(57)【要約】      （修正有）【課題】収率が高く、生成物の分離が容易な、工業的に生産の可能なモノフルオロマロン酸エステル誘導体の製造方法の提供。【解決手段】マロン酸エステル誘導体（１）を、ヨードシルベンゼン誘導体又は、ヨードベンゼン誘導体及び酸化剤存在下、フッ化水素源と反応させ、モノフルオロマロン酸誘導体（４）を製造する。2015157788.tif 0000162015157788.tif 000017【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2015157788.tif 000012
（式（１）中、Ｒ1及びＲ2は各々独立して、メチル基、エチル基、炭素数３〜６の直鎖、分岐若しくは環式のアルキル基、フェニル基又はベンジル基を示し、Ｒ３は水素原子、メチル基又はエチル基を示す。）で表されるマロン酸エステル誘導体を、
一般式（２）
【化２】
2015157788.tif 000013
（式（２）中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は各々独立して、水素原子、メチル基、エチル基、炭素数３〜４の直鎖分岐若しくは環式のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、炭素数３〜４の直鎖、分岐若しくは環式のアルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基又はニトロ基を示す。）
で表されるヨードシルベンゼン誘導体存在下、又は、
下記一般式（３）
【化３】
2015157788.tif 000014
（式（３）中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は前記式（２）と同じ。）
で表わされるヨードベンゼン誘導体および酸化剤の存在下、フッ化水素源と反応させる、
下記一般式（４）
【化４】
2015157788.tif 000015
（式（４）中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記式（１）と同じ。）
で表されるモノフルオロマロン酸誘導体の製造方法。
【請求項２】
フッ化水素源が、無水フッ化水素、フッ化水素水溶液、フッ化水素−ピリジン錯体、フッ化水素−トリエチルアミン錯体及びフッ化水素−テトラエチルアンモニウムフルオリド塩からなる群より選ばれる１または複数である、請求項１に記載のモノフルオロマロン酸誘導体の製造方法。
【請求項３】
酸化剤が、過酸及び／又は過酸化物である、請求項１又は請求項２に記載のモノフルオロマロン酸誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はモノフルオロマロン酸エステル誘導体の新規製造方法に関する。モノフルオロマロン酸エステル誘導体は、電子材料原料や医・農薬の製造中間体として有用な化合物である。
【背景技術】
【０００２】
従来より、フッ素ガスにより直接フッ素化しモノフルオロマロン酸エステル誘導体を得る方法としては、硝酸銅触媒存在下実施する方法（例えば特許文献１および非特許文献１参照）、マロン酸ジエチルを水素化ナトリウムによりナトリウム塩とした後に実施する方法（例えば特許文献２参照）が知られている。
また、クロロマロン酸エチルをアミン類のフッ化水素塩により、フッ素置換する方法（例えば特許文献３参照）、トリフルオロアクリル酸塩をエタノールと反応させ得る方法（例えば非特許文献２参照）等が知られている。
【０００３】
さらに、フッ素化剤として、Ｎ−フルオロピリジニウム塩を用いる方法（例えば非特許文献３参照）、二フッ化キセノンを用いる方法（例えば非特許文献４参照）、並びに１−フルオロ−２−ピリドンを用いる方法（例えば非特許文献５参照）が知られている。
このような特許文献１及び非特許文献２に記載の方法はフッ素ガスを用いるために、安全上の課題があり、また多くの場合において低収率である。特許文献２に記載の方法は、生成物の分離が困難なモノフルオロマロン酸ジエチルとジフルオロマロン酸ジエチルの混合物となる課題がある。
【０００４】
一方、特許文献３に記載の方法は、あらかじめクロロマロン酸エチルを調製する必要があり、多段の反応で製造工程が長くなるという課題がある。非特許文献２に記載の方法は、フッ素原子が３個導入された原料を分解することにより製造しており、高価なフッ素を２個分廃液として廃棄するという課題がある。
さらに、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５に記載の方法は、高価なフッ素化剤を用いるために、工業的規模での生産には適用することができない場合がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２００１−５１０１７３号公報
【特許文献２】特表平１１−５０７９３８号公報
【特許文献３】特表２００４−５３７５０２号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｒ．Ｄ．チャンバース（R. D. Chambers）ら, ジャーナル  オブ  フルオリン  ケミストリー（J. Fluorine Chem.）, 1988, 92, 45
【非特許文献２】Ｔ．フチカミ（T. Fuchikami）ら, ケミカル  レターズ（Chemistry Lett.）, 1573(1984)
【非特許文献３】Ｔ．ウメモト（T. Umemoto）ら, ジャーナル  オブ  アメリカン  ケミストリー  ソサイティ（J. Am. Chem. Soc.）, 1990, 112, 8563
