(57)【要約】      （修正有）【課題】臓器又は組織移植拒絶、自己免疫疾患又は炎症状態の、治療又は予防に使用する塩の提供。【解決手段】酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、琥珀酸塩、マロン酸塩、酢酸塩及びプロピオン酸塩から選択され、場合によって、結晶性である、下記式で表わされる２−アミノ−２−（２−４−オクチルフェニル）エチル）プロパン−１，３−ジオール；フィンゴリモド（ＦＴＹ７２０）に代表される）２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ２−２０−アルキル−フェニル）エチル］プロパン〜１，３〜ジオールの塩、多形体及び水和物。2015178503.tif 000011【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、琥珀酸塩、マロン酸塩、酢酸塩およびプロピオン酸塩
から選択され、場合によって、結晶性である、２−アミノ−２−（２−（４−オクチルフ
ェニル）エチル）プロパン−１，３−ジオール（ＦＴＹ７２０）の塩。
【請求項２】
酒石酸塩、乳酸塩、琥珀酸塩およびマロン酸塩から選択され、場合によって、結晶性で
ある、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
約３．１、１９．３、２１．７、９．６、１７．２、６．４、２２．６および２０．８
度の２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形を場合によって含む
、酒石酸塩である、請求項２に記載の塩。
【請求項４】
約４．３、８．７、２０．８、１３．１、１０．３、１８．８、８．１、２１．６、２
１．９および１９．６度の２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶
形を場合によって含む、乳酸塩である、請求項２に記載の塩。
【請求項５】
約３．７、７．５、１８．７、１９．８、１５．２、１９．４、１９．９、６．０およ
び２１．９度の２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形を場合に
よって含む、安息香酸塩である、請求項２に記載の塩。
【請求項６】
約３．２、１９．８、２０．７、２３．３、２６．２、９．８、１９．４、２４．５、
３３．４、２６．６および２２．６度の２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特
徴とする結晶形を場合によって含む、琥珀酸塩である、請求項２に記載の塩。
【請求項７】
約２．５、５．２、８．０、１６．２、１７．０および２０．４度の２θにピークを有
するＸ線粉末回折パターンを特徴とする結晶形を場合によって含む、マロン酸塩である、
請求項２に記載の塩。
【請求項８】
約４．８、８．４、１０．１、１１．５、１５．２、１７．７、１９．３、２０．１、
２１．５、２１．９、２４．０、２５．４および３０．８度の２θにピークを有するＸ線
粉末回折パターンを特徴とする結晶形を場合によって含む、酢酸塩である、請求項１に記
載の塩。
【請求項９】
約４．８、８．４、９．８、１４．７、１６．８、１７．６、１９．７、２０．２、２
２．６、２４．８、２９．８度の２θにピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とす
る結晶形を場合によって含む、プロピオン酸塩である、請求項１に記載の塩。
【請求項１０】
実質的に純粋な結晶形である、請求項１から９のいずれかに記載の塩。
【請求項１１】
治療で使用される、請求項１から１０のいずれかに記載の塩。
【請求項１２】
臓器または組織移植拒絶、自己免疫疾患または炎症状態の治療または予防に使用する、
請求項１から１０のいずれかに記載の塩。
【請求項１３】
薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒に請求項１から１０のいずれかに記載の塩
を含む医薬組成物。
【請求項１４】
臓器または組織移植拒絶、自己免疫疾患または炎症状態の治療または予防のための医薬
の製造のための、請求項１から１０のいずれかに記載の塩の使用。
【請求項１５】
請求項１から１０のいずれかに記載の治療有効量の塩を投与することを含む、患者の臓
器または組織移植拒絶、自己免疫疾患または炎症状態の治療または予防の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物ＦＴＹ７２０の塩、例えば結晶塩、およびその使用に関する。
【０００２】
２−アミノ−２−［２−（４−Ｃ２−２０−アルキル−フェニル）エチル］プロパン−
１，３−ジオール化合物は欧州特許出願公開第０６２７４０６号明細書に開示され、これ
に関連する開示は参照により本明細書に組み込む。観察された活性に基づいて、この化合
物は免疫抑制剤として有用であると判明している。したがってこの化合物は、多発性硬化
症を含む様々な自己免疫状態の治療または予防に有用となり得る。このクラスの具体的な
