(57)【要約】【課題】リン脂質及びセラミドを構成成分として有効成分を内包するベシクルを、塗布部位におけるセラミド由来の保湿効果の持続性を高めるとともに、ベシクルに内包される有効成分の経皮吸収持続性を高めたベシクル分散組成物を提供することを課題とする。【解決手段】リン脂質及びセラミドを少なくとも構成成分として含むベシクルと、特定のモノマーから誘導される構成単位を必須構成単位として含有するポリマーとを含有することを特徴とするベシクル分散組成物により、上記課題を解決する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の成分Ａ，Ｂを少なくとも構成成分として含むベシクルと、成分Ｃとを含有することを特徴とするベシクル分散組成物。
Ａ）リン脂質
Ｂ）セラミド
Ｃ）一般式（１）で表されるモノマーから誘導される構成単位を必須構成単位として含有するポリマー及び一般式（２）で表されるモノマーから誘導される構成単位を必須構成単位として含有するポリマーからなる群から選択される一種又は二種以上のポリマー
【化１】
2015017053.tif 000016
（一般式（１）中、Ｒ1は水素原子またはメチル基を、Ｒ2はアミノ酸残基、ポリアミン残基又はアミノアルコール残基を表す。Ｘは酸素原子又はＮＨで表される基を表す。）
【化２】
2015017053.tif 000017
（一般式（２）中、Ｒ3は水素原子またはメチル基を表す。）
【請求項２】
前記リン脂質がレシチンである、請求項１に記載のベシクル分散組成物。
【請求項３】
さらに、植物抽出エキスを含有する、請求項１または２に記載のベシクル分散組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載のベシクル分散組成物の製造方法であって、
（ｉ）水相に、前記成分Ｃを分散させ、分散液を得る工程、及び、
（ｉｉ）前記得られた分散液に、予め調製した前記成分ＡおよびＢを少なくとも構成成分として含むベシクルを分散させ、ベシクル分散組成物を得る工程、
を含む、製造方法。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載のベシクル分散組成物、又は、請求項４に記載された製造方法により製造されたベシクル分散組成物、を含む、皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚外用剤に有用な製剤技術に関し、更に詳細には、ベシクル分散組成物を利用する製剤技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚は、生体内に好ましくない細菌、ウイルス、化学物質等の生体に悪影響を及ぼす生体外異物の侵入を阻止する機能がある。とりわけその機能の中心を担う部分は、角層細胞による緻密な重層構造を有している角層である。一方、皮膚のシミ、シワ、乾燥を改善するにあたり、美白成分や抗シワ成分、抗炎症成分等の薬剤や植物抽出の保湿成分を、皮膚内部に到達させることは非常に重要である。しかしながら角層の異物侵入の阻止機能により、これら成分の経皮吸収が抑制されることから、経皮吸収を促進させる製剤や手法に関する技術開発が、過去に盛んに行われてきた。
【０００３】
例えば、油性ゲルの構築するカードハウス又はネットワーク構造を利用する方法（特許文献１）、超音波を経皮吸収の駆動力として利用する方法（特許文献２）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の溶剤を利用する方法（特許文献３）、ラウロイルサルコシンのような経皮吸収促進成分を利用する方法（特許文献４）、リン脂質二重膜構造を有する球体の内部に内水相を有するリポソームやニオソームの内水相に薬剤を内包させて皮膚外用剤に配合する方法（特許文献５）等が例示できる。これらの技術により、真皮への植物エキスの到達性を向上させることは出来たが、その到達性は充分とは言い難かった。
【０００４】
また、ベシクルを利用した製剤技術としては、セラミドやフィトステロールなどの難溶性成分を安定に皮膚外用剤に配合させる技術が知られている（特許文献６および７）。さらに、水と反応性を有する成分を内包させて、安定に水系の製剤に含有せしめる技術も知られている（特許文献８）。
【０００５】
一方、有効成分の経皮吸収を経皮吸収促進剤などで向上させる場合、皮膚のバリア機能を損なうという問題が生じていた。しかしこの問題に対しては、生体を構成する生体成分ないしその類似構造を側鎖に有する、いわゆる「疑似生体性を有するポリマー」を用いることによって、バリア機能を損なうことなく、有効成分を皮膚に作用させる技術を利用することで解決されている（特許文献９）。
【０００６】
さらに、徐放性による経皮吸収の持続性を向上するための技術としては、生体適合性のヒアルロン酸担持ナノ粒子等を用いた技術が知られており、皮膚内部へのヒアルロン酸の浸透効果と徐放効果を兼備した、保湿効果の高い化粧料が開発されている（特許文献１０）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２０００−１０３７２２号公報
