(57)【要約】【課題】本発明の目的は、脂溶性の非ステロイド性抗炎症薬、及び水溶性薬剤を含み、乳化形態でありながらも、優れた抗炎症作用を発揮できる皮膚外用組成物を提供することである。【解決手段】ウフェナマートとヘパリン類似物質の組み合わせを選択し、これを乳化形態に製剤化することによって、良好な使用感を備えさせると共に、格段に優れた抗炎症作用を発揮させ得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ウフェナマート及びヘパリン類似物質を含み、且つ乳化状態であることを特徴とする、皮膚外用組成物。
【請求項２】
ウフェナマート１００重量部当たり、ヘパリン類似物質が０．１〜２０重量部含まれる、請求項１に記載の皮膚外用組成物。
【請求項３】
水中油型の乳化状態である、請求項１又は２に記載の皮膚外用組成物。
【請求項４】
抗炎症用途で使用される、請求項１〜３のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
【請求項５】
ＩＬ−１α産生抑制用途で使用される、請求項１〜４のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
【請求項６】
クリーム剤である、請求項１〜５のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚外用組成物に関する。より詳細には、本発明は、使用感が良好で、優れた抗炎症作用を発揮する乳化形態の皮膚外用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、湿疹、アトピー性皮膚炎、乾燥性皮膚炎等の炎症性皮膚疾患の治療には、ステロイド性抗炎症薬や非ステロイド性抗炎症薬が広く用いられている。ステロイド性抗炎症薬は、抗炎症作用自体は優れているものの、皮膚萎縮や毛細血管拡張、易感染性などの副作用をもたらす可能性があり、使用量や使用期間等に注意が必要とされている。また、非ステロイド性抗炎症薬は、ステロイド性抗炎症薬に見られるような副作用は生じ難いという利点がある反面、ステロイド系抗炎症薬に比べて抗炎症作用が低いという欠点がある。
【０００３】
そこで、従来、非ステロイド性抗炎症薬と水溶性薬剤を併用することによって、抗炎症作用を高める処方が種々検討されている。例えば、特許文献１には、非ステロイド性抗炎症薬とヘパリン類似物質を含む皮膚外用組成物は、炎症性皮膚疾患に対して優れた治療効果を奏し得ることが報告されている。
【０００４】
一方、皮膚外用組成物において、治療効果を発揮するためには、薬剤の経皮吸収性が高いことが極めて重要であり、たとえ薬剤が配合された皮膚外用組成物であっても、その薬剤の経皮吸収性が低ければ、十分な治療効果は期待できない。そのため、皮膚外用組成物の製剤処方は、使用する薬剤の種類に応じて、薬剤の経皮吸収性が高められるように設計することが必要とされている。
【０００５】
従来、薬剤の経皮吸収性には、「基剤と皮膚との親和性」（基剤の皮膚へのなじみ易さ）と「基剤と薬剤との親和性」（基剤に対する薬剤の溶け易さ）が大きな影響を与えることが知られており（非特許文献１）、これらのバランスを考慮した上で、皮膚外用組成物の製剤処方が設計されている。具体的には、表１に示すように、薬剤が水溶性又は脂溶性のいずれを示すか、皮膚外用剤の基剤が水溶性又は油脂性のいずれを示すかによって、薬剤の経皮吸収性が大きく変化することが知られている（非特許文献１）。例えば、水溶性薬剤の場合であれば、油脂性基剤を使用すると、「基剤と皮膚との親和性による経皮吸収性」と「基剤と薬剤との親和性による経皮吸収性」の双方が向上するが、水溶性基剤を使用すると、「基剤と皮膚との親和性による経皮吸収性」と「基剤と薬剤との親和性による経皮吸収性」の双方が低下することが知られている。また、脂溶性薬剤の場合であれば、油脂性基剤を使用すると、「基剤と皮膚との親和性による経皮吸収性」が向上する反面、「基剤と薬剤との親和性による経皮吸収性」が低下し、水溶性基剤を使用すると、「基剤と皮膚との親和性による経皮吸収性」が低下するが、「基剤と薬剤との親和性による経皮吸収性」が向上することが知られている。
【０００６】
【表１】
2015199709.tif 000002
【０００７】
また、水溶性薬剤と脂溶性薬剤を併用する場合、表１から明らかなように、油脂性基剤の使用では、水溶性薬剤の「基剤と皮膚との親和性による経皮吸収性」と「基剤と薬剤との親和性による経皮吸収性」の双方を向上させるものの、脂溶性薬剤の「基剤と薬剤との親和性による経皮吸収性」の低下が見込まれる。また、水溶性基剤の使用では、脂溶性薬剤の「基剤と薬剤との親和性による経皮吸収性」の向上しか期待できず、水溶性薬剤の「基剤と皮膚との親和性による経皮吸収性」と「基剤と薬剤との親和性による経皮吸収性」の双方の低下が見込まれる。このように、水溶性薬剤と脂溶性薬剤を併用する場合、両者の吸収性を同時に向上させるためには、使用する水溶性薬剤と脂溶性薬剤の種類に応じて製剤処方を設計することが必要となる。
