(57)【要約】【課題】本明細書では、特に、虚血/再かん流、酸化的または変形性組織損傷を特徴とする疾患などの、ミトコンドリアの膜透過性遷移孔(MPTP)の活性に関連する疾患および状態の予防および/または治療のための治療剤として有用なアクリルアミド誘導体を記載する。【解決手段】これらの化合物は構造式(I)2015003921.tif 000288(式中、R、R'、R''、Wおよびaは、本明細書に定義の通りである)に属する。本発明はまた、これらの化合物の調製、ならびにそれらを含む医薬組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)
【化１】
2015003921.tif 000278
[式中、
Wは、アリールまたはヘテロアリールであり、
aは、0、1、2または3であり、
Rは、ハロゲン;(C1〜C3)アルコキシ;
(C1〜C2)ハロアルコキシ;(C1〜C2)ハロアルキル;NR1R2;CN;SO2NH2;あるいは任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
R'は、水素；ハロゲン;(C1〜C3)アルコキシ;
(C1〜C2)ハロアルコキシ;(C1〜C2)ハロアルキル;CN;SO2NH2;あるいは任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
R''は、独立に、
ハロゲン;(C1〜C3)アルキル;(C1〜C3)アルコキシ;(C1〜C3)アルコキシアルキル;(C1〜C2)ハロアルコキシ;(C1〜C2)ハロアルキル;NR3R4;または(CH2)n-X-(CH2)m-Q
(式中、n、mは独立に、0、1または2であり、
Xは、直接結合;O;S;NH;N(C1〜C3)アルキルであり、
Qは、任意選択により置換されているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである)
から選択され、
R1、R2、R3およびR4は、同じか異なっており、互いに独立に、水素原子;(C1〜C3)アルキルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になったR1-N-R2およびR3-N-R4は、式
【化２】
2015003921.tif 000279
（式中、
R5は、水素原子または(C1〜C3)アルキル基である)
の複素環式基を形成することができ、
Wがフェニルである場合、aは0ではなく、
Wがインダゾール-5-イルまたはピリド-2-イルである場合、Rは、(C1〜C3)アルコキシ以外であり、
「アリール」は、単結合を介して互いに縮合または結合している、1個または2個の環部分の任意の芳香族炭素環式環系を意味し、
「ヘテロアリール」は、炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1個または複数のヘテロ原子を含む、単環式または多環式芳香族環を意味し、
「ヘテロシクロアルキル」は、炭素および水素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む非芳香族単環式または多環式環を意味する]
の化合物、ならびにその互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー、これらの混合物および薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項２】
Wが、1個または2個の基R''によって置換されているフェニル環であり、
Rが、ハロゲン;(C1〜C3)アルコキシ;(C1〜C3)アルキルであり、
R'が、水素であり、
R''が、独立に、
ハロゲン;(C1〜C3)アルコキシアルキル;(C1〜C2)ハロアルキルまたは(CH2)n-X-(CH2)m-Q
(式中、nが、0または1であり、
mが、0または1であり、
Xが、O;S;NH;N(C1〜C3)アルキルであり、
Qが、アリールまたはヘテロアリールである)
から選択される、請求項1に記載の化合物、ならびにその互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー、これらの混合物および薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項３】
Rが、フッ素;メトキシ;メチルであり、
R''が、ハロゲンまたは(CH2)n-X-(CH2)m-Q
(式中、nおよびmが、それらの合計(n+m)が1に等しくなるように選択され、
Xが、Oであり、
Qが、アリールまたはヘテロアリールである)
である、請求項1又は2に記載の化合物、ならびにその互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー、これらの混合物および薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項４】
Wが、1個または2個の基R''によって任意選択により置換されている二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環であり、
Rが、ハロゲン;(C1〜C3)アルコキシ;(C1〜C3)アルキルであり、
R'が、水素であり、
R''が、独立に、
ハロゲン;(C1〜C2)ハロアルキル;4-(C1〜C3)アルキルピペラジン-1-イルまたは(CH2)n-X-(CH2)m-Q
(式中、nが、0または1であり、
mが、0または1であり、
Xが、O;S;NH;N(C1〜C3)アルキルであり、
Qが、アリールまたはヘテロアリールである)
から選択される、請求項1に記載の化合物、ならびにその互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー、これらの混合物、および薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項５】
Wが、非置換であり、または1個の基(CH2)n-X-(CH2)m-Q
(式中、nおよびmは、それらの合計(n+m)が1に等しくなるように選択され、
Xは、Oであり、
Qは、アリールまたはヘテロアリールである)
によって置換されている二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環であり、
塩素;臭素;(C1〜C2)ハロアルキル;4-(C1〜C3)アルキルピペラジン-1-イルから選択される第2の基R''によって任意選択により置換されており、
Rが、フッ素;メトキシ;メチルである、
請求項1、4に記載の化合物、ならびにその互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー、これらの混合物、および薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項６】
任意選択により、
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-ナフタレン-1-イル-アクリルアミド;
(E)-N-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-N-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(2,3-ジクロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-ベンジルアミノ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-[3-(ベンジル-メチル-アミノ)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-[2-クロロ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{3-[(ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-N-(3-ベンジルオキシ-2-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(2-ベンジルオキシ-3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(1-ベンジル-1H-インドール-4-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-[3-クロロ-2-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-[4-クロロ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-インドール-4-イル)-アクリルアミド;
(E)-N-(1-ベンジル-1H-インドール-7-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-(2-フェノキシメチル-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルオキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-オキサゾール-5-イル-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(2-ベンジルスルファニル-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(2-フェノキシメチル-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-ベンゾオキサゾール-4-イル-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(1-ベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-7-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-4-イル)-アクリルアミド;
(E)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-4-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド塩酸塩;
(E) N-(2-ベンジル-2H-インダゾール-7-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(2-メチル-2H-インダゾール-7-イル)-アクリルアミド;
(E)-N-[3-(2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(3-メトキシ-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(2-メトキシ-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-メトキシ-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-N-(2-シクロブトキシメチル-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(ピリジン-4-イルオキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-N-[2-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-イミダゾール-1-イル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-N-[2-(2-フルオロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(2-メトキシメチル-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-[2-(3-フルオロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E) N-(3-ブロモ-フェニル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(2,3-ジクロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(1-ベンジル-1H-インドール-7-イル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-フルオロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(2-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-ヨード-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-ブロモ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)- N-(3-イソプロポキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-フェノキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-ベンジルオキシ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-N-(3,5-ジクロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-N-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メチル-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-ナフタレン-1-イル-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(4-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(2-フェネチルオキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルメチルスルファニル)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-N-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-アクリルアミド;
(E)-N-(4-エトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(5-メチル-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-フェネチルオキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニル
]-アクリルアミド;
(E)-N-(5-クロロ-2-フェノキシメチル-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-フェノキシメチル-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(3-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(3-クロロ-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(2-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-(3-クロロ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(4-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(2-クロロ-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-クロロ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルメチルスルファニル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-7-イル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-N-(3-ベンジル-3H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-N-[2-(2-クロロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[1-(4-イミダゾール-1-イル-ベンジル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド;
(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-[1-(4-イミダゾール-1-イル-ベンジル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-{3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(4-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-N-(1-ベンジル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-クロロ-ナフタレン-1-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イルオキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(3-ピペラジン-1-イル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド;
(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{1-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンジル]-1H-インドール-7-イル}-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩;
(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-[2-(4-イミダゾール-1-イル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(2-クロロ-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-シアノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(4-シアノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル) N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(2-クロロ-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(2-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(4-シアノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(4-シアノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-ベンジル-3H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-[2-(4-クロロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-スルファモイル-フェニル)-アクリルアミド;
ナトリウム(E)-5-(3-(3-クロロフェニルアミノ)-3-オキソプロパ-1-エニル)-2-メトキシフェニルリン酸塩;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[1-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド;
(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミドからなる群から選択される薬学的に許容されるその塩の形態の、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、ならびにその互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、および混合物。
【請求項７】
請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物を調製する方法であって、(a)式(II)(式中、RおよびR'は、請求項1に定義の通りである)のヒドロキシケイ皮酸を、ヒドロキシル保護剤と反応させて、式(III)
【化３】
2015003921.tif 000280
(式中、RおよびR'は、先に定義の通りであり、PGは保護基である)
の対応する保護された化合物を得るステップ、
(b)先に定義の式(III)の化合物のカルボキシル部分をアミド化するように活性化して、式(V)
【化４】
2015003921.tif 000281
(式中、R、R'およびPGは、先に定義の通りであり、LGは、カルボキシル部分の任意の適切な活性化基である)
の化合物を得るステップ、
(c)式(IV)(式中、W、R''およびaは、請求項1に定義の通りである)のアミノ化合物を、先に定義の式(V)の化合物でアシル化して、式(VI)(式中、R、R'、R''、W、aおよびPGは、先に定義の通りである)の化合物を得るステップ、
【化５】
2015003921.tif 000282
(d)先に定義の式(VI)の化合物から保護基PGを除去して、式(I)の化合物を得、所望に応じて、式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換するか、または式(I)の化合物を薬学的に許容される塩に変換するか、またはその塩を式(I)の遊離化合物に変換するステップを含む方法。
【請求項８】
請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物を調製する方法であって、
(a)請求項7に定義の式(II)の化合物のカルボキシル部分をアミド化するように活性化して、式(Va)
【化６】
2015003921.tif 000283
(式中、RおよびR'は、請求項1に定義の通りであり、LGは、請求項7に定義の通りである)
の化合物を得るステップ、
(b)請求項7に定義の式(IV)のアミノ化合物を、先に定義の式(Va)の化合物でアシル化して、式(I)(式中、R、R'、R''、Wおよびaは、請求項1に定義の通りである)の化合物を得、
【化７】
2015003921.tif 000284
所望に応じて、式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換するか、または式(I)の化合物を薬学的に許容される塩に変換するか、またはその塩を式(I)の遊離化合物に変換するステップを含む方法。
【請求項９】
請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物を調製する方法であって、(a)式(VII)(W、R''は、請求項1に定義の通りであり、aは、0、1または2であり、Xは、OまたはSである)のアミノ化合物を、請求項7に定義の式(V)の化合物でアシル化して、式(VIII)(式中、R、R'、R''、W、a、XおよびPGは、先に定義の通りである)の化合物を得るステップ、
【化８】
2015003921.tif 000285
(b)先に定義の式(VIII)の化合物を、式(IX)(式中、Yは、任意の適切な脱離基またはヒドロキシ基であり、mおよびQは、請求項1に定義の通りである)の化合物でアルキル化して、式(X)(式中、R、R'、R''、W、a、m、X、QおよびPGは、先に定義の通りである)の化合物を得るステップ、
【化９】
2015003921.tif 000286
(c)先に定義の式(X)の化合物から保護基を除去して、式(Ia)(式中、R、R'、R''、W、a、m、XおよびQは、先に定義の通りである)の化合物を得、所望に応じて、式(Ia)の化合物を式(Ia)の別の化合物に変換するか、または式(Ia)の化合物を薬学的に許容される塩に変換するか、またはその塩を式(Ia)の遊離化合物に変換するステップ
【化１０】
2015003921.tif 000287
を含む方法。
【請求項１０】
治療に使用するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物、ならびにそのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー、これらの混合物および薬学的に許容されるそれらの塩。
【請求項１１】
虚血/再かん流損傷または酸化的損傷、加齢性疾患、変形性および神経変性疾患から生じる疾患を予防および/または治療する医薬品の調製のための、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
急性心筋梗塞、心不全、器官虚血、虚血性および外傷性脳損傷、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ウルリッヒ先天性筋ジストロフィー、ベスレムミオパチー、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病I型およびII型、糖尿病性合併症、高血糖性組織損傷、低血糖性(hyopglycemic)組織損傷、胆汁うっ滞、アルコール誘発性損傷を予防および/または治療する医薬品の調製のための、請求項11に記載の化合物。
【請求項１３】
虚血/再かん流損傷または酸化的損傷、加齢性疾患、変形性および神経変性疾患から生じる疾患を予防および/または治療する医薬品の調製のための、請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物、ならびにそのラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー、これらの混合物および薬学的に許容されるそれらの塩の使用。
【請求項１４】
請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式(I)の1つまたは複数の化合物、および/または薬学的に許容されるそれらの塩、ならびに少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含有する、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アクリルアミド(acrylamido)誘導体、ならびに特に虚血/再かん流、酸化的または変形性組織損傷を特徴とする疾患などの、ミトコンドリアの膜透過性遷移孔(MPTP)の活性に関連する疾患および状態の予防および/または治療のための治療剤としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、これらの化合物の調製、ならびにそれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミトコンドリアの膜透過性遷移(MPT)は、約1500Da未満の分子質量を有する溶質へのミトコンドリア内膜の透過性の遷移を指す。MPTは、ミトコンドリア内膜の電位およびCa2+依存性、高コンダクタンス、タンパク質チャンネルの可逆性開口であるMPT孔(MPTP)によって媒介されると考えられている。MPTP開口の結果は2要素あり、それには、第一に酸化的リン酸化の脱共役があり、その結果、F1F0-ATPaseが、ミトコンドリアの膜電位(ΔΨm)を逆方向に維持しようとし、それによって細胞のATPレベルが減少し、代謝恒常性が喪失する。第二に、MPTPによって、溶質はミトコンドリアのマトリックスに自由に入ることができ、その結果ミトコンドリア外膜が膨潤し、最終的に破裂して、その後保存されたカルシウムおよびアポトーシス促進性因子が放出される。保存されたカルシウムの放出は、カルシウム過負荷、反応性酸素種(ROS)の生成、および隣接するミトコンドリアにおけるMPTを引き起こし、細胞中に「鎖反応」をもたらし得る。次いで細胞のエネルギー状態に応じて、アポトーシスまたは壊死が生じ、不可逆的な組織損傷および器官損傷をもたらす(Grimm S.、Brdiczka D. The permeability transition pore in cell death Apoptosis、2007年、12、841〜847頁)。
【０００３】
MPTPの正確な分子組成は未だ知られていない。シクロフィリンDは、薬理学的に(阻害剤としてのシクロスポリンAを使用して)かつ遺伝的に、MPTPの主な制御因子であることが示されている。疾患におけるMPTPの役割を実証する多くの研究が、シクロフィリンDヌルマウス(Ppif-/-)またはシクロスポリンAを使用して実施されている。MPTPは、疾患状態の組織の細胞にしばしば存在する状態としての、高[Ca2+]、酸化的損傷(ROSによる)、化学的架橋物質、ストレスシグナル伝達およびPI3-キナーゼシグナル伝達経路を含む幾つかの因子によって制御され得る(Rasola, A.、Bernardi, P.、The mitochondrial permeability transition pore and its involvement in cell death and in disease pathogenesis. Apoptosis、2007年、12、815〜833頁)。
【０００４】
多くの疾患の病因におけるミトコンドリア媒介性アポトーシスおよび壊死の役割は、十分に確立されており、心筋梗塞、腎虚血または神経変性疾患の最中に観察されているものなどの病理学的ストレス状態に特有であるアポトーシス/壊死の高い割合は、MPTおよびミトコンドリアの完全性の喪失に相関している。
【０００５】
したがってMPTPは、
-急性心筋梗塞(致死性再かん流傷害)、
-脳卒中および神経学的疾患、
-遺伝性ジストロフィー、
-肝炎、
-糖尿病および糖尿病性網膜症
を含む幾つかの疾患の病因および進行に関与するとされてきた。
【０００６】
急性心筋梗塞(致死性再かん流傷害)
虚血性心疾患では、逐次的虚血-再かん流事象が生じ、壊死および/またはアポトーシスによる心筋細胞死をもたらす。致死性再かん流傷害(組織再かん流の直接的な結果としての心筋細胞死)は、最終的な心筋梗塞の大きさの最大50%を占めると考えられており、RISK(再かん流傷害サルベージキナーゼ)経路およびMPTP開口に依存することが示されている(Yellon, D.M.、Hausenloy, D.J., Myocardial Reperfusion Injury. N. Engl. J. Med.、2008年、357、1121〜1135頁)。虚血の最中にはATPが枯渇し、細胞のpHおよびCa2+の細胞内負荷が減少する。再かん流においては、高い細胞内[Ca2+]がミトコンドリア内のCa2+過負荷をもたらし、それがROSの多量突発および生理的pHへの回復と一緒になって、MPTの開口ならびに壊死および/またはアポトーシスによる心筋細胞の細胞死を逆説的に引き起こす。したがってMPTPの阻害は、心筋細胞死を減弱し、虚血/再かん流傷害後の梗塞の大きさを低減することが期待され得る。実際、MPT阻害活性に恵まれているシクロスポリンA類似体であるDebio-025は、梗塞の大きさを低減し、心筋梗塞および再かん流傷害のマウスモデルにおいて機能回復および死亡率を改善した(Gomez, L.、Thibault. H.、Gharib, A.、Dumont, J-M.、Vuagniaux, G.、Scalfaro, P.、Derumeaux, G.、Ovize, M. Inhibition of mitochondrial permeability transition improves functional recovery and reduces mortality following acute myocardial infarction in mice. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.、2007年、293、1654〜1661頁)。
【０００７】
脳卒中および神経学的疾患
脳虚血とその後の再かん流によって、シナプスへの興奮性アミノ酸であるグルタミン酸塩の多量の放出を引き起こす経路を含む幾つかの経路が活性化される。N-メチル-D-アスパラギン酸塩受容体の活性化は、カルシウム取込みおよびROS生成の増大を引き起こし、MPTPの開口およびミトコンドリアの機能障害をもたらす。したがってMPTP開口は、神経細胞死および脳卒中に関連する臨床症候に関与するとされてきた。さらに、シクロスポリンA類似体MPT阻害剤であるNIM811は、チトクロムC放出およびROS生成の低減を特徴とする一過性の限局性脳虚血のラットモデルにおいて40%の保護をもたらすことができた(Korde, A.S.、Pettigrew, L.C.、Craddock, S.D.、Pocernich, C.B.、Waldmeier, P.C.、Margolis.、W.F. Protective effects of NIM811 in transient focal cerebral ischemia suggests involvement of the mitochondrial permability transition. J. Neurotrauma、2007年、24(5)、895〜908頁)。
【０００８】
重度のインスリン誘発性低血糖は、皮質および歯状回の外層を含む脳の選択的領域に神経損傷を引き起こす。インスリン誘発性低血糖昏睡のラットモデルでは、FK506(CSAに類似しているがMPTP活性を欠く免疫抑制剤(immunosupressant))ではないがMPTP阻害活性に恵まれている免疫抑制薬であるシクロスポリンAが、低血糖発作の30分前に投与された場合、超微細構造的な脳損傷の確固たる低減を示した(Friberg, H.、Ferrand-Drake, M.、Bengtsson, F.、Halestrap, A.P.、Wieloch, T. Cyclosporin A, but not FK 506, protects mitochondria and neurons against hypoglycaemic damage and implicates the mitochondrial permeability transition in cell death. J. Neurosci.、1998年、18、5151.5159頁)。
【０００９】
ミトコンドリアの機能障害である異常なCa2+シグナル伝達および酸化的ストレスは、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー、パーキンソンおよびハンチントン病に特徴的であり、MPTP開口は、シクロスポリンAの選択的使用によって4種類すべての疾患に因果的に関連しているとされてきた(Norenberg, M.D.、Rama Rao, K.V. The mitochondrial permeability transition in neurologic disease. Neurochem. Int.、2007年、50、983〜997頁)。
【００１０】
MPTPおよびミトコンドリアの膨潤も、高血糖性発作、実験的な外傷およびてんかんから生じる脳損傷に関与するとされてきた(Li, P.A.、Uchino, H.、Elmer, E.、Siesjo, B.K. Amelioration by cyclosporin A of brain damage following 5 or 10 min of ischemia in rats subjected to preischemic hyperglycaemia. Brain Res.、1997年、753、133〜140頁;Scheff, S. W.、Sullivan P.G. Cyclosporin A significantly ameliorates cortical damage following experimental traumatic brain injury in rodents. J. Neurotrauma、1999年、16、783〜792頁;Kudin, A. P.、Debska-Vielhaber, G.、Vielhaber, S.、Elger, C.E.、Kunz, W. S. The mechanism of neuroprotection by topiramate in an animal model of epilepsy. Epilepsia、2004年、45、1478〜1487頁)。
【００１１】
遺伝性ジストロフィー
MPTP開口(Ca2+過負荷およびROS蓄積)に至る病理学的特徴の多くは、筋ジストロフィーに存在し、Scgd-/-マウス(重度のジストロフィーのモデル)の骨格筋から単離されたミトコンドリアは、MPTPの開口と一致して膨潤する。Scgd-/-Ppif-/-マウス(シクロフィリンDを欠く)は、膨潤したミトコンドリアを有しておらず、8週齢においても重度の筋変性を示さなかった。さらに、mdx(デュシェンヌ(Duchene)筋ジストロフィーのモデル)およびScgd-/-マウスのDebio-025による治療は、ミトコンドリアの膨潤および壊死性疾患を低減した(Millay, D.P.、Sargent, M.A.、Osinska, H.、Baines, C.P.、Barton, E.R.、Vuagniaux, G.、Sweeney, H.L. Robbins、J., Molkentin、J.D. genetic and pharmacologic inhibition of mitochondrial-dependent necrosis attenuates muscular dystrophy. Nature Medicine、2008年、14、442〜447頁)。
【００１２】
ウルリッヒ先天性筋ジストロフィーおよびベスレムミオパチーは、コラーゲンVI遺伝子の変異を特徴とする2種類の遺伝性ジストロフィーである。この疾患のマウスモデルでは、MPTP開口に対する高い感受性および筋線維変性を特徴とするミトコンドリアの潜在性機能障害が明らかになった。ウルリッヒ先天性筋ジストロフィーの患者からの筋芽細胞は、アポトーシスの増大をもたらすミトコンドリアの機能障害およびMPTPの早熟な開口を示した。MPTP阻害剤であるシクロスポリンAで1カ月間治療したコラーゲンVIミオパチーの患者は、ミトコンドリア機能の回復を示し、筋肉再生の徴候を示した(Merlini, L.、Angelin, A.、Tiepolo, T.、Braghetta, P.、Sabatelli, P.、Zamparelli, A.、Ferlini, A.、Maraldi, M.、Bonaldo, P.、Bernardi, P. Cyclosporin A corrects mitochondrial dysfunction and muscle apoptosis in patients with collagen VI myopathies. P.N.A.S.、2008年、105(13)、5225〜5229頁)。
【００１３】
肝炎
肝臓は、化学的毒物、炎症性因子またはウイルスなどの様々な物質によって損傷を受けることがある。あらゆる場合において、肝細胞は、MPTPによって引き起こされる大量のアポトーシスを受ける。さらに、シクロスポリンAでの治療によるMPTP開口の阻害は、TNF-α依存性急性炎症性肝炎のラットモデルにおいて肝臓損傷を大きく低減することが報告されている(Soriano, M.E.、Nicolosi, L. Desensitization of the permeability transition pore by cyclosporin A prevents activation of the mitochondrial apoptotic pathway and liver damage by tumour necrosis factor-alpha. J. Biol. Chem.、2004年、279、36803〜36808頁)。
【００１４】
糖尿病
糖尿病は、幾つかの機構によって損傷および細胞死を誘発する。糖尿病性網膜症(DR)は、糖尿病性血管疾患の罹患率を大きく上昇させる末梢微小血管の合併症の1つである。DRは、毛細管周皮細胞の喪失、進行性の毛細管閉鎖、微小動脈瘤および網膜浮腫を特徴とする初期の前増殖段階(背景網膜症)を伴って開始する。血管閉塞によるその後の網膜虚血(または低酸素症)は、異常な網膜血管成長を誘発する。新生血管は網膜の内表面に沿って、かつ/または硝子体腔内に伸長し、網膜剥離および出血をもたらすことがある。この段階は、増殖糖尿病性網膜症(PDR)として公知である。高血糖性ストレスは、それが血管新生に至る網膜細胞による血管内皮増殖因子(VEGF)生成の増大を誘発し、ミトコンドリアに対して影響を有する細胞の酸化的損傷を引き起こすことから、PDRの非常に重要な因子とみなされる。糖尿病の最中に多量に形成されるROSは、PDRに関与する病理学的な細胞内経路の大部分を誘発することができ、ROSは、糖尿病誘発性虚血後の再かん流の最中に網膜において生成されることが実証されている。さらに酸化的ストレスは、早産児の網膜症(ROP)の発生および進行にも相関していた。早産児の網膜は、ヘムオキシゲナーゼ-1およびカタラーゼなどの相対的に低いレベルの抗酸化物質を含有する。過酸素化の最中にROSが生成され、そのROSが、中でも虚血を引き起こし、したがってROPの病変形成を併発する生物学的に活性なイソプロスタンの発生を助ける。MPTPはROSによって誘発され、その開口はROSのさらなる生成をもたらすことができ、したがってミトコンドリアの機能障害は糖尿病性合併症の中核を成し得る。
【００１５】
現在まで、MPTPの阻害は主に、強力な免疫抑制薬であるシクロスポリン-Aまたはその類似体NIM811およびDebio-025(免疫抑制剤活性を欠く)を使用する、MPTPのシクロフィリン-D成分の薬理学的調節に制限されてきた。これらは、シクロスポリン-Aのペプチド構造を元にした大型の複雑な分子である。さらに、これらの分子の阻害効率は、MPTP機能およびその発現レベルにおけるシクロフィリンDの制御的な役割の限界によって制限される。
【００１６】
しばしば様々な生物学的活性および薬理学的プロファイルを示す他の公知の化合物が、MPTPと幾つかのさらなる非特異的相互作用を有することも報告されている。一例として、薬剤N-[(3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシ-1-チオフェニル)]-3-プロピル-N'-(2,3,4-トリメトキシベンジル)ピペラジン(S-15176)は、ラットの肝臓のミトコンドリア膜上の幾つかの標的と相互作用することが示されており、低濃度でインビトロ投与された場合に、幾らかの抗虚血特性を示す。逆に高用量では、この薬剤は、一般に重度の細胞傷害性に関連するミトコンドリア膜の脱分極および呼吸脱共役を誘発する(Morin D.ら、Effect of the mitochondrial transition pore inhibitor, S-15176, on rat liver mitochondria:ATP synthase modulation and mitochondrial uncoupling induction. Biochemical Pharmacology、Pergamon、Oxford、GB、72、7、911〜91頁)。
【００１７】
したがって、MPTPの活性に関連する疾患および状態の予防または治療に有用な、MPTP内に異なるより有効な標的を有するMPTPのより強力かつ有効な小分子阻害剤を同定する必要がある。
【００１８】
本発明のアクリルアミド化合物は、虚血/再かん流損傷または酸化的損傷、加齢性疾患、変形性および神経変性疾患から生じる疾患などの様々な疾患の治療に有用な、強力なMPT阻害活性に恵まれた小分子である。
【００１９】
幾つかのアクリルアミド化合物が、治療剤として当技術分野で公知である。
【００２０】
一例として、アリールおよびヘテロアリールプロペンアミドは、特許出願WO04/037751において、抗増殖性、放射線防護性および細胞保護性の薬剤として開示されている。バニロイド受容体のアクリルアミド化合物配位子は、特許出願WO03/049702において、様々な起源および原因の疼痛の治療のための鎮痛剤として開示されている。中枢神経系障害の治療または予防のためのN-ヘテロシクリルアミド化合物セロトニン作動性拮抗薬が、特許出願WO01/068585に開示されている。さらに、Bioorganic & Medicinal Chemistiy 2005年、13(5)、1791〜7頁に報告されている通り、幾つかのコーヒー酸アニリドも、抗血小板凝集および抗酸化剤として当技術分野で公知である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】特許出願WO04/037751
【特許文献２】特許出願WO03/049702
【特許文献３】特許出願WO01/068585
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Grimm S.、Brdiczka D. The permeability transition pore in cell death Apoptosis、2007年、12、841〜847頁
【非特許文献２】Rasola, A.、Bernardi, P.、The mitochondrial permeability transition pore and its involvement in cell death and in disease pathogenesis. Apoptosis、2007年、12、815〜833頁
【非特許文献３】Yellon, D.M.、Hausenloy, D.J., Myocardial Reperfusion Injury. N. Engl. J. Med.、2008年、357、1121〜1135頁
【非特許文献４】Gomez, L.、Thibault. H.、Gharib, A.、Dumont, J-M.、Vuagniaux, G.、Scalfaro, P.、Derumeaux, G.、Ovize, M. Inhibition of mitochondrial permeability transition improves functional recovery and reduces mortality following acute myocardial infarction in mice. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.、2007年、293、1654〜1661頁
【非特許文献５】Korde, A.S.、Pettigrew, L.C.、Craddock, S.D.、Pocernich, C.B.、Waldmeier, P.C.、Margolis.、W.F. Protective effects of NIM81 1 in transient focal cerebral ischemia suggests involvement of the mitochondrial permability transition. J. Neurotrauma、2007年、24(5)、895〜908頁
【非特許文献６】Friberg, H.、Ferrand-Drake, M.、Bengtsson, F.、Halestrap, A.P.、Wieloch, T. Cyclosporin A, but not FK 506, protects mitochondria and neurons against hypoglycaemic damage and implicates the mitochondrial permeability transition in cell death. J. Neurosci.、1998年、18、5151.5159頁
【非特許文献７】Norenberg, M.D.、Rama Rao, K.V. The mitochondrial permeability transition in neurologic disease. Neurochem. Int.、2007年、50、983〜997頁
【非特許文献８】Li, P.A.、Uchino, H.、Elmer, E.、Siesjo, B.K. Amelioration by cyclosporin A of brain damage following 5 or 10 min of ischemia in rats subjected to preischemic hyperglycaemia. Brain Res.、1997年、753、133〜140頁
【非特許文献９】Scheff, S. W.、Sullivan P.G. Cyclosporin A significantly ameliorates cortical damage following experimental traumatic brain injury in rodents. J. Neurotrauma、1999年、16、783〜792頁
【非特許文献１０】Kudin, A. P.、Debska-Vielhaber, G.、Vielhaber, S.、Elger, C.E.、Kunz, W. S. The mechanism of neuroprotection by topiramate in an animal model of epilepsy. Epilepsia、2004年、45、1478〜1487頁
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【非特許文献１６】Advanced Organic Chemistry:reactions, mechanisms and structure - Third Edition by Jerry March、John Wiley and Sons Ed.;1985年、179頁
