(57)【要約】      （修正有）【課題】鎮静作用の少ない抗不安活性を有するγ−アミノ酪酸Ａ（ＧＡＢＡＡ）受容体作用薬である、化合物の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物又はその塩。2015155444.tif 000048（Ａ、Ｅ、及びＤは各々独立に、ＣＨ又はＮ等、かつＡ、Ｅ及びＤの内の少なくとも１つはＮ；ＸはＯ又はＮＨ等；ＹはＮＲ３Ｒ４；Ｒ１及びＲ２は置換されたシクロアルキル等、Ｒ３及びＲ４は各々独立に、置換されたアルキル又は前記Ｎ原子と一緒になって、Ｎ含有ヘテロアリール若しくは置換されたＮ含有ヘテロシクリル等）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化１】
2015155444.tif 000046
（式中、
Ａ、Ｅ、およびＤは独立に、ＣＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈ、カルボキシル、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアシルアミノ、任意に置換されたアシルイミノ、任意に置換されたアシルイミノキシ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたアリールアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルケニルオキシ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミノアシル、任意に置換されたアミノアシルオキシ、任意に置換されたアミノスルホニル、任意に置換されたアミノチオアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアミノ、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたオキシアシル、任意に置換されたオキシアシルアミノ、任意に置換されたオキシアシルオキシ、任意に置換されたオキシアシルイミノ、任意に置換されたオキシスルフィニルアミノ、任意に置換されたオキシスルホニルアミノ、任意に置換されたオキシチオアシル、任意に置換されたオキシチオアシルオキシ、任意に置換されたスルフィニル、任意に置換されたスルフィニルアミノ、任意に置換されたスルホニル、任意に置換されたスルホニルアミノ、任意に置換されたチオ、任意に置換されたチオアシル、および任意に置換されたチオアシルアミノから選択される）またはＮから選択され、かつＡ、ＥおよびＤのうちの少なくとも１つはＮであり、
Ｘは、ＯまたはＮＲ”（式中、Ｒ”は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたオキシスルフィニル、任意に置換されたオキシスルホニル、任意に置換されたスルフィニル、および任意に置換されたスルホニルから選択される）を表し、
ＹはＮＲ３Ｒ４を表し、
Ｒは、Ｈまたは任意に置換されたアルキルを表し、
Ｒ１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、または任意に置換されたヘテロアリールを表し、
Ｒ２は、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたオキシスルフィニル、任意に置換されたオキシスルホニル、任意に置換されたスルフィニル、または任意に置換されたスルホニルを表し、かつ
Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、任意に置換されたアルキルを表すか、または前記Ｎ原子と一緒になって、任意に置換されたＮ含有ヘテロアリールもしくは任意に置換されたＮ含有ヘテロシクリルを表す。
ただし、式（Ｉ’ｆ）の化合物またはその塩を除く。
【化２】
2015155444.tif 000047
（式中、
各Ｒ’は、独立に、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、任意に置換されたアルキル、アシル、アルコキシ、任意に置換されたアリール、オキシアシル、アシルオキシ、任意に置換されたアリールアルキル、スルフィニル、スルホニル、オキシアシルアミノ、オキシチオアシル、チオアシルオキシ、スルフィニルアミノ、任意に置換されたアミノ、スルホニルアミノ、任意に置換されたチオ、オキシスルフィニルアミノ、オキシスルホニルアミノ、任意に置換されたアルケニル、およびアルキニルから選択され、
Ｒは、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ１は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたシクロアルケニルから選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジル、またはアセチルであり、
Ｘは、ＮＲ”（式中、Ｒ”は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたオキシスルフィニル、任意に置換されたオキシスルホニル、および任意に置換されたスルフィニル、任意に置換されたスルホニルから選択され、かつ
Ｑは任意に置換されたＮ含有ヘテロシクリルまたは任意に置換されたＮ含有ヘテロアリールを表す。））。
【請求項２】
ＸがＮＲ”であり、かつＲ”が水素、Ｃ１−３アルキル、ベンジル、またはアセチルから選択される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
各Ｒ’が水素である、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｑが、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニルまたはインドリニルから選択される任意に置換されたＮ含有ヘテロシクリルを表す、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、インダニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルである、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩のうちの少なくとも１つと、担体、希釈剤および賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、医薬組成物。
【請求項７】
中枢神経障害治療に用いられる、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
中枢神経障害の治療用医薬の製造のための請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩の使用。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含む中枢神経障害治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、化合物およびそれらを使用および調製するための方法に関する。特に、本発明は、ある範囲の中枢神経系障害、特に、不安障害において有用な治療活性を有する可能性がある化合物に関する。本発明はまた、治療方法および医薬の製造におけるこれらの化合物の使用、ならびにこれらの化合物を含有する組成物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、哺乳類の中枢神経系（ＣＮＳ）における主要な抑制性アミノ酸伝達物質の１つであり、シナプス前ニューロンおよびシナプス後ニューロン（ｐｒｅ−  ａｎｄ  ｐｏｓｔｓｙｎｏｐｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｎ）の両方の細胞膜中の特異的受容体に結合することによって作用する。特異的受容体にＧＡＢＡが結合すると、細胞膜中のイオンチャネルの開口が引き起こされ、これによって細胞の中への負電荷を帯びた塩化物イオンの流れ、または細胞から外への正電荷を帯びたカリウムイオンの流れのいずれかが可能になる。これは、典型的には、膜電位差において負電荷を生成し、これは通常過分極を引き起こす。
【０００３】
かつては、哺乳類のＣＮＳにはＧＡＢＡについてＡ、Ｂ、およびＣと表される３種類の受容体が存在すると考えられていた。ＧＡＢＡＡおよびＧＡＢＡＣ受容体はＧＡＢＡ依存性塩化物イオン伝導チャネルであるが、ＧＡＢＡＢ受容体はＧタンパク質受容体スーパーファミリーのメンバーである。ＧＡＢＡＡおよびＧＡＢＡＣ受容体は、リガンドビククリンに対する感受性によって最初は互いに区別されており、前者はビククリンによって拮抗作用を受け、後者は非感受性であった。しかしながら、１９９０年代半ば以降、ＧＡＢＡＡおよびＧＡＢＡＣ受容体は単に同じＧＡＢＡ依存性塩化物チャネルの変異体に過ぎないことが次第に明らかになってきた。それゆえ、これらの受容体は今では、「ＧＡＢＡＡ」受容体という名称で示される。種々のＧＡＢＡＡ受容体がＣＮＳ全体に対して見出されているが、ＧＡＢＡＣ受容体（今ではＧＡＢＡＡＯｒとしても様々に定義されるＧＡＢＡＡ変異体）は主に網膜で見出される。
【０００４】
ＧＡＢＡＡ受容体は、グリシン、５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）、およびニコチン性アセチルコリン受容体をも含むＣｙｓループリガンド依存性イオンチャネルスーパーファミリーのメンバーである。このスーパーファミリーの受容体は、中枢のイオン伝導チャネルの周りに配置された相同サブユニットの５量体からなる。１−６、γ１−３、αγ２サブユニットの短鎖（Ｓ）形および長鎖（Ｌ）形などの選択的スプライスによる変異体は含めずに、８種のサブユニットの種類：β１−３、θ、ρ１−２、δ、π、ε（配列関連性に従って列挙した）に分類される１９種の異なるサブユニット遺伝子が存在する。これらのサブユニットはすべて、原型配列の遺伝子重複の結果として生じたと推測されている。ある種のサブユニット内で、およそ７０％配列同一性があり、サブユニットの種類の間でおよそ３０％配列同一性がある。哺乳類の脳のＧＡＢＡＡ受容体サブタイプの大部分は、少なくとも１つのα、β、およびγサブユニットを含有する。ほとんどのＧＡＢＡＡ受容体は、これら３つのサブユニットの種類の集合体からなる。哺乳類の脳で最も豊富に発現されるＧＡＢＡＡ受容体のアイソフォームはα１、β２、およびγ２から構成され、可能性のある化学量論は、シナプス間隙から見た場合、イオンチャネルの周りに反時計回りにγ−β−α−β−αと配置された２つのαサブユニット、２つのβサブユニットおよび１つのγサブユニットである。これらのサブタイプのＧＡＢＡＡ受容体は、ＣＮＳでは、数では圧倒的に支配的である。
【０００５】
ＧＡＢＡＡ受容体の各サブユニットは、大きいアミノ末端部分、４つの膜貫通らせん（膜貫通（ＴＭ）１〜４と表される）、およびＴＭ３とＴＭ４との間に延びるループから構成されるカルボキシ末端に向かう短い細胞質内ループからなる共通の構造を有する。受容体サブユニットは、各サブユニットのＴＭ２らせんが中心の孔を一列に並べるように、擬対称に配置されている。ＧＡＢＡＡ受容体の構造の最近のモデルは、関連するアセチルコリン結合タンパク質の結晶構造に基づいている。
【０００６】
ＧＡＢＡＡ受容体は、少なくとも３つの異なるコンホメーション：開いた状態、閉じた状態、および脱感作状態、で存在できる。ＧＡＢＡ部位へのＧＡＢＡの結合によってＧＡＢＡＡ受容体が活性化されると、塩化物イオンが中心の孔を通って流れ、ニューロンを過分極するようになり、それが活動電位を伝搬させる可能性が低くなる。この活性では、ＧＡＢＡＡ受容体は、他のリガンド依存性イオンチャネルのどれとも異ならない。しかしながら、最高１４個の異なるリガンド結合部位がＧＡＢＡの調節を負うと提案されている。このように、神経伝達物質受容体の中で、ＧＡＢＡＡ受容体は、結合してその機能をアロステリックに調節することができる非常に多くの数のリガンドが存在するという事実に照らせば、独特である。
【０００７】
ＧＡＢＡＡ受容体へのリガンドの結合は、ＧＡＢＡ結合に反応して塩化物フラックスを高めるかまたは低下させるように、ＧＡＢＡＡ受容体のコンホメーションを変えることができる。いくつかの麻酔薬（例えばエトミデートおよびペントバルビタール（ｐｅｎｔｏｂａｒｂｉｔｏｎｅ））は、ＧＡＢＡ結合に反応して塩化物の流れを高め、かつＧＡＢＡが存在しない場合にはそれを直接活性化する。ピクロトキシンタイプのカゴ型痙攣薬（ｃａｇｅ  ｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ）などの他のリガンドは、受容体の中心の孔内で結合し、従ってそのチャネルを塞ぎ、塩化物の流れを妨げる。これは、どんな他のリガンドが続いて結合しようとも起こる効果である。従って、ＧＡＢＡの神経生理学的効果は、ＧＡＢＡがＧＡＢＡＡ受容体に結合する際に起こるコンホメーションの変化に由来する。
【０００８】
最も広範に研究されており特徴付けられている種類の、ＧＡＢＡ−ＧＡＢＡＡ受容体複合体のアロステリック調節因子は、ベンゾジアゼピンとして公知の一種の化合物（その一例は、バリウム（Ｖａｌｉｕｍ）（登録商標）として一般に公知の１，４−ベンゾジアゼピンである、ジアゼパムである）であり、これらの化合物はＧＡＢＡＡ受容体上のベンゾジアゼピン（ＢＺ）部位と相互作用する。γサブユニットおよび特定の種類のαサブユニット（１、２、３、または５）を有することは、この種の化合物に対する感受性を与えるために必要とされる。
【化１】
2015155444.tif 000002
【０００９】
旧知のベンゾジアゼピンはイオンチャネルを直接は開かず、むしろそれらは結合の際にＧＡＢＡＡ受容体をアロステリックに修飾し、最大下濃度のＧＡＢＡが存在するときに、ＧＡＢＡ結合の効果を増強し、それにより過分極反応およびニューロン抑制を高める。ベンゾジアゼピンは、鎮静作用、健忘、筋弛緩、および不安緩解を含めた全身的効果をもたらす。従って、これらの化合物は、抗不安薬、鎮静剤−睡眠薬、筋弛緩剤、および抗痙攣薬として広く使用されている。ベンゾジアゼピンは、１９７０年代では最も広く処方されている種類の薬物であったし、一群として、最も大きい治療指数の１つを有する。このＧＡＢＡＡ結合部位はベンゾジアゼピン部位と呼ばれるが、他の種類の薬物もまたその部位に結合しその部位でその受容体をアロステリックに修飾することができる。これらの薬物としては、β−カルボリン、イミダゾピリジン、およびトリアゾロピリダジン構造を有する薬物が挙げられる。α１βγ２、α２βγ２またはα３βγ２サブタイプでＢＺ作用薬として作用する化合物は、望ましい抗不安活性を有すると考えられる。かかるＧＡＢＡＡのＢＺ結合部位の調節因子は、当該技術分野では、「ＧＡＢＡＡ受容体作用薬」として公知である。
【００１０】
しかしながら、１，４−ベンゾジアゼピンは有効な種類の抗不安薬であるが、それらは、鎮静作用の、望ましくないことが多い副作用をもたらす。ＢＺ結合部位を介して作用する公知の抗不安薬が抱える望ましくない鎮静作用の少なくともいくつかは、α１−サブユニットを含有するＧＡＢＡＡ受容体を介して媒介されると仮定される。これは、十分に研究された睡眠薬の、α１−選択的ＧＡＢＡＡ受容体作用薬であるアルピデム（Ａｌｐｉｄｅｍ）およびゾルピデム（Ｚｏｌｐｉｄｅｍ）が示す効果から主に決定された。
【化２】
2015155444.tif 000003
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
このように、有効な抗不安活性を依然として維持しつつ鎮静作用を最少にするために、最近の研究は、α１サブユニットとよりも、α２および／またはα３サブユニットとより好ましく相互作用するＧＡＢＡＡ受容体作用薬を見出すことに向けられている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
改善された溶解性、代謝安定性、および有効性を備えた化合物を生成するという目的をもって、標的を定めた薬化学プログラムが開始された。
【００１３】
手短に言えば、ミクロソーム調製物中での物理化学的プロファイルおよび安定性が、標準的な方法によって各化合物について測定された。注目する化合物を同定するための戦略は、以下のとおりである。改善された溶解性および安定性を示す化合物は、次に明／暗ボックス中で、一次有効性スクリーニングとして使用された、不安症のマウスモデルに対して有効性について試験された。最初の明／暗試験でよい機能を示した化合物は、次に、改良したオープンフィールド（暗）装置で、マウスの自発運動活性に対する効果について評価された。鎮静作用の副作用を示した化合物は、さらには試験されなかった。それらの化合物の抗不安特性および鎮静特性の生体内評価によって、ＧＡＢＡＡ受容体作用薬の同定、および他の標的（公知の標的も新規な標的もともに）と相互作用する抗不安薬化合物の同定が可能になった。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物；
【化３】
2015155444.tif 000004
（式中、
Ａ、Ｅ、およびＤは独立に、ＣＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈ、カルボキシル、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアシルアミノ、任意に置換されたアシルイミノ、任意に置換されたアシルイミノキシ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたアリールアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルケニルオキシ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミノアシル、任意に置換されたアミノアシルオキシ、任意に置換されたアミノスルホニル、任意に置換されたアミノチオアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアミノ、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたオキシアシル、任意に置換されたオキシアシルアミノ、任意に置換されたオキシアシルオキシ、任意に置換されたオキシアシルイミノ、任意に置換されたオキシスルフィニルアミノ、任意に置換されたオキシスルホニルアミノ、任意に置換されたオキシチオアシル、任意に置換されたオキシチオアシルオキシ、任意に置換されたスルフィニル、任意に置換されたスルフィニルアミノ、任意に置換されたスルホニル、任意に置換されたスルホニルアミノ、任意に置換されたチオ、任意に置換されたチオアシル、および任意に置換されたチオアシルアミノから選択される）またはＮから選択され、かつＡ、ＥおよびＤのうちの少なくとも１つはＮであり、
Ｘは、ＯまたはＮＲ”（式中、Ｒ”は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたオキシスルフィニル、任意に置換されたオキシスルホニル、任意に置換されたスルフィニル、および任意に置換されたスルホニルから選択される）を表し、
Ｙは、ＯＲ”’（式中、Ｒ”’はＨもしくは任意に置換されたアルキルである）またはＮＲ３Ｒ４を表し、
Ｒは、Ｈまたは任意に置換されたアルキルを表し、
Ｒ１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、または任意に置換されたヘテロアリールを表し、
