(57)【要約】      （修正有）【課題】少なくとも１種の薬剤学的に有効な成分と少なくとも１種の制御型放出剤とを含む固形投与組成物、および前記組成物の製造方法の提供。【解決手段】組成物中の少なくとも１種の薬剤学的に有効な成分のバーストプロファイルは、制御型放出剤の見掛け粘度によって調節され、少なくとも１種の薬剤学的に有効な成分は、湿式造粒によって処理される、固形投与組成物。ここで、薬剤学的に有効な成分の少なくとも１種が、イブプロフェンであり、制御型放出剤の少なくとも１種が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種の薬剤学的に有効な成分と少なくとも１種の制御型放出剤とを含む固形投与組成物であって、少なくとも１種の薬剤学的に有効な成分のバーストプロファイルが、制御型放出剤の見掛け粘度によって調節され、少なくとも１種の薬剤学的に有効な成分が、湿式造粒によって処理される、固形投与組成物。
【請求項２】
少なくとも１種の薬剤学的に有効な成分と少なくとも１種の制御型放出剤とを含む固形投与組成物の製造方法であって、少なくとも１種の薬剤学的に有効な成分のバーストプロファイルが、制御型放出剤の見掛け粘度によって調節され、少なくとも１種の薬剤学的に有効な成分が、湿式造粒によって処理される、固形投与組成物の製造方法。
【請求項３】
少なくとも１種の薬剤学的に有効な成分と少なくとも１種の制御型放出剤とを含む固形投与組成物であって、制御型放出剤の見掛け粘度が、１００〜１００，０００ｃｐｓであり、少なくとも１種の薬剤学的に有効な成分が、湿式造粒によって処理される、固形投与組成物。
【請求項４】
薬剤学的に有効な成分の少なくとも１種が、イブプロフェンである、請求項３に記載の固形投与組成物。
【請求項５】
制御型放出剤の少なくとも１種が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項３に記載の固形投与組成物。
【請求項６】
制御型放出剤の少なくとも１種が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、薬剤学的に有効な成分の少なくとも１種が、イブプロフェンである、請求項３に記載の固形投与組成物。
【請求項７】
薬剤学的に有効な成分の少なくとも１種が、イブプロフェンである、請求項２に記載の固形投与組成物の製造方法。
【請求項８】
制御型放出剤の少なくとも１種が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項２に記載の固形投与組成物の製造方法。
【請求項９】
制御型放出剤の少なくとも１種が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、薬剤学的に有効な成分の少なくとも１種が、イブプロフェンである、請求項２に記載の固形投与組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
【背景技術】
【０００２】
持続型放出性からバースト型薬物放出性の親水性マトリックス錠剤は、発展が進む薬剤学的分野である。医薬品業界では、錠剤製剤において医薬剤を合成する様々な方法が使用されている。有効成分に加えて、製剤には、制御型放出剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤、表面活性剤、流動促進剤、滑沢剤、着色剤、コーティング物質、界面活性剤、および最終固形投与物に異なる性質を与える他の多くの原材料など、他の賦形剤が包含される。
【０００３】
さらに、固形投与物の製剤化、および正確な製剤化、および／または製造に、いくつかの処理ステップを利用する。固形投与製剤の調製に関連する最も一般的な処理ステップを以下に要約する。
【０００４】
「湿式造粒」法は、有効医薬成分（「ＡＰＩ」）などの化合物の流動性が、不十分であり、それによって、乾燥ブレンドとして製剤化するときに内容物の均一性が問題になる場合に使用することができる。湿式造粒は、流動性の向上、内容物の均一性、およびより均一な粒子サイズを包含する、粉末ブレンドの処理特性を向上させるために一般に使用される。
【０００５】
