(57)【要約】      （修正有）【課題】アルデヒドデヒドロゲナーゼ酵素活性のモジュレーターとして機能する化合物、並びに該化合物を含む組成物及び配合物の提供。【解決手段】式Ｉで表される化合物。2015155410.tif 000121（Ｘｎ及びＸｙは各々独立にＨ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、ＣＨ３又はハロゲン；ｎは０又は１；ｙは０又は１；−−−（点線）は、任意選択の結合；ｚは０〜２；ＸｃとＸｄの間の−−−は任意選択の二重結合；Ｒ１〜Ｒ１０は各々独立にＨ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｏ、ハロゲン又は、置換されてもよいフェニル基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、脂環式基、ヘテロ環基、アリール基或いはヘテロアリール基；ＡはＣ又はＳ；Ｘｂ、Ｘｃ、ＸｄはＣ、Ｎ、Ｏ又はＳ）【選択図】図１３
2015155410.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2015155410.tif 000107
［式中、ＸｎおよびＸｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、ＣＨ３またはハロゲンであり、ｎは、整数０または１であり、ｙは、整数０または１であり、
−−−（点線）は、任意選択の結合であり、ｚは、整数０、１、または２であり、
ＸｃとＸｄの間の−−−は、任意選択の二重結合であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のそれぞれは、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｏ、ハロ、置換または非置換のフェニル基、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換または非置換の脂環式基、置換または非置換のヘテロ環基、置換または非置換のアリール基、および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択され、
Ａは、ＣまたはＳであり、Ａ＝Ｃであるとき、ａ＝１であり、Ａ＝Ｓであるとき、ａ＝２であり、
Ｘｂは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、ｂは、整数０または１であり、
Ｘｃは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、ｃは、整数０または１であり、
Ｘｄは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、ｄは、整数０または１であり、
Ａｒは、非置換多環状基、置換ヘテロ多環状基、および非置換ヘテロ多環状基から選択される］
で表される化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体である化合物。
【請求項２】
以下：
式Ｉａ：
【化２】
2015155410.tif 000108
［式Ｉａ中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｏ、ハロ、置換または非置換のフェニル基、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換または非置換の脂環式基、置換または非置換のヘテロ環基、置換または非置換のアリール基、および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択される］、
式Ｉｂ：
【化３】
2015155410.tif 000109
式Ｉｃ：
【化４】
2015155410.tif 000110
式Ｉｄ：
【化５】
2015155410.tif 000111
［式Ｉｄ中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｏ、ハロ、置換または非置換のフェニル基、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換または非置換の脂環式基、置換または非置換のヘテロ環基、置換または非置換のアリール基、および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択され、Ｒ３は、非置換多環状基、置換ヘテロ多環状基、および非置換ヘテロ多環状基から選択される］、
式Ｉｅ：
【化６】
2015155410.tif 000112
［式Ｉｅ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｏ、ハロ、置換または非置換のフェニル基、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換または非置換の脂環式基、置換または非置換のヘテロ環基、置換または非置換のアリール基、および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択され、Ｒ５は、非置換多環状基、置換ヘテロ多環状基、および非置換ヘテロ多環状基から選択される］、および、
式Ｉｆ：
【化７】
2015155410.tif 000113
［式Ｉｆ中、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｏ、ハロ、置換または非置換のフェニル基、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換または非置換の脂環式基、置換または非置換のヘテロ環基、置換または非置換のアリール基、および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択される］
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化８】
2015155410.tif 000114
【化９】
2015155410.tif 000115
【化１０】
2015155410.tif 000116
【化１１】
2015155410.tif 000117
【化１２】
2015155410.tif 000118
および
【化１３】
2015155410.tif 000119
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物と、製薬上許容される賦形剤とを含み、任意に、経口送達用に製剤される、皮膚への局所送達用に製剤される、眼への送達用に製剤される、全身送達用に製剤される、注射用に製剤される、経皮的送達用に製剤される、連続的送達用に製剤される、移植可能なポンプによる送達用に製剤される、または気道への送達用に製剤される、医薬組成物。
【請求項５】
以下の式
【化１４】
2015155410.tif 000120
の化合物と、製薬上許容される賦形剤とを含み、任意に、経口送達用に製剤される、皮膚への局所送達用に製剤される、眼への送達用に製剤される、全身送達用に製剤される、注射用に製剤される、経皮的送達用に製剤される、連続的送達用に製剤される、移植可能なポンプによる送達用に製剤される、または気道への送達用に製剤される、医薬組成物。
【請求項６】
ｉ）アルデヒドが、生体アルデヒドまたは異種アルデヒドである場合に、個体において毒性レベルで存在するアルデヒドのレベルを毒性レベル未満に減少させる方法であって、
場合によっては、（ａ）生体アルデヒドが、アセトアルデヒド、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、３，４−ジヒドロキシフェイルアセトアルデヒド（ＤＯＰＡＬ）、３，４−ジヒドロキシフェニルグリコールアルデヒド（ＤＯＰＥＧＡＬ）、ヘキサナール、アクロレイン、グリオキサール、クロトンアルデヒド、ｔｒａｎｓ−２−ノネナール、４−オキソ−２−ノネナール、または４−ヒドロキシ−２−ノネナール（ＨＮＥ）であり、および／または（ｂ）異種アルデヒドが、摂取または吸入される環境アルデヒドである方法；
ｉｉ）アルコール不耐性、アルコール嗜癖、またはアルコール乱用障害を治療する方法；
ｉｉｉ）必要とする個体において急性または慢性のフリーラジカル関連疾患を治療する方法であって、場合によっては、急性のフリーラジカル関連疾患が、癲癇発作又は皮膚への光損傷である方法；
ｉｖ）個体において眼の障害を治療する方法であって、場合によっては、眼の障害が、加齢性白内障、続発性白内障、外傷性白内障、先天性白内障、加齢黄斑変性症、または放射線白内障である方法；
ｖ）個体において上皮細胞への電離放射線誘発損傷を治療する方法であって、場合によっては、放射線誘発損傷が放射線皮膚炎をもたらす方法；
ｖｉ）個体が頭頸部癌を発生させる可能性を減少させる方法であって、場合によっては、個体が噛みビンロウの習慣的使用者である方法；および
ｖｉｉ）個体が口腔癌または肺癌を発生させる可能性を減少させる方法であって、場合によっては、組成物が経口的に投与されるかまたは気道に投与される方法；
から選択される方法で使用するための、請求項４または５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
個体において上皮細胞への電離放射線誘発損傷を治療するために使用される場合、前記組成物が、個体の皮膚にまたは個体の粘膜に局所的に投与される、請求項６の方法で使用するための、請求項４または５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
個体において上皮細胞への電離放射線誘発損傷を治療するために使用される場合、前記組成物が、個体が電離放射線に曝露される前に投与される、個体が電離放射線に曝露された後に投与される、または個体が電離放射線に曝露される前および後の両方で投与される、請求項６の方法で使用するための、請求項４または５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
個体が口腔癌または肺癌を発生させる可能性を減少させるために使用される場合、前記組成物が、練り歯磨き、歯磨きジェル、歯磨き粉、口内リンス剤、チューインガム、またはロゼンジ剤である、請求項６の方法で使用するための、請求項４または５に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ａ）請求項４または５に記載の医薬組成物と
ｂ）癌化学療法剤または電離放射線との有効量を組み合わせてなる、個体における癌の治療に使用するためのキット。
【請求項１１】
ａ）請求項４または５に記載の医薬組成物と、
ｂ）癌化学療法剤または電離放射線との有効量を組み合わせてなり、化学療法剤が、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、植物（ビンカ）アルカロイド、またはステロイドホルモンである、請求項１０に記載のキット。
【請求項１２】
ａ）請求項４または５に記載の医薬組成物と、
ｂ）癌化学療法剤または電離放射線との有効量を組み合わせてなり、電離放射線が、外照射療法または近接照射療法によって投与される、請求項１０に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、それらの全体が本明細書中に参考として組み込まれている、２００８年１０月２８日出願の米国仮特許出願第６１／１０９，０８１号、および２００９年７月１５日出願の米国仮特許出願第６１／２２５，８２７号の利益を主張するものである。
【０００２】
連邦政府による委託研究に関する記載
米国国立衛生研究所により授与された認可番号ＡＡ１１１４７に従って、アメリカ合衆国政府は本発明において特定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ）は、様々な細胞毒性がある異種および生体アルデヒドの解毒において重要な役割を果たす酵素のファミリーを構成する。ＡＬＤＨファミリーの少なくとも１９個のメンバー／アイソザイムが存在し、様々なアイソザイムは、ファミリーの他のメンバーと比較して異なる基質特異性および／または細胞位置を示し得る。
【０００４】
細胞毒性があるアルデヒドは、様々な供給源に由来する。例えば、アルデヒドの環境（外部）源には、エタノール消費から、食料源の消費から、塩化ビニル、殺虫剤、除草剤などの危険な物質の摂取から、またはタバコの煙、産業公害などに見出されるものなどの有害物質の吸入に起因するものが含まれる。また、細胞毒性があり得るアルデヒドは、例えば、虚血、照射、または神経伝達物質および薬物などの細胞前駆体の代謝もしくは生物変換において起こるものなどの酸化的ストレスの結果として、生物学的に（例えば内因的に）産生される場合もある。細胞毒性があるレベルのアルデヒドの蓄積、および／またはＡＬＤＨ酵素の欠陥は、様々な疾患および状態、または疾患発生の危険性の増加に関連づけられている。関連づけられている疾患の範囲には、神経変性疾患、加齢、癌、心筋梗塞、脳卒中、皮膚炎、糖尿病、白内障および肝疾患が含まれる。
【０００５】
当分野では、ＡＬＤＨ酵素活性を調整する薬剤の必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許公開第２００８／１５３９２６号
【特許文献２】国際公開公報第２００８／１２２１６４号
【発明の概要】
【０００７】
本開示は、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ）酵素活性のモジュレーターとして機能する化合物、ならびに化合物を含む組成物および配合物を提供する。本開示は、対象化合物、または対象薬剤組成物を投与することを含む治療方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】ＡＬＤＨ２の酵素活性に対する例示的な化合物の効果を示す図である。
【図２】ＡＬＤＨ２の酵素活性に対する例示的な化合物の効果を示す図である。
【図３】ＡＬＤＨ２の酵素活性に対する例示的な化合物の効果を示す図である。
【図４】例示的な蛍光アルデヒドデヒドロゲナーゼ酵素アッセイを概略的に示す図である。
【図５】（Ａ及びＢ）ヒトＡＬＤＨ２（配列番号１）のアミノ酸配列およびヒトＡＬＤＨ２（配列番号２）のＥ４８７Ｋ変異体のアミノ酸配列をそれぞれ提供する図である。
【図６】（Ａ及びＢ）例示的なＡＬＤＨ１のアミノ酸配列を提供する図である。
【図７】例示的なＡＬＤＨ３のアミノ酸配列を提供する図である。
【図８】基質としてオクチルアルデヒドを使用した、ＡＬＤＨ１酵素活性に対する４種の例示的な活性化剤化合物であるＡｌｄａ−５２、Ａｌｄａ−８１、Ａｌｄａ−８３およびＡｌｄａ−８４の効果を示す図である。
【図９】基質としてフェニルアセトアルデヒドを使用した、ＡＬＤＨ１酵素活性に対する４種の例示的な活性化剤化合物であるＡｌｄａ−５２、Ａｌｄａ−８１、Ａｌｄａ−８３、およびＡｌｄａ−８４の効果を示す図である。
【図１０】基質としてアセトアルデヒドを使用した、ＡＬＤＨ２酵素の活性に対する５種の例示的な活性化剤化合物であるＡｌｄａ−５２、Ａｌｄａ−８１、Ａｌｄａ−８３、Ａｌｄａ−８４、およびＡｌｄａ−１の効果を示す図である。
【図１１】基質としてフェニルアセトアルデヒドを使用した、ＡＬＤＨ２酵素の活性に対する４種の例示的な活性化剤化合物であるＡｌｄａ−５２、Ａｌｄａ−８１、Ａｌｄａ−８３、Ａｌｄａ−８４、およびＡｌｄａ−１の効果を示す図である。
【図１２】例示的なＡＬＤＨ５のアミノ酸配列を提供する図である。
【図１３】基質としてアセトアルデヒドを使用した、様々な化合物によるＡＬＤＨ３の活性化を示す図である。
【図１４】基質としてフェニルアセトアルデヒドを使用した、様々な化合物によるＡＬＤＨ３の活性化を示す図である。
【図１５】基質としてアセトアルデヒドを使用した、ＡＬＤＨ３の酵素活性に対するサフロールの用量効果を示す図である。
【図１６】基質としてアセトアルデヒドを使用した、ＡＬＤＨ３の酵素活性に対するＡｌｄａ−１０１からＡｌｄａ−１１２と呼ばれる様々な化合物の効果を示す図である。
【図１７】基質としてアセトアルデヒドを使用した、ＡＬＤＨ２の酵素活性に対する高濃度のサフロールの阻害作用を示す図である。
【図１８】基質としてアセトアルデヒドを使用した、ＡＬＤＨ２の酵素活性に対する１０００μＭのサフロールの阻害作用の１５分の反応速度測定を示す図である。
【図１９】６Ｇｙ照射に曝露された皮膚におけるＡＬＤＨ活性に対するＡｌｄａ−１の効果を示す図である。
【図２０】放射線曝露によって誘発される皮膚損傷を減少させることに対するＡｌｄａ−１の効果を示す図である。
【図２１】腫瘍増殖を減少させることにおけるＡｌｄａ−１および放射線の効果を示す図である。
【図２２】ＡＬＤＨ作用剤によるエタノールの解毒を示す図である。
【図２３】ＡＬＤＨ作用剤によるエタノールの解毒についての立ち上がり活動による機能分析を示す図である。
【図２４】ＡＬＤＨ作用剤によるエタノールの解毒についての行動スコアによる機能分析を示す図である。
【図２５】血中アルコール濃度に対するＡＬＤＨ作用剤の効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
定義
本明細書中で使用する用語「アルデヒドデヒドロゲナーゼ」または「ＡＬＤＨ」とは、ＮＡＤ＋依存性またはＮＡＤＰ＋依存性の反応で、アルデヒド（例えば、異種アルデヒド、生体アルデヒド、または摂取、吸入、もしくは吸収した化合物から産生されたアルデヒド）をその対応する酸へと酸化する酵素をいう。例えば、ＡＬＤＨは、化合物、例えば、摂取、吸収、吸入した毒性がある化合物の分解に由来するアルデヒド、酸化的ストレスの結果として産生されるアルデヒド、または正常な代謝、例えばレチンアルデヒドからレチノイン酸への変換中に産生されるアルデヒドを酸化する。生体アルデヒドの例は、摂取したエタノールに対するアルコール脱水素酵素の活性の産物として産生されたアセトアルデヒドである。また、アルデヒドデヒドロゲナーゼは、エステラーゼ活性および／またはレダクターゼ活性も示す場合がある。
【００１０】
用語「ＡＬＤＨ」には、サイトゾル、ミトコンドリア、ミクロソーム、または他の細胞区画中に見つかるＡＬＤＨが包含される。用語「ＡＬＤＨ」には、主に１つもしくは少数の組織、例えば、角膜、唾液、肝臓など、または幹細胞および胚中に見つかるＡＬＤＨが包含される。用語「ＡＬＤＨ」には、ＡＬＤＨ１、ＡＬＤＨ２、ＡＬＤＨ３、ＡＬＤＨ４、ＡＬＤＨ５を含めた、既知のＡＬＤＨアイソザイムのうちの任意のものが包含される。
【００１１】
本明細書中で使用する用語「ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２」または「ＡＬＤＨ２」とは、ＮＡＤ＋依存性の反応で、アルデヒド（例えば、異種アルデヒド、生体アルデヒド、または摂取、吸入、もしくは吸収した化合物から産生されたアルデヒド）をその対応する酸へと酸化する酵素をいう。例えば、ＡＬＤＨ２は、化合物、例えば、摂取、吸収、吸入した毒性がある化合物の分解に由来するアルデヒド、または正常な代謝中に産生されるアルデヒドを酸化する。ミトコンドリアＡＬＤＨ２はミトコンドリア中で天然に見つかる。
【００１２】
用語「ＡＬＤＨ２」には、様々な種由来のＡＬＤＨ２が包含される。様々な種由来のＡＬＤＨ２のアミノ酸配列が公的に入手可能である。例えば、ヒトＡＬＤＨ２アミノ酸配列はＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＨ０２９６７号およびＮＰ＿０００６８１号の下に見つかり、マウスＡＬＤＨ２アミノ酸配列はＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３３７８６号の下に見つかり、ラットＡＬＤＨ２アミノ酸配列はＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿１１５７９２号の下に見つかる。用語「ＡＬＤＨ２」には、基質特異性を示す、例えば脂肪族アルデヒドを優先的に酸化するアルデヒドデヒドロゲナーゼが包含される。用語「ＡＬＤＨ２」には、配列番号１または配列番号２に記載のアミノ酸配列のアミノ酸１８〜５１７と少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有する、酵素的に活性のあるポリペプチドが包含される。
【００１３】
本明細書中で使用する用語「ＡＬＤＨ２」にはまた、ＡＬＤＨ２酵素活性を保持する断片、融合タンパク質、および変異体（例えば、１つまたは複数のアミノ酸の置換、付加、欠失、および／または挿入を有する変異体）も包含される。特定の酵素活性のあるＡＬＤＨ２変異体、断片、融合タンパク質などは、本明細書中に記載の方法を適応することによって確認することができる。ＡＬＤＨ２変異体の例は、図５Ｂに示すように（配列番号２のアミノ酸５０４）成熟ヒトＡＬＤＨ２のアミノ酸位置４８７で、またはヒトＡＬＤＨ２のアミノ酸４８７に対応する位置で、ＧｌｕからＬｙｓへの置換を含む、ＡＬＤＨ２ポリペプチドである。この突然変異体は、「Ｅ４８７Ｋ突然変異体」、「Ｅ４８７Ｋ変異体」、または「Ｇｌｕ５０４Ｌｙｓ多型」と呼ぶ。例えば、Ｌａｒｓｏｎ他（２００５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０：３０５５０；およびＬｉ他（２００６）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６：５０６を参照されたい。ＡＬＤＨ２変異体は、対応する野生型ＡＬＤＨ２酵素の酵素活性の少なくとも約１％を保持している。例えば、Ｅ４８７Ｋ変異体は、図５Ａに示すアミノ酸配列（配列番号１）を含む酵素の活性の少なくとも約１％を保持している。「ＡＬＤＨ２」には、アセトアルデヒドを酢酸へと変換する酵素、例えば、摂取したエタノールに対するアルコール脱水素酵素の作用によってｉｎ  ｖｉｖｏでアセトアルデヒドが形成されるものが含まれる。
【００１４】
本明細書中で使用する「ＡＬＤＨ１」とは、ＮＡＤ＋依存性の反応で、アルデヒド（例えば、異種アルデヒド、生体アルデヒド、または摂取、吸入、もしくは吸収した化合物から産生されたアルデヒド）をその対応する酸へと酸化するサイトゾルアルデヒドデヒドロゲナーゼをいう。
【００１５】
用語「ＡＬＤＨ１」には、様々な種由来のＡＬＤＨ１が包含される。様々な種由来のＡＬＤＨ１のアミノ酸配列が公的に入手可能である。例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＣ５１６５２号（ヒトＡＬＤＨ１）、ＮＰ＿０００６８０号（ヒトＡＬＤＨ１）、ＡＡＨ６１５２６号（ドブネズミＡＬＤＨ１）、ＡＡＩ０５１９４号（ウシＡＬＤＨ１）、およびＮＰ＿０３６０５１号（ハツカネズミＡＬＤＨ１）を参照されたい。また、本明細書中で使用する用語「ＡＬＤＨ１」には、ＡＬＤＨ１酵素活性を保持する断片、融合タンパク質、ならびに変異体（例えば、１つまたは複数のアミノ酸の置換、付加、欠失、および／または挿入を有する変異体）も包含される。用語「ＡＬＤＨ１」には、レチンアルデヒド、ナフトアルデヒド、フェナントレンアルデヒド、およびクマリンアルデヒド系列、ならびに複合多環芳香族アルデヒドを含めた、芳香族アルデヒドを酸化するアルデヒドデヒドロゲナーゼが包含される。用語「ＡＬＤＨ１」にはサイトゾルアルデヒドデヒドロゲナーゼが包含される。
【００１６】
用語「ＡＬＤＨ１」には、配列番号３または配列番号４（それぞれ図６Ａおよび６Ｂに示す）に記載のアミノ酸配列と少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有する、酵素的に活性のあるポリペプチドが包含される。
【００１７】
用語「ＡＬＤＨ３」には、様々な種由来のＡＬＤＨ３が包含される。様々な種由来のＡＬＤＨ３のアミノ酸配列が公的に入手可能である。例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＢ２６６５８号（ヒトＡＬＤＨ３）、ＮＰ＿０００６８３号（ヒトＡＬＤＨ３）、Ｐ３０８３８号（ヒトＡＬＤＨ３）、ＮＰ＿００１１０６１９６号（ハツカネズミＡＬＤＨ３）、およびＡＡＨ７０９２４号（ドブネズミＡＬＤＨ３）を参照されたい。また、本明細書中で使用する用語「ＡＬＤＨ３」には、ＡＬＤＨ３酵素活性を保持する断片、融合タンパク質、ならびに変異体（例えば、１つまたは複数のアミノ酸の置換、付加、欠失、および／または挿入を有する変異体）も包含される。用語「ＡＬＤＨ３」には、芳香族アルデヒドに対して特異性を示す、例えば、２−ナフトアルデヒド系列の芳香族アルデヒドを酸化するが、１−ナフトアルデヒドおよび高級の多環芳香族アルデヒドに対して不活性であるアルデヒドデヒドロゲナーゼが包含される。用語「ＡＬＤＨ３」には、ＮＡＤ＋およびＮＡＤＰ＋をどちらも補助基質として使用することができるアルデヒドデヒドロゲナーゼが包含される。用語「ＡＬＤＨ３」には、胃、肺、唾液および角膜中で天然に見つかるアルデヒドデヒドロゲナーゼが包含される。
【００１８】
用語「ＡＬＤＨ３」には、配列番号５（図７に示す）に記載のアミノ酸配列と少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有する、酵素的に活性のあるポリペプチドが包含される。
【００１９】
用語「ＡＬＤＨ５」（「コハク酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ」とも呼ばれる）には、コハク酸セミアルデヒドをスクシネートへと酸化する、ＮＡＤ＋依存性の酵素が包含される。ＡＬＤＨ５は４−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の異化に関与している。天然に存在するＡＬＤＨ５は、真核細胞のミトコンドリア中に見つけることができる。用語「ＡＬＤＨ５」には、図１２（配列番号６）に記載のアミノ酸配列と少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有する、酵素的に活性のあるポリペプチドが包含される。
【００２０】
用語「単離した化合物」とは、自然に存在する他の化合物から実質的に分離された、またはそれと比較して濃縮されている化合物を意味する。単離した化合物は、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％純粋、少なくとも約９８重量％純粋、または少なくとも約９９重量％純粋である。本開示は、ジアステレオマー、そのラセミ体および分割された鏡像異性的に純粋な形態、ならびに製薬上許容されるその塩を包含することを意図する。
【００２１】
状態または疾患を「治療すること」またはその「治療」には、（１）状態の少なくとも１つの症状を予防すること、すなわち、疾患に曝されているもしくは罹患しやすくなっている可能性があるが、未だ疾患の症状を経験もしくは示していない哺乳動物において、臨床的症状が顕著に発生しないことをもたらすこと、（２）疾患を阻害すること、すなわち、疾患もしくはその症状の発生を停止または軽減させること、または（３）疾患を緩和すること、すなわち、疾患もしくはその臨床的症状の回帰を引き起こすことが含まれる。
【００２２】
「治療有効量」または「有効量」とは、疾患を治療するために哺乳動物または他の対象に投与した場合に、別の薬剤と組み合わせて、または単独で１つもしくは複数の用量で、疾患のそのような治療をもたらすために十分である、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重篤度、ならびに治療する対象の年齢、重量などに応じて変化する。
【００２３】
用語「対象」、「個体」、および「患者」とは、本明細書中で互換性があるように使用し、本明細書中に記載の製薬学的方法、組成物および治療を必要とし得る任意の哺乳動物または非哺乳動物種のメンバーまたは複数のメンバーをいう。したがって、対象および患者には、それだけには限定されないが、霊長類（ヒトおよび非ヒト霊長類を含む）、イヌ科動物、ネコ科動物、有蹄動物（例えば、ウマ科動物、ウシ、ブタ（例えば家畜用ブタ））、トリ、および他の対象が含まれる。ヒトならびに商業的に重要な非ヒト哺乳動物（例えば、家畜および飼いならした動物）が、特に関心を持たれている。
【００２４】
「哺乳動物」とは、任意の哺乳動物種のメンバーまたは複数のメンバーをいい、例として、イヌ科動物、ネコ科動物、ウマ科動物、ウシ、ヒツジ、げっ歯目など、および霊長類、例えばヒトが含まれる。非ヒト動物モデル、特に哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、ネズミ（例えば、マウス、ラット）、ウサギ目などを、実験的調査に使用し得る。
【００２５】
「と組み合わせて」または「同時投与」とは、本明細書において使用する場合、第１の化合物および少なくとも１種の第２の化合物の投与との関連で、例えば、第１の化合物を、第２の化合物の投与の全過程中に投与する使用；第１の化合物を、第２の化合物の投与と重複する期間で投与する使用、例えば、第１の化合物の投与を、第２の化合物を投与する前に開始し、第１の化合物の投与を、第２の化合物の投与が終了する前に終了すること；第２の化合物の投与を、第１の化合物を投与する前に開始し、第２の化合物の投与を、第１の化合物の投与が終了する前に終了すること；第１の化合物の投与を、第２の化合物の投与を開始する前に開始し、第２の化合物の投与を、第１の化合物の投与が終了する前に終了すること；第２の化合物の投与を、第１の化合物の投与を開始する前に開始し、第１の化合物の投与を、第２の化合物の投与が終了する前に終了することをいう。したがって、「組み合わせて」とは、２つ以上の化合物の投与を含むレジメンもいうことができる。また、本明細書中で使用する「と組み合わせて」とは、同一または異なる配合物中で、異なる経路の同一によって、かつ同一または異なる剤形型で投与し得る２つ以上の化合物の投与もいう。
【００２６】
本明細書中で使用する用語「単位剤形」とは、それぞれの単位が、製薬上許容される希釈剤、担体またはビヒクルに関連して所望の効果を生じるために十分な量で計算した、事前に決定した量の本開示の化合物を含む、ヒトおよび動物対象の単位用量として適した、物理的に別個の単位をいう。本開示の新規単位剤形の規格は、用いる具体的な化合物および達成する効果、ならびに宿主におけるそれぞれの化合物に関連する薬力学に依存する。
【００２７】
用語「生理的条件」とは、生細胞に適合性のある条件、例えば、主に生細胞と適合性のある温度、ｐＨ、塩分などの水性条件を包含することを意図する。
【００２８】
「製薬上許容される賦形剤」、「製薬上許容される希釈剤」、「製薬上許容される担体」、および「製薬上許容されるアジュバント」とは、一般に安全であり、無毒性であり、生物学的にも他の様式でも望ましくないものでない薬剤組成物の調製に有用な、賦形剤、希釈剤、担体、およびアジュバントを意味し、獣医学的使用およびヒトの製薬的使用に許容される賦形剤、希釈剤、担体、およびアジュバントが含まれる。明細書および特許請求の範囲中で使用する「製薬上許容される賦形剤、希釈剤、担体およびアジュバント」には、１つおよび複数のそのような賦形剤、希釈剤、担体、およびアジュバントが含まれる。
【００２９】
本明細書中で使用する「薬剤組成物」とは、哺乳動物、特にヒトなどの対象への投与に適した組成物を包含することを意図する。一般に、「薬剤組成物」は無菌的であり、対象内で望ましくない応答を誘発することができる汚染物質を含まない（例えば、薬剤組成物中の（１つまたは複数の）化合物は製薬グレードである）。薬剤組成物は、経口、頬側、直腸、非経口、腹腔内、皮内、気管内などを含めたいくつかの異なる投与経路を介して、それを必要としている対象または患者に投与するように設計することができる。一部の実施形態では、組成物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）以外の浸透促進剤を用いた、経皮経路による投与に適している。他の実施形態では、薬剤組成物は、経皮投与以外の経路による投与に適している。一部の実施形態では、薬剤組成物には、対象化合物および製薬上許容される賦形剤が含まれる。一部の実施形態では、製薬上許容される賦形剤はＤＭＳＯ以外である。
【００３０】
本明細書中で使用する本発明の化合物の「製薬上許容される誘導体」には、その塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物またはプロドラッグが含まれる。そのような誘導体は、そのような誘導体化のための知られている方法を用いて、当業者が容易に調製し得る。生じた化合物は、実質的な毒性効果なしに動物またはヒトに投与し得、製薬上活性があるか、またはプロドラッグである。
【００３１】
化合物の「製薬上許容される塩」とは、製薬上許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を保有する塩を意味する。そのような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸を用いて形成される酸付加塩；もしくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸を用いて形成される酸付加塩；または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンのいずれかによって置き換えられた場合に形成される塩；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位した場合に形成される塩が含まれる。
【００３２】
本発明の化合物の「製薬上許容されるエステル」とは、製薬上許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を保有するエステルを意味し、それだけには限定されないが、それだけには限定されないがカルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸およびボロン酸を含めた酸性基の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルエステルが含まれる。
【００３３】
本発明の化合物の「製薬上許容されるエノールエーテル」とは、製薬上許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を保有するエノールエーテルを意味し、それだけには限定されないが、式Ｃ＝Ｃ（ＯＲ）の誘導体が含まれる［式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである］。
【００３４】
本発明の化合物の「製薬上許容される溶媒和物または水和物」とは、製薬上許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を保有する溶媒和または水和の複合体を意味し、それだけには限定されないが、本発明の化合物と１つまたは複数の溶媒または水分子、あるいは１〜約１００個、または１〜約１０個、または１〜約２、３もしくは４個の溶媒または水分子との複合体が含まれる。
【００３５】
「プロドラッグ」とは、そのようなプロドラッグを哺乳動物対象に投与した場合に、以下に示す一般式のうちの１つまたは複数に記載の活性親薬物を、ｉｎ  ｖｉｖｏで放出する任意の化合物を意味する。以下に示す一般式のうちの１つまたは複数の化合物のプロドラッグは、修飾がｉｎ  ｖｉｖｏで切断されて親化合物を放出し得るような様式で、一般式の化合物中に存在する官能基を修飾することによって、調製する。プロドラッグには、以下に示す一般式のうちの１つまたは複数中のヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基が、ｉｎ  ｖｉｖｏで切断されてそれぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、またはスルフヒドリル基を再生し得る任意の基と結合している、以下に示す一般式のうちの１つまたは複数の化合物が含まれる。プロドラッグの例には、それだけには限定されないが、以下に示す一般式のうちの１つまたは複数の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸、ギ酸、および安息香酸の誘導体）、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）などが含まれる。
【００３６】
本明細書中で使用する用語「有機基」および「有機ラジカル」とは、脂肪族基、環状基、芳香族基、その官能化された誘導体および／またはその様々な組合せとして分類される炭化水素基を含めた、任意の炭素含有基を意味する。用語「脂肪族基」とは、飽和または不飽和の直鎖または分枝鎖状の炭化水素基を意味し、例えば、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基が包含される。用語「アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘプチル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−オクチル、ドデシル、オクタデシル、アミル、２−エチルヘキシルなどを含めた、置換または非置換の、飽和の直鎖または分枝鎖状の炭化水素基または鎖（例えば、Ｃ１〜Ｃ８）を意味する。適切な置換基には、カルボキシ、保護されたカルボキシ、アミノ、保護されたアミノ、ハロ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ニトロ、シアノ、モノ置換アミノ、保護されたモノ置換アミノ、ジ置換アミノ、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシなどが含まれる。用語「置換アルキル」とは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、保護されたアミノ、シアノ、ハロ、トリフロロメチル、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、またはカルボキシ、アミノ、および／もしくはヒドロキシ塩によって、１〜３回置換された、上記定義したアルキル基を意味する。ヘテロアリール環の置換基と併せて使用した場合、用語「置換（シクロアルキル）アルキル」および「置換シクロアルキル」とは、「置換アルキル」基について記載したものと同じ基で置換された、以下に定義するものである。用語「アルケニル基」とは、１つまたは複数のビニル基などの炭素−炭素二重結合を有する、不飽和の直鎖または分枝鎖状の炭化水素基を意味する。用語「アルキニル基」とは、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する、不飽和の直鎖または分枝鎖状の炭化水素基を意味する。用語「環状基」とは、脂環式基、芳香族基、またはヘテロ環基として分類される閉環炭化水素基を意味する。用語「脂環式基」とは、脂肪族基に似ている特性を有する環状炭化水素基を意味する。用語「芳香族基」または「アリール基」とは、単環または多環の芳香族炭化水素基を意味し、１つまたは複数のヘテロ原子が含まれていてもよく、以下にさらに定義する。用語「ヘテロ環基」とは、環中の原子のうちの１つまたは複数が炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素、硫黄など）である閉環炭化水素を意味し、以下にさらに定義する。
【００３７】
「有機基」は官能化されているか、または、保護されていても保護されていなくてもよいカルボキシル、アミノ、ヒドロキシルなどの有機基と会合した追加の官能基を他の様式で含んでいてもよい。例えば、語句「アルキル基」には、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチルなどの純粋に開鎖の飽和炭化水素アルキル置換基だけでなく、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシルなどの当分野で知られているさらなる置換基を保有するアルキル置換基も含まれることを意図する。したがって、「アルキル基」には、エーテル、エステル、ハロアルキル、ニトロアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、スルホアルキルなどが含まれる。
【００３８】
用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基をいう。同一または異なる、１つまたは複数のハロゲンが存在することができる。特に興味深いハロゲンには、クロロおよびブロモ基が含まれる。
【００３９】
用語「ハロアルキル」とは、１つまたは複数のハロゲン原子によって置換された、上記定義したアルキル基をいう。ハロゲン原子は同一または異なっていてよい。用語「ジハロアルキル」とは、同一または異なっていてよい２つのハロ基によって置換された、上述のアルキル基をいう。用語「トリハロアルキル」とは、同一または異なっていてよい３つのハロ基によって置換された、上述のアルキル基をいう。用語「ペルハロアルキル」とは、アルキル基中のそれぞれの水素原子がハロゲン原子によって置き換えられている、上記定義したハロアルキル基をいう。用語「ペルフルオロアルキル」とは、アルキル基中のそれぞれの水素原子がフルオロ基によって置き換えられている、上記定義したハロアルキル基をいう。
【００４０】
用語「シクロアルキル」とは、完全に飽和または部分的に不飽和である、単環、二環、または三環の飽和環を意味する。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、シス−またはトランスデカリン、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン、シクロヘキサ−１−エニル、シクロペント−１−エニル、１，４−シクロオクタジエニルなどが含まれる。
【００４１】
用語「（シクロアルキル）アルキル」とは、上記シクロアルキル環のうちの１つが上記定義したアルキル基を置換していることを意味する。そのような基の例には、（シクロヘキシル）メチル、３−（シクロプロピル）−ｎ−プロピル、５−（シクロペンチル）ヘキシル、６−（アダマンチル）ヘキシルなどが含まれる。
【００４２】
用語「置換フェニル」とは、１つまたは複数の部分、一部の例では、置換または非置換の、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、カルボキシ、オキシカルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシメチル、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル、アミノ、保護されたアミノ、（モノ置換）アミノ、保護された（モノ置換）アミノ、（ジ置換）アミノ、カルボキサミド、保護されたカルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、保護されたＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル）アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノまたはフェニルからなる群から選択される、１つ、２つ、または３つの部分で置換したフェニル基を特定し、これにより、例えば、ビフェニルまたはナフチル基が生じる。
【００４３】
用語「置換フェニル」の例には、２、３または４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２、３または４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２、３または４−フルオロフェニルなどのモノ−またはジ（ハロ）フェニル基；２、３、または４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、その保護されたヒドロキシ誘導体などのモノまたはジ（ヒドロキシ）フェニル基；２、３、または４−ニトロフェニルなどのニトロフェニル基；シアノフェニル基、例えば、２、３または４−シアノフェニル；２、３、または４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２、３または４−（イソプロピル）フェニル、２、３、または４−エチルフェニル、２、３または４−（ｎ−プロピル）フェニルなどのモノ−またはジ（アルキル）フェニル基；モノまたはジ（アルコキシ）フェニル基、例えば、２，６−ジメトキシフェニル、２、３または４−（イソプロポキシ）フェニル、２、３または４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニルなど；２、３または４−トリフルオロメチルフェニル；２、３もしくは４−カルボキシフェニルまたは２，４−ジ（保護されたカルボキシ）フェニルなどのモノ−もしくはジカルボキシフェニルまたは（保護されたカルボキシ）フェニル基；２、３もしくは４−（保護されたヒドロキシメチル）フェニルまたは３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニルなどのモノ−もしくはジ（ヒドロキシメチル）フェニルまたは（保護されたヒドロキシメチル）フェニル；２、３もしくは４−（アミノメチル）フェニルまたは２，４−（保護されたアミノメチル）フェニルなどのモノ−もしくはジ（アミノメチル）フェニルまたは（保護されたアミノメチル）フェニル；あるいは２、３または４−（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニルなどのモノ−またはジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニルが含まれる。また、用語「置換フェニル」は、置換基が異なるジ置換フェニル基、例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニルなども表す。
【００４４】
用語「（置換フェニル）アルキル」とは、上述のアルキル基のうちの１つと結合した上記置換フェニル基のうちの１つを意味する。例には、２−フェニル−１−クロロエチル、２−（４’−メトキシフェニル）エチル、４−（２’，６’−ジヒドロキシフェニル）ｎ−ヘキシル、２−（５’−シアノ−３’−メトキシフェニル）ｎ−ペンチル、３−（２’，６’−ジメチルフェニル）ｎ−プロピル、４−クロロ−３−アミノベンジル、６−（４’−メトキシフェニル）−３−カルボキシ（ｎ−ヘキシル）、５−（４’−アミノメチルフェニル）−３−（アミノメチル）ｎ−ペンチル、５−フェニル−３−オキソ−ｎ−ペント−１−イル、（４−ヒドロキシナプト−２−イル）メチルなどの基が含まれる。
【００４５】
上述のように、用語「芳香族」または「アリール」とは、６員の環状炭素をいう。また、上述のように、用語「ヘテロアリール」とは、酸素、硫黄および／または窒素原子、特に窒素などの１〜４個のヘテロ原子を、単独でまたは硫黄もしくは酸素環原子と結合して有する、任意選択で置換された５員または６員の環を示す。
【００４６】
さらに、上記任意選択で置換された５員または６員の環は、任意選択で、芳香族の５員または６員の環系と縮合していることができる。例えば、環は、任意選択で、ピリジンまたはトリアゾール系などの芳香族の５員または６員の環系、好ましくはベンゼン環と縮合していることができる。
【００４７】
以下の環系が、用語「ヘテロアリール」によって示されるヘテロ環（置換であれ非置換であれ）基の例である：チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニルテトラゾロ、１，５−［ｂ］ピリダジニルおよびプリニル、ならびにベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリルおよびインドリル。
【００４８】
上記任意選択で置換されたヘテロアリール環の置換基は、１〜３個のハロ、トリハロメチル、アミノ、保護されたアミノ、アミノ塩、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボン酸塩、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ヒドロキシ基の塩、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換（シクロアルキル）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、および（置換フェニル）アルキルである。ヘテロアリール基の置換基は、本明細書中でここまでに定義したとおりであるか、または、トリハロメチルの場合は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、もしくはトリヨードメチルであることができる。ヘテロアリール環の上記置換基と併せて使用した場合、「低級アルコキシ」とはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基を意味し、同様に、「低級アルキルチオ」とはＣ１〜Ｃ４アルキルチオ基を意味する。
【００４９】
用語「（モノ置換）アミノ」とは、フェニル、置換フェニル、アルキル、置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ７〜Ｃ１６アルキルアリール、Ｃ７〜Ｃ１６置換アルキルアリールおよびヘテロアリール基からなる群から選択される１個の置換基を有するアミノ基をいう。（モノ置換）アミノは、さらに、用語「保護された（モノ置換）アミノ」に包含されるアミノ保護基を有することができる。用語「（ジ置換）アミノ」とは、フェニル、置換フェニル、アルキル、置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ７〜Ｃ１６アルキルアリール、Ｃ７〜Ｃ１６置換アルキルアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される２個の置換基を有するアミノ基をいう。２つの置換基は同一または異なるものであることができる。