【特許文献２】特開平１１−３３５２７１号公報
【特許文献３】特開平１０−２６５３７９号公報
【特許文献４】特開平０９−１６９６３７号公報
【特許文献５】特開２００４−１４３０８０号公報
【特許文献６】特開２００６−１９９６３５号公報
【特許文献７】特許第３５５７８７７号公報
【特許文献８】特開平０９−４０５４３号公報
【特許文献９】特開２００３−１６０４６２号公報
【特許文献１０】特開２０１０−１５０１５１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、塗布部位におけるセラミド由来の保湿効果の持続性を高めるとともに、ベシクルに内包される有効成分の経皮吸収持続性を高めた新たなベシクル分散組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題を解決すべく、本発明者らは、ベシクルの構成成分、および、分散相を検討した結果、以下に示すような新たなベシクル分散組成物が、該課題を解決できることを見出し、本発明を完成させた。すなわち本発明は以下に示すとおりである。
【００１０】
＜１＞次の成分Ａ，Ｂを少なくとも構成成分として含むベシクルと、成分Ｃとを含有することを特徴とするベシクル分散組成物。
Ａ）リン脂質
Ｂ）セラミド
Ｃ）一般式（１）で表されるモノマーから誘導される構成単位を必須構成単位として含有するポリマー及び一般式（２）で表されるモノマーから誘導される構成単位を必須構成単位として含有するポリマーからなる群から選択される一種又は二種以上のポリマー
【００１１】
【化１】
2015017053.tif 000002
（一般式（１）中、Ｒ1は水素原子またはメチル基を、Ｒ2はアミノ酸残基、ポリアミン残基又はアミノアルコール残基を表す。Ｘは酸素原子又はＮＨで表される基を表す。）
【００１２】
【化２】
2015017053.tif 000003
（一般式（２）中、Ｒ3は水素原子またはメチル基を表す。）
【００１３】
＜２＞前記リン脂質が、レシチンである、＜１＞に記載のベシクル分散組成物。
＜３＞さらに、植物抽出エキスを含有する、＜１＞または＜２＞に記載のベシクル分散組成物。
＜４＞＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載のベシクル分散組成物の製造方法であって、
（ｉ）水相に、前記成分Ｃを分散させ、分散液を得る工程、及び、
（ｉｉ）前記得られた分散液に、予め調製した前記成分ＡおよびＢを少なくとも構成成分として含むベシクルを分散させ、ベシクル分散組成物を得る工程、
を含む、製造方法。
＜５＞＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載のベシクル分散組成物、又は、＜４＞に記載された製造方法により製造されたベシクル分散組成物、を含む、皮膚外用剤。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、リン脂質及びセラミドを構成成分として有効成分を内包するベシクルを、特定のポリマーを含む水相中に分散させることで、塗布部位におけるセラミド由来の保湿効果の持続性を高めるとともに、ベシクルに内包される有効成分の経皮吸収持続性を高めたベシクル分散組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本実施態様に係るベシクル分散組成物は、次の成分Ａ，Ｂを少なくとも構成成分として含むベシクルと、成分Ｃとを含有することを特徴とする。
Ａ）リン脂質、
Ｂ）セラミド、
Ｃ）一般式（１）で表されるモノマーから誘導される構成単位を必須構成単位として含有するポリマー及び一般式（２）で表されるモノマーから誘導される構成単位を必須構成単位として含有するポリマーからなる群から選択される一種又は二種以上のポリマー
【００１６】
【化３】
2015017053.tif 000004
（一般式（１）中、Ｒ1は水素原子またはメチル基を、Ｒ2はアミノ酸残基、ポリアミン残基又はアミノアルコール残基を表す。Ｘは酸素原子又はＮＨで表される基を表す。）
【００１７】
【化４】
2015017053.tif 000005
（一般式（２）中、Ｒ3は水素原子またはメチル基を表す。）
【００１８】
＜１−１．リン脂質＞
本実施態様に係るベシクル分散組成物は、必須成分としてリン脂質を含有する。リン脂質はベシクル構成成分として用いられるものであり、ベシクル構造を安定化させ、保存安定性に寄与するとともに、これを含有するベシクル組成物は、肌への浸透感や保湿感に優れる。
リン脂質としては、グリセロリン脂質、スフィンゴリン脂質などが挙げられる。
グリセロリン脂質は、グリセロリン酸骨格を有する物質で、親油基として脂肪酸エステル、長鎖アルキルエーテル、ビニルエーテルなどを有している。具体的には、ホスファチジルコリン（レシチン）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファジイルイノシトール、ホスファチジルイノシトールポリリン酸、ホスファチジルグリセロール、ジホスファチジルグリセロール（カルジオリピン）、ホスファチジン酸、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルセリン、リゾホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸などが挙げられる。
スフィンゴリン脂質は、スフィンゴシン、フィトスフィンゴシンなどの長鎖塩基又は長鎖脂肪酸と、リン酸又はホスホン酸を有しており、セラミド１−リン酸誘導体（スフィンゴミエリンなど）、セラミド１−ホスホン酸誘導体（セラミドアミノエチルホスホン酸な
ど）が挙げられる。
【００１９】
本実施態様において用いるリン脂質は、動植物から抽出、精製した天然物であっても、化学合成したものであってもよく、水素添加、水酸化処理などの加工を施してもよい。天然物としては、大豆又は卵黄等からの抽出・精製物であるレシチンが、市販品の入手が容易であり、好ましい。
ベシクル分散組成物におけるリン脂質の含有量は、通常０．００１〜１０質量％であり、好ましくは０．０１〜５．０質量％であり、より好ましくは０．０１〜１．０質量％である。当該範囲内であれば、セラミドを含有するベシクル構造が安定化され、保存安定性が向上する。
【００２０】
＜１−２．セラミド＞
本実施態様に係るベシクル分散組成物は、必須成分としてセラミドを含有する。ベシクルにセラミドを含有させることで、保湿効果が著しく向上する。
セラミドとしては、セラミド・タイプ１乃至セラミド・タイプ７のいずれもが使用可能であるところ、セラミド・タイプ２及びセラミド・タイプ３が市販されており、かかる市販品を利用することが好ましい。セラミド・タイプ２の市販品としては、「セラミドＴＩＣ−００１」（高砂香料工業株式会社製）、セラミド・タイプ３としては「セラミドＩＩＩ」（コスモファーム社製）等が好ましく例示できる。その他のタイプのセラミドの市販品としては、例えば、コスモファーム社製の「Ｃｅｒａｍｉｄｅ Ｉ」（セラミド１）、
「Ｃｅｒａｍｉｄｅ ＩＩＩＢ」（セラミド３）、「Ｃｅｒａｍｉｄｅ ＶＩ」（セラミド６）等が好ましく例示できる。これらは唯一種を含有させてもよく、二種以上を組み合わせて含有させてもよい。
ベシクル分散組成物におけるセラミドの含有量は、通常０．０００１〜１０質量％であり、好ましくは０．００１〜５．０質量％であり、より好ましくは０．０１〜１．０質量％である。また、リン脂質とセラミドの質量比が、通常３０：７０〜９０：１０であり、好ましくは４０：６０〜９０：１０であり、より好ましくは６５：３５〜８０：２０である。当該範囲内であれば、ベシクル構造が安定化され、保存安定性が向上し、かつ、十分な保湿効果が得られる。
【００２１】
＜１−３．ポリマー＞
本実施態様に係るベシクル分散組成物は、必須成分として、一般式（１）で表されるモノマーから誘導される構成単位を必須構成単位として含有するポリマー及び一般式（２）で表されるモノマーから誘導される構成単位を必須構成単位として含有するポリマーからなる群から選択される一種又は二種以上のポリマーを含有する。
【００２２】
【化５】
2015017053.tif 000006
（一般式（１）中、Ｒ1は水素原子またはメチル基を、Ｒ2はアミノ酸残基、ポリアミン残基又はアミノアルコール残基を表す。Ｘは酸素原子又はＮＨで表される基を表す。）
【００２３】
【化６】
2015017053.tif 000007
（一般式（２）中、Ｒ3は水素原子またはメチル基を表す。）
【００２４】
本実施態様に係るベシクル分散組成物は前記ポリマーを含有することで、塗布部位におけるセラミド由来の保湿効果の持続性を高めるとともに、ベシクルに内包される有効成分の経皮吸収持続性を高めることができる。これは、該ポリマーが、リン脂質およびセラミドを構成成分とするベシクルの外側に存在することにより、該ポリマーが塗布部位においてベシクルを上から被覆する役割を担い、塗布部位とベシクルとを十分に接触させることができるためである。
また、該ポリマーが、リン脂質およびセラミドを構成成分とするベシクルの外側に存在することで、該ポリマーが有する電荷に起因する反発によってベシクル同士の合一が妨げられるため、ベシクルの構造安定性および分散安定性が向上する。そして、これらの安定性の向上により、結果として、保湿効果を奏するセラミドやベシクル内の有効成分を十分に、かつ持続的に吸収させることができる。
【００２５】
＜１−３−１．一般式（１）で表されるモノマーから誘導される構成単位を必須構成単位として含有するポリマー＞
本実施態様で用いられる一般式（１）で表されるモノマーから誘導される構成単位を必須構成単位として含有するポリマーにおけるＲ2は、アミノ酸残基、ポリアミン残基又は
アミノアルコール残基であり、好ましくはアミノ酸残基である。
アミノ酸残基としては、通常知られているアミノ酸であれば特段限定されず、例えば、グリシン残基、アラニン残基、グルタミン残基、リジン残基、アルギニン残基等が挙げられ、好ましくはリジン残基である。
