(57)【要約】      （修正有）【課題】高純度のソラレン誘導体を、良好な収率で得ることができ、また容易に産業化できる製造方法の提供。【解決手段】図1に示すように、式（ＩＩ）で表される化合物を例えば２−クロロアセチルクロリド等によりアセチル化し、式（ＩＩＩ）の化合物へと導き、式（ＩＩＩ）で表される化合物をフリース転位に供し、式（ＩＶ）の化合物に導く。得られた式（ＩＶ）で表される化合物を環化、還元及び芳香族化し、式（Ｉ）で表される化合物へと導く製造方法。但し、式中、Ｒ１はＨ又は直鎖状／分岐状のＣ１−６のアルキル基；Ｒ２はＨ又は直鎖状／分岐状のＣ１−６のアルキル基又は直鎖状／分岐状のＣ１−６のアルコキシ基である。【選択図】図１
2015199705.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2015199705.tif 000021
（式中、Ｒ1は、水素原子、及び直鎖状又は分岐状のＣ1-6アルキル基で構成される基の中から選択され、及びＲ2は、水素原子、直鎖状又は分岐状のＣ1-6アルキル基、及び直鎖状又は分岐状のＣ1-6アルコキシ基で構成される基の中から選択される）
で表される化合物を合成するための方法であって、該方法は、以下の連続工程：
（ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
2015199705.tif 000022
（式中、Ｒ1及びＲ2は、先に定義される通りである）
で表される化合物のアセチル化により、以下の式（ＩＩＩ）：
【化３】
2015199705.tif 000023
（式中、Ｒ1及びＲ2は、先に定義される通りである）
で表される化合物を導き；
（ｂ）前述の工程（ａ）で得られた式（ＩＩＩ）で表される化合物をフリース転位に供し、以下の式（ＩＶ）：
【化４】
2015199705.tif 000024
（式中、Ｒ1及びＲ2は、先に定義される通りである）
で表される化合物を導き；
（ｃ）前述の工程（ｂ）で得られた式（ＩＶ）で表される化合物を環化、還元及び芳香族化し、式（Ｉ）で表される化合物の形成へと導く
ことを含むことによって特徴付けられる上記方法。
【請求項２】
Ｒ1が、水素原子を表すことによって特徴付けられる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ2が、メトキシ基を表すことによって特徴付けられる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
アセチル化工程（ａ）が、塩基の存在下で２−クロロアセチルクロリドを用いて行われる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
フリース転位工程（ｂ）が、９０℃〜１２０℃の温度で行われる、請求項１〜４のいずれかの１項に記載の方法。
【請求項６】
環化工程（ｃ）が、塩基の存在下で加熱することによって行われる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
還元工程が、水素化ホウ素アルカリ、特に水素化ホウ素ナトリウムによって行われる、請求項１〜６のいずれか１項に方法。
【請求項８】
以下の式（Ｖ）：
【化５】
2015199705.tif 000025
（式中、Ｒ1及びＲ2は、先に定義される通りである）
で表される化合物から式（ＩＩ）で表される化合物を予備的に合成することを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項９】
式（ＩＩ）で表される化合物を合成するための、以下の連続工程：
（ａ１）式（Ｖ）で表される化合物をアセチル化し、以下の式（ＶＩ）：
【化６】
2015199705.tif 000026
（式中、Ｒ1及びＲ2は、先に定義される通りである）
で表される化合物を導き；
（ａ２）工程（ａ１）で得られた式（ＶＩ）で表される化合物をニトロ化し、以下の式（ＶＩＩ）：
【化７】
2015199705.tif 000027
（式中、Ｒ1及びＲ2は、先に定義される通りである）
で表される化合物を導き；
