(57)【要約】      （修正有）【課題】病原因子産生抑制効果を有する水溶性ポリリン酸化合物を徐放することが可能な創傷被覆材を提供する。【解決手段】水溶性ポリリン酸化合物、およびガラス転移温度が−２９．５〜６．０℃である熱可塑性ラテックスを含有する創傷被覆層を有する創傷被覆材。該熱可塑性ラテックスとしては、スチレンブタジエン共重合体、スチレンイソプレン共重合体、アクリロニトリルクロロプレン共重合体、エピクロロヒドリンアリルグリシジルエーテル共重合体、アクリロニトリルブタジエン共重合体、アクリル酸エステル共重合体、スチレンアクリル酸エステル共重合体、アクリルウレタン共重合体、スチレンブタジエンビニルピリジン共重合体、エチレンプロピレン共重合体などであることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性ポリリン酸化合物、およびガラス転移温度が−２９．５〜６．０℃である熱可塑性ラテックスを含有する創傷被覆層を有する創傷被覆材。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、創傷被覆材に関する。詳しくは、病原因子産生抑制効果を有する水溶性ポリリン酸化合物を徐々に放出すること（以下、徐放という）が可能な創傷被覆材に関する。
【背景技術】
【０００２】
創傷被覆材は、外傷性の皮膚創傷及び採皮創等の創傷並びに疾患に伴う創傷部に対する創傷保護剤又は保護材料として用いるものであり、創傷部を乾燥状態に保ち、滲出液の流出を防いで痂皮形成することによって治癒するドライドレッシングタイプと、創傷部を常に湿潤状態に保ち、滲出液中に含まれる種々の治療促進因子により治癒するウェットドレッシングタイプに大別される。
【０００３】
また近年では、創傷を負った際にヒトは種々の治癒促進因子を産生していることが明らかになってきたが、創傷が細菌に感染していると、細菌が出す病原因子によって、この治癒促進因子が分解され治癒が進まないことが明らかとなってきた。
【０００４】
ドライドレッシングタイプの創傷被覆材として、例えば、スミスアンドネフューハル社からはメロリン（ＭＥＬＯＬＩＮ）の名称で知られる創傷被覆材が上市されている。該創傷被覆材は創傷接触面に多孔性ポリエステルフィルム、その外側にコットン／アクリル繊維から構成される吸収層、及び創傷被覆面から最も離れた外層にポリエステル不織布を有する、３層からなる絆創膏タイプである。この創傷被覆材では多孔性ポリエステルフィルムにより創傷部からの滲出液をすばやく吸収することで、創傷面への滲出液の固着を防ぎ、その外側に位置する吸収層で滲出液を吸収、保持して外部への漏れを防止し、外層のポリエステル不織布により創傷部が外部から保護されている。
【０００５】
ドライドレッシングタイプの創傷被覆材は、滲出液の吸収、乾燥を迅速に行う為に、外部に対して開放型であるため、抗菌剤を用いることにより外部からの細菌の進入、感染の危険を回避する必要がある。例えば、特許文献１には、基材と粘着剤層から成り、粘着剤層に銀などの抗菌剤を含有する医療用テープが記載されている。特許文献２には、抗菌剤としてヨウ素―シクロデキストリン化合物を含有する粘着剤層が記載されている。しかし、創傷被覆材に抗菌剤を用いている為に、抗菌剤が治癒促進に有用な皮膚常在菌をも殺菌してしまい、良好な治癒効果が得られないという問題があった。また、熱傷（火傷）の場合は創傷面が細菌などに二次感染しやすく、その中でも緑膿菌などは感染しやすい細菌として知られているが、緑膿菌は多剤耐性であることが多く、抗菌剤によって有効に殺菌することが難しい。
【０００６】
ウェットドレッシングタイプの創傷被覆材については、例えば、特許文献３に、スチレン−イソプレン共重合体やスチレン−ブタジエン共重合体の様な疎水性有機ポリマーを、可塑化剤、例えばポリオレフィンの様な熱可塑性の疎水性ゲル中に親水性有機微粒子と共に混練して押し出し成形器にかけて、親水性ヒドロゲルを疎水性有機ポリマー中に分散させた吸収性非接着性ポリマー組成物を含む創傷被覆材が記載されている。また特許文献４には、ポリイソブチレンやポリイソプレン等のエラストマーと、ペクチン、ゼラチン、およびカルボキシメチルセルロース等の吸水性物質を含有する粘着剤層を有する創傷被覆材が記載されている。ウェットドレッシングタイプの創傷被覆材は、使用に先立って、十分に傷口の洗浄、殺菌を行う。殺菌後、傷口に創傷被覆材を貼り付けて、外部への水分の出入りを遮蔽して、閉鎖状態の中で、傷口からの滲出液中に含まれる治癒促進因子による治癒を促進させると共に、過剰の滲出液は疎水性有機ポリマーマトリックス中に分散された親水性のヒドロゲルによって吸収される。
【０００７】
ウェットドレッシングタイプの創傷被覆材においては、創傷部に滲出液中に含まれる治癒促進因子を阻害するような成分、例えば殺菌剤や抗菌剤等を含有させないことが好ましい。しかし、ウェットドレッシングタイプは滲出液が外部に流出しないように密閉している為に、傷口の洗浄、殺菌が不十分であると、細菌が繁殖して、病原因子（毒素）を産生し感染症を引き起こす虞があるという問題を抱えている。
【０００８】