化合物は、ＦＴＹ７２０（２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル］プ
ロパン−１，３−ジオール；フィンゴリモド（fingolimod））である。これは遊離塩基ま
たは塩酸塩の形態で得ることができる。ＦＴＹ７２０の構造は、
【０００３】
【化１】
2015178503.tif 000002
に示される。
【発明の概要】
【０００４】
本発明によると、ＦＴＹ７２０の結晶塩が提供される。この塩は、酒石酸塩（tartrate
salt）、乳酸塩（lactate salt）、安息香酸塩（benzoate salt）、琥珀酸塩（succinat
e salt）、マロン酸塩（malonate salt）、酢酸塩（acetate salt）およびプロピオン酸
塩（propionate salt）から選択され、場合によって、塩は結晶性である。
【０００５】
一実施形態において、この塩は、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、琥珀酸塩およびマロ
ン酸塩から選択される。
【０００６】
別の実施形態において、この塩は、酒石酸塩、乳酸塩、琥珀酸塩およびマロン酸塩から
選択される。
【０００７】
一実施形態において、この塩は酒石酸塩である。
【０００８】
特定の実施形態において、この塩は、２θ（2-theta）値：約３．１、１９．３、２１
．７、９．６、１７．２、６．４、２２．６および２０．８度（degrees）の２θの少な
くとも２つ、好ましくは少なくとも４つ、より好ましくはすべてのピークを有するＸ線粉
末回折パターンを特徴とする酒石酸塩である。前記２θ値のピークは相対強度：３．１（
強）、１９．３（弱）、２１．７（弱）、９．６（弱）、１７．２（弱）、６．４（弱）
、２２．６（弱）および２０．８（弱）を有していてもよい。具体的な実施形態において
、この塩は、図１に示すパターンに実質的に対応するＸ線粉末回折パターンを特徴とする
酒石酸塩である。
【０００９】
一実施形態において、この塩は乳酸塩である。
【００１０】
特定の実施形態において、この塩は、２θ値：４．３、８．７、２０．８、１３．１、
１０．３、１８．８、８．１、２１．６、２１．９および１９．６度の２θの少なくとも
２つ、好ましくは少なくとも４つ、およびより好ましくはすべてのピークを有するＸ線粉
末回折パターンを特徴とする乳酸塩である。前記２θ値のピークは相対強度：４．３（強
）、８．７（中）、２０．８（中）、１３．１（中）、１０．３（弱）、１８．８（弱）
、８．１（弱）、２１．６（弱）、２１．９（弱）および１９．６（弱）を有していても
よい。特定の実施形態において、この塩は、図２に示すパターンに実質的に対応するＸ線
粉末回折パターンを特徴とする乳酸塩である。
【００１１】
一実施形態において、この塩は安息香酸塩である。
【００１２】
具体的な実施形態において、この塩は、２θ値：３．７、７．５、１８．７、１９．８
、１５．２、１９．４、１９．９、６．０および２１．９度の２θの少なくとも２つ、好
ましくは少なくとも４つ、より好ましくはすべてのピークを有するＸ線粉末回折パターン
を特徴とする安息香酸塩である。前記２θ値のピークは相対強度：３．７（強）、７．５
（中）、１８．７（弱）、１９．８（弱）、１５．２（弱）、１９．４（弱）、１９．９
（弱）、６．０（弱）および２１．９（弱）を有していてもよい。特定の実施形態におい
て、この塩は、図３に示すパターンに実質的に対応するＸ線粉末回折パターンを特徴とす
る安息香酸塩である。
【００１３】
一実施形態において、この塩は琥珀酸塩である。
【００１４】
具体的な実施形態において、この塩は、２θ値：３．２、１９．８、２０．７、２３．
３、２６．２、９．８、１９．４、２４．５、３３．４、２６．６および２２．６度の２
θの少なくとも２つ、好ましくは少なくとも４つ、より好ましくはすべてのピークを有す
るＸ線粉末回折パターンを特徴とする琥珀酸塩である。前記２θ値におけるピークは相対
強度：３．２（強）、１９．８（中）、２０．７（弱）、２３．３（弱）、２６．２（弱
）、９．８（弱）、１９．４（弱）、２４．５（弱）、３３．４（弱）、２６．６（弱）
および２２．６（弱）を有していてもよい。特定の実施形態において、この塩は、図４に
示すパターンに実質的に対応するＸ線粉末回折パターンを特徴とする琥珀酸塩である。
【００１５】
一実施形態において、この塩はマロン酸塩である。
【００１６】
具体的な実施形態において、この塩は、２θ値：２．５、５．２、８．０、１６．２、
１７．０、２０．４度の２θの少なくとも２つ、好ましくは少なくとも４つ、より好まし
くはすべてのピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とするマロン酸塩である。前記
２θ値におけるピークは、相対強度：２．５（強）、５．２（弱）、８．０（弱）、１６
．２（弱）、１７．０（弱）、２０．４（弱）を有していてもよい。特定の実施形態にお
いて、図５に示すパターンに実質的に対応するＸ線粉末回折パターンを特徴とするマロン
