(57)【要約】      （修正有）【課題】高アンチ選択的に、かつ極めて高い不斉収率で光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物を連続合成可能な製造方法の提供。【解決手段】３−メトキシベンズアルデヒド等のアルデヒド化合物と、ニトロエタン等の炭素数２以上のニトロアルカン化合物とを、構造式（１）で表される光学活性アミド化合物、ネオジム含有化合物、ナトリウム含有化合物、及びカーボン構造体とを混合して得られる触媒を含む原料混合物を反応容器５に連続的に供給し、生成した光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物を、反応容器５から連続的に取り出す、光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造方法。2015209409.tif 000022【選択図】図１
2015209409.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルデヒド化合物と、炭素数２以上のニトロアルカン化合物とを、連続的に反応容器に供給する供給工程と、
前記反応容器内で、前記アルデヒド化合物と、前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物とを反応させて、光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物を得る反応工程と、
前記光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物を、前記反応容器から連続的に排出する排出工程とを含み、
前記反応容器が、下記構造式（１）で表される化合物と、ニトロアルカン化合物と、ネオジム含有化合物と、ナトリウム含有化合物と、カーボン構造体とを混合して得られる触媒を含むことを特徴とする光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造方法。
【化１】
2015209409.tif 000018
【請求項２】
触媒におけるニトロアルカン化合物が、下記一般式（１）で表される化合物である請求項１に記載の光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造方法。
【化２】
2015209409.tif 000019
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基を表す。
【請求項３】
触媒におけるニトロアルカン化合物が、ニトロエタンである請求項１から２のいずれかに記載の光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造方法。
【請求項４】
カーボン構造体が、カーボンナノチューブである請求項１から３のいずれかに記載の光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造方法。
【請求項５】
ネオジム含有化合物が、Ｎｄ５Ｏ（ＯＣＨ（ＣＨ３）２）１３である請求項１から４のいずれかに記載の光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造方法。
【請求項６】
ナトリウム含有化合物が、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである請求項１から５のいずれかに記載の光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造方法。
【請求項７】
アルデヒド化合物と、炭素数２以上のニトロアルカン化合物とを、連続的に反応容器に供給する供給手段と、
前記反応容器内で、前記アルデヒド化合物と、前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物とを反応させる反応手段と、
前記反応手段で得られた光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物を、前記反応容器から連続的に排出する排出手段とを有し、
前記反応容器が、下記構造式（１）で表される化合物と、ニトロアルカン化合物と、ネオジム含有化合物と、ナトリウム含有化合物と、カーボン構造体とを混合して得られる触媒を含むことを特徴とする光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造装置。
【化３】
2015209409.tif 000020
【請求項８】
請求項１から６のいずれかに記載の光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造方法、及び請求項７に記載の光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造装置のいずれかに使用される反応容器であって、
下記構造式（１）で表される化合物と、ニトロアルカン化合物と、ネオジム含有化合物と、ナトリウム含有化合物と、カーボン構造体とを混合して得られる触媒を含むことを特徴とする反応容器。
【化４】
2015209409.tif 000021
【請求項９】
反応容器が、アルデヒド化合物と、炭素数２以上のニトロアルカン化合物とを、前記反応容器に供給する供給口と、光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物を、前記反応容器から排出する排出口とを有する請求項８に記載の反応容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、連続式かつアンチ選択的な触媒的不斉ニトロアルドール反応に有用な反応容器、並びにそれを用いた光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造方法、及び製造装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物は、光学活性アンチ−１，２−アミノアルコール化合物の前駆体として有用である。
光学活性アンチ−１，２−アミノアルコール化合物は、有機合成化学、特に医薬品合成化学の分野において、極めて有用性の高いキラルビルディングブロックとして汎用されている。例えば、β−アゴニスト等の医薬品、多くの天然生理活性化合物などに光学活性アンチ−１，２−アミノアルコール化合物が基本ユニットとして含まれている。光学活性アンチ−１，２−アミノアルコール化合物を原料化合物、又は反応試薬として用いることにより、種々の医薬品、又は天然生理活性化合物となりうる化合物を効率的かつ安価に製造することができる。
【０００３】
また、前記光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物自体も、医薬品の原料化合物として有用である。
例えば、ＣＥＴＰ（コレステリルエステル転送蛋白）阻害薬として有力視されている下記構造式で表される化合物（アナセトラピブ）は、光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物から合成することができる（例えば、非特許文献１参照）。なお、この提案の技術では、ラセミ体の光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物を用い、光学分割を経て、アナセトラピブを得ている。
【０００４】
【化１】
2015209409.tif 000003
【０００５】
