(57)【要約】【課題】冠動脈性心疾患を含む心疾患を予防又は治療するための化合物及び植物抽出物、並びに方法を本明細書に開示する。【解決手段】本明細書に提供する化合物は、開示された方法に有用である薬学的組成物及び薬剤に製剤化することができる。また、薬学的製剤及び薬剤の調製における化合物及び抽出物の使用を提供する。【選択図】図３ａ−ｃ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の式Ｉ又は式ＩＩの化合物、
【化１】
2015164963.tif 000036
それらの混合物、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を、冠動脈性心疾患の治療又は予防を必要としている対象に投与することを含む、哺乳動物対象における冠動脈性心疾患を治療又は予防するための方法であって、
式中、
各Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ニトリル、又は置換若しくは非置換のＣ1−Ｃ6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、及びアルカノイルオキシ基から独立して選択され、
Ｒ2及びＲ3はそれぞれＨ又はＯ−Ｒ1であって、Ｒ2がＨである場合、Ｒ3がＯ−Ｒ1であり、Ｒ2がＯ−Ｒ1である場合、Ｒ3がＨであることを特徴とする、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、２００９年６月１２日出願の米国仮出願第６１／１８６，７０９号及び２００９年６月１７日出願の米国仮出願第６１／１８７，９０５号の優先権を主張し、それらの内容全体は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
以下の記載は、読み手の理解を助けるために提供するものである。提供された情報又は引用された参照のいずれも、本発明に対する先行技術であることを認めるものではない。
【０００３】
冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）は、冠動脈の閉塞に起因し、心臓の一部への血液供給の顕著な低下又は遮断を引き起こし、心筋細胞の損傷又は壊死をもたらす。著しい治療法の進歩にもかかわらず、ＣＨＤは、西欧諸国において罹患率及び死亡率の主な原因のままである。ＣＨＤは、米国において主な死亡原因であり、毎年、約１５００万人の米国人がＣＨＤを患い、５００，０００人がＣＨＤで死亡している。アジアの一部の先進地域もまた、同様の傾向を見ている（シンガポールにおいて第２位の死亡原因、香港及び中国において第３位）。
【０００４】
ＣＨＤの根本的病理は、冠動脈の一部の狭窄又は完全閉塞に起因し、それは、供給される心筋の虚血又は心筋梗塞を引き起こす。現在の治療的アプローチは、ＣＨＤのペースを落とすことができるが、ＣＨＤの実質的又は治癒的な治療に対する効果的な治療法は、知られていない。ＣＨＤにおいて、罹患した心臓における虚血又は梗塞領域に対する自然発生的な血管新生は、生存心臓組織の収縮の補償のために必要とされる酸素及び栄養素の需要についていくにはあまりにわずかであり、リスクがある梗塞境界域に沿った肥大した心筋、特に他の心筋細胞のより大きい需要を支持するためには不十分である。肥大筋細胞への酸素及び栄養素の相対的欠如は、そうでなければ生存可能な心筋の壊死の重要な病因的要因であり得、それは、進行性の梗塞拡大及び線維性置換をもたらす。したがって、リスクのある心筋細胞を救うための最も直接的な方法は、酸素化に加えて、循環幹細胞、栄養素、及び成長因子が虚血領域又は梗塞領域に送達されることを可能にする、初期段階での新しい血液供給を構築することである。したがって、迅速な血管形成による冠血流量の回復は、難治性ＣＨＤに直接的かつ効果的な治療法を提供するはずである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
成長因子、例えばＶＥＧＦ、ａＦＧＦ、ｂＦＧＦ、又はＰＤＧＦによる治療的血管形成は、虚血性血管疾患の代替治療として広く研究されてきたが、これらの成長因子は、作用するのに数週間かかり、虚血領域に新しい側副血管を成長させるそれらの能力は、疑わしい。しかしながら、冠動脈閉塞によって誘発される心筋壊死は、数時間以内に非常に急速に生じる。結果は、線維組織の急速な成長であり、これが梗塞心臓組織を置換し、いかなる新たに再生された筋細胞の置換の余地をもほとんど残さない。これまで、新たに形成された血管で損傷冠血管系の早期再構成を促進することができる薬物及び治療的方法は、利用可能ではなかった。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
種々の態様では、本開示は、冠動脈性心疾患を治療するための化合物、組成物、及び方法に関する。一態様によると、本技術は、冠動脈性心疾患を治療又は予防するための化合物、組成物、及び方法に関する。他の態様では、本開示は、冠動脈性心疾患の実質的な治療で使用することができるように、虚血／梗塞領域全体にわたって虚血／梗塞心臓組織に酸素及び栄養素を供給する、虚血心における新しい側副血管の成長を刺激するための化合物、組成物、及び方法に関する。
【０００７】
一実施形態では、本開示は、有効量の式Ｉ又は式ＩＩの有効量の化合物、
【化１】
2015164963.tif 000003
それらの混合物、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を、それらを必要としている対象に投与することを含む、哺乳動物対象における冠動脈性心疾患を治療又は予防するための方法を提供し、式中、
各Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ニトリル、又は置換若しくは非置換のＣ1−Ｃ6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、及びアルカノイルオキシ基から独立して選択され、
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ、Ｒ2がＨである時、Ｒ3がＯ−Ｒ１であり、Ｒ2がＯ−Ｒ1である時、Ｒ3がＨであるように、Ｈ又はＯ−Ｒ1である。
【０００８】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＡ
【化２】
2015164963.tif 000004
を有し、式中、
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ、Ｒ2がＨである時、Ｒ3がＯ−Ｒ１であり、Ｒ2がＯ−Ｒ1である時、Ｒ3がＨであるように、Ｈ又はＯ−Ｒ1である。
【０００９】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＡ
【化３】
2015164963.tif 000005
を有する。
【００１０】
一実施形態では、本開示は、（ｉ）植物ナニワイバラ（Ｆｒｕｃｔｕｓ  Ｒｏｓａｅ  Ｌａｅｖｉｇａｔａｅ）からの有機抽出物；（ｉｉ）植物ナニワイバラからの有機抽出物の活性画分；並びに（ｉｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＡ）の化合物、それらの混合物、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩から成る群より選択される、有効量の組成物を、それらを必要としている対象に投与することを含む、哺乳動物対象における冠動脈性心疾患を治療又は予防するための方法を提供する。
【００１１】
いくつかの実施形態では、方法は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＡ）の化合物、それらの混合物、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、並びにそれらの薬学的に許容される塩のうちの１つ以上を、それらを必要としている対象に投与することを含む。
【００１２】
他の態様では、本技術は、虚血性心疾患によって引き起こされる哺乳動物対象の壊死又は損傷心臓組織における血行再建を促進するための方法を提供し、該方法は、有効量の式Ｉ又は式ＩＩの化合物、それらの混合物、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
【００１３】
さらに別の態様では、本技術は、それらを必要としている対象における虚血心筋又は心筋梗塞において新しい冠側副血管の成長を刺激するために、血管新生因子の発現をアップレギュレーションするための方法を提供し、該方法は、有効量の式Ｉ又は式ＩＩの化合物、それらの混合物、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を、対象に投与することを含み、血管新生因子は、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦ、及びＦＧＦのうちの１つ以上である。
【００１４】
さらに別の態様では、本技術は、有効量の式（Ｉ）又は式ＩＩの化合物、それらの混合物、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を、対象に投与することを含む、哺乳動物対象における虚血性心疾患又は虚血肢を治療するための方法を提供する。
【００１５】
いくつかの実施形態では、対象は、血管新生治療を必要としている任意の動物、例えば、ヒト、犬、猫、羊、豚、馬、猿、ラット、マウス、ウサギ、及びモルモットであってもよい。いくつかの実施形態では、哺乳動物対象は、ヒトである。
【００１６】
化合物又は組成物の投与は、経口、鼻腔内、非経口、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸、又は局所を含む任意の好適な経路で実行することができる。いくつかの実施形態では、化合物又は組成物は、静脈内投与される。他の実施形態では、化合物又は組成物は、経口投与される。
【００１７】
化合物及び組成物は、所望の効果をもたらすために必要とされる量で投与される。いくつかの実施形態では、有効量は、哺乳動物対象において、冠動脈性心疾患を予防若しくは治療すること、壊死若しくは損傷心臓組織における血行再建を促進すること、及び／又は血管新生因子の発現をアップレギュレーションすることが可能である、量及び投与量を含む。いくつかの実施形態では、化合物又は組成物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜２０００ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、有効量の化合物又は組成物は、化合物又は組成物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的製剤の形態である。
【００１８】
一態様では、本技術は、薬学的に許容される賦形剤、並びに式Ｉ又は式ＩＩから選択される有効量の化合物、
【化４】
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それらの混合物、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を含む、冠動脈性心疾患の治療又は予防で使用するための薬学的組成物を提供し、式中、
各Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ニトリル、又は置換若しくは非置換のＣ1−Ｃ6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、及びアルカノイルオキシ基から独立して選択され、
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ、Ｒ2がＨである時、Ｒ3がＯ−Ｒ１であり、Ｒ2がＯ−Ｒ1である時、Ｒ3がＨであるように、Ｈ又はＯ−Ｒ1である。
【００１９】
いくつかの実施形態では、薬学的組成物中の式Ｉの化合物は、構造ＩＡを有する。他の実施形態では、薬学的組成物中の式ＩＩの化合物は、構造ＩＩＡを有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物はさらに、抗不整脈薬又は心血管治療薬を含んでもよい。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１はナニワイバラ植物から式Ｉ及びＩＩのアンギオエンハンシン化合物を単離するための方法を示すフローチャートである。
【００２１】
【図２】図２は式Ｉ及びＩＩのアンギオエンハンシン化合物によって誘導される血管内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の分化を示す一連の顕微鏡写真を示す。パネルａ及びｂは、ベヒクルで処置された細胞は増殖を示すが、分化の兆候は示さない。パネルｃは、細長い細胞を示す、アンギオエンハンシン−Ｉ（式Ｉの化合物、２０μｇ／ｍＬ）の処置で強化された分化を示す。パネルｄは、管状構造を形成する細長い表現型を示す、アンギオエンハンシン−Ｉ（４０μｇ／ｍＬ）で処置された細胞を示す。パネルｅは、屈折性の細長い細胞を示す、アンギオエンハンシン−ＩＩ（式ＩＩの化合物、１０μｇ／ｍＬ）で処置された細胞を示す。パネルｆは、血管内皮細胞の分化の典型的な特徴を有する、細長い表現型を示す、アンギオエンハンシン−ＩＩ（２０μｇ／ｍＬ）で処置された細胞を示す。パネルｇにおいて、管状構造を形成する細長く、かつ円形の表現型を示す、アンギオエンハンシン−ＩＩ（４０μｇ／ｍＬ）で処置された細胞が示される。
【００２２】
【図３ａ−ｃ】図３はアンギオエンハンシンで強化された毛細血管様管形成を示すデータを示す。パネルａは、２２時間培養したコントロールヒト大動脈内皮細胞（HAEC）第７継代、はあまり毛細血管様管を形成しなかったことを示す。パネルｂは、アンギオエンハンシン−Ｉ（式Ｉの化合物、５μｇ／ｍＬ）で強化された、無処置対照よりもはるかに多くの毛細血管様管構造の成長を示す。パネルｃは、アンギオエンハンシン−ＩＩ（式ＩＩの化合物）で強化された、無処置対照よりは多いが、アンギオエンハンシン−Ｉによる処置よりは少ない、毛細血管様管の成長を示す。
