(57)【要約】【課題】本願発明は、副作用を有さず、医薬活性物質を含まないヒトの皮膚処置用組成物を提供することを目的とする。【解決手段】前記目的は、噴霧剤と共に、（ａ）少なくとも１種の軟化薬、（ｂ）少なくとも１種の安定化剤、（ｃ）少なくとも１種の防腐剤、（ｄ）少なくとも１種の乳化剤、（ｅ）少なくとも１種の泡安定化剤、（ｆ）少なくとも１種の保湿剤からなる本質的に医薬有効成分を含まない発泡性組成物によって解決される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
酒さ、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、口囲皮膚炎、乾癬または神経皮膚炎の処置用、または、その予防用の、出口弁のある容器に詰められた医薬の製造のための、または、出口弁のある容器に詰められた美容用製品の製造のための、
【表１】
2015157860.tif 000004
からなる本質的に医薬有効成分を含まない発泡性組成物の使用。
【請求項２】
酒さ、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、口囲皮膚炎、乾癬または神経皮膚炎の処置用、または、その予防用の、出口弁のある容器に詰められた医薬の製造のための、または、出口弁のある容器に詰められた美容用製品の製造のための、
【表２】
2015157860.tif 000005
からなるか、
【表３】
2015157860.tif 000006
からなるか、
【表４】
2015157860.tif 000007
からなるか、
【表５】
2015157860.tif 000008
からなるか、
【表６】
2015157860.tif 000009
からなる、請求項１に記載の本質的に医薬有効成分を含まない発泡性組成物の使用。
【請求項３】
酒さ、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、口囲皮膚炎、乾癬または神経皮膚炎の処置用、または、その予防用の、出口弁のある容器に詰められた医薬の製造のための、または、出口弁のある容器に詰められた美容用製品の製造のための、
【表７】
2015157860.tif 000010
からなる、請求項１に記載の本質的に医薬有効成分を含まない発泡性組成物の使用。
【請求項４】
噴霧剤が、ブタン、プロパン、イソブテン、ジメチルエーテル、フッ化炭素ガスまたはそれらの混合物である、請求項１ないし請求項３の少なくとも１項に記載の本質的に医薬有効成分を含まない発泡性組成物の使用。
【請求項５】
酒さ、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、口囲皮膚炎、乾癬または神経皮膚炎の処置用、または、その予防用、または、ヒトの皮膚の美容的処置用の泡状物を製造するための、
【表８】
2015157860.tif 000011
からなる本質的に医薬有効成分を含まない発泡性組成物で満たされた、出口弁のある容器。
【請求項６】
酒さ、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、口囲皮膚炎、乾癬または神経皮膚炎の処置用、または、その予防用、または、ヒトの皮膚の美容的処置用の泡状物を製造するための、
【表９】
2015157860.tif 000012
からなるか、
【表１０】
2015157860.tif 000013
からなるか、
【表１１】
2015157860.tif 000014
からなるか、
【表１２】
2015157860.tif 000015
からなるか、
【表１３】
2015157860.tif 000016
からなる本質的に医薬有効成分を含まない発泡性組成物で満たされた、出口弁のある容器。
【請求項７】
噴霧剤が、ブタン、プロパン、イソブテン、ジメチルエーテル、フッ化炭素ガスまたはそれらの混合物である、請求項５および請求項６のいずれかに記載の本質的に医薬有効成分を含まない発泡性組成物で満たされた出口弁のある容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景および技術水準
本願は、欧州特許出願ＥＰ０８０２２３３.２（出願日：２００８年１２月２３日）のパリ条約による優先権、並びに、先願の米国特許出願番号６１／１４０,１５２（出願日：２００８年１２月２３日）からの全ての利益を主張し、これらを両方とも出典明示により本明細書の一部とする。
【背景技術】
【０００２】