前記光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物を触媒的不斉反応によりアンチ選択的に製造する方法として、各種アルデヒド化合物とニトロアルカン化合物とを光学活性テトラアミノホスホニウム塩の存在下で反応させる方法が知られている（例えば、非特許文献２参照）。
しかし、この方法は−７８℃の極低温下に行なう必要があり、工業的な製造方法として応用できないという問題があった。
【０００６】
そこで、本発明者らは、光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物を触媒的不斉反応によりアンチ選択的に製造する方法及び該反応に用いる触媒を提案している（特許文献１参照）。
この提案の技術では、特定のアミド化合物を配位子としてネオジムなどのランタノイド及びナトリウムなどのアルカリ金属に配位させた異種金属複合型の錯体を触媒として用いて、各種アルデヒド化合物とニトロアルカン化合物とを用いたニトロアルドール反応を行っている。そうすることにより、高アンチ選択的に、かつ極めて高い不斉収率で光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物を合成している。また、前記ニトロアルドール反応は、−４０℃程度の冷却下においても速やかに進行している。
しかし、前記触媒は、ネオジムなどのレアメタルを使用することから、再利用できることが望ましいが、前記提案の技術では、再利用できないのが現状である。
【０００７】
そこで、本発明者らは、更に、カーボンナノチューブなどのカーボン構造体に前記触媒を担持させた新規触媒、及びそれを用いた光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造方法を提案している（非特許文献３及び４参照）。
一般的に、不斉合成触媒を担体に固定化した場合、触媒性能の低下が見られる。しかし、この提案の技術では、触媒性能が低下しない。また、触媒の再利用が可能である。
なお、この提案の技術では、バッチ式でニトロアルドール反応を行っている。
【０００８】
前記ニトロアルドール反応は、低温で反応を行うことから、バッチ式の反応よりも、温度制御がし易い連続式での反応のほうが、実用上は好ましい。しかし、連続式の反応では、不斉合成触媒を担体に固定化することが必要であるところ、前述のとおり、一般的に、不斉合成触媒を固定化した場合、触媒性能の低下が見られる。そのため、触媒を用いた不斉合成反応を連続式で行った例は、非常に限られている。
【０００９】
したがって、高アンチ選択的に、かつ極めて高い不斉収率で光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物を連続式で合成可能である製造方法、及び製造装置、並びにそれらに用いる反応容器の提供が求められているのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】特開２０１０−１８９３７４号公報
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｃａｍｅｒｏｎ  Ｊ．  Ｓｍｉｔｈ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１１，  ５４，  ４８８０−４８９５
【非特許文献２】Ｕｒａｇｕｃｈｉ，  Ｄ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．，１２９，ｐｐ．１２３９２，  ２００７
【非特許文献３】Ｔａｋａｎｏｒｉ  Ｏｇａｗａ，  Ｎａｏｙａ  Ｋｕｍａｇａｉ，  ａｎｄ  Ｍａｓａｋａｔｓｕ  Ｓｈｉｂａｓａｋｉ，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ２０１３，  ５２，  ６１９６−６２０１
【非特許文献４】Ｄｅｖａｒａｊｕｌｕ  Ｓｕｒｅｓｈｋｕｍａｒ，  Ｋａｚｕｋｉ  Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，  Ｎａｏｙａ  Ｋｕｍａｇａｉ，  ａｎｄ  Ｍａｓａｋａｔｓｕ  Ｓｈｉｂａｓａｋｉ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１３，  ７８，  １１４９４−１１５００
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、高アンチ選択的に、かつ極めて高い不斉収率で光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物を連続式で合成可能である製造方法、及び製造装置、並びにそれらに用いる反応容器を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
本発明の光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造方法は、
アルデヒド化合物と、炭素数２以上のニトロアルカン化合物とを、連続的に反応容器に供給する供給工程と、
前記反応容器内で、前記アルデヒド化合物と、前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物とを反応させて、光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物を得る反応工程と、
前記光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物を、前記反応容器から連続的に排出する排出工程とを含み、
前記反応容器が、下記構造式（１）で表される化合物と、ニトロアルカン化合物と、ネオジム含有化合物と、ナトリウム含有化合物と、カーボン構造体とを混合して得られる触媒を含む。
【化２】
2015209409.tif 000004
【００１４】
本発明の光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造装置は、
アルデヒド化合物と、炭素数２以上のニトロアルカン化合物とを、連続的に反応容器に供給する供給手段と、
前記反応容器内で、前記アルデヒド化合物と、前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物とを反応させる反応手段と、
前記反応手段で得られた光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物を、前記反応容器から連続的に排出する排出手段とを有し、
前記反応容器が、下記構造式（１）で表される化合物と、ニトロアルカン化合物と、ネオジム含有化合物と、ナトリウム含有化合物と、カーボン構造体とを混合して得られる触媒を含む。
【化３】
2015209409.tif 000005
【００１５】
本発明の反応容器は、
本発明の前記光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造方法、及び本発明の前記光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造装置のいずれかに使用される反応容器であって、
下記構造式（１）で表される化合物と、ニトロアルカン化合物と、ネオジム含有化合物と、ナトリウム含有化合物と、カーボン構造体とを混合して得られる触媒を含む。
【化４】
2015209409.tif 000006
