(57)【要約】【課題】本発明は、粒子状であって、規定された径範囲を有することを特徴とする、式（Ｉ）：2015157865.tif 000040の化合物の塩酸塩を提供する。【解決手段】本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含むか、または式（Ｉ）の化合物を使用して製剤化した医薬組成物、並びに骨粗鬆症、血清脂質の低下、および乳癌を含め、ヒトの病状を軽減するための、そのような化合物の使用を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2015157865.tif 000039
の化合物の塩酸塩であって、該化合物は微粒子形であり、その粒子は約５〜約２５ミクロ
ンの間の平均粒径を有し、該粒子の少なくとも９０％は約５０ミクロン未満の粒径を有す
ることを特徴とする式Ｉの化合物の塩酸塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製薬化学および有機化学の分野に関し、骨粗鬆症および脂質低下を含め、
様々な医療徴候の処置に有用であるベンゾチオフェン化合物を粒子状で提供する。より詳
細には、そのベンゾチオフェンは、バイオアベイラビリティと製造工程の間の制御とを高
める粒径範囲のものである。
【背景技術】
【０００２】
骨粗鬆症は、様々な病因から起こるが、単位体積あたりの正味の骨質量損失により特徴
付けられる一群の疾患を言う。この骨質量損失の影響と結果的に起こる骨折は、身体に適
切な構造支持を与える骨格の欠損である。骨粗鬆症の最も一般的なタイプの１つは、閉経
と関連のある骨粗鬆症である。大抵の女性は、月経停止後３〜６年以内に、骨の小柱区画
で約２０％〜約６０％の骨質量を失う。この急速な損失は、一般に、骨吸収および形成の
増加と関連がある。しかし、吸収サイクルがより優勢であって、その結果が正味の骨質量
損失である。骨粗鬆症は、閉経後の女性の間で一般的かつ重大な疾患である。
【０００３】
ラロキシフェンは、現在、骨粗鬆症に関して臨床第III相試験にある。これまでに、こ
れらの試験および他のデータから得られた適応は、骨粗鬆症の療法としてのラロキシフェ
ンの可能性だけではなく、ＬＤＬ(血清脂質)レベルを低下させる、子宮内膜症および子宮
線維症を抑制する、そして乳癌を予防する際の使用可能性というラロキシフェンの可能性
を示している。ラロキシフェンの進歩は、バイオアベイラビリティと製造する際との両方
に関して、その物理的特性により幾分妨げられている。例えば、それは一般に不溶性であ
って、このことが、そのバイオアベイラビリティに悪影響を及ぼし得る。明らかに、ラロ
キシフェンの物理的特性におけるいずれかの改善は、より有利な療法と製造能力の向上を
与える可能性があるであろう。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、粒子状であって、該粒子が約２５ミクロン未満、好ましくは約５〜約２０
ミクロンの平均粒径を有することを特徴とする、式Ｉ：
【化１】
2015157865.tif 000002
の化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩および溶媒和物を提供する。
【０００５】
さらに本発明は、その粒子の少なくとも９０％が約５０ミクロン未満、好ましくは約３
５ミクロン未満の粒径を有する式Ｉの化合物を包含する。
【０００６】
本発明はさらに、骨粗鬆症の症状を軽減する、脂質レベルを低下させる、そして子宮内
膜症、子宮線維症、および乳癌を抑制するための、エストロゲンまたはプロゲスチンを場
合により含むことがあるか、１つもしくはそれ以上の式Ｉの化合物を含むか、または１つ
もしくはそれ以上の式Ｉの化合物を使用して製剤化した医薬組成物、およびそのような化
合物の単独での、またはエストロゲンもしくはプロゲスチンと組み合わせての使用に関す
る。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
現在、式Ｉの化合物を処理して、それらの粒径を規定された狭い範囲内にすることによ
り、それらの活性成分に関して、一貫したインビトロにおける溶解プロフィールとインビ
ボにおけるバイオアベイラビリティとを示す医薬組成物を製造することができることが見
出された。これらの所望の溶解／バイオアベイラビリティ特性をもたらすことに加えて、
狭い範囲への粒径の制御はまた、製造能力において顕著な改善をももたらす。
【０００８】
本発明により提示する式Ｉの化合物の平均粒径は、約２５ミクロン未満、好ましくは約
５〜約２０ミクロンである。さらに本発明は、その粒子の少なくとも９０％が約５０ミク
ロン未満、好ましくは約３５ミクロン未満の粒径を有する式Ｉの化合物を包含する。より
好ましくは、その平均粒径範囲が約５〜約２０ミクロンであり、その粒子の少なくとも９
０％が約３５ミクロン未満の径を有する。
【０００９】
微粉砕法または粒径減少法により、例えば、現在利用できる様々な種類の摩砕装置(例
えば、ハンマー、ピン、もしくは流体エネルギー摩砕機)を利用しての摩砕により、径を
小さくした物質全てに起こる径の大幅な変動から、その粒子の９０％またはそれ以上の径
に対して設定される限定が、本発明の粒子化合物を、より広い径分布を示す粒子化合物と
さらに区別するための限定であることは、勿論、微粉砕法技術をよく知る者達により理解
されるであろう。
【００１０】
本発明はまた、本発明の該粒子化合物、および１つもしくはそれ以上の医薬的に許容さ
れ得る賦形剤もしくは担体を含んでなるか、または本発明の該粒子化合物、および１つも
しくはそれ以上の医薬的に許容され得る賦形剤もしくは担体を使用して製剤化した医薬組
成物も提供する。
【００１１】
「溶媒和物」という用語は、溶媒分子と共に、式Ｉの化合物のような、１つまたはそれ
以上の溶質分子を含んでなる凝集体を表す。代表的な溶媒和物は、塩化メチレン、１,２
−ジクロロエタン、クロロホルム、および１,２,３−トリクロロプロパンと共に形成され
る。
【００１２】
