(57)【要約】【課題】  ナノレベルで単分散性に優れたポリマーミセル組成物を簡便に量産することができる新規な製造方法、又はそのための製造装置を提供すること。【解決手段】  本発明として、ナノレベルのポリマーミセル組成物を製造する方法であって、両親媒性ポリマーを含む溶液と水又は水溶液とを別々にミキサー内へ連続的に供給し、該ミキサー内において両者を高速で接触混合させることにより該両親媒性ポリマーをミセル化する工程を含むことを特徴とする、該ポリマーミセル組成物の連続量産製造法を挙げることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナノレベルのポリマーミセル組成物を製造する方法であって、両親媒性ポリマーを含む溶液と水又は水溶液とを別々にミキサー内へ連続的に供給し、該ミキサー内において両者を高速で接触混合させることにより該両親媒性ポリマーをミセル化する工程を含むことを特徴とする、該ポリマーミセル組成物の連続量産製造法。
【請求項２】
平均粒子径が１０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲内であって、その粒度分布における多分散性指数（ＰＤＩ）が０．２以下であるポリマーミセル粒子を製造するための、請求項１に記載の連続量産製造法。
【請求項３】
ミキサー内の内容積に対して、１分間に少なくとも１００倍の総流量で両親媒性ポリマーを含む溶液と水又は水溶液とを該ミキサー内で接触混合させる、請求項１又は２に記載の連続量産製造法。
【請求項４】
両親媒性ポリマーが、サルコシン単位を有する親水性ブロック鎖と、乳酸単位を有する疎水性ブロック鎖とを含むものである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の連続量産製造法。
【請求項５】
親水性ブロック鎖のサルコシン単位が２〜５００個の範囲内である、請求項４に記載の連続量産製造法。
【請求項６】
疎水性ブロック鎖の乳酸単位が５〜４００個の範囲内である、請求項４に記載の連続量産製造法。
【請求項７】
両親媒性ポリマーが、機能性基を有するものである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の連続量産製造法。
【請求項８】
両親媒性ポリマーを含む溶液が、機能性物質を含むものである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の連続量産製造法。
【請求項９】
機能性基がシグナル基又はリガンド基である、請求項７に記載の連続量産製造法。
【請求項１０】
機能性物質がシグナル剤又は薬剤である、請求項８に記載の連続量産製造法。
【請求項１１】
両親媒性ポリマーを含む溶液を形成する溶媒が、水と混和性を有する溶媒である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の連続量産製造法。
【請求項１２】
水と混和性を有する溶媒が、アルコール、ケトン、ニトリル、ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドよりなる群から選択される溶媒である、請求項１１に記載の連続量産製造法。
【請求項１３】
下記（１）〜（４）を備えることを特徴とする、ポリマーミセル組成物の連続量産製造装置。
（１）両親媒性ポリマーを含む溶液を供給するための容器と水又は水溶液を供給するための容器、
（２）上記それぞれの液を混合部に送液する機能を有するポンプ、
（３）二液を高速かつ均一に混合する機能を有するミキサー、
（４）生成した混合液を保持するための容器
【請求項１４】
さらに、単位時間あたりの混合量及び混合比を制御するための制御部と、制御部に信号を送るためのコンピューターを有する、請求項１３に記載の連続量産製造装置。
【請求項１５】
ミキサーが、面どおしを液密状態に接合して面内方向で上流から下流に向かう流れを形成する一対のプレートより構成される、液体の分配・混合ユニットを少なくとも１つ有するミキサーである、請求項１３又は１４に記載の連続量産製造装置。
【請求項１６】
前記液体の分配・混合ユニットを少なくとも１つ有するミキサーが、高速液体クロマトグラフィー用グラジエントミキサーである、請求項１５に記載の連続量産製造装置。
【請求項１７】
両親媒性ポリマーを含む溶液と水又は水溶液とを別々にミキサー内へ連続的に供給し、該ミキサー内において両者を高速で接触混合させることにより、製造されるポリマーミセル粒子の平均粒子径を１０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲内とし、その粒度分布における多分散性指数（ＰＤＩ）を０．２以下とする方法。
【請求項１８】
ミキサー内の内容積に対して、１分間に少なくとも１００倍の総流量で両親媒性ポリマーを含む溶液と水又は水溶液とを該ミキサー内で接触混合させるものである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
両親媒性ポリマーが、サルコシン単位を有する親水性ブロック鎖と、乳酸単位を有する疎水性ブロック鎖とを含むものである、請求項１７又は請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
両親媒性ポリマーを含む溶液を形成する溶媒が、水と混和性を有する溶媒である、請求項１７〜請求項１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
水と混和性を有する溶媒が、アルコール、ケトン、ニトリル、ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドよりなる群から選択される溶媒である、請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品、農薬、食品、電池材料等の幅広い分野で用いうる、ナノレベル（数十ｎｍ）の粒子径を有するポリマーミセル粒子を連続的に量産しうる新規な製造方法又はそのための製造装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ナノレベルの粒子径を有するポリマーミセルが様々な分野で応用されている。特に医薬分野では、ナノ粒子の生体内における動態に着目し、例えば、分子イメージング技術や分子プローブ、また腫瘍組織などの患部へ薬剤を効率的に搬送するためのドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）技術にナノレベルのポリマーミセルが応用されている。