酸塩が提供される。
【００１７】
一実施形態において、この塩は酢酸塩である。
【００１８】
具体的な実施形態において、この塩は、２θ値：４．８、８．４、１０．１、１１．５
、１５．２、１７．７、１９．３、２０．１、２１．５、２１．９、２４．０、２５．４
、度の２θの少なくとも２つ、好ましくは少なくとも４つ、およびより好ましくはすべて
のピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする酢酸塩である。前記２θ値における
ピークは相対強度：４．８（強）、８．４（弱）、１０．１（中）、１１．５（弱）、１
５．２（中）、１７．７（弱）、１９．３（弱）、２０．１（弱）、２１．５（弱）、２
１．９（弱）、２４．０（弱）、２５．４（中）、３０．８（弱）を有していてもよい。
特定の実施形態において、図６に示すパターンに実質的に対応するＸ線粉末回折パターン
を特徴とする酢酸塩が提供される。
【００１９】
一実施形態において、この塩はプロピオン酸塩である。
【００２０】
具体的な実施形態において、この塩は、２θ値：４．８、８．４、９．８、１４．７、
１６．８、１７．６、１９．７、２０．２、２２．６、２４．８、２９．８度の２θの少
なくとも２つ、好ましくは少なくとも４つ、より好ましくはすべてのピークを有するＸ線
粉末回折パターンを特徴とするプロピオン酸塩である。前記２θ値におけるピークは相対
強度：４．８（強）、８．４（弱）、９．８（中）、１４．７（弱）、１６．８（弱）、
１７．６（弱）、１９．７（弱）、２０．２（弱）、２２．６（弱）、２４．８（弱）、
２９．８（弱）を有していてもよい。特定の実施形態において、図７に示すパターンに実
質的に対応するＸ線粉末回折パターンを特徴とするプロピオン酸塩が提供される。
【００２１】
有利なことに、本発明の様々な塩の形態は、ＦＴＹ７２０の遊離塩基形態または塩酸塩
形態と比較して、１つまたは複数の望ましい特性を有することができる。例えばこの塩は
、特に保管および流通中に、遊離塩基よりも安定し品質も良いことがある。さらに、この
塩は水中で高い解離度を有し、その結果、実質的に水溶性を向上させることができる。本
塩は、測定可能な水の吸収や損失を示さないという点でも有利となり得る。
【００２２】
本明細書において実施例で示すように、結晶形はＸ線粉末回折スペクトルの主ピークに
よって特徴付けることができる。赤外分光法（ＩＲ）の吸収パターンまたは示差走査熱量
測定法（ＤＳＣ）の相転移シグナルなどのそれらの物理的パラメータにおいて、結晶形も
また、それらの熱力学的安定性に関連して異なってもよい。本発明の塩は、実質的に純粋
な結晶形であるのが好ましい。本明細書で使用される「実質的に純粋な」という用語は、
例えばＸ線粉末回折、ラマン分光法またはＩＲ分光法により求められる多形純度が、９０
％を超え、より好ましくは９５％を超え、より好ましくは９６％を超え、より好ましくは
９７％を超え、より好ましくは９８％を超え、より好ましくは９９％を超える、結晶形に
関する基準を含む。
【００２３】
本発明の塩は、水和物を含む溶媒和物の形態をしていてよく、多形を示してもよい。
【００２４】
本発明の塩は、従来の化学的手法により遊離塩基から合成することができる。一般に、
このような塩は、水中もしくは有機溶媒中、または両者の混合物中で、ＦＴＹ７２０の遊
離塩基形態を適切な酸と反応させることによって調製することができる。多くの場合、非
水性の媒体、例えば酢酸エチル、エタノールまたはイソプロパノールを使用してもよい。
ＦＴＹ７２０とその酸は、所望の化学量論比、例えば１：１または１：２で合わせられる
。次いで、塩は、結晶化させもしくは結晶化を誘発させ、または、場合によって結晶化の
前に、非晶質固体を形成させることができる。次いで、固体塩は、例えば減圧加熱によっ
て乾燥することができる。例証として、また制限なしで、本発明の様々な塩の形態は、本
明細書において実施例に示す手順に従って得ることができる。
【００２５】
本発明の結晶塩を含む医薬製剤もまた、提供される。本発明の医薬製剤は、製剤全重量
を基準にして、好ましくは０．０１から２０重量％、より好ましくは０．１から１０重量
％、例えば０．５から５重量％塩を含む。
【００２６】
医薬製剤は、経口投与、例えば錠剤またはカプセルに適切な形態の、固体医薬組成物と
することができる。本組成物は、従来の方法、例えば本発明の塩を薬学的に許容される担
体（carrier）または希釈剤（diluent）と混合することによって製造することができる。
【００２７】
特定の実施形態において、製剤は、本発明の塩および糖アルコールを含む固体の医薬組
成物である。このタイプの組成物は国際公開第２００４／０８９３４１号に開示され、そ
の内容は参照により本明細書に組み込む。この公開において開示された固形組成物は、本
発明の塩の経口投与に特によく適している。本組成物は、本化合物の全身投与の好都合な
手段を提供し、注射または経口使用の液体配合物の欠点に悩まされず、よい物理化学的お
よび貯蔵特性を有する。特に、本発明の組成物は、高い安定性と同様に組成物の全体にわ