ラロキシフェンの化学名は、６−ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−[
４−(２−ピペリジノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェンである。「ラロキシフ
ェン」はまた、その塩および溶媒和物も包含し、塩酸塩が好ましい。
【００１３】
本発明の化合物は、米国特許第４,１３３,８１４号、同第４,４１８,０６８号、および
同第４,３８０,６３５号に詳述されている方法のような、確立された方法により製造する
ことができる。
【００１４】
本発明での使用に好ましいラロキシフェン塩酸塩の形態は、英国特許出願第２２９３３
８２号、または独国特許明細書第１９５３４７４４号に記載されており、そこで規定され
たＸ線回折特性を有する、溶媒和していない結晶形態である。
【００１５】
しばしば、乏しい溶解プロフィールを有する化合物は、製剤化した粒子の表面積を増大
させることにより高められた、それらのバイオアベイラビリティを有し得る。その表面積
は、一般に、粒径を小さくするにつれて、単位体積あたりに増大する。薬剤物質を粉砕ま
たは摩砕するための様々な技術は、当業界において周知であり、これらの技術は各々、粒
径を小さくして、その粒子の表面積を増大させるために一般的に使用される。いずれかの
僅かに可溶性の化合物を取り扱うための最良の方法は、それを出来る限り最小径まで摩砕
することであろうことが理にかなっているように思われる；しかし、このことが常に実用
的である、または望ましいというわけではない。摩砕法は、その方法自体の直接的な費用
だけではなく、他の関連のある要因でもまた経済的費用がかかる。例えば、大変微細に粉
砕された物質は、その物質が流動せずに、仕上の機械においてケークとなるであろうこと
から、カプセル充填または錠剤製造では困難と費用が生じる。そのような仕上の困難は、
最終生成物において、薬剤物質には許容され得ない不均質性を発生させる。加えて、その
摩砕法は、物質に対して熱と圧力を物理的に発生させ、そのような条件は、化合物の化学
分解をもたらし、そのようなわけで、そのような摩砕技術は、通常、最小限に留められる
。
【００１６】
従って、最大のバイオアベイラビリティを与える性質(粒子表面積)と製造の実際的な限
定との間は常に動的である。この「最良の解決」を得る妥協点は、各々の状況に独自のも
のであり、またその測定に関して独自のものである。
【００１７】
粒子の径を測定する方法は、当業界において知られている。以下のものは、１つの方法
の記述であって、限定しようとするものではない。例えば、米国特許第４,６０５,５１７
号の一般法を使用することができるだろう。
【００１８】
本発明の粒子化合物を製造する際には、当量球体積直径(equivalent spherical volume
diameter)を測定するのに適した機器、すなわちＨoriba ＬＡ９００ Ｌaser Ｓcatterin
g Ｐarticle Ｓize Ｄistribution Ａnalyzerまたは同等の機器を使用して、式Ｉの化合
物を、その未処理の状態で、径に関して最初に特徴付ける。典型的には、式Ｉの化合物の
代表的な試料は、その未処理の状態で、約１１０−２００ミクロンの平均当量球体積直径
を有する粒子を広い径分布で含んでなると予想されるであろう。
【００１９】
その未処理の状態で、径に関して特徴付けた後、次いで、好ましくは、摩砕機回転速度
および供給量の適当な条件下にピン摩砕機を使用して、未処理の化合物を摩砕して、その
粒径値を本発明による上述の限定内とする。Ｈoriba ＬＡ９００ Ｌaser Ｓcattering Ｐ
article Ｓize Ｄistribution Ａnalyzerを使用してサンプリングすることにより、摩砕
効率を調べ、また最終粒径を同様の方法で調べる。摩砕機を通す最初の通過が必要な径分
布をもたらさないならば、１回またはそれ以上のさらなる通過を行う。
【００２０】
次いで、必要な場合には、式Ｉの化合物を、本発明による上述の規定内のその粒子状で
、賦形剤または担体と混合して、例えば、錠剤に圧縮してもよい。そのようなわけで、例
えば、粒子化合物を無水ラクトース、ラクトース一水和物、クロス(cross)ポビドンと混
合して、ポビドンおよびポリソルベート ８０の水性分散液中で粒状化してもよい。乾燥
させて顆粒に摩砕した後、その物質をステアリン酸マグネシウムと最後に混合して、錠剤
に圧縮することができる。
【００２１】
その粒子は、未処理の状態では、さらにはまた、摩砕または他の粒径減少技術の後では
、形状が不均一であることから、厚みまたは長さといったような実際の径の測定によって
ではなく、理論的な球状粒子がもつ試料の性質に関する粒子の性質の測定により、それら
を特徴付けることが必要である。そのようなわけで、その粒子に、「当量球直径」を割り
当てる。
【００２２】
多数の「未知の」粒子を特徴付けることから見出される値は、通常、頻度または重量に
関するアンダーサイズ(undersize)値(％)を採用して、頻度 対 直径、または他の方法で
は、重量 対 直径をプロットすることができる。このことは、試料の径分布を表す特性曲
線、すなわち、累積アンダーサイズ分布曲線(％)を与える。これから得られる値は、直接
読み取るか、または対数確率紙にプロットして、適当な直線を与えることができる。その
平均当量球体積直径は、５０％ アンダーサイズ値である。
【００２３】
そのようなわけで、見出される平均当量球体積直径は、「未知」の粒子と同じ性質を有
する理論的な粒子の統計的表現である。
【００２４】
先に示したように、Ｈoriba ＬＡ９００ Ｌaser Ｓcattering Ｐarticle Ｓize Ｄistr
ibution Ａnalyzerを使用して、摩砕した式Ｉの化合物の粒子の平均当量球体積直径を評
価することができる。そのような機器を使用して、未知の径の粒子の懸濁液に関する値を
得ることができ、またその試料の統計的分析に基づいて予想される径範囲内の粒子を有す
る対照試料を使用して、その機器をモニターすることができる。対照試料の多数回の操作
