ１８３、Ｄ１８４、Ｄ１８５、Ｄ１８６、Ｄ１８７、Ｄ１８８、Ｄ１８９、Ｄ１９０、Ｄ１９１、Ｄ１９２、Ｄ１９３、Ｄ１９４、Ｄ１９５、Ｄ１９６、Ｄ１９７、Ｄ１９８、Ｄ１９９、Ｄ２００、Ｄ２０１、Ｄ２０２、Ｄ２０３、Ｄ２０４、Ｄ２０５、Ｄ２０６、Ｄ２０７、Ｄ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１０、Ｄ２１１、Ｄ２１２、Ｄ２１３、Ｄ２１４、Ｄ２１５、Ｄ２１６、Ｄ２１７、Ｄ２１８、Ｄ２１９、Ｄ２２０、Ｄ２２１、Ｄ２２２、Ｄ２２３、Ｄ２２４、Ｄ２２５、Ｄ２２６、Ｄ２２７、Ｄ２２８およびＤ２２９から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、から選択される。
【０１０４】
第２の態様では、本発明は、次式による構造を有する化合物を提供する。
【化８】
2015178508.tif 000009
ここで式中、Ｒ＊は、Ｈ、負電荷、および正電荷対イオンから選択されるメンバーである。Ｘは、ＣＲａ、ＣＲｂおよびＮから選択されるメンバーである。Ｒａは、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３から選択されるメンバーである。ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ニトロ、ハロゲン、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は各々、Ｈ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。Ｒ３は、Ｈおよび置換アルキルまたは非置換アルキルから選択されるメンバーである。但し、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、５〜７員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。但し、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、５〜７員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。但し、ＲｂおよびＲｃは、両方がＨとなることはできない。但し、ＲａおよびＲｂは任意で結合して、２つのオキソ部分を含む５〜８員の環を形成する。
【０１０５】
例示的な一実施形態では、ＸはＮである。例示的な一実施形態では、ＸはＣＨである。例示的な一実施形態では、ＸはＣＲｂである。
【０１０６】
例示的な一実施形態では、Ｒ＊はＨである。
【０１０７】
例示的な一実施形態では、ＲｂおよびＲｃのうちの少なくとも１つは、ＦおよびＣｌから選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、ＲｂおよびＲｃのうちの少なくとも１つは、置換アルキルまたは非置換アルキルであり、これは、非置換アルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、トリハロアルキル、置換アミノアルキルまたは非置換アミノアルキル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７から選択されるメンバーであり、式中、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキルおよび置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、但し、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、５〜７員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１０８】
例示的な一実施形態では、ＲｂはＨである。例示的な一実施形態では、ＲｃはＨである。例示的な一実施形態では、ＲｃはＨであり、Ｒｂは、ハロゲン、非置換アルキル、ハロゲン置換アルキル、非置換アルコキシから選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、ＲｃはＨで、Ｒｂは、メチルおよびエチルから選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、ＲｃはＨであり、Ｒｂは、非置換Ｃ３アルキル、非置換Ｃ４アルキル、非置換Ｃ５アルキルおよび非置換Ｃ６アルキルから選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、ＲｂはＨであり、Ｒｃはトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態では、ＲｃはＨであり、Ｒｂは、メトキシ、エトキシ、非置換Ｃ３アルコキシ、非置換Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ５アルコキシおよび非置換Ｃ６アルコキシから選択されるメンバーである。
【０１０９】
例示的な一実施形態では、ＲｂおよびＲｃのうちの少なくとも１つは、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−ＣＨ２ＮＲ６Ｒ７から選択されるメンバーであり、式中、Ｒ６およびＲ７は各々、Ｈ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、−Ｃ（Ｏ）Ｈから独立して選択され、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素とともに、任意で結合して、４−メチルピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノおよびピロリジニルを形成する。
【０１１０】
例示的な一実施形態では、ＲｂおよびＲｃのうちの少なくとも１つは、メチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
【化９】
2015178508.tif 000010
である。
【０１１１】
例示的な一実施形態では、ＲｂおよびＲｃのうちの少なくとも１つは、−ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５から選択されるメンバーであり、式中、Ｒ４およびＲ５は各々、Ｈ、メチル、エチル、メトキシエチル、シクロプロピル、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−ピリジニルメチル、２−（４−シアノ）ピリジニルから独立して選択されるメンバーであり、但し、Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、５〜７員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１１２】
例示的な一実施形態では、ＲｂおよびＲｃのうちの少なくとも１つは、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
【化１０】
2015178508.tif 000011
から選択されるメンバーである。
【０１１３】
例示的な一実施形態では、ＲｂおよびＲｃのうちの少なくとも１つは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
【化１１】
2015178508.tif 000012
から選択されるメンバーである。
【０１１４】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。
【化１２】
2015178508.tif 000013
ここで式中、Ｘ、Ｒ＊、ＲｂおよびＲｃは、本明細書に記載のものである。
【０１１５】
例示的な一実施形態では、ＲｂおよびＲｃのうちの少なくとも１つは、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４およびＯＲ４から選択されるメンバーであり、式中、Ｒ４およびＲ５は、Ｈおよび置換アルキルまたは非置換アルキルから独立して選択されるメンバーである。
【０１１６】
例示的な一実施形態では、ＲｂおよびＲｃのうちの少なくとも１つは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
【化１３】
2015178508.tif 000014
から選択されるメンバーである。
【０１１７】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。
【化１４】
2015178508.tif 000015
ここで式中、Ｘ、Ｒ＊、ＲｂおよびＲｃは、本明細書に記載のものである。
【０１１８】
例示的な一実施形態では、ＲｂおよびＲｃのうちの少なくとも１つは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
【化１５】
2015178508.tif 000016
から選択されるメンバーである。
【０１１９】
例示的な一実施形態では、ＲｃはＨであり、Ｒｂは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
【化１６】
2015178508.tif 000017
から選択されるメンバーである。
【０１２０】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。
【化１７】
2015178508.tif 000018
ここで式中、Ｘは、ＮまたはＣＨまたはＣＲｂであり、Ｒｂは、ハロゲンおよび置換アルキルまたは非置換アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５から選択されるメンバーであり、式中、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、但し、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、５〜７員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。例示的な一実施形態では、Ｒｂは、ＯＲ４およびＮＲ４Ｒ５から選択されるメンバーであり、式中、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、但し、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、５〜７員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１２１】
例示的な一実施形態では、Ｒｂは、ハロゲン、ＯＲ４ａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーで任意に置換されているアルキルであり、式中、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択される。例示的な一実施形態では、Ｒ４ａはＨまたは非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ４ｂはＨまたは非置換アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｈである。例示的な一実施形態では、Ｒｂはフルオロである。例示的な一実施形態では、Ｒｂはクロロである。
【０１２２】
例示的な一実施形態では、ＲｂはＯＨである。例示的な一実施形態では、ＲｂはＯＲ４であり、式中、Ｒ４は、少なくとも１つのハロゲン基、ヒドロキシル基、エーテル基、カルボキシ基またはエステル基で任意に置換されているアルキルである。
【０１２３】
例示的な一実施形態では、ＲｂはＯＲ４であり、式中、Ｒ４は、非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、ＲｂはＯＲ４であり、式中、Ｒ４は、非置換Ｃ１アルキルまたは非置換Ｃ２アルキルまたは非置換Ｃ３アルキルである。例示的な一実施形態では、ＲｂはＯＲ４であり、式中、Ｒ４は、非置換Ｃ４アルキルまたは非置換Ｃ５アルキルまたは非置換Ｃ６アルキルである。例示的な一実施形態では、ＲｂはＯＲ４であり、式中、Ｒ４は、メチルまたはエチルまたはプロピルまたはイソプロピルまたはイソブチルである。
【０１２４】
例示的な一実施形態では、ＲｂはＯＲ４であり、式中、Ｒ４は、少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルキルである。例示的な一実施形態では、ＲｂはＯＲ４であり、式中、Ｒ４は、１つまたは２つまたは３つのハロゲンで置換されたアルキルである。例示的な一実施形態では、ＲｂはＯ（ＣＨ２）ｍ１Ｒ３１であり、式中、ｍ１は、１または２または３または４または５または６であり、Ｒ３１は、少なくとも１つのメチル水素がハロゲンで置換されているメチル部分である。例示的な一実施形態では、ハロゲンはクロロである。例示的な一実施形態では、ハロゲンはフルオロである。例示的な一実施形態では、Ｒ３１は−ＣＦ３である。例示的な一実施形態では、Ｒ３１は−ＣＨＦ２である。例示的な一実施形態では、ｍ１は１または２または３である。例示的な一実施形態では、Ｒｂは−ＯＣＨ２ＣＦ３である。例示的な一実施形態では、Ｒｂは−ＯＣＨ２ＣＨＦ２である。
【０１２５】
例示的な一実施形態では、Ｒｂは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ１ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｄであり、式中、ｍ１は、１または２または３または４または５または６から選択される数であり、Ｒ４ｄは非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、ｍ１は、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｍ１は２である。例示的な一実施形態では、Ｒ４ｄは、非置換Ｃ１アルキルまたは非置換Ｃ２アルキルまたは非置換Ｃ３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ４ｄは、非置換Ｃ４アルキルまたは非置換Ｃ５アルキルまたは非置換Ｃ６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ４ｄはメチルである。例示的な一実施形態では、Ｒｂは−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０１２６】
例示的な一実施形態では、Ｒｂは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ１Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｄであり、式中、ｍ１は、１または２または３または４または５または６から選択される数であり、Ｒ４ｄは非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、ｍ１は、１または２または３または４である。例示的な一実施形態では、ｍ１は３である。例示的な一実施形態では、Ｒ４ｄは、非置換Ｃ１アルキルまたは非置換Ｃ２アルキルまたは非置換Ｃ３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ４ｄは、非置換Ｃ４アルキルまたは非置換Ｃ５アルキルまたは非置換Ｃ６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ４ｄはメチルである。例示的な一実施形態では、Ｒｂは−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０１２７】
例示的な一実施形態では、Ｒｂは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｄであり、式中、ｍ１は、１または２または３または４または５または６から選択される数であり、Ｒ４ｄはＨまたは非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｂは−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｄであり、式中、Ｒ４ｄは本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、Ｒ４ｄはＨまたはメチルまたはエチルまたはｔ−ブチルである。例示的な一実施形態では、Ｒｂは−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３または−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０１２８】
例示的な一実施形態では、ＲｂはＯＲ４であり、式中、Ｒ４は、置換アミノまたは非置換アミノで置換されたアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｂは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｅＲ４ｆであり、式中、ｍ２は、１または２または３または４または５または６から選択される数であり、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは、Ｈもしくは非置換アルキルから独立して選択されるか、またはＲ４ｅおよびＲ４ｆは、それらが結合している窒素とともに、任意で結合して、置換４〜８員環もしくは非置換４〜８員環を形成する。
【０１２９】
例示的な一実施形態では、Ｒｂは−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｅＲ４ｆであり、式中、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは、本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは同じであり、独立して選択された非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは異なっており、独立して選択された非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ４ｅはＨである。例示的な一実施形態では、Ｒ４ｆはＨである。例示的な一実施形態では、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆはエチルである。例示的な一実施形態では、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは、それらが結合している窒素とともに、任意で結合して、置換されていないかまたは４位で窒素の非置換アルキルで置換されているかのいずれかのピペラジニルを形成する。例示的な一実施形態では、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは、それらが結合している窒素とともに、任意で結合して、Ｎ−メチルピペラジニルを形成する。例示的な一実施形態では、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは、それらが結合している窒素とともに、任意で結合して、置換されていないかまたは非置換アルキルで置換されているかのいずれかのピペリジニルを形成する。例示的な一実施形態では、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは、それらが結合している窒素とともに、結合して、４−メチルピペリジニルを形成する。例示的な一実施形態では、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは、それらが結合している窒素とともに、任意で結合して、非置換モルホリニを形成する。
【０１３０】
例示的な一実施形態では、ＲｂはＯＲ４であり、式中、Ｒ４は、非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルまたはＣ４アルキルまたはＣ５アルキルまたはＣ６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ４はＣ１アルキルである。例示的な一実施形態では、ＲｂはＯＲ４であり、式中、Ｒ４は、非置換ピリジニルで置換されたアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｂは
【化１８】
2015178508.tif 000019
であり、式中、ｍ３は、１または２または３または４または５または６である。例示的な一実施形態では、ｍ３は１である。
【０１３１】
例示的な一実施形態では、ＲｂはＯＲ４であり、式中、Ｒ４は、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキルである。例示的な一実施形態では、ＲｂはＯＲ４であり、式中、Ｒ４は、置換シクロアルキルである。例示的な一実施形態では、ＲｂはＯＲ４であり、式中、Ｒ４はシクロペニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ４は非置換シクロヘキシルである。
【０１３２】
例示的な一実施形態では、ＲｂはＯＲ４であり、式中、Ｒ４は、非置換アルコキシで置換されたアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｂは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ５ＯＲ３０であり、式中、ｍ５は、１または２または３または４または５または６であり、Ｒ３０はＨまたは非置換アルキルまたは非置換テトラヒドロピランである。例示的な一実施形態では、Ｒ３０は、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルまたはＣ４アルキルまたはＣ５アルキルまたはＣ６アルキルである。例示的な一実施形態では、ｍ５は、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｍ５は２である。例示的な一実施形態では、Ｒ３０は、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ３０は、Ｃ４アルキルまたはＣ５アルキルまたはＣ６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ３０はＨである。例示的な一実施形態では、Ｒ３０はメチルまたはイソプロピルである。例示的な一実施形態では、Ｒ３０は２−テトラヒドロピランである。例示的な一実施形態では、Ｒｂは−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣ（ＣＨ３）２または−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨまたは−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−ＴＨＰ（テトラヒドロピラン）である。
【０１３３】
例示的な一実施形態では、ＲｂはＯＲ４であり、式中、Ｒ４は、非置換シクロアルキルで置換されたアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｂは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ５ＯＲ３０であり、式中、ｍ５は、１または２または３または４または５または６であり、Ｒ３０は３〜８員のシクロアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ３０は３〜６員のシクロアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ３０は、シクロプロピルおよびシクロペンチルから選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、ｍ５は、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｍ５は１である。
【０１３４】
例示的な一実施形態では、ＲｂはＣ（Ｏ）Ｒ４であり、式中、Ｒ４は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルまたはＣ４アルキルまたはＣ５アルキルまたはＣ６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ４はＣ１アルキルである。例示的な一実施形態では、ＲｂはＣ（Ｏ）Ｈである。例示的な一実施形態では、Ｒｂは、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルまたはＣ４アルキルまたはＣ５アルキルまたはＣ６アルキルである。例示的な一実施形態では、ＲｂはＣ１アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｂは、ハロゲンで置換されたアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｂは、少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｂは、少なくとも１つのフルオロで置換されたアルキルである。例示的な一実施形態では、ＲｂはＣＦ３である。
【０１３５】
例示的な一実施形態では、Ｒｂは、ヒドロキシで置換されたアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｂは−（ＣＨ２）ｍ４ＯＨであり、式中、ｍ４は、１または２または３または４または５または６から選択される数である。例示的な一実施形態では、ｍ４は１である。
【０１３６】
例示的な一実施形態では、Ｒｂは、カルボキシまたはエステルで置換されたアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｂは、−（ＣＨ２）ｍ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａであり、式中、ｍ１は、１または２または３または４または５または６から選択される数であり、Ｒ４ａはＨまたは非置換アルキルである。
【０１３７】
例示的な一実施形態では、Ｒｂは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａであり、式中、Ｒ４ａは本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、Ｒ４ａは、Ｈまたはメチルまたはエチルまたはｔ−ブチルである。
【０１３８】
例示的な一実施形態では、Ｒｂは、アミノで置換されたアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｂは−（ＣＨ２）ｍ７ＮＲ４ａＲ４ｂであり、式中、ｍ７は、１または２または３または４または５または６から選択される数であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、Ｈおよび非置換アルキルおよびホルミルから独立して選択されるメンバーであるか、またはＲ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合している窒素とともに、任意で結合して、置換４〜８員環もしくは非置換４〜８員環を形成する。例示的な一実施形態では、Ｒ４ｂは、本明細書に記載のものであり、Ｒ４ａはＨである。例示的な一実施形態では、Ｒ４ａは、本明細書に記載のものであり、Ｒ４ｂはＨである。例示的な一実施形態では、Ｒ４ｂは、本明細書に記載のものであり、Ｒ４ａはメチルである。例示的な一実施形態では、Ｒ４ａは、本明細書に記載のものであり、Ｒ４ｂはメチルである。例示的な一実施形態では、ｍ７は１である。例示的な一実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合している窒素とともに、結合して、置換されていないかまたは４位で窒素の非置換アルキルで置換されているかのいずれかのピペラジニルを形成する。例示的な一実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合している窒素とともに、結合して、Ｎ−メチルピペラジニルを形成する。例示的な一実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合している窒素とともに、結合して、置換されていないかまたは非置換アルキルで置換されているかのいずれかのピペリジニルを形成する。例示的な一実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合している窒素とともに、結合して、４−メチルピペリジニルを形成する。例示的な一実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合している窒素とともに、結合して、非置換モルホリニルを形成する。
【０１３９】
例示的な一実施形態では、ＲｂはＮＨ２である。例示的な一実施形態では、ＲｂはＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４は、Ｈおよび非置換アルキルから選択されるメンバーであり、Ｒ５は、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、ＲｂはＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４は本明細書に記載のものであり、Ｒ５は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、ＲｂはＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、ＲｂはＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４は非置換アルキルであり、Ｒ５は本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、ＲｂはＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ５は本明細書に記載のものであり、Ｒ４は、非置換Ｃ１アルキルまたは非置換Ｃ２アルキルまたは非置換Ｃ３アルキルまたは非置換Ｃ４アルキルまたは非置換Ｃ５アルキルまたは非置換Ｃ６アルキルである。例示的な一実施形態では、ＲｂはＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４は非置換Ｃ１アルキルまたは非置換Ｃ２アルキルまたは非置換Ｃ３アルキルであり、Ｒ５は本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、ＲｂはＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５は本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、ＲｂはＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４は本明細書に記載のものであり、Ｒ５は、非置換Ｃ１アルキルまたは非置換Ｃ２アルキルまたは非置換Ｃ３アルキルまたは非置換Ｃ４アルキルまたは非置換Ｃ５アルキルまたは非置換Ｃ６アルキルである。例示的な一実施形態では、ＲｂはＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ５は、メチルおよびｔ−ブチルから選択されるメンバーであり、Ｒ４は本明細書に記載のものである。
【０１４０】
例示的な一実施形態では、ＲｂはＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４は本明細書に記載のものであり、Ｒ５は、ＯＨ、非置換アリールアルコキシ、非置換アルコキシ、および非置換アリールから選択されるメンバーで置換されたアルキルである。例示的な一実施形態では、ＲｂはＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｍ８Ｐｈである。
【０１４１】
例示的な一実施形態では、ＲｂはＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｍ８ＯＲ２６であって、式中、ｍ８は、１または２または３または４または５または６から選択される数であり、Ｒ２６は、Ｈ、非置換Ｃ１アルキルもしくは非置換Ｃ２アルキルもしくは非置換Ｃ３アルキルもしくは非置換Ｃ４アルキルもしくは非置換Ｃ５アルキルもしくは非置換Ｃ６アルキルまたはアリール置換Ｃ１アルキルもしくはアリール置換Ｃ２アルキルもしくはアリール置換Ｃ３アルキルもしくはアリール置換Ｃ４アルキルもしくはアリール置換Ｃ５アルキルもしくはアリール置換Ｃ６アルキルである。例示的な一実施形態では、ｍ８は、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｍ８は２である。例示的な一実施形態では、Ｒ２６は、非置換Ｃ１アルキルまたは非置換Ｃ２アルキルまたは非置換Ｃ３アルキルまたは非置換Ｃ４アルキルまたは非置換Ｃ５アルキルまたは非置換Ｃ６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ２６はメチルである。例示的な一実施形態では、Ｒ２６はベンジルである。例示的な一実施形態では、ＲｂはＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４は本明細書に記載のものであり、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｍ８Ｏ（ＣＨ２）ｍ９Ｐｈであって、式中、ｍ８およびｍ９は各々、１または２または３または４または５または６から独立して選択される。例示的な一実施形態では、ＲｂはＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４は本明細書に記載のものであり、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｍ８Ｏ（ＣＨ２）ｍ９Ｐｈであって、式中、ｍ８およびｍ９は各々、１または２または３から独立して選択される。例示的な一実施形態では、ＲｂはＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４は本明細書に記載のものであり、Ｒ５は（ＣＨ２）ｍ８Ｏ（ＣＨ２）Ｐｈである。例示的な一実施形態では、ＲｂはＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４は本明細書に記載のものであり、Ｒ５は−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）ｍ９Ｐｈである。例示的な一実施形態では、ＲｂはＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４は本明細書に記載のものであり、Ｒ５は−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）Ｐｈである。
【０１４２】
例示的な一実施形態では、Ｒｂは、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ（ＣＨ２）Ｐｈ、−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）Ｐｈから選択されるメンバーである。
【０１４３】
例示的な一実施形態では、Ｒｂは、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ（ＣＨ２）Ｐｈ、−ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）Ｐｈから選択されるメンバーである。
【０１４４】
例示的な一実施形態では、ＲｂはＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素とともに、結合して、置換４〜８員環または非置換４〜８員環を形成する。例示的な一実施形態では、環を形成する唯一の非炭素原子は、Ｒ４およびＲ５が結合している窒素である。例示的な一実施形態では、ＲｂはＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素とともに、結合して、置換ピロリジニルまたは非置換ピロリジニルおよび置換ピペリジニルまたは非置換ピペリジニルから選択されるメンバーを形成する。例示的な一実施形態では、ＲｂはＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素とともに、結合して、非置換ピロリジニルおよび非置換ピペリジニルから選択されるメンバーを形成する。例示的な一実施形態では、環を形成する唯一の非炭素原子は、窒素である。例示的な一実施形態では、環は、１つの窒素原子と１つの酸素原子を含有する。例示的な一実施形態では、環は、１つの窒素原子と１つの酸素原子を含有する。例示的な一実施形態では、ＲｂはＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素とともに、結合して、置換モルホリニルまたは非置換モルホリニルを形成する。例示的な一実施形態では、ＲｂはＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素とともに、結合して、非置換モルホリニルを形成する。
【０１４５】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造
【化１９】
2015178508.tif 000020
およびその塩を有し、式中、Ｒｂは本明細書に記載のものである。
【０１４６】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造
【化２０】
2015178508.tif 000021
およびその塩を有し、式中、Ｒｂは本明細書に記載のものである。
【０１４７】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造
【化２１】
2015178508.tif 000022
およびその塩を有し、式中、Ｒｂは本明細書に記載のものである。
【０１４８】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造
【化２２】
2015178508.tif 000023
およびその塩を有し、式中、Ｒｂは本明細書に記載のものである。
【０１４９】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造
【化２３】
2015178508.tif 000024
およびその塩を有し、式中、Ｒｂは本明細書に記載のものである。
【０１５０】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造
【化２４】
2015178508.tif 000025
およびその塩を有し、式中、Ｒｂは本明細書に記載のものである。
【０１５１】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造
【化２５】
2015178508.tif 000026
およびその塩を有し、式中、Ｒｂは本明細書に記載のものである。
【０１５２】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造
【化２６】
2015178508.tif 000027
およびその塩を有し、式中、Ｒｂは本明細書に記載のものである。
【０１５３】
例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ４６、Ｄ８６、Ｄ９９、Ｄ１００、Ｄ１０７、Ｄ１０８、Ｄ１１４、Ｄ１２２、Ｄ１２５、Ｄ１２６、Ｄ１２７、Ｄ１２８、Ｄ１３１、Ｄ１４０およびＤ１４１、ならびにこれらの塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ９５、Ｄ９６、Ｄ９７、Ｄ１０２、Ｄ１１０、Ｄ１１１、Ｄ１１３、Ｄ１１５、Ｄ１２１、Ｄ１２９、Ｄ１３０、Ｄ１３２、およびこれらの塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ４７、Ｄ１０９、Ｄ１１６、Ｄ１１８、Ｄ１１９、Ｄ１２０、Ｄ１２３、およびこれらの塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ９８、Ｄ１０１、Ｄ１０６、およびこれらの塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｄ３７、Ｄ３８、Ｄ３９、Ｄ４０、Ｄ４１、Ｄ４２、Ｄ４３、Ｄ１２４、Ｄ１４２、Ｄ１４３、Ｄ１４６、およびこれらの塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ２８、Ｄ２９、Ｄ３０、Ｄ３１、Ｄ１３３、Ｄ１３４、Ｄ１３５、Ｄ１４４、Ｄ１４５、Ｄ１４７、およびこれらの塩から選択されるメンバーである。
【０１５４】
例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである構造を有する。
【化２７】
2015178508.tif 000028
【化２７】
2015178508.tif 000029
ここで式中、Ｒ＊は、本明細書で定義されているものである。
【０１５５】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。
【化２８】
2015178508.tif 000030
ここで式中、Ｒ３、Ｘ、Ｒ＊、ＲｂおよびＲｃは、本明細書に記載のものである。
【０１５６】
例示的な一実施形態では、Ｒ３はＨである。例示的な一実施形態では、Ｒ３は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ３はメチルである。例示的な一実施形態では、Ｒ３はＣ２アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ３はＣ３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ３はＣ４アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ３はＣ５アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ３はＣ６アルキルである。
【０１５７】
例示的な一実施形態では、ＲｂおよびＲｃのうちの少なくとも１つは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４およびＯＲ４から選択されるメンバーであり、式中、ＲｂおよびＲｃは各々、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキルおよび置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。
【０１５８】
例示的な一実施形態では、ＲｂおよびＲｃのうちの少なくとも１つは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
【化２９】
2015178508.tif 000031
から選択されるメンバーである。
【０１５９】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。
【化３０】
2015178508.tif 000032
ここで式中、Ｒ３、Ｘ、Ｒ＊、ＲｂおよびＲｃは、本明細書に記載のものである。
【０１６０】
例示的な一実施形態では、ＲｂおよびＲｃのうちの少なくとも１つは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、シクロプロピルオキシおよび４−シアノピリジン−２−イルオキシから選択されるメンバーである。
【０１６１】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。
【化３１】
2015178508.tif 000033
ここで式中、Ｒ３、Ｘ、Ｒ＊は、本明細書に記載のものであり、ＲｂおよびＲｃのうちの少なくともつは、Ｆ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、
【化３２】
2015178508.tif 000034
から選択されるメンバーである。
【０１６２】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。
【化３３】
2015178508.tif 000035
ここで式中、Ｒ３、ＸおよびＲ＊は、本明細書に記載のものであり、ＲｂおよびＲｃのうちの少なくとも１つは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４およびＯＲ４から選択されるメンバーであって、式中、ＲｂおよびＲｃは各々、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキルおよび置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。
【０１６３】
例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである式を有する。
【化３４】
2015178508.tif 000036
ここで式中、Ｒ＊は、本明細書で定義されているものである。
【０１６４】
例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである式を有する：
【化３５】
2015178508.tif 000037
ここで式中、Ｒ＊は、本明細書に記載のものである。
【０１６５】
ＩＩＩｂ．ソフトドラッグ
ソフトドラッグ（またはアンテドラッグ）とは、治療効果を発揮した後に、予測可能な代謝を受けて不活性な代謝物になる治療剤のことである。したがって、これらは、活性に加えて、分子が失活し無毒化されることになる最も望ましい方法で、分子に組み込まれることにより得られる。
【０１６６】
第３の態様では、本発明は、その５位部分に結合したエステルを含むオキサボロールを提供する。これらの５位オキサボロールエステルは、局所適用（例えば、皮膚または爪）において代謝的に安定であり、その治療的作用を発揮する。その後、この５位オキサボロールエステルは、エステラーゼによって加水分解される。エステラーゼは、コリンエステラーゼ（アセチルコリンエステラーゼを含む）、カルボキシルエステラーゼおよびアリールエステラーゼに大きく分類される。関与する機構は、以下の一般式に従う。
【化３６】
2015178508.tif 000038
極めて多様なエステラーゼ活性が、様々な器官、組織および体液中に存在する。加水分解された後、５位オキサボロールエステルは５位オキサボロール酸に変換されるが、これは、薬物が皮膚に浸透し、全身循環に達したとしても、大部分は不活性で無毒である。このいわゆるソフトドラッグアプローチによって、５位オキサボロール生物活性化合物の治療指数が向上する。
【０１６７】
第３の態様では、本発明は、次式による構造を有する化合物を提供する。
【化３７】
2015178508.tif 000039
ここで式中、Ｒ＊は、Ｈ、負電荷、および正電荷対イオンからなるメンバーである。Ｒ３およびＲ４は、Ｈ、シアノ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１、ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１、ニトロ、ハロゲン、シアノ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。Ｒ２０およびＲ２１は各々、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、４〜７員環を形成する。Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、４〜７員環を形成する。Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、４〜７員環を形成する。Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、４〜７員環を形成する。Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、４〜７員環を形成する。但し、Ｒ１０は、次式による構造を有する部分を含む。
【化３８】
2015178508.tif 000040
ここで式中、Ｒ２２は、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。
【０１６８】
例示的な一実施形態では、化合物は、
【化３９】
2015178508.tif 000041
ではないという条件がある。例示的な一実施形態では、化合物は、
【化４０】
2015178508.tif 000042
ではないという条件がある。
【０１６９】
例示的な一実施形態では、Ｒ２２はＨである。例示的な一実施形態では、Ｒ２２は、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、Ｒ２２は、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。
【０１７０】
例示的な一実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１から選択される少なくとも１つのメンバーは、次式による構造を有する部分を含まなければならないという条件がある。
【化４１】
2015178508.tif 000043
例示的な一実施形態では、Ｒ２２は、置換メチルまたは非置換メチル、置換エチルまたは非置換エチル、置換プロピルまたは非置換プロピル、置換イソプロピルまたは非置換イソプロピル、置換ブチルまたは非置換ブチルから選択されるメンバーである。
【０１７１】
例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである構造を有する。
【化４２】
2015178508.tif 000044
ここで式中、Ｙは、ＳおよびＯから選択されるメンバーであり；Ａは、置換アリールまたは非置換アリールおよび置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーであり；Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、ＯＲ２０、ＮＲ２０Ｒ２１、ＳＲ２０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２、ニトロ、ハロゲン、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、式中、Ｒ２０およびＲ２１は各々、Ｈ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、但し、Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、５〜７員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃから選択される少なくとも１つのメンバーは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２２を含む。
【０１７２】
例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである構造を有する。
【化４３】
2015178508.tif 000045
ここで式中、Ｒ＊、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、本明細書に記載のものである。
【０１７３】
例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである構造を有する。
【化４４】
2015178508.tif 000046
【化４５】
2015178508.tif 000047
ここで式中、Ｒ＊は、本明細書で定義されているものである。
【０１７４】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。
【化４５】
2015178508.tif 000048
ここで式中、Ｘ、Ｒ＊、ＲｂおよびＲｃは、本明細書に記載のものであり、Ｒｈはハロゲンである。別の例示的な一実施形態では、Ｒｈはフルオロである。別の例示的な一実施形態では、Ｒｈはクロロである。別の例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである構造を有する。
【化４６】
2015178508.tif 000049
ここで式中、Ｘ、Ｒ＊、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｈは本明細書に記載のものである。別の例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである構造を有する。
【化４７】
2015178508.tif 000050
ここで式中、Ｘ、Ｒ＊、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｈは本明細書に記載のものである。
【０１７５】
例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである構造を有する。
【化４８】
2015178508.tif 000051
ここで式中、Ｒ＊は、本明細書で定義されているものである。
【０１７６】
ＩＩＩｃ．
第４の態様では、本発明は、次式による構造を有する化合物を提供する。
【化４９】
2015178508.tif 000052
ここで式中、Ｒ＊は、Ｈ、負電荷、および正電荷対イオンから選択されるメンバーであり、ＸはＣＨまたはＮであり、Ｒｄはアミノ置換アルキルである。
【０１７７】
例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｎＮＲ１２Ｒ１３であり、式中、ｎは１〜１０から選択されるメンバーであり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＲ１４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ニトロ、ハロゲン、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであって、式中、Ｒ１４およびＲ１５は各々、Ｈ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。
【０１７８】
例示的な一実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１はＨである。例示的な一実施形態では、Ｒ１２およびＲ１３はＨである。例示的な一実施形態では、ｎは１〜５から選択されるメンバーである。別の例示的な一実施形態では、ｎは１〜３から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、ｎは１である。
【０１７９】
例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ１３であり、式中、ｎは１〜１０から選択されるメンバーであり、Ｒ１３は、Ｈ、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＲ１４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５から選択されるメンバーであって、式中、Ｒ１４およびＲ１５は各々、Ｈ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。
【０１８０】
例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ１３であり、式中、ｎは１〜１０から選択されるメンバーであり、Ｒ１３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４であって、式中、Ｒ１４は、Ｈ、非置換アルキルおよび置換アリールまたは非置換アリールからから選択されるメンバーである。
【０１８１】
例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ１３であり、式中、ｎは１〜１０から選択されるメンバーであり、Ｒ１３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４であって、式中、Ｒ１４は、非置換アルキルまたは置換アリールまたは非置換アリールである。例示的な一実施形態では、Ｒ１４は、非置換Ｃ１アルキルまたは非置換Ｃ２アルキルまたは非置換Ｃ３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１４は、非置換Ｃ４アルキルまたは非置換Ｃ５アルキルまたは非置換Ｃ６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１４はＣ１アルキルである。
【０１８２】
例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ１３であり、式中、ｎは１〜１０から選択されるメンバーであり、Ｒ１３は−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４であって、式中、Ｒ１４は、置換アリールまたは非置換アリールである）である。例示的な一実施形態では、Ｒ１４は、置換フェニルまたは非置換フェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１４は非置換フェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１４は、少なくとも１つのハロゲンおよび／または少なくとも１つの非置換アルキルで置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは、以下から選択されるメンバーである構造を有する。
【化５０】
2015178508.tif 000053
ここで式中、Ｒ１４は、クロロまたはフルオロまたは非置換Ｃ１アルキルまたは非置換Ｃ２アルキルまたは非置換Ｃ３アルキルまたは非置換Ｃ４アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１４は、クロロまたはメチルである。例示的な一実施形態では、ｎは、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｎは１である。
【０１８３】
例示的な一実施形態では、Ｒｄは、以下から選択されるメンバーである構造を有する。
【化５１】
2015178508.tif 000054
【０１８４】
例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨ２であり、式中、ｎは１〜１０から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、ｎは、１または２または３または４または５である。例示的な一実施形態では、ｎは、１または２または３である。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−ＣＨ２ＮＨ２である。
【０１８５】
例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ１３であり、式中、ｎは１〜１０から選択されるメンバーであり、Ｒ１３は非置換シクロアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１３は非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１３はシクロペンチルまたはシクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。例示的な一実施形態では、ｎは、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｎは１である。例示的な一実施形態では、ｎは１であり、Ｒ１３はシクロヘキシルである。
【０１８６】
例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＲ１３であり、式中、ｎは１〜１０から選択されるメンバーであり、Ｒ１３は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１３は、Ｃ４アルキルまたはＣ５アルキルまたはＣ６アルキルである。例示的な一実施形態では、ｎは、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｎは１である。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＣＨ３である。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣＨ３である。
【０１８７】
例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３ａＲ１３であり、式中、ｎは１〜１０から選択されるメンバーであり、Ｒ１３およびＲ１３ａは各々、非置換アルキルから独立して選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、Ｒ１３およびＲ１３ａは各々、非置換アルキルから独立して選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、Ｒ１３およびＲ１３ａは各々、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルまたはＣ４アルキルまたはＣ５アルキルまたはＣ６アルキルから独立して選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、Ｒ１３およびＲ１３ａは各々、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルから独立して選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＲ１３ａＲ１３であり、式中、Ｒ１３およびＲ１３ａは各々、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルから独立して選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１８８】
例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨ（ＣＨ２）ｎ１Ｒ１６であり、式中、ｎは１〜１０から選択されるメンバーであり、ｎ１は１〜１０から選択されるメンバーであり、Ｒ１６は、置換アリールまたは非置換アリールである。例示的な一実施形態では、ｎ１は、１または２または３または４または５である。例示的な一実施形態では、ｎは１である。例示的な一実施形態では、Ｒ１６は非置換フェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１６は、少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１６は、少なくとも１つのハロゲンで任意に置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１６は、少なくとも１つのクロロまたはフルオロまたはブロモで任意に置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１６は、オルト−ブロモフェニルまたはメタ−ブロモフェニルまたはパラ−ブロモフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｒ１６であり、式中、Ｒ１６は、フェニルまたはオルト−ブロモフェニルまたはメタ−ブロモフェニルである。
【０１８９】
例示的な一実施形態では、Ｒ１６は、ニトロまたはシアノまたは非置換アルコキシまたは非置換アルキルで置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１６は、オルト−シアノフェニルまたはメタ−シアノフェニルまたはパラ−シアノフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１６は、オルト−ニトロフェニルまたはメタ−ニトロフェニルまたはパラ−ニトロフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｒ１６であり、式中、Ｒ１６は、オルト−シアノフェニルまたはメタ−シアノフェニルまたはパラ−シアノフェニルまたはオルト−ニトロフェニルまたはメタ−ニトロフェニルまたはパラ−ニトロフェニルである。
【０１９０】
例示的な一実施形態では、Ｒ１６は、非置換Ｃ１アルキルまたは非置換Ｃ２アルキルまたは非置換Ｃ３アルキルまたは非置換Ｃ４アルキルまたは非置換Ｃ５アルキルまたは非置換Ｃ６アルキルで置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１６は、オルト−メチルフェニルまたはメタ−メチルフェニルまたはパラ−メチルフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｒ１６であり、式中、Ｒ１６は、オルト−メチルフェニルまたはメタ−メチルフェニルまたはパラ−メチルフェニルである。
【０１９１】
例示的な一実施形態では、Ｒ１６は、非置換Ｃ１アルキルオキシまたは非置換Ｃ２アルキルオキシまたは非置換Ｃ３アルキルオキシまたは非置換Ｃ４アルキルオキシまたは非置換Ｃ５アルキルオキシまたは非置換Ｃ６アルキルオキシで置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１６は、オルト−メトキシフェニルまたはメタ−メトキシフェニルまたはパラ−メトキシフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｒ１６であり、式中、Ｒ１６は、オルト−メトキシフェニルまたはメタ−メトキシフェニルまたはパラ−メトキシフェニルである。
【０１９２】
例示的な一実施形態では、Ｒ１６は、非置換Ｃ３シクロアルキルまたは非置換Ｃ４シクロアルキルまたは非置換Ｃ５シクロアルキルまたは非置換Ｃ６シクロアルキルまたは非置換Ｃ７シクロアルキルまたは非置換Ｃ８シクロアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１６は非置換シクロヘキシルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｒ１６であり、式中、Ｒ１６はシクロヘキシルである。
【０１９３】
例示的な一実施形態では、Ｒ１６は非置換ヘテロアリールである。例示的な一実施形態では、Ｒ１６は非置換ピロールである。例示的な一実施形態では、Ｒ１６は非置換２−ピロールである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｒ１６であり、式中、Ｒ１６は２−ピロールである。
【０１９４】
例示的な一実施形態では、Ｒ１６は、非置換Ｃ１アルキルまたは非置換Ｃ２アルキルまたは非置換Ｃ３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１６は、非置換Ｃ４アルキルまたは非置換Ｃ５アルキルまたは非置換Ｃ６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−ＣＨ２ＮＨＣ（ＣＨ３）２である。
【０１９５】
例示的な一実施形態では、Ｒ１６は−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ３４で置換されたフェニルであり、式中、Ｒ３４は、非置換Ｃ１アルキルまたは非置換Ｃ２アルキルまたは非置換Ｃ３アルキルまたは非置換Ｃ４アルキルまたは非置換Ｃ５アルキルまたは非置換Ｃ６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１６は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３で置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｒ１６であり、式中、Ｒ１６は、オルト−（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）フェニルまたはメタ−（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）フェニルまたはパラ−（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）フェニルである。
【０１９６】
例示的な一実施形態では、Ｒ１６は−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４であり、式中、ｎは１〜１０から選択されるメンバーであり、Ｒ１４は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１４は、非置換Ｃ１アルキルまたは非置換Ｃ２アルキルまたは非置換Ｃ３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１４は、非置換Ｃ４アルキルまたは非置換Ｃ５アルキルまたは非置換Ｃ６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１４は、メチルまたはエチルまたはイソプロピルまたはｔ−ブチルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１４はＣ１アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは、−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３または−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３または−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２または−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。
【０１９７】
例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４であり、式中、ｎは１〜１０から選択されるメンバーであり、Ｒ１４は、置換アリールまたは非置換アリールである。例示的な一実施形態では、Ｒ１４は非置換フェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１４は、ニトロまたはシアノまたは非置換アルコキシまたは非置換アルキルで置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１４は、オルト−シアノフェニルまたはメタ−シアノフェニルまたはパラ−シアノフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１４は、オルト−ニトロフェニルまたはメタ−ニトロフェニルまたはパラ−ニトロフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４であり、式中、Ｒ１４は、オルト−シアノフェニルまたはメタ−シアノフェニルまたはパラ−シアノフェニルまたはオルト−ニトロフェニルまたはメタ−ニトロフェニルまたはパラ−ニトロフェニルである。
【０１９８】
例示的な一実施形態では、Ｒ１４は、非置換Ｃ１アルキルまたは非置換Ｃ２アルキルまたは非置換Ｃ３アルキルまたは非置換Ｃ４アルキルまたは非置換Ｃ５アルキルまたは非置換Ｃ６アルキルで置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１４は、オルト−メチルフェニルまたはメタ−メチルフェニルまたはパラ−メチルフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４であり、式中、Ｒ１４は、オルト−メチルフェニルまたはメタ−メチルフェニルまたはパラ−メチルフェニルである。
【０１９９】
例示的な一実施形態では、Ｒ１４は、非置換Ｃ１アルキルオキシまたは非置換Ｃ２アルキルオキシまたは非置換Ｃ３アルキルオキシまたは非置換Ｃ４アルキルオキシまたは非置換Ｃ５アルキルオキシまたは非置換Ｃ６アルキルオキシで置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１４は、オルト−メトキシフェニルまたはメタ−メトキシフェニルまたはパラ−メトキシフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４であり、式中、Ｒ１４は、オルト−メトキシフェニルまたはメタ−メトキシフェニルまたはパラ−メトキシフェニルである。
【０２００】
例示的な一実施形態では、Ｒ１４は、ハロゲンで置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１４は、クロロまたはフルオロである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４であり、式中、Ｒ１４は、オルト−フルオロフェニルまたはメタ−フルオロフェニルまたはパラ−フルオロフェニルである。
【０２０１】
例示的な一実施形態では、Ｒ１４は、ハロアルキルで置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、ハロゲンは、クロロまたはフルオロである。例示的な一実施形態では、Ｒ１４は、３個のフッ素で置換されたアルキルで置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１４は、２個のフッ素で置換されたアルキルで置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１４は、オルト（トリフルオロメチル）フェニルまたはメタ（トリフルオロメチル）フェニルまたはパラ（トリフルオロメチル）フェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４であり、式中、Ｒ１４は、オルト（トリフルオロメチル）フェニルまたはメタ（トリフルオロメチル）フェニルまたはパラ（トリフルオロメチル）フェニルである。
【０２０２】
例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲ４０Ｒ４１）ｎ９ＯＣ（Ｏ）Ｒ４２であり、式中、ｎは１〜１０から選択されるメンバーであり、Ｒ４０は非置換アルキルであり、Ｒ４１は非置換アルキルであり、Ｒ４２は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ４０またはＲ４１またはＲ４２は各々、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルまたはＣ４アルキルまたはＣ５アルキルまたはＣ６アルキルから独立して選択される。例示的な一実施形態では、Ｒ４０またはＲ４１またはＲ４２は各々、メチルである。例示的な一実施形態では、ｎ９は１である。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３））ＯＣ（Ｏ）Ｒ４２であり、式中、Ｒ４２は、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルまたはＣ４アルキルまたはＣ５アルキルまたはＣ６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３））ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０２０３】
例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４であり、式中、ｎは１〜１０から選択されるメンバーであり、Ｒ１４は非置換シクロアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１４は、非置換Ｃ３シクロアルキルまたは非置換Ｃ４シクロアルキルまたは非置換Ｃ５シクロアルキルまたは非置換Ｃ６シクロアルキルまたは非置換Ｃ７シクロアルキルまたは非置換Ｃ８シクロアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１４は、非置換シクロペンチルまたは非置換シクロヘキシルである。
【０２０４】
例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４であり、式中、ｎは１〜１０から選択されるメンバーであり、Ｒ１４は非置換ヘテロアリールである。例示的な一実施形態では、Ｒ１４は非置換フランである。例示的な一実施形態では、Ｒ１４は非置換２−フランである。
【０２０５】
例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４であり、式中、ｎは１〜１０から選択されるメンバーであり、Ｒ１４は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１４は、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルまたはＣ４アルキルまたはＣ５アルキルまたはＣ６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１４はＣ４アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ１４は、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１４であり、式中、Ｒ１４は、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルまたはＣ４アルキルまたはＣ５アルキルまたはＣ６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０２０６】
例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、Ｒ４３およびＲ４４は、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、および置換アリールまたは非置換アリールから独立して選択される。例示的な一実施形態では、Ｒ４３およびＲ４４は、それらが結合している窒素とともに、結合して、３〜８員環を形成する。例示的な一実施形態では、Ｒ４３およびＲ４４は、それらが結合している窒素とともに、結合して、４〜７員環を形成する。例示的な一実施形態では、Ｒ４３およびＲ４４は、それらが結合している窒素とともに、結合して、５〜６員環を形成する。例示的な一実施形態では、ｎは、１または２または３である。例示的な一実施形態では、Ｒｄは
【化５２】
2015178508.tif 000055
である。
【０２０７】
例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４４であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、Ｒ４４は、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、および置換アリールまたは非置換アリールである。例示的な一実施形態では、Ｒ４４は非置換アリールである。例示的な一実施形態では、Ｒ４４は非置換フェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ４４は、非置換アルキルで置換されたアリールである。例示的な一実施形態では、Ｒ４４は、非置換Ｃ１アルキルまたは非置換Ｃ２アルキルまたは非置換Ｃ３アルキルで置換されたアリールである。例示的な一実施形態では、Ｒ４４は、非置換Ｃ４アルキルまたは非置換Ｃ５アルキルまたは非置換Ｃ６アルキルで置換されたアリールである。例示的な一実施形態では、Ｒ４４は、非置換Ｃ１アルキルまたは非置換Ｃ２アルキルまたは非置換Ｃ３アルキルで置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ４４は、オルトメチルフェニルまたはメタメチルフェニルまたはパラメチルフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４４であり、式中、Ｒ４４はパラメチルフェニルである。
【０２０８】
例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４４であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、Ｒ４４は、非置換アルキルアミノで置換されたアリールである。例示的な一実施形態では、Ｒ４４はＮＲ５０Ｒ５１で置換されたアリールであり、式中、Ｒ５０およびＲ５１は各々、Ｈおよび非置換アルキルから独立して選択される。例示的な一実施形態では、Ｒ４４はＮＲ５０Ｒ５１で置換されたフェニルであり、式中、Ｒ５０およびＲ５１は各々、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルまたはＣ４アルキルまたはＣ５アルキルまたはＣ６アルキルから独立して選択される。例示的な一実施形態では、Ｒ４４は、ＮＲ５０Ｒ５１で置換されたフェニルであり、式中、Ｒ５０およびＲ５１は各々、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルから独立して選択される。例示的な一実施形態では、Ｒ４４は、オルト（ＮＲ５０Ｒ５１）フェニルまたはメタ（ＮＲ５０Ｒ５１）フェニルまたはパラ（ＮＲ５０Ｒ５１）フェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ５０は、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ５１は、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ５０は、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ４４は、Ｎ（ＣＨ３）２で置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４４であり、式中、Ｒ４４はパラ（Ｎ（ＣＨ３）２）フェニルである。
【０２０９】
例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ１０ＮＲ４３Ｒ４４であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、ｎ１０は１〜１０から選択される整数であり、Ｒ４３およびＲ４４は、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、および置換アリールまたは非置換アリールから独立して選択される。例示的な一実施形態では、Ｒ４３およびＲ４４は、それらが結合している窒素とともに、結合して、３〜８員環を形成する。例示的な一実施形態では、Ｒ４３およびＲ４４は、それらが結合している窒素とともに、結合して、４〜７員環を形成する。例示的な一実施形態では、Ｒ４３およびＲ４４は、それらが結合している窒素とともに、結合して、５〜６員環を形成する。例示的な一実施形態では、ｎは、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｎ１０は、１または２または３である。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ１０ＮＲ４３Ｒ４４である。
【０２１０】
例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４４であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、Ｒ４４は、ハロゲンで置換されたアリールである。例示的な一実施形態では、Ｒ４４は、ハロゲンで置換されたフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ４４は、オルト（ハロゲン）フェニルまたはメタ（ハロゲン）フェニルまたはパラ（ハロゲン）フェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ４４は、オルト（クロロ）フェニルまたはメタ（クロロ）フェニルまたはパラ（クロロ）フェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ４４は、オルト（フルオロ）フェニルまたはメタ（フルオロ）フェニルまたはパラ（フルオロ）フェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４４であり、式中、Ｒ４４はパラ（クロロ）フェニルである。
【０２１１】
例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４４であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、Ｒ４４は非置換アリールである。例示的な一実施形態では、Ｒ４４は非置換フェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４４であり、式中、Ｒ４４は非置換フェニルである。
【０２１２】
例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４４であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、Ｒ４４は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ４４は、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４４であり、式中、Ｒ４４は、Ｃ４アルキルまたはＣ５アルキルまたはＣ６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ４４であり、式中、Ｒ４４はエチルである。
【０２１３】
例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＲ５２Ｒ５３）ｎ１１ＮＲ５４Ｒ５５であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、ｎ１１は１〜１０から選択される整数であり、Ｒ５２およびＲ５３は、Ｈ、アリールで任意に置換されたアルキルから独立して選択され、Ｒ５４およびＲ５５は、Ｈ、非置換アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５６から独立して選択され、式中、Ｒ５６は非置換アルキルである。
【０２１４】
例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ１１ＮＲ５４Ｒ５５であり、式中、ｎ１１は１〜１０から選択される整数であり、Ｒ５４およびＲ５５は、Ｈ、非置換アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５６から独立して選択され、式中、Ｒ５６は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ＮＨＲ５５であり、式中、Ｒ５５は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５６であって、式中、Ｒ５６は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ＮＨＲ５５であり、式中、Ｒ５５は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５６であって、式中、Ｒ５６はＣ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ＮＨＲ５５であり、式中、Ｒ５５は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５６であり、式中、Ｒ５６はＣ４アルキルまたはＣ５アルキルまたはＣ６アルキルである。
【０２１５】