Ｒ２は、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたオキシスルフィニル、任意に置換されたオキシスルホニル、任意に置換されたスルフィニル、または任意に置換されたスルホニルを表し、かつ
Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、任意に置換されたアルキルを表すか、または前記Ｎ原子と一緒になって、任意に置換されたＮ含有ヘテロアリールもしくは任意に置換されたＮ含有ヘテロシクリルを表す）
およびその塩を提供する。
【００１５】
本発明はまた、中枢神経系障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に式（Ｉ）の化合物；
【化４】
2015155444.tif 000005
（式中、
Ａ、Ｅ、およびＤは独立に、ＣＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈ、カルボキシル、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアシルアミノ、任意に置換されたアシルイミノ、任意に置換されたアシルイミノキシ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたアリールアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルケニルオキシ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミノアシル、任意に置換されたアミノアシルオキシ、任意に置換されたアミノスルホニル、任意に置換されたアミノチオアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアミノ、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたオキシアシル、任意に置換されたオキシアシルアミノ、任意に置換されたオキシアシルオキシ、任意に置換されたオキシアシルイミノ、任意に置換されたオキシスルフィニルアミノ、任意に置換されたオキシスルホニルアミノ、任意に置換されたオキシチオアシル、任意に置換されたオキシチオアシルオキシ、任意に置換されたスルフィニル、任意に置換されたスルフィニルアミノ、任意に置換されたスルホニル、任意に置換されたスルホニルアミノ、任意に置換されたチオ、任意に置換されたチオアシル、および任意に置換されたチオアシルアミノから選択される）またはＮから選択され、かつＡ、ＥおよびＤのうちの少なくとも１つはＮであり、
Ｘは、ＯまたはＮＲ”（式中、Ｒ”は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたオキシスルフィニル、任意に置換されたオキシスルホニル、任意に置換されたスルフィニル、および任意に置換されたスルホニルから選択される）を表し、
ＲはＨまたは任意に置換されたアルキルを表し、
Ｙは、ＯＲ”’（式中、Ｒ”’はＨもしくは任意に置換されたアルキルである）またはＮＲ３Ｒ４を表し、
Ｒ１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、または任意に置換されたヘテロアリールを表し、
Ｒ２は、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたオキシスルフィニル、任意に置換されたオキシスルホニル、任意に置換されたスルフィニルまたは任意に置換されたスルホニルを表し、かつ
Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、任意に置換されたアルキルを表すか、または前記Ｎ原子と一緒になって、任意に置換されたＮ含有ヘテロアリールもしくは任意に置換されたＮ含有ヘテロシクリルを表す）
またはその薬理学的に許容できる塩を投与するステップを含む方法を提供する。
【００１６】
本発明はまた、中枢神経系障害の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物：
【化５】
2015155444.tif 000006
（式中、
Ａ、Ｅ、およびＤは独立にＣＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈ、カルボキシル、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアシルアミノ、任意に置換されたアシルイミノ、任意に置換されたアシルイミノキシ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたアリールアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルケニルオキシ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミノアシル、任意に置換されたアミノアシルオキシ、任意に置換されたアミノスルホニル、任意に置換されたアミノチオアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアミノ、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたオキシアシル、任意に置換されたオキシアシルアミノ、任意に置換されたオキシアシルオキシ、任意に置換されたオキシアシルイミノ、任意に置換されたオキシスルフィニルアミノ、任意に置換されたオキシスルホニルアミノ、任意に置換されたオキシチオアシル、任意に置換されたオキシチオアシルオキシ、任意に置換されたスルフィニル、任意に置換されたスルフィニルアミノ、任意に置換されたスルホニル、任意に置換されたスルホニルアミノ、任意に置換されたチオ、任意に置換されたチオアシル、および任意に置換されたチオアシルアミノ）またはＮから選択され、かつＡ、ＥおよびＤのうちの少なくとも１つはＮであり、
ＸはＯまたはＮＲ”（式中、Ｒ”は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたオキシスルフィニル、任意に置換されたオキシスルホニル、および任意に置換されたスルフィニル、任意に置換されたスルホニルから選択される）を表し、
Ｙは、ＯＲ”’（式中、Ｒ”’はＨもしくは任意に置換されたアルキルである）またはＮＲ３Ｒ４を表し、
ＲはＨまたは任意に置換されたアルキルを表し、
Ｒ１は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、または任意に置換されたヘテロアリールを表し、
Ｒ２は、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたオキシスルフィニル、任意に置換されたオキシスルホニル、任意に置換されたスルフィニル、または任意に置換されたスルホニルを表し、かつ
Ｒ３およびＲ４は各々独立に、任意に置換されたアルキルを表すか、または前記Ｎ原子と一緒になって、任意に置換されたＮ含有ヘテロアリールもしくは任意に置換されたＮ含有ヘテロシクリルを表す）
またはその塩の使用をも提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、上記の［課題を解決するための手段］で説明したとおりの一般式Ｉの化合物がＧＡＢＡＡ受容体および／または他の受容体ならびに抗不安効果を誘発する生物学的標的に対するリガンドになり得るものとして有用な特性を有するという発見に基づいている。かかる化合物は、中枢神経系の種々の障害、特に不安障害の治療にとって大きな可能性を有する。
【００１８】
「アルキル」とは、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、かつ好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する一価のアルキル基を指す。かかるアルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる。
【００１９】
「アルキレン」とは、好ましくは１〜１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する二価のアルキル基を指す。かかるアルキレン基の例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、およびプロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などが挙げられる。
【００２０】
「アリール」とは、好ましくは６〜１４個の炭素原子を有する、単環（例えばフェニル）または多環の縮合環（例えばナフチルまたはアントリル）を有する不飽和芳香族炭素環式基を指す。アリール基の例としては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００２１】
「アリーレン」とは、二価のアリール基を指し、このアリール基は上記のとおりである。
【００２２】
「アリールオキシ」とは、基アリール−Ｏ−を指し、このアリール基は上記のとおりである。
【００２３】
「アリールアルキル」とは、好ましくはアルキレン部分に１〜１０個の炭素原子、アリール部分に６〜１０個の炭素原子を有する−アルキレン−アリール基を指す。かかるアリールアルキル基の例は、ベンジル、フェネチルなどである。
【００２４】
「アリールアルコキシ」とは、基アリールアルキル−Ｏ−を指し、このアリールアルキル基は上記のとおりである。かかるアリールアルコキシ基の例は、ベンジルオキシなどである。
【００２５】
「アルコキシ」とは、基アルキル−Ｏ−を指し、このアルキル基は上記のとおりである。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【００２６】
「アルケニル」とは、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、かつ好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つ、好ましくは１〜２つの炭素−炭素二重結合を有する一価のアルケニル基を指す。例としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、ｉｓｏ−プロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）ＯＨ２）、ブタ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）などが挙げられる。
【００２７】
「アルケニルオキシ」とは基アルケニル−Ｏ−を指し、このアルケニル基は上記のとおりである。
【００２８】
「アルケニレン」とは、好ましくは２〜８個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有する二価のアルケニル基を指す。例としては、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、およびプロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−）などが挙げられる。
【００２９】
「アルキニル」とは、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つ、好ましくは１〜２つの炭素−炭素三重結合を有するアルキニル基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ペンタ−２−イニル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−ＣＨ３）などが挙げられる。
【００３０】
「アルキニルオキシ」とは、基アルキニル−Ｏ−を指し、このアルキニル基は上記のとおりである。
【００３１】
「アルキニレン」とは、好ましくは２〜８個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有する二価のアルキニル基を指す。例としては、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロピニレン（−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−）などが挙げられる。
【００３２】
「アシル」とは、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−およびヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−を指し、式中、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本願明細書に記載されるとおりである。
【００３３】
「オキシアシル」とは、基ＨＯＣ（Ｏ）−、アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、シクロアルキル−ＯＣ（Ｏ）−、アリール−ＯＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＯＣ（Ｏ）−、およびヘテロシクリル−ＯＣ（Ｏ）−を指し、式中、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本願明細書に記載されるとおりである。
【００３４】
「アミノ」とは基−ＮＲ”Ｒ”を指し、式中、各Ｒ”は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、かつ式中、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、本願明細書に記載されるとおりである。
【００３５】
「アミノアシル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”を指し、式中、各Ｒ”は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、かつ式中、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、本願明細書に記載されるとおりである。
【００３６】
「アシルアミノ」とは、基−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ”を指し、式中、各Ｒ”は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、かつ式中、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は本願明細書に記載されるとおりである。
【００３７】
「アシルオキシ」とは、基−ＯＣ（Ｏ）−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリルを指し、式中、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは本願明細書に記載されるとおりである。
【００３８】
「アミノアシルオキシ」とは、基−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ”−アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ”−アリール、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ”−ヘテロアリール、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ”−ヘテロシクリルを指し、式中、Ｒ”は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、かつ式中、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、本願明細書に記載されるとおりである。
【００３９】
「オキシアシルアミノ」とは、基−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、およびＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリルを指し、式中、Ｒ”は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、かつ式中、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、本願明細書に記載されるとおりである。
【００４０】
「オキシアシルオキシ」とは、基−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリルを指し、式中、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは本願明細書に記載されるとおりである。
【００４１】
「アシルイミノ」とは、基−Ｃ（ＮＲ”）−Ｒ”を指し、式中、各Ｒ”は独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、かつ式中、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルの各々は本願明細書に記載されるとおりである。
【００４２】
「アシルイミノキシ」とは基−Ｏ−Ｃ（ＮＲ”）−Ｒ”を指し、式中、各Ｒ”は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、かつ式中、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は本願明細書に記載されるとおりである。
【００４３】
「オキシアシルイミノ」とは基−Ｃ（ＮＲ”）−ＯＲ”を指し、式中、各Ｒ”は独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり、かつ式中、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルの各々は本願明細書に記載されるとおりである。
【００４４】
「シクロアルキル」とは、好ましくは３〜１１個の炭素原子を組込んでいる単環式環または多環の縮合環を有する環式アルキル基を指す。かかるシクロアルキル基としては、例として、単環構造（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなど）、または多環構造（アダマンタニル、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルなど）が挙げられる。
【００４５】
「シクロアルケニル」とは、単環式環または多環の縮合環を有しかつ少なくとも１つの内部不飽和点を有し、好ましくは４〜１１個の炭素原子を組込んでいる環式アルケニル基を指す。適切なシクロアルケニル基の例としては、例えば、シクロブタ−２−エニル、シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキサ−４−エニル、シクロオクタ−３−エニル、インデニルなどが挙げられる。
【００４６】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００４７】
