(57)【要約】      （修正有）【課題】結核及び他の関連疾患を治療、予防、及び管理する方法の提供。【解決手段】治療的又は予防的有効量のPDE4モジュレーター、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を、抗結核薬と組合せて、投与する。好ましくは、抗結核薬が、イソニアジド又はリファンピンであり、PDE4モジュレーターが、(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン、シクロプロピル-N-{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミドなどである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象に、治療的又は予防的有効量のPDE4モジュレーター、又はそれらの医薬として許容
し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を、抗結核薬と組合せて、投与することを含む
、結核を治療し、予防し、又は管理する方法。
【請求項２】
前記抗結核薬が、イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、ストレプトマイシン、
エタンブトール、カプレオマイシン、エチオナミド、サイクロセリン、レボフロキサシン
、シプロフロキサシン、アミカシン、モキシフロキサシン、p-アミノサリチル酸、カナマ
イシン、バイオマイシン、エンビオマイシン、プロチオナミド、リファブチン、クラリス
ロマイシン、リネゾリド、チオアセタゾン、アルギニン、ビタミンB、又はコルチコステ
ロイドである、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記抗結核薬が、イソニアジド又はリファンピンである、請求項2記載の方法。
【請求項４】
前記PDE4モジュレーターが、(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルス
ルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンである、請求項1記載の方
法。
【請求項５】
前記PDE4モジュレーターが、シクロプロピル-N-{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフ
ェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド
である、請求項1記載の方法。
【請求項６】
前記PDE4モジュレーターが、シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ
-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-
イル}-アミドである、請求項1記載の方法。
【請求項７】
前記PDE4モジュレーターが、3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ
イソインドール-2-イル)プロピオン酸メチルエステルである、請求項1記載の方法。
【請求項８】
前記PDE4モジュレーターが、式(I)、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物
、若しくは立体異性体である、請求項1記載の方法：
【化１】
2015164928.tif 000044
(式中、nは、1、2、又は3の値を有し；
R5は、置換されていないo-フェニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、
カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセト
キシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルア
ミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルキル、及びハロからなる
群からそれぞれ独立に選択された1〜4個の置換基で置換されたo-フェニレンであり；
R7は、(i)フェニル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、
カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ
、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ
、及びハロからなる群から、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換さ
れたフェニル、(ii)置換されていないベンジル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメ
チル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、
アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原
子が1〜10個のアルコキシ、及びハロからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換さ
れたベンジル、(iii)ナフチル、並びに(iv)ベンジルオキシであり；
R12は、-OH、炭素原子が1〜12個のアルコキシ、又は下記式の通りであり
【化２】
2015164928.tif 000045
R8は、水素原子、又は炭素原子が1〜10個のアルキルであり；並びに、
R9は、水素原子、炭素原子が1〜10個のアルキル、-COR10、又は-SO2R10であり、ここで
R10は水素原子、炭素原子が1〜10個のアルキル、又はフェニルである。）。
【請求項９】
前記PDE4モジュレーターが、下記式(II)、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒
和物、若しくは立体異性体である、請求項1記載の方法：
【化３】
2015164928.tif 000046
(式中、R1及びR2のそれぞれは、互いに独立に、水素原子、低級アルキルであり、或い
はR1及びR2は、それぞれが結合している図示の炭素原子と一緒になって、置換されていな
いo-フェニレン、o-ナフチレン、又はシクロヘキセン-1,2-ジイル、或いはニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチ
ル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のア
ルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された1〜4個の置換基で置換され
たo-フェニレン、o-ナフチレン、又はシクロヘキセン-1,2-ジイルであり；
R3は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カル
ボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ
、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、炭素原子が1〜10個
のアルキルチオ、ベンジルオキシ、炭素原子が3〜6個のシクロアルコキシ、C4-C6-シクロ
アルキリデンメチル、C3-C10-アルキリデンメチル、インダニルオキシ、及びハロからな
る群から選択された1〜4個の置換基で置換されたフェニルであり；
R4は、水素原子、炭素原子が1〜6個のアルキル、フェニル、又はベンジルであり；
R4'は、水素原子、又は炭素原子が1〜6個のアルキルであり；
R5は、-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-、又は-NHCO-であり；並びに
nは、0、1、又は2の値を有する。）。
【請求項１０】
前記PDE4モジュレーターが、下記式(III)、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶
媒和物、若しくは立体異性体である、請求項1記載の方法：
【化４】
2015164928.tif 000047
(式中、*印で示される炭素原子は、キラル中心を構成し；
Yは、C=O、CH2、SO2、又はCH2C=Oであり；
R1、R2、R3及びR4のそれぞれは、互いに独立に、水素原子、ハロ、炭素原子が1〜4個の
アルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、又は-NR8R9で
あるか；或いは、隣接炭素原子上のR1、R2、R3及びR4のいずれか2つは、図示のフェニレ
ン環と一緒になって、ナフチリデンであり；
R5及びR6のそれぞれは、互いに独立に、水素原子、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素
原子が1〜4個のアルコキシ、シアノ、又は炭素原子が最大18個のシクロアルコキシであり
；
R7は、ヒドロキシ、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、ベンジル、又はNR8'R9'
であり；
R8及びR9のそれぞれは、互いに独立に、水素原子、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェ
ニル、若しくはベンジルであるか、又はR8及びR9の一方は、水素原子であり、かつ他方は
、-COR10若しくは-SO2R10であるか、又はR8及びR9は一緒に、テトラメチレン、ペンタメ
チレン、ヘキサメチレン、若しくは-CH2CH2X1CH2CH2-(式中、X1は、-0-、-S-又は-NH-で
ある。)であり；並びに
R8'及びR9'のそれぞれは、互いに独立に、水素原子、炭素原子が1〜8個のアルキル、フ
ェニル、若しくはベンジルであるか、又はR8'及びR9'の一方は、水素原子であり、かつ他
方は、-COR10'若しくは-SO2R10'であるか、又はR8'及びR9'は一緒に、テトラメチレン、
ペンタメチレン、ヘキサメチレン、若しくは-CH2CH2X2CH2CH2-(式中、X2は、-0-、-S-又
は-NH-である。)である。)。
【請求項１１】
前記PDE4モジュレーター、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは
立体異性体が、結核感染の前に投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
前記PDE4モジュレーター、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは
立体異性体が、結核感染に続けて投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１３】
前記PDE4モジュレーター、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは
立体異性体が、抗結核薬の投与の前に投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１４】
前記PDE4モジュレーター、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは
立体異性体が、抗結核薬と同時に投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１５】
前記PDE4モジュレーター、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは
立体異性体が、抗結核薬の投与に続けて投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１６】
前記PDE4モジュレーター、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは
立体異性体、及び抗結核薬が、同じ経路を用い投与される、請求項1記載の方法。
【請求項１７】
前記PDE4モジュレーター、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは
立体異性体、及び抗結核薬が、異なる経路を用い投与される、請求項1記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(1. 分野)
本明細書において、PDE4モジュレーターを用い、結核及び関連障害を治療、予防、及び
/又は管理する方法が提供される。そのような治療、予防、及び/又は管理のための医薬組
成物及び投与方式も、本明細書において提供される。
【背景技術】
【０００２】
(2. 背景)
(2.1 結核)
結核(TB)は、最も一般的には肺における、マイコバクテリアによる慢性再発性感染症で
ある。一旦感染が確立されると、臨床的TBは、数ヶ月以内に顕在化されるか、又は数年間
発症しないことがある。TBは一般に、マイコバクテリウム・ツベルクローシス(M. tuberc
ulosis)、マイコバクテリウム・ボビス(M. Bovis)、又はマイコバクテリウム・アフリカ
ヌム(M. africanum)により引き起こされる疾患のみをいうが、その他のマイコバクテリア
がTB類似した疾患を引き起こすことがある。
【０００３】
TBは、一次又は初感染症、潜伏性又は休眠期感染症、及び再発型又は成人型TBの病期を
通じ進行する。原発性TB感染症の大部分は、認められないまま、潜在性又は休眠期感染症
を生じる。原発性TBは、いずれかの時点で活動し始め、任意の臓器でTBの臨床徴候を生じ
ることがある。
【０００４】
TBは一般に、殺菌薬又は静菌薬を使用する化学療法により治療される。しかしTB治療は
複雑であり、この感染症を一掃するには6ヶ月以上必要である。加えてTBを引き起こす菌
株は一般に、薬物療法に耐性がある集団を含み、その結果症状の最初の改善後、再発が続
く。従って、TB及び関連障害の有効な治療の必要性が依然存在する。
【０００５】
(2.2 PDE4モジュレーター)
PDE4モジュレーターと呼ばれる化合物が、合成され試験されている。これらの化合物は
、TNF-α及びIL-12の生成を強力に阻害し、LPS誘発型IL1βに対して適度の阻害作用を示
す(L.G.Corralらの論文、J.Immunol., 163:380-386 (1999)）。
【０００６】
PDE4は、ヒト骨髄系細胞及びリンパ系細胞に見出される主なホスホジエステラーゼイソ
エンザイムのひとつである。この酵素は、遍在性セカンドメッセンジャーcAMPを分解しそ
れを低細胞内レベルで維持することによって、細胞活性を調節する際に、決定的な役割を
果たす(同上)。PDE4活性の阻害は、cAMPレベルの増加をもたらし、それが、単球並びにリ
ンパ球におけるTNF-α生成の阻害を含むケモカイン及びサイトカインの調節を引き起こす
。
【発明の概要】
【０００７】
(3. 概要)
対象に、治療的又は予防的有効量のPDE4モジュレーター、又はそれらの医薬として許容
し得る塩、溶媒和物(例えば水和物)、立体異性体、若しくはプロドラッグを、任意に1種
以上の従来型TB治療と組合せて投与することを含む、TB及び/又は他の障害を治療し、予
防し、及び/又は管理する方法が、本明細書において提供される。
【０００８】
一実施態様において、TBを治療、予防、及び/又は管理するために現在使用されている1
種以上の化学療法薬又は他の療法と組合せた1種以上のPDE4モジュレーターの使用が、本
明細書において提供される。
【０００９】
同じく、PDE4モジュレーター、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体
異性体、若しくはプロドラッグを、任意に1種以上の他の治療薬と組合せて含む、TB及び
他の障害を治療、予防、及び/又は管理するために使用するのに適した医薬組成物、単一
単位剤形、及びキットも、本明細書において提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
(4. 詳細な説明)
本明細書において提供された化合物は、様々な種類のTB及び他の関連障害を効果的に治
療、予防及び/又は管理するために、単独で又は他の薬剤と組合せて作用することができ
る。特定の理論により限定されるものではないが、PDE4阻害剤は、T細胞、B細胞、NK細胞
、好中球、単球、マクロファージ、好塩基球、好酸球、及びマスト細胞を含む様々な白血
球における細胞内cAMPレベルを上昇することにより、それらの作用を発揮すると考えられ
る。PDE4は、内皮細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞、及び神経細胞などの、非白血球におい
ても発現され、これらも炎症に貢献すると考えられている。
【００１１】
現在利用可能な抗結核薬は、活動的に増殖する生物を阻害する及び/又は殺傷するそれ
らの能力を介して作用し、その結果複製しない桿菌に対してはあまり有効ではない。特定
の理論により限定されるものではないが、強力な宿主免疫応答は、一部の桿菌を複製しな
い状態に駆動し、これにより意図せずにその生物を抗結核薬の活性に対しより耐えること
ができるようにすると考えられる。更に特定の理論により限定されるものではないが、そ
の宿主免疫応答の選択的調節は、桿菌に対する環境圧力を変更することができ、それらの
生理的状態を抗結核薬に対する改善された反応性に再度方向付けると考えられる。
【００１２】
対象に、治療的又は予防的有効量のPDE4モジュレーター、又はそれらの医薬として許容
し得る塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはプロドラッグを、任意に1種以上の抗結核薬
又は療法と組合せて投与することを含む、TB及び関連障害を治療、予防、及び又は管理す
る方法が、本明細書において提供される。
【００１３】
1種以上のPDE4モジュレーター、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立
体異性体、若しくはプロドラッグ、及び1種以上の他の治療薬を含有する、医薬組成物、
単一単位剤形、及びキットも、本明細書において提供される。例えばキットは、本明細書
において提供された1種以上の化合物及び1種以上の抗結核治療薬を含有することができる
。
【００１４】
特定のPDE4モジュレーターは、TB及び関連障害の従来型療法の治療的有効性を改善する
ことができる。結果的に、治療的又は予防的有効量のPDE4モジュレーター、又はそれらの
医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはプロドラッグを、そのような
療法又は治療薬を受け取る対象へ投与することを含む、従来型療法又は治療薬の治療的有
効性を改善する方法も、本明細書において提供される。
【００１５】
(4.1 定義)
本明細書において使用される用語「PDE4モジュレーター」は、他に特に指定しない限り
、小型分子薬剤、例えばペプチド、タンパク質、核酸、オリゴ糖又は他の大型分子ではな
い小型有機分子を包含している。ある実施態様において、本化合物は、TNF-α産生を阻害
する。化合物は、LPS誘導したIL1β及びIL12に対する阻害作用を有することもできる。一
部の実施態様において、本化合物は、強力なPDE4阻害剤である。
【００１６】
本明細書において使用される用語「医薬として許容し得る塩」とは、他に特に指定しな
い限り、無機酸及び有機酸を含む、医薬として許容し得る無毒の酸から調製された塩をい
う。好適な無毒の酸は、非限定的に、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスル
ホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル
酸、フロ酸、グルコン酸、グルタミン酸、グルコレン酸(glucorenic)、ガラクツロン酸、
グリシド酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル
酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、プロピ
オン酸、リン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸
、及びp-トルエンスルホン酸などの無機酸及び有機酸を含む。一部の実施態様において、
これらの塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、及び硫酸である。
【００１７】
本明細書において使用される用語「溶媒和物」とは、他に特に指定しない限り、非共有
分子間力により結合された、化学量論的又は非-化学量論的な量の溶媒を更に含む、本明
細書に提供された化合物又はそれらの塩をいう。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物
である。
【００１８】
本明細書において使用される用語「プロドラッグ」は、他に特に指定しない限り、生物
学的条件(インビトロ又はインビボ)下で加水分解、酸化、又はそれ以外に反応し、本化合
物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグの例は、生加水分解
可能な部分、例えば生加水分解可能なアミド、生加水分解可能なエステル、生加水分解可
能なカルバミン酸塩又はエステル、生加水分解可能なカルボン酸塩又はエステル、生加水
分解可能なウレイド、及び生加水分解可能なリン酸塩又はエステルアナログなどを含む化
合物を含むが、これらに限定されるものではない。他のプロドラッグの例は、-NO、-NO2
、-ONO、又は-ONO2部分を含む化合物である。プロドラッグは典型的には、「バーガーの
医化学及び創薬(Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery)」、172-178, 949-
982(Manfred E. Wolff編集, 第5版 1995)、及び「プロドラッグのデザイン(Design of Pr
odrugs)」(H. Bundgaard編集、Elselvier, ニューヨーク 1985)に記載されたもののよう
な、周知の方法を使用し、調製することができる。
【００１９】
本明細書において使用される用語「生加水分解可能なカルバミン酸塩又はエステル」、
「生加水分解可能なカルボン酸塩又はエステル」、「生加水分解可能なウレイド」及び「
生加水分解可能なリン酸塩又はエステル」は、他に特に指定しない限り、それぞれ、以下
のいずれかの化合物のカルバミン酸塩又はエステル、カルボン酸塩又はエステル、ウレイ
ド、及びリン酸塩又はエステルを意味する：1)化合物の生物学的活性を妨害しないが、例
えば取り込み、作用期間、若しくは作用開始などの、有利なインビボ特性をその化合物に
与えることができる；又は、2)生物学的に不活性であるが、インビボにおいて生物学的活
性化合物へ転換される。生加水分解可能なカルバミン酸塩又はエステルの例は、低級アル
キルアミン、置換されたエチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、複素
環式及び複素芳香族アミン、並びにポリエーテルアミンを含むが、これらに限定されるも
のではない。
【００２０】
本明細書において使用される用語「立体異性体」は、他に特に指定しない限り、全ての
鏡像異性的/立体異性的に純粋な及び鏡像異性的/立体異性的に豊富な本明細書に提供され
た化合物を包含している。
【００２１】
本明細書において使用される用語「立体異性的に純粋」又は「鏡像異性的に純粋」は、
他に特に指定しない限り、化合物が、ひとつの立体異性体を含むこと、及びその対抗する
立体異性体又は鏡像異性体を実質的に含まないことを意味する。例えば化合物が、80％、
90％、若しくは95％以上の1種の立体異性体及び20％、10％、若しくは5％以下の対抗する
立体異性体を含む場合に、化合物は、立体異性的又は鏡像異性的に純粋である。場合によ
っては、本明細書に提供される化合物は、化合物が特定のキラル中心に関して約80％ee(
鏡像異性体過剰率)以上の場合、好ましくは90％eeと等しいか又はそれよりも大きい場合
、及びより好ましくは特定のキラル中心に関して95％eeである場合に、キラル中心に関し
て光学的に活性又は立体異性的/鏡像異性的に純粋(すなわち実質的にR-型又は実質的にS-
型)であると考えられる。
【００２２】
本明細書において使用される用語「立体異性的に豊富」又は「鏡像異性的に豊富」は、
他に特に指定しない限り、ラセミ混合物に加え、本明細書に提供された化合物の立体異性
体の他の混合物(例えば、R/S＝30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35及び7
0/30)を包含している。
【００２３】
本明細書において使用される用語「治療する」、「治療している」及び「治療」は、他
に特に指定しない限り、疾患又は障害の重症度を軽減するか、或いは疾患又は障害の進行
を遅延若しくは緩徐にするような、患者が特定された疾患又は障害に罹患されている間に
生じる働きを意図している。
【００２４】
本明細書において使用される用語「予防する」、「予防している」及び「予防」は、他
に特に指定しない限り、疾患又は障害を阻害又はその重症度を軽減するような、患者が特
定の疾患又は障害に罹患し始める前に生じる働きを意図している。
【００２５】
本明細書において使用される用語「管理する」、「管理している」及び「管理」は、他
に特に指定しない限り、既に疾患若しくは障害に罹患した患者において特定された疾患若
しくは障害の再発を防止すること、並びに/又は疾患若しくは障害に罹患した患者が寛解
である期間を延長することを包含している。これらの用語は、疾患又は障害の閾値、発症
及び/又は期間を変更すること、或いは患者が疾患又は障害に反応する方法を変更するこ
とを包含している。
【００２６】
本明細書において使用される用語、化合物の「治療的有効量」は、他に特に指定しない
限り、疾患又は状態の治療又は管理において治療的恩恵を提供するのに十分な量、或いは
疾患又は状態に関連した1種以上の症状を遅延又は最小化するのに十分な量である。化合
物の治療的有効量は、疾患又は状態の治療又は管理において治療的恩恵を提供するような
、単独の又は他の療法と併用した、治療薬の量を意味する。用語「治療的有効量」は、全
般的療法を改善する量、疾患又は状態の症状又は原因を軽減若しくは回避する量、或いは
別の治療薬の治療的効能を増強する量を包含し得る。
【００２７】
本明細書において使用される用語、化合物の「予防的有効量」は、他に特に指定しない
限り、疾患又は状態、或いは疾患又は状態に関連した1種以上の症状を予防するのに十分
な量、或いはその再発を防止するのに十分な量である。化合物の予防的有効量は、疾患の
予防において予防的恩恵を提供するような、単独の又は他の治療薬と併用した、治療薬の
量を意味する。用語「予防的有効量」は、全般的予防を向上又は別の予防薬の予防効能を
増強する量を包含する。
【００２８】
