(57)【要約】【課題】顕著に優れた抗腫瘍効果を示し、副作用の少ないＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤の新規な癌治療方法の提供。【解決手段】ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とラパチニブトシル酸塩水和物を併用投与することを特徴とする抗腫瘍剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤と、ラパチニブトシル酸塩水和物を併用投与することを特徴とする抗腫瘍剤。
【請求項２】
トリフルリジン１モルあたりに対して、ラパチニブトシル酸塩水和物が１．２〜１１モルであることを特徴とする請求項１記載の抗腫瘍剤。
【請求項３】
トリフルリジンの投与日における１日投与量が、単独で投与する場合における推奨用量の５０〜１００％である請求項１又は２記載の抗腫瘍剤。
【請求項４】
ラパチニブトシル酸塩水和物の投与日における１日投与量が、単独で投与する場合における最大耐薬用量の２５〜１００％である請求項１〜３のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
【請求項５】
トリフルリジンの投与日における１日投与量が３５〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙである請求項１〜４のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
【請求項６】
ラパチニブトシル酸塩水和物の投与日における１日投与量が４５０〜１８００ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙである請求項１〜５のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
【請求項７】
対象となる癌が、消化器癌、肺癌又は乳癌である請求項１〜６のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
【請求項８】
対象となる癌が、胃癌である請求項１〜７のいずれか１項記載の抗腫瘍剤。
【請求項９】
ラパチニブトシル酸塩水和物の抗腫瘍効果を増強するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍効果増強剤。
【請求項１０】
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の抗腫瘍効果を増強するための、ラパチニブトシル酸塩水和物からなる抗腫瘍効果増強剤。
【請求項１１】
ラパチニブトシル酸塩水和物を投与された癌患者を治療するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤。
【請求項１２】
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤を投与された癌患者を治療するための、ラパチニブトシル酸塩水和物からなる抗腫瘍剤。
【請求項１３】
ラパチニブトシル酸塩水和物と併用することを特徴とする、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤。
【請求項１４】
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤と併用することを特徴とする、ラパチニブトシル酸塩水和物からなる抗腫瘍剤。
【請求項１５】
トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤と使用説明書を含むキット製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩の配合剤と、ラパチニブトシル酸塩水和物とを併用する抗腫瘍剤、及びラパチニブトシル酸塩水和物の抗腫瘍効果増強剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
トリフルリジン（別名：α，α，α−トリフルオロチミジン。以下、「ＦＴＤ」とも称す）は、チミジレート生成阻害作用によるＤＮＡ合成阻害とＤＮＡへの取り込みによるＤＮＡ機能障害により抗腫瘍効果を発揮する。一方、チピラシル塩酸塩（化学名：５−クロロ−６−［（２−イミノピロリジン−１−イル）メチル］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン塩酸塩。以下、「ＴＰＩ」とも称す）は、チミジンホスホリラーゼ阻害作用を有する。ＴＰＩがチミジンホスホリラーゼによるＦＴＤの生体内での分解を抑制することにより、ＦＴＤの抗腫瘍効果が増強されることが知られている（特許文献１）。現在、ＦＴＤとＴＰＩをモル比１：０．５で含有する抗腫瘍剤（以下、「ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤」とも称す）は、固形癌の治療剤として開発中であり、日本では進行・再発の結腸直腸癌の治療剤として承認されている（非特許文献１及び２）。
さらに、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤の抗腫瘍効果を高めるべく、併用療法の検討がなされており、これまで当該配合剤とイリノテカンやオキサリプラチン等との併用効果が示唆されている（非特許文献３及び４）。
【０００３】
また、ラパチニブトシル酸塩水和物は、４−アニリノキナゾリン構造を有し、ＨＥＲファミリーのＥＧＦＲ及びＨＥＲ２の両者を選択的に阻害することにより、抗腫瘍効果を発揮する。ラパチニブトシル酸塩水和物は、乳癌の治療剤として、カペシタビンとの併用療法において臨床で用いられている（非特許文献５）。
上記のとおり、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を含む治療法及びラパチニブトシル酸塩水和物を含む治療法の開発が精力的に行われているが、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とラパチニブトシル酸塩水和物の併用療法は行なわれていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第９６／３０３４６号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ  ２６（５）：４４５−５４，２００８．
