(57)【要約】【課題】医療用移植片の提供。【解決手段】患者の管腔内に配置するための自己拡張型医療用移植片が開示される。本移植片は、実質的にチューブ状の形状を有する織物構造または不織構造を備え、小径カテーテルを用いて送達可能なようにロープロファイルに設計される。本移植片は、高い復元可能性と望ましい機械的特性とを有する。一態様において、本発明は、患者の管腔内または腔内に配置するための植え込み型医療デバイスを含む。別の態様において、本発明は、患者に植え込む直前に、医療デバイスを送達カテーテル内に装着する方法を含む。別の態様において、本発明は、患者内の標的位置に医療デバイスを送達することによって患者を治療する方法を含む。さらに別の態様において、本発明は、植え込み型医療デバイスを備えるキットを含む。【選択図】図１
2015155005.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、「Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍｐｌａｎｔ」と題されたＬｅｅ  Ｃｏｒｅらによる、２００９年５月２０に出願された米国仮特許出願６１／１７９，８３４号、「Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍｐｌａｎｔ」と題されたＬｅｅ  Ｃｏｒｅらによる、２００９年７月２１日に出願された米国仮特許出願６１／２２７，３０８号、およびＬｅｅ  Ｃｏｒｅによる２００９年１０月１５日に出願された米国仮特許出願６１／２５１，９８４号の優先権の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、医療用移植片、より具体的には、患者の管腔または腔内に配置することが意図された自己拡張型医療用移植片に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
自然の体管腔内へのチューブ状デバイスの植え込みによって、様々な医学的状態が治療可能である。例えば、動脈が再狭窄を起こすであろうリスクを最小限に抑えるために、バルーン血管形成術後に、心臓病を有する患者の冠状動脈に金属ステントを植え込むことがよくある。近年、市販ステントは、再狭窄のリスクをさらに低減するように設計された薬物溶出性ポリマーコーティングを含むようになっている。従来のチューブ状医療用移植片の他の例は、血管瘤に橋渡しするために用いられるウーヴングラフトおよびステントグラフト、輸尿管および尿道において狭搾をバイパスするために用いられるポリマーチューブおよびカテーテル、ならびに末梢血管系、前立腺、および食道に用いられるステントを含む。
【０００４】
その進化にも関わらず、金属ステントには、血栓症および血管リモデリングを引き起こす可能性のような限界が依然としてある。永久移植片で生じうる長期的影響をなくすために、ステントおよび他の植え込み型デバイス用として、生分解性および生体内安定性ポリマー材料の使用が提案されたが、拡張性と機械的特性とが比較的乏しいことがかかる材料の使用を妨げてきた。例えば、生分解性および生体内安定性ポリマー材料でできたプロトタイプのステントの拡張特性と半径方向の強度とは、金属ステントに比べて著しく低い。かかるステントがロープロファイルであって、かつステント本体を備える小径ファイバまたは薄壁ストラットが利用される場合では、特にこれが当てはまる。そのうえ、かかるデバイスは、体内で分解する分解速度とその態様とを制御することが難しかった。最後に、かかるデバイスが薬物送達ビヒクルとして用いられる場合では薬物溶出速度を再現性良くキャラクタライズすることが難しかった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
それ故に、十分な拡張特性、強度、およびそれらが用いられる医学的状態を効果的に治療するために必要な他の機械的特性と薬物放出特性とを有するロープロファイル、自己拡張型の植え込み型チューブ状デバイスが必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様において、本発明は、患者の管腔内または腔内に配置するための植え込み型医療デバイスを含む。別の態様において、本発明は、患者に植え込む直前に、医療デバイスを送達カテーテル内に装着する方法を含む。別の態様において、本発明は、患者内の標的位置に医療デバイスを送達することによって患者を治療する方法を含む。さらに別の態様において、本発明は、植え込み型医療デバイスを備えるキットを含む。
【０００７】
本発明の植え込み型医療デバイスは、一般にチューブ状の自己拡張型デバイスである。本デバイスは、従来の自己拡張型デバイスと比較して並外れた拡張性と機械的特性とをデバイスに提供する構造、組成、および／または強化手段の組み合わせを有する。
【０００８】
一実施形態において、本植え込み型医療デバイスは、少なくとも１つのストランドを備えた自己拡張型チューブ状構造を備える。少なくとも１つのストランドは、約１ＧＰａより大きい弾性係数によって特徴付けられる第１のポリマーを備える。本植え込み型医療デバイスは、ストランドを少なくとも部分的に被覆する第２のポリマーを備える強化手段をさらに含む。第２のポリマーは、体温（３７℃）における約１５０パーセントより大きい破壊伸び率によって特徴付けられる。第２のポリマーは、自己拡張型チューブ状構造の質量を少なくとも約２０パーセント増加させる。
【０００９】
別の実施形態において、本植え込み型医療デバイスは、第１のポリマーを備える少なくとも１つのストランドを備えた自己拡張型チューブ状構造を備える。本植え込み型医療デバイスは、ストランドを少なくとも部分的に被覆する第２のポリマーを備えた強化手段をさらに備える。第２のポリマーは、約３７℃未満のＴｇを有する第１の弾性成分と第１の成分より硬い第２の成分とを含む。第２のポリマーは、自己拡張型チューブ状構造の質量を少なくとも約２０パーセント増加させる。
【００１０】
他の実施形態において、本植え込み型医療デバイスは、少なくとも１つのストランドではなく、むしろ単一骨格を備えた自己拡張型チューブ状構造を備える。ある実施形態において、本植え込み型医療デバイスは、患者の体内へ送達するための治療薬を備える。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
植え込み型医療デバイスであって、該植え込み型医療デバイスは、
自己拡張型チューブ状構造であって、
約１ＧＰａより大きい弾性係数によって特徴付けられる第１のポリマーを備える少なくとも１つのストランド；および
該ストランドを少なくとも部分的に被覆する第２のポリマーであって、該第２のポリマーは、３７℃での約１５０パーセントより大きい破壊伸び率によって特徴付けられる、第２のポリマー；
を備える、自己拡張型チューブ状構造
を備え、該第２のポリマーは、該自己拡張型チューブ状構造の質量を少なくとも約２０パーセント増加させる、植え込み型医療デバイス。
（項目２）
前記第１のポリマーは、生分解性である、項目１に記載の植え込み型医療デバイス。
（項目３）
前記第１のポリマーは、乳酸‐グリコール酸共重合体を含む、項目２に記載の植え込み型医療デバイス。
（項目４）
前記乳酸‐グリコール酸共重合体は、少なくとも約７５重量パーセントの乳酸を含む、項目３に記載の植え込み型医療デバイス。
（項目５）
前記乳酸‐グリコール酸共重合体は、約８５重量パーセントの乳酸を含む、項目４に記載の植え込み型医療デバイス。