湿式造粒は、固形投与形態の流動性、圧縮性、生物学的利用性、均質性、静電特性、および安定性を向上させるために使用される。造粒は、粉末混合物の流動性および錠剤の機械的性質を向上させるためにしばしば必要とされる。顆粒は、通常、液剤（結合剤または溶媒液）を添加することによって得られる。造粒液の量が多いほど、粒子サイズ範囲はより狭くなり、顆粒はより粗くかつより堅くなる、すなわち、微細な顆粒粒子の割合が減少する。顆粒の粒子サイズは、造粒液の量および供給速度によって決定される。
【０００６】
湿式造粒法は、有効医薬成分（「ＡＰＩ」）などの化合物の流動性が、不十分であり、それによって、乾燥ブレンドとして製剤化するときに内容物の均一性が問題になる場合に使用することができる。湿式造粒は、流動性の向上、内容物の均一性、およびより均一な粒子サイズを包含する、粉末ブレンドの処理特性を向上させるために一般に使用される。湿式造粒中に水および熱を使用すると、化学的崩壊または物理的形態転換が引き起こされる恐れがある。
【０００７】
顆粒処理における可変要素（ｖａｒｉａｂｌｅ）は、錠剤化に関する重大な問題をまねく可能性がある。形成される顆粒の性質は、造粒溶液の粘度、造粒溶液の添加速度、使用するミキサーの種類、および混合期間、乾式および湿式ブレンドの方法および速度の影響を受ける可能性がある。上記の可変要素は、生じる顆粒の密度および粒子サイズを変える可能性があり、充填重量および圧縮特性に大きな影響を与える可能性がある。可溶性ＡＰＩは乾燥している顆粒の表面に移動するので、乾燥は好ましくない分離をまねく可能性がある。
【０００８】
「直接圧縮」は、錠剤をＡＰＩと適切な賦形剤との粉末混合物から直接圧縮する処理として定義されている。湿式または乾式造粒手順による粉末ブレンドを前処理する必要はない。それは単にブレンドし、圧縮するだけのものである。これは、生成物安定性をより増大させると共に、必要とする単位操作および機械を減らし、一般に処理時間を短くするので、迅速な製造という長所を提供する。
【０００９】
粉状化後に直接圧縮した錠剤の場合、主要薬物粒子それぞれが放出される。一方、顆粒を圧縮して調製した錠剤の場合、小さな薬物粒子は、より大きな表面積を有しているが、互いに付着して、より大きな凝集物になり、そのため、溶解に利用できる表面積が減少する。
【００１０】
「ローラー圧縮」は、材料の流動挙動および内容物均一性の向上など、造粒処理がもたらし得るすべての利点を有すると同時に、水分、溶媒、または熱に敏感な化合物に対して湿式造粒より優れた特有の長所を提供する。
【００１１】
ローラー圧縮では、粉末を２本の逆回転するロールに供給し、ロール間の粉末を摩擦により延伸させ、それによって粉末が圧縮される。ローラー圧縮は一見したところ単純な処理であるが、基本的な機構は、材料の流動性、ロール表面に対する摩擦、圧縮性、成形性、弾性特性、通気性、ロール表面、ロール寸法、ロール圧、ロールギャップ、ロール速度、供給方法および条件などが関与するいくつかの材料特性および機械的可変要素のために複雑である。
【００１２】
ローラー圧縮処理には、一般に、３つの制御可能なパラメータ：ロール圧、ロールギャップ、およびロール速度がある。粉末ブレンドの圧密によるリボン化はローラー圧縮中に粉末にかかる機械的応力（法線応力およびせん断応力）の結果なので、すべてのパラメータは、法線（圧縮）応力およびせん断応力に対する相関を調べることによって研究される。
【００１３】
粘度は、液体の流動性質を特徴付ける特性として最も一般に認められているが、固形投与医薬組成物に関連するもう１つの特徴でもある。医薬分野において、錠剤およびカプセル剤などの固形投与形態に関しては、それらが経口摂取され、口、喉、胃、および腸を包含する消化管中で体液に晒されると、粘度が重要となる。
【００１４】
