(57)【要約】【課題】医薬中間体や工業製品の中間原料及び添加剤として有用な化合物である脂環式トリケトン化合物、および、その製造方法を提供することである。【解決手段】下記一般式（１）で示されるビススピロノルボルナン構造を有する脂環式トリケトン化合物の合成、生成物の同定、製造方法の検討、中間体の解析によって解決する。【化１】2015209403.tif 000019  （Ｒ１、Ｒ２の何れか一方がケトン、他方が−Ｈ、Ｒ３、Ｒ４の何れか一方がケトン、他方が−Ｈであり、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基及びフッ素原子よりなる群から選択される１種を示し、ｎは２〜５の整数である）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される脂環式トリケトン化合物。
【化１】
2015209403.tif 000015
（Ｒ１、Ｒ２の何れか一方がケトン、他方が−Ｈ、Ｒ３、Ｒ４の何れか一方がケトン、他方が−Ｈであり、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基及びフッ素原子よりなる群から選択される１種を示し、ｎは２〜５の整数である）
【請求項２】
前記一般式（１）において、ｎが２または３であることを特徴とする、請求項１記載の脂環式トリケトン化合物。
【請求項３】
前記一般式（１）で表される、前記一般式においてｎ＝２であることを特徴とする、請求項１記載の脂環式トリケトン化合物。
【請求項４】
下記一般式（２）で表される脂環式化合物を原料として用い、下記一般式（３）で表される脂環式ジオール化合物を製造し、次いで、当該ヒドロキシル基を酸化することにより、下記一般式（１）で表される脂環式トリケトン化合物を製造することを特徴とする、下記一般式（１）で表される脂環式トリケトン化合物の製造方法。
【化２】
2015209403.tif 000016
（Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基及びフッ素原子よりなる群から選択される１種を示し、ｎは２〜５の整数を示す。）
【化３】
2015209403.tif 000017
（Ｒ１、Ｒ２のいずれか一方は−ＯＨ、他方は−Ｈであり、Ｒ３、Ｒ４のいずれか一方は−ＯＨ、他方は−Ｈであり、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基及びフッ素原子よりなる群から選択される１種を示し、ｎは２〜５の整数を示す。）
【化４】
2015209403.tif 000018
（Ｒ１、Ｒ２の何れか一方がケトン、他方が−Ｈ、Ｒ３、Ｒ４の何れか一方がケトン、他方が−Ｈであり、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基及びフッ素原子よりなる群から選択される１種を示し、ｎは２〜５の整数である）
【請求項５】
前記一般式（１）において、ｎが２または３であることを特徴とする、請求項４記載の脂環式トリケトン化合物の製造方法
【請求項６】
前記一般式（１）において、ｎが２であることを特徴とする、請求項４記載の脂環式トリケトン化合物の製造方法
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬中間体や工業製品の中間原料及び添加剤として有用な化合物である脂環式トリケトン化合物、およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂環式ジケトン化合物、あるいは脂環式トリケトン化合物は、そのＣ＝Ｏ基の反応性を利用して、医薬中間体や工業製品の中間原料及び添加剤として有用な化合物であり、その基本構造の多様化が望まれている。例えば、酸化防止剤、熱安定化剤等の中間体として有用な２，２−ビス（４−オキソシクロヘキシル）プロパン、及び、その誘導体の効率的な製造方法が開発されている。（特許文献１〜３）
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開平４−  ５９７４２号公報
【特許文献２】特開平１１−１５８１０８号公報
【特許文献３】特開平１１−１９９５３９号公報
【特許文献４】特開２０１１−１６２４７９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、主として、ビススピロノルボルナン構造を有する脂環式トリケトン化合物とその製造方法を提供することにある。
【０００５】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（２）で表されるノルボルネン化合物を出発原料とし、これを下記一般式（３）で示される、ビススピロノルボルナン構造を有する脂環式ジオール化合物に変換し、次いで、これを酸化させることで、下記一般式（１）で示される、ビススピロノルボルナン構造を有する脂環式トリケトン化合物を提供できることを見出し、本発明の完成に至った。
