(57)【要約】      （修正有）【課題】β２アドレナリンレセプター（アドレノセプター）アゴニスト活性を有する化合物及び前記化合物の効率的な新規製造方法の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物から式（ＩＩ）で表される化合物を経由して、医薬として有用な式（ＩＩＩ）で表される、アドレノセプターアゴニスト活性を有する化合物の新規な製造方法及び該化合物。2015017075.tif 000052（Ｘは、脱離基、又は、１つのＨ又はアルキル基Ｒ１と、１つのＨ又はアミノ基の保護基Ｐ２で置換されたアミノ基）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2015017075.tif 000044
（式（Ｉ）中、ＸはＬ、又は−Ｎ（−Ｒ１）−Ｐ２で表される基を表し、
Ｌは脱離基を表し、Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜Ｃ１２アルキル基を表し、
Ｒ１がＣ１〜Ｃ１２アルキル基のとき、Ｒ１のＣ１〜Ｃ１２アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、及びアミド基からなる群から同一又は異なって選択される１〜３個の基で置換されていても良く、Ｒ１のＣ１〜Ｃ１２アルキル基の２つの異なる炭素原子は、Ｒ１の置換基としてのアリーレン基又はヘテロアリーレン基と結合し、縮合環を形成しても良い。
Ｒ１のＣ１〜Ｃ１２アルキル基の置換基は、さらに、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、及びアミド基からなる群から同一又は異なって選択される１〜３個の基で置換されていても良い。
Ｒ１のＣ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｒ１の置換基、及びＲ１の置換基の置換基は、その中に、エーテル結合、ハロゲノ基、水酸基、オキソ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、及び不飽和結合からなる群から選択される１〜５個の構造を有していても良い。
Ｒ１の置換基、又はＲ１の置換基の置換基中に存在する水酸基、アミノ基及びカルボキシル基は適切な保護基で保護されていても良い。
Ｐ２は、水素原子、又はアミノ基の保護基を表し、
Ａは以下の式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、（Ａ５）又は（Ａ６）：
【化２】
2015017075.tif 000045
を表し、Ｐ１は水素原子又はフェノール性水酸基の保護基を表し、Ｐ４は水素原子又は水酸基の保護基を表す。）
で表される化合物に、式（ＩＶ）又は式（Ｖ）：
【化３】
2015017075.tif 000046
（式（ＩＶ）又は式（Ｖ）中、ｎは１〜３の整数、Ｙはメチレン基又はオキシ基を表し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキル基、ベンジル基、フェニル基、又はｐ−トルイル基を表し、Ｒ３は水素原子又はメチル基を表す。）
で表されるルテニウム化合物又はその塩と、還元剤を用いた不斉還元反応を行い、式（ＩＩ）：
【化４】
2015017075.tif 000047
（式中、Ａ及びＸは式（Ｉ）における定義と等しい。）で表される化合物を製造する方法。
【請求項２】
請求項１に記載の製造方法によって、式（ＩＩ）で表される化合物を製造し、式（ＩＩ）で表される化合物をそのまま用いるか、又は必要に応じて式（ＩＩ）の水酸基を水酸基の保護基としてのＰ３で保護した後に、
Ｘが−Ｎ（−Ｒ１）−Ｐ２で表される基の場合には、Ｐ３以外の保護基を除去し、
ＸがＬの場合には、更にＬの脱離を伴うアミノ化を行って、Ｐ３以外の保護基を除去し、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2015017075.tif 000048
（式中、Ｐ３は水素原子又は水酸基の保護基を表す）
で表される化合物を製造する方法。
【請求項３】
Ｘが−Ｎ（−Ｒ１）−Ｐ２で表される基である、請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ１が水素原子、又は以下の式（Ｂ１）、（Ｂ２）、（Ｂ３）、（Ｂ４）、もしくは（Ｂ５）：  
【化６】
2015017075.tif 000049
（式中、Ｐ５は水素原子又は水酸基の保護基を表す）
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
Ｒ１が水素原子である、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
Ａが式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、又は（Ａ４）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
Ａが式（Ａ１）である、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
式（ＩＶ）又は式（Ｖ）で表される化合物において、Ｙがオキシ基、ｎが２である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項９】
式（ＩＶ）又は式（Ｖ）で表される化合物において、Ｒ２がメチル基又はｐ−トルイル基、Ｒ３がメチル基である、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｐ１がベンジル基である請求項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１１】
Ｐ２がベンジルオキシカルボニル基である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｐ３が水素原子又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１３】
Ｐ３がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
式（ＶＩ）：
【化７】
2015017075.tif 000050
【表１】
2015017075.tif 000051
（Ｎｏ．１、Ｎｏ．２に記載のＺ１とＺ２は、一緒になって、１個のオキソ基を表す。表中の略称は以下の官能基を表す。
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル基
ＯＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基）
で表される化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β２アドレナリンレセプター（アドレノセプター）アゴニスト活性を有する化合物及びその中間体の効率的な新規製造方法に関するものである。また、β２アドレナリンレセプターアゴニスト活性を有する化合物及びその中間体を効率的に製造するための新規な化合物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
β２アドレナリンレセプターアゴニスト活性を有する化合物は、慢性肺疾患（例えば、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））の治療薬（例えば、サルメテロール、ビランテロール、オロダテロール、フォルモテロール、インダカテロール及びプロカテロール等が挙げられる。開発中のものとしては、アベジテロール、ＧＳ−５７５９及びＴＨＲＸ−４９４７３２等が挙げられる。）として有用であることが知られている。また、β２アドレナリンレセプターアゴニスト活性に加えて、ムスカリンレセプターアンタゴニスト活性を有する化合物もあり、特許文献１等で知られている。
【０００３】
それらの化合物の製造方法としては、カルボニル基を、ボラン化合物を用いた不斉還元反応で水酸基へと変換した後に、直接、又はエポキシドを経由して窒素原子を導入する方法（特許文献２〜６、非特許文献１）；カルボニル基を、ロジウム化合物を用いた不斉還元反応で水酸基へと変換した後に、エポキシドを経由して窒素原子を導入する方法（非特許文献２）；カルボニル基を、ルテニウム化合物を用いた不斉還元反応で水酸基へと変換した後に、エポキシドを経由してアミノ化を行って窒素原子を導入する方法（特許文献７）等が挙げられるが、爆発性が高く危険な試薬であるボラン化合物や、高価なロジウム化合物の使用、又は比較的安価なルテニウム化合物を使用したとしても、エポキシドに対してアミノ化を行う際の位置選択性が低いなど、いずれもコスト面、収率面で満足できる製造方法ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２０１０／１２６０２５
【特許文献２】ＵＳ２００４／０１６７１６７
【特許文献３】ＷＯ２００４／０８７６６８
【特許文献４】ＷＯ２００７／１０２７７１
【特許文献５】ＷＯ０３／０２４４３９
【特許文献６】特表２００９−５０４７０８号公報
【特許文献７】ＷＯ２００５／１２３６８４
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ、２０１１．２１．４０２７
【非特許文献２】Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ、２０１０．２０．１４１０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、β２アドレナリンレセプターアゴニスト活性を有する化合物及びその製造中間体を効率的に製造する新規な方法を提供すること、並びにそのための新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、β２アドレナリンレセプターアゴニスト活性を有する化合物及びその中間体の効率的な新規製造方法を開発すべく鋭意検討した結果、これまでに該化合物の製造において過去に報告されたことのないキラルなルテニウム化合物を用いた不斉還元反応により、高い立体選択性でカルボニル基を水酸基へと変換して、該化合物を製造する方法、及びその製造において有用な新規化合物を見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、下記である。
（１）式（Ｉ）：
【化１】
2015017075.tif 000002
（式（Ｉ）中、ＸはＬ、又は−Ｎ（−Ｒ１）−Ｐ２で表される基を表し、
Ｌは脱離基を表し、Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜Ｃ１２アルキル基を表し、
Ｒ１がＣ１〜Ｃ１２アルキル基のとき、Ｒ１のＣ１〜Ｃ１２アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、及びアミド基からなる群から同一又は異なって選択される１〜３個の基で置換されていても良く、Ｒ１のＣ１〜Ｃ１２アルキル基の２つの異なる炭素原子は、Ｒ１の置換基としてのアリーレン基又はヘテロアリーレン基と結合し、縮合環を形成しても良い。
Ｒ１のＣ１〜Ｃ１２アルキル基の置換基は、さらに、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、及びアミド基からなる群から同一又は異なって選択される１〜３個の基で置換されていても良い。
Ｒ１のＣ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｒ１の置換基、及びＲ１の置換基の置換基は、その中に、エーテル結合、ハロゲノ基、水酸基、オキソ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、及び不飽和結合からなる群から選択される１〜５個の構造を有していても良い。