一方、特許文献５には、病原性細菌による病原性毒素の産出を抑えることによって、緑膿菌や黄色ブドウ球菌の様な多剤耐性菌にも有効な病原性因子産生抑制剤として、レブリン酸類、タングステン酸類、ベンゾイルアセトン類、ポリリン酸類が提案されている。
【０００９】
上記の病原性因子産生抑制剤の中でも、水溶性のポリリン酸化合物は、レブリン酸やベンゾイルアセトン類の様な皮膚刺激性やタングステン酸類の様な経口毒性が無く、細菌感染した化膿創傷に対しても、感染症を抑制する可能性があることが期待される。しかし、水溶性ポリリン酸化合物を創傷部に噴霧後、前記ドライドレッシングタイプの創傷被覆材により創傷部を保護した場合、創傷部からの滲出液がすぐに蒸発、乾固するため、病原性因子産生抑制効果の発現が中断されてしまう。このため、病原性因子産生抑制効果を継続して維持する為には繰り返し水溶性ポリリン酸化合物を創傷部へ噴霧する必要があり、その都度、創傷被覆材を貼り換えなければならなかった。また、前記した親水性ヒドロゾルを疎水性有機ポリマーマトリックス中に分散したウエットドレッシングタイプの創傷被覆材に水溶性ポリリン酸化合物を適用した場合、水溶性ポリリン酸化合物が十分に放出されず、十分な治癒効果が期待できるものではなかった。
【００１０】
この様な理由から、水溶性ポリリン酸化合物を創傷表面に徐放することによって、皮膚常在菌を含む細菌を殺傷することなく細菌の毒素産生を継続して抑制することが可能な創傷被覆材の実現が望まれていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特開２００１−１３７２７９号公報
【特許文献２】特開２００５−１５４６０２号公報
【特許文献３】特表２００７−５１２９２４号公報
【特許文献４】特開２００７−３２５７１８号公報
【特許文献５】特開２０１２−４６４３７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は病原因子産生抑制効果を有する水溶性ポリリン酸化合物を徐放することが可能な創傷被覆材を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上記課題は、水溶性ポリリン酸化合物、およびガラス転移温度が−２９．５〜６．０℃である熱可塑性ラテックスを含有する創傷被覆層を有する創傷被覆材により達成された。
【発明の効果】
【００１４】
本発明により、病原因子産生抑制効果を有する水溶性ポリリン酸化合物を徐放することが可能な創傷被覆材を提供することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本発明の創傷被覆材の一実施形態を示す側面図である。
【図２】本発明の創傷被覆材の別の実施形態を示す側面図である。
【図３】本発明の創傷被覆材のまた別の実施形態を示す側面図である。
【図４】図１に示される創傷被覆材の製造方法を説明する為の側面図である。
【図５】図２に示される創傷被覆材の製造方法を説明する為の側面図である。
【図６】図３に示される創傷被覆材の製造方法を説明する為の側面図である。
【図７】本発明の創傷被覆材に含まれる水溶性ポリリン酸化合物の徐放性を測定する為のカラムクロマトグラフィー装置の概念図である。
【図８】本発明および比較例の創傷被覆材の緑膿菌培養後の緑膿菌数を示すグラフである。
【図９】本発明および比較例の創傷被覆材の緑膿菌培養後の毒素（ピオシアニン）の生成量を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。なお、図面の説明において同一の要素には同一の符号を付し、重複する説明を省略する。また、図示の便宜上、図面の寸法比率は説明のものと必ずしも一致しない。
【００１７】
図１は、本発明の創傷被覆材の一実施形態を示す側面図であり、創傷被覆層４のみからなる創傷被覆材を示す。創傷被覆層４は水溶性ポリリン酸化合物、およびガラス転移温度が−２９．５〜６．０℃の熱可塑性ラテックスを含有する層である。図１の創傷被覆材により創傷部の全面を覆うようにして創傷部の皮膚表面に創傷被覆層４を粘着させると、創傷部からの滲出液を吸収して創傷被覆層４が膨潤すると共に、創傷被覆層４から水溶性ポリリン酸化合物が創傷部に徐放される。
【００１８】
図２は、本発明の創傷被覆材の別の実施形態を示す側面図であり、バッキング層１と創傷被覆層４からなる創傷被覆材を示す。バッキング層１は、創傷被覆層４を外部からの異物や雑菌の進入から保護する層である。また、バッキング層１は、創傷被覆層４が吸収した滲出液の外部への滲出を防止すると共に、創傷被覆層４中の滲出液の水分の一部を、バッキング層１の外に排出する層である。この様なバッキング層１に用いられる材料として、例えば、特開平５−１９２３８６号公報に記載の多孔質ポリプロピレンフィルムや、特開平９−３０９９６８号公報に記載の多孔性ポリウレタンフィルム等の空孔を有するフィルム等の、いわゆる多孔性フィルムを用いることが好ましい。また、上記した作用を得るために、バッキング層１の厚さは１０〜１００μｍの範囲が好ましい。
【００１９】