【図３Ｄ】Ｄは、様々な濃度の式Ｉ又は式ＩＩの化合物のアンギオエンハンシンによる処置後の、毛細血管様管の全長を示すグラフである。
【００２３】
【図４】図４はアンギオエンハンシン処置が虚血心筋における血管形成を誘導したことを示す。Ｃ．2週間後のLADの結紮は、ベヒクルで処置された心臓の梗塞領域は、主に線維化を示した。Ａ−Ｉ．ＬＡＤ結紮の２週間後の、アンギオエンハンシン−Ｉ（式Ｉの化合物）で処置された心臓における梗塞領域。赤血球で満たされた多くの新たに形成された側副血管が見られた。Ａ−ＩＩ．ＬＡＤ結紮の２週間後の、アンギオエンハンシン−ＩＩ（式ＩＩの化合物）で処置された心臓における梗塞領域であり、赤血球で満たされた多くの新たに形成された血管が観察された。Ｃ１．無処置対照の心臓におけるＬＡＤの部分的結紮の２週間後の慢性虚血心。Ａ１−Ｉ．ベヒクルで処置された心臓（Ｃ１）と比較してより多くの血管を示す、ＬＡＤの部分的結紮及びアンギオエンハンシン−Ｉ処置の２週間後の慢性虚血心。Ａ１−ＩＩ．2週間後のLAD部分結紮及び2週間アンギオエンハンシン−ＩＩによる治療は、治療を受けた慢性虚血性心は、非処理対照の心臓（C1）のそれよりも血管を示す。アンギオエンハンシン- I又はIIの治療虚血性心における血管密度は、非処理対照の心の中でそれよりも平均すると高かった。
【００２４】
【図５−１】図５は虚血実験動物における心機能の心エコー評価を示す。Ａ：パネルａｓは、アンギオエンハンシンで処置されたＣＨＤ心臓の収縮末期径の代表的な画像を示す。パネルａｄは、同じ動物の拡張末期径の代表的な心エコー画像を示す。パネルｃｓは、ベヒクルで処置されたＣＨＤ心臓の収縮末期径の代表的な画像を示す。パネルｃｄは、同じ動物の拡張末期径の代表的な心エコー画像を示す。
【図５−２】Ｂは、アンギオエンハンシン−Ｉ又はＩＩで処置された心臓及びベヒクルで処置された心臓におけるＬＶＥＦレベルを示すグラフである（ｐ＜０．００１）。Ｃは、アンギオエンハンシン−Ｉ又はＩＩで処置された心臓及びベヒクルで処置された心臓におけるＬＶＦＳレベルを示すグラフである（ｐ＜０．００１）。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
種々の態様では、本開示は、冠動脈性心疾患を予防又は治療するための化合物、抽出物、及び方法を提供する。本明細書に提供する化合物は、開示された方法に有用である薬学的組成物及び薬剤に製剤化することができる。また、薬学的製剤及び薬剤の調製における化合物及び抽出物の使用を提供する。
【００２６】
本技術のある特定の態様、様式、実施形態、変化形、及び特徴は、本技術の実質的な理解を提供するために、様々な詳細レベルで以下に記載されることを理解されたい。以下の用語は、文脈上別段の明確な指示がない限り、以下に記載される通りに全体にわたって使用される。
【００２７】
概して、ある特定の元素、例えば水素又はＨへの言及は、該元素の全ての同位体を含むよう意図される。例えば、Ｒ基が水素又はＨを含むと定義される場合、それはまた、重水素及び三重水素も含む。したがって、三重水素、14Ｃ、32Ｐ、及び35Ｓ等の放射性同位体を含む化合物は、本技術の範囲内である。かかるラベルを本技術の化合物に挿入するための手順は、本明細書の開示に基づき、当業者には容易に明らかとなるであろう。
【００２８】
概して、「置換された」は、その中に含有される水素原子への１つ以上の結合が、非水素又は非炭素原子への結合によって置き換えられる、以下に定義されるような有機基（例えば、アルキル基）を指す。置換された基はまた、炭素又は水素原子への１つ以上の結合が、ヘテロ原子への二重又は三重結合を含む１つ以上の結合によって置き換えられる、基を含む。したがって、置換された基は、別段の定めがない限り、１つ以上の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、置換された基は、１、２、３、４、５、又は６個の置換基で置換される。置換基の例としては、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ）；ヒドロキシル；アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルアルコキシ基；カルボニル（オキソ）；カルボキシル；エステル；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；チオール；スルフィド；スルホキシド；スルホン；スルホニル；スルホンアミド；アミン；Ｎ−オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；アミド；尿素；アミジン；グアニジン；エナミン；イミド；イソシアン酸塩；イソチオシアン酸塩；シアン酸塩；チオシアン酸塩；イミン；ニトロ基；ニトリル（すなわち、ＣＮ）等が挙げられる。置換はまた、多重置換、例えば、ジアルキル、ジアリール等の二置換基も含む。
【００２９】
置換環状基、例えば置換シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール基はまた、水素原子への結合が炭素原子への結合によって置き換えられる、環及び縮合環系を含む。したがって、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール基はまた、以下に定義されるように、置換又は非置換のアルキル、アルケニル、及びアルキニル基で置換されてもよい。
【００３０】
アルキル基は、１〜１２個の炭素原子、典型的には、１〜１０個の炭素、いくつかの実施形態では、１〜８、１〜６、又は１〜４個の炭素原子を有する、直鎖及び分枝鎖アルキル基を含む。直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、及びｎ−オクチル基等の基が挙げられる。分枝鎖アルキル基の例としては、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、及び２，２−ジメチルプロピル基が挙げられるがこれらに限定されない。代表的な置換アルキル基は、上記のような置換基で１回以上置換されてもよく、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ））、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、カルボキシアルキル等を含むがこれらに限定されない。
【００３１】
シクロアルキル基は、環中に３〜１４個の炭素原子、又はいくつかの実施形態では、３〜１２、３〜１０、３〜８、又は３、４、５、若しくは６個の炭素原子を有する、単環式、二環式、又は三環式アルキル基を含む。例示的な単環式シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチル基が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３〜８個の環員を有し、他の実施形態では、環炭素原子の数は、３〜５、３〜６、又は３〜７個に及ぶ。二環式及び三環式環系としては、アダマンチル等であるがこれに限定されない、架橋シクロアルキル基、及びデカリニルであるがこれに限定されない、縮合環の両方等が挙げられる。置換シクロアルキル基は、上記に定義するように、非水素及び非炭素基で１回以上置換されてもよい。しかしながら、置換シクロアルキル基はまた、上記に定義するように、直鎖又は分枝鎖アルキル基で置換される環も含む。代表的な置換シクロアルキル基は、一置換又は２回以上置換されてもよく、上に列挙されるような置換基で置換されてもよい、２，２−、２，３−、２，４−、２，５−、又は２，６−二置換シクロヘキシル基等であるがこれに限定されない。
【００３２】
シクロアルキルアルキル基は、アルキル基の水素又は炭素結合が上記に定義するようなシクロアルキル基への結合で置き換えられる、上記に定義するようなアルキル基である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルアルキル基は、４〜１６個の炭素原子、４〜１２個の炭素原子、及び典型的には、４〜１０個の炭素原子を有する。置換シクロアルキルアルキル基は、基のアルキル、シクロアルキル、又はアルキル及びシクロアルキル部分の両方において置換されてもよい。代表的な置換シクロアルキルアルキル基は、一置換又は２回以上置換されてもよく、例えば、上に列挙されるような置換基で一、二、又は三置換されてもよいがこれらに限定されない。
【００３３】
アルケニル基は、少なくとも１つの二重結合が２個の炭素原子間に存在することを除いて、上記に定義するような直鎖及び分枝鎖アルキル基を含む。したがって、アルケニル基は、２〜１２個の炭素原子、典型的には、２〜１０個の炭素、又はいくつかの実施形態では、２〜８、２〜６、若しくは２〜４個の炭素原子を有する。例としては、特に、ビニル、アリル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ3）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2、−Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ（ＣＨ3）、−Ｃ（ＣＨ2ＣＨ3）＝ＣＨ2が挙げられるがこれらに限定されない。代表的な置換アルケニル基は、一置換又は２回以上置換されてもよく、例えば、上に列挙されるような置換基で一、二、又は三置換されてもよいがこれらに限定されない。
【００３４】
アリール基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。本明細書のアリール基は、単環式、二環式、及び三環式環系を含む。したがって、アリール基としては、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、フルオレニル、フェナントレニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、ペンタレニル、及びナフチル基が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール基は、基の環部分に、６〜１４個の炭素を含有し、他の実施形態では、６〜１２又は６〜１０個の炭素原子さえ含有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、フェニル又はナフチルである。「アリール基」という句は、縮合芳香族脂肪族環系等の縮合環を含有する基（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル等）を含むが、環員のうちの１つに結合したアルキル又はハロ基等の他の基を有するアリール基を含まない。むしろ、トリル等の基は、置換アリール基と称される。代表的な置換アリール基は、一置換又は２回以上置換されてもよい。例えば、一置換アリール基としては、上に列挙されるような置換基で置換されてもよい、２−、３−、４−、５−、又は６−置換フェニル又はナフチル基が挙げられるがこれらに限定されない。
【００３５】
アラルキル基は、アルキル基の水素又は炭素結合が上記に定義するようなアリール基への結合で置き換えられる、上記に定義するようなアルキル基である。いくつかの実施形態では、アラルキル基は、７〜１６個の炭素原子、７〜１４個の炭素原子、又は７〜１２個の炭素原子を含有する。置換アラルキル基は、基のアルキル、アリール、又はアルキル及びアリール部分の両方において置換されてもよい。代表的なアラルキル基としては、ベンジル及びフェネチル基、並びに４−インダニルエチル等の縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基が挙げられるがこれらに限定されない。代表的な置換アラルキル基は、上に列挙されるような置換基で１回以上置換されてもよい。
【００３６】
ヘテロシクリル基は、３個以上の環員を含有する非芳香環化合物を含み、そのうちの１つ以上がＮ、Ｏ、及びＳ等であるがこれらに限定されないヘテロ原子である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、３〜１６個の環員を有する単環式、二環式、又は三環式環を含むが、他のそのような基は、３〜６、３〜１０、３〜１２、又は３〜１４個の環員を有する。ヘテロシクリル基は、例えば、イミダゾリニル及びイミダゾリジニル基等の部分的不飽和及び飽和環系を包含する。「ヘテロシクリル基」という句は、例えば、ヘキサヒドロピロリジンを含む、縮合環種を含む。この句はまた、キヌクリジル等であるがこれに限定されないヘテロ原子を含有する、架橋多環式環系を含む。しかしながら、この句は、環員のうちの１つに結合したアルキル、オキソ、又はハロ基等の他の基を有するヘテロシクリル基を含まない。むしろ、これらは、「置換ヘテロシクリル基」と称される。ヘテロシクリル基としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアン、ジチアニル、ピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾチアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、及びテトラヒドロキノリニル基が挙げられるがこれらに限定されない。代表的な置換ヘテロシクリル基は、一置換又は２回以上置換されてもよく、上に列挙されるような様々な置換基で２−、３−、４−、５−、又は６−置換、又は二置換される、モルホリニル基等であるがこれに限定されない。
【００３７】
ヘテロアリール基は、５個以上の環員を含有する芳香環化合物であり、そのうちの１つ以上がＮ、Ｏ、及びＳ等であるがこれらに限定されないヘテロ原子である。ヘテロアリール基としては、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル（ピロロピリジニル）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル（アザベンゾイミダゾリル）、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾロピリジニル、チアナフチル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、及びキナゾリニル基等の基が挙げられるがこれらに限定されない。ヘテロアリール基は、インドリル基等の全ての環が芳香族である縮合環化合物を含み、２，３−ジヒドロインドリル基等の環のうちの１個のみが芳香族である縮合環化合物を含む。「ヘテロアリール基」という句は、縮合環化合物を含むが、この句は、アルキル基等、環員のうちの１つに結合した他の基を有するヘテロアリール基を含まない。むしろ、かかる置換を有するヘテロアリール基は、「置換ヘテロアリール基」と称される。代表的な置換ヘテロアリール基は、上に列挙されるような様々な置換基で１回以上置換されてもよい。
