(57)【要約】      （修正有）【課題】ホモクエン酸誘導体及びその塩の前駆体である式Ｉで表わされる（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸エステルの製造方法の提供。【解決手段】パラジウム触媒の存在下、式ＩＩで表わされる３−ハロゲノ−２−ヒドロキシ−シクロペント−２−エン−１−オンとブロモ酢酸エステルの亜鉛誘導体とのカップリング反応による、式Ｉで表わされる２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸エステルの製造方法。2015003910.tif 000009【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2015003910.tif 000007
（式中、Ｒはアルキル基である。）
の（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸エステルの製造方法であって、式Ｉの（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸エステルの合成のために、式ＩＩ：
【化２】
2015003910.tif 000008
（式中、Ｘはハロゲン原子であり；そして、ＹはＨ、またはＲ1、Ｒ2、Ｒ3−置換基（ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は全てＣＨ3；または、Ｒ1およびＲ2の両方がＣＨ3で、Ｒ3がｔＢｕである。）で置換されたＳｉ原子である。）
の３−ハロゲノ−シクロペンタン−１，２−ジオンを出発化合物として用いることによる前記製造方法。
【請求項２】
Ｒが、１〜５個までの炭素原子のアルキル基、第三級アルキル基−Ｃ（ＣＨ3）3もしくはＣ（ＣＨ3）2Ｃ2Ｈ5、または第一級アルキルフェニル基ＣＨ2−Ｐｈである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
ＸがＣｌ、ＢｒまたはＩである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
式ＩＩの出発化合物は、触媒の存在下で、式ＩＩＩ：
ＢｒＣＨ2ＣＯＯＲ
ＩＩＩ
（式中、Ｒはアルキル基である。）
のブロモ酢酸エステルの亜鉛誘導体とカップリングする、請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
式ＩＩＩのブロモ酢酸エステルにおける置換基Ｒが、１〜５個までの炭素原子の第一級アルキル、第一級アルキルフェニル基−ＣＨ2−Ｐｈおよび第三級アルキル基−Ｃ（ＣＨ3）3および−Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ2Ｈ5からなる群から選ばれる、請求項４に記載の製造方法。
【請求項６】
式ＩＩＩのブロモ酢酸エステルが亜鉛誘導体に変換される、請求項２に記載の製造方法。
【請求項７】
式ＩＩの出発化合物に対する亜鉛誘導体の割合が、１：２と１：３の間である、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
触媒がＰｄ含有触媒である、請求項３に記載の製造方法。
【請求項９】
Ｐｄ含有触媒が、Ｐｄ2ｄｂａ3（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、Ｐｄ（ＯＡｃ）2およびＰ（ｔ−Ｂｕ3）ＰｄＢｒ2からなる群から選ばれる、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｐｄ触媒がＰｄ2ｄｂａ3である、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
基質に対するＰｄ含有触媒の割合が、１〜１０モル％である、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１２】
割合が５モル％である、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
Ｐｄ含有触媒がリン含有リガンドを有する、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１４】
リン含有リガンドが、Ｑ−ホス（１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン）、Ｘ−ホス（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルジフェニル）、ｂｐｄｂｐ（（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）およびＰｄ（ＰＰｈ3）4からなる群から選ばれる、請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１５】
Ｐｄ触媒に対するリン含有リガンドがＱ−ホスである、請求項１４に記載の製造方法。
【請求項１６】
反応温度が室温ある、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１７】
ＹがＳｉＲ1Ｒ2Ｒ3であり、濃縮反応混合物をフッ素含有反応剤の使用により有機溶液中で脱シリル化する、請求項２に記載の製造方法。
【請求項１８】
フッ素含有反応剤がテトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）であり、有機溶媒がＴＨＦである、請求項１７に記載の製造方法。