（項目６）
前記乳酸‐グリコール酸共重合体は、約２０重量パーセントまでの乳酸を含む、項目３に記載の植え込み型医療デバイス。
（項目７）
前記第１のポリマーは、約６Ｇｐａより大きい弾性係数によって特徴付けられる、項目１に記載の植え込み型医療デバイス。
（項目８）
前記第２のポリマーは、生分解性である、項目１に記載の植え込み型医療デバイス。
（項目９）
前記第２のポリマーは、架橋されたランダム共重合体である、項目８に記載の植え込み型医療デバイス。
（項目１０）
前記第２のポリマーは、乳酸−カプロラクトン共重合体、グリコリド−カプロラクトン共重合体、ポリトリメチレンカーボネート、および乳酸−ジオキサノン共重合体からなる群から選択される、項目８に記載の植え込み型医療デバイス。
（項目１１）
前記第２のポリマーは、約５０から７０重量パーセントの乳酸を含む乳酸−カプロラクトン共重合体である、項目４に記載の植え込み型医療デバイス。
（項目１２）
前記乳酸−カプロラクトン共重合体は、ヘキサメチレンジイソシアネートで架橋される、項目１１に記載の植え込み型医療デバイス。
（項目１３）
前記第２のポリマーの数平均分子量（Ｍｎ）は、約２４，０００Ｄａより大きく約１００，０００Ｄａ未満である、項目１０に記載の植え込み型医療デバイス。
（項目１４）
前記第２のポリマーは、約５℃未満のガラス転移温度を有する弾性セグメントによって特徴付けられる、項目１に記載の植え込み型医療デバイス。
（項目１５）
前記自己拡張型チューブ状構造は、編組構造である、植え込み型医療デバイス。
（項目１６）
前記編組構造は、１６と４８との間のストランドを備える、項目１５に記載の植え込み型医療デバイス。
（項目１７）
前記ストランドは、約９０度と約１３５度との間の平均編組角を形成する、項目１６に記載の植え込み型医療デバイス。
（項目１８）
前記ストランドは、約１１０度と約１３５度との間の平均編組角を形成する、項目１７に記載の植え込み型医療デバイス。
（項目１９）
前記第１のポリマー材料および前記第２のポリマー材料のうちの少なくとも１つの中に治療薬をさらに備える、項目１に記載の植え込み型医療デバイス。
（項目２０）
前記第２のポリマーは、前記自己拡張型チューブ状構造の前記質量を少なくとも約３０パーセント増加させる、項目１に記載の植え込み型医療デバイス。
（項目２１）
前記自己拡張型チューブ状構造は、第１の端部と第２の端部とを有する、項目１に記載の植え込み型医療デバイス。
（項目２２）
前記第２のポリマーを少なくとも部分的に被覆する第３のポリマーをさらに備える、項目１に記載の植え込み型医療デバイス。
（項目２３）
前記第３のポリマー内に治療薬をさらに備える、項目２２に記載の植え込み型医療デバイス。
（項目２４）
前記第２のポリマーは、約５℃未満のＴｇを有する第１のセグメントと該第１のセグメントより硬い第２のセグメントとを備える、項目１に記載の植え込み型医療デバイス。
（項目２５）
植え込み型医療デバイスであって、該植え込み型医療デバイスは、
自己拡張型チューブ状構造であって、
少なくとも約７５重量パーセントの乳酸を含む乳酸−グリコール酸共重合体を備える、少なくとも１つの生分解性ストランド；および
該ストランドを少なくとも部分的に被覆する乳酸−カプロラクトン共重合体
を備える、自己拡張型チューブ状構造
を備え、
該乳酸−カプロラクトン共重合体は、架橋されて約３０，０００Ｄａより大きい数平均分子量（Ｍｎ）を有し；
該乳酸−カプロラクトン共重合体は、該自己拡張型チューブ状構造の質量を少なくとも約２４パーセント増加させ；
該自己拡張型チューブ状構造は、約１１０度と約１３５度の間の平均編組角を形成する１６と４８との間のストランドを備える編組構造である、植え込み型医療デバイス。
（項目２６）
植え込み型医療デバイスであって、該植え込み型医療デバイスは、
自己拡張型チューブ状構造であって、
第１のポリマーを備える少なくとも１つのストランド；および
該ストランドを少なくとも部分的に被覆する第２のポリマーであって、該第２のポリマーは、約５℃未満のＴｇを有する第１のセグメントと該第１のセグメントより硬い第２のセグメントとを備える、第２のポリマー
を備える、自己拡張型チューブ状構造
を備え、該第２のポリマーは、該自己拡張型チューブ状構造の質量を少なくとも約２０パーセント増加させる、植え込み型医療デバイス。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、本発明の一実施形態による植え込み型編組医療デバイスの側面図である
【図２】図２は、本発明の一実施形態による植え込み型単一骨格医療デバイスの側面図である。
【図３】図３は、支持コーティングを含む、本発明の一実施形態による植え込み型医療デバイスのストランドの断面図である。
【図４】図４は、治療薬の離散的な領域を上に含む、本発明の一実施形態による植え込み型医療デバイスのストランドの側面図である。
【図５】図５は、治療薬コーティングおよびトップコートを含む、本発明の一実施形態による植え込み型医療デバイスのストランドの断面図である。
【図６】図６は、本発明の一実施形態による植え込み型医療デバイスの端面図である。
【図７】図７は、本発明のある実施形態における支持コーティング重量の関数としての直径復元のグラフである。
【図８】図８は、本発明のある実施形態における支持コーティング内のゲル含有量の関数としての直径復元のグラフである。
【図９】図９は、本発明のある実施形態ならびに既知の市販の自己拡張型ステントにおけるＣＯＦ値のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、自己拡張型医療用移植片であって、体管腔または体腔内への配置を伴う広範囲の用途にそれらを適合させる拡張特性と機械的特性とを有する移植片を提供する。本明細書において用いられる場合、「デバイス」および「移植片」は、同義に用いられる。同様に、本明細書では、「自己拡張型」は、体管腔または体腔内へ送達するために縮小形状にクリンプされて、その後、送達形状から解放されたときに、一切の追加的な拡張デバイスの助けなしに、または部分的にバルーンの支援もしくは同様の支援による拡張の助けを借りて、より大きい適切な形状へ拡張する傾向を有するデバイスを含むことが意図される。従来の自己拡張型医療用移植片と比較すると、本発明の移植片は、体管腔内へ送達するためにクリンプされて、小径に保持された後に、それらの製造時の直径に並外れて高いパーセンテ−ジまで復元する。そのうえ、従来の自己拡張型移植片、特にポリマー移植片と比較して、本発明の移植片は、大幅に改善された強度と他の望ましい機械的特性とによって特徴付けられる。本明細書において用いられる場合、「強度」および「剛性」は、半径方向力による変形に対する本発明の医療用移植片の耐性を意味するために同義に用いられる。本発明の医療用移植片をキャラクタライズするために用いられるような強度および剛性の測定例は、本明細書でさらに定義される半径方向の抵抗力と慢性的な外向きの力とを含む。
【００１３】