Ｒ１の置換基、又はＲ１の置換基の置換基中に存在する水酸基、アミノ基及びカルボキシル基は適切な保護基で保護されていても良い。
Ｐ２は、水素原子又はアミノ基の保護基を表し、
Ａは以下の式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、（Ａ５）又は（Ａ６）：
【化２】
2015017075.tif 000003
を表し、Ｐ１は水素原子又はフェノール性水酸基の保護基を表し、Ｐ４は水素原子又は水酸基の保護基を表す。）
で表される化合物に、式（ＩＶ）又は式（Ｖ）：
【化３】
2015017075.tif 000004
（式（ＩＶ）又は式（Ｖ）中、ｎは１〜３の整数、Ｙはメチレン基又はオキシ基を表し、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキル基、ベンジル基、フェニル基、又はｐ−トルイル基を表し、Ｒ３は水素原子又はメチル基を表す。）
で表されるルテニウム化合物又はその塩と、還元剤を用いた不斉還元反応を行い、式（ＩＩ）：
【化４】
2015017075.tif 000005
（式中、Ａ及びＸは式（Ｉ）における定義と等しい。）で表される化合物を製造する方法。
【０００９】
（２）（１）に記載の製造方法によって、式（ＩＩ）で表される化合物を製造し、式（ＩＩ）で表される化合物をそのまま用いるか、又は必要に応じて式（ＩＩ）の水酸基を水酸基の保護基としてのＰ３で保護した後に、
Ｘが−Ｎ（−Ｒ１）−Ｐ２で表される基の場合には、Ｐ３以外の保護基を除去し、
ＸがＬの場合には、更にＬの脱離を伴うアミノ化を行って、Ｐ３以外の保護基を除去し、式（ＩＩＩ）：
【化５】
2015017075.tif 000006
（式中Ｐ３は水素原子又は水酸基の保護基を表す）
で表される化合物を製造する方法。
【００１０】
（３）Ｘが−Ｎ（−Ｒ１）−Ｐ２で表される基である、（１）又は（２）に記載の製造方法。
【００１１】
（４）Ｒ１が水素原子、又は以下の式（Ｂ１）、（Ｂ２）、（Ｂ３）、（Ｂ４）、もしくは（Ｂ５）：
【化６】
2015017075.tif 000007
（式中、Ｐ５は水素原子又は水酸基の保護基を表す）
である、（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
【００１２】
（５）Ｒ１が水素原子である、（４）に記載の製造方法。
（６）Ａが式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、又は（Ａ４）である、（１）〜（５）のいずれかに記載の製造方法。
（７）Ａが式（Ａ１）である、（６）に記載の製造方法。
（８）式（ＩＶ）又は式（Ｖ）で表される化合物において、Ｙがオキシ基、ｎが２である、（１）〜（７）のいずれかに記載の製造方法。
（９）式（ＩＶ）又は式（Ｖ）で表される化合物において、Ｒ２がメチル基又はｐ−トルイル基、Ｒ３がメチル基である、（８）に記載の製造方法。
（１０）Ｐ１がベンジル基である（１）〜（９）のいずれかに記載の製造方法。
（１１）Ｐ２がベンジルオキシカルボニル基である（１）〜（１０）のいずれかに記載の製造方法。
（１２）Ｐ３が水素原子又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である（１）〜（１１）のいずれかに記載の製造方法。
（１３）Ｐ３がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である（１２）に記載の製造方法。
【００１３】
（１４）式（ＶＩ）：
【化７】
2015017075.tif 000008
【表１】
2015017075.tif 000009
（Ｎｏ．１、Ｎｏ．２に記載のＺ１とＺ２は、一緒になって、１個のオキソ基を表す。表中の略称は以下の官能基を表す。
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル基
ＯＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基）
で表される化合物又はその塩。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の製法は、β２アドレナリンレセプターアゴニスト活性を有する化合物及びその中間体を効率的に製造することができるため、結果として、β２アドレナリンレセプターアゴニスト活性を有する化合物を効率的に製造することができる。
また、本発明は、本発明の製法における中間体として新規な化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、下記の製法に関する。
【００１６】
【化８】
2015017075.tif 000010
【００１７】
式（Ｉ）において、Ｘは脱離基Ｌ、又はＲ１及びＰ２で置換されたアミノ基である−Ｎ（−Ｒ１）−Ｐ２を表し、
Ｒ１は、水素原子又はＣ１〜Ｃ１２アルキル基を表し、Ｐ２は水素原子、又はアミノ基の保護基を表し、
Ａは、以下の式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、（Ａ５）又は（Ａ６）を表す。
【００１８】
【化９】
2015017075.tif 000011
【００１９】
式（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）、（Ａ４）、（Ａ５）及び（Ａ６）において、Ｐ１は水素原子、又はフェノール性水酸基の保護基を表し、Ｐ４は水素原子、又は水酸基の保護基を表す。
Ａは、（Ａ１）、（Ａ２）、（Ａ３）又は（Ａ４）が好ましく、（Ａ１）がより好ましい
式（Ｉ）で表される化合物から式（ＩＩ）で表される化合物を合成するには、式（Ｉ）で表される化合物に、式（ＩＶ）又は式（Ｖ）：
【００２０】
【化１０】
2015017075.tif 000012
【００２１】
（式中ｎは１〜３の整数、Ｙはメチレン基又はオキシ基、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキル基、ベンジル基、フェニル基又はｐ−トルイル基、Ｒ３は水素原子又はメチル基を表す。）
で表されるルテニウム化合物（式（ＩＶ）又は式（Ｖ）で表されるルテニウム化合物は塩として使用しても良い）と還元剤を用いた不斉還元反応を行って、式（ＩＩ）で表される化合物を合成する。
【００２２】
式（ＩＩ）で表される化合物から式（ＩＩＩ）で表される化合物を合成するには、式（ＩＩ）で表される化合物の有する水酸基を、必要であれば保護した後に、
Ｘが−Ｎ（−Ｒ１）−Ｐ２の場合には、Ｐ３以外の保護基を除去して、
Ｘが脱離基Ｌの場合には、Ｌの脱離を伴うアミノ化を行った後に、Ｐ３以外の保護基を除去して、
式（ＩＩＩ）で表される化合物を製造する。式（ＩＩＩ）において、Ｐ３は水素原子、又は水酸基の保護基を表す。
なお、「式（Ｚ）で表される化合物」（Ｚは任意のローマ数字を表す）を、本明細書では、「化合物（Ｚ）」と表すことがある。
【００２３】
化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）の製造
【化１１】
2015017075.tif 000013
【００２４】
式（Ｉ）で表される化合物から式（ＩＩ）で表される化合物への不斉還元反応は、塩基を用いてもよい。塩基を用いることで反応が促進される場合がある。
該塩基としては、不斉還元反応を阻害しないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属（リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム）の炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルコキシド、アルカリ金属又はアルカリ土類金属（リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム）の水酸化物、及び第三級アミン等が挙げられる。
【００２５】
不斉還元反応で使用される塩基としては、第三級アミンが好ましく、
中でも、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンがより好ましく、
更には、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンがより好ましい。
これらの塩基は、単独又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００２６】
不斉還元反応は、溶媒を用いて行ってもよいし、用いずに行っても良い。該溶媒としては、不斉還元反応を阻害しないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖のアルコール、炭化水素系溶媒、ハロゲン系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、及びニトリル系溶媒等が挙げられる。
【００２７】
不斉還元反応で使用される溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン、アニソール、クロロホルム、ジクロロメタン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソブチル又はアセトニトリルが好ましい。
これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して用いることができる。
【００２８】
不斉還元反応において使用される化合物（ＩＶ）又は化合物（Ｖ）の量は、化合物（Ｉ）に対して、通常０．０００００１当量〜１当量、好ましくは０．００００１当量〜０．１当量、より好ましくは０．０００１当量〜０．０２当量である。
不斉還元反応において使用される還元剤の量は、化合物（Ｉ）に対して、通常１当量〜３００当量、好ましくは５当量〜１００当量である。
不斉還元反応において使用される塩基の量は、化合物（Ｉ）に対して、通常１当量〜３００当量、好ましくは５当量〜１００当量である。
不斉還元反応における反応温度は、通常−２０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜８０℃である。
不斉還元反応における反応時間は、通常３０分〜９６時間、好ましくは１時間〜２４時間である。
【００２９】
本発明における、式（Ｉ）で表される化合物から式（ＩＩ）で表される化合物を合成する際に行う不斉還元反応とは、式（ＩＶ）又は式（Ｖ）で表されるルテニウム化合物と還元剤を用いて行う還元反応のことで、式（ＩＩ）で表される化合物のＲ体とＳ体を任意に作り分けて製造することができる。
式（ＩＶ）又は式（Ｖ）で表されるルテニウム化合物としては、特に限定されないが、例えば以下の構造のものが挙げられる。
【００３０】
【化１２】
2015017075.tif 000014
【００３１】
これらのルテニウム化合物は組み合わせて用いることができる。また、式（ＩＶ）又は式（Ｖ）で表されるルテニウム化合物のいずれを使うかについては、合成したい化合物（ＩＩ）の立体構造によって使い分ければよい。
【００３２】
式（ＩＶ）又は式（Ｖ）で表されるルテニウム化合物において、Ｙがオキシ基であり、ｎが２である構造のものが好ましく、
中でも、Ｙがオキシ基であり、ｎが２であり、Ｒ３がメチル基である式（ＩＶ）又は式（Ｖ）で表される構造のものが好ましく、
更には、Ｙがオキシ基であり、ｎが２であり、Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキル基又はｐ−トルイル基であり、Ｒ３がメチル基である式（ＩＶ）又は式（Ｖ）で表される構造のものが好ましく、
特に、Ｙがオキシ基であり、ｎが２であり、Ｒ２がメチル基又はｐ−トルイル基であり、Ｒ３がメチル基である式（ＩＶ）又は式（Ｖ）で表される構造のものがより好ましく、