「ヘテロアリール」とは、芳香族性についてのヒュッケル則（すなわち、４ｎ＋２個のπ電子を含む）を満足し、かつ好ましくは２〜１０個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、セレン、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子（硫黄、セレンおよび窒素のオキシドを含む）を環内に有する一価の芳香族複素環式基を指す。かかるヘテロアリール基は、１つの環（例えばピリジル、ピロリルもしくはそれらのＮ−オキシドまたはフリル）または多環の縮合環（例えばインドリジニル、ベンゾイミダゾリル、クマリニル、キノリニル、イソキノリニルまたはベンゾチエニル）を有していてよい。例えば、Ｒ２またはＲ’が１つ以上の環ヘテロ原子を有する任意に置換されたヘテロシクリルである場合、このヘテロシクリル基は、本発明の化合物の核となる分子に、Ｃ−ＣまたはＣ−ヘテロ原子結合、特にＣ−Ｎ結合を介して連結されてよいことを理解されたい。
【００４８】
「ヘテロシクリル」とは、１つの環または多環の縮合環を有し、好ましくは１〜８個の炭素原子、および窒素、硫黄、酸素、セレンまたはリンから選択される１〜４個のヘテロ原子をその環内に有する一価の飽和基または不飽和基を指す。最も好ましいヘテロ原子は窒素である。例えば、Ｒ２またはＲ’が１つ以上の環ヘテロ原子を有する任意に置換されたヘテロアリールである場合、このヘテロアリール基は、本発明の化合物の核となる分子に、Ｃ−ＣまたはＣ−ヘテロ原子結合、特にＣ−Ｎ結合を介して連結されてよいことを理解されたい。
【００４９】
ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基の例としては、オキサゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン（ｃｉｎｎｏｌｉｎｅ）、プテリジン、カルバゾール、カルボリン（ｃａｒｂｏｌｉｎｅ）、フェナントリジン（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｅ）、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、テトラゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリノ、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニル、トリアゾールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
「ヘテロアリーレン」とは、二価のヘテロアリール基を指し、このヘテロアリール基は上記のとおりである。
【００５１】
「ヘテロシクリレン」とは、二価のヘテロシクリル基を指し、このヘテロシクリル基は上記のとおりである。
【００５２】
「チオ」とは、基Ｈ−Ｓ−、アルキル−Ｓ−、シクロアルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、ヘテロアリール−Ｓ−、およびヘテロシクリル−Ｓ−を指し、式中、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、本願明細書に記載されるとおりである。
【００５３】
「チオアシル」とは、基Ｈ−Ｃ（Ｓ）−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、アリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、およびヘテロシクリル−Ｃ（Ｓ）−を指し、式中、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、本願明細書に記載されるとおりである。
【００５４】
「オキシチオアシル」とは、基ＨＯ−Ｃ（Ｓ）−、アルキルＯ−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルキルＯ−Ｃ（Ｓ）−、アリールＯ−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロアリールＯ−Ｃ（Ｓ）−、およびヘテロシクリルＯ−Ｃ（Ｓ）−を指し、式中、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、本願明細書に記載されるとおりである。
【００５５】
「オキシチオアシルオキシ」とは、基ＨＯ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、アルキルＯ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、シクロアルキルＯ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、アリールＯ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ヘテロアリールＯ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、およびヘテロシクリルＯ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−を指し、式中、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、本願明細書に記載されるとおりである。
【００５６】
「ホスホリルアミノ」とは基−ＮＲ”−Ｐ（Ｏ）（Ｒ”’）（ＯＲ””）を指し、式中、Ｒ”はＨ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、またはアリールを表し、Ｒ”’はＯＲ””を表すかまたはヒドロキシもしくはアミノであり、Ｒ””はアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、式中、アルキル、アミノ、アルケニル、アリール、シクロアルキル、およびアリールアルキルは、本願明細書に記載されるとおりである。
【００５７】
「チオアシルオキシ」とは、基Ｈ−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−、およびヘテロシクリル−Ｃ（Ｓ）−Ｏ−を指し、式中、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、本願明細書に記載されるとおりである。
【００５８】
「スルフィニル」とは、基Ｈ−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−、およびヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）−を指し、式中、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、本願明細書に記載されるとおりである。
【００５９】
「スルホニル」とは、基Ｈ−Ｓ（Ｏ）２−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−、およびヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）２−を指し、式中、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、本願明細書に記載されるとおりである。
【００６０】
「スルフィニルアミノ」とは、基Ｈ−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ”−、アルキル−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ”−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ”−、アリール−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ”−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ”−、およびヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ”−を指し、式中、Ｒ”は独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、かつ式中、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、本願明細書に記載されるとおりである。
【００６１】
「スルホニルアミノ」とは、基Ｈ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ”−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ”−、シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ”−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ”−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ”−、およびヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ”−を指し、式中、Ｒ”は独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、かつ式中、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、本願明細書に記載されるとおりである。
【００６２】
「オキシスルフィニルアミノ」とは、基ＨＯ−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ”−、アルキルＯ−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ”−、シクロアルキルＯ−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ”−、アリールＯ−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ”−、ヘテロアリールＯ−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ”−、およびヘテロシクリルＯ−Ｓ（Ｏ）−ＮＲ”−を指し、式中、Ｒ”は独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、かつ式中、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、本願明細書に記載されるとおりである。
【００６３】
「オキシスルホニルアミノ」とは、基ＨＯ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ”−、アルキルＯ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ”−、シクロアルキルＯ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ”−、アリールＯ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ”−、ヘテロアリールＯ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ”−、およびヘテロシクリルＯ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ”−を指し、式中、Ｒ”は独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、かつ式中、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、本願明細書に記載されるとおりである。
【００６４】
「アミノチオアシル」とは、基Ｒ”Ｒ”Ｎ−Ｃ（Ｓ）−を指し、式中、各Ｒ”は独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環式であり、かつ式中、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、本願明細書に記載されるとおりである。
【００６５】
「チオアシルアミノ」とは、基Ｈ−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ”−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ”−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ”−、アリール−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ”−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ”−、およびヘテロシクリル−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ”−を指し、式中、Ｒ”は独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルであり、かつ式中、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、本願明細書に記載されるとおりである。
【００６６】
「アミノスルフィニル」とは基Ｒ”Ｒ”Ｎ−Ｓ（Ｏ）−を指し、式中、各Ｒ”は独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環式であり、かつ式中、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、本願明細書に記載されるとおりである。
【００６７】
「アミノスルホニル」とは基Ｒ”Ｒ”Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−を指し、式中、各Ｒ”は独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環式であり、かつ式中、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルの各々は、本願明細書に記載されるとおりである。
【００６８】
本願明細書において、「任意に置換された」は、ある基が、ヒドロキシル、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アルキニルオキシ、アミノ、アミノアシル、チオ、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリール、アリールオキシ、カルボキシル、アシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、ホスホノ、スルホ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、オキシアシル、オキシム、オキシムエーテル、ヒドラゾン、オキシアシルアミノ、オキシスルホニルアミノ、アミノアシルオキシ、トリハロメチル、トリアルキルシリル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメタンチオ、トリフルオロエテニル、モノアルキルアミノおよびジアルキルアミノ、モノ（置換アルキル）アミノおよびジ（置換アルキル）アミノ、モノアリールアミノおよびジアリールアミノ、モノヘテロアリールアミノおよびジヘテロアリールアミノ、モノヘテロシクリルアミノおよびジヘテロシクリルアミノ、ならびにアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルなどから選択される異なる置換基を有する非対称二置換アミンから選択される１つ以上の基でさらに置換されているか、または（縮合多環式基を形成するように）これらと縮合していてもよいし、していなくてもよいこと、ならびに、固体支持体物質への結合（例えば、ポリマー樹脂上へ置換されている）をも含んでいてもよいことを意味すると解釈される。例えば、「任意に置換されたアミノ」基は、アミノ酸およびペプチド残基を含んでよい。
【００６９】
好ましい実施形態では、Ａ、ＥまたはＤのうちの２つはＮであり、他はＣＲ’である。
【００７０】
従って、好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、および式（Ｉｃ）によって表される。
【化６】
2015155444.tif 000007
式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’、ＹおよびＸは、式（Ｉ）の化合物について上に記載したとおりである。
【００７１】
より好ましい実施形態では、Ａ、ＥおよびＤのうちの１つだけがＮであり、他の２つは独立にＣＲ’である。
【００７２】
従って、より好ましい化合物は、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）および式（Ｉｆ）で表される。
【化７】
2015155444.tif 000008
式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’、ＹおよびＸは、式（Ｉ）の化合物について上に記載したとおりである。
【００７３】
上記の実施形態では、ＣＲ’のＲ’としては、以下の基が挙げられる：
水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、およびアミノ；
アルキル基、好ましくはメチルおよびエチル；
置換アルキル基、好ましくは１−ヒドロキシエチル、１−チオエチル、メトキシイミノメチル、エトキシイミノメチル、１−（ヒドロキシイミノ）エチル、１−（ヒドロキシイミノ）プロピル、１−ヒドラジノエチル、１−ヒドラジノプロピル、ヒドロキシイミノメチル、２−オキソプロピル、２−オキソブチル、３−オキソブチル、３−オキソペンチル、ニトロメチル、１−ニトロメチル、および２−ニトロエチル；
アリール基、好ましくはフェニルおよびナフチル；
置換アリール基、好ましくはハロフェニル、アミノフェニル、カルボキシフェニル、ヒドロキシフェニル、シアノフェニル、ニトロフェニル、トリハロアルキルフェニル、およびアルキルフェニル；
アシル基、好ましくはホルミル、アセチル、プロピオニル、（メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチルまたはシアノで任意に置換された）ベンゾイル；
アルコキシ基、好ましくはメトキシおよびエトキシ；
オキシアシル基、好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル；
アシルオキシ基、好ましくはアセトキシおよびプロピオキシ；
置換アリールアルキル基、好ましくは１−ヒドロキシベンジル、および１−チオベンジル；
スルフィニル基、好ましくはメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、（メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで任意に置換された）ベンゼンスルフィニル、メトキシスルフィニル、エトキシスルフィニル；
スルホニル基、好ましくはメチルスルホニル、エチルスルホニル、（メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで任意に置換された）ベンゼンスルホニル、メトキシカルボ、トリフルオロメタン；
オキシアシルアミノ基、好ましくはメトキシカルボニルアミド、およびエトキシカルボニルアミド；
オキシチオアシル基、好ましくはメトキシチオカルボニルおよびエトキシチオカルボニル；