ポリアミン残基としては、同一分子内にアルキル基で置換されていてもよいアミノ基を２個以上有するアミンであれば、特段限定されず、ジアミン、トリアミン、テトラアミン、又はこれらのアミノ基がアルキル基で置換されている化合物等が挙げられる。これらの中で好ましくはジアミン、又はそのアミノ基がアルキル基で置換されている化合物であり、より好ましくは、ジアミンのうち、エチレンジアミン、１，４−ジアミノ−ｎ−ブタン、１，６−ジアミノ−ｎ−ヘキサン等である。
アミノアルコール残基としては、同一分子内にアルキル基で置換されていてもよいアミノ基と、アルコール性の水酸基を有する有機化合物であれば、特段限定されない。好ましくは、エタノールアミン残基、トリメチルアミノエタノール残基である。
また、Ｒ1は水素原子またはメチル基であることから、該ポリマーの必須構成単位は、
（メタ）アクリロイル基を含有する。また、Ｘは酸素原子又はＮＨで表される基であり、Ｘは、Ｒ2がアミノ酸残基、ポリアミン残基、アミノアルコール残基のいずれであるかに
より決定される。
一般式（１）で表されるモノマーから誘導される構成単位を必須構成単位として含有するポリマーとしては、例えば、ポリ（メタ）アクリロイルリジンなどが挙げられ、中でも、ポリメタクリロイルリジンが好ましい。
【００２６】
前記一般式（１）で表されるモノマーから誘導される構成単位を必須構成単位として含有するポリマーは、該必須構成単位として上記モノマーのみを重合させたホモポリマーであってよい。
なお、このようなホモポリマーはすでに市販されており、例えば、ＰＭリジン（ポリメ
タクリロイルリジン（分子量５０，０００〜２００，０００）；岐阜シェラック株式会社製）などが挙げられる。
【００２７】
また、前記一般式（１）で表されるモノマーから誘導される構成単位を必須構成単位として含有するポリマーは、該必須構成単位による効果を妨げない限り、他の任意のモノマーを構成単位として共重合させたコポリマーであってもよい。その場合、該コポリマー中の該必須構成単位の含有量は、通常５０質量％以上であり、好ましくは６０質量％以上である。なお、ベシクル分散組成物中には、前記ホモポリマー及び前記コポリマーのうち、唯一種を含有することもできるし、二種以上を組み合わせて含有することもできる。
【００２８】
前記任意のモノマーとしては、例えば、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸エチル、（メタ）アクリル酸プロピル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸ラウリル、（メタ）アクリル酸ステアリル等の（メタ）アクリル酸アルキル、スチレン、ビニルアルコールなどが挙げられる。
【００２９】
前記ホモポリマーまたはコポリマーは、前記必須構成単位のモノマーを、または、必須構成単位のモノマーと任意のモノマーとを、常法に従って重合することにより製造することができる。かかる重合の方法としては、例えば、特開２００１−２００００９号公報に記載されているように、水性媒体中でアゾビスブチロニトリルなどの重合開始剤と非イオン界面活性剤の存在下乳化重合を行うことや、含水エタノールや含水イソプロパノールなどにモノマーを溶解し、アゾビスブチロニトリルなどの重合開始剤等を用いて溶液重合を行うことなどが挙げられる。
【００３０】
また、前記一般式（１）で表されるモノマーから誘導される構成単位を必須構成単位として含有するポリマーの分子量は、通常１０，０００〜１，０００，０００であり、好ましくは３０，０００〜５００，０００である。当該範囲内であれば、適度な粘度を有し、保湿効果持続性や経皮吸収持続性に優れる。
【００３１】
また、ベシクル分散組成物中における、前記一般式（１）で表されるモノマーから誘導される構成単位を必須構成単位として含有するポリマーの含有量は、通常０．００１〜５．０質量％であり、好ましくは０．００５〜３．０質量％であり、より好ましくは０．０５〜２．０質量％である。当該範囲内であれば、ベシクルの構造安定性および分散安定性が向上し、十分な保湿効果および経皮吸収の持続性が得られる。
【００３２】
＜１−３−２．一般式（２）で表されるモノマーから誘導される構成単位を必須構成単位として含有するポリマー＞
本実施態様で用いられる一般式（２）で表されるモノマーから誘導される構成単位を必須構成単位として含有するポリマーは、該必須構成単位にホスホリルコリン基を含有する。また、Ｒ3は水素原子またはメチル基であることから、該ポリマーの必須構成単位は、
（メタ）アクリロイル基を含有する。すなわち、該ポリマーが含有する必須構成単位は、２−（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリンであり、好ましくは２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンである。
【００３３】
前記一般式（２）で表されるモノマーから誘導される構成単位を必須構成単位として含有するポリマーは、該必須構成単位として上記モノマーのみを重合させたホモポリマーであってよい。