(4.2 PDE4モジュレーター)
本明細書に提供された化合物は、ラセミ体のPDE4モジュレーター、立体異性的に純粋な
PDE4モジュレーター、及び立体異性的に豊富なPDE4モジュレーター、並びに選択的サイト
カイン阻害活性を有する立体異性的に且つ鏡像異性的に純粋な化合物、及びそれらの医薬
として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、包接化合物、及びプロドラッグを
含む。ある実施態様において、化合物は、公知のCelgene社(NJ)のPDE4モジュレーターで
ある。
【００２９】
PDE4モジュレーターの例は、米国特許第5,605,914号及び第5,463,063号に開示されてい
る環状イミド；米国特許第5,728,844号、第5,728,845号、第5,968,945号、第6,180,644号
、及び第6,518,281号のシクロアルキルアミド及びシクロアルキルニトリル；米国特許第5
,801,195号、第5,736,570号、第6,046,221号、及び第6,284,780号のアリールアミド(例え
ば実施態様は、N-ベンゾイル-3-アミノ-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)-プロパンアミド
である）；米国特許第5,703,098号に開示されているイミド/アミドエーテル及びアルコー
ル(例えば、3-フタルイミド-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)プロパン-1-オール)；米国特
許第5,658,940号に開示されているスクシンイミド及びマレイミド(例えば、3-(3',4',5'6
'-ペトラヒドロフタルイミド)-3-(3",4"-ジメトキシフェニル)プロピオン酸メチル)；米
国特許第6,214,857号及びWO 99/06041に開示されているイミド及びアミド置換アルカノヒ
ドロキサム酸；米国特許第6,011,050号及び第6,020,358号に開示されている置換フェネチ
ルスルホン；米国特許第7,173,058号に開示されているフルオロアルコキシ-置換1,3-ジヒ
ドロ-イソインドリル化合物；米国特許第6,429,221号に開示されている置換イミド(例え
ば、2-フタルイミド-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)プロパン)；米国特許第6,326,388号
に開示されている置換1,3,4-オキサジアゾール(例えば、2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-
4-メトキシフェニル)-2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]-5-メチルイソインド
リン-1,3-ジオン)；米国特許第5,929,117号、第6,130,226号、第6,262,101号、及び第6,4
79,554号に開示されている置換スチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体(例えば、3,3-ビ
ス-(3,4-ジメトキシフェニル)アクリロニトリル)；WO 01/34606及び米国特許第6,667,316
号に開示されている、2位でα-(3,4-二置換フェニル)アルキル基により置換され、かつ4
及び/又は5位で窒素含有基により置換された、イソインドリン-1-オン及びイソインドリ
ン-1,3-ジオン、例えば、シクロプロピル-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-
(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド、シクロプ
ロピル-N-{2-[1(S)-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-
オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド、及びシクロプロピル-N-{2-[1(R)-(3-エ
トキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-
イル}カルボキサミド；並びに、WO 01/45702及び米国特許第6,699,899号に開示されてい
る、イミド及びアミド置換アシルヒドロキサム酸(例えば、プロパン酸(3-(1,3-ジオキソ
イソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロパノイルアミノ))を含
むが、これらに限定されない。その他のPDE4モジュレーターは、その内容全体が引用によ
り本明細書中に取り込まれている米国特許第7,312,241号に開示されているジフェニルエ
チレン化合物を含む。その他のPDE4モジュレーターは、2006年2月2日公開の米国特許公開
第2006/0025457A1号及び米国特許第7,244,759号に開示されているイソインドリン化合物
を含む。その他の特定のPDE4モジュレーターは、2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)
-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン、及びその立
体異性体を含む。(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチ
ル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンは、WO 03/080049に開示されている。
本明細書で特定されたこれら特許及び特許出願のそれぞれの全体は、引用により本明細書
中に取り込まれている。
【００３０】
追加のPDE4モジュレーターは、その典型的な実施態様に3-(1,3-ジオキソベンゾ-[f]イ
ソインドール-2-イル)-3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンアミ
ド及び3-(1,3-ジオキソ-4-アザイソインドール-2-イル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-プ
ロピオンアミドを含む、合成された化合物の族に属する。
【００３１】
その他のPDE4モジュレーターは、それぞれが引用により本明細書中に取り込まれている
米国特許第5,698,579号、第5,877,200号、第6,075,041号、及び第6,200,987号と、WO 95/
01348に開示されている、非ポリペプチド環状アミドの種類に属する。代表的な環状アミ
ドは、下記式の化合物、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包
接化合物、立体異性体、及びプロドラッグを含む：
【化１】
2015164928.tif 000002
(式中、nは、1、2又は3の値を有し；
R5は、置換されていないo-フェニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、
カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセト
キシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルア
ミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルキル、及びハロからなる
群からそれぞれ独立に選択された1〜4個の置換基で置換されたo-フェニレンであり；
R7は、(i)フェニル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、
カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ
、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ
、及びハロからなる群からそれぞれ他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換され
たフェニル、(ii)置換されていないベンジル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、ア
セトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子
が1〜10個のアルコキシ、及びハロからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換され
たベンジル、(iii)ナフチル、並びに(iv)ベンジルオキシであり；
R12は、-OH、炭素原子が1〜12個のアルコキシ、又は下記式の通りであり、
【化２】
2015164928.tif 000003
；
R8は、水素原子、又は炭素原子が1〜10個のアルキルであり；
R9は、水素原子、炭素原子が1〜10個のアルキル、-COR10、又は-SO2R10であり、ここで
R10は水素原子、炭素原子が1〜10個のアルキル、又はフェニルである。）。
【００３２】
一部の実施態様において、PDE4モジュレーターは、下記化合物、又はそれらの医薬とし
て許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグで
ある：
3-フェニル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオン酸；
3-フェニル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオンアミド；
3-フェニル-3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオン酸；
3-フェニル-3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロピオンアミド；
3-(4-メトキシフェニル)-3-(1-オキソインドリン-イル)プロピオン酸；
3-(4-メトキシフェニル)-3-(1-オキソインドリン-イル)プロピオンアミド；
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソインドリン-2-イル)プロピオン酸；
3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)プロピ
オンアミド；
3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソインドリン-2-イル)プロピオンアミド；
3-(3,4-ジエトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリン-イル)プロピオン酸；
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸
メチル；
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸
；
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン
酸；
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸
；
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン
アミド；
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオンア
ミド；
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-ブトキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン酸
メチル；又は、
3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-プロポキシ-4-メトキシフェニル)プロピオン
酸メチル。
【００３３】
その他の代表的な環状アミドは、下記式の化合物、並びにそれらの医薬として許容し得
る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、及びプロドラッグを含む：
【化３】
2015164928.tif 000004
(式中、Zは下記式の通りであり、
【化４】
2015164928.tif 000005
上式で、R1は、置換されていない、或いはフェニルで置換された、又はニトロ、シアノ
、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル
、カルバミル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のア
ルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロにより置換されたフェニルで置換さ
れた、(i)3,4-ピリジン、(ii)ピロリジン、(iii)イミジゾール(imidizole)、(iv)ナフタ
レン、(v)チオフェン、又は(vi)炭素原子が2〜6個の直鎖若しくは分枝状アルカンの2価の
残基であり、前記残基の2価の結合は、ビシナル環炭素原子上にあるものであり；
R2は、-CO-又は-SO2-であり；
R3は、(i)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、
カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、ア
ミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロからそ
れぞれ独立に選択された1〜3個の置換基で置換されたフェニル、(ii)ピリジル、(iii)ピ
ロリル、(iv)イミダゾリル、(iv)ナフチル、(vi)チエニル、(vii)キノリル、(viii)フリ
ル、又は(ix)インドリルであり；
R4は、アラニル、アルギニル、グリシル、フェニルグリシル、ヒスチジル、ロイシル、
イソロイシル、リシル、メチオニル、プロリル、サルコシル、セリル、ホモセリル、トレ
オニル、チロニル、チロシル、バリル、ベンズイミドール-2-イル、ベンゾオキサゾール-
2-イル、フェニルスルホニル、メチルフェニルスルホニル、又はフェニルカルバモイルで
あり；かつ
nは、1、2又は3の値を有する。）。
【００３４】
その他の代表的な環状アミドは、下記式の化合物、並びにそれらの医薬として許容し得
る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、及びプロドラッグを含む：
【化５】
2015164928.tif 000006
(式中、R5は、(i)置換されていないo-フェニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロ
メチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル
、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
アシルアミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハ
ロからそれぞれ独立に選択された1〜4個の置換基で置換されたo-フェニレン、或いは(ii)
ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、又はチオフェンの2価の残基であり
、この2価の結合がビシナル環炭素原子上にあるものであり；
R6は、-CO-、-CH2-、又は-SO2-であり；
R7は、(i)R6が-SO2-である場合に水素原子、(ii)炭素原子1〜12個の直鎖、分枝、又は
環状アルキル、(iii)ピリジル、(iv)フェニル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメ
チル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、
アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原
子が1〜10個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換
基で置換されたフェニル、(v)炭素原子が1〜10個のアルキル、(vi)置換されていないベン
ジル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、
カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、ア
ミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロからな
る群から選択された1〜3個の置換基で置換されたベンジル、(vii)ナフチル、(viii)ベン
ジルオキシ、又は(ix)イミダゾール-4-イルメチルであり；
R12は、-OH、炭素原子が1〜12個のアルコキシ、又は下記式の通りであり
【化６】
2015164928.tif 000007
nは、0、1、2又は3の値を有し；
R8'は、水素原子、又は炭素原子が1〜10個のアルキルであり；並びに
R9'は、水素原子、炭素原子が1〜10個のアルキル、-COR10、又は-SO2R10であり、ここ
でR10は水素原子、炭素原子が1〜10個のアルキル、又はフェニルである。）。
【００３５】
その他の代表的なイミドは、下記式の化合物、並びにそれらの医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、及びプロドラッグを含む：
【化７】
2015164928.tif 000008
(式中、R7は、(i)炭素原子が1〜12個の直鎖、分枝、又は環状アルキル、(ii)ピリジル、(
iii)フェニル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメ
トキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロ
キシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハ
ロから、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル、(iv)
置換されていないベンジル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキ
シ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボ
キシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキ
シ、又はハロからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換されたベンジル、(v)ナフ
チル、(vi)ベンジルオキシ、又は(vii)イミダゾール-4-イルメチルであり；
R12は、-OH、炭素原子が1〜12個のアルコキシ、-O-CH2-ピリジル、-O-ベンジル、又は
下記式の通りであり
【化８】
2015164928.tif 000009
nは、0、1、2又は3の値を有し；
R8'は、水素原子、又は炭素原子が1〜10個のアルキルであり；並びに
R9'は、水素原子、炭素原子が1〜10個のアルキル、-CH2-ピリジル、ベンジル、-COR10
、又は-SO2R10であり、ここでR10は水素原子、炭素原子が1〜4個のアルキル、又はフェニ
ルである。）。
【００３６】
その他のPDE4モジュレーターは、そのそれぞれが引用により本明細書中に取り込まれて
いるWO 99/06041及び米国特許第6,214,857号に開示されている、イミド及びアミド置換ア
ルカノヒドロキサム酸を含む。そのような化合物の例は、下記式の化合物、並びにそれら
の医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、及びプロドラ
ッグを含むが、これらに限定されない：
【化９】
2015164928.tif 000010
(式中、R1及びR2のそれぞれは、互いに独立に、水素原子、低級アルキルであるか、或い
はR1及びR2は、それぞれが結合している図示の炭素原子と一緒になって、置換されていな
いo-フェニレン、o-ナフチレン、又はシクロヘキセン-1,2-ジイル、或いはニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチ
ル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ
アルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のア
ルコキシ、又はハロからなる群からそれぞれ独立に選択された1〜4個の置換基で置換され
たo-フェニレン、o-ナフチレン、又はシクロヘキセン-1,2-ジイルであり；
R3は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カル
ボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ
、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、炭素原子が1〜10個
のアルキルチオ、ベンジルオキシ、炭素原子が3〜6個のシクロアルコキシ、C4-C6-シクロ
アルキリデンメチル、C3-C10-アルキリデンメチル、インダニルオキシ、及びハロからな
る群から選択された1〜4個の置換基で置換されたフェニルであり；
R4は、水素原子、炭素原子が1〜6個のアルキル、フェニル、又はベンジルであり；
R4'は、水素原子、又は炭素原子が1〜6個のアルキルであり；
R5は、-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-、又は-NHCO-であり；並びに
nは、0、1、又は2の値を有する。）。
【００３７】
一部の実施態様において、PDE4モジュレーターは、下記の化合物、又はそれらの医薬と
して許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグ
である：
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1-オキソイソインドリニル)プロ
ピオンアミド；
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-メトキシ-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピ
オンアミド；
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-フタルイミドプロピオンアミ
ド；
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3-ニトロフタルイミド)プロ
ピオンアミド；
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリニル)
プロピオンアミド；
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フタルイミドプロピオンアミド；
N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-フタルイミドプロピオンアミド；
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(3-ニトロフタルイミド)プロピオ
ンアミド；
N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンア
ミド；
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(4-メチル-フタルイミド)プロピオ
ンアミド；
3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-フタルイミドプロピ
オンアミド；
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-1H-
ベンゾ[f]イソインドール-2-イル)プロピオンアミド；
N-ヒドロキシ-3-{3-(2-プロポキシ)-4-メトキシフェニル}-3-フタルイミドプロピオンア
ミド；
3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3,6-ジフルオロフタルイミド)-N-ヒドロキシプ
ロピオンアミド；
3-(4-アミノフタルイミド)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオ
ンアミド；
3-(3-アミノフタルイミド)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシプロピオ
ンアミド；
3-(3-アセトアミドフタルイミド)-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシプ
ロピオンアミド；
N-ヒドロキシ-3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソイソインドリニル)プロピオンア
ミド；
3-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-N-ヒドロキシ-3-(1-オキソイソインド
リニル)プロピオンアミド；又は
N-ベンジルオキシ-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-(3-ニトロフタルイミド)プロ
ピオンアミド。
【００３８】
その他のPDE4モジュレーターは、オキソイソインジン基によりフェニル基上で置換され
た置換フェネチルスルホンを含む。そのような化合物の例は、下記式の化合物、並びにそ
れらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、及びプロ
ドラッグを含む、引用により本明細書中に取り込まれている米国特許第6,020,358号に開
示されたものを含むが、これらに限定されない：
【化１０】
2015164928.tif 000011
(式中、＊で示される炭素原子はキラル中心を構成し；
Yは、C=O、CH2、SO2、又はCH2C=Oであり；R1、R2、R3及びR4のそれぞれは、他のものと
は独立に、水素原子、ハロ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキ
シ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、又は-NR8R9であり；或いは、隣接する炭素原子上のR1
、R2、R3及びR4のいずれか2つは、示されたフェニレン環と一緒になって、ナフチリデン
であり；
R5及びR6のそれぞれは、他方とは独立に、水素原子、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭
素原子が1〜4個のアルコキシ、シアノ、又は炭素原子が18個までのシクロアルコキシであ
り；
R7は、ヒドロキシ、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、ベンジル、又はNR8'R9'
であり；
R8及びR9のそれぞれは、他方とは独立に、水素原子、炭素原子が1〜8個のアルキル、フ
ェニル、又はベンジルであるか、或いはR8及びR9の一方が水素原子であり他方が-COR10又
は-SO2R10であるか、或いはR8及びR9が一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン
、ヘキサメチレン、又は-CH2CH2X1CH2CH2-であり、ここでX1は、-0-、-S-又は-NH-であり
；かつ
R8'及びR9'のそれぞれは、他方とは独立に、水素原子、炭素原子が1〜8個のアルキル、
フェニル、又はベンジルであり、或いはR8'及びR9'の一方が水素原子であり他方が-COR10
'又は-SO2R10'であり、或いはR8'及びR9'が一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチ
レン、ヘキサメチレン、又は-CH2CH2X2CH2CH2-であり、ここでX2は-0-、-S-、又は-NH-で
ある。）。
【００３９】
便宜上、上記化合物をフェネチルスルホンとしたが、R7がNR8'R9'である場合にスルホ
ンアミドも含まれることが理解されよう。
一部の実施態様において、本化合物は、YがC=O又はCH2のものである。
別の実施態様において、本化合物は、R1、R2、R3及びR4のそれぞれが他のものとは独立
に、水素原子、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキ
シ、又は-NR8R9であるものであり、式中、R8及びR9のそれぞれは、他方とは独立に水素原
子又はメチルであるか、或いはR8及びR9の一方が水素原子であり、他方は-COCH3である。
【００４０】
他の実施態様において、本化合物は、R1、R2、R3及びR4のひとつが-NH2であり、R1、R2
、R3及びR4の残りが水素原子であるものである。
他の実施態様において、本化合物は、R1、R2、R3及びR4のひとつが-NHCOCH3であり、R1
、R2、R3及びR4の残りが水素原子であるものである。
他の実施態様において、本化合物は、R1、R2、R3及びR4のひとつが-N(CH3)2であり、R1
、R2、R3及びR4の残りが水素原子であるものである。
他の実施態様において、本化合物は、R1、R2、R3及びR4のひとつがメチルであり、R1、
R2、R3及びR4の残りが水素原子であるものである。
他の実施態様において、本化合物は、R1、R2、R3及びR4のひとつがフルオロであり、R1
、R2、R3及びR4の残りが水素原子であるものである。
【００４１】
他の実施態様において、本化合物は、R5及びR6のそれぞれが他方とは独立に、水素原子
、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロペントキシ、又
はシクロヘキソキシであるものである。
他の実施態様において、本化合物は、R5がメトキシであり、R6がモノシクロアルコキシ
、ポリシクロアルコキシ、及びベンゾシクロアルコキシであるものである。
他の実施態様において、本化合物は、R5がメトキシであり、R6がエトキシであるもので
ある。
他の実施態様において、本化合物は、R7がヒドロキシ、メチル、エチル、フェニル、ベ
ンジル、又はNR8'R9'であり、R8'及びR9'のそれぞれが他方とは独立に、水素原子又はメ
チルであるものである。
他の実施態様において、本化合物は、R7がメチル、エチル、フェニル、ベンジル、又は
NR8'R9'であり、R8'及びR9'のそれぞれが他方とは独立に水素原子又はメチルであるもの
である。
他の実施態様において、本化合物は、R7がメチルであるものである。
他の実施態様において、本化合物は、R7がNR8'R9'であり、R8'及びR9'のそれぞれが他
方とは独立に水素原子又はメチルであるものである。
【００４２】
他のPDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に取り込まれている米国特許第7,17
3,058号に開示された、フルオロアルコキシ置換1,3-ジヒドロ-イソインドリル化合物を含
む。代表的な化合物は、下記式のもの、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和
物、水和物、包接化合物、立体異性体、及びプロドラッグである：
【化１１】
2015164928.tif 000012
(式中、Yは、-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、又はSO2であり；
Zは、-H、-C(O)R3、-(C0-1-アルキル)-SO2-(C1-4-アルキル)、-C1-8-アルキル、-CH2OH
、CH2(O)(C1-8-アルキル)又は-CNであり；
R1及びR2は、それぞれ独立に、-CHF2、-C1-8-アルキル、-C3-18-シクロアルキル又は-(
C1-10-アルキル)(C3-18-シクロアルキル)であり、R1及びR2の少なくとも一方がCHF2であ
り；
R3は、-NR4R5、-アルキル、-OH、-O-アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル、
又は置換ベンジルであり；
R4及びR5は、それぞれ独立に-H、-C1-8-アルキル、-OH、-OC(O)R6であり；
R6は、-C1-8-アルキル、-アミノ(C1-8-アルキル)、-フェニル、-ベンジル、又は-アリ
ールであり；
X1、X2、X3及びX4は、それぞれ独立に、-H、-ハロゲン、-ニトロ、-NH2、-CF3、-C1-6-
アルキル、-(C0-4-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-4-アルキル)-NR7R8、(C0-4-
アルキル)-N(H)C(O)-(R8)、(C0-4-アルキル)-N(H)C(O)N(R7R8)、(C0-4-アルキル)-N(H)C(
O)O(R7R8)、(C0-4-アルキル)-OR8、(C0-4-アルキル)-イミダゾリル、(C0-4-アルキル)-ピ
ロリル、(C0-4-アルキル)-オキサジアゾリル、又は(C0-4-アルキル)-トリアゾリルである
か、或いはX1、X2、X3及びX4の2つを一緒に接合させて、シクロアルキル又はヘテロシク
ロアルキル環を形成することができ(例えば、X1及びX2、X2及びX3、X3及びX4、X1及びX3
、X2及びX4、又はX1及びX4は、芳香族であってもよい3、4、5、6、又は7員環を形成する
ことができ、それによってイソインドリル環と共に二環系を形成することができる。）；
並びに
R7及びR8は、それぞれ独立に、H、C1-9-アルキル、C3-6-シクロアルキル、(C1-6-アル
キル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C1-6-アルキル)-N(R7R8)、(C1-6-アルキル)-OR8、フェ
ニル、ベンジル、又はアリールである。）。
【００４３】
他のPDE4モジュレーターは、その全てが引用により本明細書中に取り込まれている、米
国特許第6,962,940号；国際公開公報WO 2003/080048及びWO 2003/080049；G.Muller他の
米国特許第7,312,241号；並びに、2004年8月26日に公開された米国特許公開第2004/01671
99A1号に開示されている、鏡像異性的に純粋な化合物が含まれる。ある実施態様において
、本化合物は、2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-
アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオンの鏡像異性体、及び3-(3,4-ジメトキシ-フェ
ニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドの鏡像異性
体である。
【００４４】
ある実施態様において、本明細書に提供されたPDE4モジュレーターは、Celgene社(Warr
en, NJ)から入手可能な3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソイ
ンドール-2-イル)-プロピオンアミド、及びシクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ
-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソイ
ンドール-4-イル}-アミドである。3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒ
ドロ-イソインドール-2-イル)-プロピオンアミドは、下記の化学構造を有する：
【化１２】
2015164928.tif 000013
【００４５】
他のPDE4モジュレーターは、そのそれぞれが引用により本明細書中に取り込まれている
米国特許第5,728,844号、第5,728,845号、第5,968,945号、第6,180,644号、及び第6,518,
281号と、WO 97/08143及びWO 97/23457のシクロアルキルアミド及びシクロアルキルニト
リルが含まれるが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記式のもの、並びにそ
れらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、及びプロ
ドラッグである：
【化１３】
2015164928.tif 000014
(式中、R1及びR2の一方は、R3-X-であり、他方は水素原子、ニトロ、シアノ、トリフルオ
ロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ
、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、又はR3-X-であり；
R3は、炭素原子が18個までのモノシクロアルキル、ビシクロアルキル、又はベンゾシク
ロアルキルであり；
Xは、炭素-炭素結合、-CH2-、又は-O-であり；
R5は、(i)置換されていないo-フェニレン、或いは低級アルキル、アセトキシ、カルボ
キシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アシルアミノ、又は低級アルコキ
シで置換された、又は置換されていない、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、
カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、又はカルバモイルからそれぞれ独立に選択された1
〜3個の置換基で置換されたo-フェニレン、(ii)ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、
ナフタレン、又はチオフェンのビシナル2価残基であって、この2価の結合がビシナル環炭
素原子上にあるもの、(iii)置換されていない炭素原子が4〜10個のビシナル2価シクロア
ルキル又はシクロアルケニル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カル
ボ(低級)アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、
アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はフェニルからなる群
からそれぞれ独立に選択された1〜3個の置換基で置換された炭素原子が4〜10個のビシナ
ル2価シクロアルキル又はシクロアルケニル、(iv)低級アルキルによる二置換ビニレン、
又は(v)置換されていないエチレン、或いは低級アルキルで一置換の又は二置換のエチレ
ンであり；
R6は、-CO-、-CH2-、又は-CH2CO-であり；
Yは、-COZ、-C≡N、-OR8、低級アルキル、又はアリールであり；
Zは、-NH2、-OH、-NHR、-R9、又は-OR9であり；
R8は、水素原子又は低級アルキルであり；
R9は、低級アルキル又はベンジルであり；並びに
nは、0、1、2、又は3の値を有する。)。
【００４６】
一実施態様において、R1及びR2の一方がR3-X-であり、他方は水素原子、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキ
シ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、又はR3-X
-であり；
R3は、炭素原子が10個までのモノシクロアルキル、炭素原子が10個までのポリシクロア
ルキル、又は炭素原子が10個までのベンゾ環状アルキルであり；
Xは、-CH2-、又は-O-であり；
R5は、(i)ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、ナフタレン、又はチオフェンのビシ
ナル2価残基であって、この2価残基の2つの結合がビシナル環炭素原子上にあるもの、
(ii)置換されていない炭素原子が4〜10個のビシナル2価シクロアルキル、或いはニトロ
、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポ
キシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換ア
ミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はフェニルか
らなる群からそれぞれ独立に選択された1〜3個の置換基で置換された炭素原子が4〜10個
のビシナル2価シクロアルキル、
(iii)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カル
ボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたカル
バモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜3個のアルキル
で置換されたアミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又
はハロで置換された、二置換ビニレン、
(iv)置換されていないエチレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ
エトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が1
〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、ア
ミノ、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、
炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に選択された1〜2個の置換基
で置換されたエチレンであり；
R6は、-CO-、-CH2-、又は-CH2CO-であり；
Yは、-COX、-C≡N、-OR8、炭素原子が1〜5個のアルキル、又はアリールであり；
Xは、-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9、又は炭素原子が1〜5個のアルキルであり；
R8は、水素原子又は低級アルキルであり；
R9は、アルキル又はベンジルであり；並びに
nは、0、1、2、又は3の値を有する。)。
【００４７】
別の実施態様において、R1及びR2の一方が、R3-X-であり、他方は水素原子、ニトロ、
シアノ、トリフルオロメチル、カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセ
トキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、HF2C
O、F3CO、又はR3-X-であり；
R3は、炭素原子が18個までのモノシクロアルキル、ビシクロアルキル、ベンゾシクロア
ルキル、テトラヒドロピラン、又はテトラヒドロフランであり；
Xは、炭素-炭素結合、-CH2-、-O-、又は-N=であり；
R5は、(i)置換されていないo-フェニレン、或いは低級アルキル、アセトキシ、カルボ
キシ、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、低級アシルアミノ、又は低級アルコキ
シで置換された、又は置換されていない、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、
カルボ(低級)アルコキシ、アセチル、又はカルバモイルからそれぞれ独立に選択された1
〜3個の置換基で置換されたo-フェニレン、(ii)ピリジン、ピロリジン、イミダゾール、
ナフタレン、又はチオフェンのビシナル2価残基であって、この2価の結合がビシナル環炭
素原子上にあるもの、(iii)置換されていない炭素原子が4〜10個のビシナル2価シクロア
ルキル又はシクロアルケニル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カル
ボ(低級)アルコキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、
アミノ、低級アルキルアミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はフェニルからなる群
からそれぞれ独立に選択された1個以上の置換基で置換された炭素原子が4〜10個のビシナ
ル2価シクロアルキル又はシクロアルケニル、(iv)低級アルキルによる二置換のビニレン
、又は(v)置換されていないエチレン、或いは低級アルキルで一置換の又は二置換のエチ
レンであり；
R6は、-CO-、-CH2-、又は-CH2CO-であり；
Yは、-COX、-C≡N、-OR8、炭素原子が1〜5個のアルキル、又はアリールであり；
Xは、-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9、又は炭素原子が1〜5個のアルキルであり；
R8は、水素原子又は低級アルキルであり；
R9は、アルキル又はベンジルであり；並びに
nは、0、1、2、又は3の値を有する。)。
【００４８】
他の代表的化合物は、下記式のもの、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和
物、水和物、包接化合物、立体異性体、及びプロドラッグである：
【化１４】
2015164928.tif 000015
(式中、Yは、-C≡N又はCO(CH2)mCH3であり；
mは、0、1、2、又は3であり；
R5は、(i)置換されていないo-フェニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭
素原子が1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロ
キシ、アミノ、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜4個のア
ルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に選択された1〜3個
の置換基で置換されたo-フェニレン、(ii)ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタ
レン、又はチオフェンの2価の残基であって、この2価の結合がビシナル環炭素原子上にあ
るもの、(iii)置換されていない炭素原子が4〜10個の2価のシクロアルキル、或いはニト
ロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ
、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ
、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、フェニル、又はハロ
からなる群から、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換された炭素原
子が4〜10個の2価のシクロアルキル、(iv)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボ
エトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が1
〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、ア
ミノ、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、
炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又はハロで置換された、二置換ビニレン；又は、(v)置
換されていないエチレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ
、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が1〜3個のア
ルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素
原子が1〜3個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が
1〜4個のアルコキシ、又はハロからそれぞれ独立に選択された、1〜2個の置換基で置換さ
れたエチレンであり；
R6は、-CO-、-CH2-、-CH2CO-、又は-SO2-であり；
R7は、(i)炭素原子が1〜12個の直鎖又は分枝状アルキル、(ii)炭素原子が1〜12個の環
状又は二環式アルキル、(iii)ピリジル、(iv)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カ
ルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキ
シ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個の直鎖状、分枝状、環状、又
は二環式アルキル、炭素原子が1〜10個の直鎖状、分枝状、環状、又は二環式アルコキシ
、CH2RであってRが炭素原子が1〜10個の環状又は二環式アルキルであるもの、又はハロか
ら、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル；(v)ニトロ
、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、
アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1
〜4個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロからなる群からそれぞれ独
立に選択された、1〜3個の置換基で置換されたベンジル、(vi)ナフチル、又は(vii)ベン
ジルオキシであり；並びに、
nは、0、1、2、又は3の値を有する。)。
【００４９】
別の実施態様において、PDE4モジュレーターは、下記式のもの、並びにそれらの医薬と
して許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、及びプロドラッグであ
る：
【化１５】
2015164928.tif 000016
(式中、R5は、(i)ピリジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、又はチオフェンの
2価残基であって、この2価の結合がビシナル環炭素原子上にあるもの、(ii)置換されてい
ない炭素原子が4〜10個の2価のシクロアルキル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメ
チル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、
アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個のアル
キル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、フェニル、又はハロからなる群から、それぞれ
他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換された炭素原子が4〜10個の2価のシクロ
アルキル、(iii)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキ
シ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換さ
れたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜3個の
アルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコ
キシ、又はハロで置換された、二置換ビニレン；又は、(iv)置換されていないエチレン、
或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボ
プロポキシ、アセチル、カルバモイル、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたカルバ
モイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜3個のアルキルで
置換されたアミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又は
ハロからそれぞれ独立に選択された、1〜2個の置換基で置換されたエチレンであり；
R6は、-CO-、-CH2-、-CH2CO-、又は-SO2-であり；
R7は、(i)炭素原子が4〜12個の環状又は二環式アルキル、(ii)ピリジル、(iii)ニトロ
、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、
アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1
〜10個の直鎖状、分枝状、環状、又は二環式アルキル、炭素原子が1〜10個の直鎖状、分
枝状、環状、又は二環式アルコキシ、CH2RであってRが炭素原子が1〜10個の環状又は二環
式アルキルであるもの、又はハロから、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換
基で置換されたフェニル、(iv)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、
カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ
、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ
、又はハロからなる群からそれぞれ独立に選択された、1〜3個の置換基で置換されたベン
ジル、(v)ナフチル、又は(vii)ベンジルオキシであり；
Yは、COX、-C≡N、OR8、炭素原子が1〜5個のアルキル、又はアリールであり；
Xは、-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9、又は炭素原子が1〜5個のアルキルであり；
R8は、水素原子又は低級アルキルであり；
R9は、アルキル又はベンジルであり；並びに
nは、0、1、2、又は3の値を有する。)。
【００５０】
他のPDE4モジュレーターは、そのそれぞれが引用により本明細書中に取り込まれている
米国特許第5,801,195号、第5,736,570号、第6,046,221号、及び第6,284,780号の、アリー
ルアミド(例えば、ある実施態様ではN-ベンゾイル-3-アミノ-3-(3',4'-ジメトキシフェニ
ル)-プロパンアミドである)を含むが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記
式のもの、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立
体異性体、及びプロドラッグである：
【化１６】
2015164928.tif 000017
(式中、Arは、(i)炭素原子が1〜12個の、直鎖状、分枝状、又は環状の非置換アルキル、(
ii)炭素原子が1〜12個の、直鎖状、分枝状、又は環状の置換アルキル、(iii)フェニル、(
iv)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプ
ロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置
換アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロか
らなる群から、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル
；(v)複素環；又は、(vi)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カル
ボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒ
ドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又
はハロから、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換された複素環であ
り；
Rは、-H、炭素原子が1〜10個のアルキル、CH2OH、CH2CH2OH、又はCH2COZであって、Zは
、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、ベンジルオキシ、又はNHR1であって、R1は、H又は炭
素原子が1〜10個のアルキルであり；かつ
Yは、i)置換されていないフェニル又は複素環、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロ
メチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル
、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素
原子が1〜10個のアルコキシ、又はハロから、互いに独立にそれぞれ選択された1個以上の
置換基で置換されたフェニル又は複素環、又はii)ナフチルである。）。
【００５１】
本化合物の他の例は、下記式のもの、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和
物、水和物、包接化合物、立体異性体、及びプロドラッグである：
【化１７】
2015164928.tif 000018
(式中、Arは、各置換基が、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カ
ルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、
ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、
及びハロからなる群から、それぞれ他とは独立に選択された、3,4-二置換フェニルであり
；
Zは、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、ベンジルオキシ、アミノ、又は炭素原子が1〜1
0個のアルキルアミノであり；並びに
Yは、(i)置換されていないフェニル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カ
ルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキ
シ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10
個のアルコキシ、及びハロからなる群から、互いに独立にそれぞれ選択された1個以上の
置換基で置換されたフェニル、又は(ii)ナフチルである。）。
【００５２】
他のPDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に取り込まれている米国特許第5,70
3,098号に開示されている、イミド/アミドエーテル及びアルコール(例えば、3-フタルイ
ミド-3-(3',4'-ジメトキシフェニル)プロパン-1-オール)を含むが、これらに限定されな
い。その例は、下記式の化合物、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水
和物、包接化合物、立体異性体、及びプロドラッグである：
【化１８】
2015164928.tif 000019
(式中、R1は、(i)炭素原子が1〜12個の直鎖状、分枝状、又は環状の非置換アルキル；(ii
)炭素原子が1〜12個の直鎖状、分枝状、又は環状の置換アルキル；(iii)フェニル；又は
、(iv)ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボ
プロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、
アシルアミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、
炭素原子が3〜10個のシクロアルキル、炭素原子が5〜12個のビシクロアルキル、炭素原子
が1〜10個のアルコキシ、炭素原子が3〜10個のシクロアルコキシ、炭素原子が5〜12個の
ビシクロアルコキシ、及びハロからなる群から、それぞれ他とは独立に選択された1個以
上の置換基で置換されたフェニルであり；
R2は、水素原子、炭素原子が1〜8個のアルキル、ベンジル、ピリジルメチル、又はアル
コキシメチルであり；
R3は、(i)エチレン、(ii)ビニレン、(iii)炭素原子が3〜10個の分枝状アルキレン、(iv
)炭素原子が3〜10個の分枝状アルケニレン、(v)置換されていない炭素原子が4〜9個のシ
クロアルキレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボ
メトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒド
ロキシ、アミノ、炭素原子が1〜6個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜6個の
アシルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜12個のアルコ
キシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された1個以上の置換基で置換された
炭素原子が4〜9個のシクロアルキレン、(vi)置換されていない炭素原子が4〜9個のシクロ
アルケニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメ
トキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロ
キシ、アミノ、炭素原子が1〜6個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜6個のア
シルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜12個のアルコキ
シ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された1個以上の置換基で置換された炭
素原子が4〜9個のシクロアルケニレン、(vii)置換されていないo-フェニレン、或いはニ
トロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキ
シ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子
が1〜6個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が1〜6個のアシルで置換されたアミノ
、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜12個のアルコキシ、及びハロからなる群
からそれぞれ独立に選択された1個以上の置換基で置換されたo-フェニレン、(viii)ナフ
チル、又は(ix)ピリジルであり；
R4は、-CX-、-CH2-又は-CH2CX-であり；
Xは、O又はSであり；並びに
nは、0、1、2、又は3である。）。
【００５３】
他のPDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に取り込まれている米国特許第5,65
8,940号に開示されている、スクシンイミド及びマレイミド(例えば、3-(3',4',5',6'-ペ
トラヒドロフタルイミド)-3-(3",4"-ジメトキシフェニル)プロピオン酸メチル)を含むが
、これらに限定されない。その例は、下記式の化合物、並びにそれらの医薬として許容し
得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、及びプロドラッグである：
【化１９】
2015164928.tif 000020
(式中、R1は、-CH2-、-CH2CO-、又は-CO-であり；
R2及びR3は一緒になって、(i)置換されていないエチレン、或いは炭素原子が1〜10個の
アルキル又はフェニルで置換されたエチレン、(ii)炭素原子が1〜10個のアルキル及びフ
ェニルからなる群から、それぞれ他方とは独立に選択された2個の置換基で置換されたビ
ニレン、(iii)置換されていない炭素原子が5〜10個の2価のシクロアルキル、或いはニト
ロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ
、アセチル、炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたか置換されていないカルバモイル
、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個のア
ルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、ノルボルニル、フェニル、又はハロからなる
群から、それぞれ他とは独立に選択された１個以上の置換基で置換された炭素原子が5〜1
0個の2価のシクロアルキルであり；
R4は、(i)炭素原子が4〜8個の直鎖状又は分枝状の非置換アルキル、(ii)置換されてい
ない炭素原子が5〜10個のシクロアルキル又はビシクロアルキル、或いはニトロ、シアノ
、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル
、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子
が1〜10個の分枝状、直鎖状、又は環状アルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、フェ
ニル、又はハロからなる群から、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置
換された炭素原子が5〜10個のシクロアルキル又はビシクロアルキル、(iii)ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチ
ル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原
子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、炭素原子が3〜10個のシクロ
アルキル又はビシクロアルキル、炭素原子が3〜10個のシクロアルコキシ又はビシクロア
ルコキシ、フェニル、又はハロからなる群から、それぞれ他とは独立に選択された1個以
上の置換基で置換されたフェニル、(iv)置換されていないピリジン又はピロリジン、或い
はニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロ
ポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換
アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、フェニル、又
はハロからなる群からそれぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換されたピ
リジン又はピロリジンであり；並びに
R5は、-COX、-CN、-CH2COX、炭素原子が1〜5個のアルキル、アリール、-CH2OR、-CH2ア
リール、又は-CH2OHであり、
ここでXは、NH2、OH、NHR、又はOR6であり、
Rは低級アルキルであり；並びに
R6は、アルキル又はベンジルである。）。
【００５４】
他のPDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に取り込まれている米国特許第6,42
9,221号に開示されている置換イミド(例えば、2-フタルイミド-3-(3',4'-ジメトキシフェ
ニル)プロパン)を含むが、これらに限定されない。その例は、下記式の化合物、並びにそ
れらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、及びプロ
ドラッグである：
【化２０】
2015164928.tif 000021
(式中、R1は、(i)炭素原子が1〜12個の直鎖状、分枝状、又は環状アルキル、(ii)フェニ
ル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カ
ルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミ
ノ、炭素原子が1〜10個の直鎖状又は分枝状アルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、
又はハロから、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル
、(iii)ベンジル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カル
ボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒ
ドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又
はハロから、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換されたベンジル、
又は(iv)-Y-Ph、ここでYが、炭素原子が1〜12個の直鎖状、分枝状、又は環状アルキルで
あり、Phが、フェニル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、
カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ
、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ
、又はハロから、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換されたフェニ
ルであり；
R2は、-H、炭素原子が1〜10個の分枝状又は非分枝状アルキル、フェニル、ピリジル、
複素環、-CH2-アリール、又は-CH2-複素環であり；
R3は、i)エチレン、ii)ビニレン、iii)炭素原子が3〜10個の分枝状アルキレン、iv)炭
素原子が3〜10個の分枝状アルケニレン、v)置換されていない炭素原子が4〜9個のシクロ
アルキレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメト
キシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキ
シ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ
、又はハロから、それぞれ独立に選択された1〜2個の置換基で置換された炭素原子が4〜9
個のシクロアルキレン、vi)置換されていない炭素原子が4〜9個のシクロアルケニレン、
或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボ
プロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、
置換アミノ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又はハロか
ら、それぞれ独立に選択された1〜2個の置換基で置換された炭素原子が4〜9個のシクロア
ルケニレン、又はvii)置換されていないo-フェニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフル
オロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモ
イル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜4個の
アルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、又はハロから、それぞれ独立に選択された1
〜2個の置換基で置換されたo-フェニレンであり；並びに
R4は、-CX、又は-CH2-であり；
Xは、O又はSである。)。
【００５５】
他のPDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に取り込まれている米国特許第6,32
6,388号に開示された置換1,3,4-オキサジアゾール(例えば、2-[1-(3-シクロペンチルオキ
シ-4-メトキシフェニル)-2-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)エチル]-5-メチルイソイン
ドリン-1,3-ジオン)を含むが、これらに限定されない。その例は、下記式の化合物、並び
にそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、及び
プロドラッグである：
【化２１】
2015164928.tif 000022
(式中、＊で示される炭素原子はキラル中心を構成し；
Yは、C=O、CH2、SO2又はCH2C=Oであり；
Xは、水素原子、又は炭素原子が1〜4個のアルキルであり；
R1、R2、R3及びR4のそれぞれは、他のものとは独立に、水素原子、ハロ、トリフルオロ
メチル、アセチル、炭素原子が1〜8個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、ニト
ロ、シアノ、ヒドロキシ、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9、又は-NR8R9であり、或いは
隣接する炭素原子上のR1、R2、R3及びR4のいずれか2つは、示されるベンゼン環と一緒
になって、ナフチリデン、キノリン、キノキサリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキ
ソール、又は2-ヒドロキシベンゾイミダゾールであり；
R5及びR6のそれぞれは、他方とは独立に、水素原子、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭
素原子が1〜6個のアルコキシ、シアノ、ベンゾシクロアルコキシ、炭素原子が18個までの
シクロアルコキシ、炭素原子が18個までのビシクロアルコキシ、炭素原子が18個までのト
リシクロアルコキシ、又は炭素原子が18個までのシクロアルキルアルコキシであり；
R8及びR9のそれぞれは、他方とは独立に、水素原子、炭素原子が1〜8個の直鎖状又は分
枝状アルキル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチルであり、或いはR8及びR9
の一方が水素原子であり他方が-COR10又は-SO2R10であるか、或いはR8及びR9が一緒にな
って、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、-CH=NCH=CH-、又は-CH2CH2X1
CH2CH2-であり、但しX1は、-0-、-S-、又は-NH-であり；
R10は、水素原子、炭素原子が1〜8個のアルキル、シクロアルキル、炭素原子が6個まで
のシクロアルキルメチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、イミダゾリルメチル、ピリジ
ルメチル、NR11R12、CH2R14R15、又はNR11R12であり、
但しR14及びR15は、互いに独立に、水素原子、メチル、エチル、又はプロピルであり；
並びに
R11及びR12は、互いに独立に、水素原子、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、又
はベンジルである。）。
【００５６】
ある実施態様において、本化合物は、下記式のもの、並びにそれらの医薬として許容し
得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、及びプロドラッグを含む：
【化２２】
2015164928.tif 000023
(式中、＊で示される炭素原子はキラル中心を構成し；
Yは、C=O、CH2、SO2又はCH2C=Oであり；
Xは、水素原子、又は炭素原子が1〜4個のアルキルであり；
(i)R1、R2、R3及びR4のそれぞれは、他のものとは独立に、水素原子、ハロ、トリフル
オロメチル、アセチル、炭素原子が1〜8個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、
ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9、又は-NR8R9であり、或いは
(ii)隣接する炭素原子上のR1、R2、R3及びR4のいずれか2つは、これらが結合される示
されたベンゼン環と一緒になって、ナフチリデン、キノリン、キノキサリン、ベンゾイミ
ダゾール、ベンゾジオキソール、又は2-ヒドロキシベンゾイミダゾールであり；
R5及びR6のそれぞれは、他方とは独立に、水素原子、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭
素原子が1〜6個のアルコキシ、シアノ、ベンゾシクロアルコキシ、炭素原子が18個までの
シクロアルコキシ、炭素原子が18個までのビシクロアルコキシ、炭素原子が18個までのト
リシクロアルコキシ、又は炭素原子が18個までのシクロアルキルアルコキシであり；
(i)R8及びR9のそれぞれは、他方とは独立に、水素原子、炭素原子が1〜8個のアルキル
、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチルであり、又は
(ii)R8及びR9の一方が水素原子であり他方が-COR10又は-SO2R10であり、ここでR10は、
水素原子、炭素原子が1〜8個のアルキル、シクロアルキル、炭素原子が6個までのシクロ
アルキルメチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、イミダゾリルメチル、ピリジルメチル
、NR11R12、又はCH2NR14R15であり、R11及びR12は、互いに独立に、水素原子、炭素原子
が1〜8個のアルキル、フェニル、又はベンジルであり、R14及びR15は、互いに独立に、水
素原子、メチル、エチル、又はプロピルであり；
(iii)R8及びR9は、一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン
、-CH=NCH=CH-、又は-CH2CH2X1CH2CH2-であり、ここでX1は、-0-、-S-、又は-NH-である
。）。
【００５７】
他のPDE4モジュレーターは、各々引用により本明細書中に取り込まれている米国特許第
5,929,117号、第6,130,226号、第6,262,101号、及び第6,479,554号に開示されている、置
換スチレンのシアノ及びカルボキシ誘導体(例えば、3,3-ビス-(3,4-ジメトキシフェニル)
アクリロニトリル)を含むが、これらに限定されない。その例は、下記式の化合物、並び
にそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、及び
プロドラッグである：
【化２３】
2015164928.tif 000024
(式中、(a)Xは、-O-又は-(CnH2n)-であり、但しnは、0、1、2、又は3の値を有し、R1は、
炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が10個までのモノシクロアルキル、炭素原子が1
0個までのポリシクロアルキル、又は炭素原子が10個までのベンゾ環式アルキルであり、
或いは
(b)Xは、-CH=であり、R1は、炭素原子が10個までのアルキリデン、炭素原子が10個まで
のモノシクロアルキリデン、又は炭素原子が10個までのビシクロアルキリデンであり；
R2は、水素原子、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメト
キシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキ
シ、アミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ、又はハロであり
；
R3は、(i)置換されていないフェニル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメ
チル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、
炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒド
ロキシ、アミノ、炭素原子が1〜5個のアルキルで置換されたアミノ、炭素原子が10個まで
のアルキル、炭素原子が10個までのシクロアルキル、炭素原子が10個までのアルコキシ、
炭素原子が10個までのシクロアルコキシ、炭素原子が10個までのアルキリデンメチル、炭
素原子が10個までのシクロアルキリデンメチル、フェニル、又はメチレンジオキシからそ
れぞれ独立に選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル；(ii)ピリジン、置換ピ
リジン、ピロリジン、イミジゾール、ナフタレン、又はチオフェン；(iii)置換されてい
ない炭素原子数が4〜10個のシクロアルキル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオ
ロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイ
ル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個の
アルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、フェニルからそれぞれ独立に選択された1以
上の置換基で置換された炭素原子数が4〜10個のシクロアルキルであり；
R4及びR5のそれぞれは、個々に見て水素原子であるか、或いはR4及びR5は、一緒になっ
て炭素-炭素結合であり；
Yは、-COZ、-C≡N、又は炭素原子が1〜5個の低級アルキルであり；
Zは、-OH、-NR6R6、-R7、又は-OR7であり；R6は、水素原子又は低級アルキルであり；
並びに、R7は、アルキル又はベンジルである。）。
【００５８】
一部の実施態様において、PDE4モジュレーターは、下記式の化合物、並びにそれらの医
薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、及びプロドラッグ
を含む：
【化２４】
2015164928.tif 000025
(式中、(a)Xは、-O-又は-(CnH2n)-であり、ここでnは、0、1、2、又は3の値を有し、R1は
、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が10個までのモノシクロアルキル、炭素原子
が10個までのポリシクロアルキル、又は炭素原子が10個までのベンゾ環式アルキルであり
、或いは
(b)Xは、-CH=であり、R1は、炭素原子が10個までのアルキリデン、炭素原子が10個まで
のモノシクロアルキリデン、又は炭素原子が10個までのビシクロアルキリデンであり；
R2は、水素原子、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメト
キシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキ
シ、アミノ、低級アルキル、低級アルキリデンメチル、低級アルコキシ、又はハロであり
；
R3は、置換されていないピロリジン、イミダゾール、又はチオフェン、或いはニトロ、
シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキ
シ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミ
ノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、又はフェニルから
なる群からそれぞれ独立に選択された1個以上の置換基で置換されたピロリジン、イミダ
ゾール、又はチオフェンであり；
R4及びR5のそれぞれは、個々に見て水素原子であるか、或いはR4及びR5は、一緒になっ
て炭素-炭素結合であり；
Yは、-COZ、-C≡N、又は炭素原子が1〜5個の低級アルキルであり；
Zは、-OH、-NR6R6、-R7、又は-OR7であり；R6は、水素原子又は低級アルキルであり；
並びに、R7は、アルキル又はベンジルである。）。
【００５９】
一部の実施態様において、本明細書に提供されているのは、下記式の化合物、並びにそ
れらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、及びプロ
ドラッグである：
【化２５】
2015164928.tif 000026
(式中、(a)Xは、-O-又は-(CnH2n)-であり、但しnは、0、1、2、又は3の値を有し、R1は、
炭素原子が10個までのアルキル、炭素原子が10個までのモノシクロアルキル、炭素原子が
10個までのポリシクロアルキル、又は炭素原子が10個までのベンゾ環式アルキルであるか
、或いは
(b)Xは、-CH=であり、R1は、炭素原子が10個までのアルキリデン、又は炭素原子が10個
までのモノシクロアルキリデンであり；
R2は、水素原子、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメト
キシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキ
シ、アミノ、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロであり；並びに
R3は、(i)置換されていないフェニル又はナフチル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、ト
リフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カ
ルバモイル、又は炭素原子が1〜3個のアルキルで置換されたカルバモイル、アセトキシ、
カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜5個のアルキルで置換されたアミノ、炭
素原子が1〜10個のアルコキシ又はシクロアルコキシから、それぞれ独立に選択された1個
以上の置換基で置換されたフェニル又はナフチル、或いは(ii)置換されていない炭素原子
が4〜10個のシクロアルキル、或いはニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、カル
ボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ
、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素
原子が1〜10個のアルコキシ、又はフェニルからなる群からそれぞれ独立に選択された1個
以上の置換基で置換された炭素原子が4〜10個のシクロアルキルである。）。
【００６０】
一実施態様において、本化合物は、下記式のものである：
【化２６】
2015164928.tif 000027
【００６１】
他のPDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に取り込まれているWO 01/34606及
び米国特許第6,667,316号に開示されている、2位でα-(3,4-二置換フェニル)アルキル基
により置換され、かつ4位及び/又は5位で窒素含有基により置換された、イソインドリン-
1-オン及びイソインドリン-1,3-ジオンを含むが、これらに限定されない。その例は、下
記式の化合物、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物
、立体異性体、及びプロドラッグである：
【化２７】
2015164928.tif 000028
(式中、X及びX'の一方は、=C=O又は=SO2であり、かつX及びX'の他方は、=C=O、=CH2、=SO
2又は=CH2C=Oであり；
nは、1、2、又は3であり；
R1及びR2は、それぞれ独立に、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、シアノ、(C3-C1
8)シクロアルキル、(C3-C18)シクロアルコキシ、又は(C3-C18)シクロアルキル-メトキシ
であり；
R3は、SO2-Y、COZ、CN又は(C1-C6)ヒドロキシアルキルであり、ここで
Yは、(C1-C6)アルキル、ベンジル、又はフェニルであり；
Zは、-NR6R7、(C1-C6)アルキル、ベンジル、又はフェニルであり；
R6は、H、(C1-C4)アルキル、(C3-C18)シクロアルキル、(C2-C5)アルカノイル、ベンジ
ル、又はフェニルであり、このそれぞれは、任意に、ハロ、アミノ、又は(C1-C4)アルキ
ル-アミノで置換することができるものであり；
R7は、H又は(C1-C4)アルキルであり；
R4及びR5は一緒になって、-NH-CH2-R8-、NH-CO-R8-、又は-N=CH-R8-を提供し；
ここでR8は、CH2、O、NH、CH=CH、CH=N、又はN=CHであるか、或いは
R4及びR5の一方がHであり、R4及びR5の他方がイミダゾイル、ピロリル、オキサジアゾ
リル、トリアゾリル、又は式(A)の構造であり、
【化２８】
2015164928.tif 000029
上式で、zは、0又は1であり；
R9は、H；ハロ、アミノ、(C1-C4)アルキルアミノ、又は(C1-C4)ジアルキルアミノで任
意に置換された(C1-C4)アルキル、(C3-C18)シクロアルキル、(C2-C5)アルカノイル、又は
(C4-C6)シクロアルカノイル；フェニル；ベンジル；ベンゾイル；(C2-C5)アルコキシカル
ボニル；(C3-C5)アルコキシアルキルカルボニル；N-モルホリノカルボニル；カルバモイ
ル；(C1-C4)アルキルで置換されたN-置換カルバモイル；又は、メチルスルホニルであり
；並びに
R10は、H、(C1-C4)アルキル、メチルスルホニル、又は(C3-C5)アルコキシアルキルカル
ボニルであるか；又は
R9及びR10は一緒に、任意にアミノ、(C1-C4)アルキル-アミノ、又は(C1-C4)ジアルキル
-アミノで置換された-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-N=CH-、又は(C1-C2)アルキリデンを提供す
るか；又は
R4及びR5は、共に式(A)の構造である。）。
【００６２】
一実施態様において、(i)R3が、-SO2-Y、-COZ、又は-CNであり、かつ(ii)R4又はR5の一
方が、水素原子である場合、zは0ではない。別の実施態様では、R9及びR10は一緒になっ
て、アミノ、(C1-C4)アルキル-アミノ、又は(C1-C4)ジアルキル-アミノで置換された、-C
H=CH-CH=CH-、-CH=CH-N=CH-、又は(C1-C2)アルキリデンである。別の実施態様では、R4及
びR5は共に、式(A)の構造である。
【００６３】
一部の実施態様において、化合物は、下記式のもの、並びにそれらの医薬として許容し
得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、及びプロドラッグを含む：
【化２９】
2015164928.tif 000030
【００６４】
更なる例は：2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4,5
-ジニトロイソインドリン-1,3-ジオン；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチ
ルスルホニルエチル]-4,5-ジアミノイソインドリン-1,3-ジオン；7-[1-(3-エトキシ-4-メ
トキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-3-ピロリノ[3,4-e]ベンゾイミダゾール-6,
8-ジオン；7-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]ヒドロ-3
-ピロリノ[3,4-e]ベンゾイミダゾール-2,6,8-トリオン；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフ
ェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-3-ピロリノ[3,4-f]キノキサリン-1,3-ジオン；シク
ロプロピル-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3
-ジオキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；2-クロロ-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メ
トキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセ
トアミド；2-アミノ-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエ
チル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；2-N,N-ジメチルアミノ-N-{2-
[-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソイソイン
ドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスル
ホニルエチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
；N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-1,3-ジオキソ
イソインドリン-4-イル}メトキシカルボキサミド；4-[1-アザ-2-(ジメチルアミノ)ビニル
]-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]イソインドリン-1
,3-ジオン；4-[1-アザ-2-(ジメチルアミノ)プロパ-1-エニル]-2-[1-(3-エトキシ-4-メト
キシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]イソインドリン-1,3-ジオン；2-[1-(3-エトキ
シ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾ
ール-2-イル)イソインドリン-1,3-ジオン；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メ
チルスルホニルエチル]-4-ピロリルイソインドリン-1,3-ジオン；4-(アミノメチル)-2-[1
-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-イソインドリン-1,3-ジ
オン；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-(ピロリル
メチル)イソインドリン-1,3-ジオン；N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒド
ロキシブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1-(3-エトキ
シ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセト
アミド；N-{2-[1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-1,3-ジオキ
ソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3
-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1S-(3-エト
キシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}
アセトアミド；N-{2-[1S-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオ
キソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；4-アミノ-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェ
ニル)-3-ヒドロキシブチルイソインドリン-1,3-ジオン；4-アミノ-2-[1-(3-エトキシ-4-
メトキシフェニル)-3-オキソブチル]イソインドリン-1,3-ジオン；2-[1-(3-エトキシ-4-
メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-4-ピロリルイソインドリン-1,3-ジオン；2-クロロ-
N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドー
ル-4-イル}アセトアミド；2-(ジメチルアミノ)-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニ
ル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；4-アミノ-2-[
1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]イソインドリン-1,3-ジオン
；4-アミノ-2-[1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]イソインドリン-1
,3-ジオン；2-[1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-4-ピロリルイソ
インドリン-1,3-ジオン；2-(ジメチルアミノ)-N-{2-[1R-(3-エトキシ-4-メトキシフェニ
ル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；シクロペンチ
ル-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオ
キソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；3-(ジメチルアミノ)-N-{2-[1-(3-エトキシ
-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イ
ル}プロパンアミド；2-(ジメチルアミノ)-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-
(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}プロパンアミド；N-{2
-[(1R)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキ
ソイソインドリン-4-イル}-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド；N-{2-[(1S)-1-(3-エトキ
シ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-
イル}-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド；4-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]ピロリル}-2-[
1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]イソインドリン-1,3-
ジオン；シクロプロピル-N-{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルス
ルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；2-[1-(3,4-ジ
メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-4-ピロリルイソインドリン-1,3-ジオ
ン；N-{2-[1-(3,4-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイ
ソインドリン-4-イル}-2-(ジメチルアミノ)アセトアミド；シクロプロピル-N-{2-[1-(3,4
-ジメトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イ
ル}カルボキサミド；シクロプロピル-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メ
チルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；2-(ジメチル
アミノ)-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オ
キソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；シクロプロピル-N-{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-
4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カ
ルボキサミド；シクロプロピル-N-{2-[(1R)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メ
チルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；(3R)-3-[7-(
アセチルアミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)
-N,N-ジメチルプロパンアミド；(3R)-3-[7-(シクロプロピルカルボニルアミノ)-1-オキソ
イソインドリン-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロパンア
ミド；3-{4-[2-(ジメチルアミノ)アセチルアミノ]-1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル}
-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド；(3R)-3-[7-(2-クロ
ロアセチルアミノ)-1-オキソイソインドリン-2-イル]-3-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニ
ル)-N,N-ジメチルプロパンアミド；(3R)-3-{4-[2-(ジメチルアミノ)アセチルアミノ]-1,3
-ジオキソイソインドリン-2-イル}-3-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチルプ
ロパンアミド；3-(1,3-ジオキソ-4-ピロリルイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-
メトキシフェニル)-N,N-ジメチルプロパンアミド；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニ
ル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-4-(イミダゾリル-メチル)イソインドリン-1,3-ジオン
；N-({2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオ
キソイソインドリン-4-イル}メチル)アセトアミド；2-クロロ-N-({2-[1-(3-エトキシ-4-
メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}
メチル)アセトアミド；2-(ジメチルアミノ)-N-({2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)
-2-(メチルスルホニル)エチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}メチル)アセトアミ
ド；4-[ビス(メチルスルホニル)アミノ]-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メ
チルスルホニル)エチル]イソインドリン-1,3-ジオン；2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェ
ニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-4-[(メチルスルホニル)アミノ]イソインドリン-1,3
-ジオン；N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシペンチル]-1,3-ジオ
キソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-
3-オキソペンチル] 1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；2-[(1R)-1-(3-
エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-ヒドロキシブチル]-4-(ピロリルメチル)イソインドリ
ン-1,3-ジオン；2-[(1R)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-4-(ピロ
リルメチル)イソインドリン-1,3-ジオン；N-{2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシ
フェニル)-3-ヒドロキシブチル]-1,3-ジオキソイソインドリン-4-イル}アセトアミド；N-
{2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-3-オキソブチル]-1,3-ジオキソイ
ソインドリン-4-イル}アセトアミド；2-[1-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニ
ル)-3-オキソブチル]-4-ピロリルイソインドリン-1,3-ジオン；2-[1-(3,4-ジメトキシフ
ェニル)-3-オキソブチル]-4-[ビス(メチルスルホニル)アミノ]イソインドリン-1,3-ジオ
ン；並びに、それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異
性体、及びプロドラッグを含むが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
更に別のPDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に取り込まれているWO 01/4570
2及び米国特許第6,699,899号に開示された、イミド及びアミド置換アシルヒドロキサム酸
(例えば、プロパン酸(3-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-3-(3-エトキシ-4-メトキ