制御型放出剤は、一般に、医薬製剤における賦形剤として包含されている。こうした徐放型放出剤、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの置換セルロース誘導体は、製剤を１日１回など少ない頻度で患者に投与することができるように、製剤からの薬剤学的に有効な成分の遅延型放出を容易にする。これは、好ましくは、有効成分を徐々に放出するゲルマトリックスの形成を可能にする量で存在する。さらに、本明細書で企図する組成物は、徐放型放出剤、好ましくは、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースのような他のセルロースエーテルおよびエステル、メチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、ポリメタクリレート、ポリ酢酸ビニル、微結晶性セルロース、デキストラン、またはそれらの混合物など、水と接触すると膨潤するものをさらに含むことができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、薬剤学的有効物とある見掛け粘度を有する制御型放出剤とを包含した製剤の成分にある種の処理を行うと、有効成分の溶解に顕著な影響が生じることを見出した。薬科学では、有効成分の溶解速度を制御することは、有効成分（複数可）の所望の放出時期および機能性に重要である可能性がある。したがって、本明細書に開示する発見および組成物は、諸成分を特有に組み合わせることによる有効成分の溶解の制御、および組成物における特別に処理された有効成分（複数可）の使用に新規な手法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本明細書に開示する本発明のある特定の知見および利点は、薬剤学的に有効な成分と制御型放出剤との混合に湿式造粒処理を施すと、固形製剤において、ある粘度での薬剤学的に有効な成分のバースト特性に関して驚くべき結果がもたらされたことである。具体的には、薬剤学的に有効な成分と制御型放出剤との混合に湿式造粒を使用して処理した場合のより高粘度の製剤は、一貫してより速いバースト速度を有した。
【００１９】
これに対して、本明細書に開示する本発明のもう１つの特定の知見および利点は、直接圧縮およびローラー圧縮の処理が、ある粘度での薬剤学的に有効な成分のバースト特性に関して互いに類似の特性を示したということである。具体的には、薬剤学的に有効な成分と制御型放出剤との混合に直接圧縮およびローラー圧縮を使用して処理した場合のより高粘度の製剤は、湿式造粒を使用して処理したものよりも一貫してより遅いバースト速度を有した。
【００２０】
本発明により、放出プロファイルを調整して、即時型放出（ＩＲ）と持続型放出（ＥＲ）のどちらの特性も有する組成物を作製することができる医薬品製造が可能になる。好ましい一実施形態として、疼痛対策用製品に関しては、最初に放出される初期用量を、効果的な血中レベルと共に鎮痛の期間を持続させるようにすることが決定的に必要である。本明細書に例示する組成物は、こうした有利な特徴を提供するものである。
【００２１】
本発明によって実施される組成物のさらなる利点は、ＩＲ／ＥＲ製剤を単一の一体式設計（ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ  ｄｅｓｉｇｎ）で作製することができるということである。ＩＲ／ＥＲ製剤に一般に使用される多層手法と違って、一体式プロトタイプは、製造観点から著しく有利である。行われている圧縮状況が複雑でなくなるほど、錠剤／カプセル剤の打錠をより速く実行することができる。さらに、打錠プレスが両側にある場合、生産速度を２倍にすることができる。また、単層しか扱わないので、錠剤の仕様はより簡単である。したがって、二層で起こり得るように層が互いに張りついてしまうという懸念が少ない。さらに、二層錠剤は、より高い破砕性を有する可能性がある。
【００２２】
有効成分に関して、好ましい実施形態は、鎮痛誘発量または疼痛軽減量のＮＳＡＩＤ（複数可）の存在を包含する。好ましいとして言及されているものを包含して、本発明の実施に有用なシクロオキシゲナーゼ−１阻害剤のうち、イブプロフェンは、特許請求している組成物中に約５０〜約８００ｍｇの範囲の量で存在することができる。好ましくは、これは約２００〜約６００ｍｇの範囲の量で存在する。最も好ましくは、これは約６００ｍｇの量で存在する。本明細書で使用する、有効剤の「有効量」または「治療有効量」という用語は、所望の治療効果を提供するのに少なくとも十分な、薬剤の量として定義される。上述のように、本発明は、通常用量のＮＳＡＩＤを投与した場合、うっ血除去剤および／または抗ヒスタミン剤の有効用量を減少させることができるという発見に基づいている。必要とされる正確な量は、年齢、対象の全身状態、治療されている病態の重症度、および投与された特定の有効剤などに応じて、対象ごとに異なるであろう。