【非特許文献１７】H. Bundgaard(Elsevier、1985年)によるDesign of Prodrugs
【非特許文献１８】Jarkko RautioらのProdrugs:design and clinical applications(Nature reviews drug discovery、7巻、2008年3月、255〜270頁
【非特許文献１９】Theodora W. Greene、Peter G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、Wiley-Interscience
【非特許文献２０】Organic Syntheses、Coll. 7巻、501頁(1990年);62巻、48頁(1984年)
【非特許文献２１】Organic Syntheses、Coll. 10巻、482頁(2004年);79巻、186頁(2002年)
【非特許文献２２】J.Med.Chem. 2000年、43、2731〜2737頁
【非特許文献２３】Ichas, F.;Jouaville, L.S.;Mazat, J.P. Mitochondria are excitable organelles capable of generating and conveying electrical and calcium signal. Cell. 1997年、89、1145〜1153頁
【非特許文献２４】Part 5 of Remington's Pharmaceutical Sciences、20th Edition、2000年、Merck Publishing Company、Easton、Pennsylvania
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明は、MPT阻害活性に恵まれており、MPTP関連疾患の宿主に対する薬剤として治療に有用な化合物を対象とする。
【００２４】
本発明者らはここで、一般式(I)のアクリルアミド化合物およびその誘導体が、MTP阻害活性に恵まれていることを発見した。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明は、
式(I)
【００２６】
【化１】
2015003921.tif 000002
【００２７】
[式中、
Wは、アリールまたはヘテロアリールであり、
aは、0、1、2または3であり、
RおよびR'は、同じか異なっており、互いに独立に、水素;ハロゲン;(C1〜C3)アルコキシ;(C1〜C2)ハロアルコキシ;(C1〜C2)ハロアルキル;NR1R2;CN;SO2NH2;あるいは任意選択により置換されている(C1〜C6)アルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
R''は、独立に、
ハロゲン;(C1〜C3)アルキル;(C1〜C3)アルコキシ;(C1〜C3)アルコキシアルキル;(C1〜C2)ハロアルコキシ;(C1〜C2)ハロアルキル;NR3R4;または(CH2)n-X-(CH2)m-Q
(式中、n、mは独立に、0、1または2であり、
Xは、直接結合;O;S;NH;N(C1〜C3)アルキルであり、
Qは、任意選択により置換されているアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキルである)
から選択され、
R1、R2、R3およびR4は、同じか異なっており、互いに独立に、水素原子;(C1〜C3)アルキルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になったR1-N-R2およびR3-N-R4は、式
【００２８】
【化２】
2015003921.tif 000003
【００２９】
(式中、
R5は、水素原子または(C1〜C3)アルキル基である)
の複素環式基を形成することができ、
但し、
Wがフェニルである場合、aは0ではなく、
Wがフェニルであり、Rが水素である場合、R''は、塩素、メチル、イソプロピル、CF3またはNH2以外であり、
Wがインダゾール-5-イルまたはピリド-2-イルである場合、Rは、水素、(C1〜C3)アルコキシ以外である]
の化合物、ならびにその異性体、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー、多形、これらの混合物、プロドラッグおよび薬学的に許容されるそれらの塩
を提供する。
【００３０】
本発明はまた、一般式(I)のアクリルアミド化合物、それらのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩の合成方法に関する。
【００３１】
本発明は、一般式(I)の化合物を調製する方法であって、
(a) 式(II)(式中、RおよびR'は、先に定義の通りである)のヒドロキシケイ皮酸を、ヒドロキシル保護剤と反応させて、式(III)
【００３２】
【化３】
2015003921.tif 000004
【００３３】
(式中、RおよびR'は、先に定義の通りであり、PGは前記保護基である)
の対応する保護された化合物を得るステップ、
(b) 先に定義の式(III)の化合物のカルボキシル部分をアミド化するように活性化して、式(V)
【００３４】
【化４】
2015003921.tif 000005
【００３５】
(式中、R、R'およびPGは、先に定義の通りであり、LGは、カルボキシル部分の任意の適切な活性化基である)
の化合物を得るステップ、
(c) 式(IV)(式中、W、R''およびaは、先に定義の通りである)のアミノ化合物を、先に定義の
式(V)の化合物でアシル化して、式(VI)(式中、R、R'、R''、W、aおよびPGは、先に定義の通りである)の化合物を得るステップ、
【００３６】
【化５】
2015003921.tif 000006
【００３７】
(d) 先に定義の式(VI)の化合物から保護基PGを除去して、式(I)の化合物を得、所望に応じて、式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換するか、または式(I)の化合物を薬学的に許容される塩に変換するか、またはその塩を式(I)の遊離化合物に変換するステップを含む方法を提供する。
【００３８】
別の実施形態では、本発明は、一般式(I)の化合物を調製する方法であって、
(a) 先に定義の式(II)の化合物のカルボキシル部分をアミド化するように活性化して、式(Va)
【００３９】
【化６】
2015003921.tif 000007
【００４０】
(式中、R、R'およびLGは、先に定義の通りである)の化合物を得るステップ、
(b) 先に定義の式(IV)のアミノ化合物を、先に定義の式(Va)の化合物でアシル化して、式(I)(式中、R、R'、R''、Wおよびaは、先に定義の通りである)の化合物を得、
【００４１】
【化７】
2015003921.tif 000008
【００４２】
所望に応じて、式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換するか、または式(I)の化合物を薬学的に許容される塩に変換するか、またはその塩を式(I)の遊離化合物に変換するステップを含む方法を提供する。
【００４３】
別の実施形態では、本発明は、一般式(I)の化合物を調製する方法であって、
(a) 式(VII)(式中、W、R''は、先に定義の通りであり、aは、0、1または2であり、Xは、OまたはSである)のアミノ化合物を、先に定義の式(V)の化合物でアシル化して、式(VIII)(式中、R、R'、R''、W、a、XおよびPGは、先に定義の通りである)の化合物を得るステップ、
【００４４】
【化８】
2015003921.tif 000009
【００４５】
(b) 先に定義の式(VIII)の化合物を、式(IX)(式中、Yは、任意の適切な脱離基またはヒドロキシ基であり、mおよびQは、先に定義の通りである)の化合物でアルキル化して、式(X)(式中、R、R'、R''、W、a、m、X、QおよびPGは、先に定義の通りである)の化合物を得るステップ、
【００４６】
【化９】
2015003921.tif 000010
【００４７】
(c) 先に定義の式(X)の化合物から保護基を除去して、式(Ia)(式中、R、R'、R''、W、a、m、XおよびQは、先に定義の通りである)の化合物を得、所望に応じて、式(Ia)の化合物を式(Ia)の別の化合物に変換するか、または式(Ia)の化合物を薬学的に許容される塩に変換するか、またはその塩を式(Ia)の遊離化合物に変換するステップ
【００４８】
【化１０】
2015003921.tif 000011
【００４９】
を含む方法を提供する。
【００５０】
別の実施形態では、本発明は、治療に使用するための、先に定義の一般式(I)の化合物、ならびにそれらの異性体、ラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー、多形、これらの混合物、プロドラッグおよび薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００５１】
本発明はまた、MPTPの活性に関連する疾患および状態を予防および/または治療する医薬品の調製のための、先に定義の一般式(I)の化合物、ならびにそれらの異性体、ラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー、多形、これらの混合物、プロドラッグおよび薬学的に許容されるそれらの塩の使用に関する。
【００５２】
本発明はまた、先に定義の一般式(I)の1つまたは複数の化合物、および/またはプロドラッグ、および/または薬学的に許容されるそれらの塩、ならびに少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
本出願において本明細書で使用されるすべての用語は、別段指定されない限り、当技術分野で公知のそれらの通常の意味において理解されたい。本出願で使用される特定の用語に対する他のより具体的な定義は以下に記載の通りであり、別段明確に記載された定義によってより広範な定義が提示されない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して均一に適用されることが企図される。
【００５４】
用語「アリール」は、単結合を介して互いに縮合または結合している、1個または2個の環部分の任意の芳香族炭素環式環系を指す。適切なアリール基には、それに限定されるものではないが、フェニル、α-またはβ-ナフチル、ビフェニル、インダニル、インデニル等が含まれる。
【００５５】
用語「ヘテロアリール」は、炭素原子ならびに1個または複数のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素および硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、単環式または多環式芳香族環を指す。当業者に周知の通り、ヘテロアリール環は、それらのすべての炭素相当物よりも芳香族性が低い。したがって本発明の目的では、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族性を有していれば十分である。ヘテロアリール基の例示的な例には、それに限定されるものではないが、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、チエニル、ピリジル、ピリジル-N-オキシド、ピリミジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリル、(1,2,3,)-および(1,2,4)-トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル、インダゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサジアゾリル等が含まれる。
【００５６】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素および水素原子、ならびに少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む非芳香族単環式または多環式環を指す。ヘテロシクロアルキル基は、環中に1つまたは複数の炭素-炭素二重結合または炭素-ヘテロ原子二重結合を、その環がそれらの存在によって芳香族にされない限り有することができる。ヘテロシクロアルキル基の例には、それに限定されるものではないが、アジリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリジニル、1,3-ジオキソラニル、ピロリジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、イソオキサゾリジニル、イミダゾリジニル等が含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であってよく、または1個もしくは2個の置換基で置換されていてもよい。
【００５７】
用語「シクロアルキル」は、1個または2個の環部分の任意の非芳香族炭素環式環系を指す。シクロアルキル基は、環中に1つまたは複数の炭素-炭素二重結合を、その環がそれらの存在によって芳香族にされない限り有することができる。シクロアルキル基の例には、それに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどの(C3〜C7)シクロアルキル基、ならびに飽和環式および二環式テルペン、ならびにシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルなどの(C3〜C7)シクロアルケニル基、ならびに不飽和環式および二環式テルペンが含まれる。
【００５８】
用語「(C1〜C3)アルキル」または「(C1〜C3)アルコキシ」は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシおよびイソプロポキシなどの任意の基を指す。
【００５９】
用語「(C1〜C2)ハロアルコキシ」は、炭素原子において1個または複数のハロゲン原子で置換されている(C1〜C2)アルコキシ基を指す。かかる基には、それに限定されるものではないが、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、2,2-ジフルオロエトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、2-クロロエトキシ、1-フルオロ-2,2,-ジクロロエトキシ等が含まれる。
【００６０】
用語「(C1〜C2)ハロアルキル」は、C1〜C2ハロアルキル基、特にCF3を指す。
【００６１】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を指す。
【００６２】
用語「アルキル」、「(C1〜C6)アルキル」または「アルコキシ」は、別段提示されない限り、任意の直鎖または分岐C1〜C6アルキルまたはアルコキシ基、したがって包括的な前述の「(C1〜C3)アルキル」または「(C1〜C3)アルコキシ」基を指し、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ等も含む。
【００６３】
先の(C1〜C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基のいずれも、それらの遊離位置のいずれかにおいて、1個または複数の基、例えば、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、アルキル、ポリフッ素化アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル-ヘテロアリール、ヘテロアリール-アルキル、アミノ-アルキル、例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ウレイド、アルキルウレイドまたはアリールウレイドなどのアミノ基およびその誘導体;例えば、ホルミルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノなどのカルボニルアミノ基およびその誘導体;例えば、アルコキシ、ポリフッ素化アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシまたはシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリール-アルコキシ、ヘテロアリール-アルコキシなどのヒドロキシ基およびその誘導体;例えば、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニルなどのカルボニル基およびその誘導体;例えば、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルまたはジアルキルアミノスルホニルなどの硫化誘導体から選択される1〜6個の基によって任意選択によりさらに置換されていてもよい。
【００６４】
先の置換基のそれぞれは、同様に適切な場合にはいつでも、前述の基の1個または複数によってさらに置換されていてもよい。
【００６５】
用語「アルケニル」または「アルキニル」は、別段提示されない限り、例えば、ビニル、アリル、1-プロペニル、イソプロペニル、1-、2-または3-ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、エチニル、1-または2-プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどの、任意の不飽和直鎖または分岐C2〜C6アルケニルまたはアルキニル基を指す。
【００６６】
用語「ポリフッ素化アルキル」または「ポリフッ素化アルコキシ」は、例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエトキシ、1,2-ジフルオロエチル、1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロピル-2-イルなどの、2個以上の水素原子がフッ素原子によって置き換えられている、先に定義の任意の直鎖または分岐C1〜C6アルキルまたはアルコキシ基を指す。
【００６７】
前述のすべてから、例えば、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリール、(C1-C3)アルコキシアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ-アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルウレイド、アリールウレイド、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ;ヘテロアリールオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキリデンアミノキシ;アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニルオキシ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニルまたはジアルキルアミノスルホニル等の複合名として同定されている名称のいずれの基も、それらが由来する部分から従来解釈されているものとして企図されなければならないことが、当業者には明らかである。これまでに一例として、用語シクロアルキルアルキルは、シクロアルキル基によって置換されている直鎖または分岐アルキル基を表し、ここでアルキルおよびシクロアルキルは先に定義の通りである。同様に、用語アルコキシカルボニルは、酸素原子を介してカルボニル基に結合している、先に定義のアルコキシ基を含む基を表す。
【００６８】
用語「約」は、一般に測定で生じ得る実験的な誤差範囲を包含する。
【００６９】
本明細書で使用される用語「脱離基」は、当業者に公知のものと同じ意味を有し(Advanced Organic Chemistry:reactions, mechanisms and structure - Third Edition by Jerry March、John Wiley and Sons Ed.;1985年、179頁)、基質分子の一部であり、それに結合している基を表し、該基質分子が置換反応(例えば求核試薬による)を受ける反応においては、次いで脱離基が置き換えられる。好ましい脱離基は、ハロゲン、p-トルエンスルホネート、p-ブロモベンゼンスルホネート、p-ニトロベンゼンスルホネート、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートなどのスルホン酸エステルである。
【００７０】
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の相対的に非毒性の無機および有機酸付加塩、ならびに塩基付加塩を指す。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製中にin situで調製することができる。
【００７１】
特に酸付加塩は、その純粋な形態の精製化合物を、有機または無機酸と別個に反応させ、こうして形成した塩を単離することによって調製することができる。得られる塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩(hydrogenosulfate)、リン酸二水素塩(dihydrogenophosphate)、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、パラ-トルエンスルホン酸塩である。
【００７２】
本発明はまた、有機または無機塩基による薬学的に許容される塩に関する。特に、塩基付加塩は、その純粋な形態の精製化合物を有機または無機塩基と別個に反応させ、こうして形成した塩を単離することによって調製することができる。得られた塩は、例えば金属塩、特にアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩および遷移金属塩(ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなど)、あるいはアンモニアまたは第2級もしくは第3級アミン(ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなど)などの塩基、または塩基性アミノ酸、またはオサミン(メグルミンなど)、またはアミノアルコール(3-アミノブタノールおよび2-アミノエタノールなど)により得られる塩である。
【００７３】
本発明はまた、すべての異性体およびそれらの混合物、互変異性体の形態、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマー、ならびにそれらの多形体を含むそれらの結晶形、ならびにこれらの混合物に関する。
【００７４】
化合物が互変異性体の形態で存在し得る場合、それぞれの形態は、平衡状態で存在しようが主に1つの形態で存在しようが、本発明に含まれるものとして企図される。本発明は、これらの化合物のラセミ混合物だけでなく、その個々の立体異性体および/またはジアステレオ異性体、ならびにあらゆる割合のこれらの混合物も対象とする。
【００７５】
同様に、式(I)の化合物の代謝産物および薬学的に許容される生物学的前駆体(その他にプロドラッグと呼ばれる)も本発明の範囲に含まれ、本発明における使用に適している。
【００７６】
式(I)の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲に含まれる。「プロドラッグ」は、投与後に治療上活性な化合物に代謝的に変換される化合物である。用語「プロドラッグ」は、本明細書では当技術分野で一般に理解されるのと同じく広範に解釈されるべきである。本発明の範囲を制限するものではないが、変換は、生物学的に不安的な基のインビボ加水分解によって生じ得る。例えば、ヒドロキシ基を含む化合物は、インビボで加水分解によってヒドロキシ化合物に変換されるエステルとして投与することができる。したがって、式(I)の化合物の特定の誘導体は、それら自体薬理学的活性を殆どまたは全く有することができないが、身体に投与された場合に、例えば加水分解性開裂によって所望の活性を有する式(I)の化合物に変換され得る。
【００７７】
本発明によるプロドラッグは、例えば、H. Bundgaard(Elsevier、1985年)によるDesign of Prodrugsにおいて、またはJarkko RautioらのProdrugs:design and clinical applications(Nature reviews drug discovery、7巻、2008年3月、255〜270頁)に記載の通り、式(I)の化合物に存在する適切な官能基を、例えばプロ部分(pro-moiety)として当業者に公知の特定の部分で置き換えることによって生成することができる。
【００７８】
プロドラッグの非限定的な例には、
i)式(I)の化合物のフェノール部分のカルボン酸エステル、
ii)式(I)の化合物のフェノール部分のリン酸エステル、
iii)式(I)の化合物のフェノール部分のホスホノオキシメチルエーテル、
iv)式(I)の化合物のフェノール部分のカルバメート(carbammate)誘導体
が含まれる。
【００７９】
好ましいプロドラッグは、式(I)の化合物のフェノール部分のカルボン酸またはリン酸エステルである。それに限定されるものではないが、エステルは、アルキルエステル、アリールエステル、ヘテロアリールエステルまたは無機エステルであってよい。
【００８０】
本発明によるアクリルアミド誘導体は、以下の式(I)
【００８１】
【化１１】
2015003921.tif 000012
【００８２】
(式中、R、R'、R''、aおよびWは、先に定義の通りである)を有する。
【００８３】
好ましい一実施形態では、本発明は、式(I)のアクリルアミド誘導体、式中、
Wが、1個または2個の基R''によって置換されているフェニル環であり、
Rが、ハロゲン;(C1〜C3)アルコキシ;(C1〜C3)アルキルであり、
R'が、水素であり、
R''が、独立に、
ハロゲン;(C1〜C3)アルコキシアルキル;(C1〜C2)ハロアルキルまたは(CH2)n-X-(CH2)m-Q
(式中、nが、0または1であり、
mが、0または1であり、
Xが、O;S;NH;N(C1〜C3)アルキルであり、
Qが、アリールまたはヘテロアリールである)
から選択される、
を提供する。
【００８４】
さらにより好ましくは、
Rが、フッ素;メトキシ;メチルであり、
R''が、ハロゲンまたは(CH2)n-X-(CH2)m-Q
(式中、nおよびmが、それらの合計(n+m)が1に等しくなるように選択され、
Xが、Oであり、
Qが、アリールまたはヘテロアリールである)
である、ならびにその異性体、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー、多形、これらの混合物、プロドラッグおよび薬学的に許容されるそれらの塩。
【００８５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式(I)
[式中、
Wが、1個または2個の基R''によって任意選択により置換されている二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環であり、
Rが、ハロゲン;(C1〜C3)アルコキシ;(C1〜C3)アルキルであり、
R'が、水素であり、
R''が、独立に、
ハロゲン;(C1〜C2)ハロアルキル;4-(C1〜C3)アルキルピペラジン-1-イルまたは(CH2)n-X-(CH2)m-Q
(式中、nが、0または1であり、
mが、0または1であり、
Xが、O;S;NH;N(C1〜C3)アルキルであり、
Qが、アリールまたはヘテロアリールである)
から選択される]
のアクリルアミド誘導体を提供する。
【００８６】
さらにより好ましくは、
Wが、非置換であり、または1個の基(CH2)n-X-(CH2)m-Q
(式中、nおよびmは、それらの合計(n+m)が1に等しくなるように選択され、
Xは、Oであり、
Qは、アリールまたはヘテロアリールである)
によって置換されている二環式アリールまたは二環式ヘテロアリール環であり、
塩素;臭素;(C1〜C2)ハロアルキル;4-(C1〜C3)アルキルピペラジン-1-イルから選択される第2の基R''によって任意選択により置換されており、
Rが、フッ素;メトキシ;メチルである、
ならびにその異性体、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー、多形、これらの混合物、プロドラッグおよび薬学的に許容されるそれらの塩。
【００８７】
任意選択により薬学的に許容される塩の形態の、本発明の式(I)の任意の特定の化合物への言及については、以下の実験部分を参照されたい。
【００８８】
具体的な、式(I)の化合物の非限定的な例を、以下の一覧に示す。
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-ナフタレン-1-イル-アクリルアミド;
(E)-N-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-N-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3,4-ジクロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(2,3-ジクロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-ベンジルアミノ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-[3-(ベンジル-メチル-アミノ)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-[2-クロロ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{3-[(ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-N-(3-ベンジルオキシ-2-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(2-ベンジルオキシ-3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(1-ベンジル-1H-インドール-4-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-[3-クロロ-2-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-[4-クロロ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-インドール-4-イル)-アクリルアミド;
(E)-N-(1-ベンジル-1H-インドール-7-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-(2-フェノキシメチル-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルオキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-オキサゾール-5-イル-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-インダン-1-イル-アクリルアミド;
(E)-N-(2-ベンジルスルファニル-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(2-フェノキシメチル-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-ベンゾオキサゾール-4-イル-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(1-ベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-7-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-4-イル)-アクリルアミド;
(E)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-4-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-N-(2-ベンジル-2H-インダゾール-7-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(2-メチル-2H-インダゾール-7-イル)-アクリルアミド;
(E)-N-[3-(2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(3-メトキシ-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(2-メトキシ-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-メトキシ-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-N-(2-シクロブトキシメチル-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(ピリジン-4-イルオキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-N-[2-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-イミダゾール-1-イル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-N-[2-(2-フルオロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(2-メトキシメチル-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-[2-(3-フルオロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-ブロモ-フェニル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(2,3-ジクロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(1-ベンジル-1H-インドール-7-イル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-フルオロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(2-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-ヨード-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-ブロモ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-イソプロポキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-フェノキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-ベンジルオキシ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-N-(3,5-ジクロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-N-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メチル-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-ナフタレン-1-イル-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(4-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(2-フェネチルオキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルメチルスルファニル)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-N-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-アクリルアミド;
(E)-N-(4-エトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(5-メチル-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-フェネチルオキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-N-(5-クロロ-2-フェノキシメチル-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-フェノキシメチル-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(3-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(3-クロロ-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(2-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-(3-クロロ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(4-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(2-クロロ-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-クロロ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルメチルスルファニル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-7-イル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-N-(3-ベンジル-3H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-N-[2-(2-クロロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[1-(4-イミダゾール-1-イル-ベンジル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド;
(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-[1-(4-イミダゾール-1-イル-ベンジル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(4-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-N-(1-ベンジル-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-クロロ-ナフタレン-1-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イルオキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(3-ピペラジン-1-イル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-N-(2-フェノキシメチル-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{1-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンジル]-1H-インドール-7-イル}-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩;
(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-[2-(4-イミダゾール-1-イル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド;
(E)-3-(2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(2-クロロ-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-シアノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-3-(4-シアノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(2-クロロ-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(4-シアノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-3-(4-シアノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド;
(E)-N-(3-ベンジル-3H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-[2-(4-クロロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド;
(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-スルファモイル-フェニル)-アクリルアミド;
ナトリウム(E)-5-(3-(3-クロロフェニルアミノ)-3-オキソプロパ-1-エニル)-2-メトキシフェニルリン酸塩;
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[1-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド;
(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド。
【００８９】
ならびにその異性体、互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、多形、混合物、プロドラッグおよび薬学的に許容される塩。
【００９０】
本発明はまた、当業者に周知の方法に従って実施され得る以下の方法(方法Aおよび方法B)に従って、先に定義の一般式(I)の化合物を調製する方法に関する。
【００９１】
以下の方法は、代表的な目的で示すものである。得られる式(I)の化合物の性質に応じて、提示の方法は、適切な出発材料を選択することによって当業者によって適合され、該方法では、置換基R、R'、R''およびWの性質は改変され得る。
【００９２】
本発明のさらなる目的は、式(I)の化合物、そのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩を調製する方法(方法A)によって表され、該方法は、
(a)式(II)
【００９３】
【化１２】
2015003921.tif 000013
【００９４】
(式中、RおよびR'は、式(I)で先に定義の通りである)のヒドロキシケイ皮酸を、ヒドロキシル保護剤と反応させて、式(III)(式中、RおよびR'は、先に定義の通りであり、PGは前記保護基である)の対応する保護された化合物を得るステップ、
(b)式(III)の化合物のカルボキシル部分をアミド化するように活性化して、式(V)
【００９５】
【化１３】
2015003921.tif 000014
【００９６】
(式中、LGは、カルボキシル部分の任意の適切な活性化基を表し、R、R'およびPGは、式(III)で先に定義の通りである)の化合物を得るステップ、
(c)式(IV)(式中、W、R''およびaは、式(I)で先に定義の通りである)のアミノ化合物を、式(V)の化合物でアシル化して、式(VI)(式中、R、R'、R''、W、aおよびPGは、先に定義の通りである)の化合物を得るステップ、
【００９７】
【化１４】
2015003921.tif 000015
【００９８】
(d)式(VI)の化合物から保護基PGを除去して、式(I)の化合物を得、所望に応じて、式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換するか、または式(I)の化合物を薬学的に許容される塩に変換するか、またはその塩を式(I)の遊離化合物に変換するステップを含む。
【００９９】
該方法のステップ(a)によれば、式(II)の化合物のフェノールヒドロキシルの保護は、当業者に周知の様々な方法により達成することができる(Theodora W. Greene、Peter G. M. Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、Wiley-Interscience)。一例として、式(II)の化合物を、塩基の存在下で塩化アシルまたはカルボン酸無水物で処理して、対応するフェノールエステルを得ることができる。この反応は、極性非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N'-ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウムもしくは水素化カリウム、またはカリウムtert-ブチレートなどの塩基の存在下で、室温から溶媒の還流温度の範囲の温度で約30分から18時間の様々な時間で実施される。
【０１００】
好ましくは、ステップ(a)は、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどの金属水素化物の存在下で、テトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン中、室温から還流温度の範囲の温度で式(II)の化合物を無水酢酸と反応させることによって実施される。
【０１０１】
該方法のステップ(b)によれば、こうして得られた式(III)のフェノールを保護したカルボン酸誘導体を、カルボキサミド(carboxamido)誘導体の調製について当業者に周知の方法に従って作用させることによって、式(IV)のアニリンとカップリングする。例えば、カルボン酸(III)を、中間処理として塩化アシルなどの適切なアシル化剤(V)に変換し、次いでそれをアミド化反応で使用する。一般に、式(V)の化合物において、R''は、ハロゲン原子、さらにより好ましくは塩素原子を表す。
【０１０２】
カップリング反応は、極性非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンまたはこれらの混合物などの適切な溶媒中、約0℃から還流温度の範囲の温度で、約30分から96時間までの様々な時間で、必要に応じてトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンなどの適切なプロトン捕捉剤の存在下で実施される。
【０１０３】
該方法のステップ(d)によれば、式(VI)の化合物のフェノール保護基を選択的に除去して、式(I)の対応するフェノールを得る。
【０１０４】
保護基の性質に応じて、その除去は、例えば、酸またはアルカリ加水分解(hydrolisis)、水素化分解またはフッ化物塩による処理などの様々な条件下で実施することができる。好ましくは、式(VI)の化合物において、PGは、酸または塩基条件下のいずれかで好都合に加水分解されるフェノールエステルを表す。一般に、酸加水分解は、極性非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、または極性プロトン性溶媒、例えばメタノールもしくはエタノールなどの適切な溶媒中、約0℃から室温の範囲の温度で、約15分から24時間までの様々な時間で、塩酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等で処理することによって実施できる。
【０１０５】
あるいは、式(VI)の化合物は、塩基条件下で従来技術に従って作用させることによって、例えば、極性プロトン性溶媒、例えばメタノール、エタノール、または極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、1,4-ジオキサンなどの適切な共溶媒の存在下で水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液で処理することによって、あるいはトリエチルアミンまたはN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの第3級アミンによる処理によって、溶媒としてメタノールまたはエタノールなどのアルコールを使用することによって脱保護される。脱保護は、約0℃から溶媒の還流温度の範囲の温度で、約30分から72時間までの様々な時間で生じ得る。
【０１０６】
前述の通り、式(II)および(IV)の誘導体の化学反応性に応じて、フェノール部分の先の保護/脱保護ステップであるステップ(a)およびステップ(d)は、特定の場合には好都合に回避することができ、したがってステップ(b)について先に記載の条件下でカルボン酸(II)をアニリン(IV)と直接カップリングさせて、式(I)の対応する誘導体を直接生成できることが、当業者には明らかである。
【０１０７】
したがって、本発明のさらなる一実施形態によれば、式(I)の化合物、そのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩を調製するための方法は、
(a)先に定義の式(II)の化合物のカルボキシル部分をアミド化するように活性化して、式(Va)