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、高アンチ選択的に、かつ極めて高い不斉収率で光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物を連続式で合成可能である製造方法、及び製造装置、並びにそれらに用いる反応容器を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、実施例２の反応のフローを示す概略図である。
【図２】図２は、アミド型配位子１の検量線である。
【図３】図３は、ネオジムの検量線である。
【図４】図４は、ナトリウムの検量線である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書、及び特許請求の範囲に記載された化学式及び一般式における立体配置は、特に言及しない場合には、絶対配置を表す。
また、本明細書、及び特許請求の範囲において「アンチ」配置とは、１，２−ニトロアルカノール化合物において、水酸基とニトロ基とがアンチ配置であることを意味している。
【００１９】
（反応容器、並びに光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造装置、及び製造方法）
本発明の光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造装置は、供給手段と、反応手段と、排出手段とを少なくとも有し、更に必要に応じて、その他の手段を有する。
本発明の光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造方法は、供給工程と、反応工程と、排出工程とを少なくとも含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
本発明の反応容器は、触媒を少なくとも含む。前記反応容器は、本発明の前記光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造方法、及び製造装置に用いられる。
【００２０】
通常の固定化触媒は、触媒活性部位と担体とが共有結合により結合されている。そのため、連続式の反応に前記固定化触媒を用いても、前記触媒活性部位は前記担体から脱離しないため、前記触媒活性部位は生成物とともに反応系外に排出されない。一方、前記非特許文献３（Ｔａｋａｎｏｒｉ  Ｏｇａｗａ，  Ｎａｏｙａ  Ｋｕｍａｇａｉ，  ａｎｄ  Ｍａｓａｋａｔｓｕ  Ｓｈｉｂａｓａｋｉ，  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ２０１３，  ５２，  ６１９６−６２０１）及び前記非特許文献４（Ｄｅｖａｒａｊｕｌｕ  Ｓｕｒｅｓｈｋｕｍａｒ，  Ｋａｚｕｋｉ  Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，  Ｎａｏｙａ  Ｋｕｍａｇａｉ，  ａｎｄ  Ｍａｓａｋａｔｓｕ  Ｓｈｉｂａｓａｋｉ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１３，  ７８，  １１４９４−１１５００）で提案された触媒（以下、「カーボン構造体に固定化された触媒」と称することがある。）は、通常の前記固定化触媒と異なり、触媒活性部位と担体（カーボン構造体）とが共有結合で結合されていない（なお、このことについて、本発明者らは、後述する実施例において、希塩酸処理により、カーボン構造体から触媒活性部位が容易に脱離することを確認している。）。また、前述のように、触媒を用いた不斉合成反応を連続式で行った例は、非常に限られている。そのため、連続式の不斉合成反応において、前記カーボン構造体に固定化された触媒が触媒性能を維持できることを予想することは、当業者において困難である。そのため、当業者は、前記カーボン構造体に固定化された触媒を、連続式の反応に使用することを試みようとはしない。そのところ、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、前記カーボン構造体に固定化された触媒を、連続式のニトロアルドール反応に用いても、カーボン構造体から触媒活性部位が脱離せず、前記カーボン構造体に固定化された触媒の触媒性能が低下しないことを見出し、本発明の完成に至った。
【００２１】
前記光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造方法は、前記光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造装置により好適に行うことができ、前記供給工程は、前記供給手段により好適に行うことができ、前記反応工程は、前記反応手段により好適に行うことができ、前記排出工程は、前記排出手段により好適に行うことができ、前記その他の工程は、前記その他の手段により好適に行うことができる。
【００２２】
前記製造方法は、連続式かつアンチ選択的な触媒的不斉ニトロアルドール反応を行う製造方法であって、前記供給工程と、前記排出工程とが同時に行われる。
【００２３】
＜供給手段、及び供給工程＞
前記供給手段としては、アルデヒド化合物と、炭素数２以上のニトロアルカン化合物とを、連続的に反応容器に供給する手段であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記アルデヒド化合物と前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物とを混合する混合部材と、前記アルデヒド化合物を前記混合部材に供給する第１の供給部材と、前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物を前記混合部材に供給する第２の供給部材と、前記混合部材を前記反応容器に接続する接続部材とを有する供給手段などが挙げられる。
前記供給工程としては、アルデヒド化合物と、炭素数２以上のニトロアルカン化合物とを、連続的に反応容器に供給する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記供給手段により行うことができる。
【００２４】
前記混合部材としては、前記アルデヒド化合物と前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物とを混合する部材であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、配管継手、撹拌式混合器、超音波式混合器、静止型混合器などが挙げられる。前記配管継手としては、例えば、Ｔ型継手、Ｙ型継手などが挙げられる。
前記第１の供給部材、及び前記第２の供給部材としては、例えば、ポンプなどが挙げられる。
【００２５】
前記第１の供給部材は、前記アルデヒド化合物に含まれる水分を除去する水分除去部材を有していてもよい。前記水分除去部材としては、例えば、乾燥剤などが挙げられる。前記乾燥剤としては、例えば、モレキュラーシーブなどが挙げられる。
前記第１の供給部材は、前記アルデヒド化合物に含まれる酸性不純物を除去する不純物除去部材を有していてもよい。前記不純物除去部材としては、例えば、乾燥炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。
【００２６】
前記第１の供給部材内の前記アルデヒド化合物の濃度（言い換えれば、前記供給工程において、前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物と混合される前の前記アルデヒド化合物の濃度）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、最適な流速に調整するという点から、０．０１Ｍ〜０．５Ｍが好ましく、０．０５Ｍ〜０．１５Ｍがより好ましい。前記濃度は、有機溶媒により調整できる。前記有機溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、酢酸エチルなどが挙げられる。