例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ＮＲ５４Ｒ５５であり、式中、Ｒ５４は非置換アルキルであり、Ｒ５５は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５６であって、式中、Ｒ５６は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ＮＲ５４Ｒ５５であり、式中、Ｒ５４は、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルまたはＣ４アルキルまたはＣ５アルキルまたはＣ６アルキルであり、Ｒ５５は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５６であって、式中、Ｒ５６は、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルまたはＣ４アルキルまたはＣ５アルキルまたはＣ６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ＮＲ５４Ｒ５５であり、式中、Ｒ５４はＣ１アルキルであり、Ｒ５５は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５６であって、式中、Ｒ５６は、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルまたはＣ４アルキルまたはＣ５アルキルまたはＣ６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ＮＲ５４Ｒ５５であり、式中、Ｒ５４は、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルであり、Ｒ５５は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５６であって、式中、Ｒ５６は、Ｃ３アルキルまたはＣ４アルキルまたはＣ５アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ＮＲ５４Ｒ５５であり、式中、Ｒ５４は、Ｃ１アルキルであり、Ｒ５５は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５６であって、式中、Ｒ５６はＣ４アルキルである。
【０２１６】
例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ１１ＮＲ５４Ｒ５５であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、ｎ１１は１〜１０から選択される整数であり、Ｒ５４およびＲ５５は、Ｈおよび非置換アルキルから独立して選択される。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ１１ＮＨ２である。例示的な一実施形態では、ｎは、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｎ１１は、１または２または３である。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ＮＨ２である。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ１１ＮＨＲ５５であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、ｎ１１は１〜１０から選択される整数であり、Ｒ５５は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ＮＨＲ５５であり、式中、Ｒ５５は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ＮＨＲ５５であり、式中、Ｒ５５は、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ＮＨＲ５５であり、式中、Ｒ５５は、Ｃ４アルキルまたはＣ５アルキルまたはＣ６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ＮＨＣＨ３である。
【０２１７】
例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ１１ＮＲ５４Ｒ５５であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、ｎ１１は１〜１０から選択される整数であり、Ｒ５４およびＲ５５は、独立して選択された非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ５４およびＲ５５は各々、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルまたはＣ４アルキルまたはＣ５アルキルまたはＣ６アルキルから独立して選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、Ｒ５４およびＲ５５は各々、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルから独立して選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ＮＲ５４Ｒ５５であり、式中、Ｒ５４およびＲ５５は各々、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルから独立して選択されるメンバーである）である。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０２１８】
例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨＲ５３）ｎ１１ＮＲ５４Ｒ５５であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、ｎ１１は１〜１０から選択される整数であり、Ｒ５３はアルキルであり、Ｒ５４およびＲ５５は、Ｈ、非置換アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５６から独立して選択され、式中、Ｒ５６は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、ｎは、１または２または３であり、ｎ１１は、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｎは１であり、ｎ１１は１である。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨＲ５３）ｎ１１ＮＨ２であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、ｎ１１は１〜１０から選択される整数であり、Ｒ５３はアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ５３）（ＮＨ２）であり、式中、Ｒ５３はアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ５３は、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルまたはＣ４アルキルまたはＣ５アルキルまたはＣ６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ５３は、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ５３）（ＮＨ２）であり、式中、Ｒ５３は、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルまたはＣ４アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ５３）（ＮＨ２）であり、式中、Ｒ５３はＣ４アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）（ＮＨ２）である。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）  である。
【０２１９】
例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨＲ５３）ｎ１１ＮＲ５４Ｒ５５であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、ｎ１１は１〜１０から選択される整数であり、Ｒ５３は、アリールで置換されたアルキルであり、Ｒ５４およびＲ５５は、独立して選択された非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、ｎは、１または２または３であり、ｎ１１は、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｎは１であり、ｎ１１は１である。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨＲ５３）ｎ１１ＮＲ５４Ｒ５５であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、ｎ１１は１〜１０から選択される整数であり、Ｒ５３はアリールで置換されたアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ５３）（ＮＲ５４Ｒ５５）であり、式中、Ｒ５３はアリールで置換されたアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ５３は（ＣＨ２）ｎ１２−Ｐｈであり、式中、ｎ１２は１〜１０から選択される整数である。例示的な一実施形態では、ｎは、１または２または３であり、ｎ１１は、１または２または３であり、ｎ１２は、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｎは１であり、ｎ１１は１であり、ｎ１２は１である。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２−Ｐｈ）（ＮＲ５４Ｒ５５）であり、式中、Ｒ５４またはＲ５５は、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルまたはＣ４アルキルである）である。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ２）ｎ１２−Ｐｈ）（Ｎ（ＣＨ３）２）である。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２−Ｐｈ）（Ｎ（ＣＨ３）２）である。
【０２２０】
例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５８であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、Ｒ５８は、
【化５３】
2015178508.tif 000056
から選択されるメンバーであって、式中、Ｒ５９は、Ｈまたは非置換アルキルまたはＣ（Ｏ）ＯＲ５６であって、式中、Ｒ５６は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５８であり、式中、Ｒ５８は、
【化５４】
2015178508.tif 000057
である。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５８であり、式中、Ｒ５８は、
【化５５】
2015178508.tif 000058
である。
【０２２１】
例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨＲ５３）ｎ１１ＮＨＲ５５であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、ｎ１１は１〜１０から選択される整数であり、Ｒ５３はアルキルであり、Ｒ５５は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５６であって、式中、Ｒ５６は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、ｎは、１または２または３であり、ｎ１１は、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｎは１であり、ｎ１１は１である。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ５３）（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５６）であり、式中、Ｒ５３は、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルまたはＣ４アルキルまたはＣ５アルキルまたはＣ６アルキルであり、Ｒ５６は、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルまたはＣ４アルキルまたはＣ５アルキルまたはＣ６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ５３は、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ５６は、Ｃ４アルキルまたはＣ５アルキルまたはＣ６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ５６）である。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ５３）（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）である。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）である。
【０２２２】
例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨＲ５３）ｎ１１ＮＨ２であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、ｎ１１は１〜１０から選択される整数であり、Ｒ５３は、アリールで任意に置換された非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、ｎは、１または２または３であり、ｎ１１は、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｎは１であり、ｎ１１は１である。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨＲ５３）ｎ１１ＮＨ２であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、ｎ１１は１〜１０から選択される整数であり、Ｒ５３は（ＣＨ２）ｎ１２−Ｐｈであって、式中、ｎ１２は１〜１０から選択される整数である。例示的な一実施形態では、ｎは、１または２または３であり、ｎ１１は、１または２または３であり、ｎ１２は、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｎは１であり、ｎ１１は１であり、ｎ１２は１である。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ［（ＣＨ２）−Ｐｈ］）（ＮＨ２）である。
【０２２３】
例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨＲ５３）ｎ１１ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５６）であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、ｎ１１は１〜１０から選択される整数であり、Ｒ５６は、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルまたはＣ４アルキルまたはＣ５アルキルまたはＣ６アルキルであり、Ｒ５３は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、ｎは、１または２または３であり、ｎ１１は、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｎは１であり、ｎ１１は１である。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨＲ５３）ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５６）であり、式中、Ｒ５６はＣ４アルキルであり、Ｒ５３は、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルまたはＣ４アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）（ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５６））である。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ５３）（ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３））である。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３））ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３）である。
【０２２４】
例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨＲ５３）ｎ１１ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５６）であり、式中、ｎは１〜１０から選択される整数であり、ｎ１１は１〜１０から選択される整数であり、Ｒ５６は、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルまたはＣ４アルキルまたはＣ５アルキルまたはＣ６アルキルであり、Ｒ５３は、アリールで置換されたアルキルである。例示的な一実施形態では、ｎは、１または２または３であり、ｎ１１は、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｎは１であり、ｎ１１は１である。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨＲ５３）ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５６）であり、式中、Ｒ５６はＣ４アルキルであり、Ｒ５３は（ＣＨ２）ｎ１２−Ｐｈであって、式中、ｎ１２は１〜１０から選択される整数である。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ２）−Ｐｈ）（ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ５６））である。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ５３）（ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３））である。例示的な一実施形態では、Ｒｄは−（ＣＨ２）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ（（ＣＨ２）−Ｐｈ））（ＮＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３））である。
【０２２５】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。
【化５６】
2015178508.tif 000059
ここで式中、Ｒｄは、本明細書で定義されているものである。
【０２２６】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。
【化５７】
2015178508.tif 000060
【０２２７】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する：
【化５８】
2015178508.tif 000061
ここで式中、Ｒ＊は、本明細書で定義されているものである。
【０２２８】
例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである構造を有する。
【化５９】
2015178508.tif 000062
ここで式中、Ｒ＊は、本明細書で定義されているものである。
【０２２９】
例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである構造を有する。
【化６０】
2015178508.tif 000063
ここで式中、Ｒ＊は、本明細書で定義されているものである。
【０２３０】
ＩＩＩｄ．
第５の態様では、本発明は、次式による構造を有する化合物を提供する。
【化６１】
2015178508.tif 000064
ここで式中、Ｙは、ＳおよびＯから選択されるメンバーであり；  Ｒ＊は、Ｈ、負電荷、および正電荷対イオンから選択されるメンバーであり；  Ｒｅは、置換ヒドロキシアルキルまたは非置換ヒドロキシアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｈおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１から選択されるメンバーである。Ｒ２０およびＲ２１は各々、Ｈ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。但し、Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、５〜７員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０２３１】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。
【化６２】
2015178508.tif 000065
ここで式中、Ｒｅは、本明細書で定義されているものである。
【０２３２】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。
【化６３】
2015178508.tif 000066
ここで式中、Ｒ＊は、本明細書で定義されているものであり、Ｒｅは、置換ヒドロキシアルキルまたは非置換ヒドロキシアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｅは非置換ヒドロキシアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｅは非置換Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｅは、非置換Ｃ１ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ２ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ３ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ５ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ６ヒドロキシアルキルである。例示的な一実施形態では、化合物は、以下の構造を有する。
【化６４】
2015178508.tif 000067
ここで式中、Ｒ＊は、本明細書で定義されているものである。
【０２３３】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。
【化６５】
2015178508.tif 000068
ここで式中、Ｒ＊は、本明細書で定義されているものであり、ＲｅはＣ（Ｏ）Ｈである。例示的な一実施形態では、化合物は、以下の構造を有する。
【化６６】
2015178508.tif 000069
ここで式中、Ｒ＊は、本明細書に記載のものである。
【０２３４】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式の構造を有する。
【化６７】
2015178508.tif 000070
ここで式中、Ｒ＊は、本明細書で定義されているものであり、但し、Ｒ２０およびＲ２１が両方とも、置換アルキルまたは非置換アルキルから選択されるメンバーであることはなく、Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している原子とともに、任意に結合して、置換モルホリノ環または非置換モルホリノ環を形成することはない。例示的な一実施形態では、Ｒ２０およびＲ２１が両方とも、非置換アルキルから選択されるメンバーであることはないという条件がある。例示的な一実施形態では、Ｒ２０およびＲ２１が両方とも、エチルであることはないという条件がある。
【０２３５】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。
【化６８】
2015178508.tif 000071
ここで式中、Ｒ＊は、本明細書で定義されているものであり、Ｒ２０およびＲ２１は、非置換アルキルから独立して選択される。例示的な一実施形態では、Ｒ２０およびＲ２１が各々、非置換Ｃ４〜Ｃ６アルキルであるわけではないという条件がある。例示的な一実施形態では、Ｒ２０およびＲ２１が各々、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルではないという条件がある。例示的な一実施形態では、Ｒ２０およびＲ２１が両方とも、メチルであることはないという条件がある。例示的な一実施形態では、Ｒ２０およびＲ２１が両方とも、エチルであることはないという条件がある。例示的な一実施形態では、Ｒ２０およびＲ２１が両方とも、ｎ−プロピルであることはないという条件がある。例示的な一実施形態では、化合物は、
【化６９】
2015178508.tif 000072
であり、式中、Ｒ２０およびＲ２１は各々、非置換Ｃ４〜Ｃ６アルキルである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｒ２０およびＲ２１が各々、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである
【化７０】
2015178508.tif 000073
ではないという条件がある。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｒ２０およびＲ２１がともに、メチルである
【化７１】
2015178508.tif 000074
ではないという条件がある。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｒ２０およびＲ２１が両方とも、エチルである
【化７２】
2015178508.tif 000075
ではないという条件がある。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｒ２０およびＲ２１が両方とも、ｎ−プロピルである
【化７３】
2015178508.tif 000076
ではないという条件がある。
【０２３６】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。
【化７４】
2015178508.tif 000077
ここで式中、Ｒ＊、Ｒ２０およびＲ２１は、本明細書に記載のものである。
【０２３７】
例示的な一実施形態では、化合物は、
【化７５】
2015178508.tif 000078
であり、式中、Ｒ＊は、本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、化合物は、
【化７６】
2015178508.tif 000079
であり、式中、Ｒ＊は、本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、化合物は、
【化７７】
2015178508.tif 000080
であり、式中、Ｒ＊は、本明細書に記載のものである。
【０２３８】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有さない。
【化７８】
2015178508.tif 000081
ここで式中、Ｒ＊は、本明細書に記載のものである。
【０２３９】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。
【化７９】
2015178508.tif 000082
ここで式中、Ｒ＊は、本明細書で定義されているものであり、Ｒ２０はＮＨ２である。例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。
【化８０】
2015178508.tif 000083
ここで式中、Ｒ＊は、本明細書で定義されているものである。
【０２４０】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。
【化８１】
2015178508.tif 000084
ここで式中、Ｒ＊は、本明細書で定義されているものであり、Ｒ２０はテトラヒドロ−フラン−２−イルメチルである。例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。
【化８２】
2015178508.tif 000085
ここで式中、Ｒ２０はテトラヒドロ−フラン−２−イルメチルである。
【０２４１】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。
【化８３】
2015178508.tif 000086
ここで式中、Ｒ＊は、本明細書で定義されているものであり、Ｒ２０は−ＮＣ（Ｏ）ＯＲ５６であって、式中、Ｒ５６は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ５６は、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルまたはＣ４アルキルまたはＣ５アルキルまたはＣ６アルキルから選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、以下による構造を有する。
【化８４】
2015178508.tif 000087
ここで式中、Ｒ２０はＮＣ（Ｏ）ＯＲ５６である。例示的な一実施形態では、Ｒ５６はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０２４２】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。
【化８５】
2015178508.tif 000088
ここで式中、Ｒ＊は、本明細書で定義されているものであり、Ｒ６１は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ６１は、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルである。  例示的な一実施形態では、化合物は、以下による構造を有する。
【化８６】
2015178508.tif 000089
ここで式中、Ｒ６１は、本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、Ｒ６１はメチルである。
【０２４３】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。
【化８７】
2015178508.tif 000090
ここで式中、Ｒ＊は、本明細書で定義されているものであり、Ｒｅは、置換アルキルオキシまたは非置換アルキルオキシである。例示的な一実施形態では、Ｒｅは非置換アルキルオキシである。例示的な一実施形態では、Ｒｅは、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシである。例示的な一実施形態では、Ｒｅは、Ｃ１アルキルオキシまたはＣ２アルキルオキシまたはＣ３アルキルオキシまたはＣ４アルキルオキシまたはＣ５アルキルオキシまたはＣ６アルキルオキシである。例示的な一実施形態では、化合物は、以下の構造を有する。
【化８８】
2015178508.tif 000091
ここで式中、Ｒ＊は、本明細書で定義されているものである。
【０２４４】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。
【化８９】
2015178508.tif 000092
ここで式中、Ｒ＊は、本明細書で定義されているものであり、ＲｅはＮＯ２である。例示的な一実施形態では、化合物は、以下の構造を有する。
【化９０】
2015178508.tif 000093
ここで式中、Ｒ＊は、本明細書で定義されているものである。
【０２４５】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。
【化９１】
2015178508.tif 000094
ここで式中、Ｒ＊は、本明細書で定義されているものであり、ＲｅはＮＨ２である。例示的な一実施形態では、化合物は、以下の構造を有する。
【化９２】
2015178508.tif 000095
ここで式中、Ｒ＊は、本明細書で定義されているものである。
【０２４６】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。
【化９３】
2015178508.tif 000096
ここで式中、Ｒ＊は、本明細書で定義されているものであり、ＲｅはＲ６０Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−であって、式中、Ｒ６０は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ６０はメチルである。例示的な一実施形態では、化合物は、以下の構造を有する。
【化９４】
2015178508.tif 000097
ここで式中、Ｒ＊は、本明細書で定義されているものである。
【０２４７】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。
【化９５】
2015178508.tif 000098
ここで式中、Ｒ＊は、本明細書で定義されているものであり、Ｒｆは、置換アルキルまたは非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｆは非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｆは、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｆは、非置換Ｃ１アルキルまたは非置換Ｃ２アルキルまたは非置換Ｃ３アルキルまたは非置換Ｃ４アルキルまたは非置換Ｃ５アルキルまたは非置換Ｃ６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｆは、非置換Ｃ１アルキルまたは非置換Ｃ２アルキルまたは非置換Ｃ３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｆは、メチルまたはエチルまたはイソプロピルである。例示的な一実施形態では、化合物は、以下の構造を有する。
【化９６】
2015178508.tif 000099
ここで式中、Ｒ＊は、本明細書で定義されているものである。
【０２４８】
例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである構造を有する。
【化９７】
2015178508.tif 000100
ここで式中、Ｒ＊およびＲｅは、本明細書に記載のものである。
【０２４９】
例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである構造を有する。
【化９８】
2015178508.tif 000101
ここで式中、Ｒ＊およびＲｅは、本明細書に記載のものである。
【０２５０】
例示的な一実施形態では、Ｒｅは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１であり、式中、Ｒ２０およびＲ２１は各々、Ｈ、ヒドロキシアルキル、置換アミノアルキルもしくは非置換アミノアルキル、置換アリールアルキルもしくは非置換アリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキルもしくは非置換ヘテロアリールアルキルから選択されるメンバーであるか、またはＲ２０およびＲ２１は、それらが結合している窒素とともに、任意で結合して、置換ピペラジニル環もしくは非置換ピペラジニル環を形成する。例示的な一実施形態では、Ｒ２０はＨである。例示的な一実施形態では、Ｒ２１は非置換ヒドロキシアルキル、置換アミノアルキルまたは非置換アミノアルキル、非置換フェニルアルキル、Ｎ−置換アミノアルキルから選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、Ｒ２０はＨであり、Ｒ２１は非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ２０はＨであり、Ｒ２１は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ２０はＨであり、Ｒ２１は、Ｃ１アルキルまたはＣ２アルキルまたはＣ３アルキルまたはＣ４アルキルまたはＣ５アルキルまたはＣ６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している窒素とともに、結合して、非置換ピペラジニル環を形成する。例示的な一実施形態では、Ｒ２０およびＲ２１は、それらが結合している窒素とともに、結合して、Ｎ−置換ピペラジニル環を形成する。例示的な一実施形態では、Ｎ−置換ピペラジニル環は、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルで置換されている。例示的な一実施形態では、Ｒ２０はＨであり、Ｒ２１は、オルト−非置換アルキルベンジルまたはメタ−非置換アルキルベンジルまたはパラ−非置換アルキルベンジルから選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、Ｒ２０はＨであり、Ｒ２１はパラメチルベンジルである。例示的な一実施形態では、Ｒ２０はＨであり、Ｒ２１は、オルト−アルコキシベンジルまたはメタ−アルコキシベンジルまたはパラ−アルコキシベンジルから選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、Ｒ２０はＨであり、Ｒ２１は、オルト−メトキシベンジルまたはメタ−メトキシベンジルまたはパラ−メトキシベンジルから選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、Ｒ２０はＨであり、Ｒ２１はパラ−メトキシベンジルである。例示的な一実施形態では、Ｒ２０はＨであり、Ｒ２１はフェニルである。例示的な一実施形態では、Ｒ２０はＨであり、Ｒ２１はシクロアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ２０はＨであり、Ｒ２１はシクロプロピルである。例示的な一実施形態では、Ｒ２０はＨであり、Ｒ２１はシクロブチルである。例示的な一実施形態では、Ｒ２０はＨであり、Ｒ２１はシクロペンチルである。例示的な一実施形態では、Ｒ２０はＨであり、Ｒ２１はシクロヘキシルである。例示的な一実施形態では、Ｒ２０はＨであり、Ｒ２１はＣＨ３である。例示的な一実施形態では、Ｒ２０はＣＨ３であり、Ｒ２１はＣＨ３である。
【０２５１】
例示的な一実施形態では、Ｒｅは、
【化９９】
2015178508.tif 000102
から選択されるメンバーである。
【０２５２】
例示的な一実施形態では、化合物は、Ｎ−ベンジル−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンザミド
【化１００】
2015178508.tif 000103
４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンザミド
【化１０１】
2015178508.tif 000104
４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−ベンザミド
【化１０２】
2015178508.tif 000105
［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−フェニル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化１０３】
2015178508.tif 000106
１−｛４−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
【化１０４】
2015178508.tif 000107
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンザミド
【化１０５】
2015178508.tif 000108
Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチンアミド
【化１０６】
2015178508.tif 000109
Ｎ−エチル−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチンアミド
【化１０７】
2015178508.tif 000110
５−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール
【化１０８】
2015178508.tif 000111
６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチンアルデヒド
【化１０９】
2015178508.tif 000112
および（Ｚ）−Ｎ−（（６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−アミンオキシド
【化１１０】
2015178508.tif 000113
から選択されるメンバーである。
【０２５３】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。
【化１１１】
2015178508.tif 000114
ここで式中、Ｘは、Ｎ、ＣＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ２２から選択されるメンバーであり、Ｒ２２は、ジアルキルアミノで任意に置換されたアルキルから選択されるメンバーであり、Ｒ＊は本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、化合物は、以下による構造を有する。
【化１１２】
2015178508.tif 000115
ここで式中、Ｒ２２は非置換アルキルであり、Ｒ＊は、本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、Ｒ２２は、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ２２は、非置換Ｃ１アルキルまたは非置換Ｃ２アルキルまたは非置換Ｃ３アルキルまたは非置換Ｃ４アルキルまたは非置換Ｃ５アルキルまたは非置換Ｃ６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ２２は非置換Ｃ１アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ２２は非置換Ｃ２アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ２２は非置換Ｃ３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ２２はイソプロピルである。例示的な一実施形態では、Ｒ２２はジアルキルアミノアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ２２はジアルキルアミノエチルである。例示的な一実施形態では、Ｒ２２はジメチルアミノアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ２２はジメチルアミノエチルである。
【０２５４】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。
【化１１３】
2015178508.tif 000116
ここで式中、Ｒ２３はハロゲンであり、Ｒ＊は、本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、化合物は、以下による構造を有する。
【化１１４】
2015178508.tif 000117
ここで式中、Ｒ２３はハロゲンであり、Ｒ＊は、本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、Ｒ２３は、フルオロまたはクロロである。
【０２５５】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。
【化１１５】
2015178508.tif 000118
ここで式中、Ｒ２４は、非置換アルキルまたはハロ置換アルキルであり、Ｒ＊は、本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、化合物は、以下による構造を有する。
【化１１６】
2015178508.tif 000119
ここで式中、Ｒ２４は、非置換アルキルまたはハロ置換アルキルであり、Ｒ＊は、本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、Ｒ２４は、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロ置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ２４は、非置換Ｃ１アルキルまたは非置換Ｃ２アルキルまたは非置換Ｃ３アルキルまたは非置換Ｃ４アルキルまたは非置換Ｃ５アルキルまたは非置換Ｃ６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ２４は、ハロ置換Ｃ１アルキルまたはハロ置換Ｃ２アルキルまたはハロ置換Ｃ３アルキルまたはハロ置換Ｃ４アルキルまたはハロ置換Ｃ５アルキルまたはハロ置換Ｃ６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ２４は、フルオロ置換Ｃ１アルキルまたはフルオロ置換Ｃ２アルキルまたはフルオロ置換Ｃ３アルキルまたはフルオロ置換Ｃ４アルキルまたはフルオロ置換Ｃ５アルキルまたはフルオロ置換Ｃ６アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ２４はトリフルオロメチルである。例示的な一実施形態では、Ｒ２４はメチルである。
【０２５６】
例示的な一実施形態では、化合物は、
【化１１７】
2015178508.tif 000120
であり、式中、Ｒ＊は、本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、化合物は、
【化１１８】
2015178508.tif 000121
であり、式中、Ｒ＊は、本明細書に記載のものである。
【０２５７】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。
【化１１９】
2015178508.tif 000122
ここで式中、Ｒ２８またはＲ２９は、独立して選択された非置換アルキルであり、Ｒ＊は、本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、化合物は、
【化１２０】
2015178508.tif 000123
から選択されるメンバーである構造を有する。例示的な一実施形態では、Ｒ２８はエチルである。例示的な一実施形態では、Ｒ２９はエチルである。
【０２５８】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する：
【化１２１】
2015178508.tif 000124
ここで式中、Ｒ３０は、Ｈおよび非置換アルキルであり、Ｒ＊は、本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、化合物は、以下による構造を有する：
【化１２２】
2015178508.tif 000125
ここで式中、Ｒ３０は非置換アルキルであり、Ｒ＊は、本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、Ｒ３０はメチルである。
【０２５９】
例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。
【化１２３】
2015178508.tif 000126
【０２６０】
例示的な一実施形態では、化合物は、図１に記載される構造、またはその塩を有する。例示的な一実施形態では、化合物は、図２に記載される構造、またはその塩を有する。例示的な一実施形態では、化合物は、図３に記載される構造、またはその塩を有する。例示的な一実施形態では、化合物は、図４に記載される構造、またはその塩を有する。例示的な一実施形態では、化合物は、図５に記載される構造、またはその塩を有する。例示的な一実施形態では、化合物は、図６に記載される構造、またはその塩を有する。例示的な一実施形態では、化合物は、図７に記載される構造、またはその塩を有する。
【０２６１】
例示的な一実施形態では、本明細書に記載の任意の式の化合物について、Ｒ＊はＨである。
【０２６２】
別の例示的な一実施形態では、本発明は、本発明の化合物の多価（ｐｏｌｙ−ｖａｌｅｎｔ）種または多価（ｍｕｌｔｉ−ｖａｌｅｎｔ）種を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物の二量体を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物の二量体を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９、Ｄ１０、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｄ１３、Ｄ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ１８、Ｄ１９、Ｄ２０、Ｄ２１、Ｄ２２、Ｄ２３、Ｄ２４、Ｄ２５、Ｄ２６、Ｄ２７、Ｄ２８、Ｄ２９、Ｄ３０、Ｄ３１、Ｄ３２、Ｄ３３、Ｄ３４、Ｄ３５、Ｄ３６、Ｄ３７、Ｄ３８、Ｄ３９、Ｄ４０、Ｄ４１、Ｄ４２、Ｄ４３、Ｄ４４、Ｄ４５、Ｄ４６、Ｄ４７、Ｄ４８、Ｄ４９、Ｄ５０、Ｄ５１、Ｄ５２、Ｄ５３、Ｄ５４、Ｄ５５、Ｄ５６、Ｄ５７、Ｄ５８、Ｄ５９、Ｄ６０、Ｄ６１、Ｄ６２、Ｄ６３、Ｄ６４、Ｄ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｄ６８、Ｄ６９、Ｄ７０、Ｄ７１、Ｄ７２、Ｄ７３、Ｄ７４、Ｄ７５、Ｄ７６、Ｄ７７、Ｄ７８、Ｄ７９、Ｄ８０、Ｄ８１、Ｄ８２、Ｄ８３、Ｄ８４、Ｄ８５、Ｄ８６、Ｄ８７、Ｄ８８、Ｄ８９、Ｄ９０、Ｄ９１、Ｄ９２、Ｄ９３、Ｄ９４、Ｄ９５、Ｄ９６、Ｄ９７、Ｄ９８、Ｄ９９、Ｄ１００、Ｄ１０１、Ｄ１０２、Ｄ１０３、Ｄ１０４、Ｄ１０５、Ｄ１０６、Ｄ１０７、Ｄ１０８、Ｄ１０９、Ｄ１１０、Ｄ１１１、Ｄ１１２、Ｄ１１３、Ｄ１１４、Ｄ１１５、Ｄ１１６、Ｄ１１７、Ｄ１１８、Ｄ１１９、Ｄ１２０、Ｄ１２１、Ｄ１２２、Ｄ１２３、Ｄ１２４、Ｄ１２５、Ｄ１２６、Ｄ１２７、Ｄ１２８、Ｄ１２９、Ｄ１３０、Ｄ１３１、Ｄ１３２、Ｄ１３３、Ｄ１３４、Ｄ１３５、Ｄ１３６、Ｄ１３７、Ｄ１３８、Ｄ１３９、Ｄ１４０、Ｄ１４１、Ｄ１４２、Ｄ１４３、Ｄ１４４、Ｄ１４５、Ｄ１４６、Ｄ１４７、Ｄ１４８、Ｄ１４９、Ｄ１５０、Ｄ１５１、Ｄ１５２、Ｄ１５３、Ｄ１５４、Ｄ１５５、Ｄ１５６、Ｄ１５７、Ｄ１５８、Ｄ１５９、Ｄ１６０、Ｄ１６１、Ｄ１６２、Ｄ１６３、Ｄ１６４、Ｄ１６５、Ｄ１６６、Ｄ１６７、Ｄ１６８、Ｄ１６９、Ｄ１７０、Ｄ１７１、Ｄ１７２、Ｄ１７３、Ｄ１７４、Ｄ１７５、Ｄ１７６、Ｄ１７７、Ｄ１７８、Ｄ１７９、Ｄ１８０、Ｄ１８１、Ｄ１８２、Ｄ１８３、Ｄ１８４、Ｄ１８５、Ｄ１８６、Ｄ１８７、Ｄ１８８、Ｄ１８９、Ｄ１９０、Ｄ１９１、Ｄ１９２、Ｄ１９３、Ｄ１９４、Ｄ１９５、Ｄ１９６、Ｄ１９７、Ｄ１９８、Ｄ１９９、Ｄ２００、Ｄ２０１、Ｄ２０２、Ｄ２０３、Ｄ２０４、Ｄ２０５、Ｄ２０６、Ｄ２０７、Ｄ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１０、Ｄ２１１、Ｄ２１２、Ｄ２１３、Ｄ２１４、Ｄ２１５、Ｄ２１６、Ｄ２１７、Ｄ２１８、Ｄ２１９、Ｄ２２０、Ｄ２２１、Ｄ２２２、Ｄ２２３、Ｄ２２４、Ｄ２２５、Ｄ２２６、Ｄ２２７、Ｄ２２８およびＤ２２９から選択されるメンバーである化合物の二量体を提供する。
【０２６３】
例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物の無水物を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物の無水物を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９、Ｄ１０、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｄ１３、Ｄ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ１８、Ｄ１９、Ｄ２０、Ｄ２１、Ｄ２２、Ｄ２３、Ｄ２４、Ｄ２５、Ｄ２６、Ｄ２７、Ｄ２８、Ｄ２９、Ｄ３０、Ｄ３１、Ｄ３２、Ｄ３３、Ｄ３４、Ｄ３５、Ｄ３６、Ｄ３７、Ｄ３８、Ｄ３９、Ｄ４０、Ｄ４１、Ｄ４２、Ｄ４３、Ｄ４４、Ｄ４５、Ｄ４６、Ｄ４７、Ｄ４８、Ｄ４９、Ｄ５０、Ｄ５１、Ｄ５２、Ｄ５３、Ｄ５４、Ｄ５５、Ｄ５６、Ｄ５７、Ｄ５８、Ｄ５９、Ｄ６０、Ｄ６１、Ｄ６２、Ｄ６３、Ｄ６４、Ｄ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｄ６８、Ｄ６９、Ｄ７０、Ｄ７１、Ｄ７２、Ｄ７３、Ｄ７４、Ｄ７５、Ｄ７６、Ｄ７７、Ｄ７８、Ｄ７９、Ｄ８０、Ｄ８１、Ｄ８２、Ｄ８３、Ｄ８４、Ｄ８５、Ｄ８６、Ｄ８７、Ｄ８８、Ｄ８９、Ｄ９０、Ｄ９１、Ｄ９２、Ｄ９３、Ｄ９４、Ｄ９５、Ｄ９６、Ｄ９７、Ｄ９８、Ｄ９９、Ｄ１００、Ｄ１０１、Ｄ１０２、Ｄ１０３、Ｄ１０４、Ｄ１０５、Ｄ１０６、Ｄ１０７、Ｄ１０８、Ｄ１０９、Ｄ１１０、Ｄ１１１、Ｄ１１２、Ｄ１１３、Ｄ１１４、Ｄ１１５、Ｄ１１６、Ｄ１１７、Ｄ１１８、Ｄ１１９、Ｄ１２０、Ｄ１２１、Ｄ１２２、Ｄ１２３、Ｄ１２４、Ｄ１２５、Ｄ１２６、Ｄ１２７、Ｄ１２８、Ｄ１２９、Ｄ１３０、Ｄ１３１、Ｄ１３２、Ｄ１３３、Ｄ１３４、Ｄ１３５、Ｄ１３６、Ｄ１３７、Ｄ１３８、Ｄ１３９、Ｄ１４０、Ｄ１４１、Ｄ１４２、Ｄ１４３、Ｄ１４４、Ｄ１４５、Ｄ１４６、Ｄ１４７、Ｄ１４８、Ｄ１４９、Ｄ１５０、Ｄ１５１、Ｄ１５２、Ｄ１５３、Ｄ１５４、Ｄ１５５、Ｄ１５６、Ｄ１５７、Ｄ１５８、Ｄ１５９、Ｄ１６０、Ｄ１６１、Ｄ１６２、Ｄ１６３、Ｄ１６４、Ｄ１６５、Ｄ１６６、Ｄ１６７、Ｄ１６８、Ｄ１６９、Ｄ１７０、Ｄ１７１、Ｄ１７２、Ｄ１７３、Ｄ１７４、Ｄ１７５、Ｄ１７６、Ｄ１７７、Ｄ１７８、Ｄ１７９、Ｄ１８０、Ｄ１８１、Ｄ１８２、Ｄ１８３、Ｄ１８４、Ｄ１８５、Ｄ１８６、Ｄ１８７、Ｄ１８８、Ｄ１８９、Ｄ１９０、Ｄ１９１、Ｄ１９２、Ｄ１９３、Ｄ１９４、Ｄ１９５、Ｄ１９６、Ｄ１９７、Ｄ１９８、Ｄ１９９、Ｄ２００、Ｄ２０１、Ｄ２０２、Ｄ２０３、Ｄ２０４、Ｄ２０５、Ｄ２０６、Ｄ２０７、Ｄ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１０、Ｄ２１１、Ｄ２１２、Ｄ２１３、Ｄ２１４、Ｄ２１５、Ｄ２１６、Ｄ２１７、Ｄ２１８、Ｄ２１９、Ｄ２２０、Ｄ２２１、Ｄ２２２、Ｄ２２３、Ｄ２２４、Ｄ２２５、Ｄ２２６、Ｄ２２７、Ｄ２２８、およびＤ２２９から選択されるメンバーである化合物の無水物を提供する。
【０２６４】
例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物の三量体を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物の三量体を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９、Ｄ１０、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｄ１３、Ｄ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ１８、Ｄ１９、Ｄ２０、Ｄ２１、Ｄ２２、Ｄ２３、Ｄ２４、Ｄ２５、Ｄ２６、Ｄ２７、Ｄ２８、Ｄ２９、Ｄ３０、Ｄ３１、Ｄ３２、Ｄ３３、Ｄ３４、Ｄ３５、Ｄ３６、Ｄ３７、Ｄ３８、Ｄ３９、Ｄ４０、Ｄ４１、Ｄ４２、Ｄ４３、Ｄ４４、Ｄ４５、Ｄ４６、Ｄ４７、Ｄ４８、Ｄ４９、Ｄ５０、Ｄ５１、Ｄ５２、Ｄ５３、Ｄ５４、Ｄ５５、Ｄ５６、Ｄ５７、Ｄ５８、Ｄ５９、Ｄ６０、Ｄ６１、Ｄ６２、Ｄ６３、Ｄ６４、Ｄ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｄ６８、Ｄ６９、Ｄ７０、Ｄ７１、Ｄ７２、Ｄ７３、Ｄ７４、Ｄ７５、Ｄ７６、Ｄ７７、Ｄ７８、Ｄ７９、Ｄ８０、Ｄ８１、Ｄ８２、Ｄ８３、Ｄ８４、Ｄ８５、Ｄ８６、Ｄ８７、Ｄ８８、Ｄ８９、Ｄ９０、Ｄ９１、Ｄ９２、Ｄ９３、Ｄ９４、Ｄ９５、Ｄ９６、Ｄ９７、Ｄ９８、Ｄ９９、Ｄ１００、Ｄ１０１、Ｄ１０２、Ｄ１０３、Ｄ１０４、Ｄ１０５、Ｄ１０６、Ｄ１０７、Ｄ１０８、Ｄ１０９、Ｄ１１０、Ｄ１１１、Ｄ１１２、Ｄ１１３、Ｄ１１４、Ｄ１１５、Ｄ１１６、Ｄ１１７、Ｄ１１８、Ｄ１１９、Ｄ１２０、Ｄ１２１、Ｄ１２２、Ｄ１２３、Ｄ１２４、Ｄ１２５、Ｄ１２６、Ｄ１２７、Ｄ１２８、Ｄ１２９、Ｄ１３０、Ｄ１３１、Ｄ１３２、Ｄ１３３、Ｄ１３４、Ｄ１３５、Ｄ１３６、Ｄ１３７、Ｄ１３８、Ｄ１３９、Ｄ１４０、Ｄ１４１、Ｄ１４２、Ｄ１４３、Ｄ１４４、Ｄ１４５、Ｄ１４６、Ｄ１４７、Ｄ１４８、Ｄ１４９、Ｄ１５０、Ｄ１５１、Ｄ１５２、Ｄ１５３、Ｄ１５４、Ｄ１５５、Ｄ１５６、Ｄ１５７、Ｄ１５８、Ｄ１５９、Ｄ１６０、Ｄ１６１、Ｄ１６２、Ｄ１６３、Ｄ１６４、Ｄ１６５、Ｄ１６６、Ｄ１６７、Ｄ１６８、Ｄ１６９、Ｄ１７０、Ｄ１７１、Ｄ１７２、Ｄ１７３、Ｄ１７４、Ｄ１７５、Ｄ１７６、Ｄ１７７、Ｄ１７８、Ｄ１７９、Ｄ１８０、Ｄ１８１、Ｄ１８２、Ｄ１８３、Ｄ１８４、Ｄ１８５、Ｄ１８６、Ｄ１８７、Ｄ１８８、Ｄ１８９、Ｄ１９０、Ｄ１９１、Ｄ１９２、Ｄ１９３、Ｄ１９４、Ｄ１９５、Ｄ１９６、Ｄ１９７、Ｄ１９８、Ｄ１９９、Ｄ２００、Ｄ２０１、Ｄ２０２、Ｄ２０３、Ｄ２０４、Ｄ２０５、Ｄ２０６、Ｄ２０７、Ｄ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１０、Ｄ２１１、Ｄ２１２、Ｄ２１３、Ｄ２１４、Ｄ２１５、Ｄ２１６、Ｄ２１７、Ｄ２１８、Ｄ２１９、Ｄ２２０、Ｄ２２１、Ｄ２２２、Ｄ２２３、Ｄ２２４、Ｄ２２５、Ｄ２２６、Ｄ２２７、Ｄ２２８、およびＤ２２９から選択されるメンバーである化合物の三量体を提供する。
【０２６５】
例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、またはその組合せを提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物、またはその塩を提供する。例示的な一実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物、またはその水和物を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物、またはその溶媒和物を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物、またはそのプロドラッグを提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物の塩を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物の水和物を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物の溶媒和物を提供する。例示的な一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物のプロドラッグを提供する。
【０２６６】
例示的な一実施形態では、アルキルは、直鎖アルキルおよび分岐状アルキルから選択されるメンバーである。別の例示的な一実施形態では、ヘテロアルキルは、直鎖ヘテロアルキルおよび分岐状ヘテロアルキルから選択されるメンバーである。
【０２６７】
本発明の方法で有用なさらなる化合物は、米国仮特許出願第６０／６５４，０６０号、２００５年２月１６日出願（代理人整理番号０６４５０７−５０１４ＰＲ）、米国特許出願第１１／３５７，６８７号、２００６年２月１６日出願（代理人整理番号０６４５０７−５０１４ＵＳ）、米国特許出願第１１／５０５，５９１号、２００６年８月１６日出願（代理人整理番号０６４５０７−５０１４ＵＳ０１）、米国仮特許出願第６０／８２３，８８８号、２００６年８月２９日出願および同第６０／７７４，５３２号、２００６年２月１６日出願（それぞれ、代理人整理番号０６４５０７−５０１６ＰＲおよび０６４５０７−５０１６ＰＲ０１）、米国特許出願１１／６７６，１２０号、２００７年２月１６日出願（代理人整理番号０６４５０７−５０１６ＵＳ）に開示されており、これらは、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み入れられる。本発明の化合物を生成する方法は、これらの親出願にも記載されている。
【０２６８】
ＩＩＩｅ．化合物の作製方法
以下の例示的スキームにより、本発明のホウ素含有分子の調製方法を説明する。これらの方法は、示した化合物の生成に限定されるものではなく、本明細書に記載の化合物および錯体のような種々の分子を調製するために使用することができる。本発明の化合物は、これらのスキームでは明示的に説明されないが、十分に当業者の能力の範囲内にある方法で合成することもできる。これらの化合物は、容易に入手可能な既知の中間体の材料を用いて調製することができる。
【０２６９】
本発明の化合物は、本明細書に記載の戦略に従って生成することができる。５−二置換フェノキシ（ハロ置換）ベンゾキサボロール誘導体の生成について、戦略Ａを以下に記載する。
戦略Ａ：
【化１２４】
2015178508.tif 000127
【０２７０】
工程１：化合物１のホルミル基を、酸触媒の存在下で、エチレングリコールでエチレンアセタールとして保護した。エチレングリコールは、通常、化合物１に対して約２〜約１０当量で、過剰に使用した。酸触媒については、スルホン酸（例えば、パラ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸）、塩化水素、臭化水素などを、約１〜約１０ｍｏｌ％で使用する。溶媒については、トルエン、ベンゼン、キシレンを使用する。反応は、共沸条件下でディーンスタークヘッドを用いて還流状態で行なう。反応は、通常、約１〜約２４時間で完了する。この工程は、化合物２の反応性によっては、必要とされない場合がある。
【０２７１】
工程２：化合物２と３を塩基の存在下でカップリングして、４を得る。塩基については、炭酸塩（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、および炭酸ナトリウム）、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどを使用する。量は、約１〜約５当量とする。有用な溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどが挙げられる。反応は、約７０〜約１５０℃で行ない、約１〜約２４時間で完了させる。
【０２７２】
工程３：化合物４を酸で処理して、アセタールを加水分解する。有用な酸としては、約１〜約５０当量の量の塩酸、臭化水素酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸などが挙げられる。有用な溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどが挙げられる。反応を室温で行なって、還流する。反応は、約１〜約２４時間で完了する。
【０２７３】
工程４：化合物５を宮浦カップリングさせて、ホウ素原子を導入する。溶媒中の化合物５、６、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンの錯体、および炭酸カリウムの混合物を約５０℃で撹拌還流する。溶媒は、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、トルエンなどから選択される。パラジウム触媒は、約１〜約５ｍｏｌ％で使用し、塩基は、約２〜約５当量で使用する。反応は、約１〜約２４時間で完了させる。
【０２７４】
工程５：化合物７を、不活性溶媒中で、還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化リチウムアルミニウムで処理する。還元剤は、約０．５〜約２当量で使用する。不活性溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、エーテルなどである。反応は、約０℃から室温で行ない、約１〜約１２時間で完了する。抽出の間にホウ酸水溶液で洗浄するか、粗生成物を水で処理するか、または精製後にフリーズドライすることによって、ピナコールを除去する。
【０２７５】
一部の２−アルコキシ−６−クロロニコチノニトリル（２ａ）は、以下のように調製する：
【化１２５】
2015178508.tif 000128
【０２７６】
工程６：不活性溶媒中の塩化オキサリルまたは塩化チオニルを用いて、２，６−ジクロロニコチン酸（８）を対応する酸塩化物に変換する。溶媒については、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフランを使用する。反応は、約０℃で行なって、還流し、約１〜約２４時間で完了する。少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加して、反応を加速することができる。生成される酸塩化物をアンモニアで処理して、化合物８を得る。
【０２７７】
工程７：８を対応するアルコキシドで処理することによって、化合物１０を得る。アルコキシドについては、市販のナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドを使用することができる。そうでない場合には、アルコキシドは、アルコール（ＲＯＨ）と塩基（例えば、ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウムなど）からその場で調製する。溶媒については、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、トルエンなどを使用する。反応は、約０℃から室温で、約１〜約２４時間行なう。
【０２７８】
工程８：化合物１０をオキシ塩化リンとピリジンで処理して、２ａを得る。オキシ塩化リンとピリジンは、約３〜約６当量で使用する。溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、トルエンなどから選択する。反応は、室温で行なって、還流し、約１〜約２４時間で完了する。
【０２７９】
一部の２−アルコキシ−６−クロロニコチノニトリル（２ａ）と６−アルコキシ−２−クロロニコチノニトリル（２ｂ）は、別の方法で以下のように調製する。
【化１２６】
2015178508.tif 000129
【０２８０】
化合物２ａと２ｂは、工程７について上で記載したのと同じ条件で、２，６−ジクロロニコチノニトリル（１１）から得られる。混合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーで分離することができる。
【０２８１】
一部の２−アミノ−６−クロロニコチノニトリル誘導体（２ｃ）と６−アミノ−２−クロロニコチノニトリル誘導体（２ｄ）は、別の方法で以下のように調製する：
【化１２７】
2015178508.tif 000130
【０２８２】
工程９：１１を、塩基とともにまたは塩基なしで、対応するアミンで処理することによって、化合物２ｃと２ｄを得る。アミンは、約１〜約１０当量で使用する。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ブチルリチウムなどが挙げられる。溶媒については、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、トルエンなどを使用する。反応は、約０℃で行ない、約１〜約２４時間還流する。混合物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィーまたは高性能液体クロマトグラフィーで分離することができる。
【０２８３】
化合物１ａと１ｂは、以下のように調製する。
【化１２８】
2015178508.tif 000131
【０２８４】
工程１０：（ａ）化合物１２または１３を、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素で処理する。三臭化ホウ素は、約１〜約３当量で使用する。反応は、約−７８℃から室温で行ない、約１〜約２４時間で完了する。（ｂ）あるいは、化合物１２または１３を、約３０〜約１００℃で、約６〜約７２時間、酢酸中の４８％臭化水素酸で処理する。
【０２８５】
モノ置換５−フェノキシ誘導体またはジ置換５−フェノキシ誘導体の生成について、戦略Ｂを以下に記載する。
戦略Ｂ：
【化１２９】
2015178508.tif 000132
【０２８６】
５−フェノキシ誘導体の生成について、戦略Ｃを以下に記載する。
戦略Ｃ：
【化１３０】
2015178508.tif 000133
【０２８７】
試薬および条件：（ａ）エチレングリコール、ｐ−ＴｓＯＨ、トルエン、還流、６時間；（ｂ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１００℃、一晩；（ｃ）３Ｍ  ＨＣｌ、ＴＨＦ、還流、２時間；（ｄ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ、室温、１時間；（ｅ）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、カンファースルホン酸、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、２時間；（ｆ）（ｉ−ＰｒＯ）３Ｂ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃から室温、３時間；（ｇ）６Ｍ  ＨＣｌ、ＴＨＦ、室温、３時間；（ｈ）６Ｍ  ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、１，４−ジオキサン、還流、６日間；（ｉ）ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、一晩。
【０２８８】
５−フェノキシベンゾキサボロール誘導体を上で示したように合成した。求核芳香族置換反応によって、ジアリールエーテル骨格を作製した。化合物２のホルミル基をアセタールとして保護し、２の自己縮合を回避させた。４のホルミル基をアルコールに還元し、ＴＨＰエーテルとして保護した。次に、ホウ酸トリイソプロピルの存在下でｎ−ＢｕＬｉを用いるハロゲン−金属交換法によってホウ素原子を導入した。この方法は、その場のクエンチプロトコルとして知られている（Ｌｉ，Ｗ．ら．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，５３９４−５３９７）。ＨＣｌでＴＨＰ基を脱保護すると、得られるヒドロキシメチル基が自発的に環化して、所望のオキサボロールを生じる。
【０２８９】
カルボキシモノ置換５−フェノキシ誘導体の生成について、戦略Ｄを以下に記載する。
戦略Ｄ：
【化１３１】
2015178508.tif 000134
試薬および条件：６Ｍ  ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、１，４−ジオキサン、還流、６日間。カルボキシ誘導体は、対応するシアノ化合物の塩基加水分解によって得られた。
【０２９０】
アミド一置換５−フェノキシ誘導体の生成について、戦略Ｅを以下に記載する。
戦略Ｅ：
【化１３２】
2015178508.tif 000135
試薬および条件：ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＭＡＰ、ＤＭＦ、室温、一晩。アミド誘導体は、通常のＥＤＣ／ＨＯＢｔ条件を用いて、カルボキシ誘導体から合成した。
【０２９１】
エステルモノ置換５−フェノキシ誘導体の生成について、戦略Ｆを以下に記載する。
戦略Ｆ：
【化１３３】
2015178508.tif 000136
工程１１：試薬および条件：（ａ）ＲＯＨ、スルホン酸（１〜１０ｍｏｌ％）、還流１〜２４時間または（ｂ）ＲＸ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウムなど）、溶媒（アセトン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、０℃、還流、１〜２４時間。
【０２９２】
様々な４−シアノフェノキシ誘導体は、化合物［Ｉ］を作製するのと同様の方法で戦略Ｇに示すように合成する。
戦略Ｇ：
【化１３４】
2015178508.tif 000137
試薬および方法：（ａ）エチレングリコール、ｐ−ＴｓＯＨ、トルエン、還流、６時間；（ｂ）Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１００℃、一晩；（ｃ）３Ｍ  ＨＣｌ、ＴＨＦ、還流、２時間；（ｄ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ、室温、１時間；（ｅ）３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、カンファースルホン酸、ＣＨ２Ｃｌ２、室温、２時間；（ｆ）（ｉ−ＰｒＯ）３Ｂ、ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃から室温、３時間。
【０２９３】
カルバモイル置換誘導体は、以下のように調製する。
戦略Ｈ：
【化１３５】
2015178508.tif 000138
【０２９４】
これらの化合物は、戦略Ａと同様の方法で化合物１９と３から調製する。
【０２９５】
アミノメチル置換誘導体は、以下のように調製する。
戦略Ｉ：
【化１３６】
2015178508.tif 000139
【０２９６】
これらの化合物は、対応するシアノ誘導体の水素化によって調製する。典型的な条件は、室温で、エタノール、メタノール、酢酸エチルなどの中で、パラジウム木炭（５〜１０％）を使用し、約５０ｐｓｉまでの気圧で約１〜約７２時間還流することである。あるいは、これらの化合物は、エーテルまたはテトラヒドロフラン中、約０℃で水素化リチウムアルミニウムにより還元し、約１〜約２４時間還流することによって調製する。
【０２９７】
アルキルアミノメチル誘導体は、以下のように調製する。
戦略Ｊ：
【化１３７】
2015178508.tif 000140
【０２９８】
これらの化合物は、通常の還元アルキル化によって調製する。還元剤については、水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムを通常使用する。溶媒については、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどを使用する。反応は、約０〜約５０℃で行ない、約１〜約２４時間で完了する。
【０２９９】
スルホニルアミノメチル誘導体は、以下のように調製する。
戦略Ｋ：
【化１３８】
2015178508.tif 000141
【０３００】
これらの化合物は、通常のスルホニル化によって調製する。アミンを１〜１０当量のスルホニルクロリドで処理する。塩基については、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム、ブチルリチウムなどを使用する。溶媒については、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを使用する。反応は、約０〜約５０℃で行ない、約１〜約２４時間で完了する。
【０３０１】
アルカノイルアミノメチル誘導体は、以下のように調製する。
戦略Ｌ：
【化１３９】
2015178508.tif 000142
【０３０２】
これらの化合物は、スルホニルクロリドの代わりに酸塩化物を用いて、戦略Ｋと同様の方法で調製する。
【０３０３】
尿素誘導体は、以下のように調製する。
戦略Ｍ：
【化１４０】
2015178508.tif 000143
【０３０４】
これらの化合物は、アミンを１〜１０当量の対応するイソシアネートで処理することによって調製する。溶媒については、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを使用する。反応は、約０〜約８０℃で行ない、約１〜約２４時間で完了する。
【０３０５】
あるいは、尿素誘導体は、以下のように調製する。
戦略Ｎ：
【化１４１】
2015178508.tif 000144
【０３０６】
これらの化合物は、スルホニルクロリドの代わりにカルバモイルクロリドを用いて、戦略Ｋと同様の方法で調製する。
【０３０７】
５−アルコキシ誘導体は、以下のように調製する。
戦略Ｐ：
【化１４２】
2015178508.tif 000145
これらの化合物は、１〜１０当量のアルキルハライド（ＲＸ）と塩基を用いる通常のアルキル化によって５−ヒドロキシ誘導体から調製する。塩基については、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどを使用する。溶媒については、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを使用する。反応は、約０〜約１００℃で行ない、約１〜約２４時間で完了する。
【０３０８】
５−アルカノイルオキシ誘導体と５−アリーロイルオキシ誘導体は、以下のように調製する。
戦略Ｑ：
【化１４３】
2015178508.tif 000146
【０３０９】
これらの化合物は、戦略Ｌと同様の方法で調製する。
【０３１０】
本発明の化合物は、本明細書に記載の方法と同様の方法によって水和物と溶媒和物に変換することができる。
【０３１１】
ＩＩＩ．ｆ）さらなる治療剤を含む組合せ
本発明の化合物はまた、さらなる治療剤と組み合わせて使用し得る。本発明は、したがって、さらなる態様において、少なくとも１つのさらなる治療剤とともに、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組合せを提供する。例示的な一実施形態では、さらなる治療剤は本発明の化合物である。例示的な一実施形態では、さらなる治療剤はホウ素原子を含む。例示的な一実施形態では、さらなる治療剤はホウ素原子を含有しない。例示的な一実施形態では、さらなる治療剤は第ＩＩＩ節のａ）〜ｅ）に記載の化合物である。
【０３１２】
本発明の化合物が同じ疾患状態に対して第２の治療剤と組み合わせて使用される場合、各々の化合物の用量は、単独で使用されるときの用量と異なり得る。適切な用量は、当業者に容易に理解されるであろう。治療で使用されるのに必要な本発明の化合物の量は、治療される病気の性質ならびに患者の年齢および状態によって異なり、最終的には担当医師または獣医師の判断によることが理解されるであろう。例示的な一実施形態では、さらなる治療剤は、抗炎症薬である。例示的な一実施形態では、さらなる治療剤は、ステロイドまたはシクロスポリンまたはプソラレンまたはＵＶＡまたはレチノイドまたはメトトレキサートまたはビタミンＤ３類似体である。例示的な一実施形態では、ステロイドは、全身用ステロイドまたは局所用ステロイドである。例示的な一実施形態では、さらなる治療剤は、局所用ステロイドまたは抗ヒスタミン薬またはカルシニューリン阻害剤である。例示的な一実施形態では、さらなる治療剤は、ＣＣ−１０００４またはＡＷＤ−１２−２８１である。例示的な一実施形態では、さらなる治療剤は、コルチコステロイドまたはＮＳＡＩＤである。例示的な一実施形態では、さらなる治療剤は、ＰＤＥ４阻害剤である。例示的な一実施形態では、さらなる治療剤は、ロリプラムまたはロフルミラストである。
【０３１３】
そのような組合せの個々の成分を、同時にかまたは順次的にかのいずれかで単位投薬形態で投与し得る。単位投薬形態は、単一の単位投薬形態または複数の単位投薬形態であってもよい。例示的な一実施形態では、本発明は、単一の単位投薬形態の組合せを提供する。単一の単位投薬形態の一例は、本発明の化合物とさらなる治療剤の両方が同じカプセルに含まれるカプセルである。例示的な一実施形態では、本発明は、２つの単位投薬形態の組合せを提供する。２つの単位投薬形態の一例は、  本発明の化合物を含む第１のカプセルと、さらなる治療剤を含む第２のカプセルである。したがって、「単一の単位」または「２つの単位」または「複数の単位」という用語は、患者が摂取する対象物を指すのであって、対象物の内部成分を指すのではない。既知の治療剤の適切な用量は、当業者に容易に理解されるであろう。
【０３１４】
本明細書で言及される組合せは、薬学的製剤の形態で使用するために好都合に提示してもよい。したがって、本発明の例示的な一実施形態は、ａ）本発明の化合物、ｂ）さらなる治療剤およびｃ）薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的製剤である。例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、単位投薬形態である。例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、単一の単位投薬形態である。例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、２つの単位投薬形態である。例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、第１の単位投薬形態と第２の単位投薬形態を含む２つの単位投薬形態であって、第１の単位投薬形態が、ａ）本発明の化合物とｂ）第１の薬学的に許容される賦形剤を含み、第２の単位投薬形態が、ｃ）さらなる治療剤とｄ）第２の薬学的に許容される賦形剤を含む、２つの単位投薬形態である。
【０３１５】
ＩＶ．方法
ａ）サイトカインおよび／またはケモカインの産生の減少
別の一態様では、本発明は、サイトカインおよび／またはケモカインの産生を減少させるための方法であって、細胞を本発明の化合物と接触させることを含み、その場合に、この細胞によるサイトカインおよび／またはケモカインの産生が減少する、方法を提供する。別の一態様では、本発明は、サイトカインおよび／またはケモカインの産生を減少させるための方法であって、細胞を本発明に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含み、その場合に、この細胞によるサイトカインおよび／またはケモカインの産生が減少する、方法を提供する。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物である。例示的な一実施形態では、細胞は、治療的有効量の化合物と接触させられる。例示的な一実施形態では、化合物は、本明細書に記載の式によるものである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、Ｃ５０、Ｃ５１、Ｃ５２、Ｃ５３、Ｃ５４、Ｃ５５、Ｃ５６、Ｃ５７、Ｃ５８、Ｃ５９、Ｃ６０、Ｃ６１、Ｃ６２、Ｃ６３、Ｃ６４、Ｃ６５、Ｃ６６、Ｃ６７、Ｃ６８、Ｃ６９、Ｃ７０、Ｃ７１、Ｃ７２、Ｃ７３、Ｃ７４、Ｃ７５、Ｃ７６、Ｃ７７、Ｃ７８、Ｃ７９、Ｃ８０、Ｃ８１、Ｃ８２、Ｃ８３、Ｃ８４、Ｃ８５、Ｃ８６、Ｃ８７、Ｃ８８、Ｃ８９、Ｃ９０、Ｃ９１、Ｃ９２、Ｃ９３、Ｃ９４、Ｃ９５、Ｃ９６、Ｃ９７、Ｃ９８、Ｃ９９およびＣ１００から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９、Ｄ１０、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｄ１３、Ｄ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ１８、Ｄ１９、Ｄ２０、Ｄ２１、Ｄ２２、Ｄ２３、Ｄ２４、Ｄ２５、Ｄ２６、Ｄ２７、Ｄ２８、Ｄ２９、Ｄ３０、Ｄ３１、Ｄ３２、Ｄ３３、Ｄ３４、Ｄ３５、Ｄ３６、Ｄ３７、Ｄ３８、Ｄ３９、Ｄ４０、Ｄ４１、Ｄ４２、Ｄ４３、Ｄ４４、Ｄ４５、Ｄ４６、Ｄ４７、Ｄ４８、Ｄ４９、Ｄ５０、Ｄ５１、Ｄ５２、Ｄ５３、Ｄ５４、Ｄ５５、Ｄ５６、Ｄ５７、Ｄ５８、Ｄ５９、Ｄ６０、Ｄ６１、Ｄ６２、Ｄ６３、Ｄ６４、Ｄ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｄ６８、Ｄ６９、Ｄ７０、Ｄ７１、Ｄ７２、Ｄ７３、Ｄ７４、Ｄ７５、Ｄ７６、Ｄ７７、Ｄ７８、Ｄ７９、Ｄ８０、Ｄ８１、Ｄ８２、Ｄ８３、Ｄ８４、Ｄ８５、Ｄ８６、Ｄ８７、Ｄ８８、Ｄ８９、Ｄ９０、Ｄ９１、Ｄ９２、Ｄ９３、Ｄ９４、Ｄ９５、Ｄ９６、Ｄ９７、Ｄ９８、Ｄ９９、Ｄ１００、Ｄ１０１、Ｄ１０２、Ｄ１０３、Ｄ１０４、Ｄ１０５、Ｄ１０６、Ｄ１０７、Ｄ１０８、Ｄ１０９、Ｄ１１０、Ｄ１１１、Ｄ１１２、Ｄ１１３、Ｄ１１４、Ｄ１１５、Ｄ１１６、Ｄ１１７、Ｄ１１８、Ｄ１１９、Ｄ１２０、Ｄ１２１、Ｄ１２２、Ｄ１２３、Ｄ１２４、Ｄ１２５、Ｄ１２６、Ｄ１２７、Ｄ１２８、Ｄ１２９、Ｄ１３０、Ｄ１３１、Ｄ１３２、Ｄ１３３、Ｄ１３４、Ｄ１３５、Ｄ１３６、Ｄ１３７、Ｄ１３８、Ｄ１３９、Ｄ１４０、Ｄ１４１、Ｄ１４２、Ｄ１４３、Ｄ１４４、Ｄ１４５、Ｄ１４６、Ｄ１４７、Ｄ１４８、Ｄ１４９、Ｄ１５０、Ｄ１５１、Ｄ１５２、Ｄ１５３、Ｄ１５４、Ｄ１５５、Ｄ１５６、Ｄ１５７、Ｄ１５８、Ｄ１５９、Ｄ１６０、Ｄ１６１、Ｄ１６２、Ｄ１６３、Ｄ１６４、Ｄ１６５、Ｄ１６６、Ｄ１６７、Ｄ１６８、Ｄ１６９、Ｄ１７０、Ｄ１７１、Ｄ１７２、Ｄ１７３、Ｄ１７４、Ｄ１７５、Ｄ１７６、Ｄ１７７、Ｄ１７８、Ｄ１７９、Ｄ１８０、Ｄ１８１、Ｄ１８２、Ｄ１８３、Ｄ１８４、Ｄ１８５、Ｄ１８６、Ｄ１８７、Ｄ１８８、Ｄ１８９、Ｄ１９０、Ｄ１９１、Ｄ１９２、Ｄ１９３、Ｄ１９４、Ｄ１９５、Ｄ１９６、Ｄ１９７、Ｄ１９８、Ｄ１９９、Ｄ２００、Ｄ２０１、Ｄ２０２、Ｄ２０３、Ｄ２０４、Ｄ２０５、Ｄ２０６、Ｄ２０７、Ｄ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１０、Ｄ２１１、Ｄ２１２、Ｄ２１３、Ｄ２１４、Ｄ２１５、Ｄ２１６、Ｄ２１７、Ｄ２１８、Ｄ２１９、Ｄ２２０、Ｄ２２１、Ｄ２２２、Ｄ２２３、Ｄ２２４、Ｄ２２５、Ｄ２２６、Ｄ２２７、Ｄ２２８およびＤ２２９から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物はＣ１７である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２７である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２３またはＣ２４である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２５である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２６である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ３７である。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ４６、Ｄ８６、Ｄ９９、Ｄ１００、Ｄ１０７、Ｄ１０８、Ｄ１１４、Ｄ１２２、Ｄ１２５、Ｄ１２６、Ｄ１２７、Ｄ１２８、Ｄ１３１、Ｄ１４０およびＤ１４１、ならびにその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ９５、Ｄ９６、Ｄ９７、Ｄ１０２、Ｄ１１０、Ｄ１１１、Ｄ１１３、Ｄ１１５、Ｄ１２１、Ｄ１２９、Ｄ１３０、Ｄ１３２、およびその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ４７、Ｄ１０９、Ｄ１１６、Ｄ１１８、Ｄ１１９、Ｄ１２０、Ｄ１２３、およびその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ９８、Ｄ１０１、Ｄ１０６、およびその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｄ３７、Ｄ３８、Ｄ３９、Ｄ４０、Ｄ４１、Ｄ４２、Ｄ４３、Ｄ１２４、Ｄ１４２、Ｄ１４３、Ｄ１４６、およびその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ２８、Ｄ２９、Ｄ３０、Ｄ３１、Ｄ１３３、Ｄ１３４、Ｄ１３５、Ｄ１４４、Ｄ１４５、Ｄ１４７、およびその塩から選択されるメンバーである。
【０３１６】
例示的な一実施形態では、本方法は、ＴＨ１サイトカインであるサイトカインの産生を減少させるためのものである。例示的な一実施形態では、ＴＨ１サイトカインは、ＩＦＮ−γおよびＩＬ−２から選択されるメンバーである。
【０３１７】
例示的な一実施形態では、本方法は、ＴＨ２サイトカインであるサイトカインの産生を減少させるためのものである。例示的な一実施形態では、ＴＨ２サイトカインは、ＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１０から選択されるメンバーである。
【０３１８】
例示的な一実施形態では、本方法は、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−α、ＬＴ、ＬＩＦ、オンコスタチン、ＩＦＮα、ＩＦＮβおよびＩＦＮ−γから選択されるメンバーであるサイトカインの産生を減少させるためのものである。別の例示的な一実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−α、ＬＴ、ＬＩＦ、オンコスタチン、およびＩＦＮ−γから選択されるメンバーである。別の例示的な一実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γから選択されるメンバーである。別の例示的な一実施形態では、サイトカインはＴＮＦ−αである。