そして、上記のようなポリマーミセルを製造する方法として、例えば、下記の特許文献１〜６や非特許文献１に記載されている製造方法が開示されている。
特許文献１〜３では、水難溶性薬物と、親水性及び疎水性セグメントを含んでなるブロック共重合体の両方を水非混和性有機溶媒に溶解して有機溶液を調製し、得られた有機溶液を水性媒体と混合して水中油（Ｏ／Ｗ）型エマルションを形成し、得られたエマルションから該有機溶媒を透析除去することによって該薬物が封入されたポリマーミセル溶液を形成する、水難溶性薬物が封入されたポリマーミセルの製造方法が開示されている。
特許文献４では、超音波や圧力で破壊できる含気泡型マイクロカプセルの製造方法が開示されている。
特許文献５では、生理活性物質を含む揮発性有機酸水溶液を、生分解性高分子を含む揮発性有機溶媒と混合してエマルションを作製する工程、及び得られたエマルションを、負電荷を有するポリマーの水溶液と混合する工程を含む、生理活性物質含有微粒子の製造方法が開示されている。
また、特許文献６では、図１に示す加圧部２を動作させることで、原料液Ｌ中の粒子を微小流路３に間欠的に送り、液が微小流路を通過する際に発生する圧力により液中の粒子を破砕して微粒子化する方法が開示されている。
一方、非特許文献１には、ポロキサマーのＤＭＳＯ溶液と水とをガラス製の微小流路中で連続的に混合し、高分子ミセルを作製する例が報告されている。かかる作製法では、層流条件下での拡散現象が利用され、流量を制御することでミセル粒子の粒子径をコントロールする試みが行われている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開平１１−３３５２６７号公報
【特許文献２】特開２００３−０２６８１２号公報
【特許文献３】特開２００１−２２６２９４号公報
【特許文献４】特開２００５−２４６２２７号公報
【特許文献５】特開２００９−２５６３２４号公報
【特許文献６】特開２０１２−２１３７４７号公報
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｌｏｒｅｎｚｏ  Ｃａｐｒｅｔｔｏ  他，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｌｌｏｉｄ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．３５７，Ｎｏ．１，ｐｐ２４３−２５１（２０１１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
医薬分野でのポリマーミセルの応用について、もう少し詳しく述べる。
がん等の腫瘍組織では、正常組織に比べ血管透過性が著しく亢進しているため、高分子や微粒子が組織内へ流出しやすくなっている。また、腫瘍組織ではリンパ系が未発達であるため、いったん組織内に流出した物質は排除されにくく蓄積しやすい。このような特性をＥＰＲ（Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）効果と呼び、本効果を利用したＤＤＳ製剤が抗がん剤分野を中心に開発され、実用化されつつある。
【０００６】
上記ＥＰＲ効果を効率的に利用するためには、ＤＤＳ製剤のキャリアサイズが重要なポイントの１つとなる。即ち、１）血管壁表面の間隙以下であり、かつ腎排泄されにくいサイズであること、２）生体の免疫機能に捕捉されないサイズであること、が必要であり、そのためには、２０ｎｍ〜２００ｎｍ程度の大きさであることが必要とされている。
それ故、このようなナノ粒子をキャリア剤として用いるＤＤＳ製剤開発においては、ナノ粒子の粒子径制御技術、及び一定の粒子径を持つナノ粒子を量産する技術の創作が必要であり、また重要である。
【０００７】
前記特許文献１〜３に述べられている微粒子化手法は、いずれも透析処理により有機溶媒を除去した後、超音波処理によりポリマーミセルを微粒子化するものである。本手法では、処理容器を大型化することによりスケールアップを図ることができるが、微粒子化過程においてミセル粒子の形成、破壊が繰り返し行うため、封入薬剤が漏洩するおそれがあり、薬剤量の制御が困難となる。また、超音波発生装置の容器形状パラメータに依存する局所的な共鳴現象等により、特に容器が大型化するほど均一な超音波場を形成することが困難となり、粒子径がばらつく原因となる。
特許文献４に係る微粒子化手法おいても、粒子径調整にホモジナイザーを使用しており、特許文献１〜３に記載の発明と同様、いわゆるトップダウン方式（粒子径の大きい粒子を破壊して小さい粒子を得る方式）で微粒子化を行うため、粒子径制御や薬剤封入量制御などについて問題が発生するおそれがある。
特許文献５には、粒子径制御に関する記載は特になく、特許文献６に記載の技術では、前記文献記載の技術と同様、大きい粒子を破壊して微粒子を製造するトップダウン方式であるため、やはり粒子径制御や薬剤封入量制御などが困難である。
非特許文献１に記載の例は、フローシステムを利用した、いわゆるボトムアップ方式（大きい粒子の生成を経ず、複数のポリマー分子等が自発的に組み合わされて小さい粒子を構築（自己組織化）する方式）による粒子作製、粒子径制御に関するものであるが、粒子化条件として記載されているポリマー（プルロニック（登録商標））溶液と水とを合わせた全流量は最大２ｍＬ／時間であるため、到底、量産化を想定した技術ということはできない。
【０００８】
以上から、本発明の主な課題は、ナノレベルの単分散性に優れたポリマーミセル組成物を簡便に連続して量産することができる新規な製造方法、又はそのための製造装置を提供することにある。また、粒子径制御や薬剤封入量制御などが比較的容易である、ポリマーミセル組成物の製造方法ないし製造装置を提供することも本発明の課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、両親媒性ポリマーを含む溶液と水又は水溶液とを別々にミキサー内へ連続的に供給し、該ミキサー内において両者を高速で接触混合させることにより、上記課題を解決しうることを見出し、本発明の完成に至った。
【００１０】
本発明として、例えば、下記を挙げることができる。
［１］ナノレベルのポリマーミセル組成物を製造する方法であって、両親媒性ポリマーを含む溶液と水又は水溶液とを別々にミキサー内へ連続的に供給し、該ミキサー内において両者を高速で接触混合させることにより該両親媒性ポリマーをミセル化する工程を含むことを特徴とする、該ポリマーミセル組成物の連続量産製造法（以下、「本発明量産法」という）。