が、平均測定における標準偏差が１.３ミクロンであることを確立した。
【００２５】
以下のものは、本発明による組成物の製造例としての記述である。全ての実施例におい
て、その化合物は、ピン摩砕機を使用して未処理の形態から製造され、また約５〜２０ミ
クロンの平均当量球体積直径を有する粒子からなり、その粒子の少なくとも９０％が約３
５ミクロン未満の粒径を有する。
【００２６】
小さくしたラロキシフェン ＨＣlの粒径を以下のように測定した。分散剤溶液約１８０
mlに懸濁させた、小さくした物質の小さな試料に対して、レーザー散乱粒径分布分析を行
った。その分散剤に、許容され得るレベルのレーザー光の不明瞭な状態(obscuration)が
達せられるまで試料を加え、この時点で、その粒径分布を測定する。ラロキシフェン Ｈ
Ｃlの飽和水溶液にＣoulter １Ａ 分散剤を２０滴加えることにより、その分散剤溶液を
調製した後、試料を懸濁させた。その分散剤溶液を、０.２ミクロンのミクロ細孔膜フィ
ルターを通して濾過して、必要な、粒子を含まない懸濁分散剤を与えた。
【００２７】
分散剤を調製してから５分以内に、粒径測定を３回行った。３回の測定は、ａ）より確
かな測定をもたらして、ｂ）懸濁させた物質の同等のサンプリングが再現可能であること
、すなわち、その懸濁液が沈降していないことを確認するための、最小限の検査として行
う。
【００２８】
その結果を自動的に記録し、グラフで示して、試料に関する頻度(％) 対 アンダーサイ
ズおよび累積(％) 対 アンダーサイズ特性曲線を得た。これから、先のように計算した分
布の標準偏差と一緒に、平均当量球体積直径値(５０％ アンダーサイズ値)が得られた。
【００２９】
ラロキシフェン塩酸塩の幾つかの物理的性質は、化合物の進歩の間に開発を通して調査
された。これらには、粒径、表面積、および粉末嵩密度が含まれる。
【００３０】
そのような性質の、薬品性能に対して可能性のある影響での主要な測定項目は、薬剤物
質の水溶性である。ラロキシフェン塩酸塩は、２５℃で約０.３mg／mlの水溶解度を有し
、また３７℃ではＳimulated Ｇastric Ｆluid、ＵＳＰ(０.００３mg／ml)およびＳimula
ted Ｉntestinal Ｆluid、ＵＳＰ(０.００2mg／ml)において顕著により低い値を有する。
その水性値は、「極僅かに可溶性である」のＵＳＰ分類に入るが、即時放出型固体経口用
量形態に関する最近のＳＵＰＡＣガイダンス(「Ｉndustry Ｇuidance Ｉmmediate Ｒelea
se Ｓolid Ｏral Ｄosage Ｆorms Ｐre− and Ｐost−Ａpproval Ｃhanges：Ｃhemistry
，Ｍanufacturing and Ｃontrols，Ｉn Ｖitro Ｄissolution Ｔesting，and Ｉn Ｖivo 
Ｂioequivalence Ｄocumentation」、Ｐrepared by the Ｉmmediate Ｒelease Ｓcale−
Ｕp and Ｐost Ａpproval Ｃhange(ＳＵＰＡＣ)、Ｅxpert Ｗorking Ｇroup of the Ｃhe
mistry Ｍanufacturing Ｃontrols Ｃoordinating Ｃommittee(ＣＭＣ ＣＣ) of the Ｃe
nter for Ｄrug Ｅvaluation and Ｒesearch at the ＦＤＡ)によれば、その化合物は、
２５０mlを超える用量溶解度体積で、低い溶解度を有する。低い溶解度であるとすれば、
その用量形態が胃腸管において溶解する速度は、その活性化合物の吸収の速度と程度に影
響を与える可能性があり得る。その用量形態の溶解速度を変えることができる、バルク薬
剤の２つの関連した物理的性質は、粒径および表面積である。粒径の関数である表面積の
影響は、以下のＮoyes−Ｗhitney式で説明される。
dＣ／dt ＝ (Ｄ／ｈ) ＊ (Ｓ) ＊ (Ｃs−Ｃ)
【００３１】
ここで、Ｃは時間ｔでの薬剤の濃度であり、Ｄは媒体中での薬剤の拡散係数であり、ｈ
は拡散層の厚みであり、Ｃsは拡散層での薬剤の飽和溶解度であり、そしてＳは薬剤粒子
の有効表面積である。インビトロにおける溶解に対する、ラロキシフェン ＨＣlの粒径／
表面積の効果を確かめるために、様々な粒径分布をもつロットを再結晶化により得て、様
々な摩砕技術によってさらに変化させた。以下の表は、この努力で製造した４つのバルク
ロットに直接関係のあるデータを含み、これには、レーザー光回折を利用して得られた粒
径データ、および窒素吸着により集められて、ＢＥＴ(Ｂrunauer，Ｅmmett，Ｔeller)式
によって分析された表面積データが含まれる。
【００３２】
【表１】
2015157865.tif 000003
【００３３】
これらの４つのバルクロットを手でカプセルに充填して、６０.０mgのラロキシフェン
塩酸塩を得、ＵＳＰ装置 IIを５０rpmのパドル速度で利用して、０.１％ 水性ポリソルベ
ート ８０媒体中での溶解試験にかけた。データを１０分、２０分、３０分、および４５
分で集めて、溶解プロフィールを作成した。
【００３４】
【表２】
2015157865.tif 000004
【００３５】
溶解プロフィールの範囲は、３０分で溶解した２５％〜約８０％の範囲の値で、バルク
薬剤物質の様々な粒径分布から得られることが観察された。インビボにおける吸収に関し
、これらの相違を評価しようと試みて、試験をＦischer ３４４ラットで行った。その試
験では、ラットに、彼らの食物中、同じ４つのバルクラロキシフェンのロット(０.４％ 
ｗ／ｗ)を７日間投与した。４つのバルクロットに関して、コンジュゲートしていないラ
ロキシフェンの血漿濃度をＨＰＬＣにより定量した。以下の表は、各々のバルク薬剤のロ
ットに関して、ラットにおいて得られた曲線より下の平均面積値(ＡＵＣ、ng−ｈ／ml)に
対する、インビトロにおける溶解試験において１０分または３０分で溶解したラロキシフ
ェン塩酸塩(％)の間で得られた、優れた直線関係を示す。
【００３６】
【表３】
2015157865.tif 000005