【００５０】
用語「ヘテロアリール（アルキル）」とは、任意の位置で上記定義したヘテロアリール基によって置換された、上記定義したアルキル基を示す。
【００５１】
「任意選択の」または「任意選択で」とは、続いて記載する現象、状況、特徴、または要素が起こってもよいが必ずしも起こる必要はないことを意味し、また、記載には、現象または状況が起こる場合およびそれらが起こらない場合が含まれる。例えば、「任意選択でアルキル基でモノまたはジ置換されたヘテロシクロ基」とは、アルキルが存在してもよいが必ずしも存在する必要はないことを意味し、また、記載には、ヘテロシクロ基がアルキル基でモノまたはジ置換されている状況およびヘテロシクロ基がアルキル基で置換されていない状況が含まれる。
【００５２】
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは順序または空間中のその原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間中のその原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができないが鏡像であるものは「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それが４つの異なる基と結合している場合、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体はその不斉中心の絶対的立体配置によって特徴づけることができ、カーン（Ｃａｈｎ）およびプレログ（Ｐｒｅｌｏｇ）のＲ−とＳ−の順序付けルールによって記載されるか、または、分子が偏光の平面を回る様式に応じて記載され、右旋性もしくは左旋性（すなわち、それぞれ（＋）もしくは（−）−異性体）と指定される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体としてまたはその混合物として存在することができる。鏡像異性体を均等な割合で含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００５３】
対象化合物は１つまたは複数の不斉中心を保有し得る。したがって、そのような化合物は、個々の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体として、またはその混合物として生成することができる。別段に指摘しない限りは、明細書および特許請求の範囲内の特定の化合物の記載または命名には、個々の鏡像異性体およびラセミであれその他のものであれその混合物がどちらも含まれることを意図する。立体異性体の立体化学を決定する方法およびその分割方法は当分野で周知である（例えば、第４章、「先進的有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第４版、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２年の考察参照）。
【００５４】
本明細書中で使用する「と組み合わせて」とは、例えば、第１の化合物を、第２の化合物の投与の全過程中に投与する使用；第１の化合物を、第２の化合物の投与と重複する期間で投与する使用、例えば、第１の化合物の投与を、第２の化合物を投与する前に開始し、第１の化合物の投与を、第２の化合物の投与が終了する前に終了すること；第２の化合物の投与を、第１の化合物を投与する前に開始し、第２の化合物の投与を、第１の化合物の投与が終了する前に終了すること；第１の化合物の投与を、第２の化合物の投与を開始する前に開始し、第２の化合物の投与を、第１の化合物の投与が終了する前に終了すること；第２の化合物の投与を、第１の化合物の投与を開始する前に開始し、第１の化合物の投与を、第２の化合物の投与が終了する前に終了することをいう。したがって、「組み合わせて」とは、２つ以上の化合物の投与を含むレジメンもいうことができる。また、本明細書中で使用する「と組み合わせて」とは、同一または異なる配合物中で、異なる経路の同一によって、かつ同一または異なる剤形型で投与し得る２つ以上の化合物の投与もいう。
【００５５】
本発明をさらに説明する前に、実施形態は当然ながら変化し得るため、本発明は記載した特定の実施形態に限定されないことを理解されたい。また、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書中で使用する用語は特定の実施形態のみを説明することを目的とし、限定することを意図しないことも理解されたい。
【００５６】
値の範囲を提供した場合は、その間のそれぞれの値は、文脈によりそうでないと明らかに示されている場合以外は下限の単位の１０分の１まで、その範囲の上限および下限とその定めた範囲内の任意の他の定めた値またはその間の値との間で、本発明内に包含されることを理解されたい。これらのより小さな範囲の上限および下限は、そのより小さな範囲内に独立して含まれてもよく、本発明内に包含されるが、但し、定めた範囲内で限界を具体的に排除する場合もある。定めた範囲に限界の一方または双方が含まれる場合は、これらの含まれる限界の一方または双方を排除した範囲も本発明に含まれる。
【００５７】
別段に定義しない限りは、本明細書中で使用するすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の技術者によって一般的に理解される意味と同じ意味を持つ。本明細書中に記載のものと類似または等価の任意の方法および材料も本発明の実施または試験に使用することができるが、好ましい方法および材料を以下に記載する。本明細書中で言及するすべての出版物は、言及されている出版物と関連した方法および／または材料を開示および説明するために、本明細書中に参考として組み込まれている。
【００５８】
本明細書および添付の特許請求の範囲中で使用する単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈によりそうでないと明らかに示されている場合以外は、複数形の指示対象が含まれることも注意されたい。したがって、例えば、「（ａｎ）ＡＬＤＨ作用剤」への言及には複数のそのような作用剤が含まれ、「（ｔｈｅ）薬剤組成物」への言及には１つまたは複数の薬剤組成物および当業者に知られているその等価物への言及が含まれ、他もそうである。さらに、特許請求の範囲は、任意選択の要素をすべて排除するように記載されている場合があることに注意されたい。したがって、本記述は、特許請求の範囲の要素の列挙、または「否定的な」限定の使用に関連した「もっぱら」、「のみ」などの排他的な用語の使用の先行詞として役割を果たすことを意図する。
【００５９】
本明細書中に記載する出版物は、本出願の出願日以前のその開示に関してのみ提供する。本明細書中に記載のものはすべて、先行発明の利点によって本発明がそのような出版物に先行する権利を持たないことを許容するものであると解釈されるべきでない。さらに、提供した出版物の日付は実際の出版日と異なる場合があり、これらは独立して確認する必要がある。
【００６０】
詳細な説明
本開示は、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ）酵素活性のモジュレーターとして機能する化合物、ならびに該化合物を含む組成物および配合物を提供する。本開示は、対象化合物または対象薬剤組成物を投与することを含む治療方法を提供する。
【００６１】
ＡＬＤＨ（例えば、ＡＬＤＨ１、ＡＬＤＨ２、ＡＬＤＨ３、ＡＬＤＨ４、ＡＬＤＨ５など）の作用剤は、例えば、虚血性ストレス、酸化的ストレス、慢性のフリーラジカル関連疾患、急性のフリーラジカル関連疾患、ニトログリセリンに対する非感受性（例えば、狭心症および心不全におけるもの）、高血圧、末梢動脈疾患、糖尿病、白内障、加齢黄斑変性症、喫煙に起因する肺疾患、癌、神経変性疾患、エタノール不耐性、および骨粗鬆症が関与する状態を含めた様々な障害を治療するのに有用である。
【００６２】
ＡＬＤＨの作用剤はまた、胚形成、幹細胞の再生、発生、および分化を調整するのに使用することができる。ＡＬＤＨの作用剤はまた、様々な皮膚治療のために使用することができる。また、ＡＬＤＨの作用剤は、個体において、エタノール、メタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、ポリ塩化ビニル、異種アルデヒド、および生体アルデヒドなどの化合物のレベルを低下させるためにも有用である。ＡＬＤＨの作用剤は、アルデヒドが、摂取、吸入、もしくは吸収され、またはアルデヒドが、摂取、吸入、もしくは吸収された化合物からｉｎ  ｖｉｖｏで形成される場合、個体においてアルデヒドのレベルを減少させるのに有用であり、ＡＬＤＨ作用剤は、アルデヒドのレベルを毒性レベル未満に減少させる。また、ＡＬＤＨの作用剤は、個体において、摂取、吸収、または吸入した場合にＡＬＤＨのアルデヒド基質を生じさせる化合物のレベルを低下させるためにも有用である。本開示は、対象化合物または対象薬剤組成物を投与することを含む治療方法を提供する。
【００６３】
アルデヒドデヒドロゲナーゼのモジュレーター
本開示は、ＡＬＤＨ酵素活性のモジュレーターとして機能する化合物、および化合物を含む薬剤組成物を提供する。モジュレーターには、作用剤（本明細書において「活性化剤」とも呼ばれる）が含まれる。
【００６４】
一部の実施形態では、治療する個体は、ヒトである。一部の実施形態では、対象方法に従って治療するヒトは、２つの「野生型」ＡＬＤＨ２対立遺伝子を有するヒトである。例えば、図５Ａに示すように、２つの野生型ＡＬＤＨ２対立遺伝子によってコードされているＡＬＤＨ２は、成熟タンパク質の４８７位にグルタミン酸を有する（リーダーペプチドを含めたタンパク質のアミノ酸５０４）。他の実施形態では、対象方法に従って治療するヒトは、１つまたは２つの「ＡＬＤＨ２＊２」対立遺伝子を有するヒトである、例えば、図５Ｂに示すように、一方または両方のＡＬＤＨ２対立遺伝子によってコードされているＡＬＤＨ２は、成熟タンパク質のアミノ酸４８７位にリシンを含む（リーダーペプチドを含めたタンパク質のアミノ酸５０４）。Ｅ４８７Ｋ多型性は半優性の多型性であり、「野生型」ＡＬＤＨ２よりも有意に低い酵素活性を有するＡＬＤＨ２四量体をもたらす。したがって、ＡＬＤＨ２＊２対立遺伝子に対してヘテロ接合性またはホモ接合性である個体は、「野生型」ＡＬＤＨ２対立遺伝子に対してホモ接合性である個体よりもはるかに低いｉｎ  ｖｉｖｏのＡＬＤＨ２活性レベルを有する。ＡＬＤＨ２＊２対立遺伝子に対してヘテロ接合性またはホモ接合性である個体は、そのような個体におけるＡＬＤＨ２活性のレベルは特に低く、ＡＬＤＨ２活性レベルのどのような増加も治療効果をもたらすと予測されるため、対象ＡＬＤＨ２作用剤を用いた治療から恩恵を受けると予測される。以下により詳細に記載するように、ＡＬＤＨ２活性のどのような増加も、虚血性障害などの状態の治療、ニトログリセリンに対するそのような個体の応答性の増加などにおいて有益である。
【００６５】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、特定のＡＬＤＨアイソザイムの酵素活性を選択的に変調する（例えば増加させる）。例えば、一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ１の酵素活性を選択的に増加させる。例えば、一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤はＡＬＤＨ１の酵素活性を増加させるが、ＡＬＤＨ１以外のＡＬＤＨアイソザイムの同じ酵素活性を実質的に増加させない、例えば、ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ１以外のＡＬＤＨアイソザイムの酵素活性を、増加させる場合は、約１５％以下、例えば、１５％未満、１０％未満、５％未満、または１％未満増加させる。
【００６６】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ２の酵素活性を選択的に変調する（例えば増加させる）。例えば、一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤はＡＬＤＨ２の酵素活性を増加させるが、ＡＬＤＨ２以外のＡＬＤＨアイソザイムの同じ酵素活性を実質的に増加させない、例えば、ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ２以外のＡＬＤＨアイソザイムの酵素活性を、増加させる場合は、約１５％以下、例えば、１５％未満、１０％未満、５％未満、または１％未満増加させる。
【００６７】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ３の酵素活性を選択的に変調する（例えば増加させる）。例えば、一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤はＡＬＤＨ３の酵素活性を増加させるが、ＡＬＤＨ３以外のＡＬＤＨアイソザイムの同じ酵素活性を実質的に増加させない、例えば、ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ３以外のＡＬＤＨアイソザイムの酵素活性を、増加させる場合は、約１５％以下、例えば、１５％未満、１０％未満、５％未満、または１％未満増加させる。
【００６８】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ５の酵素活性を選択的に変調する（例えば増加させる）。例えば、一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤はＡＬＤＨ５の酵素活性を増加させるが、ＡＬＤＨ５以外のＡＬＤＨアイソザイムの同じ酵素活性を実質的に増加させない、例えば、ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ５以外のＡＬＤＨアイソザイムの酵素活性を、増加させる場合は、約１５％以下、例えば、１５％未満、１０％未満、５％未満、または１％未満増加させる。
【００６９】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ２およびＡＬＤＨ１のどちらの酵素活性も増加させる。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ２およびＡＬＤＨ１のどちらの酵素活性も増加させるが、ＡＬＤＨ２およびＡＬＤＨ１以外のＡＬＤＨアイソザイムの酵素活性を実質的に増加させない。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ１およびＡＬＤＨ２のどちらの酵素活性も増加させ、図５Ｂに示すように、ＡＬＤＨ２は、成熟タンパク質のアミノ酸４８７（リーダーペプチドを含めたタンパク質のアミノ酸５０４）にリシンを含む。
【００７０】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、特定の基質または基質クラスに対するＡＬＤＨの酵素活性を増加させる。例えば、一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、フェナントレンアルデヒドなどの複合多環芳香族アルデヒドに対するＡＬＤＨ３酵素の酵素活性を増加させる。別の例として、対象ＡＬＤＨ作用剤は、フェニルアセトアルデヒドまたはレチンアルデヒドなどの基質に対するＡＬＤＨ１酵素の酵素活性を増加させる。別の例として、対象ＡＬＤＨ作用剤は、フェナントレン系列のナフトアルデヒド誘導体に対するＡＬＤＨ１酵素の酵素活性を増加させる。別の例として、対象ＡＬＤＨ作用剤は、長鎖脂肪族アルデヒド、例えばオクチルアルデヒド、デシルアルデヒドなどに対するＡＬＤＨ３酵素の酵素活性を増加させる。別の例として、対象ＡＬＤＨ作用剤は、芳香族アルデヒド、例えば、６−メチオキシ−２−ナフトアルデヒド、２−ナフトアルデヒド、６−ジメチルアミノ−２−ナフトアルデヒドなどに対するＡＬＤＨ酵素の酵素活性を増加させる。別の例として、対象ＡＬＤＨ作用剤は、アセトアルデヒドに対するＡＬＤＨ２酵素の酵素活性を増加させる。
【００７１】
一部の実施形態では、ＡＬＤＨ活性を変調する化合物は、ＡＬＤＨのデヒドロゲナーゼ活性を変調する、例えば、化合物は、アルデヒド（例えば、異種アルデヒド、生体アルデヒド、または摂取、吸入、もしくは吸収した化合物から産生されたアルデヒド）を対応する酸へと酸化することにおいて、デヒドロゲナーゼ活性を変調する。他の実施形態では、ＡＬＤＨ活性を変調する化合物は、ＡＬＤＨのエステラーゼ活性を変調する。他の実施形態では、ＡＬＤＨ活性を変調する化合物は、ＡＬＤＨのレダクターゼ活性を変調する。例えば、ＡＬＤＨは、そのレダクターゼ活性を介してニトログリセリンを一酸化窒素（ＮＯ）へと変換することができる。
【００７２】
上述のように、一部の実施形態では、ＡＬＤＨ活性を変調する化合物は、ＡＬＤＨのデヒドロゲナーゼ活性を変調する、例えば、化合物は、アルデヒド（例えば、異種アルデヒド、生体アルデヒド、または摂取、吸入、もしくは吸収した化合物から産生されたアルデヒド）を対応する酸へと酸化することにおいて、デヒドロゲナーゼ活性を変調する。
【００７３】
様々な化合物がＡＬＤＨ２のアルデヒド基質を生じさせることができる。ＡＬＤＨ２のアルデヒド基質を生じさせることができる化合物の非限定的な例には、エタノール、様々な殺虫剤、塩化ビニル（例えばポリ塩化ビニル）などの工業毒、およびピルベートが含まれる。例えば、化合物は哺乳動物によって摂取、吸収（例えば皮膚を介して）、または吸入され、続いて哺乳動物内でＡＬＤＨ２のアルデヒド基質へと変換される。
【００７４】
生体アルデヒドには、哺乳動物によって産生される、例えば、哺乳動物によって代謝的に産生されるアルデヒドが含まれる。生体アルデヒドの非限定的な例には、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）；３，４−ジヒドロキシフェイルアセトアルデヒド（ＤＯＰＡＬ）；３，４−ジヒドロキシフェニルグリコールアルデヒド（ＤＯＰＥＧＡＬ）；ヘキサナール；アクロレイン；グリオキサール；クロトンアルデヒド；トランス−２−ノネナール；４−オキソ−２−ノネナール；４−ヒドロキシ−２−ノネナール（ＨＮＥ）（例えば、Ｅｌｌｉｓ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００７）１１５：１３、ＰｉｃｋｌｏおよびＭｏｎｔｉｎｅ（２００７）Ｊ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ  Ｄｉｓ．１２：１８５参照）；３−アミノプロパナール（３−ＡＰ）、ポリアミンオキシダーゼの産物；チロシン、セリンおよびスレオニンのアルデヒド産物（Ｗｏｏｄ他、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ（２００６）１０９５；１９０参照）；ならびにレチンアルデヒド（例えば、Ｃｈｅｎ他、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９４）４６：８８を参照）が含まれる。
【００７５】
異種アルデヒドには、哺乳動物の体外の供給源から、哺乳動物によって摂取、吸収、または吸入されるアルデヒドが含まれる。異種アルデヒドには、例えば、ホルムアルデヒドおよびグルタルアルデヒド（例えば、ＭｃＧｒｅｇｏｒ他、Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｔｏｘｉｃｏｌ（２００６）３６：８２１およびＰａｎｄｅｙ他、Ｈｕｍ  Ｅｘｐ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．（２０００）１９：３６０）；クロロアセトアルデヒド（例えば、Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ他、Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００７）６３６：１７８参照）；タバコの煙中に存在する反応性アルデヒド（Ｓｉｍｔｈ他、Ｉｎｈａｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．（２００６）１８：６６７参照）；ならびに食料源中に存在する反応性アルデヒド（Ｆｅｒｏｎ他（１９９１）Ｍｕｔ．Ｒｅｓ．２５９：３６３；Ｗａｎｇ他（２００８）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．４４：１０１６参照）が含まれる。
【００７６】
ミトコンドリアＡＬＤＨ２およびサイトゾルＡＬＤＨ１の基質である化合物の非限定的な例には、３，４−ジヒドロキシフェイルアセトアルデヒド（ＤＯＰＡＬ）；３，４−ジヒドロキシフェニルグリコールアルデヒド（ＤＯＰＥＧＡＬ）；アクロレイン；ホルムアルデヒド；アセトアルデヒド；プロピオンアルデヒド；ｎ−ブチルアルデヒド；カプロンアルデヒド；ヘプタアルデヒド；ペンタアルデヒド；オクチルアルデヒド；デシルアルデヒド；レチンアルデヒド；３−ヒドロキシベンズアルデヒド；２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド；フェニルアセトアルデヒド；３−フェニルプロピオンアルデヒド（例えば、Ｗａｎｔ他（２００２）Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ  ３０：６９参照）；シンナモイルおよびヒドロシンナモイルアルデヒドならびにその誘導体アルデヒド（例えばｐ−ニトロシンナムアルデヒド、ｐ−（ジメチルアミノ）シンナムアルデヒド、ヒドロシンナムアルデヒド、α−フェニルプロピオンアルデヒド）；ベンズアルデヒドおよびその誘導体アルデヒド（例えば、２，４−ジニトロ−ベンズアルデヒド、ｏ−ニトロ−ベンズアルデヒド、ｐ−ニトロ−ベンズアルデヒド、ｐ−メチル−ベンズアルデヒド、ｍ−メチル−ベンズアルデヒド、ｐ−メトキシ−ベンズアルデヒド、ｐ−（ジメチルアミノ）−ベンズアルデヒド、ｍ−メトキシ−ベンズアルデヒド、ｍ−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド、３，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド、ｏ−メトキシ−ベンズアルデヒド）；ナフトアルデヒドおよびその誘導体アルデヒド（例えば、５−ブロモ−１−ナフトアルデヒド、５−ニトロ−１−ナフトアルデヒド、６−［Ｏ−（ＣＨ２）５−ＣＯＯＨ］−２−ナフトアルデヒド、６−（ジメチルアミノ）−２−ナフトアルデヒド）；クマリン−４−カルボキシアルデヒドおよびその誘導体アルデヒド（例えば、７−アセトキシ−クマリン−４−カルボキシアルデヒド、７−（ジメチルアミノ）−クマリン−４−カルボキシアルデヒド、７−メトキシ−クマリン−４−カルボキシアルデヒド、６，７−ジメトキシ−クマリン−４−カルボキシアルデヒド）；キノリン、キノリノンカルボキシアルデヒド、およびその誘導体アルデヒド（例えば、キノリン−３−カルボキシアルデヒド、７−（ジメチルアミノ）−２−キノリノン−４−カルボキシアルデヒド、キノリン−４−カルボキシアルデヒド、６−メトキシ−２−キノリノン−４−カルボキシアルデヒド）；フェナントレン−９−カルボキシアルデヒド；インドール−３−アルデヒド、インドール−３−アクトアルデヒド；５−メトキシインドール−３−カルボキシアルデヒド；３−ピリジンカルボキシアルデヒド；フルオレン−２−カルボキシアルデヒド（例えば、Ｋｌｙｏｓｏｖ、（１９９６）、Ｂｉｏｃｈｅｍｓｔｒｙ３５：４４５７参照）；４−ヒドロキシノネナール；マロンジアルデヒド；３，４−ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒド；ならびに５−ヒドロキシルインドール−３−アセトアルデヒドが含まれる。また、例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓ他（２００５）Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．７７：３３８３；Ｍａｒｃｈｉｔｔｉ他（２００７）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５９：１２５；ならびにＨｏｆｆｍａ��およびＭａｓｅｒ（２００７）Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｖ．３９：８７も参照されたい。
【００７７】
ＡＬＤＨ活性化剤
本開示は、ＡＬＤＨ作用剤（「活性化剤」とも呼ばれる）、およびＡＬＤＨ作用剤を含む薬剤組成物を提供する。対象ＡＬＤＨ作用剤は、例えば、虚血性ストレス、慢性のフリーラジカル関連疾患、急性のフリーラジカル関連疾患、ニトログリセリンに対する非感受性（例えば、狭心症および心不全におけるもの）、高血圧、糖尿病、癲癇発作、癌、急性心筋梗塞、脳卒中、皮膚損傷、皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、白内障、皮膚老化、および他の皮膚障害（例えば、Ｄｒｅｎｏ他、（２００７）Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ２１４：２６０）、ざ瘡（例えば、Ｂｏｉｓｎｉｃ他、（２００５）Ｉｎｔ  Ｊ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅａｃｔ．２７：９１を参照されたい）、異常な脱毛（例えば、Ｅｖｅｒｔｓ他、（２００４）Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ１２３：２５８〜２６３；およびＥｖｅｒｔｓ他、（２００７）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ１２７：１５９３〜１６０４を参照されたい）、ならびに骨粗鬆症が関与する状態を含めた様々な障害を治療するのに有用である。対象ＡＬＤＨ作用剤はまた、アルコール、メタノール中毒、エチレングリコールモノメチルエーテル中毒、および他の異種または生体アルデヒド化合物による中毒の解毒にも有用である。対象ＡＬＤＨ作用剤はまた、アルコール乱用の治療に有用である。対象ＡＬＤＨ作用剤はまた、胚形成および幹細胞の再生、分化および発生の調整において有用である（例えば、ＭｉｃおよびＤｕｅｓｔｅｒ（２００３）Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ２６４：１９１〜２０１、Ｄｏｕｖｉｌｌｅ他、（２００８）Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ  Ｄｅｖ．Ｊｕｎ２３（印刷物の前にｅ−出版；ＰＭＩＤ１８５７３０３８）を参照されたい。
【００７８】
対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨポリペプチドの酵素活性を、作用剤が存在しない場合のＡＬＤＨポリペプチドの酵素活性と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（すなわち２倍）、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、もしくは少なくとも約５０倍、または５０倍よりも高く増加させる。
【００７９】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨポリペプチドのデヒドロゲナーゼ活性（例えば、アルデヒド（例えば、異種アルデヒド、生体アルデヒド、または摂取、吸入、もしくは吸収した化合物から産生されたアルデヒド）を対応する酸へと酸化することにおけるデヒドロゲナーゼ活性）を、作用剤が存在しない場合のＡＬＤＨポリペプチドのデヒドロゲナーゼ活性と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（すなわち２倍）、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、もしくは少なくとも約５０倍、または５０倍よりも高く増加させる。
【００８０】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨポリペプチドのエステラーゼ活性を、作用剤が存在しない場合のＡＬＤＨポリペプチドのエステラーゼ活性と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（すなわち２倍）、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、もしくは少なくとも約５０倍、または５０倍よりも高く増加させる。
【００８１】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨポリペプチドのレダクターゼ活性を、作用剤が存在しない場合のＡＬＤＨポリペプチドのレダクターゼ活性と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（すなわち２倍）、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、もしくは少なくとも約５０倍、または５０倍よりも高く増加させる。
【００８２】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、配列番号１（図５Ａに示す）に記載の、または配列番号１のアミノ酸１８〜５１７に記載のアミノ酸配列を含むＡＬＤＨ２ポリペプチドの酵素活性を、作用剤が存在しない場合のＡＬＤＨ２ポリペプチドの酵素活性と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（すなわち２倍）、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、もしくは少なくとも約５０倍、または５０倍よりも高く増加させる。
【００８３】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、配列番号１（図５Ａに示す）に記載の、または配列番号１のアミノ酸１８〜５１７に記載のアミノ酸配列を含むＡＬＤＨ２ポリペプチドのデヒドロゲナーゼ活性（例えば、アルデヒド（例えば、異種アルデヒド、生体アルデヒド、または摂取、吸入、もしくは吸収した化合物から産生されたアルデヒド）を対応する酸へと酸化することにおけるデヒドロゲナーゼ活性）を、作用剤が存在しない場合のＡＬＤＨ２ポリペプチドのデヒドロゲナーゼ活性と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（すなわち２倍）、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、もしくは少なくとも約５０倍、または５０倍よりも高く増加させる。
【００８４】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、配列番号１（図５Ａに示す）に記載の、または配列番号１のアミノ酸１８〜５１７に記載のアミノ酸配列を含むＡＬＤＨ２ポリペプチドのエステラーゼ活性を、作用剤が存在しない場合のＡＬＤＨ２ポリペプチドのエステラーゼ活性と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（すなわち２倍）、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、もしくは少なくとも約５０倍、または５０倍よりも高く増加させる。
【００８５】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、配列番号１（図５Ａに示す）に記載の、または配列番号１のアミノ酸１８〜５１７に記載のアミノ酸配列を含むＡＬＤＨ２ポリペプチドのレダクターゼ活性を、作用剤が存在しない場合のＡＬＤＨ２ポリペプチドのレダクターゼ活性と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（すなわち２倍）、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、もしくは少なくとも約５０倍、または５０倍よりも高く増加させる。
【００８６】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、配列番号２（図５Ｂに示す）に記載の、または配列番号２のアミノ酸１８〜５１７に記載のアミノ酸配列を含むＡＬＤＨ２ポリペプチドの酵素活性を、作用剤が存在しない場合のＡＬＤＨ２ポリペプチドの酵素活性と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（すなわち２倍）、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、もしくは少なくとも約５０倍、または５０倍よりも高く増加させる。
【００８７】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、配列番号２（図５Ｂに示す）に記載の、または配列番号２のアミノ酸１８〜５１７に記載のアミノ酸配列を含むＡＬＤＨ２ポリペプチドのデヒドロゲナーゼ活性（例えば、アルデヒド（例えば、異種アルデヒド、生体アルデヒド、または摂取、吸入、もしくは吸収した化合物から産生されたアルデヒド）を対応する酸へと酸化することにおけるデヒドロゲナーゼ活性）を、作用剤が存在しない場合のＡＬＤＨ２ポリペプチドのデヒドロゲナーゼ活性と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（すなわち２倍）、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、もしくは少なくとも約５０倍、または５０倍よりも高く増加させる。
【００８８】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、配列番号２（図５Ｂに示す）に記載の、または配列番号２のアミノ酸１８〜５１７に記載のアミノ酸配列を含むＡＬＤＨ２ポリペプチドのエステラーゼ活性を、作用剤が存在しない場合のＡＬＤＨ２ポリペプチドのエステラーゼ活性と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（すなわち２倍）、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、もしくは少なくとも約５０倍、または５０倍よりも高く増加させる。
【００８９】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、配列番号２（図５Ｂに示す）に記載の、または配列番号２のアミノ酸１８〜５１７に記載のアミノ酸配列を含むＡＬＤＨ２ポリペプチドのレダクターゼ活性を、作用剤が存在しない場合のＡＬＤＨ２ポリペプチドのレダクターゼ活性と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（すなわち２倍）、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、もしくは少なくとも約５０倍、または５０倍よりも高く増加させる。
【００９０】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、配列番号３または４（それぞれ図６Ａおよび６Ｂに示す）に記載のアミノ酸配列を含むＡＬＤＨ１ポリペプチドの酵素活性（例えば、アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性、レダクターゼ活性、またはエステラーゼ活性）を、作用剤の非存在下におけるＡＬＤＨ１ポリペプチドの酵素活性と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（すなわち２倍）、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、もしくは少なくとも約５０倍、または５０倍より高く増加させる。
【００９１】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、配列番号５（図７に示す）に記載のアミノ酸配列を含むＡＬＤＨ３ポリペプチドの酵素活性（例えば、アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性、レダクターゼ活性、またはエステラーゼ活性）を、作用剤の非存在下におけるＡＬＤＨ３ポリペプチドの酵素活性と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（すなわち２倍）、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、もしくは少なくとも約５０倍、または５０倍より高く増加させる。
【００９２】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、図１２（配列番号６）に記載のアミノ酸配列を含むＡＬＤＨ５ポリペプチドの酵素活性（例えば、アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性、レダクターゼ活性、またはエステラーゼ活性）を、作用剤の非存在下におけるＡＬＤＨ５ポリペプチドの酵素活性と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（すなわち２倍）、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、もしくは少なくとも約５０倍、または５０倍より高く増加させる。
【００９３】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ２に対して特異的（例えば選択的）である、例えば、対象ＡＬＤＨ２作用剤は、ＡＬＤＨ２酵素の酵素活性を増加させるが、サイトゾルアルデヒドデヒドロゲナーゼ−１（ＡＬＤＨ１）の同じ酵素活性を実質的に増加させない、例えば、対象ＡＬＤＨ２作用剤は、ＡＬＤＨ２酵素の同じ酵素活性を少なくとも約５％以上増加させる濃度で使用した場合に、ＡＬＤＨ１酵素の酵素活性を、増加させる場合は約５％未満、約２％未満、または約１％未満増加させる。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ２作用剤は、アルコール脱水素酵素（ＡＤＨ）の酵素活性を実質的に増加させない、例えば、対象ＡＬＤＨ２作用剤は、ＡＬＤＨ２酵素の酵素活性を少なくとも約５％以上増加させる濃度で使用した場合に、ＡＤＨの酵素活性を、増加させる場合は約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約２％未満、または約１％未満増加させる。
【００９４】
例えば、一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ２に対して特異的（例えば選択的）である、例えば、対象ＡＬＤＨ２作用剤は、ＡＬＤＨ２酵素のデヒドロゲナーゼ活性を増加させるが、サイトゾルアルデヒドデヒドロゲナーゼ−１（ＡＬＤＨ１）のデヒドロゲナーゼ活性を実質的に増加させない、例えば、対象ＡＬＤＨ２作用剤は、ＡＬＤＨ２酵素のデヒドロゲナーゼ活性を少なくとも約５％以上増加させる濃度で使用した場合に、ＡＬＤＨ１酵素のデヒドロゲナーゼ活性を、増加させる場合は約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約２％未満、または約１％未満増加させる。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ２作用剤は、アルコール脱水素酵素（ＡＤＨ）のデヒドロゲナーゼ活性を実質的に増加させない、例えば、対象ＡＬＤＨ２作用剤は、ＡＬＤＨ２酵素のデヒドロゲナーゼ活性を少なくとも約５％以上増加させる濃度で使用した場合に、ＡＤＨのデヒドロゲナーゼ活性を、増加させる場合は約５％未満、約２％未満、または約１％未満増加させる。
【００９５】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤はＡＬＤＨ１に特異的（例えば選択的）である、例えば、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ１酵素の酵素活性を増加させるが、任意の他のＡＬＤＨアイソザイムの同じ酵素活性を実質的に増加させない、例えば、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ１酵素の酵素活性を少なくとも約１５％以上増加させる濃度で使用した場合に、ＡＬＤＨ１以外のＡＬＤＨアイソザイムの同じ酵素活性を、増加させる場合は、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約２％未満、または約１％未満増加させる。
【００９６】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤はＡＬＤＨ３に特異的（例えば選択的）である、例えば、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ３酵素の酵素活性を増加させるが、任意の他のＡＬＤＨアイソザイムの同じ酵素活性を実質的に増加させない、例えば、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ３酵素の酵素活性を少なくとも約１５％以上増加させる濃度で使用した場合に、ＡＬＤＨ３以外のＡＬＤＨアイソザイムの同じ酵素活性を、増加させる場合は、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約２％未満、または約１％未満増加させる。
【００９７】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤はＡＬＤＨ５に特異的（例えば選択的）である、例えば、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ５酵素の酵素活性を増加させるが、任意の他のＡＬＤＨアイソザイムの同じ酵素活性を実質的に増加させない、例えば、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ５酵素の酵素活性を少なくとも約１５％以上増加させる濃度で使用した場合に、ＡＬＤＨ５以外のＡＬＤＨアイソザイムの同じ酵素活性を、増加させる場合は、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約２％未満、または約１％未満増加させる。
【００９８】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ１およびＡＬＤＨ２のどちらの酵素活性も増加させるが、任意の他のＡＬＤＨアイソザイムの同じ酵素活性を実質的に増加させない、例えば、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ１およびＡＬＤＨ２酵素の同じ酵素活性を少なくとも約１５％以上増加させる濃度で使用した場合に、ＡＬＤＨ１およびＡＬＤＨ２以外のＡＬＤＨアイソザイムの酵素活性を、増加させる場合は、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約２％未満、または約１％未満増加させる。
【００９９】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、約１ｎＭ〜約１ｍＭ、例えば、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１５ｎＭ、約１５ｎＭ〜約２５ｎＭ、約２５ｎＭ〜約５０ｎＭ、約５０ｎＭ〜約７５ｎＭ、約７５ｎＭ〜約１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ〜約２００ｎＭ、約２００ｎＭ〜約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ〜約３００ｎＭ、約３００ｎＭ〜約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ〜約４００ｎＭ、約４００ｎＭ〜約４５０ｎＭ、約４５０ｎＭ〜約５００ｎＭ、約５００ｎＭ〜約７５０ｎＭ、約７５０ｎＭ〜約１μＭ、約１μＭ〜約１０μＭ、約１０μＭ〜約２５μＭ、約２５μＭ〜約５０μＭ、約５０μＭ〜約７５μＭ、約７５μＭ〜約１００μＭ、約１００μＭ〜約２５０μＭ、約２５０μＭ〜約５００μＭ、または約５００μＭ〜約１ｍＭのＥＣ５０（半数効果濃度）を有する。
【０１００】
例えば、一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、約１ｎＭ〜約１ｍＭ、例えば、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１５ｎＭ、約１５ｎＭ〜約２５ｎＭ、約２５ｎＭ〜約５０ｎＭ、約５０ｎＭ〜約７５ｎＭ、約７５ｎＭ〜約１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ〜約２００ｎＭ、約２００ｎＭ〜約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ〜約３００ｎＭ、約３００ｎＭ〜約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ〜約４００ｎＭ、約４００ｎＭ〜約４５０ｎＭ、約４５０ｎＭ〜約５００ｎＭ、約５００ｎＭ〜約７５０ｎＭ、約７５０ｎＭ〜約１μＭ、約１μＭ〜約１０μＭ、約１０μＭ〜約２５μＭ、約２５μＭ〜約５０μＭ、約５０μＭ〜約７５μＭ、約７５μＭ〜約１００μＭ、約１００μＭ〜約２５０μＭ、約２５０μＭ〜約５００μＭ、または約５００μＭ〜約１ｍＭの、ミトコンドリアＡＬＤＨ２のデヒドロゲナーゼ活性のＥＣ５０を有する。
【０１０１】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ２作用剤は、約１ｎＭ〜約１ｍＭ、例えば、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１５ｎＭ、約１５ｎＭ〜約２５ｎＭ、約２５ｎＭ〜約５０ｎＭ、約５０ｎＭ〜約７５ｎＭ、約７５ｎＭ〜約１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ〜約２００ｎＭ、約２００ｎＭ〜約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ〜約３００ｎＭ、約３００ｎＭ〜約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ〜約４００ｎＭ、約４００ｎＭ〜約４５０ｎＭ、約４５０ｎＭ〜約５００ｎＭ、約５００ｎＭ〜約７５０ｎＭ、約７５０ｎＭ〜約１μＭ、約１μＭ〜約１０μＭ、約１０μＭ〜約２５μＭ、約２５μＭ〜約５０μＭ、約５０μＭ〜約７５μＭ、約７５μＭ〜約１００μＭ、約１００μＭ〜約２５０μＭ、約２５０μＭ〜約５００μＭ、または約５００μＭ〜約１ｍＭの、配列番号１（図５Ａに示す）に記載の、または配列番号１のアミノ酸１８〜５１７に記載のアミノ酸配列を含むＡＬＤＨ２ポリペプチドのＥＣ５０を有する。
【０１０２】
例えば、一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ２作用剤は、約１ｎＭ〜約１ｍＭ、例えば、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１５ｎＭ、約１５ｎＭ〜約２５ｎＭ、約２５ｎＭ〜約５０ｎＭ、約５０ｎＭ〜約７５ｎＭ、約７５ｎＭ〜約１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ〜約２００ｎＭ、約２００ｎＭ〜約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ〜約３００ｎＭ、約３００ｎＭ〜約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ〜約４００ｎＭ、約４００ｎＭ〜約４５０ｎＭ、約４５０ｎＭ〜約５００ｎＭ、約５００ｎＭ〜約７５０ｎＭ、約７５０ｎＭ〜約１μＭ、約１μＭ〜約１０μＭ、約１０μＭ〜約２５μＭ、約２５μＭ〜約５０μＭ、約５０μＭ〜約７５μＭ、約７５μＭ〜約１００μＭ、約１００μＭ〜約２５０μＭ、約２５０μＭ〜約５００μＭ、または約５００μＭ〜約１ｍＭの、配列番号１（図５Ａに示す）に記載の、または配列番号１のアミノ酸１８〜５１７に記載のアミノ酸配列を含むＡＬＤＨ２ポリペプチドのデヒドロゲナーゼ活性のＥＣ５０を有する。
【０１０３】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ２作用剤は、約１ｎＭ〜約１ｍＭ、例えば、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１５ｎＭ、約１５ｎＭ〜約２５ｎＭ、約２５ｎＭ〜約５０ｎＭ、約５０ｎＭ〜約７５ｎＭ、約７５ｎＭ〜約１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ〜約２００ｎＭ、約２００ｎＭ〜約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ〜約３００ｎＭ、約３００ｎＭ〜約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ〜約４００ｎＭ、約４００ｎＭ〜約４５０ｎＭ、約４５０ｎＭ〜約５００ｎＭ、約５００ｎＭ〜約７５０ｎＭ、約７５０ｎＭ〜約１μＭ、約１μＭ〜約１０μＭ、約１０μＭ〜約２５μＭ、約２５μＭ〜約５０μＭ、約５０μＭ〜約７５μＭ、約７５μＭ〜約１００μＭ、約１００μＭ〜約２５０μＭ、約２５０μＭ〜約５００μＭ、または約５００μＭ〜約１ｍＭの、配列番号２（図５Ｂに示す）に記載の、または配列番号２のアミノ酸１８〜５１７に記載のアミノ酸配列を含むＡＬＤＨ２ポリペプチドのＥＣ５０を有する。