更には、Ｙがオキシ基であり、ｎが２であり、Ｒ２がメチル基であり、Ｒ３がメチル基である式（ＩＶ）又は式（Ｖ）で表される構造のものがより好ましい。
【００３３】
還元剤としては、例えば、ボラン・トリメチルアミン錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、ボラン・テトラヒドロフラン錯体、ボラン・ピリジン錯体、ジフェニルシラン、トリエチルシラン、水素、エタノール、２−プロパノール、シクロヘキセン、１，４−シクロヘキサジエン、ｃｉｓ−デカリン、ｔｒａｎｓ−デカリン、テトラリン、ギ酸、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム又はカリウム）のギ酸塩、及びアルカリ土類金属（マグネシウム又はカルシウム）のギ酸塩等が挙げられる。ただし、この限りではない。
【００３４】
還元剤としては、水素、エタノール、２−プロパノール、シクロヘキセン、１，４−シクロヘキサジエン、ｃｉｓ−デカリン、ｔｒａｎｓ−デカリン、テトラリン、ギ酸、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム又はカリウム）のギ酸塩、又はアルカリ土類金属（マグネシウム又はカルシウム）のギ酸塩が好ましく、
中でも、水素、ギ酸、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム又はカリウム）のギ酸塩、又はアルカリ土類金属（マグネシウム又はカルシウム）のギ酸塩が好ましく、
更には、ギ酸、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム又はカリウム）のギ酸塩、又は、アルカリ土類金属（マグネシウム又はカルシウム）のギ酸塩が好ましい。
【００３５】
本発明におけるＲ１がＣ１〜Ｃ１２アルキル基のとき、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、及びアミド基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されていても良い。また、Ｒ１のＣ１〜Ｃ１２アルキル基の２つの異なる炭素原子は、Ｒ１の置換基としてのアリーレン基又はヘテロアリーレン基と結合し、縮合環を形成しても良い。
Ｒ１のＣ１〜Ｃ１２アルキル基の置換基は、さらに、同一又は異なって、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、及びアミド基からなる群から選択される１〜３個の基で置換されていても良い。
【００３６】
更には、Ｒ１のＣ１〜Ｃ１２アルキル基；Ｒ１のＣ１〜Ｃ１２アルキル基を置換するＣ１〜Ｃ１２アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、アミド基、アリーレン基、及びヘテロアリーレン基；並びにＲ１のＣ１〜Ｃ１２アルキル基を置換する基を置換するＣ１〜Ｃ１２アルキル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アミノ基及びアミド基は、その中に、エーテル結合、ハロゲノ基、水酸基、オキソ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基及び不飽和結合からなる群から選択される１〜５個の構造を有していても良い。
【００３７】
更に、Ｒ１の置換基、又はＲ１の置換基の置換基中に存在する水酸基、アミノ基及びカルボキシル基は適切な保護基で保護されていても良い。適切な保護基とは、例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９９年）等に記載の保護基が挙げられる。
Ｒ１のＣ１〜Ｃ１２アルキル基は、それを置換する基等も含めた全体として、具体的には、以下の基が挙げられる。ただしこれらに限定されない。
【００３８】
【化１３】
2015017075.tif 000015
（Ｐ５は水素原子、又は水酸基の保護基を表し、Ｐ６は水素原子、又はアミノ基の保護基を表す）
【００３９】
Ｒ１としては、水素原子又は以下の構造が好ましい。
【化１４】
2015017075.tif 000016
（Ｐ５は水素原子、又は水酸基の保護基を表す）
【００４０】
さらに、水素原子又は以下の構造が好ましく、より好ましいのは水素原子である。
【化１５】
2015017075.tif 000017
【００４１】
Ｐ１で表されるフェノール性水酸基の保護基、Ｐ２及びＰ６で表されるアミノ基の保護基、及びＰ３、Ｐ４及びＰ５で表される水酸基の保護基としては、例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９９年）等に記載の保護基が挙げられる。
【００４２】
具体的には、Ｐ１で表されるフェノール性水酸基の保護基として、メトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、アリル基、プロパルギル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基、２，６−ジメチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、２，６−ジクロロベンジル基、３，４−ジクロロベンジル基、４−（メチルアミノ）−カルボニルベンジル基、４−メチルスルフィニルベンジル基、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリエチルシリル基、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メタンスルホニル基及びトルエンスルホニル基等が挙げられる。
【００４３】
Ｐ１で表されるフェノール性水酸基の保護基としては、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル基、２，６−ジメチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、２，６−ジクロロベンジル基、３，４−ジクロロベンジル基、４−（メチルアミノ）−カルボニルベンジル基又は４−メチルスルフィニルベンジル基が好ましく、中でも、ベンジル基、２，６−ジメチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、２，６−ジクロロベンジル基、３，４−ジクロロベンジル基、４−（メチルアミノ）−カルボニルベンジル基又は４−メチルスルフィニルベンジル基がより好ましく、特にベンジル基が好ましい。
【００４４】
Ｐ２及びＰ６で表されるアミノ基の保護基としては、例えば、エトキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、２−フェニルエトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、１−アダマントキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基、４−ニトロシンナミルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル基、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、アリル基、２−［（トリメチルシリル）エトキシ］メチル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、２−ヒドロキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ベンジリデン基及びトリフェニルメチル基等が挙げられる。
【００４５】
Ｐ２で表されるアミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル基、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、２−ヒドロキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、又はジフェニルメチル基が好ましく、中でも、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル基、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル基、又はジフェニルメトキシカルボニル基がより好ましく、特にベンジルオキシカルボニル基が好ましい。
【００４６】
Ｐ６で表されるアミノ基の保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル基、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、２−ヒドロキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、又はジフェニルメチル基が好ましく、中でも、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル基、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル基、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル基、又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基がより好ましく、特にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。
【００４７】
Ｐ３、Ｐ４及びＰ５で表される水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル基、ｐ−ニトロベンジルオキシメチル基、ｏ−ニトロベンジルオキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、エトキシエチル基、１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、プロパルギル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリベンジルシリル基、トリ−ｐ−キシリルシリル基、トリフェニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル基、トリス（トリメチルシリル）シリル基、（２−ヒドロキシスチリル）ジメチルシリル基、（２−ヒドロキシスチリル）ジイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリル基、ｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリル基、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基及びベンゾイル基等が挙げられる。
【００４８】
Ｐ３で表される水酸基の保護基としては、１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］エチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリベンジルシリル基、トリ−ｐ−キシリルシリル基、トリフェニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル基、トリス（トリメチルシリル）シリル基、（２−ヒドロキシスチリル）ジメチルシリル基、（２−ヒドロキシスチリル）ジイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリル基又はｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリル基が好ましく、中でも、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリベンジルシリル基、トリ−ｐ−キシリルシリル基、トリフェニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル基がより好ましく、特にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が好ましい。