【非特許文献２】Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ．１３（１０）：９９３−１００１，  ２０１２．
【非特許文献３】Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．４３（１）：１７５−８３，２００７．
【非特許文献４】Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．９６（２）：２３１−４０，２００７．
【非特許文献５】Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３５５（２６）：２７３３−２７４３，２００６．
【非特許文献６】Ｃｏｒｅ  Ｅｖｉｄ  １（２）：７７−８７，２００５．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、顕著に優れた抗腫瘍効果を示し、副作用の少ないＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を用いた新規な癌治療方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
そこで本発明者は、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とラパチニブトシル酸塩水和物とを併用して抗腫瘍効果を検討したところ、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とラパチニブトシル酸塩水和物とを併用することにより、単独でＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤またはラパチニブトシル酸塩水和物を使用するよりも、さらに抗腫瘍効果が顕著に増強することを見出した。
【０００８】
すなわち本発明は、以下の発明〔１〕〜〔１５〕を提供するものである。
【０００９】
〔１〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤と、ラパチニブトシル酸塩水和物を併用投与することを特徴とする抗腫瘍剤。
〔２〕トリフルリジン１モルあたりに対して、ラパチニブトシル酸塩水和物が１．２〜１１モルであることを特徴とする〔１〕記載の抗腫瘍剤。
〔３〕トリフルリジンの投与日における１日投与量が、単独で投与する場合における推奨用量の５０〜１００％である〔１〕又は〔２〕記載の抗腫瘍剤。
〔４〕ラパチニブトシル酸塩水和物の投与日における１日投与量が、単独で投与する場合における最大耐薬用量の２５〜１００％であ〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔５〕トリフルリジンの投与日における１日投与量が３５〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙである〔１〕〜〔４〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔６〕ラパチニブトシル酸塩水和物の投与日における１日投与量が４５０〜１８００ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙである〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔７〕対象となる癌が、消化器癌、肺癌又は乳癌である〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔８〕対象となる癌が、胃癌である〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の抗腫瘍剤。
〔９〕ラパチニブトシル酸塩水和物の抗腫瘍効果を増強するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍効果増強剤。
〔10〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤の抗腫瘍効果を増強するための、ラパチニブトシル酸塩水和物からなる抗腫瘍効果増強剤。
〔11〕ラパチニブトシル酸塩水和物を投与された癌患者を治療するための、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤。
〔12〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤を投与された癌患者を治療するための、ラパチニブトシル酸塩水和物からなる抗腫瘍剤。
〔13〕ラパチニブトシル酸塩水和物と併用することを特徴とする、トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤からなる抗腫瘍剤。
〔14〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤と併用することを特徴とする、ラパチニブトシル酸塩水和物からなる抗腫瘍剤。
〔15〕トリフルリジン及びチピラシル塩酸塩をモル比１：０．５で含有する配合剤と使用説明書を含むキット製剤。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の抗腫瘍剤によれば、副作用の発症を抑えつつ、高い抗腫瘍効果（特に、腫瘍縮小効果、腫瘍増殖遅延効果（延命効果））を奏する癌治療を行うことが可能である。ひいては、癌患者の長期間の生存をもたらす。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とラパチニブトシル酸塩水和物の胃癌に対する併用効果を示す図である。
【図２】ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とラパチニブトシル酸塩水和物の胃癌に対する併用効果を示す図である。
【図３】ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とラパチニブトシル酸塩水和物の胃癌に対する併用効果を示す図である。
【図４】ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とラパチニブトシル酸塩水和物の胃癌に対する併用効果を示す図である。
【図５】ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とラパチニブトシル酸塩水和物の胃癌に対する併用効果を示す図である。