【０１０４】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ２作用剤は、約１ｎＭ〜約１ｍＭ、例えば、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１５ｎＭ、約１５ｎＭ〜約２５ｎＭ、約２５ｎＭ〜約５０ｎＭ、約５０ｎＭ〜約７５ｎＭ、約７５ｎＭ〜約１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ〜約２００ｎＭ、約２００ｎＭ〜約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ〜約３００ｎＭ、約３００ｎＭ〜約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ〜約４００ｎＭ、約４００ｎＭ〜約４５０ｎＭ、約４５０ｎＭ〜約５００ｎＭ、約５００ｎＭ〜約７５０ｎＭ、約７５０ｎＭ〜約１μＭ、約１μＭ〜約１０μＭ、約１０μＭ〜約２５μＭ、約２５μＭ〜約５０μＭ、約５０μＭ〜約７５μＭ、約７５μＭ〜約１００μＭ、約１００μＭ〜約２５０μＭ、約２５０μＭ〜約５００μＭ、または約５００μＭ〜約１ｍＭの、配列番号２（図５Ｂに示す）に記載の、または配列番号２のアミノ酸１８〜５１７に記載のアミノ酸配列を含むＡＬＤＨ２ポリペプチドのデヒドロゲナーゼ活性のＥＣ５０を有する。
【０１０５】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、約１ｎＭ〜約１ｍＭ、例えば、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１５ｎＭ、約１５ｎＭ〜約２５ｎＭ、約２５ｎＭ〜約５０ｎＭ、約５０ｎＭ〜約７５ｎＭ、約７５ｎＭ〜約１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ〜約２００ｎＭ、約２００ｎＭ〜約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ〜約３００ｎＭ、約３００ｎＭ〜約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ〜約４００ｎＭ、約４００ｎＭ〜約４５０ｎＭ、約４５０ｎＭ〜約５００ｎＭ、約５００ｎＭ〜約７５０ｎＭ、約７５０ｎＭ〜約１μＭ、約１μＭ〜約１０μＭ、約１０μＭ〜約２５μＭ、約２５μＭ〜約５０μＭ、約５０μＭ〜約７５μＭ、約７５μＭ〜約１００μＭ、約１００μＭ〜約２５０μＭ、約２５０μＭ〜約５００μＭ、または約５００μＭ〜約１ｍＭの、ＡＬＤＨ１ポリペプチドの酵素活性（例えば、アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性、エステラーゼ活性、レダクターゼ活性）のＥＣ５０を有する。
【０１０６】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、約１ｎＭ〜約１ｍＭ、例えば、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１５ｎＭ、約１５ｎＭ〜約２５ｎＭ、約２５ｎＭ〜約５０ｎＭ、約５０ｎＭ〜約７５ｎＭ、約７５ｎＭ〜約１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ〜約２００ｎＭ、約２００ｎＭ〜約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ〜約３００ｎＭ、約３００ｎＭ〜約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ〜約４００ｎＭ、約４００ｎＭ〜約４５０ｎＭ、約４５０ｎＭ〜約５００ｎＭ、約５００ｎＭ〜約７５０ｎＭ、約７５０ｎＭ〜約１μＭ、約１μＭ〜約１０μＭ、約１０μＭ〜約２５μＭ、約２５μＭ〜約５０μＭ、約５０μＭ〜約７５μＭ、約７５μＭ〜約１００μＭ、約１００μＭ〜約２５０μＭ、約２５０μＭ〜約５００μＭ、または約５００μＭ〜約１ｍＭの、ＡＬＤＨ３ポリペプチドの酵素活性（例えば、アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性、エステラーゼ活性、レダクターゼ活性）のＥＣ５０を有する。
【０１０７】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、約１ｎＭ〜約１ｍＭ、例えば、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１５ｎＭ、約１５ｎＭ〜約２５ｎＭ、約２５ｎＭ〜約５０ｎＭ、約５０ｎＭ〜約７５ｎＭ、約７５ｎＭ〜約１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ〜約２００ｎＭ、約２００ｎＭ〜約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ〜約３００ｎＭ、約３００ｎＭ〜約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ〜約４００ｎＭ、約４００ｎＭ〜約４５０ｎＭ、約４５０ｎＭ〜約５００ｎＭ、約５００ｎＭ〜約７５０ｎＭ、約７５０ｎＭ〜約１μＭ、約１μＭ〜約１０μＭ、約１０μＭ〜約２５μＭ、約２５μＭ〜約５０μＭ、約５０μＭ〜約７５μＭ、約７５μＭ〜約１００μＭ、約１００μＭ〜約２５０μＭ、約２５０μＭ〜約５００μＭ、または約５００μＭ〜約１ｍＭの、ＡＬＤＨ５ポリペプチドの酵素活性（例えば、アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性、エステラーゼ活性、レダクターゼ活性）のＥＣ５０を有する。
【０１０８】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような一般式Ｉの化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体である：
【０１０９】
【化１】
2015155410.tif 000003
［式中、ＸｎおよびＸｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＩ）であり、ｎは、整数０または１であり、ｙは、整数０または１であり、
−−−（点線）は、任意選択の結合であり、ｚは、整数０、１、または２であり、
−−−は、任意選択の二重結合であり、
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のそれぞれは、Ｈ；Ｃ；Ｎ；Ｏ；ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード）；置換または非置換のフェニル基；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；置換または非置換のヘテロ環基；置換または非置換のアリール基；および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択され；
Ａは、ＣまたはＳであり、Ａ＝Ｃであるとき、ａ＝１であり、Ａ＝Ｓであるとき、ａ＝２であり、
Ｘｂは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、ｂは、整数０または１であり、
Ｘｃは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、ｃは、整数０または１であり、
Ｘｄは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、ｄは、整数０または１であり、
Ａｒは、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される］。
【０１１０】
例えば、一部の実施形態では、式ＩのＡｒは、
【０１１１】
【化２】
2015155410.tif 000004
であり、
Ｒ１１〜Ｒ１５はそれぞれ、Ｈ；ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード）；置換または非置換のフェニル基；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；置換または非置換のヘテロ環基；置換または非置換のアリール基；および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択される。一部の実施形態では、式ＩのＡｒは、置換ナフタレン基、例えば、メトキシ置換ナフタレン基である。
【０１１２】
他の実施形態では、式ＩのＡｒは、置換または非置換のヘテロ環基、例えば、置換または非置換のピリジン、置換または非置換のピラジン、置換または非置換のピリミジン、置換または非置換のピリダジン、置換または非置換のピロール、置換または非置換のフラン、置換または非置換のピラゾール、置換または非置換のオキサゾール、置換または非置換のイソオキサゾール、置換または非置換のチアゾール、置換または非置換のイミダゾール、置換または非置換のチオフェン、置換または非置換のキノリン、あるいは置換または非置換のイソキノリン基である。一部の実施形態では、式ＩのＡｒは、置換チオフェン基、例えば、２−カルボン酸アミド置換チオフェン基である。
【０１１３】
他の実施形態では、式ＩのＡｒは、置換または非置換のヘテロ環基、例えば、置換または非置換のピリジン、チアゾール、イミダゾール、チオフェン、キノリン、イソキノリン、あるいはフラン基である。一部の実施形態では、式ＩのＡｒは、置換ピリジンオキシドである。
【０１１４】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような化合物Ａｌｄａ−５２の構造を有する。
【０１１５】
化合物Ａｌｄａ−５２
【化３】
2015155410.tif 000005
化合物Ａｌｄａ−５２：１−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド。
【０１１６】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような化合物Ａｌｄａ−５９の構造を有する。
【０１１７】
化合物Ａｌｄａ−５９
【化４】
2015155410.tif 000006
化合物Ａｌｄａ−５９：４−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−スルファモイル］−チオフェン−２−カルボン酸アミド。
【０１１８】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような化合物Ａｌｄａ−７２の構造を有する。
【０１１９】
化合物Ａｌｄａ−７２
【化５】
2015155410.tif 000007
化合物Ａｌｄａ−７２：Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，３，９−トリアザ−フルオレン−９−イル）−アセトアミド。
【０１２０】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような化合物Ａｌｄａ−７１の構造を有する。
【０１２１】
化合物Ａｌｄａ−７１
【化６】
2015155410.tif 000008
化合物Ａｌｄａ−７１：Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−２−（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−２，３，９−トリアザ−フルオレン−９−イル）−アセトアミド。
【０１２２】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような化合物Ａｌｄａ−５３の構造を有する。
【０１２３】
化合物Ａｌｄａ−５３
【化７】
2015155410.tif 000009
化合物Ａｌｄａ−５３：Ｎ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル−２−クロロ−５−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−ベンズアミド。
【０１２４】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような化合物Ａｌｄａ−５４の構造を有する。
【０１２５】
化合物Ａｌｄａ−５４
【化８】
2015155410.tif 000010
化合物Ａｌｄａ−５４：１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−クロメノ［３，４−ｄ］イミダゾール−８−スルホン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド。
【０１２６】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような化合物Ａｌｄａ−６１の構造を有する。
【０１２７】
化合物Ａｌｄａ−６１
【化９】
2015155410.tif 000011
化合物Ａｌｄａ−６１：５−（３，４−ジメチル−イソオキサゾール−５−イル）−２−メチル−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−ベンゼンスルホンアミド。
【０１２８】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような化合物Ａｌｄａ−６０の構造を有する。
【０１２９】
化合物Ａｌｄａ−６０
【化１０】
2015155410.tif 000012
化合物Ａｌｄａ−６０：２−メチル−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−５−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド。
【０１３０】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような化合物Ａｌｄａ−６６の構造を有する。
【０１３１】
化合物Ａｌｄａ−６６
【化１１】
2015155410.tif 000013
化合物Ａｌｄａ−６６：２−（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イルスルファニル）−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−プロピオンアミド。
【０１３２】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような化合物Ａｌｄａ−６５の構造を有する。
【０１３３】
化合物Ａｌｄａ−６５
【化１２】
2015155410.tif 000014
化合物Ａｌｄａ−６５：Ｎ−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−（２−イソプロピル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イルスルファニル）−アセトアミド。
【０１３４】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような化合物Ａｌｄａ−６４の構造を有する。
【０１３５】
化合物Ａｌｄａ−６４
【化１３】
2015155410.tif 000015
化合物Ａｌｄａ−６４：２−（アゼパン−１−カルボニル）−Ｎ−（２−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−スルホンアミド。
【０１３６】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような化合物Ａｌｄａ−８４の構造を有する。
【０１３７】
化合物Ａｌｄａ−８４
【化１４】
2015155410.tif 000016
化合物Ａｌｄａ−８４：Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−アクリルアミド。
【０１３８】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような一般式Ｉａの化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体である：
【０１３９】
【化１５】
2015155410.tif 000017
［式中、ＸｎおよびＸｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＩ）であり、ｎは、整数０または１であり、ｙは、整数０または１であり、
−−−（点線）は、任意選択の結合であり、
ｚは、整数０、１、または２であり、但し、１）Ｘ＝ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、ｚ＝０であり、２）ｚ＝０であり、Ｘ＝Ｏであり、−−−は結合ではなく、１個または複数の酸素原子（Ｘ）が存在するとき、酸素はメチル基と結合しており、
Ａ＝ＣまたはＳであり、Ａ＝Ｃであるとき、ａ＝１であり、Ａ＝Ｓであるとき、ａ＝２であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ、Ｈ；ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード）；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；置換または非置換のアルケニル基；および置換または非置換のアルキニル基から独立して選択され、
ｃは、整数０または１であり、
Ｘｄは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、ｄは、整数０または１であり、
Ａｒは、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される］。
【０１４０】
一部の実施形態では、下記の化合物は、式Ｉａの例示的な非限定的化合物：Ａｌｄａ−５２、Ａｌｄａ−５９、Ａｌｄａ−７２、Ａｌｄａ−７１、Ａｌｄａ−５３、Ａｌｄａ−５４、Ａｌｄａ−６１、Ａｌｄａ−６０、Ａｌｄａ−６６およびＡｌｄａ−６４である。
【０１４１】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような下位一般式Ｉｂの化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体である：
【０１４２】
【化１６】
2015155410.tif 000018
［式中、ＸｎおよびＸｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＩ）であり、ｎは、整数０または１であり、ｙは、整数０または１であり、
−−−（点線）は、任意選択の結合であり、
ｚは、整数０、１、または２であり、但し、１）Ｘ＝ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、ｚ＝０であり、２）ｚ＝０であり、Ｘ＝Ｏであり、−−−は結合ではなく、１個または複数の酸素原子（Ｘ）が存在するとき、酸素はメチル基と結合しており、
Ａｒは、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される］。
【０１４３】
一部の実施形態では、下記の化合物は、式Ｉｂの例示的な非限定的化合物：Ａｌｄａ−５２およびＡｌｄａ−５３である。
【０１４４】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような下位一般式Ｉｃの化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体である：
【０１４５】
【化１７】
2015155410.tif 000019
［式中、ＸｎおよびＸｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＩ）であり、ｎは、整数０または１であり、ｙは、整数０または１であり、
−−−（点線）は、任意選択の結合であり、
ｚは、整数０、１、または２であり、但し、１）Ｘ＝ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、ｚ＝０であり、２）ｚ＝０であり、Ｘ＝Ｏであり、−−−は結合ではなく、１個または複数の酸素原子（Ｘ）が存在するとき、酸素はメチル基と結合しており、
Ａｒは、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される］。
【０１４６】
一部の実施形態では、下記の化合物は、式Ｉｃの例示的な非限定的化合物：Ａｌｄａ−５９、Ａｌｄａ−６０、Ａｌｄａ−６１およびＡｌｄａ−６４である。
【０１４７】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような下位一般式Ｉｄの化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体である：
【０１４８】
【化１８】
2015155410.tif 000020
［式中、ＸｎおよびＸｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＩ）であり、ｎは、整数０または１であり、ｙは、整数０または１であり、
−−−（点線）は、任意選択の結合であり、
ｚは、整数０、１、または２であり、但し、１）Ｘ＝ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、ｚ＝０であり、２）ｚ＝０であり、Ｘ＝Ｏであり、−−−は結合ではなく、１個または複数の酸素原子（Ｘ）が存在するとき、酸素はメチル基と結合しており、
Ａ＝ＣまたはＳであり、Ａ＝Ｃであるとき、ａ＝１であり、Ａ＝Ｓであるとき、ａ＝２であり、
Ｘｃは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、ｃは、整数０または１であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、Ｈ；ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード）；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；置換または非置換のアルケニル基；および置換または非置換のアルキニル基から独立して選択され、
Ｒ３は、置換多環状基、非置換多環状基、置換ヘテロ多環状基、および非置換ヘテロ多環状基から選択される］。
【０１４９】
一部の実施形態では、下記の化合物は、式Ｉｄの例示的な非限定的化合物：Ａｌｄａ−７１、Ａｌｄａ−７２およびＡｌｄａ−５４である。
【０１５０】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような下位一般式Ｉｅの化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体である：
【０１５１】
【化１９】
2015155410.tif 000021
［式中、ＸｎおよびＸｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＩ）であり、ｎは、整数０または１であり、ｙは、整数０または１であり、
−−−（点線）は、任意選択の結合であり、
ｚは、整数０、１、または２であり、但し、１）Ｘ＝ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、ｚ＝０であり、２）ｚ＝０であり、Ｘ＝Ｏであり、−−−は結合ではなく、１個または複数の酸素原子（Ｘ）が存在するとき、酸素はメチル基と結合しており、
Ｘｂは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、ｃは、整数０または１であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、Ｈ；ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード）；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；置換または非置換のアルケニル基；および置換または非置換のアルキニル基から独立して選択され、
Ｒ５は、置換多環状基、非置換多環状基、置換ヘテロ多環状基、および非置換ヘテロ多環状基から選択される］。
【０１５２】
一部の実施形態では、下記の化合物は、式Ｉｅの例示的な非限定的化合物：Ａｌｄａ−６５およびＡｌｄａ−６６である。
【０１５３】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような一般式Ｉｆの化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体である：
【０１５４】
【化２０】
2015155410.tif 000022
［式中、ＸｎおよびＸｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＩ）であり、ｎは、整数０または１であり、ｙは、整数０または１であり、
−−−（点線）は、任意選択の結合であり、
ｚは、整数０、１、または２であり、但し、１）Ｘ＝ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、ｚ＝０であり、２）ｚ＝０であり、Ｘ＝Ｏであり、−−−は結合ではなく、１個または複数の酸素原子（Ｘ）が存在するとき、酸素はメチル基と結合しており、
−−−は、任意選択の二重結合であり、
Ａ＝ＣまたはＳであり、Ａ＝Ｃであるとき、ａ＝１であり、Ａ＝Ｓであるとき、ａ＝２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、Ｈ；−ＯＨ；ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード）；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；置換または非置換のアルケニル基；および置換または非置換のアルキニル基から独立して選択され、
Ｘｃは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、ｃは、整数０または１であり、
Ｘｄは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、ｃは、整数０または１であり、
Ａｒは、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される］。
【０１５５】
式Ｉｆの例示的な非限定的化合物は、Ａｌｄａ−８４である。
【０１５６】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような一般式ＩＩの化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体である：
【０１５７】
【化２１】
2015155410.tif 000023
［式中、ＸｎおよびＸｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＩ）であり、ｎは、整数０または１であり、ｙは、整数０または１であり、
−−−（点線）は、任意選択の結合であり、ｚは、整数０、１、または２であり、
Ｒ１〜Ｒ７はそれぞれ、Ｈ；ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード）；置換または非置換のフェニル基；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；置換または非置換のヘテロ環基；置換または非置換のアリール基；および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択され、
Ｘｂは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、ｂは、整数０または１であり、
Ｘｃは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、ｃは、整数０または１であり、
Ｒ８は、置換または非置換のフェニル基；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；置換または非置換のヘテロ環基；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のヘテロアリール基；置換または非置換の二環状基；置換または非置換のヘテロ二環状基；置換または非置換の多環状基；および置換または非置換のヘテロ多環状基から選択される］。
【０１５８】
例えば、一部の実施形態では、式ＩＩのＲ８は、置換または非置換のヘテロ環基、例えば、置換または非置換のピリジン、置換または非置換のピラジン、置換または非置換のピリミジン、置換または非置換のピリダジン、置換または非置換のピロール、置換または非置換のフラン、置換または非置換のピラゾール、置換または非置換のオキサゾール、置換または非置換のイソオキサゾール、置換または非置換のチアゾール、置換または非置換のイミダゾール、置換または非置換のチオフェン、置換または非置換のキノリン、あるいは置換または非置換のイソキノリン基である。一部の実施形態では、式ＩＩのＲ８は、置換ピロリジン−２−オン基、置換ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン基、置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン基、置換ピラジン−２−オン基、または置換４，５，６，７−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン基である。
【０１５９】
他の実施形態では、式ＩＩのＲ８は、置換または非置換のヘテロ環基、例えば、置換または非置換のピリジン、チアゾール、イミダゾール、チオフェン、キノリン、イソキノリン、またはフラン基である。一部の実施形態では、式ＩＩのＲ８は、置換ピリジンオキシドである。
【０１６０】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような化合物Ａｌｄａ−５８の構造を有する。
【０１６１】
化合物Ａｌｄａ−５８
【化２２】
2015155410.tif 000024
化合物Ａｌｄａ−５８：５−［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミノ］−２−［２−（２−メトキシ−フェニル）−ビニル］−オキサゾール−４−カルボニトリル。
【０１６２】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような化合物Ａｌｄａ−７０の構造を有する。
【０１６３】
化合物Ａｌｄａ−７０
【化２３】
2015155410.tif 000025
化合物Ａｌｄａ−７０：１−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−４−（３−ピリジン−４−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−２−オン。
【０１６４】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような化合物Ａｌｄａ−６９の構造を有する。
【０１６５】
化合物Ａｌｄａ−６９
【化２４】
2015155410.tif 000026
化合物Ａｌｄａ−６９：１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−４−（３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ピロリジン−２−オン。
【０１６６】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような化合物Ａｌｄａ−７３の構造を有する。
【０１６７】
化合物Ａｌｄａ−７３
【化２５】
2015155410.tif 000027
化合物Ａｌｄａ−７３：２−｛４−［７−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−５−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノール。
【０１６８】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような化合物Ａｌｄａ−６７の構造を有する。
【０１６９】
化合物Ａｌｄａ−６７
【化２６】
2015155410.tif 000028
化合物Ａｌｄａ−６７：２−｛ベンジル−［１−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミノ｝−エタノール。
【０１７０】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような化合物Ａｌｄａ−６８の構造を有する。
【０１７１】
化合物Ａｌｄａ−６８
【化２７】
2015155410.tif 000029
化合物Ａｌｄａ−６８：５−（４−エトキシ−フェニル）−７−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン。
【０１７２】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような化合物Ａｌｄａ−５６の構造を有する。
【０１７３】
化合物Ａｌｄａ−５６
【化２８】
2015155410.tif 000030
化合物Ａｌｄａ−５６：２−メチル−１−［３−オキソ−３−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−５−ｐ−トリル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチルエステル。
【０１７４】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような化合物Ａｌｄａ−５７の構造を有する。
【０１７５】
化合物Ａｌｄａ−５７
【化２９】
2015155410.tif 000031
化合物Ａｌｄａ−５７：ペンタン酸（３−ｐ−トリル−イソオキサゾール−５−イル）−アミド。
【０１７６】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような化合物Ａｌｄａ−６３の構造を有する。
【０１７７】
化合物Ａｌｄａ−６３
【化３０】
2015155410.tif 000032
化合物Ａｌｄａ−６３：１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−３−（２−メトキシ−ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラジン−２−オン。
【０１７８】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような化合物Ａｌｄａ−６２の構造を有する。
【０１７９】
化合物Ａｌｄａ−６２
【化３１】
2015155410.tif 000033
化合物Ａｌｄａ−６２：１−（３，４−ジメチル−フェニル）−３−（３−メトキシ−ベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラジン−２−オン。
【０１８０】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような化合物Ａｌｄａ−８３の構造を有する。
【０１８１】
化合物Ａｌｄａ−８３
【化３２】
2015155410.tif 000034
化合物Ａｌｄａ−８３：７−（４−クロロ−フェニル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−１，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−キノリン−３−カルボニトリル。
【０１８２】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すようなサフロールの構造を有する。
【０１８３】
【化３３】
2015155410.tif 000035
サフロールは、５−（２−プロペニル）−１，３−ベンゾジオキソールである。
【０１８４】
一部の実施形態では、サフロール（５−（２−プロペニル）−１，３−ベンゾジオキソール）を、特に除外する。
【０１８５】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すようなイソサフロールの構造を有する。
【０１８６】
イソサフロール
【化３４】
2015155410.tif 000036
イソサフロールは、５−プロペニル−ベンゾ［１，３］ジオキソールである。一部の実施形態では、イソサフロールを、特に除外する。
【０１８７】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すようなユージノールの構造を有する。
【０１８８】
ユージノール
【化３５】
2015155410.tif 000037
ユージノールは、４−アリル−２−メトキシ−フェノールである。一部の実施形態では、ユージノールを、特に除外する。
【０１８９】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すようなセサミンの構造を有する。
【０１９０】
セサミン
【化３６】
2015155410.tif 000038
セサミンは、５，５’−（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，６ａＲ）−テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−フロ［３，４−ｃ］フラン−１，４−ジイルビス（１，３−ベンゾジオキソール）である。一部の実施形態では、セサミンを、特に除外する。
【０１９１】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような下位一般式ＩＩａの化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体である：
【０１９２】
【化３７】
2015155410.tif 000039
［式中、ＸｎおよびＸｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＩ）であり、ｎは、整数０または１であり、ｙは、整数０または１であり、
−−−（点線）は、任意選択の結合であり、
ｚは、整数０、１、または２であり、但し、１）Ｘ＝ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、ｚ＝０であり、２）ｚ＝０であり、Ｘ＝Ｏであり、−−−は結合ではなく、１個または複数の酸素原子（Ｘ）が存在するとき、酸素はメチル基と結合しており、
Ｒ８は、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される］。
【０１９３】
一部の実施形態では、下記の化合物は、式ＩＩａの例示的な非限定的化合物：Ａｌｄａ−５８である。
【０１９４】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような下位一般式ＩＩｂの化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体である：
【０１９５】
【化３８】
2015155410.tif 000040
［式中、ＸｎおよびＸｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＩ）であり、ｎは、整数０または１であり、ｙは、整数０または１であり、
−−−（点線）は、任意選択の結合であり、
ｚは、整数０、１、または２であり、但し、１）Ｘ＝ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、ｚ＝０であり、２）ｚ＝０であるとき、Ｘ＝Ｏであり、−−−は結合ではなく、１個または複数の酸素原子（Ｘ）が存在し、酸素はメチル基と結合しており、
Ｒ１は、Ｈ；ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード）；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；置換または非置換のアルケニル基；および置換または非置換のアルキニル基から選択され、
Ｒ８は、置換環状基、非置換環状基、置換ヘテロ環基、および非置換ヘテロ環基から選択される］。
【０１９６】
一部の実施形態では、下記の化合物は、式ＩＩｂの例示的な非限定的化合物：Ａｌｄａ−６９、Ａｌｄａ−７０、Ａｌｄａ−６２およびＡｌｄａ−６３である。
【０１９７】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような下位一般式ＩＩｃの化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体である：
【０１９８】
【化３９】
2015155410.tif 000041
［式中、ＸｎおよびＸｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＩ）であり、ｎは、整数０または１であり、ｙは、整数０または１であり、
−−−（点線）は、任意選択の結合であり、
ｚは、整数０、１、または２であり、但し、１）Ｘ＝ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、ｚ＝０であり、２）ｚ＝０であり、Ｘ＝Ｏであり、−−−は結合ではなく、１個または複数の酸素原子（Ｘ）が存在するとき、酸素はメチル基と結合しており、
Ｒ１は、Ｈ；ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード）；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；置換または非置換のアルケニル基；および置換または非置換のアルキニル基から選択され、
Ｒ８は、置換二環状基、非置換二環状基、置換ヘテロ二環状基、および非置換ヘテロ二環状基から選択される］。
【０１９９】
一部の実施形態では、下記の化合物は、式ＩＩｃの例示的な非限定的化合物：Ａｌｄａ−６７、Ａｌｄａ−６８、Ａｌｄａ−７３、Ａｌｄａ−８３、およびセサミンである。
【０２００】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような下位一般式ＩＩｄの化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体である：
【０２０１】
【化４０】
2015155410.tif 000042
［式中、ＸｎおよびＸｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＩ）であり、ｎは、整数０または１であり、ｙは、整数０または１であり、
−−−（点線）は、任意選択の結合であり、
ｚは、整数０、１、または２であり、但し、１）Ｘ＝ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、ｚ＝０であり、２）ｚ＝０であり、Ｘ＝Ｏであり、−−−は結合ではなく、１個または複数の酸素原子（Ｘ）が存在するとき、酸素はメチル基と結合しており、
Ｒ８は、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される］。
【０２０２】
一部の実施形態では、下記の化合物は、式ＩＩｄの例示的な非限定的化合物：Ａｌｄａ−５６およびＡｌｄａ−５７である。
【０２０３】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような一般式ＩＩＩの化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体である：
【０２０４】
【化４１】
2015155410.tif 000043
［式中、ＸｎおよびＸｙはそれぞれ、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、ｎは、整数０、１または２であり、ｙは、整数０、１または２であり、
−−−は、任意選択の二重結合であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、Ｈ；Ｃ；Ｎ；Ｏ；ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード）；置換または非置換のフェニル基；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；置換または非置換のヘテロ環基；置換または非置換のアリール基；および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択され、
Ａは、ＣまたはＳであり、Ａ＝Ｃであるとき、ａ＝１であり、Ａ＝Ｓであるとき、ａ＝２であり、
Ｘｃは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、ｃは、整数０または１であり、
Ａｒは、置換または非置換のフェニル基；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；置換または非置換のヘテロ環基；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のヘテロアリール基；置換または非置換の二環状基；置換または非置換のヘテロ二環状基；置換または非置換の多環状基；および置換または非置換のヘテロ多環状基から選択される］。
【０２０５】
例えば、一部の実施形態では、式ＩＩＩのＡｒは、置換または非置換のヘテロ環基、例えば、置換または非置換のピリジン、置換または非置換のピラジン、置換または非置換のピリミジン、置換または非置換のピリダジン、置換または非置換のピロール、置換または非置換のフラン、置換または非置換のピラゾール、置換または非置換のオキサゾール、置換または非置換のイソオキサゾール、置換または非置換のチアゾール、置換または非置換のイミダゾール、置換または非置換のチオフェン、置換または非置換のキノリン、あるいは置換または非置換のイソキノリン基である。
【０２０６】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような化合物Ａｌｄａ−８１の構造を有する。
【０２０７】
化合物Ａｌｄａ−８１
【化４２】
2015155410.tif 000044
化合物Ａｌｄａ−８１：Ｎ−［１−（１−アリル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−ベンズアミド。
【０２０８】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような一般式ＩＶの化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体である：
【０２０９】
【化４３】
2015155410.tif 000045
［式中、ＸｎおよびＸｙはそれぞれ、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、ｎは、整数０、１または２であり、ｙは、整数０、１または２であり、
−−−（点線）は、任意選択の結合であり、
ｚは、整数０または１であり、但し、１）Ｘ＝ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、ｚ＝０であり、２）ｚ＝０であり、Ｘ＝Ｏであり、−−−は結合ではなく、１個または複数の酸素原子（Ｘ）が存在するとき、酸素はメチル基と結合しており、
ｗは、整数０または１であり、但し、１）Ｘ＝ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、ｗ＝０であり、２）ｗ＝０であり、Ｘ＝Ｏであり、−−−は結合ではなく、１個または複数の酸素原子（Ｘ）が存在するとき、酸素はメチル基と結合しており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のそれぞれは、Ｈ；Ｃ；Ｎ；Ｏ；ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード）；置換または非置換のアルコキシル基、置換または非置換のアミン基、置換または非置換のフェニル基；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；置換または非置換のヘテロ環基；置換または非置換のアリール基；および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択され、
Ｘｂは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、ｂは、整数０または１であり、
Ｒ６は、置換または非置換のフェニル基；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；置換または非置換のヘテロ環基；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のヘテロアリール基；置換または非置換の二環状基；置換または非置換のヘテロ二環状基；置換または非置換の多環状基；および置換または非置換のヘテロ多環状基から選択される］。
