(57)【要約】      （修正有）【課題】高リン血症、又は、高リン血症に関連する疾患の予防又は治療のために有用な化合物又はその薬理上許容される塩の提供。【解決手段】一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩。2015003876.tif 000021［式中、Ｒ１は、−ＯＨ、又は、−ＳＨ、Ｒ２：は、ハロゲン基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、又は、特定の置換基群から選択される基で置換されていてもよいフェニル基等、Ｒ３：は、特定の置換基群から選択される基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
【化１】
2015003876.tif 000019
［式中、各置換基は以下のように定義される。
Ｒ１：−ＯＨ、又は、−ＳＨ
Ｒ２：ハロゲン基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、又は、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいフェニル基
Ｒ３：置換基群Ｂから選択される基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
置換基群Ａ：
ハロゲン基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、
ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基
置換基群Ｂ：
置換基群Ｃから選択される基で置換されていてもよい飽和環状アミノ基、
置換基群Ｄから選択される基で置換されていてもよいアミノ基
置換基群Ｃ：
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、飽和環状アミン基、飽和環状エーテル基
置換基群Ｄ：
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基］
【請求項２】
Ｒ２が、メチル基、トリフルオロメチル基、又は、フェニル基である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３が、以下に記載の置換基から選択されるいずれかの基である請求項１又は２に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【化２】
2015003876.tif 000020
【請求項４】
以下に記載の化合物から選択されるいずれかの化合物又はその薬理上許容される塩。
4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-4-(モルホリン-4-イル)ブチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-オール
4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-4-(モルホリン-4-イル)ブチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-オール
4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-4-(モルホリン-4-イル)ブチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-4-(モルホリン-4-イル)ブチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[4-(ジメチルアミノ)-1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ブチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
tert-ブチル 4-[4-{4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-スルファニルl-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-4-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ブチル]ピペラジン-1-カルボキシラート
4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-4-(ピペラジン-1-イル)ブチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
p-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
tert-ブチル 1-[4-{4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-スルファニルl-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-4-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ブチル]ピペリジン-4-カルボキシラート
4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{4-[4-(2-メトキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]-1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ブチル}-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{4-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ブチル}-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
メチル 4-{[4-{4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-スルファニルl-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-4-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ブチル](メチル)アミノ}ブタノエート
4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{1-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(モルホリン-4-イル)ブチル}-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[1-(2-メトキシビフェニル-4-イル)-4-(モルホリン-4-イル)ブチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-4-[4-(モルホリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]ブチル}-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-4-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル]ブチル}-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
5-{4-[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]-1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ブチル}-4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-5-(モルホリン-4-イル)ペンチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
【請求項５】
請求項１−５から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項６】
高リン血症の予防又は治療のための請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
高リン血症の予防又は治療のための医薬組成物を製造するための請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
【請求項８】
高リン血症の予防又は治療のための請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
【請求項９】
請求項１−４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を投与することによる高リン血症の予防又は治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高リン血症、又は、高リン血症に関連する疾患の予防又は治療のために有用な化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
リンは、DNA、RNAまたは骨など体に重要な構成成分として生体内に様々な形で存在し、生命維持活動において重要な役割を果たしている。
リン酸は、主に食物から消化管において無機リンの形で吸収され、腎臓から尿という形で排泄される（非特許文献１）。
血中リン濃度は、ビタミンDや副甲状腺ホルモン（PTH）などの作用により、消化管での吸収、腎排泄および骨からの吸収・代謝が制御され、一定に維持されている。
腎不全においては、リン酸の腎からの排泄が低下するために、多くの場合血中リン濃度が異常な高値を示す高リン血症を呈する。過剰なリン酸は血中カルシウムと結合し、心血管系において異所性石灰化を引き起こし、心筋梗塞などの心血管系疾患のリスクファクターとされている（非特許文献２）。
また、高リン血症は2次的に、低カルシウム血症を引き起こし、その代償として血中PTH濃度上昇を特徴とする副甲状腺機能亢進症を発症し、このことは腎性骨異栄養症の主要因ともなる。以上のように、慢性腎不全患者における高リン血症は、骨折・骨痛などの慢性腎不全患者のQOLを低下させるとともに、慢性腎不全患者の死亡の大きな要因となっている。
【０００３】
現在、高リン血症治療薬としては、食事制限に加えて、消化管においてリン酸を吸着することによりその吸収を抑制するリン酸吸着薬が処方されている。経口吸着薬としては、カルシウム製剤（沈降炭酸カルシウムなど）、ポリマー製剤（塩酸セベラマー）、金属塩製剤（水酸化アルミニウム、炭酸ランタン）など様々な薬剤が使用されているが、それぞれの薬剤には問題点が指摘されている。
カルシウム製剤では高カルシウム血症により血管石灰化を助長することが示され（非特許文献３）、ポリマー製剤に関しては1日数g服用による服薬コンプライアンスの問題や便秘・下痢などの消化器症状が問題になっている（非特許文献４）。
また、金属塩製剤は、体内に蓄積する危険性が指摘されており（非特許文献５）、高リン血症治療薬としては、現在のところ十分な治療薬が存在していない。
消化管における無機リン酸吸収には小腸上皮細胞に発現しているナトリウム依存性リン酸トランスポーターが重要な役割を果たしているとされており（非特許文献６）、そのリン酸の能動輸送を特異的に阻害する化合物は、経口吸着薬と比べて、効率的に消化管からのリン吸収を抑制でき、経口吸着薬において問題となっていた服薬コンプライアンスの改善、消化器症状、蓄積の問題を解決できると期待される。
以上のような事情から、新たな高リン血症、又は、高リン血症に関連する疾患の予防又は治療のための薬剤の開発が望まれている。
本発明に関連する化合物としては特許文献１に記載の化合物があるが、本発明の化合物とは必須の部分構造が異なる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】WO2003/048134
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】H. Murer et al. Pflugers Arch - Eur J Physiol (2004) 447:763-767
【非特許文献２】F. Verbeke et al. Clinical Journal of the American Society of Nephrology 6, 153 (2011)
【非特許文献３】T. Kakuta et al. Am J Kidney Dis. 57(3):422 (2011)
【非特許文献４】T. Maruyama et al. CLINICAL CALCIUM 19, 2, 100(248), (2009)
【非特許文献５】M. R. Wills, J. Savory J. Lancet 2, 29 (1983)
【非特許文献６】S. C. Schiavi et al. J Am Soc Nephrol 23: 1691, 2012
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