【００２７】
前記第１の供給部材内の、前記アルデヒド化合物を含有する液の送液量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、適切なカラム内圧にするという点から、使用する触媒１ｍｍｏｌ（ネオジム基準）に対して、２５ｍＬ／時間〜３００ｍＬ／時間が好ましく、５０ｍＬ／時間〜１００ｍＬ／時間がより好ましい。
【００２８】
前記第２の供給部材内の前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物の濃度（言い換えれば、前記供給工程において、前記アルデヒド化合物と混合される前の前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物の濃度）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、反応を速やかに進行させる点から、０．１Ｍ〜５．０Ｍが好ましく、０．２Ｍ〜１．５Ｍがより好ましい。前記濃度は、有機溶媒により調整できる。前記有機溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、酢酸エチルなどが挙げられる。
【００２９】
前記第２の供給部材内の、前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物を含有する液の送液量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、適切なカラム内圧にするという点から、使用する触媒１ｍｍｏｌ（ネオジム基準）に対して、２５ｍＬ／時間〜３００ｍＬ／時間が好ましく、５０ｍＬ／時間〜１００ｍＬ／時間がより好ましい。
【００３０】
＜＜アルデヒド化合物＞＞
前記アルデヒド化合物としては、アルデヒド基を有する化合物であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、芳香族アルデヒド化合物、脂肪族アルデヒド化合物などが挙げられる。前記脂肪族アルデヒド化合物の脂肪族基は、芳香環を有していてもよい。
前記アルデヒド化合物は、置換基を有していてもよい。前記置換基としては、例えば、アルコキシ基、カルボキシル基、水酸基、ハロゲン原子などが挙げられる。前記置換基は、保護基により保護されていてもよい。前記保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｇｒｅｅｎら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９９，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．などの成書を参照することができる。
【００３１】
前記芳香族アルデヒド化合物としては、例えば、ベンズアルデヒド、ハロゲノベンズアルデヒド、アルコキシベンズアルデヒド、アルキルベンズアルデヒド、ナフチルアルデヒドなどが挙げられる。
前記ハロゲノベンズアルデヒドとしては、例えば、クロルベンズアルデヒド、ヨードベンズアルデヒド、ブロムベンズアルデヒドなどが挙げられる。ハロゲン原子は、ベンゼン環に２つ以上置換されていてもよい。
前記アルコキシベンズアルデヒドとしては、例えば、メトキシベンズアルデヒド、エトキシベンズアルデヒドなどが挙げられる。
前記アルキルベンズアルデヒドとしては、例えば、メチルベンズアルデヒド、エチルベンズアルデヒドなどが挙げられる。
【００３２】
前記脂肪族アルデヒド化合物としては、例えば、アルキルアルデヒド、アラルキルアルデヒドなどが挙げられる。
前記アルキルアルデヒドとしては、例えば、ブチルアルデヒド、シクロプロピルアルデヒドなどが挙げられる。
前記アラルキルアルデヒドとしては、例えば、３−フェニルプロパナール、フェネチルアルデヒド、ベンジルアルデヒドなどが挙げられる。
【００３３】
＜＜炭素数２以上のニトロアルカン化合物＞＞
前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物は、主鎖を構成するアルキル基に、置換基を有していてもよい。前記置換基としては、例えば、アルコキシ基、カルボキシル基、水酸基、ハロゲン原子などが挙げられる。前記置換基は、保護基により保護されていてもよい。前記保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｇｒｅｅｎら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９９，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．などの成書を参照することができる。
また、前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物は、アルキル鎖中に二重結合又は三重結合を任意の個数含んでいてもよい。
【００３４】
前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物としては、下記一般式（２）で表される化合物が好ましく、ニトロエタンがより好ましい。
【化５】
2015209409.tif 000007
ただし、前記一般式（２）中、Ｒ２は、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基を表す。前記置換基としては、例えば、上記した置換基などが挙げられる。
【００３５】
前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物は、前記触媒を調製する際に用いるニトロアルカン化合物と同一の化合物であってもよいし、異なる化合物であってもよい。
【００３６】
前記供給工程、及び前記供給手段において、前記アルデヒド化合物と前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物とを混合する際の混合比率としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記アルデヒド化合物１ｍｏｌに対して、前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物が、２ｍｏｌ〜２０ｍｏｌが好ましく、３ｍｏｌ〜１０ｍｏｌがより好ましい。
【００３７】
＜反応手段、及び反応工程＞
前記反応手段としては、前記反応容器内で、前記アルデヒド化合物と、前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物とを反応させる手段であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記反応容器と、冷却部材とを有する。前記冷却部材としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、恒温槽などが挙げられる。
前記反応工程としては、前記反応容器内で、前記アルデヒド化合物と、前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物とを反応させて、光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物を得る工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記反応手段により行うことができる。