チオアシルオキシ基、好ましくはチオノアセトキシおよびチオノプロピオノキシ；
スルフィニルアミノ基、好ましくはメチルスルフィニルアミノ、エチルスルフィニルアミノ、および（メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで任意に置換された）ベンゼンスルフィニルアミノ；
アミノ基、好ましくはＮ−メチルアミノ、およびＮ，Ｎ’−ジメチルアミノ；
置換アミノ基、好ましくはＬ−バリン、Ｄ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｄ−アラニン、アスパラギン酸、およびアラニルセリンの残基；
スルホニルアミノ基、好ましくはメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノおよび（メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで任意に置換された）ベンゼンスルホニルアミノ；
置換チオ基、好ましくはアルキルチオ；
オキシスルフィニルアミノ基、好ましくはメトキシスルフィニルアミノおよびエトキシスルフィニルアミノ；
オキシスルホニルアミノ基、好ましくはメトキシスルホニルアミノおよびエトキシスルホニルアミノ；
任意に置換されたアルケニル基、好ましくは、１−プロペニル、ビニル、ニトロビニル、シアノビニル、またはトリフルオロビニルおよび（メチル、メトキシ、ハロゲン、ニトロ、トリフルオロメタンまたはシアノで任意に置換された）スチリル；ならびに
アルキニル基、好ましくは１−プロピニル、エチニルまたはトリメチルシリルエチニル。
【００７４】
より好ましくは、存在する場合、ＣＲ’はＣＨである。
【００７５】
好ましい実施形態では、Ｙは、ＮＲ３Ｒ４である。この実施形態では、Ｒ３およびＲ４のうちの１つはＨであり、他方は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたＣ３−７シクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロシクリルから選択されることが好ましい。別の好ましい実施形態では、Ｒ３およびＲ４はともに、各々独立に、任意に置換されたＣ１−３アルキルから選択される。
【００７６】
さらに好ましい実施形態では、ＹはＮＲ３Ｒ４であり、式中、Ｒ３およびＲ４はＮ原子と一緒になって任意に置換されたＮ含有ヘテロアリールまたは任意に置換されたＮ含有ヘテロシクリルを表す。
【００７７】
従って、なおより好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ’）：
【化８】
2015155444.tif 000009
式中、
Ａ、Ｅ、およびＤは、独立に、ＣＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈ、カルボキシル、シアノ、ジハロメトキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ペンタハロエチル、ホスホノ、ホスホリルアミノ、ホスフィニル、スルホ、トリハロエテニル、トリハロメタンチオ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアシルアミノ、任意に置換されたアシルイミノ、任意に置換されたアシルイミノキシ、任意に置換されたアシルオキシ、任意に置換されたアリールアルキル、任意に置換されたアリールアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルケニルオキシ、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミノアシル、任意に置換されたアミノアシルオキシ、任意に置換されたアミノスルホニル、任意に置換されたアミノチオアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールアミノ、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたオキシアシル、任意に置換されたオキシアシルアミノ、任意に置換されたオキシアシルオキシ、任意に置換されたオキシアシルイミノ、任意に置換されたオキシスルフィニルアミノ、任意に置換されたオキシスルホニルアミノ、任意に置換されたオキシチオアシル、任意に置換されたオキシチオアシルオキシ、任意に置換されたスルフィニル、任意に置換されたスルフィニルアミノ、任意に置換されたスルホニル、任意に置換されたスルホニルアミノ、任意に置換されたチオ、任意に置換されたチオアシル、および任意に置換されたチオアシルアミノから選択される）またはＮから選択され、かつＡ、ＥおよびＤのうちの少なくとも１つはＮであり、
ＸはＯまたはＮＲ”（式中、Ｒ”は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたオキシスルフィニル、任意に置換されたオキシスルホニル、および任意に置換されたスルフィニル、任意に置換されたスルホニルから選択される）を表し、
ＲはＨまたは任意に置換されたアルキルを表し、
Ｒ１は任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクリル、または任意に置換されたヘテロアリールを表し、
Ｒ２はＨ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたオキシスルフィニル、任意に置換されたオキシスルホニル、任意に置換されたスルフィニル、または任意に置換されたスルホニルを表し、かつ
Ｑは、任意に置換されたＮ含有ヘテロシクリルまたは任意に置換されたＮ含有ヘテロアリールを表す）
またはその塩によって表される。
【００７８】
好ましい実施形態では、Ａ、ＥおよびＤのうちの２つはＮであり、他はＣＲ’である。従って、式（Ｉ’）の好ましい化合物は、式（Ｉ’ａ）、式（Ｉ’ｂ）、および式（Ｉ’ｃ）で表される。
【化９】
2015155444.tif 000010
式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、Ｒ’およびＸは、上で定義したとおりである。
【００７９】
より好ましい実施形態では、Ａ、Ｅ、およびＤのうちの１つだけがＮであり、他の２つは独立にＣＲ’である。従って、より好ましい化合物は、式（Ｉ’ｄ）、式（Ｉ’ｅ）、および式（Ｉ’ｆ）で表される。
【化１０】
2015155444.tif 000011
式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、Ｒ’およびＸは上で定義したとおりである。
【００８０】
好ましくは、そして式（Ｉ’）の化合物に関して、Ｑは任意に置換されたＮ含有ヘテロシクリルを表す。より好ましくは、Ｑは、モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニルまたはインドリニルから選択されるＮ含有ヘテロシクリルを表す。最も好ましくはＱは、モルホリニルを表す。
【００８１】
式（Ｉ）および式（Ｉ’）の化合物について、好ましくはＸはＮＲ”であり、式中、Ｒ”は水素、Ｃ１−３アルキル、ベンジル、またはアセチルから選択される。より好ましくは、ＸはＮＨである。
【００８２】
式（Ｉ）および式（Ｉ’）の化合物について、好ましくはＲはＨまたはＣ１−６アルキルである。より好ましくは、Ｒは、水素またはメチルであり、さらにより好ましくは水素である。
【００８３】
好ましくは、式（Ｉ）および式（Ｉ’）の化合物について、Ｒ１は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、または任意に置換されたシクロアルケニルから選択される。好ましい置換基としては、任意に置換されたアシル（例えば、任意に置換されたフェニルアシルまたは任意に置換されたアルキルアシル）、任意に置換されたアリール、ハロゲン、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノまたはＣＦ３が挙げられる。より好ましくはＲ１はベンゾ縮合したＣ５−Ｃ７シクロアルキル（このベンゼン環は任意に置換されていてもよい）である。最も好ましくは、Ｒ１は、インダニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルである。
【００８４】
式（Ｉ）および式（Ｉ’）の化合物について、好ましくはＲ２は水素、Ｃ１−６アルキル、ベンジルまたはアセチルである。より好ましくはＲ２はＣ１−３アルキルである。
【００８５】
従って、さらにより好ましい実施形態では、本発明はＱがＮ含有ヘテロシクリルを表し、ＸがＮＲ”（式中、Ｒ”は水素、Ｃ１−３アルキル、ベンジルもしくはアセチルから選択される）を表し、Ｒが水素であり、Ｒ１が任意に置換されたシクロアルキルもしく任意に置換されたシクロアルケニルを表し、Ｒ２がＣ１−３アルキルを表し、かつ各Ｒ’が水素である、式（Ｉ’ｄ）、式（Ｉ’ｅ）、および式（Ｉ’ｆ）の化合物、またはその塩を提供する。
【００８６】
本発明の化合物は、下記のスキーム１に従って調製することができる。
【化１１】
2015155444.tif 000012
上記のスキームでは、好ましくはＡ、Ｅ、またはＤのただ１つがＮである。
【００８７】
スキーム１に示されるように、アミノ置換されたＮ含有ヘテロアリール（例えば、２−置換−５−アミノ−ピリジン）は、適切な溶媒（例えば、ジエチルエーテル）中で、エトキシメチレンマロン酸ジエチルの存在下で加熱され、所望のアミノメチレンマロン酸ジエチルを与えることができる。
【００８８】
この生成物は、２００℃を超える温度で（例えばジフェニルエーテル中で）環化され、対応する閉環生成物（式中、ＹはＯＥｔである）を与え得る。標準的な条件下でのこのエチルエステルの加水分解によって、対応するカルボン酸を与えることができる。あるいは、Ｒ２がＨ以外のものである化合物を作製することが所望される場合、この閉環生成物は、標準的な条件下での適切な求電子性基との反応（例えばアルキルハライドとのアルキル化）に供されてもよい。
【００８９】
この酸をＨＮＲ４Ｒ３とカップリングすることは、典型的なペプチドカップリング条件下で実現することができる。例えば、このカルボン酸は、最初に適切な非求核的塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｈｕｅｎｉｇｓ塩基など）の存在下でクロロギ酸エチルまたはＨＢＴＵを用いて活性化エステルに変換することができる。
【００９０】
あるいは、ＹがＯＲ”’である他の群は、アルコール（Ｒ”’ＯＨ）および適切な酸を用いた標準的なエステル形成方法論によって生成することができる。
【００９１】
本発明の化合物への別のアプローチがスキーム２に描かれている。
【化１２】
2015155444.tif 000013
スキーム２に示すように、カルボキシ置換Ｎ含有ヘテロアリール（例えば、２，５−二置換ニコチン酸）は、標準的な条件下で塩化チオニルおよびマロン酸エチルカリウムとの反応によってマロン酸エステルに変換することができる。スキーム２中で描かれているＬ基は、任意の適切な脱離基を表し、それはハロゲン、メトキシ、トシレート、メシレートなどであってよい。このマロン酸エステルは、酢酸中でオルトギ酸トリエチルと反応することができ、次いで求核的アミン（ＨＮＲ２）の付加に供されてエチレンアミンを与えることができ、このエチレンアミンは続いて環化されるかまたは（例えば、穏やかな塩基（例えばＫ２ＣＯ３）の存在下で）環化するように促され、閉環した生成物を与えることができる。ＸＲ１基を付加することは、有効な求核剤（例えば、−ＮＨＲ１または−ＯＲ１）を用いた求核的置換化学によって実現することができ、またはパラジウム触媒によるカップリング化学を使用して導入することができる。従って、Ｚは、トシレートまたはメシレートなどの酸素ベースの脱離基（もしくはその前駆体）であってもよく、あるいはハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）であってもよい。
【００９２】
スキーム２では、あるいはＺはＮＯ２であってよい。この合成の最終段階で（かつ好ましくは閉環ステップの後で）このＮＯ２基は、例えば、ラネーニッケル／Ｈ２を使用して、ＮＨ２へと還元することができる。対応するＮＨ２基は、ＲＬ’（Ｌ’は脱離基である）との反応に供され、−ＸＲ１が−ＮＨＲ１である化合物を与えることができる。
【００９３】
Ｘ−Ｒ１基を導入することは、この合成プロセスの任意の好都合な段階で行ってよく、このことはスキーム１およびスキーム２に示された両方の戦略に対して当てはまることを理解されたい。
【００９４】
上記の合成手順の出発物質としての二置換および三置換のＮ含有ヘテロアリールの調製は、従来の化学（例えば、Ｄ．Ｔ．Ｄａｖｉｅｓ，  Ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  １９９３，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照）を使用して実現することができる。多くのかかる出発化合物もまた、その文献に報告されている。
【００９５】
式Ｉおよび式Ｉ’の他の化合物は、既存の置換基の付加、除去または修飾によって調製することができる。このことは、Ｌａｒｏｃｋ  Ｒ．Ｃによる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：  ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｇｒｏｕｐ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．１９８９に記載されているものなどの工業界で周知の官能基相互変換のための標準的な技法を使用して実現することができるであろう。
【００９６】
官能基相互変換の例は、ＣＨ３ＯＨ中で触媒的な金属シアン化物（例えばＮａＣＮ）とともに、またはそれらは無しで、ＨＮＲ＊Ｒ＊＊と加熱することによる−ＣＯ２ＣＨ３からの−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊Ｒ＊＊；例えばピリジン中でのＣｌＣ（Ｏ）Ｒを用いた−ＯＨからの−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；アルキルイソチオシアネートまたはチオシアン酸を用いた−ＮＨＲからの−ＮＣ（Ｓ）ＮＲ＊Ｒ＊＊；クロロギ酸アルキルを用いた−ＮＨＲからの−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ＊；イソシアネート、例えばＨＮ＝Ｃ＝ＯもしくはＲＮ＝Ｃ＝Ｏでの処理による−ＮＨＲからの−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ＊Ｒ＊＊；ピリジン中でのＣｌＣ（Ｏ）Ｒ＊での処理による−ＮＨＲからの−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ＊；アルコール中で加熱することによるＨ３ＮＲ＋ＯＡｃ−を用いた−Ｃ（ＮＲ＊Ｒ＊＊）ＳＲからの−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ＊Ｒ＊＊；不活性溶媒（例えばアセトン）中でのＲ−Ｉを用いた−Ｃ（Ｓ）ＮＲ＊Ｒ＊＊からの−Ｃ（ＮＲ＊Ｒ＊＊）ＳＲ；ＨＮＲ＊Ｒ＊＊を用いた−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２からの−Ｃ（Ｓ）ＮＲ＊Ｒ＊＊（式中、Ｒ＊またはＲ＊＊は水素ではない）；無水アルコール中で加熱することによるＮＨ２ＣＮを用いた−Ｃ（＝ＮＲ＊Ｒ＊＊）−ＳＲからの−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ＊Ｒ＊＊、あるいはＥｔＯＨ中でＢｒＣＮおよびＮａＯＥｔで処理することによる−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ＊Ｒ＊＊からの−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ＊Ｒ＊＊；（ＲＳ）２Ｃ＝ＮＣＮでの処理による−ＮＨＲ＊からの−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＲ；ピリジン中で加熱することよるＣｌＳＯ２Ｒでの処理による−ＮＨＲ＊からの−ＮＲ＊＊ＳＯ２Ｒ；Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］での処理による−ＮＲ＊Ｃ（Ｏ）Ｒからの−ＮＲ＊Ｃ（Ｓ）Ｒ；トリフルオロメタンスルホン酸無水物および塩基を用いた−ＮＨＲからの−ＮＲＳＯ２ＣＦ３；Ｎａ（Ｈｇ）およびＨＣｌ／ＥｔＯＨを用いた−ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊からの−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨＯ；ＳＯＣｌ２での処理、次いでＣＨ２Ｎ２での処理、次いでＨ２Ｏ／Ａｇ２Ｏでの処理による−Ｃ（Ｏ）ＯＨからの−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ；ＰｈＭｇＸ／ＨＸでの処理、次いで無水酢酸での処理、次いでＣｒＯ３での処理による−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３からの−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｒ＊＊ＣＯ３ＨによるＲＣ（Ｏ）Ｒ＊からのＲ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ＊；Ｎａ／Ｒ＊ＯＨを用いた−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＊からの−ＣＣＨ２ＯＨ；Ｃｈｕｇａｅｖ反応による−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨからの−ＣＨＣＨ２；Ｃｕｒｔｉｕｓ反応による−Ｃ（Ｏ）ＯＨからの−ＮＨ２；ＴｓＣｌ／塩基、次いでＨ２Ｏを用いた−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨからの−ＮＨ２；デス−マーチンペルヨージナン試薬またはＣｒＯ３／Ｈ２ＳＯ４水溶液／アセトンを使用することによる−ＣＨＣＨＯＨＣＨＲからの−ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ；ＣｒＯ２Ｃｌ２を用いた−Ｃ６Ｈ５ＣＨ３からの−Ｃ６Ｈ５ＣＨＯ；ＳｎＣｌ２／ＨＣｌを用いた−ＣＮからの−ＣＨＯ；ＰＣｌ５を用いた−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲからの−ＣＮ；Ｎ２Ｈ４／ＫＯＨを用いた−Ｃ（Ｏ）Ｒからの−ＣＨ２Ｒである。
【００９７】
上に記載した反応の間、多くの部分を保護する必要があるかも知れない。適切な保護基は、工業界で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ  Ｗ，  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１などの多くの参考文献に記載されている。
【００９８】
理論に結びつけられることは欲しないが、本発明の化合物は、それらの効果は他の生体分子によって媒介されるかも知れないが、α１よりもα２サブユニットおよび／またはα３サブユニットと優先的にまたはより好ましく相互作用するＧＡＢＡＡ受容体作用薬であると考えられる。
【００９９】