（ａ３）前述の工程（ａ２）で得られた式（ＶＩＩ）で表される化合物を加水分解し、以下の式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2015199705.tif 000028
（式中、Ｒ1及びＲ2は、先に定義される通りである）
で表される化合物を導き；
（ａ４）前述の工程（ａ３）で得られた式（ＶＩＩＩ）で表される化合物をクネーフェナーゲル縮合に供し、以下の式（ＩＸ）：
【化９】
2015199705.tif 000029
（式中、Ｒ1及びＲ2は、先に定義される通りである）
で表される化合物を導き；
（ａ５）前述の工程（ａ４）で得られた式（式ＩＸ）で表される化合物を環化し、式（ＩＩ）で表される化合物を得る
ことを含むことによって特徴付けられる、請求項８に記載の合成方法。
【請求項１０】
式（Ｖ）で表される化合物をアセチル化する工程（ａ１）が、無水酢酸を用いて行われる、請求項９に記載の合成方法。
【請求項１１】
式（Ｖ）で表される化合物のニトロ化工程（ａ２）が、濃硝酸を用いて行われる、請求項９又は１０に記載の合成方法。
【請求項１２】
式（ＶＩＩ）で表される化合物の加水分解工程（ａ３）が、塩基性媒体中で行われる、請求項９又は１０に記載の合成方法。
【請求項１３】
クネーフェナーゲル縮合工程（ａ４）が、酸性条件下で加熱することによって行われる、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の合成方法。
【請求項１４】
式（ＩＸ）で表される化合物の環化工程（ａ５）が、銅カップリングによって行われる、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４位と８位で置換された７−ヒドロキシクマリン誘導体から４位と８位で置換されたソラレン誘導体を合成するための方法に関する。
【０００２】
本発明の別の目的は、上記方法を含む該７−ヒドロキシクマリン誘導体を合成する方法であるが、４−ヒドロキシベンズアルデヒドから置換された７−ヒドロキシクマリン誘導体を予備的に合成することによって先行される。
【０００３】
本発明は、体外光化学療法の分野に適用される。体外光化学療法は、単核細胞に富んだ細胞懸濁液（一列になったバフィーコートのアフェレーシス又は構成）を得て、それに８−メトキシソラレン（８−ＭＯＰ）などの感光剤を添加し、次に、該懸濁液をＵＶＡ照射に暴露することからなる自己細胞治療技術である。このように修飾された細胞を患者に再注入する。
【０００４】
過去数年にわたり、体外光化学療法は、様々な疾患、例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、自己免疫疾患、並びに移植片対宿主疾患の急性型及びステロイド難治型に対する代替治療法となっている。
【０００５】
体外光化学療法に使用される８−ＭＯＰは、フロクマリン又はソラレンファミリーの一部である分子である。特に、それは、アミキンギョソウ（Ａｍｍｉ  ｍａｊｕｓ）植物由来の活性物質である。８−ＭＯＰは、有機溶媒を使用して、このような植物から抽出及び単離することによって調製することができる。しかしながら、ある種の毒性を提示し得るこれらの溶媒の微量の残留物は、最終生成物中に見出される。
【０００６】
フロクマリンを得るための合成方法も存在する。
【０００７】
例えば、文献米国特許第４，１３０，５６８号は、特に、６−アルキル−７−ヒドロキシ−８−メトキシクマリンから８−メトキシソラレンを製造する方法を提案している。第一に、この出発生成物は、触媒の存在下で酸化的環化を受け、４’，５’−ジヒドロ−フロクマリンを形成し、次に、強酸で処理されて、５’位でヒドロキシ基を切断し、脱水素化を誘発して、８−メトキシソラレンを形成する。この合成の欠点は、出発生成物を得ることが困難なことである。
【０００８】
文献の米国特許第４，１４７，７０３号はまた、６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンから８−メトキシソラレンを得るための合成方法を提案している。該方法は、（Ａ）６−ヒドロキシ−７−メトキシ−１−ベンゾフラン−２（３Ｈ）−オンと、水素及び貴金属とを反応させ、（Ｂ）工程（Ａ）で得られた生成物と、シアン化亜鉛と塩酸の混合物を反応させ、（Ｃ）工程（Ｂ）で得られた生成物と、不活性溶媒中のジクロロジシアノキノンとを反応させ、（Ｄ）工程（Ｃ）で得られた生成物と、極性溶媒中のシアノ酢酸エチルとを反応させ、並びに（Ｅ）工程（Ｄ）で得られた生成物を脱炭酸化することによって、８−メトキシソラレンを得るものである。