【０２１０】
例えば、一部の実施形態では、式ＩＶのＲ６は、置換または非置換のアルケニル基、例えば、置換または非置換のエテニル基、置換または非置換のプロペニル基、置換または非置換のアリル基などである。
【０２１１】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すようなジラピオールの構造を有する。
【０２１２】
ジラピオール
【化４４】
2015155410.tif 000046
ジラピオールは、６−アリル−４，５−ジメトキシ−ベンゾ［１，３］ジオキソールである。一部の実施形態では、ジラピオールを、特に除外する。
【０２１３】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すようなアピオールの構造を有する。
【０２１４】
アピオール
【化４５】
2015155410.tif 000047
アピオールは、５−アリル−４，７−ジメトキシ−ベンゾ［１，３］ジオキソールである。一部の実施形態では、アピオールを、特に除外する。
【０２１５】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すようなミリスチシンの構造を有する。
【０２１６】
ミリスチシン
【化４６】
2015155410.tif 000048
ミリスチシンは、４−メトキシ−６−プロプ−２−エニル−ベンゾ［１，３］ジオキソールである。一部の実施形態では、ミリスチシンを、特に除外する。
【０２１７】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すようなエレミシンの構造を有する。
【０２１８】
エレミシン
【化４７】
2015155410.tif 000049
エレミシンは、５−アリル−１，２，３−トリメトキシ−ベンゼンである。一部の実施形態では、エレミシンを、特に除外する。
【０２１９】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような一般式Ｖの化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体である：
【０２２０】
【化４８】
2015155410.tif 000050
［式中、ＸｎおよびＸｙはそれぞれ、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、ｎは、整数０、１または２であり、ｙは、整数０、１または２であり、
−−−（点線）は、任意選択の結合であり、
ｚは、整数０または１であり、但し、１）Ｘ＝ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、ｚ＝０であり、２）ｚ＝０であり、Ｘ＝Ｏであり、−−−は結合ではなく、１個または複数の酸素原子（Ｘ）が存在するとき、酸素はメチル基と結合しており、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、Ｈ；Ｃ；Ｎ；Ｏ；ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード）；置換または非置換のアルコキシル基、置換または非置換のアミン基、置換または非置換のフェニル基；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；置換または非置換のヘテロ環基；置換または非置換のアリール基；および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択され、
ｍは、１〜１０の整数であり、
Ａは、ＣまたはＳであり、Ａ＝Ｃであるとき、ａ＝１であり、Ａ＝Ｓであるとき、ａ＝２であり、
ｂは、整数０または１であり、
Ｒ４は、ヒドロキシル基、アミン基、置換または非置換のフェニル基；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；置換または非置換のヘテロ環基；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のヘテロアリール基；置換または非置換の二環状基；置換または非置換のヘテロ二環状基；置換または非置換の多環状基；および置換または非置換のヘテロ多環状基から選択される］。
【０２２１】
例えば、一部の実施形態では、式ＶのＲ４は、置換または非置換のヘテロ環基、例えば、置換または非置換のピペリジン、置換または非置換のピラン、置換または非置換のピラノン、置換または非置換のピリジン、置換または非置換のピラジン、置換または非置換のピリミジン、置換または非置換のピリダジン、置換または非置換のピロール、置換または非置換のフラン、置換または非置換のピラゾール、置換または非置換のオキサゾール、置換または非置換のイソオキサゾール、置換または非置換のチアゾール、置換または非置換のイミダゾール、置換または非置換のチオフェン、置換または非置換のキノリン、あるいは置換または非置換のイソキノリン基である。
【０２２２】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すようなピペリンの構造を有する。
【０２２３】
ピペリン
【化４９】
2015155410.tif 000051
ピペリンは、１−［５−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−オキソ−２，４−ペンタジエニル］ピペリジンである。一部の実施形態では、ピペリンを、特に除外する。
【０２２４】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すようなメチスチシンの構造を有する。
【０２２５】
メテスチシン
【化５０】
2015155410.tif 000052
メチスチシンは、６−（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ビニル）−４−メトキシ−５，６−ジヒドロ−ピラン−２−オンである。一部の実施形態では、メチスチシンを、特に除外する。
【０２２６】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記の構造（Ａｌｄａ−１０１）を有する。
【０２２７】
【化５１】
2015155410.tif 000053
【０２２８】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記の構造（Ａｌｄａ−１０２）を有する。
【０２２９】
【化５２】
2015155410.tif 000054
【０２３０】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記の構造（Ａｌｄａ−１０３）を有する。
【０２３１】
【化５３】
2015155410.tif 000055
【０２３２】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記の構造（Ａｌｄａ−１０４ａ）を有する。
【０２３３】
【化５４】
2015155410.tif 000056
【０２３４】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記の構造（Ａｌｄａ−１０４ｂ）を有する。
【０２３５】
【化５５】
2015155410.tif 000057
【０２３６】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記の構造（Ａｌｄａ−１０５）を有する。
【０２３７】
【化５６】
2015155410.tif 000058
【０２３８】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記の構造（Ａｌｄａ−１０６）を有する。
【０２３９】
【化５７】
2015155410.tif 000059
【０２４０】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記の構造（Ａｌｄａ−１０８）を有する。
【０２４１】
【化５８】
2015155410.tif 000060
【０２４２】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記の構造（Ａｌｄａ−１０９）を有する。
【０２４３】
【化５９】
2015155410.tif 000061
【０２４４】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記の構造（Ａｌｄａ−１１０）を有する。
【０２４５】
【化６０】
2015155410.tif 000062
【０２４６】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記の構造（Ａｌｄａ−１１１）を有する。
【０２４７】
【化６１】
2015155410.tif 000063
【０２４８】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記の構造（Ａｌｄａ−１１２）を有する。
【０２４９】
【化６２】
2015155410.tif 000064
【０２５０】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ペンタ−２，４−ジエン酸の構造を有する。
５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ペンタ−２，４−ジエン酸
【０２５１】
【化６３】
2015155410.tif 000065
【０２５２】
一部の実施形態では、５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ペンタ−２，４−ジエン酸を、特に除外する。
【０２５３】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、下記に示すような一般式Ｖａの化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体である：
【０２５４】
【化６４】
2015155410.tif 000066
［式中、ｍは、１〜１０の整数であり、
Ａは、ＣまたはＳであり、Ａ＝Ｃであるとき、ａ＝１であり、Ａ＝Ｓであるとき、ａ＝２であり、
ｂは、整数０または１であり、
Ｒは、置換または非置換のフェニル基；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；置換または非置換のヘテロ環基；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のヘテロアリール基；置換または非置換の二環状基；置換または非置換のヘテロ二環状基；置換または非置換の多環状基；および置換または非置換のヘテロ多環状基から選択される］。
【０２５５】
一部の実施形態では、下記の化合物は、式Ｖａの例示的な非限定的化合物：ピペリンおよびメチスチシンである。
【０２５６】
特定の実施形態では、５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ペンタ−２，４−ジエン酸は、式Ｖａの化合物から特に除外する。
【０２５７】
化合物がＡＬＤＨ作用剤であるかどうかは容易に確認することができる。ＡＬＤＨのデヒドロゲナーゼ活性のアッセイは当分野で知られており、任意の既知のアッセイを使用することができる。デヒドロゲナーゼアッセイの例は、例えば、Ｓｈｅｉｋｈ他（（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１８８１７〜１８８２２）；ＶａｌｌａｒｉおよびＰｉｅｔｒｕｓｚｋｏ（１９８４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５９：４９２２；ならびにＦａｒｒｅｓ他（（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：１３８５４〜１３８６０）を含めた様々な出版物中に見つかる。
【０２５８】
デヒドロゲナーゼ活性のアッセイの例として、ＡＬＤＨアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性を、２５℃で、５０ｍＭのピロリン酸ナトリウムＨＣｌ緩衝液、ｐＨ９．０、１００ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．４、または５０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．４中でアッセイし、但し、緩衝液には、ＮＡＤ＋（例えば、０．８ｍＭのＮＡＤ＋、またはそれより高いもの、例えば、１ｍＭ、２ｍＭ、または５ｍＭのＮＡＤ＋）および１４μＭのプロピオンアルデヒドなどのアルデヒド基質が含まれる。ＮＡＤ＋の還元を、分光光度計を用いて３４０ｎｍで、または蛍光微小光度計を用いた蛍光増加によって監視する。酵素活性は、標準の分光光度方法を用いて、例えば、ＵＳ２００５／０１７１０４３およびＷＯ２００５／０５７２１３に記載のように、かつ図４に模式図を示すように、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の酸化形態からその還元形態ＮＡＤＨの還元反応を３４０ｎｍで測定することによって、アッセイすることができる。例示的なアッセイでは、反応は、２５℃で、０．１のピロリン酸ナトリウム（ＮａＰＰｉ）緩衝液、ｐＨ９．０、２．４ｍＭのＮＡＤ＋および基質として１０ｍＭのアセトアルデヒド中で実施する。酵素活性は、ＵＳ２００５／０１７１０４３およびＷＯ２００５／０５７２１３に記載のように、ＮＡＤ＋からＮＡＤＨへの還元反応によって３４０ｎｍで測定する。あるいは、ＮＡＤＨの生成を、ＮＡＤＨを消費し、検出可能なシグナルを提供する別の酵素反応と連結させることができる。そのような酵素反応の例は、ＵＳ２００５／０１７１０４３およびＷＯ２００５／０５７２１３に記載のように、かつ図４に模式図を示すように、リザズリンをその酸化した蛍光化合物レゾルフィンへと還元する、ジアフォラーゼに基づいた反応である。蛍光レゾルフィンを５９０ｎｍで検出することにより、ＡＬＤＨアルデヒドデヒドロゲナーゼ酵素活性の任意の変化のための、増幅されたより高感度のシグナルがもたらされる。このアッセイではＮＡＤＰ＋をＮＡＤ＋の代わりに使用することができる。一部の実施形態では、図４に示す基質以外の基質を使用する。適切な基質には、それだけには限定されないが、オクチルアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド、レチンアルデヒド、および４−ヒドロキシノネナールが含まれる。図４に示す反応では精製したＡＬＤＨ２の使用を示すが、他のＡＬＤＨポリペプチド（例えば、ＡＬＤＨ１、ＡＬＤＨ３、ＡＬＤＨ５など）を使用することができる。アッセイで使用する酵素は精製したものであることができる（例えば、少なくとも約７５％の純度、少なくとも約８０％の純度、少なくとも約８５％の純度、少なくとも約９０％の純度、少なくとも約９５％の純度、少なくとも約９８％の純度、または少なくとも約９９％の純度）。組換えＡＬＤＨ酵素もアッセイで使用することができる。
【０２５９】
別の例として、ＡＬＤＨポリペプチドのアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性に対する化合物の効果は、蛍光発生合成基質、例えば、７−メトキシ−１−ナフトアルデヒドを使用する、Ｗｉｅｒｚｃｈｏｗｓｋｉ他（（１９９６）Ａｎａｌｙｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、３１９：２０９）に記載のようにアッセイすることができる。例えば、反応には、７−メトキシ−１−ナフトアルデヒド、ＮＡＤ＋、ＡＬＤＨポリペプチド、および試験するＡＬＤＨ作用剤が含まれることができ、蛍光（励起３３０ｎｍ、発光３９０ｎｍ）を酵素活性の読取値として測定する。
【０２６０】
化合物がＡＬＤＨポリペプチドのエステラーゼ活性を増加させるかどうかは、エステラーゼ活性の任意の既知のアッセイを用いて決定することができる。例えば、ＡＬＤＨのエステラーゼ活性は、ｐ−ニトロフェノールの形成速度を４００ｎｍで、２５ｍＭのＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）（ｐＨ７．５）中で、８００μＭのｐ−酢酸ニトロフェニルを基質として、室温で、ＮＡＤ＋を加えてまたは加えずに監視することによって、決定することができる。ニトロフェノールの４００ｎｍでのｐＨ依存性モル吸光係数である１６ｍＭ−１ｃｍ−１を使用することができる。例えば、Ｌａｒｓｏｎ他（２００７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２：１２９４０）を参照されたい。ＡＬＤＨ２のエステラーゼ活性は、ｐ−ニトロフェノールの形成速度を、４００ｎｍで、５０ｍＭのＰｉｐｅｓ（ｐＨ７．４）中で、１ｍＭのｐ−酢酸ニトロフェニル酢酸を基質として用いて測定することによって、決定することができる。ｐ−ニトロフェノラートの４００ｎｍでのモル吸光係数である１８．３×１０３Ｍ−１ｃｍ−１を、その形成速度の計算に使用することができる。例えば、Ｈｏ他（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４４：８０２２）を参照されたい。
【０２６１】
化合物がＡＬＤＨのレダクターゼ活性を増加させるかどうかは、レダクターゼ活性の任意の既知のアッセイを用いて決定することができる。ＡＬＤＨのレダクターゼ活性は、二硝酸１，２−グリセリルおよび二硝酸１，３−グリセリルの形成速度を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または液体シンチレーション分光測定方法を用いて、放射標識した基質を使用して測定することによって、決定することができる。例えば、０．１ｍＭまたは１ｍＭのＧＴＮ（三硝酸グリセリル）を、１００ｍＭのＫＰｉ（ｐＨ７．５）、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＮＡＤＨ、１ｍＭのＮＡＤＰＨを含むアッセイ混合物（１ｍｌ）と共に、ＡＬＤＨ２の存在下でインキュベーションする。３７℃で約１０分間〜約３０分間インキュベーションした後、反応を停止させ、ＧＴＮおよびその代謝物を３×４ｍｌのエーテルで抽出し、プールし、溶媒を窒素流によって蒸発させる。最終体積は、続くＴＬＣ分離およびシンチレーション計数のためにエタノール中に１００μｌ未満に保つ。例えば、ＺｈａｎｇおよびＳｔａｍｌｅｒ（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９９：８３０６を参照されたい。
【０２６２】
上で述べたように、一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、重量で、例えば少なくとも８０％の純度、少なくとも約９０％の純度、少なくとも約９８％の純度、または少なくとも約９９％の純度である。
【０２６３】
天然抽出物
本開示はまた、天然抽出物、例えば、ＡＬＤＨ作用剤を天然に含有する植物および他の生物の抽出物中のＡＬＤＨ作用剤を提供する。天然配合物および抽出物は、約０．０１重量％〜約３０重量％、または約３０重量％〜約８０重量％、例えば、約０．０１重量％〜約０．０５重量％、約０．０５重量％〜約０．１重量％、約０．１重量％〜約０．５重量％、約０．５重量％〜約１重量％、約１重量％〜約２．５重量％、約２．５重量％〜約５重量％、約５重量％〜約７．５重量％、約７．５重量％〜約１０重量％、約１０重量％〜約１２．５重量％、約１２．５重量％〜約１５重量％、約１５重量％〜約２０重量％、約２０重量％〜約２５重量％、または約２５重量％〜約３０重量％の量でＡＬＤＨ作用剤を含むことができる。一部の実施形態では、対象天然配合物または天然抽出物は、約３０重量％〜約３５重量％、約３５重量％〜約４０重量％、約４０重量％〜約４５重量％、約４５重量％〜約５０重量％、約５０重量％〜約６０重量％、約６０重量％〜約７０重量％、または約７０重量％〜約８０重量％の量でＡＬＤＨ作用剤を含む。本明細書において使用する場合、「天然配合物」または「天然抽出物」には、ＡＬＤＨ作用剤の植物または他の自然源の成分が含まれてもよいが、ＡＬＤＨ作用剤の植物源において通常見出されない成分が含まれることを除外しない。例えば、「天然配合物」または「天然抽出物」には、ＡＬＤＨ作用剤の植物源または他の自然源において通常見出されない添加された成分が含まれてもよい。
【０２６４】
植物または植物部分は、水溶液、アルコール、極性有機溶媒、および非極性有機溶媒の１つまたは複数で、単独または順次に抽出することができる。一部の実施形態では、ＡＬＤＨ作用剤は水溶性（親水性）であり、天然抽出物の水相中に存在する。例えば、一部の実施形態では、植物または植物部分は、１００％の水で抽出される。他の実施形態では、ＡＬＤＨ作用剤は疎水性であり、天然抽出物の有機相中に存在する。例えば、植物または植物部分は、有機溶媒（酢酸エチルまたは塩化メチレンなど）で抽出することができる。一部の実施形態では、植物または植物部分は、アルコール、例えば、メタノールまたはブタノールで抽出される。一部の実施形態では、植物または植物部分は、メタノール：クロロホルム（１：１容量：容量）で抽出される。一部の実施形態では、植物または植物部分は、９５：５から１：１のメタノール：水で抽出される。一部の実施形態では、植物または植物部分は、アルコール、次いでアルコール：クロロホルム混合物で順次に抽出される。極性有機溶媒には、例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、およびイソプロピルアルコールが含まれる。一部の実施形態では、植物または植物部分は、極性有機溶媒で抽出される。抽出方法は当技術分野において公知であり、例えば、米国特許第７，２８２，１５０号および同第７，１７２，７７２号に記載されている。
【０２６５】
天然抽出物は、植物または植物部分を約１５℃〜約２０℃、約２０℃〜約２５℃、約２５℃〜約３０℃、約３０℃〜約３５℃、約３５℃〜約４０℃、約４０℃〜約４５℃、約４５℃〜約５０℃、約５０℃〜約６０℃、約６０℃〜約７０℃、約７０℃〜約８０℃、約８０℃〜約９０℃、または約９０℃〜約１００℃の温度で抽出することによって得ることができる。
【０２６６】
天然抽出物には、植物全体または植物の１つもしくは複数の部分の抽出物が含まれ、植物部分には、葉、茎、根茎、根、塊茎、球根、花、樹皮、種子、果物などが含まれる。したがって、ＡＬＤＨ作用剤の源には、例えば、植物全体または植物の１つもしくは複数の部分が含まれ、植物部分には、葉、茎、根茎、塊茎、球根、根、花、樹皮、種子、果物などが含まれる。抽出の前に、植物または植物部分を、１つまたは複数の処理ステップに供することができ、例えば、抽出の前に、植物または植物部分を、乾燥、粉末化、凍結、蒸気に当てる、粉砕、微粉砕、または発酵させることができる。微粉砕は、ホモジナイズ、製粉、細砕、細断、ブレンド、切断、および断裂の１つまたは複数を行うことによって達成することができる。
【０２６７】
２種以上の抽出物の組合せがまた意図される（例えば、同じ植物からの２つ以上の異なる植物部分の抽出物；同じ属の２種以上の植物からの抽出物（植物は２種以上の異なる種のものである）；２種以上の異なる属の２種以上の植物からの抽出物；水抽出物およびアルコール抽出物の組合せ；水抽出物および極性有機溶媒抽出物の組合せ；水抽出物および非極性有機溶媒抽出物の組合せなど）。
【０２６８】
対象天然抽出物は、使用に都合が良い任意の形態で配合することができる（例えば、ロゼンジ剤、カプセル剤、散剤、溶液剤、ゲル剤など）。例えば、充填剤、結合剤、甘味剤、フレーバーおよび他の成分を含めた様々な成分のいずれかを、天然抽出物に加えることができる。経口投与医薬品、または天然サプリメント生成物の調製において使用されることが知られているほぼ任意の添加剤を使用することができる。このような添加剤の例には、それだけには限定されないが、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セルロース、デキストリン、デキストロース、エチルセルロース、フルクトース、ゼラチン、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グルコース、マルトデキストリン、マンニトール、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポリメタクリレート、ポビドン、ソルビトール、デンプン、スクロース、糖、スクラロース、ステビア、および香味剤が含まれる。
【０２６９】
薬剤組成物、用量、投与経路
本開示は、対象ＡＬＤＨ作用剤を含む薬剤組成物を提供する。用語「ＡＬＤＨ作用剤」および「ＡＬＤＨ活性化剤」は、本明細書中では「活性剤」とも呼ばれる。対象ＡＬＤＨ作用剤は１つまたは複数の製薬上許容される賦形剤と共に配合する。様々な製薬上許容される賦形剤が当分野で知られており、本明細書中で詳述する必要はない。製薬上許容される賦形剤は、例えば、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）「レミントン：製薬学の科学および実施（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）」、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ；製薬剤形および薬物送達系（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）（１９９９）Ｈ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ他編、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ；ならびに製薬賦形剤の手引き（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）（２０００）Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ他編、第３版、Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃ．を含めた様々な出版物中に十分に記載されている。
【０２７０】
ビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤などの製薬上許容される賦形剤は、容易に公的に入手可能である。さらに、ｐＨ調節剤および緩衝剤、等張性調節剤、安定化剤、湿潤剤などの製薬上許容される補助物質が、容易に公的に入手可能である。
【０２７１】
本明細書中で使用する用語「単位剤形」とは、それぞれの単位が、製薬上許容される希釈剤、担体またはビヒクルに関連して所望の効果を生じるために十分な量で計算した、事前に決定した量の対象活性剤を含む、ヒトおよび動物対象の単位用量として適した、物理的に別個の単位をいう。対象活性剤の規格は、用いる具体的な化合物および達成する効果、ならびに宿主におけるそれぞれの化合物に関連する薬力学に依存する。
【０２７２】
対象方法では、対象ＡＬＤＨ作用剤を、自己免疫疾患に所望の結果、例えば、疾患の軽減、疾患の症状の軽減などをもたらすことができる任意の好都合な手段を用いて、宿主に投与し得る。したがって、対象ＡＬＤＨ作用剤は、治療的投与のために様々な配合物内に取り込ませることができる。より詳細には、対象ＡＬＤＨ作用剤は、適切な製薬上許容される担体または希釈剤との組合せによって薬剤組成物中に配合することができ、固体、半固体、液体または気体形態で、例えば錠剤、カプセル、散剤、顆粒、軟膏、液剤、坐薬、注射剤、吸入剤およびエアロゾルとして、調製物中に配合し得る。
【０２７３】
適切な賦形剤ビヒクルは、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、およびその組合せである。さらに、所望する場合は、ビヒクルは、湿潤剤もしくは乳化剤またはｐＨ緩衝剤などの少量の補助物質を含み得る。そのような剤形を調製する実際の方法は当業者に知られているか、または明らかである。例えば、レミントンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルバニア州Ｅａｓｔｏｎ、第１７版、１９８５を参照されたい。投与する組成物または配合物は、いずれの場合でも、治療中の対象において所望の状態をもたらすために十分な量の薬剤を含む。
【０２７４】
製薬剤形中では、対象ＡＬＤＨ作用剤（「活性剤」）は、その製薬上許容される塩の形態で投与してもよく、または、対象活性剤は、単独で、もしくは他の製薬上活性のある化合物と適切に会合させておよび組み合わせて使用してもよい。以下の方法および賦形剤は単なる例示であり、いかなる様式でも限定するものではない。
【０２７５】
経口調製物には、対象活性剤を単独で、または適切な添加剤、例えば、ラクトース、マンニトール、コーンスターチまたはジャガイモデンプンなどの慣用の添加剤；結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤；タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；ならびに所望する場合は、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存料および香味料と組み合わせて使用して、錠剤、散剤、顆粒またはカプセルを作製することができる。
【０２７６】
対象活性剤は、植物または他の同様の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸またはプロピレングリコールのエステルなどの水性または非水性溶媒中に、所望する場合は、可溶化剤、等張化剤、懸濁剤、乳化剤、安定化剤および保存料などの慣用の添加剤と共に、それらを溶解、懸濁または乳化させることによって、注射用の調製物中に配合することができる。
【０２７７】
対象活性剤は、吸入によって投与するエアロゾル配合物中で利用することができる。対象活性剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの許容される加圧噴霧剤中に配合することができる。
【０２７８】
さらに、対象活性剤は、乳化基剤または水溶性基剤などの様々な基剤と混合することによって坐薬として作製することができる。活性剤は、坐薬によって直腸投与することができる。坐薬には、体温で融解するが室温で固化している、カカオ脂、カーボワックスおよびポリエチレングリコールモノメチルエーテルなどのビヒクルが含まれることができる。
【０２７９】
シロップ、エリキシル、および懸濁液などの経口または直腸投与用の単位剤形を提供してもよく、それぞれの単位用量、例えば、茶さじ量、食さじ量、錠剤または坐薬は、事前に決定した量の対象活性剤を含む。同様に、注射または静脈内投与用の単位剤形は、滅菌水、通常生理食塩水または別の製薬上許容される担体中の液剤としての組成物中で対象活性剤を含み得る。
【０２８０】
対象活性剤は、注射による投与用に配合することができる。典型的には、注射用組成物は液体の液剤または懸濁液として調製し、注射前に液体ビヒクル中の溶液または懸濁液にするために適した固体形態も調製し得る。また、調製物は乳化されていてもよく、または活性成分がリポソームビヒクル内にカプセル封入されていてもよい。
【０２８１】
眼用配合物
対象活性剤は、眼への送達用に配合することができ、例えば、対象活性剤を液体の形態（例えば点眼剤）で眼に送達するため、または眼内もしくは眼周囲に注射するために配合する。
【０２８２】
対象活性剤は眼の薬剤組成物中に配合することができる。眼の薬剤組成物は、液剤、懸濁液、軟膏、クリームの形態または固体挿入物として眼に局所投与するために適応させることができる。対象活性剤を含む眼の配合物は、０．０１〜５％または０．１〜２％の対象活性剤を含有することができる。用量が眼の障害（例えば白内障）の治療に有効である限りは、例えば約１０％などのより高い用量またはより低い用量を用いることができる。単一用量では、０．００１〜５．０ｍｇ、例えば０．００５〜２．０ｍｇまたは０．００５〜１．０ｍｇの対象活性剤をヒトの眼に適用することができる。
【０２８３】
対象活性剤は、無毒性の製薬有機担体または無毒性の製薬無機担体と好都合に混合することができる。適切な製薬上許容される担体は、例えば、水、水と低級アルカノールまたはアラルカノールなどの水混和性溶媒との混合物、植物油、ポリアルキレングリコール、石油系ゼリー、エチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル、シクロデキストリン（ＬｏｆｔｓｓｏｎおよびＳｅｆａｎｓｓｏｎ（２００２）Ａｃｔａ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｓｃａｎｄ．８０：１４４）および他の慣習的に用いられている許容される担体である。また、薬剤調製物は、乳化剤、保存料、湿潤剤、増粘剤など、例えば、ポリエチレングリコール２００、３００、４００および６００、カーボワックス１，０００、１，５００、４，０００、６，０００および１０，０００、第四級アンモニウム化合物などの抗細菌構成成分、冷滅菌特性を有することが知られており、使用中に無害であるフェニル水銀塩、チメロサール、メチルおよびプロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコネート緩衝液などの緩衝成分、ならびにモノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、オレエート、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エチレンジアミン四酢酸などの他の慣用の成分等の、無毒性の補助物質も含有することができる。
【０２８４】
さらに、慣用のリン酸緩衝液ビヒクル系、等張ホウ酸ビヒクル、等張塩化ナトリウムビヒクル、等張ホウ酸ナトリウムビヒクルなどを含めた、適切な眼のビヒクルを本発明の目的のために担体媒体として使用することができる。また、薬剤調製物は微粒子配合物の形態であることもできる。また、薬剤調製物は固体挿入物の形態であることもできる。例えば、固体の水溶性ポリマーを医薬品の担体として使用し得る。挿入物を形成するために使用するポリマーは、任意の水溶性の無毒性ポリマー、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、（ヒドロキシ低級アルキル）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体；ポリアクリル酸塩、エチルアクリレート、ポリアクリルアミドなどのアクリレート；ゼラチン、アルギネート、ペクチン、トラガカント、カラヤ、コンドラス、寒天、アカシアなどの天然物；酢酸デンプン、ヒドロキシメチルデンプンエーテル、ヒドロキシプロピルデンプンなどのデンプン誘導体、およびポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、中和カルボポールやキサンタンガム、ジェランガムなどの他の合成誘導体、ならびに前記ポリマーの混合物であることができる。
【０２８５】
さらに、対象活性剤を含む薬剤調製物には、使用中に無蓋である抗細菌構成成分などの１つまたは複数の無毒性の補助物質、例えば、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、メチルおよびプロピルパラベン、臭化ベンジルドデシニウム、ベンジルアルコール、クロルヘキシジン、またはフェニルエタノール；ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、またはグルコネート緩衝液などの緩衝成分；ならびに塩化ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、エチレンジアミン四酢酸などの他の慣用の成分等を含めることができる。
【０２８６】
局所配合物
対象活性剤は、皮膚への局所投与用に配合することができる。例えば、対象活性剤は、１つまたは複数の皮膚科学的に許容される賦形剤を用いて配合することができる。
【０２８７】
本明細書中で使用する用語「皮膚科学的に許容される」とは、そのように記載した組成物またはその構成成分が、過度の毒性、不適合性、不安定性、アレルギー性応答などなしに、ヒトの皮膚と接触させて使用するために適していることを意味する。
【０２８８】
一部の実施形態では、対象活性剤は、皮膚科学的に活性な酸と共に配合される。適切な皮膚科学的に活性な酸には、ヒドロキシ酸、アスコルビン酸、グリコール酸、リン酸アスコルビルマグネシウム、リン酸アスコルビルナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビルグルコシド、サリチル酸、リポ酸、ジヒドロリポ酸、およびこれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、皮膚科学的に活性な酸は、α−ヒドロキシ酸である。α−ヒドロキシ酸には、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、クエン酸、および上記のいずれかの組合せが含まれる。一部の実施形態では、対象活性剤は、皮膚科学的に活性な酸、ならびに水酸化アンモニウム、水酸化アルカリ、アルカノラモン、アミノ酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール（ジメチルＭＥＡ）、アミノブタノール、アルギニン、およびリシンの１つまたは複数と共に配合される。
【０２８９】
適切な賦形剤には、軟化剤；湿潤剤；グアニジン；グリコール酸およびグリコール酸塩（例えばアンモニウムや第四級アルキルアンモニウム）；乳酸および乳酸塩（例えばアンモニウムや第四級アルキルアンモニウム）；アロエベラの様々な形態のうちの任意のもの（例えばアロエベラゲル）；糖およびデンプン誘導体（例えばアルコキシル化グルコース）；ヒアルロン酸；ラクタミドモノエタノールアミン；アセトアミドモノエタノールアミンなどが含まれる。
【０２９０】
様々な軟化剤を用いて、本開示の調整構成成分が得られ得る。これらの軟化剤は、以下のクラスのうちの１つまたは複数から選択され得る：それだけには限定されないが、植物および動物の脂肪、ヒマシ油、カカオ脂、ベニバナ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、タラ肝油、アーモンド油、アボカド油、パーム油、ゴマ油、スクワレン、キクイ油およびダイズ油などの油；アセチル化モノグリセリドなどのアセトグリセリドエステルを含めたトリグリセリドエステル；それだけには限定されないが、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸イソヘキシル、パルミチン酸イソヘキシル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、オレイン酸イソデシル、ステアリン酸ヘキサデシル、ステアリン酸デシル、イソステアリン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソヘキシル、アジピン酸ジヘキシルデシル、セバシン酸ジイソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、および乳酸セチルなどの、脂肪酸のメチル、イソプロピル、およびブチルエステルを含めた、１０〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸のアルキルエステル；ミリスチン酸オレイル、ステアリン酸オレイル、およびオレイン酸オレイルなどの、１０〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸のアルケニルエステル；ペラルゴン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リシノール酸、アラキジン酸、ベヘン酸、およびエルカ酸などの、１０〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸；ラウリル、ミリスチル、セチル、ヘキサデシル、ステアリル、イソステアリル、ヒドロキシステアリル、オレイル、リシノレイル、ベヘニル、エルシル、および２−オクチルドデカニルアルコールなどの、１０〜２０個の炭素原子を有する脂肪アルコール；それだけには限定されないが、１〜５０個の酸化プロピレン基が付着したラウリル、セチル、ステアリル、イソステアリル、オレイル、およびコレステロールアルコールを含めた、１０〜２０個の炭素原子のプロポキシル化脂肪アルコールなどの脂肪アルコールエーテル；ラノリン、ラノリン油、ラノリンワックス、ラノリンアルコール、ラノリン脂肪酸、ラノリン酸イソプロピル、エトキシ化ラノリン、エトキシ化ラノリンアルコール、エトキシ化コレステロール、プロポキシル化ラノリンアルコール、アセチル化ラノリンアルコール、ラノリンアルコールリノレート、ラノリンアルコールリシノレート、ラノリンアルコールリシノレートのアセテート、エトキシ化アルコール−エステルのアセテート、ラノリンの水素化分解物、エトキシ化ソルビトールラノリン、ならびに液体および半固体ラノリン吸収基剤などの、ラノリンおよびラノリン誘導体；エチレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（２００〜６０００）モノ−およびジ−脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステル、モノオレイン酸ポリプロピレングリコール２０００、モノステアリン酸ポリプロピレングリコール２０００、グリセリルモノ−およびジ−脂肪酸エステル、ポリグリセロールポリ脂肪酸エステル、エトキシ化モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸１，２−ブチレングリコール、ジステアリン酸１，２−ブチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどの多価アルコールエステル；蜜蝋、鯨蝋、ミリスチン酸ミリスチル、ステアリン酸ステアリルなどのワックスエステル；エーテルエステルの混合物の形成；それだけには限定されないがカマウバおよびカンデリラ蝋を含めた植物ワックス；ならびにコレステロール脂肪酸エステル。
【０２９１】
多価アルコール型の湿潤剤が使用に適している。典型的な多価アルコールには、ポリアルキレングリコール、より好ましくはアルキレンポリオールおよびその誘導体が含まれ、これには、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびその誘導体、ソルビトール、ヒドロキシプロピルソルビトール、エリスリトール、トレイトール、ペンタエリスリトール、キシリトール、グルシトール、マンニトール、ヘキシレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，２，６−ヘキサントリオール、グリセロール、エトキシ化グリセロール、プロポキシル化グリセロール、２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、ゼラチンならびにその混合物が含まれる。
【０２９２】
また、本発明では、グアニジン；グリコール酸およびグリコール酸塩（例えばアンモニウムや第四級アルキルアンモニウム）；乳酸および乳酸塩（例えばアンモニウムや第四級アルキルアンモニウム）；アロエベラの様々な形態のうちの任意のもの（例えばアロエベラゲル）；糖およびデンプン誘導体（例えばアルコキシル化グルコース）；ヒアルロン酸；ラクタミドモノエタノールアミン；アセトアミドモノエタノールアミン；ならびにその混合物も有用である。
【０２９３】
対象活性剤を含む組成物には皮膚科学的に許容される親水性希釈剤が含まれることができる。親水性希釈剤の非限定的な例は、水、低級一価アルコール（例えばＣ１〜Ｃ４アルコール）、ならびに低分子量のグリコールおよびポリオールなどの有機親水性希釈剤であり、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば分子量２００〜６００ｇ／モル）、ポリプロピレングリコール（例えば分子量４２５〜２０２５ｇ／モル）、グリセロール、ブチレングリコール、１，２，４−ブタントリオール、ソルビトールエステル、１，２，６−ヘキサントリオール、エタノール、イソプロパノール、ソルビトールエステル、ブタンジオール、エーテルプロパノール、エトキシ化エーテル、プロポキシル化エーテルおよびその組合せが含まれる。対象活性剤を含む組成物は、約６０％〜約９９．９９％の親水性希釈剤を含有することができる。
【０２９４】
対象活性剤を含む組成物には皮膚科学的に許容される担体が含まれることができる。適切な担体の例は、親水性構成成分、例えば水または他の親水性希釈剤を含む親水相と、疎水性構成成分、例えば脂質、油または油性物質を含む疎水相とを含む乳濁液である。親水相を疎水相中に分散させるか、またはその逆を行なって、組成物の成分に応じて、それぞれ親水性または疎水性の分散相および連続相が形成される。乳濁液の技術では、用語「分散相」とは、当業者に周知の用語であり、相が連続相中に懸濁しており、それに取り囲まれている小さな粒子または液滴として存在することを意味する。また、分散相は、内相または不連続相としても知られる。乳濁液は、水中油の乳濁液またはケイ素中水の乳濁液などの油中水の乳濁液であるか、またはそれを含んでいてもよい（例えば三相もしくは他の多相の乳濁液中で）。水中油の乳濁液は、約１％〜約５０％の分散疎水相および約１％〜約９８％の連続親水相を含むことができ、油中水の乳濁液は、約１％〜約９８％の分散親水相および約１％〜約５０％の連続疎水相を含むことができる。
【０２９５】
対象活性剤は一般的な賦形剤、希釈剤、または担体を用いて配合することができ、ローション、クリーム、液剤、懸濁液、散剤、エアロゾル、乳濁液、膏薬、軟膏などに形成する。そのような配合物に適した賦形剤、希釈剤、および担体の例には、緩衝液、ならびにデンプン、セルロース、糖、マンニトール、およびケイ酸誘導体などの充填剤および増量剤が含まれる。カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、アルギネート、ゼラチン、ならびにポリビニルピロリドンなどの結合剤も含めることができる。グリセロールなどの保湿剤、炭酸カルシウムおよび炭酸水素ナトリウムなどの崩壊剤も含めることができる。パラフィンなどの溶解と遅延させる薬剤も含めることができる。第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤も含めることができる。セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの界面活性剤も含めることができる。カオリンおよびベントナイトなどの吸着性担体を加えることができる。タルク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウム、ならびに固体ポリエチルグリコールなどの潤滑剤も含めることができる。保存料も加え得る。対象ＡＬＤＨ作用剤を含む組成物には、セルロースおよび／またはセルロース誘導体などの増粘剤を含めることができる。対象ＡＬＤＨ作用剤を含む組成物には、キサンタン、グアールもしくはカルボガムまたはアラビアゴムなどのガム、あるいはポリ（エチレングリコール）、ベントンおよびモンモリロナイトなどを含めることができる。
【０２９６】
さらに、対象ＡＬＤＨ作用剤を含む組成物には、例えば、抗酸化剤、界面活性剤、保存料、フィルム形成剤、角質溶解剤、面皰溶解剤、香料、香味料、および着色料などの１つまたは複数の追加の薬剤を含めることができる。ｔ−ブチルヒドロキノン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンならびにα−トコフェロールおよびその誘導体などの抗酸化剤を加えることができる。
【０２９７】
対象ＡＬＤＨ作用剤を含む組成物には、例えば、レチンアルデヒド（例えば、０．０１％〜約１％、例えば、０．１％）、グリコール酸（例えば、２％〜約１０％、例えば、６％）などがさらに含まれてもよい。
【０２９８】
さらに、対象ＡＬＤＨ作用剤を含む組成物には、例えば治療する状態に応じて、１つまたは複数の追加の治療剤、例えば、抗微生物剤、鎮痛剤、抗炎症剤などを含めることができる。
【０２９９】
連続送達
一部の実施形態では、対象活性剤は連続送達系によって送達する。用語「連続送達系」とは、本明細書中で「制御送達系」と互換性があるように使用し、カテーテル、注射装置などと組み合わせた連続（例えば制御）送達装置（例えばポンプ）が包含され、その幅広い種類が当分野で知られている。
【０３００】
機械または電気機械的注入ポンプも、対象方法と共に使用するために適している場合がある。そのような装置の例には、例えば、米国特許第４，６９２，１４７号；第４，３６０，０１９号；第４，４８７，６０３号；第４，３６０，０１９号；第４，７２５，８５２号；第５，８２０，５８９号；第５，６４３，２０７号；第６，１９８，９６６号などに記載のものが含まれる。一般に、活性剤の送達は、様々な補充可能なポンプ系のうちの任意のものを使用して達成することができる。ポンプは、経時的に一貫した徐放性を提供する。一部の実施形態では、薬剤は、薬物が不透過性のリザーバ内の液体配合物中にあり、連続的な様式で個体に送達される。
【０３０１】
一実施形態では、薬物送達系は、少なくとも部分的に移植可能な装置である。移植可能な装置は、当分野で周知の方法および装置を用いて、任意の適切な移植部位に移植することができる。移植部位とは、薬物送達装置を導入して配置する、対象の身体内の部位である。移植部位には、必ずしもそれだけには限定されないが、真皮下、皮下、筋肉内、または対象の身体内の他の適切な部位が含まれる。一部の実施形態では、薬物送達装置の移植および除去に好都合なため、皮下移植部位を使用する。