なお、このようなホモポリマーはすでに市販されており、例えば、リピジュアＨＭやリピジュアＨＭ−５００（いずれも、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンホモポリマー（分子量５０，０００〜２００，０００）；日本油脂株式会社製）が挙げられる。
【００３４】
また、前記一般式（２）で表されるモノマーから誘導される構成単位を必須構成単位として含有するポリマーは、該必須構成単位による効果を妨げない限り、他の任意のモノマーを構成単位として共重合させたコポリマーであってもよく、その場合、該コポリマー中の該必須構成単位の含有量は、通常５０質量％以上であり、好ましくは６０質量％以上である。なお、ベシクル分散組成物中には、前記ホモポリマー及び前記コポリマーのうち、唯一種を含有することもできるし、二種以上を組み合わせて含有することもできる。
【００３５】
前記一般式（２）で表されるモノマーから誘導される構成単位を必須構成単位として含有するポリマーがコポリマーである場合には、前記任意のモノマーとしては、例えば上記＜１−３−１＞に記載した任意のモノマー等が挙げられる。また、前記ホモポリマーまたはコポリマーは、例えば上記＜１−３−１＞に記載した製造方法等により製造することができる。
【００３６】
前記コポリマーの例として、（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・（メタ）アクリル酸ブチルコポリマー、（メタ）アクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・（メタ）アクリル酸ステアリルコポリマーなどが挙げられる。このようなコポリマーはすでに市販されており、例えば、リピジュアＰＭＢ（２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチルのコポリマー（分子量６００，０００）；日本油脂株式会社製）が挙げられる。
【００３７】
また、前記一般式（２）で表されるモノマーから誘導される構成単位を必須構成単位として含有するポリマーの分子量は、通常１０，０００〜１，０００，０００であり、好ましくは３０，０００〜５００，０００である。当該範囲内であれば、適度な粘度を有し、保湿効果持続性や経皮吸収持続性に優れる。
【００３８】
また、ベシクル分散組成物中における、前記一般式（２）で表されるモノマーから誘導される構成単位を必須構成単位として含有するポリマーの含有量は、通常０．００１〜５．０質量％であり、好ましくは０．００５〜３．０質量％であり、より好ましくは０．０５〜２．０質量％である。当該範囲内であれば、ベシクルの構造安定性および分散安定性が向上し、十分な保湿効果および経皮吸収の持続性が得られる。
【００３９】
＜１−４．ベシクル分散組成物＞
本実施態様に係るベシクル分散組成物は、リン脂質およびセラミドを構成成分とする脂質二重膜構造を有するベシクルが、一般式（１）で表されるモノマーから誘導される構成単位を必須構成単位として含有するポリマー、及び、一般式（２）で表されるモノマーから誘導される構成単位を必須構成単位として含有するポリマーからなる群から選択される一種又は二種以上のポリマーを含有する水相中に分散していることを特徴とする。外観はその組成や配合量により異なるが、透明、半透明、不透明の何れかである。また粘度の低い液状から粘性液体状であるが、これもその組成や配合量により、ゲル状を呈する場合もある。
本実施態様に係るベシクル分散組成物は、保湿効果および経皮吸収の持続性に優れるため、医薬、化粧料などの皮膚外用剤に好ましく用いられ、特に化粧料に好ましく用いられる。
【００４０】
＜１−５．有効成分＞
本実施態様に係るベシクル分散組成物中には、有効成分を含有させることができる。これらの有効成分としては、次のように、植物抽出エキス、美白成分、抗炎症成分などが挙げられる。
【００４１】
＜１−５−１．植物抽出エキス＞
本実施態様に係るベシクル分散組成物は、植物抽出エキスを含有する態様も好ましい。植物抽出エキスとしては、一般的に医薬品、化粧料等に用いられているものであれば特に限定はない。例えば、アケビエキス、アスナロエキス、アスパラガスエキス、アボカドエキス、アマチャエキス、アーモンドエキス、アルニカエキス、アロエエキス、アンズエキス、イチョウエキス、ウイキョウエキス、エイジツエキス、エンメイソウエキス、オウゴンエキス、オウバクエキス、オウレンエキス、オタネニンジンエキス、オトギリソウエキス、オドリコソウエキス、オレンジエキス、カキョクエキス、カッコンエキス、カモミラエキス、カロットエキス、カワラヨモギエキス、カンゾウエキス、キウイエキス、キューカンバーエキス、グアバエキス、クジンエキス、クチナシエキス、クマザサエキス、クララエキス、クルミエキス、グレープフルーツエキス、黒米エキス、クロレラエキス、クワエキス、ゲットウヨウエキス、ゲンチアナエキス、ゲンノショウコエキス、紅茶エキス、ゴボウエキス、コメエキス、コメ発酵エキス、コメヌカ発酵エキス、コメ胚芽油、コケモモエキス、サルビアエキス、サボンソウエキス、ササエキス、サンザシエキス、サンシャエキス、サンショウエキス、シイタケエキス、ジオウエキス、シコンエキス、シソエキス、シナノキエキス