たる化合物の分布において高いレベルの均一性を示すことができる。したがって、本組成
物は高速自動化装置で製造することができ、その結果、手動カプセル化を必要としない。
【００２８】
糖アルコールは希釈剤、担体、充填剤（filler）または増量剤（bulking agent）とし
て働くことができ、適切にはマンニトール、マルチトール、イノシトール、キシリトール
またはラクチトール、好ましくは実質的に非吸湿性の糖アルコール、例えばマンニトール
（Ｄ−マンニトール）であってもよい。単一の糖アルコール、または２種以上の糖アルコ
ールの混合物、例えばマンニトールとキシリトールの混合物を、例えば１：１から４．１
の比で使用することができる。
【００２９】
特に好ましい実施形態において、糖アルコールは高い比表面積を有し、噴霧乾燥組成物
、例えばマンニトール組成物から調製される。このタイプのマンニトール組成物を使用す
ると、組成物中のマンニトール全体にわたって化合物の一様な分布を促進するのを助ける
ことができる。より高い表面積は、より小さい平均サイズおよび／または各粒子のより粗
い表面を有する粒子からなる糖アルコール、例えばマンニトール製剤を提供することによ
り達成することができる。例えば３００μｍ以下の平均粒子サイズを有する噴霧乾燥糖ア
ルコール、例えばマンニトールの使用は、また、その組成物から形成される錠剤の圧縮性
および硬度を向上させることが見出された。
【００３０】
好ましくは、糖アルコール製剤、例えば、マンニトールの単点表面積は１から７ｍ２／
ｇ、例えば、２から６ｍ２／ｇ、または、３から５ｍ２／ｇである。マンニトール製剤は
、好適には平均粒子径が１００から３００μｍ、例えば、１５０から２５０μｍであり、
嵩比重が０．４から０．６ｇ／ｍＬ、例えば、０．４５から０．５５ｇ／ｍＬである。適
切な表面積の大きいマンニトールはＥ．Ｍｅｒｃｋ社から市販されているＰａｒｔｅｃｋ
Ｍ２００である。
【００３１】
本組成物は、組成物全重量に対して、好ましくは７５から９９．９９重量％、より好ま
しくは、８５から９９．９重量％、例えば、９０から９９．５重量％の糖アルコールを含
有する。
【００３２】
本組成物は好ましくはさらに潤滑剤（lubricant）を含有する。適切な潤滑剤としては
、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜
鉛、パルミトステアリン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、キャノーラ油、
硬化ヒマシ油（例えば、Ｃｕｔｉｎａ（登録商標）またはＬｕｂｒｉｗａｘ（登録商標）
１０１）等の硬化植物油、鉱物油、ラウリル硫酸ナトリウム、酸化マグネシウム、コロイ
ド状二酸化ケイ素、流動シリコーン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、
安息香酸ナトリウム、タルク、ポロキサマー、または上記のいずれかの混合物が挙げられ
る。好ましい潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、硬化ヒマシ油または鉱物油を
含む。コロイド状二酸化ケイ素とポリエチレングリコールは、潤滑剤としてやや好ましく
ない。
【００３３】
本組成物は、組成物の全重量に対して好ましくは０．０１から５重量％、より好ましく
は１から３重量％、例えば、約２重量％の潤滑剤を含有する。
【００３４】
本組成物は、担体、結合剤（binder）または希釈剤などの１種または複数のさらなる賦
形剤（excipient）を含むことができる。特に、本組成物は微結晶性セルロース（例えば
、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン）または
リン酸二カルシウムを、好ましくは組成物の全重量に対して、０．１から９０重量％、例
えば、１から３０重量％の量を含有することができる。例えば、微結晶性セルロース、メ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
などの結合剤を用いる場合には、組成物全重量に対して、好ましくは１から８重量％、例
えば、３から６重量％の量で含有するのが好ましい。結合剤を用いると、製剤の顆粒強度
が増大し、このことは、細粒化の際に特に重要である。微結晶性セルロースおよびメチル
セルロースは、高い錠剤硬度および／またはより長い崩壊時間が必要な場合に特に好まし
い。ヒドロキシプロピルセルロースは、より速い崩壊が必要な場合に好ましい。場合によ
り、キシリトールを追加の結合剤として、例えば、２０重量％までの量の糖アルコール、
例えば、キシリトールを、例えば、微結晶性セルロースに添加することができる。
【００３５】
一実施形態において、本組成物は、さらに安定剤（stabiliser）、好ましくは塩酸グリ
シンＨＣｌまたは重炭酸ナトリウムを含む。安定剤は、例えば０．１から３０重量％、好
ましくは１から２０重量％の量を含むことができる。
【００３６】
本組成物は、粉末、顆粒もしくはペレットの形態、または、例えば、錠剤、またはカプ