【０００９】
また、７−ヒドロキシクマリンから８位で置換されたフロクマリンを調製するための３つの工程における方法は、文献ＦＲ−２４０４６４１に知られている。該方法は、（ａ）クマリンアセタールを形成するように、７−ヒドロキシクマリンとハロゲノアセタールとを反応させ、（ｂ）希釈溶液中で加熱することによって、クマリンアセタールをアルデヒドに変換し、及び（ｃ）アルカリ溶液中で加熱することによって、アルデヒドをフロクマリンに環化することからなる。５０％の全収率が請求され、比較的に低い状態である。
【００１０】
文献Ｔｒａｖｅｎ，Ｖ．Ｆ．（２０００）．Ｄｉｈｙｄｒｏｆｕｒｏｃｏｕｍａｒｉｎｏｎｅｓ−ｎｅｗ  ｕｓｅｆｕｌ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ  ｆｏｒ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ａｎｄ  ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  ｆｕｒｏｃｏｕｍａｒｉｎｓ．Ａｒｋｉｖｏｃ，４，５２３−５６２において、フロクマリノン誘導体は、高温で実施される通常のフリース転位によって、７−クロロアセトキシクマリン誘導体から得られる。次に、還元／脱水又はアセチル化工程は、ソラレン誘導体を得るために提案されている。しかしながら、この合成は、多数の副産物を生じさせる。
【００１１】
したがって、従来技術のこれらの方法は、比較的に低い収率を与え、多くの場合、高温で行われる工程などの、実施には骨の折れる工程を必要とする。
【００１２】
従来技術の欠点を軽減させるために、本発明は、良好な収率であるが、高純度の最終生成物が得られることを可能にする良好な製造実施下で容易に産業化される合成方法を提案する。
【００１３】
この目的のために、本発明は、以下の式（Ｉ）で表される化合物を合成する方法を提案する。
【００１４】
【化１】
2015199705.tif 000003
【００１５】
式中、Ｒ1は、水素原子、及び直鎖状又は分岐状のＣ1-6アルキル基で構成される基の中から選択され、及びＲ2は、水素原子、直鎖状又は分岐状のＣ1-6アルキル基、及び直鎖状又は分岐状のＣ1-6アルコキシ基で構成される基の中から選択され、以下の連続工程を含む。
【００１６】
（ａ）式（ＩＩ）：
【００１７】
【化２】
2015199705.tif 000004
【００１８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は先に定義される通りである）
で表される化合物のアセチル化により、以下の式（ＩＩＩ）：
【００１９】
【化３】
2015199705.tif 000005
【００２０】
（式中、Ｒ１及びＲ２は、先に定義される通りである）
で表される化合物を導く。
【００２１】
（ｂ）前述の工程（ａ）で得られた式（ＩＩＩ）で表される化合物をフリース転位に供し、以下の式（ＩＶ）：
【００２２】
【化４】
2015199705.tif 000006
【００２３】
（Ｒ1及びＲ2は、先に定義される通りである）
で表される化合物を導く。
【００２４】
（ｃ）前述の工程（ｂ）で得られた式（ＩＶ）で表される化合物を環化、還元及び芳香族化し、式（Ｉ）で表される化合物の形成へと導く。
【００２５】
他の目的及び利点は、以下の説明で明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、式（ＩＩ）で表される化合物から式（Ｉ）で表される化合物を合成するための略図を示す。
【図２】図２は、式（Ｖ）で表される化合物から式（ＩＩ）で表される化合物を合成するための略図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明は、以下の式（Ｉ）で表される化合物を合成するための方法に関する。
【００２８】
【化５】