【０３０２】
本発明での使用に適した薬物放出装置は、様々な動作様式のうちの任意のものに基づき得る。例えば、薬物放出装置は、拡散系、対流系、または浸食系（例えば浸食に基づいた系）に基づくことができる。例えば、薬物放出装置は、電気化学的ポンプ、浸透圧ポンプ、電気浸透圧ポンプ、蒸気圧ポンプ、または浸透圧破裂基質（ｏｓｍｏｔｉｃ  ｂｕｒｓｔｉｎｇ  ｍａｔｒｉｘ）であることができ、例えば、薬物をポリマー内に取り込ませ、ポリマーが薬物浸透性高分子材料（例えば生分解性の薬物浸透性高分子材料）の分解と同時に薬物配合物の放出をもたらす。他の実施形態では、薬物放出装置は、電気拡散系、電解ポンプ、発泡ポンプ、圧電ポンプ、加水分解系などに基づく。
【０３０３】
機械または電気機械的注入ポンプに基づく薬物放出装置も、対象方法で使用するために適している場合がある。そのような装置の例には、例えば、米国特許第４，６９２，１４７号；第４，３６０，０１９号；第４，４８７，６０３号；第４，３６０，０１９号；第４，７２５，８５２号などに記載のものが含まれる。一般に、対象の治療方法は、様々な補充可能な交換不可能なポンプ系のうちの任意のものを使用して達成することができる。経時的により一貫した徐放性を一般に提供するため、ポンプおよび他の対流系が一般に好ましい。一部の実施形態では、より一貫した徐放性および比較的小さな大きさというその合わせた利点のため、浸透圧ポンプを使用する（例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ９７／２７８４０号ならびに米国特許第５，９８５，３０５号および第５，７２８，３９６号参照）。対象治療方法との併用に適した例示的な浸透圧駆動装置には、必ずしもそれだけには限定されないが、米国特許第３，７６０，９８４号；第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，９２３，４２６号；第３，９８７，７９０号；第３，９９５，６３１号；第３，９１６，８９９号；第４，０１６，８８０号；第４，０３６，２２８号；第４，１１１，２０２号；第４，１１１，２０３号；第４，２０３，４４０号；第４，２０３，４４２号；第４，２１０，１３９号；第４，３２７，７２５号；第４，６２７，８５０号；第４，８６５，８４５号；第５，０５７，３１８号；第５，０５９，４２３号；第５，１１２，６１４号；第５，１３７，７２７号；第５，２３４，６９２号；第５，２３４，６９３号；第５，７２８，３９６号などに記載のものが含まれる。
【０３０４】
一部の実施形態では、薬物送達装置は移植可能な装置である。薬物送達装置は、当分野で周知の方法および装置を用いて、任意の適切な移植部位に移植することができる。下記に言及するように、移植部位とは、薬物送達装置を導入して配置する、対象の身体内の部位である。移植部位には、必ずしもそれだけには限定されないが、真皮下、皮下、筋肉内、または対象の身体内の他の適切な部位が含まれる。
【０３０５】
一部の実施形態では、活性剤は、対象活性剤の投与をもたらすために、移植可能な薬物送達系、例えばプログラム可能な系を用いて送達する。例示的なプログラム可能な移植可能な系には、移植可能な注入ポンプが含まれる。例示的な移植可能な注入ポンプ、またはそのようなポンプと連結して有用な装置は、例えば、米国特許第４，３５０，１５５号；第５，４４３，４５０号；第５，８１４，０１９号；第５，９７６，１０９号；第６，０１７，３２８号；第６，１７１，２７６号；第６，２４１，７０４号；第６，４６４，６８７号；第６，４７５，１８０号；および第６，５１２，９５４号に記載されている。対象方法での使用に適用することができるさらなる例示的な装置は、Ｓｙｎｃｈｒｏｍｅｄ注入ポンプ（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ）である。
【０３０６】
適切な賦形剤ビヒクルは、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、およびその組合せである。さらに、所望する場合は、ビヒクルは、湿潤剤もしくは乳化剤またはｐＨ緩衝剤などの少量の補助物質を含み得る。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者に知られているか、または明らかである。例えば、レミントンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルバニア州Ｅａｓｔｏｎ、第１７版、１９８５を参照されたい。投与する組成物または配合物は、いずれの場合でも、治療中の対象において所望の状態をもたらすために十分な量の薬剤を含む。
【０３０７】
経口配合物
一部の実施形態では、対象活性剤は、そのような薬剤を必要としている個体への経口送達用に配合する。
【０３０８】
経口送達では、対象活性剤を含む対象配合物には、一部の実施形態では腸溶コーティング材を含める。適切な腸溶コーティング材には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＰＡ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）、およびシェラックが含まれる。
【０３０９】
適切な経口配合物の非限定的な一例として、対象活性剤を１つまたは複数の製薬賦形剤を用いて配合し、米国特許第６，３４６，２６９号に記載のように腸溶コーティングでコーティングする。例えば、対象活性剤および安定化剤を含む溶液を、製薬上許容される賦形剤を含む核上にコーティングして、活性剤でコーティングした核を形成し、サブコーティング層を活性剤でコーティングした核に塗布し、その後、これを腸溶コーティング層でコーティングする。一般に、核には、ラクトース、デンプン、マンニトール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、塩化ナトリウム、塩化カリウム、色素、アルギン酸の塩、タルク、二酸化チタン、ステアリン酸、ステアレート、結晶セルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、三酢酸プロパニル、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸ナトリウム、硫酸カルシウム、シクロデキストリン、およびヒマシ油などの、製薬上不活性の構成成分が含まれる。対象活性剤の適切な溶媒には水性溶媒が含まれる。適切な安定化剤には、アルカリ金属およびアルカリ土類金属、リン酸の塩基ならびに有機酸塩および有機アミンが含まれる。サブコーティング層は、接着剤、可塑化剤、および抗粘着剤のうちの１つまたは複数を含む。適切な抗粘着剤には、タルク、ステアリン酸、ステアレート、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、カオリンおよびアエロジルが含まれる。適切な接着剤には、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、酢酸ビニル（ＶＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、キサンタンガム、アルギン酸、アルギン酸の塩、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）、メチルアクリル酸／メチルメタクリレートとポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）とのコポリマーが含まれる。適切な可塑化剤には、グリセリン、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、三酢酸プロパニルおよびヒマシ油が含まれる。適切な腸溶コーティング材には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ポリビニルフタリックアセテート（ＰＶＰＡ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）およびシェラックが含まれる。
【０３１０】
また、適切な経口配合物には、微小顆粒（例えば米国特許第６，４５８，３９８号を参照）；生分解性マクロマー（例えば米国特許第６，７０３，０３７号を参照）；生分解性ヒドロゲル（例えばＧｒａｈａｍおよびＭｃＮｅｉｌｌ（１９８９）Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、５：２７−３６を参照）；生分解性粒子状ベクター（例えば米国特許第５，７３６，３７１号を参照）；生体吸収性ラクトンポリマー（例えば米国特許第５，６３１，０１５号を参照）；徐放性タンパク質ポリマー（例えば米国特許第６，６９９，５０４号、Ｐｅｌｉａｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．を参照）；ポリ（ラクチド−コ−グリコリド／ポリエチレングリコールブロックコポリマー（例えば米国特許第６，６３０，１５５号、Ａｔｒｉｘ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．を参照）；生体適合性ポリマーとポリマー内に分散された金属陽イオン安定剤の粒子とを含む組成物（例えば米国特許第６，３７９，７０１号、Ａｌｋｅｒｍｅｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．を参照）；およびミクロスフェア（例えば米国特許第６，３０３，１４８号、Ｏｃｔｏｐｌｕｓ，Ｂ．Ｖ．を参照）のうちの任意のものを用いて配合した対象活性剤も含まれる。
【０３１１】
また、適切な経口配合物には、Ｅｍｉｓｐｈｅｒｅ（登録商標）（Ｅｍｉｓｐｈｅｒｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）；デキストロースの存在下において、水中で強力な結合ゲルを形成する、キサンタンおよびイナゴマメガムを合わせた親水性マトリックスであるＴＩＭＥＲｘ（Ｐｅｎｗｅｓｔ）；Ｇｅｍｉｎｅｘ（商標）（Ｐｅｎｗｅｓｔ）；Ｐｒｏｃｉｓｅ（商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＳＡＶＩＴ（商標）（Ｍｉｓｔｒａｌ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．）；ＲｉｎｇＣａｐ（商標）（Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐ．）；Ｓｍａｒｔｒｉｘ（登録商標）（Ｓｍａｒｔｒｉｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）；ＳＱＺｇｅｌ（商標）（ＭａｃｒｏＭｅｄ，Ｉｎｃ．）；Ｇｅｏｍａｔｒｉｘ（商標）（Ｓｋｙｅ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）；Ｏｒｏｓ（登録商標）Ｔｒｉ−ｌａｙｅｒ（Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；などの任意の担体を用いた対象活性剤も含まれる。
【０３１２】
また、米国特許第６，２９６，８４２号（Ａｌｋｅｒｍｅｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、米国特許第６，１８７，３３０号（Ｓｃｉｏｓ，Ｉｎｃ．）などに記載のものなどの配合物も、使用に適している。
【０３１３】
また、腸管吸収増強剤を含む配合物も、本明細書での使用に適している。適切な腸管吸収増強剤には、それだけには限定されないが、カルシウムキレート剤（例えば、クエン酸塩、エチレンジアミン四酢酸）；界面活性剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、胆汁酸塩、パルミトイルカルニチン、および脂肪酸のナトリウム塩）；毒素（例えば密着結合毒素）；などが含まれる。
【０３１４】
口腔配合物
経口配合物には、口内リンス剤、チューインガム、ロゼンジ剤などがさらに含まれ、経口配合物は、ＡＬＤＨ作用剤を含み、配合物は、口腔中に約１５秒〜約２時間、または２時間超留まることを意図する。例えば、一部の実施形態では、対象経口配合物は、口腔中に約１５秒〜約３０秒、約３０秒〜約６０秒、約１分〜約５分、約５分〜約１５分、約１５分〜約３０分、約３０分〜約１時間、約１時間〜約２時間、または２時間超の期間残存するのに適している。例示的な経口配合物には、例えば、口内洗浄剤、口内リンス剤、チューインガム、ロゼンジ剤、マウスストリップ、マウススプレー、練り歯磨き、歯磨きジェル、歯磨き粉などが含まれる。
【０３１５】
使用する担体の選択は、組成物が口腔中に導入される方法によって決定することができる。練り歯磨き（歯磨きジェルなどを含めた）が使用される場合、例えば、米国特許第３，９８８，４３３号に開示されているように、「練り歯磨き担体」が選択される（例えば、研磨材料、発泡剤、結合剤、湿潤剤、香味剤および甘味剤などを含む）。口内リンス剤が使用される場合、例えば、米国特許第３，９８８，４３３号に開示されているように、「口内リンス剤担体」が選択される（例えば、水、香味剤、および甘味剤などを含む）。同様に、マウススプレーが使用される場合、「マウススプレー担体」が選択され、またはロゼンジ剤が使用される場合、「ロゼンジ剤担体」が選択される（例えば、キャンデー基剤）（キャンデー基剤は、例えば、米国特許第４，０８３，９５５号に開示されている）。チューインガムが使用される場合、例えば、米国特許第４，０８３，９５５号に開示されているように、「チューインガム担体」が選択される（例えば、ガム基剤、香味剤および甘味剤を含む）。サシェ剤が使用される場合、「サシェ剤担体」が選択される（例えば、サシェ剤バッグ、香味剤および甘味剤）。対象経口配合物の調製に適した担体は、当技術分野で周知である。担体の選択は、味、価格、および保存安定性などの二次的な考慮によって決まり得る。
【０３１６】
ＡＬＤＨ作用剤および１種または複数の担体に加えて、対象口腔配合物には、１種または複数のさらなる薬剤、例えば、虫歯予防剤（フッ化物イオンとして約０．０５％〜約０．３％）；歯石予防剤（約０．１％〜約１３％）；歯のホワイトニング剤；抗菌剤；酵素などが含まれてもよい。
【０３１７】
一部の実施形態では、口腔において使用するための対象経口組成物は、練り歯磨き、歯磨きジェル、または歯磨き粉である。このような練り歯磨きおよび歯磨きジェルの成分には一般に、歯の研磨剤（約５％〜約５０％）、界面活性剤（約０．５％〜約１０％）、増粘剤（約０．１％〜約５％）、保湿剤（約１０％〜約５５％）、香味剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、着色剤（約０．０１％〜約０．５％）および水（約２％〜約４５％）の１つまたは複数が含まれる。このような練り歯磨きまたは歯磨きジェルにはまた、虫歯予防剤（フッ化物イオンとして約０．０５％〜約０．３％）、および歯石予防剤（約０．１％〜約１３％）の１つまたは複数が含まれてもよい。歯磨き粉は当然ながら、実質的に全ての非液体成分を含有する。
【０３１８】
チューインガム組成物には、ＡＬＤＨ作用剤に加えて、ガム基剤（約５０％〜約９９％）、香味剤（約０．４％〜約２％）および甘味剤（約０．０１％〜約２０％）の１つまたは複数が含まれてもよい。
【０３１９】
マウススプレーを含めた適切な口内洗浄剤には、ＡＬＤＨ作用剤に加えて、水（約４５％〜約９５％）、エタノール（約０％〜約２５％）、保湿剤（約０％〜約５０％）、界面活性剤（約０．０１％〜約７％）、香味剤（約０．０４％〜約２％）、甘味剤（約０．１％〜約３％）、および着色剤（約０．００１％〜約０．５％）の１つまたは複数が含まれることができる。このような口内洗浄剤およびマウススプレーにはまた、虫歯予防剤（フッ化物イオンとして約０．０５％〜約０．３％）、および歯石予防剤（約０．１％〜約３％）の１つまたは複数が含まれてもよい。
【０３２０】
対象ロゼンジ剤には、ＡＬＤＨ作用剤に加えて、１種または複数の適切な成分が含まれる。「ロゼンジ剤」とは、本明細書において使用する場合、口臭予防用ミントキャンディー；トローチ；香錠；マイクロカプセル；および急速溶解固体形態（フリーズドライ形態（ケーク、ウエハース、薄膜、錠剤）を含めた）；および圧縮錠剤が含まれる。「急速溶解固体形態」という用語は、本明細書において使用する場合、固体剤形を口腔内に入れた後、固体剤形が約６０秒未満、約１５秒未満、または約５秒未満で溶解することを意味する。急速溶解固体形態は、例えば、ＷＯ９５／３３４４６およびＷＯ９５／１１６７１に開示されている。ロゼンジ剤には、香味付け基剤中に治療剤を含む円盤形状の固体が含まれる。基剤は、硬い糖キャンデー、グリセリンゼラチン、または糖と、形状となるのに十分な粘質物との組合せでよい。これらの剤形は一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、第ＩＩ巻、９２章、１９９５に記載されている。ロゼンジ剤組成物（圧縮錠剤タイプ）には、１種または複数の充填剤（圧縮可能な糖）、香味剤、および滑沢剤が含まれてもよい。適切なマイクロカプセルは、例えば米国特許第５，３７０，８６４号に記載されている。
【０３２１】
対象経口配合物が研磨剤を含む場合、適切な研磨剤には、例えば、シリカ（ゲルおよび沈殿物を含めた）、不溶性ポリメタリン酸ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、オルトリン酸二カルシウム二水和物、ピロリン酸カルシウム、リン酸三カルシウム、ポリメタリン酸カルシウム、ならびに樹脂性研磨材料（尿素およびホルムアルデヒドの微粒子状縮合生成物など）が含まれる。
【０３２２】
対象経口配合物が界面活性剤を含む場合、適切な界面活性剤には、例えば、サルコシネート界面活性剤、イセチオネート界面活性剤およびタウレート界面活性剤が含まれる。適切な界面活性剤には、サルコシネート界面活性剤、イセチオネート界面活性剤およびタウレート界面活性剤のアルカリ金属塩またはアンモニウム塩が含まれる。例えば、適切な界面活性剤には、下記のナトリウム塩およびカリウム塩：ラウロイルサルコシネート、ミリストイルサルコシネート、パルミトイルサルコシネート、ステアロイルサルコシネートおよびオレオイルサルコシネートが含まれる。適切なアニオン性界面活性剤には、アルキル基中に１０〜１８個の炭素原子を有するアルキルスルフェートの水溶性塩、および１０〜１８個の炭素原子を有する脂肪酸のスルホン化モノグリセリドの水溶性塩が含まれる。ラウリル硫酸ナトリウムおよびココナツモノグリセリドスルホン酸ナトリウムは、このタイプのアニオン性界面活性剤の例である。適切なカチオン性界面活性剤には、約８〜１８個の炭素原子を含有する１つのアルキル長鎖を有する脂肪族第四級アンモニウム化合物の誘導体（ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド；セチルピリジニウムクロリド；セチルトリメチルアンモニウムブロミド；ジ−イソブチルフェノキシエチル−ジメチルベンジルアンモニウムクロリド；亜硝酸ココナツアルキルトリメチルアンモニウム；セチルピリジニウムフルオリドなど）が含まれる。適切な非イオン性界面活性剤には、プルロニック、アルキルフェノールのポリエチレンオキシド縮合物、エチレンオキシドと酸化プロピレンおよびエチレンジアミンの反応生成物との縮合に由来する生成物、脂肪族アルコールのエチレンオキシド縮合物、長鎖第三級アミン酸化物、長鎖第三級ホスフィンオキシド、長鎖ジアルキルスルホキシドおよびこのような材料の混合物が含まれる。適切な双性イオン性合成界面活性剤には、脂肪族第四級アンモニウム、ホスホニウム、およびスルホニウム化合物の誘導体が含まれ、脂肪族基は、直鎖または分岐状でよく、脂肪族置換基の１つは、約８〜１８個の炭素原子を含有し、かつ１つは、アニオン性水可溶化基、例えば、カルボキシ、スルホネート、スルフェート、ホスフェートまたはホスホネートを含有する。適切なベタイン界面活性剤には、アルキルジメチルベタインおよびアミドベタインが含まれる。アルキルジメチルベタインには、デシルベタインまたは２−（Ｎ−デシル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニオ）アセテート、ココベタインまたは２−（Ｎ−ココ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニオ）アセテート、ミリスチルベタイン、パルミチルベタイン、ラウリルベタイン、セチルベタイン、セチルベタイン、ステアリルベタインなどが含まれる。アミドベタインは、ココアミドエチルベタイン、ココアミドプロピルベタイン、ラウルアミドプロピルベタインなどによって例示される。
【０３２３】
上で述べたように、対象経口配合物には、歯石予防剤を含むことができる。適切な歯石予防剤には、合成アニオン性ポリマー（ポリアクリレート、および無水マレイン酸またはマレイン酸とメチルビニルエーテルとのコポリマー（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）を含めた）、ならびに、例えば、ポリアミノプロパンスルホン酸（ＡＭＰＳ）、クエン酸亜鉛三水和物、ポリペプチド（ポリアスパラギン酸およびポリグルタミン酸など）、ならびにこれらの混合物が含まれる。
【０３２４】
上で述べたように、対象経口配合物には、虫歯予防剤（フッ化物など）を含むことができる。適切なフッ化物イオン源には、フッ化第一スズ、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、モノフルオロリン酸ナトリウムなどが含まれる。
【０３２５】
上で述べたように、対象経口配合物には、歯のホワイトニング剤を含むことができ、適切な歯のホワイトニング剤には、例えば、雲母、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、シリカ、二酸化チタン、酸化亜鉛、赤色酸化鉄、茶色酸化鉄、黄色酸化鉄、黒色酸化鉄、フェロシアン化鉄アンモニウム、マンガンバイオレット、ウルトラマリン、ナイロンパウダー、ポリエチレンパウダー、メタクリレートパウダー、ポリスチレンパウダー、シルクパウダー、結晶セルロース、デンプン、雲母チタン、酸化鉄雲母チタン、オキシ塩化ビスマス、およびこれらの混合物が含まれる。
【０３２６】
適切な湿潤剤には、例えば、食用多価アルコール（グリセリン、ソルビトール、キシリトール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコール、特に、ソルビトールおよびグリセリンなど）が含まれる。
【０３２７】
適切な増粘剤には、例えば、ポリマー、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース、ラポナイト、およびセルロースエーテルの水溶性塩（カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースナトリウムなど）が含まれる。天然ガム（カラヤガム、キサンタンガム、アラビアゴム、およびトラガカントガムなど）をまた使用することができる。コロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウムまたは微粉化シリカを増粘剤の一部として使用して、テクスチャーをさらに改善することができる。例示的なクラスの増粘剤またはゲル化剤には、ペンタエリスリトールのアルキルエーテルもしくはスクロースのアルキルエーテルと架橋したアクリル酸のホモポリマーの類、またはカルボマーが含まれる。ラクチドおよびグリコリドモノマーのコポリマー、約１，０００〜約１２０，０００の範囲の分子量（数平均）を有するコポリマーをまた使用することができる。
【０３２８】
適切な香味剤には、例えば、冬緑油、ペパーミント油、スペアミント油、チョウジ芽油、メントール、アネトール、サリチル酸メチル、ユーカリプトール、カッシア、１−メンチルアセテート、セージ、ユージノール、オランダセリ油、オキサノン、α−イリソン、マージョラム、レモン、オレンジ、プロペニルグアエトール、シナモン、バニリン、チモール、リナロール、シンナムアルデヒドグリセロールアセタール（ＣＧＡとして知られている）、およびこれらの混合物が含まれる。
【０３２９】
適切な甘味剤には、例えば、スクロース、グルコース、サッカリン、デキストロース、レブロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、フルクトース、マルトース、キシリトール、サッカリン塩、タウマチン、アスパルテーム、Ｄ−トリプトファン、ジヒドロカルコン、アセスルファムおよびシクラミン酸塩、特に、シクラミン酸ナトリウムおよびナトリウムサッカリン、ならびにこれらの混合物が含まれる。
【０３３０】
対象経口配合物には、抗菌剤を含めることができる。このような薬剤に含まれるのは、ハロゲン化ジフェニルエーテル、フェノール化合物（フェノールおよびその相同体、モノおよびポリアルキルおよび芳香族ハロフェノール、レソルシノールおよびその誘導体、ビスフェノール化合物を含めた）、ならびにハロゲン化サリチルアニリド、安息香酸エステル、ならびにハロゲン化カルボアニリドなどの水不溶性の非カチオン性抗菌剤である。水溶性抗菌剤には、とりわけ第四級アンモニウム塩およびビスビクアミド塩が含まれる。トリクロサンモノホスフェートは、さらなる水溶性抗菌剤である。第四級アンモニウム剤には、第四級窒素上の置換基の１個または２個が、約８〜約２０個、典型的には約１０〜約１８個の炭素原子の炭素鎖長を有し（典型的には、アルキル基）、一方残りの置換基（例えば、アルキルまたはベンジル基）が、約１〜約７個の炭素原子などのより低い数の炭素原子を有する（例えば、メチルまたはエチル基）ものが含まれる。臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、塩化テトラデシルピリジニウム、臭化ドミフェン、Ｎ−テトラデシル−４−エチルピリジニウムクロリド、ドデシルジメチル（２−フェノキシエチル）アンモニウムブロミド、ベンジルジメチルステアリルアンモニウムクロリド、塩化セチルピリジニウム、四級化された５−アミノ−１，３−ビス（２−エチル−ヘキシル）−５−メチル−ヘキサヒドロピリミジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムおよび塩化メチルベンゼトニウムは、典型的な第四級アンモニウム抗菌剤の例示である。他の適切な化合物には、ビス［４−（Ｒ−アミノ）−１−ピリジニウム］アルカンが含まれる。他の適切な抗菌剤（ビスグリシン酸銅、グリシン酸銅、クエン酸亜鉛、および乳酸亜鉛など）がまた含まれてもよい。他の抗菌剤には、クロルヘキシジン、トリクロサン、トリクロサンモノホスフェート、および香味油（チモールなど）が含まれる。
【０３３１】
対象経口配合物には、１種または複数の酵素をさらに含むことができる。有用な酵素には、プロテアーゼ、溶菌酵素、プラークマトリックス阻害剤およびオキシダーゼのカテゴリーに属するものが含まれる。プロテアーゼには、パパイン、ペプシン、トリプシン、フィシン、ブロメリンが含まれる。細胞壁溶菌酵素には、リゾチームが含まれる。プラークマトリックス阻害剤には、デキストラナーゼ、ムタナーゼが含まれる。オキシダーゼには、グルコースオキシダーゼ、乳酸オキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、尿酸オキシダーゼ、ペルオキシダーゼ（西洋ワサビペルオキシダーゼ、ミエロペルオキシダーゼ、ラクトペルオキシダーゼ、クロロペルオキシダーゼを含めた）が含まれる。オキシダーゼはまた、抗菌特性に加えてホワイトニング／洗浄活性を有する。
【０３３２】
歯の器具
歯の器具は、歯および口腔内の他の組織と接触するための器具を含み、歯の器具は、ＡＬＤＨ作用剤を含む組成物でコーティングおよび／または含浸される。歯の器具は、デンタルフロスまたはテープ；チップ；ストリップ；フィルム；およびポリマー繊維を含めた含浸繊維でよい。
【０３３３】
吸入配合物
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、吸入経路用の製薬送達系によって患者に投与する。対象ＡＬＤＨ作用剤は、吸入による投与に適した形態で配合することができる。吸入投与経路は、吸入した薬物が血液脳関門を迂回できるという利点を提供する。製薬送達系とは、対象ＡＬＤＨ作用剤を気管支の粘膜内層に送達することによる、呼吸器の治療に適したものである。本発明は、圧縮ガスの力に依存して対象ＡＬＤＨ作用剤を容器から排出する系を利用することができる。この目的のためにエアロゾルまたは加圧パッケージを用いることができる。
【０３３４】
本明細書中で使用する用語「エアロゾル」とは、その慣用の意味で使用し、加圧下で噴霧ガスによって治療適用部位まで運ばれる非常に微細な液体または固体粒子をいう。製薬エアロゾルを本発明で用いる場合、エアロゾルは、液体担体および噴霧剤の混合物中に溶解、懸濁、または乳化させることができる対象ＡＬＤＨ作用剤を含有する。エアロゾルは、液剤、懸濁液、乳濁液、散剤、または半固体調製物の形態であることができる。エアロゾルは、患者の気道を介して微細な固体粒子または液体霧として投与することを意図する。当業者に知られている様々な種類の噴霧剤を利用することができる。適切な噴霧剤には、それだけには限定されないが、炭化水素または他の適切な気体が含まれる。加圧エアロゾルの場合、計量された量を送達するために値を提供することによって単位用量を決定し得る。
【０３３５】
また、対象ＡＬＤＨ作用剤は、気体中に実質的に均一の大きさの非常に微細な液体粒子を生じる器具である噴霧器を用いた送達用に配合することもできる。例えば、対象ＡＬＤＨ作用剤を含有する液体を液滴として分散させる。小さな液滴は、噴霧器の出口チューブを通って空気流によって運ばれることができる。生じる霧は患者の気道内へと浸透する。
【０３３６】
潤滑剤、担体、または噴霧剤を含むまたは含まない、対象ＡＬＤＨ作用剤を含有する粉末組成物を、治療を必要としている哺乳動物に投与することができる。本発明のこの実施形態は、粉末薬剤組成物を吸入によって投与するための慣用の装置を用いて実施することができる。例えば、化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基材との粉末混合物を、例えばカプセルもしくはカートリッジ、例えばゼラチン、またはブリスターパック中に単位剤形で提示してよく、吸入器の補助によりそこから散剤を投与し得る。
【０３３７】
対象方法と関連して用いることができるいくつかの異なるタイプの吸入手順があり、ＡＬＤＨ作用剤は吸入によって送達される。対象ＡＬＤＨ作用剤は、基本的に３つの異なる種類の吸入用配合物中で配合することができる。第１に、対象ＡＬＤＨ作用剤は、低沸点の噴霧剤を用いて配合することができる。そのような配合物は、一般に慣用の定用量吸入器（ＭＤＩ）によって投与する。しかし、米国特許第５，４０４，８７１号および第５，５４２，４１０号に記載のように、患者の吸気体積および流速を測定する技術を用い得ることによって、繰り返し可能な投薬を得る能力を高めるために慣用のＭＤＩを改変することができる。
【０３３８】
あるいは、対象ＡＬＤＨ作用剤を水性またはエタノール溶液中で配合し、慣用の噴霧器によって送達する。一部の実施形態では、そのような溶液配合物は、米国特許第５，４９７，７６３号、第５，５４４，６４６号、第５，７１８，２２２号、および第５，６６０，１６６号に開示されている装置および系を用いてエアロゾル化する。
【０３３９】
対象ＡＬＤＨ作用剤は乾燥粉末配合物へと配合することができる。そのような配合物は、粉末のエアロゾル霧を作製した後に乾燥粉末配合物を単純に吸入することによって投与することができる。そのようなことを実施するための技術は、米国特許第５，７７５，３２０号および米国特許第５，７４０，７９４号に記載されている。
【０３４０】
用量および投薬
治療中の対象および状態ならびに投与経路に応じて、対象化合物は、例えば、０．１μｇ〜５００ｍｇ／体重１ｋｇ／日、例えば約０．１μｇ／体重１ｋｇ／日〜約１μｇ／体重１ｋｇ／日、約１μｇ／体重１ｋｇ／日〜約２５μｇ／体重１ｋｇ／日、約２５μｇ／体重１ｋｇ／日〜約５０μｇ／体重１ｋｇ／日、約５０μｇ／体重１ｋｇ／日〜約１００μｇ／体重１ｋｇ／日、約１００μｇ／体重１ｋｇ／日〜約５００μｇ／体重１ｋｇ／日、約５００μｇ／体重１ｋｇ／日〜約１ｍｇ／体重１ｋｇ／日、約１ｍｇ／体重１ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／体重１ｋｇ／日、約２５ｍｇ／体重１ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／体重１ｋｇ／日、約５０ｍｇ／体重１ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日、約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／日〜約２５０ｍｇ／体重１ｋｇ／日、または約２５０ｍｇ／体重１ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／体重１ｋｇ／日、の用量で投与し得る。一般に、異なる哺乳動物の治療効果の有効性は広く変動し、用量が人間ではラットよりも典型的には２０、３０またはさらには４０倍低い（単位体重あたり）ため、範囲は広い。同様に、投与様式も用量に大きな影響を有する場合がある。したがって、例えば、経口用量は注射用量の約１０倍であり得る。局所的送達経路にはより高い用量を使用し得る。
【０３４１】
例えば、対象ＡＬＤＨ２活性モジュレーターは、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／用量、例えば、約１ｍｇ〜約５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約７５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ／用量の量で投与することができる。
【０３４２】
例示的な用量は、静脈内投与に適した液剤、１日２〜６回摂取する錠剤、または１日１回摂取し、比例的に高い含量の活性成分を含む１つの持続放出カプセルもしくは錠剤などであり得る。持続放出効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料によって、浸透圧によってゆっくりと放出するカプセルによって、または任意の他の既知の徐放性手段によって得られ得る。
【０３４３】
当業者は、用量レベルが具体的な化合物、症状の重篤度および対象の副作用に対する感受性の関数として変動する場合があることを容易に理解されよう。所定の化合物の好ましい用量は、様々な手段によって当業者が容易に決定可能である。
【０３４４】
使用する用量は達成すべき臨床的目的に応じて変動するが、一部の実施形態では、適切な用量範囲は、化合物を個体に投与した約２４時間後に、治療中の個体から採取した血液試料中で約１μｇ〜約１，０００μｇまたは約１０，０００μｇまでの対象化合物をもたらすものである。
【０３４５】
シロップ、エリキシル、および懸濁液などの経口または直腸投与用の単位剤形を提供してもよく、それぞれの単位用量、例えば、茶さじ量、食さじ量、錠剤または坐薬は、事前に決定した量の、本発明の１つまたは複数の化合物を含む組成物を含む。同様に、注射または静脈内投与用の単位剤形は、滅菌水、通常生理食塩水または別の製薬上許容される担体中の溶液としての組成物中で化合物（複数可）を含み得る。
【０３４６】
一部の実施形態では、複数用量の対象化合物を投与する。対象化合物（「活性剤」）の投与頻度は、様々な要因のうちの任意のもの、例えば症状の重篤度などに応じて変動する場合がある。例えば、一部の実施形態では、対象化合物は、月に１回、月に２回、月に３回、隔週（ｑｏｗ）、週に１回（ｑｗ）、週に２回（ｂｉｗ）、週に３回（ｔｉｗ）、週に４回、週に５回、週に６回、隔日（ｑｏｄ）、１日１回（ｑｄ）、１日２回（ｑｉｄ）、または１日３回（ｔｉｄ）投与する。上述のように、一部の実施形態では、対象化合物を連続的に投与する。
【０３４７】
対象化合物の投与期間、例えば対象化合物を投与する期間は、様々な要因のうちの任意のもの、例えば患者応答などに応じて変動する場合がある。例えば、対象化合物は、約１日〜約１週間、約２週間〜約４週間、約１カ月〜約２カ月、約２カ月〜約４カ月、約４カ月〜約６カ月、約６カ月〜約８カ月、約８カ月〜約１年間、約１年間〜約２年間、もしくは約２年間〜約４年間、またはそれより長い範囲の期間にわたって投与することができる。一部の実施形態では、対象化合物は、個体の寿命の間、投与する。
【０３４８】
投与経路
対象ＡＬＤＨ作用剤は、ｉｎ  ｖｉｖｏおよびｅｘ  ｖｉｖｏ方法、ならびに全身性および局所投与経路を含めた、薬物送達に適した任意の利用可能な方法および経路を用いて、個体に投与する。投与は、急性（例えば短期間、例えば、単一投与、１日〜１週間の投与）、または慢性（例えば長期間、例えば１週間よりも長い投与、例えば、約２週間〜約１カ月、約１カ月〜約３カ月、約３カ月〜約６カ月、約６カ月〜約１年間、もしくは１年間よりも長い期間にわたる投与）であることができる。
【０３４９】
従来の製薬上許容される投与経路には、鼻腔内、筋肉内、気管内、皮下、皮内、経皮的、舌下、局所的塗布、静脈内、眼（例えば、目、硝子体内などへの局所的）、直腸、経鼻、経口、ならびに他の経腸および非経口の投与経路が含まれる。投与経路は、所望する場合は組み合わせてもよく、または、薬剤および／もしくは所望の効果に応じて調節してもよい。化合物は、単一用量または複数用量で投与することができる。
【０３５０】
対象活性剤は、全身性または局所経路を含めた、慣用の薬物の送達に適した任意の利用可能な慣用の方法および経路を用いて、宿主に投与することができる。一般に、本発明によって企図される投与経路には、必ずしもそれだけには限定されないが、経腸、非経口、および吸入経路が含まれる。
【０３５１】
吸入投与以外の非経口投与経路には、必ずしもそれだけには限定されないが、局所的、経皮、皮下、筋肉内、眼窩内、関節内、脊髄内、胸骨内、眼内および静脈内の経路、すなわち、消化管以外の任意の投与経路が含まれる。非経口投与は、薬剤の全身性または局所送達をもたらすために運ぶことができる。全身性送達を所望する場合、投与は、典型的には、製薬調製物の侵襲性または全身吸収された局所的または粘膜性投与を含む。
【０３５２】
薬剤はまた、経腸投与によって対象に送達することもできる。経腸投与経路には、必ずしもそれだけには限定されないが、経口および直腸（例えば坐薬を使用）の送達が含まれる。
【０３５３】
皮膚または粘膜を介して対象ＡＬＤＨ作用剤を投与する方法には、必ずしもそれだけには限定されないが、適切な製薬調製物の局所的塗布、経皮透過、注射および表皮投与が含まれる。経皮透過には、吸収促進剤またはイオン泳動が適切な方法である。イオン泳動透過は、数日間以上の間、無傷の皮膚から電気パルスによってその生成物を連続的に送達する、市販の「パッチ」を用いて達成し得る。
【０３５４】
治療方法
本開示は、それを必要とする個体に、有効量の対象作用剤を投与することを一般に伴う、様々な治療方法を提供する。対象ＡＬＤＨ作用剤は、例えば、虚血性ストレス、酸化的ストレス、慢性のフリーラジカル関連疾患、急性のフリーラジカル関連疾患、ニトログリセリンに対する非感受性（例えば、狭心症および心不全におけるもの）、高血圧、末梢動脈疾患、糖尿病、白内障、加齢黄斑変性症、喫煙に起因する肺疾患、癌、神経変性疾患、および骨粗鬆症が関与する状態を含めた様々な障害を治療するのに適している。対象ＡＬＤＨ作用剤は、癌細胞を癌化学療法剤または他の標準的癌治療に対して感作させ、アルコール（例えば、エタノール；エチルアルコール）不耐性を治療し、アルコール（例えば、エタノール；エチルアルコール）嗜癖を治療し、麻薬嗜癖を治療するのに適している。
【０３５５】
虚血性ストレスに関連する状態の治療方法
本開示は、それを必要としている個体に有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む、個体における、虚血性ストレスに関連する状態の、予防的方法を含めた治療方法を提供する。虚血性ストレスに関連する状態には、虚血状態、虚血現象、虚血を生じさせる可能性のある状態、および虚血現象から生じる状態が含まれる。対象方法による治療に適した虚血性ストレスが関与する状態には、これらに限定されないが、心筋梗塞（例えば、急性心筋梗塞）、心臓手術、脳外傷、脳血管疾患、脳卒中、脊髄損傷、くも膜下出血、様々な器官への虚血が起こる大手術、臓器移植、虚血肢（例えば、１型または２型糖尿病に起因する）、末梢動脈疾患などを含めた任意の状態または事象に起因する虚血が含まれる。
【０３５６】
一部の実施形態では、薬剤は、予想または予測される虚血現象の前、例えば虚血現象の約１時間〜約１週間、例えば、予想または予測される虚血現象の約１時間〜約２時間、約２時間〜約４時間、約４時間〜約８時間、約８時間〜約１２時間、約１２時間〜約１６時間、約１６時間〜約２４時間、約２４時間〜約３６時間、約３６時間〜約４８時間、約４８時間〜約７２時間、または約７２時間〜約１週間前に投与する。
【０３５７】
特定の状況下、例えば、対象が脳卒中を既に経験している場合、対象が心臓手術を受けようとしている場合などでは、活性剤を用いた前治療が望ましい。例えば、脳卒中を既に経験している患者は、２回目の脳卒中を経験する確率が高くなっている。一過性虚血性発作を起こしやすい対象も脳卒中のリスクが高い。くも膜下出血を患っている対象は、血管を狭窄する血管攣縮によって誘発されるさらなる虚血現象を経験し得る。脳などの臓器の外傷を経験している対象も虚血現象を起こしやすい。長時間にわたる手術を受ける対象も虚血現象を起こしやすい。上記状況は、対象が対象ＡＬＤＨ作用剤を用いた前治療から恩恵を受ける状況を例示している。
【０３５８】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、虚血現象後に投与する。例えば、対象ＡＬＤＨ作用剤は、心虚血、再灌流傷害、脳血管疾患、急性心筋梗塞、くも膜下出血、および外傷などの虚血現象の有害作用を軽減させるために有効である。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、虚血現象の１分間以内〜１５時間以内、例えば、約１分間〜約５分間、約５分間〜約１０分間、約１０分間〜約１５分間、約１５分間〜約３０分間、約３０分間〜約６０分間、約６０分間〜約２時間、約２時間〜約４時間、約４時間〜約８時間、約８時間〜約１２時間、または約１２時間〜約１５時間後に投与する。一部の実施形態では、増加した濃度の対象ＡＬＤＨ２作用剤が、虚血現象の後に少なくとも数時間〜数日間、血漿中に維持される。
【０３５９】
例えば、一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）を患った個体に、ＡＭＩの１分間以内〜１５時間以内、例えば、約１分間〜約５分間、約５分間〜約１０分間、約１０分間〜約１５分間、約１５分間〜約３０分間、約３０分間〜約６０分間、約６０分間〜約２時間、約２時間〜約４時間、約４時間〜約８時間、約８時間〜約１２時間、または約１２時間〜約１５時間後に投与する。
【０３６０】
眼の障害を治療する方法
本開示は、それを必要としている個体に有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む、眼の障害、例えば白内障を治療する方法を提供する。一部の実施形態では、ＡＬＤＨ作用剤はＡＬＤＨ３作用剤である。ＡＬＤＨ作用剤は、眼への投与、例えば、眼への局所投与、眼内注射（例えば硝子体内注射）、または何らかの他の眼への投与経路用に配合する。対象ＡＬＤＨ作用剤で治療することができる眼の障害には、例えば、加齢性白内障、二次白内障、外傷性白内障、先天性白内障、加齢黄斑変性症、放射線白内障などが含まれる。
【０３６１】
白内障の危険因子には、とりわけ、ＵＶ露光（４−ヒドロキシ−２−ノネナールなどの毒性があるアルデヒドの発生をもたらす場合がある）、タバコ煙への曝露（タバコ煙は高い量のアクロレインなどの反応性アルデヒド（ａｌｄｅｈｄｙｅ）を含有する）がある。例えば、Ｊｉａ他、Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．２００７年１月；４８（１）：３３９−４８．ＰＭＩＤ：１７１９７５５２；Ｊ  Ｄｏｎｇ他、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００７年１１月；１０３（３）：１０４１−５２．ＰＭＩＤ：１７９３５６０３；Ｐａｐａ他、Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ．２００３年５月１日；３４（９）：１１７８−８９．ＰＭＩＤ：１２７０６４９８；Ｋｉｎｇ他、Ｊ  Ｅｘｐ  Ｚｏｏｌ．１９９８年９月−１０月１日；２８２（１−２）：１２−７．ＰＭＩＤ：９７２３１６１）を参照されたい。本開示は、それを必要としている個体に有効量のＡＬＤＨ作用剤、例えば対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む、白内障を治療する方法を提供する。
【０３６２】
対象ＡＬＤＨ作用剤は、眼の障害（例えば、白内障、加齢黄斑変性症など）の治療のために、それを必要とする個体に投与することができ、ＡＬＤＨ作用剤は、例えば点眼剤の形態で、目に局所的に投与される。代わりに、対象ＡＬＤＨ作用剤は、別の眼の投与経路によって、例えば、硝子体内に投与することができる。
【０３６３】
対象ＡＬＤＨ作用剤は、眼の障害を治療するために１カ月に１回、１カ月に２回、１カ月に３回、隔週（ｑｏｗ）、１週間に１回（ｑｗ）、１週間に２回（ｂｉｗ）、１週間に３回（ｔｉｗ）、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、隔日（ｑｏｄ）、１日１回（ｑｄ）、１日２回（ｂｉｄ）、または１日３回（ｔｉｄ）投与することができる。対象ＡＬＤＨ作用剤は、約３カ月〜約１年間、１年間〜１０年間、または１０年間を超える期間にわたって投与することができる。
【０３６４】
一部の実施形態では、白内障を治療するために対象ＡＬＤＨ作用剤を投与する場合、ＡＬＤＨ作用剤は白内障の手術の前または後に投与する。
【０３６５】
皮膚障害を治療する方法
本開示は、それを必要としている個体に有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む、皮膚障害を治療する方法を提供する。
【０３６６】
対象ＡＬＤＨ作用剤で治療することができる皮膚障害には、これらに限定されないが、放射線皮膚炎、アトピー性皮膚炎、日焼け、皮膚への紫外線損傷、皮膚老化、および早発の脱毛が含まれる。
【０３６７】
一部の実施形態では、皮膚障害の治療のために、対象ＡＬＤＨ作用剤は、皮膚に、例えば、皮膚障害に冒された皮膚の領域に局所的に投与される。
【０３６８】
本開示はさらに、少なくとも小じわの出現、しわ、皮膚の荒れ、および毛穴のサイズを減少させる方法を提供する。この方法は一般に、個体の皮膚に、有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を局所的に投与することを伴う。これらの実施形態のいくつかにおいて、対象ＡＬＤＨ作用剤は、レチンアルデヒドをレチノイン酸に変換させることにおいてＡＬＤＨ酵素の活性を増加させるものである。これらの実施形態のいくつかにおいて、対象ＡＬＤＨ作用剤は、上記のように皮膚への局所投与のために配合される。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、レチンアルデヒドと一緒に配合される。例えば、米国特許第６，５４４，５３１号を参照されたい。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、レチンアルデヒドおよびグリコール酸と一緒に配合される。
【０３６９】
本開示はさらに、ざ瘡を治療する方法を提供する。この方法は一般に、個体の皮膚に、有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を局所的に投与することを伴う。これらの実施形態のいくつかにおいて、対象ＡＬＤＨ作用剤は、レチンアルデヒドをレチノイン酸に変換させることにおいてＡＬＤＨ酵素の活性を増加させるものである。
【０３７０】
上皮細胞への放射線誘発損傷を治療する方法
本開示は、上皮細胞への放射線および化学療法が誘発する損傷を治療する方法を提供する。癌治療において使用される放射線は、上皮細胞に損傷をもたらし、放射線粘膜炎および放射線皮膚炎などの障害をもたらし得る。癌化学療法はまた、粘膜炎をもたらし得る。本開示は、粘膜炎を治療する方法を提供し、この方法は一般に、それを必要とする個体（例えば、頭頸部癌のための放射線療法を受け、癌治療の結果として放射線粘膜炎を有する個体；癌の治療のために骨盤または腹部に放射線を受け、放射線の結果として粘膜炎を有する個体；癌化学療法を受け、化学療法の結果として粘膜炎を有する個体）に、有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを伴う。
【０３７１】
本開示は、放射線皮膚炎を治療する方法を提供し、この方法は一般に、それを必要とする個体に、有効量のＡＬＤＨ作用剤を投与することを伴う。一部の実施形態では、ＡＬＤＨ作用剤は、対象ＡＬＤＨ作用剤である。他の実施形態では、ＡＬＤＨ作用剤は、例えば、ＷＯ２００８／１２２１６４に開示されているようなＡＬＤＨ作用剤である。放射線皮膚炎は、癌放射線療法、心臓カテーテル（例えば、Ｓｃｈｅｃｔｅｒ他、（２００３）Ｊ．Ｄｒｕｇｓ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２：４２５を参照されたい）、および蛍光透視手順に起因し得る。対象方法は、プロトン放射線、蛍光透視放射線、紫外線、α放射線、β放射線およびγ放射線の１つまたは複数への曝露に起因する放射線皮膚炎を治療するのに適している。一部の実施形態では、対象方法は、癌放射線療法の結果として生じる放射線皮膚炎の治療を提供する。対象方法をまた使用して、放射線攻撃、核事故、または他の放射線被曝の結果として放射線に曝露したヒトを治療することができる。