セル剤のような単位剤形となり得る。本発明の組成物は、経口的に投与できるカプセル殻
、特に、硬質ゼラチン殻中にカプセル化することに十分適合している。
【００３７】
代替として、本組成物は、圧縮して錠剤とすることもできる。場合によって、錠剤は、
例えば、タルク、多糖類（例えば、セルロース）またはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースのコーティング剤によって被覆されていてもよい。
【００３８】
医薬カプセルが単位剤形である場合、各単位剤形は、例えば、約０．５から約１０ｍｇ
の本発明の塩を含有してもよい。
【００３９】
本発明の組成物は、標準的な安定性試験で示されるようによい安定特性、例えば、１年
、２年、３年、またははるかに長い期間の貯蔵安定性（shelf life stability）を有して
いてもよい。安定特性は、例えば、２０℃、４０℃または６０℃などの特定温度で、特定
の期間保存した後、例えばＨＰＬＣ分析によって分解物を測定することによって決定でき
る。
【００４０】
本発明の医薬組成物は、標準的な方法、例えば、通常の混合、造粒、糖衣コーティング
、溶解または凍結乾燥法によって製造することができる。使用できる手順は、当分野で知
られており、例えば、Ｌ．Ｌａｃｈｍａｎら、Ｔｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃ
ｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第３版，１９８６、Ｈ．Ｓ
ｕｃｋｅｒら、Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ，Ｔｈｉｅｍ
ｅ，１９９１，Ｈａｇｅｒｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃ
ｈｅｎ  Ｐｒａｘｉｓ，第４版（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｉａｇ，１９７１）およびＲ
ｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１３版，
（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．，Ｃｏ．１９７０）またはその後の版に記載されている。
【００４１】
一実施形態において、本医薬組成物は
（ａ）本発明の塩を糖アルコールと混合すること：
（ｂ）（ａ）で得られた混合物を粉砕（milling）および／または造粒すること；および
（ｃ）（ｂ）で得られた粉砕および／または造粒混合物と潤滑剤とを混合すること
を含む方法により製造される。
【００４２】
この方法を用いることによって、十分なレベルの含量および混合均一性（すなわち、組
成物全体に塩が実質的に均一に分布していること）、溶出時間および安定性を有する製剤
が得られる。
【００４３】
本塩は、場合によって、塩は塊を除くためにステップ（ａ）の前に微粉化し、および／
または例えば４００から５００μｍメッシュの篩を用いて予備篩にかけてもよい。適切に
は、混合ステップ（ａ）は、任意の適切な混和機または混合機中で、例えば１００から４
００回転で、塩と、例えばマンニトールなどの糖アルコールとを混和することを含む。
【００４４】
本方法は、成分を乾式混合することによって行うことができる。本実施形態において、
粉砕ステップ（ｂ）は、適切にはステップ（ａ）で得られた混合物を好ましくは、４００
から５００μｍメッシュサイズを有する篩に通すことを含む。工程ステップ（ａ）は、プ
レミックスを形成するために、最初塩の全量と少量の糖アルコール、例えば、糖アルコー
ル全量の５から２５重量％とを混合するステップを含む。続いて、糖アルコールの残量を
プレミックスに添加する。ステップ（ａ）は、また、結合剤溶液、例えば、メチルセルロ
ースおよび／またはキシリトール、例えば水溶液をその混合物に加えるステップを含む。
代替として、結合剤を乾燥混合物に加え、水を造粒ステップにて加える。
【００４５】
（ｂ）で得られた粉砕混合物は、潤滑剤と混合する前にもう一度、場合によって、混和
してもよい。潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムは、混合する前に例えば８００
から９００μｍの篩を用いて予備篩にかけるのが好ましい。
【００４６】
代替として、湿式造粒法が用いられる。この実施形態においては、塩を好ましくは最初
に所望の糖アルコール、例えばマンニトールと乾式混合し、次いで、得られた糖アルコー
ル／塩混合物をヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロー
スなどの結合剤と乾式混合する。次いで、水を加えて、混合物を、例えば自動化造粒機を
用いて造粒する。次いで、造粒物を乾燥し、粉砕する。
【００４７】
所望により、ステップ（ｃ）において、追加の量の結合剤を、（ｂ）で得られた混合物
に添加してもよい。
【００４８】
本方法は、（ｃ）で得られた混合物を錠剤化するか、例えば、自動カプセル化装置を用
