(57)【要約】【課題】液体として製剤化するための水溶液中で安定な気管支拡張組成物と、その製造方法および使用を提供することが本発明の課題である。【解決手段】薬理学的に適切な流体中にフォルモテロールまたはその誘導体を含む医薬組成物であって、該組成物が長期保存に安定であり、該流体が水を含み、かつ該組成物が、それを必要とする対象に直接投与するのに適した濃度で調製されている組成物を提供することにより、上記課題を解決する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬理学的に適切な流体中にフォルモテロールまたはその誘導体を含む医薬組成物であって、該組成物が長期保存に安定であり、該流体が水を含み、かつ該組成物が、それを必要とする対象に直接投与するのに適した濃度で調製されている組成物。
【請求項２】
２５℃の使用時間(usage time)で１月を超え、５℃の保存時間(storage time)で１年以上の推定保存寿命(estimated shelf-life)を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
２５℃の使用時間で１月および５℃の保存時間で１年経過後に、当初のフォルモテロールの約８０％以上が存在する、請求項１または２の医薬組成物。
【請求項４】
薬理学的に適切な流体が極性溶媒を含む、請求項１−３の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
極性溶媒がプロトン性溶媒である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
さらに、炭酸アンモニウム、塩化アンモニウム、乳酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、アスコルビン酸、酒石酸ビスマス ナトリウム、ホウ酸、塩化カルシウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、グルコン酸カルシウム、乳酸カルシウム、クエン酸、デキストロース、ジエタノールアミン、ジメチルスルホキシド、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム一水和物、フルオレセインナトリウム、フルクトース、ガラクトース、グリセリン、乳酸、ラクトース、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、マンニトール、ポリエチレングリコール、酢酸カリウム、塩素酸カリウム、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、硝酸カリウム、リン酸カリウム、硫酸カリウム、プロピレングリコール、硝酸銀、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重リン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、臭化ナトリウム、カコジル酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、乳酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ソルビトール、スクロース、酒石酸、トリエタノールアミン、尿素、ウレタン、ウリジン、または硫酸亜鉛から選択される張力調整剤(tonicity adjusting agent)を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
張力調整剤が塩化ナトリウムである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
さらにクエン酸／リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、バルビタール緩衝液、ホウ酸緩衝液、Britton-Robinson 緩衝液、カコジル酸緩衝液、クエン酸緩衝液、コリジン緩衝液、蟻酸緩衝液、マレイン酸緩衝液、Mcllvaine 緩衝液、リン酸緩衝液、Prideaux-Ward 緩衝液、コハク酸緩衝液、クエン酸−リン酸−ホウ酸緩衝液(Teorell-Stanhagen 緩衝液)、酢酸ベロナール緩衝液、ＭＥＳ(２−(Ｎ−モルホリノ)エタンスルホン酸)緩衝液、ＢＩＳ−ＴＲＩＳ(ビス(２−ヒドロキシエチル)イミノトリス(ヒドロキシメチル)メタン)緩衝液、ＡＤＡ(Ｎ−(２−アセトアミド)−２−イミノ二酢酸)緩衝液、ＡＣＥＳ(Ｎ−(カルバモイルメチル)−２−アミノエタンスルホン酸(sulfonaic acid))緩衝液、ＰＩＰＥＳ(ピペラジン−Ｎ,Ｎ'−ビス(２−エタンスルホン酸))緩衝液、ＭＯＰＳＯ(３−(Ｎ−モルホリノ)−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、ＢＩＳ−ＴＲＩＳ ＰＲＯＰＡＮＥ(１,３−ビス(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)プロパン)緩衝液、ＢＥＳ(Ｎ,Ｎ−ビス(２−ヒドロキシエチル)−２−アミノエタンスルホン酸(sulfonaic acid))緩衝液、ＭＯＰＳ(３−(Ｎ−モルホリノ)プロパンスルホン酸)緩衝液、ＴＥＳ(Ｎ−トリス(ヒドロキシメチル)メチル−２−アミノエタンスルホン酸)緩衝液、ＨＥＰＥＳ(Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−Ｎ'−２−エタンスルホン酸)緩衝液、ＤＩＰＳＯ(３−(Ｎ,Ｎ−ビス(２−ヒドロキシエチル)アミノ)−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、ＭＯＢＳ(４−(Ｎ−モルホリノ)ブタンスルホン酸)緩衝液、ＴＡＰＳＯ(３−(Ｎ−トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、トリス(ヒドロキシメチルアミノメタン)緩衝液、ＨＥＰＰＳＯ(Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−Ｎ'−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、ＰＯＰＳＯ(ピペラジン−Ｎ,Ｎ'−ビス(２−ヒドロキシプロパンスルホン酸))緩衝液、ＴＥＡ(トリエタノールアミン)緩衝液、ＥＰＰＳ(Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−Ｎ'−３−プロパンスルホン酸)緩衝液、ＴＲＩＣＩＮＥ(Ｎ−トリス(ヒドロキシメチル)メチルグリシン)緩衝液、ＧＬＹ−ＧＬＹ(グリセルグリシン)緩衝液、ＢＩＣＩＮＥ(Ｎ,Ｎ−ビス(２−ヒドロキシエチル)グリシン)緩衝液、ＨＥＰＢＳ(Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−Ｎ'−(４−ブタンスルホン酸))緩衝液、ＴＡＰＳ(Ｎ−トリス(ヒドロキシメチル)メチル−３−アミノプロパンスルホン酸)緩衝液、またはＡＭＰＤ(２−アミノ−２−メチル−１,３−プロパンジオール)緩衝液から成る群から選択される緩衝液を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
緩衝液がクエン酸緩衝液である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
緩衝液の濃度が約０.０１ｍＭから約１５０ｍＭである、請求項８および９の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
緩衝液の濃度が約１ｍＭから約２０ｍＭである、請求項８−１０の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
緩衝液の濃度が約５ｍＭである、請求項８−１１の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
該組成物のイオン強度が約０から約０.４である、請求項１−１２の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
該組成物のイオン強度が約０.０５から約０.１６である、請求項１−１３の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
該組成物のｐＨが約２.０から約８.０である、請求項１−１４の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
該組成物のｐＨが約４.０から約６.０である、請求項１−１５の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
該組成物のｐＨが約４.５から約５.５である、請求項１−１６の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
該組成物のｐＨが約５.０である、請求項１−１７の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
フォルモテロール遊離塩基の濃度が約５μｇ／ｍｌから約２ｍｇ／ｍｌである、請求項１−１８の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
フォルモテロール遊離塩基の濃度が約１０μｇ／ｍｌから約１ｍｇ／ｍｌである、請求項１−１９の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
フォルモテロール遊離塩基の濃度が約５０μｇ／ｍｌから約２００μｇ／ｍｌである、請求項１−２０の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項２２】
フォルモテロール遊離塩基の濃度が約５９μｇ／ｍｌである、請求項１−２１の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
フォルモテロール遊離塩基の濃度が１１８μｇ／ｍｌである、請求項１−２１の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
さらに、以下の(ａ)から(ｊ)：
(ａ) β２−アドレナリン受容体アゴニスト；
(ｂ) ドーパミン(Ｄ２)受容体アゴニスト；
(ｃ) ＩＬ−５阻害剤；
(ｄ) ＩＬ−５のアンチセンス・モジュレーター；
(ｅ) トリプターゼ阻害剤；
(ｆ) タキキニン受容体アンタゴニスト；
(ｇ) ミルリノンまたはミルリノン ラクテート；
(ｈ) ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；
(ｉ) ５−リポキシゲナーゼ阻害剤；または
(ｊ) 抗ＩｇＥ抗体；
を１個もしくはそれ以上含む、請求項１−２３の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項２５】
緩衝液が、クエン酸／リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液を含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
緩衝液の濃度が約１ｍＭから約５０ｍＭ、好ましくは約２０ｍＭである、請求項８−１０の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項２７】
さらに、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、アトロピン メチルナイトレート、臭化チオトロピウム(tiotropium bromide)、または臭化グリコピロニウムから成る群から選択される抗コリン作動薬を含む、請求項１−２６の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項２８】