【００３７】
このインビトロとインビボとの関係は、溶解法の識別能力の裏付けとなり、さらにはま
た、バルク薬剤物質の粒径分布または表面積のいずれかに関する制御法の必要性を強調す
る。このデータのさらなる評価は、粒径データが、溶解データおよびインビボにおける吸
収において述べた相違とよりよく関連することを示した。このことは、溶解を有効面積に
関連付けるＮoyes−Ｗhitney式に基づいて説明することができる。様々な種類の摩砕した
ラロキシフェンに関して窒素吸着により測定された表面積からは、溶解媒体に近づきやす
い有効表面積が予測されないと仮定する。このことは、再結晶化した(対照)ロット(ロッ
ト２番)とボール摩砕したロット(ロット３番)とを比較すると実証される。それらは、大
変よく似た表面積値(各々、２.２８および２.１０ｍ２／gm)を有するが、再結晶化したロ
ットは、より微細な平均粒径(ボール摩砕したロットに関する２３.３ミクロンと比較して
、８.４ミクロン)を有する。ボール摩砕した粒子のＳＥＭ顕微鏡写真は、窒素吸着により
測定される表面積の増大をもたらすであろう、多数のひび割れや割れ目がある大変不均一
な表面を示すが、溶解媒体に近づきやすい表面積を与えることはできないことから、有効
表面積の低下をもたらす。この推論は、２つのロットに関する表面積の類似性に比べて、
インビトロにおける溶解とインビボにおける吸収での相違に対する、粒径における相違の
よりよい関係を説明することができる。これらの発見に基づいて、薬剤成分の放出に関し
ての薬品の一貫した性能を確実なものとするための、制御パラメーターとしての粒径分布
を探求するという決定を下した。
【００３８】
インビトロにおける溶解とインビボにおける吸収により測定される、薬品性能に対する
ラロキシフェン ＨＣlの粒径の影響をさらに調査するために、単回用量の、血漿濃度 対 
時間の試験をシノモルグスザルにおいて計画した。その試験は、４８.１および９.０ミク
ロンの平均粒径を有するラロキシフェンの２つのバルクロットから得られる吸収を比較し
た。そのロットを、ヒトへの使用のために錠剤に圧縮する造粒の代表的な造粒マトリック
スに製剤化した。加えて、９.０の平均粒径をもつバルクロットを、所望の商業的な摩砕
経路を表すピン摩砕技術によって得た。以下の表は、２つのバルクロットの粒径データを
要約する。
【００３９】
【表４】
2015157865.tif 000006
溶解プロフィールを作成することを目的として、顆粒を手でカプセルに充填して、６０
mg当量のラロキシフェン塩酸塩を与えた。パドル法を５０rpmで利用して、０.１％ 水性
Ｔween媒体中で作成した溶解データを以下に示す。
【００４０】
【表５】
2015157865.tif 000007
【００４１】
粒径分布におけるこれらの相違は、さらにまた、０.１％ 水性ポリソルベート ８０溶
解媒体中での溶解プロフィールにおいて顕著な相違をもたらした。その試験では、クロス
オーバー試験計画により、サルに各々の製剤を与えて、反復試験期間を組み込んで、被験
者内変動性(intrasubject variability)を可能とした。以下の表 １１は、サルに２５mg
／kgの経口用量を投与した後の全ラロキシフェンの平均標準血漿濃度を示す。
【００４２】
【表６】
2015157865.tif 000008
表１１に記した血漿濃度 対 時間のプロフィールから分かるように、より微細な粒径バ
ルク薬剤物質を含む製剤は、サンプリングした全ての時点で、より高い血漿濃度の全ラロ
キシフェンを与えた。より微細な粒径をもつ製剤から得られる優れた吸収は、その試験か
ら得られた薬物動態学的パラメーターの以下の要約で説明するように、吸収の速度と程度
の両方に反映される。
【表７】
2015157865.tif 000009
【００４３】
示した相違は、統計的分析に基づいて有意であることが見出された(ＡＵＣ、ｐ＜０.０
０およびＣmax、ｐ＜０.０２)。このデータは、バイオアベイラビリティに対するその影
響についての、粒径分布の重要な性質のさらなる証拠である。その試験はまた、インビト
ロにおける溶解法の識別能力とインビボにおける吸収に対するその関係も確かめる。再度
、インビトロにおける溶解プロフィールで観察された相違を、インビボにおける吸収の相
違に置き換えた。
【００４４】
先の研究と得られた物理的性質データに基づいて、粒径規格を確立した。本発明は、レ
ーザー光回折により測定される平均粒径が約２５ミクロン未満であるべきことを提供する
。加えて、その粒子の９０体積％は、５０ミクロンより下であるべきであり、これは、分
布の特徴付けを可能とする。好ましくは、その径が約５〜約２０ミクロンであって、その
粒子の９０％が約３５ミクロン未満の径を有する。この範囲を正当化するために、バルク
ロットをピン摩砕により製造して、入手できる極限の試料を製剤化した錠剤に製造して、
インビトロにおける溶解を試験した。ある試験では、ラロキシフェン塩酸塩の６つのバル
クロット(約１kg)を得て、臨床第III相試験で利用される錠剤の代表的な６０mgのラロキ
シフェン ＨＣlの製剤化した錠剤に製造した。利用したロットに関する粒径データを以下
の表１２に要約する。
【００４５】
【表８】
2015157865.tif 000010
錠剤に製剤化した、これらの６つのバルクロット全てに関する０.１％ 水性ポリソルベ
ート ８０中での溶解プロフィールは、全ての場合において同等である。加えて、ロット
は全て比較的速い溶解プロフィールを示し、２０分で９０％以上が溶解した。
【００４６】
【表９】
2015157865.tif 000011
【００４７】
溶解を粒径の関数として統計的に評価するために、ＪＭＰ Ｓtatistical and Ｇraphic
s Ｇuide Ｓoftware(ＳＡＳ Ｉnstitute,Ｉnc.、Ｃary、Ｎorth Ｃarolina)を利用し、２
０分で溶解した％を各々のロットの平均粒径の関数としてプロットして、プロットを作成
した。
【００４８】
そのプロットにおいて観察されるばらつきは、高いｐ値(０.８１)と共に、この粒径範