本発明の化合物は、中枢神経系の種々の障害の治療で使用することができる。
【０１００】
かかる障害としては、広場恐怖症を伴う、または伴わないパニック障害、パニック障害の病歴がない広場恐怖症、動物恐怖症および他の恐怖症（社会恐怖症を含む）、強迫性障害、ストレス障害（心的外傷後ストレス障害および急性ストレス障害、および全般性不安障害または物質誘発性不安障害を含む）などの不安障害；神経症；痙攣；片頭痛；うつ病性障害または双極性障害（例えば単一エピソードの大うつ病性障害または再発性大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性Ｉ型躁病および双極性ＩＩ型躁病、ならびに気分循環性障害；精神病性障害（統合失調症を含む）；脳虚血に由来する神経変性；注意欠陥多動性障害；トゥレット症候群；発話障害（吃音を含む）；ならびに、例えば時差ぼけまたは交代勤務の影響を患う被験者における概日リズムの障害が挙げられる。
【０１０１】
本発明の化合物が有益であるかも知れないさらなる障害としては、疼痛および侵害受容；嘔吐（急性嘔吐、遅発性嘔吐および予期嘔吐、特に化学療法または放射線ならびに乗り物酔いによって誘発される嘔吐、ならびに術後の悪心嘔吐を含む）；摂食障害（神経性食欲不振および神経性過食症を含む）；月経前症候群；例えば対麻痺患者における、筋攣縮または筋痙縮；聴覚障害（耳鳴および加齢性難聴を含む）；尿失禁；ならびに薬物乱用または薬物依存（アルコール離脱を含む）の影響が挙げられる。本発明の化合物は、例えばアルツハイマー病などの認知症性の病状に罹患している被験者において認知力を高めることに有益かも知れず、また麻酔もしくは胃の内視鏡検査を含む内視鏡検査などの簡単な処置に先立つ前投薬としても有効かも知れない。
【０１０２】
本発明はまた、中枢神経系の障害を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）および式（Ｉ’）の化合物の使用をも提供する。
【０１０３】
中枢神経系の障害の治療方法であって、有効量の少なくとも１種の式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物を、それを必要とする被験者に投与することを含む方法もまた提供される。
【０１０４】
本発明の化合物は、例えば、他の化学療法による治療（例えば、筋弛緩剤、抗痙攣薬、睡眠薬、麻酔薬、鎮痛薬または他の抗不安薬など）と治療を組み合わせる併用療法において特に有用であるかも知れない。
【０１０５】
本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡ受容体複合体の調節によって改善され得る任意の疾患状態の治療において使用することができることを理解されたい。
【０１０６】
本発明の化合物は、治療有効量で被験者に投与される。本願明細書で使用する場合、治療有効量は、少なくとも部分的に所望の効果を達成すること、または治療される病状の特定の疾患の発症を遅延させること、または治療される病状の特定の疾患の進行を阻害すること、または治療される病状の特定の疾患の発症および進行を停止もしくはまるきり逆転させることを含むことが意図されている。
【０１０７】
本願明細書で使用する場合、「有効量」との用語は、所望の投薬方式に従って投与されたときに所望の治療活性をもたらす、化合物の量に関する。投薬は、分、時間、日、週、月または年の間隔を空けて行ってよく、またこれらの期間のいずれか１つにわたって連続的に行ってもよい。適切な投与量は、１回の投与量あたり、体重１ｋｇあたり約０．１ｎｇから体重１ｋｇあたり１ｇの範囲内にある。この投与量は、１回の投与量あたり、体重１ｋｇあたり１μｇ〜１ｇの範囲であってよく、例えば１回の投与量あたり、体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜１ｇの範囲である。一実施形態では、この投与量は、１回の投与量あたり、体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲であってよい。別の実施形態では、この投与量は、体重１ｋｇあたり１回の投与量あたり１ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲であってよい。さらに別の好ましい実施形態では、この投与量は、１回の投与量あたり、体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲、例えば１回の投与量あたり、体重あたり最高５０ｍｇであってよい。
【０１０８】
適切な投与量および投薬方式は、主治医が決定することができ、特定の治療される病状、その病状の重症度および一般的な被験者の年齢、健康状態および体重に依存することもある。
【０１０９】
活性成分は、単回用量または一連の用量で投与されてよい。活性成分が単独で投与されることも可能であるが、活性成分を組成物として、好ましくは医薬組成物として提供することが好ましい。かかる組成物の処方は、当業者に周知である。この組成物は、任意の適切な担体、希釈剤または賦形剤を含有してよい。これらとしては、すべての慣用的な溶媒、分散媒体、充填剤、固体担体、コーティング、抗真菌薬および抗菌薬、皮膚浸透剤、界面活性剤、等張化剤および吸収促進剤などが挙げられる。本発明の組成物はまた、他の補助的な生理活性剤を含んでもよいことを理解されたい。
【０１１０】
担体は、組成物の他の成分と適合性であり、被験者に有害ではないという意味で、薬学的に「許容できる」ものでなければならない。この組成物として、経口投与、直腸投与、鼻投与、局所投与（口腔投与および舌下投与を含む）、膣投与または非経口投与（皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与および皮内投与を含む）に適切なものが挙げられる。この組成物は、好都合に単位剤形として提供されてよく、薬学分野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。かかる方法は、活性成分を１つ以上の補助成分を構成する担体と合わせるステップを含む。一般に、この組成物は、活性成分を液体担体もしくは細かく砕いた固体担体またはその両方と均一かつ密に合わせ、次に必要に応じて製品に成形することにより調製される。
【０１１１】
経口投与に適切な本発明の組成物は、各々が所定量の活性成分を粉末または顆粒として；水系液体もしくは非水系液体の溶液としてまたは懸濁液として；あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして含有する個々別々の単位（カプセル、小袋（ｓａｃｈｅｔ）または錠剤など）として提供される。この活性成分は、ボーラス、舐剤またはペーストとして提供されてもよい。
【０１１２】
錠剤は、必要に応じて１つ以上の補助成分との圧縮または成形によって作製されてよい。圧縮錠剤は、流動性形態（粉末または顆粒など）の活性成分を、必要に応じて結合剤（例えば、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えばデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤と混合して、適切な機械で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することにより作製できる。この錠剤は、必要に応じてコーティングされていてもよいし、切り目を付けられていてもよく、所望の放出プロファイルを提供するために例えば、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロースを使用して、中の活性成分の緩慢放出または制御放出をもたらすように処方されていてもよい。錠剤は、胃以外の消化管の部分で放出されるように、必要に応じて腸溶コーティングされていてよい。
【０１１３】
口内での局所投与に適切な組成物としては、味をつけた基剤（通常、スクロースおよびアラビアゴム、トラガカントゴム）に活性成分を含む薬用キャンデー；不活性基剤（ゼラチン、およびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアゴム）に活性成分を含む香錠；ならびに適切な液体担体に活性成分を含むうがい薬が挙げられる。
【０１１４】
皮膚への局所投与に適切な組成物は、任意の適切な担体または基剤に溶解または懸濁した上記化合物を含んでいてよく、ローション、ゲル、クリーム、ペースト、軟膏などの形態であってよい。適切な担体としては、鉱油、プロピレングルコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化性ワックス、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。経皮パッチも、本発明の化合物を投与するために使用してよい。
【０１１５】
直腸投与のための組成物は、例えば、ココア乳脂、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールを含む適切な基剤を用いた坐薬として提供されてもよい。
【０１１６】
膣投与に適切な組成物は、活性成分に加えて当該技術分野で適切であると公知の担体を含有する膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー処方物として提供されてもよい。
【０１１７】
非経口投与に適切な組成物としては、抗酸化剤、緩衝液、殺菌剤、およびその組成物を意図される服用者の血液と等張性にする溶質を含有していてよい水系および非水系の等張性滅菌注射液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含んでいてよい水系および非水系の滅菌懸濁液が挙げられる。この組成物は、単位用量で密封された容器または多用量で密封された容器（例えば、アンプルおよびバイアル）で提供されてよく、使用の直前に注射のための滅菌液体担体、例えば水、の添加だけを必要とするフリーズドライの（凍結乾燥された）状態で保存されてもよい。即席の注射液および懸濁液は、これまでに記載した種類の滅菌された粉末、顆粒および錠剤から調製されてよい。
【０１１８】
好ましい単位投与量組成物は、本願明細書でこれまでに記載したとおりの活性成分の１日用量または単位、１日の部分用量、またはその適切な一部を含有する組成物である。
【０１１９】
特に前述した活性成分に加えて、本発明の組成物は、当該組成物の種類に対して当該分野で慣用的な他の薬剤を含んでよく、例えば、経口投与に適切な組成物は、結合剤、甘味料、増粘剤、矯味矯臭剤、崩壊剤、コーティング剤、防腐剤、滑沢剤および／または時間遅延剤（ｔｉｍｅ  ｄｅｌａｙ  ａｇｅｎｔ）のようなさらなる薬剤を含んでよいことを理解されたい。適切な甘味料としては、スクロース、乳糖、ブドウ糖、アスパルテームまたはサッカリンが挙げられる。適切な崩壊剤としては、トウモロコシデンプン、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ベントナイト、アルギン酸または寒天が挙げられる。適切な矯味矯臭剤としては、ペパーミント油、冬緑油、サクランボ、オレンジまたはラズベリーの着香料が挙げられる。適切なコーティング剤としては、アクリル酸および／もしくはメタクリル酸ならびに／またはそれらのエステルのポリマーあるいはコポリマー、ワックス、脂肪アルコール、ゼイン、セラックあるいはグルテンが挙げられる。適切な防腐剤としては、安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、α−トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベンまたは亜硫酸水素ナトリウムが挙げられる。適切な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたはタルクが挙げられる。適切な時間遅延剤としては、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートが挙げられる。
【０１２０】
好ましくは、本発明の化合物は、被験者に、薬理学的に許容できる塩として投与されてもよい。しかしながら、薬理学的に許容できる塩ではない塩も本発明の範囲に含まれることを理解されたい。なぜなら、これらは、薬理学的に許容できる塩の調製における中間体として有用であるかも知れないからである。適切な薬理学的に許容できる塩としては、薬理学的に許容できる無機酸（塩化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、および臭化水素酸など）の塩、または薬理学的に許容できる有機酸（酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスアラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸など）の塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
塩基塩としては、薬理学的に許容できるカチオン（ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウム）と形成される塩が挙げられるが、これらに限定されない。特に本発明は、その範囲内に、リン酸基のカチオン塩（例えばナトリウムもしくはカリウム塩）、またはアルキルエステル（例えばメチル、エチル）を含む。
【０１２２】
塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物ならびにヨウ化物）；硫酸ジメチルおよび硫酸ジエチルのような硫酸ジアルキル；ならびに他のものなどの薬剤で四級化されていてよい。
【０１２３】
式（Ｉ）または式（Ｉ’）の化合物のプロドラッグである任意の化合物もまた本発明の範囲および趣旨のうちに含まれることは分かるであろう。「プロドラッグ」との用語はその最も広義の意味で使用され、生体内で本発明の化合物に変換される誘導体を包含する。かかる誘導体は当業者にはすぐに思い浮かぶであろうが、例えば、（例えばＣＲ’位の）遊離ヒドロキシ基がエステル（酢酸エステルまたはリン酸エステルなど）に変換されている化合物、あるいは（例えばＣＲ’位の）遊離アミノ基がアミド（例えばα−アミノ酸アミド）に変換されている化合物が挙げられる。本発明の化合物をエステル化、例えばアシル化するための手順は、当該技術分野で周知であり、その手順としては、適切な触媒もしくは塩基の存在下で上記化合物を適切なカルボン酸、無水物または塩化物で処理することを挙げてよい。特に好ましいプロドラッグは、リン酸二ナトリウムエステルである。このリン酸二ナトリウムエステルは、Ｐｅｔｔｉｔ，Ｇ．Ｒ．ら，  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓ．，１９９５，１０，２９９に記載される方法論に従って調製することができる。
【０１２４】
本発明の化合物は、遊離化合物として、または溶媒和物（例えば水和物）としてのいずれかの結晶形態にあってよく、両方の形態が本発明の範囲内に含まれることが意図されている。溶媒和の方法は、当該技術分野で一般に公知である。
【０１２５】
本発明の化合物は不斉中心を有していてよく、それゆえ複数の立体異性体で存在できることも分かるであろう。このように、本発明はまた、１つ以上の不斉中心で実質的に純粋な異性体の形態（例えば、約９５％ｅｅもしくは９７％ｅｅなどの約９０％ｅｅを超えるｅｅ、または９９％ｅｅを超えるｅｅ）にある化合物、ならびにその混合物（ラセミ混合物を含む）に関する。かかる異性体は、例えばキラルな中間体を用いる不斉合成によって調製することができ、または混合物が従来の方法、例えば、クロマトグラフィ、もしくは分割剤の使用によって分割されてもよい。
【０１２６】
さらに、置換パターンに応じて、本発明の化合物は互変異性を呈することができる可能性がある。従って、本発明の化合物のすべての存在し得る互変異性体が本発明の範囲および趣旨の内に入る。
【０１２７】
本発明の化合物を調製するための、本願明細書に記載される合成方法およびプロセスは、個々の化合物または化合物のライブラリを生成するための固相合成技法および／もしくはコンビナトリアル化学にも適用できる。
【０１２８】
従来は薬物候補は個々に合成されてきた。これは、合成順序がほんの数ステップしか含まないが、非常に多くの数の化合物が、その生物学的活性について評価されることになる場合には、時間がかかり面倒なプロセスである。コンビナトリアル合成は、分子の大ライブラリの生成を実施するための最近現れた技法であり、小さい有機物ライブラリの合成および評価で成功裏に利用されてきた。これらのライブラリおよびその出発基質は、遊離溶液中で分子として存在してもよいし、または好ましくは、ポリマー、ガラス、シリカまたは他の適切な基材であってよい固体支持体（例えば、ビーズ、ピン、マイクロタイタープレート（ウェル）もしくはマイクロチップ）に連結されてもよい。化学的多様性は、各ステップが多数の化合物を与える可能性を持つパラレル合成またはスプリット（スプリットおよび混合）合成のいずれかによって実現することができる。
【０１２９】
溶相ライブラリは、異なる化合物が別個の反応容器で平行して、しばしば自動化されたやり方で合成されるパラレル合成によって調製することができる。あるいは、合成順序で用いられる個々の構成要素を適切な固相支持体に取り付けることで、パラレル合成だけでなく、先立つステップで調製された化合物を含有する固体支持体をある数のバッチに分け、適切な試薬で処理し、そして再混合することができるスプリット合成も利用することによって、化学的多様性のさらなる作成が可能になる。
【０１３０】
基質は、当該技術分野で公知の任意のリンカーによって固体支持体表面に取り付けることができる。このリンカーは、開裂され、基質または最終化合物を支持体から放出することができる任意の構成要素であってよい。
【０１３１】
この固体支持体はポリマー支持体であることが好ましい。現在固相合成で使用されるポリマー支持体の例としては、アルケニル樹脂（例えばＲＥＭ樹脂）；ＢＨＡ樹脂（例えばベンズヒドラミン（ポリマーに結合した塩酸塩、２％架橋）、ベンズヒドリルクロリド（ポリマーに結合））；Ｂｒ官能基化樹脂（例えば臭素化ＰＰＯＡ樹脂、臭素化Ｗａｎｇ樹脂）；クロロメチル樹脂（例えば４−メトキシベンズヒドリルクロリド（ポリマーに結合））；ＣＨＯ官能基化樹脂（例えばインドール樹脂、ホルミルポリスチレン）；Ｃｌ官能基化樹脂：（例えばＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ樹脂、クロロアセチル（ポリマーに結合））；ＣＯ２Ｈ官能基化樹脂（例えばカルボキシポリスチレン）；Ｉ官能基化樹脂（例えば４−ヨードフェノール（ポリマーに結合））；Ｊａｎｄａ  Ｊｅｌｓ（商標）；ＭＢＨＡ樹脂（例えば４−メチルベンズヒドラミン塩酸塩（ポリマーに結合）、４−ヒドロキシメチル安息香酸−４−メチルベンズヒドラミン（ポリマーに結合））；アミン官能基化樹脂（例えば（アミノメチル）ポリスチレン、ＰＡＬ樹脂、Ｓｉｅｂｅｒアミド樹脂）；ニトロフェニルカーボネート樹脂（例えば４−ニトロフェニルカーボネート（ポリマーに結合））；ＯＨ官能基化樹脂（例えば４−ベンジルオキシベンジルアルコール（ポリマーに結合））；ヒドロキシメチル樹脂（例えばベンジルアルコール（ポリマーに結合））；ＨＭＢＡ樹脂；オキシム樹脂；Ｒｉｎｋ酸樹脂；トリアジンベースの樹脂；トリチルアミン樹脂；トリチル樹脂（例えばトリチルクロリド（ポリマーに結合）、２−クロロトリチルアルコール、１，３−ジアミンプロパントリチル）が挙げられる。
【０１３２】