、シモツケソウエキス、シャクヤクエキス、ショウキュウエキス、ショウブ根エキス、シラカバエキス、スギナエキス、ステビアエキス、ステビア発酵物、セイヨウキズタエキス、セイヨウサンザシエキス、セイヨウニワトコエキス、セイヨウノコギリソウエキス、セイヨウハッカエキス、セージエキス、ゼニアオイエキス、センキュウエキス、センブリエキス、ソウハクヒエキス、ダイオウエキス、ダイズエキス、タイソウエキス、タイムエキス、タンポポエキス、茶エキス、チョウジエキス、チンピエキス、甜茶エキス、トウガラシエキス、トウキエキス、トウキンセンカエキス、トウニンエキス、トウヒエキス、ドクダミエキス、トマトエキス、納豆エキス、ニンジンエキス、ニンニクエキス、ノバラエキス、ハイビスカスエキス、バクモンドウエキス、ハスエキス、パセリエキス、バーチエキス、ハマメリスエキス、ヒキオコシエキス、ヒノキエキス、ビワエキス、フキタンポポエキス、フキノトウエキス、ブクリョウエキス、ブッチャーブルームエキス、ブドウエキス、ブドウ種子エキス、ヘチマエキス、ベニバナエキス、ペパーミントエキス、ボダイジュエキス、ボタンエキス、ホップエキス、マツエキス、マロニエエキス、ミズバショウエキス、ムクロジエキス、メリッサエキス、モズクエキス、モモエキス、ヤグルマギクエキス、ユーカリエキス、ユキノシタエキス、ユズエキス、ユリエキス、ヨクイニンエキス、ヨモギエキス、ラベンダーエキス、緑茶エキス、リンゴエキス、ルイボス茶エキス、レイシエキス、レタスエキス、レモンエキス、レンギョウエキス、レンゲソウエキス、ローズエキス、ローズマリーエキス、ローマカミツレエキス、ローヤルゼリーエキス、ワレモコウエキス等のエキスが好ましいものとして挙げられる。
ベシクル分散組成物における植物抽出エキスの含有量は、通常０．００１〜２０質量％であり、好ましくは０．００５〜１５質量％であり、より好ましくは０．０１〜１０質量％である。
【００４２】
＜１−５−２．美白成分＞
本実施態様に係るベシクル分散組成物は、美白成分を含有する態様も好ましい。美白成分としては、一般的に医薬品、化粧料等に用いられているものであれば特に限定はない。例えば、４−ｎ−ブチルレゾルシノール、アスコルビン酸グルコシド、３−О−エチルアスコルビン酸、トラネキサム酸、アルブチン、２−[（トリフェニルメチル）オキシ]エタノ−ル、１−（トリフェニルメチル）ピペリジン、Ｎ−（p−トルイル）システイン酸、
Ｎ−（p−メトキシベンゾイル）システイン酸等が挙げられる。これらの美白成分は、既
に市販されているものもあれば、合成により入手することもできる。例えば、３−О−エチルアスコルビン酸は、特開平８−１３４０５５号公報に記載の公知の方法で合成することが出来る。市販品（日本精化製「ＶＣエチル」）もあるので、これらを入手して使用することが可能である。２−[（トリフェニルメチル）オキシ]エタノ−ル、１−（トリフェニルメチル）ピペリジンは特許文献ＷＯ２０１０―０７４０５２号パンフレットに、Ｎ−（p−トルイル）システイン酸、Ｎ−（p−メトキシベンゾイル）システイン酸はＷＯ２０
１０―０５８７３０号パンフレットに、その合成方法が公開されているので、該開示に従い合成することができる。
ベシクル分散組成物における美白成分の含有量は、通常０．００１〜２５質量％であり、好ましくは０．００５〜２０質量％であり、より好ましくは０．０１〜１５質量％である。
【００４３】
＜１−５−３．抗炎症成分＞
本実施態様に係るベシクル分散組成物は、抗炎症成分を含有する態様も好ましい。抗炎症成分としては、クラリノン、グラブリジン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸などが挙げられ、好ましくは、グリチルリチン酸及びその塩、グリチルレチン酸アルキル及びその塩、並びに、グリチルレチン酸及びその塩である。
ベシクル分散組成物における抗炎症成分の含有量は、通常０．００１〜２５質量％であり、好ましくは０．００５〜２０質量％である。
【００４４】
＜２．ベシクル分散組成物の製造方法＞
本実施態様の別の実施態様は、上述したベシクル分散組成物の製造方法である。
本実施態様に係る製造方法は、（ｉ）水相に、一般式（１）で表されるモノマーから誘導される構成単位を必須構成単位として含有するポリマー及び一般式（２）で表されるモノマーから誘導される構成単位を必須構成単位として含有するポリマーからなる群から選択される一種又は二種以上のポリマーを分散させ、分散液を得る工程、及び、（ｉｉ）前記得られた分散液に、予め調製した前記成分ＡおよびＢを少なくとも構成成分として含むベシクルを分散させ、ベシクル分散組成物を得る工程、を含む。
【００４５】
本実施態様に係る製造方法は、上記のように、２段階の工程を含む。これは１段階の工程である場合、すなわち、予めリン脂質およびセラミドを少なくとも構成成分として含むベシクルを作製することなしに、上述したリン脂質、セラミド、およびポリマーを少なくとも含む混合溶液を調製した場合、成分が複合体を形成し、正常なベシクル分散組成物を作製することができないためである。
【００４６】