囲での、溶解に対する粒径の顕著でない効果の結論の裏付けとなる。同様の分析を他の時
点(１０分、３０分、および４５分)で行って、ｐ値(各々、０.１１、０.７６、および０.
４０)を計算した。これらの高いｐ値は、様々な時点での負と正の両方の傾きの観察と共
に、さらにまた、粒径に関する範囲の適切性の裏付となる。
【００４９】
７つの異なった粒径分布のバルク薬剤を用い、各々を、さらにまた、６０mgの錠剤に製
剤化して、別の同様の試験を行った。これらのロットに関する粒径データを表 １４に要
約する。
【００５０】
【表１０】
2015157865.tif 000012
錠剤に製剤化した、これらの７つのバルクロットに関して、０.１％ 水性ポリソルベー
ト ８０中で集めた溶解データを以下の表に記す。
【００５１】
【表１１】
2015157865.tif 000013
【００５２】
先の一連の粒径分布でのように、これらの粒径分布で得られた同等な溶解プロフィールは
、本発明に記す粒径に関する範囲の裏付となる。インビトロにおける溶解とインビボにお
ける吸収との間の関係が示されると、本特許で請求する粒径分布範囲が、驚くほど一貫し
たインビボにおける吸収／バイオアベイラビリティ特性を与えるであろうという結論に達
する。
【００５３】
インビトロにおける溶解とインビボにおける吸収での粒径の役割に加えて、別の重要な
態様は、薬品を製造する方法の様々な単位操作におけるその役割である。粒径規格は、薬
剤分子の、胃腸管における吸収部位への一貫した送達を確実なものとするが、錠剤を製造
する方法の湿式造粒工程の間の、よりよい制御もまた可能とする。粒径を制御することに
より、造粒電力消費量曲線の適当な進行を引き出すのに必要とされる、水量の変動を減少
させる。その粒径を上述の制約内に維持することにより、確立された水量を、日常のロッ
ト製造に関する製造チケットにおいて指示することができる。造粒工程は、多くの錠剤お
よびカプセル剤を製造する操作に一般的であって、典型的には、水を加えて、造粒の所望
の終点を引き起こすことにより行われる。造粒の終点に依存する下流の単位操作は、乾式
造粒の摩砕と、その造粒で得られる結果として生ずる粒径分布である。入ってくる(incom
ing)活性成分の粒径がまた、造粒の間に形成される、乾式摩砕した凝集塊の極限粒径分布
も生じさせるということが発見された。一定の水量の場合、より粗い分布は、乾式摩砕し
た凝集塊のより微細な径分布をもたらすであろう。造粒分布が微細すぎると、圧縮工程の
間に、乏しい造粒のフローおよび個々の錠剤の重量の乏しい制御をもたらし得る。そのよ
うなわけで、先に述べた狭い粒径制約はまた、造粒工程の間に必要とされる水の変動を減
少させ、適当な分布の乾式摩砕した顆粒を製造して、許容され得ない錠剤の重量による、
圧縮の間に錠剤を取り除くことを防止することにより、その方法を、自動化をより受けや
すくした。
【００５４】
本発明はまた、式Ｉの化合物を抑制する際の使用方法も提供する。そのような使用には
、骨粗鬆症を抑制すること、乳癌を処置または予防すること、子宮線維症を抑制すること
、子宮内膜症を抑制すること、そして血清コレステロールを低下させることが含まれる。
本明細書中で使用する場合、「有効量」という用語は、本明細書中に記載する様々な病
理学的状態の症状を軽減することができる式Ｉの化合物の量を意味する。本発明により投
与する化合物の具体的な用量は、勿論、例えば、投与する化合物、投与経路、患者の状態
、および処置すべき病理学的状態を含め、その症例を取り巻く個々の状況により決定され
るであろう。典型的な１日の用量は、無毒用量レベルの約１０.０mg〜約１０００mg／日
の本発明の化合物を含むであろう。好ましい１日の用量は、一般に、約５０mg〜約１５０
mg／日であろう。
【００５５】
塩酸塩の他に、本発明の化合物は、広範囲にわたる様々な有機酸および無機酸並びに塩
基と共に、医薬的に許容され得る酸付加塩および塩基付加塩を形成し、製薬化学で使用さ
れることの多い生理学的に許容され得る塩が含まれる。そのような塩もまた本発明の一部
である。そのような塩を形成するのに使用される典型的な無機酸には、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸等が含まれる。脂肪族モノカルボン酸およびジ
カルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびヒドロキシアルカン
二酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸および芳香族スルホン酸といったような有機酸から誘
導される塩もまた使用することができる。そのようなわけで、そのような医薬的に許容さ
れ得る塩には、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコル
ビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩
、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２
−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−
１,４−二酸塩、ヘキシン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、ケイ
皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、
乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸
塩、メシラート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、
テレフタル酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン
酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバ
シン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜
硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロ
ロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が含まれる。勿論、好まし
い塩は塩酸塩である。
【００５６】
医薬的に許容され得る酸付加塩は、典型的には、式Ｉの化合物を等モル量または過剰量
の酸と反応させることにより形成される。
【００５７】
本発明の化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含め、
様々な経路により投与することができる。これらの化合物は投与する前に製剤化するのが
好ましく、この選択は担当医により決定されるであろう。そのようなわけで、本発明の別
の態様は、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容され得る塩の有効量を含んでなり、場
合により、有効量のエストロゲンまたはプロゲスチン、および医薬的に許容され得る担体
、希釈剤、または賦形剤を含むことのある医薬組成物である。
【００５８】
そのような製剤中の全活性成分は、該製剤を０.１重量％〜９９.９重量％含んでなる。
「医薬的に許容され得る」とは、担体、希釈剤、賦形剤、および塩が製剤の他の成分と適
合し、またそのレシピエントに対して有毒であってはならないことを意味する。
【００５９】
本発明の医薬品製剤は、周知かつ容易に入手できる成分を使用して、当業界で知られて
いる方法により製造することができる。例えば、式Ｉの化合物は、エストロゲンもしくは
プロゲスチン化合物と共に、またはエストロゲンもしくはプロゲスチン化合物なしで、一
般的な賦形剤、希釈剤、または担体と共に製剤化して、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤、粉
末剤等に形成することができる。そのような製剤に適当な賦形剤、希釈剤、および担体の
例には、以下のものが含まれる：デンプン、糖類、マンニトール、およびケイ酸誘導体と
いったような充填剤および増量剤；カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘
導体、アルギン酸塩、ゼラチン、およびポリビニルピロリドンといったような結合剤；グ
リセロールのような湿潤剤；炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、および架橋ポビドン(
クロスポビドン)といったようなの崩壊剤；パラフィンのような溶解を遅延するための物
質；第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；セチルアルコール、ポリソルベート
８０、グリセロールモノステアラートといったような界面活性剤；カオリンおよびベン
トナイトといったような吸着担体；並びにタルク、ステアリン酸カルシウムおよびステア
リン酸マグネシウム、および固形ポリエチルグリコールといったような滑沢剤。
【００６０】
その化合物はまた、経口投与に便利なエリキシル剤もしくは溶液剤として、または例え
ば、筋肉内、皮下、もしくは静脈内経路による非経口投与に適当な溶液剤として製剤化す
ることもできる。加えて、その化合物は、徐放性用量形態等としての製剤に十分適してい
る。その製剤は、ある特定の生理学的部位においてのみ、または好ましくはある特定の生
理学的部位において、出来る限り一定時間にわたり活性成分を放出するよう構築すること
ができる。コーティング、エンベロープ、および保護マトリックスは、例えば、高分子物
質またはワックスから製造することができる。
式Ｉの化合物は、単独で、または別の薬剤と組み合わせて、一般に、便利な製剤で投与
されるであろう。以下の製剤例は、説明するだけのものであって、本発明の範囲を限定し
ようと意図するものではない。
【００６１】
製剤例
以下の製剤例において、ラロキシフェン ＨＣlは、本発明で示すような粒径を有する。
【００６２】
製剤例 １：ゼラチンカプセル剤
以下の成分を使用して、ゼラチン硬カプセル剤を製造する。
【表１２】
2015157865.tif 000014
先の製剤は、与えられた妥当な変化に応じて変更することができる。
【００６３】
以下の成分を使用して、錠剤を製造する。
製剤例 ２：錠剤
【表１３】
2015157865.tif 000015
各成分を混合し、圧縮して、錠剤を形成する。
【００６４】
あるいはまた、ラロキシフェンを各々２.５−１０００mg含む錠剤を以下のように製造
する。
製剤例 ３：錠剤
【表１４】
2015157865.tif 000016
ラロキシフェン、デンプン、およびセルロースをＮo.４５メッシュ Ｕ.Ｓ.の篩にかけて
、完全に混合する。その結果得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した後、
これをＮo.１４メッシュ Ｕ.Ｓ.の篩にかける。このようにして製造した顆粒を５０−６
０℃で乾燥させて、Ｎo.１８メッシュ Ｕ.Ｓ.の篩にかける。次いで、あらかじめＮo.６
０メッシュ Ｕ.Ｓ.の篩にかけておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、およびタルクを顆粒に加え、混合した後、これを打錠機で圧縮して、
錠剤を得る。
【００６５】
５ml用量につき、薬物を各々０.１−１０００mg含む懸濁液剤を以下のように製造する
。
製剤 ４：懸濁液剤
【表１５】
2015157865.tif 000017
薬物をＮo.４５メッシュ Ｕ.Ｓ.の篩にかけ、カルボキシメチルセルロースナトリウムお
よびシロップと混合して、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料、および着色料
を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次いで、十分水を加え、必要な体積とする
。
【００６６】
以下の成分を含むエアゾール溶液剤を製造する。