【００２３】
本明細書で使用する、有効剤の「通常の承認用量」という用語は、特定の投与形態でのヒトへの投与に関して米国食品医薬品局により安全かつ有効であると承認された、薬剤の量として定義される。したがって、承認用量は、医薬用製品中に見出される用量、単位投与形態あたりの有効剤の用量である。本発明では、承認用量の比についての言及は、同一の患者集団（例えば、成人に対しては成人、または小児に対しては小児）について承認された用量、および同一の投与形態（例えば、エリキシル剤、錠剤、カプセル剤、カプレット、制御型放出剤など）について承認された用量を意味する。
【００２４】
本発明の実施では、当業者は、任意の店頭販売（ＯＴＣ）または処方箋によるうっ血除去剤および／または抗ヒスタミン剤の承認された投与形態を利用し、それを、例えば、２５％〜５０％以上減少させ、承認量（用量）のＮＳＡＩＤをそれと共に同時投与して、鼻炎を効果的に軽減させ、副作用を低減させることができる。一実施形態では、本発明は、ＮＳＡＩＤの通常強度の投与形態中に存在する量の約１００％に相当するＮＳＡＩＤの量に対して、うっ血除去剤、鎮咳剤、または抗ヒスタミン剤のうちの１種または複数の承認用量中に存在する量の約７５％以下かつ１％超の使用を企図する。代替範囲は、約１０％〜約６５％である。別の範囲は、約３０％〜約５５％である。約３５％〜約５０％の範囲も可能である。
【００２５】
本発明は、単一または複数の薬剤学的に有効な成分（すなわち、うっ血除去剤、抗ヒスタミン剤、およびＮＳＡＩＤ）を含む組成物を企図する。
【００２６】
本発明の医薬組成物および使用方法で使用する非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）は、次のカテゴリー：
（１）プロピオン酸誘導体；
（２）酢酸誘導体；
（３）フェナム酸誘導体
（４）ビフェニルカルボン酸誘導体；
（５）オキシカム、および
（６）Ｃｏｘ−２阻害剤
のいずれからも選択することができる。
【００２７】
したがって、本明細書で使用する「ＮＳＡＩＤ」という用語は、上記の６つの構造カテゴリーの１つに含まれる、薬剤学的に許容できるその非毒性塩を包含する任意の非ステロイド系抗炎症化合物を意味することが意図される。
【００２８】
本発明で使用する非ステロイド系抗炎症剤の前記定義内にある特定化合物は、当業者によく知られており、その化学構造、薬理活性、副作用、通常の投与量範囲などについては、様々な参考文献において参照を見つけることができる。例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，  ａｎｄ  Ｔｈｅ  Ｍｅｒｅｋ  Ｉｎｄｅｘを参照されたい。
【００２９】
本明細書で使用するプロピオン酸誘導体のうち、イブプロフェン、ナクスプロキセン（ｎａｘｐｒｏｘｅｎ）、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、スプロフェン、フェンブフェン、およびフルプロフェンを具体的に企図する。酢酸誘導体のうち、例示的な化合物としては、トルメチンナトリウム、ゾメピラック、スリンダク、およびインドメタシンが包含される。フェナム酸誘導体のうち、例示的な化合物としては、メフェナム酸およびメクロフェナム酸ナトリウムが包含される。本発明で使用する例示的なビフェニルカルボン酸誘導体としては、ジフルニサルおよびフルフェニサールが包含される。例示的なオキシカムとしては、ピロキシカム、スドキシカム、およびイソキシカムが包含される。例示的なＣｏｘ−２阻害剤としては、セレコキシブ、ロフェコキシブ、メロキシカム、およびニメスリドが包含される。前述の非ステロイド系抗炎症剤のうち、本発明の例示的な実施形態の実施では、イブプロフェンを例示する。
【００３０】
本発明の組成物中の非ステロイド系抗炎症剤の投与量に関して、ヒトについての特定用量は患者の年齢および体重、症状の重症度、副作用の発生率などに応じて変わるが、ＮＳＡＩＤの典型的な有効鎮痛用量は、約２００〜１０００ｍｇのジフルニサル、約５０〜２００ｍｇのゾメピラックナトリウム、約１００〜８００ｍｇのイブプロフェン、より好ましくは、６００ｍｇのイブプロフェン、約２５０〜１０００ｍｇのナプロキセン、約５０〜２００ｍｇのフルルビプロフェン、約１００〜４００ｍｇのフェノプロゲン（ｆｅｎｏｐｒｏｇｅｎ）、約２０〜４０ｍｇのピロキシカム、約２５０〜５００ｍｇのメファナイック酸（ｍｅｆａｎａｉｃ  ａｃｉｄ）、約２００〜８００ｍｇのフェンブフェン、または約５０〜１００ｍｇのケトプロフェンであるが、所望または必要により、より多いまたはより少ない量を使用することができる。
