(57)【要約】      （修正有）【課題】治療上有効な量の少なくとも１種類のペプチド、ポリペプチド、またはその類似体もしくは誘導体、および該ペプチド、ポリペプチド、またはその類似体もしくは誘導体の安定性を向上させた組成物の提供。【解決手段】安定化剤として、約４〜約２０炭素原子の炭素鎖長を有する中鎖脂肪酸塩、中鎖脂肪酸のエステル、中鎖脂肪酸のエーテル、または中鎖脂肪酸の誘導体であるか、または界面活性剤を含む組成物。ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、それらの類似体及び／又はそれらの誘導体の調製のための方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効な量の少なくとも１種類のペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質およ
び前記ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質の安定性を向上させるための少なくと
も１種類の安定化剤を含む組成物であって、
少なくとも１種類の安定化剤が、８〜１４炭素原子の炭素鎖長を有する中鎖脂肪酸の塩
であり、
前記組成物が液体である場合には、前記組成物中の前記安定化剤の濃度がその臨界ミセ
ル濃度と等しいかまたはそれ以上であり、
前記組成物が固体である場合には、前記組成物中の前記安定化剤の量は、前記組成物か
ら放出された腸における前記安定化剤の臨界ミセル濃度と等しいかまたはそれ以上の前記
安定化剤の濃度を生じる、組成物。
【請求項２】
前記ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質の少なくとも９０％が、前記組成物を
３７℃にて少なくとも２４時間静置した後に保持されている、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
少なくとも１種類のペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質が、インスリン、グル
カゴン様ペプチド（ＧＬＰ）、またはＧｎＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、ソマト
スタチン、ＡＣＴＨ、コルチコトロピン放出因子、アンジオテンシン、カルシトニン、胃
抑制ペプチド、成長ホルモン放出因子、下垂体アデニル酸、エキセンディン、エキセンデ
ィン−３、シクラーゼ活性化ペプチド、セクレチン、エンテロガストロン（ｅｎｔｅｒｏ
ｇａｓｔｒｉｎ）、ソマトスタチン、ソマトトロピン、ソマトメジン、副甲状腺ホルモン
、トロンボポエチン、エリスロポエチン、視床下部放出因子、プロラクチン、甲状腺刺激
ホルモン、エンドルフィン、エンケファリン、バソプレシン、オキシトシン、オピオイド
、スーパーオキシドジスムターゼ、インターフェロン、アスパラギナーゼ、アルギナーゼ
、アルギニンデアミナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、リボヌクレアーゼ、ＦＶＩＩ、Ｆ
ＸＩＩＩ、ＦＶＩＩとＦＸＩＩＩの混合物、ＩＬ−２０、ＩＬ−２１、ＩＬ−２８ａ、Ｉ
Ｌ−２９、およびＩＬ−３１からなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載
の組成物。
【請求項４】
少なくとも１つのＧＬＰが、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−２、およびエキセンディン−４から
なる群から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
固体経口剤形である、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
前記安定化剤が、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウムおよびラウリン酸ナト
リウムからなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
腸溶コーティングをさらに含む、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項８】
ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質の組成物の調製のための方法であって、前
記ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質と、少なくとも１種類の安定化剤を混合し
て前記ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質の安定性を向上させることを含み、か
つ、前記安定化剤が、８〜１４炭素原子の炭素鎖長を有する中鎖脂肪酸の塩であり、
前記組成物が液体である場合には、前記組成物中の前記安定化剤の濃度がその臨界ミセ
ル濃度と等しいかまたはそれ以上であり、
前記組成物が固体である場合には、前記組成物中の前記安定化剤の量は、前記組成物か
ら放出された腸における前記安定化剤の臨界ミセル濃度と等しいかまたはそれ以上の前記
安定化剤の濃度を生じる、方法。
【請求項９】
前記ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質の少なくとも９０％が、前記組成物を
３７℃にて少なくとも２４時間静置した後に保持されている、請求項８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国特許法第３５条１１９（ｅ）項のもと、２００８年５月７日出願の米国特許仮出願第６１／０５１，０３８号の利益を主張し、その開示は参照によりその全文が本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般に、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体の組成物、およびそれらの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
さまざまな生物活性ペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質が、医学的処置に幅広く使用されている。医学的処置の大部分に関して、安定な治療効果をもたらすために持続的なレベルの生物活性ペプチドまたはタンパク質を動物またはヒトに送達する必要性がある。その上、生物活性ペプチドまたはタンパク質はまた、長期間貯蔵されてもなおその活性を維持する必要もある。しかし、多くの天然に存在する、かつ合成されたペプチドおよびタンパク質ならびにそれらの類似体は、ゲル、凝集体、フィブリル、二量体、他のポリマー、凝固物（ｃｏａｇｕｌａｔｅｓ）などを形成する傾向を示している。一部の例では、形成された物質は、活性モノマー形態に逆戻りすることが可能であり得る。他の例では、変化した状態は永久的であり、劣化した状態を示す可能性がある。一部の例示的な生物活性ペプチドには、インスリン、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびゴナドトロピン−放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体が含まれる。ペプチドの不安定性は、これらのペプチドの調製、プロセス、貯蔵および送達の重大な障壁となっている。
【０００４】
これまで、ペプチドまたはタンパク質の溶液を安定化させるために使用することのできる、少数の方法が見出されている。例えば、米国特許第６，１２４，２６１号には、ペプチドを安定化させるために使用することのできる非水性、極性、非プロトン性ペプチド製剤が記載されている。別の例では、クエン酸緩衝剤を用いて脂肪酸アシル化タンパク質のゲル化を低減させることができる。米国特許第５，６３１，３４７号を参照されたい。
【０００５】
しかし、生物活性ペプチドおよびタンパク質の多様性に起因して、改良された安定性をもつペプチドまたはタンパク質の新規な組成物およびペプチドまたはタンパク質の組成物を調製する方法を発見する継続的な必要性がある。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、治療上有効な量の少なくとも１種類のペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体、および、溶液中の該ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体の安定性を向上させるために十分な量の少なくとも１種類の安定化剤を含む組成物を提供し、少なくとも１種類の安定化剤は、中鎖脂肪酸塩、あるいはエステル、エーテル、または約４〜約２０炭素原子の炭素鎖長を有する中鎖脂肪酸の誘導体であるか、あるいは界面活性剤である。一部の実施形態では、少なくとも１種類のペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体は、インスリン、あるいはその類似体または誘導体である。一実施形態では、少なくとも１種類のペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体は、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）、あるいはその類似体または誘導体である。もう一つの実施形態では、安定化剤は、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウムおよびラウリン酸ナ
トリウムからなる群から選択される。
【０００７】
本発明のもう一つの態様によれば、少なくとも１種類のペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体の組成物の調製のための方法が提供される。一部の実施形態では、該方法は、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体を、該ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体の安定性を向上させるために十分な量の少なくとも１種類の安定化剤と混合することを含み、該安定化剤は、約４〜約２０炭素原子の炭素鎖長を有する中鎖脂肪酸塩、あるいはそのエステル、そのエーテル、またはその中鎖脂肪酸の誘導体である。一実施形態では、安定化剤は、約８〜約１４炭素原子の炭素鎖長を有する中鎖脂肪酸塩である。
【０００８】
以下の図面は本明細書の一部をなし、本発明の特定の態様をさらに明示するために含められる。本発明は、本明細書に記載される具体的な実施形態の詳細な説明と組み合わせて、これらの図面の１以上を参照することによって、より良く理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】異なるアシリンバッチの調製を説明する図である。
【図２】プロピレングリコール中の異なるアシリンバッチの９％および１６．７％アシリンサンプルの外観を示す図である。