【非特許文献４】Ｔ．Ｂ．パトリック（T. B. Patrick）ら, ジャーナル  オブ  フルオリン  ケミストリー（J. Fluorine Chem.）, 1988, 39, 415
【非特許文献５】Ｓ．Ｔ．プリントン（S. T. Purrington）ら, ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（J. Org. Chem.）, 1983, 48, 761
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、従来の課題を克服し、工業的に実施可能なモノフルオロマロン酸エステル誘導体の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、モノフルオロマロン酸エステル誘導体の製造方法について鋭意検討した結果、マロン酸エステル誘導体を、ヨードシルベンゼン誘導体存在下、又は触媒量のヨードベンゼン誘導体及び酸化剤存在下、フッ化水素源と反応させることにより、モノフルオロマロン酸エステル誘導体が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち本発明は、下記一般式（１）
【０００９】
【化１】
2015157788.tif 000002
【００１０】
（式（１）中、Ｒ1及びＲ2は各々独立して、メチル基、エチル基、炭素数３〜６の直鎖、分岐若しくは環式のアルキル基、フェニル基又はベンジル基を示し、Ｒ3は水素原子、メチル基又はエチル基を示す。）で表されるマロン酸エステル誘導体を、
一般式（２）
【００１１】
【化２】
2015157788.tif 000003
【００１２】
（式（２）中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は各々独立して、水素原子、メチル基、エチル基、炭素数３〜４の直鎖分岐若しくは環式のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、炭素数３〜４の直鎖、分岐若しくは環式のアルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基又はニトロ基を示す。）
で表されるヨードシルベンゼン誘導体存在下、又は、
下記一般式（３）
【００１３】
【化３】
2015157788.tif 000004
【００１４】
（式（３）中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は前記式（２）と同じ。）
で表わされるヨードベンゼン誘導体および酸化剤の存在下、フッ化水素源と反応させる、
下記一般式（４）
【００１５】
【化４】
2015157788.tif 000005
【００１６】
（式（４）中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記式（１）と同じ。）
で表されるモノフルオロマロン酸誘導体の製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１７】
本発明により、電子材料原料や医農薬の合成中間体として有用な、モノフルオロマロン酸誘導体の工業的な製造方法が提供された。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において用いられる一般式（１）で表されるマロン酸エステル誘導体としては、例えば、マロン酸ジメチル、マロン酸ジエチル、マロン酸ジ−ｎ−プロピル、マロン酸ジ−ｉｓｏ−プロピル、マロン酸ジ−ｎ−ブチル、マロン酸ジ−ｉｓｏ−ブチル、マロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、マロン酸ジ−ｎ−ペンチル、マロン酸時ジ−シクロペンチル、マロン酸ジ−ｎ−ヘキシル、マロン酸ジ−シクロヘキシル、マロン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エチル、マロン酸ジフェニル、マロン酸ジベンジル、２−メチルマロン酸ジメチル、２−メチルマロン酸ジエチル、２−メチルマロン酸ジ−ｎ−プロピル、２−メチルマロン酸ジ−ｉｓｏ−プロピル、２−メチルマロン酸ジ−ｎ−ブチル、２−メチルマロン酸ジ−ｉｓｏ−ブチル、２−メチルマロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルマロン酸ジ−ｎ−ペンチル、２−メチルマロン酸時ジ−シクロペンチル、２−メチルマロン酸ジ−ｎ−ヘキシル、２−メチルマロン酸ジ−シクロヘキシル、２−メチルマロン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エチル、２−メチルマロン酸ジフェニル、２−メチルマロン酸ジベンジル２−エチルマロン酸ジメチル、２−エチルマロン酸ジエチル、２−エチルマロン酸ジ−ｎ−プロピル、２−エチルマロン酸ジ−ｉｓｏ−プロピル、２−エチルマロン酸ジ−ｎ−ブチル、２−エチルマロン酸ジ−ｉｓｏ−ブチル、２−エチルマロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、２−エチルマロン酸ジ−ｎ−ペンチル、２−エチルマロン酸時ジ−シクロペンチル、２−エチルマロン酸ジ−ｎ−ヘキシル、２−エチルマロン酸ジ−シクロヘキシル、２−エチルマロン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エチル、２−エチルマロン酸ジフェニル、２−エチルマロン酸ジベンジル等が挙げられる。
【００１９】