2015199705.tif 000007
【００２９】
式中、Ｒ1は、水素原子、及び直鎖状又は分岐状のＣ1-6アルキル基で構成される基の中から選択され、及びＲ2は、水素原子、直鎖状又は分岐状のＣ1-6アルキル基、及び直鎖状又は分岐状のＣ1-6アルコキシ基で構成される基の中から選択される。
【００３０】
特に、式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2がメトキシ基である式（Ｉ）で表されるソラレン誘導体である。該誘導体は、８−メトキシソラレン（８−ＭＯＰ）である。
【００３１】
本発明に係る方法は、以下の連続工程を含む。
（ａ）式（ＩＩ）：
【００３２】
【化６】
2015199705.tif 000008
【００３３】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、先に定義される通りである）
で表される化合物をアセチル化し、以下の式（ＩＩＩ）： 
【００３４】
【化７】
2015199705.tif 000009
【００３５】
（Ｒ1及びＲ2は、先に定義される通りである）
で表される化合物を導く。
【００３６】
（ｂ）前述の工程（ａ）で得られた式（ＩＩＩ）で表される化合物をフリース転位に供し、以下の式（ＩＶ）： 
【００３７】
【化８】
2015199705.tif 000010
【００３８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、先に定義される通りである）
で表される化合物を導く。
【００３９】
（ｃ）前述の工程（ｂ）で得られた式（ＩＶ）で表される化合物を環化、還元及び芳香族化し、式（Ｉ）で表される化合物の形成に導く。
【００４０】
具体的には、本方法は、式（Ｉ）（式中、Ｒ1は、水素原子を表し、及び／又はＲ2は、メトキシ基を表す）で表される化合物に適用する。
【００４１】
より具体的には、この合成方法は、市販されているヒドランゲチン（式（ＩＩ）で表される化合物（式中、Ｒ1は水素原子であり、Ｒ2はメトキシ基である））から８−ＭＯＰ（式（Ｉ）で表される化合物（式中、Ｒ1は水素原子であり、Ｒ2はメトキシ基である））の製造に適用される。
【００４２】
開始製造物としてのヒドランゲチンと、アシル化反応及びフリース転位の使用との組み合わせにより、産業化可能な条件下で、製造管理及び品質管理に関する基準（ＧＭＰ）を順守することによって、たった３つの工程において８−ＭＯＰ化合物を得ることができる。
【００４３】
本発明に係る方法の工程（ａ）は、任意の既知の手段によって行われるアセチル化工程である。特に、アセチル化工程（ａ）は、塩基性の存在下で２−クロロアセチルクロリドを用いて行われる。
【００４４】
このアセチル化工程は、好都合には、副産物の形成を阻害するために、周囲温度で実施される。
【００４５】
他に指示がなければ、本発明において指示される温度は反応混合物の温度であることが理解される。
【００４６】
フリース転位工程（ｂ）は、９０℃〜１２０℃、具体的には９５℃〜１１０℃、例えば１００℃の温度で行われる。
【００４７】
本発明によれば、この反応温度により、収率が８０％を超える式（ＩＶ）で表される化合物を、８位で、例えばメトキシ基で置換された式（ＩＩＩ）で表される化合物から選択的に得ることができる。
【００４８】
高温への加熱は、分解産物と副産物の形成をもたらす。
【００４９】
次に、式（ＩＶ）で表される化合物を環化し、還元し、芳香族化して、式（Ｉ）で表される最終化合物へと導く。
【００５０】
環化工程（ｃ）は、塩基性媒体中で加熱することによって行われる。具体的には、環化は、炭酸ナトリウムなどのアルカリ炭酸塩の存在下で加熱することによって行われる。
【００５１】
具体的には、還元工程は、水素化ホウ素アルカリ、特に水素化ホウ素ナトリウムによって行われる。
【００５２】
好都合には、反応媒体は、酸性媒体中で、例えば硫酸によって、最終的には中和され、製造物を芳香族化することができる。
【００５３】
所定の温度でのフリース転位工程（ｂ）の実施は、式（ＩＶ）で表される化合物の選択的形成を制御し、したがって、式（Ｉ）で表される最終製造物の純度を制御する。これは、最終の環化／還元／芳香族化工程（ｃ）がまた、十分制御されるためである。