【００３８】
ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の水素又は炭素結合が上記に定義するようなヘテロシクリル基への結合で置き換えられる、上記に定義するようなアルキル基である。置換ヘテロシクリルアルキル基は、基のアルキル基、ヘテロシクリル、又はアルキル及びヘテロシクリル部分の両方において置換されてもよい。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、モルホリン−４−イル−エチル、ピペラジン−１−イル−メチル、テトラヒドロフラン−２−イル−エチル、及びピペリジニル−プロピルが挙げられるがこれらに限定されない。代表的な置換ヘテロシクリルアルキル基は、上に列挙されるような置換基で１回以上置換されてもよい。
【００３９】
ヘテロアラルキル基は、アルキル基の水素又は炭素結合が上記に定義するようなヘテロアリール基への結合で置き換えられる、上記に定義するようなアルキル基である。置換ヘテロアラルキル基は、基のアルキル、ヘテロアリール、又はアルキル及びヘテロアリール部分の両方において置換されてもよい。代表的な置換ヘテロアラルキル基は、上に列挙されるような置換基で１回以上置換されてもよい。
【００４０】
本技術の化合物内で２つ以上の付着点（すなわち、二価、三価、又は多価）を有する、本明細書に記載する基は、接尾語「エン」の使用によって表される。例えば、二価アルキル基は、アルキレン基であり、二価アリール基は、アリーレン基であり、二価ヘテロアリール基は、二価ヘテロアリーレン基である等である。本技術の化合物への単一の付着点を有する置換基は、「エン」表示を使用して称されない。したがって、例えば、クロロエチルは、本明細書においてクロロエチレンと称されない。
【００４１】
アルコキシ及びシクロアルコキシ基は、水素原子への結合が上でに定義するような置換又は非置換のアルキル基の炭素原子への結合によって置き換えられる、ヒドロキシル基（−ＯＨ）である。直鎖アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が挙げられるがこれらに限定されない。分枝鎖アルコキシ基の例としては、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ、イソヘキソキシ等が挙げられるがこれらに限定されない。シクロアルコキシ基の例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられるがこれらに限定されない。代表的な置換アルコキシ基は、上に列挙されるような置換基で１回以上置換されてもよい。
【００４２】
「アリールオキシ」及び「アリールアルコキシ」という用語はそれぞれ、アルキルにおいて、酸素原子に結合した置換又は非置換のアリール基、及び酸素原子に結合した置換又は非置換のアラルキル基を指す。例としては、フェノキシ、ナフチルオキシ、及びベンジルオキシが挙げられるがこれらに限定されない。代表的な置換アリールオキシ及びアリールアルコキシ基は、上に列挙されるような置換基で１回以上置換されてもよい。
【００４３】
ここで使用される「カルボキシル」及び「カルボキシ」という用語は、−ＣＯＯＨ基を指す。
【００４４】
ここで使用される「エステル」という用語は、−ＣＯＯＲ30基を指す。Ｒ30は、本明細書に定義されるような置換又は非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリル基である。
【００４５】
「アミド（ａｍｉｄｅ）」（又は「アミド」（ａｍｉｄｏ））という用語は、Ｃ−及びＮ−アミド基、すなわち、それぞれ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ31Ｒ32及びＮＲ31Ｃ（Ｏ）Ｒ32基を含む。Ｒ31及びＲ32は独立して、本明細書に定義されるような水素、又は置換若しくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、若しくはヘテロシクリル基である。したがって、アミド基としては、カルバモイル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2）及びホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４６】
ウレタン基は、Ｎ−及びＯ−ウレタン基、すなわち、それぞれ、−ＮＲ33Ｃ（Ｏ）ＯＲ34及びＯＣ（Ｏ）ＮＲ33Ｒ34基を含む。Ｒ33及びＲ34は独立して、本明細書に定義されるような置換又は非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリル基である。Ｒ33はまた、−Ｈであってもよい。
【００４７】
ここで使用される「アミン（ａｍｉｎｅ）」（又は「アミノ」（ａｍｉｎｏ））という用語は、−ＮＨＲ35及びＮＲ36Ｒ37基を指し、Ｒ35、Ｒ36、及びＲ37は独立して、水素、又は本明細書に定義されるような置換若しくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、若しくはヘテロシクリル基である。いくつかの実施形態では、アミンは、ＮＨ2、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、フェニルアミノ、又はベンジルアミノである。
【００４８】
「スルホンアミド」という用語は、Ｓ−及びＮ−スルホンアミド基、すなわち、それぞれ、−ＳＯ2ＮＲ38Ｒ39及びＮＲ38ＳＯ2Ｒ39基を含む。Ｒ38及びＲ39は独立して、水素、又は本明細書に定義されるような置換若しくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、若しくはヘテロシクリル基である。したがって、スルホンアミド基としては、スルファモイル基（−ＳＯ2ＮＨ2）が挙げられるがこれに限定されない。
【００４９】
「チオール」という用語が−ＳＨ基を指し、スルフィドは、−ＳＲ40基を含み、スルホキシドは、−Ｓ（Ｏ）Ｒ41基を含み、スルホンは、−ＳＯ2Ｒ42基を含み、スルホニルは、−ＳＯ2ＯＲ43を含む。Ｒ40、Ｒ41、Ｒ42、及びＲ43はそれぞれ独立して、本明細書に定義されるような置換又は非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル基である。
【００５０】
「尿素」という用語は、−ＮＲ44−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ45Ｒ46基を指す。Ｒ44、Ｒ45、及びＲ46基は独立して、水素、又は本明細書に定義されるような置換若しくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、若しくはヘテロシクリルアルキル基である。
【００５１】
「アミジン」という用語は、−Ｃ（ＮＲ47）ＮＲ48Ｒ49及びＮＲ47Ｃ（ＮＲ48）Ｒ49を指し、Ｒ47、Ｒ48、及びＲ49はそれぞれ独立して、水素、又は本明細書に定義されるような置換若しくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、若しくはヘテロシクリルアルキル基である。
【００５２】
「グアニジン」という用語は、−ＮＲ50Ｃ（ＮＲ51）ＮＲ52Ｒ53を指し、Ｒ50、Ｒ51、Ｒ52、及びＲ53はそれぞれ独立して、水素、又は本明細書に定義されるような置換若しくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、若しくはヘテロシクリルアルキル基である。
【００５３】
「エナミン」という用語は、−Ｃ（Ｒ54）＝Ｃ（Ｒ55）ＮＲ56Ｒ57及びＮＲ54Ｃ（Ｒ55）＝Ｃ（Ｒ56）Ｒ57を指し、Ｒ54、Ｒ55、Ｒ56、及びＲ57はそれぞれ独立して、水素、本明細書に定義されるような置換又は非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、若しくはヘテロシクリルアルキル基である。
【００５４】
「イミド」という用語は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ58Ｃ（Ｏ）Ｒ59を指し、Ｒ58及びＲ59はそれぞれ独立して、水素、又は本明細書に定義されるような置換若しくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、若しくはヘテロシクリルアルキル基である。
【００５５】
「イミン」という用語は、−ＣＲ60（ＮＲ61）及びＮ（ＣＲ60Ｒ61）基を指し、Ｒ60及びＲ61はそれぞれ独立して、水素、又は本明細書に定義されるような置換若しくは非置換のアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアラルキル、ヘテロシクリル、若しくはヘテロシクリルアルキル基であり、ただし、Ｒ60及びＲ61は、両方ともが同時に水素であることはない。
【００５６】
「脱離基」という用語は、化学反応中に別の原子又は原子の基（例えば、アミン、チオール、カルバニオン等の求核試薬）によって置き換えられ得る、原子又は原子の基を指す。例示的な脱離基は、当該技術分野においてよく知られており、ハロゲン基（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホン酸基（例えば、メシラート、トシラート、トリフラート）、置換アルキルスルホン酸基（例えば、スルホン酸ハロアルキル）；Ｃ6−アリールオキシ又は置換Ｃ6−アリールオキシ基；アシルオキシ基等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００５７】
ヒドロキシル基、アミン基、カルボキシ基、及びチオール基に関する「保護された」という用語は、保護基によって望ましくない反応から保護されるこれらの官能性の形態を指す。ヒドロキシル、アミノ、カルボキシ、及びチオール保護基等の保護基は、当業者に知られており、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，（３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９）に記載されるようなよく知られている手順を使用して付加又は除去することができる。保護ヒドロキシル基の例としては、ｔ−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシラン等であるがこれらに限定されない試薬とヒドロキシル基の反応によって得られるようなシリルエーテル；メトキシメチルエーテル、メチチオメチル（ｍｅｔｈｙｔｈｉｏｍｅｔｈｙｌ）エーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテル等であるがこれらに限定されない、置換メチル及びエチルエーテル；ベンゾイル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、及びトリフルオロ酢酸エステル等であるがこれらに限定されないエステルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５８】
アミノ保護基（Ｎ−保護基としても知られる）は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、ａ−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル等のアシル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル等のスルホニル基；ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニル等のカルバメート形成基；ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチル等のアルキル基；及びトリメチルシリル等のシリル基を含む。典型的なアミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）が挙げられる。
【００５９】
保護チオール基の例としては、Ｓ−ベンジルチオエーテル、Ｓ−ｔ−ブチルチオエーテル、及びＳ−４−ピコリルチオエーテル等のチオエーテル；ヘミチオ、ジチオ、及びアミノチオアセタール等の置換Ｓ−メチル誘導体；並びにその他が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６０】