【０００８】
一方、皮膚外用組成物には、薬剤の選択とその経皮吸収性と共に、使用感が良好であることも求められる。油性軟膏は、水をはじき皮膚の皮膜保護作用も期待できるが、油っぽさやべたつきがあり、使用感が悪いという欠点がある。これに対して、乳化製剤は、油っぽさやべたつきが少なく、さっぱりとした使用感が得られ、油性軟膏の使用感の欠点が解消できることが知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開２０００−３８３５２号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】大谷道輝監修、“ぬり薬の薀蓄vol.1”、［online］、マルホ株式会社、［平成26年3月3日検索］、インターネット〈URL:http://www.maruho.co.jp/medical/academic/infostore/vol01/05.html〉
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
表１に示す薬剤の経皮吸収性を考慮すると、脂溶性の非ステロイド性抗炎症薬と水溶性薬剤を併用した皮膚外用組成物では、両者の経皮吸収性の兼ね合いから、油脂性基剤（例えば油性軟膏）が採用される傾向にある。しかしながら、このような油性軟膏では、前述するように使用感が悪いという欠点がある。一方、脂溶性の非ステロイド性抗炎症薬と水溶性薬剤を含む皮膚外用組成物を乳化製剤として製剤化することにより、使用感の向上が図られるが、その反面、薬剤の経皮吸収性が損なわれ、薬効の低下を招いてしまう。即ち、乳化製剤では、脂溶性薬剤が油脂性基剤（油相）に局在し、水溶性薬剤は水溶性基剤（水相）に局在する傾向があるため、脂溶性薬剤と水溶性薬剤を含む油性軟膏を、乳化製剤に設計変更すると、水溶性薬剤の「基剤と薬剤との親和性による経皮吸収性」の低下が生じ、薬剤の経皮吸収性の低下、ひいては薬効の低下をきたすことになる。更に、乳化製剤の場合は、液滴内に存在する薬剤は直接皮膚には接しないため、液滴内に存在する薬剤が経皮吸収されるには、液滴内の薬剤が液滴の外相に分配（移動）することも必要とされる（非特許文献１）。このように、乳化製剤では、薬剤の経皮吸収性が液滴内の薬剤の分配性にも委ねられるため、薬剤が本来備える薬効を十分に発現できなくなる可能性もある。
【００１２】
そのため、従来技術では、脂溶性の非ステロイド性抗炎症薬、及び水溶性薬剤を含む皮膚外用組成物において、使用感が良好な乳化形態に製剤化し、優れた抗炎症作用を発揮させることが困難であった。
【００１３】
そこで、本発明は、脂溶性の非ステロイド性抗炎症薬、及び水溶性薬剤を含み、乳化形態でありながらも、優れた抗炎症作用を発揮できる皮膚外用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者等は、前記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、無数にも及ぶ脂溶性の非ステロイド性抗炎症薬と水溶性薬剤との組み合わせの中から、ウフェナマートとヘパリン類似物質の組み合わせを選択し、これを乳化形態に製剤化することによって、良好な使用感を備えさせると共に、格段に優れた抗炎症作用を発揮させ得ることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。
【００１５】
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の皮膚外用組成物を提供する。
項１．  ウフェナマート及びヘパリン類似物質を含み、且つ乳化状態であることを特徴とする、皮膚外用組成物。
項２．  ウフェナマート１００重量部当たり、ヘパリン類似物質が０．１〜２０重量部含まれる、項１に記載の皮膚外用組成物。
項３．  水中油型の乳化状態である、項１又は２に記載の皮膚外用組成物。
項４．  抗炎症用途で使用される、項１〜３のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
項５．  ＩＬ−１α産生抑制用途で使用される、項１〜４のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
項６．  クリーム剤である、項１〜５のいずれかに記載の皮膚外用組成物。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の皮膚外用組成物は、脂溶性であるウフェナマート、及び親水性であるヘパリン類似物質を含み、乳化状態に製剤化されていながらも、格段に優れた抗炎症作用を発揮することができる。従来技術からは、脂溶性薬剤と水溶性薬剤を組み合わせて乳化状態に製剤化すると、経皮吸収性の低下（即ち薬効の低下）が予測されることを踏まえると、本発明の前記効果は、極めて予想外といえる。
【００１７】
