(57)【要約】      （修正有）【課題】内臓痛の治療薬の提供。【解決手段】式（Ｉ）のインドール化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを投与することによる、一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）の作用またはセロトニン５ＨＴ１Ｄ／１Ｂ受容体の作用によって生じる哺乳動物での内臓痛または状態の治療方法。2015157826.tif 000116[Ｒ１はＨ、置換／非置換のＣ１−６アルキル；Ｒ２及びＲ３は各々独立に、Ｈ、Ｈａｌ等；Ｒ４及びＲ７は各々独立に、Ｈ、Ｆ等；Ｒ５はＨ、Ｒ５ＡＣ（ＮＨ）ＮＨー等；Ｒ５Ａは置換／非置換のＣ１−６アルキル、置換／非置換のＣ２−９複素環；Ｒ６はＨ、Ｆ等］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の下記式（Ｉ）を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、内臓痛の治療方法。
【化１】
2015157826.tif 000082
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、置換されていても良いＣ１−４アルク複素環または置換されていても良いＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｈａｌ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、置換されていても良いＣ２−９架橋複素環、置換されていても良いＣ１−４架橋アルク複素環、置換されていても良いＣ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であり；
Ｒ４およびＲ７のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ５はＨ、Ｒ５ＡＣ（ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ５またはＲ５ＢＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ５であり、ｒ５は０から２の整数であり、Ｒ５Ａは置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、置換されていても良いＣ２−９複素環、置換されていても良いＣ１−４アルク複素環、置換されていても良いＣ１−６チオアルコキシ、置換されていても良いＣ１−４チオアルカリール、置換されていても良いアリーロイルまたは置換されていても良いＣ１−４チオアルク複素環であり；Ｒ５Ｂは置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、置換されていても良いＣ２−９複素環、置換されていても良いＣ１−４アルク複素環、置換されていても良いＣ１−６チオアルコキシ、置換されていても良いＣ１−４チオアルカリールまたは置換されていても良いアリーロイルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｒ６ＡＣ（ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ６またはＲ６ＢＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ６であり、ｒ６は０から２の整数であり、Ｒ６Ａは置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、置換されていても良いＣ２−９複素環、置換されていても良いＣ１−４アルク複素環、置換されていても良いＣ１−６チオアルコキシ、置換されていても良いＣ１−４チオアルカリール、置換されていても良いアリーロイルまたは置換されていても良いＣ１−４チオアルク複素環であり；Ｒ６Ｂは置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、置換されていても良いＣ２−９複素環、置換されていても良いＣ１−４アルク複素環、置換されていても良いＣ１−６チオアルコキシ、置換されていても良いＣ１−４チオアルカリールまたは置換されていても良いアリーロイルである。］
【請求項２】
Ｒ６がＨである請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１がＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ１−４アルカリールまたは置換されていても良いＣ１−４アルク複素環である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記内臓痛が、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、膵炎、憩室炎、クローン病、腹膜炎、心外膜炎、肝炎、虫垂炎、結腸炎、胆嚢炎、胃腸炎、子宮内膜症、月経困難症、間質性膀胱炎、前立腺炎、胸膜炎、上部消化管消化不良、腎疝痛または胆石疝痛に続発するものである請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記内臓痛が腫瘍、感染または損傷から生じるものである請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記内臓痛が炎症性である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記内臓痛が非炎症性である請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ５Ａが、メチル、フルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、チオメトキシ、チオエトキシ、チオ−ｎ−プロピロキシ、チオ−ｉ−プロピロキシ、チオ−ｎ−ブチロキシ、チオ−ｉ−ブチロキシ、チオ−ｔ−ブチロキシ、フェニル、ベンジル、２−チエニル、３−チエニル、２−フラニル、３−フラニル、２−オキサゾール、４−オキサゾール、５−オキサゾール、２−チアゾール、４−チアゾール、５−チアゾール、２−イソオキサゾール、３−イソオキサゾール、４−イソオキサゾール、２−イソチアゾール、３−イソチアゾールおよび４−イソチアゾールである請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの１以上がＨ以外である請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１が（ＣＨ２）ｍ１Ｘ１であり、Ｘ１が、
【化２】
2015157826.tif 000083
からなる群から選択され；
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂのそれぞれが独立に、Ｈ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であり；
Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄのそれぞれが独立に、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ１ＥまたはＮＲ１ＦＲ１Ｇであり、Ｒ１Ｅ、Ｒ１ＦおよびＲ１Ｇのそれぞれが独立に、Ｈ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であるか、Ｒ１ＣとＲ１Ｄが、それらが結合している炭素と一体となってＣ＝Ｏであり；
Ｚ１が、ＮＲ１Ｈ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ１Ｈ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｈ、ＮＣ（Ｏ）ＮＨＲ１Ｈ、ＮＣ（Ｓ）Ｒ１Ｈ、ＮＣ（Ｓ）ＮＨＲ１Ｈ、ＮＳ（Ｏ）２Ｒ１Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、Ｒ１ＨはＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であり；
ｍ１が０から６の整数であり；
ｎ１が１から４の整数であり；
ｐ１が０から２の整数であり；
ｑ１が０から５の整数である請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｘ１が
【化３】
2015157826.tif 000084
である場合、Ｘ１が
【化４】
2015157826.tif 000085
から選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ２が（ＣＨ２）ｍＸ２であり、Ｘ２が、
【化５】
2015157826.tif 000086
からなる群から選択され:
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂのそれぞれが独立に、Ｈ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であり；
Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄのそれぞれが独立に、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ２ＥまたはＮＲ２ＦＲ２Ｇであり、Ｒ２Ｅ、Ｒ２ＦおよびＲ２Ｇのそれぞれは独立に、Ｈ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であるか、Ｒ２ＣとＲ２Ｄが、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏであり；
Ｚ２が、ＮＲ２Ｈ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ２Ｈ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｈ、ＮＣ（Ｏ）ＮＨＲ２Ｈ、ＮＣ（Ｓ）Ｒ２Ｈ、ＮＣ（Ｓ）ＮＨＲ２Ｈ、ＮＳ（Ｏ）２Ｒ２Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、Ｒ２ＨはＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であり；
ｍ２が０から６の整数であり；
ｎ２が１から４の整数であり；
ｐ２が０から２の整数であり；
ｑ２が０から５の整数である請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
Ｘ２が
【化６】
2015157826.tif 000087
である場合、Ｘ２が、
【化７】
2015157826.tif 000088
から選択される請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ３が、（ＣＨ２）ｍＸ３であり、Ｘ３が
【化８】
2015157826.tif 000089
からなる群から選択され、
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂのそれぞれが独立に、Ｈ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であり；
Ｒ３ＣおよびＲ３Ｄのそれぞれが独立に、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ３ＥまたはＮＲ３ＦＲ３Ｇであり、Ｒ３Ｅ、Ｒ３ＦおよびＲ３Ｇのそれぞれが独立に、Ｈ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であるか、Ｒ３ＣとＲ３Ｄが、それらが結合している炭素と一体となってＣ＝Ｏであり；
Ｚ３が、ＮＲ３Ｈ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ３Ｈ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｈ、ＮＣ（Ｏ）ＮＨＲ３Ｈ、ＮＣ（Ｓ）Ｒ３Ｈ、ＮＣ（Ｓ）ＮＨＲ３Ｈ、ＮＳ（Ｏ）２Ｒ３Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、Ｒ３ＨがＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であり；
ｍ３が０から６の整数であり；
ｎ３が１から４の整数であり；
ｐ３が０から２の整数であり；
ｑ３が０から５の整数である請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
Ｘ３が
【化９】
2015157826.tif 000090
である場合、Ｘ３が
【化１０】
2015157826.tif 000091
から選択される請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ２が
【化１１】
2015157826.tif 000092
であり、Ｒ２Ｊ２、Ｒ２Ｊ３、Ｒ２Ｊ４、Ｒ２Ｊ５およびＲ２Ｊ６のそれぞれが独立に、Ｈ；Ｃ１−６アルキル；ＯＨ；Ｃ１−６アルコキシ；ＳＨ；Ｃ１−６チオアルコキシ；ハロ；ＮＯ２；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＣＦ３；ＮＲ２ＪａＲ２Ｊｂ（Ｒ２ＪａおよびＲ２Ｊｂのそれぞれは独立にＨまたはＣ１−６アルキルである）；Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｊｃ（Ｒ２ＪｃはＨまたはＣ１−６アルキルである）；ＣＯ２Ｒ２Ｊｄ（Ｒ２ＪｄはＨまたはＣ１−６アルキルである）；テトラゾリル；Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＪｅＲ２Ｊｆ（Ｒ２ＪｅおよびＲ２Ｊｆのそれぞれは独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルである）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｊｇ（Ｒ２ＪｇはＣ１−６アルキルである）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２Ｊｈ（Ｒ２ＪｈはＨまたはＣ１−６アルキルである）；ＳＯ３Ｈ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２ＪｉＲ２Ｊｊ（Ｒ２ＪｉおよびＲ２Ｊｊのそれぞれは独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルである）；Ｓ（Ｏ）Ｒ２Ｊｋ（Ｒ２ＪｋはＣ１−６アルキルである）；およびＳ（Ｏ）２Ｒ２Ｊｌ（Ｒ２ＪｌはＣ１−６アルキルである）である請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が、２−エチル−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−イソチオ尿素；Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チオフェン−２−カルボキシアミジン；Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−チオフェン−２−カルボキシアミジン；Ｎ−｛１−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−チオフェン−２−カルボキシアミジン；１−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−エチル−イソチオ尿素；Ｎ−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−チオフェン−２−カルボキシアミジン；Ｎ−（１−フェネチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−チオフェン−２−カルボキシアミジン；Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−チオフェン−２−カルボキシアミジン；Ｎ−（１−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−６−イル）−チオフェン−２−カルボキシアミジン；（＋）−Ｎ−｛１−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−チオフェン−２−カルボキシアミジン；（−）−Ｎ−｛１−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−チオフェン−２−カルボキシアミジン；Ｎ−［１−（１−メチル−アゼパン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−チオフェン−２−カルボキシアミジン；およびＮ−［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−チオフェン−２−カルボキシアミジンからなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１またはＲ３が
【化１２】
2015157826.tif 000093
であり、ＺがＮＲＸであり、ｏが０から３の整数であり、ｐが１から２の整数であり、ｑが０から２の整数であり、ｒが０から１の整数であり、ｓが１から３の整数であり、ｕが０から１の整数であり、ｔが３から７（例えば５から７）の整数であり、前記Ｒ１またはＲ３置換基が０から６個の炭素−炭素二重結合または０個もしくは１個の炭素−窒素二重結合を含み、ＲｘがＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環である請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物が下記式を有する請求項１に記載の方法。
【化１３】
2015157826.tif 000094
［式中、ＸはＯまたはＳである。］
【請求項２０】
前記化合物が下記のものから選択される請求項１に記載の方法。
【化１４】
2015157826.tif 000095
2015157826.tif 000096
2015157826.tif 000097
2015157826.tif 000098
【請求項２１】
前記化合物が下記式を有する請求項１に記載の方法。
【化１５】
2015157826.tif 000099
【請求項２２】
前記化合物が下記式を有する請求項１に記載の方法。
【化１６】
2015157826.tif 000100
【請求項２３】
前記化合物が下記式を有する請求項１に記載の方法。
【化１７】
2015157826.tif 000101
【請求項２４】
前記化合物が下記式を有する請求項１に記載の方法。
【化１８】
2015157826.tif 000102
2015157826.tif 000103
【請求項２５】
前記化合物が下記式を有する請求項１に記載の方法。
【化１９】
2015157826.tif 000104
【請求項２６】
５ＨＴ１Ｂまたは５ＨＴ１Ｄ受容体作働薬を投与することをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
トリプタンを投与することをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
前記トリプタンがスマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタンまたはフロバトリプタンである請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記患者に対して、鎮痛薬、抗鬱薬および抗痙攣薬からなる群から選択される１以上の薬剤を投与することをさらに含む請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
前記内臓痛が、肝臓、腎臓、卵巣、子宮、膀胱、腸、胃、食道、十二指腸、小腸、結腸、脾臓、膵臓、虫垂、心臓または腹膜の疾患に続発する請求項１に記載の方法。
【請求項３１】
下記構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２０】
2015157826.tif 000105
【請求項３２】
下記構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２１】
2015157826.tif 000106
【請求項３３】
下記のもの：
【化２２】
2015157826.tif 000107
および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３４】
下記のもの：
【化２３】
2015157826.tif 000108
および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３５】
下記構造を有する化合物または該化合物の塩。
【化２４】
2015157826.tif 000109
【請求項３６】
下記構造を有する化合物または該化合物の塩。
【化２５】
2015157826.tif 000110
【請求項３７】
下記構造を有する化合物または該化合物の塩。
【化２６】
2015157826.tif 000111
【請求項３８】
下記構造を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化２７】
2015157826.tif 000112
【請求項３９】
下記のもの：
【化２８】
2015157826.tif 000113
および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項４０】
下記化合物：
【化２９】
2015157826.tif 000114
のエナンチオマーの合成方法であって、
ａ．３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミンをクロルギ酸ベンジルと反応させて（±）ベンジル３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルカーバメートを形成する段階；
ｂ．（±）ベンジル３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルカーバメートについてキラルＨＰＬＣまたはＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）を行って、ベンジル３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルカーバメートのエナンチオマーを分割する段階；
ｃ．水素化によってベンジル３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルカーバメートの一方のエナンチオマーを脱保護して、３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミンの一つのエナンチオマーを得る段階；
ｄ．３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミンの一方のエナンチオマーをチオフェン−２−カルボイミドチオ酸メチルと反応させる段階
を有する方法。
【請求項４１】
前記エナンチオマーが（＋）エナンチオマーである請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記エナンチオマーが（−）エナンチオマーである請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与することを含む、一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）の作用によって生じる哺乳動物での状態の治療方法。
【請求項４４】
前記哺乳動物がヒトである請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記状態が、片頭痛（前兆を伴うものまたは伴わないもの）、慢性緊張型頭痛（ＣＴＴＨ）、異痛を伴う片頭痛、神経障害性疼痛、卒中後疼痛、慢性頭痛、慢性疼痛、急性脊髄損傷、糖尿病性神経障害、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、炎症性疾患、卒中、再潅流傷害、頭部外傷、心原性ショック、ＣＡＢＧ関連神経損傷、ＨＣＡ、ＡＩＤＳ関連認知症、神経毒性、パーキンソン病、アルツハイマー病、ＡＬＳ、ハンチントン病、多発性硬化症、メタンフェタミン誘発神経毒性、薬物中毒、モルヒネ／オピオイド誘発耐性、依存、痛覚過敏もしくは離脱症状、エタノール耐性、依存もしくは離脱症状、癲癇、不安、鬱病、注意欠陥多動性障害または精神病である請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記状態が、卒中、再潅流傷害、神経変性、頭部外傷、ＣＡＢＧ関連神経損傷、片頭痛（前兆を伴うものまたは伴わないもの）、異痛を伴う片頭痛、慢性緊張型頭痛、神経障害性疼痛、卒中後疼痛、オピオイド誘発痛覚過敏または慢性疼痛である請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記化合物が３，５−置換インドールであり、前記状態が片頭痛または慢性緊張型頭痛である請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
前記方法が、前記哺乳動物にオピオイドを投与することをさらに含む請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
前記オピオイドが、アルフェンタニル、ブトルファノール、ブプレノルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、デキストロプロポキシフェン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、ロペラミド、レボルファノール、レボメサドン、メペリジン、メプタジノール、メサドン、モルヒネ、モルヒネ−６−グルクロニド、ナルブフィン、ナロキソン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、ペチジン、ピリトラミド、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スルフェンタニル、チリジンまたはトラマドールである請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記方法が、前記哺乳動物に対して抗鬱薬を投与することをさらに含む請求項４３に記載の方法。
【請求項５１】
前記抗鬱薬が、選択的セロトニン再取込み阻害薬である請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記選択的セロトニン再取込み阻害薬が、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンまたはセルトラリンである請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記抗鬱薬が、ノルエピネフリン再取込み阻害剤である請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
前記ノルエピネフリン再取込み阻害剤が、アミトリプチリン、デスメチルアミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、イミプラミンオキサイド、トリミプラミン、アジナゾラム、アミトリプチリンオキサイド、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アミネプチン、ブトリプチリン、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、フルアシジン、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルクロリプラミン、ノキシプチリン、オピプラモール、ペルラピン、ピゾチリン、プロピゼピン、キヌプラミン、レボキセチンまたはチアネプチンである請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記抗鬱薬が、選択的ノルアドレナリン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤である請求項５０に記載の方法。
【請求項５６】
選択的ノルアドレナリン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤が、アトモキセチン、ブプロピオン、レボキセチンまたはトモキセチンである請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記抗鬱薬が、２成分セロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤である請求項５０に記載の方法。
【請求項５８】
前記２成分セロトニン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤が、デュロキセチン、ミルナシプラン、ミルタザピン、ネファゾドンまたはベンラファキシンである請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記抗鬱薬がモノアミン酸化酵素阻害剤である請求項５０に記載の方法。
【請求項６０】
前記モノアミン酸化酵素阻害剤が、アミフラミン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、Ｍ−３−ＰＰＣ（Ｄｒａｘｉｓ）、モクロベミド、パルギリン、フェネルジン、トラニルシプロミンまたはバノキセリンである請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記抗鬱薬が、可逆性モノアミン酸化酵素Ａ型阻害剤である請求項５０に記載の方法。
【請求項６２】
前記可逆性モノアミン酸化酵素Ａ型阻害剤が、バジナプリン、ベフロキサトン、ブロファロミン、シモキサトンまたはクロルギリンである請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記抗鬱薬が三環系である請求項５０に記載の方法。
【請求項６４】
前記三環系が、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリンまたはトリミプラミンである請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記抗鬱薬が、アジナゾラム、アラプロクラート、アミネプチン、アミトリプチリン／クロルジアゼポキシドの組合せ、アチパメゾール、アザミアンセリン、バジナプリン、ベフラリン、ビフェメラン、ビノダリン、ビペナモール、ブロファロミン、カロキサゾン、セリクラミン、シアノプラミン、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロール、クロボキサミン、ダゼピニル、デアノール、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドロキシドパ、エネフェキシン、エスタゾラム、エトペリドン、フェモキセチン、フェンガビン、フェゾラミン、フルオトラセン、イダゾキサン、インダルピン、インデロキサジン、イプリンドール、レボプロチリン、リチウム、リトキセチン、ロフェプラミン、メジホキサミン、メタプラミン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モンチレリン、ネブラセタム、ネフォパム、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオキセチン、オロチレリン、オキサフロザン、ピナゼパム、ピルリンドール、ピゾチリン、リタンセリン、ロリプラム、セルクロレミン、セチプチリン、シブトラミン、スルブチアミン、スルピリド、テニロキサジン、トザリノン、チモリべリン、チアネプチン、チフルカルビン、トラゾドン、トフェナシン、トフィソパム、トロキサトン、トモキセチン、ベラリプリド、ビロキサジン、ビクアリン、ジメリジンまたはゾメタピンである請求項５０に記載の方法。
【請求項６６】
前記方法が、前記哺乳動物に対して、抗癲癇薬を投与することをさらに含む請求項４３に記載の方法。
【請求項６７】
前記抗癲癇薬が、カルバマゼピン、フルピルチン、ガバペンチン、ラモトリジン、オキシカルバゼピン、フェニトイン、レチガビン、トピラメートまたはバルプロエートである請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記方法が、前記哺乳動物に対して、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を投与することをさらに含む請求項４３に記載の方法。
【請求項６９】
前記ＮＳＡＩＤが、アセメタシン、アスピリン、セレコキシブ、デラコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、エテンズアミド、エトフェナメート、エトリコキシブ、フェノプロフェン、フルフェナミン酸、フルルビプロフェン、ロナゾラク、ロルノキシカム、イブプロフェン、インドメタシン、イソキシカム、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナプロキセン、ナブメトン、ニフルミン酸、スリンダク、トルメチン、ピロキシカム、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、メロキシカム、メタミゾール、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、プロパセタモール、プロピフェナゾン、ロフェコキシブ、サリチルアミド、スプロフェン、チアプロフェン酸、テノキシカム、バルデコキシブ、４−（４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール−５−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−（シクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン）である請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記方法が、前記哺乳動物に対して、抗不整脈薬を投与することをさらに含む請求項４３に記載の方法。
【請求項７１】
前記方法が、前記哺乳動物に対して、ＧＡＢＡ−Ｂ拮抗薬を投与することをさらに含む請求項４３に記載の方法。
【請求項７２】
前記方法が、前記哺乳動物に対して、α−２−アドレナリン受容体作働薬を投与することをさらに含む請求項４３に記載の方法。
【請求項７３】
前記方法が、前記哺乳動物に対して、セロトニン５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作働薬を投与することをさらに含む請求項４３に記載の方法。
【請求項７４】
前記セロトニン５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作働薬がアルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタンまたはゾルミトリプタンである請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記方法が、前記哺乳動物に対して、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸拮抗薬を投与することをさらに含む請求項４３に記載の方法。
【請求項７６】
前記Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸拮抗薬が、アマンタジン；アプチガネル；ベソンプロジル；ブジピン；コナントキンＧ；デルセミン；デキサナビノール；デキストロメトルファン；デキストロプロポキシフェン；フェルバメート；フルオロフェルバメート；ガシクリジン；グリシン；イペノキサゾン；カイトセファリン；ケタミン；ケトベミドン；ラニセミン；リコスチネル；ミダフォテル；メマンチン；Ｄ−メサドン；Ｄ−モルヒネ；ミルナシプラン；ネラメキサン；オルフェナドリン；レマセミド；スルファゾシン；ＦＰＬ−１２４９５（レマセミド代謝物）；トピラメート；（αＲ）−α−アミノ−５−クロロ−１−（ホスホノメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−プロパン酸；１−アミノシクロペンタン−カルボン酸；［５−（アミノメチル）−２−［［［（５Ｓ）−９−クロロ−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−１Ｈ−，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−５−イル］アセチル］アミノ］フェノキシ］酢酸；α−アミノ−２−（２−ホスホノエチル）−シクロヘキサンプロパン酸；α−アミノ−４−（ホスホノメチル）−ベンゼン酢酸；（３Ｅ）−２−アミノ−４−（ホスホノメチル）−３−へプテン酸；３−［（１Ｅ）−２−カルボキシ−２−フェニルエテニル］−４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；８−クロロ−２，３−ジヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，４−ジオン５−オキシド塩と２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−エタンアミニウム；Ｎ′−［２−クロロ−５−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルチオ）フェニル］−グアニジン；Ｎ′−［２−クロロ−５−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−［（Ｒ）−メチルスルフィニル］フェニル］−グアニジン；６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−２，３−ジオキソ−１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−９−酢酸；７−クロロチオキヌレン酸；（３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−デカヒドロ−６−（ホスホノメチル）−３−イソキノリンカルボン酸；（−）−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−５−［３−（メトキシメチル）−５−（３−ピリジニル）−４−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２，３−キノキサリンジオン；４，６−ジクロロ−３−［（Ｅ）−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；（２Ｒ，４Ｓ）−ｒｅｌ−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−［［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ］−２−キノリンカルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ）−ｒｅｌ−３，４−ジヒドロ−３−［４−ヒドロキシ−４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４，７−ジオール；２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］アセトアミド；１，４−ジヒドロ−６−メチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−７−ニトロ−２，３−キノキサリンジオン；［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル）エチル］−ホスホン酸；（２Ｒ，６Ｓ）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−３−［（２���）−２−メトキシプロピル］−６，１１，１１−トリメチル−２，６−メタノ−３−ベンザノシン−９−オール；２−ヒドロキシ−５−［［（ペンタフルオロフェニル）メチル］アミノ］−安息香酸；１−［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］−４−［（４−メチルフェニル）メチル］−４−ピペリジノール；１−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−ブチニル］−４−（フェニルメチル）−ピペリジン；２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン；３−（ホスホノメチル）−Ｌ−フェニルアラニン；または３，６，７−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−Ｎ−フェニル−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−５−アセトアミドである請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記方法が、前記哺乳動物に対して、コレシストキニンＢ拮抗薬を投与することをさらに含む請求項４３に記載の方法。