【００３１】
アレルギーまたは風邪に関連する鼻症状の治療に関して使用される「抗ヒスタミン剤」という用語は、一般に、ヒスタミンＨ１受容体拮抗剤を指す。多数の化学物質がヒスタミンＨ１受容体拮抗活性を有することが知られている。多くの有用な化合物は、エタノールアミン、エチレンジアミン、アルキルアミン、フェノチアジン、またはピペリジンとして分類することができる。代表的なＨ１受容体拮抗剤としては、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン（ＳＣＨ−３４１１７としても知られている）、デスロラタジンドキシルアミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノルアステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジン、およびトリプロリジンが包含されるが、これらに限定されない。他の化合物は、単離したモルモットの回腸のヒスタミンに対する収縮応答の特異的遮断を包含する既知の方法によって容易に評価して、Ｈ１受容体における活性を測定することができる。
【００３２】
本明細書では、クロルフェニラミンを具体的に企図する。クロルフェニラミンの通常の成人投与量は、必要に応じて４〜６時間ごとに経口４ｍｇであり、１日あたり最大２４ｍｇである。クロルフェニラミンの通常の小児投与量は、４〜６時間ごとに経口２ｍｇであり、１日あたり最大１２ｍｇである。好ましい塩は、マレイン酸クロルフェニラミンである。したがって、本発明によれば、通常の成人投与量は、必要に応じて４〜６時間ごとに経口３ｍｇ、またはさらに２ｍｇであり、１日あたり最大１２〜１８ｍｇに低減される。同様に、本発明の一実施形態では、小児投与量は、４〜６時間ごとに経口１．５ｍｇ、または１ｍｇであり、１日あたり最大６〜９ｍｇである。別の実施形態では、本発明は、イブプロフェンなどのＮＳＡＩＤの成人投与量とクロルフェニラミンの小児投与量との併用を可能にする。
【００３３】
本発明の医薬組成物および使用方法で使用するうっ血除去剤としては、プソイドエフェドリン、フェニルエフェドリン、およびフェニルプロパノールアミンが包含されるが、これらに限定されない。他の多くの適切なうっ血除去剤およびそれらの承認された投与量について当業者なら知っているであろう。
【００３４】
本明細書では、プソイドエフェドリンおよびフェニルエフェドリンを具体的に企図する。プソイドエフェドリンの通常の成人用量は、４〜６時間ごとに６０ｍｇであり、１日あたり最大２４０ｍｇである。プソイドエフェドリンの通常の小児用量は、２〜５歳については６時間ごとに１５ｍｇ、一日あたり最大６０ｍｇであり、６〜１２歳については６時間ごとに３０ｍｇ、１日あたり最大１２０ｍｇである。したがって、本発明の実施の特定の実施形態では、成人用量は、４〜６時間ごとに４５または３０ｍｇ、１日あたり最大１２０〜１８０ｍｇに低減させることができ、小児用量は、６時間ごとに約１１または７．５ｍｇ、１日あたり最大３０〜４５ｍｇに低減させることができる。前述から、本発明が、成人に、通常の成人用量のＮＳＡＩＤと共に小児用量の２倍を投与することを企図することは明白である。
【００３５】
鎮咳剤は、脳に作用して、咳反射を抑制する。こうした咳止め薬は、持続性乾性咳を軽減するために使用される。最も一般的に使用される薬物は、デキストロメトルファン（ＮＭＤＡ受容体拮抗剤）、コデイン、およびフォルコジン（オピオイド）である。しかし、使用することができる他の多くの周知かつ一般的な鎮咳剤があることを当業者なら理解されよう。本発明は、場合により鎮咳剤の使用を対象とする。鎮咳剤は、承認された投与量の７５％以下の量で使用することができる。
【００３６】
本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、サシェ、トローチ剤などの固形単一投与形態で製剤化される。固形化合物は、一般に経口投与される。