更に、本発明の皮膚外用組成物は、適用した皮膚患部に、皮膚バリア機能を備えさせることができるので、掻破された皮膚患部や角質層が損傷している皮膚患部に対しても、格段に優れた治療効果を奏することができる。従来、乳化状態の製剤は、一般に油性軟膏に比べて皮膚バリア機能の点では劣ることが知られているが、本発明の皮膚外用組成物は、乳化状態でありながら油性軟膏を凌ぐ皮膚バリア機能を有しており、かかる本発明の効果も従来技術から想定される範疇を超えている。
【００１８】
また、本発明の皮膚外用組成物は、乳化状態であるため、油っぽさやべたつきがなく、優れた使用感を示すので、快適に使用することもできる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】試験例１において、皮膚外用組成物の投与による紅斑値を測定した結果を示す図である。
【図２】試験例１において、皮膚外用組成物の投与による水分蒸散量を測定した結果を示す図である。
【図３】参考試験例１において、皮膚外用組成物の投与による紅斑値を測定した結果を示す図である。
【図４】参考試験例１において、皮膚外用組成物の投与による水分蒸散量を測定した結果を示す図である。
【図５】参考試験例２において、ＩＬ−１α産生抑制効果を評価した結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の皮膚外用組成物は、ウフェナマート及びヘパリン類似物質を含み、且つ乳化状態であることを特徴とする。以下、本発明の皮膚外用組成物について詳述する。
【００２１】
［含有成分］
ウフェナマート
本発明の皮膚外用組成物は、ウフェナマートを含有する。ウフェナマートは、脂溶性の非ステロイド性抗炎症薬として公知の薬剤である。ウフェナマートは、脂溶性であり、本発明の皮膚外用組成物では油相に含有される。
【００２２】
本発明の皮膚外用組成物において、ウフェナマートの含有量については、発揮させるべき薬効等に応じて適宜設定されるが、例えば１〜１０重量％、好ましくは３〜１０重量％、更に好ましくは４〜６重量％が挙げられる。
【００２３】
ヘパリン類似物質
本発明の皮膚外用組成物は、ウフェナマートと共に、ヘパリン類似物質を含有する。このようにウフェナマートとヘパリン類似物質の組み合わせを選択することによって、乳化状態にしても、卓越した抗炎症作用を発揮することが可能になる。ヘパリン類似物質は、水溶性であり、本発明の皮膚外用組成物では水相に含有される。
【００２４】
ヘパリン類似物質とは、コンドロイチン多硫酸等の多硫酸化ムコ多糖であり、保湿作用や血流量増加作用等を有することが知られている公知の薬剤である。本発明で使用されるヘパリン類似物質の由来については、特に制限されないが、例えば、ムコ多糖類を多硫酸化することにより得られたもの、食用獣の組織（例えば、ウシの気管軟骨を含む肺臓）から抽出したもの等が挙げられる。本発明の皮膚外用組成物では、ヘパリン類似物質として、日本薬局方外医薬品規格に収戴されているヘパリン類似物質が好適に使用される。
【００２５】
本発明の皮膚外用組成物において、ヘパリン類似物質の含有量については、発揮させるべき薬効等に応じて適宜設定されるが、例えば０．０１〜１重量％、好ましくは０．０１〜０．５重量％、更に好ましくは０．０５〜０．５重量％が挙げられる。
【００２６】
また、本発明の皮膚外用組成物において、ウフェナマートとヘパリン類似物質の比率については、特に制限されないが、抗炎症作用をより一層向上させるという観点から、ウフェナマート１００重量部当たり、ヘパリン類似物質が０．１〜２０重量部、好ましくは０．５〜１０重量部、更に好ましくは０．５〜８重量部が挙げられる。
【００２７】
油脂性基剤
本発明の皮膚外用組成物は、乳化状態において、油相を形成するために、油脂性基剤を含有する。
【００２８】
油脂性基剤としては、薬学的に許容され、乳化状態において油相を形成できるものであることを限度として特に制限されないが、例えば、植物油、動物油、鉱物油、脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸、高級アルコール、シリコーンオイル等が挙げられる。
【００２９】
植物油としては、具体的には、オリーブ油、小麦胚芽油、こめ油、サフラワー油、大豆油、つばき油、とうもろこし油、なたね油、ごま油、ひまし油、ひまわり油、綿実油、落花生油、ホホバ油、硬化油、アボガド油、ウイキョウ油、チョウジ油、ハッカ油、ユーカリ油、レモン油、オレンジ油、カルナウバロウ、キャンデリラロウ、コメヌカロウ、木ロウ等が挙げられる。これらの植物油は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３０】
動物油としては、具体的には、ラード、魚油、スクワラン、蜜蝋等が挙げられる。これらの動物油は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３１】
鉱物油としては、具体的には、パラフィン、水添ポリイソブテン、流動パラフィン、ゲル化炭化水素（プラスチベース等）、ワセリン等が挙げられる。これらの炭化水素は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３２】