高リン血症の予防及び治療のための有効成分として有用な化合物又はその薬理上許容される塩を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、高リン血症の予防及び治療のための有効成分として有用な化合物の開発を目的に鋭意研究した結果、本発明を完成した。すなわち、本発明は以下に説明する通りである。
【０００８】
［１］
一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
【０００９】
【化１】
2015003876.tif 000002
【００１０】
［式中、各置換基は以下のように定義される。
Ｒ１：−ＯＨ、又は、−ＳＨ
Ｒ２：ハロゲン基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、又は、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいフェニル基
Ｒ３：置換基群Ｂから選択される基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
置換基群Ａ：
ハロゲン基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、
ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基
置換基群Ｂ：
置換基群Ｃから選択される基で置換されていてもよい飽和環状アミノ基、
置換基群Ｄから選択される基で置換されていてもよいアミノ基
置換基群Ｃ：
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、飽和環状アミン基、飽和環状エーテル基
置換基群Ｄ：
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基］
【００１１】
［２］
Ｒ２が、メチル基、トリフルオロメチル基、又は、フェニル基である［１］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
［３］
Ｒ３が、以下に記載の置換基から選択されるいずれかの基である［１］又は［２］に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
【００１２】
【化２】
2015003876.tif 000003
【００１３】
［４］
以下に記載の化合物から選択されるいずれかの化合物又はその薬理上許容される塩。
【００１４】
4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-4-(モルホリン-4-イル)ブチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-オール
4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-4-(モルホリン-4-イル)ブチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-オール
4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-4-(モルホリン-4-イル)ブチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-4-(モルホリン-4-イル)ブチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[4-(ジメチルアミノ)-1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ブチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
tert-ブチル 4-[4-{4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-スルファニルl-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-4-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ブチル]ピペラジン-1-カルボキシラート
4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-4-(ピペラジン-1-イル)ブチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
p-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
tert-ブチル 1-[4-{4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-スルファニルl-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-4-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ブチル]ピペリジン-4-カルボキシラート
4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{4-[4-(2-メトキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]-1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ブチル}-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{4-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ブチル}-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
メチル 4-{[4-{4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-スルファニルl-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-4-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ブチル](メチル)アミノ}ブタノエート
4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{1-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(モルホリン-4-イル)ブチル}-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[1-(2-メトキシビフェニル-4-イル)-4-(モルホリン-4-イル)ブチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-4-[4-(モルホリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]ブチル}-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-4-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル]ブチル}-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
5-{4-[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]-1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ブチル}-4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-5-(モルホリン-4-イル)ペンチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
【００１５】
［５］
［１］−［５］から選択されるいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物。
［６］
高リン血症の予防又は治療のための［５］に記載の医薬組成物。
［７］
高リン血症の予防又は治療のための医薬組成物を製造するための［１］−［４］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
［８］
高リン血症の予防又は治療のための［１］−［４］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
［９］
［１］−［４］のいずれか１項に記載の化合物又はその薬理上許容される塩の有効量を投与することによる高リン血症の予防又は治療方法。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬事上許される塩は、高リン血症等の予防及び/又は治療剤として使用できる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下に本発明ついて詳細に説明する。
【００１８】
本明細書中に用いられる置換基等の用語の意味は以下の通りである。
ハロゲン基：
フッ素原子、塩素原子又は臭素原子
Ｃ１−６アルキル基：
炭素数１−６個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり、好適には、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基
ハロゲノＣ１−６アルキル基：
炭素数１−６個の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基にハロゲン基が置換した基であり、好適には、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、１，１−ジフルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基
Ｃ１−６アルコキシ基：
Ｃ１−６アルキル基に酸素原子が結合した基であり、好適には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基又はイソプロポキシ基
ハロゲノＣ１−６アルコキシ基：
炭素数１−６個の直鎖若しくは分枝鎖アルコキシ基にハロゲン基が置換した基であり、好適には、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、１，１−ジフルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基
飽和環状アミノ基：
４−７員環の飽和基であって、その環を構成する原子として窒素原子を有する基であり、好適には、アゼチジン基、ピロリジン基、ピペリジン基、モリホリン基、ピペラジン基
飽和環状エーテル基：
４−７員環の飽和基であって、その環を構成する原子として酸素原子を有する基であり、好適には、オキセタン基、テトラヒドロフラン基、テトラヒドロピラン基、ジオキソラン基
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基：
Ｃ１−６アルキル基にＣ１−６アルコキシ基が置換した基であり、好適には、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基
Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基：
Ｃ１−６アルコキシ基にＣ１−６アルコキシ基が置換した基であり、好適には、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、メトキシプロポキシ基、エトキシメトキシ基、エトキシエトキシ基
Ｃ１−６アルコキシカルボニル基：
Ｃ１−６アルコキシ基にカルボニル基が結合した基であり、好適には、ｔ−ブトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基
Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基：
Ｃ１−６アルキル基にＣ１−６アルコキシカルボニル基が置換した基であり、好適には、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基、メトキシカルボニルブチル基、エトキシカルボニルプロピル基、エトキシカルボニルブチル基
【００１９】
「置換されていてもよい」とは、無置換又は１乃至３の置換である。
「置換されている」とは、１乃至３の置換である。
「治療する」とは、病気又は症状を治癒させることである。
【００２０】
（薬理上許容される塩）
「その薬理上許容される塩」とは、医薬として使用することができる塩を示す。化合物では、酸性基または塩基性基を有する場合に、塩基又は酸と反応させることにより、「塩基との塩」又は「酸付加塩」にすることができるので、その塩を示す。
化合物の薬理上許容される「塩基との塩」としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；Ｎ−メチルモルホリン塩、トリエチルアミン塩、トリブチルアミン塩、ジイソプロピルエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチルピペリジン塩、ピリジン塩、４−ピロリジノピリジン塩、ピコリン塩のような有機塩基塩類又はグリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、好適には、アルカリ金属塩である。