皮膚または体腔の様々な医学的状態の処置のために、医薬有効成分を含有する数々の発泡性組成物が当分野で知られている。先行技術には、ＷＯ２００５／０１８５３０、ＷＯ２００８／０３８１４０、ＵＳ２００８／０４４４４４、ＵＳ２００６／２７５２１８、ＵＳ２００７／０２０２１３、ＵＳ２００２／００１５９９、ＷＯ２００４／０３７２２５、ＷＯ２００５／０１１５６７、ＵＳ２００５／０２３２８６９、ＵＳ２００５／００６９５６６などが含まれ、これらを全て出典明示により本明細書の一部とする。これらの発泡性組成物および泡状担体は、皮膚または体腔の様々な疾患の処置用の数々の医薬的成分を含有できるように開発されてきた。これらの泡状物は、皮膚への適用が容易であり、以前の泡状組成物から報告された特性である刺痛および乾燥を回避する。しかしながら、これらの組成物のすべては、１種またはそれ以上の抗炎症剤などの医薬活性物質（例えば、ＣＯＸ−１阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、サリチル酸誘導体、ジカルボン酸またはジカルボン酸誘導体、ＴＨＦ−α剤、免疫抑制剤、免疫調節剤、糖質コルチコイド、ステロイドなど）の存在を必要とする。そのような物質は少なくとも患者の何人かに望まれない副作用を有し得るので、医薬活性物質を必要とすることが不利であることは言うまでもない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ２００５／０１８５３０
【特許文献２】ＷＯ２００８／０３８１４０
【特許文献３】ＵＳ２００８／０４４４４４
【特許文献４】ＵＳ２００６／２７５２１８
【特許文献５】ＵＳ２００７／０２０２１３
【特許文献６】ＵＳ２００２／００１５９９
【特許文献７】ＷＯ２００４／０３７２２５
【特許文献８】ＷＯ２００５／０１１５６７
【特許文献９】ＵＳ２００５／０２３２８６９
【特許文献１０】ＵＳ２００５／００６９５６６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の概説
驚くべきことに、この度、噴霧剤と共に、
（ａ）少なくとも１種の軟化薬、
（ｂ）少なくとも１種の安定化剤、
（ｃ）少なくとも１種の防腐剤、
（ｄ）少なくとも１種の乳化剤、
（ｅ）少なくとも１種の泡安定化剤、
（ｆ）少なくとも１種の保湿剤
からなる本質的に医薬有効成分を含まない発泡性組成物を、ヒトの皮膚の処置、特に酒さ、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、口囲皮膚炎、乾癬または神経皮膚炎の処置に使用できることが見出された。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】図１は、処置前および処置後の２種の組成物について、疾患の重篤度の評価を示す調査者包括評価（Investigators Global Assessment）（ＩＧＡ）のスコアを示す。
【図２】図２は、処置前および処置後の２種の組成物について、疾患の重篤度の評価を示す調査者包括評価（Investigators Global Assessment）（ＩＧＡ）のスコアを示す。
【図３】図３は、試験中の毛細血管拡張症のスコアを示す。
【図４】図４は、有害事象（そう痒、刺痛および熱傷など）の数を計測した結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明の好ましい実施態様は、
（ａ）少なくとも１種の軟化薬がカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドであり、
（ｂ）少なくとも１種の安定化剤が、セトステアリルアルコールまたはステアリン酸グリセリルまたはそれらの混合物であり、
（ｃ）少なくとも１種の防腐剤が安息香酸であり、
（ｄ）少なくとも１種の乳化剤が、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、ポリソルベート８０またはそれらの混合物であり、
（ｅ）少なくとも１種の泡安定化剤がメチルセルロース、キサンタンゴムまたはそれらの混合物であり、
（ｆ）少なくとも１種の保湿剤が、ジメチルイソソルビド、プロピレングリコールまたはそれらの混合物であり、
噴霧剤を共に含む、ヒトの皮膚の処置、特に、酒さ、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、口囲皮膚炎、乾癬または神経皮膚炎の処置のための、先に記載したような医薬有効成分を本質的に含まない発泡性組成物の使用である。
【０００７】
本発明の特に好ましい実施態様は、
（ａ）約１０,８７重量パーセントの量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、
（ｂ）約１,０９重量パーセントのセトステアリルアルコールと約０,５４重量パーセントのステアリン酸グリセリルの混合物、