【０１０８】
【化１５】
2015003921.tif 000016
【０１０９】
(式中、R、R'およびLGは、先に定義の通りである)の化合物を得るステップ、
(b)先に定義の式(IV)のアミノ化合物を、式(Va)の化合物でアシル化して、先に定義の式(I)の化合物を得、
【０１１０】
【化１６】
2015003921.tif 000017
【０１１１】
所望に応じて、式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換するか、または式(I)の化合物を薬学的に許容される塩に変換するか、またはその塩を式(I)の遊離化合物に変換するステップを含む。
【０１１２】
本発明のさらなる一実施形態によれば、
(a)式(VII)(W、R''は、式(I)で先に定義の通りであり、aは、0、1または2であり、Xは、OまたはSである)のアミノ化合物を、先に定義の式(V)の化合物でアシル化して、式(VIII)(式中、R、R'、R''、W、a、XおよびPGは、先に定義の通りである)の化合物を得るステップ、
【０１１３】
【化１７】
2015003921.tif 000018
【０１１４】
(b)式(VIII)の化合物を、式(IX)(式中、Yは、任意の適切な脱離基またはヒドロキシ基であり、mおよびQは、式(I)で先に定義の通りである)の化合物でアルキル化して、式(X)(式中、R、R'、R''、W、a、m、X、QおよびPGは、先に定義の通りである)の化合物を得るステップ、
【０１１５】
【化１８】
2015003921.tif 000019
【０１１６】
(c)式(X)の化合物から保護基を除去して、式(Ia)(式中、R、R'、R''、W、a、m、XおよびQは、先に定義の通りである)の化合物を得、所望に応じて、式(Ia)の化合物を式(Ia)の別の化合物に変換するか、または式(Ia)の化合物を薬学的に許容される塩に変換するか、またはその塩を式(Ia)の遊離化合物に変換するステップ
【０１１７】
【化１９】
2015003921.tif 000020
【０１１８】
を含む、式(I)の化合物、そのプロドラッグおよび薬学的に許容される塩を調製するための代替方法(方法B)が提供される。
【０１１９】
該方法のステップ(a)によれば、式(V)のカルボン酸の式(VII)のアニリンとのカップリングは、方法A、ステップ(c)について先に記載の通り実施することができる。
【０１２０】
該方法のステップ(b)によれば、式(VIII)の化合物のフェノールまたはチオフェノール部分のアルキル化は、例えば、塩基の存在下で、適切なハロゲン化物誘導体(IX)と反応させることによって、あるいはOrganic Syntheses、Coll. 7巻、501頁(1990年);62巻、48頁(1984年)およびOrganic Syntheses、Coll. 10巻、482頁(2004年);79巻、186頁(2002年)に記載のMitsunobu条件下で適切なヒドロキシ誘導体(IX)と反応させることによって実施できる。一般に、式(VIII)の化合物は、例えば水素化、水酸化または炭酸リチウム、ナトリウムまたはカリウムなどの塩基の存在下で、極性非プロトン性溶媒、例えばN,N'-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサンなどの適切な溶媒中、約0℃から溶媒の還流温度の範囲の温度で、約30分から48時間までの様々な時間で、適切なハロゲン化物誘導体(IX)で処理される。
【０１２１】
あるいは、ステップ(b)は、式(VIII)のフェノールまたはチオフェノール化合物を、Mitsunobu反応の標準条件下で適切な活性化アルコール(IX)とカップリングさせることによって、例えば約0℃から80℃の範囲の温度で、極性非プロトン性または非極性溶媒、例えば、テトラヒドロフランまたはトルエンなどの適切な溶媒中、約30分から48時間までの様々な時間でトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートと反応させることによって達成することができる。
【０１２２】
該方法のステップ(c)によれば、式(X)の化合物のフェノール保護基を選択的に除去して、方法A、ステップ(d)について先に記載の式(Ia)の対応するフェノールを得ることができる。
【０１２３】
所望に応じて、該方法のステップ(d)による式(I)の化合物の塩化またはその対応する塩の遊離化合物(I)への変換を、当業者に周知の方法に従って容易に実施することができる。
【０１２４】
先の方法(方法Aまたは方法B)に従って調製した式(I)の化合物が異性体の混合物として得られる場合、従来技術に従って実施される式(I)の単一の各異性体へのそれらの分離も本発明の範囲に含まれることが、当業者には明らかである。
【０１２５】
当業者には理解される通り、式(I)の化合物の合成中に特定の官能基が望ましくない副反応を生じさせる恐れがある場合、これらの基は従来技術に従って適切に保護される必要がある。同様に、これらの保護された化合物の対応する脱保護された化合物への変換は、当業者に周知の手順に従って実施することができる。
【０１２６】
式(II)、(III)、(IV)、(VII)、(IX)の化合物のすべては公知であり、または市販されており、あるいは標準の手順に従って、公知の化合物から得ることができる。
【０１２７】
一例として、式(IV)(式中、Wはフェニルである)の出発材料は、適切な市販の構成要素から出発することによって、以下のスキーム1(A〜D)に概説の通り、容易に得ることができる。
【０１２８】
【化２０】
2015003921.tif 000021
【０１２９】
必要な場合、スキーム1の中間体誘導体は、標準の合成手順を使用してさらに操作することができる。
【０１３０】
さらなる一例として、スキーム1の(ヘテロ)アリール-OHがレゾルシノールである場合、対応する中間体を、標準のMitsunobu条件下でアルコールRx-OH(Rxは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール-アルキルまたはヘテロアリール-アルキル基である)でさらに処理して、スキーム2に概説の式(IV)の出発材料を得ることができる。
【０１３１】
【化２１】
2015003921.tif 000022
【０１３２】
さらなる一例として、式(II)の出発材料は、市販のまたは公知のベンズアルデヒドを塩基条件下でマロン酸とカップリングさせることによって、以下のスキーム3に概説の通り、容易に得ることができる。
【０１３３】
【化２２】
2015003921.tif 000023
【０１３４】
さらなる一例として、式(I)の化合物のリン酸エステルプロドラッグは、スキーム4に概説の公知の合成手順(J.Med.Chem. 2000年、43、2731〜2737頁)に従って得ることができる。
【０１３５】
【化２３】
2015003921.tif 000024
【０１３６】
先に定義の式(I)の化合物は、MPTP関連疾患の宿主に対する薬剤として治療において有用である。
【０１３７】
より具体的には、本発明の化合物は、それに限定されるものではないが、心疾患(急性心筋梗塞、心不全)、移植外科手術(器官虚血)、虚血性(脳卒中)および外傷性脳損傷、デュシェンヌ筋ジストロフィー、ウルリッヒ先天性筋ジストロフィー、ベスレム(Bentham)ミオパチー、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病I型およびII型、糖尿病性合併症(糖尿病性網膜症、腎症)、高血糖性(hypergylycemic)組織損傷、低血糖性組織損傷、胆汁うっ滞、アルコール誘発性損傷を含む、虚血および再かん流損傷または酸化的損傷、加齢性疾患、変形性および神経変性疾患から生じる疾患などの、様々な疾患の治療のための医薬品の調製に有用である。
【０１３８】
本発明はまた、MPTPを阻害する方法に関し、ミトコンドリアの膜透過性遷移孔(MPTP)の活性に関連する疾患および状態を治療するための方法を提供する。かかる方法は、有効量の式(I)の化合物を、それを必要としている哺乳動物に投与するステップを含む。
【０１３９】
先の方法は、虚血/再かん流、酸化的または変形性組織損傷、加齢性疾患、変形性および神経変性疾患を特徴とする障害を治療することができる。
【０１４０】
先に記載の方法の好ましい一実施形態では、障害は、急性心筋梗塞および糖尿病性網膜症である。
【０１４１】
選択化合物の阻害活性および効力は、単離されたミトコンドリア上のMPTを妨害する本発明の化合物の能力を評価するインビトロアッセイによって決定される。
【０１４２】
ミトコンドリアのインビトロアッセイ:方法および結果
ミトコンドリアのインビトロアッセイは、単離された機能的ミトコンドリアの小器官における生理的過程の研究に基づく。様々な組織から調製した単離ミトコンドリアの懸濁液において、カルシウム保持および呼吸を含む多くのミトコンドリア過程を調査することが可能である。
【０１４３】
外部からカルシウムを取り込む単離されたミトコンドリアの能力は、ミトコンドリアの完全性および機能の直接的な尺度である。カルシウム過負荷はMPTを引き起こし、次いでミトコンドリアの完全性を破壊し、カルシウムをアップロードするミトコンドリアの能力を損ない、ミトコンドリアのマトリックスから保存されたカルシウムの放出を引き起こす。アッセイは、単離されたミトコンドリアにおけるカルシウム取込み、過負荷および放出のこの現象を利用して、MPTPを阻害し、MPTを防止する本発明の化合物の能力を評価するものである。
【０１４４】
マウス肝臓ミトコンドリアの調製
ミトコンドリアを、20〜25gの体重の雄性129またはC57/B6マウスの肝臓から調製した。動物を、頸椎脱臼によって屠殺した。肝臓を単離し、氷冷した単離媒体(0.25Mのスクロース、10mMのTris-HCl、0.1mMのエチレン-ビス(オキソエチレンニトリロ)テトラ酢酸(EGTA)、pH7.4)に入れた。肝臓を、氷冷した媒体で3〜4回すすぎ、はさみで刻み、氷-水浴中に維持した手動のPotterホモジナイザーを通過させた。ホモジネートを、肝臓当たり50mlに希釈し、破壊されていない細胞および核を、4℃に維持したBeckman Avanti(商標)J-25の冷蔵した遠心機中、900×gで10分間遠心分離にかけることによって沈殿させた。上清を注意深くデカントし、同じ遠心機中7000×gで10分間遠心分離にかけた。上清を破棄し、ミトコンドリアのペレットを、氷冷した単離媒体に注意深く再懸濁し、先の通りスピンさせた。得られたミトコンドリアのペレットを、少量の氷冷単離媒体に再懸濁し、氷上で保存した。ミトコンドリアタンパク質含量を、ビウレットアッセイで決定した。
【０１４５】
カルシウム保持能(CRC)
ミトコンドリアのカルシウム保持能(CRC)は、カルシウム取込み後にMPTPを開くミトコンドリアの傾向の精度の高い尺度である。ミトコンドリア外カルシウムの存在下では、単離されたミトコンドリアは、カルシウム単輸送体を介してマトリックスにカルシウムを取り込む。ミトコンドリア外カルシウムの連続的な添加およびその後の取込みは、MPTPのカルシウム誘発性開口、ミトコンドリアの完全性の喪失および保存されたカルシウムの放出に至る。カルシウム誘発性MPTP開口まで保持され得るカルシウム濃度を、カルシウム保持能と呼び、ミトコンドリア1mg当たりのnMolカルシウムとして表す。
【０１４６】
ミトコンドリア調製物(0.5mg/ml懸濁液200μL)のCRCを、蛍光Ca2+指示薬(0.3μMカルシウムグリーン-5N)の存在下でTecan Infinite F200蛍光プレートリーダー(励起:505nm;発光:535nm)を使用して、蛍光定量的に測定した(Ichas, F.;Jouaville, L.S.;Mazat, J.P. Mitochondria are excitable organelles capable of generating and conveying electrical and calcium signal. Cell. 1997年、89、1145〜1153頁)。カルシウムグリーン-5Nは蛍光定量的プローブであり、これは膜透過性ではなく、ミトコンドリアの懸濁液に添加する場合に、ミトコンドリア外媒体中のCa2+の存在を検出することができるものである。ミトコンドリアに、連続的な10μMパルスのカルシウム(ミトコンドリア懸濁液200μL中、2mMのCaCl21μl)を1分間隔で搭載し、混合し、ミトコンドリア外カルシウムシグナルを、各添加の約1分後に測定して、ミトコンドリアによる取込みを容易にした(Tecan Freedom Evo 200自動化ワークステーションで実施した)。これらの条件下で、ミトコンドリアがMPTPの開口による急速なCa2+放出過程を受ける時点まで、ミトコンドリアはCa2+を活発に取り込み、保持した。MPTPを開口し、保存されたカルシウムを放出するのに必要なカルシウムの最終濃度は、ミトコンドリアのCRCである。したがってこのCa2+搭載プロトコルは、MPTP開口を測定するための好都合で高感度なアッセイを提供し、MPTP開口を阻害する本発明の化合物の能力を評価するために使用される。化合物(1μM最終濃度)を、カルシウムパルスを開始する1分前にミトコンドリア溶液に直接添加し、PTPを開口するのに必要なカルシウムパルスの数を決定した。化合物の存在下(CRCi)でMPTを誘発するのに必要なカルシウムの量と、化合物なし(CRC0)でMPTを誘発するのに必要なカルシウムの量の比は、MPTPに対する化合物の阻害効果の尺度である。この値をCRC効率と呼び、本発明の幾つかの化合物から得た結果を生物学的実施例1に報告する。化合物の効率を、1μMにおける阻害活性と比較することによって順位付けした。
【０１４７】
本発明のさらなる目的は、MPT孔の活性に関連する疾患および状態を予防および/または治療する医薬品の調製のための、先に定義の一般式(I)の化合物、ならびにその異性体、ラセミ体、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、エピマー、多形、これらの混合物、プロドラッグおよび薬学的に許容されるそれらの塩の使用によって表される。
【０１４８】
MPTPによって媒介されることが知られており、またはMPTP阻害剤によって治療されることが知られている病状の治療に使用する医薬品を製造するために、本発明による化合物を使用する方法が提供される。
【０１４９】
本発明のさらなる目的は、活性成分として、先に定義の式(I)の1つまたは複数の化合物、および/またはプロドラッグ、および/または薬学的に許容されるそれらの塩を、1つまたは幾つかの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物である。当業者には、医薬組成物を製剤化するのに適した様々なかかる賦形剤が公知である。
【０１５０】
適切な薬学的に許容される賦形剤は、当業者に周知である。賦形剤には、例えばそれに限定されるものではないが、希釈剤、充填剤、凝着剤(agglutinant)、崩壊剤、崩壊阻害剤、吸収促進剤、アジュバント、結合剤、担体、懸濁化/分散化剤、フィルム形成剤/コーティング、接着剤、抗接着剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、保存剤、収着剤、表面活性剤、不愉快な味または匂いを遮蔽または相殺するために添加される物質、香味剤、着色剤、香料、芳香剤、甘味剤および組成物の外観を改善するために添加される物質が含まれる。
【０１５１】
賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解性および安定性に対する賦形剤の効果、ならびに剤形の性質などの因子に大幅に依存することになる。
【０１５２】
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、静脈内、皮下、筋肉内、経粘膜(transmucosal)(頬側、舌下、経尿道および直腸を含む)、局所、経皮(transdermal)、吸入、経粘膜(permucous)または経皮(percutaneous)を含む様々な経路によって、あるいは任意の他の投与経路を使用して投与することができる。
【０１５３】
したがって本発明の医薬組成物は、注入可能な溶液剤もしくは懸濁剤、または多回用量用ボトルの形態で、そのままのまたはコーティングされた錠剤、糖またはフィルムでコーティングされた錠剤、オブラートカプセル剤、ゲルカプセル剤、丸剤、カシェ剤、サシェ剤、散剤、顆粒剤、ボーラス剤、舐剤、ペースト(past)剤、坐剤または直腸カプセル剤、シロップ剤、乳剤、極性溶媒における経皮的使用のためまたは経粘膜使用のための溶液剤または懸濁剤の形態で提示されることになる。
【０１５４】
例えば、固体経口形態は、活性な化合物と一緒に、希釈剤、例えば、アルカリ土類金属炭酸塩、リン酸マグネシウム、ラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース誘導体、デンプン、トウモロコシデンプンまたはバレイショデンプン、加工デンプン等;滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および/またはポリエチレングリコール;結合剤、例えば、デンプン、アラビアガム、ゼラチンメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン;崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはナトリウムデンプングリコール酸;発泡性(effervescing)混合物;染料;甘味剤;レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩などの湿潤剤;ならびに医薬製剤で使用される一般に非毒性の薬理学的に不活性な物質を含有することができる。これらの医薬調製物は、公知の方法で、例えば混合、造粒、打錠、糖コーティングまたはフィルムコーティング過程を用いることによって製造することができる。
【０１５５】
経口投与用の液体分散剤は、例えば、シロップ剤、乳剤および懸濁剤であってよい。
【０１５６】
一例としてシロップ剤は、担体としてサッカロース、あるいはサッカロースとグリセリンおよび/またはマンニトールおよびソルビトールを含有することができる。
【０１５７】
懸濁剤および乳剤は、担体の例として、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含有することができる。
【０１５８】
筋肉内注射用の懸濁剤または溶液剤は、活性な化合物と一緒に、薬学的に許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、および所望に応じて、適切な量の塩酸リドカインを含有することができる。
【０１５９】
静脈内注射または注入用の溶液剤は、担体として滅菌水を含有することができ、またはこれら溶液剤は、好ましくは滅菌性の等張生理食塩水溶液の形態であってよく、または担体としてプロピレングリコールを含有することができる。
【０１６０】
坐剤は、活性な化合物と一緒に、薬学的に許容される担体、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンを含有することができる。
【０１６１】
投与される医薬組成物の前述の成分は、単に代表的なものである。さらなる材料ならびに加工技術等は、参照によって本明細書に組み込まれるPart 5 of Remington's Pharmaceutical Sciences、20th Edition、2000年、Merck Publishing Company、Easton、Pennsylvaniaに記載されている。本発明の式(I)の化合物は、徐放形態で、または徐放薬物送達系から投与することもできる。代表的な徐放材料の説明は、Remington's Pharmaceutical Sciencesに組み込まれている材料に見出すこともできる。
【０１６２】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、通常、従来の方法に従って調製され、適切な医薬形態で投与される。
【０１６３】
固体経口組成物は、従来の混合、充填または圧縮によって調製することができる。多量の充填剤を含有する組成物に活性剤を分散させるために、混合操作を反復することが可能である。これらの操作は、従来のものである。
【０１６４】
液体経口調製物は、例えば、水性または油性懸濁剤または溶液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤として製剤化することができ、あるいは使用前に水または適切なビヒクルを添加することによって再生される凍結乾燥した生成物として提示することができる。前記液体調製物は、懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウム(alluminium)ゲルまたは水素化食用脂肪、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシア;非水性ビヒクル(食用油を含むことができる)、例えばアーモンド油、分留ヤシ油(fractionated coconut oil)、グリセリンエステルなどの油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール;保存剤、例えばメチルまたはプロピルp-ヒドロキシ安息香酸塩またはソルビン酸、ならびに所望に応じて、従来の香味剤および色素などの従来の添加剤を含有することができる。
【０１６５】
非経口投与については、化合物および滅菌ビヒクルを含有する流体投与単位を調製することが可能である。化合物は、選択されるビヒクルおよび濃度に応じて、懸濁または溶解することができる。非経口溶液剤は、普通、化合物をビヒクルに溶解し、濾過により滅菌し、適切なバイアルに充填し、封止することによって調製される。有利には、ビヒクルには、局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤などの適切なアジュバントを溶解することも可能である。安定性を高めるために、組成物を、バイアルに充填し、真空下で水を除去した後に凍結することができる。非経口懸濁剤は、実質的に同じ方法で調製されるが、化合物をビヒクルに溶解ではなく懸濁することができ、滅菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオキシドによる処理で滅菌できるという点で異なる。有利には、本発明の化合物の均一な分布を容易にするために、組成物に界面活性剤または湿潤剤を入れることが可能である。
【０１６６】
本発明の化合物は局所投与することもできる。局所製剤は、例えば軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、溶液剤、ペースト剤等を含むことができ、ならびに/あるいはリポソーム、ミセルおよび/またはミクロスフェアを含有するように調製することができる。軟膏剤は、薬剤の製剤分野で周知の通り、一般に、ワセリンまたは他の石油誘導体をベースとする半固体調製物である。軟膏剤の例には、油性(leaginous)軟膏基剤、例えば植物油、動物から得られた脂肪および石油から得られた半固体炭化水素、乳化できる軟膏基剤、例えばヒドロキシステアリン硫酸塩、無水ラノリンおよび親水性ワセリン、乳剤軟膏基剤、例えばセチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラノリンおよびステアリン酸、ならびに様々な分子量のポリエチレングリコールから調製された水溶性軟膏基剤が含まれる。やはり当業者に周知のクリーム剤は、粘性の液体または半固体乳剤であり、油相、乳化剤および水相を含有する。油相は一般に、ワセリンおよびセチルまたはステアリルアルコールなどの脂肪アルコールから構成される。水相は通常、保湿剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性界面活性剤の中から選択される。単一相ゲル剤は、一般に水性の担体液体中に実質的に均一に分散した有機巨大分子を含有し、好ましくはアルコールおよび任意選択により油も含有する。好ましいゲル化剤は、架橋アクリル酸ポリマー(「カルボマー」ポリマー、例えばCarbopolの商標で市販により得ることができるカルボキシポリアルキレンなど)である。ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーおよびポリビニルアルコールなどの親水性ポリマー;ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメチルセルロースなどのセルロースポリマー;トラガントおよびキサンタンガムなどのガム;アルギン酸ナトリウムならびにゼラチンも好ましい。均一なゲル剤の調製のために、アルコールまたはグリセリンなどの分散化剤を添加することができ、あるいはゲル化剤を、研和、機械的混合および/または撹拌によって分散させることができる。
【０１６７】
本発明の化合物は、経皮放出によって投与することもできる。一般的な経皮製剤には、クリーム剤、油剤、ローション剤またはペースト剤などの従来の水性および非水性ベクターが含まれ、あるいはそれらを膜または医薬プラスターとして提供することができる。一実施形態では、本発明の化合物を、皮膚に接着する感圧性プラスター中に分散させる。この製剤は、プラスターから皮膚を介して化合物を患者に拡散させることができる。真皮を介する徐放薬物放出を得るために、天然ゴムおよびケイ素を感圧接着剤として使用することができる。
【０１６８】
哺乳動物、例えばヒトへの投与に適した本発明の式(I)の化合物は、当業者に十分理解される通り、使用される具体的な化合物の活性;治療を受ける個体の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事;投与のタイミングおよび経路;排出率;以前に投与された他の薬物;ならびに治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な因子に応じた通常の経路および投与レベルによって投与することができる。
【０１６９】
例えば、式(I)の化合物の経口投与に採用される適切な用量は、1用量当たり約30〜500mg、1日当たり1〜5回の範囲をとり得る。一般に、非経口(parental)経路が用いられる場合には、低用量が投与されることになる。したがって、例えば静脈内投与については一般に、体重1kg当たり例えば0.5mg〜30mgの範囲の用量が使用されることになる。
【０１７０】
本発明の化合物は、様々な剤形で、例えば経口により、錠剤、糖またはフィルムでコーティングされた錠剤、カプセル剤、カシェ剤の形態で、散剤または顆粒剤として;水性または非水性液体中のシロップ剤、乳剤、溶液剤または懸濁剤として、水中油液体乳剤または油中水液体乳剤として、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として;直腸内により、坐剤の形態で;非経口により、例えば筋肉内、または静脈内注射もしくは注入により投与することができる。
【０１７１】
本発明をより良好に例示するために、それに限定されるものではないが、以下の実施例をここに示す。
【０１７２】
(実施例)
方法
別段指定されない限り、すべての出発試薬は、市販されているか、または記載の標準手順に従って容易に得られることが見出されており、それらを事前の精製なしに使用した。
【０１７３】
1H-NMRスペクトルをBruker 400MHzで得た。化学シフトは、百万分率(ppm、δ単位)として表す。結合定数をHertz(Hz)で表し、分裂パターンをs(一重線)、bs(幅広一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、quint(五重線)、m(多重線)と記載する。
【０１７４】
LC-MS実験を、以下の方法に従って実施した。
【０１７５】
方法_A-220:Waters Acquity UPLC、Waters SQDシングル四重極。カラムAcquity UPLC-BEH C18 50×2.1mm×1.7μm。流速:0.6ml/分。移動相:A相=水/CH3CN95/5+0.07%TFA;B相=CH3CN+0.05%TFA。勾配:0分(A:98%、B:2%)、3分(A:0%、B:100%)、3.5分(A:0%、B:100%)。UV検出波長:220nm。注入体積:0.5μL。
【０１７６】
方法_N-254:Waters Acquity UPLC、Micromass ZQ 2000シングル四重極(Waters)。カラムAcquity UPLC-BEH C18 50×2.1mm×1.7μm。流速:0.6ml/分。分裂比MS:廃棄物/1:4。移動相:A相=水/CH3CN95/5+0.1%TFA;B相=水/CH3CN5/95+0.1%TFA。勾配:0〜0.25分(A:95%、B:5%)、0.25〜3.30分(A:0%、B:100%)、3.30〜4.00分(A:0%、B:100%)。UV検出波長:254nm。注入体積:2μL。
【０１７７】
方法_N1:Waters Acquity UPLC、Micromass ZQ 2000シングル四重極(Waters)。カラムAcquity UPLC-BEH C18 50×2.1mm×1.7μm。流速:0.6ml/分。分裂比MS:廃棄物/1:4。移動相:A相=水/MeOH95/5+0.1%ギ酸;B相=水/CH3CN5/95+0.1%ギ酸。勾配:0〜0.25分(A:95%、B:5%)、0.25〜3.30分(A:0%、B:100%)、3.30〜4.00分(A:0%、B:100%)。UV検出波長:254nm。注入体積:2μL。
【０１７８】
方法_N2:PDA(996 Waters)検出器およびシングル四重極ZQ(Waters)に連結したWaters 1525 HPLCポンプ。UV検出波長254nmまたはBPI;ESI+検出3.2KV、25V、350℃。流速:2.0ml/分。カラムXBridge C8 3.5um 50×4.6mm。移動相:A相=水+0.1%TFA;B相=CH3CN+0.1%TFA。勾配:0〜1分(A:95%、B:5%)、1〜7.5分(A:0%、B:100%)、7.5〜8.5分(A:0%、B:100%)。UV検出波長:254nm。注入体積:2μL。
【０１７９】
方法_N3:Waters Acquity UPLC、Micromass ZQ 2000シングル四重極(Waters)。カラムAcquity UPLC-BEH C18 50×2.1mm×1.7μm。流速:0.6ml/分。移動相:A相=水/CH3CN95/5+0.1%TFA;B相=水/CH3CN5/95+0.1%TFA。勾配:0〜0.50分(A:95%、B:5%)、0.50〜6.00分(A:0%、B:100%)、6.00〜7.00分(A:0%、B:100%)。注入体積:2μL。UV検出波長254nmまたはBPI;ESI+検出3.2KV、25V、350℃。
【０１８０】
方法_N4:Waters Acquity UPLC、Micromass ZQ 2000シングル四重極(Waters)。カラムAcquity UPLC-BEH C18 50×2.1mm×1.7μm。流速:0.6ml/分。分裂比MS:廃棄物/1:4。移動相:A相=水/MeOH95/5+0.1%ギ酸;B相=水/CH3CN5/95+0.1%ギ酸。勾配:0〜0.5分(A:95%、B:5%)、0.5〜6.0分(A:0%、B:100%)、6.0〜7.0分(A:0%、B:100%)。UV検出波長:254nm。注入体積:2μL。
【０１８１】
方法_N5:PDA(996 Waters)検出器およびシングル四重極ZQ(Waters)に連結したWaters 1525HPLCポンプ。UV検出波長254nmまたはBPI;ESI+検出3.2KV、25V、350℃。流速:0.4ml/分。カラムSynergy 2.5um 20×2.0mm。移動相:A相=水/CH3CN95/5+0.1%TFA;B相=水/CH3CN5/95+0.1%TFA。勾配:0〜0.2分(A:95%、B:5%)、0.2〜5分(A:0%、B:100%)、5〜6分(A:0%、B:100%)。UV検出波長:254nm。注入体積:2μL。
【０１８２】
以下の略語は、それぞれ以下の定義を指す。
【０１８３】
AcOEt(酢酸エチル);DIPEA(ジイソプロピルエチルアミン);DCM(ジクロロメタン);DMF(ジメチルホルムアミド);h(時間);hrs(時間);EDC(1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド);EtOH(エタノール);HOBT(ヒドロキシベンゾトリアゾール);MeOH(メタノール);min.(分);RT(室温);rt(保持時間);SCX(強カチオン交換体);TEA(トリエチルアミン);THF(テトラヒドロフラン)。
【０１８４】
(実施例1)
アルカリ加水分解による対応する(E)-3-(3-アセトキシ-フェニル)-誘導体からの置換(E)-3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアニリドの調製
【０１８５】
【化２４】
2015003921.tif 000025
【０１８６】
(1)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-ナフタレン-1-イル-アクリルアミド
【０１８７】
【化２５】
2015003921.tif 000026
【０１８８】
(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-ナフタレン-1-イル-アクリルアミド(254mg、0.70mmol)のMeOH(4.5mL)および50重量%NaOH水溶液(74μL)の混合物中懸濁液を、撹拌下で40分間、還流温度で加熱した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して淡黄色油を得、それを4mLのHCl水溶液0.5Nに溶解し、研和した。濾過し、乾燥させた後、標題の(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-ナフタレン-1-イル-アクリルアミド213mgを白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.04 (s, 1H)、9.24 (s, 1H)、8.16 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.96〜7.94 (m, 1H)、7.90 (d, J=7.2Hz, 1H)、7.76 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.60〜7.47 (m, 4H)、7.10〜7.06 (m, 2H)、6.99 (d, J=8.0Hz, 1H)、6.93 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.83 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.68
(ES+) [2M+Na]+: 661
【０１８９】
同様に、適切な(E)-3-(3-アセトキシ-フェニル)-アクリルアニリドを加水分解することによって、以下の化合物を調製した。
【０１９０】
(2)(E)-N-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０１９１】
【化２６】
2015003921.tif 000027
【０１９２】
(シリカゲルカラムクロマトグラフィー、溶離液のn-ヘキサン/AcOEt65:35によって精製)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.25 (s, 1H)、9.17 (s, 1H)、8.06 (d, J=7.2Hz, 1H)、7.52〜7.50 (m, 2H)、7.43〜7.36 (m, 3H)、7.32〜7.28 (m, 1H)、7.09〜7.00 (m, 4H)、6.98〜6.89 (m, 3H)、5.25 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.08
(ES+) [2M+Na]+: 773
【０１９３】
(3)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アクリルアミド
【０１９４】
【化２７】
2015003921.tif 000028
【０１９５】
(塩酸塩の中和に従って)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.97 (s, 1H)、9.23 (s, 1H)、7.40 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.36 (s, 1H)、7.16〜7.12 (m, 1H)、7.10 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.02 (d, J=8.4Hz, 2H)、6.97 (d, J=8.0Hz, 1H)、6.66 (d, J=8.0Hz, 1H)、6.59 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)、3.15 (bs, 4H)、2.59 (bs, 4H)、2.32 (bs, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=0.98
(ES+) [M+H]+: 368。
【０１９６】
(4)(E)-N-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０１９７】
【化２８】
2015003921.tif 000029
【０１９８】
(塩酸塩の中和に従って)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.70 (s, 1H)、9.30 (s, 1H)、8.27 (d, J=5.6Hz, 1H)、7.85 (d, J=1.6Hz, 1H)、7.55〜7.51 (m, 2H)、7.09〜7.07 (m, 2H)、6.98(d, J=8.0Hz, 1H)、6.56 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.44
(ES+) [M+H]+: 305。
【０１９９】
(5)(E)-N-(3-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０２００】
【化２９】
2015003921.tif 000030
【０２０１】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.56 (s, 1H)、9.20 (s, 1H)、8.21〜8.19 (m, 1H)、7.45 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.20 (dd, J=8.4Hz, J=2.0Hz, 1H)、7.13 (t, J=8.4Hz, 1H)、7.08〜6.97 (m, 4H)、3.82 (s, 3H)、3.80 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.83
(ES+) [2M+Na]+: 689。
【０２０２】
(6)(E)-N-(3, 4-ジクロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０２０３】
【化３０】
2015003921.tif 000031
【０２０４】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.39 (s, 1H)、9.26 (s, 1H)、8.10 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.60〜7.54 (m, 2H)、7.47 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.06〜7.04 (m, 2H)、6.98 (d, J=8.8Hz, 1H)、6.54 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.83
(ES+) [2M+Na]+: 699。
【０２０５】
(7)(E)-N-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０２０６】
【化３１】
2015003921.tif 000032
【０２０７】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.11 (s, 1H)、9.24 (s, 1H)、7.89 (d, J=2.4Hz, 1H)、7.50 (dd, J=8.8Hz, J=2.4Hz, 1H)、7.42 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.13 (d, J=9.2Hz, 1H)、7.04〜7.02 (m, 2H)、6.97 (d, J=8.8Hz, 1H)、6.53 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.82 (s, 3H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.72
(ES+) [2M+Na]+: 689。
【０２０８】
(8)(E)-N-(2, 3-ジクロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０２０９】
【化３２】
2015003921.tif 000033
【０２１０】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 7.88 (dd, J=8.4Hz, J=1.6Hz, 1H)、7.45〜7.41 (m, 2H)、7.35 (t, J=8.4Hz, 1H)、7.02 (s, 1H)、6.86 (s, 2H)、6.80 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.77 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.01
(ES+) [M+H]+: 338。
【０２１１】
(9)(E)-N-(3-ベンジルアミノ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０２１２】
【化３３】
2015003921.tif 000034
【０２１３】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.78 (s, 1H)、9.20 (s, 1H)、7.40〜7.30 (m, 5H)、7.23〜7.20 (m, 1H)、7.02〜7.00 (m, 3H)、6.97〜6.93 (m, 2H)、6.86 (d, J=8.0Hz, 1H)、6.58 (d, J=15.6Hz, 1H)、6.30〜6.27 (m, 2H)、4.25 (d, J=6.0Hz, 2H)、3.80 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.89
(ES+) [M+H]+: 375
【０２１４】
(10)(E)-N-[3-(ベンジル-メチル-アミノ)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０２１５】
【化３４】
2015003921.tif 000035
【０２１６】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.87 (s, 1H)、9.21 (s, 1H)、7.39 (d, J=15.2Hz, 1H)、7.34〜7.30 (m, 2H)、7.24〜7.21 (m, 3H)、7.15 (s, 1H)、7.07 (t, J=8.0Hz, 1H)、7.02〜6.99 (m, 3H)、6.96 (d, J=8.8Hz, 1H)、6.57 (d, J=15.6Hz, 1H)、6.44 (dd, J=8.0Hz, J=2.0Hz, 1H)、4.55 (s, 2H)、3.80 (s, 3H)、2.99 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.07
(ES+) [M+H]+: 389。
【０２１７】
(実施例2)
酸加水分解による対応する(E)-3-(3-アセトキシ-フェニル)-誘導体からの置換(E)-3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアニリドの調製
【０２１８】
【化３５】
2015003921.tif 000036
【０２１９】
(11)(E)-N-[2-クロロ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド塩酸塩
【０２２０】
【化３６】
2015003921.tif 000037
【０２２１】
塩酸(10ml、30mmol)の3Nメタノール溶液を、(E)-N-[2-クロロ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド塩酸塩(240mg、0.53mmol)のTHF(5mL)中溶液に添加する。得られた混合物をRTで16時間撹拌し、減圧下で濃縮し、溶媒に溶解し、再び蒸発させて(MeOHで3回およびアセトンで1回)、淡黄色残渣を得、それをエチルエーテルと研和した。濾過し、乾燥させた後、標題の(E)-N-[2-クロロ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド塩酸塩232mgを、淡黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.57 (s, 1H)、9.25 (bs, NH+)、8.88 (d, J=4.4Hz, 2H)、7.97 (d, bs, 2H)、7.64 (d, J=8Hz, 1H)、7.47 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.32 (t, J=8Hz, 1H)、7.09〜6.98 (m, 4H)、6.92 (d, J=15.6Hz, 1H)、5.55 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.17
(ES+) [M+H]+: 411
【０２２２】
同様に、適切な(E)-3-(3-アセトキシ-フェニル)-アクリルアニリドを加水分解することによって、以下の化合物を調製した。
【０２２３】
(12)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{3-[(ピリジン-4-イルメチル)-アミノ]-フェニル}-アクリルアミド
【０２２４】
【化３７】
2015003921.tif 000038
【０２２５】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.80 (s, 1H)、9.20 (s, 1H)、8.51〜8.49 (m, 2H)、7.39〜7.35 (m, 3H)、7.01〜6.95 (m, 5H)、6.86 (d, J=8.4Hz, 1H)、6.57 (d, J=15.6Hz, 1H)、6.47〜6.44 (m, 1H)、6.25〜6.23 (m, 1H)、4.30 (bs, 2H)、3.80 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.01
(ES+) [M+H]+: 376。
【０２２６】
(13)(E)-N-(3-ベンジルオキシ-2-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０２２７】
【化３８】
2015003921.tif 000039
【０２２８】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.50 (s, 1H)、9.21 (s, 1H)、7.60〜6.97 (m, 12H)、6.90 (d, J=15.6Hz, 1H)、5.23 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.08
(ES+) [M+H]+: 410。
【０２２９】
(14)(E)-N-(2-ベンジルオキシ-3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０２３０】
【化３９】
2015003921.tif 000040
【０２３１】
(シリカゲルカラムクロマトグラフィー、溶離液のn-ヘキサン/AcOEt 70:30によって精製)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.46 (s, 1H)、9.23 (s, 1H)、8.04 (m, 1H)、7.55〜6.98 (m, 11H)、6.83 (d, J=16Hz, 1H)、5.01 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.21
(ES+) [M+H]+: 410。
【０２３２】
(15)(E)-N-(1-ベンジル-1H-インドール-4-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０２３３】
【化４０】
2015003921.tif 000041
【０２３４】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.70 (s, 1H)、9.22 (s, 1H)、7.85 (m, 1H)、7.55〜6.85 (m, 14H)、5.42 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.96
(ES+) [M+H]+: 399。
【０２３５】
(16)(E)-N-[3-クロロ-2-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０２３６】
【化４１】
2015003921.tif 000042
【０２３７】
(シリカゲルカラムクロマトグラフィー、溶離液のDCM/MeOH/水酸化アンモニウム水溶液98:2:0.2によって精製)