【００２１】
化合物の薬理上許容される「酸付加塩」としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、最も好適には、ハロゲン化水素酸塩（特に、塩酸塩）である。
【００２２】
（水和物等）
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりする場合があり、本発明には、そのような各種の水和物、溶媒和物及び結晶多形の化合物も包含する。
【００２３】
（異性体）
本発明の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、本発明の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
例えば、以下に示すように本発明の化合物（Ｉ’）は、異性化により容易に化合物（Ｉ’’）に変換し得るが、化合物（Ｉ’’）も本発明に包含するものである。
【００２４】
【化３】
2015003876.tif 000004
【００２５】
本発明の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
【００２６】
（同位体）
本発明の化合物は、ラベル体、すなわち、化合物の１又は２以上の原子を同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、３５Ｓ等）で置換した化合物も含まれる。
【００２７】
（プロドラッグ）
本発明には、本発明の化合物の薬理学上許容されるプロドラッグも包含する。薬理学上許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、力ルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med.， 5，2157-2161 (1985)
に記載の基が挙げられる。
当該プロドラッグとして、より具体的には、
化合物にアミノ基が存在する場合には、
そのアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等である）等を挙げることができ、
化合物に水酸基が存在する場合には、
その水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等を挙げることができ、
化合物にカルボキシ基が存在する場合には、
そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチル  エステル化、フェニル  エステル化、カルボキシメチル  エステル化、ジメチルアミノメチル  エステル化、ピバロイルオキシメチル  エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル  エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
【００２８】
（製造方法）
本発明の化合物及びその薬理上許容される塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。
その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基(容易に当該官能基に転化可能な基)に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。
このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。また、本発明の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で、特定の基を導入、あるいは得られた化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等の方法を適用することにより行うことができる。
以下に化合物の製造方法について述べる。ただし、製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
【００２９】
Ａ法は、本発明の化合物（Ａ−ＩＸ）及び（Ａ−Ｘ）の製造方法を示すものである。
ＳｔｅｐＡ−１：
化合物（Ａ−Ｉ）と化合物（Ａ−ＩＩ）から化合物（Ａ−ＩＩＩ）を製造する工程である。
本工程は、Tetrahedron(2009),65(21),4201−4211に記載の方法に準じて行うことができる。例えば、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、N,N‐ジメチルホルムアミド（以下、DMFと称することがある。）溶媒中、0℃で反応させることによって、目的の反応を行うことができる。
ＳｔｅｐＡ−２：
化合物（Ａ−ＩＩＩ）中のカルボキシ基の保護基ＰＧｃを脱保護することにより、化合物（Ａ−ＩＶ）を製造する工程である。
例えば、カルボキシ基の保護基ＰＧｃが、メチル基である場合には、5N水酸化ナトリウム水溶液−メタノール−テトラヒドロフラン（以下、THFと称することがある。）中、50℃で反応させることによって、目的の反応を行うことができる。
ＳｔｅｐＡ−３：
化合物（Ａ−ＩＶ）と化合物（Ａ−Ｖ）とを縮合させ、さらに、水酸基の保護基ＰＧｏを脱保護させて化合物（Ａ−ＶＩ）を製造する工程である。
例えば、塩化メチレン（以下、DCMと称することがある。）溶媒中で、オキザリルクロライド、触媒量のDMF存在下で、目的の反応を行うことができる。
ＳｔｅｐＡ−４：
化合物（Ａ−ＶＩ）の水酸基を（１）酸化してアルデヒドとした後、（２）還元的アミノ化反応を行うことによって化合物（Ａ−ＶＩＩ）を製造する工程である。
（１）の酸化工程では、例えば、Dess‐Martin periodinane試薬によって酸化反応を行うことができる、また、（２）の還元的アミノ化反応では、例えば、アルキルアミンの存在下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで還元反応を行うことによって、目的の反応を行うことができる。
ＳｔｅｐＡ−５：
化合物（Ａ−ＶＩＩ）のアミドのカルボニル基をLawesson試薬によってチオカルボニル基に変換することによって、化合物（Ａ−ＶＩＩＩ）を製造する工程である。
例えば、Lawesson試薬の存在下、トルエン溶媒中で80℃に加熱することによって、目的の反応を行うことができる。
ＳｔｅｐＡ−６：
化合物（Ａ−ＶＩＩＩ）を（１）ヒドラジンと反応させた後に、（２）チオカルボキシジイミダゾールと反応させることによって環化させて化合物（Ａ−ＩＸ）を製造する工程である。
ＳｔｅｐＡ−７：
化合物（Ａ−ＩＸ）をｔ−ブトキシカリウム（以下、t-BuOKと称することがある。）で処理することによって、化合物（Ａ−Ｘ）を製造する工程である。
【００３０】
Ａ法
【化４】
2015003876.tif 000005
【００３１】
［Ａ法式中の記号は、以下に示すものである。
Ｒ２：ハロゲン基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、又は、置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいフェニル基
Ｒ３：置換基群Ｂから選択される基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
ＰＧｃ：カルボキシ基の保護基
ＰＧｏ：水酸基の保護基
Ｘ：ハロゲン等の脱離基
ｎ：１−６から選択されるいずれかの整数
置換基群Ａ：
ハロゲン基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、
ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基
置換基群Ｂ：
置換基群Ｃから選択される基で置換されていてもよい飽和環状アミノ基、
置換基群Ｄから選択される基で置換されていてもよいアミノ基
置換基群Ｃ：
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、飽和環状アミン基、飽和環状エーテル基
置換基群Ｄ：
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基］
【００３２】
Ａ’法は、本発明の化合物（Ａ−ＩＸ’）及び（Ａ−Ｘ’）の製造方法を示すものである。
ＳｔｅｐＡ−６’：
化合物（Ａ−ＶＩＩＩ）を（１）ヒドラジンと反応させた後に、（２）カルボキシジイミダゾールと反応させることによって環化させて化合物（Ａ−ＩＸ’）を製造する工程である。
ＳｔｅｐＡ−７’：
化合物（Ａ−ＩＸ’）をt-BuOKで処理することによって、化合物（Ａ−Ｘ’）を製造する工程である。
【００３３】
Ａ’法
【化５】
2015003876.tif 000006
【００３４】
［Ａ’法式中の記号Ｒ２、Ｒ３は、Ａ法中に示したものと同一のものである。］
【００３５】
Ｂ法は、本発明の化合物（Ｂ−ＸＩＩ）及び（Ｂ−ＸＩＩＩ）の製造方法を示すものである。
ＳｔｅｐＢ−１：
化合物（Ｂ−Ｉ）のカルボキシ基を酸クロリドに変換して、化合物（Ｂ−ＩＩ）を製造する工程である。
例えば、DCM溶媒中で、オキザリルクロライド、触媒量のDMF存在下で、目的の反応を行うことができる。
ＳｔｅｐＢ−２：
化合物（Ｂ−ＩＩＩ）を、ｎ−ブチルリチウム等の塩基で処理した後、化合物（Ｂ−ＩＩ）と反応させることにより、化合物（Ｂ−ＩＶ）を製造する工程である。
ＳｔｅｐＢ−３：
化合物（Ｂ−ＩＶ）を塩基の存在下、アルケニルハライドと反応させることにより、化合物（Ｂ−Ｖ）を製造する工程である。
例えば、THF溶媒中−78℃で、NaHMDSで処理した後、アリルブロマイドを加えることによって、目的の反応を行うことができる。
ＳｔｅｐＢ−４：
化合物（Ｂ−Ｖ）の末端の二重結合に対してヒドロホウ素化−酸化を行って、末端に水酸基を導入した後に、その水酸基を水酸基の保護基で保護して化合物（Ｂ−ＶＩ）を製造する工程である。
例えば、ヒドロホウ素化は、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン（以下、9‐BBNと称することがある。）を用いて、THF溶媒中行い、その後、pH7.0として、過酸化水溶液で処理することによって、水酸基を導入する。その後、DCM、イミダゾールの存在下、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロライドと反応させることによって、目的の反応を行うことができる。
【００３６】
ＳｔｅｐＢ−５：
化合物（Ｂ−ＶＩ）を加水分解して、化合物（Ｂ−ＶＩＩ）を製造する工程である。
例えば、水酸化リチウムと過酸化水素水溶液の存在下、THF溶媒中0℃から室温にて、目的の反応を行うことができる。
ＳｔｅｐＢ−６：
化合物（Ｂ−ＶＩＩ）のカルボキシ基を酸クロライドとして活性化させた後、化合物（Ｂ−ＶＩＩＩ）と反応させることにより、さらに、水酸基の保護基を脱保護することによって化合物（Ｂ−ＩＸ）を製造する工程である。
例えば、酸クロライドは、DCM溶媒中で、オキザリルクロライド、触媒量のDMF存在下で、反応を行うことによって生成させる。次いで、化合物（Ｂ−ＶＩＩＩ）と反応させる際には、塩基の存在下トルエン溶媒で反応を行う。その後、THF溶媒中で、TBAF（フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム）で処理することによって、目的の化合物（Ｂ−ＩＸ）を得ることができる。
ＳｔｅｐＢ−７：
化合物（Ｂ−ＩＸ）の水酸基を（１）酸化してアルデヒドとした後、（２）還元的アミノ化反応を行うことによって化合物（Ｂ−Ｘ）を製造する工程である。
（１）の酸化工程では、例えば、Dess‐Martin periodinane試薬によって酸化反応を行うことができる、また、（２）の還元的アミノ化反応では、例えば、アルキルアミンの存在下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムで還元反応を行うことによって、目的の反応を行うことができる。
ＳｔｅｐＢ−８：
化合物（Ｂ−Ｘ）のアミドのカルボニル基をLawesson試薬によってチオカルボニル基に変換することによって、化合物（Ｂ−ＸＩ）を製造する工程である。
例えば、Lawesson試薬の存在下、トルエン溶媒中で80℃に加熱することによって、目的の反応を行うことができる。
ＳｔｅｐＢ−９：
化合物（Ｂ−ＸＩ）を（１）ヒドラジンと反応させた後に、（２）チオカルボキシジイミダゾールと反応させることによって環化させて化合物（Ｂ−ＸＩＩ）を製造する工程である。
ＳｔｅｐＢ−１０：
化合物（Ｂ−ＸＩＩ）をt-BuOKで処理することによって、化合物（Ｂ−ＸＩＩＩ）を製造する工程である。
【００３７】
Ｂ法
【化６】
2015003876.tif 000007
【００３８】
［Ｂ法式中の記号は、以下に示すものである。
Ｒ：置換基群Ａから選択される基で置換されていてもよいフェニル基
Ｒ３：置換基群Ｂから選択される基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
ＰＧｏ：水酸基の保護基
Ｘ：ハロゲン等の脱離基
