(57)【要約】      （修正有）【課題】癌等の疾患の処置に有効な新規化合物の製造方法の提供。【解決手段】式(II)で表される、２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ−[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキサミドの二塩酸塩の製造方法、更に該二塩酸塩を用いた、疾患、特に肺癌等の過増殖性及び／又は血管形成障害の処置のための医薬の製造における該二塩酸塩の使用。2015164936.tif 000051【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(II)
【化１】
2015164936.tif 000046
の２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３
−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキサミド
二塩酸塩またはその溶媒和物、水和物もしくは互変異性体。
【請求項２】
結晶形態である、請求項１に記載の式(II)の二塩酸塩。
【請求項３】
請求項１または２に記載の二塩酸塩の製造方法であって、好ましくは懸濁液中の式(Ｉ)
【化２】
2015164936.tif 000047
の化合物への塩酸の添加を含み、
これにより、該式(II)
【化３】
2015164936.tif 000048
の二塩酸塩を形成することを含む、方法。
【請求項４】
ａ)  例えば、塩酸水溶液(３２％)のような塩酸を、例えば、水のような媒体中の式(Ｉ)
の化合物の懸濁液に、２０℃(±２°)の温度のような混合物の凝固点から混合物の沸点の
間の温度で、３〜４のｐＨに到達するまで添加し；
ｂ)  得られた混合物を、例えば、室温のような混合物の凝固点から混合物の沸点の間の
温度で、例えば、１０分間を越えるような一定時間撹拌し；そして所望により
ｃ)得られた固体を濾別し、フィルターケーキを、例えば、水で洗浄し、次いで、濾液の
ｐＨを、例えば、塩酸水溶液(３２％)のような塩酸を使用して１.８〜２.０に調節し；そ
して所望により、
ｄ)  混合物を、例えば、１０分間、例えば、室温のような、混合物の凝固点から混合物
の沸点の間の温度で、撹拌し、エタノールを添加し、さらに、例えば、１０分間のような
一定時間撹拌し；そして所望により、
ｅ)  種晶を添加し、所望により、例えば、５時間以内のような一定時間にわたりエタノ
ールを添加し；そして所望により、
ｆ)  得られた式(II)の二塩酸塩を濾別し、所望により水−エタノール混合物で洗浄し、
所望により、例えば、真空におけるように乾燥させて、
請求項１または２に記載の式(II)の二塩酸塩を得ることを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ａ)  該塩酸を、例えばアセトン／水またはエタノール／水中で式(Ｉ)の化合物に添加し
；次いで、所望により、
ｂ)  例えば、４０〜６０℃、例えば、５０℃のような混合物の沸点と混合物の凝固点の
間の温度で、好ましくは、例えば、０.２〜２時間、例えば、０.５時間のような一定時間
加熱し；次いで所望により、
ｃ)  さらに、例えば、３０〜４０℃、例えば、３５℃のような混合物の沸点と凝固点の
間の温度で、例えば、１〜４時間のような一定時間加熱し、所望により該懸濁液を、例え
ば、１０〜４５℃、例えば、３５℃のような混合物の沸点と凝固点の間の温度で、例えば
、好ましくは１２〜７２時間、例えば、７２時間のような一定時間撹拌し、所望により、
その後、該懸濁液を、例えば、室温のような混合物の凝固点から混合物の沸点の間の温度
で、例えば、０〜４時間、例えば２時間のような一定時間撹拌し；そして所望により、
ｄ)  濾過し、所望により洗浄および乾燥して、
請求項１または２に記載の式(II)の二塩酸塩を得ることを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
該塩酸が濃塩酸水溶液(３６％ＨＣｌ)であり、アセトン／水混合物(８：２ｖ／ｖ)中の
式(Ｉ)の化合物に添加し、続いて０.５時間の間、５０℃の温度で加熱し、次いで、さら
に７２時間の間、３５℃の温度で加熱し、次いで、２時間の間、室温の温度で該懸濁液を
撹拌し、続いて、濾過し、アセトン／水混合物で洗浄し、真空オーブン(例えば４０℃、
１００mbar、１６時間)で乾燥させて、請求項１または２に記載の式(II)の二塩酸塩を得
ることを含む、請求項３または５に記載の方法。
【請求項７】
式(Ｉ)
【化４】
2015164936.tif 000049
の化合物の、式(II)
【化５】
2015164936.tif 000050
の二塩酸塩の製造における使用。
【請求項８】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１または２に記載の二塩酸塩の使用。
【請求項９】
疾患、特に過増殖性および／または血管形成障害の処置および／または予防、さらに具
体的に癌、特に肺癌、特に非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、膵癌、肝細胞癌または乳
癌の処置および／または予防のための医薬の製造のための、請求項１または２に記載の二
塩酸塩の使用。
【請求項１０】
過増殖性および／または血管形成障害から選択される疾患の処置および／または予防、
さらに具体的に癌、特に肺癌、特に非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、膵癌、肝細胞癌
、膵癌、肝細胞癌または乳癌の処置および／または予防のための、請求項１または２に記
載の二塩酸塩の使用。
【請求項１１】
請求項１または２に記載の二塩酸塩を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１または２に記載の二塩酸塩およびさらなる薬物を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１または２に記載の二塩酸塩および１種以上のさらなる薬物を含む、医薬組み合
わせ剤。
【請求項１４】
該さらなる薬物が１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシ
ン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグ
ルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ
素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY 80-6946、BAY 1000394、BA
Y 86-9766(RDEA 119)、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビ
カルタミド、ビスアントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファ
ン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン
、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セル
モロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラ
チン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホス
ファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチ
ンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジ
フチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシ
フルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロ
マブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピル
ビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン
、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベ
ロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオ
ロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、ホテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリ
ウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、glutoxim、ゴセレリ
ン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルボアミド、Ｉ−１２５シード、
イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチ
ニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロン
ベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ラン
レオチド、ラパチニブ、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、
ロイプロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マ
ソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオス
タン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、メチルアミノレブリネート
、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニト
ール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、
ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニト
ラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、ｐ５
３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パミドロ
ン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガスパルガーゼ、ペグ−エポエチンベータ(メトキ
シペグ−エポエチンベータ)、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−
２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフォスフ
ァミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム
、ポリエストラジオールホスフェート、ポリサッカライド−Ｋ、ポルフィマーナトリウム
、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラロキシフェ
ン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リ
ツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセル−Ｔ、シ
ゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムグリシジダゾール、ソラフェニブ、ストレプトゾ
シン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テ
セロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモ
ゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイ
ド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェ
ン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツマブ、トレオスルファン、トレチノイン、
トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バ
ルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリ
スチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イッ
トリウム−９０ガラスマイクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾ
レドロン酸、ゾルビシンから選択される、請求項１３に記載の医薬組み合わせ剤。
【請求項１５】
対象に請求項１または２に記載の二塩酸塩を治療有効量で投与することを含む、対象に
おける疾患、特に過増殖性および／または血管形成障害の処置および／または予防、さら
に具体的に癌、特に肺癌、特に非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、膵癌、肝細胞癌、膵
癌、肝細胞癌または乳癌の処置または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は
−  式(II)
【化１】
2015164936.tif 000002
で表される２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ
)−２,３−ジヒドロイミダゾ−[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カル
ボキサミド二塩酸塩またはその互変異性体、溶媒和物または水和物(以後“本発明の塩”
または“二塩酸塩”と称する)；
−  本発明の塩の製造方法；
−  疾患の処置および／または予防のための本発明の塩；
−  疾患、特に過増殖性および／または血管形成障害の処置および／または予防、具体的
には癌、特に肺癌、特に非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、膵癌、肝細胞癌または乳癌
の処置および／または予防のための医薬の製造における本発明の塩の使用；
−  本発明の塩を含む医薬組成物；および
−  本発明の塩を１種以上のさらなる薬物と組み合わせて含む医薬組み合わせ剤
に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