【０００６】
すなわち本発明の第一は、下式（１）で表されるビススピロノルボルナン構造を有する脂環式トリケトン化合物に関する。
【化１】
2015209403.tif 000002
（Ｒ１、Ｒ２の何れか一方がケトン、他方が−Ｈ、Ｒ３、Ｒ４の何れか一方がケトン、他方が−Ｈであり、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基及びフッ素原子よりなる群から選択される１種を示し、ｎは２〜５の整数である）
【０００７】
すなわち本発明の第二は、前記一般式（１）において、ｎが２または３であることを特徴とする、本発明第一の脂環式トリケトン化合物に関する。
【０００８】
すなわち本発明の第三は、前記一般式（１）において、ｎが２であることを特徴とする、本発明第一の脂環式トリケトン化合物に関する。
【０００９】
すなわち本発明の第四は、下記一般式（２）で表されるノルボルネン化合物を原料として用い、下記一般式（３）で表されるビススピロノルボルナン構造を有する脂環式ジオール化合物を製造し、次いで、当該ヒドロキシル基を酸化することにより、下記一般式（１）で表されるビススピロノルボルナン構造を有する脂環式トリケトン化合物を製造することを特徴とする、下記一般式（１）で表される脂環式トリケトン化合物の製造方法に関する。
【化２】
2015209403.tif 000003
（Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基及びフッ素原子よりなる群から選択される１種を示し、ｎは２〜５の整数を示す。）
【化３】
2015209403.tif 000004
（Ｒ１、Ｒ２のいずれか一方は−ＯＨ、他方は−Ｈであり、Ｒ３、Ｒ４のいずれか一方は−ＯＨ、他方は−Ｈであり、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基及びフッ素原子よりなる群から選択される１種を示し、ｎは２〜５の整数を示す。）
【化４】
2015209403.tif 000005
（Ｒ１、Ｒ２の何れか一方がケトン、他方が−Ｈ、Ｒ３、Ｒ４の何れか一方がケトン、他方が−Ｈであり、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基及びフッ素原子よりなる群から選択される１種を示し、ｎは２〜５の整数である）
【００１０】
すなわち本発明の第五は、前記一般式（１）において、ｎが２または３であることを特徴とする、本発明第四の脂環式トリケトン化合物の製造方法に関する。
【００１１】
すなわち本発明の第五は、前記一般式（１）において、ｎが２であることを特徴とする、本発明第四の脂環式トリケトン化合物の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により、ビススピロノルボルナン構造を有する脂環式トリケトン化合物並びにその製造方法および反応中間体が提供される。当該化合物は医薬中間体や工業製品の中間原料及び添加剤等として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】実施例１で得られた一般式（６）の脂環式ジオール化合物のＩＲスペクトルを示したチャートである。
【図２】実施例１で得られた一般式（６）の脂環式ジオール化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示したチャートである。
【図３】実施例１で得られた一般式（６）の脂環式ジオール化合物のＦＤ−ＭＳスペクトルを示したチャートである。
【図４】実施例１で得られた一般式（７）の脂環式トリケトン化合物のＩＲスペクトルを示すチャートである。
【図５】実施例１で得られた一般式（７）の脂環式トリケトン化合物の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）スペクトルを示すチャートである。
【図６】実施例１で得られた一般式（７）の脂環式トリケトン化合物のＦＤ−ＭＳスペクトルを示すチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（本発明の脂環式トリケトン化合物の構造）
本発明に係る脂環式トリケトン化合物は、下記一般式（１）で表される脂環式トリケトン化合物である。
【００１５】
【化５】
2015209403.tif 000006
（Ｒ１、Ｒ２の何れか一方がケトン、他方が−Ｈ；Ｒ３、Ｒ４の何れか一方がケトン、他方が−Ｈであり、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基及びフッ素原子よりなる群から選択される１種を示し、ｎは２〜５の整数である）