【００１１】
［２］平均粒子径が１０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲内であって、その粒度分布における多分散性指数（ＰＤＩ）が０．２以下であるポリマーミセル粒子を製造するための、上記［１］に記載の連続量産製造法。
【００１２】
［３］ミキサー内の内容積に対して、１分間に少なくとも１００倍の総流量で両親媒性ポリマーを含む溶液と水又は水溶液とを該ミキサー内で接触混合させる、上記［１］又は［２］に記載の連続量産製造法。
【００１３】
［４］両親媒性ポリマーが、サルコシン単位を有する親水性ブロック鎖と、乳酸単位を有する疎水性ブロック鎖とを含むものである、上記［１］〜［３］のいずれか一に記載の連続量産製造法。
【００１４】
［５］親水性ブロック鎖のサルコシン単位が２〜５００個の範囲内である、上記［４］に記載の連続量産製造法。
【００１５】
［６］疎水性ブロック鎖の乳酸単位が５〜４００個の範囲内である、上記［４］に記載の連続量産製造法。
【００１６】
［７］両親媒性ポリマーが、機能性基を有するものである、上記［１］〜［６］のいずれか一に記載の連続量産製造法。
【００１７】
［８］両親媒性ポリマーを含む溶液が、機能性物質を含むものである、上記［１］〜［７］のいずれか一に記載の連続量産製造法。
【００１８】
［９］機能性基がシグナル基又はリガンド基である、上記［７］に記載の連続量産製造法。
【００１９】
［１０］機能性物質がシグナル剤又は薬剤である、上記［８］に記載の連続量産製造法。
【００２０】
［１１］両親媒性ポリマーを含む溶液を形成する溶媒が、水と混和性を有する溶媒である、上記［１］〜［１０］のいずれか一に記載の連続量産製造法。
【００２１】
[１２]水と混和性を有する溶媒が、アルコール、ケトン、ニトリル、ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドよりなる群から選択される溶媒である、上記［１１］に記載の連続量産製造法。
【００２２】
［１３］下記（１）〜（４）を備えることを特徴とする、ポリマーミセル組成物の連続量産製造装置。
（１）両親媒性ポリマーを含む溶液を供給するための容器と水又は水溶液を供給するための容器、
（２）上記それぞれの液を混合部に送液する機能を有するポンプ、
（３）二液を高速かつ均一に混合する機能を有するミキサー、
（４）生成した混合液を保持するための容器
【００２３】
［１４］さらに、単位時間あたりの混合量及び混合比を制御するための制御部と、制御部に信号を送るためのコンピューターを有する、上記［１３］に記載の連続量産製造装置。
【００２４】
［１５］ミキサーが、面どおしを液密状態に接合して面内方向で上流から下流に向かう流れを形成する一対のプレートより構成される、液体の分配・混合ユニットを少なくとも１つ有するミキサーである、上記［１３］又は［１４］に記載の連続量産製造装置。
【００２５】
[１６]前記液体の分配・混合ユニットを少なくとも１つ有するミキサーが、高速液体クロマトグラフィー用グラジエントミキサーである、上記［１５］に記載の連続量産製造装置。
［１７］両親媒性ポリマーを含む溶液と水又は水溶液とを別々にミキサー内へ連続的に供給し、該ミキサー内において両者を高速で接触混合させることにより、製造されるポリマーミセル粒子の平均粒子径を１０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲内とし、その粒度分布における多分散性指数（ＰＤＩ）を０．２以下とする方法。
［１８］ミキサー内の内容積に対して、１分間に少なくとも１００倍の総流量で両親媒性ポリマーを含む溶液と水又は水溶液とを該ミキサー内で接触混合させるものである、上記［１７］に記載の方法。
［１９］両親媒性ポリマーが、サルコシン単位を有する親水性ブロック鎖と、乳酸単位を有する疎水性ブロック鎖とを含むものである、上記［１７］又は［１８］に記載の方法。
［２０］両親媒性ポリマーを含む溶液を形成する溶媒が、水と混和性を有する溶媒である、上記［１７］〜［１９］のいずれか一に記載の方法。
[２１]水と混和性を有する溶媒が、アルコール、ケトン、ニトリル、ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドよりなる群から選択される溶媒である、上記［２０］に記載の方法。
【発明の効果】
【００２６】
本発明量産法によれば、粒子径が均一な粒度分布の狭いナノレベルのポリマーミセルを簡便に連続して量産することができる。また、本発明量産法は、いわゆるボトムアップ方式によりポリマーミセル粒子を構築するため、粒子径制御や薬剤封入量制御などが比較的容易である。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】特許文献６に開示されている装置の模式図（図１）である。
【図２】本発明に係る連続量産製造装置の一例を示す模式図である。
【図３】総流量に対する、ポリマーミセル粒子の平均粒子径及び多分散性指数（ＰＤＩ）の変化を表す。図中、縦軸は平均粒子径（ｎｍ）及びＰＤＩを、横軸は総流量（ｍＬ／分）を、それぞれ示す。菱形の点は各総流量における平均粒子径を、正方形の点は各総流量におけるＰＤＩ値を、それぞれ示す。
【図４】ポリマーミセル粒子の粒子径を表す。図中、縦軸は散乱光強度（％）を、横軸は粒子径（ｎｍ）を、それぞれ示す。実線は３０ｍＬ／分での粒度分布曲線を、荒い破線（−−）は２５ｍＬ／分での粒度分布曲線を、細かい破線（---）は２０ｍＬ／分での粒度分布曲線を、それぞれ示す。
【図５】ポリマーミセル粒子の粒子径を表す。図中、縦軸は散乱光強度（％）を、横軸は粒子径（ｎｍ）を、それぞれ示す。実線は１５ｍＬ／分での粒度分布曲線を、荒い破線（−−）は１０ｍＬ／分での粒度分布曲線を、細かい破線（---）は５ｍＬ／分での粒度分布曲線を、それぞれ示す。
【図６】ポリマー濃度に対する、ポリマーミセル粒子平均粒子径及びＰＤＩの変化を表す。図中、縦軸は平均粒子径（ｎｍ）及びＰＤＩを、横軸はポリマー濃度（ｍｇ／ｍＬ）を、それぞれ示す。菱形の点は各ポリマー濃度における平均粒子径を、正方形の点は各ポリマー濃度におけるＰＤＩ値を、それぞれ示す。
【図７】ポリマーミセル粒子の粒子径を表す。図中、縦軸は散乱光強度（％）を、横軸は粒子径（ｎｍ）を、それぞれ示す。実線は５０ｍｇ／ｍＬでの粒度分布曲線を、破線は４０ｍｇ／ｍＬでの粒度分布曲線を、それぞれ示す。