【０３１９】
例示的な一実施形態では、本方法は、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γから選択されるメンバーであるサイトカインの放出を減少させるためのものである。
【０３２０】
例示的な一実施形態では、本方法は、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、Ｗ−１３およびＴＧＦ−βから選択されるメンバーであるサイトカインの産生を減少させるためのものである。
【０３２１】
例示的な一実施形態では、本方法は、ＩＬ−８、Ｇｒｏ−α、ＭＩＰ−１、ＭＣＰ−１、ＰＧＥ２、ＥＮＡ−７８、およびＲＡＮＴＥＳから選択されるメンバーであるケモカインの産生を減少させるためのものである。例示的な一実施形態では、ケモカインは、ＭＣＰ−１およびＰＧＥ２から選択されるメンバーである。
【０３２２】
例示的な一実施形態では、本明細書に記載の任意の方法について、本発明の化合物は、サイトカインおよび／またはケモカインの産生を、少なくとも約５〜約１００％、または少なくとも約３０〜約１００％、４０〜約１００％、または少なくとも約５０〜約１００％、または少なくとも約６０〜約１００％、または少なくとも約７０〜約１００％、または少なくとも約８０〜約１００％、または少なくとも約９０〜約１００％、または少なくとも約３０〜約７０％、または少なくとも約４０〜約９０％、または少なくとも約４５〜約８０％、または少なくとも約５５〜約７５％、または少なくとも約７５〜約９８％、または少なくとも約５５〜約９９％、または少なくとも約５〜約２０％、または少なくとも約１０〜約２５％阻害する量で存在する。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物である。
【０３２３】
ｂ）サイトカインおよび／またはケモカインの産生の増大
別の一態様では、本発明は、サイトカインおよび／またはケモカインの産生を増大させるための方法であって、細胞を本発明の化合物と接触させることを含み、その場合に、この細胞によるサイトカインおよび／またはケモカインの産生が増大する、方法を提供する。例示的な一実施形態では、化合物は、本明細書に記載のものまたは薬学的に許容されるその塩である。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物である。例示的な一実施形態では、細胞は、治療的有効量の化合物と接触させられる。例示的な一実施形態では、化合物は、本明細書に記載の式によるものである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、Ｃ５０、Ｃ５１、Ｃ５２、Ｃ５３、Ｃ５４、Ｃ５５、Ｃ５６、Ｃ５７、Ｃ５８、Ｃ５９、Ｃ６０、Ｃ６１、Ｃ６２、Ｃ６３、Ｃ６４、Ｃ６５、Ｃ６６、Ｃ６７、Ｃ６８、Ｃ６９、Ｃ７０、Ｃ７１、Ｃ７２、Ｃ７３、Ｃ７４、Ｃ７５、Ｃ７６、Ｃ７７、Ｃ７８、Ｃ７９、Ｃ８０、Ｃ８１、Ｃ８２、Ｃ８３、Ｃ８４、Ｃ８５、Ｃ８６、Ｃ８７、Ｃ８８、Ｃ８９、Ｃ９０、Ｃ９１、Ｃ９２、Ｃ９３、Ｃ９４、Ｃ９５、Ｃ９６、Ｃ９７、Ｃ９８、Ｃ９９およびＣ１００から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９、Ｄ１０、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｄ１３、Ｄ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ１８、Ｄ１９、Ｄ２０、Ｄ２１、Ｄ２２、Ｄ２３、Ｄ２４、Ｄ２５、Ｄ２６、Ｄ２７、Ｄ２８、Ｄ２９、Ｄ３０、Ｄ３１、Ｄ３２、Ｄ３３、Ｄ３４、Ｄ３５、Ｄ３６、Ｄ３７、Ｄ３８、Ｄ３９、Ｄ４０、Ｄ４１、Ｄ４２、Ｄ４３、Ｄ４４、Ｄ４５、Ｄ４６、Ｄ４７、Ｄ４８、Ｄ４９、Ｄ５０、Ｄ５１、Ｄ５２、Ｄ５３、Ｄ５４、Ｄ５５、Ｄ５６、Ｄ５７、Ｄ５８、Ｄ５９、Ｄ６０、Ｄ６１、Ｄ６２、Ｄ６３、Ｄ６４、Ｄ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｄ６８、Ｄ６９、Ｄ７０、Ｄ７１、Ｄ７２、Ｄ７３、Ｄ７４、Ｄ７５、Ｄ７６、Ｄ７７、Ｄ７８、Ｄ７９、Ｄ８０、Ｄ８１、Ｄ８２、Ｄ８３、Ｄ８４、Ｄ８５、Ｄ８６、Ｄ８７、Ｄ８８、Ｄ８９、Ｄ９０、Ｄ９１、Ｄ９２、Ｄ９３、Ｄ９４、Ｄ９５、Ｄ９６、Ｄ９７、Ｄ９８、Ｄ９９、Ｄ１００、Ｄ１０１、Ｄ１０２、Ｄ１０３、Ｄ１０４、Ｄ１０５、Ｄ１０６、Ｄ１０７、Ｄ１０８、Ｄ１０９、Ｄ１１０、Ｄ１１１、Ｄ１１２、Ｄ１１３、Ｄ１１４、Ｄ１１５、Ｄ１１６、Ｄ１１７、Ｄ１１８、Ｄ１１９、Ｄ１２０、Ｄ１２１、Ｄ１２２、Ｄ１２３、Ｄ１２４、Ｄ１２５、Ｄ１２６、Ｄ１２７、Ｄ１２８、Ｄ１２９、Ｄ１３０、Ｄ１３１、Ｄ１３２、Ｄ１３３、Ｄ１３４、Ｄ１３５、Ｄ１３６、Ｄ１３７、Ｄ１３８、Ｄ１３９、Ｄ１４０、Ｄ１４１、Ｄ１４２、Ｄ１４３、Ｄ１４４、Ｄ１４５、Ｄ１４６、Ｄ１４７、Ｄ１４８、Ｄ１４９、Ｄ１５０、Ｄ１５１、Ｄ１５２、Ｄ１５３、Ｄ１５４、Ｄ１５５、Ｄ１５６、Ｄ１５７、Ｄ１５８、Ｄ１５９、Ｄ１６０、Ｄ１６１、Ｄ１６２、Ｄ１６３、Ｄ１６４、Ｄ１６５、Ｄ１６６、Ｄ１６７、Ｄ１６８、Ｄ１６９、Ｄ１７０、Ｄ１７１、Ｄ１７２、Ｄ１７３、Ｄ１７４、Ｄ１７５、Ｄ１７６、Ｄ１７７、Ｄ１７８、Ｄ１７９、Ｄ１８０、Ｄ１８１、Ｄ１８２、Ｄ１８３、Ｄ１８４、Ｄ１８５、Ｄ１８６、Ｄ１８７、Ｄ１８８、Ｄ１８９、Ｄ１９０、Ｄ１９１、Ｄ１９２、Ｄ１９３、Ｄ１９４、Ｄ１９５、Ｄ１９６、Ｄ１９７、Ｄ１９８、Ｄ１９９、Ｄ２００、Ｄ２０１、Ｄ２０２、Ｄ２０３、Ｄ２０４、Ｄ２０５、Ｄ２０６、Ｄ２０７、Ｄ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１０、Ｄ２１１、Ｄ２１２、Ｄ２１３、Ｄ２１４、Ｄ２１５、Ｄ２１６、Ｄ２１７、Ｄ２１８、Ｄ２１９、Ｄ２２０、Ｄ２２１、Ｄ２２２、Ｄ２２３、Ｄ２２４、Ｄ２２５、Ｄ２２６、Ｄ２２７、Ｄ２２８およびＤ２２９から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物はＣ１７である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２７である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２３またはＣ２４である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２６である。
【０３２４】
例示的な一実施形態では、本方法は、ＴＨ１サイトカインであるサイトカインの産生を増大させるためのものである。例示的な一実施形態では、ＴＨ１サイトカインは、ＩＦＮ−γおよびＩＬ−２から選択されるメンバーである。
【０３２５】
例示的な一実施形態では、本方法は、ＴＨ２サイトカインであるサイトカインの産生を増大させるためのものである。例示的な一実施形態では、ＴＨ２サイトカインは、ＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１０から選択されるメンバーである。
【０３２６】
例示的な一実施形態では、本方法は、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、Ｗ−１３およびＴＧＦ−βから選択されるメンバーであるサイトカインの産生を増大させるためのものである。
【０３２７】
例示的な一実施形態では、本方法は、ＩＬ−８、Ｇｒｏ−α、ＭＩＰ−１、ＭＣＰ−１、ＰＧＥ２、ＥＮＡ−７８、およびＲＡＮＴＥＳから選択されるメンバーであるケモカインの産生を増大させるためのものである。例示的な一実施形態では、ケモカインは、ＭＣＰ−１およびＰＧＥ２から選択されるメンバーである。
【０３２８】
例示的な一実施形態では、本明細書に記載の任意の方法について、本発明の化合物は、サイトカインおよび／またはケモカインの産生を、少なくとも約５〜約１００％、または少なくとも約３０〜約１００％、４０〜約１００％、または少なくとも約５０〜約１００％、または少なくとも約６０〜約１００％、または少なくとも約７０〜約１００％、または少なくとも約８０〜約１００％、または少なくとも約９０〜約１００％、または少なくとも約３０〜約７０％、または少なくとも約４０〜約９０％、または少なくとも約４５〜約８０％、または少なくとも約５５〜約７５％、または少なくとも約７５〜約９８％、または少なくとも約５５〜約９９％、または少なくとも約５〜約２０％、または少なくとも約１０〜約２５％増大させる量で存在する。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物である。
【０３２９】
ｃ）サイトカインおよび／またはケモカインの放出の減少
別の一態様では、本発明は、サイトカインおよび／またはケモカインの放出を減少させるための方法であって、細胞を本発明の化合物と接触させることを含み、その場合に、この細胞によるサイトカインおよび／またはケモカインの放出が減少する、方法を提供する。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩である。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物である。例示的な一実施形態では、細胞は、治療的有効量の化合物と接触させられる。例示的な一実施形態では、化合物は、本明細書に記載の式によるものである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、Ｃ５０、Ｃ５１、Ｃ５２、Ｃ５３、Ｃ５４、Ｃ５５、Ｃ５６、Ｃ５７、Ｃ５８、Ｃ５９、Ｃ６０、Ｃ６１、Ｃ６２、Ｃ６３、Ｃ６４、Ｃ６５、Ｃ６６、Ｃ６７、Ｃ６８、Ｃ６９、Ｃ７０、Ｃ７１、Ｃ７２、Ｃ７３、Ｃ７４、Ｃ７５、Ｃ７６、Ｃ７７、Ｃ７８、Ｃ７９、Ｃ８０、Ｃ８１、Ｃ８２、Ｃ８３、Ｃ８４、Ｃ８５、Ｃ８６、Ｃ８７、Ｃ８８、Ｃ８９、Ｃ９０、Ｃ９１、Ｃ９２、Ｃ９３、Ｃ９４、Ｃ９５、Ｃ９６、Ｃ９７、Ｃ９８、Ｃ９９およびＣ１００から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９、Ｄ１０、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｄ１３、Ｄ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ１８、Ｄ１９、Ｄ２０、Ｄ２１、Ｄ２２、Ｄ２３、Ｄ２４、Ｄ２５、Ｄ２６、Ｄ２７、Ｄ２８、Ｄ２９、Ｄ３０、Ｄ３１、Ｄ３２、Ｄ３３、Ｄ３４、Ｄ３５、Ｄ３６、Ｄ３７、Ｄ３８、Ｄ３９、Ｄ４０、Ｄ４１、Ｄ４２、Ｄ４３、Ｄ４４、Ｄ４５、Ｄ４６、Ｄ４７、Ｄ４８、Ｄ４９、Ｄ５０、Ｄ５１、Ｄ５２、Ｄ５３、Ｄ５４、Ｄ５５、Ｄ５６、Ｄ５７、Ｄ５８、Ｄ５９、Ｄ６０、Ｄ６１、Ｄ６２、Ｄ６３、Ｄ６４、Ｄ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｄ６８、Ｄ６９、Ｄ７０、Ｄ７１、Ｄ７２、Ｄ７３、Ｄ７４、Ｄ７５、Ｄ７６、Ｄ７７、Ｄ７８、Ｄ７９、Ｄ８０、Ｄ８１、Ｄ８２、Ｄ８３、Ｄ８４、Ｄ８５、Ｄ８６、Ｄ８７、Ｄ８８、Ｄ８９、Ｄ９０、Ｄ９１、Ｄ９２、Ｄ９３、Ｄ９４、Ｄ９５、Ｄ９６、Ｄ９７、Ｄ９８、Ｄ９９、Ｄ１００、Ｄ１０１、Ｄ１０２、Ｄ１０３、Ｄ１０４、Ｄ１０５、Ｄ１０６、Ｄ１０７、Ｄ１０８、Ｄ１０９、Ｄ１１０、Ｄ１１１、Ｄ１１２、Ｄ１１３、Ｄ１１４、Ｄ１１５、Ｄ１１６、Ｄ１１７、Ｄ１１８、Ｄ１１９、Ｄ１２０、Ｄ１２１、Ｄ１２２、Ｄ１２３、Ｄ１２４、Ｄ１２５、Ｄ１２６、Ｄ１２７、Ｄ１２８、Ｄ１２９、Ｄ１３０、Ｄ１３１、Ｄ１３２、Ｄ１３３、Ｄ１３４、Ｄ１３５、Ｄ１３６、Ｄ１３７、Ｄ１３８、Ｄ１３９、Ｄ１４０、Ｄ１４１、Ｄ１４２、Ｄ１４３、Ｄ１４４、Ｄ１４５、Ｄ１４６、Ｄ１４７、Ｄ１４８、Ｄ１４９、Ｄ１５０、Ｄ１５１、Ｄ１５２、Ｄ１５３、Ｄ１５４、Ｄ１５５、Ｄ１５６、Ｄ１５７、Ｄ１５８、Ｄ１５９、Ｄ１６０、Ｄ１６１、Ｄ１６２、Ｄ１６３、Ｄ１６４、Ｄ１６５、Ｄ１６６、Ｄ１６７、Ｄ１６８、Ｄ１６９、Ｄ１７０、Ｄ１７１、Ｄ１７２、Ｄ１７３、Ｄ１７４、Ｄ１７５、Ｄ１７６、Ｄ１７７、Ｄ１７８、Ｄ１７９、Ｄ１８０、Ｄ１８１、Ｄ１８２、Ｄ１８３、Ｄ１８４、Ｄ１８５、Ｄ１８６、Ｄ１８７、Ｄ１８８、Ｄ１８９、Ｄ１９０、Ｄ１９１、Ｄ１９２、Ｄ１９３、Ｄ１９４、Ｄ１９５、Ｄ１９６、Ｄ１９７、Ｄ１９８、Ｄ１９９、Ｄ２００、Ｄ２０１、Ｄ２０２、Ｄ２０３、Ｄ２０４、Ｄ２０５、Ｄ２０６、Ｄ２０７、Ｄ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１０、Ｄ２１１、Ｄ２１２、Ｄ２１３、Ｄ２１４、Ｄ２１５、Ｄ２１６、Ｄ２１７、Ｄ２１８、Ｄ２１９、Ｄ２２０、Ｄ２２１、Ｄ２２２、Ｄ２２３、Ｄ２２４、Ｄ２２５、Ｄ２２６、Ｄ２２７、Ｄ２２８およびＤ２２９から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物はＣ１７である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２７である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２３またはＣ２４である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２５である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２６である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ３７である。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ４６、Ｄ８６、Ｄ９９、Ｄ１００、Ｄ１０７、Ｄ１０８、Ｄ１１４、Ｄ１２２、Ｄ１２５、Ｄ１２６、Ｄ１２７、Ｄ１２８、Ｄ１３１、Ｄ１４０およびＤ１４１、ならびにその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ９５、Ｄ９６、Ｄ９７、Ｄ１０２、Ｄ１１０、Ｄ１１１、Ｄ１１３、Ｄ１１５、Ｄ１２１、Ｄ１２９、Ｄ１３０、Ｄ１３２、およびその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ４７、Ｄ１０９、Ｄ１１６、Ｄ１１８、Ｄ１１９、Ｄ１２０、Ｄ１２３、およびその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ９８、Ｄ１０１、Ｄ１０６、およびその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｄ３７、Ｄ３８、Ｄ３９、Ｄ４０、Ｄ４１、Ｄ４２、Ｄ４３、Ｄ１２４、Ｄ１４２、Ｄ１４３、Ｄ１４６、およびその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ２８、Ｄ２９、Ｄ３０、Ｄ３１、Ｄ１３３、Ｄ１３４、Ｄ１３５、Ｄ１４４、Ｄ１４５、Ｄ１４７、およびその塩から選択されるメンバーである。
【０３３０】
例示的な一実施形態では、本方法は、ＴＨ１サイトカインであるサイトカインの放出を減少させるためのものである。例示的な一実施形態では、ＴＨ１サイトカインは、ＩＦＮ−γおよびＩＬ−２から選択されるメンバーである。
【０３３１】
例示的な一実施形態では、本方法は、ＴＨ２サイトカインであるサイトカインの放出を減少させるためのものである。例示的な一実施形態では、ＴＨ２サイトカインは、ＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１０から選択されるメンバーである。
【０３３２】
例示的な一実施形態では、本方法は、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−α、ＬＴ、ＬＩＦ、オンコスタチン、ＩＦＮα、ＩＦＮβおよびＩＦＮ−γから選択されるメンバーであるサイトカインの放出を減少させるためのものである。別の例示的な一実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−α、ＬＴ、ＬＩＦ、オンコスタチン、およびＩＦＮ−γから選択されるメンバーである。別の例示的な一実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γから選択されるメンバーである。別の例示的な一実施形態では、サイトカインはＴＮＦ−αである。別の例示的な一実施形態では、サイトカインはＩＦＮ−γである。
【０３３３】
例示的な一実施形態では、本方法は、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γから選択されるメンバーであるサイトカインの放出を減少させるためのものである。
【０３３４】
例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γの放出を減少させる。例示的な一実施形態では、化合物はＣ１７である。
【０３３５】
例示的な一実施形態では、本方法は、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、Ｗ−１３およびＴＧＦ−βから選択されるメンバーであるサイトカインの放出を減少させるためのものである。
【０３３６】
例示的な一実施形態では、本方法は、ＩＬ−８、Ｇｒｏ−α、ＭＩＰ−１、ＭＣＰ−１、ＰＧＥ２、ＥＮＡ−７８、およびＲＡＮＴＥＳから選択されるメンバーであるケモカインの放出を減少させるためのものである。例示的な一実施形態では、ケモカインは、ＭＣＰ−１およびＰＧＥ２から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｃ１７であり、ケモカインは、ＭＣＰ−１およびＰＧＥ２から選択されるメンバーである。
【０３３７】
例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２、ＩＦＮγ、ＩＬ−５、およびＩＬ−１０の放出を減少させる。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、ＩＬ−１β、ＩＬ−６およびＩＬ−８の放出を実質的に減少させない。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、ＩＬ−１βの放出を実質的に減少させない。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、ＩＬ−４の放出を実質的に減少させない。例示的な一実施形態では、化合物は、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３の放出を減少させる。例示的な一実施形態では、化合物はＣ２７である。
【０３３８】
例示的な一実施形態では、本明細書に記載の任意の方法について、本発明の化合物は、サイトカインおよび／またはケモカインの放出を、少なくとも約５〜約１００％、または少なくとも約３０〜約１００％、４０〜約１００％、または少なくとも約５０〜約１００％、または少なくとも約６０〜約１００％、または少なくとも約７０〜約１００％、または少なくとも約８０〜約１００％、または少なくとも約９０〜約１００％、または少なくとも約３０〜約７０％、または少なくとも約４０〜約９０％、または少なくとも約４５〜約８０％、または少なくとも約５５〜約７５％、または少なくとも約７５〜約９８％、または少なくとも約５５〜約９９％、または少なくとも約５〜約２０％、または少なくとも約１０〜約２５％減少させる量で存在する。別の例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３３９】
ｄ）サイトカインおよび／またはケモカインの放出の増大
別の一態様では、本発明は、サイトカインおよび／またはケモカインの産生を増大させるための方法であって、細胞を本発明の化合物と接触させることを含み、その場合に、この細胞によるサイトカインおよび／またはケモカインの放出が増大する、方法を提供する。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩である。例示的な一実施形態では、化合物は、本明細書に記載のものである。例示的な一実施形態では、細胞は、治療的有効量の化合物と接触させられる。例示的な一実施形態では、化合物は、本明細書に記載の式によるものである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、Ｃ５０、Ｃ５１、Ｃ５２、Ｃ５３、Ｃ５４、Ｃ５５、Ｃ５６、Ｃ５７、Ｃ５８、Ｃ５９、Ｃ６０、Ｃ６１、Ｃ６２、Ｃ６３、Ｃ６４、Ｃ６５、Ｃ６６、Ｃ６７、Ｃ６８、Ｃ６９、Ｃ７０、Ｃ７１、Ｃ７２、Ｃ７３、Ｃ７４、Ｃ７５、Ｃ７６、Ｃ７７、Ｃ７８、Ｃ７９、Ｃ８０、Ｃ８１、Ｃ８２、Ｃ８３、Ｃ８４、Ｃ８５、Ｃ８６、Ｃ８７、Ｃ８８、Ｃ８９、Ｃ９０、Ｃ９１、Ｃ９２、Ｃ９３、Ｃ９４、Ｃ９５およびＣ９６から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９、Ｄ１０、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｄ１３、Ｄ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ１８、Ｄ１９、Ｄ２０、Ｄ２１、Ｄ２２、Ｄ２３、Ｄ２４、Ｄ２５、Ｄ２６、Ｄ２７、Ｄ２８、Ｄ２９、Ｄ３０、Ｄ３１、Ｄ３２、Ｄ３３、Ｄ３４、Ｄ３５、Ｄ３６、Ｄ３７、Ｄ３８、Ｄ３９、Ｄ４０、Ｄ４１、Ｄ４２、Ｄ４３、Ｄ４４、Ｄ４５、Ｄ４６、Ｄ４７、Ｄ４８、Ｄ４９、Ｄ５０、Ｄ５１、Ｄ５２、Ｄ５３、Ｄ５４、Ｄ５５、Ｄ５６、Ｄ５７、Ｄ５８、Ｄ５９、Ｄ６０、Ｄ６１、Ｄ６２、Ｄ６３、Ｄ６４、Ｄ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｄ６８、Ｄ６９、Ｄ７０、Ｄ７１、Ｄ７２、Ｄ７３、Ｄ７４、Ｄ７５、Ｄ７６、Ｄ７７、Ｄ７８、Ｄ７９、Ｄ８０、Ｄ８１、Ｄ８２、Ｄ８３、Ｄ８４、Ｄ８５、Ｄ８６、Ｄ８７、Ｄ８８、Ｄ８９、Ｄ９０、Ｄ９１、Ｄ９２、Ｄ９３、Ｄ９４、Ｄ９５、Ｄ９６、Ｄ９７、Ｄ９８、Ｄ９９、Ｄ１００、Ｄ１０１、Ｄ１０２、Ｄ１０３、Ｄ１０４、Ｄ１０５、Ｄ１０６、Ｄ１０７、Ｄ１０８、Ｄ１０９、Ｄ１１０、Ｄ１１１、Ｄ１１２、Ｄ１１３、Ｄ１１４、Ｄ１１５、Ｄ１１６、Ｄ１１７、Ｄ１１８、Ｄ１１９、Ｄ１２０、Ｄ１２１、Ｄ１２２、Ｄ１２３、Ｄ１２４、Ｄ１２５、Ｄ１２６、Ｄ１２７、Ｄ１２８、Ｄ１２９、Ｄ１３０、Ｄ１３１、Ｄ１３２、Ｄ１３３、Ｄ１３４、Ｄ１３５、Ｄ１３６、Ｄ１３７、Ｄ１３８、Ｄ１３９、Ｄ１４０、Ｄ１４１、Ｄ１４２、Ｄ１４３、Ｄ１４４、Ｄ１４５、Ｄ１４６、Ｄ１４７、Ｄ１４８、Ｄ１４９、Ｄ１５０、Ｄ１５１、Ｄ１５２、Ｄ１５３、Ｄ１５４、Ｄ１５５、Ｄ１５６、Ｄ１５７、Ｄ１５８、Ｄ１５９、Ｄ１６０、Ｄ１６１、Ｄ１６２、Ｄ１６３、Ｄ１６４、Ｄ１６５、Ｄ１６６、Ｄ１６７、Ｄ１６８、Ｄ１６９、Ｄ１７０、Ｄ１７１、Ｄ１７２、Ｄ１７３、Ｄ１７４、Ｄ１７５、Ｄ１７６、Ｄ１７７、Ｄ１７８、Ｄ１７９、Ｄ１８０、Ｄ１８１、Ｄ１８２、Ｄ１８３、Ｄ１８４、Ｄ１８５、Ｄ１８６、Ｄ１８７、Ｄ１８８、Ｄ１８９、Ｄ１９０、Ｄ１９１、Ｄ１９２、Ｄ１９３、Ｄ１９４、Ｄ１９５、Ｄ１９６、Ｄ１９７、Ｄ１９８、Ｄ１９９、Ｄ２００、Ｄ２０１、Ｄ２０２、Ｄ２０３、Ｄ２０４、Ｄ２０５、Ｄ２０６、Ｄ２０７、Ｄ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１０、Ｄ２１１、Ｄ２１２、Ｄ２１３、Ｄ２１４、Ｄ２１５、Ｄ２１６、Ｄ２１７、Ｄ２１８、Ｄ２１９、Ｄ２２０、Ｄ２２１、Ｄ２２２、Ｄ２２３、Ｄ２２４、Ｄ２２５、Ｄ２２６、Ｄ２２７、Ｄ２２８およびＤ２２９から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物はＣ１７である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２７である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２３またはＣ２４である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２６である。
【０３４０】
例示的な一実施形態では、本方法は、ＴＨ１サイトカインであるサイトカインの放出を増大させるためのものである。例示的な一実施形態では、ＴＨ１サイトカインは、ＩＦＮ−γおよびＩＬ−２から選択されるメンバーである。
【０３４１】
例示的な一実施形態では、例示的な一実施形態では、本方法は、ＴＨ２サイトカインであるサイトカインの放出を増大させるためのものである。例示的な一実施形態では、ＴＨ２サイトカインは、ＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１０から選択されるメンバーである。
【０３４２】
例示的な一実施形態では、本方法は、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、Ｗ−１３およびＴＧＦ−βから選択されるメンバーであるサイトカインの放出を増大させるためのものである。
【０３４３】
例示的な一実施形態では、本方法は、ＩＬ−８、Ｇｒｏ−α、ＭＩＰ−１、ＭＣＰ−１、ＰＧＥ２、ＥＮＡ−７８、およびＲＡＮＴＥＳから選択されるメンバーであるケモカインの放出を増大させるためのものである。例示的な一実施形態では、ケモカインは、ＭＣＰ−１およびＰＧＥ２から選択されるメンバーである。
【０３４４】
例示的な一実施形態では、本明細書に記載の任意の方法について、本発明の化合物は、サイトカインおよび／またはケモカインの放出を、少なくとも約５〜約１００％、または少なくとも約３０〜約１００％、４０〜約１００％、または少なくとも約５０〜約１００％、または少なくとも約６０〜約１００％、または少なくとも約７０〜約１００％、または少なくとも約８０〜約１００％、または少なくとも約９０〜約１００％、または少なくとも約３０〜約７０％、または少なくとも約４０〜約９０％、または少なくとも約４５〜約８０％、または少なくとも約５５〜約７５％、または少なくとも約７５〜約９８％、または少なくとも約５５〜約９９％、または少なくとも約５〜約２０％、または少なくとも約１０〜約２５％増大させる量で存在する。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３４５】
ｅ）ホスホジエステラーゼの阻害
別の一態様では、本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を阻害するための方法であって、このホスホジエステラーゼを本発明の化合物と接触させることを含み、その場合に、このホスホジエステラーゼが阻害される、方法を提供する。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩である。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物である。例示的な一実施形態では、化合物の量は、治療的有効量である。例示的な一実施形態では、化合物は、本明細書に記載の式によるものである。例示的な一実施形態では、化合物は、次式によるものである。
【化１４４】
2015178508.tif 000147
ここで式中、Ｂはホウ素である。Ｒ１は、負電荷、塩対イオン、Ｈ、シアノ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。Ｍは、酸素、硫黄およびＮＲ２から選択されるメンバーである。Ｒ２は、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。Ｊは、（ＣＲ３Ｒ４）ｎ１およびＣＲ５から選択されるメンバーである。Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、Ｈ、シアノ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。ｎ１は、０〜２から選択される整数である。Ｗは、Ｃ＝Ｏ（カルボニル）、（ＣＲ６Ｒ７）ｍ１およびＣＲ８から選択されるメンバーである。Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、Ｈ、シアノ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。ｍ１は、０と１から選択される整数である。Ａは、ＣＲ９とＮから選択されるメンバーである。Ｄは、ＣＲ１０とＮから選択されるメンバーである。Ｅは、ＣＲ１１とＮから選択されるメンバーである。Ｇは、ＣＲ１２とＮから選択されるメンバーである。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、Ｈ、ＯＲ＊、ＮＲ＊Ｒ＊＊、ＳＲ＊、−Ｓ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ＊、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ＊Ｒ＊＊、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＊、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊Ｒ＊＊、ニトロ、ハロゲン、シアノ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、式中、Ｒ＊およびＲ＊＊は各々、Ｈ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。窒素（Ａ＋Ｄ＋Ｅ＋Ｇ）の組合せは、０〜３から選択される整数である。Ｒ３、Ｒ４およびＲ５から選択されるメンバーならびにＲ６、Ｒ７およびＲ８から選択されるメンバーは、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、４〜７員環を形成する。Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、４〜７員環を形成する。Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、４〜７員環を形成する。Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、４〜７員環を形成する。Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、４〜７員環を形成する。Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、４〜７員環を形成する。
【０３４６】
例示的な一実施形態では、化合物は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、Ｃ５０、Ｃ５１、Ｃ５２、Ｃ５３、Ｃ５４、Ｃ５５、Ｃ５６、Ｃ５７、Ｃ５８、Ｃ５９、Ｃ６０、Ｃ６１、Ｃ６２、Ｃ６３、Ｃ６４、Ｃ６５、Ｃ６６、Ｃ６７、Ｃ６８、Ｃ６９、Ｃ７０、Ｃ７１、Ｃ７２、Ｃ７３、Ｃ７４、Ｃ７５、Ｃ７６、Ｃ７７、Ｃ７８、Ｃ７９、Ｃ８０、Ｃ８１、Ｃ８２、Ｃ８３、Ｃ８４、Ｃ８５、Ｃ８６、Ｃ８７、Ｃ８８、Ｃ８９、Ｃ９０、Ｃ９１、Ｃ９２、Ｃ９３、Ｃ９４、Ｃ９５およびＣ９６、または薬学的に許容されるその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９、Ｄ１０、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｄ１３、Ｄ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ１８、Ｄ１９、Ｄ２０、Ｄ２１、Ｄ２２、Ｄ２３、Ｄ２４、Ｄ２５、Ｄ２６、Ｄ２７、Ｄ２８、Ｄ２９、Ｄ３０、Ｄ３１、Ｄ３２、Ｄ３３、Ｄ３４、Ｄ３５、Ｄ３６、Ｄ３７、Ｄ３８、Ｄ３９、Ｄ４０、Ｄ４１、Ｄ４２、Ｄ４３、Ｄ４４、Ｄ４５、Ｄ４６、Ｄ４７、Ｄ４８、Ｄ４９、Ｄ５０、Ｄ５１、Ｄ５２、Ｄ５３、Ｄ５４、Ｄ５５、Ｄ５６、Ｄ５７、Ｄ５８、Ｄ５９、Ｄ６０、Ｄ６１、Ｄ６２、Ｄ６３、Ｄ６４、Ｄ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｄ６８、Ｄ６９、Ｄ７０、Ｄ７１、Ｄ７２、Ｄ７３、Ｄ７４、Ｄ７５、Ｄ７６、Ｄ７７、Ｄ７８、Ｄ７９、Ｄ８０、Ｄ８１、Ｄ８２、Ｄ８３、Ｄ８４、Ｄ８５、Ｄ８６、Ｄ８７、Ｄ８８、Ｄ８９、Ｄ９０、Ｄ９１、Ｄ９２、Ｄ９３、Ｄ９４、Ｄ９５、Ｄ９６、Ｄ９７、Ｄ９８、Ｄ９９、Ｄ１００、Ｄ１０１、Ｄ１０２、Ｄ１０３、Ｄ１０４、Ｄ１０５、Ｄ１０６、Ｄ１０７、Ｄ１０８、Ｄ１０９、Ｄ１１０、Ｄ１１１、Ｄ１１２、Ｄ１１３、Ｄ１１４、Ｄ１１５、Ｄ１１６、Ｄ１１７、Ｄ１１８、Ｄ１１９、Ｄ１２０、Ｄ１２１、Ｄ１２２、Ｄ１２３、Ｄ１２４、Ｄ１２５、Ｄ１２６、Ｄ１２７、Ｄ１２８、Ｄ１２９、Ｄ１３０、Ｄ１３１、Ｄ１３２、Ｄ１３３、Ｄ１３４、Ｄ１３５、Ｄ１３６、Ｄ１３７、Ｄ１３８、Ｄ１３９、Ｄ１４０、Ｄ１４１、Ｄ１４２、Ｄ１４３、Ｄ１４４、Ｄ１４５、Ｄ１４６、Ｄ１４７、Ｄ１４８、Ｄ１４９、Ｄ１５０、Ｄ１５１、Ｄ１５２、Ｄ１５３、Ｄ１５４、Ｄ１５５、Ｄ１５６、Ｄ１５７、Ｄ１５８、Ｄ１５９、Ｄ１６０、Ｄ１６１、Ｄ１６２、Ｄ１６３、Ｄ１６４、Ｄ１６５、Ｄ１６６、Ｄ１６７、Ｄ１６８、Ｄ１６９、Ｄ１７０、Ｄ１７１、Ｄ１７２、Ｄ１７３、Ｄ１７４、Ｄ１７５、Ｄ１７６、Ｄ１７７、Ｄ１７８、Ｄ１７９、Ｄ１８０、Ｄ１８１、Ｄ１８２、Ｄ１８３、Ｄ１８４、Ｄ１８５、Ｄ１８６、Ｄ１８７、Ｄ１８８、Ｄ１８９、Ｄ１９０、Ｄ１９１、Ｄ１９２、Ｄ１９３、Ｄ１９４、Ｄ１９５、Ｄ１９６、Ｄ１９７、Ｄ１９８、Ｄ１９９、Ｄ２００、Ｄ２０１、Ｄ２０２、Ｄ２０３、Ｄ２０４、Ｄ２０５、Ｄ２０６、Ｄ２０７、Ｄ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１０、Ｄ２１１、Ｄ２１２、Ｄ２１３、Ｄ２１４、Ｄ２１５、Ｄ２１６、Ｄ２１７、Ｄ２１８、Ｄ２１９、Ｄ２２０、Ｄ２２１、Ｄ２２２、Ｄ２２３、Ｄ２２４、Ｄ２２５、Ｄ２２６、Ｄ２２７、Ｄ２２８およびＤ２２９から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物はＣ１７である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２７である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２３である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２４である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２５である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２６である。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ４６、Ｄ８６、Ｄ９９、Ｄ１００、Ｄ１０７、Ｄ１０８、Ｄ１１４、Ｄ１２２、Ｄ１２５、Ｄ１２６、Ｄ１２７、Ｄ１２８、Ｄ１３１、Ｄ１４０およびＤ１４１、ならびにその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ９５、Ｄ９６、Ｄ９７、Ｄ１０２、Ｄ１１０、Ｄ１１１、Ｄ１１３、Ｄ１１５、Ｄ１２１、Ｄ１２９、Ｄ１３０、Ｄ１３２、およびその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ４７、Ｄ１０９、Ｄ１１６、Ｄ１１８、Ｄ１１９、Ｄ１２０、Ｄ１２３、およびその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ９８、Ｄ１０１、Ｄ１０６、およびその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｄ３７、Ｄ３８、Ｄ３９、Ｄ４０、Ｄ４１、Ｄ４２、Ｄ４３、Ｄ１２４、Ｄ１４２、Ｄ１４３、Ｄ１４６、およびその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ２８、Ｄ２９、Ｄ３０、Ｄ３１、Ｄ１３３、Ｄ１３４、Ｄ１３５、Ｄ１４４、Ｄ１４５、Ｄ１４７、およびその塩から選択されるメンバーである。
【０３４７】
例示的な一実施形態では、化合物は、５−（４−シアノフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール；１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−５−フェノキシ−２，１−ベンゾキサボロール
【化１４５】
2015178508.tif 000148
５−（２−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール
【化１４６】
2015178508.tif 000149
５−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール
【化１４７】
2015178508.tif 000150
１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−５−［４−（モルホリノカルボニル）フェノキシ］−２，１−ベンゾキサボロール
【化１４８】
2015178508.tif 000151
５−（３，４−ジシアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール
【化１４９】
2015178508.tif 000152
１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−５−（３−シアノフェノキシ）−２，１−ベンゾキサボロール
【化１５０】
2015178508.tif 000153
５−（４−カルボキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール
【化１５１】
2015178508.tif 000154
５−（５−シアノピリジン−２−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール
【化１５２】
2015178508.tif 000155
５−（４−シアノベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール
【化１５３】
2015178508.tif 000156
４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル
【化１５４】
2015178508.tif 000157
４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル
【化１５５】
2015178508.tif 000158
４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸エチルエステル
【化１５６】
2015178508.tif 000159
４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸プロピルエステル
【化１５７】
2015178508.tif 000160
４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸イソプロピルエステル
【化１５８】
2015178508.tif 000161
４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸  ２−ジメチルアミノ−エチルエステル
【化１５９】
2015178508.tif 000162
Ｎ−ベンジル−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンザミド
【化１６０】
2015178508.tif 000163
４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンザミド
【化１６１】
2015178508.tif 000164
４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−ベンザミド
【化１６２】
2015178508.tif 000165
［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−フェニル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化１６３】
2015178508.tif 000166
１−｛４−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン
【化１６４】
2015178508.tif 000167
Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンザミド
【化１６５】
2015178508.tif 000168
２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
【化１６６】
2015178508.tif 000169
２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化１６７】
2015178508.tif 000170
２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル
【化１６８】
2015178508.tif 000171
５−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
【化１６９】
2015178508.tif 000172
から選択されるメンバーである。
【０３４８】
例示的な一実施形態では、ホスホジエステラーゼは、ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、ＰＤＥ５、ＰＤＥ６、ＰＤＥ７、ＰＤＥ８、ＰＤＥ９、ＰＤＥ１０およびＰＤＥ１１から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、ホスホジエステラーゼはＰＤＥ４である。例示的な一実施形態では、ＰＤＥ４は、ＰＤＥ４Ａ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ４ＣおよびＰＤＥ４Ｄから選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、ＰＤＥ４はＰＤＥ４Ｂである。例示的な一実施形態では、ホスホジエステラーゼはＰＤＥ７である。
【０３４９】
例示的な一実施形態では、本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）を阻害するが、ＰＤＥ１、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３、ＰＤＥ５およびＰＤＥ６から選択されるメンバーである少なくとも１つのＰＤＥをそれほど阻害しない方法であって、細胞を本発明の化合物と接触させ、それにより、該阻害を提供することを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、化合物はＣ２７である。
【０３５０】
別の例示的な一実施形態では、本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）を阻害するための方法であって、このホスホジエステラーゼをＣ１７、または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含み、その場合に、このホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）が阻害される、方法を提供する。別の例示的な一実施形態では、本発明は、ホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）を阻害するための方法であって、このホスホジエステラーゼをＣ１７、または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含み、その場合に、このホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）が阻害される、方法を提供する。別の例示的な一実施形態では、本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）を阻害するための方法であって、このホスホジエステラーゼをＣ２７、または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含み、その場合に、このホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）が阻害される、方法を提供する。別の例示的な一実施形態では、本発明は、ホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）を阻害するための方法であって、このホスホジエステラーゼをＣ２７、または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含み、その場合に、このホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）が阻害される、方法を提供する。例示的な一実施形態では、化合物の量は、治療的有効量である。
【０３５１】
別の例示的な一実施形態では、本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）を阻害するための方法であって、このホスホジエステラーゼをＣ２３もしくはＣ２４もしくはＣ２５、または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含み、その場合に、このホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）が阻害される、方法を提供する。
【０３５２】
別の例示的な一実施形態では、本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）を阻害するための方法であって、このホスホジエステラーゼをＤ４６もしくはＤ８６もしくはＤ９９もしくはＤ１００もしくはＤ１０７もしくはＤ１０８もしくはＤ１１４もしくはＤ１２２もしくはＤ１２５もしくはＤ１２６もしくはＤ１２７もしくはＤ１２８もしくはＤ１３１もしくはＤ１４０およびＤ１４１、または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含み、その場合に、このホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）が阻害される、方法を提供する。
【０３５３】
別の例示的な一実施形態では、本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）を阻害するための方法であって、このホスホジエステラーゼをＤ９５もしくはＤ９６もしくはＤ９７もしくはＤ１０２もしくはＤ１１０もしくはＤ１１１もしくはＤ１１３もしくはＤ１１５もしくはＤ１２１もしくはＤ１２９もしくはＤ１３０もしくはＤ１３２、および、または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含み、その場合に、このホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）が阻害される、方法を提供する。
【０３５４】
別の例示的な一実施形態では、本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）を阻害するための方法であって、このホスホジエステラーゼをＤ４７もしくはＤ１０９もしくはＤ１１６もしくはＤ１１８もしくはＤ１１９もしくはＤ１２０もしくはＤ１２３、および、または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含み、その場合に、このホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）が阻害される、方法を提供する。
【０３５５】
別の例示的な一実施形態では、本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）を阻害するための方法であって、このホスホジエステラーゼをＤ９８もしくはＤ１０１もしくはＤ１０６、および、または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含み、その場合に、このホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）が阻害される、方法を提供する。
【０３５６】
別の例示的な一実施形態では、本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）を阻害するための方法であって、このホスホジエステラーゼをＤ１１もしくはＤ１２もしくはＤ３７もしくはＤ３８もしくはＤ３９もしくはＤ４０もしくはＤ４１もしくはＤ４２もしくはＤ４３もしくはＤ１２４もしくはＤ１４２もしくはＤ１４３もしくはＤ１４６、および、または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含み、その場合に、このホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）が阻害される、方法を提供する。
【０３５７】
別の例示的な一実施形態では、本発明は、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）を阻害するための方法であって、このホスホジエステラーゼをＤ１４もしくはＤ１５もしくはＤ１６もしくはＤ１７もしくはＤ２８もしくはＤ２９もしくはＤ３０もしくはＤ３１もしくはＤ１３３もしくはＤ１３４もしくはＤ１３５もしくはＤ１４４もしくはＤ１４５もしくはＤ１４７、および、または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含み、その場合に、このホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）が阻害される、方法を提供する。
【０３５８】
例示的な一実施形態では、本明細書に記載の任意の方法について、本発明の化合物、または本明細書に提示される式により記載される化合物は、本明細書に記載のホスホジエステラーゼを、少なくとも約５〜約１００％、または少なくとも約３０〜約１００％、４０〜約１００％、または少なくとも約５０〜約１００％、または少なくとも約６０〜約１００％、または少なくとも約７０〜約１００％、または少なくとも約８０〜約１００％、または少なくとも約９０〜約１００％、または少なくとも約３０〜約７０％、または少なくとも約４０〜約９０％、または少なくとも約４５〜約８０％、または少なくとも約５５〜約７５％、または少なくとも約７５〜約９８％、または少なくとも約５５〜約９９％、または少なくとも約５〜約２０％、または少なくとも約１０〜約２５％阻害する量で存在する。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３５９】
ｆ）病気および効果
別の一態様では、本発明は、動物において、病気を治療および／もしくは予防する、ならびに／または効果を増強する方法であって、動物に有効量の本発明の化合物を投与し、それにより、病気を治療および／または予防することを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物である。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩である。例示的な一実施形態では、有効量とは、病気を治療するのに有効な量のことである。例示的な一実施形態では、有効量とは、病気を予防するのに有効な量のことである。例示的な一実施形態では、動物は、他の点では本発明の化合物による治療を必要としない。例示的な一実施形態では、化合物は、本明細書に記載の式によるものである。別の一態様では、本発明は、治療を必要とする動物の病気を治療する方法であって、動物にある量の本発明の化合物を投与し、それにより、病気を治療することを含む方法を提供する。別の一態様では、本発明は、治療を必要とする動物の病気を治療する方法であって、動物に治療的有効量の本発明の化合物を投与し、それにより、病気を治療することを含む方法を提供する。別の一態様では、本発明は、動物の病気を予防する方法であって、動物にある量の本発明の化合物を投与し、それにより、病気を予防することを含む方法を提供する。別の一態様では、本発明は、動物における効果を増強する方法であって、動物に有効量の本発明の化合物を投与し、それにより、効果を増強することを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、化合物は、「ホスホジエステラーゼの阻害」という表題の節に記載の式によるものである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、Ｃ５０、Ｃ５１、Ｃ５２、Ｃ５３、Ｃ５４、Ｃ５５、Ｃ５６、Ｃ５７、Ｃ５８、Ｃ５９、Ｃ６０、Ｃ６１、Ｃ６２、Ｃ６３、Ｃ６４、Ｃ６５、Ｃ６６、Ｃ６７、Ｃ６８、Ｃ６９、Ｃ７０、Ｃ７１、Ｃ７２、Ｃ７３、Ｃ７４、Ｃ７５、Ｃ７６、Ｃ７７、Ｃ７８、Ｃ７９、Ｃ８０、Ｃ８１、Ｃ８２、Ｃ８３、Ｃ８４、Ｃ８５、Ｃ８６、Ｃ８７、Ｃ８８、Ｃ８９、Ｃ９０、Ｃ９１、Ｃ９２、Ｃ９３、Ｃ９４、Ｃ９５、Ｃ９６、Ｃ９７、Ｃ９８、Ｃ９９およびＣ１００から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９、Ｄ１０、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｄ１３、Ｄ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ１８、Ｄ１９、Ｄ２０、Ｄ２１、Ｄ２２、Ｄ２３、Ｄ２４、Ｄ２５、Ｄ２６、Ｄ２７、Ｄ２８、Ｄ２９、Ｄ３０、Ｄ３１、Ｄ３２、Ｄ３３、Ｄ３４、Ｄ３５、Ｄ３６、Ｄ３７、Ｄ３８、Ｄ３９、Ｄ４０、Ｄ４１、Ｄ４２、Ｄ４３、Ｄ４４、Ｄ４５、Ｄ４６、Ｄ４７、Ｄ４８、Ｄ４９、Ｄ５０、Ｄ５１、Ｄ５２、Ｄ５３、Ｄ５４、Ｄ５５、Ｄ５６、Ｄ５７、Ｄ５８、Ｄ５９、Ｄ６０、Ｄ６１、Ｄ６２、Ｄ６３、Ｄ６４、Ｄ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｄ６８、Ｄ６９、Ｄ７０、Ｄ７１、Ｄ７２、Ｄ７３、Ｄ７４、Ｄ７５、Ｄ７６、Ｄ７７、Ｄ７８、Ｄ７９、Ｄ８０、Ｄ８１、Ｄ８２、Ｄ８３、Ｄ８４、Ｄ８５、Ｄ８６、Ｄ８７、Ｄ８８、Ｄ８９、Ｄ９０、Ｄ９１、Ｄ９２、Ｄ９３、Ｄ９４、Ｄ９５、Ｄ９６、Ｄ９７、Ｄ９８、Ｄ９９、Ｄ１００、Ｄ１０１、Ｄ１０２、Ｄ１０３、Ｄ１０４、Ｄ１０５、Ｄ１０６、Ｄ１０７、Ｄ１０８、Ｄ１０９、Ｄ１１０、Ｄ１１１、Ｄ１１２、Ｄ１１３、Ｄ１１４、Ｄ１１５、Ｄ１１６、Ｄ１１７、Ｄ１１８、Ｄ１１９、Ｄ１２０、Ｄ１２１、Ｄ１２２、Ｄ１２３、Ｄ１２４、Ｄ１２５、Ｄ１２６、Ｄ１２７、Ｄ１２８、Ｄ１２９、Ｄ１３０、Ｄ１３１、Ｄ１３２、Ｄ１３３、Ｄ１３４、Ｄ１３５、Ｄ１３６、Ｄ１３７、Ｄ１３８、Ｄ１３９、Ｄ１４０、Ｄ１４１、Ｄ１４２、Ｄ１４３、Ｄ１４４、Ｄ１４５、Ｄ１４６、Ｄ１４７、Ｄ１４８、Ｄ１４９、Ｄ１５０、Ｄ１５１、Ｄ１５２、Ｄ１５３、Ｄ１５４、Ｄ１５５、Ｄ１５６、Ｄ１５７、Ｄ１５８、Ｄ１５９、Ｄ１６０、Ｄ１６１、Ｄ１６２、Ｄ１６３、Ｄ１６４、Ｄ１６５、Ｄ１６６、Ｄ１６７、Ｄ１６８、Ｄ１６９、Ｄ１７０、Ｄ１７１、Ｄ１７２、Ｄ１７３、Ｄ１７４、Ｄ１７５、Ｄ１７６、Ｄ１７７、Ｄ１７８、Ｄ１７９、Ｄ１８０、Ｄ１８１、Ｄ１８２、Ｄ１８３、Ｄ１８４、Ｄ１８５、Ｄ１８６、Ｄ１８７、Ｄ１８８、Ｄ１８９、Ｄ１９０、Ｄ１９１、Ｄ１９２、Ｄ１９３、Ｄ１９４、Ｄ１９５、Ｄ１９６、Ｄ１９７、Ｄ１９８、Ｄ１９９、Ｄ２００、Ｄ２０１、Ｄ２０２、Ｄ２０３、Ｄ２０４、Ｄ２０５、Ｄ２０６、Ｄ２０７、Ｄ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１０、Ｄ２１１、Ｄ２１２、Ｄ２１３、Ｄ２１４、Ｄ２１５、Ｄ２１６、Ｄ２１７、Ｄ２１８、Ｄ２１９、Ｄ２２０、Ｄ２２１、Ｄ２２２、Ｄ２２３、Ｄ２２４、Ｄ２２５、Ｄ２２６、Ｄ２２７、Ｄ２２８およびＤ２２９から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物はＣ１７または薬学的に許容されるその塩である。別の例示的な一実施形態では、化合物はＣ２７または薬学的に許容されるその塩である。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ４６、Ｄ８６、Ｄ９９、Ｄ１００、Ｄ１０７、Ｄ１０８、Ｄ１１４、Ｄ１２２、Ｄ１２５、Ｄ１２６、Ｄ１２７、Ｄ１２８、Ｄ１３１、Ｄ１４０およびＤ１４１、ならびにその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ９５、Ｄ９６、Ｄ９７、Ｄ１０２、Ｄ１１０、Ｄ１１１、Ｄ１１３、Ｄ１１５、Ｄ１２１、Ｄ１２９、Ｄ１３０、Ｄ１３２、およびその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ４７、Ｄ１０９、Ｄ１１６、Ｄ１１８、Ｄ１１９、Ｄ１２０、Ｄ１２３、およびその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ９８、Ｄ１０１、Ｄ１０６、およびその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｄ３７、Ｄ３８、Ｄ３９、Ｄ４０、Ｄ４１、Ｄ４２、Ｄ４３、Ｄ１２４、Ｄ１４２、Ｄ１４３、Ｄ１４６、およびその塩から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ２８、Ｄ２９、Ｄ３０、Ｄ３１、Ｄ１３３、Ｄ１３４、Ｄ１３５、Ｄ１４４、Ｄ１４５、Ｄ１４７、およびその塩から選択されるメンバーである。
【０３６０】
例示的な一実施形態では、病気は、疾患である。例示的な一実施形態では、病気は、炎症関連状態である。例示的な一実施形態では、病気は、サイトカインおよび／またはケモカインの産生の増大を伴う。例示的な一実施形態では、病気は、サイトカインおよび／またはケモカインの産生の減少を伴う。例示的な一実施形態では、病気は、サイトカインおよび／またはケモカインの放出の増大を伴う。例示的な一実施形態では、病気は、サイトカインおよび／またはケモカインの放出の減少を伴う。例示的な一実施形態では、病気は、ホスホジエステラーゼの阻害を伴う。例示的な一実施形態では、化合物は、炎症促進性サイトカイン発現を阻害することによるかまたは抗炎症性サイトカイン発現を刺激することによって、炎症関連疾患を治療するのに十分な量であるが、この量は、サイクリン依存性キナーゼを実質的に阻害するには不十分である。例示的な一実施形態では、病気は、サイトカインによって仲介される。例示的な一実施形態では、病気は、ケモカインによって仲介される。例示的な一実施形態では、病気は、好中球によって仲介される。例示的な一実施形態では、病気は、ホスホジエステラーゼによって仲介される。例示的な一実施形態では、病気は、ホスホジエステラーゼ−４によって仲介される。例示的な一実施形態では、病気は、ホスホジエステラーゼ−７によって仲介される。
【０３６１】
例示的な一実施形態では、病気は、歯周炎、乾性角結膜炎、関節リウマチ、骨関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、毒素性ショック症候群、過敏性腸症候群、筋肉変性、同種移植片拒絶、膵炎、膵島炎、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、腎線維症、慢性腎不全、痛風、らい病、急性滑膜炎、ライター症候群、痛風関節炎、ベーチェット病、脊椎炎、子宮内膜症、非関節性炎症状態（例えば、椎間板症候群状態、滑液包炎、腱炎、腱鞘炎または線維筋痛症候群）；ならびに限定するものではないが、神経性疼痛、神経障害、多発神経障害、糖尿病関連多発神経障害、外傷、片頭痛、緊張性頭痛および群発性頭痛、ホートン病、静脈瘤性潰瘍、神経痛、筋骨格痛、骨外傷性疼痛、骨折、疼痛ジストロフィ、脊椎関節炎、線維筋痛症、幻肢痛、背痛、脊椎痛、術後疼痛、椎間板ヘルニア誘発性坐骨神経痛、癌関連疼痛、血管痛、内臓痛、分娩、またはＨＩＶ関連疼痛を含む急性疼痛または慢性疼痛から選択されるメンバーである。他のサイトカイン仲介疾患は、アレルギー、代謝疾患、化学療法／放射線関連合併症；Ｉ型糖尿病；ＩＩ型糖尿病；肝疾患；消化管障害；眼疾患；アレルギー性結膜炎；糖尿病性網膜症；シェーグレン症候群；ブドウ膜炎；肺障害、腎疾患；皮膚炎；ＨＩＶ関連悪液質；脳性マラリア；強直性脊椎炎；らい病；貧血；線維筋痛症、腎不全、脳卒中、慢性心不全、内毒素血症、再灌流傷害、虚血再灌流傷害、心筋虚血、再狭窄、血栓症、血管新生、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、急性冠症候群、高安動脈炎、心臓の不全（例えば、心不全、大動脈弁狭窄、心筋症、心筋炎、血管炎、血管再狭窄、弁膜症もしくは冠動脈バイパス）；高コレステロール血症、血液凝固もしくは線維素溶解に関連する疾患もしくは状態（例えば、急性静脈血栓症、肺塞栓症、妊娠中の血栓症、出血性皮膚壊死、急性もしくは慢性の播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、手術もしくは長期臥床もしくは長期間の固定化による血栓形成、静脈血栓症、劇症髄膜炎菌血症、急性血栓性脳卒中、急性冠閉塞、急性末梢動脈閉塞、広範性肺塞栓症、腋窩静脈血栓症、広範性腸骨大腿静脈血栓症、動脈カニューレもしくは静脈カニューレの閉塞、心筋症、肝静脈閉塞性疾患、低血圧症、心拍出量の低下、血管抵抗の低下、肺高血圧症、肺コンプライアンスの減少、白血球減少症もしくは血小板減少症など）；またはアテローム性動脈硬化症である。
【０３６２】
例示的な一実施形態では、病気は、アレルギー性結膜炎、ブドウ膜炎、緑内障、視神経炎、網膜虚血、糖尿病性網膜症、レーザー誘発性眼傷害、または手術誘発性もしくは外傷誘発性の増殖性硝子体網膜症から選択されるメンバーである。
【０３６３】
例示的な一実施形態では、病気は、アレルギー性鼻炎、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、気腫、気管支炎、粘液分泌過多、珪肺症、ＳＡＲＳ感染症および気道炎症から選択されるメンバーである。
【０３６４】
例示的な一実施形態では、病気は、乾癬、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、炎症性脱毛またはざ瘡から選択されるメンバーである。
【０３６５】
例示的な一実施形態では、病気は、ギラン・バレー症候群、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症および他の脱髄性疾患、ウイルス性髄膜炎および細菌性髄膜炎、ＣＮＳ外傷、脊髄損傷、発作、痙攣、オリーブ橋小脳萎縮症、ＡＩＤＳ認知症複合、ＭＥＲＲＦ症候群およびＭＥＬＡＳ症候群、レーバー病、ウェルニッケ脳症、レット症候群、ホモシスチン尿症、高プロリン血症、高ホモシステイン血症、非ケトン性高グリシン血症、ヒドロキシ酪酸アミノ酸尿症、亜硫酸酸化酵素欠損症、脊髄索状変性、鉛脳症、ツレット症候群、肝性脳症、薬物中毒、薬物耐性、薬物依存症、鬱病、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、不安および統合失調症、動脈瘤、または癲癇から選択されるメンバーである。
【０３６６】
例示的な一実施形態では、病気は、骨吸収疾患、大理石骨病、骨粗鬆症、または骨関節炎から選択されるメンバーである。
【０３６７】
例示的な一実施形態では、病気は、糖尿病、全身性悪液質、感染症もしくは悪性腫瘍の二次的な悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の二次的な悪液質、肥満、食欲不振症または神経性過食症から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、病気は、敗血症、ＨＩＶ、ＨＣＶ、マラリア、感染性関節炎、リーシュマニア症、ライム病、限定するものではないが、乳癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、もしくは濾胞性リンパ腫を含む癌、キャッスルマン病、または薬剤耐性から選択されるメンバーである。
【０３６８】
例示的な一実施形態では、病気は、気管支喘息、鼻炎、インフルエンザ、脳卒中、心筋梗塞、熱傷、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、外傷の二次的な多臓器損傷、急性糸球体腎炎、急性炎症性成分による皮膚病、急性化膿性髄膜炎、血液透析、白血球除去、顆粒球輸血関連症候群、または壊死性腸炎から選択されるメンバーである。
【０３６９】
例示的な一実施形態では、病気は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬、関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、神経変性疾患、心血管疾患（ＣＶＤ）および動脈硬化症、ならびに代謝疾患（メタボリックシンドロームおよび糖尿病）、ならびに感染症関連炎症から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、病気は、アルツハイマー病およびパーキンソン病から選択されるメンバーである神経変性疾患である。例示的な一実施形態では、病気は、クローン病または潰瘍性大腸炎からなる群から選択される炎症性腸疾患である。例示的な一実施形態では、病気は、消化管合併症である。例示的な一実施形態では、病気は、下痢である。例示的な一実施形態では、病気は、セリアック病および非特異性大腸炎から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、病気は、肝疾患である。例示的な一実施形態では、自己免疫性肝炎、Ｃ型肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、または劇症肝不全から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、病気は、骨疾患である。例示的な一実施形態では、病気は、骨粗鬆症である。例示的な一実施形態では、病気は、肺障害である。例示的な一実施形態では、病気は、アレルギー性鼻炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、慢性肉芽腫性炎症、嚢胞性線維症、およびサルコイドーシスから選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、病気は、心血管疾患である。例示的な一実施形態では、心血管疾患は、アテローム性動脈硬化心疾患、鬱血性心不全および再狭窄から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、病気は、腎疾患である。例示的な一実施形態では、病気は、糸球体腎炎および血管炎から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、病気は、放射線治療後の関連疾患またはアテローム性動脈硬化症から選択されるメンバーである。さらに別の例示的な一実施形態では、病気は、アトピー性皮膚炎である。さらに別の例示的な一実施形態では、病気は、光線性角化症である。
【０３７０】
例示的な一実施形態では、病気は、乾癬、炎症性関節炎、関節リウマチ、喘息、慢性気管支炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アトピー性皮膚炎、じんましん、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、潰瘍、好酸球性肉芽腫、敗血性ショック、心筋の再灌流障害、脳の再灌流障害、慢性糸球体腎炎、内毒素ショック、成人呼吸窮迫症候群、嚢胞性線維症、動脈再狭窄、アテローム性動脈硬化症、角化症、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）、糖尿病、塵肺症、慢性閉塞性気道疾患、毒物による接触性湿疹、アレルギー性接触性湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純苔癬、日焼け、肛門性器部の掻痒、円形脱毛症、肥厚性瘢痕、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、小胞性膿皮症、広範性膿皮症、内因性ざ瘡、外因性ざ瘡、酒さ、ベーチェット病、アナフィラキシー様紫斑病、腎炎、白血病、多発性硬化症、消化管疾患および自己免疫疾患から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、大腸炎は、潰瘍性大腸炎、クローン大腸炎、空置大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、劇症大腸炎、化学性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、リンパ球性大腸炎、および非定型大腸炎から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、大腸炎は、潰瘍性大腸炎およびクローン大腸炎から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、病気は、日焼けである。例示的な一実施形態では、病気は、日焼けによって起こる炎症である。
【０３７１】
例示的な一実施形態では、病気は、乾癬である。例示的な一実施形態では、乾癬は、プラーク乾癬、曲げ乾癬（逆乾癬）、滴状乾癬、膿疱性乾癬、爪乾癬、乾癬性関節炎および紅皮性乾癬から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、乾癬は、プラーク乾癬および爪乾癬から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、病気は乾癬であり、化合物はＣ１７である。例示的な一実施形態では、病気は乾癬であり、化合物はＣ２７である。例示的な一実施形態では、病気は、プラーク乾癬または爪乾癬であり、化合物はＣ１７である。例示的な一実施形態では、病気は、プラーク乾癬または爪乾癬であり、化合物はＣ２７である。
【０３７２】
例示的な一実施形態では、障害は、認知障害または認知低下および記憶障害から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、記憶障害は、認知症に起因するものである。例示的な一実施形態では、患者は、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、クロイツヘルトヤコブ病、鬱病、老化、頭部外傷、脳卒中、ＣＮＳ低酸素症、脳の老化、多発梗塞性認知症、急性神経疾患、加齢関連認知低下、ＨＩＶまたは心血管疾患に起因する記憶障害を患っている。
【０３７３】
例示的な一実施形態では、ＰＤＥ４阻害によって、効果が増強されるが、その場合、増強される効果は、認知または記憶である。
【０３７４】
例示的な一実施形態では、本発明は、女性における卵胞の成長を刺激するための方法であって、女性に本発明の化合物を含む医薬品を投与し、それにより、女性において卵胞の成長を刺激することを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩である。例示的な一実施形態では、女性は、排卵誘発を受けている。例示的な一実施形態では、女性は、過排卵誘起を受けている。例示的な一実施形態では、医薬品は、濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、またはＦＳＨ活性を有する薬剤、または内在性ＦＳＨ放出を刺激する薬剤と同時に、別々にまたは順次的に、投与される。
【０３７５】
本発明はまた、サイトカイン発現レベルと関連する炎症関連疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする動物に本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。例示的な一実施形態では、化合物は、本明細書に記載の式によるものである。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３７６】
例示的な一実施形態では、本発明は、動物における炎症関連疾患を治療または予防する方法であって、動物に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含み、その場合に、この化合物は、炎症促進性サイトカイン発現を阻害することによるかまたは抗炎症性サイトカイン発現を刺激することによって炎症関連疾患を治療するのに十分な量であるが、この量は、サイクリン依存性キナーゼを実質的に阻害するには不十分である、方法を提供する。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【０３７７】
例示的な一実施形態では、本発明は、炎症性サイトカインを産生可能な細胞による炎症性サイトカインの産生を阻害するための方法であって、細胞を治療的有効量の本発明の化合物と接触させることを含み、その場合に、この細胞による炎症性サイトカインの産生が阻害される、方法を提供する。例示的な一実施形態では、治療量は、炎症性サイトカインタンパク質の産生を約５０％〜約９９％阻害するのに十分である。
【０３７８】
例示的な一実施形態では、本発明は、動物における炎症応答を阻害するための方法であって、動物に治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含み、その場合に、この炎症応答が阻害される、方法を提供する。
【０３７９】
例示的な一実施形態では、本明細書に記載の任意の方法について、動物は、ヒト、ウシ、シカ、トナカイ、ヤギ、ミツバチ、ブタ、ヒツジ、ウマ、雌ウシ、雄ウシ、イヌ、モルモット、アレチネズミ、ウサギ、ネコ、ラクダ、ヤク、ゾウ、ダチョウ、カワウソ、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、ホロホロチョウ、クジャク、ハクチョウ、およびシチメンチョウから選択されるメンバーである。別の例示的な一実施形態では、本明細書に記載の任意の方法について、動物は、ヒト、ウシ、ヤギ、ブタ、ヒツジ、ウマ、雌ウシ、雄ウシ、イヌ、モルモット、アレチネズミ、ウサギ、ネコ、ニワトリおよびシチメンチョウから選択されるメンバーである。別の例示的な一実施形態では、本明細書に記載の任意の方法について、動物はヒトである。
【０３８０】
例示的な一実施形態では、本明細書に記載の任意の方法について、本発明の化合物および／または本明細書に記載の薬学的製剤を使用することができる。
【０３８１】
別の例示的な一実施形態では、本明細書に記載される、病気を治療／予防するかまたは効果を増強する任意の方法において、本発明の化合物を投与される動物は、他の点では、本発明の化合物による治療を必要としない。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、Ｃ５０、Ｃ５１、Ｃ５２、Ｃ５３、Ｃ５４、Ｃ５５、Ｃ５６、Ｃ５７、Ｃ５８、Ｃ５９、Ｃ６０、Ｃ６１、Ｃ６２、Ｃ６３、Ｃ６４、Ｃ６５、Ｃ６６、Ｃ６７、Ｃ６８、Ｃ６９、Ｃ７０、Ｃ７１、Ｃ７２、Ｃ７３、Ｃ７４、Ｃ７５、Ｃ７６、Ｃ７７、Ｃ７８、Ｃ７９、Ｃ８０、Ｃ８１、Ｃ８２、Ｃ８３、Ｃ８４、Ｃ８５、Ｃ８６、Ｃ８７、Ｃ８８、Ｃ８９、Ｃ９０、Ｃ９１、Ｃ９２、Ｃ９３、Ｃ９４、Ｃ９５、Ｃ９６、Ｃ９７、Ｃ９８、Ｃ９９およびＣ１００から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物はＣ１７である。例示的な一実施形態では、化合物はＣ２７である。例示的な一実施形態では、化合物はＤ１である。例示的な一実施形態では、化合物はＤ８２である。例示的な一実施形態では、化合物はＤ２２６である。例示的な一実施形態では、化合物はＤ２２７である。
【０３８２】
別の例示的な一実施形態では、本方法は、他の点では、本発明の化合物による治療を必要としない動物に本発明の化合物を投与することによって、乾癬を治療することを含む。
【０３８３】
別の例示的な一実施形態では、本方法は、他の点では、本発明の化合物による治療を必要としない動物に本発明の化合物を投与することによって、アトピー性皮膚炎を治療することを含む。
【０３８４】
Ｖ．薬学的製剤
別の一態様では、本発明は、（ａ）本発明の化合物と（ｂ）薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的製剤を提供する。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩である。例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩である。例示的な一実施形態では、化合物は、本明細書に記載の式によるものである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、Ｃ５０、Ｃ５１、Ｃ５２、Ｃ５３、Ｃ５４、Ｃ５５、Ｃ５６、Ｃ５７、Ｃ５８、Ｃ５９、Ｃ６０、Ｃ６１、Ｃ６２、Ｃ６３、Ｃ６４、Ｃ６５、Ｃ６６、Ｃ６７、Ｃ６８、Ｃ６９、Ｃ７０、Ｃ７１、Ｃ７２、Ｃ７３、Ｃ７４、Ｃ７５、Ｃ７６、Ｃ７７、Ｃ７８、Ｃ７９、Ｃ８０、Ｃ８１、Ｃ８２、Ｃ８３、Ｃ８４、Ｃ８５、Ｃ８６、Ｃ８７、Ｃ８８、Ｃ８９、Ｃ９０、Ｃ９１、Ｃ９２、Ｃ９３、Ｃ９４、Ｃ９５、Ｃ９６、Ｃ９７、Ｃ９８、Ｃ９９およびＣ１００から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物は、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｄ６、Ｄ７、Ｄ８、Ｄ９、Ｄ１０、Ｄ１１、Ｄ１２、Ｄ１３、Ｄ１４、Ｄ１５、Ｄ１６、Ｄ１７、Ｄ１８、Ｄ１９、Ｄ２０、Ｄ２１、Ｄ２２、Ｄ２３、Ｄ２４、Ｄ２５、Ｄ２６、Ｄ２７、Ｄ２８、Ｄ２９、Ｄ３０、Ｄ３１、Ｄ３２、Ｄ３３、Ｄ３４、Ｄ３５、Ｄ３６、Ｄ３７、Ｄ３８、Ｄ３９、Ｄ４０、Ｄ４１、Ｄ４２、Ｄ４３、Ｄ４４、Ｄ４５、Ｄ４６、Ｄ４７、Ｄ４８、Ｄ４９、Ｄ５０、Ｄ５１、Ｄ５２、Ｄ５３、Ｄ５４、Ｄ５５、Ｄ５６、Ｄ５７、Ｄ５８、Ｄ５９、Ｄ６０、Ｄ６１、Ｄ６２、Ｄ６３、Ｄ６４、Ｄ６５、Ｄ６６、Ｄ６７、Ｄ６８、Ｄ６９、Ｄ７０、Ｄ７１、Ｄ７２、Ｄ７３、Ｄ７４、Ｄ７５、Ｄ７６、Ｄ７７、Ｄ７８、Ｄ７９、Ｄ８０、Ｄ８１、Ｄ８２、Ｄ８３、Ｄ８４、Ｄ８５、Ｄ８６、Ｄ８７、Ｄ８８、Ｄ８９、Ｄ９０、Ｄ９１、Ｄ９２、Ｄ９３、Ｄ９４、Ｄ９５、Ｄ９６、Ｄ９７、Ｄ９８、Ｄ９９、Ｄ１００、Ｄ１０１、Ｄ１０２、Ｄ１０３、Ｄ１０４、Ｄ１０５、Ｄ１０６、Ｄ１０７、Ｄ１０８、Ｄ１０９、Ｄ１１０、Ｄ１１１、Ｄ１１２、Ｄ１１３、Ｄ１１４、Ｄ１１５、Ｄ１１６、Ｄ１１７、Ｄ１１８、Ｄ１１９、Ｄ１２０、Ｄ１２１、Ｄ１２２、Ｄ１２３、Ｄ１２４、Ｄ１２５、Ｄ１２６、Ｄ１２７、Ｄ１２８、Ｄ１２９、Ｄ１３０、Ｄ１３１、Ｄ１３２、Ｄ１３３、Ｄ１３４、Ｄ１３５、Ｄ１３６、Ｄ１３７、Ｄ１３８、Ｄ１３９、Ｄ１４０、Ｄ１４１、Ｄ１４２、Ｄ１４３、Ｄ１４４、Ｄ１４５、Ｄ１４６、Ｄ１４７、Ｄ１４８、Ｄ１４９、Ｄ１５０、Ｄ１５１、Ｄ１５２、Ｄ１５３、Ｄ１５４、Ｄ１５５、Ｄ１５６、Ｄ１５７、Ｄ１５８、Ｄ１５９、Ｄ１６０、Ｄ１６１、Ｄ１６２、Ｄ１６３、Ｄ１６４、Ｄ１６５、Ｄ１６６、Ｄ１６７、Ｄ１６８、Ｄ１６９、Ｄ１７０、Ｄ１７１、Ｄ１７２、Ｄ１７３、Ｄ１７４、Ｄ１７５、Ｄ１７６、Ｄ１７７、Ｄ１７８、Ｄ１７９、Ｄ１８０、Ｄ１８１、Ｄ１８２、Ｄ１８３、Ｄ１８４、Ｄ１８５、Ｄ１８６、Ｄ１８７、Ｄ１８８、Ｄ１８９、Ｄ１９０、Ｄ１９１、Ｄ１９２、Ｄ１９３、Ｄ１９４、Ｄ１９５、Ｄ１９６、Ｄ１９７、Ｄ１９８、Ｄ１９９、Ｄ２００、Ｄ２０１、Ｄ２０２、Ｄ２０３、Ｄ２０４、Ｄ２０５、Ｄ２０６、Ｄ２０７、Ｄ２０８、Ｄ２０９、Ｄ２１０、Ｄ２１１、Ｄ２１２、Ｄ２１３、Ｄ２１４、Ｄ２１５、Ｄ２１６、Ｄ２１７、Ｄ２１８、Ｄ２１９、Ｄ２２０、Ｄ２２１、Ｄ２２２、Ｄ２２３、Ｄ２２４、Ｄ２２５、Ｄ２２６、Ｄ２２７、Ｄ２２８およびＤ２２９から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物はＣ１７である。例示的な一実施形態では、化合物はＣ２７である。例示的な一実施形態では、製剤は、単位投薬形態である。例示的な一実施形態では、製剤は、経口単位投薬形態および局所単位投薬形態から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、局所単位投薬形態は、ローション、軟膏およびクリームから選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、製剤は、局所で使用するためのものである。
【０３８５】
例示的な一実施形態では、本発明の化合物は、薬学的製剤中に約０．０００１％〜約６０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。例示的な一実施形態では、量は、約０．０５％〜約０．２％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約０．０７５％〜約０．１５％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約０．０１％〜約１０％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約０．１％〜約１０％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約０．２５％〜約６％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約０．５％〜約５％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約０．１％〜約１．０％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約０．２５％〜約０．７５％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約０．４％〜約０．６％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約１．０％〜約２．０％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約１．３％〜約１．７％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約２．０％〜約３．０％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約３．０％〜約４．０％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約４．０％〜約５．０％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約４．５％〜約５．５％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約１０％〜約２０％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約１３％〜約１７％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約１４％〜約１６％（ｗ／ｗ）である。例示的な一実施形態では、量は、約０．１％、０．３％、０．５％、１．０％、１．５％、２．０％、５．０％、１０％および１５％（ｗ／ｗ）から選択されるメンバーである。
【０３８６】
本発明の薬学的製剤は、選択された投与経路に適合する種々の形態を取ることができる。当業者は、本明細書に記載の化合物を組み入れた無毒の薬学的製剤を調製するために利用し得る様々な合成方法を理解している。当業者は、本発明の化合物の溶媒和物を調製するために使用し得る多種多様な無毒の薬学的に許容される溶媒（例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、鉱油、植物油およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ））を理解している。
【０３８７】
本発明の薬学的製剤は、経口的に、局所的に、眼球に、非経口的に、吸入もしくは噴霧によってまたは経直腸的に、従来の無毒の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬量単位製剤として投与してもよい。さらに、最良の投与方法は、方法の組合せであり得るということが理解される。ピル、カプセル、エリキシル、シロップ、ロゼンジ、トローチなどの形態での経口投与が特に好ましい。本明細書で使用される非経口という用語は、皮下注射、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄内、髄腔内への注射または同様の注射もしくは注入技術を含む。
【０３８８】
本発明の化合物を含有する薬学的製剤は、好ましくは、経口使用に好適な形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性懸濁液もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは分散性顆粒、乳剤、硬カプセルもしくは軟カプセル、まはシロップもしくはエリキシルである。
【０３８９】
経口使用を意図する薬学的製剤は、薬学的製剤の製造技術分野において公知の任意の方法に従って調製することができるが、そのような組成物は、薬学的に洗練され、かつ味の良い製剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有していてもよい。錠剤は、錠剤の製造に好適な無毒の薬学的に許容される賦形剤と混合した活性成分を含有していてもよい。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク；ならびに増量剤および充填剤、例えば、微結晶性セルロースであってもよい。錠剤は、コーティングしなくてもよいし、または消化管における崩壊および吸収を遅延させるように公知の技術によってコーティングし、それによって、長期間にわたる持続性作用を提供してもよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの、時間遅延性材料を利用することができる。
【０３９０】
経口使用される製剤は、活性成分が不活性固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンとともに混合される硬ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分が水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０３９１】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合した活性材料を含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴム、ならびに分散剤または湿潤剤である。この分散剤または湿潤剤は、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であってもよい。水性懸濁液はまた、１つ以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル、またはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤、および１つ以上の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）を含有していてもよい。
【０３９２】
油性懸濁液は、植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油）中に、または流動パラフィンなどの鉱油中に活性成分を懸濁することによって処方することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有していてもよい。上で示したもののような甘味剤、および香味剤を添加して、味の良い経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を添加することによって保存することができる。
【０３９３】