式(Ｉ)
【化２】
2015164936.tif 000003
の化合物(以後“式(Ｉ)の化合物”または“遊離塩基”と称する)は、クラスＩホスファチ
ジルイノシトール−３−キナーゼ群(ＰＩ３Ｋｓ)を阻害する新規作用機序の特許出願され
た制癌剤である。このクラスのキナーゼ群は、ＰＩ３Ｋｓが生存および増殖のための表面
受容体からの細胞シグナル伝達において重要な役割を有するために、期待される標的であ
る。式(Ｉ)の化合物はインビトロおよびインビボのいずれでも複数の組織型の腫瘍に対す
る広汎な活性スペクトルを示す。
【０００３】
式(Ｉ)の化合物は、２００４年４月０８日にＷＯ０４／０２９０５５Ａ１として公開さ
れた国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１０３７７(これはその全体を引用により本
明細書に包含させる)の２６頁以降に記載された方法に従い合成し得る。
【０００４】
さらに、式(Ｉ)の化合物は、２００８年６月１２日にＷＯ２００８／０７０１５０Ａ１
として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４９８５(これはその全体を
引用により本明細書に包含させる)に実施例１３の化合物２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ
−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キ
ナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキサミドとして記載されている。さらに、
該式(Ｉ)の化合物は、ＷＯ２００８／０７０１５０において、９頁以降に記載されており
、その４２頁以降に記載する方法に従い合成し得る。該式(Ｉ)の化合物の生物学的試験デ
ータは、その１０１〜１０７頁に示されている。
【０００５】
式(Ｉ)の化合物は１種以上の互変異性形態として存在し得る。プロトン−シフト互変異
性体と呼ぶこともある互変異性体は、１個以上の単結合および１個以上の隣接する二重結
合の移動に附随する水素原子の移動に関係する２個以上の化合物である。
【０００６】
式(Ｉ)の化合物は、下に記載するとおり、互変異性形態(Ｉａ)、互変異性形態(Ｉｂ)ま
たは互変異性形態(Ｉｃ)として存在可能であり、またこれらの形態の混合物として存在で
きる。全てのこのような互変異性形態が本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【化３】
2015164936.tif 000004
【０００７】
式(Ｉ)の化合物は溶媒和物として存在し得る。本発明の目的での溶媒和物は、固体状態
での溶媒と式(Ｉ)の化合物の複合体である。例示的溶媒和物は、本発明の化合物とエタノ
ールまたはメタノールの複合体を含むが、これらに限定されない。
【０００８】
式(Ｉ)の化合物は水和物として存在し得る。水和物は、溶媒が水である、溶媒和物の特
定の形態である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
発明が解決しようとする課題：
一般に、ある薬学的活性化合物について、該薬学的活性化合物の薬物有効性を高める目
的で、例えば化学的安定性、物理的安定性、インビボ溶解度のような物理的化学的特性の
改善、インビボでの薬学的活性化合物吸収改善などを目的とした、該薬学的活性化合物の
薬学的に許容される形態が望まれる。さらに、医薬原体は理想的には信頼できる方法で製
造できる安定な結晶形態として供給される。非晶質または低次結晶形態(例えばメソモル
フィック形態)は、後に形態が変化し、物理的特性が変化する危険性があるためにあまり
好ましくない。
【００１０】
しかしながら、式(Ｉ)の化合物(これは遊離塩基である)は、固体形態では安定であるが
、７０℃の酸性水溶液で不安定であり、上記したような後での形態変化の危険性があるメ
ソモルフィック形態でしか製造できなかった。
【００１１】
遊離塩基(Ｉ)の結晶塩形態の形成は、この形態の特性が遊離塩基(Ｉ)の特性に比して好
都合であるならば、上記課題を解決するかも知れない。結晶塩形態の(Ｉ)を製造するに際
して、 (Ｉ)の結晶塩形態の形成が、塩基性中心を有する化合物で予測されるほど容易で
はないことが判明した。
【００１２】
さらに、式(Ｉ)の化合物は水およびほとんどの有機溶媒に極めて低溶解度を示す。２個
の強塩基性中心により(表Ｉ、下記参照)、溶解度は酸性媒体中で大きく改善する。結果と
して、式(Ｉ)の化合物の精製および仕上げ処理は難題である。
【００１３】
次の構造は式(Ｉ)の化合物を示し、そのｐＫａの計算値を括弧内に示している。
【化４】
2015164936.tif 000005
【表１】
2015164936.tif 000006
【００１４】
さらに具体的に、式(Ｉ)の化合物の特異な化学構造(上記参照)のために、式(Ｉ)の化合
物の物理的性質は化学的加工、医薬原体の取り扱いおよび医薬製剤の製造が困難なだけで
なく、さらに安定かつ信頼できるＨＰＬＣ法の開発も著しく困難である。
【００１５】
困難かつ特異的技術問題および極めて低い水性溶解度の点から、例えば、結晶化による
信頼できる精製を可能にし、取り扱いが容易でな(例えば、良好な流動性固体である)、式
(Ｉ)の化合物の薬学的に許容され、かつ結晶性である形態を得ることが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
技術的課題の解決：
式(Ｉ)の化合物の結晶性塩類を製造するために種々の試みがなされた。結晶性塩形態の
形成は、全般的には解決されず、数例でガム様、粘着性物質が形成されたため、困難であ
ることが分かった。
【００１７】
予期しないことに、そしてこれが本発明の根幹をなすが、本発明の式(Ｉ)の化合物の二
塩酸塩(出願人の知る限り先行文献にその具体的開示はない)が、特に本明細書の実験の部
および結論の部に記載したとおり、技術的に有益な性質を有することが見出された。
【００１８】
それゆえに、本発明は
−  式(II)
【化５】
2015164936.tif 000007
の２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３
−ジヒドロイミダゾ−[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキサミ
ド二塩酸塩またはその互変異性体、溶媒和物もしくは水和物(これは以後“本発明の塩”
または“二塩酸塩”と称する)；
−  本発明の塩の製造方法；
−  疾患の処置および／または予防のための本発明の塩；
−  疾患、特に過増殖性および／または血管形成障害の処置および／または予防、さらに
具体的に癌、特に非小細胞肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、膵癌、肝細胞癌または乳癌の処置
および／または予防のための医薬の製造における本発明の塩の使用；
−  本発明の塩を含む医薬組成物；および
−  本発明の塩を１種以上のさらなる薬物と組み合わせて含む医薬組み合わせ剤
に関する。
【００１９】
本発明の塩の製造方法
本発明は、また、式(Ｉ)の化合物への塩酸の添加、または、逆に塩酸への式(Ｉ)の化合
物の添加を含む、本発明の式(II)の二塩酸塩の製造方法に関する。
【００２０】
本発明の一態様によって、本発明の式(II)の二塩酸塩の製造方法は、好ましくは懸濁液
の式(Ｉ)
【化６】
2015164936.tif 000008
の化合物への塩酸の添加を含み、
これにより、式(II)
【化７】
2015164936.tif 000009
の二塩酸塩を形成することを含む。
【００２１】
本発明の一態様において、本発明の式(II)の二塩酸塩の製造方法は
ａ)  塩酸、例えば塩酸水溶液(３２％)を、例えば、水のような媒体中の式(Ｉ)の化合物
の懸濁液に、２０℃(±２°)の温度のような混合物の凝固点から混合物の沸点の間の温度
で、３〜４のｐＨに到達するまで添加し；
ｂ)  得られた混合物を、例えば、室温のような混合物の凝固点から混合物の沸点の間の
温度で、例えば、１０分間を越えるような一定時間撹拌し；そして所望により
ｃ)得られた固体を濾別し、フィルターケーキを、例えば、水で洗浄し、次いで、濾液の
ｐＨを、例えば、塩酸水溶液(３２％)のような塩酸を使用して１.８〜２.０に調節し；そ
して所望により、
ｄ)  混合物を、例えば、１０分間、例えば、室温のような、混合物の凝固点から混合物
の沸点の間の温度で、撹拌し、エタノールを添加し、さらに、例えば、１０分間のような
一定時間撹拌し；そして所望により、
ｅ)  種晶を添加し、所望により、例えば、５時間以内のような一定時間にわたりエタノ
ールを添加し；そして所望により、
ｆ)  得られた式(II)の二塩酸塩を濾別し、所望により水−エタノール混合物で洗浄し、
所望により、例えば、真空においてするように乾燥させて、
本発明の式(II)の二塩酸塩を得ることを含む。
【００２２】
本発明の一態様において、本発明の式(II)の二塩酸塩の製造方法は
ａ)  塩酸を、例えばアセトン／水またはエタノール／水中で式(Ｉ)の化合物に添加し；
次いで、所望により、
ｂ)  例えば、４０〜６０℃、例えば、５０℃のような混合物の沸点と混合物の凝固点の
間の温度で、好ましくは、例えば、０.２〜２時間、例えば、０.５時間のような一定時間
加熱し；次いで所望により、
ｃ)  さらに、例えば、３０〜４０℃、例えば、３５℃のような混合物の沸点と凝固点の
間の温度で、例えば、１〜４時間のような一定時間加熱し、所望により該懸濁液を、例え
ば、１０〜４５℃、例えば、３５℃のような混合物の沸点と凝固点の間の温度で、例えば
、好ましくは１２〜７２時間、例えば、７２時間のような一定時間撹拌し、所望により、
その後、該懸濁液を、例えば、室温のような混合物の凝固点から混合物の沸点の間の温度
で、例えば、０〜４時間、例えば２時間のような一定時間撹拌し；そして所望により、
ｄ)  濾過し、所望により洗浄および乾燥して、
本発明の式(II)の二塩酸塩を得る。
【００２３】
本発明の一態様において、本発明の式(II)の二塩酸塩の製造方法は次のとおりである。
塩酸は濃塩酸水溶液(１.３３ｇ、３６％ＨＣｌ)であり、アセトン／水混合物(５０mL、
８：２ｖ／ｖ)中の式(Ｉ)の化合物に添加し、続いて０.５時間の間、５０℃の温度で加熱
し、次いで、さらに７２時間の間、３５℃の温度で加熱し、次いで、２時間の間、室温の
温度で該懸濁液を撹拌し、続いて、濾過し、アセトン／水混合物で洗浄し、真空オーブン
(４０℃、１００mbar、１６時間)で乾燥させて、該本発明の式(II)の二塩酸塩を得る。
【００２４】
実験の部
次の用語および略語の次の記載で使用する。
“式(Ｉ)の化合物”または“遊離塩基”は、式(Ｉ)
【化８】
2015164936.tif 000010
の２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３
−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキサミド
であり、上記のとおり、ＷＯ２００８／０７０１５０Ａ１の実施例１３の化合物である。
【００２５】
“ＤＳ”は“医薬原体”、すなわち、“式(Ｉ)の化合物”または“遊離塩基”を意味す
る。
【００２６】
“式(II)の二塩酸塩”または“式(II)の塩”は、式(II)
【化９】
2015164936.tif 000011
の二塩酸塩である、２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプ
ロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５
−カルボキサミド二塩酸塩を意味する。
【００２７】
“ＮＭＰ”は、Ｎ−メチルピロリジノン(溶媒)
【化１０】
2015164936.tif 000012
を意味する。
【００２８】
“ＸＲＰＤ”は“Ｘ線粉末回折”を意味する。記載した測定に使用した装置は次のとお
りである。
ＳＴＯＥ粉末回折システム：
回折計：透過型
単色光分光器：湾曲ゲルマニウム(111)
発生器：４５kV、３５mA
波長：１.５４０５９８Ｃｕ
検出器：線形ＰＳＤ
走査モード：透過型／移動ＰＳＤ／固定オメガ
走査タイプ：２シータ：オメガ
周囲条件：２５℃、４０〜６０％ｒＦ
【００２９】
“ＩＣ”は“イオンクロマトグラフィー”を意味する：
機器：サプレッサーシステムを備えたMerckイオンクロマトグラフ
検出：電導度検出器、Fa. Metrohm
【００３０】
“ＴＧＡ”は“熱重量分析”を意味する：
機器：Thermogravimetric Analyzer TGA 7またはTGA 850e
生産業者：Perkin ElmerまたはMettler-Toledo
加熱速度：１０Kmin−１または５Ｋ／分
フラッシングガス(Spuelgas)：窒素、２０〜３０ml／分
るつぼ(Tiegel)：開放白金るつぼ(offener Platin-Tiegel)
サンプル調製：なし
【００３１】
“ＤＳＣ”は“示差走査熱量測定”を意味する：
機器：Differential Scanning Calorimeter DSC 7またはPyris-1またはDSC 821e
メーカー：Perkin-ElmerまたはMettler-Toledo
加熱速度：２および２０Ｋ／分または５Ｋ／分
フラッシングガス(Spuelgas)：窒素
るつぼ(Tiegel)：非気密性アルミニウムるつぼ
サンプル調製：なし
【００３２】
“ＤＶＳ”は“動的水蒸気吸着“を意味する：
機器：Hiden Analytical社からのDynamic Vapour Sorption Analyzer IGA Sorp。
操作温度は２５℃であった。サンプル調製：なした。
【００３３】
“Ｐｒｅｄ.”または“ｐｒｅｄｏｍ.”は“優勢”を意味する。
【００３４】
全体的ＣＤ：化学的発展性全般に対する(主観的)判断。
【実施例】
【００３５】
実施例１：式(II)の二塩酸塩
式(Ｉ)の化合物(３ｇ)のアセトン／水混合物(５０mL、８：２ｖ／ｖ)中の懸濁液に、濃
塩酸水溶液(１.３３ｇ、３６％ＨＣｌ)を添加したが、見かけの変化はなかった。得られ
た混合物を５０℃で０.５時間、続いて３５℃で３日間、そして室温で２時間撹拌した。
得られた固体物質を濾過により単離し、アセトン／水混合物(８：２ｖ／ｖ)で洗浄し、真
空オーブン(４０℃、１００mbar、１６時間)で乾燥させて、所望の物質(３.２ｇ、９３％
収率)を得た。注：固体は許容範囲の濾過特性を有した。
特徴付け：
【表２】
2015164936.tif 000013
【００３６】
ＸＲＰＤ結果は結晶性の形成固体と一致する。
ＩＣ結果は二塩酸塩の形成と一致する。
ＴＧＡ結果は１３〜１４％溶媒および／または水を含む固体と一致する。
ＨＰＬＣ分析ｗｔ％ＤＳは１３〜１４％の溶媒および／または水を含む二塩酸塩固体と
一致する。
ＨＰＬＣ面積積分は２.２％の不純物を示す。
【００３７】
固体としての安定性：
式(II)の二塩酸塩(実施例４から１００mg)を９０℃に１週間保持し、ＨＰＬＣで分析し