上記（ｉ）における分散液を得る工程では、例えば、公知の調製方法を適宜用いて調製することができる。上記（ｉｉ）において、リン脂質およびセラミドを少なくとも構成成分として含むベシクルを得る工程では、公知の調製方法を適宜用いて調製することができる。上記（ｉ）の工程で得られた分散液に該ベシクルを分散させる工程では、該分散液および該ベシクルを４０℃〜１００℃に加温し、該分散液に該ベシクルを添加し、撹拌により分散させることができる。
【００４７】
＜３−１．皮膚外用剤＞
本実施態様の別の実施態様は、上述したベシクル分散組成物、または、上述の製造方法で製造したベシクル分散組成物を含有する皮膚外用剤である。
該ベシクル分散組成物を皮膚外用剤に含有させることで、塗布部位におけるセラミド由来の保湿効果の持続性を高めるとともに、ベシクルに内包される植物抽出エキスや美白成分等の有効成分の経皮吸収をより持続させることができる。
本実施態様に係るベシクル分散組成物は、ローションや乳液、洗顔料への配合が可能である。本明細書において皮膚外用剤とは、皮膚に外用で投与されるものであれば特段の限定はなく、例えば、医薬部外品を包含する化粧料、皮膚外用雑貨等が好適に例示できる。化粧料が特に好ましい。
本実施態様に係る皮膚外用剤は、通常知られている、乳液剤形、エッセンス剤形、クリーム剤形、粉体含有剤形の何れをも取ることが出来る。化粧料としては、基礎化粧料、毛髪化粧料、メークアップ化粧料の何れもが適用可能であるが、基礎化粧料に適用することが特に好ましい。本実施態様に係る皮膚外用剤において、上記ベシクル分散組成物の含有
量は、通常０．１〜５０質量％であり、好ましくは０．５〜４０質量％であり、より好ましくは１〜３０質量％である。
【００４８】
＜３−２．含有成分＞
本実施態様に係る皮膚外用剤においては、上記した有効成分以外に、通常化粧料や皮膚外用医薬で使用される任意成分を含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類、オレイン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等の高級アルコール等、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン、アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類、脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等） 、グリセリン脂肪酸類（モノステアリ
ン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等） 、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテ
ル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類、ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキシレングリコール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類、グアガム、クインスシード、カラギーナン、ガラクタン、アラビアガム、ペクチン、マンナン、デンプン、キサンタンガム、カードラン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、グリコーゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガントガム、ケラタン硫酸、コンドロイチン、ムコイチン硫酸、ヒドロキシエチルグアガム、カルボキシメチルグアガム、デキストラン、ケラト硫酸、ローカストビーンガム、サクシノグルカン、カロニン酸，キチン、キトサン、カルボキシメチルキチン、寒天、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト等の増粘剤、表面を処理されていてもよい
、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、表面を処理されていてもよい、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類、表面を処理されていてもよい、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類、レーキ化されていてもよい、赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類、ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類、パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤、アントラニル酸系紫外線吸収剤、サリチル酸系紫外線吸収剤、桂皮酸系紫外線吸収剤、ベンゾフェノン系紫外線吸収剤、糖系紫外線吸収剤、２−（２'−ヒ
ドロキシ−５'−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４'−ｔ−
ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ6塩酸塩、ビタミンＢ6トリパルミテート、ビタミンＢ6ジオクタノエート、ビタミンＢ2又はその誘導体、ビタミンＢ12、ビタミンＢ15又はその誘導体等のビタミンＢ類、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類などが好ましく例示できる。
【実施例】
【００４９】
以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、本発明が以下の実施例のみに限定されないことはいうまでもない。
【００５０】
＜実施例１〜４，比較例１〜３＞
表１に記載の処方に基づいて本発明のベシクル分散組成物を調製した。すなわち、成分（イ）を９０℃で加熱攪拌し、均一溶液とした。その後、ディスパーを用いて、攪拌を行った後、室温まで冷却し、ベシクル分散液を調製した。成分（ロ）を室温で攪拌混合し、均一溶液とし、前記ベシクル分散液を、これに添加し、最終的にベシクル分散組成物（以下、単に「ベシクル１〜７」ともいう。）を調製した。なお、ポリメタクリロイルリジンの分子量は５０，０００〜２００，０００であり、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンの分子量は５０，０００〜２００，０００である。表中の数字は質量％を表す。
【００５１】
【表１】
2015017053.tif 000008
【００５２】
＜実施例５〜８＞
実施例１〜４において、表１記載の成分（イ）及び（ロ）を９０℃で加熱し攪拌混合し、溶液とした。その後、ディスパーを用いて、攪拌を行った後、室温まで冷却し、最終的
にベシクル分散組成物（以下、単に「ベシクル８〜１１」ともいう。）を調製した。
【表２】
2015017053.tif 000009
【００５３】
＜試験例１  ベシクル分散組成物の経皮吸収性評価＞
ボランティアのパネラーの前腕内側部に１ｃｍ×１ｃｍの部位を３カ所設け、それぞれに前記調製したベシクル１〜１１を７μＬ塗布し、２０℃で１時間静置した後、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を含浸させた脱脂綿で部位１を拭き取り、この脱脂綿を１００ｍｌのＴＨＦで３回抽出し、抽出物中に含まれるセイヨウノコギリソウ由来のセンタウレイジンの回収量を高速液体クロマトグラフィーで定量した。塗布したベシクルに含有されるセンタウレイジン量W０、回収したセンタウレイジン量をWiとし経皮吸収率を以下の式を用
いて算出した。同様の測定を３時間後、６時間後に残りのベシクル塗布部位にて行った。結果を表３に示す。
経皮吸収率＝｛（W０―Wi）／W０｝×１００
【００５４】
【表３】
2015017053.tif 000010
【００５５】
＜試験例２  TEWL回復率の測定＞
ボランティアのパネラーの前腕内側部を水洗し、乾燥後、テヴァメーター（Tewameter TM210  Courage+Khazaka社製）を用いて経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）を測定した。その後、ラウリル硫酸ナトリウム（以下、「ＳＬＳ」ともいう。）０．１％水溶液で処理し、再び水洗した後、ベシクル１〜１１を塗布し、６時間後、１２時間後、２４時間後の同一部位のＴＥＷＬを測定した。ＳＬＳ処理前のＴＥＷＬを１００とした場合のベシクル塗布部位の値を求め、回復率とした。結果を表４に示す。数字が１００に近いほど、ＴＥＷＬが回復していることを意味する。
【００５６】
【表４】
2015017053.tif 000011
【００５７】
＜試験例３  保存安定性の評価＞
ベシクル１〜１１を４０℃にて１ヶ月保存し、外観を肉眼にて観察し、ベシクルの粒径をコールターカウンターで測定した。結果をベシクル分散組成物の調製直後と比較して表５に示す。
【００５８】
【表５】
2015017053.tif 000012
【００５９】
＜実施例９〜１２＞
表６の処方にしたがって、本発明の皮膚外用剤である、クリーム及び乳液を調製した。すなわち、成分（イ）を７５℃に加熱し、攪拌混合した。７５℃で攪拌を続けながら、成分（ロ）をゆっくり添加した。続いて攪拌を続けながら、成分（ハ）を添加した後、ホモミキサーを用いて乳化を行った後、成分（二）を添加し、室温まで冷却し、成分（ホ）を添加して、クリーム及び乳液を得た。なお、表６中の数値は質量％を表す。
実施例９〜１２のクリーム及び乳液に関して、試験例１及び２と同様に経皮吸収率及びTEWL回復率を測定した。結果を表７及び表８に示す。
【００６０】
【表６】
2015017053.tif 000013
【００６１】
【表７】
2015017053.tif 000014
【００６２】
【表８】
2015017053.tif 000015
【産業上の利用可能性】
【００６３】
本発明は、皮膚外用剤に有用な製剤技術に関し、更に詳細には、ベシクル分散組成物を利用する製剤技術に適用できる。