【請求項７８】
前記方法が、前記哺乳動物に対して、サブスタンスＰ拮抗薬を投与することをさらに含む請求項４３に記載の方法。
【請求項７９】
前記方法が、前記哺乳動物に対して、抗炎症化合物を投与することをさらに含む請求項４３に記載の方法。
【請求項８０】
前記抗炎症化合物が、アスピリン、セレコキシブ、コルチゾン、デラコキシブ、ジフルニサル、エトリコキシブ、フェノプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プレドニゾロン、スリンダク、トルメチン、ピロキシカム、メフェナミン酸、メロキシカム、フェニルブタゾン、ロフェコキシブ、スプロフェン、バルデコキシブ、４−（４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール−５−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−（シクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノンまたは２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オンである請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記方法が、前記哺乳動物に対して、ＤＨＰ感受性Ｌ型カルシウムチャンネル拮抗薬、ω−コノトキシン感受性Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗薬またはＰ／Ｑ型カルシウムチャンネル拮抗薬を投与することをさらに含む請求項４３に記載の方法。
【請求項８２】
前記方法が、前記哺乳動物に対して、アデノシンキナーゼ拮抗薬を投与することをさらに含む請求項４３に記載の方法。
【請求項８３】
前記方法が、前記哺乳動物に対して、アデノシン受容体Ａ１作働薬、アデノシン受容体Ａ２ａ拮抗薬またはアデノシン受容体Ａ３作働薬を投与することをさらに含む請求項４３に記載の方法。
【請求項８４】
前記方法が、前記哺乳動物に対して、アデノシンデアミナーゼ阻害薬を投与することをさらに含む請求項４３に記載の方法。
【請求項８５】
前記方法が、前記哺乳動物に対して、アデノシンヌクレオシド輸送阻害剤を投与することをさらに含む請求項４３に記載の方法。
【請求項８６】
前記方法が、前記哺乳動物に対して、バニロイドＶＲ１受容体作働薬を投与することをさらに含む請求項４３に記載の方法。
【請求項８７】
前記方法が、前記哺乳動物に対して、カンナビノイドＣＢ１／ＣＢ２作働薬を投与することをさらに含む請求項４３に記載の方法。
【請求項８８】
前記方法が、前記哺乳動物に対して、ＡＭＰＡ受容体拮抗薬を投与することをさらに含む請求項４３に記載の方法。
【請求項８９】
前記方法が、前記哺乳動物に対して、カイネート受容体拮抗薬を投与することをさらに含む請求項４３に記載の方法。
【請求項９０】
前記方法が、前記哺乳動物に対して、ナトリウムチャンネル遮断薬を投与することをさらに含む請求項４３に記載の方法。
【請求項９１】
前記方法が、前記哺乳動物に対して、ニコチン性アセチルコリン受容体作働薬を投与することをさらに含む請求項４３に記載の方法。
【請求項９２】
前記方法が、前記哺乳動物に対して、ＫＡＴＰカリウムチャンネル、Ｋｖ１．４カリウムチャンネル、Ｃａ２＋活性化カリウムチャンネル、ＳＫカリウムチャンネル、ＢＫカリウムチャンネル、ＩＫカリウムチャンネルまたはＫＣＮＱ２／３カリウムチャンネル開口剤を投与することをさらに含む請求項４３に記載の方法。
【請求項９３】
前記方法が、前記哺乳動物に対して、ムスカリンＭ３拮抗薬、ムスカリンＭ１作働薬またはムスカリンＭ２／Ｍ３部分作働薬／拮抗薬を投与することをさらに含む請求項４３に記載の方法。
【請求項９４】
前記方法が、前記哺乳動物に対して、抗酸化剤を投与することをさらに含む請求項４３に記載の方法。
【請求項９５】
下記化合物：
【化３０】
2015157826.tif 000115
および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２００７年１１月２６日出願の米国暫定特許出願第６０／９８８７５７号および２００８年７月３日出願の同６１／１３３９３０号（これら各出願は、参照によって本明細書に組み込まれている）に対する恩恵を主張するものである。
【０００２】
本発明は、内臓痛を治療するための化合物および方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
内臓痛は、最も一般的な形態の疼痛であり、治療が最も困難な形態の疼痛であって、オピオイド類を用いる場合が多い。内臓痛は、体性痛とは異なり、身体の内部の空洞や臓器を起源とする疼痛と説明され、五つの重要な臨床的および感覚的特徴を有するもので、すなわち（１）全ての内臓から生じるとは限らない痛みであり（例：乾燥、腎臓、肺）；（２）常に内臓損傷に関連しているとは限らない痛みであり（例：腸の切断では疼痛は生じない）；（３）広汎性の痛みであり；（４）他の場所に投射される痛みであり；（５）他の自律神経反射および運動神経反射に投射される可能性がある痛みである（例：吐き気、腎疝痛からの腰部筋肉緊張）（Ｌａｎｃｅｔ，１９９９，３５３，２１４５−４８）。内臓痛の機序については、いくつかの理論が提案されている。第一の理論では、内臓は別個の種類のニューロンによって神経支配されており、一つは自律調節に関係するものであり、他方は疼痛などの感覚現象に関係するものである。第２の理論は、低周波の活性化（通常の調節シグナル）または高周波の活性化（強い疼痛シグナルによって誘発）で活性である単一の均一な種類の感覚受容体を示唆するものである。しかしながら、高閾値強度コード受容体（心臓、静脈、肺、気道、食道、胆管系、小腸、結腸、尿管、気道、膀胱および子宮で認められるほとんど機械的な受容体；侵害刺激によって活性化）および非侵害および侵害刺激に応答する低閾値強度コード受容体（心臓、食道、結腸、膀胱および睾丸）という２種類の侵害受容感覚受容体によって内臓が神経支配されていることが研究で示されている。さらに別の理論では、炎症時に活性化もしくは感作状態となり得る、通常は刺激に対して非応答性である求心性線維の構成要素（沈黙侵害受容器）が示唆されている（Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９２，１５３７４−７８）。感作されると、これらの侵害受容器は、通常は内部臓器で生じる非侵害刺激に応答して、脊髄への集中的な収束入力の強化およびそれに続く末梢入力の効果を増強する中枢機序の誘発を生じる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｌａｎｃｅｔ，１９９９，３５３，２１４５−４８．
【非特許文献２】Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９２，１５３７４−７８．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、内臓痛の治療のための化合物が強く望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の下記式（Ｉ）を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを投与することで内臓痛を治療する方法を特徴とする。
【化１】
2015157826.tif 000002
【０００７】
式中、
Ｒ１は、Ｈ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、置換されていても良いＣ１−４アルク複素環または置換されていても良いＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｈａｌ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、置換されていても良いＣ２−９架橋複素環、置換されていても良いＣ１−４架橋アルク複素環、置換されていても良いＣ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であり；
Ｒ４およびＲ７のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ５はＨ、Ｒ５ＡＣ（ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ５またはＲ５ＢＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ５であり、ｒ５は０から２の整数であり、Ｒ５Ａは置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、置換されていても良いＣ２−９複素環、置換されていても良いＣ１−４アルク複素環、置換されていても良いＣ１−６チオアルコキシ、置換されていても良いＣ１−４チオアルカリール、置換されていても良いアリーロイルまたは置換されていても良いＣ１−４チオアルク複素環であり；Ｒ５Ｂは置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、置換されていても良いＣ２−９複素環、置換されていても良いＣ１−４アルク複素環、置換されていても良いＣ１−６チオアルコキシ、置換されていても良いＣ１−４チオアルカリールまたは置換されていても良いアリーロイルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｒ６ＡＣ（ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ６またはＲ６ＢＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ６であり、ｒ６は０から２の整数であり、Ｒ６Ａは置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、置換されていても良いＣ２−９複素環、置換されていても良いＣ１−４アルク複素環、置換されていても良いＣ１−６チオアルコキシ、置換されていても良いＣ１−４チオアルカリール、置換されていても良いアリーロイルまたは置換されていても良いＣ１−４チオアルク複素環であり；Ｒ６Ｂは置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、置換されていても良いＣ２−９複素環、置換されていても良いＣ１−４アルク複素環、置換されていても良いＣ１−６チオアルコキシ、置換されていても良いＣ１−４チオアルカリールまたは置換されていても良いアリーロイルである。
【０００８】
好ましい実施形態において、Ｒ６はＨである。
【０００９】
ある種の実施形態において、Ｒ１はＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ１−４アルカリールまたは置換されていても良いＣ１−４アルク複素環である。好ましい実施形態において、Ｒ１はＨである。
【００１０】
本発明の方法は、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、膵炎、憩室炎、クローン病、腹膜炎、心外膜炎、肝炎、虫垂炎、結腸炎、胆嚢炎、胃腸炎、子宮内膜症、月経困難症、間質性膀胱炎、前立腺炎、胸膜炎、上部消化管消化不良、腎疝痛または胆石疝痛に続発する内臓痛；肝臓、腎臓、卵巣、子宮、膀胱、腸、胃、食道、十二指腸、小腸、結腸、脾臓、膵臓、虫垂、心臓または腹膜の疾患に続発する内臓痛；または腫瘍もしくは損傷から生じる内臓痛または感染から生じる内臓痛を治療することができる。本発明の方法によって治療される内臓痛は、炎症性または非炎症性であることができる。
【００１１】
ある種の実施形態では、使用される化合物に関して、Ｒ５ＡまたはＲ６Ａは、メチル、フルオロメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、チオメトキシ、チオエトキシ、チオ−ｎ−プロピロキシ、チオ−ｉ−プロピロキシ、チオ−ｎ−ブチロキシ、チオ−ｉ−ブチロキシ、チオ−ｔ−ブチロキシ、フェニル、ベンジル、２−チエニル、３−チエニル、２−フラニル、３−フラニル、２−オキサゾール、４−オキサゾール、５−オキサゾール、２−チアゾール、４−チアゾール、５−チアゾール、２−イソオキサゾール、３−イソオキサゾール、４−イソオキサゾール、２−イソチアゾール、３−イソチアゾールおよび４−イソチアゾールである。一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨである。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちの１以上がＨ以外である。例えば、Ｒ１は（ＣＨ２）ｍ１Ｘ１であることができ、Ｘ１は、
【化２】
2015157826.tif 000003
【００１２】
からなる群から選択され；
Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂのそれぞれは独立に、Ｈ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であり；
Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄのそれぞれは独立に、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ１ＥまたはＮＲ１ＦＲ１Ｇであり、Ｒ１Ｅ、Ｒ１ＦおよびＲ１Ｇのそれぞれは独立に、Ｈ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であるか、Ｒ１ＣとＲ１Ｄが、それらが結合している炭素と一体となってＣ＝Ｏであり；
Ｚ１は、ＮＲ１Ｈ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ１Ｈ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｈ、ＮＣ（Ｏ）ＮＨＲ１Ｈ、ＮＣ（Ｓ）Ｒ１Ｈ、ＮＣ（Ｓ）ＮＨＲ１Ｈ、ＮＳ（Ｏ）２Ｒ１Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、Ｒ１ＨはＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であり；
ｍ１は０から６の整数であり；
ｎ１は１から４の整数であり；
ｐ１は０から２の整数であり；
ｑ１は０から５の整数である。
【００１３】
一部の実施形態において、
Ｘ１が
【化３】
2015157826.tif 000004
【００１４】
である場合、Ｘ１は
【化４】
2015157826.tif 000005
【００１５】
から選択される構造を有し、Ｚ１、ｑ１およびｐ１は本明細書で定義の通りである。
【００１６】
Ｒ２は（ＣＨ２）ｍＸ２であることができ、Ｘ２は、
【化５】
2015157826.tif 000006
【００１７】
からなる群から選択され:
Ｒ２ＡおよびＲ２Ｂのそれぞれは独立に、Ｈ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であり；
Ｒ２ＣおよびＲ２Ｄのそれぞれは独立に、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ２ＥまたはＮＲ２ＦＲ２Ｇであり、Ｒ２Ｅ、Ｒ２ＦおよびＲ２Ｇのそれぞれは独立に、Ｈ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であるか、Ｒ２ＣとＲ２Ｄが、それらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏであり；
Ｚ２は、ＮＲ２Ｈ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ２Ｈ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ２Ｈ、ＮＣ（Ｏ）ＮＨＲ２Ｈ、ＮＣ（Ｓ）Ｒ２Ｈ、ＮＣ（Ｓ）ＮＨＲ２Ｈ、ＮＳ（Ｏ）２Ｒ２Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、Ｒ２ＨはＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であり；
ｍ２は０から６の整数であり；
ｎ２は１から４の整数であり；
ｐ２は０から２の整数であり；
ｑ２は０から５の整数である。
【００１８】
一部の実施形態において、Ｘ２が
【化６】
2015157826.tif 000007
【００１９】
である場合、Ｘ２は、
【化７】
2015157826.tif 000008
【００２０】
から選択される構造を有することができ、Ｚ２、ｐ２およびｑ２は本明細書で定義の通りである。
【００２１】
Ｒ３は、（ＣＨ２）ｍＸ３であることができ、Ｘ３は
【化８】
2015157826.tif 000009
【００２２】
からなる群から選択され、
Ｒ３ＡおよびＲ３Ｂのそれぞれは独立に、Ｈ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であり；
Ｒ３ＣおよびＲ３Ｄのそれぞれは独立に、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ３ＥまたはＮＲ３ＦＲ３Ｇであり、Ｒ３Ｅ、Ｒ３ＦおよびＲ３Ｇのそれぞれは独立に、Ｈ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であるか、Ｒ３ＣとＲ３Ｄが、それらが結合している炭素と一体となってＣ＝Ｏであり；
Ｚ３は、ＮＲ３Ｈ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ３Ｈ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ３Ｈ、ＮＣ（Ｏ）ＮＨＲ３Ｈ、ＮＣ（Ｓ）Ｒ３Ｈ、ＮＣ（Ｓ）ＮＨＲ３Ｈ、ＮＳ（Ｏ）２Ｒ３Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、Ｒ３ＨはＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であり；
ｍ３は０から６の整数であり；
ｎ３は１から４の整数であり；
ｐ３は０から２の整数であり；
ｑ３は０から５の整数である。
【００２３】
一部の実施形態において、Ｒ３が
【化９】
2015157826.tif 000010
【００２４】
である場合、Ｒ３は
【化１０】
2015157826.tif 000011
【００２５】
から選択される構造を有し、Ｚ３、ｐ３およびｑ３は本明細書で定義の通りである。
【００２６】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５がＲ５ＡＣ（ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ５またはＲ５ＢＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ５であり、Ｒ６、Ｒ２およびＲ１がＨであり、Ｒ３が（ＣＨ２）ｍ３Ｘ３である式Ｉの化合物も、セロトニン５ＨＴ１Ｄ／１Ｂ受容体に結合する。好ましくは、ＩＣ５０値またはＫｉ値は１０から０．００１μＭである。より好ましくは、ＩＣ５０またはＫｉは１μＭ未満である。最も好ましくは、ＩＣ５０またはＫｉは０．１未満である。他の実施形態において、化合物は５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体の作働薬である。
【００２７】
他の実施形態において、Ｒ２は
【化１１】
2015157826.tif 000012
【００２８】
であり、Ｒ２Ｊ２、Ｒ２Ｊ３、Ｒ２Ｊ４、Ｒ２Ｊ５およびＲ２Ｊ６のそれぞれは独立に、Ｈ；Ｃ１−６アルキル；ＯＨ；Ｃ１−６アルコキシ；ＳＨ；Ｃ１−６チオアルコキシ；ハロ；ＮＯ２；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＣＦ３；ＮＲ２ＪａＲ２Ｊｂ（Ｒ２ＪａおよびＲ２Ｊｂのそれぞれは独立にＨまたはＣ１−６アルキルである）；Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｊｃ（Ｒ２ＪｃはＨまたはＣ１−６アルキルである）；ＣＯ２Ｒ２Ｊｄ（Ｒ２ＪｄはＨまたはＣ１−６アルキルである）；テトラゾリル；Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＪｅＲ２Ｊｆ（Ｒ２ＪｅおよびＲ２Ｊｆのそれぞれは独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルである）；ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｊｇ（Ｒ２ＪｇはＣ１−６アルキルである）；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２Ｊｈ（Ｒ２ＪｈはＨまたはＣ１−６アルキルである）；ＳＯ３Ｈ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２ＪｉＲ２Ｊｊ（Ｒ２ＪｉおよびＲ２Ｊｊのそれぞれは独立に、ＨまたはＣ１−６アルキルである）；Ｓ（Ｏ）Ｒ２Ｊｋ（Ｒ２ＪｋはＣ１−６アルキルである）；およびＳ（Ｏ）２Ｒ２Ｊｌ（Ｒ２ＪｌはＣ１−６アルキルである）である。
【００２９】
他の化合物は、Ｒ１またはＲ３が
【化１２】
2015157826.tif 000013
【００３０】
であり、ＺがＮＲＸであり、ｏが０から３の整数であり、ｐが１から２の整数であり、ｑが０から２の整数であり、ｒが０から１の整数であり、ｓが１から３の整数であり、ｕが０から１の整数であり、ｔが３から７（例えば５から７）の整数であり、前記Ｒ１またはＲ３置換基が０から６個の炭素−炭素二重結合または０個もしくは１個の炭素−窒素二重結合を含み、ＲｘがＨ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環である化合物である。
【００３１】
さらに他の化合物は、下記式：
【化１３】
2015157826.tif 000014
【００３２】
を有し、ＸはＯまたはＳである。
【００３３】
前記方法で有用な化合物には、２−エチル−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−イソチオ尿素；Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−チオフェン−２−カルボキシアミジン；Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−チオフェン−２−カルボキシアミジン；Ｎ−｛１−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−チオフェン−２−カルボキシアミジン；１−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−２−エチル−イソチオ尿素；Ｎ−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−チオフェン−２−カルボキシアミジン；Ｎ−（１−フェネチル−１Ｈ−インドール−６−イル）−チオフェン−２−カルボキシアミジン；Ｎ−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−チオフェン−２−カルボキシアミジン；Ｎ−（１−｛２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチルアミノ］−エチル｝−１Ｈ−インドール−６−イル）−チオフェン−２−カルボキシアミジン；（＋）−Ｎ−｛１−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−チオフェン−２−カルボキシアミジン；（−）−Ｎ−｛１−［２−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝−チオフェン−２−カルボキシアミジン；Ｎ−［１−（１−メチル−アゼパン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−チオフェン−２−カルボキシアミジン；およびＮ−［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−チオフェン−２−カルボキシアミジンなどがある。
【００３４】
他の化合物の例には、下記のものなどがある。
【化１４】
2015157826.tif 000015
【００３５】
2015157826.tif 000016
【００３６】
2015157826.tif 000017
【００３７】
2015157826.tif 000018
【００３８】
前記方法で有用な他の化合物は、
【化１５】
2015157826.tif 000019
【００３９】
であり、好ましくは（＋）−エナンチオマーである。
【００４０】
本発明の方法で有用なさらに他の化合物は、下記のものである。
【化１６】
2015157826.tif 000020
【００４１】
本発明の方法で有用なさらに他の化合物は、下記のものである。
【化１７】
2015157826.tif 000021
【００４２】
前記方法はさらに、スマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタンまたはフロバトリプタンなどのトリプタンのような５ＨＴ１Ｂまたは５ＨＴ１Ｄ受容体作働薬を投与することを含むことができる。
【００４３】
前記方法はさらに、鎮痛薬、抗鬱薬および抗痙攣薬からなる群から選択される１以上の薬剤を投与することを含むことができる。
【００４４】
本発明はさらに、下記化合物：
【化１８】
2015157826.tif 000022
【００４５】
もしくはそれの製薬上許容される塩；および
【化１９】
2015157826.tif 000023
【００４６】
もしくはそれの製薬上許容される塩を特徴とする。
【００４７】
本発明はさらに、下記化合物：
【化２０】
2015157826.tif 000024
【００４８】
もしくはそれの製薬上許容される塩；および
【化２１】
2015157826.tif 000025
【００４９】
もしくはそれの製薬上許容される塩を特徴とする。
【００５０】
本発明はさらに、製薬上許容される担体と組み合わせた上記化合物のいずれかの医薬組成物を特徴とする。
【００５１】
本発明はさらに、下記化合物：
【化２２】
2015157826.tif 000026
【００５２】
もしくはそれの塩およびそれの個々の（＋）もしくは（−）エナンチオマーの混合物を特徴とする。
【００５３】
本発明はさらに、エナンチオマー、例えば
【化２３】
2015157826.tif 000027
【００５４】
の（＋）または（−）の合成方法であって、
ａ．３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミンをクロルギ酸ベンジルと反応させて（±）ベンジル３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルカーバメートを形成し；
ｂ．（±）ベンジル３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルカーバメートについてキラルＨＰＬＣまたはＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）を行って、ベンジル３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルカーバメートのエナンチオマーを分割し；
ｃ．水素化によってベンジル３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルカーバメートの一方のエナンチオマーを脱保護して、３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミンの一つのエナンチオマーを得て；
ｄ．３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミンの一方のエナンチオマーをチオフェン−２−カルボイミドチオ酸メチルと反応させることで合成する方法を特徴とする。
【００５５】
さらに別の態様において、本発明は、有効量の下記式の化合物：
【化２４】
2015157826.tif 000028
【００５６】
もしくはそれの製薬上許容される塩；下記式の化合物：
【化２５】
2015157826.tif 000029
【００５７】
もしくはそれの製薬上許容される塩；または下記式の化合物：
【化２６】
2015157826.tif 000030
【００５８】
2015157826.tif 000031
【００５９】
もしくはそれの製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）、特にはｎＮＯＳの作用によって生じる、例えばヒトなどの哺乳動物での状態の治療方法を特徴とする。
【００６０】
予防もしくは治療可能な状態の例には、片頭痛（前兆を伴うものまたは伴わないもの）、慢性緊張型頭痛（ＣＴＴＨ）、異痛を伴う片頭痛、神経障害性疼痛、卒中後疼痛、慢性頭痛、慢性疼痛、急性脊髄損傷、糖尿病性神経障害、三叉神経痛、糖尿病性神経障害、炎症性疾患、卒中、再潅流傷害、頭部外傷、心原性ショック、ＣＡＢＧ関連神経損傷、ＨＣＡ、ＡＩＤＳ関連認知症、神経毒性、パーキンソン病、アルツハイマー病、ＡＬＳ、ハンチントン病、多発性硬化症、メタンフェタミン誘発神経毒性、薬物中毒、モルヒネ／オピオイド誘発耐性、依存、痛覚過敏または離脱症状、エタノール耐性、依存または離脱症状、癲癇、不安、鬱病、注意欠陥多動性障害および精神病などがある。本発明の化合物は、卒中、再潅流傷害、神経変性、頭部外傷、ＣＡＢＧ関連神経損傷、片頭痛（前兆を伴うものまたは伴わないもの）、異痛を伴う片頭痛、慢性緊張型頭痛、神経障害性疼痛、卒中後疼痛、オピオイド誘発痛覚過敏または慢性疼痛の治療において特に有用である。特に、３，５−置換インドール化合物は、前兆を伴うか伴わない片頭痛およびＣＴＴＨの治療において有用である。
【００６１】
上記状態のいずれかを予防または治療するために、これらの本発明の化合物を１以上の他の治療剤と併用することもできる。本発明の化合物と併用するのに有用な治療剤の種類の例およびいくつかの具体例を表１に挙げる。
【００６２】
これら化合物との併用で有用な他の薬剤には、抗不整脈剤；ＤＨＰ感受性Ｌ型カルシウムチャンネル拮抗薬；ω−コノトキシン（ジコノチド）感受性Ｎ型カルシウムチャンネル拮抗薬；Ｐ／Ｑ型カルシウムチャンネル拮抗薬；アデノシンキナーゼ拮抗薬；アデノシン受容体Ａ１作働薬；アデノシン受容体Ａ２ａ拮抗薬；アデノシン受容体Ａ３作働薬；アデノシンデアミナーゼ阻害剤；アデノシンヌクレオシド輸送阻害剤；バニロイドＶＲ１受容体作働薬；サブスタンスＰ／ＮＫ１拮抗薬；カンナビノイドＣＢ１／ＣＢ２作働薬；ＧＡＢＡ−Ｂ拮抗薬；ＡＭＰＡおよびカイネート拮抗薬、代謝型グルタミン酸受容体拮抗薬；α−２−アドレナリン受容体作働薬；ニコチン性アセチルコリン受容体作働薬（ｎＡＣｈＲ類）；コレシストキニンＢ拮抗薬；ナトリウムチャンネル遮断薬；ＫＡＴＰカリウムチャンネル、Ｋｖ１．４カリウムチャンネル、Ｃａ２＋活性化カリウムチャンネル、ＳＫカリウムチャンネル、ＢＫカリウムチャンネル、ＩＫカリウムチャンネルまたはＫＣＮＱ２／３カリウムチャンネル開口剤（例：レチガビン）；５ＨＴ１Ａ作働薬；ムスカリンＭ３拮抗薬、Ｍ１作働薬、Ｍ２／Ｍ３部分作働薬／拮抗薬；および抗酸化剤などがある。
【００６３】
表１：本発明の化合物の併用で有用な治療剤
【表１】
2015157826.tif 000032
【００６４】
2015157826.tif 000033
【００６５】
2015157826.tif 000034
【００６６】
本発明の化合物のいずれにも不斉中心またはキラル中心が存在していてよい。本発明は、各種立体異性体およびそれらの混合物を想定したものである。これらの立体化学混合物は、例えば（１）（＋／−）と示されたエナンチオマーのラセミ混合物をキラル補助剤に結合させ、得られたジアステレオマーを再結晶またはクロマトグラフィーによって分離して、光学的に純粋な生成物を補助剤から遊離させる、または（２）光学エナンチオマーの混合物をキラルクロマトグラフィーカラムで直接分離する等の方法を用いて分割することができる。本明細書では、エナンチオマーは、キラル炭素原子のまわりの置換基の配置に応じて記号「Ｒ」または「Ｓ」で示す。別法として、エナンチオマーは、エナンチオマーの溶液が偏光面をそれぞれ時計回りするか反時計回りするかによって（＋）または（−）として示す。
【００６７】
幾何異性体も本発明の化合物として存在できる。本発明は各種の幾何異性体、および炭素−炭素二重結合のまわりに置換基を配置することによって得られるその混合物を想定したものであり、そのような異性体をＺまたはＥ配置と呼び、ここで、「Ｚ」という用語は炭素−炭素二重結合の同じ側の置換基を表し、「Ｅ」という用語は炭素−炭素二重結合の反対側の置換基を表す。互変異型が可能な構造では、別段の記載がない限り、一方の互変異型の記載は両方の記載と同等であることも明らかである。例えば、式−Ｃ（＝ＮＲＱ）ＮＨＲＴおよび−Ｃ（ＮＨＲＱ）＝ＮＲＴ（ＲＴおよびＲＱは異なる）のアミジン構造は同等の互変異構造であり、一方の記載は他方を本質的に含む。
【００６８】
本発明の化合物の置換基および置換パターンは、化学的に安定で当技術分野において知られた技術ならびに以下の方法によって容易に入手可能な出発物質から容易に合成できる化合物を得るように当業者が選択できることは明らかである。置換基がそれ自体２個以上の基で置換されている場合、これらの複数の基は安定な構造が得られる限りにおいて、同一炭素上または異なる炭素上にあることができる。
【００６９】
本発明のその他の特徴および利点は以下の記載および特許請求の範囲から明らかであろう。
【００７０】
定義
本明細書で互換的に使用される「アシル」または「アルカノイル」という用語は、本明細書で定義の親分子の基にカルボニル基を介して結合した、本明細書で定義のアルキル基または水素を表し、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイルなどで例示される。例示的な置換されていないアシル基は炭素２から７個を含む。
【００７１】
本明細書で使用される「Ｃｘ−ｙアルカリール」または「Ｃｘ−ｙアルキレンアリール」という用語は、式−ＲＲ′の化学置換基を表し、ここで、Ｒは炭素ｘからｙ個のアルキレン基であり、Ｒ′は本明細書の他の箇所で定義のアリール基である。同様に、「Ｃｘ−ｙアルクヘテロアリール」または「Ｃｘ−ｙアルキレンヘテロアリール」という用語は式−ＲＲ″の化学置換基を意味し、ここで、Ｒは炭素ｘからｙ個のアルキレン基であり、Ｒ″は本明細書の他の箇所で定義のヘテロアリール基である。接頭辞「アルク」または「アルキレン」が前に付いたその他の基は同様に定義する。例示的な置換されていないアルカリール基は炭素を７から１６個有する。
【００７２】
「アルクシクロアルキル」という用語は、親分子の基にアルキレン基を介して結合したシクロアルキル基を表す。
【００７３】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、別段の記載がない限り、１個または複数の炭素−炭素二重結合を有する炭素２から６個の１価の直鎖または分枝鎖基を表し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどで例示される。
【００７４】
「アルク複素環」という用語は、親分子の基にアルキレン基を介して結合した複素環基を表す。例示的な置換されていないアルク複素環基は炭素を３から１４個有する。
【００７５】
「アルコキシ」という用語は式−ＯＲの化学置換基を表し、ここで、Ｒは、別段の記載がない限り、炭素１から６個のアルキル基である。
【００７６】
「アルコキシアルキル」という用語はアルコキシ基で置換されたアルキル基を表す。例示的な置換されていないアルコキシアルキル基は炭素を２から１２個含む。
【００７７】
本明細書で使用される「アルキル」という用語および接頭辞「アルク」は、別段の記載がない限り、炭素１から６個の直鎖および分枝鎖飽和基の両方を含む。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルなどで例示され、（１）炭素原子１から６個のアルコキシ；（２）炭素原子１から６個のアルキルスルフィニル；（３）炭素原子１から６個のアルキルスルホニル；（４）アミノ；（５）アリール；（６）アリールアルコキシ；（７）アリーロイル；（８）アジド；（９）カルボキシアルデヒド；（１０）炭素原子３から８個のシクロアルキル；（１１）ハロ；（１２）複素環；（１３）（複素環）オキシ；（１４）（複素環）オイル；（１５）ヒドロキシル；（１６）Ｎ保護アミノ；（１７）ニトロ；（１８）オキソ；（１９）炭素原子３から８個のスピロアルキル；（２０）炭素原子１から６個のチオアルコキシ；（２１）チオール；（２２）−ＣＯ２ＲＡ（ＲＡは、（ａ）アルキル、（ｂ）アリールおよび（ｃ）アルカリールからなる群から選択され、アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）；（２３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ（ＲＢおよびＲＣのそれぞれは、独立に、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリールおよび（ｄ）アルカリールからなる群から選択され、アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）；（２４）−ＳＯ２ＲＤ（ＲＤは、（ａ）アルキル、（ｂ）アリールおよび（ｃ）アルカリールからなる群から選択され、アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）；（２５）−ＳＯ２ＮＲＥＲＦ（ＲＥおよびＲＦのそれぞれは、独立に、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリールおよび（ｄ）アルカリールからなる群から選択され、アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）；および（２６）−ＮＲＧＲＨ（ＲＧおよびＲＨのそれぞれは、独立に、（ａ）水素；（ｂ）Ｎ保護基；（ｃ）炭素原子１から６個のアルキル；（ｄ）炭素原子２から６個のアルケニル；（ｅ）炭素原子２から６個のアルキニル；（ｆ）アリール；（ｇ）アルカリール（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）；（ｈ）炭素原子３から８個のシクロアルキル；および（ｉ）アルクシクロアルキル（シクロアルキル基は炭素原子３から８個を有し、アルキレン基は炭素原子１から１０個を有し、ただし、窒素原子にカルボニル基またはスルホニル基を介して結合している２個の基はない）からなる群から独立に選択される１個、２個、３個、または炭素２個以上のアルキル基の場合には４個の置換基で置換されていても良い。
【００７８】
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から水素原子２個を除去することによって誘導される飽和の２価の炭化水素基を表し、例としてはメチレン、エチレン、イソプロピレンなどがある。
【００７９】