いて、硬質ゼラチンカプセルにカプセル化するさらなるステップを含んでもよい。個々の
外観を知らせ、また、直ちにそれと分かるようにカプセルを着色するか、または印を付け
てもよい。色素の使用は、カプセルの識別のみならず見栄えをよくするのに役立つことが
できる。製剤に通常用いられる適切な色素として、カロチノイド、酸化鉄、およびクロロ
フィルが挙げられる。好ましくは、本発明のカプセルはコード（code）を使用して印を付
ける。
【００４９】
本発明の塩は、
ａ）臓器または組織の移植における拒絶反応の治療および予防、例えば、心臓、肺、心臓
と肺の組合せ、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植のレシピエントの治療、および例
えば骨髄移植後に時に生じる移植片対宿主病の予防；特に、急性または慢性の同種または
異種移植における拒絶反応の治療または例えば膵島細胞等のインスリン産生細胞の移植；
および
ｂ）自己免疫疾患の、または炎症状態、例えば関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、
橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病およびそれに関連
する障害、脈管炎、悪性貧血、シェーグレン症候群、ブドウ膜炎、乾癬、グレーブス眼症
、円形脱毛症その他、アレルギー性疾患、例えばアレルギー喘息、アトピー性皮膚炎、ア
レルギー性鼻炎／結膜炎、アレルギー性接触皮膚炎、場合によって基礎異常応答（underl
ying aberrant reaction）を有していてもよい炎症性疾患、例えば炎症性大腸疾患、クロ
ーン病または潰瘍性大腸炎、内因性喘息、炎症性肺損傷、炎症性肝損傷、炎症性糸球体損
傷、アテローム性動脈硬化症、骨関節炎、刺激性接触皮膚炎およびさらなる湿疹性皮膚炎
、脂漏性皮膚炎、免疫介在障害の皮膚症状、炎症性眼疾患、角結膜炎、心筋炎または肝炎
の治療および予防に有用であり得る。
【００５０】
上記使用については、必要とする用量は、当然、投与の様式、治療する具体的な症状お
よび所望の効果に依存して変化する。一般に、満足すべき結果は、約０．１から約１００
ｍｇ／ｋｇ体重の日用量で得られることが示される。より大きい哺乳動物、例えばヒトに
示される日用量は、約０．５ｍｇから２０００ｍｇの範囲にあり、例えば、１日当たり最
大４回の分割用量または遅延型で投与するのが好都合である。
【００５１】
本塩は、任意の適切な経路で、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセルの形態で、
局所的にまたは非経口的に、例えば、静脈内に投与することができる。少なくとも１種の
薬学的に許容される担体または希釈剤と関連した本発明の塩を含む医薬組成物は、薬学的
に許容される担体または希釈剤と混合することによって従来の手法で製造することができ
る。経口投与用の単位剤形は、例えば約０．１ｍｇから約５００ｍｇの活性物質を含む。
【００５２】
本塩は、単独の活性成分として、または、例えば同種移植の急性もしくは慢性拒絶、ま
たは炎症性もしくは自己免疫障害の治療または予防のための、免疫調節レジメンにおける
他の薬物もしくは他の抗炎症剤と一緒に投与することができる。例えば、これらは、カル
シニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ＡＢ
Ｔ−２８１、ＡＳＭ９８１；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒ
ドロキシ）エチル−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８またはＡＰ２３５７３な
ど；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキセート；別
のＳ１Ｐ受容体アゴニスト、例えばＦＴＹ７２０またはその類似物；レフルノミドまたは
その類似物；ミゾリビン；ミコフェノール酸；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオ
キシスペルグアリンまたはその類似物；免疫抑制モノクローナル抗体、例えば白血球受容
体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８、ＣＤ７、ＣＤ２５
、ＣＤ２７、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ１５０
（ＳＬＡＭ）、ＯＸ４０、４−１ＢＢまたはそれらのリガンド、例えばＣＤ１５４に対す
るモノクローナル抗体；または他の免疫調節化合物、例えば少なくともＣＴＬＡ４の細胞
外ドメインの一部またはその変異体、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合した少な
くともＣＴＬＡ４の細胞外部位またはその変異体を有する組換え結合分子、例えばＣＴＬ
Ａ４Ｉｇ（例えば命名ＡＴＣＣ６８６２９）またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ、ま