本発明において用いられる一般式（２）で表されるヨードシルベンゼン誘導体としては、例えば、ヨードシルベンゼン、２−ヨードシルトルエン、３−ヨードシルトルエン、４−ヨードシルトルエン、２，４，６−トリメチルヨードシルベンゼン、２−エチルヨードシルベンゼン、３−エチルヨードシルベンゼン、４−エチルヨードシルベンゼン、２−ヨードシルアニソール、３−ヨードシルアニソール、４−ヨードシルアニソール、１−クロロ−２−ヨードシルベンゼン、１−クロロ−３−ヨードシルベンゼン、１−クロロ−４−ヨードシルベンゼン、１，２−ジヨードシルベンゼン、１，３−ジヨードシルベンゼン、１，４−ジヨードシルベンゼン、１−ヨードシル−２−ニトロベンゼン、１−ヨードシル−３−ニトロベンゼン、１−ヨードシル−４−ニトロベンゼン、１−ヨードシル−２−シアノベンゼン、１−ヨードシル−３−シアノベンゼン又は１−ヨードシル−４−シアノベンゼン等が挙げられ、反応に具する一般式（１）で表されるマロン酸エステル誘導体に対して、０．１〜１０モル倍量使用するとよく、１．０モル倍量未満の使用の場合は酸化剤を必要とする場合もある。
【００２０】
本発明において用いられる一般式（３）で表されるヨードベンゼン誘導体としては、例えば、ヨードベンゼン、２−ヨードトルエン、３−ヨードトルエン、４−ヨードトルエン，２，４，６−トリメチルヨードベンゼン、２−エチルヨードベンゼン、３−エチルヨードベンゼン、４−エチルヨードベンゼン、２−ヨードアニソール、３−ヨードアニソール、４−ヨードアニソール、１−クロロ−２−ヨードベンゼン、１−クロロ−３−ヨードベンゼン、１−クロロ−４−ヨードベンゼン、１，２−ジヨードベンゼン、１，３−ジヨードベンベン、１，４−ジヨードベンゼン、１−ヨード−２−ニトロベンゼン、１−ヨード−３−ニトロベンゼン、１−ヨード−４−ニトロベンゼン、１−ヨード−２−シアノベンゼン、１−ヨード−３−シアノベンゼン又は１−ヨード−４−シアノベンゼン等が挙げられ、反応に具する一般式（１）で表されるマロン酸エステル誘導体に対して、０．１〜１０モル倍量使用する。
【００２１】
本発明において、一般式（４）で表わされるモノフルオロマロン酸エステル誘導体は、一般式（１）で表されるマロン酸エステル誘導体を、一般式（２）で表されるヨードシルベンゼン誘導体存在下、又は、一般式（３）で表わされるヨードベンゼン誘導体及び酸化剤存在下、フッ化水素源と反応させることで得られる。このモノフルオロマロン酸エステル誘導体としては、例えば次の化合物が挙げられる。
【００２２】
すなわち、フルオロマロン酸ジメチル、フルオロマロン酸ジエチル、フルオロマロン酸ジ−ｎ−プロピル、フルオロマロン酸ジ−ｉｓｏ−プロピル、フルオロマロン酸ジ−ｎ−ブチル、フルオロマロン酸ジ−ｉｓｏ−ブチル、フルオロマロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、フルオロマロン酸ジ−ｎ−ペンチル、フルオロマロン酸時ジ−シクロペンチル、フルオロマロン酸ジ−ｎ−ヘキシル、フルオロマロン酸ジ−シクロヘキシル、フルオロマロン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エチル、フルオロマロン酸ジフェニル、フルオロマロン酸ジベンジル、２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジメチル、２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジエチル、２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジ−ｎ−プロピル、２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジ−ｉｓｏ−プロピル、２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジ−ｎ−ブチル、２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジ−ｉｓｏ−ブチル、２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジ−ｎ−ペンチル、２−フルオロ−２−メチルマロン酸時ジ−シクロペンチル、２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジ−ｎ−ヘキシル、２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジ−シクロヘキシル、２−フルオロ−２−メチルマロン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エチル、２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジフェニル、２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジベンジル、２−フルオロ−２−エチルマロン酸ジメチル、２−フルオロ−２−エチルマロン酸ジエチル、２−フルオロ−２−エチルマロン酸ジ−ｎ−プロピル、２−フルオロ−２−エチルマロン酸ジ−ｉｓｏ−プロピル、２−フルオロ−２−エチルマロン酸ジ−ｎ−ブチル、２−フルオロ−２−エチルマロン酸ジ−ｉｓｏ−ブチル、２−フルオロ−２−エチルマロン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、２−フルオロ−２−エチルマロン酸ジ−ｎ−ペンチル、２−フルオロ−２−エチルマロン酸時ジ−シクロペンチル、２−フルオロ−２−エチルマロン酸ジ−ｎ−ヘキシル、２−フルオロ−２−エチルマロン酸ジ−シクロヘキシル、２−フルオロ−２−エチルマロン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エチル、２−フルオロ−２−エチルマロン酸ジフェニル、２−フルオロ−２−エチルマロン酸ジベンジル等が挙げられる。