抗コリン作動薬が臭化イプラトロピウムまたは臭化チオトロピウムである、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
臭化イプラトロピウムが、約５μｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌの濃度で存在する、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
霧状にされた、請求項１−２９の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項３１】
(ａ) 薬理学的に適切な流体中にフォルモテロールまたはその誘導体を含む医薬組成物であって、該組成物が長期保存に安定であり、該流体が水を含み、かつ該組成物が、それを必要とする対象に直接投与するのに適した濃度で調製されている組成物；および
(ｂ) ネブライザー；
を含むキット。
【請求項３２】
該組成物が、
(ａ) 約５９μｇ／ｍｌの濃度のフォルモテロール遊離塩基；
(ｂ) 塩化ナトリウムを含む水性の生理食塩水；および
(ｃ) 約５ｍＭの濃度のクエン酸緩衝液；
を含み、該組成物のイオン強度が約０.０５から約０.１６であり、かつ該組成物のｐＨが約５.０である、請求項３１に記載のキット。
【請求項３３】
該組成物が、
(ａ) 約１１８μｇ／ｍｌの濃度のフォルモテロール遊離塩基；
(ｂ) 塩化ナトリウムを含む水性の生理食塩水；および
(ｃ) 約５ｍＭの濃度のクエン酸緩衝液；
を含み、該組成物のイオン強度が約０.０５から約０.１６であり、かつ該組成物のｐＨが約５.０である、請求項３１に記載のキット。
【請求項３４】
(ａ) 請求項１−２９の何れかに記載の組成物；および
(ｂ) ネブライザー；
を含むキット。
【請求項３５】
組成物が、
(ａ) 約５９μｇ／ｍｌの濃度のフォルモテロール遊離塩基；
(ｂ) 塩化ナトリウムを含む水性の生理食塩水；および
(ｃ) 約２０ｍＭの濃度のクエン酸緩衝液；
を含み、該組成物のイオン強度が約０.０５から約０.１６であり、かつ該組成物のｐＨが約５.０である、請求項３１に記載のキット。
【請求項３６】
組成物が、
(ａ) 約１１８μｇ／ｍｌの濃度のフォルモテロール遊離塩基；
(ｂ) 塩化ナトリウムを含む水性の生理食塩水；および
(ｃ) 約２０ｍＭの濃度のクエン酸緩衝液；
を含み、該組成物のイオン強度が約０.０５から約０.１６であり、かつ該組成物のｐＨが約５.０である、請求項３１に記載のキット。
【請求項３７】
(ａ) １回投与のために製剤化された、請求項１−２９の何れかに記載の医薬組成物；および
(ｂ) バイアル；
を含む組み合わせ。
【請求項３８】
気管支収縮疾患の１もしくはそれ以上の症候を処置し、予防し、または改善するための医薬の製造における、請求項１−２９の何れかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項３９】
包装材、望ましくない および／または 制御されない気管支収縮を伴う疾患の１もしくはそれ以上の症候を処置する、予防する、または改善するのに有用である、１回投与のために製剤化された請求項１−２９の何れかに記載の組成物を含む組成物、および該組成物が望ましくないおよび／または制御されない気管支収縮を伴う疾患の１もしくはそれ以上の症候を処置する、予防する、または改善するのに用いられることを示すラベルを含む製造物。
【請求項４０】
気管支収縮疾患の１もしくはそれ以上の症候を処置する、予防する、または改善するのに用いられる、請求項１−２９の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項４１】
気管支収縮疾患の１もしくはそれ以上の症候を処置する、予防する、または改善するのに用いられる医薬の製造における、請求項１−２９の何れかに記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
Pham らによって2001年4月17日に出願された米国特許仮出願番号第 60/284,606 号、および Banerjee らによって2001年6月22日に出願された米国特許出願番号第 09/887,281 号に対して、優先権を主張する。適切な場合は、上記出願の開示は、その全体が、言及することによって本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
(本発明の分野)
組成物および方法は、気管支収縮性疾患の１もしくはそれ以上の症状の、処置、予防、または改善に関して提供される。特に、本発明における組成物および方法は、フォルモテロール および／またはその誘導体を含む。該組成物は、噴射剤を含まず、霧状にして投与することを意図した滅菌された、単回投与もしくは多回投与吸入溶液である。
【背景技術】
【０００３】
(本発明の背景)
気管支収縮性疾患は、全世界で何百万人もの人が罹患している。該疾患は、喘息(気管支喘息、アレルギー性喘息、および内因性喘息、例えば遅発性喘息および気道過敏症を含む)、慢性気管支炎、および他の慢性閉塞性肺疾患を含む。β２−アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する化合物は、これらの状態を処置するために開発されている。該化合物は、
アルブテロール、(α１−(((１,１−ジメチルエチル)アミノ)メチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゼンジメタノール)；
バンブテロール(bambuterol)(ジメチルカルバミン酸 ５−(２−((１,１−ジメチルエチル)アミノ)−１−ヒドロキシエチル)−１,３−フェニレン エステル)；
ビトルテロール(４−メチル安息香酸 ４−(２−((１,１−ジメチルエチル)アミノ)−１−ヒドロキシエチル)−１,２−フェニレン エステル)；
ブロキサテロール(broxaterol)(３−ブロモ−α−(((１,１−ジメチルエチル)アミノ)−メチル)−５−イソオキサゾールメタノール)；
イソプロテレノール(４−(１−ヒドロキシ−２−((１−メチルエチル)アミノ)エチル)−１,２−ベンゼンジオール)；
トリメトキノール(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−((３,４,５−トリメトキシフェニル)メチル)−６,７−イソキノリンジオール)；
クレンブテロール(４−アミノ−３,５−ジクロロ−α−(((１,１−ジメチルエチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール)；
フェノテロール(５−(１−ヒドロキシ−２−((２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)−１,３−ベンゼンジオール)；
フォルモテロール(２−ヒドロキシ−５−((１ＲＳ)−１−ヒドロキシ−２−(((１ＲＳ)−２−(ｐ−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)ホルムアニリド)；
(Ｒ,Ｒ)−フォルモテロール；
デスフォルモテロール((Ｒ,Ｒ)もしくは(Ｓ,Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−α−(((２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール)；
ヘキソプレナリン(４,４'−(１,６−ヘキサンジイル)−ビス(イミノ(１−ヒドロキシ−２,１−エタンジイル)))ビス−１,２−ベンゼンジオール)；
イソエタリン(isoetharine)(４−(１−ヒドロキシ−２−((１−メチルエチル)アミノ)ブチル)−１,２−ベンゼンジオール)；
イソプレナリン(４−(１−ヒドロキシ−２−((１−メチルエチル)−アミノ)エチル)−１,２−ベンゼンジオール)；
メタプロテレノール(５−(１−ヒドロキシ−２−((１−メチルエチル)アミノ)エチル)−１,３−ベンゼンジオール)；
ピクメテロール(picumeterol)(４−アミノ−３,５−ジクロロ−α−(((６−(２−(２−ピリジニル)エトキシ)ヘキシル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール)；
ピルブテロール(α６−(((１,１−ジメチルエチル)アミノ)メチル)−３−ヒドロキシ−２,６−ピリジンメタノール)；
プロカテロール(((Ｒ＊,Ｓ＊)−(±)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−((１−メチルエチル)アミノ)ブチル)−２(１Ｈ)−キノリノン)；
レプロテロール(reproterol)((７−(３−((２−(３,５−ジヒドロキシフェニル)−２−ヒドロキシエチル)アミノ)プロピル)−３,７−ジヒドロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２,６−ジオン)；
リミテロール(rimiterol)(４−(ヒドロキシ−２−ピペリジニルメチル)−１,２−ベンゼンジオール)；
サルブタモール((±)−α−(((１,１−ジメチルエチル)アミノ)メチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゼンジメタノール)；
(Ｒ)−サルブタモール；
サルメテロール((±)−４−ヒドロキシ−α１−(((６−(４−フェニルブトキシ)ヘキシル)アミノ)メチル)−１,３−ベンゼンジメタノール)；
(Ｒ)−サルメテロール；
テルブタリン(５−(２−((１,１−ジメチルエチル)アミノ)−１−ヒドロキシエチル)−１,３−ベンゼンジオール)；
ツロブテロール(２−クロロ−α−(((１,１−ジメチルエチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール)；および
ＴＡ−２００５(８−ヒドロキシ−５−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(Ｎ−((１Ｒ)−２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)−カルボスチリル塩酸塩)；
を含み、これらに制限されない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
これらの化合物は、一般的に吸入治療のために製剤化される。水性もしくは液体製剤が、固体製剤より望ましい。粉末状製剤は、特に最も頻度高く吸入治療が必要な患者である、若年および老年に、投与するのがより難しい。多くの望ましい性質を有する化合物、例えばフォルモテロールは、液体として製剤化するための水溶液中で、十分に安定ではない。従って、簡便に投与し得 かつ長期間安定な形態の、フォルモテロールのような化合物の製剤の要請がある。従って、β２−アドレナリン受容体アゴニスト化合物の液体製剤を提供することが、本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
(本発明の要約)
気管支収縮性疾患の１もしくはそれ以上の症状の処置、予防、または改善のための組成物および方法を提供する。本発明において提供される組成物は、水を含む薬理学的に適切な流体中の、気管支拡張剤またはその誘導体の安定な溶液であって、長期保存に安定な溶液である。該組成物は、それが必要な対象に直接投与するのに適切である。薬理学的に適切な流体は、極性流体(プロトン性流体を含む)を含み、これに制限されない。本発明の特定の具体的態様において、該組成物は水溶液である。
【０００６】
本発明において提供される組成物は、２５℃の使用時間（usage time）で１、２、または３月以上、および５℃の保存時間（storage time）で１、２、または３年以上の推定保存寿命（estimated shelf-life）を有する。これらの特定の具体的態様において、アレニウス動力学を用いて、該保存後に、＞８０％、または＞８５％、または＞９０％、または＞９５％の気管支拡張剤が残っていると推定される。これらの組成物は、特に霧状にして投与するのに有用である。本発明における特定の具体的態様において、該対象は哺乳動物である。別の具体的態様において、該対象はヒトである。