たは他の接着分子阻害剤、例えばｍＡｂｓ、またはＬＦＡ−１アンタゴニスト、セレクチ
ンアンタゴニストおよびＶＬＡ−４アンタゴニストを含む低分子量阻害剤との組合せで使
用することができる。
【００５３】
本塩が別の免疫調節または抗炎症剤と共に投与される場合、同時投与される免疫調節ま
たは抗炎症剤の用量は、当然、使用される併用薬のタイプおよび治療される症状などに依
存して変化する。
【００５４】
したがって、本発明は以下を提供する：
１．治療有効量の本発明の結晶塩を対象に投与することを含む、臓器または組織移植拒絶
を治療するまたは予防する方法。
２．治療有効量の本発明の結晶塩を対象に投与することを含む、自己免疫疾患または炎症
状態を治療または予防する方法。
３．薬剤として使用される本発明の塩、例えば本発明の結晶塩。
４．本発明の塩、例えば本発明の結晶塩、および薬学的に許容される希釈剤または担体を
含む医薬組成物。
５．例えば上に開示される方法における医薬の調製のための、本発明の塩、例えば本発明
の結晶塩の使用。
６．（ａ）本発明の塩、例えば本発明の結晶塩、および（ｂ）上記疾患の予防または治療
に適切な第２の製剤原料を含む製薬の組合せ。
７．例えば（ａ）本発明の結晶塩、および（ｂ）上記疾患の予防または治療に適切な第２
の製剤原料の、同時または順次の同時投与を含む、上に定義される方法。
【００５５】
以下の実施例は本発明を例証する。実施例１から２９において、化合物Ａ、ＦＴＹ７２
０またはＦＴＹ７２０塩酸塩への言及は、本発明の様々な塩のいずれかを指すものを含む
と考えるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】表１に示す有意なピークを伴うＦＴＹ７２０酒石酸塩のＸ線粉末回折図である。
【図２】表２に示す有意なピークを伴うＦＴＹ７２０乳酸塩のＸ線粉末回折図である。
【図３】表３に示す有意なピークを伴うＦＴＹ７２０安息香酸塩のＸ線粉末回折図である。
【図４】表４に示す有意なピークを伴うＦＴＹ７２０琥珀酸塩（２：１）のＸ線粉末回折図である。
【図５】表５に示す有意なピークを伴うＦＴＹ７２０マロン酸塩のＸ線粉末回折図である。
【図６】表６に示す有意なピークを伴うＦＴＹ７２０酢酸塩のＸ線粉末回折図である。
【図７】表７に示す有意なピークを伴うＦＴＹ７２０プロピオン酸塩のＸ線粉末回折図である。
【実施例１】
【００５７】
微粉化した化合物Ａ、例えば２−アミノ−２−［２−（４−オクチルフェニル）エチル
］プロパン−１，３−ジオール塩酸塩（ＦＴＹ７２０）を篩にかけ、篩にかけた化合物１
１６．７ｇを、９６８３．３ｇの微結晶性セルロース剤と混合する。次いで、混合物を３
０メッシュ篩を用いてＦｒｅｗｉｔｔ  ＭＧＩ装置（米国Ｋｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏ
ｎａｌ  Ｉｎｃ．）で粉砕する。ステアリン酸マグネシウムを２０メッシュの篩を用いて
篩にかけ、篩にかけた化合物２００ｇをＦＴＹ７２０混合物と混和して製品組成物を製造
する。
【００５８】
次いで、製品組成物を７ｍｍのダイを用いて打錠機で圧縮し、各々以下を含む１２０ｍ
ｇの錠剤を形成する。
化合物Ａ  例えばＦＴＹ７２０＊                            １．４ｍｇ
微結晶性セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２    １１６．２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                  ２．４ｍｇ
合計                                                  １２０    ｍｇ
＊遊離形態の化合物Ａ１ｍｇはＦＴＹ７２０の１．１２ｍｇと等価である。
【実施例２】
【００５９】
さらなる実施例において、ステアリン酸マグネシウムをＣｕｔｉｎａ（登録商標：硬化
ヒマシ油）に置き換える以外は実施例１の工程を繰り返す。
【実施例３】
【００６０】
ＦＴＹ７２０酒石酸塩
次に、酒石酸塩をＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって分析した。これと次の実施例にお
いて、Ｘ線粉末図はＳｃｉｎｔａｇ  Ｘ１回折システムを使用して、ＣｕＫａを照射し２
度から３５度（２θ）の間で記録した。温度可変と湿度可変のＸＲＰＤを、温度と湿度調
節装置を装備したＳｃｉｎｔａｇ  ＸＤＳ  ２０００システムを使用して実施した。
【００６１】
ＦＴＹ７２０酒石酸塩のＸＲＰＤ図を、下記に得られた有意なピークを含む図１に示す
：
【００６２】
【表１】
2015178503.tif 000003
【実施例４】
【００６３】
ＦＴＹ７２０乳酸塩
ＦＴＹ７２０乳酸塩のＸＲＰＤ図を、下記に得られた有意なピークを含む図２に示す：
【００６４】
【表２】
2015178503.tif 000004
【実施例５】
【００６５】
ＦＴＹ７２０安息香酸塩
ＦＴＹ７２０安息香酸塩のＸＲＰＤ図を、下記に得られた有意なピークを含む図３に示