【図８】ポリマーミセル粒子の粒子径を表す。図中、縦軸は散乱光強度（％）を、横軸は粒子径（ｎｍ）を、それぞれ示す。実線は３０ｍｇ／ｍＬでの粒度分布曲線を、荒い破線（−−）は２０ｍｇ／ｍＬでの粒度分布曲線を、細かい破線（---）は１０ｍｇ／ｍＬでの粒度分布曲線を、それぞれ示す。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
以下、まず、本発明量産法について詳述する。
【００２９】
本発明量産法は、両親媒性ポリマーを含む溶液と水又は水溶液とを別々にミキサー内へ連続的に供給し、該ミキサー内において両者を高速で接触混合させることにより該両親媒性ポリマーをミセル化する工程を含むことを特徴とする、該ポリマーミセル組成物の連続量産製造法である。本発明量産法では、いわゆるボトムアップ方式により自己組織化されてポリマーミセル粒子が製造される。
【００３０】
Ｉ．両親媒性ポリマーを含む溶液について
両親媒性ポリマーを含む溶液について述べる。
【００３１】
両親媒性ポリマーとしては、両親媒性ポリマーを含む溶液と水又は水溶液とを接触混合させることによりポリマーミセルを形成できるものであれば特に限定されないが、例えば、サルコシン単位を有する親水性ブロック鎖と乳酸単位を有する疎水性ブロック鎖とを含む両親媒性ポリマー、４−ビニル−Ｎ−エチルピリジニウムや４−ビニル−Ｎ−ドデシルピリジニウムを構成単位とする両親媒性ポリマーを挙げることができる。この中、サルコシン単位を有する親水性ブロック鎖と、乳酸単位を有する疎水性ブロック鎖とを含む両親媒性ポリマーが好ましい。
【００３２】
親水性ブロック鎖のサルコシン単位は、直鎖型か分岐型か、またサルコシン単位以外の構成単位を有するか否か等によって異なるが、ブロック鎖全体（コポリマー分子）として親水性であり、かつかかるコポリマー分子が溶媒中で自己組織化して、ポリマーミセルを形成することができる程度に親水性であれば特に制限はなく、通常、２〜５００個の範囲内であり、直鎖型であれば２０〜５００個程度の範囲内が適当であり、好ましくは４０〜３００個程度、より好ましくは５０〜１００個程度である。分岐型であれば、分岐全てに含まれるサルコシン単位の合計として、２〜２００個程度の範囲内が適当であり、好ましくは１０〜１８０個程度、より好ましくは、５０〜１００個程度である。
【００３３】
親水性ブロック鎖は、サルコシン単位を有するポリペプチド鎖であることが好ましい。ポリペプチド鎖中、サルコシン単位は、連続していてもよく、非連続でもよい。
【００３４】
親水性ブロック鎖は、サルコシン単位以外の構成単位を有していてもよい。かかるサルコシン単位以外の構成単位としては、例えば、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、及びそれらの誘導体が挙げられる。より具体的には、例えば、セリン、スレオニン、リシン、アスパラギン酸、グルタミン酸が挙げられる。
【００３５】
疎水性ブロック鎖の乳酸単位は、直鎖型か分岐型か、また乳酸単位以外の構成単位を有するか否か等によって異なるが、ブロック鎖全体（コポリマー分子）として疎水性であり、かつかかるコポリマー分子が溶媒中で自己組織化して、ポリマーミセルを形成することができる程度に疎水性であれば特に制限はなく、通常、５〜４００個の範囲内であり、直鎖型であれば５〜１００個程度の範囲内が適当であり、好ましくは１０〜８０個程度、より好ましくは２０〜６０個程度である。分岐型であれば、分岐全てに含まれる乳酸単位の合計として、１０〜４００個程度の範囲内が適当であり、好ましくは２０〜２００個程度、より好ましくは３０〜１００個程度である。
【００３６】
乳酸単位は、Ｌ−乳酸単位のみで構成されていてもよく、Ｄ−乳酸単位のみで構成されてもよく、Ｌ−乳酸単位とＤ−乳酸単位との両方から構成されてもよい。乳酸単位がＬ−乳酸単位とＤ−乳酸単位との両方から構成される場合、Ｌ−乳酸単位とＤ−乳酸単位との重合順番は特に限定されず、Ｌ−乳酸単位とＤ−乳酸単位とが１個又は２個ずつ交互に重合されていてもよく、ランダムに重合されていてもよく、ブロック重合されていてもよい。乳酸単位がＬ−乳酸単位とＤ−乳酸単位との両方から構成される場合、それぞれの乳酸単位の含有量は特に限定されない。
【００３７】
疎水性ブロック鎖は、乳酸単位以外の構成単位を有していてもよい。かかる乳酸以外の構成単位としては、例えば、乳酸以外のヒドロキシル酸及びアミノ酸を挙げることができ、より具体的には、グリコール酸、ヒドロキシイソ酪酸等のヒドロキシル酸類；グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、メチオニン、チロシン、トリプトファン等の天然アミノ酸類；グルタミン酸メチルエステル、グルタミン酸ベンジルエステル、アスパラギン酸メチルエステル、アスパラギン酸エチルエステル、アスパラギン酸ベンジルエステル等の非天然アミノ酸類を挙げることができる。
【００３８】
両親媒性ブロックポリマーが、分岐型の両親媒性ブロックポリマーの場合、親水性ブロック鎖のみが分岐構造を有していてもよく、疎水性ブロック鎖のみが分岐構造を有していてもよく、親水性ブロック鎖と疎水性ブロック鎖の両方が分岐構造を有していてもよい。なお、分岐の数は、特に親水性ブロック鎖の場合、３つが適当である。２つであればミセルを形成しがたい場合がある。
【００３９】
また、両親媒性ブロックポリマーは、直鎖型の両親媒性ブロックポリマーのみを用いてもよく、分岐型の両親媒性ブロックポリマーのみを用いてもよく、直鎖型及び分岐型の両親媒性ブロックポリマーの混合物を用いてもよい。
【００４０】
両親媒性ブロックポリマーは、その他の基を有していてもよい。その他の基は、本発明量産法で量産されるポリマーミセルの用途等に応じて、当業者が適宜選択すればよい。かかるその他の基としては、例えば、有機基等の機能性基（後述）を挙げることができる。
【００４１】
両親媒性ポリマーを含む溶液を形成する溶媒としては、ポリマーミセルを形成する工程において不活性であれば特に限定されないが、水と混和性を有する溶媒であることが好ましい。水と混和性を有する溶媒としては、アルコール、ケトン、ニトリル、ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドよりなる群から選択される溶媒であることがより好ましい。これらの溶媒は、１種のみを用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００４２】