水の添加により水性懸濁液を調製するのに好適な分散性粉末および粉末顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の防腐剤と混合した活性成分を提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上述のものによって例示されている。他の分散剤としては、親水性ポリマー、電解質、Ｔｗｅｅｎ（商標）６０またはＴｗｅｅｎ（商標）８０、ＰＥＧ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；市販ではプラスドン（登録商標）として知られている）、ならびに糖質ベースの分散剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースエーテル（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、およびＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル（例えば、ＨＰＭＣ  Ｋ１００、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＨＰＭＣ  Ｋ１５Ｍ、およびＨＰＭＣ  Ｋ１００Ｍ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、非結晶性セルロースなど、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン／ビニルアセテートコポリマー（プラスドン（登録商標）、例えば、Ｓ−６３０）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（別名、チロキサポール）、ポロキサマー（例えば、プルロニックスＦ６８（登録商標）、プルロニックスＦ８８（登録商標）、およびプルロニックスＦ１０８（登録商標）（これらは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである））；ならびにポロキサミン（例えば、テトロニック９０８０、別名、ポロキサミン９０８０（これは、プロピレンオキシドとエチレンオキシドをエチレンジアミンに連続的に添加することによって得られる四官能性ブロックコポリマーである）（ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．））が挙げられる。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤および着色剤も存在することができる。
【０３９４】
本発明の薬学的製剤は、水中油乳剤および油中水乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油、または鉱油、例えば、流動パラフィン、あるいはこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム；天然に存在するホスファチド、例えば、大豆、レシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトールに由来するエステルまたは部分エステル；無水物、例えば、ソルビタンモノオレエート；ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。乳剤はまた、甘味剤および香味剤を含有していてもよい。
【０３９５】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースとともに処方することができる。そのような製剤は、粘滑剤、防腐剤、香味剤および着色剤を含有していてもよい。薬学的製剤は、滅菌注射用水性懸濁液または滅菌注射用油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上述した好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知の技術に従って処方することができる。滅菌注射用製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または滅菌注射用懸濁液であってもよい。利用可能な許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル溶液および塩化ナトリウム等張溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に利用されている。この目的のために、合成されたモノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激固定油を利用してもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製で使用されている。
【０３９６】
薬学的製剤は、例えば、薬物の直腸投与のために坐薬の形態で投与してもよい。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であるために直腸内で溶けて薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【０３９７】
あるいは、薬学的製剤は、滅菌媒体中で非経口的に投与することができる。薬物は、使用されるビヒクルと濃度に依存して、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。有利には、局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤などのアジュバントをビヒクル中に溶解することができる。
【０３９８】
いくつかの実施形態では、薬学的製剤は、眼球に投与することができる。いくつかの実施形態では、点眼製剤は、液体ビヒクルを含有する。化合物は、使用されるビヒクルと濃度に依存して、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。次に、このような点眼製剤は、液滴の形態で眼に投与することができる。好適なビヒクル、および任意の涙代用成分は、当技術分野で公知である。
【０３９９】
ヒト以外の動物に対する投与のために、治療化合物を含有する組成物を動物の飼料または飲用水に添加してもよい。また、動物が適切な分量の化合物をその食餌中で摂取するように、動物飼料および飲用水製品を処方することが好都合である。さらに、組成物中の化合物を飼料または飲用水に添加するためのプレミックスとして提示することが好都合である。組成物は、ヒト用の食品補助剤または飲料補助剤として添加することもできる。
【０４００】
１日に体重１キログラム当たり約５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、より好ましくは１日に体重１キログラム当たり約２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ程度の投薬量レベルが、上記の病気の治療に有用である。単一の投薬形態を生成するために担体材料と組み合わせ得る活性成分の量は、治療される病気および特定の投与様式によって変わる。投薬単位形態は、通常、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。
【０４０１】
投薬頻度も、使用される化合物および特定の治療疾患によって変わってよい。しかしながら、ほとんどの障害の治療について、１日４回以下の投薬計画が好ましい。しかしながら、任意の特定患者のための特定の用量レベルは、利用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路および排出速度、薬物の組合せならびに治療中の特定の疾患の重症度を含む種々の要因に左右されることが理解されるであろう。
【０４０２】
本発明の好ましい化合物は、経口バイオアベイラビリティ、低毒性、低い血清タンパク質結合性ならびに望ましいインビトロ半減期およびインビボ半減期を含むが、これらに限定されない、望ましい薬理学的特性を有する。ＣＮＳ障害の治療に使用される化合物は血液脳関門を浸透する必要がある一方、末梢障害の治療に使用される化合物の脳内レベルは、多くの場合、低いことが好ましい。
【０４０３】
アッセイを用いて、これらの望ましい薬理学的特性を予測することができる。バイオアベイラビリティを予測するために使用されるアッセイは、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含む、ヒト腸細胞単層を横断する輸送を伴う。培養した肝細胞に対する毒性を用いて、化合物の毒性を予測することができる。ヒトにおける化合物の血液脳関門の浸透は、静脈内に化合物を与えられる実験動物の脳内レベルから予測することができる。
【０４０４】
血清タンパク質結合性は、アルブミン結合アッセイから予測することができる。このようなアッセイは、Ｏｒａｖｃｏｖａらによる総説（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｂ（１９９６）  第６７７巻，１−２７頁）に記載されている。
【０４０５】
化合物の半減期は、化合物の投薬頻度に反比例する。化合物のインビトロ半減期は、ＫｕｈｎｚおよびＧｉｅｓｃｈｅｎ（Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，（１９９８）  第２６巻，１１２０−１１２７頁）によって記載されているミクロソーム半減期のアッセイから予測することができる。
【０４０６】
治療で使用するのに必要な組成物の量は、選択された特定の化合物のみならず、投与経路、治療される病気の性質ならびに患者の年齢および状態によっても変わり、最終的には担当医または臨床医の判断によるものとなる。
【０４０７】
例示的な一実施形態では、本明細書に記載の薬学的組成物は、さらなる活性成分を含む。別の例示的な一実施形態では、さらなる活性成分は、免疫抑制剤である。さらに別の例示的な一実施形態では、さらなる活性成分は、コルチコステロイド、アミノサリチレート、アザチオプリン（６−メルカプトプリン）、メトトレキサートおよびシクロスポリン、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、アレファセプト、エファリズマブならびにアナキンラから選択されるメンバーである。
【０４０８】
例示的な一実施形態では、さらなる活性成分は、シロスタゾール、ロリプラム、ロフルミラスト、ピクラミラスト、ＣＤＰ−８４０およびアリフロから選択されるメンバーである。
【０４０９】
さらに別の例示的な一実施形態では、さらなる活性成分は、ベータメタゾン、タクロリムスおよびピメクロリムスから選択されるメンバーである。さらに別の例示的な一実施形態では、さらなる活性成分は、活性化ビタミンＤ類似体およびアロチノイド（芳香族レチノイン酸類似体）から選択されるメンバーである。さらに別の例示的な一実施形態では、さらなる活性成分は、タゾラック（タザロテン）などのカルシポトリオールから選択されるメンバーである。
【０４１０】
Ｖ．ａ）局所製剤
好ましい一実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載の化合物の局所適用を通じて利用することができる。局所投与としては、例えば、経粘膜、経皮、爪および経爪の投与経路が挙げられる。
【０４１１】
本発明の組成物は、ポリマー、増粘剤、緩衝剤、中和剤、キレート剤、防腐剤、界面活性剤または乳化剤、酸化防止剤、ろうまたは油、皮膚軟化剤、日焼け防止剤、および溶媒系または混合溶媒系を含み得るが、これらに限定されない、流動性ビヒクルまたは半固形ビヒクルを含む。溶媒系または混合溶媒系は、これが薬物の溶解を主にもたらすので、形成にとって重要である。最良の溶媒系または混合溶媒系は、製剤への貧溶媒の添加にも関わらず、溶液中の薬物の臨床的に適切なレベル維持することも可能である。本発明で有用な局所用組成物は、多種多様な製品タイプとして製造することができる。これらには、限定するものではないが、とりわけ、ローション、クリーム、ゲル、スティック、スプレー、軟膏、ペースト、フォーム、ムース、マスク、眼軟膏、点眼薬または点耳薬、含浸包帯、ワイプ、洗剤（石鹸、ボディウォッシュおよびシャンプーを含む）、ならびにメークアップ製品（例えば、化粧下地、ブラシ、口紅、アイシャドウ）が含まれる。これらの製品タイプは、限定するものではないが、粒子、ナノ粒子、およびリポソームを含むいくつかのタイプの担体系を含むことができる。望ましい場合、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）などの崩壊剤を添加することができる。処方および投与の技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（上記）に見出すことができる。製剤は、体内の所望の標的部位への送達を最大化するよう選択することができる。製剤は、様々な従来の着色剤、香料、増粘剤、防腐剤、保湿剤、皮膚軟化剤、粘滑剤、可溶化賦形剤、分散剤、浸透促進剤、可塑剤、防腐剤、安定化剤、乳化破壊剤、湿潤剤、日焼け防止剤、乳化剤、モイスチャライザー、収斂剤、デオドラントなどを含むこともでき、これらは、例えば、局所用製剤の感触および／または外観を改善するなどの、さらなる利益をもたらすために添加することができる。
【０４１２】
ローションは、皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄の表面に摩擦なく適用するための製剤であり、典型的には、微粉固体、ろう体、または液体が分散した液体または半液体の製剤である。ローションは、典型的には、より良好な分散性をもたらすための懸濁剤、および皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄と接触した状態で活性剤を局在化させて保持するのに有用な化合物、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチル−セルロースナトリウムなどを含有する。
【０４１３】
本発明による送達用活性剤を含有するクリームは、水中油または油中水のいずれかの粘稠液または半固形乳剤である。クリーム基剤は水洗いが可能であり、油相、乳化剤および水相を含有する。油相は、一般に、ペトロラタムまたは脂肪アルコール（例えば、セチルアルコールまたはステアリルアルコール）から構成され、水相は、必ずしもそうではないが、通常は油相を体積で上回り、一般に保湿剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（上記）に説明されているように、一般に、非イオン性、アニオン性、カチオン性、または両性の界面活性剤である。
【０４１４】
ローションまたはクリームは、比較的大きい水相と比較的小さい油相を含むことができる。さらに、本発明のローションおよびクリームは、油相中に「完全に溶けた」活性化合物を含むことができ、そのため、活性化合物が室温で晶出することは実質的にない。一実施形態では、ローションまたはクリームは、二相系、すなわち、活性化合物の一部（約３０〜約７５重量％）が油相中に溶け、残りの部分が水相中に懸濁している系を含むことができる。
【０４１５】
ゲル製剤も本発明に関連して使用することができる。局所薬処方分野の従事者に理解されるように、ゲルは半固体である。単相ゲルは、典型的には水性であるが溶媒または溶媒ブレンドでもあり得る担体液の全体に実質的に均一に分布する有機高分子を含有する。様々な実施形態では、従来のゲル化剤を使用することができる。例示的な一実施形態では、セルロースまたはその誘導体を使用する。例示的な一実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、メトセルＥ４Ｍ）を使用する。他のゲル化剤としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースアセテート、エチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびセルロースゴムが挙げられる。セルロースベースのゲル化剤、特に、ヒドロキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースは、いくつかの実施形態でも有用である。いくつかの実施形態では、カルボポールを含む架橋アクリルポリマーを使用してもよい。
【０４１６】
一実施形態では、本発明の製剤は、ゲルを形成するのに十分な粘性がある。一実施形態では、粘性は、ブルックフィールド（ＬＶ）解析に基づいて、２５，０００〜３００，０００ｃｐｓ（センチポイズ）または７５，０００〜２００，０００ｃｐｓの範囲にある。  
【０４１７】
調製を容易にするために、局所投与用の最終組成物の製剤中の他の成分に添加して使用することができる、本明細書ではスピード−ゲルという名前の、第１のゲル組成物を調製することが好都合であり得る。スピード−ゲルはいくつかの製剤が可能である。例えば、スピード−ゲルは、レシチンオルガノゲル（Ｌ．Ｏ．）を、レシチンとイソプロピルミリステートの１：１（ｍ／ｍ）混合物として、ＬＩＤ油（Ｌ．Ｏ．とドキュセートナトリウムの１：１［ｍ／ｍ］混合物）と混合し、さらなるドキュセートナトリウム粉末をこの混合物中に溶解した後、水性尿素を添加することによって調製することができる。
【０４１８】
軟膏は半固体製剤であり、典型的には、ペトロラタムまたは他の石油誘導体をベースとする。当業者に理解されるように、使用される特定の軟膏基剤は、所与の製剤のために選択された活性剤に最適な送達を提供し、好ましくは、他の所望の特性、例えば、皮膚軟化なども提供する。他の担体またはビヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性で、安定で、非刺激性で、かつ非感作性であるべきである。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第１９版（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９９５）の１３９９〜１４０４頁に説明されているように、軟膏基剤は４つのクラス、すなわち、油性基剤、乳化性基剤、乳剤性基剤、および水溶性基剤に分類することができる。油性軟膏基剤には、例えば、植物油、動物から得られる脂肪、および石油から得られる半固体炭化水素が含まれる。油性軟膏基剤の例としては、白色軟膏ＵＳＰ、黄色軟膏ＮＦ、オレイン酸ＵＳＰ、オリーブ油ＵＳＰ、パラフィンＵＳＰ、ペトロラタムＮＦ、白色ペトロラタムＵＳＰ、鯨ろうＵＳＰ、合成鯨ろうＮＦ、グリセリンデンプンＮＦ、白ろうＵＳＰ、および黄ろうＵＳＰが挙げられる。乳化性軟膏基剤（別名、吸収性軟膏基剤）は、水をほとんどまたは全く含有せず、例えば、硫酸ヒドロキシステアリン、無水ラノリンおよび親水ペトロラタムを含む。乳剤性軟膏基剤は、油中水（Ｗ／Ｏ）乳剤または水中油（Ｏ／Ｗ）乳剤のいずれかであり、例えば、セチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラノリンおよびステアリン酸を含む。好ましい水溶性軟膏基剤は、様々な分子量のポリエチレングリコールから調製される。先と同様、さらなる情報については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（上記）を参照することができる。
【０４１９】
本発明の有用な製剤は、スプレーおよびエアロゾルも包含する。スプレーは、通常、皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄に吹き付けて送達することができる水性溶液および／またはアルコール性溶液中の活性剤を提供する。そのようなスプレーは、活性剤溶液が送達後に投与部位で濃縮されるように処方されるものを含み、例えば、スプレー溶液は、主に、アルコールまたは薬物もしくは活性剤を溶解することができる他の同様の揮発性液体から構成され得る。皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄に送達されたとき、担体は蒸発し、濃縮された活性剤は投与部位に残る。エアロゾル技術の例は、米国特許第６，６８２，７１６号；同第６，７１６，４１５号；同第６，７１６，４１７号；同第６，７８３，７５３号；同第７，０２９，６５８号；および同第７，０３３，５７５号に開示されている。
【０４２０】
局所用薬学的組成物は、好適な固形担体またはゲル相担体を含むこともできる。そのような担体の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４２１】
局所用薬学的組成物は、好適な乳化剤を含むこともでき、好適な乳化剤とは、水中油または油中水の混合および懸濁を増進または促進する薬剤のことを指す。本明細書で使用される乳化剤は単一の乳化剤からなってもよく、または非イオン性、アニオン性、カチオン性もしくは両性の界面活性剤または２つ以上のそのような界面活性剤のブレンドであってもよいが、非イオン性またはアニオン性の乳化剤が本明細書での使用に好ましい。そのような表面活性剤は、ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，ＭＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１７５  Ｒｏｃｋ  Ｒｏａｄ，Ｇｌｅｎ  Ｒｏｃｋ，Ｎ．Ｊ．０７４５２，ＵＳＡにより刊行された「ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ」，  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８０  Ａｎｎｕａｌに記載されている。
【０４２２】
有用なイオン性界面活性剤の例としては、カプロン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、ミリストル酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、パルミトレイン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウム、リノール酸ナトリウム、リノレン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム（ドデシル）、テトラデシル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、ウルソデオキシコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸ナトリウム、タウロケノデオキシコール酸ナトリウム、グリコケノデオキシコール酸ナトリウム、コリルサルコシン酸ナトリウム、Ｎ−メチルタウロコール酸ナトリウム、卵黄ホスファチド、水素化大豆レシチン、ジミリストイルレシチン、レシチン、ヒドロキシル化レシチン、リゾホスファチジルコリン、カルジオリピン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ジエタノールアミン、リン脂質、ポリオキシエチレン−１０オレイルエーテルホスフェート、リン酸または無水リン酸よる脂肪アルコールまたは脂肪アルコールエトキシレートのエステル化生成物、エーテルカルボキシレート（脂肪アルコールエトキシレートの末端ＯＨ基の酸化によるもの）、スクシニル化モノグリセリド、ステアリルフマル酸ナトリウム、コハク酸水素ステアロイルプロピレングリコール、モノグリセリドおよびジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノグリセリドのクエン酸エステル、ジグリセリドのクエン酸エステル、脂肪酸のグリセリル−ラクトエステル、アシルラクチレート、脂肪酸の乳酸エステル、ステアロイル−２−乳酸ナトリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、アルギネート塩、アルギン酸プロピレングリコール、エトキシル化アルキルスルフェート、アルキルベンゼンスルホン、α−オレフィンスルホネート、アシルイセチオネート、アシルタウレート、アルキルグリセリルエーテルスルホネート、スルホコハク酸オクチルナトリウム、スルホコハク酸ウンデシレナミデオＭＥＡ、臭化ヘキサデシルトリアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ドデシルアンモニウム、アルキルベンジルジメチルアンモニウム塩、ジイソブチルフェノキシエトキシジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、ベタイン（トリアルキルグリシン）、ラウリルベタイン（Ｎ−ラウリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン）、ならびにエトキシル化アミン（ポリオキシエチレン−１５ココナッツアミン）が挙げられる。説明を簡単にするために、典型的な対イオンが上に提供されている。しかしながら、任意の生体許容性の対イオンを使用し得ることが、当業者には理解されるであろう。例えば、脂肪酸はナトリウム塩として示されているが、例えば、アルカリ金属カチオンまたはア���モニウムのような、他のカチオン性対イオンを使用することもできる。本発明の製剤は、上記のイオン性界面活性剤のうちの１つまたは複数を含むことができる。
【０４２３】
本明細書での使用に好ましいのは、セテアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、乳化ろう、グリセリルモノステアレート、およびオレイルアルコールなどの高分子量アルコールである。他の例は、エチレングリコールジステアレート、ソルビタントリステアレート、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート（ＳＰＡＮ  ６０）、ジエチレングリコールモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、スクロースジオレエート、スクロースステアレート（ＣＲＯＤＥＳＴＡ  Ｆ−１６０）、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（ＢＲＩＪ  ３０）、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル（ＢＲＩＪ  ７２）、ポリオキシエチレン（２１）ステアリルエーテル（ＢＲＩＪ  ７２１）、ポリオキシエチレンモノステアレート（Ｍｙｒｊ  ４５）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ  ２０、ポリソルベート２０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（ＴＷＥＥＮ  ４０、ポリソルベート４０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（ＴＷＥＥＮ  ６０、ポリソルベート６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ＴＷＥＥＮ  ８０、ポリソルベート８０）、ヘキシトール無水物部分長鎖脂肪酸エステルの他の非イオン性ポリオキシアルキレン誘導体、およびオレイン酸ナトリウムである。例示的な一実施形態では、乳化剤は、オクチルドデカノールである。例示的な一実施形態では、キサンタンゴムまたはキサンタンゴムブレンドを使用する。コレステロールおよびコレステロール誘導体も外用乳剤で利用され、ｗ／ｏ乳剤を促進することができる。
【０４２４】
特に好適な非イオン性乳化剤は、Ｐａｕｌ  Ｌ．Ｌｉｎｄｎｅｒの「Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎ」，Ｋｅｎｎｅｔｈ  Ｌｉｓｓａｎｔ編，Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ刊、Ｎ．Ｙ．，１９７４，１８８−１９０頁に記載されている方法で測定したときに、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）が、ｗ／ｏ系では約３〜６およびｏ／ｗ系では８〜１８のものである。本明細書での使用により好ましいのは、ＨＬＢが約８〜約１８の系をもたらす１つ以上の非イオン性界面活性剤である。
【０４２５】
そのような非イオン性乳化剤の例としては、ＨＬＢが４．９のポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテルの商標名「ＢＲＩＪ  ７２」、ＨＬＢが１５．５のポリオキシエチレン（２１）ステアリルエーテルの商標名「ＢＲＩＪ  ７２１」、ＨＬＢが９．７のポリオキシエチレンラウリルエーテルの商標名「Ｂｒｉｊ  ３０」、ＨＬＢが８．０の乳化ろうの商標名「Ｐｏｌａｗａｘ」、ＨＬＢが４．７のソルビタンモノステアレートの商標名「Ｓｐａｎ  ６０」、ＨＬＢが１４．５のスクロースステアレートの商標名「Ｃｒｏｄｅｓｔａ  Ｆ−１６０」が挙げられるが、これらに限定されない。これらの材料は全て、Ｒｕｇｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．、Ｃｒｏｄａ、ＩＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａｓ，Ｉｎｃ．、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、およびＢＡＳＦから入手可能である。本発明の局所製剤が少なくとも１つの乳化剤を含有する場合、各々の乳化剤は、約０．５〜約２．５重量％、好ましくは０．５〜２．０％、より好ましくは１．０％または１．８％の量で存在する。好ましくは、乳化剤は、（約１．８％の）ステアレス２１と（約１．０％の）ステアレス２の混合物を含む。
【０４２６】
局所用薬学的組成物は、好適な皮膚軟化剤を含むこともできる。皮膚軟化剤は、乾燥の予防または軽減、および皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄の保護に使用される材料である。有用な皮膚軟化剤としては、炭化水素油、ろう、シリコーン、セチルアルコール、イソプロピルミリステート、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、オクチルヒドロキシステアレート、グリセリン、他の脂肪アルコール（炭素長が最大１８までの短鎖脂肪アルコールまたは中鎖脂肪アルコールを含む）、中鎖脂肪酸トリグリセリドまたは短鎖脂肪酸トリグリセリド、エステル（例えば、脂肪酸エステル）、レシチンならびに関連極性化合物（例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、リゾ−ホスファチジルコリン、リゾ−ホスファチジルエタノールアミン、およびスフィンゴミエリンなど）が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適な皮膚軟化剤としては、植物油、例えば、小麦胚芽油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、カリテ油、ヒマシ油、甘扁桃油、マカデミア油、アプリコット油、大豆（ｓｏｙｂｅａｎ）油、綿実油、アルファルファ油、ケシ油、カボチャ種子油、ゴマ油、キュウリ油、ナタネ油、アボガド油、ヘーゼルナッツ油、ブドウ種子油、ブラックカラント種子油、月見草油、  アワ油、大麦油、キノラ油、オリーブ油、ライムギ油、サフラワー油、ククイノキ油、大豆（ｓｏｙａ）油、ヤシ油、トケイソウ油、またはジャコウバラ油のようなトリグリセリド油；カプリル酸／カプリン酸のトリグリセリド、例えば、ミグリオール（登録商標）（Ｃｏｎｄｅａ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｇｅｒｍａｎｙ）およびクロダモール（Ｃｒｏｄａ，Ｉｎｃ．，Ｅｄｉｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．）という商標名で販売されているもの；脂肪アルコール、例えば、カプリルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、およびステアリルアルコール；ならびに脂肪エステル、例えば、オレイルアセテート、イソトリデシルベンゾエート、ジイソオクチルセバケート、イソプロピルミリストレート、セチルオクタノエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、ヘキシルラウレート、ミリスチルミリステート、デシルオレエート、ヘキシルデシルジメチルオクタノエート、セチルラクテート、ミリスチルラクテート、ラノリンアセテート、イソセチルステアレート、イソセチルイソステアレート、コレステリル１２−ヒドロキシステアレート、ジペンタエリスリトール脂肪酸エステル、およびイソステアリルマレートが挙げられる。多種多様な好適な皮膚軟化剤が公知であり、本明細書で使用することができる。例えば、Ｓａｇａｒｉｎ，Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，第２版，第１巻，ｐｐ．３２−４３（１９７２）、およびＤｅｃｋｎｅｒらの１９９０年４月２４日発行の米国特許第４，９１９，９３４号を参照されたく、これらは両方とも、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。これらの材料は、Ｒｕｇｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ，（Ｉｒｖｉｎｇｔｏｎ，ＮＪ）から入手可能である。
【０４２７】
本発明の局所製剤が少なくとも１つの皮膚軟化剤を含有する場合、各々の皮膚軟化剤は、約０．１〜１５％、好ましくは０．１〜約３．０、より好ましくは０．５、１．０、または２．５重量％の量で存在する。好ましくは、皮膚軟化剤は、セチルアルコールとイソプロピルミリステートとステアリルアルコールの比が１：５：２の混合物である。皮膚軟化剤はまた、セチルアルコールとステアリルアルコールの比が１：２の混合物であってもよい。
【０４２８】
局所用薬学的組成物は、好適な酸化防止剤（酸化を阻害することが知られている物質）を含むこともできる。本発明による使用に好適な酸化防止剤には、限定するものではないが、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、２，４，５−トリヒドロキシブチロフェノン、４−ヒドロキシメチル−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、エリソルビン酸、グアヤク脂、没食子酸プロピル、チオジプロピオン酸、チオジプロピオン酸ジラウリル、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノンおよびトコフェロール（例えば、ビタミンＥ）などが、これらの化合物の薬学的に許容される塩およびエステルを含めて含まれる。好ましくは、酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、これらの薬学的に許容される塩もしくはエステル、またはこれらの混合物である。最も好ましくは、酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンである。これらの材料は、Ｒｕｇｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ（Ｉｒｖｉｎｇｔｏｎ，ＮＪ）から入手可能である。本発明の製剤に組み入れ得る酸化防止剤としては、植物抽出物、例えば、アロエベラ、アボガド、カモミール、エキナセア、イチョウ、チョウセンニンジン、緑茶、ヘザー、ホホバ、ラベンダー、レモングラス、カンゾウ、ゼニアオイ、オートムギ、ペパーミント、セイヨウオトギリソウ、ヤナギ、ウィンターグリーンからの抽出物、ウィートワイルドヤム抽出物、海産物の抽出物、およびこれらの混合物から調製される天然の酸化防止剤が挙げられる。
【０４２９】
本発明の局所製剤が少なくとも１つの酸化防止剤を含有する場合、存在する酸化防止剤の総量は、約０．００１〜０．５重量％、好ましくは０．０５〜約０．５重量％、より好ましくは０．１％である。
【０４３０】
局所用薬学的組成物は、好適な防腐剤を含むこともできる。防腐剤とは、薬学的製剤に添加されて抗菌剤として作用する化合物のことである。非経口製剤において有効でかつ許容されるものとして当技術分野で知られている防腐剤には、塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロロヘキシジン、フェノール、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベンおよび他のパラベン、クロロブタノール、ｏ−クレゾール、ｐ−クレゾール、クロロクレゾール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、安息香酸、ならびにこれらの様々な混合物がある。例えば、Ｗａｌｌｈａｕｓｓｅｒ，Ｋ．−Ｈ．，Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｂｉｏｌ．Ｓｔａｎｄａｒｄ，２４：９−２８（１９７４）（Ｓ．Ｋｒａｇｅｒ，Ｂａｓｅｌ）を参照されたい。好ましくは、防腐剤は、メチルパラベン、プロピルパラベンおよびこれらの混合物から選択される。これらの材料は、Ｉｎｏｌｅｘ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）またはＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能である。
【０４３１】
本発明の局所製剤が少なくとも１つの防腐剤を含有する場合、存在する防腐剤の総量は、約０．０１〜約０．５重量％、好ましくは約０．１〜０．５％、より好ましくは約０．０３〜約０．１５である。好ましくは、防腐剤は、メチルパラベンとプロピルパラベンの比が５：１の混合物である。アルコールが防腐剤として使用される場合、その量は通常１５〜２０％である。
【０４３２】
局所用薬学的組成物は、脂質二重層を横断しない金属カチオンとの錯体を形成するための好適なキレート剤を含むこともできる。好適なキレート剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）および８−アミノ−２−［（２−アミノ−５−メチルフェノキシ）メチル］−６−メトキシキノリン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、四カリウム塩（ＱＵＩＮ−２）が挙げられる。好ましくは、キレート剤は、ＥＤＴＡおよびクエン酸である。キレート剤は、例えば、エデト酸二ナトリウムのような、上記のものの塩を含んでもよい。これらの材料は、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能である。
【０４３３】
本発明の局所製剤が少なくとも１つのキレート剤を含有する場合、存在するキレート剤の総量は、約０．００５重量％〜２．０重量％、好ましくは約０．０５重量％〜約０．５重量％、より好ましくは約０．１重量％である。
【０４３４】
局所用薬学的組成物は、製剤のｐＨを薬学的に許容される範囲内に調整するために使用される好適な中和剤を含むこともできる。中和剤の例としては、トロラミン、トロメタミン、水酸化ナトリウム、塩酸、炭酸ナトリウム、クエン酸、酢酸および対応するそれらの酸または塩基が挙げられるが、これらに限定されない。そのような材料は、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ）から入手可能である。
【０４３５】
本発明の局所製剤が少なくとも１つの中和剤を含有する場合、存在する中和剤の総量は、約０．１重量％〜約１０重量％、好ましくは０．１重量％〜約５．０重量％、より好ましくは約１．０重量％である。中和剤は、通常、製剤を所望のｐＨにするために必要ないかなる量でも添加される。一実施形態では、ｐＨは、約６．０〜約８．０である。一実施形態では、ｐＨは、約３．０〜約４．０である。
【０４３６】
局所用薬学的組成物は、好適な増粘剤または粘度増強剤を含むこともできる。これらの成分は、薬剤とポリマーとの相互作用を通じてポリマー含有溶液の粘度を増大させることができる拡散性化合物である。例えば、カルボポールウルトレズ（ＣＡＲＢＯＰＯＬ  ＵＬＴＲＥＺ）１０、ポリメチルメトアクリレート（ＰＭＭＡ）、およびフュームドシリカを粘度増強剤として使用することができる。これらの材料は、Ｎｏｖｅｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，ＯＨから入手可能である。増粘剤の他の例としては、モノグリセリドおよび脂肪アルコール、約３〜約１６個の炭素原子を有するアルコールの脂肪酸エステルが挙げられる。好適なモノグリセリドの例は、グリセリルモノステアレートおよびグリセリルモノパルミテートである。脂肪アルコールの例は、セチルアルコールおよびステアリルアルコールである。好適なエステルの例は、ミリスチルステアレートおよびセチルステアレートである。モノグリセリドは、補助乳化剤としても働く。利用し得る他の皮膚軟化剤または油性材料としては、ペトロラタム、グリセリルモノオレエート、ミリスチルアルコール、およびイソプロピルパルミテートが挙げられる。一実施形態では、増粘剤は、乳化剤と組み合わせて使用される。
【０４３７】
本発明の局所製剤が少なくとも１つの粘度増強剤を含有する場合、存在する粘度増強剤の総量は、約０．２５重量％〜約５．０重量％、好ましくは約０．２５重量％〜約１．０重量％、およびより好ましくは約０．４重量％〜約０．６重量％である。  
【０４３８】
局所用薬学的組成物は、崩壊剤を含むこともでき、崩壊剤としては、デンプン、例えば、天然のデンプン（例えば、トウモロコシデンプンもしくはジャガイモデンプン）、予めゼラチン化されたデンプン（例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１もしくはＡｍｉｊｅｌｅ（登録商標）、またはグリコール酸デンプンナトリウム（例えば、Ｐｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）もしくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）；セルロース、例えば、木製品、微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、およびＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標））、メチルセルロース、クロスカルメロース、または架橋セルロース（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、もしくは架橋クロスカルメロース；架橋デンプン（例えば、グリコール酸デンプンナトリウム）；架橋ポリマー（例えば、クロスポビドン）；架橋ポリビニルピロリドン；アルギネート（例えば、アルギン酸またはアルギン酸の塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））；粘土（例えば、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）；ゴム（例えば、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、またはトラガカント）；グリコール酸デンプンナトリウム；ベントナイト；天然海綿；界面活性剤；樹脂（例えば、陽イオン交換樹脂）；シトラスパルプ；ラウリル硫酸ナトリウム；デンプンと組み合わせたラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
【０４３９】
局所用薬学的組成物は、好適な爪浸透促進剤を含むこともできる。爪浸透促進剤の例としては、メルカプタン化合物、亜硫酸塩および亜硫酸水素塩、角質溶解剤、ならびに界面活性剤が挙げられる。本発明で使用するのに好適な爪浸透促進剤については、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、Ｍａｌｈｏｔｒａら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，９１：２，３１２−３２３（２００２）でさらに詳細に記載されている。
【０４４０】
局所用薬学的組成物は、クリームまたはローションの美しさを増し、クリームまたはローションを皮膚に塗ったときに白い石鹸のような見た目になるのを防ぐ消泡抗白化剤を含むこともできる。そのような材料の一例としては、シリコーン液が挙げられる。他の消泡剤としては、シメチコン、ポリグリコール、およびセスキオレイン酸ソルビタンが挙げられる。
【０４４１】
局所用薬学的組成物は、後発泡剤（ｐｏｓｔ−ｆｏａｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含むこともできる。「後発泡」とは、容器から放出されたときにはまだゲル状であるが、皮膚に延ばした後に泡立つゲルのことを指す。後発泡剤としては、炭素原子が４〜６個の飽和脂肪族炭化水素、例えば、ブタン、ペンタンおよびヘキサン（特に、イソペンタンおよびイソブテン）が挙げられる。他の好適な後発泡剤としては、部分ハロゲン化炭化水素または完全ハロゲン化炭化水素、例えば、トリクロロフルロエタンが挙げられる。また、脂肪族炭化水素とハロゲン化炭化水素の混合物、または後発泡剤を使用することができる。一般に、好適な後発泡剤は、水中での溶解度が低い、例えば、１気圧、２０℃で、水１００グラムに気体が約２０ｃｃ未満の物質である。
【０４４２】
局所用薬学的組成物は、１つ以上の好適な溶媒を含むこともできる。任意の固体物質（溶質）が任意の液体物質（溶媒）に溶解する能力は、溶質および溶媒の物理的特性に依存する。溶質および溶媒が類似した物理的特性を有するとき、溶質の溶媒中での溶解度は最大となる。これは、「同類は同類を溶解する」という従来からの理解を想起させる。溶媒は、一方の極端では非極性の親油性油として、もう一方の極端では極性の親水性溶媒として特徴付けることができる。油性溶媒がファンデルワールス相互作用によって他の非極性物質を溶解する一方、水および他の親水性溶媒は、イオン相互作用、双極子相互作用、または水素結合相互作用によって極性物質を溶解する。全ての溶媒は、最小極性の溶媒、すなわち、デカンなどの炭化水素から最大極性の溶媒である水へと連続的に並べることができる。溶質は、極性が等しい溶媒中で最大の溶解度を有する。したがって、水中での溶解度が最小の薬物については、極性の低い溶媒が溶解度の向上をもたらし、溶質とほぼ等しい極性を有する溶媒が最大溶解度を提供する。ほとんどの薬物は中間の極性を有し、したがって、プロピレングリコールまたはエタノールなどの水よりも大幅に極性が低い溶媒中で最大溶解度となる。薬物の溶解度が水（例えば、０．１％（ｗ／ｗ））中よりもプロピレングリコール（例えば、８％（ｗ／ｗ））中で高い場合、プロピレングリコールに水を添加すると、溶媒混合物に対する最大薬物溶解量は純粋なプロピレングリコールと比較して減少するはずである。優れた溶媒に貧溶媒を添加すると、ブレンドに対する最大溶解度は、優れた溶媒中の最大溶解度と比較して減少することになる。
【０４４３】
化合物が局所製剤中に組み入れられる場合、製剤中の活性成分の濃度は、選択された溶媒および／または担体中での活性成分の溶解度によって制限されることがある。非親油性薬物は、典型的には、薬学的に許容される溶媒および／または担体中で極めて低い溶解度を示す。例えば、本発明のいくつかの化合物の水中での溶解度は、０．０００２５％ｗｔ／ｗｔ未満である。同じ本発明の化合物の溶解度は、プロピレングリコール中またはイソプロピルミリステート中で約２％ｗｔ／ｗｔ未満であり得る。
【０４４４】
可溶化賦形剤の例としては、ポリエトキシル化脂肪酸、ＰＥＧ−脂肪酸ジエステル、ＰＥＧ−脂肪酸モノエステルとジエステルの混合物、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、アルコール−油エステル交換生成物、ポリグリセリル化脂肪酸、プロピレングリコール脂肪酸エステル、プロピレングリコールエステル−グリセロールエステルの混合物、モノグリセリドおよびジグリセリド、ステロールおよびステロール誘導体、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、糖エステル、ポリエチレングリコールアルキルフェノール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ソルビタン脂肪酸エステル、低級アルコール脂肪酸エステル、イオン性界面活性剤、トコフェロールエステル、ならびにステロールエステルが挙げられる。本発明の一実施形態では、エチルヘキシルヒドロキシステアレートが、本明細書に記載の化合物を溶解するために使用される溶媒である。本発明の一実施形態では、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）が、本明細書に記載の化合物を溶解するために使用される溶媒である。本発明の一実施形態では、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）が、本明細書に記載の化合物を溶解するために使用される溶媒である。本製剤中で有用な本発明の化合物は、ＤＧＭＥ中での溶解度が約１０％ｗｔ／ｗｔ〜約２５％ｗｔ／ｗｔであると考えられている。別の一実施形態では、本明細書に記載の化合物を溶解するために、ＤＧＭＥ水共溶媒系が使用される。別の一実施形態では、本明細書に記載の化合物を溶解するために、ＤＧＭＥ水共溶媒系が使用される。水を添加した場合、ＤＧＭＥの溶媒能は低下する。しかしながら、約０．１％ｗｔ／ｗｔ〜約５％ｗｔ／ｗｔという所望の活性成分濃度を維持するように、ＤＧＭＥ／水共溶媒系をデザインすることができる。好ましくは、活性成分は、適用される局所製剤中に約０．５％ｗｔ／ｗｔ〜約３％ｗｔ／ｗｔ、より好ましくは約１％ｗｔ／ｗｔで存在する。ＤＧＭＥは水よりも揮発性が低いので、適用によって局所製剤が蒸発するにつれて、活性剤のクリーム製剤中での溶解度がますます増大する。この溶解度の増大により、皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄の表面での薬物の沈殿が原因で生じるバイオアベイラビリティの低下の可能性が低下する。
【０４４５】
一実施形態では、ビヒクルは親油性である。親油性材料としては、油性材料、例えば、ペトロラタム、ポリエチレンで高粘性化またはゲル化した鉱油、高分子量パラフィンろう、高分子量脂肪酸でゲル化した脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリド、または高分子量脂肪酸でゲル化したヒドロキシステアレート、プロピレングリコールイソステアレートもしくはイソステアリルアルコールのポリアミン複合体、ならびにこれらの混合物が挙げられる。
【０４４６】
局所投与に好適なまたは化粧用途に好適なローションなどの液体形態は、緩衝剤、懸濁剤および分散剤、増粘剤、浸透促進剤などとともに好適な水性ビヒクルまたは非水性ビヒクルを含むことができる。クリームまたはペーストなどの固体形態は、例えば、界面活性剤、ポリエチレングリコールなどのポリマー、増粘剤、固形物などとともに、以下の成分、すなわち、水、油、アルコールまたはグリースのいずれかを基質として含むことができる。液体製剤または固体製剤は、リポソーム、ミクロソーム、ミクロスポンジなどの送達促進技術を含むことができる。化合物が皮膚に侵入するのを助けるリポソーム製剤については、米国特許第５，１６９，６３７号；同第５，０００，９５８号；同第５，０４９，３８８号；同第４，９７５，２８２号；同第５，１９４，２６６号；同第５，０２３，０８７号；同第５，６８８，５２５号；同第５，８７４，１０４号；同第５，４０９，７０４号；同第５，５５２，１５５号；同第５，３５６，６３３号；同第５，０３２，５８２号；同第４，９９４，２１３号；およびＰＣＴ公開ＷＯ９６／４００６１号に記載されている。
【０４４７】
さらに、化合物は、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリクスなどの徐放系を用いて送達することができる。様々な徐放性マトリクスが確立されており、当業者によく知られている。したがって、その各々が本発明の化合物を含有する、少なくとも２つの異なる投薬形態を水中油乳剤、または油中水乳剤中に含めることによって、そのような投薬形態を局所投与用に処方することができる。そのような製剤中では、遅延放出投薬形態は連続相中にあり、遅延徐放投薬形態は不連続相中にある。製剤は、上記の３つの投薬形態を送達するように製造することもできる。例えば、油が第３の遅延徐放成分を含有する連続相であり、水が第１の遅延徐放投薬形態を含有する油に分散しており、かつ油が第２の遅延徐放投薬形態を含有する水に分散している、油中水中油乳剤を提供することができる。
【０４４８】
本発明の実施による局所治療計画は、組成物を直接、皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄の適用部位に対し、１日１回から数回適用することを含む。
【０４４９】
本発明の製剤は、細菌感染、ざ瘡、炎症などに関連する状態または症状を、治療し、改善し、または予防するために使用することができる。
【０４５０】
例示的な一実施形態では、薬学的製剤には単純な溶液が含まれる。例示的な一実施形態では、単純な溶液にはポリエーテルが含まれる。例示的な一実施形態では、ポリエーテルは、ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールである。例示的な一実施形態では、単純な溶液にはアルコールが含まれる。例示的な一実施形態では、アルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはブタノールである。例示的な一実施形態では、単純な溶液には、ポリエーテルとアルコールが含まれる。別の例示的な一実施形態では、単純な溶液には、ポリプロピレングリコールとエタノールが含まれる。別の例示的な一実施形態では、単純な溶液は、約１０％のポリプロピレングリコールと約９０％のエタノール、約２０％のポリプロピレングリコールと約８０％のエタノール、約３０％のポリプロピレングリコールと約７０％のエタノール、約４０％のポリプロピレングリコールと約６０％のエタノール、約５０％のポリプロピレングリコールと約５０％のエタノール、約６０％のポリプロピレングリコールと約４０％のエタノール、約７０％のポリプロピレングリコールと約３０％のエタノール、約８０％のポリプロピレングリコールと約２０％のエタノール、約９０％のポリプロピレングリコールと約１０％のエタノールから選択されるメンバーである。
【０４５１】
例示的な一実施形態では、単純な溶液にはアセトンが含まれる。例示的な一実施形態では、単純な溶液には、アセトンとアルコールが含まれる。例示的な一実施形態では、単純な溶液には、アセトンと、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールまたはブタノールから選択されるメンバーとが含まれる。例示的な一実施形態では、単純な溶液には、アセトンとアルコールとポリエーテルが含まれる。別の例示的な一実施形態では、単純な溶液には、アセトンと、アルコールと、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールから選択されるメンバーとが含まれる。例示的な一実施形態では、単純な溶液には、アセトンとエタノールが含まれる。別の例示的な一実施形態では、単純な溶液は、約１０％のアセトンと約９０％のエタノール、約２０％のアセトンと約８０％のエタノール、約３０％のアセトンと約７０％のエタノール、約４０％のアセトンと約６０％のエタノール、約５０％のアセトンと約５０％のエタノール、約６０％のアセトンと約４０％のエタノール、約７０％のアセトンと約３０％のエタノール、約８０％のアセトンと約２０％のエタノール、約９０％のアセトンと約１０％のエタノールから選択されるメンバーである。
【０４５２】
例示的な一実施形態では、薬学的製剤はラッカー剤である。
【０４５３】
Ｖ．ｂ）さらなる活性剤
以下は、本発明の局所用薬学的製剤に添加することができる化粧用薬剤および薬学的薬剤の例である。以下の薬剤は既知の化合物であり、市販で容易に入手可能である。
【０４５４】
抗炎症剤としては、ビサボロール、メンソレータム、ダプソーン、アロエ、ヒドロコルチゾンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４５５】
ビタミンとしては、ビタミンＢ、ビタミンＥ、ビタミンＡ、ビタミンＤなど、およびビタミン誘導体、例えば、タザロテン、カルシポトリエン、トレチノイン、アダパレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４５６】
抗老化剤としては、ナイアシンアミド、レチノールおよびレチノイド誘導体、ＡＨＡ、アスコルビン酸、リポ酸、補酵素Ｑ１０、βヒドロキシ酸、サリチル酸、銅結合ペプチド、ジメチルアミノエチル（ＤＡＥＡ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４５７】
日焼け防止剤および／または日焼け緩和剤としては、ＰＡＢＡ、ホホバ、アロエ、パディメート−Ｏ、メトキシシンナメート、プロキサミンＨＣｌ、リドカインなどが挙げられるが、これらに限定されない。サンレスタンニング剤としては、ジヒドロキシアセトン（ＤＨＡ）が挙げられるが、これに限定されない。紫外線（ＵＶ）光遮断薬としては、例えば、アミノ安息香酸、ベンゾフェノン、カンファー、シンナメート、ジベンゾイルメタン、サリチレート、酸化金属、およびこれらの混合物が挙げられる。
【０４５８】
乾癬治療剤および／またはざ瘡治療剤としては、サリチル酸、過酸化ベンゾイル、コールタール、硫化セレン、酸化亜鉛、ピリチオン（亜鉛および／またはナトリウム）、タザロテン、カルシポトリエン、トレチノイン、アダパレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４５９】
角質化を制御または修飾するのに有効な薬剤としては、トレチノイン、タザロテン、およびアダパレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４６０】
本明細書に記載の化合物／活性剤を含む組成物、および任意で少なくとも１つのこれらのさらなる薬剤が局所に投与される。主な適用では、これによって、本発明の化合物および任意の他の活性剤が、皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄に作用して、皮膚、爪、毛、鉤爪または蹄を治療する。あるいは、局所適用される活性剤のいずれか１つを、経皮経路で全身に送達することもできる。
【０４６１】
そのような組成物において、例えば、抗炎症剤、ビタミン、抗老化剤、日焼け防止剤、および／またはざ瘡治療剤などの、さらなる美容的または薬学的に有効な薬剤は、通常、微量成分であり（約０．００１重量％〜約２０重量％または好ましくは約０．０１％重量〜約１０重量％）、残りは所望の投与形態の形成に役立つ様々なビヒクルまたは担体および加工助剤である。
【０４６２】
Ｖ．ｃ）試験
本局所製剤で使用するのに好ましい化合物は、特定の薬理学的特性を有する。そのような特性としては、低毒性、低い血清タンパク質結合性ならびに望ましいインビトロ半減期およびインビボ半減期が挙げられるが、これらに限定されない。アッセイを用いてこれらの望ましい薬理学的特性を予測することができる。バイオアベイラビリティを予測するために使用されるアッセイは、Ｃａｃｏ−２細胞単層を含む、ヒト腸細胞単層を横断する輸送を伴う。血清タンパク質結合性は、アルブミン結合アッセイから予測することができる。そのようなアッセイは、Ｏｒａｖｃｏｖａら（１９９６，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔ．Ｂ６７７：１−２７）による総説に記載されている。化合物の半減期は、化合物の投薬頻度に反比例する。化合物のインビトロ半減期は、ＫｕｈｎｚおよびＧｌｅｓｃｈｅｎ（Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，（１９９８）  第２６巻，１１２０−１１２７頁）によって記載されているミクロソーム半減期のアッセイから予測することができる。
【０４６３】
そのような化合物の毒性および治療効力は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％にとって致死的な用量）およびＥＤ５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）を測定するための標準的な薬学的手順により、細胞培養物または実験動物において測定することができる。毒性効果と治療効果の間の用量比が治療指数であり、これはＬＤ５０とＥＤ５０の間の比として表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。ヒトで使用される様々な投薬量を処方する際に、これらの細胞培養物アッセイおよび動物試験から得られるデータを使用することができる。そのような化合物の投薬量は、好ましくは、毒性がほとんどないかまたは全くないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内である。投薬量は、使用される投薬形態および利用される経路投与に応じて、この範囲内で変動し得る。正確な処方、投与経路、および投薬量については、個々の医師が患者の状態を考慮して選択することができる。（例えば、Ｆｉｎｇｌら，１９７５，「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」，第１章，１頁を参照されたい）。
【０４６４】
Ｖ．ｄ）投与
本発明の方法で使用される任意の化合物について、治療的に有効な用量は、本明細書に開示されるように、最初は細胞培養物アッセイから推定することができる。例えば、動物モデルにおいて、細胞培養物中で測定されるＥＣ５０（５０％の増大に有効な用量）を含む循環濃度範囲、すなわち、細菌細胞成長の最大値の半分の阻害を達成する試験化合物濃度を達成するように用量を処方することができる。そのような情報を用いて、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定することができる。
【０４６５】
一般に、本明細書に記載の方法により調製される化合物、および本明細書に記載の中間物から調製される化合物は、類似の効用を供する薬剤について許容される投与様式のいずれかによって、治療的または美容的に有効な量で投与される。しかしながら、任意の特定の患者に特異的な用量レベルは、利用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、および排出速度、薬物の組合せ、治療中の特定の疾患の重症度ならびに処方する医師の判断を含む種々の要因によって決まることが理解されるであろう。薬物は、１日に１回もしくは２回、または最高で１日に３回もしくは４回まで投与することができる。
【０４６６】
投薬量および投薬間隔は、細菌細胞成長の阻害効果を維持するのに十分な血漿レベルの活性部分を提供するよう個別に調整することができる。全身投与についての患者の常用量は、０．１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは、１〜５００ｍｇ／日、より好ましくは１０〜２００ｍｇ／日、さらにより好ましくは１００〜２００ｍｇ／日の範囲である。患者の体表面積に関して言えば、常用量は５０〜９１ｍｇ／ｍ２／日の範囲である。
【０４６７】
製剤中の化合物の量は、当業者により使用される全範囲内で変動し得る。典型的には、製剤は、重量パーセント（重量％）ベースで、製剤全体を基にして約０．０１〜１０重量％の薬物を含有し、残りは１つ以上の好適な薬学的賦形剤である。好ましくは、化合物は、約０．１〜３．０重量％、より好ましくは約１．０重量％のレベルで存在する。
【０４６８】
例示的な一実施形態では、薬学的製剤は軟膏であり、本発明の化合物を含む。例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ１７を含む軟膏である。例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ２７を含む軟膏である。
【０４６９】
別の例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ１７と本明細書に記載の少なくとも１つの界面活性剤を含む。別の例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ２７と本明細書に記載の少なくとも１つの界面活性剤を含む。別の例示的な一実施形態では、製剤は、ヒドロキシステアレートを含む。別の例示的な一実施形態では、ヒドロキシステアレートは、グリセリルモノステアレート、エチルヘキシルヒドロキシステアレートおよびオクチルヒドロキシステアレートから選択されるメンバーである。
【０４７０】
別の例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ１７とアルコールを含む。別の例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ２７とアルコールを含む。別の例示的な一実施形態では、アルコールは、長鎖アルコールまたは脂肪アルコールである。別の例示的な一実施形態では、アルコールは、ベンジルアルコール、オクチルドデカノール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコールから選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、製剤は、ベンジルアルコールから選択されるメンバーを含み、オクチルは、炭化水素油、ろう、シリコーン、セチルアルコール、イソプロピルミリステート、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、エチルヘキシルヒドロキシステアレート、オクチルヒドロキシステアレート、グリセリン、他の脂肪アルコールヒドロキシステアレートから選択されるメンバーである少なくとも１つの化合物を含む。
【０４７１】
別の例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、本発明の化合物と本明細書に記載の少なくとも１つの皮膚軟化剤を含む。
【０４７２】
別の例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、本発明の化合物とペトロラタムを含む。
【０４７３】
例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ１７とペトロラタムを含む。例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ２７とペトロラタムを含む。例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ１７と、炭化水素油、ろう、シリコーン、セチルアルコール、イソプロピルミリステート、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、エチルヘキシルヒドロキシステアレート、オクチルヒドロキシステアレート、グリセリン、他の脂肪アルコールヒドロキシステアレートから選択されるメンバーを含む。例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ２７と、炭化水素油、ろう、シリコーン、セチルアルコール、イソプロピルミリステート、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、エチルヘキシルヒドロキシステアレート、オクチルヒドロキシステアレート、グリセリン、他の脂肪アルコールヒドロキシステアレートから選択されるメンバーを含む。例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ１７と、エチルヘキシルヒドロキシステアレートおよび／またはオクチルヒドロキシステアレートを含む。例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ２７と、エチルヘキシルヒドロキシステアレートおよび／またはオクチルヒドロキシステアレートを含む。例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ１７と、ペトロラタムと、炭化水素油、ろう、シリコーン、セチルアルコール、イソプロピルミリステート、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、エチルヘキシルヒドロキシステアレート、オクチルヒドロキシステアレート、グリセリン、他の脂肪アルコールヒドロキシステアレートから選択されるメンバーとを含む。例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ２７と、ペトロラタムと、炭化水素油、ろう、シリコーン、セチルアルコール、イソプロピルミリステート、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、エチルヘキシルヒドロキシステアレート、オクチルヒドロキシステアレート、グリセリン、他の脂肪アルコールヒドロキシステアレートから選択されるメンバーとを含む。例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ１７と、ペトロラタムと、オレイルアルコールと、エチルヘキシルヒドロキシステアレートとを含む。例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ２７と、ペトロラタムと、オレイルアルコールと、エチルヘキシルヒドロキシステアレートとを含む。
【０４７４】
例示的な一実施形態では、薬学的製剤はクリームであり、本発明の化合物を含む。例示的な一実施形態では、化合物はＣ１７である。例示的な一実施形態では、化合物はＣ２７である。
【０４７５】
別の例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、本発明の化合物と防腐剤を含む。例示的な一実施形態では、防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロロヘキシジン、フェノール、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベンおよび他のパラベン、クロロブタノール、ｏ−クレゾール、ｐ−クレゾール、クロロクレゾール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、安息香酸、ならびにこれらの様々な混合物から選択されるメンバーである。例示的な一実施形態では、化合物はＣ１７である。例示的な一実施形態では、化合物はＣ２７である。例示的な一実施形態では、防腐剤はパラベンである。例示的な一実施形態では、防腐剤は、メチルパラベンおよびプロピルパラベンから選択されるメンバーである。
【０４７６】
別の例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、本発明の化合物とキレート剤を含む。別の例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ１７とキレート剤を含む。別の例示的な一実施形態では、薬学的製剤は、Ｃ２７とキレート剤を含む。例示的な一実施形態では、キレート剤はエデト酸ナトリウムである。
【０４７７】
例示的な実施形態を、本明細書で以下にまとめる。
【０４７８】
例示的な一実施形態では、本発明は、次式による構造を有する化合物、およびその塩を提供する。
【化１７０】
2015178508.tif 000173
ここで式中、Ｒａは、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３から選択されるメンバーであり、Ｒ３は、Ｈおよび置換アルキルまたは非置換アルキルから選択されるメンバーであり、Ｘは、Ｎ、ＣＨおよびＣＲｂから選択されるメンバーであり、Ｒｂは、ハロゲンおよび置換アルキルまたは非置換アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＲ４、ＮＲ４Ｒ５から選択されるメンバーであって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーであり、但し、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、４〜８員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成し、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子とともに、任意で結合して、４〜８員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０４７９】
上記の段落による、例示的な一実施形態では、Ｒ３は、Ｈおよび非置換アルキルから選択されるメンバーである。
【０４８０】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。
【化１７１】
2015178508.tif 000174
【０４８１】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである式を有する。
【化１７２】
2015178508.tif 000175
【０４８２】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである式を有する。
【化１７３】
2015178508.tif 000176
【０４８３】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである式を有する。
【化１７４】
2015178508.tif 000177
【０４８４】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである式を有する。
【化１７５】
2015178508.tif 000178
【０４８５】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。
【化１７６】
2015178508.tif 000179
【０４８６】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである式を有する。
【化１７７】
2015178508.tif 000180
【０４８７】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである式を有する。
【化１７８】
2015178508.tif 000181
【０４８８】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである式を有する。
【化１７９】
2015178508.tif 000182
【０４８９】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである式を有する。
【化１８０】
2015178508.tif 000183
【０４９０】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、化合物は、次式による構造を有する。
【化１８１】
2015178508.tif 000184
【０４９１】
化合物は、以下から選択されるメンバーである式を有する。
【化１８２】
2015178508.tif 000185
【０４９２】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである式を有する。
【化１８３】
2015178508.tif 000186
【０４９３】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである式を有する。
【化１８４】
2015178508.tif 000187
【０４９４】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、化合物は、以下から選択されるメンバーである式を有する。
【化１８５】
2015178508.tif 000188
【０４９５】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒｂは、フッ素および塩素から選択されるメンバーである。
【０４９６】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒｂは、ＯＲ４およびＮＲ４Ｒ５から選択されるメンバーである。
【０４９７】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ＲｂはＯＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから選択されるメンバーである。
【０４９８】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ＲｂはＯＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキルおよび置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキルから選択されるメンバーである。
【０４９９】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ＲｂはＯＲ４であり、Ｒ４は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０５００】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ＲｂはＯＲ４であり、Ｒ４は非置換シクロアルキルである。
【０５０１】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ＲｂはＯＲ４であり、Ｒ４は、置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシから選択されるメンバーで置換されたアルキルである。
【０５０２】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ＲｂはＯＲ４であり、Ｒ４は、少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルキルである。
【０５０３】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ＲｂはＯＲ４であり、Ｒ４は、少なくとも１つのオキソ部分で置換されたアルキルである。
【０５０４】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ＲｂはＯＲ４であり、Ｒ４は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２（ＯＨ）、−ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣ（ＣＨ３）２）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、シクロペンチル、シクロヘキシル
【化１８６】
2015178508.tif 000189
から選択されるメンバーである。
【０５０５】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ＲｂはＯＲ４であり、式中、Ｒ４は、少なくとも１つのハロゲン、ヒドロキシル、エーテル、カルボキシまたはエステル部分で任意に置換されたアルキルである。
【０５０６】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ＲｂはＯＲ４であり、式中、Ｒ４は非置換アルキルである。
【０５０７】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ＲｂはＯＲ４であり、式中、Ｒ４は、非置換Ｃ１アルキルまたは非置換Ｃ２アルキルまたは非置換Ｃ３アルキルである。
【０５０８】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ＲｂはＯＲ４であり、式中、Ｒ４は、非置換Ｃ４アルキルまたは非置換Ｃ５アルキルまたは非置換Ｃ６である。
【０５０９】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ＲｂはＯＲ４であり、式中、Ｒ４は、メチルまたはエチルまたはプロピルまたはイソプロピルまたはイソブチルである。
【０５１０】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒｂは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ１ＯＣ（Ｏ）Ｒ４ｄであり、式中、ｍ１は、１または２または３または４または５または６から選択される数であり、Ｒ４ｄは非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、ｍ１は、１または２または３である。例示的な一実施形態では、ｍ１は２である。例示的な一実施形態では、Ｒ４ｄは、非置換Ｃ１アルキルまたは非置換Ｃ２アルキルまたは非置換Ｃ３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ４ｄは、非置換Ｃ４アルキルまたは非置換Ｃ５アルキルまたは非置換Ｃ６である。例示的な一実施形態では、Ｒ４ｄはメチルである。例示的な一実施形態では、Ｒｂは−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０５１１】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒｂは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ１Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｄであり、式中、ｍ１は、１または２または３または４または５または６から選択される数であり、Ｒ４ｄは非置換アルキルである。例示的な一実施形態では、ｍ１は、１または２または３または４である。例示的な一実施形態では、ｍ１は３である。例示的な一実施形態では、Ｒ４ｄは、非置換Ｃ１アルキルまたは非置換Ｃ２アルキルまたは非置換Ｃ３アルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒ４ｄは、非置換Ｃ４アルキルまたは非置換Ｃ５アルキルまたは非置換Ｃ６である。例示的な一実施形態では、Ｒ４ｄはメチルである。例示的な一実施形態では、Ｒｂは−Ｏ（ＣＨ２）３Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０５１２】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒｂは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｄであり、式中、ｍ１は、１または２または３または４または５または６から選択される数であり、Ｒ４ｄはＨまたは非置換アルキルである。
【０５１３】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒｂは−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ｄであり、式中、Ｒ４ｄは、本明細書に記載のものである。
【０５１４】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒｂは、Ｈまたはメチルまたはエチルまたはｔ−ブチルである。
【０５１５】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒｂは、−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３または−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｏ（ＣＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【０５１６】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ＲｂはＯＲ４であり、式中、Ｒ４は、置換アミノまたは非置換アミノで置換されたアルキルである。
【０５１７】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒｂは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｅＲ４ｆであり、式中、ｍ２は、１または２または３または４または５または６から選択される数であり、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは、Ｈもしくは非置換アルキルから独立して選択されるか、またはＲ４ｅおよびＲ４ｆは、それらが結合している窒素とともに、任意で結合して、置換４〜８員環もしくは非置換４〜８員環を形成する。
【０５１８】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ＲｂはＯＲ４であり、式中、Ｒ４は置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキルである。
【０５１９】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ＲｂはＯＲ４であり、式中、Ｒ４は非置換シクロアルキルである。
【０５２０】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒｂは−Ｏ（ＣＨ２）ｍ５ＯＲ３０であり、式中、ｍ５は、１または２または３または４または５または６から選択される数であり、Ｒ３０は、Ｈまたは非置換アルキルまたは非置換テトラヒドロピランである。
【０５２１】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ＸはＮである。
【０５２２】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ＸはＣＨである。
【０５２３】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ＸはＣＲｂである。
【０５２４】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ＲｂはＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、置換アルキルまたは非置換アルキル、置換ヘテロアルキルまたは非置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキルまたは非置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルまたは非置換ヘテロシクロアルキル、置換アリールまたは非置換アリール、および置換ヘテロアリールまたは非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバーである。
【０５２５】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ＲｂはＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４はＨまたは非置換アルキルであり、Ｒ５は、非置換アルキルまたはヒドロキシル、フェニル、非置換アルコキシおよびフェニルで置換されたアルコキシから選択されるメンバーで置換されたアルキルである。
【０５２６】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ＲｂはＮＲ４Ｒ５である。
【０５２７】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３から選択されるメンバーである。
【０５２８】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ＲｂはＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４およびＲ５は各々、置換アルキルまたは非置換アルキルから独立して選択されるメンバーである。
【０５２９】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ＲｂはＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ５は、ＯＨ、非置換アリールアルコキシ、非置換アルコキシ、および非置換アリールから選択されるメンバーで置換されたアルキルである。例示的な一実施形態では、Ｒｂはであり、式中、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｍ８Ｐｈである。
【０５３０】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ＲｂはＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｍ８ＯＲ２６であって、式中、ｍ８は、１または２または３または４または５または６から選択される数であり、Ｒ２６は、Ｈ、非置換Ｃ１アルキルもしくは非置換Ｃ２アルキルもしくは非置換Ｃ３アルキルもしくは非置換Ｃ４アルキルもしくは非置換Ｃ５アルキルもしくは非置換Ｃ６アルキルまたはアリール置換Ｃ１アルキルもしくはアリール置換Ｃ２アルキルもしくはアリール置換Ｃ３アルキルもしくはアリール置換Ｃ４アルキルもしくはアリール置換Ｃ５アルキルもしくはアリール置換Ｃ６アルキルから選択されるメンバーである）である。
【０５３１】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ＲｂはＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ５は−（ＣＨ２）ｍ８Ｏ（ＣＨ２）ｍ９Ｐｈであって、式中、ｍ８およびｍ９は各々、１または２または３から独立して選択されるメンバーである。
【０５３２】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ＲｂはＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４は非置換アルキルであり、Ｒ５は置換アルキルまたは非置換アルキルである。