脂肪酸アルキルエステルとしては、例えば、炭素数４〜３０の脂肪酸と炭素数１〜３４のアルコールのエステルが挙げられ、具体的には、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、セバシン酸ジエチル、オレイン酸エチル等が挙げられる。これらの脂肪酸アルキルエステルは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３３】
脂肪酸としては、例えば、炭素数４〜３０の脂肪酸が挙げられ、具体的には、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、セバシン酸、オレイン酸、リノール酸等が挙げられる。これらの脂肪酸は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３４】
高級アルコールとしては、例えば、炭素数６〜３４の１価アルコールが挙げられ、具体的には、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ラノリンアルコール等が挙げられる。これらの高級アルコールは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３５】
シリコーンオイルとしては、具体的には、メチルポリシロキサン、架橋型メチルポリシロキサン、環状シリコーン、アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、アクリルシリコーン、フェニル変性シリコーン等が挙げられる。これらのシリコーンオイルは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３６】
これらの油脂性基剤の中でも、より一層効果的に抗炎症作用を向上させるという観点から、好ましくは動物油、鉱物油、脂肪酸アルキルエステル、脂肪酸、高級アルコールが挙げられる。
【００３７】
これらの油脂性基剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００３８】
本発明の皮膚外用組成物において、油脂性基剤の含有量については、乳化状態のタイプに応じて異なり、一律に規定することはできないが、例えば５〜８０重量％、好ましくは５〜７５重量％、更に好ましくは１０〜７５重量％が挙げられる。
【００３９】
水（水溶性基剤）
本発明の皮膚外用組成物は、乳化状態において、水相を形成するために、水を含有する。
【００４０】
本発明の皮膚外用組成物において、水の含有量については、乳化状態のタイプに応じて異なり、一律に規定することはできないが、例えば１８〜９０重量％、好ましくは２０〜９０重量％、更に好ましくは２０〜８５重量％が挙げられる。
【００４１】
界面活性剤
本発明の皮膚外用組成物は、乳化状態を形成させるために、界面活性剤が含まれていることが好ましい。界面活性剤としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されず、ノニオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤のいずれを使用してもよいが、乳化状態を安定に維持させるという観点から、好ましくはノニオン性界面活性剤が挙げられる。本発明で使用されるノニオン性界面活性剤は、親油性ノニオン性界面活性及び親水性ノニオン性界面活性剤のいずれであってもよい。
【００４２】
親油性ノニオン性界面活性剤としては、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリオレエート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等）；グリセリンポリグリセリン脂肪酸類（例えば、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノエルカ酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、α，α’−オレイン酸ピログルタミン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等）；プロピレングリコール脂肪酸エステル類（例えば、モノステアリン酸プロピレングリコール等）；硬化ヒマシ油誘導体；グリセリンアルキルエーテル；ステアレス−２等が挙げられる。
【００４３】