図１に示される一実施形態において、移植片１００は、好ましくは縦方向寸法１３０、半径方向寸法１３１、および縦方向寸法に沿った第１の端部１３２および第２の端部１３３を有する実質的なチューブ形状を形成すべく織り合わされた、少なくとも１つのストランドを備える。本明細書において用いられる場合、「織物」は、「編組」と同義に用いられる。例えば、それぞれのセットが移植片の縦方向寸法に沿って対向らせん状に伸びる２セットのストランド１１０および１２０を備えるチューブ状構造を形成すべく、チューブ形状に織ることができる。ストランドのセット１１０および１２０は、移植片の縦方向寸法に沿って一定であっても変化してもよい編組角１４０で互いに交差する。好ましくは、本発明の移植片に用いられる約１６と約９６との間のストランドがあり、編組角１４０は移植片全体にわたって約９０度から約１３５度の範囲内にある。ストランドは、標準パターン「１ワイヤ、２オーバー／２アンダー」、ダイヤモンド・ハーフロードパターン「１ワイヤ、１オーバー／１アンダー」、またはダイアモンド・パターン「２ワイヤ、１オーバー／１アンダー」のような既知の織目を用いて、当分野で知られる方法によって織り合わされる。
【００１４】
ストランドは、生体内安定性ポリマー材料か、または金属材料でできていてもよいが、好ましくは患者内に配置されて少なくとも約２年以内、より好ましくは患者内に配置されて約１年以内に完全に吸収される、少なくとも１つの生分解性ポリマーでできていることが好ましい。いくつかの実施形態において、ストランドは、患者内に配置されて約６ヶ月以下のうちに完全に吸収される。第１および第２のストランド・セット１１０、１２０は、同じか、または異なった生分解性ポリマーでできていてもよい。本発明の少なくとも１つのストランドに有用な生分解性ポリマーの非限定の例は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリトリメチレンカーボネート（ＰＴＭＣ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、およびそれらの共重合体を含む。好ましいポリマーは、約２０％までの乳酸、あるいは約７５％超の乳酸（好ましくはＰＬＧＡ  ８５：１５）の重量パーセントを有する乳酸‐グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）であり、前者はより強固であるが体内でより速く分解する。移植片を用いる具体的な用途に対して機械的特性および分解の必要条件を満たすために、これらの範囲内のＰＬＧＡポリマー組成を最適化することができる。ストランドに用いられる材料は、望ましい拡張および機械的特性として、好ましくは約１から約１０ＧＰａの範囲内、より好ましくは約６〜１０ＧＰａの範囲内の弾性率を有する。
【００１５】
本発明のロープロファイル態様（例えば、小径の体管腔または体腔への移植片の送達）を容易にするために、移植片１００に用いられるストランドは、好ましくは約１２５マイクロメートルから約２２５マイクロメートルの範囲の直径を有し、より好ましくは直径が約１５０マイクロメートル未満である。小径ストランドの使用は、最小限の壁厚と小直径カテーテル送達システム内に萎む（すなわち、クリンプされる）好ましい能力とを有する移植片をもたらす。複数のストランドが用いられる場合では、それらはこの範囲内の実質的に等しい直径であってもよく、または第１のストランド・セット１１０は、第２のストランド・セット１２０とは異なる一般的な直径であってもよい。いずれにしても、好ましくは１０フレンチ（すなわち、直径３．３ｍｍ）以下の送達カテーテル、より好ましくは７フレンチ（すなわち、直径２．３ｍｍ）以下の送達カテーテルから移植片１００が送達されうるように、ストランドの直径が選択される。本発明の移植片を小径送達カテーテル内に配置することを可能にすることによって、血管、胆管、尿生殖器、腸骨、および気管・気管支の解剖学的構造に見られるような小径の体管腔および体腔内へそれを植え込むことが可能になる。例となる脈管への適用は、冠血管、ならびに浅大腿動脈（ＳＦＡ：ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ  ｆｅｍｏｒａｌ  ａｒｔｅｒｙ）におけるような末梢血管への配置を含む。しかし、当然のことながら、本発明の移植片は、消化管に見られるような、より大きい体管腔内への植え込みにも同様に適用することができる。
【００１６】
本発明の別の実施形態において、移植片は、単一ポリマー骨格のような不織自己拡張型構造である。図２に示されるように、不織移植片１００は、好ましくは、格子構造のような規則的繰返しパターンによって特徴付けられる。単一骨格の使用は、重なったストランド幅を合わせた最小プロファイルを生じるストランド織物の使用と比較して、縮小されたプロファイルを提供することができる。加えて、単一骨格は、編組ステントによく見られる、クリンピングおよびその後の拡張と関連して起こりうる、短縮として知られる移植片の長さの変化を解消する。移植片１００は、単一骨格であるときには、任意の適切な技術を用いて、例えば固体ポリマーチューブ中にパターンをレーザカットすることによって作製される。好ましい実施形態において、移植片１００は、単一骨格であるときには、レーザカットすることによって形成され、約７５と約１００マイクロメートルとの間の壁厚を含む。本発明は、主にストランド織物形状に関して記載されるが、必然的もしくは明示的に織物形状に限定されない限り、本発明の態様は、不織自己拡張型構造にも等しく適用可能であることが認識されるべきである。
【００１７】
意図する目的に対して移植片１００を有効にするために必要な拡張および機械的特性の提供を助けるべく、本発明に役立つ様々な強化手段が存在する。本明細書に用いられるかかる機械的特性の２つの尺度は、「半径方向の抵抗力」（「ＲＲＦ：ｒａｄｉａｌ  ｒｅｓｉｓｔｉｖｅ  ｆｏｒｃｅ」）および「慢性的な外向きの力（「ＣＯＦ：ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｕｔｗａｒｄ  ｆｏｒｃｅ」）である。ＲＲＦは、クリンピング力に反応して移植片が加える力であり、ＣＯＦは、静的突合せ面に対して移植片が加える力である。理論に束縛されることを望むことなく、本発明者が信じるところでは、本発明の自己拡張型移植片は、体内への挿入のためにクリンプされた後に、好ましくはそれらの製造時の形状に高いパーセンテージまで復元し、このように拡張した移植片は、体管腔などを開いたままに保持しうる比較的高いＲＲＦを有し、なおかつ体管腔などの壁におそらくは有害な力が加わることを回避する比較的低いＣＯＦを有する。例えば、本発明の移植片は、クリンプされた後に、好ましくはそれらの製造時の形状の少なくとも９０％まで拡張し、少なくとも約２００ｍｍＨｇのＲＲＦを有し、約４０〜２００ｍｍＨｇの急峻なＣＯＦ（体管腔または体腔内への送達時）、およびｉｎ  ｖｉｖｏで約２８日後に約１０ｍｍＨｇ未満のＣＯＦを有する。
【００１８】