【図３】水中の異なるアシリンバッチの０．５％および１％アシリンサンプルの外観を示す図である。
【図４（ａ）】異なるアシリンバッチの５ｍｇおよび１０ｍｇ用量のアシリンマイクロエマルジョンの外観を示す図である。
【図４（ｂ）】マイクロエマルジョンの製剤を示す図である。
【図５】１％および０％  Ｔｗｅｅｎ  ８０を含む０．１ｍｇ／ｍＬ  アシリンサンプルのゲル化の比較結果をグラフによって示す図である。
【図６】５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬおよび１％  Ｔｗｅｅｎ  ８０を有する０．１ｍｇ／ｍＬ  アシリンサンプルのゲル化の比較結果をグラフによって示す図である。
【図７】１％および１ｍｇ／ｍＬ  Ｔｗｅｅｎ  ８０を有する０．１および０．０１ｍｇ／ｍＬ  アシリンサンプルのゲル化の比較結果をグラフによって示す図である。
【図８】０．１％、０．５％および１％  Ｔｗｅｅｎ  ８０を有する０．０１ｍｇ／ｍＬ  アシリンサンプルのゲル化の比較結果をグラフによって示す図である。
【図９】カプリン酸ナトリウムの濃度とアシリンのゲル化との間の相関関係をグラフによって示す図である。
【図１０（ａ）】１〜５５％  Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭマイクロエマルジョン製剤を説明する図である。
【図１０（ｂ）】２〜４５％  Ｃａｐｍｕｌ  ＰＧ−８マイクロエマルジョン製剤を説明する図である。
【図１０（ｃ）】３〜５５％  Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ  Ｃ１０マイクロエマルジョン製剤を説明する図である。
【図１１】アシリンの異なる製剤の相対的なバイオアベイラビリティの比較結果をグラフによって示す図である。
【図１２】（１）１０ｍｇアシリン腸溶錠に対する、界面活性剤を含まないアシリンサンプル、および（２）１０ｍｇアシリン腸溶錠に対する、カプリン酸ナトリウムを含む５ｍｇアシリンサンプルの、相対的なバイオアベイラビリティの比較結果をグラフによって示す図である。
【図１３（ａ）】カプリン酸ナトリウムを含むまたは含まないインスリン製剤についてインスリンの回収率の相関関係を説明する図である
【図１３（ｂ）】カプリン酸を含むインスリン製剤からのインスリンの回復率を説明する図である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
詳細な説明
本発明の前述のおよびその他の態様を、本明細書に記載される説明および方法に関してこれからより詳細に説明する。本発明は様々な形態に具体化することができ、本明細書に示される実施形態に限定されると解釈されるべきでないことは、当然理解される。むしろ、これらの実施形態は、本開示が徹底的かつ完全であり、当業者に本発明の範囲を完全に伝えるように提供される。
【００１１】
本明細書において言及される全ての特許、特許出願および刊行物は、参照によりその全文が援用される。用語法において矛盾のある場合は、本明細書に準拠する。
【００１２】
本明細書における本発明の説明で使用される用語法は、特定の実施形態を説明する目的のためだけのものであって、本発明を限定するものではない。本発明の実施形態および添付される特許請求の範囲の説明において使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに示されている場合を除き、複数形も同様に含むものとする。また、本明細書において、「および／または」とは、関連する列挙項目の１以上の任意の全ての可能性のある組合せを指し、包含する。さらに、化合物、用量、時間、温度などの測定可能な値を言及する場合に本明細書において使用される用語「約」は、指定された量の２０％、１０％、５％、１％、０．５％、またはさらに０．１％の変動を包含することを意味する。別に定義されない限り、説明で使用される技術用語および科学用語を含む全ての用語は、本発明の属する分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１３】
本明細書において使用される、「アルコール」は、１以上のヒドロキシル（ＯＨ）基が、水素（Ｈ）原子の代わりに炭素（Ｃ）原子に結合している有機化合物を意味する。一部の実施形態では、アルコールは１〜６個の炭素原子を含有する。さらに、その他の実施形態では、アルコールは１〜４個の炭素原子を含有する。例示的なアルコールとしては、限定されるものではないが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノールが挙げられる。
【００１４】
本明細書において使用される、「ゲル化」は、関心対象の化合物が凝集を受けて、フィブリル、二量体、長いポリマー、凝固物、あるいは結果としてコロイド構造またはゲルの形成をもたらし得る構造を形成することを意味する。本出願で使用される混合物の粘度は、水溶液または固体塊中の関心対象の化合物に適用され得る。
【００１５】
「ゲル化」は、様々な程度に起こってよく、通常の手段で検出できないような様式で起こってよい。例えば、粘度の増加も、溶液の流量特性の変化もない場合がある。しかし、ゲル化から生じた物質（以降「ゲル」）は、濾過などの物理的手段により除去することができ、したがって当業者に公知の分析技術により見出すことができる。ゲルの存在は、異なる投与形態の開発の際に重大な問題を引き起こす可能性がある。例えば、原体製造技術の一環としてゲル状の系を加工して薬物の粉末を得る場合、その工程中にキセロゲルが形成される可能性がある。本明細書において使用される、「キセロゲル」は、ゲル状の系から液体が除去された後にゲルから生じた固体である。キセロゲルを含有するゲル状の系から得られる粉末は、ゲル状の物質を含有しない溶液から得られる粉末とは実質的に異なる特性を有する可能性がある。場合によっては、得られる粉末（ｐｏｗｅｒ）は生物活性を失う。そのため、ゲルの形成は、原体加工段階か、あるいは剤形を調製する段階または貯蔵段階のいずれかで有害な影響を引き起こす可能性を秘めている。
【００１６】
ゲルの形成をもたらす凝集または融合（ｃｏａｌｅｓｃｅｎｃｅ）の程度は、当業者に
公知の様々な方法、例えばマイクロまたはマクロ濾過に続いて濾液のアッセイ、遠心分離に続いて上清のアッセイ、あるいは、可視もしくは紫外線法またはレーザーに基づく方法を利用するものを含む様々な光吸収または光回折法により測定することができる。表面張力、凝固点降下、粘度、またはその他の束一的な特性の測定などの液体の物理的な特性を測定する方法も使用してよい。キセロゲル形成の程度は、物質を水中に分散させ、本明細書に記載される技法を用いることによるか、あるいは、Ｘ線粉末回折、ＩＲ分光法、または粉末状の物質に行うことのできる当分野に公知のその他の方法を含む、当業者に公知の方法によって粉末を直接測定することにより測定することができる。
【００１７】
本明細書において使用される、用語「ゲル化を低減させる」とは、化合物のゲル形成を中断する、遅らせる、または排除することを意味する。ゲル化が可逆性の状況では、用語「ゲル化を低減させる」は、ゲルを、生物活性を維持する化合物のモノマー形態に逆転させることも意味する。本明細書において使用される、用語「ゲル化防止剤」とは、十分な量のゲル化防止剤が使用される場合に、関心対象の化合物の少なくとも５０％のゲル化を阻害することのできる薬剤、化合物、組成物またはそれらの組合せを指す。一部の実施形態では、ゲル化防止剤は、十分な量のゲル化防止剤が使用される場合に、関心対象の化合物の少なくとも８０％のゲル化を阻害することができる。一部の実施形態では、ゲル化防止剤は、十分な量のゲル化防止剤が使用される場合に、関心対象の化合物の少なくとも９０％のゲル化を阻害することができる。
【００１８】
本明細書において使用される、「治療上効果のある」または「治療上許容される」量とは、被験体において治療上有用な応答を誘発する量を指す。治療上有用な応答は、被験体における少なくとも１種類の臨床症状のいくらかの軽減、緩和、または低下を提供し得る。当業者は、いくらかの利益が被験体に提供される限り、治療上有用な応答は完全または治癒的である必要のないことを認識する。一部の実施形態では、被験体は動物である。一部の実施形態では、被験体はヒトである。
【００１９】
本明細書において使用される、用語「水混和性溶媒」は、水と混合されて溶液を形成することのできる溶媒を意味する。水混和性溶媒は、親水性相を作り出すために用いてよい。
【００２０】
本発明は、治療上有効な量の少なくとも１種類のペプチド、ポリペプチド、タンパク質、その類似体または誘導体、および、該ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、その類似体または誘導体の安定性を向上させるために十分な量の少なくとも１種類の安定化剤を含む、それらから本質的になる、またはそれらからなる組成物を提供する。本明細書において使用される、「安定化剤」は、本明細書に記載されるペプチド、ポリペプチド、タンパク質、その類似体または誘導体の安定性を向上させる薬剤である。
【００２１】
一部の実施形態では、少なくとも１種類の安定化剤は、中鎖脂肪酸塩、あるいは中鎖脂肪酸のエステル、エーテル、または誘導体であり、約４〜約２０炭素原子の炭素鎖長を有する。一部の実施形態では、少なくとも１種類の安定化剤は、界面活性剤である。
【００２２】
本発明は、貯蔵され、加工され、かつ／または治療のために投与されるのに十分な時間、本明細書に記載されるペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体の安定性を維持する組成物を提供する。安定性を測定する１つの方法としては、特定の条件下で保持されるペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体の割合を測定することである。本明細書において使用される、用語「ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体が保持される」は、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体が、ゲル、凝集体、フィブリル、二量体、他のポリマー、凝固物を形成せず、むしろそれは一定期間の後、モ
ノマーとして維持されるかまたはその生物活性を維持することをを意味する。一実施形態では、本発明の組成物において、ペプチド、ポリペプチドタンパク質、またはその類似体もしくは誘導体の少なくとも約５０％が、約３７℃にて少なくとも約２４時間組成物を静置した後に保持される。一部の実施形態では、本発明の組成物において、ペプチド、ポリペプチドタンパク質、またはその類似体もしくは誘導体の少なくとも約８０％が、約３７℃にて少なくとも約２４時間組成物を静置した後に保持される。一部の実施形態では、本発明の組成物において、ペプチド、ポリペプチドタンパク質、またはその類似体もしくは誘導体の少なくとも約９０％が、約３７℃にて少なくとも約２４時間組成物を静置した後に保持される。一部の実施形態では、本発明の組成物において、ペプチド、ポリペプチドタンパク質、またはその類似体もしくは誘導体の少なくとも約９５％が、約３７℃にて少なくとも約２４時間組成物を静置した後に保持される。一部の実施形態では、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体のゲル化が低下した場合に、安定性が改良されている。