【００３７】
本発明の例示的な組成物は、原末、錠剤、カプレット、ペレット、カプセル剤、サシェ、顆粒、および経口投与に適した他の投与形態などの固形投与形態を対象とする。本明細書および添付の特許請求の範囲においては、「錠剤」という用語は、一様に、経口投与に適した錠剤、カプレット、または他の任意の固形投与形態を指す。
【００３８】
また、本発明の組成物中に１種または複数の薬剤学的に有効ではない賦形剤を包含させることも企図する。これらには、制御型放出剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤、表面活性剤、流動促進剤、滑沢剤、着色剤、コーティング物質、界面活性剤、および最終固形投与物に異なる性質を与える他の多くの原材料が包含されるが、これらに限定されない。
【００３９】
制御型放出剤は、一般に、医薬製剤における賦形剤として包含されている。こうした徐放型放出剤、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの置換セルロース誘導体は、製剤を１日１回など少ない頻度で患者に投与することができるように、製剤からの薬剤学的に有効な成分の遅延型放出を容易にする。それは、好ましくは、有効成分を徐々に放出するゲルマトリックスの形成を可能にする量で存在する。さらに、本明細書で企図する組成物は、徐放型放出剤、好ましくは、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースのような他のセルロースエーテルおよびエステル、メチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、ポリメタクリレート、ポリ酢酸ビニル、微結晶性セルロース、デキストラン、またはそれらの混合物など、水と接触すると膨潤するものをさらに含むことができる。一般に、制御型放出剤は、最終組成物の約０．５重量％〜約５０重量％、より具体的には、最終組成物の約１０重量％〜約３０重量％の量で存在する。
【００４０】
結合剤は、粉末状材料に凝集性を与えるために使用される薬剤である。結合剤は、錠剤製剤に凝集性を与え、それによって、錠剤は、圧縮後も損傷のない状態を確保し、さらに所望の硬度およびサイズの顆粒製剤によって易流動性が向上する。適切な結合剤材料としては、デンプン（コーンスターチおよびアルファ化デンプンを包含）、ゼラチン、糖（ショ糖、グルコース、デキストロース、ラクトース、およびソルビトールを包含）、ポリエチレングリコール、ワックス、天然および合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、微結晶性セルロースなどのセルロース、ならびにポリメタクリレートおよびポリビニルピロリドンなどの合成ポリマーが包含されるが、これらに限定されない。
【００４１】
滑沢剤は、錠剤製造においていくつかの機能を有する。それらは、ダイおよびパンチ表面へ錠剤材料が粘着するのを防止し、粒子間摩擦を低減し、ダイ孔からの錠剤の排出を促進し、錠剤造粒の流動速度を向上させることができる。適切な滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、またはそれらの混合物が包含されるが、これらに限定されない。一般に、滑沢剤は、最終組成物の約０．２５重量％〜約５重量％、より具体的には、最終組成物の約０．５〜約１．５重量％の量で存在する。
【００４２】
崩壊剤は、投与後の分解または崩壊を容易にするために錠剤へ添加される１種の物質、または諸物質の混合物である。崩壊剤として働く材料は、化学的に、デンプン、粘土、セルロース、アライン（ａｌｉｇｎｓ）、ゴム、および架橋ポリマーとして分類されている。適切な崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｓｃａｒｍｅｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、アルギン酸、グアールガム、シトラスパルプ、カルボキシメチルセルロース、微結晶性セルロース、またはそれらの混合物が包含されるが、これらに限定されない。一般に、崩壊剤は、最終組成物の０重量％〜約３０重量％、より具体的には、最終組成物の約０重量％〜約１５重量％の量で存在する。