【００３８】
前記反応工程は、前記供給工程において、前記アルデヒド化合物と、前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物とが混合された後に行われることが好ましい。
【００３９】
＜＜反応容器＞＞
前記反応容器は、触媒を含む。
【００４０】
前記反応容器の材質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステンレス鋼、ガラスなどが挙げられる。
前記反応容器の形状としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、円筒形状などが挙げられる。
前記反応容器の内径としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２ｍｍ〜２０ｍｍが好ましく、４ｍｍ〜８ｍｍがより好ましい。これらの内径の範囲は、０．０２４ｍｍｏｌ（ネオジム基準）の触媒を用いた場合に特に好ましい範囲である。
前記反応容器の長さとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２０ｍｍ〜２００ｍｍが好ましく、３０ｍｍ〜１００ｍｍがより好ましい。これらの長さの範囲は、０．０２４ｍｍｏｌ（ネオジム基準）の触媒を用いた場合に特に好ましい範囲である。
【００４１】
前記反応容器は、例えば、前記アルデヒド化合物と、前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物とを、前記反応容器に供給する供給口と、前記光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物を、前記反応容器から排出する排出口とを有する。
前記排出口は、前記触媒が排出されないようにするための排出防止部材を有することが好ましい。前記排出防止部材としては、例えば、フィルターなどが挙げられる。
【００４２】
−触媒−
前記触媒は、下記構造式（１）で表される化合物と、ニトロアルカン化合物と、ネオジム含有化合物と、ナトリウム含有化合物と、カーボン構造体とを混合して得られる。
前記触媒は、下記構造式（１）で表される化合物が、ネオジム（Ｎｄ）と、ナトリウム（Ｎａ）とに配位している異種金属複合型の錯体である。
【００４３】
−−構造式（１）で表される化合物−−
前記触媒は、下記構造式（１）で表される化合物を含有している。
【化６】
2015209409.tif 000008
【００４４】
−−ニトロアルカン化合物−−
前記ニトロアルカン化合物としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記ニトロアルカン化合物は、主鎖を構成するアルキル基に、置換基を有していてもよい。前記置換基としては、例えば、アルコキシ基、カルボキシル基、水酸基、ハロゲン原子などが挙げられる。前記置換基は、保護基により保護されていてもよい。前記保護基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｇｒｅｅｎら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９９９，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．などの成書を参照することができる。
また、前記ニトロアルカン化合物は、アルキル鎖中に二重結合又は三重結合を任意の個数含んでいてもよい。
【００４５】
前記ニトロアルカン化合物としては、下記一般式（１）で表される化合物が好ましく、ニトロエタンがより好ましい。
【化７】
2015209409.tif 000009
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基を表す。前記置換基としては、例えば、上記した置換基などが挙げられる。
【００４６】
前記触媒を調製する際の、前記構造式（１）で表される化合物に対する前記ニトロアルカン化合物の量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記構造式（１）で表される化合物１００質量部に対して、３００質量部〜１，０００質量部が好ましく、４００質量部〜５００質量部がより好ましい。
【００４７】
−−ネオジム含有化合物−−
前記ネオジム含有化合物としては、ネオジム（Ｎｄ）を含有し、前記触媒が形成される際に、前記構造式（１）で表される化合物が配位するネオジムを提供できる化合物であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、Ｎｄ５Ｏ（ＯＣＨ（ＣＨ３）２）１３、ＮｄＯ（ＯＣＨ（ＣＨ３）２）３などが挙げられる。
【００４８】
前記触媒を調製する際の、前記構造式（１）で表される化合物に対する前記ネオジム含有化合物の量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記構造式（１）で表される化合物１ｍｏｌに対して、ネオジム換算で０．４ｍｏｌ〜１．６ｍｏｌが好ましく、０．８ｍｏｌ〜１．２ｍｏｌがより好ましい。
【００４９】
−−ナトリウム含有化合物−−
前記ナトリウム含有化合物としては、ナトリウム（Ｎａ）を含有し、前記触媒が形成される際に、前記構造式（１）で表される化合物が配位するナトリウムを提供できる化合物であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどが挙げられる。
【００５０】
前記触媒を調製する際の、前記構造式（１）で表される化合物に対する前記ナトリウム含有化合物の量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記構造式（１）で表される化合物１ｍｏｌに対して、ナトリウム換算で１．２ｍｏｌ〜２．８ｍｏｌが好ましく、１．８ｍｏｌ〜２．２ｍｏｌがより好ましい。
【００５１】
−−カーボン構造体−−
前記カーボン構造体としては、炭素による不飽和六員環ネットワークによって形成された構造体であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、カーボンナノチューブ、カーボンナノホーン、グラフェンなどが挙げられる。これらの中でも、カーボンナノチューブが好ましい。
【００５２】
前記カーボンナノチューブとしては、単層構造のシングルウォールナノチューブ（ＳＷＮＴ）であってもよいし、多層構造のマルチウォールナノチューブ（ＭＷＮＴ）であってもよいが、ＭＷＮＴが好ましい。
前記カーボンナノチューブの平均直径、平均長さとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００５３】
前記カーボン構造体は、市販品であってもよい。前記カーボンナノチューブの市販品としては、例えば、バイエルマテリアルサイエンス社製のＢａｙｔｕｂｅｓ（登録商標）Ｃ７０Ｐ、Ｃ１５０Ｐなどが挙げられる。
【００５４】
前記触媒を調製する際の、前記構造式（１）で表される化合物に対する前記カーボン構造体の量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記構造式（１）で表される化合物１００質量部に対して、５０質量部〜４００質量部が好ましく、１００質量部〜２００質量部がより好ましい。前記量が、前記より好ましい範囲内であると、反応収率に優れる点で有利である。