本明細書で使用される「アルキルスルフィニル」という用語は、親分子の基に−Ｓ（Ｏ）−基を介して結合したアルキル基を表す。例示的な置換されていないアルキルスルフィニル基は炭素１から６個を有する。
【００８０】
本明細書で使用される「アルキルスルホニル」という用語は、親分子の基に−ＳＯ２−基を介して結合したアルキル基を表す。例示的な置換されていないアルキルスルホニル基は炭素１から６個を有する。
【００８１】
本明細書で使用される「アルキルスルフィニルアルキル」という用語は、アルキルスルフィニル基で置換された、本明細書で定義のアルキル基を表す。例示的な置換されていないアルキルスルフィニルアルキル基は炭素２から１２個を有する。
【００８２】
本明細書で使用される「アルキルスルホニルアルキル」という用語は、アルキルスルホニル基で置換された、本明細書で定義のアルキル基を表す。例示的な置換されていないアルキルスルホニルアルキル基は炭素２から１２個を有する。
【００８３】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、炭素−炭素三重結合を有する炭素原子２から６個の１価の直鎖または分枝鎖基を表し、エチニル、１−プロピニルなどで例示される。
【００８４】
本明細書で使用される「アミジン」という用語は−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２基を表す。
【００８５】
本明細書で使用される「アミノ」という用語は−ＮＨ２基を表す。
【００８６】
本明細書で使用される「アミノアルキル」という用語は、アミノ基で置換された、本明細書で定義のアルキル基を表す。
【００８７】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、芳香環１または２個を有する単環式または二環式炭素環系を表し、フェニル、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、インデニルなどで例示され、（１）炭素原子１から６個のアルカノイル；（２）炭素原子１から６個のアルキル；（３）炭素原子１から６個のアルコキシ；（４）アルコキシアルキル（アルキルおよびアルキレン基は独立に炭素原子１から６個を有する）；（５）炭素原子１から６個のアルキルスルフィニル；（６）アルキルスルフィニルアルキル（アルキルおよびアルキレン基は独立に炭素原子１から６個を有する）；（７）炭素原子１から６個のアルキルスルホニル；（８）アルキルスルホニルアルキル（アルキルおよびアルキレン基は独立に炭素原子１から６個を有する）；（９）アリール；（１０）アミノ；（１１）炭素原子１から６個のアミノアルキル；（１２）ヘテロアリール；（１３）アルカリール（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）；（１４）アリーロイル；（１５）アジド；（１６）炭素原子１から６個のアジドアルキル；（１７）カルボキシアルデヒド；（１８）（カルボキシアルデヒド）アルキル（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）；（１９）炭素原子３から８個のシクロアルキル；（２０）アルクシクロアルキル（シクロアルキル基は炭素原子３から８個を有し、アルキレン基は炭素原子１から１０個を有する）；（２１）ハロ；（２２）炭素原子１から６個のハロアルキル；（２３）複素環；（２４）（複素環）オキシ；（２５）（複素環）オイル；（２６）ヒドロキシ；（２７）炭素原子１から６個のヒドロキシアルキル；（２８）ニトロ；（２９）炭素原子１から６個のニトロアルキル；（３０）Ｎ保護アミノ；（３１）Ｎ保護アミノアルキル（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）；（３２）オキソ；（３３）炭素原子１から６個のチオアルコキシ；（３４）チオアルコキシアルキル（アルキルおよびアルキレン基は独立に炭素原子１から６個を有する）；（３５）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＲＡ（ｑは０から４の整数であり、ＲＡは（ａ）アルキル、（ｂ）アリールおよび（ｃ）アルカリール（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）からなる群から選択される）；（３６）−（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲＢＲＣ（ｑは０から４の整数であり、ＲＢおよびＲＣは（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリールおよび（ｄ）アルカリール（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）からなる群から選択される）；（３７）−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＲＤ（ｑは０から４の整数であり、ＲＤは（ａ）アルキル、（ｂ）アリールおよび（ｃ）アルカリール（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）からなる群から選択される）；（３８）−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲＥＲＦ（ｑは０から４の整数であり、ＲＥおよびＲＦのそれぞれは、独立に、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリールおよび（ｄ）アルカリール（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）からなる群から選択される）；（３９）−（ＣＨ２）ｑＮＲＧＲＨ（ｑは０から４の整数であり、ＲＧおよびＲＨのそれぞれは、独立に、（ａ）水素；（ｂ）Ｎ保護基；（ｃ）炭素原子１から６個のアルキル；（ｄ）炭素原子２から６個のアルケニル；（ｅ）炭素原子２から６個のアルキニル；（ｆ）アリール；（ｇ）アルカリール（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）；（ｈ）炭素原子３から８個のシクロアルキル；および（ｉ）アルクシクロアルキル（シクロアルキル基は炭素原子３から８個を有し、アルキレン基は炭素原子１から１０個を有し、但し、窒素原子にカルボニル基またはスルホニル基を介して結合している２個の基はない）からなる群から選択される）；（４０）チオール；（４１）パーフルオロアルキル；（４２）パーフルオロアルコキシ；（４３）アリールオキシ；（４４）シクロアルコキシ；（４５）シクロアルキルアルコキシ；および（４６）アリールアルコキシの群から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてもよい。
【００８８】
本明細書で使用される「アリールアルコキシ」という用語は、親分子の基に酸素原子を介して結合したアルカリール基を表す。例示的な置換されていないアリールアルコキシ基は炭素７から１６個を有する。
【００８９】
「アリールオキシ」という用語は式−ＯＲ′の化学置換基を表し、ここで、別段の記載がない限り、Ｒ′は炭素６から１８個のアリール基である。
【００９０】
本明細書で互換的に使用される「アリーロイル」および「アロイル」という用語は、親分子の基にカルボニル基を介して結合したアリール基を表す。例示的な置換されていないアリーロイル基は炭素７または１１個を有する。
【００９１】
「アジド」という用語は、Ｎ＝Ｎ＝Ｎとしても表すことができるＮ３基を表す。
【００９２】
「アジドアルキル」という用語は、親分子の基にアルキル基を介して結合したアジド基を表す。
【００９３】
「架橋複素環」という用語は、１以上の炭素原子および／またはヘテロ原子が単環式環の２個の隣接しない環員を架橋している架橋単環構造を有する、本明細書において別段にて記載されている複素環化合物を表す。例示的な架橋複素環基は、キヌクリジニル基である。
【００９４】
「架橋アルク複素環」という用語は、アルキレン基を介して親分子基に結合した、本明細書において別段にて記載されている架橋複素環化合物を表す。
【００９５】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、Ｃ＝Ｏとして表すこともできるＣ（Ｏ）基を表す。
【００９６】
「カルボキシアルデヒド」という用語はＣＨＯ基を表す。
【００９７】
「カルボキシアルデヒドアルキル」という用語は、親分子の基にアルキレン基を介して結合したカルボキシアルデヒド基を表す。
【００９８】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、別段の記載がない限り、炭素３から８個の１価の飽和または不飽和の非芳香族環状炭化水素基を表し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１．］ヘプチルなどで例示される。本発明のシクロアルキル基は、（１）炭素原子１から６個のアルカノイル；（２）炭素原子１から６個のアルキル；（３）炭素原子１から６個のアルコキシ；（４）アルコキシアルキル（アルキルおよびアルキレン基は独立に炭素原子１から６個を有する）；（５）炭素原子１から６個のアルキルスルフィニル；（６）アルキルスルフィニルアルキル（アルキルおよびアルキレン基は独立に炭素原子１から６個を有する）；（７）炭素原子１から６個のアルキルスルホニル；（８）アルキルスルホニルアルキル（アルキルおよびアルキレン基は独立に炭素原子１から６個を有する）；（９）アリール；（１０）アミノ；（１１）炭素原子１から６個のアミノアルキル；（１２）ヘテロアリール；（１３）アルカリール（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）；（１４）アリーロイル；（１５）アジド；（１６）炭素原子１から６個のアジドアルキル；（１７）カルボキシアルデヒド；（１８）（カルボキシアルデヒド）アルキル（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）；（１９）炭素原子３から８個のシクロアルキル；（２０）アルクシクロアルキル（シクロアルキル基は炭素原子３から８個を有し、アルキレン基は炭素原子１から１０個を有する）；（２１）ハロ；（２２）炭素原子１から６個のハロアルキル；（２３）複素環；（２４）（複素環）オキシ；（２５）（複素環）オイル；（２６）ヒドロキシ；（２７）炭素原子１から６個のヒドロキシアルキル；（２８）ニトロ；（２９）炭素原子１から６個のニトロアルキル；（３０）Ｎ保護アミノ；（３１）Ｎ保護アミノアルキル（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）；（３２）オキソ；（３３）炭素原子１から６個のチオアルコキシ；（３４）チオアルコキシアルキル（アルキルおよびアルキレン基は独立に炭素原子１から６個を有する）；（３５）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＲＡ（ｑは０から４の整数であり、ＲＡは（ａ）アルキル、（ｂ）アリールおよび（ｃ）アルカリール（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）からなる群から選択される）；（３６）−（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲＢＲＣ（ｑは０から４の整数であり、ＲＢおよびＲＣは（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリールおよび（ｄ）アルカリール（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）からなる群から独立に選択される）；（３７）−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＲＤ（ｑは０から４の整数であり、ＲＤは（ａ）アルキル、（ｂ）アリールおよび（ｃ）アルカリール（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）からなる群から選択される）；（３８）−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲＥＲＦ（ｑは０から４の整数であり、ＲＥおよびＲＦのそれぞれは、独立に、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリールおよび（ｄ）アルカリール（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）からなる群から選択される）；（３９）−（ＣＨ２）ｑＮＲＧＲＨ（ｑは０から４の整数であり、ＲＧおよびＲＨのそれぞれは、独立に、（ａ）水素；（ｂ）Ｎ保護基；（ｃ）炭素原子１から６個のアルキル；（ｄ）炭素原子２から６個のアルケニル；（ｅ）炭素原子２から６個のアルキニル；（ｆ）アリール；（ｇ）アルカリール、ここで、アルキレン基は炭素原子１から６個を有する；（ｈ）炭素原子３から８個のシクロアルキル；および（ｉ）アルクシクロアルキル（シクロアルキル基は炭素原子３から８個を有し、アルキレン基は炭素原子１から１０個を有し、但し、窒素原子にカルボニル基またはスルホニル基を介して結合している２個の基はない）からなる群から選択される）；（４０）チオール；（４１）パーフルオロアルキル；（４２）パーフルオロアルコキシ；（４３）アリールオキシ；（４４）シクロアルコキシ；（４５）シクロアルキルアルコキシ；および（４６）アリールアルコキシで置換されていることができる。
【００９９】
本明細書で互換的に使用される「シクロアルキルオキシ」または「シクロアルコキシ」という用語は、親分子の基に酸素原子を介して結合した、本明細書で定義のシクロアルキル基を表す。例示的な置換されていないシクロアルキルオキシ基は炭素３から８個を有する。
【０１００】
本明細書で使用される薬剤の「有効量」または「十分量」という用語は、臨床結果などの有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な量であり、それ自体、「有効量」はそれが適用される状況によって決まる。例えばＮＯＳの阻害剤である薬剤を投与する状況では、薬剤の有効量は、例えば、その薬剤の投与なしで得られた応答と比較してＮＯＳ活性の低下を得るだけの量である。
【０１０１】
本明細書で使用される「ハライド」または「ハロゲン」または「Ｈａｌ」または「ハロ」という用語は、臭素、塩素、ヨウ素またはフッ素を表す。
【０１０２】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、ハロ基によって置換された本明細書で定義のアルキル基を表す。
【０１０３】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、芳香族である、即ち、その単環系または多環系に４ｎ＋２πの電子を有する、本明細書で定義の複素環の下位集合を表す。
【０１０４】
本明細書で互換的に使用される「複素環」または「複素環式」という用語は、別段の記載がない限り、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員、６員または７員環を表す。５員環は０から２個の二重結合を有し、６員および７員環は０から３個の二重結合を有する。「複素環」という用語は、いずれかの複素環がアリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環および別の単環式複素環からなる群から独立に選択される１個、２個もしくは３個の環に縮合している二環式、三環式および四環式の基をも含むものであり、例えばインドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどがある。複素環には、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、チエニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソインダゾイル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ウリシル（ｕｒｉｃｙｌ）、チアジアゾリル、ピリミジル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ジチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルなどが含まれる。複素環基にはまた、次式の化学構造がある。
【化２７】
2015157826.tif 000035
【０１０５】
式中、Ｆ′は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−および−Ｏ−からなる群から選択され、Ｇ′は−Ｃ（Ｏ）−および−（Ｃ（Ｒ′）（Ｒ″））ｖ−からなる群から選択され、Ｒ′およびＲ″のそれぞれは、独立に、水素または炭素原子１から４個のアルキルから選択され、ｖは１から３であり、例えば、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニルなどが含まれる。本明細書で挙げた複素環基はいずれも、（１）炭素原子１から６個のアルカノイル；（２）炭素原子１から６個のアルキル；（３）炭素原子１から６個のアルコキシ；（４）アルコキシアルキル（アルキルおよびアルキレン基は独立に炭素原子１から６個を有する）；（５）炭素原子１から６個のアルキルスルフィニル；（６）アルキルスルフィニルアルキル（アルキルおよびアルキレン基は独立に炭素原子１から６個を有する）；（７）炭素原子１から６個のアルキルスルホニル；（８）アルキルスルホニルアルキル（アルキルおよびアルキレン基は独立に炭素原子１から６個を有する）；（９）アリール；（１０）アミノ；（１１）炭素原子１から６個のアミノアルキル；（１２）ヘテロアリール；（１３）アルカリール（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）；（１４）アリーロイル；（１５）アジド；（１６）炭素原子１から６個のアジドアルキル；（１７）カルボキシアルデヒド；（１８）（カルボキシアルデヒド）アルキル（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）；（１９）炭素原子３から８個のシクロアルキル；（２０）アルクシクロアルキル（シクロアルキル基は炭素原子３から８個を有し、アルキレン基は炭素原子１から１０個を有する）；（２１）ハロ；（２２）炭素原子１から６個のハロアルキル；（２３）複素環；（２４）（複素環）オキシ；（２５）（複素環）オイル；（２６）ヒドロキシ；（２７）炭素原子１から６個のヒドロキシアルキル；（２８）ニトロ；（２９）炭素原子１から６個のニトロアルキル；（３０）Ｎ保護アミノ；（３１）Ｎ保護アミノアルキル（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）；（３２）オキソ；（３３）炭素原子１から６個のチオアルコキシ；（３４）チオアルコキシアルキル（アルキルおよびアルキレン基は独立に炭素原子１から６個を有する）；（３５）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＲＡ（ここで、ｑは０から４の整数であり、ＲＡは（ａ）アルキル、（ｂ）アリールおよび（ｃ）アルカリールからなる群から選択され、アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）；（３６）−（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲＢＲＣ（ｑは０から４の整数であり、ＲＢおよびＲＣは（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリールおよび（ｄ）アルカリール（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）からなる群から独立に選択される）；（３７）−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＲＤ（ｑは０から４の整数であり、ＲＤは（ａ）アルキル、（ｂ）アリールおよび（ｃ）アルカリール（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）からなる群から選択される）；（３８）−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲＥＲＦ（ｑは０から４の整数であり、ＲＥおよびＲＦのそれぞれは、独立に、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリールおよび（ｄ）アルカリール（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）からなる群から選択される）；（３９）−（ＣＨ２）ｑＮＲＧＲＨ（ｑは０から４の整数であり、ＲＧおよびＲＨのそれぞれは、独立に、（ａ）水素；（ｂ）Ｎ保護基；（ｃ）炭素原子１から６個のアルキル；（ｄ）炭素原子２から６個のアルケニル；（ｅ）炭素原子２から６個のアルキニル；（ｆ）アリール；（ｇ）アルカリール（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）；（ｈ）炭素原子３から８個のシクロアルキル；および（ｉ）アルクシクロアルキル（シクロアルキル基は炭素原子３から８個を有し、アルキレン基は炭素原子１から１０個を有し、但し、窒素原子にカルボニル基またはスルホニル基を介して結合している２個の基はない）からなる群から選択される）；（４０）チオール；（４１）パーフルオロアルキル；（４２）パーフルオロアルコキシ；（４３）アリールオキシ；（４４）シクロアルコキシ；（４５）シクロアルキルアルコキシ；および（４６）アリールアルコキシからなる群から独立に選択された１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい。
【０１０６】
本明細書で互換的に使用される「複素環オキシ」および「（複素環）オキシ」という用語は、親分子の基に酸素原子を介して結合した、本明細書で定義の複素環基を表す。
【０１０７】
本明細書で互換的に使用される「ヘテロシクリロイル」および「（複素環）オイル」という用語は、親分子の基にカルボニル基を介して結合した、本明細書で定義の複素環基を表す。
【０１０８】
本明細書で使用される「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を表す。
【０１０９】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、１個から３個のヒドロキシ基で置換された、本明細書で定義のアルキル基を表し、但し、２個以上のヒドロキシ基がアルキル基の単一の炭素原子に結合していることはできず、ヒドロキシメチル、ジヒドロキシプロピルなどで例示される。
【０１１０】
ＮＯＳ活性などの機能または活性に関連する「阻害する」または「抑制する」または「低下させる」という用語は、対象の条件またはパラメータを除いて同じ条件と比較した場合に、あるいは別の条件と比較した場合に機能または活性を低下させることを意味する。
【０１１１】
本明細書で使用される「Ｎ保護アミノ」という用語は、それに本明細書で定義のＮ保護または窒素保護基が結合した、本明細書で定義のアミノ基を指す。
【０１１２】
本明細書で使用される「Ｎ保護アミノアルキル」という用語は、アミノ基によって置換されている本明細書で定義のアルキル基であって、アミノ基に本明細書で定義のＮ保護基もしくは窒素保護基が結合しているものを表す。
【０１１３】
本明細書で使用される「Ｎ保護基」および「窒素保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応からアミノ基を保護することを意図した基を表す。一般に使用されるＮ保護基は、グリーンの著作（Ｇｒｅｅｎｅ，″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，″３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９））に開示されており、これは参照により本明細書に組み込まれるものとする。Ｎ保護基としては、アシル、アロイルまたはカルバミル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、および不斉修飾剤、例えば保護または無保護Ｄ、ＬまたはＤ、Ｌ−アミノ酸、例えばアラニン、ロイシン、フェニルアラニンなど；スルホニル基、例えばベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど；カーバメート形成基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど、アリールアルキル基、例えばベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど、およびシリル基、例えばトリメチルシリルなどがある。好ましいＮ保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
【０１１４】
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を表す。
【０１１５】
本明細書で使用される「ニトロアルキル」という用語は、ニトロ基によって置換されている本明細書で定義のアルキル基を表す。
【０１１６】
本明細書で使用される「オキソ」または「Ｏ」という用語は、＝Ｏを表す。
【０１１７】
本明細書で使用される「パーフルオロアルキル」という用語は、アルキル基に結合した各水素基がフッ化物基で置き換えられている本明細書で定義のアルキル基を表す。パーフルオロアルキル基は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどで例示される。
【０１１８】
本明細書で使用される「パーフルオロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基に結合した各水素基がフッ化物基で置き換えられている本明細書で定義のアルコキシ基を表す。
【０１１９】
本明細書で使用される「製薬上許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内でヒトおよび動物の組織と、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを生じることなく接触する使用に適し、妥当な利益／リスク比に見合った塩を表す。製薬上許容される塩は当技術分野でよく知られている。例えば、マージらの著作（Ｓ．Ｍ  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ６６：１−１９，１９７７）には製薬上許容される塩が詳細に記載されている。塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製中にイン・サイツで、または遊離塩基基を適切な有機酸と反応させることによって別に製造できる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトネート（ｈｅｐｔｏｎａｔｅ）、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などがある。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む非毒性のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンがあるがこれらに限定されるものではない。
【０１２０】
本明細書で使用される「製薬上許容されるプロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内でヒトおよび動物の組織と、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを生じることなく接触する使用に適し、妥当な利益／リスク比に見合い、それらの意図した使用に有効な本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能な場合には本発明の化合物の両性イオン形態を表す。
【０１２１】
本明細書で使用される「Ｐｈ」という用語はフェニルを表す。
【０１２２】
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、例えば血中の加水分解により上式の親化合物にイン・ビボで迅速に変換される化合物を表す。本発明の化合物のプロドラッグは、慣用のエステルであってよい。プロドラッグとして利用されているいくつかの一般的なエステルには、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ８−Ｃ２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カルバミン酸エステルおよびアミノ酸エステルなどがあるが、これらに限定されるものではない。例えば、ＯＨ基を有する本発明の化合物は、そのプロドラッグ形態のこの位置でアシル化されてよい。非常に詳細な議論が、文献（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７  ａｎｄ  Ｊｕｄｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２６（２３）：４３５１−４３６７，１９９６）で提供されており、このそれぞれは参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１２３】
「ｎＮＯＳを選択的に阻害する」または「選択的ｎＮＯＳ阻害剤」という用語のそれぞれは、例えば、本明細書で記載したアッセイなどのイン・ビトロアッセイによって、ｅＮＯＳおよび／またはｉＮＯＳアイソフォームよりもｎＮＯＳアイソフォームをより効果的に阻害する、またはｎＮＯＳアイソフォームにより効果的に結合する本発明の化合物などの物質を指す。選択的阻害は、ＩＣ５０値、Ｋｉ値、またはｎＮＯＳアッセイでその物質を試験した場合にｅＮＯＳおよび／またはｉＮＯＳアッセイでその物質を試験した場合よりも低い阻害％である阻害率値の逆数で表すことができる。好ましくは、ＩＣ５０またはＫｉ値は２分の１である。より好ましくは、ＩＣ５０またはＫｉ値は５分の１である。最も好ましくは、ＩＣ５０またはＫｉ値は１０分の１またはさらに５０分の１である。
【０１２４】
「予防」という用語は、例えば内臓痛などの状態を生じると予想される事象についての防止的もしくは先制的処置を指すものであり、内臓痛などの状態を患うリスクがある個体を標的とするよう計画された手順を包含する。
【０１２５】
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、適切な溶媒の分子が結晶格子に取り込まれている本発明の化合物を意味する。適切な溶媒は、投与用量で生理的に許容される。適切な溶媒の例としては、エタノール、水などがある。水が溶媒である場合、その分子は「水和物」と呼ばれる。
【０１２６】
本明細書で使用される「スピロアルキル」という用語は、アルキレンジラジカルを表し、その両端は親基の同じ炭素原子に結合してスピロ環基を形成している。
【０１２７】
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は−Ｓ（Ｏ）２−基を表す。
【０１２８】
本明細書で使用される「チオアルカリール」という用語は、アリール基で置換されたチオアルコキシ基を表す。
【０１２９】
本明細書で使用される「チオアルク複素環」という用語は、複素環基で置換されたチオアルコキシ基を表す。
【０１３０】
本明細書で使用される「チオアルコキシ」という用語は、親分子の基に硫黄原子を介して結合したアルキル基を表す。例示的な置換されていないアルキルチオ基は炭素１から６個を有する。
【０１３１】
「チオアルコキシアルキル」という用語は、チオアルコキシ基によって置換されているアルキル基を表す。置換されていないチオアルコキシアルキル基の例示的なものは、２から１２個の炭素を含む。
【０１３２】
「チオール」という用語は−ＳＨ基を表す。
【０１３３】
本明細書で使用され、当技術分野でよく理解されている通り、「治療」は、臨床結果などの有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。有益なまたは所望の結果としては、検出可能または検出不可能な、１つまたは複数の症状または状態の緩和または改善；疾患、障害または状態の程度の縮小；疾患、障害または状態の安定化した（すなわち悪化していない）状態；疾患、障害または状態の拡大の予防；疾患、障害または状態の進行の遅延または減速；疾患、障害または状態の改善または症状緩和；および寛解（部分的または全体的のいずれか）などがあるが、これらに限定されるものではない。「治療」はまた、治療を受けなかった場合に予想される生存と比較して、生存を延長することを意味する。疾患、障害または状態の「症状を緩和する」とは、疾患、障害もしくは状態の程度および／もしくは望ましくない臨床的徴候が低減されること、ならびに／または治療の非存在下での程度もしくは経時的変化と比較して、進行の経時的変化が減速するもしくは延ばされることを意味する。
【０１３４】
「内臓痛」とは、内臓の疾患、障害または状態に続発する、対象者が感じる疼痛を意味する。内臓痛を生じる状態には、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、膵炎、憩室炎、クローン病、腹膜炎、心外膜炎、肝炎、虫垂炎、結腸炎、胆嚢炎、胃腸炎、腎臓痛、間質性膀胱炎、卵巣（例：嚢腫）、子宮内膜症、月経困難症、子宮痛、内臓の癌から生じる疼痛、損傷からの疼痛、内臓での感染、婦人科系の疼痛、膀胱痛、腸痛、胃痛、食道痛、投射心臓痛、上部消化管消化不良および疝痛（直腸痛および胆石疝痛など）などがあるが、これらに限定されるものではない。内臓痛は、内臓の疾患または状態を有する動物が経験し得るものである。
【０１３５】
本明細書で使用される場合、「５ＨＴ１Ｂ作働薬」および「５ＨＴ１Ｄ作働薬」とはそれぞれ、例えば５ＨＴ１Ｂまたは５ＨＴ１Ｄ受容体に直接結合し、それを活性化することで（例えば、トリプタンのように）またはセロトニンの再取込を阻害することで（例えば、ＳＳＲＩのように）、５−ヒドロキシトリプタミン／セロトニン受容体１Ｂおよび／または１Ｄの活性を高める薬剤を意味する。５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ受容体の作働薬には、抗鬱薬または抗不安薬（例：シタロプラム）、アンフェタミン類（例：デキストロアンフェタミンおよびレボアンフェタミン）、制吐薬もしくは抗不安薬（例：ベンゾジアゼピン類）、抗痙攣薬（例：バルプロ酸ナトリウム）およびトリプタン類（例：スマトリプタン）などがあるが、これらに限定されるものではない。５ＨＴ１Ｂ受容体の作働薬は、５ＨＴ１Ｄ受容体を刺激することもでき、逆に５ＨＴ１Ｄ受容体の作働薬は、５ＨＴ１Ｂ受容体を刺激することもできる。
【０１３６】
「鎮痛薬」は、疼痛を軽減するのに用いられる多様な群の構成員を意味する。鎮痛薬は、抹消神経系および中枢神経系で多様な形で作用する。それには、パラセタモール（すなわち、アセトアミノフェン）、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ類）およびモルヒネなどのオピエート薬などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３７】
「抗鬱薬」とは、抑鬱または気分変調を軽減するのに用いられる多様な薬剤群の構成員を意味する。抗鬱薬の分類には、選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ類）、セロトニン−ノルエピネフリン再取込み阻害薬（ＳＮＲＩ類）、ノルアドレナリン作働性および特異的セロトニン作働性抗鬱薬（ＮＡＳＳＡ類）、ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再取込み阻害薬（ＮＲＩ類）、ノルエピネフリン−ドーパアミン再取込み阻害薬、三環系抗鬱薬（ＴＣＡ類）およびモノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ類）などがある。抗鬱薬の例には、アミトリプチリン、シタロプラム、デシプラミン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、アミトリプチリン、デスメチルアミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、イミプラミンオキサイド、トリミプラミン；アジナゾラム、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アミネプチン、ブトリプチリン、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、フルアシジン、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルクロリプラミン、ノキシプチリン、オピプラモール、ペルラピン、ピゾチリン、プロピゼピン、キヌプラミン、レボキセチン、アトモキセチン、ブプロピオン、レボキセチン、トモキセチン、デュロキセチン、ミルナシプラン、ミルタザピン、ネファゾドン、ベンラファキシン、アミフラミン、イプロニアジド、イソカルボキサジド、Ｍ−３−ＰＰＣ（Ｄｒａｘｉｓ）、モクロベミド、パルギリン、フェネルジン、トラニルシプロミン、バノキセリン、バジナプリン、ベフロキサトン、ブロファロミン、シモキサトン、クロルギリン、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、アジナゾラム、アラプロクラート、アミネプチン、アミトリプチリン／クロルジアゼポキシドの組合せ、アチパメゾール、アザミアンセリン、バジナプリン、ベフラリン、ビフェメラン、ビノダリン、ビペナモール、ブロファロミン、カロキサゾン、セリクラミン、シアノプラミン、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロール、クロボキサミン、ダゼピニル、デアノール、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ドチエピン、ドロキシドパ、エネフェキシン、エスタゾラム、エトペリドン、フェモキセチン、フェンガビン、フェゾラミン、フルオトラセン、イダゾキサン、インダルピン、インデロキサジン、イプリンドール、レボプロチリン、リチウム、リトキセチン、ロフェプラミン、メジホキサミン、メタプラミン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルナシプラン、ミナプリン、ミルタザピン、モンチレリン、ネブラセタム、ネフォパム、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオキセチン、オロチレリン、オキサフロザン、ピナゼパム、ピルリンドール、ピゾチリン、リタンセリン、ロリプラム、セルクロレミン（ｓｅｒｃｌｏｒｅｍｉｎｅ）、セチプチリン、シブトラミン、スルブチアミン、スルピリド、テニロキサジン、トザリノン、チモリべリン（ｔｈｙｍｏｌｉｂｅｒｉｎ）、チアネプチン、チフルカルビン、トラゾドン、トフェナシン、トフィソパム、トロキサトン、トモキセチン、ベラリプリド、ビロキサジン、ビクアリン（ｖｉｑｕａｌｉｎｅ）、ジメリジンまたはゾメタピンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３８】
「抗痙攣薬」とは、癲癇性発作の発生の予防で使用される多様な薬剤群のいずれかを意味する（すなわち、抗癲癇薬）。抗痙攣薬の目的は、発作を開始するニューロンの急速かつ過剰な発火を抑制することにある。多くの抗痙攣薬が、ナトリウム（Ｎａ＋）チャンネル、カルシウム（Ｃａ２＋）チャンネル、ＡＭＰＡ受容体またはＮＭＤＡ受容体を遮断する。一部の抗痙攣薬は、ＧＡＢＡの代謝を阻害するか、それの放出を増加させる。抗痙攣薬の例には、カルバマゼピン、フルピルチン、ガバペンチン、ラモトリジン、オキシカルバゼピン、フェニトイン、レチガビン、トピラメートおよびバルプロエートなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３９】
「シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬」とは、ＣＯＸ−２酵素の活性を阻害する薬剤を意味する。ＣＯＸ−２阻害薬の例には、ＮＳＡＩＤＳ、パラセタモール（すなわち、アセトアミノフェン）、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブおよびバルデコキシブなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４０】
「非ステロイド系抗炎症薬」（ＮＳＡＩＤ）とは、治療対象者に対して鎮痛、抗炎症および解熱効果を示す薬剤を意味する。ＮＳＡＩＤ類の例には、アスピリン、アモキシプリン（ａｍｏｘｉｐｒｉｎ）、ベノリラート、コリンマグネシウムサリチル酸、ファイスラミン（ｆａｉｓｌａｍｉｎｅ）、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチルサリチル酸（サルサラート）、アセクロフェナク、ブロムフェナク、エトドラク、スリンダク、カルプロフェン、フェンブフェン、ロキソプロフェン、オキサプロジン、アザプロパゾン、スルフィンピラゾン、ニメスリド、リコフェロン、アセメタシン、セレコキシブ、デラコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、エテンズアミド、エトフェナメート、エトリコキシブ、フェノプロフェン、フルフェナミン酸、フルルビプロフェン、ロナゾラク、ロルノキシカム、イブプロフェン、インドメタシン、イソキシカム、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナプロキセン、ナブメトン、ニフルミン酸、スリンダク、トルメチン、ピロキシカム、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、メロキシカム、メタミゾール、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニジン（ｐｈｅｎｉｄｉｎｅ）、フェニルブタゾン、ピロキシカム、プロパセタモール、プロピフェナゾン、ロフェコキシブ、サリチルアミド、スプロフェン、チアプロフェン酸、テノキシカム、バルデコキシブ、４−（４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール−５−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−（シクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１４１】
「オピエート」とは、中枢神経系でのオピオイド受容体への結合に対する鎮痛効果を示す天然または合成の薬剤を意味する。オピエート類の例には、アルフェンタニル、ブトルファノール、ブプレノルフィン、コデイン、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、デゾシン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、レボルファノール、レボメサドン、メサドン、メプタジノール、モルヒネ、モルヒネ−６−グルクロニド、ナルブフィン、ナロキソン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、ペチジン、ピリトラミド、レミフェンタニル、スルフェンタニル、タペンタドール、チリジンおよびトラマドールなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【０１４２】
【図１】ヒト肝臓ミクロソーム存在下でインキュベートした化合物６ａおよび６ｂの代謝安定性を示す図である。
【図２】ヒト肝臓ミクロソーム存在下でインキュベートした化合物１８の代謝安定性を示す図である。
【図３】神経損傷誘発神経障害性様疼痛のチュン（Ｃｈｕｎｇ）モデルでの化合物６ｂの腹腔内投与後の温熱性痛覚過敏の好転を示す図である。
【図４】神経損傷誘発神経障害性様疼痛のチュンモデルでの化合物６ａの腹腔内投与後の温熱性痛覚過敏の好転に対する効果を示す図である。
【図５】図５および図６は、それぞれ、試験動物への化合物６ｂの腹腔内投与後の触覚性感覚過敏（ｈｙｐｅｒｔｈｅｓｉａ）の好転を示す図と、化合物６ａで好転がないことを示す図である。
【図６】図５および図６は、それぞれ、試験動物への化合物６ｂの腹腔内投与後の触覚性感覚過敏（ｈｙｐｅｒｔｈｅｓｉａ）の好転を示す図と、化合物６ａで好転がないことを示す図である。
【図７】膵炎内臓痛モデルの一般的試験プロトコールを示す図である。
【図８】膵炎内臓痛モデルでの化合物１８の効果を示す図である。
【図９】膵炎内臓痛モデルでの化合物６ｂの効果を示す図である。
【図１０】ＩＢＳ内臓痛モデルでの化合物１８の効果を示す図である。
【図１１】膵炎内臓痛モデルでの化合物６ａの効果を示す図である。
【図１２】膵炎内臓痛モデルでの化合物２７の効果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１４３】
本発明者らは、３，５−置換インドール化合物などのある種のインドール化合物が内臓痛を治療する上で有用であることを発見した。内臓痛は、内臓に対する疾患または損傷によって引き起こされ得るものであり、身体の他の部分に対する疼痛で示される。本明細書に記載の方法によって治療される内臓痛の形態の例には、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、膵炎、憩室炎、クローン病、腹膜炎、心外膜炎、肝炎、虫垂炎、結腸炎、胆嚢炎、胃腸炎、子宮内膜症、月経困難症、間質性膀胱炎、前立腺炎、胸膜炎、上部消化管消化不良、腎疝痛または胆石疝痛に続発するものなどがある。他の形態については本明細書に記載されており、さらに他のものが当業界では知られている。
【０１４４】
特に望ましい化合物は、ＵＳ２００６／０２５８７２１および本明細書に開示されており、下記式を有するか、それの製薬上許容される塩またはプロドラッグである。
【化２８】
2015157826.tif 000036
【０１４５】
式中、
Ｒ１は、Ｈ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、置換されていても良いＣ１−４アルク複素環または置換されていても良いＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ２およびＲ３のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｈａｌ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、置換されていても良いＣ２−９架橋複素環、置換されていても良いＣ１−４架橋アルク複素環、置換されていても良いＣ２−９複素環、置換されていても良いＣ１−４アルク複素環または置換されていても良いＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ４およびＲ７のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ５はＨ、Ｒ５ＡＣ（ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ５またはＲ５ＢＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ５であり、ｒ５は０から２の整数であり、Ｒ５Ａは置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、置換されていても良いＣ２−９複素環、置換されていても良いＣ１−４アルク複素環、置換されていても良いＣ１−６チオアルコキシ、置換されていても良いＣ１−４チオアルカリール、置換されていても良いアリーロイルまたは置換されていても良いＣ１−４チオアルク複素環であり；Ｒ５ＢはＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、置換されていても良いＣ２−９複素環、置換されていても良いＣ１−４アルク複素環、置換されていても良いＣ１−６チオアルコキシ、置換されていても良いＣ１−４チオアルカリールまたは置換されていても良いアリーロイルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｒ６ＡＣ（ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ６またはＲ６ＢＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ６であり、ｒ６は０から２の整数であり、Ｒ６Ａは置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、置換されていても良いＣ２−９複素環、置換されていても良いＣ１−４アルク複素環、置換されていても良いＣ１−６チオアルコキシ、置換されていても良いＣ１−４チオアルカリール、置換されていても良いアリーロイルまたは置換されていても良いＣ１−４チオアルク複素環であり；Ｒ６ＢはＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、置換されていても良いＣ２−９複素環、置換されていても良いＣ１−４アルク複素環、置換されていても良いＣ１−６チオアルコキシ、置換されていても良いＣ１−４チオアルカリールまたは置換されていても良いアリーロイルである。
【０１４６】
好ましい実施形態において、Ｒ６はＨである。
【０１４７】
これら化合物の具体例には、表２に示したものなどがある。
【０１４８】
表２
【表２】
2015157826.tif 000037
【０１４９】
2015157826.tif 000038
【０１５０】
2015157826.tif 000039
【０１５１】
2015157826.tif 000040
【０１５２】
表２中の各化合物の合成方法は、ＵＳ２００６／０２５８７２１によって提供されており、その出願は参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１５３】
好ましい化合物には下記のものなどがある。
【化２９】
2015157826.tif 000041
【０１５４】
別の３，５置換インドール類には、
【化３０】
2015157826.tif 000042
【０１５５】
などがあり、ラセミ混合物がＵＳ２００６／０２５８７２１に開示されている。
【０１５６】
別の好ましい化合物は
【化３１】
2015157826.tif 000043
【０１５７】
であり、それの合成は本明細書に記載されている。
【０１５８】
別の好ましい化合物には
【化３２】
2015157826.tif 000044
【０１５９】
2015157826.tif 000045
【０１６０】
などがある。
【０１６１】
本発明の化合物の製造方法
３，５−置換インドール類の合成が米国特許第７３７５２１９号（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されており、別の例が本明細書に記載されている。１，３−ジ置換ヘキサン環の合成を下記に示す。
【化３３】
2015157826.tif 000046
【０１６２】
好適なインドール誘導体のエノンへのマイケル付加を、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６８：２１０９−２１１４（２００３））に報告の文献手順に従って実施した。化合物ＩＩＩは、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムおよび酸、好ましくは酢酸の存在下に各種１級および２級アミンによる標準的な還元的アミノ化を行うことで合成することができる。生成物が２級アミンである場合（還元的アミノ化を１級アミンを用いて行った場合）、それをｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの好適な保護基で保護してから、さらなる処理を行うことができる。式ＩＶのアミンは、Ｐｄ−Ｃ／Ｈ２還元条件下でのニトロ基の還元によって得ることができる。ブロモ置換の場合、Ｐｄ２（ｄｂａ）３を用いる標準的なブッフバルトアミノ化条件下に、それを１級アミンに変換することができる（例えば、米国特許第７３７５２１９号参照）。その１級アミンＩＶは、米国特許第７３７５２１９号に記載のアミジン試薬との反応によって、化合物Ｖに変換することができる。
【０１６３】
医薬組成物
好ましくは、本発明の化合物は、イン・ビボ投与に適した生体適合性の形態でヒト対象者に投与するための医薬組成物に製剤される。したがって、別の態様では、本発明は、適切な希釈剤または担体と混合した本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１６４】
本発明の化合物は、遊離塩基の形態で、塩、溶媒和物の形態で、およびプロドラッグとして使用してよい。全ての形態は本発明の範囲内である。本発明の方法に従って、記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、当業者に理解されるように、選択した投与経路に応じた各種形態で患者に投与してよい。本発明の化合物は、例えば経口、非経口、口腔内、舌下、経鼻、直腸、貼付剤、ポンプまたは経皮投与、および相当に製剤された医薬組成物で投与してよい。非経口投与には、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、鞘内、直腸および局所様式の投与がある。非経口投与は、選択した期間にわたる連続的注入によるものであることができる。
【０１６５】
本発明の化合物は、例えば不活性希釈剤と共にまたは吸収可能な食用担体と共に経口投与してよく、またはハードもしくはソフトシェルゼラチンカプセルに封入されてよく、または食事の食物に直接混合されてもよい。経口治療投与では、本発明の化合物は賦形剤と混合されていてよく、摂取可能な錠剤、口腔錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハなどの形態で使用してよい。
【０１６６】
本発明の化合物は、非経口的にも投与できる。本発明の化合物の溶液は、水中でヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合して調製できる。分散液も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯおよびこれらの混合物中アルコールを含むか含まずに、および油中で調製できる。貯蔵および使用の通常の条件下、これらの製剤は微生物の増殖を防ぐ防腐剤を含有してよい。適切な製剤の選択および製造のための慣用の手順および成分は、例えば、レミントンの著作（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３−２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ））および１９９９年発行の米国薬局方：国民医薬品集（ＵＳＰ２４ＮＦ１９）に記載されている。
【０１６７】
注射使用に適切な医薬形態としては、無菌水溶液または分散液、および無菌注射溶液または分散液即時調製用の無菌粉末がある。全ての場合において、形態は無菌でなければならず、注射器で容易に投与できる程度に流動性でなければならない。
【０１６８】
経鼻投与用組成物は、エアロゾル、滴剤、ゲルおよび粉剤として適宜製剤してよい。エアロゾル製剤は一般に、生理的に許容される水系または非水系溶媒中の活性物質の溶液または微細懸濁液を含み、通常、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたは詰め替え形態であることができる、密封容器中の単一用量または複数用量の無菌形態である。あるいは、密封容器は、単一用量経鼻吸入器、または使用後に廃棄することを意図した計量バルブを備えたエアロゾルディスペンサーなどの単位分配装置であってよい。投与形態がエアロゾルディスペンサーを含む場合、エアロゾルディスペンサーは噴射剤を含有し、それは圧縮空気またはフルオロクロロハイドロカーボンなどの有機噴射剤などの圧縮ガスであることができる。エアロゾル投与形態はポンプ噴霧器の形態であることもできる。
【０１６９】
口腔内または舌下投与に適した組成物としては、錠剤、ロゼンジ剤およびパステル剤があり、これらにおいて活性成分は、糖、アラビアゴム、トラガカントまたはゼラチンおよびグリセリンなどの担体とともに製剤される。直腸投与用組成物は好都合には、カカオ脂などの慣用の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
【０１７０】
本発明の化合物は動物に単独で、または上記のような製薬上許容される担体と組み合わせて投与してよく、その割合は化合物の溶解度および化学的性質、選択される投与経路および標準的製薬慣行によって決定される。
【０１７１】
本発明の化合物および／または本発明の化合物を含む組成物の用量は、化合物の薬力学的性質、投与の様式、被投与者の年齢、健康および体重、症状の性質および程度、処置の頻度、存在する場合は併用療法の種類、ならびに処置動物における化合物のクリアランス速度など、多くの要素に応じて変化し得る。当業者は適切な用量を上記の要素に基づいて決定できる。本発明の化合物は最初に、臨床応答に応じて、要求に応じて調節可能な適切な用量で投与することができる。一般に、満足な結果は、本発明の化合物をヒトに０．０５ｍｇから３０００ｍｇ（固体で測定して）の１日用量で投与した場合に得ることができる。好ましい用量は、０．０５から５００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．５から５０ｍｇ／ｋｇの範囲である。
【０１７２】
本発明の化合物は、単独で、あるいはＮＯＳ活性を有するその他の薬剤と組み合わせて、あるいは卒中、神経障害性もしくは片頭痛疼痛またはＮＯＳ阻害が有効である他の障害を治療、予防および／またはリスク低下する他の種類の治療（ＮＯＳを阻害してもしなくてもよい）と組み合わせて使用できる。併用療法の場合、１以上の治療化合物の用量は、単独で投与した場合の標準用量より減らすことができる。この場合、組み合わせたときの化合物の用量は、治療効果を提供するものでなければならない。そのような別の薬剤には、５ＨＴ１Ｂおよび／または５ＨＴ１Ｄ受容体作働薬、例えばスマトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタンまたはフロバトリプタンなどのトリプタン等がある。
【０１７３】
他の薬剤には、鎮痛薬、抗鬱薬および抗痙攣薬などがある。具体例が本明細書に提供されている。
【０１７４】
実施例１：Ｎ−（３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド（６ａおよび６ｂ）
【化３４】
2015157826.tif 000047
【０１７５】
（ａ）Ｎ−ベンジル−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（１）
Ｍａｃｏｒ，Ｊ．Ｅ  ｅｔ．ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，２５０９−２５１２，（１９９４）。
【０１７６】
（ｂ）５−ブロモ−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（２）
Ｍａｃｏｒ，Ｊ．Ｅ  ｅｔ．ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９９７），４４３−４４９。
【０１７７】
（ｃ）３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（３）
方法（１）：乾燥アルゴンパージしたフラスコ中、Ｎ−ベンジル−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン１（４．０ｇ、１３．０９７ｍｍｏｌ）を脱水エタノール（６０ｍＬ）に溶かした。水酸化パラジウム、２０重量％／炭素、含水品（１．９２ｇ、２．７３４ｍｍｏｌ）を迅速に加え、フラスコからの雰囲気を真空ポンプで排気し、風船からの水素で置き換える。さらに２回、雰囲気をフラスコから排気し、水素で置き換え、混合物を室温で水素雰囲気下に撹拌する。４８時間後、混合物をセライト層で濾過して不溶物を除去し、その層は脱水エタノール（３０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を留去する。得られた粗アミンを、シリカゲルでのクロマトグラフィー（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９から１：４）によって精製して、淡黄色泡状物３を得る（１．５０ｇ、収率５３．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８０−１．９２（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．６６−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．３５−３．４６（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．４６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、８．５Ｈｚ）、６．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、６．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、１０．２３（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ（％）：２１６（ＭＨ＋、１００）、１７３（４１）。
【０１７８】
方法（２）：磁気撹拌バーおよび冷却管を取り付けた乾燥アルゴンでパージしたフラスコに、５−ブロモ−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール２（４０５ｍｇ、１．４５０７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３２．８ｍｇ、０．１４５０ｍｍｏｌ）および脱水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を入れた。トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンの溶液（ヘキサン中１０重量％、８６３μＬ、０．２９０１ｍｍｏｌ）を加え、次に１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（４．３５ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中溶液を滴下し、混合物を７０分間にわたって還流させた。混合物を冷却して室温とし、次に０℃とし、１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で反応停止し、１０分間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、５Ｍ  ＮＨ４ＯＨを加えてｐＨを１０に調節した。混合物を分液漏斗に移し入れ、有機層を回収した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物について、溶媒系２０％［２Ｍ  ＮＨ３／メタノール］／８０％ジクロロメタン約２５ｍＬずつで溶離を行うシリカゲルでのドライクロマトグラフィーによる精製を行って、黄色残留物３を得た（１６２ｍｇ、収率５１．９％）。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：上記の方法１によって製造したものと同一。
【０１８０】
（ｄ）ベンジル３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルカーバメート（（±）−４）
方法（１）：撹拌バーを入れ、アルゴン雰囲気としたフラスコに、３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン３、（９６ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６ｍＬ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（０．８９ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）および水（０．１１ｍＬ）を入れ、混合物を氷浴で冷却して０℃とした。ジオキサン（２ｍＬ）に溶かしたクロルギ酸ベンジル（０．１２５ｍＬ、０．８９２ｍｍｏｌ）を、５℃より低い温度で滴下する。氷浴を外し、混合物を昇温させて室温とした。１時間後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）との間で分配し、有機層を回収した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（１０％［２Ｍ  ＮＨ３／メタノール］／９０％ジクロロメタン）によって精製して、オフホワイト固体である（±）−４を得た（１１０ｍｇ、収率７０．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８２−１．９３（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．６８−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．４０−３．５２（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、７．０４−７．１０（２ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．４６（ｍ、５Ｈ）、７．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ（％）：３５０（ＭＨ＋、１００）。
【０１８１】
方法（２）：別法として、中間体のアミン３の精製を行わずに、Ｎ−ベンジル−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン１から（±）−４を直接合成した。乾燥アルゴンでパージしたフラスコ中、Ｎ−ベンジル−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン１（４．８ｇ、１５．７１６ｍｍｏｌ）を脱水エタノール（２５０ｍＬ）に溶かした。水酸化パラジウム、２０重量％／炭素、含水品（２．６８８ｇ）を迅速に加え、フラスコからの雰囲気を真空ポンプで排気し、風船からの水素で置き換える。さらに２回、雰囲気をフラスコから排気し、水素で置き換え、混合物を室温で水素雰囲気下に撹拌する。４４時間後、（１５％［２Ｍ  ＮＨ３／メタノール］／８５％ジクロロメタン）の溶媒系での薄層クロマトグラフィーは、３，３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミンへの変換が完了していることを示している。混合物をセライト層で濾過して不溶物を除去し、その層を脱水エタノール（５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を留去し、化合物を真空ポンプで短時間脱水して、ピンク−紫色固体３．４０ｇを得る。撹拌バーをフラスコに入れ、アルゴン雰囲気とする。ジオキサン（１３５ｍＬ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（３１．４３ｍＬ、３１．４３ｍｍｏｌ、２．０当量）および水（３．８ｍＬ）を加え、混合物を氷浴で冷却して０℃とする。ジオキサン（４０ｍＬ）に溶かしたクロルギ酸ベンジル（４．４２ｍＬ、３１．４３２ｍｍｏｌ）を、５℃より低い温度で約２０分間かけて滴下する。氷浴を外し、混合物を昇温させて室温とした。１時間後、混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）との間で分配し、有機層を回収した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製（７．５％［２Ｍ  ＮＨ３／メタノール］／９２．５％ジクロロメタンから１０％［２Ｍ  ＮＨ３／メタノール］／９０％ジクロロメタン）によって、オフホワイト固体の（±）−４を得た（３．１８ｇ、収率５７．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：上記の方法１によって製造したものと同一。
【０１８２】
（ｅ）ベンジル３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルカーバメート（４ａおよび４ｂ）：流量１２０ｍＬ／分でヘキサン／イソプロパノール／ジエチルアミン（８０／２０／０．１）による溶離を行うキラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ−Ｈカラム、５ｃｍ×２５ｃｍを用いる分取ＨＰＬＣによって、化合物４ａおよび４ｂを、相当するラセミ体（±）−４から分離した。
【０１８３】
キラルＨＰＬＣ純度条件
カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；
移動相：ヘキサン／イソプロパノール／ジエチルアミン（８０／２０／０．１）；
流量：１ｍＬ／分；
ＵＶ検出：２４０ｎｍ；
サンプル調製液：移動相中１ｍｇ／ｍＬ；
投入容量：５μＬ。
【０１８４】
化合物４ａ（１４．７分で最初に溶出した異性体）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８２−１．９３（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．６８−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．４３−３．５２（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、７．０４−７．１０（２ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ（％）：３５０（ＭＨ＋、１００）。
【０１８５】
化合物４ｂ（１９．６分で２番目に溶出した異性体）：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．８３−１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．６７−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．４３−３．５４（ｍ、１Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、７．０４−７．１３（２ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．３０−７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ（％）：３５０（ＭＨ＋、１００）。
【０１８６】
（ｆ）Ｎ−（３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド（６ａおよび６ｂ）
乾燥アルゴンでパージしたフラスコ中、ベンジル３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルカーバメート４ｂ（＞９９％ｅｅ、１．９０ｇ、５．４３７ｍｍｏｌ）を、脱水エタノール（６０ｍＬ）に溶かした。パラジウム、１０重量％／炭素（５７８．５ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を迅速に加え、フラスコからの雰囲気を真空ポンプで排気し、風船からの水素で置き換える。さらに２回、雰囲気をフラスコから排気し、水素で置き換え、混合物を室温で水素雰囲気下に撹拌する。５時間後、（２０％［２ＭＮＨ３／メタノール］／８０％ジクロロメタン）の溶媒系での薄層クロマトグラフィーは、３ｂである３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミンへの変換が完了していることを示している。混合物をセライト層で濾過して不溶物を除去し、その層を脱水エタノール（３０ｍＬ）で洗浄する。その３ｂのエタノール性溶液に撹拌バーを入れ、アルゴン雰囲気とし、メチルチオフェン−２−カルボイミドチオエート・ヨウ化水素酸塩５（２．４８ｇ、８．６９９ｍｍｏｌ；公知の手順に従って製造、ＵＳ２００６０２５８７２１参照）をフラスコに加え、反応液をＡｒ下に室温で１９時間撹拌した。その時点で、溶媒を留去し、残留物をＨ２Ｏと酢酸エチルとの間で分配し、１ＭＮａＯＨ溶液を加えてｐＨを１０に調節した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を回収した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物について、溶媒系１５％［２Ｍ  ＮＨ３／メタノール］／８５％ジクロロメタンから２０％［２Ｍ  ＮＨ３／メタノール］／８０％ジクロロメタン約５０ｍＬずつで溶離を行うドライクロマトグラフィーによる精製を行って、黄色の残留物６ｂを得た（１．４０ｇ、収率７９．４％）。
【０１８７】
ベンジル３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルカーバメートを原料として同様の方法で、４ａ（＞９９％ｅｅ、２．０ｇ、５．７２３ｍｍｏｌ）を黄色固体６ａとして製造した（１．１０ｇ、収率５９．３％）。
【０１８８】
キラルＨＰＬＣ純度条件
カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；
移動相：ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン（９０／１０／０．１）；
流量：０．４ｍＬ／分；
ＵＶ検出：２５４、２３０ｎｍ；
サンプル調製液：エタノール中１ｍｇ／ｍＬ；
投入容量：５μＬ。
【０１８９】
化合物６ｂ（７５．０分で最初に溶出した異性体）：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８３−１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．１６−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．５０−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．４５−３．５６（ｍ、１Ｈ）、６．３２（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ）、７．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．０８−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、１０．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ（％）：３２５（ＭＨ＋、８９）、２８２（９０）、１６３（１００）。ＥＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｓについての計算値（Ｍ＋）３２４．１４０９；実測値：３２４．１４０７。
【０１９０】
化合物６ａ（８３．１分で２番目に溶出した異性体）：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８３−１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．５０−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．４５−３．５６（ｍ、１Ｈ）、６．３２（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ）、７．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．０８−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、１０．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ（％）：３２５（ＭＨ＋、８９）、２８２（９０）、１６３（１００）。ＥＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｓについての計算値（Ｍ＋）３２４．１４０９；実測値：３２４．１４０４。
【０１９１】
（ｇ）Ｎ−（３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド（６ｂ）の２塩酸塩
乾燥アルゴンでパージしたフラスコ中、Ｎ−（３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド６ｂ（２．４０ｇ、７．３９８ｍｍｏｌ）を脱水メタノール（７０ｍＬ）に溶かし、室温で６０分間にわたり１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（２２．２ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を留去し、残留物を乾燥させて淡黄色固体である６ｂ・２ＨＣｌを得た（２．６０ｇ、収率８８．５％）。［αＤ］２９（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）＝＋１３．０。
【０１９２】
（ｈ）Ｎ−（３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド（６ａ）の２塩酸塩
乾燥アルゴンでパージしたフラスコ中、Ｎ−（３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド６ａ（１．１０ｇ、３．３９１ｍｍｏｌ）を脱水メタノール（２５ｍＬ）に溶かし、室温で３０分間にわたり１Ｍ  ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（１０．１７ｍＬ、１０．１７ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を留去し、残留物を乾燥させて淡黄色固体である６ａ・２ＨＣｌを得た（１．１５ｇ、収率８５．４％）。［αＤ］２９（ｃ＝１．０、ＭｅＯＨ）＝−１３．０。
【０１９３】
実施例２：Ｎ−ベンジル−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（１）の分割の試み
【化３５】
2015157826.tif 000048
【０１９４】
一般的手順
乾燥アルゴンでパージしたフラスコ中、Ｎ−ベンジル−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン１（１．０ｇ、３．２７４ｍｍｏｌ）を脱水溶媒（約１０ｍＬ）に溶かした。この溶液に、脱水溶媒（約１０ｍＬ）中のキラル酸（０．５当量）の溶液を渦撹拌しながら加えた。溶液に直ちに濁りが見られたら、混合物が均一になるまで追加の脱水溶媒を加熱しながらゆっくり加えた。混合物をゆっくり冷却した。フラスコの壁に粘稠ガム状物が沈澱したら、均一になるまで追加の脱水溶媒を加熱しながら加え、溶液を放冷して室温とした。室温で沈澱が認められなかった場合は、フラスコを終夜で冷却して０℃とし、ないしは反溶媒を加えて結晶化の誘発を試みた。結果を下記の表３にまとめてある。
【表３】
2015157826.tif 000049
【０１９５】
実施例３：Ｎ−（３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド（６）の分割の試み
【化３６】
2015157826.tif 000050
【０１９６】
一般的手順
乾燥アルゴンでパージしたフラスコ中、Ｎ−（３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド６（０．７８ｇ、２．４０４ｍｍｏｌ）を脱水溶媒（約１０ｍＬ）に溶かした。この溶液に、脱水溶媒（約１０ｍＬ）中のキラル酸（０．５当量）の溶液を渦撹拌しながら加えた。溶液に直ちに濁りが見られたら、混合物が均一になるまで追加の脱水溶媒を加熱しながらゆっくり加えた。混合物をゆっくり冷却した。フラスコの壁に粘稠ガム状物が沈澱したら、均一になるまで追加の脱水溶媒を加熱しながら加え、溶液を放冷して室温とした。室温で沈澱が認められなかった場合は、フラスコを終夜で冷却して０℃として結晶化の誘発を試みた。結果を下記の表４にまとめてある。