【００４３】
流動促進剤は、粉末混合物の流動特性を向上させる物質である。流動促進剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、またはそれらの混合物が包含されるが、これらに限定されない。一般に、流動促進剤は、最終組成物の約０．１重量％〜約１０重量％、より具体的には、最終組成物の約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する。
【００４４】
吸着剤は、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、ケイ酸カルシウム、またはそれらの混合物とすることができる。一般に、吸着剤は、最終組成物の約０．０５重量％〜約４２重量％、より具体的には、最終組成物の約０．０５重量％〜約３７重量％の量で存在する。
【００４５】
所望により、医薬製剤のために通常使用される、希釈剤、安定化剤、および抗粘着剤などの他の成分を、本製剤中に含有させることができる。任意の成分としては、当技術分野でよく知られている着色剤および香味剤が包含される。
【００４６】
本発明に記載の医薬組成物は、徐放型放出様式において有効成分を放出するように製剤化することができる。これらの成分の投与形態に関して、様々な製剤が企図されている。
【００４７】
本発明を以下の実施例によってさらに説明するが、それは任意の様式で特許請求の範囲に記載した本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００４８】
以下の実施形態は、本発明の利点を実証するものである。
【００４９】
処理効果を調べるために、一体式プロトタイプの小規模研究用バッチを、湿式造粒（ＷＧ）、ローラー圧縮（ＲＣ）、および直接圧縮（ＤＣ）によって製造した。ポリマー効果を調べるために、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの様々な粘度グレード（Ｋ１００ＬＶおよびＫ４Ｍ）およびレベル（２０および２５％ＨＰＭＣ）のマトリックスを評価した。以下の具体的な実施例で使用したプレミックス調製物については表１を参照されたい。
【００５０】
【表１−１】
2015155452.tif 000002
【００５１】
【表１−２】
2015155452.tif 000003
【００５２】
【表１−３】
2015155452.tif 000004
【００５３】
次いで、以下の組成物を製剤化した。プレミックスＡ〜Ｈ（表１）をブレンドし、各プレミックスの一部を３種の製造処理に分配した。直接圧縮用プレミックスを、二酸化ケイ素およびステアリン酸と共にブレンドし、圧縮した（以下に記載）。ローラー圧縮用プレミックスを、粒状にし、研究室スケールの装置で粉砕し、次いで、顆粒外の二酸化ケイ素およびステアリン酸と共にブレンドし、圧縮した。湿式造粒用プレミックスを、粒状にし、乾燥させ、研究室スケールの装置で粉砕し、次いで、顆粒外の二酸化ケイ素およびステアリン酸と共にブレンドし、圧縮した。
【００５４】
【表２−１】
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【００５５】
【表２−２】
2015155452.tif 000006
【００５６】
【表２−３】
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【００５７】
【表２−４】
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【００５８】
【表２−５】
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【００５９】
【表２−６】
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【００６０】
【表２−７】
2015155452.tif 000011
【００６１】
具体的な実施例の粘度＊を決定し、以下の表２にまとめた。
＊  ２％ｗ／ｗＨＰＭＣ水溶液の粘度（ｃｐｓ）
【００６２】
【表３】