代表的なカルボキシ保護基は、Ｃ1〜Ｃ8アルキル（例えば、メチル、エチル、又は第三級ブチル等）；トリクロリフタイ（ｔｒｉｃｈｌｏｒｙｐｈｔｙｅ）等のハロアルキル；アリル等のアルケニル；シクロアルキル、及びシクロヘキシル、シクロペンチル等のその置換誘導体；シクロアルキルアルキル、及びシクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル等のその置換誘導体；アリールアルキル、例えば、フェネチル又はベンジル、及びアルコキシベンジル又はニトロベンジル基等のその置換誘導体；アリールアルケニル、例えば、フェニルエテニル等；アリール、及び例えば、５−インダニル等のその置換誘導体；ジアルキルアミノアルキル（例えば、ジメチルアミノエチル等）；アセトキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソブチリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、１−（プロピオニルオキシ）−１−エチル、１−（ピバロイルオキシｌ）−１−エチル、１−メチル−１−（プロピオニルオキシ）−１−エチル、ピバロイルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル等のアルカノイルオキシアルキル基；シクロプロピルカルボニルオキシメチル、シクロブチルカルボニルオキシメチル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル等のシクロアルカノイルオキシアルキル基；ベンゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキシエチル等のアロイルオキシアルキル；ベンジルカルボニルオキシメチル、２−ベンジルカルボニルオキシエチル等のアリールアルキルカルボニルオキシアルキル；メトキシカルボニルメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニル−１−エチル等のアルコキシカルボニルアルキル；メトキシカルボニルオキシメチル、ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、１−エトキシカルボニルオキシ−１−エチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エチル等のアルコキシカルボニルオキシアルキル；ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノメチル等のアルコキシカルボニルアミノアルキル；メチルアミノカルボニルアミノメチル等のアルキルアミノカルボニルアミノアルキル；アセチルアミノメチル等のアルカノイルアミノアルキル；４−メチルピペラジニルカルボニルオキシメチル等のヘテロシクリルカルボニルオキシアルキル；ジメチルアミノカルボニルメチル、ジエチルアミノカルボニルメチル等のジアルキルアミノカルボニルアルキル；（５−ｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル等の（５−（アルキル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）アルキル；及び（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル等の（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）アルキルである。
【００６１】
当業者は、本技術の化合物が互変異性、立体配座異性、幾何異性、及び／又は立体異性の現象を示し得ることを理解するであろう。本明細書及び特許請求の範囲の範囲内にある式の図が、可能な互変異性体、配座異性体、立体異性体、又は幾何異性体のうちの１つのみしか表すことができないため、本技術が、本明細書に記載する有用性のうちの１つ以上を有する化合物の任意の互変異性体、配座異性体、立体異性体、及び／又は幾何異性体、並びにこれらの様々な異なる形態の混合物を包含することを理解されたい。
【００６２】
「互変異性体」という用語は、相互に平衡状態にある化合物の異性体を指す。異性体の存在及び濃度は、化合物が見られる環境によって左右され、例えば、化合物が固体であるか、又は有機溶液若しくは水溶液中にあるかどうかによって異なり得る。
【００６３】
当業者には容易に理解されるように、多様な官能基及び他の構造が互変異性を示し得、本明細書に記載するような化合物の全ての互変異性体は、本技術の範囲内である。
【００６４】
化合物の立体異性体（光学異性体としても知られる）は、特定の立体化学が明示的に示されない限り、構造の全てのキラル、ジアステレオマー、及びラセミ体を含む。したがって、本技術で使用される化合物は、描写から明らかなように、任意又は全ての不斉原子において、濃縮又は分解された光学異性体を含む。ラセミ及びジアステレオマー混合物の両方、並びに個々の光学異性体は、それらの鏡像異性体又はジアステレオマーパートナーを実質的に含まないように単離又は合成することができ、これらの立体異性体は全て、本技術の範囲内である。
【００６５】
本技術の化合物は、プロドラッグ及びバイオイソスターとして存在してもよい。ここで使用される「プロドラッグ」は、親分子中の望ましくない特性を変更又は排除するために、過渡的な方法で使用される１つ以上の特異的保護基の付着による、化合物の不活性形を指し、それは、いったん投与されると体内（インビボ）で活性化合物に代謝されるか、変換される。ここで使用される「バイオイソスター」という用語は、原子又は原子の基の、別の概して類似する原子又は原子の基との交換から得られる化合物を指す。バイオイソスター置換の目的は、親化合物と同様の生物学的特性を有する新しい化合物を作成することである。バイオイソスター置換は、物理化学的又は位相的に基づき得る。
【００６６】
本技術の化合物は、溶媒和物、特に水和物として存在してもよい。水和物は、化合物若しくは化合物を含む組成物の製造中に形成されてもよく、又は水和物は、化合物の吸湿性によって長い時間をかけて形成されてもよい。本技術の化合物は、特に、ＤＭＦ、エーテル、及びアルコール溶媒和物を含む、有機溶媒和物としても存在してもよい。いかなる特定の溶媒和物の特定及び調製も、合成有機化学又は医薬品化学の当業者の技術の範囲内である。
【００６７】
本願で使用される「官能性誘導体」という用語は、親化合物と比較して１つ以上の面において有利であり得る、本技術の化合物のプロドラッグ、バイオイソスター、Ｎ−オキシド、薬学的に許容される塩、又は様々な異性体を意味する。官能性誘導体を作製する方法は、当該技術分野においてよく知られている。官能性誘導体を作製するための様々なハイスループット化学合成法は、当該技術分野において知られている。例えば、コンビナトリアル化学は、化合物ライブラリの急速な拡大をもたらし、それは、様々な高効率バイオスクリーニング技術と連結された時に、有用な官能性誘導体の効率的な発見及び単離をもたらすことができる。
【００６８】
ここで使用されるように、対象への薬剤又は薬物の「投与」は、その目的とする機能を果たすように、化合物を対象に導入又は送達する任意の経路を含む。投与は、経口、鼻腔内、非経口（静脈内、筋肉内、腹腔内、若しくは皮下）、直腸、又は局所を含む任意の好適な経路によって実行することができる。投与は、自己投与及び別の人物による投与を含む。また、記載されるような病状の治療及び予防の様々な様式は、「実質的」であることを意味するよう意図され、それは、完全な、及び完全には満たない治療又は予防を含み、そこでは、ある種の生物学的及び医学的に関連する結果が達成される、ことを理解されたい。
【００６９】
ここで使用されるように、組成物の「有効量」又は「薬学的有効量」又は「治療有効量」という用語は、所望の治療的及び／又は予防的効果をもたらすために十分な量、例えば、治療されている疾病と関連付けられる症状の予防又は低減をもたらす量である。有効量の一例としては、冠動脈性心疾患を含む心疾患の治療又は予防、及び虚血性心疾患によって引き起こされた壊死又は損傷心臓組織における血行再建の促進が挙げられるがこれらに限定されない、治療的（薬学的）使用のための、許容される毒性及びバイオアベイラビリティレベルをもたらす量又は投与量が挙げられる。有効量の別の例としては、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦ、及びＦＧＦを含む血管新生因子の発現をアップレギュレーションすることが可能である量又は投与量が挙げられる。
【００７０】
対象に投与される本技術の組成物の量は、疾病の種類及び重症度、並びに全体的健康、年齢、性別、体重、及び薬物への耐性等の個人の特徴によって左右される。また、それは、疾病の度合い、重症度、及び種類によっても左右される。当業者は、これら及び他の要因に応じて適切な投与量を決定することができる。本技術の組成物はまた、１つ以上の追加の治療的化合物と組み合わせて投与することもできる。当業者が本技術の特定の薬物及び組成物に対する投与の適切なタイミング、順序、及び量を決定することに何の困難もないであろう。
【００７１】
ここで使用される「疾病」又は「病状」という用語は、同じ意味で使用され、治療及び／又は予防が望ましい１つ以上の身体的及び／又は心理的症状を呈する任意の状態又は疾病を含むがこれに限定されず、すでに及び新たに特定された疾病及び他の疾患を含む。例えば、病状は、冠動脈性心疾患であり得る。
【００７２】
ここで使用される「対象」又は「患者」という用語は、哺乳動物である。典型的には、対象は、ヒトであるが、動物、例えば、家庭用動物（例えば、犬、猫等）、家畜（例えば、牛、羊、豚、馬等）、及び実験動物（例えば、猿、ラット、マウス、ウサギ、モルモット等）であってもよい。
【００７３】
ここで使用される「治療すること」又は「治療」又は「緩和」という用語は、治療的治療及び予防的又は防止的対策の両方を指し、目的は、標的とする病的状態又は疾患を予防するか、又は遅らせる（減少させる）ことである。本技術の方法に従って治療薬を投与された後、対象が、特定の疾病又は状態の１つ以上の兆候及び症状の観察可能及び／又は測定可能な低減又は非存在を示す場合、対象は、疾患に対して成功裏に「治療された」という。
【００７４】
ここで使用される「薬学的に許容される塩及びエステル」は、薬学的に許容され、所望の薬理学的特性を有する塩及びエステルを指す。かかる塩は、薬剤中に存在する酸性プロトンが無機又は有機塩基と反応することが可能である場合に形成され得る塩を含む。好適な無機塩は、アルカリ金属、例えば、ナトリウム及びカリウム、マグネシウム、カルシウム、並びにアルミニウムで形成されるものを含む。好適な有機塩は、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等、アミン塩基等の有機塩基で形成されるものを含む。かかる塩はまた、無機酸（例えば、塩酸及び臭化水素酸）及び有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸、並びにメタンスルホン酸及びベンゼンスルホン酸等のアルカン−及びアレーン−スルホン酸）で形成される酸付加塩を含む。薬学的に許容されるエステルは、薬剤中に存在するカルボキシ、スルホニルオキシ、及びホスホノオキシ基から形成されるエステル、例えば、Ｃ1-6アルキルエステルを含む。２つの酸性基が存在する時、薬学的に許容される塩又はエステルは、一酸−一塩若しくはエステル、又は二塩若しくはエステルであってもよく、同様に、３つ以上の酸性基が存在する場合、かかる基の一部又は全部が塩化又はエステル化され得る。本技術において挙げられる薬剤は、非塩化若しくは非エステル化形態、又は塩化及び／若しくはエステル化形態で存在してもよく、かかる薬剤の命名は、元の（非塩化及び非エステル化）化合物、並びにその薬学的に許容される塩及びエステルの両方を含むよう意図される。
【００７５】
ここで使用される「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、薬剤投与に適合する、あらゆる溶媒、分散媒質、コーティング、抗菌及び抗真菌化合物、等張剤、並びに吸収遅延化合物等を含むよう意図される。
【００７６】
かかる担体又は希釈剤の例としては、水、生理食塩水、リンガー溶液、デキストロース溶液、及び５％ヒト血清アルブミンが挙げられるがこれらに限定されない。また、リポソーム及び固定油等の非水媒体が使用されてもよい。薬学的に活性な物質のためのかかる媒体及び化合物の使用は、当該技術分野においてよく知られている。任意の従来の媒体又は化合物が薬剤と不適合である場合を除いて、組成物中のその使用は考慮される。補助活性化合物もまた、組成物中に組み込むことができる。
【００７７】
心疾患の予防又は治療のための方法及び組成物
冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）は、いまだに早死にの最も一般的な原因である。狭窄／閉塞動脈に機能的にバイパスを形成するための、新たに形成された官能性冠状側枝による損傷冠血管の再構成は、ＣＨＤのための治癒的な治療を提供し得る。
【００７８】
本技術は、様々な植物からの薬剤及び／又は抽出物及び化合物、並びにかかる化合物の誘導体により、様々な疾病又は病状を治療又は予防する方法を提供する。一態様によると、本技術は、治療を必要としている対象におけるＣＨＤを含む心疾患を治療又は予防する方法を提供し、それは、本明細書に記載する有効量の化合物、組成物、活性画分、又は抽出物を対象に投与することを含む。他の態様では、本技術は、全虚血／梗塞領域にわたって虚血／梗塞心臓組織に酸素及び栄養素を供給する新しい側副血管の成長を刺激するための方法及び組成物を提供し、該方法は、本明細書に記載する有効量の化合物、組成物、活性画分、又は抽出物を、それらを必要としている対象に投与することを含む。改善されるＣＨＤ又はその症状の影響は、胸痛、息切れ、脱力感、失神発作、意識状態の変化、四肢疼痛、発作性夜間呼吸困難、起座呼吸、一過性虚血発作、及び患者によって経験される他のそのような現象のうちの１つ以上であり得る。ＣＨＤにおける臨床兆候はまた、所見、例えばＥＣＧ又は心エコー異常、末梢脈拍の変化、動脈雑音、異常心音、心拍数、頸静脈怒張、神経学的変化、及び臨床医によって識別される他の所見を含む。
【００７９】
本方法で使用される組成物は、ＣＨＤを含む心疾患を治療又は予防することができる好適な薬剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、薬剤は、抽出物、例えば、植物ナニワイバラの有機抽出物である。例示的な実施形態では、薬剤は、ナニワイバラのメタノール／エタノール抽出物又はその活性画分である。一実施形態では、活性画分は、ＦＲＬ−Ｂである。いくつかの実施形態では、活性画分は、ＦＲＬ−Ｂ−１である。他の実施形態では、活性画分は、ＦＲＬ−Ｂ−１−１である。さらに他の実施形態では、活性画分は、ＦＲＬ−Ｂ−１−１−２である。一実施形態では、活性画分は、ＦＲＬ−Ｅである。いくつかの実施形態では、活性画分は、ＦＲＬ−Ｅ−３である。ある特定の実施形態では、薬剤は、ペズンクラギン（ｐｅｎｄｕｎｃｕｌａｇｉｎ）、ポテンチリン、又はその誘導体等の加水分解性タンニンを含むタンニンである。一実施形態では、薬剤は、本明細書に示す、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＩＩＥ）、（ＩＩＩＦ）、（ＩＩＩＧ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、若しくは（ＸＩＩ）を有する実質的に純粋な化合物又はそれらの混合物、並びにそれらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を含む。