【００５４】
式（Ｉ）で表される化合物の合成がＧＭＰ要件に応答するように、開始の式（ＩＩ）で表される化合物の信頼できる供給源を見つけることが必要である。
【００５５】
式（ＩＩ）で表される出発化合物の信頼できる供給源と具体的にはヒドランゲチンの信頼できる供給源の不存在下で、本出願人は、信頼できる供給源から得ることができる開始製造物から式（ＩＩ）で表される化合物を合成するための方法を開発した。
【００５６】
したがって、本発明の特定の態様によれば、前述の工程（ａ）で使用される式（ＩＩ）で表される化合物は、たった４つ工程の合成方法によって調製される。
【００５７】
この態様によれば、式（Ｉ）で表される化合物の合成方法は、下記の式（Ｖ）で表される化合物から式（ＩＩ）：
【００５８】
【化９】
2015199705.tif 000011
【００５９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、先に定義される通りである）
で表される化合物の予備的な合成を含む。
【００６０】
特に、式（Ｖ）で表される化合物は、式（Ｖ）（式中、Ｒ1が水素原子であり、Ｒ2はメトキシ基である）で表される４−ヒドロキシベンズアルデヒド、すなわち、バニリンである。バニリンは、信頼できるメーカーから市販されものとして容易に見つけられる製造物である。
【００６１】
より具体的には、本発明の方法は、式（ＩＩ）で表される化合物を合成するための以下の連続工程を含む：
（ａ１）式（Ｖ）で表される化合物のアセチル化は、以下の式（ＶＩ）：
【００６２】
【化１０】
2015199705.tif 000012
【００６３】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、先に定義される通りである）
で表される化合物をもたらす。
【００６４】
（ａ２）工程（ａ１）で得られた式（ＶＩ）で表される化合物をニトロ化し、以下の式（ＶＩＩ）：
【００６５】
【化１１】
2015199705.tif 000013
【００６６】
（式中、Ｒ1及びＲ2は先に定義される通りである）
で表される化合物を導く。
【００６７】
（ａ３）前述の工程（ａ２）で得られた式（ＶＩＩ）で表される化合物を加水分解し、以下の式（ＶＩＩＩ）：
【００６８】
【化１２】
2015199705.tif 000014
【００６９】
（式中、Ｒ1及びＲ2は先に定義される通りである）
で表される化合物を導く。
【００７０】
（ａ４）前述の工程（ａ３）で得られた式（ＶＩＩＩ）で表される化合物をクネベナーゲル縮合に暴露し、以下の式（ＩＸ）：
【００７１】
【化１３】
2015199705.tif 000015
【００７２】
（式中、Ｒ1及びＲ2は先に定義される通りである）
で表される化合物を導く。
【００７３】
（ａ５）前述の工程（ａ４）で得られた式（ＩＸ）で表される化合物を環化し、式（ＩＩ）で表される化合物を得る。
【００７４】
式（Ｖ）で表される化合物のアセチル化工程（ａ１）は、無水酢酸又は塩化アセチルを用いた既知の方法によって行われる。具体的には、アセチル化は、無水酢酸を用いて行われる。
【００７５】
このアセチル化工程（ａ１）は、好都合には、分解生成物の形成を阻害するために、周囲温度で実施される。
【００７６】
次に、工程（ａ１）においてこのようにして得られた化合物（ＶＩ）は、ニトロ化を受ける。特に、式（Ｖ）で表される化合物のニトロ化工程（ａ２）は、濃硝酸、例えば発煙硝酸を用いて行われ、式（ＶＩＩ）で表される化合物を導く。
【００７７】
このニトロ化工程は、冷却して、特に０〜５℃の温度で行われる。
【００７８】
次に、式（ＶＩＩ）で表される化合物のアセチル基は加水分解により除去される。特に、式（ＶＩＩ）で表される化合物の加水分解工程（ａ３）は、塩基性媒体中で行われる。
【００７９】
例えば、式（ＶＩＩ）で表される化合物を水酸化ナトリウムなどの強塩基で処理し、次に、塩酸などの強酸で中和し、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を導く。
【００８０】