一実施形態において、強化手段は、移植片１００の少なくとも１つのストランド上の支持コーティング４１０である。支持コーティング４１０は、本明細書では「コーティング」と呼ばれるが、必ずしも移植片１００全体を被覆するわけではなく、移植片１００のスタンドまたは単一骨格を被う分離した層を形成しなくてもよい；むしろ、支持コーティング４１０および下部のストランドあるいは単一骨格は複合構造と見做すことができる。支持コーティング４１０は、弾性ポリマーでできており、その弾性的性質に起因して、縮むかまたは伸びたときに、半径方向の膨張と軸方向の収縮とに有利に作用する力が移植片１００に加わり、かくして半径方向の強度が向上する。支持コーティング４１０のポリマーは、好ましくは生分解性である。代替的には、支持コーティング４１０は、形状記憶ポリマーか、または体温まで加熱したときに別様に収縮するポリマーでできている。驚くべきことに、本発明のポリマー移植片上に支持コーティングを使用すると、クリンピング後に移植片の直径を９０％超復元することができ、非被覆移植片、あるいはさらに自己拡張型金属ステントと比較して、著しく高い半径方向力を生み出しうることを本発明者は見出した。支持コーティング４１０は、（図３における個別のストランドの断面図に示されるように）コンフォーマルなコーティングとして付けられてもよく、移植片の縦方向寸法に沿って一部分だけに支持コーティング４１０が付くように１つ以上の個別のストランドに部分的に付けられてもよく、あるいは１つ以上のストランドの内径または外径だけに付けられてもよい。しかも、支持コーティング４１０は、移植片の長さに沿って重量が任意選択的に変化してもよい；例えば、移植片の端部に付加的な支持を提供するために、移植片の端部が中央部より厚い層で被覆されてもよい。加えて、支持コーティングは、織物デバイスの交差点もしくは「ノード」に蓄積してもよく、これは、直径復元と好ましいＣＯＦおよびＲＲＦ値の達成とを支援する効果を有する。
【００１９】
支持コーティング４１０に用いられるポリマー材料の例は、移植片のストランド（単数または複数）と組み合わせたときに伸長特性、機械的強度特性および低永久変形特性を生み出す適切な熱可塑性または熱硬化性エラストマ材料を含む。適切なポリマーの例は、乳酸−カプロラクトン共重合体（ＰＬＣＬ）、グリコリド−カプロラクトン共重合体（ＰＧＣＬ）、および乳酸−ジオキサノン共重合体（ＰＬＤＯ）のようないくつかのランダム共重合体、ポリトリメチレンカーボネート（ＰＴＭＣ）のようないくつかの同種重合体、ならびにそれらの共重合体および３元重合体を含むことを本発明者は見出した。かかるポリマーは、好ましくは体温（３７℃）より低い、より好ましくは室温（２５℃）より低い、および最も好ましくは約５℃より低いガラス転移温度（Ｔｇ）を有する熱硬化性ポリマーをもたらすために、２機能性もしくは多機能性分子、高分子、または小分子の架橋剤で随意的に架橋される。熱硬化性エラストマは、繰返し機械試験下において低い永久変形とともに高い破壊伸びを提供する。
【００２０】
好ましい一実施形態において、支持コーティング４１０に用いられるポリマー材料は、ウレタン架橋を有するポリエステルを生み出すためにヘキサメチレンジイソシアネート（ＨＤＩ）で架橋された、およそ５０：５０のＧＡ：ＣＬ重量比を有する４分岐ＰＧＣＬポリマーから合成された生分解性・熱硬化性エラストマである。理論によって束縛されることを望むことなく、本発明者が信じるところでは、いくらかの架橋密度に加えて、かかるポリマーの弾性セグメント（ポリエステル部分）とウレタン・セグメント間の相互作用（例えば、水素結合、アロファネートもしくはビウレット形成）との組み合わせが、繰返し機械歪下における高度の弾性回復および全体的な高弾性のような好ましい特性を生み出す。
【００２１】
他の好ましい実施形態において、支持コーティングは、およそ５０：５０のＰＬ：ＣＬ
重量比を有するＰＬＣＬを含む。また別の好ましい実施形態において、ヘキサメチレンジイソシアネートで架橋されたＰＬＣＬ  ５０：５０の支持コーティングがＰＬＧＡ  ７５：２５の編組移植片に付けられる。
【００２２】
支持コーティング４１０に用いられるポリマー材料は、望ましい機械的特性に最適化することができる。例えば、コーティング性能を高めるために、かかるポリマーの分子量を操作できることを本発明者は見出した。一例として、ヘキサメチレンジイソシアネートで架橋されたＰＬＣＬ  ５０：５０を本発明の支持コーティングとして用いたときに、約３０ｋＤａと約１００ｋＤａとの間、好ましくは３３ｋから６５ｋの分子量（Ｍｎ）が、より低い弾性係数とより高い破断歪とをもたらし、かくしてクリンピングおよびクリンピング後の拡張の間に、コーティングがＰＬＧＡ編組移植片にいっそう良く付着することを可能にし、ひいては実装の間に破砕しにくくすることを本発明者は見出した。同様に、ヘキサメチレンジイソシアンテで架橋されたＰＧＣＬ  ５０：５０を本発明の支持コーティングとして用いたときに、８ｋＤａから２０ｋＤａの分子量（Ｍｎ）は感知可能な特性変化を生み出さないが、分子量がさらに５０ｋＤａまで増加すると、コーティング材料の破壊歪が４倍増加することを本発明者は見出した。かくして、本発明の移植片に用いられるＰＧＣＬの分子量（Ｍｎ）の好ましい範囲は、約２３ｋＤａから約５０ｋＤａである。加えて、好ましいコーティング形態と半径方向力とを提供するために、スプレーコーティング溶液の粘度、スプレーコーティング溶液に用いられる架橋剤の重量パーセント、および支持コーティングの架橋プロセスにおける温度および継続時間を最適化できることを本発明者は見出した。  
【００２３】
支持コーティング４１０は、スプレー法、ディップ法、エレクトロスプレー法、ロール法などのような任意の適切な方法を用いて移植片１００の表面上に被覆される。移植片１００が織物構造であれば、支持コーティング４１０は、織物構造を形成する前に個別のストランドに付けられてもよく、あるいはその形成後に織物構造に付けられてもよい。この場合、コーティングは、表面張力に起因して、好ましくはストランド間の交差点に蓄積する。移植片１００が不織構造であれば、支持コーティング４１０は、例えば、パターン化された不織構造を形成するためのレーザカットなどによる材料除去の前後いずれかに固体ポリマーチューブに付けることができる。
【００２４】
移植片の拡張特性および機械的強度に寄与する因子の１つとして、移植片１００に付けられる支持コーティング４１０の量が特定された。好ましくは、支持コーティング４１０を付けることによって、非被覆移植片１００の重量は、約２０％から約１００％、より好ましくは約２４％から約７０％、および最も好ましくは約３０％から約６０％増加する。
【００２５】
別の実施形態において、強化手段は、移植片１００の縦方向寸法に沿ったストランドの１つ以上の交点におけるストランド・セット１１０、１２０の付着を含む。かかる付着は、接着剤の使用によって、あるいは例えば、熱、レーザ、または超音波により所定の交点でストランドを融合することによって達成することができる。この実施形態において、ストランドは、接着剤／溶接接合部が誘起する局所歪がそれらの塑性変形を引き起さないように、十分な弾性を有する材料を備える。
【００２６】
さらに別の実施形態において、強化手段は、１つ以上のストランド中への添加物の取り込みを含む。一例において、かかる添加物は、カルシウム塩（例えば、炭酸カルシウムまたはリン酸カルシウム）のような中和剤、あるいは添加物が取り込まれるストランドの機械的強度を増加させて、さらにストランド材料（単数または複数）の分解から生じる任意の酸性副生成物を中和する機能を果たすバリウム塩のような他の塩である。別の例において、かかる添加物は、ｉｎ  ｖｉｖｏでストランド（単数または複数）から溶解し、かくしてストランド（単数または複数）および移植片の可撓性を経時的に増加させるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような可塑剤である。
【００２７】