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 9.58 (s, 1H)、9.22 (s, 1H)、8.59 (d, J=5.4Hz, 2H)、8.08 (m, 1H)、7.56 (d, J=5.4Hz, 2H)、7.44 (d, J=15.4Hz, 1H)、7.28 (m, 1H)、7.19 (t, J=8.2Hz, 1H)、7.06〜6.97 (m, 3H)、6.85 (d, J=15.4Hz, 1H)、5.05 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.33
(ES+) [M+H]+: 411。
【０２３８】
(17)(E)-N-[4-クロロ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０２３９】
【化４２】
2015003921.tif 000043
【０２４０】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.58 (s, 1H)、9.22 (s, 1H)、8.59 (d, J=5.4Hz, 2H)、8.08 (m, 1H)、7.56 (d, J=5.4Hz, 2H)、7.44 (d, J=15.4Hz, 1H)、7.28 (m, 1H)、7.19 (t, J=8.2Hz, 1H)、7.06〜6.97 (m, 3H)、6.85 (d, J=15.4Hz, 1H)、5.05 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.30
(ES+) [M+H]+: 411。
【０２４１】
(18)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-インドール-4-イル)-アクリルアミド
【０２４２】
【化４３】
2015003921.tif 000044
【０２４３】
(シリカゲルカラムクロマトグラフィー、溶離液のDCM/MeOH 100:1によって精製)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.69 (s, 1H)、9.22 (s, 1H)、7.88 (m, 1H)、7.46 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.30 (m, 1H)、7.20〜6.92 (m, 6H)、6.78 (m, 1H)、3.83 (s, 3H)、3.79 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.56
(ES+) [M+H]+: 323。
【０２４４】
(19)(E)-N- (1-ベンジル-1H-インドール-7-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０２４５】
【化４４】
2015003921.tif 000045
【０２４６】
(シリカゲルカラムクロマトグラフィー、溶離液のDCM/MeOH 100:1によって精製)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.76 (s, 1H)、9.22 (s, 1H)、7.49〜6.92 (m, 13H)、6.57 (m, 2H)、5.46 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.83
(ES+) [M+H]+: 399。
【０２４７】
(20)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド
【０２４８】
【化４５】
2015003921.tif 000046
【０２４９】
(シリカゲルカラムクロマトグラフィー、溶離液のDCM/MeOH/水酸化アンモニウム水溶液90:10:1によって精製)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.09 (s, 1H)、9.24 (s, 1H)、7.65 (s, 1H)、7.51 (m, 1H)、7.44 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.26〜7.2 (m, 2H)、7.05〜6.97 (m, 4H)、6.77〜6.74 (m, 1H)、6.59 (d, J=15.6Hz, 1H)、5.08 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)、3.66 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.01
(ES+) [M+H]+: 380。
【０２５０】
(21)(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-(2-フェノキシメチル-フェニル)-アクリルアミド
【０２５１】
【化４６】
2015003921.tif 000047
【０２５２】
(シリカゲルカラムクロマトグラフィー、溶離液のDCM/MeOH/AcOEt 97:3によって精製)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.1 (s, 1H)、9.71 (s, 1H)、7.62〜7.47 (m, 3H)、7.37〜7.18 (m, 6H)、7.08〜6.92 (m, 4H)、6.77 (d, J=15.2Hz, 1H)、5.14 (s, 2H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.95
(ES+) [M+H]+: 364。
【０２５３】
(22)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩
【０２５４】
【化４７】
2015003921.tif 000048
【０２５５】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.1 (s, 1H)、9.71 (s, 1H)、7.62〜7.47 (m, 3H)、7.37〜7.18 (m, 6H)、7.08〜6.92 (m, 4H)、6.77 (d, J=15.2Hz, 1H)、5.14 (s, 2H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.00
(ES+) [M+H]+: 366。
【０２５６】
(23)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルオキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩
【０２５７】
【化４８】
2015003921.tif 000049
【０２５８】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.32 (s, 1H)、8.75〜8.73 (m, 2H)、7.74 (s, 1H)、7.63 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.45〜7.36 (m, 4H)、7.07 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.04〜7.02 (m, 2H)、6.97 (d, J=8.0Hz, 1H)、6.61 (d, J=15.6Hz, 1H)、5.61 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.05
(ES+) [2M+H]+: 753。
【０２５９】
(24)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-オキサゾール-5-イル-フェニル)-アクリルアミド
【０２６０】
【化４９】
2015003921.tif 000050
【０２６１】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.33 (s, 1H)、8.47 (s, 1H)、8.13 (s, 1H)、7.66〜7.64 (m, 2H)、7.48〜7.41 (m, 3H)、7.06〜7.04 (m, 2H)、6.98 (d, J=8.4Hz, 1H)、6.63 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.44
(ES+) [2M+Na]+: 695。
【０２６２】
(25)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-インダン-1-イル-アクリルアミド
【０２６３】
【化５０】
2015003921.tif 000051
【０２６４】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 8.39 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.35 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.27〜7.17 (m, 4H)、6.98〜6.93 (m, 3H)、6.44 (d, J=16.0Hz, 1H)、5.39 (q, J=7.6Hz, 1H)、3.79 (s, 3H)、2.99〜2.92 (m, 1H)、2.86〜2.78 (m, 1H)、2.47〜2.39 (m, 1H)、1.86〜1.80 (m, 1H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.59
(ES+) [2M+Na]+: 641。
【０２６５】
(26)(E)-N-(2-ベンジルスルファニル-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０２６６】
【化５１】
2015003921.tif 000052
【０２６７】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.32 (s, 1H)、9.19 (s, 1H)、7.71 (d, J=7.6Hz, 1H)、7.42〜7.39 (m, 2H)、7.32〜7.19 (m, 6H)、7.12 (t, J=7.6Hz, 1H)、7.07〜7.04 (m, 2H)、6.97 (d, J=8.0Hz, 1H)、6.75 (d, J=15.2Hz, 1H)、4.14 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.13
(ES+) [M+H]+: 392。
【０２６８】
(27)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アクリルアミド塩酸塩
【０２６９】
【化５２】
2015003921.tif 000053
【０２７０】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.42 (bs, 1H)、7.78〜7.72 (m, 3H)、7.51〜7.44 (m, 2H)、7.19〜7.11 (m, 3H)、7.03 (d, J=8.4Hz, 1H)、3.96 (s, 3H)、3.84 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.09
(ES+) [M+H]+: 324。
【０２７１】
(28)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(2-フェノキシメチル-フェニル)-アクリルアミド
【０２７２】
【化５３】
2015003921.tif 000054
【０２７３】
LC-MS: 法_A-220、rt=1.92 
(ES+) [M+H]+: 376。
【０２７４】
(29)(E)-N-ベンゾオキサゾール-4-イル-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０２７５】
【化５４】
2015003921.tif 000055
【０２７６】
LC-MS: 法_A-220、rt=1.47 
(ES+) [M+H]+: 311。
【０２７７】
(30)(E)-N-(1-ベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０２７８】
【化５５】
2015003921.tif 000056
【０２７９】
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm): 9.99 (s, 1H)、9.20 (bs, 1H)、8.44 (s, 1H)、8.12 (d, J=7.6Hz, 1H)、7.44 (d, J=15.2Hz, 2H)、7.32 (m, 5H)、7.23 (m, 1H)、7.16 (m, 2H)、7.07 (m, 2H)、6.98 (m, 1H)、5.52 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.54
(ES+) [M+H]+: 400。
【０２８０】
(31)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-アクリルアミド塩酸塩
【０２８１】
【化５６】
2015003921.tif 000057
【０２８２】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.88 (bs, 1H)、939 (bs, 1H)、7.98 (d, J=7.6Hz, 1H)、7.65 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.56 (m, 2H)、7.10 (m, 2H)、7.00 (d, J=8.0Hz, 1H)、6.93 (d, J=7.6Hz, 1H)、4.04 (s, 3H)、3.83 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=0.93
(ES+) [M+H]+: 324。
【０２８３】
(32)(E)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-7-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０２８４】
【化５７】
2015003921.tif 000058
【０２８５】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.04 (s, 1H)、9.25 (s, 1H)、8.18 (s, 1H)、7.70 (d, J=7.6Hz, 1H)、7.43 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.10 (m, 2H)、7.00〜7.22 (m, 10H)、6.64 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.59
(ES+) [M+H]+: 400。
【０２８６】
(33)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-4-イル)-アクリルアミド
【０２８７】
【化５８】
2015003921.tif 000059
【０２８８】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.65 (s, 1H)、9.23 (bs, 1H)、8.29 (dd, J=2.8Hz, 1H)、7.48〜7.52 (m, 3H)、7.18 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.07 (m, 2H)、6.99 (d, J=8.0Hz, 1H)、4.32 (s, 3H)、3.83 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.39
(ES+) [M+H]+: 325。
【０２８９】
(34)(E)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-4-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド塩酸塩
【０２９０】
【化５９】
2015003921.tif 000060
【０２９１】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.16 (s, 1H)、8.41 (s, 1H)、7.87 (d, J=7.2Hz, 1H)、7.50 (d, J=15.2Hz, 1H)、7.40 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.34〜7.29 (m, 3H)、7.26〜7.21 (m, 3H)、7.09〜7.07(m, 2H)、6.99 (d, J=8.0Hz, 1H)、6.88 (d, J=15.6Hz, 1H)、5.64 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.83
(ES+) [M+H]+: 400。
【０２９２】
(35)(E)-N-(2-ベンジル-2H-インダゾール-7-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０２９３】
【化６０】
2015003921.tif 000061
【０２９４】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.86 (s, 1H)、9.16 (s, 1H)、8.51 (s, 1H)、8.10 (d, J=7.6Hz, 1H)、7.29〜7.45 (m, 7H)、7.15 (d, J=15.2Hz, 1H)、6.96〜7.07 (m, 4H)、5.72 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.86
(ES+) [M+H]+: 400。
【０２９５】
(36)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(2-メチル-2H-インダゾール-7-イル)-アクリルアミド
【０２９６】
【化６１】
2015003921.tif 000062
【０２９７】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.89 (s, 1H)、9.17 (s, 1H)、8.36 (s, 1H)、8.10 (d, J=7.2Hz, 1H)、7.40 (m, 2H)、7.16 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.07 (m, 2H)、7.00 (m, 2H)、4.22 (s, 3H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.41
(ES+) [M+H]+: 324。
【０２９８】
(37)(E)-N-[3-(2, 5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０２９９】
【化６２】
2015003921.tif 000063
【０３００】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.12 (s, 1H)、7.50 (m, 1H)、7.44 (d, J=16.0Hz, 1H)、7.24 (m, 2H)、7.05 (s, 1H)、7.03 (m, 1H)、6.97 (d, J=8.8Hz, 1H)、6.75 (m, 1H)、6.60 (d, J=15.6Hz, 1H)、6.16 (s, 1H)、5.08 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.75 (s, 3H)、2.12 (s, 3H)。
LC-MS; 法_A-220、rt=1.54
(ES+) [M+H]+: 394。
【０３０１】
(38)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド
【０３０２】
【化６３】
2015003921.tif 000064
【０３０３】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.35 (s, 1H)、7.77 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.72 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.68 (s, 1H)、7.44 (d, J=15.2Hz, 1H)、7.32〜7.24 (m, 2H)、7.06〜7.02 (m, 2H)、6.97 (d, J=8.4Hz, 1H)、6.82 (dd, J=8.0Hz, J=1.6Hz, 1H)、6.65 (d, J=15.6Hz, 1H)、5.46 (s, 2H)、3.90 (s, 3H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.02
(ES+) [M+H]+: 380。
【０３０４】
(39)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(3-メトキシ-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
【０３０５】
【化６４】
2015003921.tif 000065
【０３０６】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.58 (s, 1H)、9.16 (br. s., 1H)、7.61 (d, 1H)、7.44〜7.53 (m, 1H)、7.45 (d, 1H)、7.34 (td, 1H)、7.10〜7.27 (m, 2H)、7.00〜7.08 (m, 2H)、6.90〜7.00 (m, 1H)、6.68 (d, 1H)、6.38〜6.63 (m, 3H)、5.12 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.71 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.28
(ES+) [M+H]+: 406。
【０３０７】
(40)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(2-メトキシ-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
【０３０８】
【化６５】
2015003921.tif 000066
【０３０９】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.55 (s, 1H)、9.17 (br. s., 1H)、7.72 (d, 1H)、7.41〜7.54 (m, 2H)、7.34 (td, 1H)、7.11〜7.27 (m, 1H)、6.82〜7.11 (m, 7H)、6.65 (d, 1H)、5.13 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.77 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.27
(ES+) [M+H]+: 406。
【０３１０】
(41)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-メトキシ-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
【０３１１】
【化６６】
2015003921.tif 000067
【０３１２】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.55 (s, 1H)、9.18 (br. s., 1H)、7.61 (d, 1H)、7.39〜7.54 (m, 2H)、7.33 (td, 1H)、7.14〜7.27 (m, 1H)、6.81〜7.08 (m, 7H)、6.68 (d, 1H)、5.07 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.68 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.24
(ES+) [M+H]+: 406。
【０３１３】
(42)(E)-N-(2-シクロブトキシメチル-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０３１４】
【化６７】
2015003921.tif 000068
【０３１５】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.37 (s, 1H)、9.17 (s, 1H)、7.63 (d, 1H)、7.43 (d, 1H)、7.35〜7.42 (m, 1H)、7.29 (td, 1H)、7.11〜7.23 (m, 1H)、7.01〜7.09 (m, 2H)、6.97 (d, 1H)、6.66 (d, 1H)、4.42 (s, 2H)、3.90〜4.10 (m, 1H)、3.82 (s, 3H)、2.04〜2.23 (m, 2H)、1.76〜2.00 (m, 2H)、1.54〜1.74 (m, 1H)、1.28〜1.54 (m, 1H)
LC-MS: 法_N-254、rt=2.19
(ES+) [M+H]+: 354。
【０３１６】
(43)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(ピリジン-4-イルオキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩
【０３１７】
【化６８】
2015003921.tif 000069
【０３１８】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.92 (s, 1H)、9.22 (br. s., 1H)、8.03〜8.14 (m, 2H)、7.47〜7.53 (m, 1H)、7.43 (d, 1H)、7.35〜7.44 (m, 1H)、7.27 (td, 1H)、7.15〜7.22 (m, 1H)、7.01〜7.10 (m, 2H)、6.98 (d, 1H)、6.67 (d, 1H)、6.52〜6.79 (m, 2H)、5.37 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=1.26
(ES+) [M+H]+: 377。
【０３１９】
(44)(E)-N-[2-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０３２０】
【化６９】
2015003921.tif 000070
【０３２１】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.57 (s, 1H)、9.17 (s, 1H)、7.61 (d, 1H)、7.45〜7.53 (m, 1H)、7.45 (d, 1H)、7.34 (td, 1H)、7.17〜7.26 (m, 1H)、6.86〜7.17 (m, 7H)、6.68 (d, 1H)、5.11 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.26 
(ES+) [M+H]+: 394。
【０３２２】
(45)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-イミダゾール-1-イル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
【０３２３】
【化７０】
2015003921.tif 000071
【０３２４】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.61 (s, 1H)、9.17 (s, 1H)、8.09 (s, 1H)、7.41〜7.66 (m, 6H)、7.35 (td, 1H)、7.23 (td, 1H)、7.08〜7.16 (m, 2H)、7.01〜7.08 (m, 3H)、6.88〜7.00 (m, 1H)、6.69 (d, 1H)、5.19 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=1.55
(ES+) [M+H]+: 442。
【０３２５】
(46)(E)-N-[2-(2-フルオロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０３２６】
【化７１】
2015003921.tif 000072
【０３２７】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.62 (s, 1H)、9.17 (s, 1H)、7.63 (d, 1H)、7.50 (dd, 1H)、7.45 (d, 1H)、7.35 (td, 1H)、6.88〜7.29 (m, 8H)、6.68 (d, 1H)、5.21 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.25
(ES+) [M+H]+: 394。
【０３２８】
(47)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(2-メトキシメチル-フェニル)-アクリルアミド
【０３２９】
【化７２】
2015003921.tif 000073
【０３３０】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 9.35 (s, 1H)、9.16 (s, 1H)、7.66 (d, 1H)、7.43 (d, 1H)、7.36〜7.40 (m, 1H)、7.30 (td, 1H)、7.12〜7.24 (m, 1H)、7.02〜7.10 (m, 2H)、6.97 (d, 1H)、6.69 (d, 1H)、4.46 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)、3.31 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=1.81
(ES+) [M+H]+: 314。
【０３３１】
(48)(E)-N-[2-(3-フルオロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０３３２】
【化７３】
2015003921.tif 000074
【０３３３】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 9.58 (s, 1H)、9.17 (s, 1H)、7.62 (d, 1H)、7.44〜7.53 (m, 1H)、7.45 (d, 1H)、7.26〜7.39 (m, 2H)、7.22 (td, 1H)、6.92〜7.12 (m, 3H)、6.81〜6.91 (m, 2H)、6.72〜6.81 (m, 1H)、6.68 (d, 1H)、5.16 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.34
(ES+) [M+H]+: 394。
【０３３４】
(49)(E)-N-(3-ブロモ-フェニル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０３３５】
【化７４】
2015003921.tif 000075
【０３３６】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.32 (s, 1H)、10.08 (br. s., 1H)、8.06 (t, 1H)、7.57 (dt, 1H)、7.49 (d, 1H)、7.13〜7.41 (m, 4H)、6.90〜7.13 (m, 1H)、6.64 (d, 1H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.20
(ES+) [M+H]+: 336。
【０３３７】
(50)(E)-N-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０３３８】
【化７５】
2015003921.tif 000076
【０３３９】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.10 (br. s., 1H)、9.32 (s, 1H)、8.06 (d, 1H)、7.49〜7.56 (m, 2H)、7.45 (d, 1H)、7.34〜7.41 (m, 2H)、7.25〜7.34 (m, 1H)、7.15〜7.25 (m, 2H)、6.99〜7.14 (m, 3H)、7.01 (d, 1H)、6.87〜6.96 (m, 1H)、5.26 (s, 2H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.41
(ES+) [M+H]+: 364。
【０３４０】
(51)(E)-N-(2, 3-ジクロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０３４１】
【化７６】
2015003921.tif 000077
【０３４２】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.08 (br. s., 1H)、9.79 (s, 1H)、7.89 (d, 1H)、7.51 (d, 1H)、7.44〜7.50 (m, 1H)、7.38 (t, 1H)、7.14〜7.30 (m, 2H)、7.03〜7.14 (m, 1H)、6.94 (d, 1H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.27
(ES+) [M+H]+: 326。
【０３４３】
(52)(E)-N-(1-ベンジル-1H-インドール-7-イル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０３４４】
【化７７】
2015003921.tif 000078
【０３４５】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.07 (s, 1H)、9.81 (s, 1H)、7.31〜7.57 (m, 3H)、7.09〜7.30 (m, 5H)、6.77〜7.09 (m, 5H)、6.63 (d, 1H)、6.55(d, 1H)、5.47 (s, 2H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.25
(ES+) [M+H]+: 387。
【０３４６】
(53)(E)-N-(3-フルオロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０３４７】
【化７８】
2015003921.tif 000079
【０３４８】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.28 (s, 1H)、9.22 (s, 1H)、7.72(ddd, J=12.32Hz, J=1.91Hz, J=1.61Hz, 1H)、7.47 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.41〜7.27 (m, 2H)、7.05 (d, J=2.05Hz, 1H)、7.05 (dd, J=8.80Hz, J=2.05Hz, 1H)、6.98 (d, J=8.80Hz, 1H)、6.93〜6.80 (m, 1H)、6.58 (d, J=15.85Hz, 1H)、3.82 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 288。
【０３４９】
(実施例3)
対応する(E)-3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリル酸からの置換(E)-3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアニリドの調製
【０３５０】
【化７９】
2015003921.tif 000080
【０３５１】
(54)(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０３５２】
【化８０】
2015003921.tif 000081
【０３５３】
(E)-3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリル酸(1.0g、6.1mmol)および塩化チオニル(0.53mL、7.32mmol)の乾燥THF(15mL)中溶液を、55℃で3時間撹拌した。次いで、追加の一定分量の塩化チオニル(0.1mL、1.38mmol)を添加し、混合物を還流温度でさらに1.5時間撹拌した。約5℃に冷却した後、3-クロロ-アニリン(0.65mL、6.1mmol)およびトリエチルアミン(3.4mL、24.4mmol)の乾燥THF(5mL)中溶液を滴下添加した。RTで16時間撹拌した後、反応混合物をDCMで希釈し、水、塩酸水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた原材料を、まずカラムクロマトグラフィーによって(溶離液の石油エーテル/AcOEt45/55)精製し、次いでDCM中で研和し、標題化合物140mgを白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.37 (s, 1H)、9.64 (s, 1H)、7.93 (m, 1H)、7.53〜7.49 (m, 2H)、7.37 (m, 1H)、7.25 (m, 1H)、7.13 (m, 1H)、7.05 (m, 1H)、6.70 (m, 1H)、6.83 (m, 1H)、6.72 (d, J=15.6Hz, 1H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.81
(ES+) [M+H]+: 274
【０３５４】
同様に、適切なアクリル酸を適切なアニリンとカップリングさせることによって、以下の化合物を調製した。
【０３５５】
(55)(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０３５６】
【化８１】
2015003921.tif 000082
【０３５７】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.28 (s, 1H)、9.26 (s, 1H)、7.93 (m, 1H)、7.50 (m, 1H)、7.46 (d, J=15.4Hz, 1H)、7.35 (m, 1H)、7.12 (m, 1H)、7.10〜6.97 (m, 3H)、6.57 (d, J=15.4Hz, H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=1.78
(ES+) [2M+Na]+: 629
【０３５８】
(56)(E)-N-(2-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０３５９】
【化８２】
2015003921.tif 000083
【０３６０】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 8.53 (m, 1H)、7.74 (m, 1H)、7.68 (d, J=15, 1H)、7.39 (m, 1H)、7.30 (m, 1H)、7.19 (m, 1H)、7.06 (m, 2H)、6.44 (d, J=15, 1H)、3.94 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 304。
【０３６１】
(57)(E)-N-(4-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０３６２】
【化８３】
2015003921.tif 000084
【０３６３】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.23 (s, 1H)、9.25 (s, 1H)、7.71 (AB系, 2H)、7.44 (d, J=15.6, 1H)、7.38 (AB系, 2H)、7.05〜7.03 (m, 2H)、6.98〜6.96 (m, 1H)、6.57 (d, J=15.6, 1H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.78
(ES+) [2M+Na]+: 629。
【０３６４】
(58)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-ヨード-フェニル)-アクリルアミド
【０３６５】
【化８４】
2015003921.tif 000085
【０３６６】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.19 (s, 1H)、9.25 (s, 1H)、8.21 (m, 1H)、7.61 (m, 1H)、7.47〜7.40 (m, 2H)、7.15〜6.97 (m, 4H)、6.55 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.92
(ES+) [2M+Na]+: 813。
【０３６７】
(59)(E)-N-(3-ブロモ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０３６８】
【化８５】
2015003921.tif 000086
【０３６９】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.26 (s, 1H)、9.24 (s, 1H)、8.06 (t, J=2.0Hz, 1H)、7.56〜7.54 (m, 1H)、7.46 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.31〜7.22 (m, 2H)、7.06〜7.03 (m, 2H)、6.97 (d, J=8.8Hz, 1H)、6.56 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.98
(ES+) [2M+Na]+: 719。
【０３７０】
(60)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-イソプロポキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０３７１】
【化８６】
2015003921.tif 000087
【０３７２】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.04 (s, 1H)、9.23 (s, 1H)、7.45〜7.39 (m, 2H)、7.21〜7.13 (m, 2H)、7.04〜7.02 (m, 2H)、6.97 (d, J=8.8Hz, 1H)、6.62〜6.56 (m, 2H)、4.54 (ep, J=6.0Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)、1.27 (d, J=6.0Hz, 6H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.95
(ES+) [2M+Na]+: 677。
【０３７３】
(61)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-フェノキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０３７４】
【化８７】
2015003921.tif 000088
【０３７５】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.16 (s, 1H)、9.23 (s, 1H)、7.45〜7.41 (m, 2H)、7.40〜7.38 (m, 3H)、7.32 (t, J=8.4Hz, 1H)、7.19〜7.14 (m, 1H)、7.06〜7.05 (m, 1H)、7.04〜7.00 (m, 3H)、6.96 (d, J=8.8Hz, 1H)、6.71 (ddd, J=8.0Hz, J=2.4Hz, J=0.8Hz, 1H)、6.55 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.80 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.17
(ES+) [2M+Na]+: 745。
【０３７６】
(62)(E)-N-(3-ベンジルオキシ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０３７７】
【化８８】
2015003921.tif 000089
【０３７８】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.08 (s, 1H)、9.23 (s, 1H)、7.50 (s, 1H)、7.47〜7.38 (m, 5H)、7.35〜7.31 (m, 1H)、7.24〜7.18 (m, 2H)、7.04〜7.02 (m, 2H)、6.97 (d, J=8.8Hz, 1H)、6.73〜6.70 (m, 1H)、6.58 (d, J=16.0Hz, 1H)、5.09 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.15
(ES+) [2M+Na]+: 773。
【０３７９】
(63)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０３８０】
【化８９】
2015003921.tif 000090
【０３８１】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.07 (s, 1H)、9.24 (s, 1H)、7.45〜7.41 (m, 2H)、7.24〜7.18 (m, 2H)、7.04〜7.02 (m, 2H)、6.98〜6.96 (m, 1H)、6.65〜6.62 (m, 1H)、6.58 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)、3.74 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.52
(ES+) [2M+Na]+: 621。
【０３８２】
(64)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリルアミド
【０３８３】
【化９０】
2015003921.tif 000091
【０３８４】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.43 (s, 1H)、9.26 (s, 1H)、8.20 (s, 1H)、7.85 (d, J=8.8Hz, 1H)、7.57 (t, J=8.0Hz, 1H)、7.48 (d, J=16.0Hz, 1H)、7.40 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.06〜7.04 (m, 2H)、6.99〜6.97 (m, 1H)、6.58 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.89
(ES+) [2M+Na]+: 697。
【０３８５】
(65)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド
【０３８６】
【化９１】
2015003921.tif 000092
【０３８７】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.09 (s, 1H)、9.22 (s, 1H)、8.59〜8.57 (m, 2H)、7.52 (t, J=2.0Hz, 1H)、7.45〜7.41(m, 3H)、7.26〜7.19 (m, 2H)、7.04〜7.02 (m, 2H)、6.97 (d, J=8.8Hz, 1H)、6.72 (ddd, J=7.6Hz, J=2.4Hz, J=1.6Hz, 1H)、6.58 (d, J=15.6Hz, 1H)、5.17 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.13
(ES+) [2M+Na]+: 775。
【０３８８】
(66)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド
【０３８９】
【化９２】
2015003921.tif 000093
【０３９０】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.04 (s, 1H)、9.21 (s, 1H)、7.45〜7.41(m, 2H)、7.22〜7.15 (m, 2H)、7.04〜7.02 (m, 2H)、6.97 (d, J=8.8Hz, 1H)、6.62 (ddd, J=7.6Hz, J=2.4Hz, J=1.2Hz, 1H)、6.58 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.86〜3.78 (m, 5H)、2.79 (d, J=8.0Hz, 1H)、2.62〜2.60 (m, 1H)、2.16 (s, 3H)、2.02〜1.97 (m, 1H)、1.93〜1.88 (m, 1H)、1.79 (t, J=10.4Hz, 1H)、1.73〜1.69 (tn, 1H)、1.66〜1.61 (m, 1H)、1.54〜1.44 (m, 1H)、1.11〜1.05 (m, 1H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.11
(ES+) [M+H]+: 397。
【０３９１】
(67)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-アクリルアミド
【０３９２】
【化９３】
2015003921.tif 000094