【００５５】
−−触媒の調製方法−−
前記触媒の調製方法としては、前記構造式（１）で表される化合物と、前記ニトロアルカン化合物と、前記ネオジム含有化合物と、前記ナトリウム含有化合物と、前記カーボン構造体とを混合する方法であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、以下の方法などが挙げられる。
【００５６】
−−−メソッドＡ（ｍｅｔｈｏｄ  Ａ）−−−
この方法は、前記構造式（１）で表される化合物と、前記ネオジム含有化合物と、前記ナトリウム含有化合物と、前記カーボン構造体とを混合する処理Ａ１と、前記処理Ａ１に続いて、更に前記ニトロアルカン化合物を混合する処理Ａ２とを行う方法（以下、「メソッドＡ」又は「ｍｅｔｈｏｄ  Ａ」と称することがある。）である。
【００５７】
−−−メソッドＢ（ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ）−−−
この方法は、前記構造式（１）で表される化合物と、前記ネオジム含有化合物と、前記ナトリウム含有化合物と、前記ニトロアルカン化合物とを混合する処理Ｂ１と、前記処理Ｂ１に続いて、更に前記カーボン構造体を混合する処理Ｂ２とを行う方法（以下、「メソッドＢ」又は「ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ」と称することがある。）である。
【００５８】
これらの中でも、メソッドＡが、反応収率に優れる点で好ましい。
【００５９】
前記メソッドＡについて、一例を説明する。
まず、前記構造式（１）で表される化合物と、前記ネオジム含有化合物と、前記ナトリウム含有化合物とを溶媒の存在下で混合して、白濁した懸濁液を得る。前記溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
次に、得られた懸濁液に、前記カーボン構造体を加える。そうすると、白濁した懸濁液と黒色の沈殿物（カーボン構造体）とが並存している状態となる。
次に、そこへ、前記ニトロアルカン化合物を加え、エージングを行う。
そうすることにより、前記触媒を得ることができる。
この方法では、黒色の触媒が得られ、白濁はしていない。これは、錯体がカーボン構造体中に均一に分散しているためと考えられる。
【００６０】
次に前記メソッドＢについて、一例を説明する。
まず、前記構造式（１）で表される化合物と、前記ネオジム含有化合物と、前記ナトリウム含有化合物とを溶媒の存在下で混合して、白濁した懸濁液を得る。前記溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
次に、得られた懸濁液に、前記ニトロアルカン化合物を加える。そうすると、一旦白濁が消えた後に、再度白濁が生じる。
次に、そこへ、前記カーボン構造体を加え、エージングを行う。
そうすることにより、前記触媒を得ることができる。
この方法では、得られた触媒は、カーボン構造体による黒色と、白濁とが観察される。
白濁が観察されることから、カーボン構造体への錯体の分散状態は、前記メソッドＡに比べると低いと考えられる。
【００６１】
前記触媒は、前記カーボン構造体を用いて固体化されていることから、前記反応容器内の液の流れに乗って前記反応容器外に排出されることを防ぐことができる。
前記触媒は、触媒活性部位が、前記カーボン構造体と共有結合以外の結合で結合している。そのような状態であっても、前記触媒は、本発明の製造方法（連続式の反応）に供しした際に、前記反応容器内の液の流れよって、前記触媒活性部位と、前記カーボン構造体とが分離されず、本発明の製造方法に用いることができる。
【００６２】
前記反応容器内における前記触媒の量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、反応速度の点から、前記反応容器に供給される前記アルデヒド化合物の１時間あたりの量に対して、ネオジム換算で１０ｍｏｌ％〜１００ｍｏｌ％が好ましく、１５ｍｏｌ％〜３０ｍｏｌ％がより好ましい。
【００６３】
前記反応工程における前記反応の温度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、−７０℃〜−３０℃が好ましく、−６０℃〜−４０℃がより好ましい。
【００６４】
＜排出手段、及び排出工程＞
前記排出手段としては、前記反応手段で得られた光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物を、前記反応容器から連続的に排出する手段であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記排出工程としては、前記光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物を、前記反応容器から連続的に排出する工程であれば、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記排出手段により行うことができる。
【００６５】
前記排出は、例えば、前記供給手段、及び前記供給工程による液の流れを利用して行うことができる。
【００６６】
排出された液を濃縮することにより、前記光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物を単離することができる。
【００６７】
本発明によれば、バッチ式の反応と比べて、反応における触媒の量を１／６程度に低減しても反応を行うことができる。
また、本発明によれば、反応における立体選択性は、バッチ式の場合と比べて同等である。
また、本発明は、連続式で反応を行うことから、反応容器を小さくすることができる。そのため、温度制御が必要な容積が小さくなり、温度制御が容易になる。
また、本発明によれば、前記反応容器から排出される液には前記触媒が含まれていないため、前記液内の溶媒を減圧留去することで、生成物を単離することができる。
【実施例】
【００６８】
以下に本発明の実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
なお、以下の実施例において、「ＴＨＦ」は、「テトラヒドロフラン」を表す。「ＮａＨＭＤＳ」は、「ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド」を表す。「ＯｉＰｒ」は「イソプロピルオキシ基」を表す。
【００６９】
（合成例１）
＜アミド型配位子１の合成＞
下記構造式（１）で示す化合物（以下、「アミド型配位子１」と称することがある。）は、特開２０１０−１８９３７４号公報に記載の方法に従って合成した。
【化８】
2015209409.tif 000010
【００７０】
（実施例１）
＜触媒の調製、及び反応容器の調製＞
２０ｍＬスリ付き試験管に磁気撹拌子を入れて加熱真空乾燥した。放冷後、アミド型配位子１（９．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を入れ約１５分間室温で真空乾燥した。Ａｒガスで置換した後、乾燥ＴＨＦ（０．７ｍＬ）、及びＮｄ５Ｏ（ＯｉＰｒ）１３（０．２Ｍ  ｉｎ  ＴＨＦ：１２０μＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）を氷冷下シリンジで順次滴下し、室温で１５分間撹拌した。得られた溶液を０℃に冷却し、ＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ  ｉｎ  ＴＨＦ：４８μＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。３０分間室温で撹拌して白色懸濁液とした後、多層カーボンナノチューブ（Ｂａｙｔｕｂｅｓ（登録商標）Ｃ７０Ｐ、３６ｍｇ、バイエルマテリアルサイエンス社製）を加えた。続いて氷冷下でニトロエタン（１７２μＬ）をシリンジで滴下し、室温にて２時間撹拌した（黒色懸濁液１）。