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【００６３】
以下に示すように、バースト型放出の量は、分母を６０〜７２０分の範囲の線形放出速度から計算する比として表した。図２〜９は、湿式造粒、ローラー圧縮、および直接圧縮で処理した組成物のプロファイルおよび比較を示している。
【００６４】
図１は、湿式造粒、ローラー圧縮、および直接圧縮処理で処理した組成物のＡＰＩ放出および組成物粘度に関する比較をまとめている。
【００６５】
結果：ポリマーレベルが高くなるほど、バースト型薬物放出の放出速度はより低くなり、レベルもより低くなるという関連があった。ポリマーレベルが増加するにつれて、ポリマーはより堅固なゲルマトリックスを作るので、ＡＰＩ放出速度およびバースト速度は減少する。
【００６６】
ポリマー粘度はまた、バーストレベルと強い相関を有する。より高粘度のポリマーの割合を増加させると、ＨＰＭＣの水和速度の関数であるバースト型放出の量が増大する。このポリマーの水和レベルの減少によって、ゲルマトリックスが成長する前にＡＰＩの放出が可能になる。
【００６７】
処理ファクターが、バースト型放出に最も劇的な効果を有した。乾式処理は、湿式造粒に対してより低レベルのバースト型放出をもたらした。これらの結果は、湿式造粒処理の水和／脱水ステップがバースト型放出の量を増大させることを示唆している。
【００６８】
結論：このＢＣＳクラスＩＩセットの高薬物充填プロトタイプから、バースト型放出が、より高レベルのＨＰＭＣを使用すること、より低粘度のポリマーグレードを選択すること、および乾式処理方法を使用することによって最小にされ得ることが示された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年4月27日(2015.4.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
湿式造粒されたイブプロフェン、ｋグレード  ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および、微結晶セルロースを含む固形投与組成物であって、
ここで、組成物が持続型放出層および即時型放出層の二層を含み、
持続型放出層および即時型放出層がイブプロフェンおよびステアリン酸を含み、
持続型放出層が即時型放出層の約２倍のイブプロフェンを含み、
即時型放出層が崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムを含み、
持続型放出層がさらにｋグレード  ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
ｋグレード  ヒドロキシプロピルメチルセルロースの見掛け粘度が１００〜４０００ｃｐｓである、
固形投与組成物。
【手続補正書】
【提出日】平成27年6月2日(2015.6.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
【図１】湿式造粒、ローラー圧縮、および直接圧縮処理で処理した組成物のＡＰＩ放出および組成物の見掛け粘度を比較した結果のまとめを表す図である。
【図２】プレミックスバッチＡ：２０％ＨＰＭＣ（１００：０＝Ｋ１００ＬＶ：Ｋ４Ｍ）を使用した組成物の比較を表す図である。
【図３】プレミックスバッチＢ：２０％ＨＰＭＣ（６７：３３＝Ｋ１００ＬＶ：Ｋ４Ｍ）を使用した組成物の比較を表す図である。
【図４】プレミックスバッチＣ：２０％ＨＰＭＣ（３３：６７＝Ｋ１００ＬＶ：Ｋ４Ｍ）を使用した組成物の比較を表す図である。
【図５】プレミックスバッチＤ：２０％ＨＰＭＣ（０：１００＝Ｋ１００ＬＶ：Ｋ４Ｍ）を使用した組成物の比較を表す図である。
【図６】プレミックスバッチＥ：２５％ＨＰＭＣ（１００：０＝Ｋ１００ＬＶ：Ｋ４Ｍ）を使用した組成物の比較を表す図である。
【図７】プレミックスバッチＦ：２５％ＨＰＭＣ（６７：３３＝Ｋ１００ＬＶ：Ｋ４Ｍ）を使用した組成物の比較を表す図である。
【図８】プレミックスバッチＧ：２５％ＨＰＭＣ（３３：６７＝Ｋ１００ＬＶ：Ｋ４Ｍ）を使用した組成物の比較を表す図である。
【図９】プレミックスバッチＨ：２５％ＨＰＭＣ（０：１００＝Ｋ１００ＬＶ：Ｋ４Ｍ）を使用した組成物の比較を表す図である。