【０３９３】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.39 (s, 1H)、9.25 (s, 1H)、7.97〜7.95 (m, 3H)、7.64 (d, J=7.6Hz, 1H)、7.53〜7.46 (m, 2H)、7.24 (dd, J=7.6Hz, J=1.6Hz, 1H)、7.06〜7.05 (m, 2H)、6.98 (d, J=9.2Hz, 1H)、6.60 (d, J=15.6Hz, 1H)、6.26〜6.24 (m, 2H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.07
(ES+) [2M+H]+: 725。
【０３９４】
(68)(E)-N-(3, 5-ジクロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０３９５】
【化９４】
2015003921.tif 000095
【０３９６】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.42 (s, 1H)、9.25 (s, 1H)、7.75 (d, J=1.6, 2H)、7.48 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.27 (t, J=1.6Hz, 1H)、7.07〜7.05 (m, 2H)、6.99〜6.97(m, 1H)、6.52 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.07
(ES+) [2M+Na]+: 699。
【０３９７】
(69)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]アクリルアミド
【０３９８】
【化９５】
2015003921.tif 000096
【０３９９】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.02 (s, 1H)、7.45〜7.41 (m, 2H)、7.21〜7.14 (m, 2H)、7.04〜7.02 (m, 2H)、6.97 (d, J=8.4Hz, 1H)、6.65〜6.62 (m, 1H)、6.57 (d, J=15.6Hz, 1H)、4.29 (qn, J=4.0Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)、2.62〜2.60 (m, 2H)、2.18〜2.13 (m, 5H)、1.94〜1.91 (m, 2H)、1.68〜1.59 (m, 2H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.05
(ES+) [2M+Na]+: 687。
【０４００】
(70)(E)-N-(4-ベンジルオキシ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０４０１】
【化９６】
2015003921.tif 000097
【０４０２】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 9.96 (s, 1H)、9.20 (s, 1H)、7.61〜7.58 (m, 2H)、7.46〜7.37 (m, 5H)、7.35〜7.30 (m, 1H)、7.03〜6.95 (m, 5H)、6.56 (d, J=15.6Hz, 1H)、5.07 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.99
(ES+) [2M+Na]+: 773。
【０４０３】
(71)(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メチル-フェニル)-アクリルアミド
【０４０４】
【化９７】
2015003921.tif 000098
【０４０５】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.35 (s, 1H)、9.56 (s, 1H)、7.93 (s, 1H)、7.49 (m, 2H)、7.36 (m, 1H)、7.13 (m, 2H)、6.98 (m, 2H)、6.65 (d, J=16Hz, 1H)、2.15 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.88
(ES+) [M+H]+: 288。
【０４０６】
(72)(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-ナフタレン-1-イル-アクリルアミド
【０４０７】
【化９８】
2015003921.tif 000099
【０４０８】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.13 (s, 2H)、8.16 (m, 1H)、7.98〜7.90 (m, 2H)、7.79 (d, J=8Hz, 1H)、7.61〜7.52 (m, 4H)、7.24 (m, 2H)、7.18 (m, bs, 1H)、7.01 (d, J=15.2Hz, 1H)。
LC-MS: 法_A-220, rt=1.72
(ES+) [M+H]+: 308。
【０４０９】
(実施例4)
対応する(E)-3-(3-アセトキシ-フェニル)-アクリル酸からの置換(E)-3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアニリドの調製
【０４１０】
【化９９】
2015003921.tif 000100
【０４１１】
(73)(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０４１２】
【化１００】
2015003921.tif 000101
【０４１３】
(E)-3-(3-アセトキシ-4-フルオロ-フェニル)-アクリル酸(0.17g、0.76mmol)および塩化チオニル(0.069mL、0.95mmol)の乾燥THF(2mL)中溶液を、55℃で3時間撹拌した。次いで、追加の一定分量の塩化チオニル(0.008mL、0.11mmol)を添加し、混合物を還流温度でさらに1.5時間撹拌した。約35℃に冷却した後、3-クロロ-アニリン(0.204mL、1.90mmol)の乾燥THF(0.5mL)中溶液を滴下添加した。RTで16時間撹拌した後、反応混合物をDCMで希釈し、水、塩酸水溶液およびブラインで洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた原材料を、さらなる精製なしにTHF(2mL)に溶解し、塩酸(4mL-12mmol)の3Nメタノール溶液を、こうして得られた溶液に添加した。得られた混合物をRTで16時間撹拌し、減圧下で濃縮し、溶媒に溶解し、再び蒸発させて(MeOHで3回およびアセトンで1回)、淡黄色残渣を得、それをトルエン、エチルエーテルおよびジクロロメタンと逐次的に研和した。最後に濾過し、乾燥させた後、標題の(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド75mgを淡黄色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.38 (s, 1H)、10.15 (s, 1H)、7.94 (bs, 1H)、7.54〜7.49 (m, 2H)、7.39〜7.35 (m, 1H)、7.22〜7.20 (m, 2H)、7.15〜7.08 (m, 2H)、6.64 (d, J=15.6Hz, H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.78 
(ES+) [M+H]+: 292。
【０４１４】
同様に、適切なアクリル酸を適切なアニリンとカップリングさせ、必要な場合には適切なクロマトグラフィーによる精製を実施することによって、以下の化合物を調製した。
【０４１５】
(74)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(1H-テトラゾール-5-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド
【０４１６】
【化１０１】
2015003921.tif 000102
【０４１７】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.14 (s, 1H)、9.25 (s, 1H)、7.53 (s, 1H)、7.44 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.29〜7.23 (m, 2H)、7.04〜7.03 (m, 2H)、6.97 (d, J=8.8Hz, 1H)、6.78〜6.76 (m, 1H)、6.58 (d, J=15.6Hz, 1H)、5.46 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.24
(ES+) [M+H]+: 368。
【０４１８】
(75)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(4-メトキシ-ピリミジン-2-イル)-アクリルアミド
【０４１９】
【化１０２】
2015003921.tif 000103
【０４２０】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 8.42 (d, J=6.4Hz, 1H)、7.65 (d, J=16.0Hz, 1H)、7.13〜7.11 (m, 2H)、7.01 (d, J=7.6, 1H)、6.91〜6.86 (m, 2H)、4.04 (s, 3H)、3.83 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=0.95
(ES+) [2M+Na]+: 625。
【０４２１】
(76)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(2-フェネチルオキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０４２２】
【化１０３】
2015003921.tif 000104
【０４２３】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.38 (s, 1H)、10.15 (s, 1H)、7.94 (bs, 1H)、7.54〜7.49 (m, 2H)、7.39〜7.35 (m, 1H)、7.22〜7.20 (m, 2H)、7.15〜7.08 (m, 2H)、6.64 (d, J=15.6Hz, H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.09
(ES+) [M+H]+: 390。
【０４２４】
(77)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩
【０４２５】
【化１０４】
2015003921.tif 000105
【０４２６】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 9.47 (s, 1H)、8.85 (d, J=6.4Hz, 2H)、8.07〜8.00 (m, 3H)、7.44 (d, J=16Hz, 1H)、7.09〜7.05 (m, 4H)、7.01〜6.91 (m, 3H)、5.52 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.11
(ES+) [M+H]+: 377。
【０４２７】
(78)(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩
【０４２８】
【化１０５】
2015003921.tif 000106
【０４２９】
LC-MS: 法_A-220、rt=1.14
(ES+) [M+H]+: 365。
【０４３０】
(79)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルメチルスルファニル)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩
【０４３１】
【化１０６】
2015003921.tif 000107
【０４３２】
LC-MS: 法_A-220、rt=1.20
(ES+) [M+H]+: 393。
【０４３３】
(80)(E)-N-1, 3-ベンゾジオキソール-5-イル-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０４３４】
【化１０７】
2015003921.tif 000108
【０４３５】
LC-MS: 法_A-220、rt=1.44
(ES+) [M+H]+: 314。
【０４３６】
(81)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-アクリルアミド
【０４３７】
【化１０８】
2015003921.tif 000109
【０４３８】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.04 (s, 1H)、9.24 (s, 1H)、8.06 (s, 1H)、7.67 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.49 (d, J=16.0Hz, 1H)、7.21 (d, J=6.8Hz, 1H)、7.10 (m, 3H)、6.99 (d, J=8.0Hz, 1H)、6.70 (d, J=16.0Hz, 1H)、4.09 (s, 3H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.23
(ES+) [M+H]+: 324。
【０４３９】
(82)(E)-N-(4-エトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-7-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０４４０】
【化１０９】
2015003921.tif 000110
【０４４１】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 9.83 (s, 1H)、9.23 (s, 1H)、7.97 (s, 1H)、7.46 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.07 (m, 3H)、6.98 (d, J=7.6Hz, 1H)、6.66 (d, J=15.6Hz, 1H)、6.53 (d, J=7.6Hz, 1H)、4.20 (q, J=6.8Hz, 2H)、4.03 (s, 3H)、3.82 (s, 3H)、1.43 (t, J=6.8Hz, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.43
(ES+) [M+H]+: 368。
【０４４２】
(83)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-アクリルアミド
【０４４３】
【化１１０】
2015003921.tif 000111
【０４４４】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.10 (s, 1H)、9.24 (s, 1H)、8.31 (s, 1H)、7.88 (dd, J=6.0Hz, J=2.0, 1H)、7.50 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.37〜7.32 (m, 2H)、7.09〜7.06 (m, 2H)、6.99 (d, J=8.0Hz, 1H)、6.86 (d, J=15.6Hz, 1H)、4.03 (s, 3H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.38
(ES+) [M+H]+: 324。
【０４４５】
(実施例5)
(84)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(5-メチル-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド
【０４４６】
【化１１１】
2015003921.tif 000112
【０４４７】
ジエチルアゾジカルボキシレート(1.13mL、5.83mmol)を、(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド(0.763g、2.33mmol)、(5-メチル-フラン-2-イル)-メタノール(0.392g、3.5mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.53g、5.83mmol)の乾燥THF(20mL)中溶液に0℃で滴下添加した。得られた溶液をRTにし、16時間撹拌した。次いで、反応混合物をDCMで希釈し、水、塩酸水溶液およびブラインで洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた原材料を、さらなる精製なしに、塩酸(5mL-15mmol)の3Nメタノール溶液に溶解し、RTで16時間撹拌し、減圧下で濃縮し、溶媒に溶解し、再び蒸発させて(MeOHで3回およびアセトンで1回)、残渣を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液DCM/MeOH98/2)によって精製して、標題の(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(5-メチル-フラン-2-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド15mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.32 (s, 1H)、9.27 (s, 1H)、9.20 (s, 1H)、7.39 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.12 (s, 1H)、7.04〜7.02 (m, 2H)、6.96 (d, J=8.4Hz, 1H)、6.92 (d, J=8.4Hz, 1H)、6.70 (d, J=15.6Hz, 1H)、6.52(d, J=8.4Hz, 1H)、5.89 (s, 1H)、5.86 (s, 1H)、3.84 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、2.16 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.60 
(ES+) [M+H]+: 380。
【０４４８】
(実施例6)
(85)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド
【０４４９】
【化１１２】
2015003921.tif 000113
【０４５０】
3-クロロメチル-ピリジン塩酸塩(0.59g、3.6mmol)を、(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド(0.39g、1.2mmol)および炭酸カリウム(0.83g、6.0mmol)の乾燥DMF(5mL)中混合物にRTで添加した。40℃で5時間撹拌した後、得られた混合物を氷に注ぎ、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。得られた原材料を、さらなる精製なしに塩酸(5mL-15mmol)の3Nメタノール溶液に溶解し、RTで2.5時間撹拌し、減圧下で濃縮し、溶媒に溶解し、再び蒸発させて(MeOHで3回およびアセトンで1回)、残渣を得、それを中和した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液DCM/MeOH98/2)によって精製して、標題の(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-3-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド50mgを得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.97 (s, 1H)、9.38 (s, 1H)、8.69 (s, 1H)、8.57 (d, J=5.2Hz, 1H)、7.89 (d, J=7.6Hz, 1H)、7.52〜7.44 (m, 2H)、7.35 (s, 1H)、7.29 (s, 1H)、7.23 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.11〜7.03 (m, 3H)、6.69 (d, J=15.6Hz, 1H)、6.45 (d, J=8.4Hz, 1H)、5.19 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.11 
(ES+) [2M+H]+: 753。
【０４５１】
(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミドと適切なアルキル化剤の類似の反応およびその後のアセチル除去によって、以下の化合物を得た。
【０４５２】
(86)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-フェネチルオキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０４５３】
【化１１３】
2015003921.tif 000114
【０４５４】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.91 (s, 1H)、9.37 (s, 1H)、7.47 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.37〜7.31 (m, 4H)、7.27〜7.22 (m, 3H)、7.17 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.09〜7.01 (m, 3H)、6.66 (d, J=15.6Hz, 1H)、6.44 (d, J=8.0Hz, 1H)、4.21 (t, J=7.2Hz, 2H)、3.80 (s, 3H)、3.08 (t, J=7.2Hz, 2H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.95 
(ES+) [2M+Na]+: 801。
【０４５５】
(87)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド
【０４５６】
【化１１４】
2015003921.tif 000115
【０４５７】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.24 (s, 1H)、10.04 (s, 1H)、8.76 (t, J=6.0Hz, 2H)、8.26〜8.17 (m, 2H)、7.86〜7.80 (m, 2H)、7.70 (t, J=6.0Hz, 1H)、7.65 (t, J=6.4Hz, 1H)、7.60 (s, 1H)、7.48 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.43 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.35 (d, J=1.6Hz, 1H)、7.29〜7.23 (m, 4H)、7.11〜7.02 (m, 5H)、6.97 (d, J=8.4Hz, 1H)、6.77〜6.70 (m, 2H)、6.62 (d, J=15.6Hz, 1H)、6.47〜6.44 (m, 1H)、5.35 (s, 2H)、5.34 (s, 2H)、3.84 (s, 3H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.11
(ES+) [2M+Na]+: 775。
【０４５８】
(実施例7)
対応する(E)-3-(3-アセトキシ-フェニル)-アクリル酸からの置換(E)-3-(3-アセトキシ-フェニル)-アクリルアニリドの調製
【０４５９】
【化１１５】
2015003921.tif 000116
【０４６０】
(88)(E)-N-[4-クロロ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０４６１】
【化１１６】
2015003921.tif 000117
【０４６２】
(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリル酸(0.20g、0.76mmol)および塩化チオニル(0.069mL、0.95mmol)の乾燥THF(4mL)中溶液を、還流温度で2.5時間撹拌した。次いで、追加の一定分量の塩化チオニル(0.008mL、0.11mmol)を添加し、混合物を還流温度でさらに5時間撹拌した。約35℃に冷却した後、4-クロロ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニルアミン(0.232mg、0.99mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.54mL、3.04mmol)の乾燥THF(0.5mL)中溶液を滴下添加した。還流温度で2時間撹拌した後、反応混合物をDCMで希釈し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた原材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液DCM/MeOH98/2)によって精製して、標題の(E)-N-[4-クロロ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド250mgを淡褐色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.27 (s, 1H)、8.62 (m, 2H)、7.70 (s, 1H)、7.55〜7.02 (m, 8H)、6.66 (d, J=15.6Hz, 1H)、5.27 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、2.09 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.49 
(ES+) [M+H]+: 453。
【０４６３】
同様に、適切なアクリル酸を適切なアニリンとカップリングさせ、必要な場合には適切なクロマトグラフィーによる精製を実施することによって、以下の化合物を調製した。
【０４６４】
(89)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-ナフタレン-1-イル-アクリルアミド
【０４６５】
【化１１７】
2015003921.tif 000118
【０４６６】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.03 (s, 1H)、8.17〜8.15 (m, 1H)、7.97〜7.92 (m, 2H)、7.77 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.60〜7.50 (m, 5H)、7.42 (d, J=1.6Hz, 1H)、7.23 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.03 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.84 (s, 3H)、2.30 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.94
(ES+) [M+H]+: 362。
【０４６７】
(90)(E)-N-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０４６８】
【化１１８】
2015003921.tif 000119
【０４６９】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.22 (s, 1H)、8.11 (d, J=7.6Hz, 1H)、7.52〜7.48 (m, 4H)、7.41〜7.36 (m, 3H)、7.32〜7.28 (m, 1H)、7.20 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.09〜7.00 (m, 3H)、6.93〜6.90 (m, 1H)、5.37 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.21
(ES+) [M+H]+: 418。
【０４７０】
(91)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェニル]-アクリルアミド
【０４７１】
【化１１９】
2015003921.tif 000120
【０４７２】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 9.96 (s, 1H)、7.52〜7.46 (m, 2H)、7.36〜7.34 (m, 2H)、7.20 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.16〜7.12 (m, 1H)、7.08 (d, J=8.4Hz, 1H)、6.70〜6.64 (m, 2H)、3.82 (s, 3H)、3.12〜3.10 (m, 4H)、2.47〜2.44 (m, 4H)、2.28 (s, 3H)、2.22 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220, rt=1.21
(ES+) [M+H]+: 410。
【０４７３】
(92)(E)-N-(2-クロロ-ピリジン-4-イル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０４７４】
【化１２０】
2015003921.tif 000121
【０４７５】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.71 (s, 1H)、8.27 (d, J=5.6Hz, 1H)、7.86 (d, J=1.6Hz, 1H)、7.61 (d, J=16.0Hz, 1H)、7.56 (dd, J=8.8Hz, J=2.0Hz, 1H)、7.52 (dd, J=5.6Hz, J=2.0Hz, 1H)、7.42 (d, J=2.4Hz, 1H)、7.22 (d, J=8.8Hz, 1H)、6.66 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.83 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.66
(ES+) [M+H]+; 347。
【０４７６】
(93) ((E)-N-(3-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０４７７】
【化１２１】
2015003921.tif 000122
【０４７８】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 9.51 (s, 1H)、8.23 (dd, J=8.0Hz, J=1.6Hz, 1H)、7.S5〜7.51 (m, 2H)、7.40 (d, J=2.4Hz, 1H)、7.22〜7.19 (m, 2H)、7.16〜7.11 (m, 2H)、3.83 (s, 3H)、3.80 (s, 3H)、2.29 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.08
(ES+) [M+H]+: 376。
【０４７９】
(94)(E)-N-(3, 4-ジクロロ-フェニル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０４８０】
【化１２２】
2015003921.tif 000123
【０４８１】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.42 (s, 1H)、8.10 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.60〜7.53 (m, 4H)、7.40 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.21 (d, J=8.8Hz, 1H)、6.65 (d, J=16.0Hz, 1H)、3.83 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.22
(ES+) [M+H]+: 380。
【０４８２】
(95)(E)-N-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０４８３】
【化１２３】
2015003921.tif 000124
【０４８４】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.14 (s, 1H)、7.90 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.53〜7.49 (m, 3H)、7.37 (d, J=2.4Hz, 1H)、7.20 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.13 (d, J=9.2Hz, 1H)、6.63 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.83 (s, 3H)、3.82 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.91
(ES+) [M+H]+: 376。
【０４８５】
(96)(E)-N-(2, 3-ジクロロ-フェニル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０４８６】
【化１２４】
2015003921.tif 000125
【０４８７】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.69 (s, 1H)、7.97〜7.93 (m, 1H)、7.58〜7.53 (m, 2H)、7.45 (dd, J=8.4Hz, J=1.6Hz, 1H)、7.41 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.38 (t, J=8.4Hz, 1H)、7.21 (d, J=8.8Hz, 1H)、7.02〜6.97 (m, 1H)、3.83 (s, 3H)、2.29 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.20
(ES+) [M+H]+: 380。
【０４８８】
(97)(E)-N-(3-ベンジルアミノ-フェニル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０４８９】
【化１２５】
2015003921.tif 000126
【０４９０】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.79 (s, 1H)、7.50〜7.43 (m, 2H)、7.37〜7.30 (m, 5H)、7.23〜7.18 (m, 2H)、7.00 (s, 1H)、6.98〜6.94 (m, 1H)、6.86 (d, J=8.0Hz, 1H)、6.68 (d, J=15.6Hz, 1H)、6.32〜6.27 (m, 2H)、4.25 (d, J=5.2Hz, 2H)、3.82 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.03
(ES+) [M+H]+: 417。
【０４９１】
(98)(E)-N-[3-(ベンジル-メチル-アミノ)-フェニル]-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０４９２】
【化１２６】
2015003921.tif 000127
【０４９３】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.89 (s, 1H)、7.50〜7.47 (m, 2H)、7.34〜7.30 (m, 3H)、7.27〜7.18 (m, 4H)、7.14 (s, 1H)、7.09〜7.05 (m, 1H)、7.00〜6.97 (m, 1H)、6.67 (d, J=15.6Hz, 1H)、6.44 (d, J=7.6Hz, 1H)、4.55 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)、2.99 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.19
(ES+) [M+H]+: 431。
【０４９４】
(99)(E)-N-[2-クロロ-3-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド塩酸塩
【０４９５】
【化１２７】
2015003921.tif 000128
【０４９６】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.49 (s, 1H)、8.61 (d, J=5.6Hz, 2H)、7.67 (d, J=8Hz, 1H)、7.57〜7.42 (m, 5H)、7.30 (t, J=8Hz, 1H)、7.22 (d, J=8Hz, 1H)、7.06〜7.01 (m, 2H)、5.32 (s, 2H)、3.84 (s, 3H)、2.29 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.40
(ES+) [M+H]+: 453。
【０４９７】
(100)(E)-N-(3-ベンジルオキシ-2-クロロ-フェニル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０４９８】
【化１２８】
2015003921.tif 000129
【０４９９】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 9.45 (s, 1H)、7.65〜7.01 (m, 13H)、5.24 (s, 2H)、3.84 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.26
【０５００】
(101)(E)-N-(2-ベンジルオキシ-3-クロロ-フェニル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０５０１】
【化１２９】
2015003921.tif 000130
【０５０２】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.41 (s, 1H)、8.06 (m, 1H)、7.54〜7.21 (m, 10H)、7.16 (t, J=8Hz, 1H)、6.92 (d, J=15.6Hz, 1H)、5.02 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、2.30 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.38
(ES+) [M+H]+: 452。
【０５０３】
(102)(E)-N-(1-ベンジル-1H-インドール-4-イル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０５０４】
【化１３０】
2015003921.tif 000131
【０５０５】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 9.70 (s, 1H)、7.86 (m, 1H)、7.60〜6.84 (m, 14H)、5.43 (s, 2H)、3.84 (s, 3H)、2.30 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.13
(ES+) [M+H]+: 441。
【０５０６】
(103)(E)-N-[3-クロロ-2-(ピリジン-4-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０５０７】
【化１３１】
2015003921.tif 000132
【０５０８】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 9.54 (s, 1H)、8.59 (d, J=4.8Hz, 2H)、8.10 (m, 1H)、7.56〜7.50 (m, 4H)、7.38〜7.17 (m, 4H)、6.96 (d, J=16Hz, 1H)、5.06 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、2.29 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.49
(ES+) [M+H]+: 453。
【０５０９】
(104)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-インドール-4-イル)-アクリルアミド
【０５１０】
【化１３２】
2015003921.tif 000133
【０５１１】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 9.68 (s, 1H)、7.89 (m, 1H)、7.56〜7.52 (m, 2H)、7.39 (s, 1H)、7.31 (d, J=2.8Hz, 1H)、7.24〜7.19 (m, 2H)、7.12 (t, J=8Hz, 1H)、7.04 (d, J=16Hz, 1H)、6.78 (m, 1H)、3.84 (s, 3H)、3.79 (s, 3H)、2.3 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.77
(ES+) [M+H]+: 365。
【０５１２】
(105)(E)-N-(1-ベンジル-1H-インドール-7-イル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０５１３】
【化１３３】
2015003921.tif 000134
【０５１４】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.78 (s, 1H)、7.52〜7.38 (m, 5H)、7.23〜7.16 (m, 4H)、7.01 (t, J=7.6Hz, 1H)、6.92 (m, 3H)、6.67 (d, J=15.6Hz, 1H)、6.55 (m, 1H)、5.45 (s, 2H)、3.84 (s, 3H)、2.30 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.01
(ES+) [M+H]+: 441。
【０５１５】
(106)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド
【０５１６】
【化１３４】
2015003921.tif 000135
【０５１７】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.11 (s, 1H)、7.65 (s, 1H)、7.53 (m, 3H)、7.38 (s, 1H)、7.27〜7.2 (m, 3H)、7.05 (s, 1H)、6.77 (m, 1H)、6.79 (d, J=15.6Hz, 1H)、5.08 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、3.66 (s, 3H)、2.29 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.22
(ES+) [M+H]+: 422。
【０５１８】
(107)(E)-3-(4-フルオロ-3-アセトキシ-フェニル)-N-(2-フェノキシメチル-フェニル)-アクリルアミド
【０５１９】
【化１３５】
2015003921.tif 000136
【０５２０】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 9.70 (s, 1H)、7.64〜6.88 (m, 14H)、5.14 (s, 2H)、2.36 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.18
(ES+) [M+H]+: 406。
【０５２１】
(108)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド
【０５２２】
【化１３６】
2015003921.tif 000137
【０５２３】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.07 (s, 1H)、7.53〜7.48 (m, 2H)、7.43〜7.36 (m, 12H)、7.22〜7.19 (m, 3H)、7.10〜7.07 (m, 6H)、7.03 (s, 1H)、6.73〜6.65 (m, 2H)、4.91 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.19
(ES+) [M+H]+: 650。
【０５２４】
(109)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルオキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
【０５２５】
【化１３７】
2015003921.tif 000138
【０５２６】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.18 (s, 1H)、7.73〜7.70 (m, 2H)、7.65 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.56 (s, 1H)、7.53〜7.49 (m, 2H)、7.37〜7.33 (m, 2H)、7.20 (d, J=8.8Hz, 1H)、6.98 (d, J=7.2Hz, 1H)、6.68 (d, J=15, 6Hz, 1H)、6.13〜6.09 (m, 2H)、5.09 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.29
(ES+) [M+H]+: 419。
【０５２７】
(110)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-オキサゾール-5-イル-フェニル)-アクリルアミド
【０５２８】
【化１３８】
2015003921.tif 000139
【０５２９】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.29 (s, 1H)、8.47 (s, 1H)、8.12 (s, 1H)、7.65〜7.63 (m, 2H)、7.56〜7.52 (m, 2H)、7.45〜7.43 (m, 2H)、7.39 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.22 (d, J=8.4Hz, 1H)、6.71 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)、2.29 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.61
(ES+) [M+H]+: 379。
【０５３０】
(111)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-インダン-1-イル-アクリルアミド
【０５３１】
【化１３９】
2015003921.tif 000140
【０５３２】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 8.39 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.46〜7.41 (m, 2H)、7.30 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.28〜7.26 (m, 1H)、7.24〜7.16 (m, 4H)、6.54 (d, J=15.6Hz, 1H)、5.40 (q, J=7.6Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)、2.99〜2.92 (m, 1H)、2.87〜2.79 (m, 1H)、2.48〜2.40 (m, 1H)、2.27 (s, 3H)、1.86〜1.82 (m, 1H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.77
(ES+) [M+H]+: 352。
【０５３３】
(112)(E)-N-(2-ベンジルスルファニル-フェニル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０５３４】
【化１４０】
2015003921.tif 000141
【０５３５】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.28 (s, 1H)、7.78 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.54〜7.47 (m, 2H)、7.43〜7.41 (m, 2H)、7.31〜7.19 (m, 7H)、7.14〜7.10 (m, 1H)、6.89 (d, J=15.6Hz, 1H)、4, 14 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、2.29 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.32