【０００７】
本発明で提供される組成物は、比較的長時間に渡って安定なままであるよう製剤化される。例えば、本発明で提供される組成物は、−１５℃と２５℃の間で、または２℃と８℃の間で保存され、望ましい時間安定なままである。１つの具体的態様において、組成物は、５℃で保存される。
【０００８】
本発明において使用するための気管支拡張薬は、
アルブテロール(α１−(((１,１−ジメチルエチル)アミノ)メチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゼンジメタノール)；
バンブテロール(ジメチルカルバミン酸 ５−(２−((１,１−ジメチルエチル)アミノ)−１−ヒドロキシエチル)−１,３−フェニレン エステル)；
ビトルテロール(４−メチル安息香酸 ４−(２−((１,１−ジメチルエチル)アミノ)−１−ヒドロキシエチル)−１,２−フェニレン エステル)；
ブロキサテロール(３−ブロモ−α−(((１,１−ジメチルエチル)アミノ)メチル)−５−イソオキサゾールメタノール)；
イソプロテレノール(４−(１−ヒドロキシ−２−((１−メチルエチル)アミノ)エチル)−１,２−ベンゼン−ジオール)；
トリメトキノール(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−((３,４,５−トリメトキシフェニル)メチル)−６,７−イソキノリンジオール)；
クレンブテロール(４−アミノ−３,５−ジクロロ−α−(((１,１−ジメチルエチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール)；
フェノテロール(５−(１−ヒドロキシ−２−((２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)−１,３−ベンゼンジオール)；
フォルモテロール(２−ヒドロキシ−５−((１ＲＳ)−１−ヒドロキシ−２−(((１ＲＳ)−２−(ｐ−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)ホルムアニリド)；
(Ｒ,Ｒ)−フォルモテロール；
デスフォルモテロール((Ｒ,Ｒ)もしくは(Ｓ,Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−α−(((２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール)；
ヘキソプレナリン(４,４'−(１,６−ヘキサンジイル)−ビス(イミノ(１−ヒドロキシ−２,１−エタンジイル)))ビス−１,２−ベンゼンジオール)；
イソエタリン(４−(１−ヒドロキシ−２−((１−メチルエチル)アミノ)ブチル)−１,２−ベンゼンジオール)；
イソプレナリン(４−(１−ヒドロキシ−２−((１−メチルエチル)アミノ)エチル)−１,２−ベンゼンジオール)；
メタプロテレノール(５−(１−ヒドロキシ−２−((１−メチルエチル)アミノ)エチル)−１,３−ベンゼンジオール)；
ピクメテロール(４−アミノ−３,５−ジクロロ−α−(((６−(２−(２−ピリジニル)エトキシ)ヘキシル)−アミノ)メチル)ベンゼンメタノール)；
ピルブテロール(α６−(((１,１−ジメチルエチル)−アミノ)メチル)−３−ヒドロキシ−２,６−ピリジンメタノール)；
プロカテロール(((Ｒ＊,Ｓ＊)−(±)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−((１−メチルエチル)アミノ)ブチル)−２(１Ｈ)−キノリノン)；
レプロテロール((７−(３−((２−(３,５−ジヒドロキシフェニル)−２−ヒドロキシエチル)アミノ)プロピル)−３,７−ジヒドロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２,６−ジオン)；
リミテロール(４−(ヒドロキシ−２−ピペリジニルメチル)−１,２−ベンゼンジオール)；
サルブタモール((±)−α１−(((１,１−ジメチルエチル)アミノ)メチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゼンジメタノール)；
(Ｒ)−サルブタモール；
サルメテロール((±)−４−ヒドロキシ−α１−(((６−(４−フェニルブトキシ)ヘキシル)アミノ)メチル)−１,３−ベンゼンジメタノール)；
(Ｒ)−サルメテロール；
テルブタリン(５−(２−((１,１−ジメチルエチル)アミノ)−１−ヒドロキシエチル)−１,３−ベンゼンジオール)；
ツロブテロール(２−クロロ−α−(((１,１−ジメチルエチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール)；および
ＴＡ−２００５(８−ヒドロキシ−５−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(Ｎ−((１Ｒ)−２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)カルボスチリル塩酸塩)；
である。
【０００９】
ここで特に意図されるのはフォルモテロールであって、式：
【化１】
2015178506.tif 000002
を有する。
【００１０】
本発明において提供される組成物および方法に使用するためのフォルモテロールは、２−ヒドロキシ−５−((１ＲＳ)−１−ヒドロキシ−２−(((１ＲＳ)−２−(ｐ−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)ホルムアニリド；またはその立体異性体を含み、また２−ヒドロキシ−５−((１Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−(((１Ｓ)−２−(ｐ−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)ホルムアニリドおよび２−ヒドロキシ−５−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(((１Ｒ)−２−(ｐ−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)ホルムアニリドの１個のエナンチオマーを含む。
【００１１】
特定の具体的態様において、組成物は、霧状にして投与される。霧状にされたエアゾールの投与は、小児のグループおよび老人のグループを含む特定の対象群において、吸入用乾燥粉末の使用より望ましい。
【００１２】
１つの具体的態様において、本発明で提供された方法に使用するための組成物は、フォルモテロールの薬学的に許容される誘導体を含む。別の具体的態様において、本発明で提供される方法に使用するための組成物は、フォルモテロールの薬学的に許容される塩を含む。薬学的に許容される塩は、
鉱酸の塩、例えば塩酸塩および硫酸塩(これらに制限されない)；および
有機酸塩、例えば酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、およびフマル酸塩(これらに制限されない)；
を含み、これらに制限されない。１つの具体的態様において、本発明で提供される方法に使用するための組成物は、フマル酸フォルモテロールまたはフマル酸フォルモテロール二水和物を含む。別の具体的態様において、本発明で提供される方法で使用するための組成物は、酒石酸フォルモテロールを含む。
【００１３】
本発明ではまた、本発明で提供される組成物とネブライザーを含む組み合わせを提供する。該組成物は、キットとして包装され、任意にネブライザーの使用のための指示書を含む別の部品を含む。何れかのネブライザーが、キットで、および本発明で提供される方法で使用することを意図される。特に、本発明で使用するためのネブライザーは、本発明で提供される組成物を含み、かつ噴射剤を含まない液体製剤を霧状にする。ネブライザーは、圧縮空気、超音波、または振動を含み、これらに制限されない、当業界で既知の何れかの方法によって霧状にされた霧を作る。ネブライザーは、さらに内部バッフルを有していてもよい。内部バッフルは、ネブライザーのハウジングと共に、衝撃によって霧から大きい液滴を選択的に除き、リザーバーにその液滴を戻す。このように作られた微細なエアゾール液滴は、吸入される空気／酸素によって肺に運ばれる。
【００１４】
喘息(気管支喘息、アレルギー性喘息、および内因性喘息、例えば遅発性喘息および気道過敏症を含み、これらに制限されない)；慢性気管支炎；および他の慢性閉塞性肺疾患を含み、これらに制限されない、１もしくはそれ以上の症状の処置、予防、または改善のための方法を提供する。該方法は、該処置が必要な対象に、本発明で提供される医薬組成物を有効量投与することを含む。
【００１５】
包装材、望ましくない および／または 制御されない気管支収縮を伴う疾患の１もしくはそれ以上の症状の処置、予防、または改善に有用な本発明で提供される組成物、および組成物が 望ましくない および／または 制御されない気管支収縮を伴う疾患の１もしくはそれ以上の症状の処置、予防、または改善のために使用されることを示すラベルを含む製品もまた、提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
(望ましい具体的態様の詳細な記載)
定義
特に定義しない限り、本明細書で用いられる全ての工業用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。全ての特許、明細書、公開明細書、および他の出版物は、言及することによって、その全体が組み込まれている。本明細書中の用語に複数の定義がある場合は、別記しない限りこの章中の定義が勝る。
【００１７】
本明細書で用いる際は、フォルモテロールは、２−ヒドロキシ−５−((１ＲＳ)−１−ヒドロキシ−２−(((１ＲＳ)−２−(ｐ−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)ホルムアニリド；またはその立体異性体を言う。フォルモテロールという用語はまた、２−ヒドロキシ−５−((１Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−(((１Ｓ)−２−(ｐ−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)ホルムアニリド、および２−ヒドロキシ−５−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(((１Ｒ)−２−(ｐ−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)ホルムアニリドの１個のエナンチオマーを言う。
【００１８】
本明細書中で用いる際は、フマル酸フォルモテロールは、式：
(フォルモテロール)・１／２フマル酸
を有する、フォルモテロールの塩を言う。
【００１９】
本明細書中で用いる際は、フォルモテロールの遊離塩基は、フォルモテロールの中性の無水物の形態を言う。従って、詳細に記載すると、組成物が、例えば５９μｇ／ｍｌのフォルモテロール遊離塩基を含むことは、組成物が５９μ／ｍｌの中性の無水フォルモテロールを含むことを意味する。該組成物は、フォルモテロールの誘導体を用いて製造され得る。
【００２０】
本明細書中で用いる際は、エアゾールは、空気中に分散された液体または粒子状の物質である。エアゾールは、液体(水溶液や他の溶液を含む)、および固体(粉末を含む)を含む、空気中の分散物を含む。
【００２１】
本明細書中で用いる際は、霧状にされた溶液は、空気中に分散されてエアゾールを形成する溶液を言う。従って、霧状にされた溶液は、エアゾールの特定の形態である。
【００２２】
本明細書中で用いる際は、ネブライザーは、肺で吸入するための非常に微細な液滴を形成し得る器具である。この器具中では、圧縮空気、超音波、または振動オリフィスを含む(これらに制限されない)当業者に既知の方法によって、霧状にされた液体もしくは溶液が噴霧され、広いサイズ分布を有する液滴の霧にされる。ネブライザーは、さらに、例えば衝撃によって霧から大きな液滴を選択的に除くバッフルを器具のハウジングと共に含んでもよい。従って、肺へ吸入される霧は、微細なエアゾールの液滴を含む。