このように、個々の化合物または化合物のライブラリは、最初に第１の化合物基質を固体支持体表面に取り付けることによって合成することができる。この取り付けは、複数の固体支持体表面を準備し、その表面の各々をそれに取り付けられるその化合物基質またはリンカー部分のいずれかと反応できる基で適切に誘導体化することによって実施することができる。次いで、取付けられた第１の化合物基質を有する種々の支持体表面は、種々の反応条件および第２の化合物基質に供され、取付けられた化合物のライブラリを提供することができる。この取り付けられた化合物は、必要に応じてさらに第３およびそれに続く化合物基質との反応または様々な反応条件に供されてよい。基質および生成物の取り付けおよび取り外しは、Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｍ．Ｇ．ら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９９，５５，１１６４１；Ｈａｎ  Ｙ．ら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９９，５５，１１６６９；およびＣｏｌｌｉｎｉ，Ｍ．Ｄ．ら，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９７，５８，７９６３に記載された条件と類似の条件下で実施することができる。
【０１３３】
本願明細書に記載された本発明が具体的に記載されたもの以外のバリエーションおよび変更態様に導けることを、当業者は分かるであろう。本発明は、その趣旨および範囲内に入るすべてのかかるバリエーションおよび変更態様を包含することを理解されたい。本発明はまた、本願明細書中で参照しまたは示したステップ、特徴、組成物および化合物のすべてを個々にもしくは集合的に、かつ上記ステップまたは特徴の任意の２つ以上のいずれかおよびすべての組合せを包含する。
【０１３４】
本願明細書および添付の特許請求の範囲を通して、文脈から別段の解釈が必要な場合を除き、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」との語、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの派生語は、明記された整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群を含むことを意図しており、いかなる他の整数もしくはステップまたは整数もしくはステップの群の排除も意図していないと理解されたい。
【０１３５】
本願明細書において任意の先行文献（もしくはそれに由来する情報）、または任意の公知の事項を参照することは、その先行文献（もしくはそれに由来する情報）、または公知の事項が、本願明細書が関連する努力活動の分野における共通の一般的知識の一部を形成するという示唆の認容または承認または任意の形態ではないし、そのように解釈するべきでもない。
【０１３６】
本発明の特定の実施形態が、これより以下の実施例を参照して記載される。この実施例は、例示の目的のためだけが意図されており、本願明細書中上記の一般性の範囲を限定することは意図されていない。
【実施例】
【０１３７】
（合成手順）
（実施例１）
モルホリノ  ６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例１）の調製
【化１３】
2015155444.tif 000014
【０１３８】
ａ）２−ヒドロキシ−５−ニトロニコチン酸
【化１４】
2015155444.tif 000015
硫酸（３０％  遊離ＳＯ３、２ｍｌ）中の２−ヒドロキシニコチン酸（３．６ｍｍｏｌ）に、２０分間かけて少しずつ硝酸ナトリウム（７．２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、室温で２０時間撹拌した。この溶液を氷水に注ぎ込み、生成した沈殿物を濾別し、水で洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、淡黄色固体（４５％）を得た。ＥＳＩＭＳ：Ｍ−１：１８３。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．９４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−４），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６）。
【０１３９】
ｂ）２−クロロ−５−ニトロニコチン酸
【化１５】
2015155444.tif 000016
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．７ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（５ｍｌ）の混合物中の２−ヒドロキシ−５−ニトロニコチン酸（２．７ｍｍｏｌ）を８０℃で１時間加熱した。この混合物を冷却し、真空中で濃縮した。生成した残渣に氷水（２０ｍｌ）を加え、激しく撹拌すると沈殿物が生成した。この沈殿物を濾別し、真空オーブン中で乾燥し、白色固体（６８％）を得た。ＥＳＩＭＳ：Ｍ−１：２０１。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．３０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−４），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６）。
【０１４０】
ｃ）２−メトキシ−５−ニトロ−ニコチン酸
【化１６】
2015155444.tif 000017
メタノール中の２−クロロ−５−ニトロ−ニコチン酸（１．０ｍｍｏｌ）に、メタノール中のナトリウムメトキシドの溶液（２．４ｍｍｏｌ、メタノール中でナトリウム金属から新しく調製した）を加えた。この溶液を２時間還流させ、この混合物を冷却し、真空中で濃縮した。生成した残渣に、１０％  クエン酸溶液（２０ｍｌ）を加え、この溶液を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。残渣を水から結晶化し、黄色−白色固体（７３％）を得た。ＥＳＩＭＳ：Ｍ−１  １９７。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．３０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−４），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−６），４．０５（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３）。
【０１４１】
ｄ）３−オキソ−３−（５−ニトロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−プロピオン酸エチルの調製
【化１７】
2015155444.tif 000018
２−メトキシ−５−ニトロ−ニコチン酸（３６ｍｍｏｌ）および五塩化リン（７２ｍｍｏｌ）を、１００℃で２時間加熱した。過剰の試薬を真空中で除去し、油状残渣を得た。
【０１４２】
アセトニトリル（１１０ｍｌ）中のマロン酸エチルカリウム（７５．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０分間かけて少しずつ塩化マグネシウム（９０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を３５℃で８時間撹拌した。この溶液に、アセトニトリル（１５ｍｌ）中の（上記からの）ピリジルクロリドの溶液を０℃で２０分間かけて滴下した。この溶液を室温まで加温し、２０時間撹拌した。この溶液に、ｐＨ  ５−６に到達するまで、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）および１Ｎ  塩酸を加えた。２つの層を分離し、有機層を水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。生成した残渣を、ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィにかけ、透明な油状液体（７８％）を得た。この化合物のＮＭＲスペクトルは、ケトン−エノール互変異性の証拠を示した。ＥＳＩＭＳ：Ｍ−１：２６７。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ９．１７（ｄ，０．６Ｈ），９．０５（ｄ，０．４Ｈ），８．９６（ｄ，０．４Ｈ），８．９４（ｄ，０．６Ｈ），６．２０（ｓ，０．４Ｈ），４．３１−４．１３（ｍ，５Ｈ，ＯＭｅ＋ＯＣＨ２），３．９９（ｓ，１．２Ｈ），１．３３（ｔ，３×０．４Ｈ），１．２２（ｔ，３×０．６Ｈ）。
【０１４３】
ｅ）１−エチル−１，４−ジヒドロ−６−ニトロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
【化１８】
2015155444.tif 000019
無水酢酸（８ｍｌ）中のピリジルマロネート（１８ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（２３．４ｍｍｏｌ）を１時間還流させた。この溶液を冷却し、過剰の無水酢酸を真空中で留去した。アセトニトリル（４０ｍｌ）中の生成した残渣に、ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中のエチルアミン（３６ｍｍｏｌ）を滴下し、この溶液を室温で５時間撹拌した。次いでこの溶液を冷却し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解させ、水（２×６０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。生成した残渣を、１００％  ジクロロメタン、次いで２％  メタノール／ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィにかけ、白色固体（７８％）を得た。ＥＳＩＭＳ：Ｍ＋１：２９２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ９．５０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５），９．４４（１Ｈ，ｄ，Ｈ−７），８．６６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２），４．５３（２Ｈ，ｑ，ＯＣＨ２），４．３９（２Ｈ，ｑ，ＮＣＨ２），１．５１（３Ｈ，ｔ，ＯＣＨ２ＣＨ３），１．４０（３Ｈ，ｔ，ＮＣＨ２ＣＨ３）。
【０１４４】
ｆ）１−エチル−１，４−ジヒドロ−６−アミノ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
【化１９】
2015155444.tif 000020
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の上記ナフチリジン（１．７ｍｍｏｌ）を、ラネーニッケル（０．１７ｍｍｏｌ）によって、室温で４時間水素化した。この混合物をセライトを通して濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を乾固するまでエバポレートした。エタノールから結晶化させ、残渣を淡黄色固体（６７％）として得た。ＥＳＩＭＳ：Ｍ＋１：２６２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ８．６５（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，ＡｒＨ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，ＡｒＨ），５．７６（２Ｈ，ｓ，ＮＨ２），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＯＣＨ２），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ＮＣＨ２），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，ＯＣＨ２ＣＨ３），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＨ３）。
【０１４５】
ｇ）６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
【化２０】
2015155444.tif 000021
窒素雰囲気下でジクロロエタン（３０ｍｌ）中の上記の６−アミノナフチリジノン（０．１ｍｍｏｌ）、硫酸ナトリウム（１．０ｍｍｏｌ）、２−インダノン（０．１５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（７．５ｍｌ）の撹拌溶液を室温で１５分間成熟させた。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｍｍｏｌ）を一度に加え、この溶液を室温で４時間撹拌した（この反応をＴＬＣでモニターした）。この反応を完結させるためには、２回目の硫酸ナトリウム（１．０ｍｍｏｌ）、２−インダノン（０．１５ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌することが必要であった。この反応混合物を１０％  炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ジクロロメタンを加えてこの溶液を希釈した。有機層を水層から分離し、有機層を乾燥した（ＭｇＳＯ４）。有機層を真空中で濃縮し、生成した残渣を１００％  ジクロロメタン、および１％  ＭｅＯＨ／ジクロロメタンで勾配溶出させるシリカカラムクロマトグラフィにかけ、油状残渣を得た。ジエチルエーテルを使用して残渣を粉末にし、この固体を室温でポンプで濾別し、淡黄色固体（７８％）を得た。ＥＳＩＭＳ：Ｍ＋１：３７８。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．６４（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−７），７．２３−７．１０（４Ｈ，ｍ，４×ＡｒＨ），６．６９（１Ｈ，ｄ，ＮＨ），４．４１（２Ｈ，ｑ，ＯＣＨ２），４．３８−４．２３（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨ），４．１７（２Ｈ，ｑ，ＮＣＨ２），３．３２（２Ｈ，ｄｄ，ＣＨＣＨ２），２．８１（２Ｈ，ｄｄ，ＣＨＣＨ２），１．３２（３Ｈ，ｔ，ＯＣＨ２ＣＨ３），１．２５（３Ｈ，ｔ，ＮＣＨ２ＣＨ３）。
【０１４６】
ｈ）６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
【化２１】
2015155444.tif 000022
ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中の上記のナフチリジン（０．２９ｍｍｏｌ）に室温で２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１２．５ｍＬ）を加えた。この溶液を、９０℃で２時間撹拌した。有機溶媒を真空中で除去し、残留する水溶液を１０％  クエン酸溶液を用いて酸性にした。生成した固体をポンプで濾別し、水で洗浄した。この固体を真空オーブン中で乾燥し、淡黄色固体（９０％収率）を得た。ＥＳＩＭＳ：Ｍ＋１：３５０。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９６（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｈ−５），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｈ−７），７．２５−７．１２（４Ｈ，ｍ，４×ＡｒＨ），７．０２（１Ｈ，ｄ，ＮＨ），４．５８（２Ｈ，ｑ，ＮＣＨ２），４．３６−４．３１（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨ），３．３２（２Ｈ，ｄｄ，ＣＨＣＨ２），２．８３（２Ｈ，ｄｄ，ＣＨＣＨ２），１．３６（３Ｈ，ｔ，ＮＣＨ２ＣＨ３）。
【０１４７】
ｉ）モルホリノ  ６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化２２】
2015155444.tif 000023
トリメチルアルミニウム（０．８ｍｍｏｌ、２Ｍ  トルエン溶液）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のモルホリン（０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。この混合物を１５分間撹拌し、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のナフチリジン（０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、３５℃で２０時間撹拌した。この混合物を冷却し、２Ｎ  塩酸（１０ｍｌ）を滴下することによりクエンチした。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。生成した残渣をジエチルエーテルで粉末にし、白色固体（７８％）を得た。ＥＳＩＭＳ：Ｍ＋１：４１９。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．１６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），８．０４（１Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．７６（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２４−７．１２（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），４．４７−４．３３（４Ｈ，複雑なｍ，ＮＨ−ＣＨ＋ＣＨ２ＣＨ３），３．７５（ｓ，６Ｈ，モルホリノ），３．４２−３．３５（複雑なｍ，４Ｈ，モルホリノ＋ＣＨＣＨ２），２．８７（ｄｄ，２Ｈ，ＣＨＣＨ２），１．４３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０１４８】
（実施例２）
モルホリノ  ６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例２）の調製
【化２３】
2015155444.tif 000024
【０１４９】
ａ）Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−５−ニトロピリジン−２−アミン
【化２４】
2015155444.tif 000025
２−クロロ−５−ニトロピリジン（４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３ｍｌ）の混合物を、無水エタノール（１００ｍｌ）中で還流下で２時間加熱した。この反応混合物を０℃に冷却し、分離した固体を濾別し、少量の冷エタノールで洗浄し、乾燥し生成物（６．２５ｇ、８８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．９８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−６），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−４），７．２６−７．１７（４Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｈ−３），６．１２（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ），４．７１（１Ｈ，ｂｓ，ＮＣＨ），３．４４（２Ｈ，ｄｄ，ＣＨＣＨ２），２．９３（２Ｈ，ｄｄ，ＣＨＣＨ２）。ＥＳＩＭＳ：Ｍ＋１：２５６。