【００２３】
本明細書に記載される組成物は、貯蔵、加工または投与に直接使用してよい。あるいは、組成物は、貯蔵、加工または投与に適した媒質（例えば、溶媒、マイクロエマルジョンまたは固体塊）と混合して使用してもよい。媒質を使用する状況では、媒質中のペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体の安定性は、本明細書に記載されるように改良される。
【００２４】
一部の実施形態では、安定化剤はゲル化防止剤である。一実施形態では、本発明は、治療上有効な量の１以上のペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体、および、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体のゲル化を低減させる十分な量の少なくとも１種類のゲル化防止剤を含む、組成物を提供する。
【００２５】
一実施形態では、組成物中の安定化剤と、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体の溶解速度は、実質的に同じである。
【００２６】
Ｉ．ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体および誘導体
本発明は、凝集、二量体化、重合、凝固、ゲル化またはフィブリル化する傾向を有する、あらゆるペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体に適用することができる。これらのペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質のいずれかの類似体、誘導体、及び製薬上許容される塩は、これらの用語に含められる。本明細書において使用される、「凝集、二量体化、重合、凝固、ゲル化またはフィブリル化する傾向」とは、関心対象の化合物の少なくとも５０％が、その系を一定時間（例えば少なくとも約２４時間）静置した後に、凝集を受けて、特定の温度（例えば３７℃）にてその系内でフィブリル、二量体、凝固するポリマー、または、結果としてコロイド構造またはゲルの形成を生じることのできる構造を形成することを指す。
【００２７】
一部の実施形態では、少なくとも１種類のペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体は、インスリンあるいはその類似体または誘導体である。
【００２８】
一実施形態では、少なくとも１種類のペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体は、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）、あるいはその類似体または誘導体である。もう一つの実施形態では、少なくとも１種類のＧＬＰは、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体、ＧＬＰ−１誘導体、ＧＬＰ−２、ＧＬＰ−２類似体、ＧＬＰ−２誘導体、およびエキセンディン−４、エキセンディン−４類似体およびエキセンディン−４誘導体からなる群から選択される。
【００２９】
より多くの例示的なペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体としては、限定されるものではないが、ＧｎＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、ソマトスタチン、ＡＣＴＨ、コルチコトロピン放出因子、アンジオテンシン、カルシトニン、胃抑制ペプチド、成長ホルモン、成長ホルモン放出因子、下垂体アデニル酸、エキセンディン、エキセンディン−３、シクラーゼ活性化ペプチド、セクレチン、エンテロガストリン（ｅｎｔｅｒｏｇａｓｔｒｉｎ）、ソマトスタチン、ソマトトロピン、ソマトメジン、副甲状腺ホルモン、トロンボポエチン、エリスロポエチン、視床下部放出因子、プロラクチン、甲状腺刺激ホルモン、エンドルフィン、エンケファリン、バソプレシン、オキシトシン、オピオイドおよびその類似体、スーパーオキシドジスムターゼ、インターフェロン、アスパラギナーゼ、アルギナーゼ、アルギニンデアミナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、リボヌクレアーゼ、ＦＶＩＩ、ＦＸＩＩＩ、ＦＶＩＩとＦＸＩＩＩの混合物、ＩＬ−２０、ＩＬ−２１、ＩＬ−２８ａ、ＩＬ−２９、ＩＬ−３１、それらの類似体および誘導体が挙げられる。
【００３０】
一部の実施形態では、少なくとも１種類のペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体は、ゲル化傾向のある多様なＧｎＲＨ関連化合物を含む。本明細書において使用される、「ゲル化傾向」とは、化合物の少なくとも５０％が、その系を一定時間（例えば少なくとも約２時間）静置した後に、凝集を受けて、特定の温度（例えば３７℃）にてその系内でフィブリル、二量体、凝固するポリマー、または、結果としてコロイド構造またはゲルの形成を生じることのできる構造を形成することを指す。本明細書において使用される、ＧｎＲＨ関連化合物には、ＧｎＲＨアンタゴニストとＧｎＲＨアゴニストの両方が含まれる。一部の実施形態では、本発明はＧｎＲＨアンタゴニストに適用することができる。一部の実施形態では、本発明には、限定されるものではないが、以下のＧｎＲＨアンタゴニスト、アシリン（Ａｃ−Ｄ２Ｎａｌ−Ｄ４Ｃｐａ−Ｄ３Ｐａｌ−Ｓｅｒ４Ａｐｈ（Ａｃ）−Ｄ４Ａｐｈ（Ａｃ）−Ｌｅｕ−ＩＬｙｓ−Ｐｒｏ−ＤＡｌａ−ＮＨ２）、アセチル−β−［２−ナフチル］−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−ｐ−クロロ−Ｐｈｅ−β−［３−ピリジル］−Ｄ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｎε−［ニコチノイル］−Ｌｙｓ−Ｎε−［ニコチノイル］−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｎε−［イソプロピル］−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２（本明細書においてアンチド（Ａｎｔｉｄｅ）とも称する）、アセチル−Ｄ２Ｎａｌ１、Ｄ４Ｃ１Ｐｈｅ２、Ｄ３Ｐａｌ３、ＡＲｇ５、Ｄｇｌｕ６（ＡＡ）（本明細書においてＮａｌＧｌｕとも称する）、アセチル−Ｄ２Ｎａｌ−Ｄ４ＣＩＰｈｅ−Ｄ３Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ａｐｈ（Ａｃ）−Ｄ−Ａｐｈ（Ａｃ）−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（ｌｐｒ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２、アバレリックス（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ
Ｐｈａｒｍａ，Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｎａｌ−Ｌｙｓ、シナレル（Ｓｙｎａｒｅｌ）、（Ｓｅａｒｌｅ  Ｐｅａｐａｃｋ，Ｎ．Ｊ．）、ガニレリクス（Ｏｒｇａｌｕｔｒｏｎ／Ａｎｔａｇｏｎ）（Ｏｒｇａｎａｎ，Ｗｅｓｔ  Ｏｒａｎｇｅ，Ｎ．Ｊ．）、セトロレリクスＩ（Ａｅｔｅｒｎａ  Ｚｅｎｔａｒｉｓ  Ｉｎｃ，Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、セトロタイド、アザリンＢ、５位および６位にｐ−ウレイド−フェニルアラニンを組み込む次世代長時間作用型ＧｎＲＨ類似体（デガレリクスなど）、ＦＥ２００４８６、Ａｃ−Ｄ２Ｎａｌ−Ｄ４Ｃｐａ−Ｄ３Ｐａｌ−Ｓｅｒ−４Ａｐｈ（Ｌ−ヒドロオロチル（ｈｙｄｏｏｒｏｔｙｌ））−Ｄ４Ａｐｈ（カルバモイル（ｃａｒｂａｒｎｏｙｌ））−Ｌｅｕ−ＩＬｙｓ−Ｐｒｏ−ＤＡｌａ−ＮＨ２（その酢酸塩はＦＥ２００４８６）、Ａｃ−Ｄ２Ｎａｌ−Ｄ４Ｃｐａ−Ｄ３Ｐａｌ−Ｓｅｒ−４Ａｐｈ（Ａｔｚ）−Ｄ４Ａｐｈ（Ａｔｚ）−Ｌｅｕ−ＩＬｙｓ−Ｐｒｏ−ＤＡｌａ−ＮＨ２（この際、Ａｔｚは３’−アミノ−１Ｈ−１’，２’，４’−トリアゾール−５’−イルである）、ならびに、米国特許第５５０６，２０７号、同第５，８２１，２３０号、同第５，９９８，４３２号、同第６，１５６，７７２号、同第６，１５６，７６７号、同第６，１５０，５２２号、同第６，１５０，３５２号、同第６，１４７，０８８号、同第６，０７７，８５８号、同第６，０７７，８４７号、同第６，０２５，３６６号、同第６，０１７，９４４号、同第６，００４，９８４号、同第６２１４，７９８号、および同第６，８７５，８
４３号に記載されるアンタゴニストが含まれる。一部の実施形態では、本発明のＧｎＲＨアンタゴニストは、イオンの存在下でゲル化する傾向を有する。一部の実施形態では、少なくとも１種類のＧｎＲＨアンタゴニストは、アシリン、アバレリックス、アザリンＢ、セロトレリクス、ガニレリクス、テベレリクス、デガレリクス、アンチド、オルンチド（ｏｒｎｔｉｄｅ）および米国特許第７，０９８，３０５号に記載のＧｎＲＨアンタゴニストからなる群から選択される。
【００３１】
一実施形態では、少なくとも１種類のＧｎＲＨアンタゴニストは、アバレリックス、セロトレリクス、デガレリクス、ガニレリクス、およびそれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される。
【００３２】
本明細書および特許請求の範囲を通じて使用される、用語「アバレリックス」とは、式Ｉの構造を有する化合物を指す。
【化１】
2015155433.tif 000002
式ＩのＩＵＰＡＣ名は、アセチル−Ｄ−β−ナフチルアラニル−Ｄ−４−クロロフェニルアラニル−Ｄ−３−ピリジルアラニル−Ｌ−セリル−Ｌ−Ｎ−メチル−チロシル−Ｄ−アスパラギニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−Ｎ（ｅ）−イソプロピル−リシル−Ｌ−プロリル−Ｄ−アラニル−アミドである。用語「アバレリックス」には、式Ｉの化合物、その製薬上許容される塩、およびこれらの平衡混合物が含まれる。用語「アバレリックス」には、式Ｉの化合物の結晶形、水和もしくは溶媒和結晶形、および非晶質形ならびにそれらの製薬上許容される塩も含まれる。
【００３３】
本明細書および特許請求の範囲を通じて使用される、用語「セトロレリクス」とは、式ＩＩの構造を有する化合物を指す。
【化２】
2015155433.tif 000003
式ＩＩのＩＵＰＡＣ名は、アセチル−Ｄ−３−（２’−ナフチル）−アラニン−Ｄ−４−クロロフェニルアラニン−Ｄ−３−（３’−ピリジル）−アラニン−Ｌ−セリン−Ｌ−チロシン−Ｄ−シトルリン（ｃｉｔｒｕｌｉｎｅ）−Ｌ−ロイシン−Ｌ−アルギニン−Ｌ−プロリン−Ｄ−アラニン−アミドである。用語「セトロレリクス」には、式ＩＩの化合物、それらの製薬上許容される塩、およびこれらの平衡混合物が含まれる。用語「セトロレリクス」には、式ＩＩの化合物の結晶形、水和もしくは溶媒和結晶形、および非晶質形ならびにそれらの製薬上許容される塩も含まれる。