また、親水性ノニオン性界面活性剤としては、例えば、ＰＯＥ−ソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、ＰＯＥ−ソルビタンモノオレエート、ＰＯＥ−ソルビタンモノステアレート、ＰＯＥ−ソルビタンテトラオレエート等）；ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（例えば、ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート、ＰＯＥ−ソルビットモノオレエート、ＰＯＥ−ソルビットペンタオレエート、ＰＯＥ−ソルビットモノステアレート等）；ＰＯＥ−グリセリン脂肪酸エステル類（例えば、ＰＯＥ−グリセリンモノステアレート、ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート、ＰＯＥ−グリセリントリイソステアレート等）；ＰＯＥ−脂肪酸エステル類（例えば、ＰＯＥ−モノオレエート、ＰＯＥ−ジステアレート、ＰＯＥ−モノジオレエート、ジステアリン酸エチレングリコール等）；ＰＯＥ−アルキルエーテル類（例えば、ＰＯＥ−ラウリルエーテル、ＰＯＥ−オレイルエーテル、ＰＯＥ−ステアリルエーテル、ＰＯＥ−ベヘニルエーテル、ＰＯＥ−２−オクチルドデシルエーテル、ＰＯＥ−コレスタノールエーテル等）；プルロニック型類（例えば、プルロニック等）；ＰＯＥ・ＰＯＰ−アルキルエーテル類（例えば、ＰＯＥ・ＰＯＰ−セチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰ−２−デシルテトラデシルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰ−モノブチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰ−水添ラノリン、ＰＯＥ・ＰＯＰ−グリセリンエーテル等）；ステアレス−２１等が挙げられる。
【００４４】
これらの界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４５】
本発明の皮膚外用組成物において、界面活性剤の含有量については、界面活性剤の種類、乳化状態のタイプ等に応じて異なるが、例えば０．１〜２０重量％、好ましくは０．１〜１５重量％、更に好ましくは０．５〜１５重量％が挙げられる。
【００４６】
その他の成分
本発明の皮膚外用組成物は、前述する成分の他に、保湿性等を備えさえるために、必要に応じて、多価アルコールが含まれていてもよい。
【００４７】
多価アルコールとしては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、イソプレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール等が挙げられる。これらの多価アルコールは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００４８】
また、本発明の皮膚外用組成物は、前述する成分の他に、必要に応じて、皮膚外用組成物に通常使用される他の添加剤が含まれていてもよい。このような添加剤としては、例えば、ｐＨ調節剤、緩衝剤、可溶化剤、キレート剤、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤、キレート剤、増粘剤、香料、着色料等が挙げられる。
【００４９】
更に、本発明の皮膚外用組成物は、ウフェナマートとヘパリン類似物質以外の薬剤が、必要に応じて、含まれていてもよい。このような薬剤としては、例えば、ステロイド剤（デキサメタゾン、塩酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、塩酸ヒドロコルチゾン、吉草酸プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン等）、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等）、局所麻酔剤（リドカイン、ジブカイン、プロカイン、テトラカイン、ブピパカイン、メピパカイン、クロロプロカイン、プロパラカイン、メプリルカイン又はこれらの塩、安息香酸アルキルエステル（例えばアミノ安息香酸エチル、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル）、オルソカイン、オキセサゼイン、オキシポリエントキシデカン、ロートエキス、ペルカミンパーゼ、テシットデシチン等）、抗炎症剤（グリチルレチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルレチン酸モノアンモニウム、アラントイン、サリチル酸、サリチル酸グリコール、サリチル酸メチル、インドメタシン、フェルビナク、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム等）、殺菌剤（塩化ベンザルコニウム、塩化デカリニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、イソプロピルメチルフェノール、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、アンモニア水、スルファジアジン、乳酸、フェノール等）、鎮痒剤（クロタミトン、チアントール等）、皮膚保護剤（コロジオン、ヒマシ油等）、血行促進成分（ノニル酸ワニリルアミド、ニコチン酸ベンジルエステル、カプサイシン、トウガラシエキス等）、ビタミン類（ビタミンＡ，Ｂ，Ｃ，Ｄ等）、ムコ多糖類（コンドロイチン硫酸ナトリウム、グルコサミン、ヒアルロン酸等）等が挙げられる。