(ES+) [M+H]+: 434。
【０５３６】
(113)((E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)-アクリルアミド
【０５３７】
【化１４１】
2015003921.tif 000142
【０５３８】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 7.60〜7.48 (m, 5H)、7.26〜7.17 (m, 3H)、6.66 (d, J=15.2Hz, 1H)、3.82 (s, 3H)、3.64 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.29
(ES+) [M+H]+: 366。
【０５３９】
(114)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(2-フェノキシメチル-フェニル)-アクリルアミド
【０５４０】
【化１４２】
2015003921.tif 000143
【０５４１】
LC-MS: 法_A-220、rt=2.11
(ES+) [M+H]+: 418。
【０５４２】
(115)(E)-N-ベンゾオキサゾール-4-イル-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０５４３】
【化１４３】
2015003921.tif 000144
【０５４４】
LC-MS: 法_A-220、rt=1.69
(ES+) [M+H]+: 353。
【０５４５】
(116)(E)-N-(1-ベンジル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０５４６】
【化１４４】
2015003921.tif 000145
【０５４７】
1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 10.48 (bs, 1H)、8.75 (d, J=8.4Hz, 1H)、8.50 (s, 1H)、7.72 (s, 1H)、7.50 (m, 5H)、7.35 (m, 4H)、7.02 (m, 2H)、5.50 (s, 2H)、3.88 (s, 3H)、2.35 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.73
(ES+) [M+H]+: 442。
【０５４８】
(117)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-アクリルアミド
【０５４９】
【化１４５】
2015003921.tif 000146
【０５５０】
1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 9.69 (bs, 1H)、8.58 (d, J=8, 0Hz, 1H)、8.38 (bs, 1H)、7.72 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.48 (m, 2H)、7.34 (s, 1H)、7.19 (d, J=8.0Hz, 1H)、7.00 (d, J=8.0Hz, 1H)、6.86 (d, J=15.6Hz, 1H)、3.99 (s, 3H)、3.89 (s, 3H)、2.37 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.14
(ES+) [M+H]+: 366。
【０５５１】
(118)(E)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-7-イル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０５５２】
【化１４６】
2015003921.tif 000147
【０５５３】
1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 8.12 (s, 1H)、7.71 (m, 1H)、7.55 (m, 1H)、7.34 (m, 4H)、7.17 (m, 2H)、7.10 (m, 2H)、6.99 (m, 2H)、6.00 (d, J=15.6Hz, 1H)、5.80 (s, 2H)、3.91 (s, 3H)、2.35 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.79
(ES+) [M+H]+: 442。
【０５５４】
(119)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(1-メチル-1H-ベンゾトリアゾール-4-イル)-アクリルアミド
【０５５５】
【化１４７】
2015003921.tif 000148
【０５５６】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.62 (s, 1H)、8.30 (dd, J=3.6, 2.0Hz, 1H)、7.51〜7.60 (m, 4H)、7.40 (d, J=2.0Hz, 1H)、7.30 (d, J=15.6Hz, 1H)、7.23 (d, J=3.6Hz, 1H)、4.32 (s, 3H)、3.84 (s, 3H)、2.30 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.61
(ES+) [M+H]+: 366。
【０５５７】
(120)(E)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-4-イル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０５５８】
【化１４８】
2015003921.tif 000149
【０５５９】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.13 (s, 1H)、8.38 (s, 1H)、7.88 (d, J=7.6Hz, 1H)、7.60〜7.55 (m, 2H)、7.42〜7.40 (m, 2H)、7.35〜7.29 (m, 3H)、7.27〜7.22 (m, 4H)、6.95 (d, J=16.0Hz, 1H)、5.65 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、2.29 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.00
(ES+) [M+H]+: 442。
【０５６０】
(121)(E)-N-(2-ベンジル-2H-インダゾール-7-イル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０５６１】
【化１４９】
2015003921.tif 000150
【０５６２】
1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 9.23 (bs, 1H)、8.32 (m, 1H)、7.96 (s, 1H)、7.75 (d, J=15.2Hz, 1H)、7.25〜7.47 (m, 9H)、7.00 (d, J=8.8Hz, 1H)、6.79 (d, J=16.0Hz, 1H)、5.73 (s, 2H)、3.90 (s, 3H)、2.36 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=2.07
(ES+) [M+H]+: 442。
【０５６３】
(122)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(2-メチル-2H-インダゾール-7-イル)-アクリルアミド
【０５６４】
【化１５０】
2015003921.tif 000151
【０５６５】
1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 9.54 (bs, 1H)、8.67 (m, 1H)、7.96 (s, 1H)、8.06 (s, 1H)、7.75 (d, J=16.0Hz, 1H)、7.50 (d, J=8.8Hz, 1H)、7.45 (d, J=8.8Hz, 1H)、7.36 (m, 2H)、7.00 (d, J=8.8Hz, 1H)、6.85 (d, J=16.0Hz, 1H)、4.42 (s, 3H)、3.90 (s, 3H)、2.36 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.63
(ES+) [M+H]+: 366。
【０５６６】
(123)(E)-N-[3-(2, 5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イルメトキシ)-フェニル]-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０５６７】
【化１５１】
2015003921.tif 000152
【０５６８】
1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 7.67 (m, 3H)、7.37 (d, J=8.4Hz, 1H)、7.26 (m, 2H)、7.04 (d, J=8.0Hz, 1H)、6.95 (d, J=8.4Hz, 1H)、6.73 (d, J=8.0Hz, 1H)、6.39 (d, J=15.6Hz, 1H)、6.17 (s, 1H)、5.03 (s, 2H)、3.90 (s, 3H)、3.85 (s, 3H)、2.36 (s, 3H)、2.30 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.73
(ES+) [M+H]+: 436。
【０５６９】
(124)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド
【０５７０】
【化１５２】
2015003921.tif 000153
【０５７１】
1H NMR (CDCl3) δ(ppm): 10.11 (s, 1H)、7.53〜7.49 (m, 2H)、7.47 (s, 1H)、7.37 (d, d=2.0Hz, 1H)、7.25〜7.23 (m, 2H)、7.22〜7.19 (m, 2H)、6.87 (s, 1H)、6.83〜6.80 (m, 1H)、6.69 (d, J=15.6Hz, 1H)、5.10 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)、3.68 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.14
(ES+) [M+H]+: 422。
【０５７２】
(125)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(3-メトキシ-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
【０５７３】
【化１５３】
2015003921.tif 000154
【０５７４】
(ES+) [M+H]+: 448。
【０５７５】
(126)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(2-メトキシ-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
【０５７６】
【化１５４】
2015003921.tif 000155
【０５７７】
(ES+) [M+H]+: 448。
【０５７８】
(127)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-メトキシ-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
【０５７９】
【化１５５】
2015003921.tif 000156
【０５８０】
(ES+) [M+H]+: 448。
【０５８１】
(128)(E)-N-(2-シクロブトキシメチル-フェニル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０５８２】
【化１５６】
2015003921.tif 000157
【０５８３】
(ES+) [M+H]+: 396。
【０５８４】
(129)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(ピリジン-4-イルオキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
【０５８５】
【化１５７】
2015003921.tif 000158
【０５８６】
(ES+) [M+H]+: 419。
【０５８７】
(130)(E)-N-[2-(4-フルオロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０５８８】
【化１５８】
2015003921.tif 000159
【０５８９】
(ES+) [M+H]+: 436。
【０５９０】
(131)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-イミダゾール-1-イル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
【０５９１】
【化１５９】
2015003921.tif 000160
【０５９２】
(ES+) [M+H]+: 484。
【０５９３】
(132)(E)-N-[2-(2-フルオロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０５９４】
【化１６０】
2015003921.tif 000161
【０５９５】
(ES+) [M+H]+: 436。
【０５９６】
(133)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(2-メトキシメチル-フェニル)-アクリルアミド
【０５９７】
【化１６１】
2015003921.tif 000162
【０５９８】
(ES+) [M+H]+: 356。
【０５９９】
(134)(E)-N-(3-ブロモ-フェニル)-3-(4-フルオロ-3-アセトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０６００】
【化１６２】
2015003921.tif 000163
【０６０１】
(ES+) [M+H]+: 379。
【０６０２】
(135)(E)-N-(2-ベンジルオキシ-フェニル)-3-(4-フルオロ-3-アセトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０６０３】
【化１６３】
2015003921.tif 000164
【０６０４】
(ES+) [M+H]+: 406。
【０６０５】
(136)(E)-N-(2, 3-ジクロロ-フェニル)-3-(4-フルオロ-3-アセトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０６０６】
【化１６４】
2015003921.tif 000165
【０６０７】
(ES+) [M+H]+: 369。
【０６０８】
(137)(E)-N-(1-ベンジル-1H-インドール-7-イル)-3-(4-フルオロ-3-アセトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０６０９】
【化１６５】
2015003921.tif 000166
【０６１０】
(ES+) [M+H]+: 429。
【０６１１】
(138)(E)-N-(3-フルオロ-フェニル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０６１２】
【化１６６】
2015003921.tif 000167
【０６１３】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.30 (s, 1H)、7.71 (ddd, J=12.25Hz, J=1.76Hz, J=1.54Hz, 1H)、7.55 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.53 (dd, J=8, 51Hz, J=2.35Hz, 1H)、7.38 (d, J=2.05Hz, 1H)、7.43〜7.29 (m, 2H)、7.21 (d, J=8.80Hz, 1H)、6.96〜6.81 (m, 1H)、6.68 (d, J=15.55Hz, 1H)、3.83 (s, 3H)、2.29 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 331。
【０６１４】
(実施例8)
対応する(E)-3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリル酸からの置換(E)-3-(3-アセトキシ-フェニル)-アクリル酸の調製
【０６１５】
【化１６７】
2015003921.tif 000168
【０６１６】
(139)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリル酸
【０６１７】
【化１６８】
2015003921.tif 000169
【０６１８】
水素化ナトリウム(1.40g、58mmol)を、(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリル酸(5.15g、26.5mmol)のTHF(100mL)中溶液に0℃で少しずつ添加した。得られた混合物をRTにし、無水酢酸(4mL、42.4mmol)を添加した。還流温度で6時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をAcOEtに溶解し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた原材料をAcOEtと研和した。濾過し、乾燥させた後、標題の(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリル酸4.7gを白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 12.25 (s, 1H)、7.58〜7.50 (m, 3H)、7.16 (d, J=8.4Hz, 1H)、6.41 (d, J=16.0Hz, 1H)、3.82 (s, 3H)、2.29 (s, 3H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.14
(ES-) [M-H]-: 235。
【０６１９】
同様に、適切なアクリル酸を無水酢酸とカップリングさせることによって、以下の(E)-3-(3-アセトキシ-4-フルオロ-フェニル)-アクリル酸を調製した。
【０６２０】
(140)(E)-3-(3-アセトキシ-4-フルオロ-フェニル)-アクリル酸
【０６２１】
【化１６９】
2015003921.tif 000170
【０６２２】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 12.41 (br. s., 1H)、7.70 (dd, 1H)、7.65 (ddd, 1H)、7.56 (d, 1H)、7.41 (dd, 1H)、6.52 (d, 1H)、2.34 (s, 3H) 
LC-MS: 法_A-220、rt=1.32
(ES-) [M-H]-: 223。
【０６２３】
(実施例9)
酸加水分解による対応する(E)-3-(3-アセトキシ-フェニル)-誘導体からの置換(E)-3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアニリドの調製
【０６２４】
【化１７０】
2015003921.tif 000171
【０６２５】
実施例2に記載の手順に従って、適切な(E)-3-(3-アセトキシ-フェニル)-アクリルアニリドを加水分解することによって、以下の化合物を調製した。
【０６２６】
(141)(E)-N-(5-クロロ-2-フェノキシメチル-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０６２７】
【化１７１】
2015003921.tif 000172
【０６２８】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 9.63 (s, 1H)、9.19 (s, 1H)、7.85 (d, J=2.05Hz, 1H)、7.51 (d, J=7.92Hz, 1H)、7.47 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.36〜7.21 (m, 3H)、7.14〜6.84 (m, 6H)、6.71 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.15 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.51
(ES+) [M+H]+: 410。
【０６２９】
(142)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-フェノキシメチル-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩
【０６３０】
【化１７２】
2015003921.tif 000173
【０６３１】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.35 (bs, 1H)、9.52 (s, 1H)、7.47〜7.41 (m, 1H)、7.40 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.34〜7.22 (m, 2H)、7.13 (d, J=2.64Hz, 1H)、7.09〜6.87 (m, 7H)、6.66 (d, J=16.14Hz, 1H)、5.06 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.83〜3.72 (m, 2H)、3.57〜3.42 (m, 2H)、3.22〜2.98 (m, 4H)、2.83 (d, J=4.70Hz, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=1.64
(ES+) [M+H]+: 474。
【０６３２】
(143)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(3-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
【０６３３】
【化１７３】
2015003921.tif 000174
【０６３４】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.59 (s, 1H)、9.17 (s, 1H)、7.65 (dd, J=8.07Hz, J=1.03Hz, 1H)、7.57〜7.49 (m, 2H)、7.45 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.36 (td, J=7.70Hz, J=1.61Hz, 1H)、7.33〜7.27 (m, 3H)、7.23 (td, J=7.34Hz, J=1.17Hz, 1H)、7.05 (d, J=2.05Hz, 1H)、7.03 (dd, J=8.51Hz, J=2.05Hz, 1H)、6.96 (d, J=8.51Hz, 1H)、6.68 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.23 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.52
(ES+) [M+H]+: 444。
【０６３５】
(144)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(3-クロロ-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
【０６３６】
【化１７４】
2015003921.tif 000175
【０６３７】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.57 (s, 1H)、9.17 (s, 1H)、7.64 (d, J=7.34Hz, 1H)、7.49 (dd, J=7.63Hz, J=1.17Hz, 1H)、7.45 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.36 (td, J=7.63Hz, J=1.47Hz, 1H)、7.31 (t, J=8.22Hz, 1H)、7.22 (td, J=7.63Hz, J=1.17Hz, 1H)、7.13〜6.90 (m, 6H)、6.69 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.17 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.59
(ES+) [M+H]+: 410。
【０６３８】
(145) (E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩
【０６３９】
【化１７５】
2015003921.tif 000176
【０６４０】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.70 (s, 1H)、9.17 (bs, 1H)、7.63〜7.54 (m, 1H)、7.53〜7.40 (m, 4H)、7.35 (td, J=7.70Hz, J=1.61Hz, 1H)、7.27〜7.17 (m, 1H)、7.12〜6.92 (m, 5H)、6.70 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.18 (s, 2H)、4.30〜4.20 (m, 2H)、4.00〜3.85 (m, 2H)、3.82 (s, 3H) 3.77〜3.59 (m, 2H)、3.28〜3.13 (m, 2H)、3.13〜2.93 (m, 2H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=1.66
(ES+) [M+H]+: 475。
【０６４１】
(146)(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド トリフルオロ酢酸塩
【０６４２】
【化１７６】
2015003921.tif 000177
【０６４３】
(液体クロマトグラフィー、溶離液の水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸によって精製)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.65 (bs, 1H)、7.59 (d, J=7.34Hz, 1H)、7.48 (dd, J=7.63Hz, J=1.47Hz, 1H)、7.43 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.33 (td, J=7.63Hz, J=1.76Hz, 1H)、7.27〜7.17 (m, 1H)、7.17〜7.00 (m, 2H)、6.95〜6.79 (m, 5H)、6.71 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.06 (s, 2H)、4.17 (m, 1H)、2.64〜2.54 (m, 2H)、2.15 (s, 3H)、2.14〜2.02 (m, 2H)、1.97〜1.74 (m, 2H)、1.74〜1.44 (m, 2H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.63
(ES+) [M+H]+: 477。
【０６４４】
(147)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(2-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
【０６４５】
【化１７７】
2015003921.tif 000178
【０６４６】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.60 (s, 1H)、9.18 (s, 1H)、7.73〜7.56 (m, 3H)、7.51 (dd, J=7.63Hz, J=1.17Hz, 1H)、7.46 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.35 (td, J=7.70Hz, J=1.61Hz, 1H)、7.31〜7.19 (m, 2H)、7.17〜6.91 (m, 4H)、6.68 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.29 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.49
(ES+) [M+H]+: 444。
【０６４７】
(148)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
【０６４８】
【化１７８】
2015003921.tif 000179
【０６４９】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.57 (s, 1H)、7.62 (d, J=7.63Hz, 1H)、7.51〜7.45 (m, 1H)、7.45 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.34 (td, J=7.78Hz, J=1.47Hz, 1H)、7.21 (td, J=7.63Hz, J=1.17Hz, 1H)、7.19〜7.12 (m, 1H)、7.09〜7.00 (m, 2H)、6.97 (d, J=8.22Hz, 1H)、6.69 (d, J=15.85Hz, 1H)、6.60〜6.45 (m, 3H)、5.12 (s, 2H)、4.50〜4.21 (m, 1H)、3.81 (s, 3H)、2.96 (dt, J=12.91, J=4.40Hz, 2H)、2.62 (ddd, J=12.62Hz, 3=9.83, J=2.79Hz, 2H)、1.99〜1.73 (m, 2H)、1.53〜1.40 (m, 2H)。
LC-MS: 法_N1、rt=2.06
(ES+) [M+H]+: 475。
【０６５０】
(149)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド塩酸塩
【０６５１】
【化１７９】
2015003921.tif 000180
【０６５２】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.60 (s, 1H)、9.14 (bs, 1H)、7.60 (d, J=7.92Hz, 1H)、7.52〜7.38 (m, 2H)、7.37〜7.26 (m, 1H)、7.25〜7.16 (m, 1H)、7.12〜6.82 (m, 7H)、6.69 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.08 (s, 2H)、4.43〜4.31 (m, 1H)、3.81 (s, 3H)、3.18〜3.00 (m, 2H)、2.96〜2.78 (m, 2H)、2.09〜1.78 (m, 2H)、1.78〜1.54 (m, 2H)。
LC-MS: 法_N1、rt=1.98
(ES+) [M+H]+: 475。
【０６５３】
(150)(E)-3-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
【０６５４】
【化１８０】
2015003921.tif 000181
【０６５５】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.70 (s, 1H)、7.62 (d, J=7.63Hz, 1H)、7.52〜7.46 (m, 1H)、7.48 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.39 (d, J=8.22Hz, 1H)、7.34 (dd, J=7.92Hz, J=1.47Hz, 1H)、7.23 (td, J=7.34Hz, J=0.88Hz, 1H)、7.18〜7.11 (m, 2H)、7.06 (dd, J=8.22Hz, J=1.76Hz, 1H)、6.82 (d, J=15.55Hz, 1H)、6.67〜6.47 (m, 3H)、5.12 (s, 2H)、4.55〜4.25 (m, 1H)、3.05〜2.88 (m, 2H)、2.60 (ddd, J=12.62Hz, J=9.98Hz, J=2.64Hz, 2H)、1.97〜1.76 (m, 2H)、1.55〜1.34 (m, 2H)
LC-MS: 法_N2、rt=4.58
(ES+) [M+H]+: 479。
【０６５６】
(151)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
【０６５７】
【化１８１】
2015003921.tif 000182
【０６５８】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.59 (s, 1H)、9.17 (bs, 1H)、7.61 (d, J=7.92Hz, 1H)、7.48 (dd, J=8.51, J=1.47Hz, 1H)、7.44 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.33 (td, J=7.70, J=1.61Hz, 1H)、7.21 (td, J=7.63, 1.17Hz, 1H)、7.17〜7.09 (m, 2H)、7.08〜7.01 (m, 2H)、6.97 (d, J=8.22Hz, 1H)、6.94〜6.86 (m, 2H)、6.68 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.10 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、2.97〜2.77 (m, 2H)、2.46〜2.30 (m, 1H)、2.21 (s, 3H)、2.09〜1.86 (m, 2H)、1.74〜1.52 (m, 4H)
LC-MS: 法_N-254、rt=1.80
(ES+) [M+H]+: 473。
【０６５９】
(152)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
【０６６０】
【化１８２】
2015003921.tif 000183
【０６６１】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.46 (bs, 1H)、9.75 (s, 1H)、7.65 (d, J=7.34Hz, 1H)、7.55 (dd, J=7.63, J=1.17Hz, 1H)、7.45 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.37 (td, J=7.63, J=1.47Hz, 1H)、7.25 (td, J=7.48, J=1.17Hz, 1H)、7.11〜6.82 (m, 7H)、6.72 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.18 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.60〜3.45 (m, 2H)、3.45〜3.31 (m, 2H)、3.21〜3.01 (m, 2H)、3.01〜2.87 (m, 2H)、2.78 (d, J=4.69Hz, 3H)
LC-MS: 法_N-254、rt=1.70
(ES+) [M+H]+: 474。
【０６６２】
(153)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド塩酸塩
【０６６３】
【化１８３】
2015003921.tif 000184
【０６６４】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.52 (s, 1H)、9.17 (bs, 1H)、7.71 (d, J=7.63Hz, 1H)、7.56 (dd, J=7.63, J=1.47Hz, 1H)、7.45 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.34 (td, J=7.70, J=1.61Hz, 1H)、7.27〜7.16 (m, 1H)、7.11〜6.82 (m, 7H)、6.67 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.14 (s, 2H)、4.27 (tt, J=7.89, J=3.85Hz, 1H)、3.82 (s, 3H)、2.63〜2.53 (m, 2H)、2.11 (s, 3H)、2.17〜2.02 (m, 2H)、1.94〜1.75 (m, 2H)、1.73〜1.53 (m, 2H)
LC-MS: 法_N3、rt=2.64
(ES+) [M+H]+: 489。
【０６６５】
(154)(E)-3-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-(3-クロロ-フェニル)-アクリルアミド
【０６６６】
【化１８４】
2015003921.tif 000185
【０６６７】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm): 10.41 (bs, 1H)、10.38 (s, 1H)、7.92 (t, J=2.05Hz, 1H)、7.53 (ddd, J=8.22, J=1.91, J=1.03Hz, 1H)、7.50 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.40 (d, J=8.22Hz, 1H)、7.37 (t, J=8.22Hz, 1H)、7.19 (d, J=1.76Hz, 1H)、7.13 (ddd, J=7.92, J=2.05, J=0.88Hz, 1H)、7.08 (dd, J=8.36, J=1.91Hz, 1H)、6.71 (d, J=15.55Hz, 1H)。
LC-MS: 法_N4、rt=4.45
(ES+) [M+H]+: 308。
【０６６８】
(155)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(4-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
【０６６９】
【化１８５】
2015003921.tif 000186
【０６７０】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.76 (s, 1H)、9.61 (d, J=1.76Hz, 1H)、8.01 (dd, J=1.76, J=1.17Hz, 1H)、7.68〜7.48 (m, 3H)、7.44 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.40〜7.31 (m, 1H)、7.28〜7.15 (m, 3H)、7.08〜7.00 (m, 3H)、6.97 (t, J=8.80Hz, 1H)、6.75 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.29 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、2.34 (d, J=1.17Hz, 3H)
LC-MS: 法_N1、rt=1.85
(ES+) [M+H]+: 456。
【０６７１】
(156)(E)-3-(2-クロロ-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-クロロ-フェニル)-アクリルアミド
【０６７２】
【化１８６】
2015003921.tif 000187
【０６７３】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 0.44 (s, 1H)、7.94 (t, J=2.05Hz, 1H)、7.85 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.54 (ddd, J=8.29, J=1.98, J=0.88Hz, 1H)、7.36 (t, J=8.07Hz, 1H)、7.26 (d, J=8.51Hz, 1H)、7.12 (ddd, J=8.00, J=2.13, J=1.03Hz, 1H)、7.06 (d, J=8.80Hz, 1H)、6.77 (d, J=15.55Hz, 1H)、3.88 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N2、rt=1.85
(ES+) [M+H]+: 456。
【０６７４】
(157)(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルメチルスルファニル)-フェニル]-アクリルアミド
【０６７５】
【化１８７】
2015003921.tif 000188
【０６７６】
(MeOH中で反応を実施し、カラムクロマトグラフィーによって精製した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.17 (s, 1H)、10.08 (s, 1H)、8.42〜8.55 (m, 2H)、7.77 (t, J=1.76Hz, 1H)、7.40〜7.52 (m, 2H)、7.33〜7.40 (m, 2H)、7.14〜7.30 (m, 3H)、6.99〜7.12 (m, 2H)、6.64 (d, J=15.55Hz, 1H)、4.25 (s, 2H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=1.55
(ES+) [M+H]+: 381。
【０６７７】
(158)(E)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-7-イル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０６７８】
【化１８８】
2015003921.tif 000189
【０６７９】
(液体クロマトグラフィーによって精製)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.11 (bs, 2H)、8.19 (s, 1H)、7.71 (d, J=7.63Hz, 1H)、7.45 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.03〜7.30 (m, 8H)、6.90〜7.03 (m, 2H)、6.71 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.67 (s, 2H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.02
(ES+) [M+H]+: 388。
【０６８０】
(159)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド塩酸塩
【０６８１】
【化１８９】
2015003921.tif 000190
【０６８２】
(液体クロマトグラフィー、溶離液の水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸によって精製。得られたトリフルオロ酢酸塩をPS-HCO3カートリッジで処理し、HCl/Et2Oで対応する塩酸塩に変換する)
1H NMR (DMSO-d6 +Na2CO3)δ(ppm): 9.58 (s, 1H)、7.61 (d, J=7.92Hz, 1H)、7.48 (dd, J=7.63, 1.47Hz, 1H)、7.44 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.33 (td, J=7.63, 1.76Hz, 1H)、7.21 (td, J=7.63, 1.17Hz, 1H)、7.06 (d, J=1.76Hz, 1H)、7.03 (dd, J=8.51, 1.76Hz, 1H)、6.96 (d, J=8.22Hz, 1H)、6.79〜6.93 (m, 4H)、6.68 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.07 (s, 2H)、4.17 (ddd, J=8.22, 4.55, 4.25Hz, 1H)、3.81 (s, 3H)、2.54〜2.68 (m, 2H)、2.15 (s, 3H)、2.05〜2.14 (m, 2H)、1.75〜1.99 (m, 2H)、1.42〜1.74 (m, 2H)。
LC-MS: 法_N3 rt=2.62
(ES+) [M+H]+: 489。
【０６８３】
(160)(E)-N-(3-ベンジル-3H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０６８４】
【化１９０】
2015003921.tif 000191
【０６８５】
(MeOH中で反応を実施し、アセトニトリルと研和することによって精製した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.28 (bs, 1H)、10.15 (bs, 1H)、9.28 (s, 1H)、7.73 (d, J=7.92Hz, 1H)、7.48 (dd, J=7.92Hz, 1H)、7.40 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.15〜7.35 (m, 6H)、7.02〜7.15 (m, 3H)、6.67 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.77 (s, 2H)。
LC-MS: 法_N rt=1.52
(ES+) [M+H]+: 388。
【０６８６】
(161)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
【０６８７】
【化１９１】
2015003921.tif 000192
【０６８８】
(MeOH中で反応を実施し、カラムクロマトグラフィーによって精製した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.62 (s, 1H)、9.16 (bs, 1H)、7.55〜7.71 (m, 3H)、7.50 (dd, J=7.78, 1.32Hz, 1H)、7.45 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.36 (td, J=7.70, 1.61Hz, 1H)、7.23 (td, J=7.48, 1.17Hz, 1H)、7.13〜7.19 (m, 2H)、6.90〜7.08 (m, 3H)、6.68 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.23 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.65
(ES+) [M+H]+: 444。
【０６８９】
(162)(E)-N-[2-(2-クロロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０６９０】
【化１９２】
2015003921.tif 000193
【０６９１】
(DCM/MeOH中で反応を実施した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.59 (s, 1H)、9.17 (s, 1H)、7.66 (d, J=7.04Hz, 1H)、7.54 (dd, J=7.63, 1.47Hz, 1H)、7.40〜7.51 (m, 2H)、7.12〜7.40 (m, 4H)、6.91〜7.09 (m, 4H)、6.68 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.25 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=2.47
【０６９２】
(163)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[1-(4-イミダゾール-1-イル-ベンジル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド
【０６９３】
【化１９３】
2015003921.tif 000194
【０６９４】
(MeOH中で反応を実施し、カラムクロマトグラフィーによって精製した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.77 (s, 1H)、9.19 (s, 1H)、8.10 (s, 1H)、7.29〜7.69 (m, 6H)、6.86〜7.12 (m, 8H)、6.48〜6.67 (m, 2H)、5.50 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=1.60
(ES+) [M+H]+: 465。
【０６９５】
(164)(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-[1-(4-イミダゾール-1-イル-ベンジル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド
【０６９６】
【化１９４】
2015003921.tif 000195
【０６９７】