【０３７２】
放射線皮膚炎を治療する対象方法は、放射線皮膚炎の１つまたは複数の症状を寛解できる。したがって、一部の実施形態では、「有効量」のＡＬＤＨ作用剤は、放射線皮膚炎の１つまたは複数の症状を寛解し、例えば、放射線皮膚炎の１つまたは複数の有害な症状の重症度を軽減する量であり、このような症状には、例えば、脱毛、浮腫、乾性落屑、湿性落屑、潰瘍形成、出血、および皮膚細胞壊死が含まれる。一部の実施形態では、「有効量」のＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ作用剤による治療の非存在下での重症度および／または持続期間と比較して、放射線皮膚炎の重症度および／または持続期間を少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または７０％超減少させる量である。
【０３７３】
ＡＬＤＨ作用剤、またはＡＬＤＨ作用剤を含む配合物を、皮膚、頭皮、口、経鼻食道系、消化管、および泌尿生殖器系の１つまたは複数に適用する。
【０３７４】
放射線皮膚炎を治療する対象方法には、ＡＬＤＨ作用剤を含む対象組成物を、皮膚の領域の放射線への曝露の前、間、または後に、皮膚のその領域に局所的に塗布するステップが含まれる
【０３７５】
一部の実施形態では、有効量のＡＬＤＨ作用剤を含む組成物を、必要に応じて１日１回から６回、皮膚（例えば、冒された領域、または冒される領域）に塗布する。
【０３７６】
一部の実施形態では、有効量のＡＬＤＨ作用剤を含む組成物を、個体が電離放射線に曝露する前に、個体の皮膚に塗布する。例えば、一部の実施形態では、有効量のＡＬＤＨ作用剤を含む組成物を、電離放射線（例えば、癌放射線療法）への個体の曝露の前に、約５分〜約１５分、約１５分〜約３０分、約３０分〜約１時間、約１時間〜約４時間、約４時間〜約８時間、約８時間〜約１２時間、約１２時間〜約１８時間、約１８時間〜約２４時間、約１日〜約２日、約２日〜約３日、約３日〜約４日、または約４日〜約５日、個体の皮膚に塗布する。一部の実施形態では、ＡＬＤＨ作用剤の複数の塗布は、電離放射線への個体の曝露の前に、約１２時間〜約２４時間、約１日〜約２日、約２日〜約３日、約３日〜約４日、または約４日〜約５日の期間内で行われる。
【０３７７】
他の実施形態では、有効量のＡＬＤＨ作用剤を含む組成物を、個体が電離放射線に曝露する後に、個体の皮膚に塗布する。例えば、有効量のＡＬＤＨ作用剤を、電離放射線への個体の曝露の後に、約５分〜約１０分、約１０分〜約１５分、約１５分〜約３０分、約３０分〜約１時間、約１時間〜約４時間、約４時間〜約８時間、約８時間〜約１２時間、約１２時間〜約１８時間、または約１８時間〜約２４時間個体の皮膚に塗布する。
【０３７８】
他の実施形態では、有効量のＡＬＤＨ作用剤を含む組成物を、個体が電離放射線に曝露する前および個体が電離放射線に曝露する後の両方で、個体の皮膚に塗布する。
【０３７９】
ＡＬＤＨ作用剤の複数の塗布、例えば、これから癌放射線療法を受けようとする、または癌放射線療法を受けた個体の皮膚への複数の局所的塗布を行うことができる。例えば、ＡＬＤＨ作用剤は、必要に応じて１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日おきに１回、週２回、または週１回皮膚に塗布することができ、ＡＬＤＨ作用剤の個体の皮膚への投与の頻度は、例えば、放射線皮膚炎の重症度、放射線皮膚炎の予測される重症度、個体の年齢などを含めた様々な要因によって決まる。
【０３８０】
放射線療法には、例えば、１日当たり１．８Ｇｙ〜１日当たり２Ｇｙ、または１日当たり１．５Ｇｙ〜１日当たり１．８Ｇｙが含まれてもよい。例えば、放射線療法には、２０Ｇｙ〜４０Ｇｙ、４５Ｇｙ〜６０Ｇｙ、または６０Ｇｙ〜８０Ｇｙが含まれてもよく、これは分割することができる（例えば、個体が、１日当たり１．５Ｇｙ〜１日当たり１．８Ｇｙ、または１日当たり１．８Ｇｙ〜１日当たり２Ｇｙを受けるように）。
【０３８１】
一部の実施形態では、対象方法は、電離放射線の耐容線量の増加を実現する。したがって、一部の実施形態では、対象治療方法は、ａ）それを必要とする個体（例えば、癌放射線療法で治療可能な癌を有する個体）に、電離放射線の線量を投与することと、ｂ）個体に有効量のＡＬＤＨ作用剤を局所的または局在的に投与することとを伴い、ＡＬＤＨ作用剤は、放射線皮膚炎の程度または重症度を軽減するのに有効であり、電離放射線の線量は、ＡＬＤＨ作用剤による処理の非存在下で個体が耐容できる線量より少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、または３０％超高い。
【０３８２】
ＡＬＤＨ作用剤
上で述べたように、一部の実施形態では、上皮細胞への放射線誘発損傷を治療する対象方法に関連して投与されるＡＬＤＨ作用剤は、対象ＡＬＤＨ作用剤である。他の実施形態では、ＡＬＤＨ作用剤は、例えば、ＷＯ２００８／１２２１６４に開示されているようなＡＬＤＨ作用剤である。
【０３８３】
ＷＯ２００８／１２２１６４に開示されており、上皮細胞への放射線誘発損傷を治療する対象方法と関連して使用するのに適したＡＬＤＨ作用剤には、下記に示すような一般式ＶＩの化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体が含まれる：
【０３８４】
【化６５】
2015155410.tif 000067
［式中、ＸｎおよびＸｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＩ）であり、
−−−（点線）は、任意選択の結合であり、
ｚは、整数０、１、または２であり、但し、１）Ｘ＝ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、ｚ＝０であり、２）ｚ＝０であり、Ｘ＝Ｏであり、−−−は結合ではなく、１個または複数の酸素原子（Ｘ）が存在するとき、酸素はメチル基と結合しており、
ｎは、整数０または１であり、
ｙは、整数０または１であり、
Ａ＝ＣまたはＳであり、Ａ＝Ｃであるとき、ａ＝１であり、Ａ＝Ｓであるとき、ａ＝２であり、
Ａｒは、フェニルまたはチオフェン環であり、Ａｒは、カルボニルまたはスルホニル基に対してオルト位（複数可）において、メチル、ハロ、トリフルオロメチル、またはフェニルから独立して選択される１個または複数の置換基で任意選択で置換されており、Ａｒは、カルボニルまたはスルホニル基に対してメタまたはパラであるハロゲンで任意選択で置換されており、Ａｒが、チオフェン環であるとき、カルボニルまたはスルホニル基は、２位または３位においてチオフェン環に結合している］。
【０３８５】
適切なＡＬＤＨ作用剤の例には、下記に示すような化合物１〜４、またはＷＯ２００８／１２２１６４に開示されている化合物のいずれかが含まれる。
【０３８６】
化合物１
【化６６】
2015155410.tif 000068
化合物１：（Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−２，６−ジクロロベンズアミド）。化合物１はまた、Ａｌｄａ−１と呼ばれる。
【０３８７】
化合物２は、この構造を有する。
【０３８８】
【化６７】
2015155410.tif 000069
化合物２
化合物２：（Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−２，６−ジフルオロベンズアミド）
【０３８９】
化合物３は、この構造を有する。
【０３９０】
化合物３
【化６８】
2015155410.tif 000070
化合物３：（Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−２−ブロモベンズアミド）。
【０３９１】
一部の実施形態では、化合物１、化合物２、および化合物３の１つまたは複数を、特に除外する。
【０３９２】
化合物４は、この構造を有する。
【０３９３】
化合物４
【化６９】
2015155410.tif 000071
化合物４：（Ｎ−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−２−ヨードベンズアミド）。
【０３９４】
ＡＬＤＨ作用剤のさらなる例は、カプサイシンである。カプサイシンは、構造を有する。
【０３９５】
【化７０】
2015155410.tif 000072
【０３９６】
慢性および急性のフリーラジカル関連疾患の治療方法
本開示は、それを必要としている個体に有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む、個体における急性および慢性のフリーラジカル関連疾患の治療方法を提供する。
【０３９７】
急性のフリーラジカル関連障害
本開示は、それを必要としている個体に有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む、個体における急性のフリーラジカル関連疾患の治療方法を提供する。対象方法で治療可能な急性のフリーラジカル関連障害には、癲癇発作（Ｐａｔｅｌ他（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ７９：１０６５〜１０６９）；ＵＶ曝露から生じる皮膚損傷、および皮膚の光損傷（例えば「日光皮膚炎」）（Ａｌｄｉｎｉ他（２００７）Ｃｈｅｍ  Ｒｅｓ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０（３）：４１６〜２３）；急性熱皮膚火傷傷害（Ｐｉｎｔａｕｄｉ他（２０００）Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｒｅｓ．３３（２）：１３９〜４６）；ならびに組織過酸素症（例えば、過酸素症誘発性慢性肺疾患および気管支肺異形成）（Ｘｕ他（２００６）Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２９１（５）：Ｌ９６６〜７５）が含まれる。
【０３９８】
本開示は、それを必要としている個体に有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む、個体における日光皮膚炎の治療方法を提供する。一部の実施形態では、日光皮膚炎を治療する対象方法は、対象ＡＬＤＨ作用剤を含む配合物を、日光皮膚炎によって冒された皮膚の領域に局所的塗布することを含む。
【０３９９】
本開示は、それを必要としている個体に有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む、個体における癲癇発作の治療方法を提供する。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、癲癇発作が起こった後、例えば、癲癇発作の約１分間以内〜約５分間、約５分間〜約１５分間、約１５分間〜約３０分間、約３０分間〜約１時間、または約１時間〜約４時間後に投与する。他の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、予防的に投与する、例えば、対象ＡＬＤＨ作用剤を、過去に癲癇発作を経験したことがある個体に、別の癲癇発作が起こる可能性を下げるために投与する。一部の実施形態では、有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤とは、癲癇発作の重篤度、癲癇発作の頻度、および癲癇発作の持続期間のうちの少なくとも１つを減少させるために有効な量である。
【０４００】
慢性のフリーラジカル関連疾患
本開示は、それを必要としている個体に有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む、個体における慢性のフリーラジカル関連疾患の治療方法を提供する。対象方法で治療可能な慢性のフリーラジカル関連障害には、パーキンソン病およびアルツハイマー病などの神経変性疾患（Ｂｕｒｋｅ他（２００３）Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓ．２（２）：１４３；ならびにＯｈｔａおよびＯｈｓａｗａ（２００６）Ｊ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ、９（２）：１５５）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；癌、例えば、食道癌（Ｃｈｅｎ他（２００６）Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ、２１１９（１２）：２８２７〜３１）；上気道消化管癌（Ｈａｓｈｉｂｅ他（２００６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ  Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  Ｐｒｅｖ．１５（４）：６９６〜７０３）；頭頸部扁平細胞癌（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ他（２００６）Ｔｕｍｏｕｒ  Ｂｉｏｌ．２７（６）：３３４〜８；Ｙｏｋｏｙａｍａ他（２００５）Ａｌｃｏｈｏｌ．３５（３）：１７５〜８５）；抹消動脈疾患（例えば、Ｗｅｎｚｅｌ他（２００８）Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．８０：２８０；およびＰｉｐｉｎｏｓ他（２００６）Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．４１：２６２）；アテローム性動脈硬化症などの心血管病（Ｎａｒｉｔａ他（２００３）Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２９（１０）：１４１５〜１４１９）などが含まれる。一部の実施形態では、慢性のフリーラジカル関連疾患は、慢性（例えば１日１回）の対象ＡＬＤＨ作用剤を用いた治療によって治療する。
【０４０１】
本開示は、個体に有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む、アルツハイマー病（ＡＤ）を患っている個体においてＡＤを治療する方法を提供する。一部の実施形態では、「有効量」の対象ＡＬＤＨ作用剤とは、個体における認知機能の低下を少なくとも遅らせるために有効な量である。一部の実施形態では、「有効量」の対象ＡＬＤＨ作用剤とは、治療中の個体において記憶を向上させるために有効な量である。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、個体に、約３カ月〜約６カ月、約６カ月〜約１年間、または１年間より長い期間にわたって全身投与する。
【０４０２】
本開示は、個体に有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む、個体においてパーキンソン病を治療する方法を提供する。一部の実施形態では、「有効量」の対象ＡＬＤＨ作用剤とは、パーキンソン病の１つまたは複数の症状を寛解させるために有効な量である。一部の実施形態では、「有効量」の対象ＡＬＤＨ作用剤とは、疾患の進行を遅らせるために有効な量である。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、個体に、約３カ月〜約６カ月、約６カ月〜約１年間、または１年間より長い期間にわたって全身投与する。
【０４０３】
心臓状態の治療方法
本開示は、狭心症、心不全、狭心症および心不全におけるニトログリセリンに対する非感受性（Ｌｉ他（２００６）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６：５０６〜５１１）、高血圧（Ａｓｓｅｌｉｎ他（２００６）Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌ．ａｎｄ  Ｍｅｄ．４１：９７）、ならびに心疾患などの障害の治療方法を提供する。本方法は、それを必要としている個体に有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む。
【０４０４】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤を、ニトログリセリン治療と併せて個体に投与する。対象ＡＬＤＨ作用剤およびニトログリセリンは、同一の投与経路（例えば、経口、舌下、経皮、経舌など）によって投与することができる。代替方法では、対象ＡＬＤＨ作用剤およびニトログリセリンは、異なる投与経路によって投与することができる。例えば、一部の実施形態では、ニトログリセリンを舌下、経舌、経皮、または経口投与し、対象ＡＬＤＨ作用剤を異なる投与経路（例えば、静脈内、筋肉内など）によって投与する。ＡＬＤＨ作用剤は、ニトログリセリンを投与する前、その間、またはその後に投与することができる。
【０４０５】
有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤とは、ニトログリセリンとの組合せ療法で投与した場合に、狭心症を、ＡＬＤＨ作用剤を投与した約１分間〜約２分間、約２分間〜約３分間、約３分間〜約４分間、約４分間〜約５分間、または約５分間〜約１０分間以内の期間に、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、またはそれより多く低下させるために有効な量をいう。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤およびニトログリセリンは、実質的に同時に、例えば、互いに約２分間以内、約１分間以内、または約３０秒間以内に投与する。用語「ニトログリセリンとの組合せ療法」には、対象ＡＬＤＨ作用剤をニトログリセリンと実質的に同時に投与すること；対象ＡＬＤＨ作用剤をニトログリセリンの投与の前に投与すること；対象ＡＬＤＨ作用剤をニトログリセリンの投与の後に投与することなどが包含される。
【０４０６】
一部の実施形態では、有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤とは、高血圧を治療する、例えば、個体において高血圧の１つまたは複数の症状または徴候を軽減させるために有効な量である。例えば、一部の実施形態では、有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤とは、個体において血圧を、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、もしくは少なくとも約２５％、またはそれより高く減少させる、あるいは、個体の血圧を正常な範囲内にするために有効な量である。
【０４０７】
一部の実施形態では、有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤とは、心疾患を治療する、例えば、個体において心疾患の１つまたは複数の症状または徴候を軽減させるために有効な量である。所定のＡＬＤＨ作用剤が心疾患を治療するために有効であるかどうかは、心臓機能を評価する標準の方法、例えば、心電図、血管造影図などを用いて決定することができる。
【０４０８】
解毒方法
本開示は、それを必要としている個体に有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む、個体において毒性化合物のレベルを低下させる方法を提供する。本開示は、それを必要としている個体に有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む、毒性レベルの化合物（例えば、異種アルデヒド、生体アルデヒド、または摂取、吸収、もしくは吸入した場合にＡＬＤＨのアルデヒド基質を生じさせる化合物）に関連する、あるいはそれから生じる障害の治療方法を提供し、個体における化合物レベルが無毒性レベルまで低下する。
【０４０９】
対象方法を用いて個体におけるレベルを低下させることができる毒性化合物には、それだけには限定されないが、エタノール、メタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、異種アルデヒド、生体アルデヒド、および摂取、吸収、または吸入した化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ代謝によって生じたアルデヒドが含まれる。対象ＡＬＤＨ作用剤は、１つまたは複数の用量で投与した場合に、エタノール、メタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、異種アルデヒド、生体アルデヒド、または摂取、吸収、もしくは吸入した化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ代謝によって生じたアルデヒドなどの化合物の毒性レベルを低下させるために有効な量で、投与する。一部の実施形態では、アルデヒドはアセトアルデヒドである。
【０４１０】
例として、対象ＡＬＤＨ作用剤は、過剰なアルコール（例えばエタノール）消費後に個体に投与し、個体における毒性レベルのアルコールまたはアルデヒド（例えばエタノールの代謝産物であるアルデヒド）は、ＡＬＤＨ作用剤を用いた治療前の個体におけるアルコールまたはアルデヒドのレベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、またはそれより多く低下する。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、毒性があるアルコールまたはアルデヒドのレベルを、ＡＬＤＨ作用剤を投与した後の約５分間以内〜約１５分間、約１５分間〜約３０分間、約３０分間〜１時間、約１時間〜約２時間、約２時間〜約４時間、約４時間〜約６時間、もしくは約６時間〜約８時間、またはそれより後に、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、またはそれより多く低下させるために有効な量で、投与する。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、毒性があるアルコールまたはアルデヒドのレベルを無毒性レベルまで、ＡＬＤＨ作用剤を投与した後の約５分間以内〜約１５分間、約１５分間〜約３０分間、約３０分間〜１時間、約１時間〜約２時間、約２時間〜約４時間、約４時間〜約６時間、もしくは約６時間〜約８時間、またはそれより後に低下させるために有効な量で、投与する。
【０４１１】
例として、対象ＡＬＤＨ作用剤は、過剰なアルコール（例えばエタノール）消費後に個体に投与し、個体におけるアセトアルデヒドのレベルは、ＡＬＤＨ作用剤を用いた治療前の個体におけるアルコールまたはアルデヒドのレベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、またはそれより多く低下する。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、アセトアルデヒドのレベルを、ＡＬＤＨ作用剤を投与した後の約５分間以内〜約１５分間、約１５分間〜約３０分間、約３０分間〜１時間、約１時間〜約２時間、約２時間〜約４時間、約４時間〜約６時間、もしくは約６時間〜約８時間、またはそれより後に、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、またはそれより多く低下させるために有効な量で、投与する。
【０４１２】
本開示は、有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む、アルデヒドの毒性を減少させる方法を提供する。一部の実施形態では、有効量のＡＬＤＨ作用剤とは、アルデヒドの毒性の１つまたは複数の症状を軽減させるために有効な量である。例えば、一部の実施形態では、有効量のＡＬＤＨ作用剤とは、例えば、頭痛、脱水、疲労、嘔気、嘔吐、下痢、脱力感、不安、被刺激性、羞明、音恐怖などを含めた、過剰なエタノール消費の１つまたは複数の症状を軽減させるために有効な量である。
【０４１３】
例として、対象ＡＬＤＨ作用剤は、毒性レベルのアルデヒド（例えば過剰なエタノール消費後）を有する個体に投与し、個体における毒性があるアルデヒドレベルは、ＡＬＤＨ作用剤を用いた治療前の個体におけるアルデヒドのレベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、またはそれより多く低下する。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、毒性があるアルデヒドレベルを、ＡＬＤＨ作用剤を投与した後の約５分間以内〜約１５分間、約１５分間〜約３０分間、約３０分間〜１時間、約１時間〜約２時間、約２時間〜約４時間、約４時間〜約６時間、もしくは約６時間〜約８時間、またはそれより後に、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、またはそれより多く低下させるために有効な量で、投与する。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、毒性があるアルデヒドレベルを無毒性レベルまで、ＡＬＤＨ作用剤を投与した後の約５分間以内〜約１５分間、約１５分間〜約３０分間、約３０分間〜１時間、約１時間〜約２時間、約２時間〜約４時間、約４時間〜約６時間、もしくは約６時間〜約８時間、またはそれより後に低下させるために有効な量で、投与する。
【０４１４】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、上述のように、例えば過剰なエタノール消費後に、エタノールおよびアルデヒドの両方のレベルを低下させる。
【０４１５】
別の例として、対象ＡＬＤＨ作用剤は、メタノールまたはエチレングリコールモノメチルエーテルの毒性レベルを有する個体に投与し、メタノールまたはエチレングリコールモノメチルエーテルの毒性レベルは、ＡＬＤＨ作用剤を用いた治療前の個体におけるメタノールまたはエチレングリコールモノメチルエーテルのレベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、またはそれより多く低下する。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、毒性があるメタノールまたはエチレングリコールモノメチルエーテルのレベルを、ＡＬＤＨ作用剤を投与した後の約５分間以内〜約１５分間、約１５分間〜約３０分間、約３０分間〜１時間、約１時間〜約２時間、約２時間〜約４時間、約４時間〜約６時間、もしくは約６時間〜約８時間、またはそれより後に、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、またはそれより多く低下させるために有効な量で、投与する。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、毒性があるメタノールまたはエチレングリコールモノメチルエーテルのレベルを無毒性レベルまで、ＡＬＤＨ作用剤を投与した後の約５分間以内〜約１５分間、約１５分間〜約３０分間、約３０分間〜１時間、約１時間〜約２時間、約２時間〜約４時間、約４時間〜約６時間、もしくは約６時間〜約８時間、またはそれより後に低下させるために有効な量で、投与する。
【０４１６】
別の例として、対象ＡＬＤＨ作用剤は、薬物毒性、例えば、薬物（例えば、製薬化合物、違法薬物など）を摂取、吸収、または吸入した後に毒性レベルのアルデヒドを示す個体に投与する。一部の実施形態では、アルデヒドは、薬物の摂取、吸収、または吸入後に、身体内における薬物の代謝によって生成される。アルデヒドの毒性レベルは、ＡＬＤＨ作用剤を用いた治療前の個体におけるアルデヒドのレベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、またはそれより多く低下する。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、毒性があるアルデヒドレベルを、ＡＬＤＨ作用剤を投与した後の約５分間以内〜約１５分間、約１５分間〜約３０分間、約３０分間〜１時間、約１時間〜約２時間、約２時間〜約４時間、約４時間〜約６時間、もしくは約６時間〜約８時間、またはそれより後に、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、またはそれより多く低下させるために有効な量で、投与する。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、毒性があるアルデヒドレベルを無毒性レベルまで、ＡＬＤＨ作用剤を投与した後の約５分間以内〜約１５分間、約１５分間〜約３０分間、約３０分間〜１時間、約１時間〜約２時間、約２時間〜約４時間、約４時間〜約６時間、もしくは約６時間〜約８時間、またはそれより後に低下させるために有効な量で、投与する。
【０４１７】
サルソリノールレベルを低下させる方法
本開示は、個体に有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む、個体においてサルソリノールレベルを低下させる方法を提供する。サルソリノール（１−メチル−６，７−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキオノリン）は、ドーパミンとアセトアルデヒドとの縮合生成物である。アセトアルデヒドはエタノールの代謝産物である。血漿サルソリノールレベルは、アルコール依存症でない人よりもアルコール依存症の人で高い。サルソリノールレベルの低下は、アルコール嗜癖の軽減に有用である。
【０４１８】
一部の実施形態では、有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤は、それを必要としている個体に、過剰なアルコール（例えばエタノール）消費後に投与し、有効量は、ＡＬＤＨ作用剤を用いた治療前の個体におけるサルソリノールレベルと比較して、個体におけるサルソリノールのレベルを、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、またはそれより多く低下させることをもたらす。一部の実施形態では、有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤は、それを必要としている個体に、任意の時点で投与する（例えば、必ずしも過剰なアルコール消費後ではない）。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、サルソリノールレベルを、ＡＬＤＨ作用剤を投与した後の約５分間以内〜約１５分間、約１５分間〜約３０分間、約３０分間〜１時間、約１時間〜約２時間、約２時間〜約４時間、約４時間〜約６時間、もしくは約６時間〜約８時間、またはそれより後に、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、またはそれより多く低下させるために有効な量で、投与する。これらの実施形態の一部では、個体とは、アルコール依存症を診断された者である。アルコール依存症の症状および診断は、例えば、ＥｎｏｃｈおよびＧｏｌｄｍａｎ（２００２）Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、６５：４４１に記載されている。
【０４１９】
糖尿病の治療方法
本開示は、それを必要としている個体に有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む、糖尿病の治療方法を提供する。一部の実施形態では、糖尿病を治療するための対象方法は、糖尿病によってもたらされる障害、例えば、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害などの治療を提供する。
【０４２０】
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、個体における血中グルコースレベルを低下させる、例えば、個体における血中グルコースレベルを、作用剤を用いた治療が存在しない場合の血中グルコースレベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％低下させるために有効な量で、投与する。一部の実施形態では、有効量のＡＬＤＨ作用剤とは、血中グルコースレベルを正常な範囲まで低下させるために有効な量である。正常な絶食血中グルコースレベルは、典型的には、食事前に約７０ｍｇ／ｄＬ〜約１１０ｍｇ／ｄＬの範囲である。食事の２時間後の正常な血中グルコースレベルは、通常は約１２０ｍｇ／ｄＬ未満である。経口グルコース負荷試験（約７５ｇのグルコースを含む糖溶液を飲み、その後、糖溶液を飲んだ後の様々な時点で血中グルコースレベルを測定することを含む）中の正常な血中グルコースレベルには、糖溶液を飲んだ２時間後に１４０ｍｇ／ｄＬ未満、および糖溶液を飲んだ０〜２時間後の間のすべての読取値が２００ｍｇ／ｄＬ未満であることが含まれる。また、血中グルコースレベルは時々ｍｍｏｌ／Ｌでも表す。正常な血中グルコースレベルは一般に約４ｍｍｏｌ／Ｌ〜８ｍｍｏｌ／Ｌである。正常な血中グルコースレベルは、一般に、食事の９０分後に約１０ｍｍｏｌ／Ｌ未満であり、食事前に約４ｍｍｏｌ／Ｌ〜約７ｍｍｏｌ／Ｌである。
【０４２１】
一部の実施形態では、対象治療方法は、対象ＡＬＤＨ作用剤を投与すること、および糖尿病を治療するための少なくとも第２の治療剤（例えばインスリン）を同時投与することを含む。本発明での使用に適したインスリンには、それだけには限定されないが、レギュラーインスリン、セミレンテ、ＮＰＨ、レンテ、プロタミン亜鉛インスリン（ＰＺＩ）、ウルトラレンテ、インスリングラルギン、インスリンアスパルト、アシル化インスリン、単量体インスリン、超活性インスリン、肝選択的インスリン、および任意の他のインスリン類似体または誘導体、ならびに前述の任意のものの混合物が含まれる。本発明での使用に適したインスリンには、それだけには限定されないが、米国特許第４，９９２，４１７号；第４，９９２，４１８号；第５，４７４，９７８号；第５，５１４，６４６号；第５，５０４，１８８号；第５，５４７，９２９号；第５，６５０，４８６号；第５，６９３，６０９号；第５，７００，６６２号；第５，７４７，６４２号；第５，９２２，６７５号；第５，９５２，２９７号；および第６，０３４，０５４号；ならびに公開ＰＣＴ出願ＷＯ００／１２１１９７；ＷＯ０９／０１０６４５；およびＷＯ９０／１２８１４に開示されているインスリン形態が含まれる。インスリン類似体には、それだけには限定されないが、超活性インスリン類似体、単量体インスリン、および肝特異的インスリン類似体が含まれる。
【０４２２】
骨粗鬆症の治療方法
本開示は、それを必要としている個体に有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む、骨粗鬆症の治療方法を提供する。一部の実施形態では、「有効量」のＡＬＤＨ作用剤とは、個体において骨密度を増加させるために有効な量である。他の実施形態では、「有効量」のＡＬＤＨ作用剤とは、骨密度の損失速度を減少させるために有効な量である。
【０４２３】
頭頸部癌を治療する方法
本開示は、頭頸部癌、例えば、頭部または頸部領域に発生または生じる癌（例えば、毒性アルデヒドの蓄積またはＡＬＤＨ活性の減少の結果として）、例えば、鼻腔中、洞中、唇上、口内、唾液腺中、のど中、または喉頭中に発生する癌を治療する方法を提供する。この方法は一般に、それを必要とする個体に、有効量のＡＬＤＨ作用剤、例えば、ＡＬＤＨ１作用剤、ＡＬＤＨ２作用剤、もしくはＡＬＤＨ３作用剤、またはＡＬＤＨ１作用剤、ＡＬＤＨ２作用剤、およびＡＬＤＨ３作用剤の２つ以上の組合せを投与することを伴う。一部の実施形態では、ＡＬＤＨ作用剤は、対象ＡＬＤＨ作用剤である。他の実施形態では、ＡＬＤＨ作用剤は、ＷＯ２００８／１２２１６４に開示されているようなＡＬＤＨ作用剤である。
【０４２４】
一部の実施形態では、対象方法は、頭頸部癌を発生させる危険性がある個体に、有効量のＡＬＤＨ作用剤を投与することを伴い、有効量のＡＬＤＨ作用剤は、個体が頭頸部癌を発生させる危険性を減少させるのに有効な量である。例えば、噛みビンロウの常用者である個体（例えば、噛みビンロウを習慣的に咀嚼する個体）。噛みビンロウは、ビンロウの葉およびビンロウジを組み合わせたものである。タバコを噛みビンロウと合わせることがある。噛みビンロウ（タバコと組み合わせることがある）は咀嚼される。噛みビンロウの習慣的な長期間の使用は、口腔および食道の扁平上皮細胞癌の高い危険性と関連する。
【０４２５】
一部の実施形態では、対象方法は、噛みビンロウの習慣的使用によって口腔または食道の扁平上皮細胞癌（頭頸部癌）を発生させる危険性が一般集団より大きい個体に、有効量のＡＬＤＨ作用剤を投与することを伴い、ＡＬＤＨ作用剤は、全身的または局在的に投与される。口腔への局所投与は、経口配合物、例えば、上記のような口内リンス剤、練り歯磨き、ロゼンジ剤、チューインガム、歯磨きジェル、歯磨き粉など中にあるＡＬＤＨ作用剤を投与することによって達成することができる。一部の実施形態では、有効量のＡＬＤＨ作用剤は、１つまたは複数の用量で投与したときに、個体が頭頸部癌を発生させる危険性を減少させるのに有効であり、例えば、ＡＬＤＨ作用剤で治療されていない個体における危険性と比較して、危険性を少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または８０％超減少させるのに有効である量である。
【０４２６】
一部の実施形態では、ＡＬＤＨ作用剤を、頭頸部癌を有する個体に投与する。一部の実施形態では、ＡＬＤＨ作用剤を、例えば、任意の他の抗癌剤の同時投与がされない単独療法において単独で投与する。他の実施形態では、ＡＬＤＨ作用剤は、標準的癌治療（例えば、化学療法、放射線療法、手術、またはこれらの組合せ）と併せて投与する。例えば、喉頭癌は、１）放射線療法；２）手術（例えば、レーザー切除手術）；３）シスプラチン／５−ＦＵ併用療法、それに続く放射線療法；または４）放射線療法およびシスプラチン治療と組み合わせて、ＡＬＤＨ作用剤を投与することによって治療することができる。別の非限定的例として、口腔癌は、１）手術；２）放射線療法（例えば、外照射療法または組織内移植放射線療法）；または３）手術および放射線療法の組合せと組み合わせて、ＡＬＤＨ作用剤を投与することによって治療することができる。
【０４２７】
対象方法は、適切な対照と比較したときに、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、腫瘍の完全な根絶まで、腫瘍量を減少させるのに有効である。したがって、これらの実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤の「有効量」は、標準的癌治療と併せて投与したときに、適切な対照と比較したときに少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、腫瘍の完全な根絶まで、腫瘍量を減少させるのに有効な量である。実験動物系において、適切な対照は、薬剤で治療されていない遺伝学的に同一の動物でよい。非実験系において、適切な対照は、薬剤を投与する前に存在する腫瘍量でよい。他の適切な対照は、プラセボ対照でよい。
【０４２８】
腫瘍量が減少したかどうかは、これらに限定されないが、固形腫瘍量の測定；細胞学的アッセイを使用した腫瘍細胞の数の計数；蛍光活性化細胞選別（例えば、腫瘍に関連する抗原に特異的な抗体を使用した）；腫瘍のサイズを推定および／または監視するための腫瘍のコンピュータ断層撮影、磁気共鳴映像法、ならびに／あるいはＸ線イメージング；生体試料（例えば、血液、血清、血漿など）中の腫瘍に関連する抗原の量の測定などを含めた任意の公知の方法を使用して決定することができる。
【０４２９】
癌の治療のための併用療法
本開示は、癌を治療する方法を提供し、例えば、ＡＬＤＨ作用剤は、癌細胞を癌化学療法剤または他の標準的癌治療（放射線療法など）に対して感作させるのに適している。一部の実施形態では、ＡＬＤＨ作用剤は、対象ＡＬＤＨ作用剤である。他の実施形態では、ＡＬＤＨ作用剤は、ＷＯ２００８／１２２１６４に開示されているようなＡＬＤＨ作用剤である。
【０４３０】
一部の実施形態では、対象方法は、個体において癌細胞の数を減少させ、かつ／または腫瘍量を減少させるのに必要な化学療法剤の量または電離放射線の線量の減少を実現する。したがって、例えば、一部の実施形態では、本開示は、癌を有する個体において癌を治療する方法を提供し、この方法は一般に、ａ）ＡＬＤＨ作用剤；およびｂ）癌化学療法剤を投与することを伴い、ＡＬＤＨ作用剤および癌化学療法剤は、個体において腫瘍細胞の数および／または腫瘍量を少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％超減少させるのに有効な合わせた有効量で投与され、癌化学療法剤の用量は、単独療法（ＡＬＤＨ作用剤の同時投与を伴わない）で投与されたときに、癌細胞の数または腫瘍量の同じ減少を実現するのに必要とされる化学療法剤の用量よりも、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、または２５％超少ない。
【０４３１】
一部の実施形態では、本開示は、癌を有する個体において癌を治療する方法を提示し、この方法は一般に、ａ）ＡＬＤＨ作用剤；およびｂ）電離放射線を投与することを伴い、ＡＬＤＨ作用剤および電離放射線は、個体において腫瘍細胞の数および／または腫瘍量を少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または９０％超減少させるのに有効な合わせた有効量で投与され、電離放射線の線量は、単独療法（ＡＬＤＨ作用剤の同時投与を伴わない）で投与されたときに、癌細胞の数または腫瘍量の同じ減少を実現するのに必要とされる電離放射線の線量よりも、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、または２５％超少ない。
【０４３２】
放射線療法には、これらに限定されないが、ビームなどの外部から加えられた源から、または小さな放射能源の移植によって送達されるＸ線もしくはγ線が含まれる。例えば、放射線療法には、外照射療法および近接照射療法が含まれる。
【０４３３】
化学療法剤は、癌細胞の増殖を減少させる非ペプチド性（すなわち、非タンパク質性）化合物であり、細胞毒性剤および細胞分裂抑制剤を包含する。化学療法剤の非限定的例には、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、植物（ビンカ）アルカロイド、およびステロイドホルモンが含まれる。
【０４３４】
細胞増殖を減少させるように作用する薬剤は、当技術分野において公知であり、広く使用されている。このような薬剤には、アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、およびトリアゼンなど）（これらに限定されないが、メクロレタミン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、メルファラン（Ｌ−サルコリシン）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、ダカルバジン、およびテモゾロミドを含めた）が含まれる。
【０４３５】
代謝拮抗剤には、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体、およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤（これらに限定されないが、シタラビン（ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ）、シトシンアラビノシド、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン（ＦｕｄＲ）、６−チオグアニン、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、ペントスタチン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、メトトレキサート、１０−プロパルギル−５，８−ジデアザ葉酸（ＰＤＤＦ、ＣＢ３７１７）、５，８−ジデアザテトラヒドロ葉酸（ＤＤＡＴＨＦ）、ロイコボリン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、およびゲムシタビンを含めた）が含まれる。
【０４３６】
適切な天然物およびそれらの誘導体，（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンフォカイン、およびエピポドフィロトキシン）には、これらに限定されないが、Ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン；ブレキナル；アルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシンなど；ポドフィロトキシン、例えば、エトポシド、テニポシドなど；抗生物質、例えば、アントラサイクリン、ダウノルビシン塩酸塩（ダウノマイシン、ルビドマイシン、ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ）、イダルビシン、ドキソルビシン、エピルビシンおよびモルホリノ誘導体など；フェノキシゾンビスシクロペプチド、例えば、ダクチノマイシン；塩基性糖ペプチド、例えば、ブレオマイシン；アントラキノングリコシド、例えば、プリカマイシン（ミトラマイシン）；アントラセンジオン、例えば、ミトキサントロン；アジリノピロロインドールジオン、例えば、マイトマイシン；大環状免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、ＦＫ−５０６（タクロリムス、ｐｒｏｇｒａｆ）、ラパマイシンなどが含まれる。
【０４３７】
他の抗増殖性細胞毒性剤は、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イホスファミド、およびドロロキサフィンである。
【０４３８】
抗増殖性作用を有する微小管作用剤はまた使用に適しており、これらに限定されないが、アロコルヒチン（ＮＳＣ４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（ＮＳＣ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ３３４１０）、ドルスタチン１０（ＮＳＣ３７６１２８）、メイタンシン（ＮＳＣ１５３８５８）、リゾキシン（ＮＳＣ３３２５９８）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、Ｔａｘｏｌ（登録商標）誘導体、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、チオコルヒチン（ＮＳＣ３６１７９２）、トリチルシステリン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、天然および合成のエポチロン（これらに限定されないが、エオプチロンＡ、エポチロンＢを含めた）、ディスコデルモリド；エストラムスチン、ノコダゾールなどが含まれる。
【０４３９】
使用に適したホルモンモジュレーターおよびステロイド（合成類似化合物を含めた）には、これらに限定されないが、副腎皮質ステロイド、例えば、プレドニゾン、デキサメサゾンなど；エストロゲンおよびプレゲスチン、例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、エストラジオール、クロミフェン、タモキシフェンなど；および副腎皮質抑制剤、例えば、アミノグルテチミド；１７α−エチニルエストラジオール；ジエチルスチルベストロール、テストステロン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド（Ｄｒｏｇｅｎｉｌ）、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）、およびＺｏｌａｄｅｘ（登録商標）が含まれる。エストロゲンは、増殖および分化を刺激する。したがって、エストロゲン受容体に結合する化合物は、この活性を遮断するために使用される。副腎皮質ステロイドは、Ｔ細胞増殖を阻害し得る。
【０４４０】
他の化学療法剤には、金属錯体、例えば、シスプラチン（ｃｉｓ−ＤＤＰ）、カルボプラチンなど；尿素、例えば、ヒドロキシ尿素；およびヒドラジン、例えば、Ｎ−メチルヒドラジン；エピドフィロトキシン；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；ロイコボリン；テガフルなどが含まれる。対象とする他の抗増殖剤には、免疫抑制剤、例えば、ミコフェノール酸、サリドマイド、デスオキシスペルグアリン、アザスポリン、レフルノミド、ミゾリビン、アザスピラン（ＳＫＦ１０５６８５）；Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ＺＤ１８３９、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）キナゾリン）などが含まれる。
【０４４１】