【００７１】
セライト（５０ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に懸濁させ、減圧濾過した後、さらにＴＨＦ（１００ｍＬ）を用いて濾上セライトを洗浄した。得られたセライトを１００℃、０．９ｋＰａで８時間減圧乾燥させることで乾燥セライトとした。２０ｍＬナスフラスコに乾燥セライト（３５０ｍｇ）を加え、ＴＨＦ（１ｍＬ）を加えた後に、ＴＨＦ１ｍＬで洗いこみながら黒色懸濁液１を移送し、黒色懸濁液２を得た。
【００７２】
ＴＨＦ（１ｍＬ）を用いて黒色懸濁液２をカラム（直径４．６ｍｍ×長さ１００ｍｍ、ＳＵＳ製）にパッキングし、触媒を含む反応容器を調製した。
【００７３】
（実施例２）
図１に示すような、第１のポンプ１、第２のポンプ２、ミキサー３、接続部材４、及び触媒カラム５を有する製造装置を作製し、１−（３−メトキシフェニル）−２−ニトロプロパン−１−オールの連続的合成を行った。具体的には以下のとおりである。
乾燥炭酸水素ナトリウム（２．７ｇ）、及び乾燥モレキュラーシーブ（１．７ｇ、３Ａ、パウダー）をそれぞれカラム（直径１０ｍｍ×長さ３０ｍｍ、ＳＵＳ製）にパッキングし、第１のポンプ１（ＬＣ−Ａ２０、株式会社島津製作所製）、モレキュラーシーブを含有するカラム１Ａ、及び炭酸水素ナトリウムを含有するカラム１Ｂの順に直列配管し、第１の供給部材を得た。その後、乾燥ＴＨＦを流して脱気した（毎分１ｍＬ、５分間）。
前記第１の供給部材の下流に、混合部材（ミキサー３、ＨＥＬＩＸ型、ＳＵＳ３１６、ＹＭＣ社製）及び接続部材４を介して、触媒カラム５（実施例１で調製した反応容器）を設置した。その後、触媒カラム５のみを−４０℃の低温恒温槽に入れ、乾燥ＴＨＦを毎分０．１ｍＬで１５分間通液した。
更に、ミキサー３に、第２の供給部材としての第２のポンプ２（ＬＣ−Ａ２０、株式会社島津製作所製）を接続した。
【００７４】
３−メトキシベンズアルデヒドのＴＨＦ溶液（０．１０７Ｍ）を第１のポンプ１を用いて毎時１．５ｍＬ、また、ニトロエタンのＴＨＦ溶液（１．０７Ｍ）を第２のポンプ２を用いて毎時１．５ｍＬで送液した。３時間目から２４時間目までを採取し、濃縮することで１−（３−メトキシフェニル）−２−ニトロプロパン−１−オール（６７７ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。キラルＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）を用いて測定したアンチ／シン比率は、９６／４であり、光学純度は、９３％ｅｅであった。触媒に用いたネオジムのモル当量あたりの触媒回転数（ＴＯＮ）は１３３であった。
【００７５】
（酸処理による触媒遊離の確認）
＜触媒の調製＞
２０ｍＬスリ付き試験管に磁気撹拌子を入れて加熱真空乾燥した。放冷後、アミド型配位子１（９．０ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）を入れ約１５分間室温で真空乾燥した。Ａｒガスで置換した後、乾燥ＴＨＦ（０．７ｍＬ）、及びＮｄ５Ｏ（ＯｉＰｒ）１３（０．２Ｍ  ｉｎ  ＴＨＦ：１２０μＬ，０．０２４ｍｍｏｌ）を氷冷下シリンジで順次滴下し、室温で１５分間撹拌した。得られた溶液を０℃に冷却し、ＮａＨＭＤＳ（１．０Ｍ  ｉｎ  ＴＨＦ：４８μＬ，０．０４８ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下した。３０分間室温で撹拌して白色懸濁液とした後、多層カーボンナノチューブ（Ｂａｙｔｕｂｅｓ（登録商標）Ｃ７０Ｐ，３６ｍｇ、バイエルマテリアルサイエンス社製）を加えた。続いて、氷冷下でニトロエタン（１７２μＬ）をシリンジで滴下し、室温にて２時間撹拌した。得られた懸濁溶液をＴＨＦ（１ｍＬ）を用いて２ｍＬエッペンドルフ型チューブに移し、遠心分離（１０，０００ｒｐｍ、２０秒間）した。上清（Ａ）を除去後、ＴＨＦ（１．３ｍＬ）を加えてボルテックスを行い（２０秒間）、再び遠心分離（１０，０００ｒｐｍ、２０秒間）した。この操作を２度繰り返して触媒を調製した。
【００７６】
＜ネオジム、ナトリウム、及びアミド型配位子１の定量＞
調製した触媒に対して、１Ｍ塩酸（８ｍＬ）、及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えてボルテックスを行い（２０秒間）、シリンジフィルター（Ｍｉｌｌｅｘ（登録商標）、０．２０μｍ、ＭＩＬＬＩＰＯＲＥ社製）を用いて濾過した。得られたろ液から水層を２００ｍＬメスフラスコに移し、さらに標線まで１Ｍ塩酸を加えて２００ｍＬとした。得られた溶液を、ＭＰ−ＡＥＳ分光分析装置（Ａｇｉｌｅｎｔ社製）を用いて後述の条件で分析し、ネオジム、及びナトリウムの含量を算出した（ネオジム：０．０２１ｍｍｏｌ、ナトリウム：０．０３８ｍｍｏｌ）。分液操作時の有機層を濃縮し、アセトニトリルを用いて１０ｍＬメスフラスコに移して１０ｍＬとした後、上述の条件下、ＨＰＬＣ測定を行うことでアミド型配位子１の含量を算出した（０．０１９ｍｍｏｌ）。
同様の方法で、除去した上清（Ａ）についてもネオジム、ナトリウム、及びアミド型配位子１の含量を算出した（ネオジム：０．００５ｍｍｏｌ、ナトリウム：０．０１０ｍｍｏｌ、アミド型配位子１：０．００４ｍｍｏｌ）。
触媒と上清（Ａ）からのネオジム、ナトリウム、及びアミド型配位子１漏出量の和は、触媒調製に使用したそれぞれの量にほぼ等しく、本触媒は希塩酸で容易にカーボン構造体から完全脱離することが確認できた。
【００７７】
＜＜アミド型配位子１の定量＞＞
−検量線の作成−
１０ｍＬメスフラスコにアミド型配位子１（４．４ｍｇ）を正確に量り取り、アセトニトリル（５ｍＬ）を加えて完全に溶解させ、さらに標線までアセトニトリルを加えて１０ｍＬとし標準溶液とした。下記ＨＰＬＣ条件で標準溶液を測定し（注入量  １０μＬ、５μＬ、２．５μＬ）、検量線を作成した。検量線を図２に示す。図２の検量線は、一次関数ｙ＝４７３９０２ｘであり、Ｒ−２乗値（決定係数）は、Ｒ２＝０．９９９である。また、各注入量におけるＨＰＬＣ  ａｒｅａを表１に示す。
〔ＨＰＬＣ条件〕
ＨＰＬＣ：ＬＣ−２０００Ｐｌｕｓ、日本分光株式会社製
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８（２．６μｍ、φ４．６×１００ｍｍ、ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製）
移動相Ａ：０．１体積％トリフルオロ酢酸水溶液
移動相Ｂ：０．１体積％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
グラジエント：Ｂ液１０％（０分）、Ｂ液９０％（１０分）、Ｂ液９０％（１２分）
カラム温度：４０℃
流速：１．７ｍＬ／ｍｉｎ
【００７８】
【表１】
2015209409.tif 000011
【００７９】
−サンプルの測定−
定量したいサンプル（上記「酸処理による触媒遊離の確認」で調製した試料）を１０ｍＬメスフラスコに入れ、アセトニトリルを加え１０ｍＬとした。上記ＨＰＬＣ条件にて測定し、検量線からアミド型配位子１量を算出した。
【００８０】
＜＜Ｎｄ、Ｎａの定量＞＞
−検量線の作成−