【００４９】
Ｐ４及びＰ５で表される水酸基の保護基としては、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ジメチルテキシルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリベンジルシリル基、トリ−ｐ−キシリルシリル基、トリフェニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル基、トリス（トリメチルシリル）シリル基、（２−ヒドロキシスチリル）ジメチルシリル基、（２−ヒドロキシスチリル）ジイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリル基、ｔｅｒｔ−ブトキシジフェニルシリル基、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基又はベンゾイル基が好ましく、中でも、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリベンジルシリル基、トリ−ｐ−キシリルシリル基、トリフェニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル基がより好ましく、特にベンジル基又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が好ましい。
【００５０】
式（Ａ２）で表される基において、Ｐ１とＰ４は、Ｐ１とＰ４で架橋してひとつの保護基を形成していても良い。具体的には、メチレン基、エチリデン基、ｔｅｒｔ−ブチルメチリデン基、イソプロピリデン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基、ベンジリデン基、ｐ−メトキシベンジリデン基、メシチリデン基、メトキシメチレンアセタール基、エトキシエチリデン基、カルボニル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリレン基、ジメチルシリレン基、ジエチルシリレン基及びジイソプロピルシリレン基等が挙げられる。
【００５１】
Ｐ１とＰ４で架橋して形成される保護基としては、メチレン基、エチリデン基、ｔｅｒｔ−ブチルメチリデン基、イソプロピリデン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基、ベンジリデン基、ｐ−メトキシベンジリデン基、メシチリデン基、メトキシメチレン基、エトキシエチリデン基、カルボニル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリレン基、ジメチルシリレン基、ジエチルシリレン基又はジイソプロピルシリレン基が好ましい。
Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５及びＰ６は、本明細書で例示した基に限定されず、フェノール性水酸基、アミノ基、及び水酸基の保護基として利用される基であればよい。
【００５２】
Ｘにおける脱離基Ｌとしては、例えば、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基及びハロゲノ基等が挙げられる。具体的には、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、クロロ基、ブロモ基及びヨード基等が挙げられる。
Ｘにおける脱離基Ｌとしては、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、クロロ基又はブロモ基が好ましく、中でもメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基又はブロモ基がより好ましく、更にはブロモ基がより好ましい。
ただし、ここに例示した基に限定されず、脱離基として利用される基であればよい。
【００５３】
化合物（ＩＩ）から化合物（ＩＩＩ）の製造
【化１６】
2015017075.tif 000018
【００５４】
式（ＩＩ）で表される化合物から式（ＩＩＩ）で表される化合物の合成におけるアミノ化剤としては、例えば、アンモニア、フタルイミド、ジホルムアミド、ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミド、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（メトキシカルボニル）アミド、ベンジルオキシカルボニルホルムアミド、ヘキサメチレンテトラミン、第一級アミン、第二級アミン、イソシアン酸、アジ化水素、以下のアミン、及びそれらの塩等が挙げられる。
【００５５】
【化１７】
2015017075.tif 000019
（Ｐ５は水素原子、又は水酸基の保護基を表し、Ｐ６は水素原子、又はアミノ基の保護基を表す）
【００５６】
式（ＩＩ）で表される化合物から式（ＩＩＩ）で表される化合物の合成におけるアミノ化剤は、アンモニア、フタルイミド、ジホルムアミド、ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミド、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（メトキシカルボニル）アミド、ベンジルオキシカルボニルホルムアミド、ヘキサメチレンテトラミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、トリチルアミン、イソシアン酸、アジ化水素、第一級アミン、第二級アミン、又はそれらの塩等が好ましく、中でもアンモニア、フタルイミド、ジホルムアミド、ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミド、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（メトキシカルボニル）アミド、ベンジルオキシカルボニルホルムアミド、ヘキサメチレンテトラミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、トリチルアミン、イソシアン酸、アジ化水素、以下の構造のアミン、又はそれらの塩等が好ましく、
【００５７】
【化１８】
2015017075.tif 000020
（Ｐ５は水素原子、又は水酸基の保護基を表す）
【００５８】
更には、アンモニア、フタルイミド、ジホルムアミド、ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミド、ヘキサメチレンテトラミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、トリチルアミン、アジ化水素、以下の構造のアミン、又はそれらの塩がより好ましく、
【００５９】
【化１９】
2015017075.tif 000021
（Ｐ５は水素原子、又は水酸基の保護基を表す）
【００６０】
特には、アンモニア、ジホルムアミド、ヘキサメチレンテトラミン、又はそれらの塩が好ましい。
ただし、ここに例示した基に限定されず、アミノ化剤として利用されるものであればよい。
【００６１】
Ｘが−Ｎ（−Ｒ１）−Ｐ２である場合における、化合物（ＩＩＩ）の製造
【化２０】
2015017075.tif 000022
【００６２】
化合物（ＩＩ）の有する水酸基を必要であればＰ３で保護した後、Ｐ３以外の保護基を除去することにより、化合物（ＩＩＩ）を製造することができる。
化合物（ＩＩ）の有する水酸基をＰ３で保護する場合とは、保護することにより収率の向上又は選択性の向上が見込まれる場合である。
【００６３】
また、必要であれば、Ｐ２とＰ３で架橋してひとつの保護基を形成しても良い。具体的には、メチレン基、エチリデン基、ｔｅｒｔ−ブチルメチリデン基、プロピリデン基、カルボニル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリレン基、ジメチルシリレン基、ジエチルシリレン基、及びジイソプロピルシリレン基等が挙げられる。
【００６４】
Ｐ２とＰ３で架橋して形成される保護基としては、メチレン基、エチリデン基、ｔｅｒｔ−ブチルメチリデン基、ジメチルメチレン基、カルボニル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリレン基、ジメチルシリレン基、ジエチルシリレン基、又はジイソプロピルシリレン基が好ましく、中でも、カルボニル基が好ましい。
【００６５】
水酸基の保護基であるＰ３の導入、フェノール性水酸基の保護基であるＰ１の除去、及びアミノ基の保護基であるＰ２の除去は、前述のプロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９９年）等に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと定法とを組み合わせた方法により行うことができる。
【００６６】
例えば、Ｐ１がベンジル基、Ｐ２がベンジルオキシカルボニル基、Ｐ３がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である場合、化合物（ＩＩ）に対しｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル化剤を反応させることにより、水酸基の保護基Ｐ３であるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を導入することができる。
【００６７】
次いで、遷移金属及び還元剤を組み合わせて、又はルイス酸を単独で用いて、フェノール性水酸基の保護基Ｐ１であるベンジル基の除去、及びアミノ基の保護基Ｐ２であるベンジルオキシカルボニル基の除去を行うことにより、化合物（ＩＩＩ）を製造することができる。
【００６８】
水酸基の保護基Ｐ３であるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の導入反応は、溶媒を用いて行ってもよいし、用いずに行っても良い。該溶媒としては、該反応を阻害しないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、ニトリル系溶媒、及びアミド系溶媒等が挙げられ、具体的には、トルエン、アニソール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソブチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン及びＮ−エチル−２−ピロリドン等が挙げられる。ただし、この限りではない。これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して用いることができる。
【００６９】
水酸基の保護基Ｐ３であるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の導入反応は、塩基を用いて行ってもよいし、用いずに行っても良い。該塩基としては、該反応を阻害しないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、イミダゾール、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、水素化カリウム、水素化リチウム、ジアザビシクロウンデセン、ピリジン、２，６−ルチジン及びジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。これらの塩基は、単独又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００７０】