図３は、本発明の創傷被覆材のまた別の実施形態を示す側面図であり、バッキング層１、接着剤層２、吸収層３及び創傷被覆層４からなる創傷被覆材の側面図である。吸収層３は接着剤層２を介してバッキング層１と接着されている。滲出液により膨潤した創傷被覆層４中の滲出液の一部はさらに吸収層３により吸収される。吸収層３に吸収された滲出液中の水分の一部は、バッキング層１の空孔からバッキング層１の外に排出される。吸収層３に用いられる材料として、織布、不織布、編布、高吸水性フィルムなどの滲出液吸収性の高い素材を用いることができるが、創傷被覆層４との接着性や滲出液吸収性などの点から不織布が最も好ましい。不織布の素材としては、綿、麻、絹、羊毛、パルプ、等の天然繊維、レーヨン、ポリエチレン、ポリプレピレンなどのポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、ポリオレフィン、ポリアミド等の合成繊維を単独、または組み合わせて用いることが出来る。
【００２０】
不織布の製造方法については特に制限はなく、目的、用途に応じて、乾式法、湿式抄造法、メルトブローン法、スパンボンド法などで得られたウェブを、ウォータージェット法、ニードルパンチ法、ステッチボンド法などの物理的方法、サーマルボンド法などの熱による方法、レジンボンドなどの接着剤による方法で強度を発現させる方法を、適宜組み合わせて製造することができる。吸収層３とバッキング層１は接着剤層２によって接着される。接着剤層２に用いられる接着剤として、アクリル樹脂接着剤、ウレタン樹脂接着剤、天然または合成ゴム接着剤、酢酸ビニル樹脂接着剤など様々な接着剤を用いることができるが、ホットメルト接着が容易なアクリル樹脂接着剤やウレタン樹脂接着剤が好ましく用いられる。接着剤層の量は乾燥固形分として０．１〜５ｇ／ｍ２の範囲が好ましい。
【００２１】
以下では、本発明の創傷被覆材の構成とその製造方法について更に詳細に説明する。
本発明において創傷被覆層が含有する水溶性ポリリン酸化合物とは、２０℃の蒸留水に対する溶解度が１．０ｇ／Ｌ以上のポリリン酸化合物を指す。本発明で用いられる水溶性ポリリン酸化合物の具体例として、下記一般式（１）で表される直鎖状の水溶性ポリリン酸化合物、または一般式（２）で表される環状の水溶性ポリリン酸化合物が安価であり、好ましく用いられる。
一般式（１）    Ｍｍ＋２ＰｍＯ３ｍ＋１（ここで、Ｍはナトリウムまたはカリウム原子、ｍは２以上の整数を表す。）
一般式（２）    ＭｎＰｎＯ３ｎ（ここで、Ｍはナトリウムまたはカリウム原子を表し、ｎは３以上の整数を表す。）
また、ｎ及びｍの上限は１００以下であることが望ましいが、ｎ及びｍが７を超える水溶性ポリリン酸化合物は、通常、重合度の異なる水溶性ポリリン酸化合物の混合物として販売されているため、繰り返し安定した成分の水溶性ポリリン酸化合物を入手することが困難である。ｎ及びｍが３〜６の水溶性ポリリン酸化合物、例えば、三リン酸五ナトリウム、三リン酸五カリウム、四リン酸四ナトリウム、五リン酸七ナトリウムなどは、純度が高く安価なものを容易に入手することが出来ることから、本発明ではより好ましく用いられる。
【００２２】
本発明の水溶性ポリリン酸化合物とガラス転移温度が−２９．５〜６．０℃の熱可塑性ラテックスの間には好ましい比率が存在し、水溶性ポリリン酸化合物は該熱可塑性ラテックスの乾燥固形分量に対して０．２５〜２５質量％の範囲であることが好ましく、より好ましくは０．５〜１５質量％の範囲である。また本発明の創傷被覆層中に含有される水溶性ポリリン酸化合物の量は、０．２５〜１００ｇ／ｍ２の範囲であることが好ましく、より好ましくは１〜２５ｇ／ｍ２の範囲である。
【００２３】
本発明において創傷被覆層が含有する熱可塑性ラテックスとは、詳細には熱可塑性樹脂微粒子の水分散物を指す。本発明に用いられるガラス転移温度（Ｔｇ）が−２９．５〜６．０℃の熱可塑性ラテックスとして、スチレンブタジエン共重合体、スチレンイソプレン共重合体、アクリロニトリルクロロプレン共重合体、エピクロロヒドリンアリルグリシジルエーテル共重合体、アクリロニトリルブタジエン共重合体、アクリル酸エステル共重合体、スチレンアクリル酸エステル共重合体、アクリルウレタン共重合体、スチレンブタジエンビニルピリジン共重合体、エチレンプロピレン共重合体などの熱可塑性ラテックスが挙げられる。これらの熱可塑性ラテックスの中で、スチレンブタジエン共重合体、アクリロニトリルブタジエン共重合体、アクリル酸エステル共重合体、スチレンアクリル酸エステル共重合体などの熱可塑性ラテックスが好ましく用いられる。ガラス転移温度が−２９．５〜６．０℃の熱可塑性ラテックスの具体例として、スチレンブタジエン共重合体としては、例えば、日本ゼオン株式会社製のＳＸ１１０５（Ｔｇ＝０℃）、ＪＳＲ株式会社製スチレンブタジエンラテックス５７３（Ｔｇ＝−９℃）、同６９６（Ｔｇ＝−１２℃）、アクリロニトリルブタジエン共重合体としては、例えば、日本ゼオン株式会社製のＳＸ１５０３Ａ（Ｔｇ＝−２０℃）、アクリル酸エステル共重合体としては、例えば、日本ゼオン株式会社製のＳＸ１７０６Ａ（Ｔｇ＝０℃）、スチレンアクリル酸エステル共重合体としては、例えば、日本ゼオン株式会社製のＳＸ１７０７Ａ（Ｔｇ＝−７℃）やＪＳＲ株式会社製のＡＥ９８１Ａ（Ｔｇ＝−１５℃）、同ＡＥ９８２（Ｔｇ＝０℃）などが挙げられる。