【表４】
2015157826.tif 000051
【０１９７】
実施例４．５−ブロモ−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（２）の分割の試み
【化３７】
2015157826.tif 000052
【０１９８】
一般的手順
乾燥アルゴンでパージしたフラスコ中、５−ブロモ−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン２（０．５４４ｇ、１．９４９ｍｍｏｌ）を脱水溶媒（約８ｍＬ）に溶かした。この溶液に、脱水溶媒（約２．５ｍＬ）中のキラル酸（０．５当量）の溶液を渦撹拌しながら加えた。混合物をゆっくり放冷して室温とした。室温で沈澱が認められなかった場合は、フラスコを終夜で冷却して０℃とするか、ないしは反溶媒を加えて、結晶化の誘発を試みた。結果を下記の表５にまとめてある。
【表５】
2015157826.tif 000053
【０１９９】
実施例５：Ｎ−（３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド（６）のエナンチオマーのキラルＨＰＬＣ分離の試み
Ｎ−（３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド（６）について、大量クロマトグラフィーによるエナンチオマー選択的分離の実行可能性を確認するためのスクリーニングプロトコールを実施した。結果を下記の表６に示した。
【表６】
2015157826.tif 000054
【０２００】
実施例６：Ｎ−ベンジル−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（１）；５−ブロモ−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（２）；３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルピロリジン−２，５−ジオン（７）およびＮ−（３−（１−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（８）のエナンチオマーのキラルＨＰＬＣ／ＳＦＣ分離の試み
【化３８】
2015157826.tif 000055
【０２０１】
同様にして、Ｎ−ベンジル−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（１）；５−ブロモ−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（２）；３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルピロリジン−２，５−ジオン（７）（文献（Ｍａｃｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４４３−４４９（１９９７））に従って製造）およびＮ−（３−（１−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ベンズアミド（８）（文献（Ｍａｃｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４４３−４４９（１９９７））に従って製造）について、大量クロマトグラフィーによるエナンチオマー選択的分離の実行可能性を確認するためのスクリーニングプロトコールを実施した。いずれの場合も、化合物は不十分な分割を示したか、単離時に限られたキラル安定性を示した。
【０２０２】
例えば、化合物１に関しては、適宜に０．１％ジエチルアミンまたは０．１％メタンスルホン酸を加えたり、それらを加えずに、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＡＣＮの溶媒でキラルパックＡＤ−Ｈ、キラルパックＡＳ−Ｈ、キラルセル（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ）ＯＪ−Ｈ、キラルセルＯＤ−Ｈ、キラルセルＯＢ−Ｈ、セパパック（Ｓｅｐａｐａｋ）−３およびウェルクＵＷｈｅｌｋ）−０１（Ｒ，Ｒ）のカラムを用いてスクリーニングを行った。
【０２０３】
実施例７：１−（（５−ブロモ−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イルスルホニル）メチル）−７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（９）
【化３９】
2015157826.tif 000056
【０２０４】
化合物２（０．０９５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を、０℃でＮａＨ（０．０２７ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％品）で処理した。反応液を室温とし、３０分間撹拌した。１Ｓ−（＋）−１０−カンファースルホニルクロライド（０．０８５ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１時間かけて室温とし、さらに１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）と次に水（１０ｍＬ）で反応停止し、生成物を酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた酢酸エチル層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を留去し、粗取得物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（４％［２Ｍ  ＮＨ３／メタノール］／９６％ジクロロメタン）によって精製して、化合物９（０．１１ｇ、６６％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７７（ｓ、３Ｈ）、１．０１（ｓ、３Ｈ）、１．４０−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．７７−２．０１（ｍ、３Ｈ）、２．０７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、２．１９−２．３９（ｓ＋ｍ、６Ｈ）、２．５０−２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．４２−３．６３（ｍ、３Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、８．８Ｈｚ）、７．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．００（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ（％）：４９３／４９５（ＭＨ＋、１００）。化合物のジアステレオマー混合物の分離は、通常のカラムクロマトグラフィーではできなかった。
【０２０５】
１Ｒ−（−）−１０−カンファースルホニルクロライドとの同じ反応では、生成物は生じなかった。この場合、原料のみが回収された。
【０２０６】
実施例８：１−（７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）−Ｎ−（３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンスルホンアミドの製造の試み
【化４０】
2015157826.tif 000057
【０２０７】
３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン、３（６２ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（７２．９ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷浴で短時間冷却した。１Ｓ−（＋）−１０−カンファースルホニルクロライド（７５．８ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温としてさらに１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、粗残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（５％メタノール／９５％ジクロロメタンから１０％メタノール／９０％ジクロロメタン）によって精製して、（ビス）スルホンアミド１０および（トリス）スルホンアミド１１を得た。
【０２０８】
化合物１０：１−（７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）−Ｎ−（（７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチルスルホニル）−Ｎ−（３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ（％）：６４４（ＭＨ＋、１００）、ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ３３Ｈ４６Ｎ３Ｏ６Ｓ２（ＭＨ＋）の計算値：６４４．２８２２；実測値：６４４．２８２９。
【０２０９】
化合物１１：１−（７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）−Ｎ−（（７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチルスルホニル）−Ｎ−（１−（（７，７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）メチルスルホニル）−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メタンスルホンアミド。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ（％）：８５８（ＭＨ＋、１００）、ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ４３Ｈ６０Ｎ３Ｏ９Ｓ３（ＭＨ＋）の計算値：８５８．３４９２；実測値：８５８．３４９７。
【０２１０】
実施例９：３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（１３）
【化４１】
2015157826.tif 000058
【０２１１】
一般的手順
５−ブロモ−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール２、（１００ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、（Ｒ）−１−フェニルエタンアミン１２、（５２．１ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、１．２当量）、（±）−ＢＩＮＡＰ、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび脱水溶媒を、アルゴン雰囲気下に磁気撹拌バーの入った２０ｍＬマイクロ波バイアルに入れた。バイアルを密閉し、表７に示した条件により、油浴で加熱した。
【表７】
2015157826.tif 000059
【０２１２】
実施例１０．３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルピロリジン−２，５−ジオン（７）
【化４２】
2015157826.tif 000060
【０２１３】
一般的手順
相当する溶媒（表８に示したもの）中の３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジオン１４（公知の方法に従って製造、ＥＰ１２２４９３２Ａ１）の溶液を、室温で金属触媒および配位子で処理し、反応混合物を、表８に示した条件により、水素雰囲気下に室温で撹拌した。反応混合物をシリカゲル床で濾過し、溶媒を留去して粗生成物を得た。その粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／４０％ヘキサン）によって精製して、３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルピロリジン−２，５−ジオン（７）を得た。キラルＨＰＬＣによって、エナンチオマー過剰量を確認した。
【０２１４】
キラルＨＰＬＣ純度条件
カラム：キラルパックＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；
移動相：ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン（８０／２０／０．１）；
流量：１ｍＬ／分；
ＵＶ検出：２５４、２３０ｎｍ；
サンプル調製液：エタノール中１ｍｇ／ｍＬ；
投入容量：５μＬ。
【表８】
2015157826.tif 000061
【０２１５】
実施例１１．３−（５−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルピロリジン−２，５−ジオン（１７）
【化４３】
2015157826.tif 000062
【０２１６】
一般的手順
磁気撹拌バーを入れた乾燥機乾燥させてアルゴンパージしたフラスコに、５−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イルボロン酸１５（１４１．６ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルマレイミド１６（２２．２ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、ロジウム触媒（０．０５当量）、脱水ジオキサン（１ｍＬ）を入れ、撹拌を開始する。Ｈ２Ｏ（０．０５ｍＬ）を加え、混合物を下記の表９に示した条件によって油浴で加熱した。反応混合物をシリカゲル床で濾過し、溶媒を留去して粗生成物を得た。その粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／８０％ヘキサン）によって精製して、３−（５−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチルピロリジン−２，５−ジオン１７を得た。キラルＨＰＬＣによって、エナンチオマー過剰量を確認した。
【表９】
2015157826.tif 000063
【０２１７】
実施例１２：ｎＮＯＳ（ヒト）、ｅＮＯＳ（ヒト）酵素アッセイ
ヒトｎＮＯＳおよびｅＮＯＳプロトコール
試薬および材料
酵素：一酸化窒素シンターゼ（ニューロン、ヒト組換え）ｎＮＯＳＩ、カタログ番号ＡＬＸ−２０１−０６８、アクソラ（Ａｘｘｏｒａ）ＬＬＣ、ＣＡ９２１２１、ＵＳＡ；一酸化窒素シンターゼ（内皮、ヒト組換え）ｅＮＯＳＩＩＩ、カタログ番号ＡＬＸ−２０１−０７０、アクソラＬＬＣ；
Ｌ−ＮＭＭＡ：ＮＧ−モノメチル−Ｌ−アルギニン１／０４／０５、カタログ番号Ａ１７９３３、ノババイオケム（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）；
Ｌ−ＮＡＭＥ：ＮＧ−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステルカタログ番号Ｎ５７５１、アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）；
２倍反応緩衝液：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、カタログ番号９３３１３、シグマ−アルドリッチ社（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）；
６μＭテトラヒドロビオプテリン（ＢＨ４）、カタログ番号Ｔ４４２５、シグマ（Ｓｉｇｍａ）；
２μＭフラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、カタログ番号Ｆ６６２５、シグマ；
２μＭフラビンアデニンモノヌクレオチド（ＦＭＮ）、カタログ番号Ｆ８３９９、シグマ；
停止緩衝液：５０ｍＭ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ′−２−エタンスルホン酸；（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ５．５）、Ｈ７５２３、シグマおよび５ｍＭエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、カタログ番号ＥＤＳ、シグマ；
ＮＡＤＰＨ：１０ｍＭのアッセイ当日に調製したばかりのもの、カタログ番号Ｎ７５０５、シグマ；
塩化カルシウム：６ｍＭ、カタログ番号２１１０７、シグマ；
カルモジュリン：１ｍＭ、カタログ番号Ｐ２２７７、シグマ；
［３Ｈ］−Ｌ−アルギニン：１μＣｉ／反応、４０−７０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、カタログ番号ＴＲＫ−６９８、アマシャム・バイオサイエンシーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）；
Ｌ−アルギニン：２．５μＭ（最終アッセイ濃度）、カタログ番号Ａ５１３１、シグマ；
平衡化樹脂：ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ５．５）中のＡＧ−５０ＷＸ８樹脂、カタログ番号１４２１４４１、バイオ−ラド・ラボラトリーズ社（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｌｔｄ．）；
遠心カップおよびホルダー：カタログ番号Ｃ８１６３、フィッシャー・サイエンティフィック（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）；
液体シンチレーションカウンター：Ｔｒｉ−Ｃａｒｂ２０００ＣＡ／ＬＬ、カンベラ・パッカード・カナダ（Ｃａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｃａｎａｄａ）；
液体シンチレーション液：カタログ番号６０１２２３９、アルティマ・ゴールド（Ｕｌｔｉｍａ  Ｇｏｌｄ）、パーキン−エルマー・ライフ・アンド・サイエンシーズ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＭＡ）；
ＣＯ２インキュベータ：ラブ−ライン・エンビロ・シェーカー（Ｌａｂ−Ｌｉｎｅ  Ｅｎｖｉｒｏ  Ｓｈａｋｅｒ）；
微小遠心装置：マイクロ（Ｍｉｋｒｏ）２０；
渦混合機：小型渦混合機、ＩＫＡ。
【０２１８】
ヒトｎＮＯＳおよびｅＮＯＳについての手順
濃度６ｎＭの試験化合物の１次原液を調製する。各試験化合物の一次原液を、試験当時に蒸留水で新鮮に調製する。ＩＣ５０値測定の場合、１２種類の試験化合物濃度を、３連続希釈で調製する。ｎＮＯＳに用いる試験化合物の濃度範囲は、０．００１から３００μＭであり、ｅＮＯＳについては０．００３から１０００μＭである。試験化合物または阻害薬の媒体を、ブランク対照として用いる。非特異活性については、１００μＭのＬ−ＮＭＭＡを用いる。ＩＣ５０濃度のＬ−ＮＡＭＥを対照として並行して用いた。
【０２１９】
インキュベーションはいずれも二連で行う。
【０２２０】
下記の成分を微小ピペットを用いてポリプロピレン製微小遠心管に加えることで、氷上で反応混合物を調製する。
【０２２１】
試験化合物、阻害薬または対照（媒体またはＬ−ＮＭＭＡ）の溶液１０μＬ；
反応緩衝液｛２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．６μＭ  ＢＨ４、０．２μＭ  ＦＭＮ、０．２μＭ  ＦＡＤ｝２５μＬ；
１０ｍＭ  ＮＡＤＰＨ溶液｛１ｍＭ｝（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中で調製したばかり）５μＬ；
６ｍＭ  ＣａＣｌ２｛６００μＭ｝５μＬ；
１ｍＭカルモジュリン｛１００μＭ｝５μＬ；
０．０２μｇ／μＬ  ｎＮＯＳまたは０．１２μｇ／μＬ  ｅＮＯＳ  ５μＬ。
【０２２２】
上記混合物を室温で１５分間前インキュベートする。
【０２２３】
基質（１μＣｉの［３Ｈ］−Ｌ−アルギニン＋２．５μＭの未標識Ｌ−アルギニンを含む５μＬ中）を反応混合物に加えることで反応を開始する。総反応容量は６０μＬである。
【０２２４】
渦混合機を用いて混合し、上記反応混合物をインキュベータ中にて３７℃で３０分間インキュベートする。
【０２２５】
インキュベーション期間終了後、氷冷停止緩衝液４００μＬを加えて反応を停止する（停止緩衝液中のＥＤＴＡが利用可能なカルシウムを全てキレート化する）。
【０２２６】
渦混合機を用いて混合し、反応サンプルを遠心カップに移し入れ、微量遠心機を用いて室温で３０分間にわたり１３０００ｒｐｍで遠心する。
【０２２７】
ホルダーから遠心カップを取り外し、溶出液４５０μＬ（未結合Ｌ−シトルリン）をシンチレーションバイアルに移す。シンチレーション液３ｍＬを加え、液体シンチレーションカウンターで放射能を定量する。
【０２２８】
ＩＣ５０値の計算
Ｓ字用量−応答（勾配可変）曲線を用いてデータを解析して、試験化合物のＩＣ５０値を求める。
【０２２９】
Ｙ＝底値＋（最上値−底値）／（１＋１０∧（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）×傾き））
式中、
Ｘは試験化合物または阻害薬濃度の対数であり；
ＹはＬ−シトルリン形成の量（ｐｍｏｌ）であり；
底値は最小Ｙ値を指し、最上値は最大Ｙ値を指す。
【０２３０】
これは、「４パラメータロジスティック方程式」と同じものである。
【０２３１】
勾配係数（傾きとも称される）は、曲線の急峻さを説明するものである。質量作用の法則に従う標準競争結合曲線は、−１．０の勾配を有する。勾配がそれより小さいと、勾配係数は負の部分値となり、例えば−０．８５または−０．６０である。
【０２３２】
ヒトｉＮＯＳアッセイ
放射分析法によって［３Ｈ］Ｌ−アルギニンの［３Ｈ］Ｌ−シトルリンへの変換を測定することで、ｉＮＯＳ活性を求めた。組換えヒト誘発性ＮＯＳ（ｉＮＯＳ）は、バキュロウィルス感染Ｓｆ９細胞（ＡＬＥＸＩＳ）で産生されたものである。構成アイソフォームＮＯＳを測定するため、２．４ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭジチオトリトール（ｄｉｔｈｉｏｔｈｅｉｔｏｌ）、１μＭ  ＦＭＮ、１μＭ  ＦＡＤ、１０μＭテトラヒドロビオプテリン、１ｍＭ  ＮＡＤＰＨ、１．２μＭ  ＣａＭを含む４０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４）１００μＬに酵素１０μＬを加える。
【０２３３】
１．試験物質１５μＬを、特異的酵素とともに混合物に加え、室温で１５分間前インキュベートする。
【０２３４】
２．０．２５μＣｉの［３Ｈ］アルギニン／ｍＬおよび２４μＭ  Ｌ−アルギニンを含むＬ−アルギニン２０μＬを加えることで反応を開始した。
【０２３５】
３．インキュベーションを３７℃で４５分間行う。
【０２３６】
４．１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、３ｍＭ  ＥＧＴＡ、３ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ＝５．５を含む氷冷緩衝液２０μＬを加えることで反応を停止する。
【０２３７】
５．［３Ｈ］Ｌ−シトルリンを、ＤＯＷＥＸ（イオン交換樹脂ＤＯＷＥＸ５０ＷＸ８−４００、ＳＩＧＭＡ）によって分離する。
【０２３８】
６．遠心機で、１２０００ｇにて１０分間遠心を行うことで、ＤＯＷＥＸを除去する。
【０２３９】
７．小分けした上清７０μＬをシンチレーション液１００μＬに加える。
【０２４０】
８．液体シンチレーションカウンター（１４５０マイクロベータ・ジェット（Ｍｉｃｏｂｅｔａ  Ｊｅｔ）、Ｗａｌｌａｃ）で、サンプルのカウンティングを行う。
【０２４１】
特異的ＮＯＳ活性は、活性（合計）と最終濃度２４０μＭでの阻害薬Ｌ−ＮＭＭＡ存在下での活性（非特異的）との間の差として報告される。反応混合物の総容量は、全てのウェルで１５０μＬである。アッセイはいずれも、少なくとも二連で行う。標準偏差は１０％以下である。本発明の例示的化合物についての結果を表１０に示してある。これらの結果もやはり、ｅＮＯＳやｉＮＯＳと比較してｎＮＯＳ阻害についての本発明の化合物の選択性を示している。
【表１０】
2015157826.tif 000064
【０２４２】
実施例１３：セロトニン５ＨＴ１Ｄ／１Ｂ結合アッセイ
ヒューリングおよびペルートカ（Ｈｅｕｒｉｎｇ  ａｎｄ  Ｐｅｒｏｕｋ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，７：８９４−９０３（１９８７））の方法に従って、ウシ尾状核膜を用いて、５−ＨＴ１Ｄ結合アッセイ（作働薬放射性リガンド）を行った。５−ＨＴ１Ｂ（ラット大脳皮質）結合アッセイ（作働薬放射性リガンド）を、ホイヤーら（Ｈｏｙｅｒ  ｅｔ．ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１１８：１−１２（１９９５））の方法に従って実施した。結果の解析に関して、受容体に対する特異的リガンド結合は、総結合と過剰量の未標識リガンド存在下で測定される非特異的結合との間の差と定義される。結果は、試験化合物存在下で得られる対照特異的結合のパーセントとして表される。ＩＣ５０値（対照特異的結合の最大阻害の１／２を引き起こす濃度）およびヒル係数（ｎＨ）を、ヒル方程式曲線適合を用いる競争曲線の非線形回帰分析によって求め、阻害定数（Ｋｉ）をチェン・プルソフ式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｌ／ＫＤ））（Ｌ＝アッセイでの放射性リガンドの濃度およびＫＤ＝受容体についての放射性リガンドのアフィニティ）から計算した。５ＨＴ１Ｄおよび１Ｂでの選択された化合物の結合についての結果を表１１に示してある。
【表１１】
2015157826.tif 000065
【０２４３】
実施例１４：エナンチオマー６ａ、６ｂおよび１８のヒト肝臓ミクロソームイン・ビトロ代謝アッセイ
全般
シトクロムＰ−４５０（ＣＹＰ）酵素およびフラビン含有モノオキシゲナーゼ（ＦＭＯ）酵素による酸化的代謝に必要な補因子、β−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰ＋）の存在下および非存在下に、蓄積ヒト肝臓ミクロソームとともに、化合物（１０μＭ）をインキュベートした。終了した反応混合物中の６ａ、６ｂおよび１８の相対的安定性を測定するために、各化合物について直列液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）法を開発および／または適格性認定した。肝臓ミクロソーム、ＮＡＤＰ＋およびＮＡＤＰＨ再生系とともに１５分間、３０分間および６０分間インキュベートした後の試験化合物の相対的消失を二連サンプルで求めた。ＮＡＤＰ＋の非存在下で肝臓ミクロソームとともに０分間および６０分間インキュベートした後の６ａ、６ｂおよび１８の安定性も求めた。クロザピン（１０μＭ）の代謝安定性を、陽性対照として並行して求めた。
【０２４４】
各試験化合物の１ｍＭ原液を、アッセイ当日に蒸留水で新鮮に調製した。その原液を、代謝安定性アッセイならびに較正標準調製に用いた。
【０２４５】
試薬および標準
１．  ヒト肝臓ミクロソーム（蓄積した性別混合型、カタログ番号４５２１６１、ＢＤ  Ｇｅｎｔｅｓｔ）；
２．  ０．５Ｍリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．４：０．５Ｍリン酸二水素カリウム（カタログ番号Ｐ０６６２、シグマ・アルドリッチ社）１５０ｍＬおよび０．５Ｍリン酸水素二カリウム（カタログ番号Ｐ８２８１、シグマ・アルドリッチ社）７００ｍＬを用いて調製；
３．  ６７ｍＭリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．４：０．５Ｍリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．４原液から調製；
４．  メタノール（カタログ番号ＭＸ０４８０−１、ＥＭＤ）；
５．  塩化マグネシウム・６水和物（ＭｇＣｌ２、カタログ番号Ｍ０２５０、シグマ・アルドリッチ社）；
６．  蒸留水（カタログ番号１５２３０−１６２、インビトロゲン社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ．））；
７．  ＮＡＤＰ＋（カタログ番号Ｎ０５０５、シグマ・アルドリッチ社）；
８．  グルコース−６−ホスフェート（Ｇ６Ｐ、カタログ番号Ｇ７２５０、シグマ・アルドリッチ社）；
９．  グルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤＨ、カタログ番号Ｇ７８７７、シグマ・アルドリッチ社）；
１０．  クロザピン（カタログ番号Ｃ６３０５、シグマ・アルドリッチ社）；
１１．  ミアンセリン（４４８６Ｂ、カタログ番号１５３６１９、ＩＣＮ）。
【０２４６】
装置および消耗品
１．  微量遠心機（ミクロ２０（Ｍｉｋｒｏ２０）、ヘティッヒ（Ｈｅｔｔｉｃｈ））；
２．  軌道振盪器／インキュベータ（ラブ−ライン・エンビロ・シェイカー（Ｌａｂ−Ｌｉｎｅ  Ｅｎｖｉｒｏ  Ｓｈａｋｅｒ））；
３．  ２４ウェルＢＤクラスタープレート（カタログ番号３５１１４７、ＶＷＲインターナショナル（ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ））；
４．  １．５ｍＬ微量遠心管（カタログ番号Ｌ−５１０−ＧＲＤ、ローズ・サイエンティフィック社（Ｒｏｓｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．））；
５．  １５ｍＬファルコン管（カタログ番号３５−２０９６、ＶＷＲインターナショナル）；
６．５０ｍＬファルコン管（カタログ番号２１００８−１７８、ＶＷＲインターナショナル）。
【０２４７】
生物分析
試験化合物用の生物分析方法の開発と適格性認定
バイナリポンプおよび溶媒脱気装置を有するアジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）ＬＣシステム、好適なＬＣ自動サンプラーならびにカラムと質量分析装置投入口の間に取り付けられたディバートバルブ（ＶＩＶＩ、バルコ・インストルーメント社（Ｖａｌｃｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．Ｉｎｃ．）を搭載したＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ４０００ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムを用いて、方法の開発およびサンプル分析を実施した。各試験化合物についての方法の適格性認定には、化合物および内部標準のイオン遷移の測定（すなわち、親イオンおよび娘イオンの同定）、二連での５つの較正標準を用いるリニアダイナミックレンジの測定、バッチ内精度および正確さならびに無希釈化合物を用いるシステムチェックの再現性（±２０％）などがあった。
【０２４８】
クロザピンを、試験化合物に対する内部標準（ＩＳ）として用いた。ＩＳの濃度は、６ａの場合は０．５７０ｎｇ／ｍＬであり、６ｂの場合は１．１４ｎｇ／ｍＬであった。分析物についての生物分析方法の詳細なまとめを以下に示す。
【０２４９】
６ａ、６ｂおよび１８＊のサンプル分析
＊この化合物は、６ａおよび６ｂと同様にして別の実験で分析した。
【０２５０】
アッセイから生じた各試験化合物についてのサンプルを、適格性認定したＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって１バッチとして分析した。サンプルバッチは、初期システムチェック標準（三連）、アッセイサンプル（二連）および最終システムチェック標準（三連）からなるものであった。上記のシステムチェック注入許容基準が満足された場合に、バッチは合格と見なした。各時間点でのピーク面積比（分析物／内部標準）と得られた０時間（１００％安定）値と比較することで、試験化合物とともにインキュベートした後に残る％についての個々の結果を求めた。
【０２５１】
クロザピンのサンプル分析
ヒト肝臓ミクロソーム安定性アッセイからクロザピンについて得られたサンプルを、バリデーションされたＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって分析した。
【０２５２】
代謝安定性アッセイ
ヒト肝臓ミクロソーム
１５名の供与者から蓄積した（男性供与者および女性供与者の混合蓄積物）凍結保存ヒト肝臓ミクロソームを用いて試験を実施した。蓄積した供与者ミクロソームを用いて、「平均」代謝活性を表した。ミクロソームは、Ｉ相（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ４Ａ１１およびＦＭＯ）およびＩＩ相（ＵＧＴ１Ａ１、ＵＧＴ１Ａ４およびＵＧＴ１Ａ９）酵素活性について供給者によって特性決定されている。
【０２５３】
安定性アッセイ
１．  ５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ７．４（ＰＰＢ）中の０．５ｍｇ／ｍＬヒト肝臓ミクロソームを用い、ＮＡＤＰＨ再生系（１．３ｍＭ  ＮＡＤＰ＋、３．３ｍＭグルコース−６−ホスフェート、０．４Ｕ／ｍＬグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ）および３．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２の存在下に、アッセイを行った。インキュベーションはいずれも、二連で実施した。一つの濃度の試験化合物を調べた（１０μＭ）。
【０２５４】
２．  ミクロソームの原液（２０ｍｇ／ｍＬ）を、アッセイ当日に３７℃の水浴で解凍し、直ちに氷上に乗せた。次に、ミクロソームを適切な容量のＰＰＢで希釈して、アッセイ液中の最終タンパク質濃度が０．５ｍｇ／ｍＬとなり、最終ＰＰＢ濃度が５０ｍＭとなるようにした。
【０２５５】
３．  試験化合物の１ｍＭ原液（水溶液）の適切な小分け量を、希釈ミクロソームに加え、混合物をインキュベータで昇温させて３７℃として５分間経過させた。この加温した小分けサンプル７５μＬずつ二つを、適切な氷冷標準のメタノール中溶液１００μＬおよび４倍濃縮ＮＡＤＰＨ再生系（５．２ｍＭ  ＮＡＤＰ＋、１３．２ｍＭ  グルコース−６−ホスフェート、１．６Ｕ／ｍＬグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ）および１３．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２の溶液２５μＬの入った冷却してラベルを施したポリプロピレン遠心管に加えた。これらのサンプルは、時間ゼロサンプルを表す。
【０２５６】
４．  予め加温した肝臓ミクロソームおよび試験化合物混合物の小分けサンプル（３７５μＬ）を、２４ウェルプレートのウェルに分配した。予め加温した（３７℃で５分間）４倍濃縮ＮＡＤＰＨ再生系溶液の１２５μＬ小分けサンプルを加えて反応を開始した。反応混合物（０．５ｍＬ）を振盪インキュベータ（１５０ｒｐｍ）にて３７℃でインキュベートした。
【０２５７】
５．  １５分、３０分および６０分のインキュベーション後、反応混合物１００μＬをサンプリングした。試験化合物を含む各サンプルを、氷冷メタノール１００μＬの入った冷却遠心管に直ちに加えて、反応を停止した。
【０２５８】
６．  全てのサンプルを渦によって混合し、遠心して（１５０００×ｇにて４℃で１０分間）、タンパク質をペレット化した。各サンプルについての上清の小分けサンプルを、透明でラベルを施した遠心管に移し、生物分析まで−７０℃で保存した。
【０２５９】
７．  クロザピン（１０μＭ）の代謝安定性を同様に並行でモニタリングした。
【０２６０】
８．  対照として、ＮＡＤＰ＋の非存在下にミクロソームとともに試験化合物をインキュベートした。上記で詳細に説明した０分間および６０分間のインキュベーション後に、反応混合物１００μＬをサンプリングした。
【０２６１】
９．  実験の日付、試験番号、化合物ＩＤ、サンプリング時刻、プレートマップおよびプロトコールに対する逸脱を記入したデータシートを記録した。
【０２６２】
ブランクの模擬マトリクスの製造
生物分析で使用される模擬ブランクマトリクス１０ｍＬ（較正標準およびＱＣサンプルの調製）を、ミクロソームタンパク質を用いずに下記の方法に従って調製した。
【０２６３】
ＮＡＤＰＨ再生系の４倍濃縮溶液１．２５ｍＬを、水０．０５ｍＬおよびリン酸カリウム緩衝液ｐＨ７．４（最終濃度５０ｍＭ）３．７０ｍＬに加え、渦攪拌によって十分に混合した。
【０２６４】
氷冷メタノール５ｍＬを加え、混合物を渦攪拌によって再度混合した。模擬マトリクスを用時まで７０℃で保存した。
【０２６５】
計算および結果の表現
試験化合物／内部標準のピーク面積の比の平均を、ゼロ時間サンプルについて計算した。１５分、３０分および６０分のインキュベーション後の二連ピーク面積比を、ゼロ時間サンプルと個別に比較し、１５分後、３０分後および６０分後に残っている％として表した。
【０２６６】
単指数減衰についての下記方程式に対する曲線適合による非線形回帰分析（グラフパッド・プリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）ソフトウェア、バージョン３．０２）によってデータを解析した。
【０２６７】
％Ｒｔ＝％Ｒ０・ｅ−ｋｔ
式中、％Ｒｔは時間ｔで残っている％を表し、％Ｒ０はインキュベーション混合物中の親化合物の初期パーセント（すなわち、時間ゼロ）を示し、ｋは減衰の速度定数を表す。回帰分析には、加重は用いなかった。適切な場合、化合物消失の半減期（ｔ１／２）を、０．６９３／ｋとして計算した。
【０２６８】
６ａおよび６ｂについての生物分析方法
分析物ＩＤ：６ａ、６ｂ
較正範囲：ｎ／ａ（標準曲線なし。化合物／ＩＳの比を用いて、濃度変化を比較）
内部標準ＩＤ：クロザピン
マトリクス：ＨＬＭ
ＨＰＬＣ：真空脱気装置（型番号Ｇ１３２２Ａ）、クォターナリー（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ）ポンプ（型番号Ｇ１３１１Ａ）およびウェルプレートオートサンプラー（型番号Ｇ１３６７Ａ）を搭載したアジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１１００液体クロマトグラフィー装置
注入容量：６ｂ−１０μＬ、６ａ−１０μＬおよびＣｌｏｚ−２．０μＬ
分析カラム：オニクス・モモリチック（Ｏｎｙｘ  Ｍｏｍｏｌｉｔｈｉｃ）Ｃ−１８、１００×３．０ｍｍ、カタログ番号０５１０２０−１０、フェノメネクス（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）。カラム番号：３０
インライン・フィルター：０．５μｍ（カタログ番号Ａ−４２８、アップチャーチ・サイエンティフィック（Ｕｐｃｈｕｒｃｈ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ））
カラム温度：室温
移動相：
Ａ＝１０ｍＭ  ＡｍＦ含有９５％水、ｐＨ３（体積比）および５％メタノール；
Ｂ＝１０ｍＭ  ＡｍＦ含有９５％メタノールおよび５％水、ｐＨ３（体積比）
８０％Ｂおよび２０％Ａ
流量：１．０ｍＬ／分
運転モード：定組成溶離
針洗浄液：５０％ＭｅＯＨ水
分析時間：１分
切り替えバルブ：ＶＩＣＩ、型番号ＥＨＭＡ（バルコ・インスツルーメント社（Ｖａｌｃｏ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．Ｉｎｃ．））
０から０．２分、カラム流出液は廃液とする
０．２から０．９分、カラム流出液は質量分析装置に流れる
０．９から１．０分、カラム流出液は廃液とする
検出器：ＡＰＩ４０００ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステム（アプライド・バイオシステムズ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ）