【０５３３】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ＲｂはＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４は非置換アルキルであり、Ｒ５は、置換アルコキシまたは非置換アルコキシおよびヒドロキシルから選択されるメンバーで置換されたアルキルである。
【０５３４】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ＲｂはＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４は非置換アルキルであり、Ｒ５は、非置換アルコキシで置換されたアルキルである。
【０５３５】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒｂは、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ３））、Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ３））、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２Ｐｈ）、ＮＨ（ＣＨ２Ｐｈ）、ＮＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）およびＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）から選択されるメンバーである。
【０５３６】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ＲｂはＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素とともに、結合して、４〜８員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０５３７】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ＲｂはＮＲ４Ｒ５であり、式中、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素とともに、結合して、５〜６員の置換ヘテロシクロアルキル環または非置換ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０５３８】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、Ｒｂは、以下から選択されるメンバーである。
【化１８７】
2015178508.tif 000190
【０５３９】
例示的な一実施形態では、本発明は、（ａ）上記の段落のいずれかによる化合物と（ｂ）薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的製剤を提供する。
【０５４０】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、製剤は、単位投薬形態である。
【０５４１】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、製剤は、経口または局所で使用するためのものである。
【０５４２】
例示的な一実施形態では、本発明は、サイトカインまたはケモカインの放出を減少させる方法であって、細胞を上記の段落のいずれかによる化合物または薬学的に許容されるその塩と接触させることを含み、その場合に、この細胞によるサイトカインまたはケモカインの放出が減少する、方法を提供する。
【０５４３】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−α、ＬＴ、ＬＩＦ、オンコスタチン、ＩＦＮα、ＩＦＮβおよびＩＦＮ−γから選択されるメンバーである。
【０５４４】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γから選択されるメンバーである。
【０５４５】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、サイトカインは、ＩＬ−２、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γから選択されるメンバーである。
【０５４６】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ケモカインは、ＩＬ−８、Ｇｒｏ−α、ＭＩＰ−１、ＭＣＰ−１、ＰＧＥ２、ＥＮＡ−７８、およびＲＡＮＴＥＳから選択されるメンバーである。
【０５４７】
例示的な一実施形態では、本発明は、動物の病気を治療する方法であって、動物に治療的有効量の上記の段落のいずれかによる化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与し、それにより、病気を治療することを含む、方法を提供する。
【０５４８】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、病気は、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、肺疾患、多発性硬化症、神経変性疾患、鬱血性心不全、脳卒中、大動脈弁狭窄、腎不全、ループス、膵炎、アレルギー、線維症、貧血、アテローム性動脈硬化症、代謝疾患、骨疾患、心血管疾患、化学療法／放射線関連合併症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肝疾患、消化管障害、眼疾患、アレルギー性結膜炎、糖尿病性網膜症、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、肺障害、腎疾患、皮膚炎、ＨＩＶ関連悪液質、脳性マラリア、強直性脊椎炎、らい病、貧血および線維筋痛症から選択されるメンバーである。
【０５４９】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、病気は、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息および慢性閉塞性肺疾患から選択されるメンバーである。
【０５５０】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、病気は乾癬であり、該乾癬は、プラーク乾癬、曲げ乾癬、滴状乾癬、膿疱性乾癬、爪乾癬および紅皮性乾癬から選択されるメンバーである。
【０５５１】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、乾癬は、プラーク乾癬および爪乾癬から選択されるメンバーである。
【０５５２】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、動物はヒトである。
【０５５３】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、動物は治療を必要としている。
【０５５４】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、動物はヒトである。
【０５５５】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、動物は、化合物による治療をまだ必要としていない。
【０５５６】
例示的な一実施形態では、本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）を阻害する方法であって、ホスホジエステラーゼを上記の段落のいずれかによる化合物、または薬学的に許容されるその塩と接触させ、それにより、ホスホジエステラーゼを阻害することを含む、方法を提供する。
【０５５７】
上記の段落のいずれかによる、例示的な一実施形態では、ホスホジエステラーゼは、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）およびホスホジエステラーゼ７（ＰＤＥ７）から選択されるメンバーである。
【０５５８】
本発明は、以下の実施例によりさらに説明される。実施例は、本発明の範囲を定義または制限することを意図するものではない。
【実施例】
【０５５９】
プロトンＮＭＲをＶａｒｉａｎ  ＡＳ  ３００（３００ＭＨｚ）分光計またはＡＳ４００（４００ＭＨｚ）分光計で記録し、化学シフトをテトラメチルシランから低磁場側へのδ（ｐｐｍ）として報告する。質量スペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズと、６１２０  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＩＩまたはＷａｔｅｒｓ  ＭＳ（Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５（ＬＣ）とＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ検出器からなる）で測定する。質量分光計には、ポジティブモードまたはネガティブモードで操作される電子スプレーイオン源（ＥＳ）が備わっていた。
【０５６０】
以下の略語が使用されている。水性は、ａｑ．とする。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートは、ＨＡＴＵとする。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩  ｍ−ＣＰＢＡ  ３−クロロペルオキシ安息香酸は、ＥＤＣＩとする。当量は、ｅｑ．とする。ジイソプロピルアゾジカルボキシレートは、ＤＩＡＤとする。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは、ＤＭＦとする。ジメチルスルホキシドは、ＤＭＳＯとする。酢酸は、ＨＯＡｃとする。シアノ水素化ホウ素ナトリウムは、ＮａＣＮＢＨ３とする。室温は、ｒ．ｔ．とする。一晩は、Ｏ／Ｎとする。テトラヒドロフランは、ＴＨＦとする。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートは、Ｂｏｃ２Ｏとする。メタノールは、ＭｅＯＨとする。エタノールは、ＥｔＯＨとする。トリフルオロ酢酸は、ＴＦＡとする。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンは、ＤＩＰＥＡとする。１−プロパノールは、ＰｒＯＨとする。２−プロパノールは、ｉＰｒＯＨとする。融点は、ｍｐとする。
【０５６１】
使用した溶媒は全て市販されており、さらに精製することなく使用した。反応は、典型的には、不活性窒素雰囲気下で、無水溶媒を用いて行なった。
【０５６２】
化合物は、手作業かもしくはＣｈｅｍＤｒａｗを用いるかのいずれかで、または市販の場合は、そのカタログ名を用いて命名されている。
【０５６３】
ＨＰＬＣ分析は、Ｗａｔｅｒｓ  ７１７  ＰｌｕｓオートサンプラーとＷａｔｅｒｓ  ２９９６フォトダイオードアレイ検出器を備えたＷａｔｅｒ  ６００制御システムで行なった。使用したカラムは、ＡＣＥ  Ｃ１８、５μｍ、４．６×１５０ｍｍであった。９５％のＡ（Ａ：水中の０．１％のＨ３ＰＯ４）から始まって、６時間かけて９０％のＢ（Ｂ：ＭｅＣＮ）で終わり、その後、１０分の点まで９０％のＢで維持される線形勾配を適用した。その後、カラムを３分間かけて再平衡化し、総実行時間２０分で９５：５にする。カラム温度は周囲温度であり、流速は１．０ｍＬ／分であった。ダイオードアレイ検出器は、２００〜４００ｎｍで走査した。
【０５６４】
薄膜クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｍａｎｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ製のＡｌｕｇｒａｍ（登録商標）（シリカゲル６０  Ｆ２５４）で行ない、通常はＵＶを用いてスポットを可視化した。いくつかの場合には、さらなる可視化方法も利用した。このような場合には、ＴＬＣプレートを、ヨウ素（約１ｇのＩ２を１０ｇのシリカゲルに添加して完全に混合することにより生成したもの）、バニリン（約１ｇのバニリンを１００ｍＬの１０％のＨ２ＳＯ４に溶解することにより生成したもの）、ニンヒドリン（Ａｌｄｒｉｃｈからの市販品）、またはＭａｇｉｃ  Ｓｔａｉｎ（２５ｇの（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４・４Ｈ２Ｏと５ｇの（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＩＶ）（ＮＯ３）６を４５０ｍＬの水と５０ｍＬの濃Ｈ２ＳＯ４中で完全に混合することにより生成したもの）で発色させて、化合物を可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは、通常はＳｉｌｉｃｙｃｌｅ製の４０〜６３μｍ（２３０〜４００メッシュ）のシリカゲルを用いて、Ｓｔｉｌｌ，Ｗ．Ｃ．；Ｋａｈｎ，Ｍ．；およびＭｉｔｒａ，Ｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７８，４３，２９２３−２９２５に開示されている技術と類似の技術に従って行なった。フラッシュクロマトグラフィーまたは薄膜クロマトグラフィーに使用した典型的な溶媒は、クロロホルム／メタノール、ジクロロメタン／メタノール、酢酸エチル／メタノールおよびヘキサン／酢酸エチルの混合物であった。逆相カラムクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｃ１８カートリッジと水／メタノール勾配（通常は５％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ〜９０％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏで溶出）を用いるＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）で行なった。
【０５６５】
分取クロマトグラフィーは、Ｗａｔｅｒｓ  ２４８７ダイオードアレイを用いるＷａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  ＬＣ  ４０００システム、またはＷａｔｅｒｓ  ＬＣ  Ｍｏｄｕｌｅ  １プラスのいずれかを用いて行なった。使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、５μｍ、３０×１００ｍｍまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８、５μｍ、２１．６×２５０ｍｍまたはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、５μｍ、１００×３０ｍｍであった。アセトニトリル／水（水には０．１％のトリフルオロ酢酸または０．１％の酢酸のいずれかが含まれる）による小さい勾配を用いて、流速約２０ｍＬ／分、総実行時間２０〜３０分で化合物を溶出した。
【０５６６】
実施例１
１からの３の調製
１．１ カルボン酸の還元
窒素下の１（２３．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、０℃のＢＨ３ＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、５５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を滴下して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を氷浴で再冷却し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を滴下して、過剰なＢＨ３を分解した。得られた混合物を、気泡が放出されなくなるまで撹拌した後、１０％のＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を濃縮し、残渣を水（２００ｍＬ）と混合し、ＥｔＯＡｃで抽出した。回転蒸発して得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、２０．７ｍｍｏｌの３を得た。
【０５６７】
１．２  結果
上記の方法により調製された例示的な構造化合物３としては、１．２．ａ  ２-ブロモ−５−クロロベンジルアルコール；１．２．ｂ  ２−ブロモ−５−メトキシベンジルアルコールが挙げられる。
【０５６８】
実施例２
２からの３の調製
２．１．アルデヒドの還元
２（Ｚ＝Ｈ、１０．７ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（５．４０ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、９．９ｍｍｏｌの３を得た。
【０５６９】
本方法により調製された例示的な構造化合物３としては、２．２．ａ  ２−ブロモ−５−（４−シアノフェノキシ）ベンジルアルコール；２．２．ｂ  ２−ブロモ−４−（４−シアノフェノキシ）ベンジルアルコール；２．２．ｃ  ５−（４−シアノフェノキシ）−１−インダノール；２．２．ｄ  ２−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）ベンジルアルコールが挙げられる。
【０５７０】
この方法により生成することができる化合物のさらなる例としては、２−ブロモ−４−（３−シアノフェノキシ）ベンジルアルコール；２−ブロモ−４−（４−クロロフェノキシ）ベンジルアルコール；２−ブロモ−４−フェノキシベンジルアルコール；２−ブロモ−５−（３，４−ジシアノフェノキシ）ベンジルアルコール；２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）エチルアルコール；２−ブロモ−５−フルオロベンジルアルコール；および１−ブロモ−２−ナフタレンメタノールが挙げられる。
【０５７１】
実施例３
３からの４の調製
３．１  保護アルキル化
化合物３（２０．７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。窒素下のこの溶液にＮ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（５．４ｍＬ、３１．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびクロロメチルメチルエーテル（２ｍＬ、２５．８５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を順に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水、次にＮａＣｌ飽和水で洗浄した。回転蒸発後の残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、１７．６ｍｍｏｌの４を得た。
【０５７２】
３．２ 結果
上記の方法により調製された例示的な構造化合物４としては、以下のものが挙げられる：３．２．ａ        ２−ブロモ−５−クロロ−ｌ−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン；３．２．ｂ  ２−ブロモ−５−フルオロ−１−［１-（メトキシメトキシ）エチル］ベンゼン；３．２．ｃ  ２−ブロモ−５−フルオロ−１−［２-（メトキシメトキシ）エチル］ベンゼン；３．２．ｄ  ２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン；３．２．ｅ  ２−ブロモ−５−シアノ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン；３．２．ｆ  ２−ブロモ−５−メトキシ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン；３．２．ｇ  １ベンジル−１−（２−ブロモフェニル）−１−（メトキシメトキシ）エタン；３．２．ｈ  ２−ブロモ−６−フルオロ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン；３．２．ｉ  ２−ブロモ−４−（４−シアノフェノキシ）−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン；３．２．ｊ  ２−ブロモ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン；３．２．ｋ  ２−ブロモ−５−（２−シアノフェノキシ）−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン；３．２．ｌ  ２−ブロモ−５−フェノキシ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン。
【０５７３】
この方法により生成することができる化合物のさらなる例としては、２−ブロモ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、２−ブロモ−５−メチル−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、２−ブロモ−５−（メトキシメトキシメチル）−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、２−ブロモ−５−フルオロ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、１−ブロモ−２−（メトキシメトキシメチル）ナフタレン、２−ブロモ−４−フルオロ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、２−フェニル−１−（２−ブロモフェニル）−１−（メトキシメトキシ）エタン、２−ブロモ−５−（４−シアノフェノキシ）−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、２−ブロモ−４−（３−シアノフェノキシ）−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、２−ブロモ−４−（４−クロロフェノキシ）−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、２−ブロモ−４−フェノキシ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン、２−ブロモ−５−（３，４−ジシアノフェノキシ）−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼンが挙げられる。
【０５７４】
実施例４
４から５を経たＩの調製
４．１  メタル化およびボロニル化
窒素下、−７８℃の４（１７．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ＢｕＬｉまたはｎ−ＢｕＬｉ（１１．７ｍＬ）を滴下して添加すると、溶液は褐色になった。次に、Ｂ（ＯＭｅ）３（１．９３ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を一度に注入し、冷浴を取り外した。混合物を３０分間撹拌しながら徐々に温めた後、水浴で２時間撹拌した。６ＮのＨＣｌ（６ｍＬ）の添加後、混合物を室温で一晩撹拌したところ、約５０％の加水分解が生じたことがＴＬＣ分析により示された。溶液を回転蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および６ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）に溶解した。この溶液を１時間還流すると、加水分解の完了がＴＬＣ分析により示された。回転蒸発によって残渣が得られたので、これをＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、乾燥させた後、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、８０％純度の固体を得た。この固体をヘキサンで洗浄することによってさらに精製し、７．２ｍｍｏｌのＩを得た。
【０５７５】
４．２  結果
上記の方法により調製された例示的な構造化合物Ｉの分析データには、以下のものが含まれる：４．２．ａ  ５−クロロ−１，３−ジヒドロ−ｌ−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ１）；４．２．ｂ  １，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ２）；４．２．ｃ  ５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−３−メチル−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ３）；４．２．ｄ  ６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，１−ベンゾキサボリン（Ｃ４）；４．２．ｅ  ５，６−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ５）；４．２．ｆ  ５−シアノ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ６）；４．２．ｇ  １，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−５−メトキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ７）；４．２．ｈ  １，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−５−メチル−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ８）；４．２．ｉ  １，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ９）；４．２．ｋ  １，３−ジヒドロ−２−オキサ−１−シクロペンタ［α］ナフタレン（Ｃ１１）；４．２．ｌ  ７−ヒドロキシ−２，１−オキサボラノ［５，４−ｃ］ピリジン（Ｃ１２）；４．２．ｍ  １，３−ジヒドロ−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ１３）；４．２．ｎ  ３−ベンジル−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−３−メチル−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ１４）；４．２．ｏ  ３−ベンジル−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ１５）；４．２．ｐ  １，３−ジヒドロ−４−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ１６）；４．２．ｑ  ５−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ１７）；４．２．ｒ  ６−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ１８）；４．２．ｓ  ６−（３−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ１９）；４．２．ｔ  ６−（４−クロロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ２０）；４．２．ｕ  ６−フェノキシ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ２１）；４．２．ｖ  ５−（４−シアノベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ２２）；４．２．ｗ  ５−（２−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ２３）；４．２．ｘ  ５−フェノキシ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ２４）；４．２．ｙ  ５−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ２５）；４．２．ｚ  １，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−５−［４−（モルホリノカルボニル）フェノキシ］−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ２６）；４．２．ａａ  ５−（３，４−ジシアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ２７）；４．２．ａｂ  ６−フェニルチオ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ２８）；４．２．ａｃ  ６−（４−トリフルオロメトキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ２９）；４．２．ａｄ  ５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルホニルアミノ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ３０）；４．２．ａｅ  ６−（４−メトキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ３１）；４．２．ａｆ  ６−（４−メトキシフェニルチオ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ３２）；４．２．ａｇ  ６−（４−メトキシフェニルスルホニル）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ３３）；４．２．ａｈ  ６−（４−メトキシフェニルスルフィニル）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ３４）；４．２．ａｉ  ５−トリフルオロメチル−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ３５）および４．２．ａｊ  ４−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ３６）。
【０５７６】
出発材料２を得るための４−フルオロベンゾニトリルと置換フェノールとの間のカップリング反応については、Ｉｇａｒａｓｈｉ，Ｓ．ら．Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（２０００），４８（１１），１６８９−１６９７を参照されたい。
【０５７７】
７−（４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロ
ル（Ｃ１００）
出発材料２を得るための４−フルオロベンゾニトリルと置換フェノールとの間のカップリング反応については、Ｉｇａｒａｓｈｉ，Ｓ．ら．Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（２０００），４８（１１），１６８９−１６９７を参照されたい。
【０５７８】
４．２．ａｋ  ５−（３−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ３７）
出発材料２を得るための３−フルオロベンゾニトリルと置換フェノールとの間のカップリング反応については、Ｌｉ，Ｆ．ら，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００３），５（１２），２１６９−２１７１を参照されたい。
【０５７９】
４．２．ａｌ  ５−（４−カルボキシフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ３８）
Ｃ１７（４３０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）中に得られた５−（４−シアノフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールのエタノール（１０ｍＬ）溶液に、６ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム（２ｍＬ）を添加し、混合物を３時間還流した。塩酸（６ｍｏｌ／Ｌ、３ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した後、ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標的化合物（３７ｍｇ、８％）を得た。
【０５８０】
４．２．ａｍ  １−ヒドロキシ−５−［４−（テトラゾール−１−イル）フェノキシ］−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ３９）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５−（４−シアノフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（２００ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１０３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（８５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２日間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した後、酢酸エチルで粉砕して、標的化合物（５５ｍｇ、２３％）を得た。
【０５８１】
実施例５
２から６を経たＩの調製
５．１  触媒的ボロニル化、還元および環化
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の２（１０．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．７９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５０ｍｇ、３  ｍｏｌ％）、および酢酸カリウム（２．９４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解した後、過ヨウ素酸ナトリウム（５．５６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで処理して、６．３ｍｍｏｌの対応するボロン酸を得た。得られたボロン酸（０．５９５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、０．２１７ｍｍｏｌのＩを得た。
【０５８２】
実施例６
３からのＩの調製
６．１  ワンポットでのボロニル化および環化
３（４．８８ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（１．３５ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６ｍｏｌ／Ｌ；６．７ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、−７８℃で１５分間かけて滴下し、混合物を室温まで温まらせながら２時間撹拌した。反応液を２ＮのＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ペンタンで処理して、０．４１ｍｍｏｌのＩを得た。
【０５８３】
実施例７
３からのＩの調製
７．１  蒸留を伴うワンポットでのボロニル化および環化
３（４．８８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液にホウ酸トリイソプロピル（２．２ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間、還流加熱した。溶媒、生成したイソプロピルアルコールおよび過剰なホウ酸トリイソプロピルを減圧下で除去した。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（３．２ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、混合物を室温まで温まらせながら１時間撹拌した。反応液を２ＮのＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１．５４ｍｍｏｌのＩを得た。
【０５８４】
実施例８
７からの８の調製
８．１  臭素化
７（４９．５ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２００ｍＬ）溶液にＮ−ブロモコハク酸イミド（８．８１ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−アゾイソブチロニトリル（４１４ｍｇ、５ｍｏｌ％）を添加し、混合物を３時間、還流加熱した。水を添加し、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗メチル臭素化中間体８を得た。
【０５８５】
実施例９
８からの３の調製
９．１  ヒドロキシル化
粗製物８（４９．５ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）および酢酸ナトリウム（２０．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をエーテルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣にメタノール（１５０ｍＬ）および１Ｎの水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で約３分の１の体積に濃縮した。水および塩酸を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、ジクロロメタンで粉砕して、２１．８ｍｍｏｌの３を得た。
【０５８６】
９．２  結果
上記の方法により調製された例示的な構造化合物３としては、９．２．ａ  ２−ブロモ−５−シアノベンジルアルコールが挙げられる。
【０５８７】
この方法により生成することができる化合物のさらなる例としては、２−ブロモ−５−（４−シアノフェノキシ）ベンジルアルコールが挙げられる。
【０５８８】
実施例１０
２からの９の調製
１０．１  反応
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２（２０．０ｍｍｏｌ）、（メトキシメチル）塩化トリフェニルホスホニウム（８．４９ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．８３ｇ、２４．０ｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を６ＮのＨＣｌでクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水（×２）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣にテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）および６ＮのＨＣｌを添加し、混合物を８時間、還流加熱した。水を添加し、混合物をエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、１６．６ｍｍｏｌの９を得た。
【０５８９】
実施例１１
工程１３の調製方法
１１．１  反応
適当なアルコール溶媒（Ｒ１−ＯＨ）中のＩの溶液を窒素雰囲気下で還流した後、蒸留してアルコールを除去し、対応するエステルを得た。
【０５９０】
実施例１２
ＩａからのＩｂの調製
１２．１  反応
Ｉａのトルエン溶液にアミノアルコールを添加し、沈殿した固体を回収して、Ｉｂを得た。
【０５９１】
１２．２  結果
（５００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を８０℃でトルエン（３７ｍＬ）に溶解し、エタノールアミン（０．２０ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで冷却した後、氷浴して濾過し、Ｃ３８を白色粉末（６００．５ｍｇ、９４％）として得た。
【０５９２】
実施例１３
５−（４−カルボキシフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ３８）
Ｃ１７（４３０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）中に得られた５−（４−シアノフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロールのエタノール（１０ｍＬ）溶液に、６ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム（２ｍＬ）を添加し、混合物を３時間還流した。塩酸（６ｍｏｌ／Ｌ、３ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した後、ジイソプロピルエーテルで粉砕して、標的化合物（３７ｍｇ、８％）を得た。
【０５９３】
実施例１４
１−ヒドロキシ−５−［４−（テトラゾール−１−イル）フェノキシ］−２，１−ベンゾキサボロール（Ｃ３９）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の５−（４−シアノフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（２００ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（１０３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、および塩化アンモニウム（８５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２日間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した後、酢酸エチルで粉砕して、標的化合物（５５ｍｇ、２３％）を得た。
【０５９４】
実施例１５
４−（４−シアノフェノキシ）フェノキシボロン酸（Ｃ９７）
【化１８８】
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（ａ）（４−シアノフェニル）（４−ブロモフェニル）エーテル。窒素下、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−フルオロベンゾニトリル（７．３５ｇ、６０．６８ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェノール（１０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２ｇ、１．５当量）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した後、濾過した。回転蒸発させた後、残渣を酢酸エチルに溶解し、１ＮのＮａＯＨ溶液で洗浄し、反応しなかったフェノールを除去した。有機溶液を乾燥させ、短いシリカゲルカラムに通して、色と微量のフェノール不純物を除去した。溶液を蒸発させると、（４−シアノフェニル）（４−ブロモフェニル）エーテル（１３．８２ｇ、収率８７．２％）が白色固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８３（ｄ，２Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ）および７．１０（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０５９５】
（ｂ）４−（４−シアノフェノキシ）フェニルボロン酸。（４−シアノフェニル）（４−ブロモフェニル）エーテルを出発材料として使用して４−（４−シアノフェノキシ）フェニルボロン酸を合成するために、実施例２ｄに記載された手順を用いた。表題化合物が白色個体として得られた。融点１９４〜１９８℃。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３９（Ｍ＋）、２４０（Ｍ＋１）（ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝２３８（Ｍ−１）（ＥＳＩ−）。ＨＰＬＣ：２５４ｎｍで９５．３％純度および２２０ｎｍで９２．１％。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ７．８３−７．７６（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ）および７．０４（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０５９６】
実施例１６
３−（４−シアノフェノキシ）フェニルボロン酸（Ｃ９８）
Ｃ２１の合成について記載された手順に従って、３−ブロモフェノールおよび４−フルオロベンゾニトリルを出発材料として使用して調製された（４−シアノフェニル）（３−ブロモフェニル）エーテルから表題化合物が得られた。生成物は白色固体として得られた。
【０５９７】
実施例１７
４−（４−シアノフェノキシ）−２−メチルフェニルボロン酸（Ｃ９９）
Ｃ２１の合成について記載された手順に従って、４−ブロモ−３−メチルフェノールおよび４−フルオロベンゾニトリルを出発材料として使用して調製された（４−シアノフェニル）（４−ブロモ−３−メチルフェニル）エーテルから表題化合物が得られた。生成物はクリーム状固体として得られた。
【０５９８】
実施例１８
環状ボロン酸エステル
さらなる化合物を本明細書に記載の方法により生成することができる。１または３などの適当な出発材料を選択することにより、本明細書に記載の方法を用いて、以下の化合物を処方することができる。
【０５９９】
例示的な構造化合物Ｉを以下に示す：１８ａ  エチル２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）アセテート（Ｃ４１）；１８ｂ  ２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）酢酸（Ｃ４２）；１８ｃ  ６−（チオフェン−２−イルチオ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ４３）；１８ｄ  ６−（４−フルオロフェニルチオ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ４４）；１８ｅ  １−（３−（（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）メチル）フェニル）ペンタン−１−オン（Ｃ４５）；１８ｆ  ２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−１−（ピペリジン−１−イル）エタノン（Ｃ４６）；１８ｇ  ２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−１−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（Ｃ４７）；１８ｈ  ６−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ４８）；１８ｉ  ６−ニトロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ４９）；１８ｊ  ６−アミノベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ５０）；１８ｋ  ６−（ジメチルアミノ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ５１）；１８ｌ  Ｎ−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）ベンザミド（Ｃ５２）；１８ｍ  ６−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ５３）；１８ｎ  ６−（１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ５５）；１８ｏ  ６−モルホリノベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ５６）；１８ｐ  ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチノニトリル（Ｃ５７）；１８ｑ  ５−フルオロ−６−ニトロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ５８）；１８ｒ  ５−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ５９）；１８ｓ  ３，７−ジヒドロ−１，５−ジヒドロキシ−１Ｈ，３Ｈ−ベンゾ［１，２−ｃ：４，５−ｃ’］ビス［１，２］オキサボロール（Ｃ６０）；１８ｔ  １−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）−３−フェニルウレア（Ｃ６１）；１８ｕ  Ｎ−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｃ６２）；１８ｖ  Ｎ−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）アセトアミド（Ｃ６３）；１８ｗ  ７−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３��）−オール（Ｃ６４）；１８ｘ  ７−メチルベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ６５）；１８ｙ  ６−（３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ６６）；１８ｚ  ３−（１−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）プロパンニトリル（Ｃ６７）；１８ａａ  ６−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ６８）；１８ａｂ  ５，６−メチレンジオキシベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ６９）；１８ａｃ  ６−アミノ−５−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ７０）；１８ａｄ  ６−（ベンジルアミノ）−５−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ７１）；１８ａｅ  ６−（５−メトキシ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ７２）；１８ａｆ  ３−（１−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）プロパンニトリル（Ｃ７３）；１８ａｇ  ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−７−イルオキシ）ベンゾニトリル（Ｃ７４）；１８ａｈ  ６−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ７５）；１８ａｉ  ３−（５−クロロ−１−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−イル）−１Ｈ−インドール−３−イルチオ）プロパンニトリル（Ｃ７６）；１８ａｊ  ６−（ベンジルアミノ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ７７）；１８ａｋ  ６−（ジベンジルアミノ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ７８）；１８ａｌ  ７−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノキシ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ７９）；１８ａｍ  ６−（５−クロロ−３−（フェニルチオ）−１Ｈ−インドール−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ８０）；１８ａｎ  ６−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ８２）；１８ａｏ  ７−（ベンジルオキシ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ８３）；１８ａｐ  ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−６−ｙイルチオ）ピリジンニウムクロリド（Ｃ８４）；１８ａｑ  ６−（ピリジン−２−イルチオ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ８５）；１８ａｒ  ７−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ８６）；１８ａｓ  ６−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ８７）；１８ａｔ  ６−（４−クロロフェニルチオ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ８８）；１８ａｕ  ６−（４−クロロフェニルスルフィニル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ８９）；１８ａｖ  ６−（４−クロロフェニルスルホニル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ９０）；１８ａｗ  Ｎ−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（Ｃ９１）；１８ａｘ  ６−（４−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ９２）；１８ａｙ  ６−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルフィニル）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ９３）；１８ａｚ  ６−（４−（メチルチオ）フェニルチオ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ９４）；１８ｂａ  ６−（ｐ−トリルチオ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｃ９５）；１８ｂｂ  ３−（（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）メチル）ベンゾニトリル（Ｃ９６）。
【０６００】
実施例１９
１９ａ ５−（４−シアノベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１）
【化１８９】
2015178508.tif 000192
【０６０１】
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の４−ブロモ−３−ホルミルフェノール（２５．２ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２１．４ｇ、１３８ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（９．６３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。水を添加し、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗シリルエステル（４０．９ｇ、定量的）を得た。粗シリルエステル（３６．８ｇ、１１７ｍｍｏｌ）のメタノール（３００  ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２．２２ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。水をゆっくりと添加し、溶媒を減圧下で約３分の１の体積になるまで除去した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、２−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシベンジルアルコール（３６．９ｇ、定量的）を得た。
【０６０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）  ０．２０（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），４．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６０３】
２−ブロモ−５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシベンジルアルコール（３６．９ｇ、１１６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２６．０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に、クロロメチルメチルエーテル（１１．０ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をクロロホルムで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９６：４のヘキサン／酢酸エチル）で精製して、１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−メトキシメトキシメチルベンゼン（３９．３ｇ、９４％）を得た。
【０６０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）  ０．１９（ｓ，６Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６０５】
１−ブロモ−４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ−２−メトキシメトキシメチルベンゼン（３４．２ｇ、９４．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中に１ｍｏｌ／Ｌ、５０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１のヘキサン／酢酸エチル）で精製して、４−ブロモ−３−（メトキシメトキシメチル）フェノール（２５．９ｇ、定量収率）を得た。
【０６０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）  ３．４４（ｓ，３Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６０７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−（メトキシメトキシメチル）フェノール（２．４７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、４−シアノベンジルブロミド（１．８８ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．６６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、４−［４−ブロモ−３−（メトキシメトキシメチル）フェノキシメチル］ベンゾニトリル（１．８８ｇ、９５％）を得た。
【０６０８】
上記化合物を実施例４．２．ｑ（Ｃ１７）と同様の方法で標的化合物に変換した。
【０６０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  ４．９０（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０６１０】
１９ｂ ５−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ２）
【化１９０】
2015178508.tif 000193
トルエン（４５０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（６０．０ｇ、２９９ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（５６ｍＬ、１．００ｍｏｌ）、およびｐ−トルエンスルホン酸（１．１４ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、ディーンスタークヘッドを用いて一晩還流した。炭酸カリウム（３ｇ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、４−ブロモ−３−（１、３−ジオキサラン−２−イル）フェノール（６６．１ｇ、９０％）を得た。
【０６１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  ３．９−４．１（ｍ，４Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），９．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０６１２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（４．４３ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）フェノール（６．９６ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４．７０ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル／水中に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗４−（４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）フェノキシ）−３−クロロベンゾニトリル（１０．８ｇ）を得た。これを、精製することなく、次の工程に使用した。
【０６１３】
上で得られた化合物（１０．８ｇ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、３ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を２時間還流した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、４−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−３−クロロベンゾニトリル（９．７６ｇ、定量収率）を得た。
【０６１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）  ６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．２（ｓ，１Ｈ）。
【０６１５】
４−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−３−クロロベンゾニトリル（９．２５ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５２２ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を約半分の体積になるまで除去して、１ＭのＨＣｌを添加し、混合物を酢酸エチル／水中に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８：２〜７：３のヘキサン／酢酸エチル）で精製して、４−（４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−３−クロロベンゾニトリル（８．１９ｇ、３工程、８５％）を得た。
【０６１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）  １．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６１７】
４−（４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−３−クロロベンゾニトリル（４．０８ｇ、１２ｍｍｏｌ）のトルエン（１６０ｍＬ）溶液にホウ酸トリイソプロピル（４．１５ｍＬ、１８．０ｍｍｏｌ）を添加し、溶媒を約３ｍＬの体積になるまでディーンスタークヘッドを通して留去した。テトラヒドロフラン（３ｍＬ）を添加し、混合物を−７８℃に冷却した。次に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に１．６Ｍ、７．５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、混合物を室温まで温まらせた。反応を１ＭのＨＣｌでクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（７０：３０〜５５：４５のヘキサン／酢酸エチル）で精製した後、イソプロピルエーテルで粉砕して、５−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（１．６４ｇ、３９％）を得た。
【０６１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  ４．９７（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ）。
【０６１９】
１９ｃ ５−（４−シアノ−３−メチルフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ３）
【化１９１】
2015178508.tif 000194
本化合物は、実施例１９ｂ（Ｄ２）と同様の方法で４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリルおよび４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）フェノールから得られた。
【０６２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  ２．４３（ｓ，３Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ）。
【０６２１】
１９ｄ ５−（２−クロロ−４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ４）
【化１９２】
2015178508.tif 000195
本化合物は、実施例１９ｂ（Ｄ２）と同様の方法で３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルおよび４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）フェノールから得られた。
【０６２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  ４．９４（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７−７．９（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ）。
【０６２３】
１９ｅ ５−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ５）
【化１９３】
2015178508.tif 000196
本化合物は、実施例１９ｂ（Ｄ２）と同様の方法で４−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリルおよび４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）フェノールから得られた。
【０６２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  ４．９７（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ）。
【０６２５】
１９ｆ ５−（４−シアノ−３−メトキシカルボニルフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ６）
【化１９４】
2015178508.tif 000197
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中のメチル２−シアノ−５−フルオロベンゾエート（４．４８ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．０３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４．１４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して、メチル５−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−２−シアノベンゾエート（５．３５ｇ、７１％）を得た。
【０６２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）  ３．９８（ｓ，３Ｈ），７．１８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．３（ｓ，１Ｈ）。
【０６２７】
１，４−ジオキサン（１６０ｍＬ）中のメチル５−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−２−シアノベンゾエート（１１．９ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（８．８９ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６７８ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（９．７５ｇ、９９．０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラム（６５：３５のヘキサン／酢酸エチル）により、メチル２−シアノ−５−（３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ベンゾエート（１５．７ｇ）が得られた。
【０６２８】
メチル２−シアノ−５−（３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ベンゾエート（１５．７ｇ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６４６ｍｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を６ＭのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６：４〜４：６のヘキサン／酢酸エチル）で精製した後、メタノール／水から再結晶化させて、５−（４−シアノ−３−メトキシカルボニルフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（６．３４ｇ、６２％）を得た。
【０６２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  ３．８６（ｓ，３Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ）。
【０６３０】
１９ｇ ５−（４−カルバモイル−３−メトキシカルボニルフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ７）
【化１９５】
2015178508.tif 000198
メタノール（１５０ｍＬ）中の５−（４−シアノ−３−メトキシカルボニルフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（５．２５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を６ＭのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製した後、ジイソピルエーテルで粉砕して、５−（４−カルバモイル−３−メトキシカルボニルフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（１．０９ｇ、１９％）を得た。
【０６３１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  ３．７０（ｓ，３Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），７．０−７．１（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ）。
【０６３２】
１９ｈ ５−（３−カルボキシ−４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ８）
【化１９６】
2015178508.tif 000199
メタノール（１５０ｍＬ）中の５−（４−シアノ−３−メトキシカルボニルフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（５．２５ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を６ＭのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルから３：１のクロロホルム／メタノール）で精製した後、酢酸エチルで粉砕して、５−（３−カルボキシ−４−シアノフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（８１０ｍｇ、１６％）を得た。
【０６３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  ４．９５（ｓ，２Ｈ），７．０４−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０６３４】
１９ｉ ５−（１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール５−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｄ９）
【化１９７】
2015178508.tif 000200
メタノール（１５ｍＬ）中の５−（４−カルバモイル−３−メトキシカルボニルフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（５６０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を６ＭのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで粉砕して、５−（１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール５−イルオキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（３８０ｍｇ、７５％）を得た。
【０６３５】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  ４．９６（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），１１．３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０６３６】
１９ｊ ５−（４−シアノ−３−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１０）
【化１９８】
2015178508.tif 000201
本化合物は、実施例１９ｎ（Ｄ１４）と同様の方法で４−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾニトリルおよび４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）フェノールから得られた。
【０６３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  ４．９６（ｓ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），１１．２（ｓ，１Ｈ）。
【０６３８】
１９ｋ ５−（４−シアノ−３−アセトキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１１）
【化１９９】
2015178508.tif 000202
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５−（４−シアノ−３−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（９００ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１．７ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４ｍＬ、１０ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１ＭのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１：１のヘキサン／酢酸エチル）で精製して、５−（４−シアノ−３−アセトキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（８１８ｍｇ、７９％）を得た。
【０６３９】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  ２．３１（ｓ，３Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ）。
【０６４０】
１９ｌ ５−（４−シアノ−３−メトキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１２）
【化２００】
2015178508.tif 000203
５−（４−シアノ−３−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（１００ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０７０ｍＬ．１．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％の油分散、４５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。水および１ＭのＨＣｌを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサン／ジイソプロピルエーテルで処理して、５−（４−シアノ−３−メトキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（９２ｍｇ、８７％）を得た。
【０６４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  ３．８６（ｓ，３Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ）。
【０６４２】
１９ｍ ５−（３−クロロ−２−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１３）
【化２０１】
2015178508.tif 000204
本化合物は、実施例１９ｂ（Ｄ２）と同様の方法で２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリルおよび４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）フェノールから得られた。
【０６４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  ４．９６（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ）．
【０６４４】
１９ｎ ５−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１４）
【化２０２】
2015178508.tif 000205
４−フルオロ−３−ヒドロキシベンゾニトリル（２５．０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）、ジイソピルエチルアミン（４７．７ｍＬ、２７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５３０ｍＬ）溶液に、クロロメチルメチルエーテル（１６．６ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、４−フルオロ−３−メトキシメトキシベンゾニトリル（３３．０ｇ、定量的）を得た。これを、精製することなく、次の工程に使用した。
【０６４５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３７０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−メトキシメトキシベンゾニトリル（３３．０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）フェノール（４４．６ｇ、１８２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３０．１ｇ、２１８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル／水中に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルの短いカラム（３：１のヘキサン／酢酸エチル）に通した後、ヘキサン／酢酸エチルで粉砕して、４−（４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）フェノキシ）−３−メトキシメトキシベンゾニトリル（３２．６ｇ、４４％）を得た。
【０６４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）  ３．４６（ｓ，３Ｈ），４．０−４．２（ｍ，４Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６４７】
４−（４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）フェノキシ）−３−メトキシメトキシベンゾニトリル（３２．２ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に３ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を２時間還流した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、４−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−３−ヒドロキシベンゾニトリル（２５．８ｇ、定量的）を得た。
【０６４８】
１，４−ジオキサン（２６０ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−３−ヒドロキシベンゾニトリル（２０．５ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１７．２ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．３２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１９．１ｇ、１９４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラム（酢酸エチル）により、メチル４−（３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−ヒドロキシベンゾニトリル（２５．１ｇ）が得られた。
【０６４９】
メチル４−（３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−３−ヒドロキシベンゾニトリル（２５．１ｇ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．４５ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を約３分の１の体積になるまで減圧下で除去した。混合物を６ＭのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（７：３〜６：４のヘキサン／アセトン）で精製した後、アセトン／水から再結晶化させ、酢酸エチルで粉砕して、５−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（１０．９ｇ、６３％）を得た。
【０６５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  ４．９０（ｓ，２Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），１０．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０６５１】
１９ｏ ５−（４−シアノ−２−メトキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１５）
【化２０３】
2015178508.tif 000206
本化合物は、実施例２７ｌ（Ｄ１２）と同様の方法で５−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１４）およびヨードメタンから得られた。
【０６５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  ３．８０（ｓ，３Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），６．９０−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）。
【０６５３】
１９ｐ ５−［４−シアノ−２−（エトキシカルボニルメトキシ）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１６）
【化２０４】
2015178508.tif 000207
本化合物は、実施例１９ｌ（Ｄ１２）と同様の方法で５−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１４）およびエチルブロモアセテートから得られた。
【０６５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  １．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｓ，４Ｈ），６．９４−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）。
【０６５５】
１９ｑ ５−［２−（カルボキシメトキシ）−４−シアノフェノキシ］−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１７）
【化２０５】
2015178508.tif 000208
メタノール（８ｍＬ）中の５−［４−シアノ−２−（エトキシカルボニルメトキシ）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１６）（２１６ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）および１Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）の混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１ＭのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘキサンで処理して、５−［２−（カルボキシメトキシ）−４−シアノフェノキシ］−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（８２ｍｇ、４１％）を得た。