ｎ：１−４から選択されるいずれかの整数
置換基群Ａ：
ハロゲン基、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲノＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、
ハロゲノＣ１−６アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基
置換基群Ｂ：
置換基群Ｃから選択される基で置換されていてもよい飽和環状アミノ基、
置換基群Ｄから選択される基で置換されていてもよいアミノ基
置換基群Ｃ：
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、
Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、飽和環状アミン基、飽和環状エーテル基
置換基群Ｄ：
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルＣ１−６アルキル基］
【００３９】
上記の方法で製造された化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、蒸留、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
また、化合物又は製造の中間体が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれの異性体を単離、精製することができる。ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J.Jacquesらの、「Enantiomers,Racemates and Resolution,John Wiley And Sons,Inc.」を挙げることができる。
【００４０】
本発明の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
（試験例）ラット33Pリン酸経口負荷試験（小腸リン酸吸収抑制試験）
前日に絶食した雄性SDラット(5-7週齢)を用いて、実施例に記載の化合物を0.5%メチルセルロースなどの溶媒に懸濁または溶解（3‐6mg/mL）し、投与量が30mg/kgとなるように強制経口投与を行なった。また、コントロール群については、溶媒を5mL/kgとなるように投与した。投与30分後に33Pリン酸液（8.3mM NaH2PO4, 0.35MBq/mL）を7.2mL/kgとなるように強制経口投与し、その15, 30, 60, 120分後に、イソフルラン麻酔下で頸静脈から採血を行なった。血清50μL中の放射活性を液体シンチレーションカウンターを用いて測定し、放射活性値からAUC0-60minを算出しリン酸吸収量とした。化合物のリン酸吸収阻害活性については、以下の数式から算出した。
リン酸吸収阻害活性(%)＝[(100-化合物投与群のリン酸吸収量)/コントロール群のリン酸吸収量]×100
【００４１】
【表１】
2015003876.tif 000008
【００４２】
（投与形態）
投与は錠剤、丸剤、力プセル剤、頼粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節肉、静脈肉、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００４３】
経口投与のための固体組成物としては、
錠剤、散剤、頼粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピ口リドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤や力ルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
【００４４】
経口投与のための液体組成物は、
薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【００４５】
非経口投与のための注射剤は、
無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はボリソルベート80等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す漉過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
【００４６】
外用剤としては、
軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール、セスキオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
【００４７】
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のテバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有力プセルを用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアル力ン、ヒドロフルオロアル力ン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
【００４８】
（投与量）
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001-100mg/kg、好ましくはO.1-30mg/kg、更に好ましくは0.1-10mg/kgが適当であり、これを1回で、あるいは2回以上に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001-10mg/kgが適当で、1日1回または複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001-100mg/kgを1日1回または複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【００４９】
（併用）
本発明の化合物は、その化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
【００５０】
（製剤例１） 散剤
本発明の化合物 5g、乳糖 895gおよびトウモロコシデンプン 100gをブレンダーで混合することにより、散剤が得られる。
（製剤例２） 顆粒剤
本発明の化合物5g、乳糖 865gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 100gを混合した後、10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 300gを加えて練合する。これを押出造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
（製剤例３） 錠剤
本発明の化合物5g、乳糖 90g、トウモロコシデンプン 34g、結晶セルロース 20gおよびステアリン酸マグネシウム 1gをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
【００５１】
以下、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はTLC(Thin Layer Chromatography,薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク（Merck)社製のシリカゲル60F254を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてUV検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲルSK-85(230-400メッシュ)、もしくは富士シリシア化学  Chromatorex NH（200 - 350メッシュ)を用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、昭光サイエンティフィック社の自動クロマトグラフィー装置（Purif-α2  もしくは  Purif-espoir2  )を適宜使用した。溶出溶媒はTLC観察を基に決定した。
なお、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
【００５２】
mg : ミリグラム，g : グラム，mL: ミリリットル，MHz : メガヘルツ。
CDI: カルボニルジイミダゾール
DCM：ジクロロメタン
DMF:N,N‐ジメチルホルムアミド
TCDI: チオカルボニルジイミダゾール
THF：テトラヒドロフラン
MeOH:メタノール
以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、多重線をm、ブロードをbrで示した。
質量分析（以下、MS)は、EI(Electron Ionization)法、ESI（Electron Spray Ionization)法、もしくはFAB(Fast Atom Bombardment)法で行った。
【００５３】
（実施例１）4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-4-(モルホリン-4-イル)ブチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-オール
（１ａ）5-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ペンタン酸
メチル (3-メトキシ-4-メチルフェニル)アセテート（CAS registry number: 1261792-95-3）（32.8 g）と(3-ブロモプロポキシ)(tert-ブチル)ジフェニルシラン（CAS registry number: 177338-13-5）（70.1 g）のDMF（300 mL）溶液に水素化ナトリウム（純度63%, 7.07 g）を少量ずつ0 ℃で加えた。0 ℃で1.5時間攪拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液と水で希釈してから、その反応液を濃縮した。
その後、残渣物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、メチルエステル体66.7 g（80%）を無色オイルとして得た。
メチルエステル体（72.7 g）のMeOH／THF（1:1, 280 mL）溶液に水酸化ナトリウム水溶液（5規定、57mL）を加え60 ℃に加熱した。攪拌している間、析出物を溶解するため、MeOH（150 mL）と水（50 mL）を反応混合物に加えた。2時間後、反応混合物を濃縮し、塩酸（2規定）で中和し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。
残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物48.8 g（69%）を無色オイルとして得た。
【００５４】
（１ｂ）5-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}-N-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ペンタンアミド
実施例（１ａ）で得られた化合物（73.8 g）のDCM（350 mL）溶液にオキザリルクロリド（8.8 mL）とDMF（0.05 mL）を0 ℃で加えた。反応混合物を攪拌し、0 ℃から室温のゆっくりと加温した。1.5時間後、反応混合物を濃縮し、DCM（350 mL）で希釈し、そして0 ℃に冷却した。
このDCM溶液に、4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)アニリン（CAS registry number: 1237524-34-3)（67.1 g）とピリジン（13.5 mL）の混合物を加えた。反応混合物を室温に加温し、1時間攪拌し、少量の飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。その後反応液を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。
残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物44.2 g （96%）を黄色オイルとして得た。
【００５５】
（１ｃ）N-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ペンタンアミド
実施例（１ｂ）で得られた化合物（44.2 g）のTHF（150 mL）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（0.43 mol/L, 150 mL）を窒素雰囲気下0 ℃で加えた。反応混合物を室温に加温し、4時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。
残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、そしてジイソプロピルエーテル中ですりつぶし、標記化合物25.7 g（87%）を無色固体として得た。
【００５６】