【００１６】
本発明に係る脂環式トリケトン化合物は、シクロアルカノンの対称位置にノルボルナン環を有し、対称性が強く、かつ、自由回転可能な炭素−炭素結合を持たないビススピロノルボルナン構造を基本構造として有することを特徴とする。現在まで、当該基本構造を有する脂環式トリケトン化合物の製造例は知られていない。
【００１７】
なお、前記一般式（１）は、シクロアルカノン環とノルボルナン環、およびノルボルナン環とカルボニル基との立体配座の関係から生じる複数異性体を一括して表している。
【００１８】
（本発明の脂環式トリケトン化合物の製造方法）
本発明に係る脂環式トリケトン化合物の製造は、これらに対応する構造を有するビススピロノルボルネン化合物、すなわち、前記一般式（２）で表さるビススピロノルボルネン化合物を原料とし、当該化合物中の不飽和結合の化学修飾を経て製造することが好ましい。下記一般式（２）の製造方法は、本出願人によって、特許文献４（段落［０１１９］〜［０１３２］）に開示されている。
【化６】
2015209403.tif 000007
（ｎ＝２または３、Ｒ１＝Ｒ２＝−Ｈ）
【００１９】
特許文献４に開示する製造方法によって製造された（後記、実施例も参照のこと。）、ビススピロノルボルネン構造を有する化合物は、単離せず、反応混合液をそのまま使用することもできるし、単離・精製してから以降の反応に使用してもよい。
なお、シクロヘプタノン、シクロオクタノンを骨格とするビススピロノルボルネン構造を有する化合物も上記と同様にして合成することができる。
【００２０】
以下、上記ビススピロノルボルネン化合物から、本発明に係る脂環式トリケトン化合物を製造する方法を述べる。
【００２１】
本発明に係る脂環式トリケトン化合物の合成は、対応するビススピロノルボルネン化合物を原料としてジオール化合物を得て、そのヒドロキシル基を酸化して得ることが好ましい。
【００２２】
（脂環式ジオール化合物の製造方法）
上記ビススピロノルボルネン化合物から、本発明に係る脂環式トリケトンの合成中間体である脂環式ジオール化合物を製造するには、炭素−炭素二重結合をヒドロホウ素化してジホウ素化合物を得、これに公知の方法を用いて酸化反応を行うことで、脂環式ジオール化合物が得られる。公知の酸化方法の中でも、無機塩基類と過酸化水素の組み合わせで使用する方法が簡便であり、好ましい。
【００２３】
ヒドロホウ素化はボラン錯体を用いて実施することができる。ボラン錯体は適宜、公知の錯体から選択すればよいが、収率の観点から、ボラン・テトラヒドロフラン錯体が好ましい。
【００２４】
酸化反応で用いる無機塩基類としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムなどの無機塩基が挙げられる。これらの中でも、反応収率、反温度、操作の簡便性、経済性などの観点からは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムを使用するのが好ましい。
【００２５】
過酸化水素水は、市販のものをそのまま使用することができる。過酸化水素の使用量は、原料化合物のビススピロノルボルネン化合物中の炭素−炭素不飽和結合に対して１〜５倍モルの範囲であるのが好ましく、１〜２倍モルの範囲であるのがより好ましい。１倍モルより少ない場合、反応が十分に進行せず、また５倍モルを超える場合、生成した脂環式ジオール化合物の酸化などの副反応が進行して収率が低下する傾向となる。
【００２６】
ビススピロノルボルネン化合物のヒドロホウ素化の反応温度としては、−８０〜８０℃の範囲であるのが好ましく、より好ましいのは、−２０〜５０℃の範囲である。−８０℃ 未満の場合、反応速度が極めて小さく、反応効率が悪く、８０℃ を超える場合、原料、および、生成物の分解が生じることがある。
【００２７】
脂環式ジホウ素化合物の酸化の反応温度としては、２０〜１００℃の範囲であるのが好ましい。２０℃ 未満の場合、反応速度が極めて小さく、反応効率が悪く、１００℃ を超える場合、原料、および、生成物の分解が生じることがある。
【００２８】
（脂環式トリケトン化合物の製造方法）
続いて、得られた脂環式ジオール化合物を酸化して本発明に係る脂環式トリケトン化合物を得る。この反応は、二級アルコールのケトンへの酸化反応であり、公知の反応を用いることができる。公知の方法としては、クロム酸を用いた酸化方法（ジョーンズ酸化、サレット酸化、コリンズ酸化、ＰＣＣ酸化、ＰＤＣ酸化）、ジメチルスルホキシドを用いた酸化方法（スワーン酸化）、超原子価ヨウ素化合物を用いた、デス−マーチン酸化などがあげられる。特に好ましいのはデス−マーチン酸化である。
【００２９】
本発明に係るビススピロノルボルナン構造を有する脂環式トリケトン化合物は医薬中間体や工業製品の中間原料及び添加剤等として有用である。
【実施例】
【００３０】