「タキサン」には、パクリタキセル、および任意の活性タキサン誘導体またはプロドラッグが含まれる。「パクリタキセル」（本明細書において、類似体、配合物、および誘導体、例えば、ドセタキセル、ＴＡＸＯＬ（商標）、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）（ドセタキセルの配合物）、パクリタキセルの１０−デスアセチル類似体、およびパクリタキセルの３’Ｎ−デスベンゾイル−３’Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル類似体などが含まれると理解すべきである）は、当業者に公知の技術を用いて容易に調製してもよく（また、ＷＯ９４／０７８８２、ＷＯ９４／０７８８１、ＷＯ９４／０７８８０、ＷＯ９４／０７８７６、ＷＯ９３／２３５５５、ＷＯ９３／１００７６；米国特許第５，２９４，６３７号；同第５，２８３，２５３号；同第５，２７９，９４９号；同第５，２７４，１３７号；同第５，２０２，４４８号；同第５，２００，５３４号；同第５，２２９，５２９号；および欧州第５９０，２６７号を参照されたい）、あるいは例えば、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．を含めた様々な商業的供給源から得てもよい（セイヨウイチイからのＴ７４０２；または雲南イチイからのＴ−１９１２）。
【０４４２】
パクリタキセルとは、パクリタキセルの通常の化学的に利用可能な形態だけではなく、類似体および誘導体（例えば、上で述べたようなＴａｘｏｔｅｒｅ（商標）ドセタキセル）およびパクリタキセル複合体（例えば、パクリタキセル−ＰＥＧ、パクリタキセル−デキストラン、またはパクリタキセル−キシロース）も意味すると理解すべきである。
【０４４３】
「タキサン」という用語内にまた含まれるのは、親水性誘導体、および疎水性誘導体の両方を含めた様々な公知の誘導体である。タキサン誘導体には、これらだけに限らないが、国際出願第ＷＯ９９／１８１１３号に記載されているガラクトースおよびマンノース誘導体；ＷＯ９９／１４２０９に記載されているピペラジノおよび他の誘導体；ＷＯ９９／０９０２１、ＷＯ９８／２２４５１、および米国特許第５，８６９，６８０号に記載されているタキサン誘導体；ＷＯ９８／２８２８８に記載されている６−チオ誘導体；米国特許第５，８２１，２６３号に記載されているスルフェンアミド誘導体；ならびに米国特許第５，４１５，８６９号に記載されているタキソール誘導体が含まれる。それにはさらに、これらに限定されないが、ＷＯ９８／５８９２７；ＷＯ９８／１３０５９；および米国特許第５，８２４，７０１号に記載されているものを含めたパクリタキセルのプロドラッグが含まれる。
【０４４４】
本発明の方法に関連して使用するのに適した生物学的応答調節剤には、これらに限定されないが、（１）チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）活性の阻害剤；（２）セリン／スレオニンキナーゼ活性の阻害剤；（３）腫瘍に関連する抗原アンタゴニスト（腫瘍抗原に特異的に結合する抗体など）；（４）アポトーシス受容体作用剤；（５）インターロイキン−２；（６）ＩＦＮ−α；（７）ＩＦＮ−γ；（８）コロニー刺激因子；（９）血管形成の阻害剤；および（１０）腫瘍壊死因子のアンタゴニストが含まれる。
【０４４５】
タバコの煙が誘発する肺癌を治療する方法
本開示は、タバコの煙が誘発する肺癌、例えば、タバコの煙への長期に及ぶ曝露（直接または間接）に起因する肺癌を治療するための方法を提供する。
【０４４６】
タバコの煙中に存在する少なくとも６種の毒物（アクロレイン、アセトアルデヒド、アクリロニトリル、ベンゼン、１，３−ブタジエン、およびホルムアルデヒド）は、健康上のリスクとして特に懸念される。アクロレインは高い害毒指数を有し、スルフヒドリル基と反応することによって酸化的ストレスをもたらす。アクロレインは、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、および４−ヒドロキシノネナールより有毒（１０〜１０００倍）であり、喫煙者の気道の液体中で８０マイクロＭに達し得る。（例えば：１．Ｌｉｕ他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００７、１０３、２６９０〜２７００。２．Ｅｓｔｅｒｂａｕｅｒ  Ｈ、Ｓｃｈａｕｒ  ＲＪ、Ｚｏｌｌｎｅｒ  Ｈ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ４−ｈｙｄｒｏｘｙｎｏｎｅｎａｌ，  ｍａｌｏｎａｌｄｅｈｙｄｅ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ａｌｄｅｈｙｄｅｓ．Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ．１９９１；１１：８１〜１２８。３．Ｎｇｕｙｅｎ  Ｅ、Ｐｉｃｋｌｏ  ＭＪ  Ｓｒ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｃｃｉｎｉｃ  ｓｅｍｉａｌｄｅｈｙｄｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ａｌｋｅｎａｌ  ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｏｆ  ｌｉｐｉｄ  ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ．Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．２００３；１６３７：１０７〜１１２。４．Ｅｉｓｅｒｉｃｈ  ＪＰ、ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｖｌｉｅｔ  Ａ、Ｈａｎｄｅｌｍａｎ  ＧＪ、Ｈａｌｌｉｗｅｌｌ  Ｂ、Ｃｒｏｓｓ  ＣＥ．Ｄｉｅｔａｒｙ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ  ａｎｄ  ｃｉｇａｒｅｔｔｅ  ｓｍｏｋｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄａｍａｇｅ：ａ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ．１９９５；６２（ｓｕｐｐｌ  ６）：１４９０Ｓ〜１５００Ｓを参照されたい）。
【０４４７】
タバコの煙が誘発する肺癌を治療するための対象方法は一般に、それを必要とする個体に、有効量のＡＬＤＨ作用剤を投与することを伴う。一部の実施形態では、ＡＬＤＨ作用剤は、対象ＡＬＤＨ作用剤である。他の実施形態では、ＡＬＤＨ作用剤は、ＷＯ２００８／１２２１６４に開示されているようなＡＬＤＨ作用剤である。
【０４４８】
タバコの煙が誘発する肺癌を治療する対象方法は、適切な対照と比較したときに、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、腫瘍の完全な根絶まで、肺癌腫瘍量を減少させるのに有効である。したがって、これらの実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤の「有効量」は、適切な対照と比較したときに、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、腫瘍の完全な根絶まで、腫瘍量を減少させるのに有効な量である。実験動物系において、適切な対照は、薬剤で治療されていない遺伝学的に同一の動物でよい。非実験系において、適切な対照は、薬剤を投与する前に存在する腫瘍量でよい。他の適切な対照は、プラセボ対照でよい。
【０４４９】
腫瘍量が減少したかどうかは、これらに限定されないが、固形腫瘍量の測定；細胞学的アッセイを使用した腫瘍細胞の数の計数；蛍光活性化細胞選別（例えば、腫瘍に関連する抗原に特異的な抗体を使用した）；腫瘍のサイズを推定および／または監視するための腫瘍のコンピュータ断層撮影、磁気共鳴映像法、ならびに／あるいはＸ線イメージング；生体試料（例えば、血液、血清、血漿など）中の腫瘍に関連する抗原の量の測定などを含めた任意の公知の方法を使用して決定することができる。
【０４５０】
一部の実施形態では、ＡＬＤＨ作用剤は、単独療法として投与される。他の実施形態では、ＡＬＤＨ作用剤は、１）標準的な癌化学療法薬剤；２）肺癌のための放射線療法；および３）癌のための外科的治療（例えば、肺からの癌組織の外科的切除）の１つまたは複数と組み合わせて投与し得る。
【０４５１】
治療に適した対象
対象ＡＬＤＨ作用剤を用いた治療に適した対象には、上述の状態を患っている個体；上述の状態を発生するリスクのある個体；対象ＡＬＤＨ作用剤以外の薬剤で上述の状態の治療を受けたが、そのような治療に応答しなかった個体、または最初はそのような治療に応答したが、後に再発した個体；上述の状態について対象ＡＬＤＨ作用剤以外の薬剤を用いた治療に不応性の個体；および上述の状態について対象ＡＬＤＨ作用剤以外の薬剤を用いた治療を耐用できない個体が含まれる。対象ＡＬＤＨ作用剤で治療するのに適した対象には、下記に記載した状態を有すると診断された個体が含まれる。
【０４５２】
ＡＬＤＨ作用剤を投与することを含む方法
対象ＡＬＤＨ作用剤の投与を含む対象治療方法は、酸化的ストレスに関連するまたはそれから生じる障害または状態；ニトログリセリン非感受性に関連する障害または状態；毒性レベルのエチルアルコール、アルデヒド、メタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、生体または異種アルデヒドなどに関連する障害または状態；ならびに心臓の疾患および状態、例えば、冠動脈疾患、狭心症などを含めた、上述の様々な状態の治療に適している。一部の実施形態では、個体は、図５Ａに示すアミノ酸配列を有するＡＬＤＨ２をコードしているＡＬＤＨ２対立遺伝子に対してホモ接合性のヒトである。他の実施形態では、個体は、図５Ｂに示すＥ４８７Ｋ変異体を有するＡＬＤＨ２をコードしている、１つまたは２つのＡＬＤＨ２＊２対立遺伝子を保有するヒトである。
【０４５３】
東アジア人口の約４０％が半優性のＡＬＤＨ２＊２対立遺伝子を保有する。そのような個体は、顔面紅潮、嘔気、および頻脈のうちの１つまたは複数が含まれる、エタノール消費に対する応答によって特徴づけることができる。さらに、ＡＬＤＨ２＊２個体は、狭心症および冠動脈疾患などの障害においてニトログリセリン治療に対する応答性も低い。ＡＬＤＨ２＊２対立遺伝子に対してヘテロ接合性またはホモ接合性である個体は、対象ＡＬＤＨ作用剤の投与を含む対象方法を用いた治療に適している。
【０４５４】
虚血性ストレスに関連する状態の治療方法
対象ＡＬＤＨ作用剤で治療するのに適した対象には、心臓手術を受ける予定のある個体、または心臓手術を受けた個体；脳卒中を経験したことがある個体；脳外傷を患った個体；長時間の手術を受けた個体；心筋梗塞（例えば、急性心筋梗塞）を患った個体、スケジュールされた心臓バイパス手術を受ける予定になっている個体；脳血管疾患を患っている個体；脊髄損傷を有する個体；くも膜下出血を有する個体；および臓器移植を受ける予定の個体が含まれる。対象ＡＬＤＨ作用剤による治療に適した対象にはまた、例えば、１型または２型糖尿病に起因する虚血性肢障害を有する個体が含まれる。
【０４５５】
眼の障害を治療する方法
ＡＬＤＨ作用剤（例えば、対象ＡＬＤＨ作用剤）で治療するのに適した対象には、眼の障害を有する個体が含まれる。眼の障害には、例えば、加齢性白内障、続発性白内障、外傷性白内障、先天性白内障、加齢黄斑変性症、放射線白内障などが含まれる。
【０４５６】
皮膚障害を治療する方法
ＡＬＤＨ作用剤（例えば、対象ＡＬＤＨ作用剤）で治療するのに適した対象には、皮膚障害を有する個体が含まれる。皮膚障害には、例えば、放射線皮膚炎、アトピー性皮膚炎、日焼け、皮膚への紫外線損傷、皮膚老化、および早発の脱毛が含まれる。
【０４５７】
上皮細胞への放射線誘発損傷を治療する方法
ＡＬＤＨ作用剤で治療するのに適した対象には、偶発的にまたは癌放射線療法などの医学的処置によって電離放射線に曝露されてきた個体が含まれる。
【０４５８】
急性のフリーラジカル関連疾患の治療方法
対象ＡＬＤＨ作用剤を用いた治療に適した対象には、癲癇発作を持つまたは経験したことがある個体；ＵＶ曝露から生じる皮膚損傷を有する個体；皮膚の光損傷を有する個体；急性熱皮膚火傷傷害を有する個体；および組織過酸素症を患っている個体が含まれる。
【０４５９】
慢性のフリーラジカル関連疾患の治療方法
対象ＡＬＤＨ作用剤を用いた治療に適した対象には、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または他の神経変性疾患を診断された個体；アテローム性動脈硬化症を有する個体；食道癌を有する個体；頭頸部扁平細胞癌を有する個体；および上気道消化管癌を有する個体が含まれる。
【０４６０】
心状態の治療方法
対象ＡＬＤＨ作用剤を用いた治療に適した対象には、狭心症を有する個体；心不全を有する個体；狭心症または心不全の治療においてニトログリセリンに対する非感受性を示す個体；高血圧を有する個体；および心疾患を有する個体が含まれる。
【０４６１】
解毒方法
対象ＡＬＤＨ作用剤を用いた治療に適した対象には、毒性があるアルデヒドレベル、例えば、毒性化合物の摂取、毒性化合物の吸入、毒性レベルの化合物の摂取もしくは吸入、または正常な代謝中のアルデヒドの生成によるものを有する個体が含まれる。このような個体には、これらに限定されないが、エタノール、メタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、または他の異種もしくは生体アルデヒド化合物、または生体アルデヒドを生じさせる化合物を摂取または吸入した個体が含まれる。例えば、そのような個体には、殺虫剤、殺真菌剤、または他のそのような化合物を摂取または吸入した個体；過剰なレベルのエタノールを消費した個体などが含まれる。
【０４６２】
糖尿病の治療方法
対象ＡＬＤＨ作用剤を用いた治療に適した対象には、１型または２型糖尿病を有する個体が含まれる。治療に適した対象には、１型真性糖尿病を診断された個体が含まれ、そのような個体には、約１２６ｍｇ／ｄＬを超える絶食血中グルコースレベルを有する者が含まれる。そのような個体には、２時間のグルコース負荷試験（７５ｇの無水グルコース、経口）後に約２００ｍｇ／ｄＬを超える血中グルコースレベルを有する者が含まれる。治療に適した対象には、２型糖尿病を診断された個体；未だ２型糖尿病を診断されていないが、２型糖尿病を発症するリスクのある個体、例えば、２５を超える体重指数（キログラムの体重を身長（メートル）の二乗で除算）を有する個体、例えば、約２５〜約２７、約２７〜約３０、または３０を超える体重指数を有する個体が含まれる。
【０４６３】
癌を治療する方法
癌化学療法剤および／または電離放射線と組み合わせた、ＡＬＤＨ作用剤による治療に適した対象には、癌を有する個体が含まれる。この方法は、癌腫、肉腫、白血病、およびリンパ腫を含めた多種多様の癌を治療するのに有用である。したがって、個体は、癌腫、肉腫、白血病、またはリンパ腫などの癌を有し得る。一部の実施形態では、個体は、タバコの煙への長期に及ぶ曝露に起因する肺癌を有する。
【０４６４】
対象方法を使用して治療することができる癌腫には、これらに限定されないが、食道癌、肝細胞癌、基底細胞癌（皮膚癌の一形態）、扁平上皮細胞癌（様々な組織）、膀胱癌（移行上皮癌（膀胱の悪性新生物）を含めた）、気管支癌、結腸癌、結腸直腸癌、胃癌、肺癌（肺の小細胞癌および非小細胞癌を含めた）、副腎皮質癌、甲状腺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、腎細胞癌、導管上皮内癌または胆管癌、胆管細胞癌、絨毛癌、精上皮腫、胎児性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、睾丸癌、骨原性癌、上皮癌、および上咽頭癌などが含まれる。
【０４６５】
対象方法を使用して治療することができる肉腫には、これらに限定されないが、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、脊索腫、骨原性肉腫、骨肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、および他の軟部肉腫が含まれる。
【０４６６】
対象方法を使用して治療することができる他の固形腫瘍には、これらに限定されないが、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫が含まれる。
【０４６７】
対象方法を使用して治療することができる白血病には、これらに限定されないが、ａ）慢性骨髄増殖性症候群（多分化能造血幹細胞の新生物障害）；ｂ）急性骨髄性白血病（多分化能造血幹細胞または限定された分化能の造血細胞の悪性形質転換；ｃ）Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ前リンパ球性白血病、および有毛細胞白血病を含めた、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ；免疫学的に未成熟で機能的に無能力の小リンパ球のクローン増殖）；ならびにｄ）急性リンパ芽球性白血病（リンパ芽球の蓄積によって特徴づけられる）が含まれる。対象方法を使用して治療することができるリンパ腫には、これらに限定されないが、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫）；ホジキンリンパ腫などが含まれる。
【０４６８】
変異体ＡＬＤＨ
本開示は、変異体ＡＬＤＨポリペプチドを提供する。対象変異体ＡＬＤＨポリペプチドは、ＡＬＤＨ２のＥ４８７Ｋと等しい位置においてグルタミン酸からリシン（Ｅ→Ｋ）への変化を含む（例えば、図５Ａに示したＡＬＤＨ２のアミノ酸配列のＥ５０１、成熟ＡＬＤＨ２（図５Ａにおいてボールド体で示されるＭＬＲＡＡＡＲＦＧＰＲＬＧＲＲＬＬペプチドを有さない）のＥ４８７である。Ｅ→Ｋの置換は、ＡＬＤＨポリペプチドの酵素活性を減少させる。対象変異体ＡＬＤＨポリペプチドは、ＡＬＤＨポリペプチドの酵素活性を増加させる薬剤を同定するのに有用である。したがって、本開示はまた、ＡＬＤＨの酵素活性を増加させる薬剤の同定のためのスクリーニング法において、ポリペプチドを使用する方法を提供する。
【０４６９】
対象変異体ＡＬＤＨポリペプチドは、例えば、対象変異体ＡＬＤＨポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸を合成し、適切な宿主細胞において核酸を発現させることによって、組換えによって産生することができる。したがって、一部の実施形態では、対象変異体ＡＬＤＨポリペプチドは、組換えである。対象変異体ＡＬＤＨポリペプチドは、他の非ＡＬＤＨポリペプチドまたは他の巨大分子から単離することができ、一部の実施形態では精製され、例えば、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または９９％超の純度である。
【０４７０】
対象変異体ＡＬＤＨポリペプチドは、野生型ＡＬＤＨポリペプチドと比較して酵素活性の減少を示す。例えば、対象変異体ＡＬＤＨポリペプチドは、対応する野生型ＡＬＤＨポリペプチドの酵素活性の約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、または約２５％未満である酵素活性を示す。
【０４７１】
一例として、一部の実施形態では、対象変異体ＡＬＤＨポリペプチドは、図６Ａまたは図６Ｂに記載されているアミノ酸配列と比較して少なくとも１つのＥ４８８Ｋ置換を含み、図６Ａまたは図６Ｂに記載されているアミノ酸配列を含むＡＬＤＨ１ポリペプチドの酵素活性の約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、または約２５％未満である酵素活性を示す。
【０４７２】
別の例として、一部の実施形態では、対象変異体ＡＬＤＨポリペプチドは、図７に記載されているアミノ酸配列と比較して、少なくとも１つのＥ４４７Ｋ置換を含み、図７に記載されているアミノ酸配列を含むＡＬＤＨ３ポリペプチドの酵素活性の約８０％未満、約７０％、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、または約２５％未満である酵素活性を示す。
【０４７３】
別の例として、一部の実施形態では、対象変異体ＡＬＤＨポリペプチドは、図１２に記載されているアミノ酸配列と比較して、少なくとも１つのＥ５２３Ｋ置換を含み、図１２に記載されているアミノ酸配列を含むＡＬＤＨ５ポリペプチドの酵素活性の約８０％未満、約７０％未満、約６０％未満、約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、または約２５％未満である酵素活性を示す。
【０４７４】
一部の実施形態では、対象変異体ＡＬＤＨポリペプチドは、図６Ａまたは図６Ｂに記載されているアミノ酸配列と比較して、少なくとも１つのＥ４８８Ｋ置換を含み、図６Ａまたは６Ｂに記載されているアミノ酸配列の一続きの約４００ａａ〜約４５０ａａ、または約４５０ａａ〜約５０１ａａと、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、対象変異体ＡＬＤＨポリペプチドは、図６Ａまたは図６Ｂに記載されているアミノ酸配列を含み、図６Ａまたは図６Ｂに記載されているアミノ酸配列と比較して、Ｅ４８８Ｋ置換を含む。
【０４７５】
一部の実施形態では、対象変異体ＡＬＤＨポリペプチドは、図７に記載されているアミノ酸配列と比較して、少なくとも１つのＥ４４７Ｋ置換を含み、図７に記載されているアミノ酸配列の一続きの約３５０ａａ〜約４００ａａ、または約４００ａａ〜約４５３ａａと、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、対象変異体ＡＬＤＨポリペプチドは、図７に記載されているアミノ酸配列を含み、図７に記載されているアミノ酸配列と比較して、Ｅ４４７Ｋ置換を含む。
【０４７６】
一部の実施形態では、対象変異体ＡＬＤＨポリペプチドは、図１２に記載されているアミノ酸配列と比較して、少なくとも１つのＥ５２３Ｋ置換を含み、図１２に記載されているアミノ酸配列の一続きの約４００ａａ〜約４５０ａａ、約４５０ａａ〜約５００ａａ、または約５００ａａ〜約５３５ａａと、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。一部の実施形態では、対象変異体ＡＬＤＨポリペプチドは、図１２に記載されているアミノ酸配列を含み、図１２に記載されているアミノ酸配列と比較して、Ｅ５２３Ｋ置換を含む。
【０４７７】
一部の実施形態では、対象変異体ＡＬＤＨは、融合ポリペプチド、例えば、融合パートナーとインフレームで融合している対象変異体ＡＬＤＨを含むポリペプチドであり、融合パートナーは、ＡＬＤＨ以外のポリペプチドである。一部の実施形態では、融合パートナーは、対象変異体ＡＬＤＨポリペプチドのアミノ末端に結合している。他の実施形態では、融合パートナーは、対象変異体ＡＬＤＨポリペプチドのカルボキシ末端に結合している。他の実施形態では、融合パートナーは、変異体ＡＬＤＨポリペプチド内部の位置において、対象変異体ＡＬＤＨポリペプチドにインフレームで融合している。適切な融合パートナーには、これらに限定されないがヘマグルチニン、ＦＬＡＧなどを含めた、エピトープタグなどの免疫学的タグ；これらに限定されないが、蛍光タンパク質、酵素（例えば、β−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼなど）など含めた、検出可能なシグナルを実現するタンパク質；融合タンパク質の精製または単離を促進するポリペプチド、例えば、金属イオン結合ポリペプチド（６Ｈｉｓタグ（例えば、変異体ＡＬＤＨ／６Ｈｉｓ）など）、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼなど；細胞内局在を実現するポリペプチド；ならびに細胞からの分泌を実現するポリペプチドが含まれる。
【０４７８】
一部の実施形態では、融合パートナーは、エピトープタグである。一部の実施形態では、融合パートナーは、金属キレート化ペプチドである。一部の実施形態では、金属キレート化ペプチドは、ヒスチジン多量体、例えば、（Ｈｉｓ）６である。一部の実施形態では、（Ｈｉｓ）６多量体は、変異体ＡＬＤＨのアミノ末端に融合している。他の実施形態では、（Ｈｉｓ）６多量体は、変異体ＡＬＤＨのカルボキシ末端に融合している。（Ｈｉｓ）６−変異体ＡＬＤＨ融合タンパク質は、様々な利用可能なニッケルアフィニティーカラム（例えば、Ｈｉｓ−結合樹脂、Ｎｏｖａｇｅｎ）のいずれかを使用して精製される。
【０４７９】
組成物
本開示は、対象変異体ＡＬＤＨポリペプチドを含む組成物を提供する。対象変異体ＡＬＤＨポリペプチドを含む組成物には、塩、例えば、ＮａＣｌ、ＭｇＣｌ、ＫＣｌ、ＭｇＳＯ４など；緩衝剤、例えば、トリス緩衝液、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸ナトリウム塩（ＭＥＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、Ｎ−トリス［ヒドロキシメチル］メチル−３−アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）など；可溶化剤；洗剤、例えば、非イオン系洗剤（Ｔｗｅｅｎ−２０など）；プロテアーゼ阻害剤などの１つまたは複数が含むことができる。
【０４８０】
核酸
本開示は、対象変異体ＡＬＤＨポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸をさらに提供する。対象変異体ＡＬＤＨポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸は、本明細書において「変異体ＡＬＤＨ核酸」と呼ばれる。
【０４８１】
対象変異体ＡＬＤＨ核酸は、一部の実施形態では発現ベクターである。一部の実施形態では、発現ベクターは、原核宿主細胞における発現に適している。他の実施形態では、発現ベクターは、真核生物の宿主細胞における発現に適している。
【０４８２】
発現ベクターは、誘導的または構成的であり得る転写開始および翻訳開始領域を提供し、コード領域は、転写開始領域、ならびに転写および翻訳終結領域の転写調節下で作動可能に連結している。したがって、例えば、対象変異体ＡＬＤＨポリヌクレオチドは、対象変異体ＡＬＤＨポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含むことができ、変異体ＡＬＤＨポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、転写調節因子（例えば、プロモーター）に作動可能に連結しており、転写調節因子は、誘導的または構成的であり得る。
【０４８３】
発現ベクターは一般に、プロモーター配列の近くに位置する好都合な制限部位を有し、異種タンパク質をコードする核酸配列の挿入を実現する（例えば、対象変異体ＡＬＤＨポリペプチドをコードするヌクレオチド配列の挿入を実現する）。発現用宿主において作用する選択マーカーが存在し得る。適切な発現ベクターには、これらに限定されないが、ウイルスベクター（例えば、ワクシニアウイルス；ポリオウイルス；アデノウイルス（例えば、Ｌｉ他、Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ３５：２５４３  ２５４９、１９９４；Ｂｏｒｒａｓ他、Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ６：５１５  ５２４、１９９９；ＬｉおよびＤａｖｉｄｓｏｎ、ＰＮＡＳ９２：７７００  ７７０４、１９９５；Ｓａｋａｍｏｔｏ他、Ｈ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ  ５：１０８８  １０９７、１９９９；ＷＯ９４／１２６４９、ＷＯ９３／０３７６９；ＷＯ９３／１９１９１；ＷＯ９４／２８９３８；ＷＯ９５／１１９８４およびＷＯ９５／００６５５を参照されたい）；アデノ随伴ウイルス（例えば、Ａｌｉ他、Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ９：８１  ８６、１９９８、Ｆｌａｎｎｅｒｙ他、ＰＮＡＳ９４：６９１６  ６９２１、１９９７；Ｂｅｎｎｅｔｔ他、Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ３８：２８５７  ２８６３、１９９７；Ｊｏｍａｒｙ他、Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ４：６８３  ６９０、１９９７、Ｒｏｌｌｉｎｇ他、Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ１０：６４１  ６４８、１９９９；Ａｌｉ他、Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ５：５９１  ５９４、１９９６；Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ、ＷＯ９３／０９２３９、Ｓａｍｕｌｓｋｉ他、Ｊ．Ｖｉｒ．（１９８９）６３：３８２２  ３８２８；Ｍｅｎｄｅｌｓｏｎ他、Ｖｉｒｏｌ．（１９８８）１６６：１５４  １６５；およびＦｌｏｔｔｅ他、ＰＮＡＳ（１９９３）９０：１０６１３  １０６１７を参照されたい）；ＳＶ４０；単純ヘルペスウイルス；ヒト免疫不全ウイルス（例えば、Ｍｉｙｏｓｈｉ他、ＰＮＡＳ９４：１０３１９  ２３、１９９７；Ｔａｋａｈａｓｈｉ他、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ７３：７８１２  ７８１６、１９９９を参照されたい）をベースとしたウイルスベクター）；レトロウイルスベクター（例えば、マウス白血病ウイルス、脾臓壊死ウイルス、ならびにレトロウイルス（ラウス肉腫ウイルス、ハーベイ肉腫ウイルス、トリ白血病ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、骨髄増殖性肉腫ウイルス、および乳癌ウイルスなど）に由来するベクター）などが含まれる。
【０４８４】
多数の適切な発現ベクターが当業者には公知であり、多くは市販されている。例示として、下記のベクター（真核生物の宿主細胞：ｐＸＴ１、ｐＳＧ５（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）、ｐＳＶＫ３、ｐＢＰＶ、ｐＭＳＧ、およびｐＳＶＬＳＶ４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａ））を提供する。しかし、宿主細胞と適合性である限り任意の他のベクターを使用し得る。
【０４８５】
適切な発現ベクターには、これらに限定されないが、バキュロウイルスベクター、バクテリオファージベクター、プラスミド、ファージミド、コスミド、フォスミド、細菌人工染色体、ウイルスベクター（例えば、ワクシニアウイルス、ポリオウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ＳＶ４０、単純ヘルペスウイルスなどをベースとしたウイルスベクター）、Ｐ１をベースとした人工染色体、酵母プラスミド、酵母人工染色体、ならびに対象とする特異的な宿主（大腸菌および酵母など）に対して特異的な任意の他のベクターが含まれる。下記のベクター（例示として、細菌宿主細胞：ｐＱＥベクター（Ｑｉａｇｅｎ）、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔプラスミド、ｐＮＨベクター、λ−ＺＡＰベクター（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）；ｐＴｒｃ９９ａ、ｐＫＫ２２３−３、ｐＤＲ５４０、およびｐＲＩＴ２Ｔ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；真核生物の宿主細胞：ｐＸＴ１、ｐＳＧ５（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）、ｐＳＶＫ３、ｐＢＰＶ、ｐＭＳＧ、およびｐＳＶＬＳＶ４０（Ｐｈａｒｍａｃｉａ））を提供する。しかし、任意の他のプラスミドまたは他のベクターは、それが宿主細胞と適合性である限り使用し得る。
【０４８６】
用いる宿主／ベクター系によって、構成的で誘導的なプロモーター、転写増強因子、転写終結因子などを含めたいくつかの適切な転写および翻訳調節因子のいずれかを、発現ベクターにおいて使用し得る（例えば、Ｂｉｔｔｅｒ他、（１９８７）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、１５３：５１６〜５４４を参照されたい）。
【０４８７】
原核宿主細胞において使用するための適切なプロモーターには、これらに限定されないが、バクテリオファージＴ７ＲＮＡポリメラーゼプロモーター；ｔｒｐプロモーター；ｌａｃオペロンプロモーター；ハイブリッドプロモーター、例えば、ｌａｃ／ｔａｃハイブリッドプロモーター、ｔａｃ／ｔｒｃハイブリッドプロモーター、ｔｒｐ／ｌａｃプロモーター、Ｔ７／ｌａｃプロモーター；ｔｒｃプロモーター；ｔａｃプロモーターなど；ａｒａＢＡＤプロモーター；ｉｎ  ｖｉｖｏ制御プロモーター、例えば、ｓｓａＧプロモーターまたは関連するプロモーター（例えば、米国特許出願公開第２００４０１３１６３７号を参照されたい）、ｐａｇＣプロモーター（ＰｕｌｋｋｉｎｅｎおよびＭｉｌｌｅｒ、Ｊ．Ｂａｃｔｅｒｉｏｌ．、１９９１：１７３（１）：８６〜９３；Ａｌｐｕｃｈｅ−Ａｒａｎｄａ他、ＰＮＡＳ、１９９２；８９（２１）：１００７９〜８３）、ｎｉｒＢプロモーター（Ｈａｒｂｏｒｎｅ他、（１９９２）Ｍｏｌ．Ｍｉｃｒｏ．６：２８０５〜２８１３）など（例えば、Ｄｕｎｓｔａｎ他、（１９９９）Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．６７：５１３３〜５１４１；ＭｃＫｅｌｖｉｅ他、（２００４）Ｖａｃｃｉｎｅ２２：３２４３〜３２５５；およびＣｈａｔｆｉｅｌｄ他、（１９９２）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１０：８８８〜８９２を参照されたい）；σ７０プロモーター、例えば、コンセンサスσ７０プロモーター（例えば、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＸ７９８９８０、ＡＸ７９８９６１、およびＡＸ７９８１８３を参照されたい）；定常期プロモーター、例えば、ｄｐｓプロモーター、ｓｐｖプロモーターなど；病原性アイランドＳＰＩ−２に由来するプロモーター（例えば、ＷＯ９６／１７９５１）；ａｃｔＡプロモーター（例えば、Ｓｈｅｔｒｏｎ−Ｒａｍａ他、（２００２）Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍｕｎ．７０：１０８７〜１０９６を参照されたい）；ｒｐｓＭプロモーター（例えば、ＶａｌｄｉｖｉａおよびＦａｌｋｏｗ（１９９６）．Ｍｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２２：３６７〜３７８を参照されたい）；ｔｅｔプロモーター（例えば、Ｈｉｌｌｅｎ，Ｗ．およびＷｉｓｓｍａｎｎ，Ａ．（１９８９）Ｉｎ  Ｓａｅｎｇｅｒ，Ｗ．およびＨｅｉｎｅｍａｎｎ，Ｕ．（編）、Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｐｒｏｔｅｉｎ−Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．Ｍａｃｍｉｌｌａｎ、Ｌｏｎｄｏｎ、ＵＫ、第１０巻、１４３〜１６２頁を参照されたい）；ＳＰ６プロモーター（例えば、Ｍｅｌｔｏｎ他、（１９８４）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１２：７０３５〜７０５６を参照されたい）などが含まれる。
【０４８８】
酵母において、構成的または誘導的プロモーターを含有するいくつかのベクターを使用し得る。概説については、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第２巻、１９８８、編Ａｕｓｕｂｅｌ他、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈ．Ａｓｓｏｃ．＆  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第１３章；Ｇｒａｎｔ他、１９８７、Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｙｅａｓｔ，  ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、編Ｗｕ  ＆  Ｇｒｏｓｓｍａｎ、３１９８７、Ａｃａｄ．Ｐｒｅｓｓ、Ｎ．Ｙ．、第１５３巻、５１６〜５４４頁；Ｇｌｏｖｅｒ、１９８６、ＤＮＡ  Ｃｌｏｎｉｎｇ、第ＩＩ巻、ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ、Ｗａｓｈ．、Ｄ．Ｃ．、第３章；およびＢｉｔｔｅｒ、１９８７、Ｈｅｔｅｒｏｌｏｇｏｕｓ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  Ｙｅａｓｔ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、編Ｂｅｒｇｅｒ  ＆  Ｋｉｍｍｅｌ、Ａｃａｄ．Ｐｒｅｓｓ、Ｎ．Ｙ．、第１５２巻、６７３〜６８４頁；およびＴｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｙｅａｓｔ  Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ、１９８２、編Ｓｔｒａｔｈｅｒｎ他、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ、第Ｉ巻およびＩＩ巻を参照されたい。構成的酵母プロモーター（ＡＤＨもしくはＬＥＵ２など）、または誘導的プロモーター（ＧＡＬなど）を使用し得る（Ｃｌｏｎｉｎｇ  ｉｎ  Ｙｅａｓｔ、第３章、Ｒ．Ｒｏｔｈｓｔｅｉｎ  Ｉｎ：ＤＮＡ  Ｃｌｏｎｉｎｇ、第１１巻、Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ、編ＤＭ  Ｇｌｏｖｅｒ、１９８６、ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ、Ｗａｓｈ．、Ｄ．Ｃ．）。
【０４８９】
適切な真核生物プロモーター（真核細胞において機能するプロモーター）の非限定的例には、ＣＭＶ最初期、ＨＳＶチミジンキナーゼ、初期および後期ＳＶ４０、レトロウイルスからのＬＴＲ、ならびにマウスメタロチオネイン−Ｉが含まれる。適当なベクターおよびプロモーターの選択は十分に、当技術分野で通常の技量のレベル以内である。発現ベクターはまた、翻訳開始および転写終結因子のためのリボソーム結合部位を含有し得る。発現ベクターにはまた、発現を増幅するための適当な配列が含まれていてもよい。
【０４９０】
対象組換えベクターには、一部の実施形態では、１種または複数の選択マーカーが含まれる。さらに、発現ベクターは、多くの実施形態において１種または複数の選択可能なマーカー遺伝子を含有し、形質転換宿主細胞の選択のための表現型形質（真核細胞培養物についてのジヒドロ葉酸レダクターゼもしくはネオマイシン耐性など、または大腸菌などの原核宿主細胞におけるテトラサイクリンもしくはアンピシリン耐性など）を提供する。
【０４９１】
宿主細胞
本開示は、対象変異体ＡＬＤＨ核酸、例えば、対象変異体ＡＬＤＨ発現ベクターを含む遺伝子組換え宿主細胞をさらに提供する。適切な宿主細胞には、単細胞微生物、および単細胞実体としてｉｎ  ｖｉｔｒｏ培養物中で増殖する多細胞生物の細胞が含まれる。適切な宿主細胞には、細菌細胞（大腸菌など）；酵母細胞（出芽酵母、ピキアパストリス、ハンゼヌラポリモルファ、クルイベロミセスラクチス、ヤロウイアリポリティカ、トルラ酵母、シゾサッカロミセスポンベなど）；昆虫細胞（キイロショウジョウバエ細胞など）；両生類の細胞（アフリカツメガエル細胞など）；哺乳動物細胞（ＣＨＯ細胞、３Ｔ３細胞など）などが含まれる。
【０４９２】
スクリーニング法
本開示は、ＡＬＤＨ作用剤を同定するための方法を提供する。この方法は一般に、変異体ＡＬＤＨ酵素のための基質の存在下で、減少した酵素活性を有する対象変異体ＡＬＤＨ酵素を試験化合物と接触させることと、変異体ＡＬＤＨ酵素の酵素活性に対する試験化合物の効果（もしあれば）を決定することとを伴う。対象変異体ＡＬＤＨポリペプチドの酵素活性を増加させる薬剤は、野生型ＡＬＤＨポリペプチドの活性を増加するための候補剤である。
【０４９３】
本明細書において使用する場合、「決定する」という用語は、定量的および定性的決定の両方を意味し、したがって、「決定する」という用語は、本明細書において「アッセイする」、「測定する」などと互換的に使用される。
【０４９４】
「候補剤」、「試験剤」、「薬剤」、「物質」、および「化合物」という用語は、本明細書において互換的に使用される。候補剤は、多数の化学物質の部類、典型的には、合成、半合成、または天然の無機または有機分子を包含する。候補剤には、合成または天然化合物の大きなライブラリーにおいて見出されるものが含まれる。例えば、合成化合物ライブラリーは、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｔｒｅｖｉｌｌｅｔ、Ｃｏｒｎｗａｌｌ、ＵＫ）、ＣｏｍＧｅｎｅｘ（Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）、およびＭｉｃｒｏＳｏｕｒｃｅ（Ｎｅｗ  Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＣＴ）から市販されている。レアケミカルライブラリーは、Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）で利用可能である。代わりに、細菌、真菌、植物および動物抽出物の形態の天然化合物のライブラリーは、Ｐａｎ  Ｌａｂｓ（Ｂｏｔｈｅｌｌ、ＷＡ）で利用可能であり、または容易に生成可能である。
【０４９５】
候補剤は、５０ダルトン超および約１０，０００ダルトン未満の分子量を有する小さな有機または無機化合物でよく、例えば、候補剤は、約５０ダルトン〜約１００ダルトン、約１００ダルトン〜約１５０ダルトン、約１５０ダルトン〜約２００ダルトン、約２００ダルトン〜約５００ダルトン、約５００ダルトン〜約１０００ダルトン、約１，０００ダルトン〜約２５００ダルトン、約２５００ダルトン〜約５０００ダルトン、約５０００ダルトン〜約７５００ダルトン、または約７５００ダルトン〜約１０，０００ダルトンの分子量を有し得る。候補剤は、タンパク質との構造的相互作用、特に、水素結合に必要な官能基を含んでもよく、少なくとも１個のアミン、カルボニル、ヒドロキシルまたはカルボキシル基を含んでもよく、官能化学基の少なくとも２つを含有してもよい。候補剤は、上記の官能基の１つまたは複数で置換されている環状炭素もしくはヘテロ環構造および／または芳香族もしくは多環芳香族構造を含み得る。候補剤はまた、ペプチド、糖類、脂肪酸、ステロイド、プリン、ピリミジン、誘導体、構造類似体またはこれらの組合せを含めた生体分子に見出される。
【０４９６】
本発明のアッセイには、対照が含まれ、適切な対照には、試料が含まれる（例えば、試験剤の非存在下で、対象変異体ＡＬＤＨ酵素および基質を含む試料）。一般に、複数のアッセイ混合物は異なる薬剤の濃度と並列で操作して、様々な濃度への異なる反応が得られる。典型的には、これらの濃度の１つは、すなわち、０濃度または検出レベル未満にて陰性対照の役割を果たす。
【０４９７】
様々な他の試薬は、スクリーニングアッセイに含まれてもよい。これらには、最適な酵素活性を促進し、かつ／または非特異的またはバックグラウンド活性を減少させるのに使用される薬剤を含めた、試薬様塩、中性タンパク質、例えば、アルブミン、洗剤などが含まれる。アッセイの効率を改善する試薬（プロテアーゼ阻害剤、抗菌剤など）を使用し得る。アッセイ混合物の成分は、必要な活性を実現する任意の順番で加えられる。インキュベーションは、任意の適切な温度、典型的には４℃〜４０℃で行う。インキュベーション期間は最適な活性のために選択されるが、迅速なハイスループットスクリーニングを促進するためにまた最適化し得る。典型的には０．１時間〜１時間が十分である。
【０４９８】
対象とする試験化合物は、試験化合物の非存在下で変異体ＡＬＤＨポリペプチドの酵素活性と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（または２倍）、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、または少なくとも約５０倍、または５０倍超、対象変異体ＡＬＤＨポリペプチドの酵素活性を増加させる化合物である。
【０４９９】
一部の実施形態では、対象とする試験化合物は、約１ｎＭ〜約１ｍＭ、例えば、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１５ｎＭ、約１５ｎＭ〜約２５ｎＭ、約２５ｎＭ〜約５０ｎＭ、約５０ｎＭ〜約７５ｎＭ、約７５ｎＭ〜約１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ〜約２００ｎＭ、約２００ｎＭ〜約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ〜約３００ｎＭ、約３００ｎＭ〜約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ〜約４００ｎＭ、約４００ｎＭ〜約４５０ｎＭ、約４５０ｎＭ〜約５００ｎＭ、約５００ｎＭ〜約７５０ｎＭ、約７５０ｎＭ〜約１μＭ、約１μＭ〜約１０μＭ、約１０μＭ〜約２５μＭ、約２５μＭ〜約５０μＭ、約５０μＭ〜約７５μＭ、約７５μＭ〜約１００μＭ、約１００μＭ〜約２５０μＭ、約２５０μＭ〜約５００μＭ、または約５００μＭ〜約１ｍＭのＥＣ５０を有する。
【０５００】
候補剤は、トリパンブルー色素排除、ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムブロミド）アッセイなどの周知のアッセイを使用して、アッセイにおいて使用される細胞に対して候補剤が示し得る細胞毒性活性について評価する。細胞毒性活性を示さない薬剤は、候補剤と考えられる。
【０５０１】
多くの実施形態では、スクリーニング法は、無細胞アッセイにおいてｉｎ  ｖｉｔｒｏで行われる。一部の実施形態では、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの無細胞アッセイは、精製された変異体ＡＬＤＨを用い、「精製された」とは、汚染物質または任意の他の望ましくない成分を有さないことを意味する。対象スクリーニング法に適した精製された変異体ＡＬＤＨは、少なくとも約５０％の純度、少なくとも約６０％の純度、少なくとも約７０％の純度、少なくとも約７５％の純度、少なくとも約８０％の純度、少なくとも約８５％の純度、少なくとも約９０％の純度、少なくとも約９５％の純度、少なくとも約９８％の純度、少なくとも約９９％の純度、または９９％超の純度である。
【０５０２】
精製された変異体ＡＬＤＨは、一部の実施形態では、１種または複数の安定化剤を加えることによって安定化され、酵素活性が維持される。一部の実施形態では、精製された変異体ＡＬＤＨの溶液は、変異体ＡＬＤＨおよび約１０％〜約５０％グリセロール、例えば、約１０％〜約１５％、約１５％〜約２０％、約２０％〜約２５％、約２５％〜約３０％、約３０％〜約３５％、約３５％〜約４０％、約４０％〜約４５％、または約４５％〜約５０％グリセロールの水溶液を含む。一部の実施形態では、変異体ＡＬＤＨの溶液は、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡまたはＥＧＴＡ）；塩（ＮａＣｌ、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌなど）；緩衝液（トリス緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水、ピロリン酸ナトリウム緩衝液など）；１種または複数のプロテアーゼ阻害剤などの１つまたは複数をさらに含む。
【０５０３】
一部の実施形態では、対象スクリーニング法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの無細胞アッセイである。一部の実施形態では、対象スクリーニング法において使用される対象変異体ＡＬＤＨポリペプチドは、組換え変異体ＡＬＤＨである。一部の実施形態では、対象スクリーニング法において使用される対象変異体ＡＬＤＨポリペプチドは、変異体ＡＬＤＨ融合ポリペプチドである。
【０５０４】
ＡＬＤＨ酵素活性についてのアッセイは当技術分野において公知であり、任意の公知のアッセイを対象スクリーニング法において使用することができる。アッセイの例は、例えば、Ｓｈｅｉｋｈ他、（（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１８８１７〜１８８２２）およびＦａｒｒｅｓ他、（（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：１３８５４〜１３８６０）を含めた様々な公開資料に見出される。例えば、ＡＬＤＨ酵素活性を、５０ｍＭのピロリン酸ナトリウムＨＣｌ緩衝液（ｐＨ９．０）、１００ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）、または５０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で２５℃にてアッセイし、緩衝液には、ＮＡＤ＋（例えば、０．８ｍＭのＮＡＤ＋、またはそれを超える、例えば、１ｍＭ、２ｍＭ、もしくは５ｍＭのＮＡＤ＋）、および基質（１４μＭのプロピオンアルデヒド、レチンアルデヒド、オクチルアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド、４−ヒドロキシノネナールなど）が含まれる。ＮＡＤ＋の還元は、分光光度計を使用して３４０ｎｍにて、または蛍光微小光度計を使用した蛍光増加によって監視する。