【００８０】
一実施形態では、薬剤は、式（Ｉ）の化合物であり、以下の構造、
【化５】
2015164963.tif 000007
それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を有し、
式中、
各Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ニトリル、又は置換若しくは非置換のＣ1−Ｃ6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、及びアルカノイルオキシ基から独立して選択され、
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ、Ｒ2がＨである時、Ｒ3がＯ−Ｒ１であり、Ｒ2がＯ−Ｒ1である時、Ｒ3がＨであるように、Ｈ又はＯ−Ｒ1である。
【００８１】
一実施形態では、薬剤は、式（ＩＩ）の化合物であり、以下の構造、
【化６】
2015164963.tif 000008
それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を有し、
式中、
各Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ニトリル、又は置換若しくは非置換のＣ1−Ｃ6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、及びアルカノイルオキシ基から独立して選択される。
【００８２】
一実施形態では、薬剤は、式（ＩＡ）の化合物であり、以下の構造、
【化７】
2015164963.tif 000009
それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を有し、
式中、
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ、Ｒ2がＨである時、Ｒ3がＯ−Ｒ１であり、Ｒ2がＯ−Ｒ1である時、Ｒ3がＨであるように、Ｈ又はＯ−Ｒ1である。
【００８３】
一実施形態では、薬剤は、式（ＩＩＡ）の化合物であり、以下の構造、
【化８】
2015164963.tif 000010
それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を有し、
式ＩＡの化合物は、ペズンクラギン（Ｐｅｕｎｃｕｌａｇｉｎ）として一般に知られており、式ＩＩＡの化合物は、ポテンチリン又はガロイル−ペズンクラギンとして一般に知られている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＡ、及びＩＩＡの化合物は、以下「アンギオエンハンシン」と称される。
【００８４】
当業者は、式Ｉ及びＩＩの主鎖化合物が上記のように様々な位置で置換基を有することができ、それにもかかわらずそれらの生物活性を保持することができることを理解するであろう。したがって、式Ｉ及びＩＩの化合物は、主鎖化合物自体及び同様の生物学的活性を有するその置換変異形を包含する。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＡ、及びＩＩＡの化合物は、本明細書に記載するような立体異性体、互変異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、及び他の官能性誘導体を含んでもよい。本技術はまた、式Ｉ及び式ＩＩの化合物の誘導体、プロドラッグ、及びバイオイソスターを含んでもよい。開示されたアンギオエンハンシン化合物が属するタンニンは、従来、非活性成分と評価され、研究者らは、植物薬中の活性成分を特定する過程で、通常、タンニンを残渣物として廃棄する。式Ｉ、ＩＩ、ＩＡ、又はＩＩＡの化合物等のアンギオエンハンシンは、天然資源、特に植物から単離されてもよく、又はそれらは、当該技術分野において知られている合成技術を使用して合成されてもよく、全又は半化学合成によって得ることができる。これらの化合物は、インビトロで血管内皮細胞の毛細血管様管構造形成を誘発し、虚血／梗塞心筋層における新しい冠側副血管の成長及び心筋細胞のさらなる虚血性壊死の予防を促進することによって、冠動脈性心疾患の治療における強力で有益な治療効果を示した。したがって、これらの化合物は、慢性冠動脈性心疾患及び心筋梗塞を含むＣＨＤの治療に有用である。
【００８５】
一実施形態では、薬剤は、式（ＩＩＩ）の化合物であり、以下の構造、
【化９】
2015164963.tif 000011
それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を有し、
式中、
各Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ニトリル、又は置換若しくは非置換のＣ1−Ｃ6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、及びアルカノイルオキシ基から独立して選択される。
【００８６】
一実施形態では、薬剤は、式（ＩＩＩＡ）の化合物であり、以下の構造、
【化１０】
2015164963.tif 000012
それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を有する。
【００８７】
一実施形態では、薬剤は、式（ＩＩＩＢ）の化合物であり、以下の構造、
【化１１】
2015164963.tif 000013
それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を有し、
式中、
各Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ニトリル、又は置換若しくは非置換のＣ1−Ｃ6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、及びアルカノイルオキシ基から独立して選択される。
【００８８】
一実施形態では、薬剤は、式（ＩＩＩＣ）の化合物であり、以下の構造、
【化１２】
2015164963.tif 000014
それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を有し、
式中、
各Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ニトリル、又は置換若しくは非置換のＣ1−Ｃ6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、及びアルカノイルオキシ基から独立して選択される。
【００８９】
一実施形態では、薬剤は、式（ＩＩＩＤ）の化合物であり、以下の構造、
【化１３】
2015164963.tif 000015
それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を有し、
式中、
各Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ニトリル、又は置換若しくは非置換のＣ1−Ｃ6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、及びアルカノイルオキシ基から独立して選択される。
【００９０】
一実施形態では、薬剤は、式（ＩＩＩＥ）の化合物であり、以下の構造、
【００９１】
【化１４】
2015164963.tif 000016
それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を有し、
式中、
各Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ニトリル、又は置換若しくは非置換のＣ1−Ｃ6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、及びアルカノイルオキシ基から独立して選択される。
【００９２】
一実施形態では、薬剤は、式（ＩＩＩＦ）の化合物であり、以下の構造、
【化１５】
2015164963.tif 000017
それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を有し、
式中、
各Ｒ’は、−Ｏ−ＣＯ−Ｒa又はＣＯＯ−Ｒaから独立して選択され、
各Ｒaは独立して、置換又は非置換のアリール又はヘテロアリール基であり、それは、随意に、置換又は非置換のビフェニル基を形成するように、隣接するＲaと共有結合することができる。
【００９３】
いくつかの実施形態では、薬剤は、式ＩＩＩＦの化合物の反復単位を含む。例えば、一実施形態では、薬剤は、−Ｏ−結合によって結合される式ＩＩＩＦの化合物の２つの単位から成る式ＩＩＩＧの化合物を含み、以下の構造、
【化１６】
2015164963.tif 000018
それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を有し、
式中、
各Ｒ’は、−Ｏ−ＣＯ−Ｒa又はＣＯＯ−Ｒaから独立して選択され、
各Ｒaは独立して、置換又は非置換のアリール又はヘテロアリール基であり、それは、随意に、置換又は非置換のビフェニル基を形成するように、隣接するＲaと共有結合することができる。
【００９４】
いくつかの実施形態では、薬剤は、式（ＩＶ）の化合物であり、以下の構造、
【化１７】
2015164963.tif 000019
それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を有し、
式中、
各Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は独立して、（独立して、集合的に、又は任意の組み合わせで）Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ニトリル、又は置換若しくは非置換のＣ1−Ｃ6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、及びアルカノイルオキシ基から選択される。
【００９５】
いくつかの実施形態では、薬剤は、式（ＩＶＡ）の化合物であり、以下の構造、
【化１８】
2015164963.tif 000020
それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を有し、
式中、
各Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、及びＲ4は独立して、（独立して、集合的に、又は任意の組み合わせで）Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ニトリル、又は置換若しくは非置換のＣ1−Ｃ6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、及びアルカノイルオキシ基から選択され、点線は、任意の不飽和を示す。
【００９６】
いくつかの実施形態では、薬剤は、式（Ｖ）の化合物であり、以下の構造、
【化１９】
2015164963.tif 000021
それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を有し、
式中、Ｒは、水素又はグルコシドのいずれかである。
【００９７】
いくつかの実施形態では、薬剤は、式（ＶＩ）の化合物であり、以下の構造、
【化２０】
2015164963.tif 000022
それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を有し、
式中、Ｒは、水素又はグルコシドのいずれかである。
【００９８】
いくつかの実施形態では、薬剤は、式（ＶＩＩ）の化合物であり、以下の構造、
【化２１】
2015164963.tif 000023
それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を有し、
式中、Ｒは、水素又はグルコシドのいずれかである。
【００９９】
いくつかの実施形態では、薬剤は、式（ＶＩＩＩ）の化合物であり、以下の構造、
【化２２】
2015164963.tif 000024
それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を有し、
式中、Ｒは、水素又はグルコシドのいずれかである。
【０１００】
いくつかの実施形態では、薬剤は、式（ＩＸ）の化合物であり、以下の構造、
【化２３】
2015164963.tif 000025
それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を有し、
式中、Ｒは、水素又はグルコシドのいずれかである。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、薬剤は、式（Ｘ）の化合物であり、以下の構造、
【化２４】
2015164963.tif 000026
それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を有し、
式中、Ｒは、水素又はグルコシドのいずれかである。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、薬剤は、式（ＸＩ）の化合物であり、以下の構造、
【化２５】
2015164963.tif 000027
それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を有し、
式中、Ｒは、水素又はグルコシドのいずれかである。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、薬剤は、式（ＸＩＩ）の化合物であり、以下の構造、
【化２６】
2015164963.tif 000028
それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を有し、
式中、Ｒは、水素又はＯ−グルコシドのいずれかである。
【０１０４】
式Ｉ〜ＸＩＩの化合物の主鎖は、様々な位置で置換基を有し、主鎖化合物と同様の生物学的活性を保持することができる。置換は、有機化学の分野において知られている手段によって達成することができる。ここで使用される「式Ｉ〜ＸＩＩの化合物」という用語は、その式Ｉ〜ＸＩＩ並びに同様の生物学的活性を有するその置換変異体によって表されるような主鎖化合物を含む。