続いて、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、クネーフェナーゲル縮合を受ける。これは、アルデヒドと、活性なメチレン化合物、例えばマロン酸又はその誘導体との間の縮合であり、Ｃ−Ｃ結合を形成する。
【００８１】
本発明の方法では、クネーフェナーゲル縮合工程（ａ４）は、マロン酸を用いて行われる。該縮合は、酸性媒体中で反応混合物を加熱することによって行われる。
【００８２】
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の脱カルボキシル化を防止するために、クネーフェナーゲル縮合は、５０℃〜７０℃の温度にて、７０時間〜１１０時間の期間行われる。好都合には、縮合工程（ａ４）は、６０℃にて９６時間行われる。
【００８３】
最後に、式（ＩＸ）で表される化合物を環化する工程（ａ５）は、銅カップリングによって行われる。環化は、高温にて、特に１００℃を超える温度、例えば、１２０℃〜１５０℃にて行われる。
【００８４】
変形では、環化工程（ａ５）は、環化を促進するために式（ＩＸ）で表される化合物のニトロ基を還元することを含み、式（ＩＩ）で表される化合物を導く。
【実施例】
【００８５】
実施例１：ヒドランゲチンからの８−ＭＯＰの合成
第１工程：アセチル化（化合物Ａを得る）
ヒドランゲチン（１．８ｇ、０．０１モル）を、炭酸ナトリウムの存在下でジメチルホルムアミド中で８０℃に加熱することによって、２−クロロアセチルクロリド（１．３５ｇ、０．０１２モル）を用いてアセチル化する。真空濾過及びエバポレーション後、酢酸エチル中での結晶化によって、７−（２’−クロロアセチルオキシ）−８−メトキシクマリン（化合物Ａ）を単離する（収率９０％）。
【００８６】
第２工程：フリース転位（化合物Ｂを得る）
０．０１モルの７−（２’−クロロアセチルオキシ）−８−メトキシクマリン（化合物Ａ）を、塩化アルミニウム（０．０１５モル）の存在下、１００℃にて３時間、直接加熱する。冷却、希塩酸を用いた加水分解及び酢酸エチル抽出後、６−（２’−クロロアセチル）７−ヒドロキシ−８−メトキシクマリン（化合物Ｂ）を有機相のエバポレーション後に得る。収率は８０％である。
【００８７】
第３工程：フラン環の環化と還元（８−ＭＯＰを得る）
６−（２’−クロロアセチル）−７−ヒドロキシ−８−メトキシクマリン（１．５ｇ、０．００６モル）を、炭酸ナトリウム（０．００７モル、０．５ｇ）の存在下、２０ｍｌのアセトン中で加熱し、水素化ホウ素ナトリウム（０．０３モル、１．４ｍｇ）によって還元し、硫酸媒体中で中和することによって環化する。エタノール中で真空濾過、エバポレーション及び粉砕後、８−ＭＯＰを得る（収率８０％）。最後に、８−ＭＯＰをエタノール中で再結晶させる。
【００８８】
８−メトキシソラレンの1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、効果２．２．３３における欧州薬局方の方法に従って、重水素化クロロホルム中で行われた。共鳴シグナルの帰属は、明確に、８−メトキシソラレンの構造を確認する。
【００８９】
【化１４】
2015199705.tif 000016
【００９０】
８−メトキシソラレンの1Ｈ  ＮＭＲスペクトルをブルカー装置（３００ＭＨｚ）上で行い、シグナル帰属を以下の表にまとめた。
【００９１】
【表１】
2015199705.tif 000017
【００９２】
８−メトキシソラレンのＦＴＩＲ赤外スペクトルは、６５０ｃｍ-1〜４５００ｃｍ-1間で、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ分光光度計上で効果２．２．２４において欧州薬局方の方法に従って行われた。
【００９３】
赤外吸収バンドの解釈は、以下の表に示されている。
【００９４】
【表２】
2015199705.tif 000018
【００９５】
実施例２：バニリンからのヒドランゲチンの合成
工程１：４−アセトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（化合物１）を得るためのアセチル化