【０５０５】
ＵＳ２００５／０１７１０４３、またはＷＯ２００５／０５７２１３に記載されているように、ＡＬＤＨ酵素活性は、例えば、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の酸化形態からその還元形態ＮＡＤＨの還元反応を３４０ｎｍで測定することによって、標準の分光光度方法を使用してアッセイすることができる。例示的アッセイにおいて、反応は、０．１ＮａＰＰｉ緩衝液（ｐＨ９．５）、２．４ｍＭのＮＡＤ＋および１０ｍＭのアセトアルデヒド（基質として）中で２５℃にて行われる。ＵＳ２００５／０１７１０４３、またはＷＯ２００５／０５７２１３に記載されているように、酵素活性は３４０ｎｍにてＮＡＤ＋からＮＡＤＨへの還元反応によって測定される。代わりに、ＮＡＤＨの生成は、ＮＡＤＨを消費し、検出可能なシグナルを実現する別の酵素反応と連動させることができる。このような酵素反応の一例は、ＵＳ２００５／０１７１０４３、またはＷＯ２００５／０５７２１３に記載されているような、レサズリンをその酸化した蛍光化合物レゾルフィンに還元するジアフォラーゼをベースとした反応である。５９０ｎｍでの蛍光レゾルフィンの検出は、ＡＬＤＨ酵素活性の変化について増幅されてより感受性のシグナルを提供する。
【実施例】
【０５０６】
下記の実施例は、本発明の作製方法および使用方法の完全な開示および記載を当業者に提供するために提示し、本発明者らが本発明者らの発明と見なすものの範囲を限定することを意図せず、下記の実験が行われる全てまたは唯一の実験であることを表すことを意図しない。使用する数（例えば、量、温度など）に関して正確性を保証するために努力がなされたが、いくらかの実験誤差および偏差は、説明すべきである。他に示さない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏温度であり、圧力は気圧または気圧に近い。標準的略語を使用し得る。例えば、ｂｐ、塩基対；ｋｂ、キロベース；ｐｌ、ピコリットル；ｓまたはｓｅｃ、秒；ｍｉｎ、分；ｈまたはｈｒ、時間；ａａ、アミノ酸（複数可）；ｋｂ、キロベース；ｂｐ、塩基対；ｎｔ、ヌクレオチド（複数可）；ｉ．ｍ．、筋肉内（に）；ｉ．ｐ．、腹腔内（に）；ｓ．ｃ．、皮下（に）など。場合によっては、例えば、いくつかの図において、マイクロモル（μＭ）は、「ｕＭ」と表す。
【０５０７】
実施例１  ＡＬＤＨ作用剤の同定および特性決定
化合物を、図４において概略的に示したような方法を使用してスクリーニングした。本質的に、反応は、０．１ＮａＰＰｉ緩衝液（ｐＨ９．５）、２．４ｍＭのＮＡＤ＋および１０ｍＭのアセトアルデヒド（基質として）中で２５℃にて行う。酵素活性は、３４０ｎｍでのＮＡＤ＋からＮＡＤＨへの還元反応によって測定する。代わりに、ＮＡＤＨの生成は、ＮＡＤＨを消費し、検出可能なシグナルを実現する別の酵素反応と連動させることができる。このような酵素反応の一例は、レサズリンをその酸化した蛍光化合物レゾルフィンに還元するジアフォラーゼをベースとした反応である。
【０５０８】
例えば、ＡＬＤＨ酵素活性についての１２０μｌの反応混合物は、下記の成分を含む。
４３μｌのピロリン酸ナトリウム（ＮａＰＰｉ）緩衝液（１５０ｍＭ）、ｐＨ９．０；
３０μｌのＮＡＤ＋（１０ｍＭ）；
１５μｌのアセトアルデヒド（８０ｍＭ）；
１μｌのレサズリン（Ｈ２Ｏ中０．２ｍｇ／ｍｌ）；
１μｌのジアフォラーゼ（１単位、例えば、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｋｌｕｙｖｅｒｉから）；
２μｌの変異体ＡＬＤＨ２（例えば、２μｌの変異体ＡＬＤＨ２、（０．５〜２μｇ／μｌ）；および
２８μｌの試験される薬剤を含む溶液（この薬剤は適当な溶媒（例えば、水溶液、ＤＭＳＯなど）に再懸濁されている）。
【０５０９】
概ね６５，０００種の化合物をスクリーニングした。ＡＬＤＨ２の活性を増加させるいくつかの化合物を同定した。結果を下記の表１に示す。
【０５１０】
【表１】
2015155410.tif 000073
【０５１１】
ＡＬＤＨ２活性の調整における化合物１〜２１の活性を、図１〜３および８〜１１に示す。化合物の構造をまた示す。
【０５１２】
図８〜１１は、ＡＬＤＨ１活性化剤であるＡｌｄａ−８１、Ａｌｄａ−８３、およびＡｌｄａ−８４の構造を示す。Ａｌｄａ−８１、Ａｌｄａ−８３、およびＡｌｄａ−８４を、Ｅ４８８Ｋ  ＡＬＤＨ１変異組換えタンパク質に対する１３０，０００種の化合物のハイスループットスクリーニングによって同定した。スクリーニングアッセイは、アセトアルデヒドの代わりに、オクチルアルデヒド（より長鎖の脂肪族アルデヒドの一例）およびフェニルアセトアルデヒド（芳香族アルデヒドの一例）を使用した。図９は、ＡＬＤＨ作用剤の基質選択性の例を示す。図１０および１１は、ＡＬＤＨ作用剤の基質選択性およびＡＬＤＨアイソザイム選択性を示す。
【０５１３】
実施例２  植物由来のＡＬＤＨ作用剤
植物由来の化合物であるサフロール、イソサフロール、ピペリン、セサミン、カプサイシンについての試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入し、ジヒドロメチスチシンは、ＡｖａＣｈｅｍ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入した。ピペリンに関連する化合物であるＡｌｄａ−１０１からＡｌｄａ−１１２は、標準的有機化学によって合成した。全ての試験化合物は、ジメチル−スルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、２０ｍＭのストック溶液を得た。Ｎ末端においてＨｉｓ−エピトープタグを有する異なる組換えＡＬＤＨアイソザイムを、公表された方法（Ｃｈｅｎ他、２００８  Ｓｃｉｅｎｃｅ３２１：１４９３）に従って、構築し、クローン化し、ＢＬ２１大腸菌宿主細胞中で発現させた。細菌は、３０℃にてタンパク質発現のために０．５ｍＭのＩＰＴＧ誘導に供した。アフィニティーニッケルカラムによる組換えタンパク質の精製は、メーカーの説明書（Ｎｏｖａｇｅｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）に従って標準的プロトコルを使用して行った。
【０５１４】
ＡＬＤＨ酵素活性は、λ３４０ｎｍにてＮＡＤ＋からＮＡＤＨへの還元反応において精製された組換えタンパク質（１５ｕｇ）を使用して分光光度法で決定した（Ｒｅｘ他、１９８５、Ａｌｃｏｈｏｌ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｒｅｓ９：１４７）。全てのアッセイは試験化合物の存在下または非存在下で、０．１ピロリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝９．５）、２．４ｍＭのＮＡＤ＋および１０ｍＭのアセトアルデヒドまたはフェニルアセトアルデヒド（基質として）中で２５℃にて行った。
【０５１５】
図１３は、アセトアルデヒドを基質として使用した、３分の動力学的アッセイにおける異なる化合物（５０ｕＭ）によるＡＬＤＨ３の活性化を示す。酵素活性は、ＤＭＳＯビヒクル単独を対照（１００％）として使用して割合で表す（ｎ＝３；＊＊ｐ＜０．０１、対照に対して）。
【０５１６】
図１４は、フェニルアセトアルデヒドを基質として使用した、３分の動力学的アッセイにおける異なる化合物（５０ｕＭ）によるＡＬＤＨ３の活性化を示す。酵素活性は、ＤＭＳＯビヒクル単独を対照（１００％）として使用して割合で表す（ｎ＝３；＊＊ｐ＜０．０１、対照に対して）。
【０５１７】
図１５は、アセトアルデヒドを基質として使用した、ＡＬＤＨ３の酵素活性に対するサフロール（Ａｌｄａ−８９）の投与量効果を示す。Ａｌｄａ−１は、ＡＬＤＨ３アイソザイムの酵素活性に対する効果を有さないことに留意されたい（ｎ＝３；＊＊ｐ＜０．０１、対照に対して）。
【０５１８】
図１６は、アセトアルデヒドを基質として使用した、ピペリンの合成誘導体化合物（Ａｌｄａ−１０１〜Ａｌｄａ−１１２、５０ｕＭ）によるＡＬＤＨ３の酵素活性の活性化を示す（ｎ＝３；＊＊ｐ＜０．０１、対照に対して）。
【０５１９】
図１７は、アセトアルデヒドを基質として使用した、ＡＬＤＨ２アイソザイムの酵素活性に対する高濃度のサフロール（Ａｌｄａ−８９、５００ｕＭおよび１０００ｕＭ）の阻害作用を示す。この阻害は、ＡＬＤＨ２活性化剤であるＡｌｄａ−１（４０ｕＭ）の共インキュベーションによって防止および逆行させることができる（ｎ＝３；＊＊ｐ＜０．０１、対照に対して）。
【０５２０】
図１８は、アセトアルデヒドを基質として使用した、ＡＬＤＨ２アイソザイムの酵素活性に対するサフロール（Ａｌｄａ−８９、１０００ｕＭ）の阻害作用についての１５分の反応速度測定を示す。この阻害は、ＡＬＤＨ２活性化剤であるＡｌｄａ−１（４０ｕＭ）の共インキュベーションによって防止および逆行させることができる。対照は、ＤＭＳＯビヒクル単独である。
【０５２１】
実施例３  ＡＬＤＨ作用剤による放射線皮膚炎の治療
放射線皮膚炎は、固形腫瘍のための放射線療法を受けているヒト患者が経験する有痛性の副作用である。放射線皮膚炎は、脂質過酸化および４−ヒドルキシノネナールなどの反応性アルデヒドの蓄積をもたらす、皮膚への急性の酸化損傷によると考えられる。この実施例において、Ａｌｄａ−１は、放射線への曝露の間にＡＬＤＨ活性を維持することによって、放射線皮膚炎を軽減することを示す。Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスを、２００μｌのＡｌｄａ−１（３ｍＭ）（９５％エタノール中）または２００μｌの９５％エタノール単独（ビヒクル対照）の存在下または非存在下で、１日当たり６Ｇｙγ線照射に曝露させた（５分の期間にわたり剪毛した背中の領域に直接当てる）。Ａｌｄａ−１またはエタノール単独を、全部で１０セッション、各放射線療法の５分前および５分後局所的に塗布した（全部で６０Ｇｙ、６Ｇｙ／日、５セッションの後、２日の中断）。マウスを安楽死させ、曝露された皮膚を切開し、溶解緩衝液中で均質化（ＡＬＤＨ２活性アッセイのため、図１８）または４％パラホルムアルデヒド中で固定（組織分析のため、図１９）した。
【０５２２】
図１９は、照射されていない対照皮膚と比較したときに、６Ｇｙγ放射線が有意にＡＬＤＨ活性を減少させたことを示す。３ｍＭのＡｌｄａ−１（９５％エタノール中）の局所投与は、６Ｇｙγ線照射によって誘発されるＡＬＤＨの阻害を有意に弱めた（ｎ＝４、＊Ｐ＜０．０５）。
【０５２３】
図２０は、Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスにおける放射後の表皮肥厚を示す。表皮肥厚を、放射線誘発皮膚損傷の尺度として使用する（Ｋｉｍ他、２００４、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ、第２３巻、１５７〜１６２）。ヘマトキシリンおよびエイオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した皮膚切片の定量的分析によって、６Ｇｙ照射への５日の曝露によって誘発される表皮肥厚が、ビヒクル対照と比較したときに、Ａｌｄａ−１処理群において有意に減少したことが明らかになった（ｎ＝６、＊ｐ＜０．０５）
【０５２４】
実施例４  腫瘍の放射線療法への感作
放射線療法の有効性に対するＡｌｄａ−１の影響を決定するために、Ｃ５７Ｂｌ／６ＪマウスにＳＣＣ  ＶＩＩマウス扁平上皮細胞癌細胞（５×１０５）を皮下で接種し、放射の５分前および５分後に塗布したＡｌｄａ−１（９５％エタノール中の２００μｌのＡｌｄａ−１（３ｍＭ））またはエタノール（２００μｌの９５％エタノール）の存在下または非存在下で放射線療法（２５０ｃＧｙ／日）に曝露させた。腫瘍が処理開始におけるその開始サイズの４倍に達するまで、腫瘍容積を毎日測定した（Ｎｉｎｇ他、２００８、Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ７：１５６９〜７８）。
【０５２５】
図２１は、放射線療法に対するＡｌｄａ−１処理のマイナスの影響を示さない。放射線皮膚炎におけるＡｌｄａ−１の治療適用は、腫瘍増殖を阻害する放射線療法の有効性に影響しない。これに反して、Ａｌｄａ−１の処理は実際に、エタノールビヒクル対照（緑線）と比較したときに、腫瘍の放射線療法（赤線）への感受性を有意に増加させた（ｎ＝６、＊ｐ＜０．０１）。Ａｌｄａ−１は、エタノール処理マウス（黒線）と比較したときに、非照射マウス（青線）において腫瘍増殖に対して効果を有さなかった。
【０５２６】
実施例５  ＡＬＤＨ作用剤によるエタノールの増強された代謝および解毒
Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウス（雄性、２５〜３０ｇ）を、エタノール摂取の解毒の増強を示す実験において使用した。ＡＬＤＨ作用剤であるＡｌｄａ−１（８３ｍｇ／ｋｇ）およびＡｌｄａ−８９（１６６ｍｇ／ｋｇ）の組合せ、またはＰＥＧ４００ビヒクル単独を、エタノール負荷の１５分前に３．３ｇ／ｋｇで経口的に動物に送達した。エタノールを、４７．５％（ｖ／ｖ）溶液によってまた経口的に送達した。垂直方向の立ち上がり活動および行動スコアの機能分析（Ｍａｊｃｈｒｏｗｉｃｚ、１９７５、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｇｉａ４３：２４５〜２５４）を、１２０分の間エタノール摂取の後３０分毎に行った。血中アルコール濃度（ＢＡＬ）測定の実験のために、エタノール送達の４５分後の時点で、５０ｕｌの血液試料を各動物の伏在静脈から採取した。ＢＡＬを、Ａｎａｌｏｘアルコール分析器（Ｌｕｎｅｎｂｕｒｇ、ＭＡ）を使用して標準的方法（Ｚａｈｒ他、２００９、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ３４、１４２７〜１４４２）によって決定した。
【０５２７】
図２２は、ＡＬＤＨ作用剤によるエタノールの増強された代謝および解毒の実験プロトコルを示す。立ち上がり活動（図２３）および行動スコアリング（図２４）による機能分析において、処理群および対照群のためにそれぞれ１５匹の動物を使用した。それぞれ１０匹の動物を、血中アルコール濃度の決定において使用した（図２５）。
【０５２８】
図２３は、立ち上がり活動による機能分析を示す。垂直方向の回数を監視し、エタノール摂取の３０分後、６０分後、９０分後および１２０分後に３分の期間、各動物について合計した（ｎ＝１５；＊＊ｐ＜０．０１、ビヒクル対照に対して）。
【０５２９】
図２４は、行動スコアによる機能分析を示す。各動物を監視し、１：立ち上がり、２：鎮静、３：軽度の運動失調、４：重度の運動失調、５：立直り反射の喪失の指定されたスコアリングシステムを使用して、エタノール摂取の３０分後、６０分後、９０分後および１２０分後に採点した。各柱は、１５匹の動物の平均として表す。
【０５３０】
図２５は、ＡＬＤＨ作用剤またはビヒクル単独で処理された動物の血中アルコール濃度測定を示す。血液試料は、エタノール摂取の４５分後の時点で、各動物からの伏在静脈から採取した（ｎ＝１５；＊＊ｐ＜０．０１、ビヒクル対照に対して）。
【０５３１】
本発明は、その具体的な実施形態を参照しながら記載したが、当業者には、本発明の真の精神および範囲から逸脱せずに、様々な変更を行ってもよく、等価物で置き換えてもよいことを理解されよう。さらに、本発明の特定の状況、材料、組成物、方法、方法ステップまたは複数のステップ、目的、精神および範囲に適応するために、多くの変形を行い得る。すべてのそのような変形が、本明細書に添付の特許請求の範囲内にあることを意図する。
【０５３２】
例示的な実施形態
１．  式Ｉ：
【化１】
2015155410.tif 000074
［式中、ＸｎおよびＸｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＩ）であり、ｎは、整数０または１であり、ｙは、整数０または１であり、
−−−（点線）は、任意選択の結合であり、ｚは、整数０、１、または２であり、
−−−は、任意選択の二重結合であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のそれぞれは、Ｈ；Ｃ；Ｎ；Ｏ；ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード）；置換または非置換のフェニル基；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；置換または非置換のヘテロ環基；置換または非置換のアリール基；および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択され、
Ａは、ＣまたはＳであり、Ａ＝Ｃであるとき、ａ＝１であり、Ａ＝Ｓであるとき、ａ＝２であり、
Ｘｂは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、ｂは、整数０または１であり、
Ｘｃは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、ｃは、整数０または１であり、
Ｘｄは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、ｄは、整数０または１であり、
Ａｒは、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される］
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
２．  Ａｒが、式：
【化２】
2015155410.tif 000075
［式中、Ｒ１１〜Ｒ１５はそれぞれ、Ｈ；ハロ；置換または非置換のフェニル基；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；置換または非置換のヘテロ環基；置換または非置換のアリール基；および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択される］
を有する、実施形態１に記載の化合物。
３．  Ａｒが、置換ナフタレン基である、実施形態１に記載の化合物。
４．  Ａｒが、置換ピリジンオキシドである、実施形態１に記載の化合物。
５．  式Ｉａ：
【化３】
2015155410.tif 000076
［式中、ｚは、整数０、１、または２であり、但し、１）Ｘ＝ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、ｚ＝０であり、２）ｚ＝０であり、Ｘ＝Ｏであり、−−−は結合ではなく、１個または複数の酸素原子（Ｘ）が存在するとき、酸素はメチル基と結合しており、
Ａ＝ＣまたはＳであり、Ａ＝Ｃであるとき、ａ＝１であり、Ａ＝Ｓであるとき、ａ＝２であり、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ、Ｈ；ハロ；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；置換または非置換のアルケニル基；および置換または非置換のアルキニル基から独立して選択され、
ｃは、整数０または１であり、
Ｘｄは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、ｃは、整数０または１であり、
Ａｒは、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される］
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
６．
【化４】
2015155410.tif 000077
2015155410.tif 000078
2015155410.tif 000079
から選択される構造を有する、実施形態５に記載の化合物。
７．  式Ｉｂ：
【化５】
2015155410.tif 000080
［式中、ＸｎおよびＸｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはハロゲンであり、ｎは、整数０または１であり、ｙは、整数０または１であり、
−−−（点線）は、任意選択の結合であり、
ｚは、整数０、１、または２であり、但し、１）Ｘ＝ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、ｚ＝０であり、２）ｚ＝０であり、Ｘ＝Ｏであり、−−−は結合ではなく、１個または複数の酸素原子（Ｘ）が存在するとき、酸素はメチル基と結合しており、
Ａｒは、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される］
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
８．
【化６】
2015155410.tif 000081
2015155410.tif 000082
から選択される構造を有する、実施形態７に記載の化合物。
９．  式Ｉｃ：
【化７】
2015155410.tif 000083
［式中、ＸｎおよびＸｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはハロゲンであり、ｎは、整数０または１であり、ｙは、整数０または１であり、
−−−（点線）は、任意選択の結合であり、
ｚは、整数０、１、または２であり、但し、１）Ｘ＝ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、ｚ＝０であり、２）ｚ＝０であり、Ｘ＝Ｏであり、−−−は結合ではなく、１個または複数の酸素原子（Ｘ）が存在するとき、酸素はメチル基と結合しており、
Ａｒは、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される］
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
１０．
【化８】
2015155410.tif 000084
2015155410.tif 000085
から選択される構造を有する、実施形態９に記載の化合物。
１１．  式Ｉｄ：
【化９】
2015155410.tif 000086
［式中、ＸｎおよびＸｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはハロゲンであり、ｎは、整数０または１であり、ｙは、整数０または１であり、
−−−（点線）は、任意選択の結合であり、
ｚは、整数０、１、または２であり、但し、１）Ｘ＝ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、ｚ＝０であり、２）ｚ＝０であり、Ｘ＝Ｏであり、−−−は結合ではなく、１個または複数の酸素原子（Ｘ）が存在するとき、酸素はメチル基と結合しており、
Ａ＝ＣまたはＳであり、Ａ＝Ｃであるとき、ａ＝１であり、Ａ＝Ｓであるとき、ａ＝２であり、
Ｘｃは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、ｃは、整数０または１であり、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、Ｈ；ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード）；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；置換または非置換のアルケニル基；および置換または非置換のアルキニル基から独立して選択され、
Ｒ３は、置換多環状基、非置換多環状基、置換ヘテロ多環状基、および非置換ヘテロ多環状基から選択される］
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
１２．
【化１０】
2015155410.tif 000087
から選択される構造を有する、実施形態１１に記載の化合物。
１３．  式Ｉｅ：
【化１１】
2015155410.tif 000088
［式中、ＸｎおよびＸｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはハロゲンであり、ｎは、整数０または１であり、ｙは、整数０または１であり、
−−−（点線）は、任意選択の結合であり、
ｚは、整数０、１、または２であり、但し、１）Ｘ＝ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、ｚ＝０であり、２）ｚ＝０であり、Ｘ＝Ｏであり、−−−は結合ではなく、１個または複数の酸素原子（Ｘ）が存在するとき、酸素はメチル基と結合しており、
Ｘｂは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、ｃは、整数０または１であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ、Ｈ；ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード）；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；置換または非置換のアルケニル基；および置換または非置換のアルキニル基から独立して選択され、
Ｒ５は、置換多環状基、非置換多環状基、置換ヘテロ多環状基、および非置換ヘテロ多環状基から選択される］
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
１４．
【化１２】
2015155410.tif 000089
から選択される構造を有する、実施形態１３に記載の化合物。
１５．  式Ｉｆ：
【化１３】
2015155410.tif 000090
［式中、ＸｎおよびＸｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＩ）であり、ｎは、整数０または１であり、ｙは、整数０または１であり、
−−−（点線）は、任意選択の結合であり、
ｚは、整数０、１、または２であり、但し、１）Ｘ＝ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、ｚ＝０であり、２）ｚ＝０であり、Ｘ＝Ｏであり、−−−は結合ではなく、１個または複数の酸素原子（Ｘ）が存在するとき、酸素はメチル基と結合しており、
−−−は、任意選択の二重結合であり、
Ａ＝ＣまたはＳであり、Ａ＝Ｃであるとき、ａ＝１であり、Ａ＝Ｓであるとき、ａ＝２であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、Ｈ；−ＯＨ；ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード）；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；置換または非置換のアルケニル基；および置換または非置換のアルキニル基から独立して選択され、
Ｘｃは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、ｃは、整数０または１であり、
Ｘｄは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、ｃは、整数０または１であり、
Ａｒは、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される］
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
１６．  構造：
【化１４】
2015155410.tif 000091
を有する、実施形態１５に記載の化合物。
１７．  式ＩＩ：
【化１５】
2015155410.tif 000092
［式中、ＸｎおよびＸｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはハロゲンであり、ｎは、整数０または１であり、ｙは、整数０または１であり、
−−−（点線）は、任意選択の結合であり、ｚは、整数０、１、または２であり、
Ｒ１〜Ｒ７はそれぞれ、Ｈ；ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード）；置換または非置換のフェニル基；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；置換または非置換のヘテロ環基；置換または非置換のアリール基；および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択され、
Ｘｂは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、ｂは、整数０または１であり、
Ｘｃは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、ｃは、整数０または１であり、
Ｒ８は、置換または非置換のフェニル基；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；置換または非置換のヘテロ環基；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のヘテロアリール基；置換または非置換の二環状基；置換または非置換のヘテロ二環状基；置換または非置換の多環状基；および置換または非置換のヘテロ多環状基から選択される］
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
１８．  Ｒ８が、置換ピロリジン−２−オン基、置換ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン基、置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン基、置換ピラジン−２−オン基、または置換４，５，６，７−テトラヒドロ−テトラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン基である、実施形態１７に記載の化合物。
１９．  Ｒ８が、置換ピリジンオキシドである、実施形態１７に記載の化合物。
２０．  式ＩＩａ：
【化１６】
2015155410.tif 000093
［式中、ＸｎおよびＸｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはハロゲンであり、ｎは、整数０または１であり、ｙは、整数０または１であり、
−−−（点線）は、任意選択の結合であり、
ｚは、整数０、１、または２であり、但し、１）Ｘ＝ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、ｚ＝０であり、２）ｚ＝０であり、Ｘ＝Ｏであり、−−−は結合ではなく、１個または複数の酸素原子（Ｘ）が存在するとき、酸素はメチル基と結合しており、
Ｒ８は、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される］
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
２１．  構造：
【化１７】
2015155410.tif 000094
を有する、実施形態２０に記載の化合物。
２２．  式ＩＩｂ：
【化１８】
2015155410.tif 000095
［式中、ＸｎおよびＸｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはハロゲンであり、ｎは、整数０または１であり、ｙは、整数０または１であり、
−−−（点線）は、任意選択の結合であり、
ｚは、整数０、１、または２であり、但し、１）Ｘ＝ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、ｚ＝０であり、２）ｚ＝０であり、Ｘ＝Ｏであり、−−−は結合ではなく、１個または複数の酸素原子（Ｘ）が存在するとき、酸素はメチル基と結合しており、
Ｒ１は、Ｈ；ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード）；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；置換または非置換のアルケニル基；および置換または非置換のアルキニル基から選択され、
Ｒ８は、置換環状基、非置換環状基、置換ヘテロ環基、および非置換ヘテロ環基から選択される］
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
２３．
【化１９】
2015155410.tif 000096
2015155410.tif 000097
から選択される構造を有する、実施形態２２に記載の化合物。
２４．  式ＩＩｃ：
【化２０】
2015155410.tif 000098
［式中、ＸｎおよびＸｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはハロゲンであり、ｎは、整数０または１であり、ｙは、整数０または１であり、
−−−（点線）は、任意選択の結合であり、
ｚは、整数０、１、または２であり、但し、１）Ｘ＝ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、ｚ＝０であり、２）ｚ＝０であり、Ｘ＝Ｏであり、−−−は結合ではなく、１個または複数の酸素原子（Ｘ）が存在するとき、酸素はメチル基と結合しており、
Ｒ１は、Ｈ；ハロ；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；置換または非置換のアルケニル基；および置換または非置換のアルキニル基から選択され、
Ｒ８は、置換二環状基、非置換二環状基、置換ヘテロ二環状基、および非置換ヘテロ二環状基から選択される］
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
２５．
【化２１】
2015155410.tif 000099
2015155410.tif 000100
から選択される構造を有する、実施形態２４に記載の化合物。
２６．  式ＩＩｄ：
【化２２】
2015155410.tif 000101
［式中、ＸｎおよびＸｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはハロゲンであり、ｎは、整数０または１であり、ｙは、整数０または１であり、
−−−（点線）は、任意選択の結合であり、
ｚは、整数０、１、または２であり、但し、１）Ｘ＝ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、ｚ＝０であり、２）ｚ＝０であり、Ｘ＝Ｏであり、−−−は結合ではなく、１個または複数の酸素原子（Ｘ）が存在するとき、酸素はメチル基と結合しており、
Ｒ８は、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から選択される］
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
２７．
【化２３】
2015155410.tif 000102
から選択される構造を有する、実施形態２６に記載の化合物。
２８．  式ＩＩＩ：
【化２４】
2015155410.tif 000103
［式中、ＸｎおよびＸｙはそれぞれ、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、ｎは、整数０、１または２であり、ｙは、整数０、１または２であり、
−−−は、任意選択の二重結合であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、Ｈ；Ｃ；Ｎ；Ｏ；ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード）；置換または非置換のフェニル基；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；置換または非置換のヘテロ環基；置換または非置換のアリール基；および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択され、
Ａは、ＣまたはＳであり、Ａ＝Ｃであるとき、ａ＝１であり、Ａ＝Ｓであるとき、ａ＝２であり、
Ｘｃは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、ｃは、整数０または１であり、
Ａｒは、置換または非置換のフェニル基；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；置換または非置換のヘテロ環基；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のヘテロアリール基；置換または非置換の二環状基；置換または非置換のヘテロ二環状基；置換または非置換の多環状基；および置換または非置換のヘテロ多環状基から選択される］
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
２９．  構造：
【化２５】
2015155410.tif 000104
を有する、実施形態２８に記載の化合物。
３０．  式ＩＶ：
【化２６】
2015155410.tif 000105
［式中、ＸｎおよびＸｙはそれぞれ、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、ｎは、整数０、１または２であり、ｙは、整数０、１または２であり、
−−−（点線）は、任意選択の結合であり、
ｚは、整数０または１であり、但し、１）Ｘ＝ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、ｚ＝０であり、２）ｚ＝０であり、Ｘ＝Ｏであり、−−−は結合ではなく、１個または複数の酸素原子（Ｘ）が存在するとき、酸素はメチル基と結合しており、
ｗは、整数０または１であり、但し、１）Ｘ＝ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、ｗ＝０であり、２）ｗ＝０であり、Ｘ＝Ｏであり、−−−は結合ではなく、１個または複数の酸素原子（Ｘ）が存在するとき、酸素はメチル基と結合しており、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のそれぞれは、Ｈ；Ｃ；Ｎ；Ｏ；ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード）；置換または非置換のアルコキシル基、置換または非置換のアミン基、置換または非置換のフェニル基；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；置換または非置換のヘテロ環基；置換または非置換のアリール基；および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択され、
Ｘｂは、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、ｂは、整数０または１であり、
Ｒ６は、置換または非置換のフェニル基；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；置換または非置換のヘテロ環基；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のヘテロアリール基；置換または非置換の二環状基；置換または非置換のヘテロ二環状基；置換または非置換の多環状基；および置換または非置換のヘテロ多環状基から選択される］
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
３１．  式Ｖ：
【化２７】
2015155410.tif 000106
［式中、ＸｎおよびＸｙはそれぞれ、独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、ｎは、整数０、１または２であり、ｙは、整数０、１または２であり、
−−−（点線）は、任意選択の結合であり、
ｚは、整数０または１であり、但し、１）Ｘ＝ハロゲンであり、−−−が結合ではないとき、ｚ＝０であり、２）ｚ＝０であり、Ｘ＝Ｏであり、−−−は結合ではなく、１個または複数の酸素原子（Ｘ）が存在するとき、酸素はメチル基と結合しており、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、Ｈ；Ｃ；Ｎ；Ｏ；ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード）；置換または非置換のアルコキシル基、置換または非置換のアミン基、置換または非置換のフェニル基；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；置換または非置換のヘテロ環基；置換または非置換のアリール基；および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択され、
ｍは、１〜１０の整数であり、
Ａは、ＣまたはＳであり、Ａ＝Ｃであるとき、ａ＝１であり、Ａ＝Ｓであるとき、ａ＝２であり、
ｂは、整数０または１であり、
Ｒ４は、ヒドロキシル基、置換または非置換のフェニル基；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；置換または非置換のヘテロ環基；置換または非置換のアリール基；置換または非置換のヘテロアリール基；置換または非置換の二環状基；置換または非置換のヘテロ二環状基；置換または非置換の多環状基；および置換または非置換のヘテロ多環状基から選択される］
の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
３２．  Ａｌｄａ−１０１、Ａｌｄａ−１０２、Ａｌｄａ−１０３、Ａｌｄａ−１０４ａ、Ａｌｄａ−１０４ｂ、Ａｌｄａ−１０５、Ａｌｄａ−１０６、Ａｌｄａ−１０８、Ａｌｄａ−１０９、Ａｌｄａ−１１０、Ａｌｄａ−１１１、またはＡｌｄａ−１１２である、実施形態３１に記載の化合物。
３３．  ａ）実施形態１、５、７、９、１１、１３、１６、１７、２０、２２、２４、２６、２８、３０、および３１のいずれか一項に記載の化合物と、
ｂ）製薬上許容される添加剤と
を含む、薬剤組成物。
３４．  経口送達のために配合される、実施形態３３に記載の組成物。
３５．  皮膚への局所送達のために配合される、実施形態３３に記載の組成物。
３６．  眼への送達のために配合される、実施形態３３に記載の組成物。
３７．  全身送達のために配合される、実施形態３３に記載の組成物。
３８．  注射のために配合される、実施形態３３に記載の組成物。
３９．  経皮的送達のために配合される、実施形態３３に記載の組成物。
４０．  経皮パッチによる送達のために配合される、実施形態３９に記載の組成物。
４１．  連続的送達のために配合される、実施形態３３に記載の組成物。
４２．  移植可能なポンプによる送達のために配合される、実施形態４１に記載の組成物。
４３．  気道への送達のために配合される、実施形態３３に記載の組成物。
４４．  個体に有効量の実施形態３３に記載の組成物を投与することを含み、アルデヒドが、生体アルデヒドまたは異種アルデヒドである、個体において毒性レベルで存在するアルデヒドのレベルを毒性レベル未満に減少させる方法。
４５．  生体アルデヒドが、アセトアルデヒド、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、３，４−ジヒドロキシフェイルアセトアルデヒド（ＤＯＰＡＬ）、３，４−ジヒドロキシフェニルグリコールアルデヒド（ＤＯＰＥＧＡＬ）、ヘキサナール、アクロレイン、グリオキサール、クロトンアルデヒド、ｔｒａｎｓ−２−ノネナール、４−オキソ−２−ノネナール、または４−ヒドロキシ−２−ノネナール（ＨＮＥ）である、実施形態４４に記載の方法。
４６．  異種アルデヒドが、摂取または吸入される環境アルデヒドである、実施形態４４に記載の方法。
４７．  アルコール不耐性、アルコール嗜癖、またはアルコール乱用障害を有する個体に、有効量の実施形態３３に記載の組成物を投与することを含む、アルコール不耐性、アルコール嗜癖、またはアルコール乱用障害を治療する方法。
４８．  個体に有効量の実施形態３３に記載の薬剤組成物を投与することを含む、それを必要とする個体において急性または慢性のフリーラジカル関連疾患を治療する方法。
４９．  急性のフリーラジカル関連疾患が、癲癇発作である、実施形態４８に記載の方法。
５０．  急性のフリーラジカル関連疾患が、皮膚への光損傷である、実施形態４８に記載の方法。
５１．  個体に有効量の実施形態３３に記載の組成物を投与することを含む、個体において眼の障害を治療する方法。
５２．  眼の障害が、加齢性白内障、続発性白内障、外傷性白内障、先天性白内障、加齢黄斑変性症、または放射線白内障である、実施形態５１に記載の方法。
５３．  前記組成物が、ＡＬＤＨ３作用剤を含む、実施形態５１に記載の方法。
５４．  個体に有効量のアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ）作用剤を含む組成物を投与することを含む、個体において上皮細胞への放射線誘発損傷を治療する方法。
５５．  実施形態３３に記載の組成物を投与することを含む、実施形態５４に記載の方法。
５６．  放射線誘発損傷が、放射線皮膚炎をもたらす、実施形態５４に記載の方法。
５７．  前記組成物を、個体の皮膚に局所的に投与する、実施形態５６に記載の方法。
５８．  前記組成物を、個体が電離放射線に曝露する前に投与する、実施形態５７に記載の方法。
５９．  前記組成物を、個体が電離放射線に曝露する後に投与する、実施形態５７に記載の方法。
６０．  前記組成物を、個体が電離放射線に曝露する前および後の両方で投与する、実施形態５７に記載の方法。
６１．  放射線誘発損傷が、粘膜炎をもたらす、実施形態５４に記載の方法。
６２．  前記組成物を、個体における粘膜表面に投与する、実施形態６１に記載の方法。
６３．  個体に有効量のアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ）作用剤を含む組成物を投与することを含む、個体が頭頸部癌を発生させる可能性を減少させる方法。
６４．  個体が、噛みビンロウの習慣的使用である、実施形態６３に記載の方法。
６５．  前記組成物が、練り歯磨き、歯磨きジェル、歯磨き粉、口内リンス剤、チューインガム、またはロゼンジ剤である、実施形態６３に記載の方法。
６６．  ａ）アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ）作用剤を含む組成物と、
ｂ）癌化学療法剤または電離放射線と
を投与することを含み、
ＡＬＤＨ作用剤および癌化学療法剤、またはＡＬＤＨ作用剤および電離放射線が、癌を治療するのに有効な併用量で投与される、個体において癌を治療する方法。
６７．  化学療法剤が、アルキル化剤、ニトロソ尿素、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、植物（ビンカ）アルカロイド、またはステロイドホルモンである、実施形態６６に記載の方法。
６８．  電離放射線が、外照射療法または近接照射療法によって投与される、実施形態６６に記載の方法。
６９．  ＡＬＤＨ作用剤の投与が、癌を治療するのに必要な化学療法剤または電離放射線の量を減少させる、実施形態６６に記載の方法。
７０．  ＡＬＤＨ２のＥ４８７に対応するアミノ酸において少なくとも１つのＥ→Ｋの置換を含み、対応する野生型ＡＬＤＨポリペプチドの酵素活性の約７０％未満を示す、変異体アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ）ポリペプチド。
７１．  ａ）実施形態７０に記載の変異体ＡＬＤＨポリペプチドを、ＡＬＤＨのための基質、および試験剤と接触させるステップ、及び
ｂ）変異体ＡＬＤＨの酵素活性に対する試験剤の効果があれば、それを決定するステップを含み、変異体ＡＬＤＨの酵素活性を増加させる薬剤が、ＡＬＤＨ作用剤である、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ）ポリペプチドの作用剤を同定するｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法。
７２．  前記決定ステップが、生成されたＮＡＤＨのレベルを測定することを含む、実施形態７１に記載の方法。
７３．  前記測定が、蛍光定量的アッセイの使用を含む、実施形態７２に記載の方法。
７４．  個体に有効量のアルドヘヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ）作用剤を含む組成物を投与することを含む、個体が口腔癌または肺癌を発生させる可能性を減少させる方法。
７５．  ＡＬＤＨ作用剤が、経口的に投与される、実施形態７４に記載の方法。
７６．  ＡＬＤＨ作用剤が、気道に投与される、実施形態７４に記載の方法。
【図１】
2015155410.tif 000122
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
2015155410.tif 000138
【図１８】
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【図１９】
2015155410.tif 000140
【図２０】
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【図２１】
2015155410.tif 000142
【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【配列表】
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【外国語明細書】
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