アルコールとしては、例えば、炭素数１〜４の低級アルコールを挙げることができ、具体的には、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオールを挙げることができる。中でも、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールが好ましい。
【００４３】
ケトンとしては、例えば、炭素数２〜４の低級ケトンを挙げることができ、具体的には、例えば、アセトン、メチルエチルケトンを挙げることができる。中でも、アセトンが好ましい。
【００４４】
ニトリルとしては、例えば、アセトニトリル、アクリロニトリルを挙げることができる。中でもアセトニトリルが好ましい。
【００４５】
溶液中の両親媒性ポリマーの濃度は、溶媒及び両親媒性ポリマーの種類等により適宜調整すればよく特に限定されないが、通常、０．５〜１５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１〜１００ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１０〜５０ｍｇ／ｍＬである。
【００４６】
両親媒性ブロックポリマーが溶解している溶液には、機能性物質（後述）、塩等の任意成分を含んでいてもよい。
【００４７】
ＩＩ．両親媒性ポリマーを含む溶液と水又は水溶液と高速で接触混合させる工程について
続いて、両親媒性ポリマーを含む溶液と水又は水溶液とを別々にミキサー内へ連続的に供給し、該ミキサー内において両者を高速で接触混合させることにより該両親媒性ポリマーをミセル化する工程について述べる。
【００４８】
水又は水溶液としては、特に限定されない。用途に応じて適宜選択すればよい。具体的には、水道水、精製水、蒸留水、イオン交換水等を挙げることができる。医薬に用いるポリマーミセルを量産する場合には、生化学的、薬学的に許容することができるものを当業者が適宜選択すればよく、そのような水又は水溶液として、例えば、注射用水、生理食塩水、緩衝液、その他一般輸液、ブドウ糖溶液を挙げることができる。
【００４９】
両親媒性ポリマーを含む溶液と水又は水溶液とを別々にミキサー内へ連続的に供給する方法としては、例えば、両親媒性ポリマーを含む溶液と水又は水溶液とを別々に適当な容器へ入れ、それぞれの容器から送液する機能を有するポンプを用いてミキサーへ供給すればよい。
【００５０】
上記ポンプとしては、例えば、シリンジポンプ、プランジャポンプ、ギアポンプ、チューブポンプを挙げることができる。中でも、シリンジポンプ、プランジャポンプ、ギアポンプが好ましい。両親媒性ポリマーを含む溶液と水又は水溶液とを送液するポンプは、同じ種類のポンプを使用してもよく、異なる種類のポンプを使用してもよい。
【００５１】
両親媒性ポリマーを含む溶液と水又は水溶液との混合比は、両親媒性ポリマーや溶媒の種類、溶液の濃度等により適宜調整すればよいが、両親媒性ポリマーを含む溶液：水又は水溶液が、通常、０．５〜２：９.５〜８（容量比）であり、好ましくは１：９（容量比）である。両親媒性ポリマーを含む溶液と水又は水溶液との混合比が前記範囲の場合、粒子径の小さいミセル粒子を良好に得ることができる。二液の流量を調整することにより、上記容量比とすることができる。
【００５２】
両親媒性ポリマーを含む溶液と水又は水溶液とを高速で接触混合させるミキサーとしては、二液を高速かつ均一に混合する機能を有するミキサーであれば特に限定されないが、例えば、面どおしを液密状態に接合して面内方向で上流から下流に向かう流れを形成する一対のプレートより構成される、液体の分配・混合ユニットを少なくとも１つ有するミキサーを挙げることができる。そのようなミキサーとして、具体的には、溶離液を混合するための高速液体クロマトグラフィー用グラジエントミキサー等を挙げることができ、より具体的には、例えば、特開２００４−３５１２４５号（特許第３８７３９２９号）公報に記載のミキサーを挙げることができる。
【００５３】
ミキサーの内容積は、量産したいポリマーミセル組成物の量や流量等により、当業者が適宜選択することができる。具体的には、例えば、高速液体クロマトグラフィー用グラジエントミキサーを用いる場合、１０μＬ〜２００μＬの範囲内が適当であり、好ましくは１５μＬ〜１５０μＬの範囲内であり、より好ましくは２０μＬ〜１００μＬの範囲内である。通常、内容積が大きいと、多くのポリマーミセル組成物を早く得ることができるが、粒度分布が狭く（ＰＤＩ値の小さい）粒子径の小さいポリマーミセル粒子を得るには総流量を多くする必要がある。
【００５４】
ミキサーへ送液する際の総流量は、二液を高速で接触混合できれば特に限定されず、ミキサーの種類や内容積、ポンプの種類等により当業者が適宜調整すればよい。具体的には、二液の総流量として、ミキサー内の内容積に対して、１分間に少なくとも１００倍、４００倍、５００倍、８００倍ないし１０００倍などの量を挙げることができる。総流量が、ミキサー内の内容積に対して、１分間に１００倍量より少ないと、粒度分布が狭く粒子径の小さいポリマーミセル粒子を製造できないおそれがあり、また凝集体となる可能性がある。より具体的には、例えば、内容積２０μＬの高速液体クロマトグラフィー用グラジエントミキサーを用いた場合の総流量は、通常、５ｍＬ〜１００ｍＬ／分の範囲内、好ましくは、８ｍＬ／分〜５０ｍＬ／分の範囲内、より好ましくは１０ｍＬ／分〜３０ｍＬ／分の範囲内である。総流量が５ｍＬ／分より少ないと、粒度分布が狭く粒子径の小さいポリマーミセル粒子を製造できないおそれがあり、また凝集体となる可能性があり、１００ｍＬ／分より多いと、ミキサーに大きな負荷がかかり機能低下を起こすおそれがある。但し、ミキサーの耐圧等によっては１００ｍＬ／分より多くても実施することができる。
【００５５】
ＩＩＩ．本発明に係る製造装置
本発明量産法には、下記（１）〜（４）を備えることを特徴とする、ポリマーミセル組成物の連続量産製造装置（以下、「本発明装置」という）を用いることができる。該装置もまた、本発明に含まれる。
（１）両親媒性ポリマーを含む溶液を供給するための容器と水又は水溶液を供給するための容器、
（２）上記それぞれの液を混合部に送液する機能を有するポンプ、
（３）二液を高速かつ均一に混合する機能を有するミキサー、
（４）生成した混合液を保持するための容器
【００５６】