【００２４】
本発明の創傷被覆材の創傷被覆層は、水溶性ポリリン酸化合物をガラス転移温度が−２９．５〜６．０℃である熱可塑性ラテックスを含有する水分散液と混合し、基材上（例えば、後述する保護剥離基材）に塗布した後、乾燥することにより得られる。本発明の創傷被覆層には、水溶性ポリリン酸化合物と前記した熱可塑性ラテックス以外に、ｐＨ調整剤、界面活性剤、増粘剤、消泡剤、無機顔料などを添加することが出来る。ｐＨ調整剤としては、硫酸、リン酸などの無機酸や、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機アルカリ化合物を用いることが出来る。界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンラウリルエ一テル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンステアリルエ一テル硫酸ナトリウム等のポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、ポリオキシエチレンステアリルエーテル酢酸塩、ポリオキシエチレンラウリルエーテル酢酸塩等のポリオキシエチレンアルキルエーテル酢酸塩などのアニオン系界面活性剤や、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルコキシプロピルトリメチルアンモニウム、塩化ジアルキルジメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム等のカチオン系の界面活性剤、アルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン、アルキルジメチルアミンオキサイド、アルキルカルボキシメチルヒドロキシエチルイミダゾリニウムベタイン、アルキルアミドプロピルベタイン等の両性の界面活性剤、グリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシプロピレン-ポリオキシエチレンブロックコポリマー等の非イオン性の界面活性剤などを用いることが出来る。増粘剤として、例えば、グアーガム、アラビアガム、カラギーナン、タラガム、タマリンド、アルギン酸及びアルギン酸ナトリウム等の塩、キサンタンガム、デキストラン、サクシノグ、カードラン、プルラン、ジェランガム、キチン、キトサン、寒天、セルロースナノファイバー、メチルセロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピドリドンなどの高分子増粘剤や膨潤性無機化合物であるペントナイト、スメクタイトなど天然の粘土化合物やヘクトライトの様な合成の粘土化合物を用いることが出来る。無機顔料としてはゼオライトや活性炭等を用いることが出来る。
【００２５】
本発明において創傷被覆層の乾燥固形分量は２５〜５００ｇ／ｍ２の範囲であることが好ましく、より好ましくは５０〜２５０ｇ／ｍ２の範囲である。また創傷被覆層の全乾燥固形分量に対する熱可塑性ラテックスの比率は、７５質量％を超える事が好ましく、８５質量％を超える事がより好ましい。
【００２６】
本発明の創傷被覆材が有する創傷被覆層は、殺菌剤や抗菌剤を実質的に含有しないことが好ましい。ここで実質的にとは、例え創傷被覆層が殺菌剤や抗菌剤を含有しても、これらの作用が発現しない範囲であれば含有することが可能である事を意味する。具体的には殺菌剤や抗菌剤は、創傷被覆層の全乾燥固形分量に対して０．１質量％未満とすることが好ましく、更に０．０１質量％未満とすることがより好ましく、特に好ましくは０．００１質量％未満である。
【００２７】
図４は、図１に示される創傷被覆材の製造方法を説明する為の側面図である。図１の創傷被覆材は水溶性ポリリン酸化合物、およびガラス転移温度が−２９．５〜６．０℃である熱可塑性ラテックスを含有する塗布液を、表面を離型処理した保護剥離基材５に塗布した後、加熱、乾燥し、保護剥離基材５を取り除くことで得られる。
【００２８】
保護剥離基材５としては、樹脂コートされた紙の表面に撥水加工を施した基材が好ましく用いられる。保護剥離基材に用いることの出来る基材として、例えば、ポリエチレンラミネート上質紙にシリコン層を設けた、王子タック株式会社製の剥離シート紙Ｌ７Ｃ、Ｌ８Ｃ、グラシン紙にシリコン層を設けた王子タック株式会社製の剥離シート紙Ｇ６Ｂ、Ｇ８Ｗ、ポリエチレンラミネートしたグラシンにシリコン層を設けた王子タック株式会社製の剥離シート紙ＧＢ８０、ＧＷ６４等が挙げられる。
【００２９】
図５は、図２に示される創傷被覆材の製造方法を説明する為の側面図である。図２の創傷被覆材は水溶性ポリリン酸化合物、およびガラス転移温度が−２９．５〜６．０℃である熱可塑性ラテックスを含有する塗布液を、表面を離型処理した保護剥離基材５に塗布した後、加熱、乾燥して創傷被覆層４を形成し、該創傷被覆層４をバッキング層１と接触させ、加熱、乾燥して接着した後、保護剥離基材５を取り除くことで得られる。
【００３０】