２８ｍｌ（０．２モル）のトリエチルアミンと２２０ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンは、２５℃未満の温度を維持し、マグネチックスターラーを用いて、１００ｍｌのジクロロメタン中のバニリン（２０．０ｇ、０．１７１）と無水酢酸（２６ｍｌ、０．２７５モル）の溶液に滴下される。この反応混合物を３０分間、周囲温度にて撹拌する。
【００９６】
有機相を連続して、３０ｍｌの水、４０ｍｌの２０％塩酸水溶液、最後に３０ｍｌの塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させた後、溶液を真空で蒸発させる。冷却し、シクロヘキサンを添加後、製造物を真空濾過によって単離する。製造物をエチルエーテル中で再結晶し、２４．５ｇの化合物１を得る（収率７５％）。
【００９７】
工程２：４−アセトキシ−３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（化合物２）を得るためのニトロ化
少量１２ｇ（０．０６モル）の化合物１を、０℃の氷浴に冷却した発煙硝酸溶液（５０ｍｌ）にゆっくり添加する。反応混合物を１時間、５℃未満の温度にて撹拌する。
【００９８】
次に、反応混合物を氷水に注ぎ、再び１時間撹拌する。製造物を真空濾過し、シクロヘキサン洗浄によって単離する（収率８０％−１１．５ｇ）。
【００９９】
工程３：加水分解及び４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（化合物３）を得ること
１０ｇの化合物２（０．０４２モル）を４０ｍｌの水酸化ナトリウム３３％（ｍ／ｍ）の溶液に添加する。反応混合物を１０分間加熱還流する。
【０１００】
反応混合物を４０ｍｌの水で希釈し、中性ｐＨまで濃縮塩酸（ＨＣｌ  ６Ｎ）で酸性化する。冷却後、製造物を沈殿させ、化合物３を真空濾過し、水で数回洗浄することによって単離する（収率８５％−７．２ｇの化合物３）。
【０１０１】
工程４：マロン酸（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ニトロベンジリデン）（化合物４）の調製
化合物３（９．８ｇ、０．０５モル）とマロン酸（６．８ｇ、０．０６５モル）の混合物を１５ｍｌの酢酸中で６０℃にて９６時間加熱する。真空蒸発後、製造物は、冷却し、ジクロロメタンの添加後に結晶化され、次に、真空濾過によって単離する。１３．０ｇの化合物４を得る（収率９０％）。
【０１０２】
工程５：ヒドランゲチンの調製
化合物４（３．４ｇ、０．０１４モル）と銅粉末（３６０ｍｇ）の混合物を、キノリン（５０ｍｌ）中で５分間、１３０℃〜１４０℃に加熱する。冷却後、１２０ｍｌの水、続いて、６０ｍｌの濃塩酸（ＨＣｌ  １０Ｎ）を添加する。
【０１０３】
水相は、不純物を除去するために、１００ｍｌのジクロロメタンでの抽出によって精製され、次に、製造物を１００ｍｌの酢酸エチルで最小３回の抽出によって水相から抽出する。
【０１０４】
有機相を乾燥させた後、真空蒸発させ、製造物を酢酸エチルで結晶化される。
【０１０５】
製造物を、最終的に、酢酸エチル中で再結晶させ、２．１ｇのヒドランゲチン（収率７８％）を得る。
【０１０６】
ヒドランゲチンの1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、効果２．２．３３における欧州薬局方の方法に従って、重水素化ジメチルスルホキシド中で行われた。共鳴シグナルの帰属は、明確に、ヒドランゲチンの構造を確認する。
【０１０７】
ヒドランゲチンの1Ｈ  ＮＭＲスペクトルをブルカー装置（３００ＭＨｚ）上で行い、シグナル帰属を以下の表にまとめた。
【０１０８】
【表３】
2015199705.tif 000019
【０１０９】
ヒドランゲチンのＦＴＩＲ赤外スペクトルは、６５０ｃｍ-1〜４５００ｃｍ-1間で、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ分光光度計上で効果２．２．２４において欧州薬局方の方法に従って行われた。
【０１１０】
赤外吸収バンドの解釈は、以下の表に示されている。
【０１１１】
【表４】
2015199705.tif 000020
【図１】
2015199705.tif 000030
【図２】
2015199705.tif 000031
【外国語明細書】
2015199705000001.pdf