【０６５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  ４．８２（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），６．９４−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），１３．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０６５７】
１９ｒ ５−（４−カルボキシ−２−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１８）
【化２０６】
2015178508.tif 000209
メタノール（６０ｍＬ）および１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の５−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１４）（４．００ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）および６Ｍ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）の混合物を５日間還流した。混合物を氷浴で冷却し、６ＭのＨＣｌで酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルから再結晶化させて、５−（４−カルボキシ−２−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（１．２９ｇ、３０％）を得た。濾液をシリカゲルカラム（３：７〜２：８のヘキサン／酢酸エチル）にかけた後、酢酸エチルで粉砕することによって、さらに１．００ｇ（２３％）が得られた。
【０６５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  ４．８９（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），９．９８（ｓ，１Ｈ），１２．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０６５９】
１９ｓ ５−（４−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１９）
【化２０７】
2015178508.tif 000210
エタノール（７５ｍＬ）中の５−（４−カルボキシ−２−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（１．９５ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）および硫酸（１．５ｍＬ）の混合物を６時間還流した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルカラム（６：４〜５：５のヘキサン／アセトン）にかけた後、ジイソプロピルエーテルから再結晶化させることによって、５−（４−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（１．６５ｇ、７７％）が得られた。
【０６６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  １．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），１０．１（ｓ，１Ｈ）。
【０６６１】
１９ｔ ５−（４−エトキシカルボニル−２−メトキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ２０）
【化２０８】
2015178508.tif 000211
本化合物は、１９ｌ（Ｄ１２）と同様の方法で５−（４−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１９）およびヨードメタンから得られた。
【０６６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  １．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｓ，３Ｈ），６．８６−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ）。
【０６６３】
１９ｕ ５−［４−エトキシカルボニル−２−（シクロペンチルオキシ）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ２１）
【化２０９】
2015178508.tif 000212
本化合物は、１９１（Ｄ１２）と同様の方法で５−（４−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１９）およびヨウ化シクロペンチルから得られた。
【０６６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２−１．６（ｍ，６Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７−１．９（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０６６５】
１９ｖ ５−［４−エトキシカルボニル−２−（４−シアノピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ２２）
【化２１０】
2015178508.tif 000213
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の５−（４−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１９）（２００ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−ピリジン−５−カルボニトリル（１０６ｍｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２６４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル／希ＨＣｌ中に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラム（６：４のヘキサン／アセトン）および分取ＴＬＣ（５：５のヘキサン／アセトン）で精製して、５−［４−エトキシカルボニル−２−（４−シアノピリジン−２−イルオキシ）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（１３３ｍｇ、５０％）を得た。
【０６６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  １．２９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ）。
【０６６７】
１９ｗ ５−（４−シアノ−２−ホルミルフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ２３）
【化２１１】
2015178508.tif 000214
４−ブロモ−３−ホルミルフェノール（２０．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．９０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を半分の体積になるまで減圧下で除去し、６ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、４−ブロモ−３−ヒドロキシメチルフェノール（１９．４ｇ、９６％）を得た。
【０６６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  ４．３９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ）。
【０６６９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ホルミルベンゾニトリル（１４．２ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−ヒドロキシメチルフェノール（１９．４ｇ、９６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１５．２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル／水中に注いだ。有機層を水で２回洗浄し、ブラインで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラム（３：１〜７：３のヘキサン／酢酸エチル）で精製して、４−［４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−３−ホルミルベンゾニトリル（２６．０ｇ、８２％）を得た。
【０６７０】
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の４−［４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−３−ホルミルベンゾニトリル（２５．５ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０．４ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）、およびｄｌ−１０−カンファースルホン酸（３５６ｍｇ、２ｍｏｌ％）の混合物を室温で２時間撹拌した。炭酸ナトリウム（３ｇ）を添加し、混合物を水／クロロホルム中に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラム（８５：１５のヘキサン／酢酸エチル）で精製して、４−［４−ブロモ−３−（２−テトラヒドロピランイルオキシメチル）フェノキシ］−３−ホルミルベンゾニトリル（２８．０ｇ、８８％）を得た。
【０６７１】
１，４−ジオキサン（２７０ｍＬ）中の４−［４−ブロモ−３−（２−テトラヒドロピランイルオキシメチル）フェノキシ］−３−ホルミルベンゾニトリル（２８．０ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１８．８ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．３７ｇ、２．５ｍｏｌ％）、および酢酸カリウム（１９．８ｇ、２０２ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に溶解し、６ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル／水中に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラム（５：５〜３：７のヘキサン／酢酸エチル）で精製した後、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させて、５−（４−シアノ−２−ホルミルフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（６．６１ｇ、３５％）を得た。
【０６７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  ４．９８（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），１０．４（ｓ，１Ｈ）。
【０６７３】
１９ｘ ５−［４−シアノ−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ２４）
【化２１２】
2015178508.tif 000215
５−（４−シアノ−２−ホルミルフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（３．００ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４００ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を半分の体積になるまで減圧下で除去し、１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル／ヘキサンで処理して、５−［４−シアノ−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（１．８３ｇ、６０％）を得た。
【０６７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  ４．５８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）。
【０６７５】
１９ｙ ５−［４−シアノ−２−（ホルミルアミノメチル）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ２５）
【化２１３】
2015178508.tif 000216
実施例１９ｗ（Ｄ２３）で得られた４−［４−ブロモ−３−（２−テトラヒドロピランイルオキシメチル）フェノキシ］−３−ホルミルベンゾニトリル（１４．６ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６６４ｍｇｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を半分の体積になるまで減圧下で除去し、混合物を酢酸エチル／水中に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、４−［４−ブロモ−３−（２−テトラヒドロピランイルオキシメチル）フェノキシ］−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１４．６ｇ、１００％）を得た。
【０６７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  １．３−１．８（ｍ，６Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），４．４−４．８（ｍ，４Ｈ），５．４４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６７７】
４−［４−ブロモ−３−（２−テトラヒドロピランイルオキシメチル）フェノキシ］−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１２．１ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（８．０ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（２．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。この残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液にジホルミルイミドナトリウム（３．２９ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル／水中に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。この残渣の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）溶液に３ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル／水中に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラム（５：５〜４：６のヘキサン／酢酸エチル）で精製して、４−［４−ブロモ−３−（２−テトラヒドロピランイルオキシメチル）フェノキシ］−３−（ホルミルアミノメチル）ベンゾニトリル（８．７７ｇ、６８％）を得た。
【０６７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  １．４−１．８（ｍ，６Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）。
【０６７９】
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の４−［４−ブロモ−３−（２−テトラヒドロピランイルオキシメチル）フェノキシ］−３−（ホルミルアミノメチル）ベンゾニトリル（１．４４ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（９０５ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８７ｍｇ、３ｍｏｌ％）、および酢酸カリウム（１．０１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を短いシリカゲルカラム（４：６のヘキサン／酢酸エチル）に通した。粗生成物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、６ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル／水中に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラム（４：６のヘキサン／酢酸エチルから酢酸エチル、酢酸エチルから２：１の酢酸エチル／メタノール）で精製した後、水で粉砕して、５−［４−シアノ−２−（ホルミルアミノメチル）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（６８５ｍｇ、６８％）を得た。
【０６８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  ４．４０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ）。
【０６８１】
１９ｚ ５−（２−アミノメチル−４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール塩酸塩（Ｄ２６）
【化２１４】
2015178508.tif 000217
５−［４−シアノ−２−（ホルミルアミノメチル）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（２５０ｍｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）のエタノール（１６ｍＬ）溶液に、６ＭのＨＣｌ（４ｍＬ）を添加し、混合物を２時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエーテルで処理して、５−（２−アミノメチル−４−シアノフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール塩酸塩（２４７ｍｇ、９８％）を得た。
【０６８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  ４．１４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．８６（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ）。
【０６８３】
１９ａａ  エチル２−エトキシ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチネート（Ｄ２７）
【化２１５】
2015178508.tif 000218
２，６−ジクロロニコチン酸（２５．５ｇ、０．１３２８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２００プルーフ、２００ｍＬ）中、９６％のＨ２ＳＯ４（１．７ｇ）を触媒として、Ｎ２下、還流温度で４０時間エステル化することによって、通常の後処理後に、所望のエチル２，６−ジクロロニコチネートを灰色固体（２４．８９ｇ、０．１１３１ｍｍｏｌ、収率８５．２％）として得た。
【０６８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）および１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０６８５】
塩基性固体をビス−クロロエステル溶液に０℃でゆっくりと添加することによって、ＮａＯＥｔ（５．８ｇ、１．５当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２中で、エチル２，６−ジクロロニコチネート（１２．５ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）と置換し（参考文献：ＵＳ２００５／０２８８２９９Ａ１）、冷却しながら３時間撹拌した後、０℃から室温で一晩撹拌した。追加のＣＨ２Ｃｌ２および水を添加し、分離し、乾燥させ、蒸発させると、液体（１１．６２ｇ）が得られた。これを一晩ゆっくりと結晶化させた。固体をドライアイス冷却したペンタンから再結晶化させて、所望のエチル６−クロロ−２−エトキシニコチネートを白色結晶（９．４５ｇ、４１．１５ｍｍｏｌ、収率７２．４％）として得た。
【０６８６】
融点３３〜３５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）および１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０６８７】
エチル６−クロロ２−エトキシニコチネート（９．４５ｇ、４１．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（８．５３ｇ、１．５当量）の存在下、１００℃で２時間およびＮ２下、８０℃で一晩、２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（８．２７ｇ、４１．１５ｍｍｏｌ）とカップリング反応させ、濾過し、蒸発させた後、粗残渣が得られた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７：１、ｖ／ｖ）で精製し、ヘキサンおよびペンタンから再結晶化させると、所望のエチル６−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−２−エトキシニコチネートが白色固体（８．３５ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ、収率５１．４％）として得られた。
【０６８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．４＆２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）および１．１４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０６８９】
エチル６−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−２−エトキシニコチネート（８．３５ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、Ｎ２下、８０℃で３０分間、ビス−ピナコール−ジボロン（６．５ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６．２ｇ、６３．４５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．２５ｇ）で触媒的にボロニル化することによって、ＴＬＣでモニターされるように単一の成分が生成したが、反応混合物を室温で一晩置いた後、別の化合物が現れた。通常の後処理をすると、所望のエチル２−エトキシ−６−（３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ニコチネートを含有する粗油（１３．５ｇ）が得られた。これを、次の反応に使用した。
【０６９０】
ＴＬＣでモニターされるように、ＥｔＯＨ（２００プルーフ、２５０ｍＬ）中、０℃で３０分間のＮａＢＨ４（２．３ｇ）によるエチル２−エトキシ−６−（３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ニコチネートを含有する粗油（１３．５ｇ）の還元が完了していた。ＨＣｌ（６Ｎ）を添加した後、蒸発させ、ＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製した。１Ｈ  ＮＭＲにより、得られた油が、実際に、環化していないエチル２−エトキシ−６−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ニコチネートであることが示された。
【０６９１】
上で得られたエチル２−エトキシ−６−（３−（ヒドロキシメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ニコチネートの環化をＥｔＯＨおよび６ＮのＨＣｌ中で素早く行ない、その後、蒸発させた。残渣に水を添加した後、超音波処理しながらアセトンをゆっくりと添加して結晶を得た。これを濾過して、水およびヘキサンで洗浄した。固体を高真空下で一晩乾燥させると、所望の表題化合物エチル２−エトキシ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチネート（２．２８７ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）が得られた。
【０６９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．８＆１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）および１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。純度（ＨＰＬＣ）：２２０ｎｍと２５４ｎｍの両方で１００％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４２（Ｍ−１，ＥＳＩ−）。
【０６９３】
１９ａｂ  ２−（５−シアノ−２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（Ｄ２８）
【化２１６】
2015178508.tif 000219
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−［２−（カルボキシメトキシ）−４−シアノフェノキシ］−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１７）（１．００ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．７７ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．２５ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン（０．９６ｍＬ、９．２４ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（７５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９：１のクロロホルム／メタノール）で精製した。合わせた画分を減圧下に置いて溶媒を除去した後、水およびトルエンで洗浄した。溶媒を減圧下で再び除去した。別のシリカゲルクロマトグラフィーカラムを使用した（５：５のアセトン／ヘキサン）。所望の画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサンおよびジイソプロピルエーテルを用いて、残渣を再結晶化させた。純粋な２−（５−シアノ−２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）フェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（０．６６２ｇ，５７％）が得られた。
【０６９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  １．００（ｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，３Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．０３，３Ｈ），３．２−３．３（ｍ，４Ｈ），４．９（ｄ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ，１Ｈ），６．９−７．０（ｍ，２Ｈ），７１．−７．２（ｄｄ，Ｊ＝８．３６，１．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６９５】
１９ａｃ  ４−（２−（５−シアノ−２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン塩酸塩（Ｄ２９）
【化２１７】
2015178508.tif 000220
本化合物は、（Ｄ２８）の方法と同様の方法で調製された。
【０６９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  ２．７３（ｓ，３Ｈ），２．９−３．１（ｍ，４Ｈ），３．３−３．５（ｍ，２Ｈ），３．８−３．９（ｍ，１Ｈ），４．３−４．４（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ）。
【０６９７】
１９ａｄ  ５−［４−シアノ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）フェノキシ］−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ３０）
【化２１８】
2015178508.tif 000221
本化合物は、実施例１９ｌ（Ｄ１２）と同様の方法で５−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１４）および四級ブチルブロモアセテートから得られた。
【０６９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  １．３８（ｓ，９Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）。
【０６９９】
１９ａｅ  ２−（（５−シアノ−２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）フェノキシ）メチル）ピリジン塩酸塩（Ｄ３１）
【化２１９】
2015178508.tif 000222
本化合物は、実施例１９ｌ（Ｄ１２）と同様の方法で５−（４−シアノ−２−ヒドロキシフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ１４）および２−クロロメチルピリジン塩酸塩から得られた。
【０７００】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  ４．８９（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４−７．６（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝５．０，１Ｈ）。
【０７０１】
１９ａｆ  ４−（５−シアノ−２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ベンジル）モルホリン塩酸塩（Ｄ３２）
【化２２０】
2015178508.tif 000223
メタノール（１０ｍＬ）中の５−（４−シアノ−２−ホルミルフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ２３）（０．４００ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．３７５ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．２４６ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、室温で５分間撹拌した。シアノボロハイドレート（０．２７０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素下、室温で２時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５：５の酢酸エチル：ヘキサンから４：１のジクロロメタン／メタノール）で精製した。所望の画分を合わせて、溶媒を減圧下で除去した。水およびトルエンを添加し、減圧下で除去して、純粋な４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−３−（モルホリノメチル）ベンゾニトリル（０．３９９ｇ、８０％）を得た。
【０７０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  ２．３５（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｍ，６Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），７．００（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０７，２．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ）。
【０７０３】
４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−３−（モルホリノメチル）ベンゾニトリル（０．３９１ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．３３５ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌ、エーテル（１０ｍＬ）、およびＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物を室温で５分間撹拌した。沈殿物を濾過し、減圧下で除去した。固体をＴＨＦ中で洗浄し、固体を再び濾過し、減圧下で乾燥させて、標的化合物（０．２５８ｇ、６０％）を得た。
【０７０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  ３．２−３．３（ｍ，３Ｈ），３．７−４．０（ｍ，５Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．８−７．９（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０７０５】
１９ａｇ  １−（５−シアノ−２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ベンジル）−４−メチルピペラジン−１，４−ジイウム（Ｄ３３）
【化２２１】
2015178508.tif 000224
本化合物は、実施例１９ａｆ（Ｄ３２）と同様の方法で５−（４−シアノ−２−ホルミルフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ２３）および１−メチルピペラジンから得られた。
【０７０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  ２．７７（ｓ，３Ｈ），３．０−４．２（ｍ，１０Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），９．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０７０７】
１９ａｈ  １−（５−シアノ−２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミニウム（Ｄ３４）
【化２２２】
2015178508.tif 000225
本化合物は、実施例１９ａｆ（Ｄ３２）と同様の方法で５−（４−シアノ−２−ホルミルフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ２３）およびジメチルアミンから得られた。
【０７０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）  ２．７７（ｓ，６Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），９．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０７０９】
１９ａｉ  ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−メトキシ−安息香酸エチルエステル（Ｄ３５）の合成：
【化２２３】
2015178508.tif 000226
４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノール（２）
２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド化合物１（１５．０ｇ、７４．６２ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、エチレングリコール（１２．５ｍＬ、２２３．８６ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴＳＡ（１．４２ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物２（２０．０ｇ  粗製物）を得た。これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．２０−４．０１（ｍ，４Ｈ）。
【０７１０】
４−フルオロ−２−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル（４）
４−フルオロ−２−ヒドロキシ安息香酸化合物３（２０．０ｇ、１２８．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、濃硫酸（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１２０℃の油浴中で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物４（１９．９ｇ、８５％）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．１５（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：１８５（Ｍ＋１）＋。
【０７１１】
４−フルオロ−２−メトキシ−安息香酸エチルエステル（５）
化合物４（１９．９ｇ、０．１０９ｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（４２．０ｇ、０．１２９ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（１３．５ｍＬ、０．２１８ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、セライト（登録商標）に通して濾過した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物５（２０．０ｇ、９３％）を得、さらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８１−７．７８（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．５８（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：１９９（Ｍ＋１）＋。
【０７１２】
４−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノキシ）−２−メトキシ−安息香酸エチルエステル（６）
化合物２（９．２７ｇ、３７．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１５．６８ｇ、１１３．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、化合物５（８．９９ｇ、４５．３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物６（５．６ｇ、３５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．０１（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋１）＋，４２５（Ｍ＋３）＋。
【０７１３】
４−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−メトキシ−安息香酸エチルエステル（７）
０℃の化合物６（５．６ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に２ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物７（３．０ｇ、６０％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．３５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋１）＋，３８１（Ｍ＋３）＋。
【０７１４】
４−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−メトキシ−安息香酸エチルエステル（８）
化合物７（３．０ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．４１ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．３３ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）（０．３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に窒素ガスを１０分間通し、懸濁液を８０℃で１時間加熱した。混合物をセライト（登録商標）に通し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物８（３．２２ｇ、９６％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．６１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，１２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７１５】
４−［３−ヒドロキシメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−メトキシ−安息香酸エチルエステル（９）
化合物８（３．２２ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３７３ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、さらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，１２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７１６】
１９ａｉ  ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−メトキシ−安息香酸エチルエステル（Ｄ３５）
化合物９（２．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、６ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）およびフェニルボロン酸（２．８５ｇ、２３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％酢酸を含む）を溶離液として用いる逆相分取ＨＰＬＣで精製すると、凍結乾燥後に、表題化合物（Ｄ３５）（０．６６ｇ、３９％）が白色固体として得られた。融点６４．９〜６５．２℃。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ純度：９９．４６％（２２０ｎｍ）、１００％（２５４ｎｍ）。
【０７１７】
１９ａｊ  ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−メトキシ−安息香酸（Ｄ３６）
【化２２４】
2015178508.tif 000227
化合物（Ｄ３５）（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に２ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。これをＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌを用いて酸性化した。得られた固体を濾過し、エーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（Ｄ３６）（７８ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。融点１０９．６〜１１０．１℃。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３０１（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ純度：１００％（２２０ｎｍ）、９９．７９％（２５４ｎｍ）。
【０７１８】
１９ａｋ  ２−シクロペンチルオキシ−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンゾニトリル（Ｄ３７）
【化２２５】
2015178508.tif 000228
２−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンゾニトリル（Ｄ１０）（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４７ｍｇ、９５％、１．８７ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で５分間撹拌した後、ヨウ化シクロペンチル（０．２６ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応液を室温で２４時間撹拌した。反応後、全ての揮発性成分を真空下で蒸発させた。残渣を、２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物３６ｍｇを１２．６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−１．５５（ｍ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９９．１５％（２２０ｎｍ）、９９．６２％（ＭａｘＰｌｏｔ）。
【０７１９】
１９ａｌ  ［２−シアノ−５−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル（Ｄ３８）
【化２２６】
2015178508.tif 000229
２−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンゾニトリル（Ｄ１０）（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（９５ｍｇ、６０％、２．３６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で５分間撹拌した後、エチルブロモアセテート（０．２６２ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応液を７０℃で一晩加熱した。反応溶液を室温まで冷却した後、混合物を濾過した。濾液を真空下で蒸発させた。残渣を、５％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから９０％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏへと溶出する逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物３２０ｍｇを８１％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２５（ｓ  １Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｔ，６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９９．１１％（２２０ｎｍ）、９９．１４％（２５４ｎｍ）。
【０７２０】
１９ａｍ  ［２−シアノ−５−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−酢酸（Ｄ３９）
【化２２７】
2015178508.tif 000230
［２−シアノ−５−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル（（Ｄ３８）、９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の透明なＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１５．３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次に、１ＮのＨＣｌをｐＨ２になるまでゆっくりと添加した。混合物を真空下で蒸発させた。残渣を、５％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから９０％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏへと溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、表題化合物４８ｍｇを５８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．２１Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３２６（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９６．３３％（２２０ｎｍ）、９６．４４％（２５４ｎｍ）。
【０７２１】
１９ａｎ  ［２−シアノ−５−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ４０）
【化２２８】
2015178508.tif 000231
２−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンゾニトリル（Ｄ１０）（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４３ｍｇ、９５％、１．８１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で５分間撹拌した後、ｔ−ブチルブロモアセテート（０．２５ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応液を７０℃で２４時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却した後、混合物を濾過した。濾液を真空下で蒸発させた。残渣を、５％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから９０％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏへと溶出する逆相クロマトグラフィーを用いて精製して、表題化合物３６ｍｇを１２．６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２６（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３８０（Ｍ−Ｈ）−；ＨＰＬＣ純度：９９．１１％（２２０ｎｍ）、９８．４８％（２５４ｎｍ）。
【０７２２】
アミドカップリングの一般手順：
ＨＡＴＵ（３５３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびジイソピルエチルアミン（０．３２ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を、［２−シアノ−５−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−酢酸（（Ｄ３９）、１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に室温で添加し、１分間撹拌した。対応するアミン（０．９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸留水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×４００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗油を得た。勾配として溶出する０．１％のＡｃＯＨ（水性）とアセトニトリルの二相溶媒系を用いる逆相ＨＰＬＣを用いて、全ての粗製物を精製した。カラムから得られた純粋な画分を合わせ、凍結乾燥して、最終生成物を良好な純度で得た。
【０７２３】
１９ａｏ  ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシ）−ベンゾニトリル  （Ｄ４１）
【化２２９】
2015178508.tif 000232
一般手順に従って、モルホリン（８０μＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を、［２−シアノ−５−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−酢酸（（Ｄ３９）、１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とカップリングして、（Ｄ４１）を含有する粗油を得た。逆相ＨＰＬＣで精製した後、凍結乾燥することによって、（Ｄ４１）（３８ｍｇ、２１％）の白色固体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：９．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．４０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度９６．０２％（Ｍａｘｐｌｏｔ）、９７．６４％（２２０ｎｍ）および９７．１８％（２５４ｎｍ）。
【０７２４】
１９ａｐ  ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−ベンゾニトリル（Ｄ４２）
【化２３０】
2015178508.tif 000233
一般手順に従って、４−メチル−ピペリジン（１１０μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）をシアノ−５−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−酢酸（（Ｄ３９）、９７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とカップリングして、（Ｄ４２）を含有する粗油を得た。逆相ＨＰＬＣで精製した後、凍結乾燥することによって、Ｄ４２（４２ｍｇ、３５％）の白色固体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：９．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．５．２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．９３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６３−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．０８−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−０．８０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度９９．５１％（Ｍａｘｐｌｏｔ）、９９．１２％（２２０ｎｍ）および９８．７７％（２５４ｎｍ）。
【０７２５】
１９ａｑ  ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エトキシ］−ベンゾニトリルヘキサフルオロホスフェート（Ｄ４３）
【化２３１】
2015178508.tif 000234
一般手順に従って、４−メチルピペラジン（１５０μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）をシアノ−５−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−フェノキシ］−酢酸（（Ｄ３９）、１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とカップリングして、（Ｄ４３）を含有する粗油を得た。逆相ＨＰＬＣで精製した後、凍結乾燥すると、白色ヘキサフルオロホスフェート塩（Ｄ４３）（４０ｍｇ、純度１６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：９．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．５０−２．７６（ｂｒ  ｍ，５Ｈ），３．３５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），２．７０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ  ＮＭＲ  ３７６ＭＨｚ（ｄ６−ＤＭＳＯ）−７０．６（ｄ，Ｊ＝７１４Ｈｚ，６Ｆ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度９４．５６％（Ｍａｘｐｌｏｔ）、９５．０６％（２２０ｎｍ）および９５．７７％（２５４ｎｍ）。
【０７２６】
１９ａｒ  ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（Ｄ４４）：
【化２３２】
2015178508.tif 000235
１−オキシ−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（１７）
クロロホルム（５０ｍＬ）中のピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（１６、２．０ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）およびｍ−クロロペル安息香酸（純度７５％、２．１２ｇ、１２．２８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。分離した固体を濾過し、濾液を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（２．３ｇ、定量的収率）を黄色固体として得た。これを、精製することなく、次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２１２（Ｍ＋１）＋。
【０７２７】
６−クロロ−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（１８）
１−オキシ−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（１７、４．０ｇ、１８．９４ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（３０ｍＬ）溶液を１１５℃で３時間加熱した。冷却後、混合物を氷水（５０ｍＬ）およびクロロホルム（３×５０ｍＬ）で処理し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３×５０ｍＬ）で塩基性化し、層を分離した。クロロホルム層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物（４．０ｇ）を褐色油として得た。これを、精製することなく、次の工程に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋１）＋，２３２（Ｍ＋３）＋。
【０７２８】
６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（１９）
６−クロロ−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（１８、４．０ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（３．５ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１１．３５ｇ、３４．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。ＤＭＦを減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）溶液で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡ）で精製して、表題化合物１９（１．１４ｇ、１５％）を明黄色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３９４（Ｍ＋１）＋，３９６（Ｍ＋３）＋。
【０７２９】
６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（２０）
６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（１９、１．１４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の脱気（窒素で３０分間）１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．１０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．８５ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）（０．１６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。再び脱気（窒素で１０分間）し、懸濁液を９０℃で一晩加熱した。混合物をセライト（登録商標）に通し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡ）で精製して、表題化合物２０（０．８５ｇ、７０％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ）。
【０７３０】
１９ａｒ  ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（Ｄ４４）
６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ピリジン−２，３−ジカルボン酸ジメチルエステル（２０、０．７７ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の無水アルコール（１０ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０８ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１時間後、２ＭのＨＣｌをｐＨが２〜３になるまで添加した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（中性条件を用いる）を溶離液として用いる逆相分取ＨＰＬＣで精製すると、凍結乾燥後に、表題化合物（Ｄ４４）（０．１８ｇ、３０％）が白色固体として得られた。融点６７．５〜６９．２℃。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２４（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ純度：９９．４２％（Ｍａｘｐｌｏｔ），９９．０３％（２２０ｎｍ），９９．９５％（２５４ｎｍ）。
【０７３１】
１９ａｓ  ３−シアノ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（Ｄ４５）：
【化２３３】
2015178508.tif 000236
３−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２２）
３−ブロモ−６−クロロピコリン酸（２１、８．０ｇ、３３．８３ｍｍｏｌｓ）のトルエン（８０ｍＬ）およびエタノール（４０ｍＬ）混合物溶液に、硫酸（０．６６ｍＬ、６．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間還流した後、冷まさせ、ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（２５０ｍＬ）の間に分配した。水性層をＣＨＣｌ３（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物２２（９．０ｇ、定量的）を透明油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７３２】
３−ブロモ−６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２３）
３−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２２、８．０ｇ、３０．２４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（７．２９ｇ、３６．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２２．６ｇ、６９．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）溶液で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物２３（４．０ｇ、３１％）を透明油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋１）＋。
【０７３３】
６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−３−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２４）
３−ブロモ−６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２３、１．８ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＣｕＣＮ（０．７５ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）を１３０℃で少しずつ添加し、４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌し、濾過し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（２５％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、化合物２４（０．３ｇ、１９％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３７７（Ｍ＋１）＋。
【０７３４】
３−シアノ−６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２５）
６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−３−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２４、０．３０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の脱気（窒素で３０分間）１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．３０ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２３ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）（０．０３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。再び脱気し（１０分間、窒素）、懸濁液を８０℃で一晩加熱した。混合物をセライト（登録商標）に通し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物２５（０．１１ｇ、２９％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，１２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０７３５】
１９ａｓ  ３−シアノ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（Ｄ４５）
３−シアノ−６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２５、０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１時間後、２ＭのＨＣｌをｐＨが２〜３になるまで添加した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。これを、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のＡｃＯＨ）を溶離液として用いる逆相分取ＨＰＬＣで精製すると、凍結乾燥後に、表題化合物（Ｄ４５）（０．０８ｇ、２０％）が白色固体として得られた。融点２０４〜２０６℃。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２６（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．３２−４．２３（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２０（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３２５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ純度：９６．０１％（Ｍａｘｐｌｏｔ），９８．１３％（２２０ｎｍ），９７．４７％（２５４ｎｍ）。
【０７３６】
１９ａｔ  ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−メトキシ−ニコチノニトリル（Ｄ４６）および  
１９ａｕ  ２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−ニコチノニトリル（Ｄ４７）
【化２３４】
2015178508.tif 000237
６−クロロ−２−メトキシ−ニコチノニトリルおよび２−クロロ−６−メトキシ−ニコチノニトリル（２７および２８）
２，６−ジクロロニコチノニトリル（２６、５．０ｇ、２８．９０ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（２５％のメタノール溶液、６．２４ｍＬ、２８．９０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し、室温で１６時間撹拌した。メタノールを留去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗混合物を得た。これをエーテルから再結晶化させて、１：２の比の化合物２７と２８の分離不可能な混合物（４．８ｇ、定量的）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）。
【０７３７】
６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−メトキシ−ニコチノニトリルおよび２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−メトキシ−ニコチノニトリル（２９および３０）
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の６−クロロ−２−メトキシ−ニコチノニトリルおよび２−クロロ−６−メトキシ−ニコチノニトリル（２７および２８、５．０ｇ、２９．６５ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（５．９６ｇ、２９．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（６．１４ｇ、４４．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色油を得た。これをジエチルエーテル（５０ｍＬ）から再結晶化させて、１：２の比の化合物２９と３０の分離不可能な混合物（５．８ｇ、６０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１７（ｓ，２Ｈ），８．２８−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３３５（Ｍ＋１）＋。
【０７３８】
６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−メトキシ−ニコチノニトリルおよび２−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−６−メトキシ−ニコチノニトリル（３１および３２）
６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−メトキシ−ニコチノニトリルおよび２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−メトキシ−ニコチノニトリル（２９および３０、４．８０ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）の脱気（窒素で３０分間）１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．４８ｇ、２１．６１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．２４ｇ、４３．２０ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）（０．５４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。再び脱気（窒素で１０分間）し、懸濁液を９０℃で一晩加熱した。混合物をセライトに通し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃ）で精製して、１：１．５の比の表題化合物３１と３２（４．６０ｇ、８５％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３７（ｓ，２Ｈ），８．２８−８．２４（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．６４−７．５７（ｍ，２Ｈ），６．８０−６．７３（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，２４Ｈ）。
【０７３９】
１９ａｔ  ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−メトキシ−ニコチノニトリル（Ｄ４６）  および  
１９ａｕ  ２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−ニコチノニトリル（Ｄ４７）
６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−メトキシ−ニコチノニトリルおよび２−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−６−メトキシ−ニコチノニトリル（３１および３２、２．６ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３１ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、同じ温度で１時間放置した。２ＭのＨＣｌをｐＨが２〜３に達するまで添加した。溶媒を減圧下で除去して、位置異性体の混合物を得た。これを、キラルカラム（キラルセル＿ＯＪ＿１０ｕｍ＿４〜６×２５０ｍｍ、９０：５：５のヘキサン／ｉＰｒＯＨ／ＥｔＯＨで溶出）で分離すると、凍結乾燥後に、表題化合物（Ｄ４６）（１．７０ｇ、５８％）および（Ｄ４７）（０．４０ｇ、２３％）が白色固体として得られた。
【０７４０】
１９ａｔ  ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−メトキシ−ニコチノニトリル（Ｄ４６）：
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２８３（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ純度：９９．７７％（Ｍａｘｐｌｏｔ），９９．２７％（２２０ｎｍ），９９．７７％（２５４ｎｍ）。
【０７４１】
１９ａｕ  ２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−ニコチノニトリル（Ｄ４７）：
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２４（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２８３（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ純度：１００％（Ｍａｘｐｌｏｔ），９８．７６％（２００ｎｍ），９９．５９％（２５４ｎｍ）。
【０７４２】
１９ａｖ  エチル５−クロロ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチネート（Ｄ４８）
【化２３５】
2015178508.tif 000238
表題化合物を、Ｄ６０について以下に記載される手順と同様の手順で調製した。
【０７４３】
融点１４９〜１５３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．１＆０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．８＆２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）および１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。純度（ＨＰＬＣ）：２２０ｎｍで９５％および２５４ｎｍで９５％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝３３２（Ｍ−１，ＥＳＩ−）。
【０７４４】
１９ａｗ  ５−クロロ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチン酸（Ｄ４９）
【化２３６】
2015178508.tif 000239
エチル５−クロロ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチネート（０．９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を、１ＮのＮａＯＨ（１１ｍＬ）を用いて、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、室温で一晩加水分解した後、６ＮのＨＣｌで酸性化して、処理し、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンから再結晶化させると、表題カルボン酸化合物（０．７６ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、収率９２％）のオフホワイト色の固体が得られた。
【０７４５】
融点１８５〜１９０℃（分解）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．５０（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．８＆１．５Ｈｚ，１Ｈ）および４．９７（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。純度（ＨＰＬＣ）：２５４ｎｍで＞９５％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝２６０（Ｍ−４５，ＥＳＩ−）。
【０７４６】
１９ａｘ  ５−（２−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ５０）
【化２３７】
2015178508.tif 000240
ＤＭＦ（２９ｍＬ）中の４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）フェノール（７．１ｇ、２９ｍｍｏｌ、１当量）、メチル３，４−ジフルオロベンゾレート（５ｇ、２９ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（６ｇ、４３．５ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物。反応液を１００℃で一晩撹拌した。ＴＬＣにより反応の完了が示された。室温まで冷却した後、残渣を濾過により除去した。残渣をＥｔＯＡｃで洗浄した。有機物を合わせ、回転蒸発で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃおよび水中に注いだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、濃縮して、メチル４−（４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロベンゾエートを明褐色の粗油として得た。これを、精製することなく、次の工程に使用した。
【０７４７】
メチル４−（４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）フェノキシ）−３−フルオロベンゾエートのＴＨＦ溶液３０ｍＬに、（１：１の６Ｍ  ＨＣｌと水から作った）３Ｍ  ＨＣｌを２０ｍｌ添加し、２時間還流した。ＴＬＣによりＳＭ（７：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）がないことが示された。反応液を室温まで冷却した。１ＮのＮａＯＨ（６０ｍｌ）を添加し、回転蒸発させて、溶媒の半分を除去し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、明褐色油を得た。週末の間、静観すると、固化した固体が得られた。濾過し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで洗浄して、メチル４−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−３−フルオロベンゾエートをオフホワイト色の粉末（１０．２ｇ、１００％）として回収した。
【０７４８】
メチル４−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）−３−フルオロベンゾエート；（１０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８．３３ｇ、８４．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（８．６３ｇ、３４ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（５７８ｍｇ；２．５ｍｏｌ％のＣＡＳ＃７２２８７−２６−４、Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号３７９６７０）を添加した。反応混合物をＮ２で脱気した後、磁気撹拌しながら８０℃で加熱した。反応をＴＬＣでモニターし、一晩で完了させた。混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した後、蒸発させた。残渣を最小限のＥｔＯＡｃに溶解し、非常に短いが大きいシリカゲルカラムに通し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（３：１、ｖ／ｖ）の混合溶媒で溶出して、濃い色を除去すると、明黄色油が得られた。再びシリカゲルクロマトグラフィー（７：３のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけた。第１の部分は白色固体であり、ＮＭＲによってビス（ピナコラート）ジボロン（芳香族化合物のシグナルがない）であることが示された。生成物を回収し、濃縮して、メチル３−フルオロ−４−（３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ベンゾエートを無色油（９．５ｇ、８４％）として得た。
【０７４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ＝１０．３８（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），および１．３２（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ。
【０７５０】
メチル３−フルオロ−４−（３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ベンゾエート（５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（７０９ｍｇ；１８．７５ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃、氷浴中で少しずつ添加した。反応液を０℃から室温で撹拌した。反応をＴＬＣでモニターし、一晩で完了させた。混合物を室温まで冷却した。溶媒を半分の体積まで回転蒸発で蒸発させた。次に、混合物を０℃に冷却し、水（１２ｍＬ）を添加し、次いで６ＮのＨＣｌ（１２ｍＬ）を添加することによりクエンチした。室温で３０分間撹拌すると、白色固体が沈殿したので、濾過した。固体はゴム状であった。固体を水に懸濁し、１時間超音波処理した。濾過し、追加の水で洗浄した。濾過し、乾燥させて、標的化合物を白色固体（２．１ｇ、５６％）として得た。
【０７５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ＝９．１９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），および３．８４（ｓ，３Ｈ）。
【０７５２】
１９ａｙ  ５−（２−フルオロ−４−エトキシカルボニルフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ５１）
【化２３８】
2015178508.tif 000241
本化合物は、実施例１９ａｘ（Ｄ５０）と同様の方法でメチル３，４−ジフルオロベンゾレートおよび４−ブロモ−３−ホルミルフェノールから得られた。
【０７５３】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１５（Ｍ−Ｈ）。
【０７５４】
１９ａｚ  ５−（２，６−ジフルオロ−４−メトキシカルボニルフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ５２）