水酸基の保護基Ｐ３であるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の導入反応は、酸を用いて行ってもよいし、用いずに行っても良い。該酸としては、該反応を阻害しないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。これらの酸は、単独又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００７１】
水酸基の保護基Ｐ３であるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の導入反応で用いられるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル化剤としては、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル化剤として利用されるものであれば、いかなるものを用いても良いが、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルイミダゾール、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルシアニド、アリル−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート等が挙げられる。これらのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル化剤は、単独又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００７２】
水酸基の保護基Ｐ３であるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の導入反応において用いられる溶媒の量は、化合物（ＩＩ）１ｇあたり、通常１ｍＬ〜５０ｍＬ、好ましくは２ｍＬ〜３０ｍＬである。
水酸基の保護基Ｐ３であるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の導入反応において用いられる塩基の量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常１当量〜５当量、好ましくは１．５当量〜３当量である。
水酸基の保護基Ｐ３であるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の導入反応において用いられる酸の量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常１当量〜５当量、好ましくは１．５当量〜３当量である。
水酸基の保護基Ｐ３であるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の導入反応において用いられるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル化剤の量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常１当量〜５当量、好ましくは１．５当量〜３当量である。
【００７３】
フェノール性水酸基の保護基Ｐ１であるベンジル基の除去反応、及びアミノ基の保護基Ｐ２であるベンジルオキシカルボニル基の除去反応は溶媒を用いて行ってもよいし、用いずに行っても良い。該溶媒としては、該反応を阻害しないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、水、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、ニトリル系溶媒、及びアミド系溶媒等が挙げられ、具体的には、水、トルエン、アニソール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソブチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン及びＮ−エチル−２−ピロリドン等が挙げられる。これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して用いることができる。
【００７４】
フェノール性水酸基の保護基Ｐ１であるベンジル基の除去反応、及びアミノ基の保護基Ｐ２であるベンジルオキシカルボニル基の除去反応は酸を用いて行ってもよいし、用いずに行っても良い。該酸としては、該反応を阻害しないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、ギ酸、酢酸、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びトリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられる。これらの酸は、単独又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００７５】
フェノール性水酸基の保護基Ｐ１であるベンジル基の除去反応、及びアミノ基の保護基Ｐ２であるベンジルオキシカルボニル基の除去反応で用いられる遷移金属及び還元剤のうち、遷移金属としては、該反応を阻害しないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、パラジウム炭素、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウムブラック及びラネーニッケル等が挙げられる。これらの遷移金属は、単独又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００７６】
フェノール性水酸基の保護基Ｐ１であるベンジル基の除去反応、及びアミノ基の保護基Ｐ２であるベンジルオキシカルボニル基の除去反応で用いられる遷移金属及び還元剤のうち、還元剤としては、該反応を阻害しないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、水素、エタノール、２−プロパノール、シクロヘキセン、１，４−シクロヘキサジエン、ｃｉｓ−デカリン、ｔｒａｎｓ−デカリン、テトラリン、トリエチルシラン、ギ酸、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム又はカリウム）のギ酸塩及びアルカリ土類金属（マグネシウム又はカルシウム）のギ酸塩等が挙げられる。これらの還元剤は、単独又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００７７】
フェノール性水酸基の保護基Ｐ１であるベンジル基の除去反応、及びアミノ基の保護基Ｐ２であるベンジルオキシカルボニル基の除去反応で用いられるルイス酸としては、該反応を阻害しないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド、塩化アルミニウム、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、臭化水素、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメチルスルホン酸及び三フッ化ホウ素等が挙げられる。これらのルイス酸は、単独又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００７８】
フェノール性水酸基の保護基Ｐ１であるベンジル基の除去反応、及びアミノ基の保護基Ｐ２であるベンジルオキシカルボニル基の除去反応において用いられる溶媒の量は、化合物（ＩＩ）１ｇあたり、通常１ｍＬ〜５０ｍＬ、好ましくは２ｍＬ〜３０ｍＬである。
【００７９】
フェノール性水酸基の保護基Ｐ１であるベンジル基の除去反応、及びアミノ基の保護基Ｐ２であるベンジルオキシカルボニル基の除去反応において用いられる酸の量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常１当量〜１０当量、好ましくは２当量〜５当量である。
【００８０】
フェノール性水酸基の保護基Ｐ１であるベンジル基の除去反応、及びアミノ基の保護基Ｐ２であるベンジルオキシカルボニル基の除去反応において用いられる遷移金属の量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常０．０００１当量〜１当量、好ましくは０．００１当量〜０．２当量である。
【００８１】
フェノール性水酸基の保護基Ｐ１であるベンジル基の除去反応、及びアミノ基の保護基Ｐ２であるベンジルオキシカルボニル基の除去反応において用いられる還元剤の量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常１当量〜１０当量、好ましくは２当量〜５当量である。
【００８２】
フェノール性水酸基の保護基Ｐ１であるベンジル基の除去反応、及びアミノ基の保護基Ｐ２であるベンジルオキシカルボニル基の除去反応において用いられるルイス酸の量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常１当量〜５当量、好ましくは１．５当量〜３当量である。
【００８３】
Ｘが脱離基Ｌである場合における、化合物（ＩＩＩ）の製造
【化２１】
2015017075.tif 000023
【００８４】
化合物（ＩＩ）の有する水酸基を必要であればＰ３で保護し、Ｌの脱離を伴うアミノ化を行った後、Ｐ３以外の保護基を除去することにより、化合物（ＩＩＩ）を製造することができる。
化合物（ＩＩ）の有する水酸基をＰ３で保護する必要がある場合とは、保護することにより収率の向上又は選択性の向上が見込まれる場合である。
【００８５】
水酸基の保護基であるＰ３の導入、及びフェノール性水酸基の保護基であるＰ１の除去は、前述のプロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９９年）等に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと定法とを組み合わせた方法により行うことができる。
Ｌの脱離を伴うアミノ化反応は、化合物（ＩＩ）にアミノ化剤を反応させることで実施することができる。
【００８６】
例えば、Ｐ１がベンジル基、アミノ化剤が以下の構造のアミンであって、
【化２２】
2015017075.tif 000024
Ｐ３がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基である場合、
化合物（ＩＩ）に対しｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル化剤を反応させることにより、水酸基の保護基Ｐ３であるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を導入することができる。
【００８７】
次いで、アミノ化剤を反応させてアミノ基を導入した後に、遷移金属及び還元剤、又はルイス酸を反応させることで、フェノール性水酸基の保護基Ｐ１であるベンジル基の除去を行うことにより、化合物（ＩＩＩ）を製造することができる。
水酸基の保護基Ｐ３であるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の導入反応、及びフェノール性水酸基の保護基Ｐ１であるベンジル基の除去反応は、前述の、Ｘが−Ｎ（−Ｒ１）−Ｐ２である場合における、化合物（ＩＩＩ）の製造に記載の方法と同様である。
【００８８】