【図６】ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とラパチニブトシル酸塩水和物の胃癌に対する併用効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤と、ラパチニブトシル酸塩水和物を併用投与することを特徴とする抗腫瘍剤に関する。
【００１３】
本発明におけるＦＴＤ及びＴＰＩはそれぞれ公知の化合物であり、例えば、国際公開第９６／３０３４６号パンフレットに記載の方法に従って合成することができる。また、ＦＴＤ及びＴＰＩをモル比１：０．５で含有する配合剤も公知である（非特許文献１及び２）。また、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤は、日本において進行・再発の結腸直腸癌の治療剤として承認されており、その用法用量はＦＴＤとして７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙを、１日２回、５日間連続経口投与したのち２日間休薬する。これを２回繰り返したのち１４日間休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す、と定義されている。
【００１４】
本発明のラパチニブトシル酸塩水和物は公知の化合物であり、特許第４３８６９６７号に記載の方法に準じて合成することができる。また、市販品（タイケルブ（登録商標）、グラクソ・スミスクライン株式会社）を用いても良い。
【００１５】
本発明の抗腫瘍剤におけるＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤の投与日における１日投与量としては、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤によるラパチニブトシル酸塩水和物の抗腫瘍効果の増強作用の観点から、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を単独で投与する場合における推奨用量の５０〜１００％が好ましく、１００％がより好ましい。具体的には、ヒトにおけるＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤の単独で投与する場合における推奨用量は、上述のとおり日本において承認を受けた投与量であるＦＴＤとして７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙであることから、本発明の抗腫瘍剤におけるＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤の投与日における１日投与量は、ＦＴＤ換算量として３５〜２１０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙであり、好ましくは３５〜７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙであり、特に好ましく７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙである。
なお、本発明において「推奨用量」とは、臨床試験などにより決定された、重篤な副作用を発症せずに安全に使用できる範囲で、最大の治療効果をもたらす投与量であり、具体的には、日本独立行政法人医薬品医療機器総合機構（ＰＭＤＡ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ）、米国食品医薬品局（ＦＤＡ；Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、欧州医薬品庁（ＥＭＡ；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙ）等の公的機関や団体により承認・推奨・勧告され、添付文書・インタビューフォーム・治療ガイドライン等に記載された投与量があげられ、ＰＭＤＡ、ＦＤＡ又はＥＭＡのいずれかの公的機関により承認された投与量が好ましい。
【００１６】
本発明の抗腫瘍剤におけるラパチニブトシル酸塩水和物の投与日における１日投与量としては、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤によるラパチニブトシル酸塩水和物の抗腫瘍効果の増強作用の観点から、ラパチニブトシル酸塩水和物を単独で癌患者に投与する場合における最大耐薬用量の２５〜１００％が好ましく、５０〜１００％がより好ましい。具体的には、ヒトにおけるラパチニブトシル酸塩水和物の単独で投与する場合における最大耐薬用量（ＭＴＤ）は１８００ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙであることから、本発明の抗腫瘍剤におけるラパチニブトシル酸塩水和物の投与日における１日投与量は、４５０〜１８００ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙが好ましく、９００〜１８００ｍｇ／ｂｏｄｙ／ｄａｙがより好ましい（非特許文献６）。
【００１７】
上記のＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤及びラパチニブトシル酸塩水和物の投与量から、これらのモル比を算出することができる。
本発明の抗腫瘍剤におけるＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とラパチニブトシル酸塩水和物のヒト投与量のモル比は、ＦＴＤ１モルに対して、ラパチニブトシル酸塩水和物が１．２〜１１モルが好ましい。
【００１８】
本発明の抗腫瘍剤の投与スケジュールは、癌腫や病期等に応じて適宜選択しうる。ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤は、５日間連日投与し２日間休薬を２回繰り返した後、２週間休薬する投与スケジュールが好ましく、このような投与スケジュールを１回又は２回以上繰り返して実施してもよい。ラパチニブトシル酸塩水和物は、連日投与が好ましい。
【００１９】