(MeOH中で反応を実施し、カラムクロマトグラフィーによって精製した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.14 (bs, 1H)、9.87 (s, 1H)、8.10 (s, 1H)、7.59 (s, 1H)、7.43〜7.54 (m, 4H)、7.38 (d, J=15.81Hz, 1H)、7.13〜7.25 (m, 2H)、6.89〜7.09 (m, 6H)、6.63 (d, J=15.81Hz, 1H)、6.56 (d, J=3.12Hz, 1H)、5.49 (s, 2H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=1.62
(ES+) [M+H]+: 453。
【０６９８】
(165)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
【０６９９】
【化１９５】
2015003921.tif 000196
【０７００】
(MeOH中で反応を実施し、カラムクロマトグラフィーによって精製した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.57 (s, 1H)、9.16 (bs, 1H)、7.61 (d, J=7.92Hz, 1H)、7.49 (dd, J=7.63, 1.47Hz, 1H)、7.44 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.33 (td, J=7.70, 1.61Hz, 1H)、7.14〜7.26 (m, 1H)、6.81〜7.14 (m, 7H)、6.68 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.09 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、2.59〜2.81 (m, 2H)、2.40 (d, J=6.75Hz, 2H)、2.10 (s, 3H)、1.63〜1.85 (m, 2H)、1.43〜1.53 (m, 2H)、1.23〜1.41 (m, 1H)、1.07〜1.21 (m, 2H)。
LC-MS: 法_N3、rt=2.77
(ES+) [M+H]+: 487。
【０７０１】
(166)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド塩酸塩
【０７０２】
【化１９６】
2015003921.tif 000197
【０７０３】
(MeOH中で反応を実施し、エチルエーテルで粉砕することによって精製した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.25 (bs, 1H)、9.65 (s, 1H)、7.61 (d, J=7.04Hz, 1H)、7.48 (dd, J=7.63, 1.47Hz, 1H)、7.45 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.34 (td, J=7.63, 1.47Hz, 1H)、7.21 (td, J=7.34, 1.17Hz, 1H)、7.15 (t, J=8.22Hz, 1H)、7.01〜7.10 (m, 2H)、6.97 (d, J=8.22Hz, 1H)、6.71 (d, J=15.55Hz, 1H)、6.55〜6.64 (m, 2H)、6.51 (dd, J=7.92, 2.05Hz, 1H)、5.13 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)、3.74〜3.85 (m, 2H)、3.41〜3.54 (m, 2H)、2.91〜3.20 (m, 4H)、2.81 (d, J=4.69Hz, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=1.67
(ES+) [M+H]+: 474。
【０７０４】
(167)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(4-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド塩酸塩
【０７０５】
【化１９７】
2015003921.tif 000198
【０７０６】
(MeOH中で反応を実施し、エチルエーテルで粉砕することによって精製した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.72 (s, 1H)、9.38 (d, J=1.47Hz, 1H)、9.19 (bs, 1H)、7.85 (t, J=1.32Hz, 1H)、7.55〜7.73 (m, 3H)、7.50 (dd, J=7.63, 1.47Hz, 1H)、7.44 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.36 (td, J=7.63, 1.47Hz, 1H)、7.14〜7.30 (m, 3H)、7.00〜7.09 (m, 2H)、6.96 (d, J=8.22Hz, 1H)、6.71 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.25 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、2.33 (d, J=0.88Hz, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=1.61
(ES+) [M+H]+: 456。
【０７０７】
(168)(E)-N-(1-ベンジル-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０７０８】
【化１９８】
2015003921.tif 000199
【０７０９】
(MeOH中で反応を実施し、液体クロマトグラフィーによって精製した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.49 (bs, 1H)、9.21 (bs, 1H)、7.27 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.11〜7.24 (m, 4H)、6.88〜7.10 (m, 7H)、6.40 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.00 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)、3.77 (s, 2H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=1.77
(ES+) [M+H]+: 415。
【０７１０】
(169)(E)-N-(3-クロロ-ナフタレン-1-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０７１１】
【化１９９】
2015003921.tif 000200
【０７１２】
(MeOH中で反応を実施し、液体クロマトグラフィーによって精製した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.14 (bs, 1H)、9.22 (bs, 1H)、8.19〜8.33 (m, 1H)、8.12 (d, J=2.05Hz, 1H)、7.90〜7.99 (m, 1H)、7.87 (d, J=2.05Hz, 1H)、7.58〜7.68 (m, 2H)、7.53 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.01〜7.17 (m, 3H)、6.97 (d, J=15.55Hz, 1H)、3.83 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N5、rt=2.33
(ES+) [M+H]+: 354。
【０７１３】
(170)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イルオキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
【０７１４】
【化２００】
2015003921.tif 000201
【０７１５】
(MeOH中で反応を実施し、カラムクロマトグラフィーによって精製した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.65 (s, 1H)、9.20 (bs, 1H)、7.59 (dd, J=8.07, 1.03Hz, 1H)、7.51 (dd, J=7.78, 1.32Hz, 1H)、7.45 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.37 (td, J=7.70, 1.61Hz, 1H)、7.20〜7.28 (m, 1H)、7.18 (d, J=2.05Hz, 1H)、7.00〜7.10 (m, 2H)、6.97 (d, J=8.22Hz, 1)、6.69 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.64 (d, J=2.05Hz, 1H)、5.17 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.53 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N1、rt=2.23
(ES+) [M+H]+: 380。
【０７１６】
(171)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(3-ピペラジン-1-イル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
【０７１７】
【化２０１】
2015003921.tif 000202
【０７１８】
(MeOH中で反応を実施し、カラムクロマトグラフィーカラムによって精製した後、DCMおよびエチルエーテルと研和した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.56 (s, 1H)、7.62 (d, J=7.34Hz, 1H)、7.45〜7.52 (m, 1H)、7.44 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.33 (td, J=7.70, 1.61Hz, 1H)、7.16〜7.26 (m, 1H)、7.00〜7.15 (m, 3H)、6.97 (d, J=8.22Hz, 1H)、6.68 (d, J=15.55Hz, 1H)、6.48〜6.57 (m, 2H)、6.35〜6.45 (m, 1H)、5.10 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、2.94〜3.12 (m, 4H)、2.78〜2.91 (m, 4H)。
LC-MS: 法_N1、rt=1.96
(ES+) [M+H]+: 460。
【０７１９】
(172)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド
【０７２０】
【化２０２】
2015003921.tif 000203
【０７２１】
(MeOH中で反応を実施し、カラムクロマトグラフィーによって精製した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 11.64 (s, 1H)、9.17 (bs, 1H)、7.76 (s, 1H)、7.51 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.24〜7.39 (m, 3H)、7.19 (s, 1H)、6.87〜7.09 (m, 4H)、6.70 (d, J=15.55Hz, 1H)、6.41 (d, J=2.93Hz, 1H)、5.34 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.64 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N5、rt=1.43
(ES+) [M+H]+: 403。
【０７２２】
(173)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド
【０７２３】
【化２０３】
2015003921.tif 000204
【０７２４】
(MeOH中で反応を実施し、カラムクロマトグラフィーによって精製した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.10 (s, 1H)、9.20 (bs, 1H)、7.57 (d, J=1.76Hz, 1H)、7.47 (d, 1=15.85Hz, 1H)、7.41 (d, J=7.63Hz, 1H)、7.35 (d, J=3.23Hz, 1H)、6.88〜7.19 (m, 5H)、6.71 (d, J=15.85Hz, 1H)、6.45 (d, J=2.93Hz, 1H)、6.02 (d, J=2.05Hz, 1H)、5.41 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.78 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N2、rt=4.52
(ES+) [M+H]+: 403。
【０７２５】
(174)(E)-3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-N-(2-フェノキシメチル-フェニル)-アクリルアミド
【０７２６】
【化２０４】
2015003921.tif 000205
【０７２７】
(MeOH中で反応を実施し、液体クロマトグラフィーによって精製した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.68 (s, 1H)、9.58 (s, 1H)、7.61 (d, J=7.34Hz, 1H)、7.50 (dd, J=7.63, 1.47Hz, 1H)、7.49 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.35 (td, J=7.92, 1.47Hz, 1H)、7.18〜7.32 (m, 4H)、7.02〜7.07 (m, 1H)、6.90〜7.02 (m, 4H)、6.84 (d, J=15.85Hz, 1H)、6.81 (ddd, J=7.92, 2.35, 0.88Hz, 1H)、5.14 (s, 2H)。
LC-MS: 法_N2、rt=5.26
(ES+) [M+H]+: 346。
【０７２８】
(175)(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０７２９】
【化２０５】
2015003921.tif 000206
【０７３０】
(MeOH/DCM中で反応を実施し、AcOEtおよびエチルエーテルと研和することによって精製した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.44 (s, 1H)、10.36 (bs, 1H)、7.93 (s, 1H)、7.49〜7.58 (m, 1H)、7.58 (d, J=16.14Hz, 1H)、7.37 (t, J=7.92Hz, 1H)、7.05〜7.27 (m, 3H)、6.85 (d, J=16.14Hz, 1H)。
(ES+) [M+H]+: 310。
【０７３１】
(実施例10)
対応する(E)-3-(3-アセトキシ-フェニル)-アクリル酸からの置換(E)-3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアニリドの調製
【０７３２】
【化２０６】
2015003921.tif 000207
【０７３３】
実施例4に記載の手順に従って、適切なアクリル酸を適切なアニリンとカップリングさせ、必要な場合には適切なクロマトグラフィーによる精製を実施することによって、以下の化合物を調製した。
【０７３４】
(176)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-ピロリジン-1-イルメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩
【０７３５】
【化２０７】
2015003921.tif 000208
【０７３６】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.61 (bs, 1H)、7.61 (d, J=7.92Hz, 1H)、7.49 (dd, J=7.63Hz, J=1.17Hz, 1H)、7.44 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.34 (td, J=7.56Hz, J=1.61Hz, 1H)、7.28〜7.12 (m, 3H)、7.12〜6.83 (m, 5H)、6.68 (d, J=16.14Hz, 1H)、5.11 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.47 (s, 2H)、2.44〜2.31 (m, 4H)、1.77〜1.54 (m, 4H)。
LC-MS: 法_N-254, rt=2.51
(ES+) [M+H]+: 459。
【０７３７】
(177)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イルメチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
【０７３８】
【化２０８】
2015003921.tif 000209
【０７３９】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.58 (s, 1H)、9.20 (s, 1H)、7.61 (d, J=7.34Hz, 1H)、7.49 (dd, J=7.63Hz, J=1.17Hz, 1H)、7.44 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.34 (td, J=7.70Hz, J=1.61Hz, 1H)、7.28〜7.11 (m, 3H)、7.10〜6.99 (m, 2H)、6.99〜6.88 (m, 3H)、6.67 (d, J=15, 55Hz, 1H)、5.11 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.35 (s, 2H)、2.44〜2.20 (m, 8H)、2.13 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=1.46
(ES+) [M+H]+: 488。
【０７４０】
(178)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-ピペリジン-1-イルメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
【０７４１】
【化２０９】
2015003921.tif 000210
【０７４２】
(液体クロマトグラフィー、溶離液の水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸によって精製)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.64 (s, 1H)、9.16 (s, 1H)、9.08 (bs, 1H)、7.61〜7.56 (m, 1H)、7.52〜7.47 (m, 1H)、7.44〜7.33 (m, 3H)、7.23 (td, J=7.63Hz, J=1.17Hz, 1H)、7.1〜6.89 (m, 5H)、6.68 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.17 (s, 2H)、4.19 (d, J=5.28Hz, 2H)、3.82 (s, 3H)、3.27〜3.21 (m, 2H)、2.97〜2.66 (m, 2H)、1.90〜1.75 (m, 2H)、1.75〜1.46 (m, 3H)、1.46〜1.20 (m, 1H)
LC-MS: 法_N-254、rt=1.71
(ES+) [M+H]+: 473。
【０７４３】
(179)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{1-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ベンジル]-1H-インドール-7-イル}-アクリルアミド
【０７４４】
【化２１０】
2015003921.tif 000211
【０７４５】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.71 (s, 1H)、7.55〜7.28 (m, 3H)、7.19〜6.86 (m, 6H)、6.78〜6.65 (m, 1H)、6.64〜6.49 (m, 2H)、6.46〜6.31 (m, 2H)、5.42 (s, 2H)、4.23〜3.98 (m, 1H)、3.81 (s, 3H)、2.47〜2.40 (m, 2H)、2.09 (s, 3H)、2.04〜1.89 (m, 2H)、1.79〜1.64 (m, 2H)、1.55〜1.35 (m, 2H)。
LC-MS: 法_N1、rt=2.00
(ES+) [M+H]+: 512。
【０７４６】
(180)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[2-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
【０７４７】
【化２１１】
2015003921.tif 000212
【０７４８】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.52 (s, 1H)、9.17 (bs, 1H)、7.71 (d, J=7.63Hz, 1H)、7.56 (dd, J=7.63, J=1.47Hz, 1H)、7.45 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.34 (td, J=7.70, J=1.61Hz, 1H)、7.27〜7.16 (m, 1H)、7.11〜6.82 (m, 7H)、6.67 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.14 (s, 2H)、4.27 (tt, J=7.89, J=3.85Hz, 1H)、3.82 (s, 3H)、2.63〜2.53 (m, 2H)、2.11 (s, 3H)、2.17〜2.02 (m, 2H)、1.94〜1.75 (m, 2H)、1.73〜1.53 (m, 2H)。
LC-MS: 法_N3、rt=2.64
(ES+) [M+H]+: 489。
【０７４９】
(181)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
【０７５０】
【化２１２】
2015003921.tif 000213
【０７５１】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.58 (s, 1H)、9.16 (bs, 1H)、7.62 (d, J=7.92Hz, 1H)、7.49 (dd, J=7.92, J=1.47Hz, 1H)、7.45 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.34 (td, J=7.56, J=1.61Hz, 1H)、7.21 (td, J=7.63, J=1.17Hz, 1H)、7.20 (t, J=7.92Hz, 1H)、7.08〜7.01 (m, 2H)、6.97 (d, J=8.51Hz, 1H)、6.89〜6.77 (m, 3H)、6.69 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.12 (s, 2H)、3.81 (s, 3H)、3.01〜2.83 (m, 2H)、2.47〜2.36 (m, 1H)、2.27 (s, 3H)、2.18〜2.03 (m, 2H)、1.83〜1.68 (m, 2H)、1.68〜1.52 (m, 2H)。
LC-MS: 法_N1、rt=1.97
(ES+) [M+H]+: 473。
【０７５２】
(182)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミドトリフルオロ酢酸塩
【０７５３】
【化２１３】
2015003921.tif 000214
【０７５４】
(MeOH中で脱アセチル化を実施した。液体クロマトグラフィー、溶離液の水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸によって最終的に精製)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.57 (s, 1H)、9.48 (bs, 1H)、9.16 (s, 1H)、7.59 (d, J=7.63Hz, 1H)、7.40〜7.50 (m, 2H)、7.27〜7.37 (m, 1H)、7.17〜7.25 (m, 1H)、7.00〜7.08 (m, 2H)、6.94〜7.00 (m, 1H)、6.93 (s, 4H)、6.67 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.08 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)、3.62 (bs, 2H)、3.46 (bs, 2H)、3.15 (bs, 2H)、2.76〜2.99 (m, 5H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=1.64
(ES+) [M+H]+: 474。
【０７５５】
(183)(E)-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-[2-(4-イミダゾール-1-イル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
【０７５６】
【化２１４】
2015003921.tif 000215
【０７５７】
(MeOH中で脱アセチル化を実施した。液体クロマトグラフィーによる最終的な精製の後、酢酸エチル(ethyl ecetate)/2-プロパノールから結晶化した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.06 (bs, 1H)、9.70 (s, 1H)、8.09 (s, 1H)、7.43〜7.69 (m, 6H)、7.36 (td, J=7.63, 1.47Hz, 1H)、7.02〜7.30 (m, 7H)、6.77 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.19 (s, 2H)。
LC-MS: 法_N-254、rt=1.63
(ES+) [M+H]+: 430。
【０７５８】
(184)(E)-3-(2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
【０７５９】
【化２１５】
2015003921.tif 000216
【０７６０】
(MeOH中で脱アセチル化を実施した。最終的な液体クロマトグラフィーによる精製)
(ES+) [M+H]+: 495。
【０７６１】
(185)(E)-3-(2-クロロ-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
【０７６２】
【化２１６】
2015003921.tif 000217
【０７６３】
(MeOH中で脱アセチル化を実施した。最終的な液体クロマトグラフィーによる精製)
(ES+) [M+H]+: 523。
【０７６４】
(186)(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-シアノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０７６５】
【化２１７】
2015003921.tif 000218
【０７６６】
(MeOH中で脱アセチル化を実施した。最終的な液体クロマトグラフィーによる精製)
(ES+) [M+H]+: 299。
【０７６７】
(187)(E)-3-(4-シアノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
【０７６８】
【化２１８】
2015003921.tif 000219
【０７６９】
(MeOH中で脱アセチル化を実施した。最終的な液体クロマトグラフィーによる精製)
(ES+) [M+H]+: 484。
【０７７０】
(188)(E)-3-(2, 4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
【０７７１】
【化２１９】
2015003921.tif 000220
【０７７２】
(MeOH中で脱アセチル化を実施した。最終的な液体クロマトグラフィーによる精製)
(ES+) [M+H]+: 481。
【０７７３】
(189)(E)-3-(2, 4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
【０７７４】
【化２２０】
2015003921.tif 000221
【０７７５】
(MeOH中で脱アセチル化を実施した。最終的な液体クロマトグラフィーによる精製)
(ES+) [M+H]+: 495。
【０７７６】
(190)(E)-3-(2, 4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
【０７７７】
【化２２１】
2015003921.tif 000222
【０７７８】
(MeOH中で脱アセチル化を実施した。最終的な液体クロマトグラフィーによる精製)
(ES+) [M+H]+: 481。
【０７７９】
(191)(E)-3-(2-クロロ-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
【０７８０】
【化２２２】
2015003921.tif 000223
【０７８１】
(MeOH中で脱アセチル化を実施した。最終的な液体クロマトグラフィーによる精製)
(ES+) [M+H]+: 509。
【０７８２】
(192)(E)-3-(4-シアノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[3-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
【０７８３】
【化２２３】
2015003921.tif 000224
【０７８４】
(MeOH中で脱アセチル化を実施した。最終的な液体クロマトグラフィーによる精製)
(ES+) [M+H]+: 470。
【０７８５】
(193)(E)-3-(4-シアノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
【０７８６】
【化２２４】
2015003921.tif 000225
【０７８７】
(MeOH中で脱アセチル化を実施した。最終的な液体クロマトグラフィーによる精製)
(ES+) [M+H]+: 484。
【０７８８】
(194)(E)-N-(3-ベンジル-3H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０７８９】
【化２２５】
2015003921.tif 000226
【０７９０】
(MeOH中で脱アセチル化を実施した。アセトニトリルで粉砕することによって最終的に精製した)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.28 (bs, 1H)、9.36 (s, 1H)、7.73 (d, J=7.92Hz, 1H)、7.49 (t, J=7.92Hz, 1H)、7.20〜7.43 (m, 5H)、7.03〜7.18 (m, 4H)、7.00 (t, J=8.36Hz, 1H)、6.63 (d, J=15.26Hz, 1H)、5.79 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N-254, rt.=1.46
(ES+) [M+H]+: 400。
【０７９１】
(195)(E)-N-[2-(4-クロロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０７９２】
【化２２６】
2015003921.tif 000227
【０７９３】
(MeOH中で脱アセチル化を実施した。最終的なカラムクロマトグラフィーによる精製)
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.59 (s, 1H)、9.17 (bs, 1H)、7.61 (d, J=7.34Hz, 1H)、7.48 (dd, J=7.63, 1.47Hz, 1H)、7.45 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.28〜7.39 (m, 3H)、7.22 (td, J=7.63, 1.17Hz, 1H)、6.88〜7.14 (m, 5H)、6.68 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.14 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N3、rt=3.99
(ES+) [M+H]+; 410。
【０７９４】
(実施例11)
対応する(E)-3-(3-アセトキシ-フェニル)-アクリル酸からの置換(E)-3-(3-アセトキシ-フェニル)-アクリルアニリドの調製
【０７９５】
【化２２７】
2015003921.tif 000228
【０７９６】
実施例7に記載の手順に従って、適切なアクリル酸を適切なアニリンとカップリングさせ、必要な場合には適切なクロマトグラフィーによる精製を実施することによって、以下の化合物を調製した。
【０７９７】
(196)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-2-イルメトキシ)-フェニル]-アクリルアミド
【０７９８】
【化２２８】
2015003921.tif 000229
【０７９９】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.27 (s, 1H)、10.12 (s, 1H)、8.61〜8.59 (m, 2H)、7.89〜7.83 (m, 2H)、7.63〜7.44 (m, 8H)、7.37〜7.35 (m, 5H)、7.25〜7.20 (m, 4H)、7.08 (d, J=8.4Hz, 1H)、6.84〜6.65 (m, 4H)、5.24 (s, 2H)、5, 17 (s, 2H)、3.85 (s, 3H)、3.83 (s, 3H)、2.29 (s, 6H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.55
(ES+) [M+H]+: 419。
【０８００】
(197)(E)-N-(5-クロロ-2-フェノキシメチル-フェニル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０８０１】
【化２２９】
2015003921.tif 000230
【０８０２】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.61 (s, 1H)、7.87 (d, J=2.05Hz, 1H)、7.59〜7.49 (m, 3H)、7.40 (d, J=2.35Hz, 1H)、7.35〜7.24 (m, 3H)、7.20 (d, J=8.80Hz, 1H)、7.07〜6.90 (m, 3H)、6.82 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.16 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 452。
【０８０３】
(198)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[4-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-2-フェノキシメチル-フェニル]-アクリルアミド塩酸塩
【０８０４】
【化２３０】
2015003921.tif 000231
【０８０５】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.40 (s, 1H)、7.54〜7.44 (m, 2H)、7.42〜7.34 (m, 2H)、7.32〜7.22 (m, 2H)、7.18 (d, J=8.80Hz, 1H)、7.05 (d, J=2.64Hz, 1H)、7.02〜6.84 (m, 4H)、6.74 (d, J=16.14Hz, 1H)、5.04 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)、3.20〜3.02 (m, 4H)、2.47〜2.35 (m, 4H)、2.28 (s, 3H)、2.22 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 516。
【０８０６】
(199)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(3-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
【０８０７】
【化２３１】
2015003921.tif 000232
【０８０８】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.58 (s, 1H)、7.67 (d, J=7.34Hz, 1H)、7.60〜7.45 (m, 4H)、7.42〜7.27 (m, 5H)、7.23 (td, J=7.63Hz, J=1.17Hz, 1H)、7.19 (d, J=8.51Hz, 1H)、6.79 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.24 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 486。
【０８０９】
(200)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(3-クロロ-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
【０８１０】
【化２３２】
2015003921.tif 000233
【０８１１】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.56 (s, 1H)、7.66 (d, J=7.34Hz, 1H)、7.53 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.54〜7.45 (m, 2H)、7.41〜7.35 (m, 2H)、7.31 (t, J=8.07Hz, 1H)、7.22 (td, J=7.34Hz, J=1.17Hz, 1H)、7.20 (d, J=8.51Hz, 1H)、7.09 (d, J=8.51Hz, 1H)、7.05〜6.91 (m, 2H)、6.79 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.17 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 452。
【０８１２】
(201)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-モルホリン-4-イルメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
【０８１３】
【化２３３】
2015003921.tif 000234
【０８１４】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.57 (s, 1H) 7.63 (dd, J=8.07Hz, J=1.03Hz, 1H) 7.58〜7.44 (m, 3H) 7.38 (d, J=2.05Hz, 1H) 7.34 (td, J=7.70Hz, J=1.61Hz, 1H) 7.26〜7.13 (m, 4H) 6.94 (m, 2H) 6.79 (d, J=15.85Hz, 1H) 5.12 (s, 2H) 3.83 (s, 3H) 3.59〜3.48 (m, 4H) 3.37 (s, 2H) 2.33〜2.28 (m, 4H) 2.28 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 517。
【０８１５】
(202)4-(4-{2-[(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-ベンジルオキシ}-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【０８１６】
【化２３４】
2015003921.tif 000235
【０８１７】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.54 (s, 1H)、7.64 (d, J=8.22Hz, 1H)、7.52 (d, J=15.26Hz, 1H)、7.54〜7.46 (m, 2H)、7.39 (d, J=1.76Hz, 1H)、7.34 (td, J=7.63Hz, J=1.47Hz, 1H)、7.25〜7.18 (m, 1H)、7.20 (d, J=8.51Hz, 1H)、6.97〜6.85 (m, 4H)、6.79 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.07 (s, 2H)、4.44〜4.34 (m, 1H)、3.83 (s, 3H)、3.70〜3.55 (m, 2H)、3.19〜3.09 (m, 2H)、2.28 (s, 3H)、1.98〜1.74 (m, 2H)、1.55〜1.45(m, 2H)、1.40 (s, 9H)。
(ES+) [M+H]+: 617。
【０８１８】
(203)(E)-3-(4-フルオロ-3-アセトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
【０８１９】
【化２３５】
2015003921.tif 000236
【０８２０】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.64 (s, 1H)、7.65〜7.40 (m, 5H)、7.35 (td, J=7.70Hz, J=1.61Hz, 1H)、7.29〜7.19 (m, 1H)、7.04〜6.76 (m, 5H)、6.63 (bs, 1H)、5.07 (s, 2H)、4.28〜4.14 (m, 1H)、2.83〜2.60 (m, 2H)、2.36 (s, 3H)、2.33〜2.14 (m, 2H)、2.26 (bs, 3H)、1.98〜1.80 (m, 2H)、1.72〜1.48 (m, 2H)。
(ES+) [M+H]+: 519。
【０８２１】
(204)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(2-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
【０８２２】
【化２３６】
2015003921.tif 000237
【０８２３】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.60 (s, 1H)、7.75〜7.46 (m, 6H)、7.41〜7.32 (m, 2H)、7.32〜7.24 (m, 2H)、7.21 (d, J=8.80Hz, 1H)、7.15〜7.08 (m, 1H)、6.78 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.29 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、2.29 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 486。
【０８２４】
(205)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
【０８２５】
【化２３７】
2015003921.tif 000238
【０８２６】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm9.53 (s, 1H)、7.64 (d, J=7.63Hz, 1H)、7.59〜7.43 (m, 3H)、7.43〜7.27 (m, 2H)、7.27〜7.09 (m, 2H)、6.96〜6.84 (m, 4H)、6.79 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.07 (s, 2H)、4.22〜4.12 (m, 1H)、3.83 (s, 3H)、2.69〜2.55 (m, 2H)、2.28 (s, 3H)、2.15 (s, 3H)、2.14〜2.03 (m, 2H)、2.00〜1.77 (m, 2H)、1.71〜1.48 (m, 2H)。
(ES+) [M+H]+: 531。
【０８２７】
(206) 4-(3-{2-[(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-ベンジルオキシ}-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【０８２８】
【化２３８】
2015003921.tif 000239
【０８２９】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.55 (s, 1H)、7.65 (dd, J=8.07Hz, J=0.73Hz, 1H)、7.52 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.53〜7.45 (m, 2H)、7.38 (d, J=2.05Hz, 1H)、7.34 (td, J=7.63Hz, J=1.76Hz, 1H)、7.26〜7.10 (m, 3H)、6.79 (d, J=15.55Hz, 1H)、6.65〜6.48 (m, 3H)、5.12 (s, 2H)、4.55〜4.43 (m, 1H)、3.83 (s, 3H)、3.74〜3.49 (m, 2H)、3.120〜3.06 (m, 2H)、2.28 (s, 3H)、1.96〜1.73 (m, 2H)、1.54〜1.43 (m, 2H)、1.40 (s, 9H)。
(ES+) [M+H]+: 617。
【０８３０】
(207) 4-(3-{2-[(E)-3-(3-アセトキシ-4-クロロ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-ベンジルオキシ}-フェノキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【０８３１】
【化２３９】
2015003921.tif 000240
【０８３２】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): .68 (s, 1H)、7.71〜7.52 (m, 5H)、7.49 (dd, J=7.63Hz, J=1.47Hz, 1H)、7.35 (td, J=7.70Hz, J=1.61Hz, 1H)、7.23 (td, J=7.34Hz, J=1.17Hz, 1H)、7.19〜7.13 (m, 1H)、6.95 (d, J=15.85Hz, 1H)、6.62〜6.50 (m, 3H)、5.12 (s, 2H)、4.57〜4.42 (m, 1H)、3.73〜3.56 (m, 2H)、3.21〜3.06 (m, 2H)、2.36 (s, 3H)、1.93〜1.75 (m, 2H)、1.57〜1.42 (m, 2H)、1.40 (s, 9H)。
(ES+) [M+H]+: 621。
【０８３３】
(208)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
【０８３４】
【化２４０】
2015003921.tif 000241
【０８３５】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.56 (s, 1H)、7.64 (d, J=7.34Hz, 1H)、7.52 (d J=15.85, 1H)、7.54〜7.45 (m, 2H)、7.39 (d, J=2.05Hz, 1H)、7.34 (td, J=7.63, 1.76Hz, 1H)、7.20 (d, J=8.51Hz, 1H)、7.26〜7.17 (m, 2H)、6.99〜6.86 (m, 2H)、6.79 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.11 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、2, 97〜2.78 (m, 2H)、2.46〜2.31 (m, 1H)、2.28 (s, 3H)、2.09〜1.85 (m, 2H)、1.77〜1.47 (m, 4H)。
LC-MS: 法_N2、rt=4.57
(ES+) [M+H]+: 515。
【０８３６】
(209)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
【０８３７】
【化２４１】
2015003921.tif 000242