本発明装置は更に、単位時間あたりの混合量及び混合比を制御するための制御部と、制御部に信号を送るためのコンピューターを有することが好ましい。
【００５７】
以下、図を参照して本発明装置について説明する。図２は、本発明装置の一例を示す模式図である。この装置は、両親媒性ポリマーを含む溶液を供給するための容器１と、水又は水溶液を供給するための容器２と、両親媒性ポリマーを含む溶液を混合部に送液する機能を有するポンプ３と、水又は水溶液を混合部に送液する機能を有するポンプ４と、二液を高速かつ均一に混合する機能を有するミキサー５と、生成した混合液を保持するための容器６と、単位時間あたりの混合量及び混合比を制御するための制御部７と、制御部７に信号を送るためのコンピューター８を主要な要素として構成される。
【００５８】
コンピューター８から制御部７へ単位時間あたりの混合量及び混合比に関する信号を送り、この信号に従い、容器１及び容器２からそれぞれポンプ３、４により両親媒性ポリマーを含む溶液及び水又は水溶液をミキサー５へと送液する。ミキサー５内で、高速かつ均一に二液を混合することにより、ポリマーミセル粒子が形成され、生成したポリマーミセル組成物は容器６に保持される。
ミキサー５の具体的としては、例えば、溶離液を混合するための高速液体クロマトグラフィー用グラジエントミキサーを挙げることができ、より具体的には、例えば、特開２００４−３５１２４５号（特許第３８７３９２９号）公報に記載のミキサーを挙げることができる。即ち、かかるミキサーは、
面どおしを液密状態に接合して面内方向で上流から下流に向かう流れを形成する一対のプレートを含む分配・混合ユニットを備え、
その分配・混合ユニットの一方のプレートには流れの方向に対して左右の一方の側で上流側と下流側の複数の端部に分岐したＣ型形状の分配溝と、流れの方向に対して左右の両方の側で上流側と下流側の複数の端部に分岐したＨ型形状の分配溝がそれぞれ複数個形成され、かつ前記Ｈ型形状の分配溝はプレートの中央部にあって流れに沿って数が減少していくように配置され、前記Ｃ型形状の分配溝は前記Ｈ型形状の分配溝の外側にあって内側を向くように配置されており、
他方のプレートには上流から下流に向かう一方向の流れを形成する線状の混合溝と液入口がそれぞれ複数個形成されており、
前記液入口はそれぞれ最上流側の複数の前記分配溝の中央部につながる位置に配置され、
前記分配溝と混合溝は、上流から下流に向かって前記混合溝が２つの前記分配溝の端部と交互に連結されるとともに下流側で他の前記分配溝に連結され、かつ最下流において流路が１つの混合溝に収束するように配置されてその混合溝の最下流端が液出口となっており、
前記液入口と液出口を除いて両プレートの穴が封止されていることを特徴とする液体混合装置
である。
【００５９】
上記液体混合装置において、内容積が１０μＬ〜２００μＬの範囲内のものが適当であり、好ましくは１５μＬ〜１５０μＬの範囲内のものであり、より好ましくは２０μＬ〜１００μＬの範囲内のものである。
上記液体混合装置内へ送液された二液は、該装置内で高速で接触混合され、これにより所望のポリマーミセル粒子ないしポリマーミセル組成物が生成される。そして、生成されたポリマーミセル組成物は容器６などに排出される。
【００６０】
ＩＶ．乾燥について
本発明量産法により製造されたポリマーミセル組成物は、必要に応じて乾燥を行うことができる。乾燥方法としては、溶媒の種類や量、ポリマーミセルの量や用途などにより、適宜選択すればよく、公知の乾燥方法を用いることができる。公知の乾燥方法としては、例えば、自然乾燥、加熱乾燥、熱風乾燥、高周波乾燥、超音波乾燥、減圧乾燥、真空乾燥、凍結乾燥、噴霧乾燥（スプレードライ）を挙げることができる。これらの方法は単独で用いてもよいが、２種以上の方法を組み合わせて用いることもできる。中でも、凍結乾燥、噴霧乾燥が好ましい。
【００６１】
凍結乾燥は、常法により行うことができる。例えば、得られたポリマーミセル組成物を液体窒素等によって凍結させ、減圧下で昇華させることによって行うことができる。より具体的には、必要に応じ、得られたポリマーミセル組成物を滅菌した後、所定量をバイアル瓶等の適当な容器に分注し、約−４０℃〜−２０℃の条件で予備凍結を約２時間程度行い、約０℃〜１０℃で減圧下に一次乾燥を行い、次いで、約１５℃〜２５℃で減圧下に二次乾燥して凍結乾燥することができる。そして、一般にはバイアル等の容器内部を窒素ガスで置換し、打栓して本発明量産法で作製されたポリマーミセルの乾燥組成物を得ることができる。
【００６２】
噴霧乾燥は、常法により行うことができる。例えば、ノズルを用いてスプレードライヤーの乾燥室内へ噴霧することにより行うことができる。上記ノズルとしては、二流体ノズル型、多流体ノズル型、圧力ノズル型、回転ディスク型等を挙げることができる。上記ノズルの型、噴霧条件は、ポリマーミセル組成物が噴霧される条件であれば特に制限されない。かかる条件は、ポリマーミセルの種類や用いるスプレードライヤーに応じて適宜選択することができる。より具体的には、例えば、二流体ノズル型スプレードライヤーでは、吸気温度は、使用する溶媒の種類や量により適宜調整されるが、通常、３０℃〜２００℃であり、好ましくは４０℃〜１５０℃である。また、噴霧液量は、装置のスケールにより適宜調整されるが、例えば、実験室用スケール（チャンバー径１５．５ｃｍ）レベルでは、通常約１ｍＬ／分〜３０ｍＬ／分である。噴霧ガス流量は、量産しようとするポリマーミセルの粒子径やノズル径にもよるが、通常約１Ｌ／時間〜９００Ｌ／時間で適宜調整される。
【００６３】
得られた乾燥組成物は、一般には任意の適当な溶液（再溶解液）の添加によって再溶解し使用することができる。このような再溶解液としては、例えば、注射用水、生理食塩水、緩衝液、その他一般輸液を挙げることができる。この再溶解液の液量は、用途等によって異なり特に限定されないが、凍結乾燥前の液量の０．５〜２倍量、又は５００ｍＬ以下が適当である。
【００６４】
Ｖ．本発明量産法により量産されるポリマーミセル組成物について
本発明量産法により量産されるポリマーミセル組成物（以下、単に「ポリマーミセル」ともいう）について述べる。
【００６５】
動的光散乱法（Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｌｉｇｈｔ  Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ：ＤＬＳ）により測定される、ポリマーミセルの個数平均粒子径は、通常、１０ｎｍ〜１００ｎｍや２０ｎｍ〜５０ｎｍである。平均粒子径が１０ｎｍより小さいものは、本発明量産法によっても量産が難しい場合がある。