（ｃ）少なくとも１種の防腐剤が約０,１重量パーセントである量の安息香酸、
（ｄ）約２,８３重量パーセントのステアリン酸ＰＥＧ−４０と約０,９８重量パーセントのポリソルベート８０の混合物、
（ｅ）約０,１１重量パーセントのメチルセルロースと約０,２７重量パーセントのキサンタンゴムの混合物、
（ｆ）約５,４４重量パーセントのジメチルイソソルビドと約１０,８７重量パーセントのプロピレングリコールの混合物
を含有し、噴霧剤を共に含む、先に記載したような医薬有効成分を本質的に含まない発泡性組成物の、ヒトの皮膚の処置のための、特に、酒さ、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、口囲皮膚炎、乾癬または神経皮膚炎の処置のための使用である。
【０００８】
噴霧剤として、室温、常圧下で気体であり、高圧、室温で液体化（liquidified）し得る化合物を使用し得る。有用な噴霧剤は、ブタン、プロパン、イソブテン、ジメチルエーテル、フッ化炭素ガスまたはそれらの混合物である。
【０００９】
用語「医薬活性化合物」または「医薬有効成分」は、臨床試験で明らかにされた立証済みの医薬活性を有し、欧州医薬品庁（ＥＭＥＡ）または米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により薬物として承認された化合物を表す。用語「本質的に医薬活性化合物を含まない」または「本質的に医薬有効成分を含まない」は、「医薬活性化合物」または「医薬有効成分」が組成物に意図して添加されないことを意味する。意図しない混入の結果としての医薬有効成分の総量は、従って、０.０５％より少なく、好ましくは０.０１％より少ない。最も好ましいのは、医薬技術の標準的な分析方法ではいかなる医薬成分も全く検出できない組成物である。
【００１０】
本発明による発泡性組成物は、医薬の専門家に知られている、当分野で記載された方法に従って製造する。それらは、通常、出口弁（outlet valve）のある容器に詰める。弁のある可能な容器は、同様に当分野で記載されており、本明細書で説明する必要はない。
【００１１】
発泡性組成物は、実質的にアルコールを含まない。即ち、短鎖アルコール（１−４個の炭素原子鎖長のもの）を含まない。
【００１２】
先行技術の組成物のある既知の欠点は、医薬活性化合物の低い溶解性である。従って、いかなる医薬活性化合物も溶解する必要がないことは、本発明による組成物の利点である。
【００１３】
臨床試験において、本明細書で提供される説明に従う発泡性組成物は、特に酒さの処置において、有利な特性を有することが示された。この治療効果がいかなる医薬有効成分も適用せずに達成されたことは、非常に驚異的であった。ざ瘡、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、口囲皮膚炎、乾癬および神経皮膚炎などの数々のさらなる医学的状態を、本発明による組成物で処置できる。
【００１４】
さらに、本明細書に記載の組成物は、ヒトの皮膚の予防的処置に使用し得る（例えば、そのような疾患を発症する既知の傾向を有する患者において）。
本明細書で提供される説明に従う発泡性組成物は、ヒトの皮膚の美容的処置にも使用し得る。
【００１５】
従って、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、口囲皮膚炎、乾癬および神経皮膚炎などのヒトの皮膚障害の、それを必要としている患者に本明細書に記載の泡状物を局所適用することによる処置方法を提供することは、本発明のもう１つの態様である。
【００１６】
特に、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、口囲皮膚炎、乾癬および神経皮膚炎などの皮膚障害を発症する既知の傾向を有するヒトのために、そのようなヒトに本明細書に記載の泡状物を局所適用することによるヒトの皮膚の予防的処置方法を提供することは、本発明のさらなる態様である。
【００１７】
ヒトに本明細書に記載の泡状物を局所適用することによるヒトの皮膚の美容的処置方法を提供することは、本発明のなおさらなる態様である。
【００１８】
本明細書に記載のこれらの適用のすべてについて（治療的、予防的または美容的）、本質的に活性医薬化合物を含まない、出口弁を有する容器に詰められた以下の組成物が、最も有用であると見出された。
【表１】
2015157860.tif 000002
【実施例】
【００１９】
実施例
実施例１
以下の組成物を、当分野で知られている方法により製造する。
【表２】
2015157860.tif 000003
実施例１Ｂによる組成物は、最も有利な特性を示す。