【０１５０】
ｂ）Ｎ２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミンおよび２−（（６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルアミノ）メチレン）マロン酸ジエチル
【化２５】
2015155444.tif 000026
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−５−ニトロピリジン−２−アミン（５．５ｇ）およびラネーニッケル（５０ｍｇ）の混合物を、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中、水素下で一晩撹拌した。この反応混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を真空中で除去し、残渣として粗Ｎ２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミンを得て、これを、この化合物が２２６の予想される分子量（Ｍ＋１）をもってｔｌｃで１スポットであることを確認したこと以外はさらに特性解析することなく、次の反応に用いた。
【０１５１】
Ｎ２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）ピリジン−２，５−ジアミン（５ｇ）およびエトキシメチレンマロン酸ジエチル（５．５ｇ）の粗混合物を、無水ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中、還流下で１時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残留した残渣を最後にアセトニトリルから再結晶して、２−（（６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルアミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（６ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．５８（１Ｈ，ｄ，２−ＮＨＣＨ），８．１５（１Ｈ，ｄ，５−ＮＨＣＨ），８．０２（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ），７．２０−７．１０（４Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．４９（１Ｈ，ｄ，２−ＮＨ），４．５１（１Ｈ，ｍ，２−ＮＨＣＨ），６．１６−４．０４（４Ｈ，２ｑ，２×ＯＣＨ２），３．４４（２Ｈ，ｄｄ，ＣＨＣＨ２），２．９３（２Ｈ，ｄｄ，ＣＨＣＨ２），１．２４−１．１６（６Ｈ，２ｔ，ＯＣＨ２ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：Ｍ＋１：３９６。
【０１５２】
ｃ）６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
【化２６】
2015155444.tif 000027
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２−（（６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ−ピリジン−３−イルアミノ）メチレン）マロン酸ジエチル（１．３ｇ）溶液を、撹拌しながら、予め加熱した（２３０℃）ジフェニルエーテル（２０ｍｌ）に非常に注意深く加え、添加が終了した後、撹拌しながらさらに２０分間加熱を続けた。これを室温まで冷却し、石油エーテル（２００ｍｌ）を加え、分離した固体を濾別し、乾燥し、粗生成物（６００ｍｇ）を得て、これを、この化合物が３５０の予想される分子量（Ｍ＋１）をもってｔｌｃで１スポットであることを確認したこと以外はさらに特性解析することなく、次の反応に用いた。
【０１５３】
ｄ）６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル
【化２７】
2015155444.tif 000028
６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（６００ｍｇ）、ヨードエタン（１ｇ）および炭酸カリウム（６００ｍｇ）の混合物を、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中、９０℃で一晩加熱した。標準的な酢酸エチル／水系ワークアップの後、エバポレートした有機層からの残渣（粗な環化エチルエステル）を、エタノール（２５ｍｌ）および２Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）の混合物中、８０℃で２時間加熱した。これを室温まで冷却し、ＨＣｌ水溶液を加えてｐＨを５に調整すると、この時点で生成物が沈殿し、これを濾別し、水で洗浄し、乾燥し、粗生成物（約３５０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７８（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−８），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｈ−７），７．２４−７．１１（４Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．０６（１Ｈ，ｄ，ＮＨ），４．７５（１Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ），４．４６（２Ｈ，ｑ，ＮＣＨ２），３．３２（２Ｈ，ｄｄ，ＣＨＣＨ２），２．８３（２Ｈ，ｄｄ，ＣＨＣＨ２），１．３３（３Ｈ，ｔ，ＮＣＨ２ＣＨ３）；およびＥＳＩＭＳ：Ｍ＋１：３５０。
【０１５４】
ｅ）モルホリノ  ６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサミド
【化２８】
2015155444.tif 000029
無水ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ）、ＨＢＴＵ（２５０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ）の混合物を室温で１時間撹拌した。最後に、モルホリン（１００ｍｇ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。標準的な酢酸エチル／水系ワークアップの後、エバポレートした有機層からの残渣を、アセトンを移動相として使用してシリカゲルカラムを通すことによって精製し、６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，５−ナフチリジン−３−（約１５０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．００（１Ｈ，ｓ，Ｈ−２），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ−８），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｈ−７），７．２２−７．１０（４Ｈ，ｍ，Ａｒ），６．９３（１Ｈ，ｄ，ＮＨ），４．７５（１Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ），４．２３（２Ｈ，ｑ，ＮＣＨ２），３．５６−３．２７（８Ｈ，ｂｍ，モルホリノ），（３．２７（２Ｈ，ｄｄ，ＣＨＣＨ２），２．７６（２Ｈ，ｄｄ，ＣＨＣＨ２），１．２７（３Ｈ，ｔ，ＮＣＨ２ＣＨ３）；およびＥＳＩＭＳ：Ｍ＋１：４１９。
【０１５５】
（実施例３）
モルホリノ  ６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例３）の調製
【化２９】
2015155444.tif 000030
【０１５６】
ａ）２，５−ジクロロピリジン−４−カルボン酸
【化３０】
2015155444.tif 000031
−７５℃で、２，５−ジクロロピリジン（３．７ｇ）を、−７５℃で、窒素雰囲気下でＴＨＦ（５０ｍｌ）中のブチルリチウム（２５ｍｌ、１Ｍ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ”−ペンタメチルジエチレントリアミン（５．３ｍｌ）の溶液に加え、この反応混合物を２時間撹拌し、ドライアイスに注ぎこみ、水（５０ｍｌ）を加えた。水相をジエチルエーテルで洗浄し、ｐＨ  ２まで酸性にし、白色固体を濾別し、乾燥し、生成物（２．５ｇ）（公知の化合物である）を得て、この化合物が１９０の予想される分子量（Ｍ−１）をもってｔｌｃで１スポットであることを確認したこと以外はさらに特性解析することなく、次の反応に用いた。
【０１５７】
ｂ）３−（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−オキソプロピオン酸エチル
【化３１】
2015155444.tif 000032
２，５−ジクロロピリジン−４−カルボン酸（２ｇ）およびＳＯＣｌ２（１０ｍｌ）の混合物ならびに１滴のＤＭＦを還流下で２時間加熱し、すべてのＳＯＣｌ２およびＤＭＦを減圧下で除去して、粗酸塩化物を残留する残渣として得た。別個に、アセトニトリル（１００ｍｌ）中のマロン酸エチルカリウム（５ｇ）の懸濁液を０℃に冷却し、塩化マグネシウム（４ｇ）およびトリエチルアミン（４ｍｌ）を加え、氷浴を取り除き、この反応液を室温で３時間撹拌した。ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の上記粗酸塩化物の溶液を、上記マロン酸エステルのスラリーに注意深く加え、生成した混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ、１Ｍ）を加え、撹拌を１時間続けた。この混合物をジエチルエーテル（２００ｍｌ×３）で抽出し、この有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ×２）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。標記の化合物を薄黄色油状物（１．６ｇ）として得て、これを、この化合物が２６０の予想される分子量（Ｍ−１）をもってｔｌｃで１スポットであることを確認したこと以外はさらに精製することなく、そしてさらに特性解析することなく、次の反応に用いた。
【０１５８】
ｃ）３−（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（２−エチルアミノ）−エチレン−１−イル）−３−オキソプロパン酸エステルの調製
【化３２】
2015155444.tif 000033
無水酢酸（６ｍｌ）中の３−（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）−３−オキソプロパン酸エチル（１．６ｇ）およびオルトギ酸トリエチル（１．６ｍＬ）の溶液を、撹拌しながら１３０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、すべての溶媒を真空中で除去し、トルエンを加え、真空中で除去し、そしてこの手順をもう１回繰返した。残留した粗残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）に再溶解させ、撹拌しながら室温でエチルアミン（７０％水溶液、５ｍｌ）を滴下し、撹拌を３時間続けた。この反応混合物を、ＤＣＭ（２００ｍｌ×３）で抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、すべてのＤＣＭを減圧下で除去して粗生成物を得た。この粗生成物をジエチルエーテルで粉末にし、純粋な実施例３ｃをこのエナミンのＥ、Ｚ−異性体の混合物として得た（１．５ｇ）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ  ３１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１．０５（ｂｓ，０．８Ｈ，ＮＨ），９．７５（ｂｓ，０．２Ｈ，ＮＨ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，０．５Ｈ），８．１９（ｓ，０．５Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），３．９−４．１（ｍ，２Ｈ），３．５−３．６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ），１．０３（ｔ，３Ｈ）。
【０１５９】
ｄ）６−クロロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【化３３】
2015155444.tif 000034
３−（２，５−ジクロロピリジン−４−イル）−２−（２−エチルアミノ）−エチレン−１−イル）−３−オキソプロパン酸エステル（１．２ｇ）および炭酸カリウム（１ｇ）の混合物を、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中、１００℃で１２時間加熱した。標準的な酢酸エチル／水系ワークアップの後、エバポレートした有機層からの残渣から生成物である、６−クロロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１ｇ）を得た。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ  ２８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６０】
ｅ）モルホリノ  ６−クロロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミドの調製
【化３４】
2015155444.tif 000035
無水ＤＣＭ（１５ｍｌ）中のトリメチルアルミニウム（４ｍｌ、２Ｍ）、モルホリン（６００ｍｇ）の混合物を、窒素下、３５℃で１時間撹拌した。１時間後、６−クロロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（９００ｍｇ）を加え、この反応混合物を同じ温度で一晩撹拌した。翌日、撹拌しながら１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）を注意深く加えた。標準的な酢酸エチル／水系ワークアップの後、エバポレートした有機層からの残渣からモルホリノ  ６−クロロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（７００ｍｇ）を得た。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ  ３２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．３−３．８（ｍ，８Ｈ），１．６３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６１】
ｆ）モルホリノ  ６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例３）の調製
【化３５】
2015155444.tif 000036
６−クロロ−１−エチル−１，４−ジヒドロ−モルホリノ−４−オキソ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ）および２−アミノインダン（過剰）の混合物を１３５℃で１２時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフィ（ＳｉＯ２、８０％  酢酸エチルを含むヘキサン）にかけて、生成物である実施例３（２２％収率）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．０１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．２８−７．１８（ｍ，５Ｈ，５×ＡｒＨ），５．５７（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．６１（ｍ，１Ｈ，ＮＨＣＨ），４．２７（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），３．８０（ｍ，６Ｈ，モルホリノ），３．４９（ｍ，４Ｈ，モルホリノ＋ＣＨＣＨ２），２．９８（ｄｄ，２Ｈ，ＣＨＣＨ２），１．６０（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）。
【０１６２】
（実施例４）
メチルピペラジノ  ６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例４）の調製
【化３６】
2015155444.tif 000037
トリメチルアルミニウム（１ｍｌ、２Ｍ  トルエン溶液）を、シリンジを用いて、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の１−メチルピペラジン（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に注入した。この反応液を室温で１時間撹拌し、次いで６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１８８．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。生成した混合物を室温で１６時間撹拌し、５ｍｌの２Ｍ  ＨＣ１水溶液に注ぎこんだ。有機化合物を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗油状物（１２０ｍｇ、粗生成物）を得た。少量のこの粗生成物をクロマトグラフィにかけ、所望の生成物（４０ｍｇ）を得た。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，４Ｈ），４．３０−４．５０（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｄｄ，１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６３】
（実施例５）
シクロプロピルアミノ  ６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例５）の調製
【化３７】
2015155444.tif 000038