た。
【表３】
2015164936.tif 000014
【００３８】
水溶解度：
式(II)の二塩酸塩(実施例４から５００mg)を、２５℃で２０時間、水(５mL)中で撹拌し
た。得られた懸濁液をメンブランフィルターで濾過し、得られた溶液のｐＨを測定し、溶
解度をＨＰＬＣで測定した。フィルター上に残った固形物をＸＲＰＤおよびＴＧＡで分析
した。
【表４】
2015164936.tif 000015
【００３９】
溶解度データ（追加）
式(II)の二塩酸塩を、２０mLの各種溶媒中、２０時間、２５℃で撹拌した。全ての含水
溶媒中、約２ｇの式(II)の二塩酸塩が完全に溶解していた。
【表５】
2015164936.tif 000016
【００４０】
溶液中の安定性：
加水分解安定性
各種水溶液(０.０５％の式(Ｉ)の遊離塩基；５０％２−プロパノール添加後、[緩衝液
を０.５μmメンブランフィルターで濾過])を２５℃および７０℃で２４時間および１週間
保存した。
【表６】
2015164936.tif 000017
【００４１】
ＩＲおよびラマン分光分析
装置および測定条件
【表７】
2015164936.tif 000018
【００４２】
特徴的バンドの割付け
表：ν≡伸縮振動；δ≡曲げ振動；o.o.p.≡面外；の特徴的振動の割付け；
【表８】
2015164936.tif 000019
ν≡伸縮振動；δ≡曲げ振動；o.o.p.≡面外
ＩＲスペクトルを図１に示す。
ラマンスペクトルを図２に示す。
【００４３】
ＵＶ／ＶＩＳ分光分析
装置および測定条件
【表９】
2015164936.tif 000020
ＵＶ／ｖｉｓスペクトルを図３に示す。
【００４４】
ＮＭＲ分光学
１Ｈ−ＮＭＲスペクトロスコピー
装置および実験パラメーター：
【表１０】
2015164936.tif 000021
【００４５】
ＮＭＲシグナルの割付けのための構造式
【化１１】
2015164936.tif 000022
【００４６】
化学的シフト、シグナル多重度、相対的核数：
【表１１】
2015164936.tif 000023
ａ)番号付けはＮＭＲシグナルの割り当てのための構造式を参照する。
ｂ)Ｓ＝一重項    ｂＳ＝幅広一重項    Ｄ＝二重項    Ｔ＝三重項    Ｍ＝多重項
式(II)の二塩酸塩の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは図４に示す。
【００４７】
１３Ｃ−ＮＭＲスペクトロスコピー
装置および実験パラメーター
【表１２】
2015164936.tif 000024
【００４８】
化学的シフト、シグナル多重度、相対的核数：
【表１３】
2015164936.tif 000025
ａ)番号付けはＮＭＲシグナルの割付けのための構造式による。
ｂ)Ｓ＝一重項(Single)(Ｃ)    Ｄ＝二重項(ＣＨ)    Ｔ＝三重項(ＣＨ２)    Ｑ＝四重
項(ＣＨ３)
式(II)の二塩酸塩の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは図５および６に示す。
【００４９】
質量分析
機器パラメーター
【表１４】
2015164936.tif 000026
【００５０】
スペクトルの解析
【表１５】
2015164936.tif 000027
式(II)の二塩酸塩の質量スペクトルは図７に示す。相対的ピーク強度についてはスペク
トルを参照。
【００５１】
元素分析
元素分析はBayer Industry Services, Leverkusen, Germanyにより行われた。
結果
【表１６】
2015164936.tif 000028
元素分析は式(II)の７％水含有二塩酸塩と一致する。
【００５２】
実施例２：式(II)の二塩酸塩のさらなる製造方法
水(１０１５ｇ)中の式(Ｉ)の化合物(３６６ｇ)の懸濁液に、塩酸水溶液(３２％)(１８
３ｇ)を、ｐＨが３〜４に到達するまで温度を２０℃(±２°)に維持しながら添加した。
得られた混合物を室温で１０分間以上撹拌した。濾過し、フィルターケーキをさらに水(
８２ｇ)で洗浄した。濾液のｐＨを、塩酸水溶液(３２％)を使用して１.８〜２.０に調節
した。混合物を１０分間、室温で撹拌し、エタノール(１００％)(１４６ｇ)を添加し、さ
らに１０分間撹拌した。種晶(１ｇ)を添加し、５時間以内にエタノール(１５９２ｇ)を添
加した。得られた物質を真空で濾過し、水−エタノール混合物で洗浄し、真空で乾燥させ
た。ＨＰＬＣで＞９９％純度の式(II)の二塩酸塩４１０ｇ(９７％)を得た。
【００５３】
比較例１：式(Ｉ)の化合物の一塩酸塩
式(Ｉ)の化合物(０.５ｇ、１.０４mmol)のアセトン／水混合物(９mL、８：２ｖ／ｖ)中
の懸濁液に、濃塩酸溶液(８９μL、１.０７mmol、１.０当量、３６％ＨＣｌ)を添加した
。混合物に可視的変化が観察されたが、透明な溶液は得られなかった。混合物を撹拌しな
がら５０℃で０.５時間、続いて３５℃で３日間、そして室温で２時間加熱した。残った
懸濁固体を真空で濾過し、アセトン／水(８：２ｖ／ｖ)で洗浄し、乾燥させて(４０℃、
１００mbar、１６時間)、所望の生成物(０.５ｇ)を得た。
【００５４】
特徴付け：
【表１７】
2015164936.tif 000029
結果は、結晶一塩酸塩が形成されなかったことを示す。塩基の純度は本実験で改善され
たが、物質が主として非晶質であったため、さらなる試験は行わなかった。
【００５５】
比較例２：式(Ｉ)の化合物のビス(重硫酸)塩
アセトン／水混合物(９mL、９：１ｖ／ｖ)中の式(Ｉ)の化合物(０.５ｇ、０.１０３mmo
l)の懸濁液に濃硫酸溶液(２１３mg、９６％Ｈ２ＳＯ４、２当量)を添加した。混合物に可
視的変化が観察されたが、透明な溶液は得られなかった。混合物を撹拌しながら５０℃で
０.５時間、続いて３５℃で３日間、そして室温で２時間加熱した。残った懸濁固体を濾
過により単離し、洗浄し(アセトン／水、９：１ｖ／ｖ)、乾燥させて(４０℃、１００mba
r、１６時間)、約３０mgの所望の生成物を得た。
【００５６】
比較例３：式(Ｉ)の化合物のクエン酸塩
エタノール／水混合物(５０mL、１：２ｖ／ｖ)中の式(Ｉ)の化合物(３.０ｇ、６.２４m
mol)の懸濁液に、クエン酸(２.４ｇ、１０.２mmol、１.６当量)を添加した。混合物を撹
拌しながら３５℃で加熱し、水(２５ml)およびエタノール(１００ml)を添加し、撹拌を３
５℃で２時間続けた。得られた透明溶液を室温に冷却し、撹拌を３日間続けた。得られた
固体を濾過により単離し、エタノール(１０ml)で洗浄し、乾燥させて(４０℃、１００mba
r、２４時間)、所望の生成物(３.８ｇ、９０％収率)を得た。注：この物質の濾過は極め
てゆっくりであった。
【００５７】
特徴付け：
【表１８】
2015164936.tif 000030
全ての結果は、均質な、真正物の塩ではなく、クエン酸塩、遊離塩基および／またはク
エン酸の混合物が形成されたことを示す。
【００５８】
固体の安定性：
式(Ｉ)の化合物のクエン酸塩(比較例３から１００mg)を９０℃で１週間貯蔵した。
【表１９】
2015164936.tif 000031
【００５９】
水性溶解度：
式(Ｉ)の化合物のクエン酸塩(比較例３から５００mg)を、２５℃で２０時間、水(５mL)
中で撹拌した。得られた懸濁液をメンブランフィルターで濾過し、溶液のｐＨを測定し、
溶解度をＨＰＬＣで測定した。フィルター上に残った固形物をＸＲＰＤおよびＴＧＡで分
析した。
【表２０】
2015164936.tif 000032
【００６０】
比較例４：式(Ｉ)の化合物のコハク酸塩
アセトン／水混合物(５０mL、８：２ｖ／ｖ)中の式(Ｉ)の化合物(３.０ｇ、６.２４mmo
l)の懸濁液にコハク酸(１.４８ｇ、１２.５mmol、２当量)を添加して、白色懸濁液を形成
させた。混合物を撹拌しながら５０℃で０.５時間、続いて３５℃で３日間、そして室温
で２時間加熱した。混合物の見かけはこの間に顕著な変化はなかった。得られた固体を真
空で濾過し、数mlのアセトン／水混合物(８：２ｖ／ｖ)で洗浄し、乾燥させて(４０℃、
１００mbar、１６時間)、所望の生成物(３.４ｇ、９１％)を得た。
【００６１】
特徴付け：
【表２１】
2015164936.tif 000033
特徴付けは均質な、化学量論的塩ではなく、コハク酸と遊離塩基の混合物が形成された
ことを示す。
【００６２】
固体の安定性：
式(Ｉ)の化合物のコハク酸塩(比較例４から１００mg)を９０℃で１週間貯蔵した。
【表２２】
2015164936.tif 000034
【００６３】
水性溶解度：
式(Ｉ)の化合物のコハク酸塩(比較例４から５００mg)を、水(５mL)中、２５℃で２０時
間撹拌した。得られた懸濁液をメンブランフィルターで濾過し、溶液のｐＨを測定し、溶
解度をＨＰＬＣで測定した。フィルター上に残った固形物をＸＲＰＤおよびＴＧＡで分析
した。
【表２３】
2015164936.tif 000035
【００６４】
比較例５：式(Ｉ)の化合物のマレイン酸塩
アセトン／水混合物(５０mL、８：２ｖ／ｖ)中の式(Ｉ)の化合物(３.０ｇ、６.２４mmo
l)の懸濁液にマレイン酸(１.４５ｇ、１２.５mmol、２.０当量)を添加して、ほどんど透
明な溶液が形成され、これは５分間後に懸濁液となった。混合物を撹拌しながら５０℃で
０.５時間、続いて３５℃で３日間、そして室温で２時間加熱した。得られた固体を濾過
により単離し、アセトン／水混合物(８：２ｖ／ｖ)で洗浄し、乾燥させて(４０℃、１０
０mbar、１６時間)、所望の生成物(４.０ｇ、９０％)を得た。注：この物質の濾過はよく
進んだ。
【００６５】
特徴付け：
【表２４】
2015164936.tif 000036
結果は結晶二マレイン酸塩が形成されたことを示す。塩基の純度はこの場合、該塩の形
成により改善されなかった。
【００６６】
固体の安定性：
式(Ｉ)の化合物のマレイン酸塩(比較例５から１００mg)を９０℃で１週間保存した。
【表２５】
2015164936.tif 000037
【００６７】
水性溶解度：
式(Ｉ)の化合物のマレイン酸塩(比較例５〜５００mg)を、水(５mL)中、２５℃で２０時
間撹拌した。得られた懸濁液をメンブランフィルターで濾過し、溶液のｐＨを測定し、溶
解度をＨＰＬＣで測定した。フィルター上に残った固形物をＸＲＰＤおよびＴＧＡで分析
した。
【表２６】
2015164936.tif 000038
【００６８】
比較例６：式(Ｉ)の化合物のメタンスルホン酸塩
アセトン／水混合物(５０mL、９：１ｖ／ｖ)中の式(Ｉ)の化合物(３.０ｇ、６.２４mmo
l)の懸濁液にメタンスルホン酸(１.２ｇ、１２.５mmol、２当量)を添加して、粘性物質を
形成させた。混合物を撹拌しながら５０℃で０.５時間、続いて３５℃で３日間加熱した
。混合物の見かけはこの間に顕著な変化はなかった。追加のアセトン(５０mL)を混合物に
添加し、撹拌を室温でさらに５日間続け、粘性物質と共に濾過可能な懸濁液を得た。懸濁
液を真空で濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥させて(４０℃、１００mbar、１６時間)、所
望の生成物(３.５ｇ、８３.３％)。
【００６９】
特徴付け：
【表２７】
2015164936.tif 000039
全ての結果は、結晶二メシル酸塩が形成できたことを示す。明らかに、最適結晶化条件
は分からずおよび／または該二メシル酸塩は物質が一部非晶質であるためにその形成条件
に極めて感受性である。現在まで製造されている多形形態は溶媒／水を取り込むことが可
能であると考えられる。
【００７０】
固体の安定性：
式(Ｉ)の化合物のメタンスルホン酸塩(比較例６から１００mg)を９０℃で１週間保存し
た。
【表２８】
2015164936.tif 000040
【００７１】
水性溶解度：
式(Ｉ)の化合物のメタンスルホン酸塩(比較例６から５００mg)を、２５℃で２０時間、
水(５mL)中で撹拌した。サンプルはほとんど完全に溶解し、得られた混合物をメンブラン
フィルターで濾過し、溶液のｐＨを測定し、溶解度をＨＰＬＣで測定した。しかしながら
、さらなる分析のために十分な固体物質は濾過後に残らなかった。
【表２９】
2015164936.tif 000041
【００７２】
結論
物理化学的観点から、本発明の式(II)の二塩酸塩(実施例４)は、下の表５に要約する、
上記実施例および比較例において見られる驚くべき技術的結果を提供する。
【表３０】
2015164936.tif 000042
−−：極めて不都合
−：不都合
Ｏ：中立
＋：好都合
＋＋：極めて好都合
ｎ.ａ.：非適用
ｎ.ｆ.：見られず
ｎ.ｄ.：測定せず；おそらくミセルの形成により濾過後透明溶液とならず。
【００７３】
第一に、比較例１に見られるとおり、予期されないことに、結果は、式(Ｉ)の化合物の
結晶一塩酸塩が形成されなかったことを示す。これは主として非晶質であった。対照的に
、実施例１に見られるとおり、式(II)の二塩酸塩は結晶の、安定な二塩酸塩を形成できた
。該結晶二塩酸塩は水中での遊離塩基への転換に対して安定であった。
【００７４】
さらに、本発明の二塩酸塩は、記載した他の塩類と比較して、水中で優れた安定性を有
した。これは、該塩が、試験した本条件下で水中で遊離塩基に転換せず、すなわち遊離塩
基の沈殿が行いことを意味する。
【００７５】
本発明の二塩酸塩の結晶性は一塩酸塩(これはＸＲＰＤで主として非晶質であることが
判明した)と比較して良好であった。
【００７６】
第二に、比較例５(特徴付けの表)に見られるとおり、ＸＲＰＤ結果から、比較例５の式
(Ｉ)の化合物のマレイン酸と差があると備考にある。記載するとおり、この差異はおそら
く含有溶媒のためである。さらに、比較例５に見られるとおり、塩基の純度はマレイン酸
塩の形成により改善されなかった。対照的に、実施例１(本発明の二塩酸塩)に見られると
おり、遊離塩基の純度は二塩酸塩の形成により改善された。
さらに、医薬原体の品質は二塩酸塩形成により改善する。
【００７７】
さらに、本発明の二塩酸塩(II)のさらなる技術的に有利な特性は、結晶性塩形態が理想
的にさらに精製プロセスおよび最終加工の改善を助けることである。これは固体としてお
よび溶液中で安定であり、ガレヌス製剤設計に適し(例えば本発明の塩が式(Ｉ)の化合物(
遊離塩基)より速く溶解する)に、これは明らかな技術的利点を表す。
【００７８】
それ故に、全体的に、表５(上記参照)に見られるとおり、二塩酸塩は純度、塩安定性、
結晶化度および水性溶解度の点で驚くべきことに有利である。
【００７９】
さらに、極めて重要なことに、ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβ生化学的アッセイで見られ
るとおり、遊離塩基と二塩酸塩は、ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβ生化学的アッセイのいず
れでも同等な結果を示す。二塩酸塩形態のわずかに良好な効果は溶解度の改善によるもの
であろう。これは明らかに極めて有利である。
【００８０】
本発明の塩の医薬製剤
上記のとおり、本発明の塩は、同時に、一緒に、別々にまたは逐次的に投与するために