製剤例 ５：エアゾール剤
【表１６】
2015157865.tif 000018
ラロキシフェンをエタノールと混合して、その混合物をプロペラント ２２の一部に加え
、３０℃まで冷却して、充填装置に移す。次いで、必要な量をステンレススチール製の容
器に入れ、残りのプロペラントで希釈する。次いで、その容器にバルブ装置を取り付ける
。
【００６７】
坐剤を以下のように製造する。
製剤例 ６：坐剤
【表１７】
2015157865.tif 000019
ラロキシフェンをＮo.６０メッシュ Ｕ.Ｓ.の篩にかけ、必要最小限の熱を使用して、あ
らかじめ溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次いで、その混合物を呼称
２ｇ容量の坐薬型に流し込んで、放冷する。
【００６８】
静脈内製剤を以下のようにして製造する。
製剤例 ７：静脈内溶液剤
【表１８】
2015157865.tif 000020
ラロキシフェンの溶液を１分間あたり約１mlの速度で患者に静脈内投与する。
【００６９】
製剤例 ８：配合カプセル剤 Ｉ
【表１９】
2015157865.tif 000021
【００７０】
製剤例 ９：配合カプセル剤 II
【表２０】
2015157865.tif 000022
【００７１】
製剤例 １０：配合錠剤
【表２１】
2015157865.tif 000023
【００７２】
製剤例 １１：
【表２２】
2015157865.tif 000024
ラロキシフェン ＨＣl、ラクトース、および架橋ポリビニルピロリドンの一部の混合物を
、ポリビニルピロリドンおよびポリソルベート ８０の水溶液で粒状化する。顆粒を乾燥
させ、適当な径に小さくして、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、および残りの
架橋ポリビニルピロリドンと混合する。その混合物を個々の錠剤に圧縮する。
【００７３】
製剤例 １２：
【表２３】
2015157865.tif 000025
ラロキシフェン ＨＣl、無水ラクトース、デキストロース、および架橋ポリビニルピロリ
ドンの一部の混合物を、ポリビニルピロリドンおよびポリソルベート ８０のアルコール
溶液で粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくして、ステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸、および残りの架橋ポリビニルピロリドンと混合する。その混合物を個々
の錠剤に圧縮する。
【００７４】
製剤例 １３：
【表２４】
2015157865.tif 000026
ラロキシフェン ＨＣl、デキストロース、および架橋カルボキシメチルセルロースナトリ
ウムの混合物を、ヒドロキシプロピルセルロースおよびラウリル硫酸ナトリウムの水溶液
で粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくして、ステアリン酸マグネシウムと混
合する。その混合物を個々の錠剤に圧縮する。
【００７５】
製剤例 １４：
【表２５】
2015157865.tif 000027
ラロキシフェン ＨＣl、無水ラクトース、スプレー乾燥させた含水ラクトース、および架
橋ポリビニルピロリドンの一部の混合物を、ポリビニルピロリドンおよびポリソルベート
８０の水溶液で粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくして、ステアリン酸マ
グネシウム、および残りの架橋ポリビニルピロリドンと混合する。その混合物を個々の錠
剤に圧縮して、重量が２４０mgである錠剤を得る。
【００７６】
製剤例 １５：
【表２６】
2015157865.tif 000028
ラロキシフェン ＨＣl、無水ラクトース、および架橋カルボキシメチルセルロースナトリ
ウムの混合物を、ポロキサマーおよびヒドロキシプロピルセルロースの水溶液で粒状化す
る。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくして、ステアリン酸およびステアリン酸マグネシ
ウムと混合する。次いで、その混合物を個々の錠剤に圧縮して、重量が２４０mgである錠
剤を得る。
【００７７】
製剤例 １６：
【表２７】
2015157865.tif 000029
ラロキシフェン ＨＣl、ラクトース、デキストロース、および架橋ポリビニルピロリドン
の混合物を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびラウリル硫酸ナトリウムの水溶
液で粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくして、ステアリン酸と混合する。次
いで、その混合物を個々の錠剤に圧縮して、重量が２４０mgである錠剤を得る。
【００７８】
製剤例 １７：
【表２８】
2015157865.tif 000030
ラロキシフェン ＨＣl、無水ラクトース、および架橋ポリビニルピロリドンの混合物を、
ポリビニルピロリドンおよびポリソルベート ８０の水溶液で粒状化する。顆粒を乾燥さ
せ、適当な径に小さくして、ステアリン酸マグネシウムと混合する。次いで、その混合物
を個々の錠剤に圧縮して、重量が２４０mgである錠剤を得る。
【００７９】
製剤例 １８：
【表２９】
2015157865.tif 000031
ラロキシフェン ＨＣl、無水ラクトース、スプレー乾燥させた含水ラクトース、および架
橋ポリビニルピロリドンの一部の混合物を、ポリビニルピロリドンおよびポリソルベート
８０の水溶液で粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくして、ステアリン酸マ
グネシウム、および残りの架橋ポリビニルピロリドンと混合する。次いで、その混合物を
個々の錠剤に圧縮して、重量が２４０mgである錠剤を得る。
【００８０】
製剤例 １９：
【表３０】
2015157865.tif 000032
ラロキシフェン ＨＣl、マンニトール、デキストロース、およびグリコール酸ナトリウム