インターフェース：ＡＰＣＩ
極性（モード）：陽イオン多重反応モニタリング（ＭＲＭ）
カーテンガス：全ての分析物について約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ）
イオン源ガス１：全ての分析物について約０．４５ＭＰａ（６５ｐｓｉ）
インターフェース温度：５００℃
インターフェースヒーター：オン
ネブライザー電流：５μＡ
滞留時間：１５０ｍｓ
プローブ位置：Ｘ＝５、Ｙ＝３
衝突活性
解離（ＣＡＤ）ガス：全ての分析物について約０．０４１ＭＰａ（６ｐｓｉ）
脱クラスター化電位：全ての分析物について１００Ｖ
入口電位：全ての分析物について１０Ｖ
衝突エネルギー：クロザピンについては３０Ｖ、全ての分析物について４０Ｖ
衝突セル出口電位：全ての分析物について１５Ｖ。
【０２６９】
表１２ａ．分析物イオン転移および保持時間のまとめ
【表１２】
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【０２７０】
ｍ／ｚは、質量／電荷比を表す。
【０２７１】
クロザピンについてのＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法のまとめ
分析物ＩＤ：クロザピン
較正範囲：０．０１０から６．００μＭ
マトリクス：停止ヒト肝臓ミクロソーム反応混合物
内部標準（ＩＳ）ＩＤ：ミアンセリン（２５０ｎｇ／ｍＬ）
ＨＰＬＣ：真空脱気装置（型番号Ｇ１３２２Ａ）、バイナリーポンプ（型番号Ｇ１３２Ａ）およびウェルプレートオートサンプラー（型番号Ｇ１３６７Ａ）を搭載したアジレント１１００液体クロマトグラフィー装置
注入容量：２．０μＬ
分析カラム：ディスカバリー（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）ＨＳＦ５、２．１×５０ｍｍ、３．０μｍ（カタログ番号５６７５００−Ｕ、スペルコ（Ｓｕｐｅｌｃｏ）
インライン・フィルター：０．５μｍ（カタログ番号Ａ−４２８、アップチャーチ・サイエンティフィック）
カラム温度：室温
移動相：１０ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ３．０含有６０％メタノールおよび４０％水
流量：０．５ｍＬ／分
運転モード：定組成
針洗浄液：
溶媒：移動相
洗浄時間：１秒
分析時間：６．０分
切り替えバルブ：ＶＩＣＩ（型番号ＥＨＭＡ、バルコ・インスツルーメント社）
０から２．８分、カラム流出液は廃液とする
２．９から５．８分、カラム流出液は質量分析装置に流れる
５．９から６．０分、カラム流出液は廃液とする
検出器：ＡＰＩ４０００ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステム（アプライド・バイオシステムズ）
インターフェース：ＡＰＣＩ
極性（モード）：陽イオン多重反応モニタリング（ＭＲＭ）
カーテンガス：約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ）、窒素
イオン源ガス１：約０．４５ＭＰａ（６５ｐｓｉ）、窒素
インターフェース温度：５００℃
インターフェースヒーター：オン
ネブライザー電流：１μＡ
滞留時間：５００ｍｓ
プローブ位置：Ｘ＝５、Ｙ＝３
衝突活性
解離（ＣＡＤ）ガス：約０．０４１ＭＰａ（６ｐｓｉ）
脱クラスター化電位：分析物とＩＳの両方について１００Ｖ
入口電位：分析物とＩＳの両方について１０Ｖ
衝突エネルギー：分析物とＩＳの両方について３０Ｖ
衝突セル出口電位：分析物について１５Ｖ、ＩＳについて６Ｖ。
【０２７２】
表１２ｂ．分析物イオン転移および保持時間のまとめ
【表１３】
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【０２７３】
ｍ／ｚは、質量／電荷比を表す。
【０２７４】
結果と考察
生物分析方法の適格性認定およびサンプル分析
停止ミクロソーム反応混合物中の試験化合物の適格性認定のための生物分析方法の詳細なまとめは上記にある。サンプル分析からの結果を表１３ａに含めてある。合格基準はいずれも、方法適格性認定およびサンプル分析の両方について満足されていた。
【０２７５】
代謝安定性
インキュベーション時間の関数としてのクロザピンおよび試験化合物（６ａおよび６ｂ）の平均濃度を、表１２ｃにまとめてある。データ（残留％−インキュベーション時間として表す）を、下記の図に描いてある。経口投与後にヒトにおいて十分に吸収されることが示されていることから（９０から９５％）、クロザピンを陽性対照として用いたが、初回通過代謝を受けて５０から６０％の絶対生物学的利用能を生じる。クロザピンは、代謝されて主としてＮ−デスメチルクロザピンおよびクロザピンＮ−オキサイドとなることが知られており、それらの生成においていくつかのＣＹＰサブタイプが示唆される。
【０２７６】
ヒト肝臓ミクロソームとともにインキュベートした際のクロザピンの消失は、ＮＡＤＰＨ依存性であった（表１２ｃ）。ミクロソーム反応混合物からのクロザピン消失についての推計半減期は３５４分であり、ミクロソームが代謝的に活性であることを示している。試験化合物６ｂ（図１）および１８（図２）は、６０分間にインキュベーションにわたって代謝的に安定であり、これらの化合物がＣＹＰ酵素やＦＭＯ酵素による酸化的代謝の基質ではないことを示している。６ａの推計半減期は１３２分であった（図１）。そのデータは、二つのエナンチオマーの代謝安定性における有意差を示している。この相対的に短い半減期は、膵炎の動物モデルにおける６ｂと比較した６ａの効力において認められる差に寄与し得るものである（実施例１６参照）。
【０２７７】
表１２ｃ．ＮＡＤＰ＋の存在下および非存在下にインキュベートしたヒト肝臓ミクロソームにおけるインキュベーション時間の関数としての、二連で測定した平均試験化合物ピーク面積比
【表１４】
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【０２７８】
実施例１５：６ａおよび６ｂについての神経障害性様疼痛状態を予測させるモデルにおける効力
神経障害性疼痛の治療についての本発明の化合物の効力を、各種方法によって誘発される抗痛覚過敏活性および抗異痛活性を予測させる標準的な動物モデルを用いて評価したが、それらの各方法について下記で詳細に説明する。
【０２７９】
（ａ）損傷誘発神経障害性様疼痛のチュンモデル：神経障害性疼痛についてのチュン脊髄神経結紮ＳＮＬモデルアッセイの実験設計を、下記の図に描いてある。神経結紮損傷は、キムおよびチュンの報告（Ｋｉｍ  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ，Ｐａｉｎ  ５０：３５５−３６３，１９９２）に記載の方法に従って実施した。この技術は、神経障害性感覚異常の徴候を生じるものであり、損傷を受けた足の接触性アロディニア、温熱性痛覚過敏および保護を示すものである。ラットにハロタンで麻酔を施し、Ｌ４からＳ２の領域における椎骨を露出させた。Ｌ５およびＬ６の脊髄神経を露出させ、注意深く摘出し、ＤＲＧに対して遠位で４−０絹縫合糸で強く結紮した。恒常性の安定性を確保した後、創傷を縫合し、動物を個々のケージで回復させた。Ｌ５／Ｌ６脊髄神経を結紮しなかった以外は同様にして、偽手術ラットを準備した。運動不全の徴候を示すラットを屠殺した。手術介入後の回復期間後、ラットは疼痛性刺激および通常は非疼痛性刺激に対する感度上昇を示す。
【０２８０】
公開されている手順によって１標準用量（３０ｍｇ／ｋｇ）腹腔内注射後に、５ＨＴ１Ｄ／１Ｂ／ｎＮＯＳ選択的化合物６ｂの明瞭な抗痛覚過敏効果があるが（図３参照）、６ａについてはごく弱いものである（図４参照）。化合物６ｂを試験動物に投与しても、触覚過敏の好転を生じたが、６ａの場合にはなかった（それぞれ図５および６参照）。化合物６の二種類のエナンチオマー間の明瞭な差が、神経障害性疼痛のこのモデルで認められた。
【０２８１】
実施例１６：内臓痛の実験動物モデル
動物
体重１５０から２００ｇの成体雄スプレーグドーリーラット（Ｈａｒｌａｎ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）を、１２時間の明／暗サイクル（７：００に点灯）で空調室内に維持し、飼料および飲料水は自由に摂取させた。手順はいずれも、国際疼痛学会の指針および実験動物の取り扱いおよび使用に関するＮＩＨガイドラインに従った。試験は、アリゾナ大学ＩＡＣＵＣによる承認を受けた。
【０２８２】
実験計画
内臓痛モデル
イソフルオラン麻酔（麻酔されるまで２から３リットル／分、４．０体積％、次に手術を通じて２．５体積％）下に８ｍｇ／ｋｇの用量で１００％エタノールに溶かしたジブチルスズ・ジクロライド（ＤＢＴＣ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ、０．２５ｃｃ）を尾静脈注射することで、膵炎を生じさせた（Ｖｅｒａ−Ｐｏｒｔｏｃａｒｒｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００６）。対照動物には、媒体溶液のみを注射した（１００％エタノール、０．２５ｃｃ）。
【０２８３】
３日間にわたり１日２回、酪酸ナトリウム溶液（１０００ｍＭ）の浣腸により、結腸過敏を誘発した（Ｂｏｕｒｄｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）。各浣腸において、Ｐ１００ポリエチレン管製のカテーテルを肛門開口部から７ｃｍの結腸に入れ、動物に中性ｐＨで酪酸ナトリウム１ｍＬを注入した。カテーテル挿入による結腸壁の損傷を回避するよう注意を払った。
【０２８４】
行動の評価基準
膵炎モデルで言及の腹部過敏を、較正済みフォン・フライ・フィラメントを用いることで誘発される引き込み事象の数を測定することで数量化した（腹部引き込み、腹部領域の舌舐めまたは全身引き込みのいずれかによって測定）。ラットを高所の微細ガラス繊維スクリーンメッシュ上のプレキシガラス（Ｐｌｅｘｉｇｌａｓ）箱内に入れ、３０分間馴致させてから試験に供した。４ｇフォン・フライ・フィラメントを、下方からメッシュ床を通過して腹部領域に、表面の異なる個所で当てた。１回の試験では、１０秒ごとに１回このフィラメントを当て、動物の応答を停止させ、比較的不活発な位置に戻すことを１０回行った。各試行での引き込み事象の平均発生数を、前記の１０回接触に対する応答数として表す（Ｖｅｒａ−Ｐｏｒｔｏｃａｒｒｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）。
【０２８５】
ラットの腰部皮節にフォン・フライ・ヘア（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｈａｉｒｓ）を当てることで、結腸過敏モデルでの言及の腰部過敏を数量化した（Ｂｏｕｒｄｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）。いずれの操作の前にもラットの腰部皮節上の毛を刈り、ラットは試験当日に３０分間にわたってプレキシガラス箱内で馴致させた。徐々に直径を大きくする較正済みフォン・フライ・ヘアを、０．０４から６ｇの範囲で１秒間にわたり５回当てた。収縮閾値は、フォン・フライ・ヘアの力（グラム単位）に相当し、それは皮膚の皺形成を誘発し、その後にフィラメントからの逃避挙動が生じたり、生じなかったりした。
【０２８６】
統計的手順
時間を超えた行動試験についての各実験群間の有意差を、２因子ＡＮＯＶＡとそれに続くフィッシャーの最小有意差事後検定によって検出した。１因子ＡＮＯＶＡを用いて、経時的な各実験群内の行動結果における有意差を検出した。線形回帰分析を用いて、効果の用量依存性を検出した。ｐ＜０．０５レベルで有意性を確立した。
【０２８７】
参考文献リスト
Ｂｏｕｒｄｕ  Ｓ，Ｄａｐｏｉｇｎｙ  Ｍ，Ｃｈａｐｕｙ  Ｅ，Ａｒｔｉｇｕｅ  Ｆ，Ｖａｓｓｏｎ  ＭＰ，Ｄｅｃｈｅｌｏｔｔｅ  Ｐ，Ｂｏｍｍｅｌａｅｒ  Ｇ，Ｅｓｃｈａｌｉｅｒ  Ａ，Ａｒｄｉｄ  Ｄ．Ｒｅｃｔａｌ  ｉｎｓｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｕｔｙｒａｔｅ  ｐｒｏｖｉｄｅｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ  ｒｅｌｅｖａｎｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｎｏｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｃｏｌｏｎｉｃ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｒａｔｓ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００５；１２８：１９９６−２００８．
Ｖｅｒａ−Ｐｏｒｔｏｃａｒｒｅｒｏ  ＬＰ，Ｘｉｅ  ＪＹ，Ｋｏｗａｌ  Ｊ，Ｏｓｓｉｐｏｖ  ＭＨ，Ｋｉｎｇ  Ｔ，Ｐｏｒｒｅｃａ  Ｆ．Ｄｅｓｃｅｎｄｉｎｇ  ｆａｃｉｌｉｔａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｒｏｓｔｒａｌ  ｖｅｎｔｒｏｍｅｄｉａｌ  ｍｅｄｕｌｌａ  ｍａｉｎｔａｉｎｓ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｗｉｔｈ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２００６；１３０：２１５５−２１６４．
Ｓｐａｒｍａｎｎ  Ｇ，Ｍｅｒｋｏｒｄ  Ｊ，Ｊａｓｃｈｋｅ  Ａ，Ｎｉｚｚｅ  Ｈ，Ｊｏｎａｓ  Ｌ，Ｌｏｈｒ  Ｍ，Ｌｉｅｂｅ  Ｓ，Ｅｍｍｒｉｃｈ  Ｊ．Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｐａｎｃｒｅａｔｉｔｉｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｄｉｂｕｔｙｌｔｉｎ  ｄｉｃｈｌｏｒｉｄｅ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １９９７；１１２：１６６４−１６７２．
１８、６ａおよび６ｂについての動物モデル試験の結果
図８および１０は、内臓痛の膵炎およびＩＢＳモデルにおける１８の効果を示すものであり、図９および１１は膵炎の実験モデルでのエナンチオマー６ｂの効果を示すものである。留意すべき点として、エナンチオマー６ａは実験的膵炎を有するラットでの接触性アロディニアを好転させず、そのことはｎＮＯＳ阻害活性および５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ活性を有する化合物が内臓痛に好ましいことを示している（図１１）。これら化合物のいずれも、２種類の傷害に関連する接触性アロディニアを好転させる。従って、本発明の化合物が内臓痛の治療において有用であると予想される。
【０２８８】
実施例１７．Ｎ−（３−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド（化合物１９）の合成
【化４４】
2015157826.tif 000069
【０２８９】
３−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール：５−ニトロ−１Ｈ−インドール（０．６７ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、１−エチルピペリジン−４−オン（１．０９４ｍＬ、８．２６ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１．０２５ｍＬ、１２．４０ｍｍｏｌ）の脱水メタノール（１０ｍＬ）中溶液を４８時間還流させた。反応液を室温とし、水で希釈し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を留去し、粗取得物をイソプロパノール：ヘキサン（１５ｍＬ、１：７）とともに撹拌し、黄色沈澱を濾過し、乾燥させて、３−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドールを得た（０．８７ｇ、７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８７（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、９．０Ｈｚ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、３．１６−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、２．５４−２．４２（ｍ、４Ｈ、ＤＭＳＯ−ピークと重なり）、１．７０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２７２（ＭＨ＋、１００）。
【０２９０】
３−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン：３−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（０．３７５ｇ、１．３８２ｍｍｏｌ）の脱水メタノール（１０ｍＬ）中懸濁液を、室温にて、ラネーニッケル（０．１ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）で処理し、次にヒドラジン水和物（０．６７２ｍＬ、１３．８２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を予め加熱しておいた油浴に入れ、５分間還流させた（ＴＬＣ基準、２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）。反応液を室温とし、セライト床で濾過し、メタノールで洗浄した（５ｍＬで３回）。合わせたメ  タノール層を溶媒留去し、粗取得物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２ＭＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）によって精製して、３−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（０．３３ｇ、９９％）を泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６０（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．４８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、８．５Ｈｚ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、３．１０−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．５４−２．３９（ｍ、４Ｈ、ＤＭＳＯピークと重なり）、１．０６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２４１（Ｍ＋、１００）。
【０２９１】
Ｎ−（３−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド：３−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（０．３２ｇ、１．３２６ｍｍｏｌ）の脱水エタノール（１０ｍＬ）中溶液を、室温にてチオフェン−２−カルボイミドチオ酸メチル・ヨウ化水素酸塩（０．７５６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）で処理し、終夜撹拌した（１８時間）。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で塩基性とし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）、Ｎ−（３−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド（０．３７ｇ、８０％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、７．５９（ｓ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．３１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７、５．４Ｈｚ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、６．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．２６（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．０５（ｓ、１Ｈ）、３．１０（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．６３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、２．５４−２．４０（ｍ、４Ｈ、ＤＭＳＯ−ピークと重なり）、１．０６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３５１（ＭＨ＋、３７）、２９４（１００）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ４Ｓ（ＭＨ＋）の計算値：３５１．１６３７；実測値：３５１．１６３６。
【０２９２】
Ｎ−（３−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド・２塩酸塩：Ｎ−（３−（１−エチル−１，２，３Ｎ−（３−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド（０．３５ｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）の脱水メタノール（５ｍＬ）中溶液を室温で１Ｎ  ＨＣｌ／エーテル（２．９９ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）によって処理し、１５分間撹拌した。溶媒を留去し、粗取得物を真空乾燥して、Ｎ−（３−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミドの２塩酸塩を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７４（ｓ、１Ｈ）、１１．５２（ｓ、１Ｈ）、１０．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２２−８．１６（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、３．９７−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．２７−３．１６（ｍ、３Ｈ）、２．９９−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．７５（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０２９３】
上記で実施した実験で、化合物１９は、表１３に示したように、ｅＮＯＳと比較してｎＮＯＳを選択的に阻害することが明らかになった。
【表１５】
2015157826.tif 000070
【０２９４】
実施例１８．Ｎ−（３−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−（メチルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド（化合物（±）−２０）の合成
【化４５】
2015157826.tif 000071
【０２９５】
３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサノン：５−ニトロインドール（４．００ｇ、２５．６１ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＣＮ（５．００ｍＬ）中溶液に、シクロヘキス−２−エンオン（７．４０ｍＬ、７６．８３ｍｍｏｌ）およびＢｉ（ＮＯ３）３（０．１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。次に、溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（５０％ヘキサン：５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２．７０ｇ、４１％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８１−２．０９（ｍ、３Ｈ）、２．２６−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．３７−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．９、１２．９Ｈｚ）、２．７７−２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．５６（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．１２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、９．０Ｈｚ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）；ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）２５８（Ｍ＋、１００）。
【０２９６】
Ｎ−メチル−３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサンアミン（トランス−エナンチオマーの混合物）およびＮ−メチル−３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサンアミン（シス−エナンチオマーの混合物）：３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサノン（１．２０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（０．２８ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＨ２・ＨＣｌ（０．３８ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５０ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌状態で放置した。反応混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で抽出し、ジクロロメタンで洗浄し（１０ｍＬで２回）、ジクロロメタン層を分離し、溶媒留去した。粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）によって精製して、２つのジアステレオマーを黄色固体として得た。両方のジアステレオマーの立体化学を、ＣＯＳＹおよびＮＯＥＳＹ分光技術を用いて決定した。
【０２９７】
最初に溶出した化合物（トランス−エナンチオマーの混合物）：（０．５８ｇ、４６％）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４９−１．６５（ｍ、３Ｈ）、１．６９−１．８８（ｍ、３Ｈ）、２．０４−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．８７−２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．２６−３．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．０９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、９．０Ｈｚ）、８．４４（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）；ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）２４２（１００）、２７３（１０）；２Ｄ  ＮＯＥＳＹ：Ｈａ（δ３．２６−３．３７）およびＨｃ（δ２．８７−２．９７）は相関していない。ＨｃとＨｄ；２Ｄ  ＣＯＳＹの間に相関がある。ＨａおよびＨｃは互いにカップリングしない。
【０２９８】
２番目に溶出した生成物（シス−エナンチオマーの混合物）：（０．２１ｇ、１６％）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２６−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．８９−１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．０１−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．１３−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．３３−２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．７５−２．９３（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．０６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、９．０Ｈｚ）、８．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．９３（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）２３０（１００）、２７３（３０）；２Ｄ  ＮＯＥＳＹ：Ｈａ（δ２．７５−２．９３）およびＨｃ（δ２．３３−２．４４）は強く相関している。ＨｃとＨｄの間には相関がある。２Ｄ  ＣＯＳＹ：ＨａおよびＨｃは互いにカップリングしない。
【０２９９】
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（（１Ｒ，３Ｓ）−３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）カーバメートカーバメート（シス−エナンチオマーの混合物）：Ｎ−メチル−３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサンアミン（０．４０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．３５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をスフや撹拌状態に放置した。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）で精製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．４０ｇ、７３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３４−１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．５７−１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．７８−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．９２−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．０３−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．９５−３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９６−４．２７（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．１０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、９．０Ｈｚ）、８．３７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）；ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）、２４２（１００）、３７３（２０）。
【０３００】
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル（メチル）カーバメート（シス−エナンチオマーの混合物）：ｔｅｒｔ−ブチルメチル−（３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）カーバメート（０．３８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｒａ−Ｎｉ（水中のスラリーとして０．１ｇ）およびヒドラジン水和物（０．５０ｍＬ、１０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を予め加熱しておいた油浴に浸漬し、１５分間または溶液が透明となるまで還流させた。反応液を冷却し、セライトで濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を留去した。粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８）で精製して、標題化合物を明褐色固体として得た（０．３４ｇ、９７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３１−１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．７５−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．０３−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．８４−２．９３（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ、ＮＨ）、４．１３−４．２６（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、８．４Ｈｚ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）、３４３（１００）。
【０３０１】
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−（５−（チオフェン−２−カルボキシイミドアミド）−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）カーバメート（シス−エナンチオマーの混合物）：ｔｅｒｔ−ブチル−３−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル（メチル）カーバメート（０．３２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の脱水ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に、メチルチオフェン−２−カルボイミドチオ酸メチル・ヨウ化水素酸塩（０．５３ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で４８時間撹拌状態に放置した。次に、溶媒を留去し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を抽出し、溶媒留去した。粗取得物を、カラムクロマトグラフィーで精製して（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８から５：９５）、標題化合物を黄色固体として得た（０．３２ｇ、７５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３８（ｓ、９Ｈ）、１．４６−１．６８（ｍ、５Ｈ）、１．８４−２．００（ｍ、５Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．７９−２．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７８−４．０９（ｍ、１Ｈ）、６．２０（ｓ、２Ｈ、ＮＨ）、６．６２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、８．４Ｈｚ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６、３．６Ｈｚ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、１０．５９（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）４５３（ＭＮａ＋、１００）。
【０３０２】
Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−（５−（チオフェン−２−カルボキシイミドアミド）−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）カーバメート（０．３０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を２０％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のジクロロメタン中溶液（３１ｍＬ）で０℃にて処理し、混合物を０℃で２時間撹拌状態に放置した。次に、溶液を１０％ＮＨ４ＯＨで中和し、有機層を分離し、溶媒留去した。粗取得物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１：４）、標題生成物を黄色固体として得た（０．２２ｇ、定量的）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２８−１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．８４−２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．８６−２．９４（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．２５（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．３９（見かけのｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、８．５８（ｓ、２Ｈ、ＮＨ）、９．６１（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）３５３（１００）、ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２５Ｎ４Ｓの計算値３５３．１７９４；実測値：３５３．１７９２。
【０３０３】
実施例１９．Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド・２塩酸塩［（＋）−および（−）−異性体］（化合物２０ａおよび２０ｂ）の合成
【化４６】
2015157826.tif 000072
【０３０４】
Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド：実験の完全な詳細およびスペクトルデータについては、実施例１８（化合物（±）−２０）を参照する。
【０３０５】
キラル分離：Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド（０．９５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）について、キラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ−Ｈ）分離を行った。流量１５ｍＬ／分、１５％ＥｔＯＨ：８５％ヘキサン＋０．２％ＤＥＡ。最大負荷２７０ｍｇ。