一実施形態において、移植片１００は、１つ以上の治療薬を植え込み部位へ送達する。治療薬（単数または複数）を１つ以上のストランドに付けて、そこから多くの方法で送達することができる。一例において、治療薬（単数または複数）は、移植片１００の１つ以上の個別のストランドに接着するコンフォーマルなポリマーコーティング２１０内に埋め込まれる。かかるコーティング２１０は、好ましくは治療薬（単数または複数）を混合した生分解性ポリマーでできており、それによって、薬剤は、ポリマーから経時的に溶出されるか、あるいはコーティングがｉｎ  ｖｉｖｏで分解するにつれてそれから放出される。図４に示されるような別の例では、１つ以上の治療薬が（個別のストランドの長さとして示される）１つ以上の個別のストランド上の離散的な領域２２０に付けられる。コーティング２１０と同様に、離散的な領域２２０は、好ましくは治療薬（単数または複数）を混合した生分解性ポリマーでできており、ポリマーから経時的に溶出されるか、あるいはコーティングがｉｎ  ｖｉｖｏで分解するにつれてそれから放出される。コーティング２１０または離散的な領域２２０のいずれにおいても、生分解性ポリマーは、移植片のストランドに用いられる生分解性ポリマー（単数または複数）と同じであっても異なっていてもよい。さらに別の例において、治療薬（単数または複数）は、薬剤（単数または複数）が１つ以上のストランドから経時的に溶出されるか、あるいはストランド（単数または複数）がｉｎ  ｖｉｖｏで分解するにつれて１つ以上のストランドから放出されるように、移植片１００のストランド（単数または複数）内に混合される。さらに別の例において、治療薬（単数または複数）は、本明細書に記載されるように、支持コーティング内に混合される。同様に、移植片１００が不織構造である実施形態では、治療薬（単数または複数）が移植片１００を作製するために用いられるポリマーと混合されてもよい。
【００２８】
本発明に用いられる治療薬（単数または複数）は、望ましい生物学的効果を有する任意の適切な薬剤である。例えば、再狭窄に対抗するために本発明の移植片を用いる場合には、治療薬は、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、およびＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニン・プロリン・アルギニン・クロロメチルケトン）、エノキサパリン、ヒルジンのような抗血栓症薬；アンジオペプチン、または平滑筋細胞の増殖を阻止することができるモノクローナル抗体、アセチルサリチル酸、パクリタキセル、シロリムス、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、ビンクリスチン、スプリセル、アムロジピンおよびドキサゾシンのような抗増殖剤；グルココルチコイド、ベタメタソン、デキサメサゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、ロシグリタゾン、ミコフェノール酸、およびメサラミンのような抗炎症薬；シロリムス、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、およびデキサメサゾンのような免疫抑制剤；パクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、クラドリビン、ビンクリスチン、エポチロン、メトトレキサート、アザチオプリン、ハロフジノン、アドリアマイシン、アクチノマイシンおよびムタマイシンのような抗腫瘍剤／抗増殖剤／有糸分裂阻害剤；エンドスタチン、アンジオスタチンおよびチミジンキナーゼ阻害剤、ならびにその類似体もしくは誘導体；リドカイン、ブピバカイン、およびロピバカインのような麻酔剤；Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、アンチトロンビン化合物、血小板受容体拮抗薬、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン（アスピリンも鎮痛、解熱および抗炎症薬として分類される）、ジピリダモール、ヒルジン、プロスタグランジン阻害剤、血小板凝集抑制薬、およびトラピジルまたはリプロスチンような抗血小板剤、ダニ抗血小板ペプチドのなどの抗凝固薬；ある種のがん細胞で細胞増殖を阻害してアポトーシスを誘発するＲＮＡまたはＤＮＡ代謝産物としても分類される、５−アザシチジンのようなＤＮＡ脱メチル化薬；増殖因子、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ：Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ、ＶＥＧＦ−２を含むすべてのタイプ）、増殖因子受容体、転写活性化因子、および翻訳促進物質のような血管細胞増殖促進物質；抗増殖剤、増殖因子阻害剤、増殖因子受容体拮抗薬、転写リプレッサー、翻訳リプレッサー、複製阻害剤、阻害抗体、増殖因子に対する抗体、増殖因子および細胞毒からなる二機能性分子、抗体および細胞毒からなる二機能性分子のような血管細胞増殖抑制物質；コレステロール降下剤；血管拡張剤；および内因性血管作動メカニズムを妨げる薬剤；プロブコールのような抗酸化剤；ペニシリン、セフォキシチン、オキサシリン、トブラナイシンのような抗生物質製剤；酸性および塩基性フィブロブラスト増殖因子、エストラジオール（Ｅ２）、エストリオール（Ｅ３）および１７−βエストラジオールを含むエストロゲンのような血管新生物質；ジゴキシン、β遮断薬、カプトプリルおよびエナロプリルを含むアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ：ａ��ｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ）阻害剤、スタチンおよび関連化合物のような心臓麻痺用薬物；ならびにシロリムスおよびエベロリムスのようなマクロライドから選択される。再狭窄および同様の医学的状態を治療するために、本発明に用いられる好ましい治療薬は、シロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、ビンクリスチン、スプリセル、デキサメサゾン、およびパクリタキセルを含む。同じく好ましいのは、細胞外マトリックスのリモデリングを阻害する一次の作用機序と、細胞増殖を阻害する二次の作用機序とを有する薬剤の使用である。かかる薬剤は、５−フルオロウラシル、バルサルタン、ドキシサイクリン、カルベジロール、クルクミン、およびトラニラストを含む。
【００２９】
１つ以上の治療薬を含んだコーティング２１０または領域２２０は、スプレー法、エレクトロスプレー法、ロール法、ディップ法、化学気相堆積、およびポッティングのような、任意の適切な方法によって移植片１００に付けられる。代わりの実施形態として、コーティング２１０または領域２２０は、図５（個別のストランドの断面を示す）に示されるように、コーティング２１０または領域２２０から体組織内への治療薬の送達を調整する機能を果たす生分解性トップコートによってさらに被覆される。一実施形態において、トップコート２１１は、拡散バリアとしての機能を果たし、それによって、治療薬（単数または複数）の送達速度は、トップコート２１１を通るその拡散速度によって制限される。別の実施形態において、治療薬（単数または複数）は、トップコート２１１を通して拡散することができず、それによって、その送達は、トップコート２１１の分解が完了するまで明らかに遅延する。トップコート２１１は、好ましくはコーティング２１０またはストランドのものと同じか、または異なった生分解性ポリマーを備える。移植片１００が織物構造であれば、コーティング２１０、２２０、または２１１は、織物構造を形成する前に個別のストランドに付けられてもよく、あるいはその形成後に織物構造に付けられてもよい。移植片１００が不織構造であれば、コーティング２１０、２２０、または２１１は、例えば、パターン化された不織構造を形成するためのレーザカットなどによる材料除去の前後いずれかに固体ポリマーチューブに付けることができる。支持コーティング４１０を含む実施形態において、コーティング２１０、２２０、および／または２１１は、好ましくはかかる支持コーティング４１０を被って付けられるか、あるいは支持コーティング４１０自体が治療薬（単数または複数）を含むことができる。