使用準備された医薬製剤の形態である。複数成分を互いに独立して経口的に、静脈内に、
局所に、局所設置により、腹腔内にまたは経鼻経路で投与し得る。
【００８１】
該組成物はこれを必要とする患者に投与することにより、所望の薬理学的効果を達成す
るために使用できる。本発明の目的で、患者は、特定の状態または疾患の処置を必要とす
る、ヒトを含む哺乳動物である。それ故に、本発明は、薬学的に許容される担体および薬
学的に有効量の該塩から成る医薬組成物の形である本発明の塩を含む。薬学的に許容され
る担体は、好ましくは、成分および／または組み合わせの有効活性と調和する濃度で患者
に対し相対的に非毒性であり、かつ無害であり、故に担体に起因する何らかの副作用が活
性成分の有益な効果を損なわない、担体である。薬学的に有効量の組み合わせは、好まし
くは処置する特定の状態に対して結果を生じるまたは影響を与える量である。本発明の塩
は、当分野で周知の薬学的に許容される担体と、即時放出、遅延放出および持続放出製剤
を含むあらゆる有効な慣用の投与単位形態を使用して、経口的に、非経腸的に、局所的に
、経鼻的に、眼に、耳に、舌下に、直腸に、膣になどに投与できる。
【００８２】
経口投与のために、本塩を固体または液体製剤、例えばカプセル剤、丸剤、錠剤、トロ
ーチ剤、ロゼンジ、溶解物、散剤、液剤、懸濁液剤またはエマルジョン剤に製剤でき、医
薬組成物の製造のための当分野で知られる方法に従い製造し得る。固体単位投与形態は、
通常の、例えば、界面活性剤、滑沢剤および不活性充填剤、例えばラクトース、スクロー
ス、リン酸カルシウムおよびトウモロコシデンプンを含む硬殻または軟殻ゼラチンタイプ
であり得るカプセル剤であり得る。
【００８３】
他の態様において、本発明の塩は、慣用の錠剤基剤、例えばラクトース、スクロースお
よびトウモロコシデンプンと共に、結合剤、例えばアカシア、トウモロコシデンプンまた
はゼラチン、投与後の錠剤の破壊および溶解を助けることを意図する崩壊剤、例えばジャ
ガイモデンプン、アルギン酸、トウモロコシデンプンおよびグアーガム、トラガントガム
、アカシア、錠剤造粒の流動を改善し、錠剤物質の打錠機の臼および杵の表面への付着を
阻止することを意図する滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸またはステアリン酸マグネ
シウム、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、錠剤の美的品質を高め、患
者に受け入れやすくすることを意図する色素、着色剤および風味剤、例えばペパーミント
、冬緑油またはチェリー風味剤を組み合わせて打錠し得る。経口液体投与形態で使用する
ための適切な添加物は、リン酸二カルシウムおよび希釈剤、例えば水およびアルコール類
、例えば、エタノール、ベンジルアルコールおよびポリエチレンアルコール類を、薬学的
に許容される界面活性剤、懸濁化剤または乳化剤を伴いまたは伴わずに含む。種々の他の
物質がコーティングとしてまたは他の点で投与単位の物理的形態を修飾するために存在し
得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤はセラック、糖または両者によりコーティン
グし得る。
【００８４】
分散性粉末および顆粒は、水性懸濁液の製造のために適切である。これらは、活性成分
を分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種以上の防腐剤との混合物で提供する。適切な
分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は既に上の記載により例示されている。さらなる添加
物、例えば上記甘味剤、風味剤および着色剤も存在し得る。
【００８５】
本発明の医薬組成物は水中油型エマルジョンでもあり得る。油相は植物油、例えば液体
パラフィンまたは複数植物油の混合物であり得る。適切な乳化剤は(１)天然に存在するガ
ム、例えばアカシアガムおよびトラガントガム、(２)天然に存在するフォスファチド類、
例えばダイズ豆およびレシチン、(３)脂肪酸類およびヘキシトール無水物由来のエステル
類または部分エステル類、例えば、ソルビタンオレイン酸モノエステル、(４)該部分エス
テル類とエチレンオキシドの縮合産物、例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソル
ビタンであり得る。エマルジョンはまた甘味剤および風味剤を含み得る。
【００８６】
油性懸濁液は、活性成分を、例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ
油のような植物油または液体パラフィンのような鉱油に懸濁させることにより製剤し得る
。油性懸濁液は、例えば、蜜蝋、硬パラフィンまたはセチルアルコールのような濃化剤を
含み得る。懸濁液はまた１種以上の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸のエチルま
たはｎ−プロピルエステル、１種以上の着色剤、１種以上の風味剤および１種以上の甘味
剤、例えばスクロースまたはサッカリンを含み得る。
【００８７】
シロップおよびエリキシルは、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビト
ールまたはスクロースのような甘味剤と製剤し得る。このような製剤はまた粘滑剤および
防腐剤、例えばメチルおよびプロピルパラベン類および風味剤および着色剤も含み得る。
【００８８】
本発明の塩はまた、好ましくは、滅菌液体または、薬学的に許容される界面活性剤、例
えば石鹸または界面活性剤、懸濁化剤、例えばペクチン、カルボマー類、メチセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースまたは乳化剤
および他の医薬アジュバントを伴うまたは伴わない、液体混合物、例えば水、食塩水、水
性デキストロースおよび関連糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール
またはヘキサデシルアルコール、グリコール類、例えばプロピレングリコールまたはポリ
エチレングリコール、グリセロールケタール類、例えば２,２−ジメチル−１,１−ジオキ
ソラン−４−メタノール、エーテル類、例えばポリ(エチレングリコール)４００、油、脂
肪酸、脂肪酸エステルまたは脂肪酸グリセリドまたはアセチル化脂肪酸グリセリドであり
得る生理学的に許容される希釈剤および医薬担体中の化合物の注射用製剤として、非経腸
的に、すなわち、皮下に、静脈内に、眼内に、滑液嚢内に、筋肉内にまたは腹腔内に投与
し得る。
【００８９】
本発明の非経腸製剤において使用できる油類の説明的例は石油、動物、植物または合成
起源、例えば、ピーナツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、
ペトロラタムおよび鉱油である。適切な脂肪酸類は、オレイン酸、ステアリン酸、イソス
テアリン酸およびミリスチン酸を含む。適切な脂肪酸エステル類は、例えば、オレイン酸
エチルおよびミリスチン酸イソプロピルである。適切な石鹸は、脂肪酸アルカリ金属、ア
ンモニウムおよびトリエタノールアミン塩類を含み、適切な界面活性剤は、カチオン性界
面活性剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド類、アルキルピリジニウムハ
ライド類およびアルキルアミンアセテート類、アニオン性界面活性剤、例えば、アルキル
、アリールおよびオレフィンスルホネート類、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモ
ノグリセリドスルフェート類およびスルホスクシネート類、非イオン性界面活性剤、例え
ば、脂肪アミンオキシド類、脂肪酸アルカノールアミド類およびポリ(オキシエチレン−
オキシプロピレン)ｓまたはエチレンオキシドまたはプロピレンオキシドコポリマー類お
よび両性界面活性剤、例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオネート類および２−ア
ルキルイミダゾリン４級アンモニウム塩類、ならびに混合物を含む。
【００９０】
本発明の非経腸組成物は、典型的に約０.５〜約２５重量％の活性成分を溶液中に含む
。防腐剤および緩衝剤も有利に使用し得る。注射部位の刺激を最小化または排除するため
に、このような組成物は、好ましくは約１２〜約１７の親水性・親油性バランス(ＨＬＢ)
を有する非イオン性界面活性剤を含み得る。このような製剤中の界面活性剤の量は、好ま
しくは約５〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は、上記ＨＬＢを有する一成分でも
、所望のＨＬＢを有する２種以上の成分の混合物でもよい。
【００９１】
非経腸製剤に使用する界面活性剤の説明的例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル類、例えば、ソルビタンオレイン酸モノエステルおよびプロピレンオキシドとプロピレ
ングリコールの縮合により形成されたエチレンオキシドと疎水性塩基の高分子量付加物の
クラスである。
【００９２】
医薬組成物は滅菌注射用水性懸濁液の形であり得る。このような懸濁液は、適切な分散
剤または湿潤剤および懸濁化剤、例えば、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、アルギン酸ナトリウム
、ポリビニルピロリドン、トラガントガムおよびアカシアガム、天然に存在するフォスフ
ァチド、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物、例えば、ステアリン
酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合産物、例えば、
ヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール
由来の部分エステルの縮合産物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール
またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物由来の部分エステルの縮合産
物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る分散剤または湿潤剤
を使用して、知られた方法に従い製剤し得る。
【００９３】
滅菌注射可能製剤はまた非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射
溶液または懸濁液であり得る。用い得る希釈剤および溶媒は、例えば、水、リンゲル液、
等張性塩化ナトリウム溶液および等張性グルコース溶液である。さらに、滅菌固定油類が
溶媒または懸濁媒体として用いられる。このために、合成モノグリセリド類またはジグリ
セリド類を含むあらゆる無刺激性、固定油を用い得る。さらに、脂肪酸類、例えばオレイ
ン酸を注射剤の製造に使用できる。
【００９４】
本発明の組成物はまた薬物の直腸投与のための坐薬の形態でも投与し得る。これらの組
成物は、薬物と、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、それ故に直腸で融解
して薬物を放出する適切な非刺激添加物の混合により製造できる。このような物質は、例
えば、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【００９５】
本発明の方法で用いる他の製剤は、経皮送達デバイス(“パッチ”)を使用する。このよ
うな経皮パッチを使用して、制御された量で本発明の化合物の連続的または不連続的注入
を提供し得る。薬物の送達のための経皮パッチの構築および使用は当分野で周知である(
例えば、援用により本明細書に包含させる１９９１年６月１１日発行の米国特許５,０２
３,２５２参照)。このようなパッチは、薬物の連続的、間欠またはオンデマンド送達のた
めに構築し得る。
【００９６】
非経腸投与のための徐放製剤は、当分野で知られたリポソーム、重合体ミクロスフェア
およびポリマーゲル製剤を含む。
【００９７】
医薬組成物を患者に機械的送達を介して導入することが望ましいまたは必要であること
がある。薬物の送達のための機械的送達デバイスの構築および使用は当分野で周知である
。例えば、薬物の脳への直接送達のための直接方法は、通常、血液脳関門を迂回するため
の薬物送達カテーテルを患者の脳室系への設置することを含む。体内の特定の解剖学的位
置への薬物の輸送に使用する一つのこのようなインプラント可能な送達システムは、１９
９１年４月３０日発行の米国特許５,０１１,４７２に記載されている。
【００９８】
本発明の組成物はまた、必要に応じてもしくは所望により、一般的に担体または希釈剤
と呼ばれる他の慣用の薬学的に許容される配合成分も含み得る。このような組成物を適当
な投与形態で製造する慣用の方法を使用できる。このような成分および方法は、各々引用
により本明細書に包含さえる次の参考文献に記載のものを含む：Powell, M.F. et al., 
“Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmace
utical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Fo
rmulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-P
art-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349;
およびNema, S. et al., “Excipients and Their Use in Injectable Products” PDA 
Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51 (4), 166-171。
【００９９】
組成物をその意図する投与経路のために製剤するために適宜使用できる一般的に使用さ
れる医薬成分は次のものを含む。
酸性化剤(例は、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸を含むが、これらに限定されな
い)；
【０１００】
アルカリ化剤(例は、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエ
タノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウ
ム、トリエタノールアミン、トロラミンを含むが、これらに限定されない)；
【０１０１】
吸着剤(例は粉末セルロースおよび活性炭を含むが、これらに限定されない)；
【０１０２】
エアロゾル噴射剤 (例は二酸化炭素、ＣＣｌ２Ｆ２、Ｆ２ＣｌＣ−ＣＣｌＦ２およびＣＣ
ｌＦ３を含むが、これらに限定されない)；
【０１０３】