【００３４】
本明細書および請求項を通じて使用される、用語「デガレリクス」とは、式ＩＩＩの構造を有する化合物を指す。
【化３】
2015155433.tif 000004
式ＩＩＩのＩＵＰＡＣ名は、Ｎ−アセチル−３−（ナフタレン（ｎａｐｈｔａｌｅｎ）−２−イル）−Ｄ−アラニル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル−３−（ピリジン−３−イル）−Ｄ−アラニル−Ｌ−セリル−４−（（（（４Ｓ）−２，６−ジオキソヘキサヒドロピリミジン−４−イル）カルボニル）アミノ）−Ｌ−フェニルアラニル−４−（カルバモイルアミノ）−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｎ６−（１−メチルエチル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリル−Ｄ−アラニンアミドである。これはＦＥ−２００４８６としても公知である。用語「デガレリクス」には、式ＩＩＩの化合物、それらの製薬上許容さ
れる塩、およびこれらの平衡混合物が含まれる。用語「デガレリクス」には、式ＩＩＩの化合物の結晶形、水和もしくは溶媒和結晶形、および非晶質形ならびにそれらの製薬上許容される塩も含まれる。
【００３５】
本明細書および特許請求の範囲を通じて使用される、用語「ガニレリクス」とは、式ＩＶの構造を有する化合物を指す。
【化４】
2015155433.tif 000005
式ＩＶのＩＵＰＡＣ名は、（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−アセトアミド−３−ナフタレン−２−イルプロパノイル］アミノ］−３−（４−クロロフェニル）プロパノイル］アミノ］−３−ピリジン−３−イルプロパノイル］アミノ］−３−ヒドロキシプロパノイル］アミノ］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイル］アミノ］−６−［ビス（エチルアミノ）メチリデンアミノ］ヘキサノイル］アミノ］−４−メチルペンタノイル］アミノ］−６−［ビス（エチルアミノ）メチリデンアミノ］ヘキサノイル］−Ｎ−［（２Ｒ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル］ピロリジン−２−カルボキサミドである。用語「ガニレリクス」には、式ＩＶの化合物、それらの製薬上許容される塩、およびこれらの平衡混合物が含まれる。用語「ガニレリクス」には、式ＩＶの化合物の結晶形、水和もしくは溶媒和結晶形、および非晶質形ならびにそれらの製薬上許容される塩も含まれる。
【００３６】
一部の実施形態では、本発明は、ゲル化傾向を有するＧｎＲＨアゴニストに適用することができる。例示的なＧｎＲＨアゴニストとしては、限定されるものではないが、ヒストレリン（ｈｉｓｔｅｒｅｌｉｎ）、ロイプロリドおよびゴセレリンが挙げられる。
【００３７】
用語「ＧｎＲＨ関連化合物」、「ＧｎＲＨアンタゴニスト」および「ＧｎＲＨアゴニスト」には、その立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ混合物、ならびに誘導体、例えば、塩、酸、エステルなどを含む、そのすべての形態が含まれる。化合物は、固体、液体、溶液、懸濁液などを含む任意の適した相状態で提供されてよい。固体微粒子形態で提供される場合、粒子は任意の適したサイズまたは形態であってよく、１以上の結晶形、半結晶形および／または非晶質形が想定され得る。
【００３８】
本発明で使用されるペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは
誘導体は、治療効果を誘発するために十分な任意の量で存在してよく、適用される場合には、実質的に１種類の光学的に純粋な鏡像異性体の形態で、または鏡像異性体の混合物、ラセミとしてまたは別の方法のいずれかで存在してよい。当業者の認識するように、組成物中で用いられるペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体の実際の量は、問題になっている選択された化合物の効力によって決まる。
【００３９】
本明細書に記載されるペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体は、市販の供給源を通じて入手してもよいし、当業者に公知の方法に従って調製してもよい。本発明で適用されるＧｎＲＨアンタゴニストは、当業者に公知の方法または本発明に記載されるプロセスを用いて調製してよい。例えば、アシリンは、米国特許第５，５０６，２０７号に記載の方法にしたがって調製することができる。
【００４０】
ＩＩ．安定化剤
本発明において使用する安定化剤の量は大幅に変動し得る。例えば、この量は、組成物中の個々の安定化剤、溶媒系およびその他の成分によって決まる可能性がある。一般に、安定化剤の量は、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体の少なくとも５０％が、３７℃にて少なくとも約２４時間組成物を静置した後に保持されるように、系中のペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体の安定性を向上させるのに十分であるべきである。一部の実施形態では、安定化剤の量は、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体の少なくとも８０％が、３７℃にて少なくとも約２４時間組成物を静置した後に保持されるように、系中のペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体の安定性を向上させるのに十分であるべきである。その他の実施形態では、ゲル化防止剤の量は、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体の少なくとも９０％が、３７℃にて少なくとも約２４時間組成物を静置した後に保持されるように、系中のペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体の安定性を向上させるのに十分であるべきである。一部の実施形態では、組成物中の安定化剤の濃度は、組成物中の安定化剤のＣＭＣ（臨界ミセル濃度）に少なくとも等しいかまたはそれ以上である。
【００４１】
Ａ．中鎖脂肪酸およびその誘導体
一部の実施形態では、少なくとも１種類の安定化剤は、中鎖脂肪酸塩、あるいは中鎖脂肪酸のエステル、またはそのエーテルもしくは誘導体であり、４〜２０炭素原子の炭素鎖長を有する。一部の実施形態では、少なくとも１種類の安定化剤は、中鎖脂肪酸塩、あるいは中鎖脂肪酸のエステル、またはそのエーテルもしくは誘導体であり、６〜２０炭素原子の炭素鎖長を有する。一部の実施形態では、炭素鎖長は８〜１４である。一部の実施形態では、少なくとも１種類の安定化剤は、中鎖脂肪酸塩であり、８〜１４炭素原子の炭素鎖長を有する。一部の実施形態では、少なくとも１種類の安定化剤は、中鎖脂肪酸塩、あるいは中鎖脂肪酸のエステル、またはそのエーテルもしくは誘導体であり、６〜２０炭素原子の炭素鎖長を有する。但し、（ｉ）安定化剤が中鎖脂肪酸のエステルである場合、該６〜２０炭素原子の鎖長は、カルボン酸部分の鎖長に関連し、（ｉｉ）安定化剤が中鎖脂肪酸のエーテルである場合、少なくとも１種類のアルコキシ基は、６〜２０炭素原子の炭素鎖長を有する。もう一つの実施形態では、少なくとも１種類の安定化剤は、中鎖脂肪酸塩、あるいは室温にて固体の中鎖脂肪酸のエステル、またはそのエーテルもしくは誘導体であり、８〜１４炭素原子の炭素鎖長を有する。但し、（ｉ）安定化剤が中鎖脂肪酸のエステルである場合、該８〜１４炭素原子の鎖長は、カルボン酸部分の鎖長に関連し、（ｉｉ）安定化剤が中鎖脂肪酸のエーテルである場合、少なくとも１種類のアルコキシ基は、８〜１４炭素原子の炭素鎖長を有する。一部の実施形態では、少なくとも１種類の安定化剤は、中鎖脂肪酸のナトリウム塩であり、該中鎖脂肪酸は８〜１４炭素原子の炭素鎖長を有する。一部の実施形態では、安定化剤は室温にて固体である。もう一つの実施形態では
、少なくとも１種類の安定化剤は、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、およびラウリン酸ナトリウムからなる群から選択される。一実施形態では、少なくとも１種類の安定化剤は、カプリン酸ナトリウムである。
【００４２】
Ｂ．界面活性剤
一部の実施形態では、少なくとも１種類の安定化剤は、界面活性剤である。本明細書において使用される、用語「界面活性剤」とは、それが溶解している媒質の表面張力および／またはその他の相との界面張力を低下させ、かつ、したがって、液／気界面および／またはその他の界面で積極的に吸着される薬剤を指す。本発明で用いる界面活性剤には、両方のイオン剤、すなわち陽イオン性剤、陰イオン性剤または双性イオン剤、および非イオン性剤、またはそれらの混合物が含まれる。
【００４３】
陽イオン性界面活性剤の例としては、限定されるものではないが、塩化ベンザルコニウム、塩化アンモニウムジセチル、臭化セチルジメチルエチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウムおよび上記の界面活性剤の塩が挙げられる。
【００４４】
陰イオン性界面活性剤の例としては、限定されるものではないが、ステアロイル乳酸ナトリウム、水素添加レシチン、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｃ８−３２脂肪酸およびその塩、コール酸およびそのデオキシコール酸塩などの誘導体、およびその塩、ウルソデオキシコール酸、およびタウロコール酸、酒石酸のＣ８−５６ジエステル、リン脂質、例えばホスファチジン酸およびホスファチジルセリン、乳酸のＣ５−２９モノエステル、アルキル−、オレフィン−、およびアルキルアリール誘導体を含む、Ｃ８−２０スルホン酸塩、トリデシル−およびドデシルベンゼンスルホン酸、ならびにＣ５−３３サルコシンおよびベタイン誘導体が挙げられる。
【００４５】
双性イオン界面活性剤の例としては、限定されるものではないが、リン脂質、例えばレシチン、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴミエリン、ドデシルベタイン、ドデシルジメチルアミンオキシド、コカミドプロピルベタイン、およびココアムホグリシネートが挙げられる。
【００４６】