（１ｄ）N-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-5-(モルホリン-4-イル)ペンタンアミド
実施例（１ｃ）で得られた化合物（25.7 g）のDCM（500 mL）溶液にDess-Martin試薬（29.0 g）を少量ずつ0 ℃で加えた。反応混合物を0 ℃で80分間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（200 mL）と10% チオ硫酸ナトリウム水溶液（200 mL）で希釈し、更に80分間0 ℃で攪拌し、DCMで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。
残渣物（茶色オイル）をDCM（250 mL）に溶かし、0 ℃に冷却した。このDCM溶液に、酢酸（9.8 mL）とモルホリン（15 mL）を加えた。0 ℃で30分攪拌後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（17.9 g）を0 ℃で加えた。反応混合物を室温に温め、18時間攪拌し、飽和塩化アンモニウムクロリドを加えた後、濃縮し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。
残渣物を絡むクロマトグラフィーで精製し、標記化合物23.8 g（2工程、81%）を無色固体として得た。
【００５７】
（１ｅ）N-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-5-(モルホリン-4-イル)ペンタンチオアミド
実施例（１ｄ）で得られた化合物（23.8 g）のトルエン（150 mL）溶液に、Lawesson試薬（18.6 g）を室温で加えた。反応混合物を90 ℃に加熱し16時間攪拌し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物14.9 g（61%）を黄色アモルファスとして得た。
【００５８】
（１ｆ）4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-4-(モルホリン-4-イル)ブチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-オール
実施例（１ｅ）で得られた化合物（14.6 g）のTHF（100 mL）にヒドラジン一水和物（13 mL）を室温で加えた。反応混合物を70 ℃で1時間攪拌し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮し、黄色オイル（16.4 g）を得た。
この黄色オイル（300 mg）の酢酸エチル溶液（5 mL）にCDI（242 mg）を室温で加えた。反応混合物を70 ℃で4時間攪拌し、濃縮した。反応を最大限進行させるため、残渣物をトルエン（5 mL）に溶かし、9時間加熱還流した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。
残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物31 mg (11%)を薄黄色固体として得た。
【００５９】
（実施例２）4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-4-(モルホリン-4-イル)ブチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-オール カリウム塩
実施例１で得られた化合物（57 mg）のTHF（11 mL）溶液にt-BuOK（11 mg）を室温で加えた。反応混合物を30分間攪拌し、濃縮し、減圧下乾燥し、標記化合物49 mg（81%）を黄色固体として得た。
【００６０】
（実施例３）4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-4-(モルホリン-4-イル)ブチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
実施例（１ｅ）で得られた化合物（9.75 g）のTHF（60 mL）溶液にヒドラジン一水和物（8.9 mL）を室温で加えた。反応混合物を70 ℃で3時間攪拌し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。
この残渣物（9.41 g）のトルエン溶液（50 mL）にTCDI（9.43 g）を室温で加えた。反応混合物を70 ℃で17時間攪拌し、濃縮した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。
残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物のジアステレオマー（a）（4.08 g (44%), 薄黄色固体）とジアステレオマー（b）（0.934 g (10%), 薄黄色固体）として得た。
【００６１】
（実施例４）4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-4-(モルホリン-4-イル)ブチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール カリウム塩
実施例３で得られた２つのジアステレオマーをそれぞれ実施例２と同様の方法でカリウム塩とした。
【００６２】
（実施例５）4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[4-(ジメチルアミノ)-1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ブチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
（５ａ）N-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(ジメチルアミノ)-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ペンタンアミド
実施例（１ｄ）と同様の方法で、実施例（１ｃ）で得られたN-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ペンタンアミド（368 mg）から、標記化合物370 mg（95%, 2工程）を薄黄色オイルとして得た。
【００６３】
（５ｂ）N-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(ジメチルアミノ)-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ペンタンチオアミド
実施例（１ｅ）と同様の方法で、実施例（５ａ）で得られた化合物（370 mg）から、標記化合物376 mg（98％）を薄黄色オイルとして得た。
【００６４】
（５ｃ）4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[4-(ジメチルアミノ)-1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ブチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
実施例３と同様の方法で、実施例（５ｂ）で得られた化合物（376 mg）から、標記化合物343 mg（84%, 2工程）を無色オイルとして得た。
【００６５】
（実施例６）tert-ブチル 4-[4-{4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-スルファニルl-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-4-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ブチル]ピペラジン-1-カルボキシラート
（６ａ）tert-ブチル 4-[5-{[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-4-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-5-オキソペンチル]ピペラジン-1-カルボキシラート
実施例（１ｄ）と同様の方法で、実施例（１ｃ）で得られたN-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ペンタンアミド（1000 mg）とtert-ブチル 1-ピペラジンカルボキシラート（1.00 g） から、標記化合物589 mg（42%, 2工程）を薄黄色アモルファスとして得た。
【００６６】
（６ｂ）tert-ブチル 4-[5-{[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-4-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-5-チオキソペンチル]ピペラジン-1-カルボキシラート
実施例（１ｅ）と同様の方法で、実施例（６ａ）で得られた化合物（589 mg）から、標記化合物300 mg（50％）を黄色アモルファスとして得た。
【００６７】
（６ｃ）tert-ブチル 4-[4-{4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-スルファニルl-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-4-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ブチル]ピペラジン-1-カルボキシラート
実施例３と同様の方法で、実施例（６ｂ）で得られた化合物（300mg）から、標記化合物70 mg（22%, 2工程）を無色オイルとして得た。
【００６８】
（実施例７）4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-4-(ピペラジン-1-イル)ブチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール 
実施例６で得られた化合物（760 mg）のDCM（30 mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（5 mL）を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、濃縮した。残渣物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、DCMで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。
残渣物を乾燥し、標記化合物765 mg（定量的収量）を黄色アモルファスとして得た。
【００６９】
（実施例８）p-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール カリウム塩
（８ａ）N-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ペンタンアミド
実施例（１ｄ）と同様の方法で、実施例（１ｃ）で得られたN-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ペンタンアミド（730 mg）と1-メチルピペラジン（0.278 mL）から、標記化合物325 mg（73%, 2工程）を薄黄色オイルとして得た。
【００７０】
（８ｂ）N-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)ペンタンチオアミド
実施例（１ｅ）と同様の方法で、実施例（８ａ）で得られた化合物（289 mg）から、標記化合物180 mg（60％）を茶色オイルとして得た。
【００７１】
（８ｃ）4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
実施例３と同様の方法で、実施例（８ｂ）で得られた化合物（272 mg）から、標記化合物212 mg（73%, 2工程）を薄茶色アモルファスとして得た。
【００７２】
（８ｄ）4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ブチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール カリウム塩
実施例２と同様の方法で、実施例（８ｃ）で得られた化合物から標記化合物を得た。
【００７３】
（実施例９）tert-ブチル 1-[4-{4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-スルファニルl-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-4-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ブチル]ピペリジン-4-カルボキシラート
（９ａ）tert-ブチル 1-[5-{[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-4-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-5-オキソペンチル]ピペリジン-4-カルボキシラート