アミノ基の導入反応は、溶媒を用いて行ってもよいし、用いずに行っても良い。該溶媒としては、該反応を阻害しないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒、ニトリル系溶媒、及びアミド系溶媒等が挙げられ、具体的には、トルエン、アニソール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソブチル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン及びＮ−エチル−２−ピロリドン等が挙げられる。これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して用いることができる。
【００８９】
アミノ基の導入反応は、塩基を用いて行ってもよいし、用いずに行っても良い。該塩基としては、該アミノ化反応を阻害しないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、金属（リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム）の炭酸塩、金属（リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム）のリン酸塩及び第三級アミン等が挙げられる。これらの塩基は、単独又は二種以上を組み合わせて用いることができる。
【００９０】
アミノ基の導入反応において用いられるアミノ化剤の量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常１当量〜５当量、好ましくは１．１当量〜２当量である。
アミノ基の導入反応において用いられる溶媒の量は、化合物（ＩＩ）１ｇあたり、通常１ｍＬ〜５０ｍＬ、好ましくは２ｍＬ〜３０ｍＬである。
アミノ基の導入反応において用いられる塩基の量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常１当量〜５当量、好ましくは１．５当量〜３当量である。
化合物（ＩＩ）から化合物（ＩＩＩ）を製造する場合において、Ｘは−Ｎ（−Ｒ１）−Ｐ２であることが好ましく、中でもＰ１及びＰ２が保護基であることが好ましく、更に、Ｐ３が保護基であることが好ましい。
【００９１】
以下に、本明細書で単独又は組み合わせて用いられる用語を説明する。特段の記載がない限り、各置換基の説明は、各部位において共通するものとする。なお、置換基及び変数の組み合わせは、そのような組み合わせが化学的に安定な化合物をもたらす場合にだけ許される。置換基自身が２個以上の基で置換される場合、これらの基は、安定な構造が生じる限り、同じ炭素又は異なる炭素に存在し得る。
【００９２】
本発明において「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基」とは、Ｃ１〜Ｃ１２の直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１，１−ジメチルブチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アダマンチル基、アダマンチルメチル基及び２−アダマンチルエチル基等が挙げられる。なお、表される炭素数によって、含まれるアルキル基が特定され、例えば、本発明において「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、上記のうち炭素数が１〜６のものを意味する。
【００９３】
本発明において「ハロゲノ基」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基又はヨード基を意味する。
【００９４】
本発明において「Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基」とは、「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基」とオキシ基とからなる基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、１−メチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペントキシ基及びシクロヘキルオキシ基等が挙げられる。
【００９５】
本発明において「アリール基」とは、炭素数１〜１２の芳香族炭化水素の環に結合する水素原子を１個除去することにより生成する基を意味し、例えば、フェニル基及びナフチル基等が挙げられる。
【００９６】
本発明において「ヘテロアリール基」とは、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５〜１２員の芳香族複素環の環に結合する水素原子を１つ除去することにより生成される基を意味し、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、インドリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、トリアゾリル基、及びテトラゾリル基等が挙げられる。
【００９７】
本発明において「アリーレン基」とは、炭素数１〜１２の芳香族炭化水素の環に結合する水素原子を２個除去することにより生成する２価の基を意味し、例えば、フェニレン基及びナフチレン基等が挙げられる。
【００９８】
本発明において「ヘテロアリーレン基」とは、酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、５〜１２員の芳香族複素環の環に結合する水素原子を２つ除去することにより生成される２価の基を意味し、例えば、フリレン基、チエニレン基、ピロリレン基、イミダゾリレン基、ピラゾリレン基、チアゾリレン基、オキサゾリレン基、インドリレン基、ベンゾチアゾリレン基、ベンゾイミダゾリレン基、ベンゾオキサゾリレン基、トリアゾリレン基、及びテトラゾリレン基等が挙げられる。
【００９９】
本発明において「アリールオキシ基」とは、「アリール基」とオキシ基からなる基を意味し、例えば、フェニルオキシ基、及びナフチルオキシ基等が挙げられる。
【０１００】
本発明において「ヘテロアリールオキシ基」とは、「ヘテロアリール基」とオキシ基からなる基を意味し、例えば、フリルオキシ基、チエニルオキシ基、ピロリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、ピラゾリルオキシ基、チアゾリルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、インドリルオキシ基、ベンゾチアゾリルオキシ基、ベンゾイミダゾリルオキシ基、ベンゾオキサゾリルオキシ基、トリアゾリルオキシ基、テトラゾリルオキシ基、及びピリジルオキシ基等が挙げられる。
【０１０１】
本発明において「アミン」とは、窒素原子に、水素原子、ベンジル基、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、アリール基、及びヘテロアリール基からなる群から同一又は異なって選択される３個の基が結合した化合物を意味し、該Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基、ベンジル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アミノ基、及びアミド基からなる群から選択される１個〜３個の基で置換されていても良い。
【０１０２】
更には、該アミンは、エーテル結合、ハロゲノ基、水酸基、オキソ基、ニトロ基、シアノ基及び不飽和結合からなる群から選択される結合又は置換基を１〜５個有していてもよい。
【０１０３】
また、アミンは、窒素原子に結合する水素原子の数によって分類され、水素原子が３つのものを「アンモニア」、水素原子が２つのものを「第一級アミン」、水素原子が１つのものを「第二級アミン」、水素原子が１つも存在しないものを「第三級アミン」とする。
【０１０４】
「第一級アミン」として、例えば、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、イソブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ｎ−ペンチルアミン、イソペンチルアミン、ネオペンチルアミン、１−メチルプロピルアミン、ｎ−ヘキシルアミン、イソヘキシルアミン、１，１−ジメチルブチルアミン、シクロプロピルアミン、シクロブチルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、アリルアミン、ジフェニルアミン、ｐ−メトキシベンジルアミン、ｐ−ニトロベンジルアミン、ベンジルアミン、アニリン、ビフェニルアミン、ナフチルアミン、フリルアミン、チオフリルアミン、ピロリルアミン、イミダゾリルアミン、ピラゾリルアミン、チアゾリルアミン、オキサゾリルアミン、インドリルアミン、ベンゾチアゾリルアミン、ベンゾイミダゾリルアミン、ベンゾオキサゾリルアミン、トリアゾリルアミン、テトラゾリルアミン、トリチルアミン及びピリジルアミン等が挙げられる。
【０１０５】
「第二級アミン」として、例えば、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ（ｎ−ブチル）アミン、ジイソブチルアミン、ジｔｅｒｔ−ブチルアミン、エチルメチルアミン、エチルイソプロピルアミン、ジシクロプロピルアミン、ジシクロブチルアミン、ジシクロペンチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、シクロプロピルメチルアミン、シクロヘキシルメチルアミン、シクロペンチルエチルアミン、ジベンジルアミン、ジアリルアミン、ビスｐ−メトキシベンジルアミン、ビスｐ−ニトロベンジルアミン、ジフェニルアミン、ビフェニルフェニルアミン、ナフチルフェニルアミン、ジフリルアミン、ジチオフリルアミン、ジピロリルアミン、ジイミダゾリルアミン、ジピラゾリルアミン、ジチアゾリルアミン、ジオキサゾリルアミン、ジインドリルアミン、ジベンゾチアゾリルアミン、ジベンゾイミダゾリルアミン、ジベンゾオキサゾリルアミン、ジトリアゾリルアミン、ジテトラゾリルアミン及びジピリジルアミン等が挙げられる。
【０１０６】
「第三級アミン」として、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリフェニルアミン、及びジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
また、「第二級アミン」又は「第三級アミン」は、「Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基」中の炭素原子に結合する水素を１つ除去し、窒素原子に結合させることで、環状のアミンを形成しても良い。そのようなアミンとして、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、及びＮ−メチルピペリジン等が挙げられる。
【０１０７】