【０１０５】
一態様では、ＣＨＤ等の心疾患の予防又は治療のための方法は、ダイコンソウ、ナニワイバラ、Ｒ．インペリアリス、ヴォキシアパシフィカ、フクボンシ、クロミキイチゴ、ナワシロイチゴ、キンミズヒキ、オヘビイチゴ、ドクウツギ、及びブドウ種子を含む様々な植物からの薬剤、画分、及び／又は抽出物及び化合物、並びにかかる化合物の誘導体を、それらを必要としている哺乳動物に投与することを含む。いくつかの実施形態では、抽出物は、植物、ナニワイバラから得られる有機抽出物である。ある特定の実施形態では、薬剤は、本明細書に示されるような式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＡ）、及び（ＩＩＡ）の化合物、又はそれらの混合物を含む群から選択される。いくつかの実施形態では、薬剤は、本明細書に示されるような式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）、（ＩＩＩＣ）、（ＩＩＩＤ）、（ＩＩＩＥ）、（ＩＩＩＦ）、（ＩＩＩＧ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、又は（ＸＩＩ）の化合物、又はそれらの混合物を含む群から選択される。例示的な薬剤は、活性画分ＦＲＬ−Ｂ、ＦＲＬ−Ｅ、及びペンズンクラギン、ポテンチリン又はその誘導体等の加水分解性タンニンを含むタンニンを含む。
【０１０６】
一態様によると、本技術は、それらを必要としている対象における冠動脈性心疾患（ＣＨＤ）を治療又は予防する方法を提供し、それは、本明細書に記載する有効量の化合物、組成物、活性画分、又は抽出物を対象に投与することを含む。改善されるＣＨＤ又はその症状の影響は、胸痛、息切れ、脱力感、失神発作、意識状態の変化、四肢疼痛、発作性夜間呼吸困難、起座呼吸、一過性虚血発作、及び患者によって経験される他のそのような現象のうちの１つ以上であり得る。ＣＨＤにおける臨床兆候はまた、所見、例えばＥＫＧ異常、末梢脈拍の変化、動脈雑音、異常心音、心拍数、頸静脈怒張、神経学的変化、及び臨床医によって識別される他の所見を含む。
【０１０７】
一実施形態では、本開示は、有効量の式Ｉ又は式ＩＩの化合物、それらの混合物、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を、それらを必要としている対象に投与することを含む、哺乳動物対象における冠動脈性心疾患を治療又は予防するための方法を提供する。一実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＡを有する。別の実施形態では、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＡを有する。
【０１０８】
一実施形態では、本開示は、（ｉ）植物ナニワイバラからの有機抽出物；（ｉｉ）植物ナニワイバラからの有機抽出物の活性画分；並びに（ｉｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＡ）の化合物、それらの混合物、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩から成る群より選択される、有効量の組成物を、それらを必要としている対象に投与することを含む、哺乳動物対象における冠動脈性心疾患を治療又は予防するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、該方法は、有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＡ）の化合物、それらの混合物、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、並びにそれらの薬学的に許容される塩のうちの１つ以上を、それらを必要としている対象に投与することを含む。
【０１０９】
他の態様では、本技術は、虚血性心疾患によって引き起こされる哺乳動物対象の壊死又は損傷心臓組織における血行再建を促進するための方法を提供し、該方法は、有効量の式Ｉ又は式ＩＩの化合物、それらの混合物、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を、対象に投与することを含む。
【０１１０】
さらに別の態様では、本技術は、それらを必要としている対象における虚血心筋又は心筋梗塞において新しい冠側副血管の成長を刺激するために、血管新生因子の発現をアップレギュレーションするための方法を提供し、該方法は、有効量の式Ｉ又は式ＩＩの化合物、それらの混合物、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を、対象に投与することを含み、血管新生因子は、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦ、及びＦＧＦのうちの１つ以上である。
【０１１１】
さらに別の態様では、本技術は、有効量の式（Ｉ）又は式ＩＩの化合物、それらの混合物、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を、対象に投与することを含む、哺乳動物対象における虚血性心疾患又は虚血肢を治療するための方法を提供する。
【０１１２】
さらに別の態様では、本技術は、哺乳動物における病的状態を治療又は改善するための方法を提供し、医学分野の当業者によって判断されるように、病的状態は、虚血心筋又は心筋梗塞における新しい冠側副血管の成長を刺激するであろう、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦ、及びＦＧＦ等の血管新生因子の発現をアップレギュレーションすることによって、治療又は緩和することができる。該方法は、有効量の式Ｉの化合物若しくはＩＩ、又はそれらの組み合わせ、又はその官能性誘導体を、哺乳動物に投与するステップを含む。
【０１１３】
他の態様では、ＣＨＤを含む心疾患の治療又は予防のための薬剤が、１つ以上の賦形剤、担体、又は充填剤を含有する薬学的組成物の一部である。一実施形態では、薬学的組成物は、単位投与形態でパッケージ化される。単位投与形態は、胸痛、息切れ、脱力感、失神発作、意識状態の変化、四肢疼痛、発作性夜間呼吸困難、起座呼吸、一過性虚血発作、及び患者によって経験される他のそのような現象を改善するのに有効である。
【０１１４】
本技術の様々な実施形態では、本技術の薬剤（抽出物、画分、及び化合物）の効果、並びにその投与が対象におけるＣＨＤの治療又は予防に適応されるかどうかを決定するために、好適なインビトロ又はインビボアッセイが実施される。いくつかの実施形態では、対象への薬剤の効果を評価するために、ＣＨＤのインビボモデルが使用される。好適なインビボモデルとしては、ラットにおける冠動脈の完全閉塞による心筋梗塞、ラットにおける冠動脈の不完全結紮による慢性冠動脈性心疾患、及び動物対象へのドキソルビシン又はアントラサイクリンの投与を含む、中毒性心筋症モデルが挙げられる。動物対象における心筋梗塞及び慢性冠動脈性心疾患の仲介における薬剤の効果が研究され、好適な対照と比較される。
いくつかの実施形態では、本技術の植物、抽出物、活性画分、及び／又は化合物は、抗不整脈薬との組み合わせ治療の一部として投与されてもよい。抗不整脈薬はしばしば、それらの作用機構に従って、４つの主な群にまとめられる：Ｉ型、ナトリウムチャンネル遮断；ＩＩ型、β−アドレナリン遮断；ＩＩＩ型、再分極延長；及びＩＶ型、カルシウムチャネル遮断。Ｉ型抗不整脈薬は、リドカイン、モリシジン、メキシレチン、トカイニド、プロカインアミド、エンカイニド、フレカニド、トカイニド、フェニトイン、プロパフェノン、キニジン、ジソピラミド、及びフレカイニドを含む。ＩＩ型抗不整脈薬は、プロプラノロール及びエスモロールを含む。ＩＩＩ型は、アミオダロン、アルチリド、ブレチリウム、クロフィリウム、イソブチリド、ソタロール、アジミリド、ドフェチリド、ドロネダロン、エルセンチリド、イブチリド、テジサミル、及びトレセチリド等の活動電位の期間を延長することによって作用する薬剤を含む。ＩＶ型抗不整脈薬は、ベラパミル、ジルタイゼム、ジギタリス、アデノシン、塩化ニッケル、及びマグネシウムイオンを含む。
【０１１５】
一実施形態では、本技術の植物、抽出物、活性画分、及び／又は化合物は、例えば、抗不整脈薬、降圧薬、カルシウムチャネル遮断薬、心筋保護液、強心剤、線維素溶解薬、硬化液、血管収縮薬、血管拡張薬、酸化窒素供与体、カリウムチャネル遮断薬、ナトリウムチャネル遮断薬、スタチン、又はナトリウム利尿薬を含む別の心血管治療薬との組み合わせ治療の一部として投与される。
【０１１６】
心血管治療薬の例としては、血管拡張剤、例えば、ヒドララジン；アンジオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、カプトプリル；抗狭心症薬、例えば、硝酸イソソルビド、三硝酸グリセリン、及び四硝酸ペンタエリトリトール；抗不整脈薬、例えば、キニジン、プロカインアルチド、及びリグノカイン；カルジオグリコシド、例えば、ジゴキシン及びジギトキシン；カルシウム拮抗薬、例えば、ベラパミル及びニフェジピン；チアジド及び関連化合物等の利尿薬、例えば、ベンドロフルアザイド、クロロチアジド、クロロサリドン、ヒドロクロロチアジド、及び他の利尿薬、例えば、フロセミド及びトリアムテレン、並びに鎮静剤、例えば、ニトラゼパム、フルラゼパム、及びジアゼパムが挙げられる。
【０１１７】
該方法は、哺乳動物対象の治療を含む。いくつかの実施形態では、対象は、血管新生治療を必要としている任意の哺乳動物、例えば、ヒト、犬、猫、牛、羊、豚、馬、猿、ラット、マウス、ウサギ、及びモルモットであってもよい。いくつかの実施形態では、哺乳動物対象は、ヒトである。典型的には、対象は、ＣＨＤ又は虚血性心疾患等の心疾患の疑いがあるヒトである。
【０１１８】
化合物及び植物源
一態様では、本開示は、心疾患の治療で使用するための化合物、抽出物、及び組成物を提供する。化合物、抽出物、及び組成物は、本明細書に記載するような心疾患の治療方法で使用されてもよい。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、化合物は、ナニワイバラ、ダイコンソウ、及びセンカクソウ、キンミズヒキ（バラ科）の植物全体又は抽出物、例えば、有機抽出物である。いくつかの実施形態では、化合物は、好適な溶媒中のこれらの植物の抽出物である。いくつかの実施形態では、化合物は、ナニワイバラのメタノール／エタノール抽出物又はその活性画分である。いくつかの実施形態では、化合物は、ナニワイバラの抽出物の画分である。
【０１２０】
植物の有機抽出物の調製
一実施形態では、本技術の抽出物、画分、及び化合物は、植物原料からの水及び／又は有機溶媒を使用した抽出によって得られ、以下の段階を含む：
１．全体を処置、例えば浸漬／浸出、超音波、又はマイクロ波に供することによる、植物原料への水及び／又は有機溶媒の添加による抽出。
２．石油エーテル、ヘキサン、又はクロロホルムタイプの溶媒を使用した抽出段階前後の脱脂。
３．随意に、酢酸エチル又はエチルエーテルタイプの有機溶媒による、回収された抽出物のさらなる抽出。
４．随意に、得られた粗抽出物の濃縮、及び必要に応じて、その凍結乾燥。
【０１２１】
一態様によると、達成されることが可能な濃縮を考慮して、粗抽出物は、クロマトグラフィによる精製段階に供することができる。一実施形態では、遠心分配クロマトグラフィ（ＣＰＣ）が使用される。この技術は、具体的に、Ａ．Ｐ．ＦＯＵＣＡＵＬＴ，Ｅｄ．，Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ  Ｐａｒｔｉｔｉｏｎ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．，１９９５，６８、又はＷ．Ｄ．ＣＯＮＷＡＹ，Ｅｄ．，Ｃｏｕｎｔｅｒｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９９０によって記載される。ＣＰＣは、２つ以上の溶媒又は溶液の混合物によって調製される２つの非混和性液相間の溶質の分配に基づく。２つの相のうちの１つは、遠心力によって固定状態に保持される。選択される溶媒、それらの割合、及び流量は、ＣＰＣカラム内の固定相の安定性及び実際の圧力の両方に緊密に依存する。
【０１２２】
したがって、当業者は、望ましい精製抽出物の性質に応じて、最適な溶媒（複数を含む）を選択する。したがって、主成分として式Ｉ〜Ｘの化合物のいずれかを含有する粗抽出物及び濃縮画分が入手可能である。これらの異なる抽出物、すなわち、粗抽出物又は濃縮抽出物もまた、本技術の範囲内に入る。さらなる分離段階の実施は、１つ以上の化合物で濃縮されたこれらの抽出物の単離を可能にする。これらの分離は、求められる分離に好適である割合にしたがって、適切な溶媒の混合物を使用することによって、粗抽出物から濃縮された画分又は粗抽出物自体に対して実行することができる。
【０１２３】
一態様では、ナニワイバラの植物から有機抽出物を調製する方法。この方法は、（ａ）Ｃ１〜Ｃ４アルコールから成る群より選択されるアルコールで、ナニワイバラの植物を抽出するステップを含む。このステップは、好適な温度、典型的には、室温で、数回、概して、約３〜６回、典型的には、約５回反復されてもよい。ステップ（ａ）を実施する前に、植物原料は、小片に細かく切られるか、又は粉末化さえされてもよい。Ｃ１〜Ｃ４アルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソ−ブタノール、及びｔｅｒ−ブタノールが挙げられる。典型的には、アルコールは、抽出されるナニワイバラの量の１〜５０倍、典型的には、１〜１０倍の質量で添加される。
【０１２４】
該方法は、（ｂ）ステップ（ａ）から得られた抽出物を乾燥粉末に乾燥させるステップと、（ｃ）ステップ（ｂ）から得られた粉末を水等の好適な溶媒中に懸濁し、続いて、塩素化溶媒、エステル、及びアルコールを含む溶媒又は溶媒の混合物で粉末を抽出するステップとをさらに含んでもよい。アルコールは、Ｃ１〜Ｃ４アルコールから成る群より選択することができる。塩素化溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、クロロメタン、四塩化炭素等が挙げられる。Ｃ１〜Ｃ４アルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソ−ブタノール、及びｔｅｒ−ブタノールが挙げられる。エステルとしては、酢酸エチル、酢酸プロピル、及び酢酸ブチル等が挙げられる。使用される有機溶媒の量は、さらに抽出される粉末の量の典型的には、１〜１０倍の質量である。