【００２３】
本発明において用いられるフッ化水素源としては、例えば、無水フッ化水素酸、濃度１０〜７０重量％のフッ化水素酸水溶液、フッ化水素−トリエチルアミン塩［Ｅｔ3Ｎ・（ＨＦ）2〜5］、フッ化水素−ピリジン塩［Ｐｙ・（ＨＦ）2〜10］又はフッ化水素−テトラエチルアンモニウムフルオリド塩［Ｅｔ4ＮＦ・（ＨＦ）1〜5］が挙げられる。これらは単独または複数を組み合わせて用いることもできる。また、反応に具する一般式（１）で表されるマロン酸エステル誘導体に対して、フッ化水素換算で１．５〜３０モル使用する。
【００２４】
本発明において用いられる酸化剤としては、例えば、過酸化水素、過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルキシド、過硫酸カリウム、過硫酸水素カリウム−硫酸水素カリウム−硫酸カリウム混合物（商品名：Ｏｘｏｎｅ、シグマ−アルドリッチ（株）製）等の過酸及び／又は過酸化物が挙げられる。これらは単独または複数を組み合わせて用いることもできる。また反応に具する一般式（１）で表されるマロン酸エステル誘導体に対して、１．０〜５．０モル量使用する。
【００２５】
本発明に適用可能な溶剤としては、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶剤、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ｍ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素溶剤が挙げられる。これらは単独または複数を組み合わせて用いることもできる。また反応に具する一般式（１）で表されるマロン酸エステル誘導体に対して、５〜１００重量倍量使用する。
【００２６】
本発明における反応温度及び時間は、用いるヨードシルベンゼンの種類、ヨードベンゼン誘導体の種類、フッ化水素源の種類、酸化剤の種類により異なるが、通常、２０〜８０℃の温度範囲で、１〜４８時間反応を行うことにより反応が完結する。
本発明における反応後の後処理としては、周知の方法で実施可能であり、例えば、炭酸水素ナトリウム水溶液等で中和の後、ジクロロメタン等の溶剤で抽出、硫酸ナトリウム等で乾燥、濃縮することにより粗製物を得、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー等の公知の方法を適宜、または複数の処方を組合わせて精製を行っても良い。
【実施例】
【００２７】
以下実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
なお収率の算出、化合物の同定には、アジレント社製Agilent Technologies 400 MHz  NMR system（以下記載の、1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲおよび19Ｆ−ＮＭＲ）を用いた。
［実施例１］  フルオロマロン酸ジエチル（５）の調製
【００２８】
【化５】
2015157788.tif 000006
【００２９】
攪拌子を備えた１０ｍｌのテフロン（登録商標）製試験管に、ヨードシルベンゼン（５５０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン・５フッ化水素塩（８０４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）を入れ、室温下、１５分撹拌の後、これにマロン酸ジエチル（１６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、試験管をセプタムキャップで密閉した後、油浴上で７０℃に加熱し、２４時間反応を行った。
【００３０】
反応終了後、室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に添加し中和の後、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で３回抽出、有機層を合わせて飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、濃縮の後、粗製物を得た。
得られた粗製物を、１，４−ジメトキシベンゼンを内部標準物質として用いた1Ｈ−ＮＭＲ測定において定量したところ、反応収率は１００％であった。
【００３１】
次いで、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより目的物のフルオロマロン酸ジエチルを収率３８％で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１.３４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ3），４.３３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ2），５.２８（ｄ，Ｊ＝４８.５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＦ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１３.９，６２.６，８５.２（ｄ，Ｊ＝１９５Ｈｚ），１６３.９（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ−１９５.１７（ｄ，Ｊ＝４８.５Ｈｚ）。
【００３２】
［実施例２］  フルオロマロン酸ジメチル（６）の調製
【００３３】
【化６】
2015157788.tif 000007