【化２３９】
2015178508.tif 000242
本化合物は、実施例１９ａｘ（Ｄ５０）と同様の方法でメチル３，４，５−トリフルオロベンゾレートおよび４−ブロモ−３−ホルミルフェノールから得られた。
【０７５５】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３１９（Ｍ−Ｈ）−。
【０７５６】
１９ｂａ  ５−（５−クロロ−２−フルオロ−４−エトキシカルボニルフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ５３）
【化２４０】
2015178508.tif 000243
本化合物は、実施例１９ａｘ（Ｄ５０）と同様の方法でエチル２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾレートおよび４−ブロモ−３−ホルミルフェノールから得られた。
【０７５７】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４９（Ｍ−Ｈ）−。
【０７５８】
１９ｂｂ  ５−（４−Ｅエトキシカルボニル−２−トリフルオロメチルフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ５４）
【化２４１】
2015178508.tif 000244
本化合物は、実施例１９ａｘ（Ｄ５０）と同様の方法でエチル４−フルオロ−３−トリフルロメチルベンゾレートおよび４−ブロモ−３−ホルミルフェノールから得られた。
【０７５９】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６５（Ｍ−Ｈ）−。
【０７６０】
１９ｂｃ  ５−（２−フルオロ−４−イソプロピルオキシカルボニルフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ５５）
【化２４２】
2015178508.tif 000245
本化合物は、実施例１９ａｘ（Ｄ５０）と同様の方法でイソプロピル３，４−ジフルオロベンゾレートおよび４−ブロモ−３−ホルミルフェノールから得られた。
【０７６１】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２９（Ｍ−Ｈ）−。
【０７６２】
１９ｂｄ  ５−（２，６−ジフルオロ−４−エトキシカルボニルフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ５６）
【化２４３】
2015178508.tif 000246
本化合物は、実施例１９ａｘ（Ｄ５０）と同様の方法でエチル３，４，５−トリフルオロベンゾレートおよび４−ブロモ−３−ホルミルフェノールから得られた。
【０７６３】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３３（Ｍ−Ｈ）−。
【０７６４】
１９ｂｅ  ５−（３−クロロ−４−エトキシカルボニルフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ５７）
【化２４４】
2015178508.tif 000247
本化合物は、実施例１９ａｘ（Ｄ５０）と同様の方法でエチル２−クロロ−４−フルオロベンゾレートおよび４−ブロモ−３−ホルミルフェノールから得られた。
【０７６５】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３１（Ｍ−Ｈ）−。
【０７６６】
１９ｂｆ  ５−（２−クロロ−５−フルオロ−４−エトキシカルボニルフェノキシ）−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ５８）
【化２４５】
2015178508.tif 000248
本化合物は、実施例１９ａｘ（Ｄ５０）と同様の方法でエチル５−クロロ−２，４−ジフルオロベンゾレートおよび４−ブロモ−３−ホルミルフェノールから得られた。
【０７６７】
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４９（Ｍ−Ｈ）−。
【０７６８】
１９ｂｉ  （４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）フェニル）メタンアミニウムクロリド（Ｄ５９）
【化２４６】
2015178508.tif 000249
表題化合物を、その位置異性体の調製について上で記載したのと同じ手順で合成した。収率６６．７％。
【０７６９】
融点＞２５０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）：δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９４（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ）および３．９９（ｂｒ．ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。純度（ＨＰＬＣ）：２２０ｎｍで９２．２％および２５４ｎｍで９４．９％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝２５５（Ｍ−，ＥＳＩ−）。
【０７７０】
１９ｂｊ  エチル６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチネート（Ｄ６０）
【化２４７】
2015178508.tif 000250
無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のエチル６−クロロニコチネート（１８．６ｇ、０．１ｍｏｌ）および２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０．１ｇ、０．１ｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下でＫ２ＣＯ３（２０．８ｇ、１．５当量）を添加し、混合物を６５〜８０℃で３０．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、蒸発させ、一晩ポンピングすると、ＮＭＲで示されるように、８１．５％がエチル６−（４−ブロモ−３−ホルミルフェノキシ）ニコチネートへとカップリング変換した褐色油（３８．２６ｇ）が得られた。
【０７７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．６６−８．６５（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．７＆２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４＆２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．７＆０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）および１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０７７２】
得られた油中間体の１，４−ジオキサン（４５０ｍＬ）溶液に、ビス−ピナコール−ジボロン（３０．５ｇ、０．１２ｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２９．５ｇ、０．３ｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１．９５ｇ、２．５％ｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２で脱気し、撹拌しながら８０℃で１４時間加熱した。得られた濃い混合物を濾過し、蒸発させた。残渣を最小限のＥｔＯＡｃに溶解し、短いシリカゲルカラムに通し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１）で抽出し、濃い色を除去すると、主にエチル６−（３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ニコチネートを含有する褐色油（４６．４ｇ）が得られた。  
【０７７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．６７−８．６５（ｍ，１Ｈ），８．３５−８．３１（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．８＆２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）および１．２９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０７７４】
０℃のピナコールボロンアルデヒド（４６．４ｇ）のＥｔＯＨ（４５０ｍＬ、２００プルーフ）溶液に、ＮａＢＨ４（５ｇ）を少しずつ添加し、室温へとゆっくり上昇させながら混合物を一晩撹拌した。混合物を氷浴で再び冷却し、水（５０ｍＬ）を添加した後、６ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）をゆっくりと添加した。３０分間撹拌した後、混合物を蒸発させて、ＥｔＯＨを除去し、次に水（２００ｍＬ）を添加し、ＮａＨＣＯ３飽和水で中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、短くて大きいシリカゲルカラムに充填し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１、ｖ／ｖ）で溶出して、濃い不純物を除去した。得られた油は、ピナコール不純物（これもまたプロトンＮＭＲスペクトルを複雑化する）を含有していた。油を最小限のアセトンに溶解した後、同時に超音波処理をしながらゆっくりと水を添加して、固体生成物を沈殿させた。固体を濾過により回収し、ペンタンおよびヘキサンで洗浄し、高真空下で一晩乾燥させて、エチル６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチネートを、クリーム状固体（１７．８４ｇ）として全収率５９．６％（３工程）で得た。
【０７７５】
融点１１０〜１１３℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４＆２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．８＆２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）および１．２９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。純度（ＨＰＬＣ）：２２０ｎｍで９５．３％および２５４ｎｍで９５．４％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝２９８（Ｍ−１，ＥＳＩ−）。
【０７７６】
１９ｂｋ  ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチン酸（Ｄ６１）
【化２４８】
2015178508.tif 000251
表題ビス−酸化合物を、対応するカルボン酸エチルエステルの加水分解により調製した。エチル６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチネート（２．９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、新たに開けたＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、１ＮのＮａＯＨ（３８ｍＬ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、室温で一晩撹拌した。次に、６ＮのＨＣｌ（６．５ｍＬ）を添加し、回転蒸発させて、ＴＨＦを除去し、濾過し、水、次にヘキサンで洗浄した。固体を高真空下で一晩乾燥させて、表題ビス−酸化合物を（２．５７ｇ、９．４８ｍｍｏｌ、収率９４．８％）を淡褐色固体として得た。
【０７７７】
融点＞２００℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２１（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．４＆２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，２Ｈ）および４．９７（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。純度（ＨＰＬＣ）：２２０ｎｍで９７．２％および２５４ｎｍで９７．８％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝２７０（Ｍ−１，ＥＳＩ−）。
【０７７８】
１９ｂ１  Ｎ，Ｎ−ジエチル−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチンアミド（Ｄ６２）
【化２４９】
2015178508.tif 000252
６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチン酸（０．８１３ｇ、３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下でジエチルアミン（３．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を氷浴で冷却し、カップリング試薬ＰｙＣｌｏＰ（Ａｌｄｒｉｃｈ＃２６５６４、１．４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間および室温で一晩撹拌した後、回転蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、蒸発させ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃで溶出して、表題アミド化合物を白色固体（０．９２ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、収率９４％）として得た。
【０７７９】
融点８５〜９５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．４＆０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．７＆２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．１＆０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，２Ｈ）および４．９６（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．１２（ブロード  ｍ，４Ｈ）および１．１６−１．０２（ブロード  ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ。純度（ＨＰＬＣ）：２２０ｎｍで９７．０％および２５４ｎｍで９６．９％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝３２５（Ｍ−１，ＥＳＩ−）。
【０７８０】
１９ｂｍ  Ｎ−エチル−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチンアミド（Ｄ６３）
【化２５０】
2015178508.tif 000253
表題化合物を、ジエチルアミド類似体について記載したのと同じ方法を用いて、対応するカルボン酸から合成した。収率７８．３％。
【０７８１】
融点１００〜１２０℃（含水）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２０（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ブロード  ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４＆２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．３２−３．２２（ｍ，２Ｈ）および１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。純度（ＨＰＬＣ）：２２０ｎｍで９７．２％および２５４ｎｍで９８．１％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝２９７（Ｍ−１，ＥＳＩ−）。
【０７８２】
１９ｂｎ  ５−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イルオキシ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｄ６４）
【化２５１】
2015178508.tif 000254
エチル６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチネート（２ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中、Ｓｕｐｅｒ  Ｈｙｄｒｉｄｅ（ＬｉＥｔ３ＢＨ、ＴＨＦ中１Ｍ、２６．７ｍＬ）を用いて、０℃から室温で一晩還元し、通常の後処理をすると、表題アルコールが白色固体（１．０３ｇ、収率６０％）として得られた。
【０７８３】
融点２１０〜２１２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．０１（ｍ，２Ｈ），５．２８（ブロード  ｓ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ）および４．４６（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。純度（ＨＰＬＣ）：２２０ｎｍで９６．５％および２５４ｎｍで９８．３％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝２５６（Ｍ−１，ＥＳＩ−）。
【０７８４】
１９ｂｏ  メチル  ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチネート（Ｄ６５）
【化２５２】
2015178508.tif 000255
ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）中の対応するカルボン酸（０．８ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）および９６％のＨ２ＳＯ４（１ｇ）の混合物を、Ｎ２下で一晩還流した。通常の後処理をし、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（１：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけると、表題メチルエステル化合物が白色固体（０．１２７ｇ、収率１５．１％）として得られた。
【０７８５】
融点１５６〜１５８℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４＆０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．７＆２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ）および３．８４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。純度（ＨＰＬＣ）：２２０ｎｍで９８．０％および２５４ｎｍで１００％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝２８４（Ｍ−１，ＥＳＩ−）。
【０７８６】
１９ｂｐ  ｎ−プロピル６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチネート（Ｄ６６）
【化２５３】
2015178508.tif 000256
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）、ＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）の混合溶媒中の対応するカルボン酸（０．５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびカップリング試薬ＣＤＩ（０．６６ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、２．２当量）の混合物を、Ｎ２下、室温で一晩撹拌した。次に、無水ｎ−ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）を混合物に注入し、触媒量のＮａＨ（６０％、１０ｍｇ）を添加した。混合物をＮ２下で２時間還流した後、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、０．５ＮのＨＣｌ、次にＮａＨＣＯ３溶液（ｐＨ＝８）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。粘着性固体を最小限のアセトンに溶解した後、超音波処理しながらヘキサンを添加し、冷却して、表題ｎ−プロピルエステル生成物をオフホワイト色の固体（０．３５４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率６１．３％）として得た。
【０７８７】
融点８９〜９４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．７＆２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（６重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）および０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。純度（ＨＰＬＣ）：２２０ｎｍで９８．３％および２５４ｎｍで９８．３％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝３１２（Ｍ−１，ＥＳＩ−）。
【０７８８】
１９ｂｑ  イソプロピル６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチネート（Ｄ６７）
【化２５４】
2015178508.tif 000257
表題イソプロピルエステル化合物を、還流時間を４時間に増加させて、ｎ−プロピルエステルについて上で記載した手順を適用することにより調製した。収率７１．８％。
【０７８９】
融点９５〜１０１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２１（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．７＆２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，２Ｈ），５．１２（７重線，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ）および１．３０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ。純度（ＨＰＬＣ）：２２０ｎｍで９８．２％および２５４ｎｍで９６．６％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１４（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝３１２（Ｍ−１，ＥＳＩ−）。
【０７９０】
１９ｂｒ  ｎ−ブチル６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチネート（Ｄ６８）
【化２５５】
2015178508.tif 000258
表題ｎ−ブチルエステル化合物を、還流時間を４時間に増加させて、ｎ−プロピルエステルについて上で記載した手順を適用することにより調製した。収率６８．５％。
【０７９１】
融点７５〜８０℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２２（ｓ，１Ｈ），８．６８−８．６７（ｍ，１Ｈ），８．３２−８．２９（ｄｍ，Ｊｄ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（５重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（６重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）および０．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。純度（ＨＰＬＣ）：２２０ｎｍで１００％および２５４ｎｍで１００％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０７９２】
１９ｂｓ  ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチンアルデヒド（Ｄ６９）
【化２５６】
2015178508.tif 000259
６−クロロニコチンアルデヒド（５．４ｇ、３８．１５ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）フェノール（８．１５ｇ、３８．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（８．５ｇ、１．５当量）の存在下、Ｎ２下、１００℃で２時間カップリング反応させると、シリカゲルカラム精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１、ｖ／ｖ）後に、所望の６−（４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ニコチンアルデヒド（８．０３ｇ、２６．１ｍｍｏｌ、収率６８．３％）が白色固体として得られた。
【０７９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７＆２．４＆０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１＆２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）および４．５０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０７９４】
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中、室温で１時間、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸を触媒として、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．２ｍＬ）を用いて６−（４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）ニコチンアルデヒド（２．４ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＰ保護すると、シリカゲルカラム精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１、ｖ／ｖ）後に、所望の６−（４−ブロモ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）フェノキシ）ニコチンアルデヒドが無色油（３．０７ｇ、７．８ｍｍｏｌ、収率１００％）として得られた。
【０７９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４＆２．４＆０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４＆０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４＆３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４４（ｍ，１Ｈ）および１．８０−１．４０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ。
【０７９６】
Ｎ２下、８０℃で一晩、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中で、ビス−ピナコール−ジボロン（３．０５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．３ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．１６３ｇ、２．５％ｍｍｏｌ）を用いて６−（４−ブロモ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）フェノキシ）ニコチンアルデヒド（３．０７ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を触媒的にボロニル化すると、シリカゲルカラム精製（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝３：１、ｖ／ｖ）後に、所望の６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ニコチンアルデヒドが油（３ｇ、６．８３ｍｍｏｌ、収率８７．２％）として得られた。
【０７９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．７＆２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４＆２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．６６（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．４０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．４３（ｍ，６Ｈ）および１．２９（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ。
【０７９８】
長い週末の間、Ｎ２下、酸性ＥｔＯＨ水溶液中で、６−（３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ニコチンアルデヒド（３ｇ，６．８３ｍｍｏｌ）を加水分解し、同時に環化すると、カラムクロマトグラフィーを伴わない通常の後処理後に、所望の環状ボロン酸６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチンアルデヒドが白色固体（１．１２ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、収率６４．３％）として生成された。
【０７９９】
融点１７９〜１８２℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．９８（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４＆２．４＆０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．１＆１．２Ｈｚ，１Ｈ）および４．９８（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。純度（ＨＰＬＣ）：２２０ｎｍで９５％および２５４ｎｍで９５％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）およびｍ／ｚ＝２５４（Ｍ−１，ＥＳＩ−）。
【０８００】
１９ｂｔ  （Ｚ）−Ｎ−（（６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ピリジン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−アミンオキシド（Ｄ７０）
【化２５７】
2015178508.tif 000260
Ｎ２下、室温で一晩、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中で、アルデヒド環状ボロン酸６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチンアルデヒド（０．１８ｇ、０．７ｍｍｏｌ）と、ｔ−ＢｕＮＨＯＨＡｃＯＨ塩（０．２５ｇ、２当量）およびシリカゲル（０．５ｇ）とを反応させると、濾過し、蒸発させ、超音波処理を伴ってＥｔＯＡｃとヘキサンから再結晶化させた後に、所望の表題ニトリル環状ボロン酸化合物が白色固体（０．１９８５ｇ、０．６０８５ｍｍｏｌ、収率８６．９％）として生成された。
【０８０１】
融点１５６〜１６４℃。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１８（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．７＆２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ）および１．４８（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ。純度（ＨＰＬＣ）：２２０ｎｍで＞９５％および２５４ｎｍで＞９５％。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋１，ＥＳＩ＋）。
【０８０２】
カルボン酸からエステルを生成するための一般手順：
４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸（（Ｃ３８）、８００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の適当なアルコール（５０ｍＬ）溶液に、４滴の濃Ｈ２ＳＯ４を添加した。得られた溶液を完了するまで加熱還流した。全ての有機溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。次に、１ＭのＨＣｌを添加することにより、混合物をｐＨ３に酸性化した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。
【０８０３】
１９ｂｕ  ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル（Ｄ７１）
【化２５８】
2015178508.tif 000261
ＭｅＯＨによるエステル生成のための一般手順とシリカゲル（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）による精製を用いて、６３０ｍｇの表題化合物を７５％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１０（ｍ，４Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２８５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９６．２１％（２２０ｎｍ），９６．２２％（２５４ｎｍ）。
【０８０４】
１９ｂｖ  ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸エチルエステル（Ｄ７２）
【化２５９】
2015178508.tif 000262
ＥｔＯＨによるエステル生成のための一般手順とシリカゲル（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）による精製を用いて、３５０ｍｇの表題化合物を３９％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２１（ｓ１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０７−７．０３（ｍ，４Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：２９９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９７．７％（２２０ｎｍ），９９．５％（２５４ｎｍ）。
【０８０５】
１９ｂｗ  ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸プロピルエステル（Ｄ７３）
【化２６０】
2015178508.tif 000263
ＰｒＯＨによるエステル生成のための一般手順とシリカゲル（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）による精製を用いて、３６０ｍｇの表題化合物を３９％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０５（ｍ，４Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．７６−１．６５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，７．４１Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９６．５％（２２０ｎｍ），９７．６％（２５４ｎｍ）。
【０８０６】
１９ｂｘ  ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸イソプロピルエステル（Ｄ７４）
【化２６１】
2015178508.tif 000264
ｉＰｒＯＨによるエステル生成のための一般手順とシリカゲル（１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）による精製を用いて、５５０ｍｇの表題化合物を６０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．１３−７．０５（ｍ，４Ｈ），５．１６−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｄ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９７．３９％（２２０ｎｍ），９８．２３％（２５４ｎｍ）。
【０８０７】
１９ｂｙ  ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル（Ｄ７５）
【化２６２】
2015178508.tif 000265
４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸（（Ｃ３８）、０．５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の透明なＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエタノール（０．３７ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．７１ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。次に、ＤＭＦを真空下で蒸発させた。残渣を、５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するシリカゲルで精製して、０．３５ｇの表題化合物を５６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，４Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３４２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９１．９０％（２２０ｎｍ），９４．９９％（２５４ｎｍ）。
【０８０８】
アミド類似体：
カルボン酸からアミドを生成するための一般手順：
４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸（Ｃ３８、１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）およびアミン（３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＨＡＴＵ（１．６７ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５５ｍＬ、８．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。全ての有機溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下で蒸発させた。
【０８０９】
１９ｂｚ  Ｎ−ベンジル−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンザミド（Ｄ７６）
【化２６３】
2015178508.tif 000266
ベンジルアミン（０．３９６ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）によるアミド生成のための一般手順とシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いる精製を用いて、０．８ｇの表題化合物を６０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０８（ｓ，１Ｈ），９．００（ｔ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１２−７．０２（ｍ，４Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３６０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９６．５％（２２０ｎｍ），９９．４％（２５４ｎｍ）。
【０８１０】
１９ｃａ  ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンザミド（Ｄ７７）
【化２６４】
2015178508.tif 000267
２−アミノエタノール（０．２３ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）によるアミド生成のための一般手順と５％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから９０％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏへと溶出する逆相クロマトグラフィーによる精製を用いて、０．５７ｇの表題化合物を４９％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，４Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３１４（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９４．６％（２２０ｎｍ），９５．４％（２５４ｎｍ）。
【０８１１】
１９ｃｂ  ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−Ｎ−ピリジン−２−イルメチル−ベンザミド（Ｄ７８）
【化２６５】
2015178508.tif 000268
２−アミノメチルピリジン（０．４ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）によるアミド生成のための一般手順と５％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから９０％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏへと溶出する逆相クロマトグラフィーによる精製を用いて、０．５５ｇの表題化合物を４１％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２０（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７９−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｄ，６．２４Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３６１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９８．４％（２２０ｎｍ），９９．５％（２５４ｎｍ）。
【０８１２】
１９ｃｃ  ［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−フェニル］−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（Ｄ７９）
【化２６６】
2015178508.tif 000269
１−メチルピペラジン（０．４１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）によるアミド生成のための一般手順と５％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから９０％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏへと溶出する逆相クロマトグラフィーによる精製を用いて、０．２３ｇの表題化合物を１８％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２０（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．１４−７．０６（ｍ，４Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｂｒ，４Ｈ），２．３２（ｂｒ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３５３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９６．２４％（２２０ｎｍ），９７．００％（２５４ｎｍ）。
【０８１３】
１９ｃｄ  １−｛４−［４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンゾイル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン（Ｄ８０）
【化２６７】
2015178508.tif 000270
１−アセチルピペラジン（０．４７４ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）によるアミド生成のための一般手順と５％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから９０％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏへと溶出する逆相クロマトグラフィーによる精製を用いて、０．９８ｇの表題化合物を７０％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．０２（ｍ，４Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｂｒ，８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９７．１７％（２２０ｎｍ），９９．６７％（２５４ｎｍ）。
【０８１４】
１９ｃｅ  Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ベンザミド（Ｄ８１）
【化２６８】
2015178508.tif 000271
２−アミノ−１−ジメチルアミノエタン（０．４ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）によるアミド生成のための一般手順と５％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏから９０％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏへと溶出する逆相クロマトグラフィーによる精製を用いて、０．５５ｇの表題化合物を４１％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２１（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｔ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｑ，２Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｓ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３４１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９６．１３％（２２０ｎｍ），９８．３８％（２５４ｎｍ）。
【０８１５】
１９ｃｊ  ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ニコチノニトリル（Ｄ８２）
【化２６９】
2015178508.tif 000272
６−クロロ−ニコチノニトリル（３．５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（５．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（４０．０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下でＫ２ＣＯ３（４．１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を８０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中に注いだ。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１００〜１０：９０）で溶出するシリカクロマトグラフィーにかけて、６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−ニコチノニトリルを白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）ｄ：１０．３５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．８Ｈｚ，１Ｈ）。得られた量、５．９２ｇ、７８％収率。
【０８１６】
６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−ニコチノニトリル（４．１６ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）溶液に、ビス−ピナコール−ジボロン（３．８３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＫＯＡｃ（４．０３ｇ、４１．１ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．０３当量）を添加した。混合物をＮ２で脱気し、８０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を短いセライトパックに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘプタン（０：１００〜７０：３０）で溶出するシリカクロマトグラフィーにかけて、６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ニコチノニトリルを黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）ｄ：１０．６７−１０．６９（ｍ，１Ｈ），８．４２−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．０１−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９４−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．４０（ｍ，１２Ｈ）。得られた量、４．１ｇ、８５．４％収率。
【０８１７】
０℃の６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ニコチノニトリル（１．６７ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）懸濁液に、ＮａＢＨ４（１８０．４ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）を少しずつ添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、さらに１時間で室温まで温まらせた。０℃に冷却した後、透明な溶液をＨ２Ｏ（１ｍＬ）で慎重に処理し、次にＨＣｌ（１０ｍＬ、３Ｎ）をゆっくりと添加した。得られた黄色い懸濁液を室温まで徐々に温まらせ、２時間撹拌した。次に、混合物を、ＰＨが７に達するまで飽和ＮａＨＣＯ３で滴下して処理した。沈殿物を濾過により回収し、Ｈ２Ｏで洗浄して、６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ニコチノニトリルを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）２５３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ：９．１９（ｓ，１Ｈ），８．６０−８．６６（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ）。得られた量、１．１ｇ、９２．４％収率。
【０８１８】
１９ｃｋ  ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−安息香酸ブチルエステル（Ｄ８３）
【化２７０】
2015178508.tif 000273
ＢｕＯＨによるエステル生成のための一般手順とシリカゲルによる精製を用いて。
【０８１９】
１９ｃｌ  ３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（Ｄ８４）
【化２７１】
2015178508.tif 000274
本化合物は、実施例１９ｂ（Ｄ２）と同様の方法で３，４−ジフルオロベンゾニトリルおよび４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）フェノールから得られた。
【０８２０】
１９ｃｍ  ３−メチル−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ベンゾニトリル（Ｄ８５）
【化２７２】
2015178508.tif 000275
本化合物は、実施例１９ｂ（Ｄ２）と同様の方法で４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリルおよび４−ブロモ−３−（１，３−ジオキサラン−２−イル）フェノールから得られた。
【０８２１】
１９ｃｎ  ４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−（２−メトキシエトキシ）−ベンゾニトリル（Ｄ８６）
【化２７３】
2015178508.tif 000276
本化合物は、ナトリウムメトキシドの代わりに２−メトキシエタノールと水素化ナトリウムを用いて、実施例１９ａｔ（Ｄ４６）と同様の方法で調製された。
【０８２２】
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ３．２２（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），９．２６（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２７。
【０８２３】
１９ｃｏ  ５−（４−フルオロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ８７）
【化２７４】
2015178508.tif 000277
Ａ（７．２２ｇ）およびＫ２ＣＯ３（１７．８ｇ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液に、Ａｒ下で５−フルオロ−２−ニトロトルエン（１０ｇ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、濾過し、エーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｂ（１６ｇ；９９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２４】
【化２７５】
2015178508.tif 000278
Ｂ（１６ｇ）のＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を添加した。反応混合物を、Ｈ２下、室温で一晩撹拌し、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｃ（１３ｇ；９９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２５】
【化２７６】
2015178508.tif 000279
ＣｕＢｒ２（１６ｇ）のＭｅＣＮ（１４０ｍｌ）溶液に、−１０℃でｔ−ＢｕＯＮＯ（１０ｍｌ）を添加した。０．５時間後、反応混合物に、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中のＣ（１６ｇ）を添加した。反応混合物を−１０℃で一晩撹拌し、濾過し、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで精製して、Ｄ（２．４ｇ；１５％）を得た。ＧＣ−ＭＳ：２８１。
【０８２６】
【化２７７】
2015178508.tif 000280
Ｄ（２．４ｇ）およびＮＢＳ（１．６ｇ）のＣＣｌ４（２５ｍｌ）溶液に、過酸化ベンゾイル（２００ｍｇ）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、濾過し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｅ（２．７ｇ；９９％）を得た。
【０８２７】
【化２７８】
2015178508.tif 000281
Ｅ（２．７ｇ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に、ＮａＯＡｃ（４ｇ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌し、濾過し、エーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｆ（２ｇ；９９％）を得た。
【０８２８】
【化２７９】
2015178508.tif 000282
Ｆ（２ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０％；２０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（４Ｍ）を約ｐＨ７になるまで添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、Ｇ（１．５ｇ；８８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２９】
【化２８０】
2015178508.tif 000283
Ｇ（１．５ｇ）およびＤＩＰＥＡ（０．９７ｇ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に、（クロロメトキシ）エタン（０．７ｇ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製することにより、化合物Ｈ（１ｇ；５８％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３０】
【化２８１】
2015178508.tif 000284
Ｈ（１ｇ）、ＫＯＡｃ（０．８ｇ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１２ｇ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液に、Ａｒ下でビス（ピナコラート）ジボロン（１ｇ）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、水で洗浄し、ＤＣＭで抽出し、有機層を蒸発させた。残渣をＨＰＬＣで精製して、化合物Ｉ（８００ｍｇ；７０％）を得た。
【０８３１】
【化２８２】
2015178508.tif 000285
Ｉ（８００ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（６Ｍ；２０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣで精製して、化合物（３００ｍｇ；６０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３２】
１９ｃｐ  ５−（４−クロロフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ８８）
【化２８３】
2015178508.tif 000286
Ａ（１８ｇ）およびＫ２ＣＯ３（３６ｇ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液に、Ａｒ下で５−フルオロ−２−ニトロトルエン（２０ｇ）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、濾過し、水で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｂ（３６ｇ；９９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３３】
【化２８４】
2015178508.tif 000287
Ｂ（３６ｇ）のＨＣｌ（１５０ｍｌ）溶液に、ＳｎＣｌ２（１１６ｇ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｃ（３０ｇ；９７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３４】
【化２８５】
2015178508.tif 000288
ＣｕＢｒ２（４２ｇ）のＭｅＣＮ（５００ｍｌ）溶液に、−１０℃でｔ−ＢｕＯＮＯ（２２ｍｌ）を添加した。０．５時間後、反応混合物に、ＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中のＡＮＡ−ＰＯ４２０９−３Ａ−３（３０ｇ）を添加した。反応混合物を−１０℃で一晩撹拌し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製して、化合物ＡＮＡ−ＰＯ４２０９−３Ａ−４（８．４ｇ；２２％）を得た。ＧＣ−ＭＳ：２９７。
【０８３５】
【化２８６】
2015178508.tif 000289
Ｄ（８．４ｇ）およびＮＢＳ（５．５ｇ）のＣＣｌ４（２００ｍｌ）溶液に、過酸化ベンゾイル（８００ｍｇ）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、濾過し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｅ（１０ｇ；９９％）を得た。
【０８３６】
【化２８７】
2015178508.tif 000290
Ｅ（１０ｇ）のＤＭＦ（２５０ｍｌ）溶液に、ＮａＯＡｃ（１５ｇ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌し、濾過し、水で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｆ（９．６ｇ；９９％）を得た。
【０８３７】
【化２８８】
2015178508.tif 000291
Ｆ（９．６ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、ＮａＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０％；５０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（４Ｍ）を約ｐＨ７になるまで添加し、全体をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｇ（７．５ｇ；８９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３８】
【化２８９】
2015178508.tif 000292
Ｇ（７．５ｇ）およびＤＩＰＥＡ（３．８７ｇ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）溶液に、（クロロメトキシ）エタン（２．９ｇ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させ、クロマトグラフィーで精製して、化合物Ｈ（９ｇ；９９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８３９】
【化２９０】
2015178508.tif 000293
Ｈ（９ｇ）、ＫＯＡｃ（７ｇ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．９８ｇ）のジオキサン（１００ｍｌ）溶液に、Ａｒ下でビス（ピナコラート）ジボロン（９．１ｇ）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、有機層を蒸発させ、ＨＰＬＣで精製して、化合物Ｉ（８ｇ；８０％）を得た。
【０８４０】
【化２９１】
2015178508.tif 000294
Ｉ（８ｇ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）溶液に、ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（６Ｍ；８０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭで抽出し、蒸発させた。残渣をＨＰＬＣで精製して、所望の化合物（２ｇ；４０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８４１】
１９ｃｑ  ５−（４−メチルフェノキシ）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ８９）
【化２９２】
2015178508.tif 000295
化合物Ａ（８ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）、化合物Ｂ（８ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（８．４ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）および４Ａ  ＭＳ（１１ｇ）を、無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）に懸濁し、Ｅｔ３Ｎ（１１．２ｍＬ）およびピリジン（３３．６ｍＬ）を添加した。反応液を、Ａｒ下、室温で４８時間撹拌し、濾過し、１ＭのＨＣｌで洗浄し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。粗製物を、２０：１のＰＥ／ＥＡを用いるクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｃ（４．２ｇ、３０％）を得た。ＧＣ−ＭＳ  ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２９９（ｓ，１Ｈ），７．５８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１０７（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３６６（ｓ，１Ｈ）。
【０８４２】
【化２９３】
2015178508.tif 000296
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の化合物Ｃ（５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（３２０ｍｇ，８．６ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１時間撹拌し、蒸発させた。残渣を、６：１のＰＥ／ＥＡを用いるクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｄ（５ｇ、１００％）を得た。ＧＣ−ＭＳ  ２９２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１７１−７．１３３（ｍ，１Ｈ），６．９３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０１（ｓ，２Ｈ），２．３５１（ｓ，３Ｈ）。
【０８４３】
【化２９４】
2015178508.tif 000297
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物Ｄ（１．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（２１７ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＥＯＭ−Ｃｌ（８００ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌し、蒸発させた。残渣を、１０：１のＰＥ／ＥＡを用いるクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｅ（１．６ｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６８−７．１４６（ｍ，３Ｈ），６．９２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８０３（ｓ，２Ｈ），４．６３６（ｓ，２Ｈ），３．６６１−３．６４５（ｍ，２Ｈ），２．３５２（ｓ，３Ｈ），１．２５５−１．２２０（ｍ，３Ｈ）。
【０８４４】
【化２９５】
2015178508.tif 000298
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の化合物Ｅ（１．６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９８ｍｇ）およびＫＯＡｃ（１．３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を、１０：１のＰＥ／ＥＡを用いるクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｆ（１．６ｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８５６（ｍ，１Ｈ），４．８５４（ｓ，２Ｈ），４．７９７（ｓ，２Ｈ），３．６５９−３．６０６（ｍ，２Ｈ），２．３４９（ｓ，３Ｈ），１．３３３（ｓ，１２Ｈ），１．２４０−１．２０６（ｍ，３Ｈ）。
【０８４５】
【化２９６】
2015178508.tif 000299
６ＭのＨＣｌ（８ｍＬ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）中の化合物Ｆ（１．６ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一晩撹拌し、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物（６００ｍｇ、６３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ２４１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．００７−６．９５６（ｍ，３Ｈ），６．８７５（ｓ，１Ｈ），５．０２６（ｓ，２Ｈ），２．３６８（ｓ，３Ｈ）。
【０８４６】
１９ｃｒ  ５−（４−トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（Ｄ９０）
【化２９７】
2015178508.tif 000300
Ａ（１０．１ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（６．７ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、４Ａ  ＭＳ（２５ｇ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（７．８４ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍｌ）溶液に、Ａｒ下でピリジン（４．７４ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８．４ｍｌ、５９．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、濾過し、２ＮのＨＣｌで洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：２５／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、Ｂ（３．４９ｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．６１−７．６７（３Ｈ，ｍ），１０．３２（１Ｈ，ｓ）。
【０８４７】
【化２９８】
2015178508.tif 000301
Ｂ（３．４９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍｌ）溶液に、ＮａＢＨ４（１９２ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で０．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１５／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、Ｃ（３．２５ｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７９（１Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。
【０８４８】
【化２９９】
2015178508.tif 000302
Ｃ（３．７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に、Ａｒ下でＮａＨ（４６２ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ、５５％）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、（クロロメトキシ）エタン（１．３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、ｉ−ＰｒＯＨでクエンチした。溶媒を高真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１００／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、Ｄ（３．１ｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６１−３．６６（２Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。
【０８４９】
【化３００】
2015178508.tif 000303
１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中のＤ（３．１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．８７ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２．２６ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、８０℃で一晩撹拌した。有機層を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、Ｅ（２．６ｇ、７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３３（１２Ｈ，ｓ），３．５９−３．６４（２Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．６Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０８５０】
【化３０１】
2015178508.tif 000304
６ＭのＨＣｌ（２６ｍＬ）およびＴＨＦ（２６ｍＬ）中のＥ（２．６ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物（３７０ｍｇ、２２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．９６（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７７（３Ｈ，ｍ），９．２１（１Ｈ，ｓ）。
【０８５１】
１９ｃｓ  ５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェノキシ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｄ９１）
【化３０２】
2015178508.tif 000305
２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（１４ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１．４ｇ）のトルエン（４００ｍｌ）溶液に、エタン−１，２−ジオール（６．５ｇ）を添加した。反応混合物をディーンスターク条件下で一晩加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、ＤＣＭに溶解し、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ａ（１５ｇ；８８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５２】
【化３０３】
2015178508.tif 000306
１−メチルピペラジン（５．５ｇ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（１０．５ｇ）を添加した。０．５時間撹拌した後、反応混合物に４−フルオロベンゼン−１−スルホニル（１０ｇ）を滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、室温で一晩撹拌し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｂ（１３ｇ；９７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５３】
【化３０４】
2015178508.tif 000307
Ｂ（８ｇ）およびＫ２ＣＯ３（８．３ｇ）のＤＭＦ（２５０ｍｌ）溶液に、Ａｒ下でＡ（８．３ｇ）を添加した。反応混合物を１５０℃で３時間撹拌し、濾過し、エーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｃ（１４ｇ；９６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５４】
【化３０５】
2015178508.tif 000308
Ｃ（１４ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ；１００ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｄ（１２ｇ；９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５５】
【化３０６】
2015178508.tif 000309
Ｄ（１２ｇ）、ＫＯＡｃ（７．９ｇ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．１ｇ）のジオキサン（８０ｍｌ）溶液に、Ａｒ下でビス（ピナコラート）ジボロン（１０．４ｇ）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｅ（５ｇ；３７％）を得た。
【０８５６】
【化３０７】
2015178508.tif 000310
Ｅ（５ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に、ＮａＢＨ４（１ｇ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（４Ｍ）を添加し、全体をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｆ（８００ｍｇ；１６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５７】
【化３０８】
2015178508.tif 000311
Ｆ（８００ｍｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（６Ｍ；２０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭで抽出した。有機層を蒸発させ、残渣をＨＰＬＣで精製して、所望の化合物（１００ｍｇ；１６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５８】
１９ｃｔ  Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（Ｄ９２）
【化３０９】
2015178508.tif 000312
２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ）およびトルエンスルホン酸（０．１３ｇ）のトルエン（２００ｍｌ）溶液に、エタン−１，２−ジオール（３．８ｇ）を添加した。反応混合物をディーンスターク条件下で一晩加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、ＤＣＭを添加し、混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ａ（５ｇ；８３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５９】
【化３１０】
2015178508.tif 000313
ジエチルアミン（１ｇ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．８ｇ）を０℃で添加した。０．５時間撹拌した後、反応混合物に４−フルオロベンゼン−１−スルホニル（２．９ｇ）を滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、室温で一晩撹拌し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｂ（２．５ｇ；７８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６０】
【化３１１】
2015178508.tif 000314
Ｂ（２．５ｇ）およびＫ２ＣＯ３（２．７ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液に、Ａｒ２下でＡ（２．５ｇ）を添加した。反応混合物を１５０℃で３時間撹拌し、濾過し、エーテルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｃ（５ｇ；１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６１】
【化３１２】
2015178508.tif 000315
Ｃ（５ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に、ＨＣｌ（１２Ｍ；４０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｄ（４．１ｇ；１００％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６２】
【化３１３】
2015178508.tif 000316
Ｄ（４．１ｇ）、ＫＯＡｃ（２．９ｇ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４ｇ）のジオキサン（８０ｍｌ）溶液に、Ａｒ下でビス（ピナコラート）ジボロン（３．８ｇ）を添加した。反応混合物を７０℃で一晩撹拌し、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｅ（３ｇ；６６％）を得た。
【０８６３】
【化３１４】
2015178508.tif 000317
Ｅ（３ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に、ＮａＢＨ４（１ｇ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（４Ｍ）を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させて、化合物Ｆ（１．３ｇ；４３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６４】
【化３１５】
2015178508.tif 000318
Ｆ（１．３ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（６Ｍ；３０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭで抽出し、蒸発させ、ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物（３００ｍｇ；３０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６５】
１９ｃｕ  ５−（４−メトキシフェノキシ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｄ９３）
【化３１６】
2015178508.tif 000319
Ｂの調製
【化３１７】
2015178508.tif 000320
Ａ（１１ｇ、５．９７ｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（９ｇ、４５ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（９．８ｇ、５４ｍｍｏｌ）および４Ａ  ＭＳ（２０ｇ）を無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）に懸濁し、Ｅｔ３Ｎ（１２．６ｍＬ）およびピリジン（３７．８ｍＬ）を添加し、反応混合物を、Ａｒ下、室温で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、１ＭのＨＣｌで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。粗製物を、２０：１のＰＥ／ＥＡを用いるクロマトグラフィーで精製して、化合物Ｂ（２．２ｇ、１５％）を得た。ＧＣ−ＭＳ  ３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６６】
Ｃの調製
【化３１８】
2015178508.tif 000321
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＢ（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣を、６：１のＰＥ／ＥＡを用いるクロマトグラフィーで精製して、Ｃ（７０ｍｇ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１００（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９０９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６８８（ｓ，２Ｈ），３．８２０（ｓ，３Ｈ）。