【００６６】
また、本発明量産法により、過大粒子（凝集物）を含まない均一な粒度分布の狭いポリマーミセルを量産することができる。具体的には、上記粒子径であって、例えば、多分散性指数（ＰＤＩ：ＰｏｌｙＤｉｓｐｅｒｓｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）として、０．２以下、又は０．０５〜０．１、０．１〜０．２のポリマーミセルを量産することができる。本発明には、両親媒性ポリマーを含む溶液と水又は水溶液とを別々にミキサー内へ連続的に供給し、該ミキサー内において両者を高速で接触混合させることにより製造されるポリマーミセル粒子の平均粒子径を１０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲内とし、その粒度分布における多分散性指数（ＰＤＩ）を０．２以下とする方法も含まれる。
ここで、多分散性指数（ＰＤＩ）は、ＰＤＩ＝（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０〔式中、Ｄ９０、Ｄ５０、Ｄ１０は、それぞれ分布関数Ｇ＝∫ｆ（Ｄ）ｄＤ（Ｇは粒子数、Ｄは粒子径）の積分が、全粒子数の０．９（９０個数％）、０．５（５０個数％）及び０．１（１０個数％）に等しい粒子径を表す。〕の式より求められる。つまり、上記関係式において、粒度分布が狭いほど、ＰＤＩはゼロに近づき、逆に、粒度分布が広い、つまり多分散性が大きいほど、ＰＤＩは大きくなる。
【００６７】
本発明量産法により量産されたポリマーミセルは、分子イメージングシステムや薬剤搬送システム（ＤＤＳ）に用いられる場合に有用となる形態や機能等を持った機能性構造を備えることができる。これによって、かかるポリマーミセルは、分子イメージングにおけるフローブとしてや、薬剤搬送システムにおける担体として有用な構造体となる。
機能性構造を備えるポリマーミセルを作製するためには、例えば、両親媒性ブロックポリマ一自体に機能性基を結合させたものを用いればよく、また、両親媒性ブロックポリマーを含む溶液に機能性物質を含有させたものを用いればよい。
【００６８】
上記機能性基としては、例えば、シグナル基、リガンド基を挙げることができる。
【００６９】
シグナル基とは、検出によりイメージングを可能にする特性を有する基であり、例えば、蛍光基、放射性元素含有基、磁性基を挙げることができる。蛍光基としては、例えば、フルオレセイン系色素、インドシアニン系色素、Ｃｙ７、ＤＹ７７６、ＤＹ７５０、Ａｌｅａｘａ７９０、Ａｌｅａｘａ７５０、ローダミン系色素、量子ドット等に由来する基を挙げることができる。中でも、測定対象を小動物、体表面に近い部位に特定した場合に、有用な情報を与えることが可能になることから、インドシアニン系色素、Ｃｙ７、ＤＹ７７６、ＤＹ７５０、Ａｌｅａｘａ７９０、Ａｌｅａｘａ７５０に由来する基が好ましい。
【００７０】
放射性元素含有基としては、１８Ｆ、１１１Ｉｎ等の放射性同位体でラベルした、糖、アミノ酸、核酸、ペプチド等に由来する基を挙げることができる。
【００７１】
磁性基としては、フェリクローム、マグネタイト等の磁性体を有するものや、フェライトナノ粒子、ナノ磁性粒子等にみられるものを挙げることができる。
【００７２】
リガンド基とは、標的細胞に発現している生体分子に結合することによって、ポリマーミセルの指向性を制御し、これによりポリマーミセルのターゲティング性を高める基であり、例えば、抗体、細胞接着ペプチド、糖鎖、水溶性高分子、核酸等を挙げることができる。
【００７３】
抗体としては、ターゲッ卜部位の細胞に発現している抗原への特異的結合能を有するもの等を挙げることができる。
細胞接着ペプチドとしては、例えば、ＲＧＤ（アルギニン−グリシン−アスパラギン酸）、ムラサキイガイ、ヨーロッパイガイ由来等の接着因子を挙げることができる。
糖鎖としては、例えば、力ルボキシルメチルセルロース、アミロース等の安定剤や、ターゲッ卜部位の細胞に発現しているタンパク質への特異的結合能を有するもの、グリチルリチン酸、ペクチン等を挙げることができる。
水溶性高分子としては、例えば、ポリエーテル鎖、ポリビニルアルコール鎖等の高分子を挙げることができる。
【００７４】
機能性基の結合位置は、特に限定されない。例えば、両親媒性ブロックポリマーの親水性ブロック鎖の末端構成単位に結合させれば、作製されるポリマーミセルの表面（シェル部）に機能性基を露出させることができ、両親媒性ブロックポリマーの疎水性ブロック鎖の末端構成単位に結合させれば、ポリマーミセルのコア部に機能性基を内包させることができる。
【００７５】
機能性物質は、一般には疎水性化合物であり、作製されるポリマーミセルの疎水コア部に位置することによって内包されるものである。かかる機能性物質としては、シグナル剤、薬剤等を挙げることができる。
【００７６】
シグナル剤としては、例えば、上述のシグナル基を有する化合物を挙げることができる。中でも、インドシアニングリーン系色素、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ７５０等の近赤外蛍光物質や、１８Ｆ、１１１Ｉｎ等の放射性同位体でラベルした、糖、アミノ酸、核酸等の放射性元素含有物質が好ましい。
薬剤としては、対象となる疾患に適したものが当業者によって適宜選択される。具体的には、抗がん剤、抗菌剤、抗ウィルス剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、ステロイド剤、ホルモン剤、血管新生阻害剤、育毛剤等が挙げられる。これら薬剤分子は、単独で文は複数種の組み合わせで用いることができる。
【００７７】
機能性物質は、ポリ乳酸基が結合しているものであってもよい。ポリ乳酸基は、乳酸単位を主たる構成成分とする基である。乳酸単位のすべてが連続していてもよいし、非連続であってもかまわない。基本的に、ポリ乳酸基の構造、鎖長及び光学純度は、上述の疎水性ブロックの分子設計における場合と同様の観点で決定することができる。このようにすることによって、ポリマーミセルにおいて、機能性物質と両親媒性ブロックポリマーの疎水性ブロックとの親和性に優れるという効果も得られる。
【００７８】