【００３０】
本発明の移植片１００は、第１の直径で製造されて、その後、送達カテーテル内に配置されるために第２の縮小直径へ縮小または「クリンプ」され、植え込み部位において送達カテーテルから押し出されたときに、第１の直径へ自己拡張するという点で自己拡張型である。第１の直径は、好ましくはそれが植え込まれる体管腔の直径より少なくとも２０％大きい。移植片１００は、好ましくはその製造時の第１の直径の少なくとも約８０％、および最大で約１００％まで復元するように設計される。本発明による移植片は、内径が１．８ｍｍか、または２．５ｍｍのいずれかの例示的な送達カテーテル内へクリンプされて、室温（２５℃）または体温（３７℃）のいずれかで１時間保持された後に、製造時の第１の直径の８０％超、好ましくは９０％超の復元直径を有することを本発明者は見出した。かかる移植片は、サイズが０．１２２ｍｍから０．１７８ｍｍに及ぶ３２本のストランドを備え、５から６ｍｍに及ぶ内径に編まれた編組構造。好ましい実施形態において、移植片１００は、約４．０ｍｍから約１０．０ｍｍの製造時の第１の（内）直径を有する。
【００３１】
様々な因子が移植片１００の半径方向の強度に寄与する。織物移植片構造では、これらの因子は、ストランドの直径（単数または複数）、編組角１４０、ストランド材料（単数または複数）、使用ストランド数、および強化手段の使用を含む。本発明の織物移植片は、約９０°から１３５°の範囲内、より好ましくは約１１０°から１３５°の範囲内、および最も好ましくは約１１５°から１３０°の範囲内の編組角１４０を有することが好ましいことを本発明者は見出した。編組角は、本発明の移植片のいくつかの機械的特性に影響を及ぼしうることを本発明者は実験を通して確認した。例えば、ＰＬＧＡ  １０：９０共重合体のストランドでできた６ｍｍのＰＧＣＬ被覆編組移植片に対する１１０°の編組角は、４．５ｍｍにおけるクリンプ後のＲＲＦおよびＣＯＦ値、それぞれ３７０ｍｍおよび１４７ｍｍＨｇをもたらすが、１２７°の編組角を有する同じ被覆移植片は、４．５ｍｍにおけるクリンプ後のＲＲＦおよびＣＯＦ値、それぞれ９００ｍｍおよび１７０ｍｍＨｇによって特徴付けられることを本発明者は見出した。１４０°の編組角を有する、ＰＬＧＡ  １０：９０共重合体でできた７ｍｍのＰＧＣＬ被覆移植片のＲＲＦおよびＣＯＦ値は、試験装置内でサンプルが曲がったために得ることができず、かくして高編組角では、カテーテル内へのクリンピング中に移植片が一様に萎めなくなることが実証された。編組角は、本発明の移植片が製造時の直径まで復元する能力にも影響を及ぼすことがわかった。例えば、１３３°、１２７°、および１１０°の編組角を有する、ＰＬＧＡ  １０：９０共重合体でできた７ｍｍのＰＧＣＬ被覆編組移植片は、３７℃で１時間保持された後に、それらの製造時の形状のそれぞれ約９６％、９４％、および９１％まで復元することがわかった。
【００３２】
織物構造に固有の別の実施形態において、ストランドの端部は、図６に示されるように、移植片１００の外側および／または内側でパターン状に融合される。このようにストランドを融合すると、端部１３２、１３３が内側へカールする代わりに外側へ広がり、それ故に、移植片を体管腔または体腔内へ挿入すべく縮小形状にクリンプしたときに移植片の端部が内側へ自然にカールしかねない現象への対処がなされる。一実施形態において、端部は、それらの最終位置が軸方向にジグザグしたパターン状に融合される。ストランドは、例えば、熱、化学薬品、接着剤、クリンプ加締工具、コーティング（エラストマまたは非エラストマ）、あるいは他の適切な融合または接合技術を用いることによって融合される。
【００３３】
本発明の移植片は、従来の蛍光検査技術を用いてそれらを見ることができるように、好ましくは放射線不透過性である。一実施形態において、移植片１００の１つ以上のストランドのポリマー材料内に放射線不透過性添加物が含まれる。適切な放射線不透過性添加物の例は、ヨウ素、臭素、硫酸バリウム、およびガドリニウム、または鉄、マンガン、もしくはタングステンのような他の常磁性金属のキレートを備える粒子を含む。別の実施形態において、ヨウ素のような放射線不透過性基がポリマー主鎖上へ導入される。さらに別の実施形態において、好ましくは白金、イリジウム、タンタル、および／またはパラジウムを備える１つ以上の生体内安定性または生分解性の放射線不透過性マーカーが、チューブ、コイル、球、またはディスク状に作られ、その後、ファイバの１つ以上のストランド上を滑って、移植片１００の端部もしくは移植片１００上の他の所定の位置に付着される。マーカーがチューブまたはコイル状であるときには、約０．０５０から０．０７５ｍｍの好ましい壁厚と約０．３から１．３ｍｍの長さとを有する。チューブは、押出し法か、または当分野で知られる他の方法によって形成される。コイルは、望ましい直径の心棒の周りにワイヤを巻いて、熱または当分野で知られる他の方法を用いてコイルを固定することによって形成される。
【００３４】
送達を容易にするために、移植片１００は、好ましくは患者に植え込まれる直前に送達カテーテル内へ装着される。植え込みに時間的にごく接近して移植片１００を装着することによって、移植片１００のポリマーが配送、貯蔵などの間に送達カテーテル内で弛緩し、結果として移植片が動作形状まで十分に拡張しえない可能性が回避される。かくして、本発明の一態様は、本発明の移植片を送達する方法を含み、この方法は、体腔内へ植え込む前の短時間内、好ましくは１時間以内に移植片を送達カテーテル内へ装着するステップを備える。しかしながら、注目すべきことに、本発明の移植片を植え込む直前に送達カテーテル内へ装着することは必須ではない。事実、本発明の１つの利点は、たとえ長期間にわたって送達カテーテル内に装着された後でも、好ましい拡張特性と機械的特性とを有する自己拡張型植え込み医療デバイスが提供されることである。
【００３５】
次の非限定の実施例を参照して、本発明がさらに記載される。
【実施例】
【００３６】
（実施例１）
ＰＬＧＡ  １０：９０共重合体を用いて、ファイバを紡いだモノフィラメントを個別のボビン上へ巻くことによって編組移植片が製造された。編組機上に各ボビンが配置され、ローラーとアイレットとを通して張られて、心棒の周りに巻き付けられた。モノフィラメントのサイズに対して機械の編組帳力が設定された（すなわち、０．００５インチのファイバに対して最小７０ｇ、最大２１５ｇ）。半径方向の強度を最大にして、なおかつ編組を心棒から取り外すことを可能にする理想的な角度（すなわち、６ｍｍの心棒に対して１１０から１３５度）を得るべく、ピクセル／インチが設定された。編組パターンが選択され、編組機によってモノフィラメントがスプールから心棒上へ編まれた。熱アニールして高係数特性を得るために重要なことがあるフィラメント上の張力を維持するために、各心棒の端部にタイラップが用いられた。編組ポリマーが心棒上で熱アニールされ、その後、ブレードを用いて望ましい長さに切断されて、心棒から取り外された。代表的な移植片は、約６．０ｍｍの外径と約２０ｍｍの長さとを有することが測定された。