以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００３１】
なお、以下において、各実施例で得られた化合物の分子構造の同定は、ＩＲ分光光度計（日本分光株式会社製、商品名：ＦＴ／ＩＲ−４６０、ＦＴ／ＩＲ−４１００）、ＮＭＲ分光測定機（ＶＡＲＩＡＮ社製、商品名：ＵＮＩＴＹ  ＩＮＯＶＡ−６００及び日本電子株式会社製ＪＮＭ−Ｌａｍｂｄａ５００）、及びＦＤ−ＭＳ質量分析器（日本電子株式会社製、商品名：ＪＭＳ−７００Ｖ）を用いて、ＩＲ、ＮＭＲ、及びＦＤ−ＭＳスペクトルを測定することにより行った。
【００３２】
（原料「シクロペンタノン型ビススピロノルボルネン」の合成）
（合成例１）
＜第一工程＞
先ず、１Ｌの三口フラスコにジメチルアミン塩酸塩を３０．８６ｇ（３７８．５ｍｍｏｌ）添加した。次に、前記三口フラスコ中に、パラホルムアルデヒド１２．３ｇ（３８５ｍｍｏｌ）と、エチレングリコール２３．９ｇ（３８５ｍｍｏｌ）と、シクロペンタノン１２．９５ｇ（１５４ｍｍｏｌ）とを更に添加した。次いで、前記三口フラスコ中に、メチルシクロヘキサン１６．２ｇ（１６５ｍｍｏｌ）を添加した後、３５質量％塩酸０．４ｇ（ＨＣｌ：３．８５ｍｍｏｌ）を添加して第一混合液を得た。なお、前記第一混合液中の酸（ＨＣｌ）の含有量は、シクロペンタノン中のケトン基に対して０．０２５モル当量（３．８５［ＨＣｌのモル量］／１５４[シクロペンタノンのモル量]＝０．０２５）であった。
【００３３】
次いで、前記三口フラスコの内部を窒素置換し、常圧（０．１ＭＰａ）で前記三口フラスコ内の温度を８５℃にして、前記第一混合液を８時間加熱攪拌して、下記化学式（５）：
【化７】
2015209403.tif 000008
で表されるマンニッヒ塩基を含有する反応液を得た。
【００３４】
＜第二工程＞
次に、前記三口フラスコ中の前記反応液を５０℃に冷却した後、前記三口フラスコ中の前記反応液に対してメタノール（２５０ｍｌ）と、５０質量％ジメチルアミン水溶液４．１７ｇ（ジメチルアミン：４６．２ｍｍｏｌ）と、シクロペンタジエン３０．５ｇ（４６１．５ｍｍｏｌ）とを添加し、第二混合液を得た。次いで、前記三口フラスコの内部を窒素置換し、常圧（０．１ＭＰａ）で前記三口フラスコ内の温度を６５℃にして、前記第二混合液を６５℃で５時間加熱撹拌して化合物を生成させた。
【００３５】
次いで、前記三口フラスコ内の前記第二混合液を、メチルシクロヘキサンとメタノールとの共沸により濃縮し、前記第二混合液から液体を１００ｍＬ除去した。なお、このような液体１００ｍＬの除去により、前記第二混合液からメチルシクロヘキサンの大部分（濃縮前の前記第二混合液中のメチルシクロへキサンの全量に対して７５質量％）が除去された。次に、このようなメチルシクロヘキサン除去後の前記第二混合液を−２０℃の温度条件で１２時間冷却して結晶を析出させた後、減圧濾過して結晶を得た。このようにして得られた結晶に対して、−２０℃のメタノール２０ｍＬを用いて洗浄する工程を３回施した後、蒸発させることによりメタノールを除去し、生成物を１７．４ｇ（収率４７％）得た。
【００３６】
このようにして得られた化合物の構造を確認するために、ＩＲ及びＮＭＲ（１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲ）測定を行ったところ、下記化学式（５）：
【化８】
2015209403.tif 000009
で表される５−ノルボルネン−２−スピロ−２’−シクロペンタノン−５’−スピロ−２’’−５’’−ノルボルネンであることが確認された。
【００３７】
（実施例１）
（脂環式ジオールの合成）
２００ｍＬ二口フラスコに、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及び下記化学式（５）：
【化９】
2015209403.tif 000010
で表わされるノルボルネン化合物（４．８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を仕込んで混合液を得た後、前記容器を密閉して内部の雰囲気を窒素置換した。次に、前記容器を氷浴で冷却しながらボラン‐テトラヒドロフランコンプレックス（０．９ｍｏｌ／Ｌ、４９ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を加え、２０℃の温度条件で前記混合液を２時間攪拌して反応液を得た。次いで、前記容器を氷浴で冷却しながら水酸化ナトリウム溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）及び３０質量％過酸化水素水（１５ｍＬ）を加え、６０℃の温度条件で３時間撹拌して反応液を得た。その後、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、飽和食塩水（５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層に無水硫酸ナトリウムを加え、乾燥させたのち濾液をエバポレーターで濃縮して有機溶媒を留去して生成物を得た（収量５．２８ｇ、収率９５．５％）。