【００３４】
実施例１のマロン酸ジエチル（１６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に替えてマロン酸ジメチル（１３２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）に替えた以外、実施例１と同じ操作を行った。
得られて粗製物を１，４−ジメトキシベンゼンを内部標準物質として用いた1Ｈ−ＮＭＲ測定において定量したところ、反応収率は５３％であった。
次いで、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより目的物のフルオロマロン酸ジメチルを単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３.８８（ｓ，６Ｈ，ＣＨ3），５.３４（ｄ，Ｊ＝４８.５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＦ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５３.３，８５.０（ｄ，Ｊ＝１９６Ｈｚ），１６４.２（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ−１９５.２３（ｄ，Ｊ＝４８.５Ｈｚ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ−１９５.１７（ｄ，Ｊ＝４８.５Ｈｚ）。
【００３５】
［実施例３］  フルオロマロン酸ジベンジル（７）の調製
【００３６】
【化７】
2015157788.tif 000008
【００３７】
実施例１のマロン酸ジエチル（１６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に替えてマロン酸ジベンジル（２８４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）に替えた以外、実施例１と同じ操作を行った。
得られて粗製物を１，４−ジメトキシベンゼンを内部標準物質として用いた1Ｈ−ＮＭＲ測定において定量したところ、反応収率は５８％であった。
次いで、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより目的物のフルオロマロン酸ジベンジルを単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ５.２４（ｓ，４Ｈ，ＣＨ2），５.３６（ｄ，Ｊ＝４８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＦ），７.２９−７.３５（ｍ，１０Ｈ，Ｐｈ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ６８.２，８５.２（ｄ，Ｊ＝１９６Ｈｚ），１２８.４，１２８.６５，１２８.７，１３４.２，１６３.６（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ−１９５.０３（ｄ，Ｊ＝４８Ｈｚ）。
【００３８】
［実施例４］  フルオロマロン酸ジ−ｎ−ブチル（８）の調製
【００３９】
【化８】
2015157788.tif 000009
【００４０】
実施例１のマロン酸ジエチル（１６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に替えてマロン酸ジ−ｎ−ブチル（２１６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）に替えた以外、実施例１と同じ操作を行った。
得られて粗製物を１，４−ジメトキシベンゼンを内部標準物質として用いた1Ｈ−ＮＭＲ測定において定量したところ、反応収率は５８％であった。
【００４１】
次いで、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより目的物のフルオロマロン酸ジ−ｎ−ブチルを単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０.９４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ3），１.３５−１.４２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2），１.６４−１.７１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2），４.２８（ｄｔ，Ｊ＝４， ６Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ2），５.２９（ｄ，Ｊ＝４８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＦ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１３.５，１８.８，３０.３，６６.４，８５.２（ｄ，Ｊ＝１９５Ｈｚ），１６４.０（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ−１９４.９１（ｄ，Ｊ＝４８Ｈｚ）。
【００４２】
［実施例５］  フルオロマロン酸ジ−ｎ−ヘキシル（９）の調製
【００４３】
【化９】
2015157788.tif 000010
【００４４】
実施例１のマロン酸ジエチル（１６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に替えてマロン酸ジ−ｎ−ヘキシル（２７２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）に替えた以外、実施例１と同じ操作を行った。