【００２３】
本明細書中で用いる際は、薬理学的に適切な流体は、薬学的な使用に適切な溶媒であり、液化した噴射剤のガスではない。薬理学的に適切な流体の例は、プロトン性流体、例えば水を含む極性流体を含む。
本明細書で用いる際は、組み合わせは、２つのアイテム、またはそれ以上のアイテムの間の任意の組み合わせを言う。
【００２４】
本明細書中で用いる際は、流体は、流動可能な任意の組成物を言う。従って、流体は、半固体、ペースト、溶液、水性混合物、ゲル、軟膏、クリーム、および他の組成物の形態である組成物を含む。
【００２５】
本明細書中で用いる際は、混合物は、２個もしくはそれ以上の物質が、化学結合なしに、各々の成分の物理的な性質を保持したまま、相互に混和しているものである。
【００２６】
本明細書中で用いる際は、本発明で提供される組成物の安定性は、示された温度で、ある長さの時間で、活性成分、例えばフォルモテロールの当初の量の８０％、８５％、９０％、または９５以上が、組成物中に存在することを言う。従って、例えば２５℃で３０日間安定な組成物は、活性成分の当初の量の８０％、８５％、９０％、９５％以上が２５℃で３０日保存した後で、組成物中に存在することを言う。
【００２７】
本明細書中で用いる際は、化合物の薬学的に許容される誘導体は、その塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、酸、塩基、溶媒和物、水和物、またはプロドラッグを含む。該誘導体は、当業者によって、該誘導体化に既知の方法を用いて、容易に製造され得る。生産された化合物は、動物またはヒトに投与され得、実質的な毒性がなく、かつ薬理学的に活性であるか またはプロドラッグの何れかである。薬理学的に許容される塩は、
アミンの塩、例えばＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン、および他のヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルコサミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、１−ｐ−クロロベンジル−２−ピロリジン−１'−イルメチルベンズイミダゾール、ジエチルアミン、および他のアルキルアミン、ピペラジン、およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンの塩 (これらに制限されない)；
アルカリ金属塩、例えばリチウム塩、カリウム塩、およびナトリウム塩(これらに制限されない)；
アルカリ土類金属塩、例えばバリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩 (これらに制限されない)；
遷移金属塩、例えば亜鉛塩 (これに制限されない)；および
別の金属塩、例えば硫酸水素ナトリウム塩、およびリン酸二ナトリウム塩 (これらに制限されない)；
を含み、そしてまた、
鉱酸の塩、例えば塩酸塩および硫酸塩 (これらに制限されない)；および
有機酸の塩、例えば酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、酪酸塩、吉草酸塩、およびフマル酸塩 (これらに制限されない)；
も含む。薬学的に許容されるエステルは、酸性の基、例えばカルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸、およびホウ酸(これらに制限されない)を含む酸性の基の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、および複素環 (これらに制限されない)のエステルを含む。
【００２８】
薬学的に許容されるエノールエーテルは、式：Ｃ＝Ｃ(ＯＲ)[式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、および複素環である]の誘導体を含み、これらに制限されない。
薬学的に許容されるエノールエステルは、式：Ｃ＝Ｃ(ＯＣ(Ｏ)Ｒ)[式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、および複素環である]の誘導体を含み、これらに制限されない。
【００２９】
薬学的に許容される溶媒和物および水和物は、１個もしくはそれ以上の、特定の具体的態様において１から約１００個の、別の具体的態様において１から約１０個の、さらなる具体的態様において１から約２、３、または４個の溶媒もしくは水分子と、化合物との複合体である。
フォルモテロール塩および水和物は、本発明の特定の具体的態様で用いられる。
【００３０】
本明細書中で用いる際は、処置は、状態、不全、または疾患の１もしくはそれ以上の症状を改善するか、または そうでなければ有益に変化させる何れかの方法を意味する。処置はまた、本発明の組成物の何れかの薬学的な使用、例えば癌を処置するための使用を含む。
【００３１】
本明細書中で用いる際は、特定の医薬組成物の投与による 特定の疾患の症状の改善は、組成物の投与に帰属し得る または伴い得る、永続的もしくは一次的な、連続的なまたは一過性の何れかの軽減を言う。
【００３２】
本明細書中で用いる際は、プロドラッグは、in vivo での投与の際に、生物学的に、薬学的に、または治療的に活性な形態の化合物に、代謝される またはそうでなければ変えられる化合物である。プロドラッグを製造するために、薬理学的に活性な化合物は、活性な化合物が代謝過程によって再生成されるよう修飾される。プロドラッグは、薬物の代謝安定性または輸送性を変えるか、副作用や毒性をマスクするか、薬物の風味を改善するか、または薬物の別の特性もしくは性質を変えるために設計され得る。in vivo における薬動力学的プロセスおよび薬物代謝の知識によって、当業者は、薬学的に活性な化合物が既知であれば、該化合物のプロドラッグを設計し得る(例えば Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392 参照)。
【００３３】
本発明で提供される組成物および方法で使用するための化合物は、キラル中心を含んでもよいと解されるべきである。該キラル中心は、(Ｒ)または(Ｓ)のどちらであってもよく、またはそれらの混合物であってもよい。従って、本発明で提供される組成物に使用するための化合物は、エナンチオマー的に純粋であってもよく、または立体異性体の もしくはジアステレオマーの混合物であってもよい。本発明で提供される化合物のキラル中心が in vivo でエピマー化を起こしてもよい。従って、当業者は、(Ｒ)の形態の化合物の投与が、in vivo でエピマー化を起こす化合物であるために、(Ｓ)の形態の化合物の投与と等価であることが認識される。
【００３４】
本明細書で用いる際は、気管支収縮は、気管支の径の減少を言う。
本明細書で用いる際は、望ましくない および／または 制御されない気管支収縮は、病理学的な症状または状態に帰する、またはこれらに起因する気管支収縮を言う。病理学的な状態は、喘息、および慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)を含み、これらに制限されない。病理学的な症状は、喘息およびＣＯＰＤを含み、これらに制限されない。
【００３５】
本明細書中で用いる際は、組成物が“長期保存”に安定であるという記載は、組成物が、２５℃の使用時間で１、２、または３月以上、そして５℃の保存時間で１、２、または３年以上の推定保存寿命を有する場合に、該組成物が必要な対象に投与するのに適切であることを意味する。本発明における特定の具体的態様において、アレニウス定数を用いて、気管支拡張薬の推定 ＞８０％、または＞８５％、または＞９０％、または９５％が、保存後に残っている。
【００３６】
Ａ.フォルモテロール
フォルモテロール(２−ヒドロキシ−５−((１ＲＳ)−１−ヒドロキシ−２−(((１ＲＳ)−２−(ｐ−メトキシ−フェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)ホルムアニリド)は、アドレナリンから誘導され、上で記載のように、β２−刺激薬として、呼吸器疾患、特に、気管支喘息の処置のための吸入治療に用いられる。可逆性閉塞性呼吸器疾患を有する患者において、フォルモテロールは、気管支拡張効果を有することが報告されている。この効果は、比較的速く始まり(約１−３分)、そして比較的長時間持続する(１２時間以上)。フォルモテロールは、ロイコトリエン および炎症を伴う他のメッセンジャー物質、例えばヒスタミンの放出を阻害する。さらに、フォルモテロールは、血糖症活性を引き起こし得る。
【００３７】
今まで、フォルモテロールは、乾燥粉末として製剤化され、例えば Turbuhaler(登録商標) や Aerolizer(登録商標) などの装置を介して投与される。例えば Seberova et al. (2000) Respir. Med. 94(6):607-611; Lotvall et al. (1999) Can. Respir. J. 6(5):412-416; Campbell et al. (1999) Respir. Med. 93(4):236-244; Nightingale et al. (1999) Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159(6):1786-1790; Lecaillon et al. (1999) Eur. J. Clin. Pharmacol. 55(2):131-138; Bartow et al. (1998) Drugs 55(2):303-322; Ekstrom et al. (1998) Respir. Med. 92(8):1040-1045; Ringdal et al. (1998) Respir. Med. 92(8):1017-1021; Totterman et al. (1998) Eur. Respir. J. 12(3):573-579; Palmqvist et al. (1997) Eur. Respir. J. 10(11):2484-2489; Nielsen et al. (1997) Eur. Respir. J. 10(9):2105-2109; Ullman et al. (1996) Allergy 51(10):745-748; Selroos et al. (1996) Clin. Immunother. 6:273-299; および Schreurs et al. (1996) Eur. Respir. J. 9(8):1678-1683 を参照のこと。
【００３８】
フォルモテロールはまた、世界の特定の地域では、錠剤および乾燥シロップとしても市販されている (例えば Atock(登録商標), Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd., Japan より販売)。フォルモテロール製剤はまた、別の地域(例えばヨーロッパおよびアメリカ)で、噴射剤をベースとした定用量吸入器や乾燥粉末吸入器(例えば Turbuhaler(登録商標)、Aerolizer(登録商標)、および Foradil Aerolizer(登録商標))のための製剤で、市販されている。これらの製剤で、水をベースとしたものはない。霧状にするための フォルモテロールの 滅菌された安定な水をベースとした吸入溶液は、市販されていないし、また報告されていない。
【００３９】