【００５０】
［乳化状態］
本発明の皮膚外用組成物の乳化状態については、水中油型又は油中水型のいずれであってもよいが、より一層効果的に薬効を向上させるという観点から、好ましくは水中油型が挙げられる。
【００５１】
［製剤形態］
本発明の皮膚外用組成物は、乳化状態である限り、その製剤形態については特に制限されず、例えば、液状、クリーム状等が挙げられる。より一層効果的に薬効を向上させるという観点から、好ましくはクリーム剤が挙げられる。
【００５２】
［用途］
本発明の皮膚外用組成物は、優れた抗炎症作用を発揮するので、炎症性皮膚疾患の治療に使用することができる。本発明の皮膚外用組成物の適用対象となる炎症性皮膚疾患としては、例えば、湿疹（紅斑、丘疹、水疱、痂皮、鱗屑等）、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾燥性皮膚炎、炎症性角化症、かぶれ、あせも、おむつかぶれ、じんましん、虫さされ等が挙げられる。
【００５３】
また、本発明の皮膚外用組成物は、炎症反応に深く関与する炎症性サイトカインであるＩＬ−１αの産生を効果的に抑制することができるので、炎症性皮膚疾患におけるＩＬ−１α産生抑制用途に使用することもできる。更に、本発明の皮膚外用組成物は、優れた抗炎症作用に加えて、適用される皮膚にバリア機能も付与できるので、掻破された皮膚炎症部位、角質層の損傷を伴う皮膚炎症部位等、バリア機能の付与が求められる皮膚炎症部位に対しても、好適に使用される。
【００５４】
［製造方法］
本発明の皮膚外用組成物は、公知の乳化組成物の製造方法に従って製造することができる。本発明の皮膚外用組成物の製造方法として、例えば、以下に示す方法が挙げられる。先ず、ウフェナマート、油脂性基剤、及び必要に応じて添加される他の脂溶性成分を混合して油相を調製する。別途、ヘパリン類似物質、水、及び必要に応じて添加される他の水溶性成分を混合して水相を調製する。界面活性剤は、前記油相と水相のいずれに混合してもよいが、油相に混合することが好ましい。次いで、得られた水相と油相を混合し、ホモジナイザー等の乳化手法によって乳化させることにより、本発明の皮膚外用組成物が製造される。
【実施例】
【００５５】
以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００５６】
試験例１
表２〜４に示す組成の皮膚外用組成物を調製し、以下の方法で紅斑に対する治療効果を評価した。なお、実施例１は油中水型乳化クリーム、実施例２は水中油型乳化クリーム、比較例１は油性軟膏である。
【００５７】
５名の被験者の下腕部にセロハンテープを貼ってはがす操作を３０回以上行い、人為的に下腕部に紅斑の値がそろった試験部位を４部位作成した。それぞれの試験部位は、一箇所は何も塗布せず、残りの３箇所に実施例１−２及び比較例１の各皮膚外用組成物を1日3回塗布し、塗布開始から１日後、２日後、及び５日後に、各試験部位の紅斑値と水分蒸散量の測定を行った。紅斑値の測定はCourage+Khazaka社製のマルチプローブアダプターを使用し、水分蒸散量の測定はアサヒテクノラボ製のVAPO SCAN AS-VT100RSを用いて行った。また、テープストリッピングを行っていない健常な皮膚についても、同様に、紅斑値と水分蒸散量の測定を行い、各皮膚外用組成物の塗布前の試験部位の紅斑値と水分蒸散量を１００％、健常な皮膚部位の紅斑値と水分蒸散量を０％とした相対値で評価を行った。
【００５８】
【表２】
2015199709.tif 000003
【００５９】
【表３】
2015199709.tif 000004
【００６０】
【表４】
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【００６１】
紅斑値の測定結果を図１、水分蒸散量の測定結果を図２に示す。この結果から、実施例１及び２の皮膚外用組成物は、炎症の指標である紅斑を抑える効果と、皮膚のバリア機能の破壊の指標である水分蒸散量を低下させる効果が優れていることが確認された。特に、実施例１及び２の皮膚外用組成物は乳化状態であり、比較例１の油性軟膏に比べて、経皮吸収性が低下し、抗炎症作用が弱まると予測されるところ、その予想に反して、実施例１及び２の皮膚外用組成物は、比較例１の油性軟膏よりも、格段に優れた抗炎症作用が認められた。また、比較例１の油性軟膏は高い皮膜効果（皮膚バリア機能）を有するため、水分蒸散量の低下作用が高いと予測されたところ、実施例１及び２の皮膚外用組成物は、比較例１の油性軟膏を遥かに凌ぐ水分蒸散量の低下作用が認められ、実施例１及び２の皮膚外用組成物は、乳化形態であるにも拘らず、格段に優れた皮膚バリア機能を有していた。
【００６２】
また、実施例１及び２の皮膚外用組成物は、油っぽさやべたつきがなく、使用感の点でも、比較例１の油性軟膏に比べて格段に優れていた。