空気置換剤(例は窒素およびアルゴンを含むが、これらに限定されない)；
【０１０４】
抗真菌防腐剤(例は安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロ
ピルパラベン、安息香酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない)；
【０１０５】
抗微生物防腐剤(例は塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール
、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール
、硝酸フェニル水銀およびチメロサールを含むが、これらに限定されない)；
【０１０６】
抗酸化剤(例はアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソ
ール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロ
ピル、酢酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウ
ム、メタ重亜硫酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない)；
【０１０７】
結合物質(例はブロックポリマー類、天然および合成ゴム、ポリアクリレート類、ポリウ
レタン類、シリコン類、ポリシロキサン類およびスチレン−ブタジエンコポリマー類を含
むが、これらに限定されない)；
【０１０８】
緩衝剤(例はメタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリ
ウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物を含むが、これらに限定されない)；
【０１０９】
輸送剤(例はアカシアシロップ、芳香族性シロップ、芳香族性エリキシル、サクランボシ
ロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱油、ピーナ
ツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射および静菌性注射用水を含むが、これらに限定
されない)；
【０１１０】
キレート剤(例はエデト酸二ナトリウムおよびエデト酸を含むが、これらに限定されない)
；
【０１１１】
着色剤(例はFD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、
D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、カラメルおよび酸化第二鉄赤色を
含むが、これらに限定されない)；
【０１１２】
清澄剤(例はベントナイトを含むが、これに限定されない)；
【０１１３】
乳化剤(例はアカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセ
リン、レシチン、ソルビタンオレイン酸モノエステル、ポリオキシエチレン５０モノステ
アレートを含むが、これらに限定されない)；
【０１１４】
封入剤(例はゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースを含むが、これらに限定されない)；
【０１１５】
風味剤(例はアニス油、シナモン油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油
およびバニリンを含むが、これらに限定されない)；
【０１１６】
湿潤剤(例はグリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールを含むが、これら
に限定されない)；
【０１１７】
研和剤(例は鉱油およびグリセリンを含むが、これらに限定されない)；
【０１１８】
油類(例は落花生油、鉱油、オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ油および植物油を含むが、こ
れらに限定されない)；
【０１１９】
軟膏基剤(例はラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ペトロラタム、親
水性ペトロラタム、白色軟膏、黄色軟膏およびバラ香水軟膏を含むが、これらに限定され
ない)；
【０１２０】
浸透促進剤(経皮送達)(例はモノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール類、一価ま
たは多価アルコール類、飽和または不飽和脂肪アルコール類、飽和または不飽和脂肪エス
テル類、飽和または不飽和二カルボン酸酸類、必須油類、ホスファチジル誘導体、セファ
リン、テルペン類、アミド類、エーテル類、ケトン類およびウレア類を含むが、これらに
限定されない)；
【０１２１】
可塑剤(例はフタル酸ジエチルおよびグリセロールを含むが、これらに限定されない)；
【０１２２】
溶媒(例はエタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱
油、オレイン酸、ピーナツ油、精製水、注射用水、滅菌注射用水および滅菌灌注用水を含
むが、これらに限定されない)；
【０１２３】
硬化剤(例はセチルアルコール、セチルエステル類蝋、微結晶性蝋、パラフィン、ステア
リルアルコール、白色蝋および黄色蝋を含むが、これらに限定されない)；
【０１２４】
坐薬基剤(例はカカオバターおよびポリエチレングリコール類(混合物)を含むが、これら
に限定されない)；
【０１２５】
界面活性剤(例は塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オクトキシノール(oxtoxy
nol)９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタ
ンを含むが、これらに限定されない)；
【０１２６】
懸濁化剤(例は寒天、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントおよびビーガムを含む
が、これらに限定されない)；
【０１２７】
甘味剤(例はアスパルテーム、デキストロース、グリセロール、マンニトール、プロピレ
ングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびスクロースを含むが、これら
に限定されない)；
【０１２８】
錠剤抗付着剤(例はステアリン酸マグネシウムおよびタルクを含むが、これらに限定され
ない)；
【０１２９】
錠剤結合剤(例はアカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮
性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビ
ニルピロリドンおよびアルファ化デンプンを含むが、これらに限定されない)；
【０１３０】
錠剤およびカプセル剤希釈剤(例はリン酸水素カルシウム、カオリン、ラクトース、マン
ニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム
、ナトリウムホスフェート、ソルビトールおよびデンプンを含むが、これらに限定されな
い)；
【０１３１】
錠剤コーティング剤(例は液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセ
ルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびセラックを含むが、これらに限定されない)；
【０１３２】
錠剤直接圧縮添加物(例はリン酸水素カルシウムを含むが、これに限定されない)；
【０１３３】
錠剤崩壊剤(例はアルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロ
ース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デン
プングリコール酸ナトリウムおよびデンプンを含むが、これらに限定されない)；
【０１３４】
錠剤流動促進剤(例はコロイド状シリカ、トウモロコシデンプンおよびタルクを含むが、
これらに限定されない)；
【０１３５】
錠剤滑沢剤(例はステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリ
ン酸およびステアリン酸亜鉛を含むが、これらに限定されない)；
【０１３６】
錠剤／カプセル剤不透明化剤 (例は二酸化チタニウムを含むが、これに限定されない)；
【０１３７】
錠剤艶出し剤(例はカルナウバ蝋および白色蝋を含むが、これらに限定されない)；
【０１３８】
濃化剤(例は蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンを含むが、これらに限定されない)
；
【０１３９】
等張化剤(例はデキストロースおよび塩化ナトリウムを含むが、これらに限定されない)；
【０１４０】
増粘剤(例はアルギン酸、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラ
ガカントを含むが、これらに限定されない)；および
【０１４１】
湿潤剤(例はヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン類、モノオレイン酸ソルビ
トール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシ
エチレンを含むが、これらに限定されない)。
【０１４２】
本発明の医薬組成物は次のように説明できる。
滅菌IV溶液：所望の本発明の化合物の５mg／mL溶液を、滅菌、注射用水を使用して製造で
き、ｐＨを必要であるならば調節する。溶液を、滅菌５％デキストロースで投与用に１〜
２mg／mLに希釈し、IV輸液として約６０分間かけて投与する。
【０１４３】
IV投与用凍結乾燥粉末：滅菌製剤を(ｉ)凍結乾燥粉末としての１００〜１０００mgの所望
の本発明の化合物、(ii)３２〜３２７mg／mL  クエン酸ナトリウムおよび(iii)３００〜
３０００mg  デキストラン４０で製造できる。製剤を滅菌、注射用食塩水または５％デキ
ストロースで１０〜２０mg／mLの濃度に再構成し、これをさらに食塩水または５％デキス
トロースで０.２〜０.４mg／mLに希釈し、IVボーラスまたは１５〜６０分間のIV輸液によ
り投与する。
【０１４４】
筋肉内懸濁液：次の溶液または懸濁液を筋肉内注射用に製造できる。
５０mg／mLの所望の、水不溶性の本発明の化合物
５mg／mL  ナトリウムカルボキシメチルセルロース
４mg／mL  ＴＷＥＥＮ  ８０
９mg／mL塩化ナトリウム
９mg／mL  ベンジルアルコール
【０１４５】
硬質カプセル剤：多数の単位カプセルを、標準的二ピース硬質ゼラチンカプセルに充填す
ることにより製造し、各々１００mgの粉末活性成分、１５０mgのラクトース、５０mgのセ
ルロースおよび６mgのステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１４６】
軟ゼラチンカプセル：可消化油、例えばダイズ油、綿実油またはオリーブ油中の活性成分
の混合物を調製し、容積式ポンプの手段により溶融ゼラチンに注入し、１００mgの活性成
分を含む軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。活性成分は水
混和性医薬混合物を製造するためにポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビト
ールの混合物に溶解できる。
【０１４７】
錠剤：多数の錠剤を、投与単位が１００mgの活性成分、０.２mgのコロイド状二酸化ケイ
素、５mgのステアリン酸マグネシウム、２７５mgの微結晶性セルロース、１１mgのデンプ
ンおよび９８.８mgのラクトースとなるように、慣用の方法で製造する。適当な水性およ
び非水性コーティングを透過性増加、見栄え(elegance)および安定性の改善または吸収遅
延のために適用してよい。
【０１４８】
即時放出錠剤／カプセル：これらは、慣用のかつ新規な工程により製造される固形経口投
与形態である。これらの単位は、経口的に水無しで薬物の即時溶解および送達のために摂
取される。活性成分は糖、ゼラチン、ペクチンおよび甘味剤のような成分を含む液体中で
混合されている。これらの液体は固体錠剤またはカプレットに凍結乾燥および固体状態抽
出技術により固化される。薬物化合物を粘弾性および熱弾性糖類およびポリマー類または
発泡性成分と共に圧縮して、水を必要とすることなく即時放出を意図する多孔性マトリッ
クスを製造し得る。
【０１４９】
癌の処置方法
本発明の文脈内で、用語“癌”は、乳房、肺、脳、生殖器、消化器、尿路、肝臓、眼、
皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびこれらの遠位転移を含むが、これらに限定さ
れない。これらの障害はまた多発性骨髄腫、リンパ腫、肉腫および白血病を含む。
【０１５０】
乳癌の例は、浸潤性管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性管癌および非浸潤性小葉癌を含むが
、これらに限定されない。
【０１５１】
呼吸器の癌の例は、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫
を含むが、これらに限定されない。
【０１５２】
脳の癌の例は、脳幹および視床下部神経膠腫、小脳および脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣
腫、ならびに神経外胚葉性および松果体腫瘍を含むが、これらに限定されない。
【０１５３】
男性生殖器の腫瘍は、前立腺癌および精巣癌を含むが、これらに限定されない。女性生
殖器腫瘍は、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰の癌、ならびに子宮の肉腫を副Ｍ
うが、これらに限定されない。
【０１５４】
消化器の腫瘍は、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾
液腺の癌を含むが、これらに限定されない。
【０１５５】
尿路の腫瘍は、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道およびヒト頭状腎の癌を含むが
、これらに限定されない。
【０１５６】
眼の癌は、眼球内黒色腫および網膜芽細胞腫を含むが、これらに限定されない。
【０１５７】
肝癌の例は、肝細胞癌(線維層板型変異を伴うまたは伴わない肝細胞癌)、胆管癌(肝内
胆管癌)および混合型肝細胞胆管癌を含むが、これらに限定されない。
【０１５８】
皮膚癌は、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒
色腫皮膚癌を含むが、これらに限定されない。
【０１５９】
頭頸部の癌は、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、口唇および口腔癌および扁平上皮細