別の活性な成分と組み合わせたフォルモテロールを含む組成物は、開示されている。例えば米国特許 第6,004,537号、第5,972,919号、および 第5,674,860号(フォルモテロールとブデソニド(budenoside))、第5,668,110号、第5,683,983号、第5,677,280号、および 第5,654,276号 (フォルモテロールとＩＬ−５阻害剤)、第6,136,603号(フォルモテロールとＩＬ−５のアンチセンス・モジュレーター)、第5,602,110号(フォルモテロールとミルリノン)、第5,525,623号(フォルモテロールとトリプターゼ阻害剤)、第5,691,336号、第5,877,191号、第5,929,094号、第5,750,549号、および第5,780,467号(フォルモテロールとタキキニン受容体アンタゴニスト)；および国際特許出願 第 WO 99/00134号(フォルモテロールとロフレポニド(rofleponide))、および第 WO 99/36095号(フォルモテロールとドーパミンＤ２受容体アゴニスト)を参照のこと。
【００４０】
フォルモテロールを含む別の組成物は、米国特許 第5,677,809号、第6,126,919号、第5,733,526号、第6,071,971号、第6,068,833号、第5,795,564号、第6,040,344号、第6,041,777号、第5,874,481号、第5,965,622号、および第6,161,536号で開示されている。
【００４１】
米国特許 第6,150,418号は、活性物質として、遊離塩基の形態、または薬理学的に許容される塩もしくは付加塩の１つの形態における フォルモテロールを含む“液体活性物質濃縮物”を開示している。この“液体活性物質濃縮物”は、薬学的な質において如何なる低下もなく、数月間、可能ならば数年間安定である濃縮(すなわち、１０mg/ml以上、好ましくは７５から５００mg/ml) 溶液もしくは懸濁液であると報告されている。この特許は、濃縮物が安定であるのは高い濃度であることを示している。“液体活性物質濃縮物”は、患者に直接投与するには適切ではない。
【００４２】
米国特許 第6,040,344号は、ネブライザーで使用するための酒石酸フォルモテロールの水性エアゾール製剤を開示している。この特許は、該明細書で開示されている製剤が、長期保存には好ましくないと記載している。
【００４３】
Ｂ.気管支収縮性疾患の１もしくはそれ以上の症状の処置、予防、または改善に使用するための組成物
霧状にして投与するための、β２−アドレナリン受容体アゴニストを含む医薬組成物を提供する。該組成物は、滅菌ろ過され、バイアルに充填されており、該バイアルは、ネブライザーで用いられ 適切に霧状にされる 滅菌された単回投与製剤を提供する、単回投与バイアルを含む。それぞれの単回投与バイアルは、滅菌されており、そして別のバイアルまたは次の投与を混入することなく、適切に霧状にされる。
【００４４】
単回投与バイアルは、成形−充填−密封機械中で形成されるか、または当業者に既知の何れかの適切な方法によって作られる。バイアルは、これらのプロセスで適切に用いられるプラスチック材料で作られていてもよい。例えば、単回投与バイアルを製造するためのプラスチック材料は、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、およびポリエステルを含み、これらに制限されない。１つの具体的態様において、プラスチック材料は、低密度ポリエチレンである。
【００４５】
１つの具体的態様において、β２−アドレナリン受容体アゴニストは、フォルモテロール、またはその薬学的に許容される誘導体である。別の具体的態様において、本発明で提供される組成物に使用するためのフォルモテロールは、フマル酸フォルモテロールである。フォルモテロールという用語は、２−ヒドロキシ−５−((１ＲＳ)−１−ヒドロキシ−２−(((１ＲＳ)−２−(ｐ−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)ホルムアニリド；またはその立体異性体を言う。フォルモテロールはまた、本明細書中において、１個のエナンチオマーの２−ヒドロキシ−５−((１Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−(((１Ｓ)−２−(ｐ−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)ホルムアニリド および ２−ヒドロキシ−５−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(((１Ｒ)−２−(ｐ−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)ホルムアニリドを言う。
【００４６】
１つの具体的態様において、組成物は、フォルモテロール遊離塩基を、約５μｇ／ｍｌから約２ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。別の具体的態様において、組成物中のフォルモテロール遊離塩基の最大の濃度は、１.５mg/mlである。さらなる具体的態様において、組成物中のフォルモテロール遊離塩基の濃度は、約１０μｇ／ｍｌから約１ｍｇ／ｍｌであるか、または５０μｇ／ｍｌから約２００μｇ／ｍｌである。別の具体的態様において、組成物は、フマル酸フォルモテロールを、約８０μｇ／ｍｌ以上から約１７５−２００μｇ／ｍｌの濃度で含む。さらなる具体的態様において、組成物は、フマル酸フォルモテロールを、約９０μｇ／ｍｌ以上から約１２５〜１５０μｇ／ｍｌの濃度で含む。フマル酸フォルモテロールは、本発明で提供される特定の組成物中で、約１００μｇ／ｍｌの濃度である。フマル酸フォルモテロールは、別の組成物中で、約８５μｇ／ｍｌまたは約１７０μｇ／ｍｌの濃度で製剤化される。１つの具体的態様において、フマル酸フォルモテロールは、霧状にして１回投与するために、約１００μｇ／ｍｌの濃度で製剤化される。別の具体的態様において、組成物は、フォルモテロール遊離塩基を、約４０から約１５０μｇ／ｍｌの濃度で、特に約５９μｇ／ｍｌまたは約１１８μｇ／ｍｌの濃度で含む。
【００４７】
フォルモテロールを含むβ２−アドレナリン受容体アゴニストを含む組成物は、薬理学的に適切な流体と共に製剤化される。薬理学的に適切な流体は、ヒドロキシル基もしくは他の極性基を含む化合物(これらに制限されない)を含む極性溶媒を含み、これらに制限されない。該溶媒は、水、またはアルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、およびグリコール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、およびポリオキシエチレンアルコール)を含み、これらに制限されない。
【００４８】
極性溶媒はまた、１もしくはそれ以上の薬学的に許容される塩、アルコール、グリコール、またはそれらの混合物を伴う 水性生理食塩溶液(これらに制限されない)を含むプロトン性溶媒を含む。溶媒として またはその他の成分としての生理食塩溶液において、特に適切な塩は、投与後に薬理学的活性を示さないか もしくは無視できる程しか示さない塩である。
【００４９】
本発明の具体的態様において、組成物は、約２.０から約８.０のｐＨを有する。別の具体的態様において、組成物は、約４.０から約６.０、または約４.５から約５.５のｐＨを有する。特定の上記の具体的態様において、組成物は、約４、４.４、または４.６から約５.５、５.７、または６のｐＨで製剤化される。別の具体的態様において、ｐＨは約５.０である。フォルモテロールの水溶液の分解速度定数はｐＨに依存することが、本発明で見出されている。ｐＨ３、４、５、および７の、６０℃での速度定数(ｋobs)は、それぞれ約０.６２／日、０.１１／日、０.０４４／日、および０.５５／日である。従って、６０℃で、５ｍＭの緩衝液の濃度で、イオン強度０.０５での水溶液中のフォルモテロールの分解は、約５.０のｐＨで最も遅い。
【００５０】
水溶液におけるフォルモテロールの溶解性は、ｐＨに依存することが本発明で見出されている。従って、約５から約７の間のｐＨで、環境温度でのフォルモテロールの水への溶解性は、約２.２ｍｇ／ｍｌである。約４のｐＨで、環境温度でのフォルモテロールの水への溶解性は、約３ｍｇ／ｍｌであり、一方約３のｐＨで、環境温度でのフォルモテロールの水への溶解性は、約４.８ｍｇ／ｍｌである。フォルモテロールの、環境温度での純水、例えば液体高速クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)用水などへの溶解性は、約２ｍｇ／ｍｌである。
【００５１】
上記の別の具体的態様において、組成物は、さらに、クエン酸／リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、バルビタール緩衝液、ホウ酸緩衝液、Britton-Robinson 緩衝液、カコジル酸緩衝液、クエン酸緩衝液、コリジン緩衝液、蟻酸緩衝液、マレイン酸緩衝液、Mcllvaine 緩衝液、リン酸緩衝液、Prideaux-Ward 緩衝液、コハク酸緩衝液、クエン酸−リン酸−ホウ酸緩衝液(Teorell-Stanhagen 緩衝液)、酢酸ベロナ−ル緩衝液、ＭＥＳ(２−(Ｎ−モルホリノ)エタンスルホン酸)緩衝液、ＢＩＳ−ＴＲＩＳ(ビス(２−ヒドロキシエチル)イミノトリス(ヒドロキシメチル)メタン)緩衝液、ＡＤＡ(Ｎ−(２−アセトアミド)−２−イミノ 二酢酸)緩衝液、ＡＣＥＳ(Ｎ−(カルバモイルメチル)−２−アミノエタンスルホン酸(sulfonaic acid))緩衝液、ＰＩＰＥＳ(ピペラジン−Ｎ,Ｎ'−ビス(２−エタンスルホン酸))緩衝液、ＭＯＰＳＯ(３−(Ｎ−モルホリノ)−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、ＢＩＳ−ＴＲＩＳ ＰＲＯＰＡＮＥ(１,３−ビス(トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)プロパン)緩衝液、ＢＥＳ(Ｎ,Ｎ−ビス(２−ヒドロキシエチル)−２−アミノ−エタンスルホン酸(sulfonaic acid))緩衝液、ＭＯＰＳ(３−(Ｎ−モルホリノ)プロパンスルホン酸)緩衝液、ＴＥＳ(Ｎ−トリス(ヒドロキシメチル)メチル−２−アミノエタンスルホン酸)緩衝液、ＨＥＰＥＳ(Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−Ｎ'−(２−エタンスルホン酸)緩衝液、ＤＩＰＳＯ(３−(Ｎ,Ｎ−ビス(２−ヒドロキシエチル)アミノ)−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、ＭＯＢＳ(４−(Ｎ−モルホリノ)ブタンスルホン酸)緩衝液、ＴＡＰＳＯ(３−(Ｎ−トリス(ヒドロキシメチル)メチル−アミノ)−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸)緩衝液、ＴＲＩＺＭＡ(登録商標)(トリス(ヒドロキシメチル−アミノメタン)緩衝液、ＨＥＰＰＳＯ(Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−Ｎ'−(２−ヒドロキシ−プロパンスルホン酸)緩衝液、ＰＯＰＳＯ(ピペラジン−Ｎ,Ｎ'−ビス(２−ヒドロキシプロパンスルホン酸))緩衝液、ＴＥＡ(トリエタノールアミン)緩衝液、ＥＰＰＳ(Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−ピペラジン−Ｎ'−(３−プロパンスルホン酸)緩衝液、ＴＲＩＣＩＮＥ(Ｎ−トリス(ヒドロキシメチル)メチルグリシン)緩衝液、ＧＬＹ−ＧＬＹ(グリシルグリシン)緩衝液、ＢＩＣＩＮＥ(Ｎ,Ｎ−ビス(２−ヒドロキシエチル)グリシン)緩衝液、ＨＥＰＢＳ(Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)ピペラジン−Ｎ'−(４−ブタンスルホン酸))緩衝液、ＴＡＰＳ(Ｎ−トリス(ヒドロキシメチル)メチル−３−アミノ−プロパンスルホン酸)緩衝液、ＡＭＰＤ(２−アミノ−２−メチル−１,３−プロパンジオール)緩衝液、および／または当業者に既知の何れかの他の緩衝液を含む(これらに制限されない)緩衝液を含む。
【００５２】