非イオン性界面活性剤の例としては、限定されるものではないが、ステアレス類、ポリエチレングリコール類（ＰＥＧ）、ポリソルベート類（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０）、セテアリルグルコシド、様々な市販のソルビタン類およびそれらの誘導体、例えば、ソルビタンヘキサステアレートエトキシレートＥＯ６モル、ソルビタンイソステアレート、ソルビタンラウレート、ソルビタンモノイソステアレートエトキシレートＥＯ２０モル、ソルビタンモノラウレートエトキシレートＥＯ２０モル、ソルビタンモノオレエートエトキシレートＥＯ２０モル、ソルビタンモノパルミテートエトキシレートＥＯ２０モル、ソルビタンモノステアレートエトキシレートＥＯ２０モル、ソルビタンモノステアレート（ｍｏｎｓｔｅａｒａｔｅ）エトキシレートＥＯ６モル、ソルビタンオレエート、ソルビタンパルミテート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタンステアレート、ソルビタンテトラオレエートエトキシレートＥＯ３０モル、ソルビタンテトラオレエートエトキシレートＥＯ４０モル、ソルビタンテトラオレエートエトキシレートＥＯ６モル、ソルビタンテトラステアレートエトキシレートＥＯ６０モル、ソルビタントリオレエートエトキシレートＥＯ２０モル、ソルビタントリオレエート、ソルビタントリステアレートエトキシレートＥＯ２０モル、およびソルビタントリステアレート、エトキシル化ヒマシ油、Ｃ５−２９モノ−グリセリド類およびそれらのエトキシル化誘導体、Ｃ１５−６０ジグリセリド類および１〜９０のＰＯＥ基を有するそのポリオキシエチレン誘導体、長鎖脂肪酸（１６以上の炭素原子を有する脂肪酸）のＣ１０−４０エステル類（アルコール中１０−４０個の炭素原子）、Ｃ１０−４０アルコール類、コレステロール、エルゴステロール、およびそれらのＣ２−２４エステルなどのステロール類、Ｃ８−９６エトキシル化脂肪酸エステル類、
Ｃ１４−１３０スクロース脂肪酸エステル類、ならびに、０〜９０のＰＯＥ基を有するそのポリオキシエチレン（ＰＯＥ）誘導体、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ソルビトールヘキサオレエートＰＯＥ（５０）が挙げられる。
【００４７】
一部の実施形態では、少なくとも１種類の界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート界面活性剤（例えばポリソルベート２０（Ｔｗｅｅｎ  ２０）、ポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）など）、ソルビタン界面活性剤、ソルビタンモノラウレートおよびポリエトキシ化ヒマシ油およびそれらの組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１種類の界面活性剤はポリソルベートを含む。
【００４８】
ＩＩＩ．さらなる賦形剤
本発明の一部の態様によれば、本発明の組成物は、少なくとも１種類以上の賦形剤をさらに含む。当業者の認識するように、賦形剤の的確な選択およびそれらの相対量は、最終的な剤形に一部分依存する。一部の実施形態では、賦形剤は、速度制御ポリマー材料、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、可塑剤、粘着防止剤、不透明剤、色素、および香味料からなる群から選択される。
【００４９】
本明細書において使用される、用語「速度制御ポリマー物質」は、本発明の固体経口剤形からのＧｎＲＨ関連化合物などの薬物化合物の放出を制御または遅延させる能力のある、親水性ポリマー、疎水性ポリマーならびに親水性および／または疎水性ポリマーの混合物を含む。適した速度制御ポリマー物質としては、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロース、ポリ（エチレン）オキシド、エチルセルロースおよびメチルセルロースなどのアルキルセルロース、カルボキシメチルセルロース、親水性セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、酢酸セルロース、セルロースアセテートブチレート、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート塩、ポリ（アルキルメタクリレート）およびポリ（酢酸ビニル）からなる群から選択される物質が挙げられる。その他の適した疎水性ポリマーとしては、アクリル酸またはメタクリル酸に由来するポリマーおよび／または共重合体ならびにそれらの個別のエステル、ゼイン、ワックス、セラックならびに硬化植物油が挙げられる。一実施形態では、速度制御ポリマーは、アクリル酸またはメタクリル酸およびそれらの個別のエステルに由来するポリマーあるいはアクリル酸またはメタクリル酸およびそれらの個別のエステルに由来する共重合体を含む。もう一つの実施形態では、速度制御ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む。
【００５０】
一部の実施形態では、少なくとも１種類の速度制御ポリマー物質は、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、ポリメタクリル酸およびポリメタクリル酸塩ポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の商標名（Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で販売されているものなど、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ含有物質およびそれらの混合物からなる群から選択される。これらのポリマーの一部は、薬物が放出される部位を制御する遅延放出ポリマーとして使用することができる。一部の実施形態では、速度制御ポリマーには、ポリメタクリレートポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の商標名（Ｒｏｈｍ  ＧｍｂＨ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で販売されているものなど、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ含有物質およびそれらの混合物が挙げられる。
【００５１】
一部の実施形態では、本発明は、希釈剤をさらに含んでよい。任意の適した希釈剤を本発明で用いてよい。例示的な希釈剤としては、限定されるものではないが、製薬上許容される不活性充填剤、例えば微晶質セルロース、ラクトース、第二リン酸カルシウム、糖類、および／またはそれらの混合物などが挙げられる。希釈剤の例としては、微晶質セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌの商標（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．）で販売されているものなど、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（商標）ｐＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（商標）ｐＨ１０２およびＡｖｉｃｅｌ（商標）ｐＨ１１２、ラクトース、例えばラクトース一水和物、無水ラクトースおよびＰｈａｒｍａｔｏｓｅ  ＤＣＬ２１など、第二リン酸カルシウム、例えばＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）（ＪＲＳ  Ｐｈａｒｍａ，Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｙ．）、マンニトール、デンプン、ソルビトール、スクロース、ならびにグルコースが挙げられる。一部の実施形態では、不活性充填剤は微晶質セルロースを含む。一実施形態では、不活性充填剤は、ラクトース一水和物および無水ラクトースからなる群から選択されるラクトースを含む。もう一つの実施形態では、不活性充填剤は、マンニトール、デンプン、ソルビトール、スクロース、およびグルコースからなる群から選択される糖類を含む。一実施形態では、糖類はソルビトールである。
【００５２】
一部の実施形態では、本発明の組成物は、滑沢剤をさらに含んでよい。任意の適した滑沢剤を本発明で用いてよい。一部の実施形態では、滑沢剤は、圧縮する粉末の流動性に作用する薬剤を含む。例示的な滑沢剤としては、限定されるものではないが、コロイド状二酸化ケイ素、例えばＡｅｒｏｓｉｌ（商標）２００、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸カルシウムが挙げられる。一部の実施形態では、滑沢剤はステアリン酸である。
【００５３】
一部の実施形態では、本発明の組成物は、崩壊剤をさらに含んでよい。任意の適した崩壊剤を本発明で用いてよい。例示的な崩壊剤としては、限定されるものではないが、軽度に架橋されたポリビニルピロリドン、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプンおよび加工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプンならびにそれらの組合せおよび混合物が挙げられる。一部の実施形態では、崩壊剤は、クロスポビドンおよびポリビニルピロリドンから選択される。
【００５４】
一部の実施形態では、上記の組成物は、エンハンサーをさらに含んでよい。エンハンサーは、当業者に公知の任意の適したエンハンサーであってよい。例示的なエンハンサーとしては、限定されるものではないが、中鎖脂肪酸塩、４〜２０炭素原子の炭素鎖長を有する中鎖脂肪酸のエステル、またはそのエーテルもしくは誘導体が挙げられる。一部の実施形態では、エンハンサーは、室温にて固体である。一部の実施形態では、エンハンサーは、中鎖脂肪酸塩、中鎖脂肪酸のエステル、またはそのエーテルもしくは誘導体であり、６〜２０炭素原子の炭素鎖長を有する。一部の実施形態では、炭素鎖長は８〜１４である。一部の実施形態では、エンハンサーは、Ｓ−シクロデキストリン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、没食子酸エステル、クロスポビドン、ソルビタンエステル、ポロキサマー、またはポリオキシエチレン（ｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ）グリコール化天然もしくは硬化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標），ＢＡＳＦ）である。一部の実施形態では、エンハンサーは、中鎖グリセリドまたは中鎖グリセリドの混合物である。例示的なエンハンサーは、参照により全文が援用される、米国特許公開公報第２００３／００９１６２３号、および米国特許第６，３７２，７２８号にさらに記載されている。
【００５５】
ＩＶ．ＧｎＲＨ関連化合物の調製中の共溶媒系の適用
本明細書に記載されるＧｎＲＨ関連化合物は、ＧｎＲＨ化合物のゲル化が低減されるような様式で共溶媒系の存在下で調製されてよい。一部の実施形態では、ＧｎＲＨ関連化合物の調製の最終段階は、共溶媒系の存在下で実施される。一部の実施形態では、最終段階
は、公知の技法、例えば凍結乾燥、トレー乾燥、噴霧乾燥、流動床乾燥、または当業者に公知のその他の同様の技法を用いる乾燥である。
【００５６】