【請求項１９】
反応をＮＨ4Ｃｌでクエンチし、水性相を有機溶媒で抽出する、請求項１８に記載の製造方法。
【請求項２０】
有機溶媒が酢酸エチルエステルである、請求項１９に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸エステルの製造方法に関する。さらに正確には、本発明は、ブロモ酢酸エステルの亜鉛誘導体と出発化合物のカップリング反応による、出発化合物としての３−ハロゲノ−２−ヒドロキシ−シクロペント−２−エン−１−オンまたは３−ハロゲノ−２−ヒドロキシ−シクロペント−２−エン−１−オンからの（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸エステルの化学合成方法に関する。標的化合物である（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸エステルは、（−）−ホモクエン酸γ−ラクトンおよび対応するホモクエン酸塩の前駆体である。
【背景技術】
【０００２】
（−）−Ｒ−ホモクエン酸ラクトンは、酵母中およびいくつかの真菌中のリジンの生合成の中間体である（Ｓｔｒａｓｓｍａｎ，  Ｍ．；  Ｃｅｃｉ，  Ｌ．Ｎ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．，  １９６４，  １４，  ２６２．  Ｓｔｒａｓｓｍａｎ，  Ｍ．；  Ｃｅｃｉ，  Ｌ．Ｎ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ，  １９６５，  ２４０，  ４３５７．  Ｈｏｇｇ，  Ｒ．Ｗ．；  Ｂｒｏｑｕｉｓｔ，  Ｈ．Ｐ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ，  １９６８，  ２４３，  １８３９）。その経路は植物や哺乳動物には存在しない。ホモクエン酸はまた、空気中の窒素を固定化するニトロゲナーゼにおけるＦｅＭｏ−コファクターの重要な要素である（Ｇｅｏｒｇｉａｄｉｓ，  Ｍ．Ｍ．；  Ｋｏｍｉｙａ，  Ｈ．；  Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉ，  Ｐ．；  Ｗｏｏ，  Ｄ．；  Ｋｏｒｎｕｃ，  Ｊ．Ｊ．；  Ｒｅｅｓ，Ｄ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９２，  ２５７，  １６５３．  Ｋｉｍ，  Ｊ．；  Ｒｅｅｓ，  Ｄ．Ｃ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９２，  ２５７，  １６７７．  Ｅｉｎｓｌｅ，  Ｏ．；  Ｔｅｚｃａｎ，  Ｆ．Ａ．；  Ａｎｄｒａｄｅ，  Ｓ．Ｌ．Ａ．；  Ｓｃｈｍｉｄ，  Ｂ．；  Ｙｏｓｈｉｄａ，  Ｍ．；  Ｈｏｗａｒｄ，  Ｊ．Ｂ；  Ｒｅｅｓ，  Ｄ．Ｃ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００２，  ２９７，  １６９６．）。
【０００３】
ラセミホモクエン酸は、ジエチル−α−ケトアジペートから出発して合成されており（Ｍａｒａｇｏｕｄａｋｉｓ，  Ｍ．，Ｓｔｒａｓｓｍａｎ，  Ｍ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  １９６６，  ２４１，  ６９５）、そしてエチルｔｅｒｔ−ブチルマロネートからも出発して三工程の手法で収率５４％で合成されている（Ｌｉ，  Ｚ．−Ｃ．；  Ｘｕ，  Ｊ．−Ｑ．  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，  １９９８，  ３，  ３１）。
【０００４】
ホモクエン酸の鏡像異性体が、１０％の全体収率で化学合成から得られたラセミ体の分割により得られている（Ａｎｃｌｉｆｆ，  Ｒ．Ａ．，  Ｒｕｓｅｌｌ，  Ｔ．Ａ．，  Ｊ．Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ，  Ａ．Ｊ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，  １９９７，  ８，  ３３７９）。
【０００５】
Ｓ−ホモクエン酸が、光学活性（−）−キナ酸から出発する化学合成によって分析試料として得られている（Ｔｈｏｍａｓ，  Ｕ．，  Ｋａｌａｙｎｐｕｒ，  Ｍ．Ｇ．，  Ｓｔｅｖｅｎｓ，  Ｃ．Ｍ．  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９６６，  ５，  ２５１３）。また、ホモクエン酸γ−ラクトンのＳ−およびＲ−鏡像異性体が、天然の鏡像異性体のＬ−乳酸とＬ−セリンから出発して低い全体収率で多工程の手法で化学的に合成されている（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，  Ｇ．Ｈ．，  Ｂｉｅｌｍａｎｎ  Ｊ．−Ｆ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９６，  ６１，  １８２２）。
【０００６】