１つの具体的態様において、緩衝液はクエン酸／リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、またはリン酸緩衝液である。別の具体的態様において、緩衝液はクエン酸(クエン酸／クエン酸ナトリウム)緩衝液である。緩衝液の濃度は、組成物の安定性に影響を及ぼすことが、本発明で見出されている。本発明での使用のための緩衝液の濃度は、約０、または０.０１ｍＭから約１５０ｍＭ、または約１ｍＭから約２０ｍＭを含む。別の具体的態様において、緩衝液の濃度は、約１ｍＭから約５０ｍＭである。１つの具体的態様において、緩衝液の濃度は、約２０ｍＭである。フォルモテロールの速度論−ｐＨプロファイルは、緩衝液の濃度に依存する。低濃度でかつ中性状態では、緩衝液の濃度が５ｍＭから２０ｍＭに増大すると、分解速度定数が著しく増大する。しかし、約４.５から約５.５のｐＨ領域では、緩衝液の濃度が５ｍＭから２０ｍＭに増大しても、速度定数に著しい違いは観測されない。本発明で提供される長期保存のための組成物の、特定の緩衝液および緩衝液濃度は、当業者に周知の標準安定性アッセイを用いて、経験的に決定され得る(例えば実施例を参照のこと)。
【００５３】
本発明で提供される組成物のイオン強度はまた、組成物の安定性に影響を与えることが、本発明で見出されている。本発明で提供される組成物のイオン強度は、約０から約０.４、または約０.０５から約０.１６である。より低いイオン強度を有する組成物が、より高いイオン強度を有する製剤よりも、改善された安定性を示す。分解速度定数は、本質的にイオン強度が０.０５から０.１では同一であったが、イオン強度が０.２で幾らか増大した。本発明で提供される長期保存のための組成物の特定のイオン強度は、当業者に周知の標準安定性アッセイを用いて、経験的に決定され得る(例えば実施例を参照のこと)。
【００５４】
薬理学的に適切な流体が生理食塩水である具体的態様において、張力調整剤(tonicity adjusting agent)を、所望のイオン強度を与えるために加えてもよい。本発明で使用するための張力調整剤は、投与後に薬理学的な活性を示さない または無視できるほどしか示さないものを含む。無機張力調整剤および有機張力調整剤の両方を、本発明で提供される組成物中に用いてもよい。張力調整剤は、炭酸アンモニウム、塩化アンモニウム、乳酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、アスコルビン酸、酒石酸ビスマスナトリウム、ホウ酸、塩化カルシウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、グルコン酸カルシウム、乳酸カルシウム、クエン酸、デキストロース、ジエタノールアミン、ジメチルスルホキシド、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム 一水和物、フルオレセインナトリウム、フルクトース、ガラクトース、グリセリン、乳酸、ラクトース、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、マンニトール、ポリエチレングリコール、酢酸カリウム、塩素酸カリウム、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、硝酸カリウム、リン酸カリウム、硫酸カリウム、プロピレングリコール、硝酸銀、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重リン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、臭化ナトリウム、カコジル酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、乳酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、硝酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、コハク酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ソルビトール、スクロース、酒石酸、トリエタノールアミン、尿素、ウレタン、ウリジン、および硫酸亜鉛を含み、これらに制限されない。特定の具体的態様において、張力調整剤は塩化ナトリウムである。これらの具体的態様において、薬理学的に適切な流体は、水性の生理食塩水である。
【００５５】
本発明で提供される組成物の保存温度も、組成物の安定性に影響を与えることが、本発明で見出されている。より低い温度で保存された組成物は、より高い温度で保存された製剤よりも改善された安定性を示した。ｐＨ ５、緩衝液濃度 ５ｍＭ、イオン強度 ０.０５での崩壊速度定数への温度の影響は、アレニウス速度論に従って、すなわち、ｌｎ(ｋobs)を１／Ｔ(ここでＴはケルビン温度である)に対してプロットした時、直線であった。
【００５６】
本発明で提供される組成物中のフォルモテロールの推定保存寿命は、既知のフォルモテロール組成物で報告されている保存寿命よりも、非常に大きい。本発明で提供される組成物中のフォルモテロールの推定保存寿命は、５℃で約６.２年であり、そして２５℃で約７.５月である。５℃での保存時間と２５℃での使用時間の関数として、本発明で提供される組成物中の概算フォルモテロール濃度を決定した。組成物中に存在する当初のフォルモテロールの９０％以上が、２５℃での使用時間が０.５月、５℃での保存時間が１年であった後と同様に、２５℃での使用時間が３月で、５℃での保存時間が３年であった後でも残っていた。
【００５７】
１つの具体的態様において、本発明で提供される組成物は、示されたｐＨとクエン酸／リン酸緩衝液濃度で、フマル酸フォルモテロールを、名目上の濃度で０.１mg/mlで含んで製造される。該溶液は、６０℃で保存された。これらの組成物において、フォルモテロールは、ｐＨ 約４から約５でかなり安定であり、かつより低い緩衝液濃度でより安定である。
【００５８】
本発明で提供される組成物はまた、賦形剤および添加剤を含んでもよい。本発明で提供される長期保存のための組成物において使用する特定の賦形剤または添加剤は、当業者に周知の方法を用いて経験的に決定され得る(例えば実施例参照のこと)。賦形剤および添加剤は、薬理学的に適切であり、そして活性な物質ではない治療上有用な物質である。賦形剤および添加剤は、一般的に薬理活性を持たないか、または少なくとも望ましくない薬理活性を持たない。賦形剤および添加剤は、界面活性剤、安定剤、錯形成剤、抗酸化剤、または医薬製剤の使用時間を長くする保存料、風味剤、ビタミン、または当業界で既知の別の添加剤を含み、これらに制限されない。
【００５９】
錯形成剤は、エチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)またはその塩、例えば二ナトリウム塩、クエン酸、ニトリロ三酢酸およびその塩を含み、これらに制限されない。１つの具体的態様において、錯形成剤は、ＥＤＴＡである。
【００６０】
保存料は、病原性粒子の混入から溶液を保護するものであり、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、または安息香酸塩、例えば安息香酸ナトリウムを含み、これらに制限されない。
抗酸化剤は、ビタミン、プロビタミン、アスコルビン酸、ビタミンＥ、またはこれらの塩もしくはエステルを含み、これらに制限されない。
【００６１】
本発明で提供される組成物はまた、添加剤または活性成分の溶解性を増大させる共溶媒を含んでもよい。本発明で提供される長期保存のための組成物に使用する特定の共溶媒は、当業者に周知の方法を用いて、経験的に決定され得る(例えば実施例を参照のこと)。本発明で使用する共溶媒は、ヒドロキシル化された溶媒、または他の極性溶媒、例えばアルコール(例えばイソプロピルアルコール)、グリコール(例えばプロピレングリコール)、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、およびポリオキシエチレンアルコールを含み、これらに制限されない。
【００６２】
Ｃ.組成物に使用する化合物の製造
本発明で提供される組成物に用いられる化合物の製造方法を以下に記載する。いずれの化合物または類似の化合物も、下記の一般的に記載された方法に従って、または適切な出発物質の選択による該方法の最少の修飾のみによって合成され得る。
【００６３】
フォルモテロールは、米国特許第3,994,974号に記載の方法に従って製造され得る。簡単に言えば、４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−α−ブロモアセトフェノンを、Ｎ−ベンジル−Ｎ−(１−メチル−２−ｐ−メトキシフェニルエチル)アミンと反応させ、α−アミノアセトフェノンを形成する。該化合物は、下記の一連の反応にかけられた。
(i) ケトンを水素化ホウ素ナトリウムで還元する；
(ii) 水性の塩酸と鉄粉でニトロ基を還元する；
(iii) 無水酢酸と蟻酸でアミンをホルミル化する；そして
(iv) １０％ パラジウム−炭素で接触還元し、フォルモテロールの遊離塩基を得る.
エタノールからの１／２フマル酸塩の結晶化で、(フォルモテロール)・１／２フマル酸塩を得る。
【００６４】
フォルモテロールのそれぞれのエナンチオマー、すなわち２−ヒドロキシ−５−((１Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−(((１Ｓ)−２−(ｐ−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)−ホルムアニリド、および２−ヒドロキシ−５−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(((１Ｒ)−２−(ｐ−メトキシ−フェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)ホルムアニリドは、米国特許第6,040,344号に開示された方法によって製造され得る。簡単に言えば、任意に純粋な４−ベンジルオキシ−３−ホルムアミドスチレンオキシドと、任意に純粋な４−メトキシ−α−メチル−Ｎ−(フェニルメチル)ベンゼンエタンアミンとの反応を、脱ベンジル化によって行い、望ましいフォルモテロールのエナンチオマーを得る。脱ベンジル化は、貴金属触媒の存在下で、例えばパラジウム−炭素の存在下で、水素ガスで還元することによって達成され得る。
【００６５】
所望の任意に純粋な４−ベンジルオキシ−３−ホルムアミドスチレンオキシドは、４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−α−ブロモアセトフェノンから、
(i) 任意に純粋なアミノインダノールの存在下で、ボラン(vorane)で還元する；
(ii) 酸化白金で水素化する；
(iii) 蟻酸と無水酢酸でホルミル化する；そして
(iv) 炭酸カリウムの存在下で、エポキシドを形成する；
ことによって、製造され得る。
【００６６】
所望の任意に純粋な４−メトキシ−α−メチル−Ｎ−(フェニルメチル)−ベンゼンエタンアミンを、４−メトキシフェニルアセトンから、
(i) 水素および白金触媒の存在下で、ベンジルアミンで還元的にアミノ化する；そして
(ii) 望ましい任意に純粋なアミンを、得られたラセミ混合物から、マンデル酸塩として結晶化する；
ことによって製造され得る。
【００６７】
Ｄ.医薬組成物の形成
本発明で提供される組成物は、当業者に周知の方法によって製造され得る。例えば、フマル酸フォルモテロール溶液は実施例１の手順によって製造され得る。簡単に言えば、本発明において、意図するｐＨとイオン強度を有する緩衝溶液を製造する。１つの具体的態様において、該緩衝液は、クエン酸とクエン酸ナトリウム、および望ましいイオン強度に達するために加えられた塩化ナトリウムの混合物である。フマル酸フォルモテロール二水和物は、強く攪拌しながら緩衝溶液に加えられ、望ましいフォルモテロール濃度の溶液を生成する。フォルモテロール濃度の例は、０.１７ｇ フマル酸フォルモテロール二水和物／２Ｌ 緩衝液と、０.３４ｇ フマル酸フォルモテロール二水和物／２Ｌ 緩衝液である。
【００６８】
Ｅ.組成物の活性の評価