本発明において「アミノ基」とは、「アンモニア」、「第一級アミン」又は「第二級アミン」中の窒素原子に結合する水素原子を１つ除去することにより生成される官能基を意味し、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、１−メチルプロピルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、１，１−ジメチルブチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、アリルアミノ基、ジフェニルアミノ基、ｐ−メトキシベンジルアミノ基、ｐ−ニトロベンジルアミノ基、アニリノ基、ビフェニルアミノ基、ナフチルアミノ基、フリルアミノ基、チオフリルアミノ基、ピロリルアミノ基、イミダゾリルアミノ基、ピラゾリルアミノ基、チアゾリルアミノ基、オキサゾリルアミノ基、インドリルアミノ基、ベンゾチアゾリルアミノ基、ベンゾイミダゾリルアミノ基、ベンゾオキサゾリルアミノ基、トリアゾリルアミノ基、テトラゾリルアミノ基、ピリジルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ（ｎ−ブチル）アミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、エチルイソプロピルアミノ基、ジシクロプロピルアミノ基、ジシクロブチルアミノ基、ジシクロペンチルアミノ基、ジシクロヘキシルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロヘキシルメチルアミノ基、シクロペンチルエチルアミノ基、ジベンジルアミノ基、ジアリルアミノ基、ビスｐ−メトキシベンジルアミノ基、ビスｐ−ニトロベンジルアミノ基、ジフェニルアミノ基、ビフェニルフェニルアミノ基、ナフチルフェニルアミノ基、ジフリルアミノ基、ジチオフリルアミノ基、ジピロリルアミノ基、ジイミダゾリルアミノ基、ジピラゾリルアミノ基、ジチアゾリルアミノ基、ジオキサゾリルアミノ基、ジインドリルアミノ基、ジベンゾチアゾリルアミノ基、ジベンゾイミダゾリルアミノ基、ジベンゾオキサゾリルアミノ基、ジトリアゾリルアミノ基、ジテトラゾリルアミノ基、ジピリジルアミノ、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、及びピペリジノ基等が挙げられる。
【０１０８】
本発明において「カルボン酸」とは、カルボキシル基の炭素を含めて炭素数１〜７のカルボン酸を意味し、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、２−メチルプロパン酸、ペンタン酸、３−メチルブタン酸、２−メチルブタン酸、ピバル酸、３，３−ジメチルブタン酸、２−メチルペンタン酸、シクロプロピル酢酸、３−シクロプロピルプロピオン酸、シクロブチル酢酸、シクロペンチル酢酸、シクロヘキシル酢酸及び安息香酸等が挙げられる。
【０１０９】
本発明において「アミド」とは、「第一級アミン」又は「第二級アミン」と、「カルボン酸」が縮合したものであり、例えば、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−エチルアセトアミド及びアセトアニリド等が挙げられる。
本発明において「アミド基」とは、「アミド」中の炭素原子に結合する水素原子を１つ除去することにより生成される官能基を意味し、例えば、Ｎ−メチルホルムアミジル基、Ｎ−エチルアセトアミジル基及びアセトアニリジル基等が挙げられる。
【０１１０】
β２アドレナリンレセプターアゴニスト活性を有する化合物は、β２アドレナリンレセプターによって媒介される気管支拡張作用によって改善され得る病状を処置するのに有用であって、例えば、可逆性気道閉塞に関連する肺障害又は肺疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患、喘息、肺線維症等）を処置するのに有用である。処置されうる他の状態としては、早産、うつ病及びうっ血性心不全等が挙げられる。
【０１１１】
本発明において、Ｐ３が水素原子の場合、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、β２アドレナリンレセプターアゴニスト活性を有する化合物であるが、Ｐ３が水素原子以外のときは、β２アドレナリンレセプターアゴニスト活性を有する化合物の中間体となる。これらの化合物の最終化合物としてのβ２アドレナリンレセプターアゴニスト活性を有する化合物としては、サルメテロール、ビランテロール、オロダテロール、フォルモテロール、インダカテロール、及びアベジテロール等が挙げられる。
その他にも、本発明のＡにおいて（Ａ１）を用いることで、特許文献１等に記載の下記の化合物を合成することができる。
【０１１２】
【化２３】
2015017075.tif 000025
【０１１３】
本発明における、以下に示す化合物（ＶＩ）は新規であり、これらの化合物を中間体として用いることで、式（ＩＩＩ）（式中Ａは、式（Ａ１）を表す）で表される化合物を効率的に製造することができる。
【０１１４】
【化２４】
2015017075.tif 000026
【０１１５】
【表２】
2015017075.tif 000027
【０１１６】
（Ｎｏ．１、Ｎｏ．２に記載のＺ１、Ｚ２が共に酸素原子の場合は、１つのオキソ基を表す。表中の略称は以下の官能基を表す。
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル基
ＯＴＢＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基）
【０１１７】
化合物（ＶＩ）は、Ｘが−Ｎ（−Ｒ１）−Ｐ２で、Ｒ１が水素原子、Ａが（Ａ１）で、Ｐ１がベンジル基である、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、又は化合物（ＩＩ）から（ＩＩＩ）の合成における中間体であって、具体的には、Ｎｏ．１の化合物（ＶＩ）は、Ｐ２が水素原子の化合物（Ｉ）であり、Ｎｏ．２の化合物（ＶＩ）は、Ｐ２がベンジルオキシカルボニル基である化合物（Ｉ）であり、Ｎｏ．３の化合物（ＶＩ）は、Ｐ２がベンジルオキシカルボニル基である化合物（ＩＩ）であり、Ｎｏ．４の化合物（ＶＩ）は、Ｐ２がベンジルオキシカルボニル基、Ｐ３がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基である化合物（ＩＩ）から化合物（ＩＩＩ）の合成における中間体である。
【０１１８】
本発明の製法を使用すると、爆発性が高く危険な試薬であるボラン化合物や、高価なロジウム化合物の使用を避けることができる。また、エポキシドを経由しないため、高い位置選択性でアミノ基を導入することができる。
【実施例】
【０１１９】
［参考例］
８−ベンジルオキシ−５−［２−ブロモアセチル］−１Ｈ−キノリン−２−オンは既知化合物であり、その合成法として、例えば、特許文献１に記載の方法が挙げられる。
また、８−ベンジルオキシ−５−［（Ｒ）−２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル］−１Ｈ−キノリン−２−オンから、アジ化ナトリウム又はベンジルアミンを用いて、５−［（Ｒ）−２−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシエチル］−８−ヒドロキシ１Ｈ−キノリン−２−オン酢酸塩を合成する方法は既知であり、その合成法として、例えば、特許文献１及びＷＯ２００６／０２３４５７に記載の方法が挙げられる。
【０１２０】
［参考例１］化合物（Ｉ）（Ｘ＝Ｃｌ）の合成
【化２５】
2015017075.tif 000028
【０１２１】
窒素雰囲気下、８−ベンジルオキシ−５−［２−ブロモアセチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（２．１３ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（５．１０ｇ、１２０．３ｍｍｏｌ）、炭酸銀（１．６５ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）にアセトン（１６０ｍＬ）を加え、内温４５℃で７２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）を加え、６０℃で１時間攪拌し、熱時ろ過、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）による洗浄を行った。ろ液にメタノール（５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加え、内温０〜５℃で１時間攪拌し、ろ過後、ろ物を水（４０ｍＬ）で洗浄した後、ろ物を減圧下で乾燥し、８−ベンジルオキシ−５−［２−クロロアセチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１．８７ｇ、９９％）
を得た。
【０１２２】
［実施例１］化合物（ＩＩ）の合成
【化２６】
2015017075.tif 000029
【０１２３】
窒素雰囲気下、化合物（Ｉ）に、化合物（ＩＶ−１）又は化合物（Ｖ−１）（化合物（Ｉ）に対して０．０１当量）、還元剤及び溶媒を加え、一定温度下で、一定時間撹拌させた。反応液をアセトニトリル及び水の混合溶媒で１００倍に希釈し、ＬＣ／ＭＳ、ＨＰＬＣを用いて、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）及びその他の副生成物のａｒｅａ％を測定し、転化率、転化収率、光学純度を計算した。結果を以下に示す。
【０１２４】
【表３】
2015017075.tif 000030
【０１２５】
表中の略称は以下を表す。
ＨＣＯ２Ｈ：ギ酸
ＨＣＯ２Ｋ：ギ酸カリウム
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＬＣ測定条件
ＬＣ／ＭＳ：  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ
Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ：ＳＨＩＭＡＺＵ  ＬＣＭＳ−２０１０Ａ
Ｓｏｆｔｗａｒｅ：ＬＣＭＳ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ
Ｅｘｐｅｒｉｍａｎｔａｌ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ３μｍ  ４．６ｍｍ×３０ｍｍ
流速：１．２ｍＬ／ｍｉｎ
測定温度：４０℃
ＡＳｏｌｖ：５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ
Ｂｓｏｌｖ：９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ
ＭＳ−ｍｏｄｅ：ＥＳＩ＋
ＥＳＩ  Ｖｏｌｔａｇｅ：４．５ＫＶ
Ｓｏｕｒｃｅ  Ｔｅｍｐ：１３０℃
Ｄｅｓｏｌｖａｔｉｏｎ  Ｔｅｍｐ：３２０℃
【０１２６】
【表４】
2015017075.tif 000031
【０１２７】
【表５】
2015017075.tif 000032
【０１２８】
光学純度測定条件
ＨＰＬＣ：Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ
Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍ：Ｗａｔｅｒｓ  ２６９５／２９９６
Ｓｏｆｔｗａｒｅ：Ｅｍｐｏｗｅｒ２
Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
Ｃｏｌｕｍｎ：ＤＡＩＣＥＬ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−ＲＨ、５μｍ、４．６＊１５０ｍｍ
Ｆｌｏｗ  Ｒａｔｅ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
Ｗａｖｅ  Ｌｅｎｇｔｈ：２５４ｎｍ
Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ：４０℃
Ａ  ｓｏｌｖｅｎｔ：５％ＭｅＣＮ／９５％Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ
Ｂ  ｓｏｌｖｅｎｔ：９５％ＭｅＣＮ／５％Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ：
【０１２９】
【表６】
2015017075.tif 000033
【０１３０】
転化率、転化収率、光学純度の計算方法は以下に示す通りである。
転化率［％］＝１００−（化合物（Ｉ）のａｒｅａ％）
転化収率［％］＝（化合物（ＩＩ）のａｒｅａ％）÷（転化率［％］）×１００