図６は、図３に示される創傷被覆材の製造方法を説明する為の側面図である。図３の創傷被覆材は水溶性ポリリン酸化合物、およびガラス転移温度が−２９．５〜６．０℃である熱可塑性ラテックスを含有する塗布液を、表面を離型処理した保護剥離基材５に塗布した後、保護剥離基材５上の創傷被覆層４が乾燥終了するまでの任意の時期に吸収層３を創傷被覆層４と接触させ、加熱、乾燥して接着した後、接着剤層２を介してバッキング層１を、例えばホットメルト接着した後、保護剥離基材５を取り除くことで得られる。
【００３１】
本発明の創傷被覆材において、病原因子産生抑制効果を有する水溶性ポリリン酸化合物を徐放するとは、３７℃の密封された容器中で、本発明の創傷被覆層１質量部を生理食塩水１００質量部と接触後、少なくとも３日間以上の期間に渉って、１日当りに創傷被覆層が含有する水溶性ポリリン酸化合物の５質量％（創傷被覆層に最初に含まれる水溶性ポリリン酸化合物の全部の量を１００質量％とする）以上の量が、生理食塩水中に放出され続けることを指す。
【００３２】
従来技術では、ウエットドレッシングタイプの創傷被覆材の親水性のヒドロゲルは通常、２００℃以上の温度で加熱したゴムに固形の添加物として混練され、スリットから押し出し成型することにより形成される。この方法においては親水性のヒドロゲルに水溶性ポリリン酸化合物を封入することが可能であるものの、スリットから押し出し成型するために、生産性が高い製造方法とは言えなかった。また良好な徐放性も得られなかった。本発明者らは、生産性の観点から熱可塑性樹脂微粒子の水分散物である熱可塑性ラテックスと水溶性ポリリン酸化合物を混合し、水溶性ポリリン酸化合物の徐放性を有する創傷被覆層を検討した。しかし、水溶性ポリリン酸化合物、およびガラス転移温度が−２９．５℃未満である熱可塑性ラテックスを用いて形成された創傷被覆層は、生理食塩水との接触により短期間の間に水溶性ポリリン酸化合物を創傷被覆層外に放出してしまい、良好な徐放性を得ることが出来なかった。この理由は、ガラス転移温度が−２９．５℃未満である熱可塑性ラテックスの疎水性が比較的高く、水溶性ポリリン酸化合物の添加により、かかる熱可塑性ラテックスの分散安定性が低下する結果、水溶性ポリリン酸化合物は熱可塑性ラテックスから乖離しやすくなる為と推測される。また、水溶性ポリリン酸化合物、およびガラス転移温度が６．０℃超である熱可塑性ラテックスを用いて形成された創傷被覆層は、熱可塑性ラテックスの生理食塩水との接触によっても水溶性ポリリン酸化合物を創傷被覆層外に容易に放出しなかった。この理由は、ガラス転移温度が６．０℃超である熱可塑性ラテックスの親水性が比較的高く、水溶性ポリリン酸化合物と熱可塑性ラテックスの親和性が高まり、水溶性ポリリン酸化合物を容易に乖離し難くなる為と推測される。これに対し水溶性ポリリン酸化合物、およびガラス転移温度が−２９．５〜６．０℃である熱可塑性ラテックスを用いて形成された創傷被覆層によって、良好な徐放性が得られることを見出したものが本発明である。この理由は、水溶性ポリリン酸化合物と熱可塑性ラテックスとの間で適度な親和性が保たれることにより、徐々に水溶性ポリリン酸化合物を乖離することが出来る為と推測される。
【００３３】
以下に、水溶性ポリリン酸化合物の徐放性を評価する方法を記載する。３７℃の密封された容器中で、本発明の創傷被覆層１質量部を生理食塩水１００質量部中に浸漬し、２４時間後、４８時間後、７２時間接触後の生理食塩水の一部を試料溶液として採取し、生理食塩水中に含まれる水溶性ポリリン酸化合物の量を測定する。これにより０〜２４時間、２４時間〜４８時間、４８時間〜７２時間の間に生理食塩水中に放出された水溶性ポリリン酸化合物量を求める。生理食塩水中に放出された水溶性ポリリン酸化合物量は、創傷被覆層１質量部が予め含有している水溶性ポリリン酸化合物量に対する質量％に換算する。生理食塩水中の水溶性ポリリン酸化合物の量は、例えば、原田雅章、藏源一郎著、「リン酸塩の分離と定量」（「体験“身近な科学”」（福岡教育大学出版２００１年）の４９〜５５頁）に記載のカラムクロマトグラフィーにより求めることが出来る。試料溶液中の水溶性ポリリン酸化合物の量は、その種類に応じて、予めカラムクロマトグラフィー装置により分離された後、モリブデンブルー法によるリン酸濃度の定量分析法に従って測定することができる。具体的な測定方法の一例を以下に示す。
【００３４】
カラムクロマトグラフィー装置において、試料溶液中の各成分は、移動相(溶液)と呼ばれる溶液と混合されて、分離の為の固定相を入れたカラムを通過することによりそれぞれの成分に分離された後、定量分析される。図７は本発明の創傷被覆材に含まれる水溶性ポリリン酸化合物の徐放性を測定する為のカラムクロマトグラフィー装置の概念図である。移動相は、０．３molのＫＣｌと０．１質量％エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム溶液（ｐＨ１０．０）からなる溶液である。測定に先立って移動相は容器１１中に収められている。また、固定相１６は東ソー株式会社製の粒径１０μｍアニオン交換樹脂ＴＳＫｇｅｌＳＡＸ(商品名)である。固定相１６は、直径が４ｍｍで、長さが２５０ｍｍの円筒形のカラム１５内に予め充填されている。