本発明の抗腫瘍剤の対象となる癌としては、具体的には、頭頚部癌、消化器癌（食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝臓癌、胆道癌（胆嚢・胆管癌など）、膵臓癌、小腸癌、大腸癌（結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌など）など）、肺癌（非小細胞肺癌、小細胞肺癌など）、乳癌、卵巣癌、子宮癌（子宮頚癌、子宮体癌など）、腎癌、膀胱癌、前立腺癌等が挙げられる。このうち、抗腫瘍効果と副作用の観点から、消化器癌、肺癌又は乳癌が好ましく、結腸直腸癌、乳癌又は胃癌がより好ましく、胃癌が特に好ましい。なお、ここで癌には、原発巣のみならず、他の臓器（肝臓など）に転移した癌をも含む。また、本発明の抗腫瘍剤は、腫瘍を外科的に摘出した後に再発防止のために行われる術後補助化学療法に用いるものであっても、腫瘍を外科的に摘出するために事前行われる術前補助化学療法であってもよい。
【００２０】
各有効成分で投与スケジュールが異なり、全ての有効成分を一つの剤形にまとめて製剤化することはできないため、本発明の抗腫瘍剤は各有効成分を複数の剤形に分けて製剤化する。即ち、ＦＴＤ及びＴＰＩは配合剤として、ラパチニブトシル酸塩水和物は単剤として製剤化することが好ましい。
【００２１】
また、本発明の投与量によって各有効成分が投与される限り、各製剤を併用投与に適した１個のパッケージにまとめて製造販売してもよく、また各製剤を別個のパッケージに分けて製造販売してもよい。
【００２２】
本発明の抗腫瘍剤の投与形態としては特に制限は無く、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には経口剤（錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤など）、注射剤、坐剤、貼付剤、軟膏剤等が例示できる。ＦＴＤ及びＴＰＩの配合剤は経口剤が、ラパチニブトシル酸塩水和物は経口剤が好ましい。
【００２３】
本発明における抗腫瘍剤は、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤についてもラパチニブトシル酸塩水和物単剤についてもその投与形態に応じて、薬学的に許容される担体を用いて、通常公知の方法により調製することができる。斯かる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を例示できる。
【００２４】
本発明はまた、癌患者（特に、胃癌患者）に対するラパチニブトシル酸塩水和物の抗腫瘍効果を増強するためのＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を含む抗腫瘍効果増強剤に関する。当該抗腫瘍効果増強剤は、上記抗腫瘍剤の製剤形態を有する。
本発明はまた、癌患者（特に、胃癌患者）に対するＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤の抗腫瘍効果を増強するためのラパチニブトシル酸塩水和物を含む抗腫瘍効果増強剤に関する。当該抗腫瘍効果増強剤は、上記抗腫瘍剤の製剤形態を有する。
【００２５】
本発明はまた、ラパチニブトシル酸塩水和物を投与された癌患者（特に、胃癌患者）を治療するためのＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を含む抗腫瘍剤に関する。当該抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。
本発明はまた、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を投与された癌患者（特に、胃癌患者）を治療するためのラパチニブトシル酸塩水和物を含む抗腫瘍剤に関する。当該抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。
本発明はまた、癌患者（特に、胃癌患者）に対するラパチニブトシル酸塩水和物と併用することを特徴とする、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤を含む抗腫瘍剤に関する。当該抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。
本発明はまた、癌患者（特に、胃癌患者）に対するＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤と併用することを特徴とする、ラパチニブトシル酸塩水和物を含む抗腫瘍剤に関する。当該抗腫瘍剤は、上記の製剤形態を有する。
【００２６】
本発明はまた、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤と、癌患者（特に、胃癌患者）に対してＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とラパチニブトシル酸塩水和物を併用投与することを記載した使用説明書を含むキット製剤に関する。ここで「使用説明書」とは、上記投与量が記載されたものであればよく、法的拘束力の有無を問わないが、上記投与量が推奨されているものが好ましい。具体的には、添付文書、パンフレット等が例示される。また、使用説明書を含むキット製剤とは、キット製剤のパッケージに使用説明書が印刷・添付されているものであっても、キット製剤のパッケージに抗腫瘍剤とともに使用説明書が同封されているものであってもよい。
【実施例】
【００２７】
次に実施例及び参考例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。
【００２８】
参考例１
ヒト大腸癌株（ＫＭ２０Ｃ）の培養細胞（１×１０7ｃｅｌｌｓ／マウス）を生後５〜６週齢のＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕマウスの腹腔内に移植し、各群の平均体重が均等になるように各群にマウスを割り付け、群分け（ｎ＝１０）を実施した日をＤａｙ  ０とした。
ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤（ＦＴＤとＴＰＩのモル比１：０．５の混合物）は、ＦＴＤとして７５、１００、１５０、３００及び４５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように調製した。薬剤の投与はＤａｙ３から開始し、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤は５日間連日経口投与・２日間休薬を６週間行った。