標準的な物理的方法、薬理学的方法、および生化学的方法は、本発明で提供される組成物を試験するのに利用され、気管支拡張活性を有する組成物を識別する。
気管支拡張活性を評価するのに用いられ得る in vitro アッセイ および in vivo アッセイは、当業界で周知である。例えば米国特許第3,994,974号、および第6,068,833号；ドイツ特許第2,305,092号；Kaumann et al. (1985) Naunyn-Schmied Arch. Pharmacol. 331:27-39; Lemoine et al. (1985) Naunyn-Schmied Arch. Pharmacol. 331, 40-51; Tomioka et al (1981) Arch. Int. Pharmacodyn. 250, 279-292; Dellamary et al. (2000) Pharm. Res. 17(2), 168-174; Rico-Mendez et al. (1999) Rev. Alerg. Mex. 46(5), 130-135; Seberova et al. (2000) Respir. Med. 94(6), 607-611; Lotvall et al. (1999) Can. Respir. J. 6(5), 412-416; Campbell et al. (1999) Respir. Med. 93(4), 236-244; Nightingale et al. (1999) Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159(6), 1786-1790; Lecaillon et al. (1999) Eur. J. Clin. Pharmacol. 55(2),  131-138; Bartow et al. (1998) Drugs 55(2):303-322; Ekstrom et al. (1998) Respir. Med. 92(8), 1040-1045; Ringdal et al. (1998) Respir. Med. 92(8), 1017-1021; Totterman et al. (1998) Eur. Respir. J. 12(3):573-579; Palmqvist et al. (1997) Eur. Respir. J. 10(11), 2484-2489; Nielsen et al. (1997) Eur. Respir. J. 10(9), 2105-2109; Ullman et al. (1996) Allergy 51(10), 745-748; Selroos et al. (1996) Clin. Immunother. 6, 273-299; および Schreurs et al. (1996) Eur. Respir. J. 9(8), 1678-1683 を参照のこと。
【００６９】
Ｆ.気管支収縮疾患の処置方法
本発明で提供される組成物は、対象において、気管支収縮疾患の１もしくはそれ以上の症状を処置し、予防し、改善するのに用いられる。１つの具体的態様において、該方法は、対象に気管支拡張薬(フォルモテロールを含み、これに制限されない)を含む組成物を有効量投与し、これによって該疾患を処置するもしくは予防することを含む。処置される対象は、特定の具体的態様において、哺乳動物である。処置される哺乳動物は、特定の具体的態様において、ヒトである。
【００７０】
別の具体的態様において、本発明で提供される方法は、本発明で提供される組成物の経口投与を含む。本発明の特定の具体的態様において、該組成物を、該処置が必要な対象に、投与前に組成物を希釈またはその他の修飾を行うことなく、霧状にして直接投与する。
【００７１】
気管支収縮疾患の１もしくはそれ以上の症状を処置する、予防する、または改善する方法は、別の具体的態様において、さらに、以下：
(ａ) β２−アドレナリン受容体アゴニスト；
(ｂ) ドーパミン(Ｄ２)受容体アゴニスト
(ｃ) 予防治療薬、例えばステロイド；または
(ｄ) 抗コリン作動薬；
のような(ａ)、(ｂ)、(ｃ)、または(ｄ)を１個もしくはそれ以上、本発明で提供される組成物と同時に、その前に、またはそれと連続して投与することを含む。
【００７２】
本発明で提供される組成物と組み合わせて使用するβ２−アドレナリン受容体アゴニストは、
アルブテロール(α１−(((１,１−ジメチルエチル)アミノ)メチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゼンジメタノール)；
バンブテロール(ジメチルカルバミン酸 ５−(２−((１,１−ジメチルエチル)アミノ)−１−ヒドロキシエチル)−１,３−フェニレン エステル)；
ビトルテロール(４−メチル安息香酸 ４−(２−((１,１−ジメチルエチル)アミノ)−１−ヒドロキシエチル)−１,２−フェニレン エステル)；
ブロキサテロール(３−ブロモ−α−(((１,１−ジメチルエチル)アミノ)メチル)−５−イソオキサゾールメタノール)；
イソプロテレノール(４−(１−ヒドロキシ−２−((１−メチルエチル)アミノ)エチル)−１,２−ベンゼンジオール)；
トリメトキノール(１,２,３,４−テトラヒドロ−１−((３,４,５−トリメトキシフェニル)メチル)−６,７−イソキノリンジオール)；
クレンブテロール(４−アミノ−３,５−ジクロロ−α−(((１,１−ジメチルエチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール)；
フェノテロール(５−(１−ヒドロキシ−２−((２−(４−ヒドロキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)−１,３−ベンゼンジオール)；
フォルモテロール(２−ヒドロキシ−５−((１ＲＳ)−１−ヒドロキシ−２−(((１ＲＳ)−２−(ｐ−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)ホルムアニリド)；
(Ｒ,Ｒ)−フォルモテロール；
デスフォルモテロール((Ｒ,Ｒ)もしくは(Ｓ,Ｓ)−３−アミノ−４−ヒドロキシ−α−(((２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール)；
ヘキソプレナリン(４,４'−(１,６−ヘキサンジイル)−ビス(イミノ(１−ヒドロキシ−２,１−エタンジイル)))ビス−１,２−ベンゼンジオール)；
イソエタリン(４−(１−ヒドロキシ−２−((１−メチルエチル)アミノ)ブチル)−１,２−ベンゼンジオール)；
イソプレナリン(４−(１−ヒドロキシ−２−((１−メチルエチル)アミノ)エチル)−１,２−ベンゼンジオール)；
メタプロテレノール(５−(１−ヒドロキシ−２−((１−メチルエチル)アミノ)エチル)−１,３−ベンゼンジオール)；
ピクメテロール(４−アミノ−３,５−ジクロロ−α−(((６−(２−(２−ピリジニル)エトキシ)ヘキシル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール)；
ピルブテロール(α６−(((１,１−ジメチルエチル)−アミノ)メチル)−３−ヒドロキシ−２,６−ピリジンメタノール)；
プロカテロール(((Ｒ＊,Ｓ＊)−(±)−８−ヒドロキシ−５−(１−ヒドロキシ−２−((１−メチルエチル)アミノ)ブチル)−２(１Ｈ)−キノリノン)；
レプロテロール((７−(３−((２−(３,５−ジヒドロキシフェニル)−２−ヒドロキシエチル)アミノ)−プロピル)−３,７−ジヒドロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−プリン−２,６−ジオン)；
リミテロール(４−(ヒドロキシ−２−ピペリジニルメチル)−１,２−ベンゼンジオール)；
サルブタモール((±)−α１−(((１,１−ジメチルエチル)アミノ)メチル)−４−ヒドロキシ−１,３−ベンゼンジメタノール)；
(Ｒ)−サルブタモール；
サルメテロール((±)−４−ヒドロキシ−α１−(((６−(４−フェニルブトキシ)ヘキシル)−アミノ)メチル)−１,３−ベンゼンジメタノール)；
(Ｒ)−サルメテロール；
テルブタリン(５−(２−((１,１−ジメチルエチル)アミノ)−１−ヒドロキシエチル)−１,３−ベンゼンジオール)；
ツロブテロール(２−クロロ−α−(((１,１−ジメチルエチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール)；および
ＴＡ−２００５(８−ヒドロキシ−５−((１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(Ｎ−((１Ｒ)−２−(４−メトキシフェニル)−１−メチルエチル)アミノ)エチル)カルボスチリル塩酸塩)；
を含み、これらに制限されない。
【００７３】
ドーパミン(Ｄ２)受容体アゴニストは、
アポモルヒネ((ｒ)−５,６,６ａ,７−テトラヒドロ−６−メチル−４Ｈ−ジベンゾ[ｄｅ,ｇ]キノリン−１０,１１−ジオール)；
ブロモクリプチン((５'α)−２−ブロモ−１２'−ヒドロキシ−２'−(１−メチルエチル)−５'−(２−メチルプロピル)エルゴタマン−３',６',１８−トリオン)；
カベルゴリン(cabergoline)((８β)−Ｎ−(３−(ジメチルアミノ)プロピル)−Ｎ−((エチルアミノ)カルボニル)−６−(２−プロペニル)エルゴリン−８−カルボキサミド)；
リスリド(Ｎ'−((８α)−９,１０−ジデヒドロ−６−メチルエルゴリン−８−イル)−Ｎ,Ｎ−ジエチルウレア)；
ペルゴリド((８β)−８−((メチルチオ)メチル)−６−プロピルエルゴリン)；
レボドパ(３−ヒドロキシ−Ｌ−チロシン)；
プラミペキソール(pramipexole)((ｓ)−４,５,６,７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２,６−ベンゾチアゾールジアミン)；
キンピロール塩酸塩(ｔｒａｎｓ−(−)−４ａＲ−４,４ａ,５,６,７,８,８ａ,９−オクタヒドロ−５−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｇ]キノリン塩酸塩)；
ロピニロール(ropinirole)(４−(２−(ジプロピルアミノ)エチル)−１,３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン)；および
タリペキソール(５,６,７,８−テトラヒドロ−６−(２−プロペニル)−４Ｈ−チアゾロ[４,５−ｄ]アゼピン−２−アミン)；
を含み、これらに制限されない。本発明で使用するための別のドーパミン(Ｄ２)受容体アゴニストは、国際特許出願公開第WO 99/36095号で開示されている。
【００７４】
本発明において、組み合わせ治療に使用するための予防治療薬は、ステロイド性抗炎症剤を含む。該ステロイド性抗炎症剤は、ベクロメタゾン ジプロピオネート(ＢＤＰ)、ベクロメタゾン モノプロピオネート(ＢＭＰ)、フルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、デキサメタゾン、チプレダン(tipredane)、シクレソニド(ciclesonid)、ロフレポニド(rofleponide)、モメタゾン(mometasone)、フランカルボン酸モメタゾン(Asmanex(登録商標) Twisthaler(登録商標), Shering-Plough Corporation, Kenilworth, N.J.)、ＲＰＲ 106541、フルチカゾンもしくはフルチカゾン プロピオネート、およびブデソニド、またはクロモグリク酸ナトリウムを介して、またはネドクロミル ナトリウム(nedocromil sodium)を含み、これらに制限されない。
【００７５】