【０１２５】
上に列挙される方法はまた、その中の任意の不溶性不純物を除去するために、抽出物を濾過することを含んでもよい。乾燥ステップは、室温よりも高い温度、例えば、３０℃、３５℃、４０℃、又は５０℃で、減圧下で完了されてもよい。
【０１２６】
抽出物を精製するために、該方法は、クロマトグラフィカラムに抽出物を通過させるステップと、好適な溶媒でカラムを溶出するステップとをさらに含んでもよい。例えば、セファデックス又は逆相カラムが使用されてもよい。好適な溶出溶媒としては、Ｃ１〜Ｃ４アルコール、又はアセトンと組み合わせたアルコールから成る群より選択されるアルコールの濃度が漸増する水溶液が挙げられる。使用されるアルコールは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、イソ−ブタノール、及びｔｅｒ−ブタノールから成る群より選択される任意の１つであってもよい。アルコール、ケトン、エステル、エーテル、又はそれらの組み合わせ等の他の溶出溶媒もまた使用されてもよい。単離活性化合物の構造は、質量及びＮＭＲ分析によって決定することができる。本明細書に開示されるアンギオエンハンシン化合物は、上記のような好適な抽出法に従い、他の既知の植物源から得られ得る。
【０１２７】
薬学的組成物
一態様では、本技術は、薬学的に許容される賦形剤、及び式Ｉ又は式ＩＩから選択される有効量の化合物を含む、冠動脈性心疾患の治療又は予防に使用するための薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物中の式Ｉの化合物は、構造ＩＡを有する。他の実施形態では、薬学的組成物中の式ＩＩの化合物は、構造ＩＩＡを有する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物はさらに、第２の薬剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、薬学的組成物はさらに、抗不整脈薬又は心血管治療薬を含んでもよい。
【０１２８】
他の態様では、本技術の薬剤は、１つ以上の賦形剤、担体、又は充填剤を含有する薬学的組成物の一部である。一実施形態では、薬学的組成物は、単位投与形態でパッケージ化される。単位投与形態は、それらを必要としている対象に投与される時、様々な疾病又は病状の改善に有効である。
【０１２９】
薬学的組成物は、製薬業界の当業者に知られている従来の手段によって、適切な投与形態、例えば錠剤、カプセル、注射液、溶液、懸濁液、粉末、シロップに製剤化され、心筋梗塞を患う哺乳動物対象に好適な方法で投与され得る。製剤化技術は、本技術の一部ではなく、したがって、本技術の範囲に対する制限ではない。
【０１３０】
化合物及び組成物は、所望の結果をもたらすために必要とされる量で投与される。いくつかの実施形態では、有効量は、哺乳動物対象において、冠動脈性心疾患を予防若しくは治療すること、壊死若しくは損傷心臓組織における血行再建を促進すること、及び／又は血管新生因子の発現をアップレギュレーションすることができる、量及び投与量を含む。いくつかの実施形態では、有効量の化合物又は組成物は、化合物又は組成物及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、薬学的製剤の形態である。有効量の一例としては、心疾患の治療における治療的（薬学的）目的のための許容される毒性及びバイオアベイラビリティレベルをもたらす量又は投与量が挙げられる。
【０１３１】
典型的には、治療的又は予防的効果をもたらすために十分な本技術の組成物の有効量は、約０．０００００１ｍｇ／キログラム体重／日〜約１０，０００ｍｇ／キログラム体重／日に及ぶ。好適には、投与量範囲は、約０．０００１ｍｇ／キログラム体重／日〜約１０００ｍｇ／キログラム体重／日である。薬剤の投与に対して、投与量範囲は、宿主体重に対して、毎週、２週間毎、又は３週間毎に約０．０００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、より一般的には、０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇであってもよい。例示的な治療計画は、２週間に１回、１ヵ月に１回、又は３〜６ヵ月に１回の投与を伴う。いくつかの実施形態では、化合物又は組成物は、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜１００００ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与される。いくつかの実施形態では、化合物又は組成物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与される。薬剤は通常、複数回投与される。単回投与間の間隔は、１日１回、週１回、月１回、又は年１回であってもよい。あるいは、薬剤は、徐放性製剤として投与することができ、その場合、必要とされる投与は、より頻度が少なくなる。投与量及び頻度は、対象における薬剤の半減期によって異なる。投与量及び投与頻度は、治療が予防的であるか、又は治療的であるかどうかによって異なり得る。予防的用途において、比較的低い投与量が、長期にわたって比較的低頻度の間隔で投与される。一部の対象は、彼らの残りの人生にわたって治療を受け続ける。治療的用途では、疾病の進行が低減又は終了するまで、好ましくは、対象が疾病の症状の部分的又は完全な改善を示すまで、比較的短い間隔の比較的高い投与量が必要とされる場合がある。その後、患者には、予防レジメを投与することができる。特定の投与量は、疾病の状態、対象の年齢、体重、全体的健康状態、性別、及び食習慣、薬剤の投与間隔、投与経路、排泄率、及び薬剤の組み合わせに応じて調節されてもよい。有効量を含有する上記の投与形態のいずれも、十分に通常の実験の範囲内であり、したがって、十分に本発明の範囲内である。
【０１３２】
毒性。好適には、本明細書に記載する薬剤の有効量（例えば、用量）は、対象に対して実質的な毒性を生じることなく治療的有用性を提供する。本明細書に記載する薬剤の毒性は、例えば、ＬＤ50（母集団の５０％が死亡する用量）又はＬＤ100（母集団の１００％が死亡する用量）を決定することによって、細胞培養又は実験動物における標準的な薬学的手順によって決定することができる。毒作用と治療効果との間の用量比は、治療指数である。これらの細胞培養アッセイ及び動物実験から得られたデータは、ヒトに使用するのに毒性ではない投与量範囲を製剤化するのに使用することができる。本明細書に記載する薬剤の投与量は、好ましくは、毒性をほとんど又は全く有しない有効な用量を含む、血中濃度の範囲内にある。投与量は、採用される投与形態及び利用される投与経路に応じてこの範囲内で変動し得る。正確な処方、投与経路、及び投与量は、対象の状態を考慮して個々の医師によって選択され得る。例えば、Ｆｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ：Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｃｈ．１（１９７５）を参照されたい。
【０１３３】
本技術の方法によると、薬剤は、投与に好適な薬学的組成物に組み込むことができる。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、対象への投与に好適な形態で、ダイコンソウの精製された又は実質的に精製された抽出物、及び薬学的に許容される担体を含んでもよい。他の実施形態では、薬学的組成物は薬学的に許容される担体を含んでもよく、それは、一部には投与される特定の組成物によって、並びに組成物を投与するために使用される特定の方法によって同様に決定される。したがって、組成物を投与するための薬学的組成物の幅広い好適な製剤化が存在する（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ  １８th  ｅｄ．，１９９０を参照されたい）。薬学的組成物は概して、滅菌で実質的に等張性のものとして、かつ米国食品医薬品局の全ての製造管理及び品質管理の規則に全面的に従って製剤化される。
【０１３４】
本技術の薬学的組成物は、その目的とする投与経路に適合するように製剤化される。本技術の組成物は、非経口、局所、静脈内、経口、皮下、動脈内、皮内、経皮、直腸、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内；筋肉内経路によって、又は吸入剤として投与することができる。薬剤は随意に、様々な疾病の治療に少なくとも部分的に有効である他の薬剤と組み合わせて投与することができる。
【０１３５】
非経口、皮内、又は皮下適用のために使用される溶液又は懸濁液は、以下の構成成分を含むことができる：滅菌希釈剤、例えば注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒；抗菌化合物、例えばベンジルアルコール又はメチルバラベン；抗酸化剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム；キレート化合物、例えばエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）；緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩、及び張度調節のための化合物、例えば塩化ナトリウム又はデキストロース。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウム等の酸又は塩基で調節することができる。非経口調製物は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、又は複数回投与用バイアルに封入することができる。
【０１３６】
注射使用に好適な薬学的組成物は、滅菌水溶液（水溶性の場合）又は分散液、及び滅菌注射溶液若しくは分散液の即時調製のための滅菌粉末を含む。静脈内投与に対して、好適な担体は、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）、又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む。全ての場合において、組成物は、滅菌されなければならず、容易に注射できる程度に流動性でなければならない。それは、製造及び保管の条件下で安定していなければならず、細菌及び真菌等の微生物の汚染作用に対して保存されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、及びそれらの好適な混合物を含有する、溶媒又は分散媒質であることができる。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングを使用することによって、分散の場合、必要とされる粒径を維持することによって、及び界面活性剤を使用することによって、維持することができる。微生物の作用の防止は、様々な抗菌及び抗真菌化合物、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールによって達成することができる。多くの場合、組成物中に等張性化合物、例えば、マニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム等の糖類、多価アルコールを含むことが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、組成物中に吸収を遅延させる化合物、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含むことによってもたらされ得る。
【０１３７】
滅菌注射用溶液は、必要に応じて、上に列挙された構成成分のうちの１つ又は組み合わせと、適切な溶媒中の必要とされる量の薬剤を組み合わせ、次に濾過滅菌することによって調製することができる。概して、分散液は、塩基性分散媒質及び上で列挙されたものからの必要とされる他の構成成分を含有する滅菌媒体中へ、結合剤を組み込むことによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥であり、活性成分に加えて、すでに滅菌濾過されたその溶液からの任意のさらなる所望の構成成分の粉末をもたらす。本技術の薬剤は、活性成分の徐放及びパルス放出を可能にするような方法で製剤化することができる、蓄積注射又はインプラント調製物の形態で投与することができる。
【０１３８】
経口組成物は概して、不活性希釈剤又は可食性担体を含む。それらは、ゼラチンカプセルに封入するか、又は錠剤に圧縮することができる。経口治療投与の目的で、結合剤を賦形剤と組み合わせ、錠剤、トローチ、又はカプセルの形態で使用することができる。経口組成物はまた、マウスウォッシュとして使用するために液体担体を使用して調製することができ、液体担体中の化合物は、経口投与され、うがいされ、吐出又は嚥下される。薬学的に適合性のある結合化合物及び／又はアジュバント材料を組成物の一部として含むことができる。錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等は、以下の構成成分のうちのいずれをも、又は同様の性質の化合物を含有することができる：微結晶性セルロース、トラガカントゴム、若しくはゼラチン等の結合剤；デンプン若しくはラクトース等の賦形剤、アルギン酸、プリモゲル、若しくはコーンスターチ等の崩壊化合物；ステアリン酸マグネシウム若しくはステロート等の滑剤；コロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤；スクロース若しくはサッカリンなどの甘味化合物；又はペパーミント、サリチル酸メチル、若しくはオレンジフレーバ等の風味化合物。
【０１３９】