【０３０６】
最初に溶出したエナンチオマーは、１５分で溶出開始した。［α］Ｄ＝＋２３．７７（ＭｅＯＨ  ２ｍＬ中４．５０ｍｇ）、ＨＰＬＣにより８８％ｅｅ。２番目に溶出したエナンチオマーは、２８分で溶出を開始した。［α］Ｄ＝−２８．６４（ＭｅＯＨ  ２ｍＬ中４．８０ｍｇ）、ＨＰＬＣにより１００％ｅｅ。各エナンチオマー１６０．００ｍｇを得た。
【０３０７】
Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド・２塩酸塩［（＋）−シス−エナンチオマー］：Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド［（＋）−シス−エナンチオマー］（０．１６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を最小量のメタノールに溶かし、それに対して塩酸（１．００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ、１Ｍのジエチルエーテル中溶液）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌状態に放置した。溶媒を留去し、得られた固体を真空乾燥して、生成物（０．１６ｇ、９７％）を明黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．３０−１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．９３−２．２４（ｍ、３Ｈ）、２．４７−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、２．９６−３０９（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５、８．４Ｈｚ）、７．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、８．０５−８．０７（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）３２２（１００）、３５３（ＭＨ＋、遊離塩基、５０）、ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ２５Ｎ４Ｏ５（ＭＨ＋、遊離塩基）の計算値：３５３．１８１９、実測値：３５３．１８０７。
【０３０８】
Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド・２塩酸塩［（−）−シス−エナンチオマー］：Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド［（−）−シス−エナンチオマー］（０．１６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を最小量のメタノールに溶かし、それに対して塩酸（１．００ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ、１Ｍのジエチルエーテル中溶液）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌状態に放置し、溶媒を留去し、得られた固体を真空乾燥して、生成物（０．１６ｇ、９７％）を明黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ１．２７−１．７１（ｍ、５Ｈ）、１．９９−２．３３（ｍ、３Ｈ）、２．４７−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．９６−３．０９（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、８．７Ｈｚ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、４．８Ｈｚ）、７．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．０５−８．０７（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）３２２（１００）、３５３（ＭＨ＋、遊離塩基、５０）、ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ２５Ｎ４Ｏ５（ＭＨ＋、遊離塩基）の計算値：３５３．１８１９、実測値：３５３．１８０９。
【０３０９】
上記で実施した実験で、化合物（±）−２０、２０ａおよび２０ｂは、ｅＮＯＳと比較してｎＮＯＳを選択的に阻害し、さらには表１４で下記に示したように５ＨＴ  １Ｂおよび１Ｄ活性を示すことが明らかになった。
【表１６】
2015157826.tif 000073
【０３１０】
実施例２０．Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド（トランス−エナンチオマーの混合物）（化合物２１）の合成
【化４７】
2015157826.tif 000074
【０３１１】
Ｎ−メチル−３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサンアミン（トランス−エナンチオマーの混合物）：実験の完全な詳細およびスペクトルデータについては、実施例１９を参照する。
【０３１２】
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）カーバメート（トランス−エナンチオマーの混合物）：Ｎ−メチル−３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサンアミン（０．５５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．４８ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌状態に放置した。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）で精製して、当該化合物を黄色固体として得た（０．７３ｇ、定量的）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．６４−１．８１（ｍ、３Ｈ）、１．８６−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．５７（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、３．５７−３．６３（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、９．０Ｈｚ）、８．５０（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）；ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）２９９（Ｍ＋、１００）。
【０３１３】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル（メチル）カーバメート（トランス−エナンチオマーの混合物）。ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）カーバメート（０．７０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、ラネー−Ｎｉ（水中のスラリーとして０．１ｇ）およびヒドラジン水和物（１．００ｍＬ、１８．７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を予め加熱した油浴に浸漬し、１５分間または溶液が透明となるまで還流した。反応液を冷却し、セライトで濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を留去した。粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８）で精製して、標題化合物を明褐色固体として得た（０．６０ｇ、９２％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．４６−１．７２（ｍ、６Ｈ）、１．８８（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４、１２．３、２４．９Ｈｚ）、２．０５−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．７６（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ、ＮＨ）、４．３６−４．５１（ｍ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、８．４Ｈｚ）、６．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）３４３（Ｍ＋、７０）、２１２（１００）。
【０３１４】
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−（５−（チオフェン−２−カルボキシイミドアミド）−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）カーバメート（トランス−エナンチオマーの混合物）。ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル（メチル）カーバメート（０．５７ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の脱水ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に、メチルチオフェン−２−カルボイミドチオ酸メチル・ヨウ化水素酸塩（０．７５ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で４８時間にわたり撹拌状態で放置した。次に、溶媒を留去し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を抽出し、溶媒留去した。粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８から５：９５）で精製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．６２ｇ、８１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．４２−１．７１（ｍ、５Ｈ）、１．８８−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．５３（ｍ、１Ｈ）、４．２４−４．２７（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、２Ｈ、ＮＨ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、８．４Ｈｚ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６、５．１Ｈｚ）、７．２８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、１０．６８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）４５３（ＭＮａ＋、１００）。
【０３１５】
Ｎ−（３−（３−（メチルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド（トランス−エナンチオマーの混合物）。ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−（５−（チオフェン−２−カルボキシイミドアミド）−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）カーバメート（０．６０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中の２０％ＴＦＡ溶液（３１ｍＬ）で０℃にて処理し、混合物を０℃で２日間撹拌状態に放置した。次に、溶液を１０％ＮＨ４ＯＨで中和し、有機層を分離し、溶媒留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１：４）によって精製して、最終生成物を黄色固体として得た（０．４５ｇ、定量的）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５１−１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．６９−１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．８３−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、３．２４−３．５１（ｍ、３Ｈ）、６．２０（ｂｒｓ、２Ｈ、ＮＨ）、６．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、７．０２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、７．０９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６、４．８Ｈｚ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、１０．５９（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）３５３（ＭＨ＋、８０）、３２２（１００）、ＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）；Ｃ２０Ｈ２５Ｎ４Ｓ（ＭＨ＋）の計算値：３５３．１７９４、実測値：３５３．１８１２。
【０３１６】
実施例２１．Ｎ−（３−（３−（エチルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド（トランス−エナンチオマーの混合物）、（化合物２２）の合成
【化４８】
2015157826.tif 000075
【０３１７】
３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサノン：実験の完全な詳細については、実施例１９を参照する。
【０３１８】
Ｎ−エチル−３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサンアミン（（±）−トランス）およびＮ−エチル−３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサンアミン（（±）−シス）。３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサノン（１．２０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（０．２８ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）、ＥｔＮＨ２・ＨＣｌ（０．３８ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．５０ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜にわたり撹拌状態で放置した。反応混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で抽出し、ジクロロメタンで洗浄し（１０ｍＬで２回）、ジクロロメタン層を分離し、溶媒留去した。粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）によって精製して、二つのジアステレオマーを黄色固体として得た。
【０３１９】
最初に溶出した異性体（トランス−エナンチオマーの混合物）（０．７０ｇ、５２％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．５５−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．７４−１．８２（ｍ、２Ｈ）、２．０１−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２、７．２Ｈｚ）、３．０１−３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．４２（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．０９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、９．０Ｈｚ）、８．３４（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）；ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）２８７（Ｍ＋、１０）、２４２（１００）；２Ｄ  ＮＯＥＳＹ：Ｈａ（δ３．２４−３．４２）およびＨｃ（δ３．０１−３．０６）は弱く相関している。ＨｃとＨｄの間には相関がある。２ＤＣＯＳＹ：ＨａおよびＨｃは互いにカップリングしていない。
【０３２０】
２番目に溶出した異性体（シス−エナンチオマーの混合物）（０．２１ｇ、１６％）：１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１４（ｔ、３Ｈ）、１．２９−１．４４（ｍ、３Ｈ）、１．４７−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．９７（ｍ、１Ｈ），２．０４−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．２８−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２、７．２Ｈｚ）、２．８９−３．００（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．１０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、９．０Ｈｚ）、８．３７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）；ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）２８７（Ｍ＋、１５）、２４４（１００）；２Ｄ  ＮＯＥＳＹ：Ｈａ（δ２．８９−３．００）およびＨｃ（δ２．２８−２．３２）は強く相関している。ＨｃとＨｄの間には相関がある。２Ｄ  ＣＯＳＹ：ＨａおよびＨｃは互いにカップリングしていない。
【０３２１】
ｔｅｒｔ−ブチルエチル（３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）カーバメート（トランス−エナンチオマーの混合物）。Ｎ−エチル−３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサンアミン（０．６７ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．５７ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．７４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌状態で放置した。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（５０％ヘキサン：５０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、当該化合物を黄色固体として得た（０．７２ｇ、７８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．４５−１．４９（ｍ、９Ｈ、３Ｈ）、１．６２−１．７９（ｍ、３Ｈ）、１．８６−１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．０７−２．１７（ｍ、２Ｈ）、３．０７−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．６１（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０、２．１Ｈｚ）、８．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）４１０（ＭＮａ＋、５０）、２８８（１００）。
【０３２２】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル（エチル）カーバメート（トランス−エナンチオマーの混合物）。ｔｅｒｔ−ブチルエチル（３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）カーバメート（０．７０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、ラネー−Ｎｉ（水中のスラリーとして０．１ｇ）およびヒドラジン水和物（０．９０ｍＬ、１８．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を予め加熱した油浴に浸漬し、１５分間または溶液が透明になるまで還流させた。反応液を冷却し、セライトで濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を留去した。粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８）で精製して、標題化合物を褐色様固体として得た（０．６４ｇ、定量的）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．５３−１．６９（ｍ、３Ｈ）、１．７１−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．９２（ｍ、１Ｈ）、２．０７−２．１７（ｍ、２Ｈ）、３．０６−３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．４３−３．５６（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、８．４Ｈｚ）、６．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）３５７（Ｍ＋、７０）、２１２（１００）。
【０３２３】
ｔｅｒｔ−ブチルエチル（３−（５−（チオフェン−２−カルボキシイミドアミド）−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）カーバメート（トランス−エナンチオマーの混合物）。ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル（エチル）カーバメート（０．６２ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の脱水ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に、チオフェン−２−カルボイミドチオ酸メチル・ヨウ化水素酸塩（１．００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で４８時間撹拌状態で放置した。溶媒を留去し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を抽出し、溶媒留去した。粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８から５：９５）で精製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．８０ｇ、定量的）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、１．４４−１．６８（ｍ、５Ｈ）、１．８４−２．０４（ｍ、３Ｈ）、３．０５−３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．５３（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．２６（ｍ、１Ｈ）、６．２１（ｓ、２Ｈ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、８．４Ｈｚ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６、５．１Ｈｚ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、１０．６７（ｓ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）４６７（ＭＨ＋、１００）。
【０３２４】
Ｎ−（３−（３−（エチルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド（トランス−エナンチオマーの混合物）。ｔｅｒｔ−ブチルエチル（３−（５−（チオフェン−２−カルボキシイミドアミド）−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）カーバメート（０．７５ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中の２０％ＴＦＡ溶液（３１ｍＬ）で０℃にて処理し、混合物を０℃で２時間撹拌状態に放置した。次に、得られた溶液を１０％ＮＨ４ＯＨ溶液で中和し、有機層を分離し、溶媒留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１：４）によって精製して、最終生成物を黄色固体として得た（０．５０ｇ、８５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．４４−１．５１（ｍ、３Ｈ）、１．５８−１．８２（ｍ、３Ｈ）、１．８９−１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．８５−２．９９（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．２３（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｓ、２Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９８−７．００（ｍ、２Ｈ）、７．０９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９、５．１Ｈｚ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１０．５４（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）３６７（ＭＨ＋、５０％）、３２２（１００）、ＥＳＩ−ＨＲＭＳ（ＭＨ＋）；Ｃ２１Ｈ２７Ｎ４Ｓの計算値：３６７．１９５０、実測値：３６７．１９５６。
【０３２５】
実施例２２：Ｎ−（３−（３−（エチルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド（シス−エナンチオマーの混合物）（化合物２３）の合成
【化４９】
2015157826.tif 000076
【０３２６】
Ｎ−エチル−３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサンアミン：実験の完全な詳細およびスペクトルデータについては、実施例２１を参照する。
【０３２７】
ｔｅｒｔ−ブチルエチル（３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）カーバメート（シス−エナンチオマーの混合物）。Ｎ−エチル−３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサンアミン（０．２０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．１７ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌状態に放置した。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）で精製して、当該化合物を黄色固体として得た（０．２６ｇ、９７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．４９−１．２３（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．５１−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．９６−３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、９．０Ｈｚ）、８．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）；ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）３８７（Ｍ＋、２０）、２７０（１００）。
【０３２８】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル（エチル）カーバメート（シス−エナンチオマーの混合物）：ｔｅｒｔ−ブチルエチル（３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）カーバメート（０．２４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、ラネー−Ｎｉ（水中スラリーとして０．１ｇ）およびヒドラジン水和物（０．３０ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を予め加熱した油浴に浸漬し、１５分間または溶液が透明となるまで還流させた。反応液を冷却し、セライトで濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を留去した。粗取得物を、カラムクロマトグラフィー（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８）で精製して、標題化合物を褐色様固体として得た（０．２１ｇ、９６％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３０−１．６６（ｍ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．８０−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．９０（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．２２（ｍ、２Ｈ）、４．１２−４．１９（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、８．７Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．７２５（ｓ、１Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）３５７（Ｍ＋、１００）。
【０３２９】
ｔｅｒｔ−ブチルエチル（３−（５−（チオフェン−２−カルボキシイミドアミド）−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）カーバメート（シス−エナンチオマーの混合物）。ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル（エチル）カーバメート（０．１９ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の脱水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、チオフェン−２−カルボイミドチオ酸メチル・ヨウ化水素酸塩（０．３０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で４８時間にわたり撹拌状態に放置した。次に、溶媒を留去し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を抽出し、溶媒留去した。粗取得物をカラムクロマトグラフィーで精製して（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８から５：９５）、標題化合物を黄色固体として得た（０．１９ｇ、７８％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．４６−１．５７（ｍ、３Ｈ）、１．５７−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９４（ｍ、３Ｈ）、２．７７−２．８９（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．８９−４．０３（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５、８．７Ｈｚ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、７．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、１０．８３（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）４６７（ＭＨ＋、１００）。
【０３３０】
Ｎ−（３−（３−（エチルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド（シス−エナンチオマーの混合物）。ｔｅｒｔ−ブチルエチル（３−（５−（チオフェン−２−カルボキシイミドアミド）−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）カーバメート（０．１７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中２０％ＴＦＡ溶液（２０ｍＬ）で０℃にて処理し、混合物を０℃で２時間撹拌状態に放置した。次に、その溶液を１０％ＮＨ４ＯＨ溶液で中和し、有機層を分離し、溶媒留去した。粗取得物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（２０％２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：８０％ＣＨ２Ｃｌ２）、最終生成物を黄色固体として得た（０．５０ｇ、８５％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．２１−１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．８１−２．１１（ｍ、３Ｈ）、２．２７−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．８８（ｍ、３Ｈ）、２．９９−３．０７（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、２Ｈ、ＮＨ）、６．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０１−７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６、５．１Ｈｚ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１０．６２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）３６７（ＭＨ＋、５０）、３２２（１００）、ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ２１Ｈ２７Ｎ４Ｓ（ＭＨ＋）の計算値：３６７．１９５０、実測値：３６７．１９６８。
【０３３１】
実施例２３．Ｎ−（３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド（化合物２４）の合成
【化５０】
2015157826.tif 000077
【０３３２】
４−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：５−ニトロ−１Ｈ−インドール（１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４５８ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１．５３０ｍＬ、１８．５０ｍｍｏｌ）の溶液を４８時間還流させた。反応液を室温とし、水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた酢酸エチル層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を留去し、粗取得物をイソプロパノール：ヘキサン１：６（２０ｍＬ）で希釈した。１５分間撹拌後、固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し（１０ｍＬで２回）、乾燥させて、４−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１．５１５ｇ、７１．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、９．０Ｈｚ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、４．２０−４．１６（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．６０−２．５０（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。
【０３３３】
５−ニトロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール：４−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｇ、２．３３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（４ｍＬ）で０℃にて処理し、得られた混合物を同温度で３時間撹拌した。反応液を溶媒留去し、粗取得物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（ｐＨ約１４）で塩基性とした。固体を濾過し、水で洗浄した（１０ｍＬで２回）。粗取得物を真空乾燥し、１０％酢酸エチル／ヘキサン（２０ｍＬ）で処理した。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄した（５ｍＬで２回）。得られた黄色固体を真空乾燥して、５−ニトロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドールを得た（０．５６ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．００（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、９．０Ｈｚ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、３．４２−３．３０（ｍ、２Ｈ、ＤＭＳＯ−ピークと重なり）、２．９３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．４０−２．３０（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２４４（ＭＨ＋、７７）、２１５（１００）。