上記ポリ乳酸基の乳酸単位数は、通常、１５〜６０個の範囲内であり、好ましくは２５〜４５個程度である。この範囲内で、ポリ乳酸結合機能性物質全体の長さが上述の両親媒性ブロックポリマーの長さを超えないように分子設計される。好ましくは、両親媒性ブロックポリマーにおける疎水性ブロックの２倍の長さを超えないように分子設計される。構成単位数が上記範囲を上回ると、ポリマーミセルを形成した場合に、形成されたポリマーミセルの安定性を欠く傾向にある。構成単位数が上記範囲を下回ると、機能性物質と両親媒性ブロックポリマーの疎水性ブロックとの親和性が弱くなる傾向にある。
【００７９】
なお、ポリ乳酸結合機能性物質におけるポリ乳酸鎖の光学活性は、ポリマーミセルの構成要素となる分岐型両親媒性ブロックポリマーや直鎖型両親媒性ブロックポリマーと同様であることが好ましい。例えば、分岐型両親媒性ブロックポリマーや直鎖型両親媒性ブロックポリマーにおけるポリ乳酸鎖がＬ−乳酸単位からなる場合は、ポリ乳酸結合機能性物質におけるポリ乳酸鎖も、Ｌ−乳酸単位からなることが好ましい。
【００８０】
両親媒性ブロックポリマーを含む溶液中における機能性物質の含有量としては特に限定されるものではないが、例えば、蛍光物質の場合、両親媒性ブロックポリマー及び蛍光色素の合計に対し、蛍光色素の量として０．０１〜５０ｍｏＬ％の範囲内が適当であり、好ましくは０．０５〜２５ｍｏＬ％、より好ましくは０．１〜１０ｍｏＬ％である。その他の機能性物質（一例として放射性物質）の含有量としても、上記と同様とすることができる。
【実施例】
【００８１】
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
【００８２】
各物性は、次のとおり測定されたものである。
［粒子径］
製造したポリマーミセル組成物を蒸留水で１ｍｇ／ｍＬに希釈し、動的光散乱法（ＤＬＳ）による粒子径測定装置（Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ−Ｎａｎｏ社製  Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用い、個数平均として測定した。
［ＰＤＩ］
測定された粒子径を使って、以下の式に基づき算出した。
ＰＤＩ＝（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０
（式中、Ｄ９０、Ｄ５０、Ｄ１０は、それぞれ分布関数Ｇ＝∫ｆ（Ｄ）ｄＤ（Ｇは粒子数、Ｄは粒子径）の積分が、全粒子数の０．９（９０個数％）、０．５（５０個数％）及び０．１（１０個数％）に等しい粒子径を表す。）
【００８３】
使用した原料及び装置は、次のとおりである。
［両親媒性ブロックポリマー］
両親媒性ブロックポリマーとして、親水性ブロック鎖のサルコシン単位が３１個（平均値）と、疎水性ブロック鎖の乳酸単位が６９個（平均値）とが結合し、末端がグリシンであるポリマー（以下、「ＰＳａｒ３１−ＰＬＬＡ６９−Ｇｌｙ」という）を用いた。
［溶媒］
溶媒として、ジメチルホルムアミド（和光純薬社製）を用いた。
［水］
水として、蒸留水（和光純薬社製）を用いた。
［ミキサー］
ミキサーとして、島津製作所社製  ＭＲ２０μＬ（内容積：２０μＬ）を用いた。
【００８４】
実施例１
ＰＳａｒ３１−ＰＬＬＡ６９−Ｇｌｙを溶媒に溶かし、濃度５０ｍｇ／ｍＬのポリマー溶液を調製した。水：ポリマー溶液を比率９：１の混合比となるように別々にミキサー内へ連続的に供給し、該ミキサー内で両者を総流量５〜３０ｍＬ／分で接触混合し、薬剤等を内包しない空のポリマーミセルを調製した。総流量は５〜３０ｍＬ／分の間で５ｍＬ／分ずつ変化させた。得られた各ポリマーミセル組成物の粒子径分布を求めた。その結果を図３〜５に示す。
本測定の結果では、内容積２０μＬのミキサーにおいて、総流量１０〜３ｍＬ／分の範囲でＰＤＩ値が０．２以下となり、単峰性粒子を生成することができた。また、５ｍＬ／分では凝集体が観測された。また、総流量が小さいほど粒子径が大きくなる傾向が見られた。
【００８５】
実施例２
ＰＳａｒ３１−ＰＬＬＡ６９−Ｇｌｙを溶媒に溶かし、濃度１０、２０、３０、４０、５０ｍｇ／ｍＬのポリマー溶液を調製した。水：ポリマー溶液を比率９：１の混合比となるように別々にミキサー内へ連続的に供給し、該ミキサー内で両者を総流量３０ｍＬ／分で接触混合し、薬剤等を内包しない空のポリマーミセルを調製した。総流量は３０ｍＬ／分に固定し、使用するポリマー溶液濃度を１０〜５０ｍｇ／ｍＬの間で変化させた。得られた各ポリマーミセル組成物の粒子径分布を求めた。その結果を図６〜８に示す。
本測定の結果では、内容積２０μＬのミキサーで、総流量３０ｍＬ／分という高速流量下においては、ポリマー濃度１０〜５０ｍｇの範囲でいずれもＰＤＩ値が０．２以下となり、単峰性粒子を生成できた。また、ポリマー溶液濃度が小さいほど生成するミセル粒子の平均粒子径は大きくなった。
ポリマー濃度が高いほど、ＰＤＩ値が増大する傾向が見られたが、ポリマー濃度を１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬまで変化させた場合、ＰＤＩ値が０．１〜０．１６まで約１．６倍増加するのに対し、平均粒子径は約１／１．６（２４ｎｍ〜１６ｎｍ）に減少しており、平均粒子径がＤ５０であると仮定すると、ポリマー濃度の変化によりＤ９０−Ｄ１０（粒子径分布の幅）がほとんど変化しないことがＰＤＩ値増大の原因であると推定された。
一方、流量を増大させた場合は平均粒子径、ＰＤＩ値とも減少しており、粒子径分布の持つ幅が明らかに減少し、均一な粒子がより効率よく生成できていることが分かった。
【産業上の利用可能性】
【００８６】
本発明量産法ないし本発明装置によれば、より粒子径が均一な粒度分布の狭いポリマーミセルを、簡便に連続して量産することができ、また粒子径制御や薬剤封入量制御などが比較的容易であることから、分子イメージングシステムや薬剤搬送システム（ＤＤＳ）等の分野で有用である。また、同様に、化粧品、食品、塗料、インク、家庭用品等の分野におけるエマルジョンの製造方法ないし製造装置としても有用である。
【符号の説明】
【００８７】
１,２,６      容器
３,４      シリンジポンプ
５      グラジエントミキサー
７      制御部
８      コンピューター
【図１】
2015231960.tif 000002
【図２】
2015231960.tif 000003
【図３】
2015231960.tif 000004
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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