本発明で使用するための抗コリン作動薬は、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、アトロピン メチル ナイトレート、アトロピン サルフェート、イプラトロピウム、ベラドンナ抽出物、スコポラミン、スコポラミン メトブロミド、ホマトロピン メトブロミド、ヒヨスチアミン、イソプリオプラミド(isopriopramide)、オルフェナドリン(orphenadrine)、塩化ベンザルコニウム、臭化チオトロピウム(tiotropium bromide)、および臭化グリコピロニウムを含み、これらに制限されない。
【００７６】
特定の具体的態様において、本組成物は、抗コリン作動薬、例えば臭化イプラトロピウム、または臭化チオトロピウムを、約５μｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌの濃度で、または約５０μｇ／ｍｌから約２００μｇ／ｍｌの濃度で含む。
別の具体的態様において、本発明における方法で使用するための組成物は、臭化イプラトロピウムおよび臭化チオトロピウムを含む抗コリン作動薬を、約８３μｇ／ｍｌまたは約１６７μｇ／ｍｌの濃度で含む。
【００７７】
組み合わせ治療において、本発明で使用するための別の活性成分は、
ＩＬ−５阻害剤、例えば米国特許第5,668,110号、第5,683,983号、第5,677,280号、および第5,654,276号に開示されたＩＬ−５阻害剤；
ＩＬ−５のアンチセンス・モジュレーター、例えば米国特許第6,136,603号に開示されたアンチセンス・モジュレーター；
ミルリノン(１,６−ジヒドロ−２−メチル−６−オキソ−[３,４'−ビピリジン]−５−カルボニトリル)；
ミルリノン ラクテート；
トリプターゼ阻害剤、例えば米国特許第5,525,623号に開示されたトリプターゼ阻害剤；
タキキニン受容体アンタゴニスト、例えば米国特許第5,691,336号、第5,877,191号、第5,929,094号、第5,750,549号、および第5,780,467号に開示されたタキキニン受容体アンタゴニスト；
ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、例えばモンテルカスト ナトリウム(Singular(登録商標)、Ｒ−(Ｅ)]−１−[[[１−[３−[２−(７−クロロ−２−キノリニル)エテニル]フェニル]−３−[２−(１−ヒドロキシ−１−メチルエチル)フェニル]プロピル]チオ]メチル]シクロプロパン酢酸、一ナトリウム塩)；
５−リポキシゲナーゼ阻害剤、例えばジロートン(zileuton) (Zyflo(登録商標), Abbott Laboratories, Abbott Park, IL)；および
抗ＩｇＥ抗体、例えば Xolair(登録商標) (リコンビナント ヒト化抗ＩｇＥモノクローナル抗体(CGP 51901; IGE 025A; rhuMAb-E25), Genentech, Inc., South San Francisco, CA)；
を含み、これらに制限されない。
【００７８】
処置もしくは予防されるべき、または１もしくはそれ以上の症状が改善されるべき気管支収縮疾患は、喘息(気管支喘息、アレルギー性喘息、および内因性喘息、例えば遅発性喘息および気道過敏症を含み、これらに制限されない)を含み；そして特に抗コリン作動薬を用いた具体的態様において、別の慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(慢性気管支炎、肺気腫、および肺高血圧、右心室肥大、および右心不全に 慢性肺性心(肺および呼吸器系の疾患に対して二次的に起こる心臓病)を伴うものを含み、これらに制限されない)を含み、これらに制限されない。ＣＯＰＤは、しばしば喫煙、感染、環境汚染、および職業的な塵埃の曝露に伴われる。
【００７９】
Ｇ.ネブライザー
本発明で提供される組成物は、霧状にして該処置が必要な患者に投与するよう意図されている。噴射剤を含まない液体製剤を霧状にするネブライザーは、本発明で提供される組成物を使用するのに適切である。ネブライザーは、例えば Pari GmbH (Starnberg, Germany)、DeVilbiss Healthcare (Heston, Middlesex, UK)、Healthdyne、Vital Signs、Baxter、Allied Health Care、Invacare、Hudson、Omron、Bremed、AirSep、Luminscope、Medisana、Siemens、Aerogen、Mountain Medical、Aerosol Medical Ltd. (Colchester, Essex, UK)、AFP Medical (Rugby, Warwickshire, UK)、Bard Ltd. (Sunderland, UK)、Carri-Med Ltd. (Dorking, UK)、Plaem Nuiva (Brescia, Italy)、Henleys Medical Supplies (London, UK)、Intersurgical (Berkshire, UK)、Lifecare Hospital Supplies (Leies, UK)、Medic-Aid Ltd. (West Sussex, UK)、Medix Ltd. (Essex, UK)、Sinclair Medical Ltd. (Surrey, UK)、およびその他多くから市販されている。
【００８０】
本発明で使用するためのネブライザーは、ジェット・ネブライザー(任意にコンプレッサーと共に市販されている)、超音波ネブライザー、およびその他を含み、これらに制限されない。本発明で使用するためのジェット・ネブライザーの例は、Pari LC plus/ProNeb, Pari LC plus/ProNeb Turbo、Pari LC plus/Dura Neb 1000 and 2000、Pari LC plus/Walkhaler、Pari LC plus/Pari Master、Pari LC star、Omron CompAir XL Portable Nebulizer System (NE-C18 and JetAir Disposable nebulizer)、Omron CompAir Elite Compressor Nebulizer System (NE-C21 and Elite Air Reusable Nebilizer)、Proneb Ultra compressor を有する Pari LC Plus もしくは Pari LC Star nebulizer、Pulmo-aide、Pulmo-aide LT、Pulmo-aide traveler、Invacare Passport、Inspiration Healthdyne 626、Pulmo-Neb Traverler、DeVilbiss 646、Whisper Jet, Acorn II、Misty-Neb、Allied aerosol、Schuco Home Care、Lexan Plasic Pocet Neb、SideStream Hand Held Neb、Mobil Mist、Up-Draft、Up-Draft II、T Up-Draft、ISO-NEB、AVA-NEB、Micro Mist、および PulmoMate を含む。
【００８１】
本発明で使用するための超音波ネブライザーの例は、MicroAir、UltraAir、Siemens Ultra Nebulizer 145、CompAir, Pulmosonic、Scout、5003 Ultrasonic Neb、5110 Ultrasonic Neb、5004 Desk Ultrasonic Nebulizer、Mystique Ultrasonic、Luminscope's Ultrasonic Nebulizer、Medisana Ultrasonic Nebulizer、Microstat Ultrasonic Nebulizer、および MABISMist Hand Held Ultrasonic Nebulizer を含む。
【００８２】
本発明で使用するための別のネブライザーは、5000 Electromagnetic Neb、5001 Electromagnetic Neb 5002 Rotary Piston Neb、Lumineb I Piston Nebulizer 5500、Aeroneb(登録商標) Portable Nebulizer System、Aerodose(登録商標) Inhaler、および AeroEclipse Breath Actuated Nebulizer を含む。
【００８３】
Ｈ.製造物
本発明で提供される組成物は、包装材、望ましくない および／または 制御されない気管支収縮を伴う疾患の１もしくはそれ以上の症状を処置する、予防する、または改善するのに有用な本発明で提供される組成物、および該組成物が望ましくない および／または制御されない気管支収縮を伴う疾患の１もしくはそれ以上の症状を処置する、予防する、または改善するのに用いられることを示したラベルを含む、製品として包装されていてもよい。
【００８４】
本発明で提供される製品は、包装材を含む。医薬製品を包装するのに使用するための包装材は、当業界で周知である。例えば、米国特許第5,323,907号、第5,052,558号、および第5,033,252号を参照のこと。薬学的な包装材の例は、ブリスター・パック、瓶、チューブ、吸入器、ポンプ、袋、バイアル、容器、シリンジ、瓶、および選択された製剤と意図された投与方法や処置方法に適切な何れかの包装材を含み、これらに制限されない。
【００８５】
本発明の１つの具体的態様において、組成物は、投与が必要な対象に組成物を直接投与するためのネブライザーと共に包装される。
下記の実施例は、例示の目的のためのみに含まれ、本発明の範囲を制限することを意図しない。
【実施例】
【００８６】
実施例１
フォルモテロール吸入用溶液製剤の製造
５Ｌのステンレス容器に、０.６８ｇのクエン酸  ＵＳＰと、１.９９ｇのクエン酸ナトリウム  ＵＳＰと、１７.５ｇの塩化ナトリウム  ＵＳＰを加えた。精製水  ＵＳＰ(２Ｌ)を、ステンレス容器に加え、内容物をオーバーヘッド攪拌器で、２４０ｒｐｍのスピードで、１０分間混合した。フマル酸フォルモテロール二水和物(低用量製剤では０.１７ｇ、高用量製剤では０.３４ｇ)を加え、溶液を２４０ｒｐｍで９０分間攪拌した。
【００８７】
実施例２
フォルモテロール単回投与製剤の製造
実施例１の手順に従って、下記のフォルモテロール単回投与製剤を製造した。
低用量(０.００８５％)
低用量フォルモテロール単回投与製剤は、示された量の下記の薬剤を用いて製造した。
フマル酸フォルモテロール二水和物(０.１７０mg)；
クエン酸一水和物  ＵＳＰ(０.６８mg)；
クエン酸ナトリウム二水和物  ＵＳＰ(１.９９mg)；
塩化ナトリウム  ＵＳＰ(１７.５mg)；および
精製水  ＵＳＰ(２mlまで).
【００８８】
高用量(０.０１７０％)
高用量フォルモテロール単回投与製剤は、示された量の下記の薬剤を用いて製造した。
フマル酸フォルモテロール二水和物(０.３４０mg)；
クエン酸一水和物  ＵＳＰ(０.６８mg)；
クエン酸ナトリウム二水和物  ＵＳＰ(１.９９mg)；
塩化ナトリウム  ＵＳＰ(１７.５mg)；および
精製水  ＵＳＰ(２mlまで).
【００８９】
実施例３
フォルモテロール溶液の安定性試験の手順
実施例１および２で製造された溶液の安定な試料を、テフロンで内側を覆われたキャップを有するシンチレーション・バイアル中に入れ、昇温で安定性オーブン中に保存した。選択された時間点で、試料のアリコートをシンチレーション・バイアルから取った。試料のフォルモテロールの濃度を、高速液体クロマトグラフィーによって分析した。
【００９０】
修飾は、当業者に明らかであるので、本発明は添付の請求項の範囲によってのみ制限されることを意図している。
【手続補正書】
【提出日】平成27年5月28日(2015.5.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬理学的に適切な流体中にフォルモテロールまたはその誘導体を含む医薬組成物であって、該組成物が長期保存に安定であり、該流体が水を含み、かつ該組成物が、それを必要とする対象に直接投与するのに適した濃度で調製されている組成物。