胞を含むが、これらに限定されない。
【０１６０】
リンパ腫は、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バー
キットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫を含むが、これらに限定されな
い。
【０１６１】
肉腫は、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫を
含むが、これらに限定されない。
【０１６２】
白血病は、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨
髄性白血病およびヘアリー細胞白血病を含むが、これらに限定されない。
【０１６３】
本発明は、下記癌、特に哺乳動物ＮＳＣＬＣ、ＣＲＣ、黒色腫、膵癌、肝細胞または乳
癌を処置するための本発明の塩の使用方法に関する。本発明の塩は、癌、特にＮＳＣＬＣ
、ＣＲＣ、黒色腫、膵癌、肝細胞癌または乳癌の処置および／または予防において、細胞
増殖および／または細胞分裂の阻止、阻害、遮断、減少、低下などにおよび／またはアポ
トーシスを生じるのに使用できる。本方法は、処置を必要とするヒトを含む哺乳動物に、
癌、特にＮＳＣＬＣ、ＣＲＣ、黒色腫、膵癌、肝細胞癌または乳癌の処置および／または
予防に有効な一定量の本発明の組み合わせまたはその薬学的に許容される塩、異性体、多
形、代謝物、水和物、溶媒和物またはエステルを投与することを含む。
【０１６４】
本明細書をとおして記載される用語“処置する”または“処置”は慣例的に使用されて
おり、例えば、癌のような疾患または障害の状態の根絶、緩和、軽減、解消、改善などを
目的とする対象の管理または世話である。
【０１６５】
投与量および投与
癌、特にＮＳＣＬＣ、ＣＲＣ、黒色腫、膵癌、肝細胞癌または乳癌の処置および／また
は予防に有用な化合物を評価するための既知標準的実験技術に基づき、標準的毒性試験に
よりおよび哺乳動物における上記状態の処置の決定のための標準的薬理学的アッセイによ
りおよびこれらの結果とこれらの状態に使用される既知医薬の結果の比較により、本発明
の塩の有効投与量を各所望の適応症の処置のために容易に決定できる。これらの状態の処
置に投与すべき活性成分の量は、用いる組み合わせおよび投与単位、投与方法、処置期間
、処置する患者の年齢および性別および処置する状態の性質および程度のような考察に従
い、広範囲に変わり得る。
【０１６６】
投与すべき活性成分の総量は、一般的に約０.００１mg／kg〜約２００mg／kg体重／日
、好ましくは約０.０１mg／kg〜約２０mg／kg体重／日の範囲である。臨床的に有用な投
与スケジュールは１日１〜３回投与から４週間毎の投与の範囲である。さらに、患者が一
定期間薬物を投与されない“休薬日”が、薬理学的効果と耐容性の全体的バランスのため
に有益であり得る。単位投与量は約０.５mg〜約１５００mgの活性成分を含み、１日１回
以上または１日未満投与し得る。静脈内、筋肉内、皮下および非経腸注射および点滴法を
含む注射による投与のための平均１日投与量は、好ましくは０.０１〜２００mg／kgの総
体重である。平均１日直腸投与レジメンは、好ましくは０.０１〜２００mg／kgの総体重
である。平均１日膣投与レジメンは好ましくは０.０１〜２００mg／kgの総体重である。
平均１日局所投与レジメンは好ましくは１日１〜４回投与で０.１〜２００mgである。経
皮濃度は、好ましくは０.０１〜２００mg／kgの１日投与量を維持するのに必要なもので
ある。平均１日吸入レジメンは、好ましくは０.０１〜１００mg／kgの総体重である。
【０１６７】
各患者についての特定の開始および連続投与レジメンは、担当診断医により決定される
状態の性質および重症度、用いる特定の組み合わせの活性、患者の年齢および一般的状態
、投与時間、投与経路、薬物排泄速度、薬物塩類などにより従い変わる。所望の処置方法
および本発明の組み合わせまたはその薬学的に許容される塩またはそのエステルまたは組
成物の投与回数は、慣用の処置試験を使用して当業者により決定できる。
【０１６８】
本発明の塩：１種以上のさらなる薬物を使用する治療
本発明の塩を唯一の薬物としてまたは本発明の塩とさならる薬物の組み合わせが、許容
されない有害作用を起こさないならば１種以上の他の薬物と組み合わせて投与できる。本
発明はまたこのような組み合わせに関する。例えば、本発明の塩は成分Ｃ、すなわち１種
以上のさらなる薬物、例えば知られた抗血管形成剤、抗過増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免
疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病
剤または抗ウイルス剤など、ならびにｋオン合物とおよびその塩類と組み合わせることが
できる。
【０１６９】
成分Ｃは１種以上の薬ジア、例えばアルデスロイキン、アレンドロン酸、alfaferone、
アリトレチノイン、アロプリノール、aloprim、アロキシ、アルトレタミン、アミノグル
テチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンゼメッ
ト(anzmet)、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、
アザチオプリン、ＢＣＧまたはタイスＢＣＧ、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、ベタメタ
ゾンリン酸エステルナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロキシウリジン
、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラ
チン、カソデックス、セフェゾン、セルモロイキン、cerubidine、クロラムブシル、シス
プラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビ
ン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、DaunoXome、デカドロン、リン酸デカドロン、デ
ルエストロゲン、デニロイキンジフチトクス、デポ・メドロール、デスロレリン、デキサ
メタゾン(dexamethasone)、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカ
ン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、DW-166HC、エ
リガード、elitek、ellence、イメンド、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポゲン
、エプタプラチン、ergamisol、estrace、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナ
トリウム、エチニルエストラジオール、ethyol、エチドロン酸、etopophos、エトポシド
、ファドロゾール、farston、フィルグラスチム、フィナステリド、フィルグラスチム、
フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、一リン酸５−フルオロデオキシウリ
ジン、５−フルオロウラシル(５−ＦＵ)、フルオキシメステロン、フルタミド、フォルメ
スタン、fosteabine、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、
ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロンＨＣｌ、ヒストレ
リン、ハイカムチン、ヒドロコートン、エリトロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキ
シウレア、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェ
ロンアルファ、インターフェロン−アルファ２、インターフェロンアルファ−２Ａ、イン
ターフェロンアルファ−２Ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアル
ファ−ｎ３、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、インターロイキ
ン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、硫酸レンチナン、レトロ
ゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レナリドマイド、レバミ
ソール、レボホリン酸カルシウム塩、levothroid、levoxyl、ロムスチン、ロニダミン、
マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲ
ストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサー
ト、metvix、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサン
トロン、Modrenal、Myocet、ネダプラチン、neulasta、neumega、ニューポジェン、ニル
タミド、ノルバデックス、NSC-631570、OCT-43、オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣ
ｌ、orapred、オキサリプラチン、パクリタキセル(成分Ｂがそれ自体パクリタキセルでは
ないとき)、pediapred、ペガスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、
ピロカルピンＨＣｌ、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレド
ニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリッ
ト、ラルチトレキセド、RDEA 119、レビフ、レニウム−１８６エチドロネート、リツキシ
マブ、roferon-A、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セム
スチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、スパルホス酸、幹細胞治療、ス
トレプトゾシン、ストロンチウム−８９クロライド、synthroid、タモキシフェン、タム
スロシン、タソネルミン、tastolactone、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、
テニポシド、プロピオン酸テストステロン、testred、チオグアニン、チオテパ、甲状腺
刺激ホルモン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツマブ
、トレオスルファン、トレチノインtrexall、トリメチルメラミン、トリメトレキサート
、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベス
ナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、virulizin、z
inecard、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン、ABI-007、アコルビフェン、アクティミ
ューン、affinitak、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタ
ン、アトラセンタン、BAY 43-9006(ソラフェニブ)、アバスチン、CCI-779、CDC-501、セ
レブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、DN-101
、ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステライド、エドテカリン、エフロルニ
チン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルイ
ンプラント、ホルミウム-166 DOTMP、イバンドロン酸、インターフェロンガンマ、イント
ロン−ＰＥＧ、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、L-651582、ランレ
オチド、ラソフォキシフェン、libra、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロン
酸、MS-209、リポソームMTP-PE、MX-6、ナファレリン、ネモルビシン(nemorubicin)、ネ
オバスタット、ノラトレキシド、オブリメルセン、オンコ−ＴＣＳ、osidem、パクリタキ
セルポリグルタメート、パミドロン酸二ナトリウム、PN-401、QS-21、クアゼパム、R-154
9、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、サトラプラチン、
セオカルシトール、T-138067、タルセバ、タクサオプレキシン、サリドマイド、チモシン
アルファ１、チアゾフリン、ティピファルニブ、チラパザミン、TLK-286、トレミフェン
、TransMID-107R、valspodar、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフル
ニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸またはこれらの塩類であり得る。
【０１７０】
本発明の一つの態様において、成分Ｃは次の131I-chTNT、アバレリクス、アビラテロン
、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタ
ミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラ
ビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY 80-6946、B
AY 1000394、BAY 86-9766(RDEA 119)、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベ
キサロテン、ビカルタミド、ビスアントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリ
ン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム
、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレ
コキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメ
チン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパー
ゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン
、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、
デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタ
キセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマ
ブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシ
タビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、
エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エ
トポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダ
ラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、ホテムスチン、フルベストラ
ント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、glut
oxim、ゴセレリン、二塩酸ヒスタミン、ヒストレリン、ヒドロキシカルボアミド、Ｉ−１
２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファ
ミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、イン
ターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベ
ピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レ
トロゾール、ロイプロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロ
ニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン
、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、メチルアミノ
レブリネート、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、
ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキ
サントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニム
スチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプ
ラチン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シー
ド、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガスパルガーゼ、ペグ−エポエチンベ
ータ(メトキシペグ−エポエチンベータ)、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロン
アルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペ
ルフォスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポ
リグルサム、ポリエストラジオールホスフェート、ポリサッカライド−Ｋ、ポルフィマー
ナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラ
ロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レゴラフェニブ、リセド
ロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセ
ル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムグリシジダゾール、ソラフェニブ、ス
トレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネ
ルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフ
ィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、
サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、
トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツマブ、トレオスルファン、トレ
チノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニ
メクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン
、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾ
ール、イットリウム−９０ガラスマイクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマ
ラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンの１種以上であり得る。
【０１７１】
あるいは、該成分Ｃは、ゲムシタビン、パクリタキセル(成分Ｂがそれ自体パクリタキ
セルではないとき)、シスプラチン、カルボプラチン、酪酸ナトリウム、５−ＦＵ、ドキ
ソルビシン(doxirubicin)、タモキシフェン、エトポシド、トラスツズマブ(trastumazab)
、ゲフィチニブ、イントロンＡ、ラパマイシン、１７−ＡＡＧ、Ｕ０１２６、インスリン
、インスリン誘導体、ＰＰＡＲリガンド、スルホニルウレア剤、α−グルコシダーゼ阻害
剤、ビグアナイド、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、１１−ベータ−ＨＳＤ阻
害剤、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１誘導体、ＧＩＰ、ＧＩＰ誘導体、ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ
誘導体、セクレチンまたはセクレチン誘導体から選択される１種以上のさらなる薬物であ
り得る。
【０１７２】
あるいは、該成分Ｃはタキサン類、例えばドセタキセル、パクリタキセルまたはタキソ
ール；エポチロン類、例えばイクサベピロン、パツピロンまたはサゴピロン；ミトキサン
トロン；プレドニゾロン(Predinisolone)；デキサメサゾン；エストラムスチン；ビンブ
ラスチン；ビンクリスチン；ドキソルビシン；アドリアマイシン；イダルビシン；ダウノ
ルビシン；ブレオマイシン；エトポシド；シクロホスファミド；イホスファミド；プロカ
ルバジン；メルファラン；５−フルオロウラシル；カペシタビン；フルダラビン；シタラ
ビン；Ara-C；２−クロロ−２’−デオキシアデノシン；チオグアニン；抗アンドロゲン
、例えばフルタミド、酢酸シプロテロンまたはビカルタミド；ボルテゾミブ；白金誘導体
、例えばシスプラチンまたはカルボプラチン；クロラムブシル；メトトレキサート；およ
びリツキシマブから選択される１種以上の薬物であり得る。
【０１７３】
本発明の塩の組み合わせとの成分Ｃとして添加できる任意の抗過増殖性剤は、アスパラ
ギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラ
チン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシ
ン、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、エトポシド、
５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イ
リノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メス
ナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニゾロン、プレド
ニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグ
アニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンのような、引用
により本明細書に包含させるMerck Index第１１版(1996)の癌化学療法剤レジメンに収載
されている化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１７４】
本発明の塩の組み合わせに成分Ｃとして使用するのに適する他の抗過増殖剤は、アミノ
グルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジンクラドリビン
、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２,２’−ジフルオロデオキシシチジン
、ドセタキセル、エリトロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−
フルオロデオキシウリジン、一リン酸５−フルオロデオキシウリジン、フルダラビンホス
フェート、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、
イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール
、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル(成分Ｂがそれ自体パクリタキセルではない
とき)、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−１−アスパラギン酸(ＰＡＬＡ)、プリ
カマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメ
チルメラミン、ウリジンおよびビノレルビンのような、引用により本明細書に包含させる
Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), 
editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, pages 1225-1287, (1996)において新
生物疾患の処置への使用が認められている化合物を含むが、これらに限定されない。
【０１７５】
本発明の塩の組み合わせと成分Ｃとして使用するのに適する他の抗過増殖剤は、エポチ
ロンおよびその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェンおよびトポテカンのような他の抗
癌剤を含むが、これらに限定されない。
【０１７６】
一般的に、本発明の塩の組み合わせにおける成分Ｃとしての細胞毒性および／または細
胞増殖抑制剤の使用は次の作用をする。
(１)いずれかの薬物単独での投与と比較して、腫瘍の増殖抑制について良好な効果を生じ
るか、または腫瘍を消失させる、
(２)投与する化学療法剤の少ない量の投与を可能にする、
(３)単独薬物での化学療法およびある種の他の組み合わせ治療で観察されるよりも少ない
薬理学的複合有害作用により患者が良好な耐容性を示す化学療法処置を提供する、
(４)哺乳動物、特にヒトにおいて広いスペクトルの種々の癌のタイプの処置を提供する、
(５)処置患者の中で高い応答率を実現する、
(６)標準化学療法処置と比較して、処置患者の長い生存期間を可能にする、
(７)腫瘍進行までの期間を延長するおよび／または
(８)他の癌処置剤の組み合わせが拮抗作用を生じることが知られている例と比較して、こ
れらの薬物を単独で使用したときと少なくとも同程度良好な効果および耐容性結果を生じ
る。
【０１７７】
生物学の部
ＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβ放射活性脂質キナーゼアッセイ
ｐ１１０α生化学的アッセイは、ｐ１１０α基質であるホスファチジルイノシトール(
ＰＩ)への３３Ｐ取り込みを測定する放射活性アッセイである。このアッセイは、ＲＣＫ
で開発されたアッセイの改変版である(Fuchikami et al., 2002)。ｐ８５結合ドメインを
欠くＨｉｓ標識Ｎ末端切断型(ΔＮ１−１０８)ｐ１１０αおよび同切断型ｐ１１０β(Δ
Ｎ１−１０８)タンパク質をＳｆ９細胞で発現させ、＞５０％純度まで精製した。ＩＣ５
０曲線作成のために、次の条件下、３８４ウェル形式で、MaxiSorpプレートを使用して反
応を行った。プレートを、クロロホルムで希釈した２μg／ウェルの１：１モル比のホス
ファチジルイノシトール(ＰＩ：Avanti #840042C)およびホスファチジルセリン(ＰＳ：Av
anti #840032C)で被覆した。有機溶媒を、プレートをドラフト中に一夜置くことにより蒸
発させた。次いでプレートをマイラープレートシーラーで閉じ、最長１ヶ月間、４℃で使
用するまで貯蔵した。７.５ngの切断型精製ｐ１１０αタンパク質を、反応緩衝液しか入
れないネガティブコントロールウェル以外、９μLの反応緩衝液(５０mM  ＭＯＰＳＯ  ｐ
Ｈ７.０、１００mM  ＮａＣｌ、４mM  ＭｇＣｌ２、０.１％(ｗ／ｖ)  ＢＳＡ)を含む各
ウェルに添加した。各試験化合物のＤＭＳＯ溶液１μLを原液から写して、８点用量応答
を作成した(０.０、０.００３、０.０１、０.０３、０.１、０.３、１.０、３.０および
１０μM  最終ＢＡＹ化合物濃度)。２０μCi／ml  [γ−３３Ｐ]−ＡＴＰを含む５μLの
４０μM  ＡＴＰ溶液を添加することにより反応を開始させ、２時間、室温で穏やかに混
合しながら進行させた。５μLの２５mM  ＥＤＴＡ原液を添加することにより反応を停止
させた。プレートを、洗浄剤を含まない緩衝液で、３８４ウェルプレートウォッシャーで
洗浄し、２５μLのUltimaGoldシンチレーションカクテルを各ウェルに添加した。固定化
ＰＩ基質に取り込まれた放射活性をベータプレート液体シンチレーションカウンターで計
測した。阻害を次の式を使用して計算した。
【数１】
2015164936.tif 000043
Ｔｃｐｍ＝試験化合物存在下の３３Ｐ−ｃｐｍ
Ｂｃｐｍ＝背景対照の３３Ｐ−ｃｐｍ(酵素なし)
Ｐｃｐｍ＝ｐ１１０酵素対照の３３Ｐ−ｃｐｍ(阻害剤なし)
【０１７８】
ｐ１１０αおよびｐ１１０β生化学的アッセイにおける遊離塩基および二塩酸塩のＩＣ