一部の実施形態では、共溶媒系は、水および少なくとも１種類の水混和性溶媒を含む。水混和性溶媒は、限定されるものではないが、線状もしくは分枝状Ｃ１−６アルコール、テトラヒドロフラン、アセトン、エチルメチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルイソプロピルケトン、シクロヘキサノン、ジエチルケトン、ペンタン−３−オン、シクロヘキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジオキサン、アルコール、エチレングリコール、ジグリム、モノグリム、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコールおよびそれらの混合物から選択することができる。ある種の実施形態では、少なくとも１種類の水混和性溶媒は、線状もしくは分枝状Ｃ１−６アルコールである。例示的な適したアルコールとしては、限定されるものではないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソ−プロパノール、ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、およびヘキサノールが挙げられる。一部の実施形態では、少なくとも１種類の水混和性溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールからなる群から選択される。一部の実施形態では、少なくとも１種類の水混和性溶媒は、メタノール、エタノール、イソ−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｌｔｒｉｌｅ）および塩化メチレンからなる群から選択される。一部の実施形態では、本発明は、２またはそれ以上の水混和性溶媒で行われてよい。一部の実施形態では、水混和性溶媒の水に対する重量比は、約１／１０００〜約９９／１の範囲内である。一部の実施形態では、この重量比は約３／９７〜約５９／４１である。
【００５７】
一部の実施形態では、このプロセスは、ＧｎＲＨ関連化合物の調製の間に酸を添加することをさらに含む。本発明で使用される酸としては、限定されるものではないが、酢酸、硫酸、塩酸、トリフルオロ酢酸塩（ｔｒｉｆｌｕｏｒａｃｅｔａｔｅ）、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、およびホウ酸などが挙げられる。一般に、酸の濃度は、ＧｎＲＨ関連化合物の塩を調製するために十分である。一部の実施形態では、酸の濃度は、本明細書において使用されるＧｎＲＨ関連化合物および酸の分子量によって決まる。一部の実施形態では、濃度は、溶液の約０．５％〜約２０％の範囲内である。
【００５８】
Ｖ．組成物を調製する方法
本発明の一部の態様によれば、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体の組成物を調製するための方法が提供される。一部の実施形態では、本方法は、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体を、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、それらの類似体および／またはそれらの誘導体の安定性を向上させるために十分な量の少なくとも１種類の安定化剤と混合することを含む。一部の実施形態では、少なくとも１種類の安定化剤は、約４〜約２０炭素原子の炭素鎖長を有する中鎖脂肪酸塩、中鎖脂肪酸のエステル、またはそのエーテル、もしくは誘導体であるか、あるいは界面活性剤である。本明細書において使用される、用語「混合する」とは、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、それらの類似体および／またはそれらの誘導体と、１以上の安定化剤によって接触させる、結合する、反応させる、および／またはコーティングすることを意味する。一実施形態では、「混合する」とは、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、それらの類似体またはそれらの誘導体と安定化剤を組成物中で結合することを意味する。一実施形態では、ＧｎＲＨ関連化合物は、本明細書に記載される共溶媒系の存在下で調製される。一部の実施形態では、組成物中の安定化剤の濃度は、安定化剤の臨界ミセル濃度に等しいかまたはそれ以上である。
【００５９】
ＶＩ．医薬組成物および投与
一実施形態では、本発明は、治療上有効な量の少なくとも１種類のペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体、および、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体の安定性を向上させるために十分な量の少なくとも１種類の安定化剤を含む医薬組成物を提供し、この際、少なくとも１種類の安定化剤は、約４〜約２０炭素原子の炭素鎖長を有する中鎖脂肪酸塩、中鎖脂肪酸のエステル、またはそのエーテル、もしくは誘導体であるか、または界面活性剤である。もう一つの実施形態では、本医薬組成物は、製薬上許容される担体をさらに含む。用語「製薬上許容される担体」は、本明細書において、それ自体は治療薬ではないが、被験体への治療薬の送達のための媒体として使用される任意の物質を指す。
【００６０】
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、直腸、鼻腔、舌下、口内、膣または埋め込み式リザーバによる投与などのための製剤に適し得る。一実施形態では、組成物は、経口的に、局所に、腹腔内にまたは静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射剤形態は、水性もしくは油性の懸濁液であってよい。これらの懸濁液は、適した分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用いて、当分野で公知の技法に従って処方されてよい。滅菌注射用製剤はまた、無毒の非経口的に受け入れられる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能物質の溶液または懸濁液であってもよい。用いることのできる許容される媒体および溶媒には、水、リンゲル液および等張食塩水溶液がある。その上、滅菌した硬化油は、溶媒または懸濁媒体として慣習的に用いられている。
【００６１】
一部の実施形態では、本発明で使用される組成物は、経口剤形である。一部の実施形態では、経口剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末、顆粒剤または粉末を充填したカプセル剤、液体または半固体を充填したカプセル剤、顆粒剤または粉末を充填したサシェ剤、液体、乳濁液、マイクロエマルジョン、および乳濁液を形成することのできるあらゆる組成物から選択される。一実施形態では、経口剤形は、錠剤、多粒子、またはカプセル剤であってよい。一実施形態では、本明細書に記載される中鎖脂肪酸およびその誘導体は、エンハンサーとして機能してもよい。
【００６２】
一部の実施形態では、経口剤形は、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体ならびに安定化剤および／またはエンハンサーの胃での放出を最小化し、故に、局所安定化剤の希釈またはその中のエンハンサーの濃度を最小化し、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体および安定化剤またはエンハンサーを腸で放出する遅延放出剤形である。一部の実施形態では、経口剤形は、遅延放出急速作用発現（ｒａｐｉｄ  ｏｎｓｅｔ）剤形である。そのような剤形は、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、その類似体または誘導体および安定化剤またはエンハンサーの胃での放出を最小化し、故に、局所安定化剤の希釈またはその中のエンハンサーの濃度を最小化するが、腸の適当な部位に到達したら迅速にペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体および安定化剤またはエンハンサーを放出し、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体および安定化剤の吸収部位での局所濃度を最大化することにより、透過性または可溶性の低いペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体の送達を最大化する。
【００６３】
本明細書に記載される実施形態のいずれかの場合、制御放出コーティングを最終剤形（カプセル剤、錠剤、多層錠剤など）に適用してよい。一実施形態では、制御放出コーティングは、本明細書に記載される速度制御ポリマー物質を含み得る。そのようなコーティング物質の溶解特性は、ｐＨ依存性であるか、またはｐＨと無関係であってよい。
【００６４】
一部の実施形態では、本発明の組成物は、その上に腸溶コーティングを有してよい。一実施形態では、腸溶コーティングは、ポリ（アクリル酸）、ポリアクリレート、ポリ（メタクリル酸）、ポリメタクリレート、およびそれらの混合物からなる群から選択されるポ
リマーを含む。一部の実施形態では、腸溶性組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態であってよい。
【００６５】
本明細書において用いられる用語「錠剤」には、限定されるものではないが、即時放出（ＩＲ）錠剤、持続放出（ＳＲ）錠剤、マトリックス錠剤、多層錠剤、多層マトリックス錠剤、延長放出錠剤、遅延放出錠剤およびパルス放出錠剤が含まれ、そのいずれかまたは全ては、場合により、ポリマーコーティング物質、例えば腸溶コーティング、速度制御コーティング、半透性コーティングなどを含む、１以上のコーティング物質でコーティングされてよい。用語「錠剤」には、薬物化合物をオスマジェント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）（および場合によりその他の賦形剤）と合せ、半透膜でコーティングした浸透圧送達系も含まれ、該半透膜は、それを通じて薬物化合物を放出することのできるオリフィスを規定する。本発明の実践において有用であり得る錠剤固体経口剤形としては、ＩＲ錠剤、ＳＲ錠剤、被覆ＩＲ錠剤、マトリックス錠剤、被覆マトリックス錠剤、多層錠剤、被覆多層錠剤、多層マトリックス錠剤および被覆多層マトリックス錠剤からなる群から選択される剤形が挙げられる。一部の実施形態では、錠剤剤形は、腸溶コーティング錠剤形である。一部の実施形態では、錠剤剤形は、腸溶コーティングされた急速作用発現錠剤剤形である。
【００６６】
本発明の実践において有用であり得るカプセル固体経口剤形としては、即時放出カプセル剤、持続放出カプセル剤、被覆即時放出カプセル剤、および遅延放出カプセル剤を含む被覆持続放出カプセル剤からなる群から選択される剤形が挙げられる。カプセル剤は、粉末、顆粒剤、多粒子、錠剤、半固体、または液体が充填されてよい。一部の実施形態では、カプセル剤形は腸溶コーティングカプセル剤形である。一部の実施形態では、カプセル剤形は、腸溶コーティング急速作用発現カプセル剤形である。カプセルは、硬ゼラチン、軟ゼラチン、デンプン、セルロースポリマー、または当業者で公知のその他の物質で作られていてよい。
【００６７】