す：
【００６６】
【表３】
2015178503.tif 000005
【実施例６】
【００６７】
ＦＴＹ７２０琥珀酸塩（２：１）
ＦＴＹ７２０琥珀酸塩（２：１）のＸＲＰＤ図を下記に得られた有意なピークを含む図
４に示す：
【００６８】
【表４】
2015178503.tif 000006
【実施例７】
【００６９】
ＦＴＹ７２０マロン酸塩（２：１）
ＦＴＹ７２０の遊離塩基（１．６３ｍｍｏｌ）を８２℃でｉ−ＰｒＯＨ（６ｍｌ）に溶
解した。次いで、ｉ−ＰｒＯＨ（１ｍｌ）中のマロン酸（０．８１５ｍｍｏｌ）溶液を、
８２℃で加えた。添加直後に生成物は結晶化し始めた。その懸濁液を室温に冷却した。生
成物は濾過によって集め、ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍｌ）で洗浄した。５０℃で乾燥した後、生
成物は９２．３％の収率で白色結晶として得られた。
【００７０】
代替手順において、ＦＴＹ７２０の遊離塩基（２．２７ｍｍｏｌ）を８８から９０℃で
酢酸エチル（１６ｍｌ）に溶解した。次いで、酢酸エチル（３ｍｌ）中のマロン酸（１．
１４ｍｍｏｌ）溶液を、７５℃で加えた。すると生成物は添加直後に結晶化し始めた。結
果として得られた懸濁液を室温に冷却した。生成物を濾過によって集め、酢酸エチル（２
ｍｌ）で洗浄した。５０℃で乾燥した後、生成物（７８８ｍｇ）は白色結晶として得られ
た。
【００７１】
ＦＴＹ７２０マロン酸塩のＸＲＰＤ図を、下記に得られた有意なピークを含む図５に示
す：
【００７２】
【表５】
2015178503.tif 000007
【実施例８】
【００７３】
ＦＴＹ７２０酢酸塩
ＦＴＹ７２０の遊離塩基（１．６３ｍｍｏｌ）を８２℃でｉ−ＰｒＯＨ（６ｍｌ）に溶
解した。次いで、ｉ−ＰｒＯＨ（１ｍｌ）中の酢酸（１．７９当量）の溶液を、８２℃で
加えた。透明溶液を室温に冷却したところ、生成物は結晶化した。結果として得られた懸
濁液をさらに１５分間撹拌し、生成物を濾過によって集め、ｉ−ＰｒＯＨ（４ｍｌ）で洗
浄した。５０℃で乾燥した後、粗製生成物が８３％収率で白色結晶として得られた。生成
物を、９０．６％の収率でｉ−ＰｒＯＨ／酢酸の混合物から再結晶した。
【００７４】
代替手順において、ＦＴＹ７２０の遊離塩基（２．２７ｍｍｏｌ）を８８−９０℃で酢
酸エチル（１６ｍｌ）に溶解した。次いで、酢酸エチル（３ｍｌ）中の酢酸（２．５当量
）の溶液を、７５℃で加えた。すると生成物は添加直後に結晶化し始めた。結果として得
られた懸濁液は室温に冷却した。生成物を濾過によって集め、酢酸エチル（２ｍｌ）で洗
浄した。５０℃で乾燥した後、生成物は９９．４％の収率で白色結晶として得られた。
【００７５】
ＦＴＹ７２０酢酸塩のＸＲＰＤ図を、下記に得られた有意なピークを含む図６に示す：
【００７６】
【表６】
2015178503.tif 000008
【実施例９】
【００７７】
ＦＴＹ７２０プロピオン酸塩
ＦＴＹ７２０の遊離塩基（１．６３ｍｍｏｌ）を８２℃でｉ−ＰｒＯＨ（６ｍｌ）に溶
解した。次いで、ｉ−ＰｒＯＨ（１ｍｌ）中のプロピオン酸（１．７９当量）の溶液を、
８２℃で加えた。透明溶液を室温に冷却すると、生成物は結晶化した。結果として得られ
た懸濁液は、さらに１５分間撹拌し、生成物は濾過によって集め、ｉ−ＰｒＯＨ（２ｍｌ
）で洗浄した。５０℃で乾燥した後、粗製生成物は６８％の収率で白色結晶として得られ
た。生成物は、９０．６％の収率でｉ−ＰｒＯＨ／プロピオン酸の混合物から再結晶した
。
【００７８】
代替手順において、ＦＴＹ７２０の遊離塩基（２．２７ｍｍｏｌ）を８８−９０℃で酢
酸エチル（１６ｍｌ）に溶解した。次いで、酢酸エチル（３ｍｌ）中のプロピオン酸（２
．５当量）の溶液を、７０℃で加えると、生成物は添加直後に結晶化し始めた。結果とし
て得られた懸濁液を室温に冷却した。生成物は濾過によって集め、酢酸エチル（２ｍｌ）
で洗浄した。５０℃で乾燥した後、生成物は９６．９％の収率で白色結晶として得られた
。
【００７９】
ＦＴＹ７２０プロピオン酸塩のＸＲＰＤ図を、下記に得られた有意なピークを含む図７に
示す：
【００８０】
【表７】
2015178503.tif 000009
【実施例１０】
【００８１】
溶解性試験
種々の塩の溶解性を評価し、下表に示す（２５℃、ｇ／１００ｍｌ％の概数値）：
【００８２】
【表８】
2015178503.tif 000010
【図１】
2015178503.tif 000012
【図２】
2015178503.tif 000013
【図３】
2015178503.tif 000014
【図４】
2015178503.tif 000015
【図５】
2015178503.tif 000016
【図６】
2015178503.tif 000017
【図７】
2015178503.tif 000018
【手続補正書】
【提出日】平成27年5月25日(2015.5.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記述された発明。
【外国語明細書】
2015178503000001.pdf