デンプンの混合物を、ポリソルベート ８０およびヒドロキシプロピルメチルセルロース
の水溶液で粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくして、ステアリン酸およびス
テアリン酸マグネシウムと混合する。次いで、その混合物を個々の錠剤に圧縮して、重量
が２４０mgである錠剤を得る。
【００８１】
製剤例 ２０：
【表３１】
2015157865.tif 000033
ラロキシフェン ＨＣl、無水ラクトース、スプレー乾燥させた含水ラクトース、および架
橋ポリビニルピロリドンの一部の混合物を、ポリビニルピロリドンおよびポリソルベート
８０の水溶液で粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくして、ステアリン酸マ
グネシウム、および残りの架橋ポリビニルピロリドンと混合する。次いで、その混合物を
個々の錠剤に圧縮して、重量が２３０mgである錠剤を得る。
【００８２】
製剤例 ２１：
【表３２】
2015157865.tif 000034
ラロキシフェン ＨＣl、スプレー乾燥させた含水ラクトース、および架橋ポリビニルピロ
リドンの一部の混合物を、ポリビニルピロリドンおよびポリソルベート ８０の水溶液で
粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくして、ステアリン酸マグネシウム、およ
び残りの架橋ポリビニルピロリドンと混合する。次いで、その混合物を個々の錠剤に圧縮
して、重量が２３０mgである錠剤を得る。
【００８３】
製剤例 ２２：
【表３３】
2015157865.tif 000035
ラロキシフェン ＨＣlおよび無水ラクトースの混合物を、ポリソルベート ８０およびポ
リビニルピロリドンの水溶液で粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくして、ポ
リエチレングリコール ８０００と混合する。次いで、その混合物を個々の錠剤に圧縮し
て、重量が２３０mgである錠剤を得る。
【００８４】
次の成分および以下に記載する方法を使用して、カプセル剤を製造することができる。
製造例 ２３：
【表３４】
2015157865.tif 000036
ラロキシフェン ＨＣl、スプレー乾燥させた含水ラクトース、および架橋ポリビニルピロ
リドンの混合物を、ラウリル硫酸ナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース
の水溶液で粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくして、コロイド状二酸化ケイ
素と混合する。次いで、従来の封入装置を利用して、この混合物をサイズ ３の硬殻ゼラ
チンカプセルに、各々のカプセルが最終混合物を２３０mg含むよう充填する。
【００８５】
製造例 ２４：
【表３５】
2015157865.tif 000037
ラロキシフェン ＨＣl、スプレー乾燥させた含水ラクトース、および架橋ポリビニルピロ
リドンの混合物を、ラウリル硫酸ナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース
の水溶液で粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくして、コロイド状二酸化ケイ
素と混合する。次いで、従来の封入装置を利用して、この混合物をサイズ ３の硬殻ゼラ
チンカプセルに、各々のカプセルが最終混合物を２３０mg含むよう充填する。
【００８６】
製造例 ２５：
【表３６】
2015157865.tif 000038
ラロキシフェン ＨＣl、スプレー乾燥させた含水ラクトース、および架橋ポリビニルピロ
リドンの混合物を、ラウリル硫酸ナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース
の水溶液で粒状化する。顆粒を乾燥させ、適当な径に小さくして、コロイド状二酸化ケイ
素と混合する。次いで、従来の封入装置を利用して、この混合物をサイズ ３の硬殻ゼラ
チンカプセルに、各々のカプセルが最終混合物を２３０mg含むよう充填する。
【手続補正書】
【提出日】平成27年7月8日(2015.7.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2015157865.tif 000041
の化合物の塩酸塩の粒子であって、該粒子は５〜２５ミクロンの間の平均粒径を有し、該粒子の少なくとも９０％は５０ミクロン未満の径を有することを特徴とし、該粒子６０ｍｇを錠剤にした場合の、０．１％ポリソルベート８０中で測定した該錠剤の溶解プロフィールが２０分で９０％以上である、該粒子。
【請求項２】
式（Ｉ）：
2015157865.tif 000042
の化合物の塩酸塩の摩砕により得られた粒子であって、該粒子は５〜２５ミクロンの間の平均粒径を有し、該粒子の少なくとも９０％は５０ミクロン未満の径を有することを特徴とする、該粒子。
【請求項３】
該測定がパドル法により行われる、請求項１に記載の粒子。
【請求項４】
該粒子が５〜２０ミクロンの間の平均粒径を有する、請求項１乃至３のいずれか１つに記載の粒子。
【請求項５】
該粒子の少なくとも９０％が３５ミクロン未満の径を有する、請求項１乃至４のいずれか１つに記載の粒子。
【請求項６】
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−[４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェンの溶媒和していない結晶性の塩酸塩の粒子である、請求項１乃至５のいずれか１つ記載の粒子。
【請求項７】
請求項１乃至６のいずれか１つ記載の粒子、および１つもしくはそれ以上の医薬的に許容され得る担体、希釈剤、もしくは賦形剤を含んでなるか、または用いて製剤化される医薬品製剤。
【請求項８】
骨粗鬆症を防止するための請求項７記載の医薬品製剤。
【請求項９】
乳癌を防止するための請求項７記載の医薬品製剤。