得られて粗製物を１，４−ジメトキシベンゼンを内部標準物質として用いた1Ｈ−ＮＭＲ測定において定量したところ、反応収率は６１％であった。
【００４５】
次いで、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより目的物のフルオロマロン酸ジ−ｎ−ヘキシルを単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ０.８９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ3），１.３１−１.３８（ｍ，１２Ｈ，ＣＨ2），１.６５−１.７２（ｍ，４Ｈ，ＣＨ2），４.２６（ｄｔ，Ｊ＝４， ７Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ2），５.２８（ｄ，Ｊ＝４８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＦ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１３.８，２２.４，２５.２，２８.２，３１.２，６６.６，８５.２（ｄ，Ｊ＝１９５Ｈｚ），１６４.０（ｄ，Ｊ＝２４Ｈｚ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ−１９４.９０（ｄ，Ｊ＝４８Ｈｚ）。
【００４６】
［実施例６］  ２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジエチル（１０）の調製
【００４７】
【化１０】
2015157788.tif 000011
【００４８】
実施例１のマロン酸ジエチル（１６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）に替えて２−メチルマロン酸ジエチル（１７４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）に替えた以外、実施例１と同じ操作を行った。
得られて粗製物を１，４−ジメトキシベンゼンを内部標準物質として用いた1Ｈ−ＮＭＲ測定において定量したところ、反応収率は１８％であった。
【００４９】
次いで、得られた粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより目的物の２−フルオロ−２−メチルマロン酸ジエチルを単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ１.３１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ3），１.７６（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ3），４.２７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ2）。
19Ｆ−ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ−１５７.５３（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ）。
【００５０】
［実施例７］  フルオロマロン酸ジエチルの調製
攪拌子を備えた１０ｍｌのテフロン（登録商標）製試験管に、ヨードベンゼン（１０２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン・５フッ化水素塩（８０４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、ｍ−クロロ過安息香酸（５１８ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）及び１，２−ジクロロエタン（２ｍｌ）を入れ、室温下、１５分撹拌の後、これにマロン酸ジエチル（１６０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、試験管をセプタムキャップで密閉した後、油浴上で７０℃に加熱し、２４時間反応を行った。
【００５１】
反応終了後、室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に添加し中和の後、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で３回抽出、有機層を合わせて飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、濃縮の後、粗製物を得た。
得られた粗製物を、１，４−ジメトキシベンゼンを内部標準物質として用いた1Ｈ−ＮＭＲ測定において定量したところ、反応収率は３％であった。
【００５２】
［実施例８］
実施例７のヨードベンゼン（１０２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）に替えてｏ−メトキシヨードベンゼン（１１７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）に替えた以外、実施例７と同じ操作を行い、粗製物を得た。
得られた粗製物を、１，４−ジメトキシベンゼンを内部標準物質として用いた1Ｈ−ＮＭＲ測定において定量したところ、反応収率は３％であった。
【産業上の利用可能性】
【００５３】
本発明の製造方法は、比較的取り扱いが容易なフッ化水素源を用いるため、工業的規模でのモノフルオロマロン酸エステル誘導体の製造が可能となる。