本明細書において用いられる用語「多粒子」は、複数の個別の粒子、ペレット、ミニ錠およびそれらの混合物または組合せを意味する。経口形態が多粒子カプセル剤である場合、このような硬または軟ゼラチンカプセル剤を適切に用いて多粒子を収容することができる。一部の実施形態では、サシェを適切に用いて多粒子を収容してよい。一部の実施形態では、多粒子は、速度制御ポリマー物質を含有する層でコーティングされてよい。一部の実施形態では、本発明に従う多粒子経口剤形は、インビトロおよび／またはインビボ放出特性の異なる２以上の粒子、ペレット、またはミニ錠集団のブレンドを含み得る。例えば、多粒子経口剤形は、適したカプセル剤に収容された、即時放出成分および遅延放出成分のブレンドを含み得る。
【００６８】
一部の実施形態では、多粒子および１以上の補助賦形剤物質を、多層錠剤などの錠剤形態に圧縮することができる。一部の実施形態では、多層錠剤は、同一または異なる放出特性を有する、同一または異なるレベルの同じ有効成分を含有する２つの層を含み得る。一部の実施形態では、多層錠剤は、各々の層に異なる有効成分を収容してよい。単一層かまたは多層のそのような錠剤を、場合により制御放出ポリマーでコーティングして、さらなる制御放出特性をもたらすことができる。一部の実施形態では、多粒子剤形は、遅延放出急速作用発現ミニ錠を含有するカプセル剤を含む。一部の実施形態では、多粒子剤形は、ミニ錠剤遅延放出カプセル剤を含む。一部の実施形態では、多粒子剤形は、遅延放出顆粒剤を含むカプセル剤を含む。一部の実施形態では、多粒子剤形は、即時放出顆粒剤を含む遅延放出カプセル剤を含む。
【００６９】
本発明において用いられる用語「エマルジョン」は、第２の非混和性の液体の中の１種類の液体の懸濁液または分散液を意味する。一部の実施形態では、エマルジョンは、水中油型もしくは水中油中水型エマルジョンである。
【００７０】
本明細書において用いられる用語「マイクロエマルジョン」は、疎水性の（油性）相および親水性の（水性）相および界面活性剤がミセル構造を形成している溶液を意味する。このような分散液は透明であり長期にわたり安定している。
【００７１】
その上、本明細書において用いられる「エマルジョン」または「マイクロエマルジョン」には、疎水性または親水性の液体でそれぞれ希釈すると、乳濁液またはマイクロエマルジョンを形成する親水性または疎水性の液体が含まれる。一部の実施形態では、本明細書において用いられる「エマルジョン」、または「マイクロエマルジョン」には、高温で液体であり得る固体または半固体物質が含まれ得る。例えば、該物質は室温で固体であり得る。体温（約３７℃）前後で、該物質は液体であり得る。
【００７２】
あるいは、本発明の製薬上許容される組成物は、直腸投与のための坐剤の形態であってよい。坐剤は、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸で溶融して薬物を放出する、適した非刺激性の賦形剤と薬剤を混合することにより調製することができる。このような物質には、カカオバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。
【００７３】
本発明の製薬上許容される組成物は、活性成分が１以上の担体に懸濁または溶解されている、局所用溶液、軟膏、またはクリームの形態であってよい。本発明の化合物の局所投与のための担体としては、限定されるものではないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が挙げられる。局所製剤が軟膏またはクリームの形態である場合、適した担体としては、限定されるものではないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２‐オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
【００７４】
製薬上許容される組成物が眼科用製剤である場合、それは、等張性のｐＨ調整滅菌水溶液中の、あるいは、塩化ベンジルアルコニウムなどの防腐剤を含むまたは含まない等張性のｐＨ調整滅菌生理食塩水の溶液としての溶液中の微粉化された懸濁液であってよい。あるいは、眼科用途には、製薬上許容される組成物を軟膏の形態で処方してもよい。
【００７５】
本発明の製薬上許容される組成物はまた、鼻腔エアゾールによるか、または吸入投与経路により投与されてよい。このような組成物は、医薬製剤分野で周知の技法に従って調製され、ベンジルアルコールまたはその他の適した防腐剤、バイオアベイラビリティを向上させるための吸収促進剤、フルオロ炭素、および／またはその他の従来の可溶化剤または分散剤を用いる、生理食塩水中の溶液として調製されてよい。
【００７６】
また、任意の特定の患者のための具体的な投薬量および治療計画は、用いる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の回数、排出速度、薬物の組合せ、および治療を行う医師の判断および治療される特定の疾患の重篤度を含む、多様な要因によって決まることは当然理解される。組成物中の本発明の化合物の量も、組成物中の特定の化合物によって決まる。
【００７７】
ＶＩＩ．治療および使用方法
本発明の別の態様は、該状態に罹患している患者に本出願に記載される医薬組成物を投与することを含む、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、またはその類似体もしくは誘導体により治療可能な医学的状態の治療方法を提供する。本明細書において使用される医学的状態としては、限定されるものではないが、ヒトまたは動物被験体における、真性糖尿病、アルツハイマー、自己免疫疾患、結腸癌、性ホルモン依存性疾患、例えば、良性前
立腺過形成、前立腺癌、エストロゲン依存性乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮内膜症および思春期早発症、および避妊が挙げられる。
【００７８】
さらに、別の実施形態は、該ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、それらの類似体および／またはそれらの誘導体により治療可能な医学的状態の治療のための薬物の製造における、本出願に記載される医薬組成物の使用を提供する。
【００７９】
本明細書に記載される全ての実施形態の組合せも本発明で想定されることは当然理解される。
【００８０】
これから本発明を、以下の実施例を参照してより詳細に説明する。しかし、これらの実施例は説明目的のために与えられるものであり、本発明の範囲を限定すると解釈されるものではない。
【００８１】
［実施例］
１．アシリンの調製中の共溶媒の適用
（１）アシリンバッチの調製
アシリンの調製の最後の段階である凍結乾燥手順における変化を要約する、６種類の相異なるアシリンバッチが図１に記載される。ロットＸＦ１７３／３１５−１２５、ＸＦ１８５／１６５−１３３およびＸＦ１７３／３１５−１５１Ａに関して、凍結乾燥段階で共溶媒系が使用される。水は、その他のバッチの溶媒として使用される。バッチおよび関連する凍結乾燥溶媒も図１に説明される。アシリンは、当業者に公知の方法、例えば米国特許第６，７４７，１２５号、または本出願中に記載されるプロセスに従って調製されることができる。
【実施例１】
【００８２】
プロピレングリコール中の相異なるアシリンバッチのゲル化の調査を行い、結果を図２に要約する。アシリンサンプルの９％および１６．７％は、図１に記載されるアシリンバッチを使用することにより調製される。ＸＦ１７３／３１５−１２５、ＸＦ１８５／１６５−１３３およびＸＦ１７３／３１５−１５１Ａの９％アシリンサンプルは、凍結乾燥段階の間に共溶媒を用いて調製されるアシリンを使用することにより調製される。ＸＦ１７３／３１５−１２５、ＸＦ１８５／１６５−１３３およびＸＦ１７３／３１５−１５１Ａのアシリンバッチは、２時間後に透明かつ非粘稠に見える。水を溶媒として使用することにより凍結乾燥されたその他のバッチは、ゲル状のアシリンの存在に起因して透明かつ非粘稠な溶液として現れなかった。
【実施例２】
【００８３】
水中の相異なるアシリン薬物バッチのゲル化を調べ、結果を図３に要約する。０．５％および１％アシリンサンプルは、図１に記載されるアシリンバッチを使用することにより調製される。凍結乾燥段階中に共溶媒を使用することにより調製されるＸＦ１７３／３１５−１２５、ＸＦ１８５／１６５−１３３およびＸＦ１７３／３１５−１５１Ａの０．５％および１％のアシリンサンプルは、水に溶解させると透明かつ非粘稠に見える。
【実施例３】
【００８４】
標準化したマイクロエマルジョン（ＳＭ）中の相異なるアシリンバッチのゲル化傾向を調べる。結果は図４（ａ）に要約される。標準化したマイクロエマルジョンの製剤を図４（ｂ）に示す。アシリンのマイクロエマルジョン中５ｍｇおよび１０ｍｇ製剤は、図１中で合成されたアシリンロットを用いて調製される。凍結乾燥段階中に共溶媒を使用することにより調製されるＸＦ１７３／３１５−１５１Ａのアシリンバッチの５ｍｇおよび１０ｍｇ用量は、２時間後にクリアで透明（ｃｌｅａｒ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｐａｒｅｎｔ）
に見えた。
【００８５】
２．アシリン組成物の処方におけるゲル化防止剤の適用
比較実験の一般的手順
相異なる濃度のアシリン組成物を、アシリンをｐＨ６．８緩衝液に室温かまたは３７℃のいずれかで添加することにより調製する。全てのアシリン溶液は、０．６ｍｇ／ｍＬカプリン酸ナトリウムを含有する（カプリン酸ナトリウムは、図面中でＣ１０と称される）。分析に先立ち、全てのサンプルを遠心し、濾過する。サンプルは、ＵＶ検出を伴う逆相ＨＰＬＣにより分析する。
【実施例４】
【００８６】
１０ｍｇアシリンを２００ｍＬメスフラスコに移す。ｐＨ６．８緩衝液を３７℃に予熱する。次に、１００ｍＬの予熱した緩衝液および０．６ｍｇ／ｍＬのカプリン酸ナトリウムをフラスコに添加して、０．１ｍｇ／ｍＬのアシリンサンプルを調製する。同様の様式で、Ｔｗｅｅｎ  ８０を添加して、１％  Ｔｗｅｅｎ  ８０を含む０．１ｍｇ／ｍＬのアシリン溶液を調製する。サンプルを、３７℃に温度制御された水浴中で振盪する。アシリンと緩衝液を混合した１、５、１０、１５、２０、３０および１２０分後に５ｍＬのサンプルを採取する。サンプルを０．４５μｍフィルターに通して直ちに濾過し、最初の３ｍＬを廃棄する。濾過したサンプルを、希釈せずにＵＶ検出を伴う逆相ＨＰＬＣにより分析する。全てのサンプルを二重反復で調製し、二重反復の平均から分析のための濃度を得た。０．１ｍｇ／ｍＬのアシリンサンプルで１％および０％のＴｗｅｅｎ  ８０を比較した結果を、図５にグラフを使って記録する。これらの結果は、ＣＭＣよりも低い濃度のカプリン酸ナトリウム単独が、アシリンのゲル化を低減させるには不十分であることを示す。１％  Ｔｗｅｅｎ  ８０を添加することにより、ゲル化は首尾よく低減される。
【実施例５】
【００８７】
実施例４と同様の試験手順を用いて、実施例５用のアシリンサンプルを調製する。０．６ｍｇ／ｍＬのカプリン酸ナトリウムおよび０．１ｍｇ／ｍＬのアシリンを含有するリン酸緩衝液中、５ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ、０．１ｍｇ／ｍＬ、および０．１％のＴｗｅｅｎを比較した結果を、図６にグラフを使って記録する。これらの結果は、１％  Ｔｗｅｅｎ  ８０溶液だけがアシリンのゲル化を完全に阻害し得ることを示す。