【００３８】
このようにして得られた生成物中に含まれる化合物の構造確認のために、ＩＲ、ＮＭＲ、ＦＤ−ＭＳ測定を行った。このような測定の結果として、ＩＲスペクトルを図１に示し、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）スペクトルを図２に示し、ＦＤ−ＭＳ測定のスペクトルを図３に示す。図１〜３に示す結果からも明らかなように、実施例１で得られた化合物は下記一般式（６）：
【化１０】
2015209403.tif 000011
（Ｒ１、Ｒ２のいずれか一方は−ＯＨ、他方は−Ｈであり、Ｒ３、Ｒ４のいずれか一方は−ＯＨ、他方は−Ｈである。）
で表される脂環式ジオール（目的化合物の合成中間体）であることが確認された。
【００３９】
（脂環式トリケトンの合成）
５０ｍＬフラスコに、塩化メチレン（１０ｍＬ）、上記反応で得られた下記一般式（６）：
【化１１】
2015209403.tif 000012
（Ｒ１、Ｒ２のいずれか一方は−ＯＨ、他方は−Ｈであり、Ｒ３、Ｒ４のいずれか一方は−ＯＨ、他方は−Ｈである。）
で表わされる脂環式ジオール  （１４０．２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びデス−マーチンペルヨージナン（４６７．２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を仕込んで混合液を得た後、２０℃の温度条件で前記混合液を１時間攪拌して反応液を得た。次に、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）、飽和重曹水（１０ｍＬ）、亜硫酸ナトリウム（７００ｍｇ）を加えて過剰量のデス−マーチンペルヨージナンを分解した。次いで、飽和重曹水（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で有機層を洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムを加え、乾燥させたのち濾液をエバポレーターで濃縮して有機溶媒を留去して生成物を得た。
【００４０】
このようにして得られた生成物中に含まれる化合物の構造確認のために、ＩＲ、ＮＭＲ、ＦＤ−ＭＳ測定を行った。このような測定の結果として、ＩＲスペクトルを図４に示し、１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）スペクトルを図５に示し、ＦＤ−ＭＳ測定のスペクトルを図６に示す。図４〜６に示す結果からも明らかなように、実施例１で得られた化合物は下記一般式（７）：
【化１２】
2015209403.tif 000013
（Ｒ１、Ｒ２のいずれかはケトン、他方は−Ｈであり、Ｒ３、Ｒ４のいずれかはケトン、他方は−Ｈである。）
で表される脂環式トリケトン（目的化合物）であることが確認された。
【００４１】
（シクロヘキサノン型ビススピロノルボルネンの合成）：
特許文献４（段落［０１２６］〜［０１３２］）に記載の実施例２に従って合成された（収率５６％）。
【００４２】
（脂環式トリケトン化合物の合成）：
上記シクロヘキサノン型のビススピロノルボルネンを原料として、上記の方法と同様にして、シクロヘキサノン型のビススピロノルボルナン構造を有する脂環式トリケトンが合成され、ＩＲ、ＮＭＲ、ＭＳスペクトルによって、生成物は化学式（８）で表される脂環式トリケトン化合物構造であることが確認できる。
【００４３】
【化１３】
2015209403.tif 000014
（Ｒ１、Ｒ２のいずれか一方はケトン、他方は−Ｈであり、Ｒ３、Ｒ４のいずれか一方はケトン、他方は−Ｈである。）
【００４４】
（その他の脂環式トリケトン化合物の合成）：
一般式（１）において、シクロアルカノン環のｎ＝４（シクロヘプタノン環），５（シクロオクタノン環）の場合も、上記の方法と同様にして、シクロヘプタノン型、シクロオクタノン型のビススピロノルボルネン構造を有する化合物を用い、同ビススピロノルボルナン構造を有するジオール化合物を経て、脂環式トリケトン化合物が合成される。
【産業上の利用可能性】
【００４５】
本発明に係るビススピロノルボルナン構造を有する脂環式トリケトン化合物は医薬中間体や工業製品の中間原料及び添加剤等として有用である。
【図１】
2015209403.tif 000020
【図２】
2015209403.tif 000021
【図３】
2015209403.tif 000022
【図４】
2015209403.tif 000023
【図５】
2015209403.tif 000024
【図６】
2015209403.tif 000025