抗腫瘍効果の指標として、各群のマウスの生存数を確認し、各群の生存期間、延命率（ＩＬＳ）を比較した。延命率（ＩＬＳ； Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  Ｌｉｆｅ  Ｓｐａｎ）は以下のように計算した。
【００２９】
【数１】
2015199678.tif 000002
【００３０】
結果を表１に示す。
【００３１】
【表１】
2015199678.tif 000003
【００３２】
表１に記載のように、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤は、ＦＴＤ量で７５〜４５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの全ての群で生存期間の延長効果が認められ、そのうち１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの群で最も生存期間が長かったことから、マウスにおけるＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤の推奨投与量（ＲＤ）は、ＦＴＤとして１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙである。つまり、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤は、少なくともＲＤの５０％〜３００％の投与量において生存期間の延長効果を発揮することが示された。
一方、ヒトにおけるＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤の単独で投与する場合のＲＤは、ＦＴＤとして７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙであることが知られている。よって、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤のＦＴＤとしての投与量は、マウスにおける１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙと、ヒトにおける７０ｍｇ／ｍ2／ｄａｙが相当する。
【００３３】
参考例２
ヒト乳癌株（ＫＰＬ−４）の培養細胞（１×１０7ｃｅｌｌｓ／マウス）を生後５〜６週齢のＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕマウスの腹腔内に移植し、各群の平均体重が均等になるように各群にマウスを割り付け、群分け（ｎ＝５）を実施した日をＤａｙ  ０とした。ラパチニブは１００、２００および４００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように調製した。薬剤の投与はＤａｙ１から開始し、ラパチニブは１日２回１４日間連日経口投与を２週間行った。
【００３４】
【表２】
2015199678.tif 000004
【００３５】
表２に記載のように、１００、２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの投与群においては、マウスは全例生存し、４００ｍｇ／ｄａｙを投与した場合においては，マウスが全例死亡した。つまり、マウスにおけるラパチニブのＭＴＤは２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙである。一方、ヒトにおけるＭＴＤは１８００ｍｇ／ｄａｙであることから、マウスにおける２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙは、ヒトにおける１８００ｍｇ／ｄａｙに相当する。
【００３６】
実施例１
ＨＥＲ−２陽性ヒト胃癌株（ＮＣＩ−Ｎ８７）を生後６週齢のＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕ/ｎｕマウスの皮下に移植した。腫瘍移植後に腫瘍の長径（ｍｍ）および短径（ｍｍ）を測定し、腫瘍体積（ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ：ＴＶ）を算出後、各群の平均ＴＶが均等になるように各群にマウスを割り付け、群分け（ｎ＝６）を実施した日をＤａｙ  ０とした。
薬剤の投与容量は１０ｍＬ／ｋｇであり，ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤（ＦＴＤとＴＰＩのモル比１：０．５の混合物）は、ＦＴＤの投与量として７５及び１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように調製した。ラパチニブトシル酸塩水和物（タイケルブ錠２５０ｍｇ、日本化薬株式会社）は５０、１００、及び２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなるように調製した。ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤及びラパチニブトシル酸塩水和物はＤａｙ１〜１４に連日経口投与した。併用投与群は、単剤投与群と同じ投与量及び投与スケジュールでＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とラパチニブトシル酸塩水和物を投与した。
【００３７】
抗腫瘍効果の指標として、各群のＴＶを算出し、下式によりＤａｙ  ０に対する相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ：ＲＴＶ）を求めてプロットし、無処置群（ｃｏｎｔｒｏｌ）、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤投与群、ラパチニブトシル酸塩水和物投与群及びＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とラパチニブトシル酸塩水和物併用投与群のＲＴＶの経日的推移を比較した。
【００３８】
【数２】
2015199678.tif 000005
【００３９】
上記ＲＴＶを各測定日についてプロットし、無処置群、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤投与群、ラパチニブトシル酸塩水和物投与群およびＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とラパチニブトシル酸塩水和物併用投与群のＲＴＶの経日的推移を比較した。Ｄａｙ２９におけるＲＴＶの無処置群および単剤投与群の結果を表３及び４に示す。