【実施例６】
【００８８】
実施例４と同様の試験手順を用いて、実施例６用のアシリンサンプルを調製する。０．１および０．０１ｍｇ／ｍＬのアシリンサンプル中、１％および１ｍｇ／ｍＬのＴｗｅｅｎ  ８０を比較した結果を、図７にグラフを使って記録する。これらの結果は、１％  Ｔｗｅｅｎ  ８０が、０．１ｍｇ／ｍＬおよび０．０１ｍｇ／ｍＬの両方のアシリンサンプルのゲル化を低減することを示す。
【実施例７】
【００８９】
実施例４と同様の試験手順を用いて、実施例７用のアシリンサンプルを調製する。０．１％、０．５％および１％  Ｔｗｅｅｎ  ８０を有する０．０１ｍｇ／ｍＬのアシリンサンプルを比較した結果を、図８にグラフを使って記録する。これらの結果は、１％  Ｔｗｅｅｎ  ８０を含むアシリンサンプルがゲル化を著しく低減することを示す。
【実施例８】
【００９０】
３．カプリン酸ナトリウム（Ｃ１０）の水中アシリンのゲル化傾向への影響
図９は、様々な濃度のカプリン酸ナトリウム（Ｃ１０）の水中のアシリンのゲル化への影響をグラフによって示す。カプリン酸ナトリウムの濃度が１０ｍｇ／ｍＬより低い場合、アシリンの回収率は大幅に低下し、これはアシリンのゲル化の増大を暗に示す。本発明
の研究者らは、ゲル化の増大は、カプリン酸ナトリウムの添加により引き起こされるイオン濃度の増大に起因すると考える。しかし、カプリン酸ナトリウムの濃度がカプリン酸ナトリウムのＣＭＣ（約２０ｍｇ／ｍＬ）に達するかそれを上回る場合、アシリンの回収率に、突然かつ大幅な増大があることが観察され、ゲル化の効果的な低減が示される。カプリン酸ナトリウムのＣＭＣは１００ｍＭ（約２０ｍｇ／ｍＬ）として公知である。（「ｋｉｎｅｔｉｃ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ  ｗｉｔｈ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｖｅｓｉｃｌｅｓ（ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ），Ｒｏｇｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｌｌｏｉｄｓ  ａｎｄ  Ｓｕｒｆａｃｅｓ  Ｂ：Ｂｉｏｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ，４８，２４−３４（２００６）参照）。カプリン酸ナトリウムの濃度が約５０ｍｇ／ｍＬに達すると、アシリンの回収率はほぼ１００％であり、ゲル化が完全に阻害されていることが示される。
【実施例９】
【００９１】
４．相異なるアシリンサンプルの様々なマイクロエマルジョン製剤でのゲル化防止剤の適用
図１１は、イヌにおけるアシリンの様々な製剤の相対的なバイオアベイラビリティをグラフによって示す。相対的なバイオアベイラビリティは、アシリンの様々な製剤の絶対的バイオアベイラビリティと、アシリンの標準的な製剤（ゲル化防止剤を全く含まない製剤）の絶対的バイオアベイラビリティを比較することにより測定される。マイクロエマルジョン１（Ｍ１／５５％  Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ）、マイクロエマルジョン２（Ｍ２／４５％  Ｃａｐｍｕｌ  ＰＧ−８）、およびマイクロエマルジョン３（Ｍ３／５５％  Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ  Ｃ１０）の製剤を図１０（ａ）〜（ｃ）に説明する。標準的な溶液の処方は、５ｍｇアシリン、５５０ｍｇカプリン酸ナトリウムおよび５ｍＬ精製水である。図１０および図１１中の「Ｃ１０」は、カプリン酸ナトリウムを表す。図１０および図１１中の「ＳＬＳ」は、ラウリル硫酸ナトリウムを表す。図１１の比較結果は、ゲル化防止剤、例えばカプリン酸ナトリウムおよびラウリル硫酸ナトリウムなどを含む全ての製剤が、アシリンのバイオアベイラビリティを７．８倍から３２．５倍まで増大させることを示す。
【実施例１０】
【００９２】
図１２は、相対的バイオアベイラビリティの（１）１０ｍｇアシリン腸溶錠と増強されていない（ｕｎｅｎｈａｎｃｅｄ）５ｍｇアシリン溶液サンプルの対比、および（２）１０ｍｇアシリン腸溶錠と５ｍｇアシリン標準サンプルの対比をグラフによって示す。アシリン標準サンプルの処方は、５ｍｇアシリン、５５０ｍｇカプリン酸ナトリウムおよび５ｍＬ精製水である。錠剤および５ｍｇアシリンサンプル中のアシリンは、水を溶媒として用いる凍結乾燥段階を用いて調製される。錠剤には、５ｍｇアシリンサンプルと同じ量のカプリン酸ナトリウムが収容された。１１０ｍｇ／ｍＬというカプリン酸ナトリウム濃度は、阻害する溶液中のゲル化を低減するかまたは阻害さえし、かつ、アシリン溶液のバイオアベイラビリティを増強するために十分であることが観察される。図１２は、増強された錠剤のバイオアベイラビリティが、増強されていない錠剤と比較して大幅に改良されていることを実証する。
【実施例１１】
【００９３】
５．インスリンサンプルにおけるカプリン酸ナトリウムおよびカプリン酸の適用
カプリン酸ナトリウム（Ｃ１０）およびカプリン酸のウシインスリンの安定性への効果を評価する調査を行う。この調査では、２９Ｕ／ｍｇの効力をもつウシインスリンを用いて、リン酸緩衝液（ｐＨ８）中の１０Ｕ／ｍＬ溶液（３４４．８３ｍｇ／Ｌの溶液）を調製する。２００ｍＬ容器を使用して、適切な量のＣ１０をインスリン溶液の１００ｍＬアリコートに添加する。インスリン溶液だけを含有する２本の瓶を対照として使用する。３ｇのＣ１０を瓶３および瓶４に添加し、６ｇのＣ１０を瓶５および瓶６に添加し、３ｇの
カプリン酸を瓶７および瓶８に添加し、６ｇのカプリン酸を瓶９および瓶１０に添加する。これらの瓶を穏やかに回旋させ、６ｍＬアリコートを各々の瓶からＴ＝０サンプル用に取り出す。これらのサンプルを濾過し（Ｍｉｌｌｅｘ−ＨＶ  ０．４５μｍ）、最初の５ｍｌの濾液を廃棄する。適切な試験溶液を攪拌し、６時間、２４時間などのさらなるサンプルを全ての試験溶液から回収する。濾過後の溶液中のウシインスリンの量を、標準品（２００ｍｌの０．０１Ｎ  ＨＣｌ中７０ｍｇ）と対照して決定する。
【００９４】
インスリン溶液を一定時間静置した後の未変化のインスリンの回収率を、表２および表３に記録し、図１３（ａ）および（ｂ）でグラフによって示す。カプリン酸ナトリウムを含むインスリン溶液は、カプリン酸ナトリウムを含まないインスリンサンプルまたはカプリン酸を含む溶液よりも有意に安定性が高いことが観察される。カプリン酸ナトリウムを含有するインスリンサンプルについて、溶液を３７℃にて少なくとも約２４時間静置した後、少なくとも９０％のインスリンが回収される。
【００９５】
【表１】
2015155433.tif 000006
【００９６】
【表２】
2015155433.tif 000007
【００９７】
【表３】
2015155433.tif 000008
【００９８】
前述の内容は本発明を例証し、それを限定すると解釈されるものではない。本発明の少数の例示的な実施形態が記載されたが、本発明の新規な教示および利点から実質的に逸脱することなく、例示的な実施形態に多くの修正が可能であることを当業者は容易に認識する。したがって、全てのこのような修正は、特許請求の範囲において定義される本発明の範囲内に含まれることが意図される。そのため、前述の内容は本発明を例証し、開示される具体的な実施形態に限定されると解釈されるものでないこと、および開示される実施形態、ならびにその他の実施形態に対する修正は、添付される特許請求の範囲の範囲内に含められることが意図されることは当然理解される。本発明は、以下の特許請求の範囲とその中に含まれる特許請求の範囲の相当物により定義される。
【図１】
2015155433.tif 000009
【図２】
2015155433.tif 000010
【図３】
2015155433.tif 000011
【図４（ａ）】
2015155433.tif 000012
【図４（ｂ）】
2015155433.tif 000013
【図５】
2015155433.tif 000014
【図６】
2015155433.tif 000015
【図７】
2015155433.tif 000016
【図８】
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【図９】
2015155433.tif 000018
【図１０（ａ）】
2015155433.tif 000019
【図１０（ｂ）】
2015155433.tif 000020
【図１０（ｃ）】
2015155433.tif 000021
【図１１】
2015155433.tif 000022
【図１２】
2015155433.tif 000023
【図１３（ａ）】
2015155433.tif 000024
【図１３（ｂ）】
2015155433.tif 000025
【手続補正書】
【提出日】平成27年5月7日(2015.5.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効な量のインスリンまたはその類似体もしくは誘導体および前記インスリンまたはその類似体もしくは誘導体の少なくとも９０％が、前記組成物を３７℃にて少なくとも２４時間静置した後に保持されているように、前記インスリンまたはその類似体もしくは誘導体の安定性を向上させるために十分な量の少なくとも１種類の安定化剤を含む組成物であって、
少なくとも１種類の安定化剤が、８〜１４炭素原子の炭素鎖長を有する中鎖脂肪酸の塩である、組成物。
【請求項２】
固体経口剤形である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記安定化剤が、カプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウムおよびラウリン酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
速度制御ポリマー材料、希釈剤、滑沢剤、崩壊剤、可塑剤、粘着防止剤、不透明剤、色素、および香味料からなる群から選択される１つ以上の賦形剤をさらに含む、請求項１〜請求項３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
腸溶コーティングをさらに含む、請求項１〜請求項４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物は錠剤またはカプセル剤である、請求項１〜請求項５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
インスリンまたはその類似体もしくは誘導体の組成物の調製のための方法であって、前記インスリンまたはその類似体もしくは誘導体と、前記インスリンまたはその類似体もしくは誘導体の少なくとも９０％が、前記組成物を３７℃にて少なくとも２４時間静置した後に保持されているように、前記インスリンまたはその類似体もしくは誘導体の安定性を向上させるために十分な量の少なくとも１種類の安定化剤を混合する工程を含み、
前記少なくとも１種類の安定化剤が、８〜１４炭素原子の炭素鎖長を有する中鎖脂肪酸の塩である、方法。