【０８６７】
Ｄの調製
【化３１９】
2015178508.tif 000322
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＣ（１．４５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１８７ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＥＯＭ−Ｃｌ（６８９ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を除去した。残渣を、１０：１のＰＥ／ＥＡを用いるクロマトグラフィーで精製して、Ｄ（１．４ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４４９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９０４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４７（ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７９７（ｓ，２Ｈ），４．６２２（ｓ，２Ｈ），３．８１９（ｓ，３Ｈ），３．６７４−３．６２２（ｍ，２Ｈ），１．２５１−１．２１５（ｍ，３Ｈ）。
【０８６８】
Ｅの調製
【化３２０】
2015178508.tif 000323
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中のＤ（７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７４１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４２ｍｇ）およびＫＯＡｃ（５７０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣を、１０：１のＰＥ／ＥＡを用いるクロマトグラフィーで精製して、Ｅ（７００ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９２（ｓ，１Ｈ），７．００１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８１４（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４０（ｓ，２Ｈ），４．７９５（ｓ，２Ｈ），３．６５９−３．６０６（ｍ，２Ｈ），３．８１９（ｓ，３Ｈ），３．６５９−３．６０７（ｍ，２Ｈ），１．３３０（ｓ，１２Ｈ），１．２４２−１．２０７（ｍ，３Ｈ）。
【０８６９】
（Ｄ９３）の調製
【化３２１】
2015178508.tif 000324
６ＭのＨＣｌ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中のＥ（７００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物（３００ｍｇ、６９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ  ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９７６（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８２６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０１４（ｓ，２Ｈ），３．８２３（ｓ，３Ｈ）。
【０８７０】
１９ｃｖ  ５−（３，４−ジメトキシフェノキシ）ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−１（３Ｈ）−オール（Ｄ９４）
【化３２１】
2015178508.tif 000325
Ｂの調製
【化３２２】
2015178508.tif 000326
Ａ（１４．６ｇ、８０．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０．０８ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）、４Ａ  ＭＳ（３０ｇ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（１０．８８ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）溶液に、Ａｒ下でピリジン（７．１２ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１２．７ｍｌ、９０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、濾過し、２ＮのＨＣｌで洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１５／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、Ｂ（１．８４ｇ、１１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．５６−６．６２（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），１０．２９（１Ｈ，ｓ）。
【０８７１】
化合物Ｃの調製
【化３２３】
2015178508.tif 000327
Ｂ（２．１６ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）溶液に、ＮａＢＨ４（１２０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で０．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：３／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、Ｃ（２．２ｇ、９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５７（１Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【０８７２】
Ｄの調製
【化３２４】
2015178508.tif 000328
Ｃ（２．２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液に、Ａｒ下でＮａＨ（２７９ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ、５５％）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、（クロロメトキシ）エタン（７８２ｍｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、ｉ−ＰｒＯＨでクエンチした。溶媒を高真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１０／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、Ｄ（１．８ｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．６１−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【０８７３】
Ｅの調製
【化３２５】
2015178508.tif 000329
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のＤ（１．８ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．４５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１０９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１．３３ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ下、８０℃で一晩撹拌した。有機層を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：１５／１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、Ｅ（１．８４ｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３２（１２Ｈ，ｓ），３．６０−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．８０−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
【０８７４】
（Ｄ９４）の調製
【化３２６】
2015178508.tif 000330
６ＭのＨＣｌ（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＥ（１．８４ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の化合物（６１５ｍｇ、５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．０Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．１１（１Ｈ，ｓ）。
【０８７５】
１９ｃｗ  ２−ジメチルアミノ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ニコチノニトリル（Ｄ９５）
【化３２７】
2015178508.tif 000331
６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−クロロ−ニコチノニトリル（３）
トリエチルアミン（１１．０ｍＬ、７８．０ｍｍｏｌ）を、密封可能な反応容器中の２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１）（７．８４ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロ−ニコチノニトリル（２）（７．４２ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応容器をテフロンキャップで密封し、７０℃で１８時間加熱した。反応液を放置して室温まで冷却し、濃縮して、オレンジ色油（１８．０ｇ）を得た。この油をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈した後、シリカゲル（７０ｇ、２３０〜４００メッシュ）を添加し、濃縮乾固した。これをシリカゲルカラム（７０ｇ、２３０〜４００メッシュ）に充填し、５−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出した。それぞれ、２：１の比の６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−クロロ−ニコチノニトリル（３）と２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−クロロ−ニコチノニトリル（４）の混合物（５．８０ｇ）を透明油として単離した後、これを固化して白色固体にした。混合物を、さらに精製して、次に持ち越した。
【０８７６】
６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−クロロ−ニコチノニトリル（３）  １Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８７７】
２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−クロロ−ニコチノニトリル（４）  １Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８７８】
６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−ジメチルアミノ−ニコチノニトリル（５）
それぞれ２：１の比の６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−クロロ−ニコチノニトリル（３）および２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−クロロ−ニコチノニトリル（４）の混合物（２．４７ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を、密封可能な反応容器中の１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）に溶解した。次に、ジメチルアミン（１８．３ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器をテフロンキャップで密封した。反応液を７０℃で４時間加熱した［注：時間が経つにつれて白色沈殿が生成された］。反応混合物を室温まで冷却した後、濃縮して、オレンジ色固体を得た。これは、それぞれ、２：１の比の６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−ジメチルアミノ−ニコチノニトリル（５）と２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−ジメチルアミノ−ニコチノニトリル（６）の混合物（２．８０ｇ）を含有していた。この固体をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解した後、シリカゲル（５０ｇ、２３０〜４００メッシュ）を添加し、濃縮乾固した。これをシリカゲルカラム（１００ｇ、２３０〜４００メッシュ）に充填し、５−１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（５）を白色固体として得た（１．１０ｇ、４３％単離収率）。
【０８７９】
６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−ジメチルアミノ−ニコチノニトリル（５）  １Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｓ，６Ｈ）。
【０８８０】
２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−ジメチルアミノ−ニコチノニトリル（６）  １Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ）。
【０８８１】
２−ジメチルアミノ−６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ニコチノニトリル（７）  
密封可能な反応容器中のジメチルホルムアミド：１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ：２０ｍＬ）混合物中の６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−ジメチルアミノ−ニコチノニトリル（５）（１．１０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．２１ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６２４ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を９０℃で５分間加熱した。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２３３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、テフロンキャップを交換し、反応液を９０℃で３時間加熱した。反応液を放置して室温まで冷却した後、ベンゼン（６００ｍＬ）で希釈し、濃縮して、黒色油（３．０ｇ）を得た。この油をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈した後、シリカゲル（３０ｇ、２３０〜４００メッシュ）を添加し、濃縮乾固した。これをシリカゲルカラム（６０ｇ、２３０〜４００メッシュ）に充填し、４−１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、表題化合物（７）を油として得たが、油は後に固化して白色固体（５３０ｍｇ、４２％単離収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｓ，６Ｈ），１．２８（ｓ，１２Ｈ）。
【０８８２】
１９ｃｘ  ２−ジメチルアミノ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ニコチノニトリル（Ｄ９５）  
２−ジメチルアミノ−６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ニコチノニトリル（７）（３７０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、無水メタノール（１０ｍＬ）中のＮａＢＨ４（２６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物に室温で添加した。次に、さらなる固体ＮａＢＨ４（８２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少しずつ添加した。次に、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を、氷酢酸（０．２ｍＬ）と蒸留水（０．２ｍＬ）の溶液を添加してクエンチした後、１０分間撹拌した。反応液を濃縮して、油（約５５０ｍｇ）を得た。この油を酢酸／メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（１／２／１００  ｖ／ｖ／ｖ、１００ｍＬ）の混合物に溶解した後、シリカゲル（５ｇ、２３０〜４００メッシュ）を添加し、濃縮乾固して、浮遊性の浸透性シリカを得た。これをシリカカラム（１０ｇ、２３０〜４００メッシュ）に充填し、酢酸／メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２（１／２／１００  ｖ／ｖ／ｖ）で溶出した。Ｄ９５を含有する画分を回収し、濃縮して、明黄色油を得た。この油を、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１／１ｖ／ｖ、１５ｍＬ）でまず希釈した後、脱イオン水（２００ｍＬ）を添加し、得られた白色懸濁液をドライアイスアセトン浴中で凍結させ、フリーズドライヤーに一晩置くことによって、フリーズドライした。Ｄ９５の白色固体が得られた（７０ｍｇ、２５％単離収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ９．２３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ）。質量スペクトル［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９６。ＨＰＬＣ純度９５．０４％（Ｍａｘｐｌｏｔ），９４．６３％（２２０ｎｍ），９２．４１％（２５４ｎｍ）。
【０８８３】
１９ｃｙ  ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル（Ｄ９６）
【化３２８】
2015178508.tif 000332
６−クロロ−２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチンアミド（３）
２，６−ジクロロ−ニコチンアミド（１）（１０ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（無水、２００ｍＬ）溶液に、（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン（２）（１８．８ｇ、２１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６０℃で１．５時間加熱した。５％のＮａＯＨ溶液（１０００ｍＬ）をゆっくりと添加した。次に、溶液をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。５％−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、１１．６６ｇ（９１％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ８．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．６６−３．５１（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ）。
【０８８４】
６−クロロ−２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル（４）
６−クロロ−２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチンアミド（３）（１４ｇ、５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（無水、３６０ｍＬ）溶液に、ピリジン（３７．５ｍＬ、４６３．８ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２１．２ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を５５℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、ＮａＯＨ溶液（１０％当量）をｐＨ９までゆっくりと添加した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。５％−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、１１．６ｇ（９０％収率）の所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．６１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０８８５】
６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル（６）
６−クロロ−２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル（４）（１１．６ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（無水、３００ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１０．４ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１４．３ｇ、１０３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を８０℃で１６時間加熱した。ＤＭＦを真空中で蒸発させた。５％−３０％のＥｔＯＡｃ勾配で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、１５ｇ（７５％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １０．３４（ｓ，１Ｈ），７．７５−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０８８６】
６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル（７）
６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル（６）（１５ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（無水、３６０ｍＬ）溶液に、ビスピナコラートジボロン（１１．７ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２．８ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１１．３ｇ、１１５．３ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２で通気しながら、溶液を室温で３０分間撹拌した。次に、反応液を１００℃で３時間加熱した。反応後、溶液を濾過し、真空中で濃縮した。２．５％−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、１５ｇ（８９％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １０．６４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，１２Ｈ）。
【０８８７】
６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル（Ｄ９６）
６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル（７）（１５ｇ、３４３ｍｍｏｌ）の透明なＭｅＯＨ（無水、３００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（７．８３ｇ、２０６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応液を室温で４時間撹拌した後、ＨＣｌ溶液（１Ｍ、２００ｍＬ）を添加した。室温で一晩、撹拌し続けた。次に、溶液を真空中でゆっくりと蒸発させた。１０％−１００％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ勾配を用いる逆相Ｂｉｏｔａｇｅで精製を行ない、３ｇ（２６％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ：ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ：９９．３８％（２２０ｎｍ），９８．７１％（ＭａｘＰｌｏｔ）。
【０８８８】
１９ｃｚ  ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル（Ｄ９７）
【化３２９】
2015178508.tif 000333
６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−クロロ−ニコチノニトリル（３）
密封可能な反応容器中の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中の２，６−ジクロロニコチノニトリル（７．４２ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ヒドロキシベンズアルデヒド（７．８４ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．８９ｇ、１１．０ｍＬ、７８．０ｍｍｏｌ）を７０℃まで１８時間加熱した。反応液を室温まで冷却し、濃縮して、それぞれ、１．８：１の比の６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−クロロ−ニコチノニトリル（３）と２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−クロロ−ニコチノニトリル（４）の混合物（１８ｇ）を得た。２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、ＵＶランプで確認したとき、３のＴＬＣはＲｆ＝０．４を示し、４のＴＬＣはＲｆ＝０．３５を示した。混合物をドライパックカラムクロマトグラフィーで以下のように分画した。油をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈した後、シリカゲル（７０ｇ、２３０〜４００メッシュ）を添加し、濃縮乾固した。これをシリカカラム（７０ｇ、２３０〜４００メッシュ）に充填し、５−４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出した。３つの主要画分を回収した。画分１は、３：４が１：１．５の比（３．４０ｇ）、画分２は、３：４が１．８：１の比（３．７０ｇ）、画分３は、３：４が２．０：１の比（２．１０ｇ）であった。画分３は、所望の化合物３が最も濃縮されていた画分であったので、これを、さらに精製することなく、次に持ち越した。
【０８８９】
化合物３：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８９０】
化合物４：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０８９１】
６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル（５）
密封可能な反応容器中の１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中の２．０：１の６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−クロロ−ニコチノニトリル（３）：２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−クロロ−ニコチノニトリル（４）（１．１４ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）およびピロリジン（７２３ｍｇ、０．８５ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃まで９０分間加熱した。反応液を室温まで冷却し、濃縮して、２：１の比の６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル（５）と２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル（６）の混合物（２．１０ｇ）を得た。２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、ＵＶランプまたはリンモリブデン酸のエタノール溶液で確認したとき、６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル（５）のＴＬＣは、Ｒｆ＝０．６を示し、２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル（６）のＴＬＣは、Ｒｆ＝０．４を示した。混合物をドライパックカラムクロマトグラフィーで以下のように分画した。油を１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した後、シリカゲル（１０ｇ、２３０〜４００メッシュ）を添加し、濃縮乾固した。これをシリカカラム（３０ｇ、２３０〜４００メッシュ）に充填し、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。混合物は分離可能で、５（５５０ｍｇ、白色固体、４３％収率）および６（１２０ｍｇ、白色固体、１０％収率）が得られた。
【０８９２】
化合物５：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ１０．３４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ．１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．５２（４Ｈ），１．９３−１．８７（４Ｈ）。
【０８９３】
化合物６：１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ１０．３５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４０−３．２０（４Ｈ），２．１３−１．８１（４Ｈ）。
【０８９４】
６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル（７）
密封可能な反応容器中のＤＭＦ（５ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）の混合物中の６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル（５）（５０５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ビスピナコラートジボロン（６８９ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３３３ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を９０℃まで５分間加熱した。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で３時間激しく撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ベンゼン（３００ｍＬ）で希釈し、濃縮して、黒色固体を得たが、これは生成物７（１．７０ｇ）を含有していた［注：ベンゼンを添加した後に蒸発させると、ＤＭＦは共沸除去された］。２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、ＵＶランプまたはリンモリブデン酸のエタノール溶液で確認したとき、７のＴＬＣはＲｆ＝０．４を示した。粗黒色固体をドライパックカラムクロマトグラフィーで以下のように分画した。固体を１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈した後、シリカゲル（１０ｇ、２３０〜４００メッシュ）を添加し、濃縮乾固した。これをシリカカラム（３０ｇ、２３０〜４００メッシュ）に充填し、１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。７を白色固体（３０８ｍｇ，５４％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ１０．６２（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．５１（４Ｈ），１．９３−１．８３（４Ｈ），１．４１（ｓ，１２Ｈ）。
【０８９５】
６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル（Ｄ９７）
ＮａＢＨ４（３５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を、室温で６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−ピロリジン−１−イル−ニコチノニトリル（７）（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）溶液に添加し、反応液を５分間撹拌した。さらなるＮａＢＨ４固体（１００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を２５分間かけて少しずつ添加し、反応液を室温でさらに６０分間撹拌した。氷酢酸（０．２ｍＬ）を蒸留水（０．２ｍＬ）に溶かした溶液を添加し、反応液を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、高真空下で乾燥させて、４５０ｍｇの白色固体を得た。この白色固体をドライパックカラムクロマトグラフィーで以下のように分画した。固体をＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１：１００，２００ｍＬ）に溶解した後、シリカゲル（１０ｇ、２３０〜４００メッシュ）を添加し、濃縮乾固した。これをシリカカラム（２０ｇ、２３０〜４００メッシュ）に充填し、ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１：１００）で溶出した。Ｄ９７を白色の粘着性固体（１１０ｍｇ）として単離した。この粘着性固体を３０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解した後、蒸留水（３００ｍＬ）を添加し、フリーズドライして、浮遊性の白色固体Ｄ９７（９０ｍｇ、４７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ９．１９（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１３（ｂｒｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．４０（４Ｈ），１．８６−１．７７（４Ｈ）；質量スペクトル（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２２；ＨＰＬＣ純度９６．７３％（Ｍａｘｐｌｏｔ），９７．５０％（２２０ｎｍ），９７．６３％（２５４ｎｍ）。
【０８９６】
１９ｄａ  ２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル（Ｄ９８）
【化３３０】
2015178508.tif 000334
４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノール（２）
２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１）（１０ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）溶液に、エチレングリコール（９．２５ｇ、１４９．３ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ−ＴｓＯＨ（２００ｍｇ）を添加した。ディーンスタークトラップを取り付けた後、反応液を１３６℃で３時間加熱した。溶液を室温まで冷却した後、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、１１．６ｇ（９５％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．１８−４．０４（ｍ，４Ｈ）。
【０８９７】
６−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノキシ）−２−クロロ−ニコチノニトリル＋２−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノキシ）−６−クロロ−ニコチノニトリル（４＋５）
２，６−ジクロロ−ニコチノニトリル（３）（７．０６ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（無水、３００ｍＬ）溶液に、４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノール（２）（１０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．６３ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６５℃で３時間加熱した。溶液を濾過し、真空中で蒸発させて、１５．６ｇの生成物混合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），４．１９−３．９９（ｍ，８Ｈ）。
【０８９８】
２−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノキシ）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル（８）
化合物混合物、６−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノキシ）−２−クロロ−ニコチノニトリルおよび２−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノキシ）−６−クロロ−ニコチノニトリル，（４＋５、１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（無水、３０ｍＬ）溶液に、２−メチルアミノエタノール（６、２．１ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を８０℃で２時間加熱した。反応後、全ての揮発性成分を真空下で蒸発させた。１０％−８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、表題化合物４００ｍｇを３６％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．２０−４．０２（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）。
【０８９９】
２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル（９）
２−（４−ブロモ−３−［１，３］ジオキサラン−２−イル−フェノキシ）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル（８）（４００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。反応液を室温で一晩撹拌した。反応後、全てのＴＨＦを真空下で蒸発させた。水溶液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて、所望の生成物３２０ｍｇ（８９％収率）を得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １０．３５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）。
【０９００】
２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチルアミノ｝−ニコチノニトリル：（１０）
２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル（９）（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（無水、３０ｍＬ）溶液に、ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１９３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１７８ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２日間撹拌した。溶液を濾過し、真空中で濃縮した。２．５％−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、４２０ｍｇ（８１％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ１０．４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）。
【０９０１】
６−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミノ｝−２−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ニコチノニトリル：（１１）
２−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−６−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミノ｝−ニコチノニトリル（１０）（５２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（無水、６０ｍＬ）溶液に、ビスピナコラートジボロン（３２３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３１２ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２で通気しながら、溶液を室温で３０分間撹拌した。次に、反応液を１００℃で３時間加熱した。溶液を濾過し、真空中で濃縮した。２．５％−２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製を行ない、４８５ｍｇ（８５％収率）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ１０．６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ），０．７９（ｓ，９Ｈ），−０．０９（ｓ，６Ｈ）。
【０９０２】
２−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチノニトリル：（Ｄ９８）
６−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−メチル−アミノ｝−２−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ニコチノニトリル（１１）（４８５ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）の透明なＭｅＯＨ（無水、１００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（１０１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応液を室温で４時間撹拌した後、ＨＣｌ溶液（１Ｍ、６０ｍＬ）を添加した。室温で一晩、撹拌し続けた。次に、溶液を真空中でゆっくりと蒸発させた。１０％−１００％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ勾配を用いる逆相Ｂｉｏｔａｇｅで精製を行ない、５１ｍｇ（１３．８％収率）の所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．２２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ，マスクされている），２．９５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）；ＨＰＬＣ：９８．１８％（２２０ｎｍ），９９．１５％（２５４ｎｍ），９９．１６（ＭａｘＰｌｏｔ）。
【０９０３】
１９ｄｂ  ６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ニコチノニトリル（Ｄ９９）
【化３３１】
2015178508.tif 000335
６−クロロ−２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ニコチノニトリル（２ａ）
０℃の２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エタノール（１２．６５ｍＬ、８６．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中９５％、２．１９ｇ、８６．７０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。室温で１時間後、この混合物を０℃の２，６−ジクロロ−ニコチノニトリル（１０．０ｇ、５７．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にゆっくりと添加した。一晩後、ＤＭＦを減圧下で除去し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）およびブライン（２×２５ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、位置異性体２ａおよび２ｂの混合物を油として得た。２−２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製を行ない、表題化合物（４．０ｇ、２６％）を透明油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．８９−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．０８−６．９６（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１９−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．４３（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．４７（ｍ，４Ｈ）。
【０９０４】
６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ニコチノニトリル（３）
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の６−クロロ−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ニコチノニトリル（２．４ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１．８７ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（１．７５ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）およびブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体を得た。５−２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを勾配溶出として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製を行ない、表題化合物（２．７ｇ、７１％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １０．３５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９７−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４２（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．４９（ｍ，４Ｈ）。
【０９０５】
６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ニコチノニトリル（４）
６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ニコチノニトリル（２．７ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の脱気１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．７６ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．７７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）（０．２２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。再びＮ２でパージした後、懸濁液を８０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライト（登録商標）に通し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。５−２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製を行ない、表題化合物（２．１０ｇ、７２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．３７（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｓ，１Ｈ），４．２９−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３６（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３３（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）。
【０９０６】
６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ニコチノニトリル（Ｄ９９）
０℃の６−［３−ホルミル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−ニコチノニトリル（２．５ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３８ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間後、溶液を氷浴中で冷却し、２ＭのＨＣｌをｐＨが３〜４に達するまで添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した後、室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のＡｃＯＨ）を溶離液として用いる逆相分取ＨＰＬＣで精製を行ない、表題化合物Ｄ９９（１．０ｇ、４０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．２３（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｔ，１Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ純度９８．７８％（Ｍａｘｐｌｏｔ），９８．５８％（２２０ｎｍ）。
【０９０７】
１９ｄｃ  ２−シクロペンチルオキシ−６−（１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール−５−イルオキシ）−ニコチノニトリル（Ｄ１００）：
【化３３２】
2015178508.tif 000336
６−クロロ−２−シクロペンチルオキシ−ニコチンアミド（２）  
０℃のシクロペンタノール（１．４２ｍＬ、１５．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中９５％、０．３９ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、室温で１時間撹拌した。この混合物を０℃の２，６−ジクロロニコチンアミド（２．０ｇ、１０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）およびブライン（２×２５ｍＬ）溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油を得た。これを、１０−２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１．９４ｇ、５１％）を透明油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．７０−５．５７（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．６６（ｍ，６Ｈ）。
【０９０８】
６−クロロ−２−シクロペンチルオキシ−ニコチノニトリル（３）  
６−クロロ−２−シクロペンチルオキシ−ニコチンアミド（１．５６ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）およびピリジン（３．１４ｍＬ、３８．８８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、オキシ塩化リン（１．７７ｍＬ、１９．４４ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。反応液を５５℃で１時間撹拌した。アセトニトリルを真空中で蒸発させた後、得られた残渣を、１ＮのＮａＯＨを用いて０℃でｐＨが約７に達するまで中和した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。全ての有機物を合わせ、ブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．６３ｇ、９４％）を黄色油として得た。これを、さらに精製することなく、次に持ち越した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４９−５．４２（ｍ，１Ｈ），２．２５−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０９０９】
６−（４−ブロモ−３−ホルミル−フェノキシ）−２−シクロペンチルオキシ−ニコチノニトリル（４）  
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−２−シクロペンチルオキシ−ニコチノニトリル（１．３２ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−５−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１．４３ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）の混合物に炭酸カリウム（１．２２ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６９℃で一晩加熱した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体を得た。これを、１０−２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（２．３０ｇ、定量的）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．１９（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４６（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８７−１．５０（ｍ，６Ｈ），볯躼볯銼裢醼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖銼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ苣궂苣銈볯銈볯鎼裢鮃菣龃菣銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯醼볯鎼볯銼볯뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣궂苣붼裢讃苣膃菣讃菣ꪃ菣袼볯覼†戼㹲 隼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈菣ꮃ菣ꮃ裢閃苣躃苣랂볯銈볯銈苣꾂菣骃菣膃菣ꪂ苣랂裢讃苣膃菣讃菣ꪃ菣袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁蓨鞰볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯閼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣鎃苣袼菣誃苣ꦃ菣袃볯뢂菣궃菣袼볯躼볯鎼뷯膀볯躼볯醼뷯趽뷯貽볯膀藩뢅苣ꪃ苣ꂃ볯醼볯隼볯螽胣醼볯躼볯钼뷯趽뷯貽볯膀臣袂臣뮼볯貼볯馀裢鎃苣袼苣閃苣讃菣鮃苣閃苣躃볯閃苣궃苣뎃볯ꦡ賥醃菣뢂苣ꂃ볯ꦼ볯覼볯邼볯銼볯螽胣邼볯銼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀蛥뎁蓨鞰臣膀蟦膿뛦銂볯邼蓢ꞁ룤ꦙ諥놆臣龁胣랷郥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣袼駧늌闥馨볯ꮁ胩鞁胣ꖼ뷯꾼볯莽볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀鳦龩뇥銂냦袼볯邼뷯겼볯誁苣뎁菣ꦃ苣뎃볯鎼볯趽볯覼뫦늶臣鞴뗦鞁胣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀뿦꺸臣ꚁ胣鞲铧邈觧銂뻥龁胣鎁苣銂胣醼볯銈볯閼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃苣뚺鯩늶臣鞁臣ꢔ臣讂苣ꪃ苣늂菣閃菣莃苣ꖃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꞁ닧붣臣ꚁ胣ꢡꇩ隌郥ꦉ볯銼볯邼뷯膀볯鎼볯覼苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯邼볯궼볯骽볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯邼볯鎼볯袼뷯貼볯ꢼ볯��貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯颼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯鞼볯閼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯颼볯銼볯骽볯醼볯覼볯钼볯馼볯袼뷯銽볯鎽볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢醼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢醼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖銼裢랂苣궃菣뎃菣ꮃ苣궂苣銈볯銈볯醼裢銃菣궃苣랂裢醼볯鎼裢뢂菣覃菣銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣궃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈菣뎂菣躃菣袃菣ꮃ볯꒼볯邼볯覼†戼㹲 邼蓢꺁볯銈苣꾂菣骃菣膃菣ꪂ苣랂裢隼裢뮼볯銈菣ꮃ菣ꮃ裢钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢뮼볯貼볯貼볯붼苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢閃苣躃苣랂볯銈菣뎂菣躃菣袃菣ꮃ볯銼볯邼뷯膀볯躼볯邼뷯趽뷯貽볯꺁菣뾂菣벃菣袼볯閼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣뒰듧隌菣Ꚃ듧誃菣ꪃ苣ꂃ볯邼볯銼볯螽胣隼볯馼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀껥ꦸ臣醼駦鎖뻥膀臣꺁뫦늶臣膀볯궼臣ꢼ볯貽苣膀볯莄臣膀뷯ꢼ臣鎼胣钼臣钁臣讂臣ꞁ럦ꂊ臣龁胣鞾苣貂臣랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣龁뻥膀뛨뎟돦ꚇ郧鞁臣膀駧늉鯥鎽苣鞾臣芀臣貂苣뺿臩鞁胣趇뗧뺹蟧鞁臣膀볯醼볯邼볯邼볯颼볯螽胣閼볯薼볯銂駧늉鯥鎽臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉馼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯颼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯蒽볯ꪼ볯醼볯銼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯銼볯醼볯馼볯骽볯醼볯覼볯隼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯芽뷯躼뷯躼볯鎼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯钼볯趽볯隼볯覼볯醼볯閼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯궼볯袼볯뎼볯趽볯骽볯鎼볯鞼볯궼볯醼볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鮼볯낼볯ꎼ듧ꚺ볯馼볯鎼볯薼볯궼뷯颽뷯貽뷯钽볯貼볯馼볯鎼볯薼볯銼볯邼뷯趽볯鮼볯㲣畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯颼⼼畳㹢볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯鞼⼼畳㹢볯꺼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵뮃볯躼볯閼†볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣莅듧蚈黦骼꣨鞮胥ꎼ볯隼볯躼볯隼볯貼볯鶼볯躼볯颼볯貼볯鶼볯躼볯銼볯鮼껥겸胥ꎼ볯��隼볯躼볯钼볯貼볯鶼볯躼볯鞼볯貼볯鶼볯躼볯钼볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖醼볯蒽뷯₄㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯銈볯醼裢銃菣궃苣랂裢醼볯鎼裢뢂菣覃菣銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣궃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣뎂菣躃菣袃菣ꮃ⼼㹵볯꒼볯邼볯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鎼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄵ㠷〵⸸楴≦㈾㄰ㄵ㠷〵⸸楴쉦゠〰㌳㰷愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ볯銈菣궃菣銈볯銈볯醼볯鎼볯뢂苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ裢閃苣躃菣ꮃ볯銼볯㲉牢ਾ†볯銈菣궃菣銈볯銈菣覃菣궂苣銈菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯醼볯袼볯邼뷯膀볯馼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁菣ꮃ苣뎃볯銼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣ꢂ菣것菣낂菣뎂菣ꮃ볯馼볯銼볯螽胣醼볯馼볯鎼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁꟨銪蟩꺁뷯銈볯鎽볯ꢼ볯銼볯邼뷯螽볯銂럦ꂊ臣龁胣螃苣벃菣릂苣벃苣袃菣莃菣銂迥誂믤醁臣貾胣趏뿥늶苣醼볯隼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀뫦늶苣꒮룦뺁臣랆跥鞁臣貾胣붣鋥꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯銼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣龁胣覜ꧦ꒱苣꺼뷯㲁畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵誸臣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鳧목룤ꞁ鋨몙臣鮁臣膀볯醼볯隼뷯袼볯閼볯躏軧覼臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼苣궃菣鮃菣ꂃ裢蒽볯캉₴邽뷯趽†볯躼볯邼볯蒽볯ꪼ볯颼볯隼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯醼볯覼볯钼볯醼볯銈볯躼볯钼볯趽볯钼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢鎼裢뮼볯貼볯붼苣ꪂ苣떂菣뎃裢銼裢ꒂ菣銈菣Ꞃ菣궂苣覼裢銼裢꾂菣궃裢讃苣膃菣讃菣ꪃ菣讼볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢鎼裢뮼볯貼볯붼苣ꪂ苣떂菣뎃裢銼裢ꒂ菣銈菣Ꞃ菣궂苣覼裢隼裢꾂菣궃裢讃苣膃菣讃菣ꪃ菣袼볯讼볯覼戼㹲 銼볯隼裢뢂苣궃菣銈菣뎂菣躃菣袃菣ꮃ볯鎼볯袼볯躼볯隼뷯膀볯邼볯颼뷯趽뷯貽볯꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼蓧뒰胣鎼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣钼裢隃菣ꊃ裢鎼裢뮼볯貼볯붼苣ꪂ苣떂菣뎃裢銼裢ꒂ菣銈菣Ꞃ菣벃菣袼볯覼볯醼볯螽胣钼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯閼볯隼볯螽胣钼볯躼볯趽뷯辽뷯覼苣뮷諥鞁臣芀迥鲿뛦銂볯閼蓢ꞁ볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀뫦늶苣뺿臩鞁胣��ꧧ궸臣뢒駧閁臣ꚁ胣醼볯躼볯螽臣랷郥ꦉ苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼苣궃菣鮃菣ꂃ裢蒽볯캉₴邽뷯趽†볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯馼볯邼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯隼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯蒽볯ꪼ볯鎼볯醼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼裢鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯鎼볯骽볯醼볯覼볯隼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯醼볯覼볯隼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯芀㰊䥄㹖胣邼볯醼볯醀⼼䥄㹖銼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈볯醼볯鎼볯뢂苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ裢閃苣躃苣랂볯銈볯銈볯銼裢ꆃ菣궂苣銈苣膃菣ꊂ菣躃볯銈菣뎂菣躃菣袃菣ꮃ볯颼볯㲉牢ਾ†賥袐觧랷郥ꦉ胣隼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈볯醼볯鎼볯뢂苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ裢閃苣躃苣랂볯銈볯銈苣궃菣銈菣뎂菣躃菣袃菣ꮃ臣袂臣銼裢袼볯銈菣궃菣銈볯銈볯醼볯鎼볯뢂苣궂苣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ裢閃苣躃苣랂볯銈볯銈苣궃菣銈菣뎂菣躃菣袃菣ꮃ볯袼볯讼볯膀볯躼볯螽胣隼볯隼뷯趽뷯貽볯꺁苣뮂菣讃菣ꪃ菣袼蓧뒰胣閼볯趽볯覼뫦늶臣膀볯銈菣袃苣랂裢ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯趽볯膀볯隼뷯趽뷯貽볯銂럦ꂊ臣龁胣趏뿥늶苣颼볯莄臣銼駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥貾胣ꢅ臣꺁迦몙胦邈裥銂鳧목룤ꞁ鋨몙臣鮁臣芀볯邼볯銈볯邼볯꺁볯钽볯ꆼ뷯込菣궂苣뎃该超臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꞁ닧붣苣財臣蒁胣醼볯邼뷯袼볯隼볯躏軧覼臣ꢡꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯钼볯邼볯ꢼ뷯貼苣궃菣鮃菣ꂃ裢蒽볯캉₴邽뷯趽†볯躼볯颼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯蒽볯ꪼ볯鎼볯醼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯邼볯袼뷯蒽볯ꪼ볯颼볯隼볯銼볯鞼볯骽볯醼볯覼볯隼볯邼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯銼볯覼볯閼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼裢鎼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯钽볯ꪼ볯閼볯醼볯骽볯銼볯覼볯鎼볯鎼볯銈볯躼볯鎼볯趽볯閼볯覼胣ં䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢鎼裢鮃菣龃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颼볯隼볯鎼볯醼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯閼볯銈볯躼볯醼볯趽볯醼볯覼볯醼볯鞼볯銈볯躼볯颼볯趽볯隼볯覼胣ં䐼噉邀볯醼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢鎼裢袼菣袃菣銃菣궃裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂菣膃菣覼裢閃苣躃苣랂볯銈菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯醼볯醼볯螽胣鎼볯邼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣袼볯邼뷯겼볯뚺뛦ꮁ胣鎃苣銈菣誃苣벃菣銈苣鲃菣뎃볯颼볯颼뷯螽胣鎼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼볯醼뷥辇볯膀볯꾼볯莽볯颼볯鎼뷯螽胣馼볯邼뷯趽뷯貽胣鎼볯邼뷥辇볯誁苣뎁볯蒽볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯蒽뷯邽뷯覼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯隼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯馼뷯趽뷯貽胣邼볯邼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂볯㲮畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꞁ蓨鞰臣膀볯邼蓢ꞁ룤ꦙ諥놆臣龁胣꒮룦뺁臣랆跥鞁臣貾胣랷郥ꦉ苣궟臣뮂菣ꒂ菣醃菣꾂臣骀臣ꚁ뿦躁臣膀뿦늶苣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯颃菣뾂菣袼볯骼볯邼볯鲀볯邼볯鎼볯覼臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ臣醁臣膀볯銈볯鎼裢袼菣袃菣銃菣궃裢钃菣뎃裢銼裢ꒂ菣ꪂ苣랂菣膃菣覼裢钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢뮼볯貼볯貼볯붼苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢閃苣躃苣랂볯銈菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃苣辀飦릲臣鞁臣鞾臣芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯꾂菣궃菣ꮃ菣銈뷯覼듎볯馼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯骽볯銼볯覼볯鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼裢鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼��蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯蒽볯ꪼ볯醼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯钽볯ꪼ볯鎼볯閼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯颼볯袼뷯蒽뷯貼볯鶼볯醼볯鎼볯颼볯钼볯鎼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鎼볯钼볯銈볯躼볯馼볯趽볯醼볯覼볯醼볯閼볯銈볯躼볯閼볯趽볯隼볯覼볯醼볯鎼볯袼뷯貼볯銼볯覼胣ં䐼噉邀볯醼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯莄臣钼裢뮼볯銈볯蚃菣ꦃ菣覃菣銈菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯醼볯鎼볯銼볯뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣궂苣붼裢馃菣몂苣ꮃ菣銃菣袼볯躼볯螽胣鎼볯銼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯꺁볯钽볯ꢼ볯醼볯趽볯覼蟦膿뛦ꮁ胣ꢼ볯貽볯醼볯趽볯膀볯꺼볯銂럦ꂊ臣龁胣랷郥ꦉ苣邼蓢ꞁ볯邼裥鎖鋦貋臣膀臣覂臣醼駦鎖껥ꦸ臣ꞁ룦뺁苣鮁臣芀곦ꮁ胣랷郥ꦉ苣膀뷯ꢼ臣鞼臣钁臣讂臣ꞁꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꞁ믦许臣ꚁ蟥蚐臣龁胣袲껦ꦉ苣뺿臩ꮁ苣誂鯥躏臣膀볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼臣鞴뗦鞁臣膀볯銈볯醼裢銃菣궃苣랂裢醼볯鎼裢뢂菣覃菣銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣궃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈菣뎃苣ꊂ菣螃菣覃苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯궼볯袼뷯込뷯覼볯閼볯袼볯讼볯覼볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯銼볯鎽볯醼볯覼볯馼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯蒽볯ꪼ볯颼볯颼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯颼볯蒽볯ꪼ볯颼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯醼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼볯蒽뷯貼볯鶼볯躼볯貼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯銼볯覼胣ં䐼噉邀볯醼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼裢袼볯銈菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣銈菣Ꞃ菣궂苣覼裢鎼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣궃菣ꮃ裢醼裢ꪂ菣ꮃ⼼㹵볯꒼볯醼볯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄵ㠷〵⸸楴≦㈾㄰ㄵ㠷〵⸸楴쉦゠〰㔴㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯銈볯醼裢銃菣궃苣랂裢醼볯鎼裢뢂菣覃菣銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣궃菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈苣뎃苣ꊂ菣螃菣覃볯鞼볯躼볯趽뷯膀볯躼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼臣궼뷯꾼볯袼볯躼볯趽볯覼뫦늶臣膀苣��ꆃ菣ꮃ苣龃菣袼볯鞼볯캐겼胣邼볯鎼볯趽뷯辽뷯膀볯躼볯鎽蟩覼苣뮷諥鞁臣芀럦袐觧銂껥ꦸ臣鎼볯蚈雩릒详鞁臣芀볯莄臣랆跥鞁臣貾胣꺼뷯ꊼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼볯醼볯鎼뷯螽胣邼볯鎼뷯趽뷯貽胣醼볯邼뷥辇볯銂냥鞁臣ꒁ럦ꂊ臣膀럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ룦뺁苣鮁胣銼駦鎖鋦貋臣龁胣랷郥ꦉ苣貸볯ꎼ뷯袼볯趽볯覼臣躅蟩ꮁ蟥蚐臣膀냦뢛苣ꖼ뷯꾼볯莽볯鎼韃볯邼뷯겼볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ붊蟥ꦉ苣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢룤ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁胣뺿뛦銂룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂볯薽볯ꢼ볯꒼볯궼볯邼볯醼볯邼胣醼볯骼볯邼볯ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣讁臣ꚁ胣閼裢袼볯銈菣膃菣ꊂ菣躃菣膃菣銈菣Ꞃ菣궂苣覼裢鎼볯銈菣뎃苣뮼뷯붼볯醼볯銼볯ꪂ苣떂菣궃菣ꮃ裢醼裢ꪂ菣ꮃ苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁胣겼볯궼볯袼뷯込뷯覼볯鞼볯袼볯讼볯覼볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰隼⼼畳㹢볯캉骼볯躼볯鞼裢鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢鞼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼裢隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯醼볯鎽볯銼볯覼볯钼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯銼볯覼胣ં䐼噉邀볯醼볯钼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰閼裢袼볯銈苣ꆃ菣ꮃ苣龃菣ꆃ菣ꮃ裢閃苣躃苣랂볯銈볯ꢼ裢馃菣뺂볯莽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣벃菣銈볯銈苣벃菣㲫甯袼볯銼볯醼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥钼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㜱㔸㠰琮晩㸢〲㔱㜱㔸㠰琮晩ꃂ〰㐰㤵⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 ꒼볯醼볯꾁胣꒼볯醼볯꺁触蚠臣貐꟦꺁触蚠苣ꢔ臣ꚁꫨ붣臣貂臣芀볯ꎼ볯뎼볯趽볯骽볯銼볯钼볯궼볯ꢼ볯鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯馼볯邼볯袼뷯銽볯鎽볯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯鞼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯馼裢鞼볯鎼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼볯鎽볯銼볯覼볯钼볯閼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯銼볯覼胣ં䐼噉邀볯醼볯閼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢馃菣뺂볯莽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼��꺼裢袼볯銈菣膃菣銈菣뎃苣ꮃ볯銈菣뎃苣龃菣㲉甯袼볯銼볯銼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥钼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㜱㔸㠰琮晩㸢〲㔱㜱㔸㠰琮晩ꃂ〰㐰〶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 ꒼볯醼볯꾁胣꒼볯銼볯꺁触蚠臣貐꟦꺁触蚠苣ꢔ臣ꚁꫨ붣臣貂臣芀볯ꎼ볯뎼볯趽볯骽볯鎼볯钼볯궼볯ꢼ볯鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯馼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼볯钽볯ꪼ볯閼볯馼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯馼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯閼볯鎽볯銼볯覼볯钼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼볯鎽볯鎼볯覼胣ં䐼噉邀볯醼볯隼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢馃菣뺂볯莽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢꺼裢袼볯銈菣袃苣랂裢馃菣뢂菣覼裢馃菣뚂菣覃⼼㹵볯꒼볯醼볯覼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰ㄵ㠷〵⸸楴≦㈾㄰ㄵ㠷〵⸸楴쉦゠〰㘴㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯銼볯鎼臣膀볯銼볯馼臣讉ꃩꢁ郥颧臣讉ꃩ銂铧蒁臣뾪ꏨ閁苣龁胣겼볯궼볯袼뷯込뷯覼볯醼볯袼볯讼볯鎼볯鮼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯꒼볯뎼볯銈뷯㲄畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯扵覼듎볯馼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鎼볯钽볯ꪼ볯隼볯邼볯骽볯醼볯覼볯鞼볯颼볯銈볯躼볯颼볯趽볯銼볯覼볯鞼볯鞼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯邼裢鞼볯銼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯鞼裢鞼볯醼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼裢鞼볯邼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯隼裢隼볯馼볯袼뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯钼볯鎽볯銼볯覼볯钼볯钼볯袼뷯貼볯鶼볯躼볯ꢼ뷯貼볯ꢼ볯貼볯躼볯銼볯鎽볯鎼볯覼胣ં䐼噉邀볯醼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼裢袼볯銈菣覃菣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃裢馃菣뺂볯莽볯뮼볯貼볯붼苣궂苣鲃菣벃菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢꺼裢閃苣讃菣銈菣뎃苣龃菣㲉甯袼볯銼볯钼볯㲉牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鞼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㔱㜱㔸㠰琮晩㸢〲㔱㜱㔸㠰琮晩ꃂ〰㐰㈶⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 ꒼볯醼볯꾁胣꒼볯銼볯꺁触蚠臣貐꟦꺁触蚠苣ꢔ臣ꚁꫨ붣臣貂臣芀볯ꎼ볯뎼볯趽볯骽볯鎼볯颼볯궼볯銼볯覼볯㲛畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼볯궼볯꾼裢蒽猼扵砠汭獮樺��栢瑴㩰⼯睷⹷灪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