光学純度［％ｅｅ］＝（Ｒ体のａｒｅａ％−Ｓ体のａｒｅａ％）÷（Ｒ体のａｒｅａ％＋Ｓ体のａｒｅａ％）×１００
すなわち、それぞれの数値の絶対値が大きいほど良好な結果であることを表す。
【０１３１】
［実施例２］化合物（ＩＩ）の精製
【化２７】
2015017075.tif 000034
【０１３２】
実施例１の実験番号５又は実験番号６の反応終了後の反応液を２０℃に冷却し、固体を析出させ、ろ過し、ろ液を精製品として取得した。
実施例１の実験番号７又は実験番号８の反応終了後の反応液を２０℃に冷却し、メタノール、水を加え、固体を析出させ、ろ過し、固体を精製品として取得した。
得られた固体及びろ液の光学純度を以下に示す。
【０１３３】
【表７】
2015017075.tif 000035
【０１３４】
分析方法は、実施例１と同様である。
【０１３５】
［実施例３］本発明におけるルテニウム化合物以外のルテニウム化合物を用いた、化合物（ＩＩ）の合成（比較実験）
【化２８】
2015017075.tif 000036
【０１３６】
窒素雰囲気下、化合物（Ｉ）（０．２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ルテニウム化合物（化合物（Ｉ）に対して０．０１当量）、ギ酸／トリエチルアミン＝５／２（０．２３ｍＬ）にクロロホルム（０．９０ｍＬ）を加え、４０℃で撹拌させた（（ＩＶ−１）は本発明のルテニウム化合物であるが、（Ｒｕ−１）は比較例である）。２４時間後の反応液を１００倍希釈し、ＬＣ／ＭＳ、ＨＰＬＣを用いて、化合物（Ｉ）、及び化合物（ＩＩ）のａｒｅａ％を測定し、転化率、転化収率、光学純度を計算した。分析方法、計算方法は、実施例１と同様である。
実験結果を以下に記す。
【０１３７】
【表８】
2015017075.tif 000037
【０１３８】
実験番号１０では６．７％と低い転化率であるが、実験番号９では７５．９％と、実験番号１０と比較して高い転化率となっている。このことは、実験番号９の方が原料を多く消失した良好な結果であることを表している。
更には、実験番号１０では１１．１％と低い転化収率であるが、実験番号９では９５．７％と、実験番号１０と比較して高い転化収率となっている。このことは、実験番号９の方が多くの原料が目的物へと転化した良好な結果であることを表している。
以上より、本発明は、目的とする化合物（ＩＩ）を高収率で得ることができる優れた製造方法である。
【０１３９】
［実施例４］化合物（ＩＩ）の合成
【化２９】
2015017075.tif 000038
【０１４０】
窒素雰囲気下、化合物（Ｉ）（４０．１ｇ、９０．４ｍｍｏｌ）、化合物（Ｖ−１）（２０９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）にギ酸／トリエチルアミン＝５／２（２００ｍＬ）を加え、５０℃で１０時間撹拌した。次いで、イソプロパノール（３００ｍＬ）を添加し、内温２５℃で２２時間撹拌した。次いで、ろ過、ろ物を５℃のイソプロパノール（２４０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で乾燥し、化合物（ＩＩ）（２９．４ｇ、７３％、９９．１％ｅｅ）を得た。
得られたろ液について、減圧下溶媒を留去した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。２０℃で２４時間攪拌した後、５℃以下で４時間攪拌し、ろ過、ろ物を５℃の酢酸エチル（２４０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を精製品として光学純度９５．５％ｅｅで得た。また、ろ過で得られた固体を減圧下で乾燥し、化合物（ＩＩ）を１．４６ｇ、回収率３．７％、光学純度０．８％ｅｅで得た。
【０１４１】
［実施例５］化合物（ＩＸ）の合成
【化３０】
2015017075.tif 000039
【０１４２】
窒素雰囲気下、化合物（ＩＩ）（１．９９ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．３５ｇ、９．００ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．７０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）に、ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）及び酢酸イソプロピル（１５ｍＬ）を加え、８０℃で、５時間撹拌した。次いで、内温０〜３０℃で、水（１０ｍＬ）を加え、同温で５分撹拌の後、水層を除去した。有機層を水（５ｍＬ）で洗浄し、得られた有機層に硫酸マグネシウムを適量加え、ろ過し、ろ液を減圧下で溶媒を濃縮した。得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（ＩＸ）（１．３５ｇ、６４％）を得た。
【０１４３】
［実施例６］化合物（ＩＩＩ）の合成
【化３１】
2015017075.tif 000040
【０１４４】
窒素雰囲気下、化合物（ＩＩ）（１０．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（６．７８ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（３．０９ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）に、ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、酢酸イソプロピル（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（７．６ｍＬ）を加え、内温７０℃で４時間撹拌した。次いで、内温０〜３０℃で、水（５０ｍＬ）、酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）を加え、同温で１０分撹拌の後、水層を除去した。次いで、有機層を水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、化合物（ＩＸ）の酢酸イソプロピル及び酢酸エチル溶液（７７．７ｇ）を得た。
得られた化合物（ＩＸ）の酢酸イソプロピル及び酢酸エチル溶液の一部（１５．８ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）に、５％パラジウム炭素（０．１９ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、ギ酸カリウム（１．５３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、酢酸（１．１０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）及びメタノール（８ｍＬ）を加え、内温３０℃で４時間撹拌した。次いで、水（１６ｍＬ）を加え、１０分攪拌し、ろ過し、ろ物を２−メチルテトラヒドロフラン（８ｍＬ）で洗浄した後、ろ液を１０分撹拌した。水層を除去し、内温３０℃で、酢酸（０．４１ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。固体の析出を確認後、同温で４時間かけて酢酸（０．９７ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加え、１４時間撹拌し、ろ過、ろ物を酢酸イソプロピル（１６ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で乾燥し、化合物（ＩＩＩ）（２．０８ｇ、９０％）を得た。
【０１４５】
［実施例７］５−［２−アミノアセチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩の合成
【化３２】
2015017075.tif 000041
【０１４６】
窒素雰囲気下、８−ベンジルオキシ−５−［２−ブロモアセチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（２．００ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）、ヘキサメチレンテトラミン（０．８３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、内温４５℃で４時間撹拌した。トルエン（２０ｍＬ）を加え、内温０〜５℃で１時間攪拌し、ろ過後、ろ物をトルエン／酢酸エチル＝１／１（２０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で乾燥し、ヘキサメチレンテトラミン塩を３．０４ｇ得た。得られたヘキサメチレンテトラミン塩（２．９９ｇ）、濃塩酸（５ｍＬ）のエタノール（２０ｍＬ）反応液を内温４０℃で４時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、内温５℃以下で１時間攪拌し、ろ過後、ろ物をエタノール／水＝２／１（１８ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥し、５−［２−アミノアセチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩（１．７０ｇ、９２％）を得た。
【０１４７】
［実施例８］５−［２−アミノアセチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩の合成
【化３３】
2015017075.tif 000042
【０１４８】
窒素雰囲気下、８−ベンジルオキシ−５−［２−ブロモアセチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（６０．０ｇ、１６１ｍｍｏｌ）、ジホルミルアミドナトリウム（１９．４ｇ、２０４ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（６００ｍＬ）を加え、内温６５℃で８時間攪拌した。次いで、テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）、６Ｍ塩酸（２４０ｍＬ）を加え、内温５５度で５時間攪拌した。冷却し、内温５℃以下で１時間攪拌し、ろ過、ろ物をＴＨＦ（４８０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で乾燥し、５−［２−アミノアセチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩（５６．５ｇ、９８％）を得た。
【０１４９】
［実施例９］化合物（Ｉ）（Ｘ＝ＮＨＣｂｚ）の合成
【化３４】
2015017075.tif 000043
【０１５０】
窒素雰囲気下、５−［２−アミノアセチル］−８−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン・塩酸塩（５０．８ｇ、１４５ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ベンジル（２７．３ｇ、１６０ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）を加え攪拌し、内温−１０℃〜５℃でジイソプロピルエチルアミン（４５．９ｇ、３５４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を滴下し、０℃で１時間撹拌した。次いで、内温１０℃以下でメタノール／水＝１／１（５００ｍＬ）を滴下し、内温０〜５℃で１時間攪拌し、ろ過、ろ物をメタノール／水＝１／１（２００ｍＬ）で２回、水（４００ｍＬ）で洗浄した後、減圧下で乾燥し、８−ベンジルオキシ−５−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（４９．２ｇ、回収率７７％）を得た。