ホモクエン酸ナトリウム塩のＲ−鏡像異性体が、多工程の手法を用いて１２％の収率でＤ−リンゴ酸Ｎａ塩から予備的に合成された（Ｍａ，  Ｇ．；  Ｐａｌｍｅｒ，  Ｄ．Ｒ．Ｊ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  ２０００，  ４１，  ９２０９）。３２〜３３％の全体収率で三工程の手法で、天然のＤ−およびＬ−リンゴ酸からの対応するＲ−ホモクエン酸およびＳ−ホモクエン酸の改善された合成が達成された（（Ｘｕ，  Ｐ．−Ｆ．；  Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，  Ｙ．；  Ｏｈｋｉ，  Ｙ．；  Ｔａｔｓｕｍｉ，  Ｋ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２００５，  ４６，  ３８１５  ．  Ｘｕ，  Ｐ．−Ｆ．；  Ｔａｔｓｕｍｉ，  Ｋ．  特開２００５−０７５７３４号公報）。また、クエン酸からのＲ−ホモクエン酸三ナトリウム塩の製造方法が報告されている（Ｐｒｏｋｏｐ，  Ｍ．，  Ｍｉｌｅｗｓｋａ，  Ｍ．Ｊ．  Ｐｏｌｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２００９，  ８３，  １３１７−１３２２）。
【０００７】
ラセミホモクエン酸ラクトンの製造方法は知られている（Ｃａｉ，Ｑｉｒｕｉ  Ｃｈｅｎ，  Ｃａｉ  Ｑｉｒｕｉ，  Ｃｈｅｎ  Ｈｏｎｇｂｉｎ，  Ｈｕａｎｇ  Ｐｅｉｑｉａｎｇ，  Ｚｈｏｕ  Ｚｈａｏｈｕｉ．  ラセミホモクエン酸ラクトンの製造、中国特許出願公開第１９４８２９９号明細書２００７−０４−１８）。この方法によれば、（±）−ホモクエン酸ラクトンが、２−オキソグルタル酸から出発して製造される。また、２−ケトグルタル酸から同様に出発してラセミホモクエン酸ラクトンを合成するための同様の特許が知られている（Ｐｅｉｑｕｉａｎｇ，  Ｃｈｅｎ  Ｈｕａｎｇ，  Ｈｕａｎｇ  Ｐｅｉｑｉａｎｇ，  Ｃｈｅｎ  Ｌｉｎｇｙａｎ，  Ｚｈａｎｇ  Ｈｏｎｋｕｉ，中国特許出願公開第１９２７８５３号明細書２００７−０３−１４）。リンゴ酸から出発する光学活性ホモクエン酸の合成方法が知られている（Ｔａｔｓｕｍｉ  Ｋａｚｕｙｕｋｉ，  Ｓｕｕ  Ｐｅｎｆｅｉ，光学活性ホモクエン酸を製造する方法、特開２００５−０７５７３４号公報）。
【０００８】
アキラル３−ヒドロキシエチルシクロペンタン−１，２−ジオンから出発する光学活性なＲ−およびＳ−ホモクエン酸の不斉合成の手法が、Ｐａｊｕ，  Ａ．；  Ｋａｎｇｅｒ，  Ｔ．；  Ｐｅｈｋ，  Ｔ．；  Ｅｅｋ，  Ｍ．；  Ｌｏｐｐ，  Ｍ．  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，  ２００４，  ６０，  ９０８１．  Ｌｏｐｐ，  Ｍ．；  Ｐａｊｕ，  Ａ．；  Ｐｅｈｋ，  Ｔ．；  Ｅｅｋ，  Ｍ．；  Ｋａｎｇｅｒ，  Ｔ．エストニア特許第０４８４８号明細書に記載されている。アキラル（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸エステルから出発するＲ−ホモクエン酸およびＳ−ホモクエン酸ラクトンおよび塩の他の不斉合成の手法もまた知られている（Ｌｏｐｐ，  Ｍ．；  Ｐａｊｕ，  Ａ．；  Ｅｅｋ，  Ｍ．；  Ｌａｏｓ，  Ｍ；  Ｐｅｈｋ，  Ｔ．エストニア特許第０５４４９号明細書；米国特許第８，１４８，５６８号明細書）。この手法によれば、出発化合物は（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸エステルであり、このエステルが、不斉酸化手法を使用することにより標的化合物であるホモクエン酸ラクトンおよびホモクエン酸塩に変換される。出発化合物である（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸エステルの製造は記載されていない。
【０００９】
（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸エステル、特に対応するｔＡｍエステルを記載する唯一の出版物は、Ｒｅｉｌｅらによって記載されている（Ｒｅｉｌｅ  Ｉ．，  Ｐａｊｕ，  Ａ．；  Ｅｅｋ，  Ｍ．；  Ｐｅｈｋ，  Ｔ．；  Ｌｏｐｐ，  Ｍ．  Ｐｔ／Ｃ触媒でのシクロペンタン−１，２−ジオールからシクロペンタン−１，２−ジオンへの好気的酸化、Ｓｙｎｌｅｔｔ，  ２００８  （３），  ３４７−３５０）。その手法によれば、２−シクロペンテン−１−酢酸が、公知の手法（Ｆｒｅｉ，  Ｕ．，  Ｋｉｒｃｈｍａｙｒ，  Ｒ．  欧州特許第０２７８９１４号明細書）にしたがいエステル交換反応により、２−シクロペンテン−１−酢酸ｔＡｍエステルに変換される。結果として得られる２−シクロペンテン−１−酢酸ｔＡｍエステルは、Ｈ2Ｏ−ｔＢｕＯＨの１：３混合物中の繊維結合ＯｓＯ4（０．１モル％）およびＮＭＯ（１．３当量）を用いて、６０℃でジヒドロキシ化され、その結果として（２，３−ジヒドロキシシクロペンテニル）−酢酸ｔＡｍエステルが得られる。この化合物は、１当量のＬｉＯＨの存在下、ＭｅＣＮ−Ｈ2Ｏの１：１混合物中の５モル％のＰｔ／Ｃ触媒の存在下で空気中の酸素で酸化される。分離および精製後、２８％の収率で標的化合物である（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸ｔＡｍエステルが得られた。
【００１０】