４つの５０ｍＬメスフラスコにネオジム標準原液（Ｎｄ１０００、１００４ｍｇ／Ｌ、関東化学株式会社製）を、それぞれ１．０ｍＬ、０．７５ｍＬ、０．５０ｍＬ、０．２５、０ｍＬを加え、１Ｍ塩酸を加えて５０ｍＬとし、質量基準で２０ｐｐｍ、１５ｐｐｍ、１０ｐｐｍ、５ｐｐｍ、０ｐｐｍの標準溶液を作製した。それぞれの標準溶液をＡｇｉｌｅｎｔ  ４１００  ＭＰ−ＡＥＳ分光分析装置（Ａｇｉｌｅｎｔ社製）で分析し、ネオジムの検量線を作成した。検量線を図３に示す。図３の検量線は、一次関数ｙ＝１３６５．５ｘ−４８４．０５であり、Ｒ−２乗値（決定係数）は、Ｒ２＝０．９９８である。また、各濃度における強度を表２に示す。
Ａｇｉｌｅｎｔ  ４１００  ＭＰ−ＡＥＳの測定条件を以下に示す。
〔測定条件〕
ネブライザ圧力：１８０ｋＰａ〜２４０ｋＰａ
読み込み時間：３秒
繰り返し回数：３
安定化時間：１５秒
バックグラウンド補正：オート
【００８１】
【表２】
2015209409.tif 000012
【００８２】
４つの５０ｍＬメスフラスコにナトリウム標準液（Ｎａ１０００、９９８ｍｇ／Ｌ、関東化学株式会社製）を、それぞれ１．０ｍＬ、０．７５ｍＬ、０．５０ｍＬ、０．２５ｍＬを加え、１Ｍ塩酸を加えて５０ｍＬとし、質量基準で２０ｐｐｍ、１５ｐｐｍ、１０ｐｐｍ、５ｐｐｍの標準溶液を作製した。それぞれの標準溶液をＡｇｉｌｅｎｔ  ４１００  ＭＰ−ＡＥＳ分光分析装置（Ａｇｉｌｅｎｔ社製）で上記測定条件にて分析し、ナトリウムの検量線を作成した。検量線を図４に示す。図４の検量線は、一次関数ｙ＝１８４１２４ｘ＋２８６５７５であり、Ｒ−２乗値（決定係数）は、Ｒ２＝０．９９９７である。また、各濃度における強度を表３に示す。
【００８３】
【表３】
2015209409.tif 000013
【００８４】
−サンプルの測定−
定量したいサンプル（上記「酸処理による触媒遊離の確認」で調製した試料）をＡｇｉｌｅｎｔ  ４１００  ＭＰ−ＡＥＳ分光分析装置（Ａｇｉｌｅｎｔ社製）で上記測定条件にて分析し、ネオジム、及びナトリウムの検量線からそれぞれの含量を算出した。
【産業上の利用可能性】
【００８５】
本発明の製造方法、及び製造装置、並びに反応容器は、高アンチ選択的に、かつ極めて高い不斉収率で光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物を連続式で合成可能であることから、医薬品の原料化合物として有用な光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造方法に好適に用いることができる。
【００８６】
本発明の態様は、例えば、以下の通りである。
＜１＞  アルデヒド化合物と、炭素数２以上のニトロアルカン化合物とを、連続的に反応容器に供給する供給工程と、
前記反応容器内で、前記アルデヒド化合物と、前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物とを反応させて、光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物を得る反応工程と、
前記光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物を、前記反応容器から連続的に排出する排出工程とを含み、
前記反応容器が、下記構造式（１）で表される化合物と、ニトロアルカン化合物と、ネオジム含有化合物と、ナトリウム含有化合物と、カーボン構造体とを混合して得られる触媒を含むことを特徴とする光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造方法である。
【化９】
2015209409.tif 000014
＜２＞  触媒におけるニトロアルカン化合物が、下記一般式（１）で表される化合物である前記＜１＞に記載の光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造方法である。
【化１０】
2015209409.tif 000015
ただし、前記一般式（１）中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基を表す。
＜３＞  触媒におけるニトロアルカン化合物が、ニトロエタンである前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造方法である。
＜４＞  カーボン構造体が、カーボンナノチューブである前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載の光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造方法である。
＜５＞  ネオジム含有化合物が、Ｎｄ５Ｏ（ＯＣＨ（ＣＨ３）２）１３である前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造方法である。
＜６＞  ナトリウム含有化合物が、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである前記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造方法である。
＜７＞  アルデヒド化合物と、炭素数２以上のニトロアルカン化合物とを、連続的に反応容器に供給する供給手段と、
前記反応容器内で、前記アルデヒド化合物と、前記炭素数２以上のニトロアルカン化合物とを反応させる反応手段と、
前記反応手段で得られた光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物を、前記反応容器から連続的に排出する排出手段とを有し、
前記反応容器が、下記構造式（１）で表される化合物と、ニトロアルカン化合物と、ネオジム含有化合物と、ナトリウム含有化合物と、カーボン構造体とを混合して得られる触媒を含むことを特徴とする光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造装置である。
【化１１】
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＜８＞  前記＜１＞から＜６＞のいずれかに記載の光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造方法、及び前記＜７＞に記載の光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物の製造装置のいずれかに使用される反応容器であって、
下記構造式（１）で表される化合物と、ニトロアルカン化合物と、ネオジム含有化合物と、ナトリウム含有化合物と、カーボン構造体とを混合して得られる触媒を含むことを特徴とする反応容器である。
【化１２】
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＜９＞  反応容器が、アルデヒド化合物と、炭素数２以上のニトロアルカン化合物とを、前記反応容器に供給する供給口と、光学活性アンチ−１，２−ニトロアルカノール化合物を、前記反応容器から排出する排出口とを有する前記＜８＞に記載の反応容器である。
【符号の説明】
【００８７】
１    第１のポンプ
１Ａ  カラム
１Ｂ  カラム
２    第２のポンプ
３    ミキサー
４    接続部材
５    触媒カラム
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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