【０８３８】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.54 (s, 1H)、7.74 (d, J=6.46Hz, 1H)、7.63〜7.45 (m, 3H)、7.43〜7.29 (m, 2H)、7.27〜7.23 (m, 1H)、7.20 (d, J=8.51Hz, 1H)、7.08〜6.87 (m, 4H)、6.75 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.16 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、3.10〜2.89 (m, 4H)、2.47〜2.35 (m, 4H)、2.28 (s, 3H)、2.17 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N5〜254、rt=1.28
(ES+) [M+H]+: 516。
【０８３９】
(210)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
【０８４０】
【化２４２】
2015003921.tif 000243
【０８４１】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.54 (s, 1H)、7.75〜7.58 (m, 1H)、7.58〜7.28 (m, 4H)、7.28〜7.10 (m, 3H)、7.09〜6.93 (m, 1H)、6.79 (d, J=15.85Hz, 1H)、6.60〜6.42 (m, 3H)、5.12 (s, 2H)、4.41〜4.18 (m, 1H)、3.83 (s, 3H)、2.67〜2.56 (m, 2H)、2.28 (s, 3H)、2.15 (s, 3H)、2.14〜2.04 (m, 2H)、1.98〜1.78 (m, 2H)、1.69〜1.40 (m, 2H)。
LC-MS: 法_N5〜254、rt=1.30
(ES+) [M+H]+: 531。
【０８４２】
(211)(E)-3-(4-クロロ-3-アセトキシ-フェニル)-N--(3-クロロ-フェニル)-アクリルアミド
【０８４３】
【化２４３】
2015003921.tif 000244
【０８４４】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 7.73 (t, J=1.76Hz, 1H)、7.67 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.79〜7.42 (m, 3H)、7.39〜7.24 (m, 2H)、7.13 (ddd, J=7.92Hz, J=1.76Hz, J=0.88Hz, 1H)、6.48 (d, J=15.55Hz, 1H)、2.40 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N2、rt=5.81
(ES+) [M+H]+: 350。
【０８４５】
(212)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(4-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
【０８４６】
【化２４５】
2015003921.tif 000245
【０８４７】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.58 (s, 1H)、8.11 (d, J=1.17Hz, 1H)、7.41 (d, J=1.17Hz, 1H)、7.40〜7.32 (m, 2H)、7.26 (t, J=2.35Hz, 1H)、7.61〜7.13 (m, 9H)、6.95 (ddd, J=8.36Hz, J=2.35Hz, J=0.73Hz, 1H)、5.22 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)、2.15 (d, J=0.88Hz, 3H)。
LC-MS: 法_N1、rt=1.97
(ES+) [M+H]+: 498。
【０８４８】
(213)(E)-3-(2-クロロ-3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-(3-クロロ-フェニル)-アクリルアミド
【０８４９】
【化２４６】
2015003921.tif 000246
【０８５０】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.42 (s, 1H)、7.93 (t, J=1.91Hz, 1H)、7.81 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.71 (d, J=8.80Hz, 1H)、7.54 (ddd, J=8.22, J=2.05, J=1.17Hz, 1H)、7.37 (t, J=7.92Hz, 1H)、7.28 (d, J=8.80Hz, 1H)、7.14 (ddd, J=7.92, J=2.05, J=0.88Hz, 1H)、6.81 (d, J=15.55Hz, 1H)、3.88 (s, 3H)、2.36 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N2、rt=5.81
(ES+) [M+H]+: 380。
【０８５１】
(214)(E)-3-(4-フルオロ-3-アセトキシ-フェニル)-N-[3-(ピリジン-4-イルメチルスルファニル)-フェニル]-アクリルアミド
【０８５２】
【化２４７】
2015003921.tif 000247
【０８５３】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.20 (s, 1H)、8.33〜8.61 (m, 2H)、7.77 (t, J=1.76Hz, 1H)、7.51〜7.63 (m, 3H)、7.40〜7.51 (m, 2H)、7.32〜7.40 (m, 2H)、7.26 (t, J=7.92Hz, 1H)、7.00〜7.08 (m, 1H)、6.75 (d, J=15.55Hz, 1H)、4.25 (s, 2H)、2.36 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 423。
【０８５４】
(215)(E)-N-(3-ベンジル-3H-ベンゾイミダゾール-4-イル)-3-(4-フルオロ-3-アセトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０８５５】
【化２４８】
2015003921.tif 000248
【０８５６】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.94 (s, 1H)、8.34 (s, 1H)、7.55〜7.71 (m, 3H)、7.36〜7.55 (m, 2H)、7.13〜7.31 (m, 4H)、7.07 (d, J=7.63Hz, 1H)、6.92〜7.03 (m, 2H)、6.73 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.55 (s, 2H)、2.37 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 430。
【０８５７】
(216)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
【０８５８】
【化２４９】
2015003921.tif 000249
【０８５９】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.61 (s, 1H)、7.60〜7.76 (m, 3H)、7.44〜7.59 (m, 3H)、7.31〜7.43 (m, 2H)、7.07〜7.30 (m, 4H)、6.79 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.24 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 486。
【０８６０】
(217)(E)-N-[2-(2-クロロ-フェノキシメチル)-フェニル]-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０８６１】
【化２５０】
2015003921.tif 000250
【０８６２】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.60 (s, 1H)、7.64〜7.72 (m, 1H)、7.47〜7.58 (m, 3H)、7.44 (dd, J=7.78, 1.61Hz, 1H)、7.14〜7.41 (m, 6H)、6.97 (td, J=7.56, 1.61Hz, 1H)、6.79 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.25 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、2.29 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 452。
【０８６３】
(218)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[1-(4-イミダゾール-1-イル-ベンジル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド
【０８６４】
【化２５１】
2015003921.tif 000251
【０８６５】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): ): 9.44 (s, 1H)、8.00 (t, J=1.17Hz, 1H)、7.51 (dd, J=7.78, 1.32Hz, 1H)、7.48 (t, J=1.32Hz, 1H)、7.34〜7.45 (m, 5H)、7.23〜7.30 (m, 1H)、7.16 (d, J=8.51Hz, 1H)、7.08 (m, 2H)、7.05 (dd, J=1.17Hz, 1H)、7.03 (d, J=7.63Hz, 1H)、6.95〜7.00 (m, 1H)、6.57 (d, J=3.23Hz, 1H)、6.58 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.56 (s, 2H)、3.84 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 507。
【０８６６】
(219)(E)-3-(4-フルオロ-3-アセトキシ-フェニル)-N-[1-(4-イミダゾール-1-イル-ベンジル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド
【０８６７】
【化２５２】
2015003921.tif 000252
【０８６８】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): ): 9.86 (s, 1H)、8.10 (s, 1H)、7.36〜7.64 (m, 9H)、6.86〜7.11 (m, 5H)、6.75 (d, J=15.85Hz, 1H)、6.58 (d, J=3.23Hz, 1H)、5.52 (s, 2H)、2.37 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 495。
【０８６９】
(220)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(1-メチル-ピペリジン-4-イルメチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
【０８７０】
【化２５３】
2015003921.tif 000253
【０８７１】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.56 (s, 1H)、7.63 (d, J=7.04Hz, 1H)、7.44〜7.58 (m, 3H)、7.38 (d, J=2.05Hz, 1H)、7.34 (td, J=7.63, 1.76Hz, 1H)、7.15〜7.27 (m, 2H)、6.99〜7.12 (m, 2H)、6.85〜6.97 (m, 2H)、6.79 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.10 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、2.68〜2.86 (m, 2H)、2.41 (d, J=7.04Hz, 2H)、2.28 (s, 3H)、2.17 (s, 3H)、1.71〜2.02 (m, 2H)、1.29〜1.60 (m, 3H)、0.99〜1.29 (m, 2H)。
(ES+) [M+H]+: 529。
【０８７２】
(221)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
【０８７３】
【化２５４】
2015003921.tif 000254
【０８７４】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.54 (s, 1H)、7.65 (d, J=7.04Hz, 1H)、7.46〜7.57 (m, 3H)、7.38 (d, J=2.05Hz, 1H)、7.34 (td, J=7.70, 1.61Hz, 1H)、7.15〜7.27 (m, 2H)、7.00〜7.15 (m, 1H)、6.79 (d, J=15.55Hz, 1H)、6.47〜6.60 (m, 2H)、6.42 (dd, J=7.78, 1.91Hz, 1H)、5.11 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、2.99〜3.19 (m, 4H)、2.38〜2.48 (m, 4H)、2.28 (s, 3H)、2.24 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 516。
【０８７５】
(222)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-{2-[4-(4-メチル-イミダゾール-1-イル)-フェノキシメチル]-フェニル}-アクリルアミド
【０８７６】
【化２５５】
2015003921.tif 000255
【０８７７】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.59 (s, 1H)、7.95 (d, J=1.47Hz, 1H)、7.65 (d, J=7.34Hz, 1H)、7.43〜7.59 (m, 5H)、7.39 (d, J=2.05Hz, 1H)、7.34 (dd, J=7.92, 1.47Hz, 1H)、7.29 (t, J=1.17Hz, 1H)、7.24 (dd, J=7.34, 1.17Hz, 1H)、7.19 (d, J=8.80Hz, 1H)、7.00〜7.14 (m, 2H)、6.80 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.19 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)、2.15 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 498。
【０８７８】
(223)(E)-N-(1-ベンジル-2-オキソ-2, 3-ジヒドロ-1H-インドール-7-イル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０８７９】
【化２５６】
2015003921.tif 000256
【０８８０】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.51 (s, 1H)、7.41〜7.59 (m, 1H)、7.26〜7.41 (m, 2H)、7.10〜7.26 (m, 5H)、6.86〜7.10 (m, 4H)、6.50 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.02 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、3.77 (s, 2H)、2.29 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 457。
【０８８１】
(224)(E)-N-(3-クロロ-ナフタレン-1-イル)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０８８２】
【化２５７】
2015003921.tif 000257
【０８８３】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.13 (s, 1H)、8.19〜8.36 (m, 1H)、8.13 (d, J=2.35Hz, 1H)、7.90〜8.01 (m, 1H)、7.88 (d, J=2.05Hz, 1H)、7.51〜7.72 (m, 4H)、7.43 (d, J=2.05Hz, 1H)、7.24 (d, J=8.51Hz, 1H)、7.07 (d, J=15.85Hz, 1H)、3.85 (s, 3H)、2.30 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 396。
【０８８４】
(225)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[2-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イルオキシメチル)-フェニル]-アクリルアミド
【０８８５】
【化２５８】
2015003921.tif 000258
【０８８６】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.64 (s, 1H)、7.61 (dd, J=8.07, 1.03Hz, 1H)、7.48〜7.55 (m, 2H)、7.53 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.39 (d, J=2.05Hz, 1H)、7.38 (td, J=7.92, 1.76Hz, 1H)、7.25 (dd, J=7.48, 1.32Hz, 1H)、7.20 (d, J=8.80Hz, 1H)、7.18 (d, J=2.05Hz, 1H)、6.80 (d, J=15.55Hz, 1H)、5.65 (d, J=2.05Hz, 1H)、5.17 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、3.53 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 422。
【０８８７】
(226) 4-(3-{2-[(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリロイルアミノ]-ベンジルオキシ}-フェニル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
【０８８８】
【化２５９】
2015003921.tif 000259
【０８８９】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.55 (s, 1H)、7.65 (d, J=7.63Hz, 1H)、7.52 (d, J=14.08Hz, 1H)、7.45〜7.54 (m, 2H)、7.38 (d, J=2.05Hz, 1H)、7.34 (td, J=7.70, 1.61Hz, 1H)、7.19 (d, J=8.80Hz, 1H)、7.21 (td, J=7.63, 1.17Hz, 1H)、7.05〜7.15 (m, 1H)、6.79 (d, J=15.55Hz, 1H)、6.49〜6.57 (m, 2H)、6.45 (dd, J=7.78, 2.20Hz, 1H)、5.11 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、3.35〜3.53 (m, 4H)、2.96〜3.12 (m, 4H)、2.28 (s, 3H)、1.41 (s, 9H)。
【０８９０】
(227)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[1-(1-メチル-1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド
【０８９１】
【化２６０】
2015003921.tif 000260
【０８９２】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 11.65 (s, 1H)、7.74 (s, 1H)、7.59 (d, J=15.55Hz, 1H)、7.51 (dd, J=8.66, 1.32Hz, 1H)、7.25〜7.43 (m, 4H)、7.13〜7.22 (m, 2H)、6.98 (t, J=7.63Hz, 1H)、6.79 (d, 
J=15.55Hz, 1H)、6.41 (d, J=2.93Hz, 1H)、5.33 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)、3.63 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 445。
【０８９３】
(228)(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[1-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド
【０８９４】
【化２６１】
2015003921.tif 000261
【０８９５】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.09 (s, 1H)、7.48〜7.62 (m, 3H)、7.38〜7.46 (m, 2H)、7.34 (d, J=3.23Hz, 1H)、7.20 (d, J=8.80Hz, 1H)、7.11 (d, J=7.34Hz, 1H)、6.94〜7.05 (m, 1H)、6.80 (d, J=15.85Hz, 1H)、6.45 (d, J=3.23Hz, 1H)、6.01 (d, J=2.05Hz, 1H)、5.41 (s, 2H)、3.83 (s, 3H)、3.76 (s, 3H)、2.28 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 445。
【０８９６】
(229)(E)-3-(3-アセトキシ-フェニル)-N-(2-フェノキシメチル-フェニル)-アクリルアミド
【０８９７】
【化２６２】
2015003921.tif 000262
【０８９８】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.41 (bs, 1H) 7.65 (dd, 1H) 7.57 (d, 1H) 7.49〜7.54 (m, 1H) 7.43〜7.49 (m, 2H) 7.13〜7.39 (m, 6H) 6.93〜7.05 (m, 3H) 6.89 (d, 1H) 5.17 (s, 2H) 2.29 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 388。
【０８９９】
(230)(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(2, 4-ジフルオロ-3-アセトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０９００】
【化２６３】
2015003921.tif 000263
【０９０１】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.48 (s, 1H)、7.93 (t, J=2.05Hz, 1H)、7.71 (td, J=8.58, 6.02Hz, 1H)、7.60 (d, J=16.14Hz, 1H)、7.54 (ddd, J=8.22, 2.05, 0.88Hz, 1H)、7.40 (td, J=9.39, 1.76Hz, 1H)、7.38 (t, J=7.92Hz, 1H)、7.15 (ddd, J=7.92, 2.05, 0.88Hz, 1H)、6.91 (d, J=16.14Hz, 1H)、2.44 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 352。
【０９０２】
(実施例12)
(231)(E)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-7-イル)-3-(4-フルオロ-3-アセトキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０９０３】
【化２６４】
2015003921.tif 000264
【０９０４】
(E)-3-(3-アセトキシ-4-フルオロ-フェニル)-アクリル酸(119mg、0.53mmol)、1-ベンジル-1H-インダゾール-7-イルアミン(118mg、0.53mmol)、EDC(123mg、0.64mmol)およびHOBT(36mg、0.27mmol)のDMF(3ml)中混合物を、RTで48時間撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、AcOEtで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:AcOEt9:1〜1:1)によって精製して、標題の(E)-N-(1-ベンジル-1H-インダゾール-7-イル)-3-(4-フルオロ-3-アセトキシ-フェニル)-アクリルアミド(19mg)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.12 (s, 1H)、8.19 (s, 1H)、7.71 (d, J=7.92Hz, 1H)、7.33〜7.66 (m, 4H)、7.06〜7.33 (m, 5H)、6.91〜7.06 (m, 2H)、6.83 (d, J=16.14Hz, 1H)、5.68 (s, 2H)、2.37 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 430。
【０９０５】
(実施例13)
(232)(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-メトキシ-4-スルファモイル-フェニル)-アクリルアミド
【０９０６】
【化２６５】
2015003921.tif 000265
【０９０７】
(E)-3-(3-メトキシ-4-スルファモイル-フェニル)-アクリル酸(0.291g、1.13mmol)および塩化チオニル(0.100mL、1.36mmol)の乾燥THF(15mL)中溶液を、還流温度で1時間撹拌した。次いで、追加の一定分量の塩化チオニル(0.050mL、0.68mmol)を添加し、混合物を還流温度でさらに2時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、乾燥THF(3mL)に溶解し、3-クロロ-フェニルアミン(0.109mL、1.03mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.705mL、4.12mmol)の乾燥THF(13mL)中溶液に滴下添加した。RTで16時間乾燥した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、DCMに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた原材料を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液DCM/アセトン9/1)によって精製して、標題の(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-メトキシ-4-スルファモイル-フェニル)-アクリルアミド100mgを白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.46 (s, 1H)、7.94 (t, J=2.05Hz, 1H)、7.78 (d, J=8.22Hz, 1H)、7.64 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.58〜7.51 (m, 1H)、7.46 (d, J=0.88Hz, 1H)、7.38 (t, J=8.07Hz, 1H)、7.33 (dd, J=7.92Hz, J=1.17Hz, 1H)、7.15 (ddd, J=7.92Hz, J=2.05Hz, J=0.88Hz, 1H)、7.12 (s, 2H)、6.92 (d, J=15.85Hz, 1H)、3.97 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 367。
【０９０８】
(実施例14)
(233)(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-スルファモイル-フェニル)-アクリルアミド
【０９０９】
【化２６６】
2015003921.tif 000266
【０９１０】
BBr3(0.680mL、0.68mmol)を、(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-メトキシ-4-スルファモイル-フェニル)-アクリルアミド(0.045g、0.12mmol)の乾燥DCM(12mL)中懸濁液に0°において窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物をRTにし、還流温度で4時間撹拌し、次いで氷/水に注いだ。水相を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水と研和し、濾過し、乾燥させて、標題の(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-スルファモイル-フェニル)-アクリルアミド13mgを白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.86 (s, 1H)、10.45 (s, 1H)、7.93 (t, J=2.05Hz, 1H)、7.71 (d, J=8.51Hz, 1H)、7.60〜7.47 (m, 2H)、7.38 (t, J=8.07Hz, 1H)、7.22〜7.10 (m, 3H)、7.01 (s, 2H)、6.80 (d, J=15.55Hz, 1H)。
LC-MS: 法_N2、rt=4.62
(ES+) [M+H]+: 353。
【０９１１】
(実施例15)
(234)ナトリウム(E)-5-(3-(3-クロロフェニルアミノ)-3-オキソプロプ-1-エニル)-2-メトキシフェニルリン酸塩
【０９１２】
【化２６７】
2015003921.tif 000267
【０９１３】
ステップA
(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリルアミド(化合物55、1.608g、5.31mmol)を、乾燥CH3CN(80ml)およびCCl4(5.13ml、53.1mmol)に溶解し、得られた溶液を0℃に冷却した。ジメチルアミノピリジン(65mg、0.53mmol)、DIPEA(2.88ml、22.3mmol)、次いで亜リン酸ジベンジル(3.52ml、15.93mmol)を添加し、混合物をRTで1時間撹拌した。反応を0.5MのKH2PO4でクエンチし、AcOEtで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(溶離液DCM/MeOH100:1〜99:1)によって精製して、リン酸ジベンジルエステル5-[(E)-2-(3-クロロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-2-メトキシ-フェニルエステル(1.87g)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.34 (s, 1H)、7.93 (t, J=1.91Hz, 1H)、7.31〜7.57 (m, 15H)、7.20 (d, J=9.10Hz, 1H)、7.12 (ddd, J=7.92, 2.05, 0.88Hz, 1H)、6.65 (d, J=15.85Hz, 1H)、5.20 (d, J=8.22Hz, 4H)、3.84 (s, 3H)。
【０９１４】
ステップB
塩化トリメチルシリル(1.68ml、13.3mmol)を、リン酸ジベンジルエステル5-[(E)-2-(3-クロロ-フェニルカルバモイル)-ビニル]-2-メトキシ-フェニルエステル(1.87g、3.32mmol)およびNaI(1.99g、13.3mmol)の乾燥CH3CN(40ml)中撹拌溶液に滴下添加した。混合物をRTで1時間撹拌し、次いで水で希釈し、AcOEtで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。粗生成物をAcOEtおよびEt2Oと研和し、濾過し、EtOH(100ml)に溶解した。NaOMe(714mg、13.3mmol)を添加し、得られた混合物をRTで2時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、残渣を水から結晶化させて、標題のナトリウム(E)-5-(3-(3-クロロフェニルアミノ)-3-オキソプロプ-1-エニル)-2-メトキシフェニルリン酸塩(1.1g)を得た。
1H NMR (DMSO-d6 + TFA)δ(ppm): 10.40 (s, 1H)、7.93 (t, J=1.91Hz, 1H)、7.64 (s, 1H)、7.46〜7.60 (m, 2H)、7.36 (d, J=8.22Hz, 1H)、7.35 (t, J=7.92Hz, 1H)、7.04〜7.20 (m, 2H)、6.64 (d, J=15.85Hz, 1H)、3.83 (s, 3H)。
LC-MS: 法N-254、rt=1.66
(ES+) [M+H]+: 384
C16H13ClNPO6Na2+3H2Oとの一致においてC、H、N:C:40.10%、H:3.77%、N:2.87%、Cl:7.52%、P:6.53%、Na:9.89%。
【０９１５】
(実施例16)
(235)(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[1-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド
【０９１６】
【化２６８】
2015003921.tif 000268
【０９１７】
(E)-3-(3-アセトキシ-4-メトキシフェニル)アクリル酸(0.099g、0.420mmol)を、乾燥THF(8ml)に懸濁した。SOCl2(0.037ml、0.504mmol)を添加し、混合物をRTで1時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、残渣を乾燥THF(8.00ml)に溶解した。TEA(0.059ml、0.420mmol)および1-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルメチル)-1H-インドール-7-イルアミン(0.095g、0.420mmol)を添加した。混合物をRTで18時間撹拌し、還流温度で5時間加熱し、次いでRTで48時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣をEtOAc(10ml)とH2O(2×10ml)に分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾固させた。粗生成物をSCXカートリッジに充填し、最初にMeOHで溶出し、次いでNH3/MeOHで溶出した。標題の(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-N-[1-(3-メチル-3H-イミダゾール-4-イルメチル)-1H-インドール-7-イル]-アクリルアミド(56mg)を、カラムクロマトグラフィー(溶離液:DCM100%〜DCM/MeOH98:2)後に得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 9.97 (s, 1H)、9.20 (s, 1H)、7.81 (s, 1H)、7.49 (d, J=8.22Hz, 1H)、7.44 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.20 (d, J=2.93Hz, 1H)、6.91〜7.11 (m, 5H)、6.64〜6.79 (m, 2H)、6.53 (d, J=2.93Hz, 1H)、5.50 (s, 2H)、3.82 (s, 3H)、3.48 (s, 3H)。
LC-MS: 法_N1、rt=1.67
(ES+) [M+H]+: 403。
【０９１８】
(実施例17)
(236)(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-ニトロ-フェニル)-アクリルアミド
【０９１９】
【化２６９】
2015003921.tif 000269
【０９２０】
塩化チオニル(0.83mL、6.6mmol)を、(E)-3-(3-ヒドロキシ-4-ニトロ-フェニル)-アクリル酸(1.05g、5.0mmol)のDCM-DMF(20-2mL)中懸濁液に少しずつ添加した。得られた溶液をRTで1.5時間撹拌した後、3-クロロ-アニリン(2.12mL、20mmol)を滴下添加し、混合物をRTでさらに2時間撹拌した。次いで、反応混合物をDCMで希釈し、水、塩酸水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。得られた原材料を、まずカラムクロマトグラフィー(溶離液DCM/MeOH)によって精製して、標題化合物1.25gを得た。
1H NMR (CDCl3)δ(ppm): 10.64 (s, 1H)、8.16 (d, J=9.2Hz, 1H)、7.77 (bs, 1H)、7.73 (d, J=16.0Hz, 1H)、7.39 (m, 1H)、7.32 (s, 1H)、7.30 (m, 2H)、7.17 (m, 2H)、6.65 (t, J=15.6Hz, 1H)。
(ES+) [M+H]+: 319。
【０９２１】
(実施例18)
(237)(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド
【０９２２】
【化２７０】
2015003921.tif 000270
【０９２３】
(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(3-ヒドロキシ-4-ニトロ-フェニル)-アクリルアミド(159mg、0.5mmol)をEtOH(10ml)に懸濁し、SnCl2(562g、2.5mmol)を添加し、混合物を1.5時間還流した。RTに冷却した後、溶媒を蒸発させた。残渣を、5%重炭酸ナトリウムおよび10%酒石酸ナトリウムカリウム溶液で後処理し、AcOEtで抽出し、それを分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を1:1ジエチルエーテル-石油エーテル混合物と研和して、(E)-N-(3-クロロ-フェニル)-3-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリルアミド89mgを黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.16 (s, 1H)、9.34 (s, 1H)、7.93 (t, J=1.6Hz, 1H)、7.50 (m, 1H)、7.34 (m, 2H)、7.08 (m, 1H)、6.92 (s, 1H)、6.87 (m, 1H)、6.59 (d, J=8.0Hz, 1H)、6.38 (t, J=15.6Hz, 1H)、5.15 (s, 2H)。
LC-MS: 法_A-220、rt=1.47
(ES+) [M+H]+: 289。
【０９２４】
(実施例19)
(238)(E)-3-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリル酸
【０９２５】
【化２７１】
2015003921.tif 000271
【０９２６】
ステップA
水素化ナトリウム(鉱油中60%懸濁液)(1.44g、36mmol)を、トリエチルホスホノ酢酸塩(5.94ml、30mmol)の乾燥THF(60ml)中溶液に0℃で少量ずつ添加した。3-ヒドロキシ-4-ニトロベンズアルデヒド(5.01g、30mmol)をTHF(50ml)に溶解し、0℃に冷却し、水素化ナトリウム(1.44g、36mmol)をそれに少量ずつ添加した。15分後、この溶液を先に記載した溶液に0℃で滴下添加し、得られた懸濁液をRTで1.5時間撹拌した。次いで、それをHCl溶液(150ml、0.5N)に注ぎ、AcOEtで抽出した。これを乾燥させ、蒸発させ、粗残渣をAcOEt(200ml)中SnCl2(25g、111mmol)で処理し、2.5時間還流した。RTに冷却した後、反応物を5%重炭酸ナトリウムおよび10%酒石酸ナトリウムカリウム溶液で後処理し、AcOEtを分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ジエチルエーテルおよび石油エーテルで結晶化させて、(E)-3-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリル酸エチルエステル4.85gを褐色固体として得た。
【０９２７】
ステップB
(E)-3-(4-アミノ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリル酸エチルエステル(2.76g、13.3mmol)を、HCl溶液(6N、4ml)に懸濁し、亜硝酸ナトリウム水溶液(960mg、14mmol)を0℃で添加した。得られた懸濁液を、0℃で塩化銅(I)(2g、16mmol)の濃HCl(4ml)中溶液に添加した。混合物をゆっくりRTに温め、60℃にして30分間加熱し、時々振盪した。次いでそれをRTに冷却し、水で希釈し、DCMで抽出し、それを乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって溶離液の石油エーテル/AcOEt90:10で精製して、(E)-3-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリル酸エチルエステル1.46gを白色固体として得た。
【０９２８】
ステップC
(E)-3-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリル酸エチルエステル(1.45g、6.4mmol)を、6NのHCl(8ml)および酢酸(8ml)混合物に溶解し、85℃で3.5時間加熱した。溶媒を蒸発させて、(E)-3-(4-クロロ-3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリル酸1.23gを淡黄色固体として得た。
【０９２９】
(実施例20)
(239)(E)-3-(2-クロロ-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリル酸
【０９３０】
【化２７２】
2015003921.tif 000272
【０９３１】
2-クロロ-3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド(1.86g、10mmol)をピリジン(7ml)に溶解し、マロン酸(1.25g、10mmol)およびピペリジン(0.1ml)を添加し、混合物を100℃で2時間加熱し、次いでそれを1NのHCl100mlに注ぎ、AcOEtで抽出した。これを乾燥させ、蒸発させ、残渣をジエチルエーテルと研和し、濾過して、(E)-3-(2-クロロ-3-ヒドロキシ-4-メトキシ-フェニル)-アクリル酸2.10gを白色固体として得、それをさらなる精製なしに使用した。
【０９３２】
(実施例21)
(240)(E)-3-(2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)アクリル酸
【０９３３】
【化２７３】
2015003921.tif 000273
【０９３４】
ステップA
DCM(2.179ml)中1MのBBr3を、2,4-ジフルオロ-3-メトキシベンズアルデヒド(0.25g、1.452mmol)のDCM中撹拌溶液に、約30分かけて滴下添加し、-10℃において窒素雰囲気下で冷却した。溶液をRTで4時間撹拌し、次いでTHF/H2O(9/1)混合物で希釈し、80℃で30分間加熱した。溶媒を除去し、残渣を10NのNaOHとEt2Oに分離した。水層を10NのHClで酸性にし、Et2O/EtOAc(2/1)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(225mg)を薄褐色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 10.73 (s, 1H)、10.12 (s, 1H)、7.33 (m, J=8.80, 7.04, 5.87Hz, 1H)、7.18〜7.27 (m, 1H)。
【０９３５】
ステップB
2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド(0.255g、1.613mmol)およびマロン酸(0.168g、1.613mmol)のピリジン(6ml)およびピペリジン(0.06ml)中混合物を、1時間加熱還流した。すべての揮発性物質を除去し、残渣を飽和NaHCO3とEt2Oに分離した。水相を、pH<3になるまで37%HClで酸性にし、AcOEtで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、(E)-3-(2,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシフェニル)アクリル酸(280mg)を淡褐色固体として得た。化合物を、次のステップでさらなる精製なしに使用した。
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 12.51 (bs, 1H)、10.43 (s, 1H)、7.58 (d, J=16.14Hz, 1H)、7.29 (td, J=8.29, 6.02Hz, 1H)、7.03〜7.20 (m, 1H)、6.52 (d, J=16.14Hz, 1H)。
【０９３６】
(実施例22)
対応する(E)-3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-アクリル酸からの置換(E)-3-(3-アセトキシ-フェニル)-アクリル酸の調製
【０９３７】
【化２７４】
2015003921.tif 000274
【０９３８】
実施例8に記載の手順に従って、適切なアクリル酸を無水酢酸とカップリングさせることによって、以下の化合物を調製した。
【０９３９】
(241)(E)-3-(3-アセトキシ-4-クロロ-フェニル)-アクリル酸
【０９４０】
【化２７５】
2015003921.tif 000275
【０９４１】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 12.48 (bs, 1H)、7.71 (d, J=1.17Hz, 1H)、7.64 (dd, J=8.51Hz, J=1.76Hz, 1H)、7.61 (d, J=7.63Hz, 1H)、7.56 (d, J=16.14Hz, 1H)、6.58 (d, J=15.85Hz, 1H)、2.35 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 241。
【０９４２】
(242)(E)-3-(3-アセトキシ-2-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-アクリル酸
【０９４３】
【化２７６】
2015003921.tif 000276
【０９４４】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 12.51 (bs, 1H)、7.87 (d, J=8.80Hz, 1H)、7.79 (d, J=15.85Hz, 1H)、7.21 (d, J=9.10Hz, 1H)、6.55 (d, J=15.85Hz, 1H)、3.87 (s, 3H)、2.35 (s, 3H)。
(ES+) [M+H]+: 271。
【０９４５】
(243)(E)-3-(3-アセトキシ-2,4-ジフルオロ-フェニル)-アクリル酸
【０９４６】
【化２７７】
2015003921.tif 000277
【０９４７】
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm): 12.61 (bs, 1H)、7.85 (td, J=8.62, 6.24Hz, 1H)、7.59 (d, J=16.14Hz, 1H)、7.36 (td, J=9.17, 1.83Hz, 1H)、6.61 (d, J=16.14Hz, 1H)、2.43 (s, 3H)。
【０９４８】
生物学的試験
(実施例1)
以下の化合物
1、2、6、7、8、17、19、21、25、28、32、39、40、41、42、44、45、46、47、48、49、50、51、52、55、58、59、62、64、65、71、72、78、79、81、141、143、144、145、146、147、148、149、150、153、154、157、158、159、162、163、166、169、170、171、172、173、183
を、先の薬理部分に記載の方法に従って、カルシウム保持能(CRC)アッセイにおいて1μM濃度でスクリーニングしたが、これらはMPTPに対して強力な阻害効果を示し、CRC効率値は2を超えた。
【外国語明細書】
2015003921000001.pdf