ホモクエン酸の工業的製造における出発化合物である２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸エステルを製造する新規かつ経済的な方法に対する必要性が存在する。ホモクエン酸は、空気中の窒素からの窒素肥料の製造に使用されるニトロゲナーゼコファクターである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、ホモクエン酸γ−ラクトンおよび対応するホモクエン酸塩の不斉合成のための出発化合物である式Ｉの（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸エステルの合成のための簡便でかつ効率的な方法を開発することである。この目的は、新規の出発化合物である式ＩＩの３−ハロゲノ−２−ヒドロキシ−シクロペント−２−エン−１−オンを使用することによって達成される。これらの化合物は、Ｐｄ触媒の存在下で式ＩＩＩのハロゲン化酢酸エステルの亜鉛誘導体と式ＩＩの出発化合物のカップリング、次いで選択的な加水分解および生成物の分離により、式Ｉの標的化合物に変換される。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の対象は、式Ｉ：
【化１】
2015003910.tif 000002
（式中、Ｒはアルキル基である。）
の（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸エステルの製造方法であって、式Ｉの（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸エステルの合成のために、式ＩＩ：
【化２】
2015003910.tif 000003
（式中、Ｘはハロゲン原子であり；そして、ＹはＨ、またはＲ1、Ｒ2、Ｒ3−置換基（ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は全てＣＨ3；または、Ｒ1およびＲ2の両方がＣＨ3で、Ｒ3がｔＢｕである。）で置換されたＳｉ原子である。）
の３−ハロゲノ−シクロペンタン−１，２−ジオンを出発化合物として用いることによる前記製造方法である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明によれば、式Ｉ：
【化３】
2015003910.tif 000004
（式中、Ｒは、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5などの第一級アルキル基、好ましくは、５個までの炭素原子のアルキル基であり；あるいは、Ｒは、ＣＨ2−Ｐｈなどの第一級アルキルフェニル基であり；あるいは、Ｒは、Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ2Ｈ5などの第三級アルキル基である。）
のアキラル（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸エステルは、式Ｉの（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸エステルの合成のために、出発化合物として、式ＩＩ：
【化４】
2015003910.tif 000005
（式中、Ｘは、ハロゲン原子、好ましくは、ＣｌまたはＢｒまたはＩであり；Ｙは、Ｈ、または置換基Ｒ1Ｒ2Ｒ3（ここで、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は全てＣＨ3；または、Ｒ1およびＲ2がＣＨ3で、Ｒ3がｔＢｕである。）で置換されたＳｉ原子である。）の化合物を用いることによって得られる。
【００１４】
本発明によれば、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩ：
ＢｒＣＨ2ＣＯＯＲ
ＩＩＩ
（式中、エステルアルキル基Ｒは、ＣＨ3、Ｃ2Ｈ5などのような第一級アルキル基、好ましくは、５個までの炭素原子のアルキル基であり；あるいは、ＣＨ2−Ｐｈのような第一級アルキルフェニル基であり；あるいは、Ｃ（ＣＨ3）3、Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ2Ｈ5のような第三級アルキル基である。）
のブロモ酢酸エステルの一つまたはそれ以上の亜鉛誘導体とカップリングされる。
【００１５】
式ＩＩＩのブロモ酢酸エステルの亜鉛誘導体を用い、式ＩＩの化合物から出発することによる、式Ｉの標的化合物の製造の一般的スキームは、スキーム１にその概略が示される。
【化５】
2015003910.tif 000006
スキーム１：式Ｉの化合物の製造の一般的スキーム
【００１６】
本発明によれば、式ＩＩの出発化合物と式ＩＩＩのブロモ酢酸エステルの一つまたはそれ以上の亜鉛誘導体とのカップリングにより、標的化合物が製造される。本発明によれば、式ＩＩＩのブロモ酢酸エステルは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンまたは他の非極性有機溶媒のような有機溶媒中で、亜鉛末との亜鉛誘導体へされる。本発明の好ましい実施形態によれば、有機溶媒はＴＨＦである。
【００１７】
式ＩＩの出発化合物と式ＩＩＩのブロモ酢酸エステルの亜鉛誘導体とのカップリング反応は、Ｐｄ触媒の添加により触媒される。Ｐｄ触媒は、Ｐｄ2ｄｂａ3（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、Ｐ（ｔ−Ｂｕ3）ＰｄＢｒ2のような有機溶媒に溶解するＰｄ触媒の群から選択される。本発明の好ましい実施形態によれば、Ｐｄ触媒はＰｄ2ｄｂａ3である。基質に対するＰｄ触媒の割合は、１−１０モル％であり、最も好ましくは、５モル％である。