移動相（溶液）は容器１１から送液ポンプ１２を用いて１ミリリットル／分の流速で試料溶液導入部１３に送液される。試料溶液は試料溶液を入れた容器１４から試料溶液導入部１３に導入される。試料溶液は、試料溶液導入部１３を経て移動相と共に、カラム１５に移動し、カラム１５に充填されている固定相１６のアニオン交換樹脂により一リン酸イオン（ＰＯ４３−）、二リン酸イオン（Ｐ２Ｏ７４−）、三リン酸イオン（Ｐ３Ｏ１０５−）、四リン酸イオン（Ｐ４Ｏ１３６−）、五リン酸イオン（Ｐ６Ｏ１６７−）等に分離される。固定相１６を通過して分離された各リン酸イオンは、容器１７から送液ポンプ１８で０．５ミリリットル／分の流速で送られた下記のモリブデン試薬溶液と混合した後、１４０℃の加熱装置１９で加熱することによりリンモリブデンへテロブルー錯体溶液が生成する。リンモリブデンへテロブルー錯体の８３０ｎｍの吸光度を可視紫外分光光度計２０、例えば株式会社島津製作所製紫外可視分光光度計ＵＶ−２６００（商品名）を用いて測定し、検量線溶液の吸光度と比較することにより生理食塩水中に放出された水溶性ポリリン酸化合物の化学種及び放出量を定量することが出来る。
【００３５】
＜モリブデン試薬溶液＞
（１）モリブデン酸アンモニウム（（ＮＨ４）６ＭｏＯ２４・４Ｈ２Ｏ））３５．３ｇを１リットルビーカーで蒸留水２００ミリリットルに溶かす。
（２）これに濃塩酸２００ミリリットルを撹拌しながら加える。
（３）次に亜鉛粉末３ｇを少しずつ加える。
（４）さらに濃塩酸１８０ミリリットルを加え，冷却しながら濃硫酸４００ミリリットルを加える。
（５）十分に冷えた後、１リットルメスフラスコに移し全量を１リットルとする。
【００３６】
本発明の創傷被覆材の病原因子産生抑制効果は、本発明の創傷被覆材に一定株の緑膿菌を加えて、培養し、緑膿菌の菌数の変化及び緑膿菌により産生される毒素であるピオシアニン色素の生成量を測定することにより評価することができる。緑膿菌の培養と菌数測定方法および毒素（ピオシアニン色素）の定量方法を以下に示す。
【００３７】
＜緑膿菌の測定方法＞
シート状の創傷被覆材１ｇをガラスシャーレに入れ、１２０℃で１５分間オートクレーブで滅菌後、緑膿菌培養液０．２ミリリットルを滴下し、シャーレに均一に液を広げた後、培養器に入れて、３７℃４８時間培養した緑膿菌培養試料を作成する。上記の緑膿菌培養試料を入れたシャーレに生理食塩水１０ミリリットルを加えて振とう、遠心分離後、上澄み液を抽出し、光学顕微鏡により菌数を測定する。
【００３８】
＜毒素生成量の測定方法＞
上記の緑膿菌培養試料を入れた別のシャーレにクロロホルム（１ミリリットル）を加えて毒素（ピオシアニン色素）の４９０ｎｍの抽出吸光度（ＯＤ４９０）測定により毒素生成量を定量する。吸光度の測定には可視紫外分光光度計、例えば株式会社島津製作所製紫外可視分光光度計ＵＶ−２６００を用いることができる。
【実施例】
【００３９】
以下、実施例により本発明を詳しく説明する。以下において、％表示は質量基準を意味する。
【００４０】
下記の塗布液（１）〜（９）を作製した。ここで、１０％三リン酸五ナトリウム、１０％五リン酸七ナトリウム、および１０％四リン酸四ナトリウムは、硫酸を用いてｐＨ７．０に予め調整したものを使用した。
【００４１】
＜塗布液（１）＞
日本ゼオン株式会社製の商品名Ｎｉｐｏｌ  ＳＸ１７０６Ａ（アクリル酸エステル共重合体;固形分４８質量％;Ｔｇ＝０℃）                        ７０．５質量部
１０％三リン酸五ナトリウム                                ８．７質量部
蒸留水                                                  ２０．８質量部
【００４２】
＜塗布液（２）＞
日本ゼオン株式会社製の商品名Ｎｉｐｏｌ  ＳＸ１７０６Ａ（アクリル酸エステル共重合体;固形分４８質量％;Ｔｇ＝０℃）                        ６７．０質量部
１０％三リン酸五ナトリウム                              １６．８質量部
蒸留水                                                  １６．２質量部
【００４３】
＜塗布液（３）＞
日本ゼオン株式会社製の商品名Ｎｉｐｏｌ  ＳＸ１７０６Ａ（アクリル酸エステル共重合体;固形分４８質量％;Ｔｇ＝０℃）                        ６４．５質量部
１０％三リン酸五ナトリウム                              ３５．５質量部
蒸留水                                                    １．０質量部
【００４４】
＜塗布液（４）＞
日本ゼオン株式会社製の商品名Ｎｉｐｏｌ  ＳＸ１７０６Ａ（アクリル酸エステル共重合体;固形分４８質量％;Ｔｇ＝０℃）                        ６７．０質量部
１０％五リン酸七ナトリウム                              １６．８質量部
蒸留水                                                  １６．２質量部