【００３７】
ヘキサメチレンジイソシアネートで硬化したグリコリド−カプロラクトン共重合体（ＰＧＣＬ）でできた支持コーティングによって移植片が被覆された。ＰＧＣＬ  ５０：５０共重合体は、次のように調製された。１００ｍＬの丸底フラスコがオーブン中において１１０℃で乾燥され、次に窒素雰囲気下で室温に冷却された。このフラスコがそれぞれＳｎ（Ｏｃｔ）２（１５ｍｇ）、ペンタエリトリトール（６８ｍｇ）、グリコリド（１０．０ｇ）およびε−カプロラクトン（１０．０ｇ）で満たされた。その後、フラスコに磁気撹拌子と窒素バルーンに接続された３方バルブとが装備された。フラスコが減圧下で十分に脱気されて、窒素でフラッシュされた。次に、フラスコが１７０℃に予熱された油浴中に置かれた。反応物が窒素雰囲気下において１７０℃で２４時間撹拌された。室温への冷却後に、得られた固体がジクロロメタン中に溶解されて、無水ジエチルエーテルから析出された。溶液がデカントされ、残った粘着性の固体がジエチルエーテルで十分に洗浄されて、真空中で乾燥された。精製を通じて、典型的におよそ１８ｇのポリマーが回収された。ＧＰＣによるキャラクタリゼーションから、数平均分子量（Ｍｎ）３９，９００および多分散性指数（ＰＤＩ：ｐｏｌｙｄｉｓｐｅｒｓｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ）１．２３が明らかになった。
【００３８】
スプレーコーティング用原液を作るために、４分岐ＰＧＣＬ  ５０：５０（１．０ｇ）およびＨＤＩ（３７５μＬ）が２０ｍＬのジクロロメタン中に溶解された。直径が２ｍｍのスチール製心棒が機械撹拌器上へ垂直に搭載され、この心棒を蔽って編組移植片が配置された。スプレーガン（Ｂａｄｇｅｒ  １５０）が心棒に垂直に配置され、窒素シリンダと原液を含んだリザーバとに接続された。機械撹拌器が始動して心棒が回転し、窒素フローを利用して溶液が編組上へスプレーされた。コーティング重量は、スプレー時間によって制御することができた。スプレーコーティング後に、デバイスが空気中で１時間乾燥されて、次に１００℃で１６時間硬化された。硬化時間および／または温度を低減するために、オクタン酸錫またはオクタン酸亜鉛のような触媒を硬化プロセスに用いることもできる。
【００３９】
両方ともにｍｍＨｇで測定されたＲＲＦおよびＣＯＦ値を得るために、被覆デバイスは、当該デバイスが２．５ｍｍにクリンプされる前および後の時点において、ＭＳＩ半径方向力テスター中に配置された。
【００４０】
驚くべきことに、非被覆移植片では３７℃で１時間クリンプされた後にそれらの元の直径の約５０％までしか復元できなかったのに対して、ＰＧＣＬ／ＨＤＩコーティングを付けるとデバイスの元の直径の約９５％まで復元することを本発明者は見出した。この効果は、少なくとも部分的に移植片のコーティング重量に依存することがわかった。図７に示されるように、直径復元は、コーティングの適用による質量増加に関係し、コーティングの適用による移植片の質量増加（すなわち、コーティング重量）が約１５％のときに、感知可能な直径復元能力の増加が始まることがわかった。コーティング重量の効果は、コーティングの適用による移植片の質量増加が少なくとも約２０％のときに横ばいになり、この時点でデバイスの復元直径は、少なくとも約９０％である。
【００４１】
図８に示されるように、移植片の直径復元は、コーティング中のゲル含有率によっても影響を受けた。ゲル含有量は、溶媒にもはや可溶でないほど十分に架橋されたコーティングの量として定義される。ＰＧＣＬ／ＨＤＩコーティングにおけるゲル含有量の計算は、実施例３に記載されている。この実施例において、少なくとも約９０％の直径復元を達成するためには、約８０％超のコーティング・ゲル含有量が好ましいことを本発明者は見出した。
【００４２】
表Ｉは、様々なコーティング重量を有する被覆移植片について、復元率、クリンプ後の直径４．５ｍｍにおける半径方向の抵抗力（ＲＲＦ）、およびクリンプ後の直径４．５ｍｍにおける慢性的な外向きの力（ＣＯＦ）を示す。表Ｉのデータからわかるように、支持コーティングは、移植片のクリンプ後の復元能力、ＲＲＦ、およびＣＯＦを増加させた。そのうえ、支持コーティングは、移植片の復元可能性を急速に（すなわち、クリンプ後に３７℃の水浴中で１時間）増加させるのに加えて、復元可能性を慢性的に（すなわち、クリンプ後に室温の空気中で５日間）増加させることも可能である。
【００４３】
表Ｉ：２．５ｍｍにクリンプされて、水浴中に３７℃で保持された被覆移植片サンプルに関する復元率、ＲＲＦ、およびＣＯＦ。サンプル説明コラムにコーティングによる移植片重量の増加率が示される。
【００４４】
【表１】
2015155005.tif 000003
（実施例２）
移植片とコーティング溶液とが実施例１に記載されるように製造された。支持コーティングは、移植片に一様に付ける代わりに、移植片の端部（すなわち、各端部のおよそ４〜５ｍｍ）のみに付けられた。２．５ｍｍにクリンプされて、水浴中に３７℃で１時間保持された後に、非被覆移植片が元の直径の約４８％しか復元できなかったのに対して、端部を被覆した移植片は、同じ条件下で、元の直径の約８２％まで復元することができた。そのうえ，これらの同じ移植片に対して、ＲＲＦおよびＣＯＦは、それぞれ８３．４ｍｍＨｇおよび１１．６ｍｍＨｇから５９５．０ｍｍＨｇおよび５５．０ｍｍＨｇへ増加した。
【００４５】
（実施例３）
（図１に記載される移植片のような）被覆移植片のゲル含有量が抽出によって測定された。ＰＧＣＬ／ＨＤＩ被覆デバイスが５ｍＬのジクロルメタン中に置かれて、室温で約１時間振盪された。溶媒が除去されて、デバイスがジクロロメタンで十分に濯がれ、その後、約１０分間風乾された。一切の残留溶媒を除去するために、デバイスが１００℃で対流オーブン中に置かれた。コーティング中のゲル含有量は、次式：コーティング中の％ゲル含有量＝（（抽出後の被覆デバイスの質量−非被覆デバイスの質量）／（抽出前の被覆デバイスの質量−非被覆デバイスの質量）×１００を用いて決定された。非被覆織物ＰＬＧＡ  １０：９０構造に関する対照実験は、同様の実験で感知可能な質量損失を示さなかった。
【００４６】
（実施例４）
自己拡張型医療用移植片を作るために、チューブ状基材中にパターンがレーザカットされた。いくつかの移植片が、実施例１に記載されるように、ＨＤＩで硬化したＰＧＣＬでできた支持コーティングによって被覆された。前の実施例と同様に、被覆移植片は、非被覆移植片と比較してより高いＲＲＦおよびＣＯＦ特性を実証した。
【００４７】
（実施例５）
製造時の直径が６ｍｍの編組移植片が、ＰＬＧＡ  ７５：２５共重合体を用いて、実施例１のものと同様の製造プロセスによって製造された。この移植片が、次にように調製されたＰＬＣＬ  ５０：５０でできた支持コーティングによって被覆された。２５０ｍＬの丸底フラスコがオーブン中において１１０℃で乾燥され、窒素雰囲気中で室温に冷却された。フラスコがそれぞれＳｎ（Ｏｃｔ）２（１１．５ｍｇ）、ペンタエリトリトール（２０４ｍｇ）、ラクチド（３０．０ｇ）およびε−カプロラクトン（３０．０ｇ）で満たされた。その後、フラスコに磁気撹拌子と窒素バルーンに接続された３方バルブとが装備された。フラスコが減圧下で十分に脱気されて、窒素でフラッシュされた。次に、フラスコが１７０℃に予熱された油浴中に置かれた。反応物が窒素雰囲気下において１７０℃で４８時間攪拌された。室温への冷却後に、得られた高粘性液体がおよそ２００ｍＬのジクロロメタン中に溶解されて、１２００ｍＬの無水ジエチルエーテルから析出された。溶液がデカントされ、残った粘着性のポリマーがジエチルエーテルで十分に洗浄されて、真空中で乾燥された。精製を通じて、典型的に約４８ｇのポリマーが回収された。ＧＰＣによるキャラクタリゼーションから、数平均分子量（Ｍｎ）５２，５００および多分散性指数（ＰＤＩ）１．２が明らかになった。