【００１８】
Ｐｄ触媒に対するリン含有リガンドの存在は、本発明にとって本質的である。リンリガンドは、以下の化合物：Ｑ−ホス（１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン）、Ｘ−ホス（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル）、ｂｐｄｂｐ（（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4の群から選ばれる。本発明の好ましい実施形態によれば、リンリガンドは、Ｑ−ホスである。リガンドの量はＰｄ触媒の量に対応し、それとほぼ等モルである。
【００１９】
亜鉛誘導体と基質との割合は、本発明にとって本質的である。本発明の好ましい実施形態によれば、基質に対する亜鉛誘導体の範囲は２：１から３：１である。
【００２０】
反応温度は、本発明にとって本質的なものではない。本発明の好ましい実施形態によれば、反応温度は、環境温度付近である。また、反応時間も、本発明にとって本質的なものではなく、反応時間は出発化合物の転換を達成するように選択される。
【００２１】
反応を、ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、有機溶媒で抽出し、濃縮する。これらの条件および抽出溶媒の選択は、本発明にとっては本質的なものではない。抽出物を濃縮し精製して、標的化合物Ｉが得られる。
【００２２】
ＹがＳｉＲ1Ｒ2Ｒ3である化合物ＩＩの場合には、濃縮した抽出物は、フッ素含有反応剤を用いることによる有機溶媒中での脱シリル化に付される。有機溶媒の選択およびフッ素含有反応剤は、本発明にとっては本質的なものではない。本発明の好ましい実施形態によれば、有機溶媒はＴＨＦであり、フッ素含有試剤はテトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）である。ＴＢＡＦの等モル量に近くで、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液として使用される。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、水性相を有機溶媒で抽出する。これらの条件は、本発明にとっては本質的なものではない。本発明の好ましい実施形態によれば、溶媒は酢酸エチルエステル（ＥｔＯＡｃ）である。抽出物を濃縮し精製して、標的化合物Ｉが得られる。
【００２３】
本発明を非限定的な実施例により今や説明する。
【実施例１】
【００２４】
３−ブロモ−２−シクロペント−２−エン−１−オンから（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
１．８ｍＬのＴＨＦ中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｍｍｏｌ、２２１μＬ）溶液を、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の亜鉛末（３ｍｍｏｌ、１９６ｍｇ）の懸濁液を含有する、アルゴンパージしたフラスコに室温で加えた。懸濁液を１時間攪拌し、次いで亜鉛を沈降させ、上澄みの３ｍｌを、隔壁を通して、ＴＨＦ１ｍＬ中の３−ブロモ−２−シクロペント−２−エン−１−オン（８８．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（２３ｍｇ、５ｍｏｌ％）、Ｑ−リン（１８ｍｇ、５ｍｏｌ％）の混合物へアルゴン下で移した。混合物を１２時間撹拌し、次いで１ＭのＮＨ4Ｃｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）上でクロマトグラフィーに供した。白色結晶が得られた。1Ｈ  ＴＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  δ  ６．７８（ｓ，  １Ｈ，  ＯＨ），  ３．３６（ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ2ＣＯ），  ２．５３（ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−５），  ２．４２（ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−４），  １．４４（ｓ，  ９Ｈ，  ｔｅｒｔ−Ｂｕ）；  13Ｃ  ＴＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  δ  ２０３．０８（Ｃ−３），  １６８．８６（ＣＯＯ），  １５０．０４（Ｃ−２），  １３８．５０  （Ｃ−１），  ８１．７１（ＯＣ（Ｍｅ）3），  ３５．４８（ＣＨ2ＣＯ），  ３２．０１（Ｃ−４），  ２７．９５（ＯＣ（Ｍｅ）3），  ２５．３０（Ｃ−５）。ＭＳ  （ＥＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２１２  （Ｍ+），  １５６，  １３９，  １１１，  ８２，  ５７。  ＩＰ  ν  ＝  ３３０７，  ２９９９，  ２９７３，  １７２８，  １６９９，  １６６５，  １４１５，  １３８４，  １３６６，  １１５１  ｃｍ-1。ＭＳ  （ＥＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２１２  （Ｍ+），  １５６，  １３９，  １１１，  ８２，  ５７，  ４１，  ２９。  ＩＲ  （ｃｍ-1）  ３３０７，  ２９９９，  ２９７３，  １７２８，  １６９９，  １６６５，  １４１５，  １３８４，  １３６６，  １１５１，  ６９９  ｃｍ-1。