【０３３４】
２−（４−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノール：５−ニトロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（０．５５ｇ、２．２６１ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２：１，４−ジオキサン（１５ｍＬ、２：１）中懸濁液を、室温でトリエチルアミン（０．６３６ｍＬ、４．５２ｍｍｏｌ）で処理し、次に２−ブロモエタノール（０．１７６ｍＬ、２．４８７ｍｍｏｌ）で処理した。室温で４時間撹拌後に、原料のみが認められた。反応液を２４時間還流させた。反応液を室温とし、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２５ｍＬ）で希釈し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）、２−（４−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノール（０．２４ｇ、３６．９％）を暗黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．８６（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、９．０Ｈｚ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．５６（ｑ、２Ｈ）、３．１８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、２．６９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．５４−２．５０（ｍ、４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２８８（ＭＨ＋、１００）。
【０３３５】
２−（４−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノール：２−（４−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノール（０．２２５ｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）の脱水メタノール（５ｍＬ）中溶液を、室温でヒドラジン水和物（０．２４４ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ）と次にラネー−ニッケル（０．１ｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を予め加熱した油浴に入れ、５分間環流させた（ＴＬＣ基準、２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）。反応液を室温とし、セライトで濾過し、メタノールで洗浄した（１０ｍＬで３回）。合わせたメタノール層を溶媒留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィーによって精製して（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）、２−（４−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノール（０．１７５ｇ、８７％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５９（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．４８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、８．４Ｈｚ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．４０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．５５（ｑ、２Ｈ）、３．１６−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．５０−２．４５（ｍ、４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２５８（ＭＨ＋、３０）、１８５（１００）。
【０３３６】
Ｎ−（３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド：２−（４−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノール（０．１６ｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）の脱水エタノール（５ｍＬ）中溶液を、室温にてチオフェン−２−カルボイミドチオ酸メチル・ヨウ化水素酸塩（０．３５５ｇ、１．２４４ｍｍｏｌ）で処理し、終夜撹拌した（１８時間）。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で塩基性とし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）によって精製して、Ｎ−（３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド（０．１４ｇ、６１．４％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．３３−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、６．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．２３（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、４．４０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．５４（ｑ、２Ｈ）、３．１６−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．５０−２．４４（ｍ、４Ｈ、ＤＭＳＯ−ピークと重なり）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３６７（ＭＨ＋、３３）、２９４（１００）。
【０３３７】
Ｎ−（３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド・２塩酸塩：Ｎ−（３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド（０．１２５ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）の脱水メタノール（３ｍＬ）中溶液を、室温にて塩化水素（１Ｍのジエチルエーテル中溶液）（１．０２３ｍＬ、１．０２３ｍｍｏｌ）で処理した。１５分間撹拌した後に、溶媒を減圧下に留去し、粗取得物を乾燥させて、Ｎ−（３−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド・２塩酸塩（０．１４ｇ、９３％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７０（ｓ、１Ｈ）、１１．４７（ｓ、１Ｈ）、１０．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．６６（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．１９−８．１６（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、１Ｈ）、４．０６−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．８０（ｍ、３Ｈ）、３．７１−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．０（ｍ、２Ｈ）、２．９８−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ、２Ｈ、ＤＭＳＯピークと重なり）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３６７（ＭＨ＋、３９）、２９４（１００）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ４ＯＳ（ＭＨ＋、遊離塩基）の計算値：３６７．１５８７；実測値：３６７．１６０５。
【０３３８】
実施例２４：Ｎ−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド（化合物２５）の合成
【化５１】
2015157826.tif 000078
【０３３９】
５−ブロモ−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール：文献（Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４：７２７−７２９（２００４））に報告の文献手順に従って製造。
【０３４０】
３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−アミン：Ｐｄ２ｄｂａ３（０．１８７ｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、室温にてトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（２．４８３ｍＬ、０．８１９ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間撹拌後、同じ温度で脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール（１．２ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を加え、次にリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ  ＴＨＦ中溶液（１０．２３ｍＬ、１０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を予め加熱した油浴に入れ、密封管中にて１００℃で３．５時間撹拌した。反応液を室温とし、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２５ｍＬ）で反応停止し、３０分間撹拌した。反応液を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）で塩基性とし、生成物を酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた酢酸エチル層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を留去して粗生成物を得た。その粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）によって精製して、３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（０．６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、収率６３．９％）を褐色泡状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２３０（ＭＨ＋、１００）。
【０３４１】
Ｎ−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド：３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（０．５９ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の脱水エタノール（１０ｍＬ）中溶液を、室温にてチオフェン−２−カルボイミドチオ酸メチル・ヨウ化水素酸塩（１．４６７ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を終夜撹拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で塩基性とし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）によって精製して、Ｎ−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド（０．３９ｇ、１．１５２ｍｍｏｌ、収率４４．８％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５９（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．１０−７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、６．２３（ｓ、２Ｈ）、２．８０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．６５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．５２−２．４８（ｍ、４Ｈ、ＤＭＳＯピークと重なり）、１．６８（ｓ、４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３３９（ＭＨ＋、１００）。
【０３４２】
Ｎ−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド・２塩酸塩：Ｎ−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド（０．１６ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中溶液を、１Ｎ塩酸のエーテル中溶液（１．４１８ｍＬ、１．４１８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５分間撹拌した。溶媒を留去し、生成物を真空乾燥して、Ｎ−（３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド・２塩酸塩（０．１７ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、収率８７％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５０（ｓ、１Ｈ）、１１．３８（ｓ、１Ｈ）、１１．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．２０−８．１７（ｍ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．３９（ｓ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．５８−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．０６−３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．８８（ｍ、４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３３９（ＭＨ＋、遊離塩基、１００）、２６８（７４）、１２６（５９）；ＥＳＩ−ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ２３Ｎ４Ｓ（ＭＨ＋、遊離塩基）の計算値：３３９．１６３７；実測値：３３９．１６４９。
【０３４３】
実施例２５．Ｎ−（３−（３−（エチルアミノ）シクロペンチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド（化合物２６）の合成
【化５２】
2015157826.tif 000079
【０３４４】
３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンタノン：５−ニトロインドール（２．０ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）中溶液に、シクロペント−２−エンオン（２．０ｍＬ、２３．８７ｍｍｏｌ）およびＢｉ（ＮＯ３）３（０．０６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。次に、溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（５０％ヘキサン：５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１．６３ｇ、５２％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０５−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．３７−２．４８（ｍ、３Ｈ）、２．５４−２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２、７．８Ｈｚ）、３．７２−３．８２（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．１５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、９．０Ｈｚ）、８．３９（ｂｒｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）２６７（ＭＮａ＋、１００）。
【０３４５】
Ｎ−エチル−３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンタンアミン：３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンタノン（１．６ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（０．４０ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）、ＥｔＮＨ２・ＨＣｌ（０．５３ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．１ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌状態に放置した。反応混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で抽出し、ジクロロメタンで洗浄した（１０ｍＬで２回）。ジクロロメタン層を分離し、溶媒留去した。粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）によって精製して、生成物をジアステレオマーの混合物としての黄色固体として得た（１．２ｇ、６７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１０−１．１６（ｍ、６Ｈ）、１．４５−１．９２（ｍ、１０Ｈ）、１．９６−２．１３（ｍ、３Ｈ）、２．１３−２．３６（ｍ、３Ｈ）、２．５０−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．６５−２．７６（ｍ、４Ｈ）、３．２８−３．４３（ｍ、３Ｈ）、３．４９−３．６０（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．３２（ｂｒｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．４１（ｂｒｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）；ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）２７３（Ｍ＋、９０）。
【０３４６】
ｔｅｒｔ−ブチルエチル（３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル）カーバメート：Ｎ−エチル−３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンタンアミン（１．１ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．９７ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．０４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌状態で放置した。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）で精製して、当該化合物を黄色固体として得た（１．４３ｇ、定量的）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１３−１．２１（ｍ、６Ｈ）、１．４９（ｓ、１８Ｈ）、１．６５−１．９４（ｍ、５Ｈ）、２．０１−２．２０（ｍ、５Ｈ）、２．２１−２．４０（ｍ、３Ｈ）、３．１５−３．３２（ｍ、５Ｈ）、３．５３−３．５８（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．５３（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．１４（ｍ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、８．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７、９．０Ｈｚ）、８．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、４．８Ｈｚ）、８．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．６２（ｂｒｓ、１Ｈ、ＮＨ）、８．７１（ｂｒｓ、１Ｈ、ＮＨ）；ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）３７３（Ｍ＋、３０）。
【０３４７】
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル（エチル）カーバメート：ｔｅｒｔ−ブチルエチル（３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル）カーバメート（１．４０ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、ラネー−Ｎｉ（水中のスラリーとして０．１ｇ）およびヒドラジン水和物（１．９ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を予め加熱した油浴に浸漬し、溶液が透明となるまで１５分間還流させた。反応液を冷却し、セライトで濾過し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を留去した。粗取得物をカラムクロマトグラフィーで精製して（２％２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：９８％ＣＨ２Ｃｌ２）、標題化合物を褐色様固体として得た（１．２５ｇ、定量的）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１１−１．１９（ｍ、６Ｈ）、１．４９（ｓ、１８Ｈ）、１．６７−１．８９（ｍ、６Ｈ）、１．９６−２．１２（ｍ、４Ｈ）、２．１３−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．３５（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．３７−３．５８（ｍ、４Ｈ）、４．４４−４．５９（ｍ、２Ｈ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、９．０Ｈｚ）、６．６７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、８．４Ｈｚ）、６．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．７３（ｂｒｓ、２Ｈ、ＮＨ）；ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）３４３（Ｍ＋、１００）。
【０３４８】
ｔｅｒｔ−ブチルエチル（３−（５−（チオフェン−２−カルボキシイミドアミド）−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル）カーバメート：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル（エチル）カーバメート（１．２２ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の脱水ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、チオフェン−２−カルボイミドチオ酸メチル・ヨウ化水素酸塩（２．０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で４８時間撹拌状態に放置した。溶媒を留去し、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、２Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を抽出し、溶媒留去した。粗取得物を、カラムクロマトグラフィー（２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８から５：９５）を用いて精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１．２８ｇ、８０％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１０−１．１７（ｍ、６Ｈ）、１．４７（ｓ、１８Ｈ）、１．６８−１．８９（ｍ、６Ｈ）、１．９７−２．１２（ｍ、４Ｈ）、２．１３−２．３４（ｍ、４Ｈ）、３．１１−３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．４２−３．５３（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．９２（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．８６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、８．４Ｈｚ）、６．８９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、８．４Ｈｚ）、６．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、６．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．０７−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．２１−７．２３（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｂｒｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．９７（ｂｒｓ、１Ｈ、ＮＨ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）４５３（Ｍ＋、１００）。
【０３４９】
Ｎ−（３−（３−（エチルアミノ）シクロペンチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド（２６）：ｔｅｒｔ−ブチルエチル（３−（５−（チオフェン−２−カルボキシイミドアミド）−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロペンチル）カーバメート（１．２５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を、０℃にてジクロロメタン中の２０％ＴＦＡ溶液（３１ｍＬ）で処理し、混合物を０℃で２時間撹拌状態に放置した。次に、反応液を１０％ＮＨ４ＯＨ溶液で中和し、有機層を分離し、溶媒留去した。粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２０％２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ：８０％ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、生成物を黄色固体として得た（０．８７ｇ、８９％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．４５−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．７７−２．１６（ｍ、３Ｈ）、２．２３−２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．７３（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．４９（ｍ、２Ｈ）、６．２２（ｂｒｓ、２Ｈ、ＮＨ）、６．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０３−７．１１（ｍ、３Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、１０．５７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）；ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）３５２（Ｍ＋、５０）、２４３（８０）、１５８（１００）、ＥＩ−ＨＲＭＳ（Ｍ＋）；Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｓの計算値：３５２．１７２２、実測値：３５２．１７２５。
【０３５０】
Ｎ−（３−（３−（エチルアミノ）シクロペンチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミドのキラル分離
化合物（４つの異性体の混合物）について、キラル分取ＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ−Ｈ）を行った。
【０３５１】
流量１８ｍＬ／分、１０％ＥｔＯＨ：９０％ヘキサン＋０．２％ＤＥＡ。
【化５３】
2015157826.tif 000080
【０３５２】
最初の（最も極性が低い）異性体は、２７℃で溶出を開始し、１００％エナンチオマー純度で１３．０ｍｇが得られた。２番目の異性体は３３分で溶出を開始し、１００％エナンチオマー純度で８．０ｍｇが得られた。他の二つの異性体は３５分で一緒に溶出を開始し、それらの純粋なエナンチオマー型には分離できなかった。
【０３５３】
全ての新規な化合物についてのｎＮＯＳおよびｅＮＯＳ阻害活性を、下記の表１５に挙げてある。
【表１７】
2015157826.tif 000081
【０３５４】
実施例２６．膵炎内臓痛モデルでの（Ｒ）−Ｎ−（３−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシミドアミド（化合物（２７））の効果
合成が米国特許第７３７５２１９号（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている化合物（２７）の膵炎内臓痛モデルでの効果を、実施例１６に記載の手順を用いて示した。図１２には、化合物（２７）が膵炎のラットで接触性アロディニアを好転させることを示している。
【０３５５】
他の実施形態
以上、現在好ましい例と考えられるものを参照しながら、本発明についての説明を行ったが、理解すべき点として、本発明は開示された例に限定されるものではない。逆に、本発明は、添付の特許請求の範囲の精神および範囲に包含される各種の変更および均等な配置を網羅するものである。
【０３５６】
いずれの刊行物、特許および特許出願も、あたかも個々の刊行物、特許もしくは特許出願が具体的かつ個別に参照によって全体が組み込まれていることを示されたと同程度に、参照によって全体が本明細書に組み込まれるものとする。本特許出願中の用語が参照によって本明細書に組み込まれる文書中で異なった形で定義されていることが認められる場合、本明細書で提供される定義が、その用語の定義となるべきである。
【０３５７】
他の実施形態は特許請求の範囲にある。
【図１】
2015157826.tif 000117
【図２】
2015157826.tif 000118
【図３】
2015157826.tif 000119
【図４】
2015157826.tif 000120
【図５】
2015157826.tif 000121
【図６】
2015157826.tif 000122
【図７】
2015157826.tif 000123
【図８】
2015157826.tif 000124
【図９】
2015157826.tif 000125
【図１０】
2015157826.tif 000126
【図１１】
2015157826.tif 000127
【図１２】
2015157826.tif 000128
【手続補正書】
【提出日】平成27年4月28日(2015.4.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
内臓痛の治療のための医薬の製造における、下記式（Ｉ）を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
【化１】
2015157826.tif 000129
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、置換されていても良いＣ１−４アルク複素環または置換されていても良いＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｈａｌ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、置換されていても良いＣ２−９架橋複素環、置換されていても良いＣ１−４架橋アルク複素環、置換されていても良いＣ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｈａｌ、置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル、置換されていても良いＣ４−８シクロアルケニル、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、置換されていても良いＣ２−９架橋複素環、置換されていても良いＣ１−４架橋アルク複素環、置換されていても良いＣ２−９複素環または置換されていても良いＣ１−４アルク複素環であり；
Ｒ４およびＲ７のそれぞれは独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルコキシであり；
Ｒ５はＨ、Ｒ５ＡＣ（ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ５またはＲ５ＢＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ５であり、ｒ５は０から２の整数であり、Ｒ５Ａは置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、置換されていても良いＣ２−９複素環、置換されていても良いＣ１−４アルク複素環、置換されていても良いＣ１−６チオアルコキシ、置換されていても良いＣ１−４チオアルカリール、置換されていても良いアリーロイルまたは置換されていても良いＣ１−４チオアルク複素環であり；Ｒ５Ｂは置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、置換されていても良いＣ２−９複素環、置換されていても良いＣ１−４アルク複素環、置換されていても良いＣ１−６チオアルコキシ、置換されていても良いＣ１−４チオアルカリールまたは置換されていても良いアリーロイルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｒ６ＡＣ（ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ６またはＲ６ＢＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ６であり、ｒ６は０から２の整数であり、Ｒ６Ａは置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、置換されていても良いＣ２−９複素環、置換されていても良いＣ１−４アルク複素環、置換されていても良いＣ１−６チオアルコキシ、置換されていても良いＣ１−４チオアルカリール、置換されていても良いアリーロイルまたは置換されていても良いＣ１−４チオアルク複素環であり；Ｒ６Ｂは置換されていても良いＣ１−６アルキル、置換されていても良いＣ６−１０アリール、置換されていても良いＣ１−４アルカリール、置換されていても良いＣ２−９複素環、置換されていても良いＣ１−４アルク複素環、置換されていても良いＣ１−６チオアルコキシ、置換されていても良いＣ１−４チオアルカリールまたは置換されていても良いアリーロイルである。］
【請求項２】
内臓痛の治療のための医薬の製造における、下記化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの使用であって、前記化合物が下記のものから選択される前記使用。
【化２】
2015157826.tif 000130
2015157826.tif 000131
2015157826.tif 000132
2015157826.tif 000133
【請求項３】
下記化合物：
【化３】
2015157826.tif 000134
のエナンチオマーの合成方法であって、
ａ．３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミンをクロロギ酸ベンジルと反応させて（±）ベンジル３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルカーバメートを形成する段階；
ｂ．（±）ベンジル３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルカーバメートについてキラルＨＰＬＣまたはＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）を行って、ベンジル３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルカーバメートのエナンチオマーを分割する段階；
ｃ．水素化によってベンジル３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルカーバメートの一方のエナンチオマーを脱保護して、３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミンの一つのエナンチオマーを得る段階；
ｄ．３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミンの一方のエナンチオマーをチオフェン−２−カルボイミドチオ酸メチルと反応させる段階
を有する方法。
【請求項４】
一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）の作用によって生じる哺乳動物での状態の治療のための医薬の製造における、下記化合物または該化合物の製薬上許容される塩の使用。
【化４】
2015157826.tif 000135
2015157826.tif 000136
2015157826.tif 000137
2015157826.tif 000138
【外国語明細書】
2015157826000001.pdf