【００６３】
試験例２
表５〜７に示す皮膚外用組成物を調製し、前記試験例１と同様の方法で、紅斑に対する治療効果を評価した。なお、実施例３は水中油型乳化液、実施例４及び５は水中油型乳化クリームである。
【００６４】
この結果、実施例３〜５のいずれの皮膚外用組成物でも、前記試験例１の場合と同様、紅斑に対する治療効果が優れ、使用感も良好であることが確認された。
【００６５】
【表５】
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【００６６】
【表６】
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【００６７】
【表７】
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【００６８】
試験例３
表８及び９に示す皮膚外用組成物を調製し、前記試験例１と同様の方法で、紅斑に対する治療効果を評価した。なお、実施例６〜１０は油中水型クリーム、実施例１１〜１５は水中油型乳化クリームである。
【００６９】
この結果、実施例６〜１５のいずれの皮膚外用組成物でも、前記試験例１の場合と同様、紅斑に対する治療効果が優れ、使用感も良好であることが確認された。
【００７０】
【表８】
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【００７１】
【表９】
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【００７２】
参考試験例１
表１０〜１２に示す皮膚外用組成物を調製し、前記試験例１と同様の方法で、紅斑に対する治療効果を評価した。なお、比較例２は油性軟膏、比較例３は油中水型乳化クリーム、比較例４は水中油型乳化クリームである。
【００７３】
【表１０】
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【００７４】
【表１１】
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【００７５】
【表１２】
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【００７６】
紅斑値の測定結果を図３、水分蒸散量の測定結果を図４に示す。比較例３及び４の皮膚外用組成物は、乳化状態であるので、比較例１の油性軟膏に比べて経皮吸収性が低下すると予想されるところ、実際に抗炎症作用が弱まっていた。また、比較例３〜４の皮膚外用組成物は、水分蒸散量の低下作用の点でも不十分であった。即ち、単に脂溶性の非ステロイド性抗炎症薬（グリチルリチン酸）とヘパリン類似物質の組み合わせでは、従来技術から想定される通り、乳化状態にすると、抗炎症作用が不十分になり、水分蒸散量の低下作用も満足できなくなることが確認された。
【００７７】
以上の結果から、前記試験例１及び２において、実施例１〜５の乳化形態の外用組成物で認められた優れた抗炎症作用と水分蒸散量の低下作用は、ウフェナマートとヘパリン類似物質との組み合わせに起因する特有のものであることが確認された。
【００７８】
参考試験例２
ウフェナマートとヘパリン類似物質の併用が、炎症反応に深く関与する炎症性サイトカイン（IL-1α）の産生に及ぼす影響について、以下の方法で評価を行った。
【００７９】
正常ヒト表皮細胞をHuMedia KG2培地を用いて、2.0×104 cells/wellの密度にて96穴プレートに播種した。播種２４時間後、表１３に示す各試験培地に交換した(プレ処理)。プレ処理２４時間後、ハンクス緩衝液(Ca2+、Mg2+無含有；HBS(-))に交換し、35mJ/cm2のUVBを細胞に照射した。照射後、HBS(-)を表１３に示す各試験培地に交換し(ポスト処理)、更に２４時間培養した。培養後の培養上清中のIL-1α量を市販のEIAキット(IL-1α Human ELISA kit Quantikine (R＆D))を用いて定量した。また、同時に細胞のタンパク量をBCA Protein Assay試薬  （Thermo Scientific)を用いて定量し、単位タンパク量当たりのIL-1α産生量を算出した。コントロールの場合の単位タンパク量当たりのIL-1α産生量を基準（IL1-α産生抑制率０％）として、IL1-α産生抑制率を算出した。
【００８０】
【表１３】
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【００８１】
得られた結果を図５に示す。図５から明らかなように、ウフェナマート単体には、IL-1α産生抑制作用はないものの、ウフェナマートとヘパリン類似物質を併用することによって、相応的にIL-1α抑制作用が高められていた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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