【実施例２】
【００２５】
３−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペント−２−エン−１−オンから（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
０℃でのＣＨ2Ｃｌ2（１２．５ｍＬ）中の３−ブロモシクロペンタン−１，２−ジオン（４４６ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３４３ｍｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（５７１ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間０℃で攪拌した後、水（２５ｍＬ）を加え、ＣＨ2Ｃｌ2層を分離し、水性相をＣＨ2Ｃｌ2（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ６０：１〜５０：１）で精製して、白色固体（６６２ｍｇ、９０％）を得た。
ｍ．ｐ．  ５４−５５℃；  1Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  δ  ２．８２−２．８０（ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−４），  ２．５１−２．４９（ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−５），  ０．９８（ｓ，  ９Ｈ，  ｔｅｒｔ−Ｂｕ），  ０．２２（ｓ，  ６Ｈ，  Ｓｉ（Ｍｅ）2）；  13Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ１９８．６（Ｃ−１），  １５１．９（Ｃ−２），  １３６．１（Ｃ−３），  ３４．１（Ｃ−５），  ３０．０（Ｃ−４），  ２５．７（ＳｉＣ（Ｍｅ）3），  １８．５（ＳｉＣ（Ｍｅ）3）−３．９（Ｓｉ（Ｍｅ）2）；  ＩＲ  （ＫＢｒ，  ｃｍ-1）：  ２９５８，  ２９２９，  ２８５９，  １７０６，  １６３２，  １４７４，  １４０８，  １３３２，  １３００，  １２４７，  １１５８，  １０７７，  ８９６，  ８４５，  ７８５；  ＭＳ  （ｍ／ｚ，  ％）：  ２７７，  ２７５，  ２３６，  ２３５  （塩基），  ２３４，  ２３３  （塩基），  ２３４，  ２３３  （塩基），  １９３，  １９１，  １５４，  １３９，  １３７，  １２５，  １１１，  ７３，  ５７。
【００２６】
１．８ｍＬのＴＨＦ中のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｍｍｏｌ、２２１μＬ）溶液を、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中の亜鉛末（３ｍｍｏｌ、１９６ｍｇ）の懸濁液を含有する、アルゴンパージしたフラスコに室温で加えた。懸濁液を１時間攪拌し、次いで亜鉛を沈降させ、上澄みの３ｍｌを、隔壁を通して、ＴＨＦ１ｍＬ中の３−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペント−２−エン−１−オン（１４５．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2ｄｂａ3（２３ｍｇ、５ｍｏｌ％）、Ｑ−リン（１８ｍｇ、５ｍｏｌ％）の混合物に、アルゴン下で移した。混合物を１２時間撹拌し、次いで１ＭのＮＨ4Ｃｌ（４０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）上でクロマトグラフィーに供した。白色結晶が得られた。収量：１２５ｍｇ、７７％。Ｍｐ：８７−８８℃
【００２７】
（２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４７ｍｍｏｌ、４８ｍｇ）をアルゴン雰囲気下で２ｍＬのＴＨＦに溶解し、そしてＴＨＦ中の１ＭのＴＢＡＦ溶液の０．１６２ｍＬで処理した。反応混合物を１０分間攪拌後に、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液の３ｍＬでクエンチし、相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃの２ｍＬで２回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発させ、生成物をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。白色結晶が得られた。