５０値を表Ａに要約する。２個の化合物はＰＩ３ＫαおよびＰＩ３Ｋβ生化学的アッセイ
の両者において同等な活性を示した。二塩酸塩形態のわずかに良好な効果は、溶解度改善
によるものであろう。
【表３１】
2015164936.tif 000044
【０１７９】
増殖アッセイ
細胞増殖を、Promega(Cat. #G7573)のCell Titer-Glo発光細胞生存能キットを使用して
薬物暴露７２時間後に測定する。簡単に言うと、細胞を５００〜１０００細胞／ウェルで
、３８４ウェルプレートに、２５μL増殖培地中播種した。アッセイした各細胞株につい
て、細胞をｔ＝０時間およびｔ＝７２時間の時点の発光を測定するために別々のプレート
に播種した。一夜、３７℃でインキュベーション後、ｔ＝０サンプルの発光値を、２５μ
L／ウェルのCell Titer-Glo溶液を添加し、プレートをオービタルシェーカーに１０分間
、室温で移し、プレートを、発光測定窓(最大光検出を４２８nMで測定)を使用するWallac
Victor2 1420 Multilabel HTSカウンターで読み取ることにより測定した。ｔ＝７２時間
の時点のための用量プレートを、３０μLの最終容積に増殖培地で希釈した化合物で処置
した。次いで細胞を７２時間、３７℃でインキュベーションした。ｔ＝７２時間サンプル
の発光値を、３０μLのＰromega CellTiter-Glo溶液を添加し、細胞をシェーカーに１０
分間、室温で置き、次いで、Victor照度計を使用して発光を読み取ることにより測定した
。データ処理のために、処理および未処理サンプルの両者について、ｔ＝０値をｔ＝７２
時間の時点での測定値から引いた。薬物処理と対照の間の発光の差のパーセントを増殖阻
害パーセントを決定するために使用する。
【０１８０】
６種の癌適応を包括する１６種の腫瘍細胞株の一団において、遊離塩基および二塩酸塩
の両者とも強力な抗増殖活性を示し、ＩＣ５０値の差異は試験した全腫瘍細胞株で３倍未
満であった。これらのデータは、二塩酸塩が遊離塩基の抗腫瘍活性を維持することを明ら
かに示す。
【表３２】
2015164936.tif 000045
【０１８１】
参考文献：
Fuchikami K, Togame H, Sagara A, Satoh T, Gantner F, Bacon KB, Reinemer P. J Bio
mol Screen. 7(5):441-50 (2002). A versatile high-throughput screen for inhibitor
s of lipid kinase activity: development of an immobilized phospholipid plate ass
ay for phosphoinositide 3-kinase gamma.
【図面の簡単な説明】
【０１８２】
【図１】図１は、式(II)の二塩酸塩のＩＲスペクトルを示す図である。
【図２】図２は、式(II)の二塩酸塩のラマンスペクトルを示す図である。
【図３】図３は、式(II)の二塩酸塩のＵＶ／ｖｉｓスペクトルを示す図である。
【図４】図４は、式(II)の二塩酸塩の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図５】図５は、式(II)の二塩酸塩の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図６】図６は、式(II)の二塩酸塩の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【図７】図７は、式(II)の二塩酸塩のマススペクトルを示す図である。
【図１】
2015164936.tif 000052
【図２】
2015164936.tif 000053
【図３】
2015164936.tif 000054
【図４】
2015164936.tif 000055
【図５】
2015164936.tif 000056
【図６】
2015164936.tif 000057
【図７】
2015164936.tif 000058
【手続補正書】
【提出日】平成27年5月13日(2015.5.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(II)
【化１】
2015164936.tif 000059
の２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキサミド二塩酸塩の製造方法であって、式(Ｉ)
【化２】
2015164936.tif 000060
の化合物への塩酸の添加を含み、
これにより、該式(II)
【化３】
2015164936.tif 000061
の二塩酸塩を形成することを含む、方法。
【請求項２】
結晶形態である、式(II)
【化４】
2015164936.tif 000062
の２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３
−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキサミド
二塩酸塩の製造方法であって、式(Ｉ)
【化５】
2015164936.tif 000063
の化合物への塩酸の添加を含み、
これにより、該式(II)
【化６】
2015164936.tif 000064
の二塩酸塩を形成することを含む、方法。
【請求項３】
塩酸が式(I)化合物の懸濁液へ添加される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ａ)  塩酸を、媒体中の式(Ｉ)の化合物の懸濁液に、混合物の凝固点から混合物の沸点の間の温度で、３〜４のｐＨに到達するまで添加し；
ｂ)  得られた混合物を、混合物の凝固点から混合物の沸点の間の温度で、一定時間撹拌し；そして所望により
ｃ)得られた固体を濾別し、フィルターケーキを洗浄し、次いで、濾液のｐＨを、塩酸を使用して１.８〜２.０に調節し；そして所望により、
ｄ)  混合物を、混合物の凝固点から混合物の沸点の間の温度で、撹拌し、エタノールを添加し、さらに、一定時間撹拌し；そして所望により、
ｅ)  種晶を添加し、所望により一定時間にわたりエタノールを添加し；そして所望により、
ｆ)  得られた式(II)の二塩酸塩を濾別し、所望により水−エタノール混合物で洗浄し、所望により、乾燥させて、
請求項１または２に記載の式(II)の二塩酸塩を得ることを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記工程ａ）において、前記塩酸が塩酸水溶液(３２％)であり、前記媒体が水であり、前記温度が２０℃(±２°)である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記工程ｂ）において、前記温度が室温であり、前記一定時間が、１０分間を越える、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
前記工程ｃ）において、前記フィルターケーキを水で洗浄し、前記濾液のｐＨを、塩酸水溶液(３２％)を使用して調節する、請求項４〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記工程ｄ）において、前記混合物を１０分間、室温で撹拌し、エタノール添加後に１０分間さらに撹拌する、請求項４〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記工程ｅ）において、５時間以内にエタノールが添加される、請求項４〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記工程ｆ）において、前記得られた式(II)の二塩酸塩を水−エタノール混合物で洗浄し、真空中で乾燥させる、請求項４〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
ａ)  該塩酸を、アセトン／水またはエタノール／水中で式(Ｉ)の化合物に添加し；次いで、所望により、
ｂ)  ４０〜６０℃で、０.２〜２時間の間加熱し；次いで所望により、
ｃ)  さらに、３０〜４０℃で、１〜４時間の間加熱し、所望により該懸濁液を、１０〜４５℃で、１２〜７２時間の間撹拌し、所望により、その後、該懸濁液を、室温で、０〜４時間の間撹拌し；そして所望により、
ｄ)  濾過し、所望により洗浄および乾燥して、
請求項１または２に記載の式(II)の二塩酸塩を得ることを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
該塩酸が濃塩酸水溶液(３６％ＨＣｌ)であり、アセトン／水混合物(８：２ｖ／ｖ)中の式(Ｉ)の化合物に添加し、続いて０.５時間の間、５０℃の温度で加熱し、次いで、さらに７２時間の間、３５℃の温度で加熱し、次いで、２時間の間、室温の温度で該懸濁液を撹拌し、続いて、濾過し、アセトン／水混合物で洗浄し、真空オーブンで乾燥させて、請求項１〜３および１１のいずれか１項に記載の式(II)の二塩酸塩を得ることを含む、請求項３または５に記載の方法。
【請求項１３】
前記乾燥が、４０℃、１００mbar、１６時間、真空オーブン中で行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式(Ｉ)
【化７】
2015164936.tif 000065
の化合物の、式(II)
【化８】
2015164936.tif 000066
の二塩酸塩の製造における使用。
【請求項１５】
疾患の処置および／または予防のための、式(II)
2015164936.tif 000067
の２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキサミド二塩酸塩、または、
結晶形態である、式(II)
【化８】
2015164936.tif 000068
の２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキサミド二塩酸塩。
【請求項１６】
疾患の処置および／または予防における使用のための、
式(II)
【化９】
2015164936.tif 000069
の２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキサミド二塩酸塩、または、
結晶形態である、式(II)
【化１０】
2015164936.tif 000070
の２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキサミド二塩酸塩を含む医薬組成物。
【請求項１７】
前記疾患が、過増殖性および／または血管形成障害である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記過増殖性および／または血管形成障害が癌である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記癌が、肺癌、結腸直腸癌、黒色腫、膵癌、肝細胞癌または乳癌である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記肺癌が非小細胞肺癌である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記癌がリンパ腫である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記リンパ腫が、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫から選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫である、請求項２１または２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
式(II)
【化１１】
2015164936.tif 000071
の２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキサミド二塩酸塩、または、
結晶形態である、式(II)
【化１２】
2015164936.tif 000072
の２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキサミド二塩酸塩と、さらなる薬物とを含む、医薬組成物。
【請求項２５】
式(II)
【化１３】
2015164936.tif 000073
の２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキサミド二塩酸塩、または、
結晶形態である、式(II)
【化１４】
2015164936.tif 000074
の２−アミノ−Ｎ−[７−メトキシ−８−(３−モルホリン−４−イルプロポキシ)−２,３−ジヒドロイミダゾ[１,２−ｃ]キナゾリン−５−イル]ピリミジン−５−カルボキサミド二塩酸塩と、１種以上のさらなる薬物とを含む、医薬組み合わせ剤。
【請求項２６】
該さらなる薬物が１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY 80-6946、BAY 1000394、BAY 86-9766(RDEA 119)、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビスアントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、ホテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、glutoxim、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルボアミド、Ｉ−１２５シード、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、ロイプロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、メチルアミノレブリネート、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペガスパルガーゼ、ペグ−エポエチンベータ(メトキシペグ−エポエチンベータ)、ペグ���ィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフォスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、ポリエストラジオールホスフェート、ポリサッカライド−Ｋ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、ナトリウムグリシジダゾール、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラスマイクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンから選択される、請求項２５に記載の医薬組み合わせ剤。
【外国語明細書】
2015164936000001.pdf