また、副作用の指標として体重減少を評価すべく、上記各測定日において各群の体重を測定した。
【００４０】
【表３】
2015199678.tif 000006
【００４１】
【表４】
2015199678.tif 000007
【００４２】
抗腫瘍効果の指標として、各群のＤａｙ１５における腫瘍体積をＤａｙ０の腫瘍体積と比較した。各群のＤａｙ０及びＤａｙ１５における腫瘍体積の結果を表５及び６に示す。
【００４３】
【表５】
2015199678.tif 000008
【００４４】
【表６】
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【００４５】
表５及び６のとおり、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤がＦＴＤ換算で７５〜１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであり、ラパチニブトシル酸塩水和物が５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのときに、Ｃｏｎｔｒｏｌ群の腫瘍体積（７１６．４ｍｍ3）と比較し統計上有意な腫瘍抑制効果を示したが、Ｄａｙ０の腫瘍体積と比べ、統計上有意に腫瘍が増殖していた。また、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤がＦＴＤ換算で７５〜１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであり、ラパチニブトシル酸塩水和物が１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ及びＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤がＦＴＤ換算で７５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであり、ラパチニブトシル酸塩水和物が２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのときに、Ｄａｙ０の腫瘍体積と比べ、統計上有意な腫瘍増殖が見られなかった。しかし、Ｄａｙ０の腫瘍体積をほぼ維持しており、優れた腫瘍増殖遅延効果が示唆された。また、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤がＦＴＤ換算で１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであり、ラパチニブトシル酸塩水和物が２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのときに、Ｄａｙ０の腫瘍体積と比べ、統計上有意な腫瘍縮小効果が見られた。
【００４６】
表３、４及び図１〜６のとおり、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤がＦＴＤとして７５〜１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであり、ラパチニブトシル酸塩水和物が５０〜２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのときに、統計上有意な顕著に増強された抗腫瘍効果を確認した。また、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤とラパチニブトシル酸塩水和物併用投与群において、−２０％を超える重篤な体重減少は見られず、許容できる副作用であった。
参考例のとおり、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤では１５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（ＦＴＤ量）が、ラパチニブトシル酸塩水和物では２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙがそれぞれ単独使用時における最大耐薬用量であることから、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤が単独使用時における推奨用量の５０〜１００％、ラパチニブトシル酸塩水和物が単独使用時における最大耐薬用量の２５〜１００％のときに、抗腫瘍効果の顕著な増強が見られたことを意味する。
【００４７】
以上、実施例１のとおり、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤が単独使用時における推奨用量の５０〜１００％、ラパチニブトシル酸塩水和物が単独使用時における最大耐薬用量の２５〜１００％のときに、副作用を抑えつつ、抗腫瘍効果を顕著な増強されることが確認された。また、参考例１のとおり、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤が３００〜４５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの群において、上記実施例のとおりラパチニブトシル酸塩水和物との併用による抗腫瘍効果の増強が確認された７５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの群を上回る生存期間延長効果が確認されていることから、ＦＴＤ・ＴＰＩ配合剤が７５〜４５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ（単独使用時における推奨用量の５０〜３００％に相当）のときに、単独使用時における最大耐薬用量の２５〜１００％のラパチニブトシル酸塩水和物と併用することにより、抗腫瘍効果の顕著な増強効果が発揮されることが示唆される。
【００４８】
なお、本発明は上述した各実施形態及び実施例に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。また、本明細書中に記載された学術文献及び特許文献の全てが、本明細書中において参考として援用される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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