【００４５】
＜塗布液（５）＞
日本ゼオン株式会社製の商品名Ｎｉｐｏｌ  ＳＸ１７０６Ａ（アクリル酸エステル共重合体;固形分４８質量％;Ｔｇ＝０℃）                        ６７．０質量部
１０％四リン酸四ナトリウム                              １６．８質量部
蒸留水                                                  １６．２質量部
【００４６】
＜塗布液（６）＞
日本ゼオン株式会社製の商品名Ｎｉｐｏｌ  ＳＸ１５０３（アクリロニトリルブタジエン共重合体;固形分４２質量％;Ｔｇ＝−２０℃）              ７６．６質量部
１０％三リン酸五ナトリウム                              １６．８質量部
蒸留水                                                    ６．６質量部
【００４７】
＜塗布液（７）＞
日本ゼオン株式会社製の商品名Ｎｉｐｏｌ  ＬＸ４２６（スチレンブタジエン共重合体;固形分４２質量％;Ｔｇ＝−３９℃）                        ６４．４質量部
１０％三リン酸五ナトリウム                              １６．８質量部
蒸留水                                                  １８．８質量部
【００４８】
＜塗布液（８）＞
日本ゼオン株式会社製の商品名Ｎｉｐｏｌ  ＬＸ４３０（スチレンブタジエン共重合体;固形分４２質量％;Ｔｇ＝１２℃）                          ６５．８質量部
１０％三リン酸五ナトリウム                              １６．８質量部
蒸留水                                                  １７．４質量部
【００４９】
＜塗布液（９）＞
１０％ポリアクリル酸ナトリウム（重合度２５０００）          ９０質量部
（和光純薬株式会社製ポリアクリル酸ナトリウム重合度２７００〜７５００を使用）
１０％三リン酸五ナトリウム                                  １０質量部
【００５０】
上記塗布液（１）〜（９）を、王子タック株式会社製の剥離シート紙Ｌ７Ｃ（商品名）の上に乾燥固形分量が１００ｇ／ｍ２となるように塗布し、６０℃で乾燥した後、剥離シート紙から創傷被覆層を剥離した。このようにして、塗布液（１）〜（６）からなる本発明の創傷被覆材（１）〜（６）及び、塗布液（７）〜（９）からなる比較例の創傷被覆材（７）〜（９）を得た。
【００５１】
＜三リン酸五ナトリウムを内包するアルギン酸カルシウムヒドロゲルの作製＞
１０％三リン酸五ナトリウム水溶液１０質量部と５％アルギン酸ナトリウム（富士化学工業株式会社製の商品名スノーアルギンＳＨ）水溶液２質量部からなる水溶液（ａ）を用意した。ガラス容器に入れて１０００ｒｐｍの回転数の攪拌羽根により攪拌されている２％塩化カルシウム溶液１００質量部に口径５μｍのマイクロシリンジから上記水溶液（ａ）を添加し、三リン酸五ナトリウムを内包するアルギン酸カルシウムヒドロゲルの分散液（ｂ）を得た。上記分散液（ｂ）を３０００ｒｐｍの遠心分離機で５分間遠心分離した後、乾燥機中で、６０℃で１２時間乾燥し、三リン酸五ナトリウムを内包したアルギン酸カルシウムヒドロゲルの粉末を得た。光学顕微鏡を用いてこの粉末を観察し、平均粒径１０μｍの球状の粒子であることが分かった。この粉末の１００質量部を６００℃の電気炉で１時間加熱し、絶乾試料とし、質量を測定したところ６０質量部の質量であった。また、絶乾燥試料１質量部に９９質量部の蒸留水を加え、Ｍｏ（Ｖ）−Ｍｏ（ＶＩ）試薬１質量部を加えて１００℃で４０分加熱後、生成したリンモリブデンへテロブルー錯体の８３０ｎｍの吸光度を可視紫外分光光度計、株式会社島津製作所製紫外可視分光光度計ＵＶ−２６００を用いて測定し、絶乾試料６０質量部中、５０質量部が三リン酸五ナトリウムであること、すなわちアルギン酸カルシウムヒドロゲルの５０質量％が三リン酸化合物からなることが分かった。
【００５２】
＜マイクロカプセルを混練した創傷被覆層の作製＞
熱可塑性のスチレン−エチレン／プロピレン−スチレン共重合体ペレット(商品名：クラレ株式会社製セプトン２００７）２０質量部、液状エチレンプロピレンゴム（商品名：クラレ株式会社製ＬＥＰＲ）７０質量部、を加圧ニーダーに入れ均一になるまで分散混合した後、上記のようにして作製した三リン酸五ナトリウムを内包したアルギン酸カルシウムカプセル粉末１０質量部を加え、均一になるまで加圧混合を行った。そして、得られた混合物を１００μｍのギャップを有する押し出し成型機から王子タック株式会社製の剥離シート紙Ｌ７Ｃの上に塗布し、室温に冷却し、剥離シート紙から創傷被覆層を剥離して、乾燥固形分量が１００ｇ／ｍ２の比較例の創傷被覆材の創傷被覆層（１０）を得た。
【００５３】