実施例（１ｄ）と同様の方法で、実施例（１ｃ）で得られたN-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ペンタンアミド（730 mg）とtert-ブチル  ピペリジン-4-カルボキシラート  塩酸塩（555 mg）から、標記化合物279 mg（54%, 2工程）を無色アモルファスとして得た。
【００７４】
（９ｂ）tert-ブチル 1-[5-{[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-4-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-5-チオキソペンチル]ピペリジン-4-カルボキシラート
実施例（１ｅ）と同様の方法で、実施例（９ａ）で得られた化合物（273 mg）から、標記化合物193 mg（69％）を黄色固体として得た。
【００７５】
（９ｃ）tert-ブチル 1-[4-{4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-スルファニルl-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-4-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ブチル]ピペリジン-4-カルボキシラート
実施例３と同様の方法で、実施例（９ｂ）で得られた化合物（187 mg）から、標記化合物133 mg（67%, 2工程）を無色固体として得た。
【００７６】
（実施例１０）4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{4-[4-(2-メトキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]-1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ブチル}-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール カリウム塩
（１０ａ）N-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[4-(2-メトキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ペンタンアミド
実施例（１ｄ）と同様の方法で、実施例（１ｃ）で得られた化合物（327 mg）と4-(2-メトキシエトキシ)ピペリジン  塩酸塩（518 mg）（CAS Registry Number: 550369-96-5）から、標記化合物264 mg（60%, 2工程）を無色固体として得た。
【００７７】
（１０ｂ）N-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[4-(2-メトキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ペンタンチオアミド
実施例（１ｅ）と同様の方法で、実施例（１０ａ）で得られた化合物（259 mg）から、標記化合物220 mg（83％）を黄色オイルとして得た。
【００７８】
（１０ｃ）4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{4-[4-(2-メトキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]-1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ブチル}-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
実施例３と同様の方法で、実施例（１０ｂ）で得られた化合物（214 mg）から、標記化合物101 mg（44%, 2工程）を得た。
【００７９】
（１０ｄ）4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{4-[4-(2-メトキシエトキシ)ピペリジン-1-イル]-1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ブチル}-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール カリウム塩
実施例２と同様の方法で、実施例（１０ｃ）で得られた化合物（98 mg）から、標記化合物97 mg（87%）を薄黄色アモルファスとして得た。
【００８０】
（実施例１１）4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{4-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ブチル}-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
（１１ａ）N-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ペンタンアミド.
実施例（１ｄ）と同様の方法で、実施例（１ｃ）で得られたN-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ペンタンアミド（304 mg）とN-(2-メトキシエチル)メチルアミン（0.225 mL）から、標記化合物263 mg（72%, 2工程）を無色固体として得た。
【００８１】
（１１ｂ）N-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ペンタンチオアミド
実施例（１ｅ）と同様の方法で、実施例（１１ａ）で得られた化合物（257 mg）から、標記化合物171 mg（64％）を黄色オイルとして得た。
【００８２】
（１１ｃ）4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{4-[(2-メトキシエチル)(メチル)アミノ]-1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ブチル}-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
実施例３と同様の方法で、実施例（１１ｂ）で得られた化合物（165 mg）から、標記化合物75 mg（42%, 2工程）を無色固体として得た。
【００８３】
（実施例１２）メチル 4-{[4-{4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-スルファニルl-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-4-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ブチル](メチル)アミノ}ブタノエート 
（１２ａ）メチル 4-{[5-{[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-4-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-5-オキソペンチル](メチル)アミノ}ブタノエート
実施例（１ｄ）と同様の方法で、実施例（１ｃ）で得られたN-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-ヒドロキシ-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ペンタンアミド（650 mg）と4-(メチルアミノ)ブタン酸メチル  塩酸塩（375 mg）（CAS Registry Number: 89584-24-7）から、標記化合物289 mg（69%, 2工程）を無色固体として得た。
【００８４】
（１２ｂ）メチル 4-{[5-{[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}-4-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-5-チオキソペンチル](メチル)アミノ}ブタノエート
実施例（１ｅ）と同様の方法で、実施例（１２ａ）で得られた化合物（283 mg）から、標記化合物253 mg（87％）を黄色オイルとして得た。
【００８５】
（１２ｃ）メチル 4-{[4-{4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-スルファニルl-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}-4-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ブチル](メチル)アミノ}ブタノエート
実施例３と同様の方法で、実施例（１１ｂ）で得られた化合物（246 mg）から、標記化合物166 mg（63%, 2工程）を無色アモルファスとして得た。
【００８６】
（実施例１３）4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{1-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(モルホリン-4-イル)ブチル}-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール カリウム塩
（１３ａ）5-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}-2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン酸
実施例（１ａ）と同様の方法で、メチル [3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アセテート（CAS registry number: 1261747-10-7）（0.700 g）と(3-ブロモプロポキシ)(tert-ブチル)ジフェニルシラン（CAS registry number: 177338-13-5）（1.17 g）から標記化合物1.10 g（66%、2工程）を無色オイルとして得た。
【００８７】
（１３ｂ）5-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}-N-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタンアミド
実施例（１ｂ）と同様の方法で、実施例（１３ａ）で得られた化合物（1.10 g）と4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)アニリン（CAS registry number: 1237524-34-3)（0.454 g）から標記化合物1.31 g （85%）を無色アモルファスとして得た。
【００８８】
（１３ｃ）N-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-ヒドロキシ-2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタンアミド
実施例（１ｃ）と同様の方法で、実施例（１３ｂ）で得られた化合物（1.31 g）から標記化合物0.780 g（78%）を無色固体として得た。
【００８９】
（１３ｄ）N-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(モルホリン-4-イル)ペンタンアミド
実施例（１ｄ）と同様の方法で、実施例（１３ｃ）で得られた化合物（0.300 g）とモルホリン（0.156 mL）から、標記化合物0.205 g（60%、2工程）を無色固体として得た。
【００９０】
（１３ｅ）N-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-(モルホリン-4-イル)ペンタンチオアミド
実施例（１ｅ）と同様の方法で、実施例（１３ｄ）で得られた化合物（203 mg）から標記化合物165 mg（79%）を黄色アモルファスとして得た。
【００９１】
（１３ｆ）4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{1-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(モルホリン-4-イル)ブチル}-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
実施例３と同様の方法で、実施例（１３ｅ）で得られた化合物（160 mg）から、標記化合物52 mg (31%、2工程)を無色固体として得た。
【００９２】
（１３ｇ）4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{1-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-(モルホリン-4-イル)ブチル}-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール カリウム塩
実施例２と同様の方法で、実施例（１３ｆ）で得られた化合物（50.8 mg）から、標記化合物51 mg （90%）を薄黄色固体として得た。
【００９３】