【００２０】
実施例２
酒さに罹患している患者を、実施例１に記載の組成物で処置する。特定の組成物を１日に数回、好ましくは少なくとも１日に３回適用する。２週間の適用の後、患者は有意に少ない酒さの症状を示す。症状は、上記の適用を継続すると、経時的にさらに減少する。特に軽度の酒さの患者は、この適用により利益を受ける。
【００２１】
実施例３
乾癬に罹患している患者を、本発明による組成物で処置する。組成物を１日に数回、好ましくは少なくとも１日に３回適用する。２週間の適用の後、患者は有意に少ない乾癬の症状を示す。症状は、上記の適用を継続すると、経時的にさらに減少する。
【００２２】
実施例４
実施例１による組成物の使用を先行技術の開示と比較し、以下のデータを収集した。文書ＵＳ２００８／０４４４４４が最も近い先行技術であると考えられる。ＵＳ２００８／０４４４４４の実施例９は、請求項１の組成物と同等であるが、１５％アゼライン酸を含有するジカルボン酸組成物を開示している。アゼライン酸は、酒さの処置に有効であると知られている。それは、例えば、商標 Finacea（登録商標）および Skinoren Gel（登録商標）で販売され、ＦＤＡを含む様々な規制当局により承認されたゲル製剤の一部である。従って、Finaceaなどのアゼライン酸の組成物は、酒さの処置における標準的な治療と考えられる。ＵＳ２００８／０４４４４４は、ＵＳ２００８／０４４４４４の組成物で処置できるかなり多数の障害を記載している（段落［０１８６］参照）。しかしながら、言及された障害のいずれの処置においても、そのような組成物の有効性を証明した特定のデータはない。
【００２３】
出願人は、本明細書に記載の組成物をＵＳ２００８／０４４４４４の実施例９に記載の先行技術の組成物と比較する臨床的調査を実施した。ＵＳ２００８／０４４４４４の実施例９に従うアゼライン酸を含有する泡状組成物（以後、「Ａｚａ泡状物」と称する）を、医薬有効成分を含まない本願の実施例１ｂに従う組成物と比較して、１２週間の探索的、多施設、二重盲検試験で試験した。８０人を超える患者を処置した：約５０％をアゼライン酸を含有する泡状物（Ａｚａ泡状物）で、残りの５０％を実施例１ｂに従う泡状組成物で処置した。上述の患者は、１２週間にわたり、１日２回、局所的に処置された。結果を添付の図面に示す：
【００２４】
図１および２は、処置前および処置後の２種の組成物について、疾患の重篤度の評価を示す調査者包括評価（Investigators Global Assessment）（ＩＧＡ）のスコアを示す。臨床の調査者は、処置前および処置後に、丘疹膿疱性酒さの重篤度をスコア付けしなければならなかった。図１は、本発明による組成物のＩＧＡスコアを示し、図２は、ＵＳ２００８／０４４４４４の実施例９の組成物のＩＧＡスコアを示す。全てのデータを、処置した患者の百分率で提供する。図１および２は、両方の組成物の同等の効力を示す：処置前の中程度ないし重度の丘疹膿疱性酒さに罹患している多数の患者は、無症状（clear）ないし軽度に移行したことが見出された。これらの処置の間に、統計的に有意な差異は見出されなかった。アゼライン酸は酒さの処置において十分に認められた薬物であり、標準的な治療であるので、この知見は専門家には驚異的である。従って、アゼライン酸を含まない本願の実施例１に従う発泡性組成物が同等の結果を示すことは、全く驚異的であった。
【００２５】
さらに、試験中に毛細血管拡張症のスコアを測定した。調査者は、同じ無作為化二重盲検試験において、毛細血管拡張症の強度の重篤度を比較するよう依頼された。１２週間の期間の終了時に、調査者は、患者の毛細血管拡張症の強度が改善されたか、変化しなかったか、悪化したかを評価するよう依頼された。結果を図３に示す。毛細血管拡張症のスコアが改善された患者の数が、アゼライン酸を含有する泡状物による処置と比較して遙かに高いことは、非常に驚異的である。
【００２６】
さらに、有害事象（そう痒、刺痛および熱傷など）の数を計測した。この臨床試験中には、軽度または中程度の有害事象しか報告されず、重度の有害事象は報告されなかった。図４に示す通り、有害事象の総数は、本発明による組成物と比較して、先行技術の組成物で有意に高い。
【図１】
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【図２】
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【図３】
2015157860.tif 000019
【図４】
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【外国語明細書】
2015157860000001.pdf