【００４８】
６ｍｍデバイスに対して４．５ｍｍの直径、および７ｍｍデバイスに対して５．５ｍｍの直径における、両方ともにｍｍＨｇで測定されたＲＲＦおよびＣＯＦ値を得るために、被覆デバイスがＭＳＩ半径方向力テスター（Ｍｏｄｅｌ＃ＲＸ５５０−１００）中で１．８５ｍｍにクリンプされた。実施例１に記載されるＰＧＣＬによって被覆された移植片と同様に、ＲＲＦもＣＯＦもコーティング重量に正比例することがわかった。被覆デバイスは、非被覆デバイスに比べて、ＲＲＦもＣＯＦも著しく高いことに本発明者は注目する。例えば、約４５％のＰＬＣＬ／ＨＤＩコーティングによって重量が増加した７ｍｍの移植片は、４．５ｍｍで測定したときに、約４５０ｍｍＨｇのＲＲＦと９０ｍｍＨｇのＣＯＦとをもたらしたが、一方で非被覆デバイスはＲＲＦおよびＣＯＦがそれぞれ８０ｍｍＨｇおよび０ｍｍＨｇであった。
【００４９】
（実施例６）
ＰＬＧＡ  ７５：２５共重合体を用いて、製造時の直径が６ｍｍの編組移植片が実施例１と同様の製造プロセスによって製造された。この移植片がポリトリメチレンカーボネート（ＰＴＭＣ）およびヘキサメチレンジイソシアンテでできた支持コーティングによって被覆された。ＰＴＭＣ３分岐ポリマーは、次のように調製された。加熱および真空下で予め乾燥された１００ｍＬの丸底フラスコがそれぞれＳｎ（Ｏｃｔ）２（２０ｍｇ）、トリエタノールアミン（２９８．４ｍｇ）およびトリメチレンカーボネート（３０ｇ）で満たされた。続いて、フラスコに磁気撹拌子と窒素バルーンに接続された３方バルブとが装備された。フラスコが減圧下で十分に脱気され、窒素でフラッシュされて、次に７０℃に予熱された油浴中に置かれた。次に油浴温度が１５分にわたって１００℃まで増加された。反応物が窒素雰囲気下において１００℃で２３時間撹拌された。室温への冷却後に、得られた粘性液体がおよそ５０ｍＬのジクロロメタン中に一晩溶解され、続いて５５０ｍＬのエタノールから析出された。析出されたポリマーが１時間攪拌され、その後にエタノールがデカントされた。ジクロロメタン中にポリマーを溶解してエタノール中に析出させるプロセスが繰り返された。次にポリマーがジクロロメタン中に溶解され、５５０ｍＬのジエチルエーテル中に析出されて、１時間攪拌され、その後にジエチルエーテルがデカントされた。次にポリマーが真空下において７０℃で７２時間にわたって乾燥された。上記のプロセスを用いて、典型的に２４ｇのポリマーが回収された。最終ポリマーのＧＰＣによるキャラクタリゼーションから、数平均分子量（Ｍｎ）２９ｋＤａおよび多分散性指数（ＰＤＩ）２．０が明らかになった。
【００５０】
ＰＴＭＣ／ＨＤＩ被覆デバイスについて、クリンプ後の直径４．５ｍｍにおける半径方向の抵抗力（「ＲＲＦ」）と慢性的な外向きの力（「ＣＯＦ」）を得るために、ＭＳＩ半径方向力テスター（Ｍｏｄｅｌ＃ＲＸ５５０−１００）が用いられた。例えば、約５０％のＰＴＭＣ／ＨＤＩ支持コーティングによって重量が増加した６ｍｍの移植片は、４．５ｍｍで測定したときに、４９０ｍｍＨｇのＲＲＦと８３ｍｍＨｇのＣＯＦとをもたらした。ＰＴＭＣは、分解したときに酸性副生成物を発生させない表面分解型材料であると考えられる。
【００５１】
（比較例１）
本発明の移植片が、いくつかの市販の生体内安定性自己拡張型移植片、すなわちＶＩＡＢＡＨＮ（登録商標）エンドプロテーゼ（Ｗ．Ｌ．Ｇｏｒｅ  ＆  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．製の自己拡張型ニチノール・ステントグラフト）、Ｓ．Ｍ．Ａ．Ｒ．Ｔ．（登録商標）ステント（Ｃｏｒｄｉｓ  Ｃｏｒｐ．製の自己拡張型ニチノール・ステント）、ＷＡＬＬＳＴＥＮＴ（登録商標）エンドプロテーゼ（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｒｐ．製の自己拡張型スチール・ステント）と比較された。具体的には、これらの市販移植片のＲＲＦおよびＣＯＦ値が測定されて、ＰＬＧＡ  ７５：２５でできた（１２７°の編組角を有する）６ｍｍおよび（１２７°および１１０°の編組角を有する）７ｍｍの直径の移植片と比較された。ＰＬＧＡ移植片は、実施例１と同様の製造プロセスを用いて作られ、実施例５に記載されるように、ＰＬＣＬ  ５０：５０共重合体およびヘキサメチレンジイソシアネートでできた支持コーティングによって、７ｍｍデバイスでは４４％と５０％との間のコーティング重量、６ｍｍデバイスでは４７％から５７％の重量で被覆された。ＲＲＦおよびＣＯＦ値は、意図された目標脈管直径の範囲に対応するクリンプ後の直径において測定された。結果は、本発明の移植片がそれらの市販金属製カウンターパートに匹敵するＲＲＦおよびＣＯＦのような機械的特性によって特徴付けられることを示した。
【００５２】
（比較例２）
製造時の直径が６ｍｍの編組移植片が、ＰＬＧＡ  ７５：２５共重合体を用いて、実施例１と同様の製造プロセスによって製造された。移植片の一方のセットは、ＰＧＣＬ  ５０：５０およびヘキサメチレンジイソシアネートを含む支持コーティングによって被覆され、移植片のもう一方のセットは、ＰＬＣＬ  ５０：５０およびヘキサメチレンジイソシアネートを含む支持コーティングで被覆された。これらの移植片が脈管の伸展性を有する配管内に実装されて、０、７、１４、および２８日間、疑似的な流れ条件下で３７℃に維持された。これらの時点で移植片が配管から外植されて、一晩乾燥され、クリンプ後の直径４．５ｍｍにおいて移植片のＣＯＦが測定された。結果は、図９に示され、両セットの移植片でＣＯＦが経時的に減少し、ＰＧＣＬ被覆移植片では２８日時点でＣＯＦがゼロになることが実証された。比較例１に記載されるようなＳ．Ｍ．Ａ．Ｒ．Ｔ．ステントおよびＷＡＬＬＳＴＥＮＴエンドプロテーゼについて測定されたＣＯＦ値も図９に示されるが、これらのデバイスは金属であり、経時的に分解も弛緩もしないために値は一定である。移植片が周辺組織に経時的に加える連続的な力は、慢性刺激と炎症とを引き起こし、再狭窄を招きかねないことから、本発明の移植片におけるＣＯＦの経時的な著しい減少は、それらの金属ステント・カウンターパートを凌ぐ利点であると本発明者は信じる。
【００５３】
本発明は、体管腔内に配置するための織物および不織の自己拡張型医療用移植片であって、様々な医学的状態を効果的に治療するために必要な、十分な強度と他の機械的特性とを有する移植片を提供する。本発明の態様は、その例となる実施形態を参照して記載されたが、本発明の範囲から逸脱することなく、形態および詳細における様々な変化がそこになされうることを当業者は理解するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【外国語明細書】
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