本発明の創傷被覆材が有する創傷被覆層（１）〜（６）および比較例の創傷被覆材の創傷被覆層（７）〜（１０）各１ｇを１００ｇの生理食塩水を入れた蓋付きのガラス瓶にいれ、３７℃で２４時間、４８時間、又は７２時間静置後、生理食塩水１０ｇを採取し、図７に記載のカラムクロマトグラフィー装置を用いてそれぞれの生理食塩水中に放出された水溶性ポリリン酸化合物の量を測定した。０〜２４時間、２４時間〜４８時間、４８時間〜７２時間の間に生理食塩水中に放出された水溶性ポリリン酸化合物の量を表１に示す。表１に於いて、生理食塩水中に放出された水溶性ポリリン酸化合物量は、創傷被覆層１ｇが予め含有している水溶性ポリリン酸化合物量に対する質量％に換算して示した。創傷被覆材の創傷被覆層（１）〜（３）、（６）、（７）、（９）、（１０）から生理食塩水中に放出された水溶性ポリリン酸化合物はすべて三リン酸五ナトリウムであった。また創傷被覆材の創傷被覆層（４）から生理食塩水中に放出された水溶性ポリリン酸化合物はすべて五リン酸七ナトリウムであり、創傷被覆材の創傷被覆層（５）から生理食塩水中に放出された水溶性ポリリン酸化合物はすべて四リン酸四ナトリウムであった。
【００５４】
【表１】
2015066404.tif 000002
【００５５】
表１の結果から、水溶性ポリリン酸化合物、およびガラス転移温度が−２９．５〜６．０℃の熱可塑性ラテックスを含有する創傷被覆層（１〜６）を有することを特徴とする本発明の創傷被覆材は、生理食塩水との接触により水溶性ポリリン酸化合物を徐放していることが分かる。一方、水溶性ポリリン酸化合物、および−２９．５〜６．０℃のガラス転移温度を有しない熱可塑性ラテックスを含有する創傷被覆層（７、８）を有する比較例の創傷被覆材、ならびに、水溶性ポリリン酸化合物、および水分散性でない熱可塑性樹脂から形成された創傷被覆層（９、１０）を有する比較例の創傷被覆材は、水溶性ポリリン酸化合物を放出しなかったり、あるいは短時間で放出が終了してしまい、良好な徐放性を示さなかった。
【００５６】
＜緑膿菌の培養と菌数測定＞
本発明の創傷被覆材の創傷被覆層（１）〜（３）１ｇおよび比較例の創傷被覆材の創傷被覆層（９）１ｇをガラスシャーレ入れ、１２０℃で１５分間オートクレーブで滅菌後、緑膿菌培養液０．２ミリリットルを滴下し、シャーレに均一に液を広げた後、培養器に入れて、３７℃で４８時間培養した緑膿菌培養試料を各々６個づつ作製した。上記の各緑膿菌培養試料６個のうちの各３個のシャーレに生理食塩水１０ミリリットルを加えて振とう、遠心分離上澄み抽出し、光学顕微鏡により菌数を測定した。それぞれの菌数の平均値を図８に示す。
【００５７】
＜毒素生成量の測定＞
上記の各緑膿菌培養試料６個の内の菌数測定に用いた以外の残りの各３個の緑膿菌培養試料を入れたシャーレにクロロホルム（１ミリリットル）を加えて毒素（ピオシアニン色素）の４９０ｎｍの抽出吸光度（ＯＤ４９０）測定により毒素生成量を定量した。吸光度の測定には可視紫外分光光度計、株式会社島津製作所製紫外可視分光光度計ＵＶ−２６００を用いた。それぞれの毒素生成量の平均値を図９に示す。毒素生成量は創傷被覆層（９）の毒素生成量の平均値を１００としたときの相対値で表した。
【００５８】
図８および図９の結果から、水溶性ポリリン酸化合物、およびガラス転移温度が−２９．５〜６．０℃である熱可塑性ラテックスを含有する創傷被覆層を有することを特徴とする本発明の創傷被覆材は、水溶性ポリリン酸化合物を徐放することにより、緑膿菌を殺傷することなく、緑膿菌による毒素の産生を抑制していることが分かる。一方、水溶性ポリリン酸化合物を徐放しない比較例の創傷被覆材は緑膿菌による毒素の産生が生じていることが分かる。
【産業上の利用可能性】
【００５９】
本発明の創傷被覆材は、傷口への細菌進入を阻止する作用を有する皮膚常在菌を殺傷することなく滲出液による治癒をおこなえることから、化膿創傷ではない通常の創傷に対しても治癒を促進する効果がある可能性がある。本発明の創傷被覆材は、創傷部からの滲出液との接触により徐放される水溶性ポリリン酸化合物の病原性因子産生抑制効果によって、創傷、特に、黄色ブドウ球菌や緑膿菌などに感染しやすい火傷などの化膿創傷に対して治癒を促進する効果がある可能性がある。近年、医療機関での感染症に対する予防技術の向上により、医療機関内での細菌感染の機会が減少している。しかし、感染予防が十分に行えない環境での創傷治療、例えば、野外、災害現場、戦場、医療設備の整備されていない発展途上国などでの緊急医療用の創傷被覆材として有望である。
【符号の説明】
【００６０】
１・・・バッキング層
２・・・接着剤層
３・・・吸収層
４・・・創傷被覆層
５・・・保護剥離基材
【図９】
2015066404.tif 000003
【図１】
2015066404.tif 000004
【図２】
2015066404.tif 000005
【図３】
2015066404.tif 000006
【図４】
2015066404.tif 000007
【図５】
2015066404.tif 000008
【図６】
2015066404.tif 000009
【図７】
2015066404.tif 000010
【図８】
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