1Ｈ  ＴＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  δ  ６．７８（ｓ，  １Ｈ，  ＯＨ），  ３．３６（ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ2ＣＯ），  ２．５３（ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−５），  ２．４２（ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−４），  １．４４（ｓ，  ９Ｈ，  ｔｅｒｔ−Ｂｕ）；  13Ｃ  ＴＭＲ  （１２５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  δ  ２０３．０８（Ｃ−３），  １６８．８６（ＣＯＯ），  １５０．０４（Ｃ−２），  １３８．５０（Ｃ−１），  ８１．７１（ＯＣ（Ｍｅ）3），  ３５．４８（ＣＨ2ＣＯ），  ３２．０１（Ｃ−４），  ２７．９５  （ＯＣ（Ｍｅ）3），  ２５．３０  （Ｃ−５）。ＭＳ  （ＥＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２１２  （Ｍ+），  １５６，  １３９，  １１１，  ８２，  ５７。  ＩＰ  ν  ＝  ３３０７，  ２９９９，  ２９７３，  １７２８，  １６９９，  １６６５，  １４１５，  １３８４，  １３６６，  １１５１ｃｍ-1。ＭＳ  （ＥＩ）：  ｍ／ｚ  ＝  ２１２（Ｍ+），  １５６，  １３９，  １１１，  ８２，  ５７，  ４１，  ２９。  ＩＲ  （ｃｍ-1）  ３３０７，  ２９９９，  ２９７３，  １７２８，  １６９９，  １６６５，  １４１５，  １３８４，  １３６６，  １１５１，  ６９９ｃｍ-1。
【実施例３】
【００２８】
３−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペント−２−エン−１−オンから（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸エチルエステルの合成
実施例２の手法にしたがって、（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸エチルエステルを、３−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペント−２−エン−１−オンおよびブロモ酢酸エチルエステルから製造した。化合物は、以下の物理的パラメーターを有する。
1Ｈ  ＴＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  δ  ６．２０（ｂｓ，  １Ｈ，  ＯＨ），  ４．１７（ｑ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＯＣＨ2ＣＨ3），  ３．４５（ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ2ＣＯ），  ２．５５（ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−５），  ２．４５（ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−４），  １．２６（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ３Ｈ，  ＯＣＨ2ＣＨ3）；  13Ｃ  ＴＭＲ（１２５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  δ  ２０３．２５  （Ｃ−３），  １６９．６０（ＣＯＯ），  １５０．１４（Ｃ−２），  １３８．１０（Ｃ−１），  ６１．２４（ＯＣＨ2ＣＨ3），  ３４．１２（ＣＨ2ＣＯ），  ３２．００（Ｃ−４），  ２５．２８（Ｃ−５），  １４．０４（ＣＨ2ＣＨ3）。
【実施例４】
【００２９】
３−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペント−２−エン−１−オンから（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸メチルエステルの合成
実施例２の手法にしたがって、（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸メチルエステルを、３−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペント−２−エン−１−オンおよびブロモ酢酸メチルエステルから製造した。（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸メチルエステルは、以下の物理的パラメーターを有する。
1Ｈ  ＴＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  δ  ６．４５（ｂｓ，  １Ｈ，  ＯＨ），  ３．７３（ｓ，  ３Ｈ，  ＯＭｅ），  ３．４７  （ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ2ＣＯ），  ２．５６（ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−５），  ２．４６（ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−４）；  13Ｃ  ＴＭＲ（１２５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  δ  ２０２．８３（Ｃ−３），  １６９．９６（ＣＯＯ），  １５０．０９（Ｃ−２），  １３７．２０（Ｃ−１），  ５２．２０（ＯＭｅ），  ３３．８６（ＣＨ2ＣＯ），  ３１．９７（Ｃ−４），  ２５．２９（Ｃ−５）。ＭＳ  （ＥＩ）：  ｍ／ｚ  （％）  ＝  １７０（Ｍ+，  ４７），  １３８（１００），  １１１（５９），  １１０（５２），  ８２（５７），  ５９（２５），  ５５（７２）。ＩＲ  （ｃｍ-1）：  ３３１４，  ２９６１，  １７３０，  １７００，  １６５６，  １４３８，  １３９１，  １２７０，  １２２４，  １１１４  ｃｍ-1。