トリメチルアルミニウム（１ｍｌ、２Ｍ  トルエン溶液）を、シリンジを用いて、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のシクロプロピルアミン（５７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に注入した。この反応液を室温で１時間撹拌し、次いで６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１８８．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。生成した混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで５ｍｌの２Ｍ  ＨＣｌ水溶液に注ぎこんだ。有機化合物を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗油状物（１５０ｍｇ、粗生成物）を得た。少量の粗生成物をクロマトグラフィにかけ、所望の生成物（８０ｍｇ）を得た。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．０１（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，４Ｈ），４．３０−４．５１（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，５．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８８−２．９７（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，３Ｈ）；０．７７−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０１６４】
（実施例６）
ジエチルアミノ  ６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例６）の調製
【化３８】
2015155444.tif 000039
トリメチルアルミニウム（１ｍｌ、２Ｍ  トルエン溶液）を、シリンジを用いて、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のジエチルアミン（７３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に注入した。この反応液を室温で１時間撹拌し、次いで６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１８８．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。生成した混合物を室温で１６時間撹拌し、５ｍｌの２Ｍ  ＨＣｌ水溶液に注ぎこんだ。有機化合物を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗油状物（１３５ｍｇ、粗生成物）を得た。粗生成物のクロマトグラフィにより、所望の生成物（１００ｍｇ）を得た。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８，１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．２５（ｍ，４Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．３８（ｍ，３Ｈ），３．４−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１，３Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）；１．３８（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６５】
（実施例７）
６−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミド）−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（実施例７）の調製
【化３９】
2015155444.tif 000040
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１−エチル−１，４−ジヒドロ−６−アミノ−４−オキソ−１，８−ナフタリジン−３−カルボン酸エチル（２６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、５℃で３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド（４６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、６０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を氷に注ぎこみ、生成物を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物（２２０ｍｇ）を得た。１０％  酢酸エチルを含むヘキサンを使用して、少量の粗生成物をクロマトグラフィにかけ、所望の生成物（３０ｍｇ）を得た。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４５５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．６９（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝９，５Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，９Ｈ），３．３８−３．４７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６６】
（実施例８）
４−フルオロフェニルアミノ  ６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例８）の調製
【化４０】
2015155444.tif 000041
トリメチルアルミニウム（１ｍｌ、２Ｍ  トルエン溶液）を、シリンジを用いて、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−フルオロアニリン（１１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に注入した。この反応液を室温で１時間撹拌し、次いで６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１８８．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。生成した混合物を室温で１６時間撹拌し、５ｍｌの２Ｍ  ＨＣｌ水溶液に注ぎこんだ。有機化合物を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物（１６０ｍｇ）を得た。少量の粗生成物をクロマトグラフィにかけ、所望の生成物（９０ｍｇ）を得た。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２４（ｍ，４Ｈ），６．９８−７．０４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝１４，６Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｓ，ブロード，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６７】
（実施例９）
４−ビフェニルアミノ−６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（実施例９）の調製
【化４１】
2015155444.tif 000042
トリメチルアルミニウム（１ｍｌ、２Ｍ  トルエン溶液）を、シリンジを用いて、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の４−アミノビフェニル（１６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液の中に注入した。この反応液を室温で１時間撹拌し、次いで６−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，５−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１８８．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。生成した混合物を室温で１６時間撹拌し、５ｍｌの２Ｍ  ＨＣｌ水溶液に注ぎこんだ。有機化合物を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物（１４０ｍｇ）を得た。少量のこの粗生成物をクロマトグラフィにかけ、所望の生成物（５０ｍｇ）を得た。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８４−７．８８（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），７．１６−７．３２（ｍ，５Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝１０，６Ｈｚ，２Ｈ），４．３７−４．４４（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１５，５Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１５，３Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１６８】
（実施例１０）
６−（イソブチリルアミド）−１−エチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（実施例１０）の調製
【化４２】
2015155444.tif 000043
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の１−エチル−１，４−ジヒドロ−６−イミノ−４−オキソ−１，８−ナフタリジン−３−カルボン酸エチル（２６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を、５℃でイソブチリルクロリド（２１３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を６０℃に１６時間加熱した。この反応混合物を氷に注ぎこみ、生成物を酢酸エチル（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物（２２０ｍｇ）を得た。１０％  酢酸エチルを含むヘキサンを使用して、少量のこの粗生成物をクロマトグラフィにかけ、所望の生成物を得た（ＮＭＲデータから、生成物は（アミド結合に起因する）ｃｉｓ異性体およびｔｒａｎｓ異性体の混合物であることが判明した）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．７４（ｓ），９．５４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ．），９．３−９．３１（ｍ），８．８５（ｓ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ．），８．６６（ｓ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ．），８．５９（ｓ），４．４３−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．６９（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．５０（ｍ），１．３１−１．３６（ｔ），１．１８−１．２５（ｍ）。
【０１６９】
（生物学的データ）
抗不安効果のスクリーニング
明暗試験
この明暗パラダイムは、齧歯動物の生来の明るく照らされた領域に対する嫌忌と、マウスの自発的な探索行動との間の葛藤に基づく。大きくて明るい区画と小さくて暗い区画の選択が与えられたとき、マウスは自発的に暗い部分を好む。抗不安薬化合物は、明るい区画に入る回数を増やしそこで過ごす全時間を長くすることが見出されている。不安惹起作用（Ａｎｘｉｏｇｅｎｉｃ）化合物は、逆方向に作用することが観察されている。
【０１７０】
この装置は、Ｐｌｅｘｉｇｌａｓで蓋をした２つのＰＶＣ（ポリ塩化ビニル）の箱（１９×１９×１５ｃｍ）からなっていた。これらの箱のうちの一方を暗くした。他方の箱を、１５ｃｍ上に置いた約４４００ルクスの照度を提供する１００Ｗの机上用のランプで照らした。不透明なプラスチックのトンネル（５×７×１０ｃｍ）によって、暗い箱を照らされた箱から離した。
【０１７１】
動物を、頭をトンネルに向けて、個々に照らされた箱に入れた。照らされた箱で過ごした時間および２つの箱の間を移動した回数を、その動物が最初に暗い箱に入って後５分間にわたって記録した。照らされた箱の中を歩いた総距離も記録した。照らされた箱に入ることがなかったと記録した動物は、この解析から除外した。
【０１７２】
試験化合物および処理
表１中の化合物を、上記明暗試験で試験した（ＬＤの列に示している）。＋はＬＤモデルで測定した３つのパラメータのうちの１つで有意な抗不安効果があったものであり、＋＋は２つのパラメータで有意な効果があったことを表し、＋＋＋はすべての３つで有意であったものである。これらのパラメータは、照らされた領域で過ごした時間、照らされた領域に移動した回数、または照らされた領域の中を歩いた総距離である。ｍｇ／ｋｇ単位での最少有効用量も示している。
【０１７３】
試験化合物は、５％  ＰＥＧ４００−０．９％  ＮａＣｌ中で調製した。それを、試験の実行の６０分前に経口投与した。１０匹のマウスの平均±標準誤差を示している。
【０１７４】
高架式十字迷路
高架式十字迷路（ＥＰＭ）の状況は、新しい環境を探索しようとする齧歯動物の生来の傾向と、開けた明るく照らされた領域を避けようとする生来の傾向との間の葛藤に基づく。このタスクでは、マウスを迷路の中央に置いた。そこから、マウスは４本の走路のいずれかに歩き去ることができる。そのアームのうちの２本は十分に照らされていて開けており、他の２本は囲まれてほの暗く照らされていた。マウスは閉じられたアームを好むが、開けたアームの中へ思い切って立ち向かうであろう。開けたアームで過ごした時間量およびマウスが開けたアームに入った回数を記録した。開けたアームの中を歩いた総距離も記録した。「不安な」マウスは、開けたアームでほとんど時間を過ごさず、開けたアームにはほとんど入らないであろう。
【０１７５】
この装置はポリ塩化ビニル材料でできており、すべて小さなプラットフォーム（１０×１０ｃｍ）に相互連結された４つの等しい探索アーム（４５×１０ｃｍ）からなっていた。２本のアームは開けており、他の２本は壁（高さ３０ｃｍ）で閉じられていた。この装置を床の６６ｃｍ上に置いた。ビデオ追跡システムを使用して、この試験を記録した（ＶｉｅｗＰｏｉｎｔ、フランス）。ビデオカメラを装置の２．５０ｍ上に置き、ビデオキャプチャーカード（Ｐｉｎｎａｃｌｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、フランス）を介してコンピュータに接続した。
【０１７６】
試験は、動物を、閉じたアームに向けて中央のプラットフォームに置くことからなる。開けたアームに入った回数および開けたアームで過ごした継続時間を、５分間のあいだビデオ追跡システムによって自動的に記録した。この装置を、各動物の間には、アルコール（７０％）を使用して清浄にした。
【０１７７】
試験化合物および処理
表１中の化合物を、上記高架式十字迷路で試験した（ＥＰＭの列に示している）。＋はＬＤモデルで測定した３つのパラメータのうちの１つで有意な抗不安効果があったものであり、＋＋は２つのパラメータで有意な効果があったことを表し、＋＋＋はすべての３つで有意であったものである。これらのパラメータは、開けたアームで過ごした時間、開けたアームに移動した回数、または開けたアームの中を歩いた総距離である。ｍｇ／ｋｇ単位での最少有効用量も示している。試験化合物は、５％  ＰＥＧ４００−０．９％  ＮａＣｌ中で調製した。それを、試験の実行の６０分前に経口投与した。１０匹のラットの平均±標準誤差を示している。
【０１７８】
ガラス玉覆い隠し
ガラス玉覆い隠し試験を、不安症と強迫性障害との両方についてのモデルとして使用した。マウスは、床上の等間隔をあけた小玉の列を備えたケージに置かれたときに、小玉を寝床の下に覆い隠すという生まれつきの傾向を有する。この自発的な覆い隠しの抑制が、抗不安薬の作用の尺度として使用されてきた。ベンゾジアゼピンおよび異なる種類の抗うつ薬で前処理したマウスは、対照のマウスに比べて、より少ない小玉を覆い隠す。
【０１７９】
この装置は、５ｃｍの層の微細なおがくずの寝床およびケージの壁に沿って等間隔をあけた２０個のガラスの小玉（直径１．５ｃｍ）が入っている透明なポリカーボネートケージ（３０ｃｍ×１８ｃｍ×１９ｃｍ）からなっていた。各動物を、個々にそのケージに入れ、そこで２０分間の試験セッションの間マウスを留まらせた。この試験セッションの終わりに、その動物をケージから取り出し、少なくとも２／３がおがくず中に埋まった小玉の数を記録した。
【０１８０】
試験化合物および処理
実施例１をこのガラス玉覆い隠しモデルで試験した。ｍｇ／ｋｇ単位での最少有効用量を、表１中ＭＢの列に示している。試験化合物は、５％  ＰＥＧ４００−０．９％  ＮａＣｌ中で調製した。それを、試験の実行の６０分前に経口投与した。１０匹のマウスの平均±標準誤差を示している。
【０１８１】
修正したオープンフィールドにおける化合物の鎮静効果または刺激効果のスクリーニング
オープンフィールド
このオープンフィールド（暗所）を使用して、静寂な暗所の環境におけるマウスの自発運動活性を測定した。このシステムは、自発的な運動に対する試験化合物の鎮静特性または刺激特性を判別するのに有用であり、従って鎮静作用などの副作用の可能性の予備的徴候を提供することができる。
【０１８２】
装置は、４０ｃｍの壁を備えた開放系のｐｌｅｘｉｇｌａｓｓケージ（５２×５２ｃｍ）であった。動物の動きを、頭上のカメラ、ケージの床の下に置かれたダイオードセンサ、コンピュータおよびビデオ解析ソフトウェア（ＶｉｅｗＰｏｉｎｔ、フランス）からなるコンピュータに接続したビデオ追跡システムによって追跡した。ビデオカメラを、ケージの２．５０ｍ上に置き、ビデオキャプチャーカード（Ｐｉｎｎａｃｌｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、フランス）を介してコンピュータに接続した。ビデオ追跡システムを、ＯＦの床が９個の等しい正方形に分割されるように、設置した。横切った正方形の総数および歩いた総距離を記録した。
【０１８３】
各動物を一匹ずつ装置の隅に置き、その運動活性を２０分間にわたって自動的に記録した。この装置を、各動物の間には、アルコール（７０％）を使用して清浄にした。
【０１８４】
試験化合物および処理
以下の項目を、ＯＦの列のエントリーで示すように、オープンフィールドで試験した。ＮＳは鎮静作用なしを表し、Ｓは鎮静作用ありを表す。ｍｇ／ｋｇ単位の最大非鎮静用量を示す。
【０１８５】
試験化合物は、５％  ＰＥＧ４００−０．９％  ＮａＣｌ中で調製した。それを、試験の実行の６０分前に経口投与した。１０匹のマウスの平均±標準誤差を示している（＃注：ＮＴは「試験せず」を意味する）。
【０１８６】
【表１】
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＊  ２０ｍｇ／ｋｇは、ＬＤ箱およびＯＦで試験した唯一の用量である。