シフェニル)プロパノイルアミノ)を含むが、これらに限定されない。その例は、下記式の
化合物、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体
異性体、及びプロドラッグである：
【化３０】
2015164928.tif 000031
(式中、＊で示される炭素原子はキラル中心を構成し、
R4は、水素原子又は-(C=O)-R12であり、
R1及びR12のそれぞれは、互いに独立に、炭素原子が1〜6個のアルキル、フェニル、ベ
ンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾリル、イミダゾリルメチル、又はCHR*(CH2
)nNR*R0であり、
ここでR*及びR0は、他方とは独立に、水素原子、炭素原子が1〜6個のアルキル、フェニ
ル、ベンジル、ピリジルメチル、ピリジル、イミダゾイル、又はイミダゾリルメチルであ
り、かつn=0、1、又は2であり；
R5は、C=O、CH2、CH2-CO-、又はSO2であり；
R6及びR7のそれぞれは、他方とは独立に、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カル
ボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ
、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜6個のアルキル、炭素原子が1〜6個の
アルコキシ、炭素原子が3〜8個のシクロアルコキシ、ハロ、炭素原子が18個までのビシク
ロアルキル、炭素原子が18個までのトリシクロアルコキシ、1-インダニルオキシ、2-イン
ダニルオキシ、C4-C8-シクロアルキリデンメチル、又はC3-C10-アルキリデンメチルであ
り；
R8、R9、R10及びR11のそれぞれは、他のものとは独立に、
(i)水素原子、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキ
シ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ
、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子が1〜10個のア
ルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、ハロであるか、又は
(ii)R8、R9、R10及びR11のひとつは、低級アルキルを含むアシルアミノであり、残りの
R8、R9、R10及びR11は水素原子であるか、又は
(iii)R8及びR9が一緒になってベンゾ、キノリン、キノキサリン、ベンゾイミダゾール
、ベンゾジオキソール、2-ヒドロキシベンゾイミダゾール、メチレンジオキシ、ジアルコ
キシ、又はジアルキルである場合、水素原子であるか、又は
(iv)R10及びR11が一緒になってベンゾ、キノリン、キノキサリン、ベンゾイミダゾール
、ベンゾジオキソール、2-ヒドロキシベンゾイミダゾール、メチレンジオキシ、ジアルコ
キシ、又はジアルキルである場合、水素原子であるか、又は
(v)R9及びR10が一緒になってベンゾである場合、水素原子である。）。
【００６６】
更に別のPDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に取り込まれている米国特許第
7,034,052号に開示された、7-アミド-イソインドリル化合物を含むが、これらに限定され
ない。その例は、下記式の化合物、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、
水和物、包接化合物、立体異性体、及びプロドラッグを含む：
【化３１】
2015164928.tif 000032
(式中、Yは、-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-又はSO2であり；
Xは、Hであり；
Zは、(C0-4-アルキル)-C(O)R3、C1-4-アルキル、(C0-4-アルキル)-OH、(C1-4-アルキル
)-O(C1-4-アルキル)、(C1-4-アルキル)-SO2(C1-4-アルキル)、(C0-4-アルキル)-SO(C1-4-
アルキル)、(C0-4-アルキル)-NH2、(C0-4-アルキル)-N(C1-8-アルキル)2、(C0-4-アルキ
ル)-N(H)(OH)、又はCH2NSO2(C1-4-アルキル)であり；
R1及びR2は、独立に、C1-8-アルキル、シクロアルキル、又は(C1-4-アルキル)シクロア
ルキルであり；
R3は、NR4R5、OH、又は0-(C1-8-アルキル)であり；
R4は、Hであり；
R5は、-OH、又は-OC(O)R6であり；並びに
R6は、C1-8-アルキル、アミノ-(C1-8-アルキル)、(C1-8-アルキル)-(C3-6-シクロアル
キル)、C3-6-シクロアルキル、フェニル、ベンジル、又はアリールである。)。
【００６７】
他の実施態様において、下記式の化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒
和物、水和物、立体異性体、包接化合物、若しくはプロドラッグが、本明細書に提供され
ている：
【化３２】
2015164928.tif 000033
(式中、Yは、-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、又はSO2であり；
Xは、ハロゲン、-CN、-NR7R8、-NO2、又は-CF3であり；
Zは、(C0-4アルキル)-SO2(C1-4-アルキル)、-(C0-4-アルキル)-CN、-(C0-4-アルキル)-
C(O)R3、C1-4-アルキル、(C0-4-アルキル)OH、(C0-4-アルキル)O(C1-4-アルキル)、(C0-4
-アルキル)SO(C1-4-アルキル)、(C0-4-アルキル)NH2、(C0-4-アルキル)N(C1-8-アルキル)
2、(C0-4-アルキル)N(H)(OH)、(C0-4-アルキル)-ジクロロピリジン又は(C0-4-アルキル)N
SO2(C1-4-アルキル)であり；
Wは、-C3-6-シクロアルキル、-(C1-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、-(C0-8-アル
キル)-(C3-6-シクロアルキル)-NR7R8、(C0-8-アルキル)-NR7R8、(C0-4-アルキル)-CHR9-(
C0-4-アルキル)-NR7R8であり；
R1及びR2は、独立に、C1-8-アルキル、シクロアルキル、又は(C1-4-アルキル)シクロア
ルキルであり；
R3は、C1-8-アルキル、NR4R5、OH、又はO-(C1-8-アルキル)であり；
R4及びR5は、独立に、H、C1-8-アルキル、(C0-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、O
H、又は-OC(O)R6であり；
R6は、C1-8-アルキル、(C0-8-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、アミノ-(C1-8-アル
キル)、フェニル、ベンジル、又はアリールであり；
R7及びR8は、それぞれ独立に、H、C1-8-アルキル、(C0-8-アルキル)-(C3-6-シクロアル
キル)、フェニル、ベンジル、アリールであるか、或いはこれらを接続する原子と一緒に
なって、3〜7員ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環を形成することができ；
R9は、C1-4アルキル、(C0-4-アルキル)アリール、(C0-4-アルキル)-(C3-6-シクロアル
キル)、(C0-4-アルキル)-複素環である。）。
【００６８】
一実施態様において、Wは、下記式の通りである：
【化３３】
2015164928.tif 000034
【００６９】
別の実施態様において、代表的化合物は、下記式のもの、並びにそれらの医薬として許
容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、及びプロドラッグを含む：
【化３４】
2015164928.tif 000035
(式中、R1、R2及びR3は、R1、R2及びR3の少なくともひとつがHではないことを条件に、独
立に、H、又はC1-8-アルキルである。）。
【００７０】
更に他のPDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に取り込まれている2006年2月2
日に公開された米国特許公開第2006/0025457A1号に開示されているイソインドリン化合物
を含むが、これらに限定されない。代表的な化合物は、下記の表1に列挙した化合物、並
びにそれらの医薬として許容し得るプロドラッグ、塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、
及び立体異性体を含む。
【００７１】
【表１】
2015164928.tif 000036
2015164928.tif 000037
【００７２】
別の実施態様において2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエ
チル]-4,5-ジニトロイソインドリン-1,3-ジオン、又はそれらの医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグも本明細書に提供
される。一実施態様において、2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホ
ニルエチル]-4,5-ジニトロイソインドリン-1,3-ジオン塩酸塩が、本明細書に提供される
。
【００７３】
更に他のPDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に取り込まれている米国特許第
7,244,259号に開示されているイソインドリン化合物を含むが、これらに限定されない。
代表的な化合物は、下記の化学構造を有するシクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキ
シ-4-メトキシ-フェニル)-2-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジ
ヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、
溶媒和物、水和物、包接化合物、プロドラッグ、及び立体異性体である。
【化３５】
2015164928.tif 000038
【００７４】
更に他のPDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に取り込まれている米国特許第
6,911,464号に開示されたN-アルキル-ヒドロキサム酸-イソインドリル化合物を含むが、
これらに限定されるものではない。代表的な化合物は、下記の化学構造を有するもの、並
びにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、及
びプロドラッグを含む：
【化３６】
2015164928.tif 000039
(式中、Yは、-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-又はSO2であり；
R1及びR2は、独立に、C1-8-アルキル、CF2H、CF3、CH2CHF2、シクロアルキル、又は(C1
-8-アルキル)シクロアルキルであり；
Z1は、H、C1-6-アルキル、-NH2-NR3R4又はOR5であり；
Z2は、H又はC(O)R5であり；
X1、X2、X3及びX4は、それぞれ独立に、H、ハロゲン、NO2、OR3、CF3、C1-6-アルキル
、(C0-4-アルキル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-4-アルキル)-N-(R8R9)、(C0-4-アルキ
ル)-NHC(O)-(R8)、(C0-4-アルキル)-NHC(O)CH(R8)(R9)、(C0-4-アルキル)-NHC(O)N(R8R9)
、(C0-4-アルキル)-NHC(O)O(R8)、(C0-4-アルキル)-O-R8、(C0-4-アルキル)-イミダゾリ
ル、(C0-4-アルキル)-ピロリル、(C0-4-アルキル)オキサジアゾリル、(C0-4-アルキル)-
トリアゾリル又は(C0-4-アルキル)-複素環であり；
R3、R4及びR5は、それぞれ独立に、H、C1-6-アルキル、O-C1-6-アルキル、フェニル、
ベンジル、又はアリールであり；
R6及びR7は、独立に、H又はC1-6-アルキルであり；並びに
R8及びR9は、それぞれ独立に、H、C1-9-アルキル、C3-6-シクロアルキル、(C1-6-アル
キル)-(C3-6-シクロアルキル)、(C0-6-アルキル)-N(R4Rs)、(C1-6-アルキル)-OR5、フェ
ニル、ベンジル、アリール、ピペリジニル(piperidinyl）、ピペリジニル(piperizinyl）
、ピロリジニル、モルホリノ、又はC3-7-ヘテロシクロアルキルである。）。
【００７５】
更に他のPDE4モジュレーターは、引用により本明細書中に取り込まれている米国特許第
7,312,241号に開示されたジフェニルエチレン化合物を含むが、これらに限定されない。
代表的な化合物は、下記式のもの、並びにそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、
水和物、包接化合物、立体異性体、及びプロドラッグを含む：
【化３７】
2015164928.tif 000040
(式中、R1は、-CN、低級アルキル、-COOH、-C(O)-N(R9)2、-C(O)-低級アルキル、-C(O)-
ベンジル、-C(O)O-低級アルキル、-C(O)O-ベンジルであり；
R4は、-H、-NO2、シアノ、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アルコキシ、
ハロゲン、-OH、-C(0)(R10)2、-COOH、-NH2、-OC(O)-N(R10)2であり；
R5は、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アルコキシ、或いは置換又は非置
換アルケニルであり；
Xは、置換又は非置換フェニル、置換又は非置換ピリジン、置換又は非置換ピロリジン
、置換又は非置換イミジゾール、置換又は非置換ナフタレン、置換又は非置換チオフェン
、或いは置換又は非置換シクロアルキルであり；
R9は、その出現のたびに独立に、-H、或いは置換又は非置換低級アルキルであり；並び
に
R10は、その出現のたびに独立に、-H、或いは置換又は非置換低級アルキルである。）
。
【００７６】
別の実施態様では、代表的な化合物は、下記式のもの、並びにそれらの医薬として許容
し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、及びプロドラッグを含む：
【化３８】
2015164928.tif 000041
(式中、R1及びR2は、独立に、-H、-CN、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換ア
ルケニル、置換又は非置換アルキニル、-COOH、-C(O)-低級アルキル、-C(O)O-低級アルキ
ル、-C(O)-N(R9)2、置換又は非置換アリール、或いは置換又は非置換複素環であり；
Ra、Rb、Rc及びRdは、その出現のたびに独立に、-H、置換又は非置換低級アルキル、置
換又は非置換アリール、置換又は非置換複素環、置換又は非置換シクロアルキル、置換又
は非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10
、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(
O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(
N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり；
R3は、-H、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換複
素環、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、
-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NH
C(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-
R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)、又は-NHC(O)-R10-NH2-であるか、
或いはR3は、Ra又はR4のいずれかと一緒になって、-0-C(R16R17)O-若しくは-O-(C(R16R17
))2-O-を形成し；
R4は、-H、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換複
素環、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、
-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NH
C(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-
R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)、又は-NHC(O)-R10-NH2であり；
R5は、-H、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換複
素環、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、
-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(0)N(R10)2、-NH
C(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-
R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)又は-NHC(O)-R10-NH2であり；
R6は、-H、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換複
素環、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、
-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NH
C(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-
R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)、又は-NHC(O)-R10-NH2であり；
R7は、-H、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換複
素環、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、
-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NH
C(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-
R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)、又は-NHC(O)-R10-NH2であり；
R8は、-H、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換複
素環、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換アルコキシ、ハロゲン、シアノ、
-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NH
C(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-
R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(0)CH(R10)(N(R9)2)、又は-NHC(O)-R10-NH2であるか、
或いはR8は、Rc又はR7のいずれかと一緒になって、-0-C(R16R17)-O-又は-O-(C(R16R17))2
-O-を形成し；
R9は、その出現のたびに独立に、-H、置換又は非置換低級アルキル、或いは置換又は非
置換シクロアルキルであり；
R10は、その出現のたびに独立に、置換又は非置換低級アルキル、置換又は非置換シク
ロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換低級ヒドロキシアルキルであるか
、或いは、R10とそこに結合する窒素は、置換又は非置換複素環を形成するか、或いはR10
は、適切な場合-Hであり；並びに
R16及びR17は、その出現のたびに独立に、-H又はハロゲンである。）。
【００７７】
別の実施態様において、本明細書に提供されるのは、3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(
1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)プロピオン酸メチルエステル、並びにそ
れらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはプロドラッグである：
【化３９】
2015164928.tif 000042
【００７８】
一実施態様において、本明細書に提供されるのは、各々下記構造を有する、2-[1-(3-エ
トキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインド
リン-1,3-ジオン、及びシクロプロピル-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(
メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド、又はそれ
らの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくはプロドラッグである：
【化４０】
2015164928.tif 000043
。別の実施態様では、これらの化合物の立体異性体も包含される。
【００７９】
本明細書に提供された化合物は、商業的に購入することができるか、又は本明細書で開
示された特許若しくは特許文献に記載される方法に従って調製することができる。更に、
光学的に純粋な組成物は、既知の分割剤又はキラルカラム、並びにその他の標準的な合成
有機化学技法を使用して、非対称に合成するか又は分割することができる。
【００８０】
様々なPDE4モジュレーターは、ひとつ以上のキラル中心を含み、かつ鏡像異性体のラセ
ミ混合物又はジアステレオマーの混合物として存在することができる。一実施態様におい
て、本明細書に提供されているのは、そのような化合物の立体異性的に純粋な形のものの
使用に加え、これらの形の混合物の使用である。例えば等量の又は等量ではないPDE4モジ
ュレーターの鏡像異性体を含む混合物を、本明細書に提供された方法及び組成物に使用し
てよい。本明細書に開示された特定の化合物の、精製された(R)又は(S)鏡像異性体は、そ
の他方の鏡像異性体を実質的に含まない状態で使用することができる。
【００８１】
示される構造と、その構造に与えられた名称との間に不一致がある場合、示された構造
により重きを置くことに留意すべきである。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、
例えば太線又は破線で示されていない場合、構造又はその構造の一部は、その全ての立体
異性体を包含すると解釈されるべきである。
【００８２】
(4.3 治療、予防及び管理方法)
TB及び他の関連障害を、治療、予防及び/又は管理する方法が、本明細書において提供
される。本明細書において使用される「TB」の治療、予防及び/又は管理は、TBの全ての
形及びそれらの関連症状を治療、予防及び/又は管理することを包含している。TBの例は
、肺性TB、並びに非限定的に、泌尿生殖器TB(例えば腎臓TB)、結核性髄膜炎、粟粒(milit
ary)TB、結核性腹膜炎、結核性心膜炎、結核性リンパ節炎、骨関節のTB、胃腸管TB及び肝
臓のTBなどの肺外TB(遠隔TB病巣)を含むが、これらに限定されるものではない。
【００８３】
一実施態様において、TBに関連した症状を治療、予防及び/又は管理する方法が、本明
細書に提供されている。その例は、咳、呼吸困難、肺門リンパ節症、区域性無気肺、結節
の腫脹、肺葉無気肺、肺空洞、発熱、絶え間ない頭痛、悪心、眠気、昏迷、昏睡、斜頸、
衰弱、及び倦怠感を含むが、これらに限定されるものではない。
【００８４】
同じく、TBに関連した他の障害を治療、予防及び/又は管理する方法も、本明細書に提
供される。そのような障害は、その症状はTBの症状に似ている他のマイコバクテリア感染
症を含むことが多い。その例は、トリ型結核菌複合体(MAC；マイコバクテリウム・アビウ
ム(M. avium)及びマイコバクテリウム・イントラセルラーレ(M. intracellulare))、マイ
コバクテリウム・カンサシイ(M. kansasii)、マイコバクテリウム・ゼノピ(M. xenopi)、
マイコバクテリウム・マリヌム(M. marinum)、マイコバクテリウム・ウルセランス(M. ul
cerans)、マイコバクテリウム・レプラ(M. leprae)、及びマイコバクテリウム・フォルチ
ュイツム複合体(マイコバクテリウム・フォルチュイツム(M. fortuitum)及びマイコバク
テリウム・ケロネイ(M. chelonei))により引き起こされる障害を含むが、これらに限定さ
れるものではない。これらのマイコバクテリアにより引き起こされる障害は、肺疾患、リ
ンパ節炎、皮膚疾患、創傷、及び異物感染症を含むが、これらに限定されるものではない
。
【００８５】
一部の実施態様において、他の肉芽腫性疾患の治療、予防及び/又は管理も、本明細書
に包含されている。そのような疾患の例は、ヒストプラスマ、クリプトコッカス、日本住
血吸虫、及びリーシュマニアなどの、感染性物質が引き起こした疾患；ベリリウム中毒な
どの、アレルギー反応が引き起こした疾患；誤嚥性肺炎及び異物反応などの、非感染性物
質が引き起こした疾患；慢性肉芽腫症などの、遺伝的に引き起こされた疾患；並びに、サ
ルコイドーシス、クローン病及び猫ひっかき病などの、原因不明の疾患を含むが、これら
に限定されるものではない。
【００８６】
一部の実施態様において、本明細書に提供された方法は、1種以上のPDE4モジュレータ
ー、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはプロドラッ
グを、TB又は他の関連障害に罹患した又は罹患する可能性のある対象(例えばヒト）に投
与することを含む。ある実施態様において、PDE4モジュレーターは、TB及び他の障害の治
療、予防及び/又は管理に関して現在公知の従来の化学療法薬と組合せて投与される。そ
のような物質の例は、イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、ストレプトマイシン
、エタンブトール、カプレオマイシン、エチオナミド、サイクロセリン、レボフロキサシ
ン(levafloxacin)、シプロフロキサシン、アミカシン、モキシフロキサシン、p-アミノサ
リチル酸、カナマイシン、バイオマイシン、エンビオマイシン(enciomycin)、プロチオナ
ミド、リファブチン、クラリスロマイシン、リネゾリド、チオアセタゾン、アルギニン、
ビタミンB、及びコルチコステロイドを含むが、これらに限定されるものではない。
【００８７】
別の実施態様において、PDE4モジュレーターは、TB及び他の障害の治療、予防及び/又
は管理に関して現在公知の従来の療法と組合せて投与される。そのような療法の例は、外
科的切除を含むが、これらに限定されるものではない。
【００８８】
一実施態様において、本明細書に提供された方法と組合せて使用されるPDE4モジュレー
ターは、{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチ
ルアミノイソインドリン-1,3-ジオン}、シクロプロピル-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキ
シフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサ
ミド、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体である。一
実施態様において、PDE4モジュレーターは、(+)-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル
)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン}、又はそれ
らの医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物である。別の実施態様において、PDE4モジ
ュレーターは、シクロプロピル-N-{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メ
チルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド、又はそれら
の医薬として許容し得る塩若しくは溶媒和物である。
【００８９】
一実施態様において、PDE4モジュレーターは、経口で、かつ単回又は分割された日用量
約1mg〜約10,000mgの量で投与される。ある実施態様において、日用量は、1日2回、均等
に分けられた投薬量で投与される。一実施態様において、日用量範囲は、1日当たり約1mg
〜約5,000mg、1日当たり約10mg〜約2,500mg、1日当たり約100mg〜約800mg、1日当たり約1
00mg〜約1,200mg、又は1日当たり約25mg〜約2,500mgであるべきである。患者の管理の際
、本療法は、おそらく約1mg〜約2,500mgというより低い用量で開始すべきであり、必要な
場合には、患者の全体的な反応に応じて、1日当たり約200mg〜約5,000mgまで、単回用量
として又は分割用量として増やすべきである。
【００９０】
一実施態様において、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソ
インドール-2-イル)-プロピオンアミドを、2回に分割された用量として1日当たり約400、
800、1,200、2,500、5,000又は10,000mgの量で投与することができる。一実施態様におい
て、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-
プロピオンアミドを、毎日、1日置き、または他の投与間隔で、約400〜約1,200mg/日の量
で投与する。
【００９１】
別の実施態様において、2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニル
エチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン、又はそれらの立体異性体を、単
回又は2回に分割された用量として1日当たり約1、10、100、200、400、800、1,200、2,50
0、5,000、又は10,000mgの量で投与する。
【００９２】
別の実施態様において、シクロプロピル-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2
-メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド、又はそれ
らの立体異性体を、単回又は2回に分割された用量として1日当たり約1、10、100、200、4
00、800、1,200、2,500、5,000、又は10,000mgの量で投与する。
【００９３】
一実施態様において、PDE4モジュレーターは、吸入により、かつ単回又は分割日用量約
1mg〜約10,000mgの量で投与される。一実施態様において、日用量は、1日2回、均等に分
けられた投薬量で投与される。ある実施態様において、日用量範囲は、1日当たり約1mg〜
約5,000mg、1日当たり約10mg〜約2,500mg、1日当たり約100mg〜約800mg、1日当たり約100
mg〜約1,200mg、又は1日当たり約25mg〜約2,500mgである。患者の管理の際、本療法は、
おそらく約1mg〜約2,500mgというより低い用量で開始し、必要な場合には、患者の全体的
な反応に応じて、1日当たり約200mg〜約5,000mgまで、単回用量として又は分割用量とし
て増やすことができる。
【００９４】
一実施態様において、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソ
インドール-2-イル)-プロピオンアミドを、2回に分割された用量として1日当たり約400、
800、1,200、2,500、5,000又は10,000mgの量で投与することができる。別の実施態様にお
いて、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル
)-プロピオンアミドを、毎日、1日置き、又は他の投与間隔で、約400〜約1,200mg/日の量
で投与する。
【００９５】
別の実施態様において、2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニル
エチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン、又はそれらの立体異性体を、単
回又は2回に分割された用量として1日当たり約1、10、100、200、400、800、1,200、2,50
0、5,000、又は10,000mgの量で投与する。
【００９６】
別の実施態様において、シクロプロピル-N-{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2
-メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド、又はそれ
らの立体異性体を、単回又は2回に分割された用量として1日当たり約1、10、100、200、4
00、800、1,200、2,500、5,000、又は10,000mgの量で投与する。
【００９７】
(4.3.1 併用療法)
ある実施態様において、PDE4モジュレーター、又はそれらの医薬として許容し得る塩、
溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグと、1種以上の他の
治療薬とを組合せて投与することを含む方法が、本明細書において提供される。PDE4モジ
ュレーターの例は、本明細書に開示されており(例えば、セクション4.2を参照)；並びに
、第2活性剤の例も、本明細書に開示されている(例えば、セクション4.3を参照）。
【００９８】
患者へのPDE4モジュレーター及び第2活性剤の投与は、同じか又は異なる投与経路によ
って、同時に又は順次行うことができる。特定の活性剤に用いられる特定の投与経路の適
合性は、活性剤そのもの(例えば、血流に入る前に分解することなく経口投与することが
できるかどうか)、及び治療される疾患に応じて異なる。一実施態様において、PDE4モジ
ュレーターの投与経路は、経口である。別の実施態様において、PDE4モジュレーターの投
与経路は、鼻腔内である。本明細書に提供される第2活性剤又は成分の投与経路は、当業
者に公知のものである。例えば「医師用卓上参考書(Physicians' Desk Reference)」, 59
4-597頁(57版、2003年)参照のこと。
【００９９】
一実施態様において、第2活性剤は、経口、静脈内、筋肉内、皮下、粘膜内、又は経皮
的に、1日1回又は2回、約1〜約3,500mg、約5〜約2,500mg、約10〜約500mg、又は約25〜約
250mgの量で投与される。
【０１００】
第2活性剤の特定の量は、使用される特定の薬剤、治療されるか又は管理される疾患又
は障害のタイプ、その疾患又は障害の重症度及び病期、患者に同時に投与されるPDE4モジ
ュレーター及びいずれかの任意の追加の活性剤の量に応じて異なることになる。第2活性
剤の常用量で、出発することができる。例えば「医師用卓上参考書(Physicians' Desk Re
ference)」, (57版、2003年)参照。
【０１０１】
一実施態様において、PDE4モジュレーター及び第2活性剤は、PDE4モジュレーターが、
他の物質と一緒に作用し、それ以外に投与された場合よりも増大した恩恵をもたらすこと
ができるように、順番にかつ間隔をあけて、患者(例えば、ヒトなどの哺乳動物)へ投与さ
れる。例えば、この第2活性剤は、同時に又は異なる時点でいずれかの順番で順次投与す
ることができるが；しかし同時に投与されない場合は、これらは、望ましい治療的又は予
防的作用を提供するように、十分に近い時点で投与されなければならない。一実施態様に
おいて、PDE4モジュレーター及び第2活性剤は、重なった時間にそれらの作用を発揮する
。第2活性剤の各々は、いずれか好適な形状及びいずれか適した経路で、個別に投与する
ことができる。他の実施態様において、PDE4モジュレーターは、第2活性剤の投与前、投
与時又は投与後に、投与される。
【０１０２】
様々な実施態様において、PDE4モジュレーター及び第2活性剤は、約1時間未満間を空け
て、約1時間間を空けて、約1時間〜約2時間間を空けて、約2時間〜約3時間間を空けて、
約3時間〜約4時間間を空けて、約4時間〜約5時間間を空けて、約5時間〜約6時間間を空け
て、約6時間〜約7時間間を空けて、約7時間〜約8時間間を空けて、約8時間〜約9時間間を
空けて、約9時間〜約10時間間を空けて、約10時間〜約11時間間を空けて、約11時間〜約1
2時間間を空けて、24時間を超えず間を空けて、48時間を超えず間を空けて投与される。
他の実施態様において、PDE4モジュレーター及び第2活性剤は、同じ又は異なる経路を用
い、同時に投与される。
【０１０３】
その他の実施態様において、PDE4モジュレーター及び第2活性剤は、約2〜4日間間を空
けて、約4〜6日間間を空けて、約1週間間を空けて、約1〜2週間間を空けて、又は2週間以
上間を空けて投与される。
【０１０４】
ある実施態様において、PDE4モジュレーター及び第2活性剤は、患者へ周期的に投与さ
れる。サイクリング療法は、ある期間の第一剤の投与、それに続くある期間の第二剤及び
/又は第三剤の投与、並びにこの逐次投与の繰り返しに関与している。サイクリング療法
は、1種以上のこの療法に対する耐性の発生を低下し、この療法の一つの副作用を回避若
しくは軽減し、及び/又はこの治療効率を改善することができる。
【０１０５】
ある実施態様において、PDE4モジュレーター及び任意に第2活性剤は、約3週間未満の周
期で、約2週毎に1回、約10日毎に1回、又は約毎週1回、投与される。1サイクルは、各サ
イクルで約90分間、各サイクル約1時間、各サイクル約45分間にわたる注入による、PDE4
モジュレーター及び任意に第2活性剤の投与を含むことができる。各サイクルは、少なく
とも1週間の休薬、少なくとも2週間の休薬、少なくとも3週間の休薬を含むことができる
。投与サイクルの数は、約1〜約12サイクルであり、より典型的には約2〜約10サイクル、
及びより典型的には約2〜約8サイクルである。
【０１０６】
更に別の実施態様において、本PDE4モジュレーターは、長い休薬期間を伴わない、連続
注入又は頻回投与のいずれかによる、メトロノミック投与方式で投与される。そのような
メトロノミック投与は、休薬期間を伴わない一定間隔での投与に関与することができる。
典型的にはPDE4モジュレーターは、より低い用量で使用される。そのような投与方式は、
長期間にわたる比較的低い投与量の慢性的毎日投与を包含している。好ましい実施態様に
おいて、より低い用量の使用は、毒性のある副作用を最小化し、かつ休薬期間を排除する
ことができる。ある実施態様において、PDE4モジュレーターは、約24時間から約2日間、
約1週間、約2週間、約3週間、約1ヶ月、約2ヶ月、約3ヶ月、約4ヶ月、約5ヶ月、約6ヶ月
までの範囲で、慢性的に低用量で又は連続注入により送達される。そのような投与方式の
スケジューリングは、当業者により最適化されることができる。
【０１０７】
その他の実施態様において、複数の治療コースが、同時に患者へ投与され、すなわち第
2活性剤の個別用量は、依然PDE4モジュレーターが第2活性剤と一緒に作用することができ
る時間間隔内で個別に投与される。例えば、ひとつの成分は1週間に1回で、2週間毎に1回
又は3週間毎に1回投与される他の成分と組合せて投与することができる。言い換えると、
この投与方式は、治療薬が同時又は同日内に投与されない場合であっても、並行して実行
される。
【０１０８】
前記第2活性剤は、PDE4モジュレーターと相加的に、又はより好ましくは相乗的に作用
することができる。一実施態様において、PDE4モジュレーターは、同じ医薬組成物内で1
種以上の第2活性剤と並行して投与される。別の実施態様において、PDE4モジュレーター
は、個別の医薬組成物中で、1種以上の第2活性剤と並行して投与される。更に別の実施態
様において、PDE4モジュレーターは、第2活性剤の投与の前に又は投与に続けて投与され
る。同じく同じ又は異なる投与経路、例えば経口と非経口による、PDE4モジュレーター及
び第2活性剤の投与も、本明細書に提供される。ある実施態様において、PDE4モジュレー
ターが、非限定的に毒性及び耐性の発生を含む有害な副作用を生じる可能性がある、第2
活性剤と並行して投与される場合、この第2活性剤は、有利なことに、その有害副作用が
誘発される閾値を下回る投与量で投与されることができる。
【０１０９】
(4.3.2 他の従来型管理技術の使用)
TB及び他の疾患のための他の従来型療法と組合せた(例えば、前、同時又は後)、PDE4モ
ジュレーター、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、
立体異性体、若しくはプロドラッグを投与することを含む、TB及び他の関連疾患の治療、
予防及び/又は管理する方法も本明細書において提供される。他の従来型療法の例は、外
科的切除を含むが、これに限定されるものではない。
【０１１０】
PDE4モジュレーター及び他の従来型療法の併用は、ある患者には予想外に有効である独
自の治療方式を提供することがある。特定の理論により限定されるものではないが、PDE4
モジュレーターは、他の従来型療法と並行して与えられる場合には、相加的又は相乗的作
用を提供することができると考えられる。
【０１１１】
(4.4 医薬組成物及び単一単位剤形)
医薬組成物は、個別の単一単位剤形の調製に使用することができる。本明細書に提供さ
れた医薬組成物及び剤形は、PDE4モジュレーター、又はそれらの医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグを含む。本明細書
に提供された医薬組成物及び剤形は、更に、１種以上の賦形剤を含むことができる。
【０１１２】
本明細書に提供された医薬組成物及び剤形は、１種以上の追加の活性成分を含むことも
できる。その結果、本明細書に提供された医薬組成物及び剤形は、本明細書に提供される
化合物(例えば、PDE4モジュレーター、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物
、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグ、及び第2活性剤)を含む。追
加の治療薬の例を、本明細書に開示している(例えば、セクション4.3を参照）。
【０１１３】
本明細書に提供された単一単位剤形は、患者に対する経口、粘膜(例えば鼻腔内、舌下
、膣、頬、又は直腸）、又は非経口(例えば皮下、静脈内、ボ-ラス注入、筋肉内、又は動
脈内）、経皮又は皮下投与に適切である。剤形の例には、錠剤；カプレット；軟質で弾性
あるゼラチンカプセルなどのカプセル；カシェ剤；トローチ；ロゼンジ；分散剤；坐剤；
散剤；エアロゾル(例えば鼻腔内スプレー又は吸入器)；ゲル剤；懸濁剤(例えば水性又は
非水性の液体懸濁剤、水中油乳剤、又は油中水液体乳剤）、液剤、及びエリキシルを含む
、患者への経口又は経粘膜投与に適切な液体剤形；患者への非経口投与に適切な液体剤形
；並びに、患者への非経口投与に適切な液体剤形を提供するために、再構成することので
きる滅菌固形分(例えば結晶質又は非晶質固形分)を含むが、これらに限定されない。
【０１１４】
本明細書に提供された剤形の組成、形状、及びタイプは、典型的な場合、それらの用途
に応じて変わることになる。例えば、疾患の急性治療に使用される剤形は、同じ疾患の慢
性治療で使用される剤形が含むよりも多くの量の、1種以上の活性剤を含有することがで
きる。同様に、非経口剤形は、同じ疾患を治療するのに使用される経口剤形が含むよりも
少ない量の、1種以上の活性剤を含有することができる。特定の剤形が互いに異なること
になる、これら及びその他の方法は、当業者に容易に明らかにされよう。例えば、「レミ
ントンの薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」, 第18版, Mack Publishing, 
Easton PA(1990)を参照のこと。
【０１１５】
典型的な医薬組成物及び剤形は、1種以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は、製薬の業
者に周知であり、適切な賦形剤の非限定的な例を本明細書に示す。特定の賦形剤が、医薬
組成物又は剤形に組み込まれるのに適切か否かは、剤形を患者に投与する方法を含むがこ
れに限定されることのない、当技術分野で周知の様々な要因に左右される。例えば、錠剤
などの経口剤形は、非経口剤形での使用に適していない賦形剤を含有することができる。
特定の賦形剤が適切か否かも、剤形中の特定の活性成分に左右される可能性がある。例え
ば、一部の活性成分の分解は、ラクトースなどの一部の賦形剤によって又は水に曝された
ときに、加速される可能性がある。第一級又は第二級アミンを含む活性成分は、そのよう
な加速される分解を特に受け易い。その結果、ラクトース或いはその他の単糖類又は二糖
類を含有するにしても僅かしか含有しない医薬組成物及び剤形が本明細書において提供さ
れる。本明細書で使用する「ラクトースを含まない」という用語は、例えあるにしても存
在するラクトースの量が、活性成分の分解速度を実質的に増大させるのに不十分であるこ
とを意味する。
【０１１６】
ラクトースを含まない組成物は、当技術分野で周知であり且つ例えば米国薬局方(USP)2
5-NF20(2002)に列挙される賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトースを含まない組
成物は、活性成分、結合剤/充填剤、及び滑沢剤を、医薬品として適合性があり且つ医薬
として許容し得る量で含む。ラクトースを含まない好ましい剤形は、活性成分、微結晶質
セルロース、α化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１１７】
本発明は更に、活性成分を含んだ無水医薬組成物及び剤形を包含するが、それは水が、
一部の化合物の分解を促進させる可能性があるからである。例えば水の添加(例えば5％）
は、経時的な製剤の保存寿命や安定性などの特性を決定するために、長期保存をシミュレ
-トする手段として、製薬の分野で広く認められる。例えば、Jens T. Carstensenの文献
、「薬剤安定性：原理及び慣例（Drug Stability: Principles & Practice）」, 第二版,
Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp.379-80を参照のこと。実際に、水及び熱は、一部の
化合物の分解を加速させる。従って、水が製剤に及ぼす影響は、製剤の製造、取扱い、包
装、貯蔵、輸送、及び使用時に水分及び/又は湿度に普通に触れるので、非常に著しいも
のになる可能性がある。
【０１１８】
無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有の成分と、低水分又は低湿度条件を使
用して、調製することができる。ラクトースと、第一級又は第二級アミンを含む少なくと
も1種の活性成分とを含む、医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び/又は貯蔵時に水分
及び/又は湿度との実質的な接触が予測される場合、無水であることが好ましい。
【０１１９】
無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように、調製し保存すべきである。従
って無水組成物は、適切な処方キットに含めることができるように、水への曝露を防ぐこ
とが知られている材料を使用して包装することが好ましい。適切な包装の例には、密封状
態に封止された箔、プラスチック、単位用量容器(例えばバイアル)、ブリスターパック、
及びストリップパックが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２０】
更に、活性成分が分解することになる速度を低下させる1種以上の化合物を含んだ医薬
組成物及び剤形も、本明細書において提供される。そのような化合物を、本明細書では「
安定剤」と呼び、アスコルビン酸などの酸化防止剤、pH緩衝剤、又は塩緩衝剤を含むが、
これらに限定されない。
【０１２１】
賦形剤の量及びタイプと同様に、剤形中の活性成分の量及び特定のタイプは、患者に投
与される経路などであるがこれに限定することのない要因に応じて、異なる可能性がある
。ある実施態様において、本明細書に提供される剤形は、PDE4モジュレーター、又はそれ
らの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはプロドラッグを、約1〜
約10,000mgの量で含む。典型的な剤形は、PDE4モジュレーター、又はそれらの医薬として
許容し得る塩、溶媒和物、立体異性体、若しくはプロドラッグを、約1、2、5、10、25、5
0、100、200、400、800、1,200、2,500、5,000又は10,000mg含む。特定の実施態様では、
好ましい剤形は、3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロ-イソインド
ール-2-イル)-プロピオンアミドを、約400、800又は1,200mgの量で含む。ある実施態様に
おいて、剤形は、第2活性剤を、例えば約1〜約3,500mg、約5〜約2,500mg、約10〜約500mg
、又は約25〜約250mgの量で含む。当然ながら、第2活性剤の特定の量は、使用される特定
の薬剤、治療され又は管理される疾患又は障害のタイプ、及びPDE4モジュレーターの量と
、患者に同時に投与されるいずれかの任意の追加の活性剤に応じて変化することになる。
【０１２２】
(4.4.1 経口剤形)
経口投与に適した医薬組成物は、錠剤(例えばチュアブル錠)、カプレット、カプセル、
及び液剤(例えば風味付きシロップ)などであるがこれらに限定されることのない、個別の
剤形として存在することができる。そのような剤形は、所定量の活性剤を含有し、当業者
に周知の製薬方法によって調製することができる。一般に、「レミントンの薬科学(Remin
gton's Pharmaceutical Science)」, 第18版, Mack Publishing, Easton PA(1990)を参照
のこと。
【０１２３】
本明細書に提供される経口剤形は、従来の医薬品配合技法に従い、少なくとも1種の賦
形剤と完全な混合物として活性成分を組合せることにより調製される。賦形剤は、投与に
望まれる調製形態に応じて、広く様々な形をとることができる。例えば、経口用液体又は
エアロゾル剤形での使用に適した賦形剤は、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、
保存剤、及び着色剤を含むが、これらに限定されない。固体の経口剤形(例えば、散剤、
錠剤、カプセル、及びカプレット）で使用するのに適した賦形剤の例は、デンプン、砂糖
、微結晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤を含むが、これら
に限定されない。
【０１２４】
錠剤及びカプセルは、投与が容易であるので、最も有利な経口単位剤形であり、その場
合固形賦形剤が使用される。一部の実施態様において、この剤形は、唾液との接触後迅速
に溶解する、速溶経口錠剤又はフィルムであることができる。このような剤形は、小児及
び高齢者に特に有用であり、そのような剤形の製造法は、当該技術分野において周知であ
る。
【０１２５】
望ましいならば、錠剤を、標準的な水性又は非水性技法により被覆することができる。
このような剤形は、任意の製薬法により調製することができる。一般に、医薬組成物及び
剤形は、活性成分を、液体担体、微細に分割された固体担体、又はその両方と均一且つ完
全に混合し、次いで必要な場合には生成物を所望の形に成形することによって調製される
。
【０１２６】
例えば錠剤は、圧縮又は成型によって調製することができる。圧縮錠剤は、粉末や顆粒
などの易流動性形態の任意に賦形剤と混合した活性成分を、適切な機械で圧縮することに
より調製することができる。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混
合物を、適切な機械で成型することにより作製することができる。
【０１２７】
経口剤形に使用することができる賦形剤の例に、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤
を含むが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形での使用に適した結合剤には、コ
ーンスターチ、ジャガイモデンプン、又はその他のデンプン、ゼラチン、アカシアなどの
天然及び合成ゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、その他のアルギン酸塩、粉末化
トラガカント、グアールガム、セルロース及びその誘導体(例えばエチルセルロース、酢
酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース(例えばNo.2208、2906、2910）、微結晶質セルロース、及びこれら
の混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２８】
適切な形の微結晶質セルロースは、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、A
VICEL-PH-105(FMC Corporation、American Viscose Division、Avicel Sales、Marcus Ho
ok、PAから入手可能）として販売される材料、及びこれらの混合物を含むが、これらに限
定されない。特定の結合剤は、AVICEL RC-581として販売されている微結晶質セルロース
とカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物である。適切な無水又は低水分の賦
形剤又は添加剤には、AVICEL-PH-103(商標）及びStarch 1500 LMが含まれる。
【０１２９】
本明細書に提供される医薬組成物及び剤形での使用に適した充填剤の例は、タルク、炭
酸カルシウム(例えば顆粒又は粉末)、微結晶質セルロース、粉末化セルロース、デキスト
ラン、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、及び
これらの混合物を含むが、これらに限定されない。医薬組成物中の結合剤及び充填剤は、
典型的な場合、医薬組成物又は剤形の約50〜約99重量％で存在する。
【０１３０】
崩壊剤は、水性環境に曝されたときに崩壊する錠剤を提供するために、組成物中に使用
される。非常に多量の崩壊剤を含有する錠剤は、貯蔵中に崩壊する可能性があり、一方、
非常に少量の崩壊剤を含有する錠剤は、所望の速度で又は所望の条件下で崩壊しない可能
性がある。従って、活性成分の放出を不利益に変化させるように多過ぎもせず、且つ少な
過ぎでもない十分な量の崩壊剤を使用して、本発明の固体経口剤形を形成すべきである。
使用される崩壊剤の量は、製剤のタイプに応じて様々であり、当業者なら容易に理解され
る。典型的な医薬組成物は、崩壊剤を約0.5〜約15重量％、好ましくは崩壊剤を約1〜約5
重量％含む。
【０１３１】
本明細書に提供された医薬組成物及び剤形において使用することができる崩壊剤は、ア
ガーアガー、アルギン酸、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、クロスカルメロースナト
リウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジ
ャガイモ又はタピオカデンプン、他のデンプン、α化デンプン、他のデンプン類、クレイ
、他のアルギン、他のセルロース、ガム、及びそれらの混合物をを含むが、これらに限定
されるものではない。
【０１３２】
本発明の医薬組成物及び剤形に使用することができる滑沢剤は、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽鉱油、グリセリン、ソルビトール、マンニトー
ル、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリ
ウム、タルク、硬化植物油(例えばピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリー
ブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン
酸エチル、寒天、及びこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。追加の滑沢剤は
、例えば、サイロイドシリカゲル(Baltimore、MDのW.R.Grace Co.により製造されたAEROS
IL 200）、合成シリカの凝結エアロゾル(Plano、TXのDegssa Co.により販売されている）
、CAB-O-SIL(Boston、MAのCabot Co.により販売された発熱原性二酸化ケイ素生成物）、
及びこれらの混合物を含む。使用するなら、滑沢剤は、典型的な場合、この滑沢剤が組み
込まれる医薬組成物又は剤形の約1重量％未満の量で使用する。
【０１３３】
一実施態様において、固体経口剤形は、PDE4モジュレーター、無水ラクトース、微結晶
質セルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、コロイド状無水シリカ、及びゼラ
チンを含む。
【０１３４】
(4.4.2 遅延放出剤形)
本活性剤は、制御された放出手段によって、又は当業者に周知の送達機器によって、投
与することができる。その例は、それぞれが引用により本明細書中に取り込まれている米
国特許第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、及び第4,008,71
9号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、
第5,639,476号、第5,354,556号、及び第5,733,566号に開示されているものを含むが、こ
れらに限定されない。そのような剤形は、様々な割合で所望の放出プロフィールが得られ
るように、例えばヒドロプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリックス、ゲ
ル、透過性の膜、浸透系、多層コーティング、微粒子、リポソーム、ミクロスフェア、又
はこれらの組合せを使用して、１種以上の活性剤の遅い又は制御された放出もたらすのに
使用することができる。本明細書に記載されたものも含め、当業者に知られている適切な
放出制御製剤は、本発明の活性剤と共に使用するために容易に選択することができる。従
って本発明は、放出制御に適合させた錠剤、カプセル、ゲルカップ、及びカプレットなど
であるがこれらに限定されることのない、経口投与に適した単一単位剤形を提供する。
【０１３５】
全ての放出制御医薬品には、非制御型の対応品によって実現されるよりも、薬物療法を
改善するという共通の目標がある。理想的な場合、最適に設計された放出制御製剤の医療
での使用は、最小限の時間で状態を治療し又は制御するために用いられる最小限の薬物に
よって特徴付けられる。放出制御製剤の利点には、薬物の活性の延長、投薬頻度の減少、
及び患者の服薬遵守の増加が含まれる。更に放出制御製剤は、作用の開始時又は例えば薬
物の血中濃度などのその他の特徴に、影響を及ぼすのに使用することができ、従って副(
例えば有害）作用の出現に影響を及ぼすことができる。
【０１３６】
ほとんどの放出制御製剤は、所望の治療効果を即座にもたらす量の薬物(活性成分)を最
初に放出し、このレベルの治療又は予防効果が維持される別の量の薬物を、長時間にわた
って徐々にかつ連続的に放出するように設計される。この一定レベルの薬物を体内で維持
するために、該薬物は、身体から代謝され排出される薬物の量に取って代わるような速度
で剤形から放出されなければならない。活性成分の制御された放出は、pH、温度、酵素、
水、又はその他の生理的条件、又は化合物を含むがこれらに限定されることのない様々な
条件によって、刺激を受けることができる。
【０１３７】
(4.4.3 非経口剤形)
非経口剤形は、皮下、静脈内(ボーラス注入を含む)、筋肉内、及び動脈内を含むがこれ
らに限定されることのない様々な経路によって、患者に投与することができる。これらの
投与は、典型的な場合、夾雑物に対する患者の自然の防御を迂回するので、非経口剤形は
、滅菌され又は患者に投与する前に滅菌可能であることが好ましい。非経口剤形の例には
、注入の用意が整った溶液、医薬として許容し得る注入用ビヒクルに溶解又は懸濁させる
用意が整った乾燥生成物、注入の用意が整った懸濁剤、及び乳剤が含まれるが、これらに
限定されない。
【０１３８】
本非経口剤形をもたらすのに使用することができる適切なビヒクルは、当業者に周知で
ある。その例は、注射用水(米薬局方)；塩化ナトリウム注入液、リンゲル注入液、デキス
トロース注入液、デキストロース及び塩化ナトリウム注入液、乳酸リンゲル液などである
がこれらに限定されることのない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコ
ール、及びポリプロピレングリコールなどであるがこれらに限定されることのない水混和
性ビヒクル；並びに、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチ
ル、ミリスチン酸イソプロピル、安息香酸ベンジルなどであるがこれらに限定されること
のない非水性ビヒクルを含むが、これらに限定されない。
【０１３９】
本明細書に開示される活性剤の１種以上の溶解度を増加させる化合物も、本明細書に提
供された非経口剤形に組み込むことができる。例えば、シクロデキストリン及びその誘導
体を、PDE4モジュレーター及びその誘導体の溶解度を増加させるのに使用することができ
る。例えば、引用により本明細書中に取り込まれている米国特許第5,134,127号を参照の
こと。
【０１４０】
(4.4.4 局所及び粘膜剤形)
本明細書に提供された局所及び粘膜剤形は、スプレー、エアロゾル、溶液、エマルジョ
ン、懸濁液、又は当業者に知られるその他の形を含むが、これらに限定されない。例えば
、「レミントンの薬科学(Remington's Pharmaceutical Science)」, 第16版及び第18版, 
Mack Publishing, Easton PA(1980及び1990)；及び、「医薬剤形への導入(Introduction 
to Pharmaceutical Dosage Forms)」, 第4版, Lea & Febiger, Philadelphia(1985)を参
照のこと。口腔内の粘膜組織を治療するのに適した剤形は、マウスウォッシュとして又は
経口ゲルとして配合することができる。
【０１４１】
適切な賦形剤(例えば担体及び希釈剤)と、局所及び粘膜剤形を提供するのに使用するこ
とができるその他の材料は、製薬分野の業者に周知であり、所与の医薬組成物又は剤形が
施用される特定の組織に応じて異なる。賦形剤の一部の例は、無毒性で医薬として許容し
得る溶液、エマルジョン、又はゲルを形成するために、水、アセトン、エタノール、エチ
レングリコール、プロピレングリコール、ブタン-1,3-ジオール、ミリスチン酸イソプロ
ピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物を含むが、これらに限定さ
れるものではない。加湿剤又は湿潤剤も、望むなら医薬組成物及び剤形に添加することが
できる。そのような追加の成分の例は、当技術分野で周知である。例えば、「レミントン
の薬科学(Remington's Pharmaceutical Science)」, 第16版及び第18版, Mack Publishin
g, Easton PA(1980及び1990)を参照のこと。
【０１４２】
医薬組成物又は剤形のpHも、1種以上の活性成分の送達が改善されるように調節するこ
とができる。同様に、溶媒担体の極性、そのイオン強度、又は張度を調節して、送達を改
善することができる。ステアリン酸塩などの化合物を、医薬組成物又は剤形に添加して、
送達が改善されるように1種以上の活性成分の親水性又は親油性を有利に変えることもで
きる。この点に関し、ステアリン酸塩は、製剤用の脂質ビヒクルとして、乳化剤又は界面
活性剤として、更に送達強化剤又は浸透強化剤としての役割を果たすことができる。活性
成分の、種々の塩、又は溶媒和物を使用して、得られる組成物の性質を更に調節すること
ができる。
【０１４３】
(4.4.5 キット)
ある実施態様において、本明細書に提供された活性成分は、投与と同時に又は投与と同
じ経路では患者に投与されない。従って、医療施術者が使用する場合に、患者へ適量の活
性成分の投与を簡単にすることができるキットが、本明細書に提供される。
【０１４４】
一実施態様において、本キットは、PDE4モジュレーター、又はそれらの医薬として許容
し得る塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、立体異性体、若しくはプロドラッグの剤形を
含む。キットは更に、追加の活性剤又はそれらの組合せを含むことができる。追加の活性
剤の例は、本明細書において考察された治療(例えば、セクション4.3を参照)を含むが、
これらに限定されるものではない。
【０１４５】
キットは更に、活性成分の投与に使用される機器を含む。そのような機器の例には、注
射器、ドリップバッグ、パッチ、及び吸入器が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４６】
本キットは更に、１種以上の活性成分の投与に使用することができる、医薬として許容
し得るビヒクルを含むことができる。例えば活性成分を、非経口投与のために再構成され
なければならない固体形態で提供する場合、キットは、非経口投与に適した微粒子を含ま
ない滅菌溶液が形成されるように、活性成分を溶解することができる適切なビヒクルの密
閉容器を含むことができる。医薬として許容し得るビヒクルの例は、注射用水(米薬局方)
；塩化ナトリウム注入液、リンゲル注入液、デキストロース注入液、デキストロース及び
塩化ナトリウム注入液、乳酸リンゲル液などであるがこれらに限定されることのない水性
ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコール
などであるがこれらに限定されることのない水混和性ビヒクル；並びに、トウモロコシ油
、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、安息
香酸ベンジルなどであるがこれらに限定されることのない非水性ビヒクルを含むが、これ
らに限定されない。
【実施例】
【０１４７】
(5. 実施例)
ある実施態様は、下記の非限定的実施例により説明される。
【０１４８】
(5.1 薬理学的研究)
マウス又はウサギを、下記手順に従い、マイコバクテリウム・ツベルクローシスにより
、エアロゾル感染させた。対照群においては、マイコバクテリウム・ツベルクローシス感
染時に、動物を、抗生物質(例えばイソニアジド又はリファンピン)により処置した。第二
群においては、下記PDE4モジュレーター投与方式を使用した：1)動物は感染前にPDE4モジ
ュレーターにより前処置し、続いて感染時に抗生物質投与する；2)PDE4モジュレーター処
置を感染と同時に施し、続いて感染時に抗生物質投与する；及び、3)動物は感染後にPDE4
モジュレーターにより処置する。動物を感染後にPDE4モジュレーターにより処置する亜群
においては、PDE4モジュレーターは、抗生物質による処置前、処置時、又は処置後に投与
する。
【０１４９】
マイコバクテリウム・ツベルクローシスのイソニアジド-又はリファンピン-媒介したク
リアランスの促進を、前述の各条件下で決定し、かつ抗生物質治療に対する改善された反
応性に関連しているマイコバクテリウム・ツベルクローシス生理の変化に相関している宿
主免疫パラメータ、抗生物質治療期間及び治療後の、より少ない組織損傷、及び顕著に少
ない肉芽腫を、確定した。
【０１５０】
例えば、全ての桿菌集団の代謝状態のシフト又は代謝状態が変動している生物の相対的
比率のシフトのために、マイコバクテリウム・ツベルクローシスの殺傷増強が生じるかど
うかの決定は、マイコバクテリウム・ツベルクローシスに感染した動物の肺を用いて行っ
た。
【０１５１】
本明細書に列記された特許、特許出願及び特許文献は全て、それらの全体が本明細書に
組入れられている。更に本明細書の任意の参考文献の引用及び確定は、そのような参考文
献が先行技術として利用可能であることを承認するものではない。本発明の完全な範囲は
、添付の特許請求の範囲を参照することによって、より良く理解される。
【手続補正書】
【提出日】平成27年5月11日(2015.5.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象に、治療的又は予防的有効量のPDE4モジュレーター、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を、抗結核薬と組合せて、投与することを含む、結核を治療し、予防し、又は管理する方法。
【手続補正書】
【提出日】平成27年7月24日(2015.7.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的又は予防的有効量のPDE4モジュレーター、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体を、抗結核薬と組合せて対象に投与することを含む、結核を治療し、予防し、又は管理するための医薬組成物であって、
該PDE4モジュレーターが、
（1）(+)-2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-メチルスルホニルエチル]-4-アセチルアミノイソインドリン-1,3-ジオン；
（2）シクロプロピル-N-{2-[(1S)-1-(3-エトキシ-4-メトキシフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル]-3-オキソイソインドリン-4-イル}カルボキサミド；
（3）シクロプロパンカルボン酸{2-[1-(3-エトキシ-4-メトキシ-フェニル)-2-メタンスルホニル-エチル]-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル}-アミド；
（4）3-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-(1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)プロピオン酸メチルエステル；
（5）下記式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体：
【化１】
2015164928.tif 000048
（式中、
nは、1、2、又は3の値を有し；
R5は、置換されていないo-フェニレン、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルキル、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された1〜4個の置換基で置換されたo-フェニレンであり；
R7は、(i)フェニル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、及びハロからなる群から、それぞれ他とは独立に選択された1個以上の置換基で置換されたフェニル、(ii)置換されていないベンジル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、及びハロからなる群から選択された1〜3個の置換基で置換されたベンジル、(iii)ナフチル、又は(iv)ベンジルオキシであり；
R12は、-OH、炭素原子が1〜12個のアルコキシ、又は
【化２】
2015164928.tif 000049
であり；
R8は、水素、又は炭素原子が1〜10個のアルキルであり；並びに、
R9は、水素、炭素原子が1〜10個のアルキル、-COR10、又は-SO2R10であり、ここで、R10は水素、炭素原子が1〜10個のアルキル、又はフェニルである。）；
（6）下記式(II)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体：
【化３】
2015164928.tif 000050
（式中、
R1及びR2のそれぞれは、互いに独立に、水素、低級アルキルであり、或いはR1及びR2は、それぞれが結合している図示の炭素原子と一緒になって、置換されていないo-フェニレン、o-ナフチレン、又はシクロヘキセン-1,2-ジイル、或いはニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、及びハロからなる群からそれぞれ独立に選択された1〜4個の置換基で置換されたo-フェニレン、o-ナフチレン、又はシクロヘキセン-1,2-ジイルであり；
R3は、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボエトキシ、カルボメトキシ、カルボプロポキシ、アセチル、カルバモイル、アセトキシ、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子が1〜10個のアルキル、炭素原子が1〜10個のアルコキシ、炭素原子が1〜10個のアルキルチオ、ベンジルオキシ、炭素原子が3〜6個のシクロアルコキシ、C4-C6-シクロアルキリデンメチル、C3-C10-アルキリデンメチル、インダニルオキシ、及びハロからなる群から選択された1〜4個の置換基で置換されたフェニルであり；
R4は、水素、炭素原子が1〜6個のアルキル、フェニル、又はベンジルであり；
R4’は、水素、又は炭素原子が1〜6個のアルキルであり；
R5は、-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-、又は-NHCO-であり；並びに
nは、0、1、又は2の値を有する。）；又は
（7）下記式(III)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体：
【化４】
2015164928.tif 000051
（式中、
*印で示される炭素原子は、キラル中心を構成し；
Yは、C=O、CH2、SO2、又はCH2C=Oであり；
R1、R2、R3及びR4のそれぞれは、互いに独立に、水素、ハロ、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、又は-NR8R9であるか；或いは、隣接炭素原子上のR1、R2、R3及びR4のいずれか2つは、図示のフェニレン環と一緒になって、ナフチリデンであり；
R5及びR6のそれぞれは、互いに独立に、水素、炭素原子が1〜4個のアルキル、炭素原子が1〜4個のアルコキシ、シアノ、又は炭素原子が最大18個のシクロアルコキシであり；
R7は、ヒドロキシ、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、ベンジル、又はNR8’R9’であり；
R8及びR9のそれぞれは、互いに独立に、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、若しくはベンジルであるか、又はR8及びR9の一方は、水素であり、かつ他方は、-COR10若しくは-SO2R10であるか、又はR8及びR9は一緒に、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、若しくは-CH2CH2X1CH2CH2-（式中、X1は、-0-、-S-又は-NH-である。）であり；並びに
R8’及びR9’のそれぞれは、互いに独立に、水素、炭素原子が1〜8個のアルキル、フェニル、若しくはベンジルであるか、又はR8’及びR9’の一方は、水素であり、かつ他方は、-COR10’若しくは-SO2R10’であるか、又はR8’及びR9’は一緒に、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、若しくは-CH2CH2X2CH2CH2-（式中、X2は、-0-、-S-又は-NH-である。）である。）；
である、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記抗結核薬が、イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、ストレプトマイシン、エタンブトール、カプレオマイシン、エチオナミド、サイクロセリン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、アミカシン、モキシフロキサシン、p-アミノサリチル酸、カナマイシン、バイオマイシン、エンビオマイシン、プロチオナミド、リファブチン、クラリスロマイシン、リネゾリド、チオアセタゾン、アルギニン、ビタミンB、又はコルチコステロイドである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記抗結核薬が、イソニアジド又はリファンピンである、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記PDE4モジュレーター、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体が、結核感染の前に投与される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記PDE4モジュレーター、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体が、結核感染の後に投与される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記PDE4モジュレーター、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体が、抗結核薬の投与の前に投与される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記PDE4モジュレーター、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体が、抗結核薬と同時に投与される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記PDE4モジュレーター、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体が、抗結核薬の投与に続けて投与される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記PDE4モジュレーター、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体、及び抗結核薬が、同じ経路を用いて投与される、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記PDE4モジュレーター、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは立体異性体、及び抗結核薬が、異なる経路を用いて投与される、請求項１記載の医薬組成物。
【外国語明細書】
2015164928000001.pdf