（実施例１４）4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[1-(2-メトキシビフェニル-4-イル)-4-(モルホリン-4-イル)ブチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール カリウム塩
（１４ａ）4-ベンジル-3-[(2-メトキシビフェニル-4-イル)アセチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
(2-メトキシビフェニル-4-イル)酢酸（CAS Registry Number: 5002-27-7）（1.40 g）のDCM（30 mL)溶液にDMF（0.021 g）とオキサリルクロリド（1.1 mL）を0 ℃で加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌し、濃縮し、酸クロライドを得た。
（R）-4-ベンジル-2-オキサゾリヂノン（1.02 g）のTHF（30 mL）溶液にn-ブチルリチウム（1.6 M, 4.0 mL）を-78 ℃で滴下した後、反応混合物を-78 ℃で1時間攪拌した。上記調製した酸クロライドのTHF（10 mL）溶液を、上記オキサゾリジノンに-78 ℃で滴下した。反応混合物を-78 ℃で30分間攪拌し、室温で一晩放置した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。
残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物1.27 g（55%）を黄色アモルファスとして得た。
【００９４】
（１４ｂ）4-ベンジル-3-[2-(2-メトキシビフェニル-4-イル)ペンタ-4-エノイル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例（１４ａ）で得られた化合物（1.27 g）のTHF（15 mL）溶液に[ビス(トリメチルシリル)アミノ]ナトリウム（1.09 mol/L, THF溶液、3.5 mL）を-78 ℃で滴下した。反応混合物を-78 ℃で30分間攪拌した。反応混合物に3-ブロモプロプ-1-エン （0.29 mL）を-78 ℃で加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、室温で攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液と水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。
残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物0.841 g（60%）を薄黄色オイルとして得た。
【００９５】
（１４ｃ）4-ベンジル-3-[5-ヒドロキシ-2-(2-メトキシビフェニル-4-イル)ペンタノイル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例（１４ｂ）で得られた化合物（841 mg）のTHF溶液（10 mL）に9‐BBN（0.5 mol/L, 5 mL）を室温で加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、0 ℃に冷却した。過酸化水素水（34.5 wt%, 2 mL）を0 ℃で加えた。反応混合物を室温に温め、一晩攪拌し、再び0 ℃に冷却し、10% Na2S2O3水溶液で希釈し、10分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。
残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物433 mg（49%）を無色アモルファスとして得た。
【００９６】
（１４ｄ）4-ベンジル-3-[5-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}-2-(2-メトキシビフェニル-4-イル)ペンタノイル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例（１４ｃ）で得られた化合物（433 mg）のDMF溶液（5mL）に、イミダゾール（154 mg）とtert-ブチルクロロジフェニルシラン（311 mg）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。
残渣物をカラムクロマトグラフィーで濃縮し、標記化合物587 mg（89%）を無色アモルファスとして得た。
【００９７】
（１４ｅ）5-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}-2-(2-メトキシビフェニル-4-イル)ペンタン酸
実施例（１４ｄ）で得られた化合物（587 mg）のTHF溶液／水（5:1, 6 mL）に水酸化リチウム・水和物（71 mg）と過酸化水素水（34.5%, 0.14 mL）を0 ℃で加えた。反応混合物を0 ℃で１時間攪拌し、10% Na2S2O3溶液で希釈し、室温に温め、10分間攪拌し、NaH2PO4水溶液で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物478 mg（定量的収量）を無色オイルとして得た。
【００９８】
（１４ｆ）5-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}-N-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(2-メトキシビフェニル-4-イル)ペンタンアミド
実施例（１ｂ）と同様の方法で、実施例（１４ｅ）で得られた化合物（478 mg）と4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)アニリン（CAS registry number: 1237524-34-3)（184 mg）から、標記化合物583 mg（86%）を黄色アモルファスとして得た。
【００９９】
（１４ｇ）N-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-ヒドロキシ-2-(2-メトキシビフェニル-4-イル)ペンタンアミド
実施例（１ｃ）と同様の方法で、実施例（１４ｆ）で得られた化合物（583 mg）から、標記化合物178 mg（45%）を無色固体として得た。
【０１００】
（１４ｈ）N-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(2-メトキシビフェニル-4-イル)-5-(モルホリン-4-イル)ペンタンアミド
実施例（１ｄ）と同様の方法で、実施例（１４ｇ）で得られた化合物（178 mg）から標記化合物171 mg（85%）を無色固体として得た。
【０１０１】
（１４ｉ）N-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(2-メトキシビフェニル-4-イル)-5-(モルホリン-4-イル)ペンタンチオアミド
実施例（１ｅ）と同様の方法で、実施例（１４ｈ）で得られた化合物（170 mg）から、標記化合物153 mg（88%）を黄色アモルファスとして得た。
【０１０２】
（１４ｊ）4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[1-(2-メトキシビフェニル-4-イル)-4-(モルホリン-4-イル)ブチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
実施例３と同様の方法で、実施例（１４ｉ）で得られた化合物（153 mg）から標記化合物71 mg（43%）を得た。
【０１０３】
（１４ｋ）4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[1-(2-メトキシビフェニル-4-イル)-4-(モルホリン-4-イル)ブチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール カリウム塩
実施例２と同様の方法で、実施例（１４ｊ）で得られた化合物（71 mg）から標記化合物62 mgを得た。
【０１０４】
（実施例１５）4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-4-[4-(モルホリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]ブチル}-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール カリウム塩 
（１５ａ）5-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}-N-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ペンタンチオアミド
実施例（１ｅ）と同様の方法で、実施例（１ｂ）で得られた化合物（1.50 g）から、標記化合物1.41 g (92%)を黄色オイルとして得た。
【０１０５】
（１５ｂ）5-[4-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}-1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ブチル]-4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2,4-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-チオン
実施例３と同様の方法で、実施例（１５ａ）で得られた化合物（1.40 g）から標記化合物668 mg（45%）を固体として得た。
【０１０６】
（１５ｃ）S-{5-[4-{[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}-1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ブチル]-4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル} 2,4,6-トリメチルベンゼンカルボチオエート
実施例（１５ｂ）で得られた化合物（667 mg）のトルエン（9 mL）溶液にピリジン（0.58 mL）と2,4,6-トリメチル安息香酸クロリド（0.75 mL）を室温で加えた。反応混合物を80 ℃で18時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。
残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物601 mg（75%）を黄色アモルファスとして得た。
【０１０７】
（１５ｄ）S-{4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[4-ヒドロキシ-1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ブチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル} 2,4,6-トリメチルベンゼンカルボチオエート
実施例（１５ｃ）で得られた化合物（600 mg）と1N HCl MeOH溶液（10 mL）の混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。
残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物400 mg（91%）を白色アモルファスとして得た。
【０１０８】
（１５ｅ）S-(4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-4-[4-(モルホリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]ブチル}-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル) 2,4,6-トリメチルベンゼンカルボチオエート
実施例（１ｄ）と同様の方法で、実施例（１５ｄ）で得られた化合物（100 mg）と4-モルホリノピペリジン（78 mg）から、標記化合物74 mg（60%）を薄黄色アモルファスとして得た。
【０１０９】
（１５ｆ）4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-4-[4-(モルホリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]ブチル}-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール カリウム塩
実施例（１５ｅ）で得られた化合物（74 mg）と炭酸カリウム（65 mg）のMeOH（2 mL）混合物を室温で24時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた化合物とt-ブトキシカリウム（9.7 mg）のTHF中、室温で攪拌し濃縮した。標記化合物48.3 mg（75%, 2工程）でアモルファスとして得た。
【０１１０】