【実施例５】
【００３０】
３−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペント−２−エン−１−オンから（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸ベンジルエステルの合成
実施例２の手法にしたがって、（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸ベンジルエステルを、３−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペント−２−エン−１−オンおよびブロモ酢酸ベンジルエステルから製造した。（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸ベンジルエステルは、以下の物理的パラメーターを有する。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）δ７．４１−７．３０（ｍ，  ５Ｈ，  Ｐｈ），  ６．２４（ｓ，  １Ｈ，  ＯＨ），  ５．１７（ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ2Ｐｈ），  ３．５１（ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ2ＣＯＯ），  ２．５６−２．５０（ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−５），  ２．４６−２．４１（ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−４）。13Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ２０３．００（Ｃ−３），  １６９．５４（ＣＨ2ＣＯＯ），  １５０．２４（Ｃ−２），  １３７．２６（Ｃ−１），  １３５．５３（Ｐｈ），  １２８．７６（Ｐｈ），  １２８．５９（Ｐｈ），  １２８．４７（Ｐｈ），  ６７．２０（ＣＨ2Ｐｈ），  ３４．２７（ＣＨ2ＣＯＯ），  ３２．１３（Ｃ−４），  ２５．４５（Ｃ−５）。
【実施例６】
【００３１】
３−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペント−２−エン−１−オンから（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸ｔｅｒｔ−アミルエステルの合成
実施例２の手法にしたがって、（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸ｔｅｒｔ−アミルエステルを、３−ブロモ−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペント−２−エン−１−オンおよびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−アミルエステルから製造した。（２−ヒドロキシ−３−オキソ−シクロペント−１−エニル）−酢酸ｔｅｒｔ−アミルエステルは、以下の物理的パラメーターを有する。1Ｈ  ＴＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  δ  ６．８５（ｓ，  １Ｈ，  ＯＨ），  ３．３８（ｓ，  ２Ｈ，  ＣＨ2ＣＯ），  ２．５３（ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−５），  ２．４３（ｍ，  ２Ｈ，  Ｈ−４），  １．７５（ｑ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ２Ｈ，  ＣＨ2ＣＨ3），  １．４２（ｓ，  ６Ｈ，  （ＣＨ3）2，  ０．８６（ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ３Ｈ，  ＣＨ2ＣＨ3）。13Ｃ  ＴＭＲ（１２５  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）：  δ  ２０３．１６（Ｃ−３），  １６８．８０（ＣＯＯ），  １５０．０４（Ｃ−２），  １３８．６１（Ｃ−１），  ８４．２４（ＯＣ（Ｍｅ）2），  ３５．４２（ＣＨ2ＣＯ），  ３３．３６（ＣＨ2ＣＨ3），  ３２．０１（Ｃ−４），  ２５．３６  （ＯＣ（Ｍｅ）2  ｊａ  Ｃ−５），  ８．０９（ＣＨ3ＣＨ2）。ＭＳ（ＥＩ）：  ｍ／ｚ（％）  ＝  ２２６（Ｍ+），  １５６  （２４），  １３９（２３），  １１１（２０），  ７１（６６），  ５５（１９），  ４３（１００）。ＩＰ  ν  ＝  ３３１５，  ２９７９，  ２９３７，  ２８８５，  １７２７，  １６９９，  １６６５，  １４６５，  １３８６，  １１９３，  １１４９ｃｍ-1。
【外国語明細書】
2015003910000001.pdf