（実施例１６）4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-4-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル]ブチル}-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール カリウム塩
（１６ａ）S-(4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-4-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル]ブチル}-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル) 2,4,6-トリメチルベンゼンカルボチオエート
実施例（１ｄ）と同様の方法で、実施例（１５ｄ）で得られた化合物（100 mg）と1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン（CAS registry number: 398137-19-4）（78 mg）から、標記化合物60 mg（48%）を薄黄色アモルファスとして得た。
【０１１１】
（１６ｂ）4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-{1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-4-[4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペラジン-1-イル]ブチル}-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール カリウム塩
実施例（１５ｆ）と同様の方法で、実施例（１５ａ）で得られた化合物（93 mg）から標記化合物48 mg (60%, 2工程)をアモルファスとして得た。
【０１１２】
（実施例１７）5-{4-[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]-1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ブチル}-4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール 塩酸塩
（１７ａ）5-[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]-N-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ペンタンアミド
実施例（１ｄ）と同様の方法で、実施例（１ｃ）で得られた化合物（400 mg）とビス(2-メトキシエチル)アミン（355 mg）から、標記化合物432 mg（86%, 2工程）を薄黄色固体オイルとして得た。
【０１１３】
（１７ｂ）5-[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]-N-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ペンタンチオアミド
実施例（１ｅ）と同様の方法で、実施例（１７ａ）で得られた化合物（432 mg）から、標記化合物343 mg（77％）を黄色オイルとして得た。
【０１１４】
（１７ｃ）5-{4-[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]-1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ブチル}-4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
実施例３と同様の方法で、実施例（１７ｂ）で得られた化合物（343 mg）から、標記化合物142 mg（39%, 2工程）を黄色アモルファスとして得た。
【０１１５】
（１７ｄ）5-{4-[ビス(2-メトキシエチル)アミノ]-1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ブチル}-4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール 塩酸塩
実施例（１７ｃ）で得られた化合物（91 mg）に4N HCl水溶液（2 mL）を室温で加えて濃縮した。残渣物を減圧下乾燥し、標記化合物90 mg（93%）を薄黄色アモルファスとして得た。
【０１１６】
（実施例１８）4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-5-(モルホリン-4-イル)ペンチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
（１８ａ）N-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-(4-メトキシベンジル)-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)アセタミド
実施例（１ｂ）と同様の方法で、(3-メトキシ-4-メチルフェニル)酢酸 （CAS Registry Number: 100861-38-9）（718 mg）と4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)アニリン（CAS registry number: 1237524-34-3)（0.915 g）から、標記化合物0.95 g （61%）を白色個体として得た。実施例（１ａ）と同様の方法で、この白色固体（950 mg）とp-メトキシベンジルクロリド（395 μL）から、標記化合物992 mg（80%）を薄黄色オイルとして得た。
【０１１７】
（１８ｂ）6-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-N-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-N-(4-メトキシベンジル)-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ヘキサンアミド
実施例（１ａ）と同様の方法で、実施例（１８ａ）で得られた化合物（423 mg）と(4-ヨードブトキシ)-t-ブチルジメチルシラン（257 μL）から、標記化合物427 mg（74%）を無色オイルとして得た。
【０１１８】
（１８ｃ）N-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-6-ヒドロキシ-N-(4-メトキシベンジル)-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ヘキサンアミド
実施例（１８ｂ）で得られた化合物（427 mg）にトリフルオロ酢酸／水（4:1, 5 mL）を室温で加えた。混合物を80 ℃で1時間加熱し、還流温度で2時間加熱し、室温に冷却し、そして濃縮した。
残渣物に硫酸（2 mL）とMeOH（10 mL）を加えた。混合物を加熱還流し、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物164 mg（58%）を薄黄色アモルファスとして得た。
【０１１９】
（１８ｄ）N-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-6-(モルホリン-4-イル)ヘキサンアミド
実施例（１ｄ）と同様の方法で、実施例（１８ｃ）で得られた化合物（164 mg）とモルホリン（47 μmol）から、標記化合物121 mg（64%）を薄黄色オイルとして得た。
【０１２０】
（１８ｅ）N-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-6-(モルホリン-4-イル)ヘキサンチオアミド
実施例（１ｅ）と同様の方法で、実施例（１８ｆ）で得られた化合物（121 mg）から、標記化合物93 mg（75％）をオイルとして得た。
【０１２１】
（１８ｆ）4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-5-(モルホリン-4-イル)ペンチル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール  
実施例３と同様の方法で、実施例（１８ｅ）で得られた化合物（93 mg）から、標記化合物を得た。
【０１２２】
（実施例１９）4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール カリウム塩
（１９ａ）4-ベンジル-3-[(3-メトキシ-4-メチルフェニル)アセチル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例（１４ａ）と同様の方法で、(3-メトキシ-4-メチルフェニル)酢酸 （CAS Registry Number: 100861-38-9）（194.5 g）と（S）-4-ベンジル-2-オキサゾリヂノン（174.1 g）から、標記化合物195 g（76%）を白色固体として得た。
【０１２３】
（１９ｂ）4-ベンジル-3-[2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ペンタ-4-エノイル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
実施例（１４ｂ）と同様の方法で、実施例（１９ａ）で得られた化合物（25.0 g）と3-ブロモプロプ-1-エン （6.9 mＬ）から標記化合物27.5 g (98%)を薄黄色オイルとして得た。
【０１２４】
（１９ｃ）2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ペンタ-4-エノイック アシッド
実施例（１４ｅ）と同様の方法で、実施例（１９ｂ）で得られた化合物（5.00 g）から、標記化合物2.60 g（90%）を無色オイルとして得た。
【０１２５】
（１９ｄ）N-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)ペンタ-4-エナミド
実施例（１ｂ）と同様の方法で、実施例（１９ｃ）で得られた化合物（2.60 g）と4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)アニリン（CAS registry number: 1237524-34-3)（2.40 g）から、標記化合物4.18 g（82%）を薄黄色固体として得た。
【０１２６】
（１９ｅ）N-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-4-(モルホリン-4-イル)ブタナミド
実施例（１９ｄ）で得られた化合物（864 mg）、四酸化オスミウム（2.5wt% ｔ−ブタノール溶液）、そしてN-メチルモルホリンN-オキシド（703 mg）のアセトン／水（3:1, 32 mL）混合物を室温で23時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして濃縮した。残渣物とモルホリン（700 μmol）から、実施例（１ｄ）と同様の方法で、標記化合物157 mg（16%、2工程）を薄黄色固体として得た。
【０１２７】
（１９ｆ）N-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-4-(モルホリン-4-イル)ブタンチオアミド
実施例（１ｅ）と同様の方法で、実施例（１９ｅ）で得られた化合物（189 mg）、標記化合物91 mg（48%）を得た。
【０１２８】
（１９ｇ）4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール
実施例３と同様の方法で、実施例（１９ｇ）で得られた化合物（92 mg）から、標記化合物43 mg（43%, 2工程）を得た。
【０１２９】
（１９ｈ）4-[4,5-ジクロロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-[1-(3-メトキシ-4-メチルフェニル)-3-(モルホリン-4-イル)プロピル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール カリウム塩
実施例２と同様の方法で、実施例（１９ｇ）で得られた化合物（42 mg）から、標記化合物43 mg（95%）を黄色アモルファスとして得た。
【０１３０】
以下に、実施例で製造された化合物の構造式及び物理化学的データを示す。
Ex No.は、実施例番号を示す。
【０１３１】
【表２】
2015003876.tif 000009
【０１３２】
【表３】
2015003876.tif 000010
【０１３３】
【表４】
2015003876.tif 000011
【０１３４】
【表５】
2015003876.tif 000012
【０１３５】
【表６】
2015003876.tif 000013
【０１３６】
【表７】
2015003876.tif 000014
【０１３７】
【表８】
2015003876.tif 000015
【０１３８】
【表９】
2015003876.tif 000016
【０１３９】
【表１０】
2015003876.tif 000017
【０１４０】
【表１１】
2015003876.tif 000018