一実施形態では、薬剤は、インプラント及びマイクロカプセル化送達システムを含む放出制御製剤等、体内からの急速な排除又は胃酸による分解から薬剤を保護する担体と共に調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸等、生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。かかる製剤の調製方法は、当業者には明らかである。材料はまた、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商業的に入手することができる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を有する、感染細胞を対象とするリポソームを含む）もまた、薬学的に許容される担体として使用することができる。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に記載されるような当業者に既知の方法に従って調製することができる。
【０１４０】
本技術の様々な実施形態では、好適なインビトロ又はインビボアッセイが、本技術の薬剤（抽出物、画分、及び化合物）の効果、並びにその投与が対象において罹患された疾病又は病状の治療に適応されるかどうかを決定するために実施される。これらのアッセイの例は、特定の疾病又は治療と関連して上に記載されている。
【０１４１】
キット
さらに別の態様では、哺乳動物対象における冠動脈性心疾患を治療又は予防するためのキットを提供する。いくつかの実施形態では、キットは、本明細書に記載する治療薬及び第２の薬剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、第２の薬剤は、抗不整脈薬又は心血管治療薬であってもよい。いくつかの実施形態では、キットは、薬学的に許容される賦形剤を含有してもよい。
【０１４２】
本開示はまた、上で記載されるような他の方法で使用するためのキットも提供する。例示的なキットは、１つ以上の容器を含み、第１の容器は、式Ｉ若しくは式ＩＩの化合物又はそれらの混合物を含有し、第２の容器は、第２の薬剤を含有する。いくつかの実施形態では、第２の容器は、存在しなくてもよい。これらのキットはさらに、薬学的に許容される担体、賦形剤等から成る群より選択される１つ以上の補助剤を含有する、１つ以上のさらなる容器を含んでもよい。
【０１４３】
実施例
本技術はさらに、以下の実施例によって例示され、それらは、いかなる点においても制限するものと解釈されるべきではない。
【０１４４】
実施例１−ナニワイバラからのアンギオエンハンシンの単離
アンギオエンハンシン、例えば式Ｉ及び式ＩＩの化合物をナニワイバラの植物から単離した。図１のフローチャートに示すように、１０月に中国の貴州省から採取した植物を乾燥させ（１０ｋｇ）、１日１回で３日間、室温で、７０％のエタノール（６０Ｌ）で浸出した。抽出物を合わせ、エレクトロスプレー乾燥させ、固体残渣を得た。固体残渣を水（Ｈ2Ｏ）（１０Ｌ）中に懸濁し、続いて、石油エーテル（１０Ｌ）、酢酸エチル（１０Ｌ）で順次、続いてｎ−ブタノール（１０Ｌ）で３回それぞれ分配し、対応する画分を得た。ｎ−ブタノール画分（ＦＲＬ−Ｂ）及び酢酸エチル可溶性画分を濾過し、３８℃で、減圧下で蒸発させた。ｎ−ブタノール及び酢酸エチル可溶性画分の両方が、実験動物モデルにおいてヒト大動脈内皮細胞（ＨＡＥＣ）の毛細血管様管形成を強化し、心臓の虚血／梗塞領域における血管形成を刺激することができたことが認められた。ｎ−ブタノール可溶性画分を１０％のメタノール（ＭｅＯＨ）で平衡化したセファデックスＬＨ−２０のカラム上に適用し、水中のメタノールの濃度が増加する溶媒によって溶出し、７個の画分を得た。約２０％のメタノールで溶出した画分１は、虚血心筋における血管形成の刺激による生物活性を示した。画分１中に含有される化合物をさらに単離し、毛細血管様管形成アッセイ系で試験した。２０％のＭｅＯＨ中に溶解された画分１を濾過し、蒸発させ、セファデックスＬＨ−２０カラムクロマトグラフィを使用してさらに分離し、ＭｅＯＨ及び５０％のアセトンで溶出し、血管新生活性画分（ＦＲＬ−Ｂ−１−１−２）の単離をもたらした。トヨパールＨＷ−４０Ｆクロマトグラフィを使用して、Ｈ2Ｏ−ＭｅＯＨで溶出して、この活性画分をさらに単離し、血管新生化合物の単離をもたらした。質量及びＮＭＲ分析によって、単離した活性化合物の構造を決定し、７８４の分子量及び分子式：Ｃ34Ｈ24Ｏ22を有する式ＩＡの化合物（ペズンクラギン）としてその同定を示した。第２の血管新生化合物もまた、ＯＤＳ（Ｃ１８）クロマトグラフィを使用して、Ｈ2Ｏ−ＭｅＯＨで溶出して、ＦＲＬ−Ｅ画分から単離した。構造分析は、９３６の分子量及び分子式：Ｃ41Ｈ28Ｏ26を有する式ＩＩＡの化合物（ポテンチリン又はガロイル−ペズンクラギン）としてその同定を示した。これらのアンギオエンハンシンは、自然発生的な化合物であるため、それらは、本明細書に記載するような好適な抽出法に従って、他の既知の植物源から得られ得る。
【０１４５】
実施例２−アンギオエンハンシンで強化された血管内皮細胞の毛細血管様管形成
式Ｉ又は式ＩＩのアンギオエンハンシン化合物が内皮細胞の分化を強化し得るかどうかを実証するために、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を培養し、アンギオエンハンシンで誘導されたＨＵＶＥＣの分化を評価した。図２に示すように、式Ｉ又は式ＩＩのアンギオジェニン化合物の両方が、用量依存的にＨＵＶＥＣの分化を強化したことが分かった。ベヒクルで処置された細胞は、増殖を示したが、分化の兆候は示さなかったことが認められた。対照的に、式Ｉ及び式ＩＩのアンギオエンハンシン化合物処置の両方は、用量依存的にＨＵＶＥＣの分化を強化した。図２から分かるように、アンギオエンハンシン処置前に小さく、かつ三角形の表現型を示したＨＵＶＥＣは、式Ｉ及び式ＩＩのアンギオエンハンシン化合物のいずれかの存在下で、血管内皮細胞の分化の典型的な特徴を有する、細長く、表現型に分化した。培養中のアンギオエンハンシンの濃度が増加した時（４０μｇ／ｍＬ）、細胞は、有意に細長くなり、いくつかの管状構造を形成した。
【０１４６】
アンギオエンハンシン化合物の血管形成促進効果をさらに試験するために、ヒト大動脈内皮細胞（ＨＡＥＣ）を、１５％のＦＢＳ、５００Ｕ／ｍＬのペニシリン、５０μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、及び１００μｇ／ｍＬのヘパリン、並びに１００μｇ／ｍＬの内皮細胞成長補助剤が補充されたハムＦ−１２培地中でコンフルエントまで成長させた。
細胞を３７℃でインキュベートし、９５％の空気−５％のＣＯ2で平衡化した。低濃度のα−トロンビン（２．５Ｕ／ｍＬ）を使用したフィブリノゲン溶液（５ｍｇのフィブリノゲン／ｍＬの無血清培地）の重合によって、フィブリン基質を調製した。重合後、３７℃で２時間、１０％のＦＢＳを含有する培養培地にゲルを浸漬させ、トロンビンを不活性化した。ＨＡＥＣを、ハムＦ−１２培地中の９６ウェルプレートにおける三次元マトリクスの表面上で播種し、成長培地中において異なる濃度の式Ｉ及び式ＩＩのアンギオエンハンシン化合物で２２時間培養した。未処置対照を同等量の成長培地と共に加えた。画像を撮り、形成された管の総数を計算することによって、血管新生特性を決定した。
【０１４７】
式Ｉ及び式ＩＩのアンギオエンハンシン化合物で処置した細胞は、ベヒクルで処置された細胞と比較してより多くの毛細血管様網を形成したことが分かった（図３Ａ）。形成された毛細血管様管の全長は、アンギオエンハンシン化合物の濃度が増加するにつれて有意に増加した。試験された全ての濃度の中で、最大の管の長さは、５μｇ／ｍＬのアンギオエンハンシン濃度で達成された（ｐ＜０．０５）（図３Ｂ、表１）。
【表１】
2015164963.tif 000029
【０１４８】
実施例３−無症状の心筋梗塞動物モデル、治療プロトコル、及び評価
左前下行枝（ＬＡＤ）冠動脈の永久結紮によって、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３００〜３５０ｇ）において心筋梗塞（ＭＩ）動物モデルを誘導した。実験ラットを腹腔内ペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔し、挿管し、室内空気で機械的に換気した。結紮後、１日に、水（０．５ｍＬ）中に溶解した式Ｉ及び式ＩＩのアンギオエンハンシン化合物（２ｍｇ／ｋｇ）を、２週間毎日、ＭＩラット（ｎ＝６）に経口投与し、ベヒクルで処置されたラット（ｎ＝６）には同量の水を投与した。偽手術ラット（ｎ＝５）に対して、結紮なしで開胸術を実施した。最後の心エコー測定の後、動物を屠殺した。
【０１４９】
梗塞心臓における新血管形成の評価。心エコーを手術の７日後及び１４日後に記録した。屠殺したラットの心臓を除去し、ＰＢＳで洗浄した。組織学的研究のために、実験ラットの左室を除去し、心尖から心底まで横方向に３片に切断し、パラフィンに埋め込んだ。梗塞領域における毛細血管の密度を定量化するために、血管を数え、各切片に対して、６つのランダムに選択した高倍率視野（ＨＰＦ、４０×）において平均化した。２人の治験責任医師によって、１群当たり６つの心臓に対して、盲検で毛細血管の計算を実施した。結果をＨＰＦ当たりの平均±標準偏差毛細血管として表した。結果は、梗塞の２週間後、ベヒクルで処置された心臓においては、虚血壊死により、結紮部位より遠位の領域（直径２〜４ｍｍ）が真っ白で、薄く見えたが、アンギオエンハンシンで処置された心臓の対応する領域は、灰赤色に見え、心室壁の厚さは、ベヒクル処置のものよりも厚かったことを示した。組織学的検査は、実験心臓の梗塞領域における毛細血管密度がＨＰＦ当たり平均１１．７８±６．６７個であったが（図４）、ベヒクルで処置された心臓における心臓の梗塞領域においては、ＨＰＦ当たり６．６７±４．３２個の血管しかなかったことを明らかにした。逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）分析は、式Ｉ及び式ＩＩのアンギオエンハンシン化合物が、アンギオエンハンシンで処置された心臓組織及び内皮細胞において、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦ、及びＦＧＦ等の血管形成関連遺伝子の発現をアップレギュレーションしたことを示した。
【０１５０】
実施例４−無症状の慢性冠動脈性心疾患（ｃＣＨＤ）ラットモデル及び処置プロトコル
無症状のｃＣＨＤラットモデルを記載の通りに生成した。簡潔には、１５０〜２００ｇの体重の雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットを使用した。適切な麻酔の後、該動物に左開胸術を実施した。心膜を切開し、プローブ又は外科的縫合糸（１１−０）をＬＡＤに沿って心外膜上に配置した。次いで、プローブと一緒にＬＡＤを、８−０シルク縫合糸を使用して、その原点から１〜２ｍｍ結紮し、続いて、プローブを優しく除去し、７０〜８５％の内腔径の平均減少をもたらした。ＬＡＤ結紮中、ＥＣＧのＳＴ部分は一時的に上昇し、プローブの除去後に有意に低下し、心室の虚血を示した。常に0.1mVの上低下ST部分を示した実験ラットは、ランダムに2つの群に分けた。試験群のラット（ｎ＝６）を、２週間にわたって、胃内投与によって、５ｍｇ／ｋｇでＨ2Ｏ中に溶解した式Ｉ及び式ＩＩのアンギオエンハンシン化合物で処置した。ベヒクルで処置された群のラット（ｎ＝６）を、同等の期間及び同量のＨ2Ｏで処置した。偽手術群（ｎ＝６）に対して、左開胸術を実施し、心膜を切開したが、ＬＡＤ結紮は行わなかった。
【０１５１】
虚血領域における新血管形成の測定。結紮の１４日後に殺したラットからの左室を除去し、心尖から心底まで横方向に３片にスライスした。薄片をホルマリンに固定し、パラフィンに埋め込んだ。高倍率視野（ＨＰＦ）（４０×）下で光学顕微鏡を使用して、虚血領域内の血管の数を数えることによって、組織切片試料上で血管密度を決定した。各切片の全血管を数えるために、虚血領域内の８つのランダムで非重複のＨＰＦを使用した。各ＨＰＦ中の血管数を平均化し、ＨＰＦ当たりの血管数として表した。盲検法で、２人の治験責任医師によって、血管数の計算を実施した。
【０１５２】
図４を参照すると、組織学研究は、結紮の１４日後に、血液細胞で満たされた多くの新たに形成された血管が全虚血領域にわたって観察されたことを明らかにした。アンギオエンハンシンで処置された心筋の虚血領域における毛細血管密度は、１４日目に、６個のアンギオエンハンシンで処置された心臓からの３個の薄片のそれぞれに対して、８つのランダムに選択された視野から計算して、ＨＰＦ当たり、血液細胞で満たされ、平均で１２個の毛細血管（１２±３．８）であった。対照的に、結紮の１４日後に、ベヒクルで処置された心筋の虚血領域において、炎症性細胞浸潤を伴うより少ない血管（ＨＰＦ当たり８±２．１）が観察された。
【０１５３】
心機能の心エコー評価。全体で、１２匹のＳＤラットが、いかなる実験手順をも行う前に基準心エコーを受けた。ＰＬＴ−１２０２Ｓ直線アレイトランスデューサ、Ｓ１０−ＭＨｚフェーズドアレイトランスデューサを有するＴｏｓｈｉｂａ  Ａｐｌｉｏ  ＸＧ心エコーを使用して、制御麻酔下で心エコーを記録した。胸骨傍の長軸像及び短軸像から、Ｍモードトレーシング及び二次元（２Ｄ）心エコー画像を記録した。短軸像は、乳頭筋レベルであった。米国心エコー図学会の最先端の方法を使用することによって、Ｍモードトレーシングから、左室収縮末期径及び拡張末期径、並びに収縮期及び拡張期の壁厚を測定した。各Ｍモード測定に対して、少なくとも３回の連続的な心周期をサンプリングした。両方の群の全てのラットが、結紮の２、７、及び１４日後に心エコー測定を受けた。
【０１５４】
アンギオエンハンシン処置によって誘導された虚血心における有意な血管新生が、徐々に回復する機能能力を伴ったことを実証するために、心エコーを使用して、実験ラットの機能能力を決定した。心筋虚血による低下した左室駆出率（ＬＶＥＦ）及び左室短縮率（ＬＶＦＳ）は、式Ｉ及びＩＩのアンギオエンハンシン化合物で処置された心臓において、時間と共に徐々に回復したことが分かった（図５）。それと比較して、ＬＶＥＦ及びＬＶＦＳの両方が、ベヒクルで処置されたラットにおいて徐々に低下した（図５）。
【０１５５】
ある特定の実施形態を例示及び記載してきたが、以下の特許請求の範囲に定義されるように、そのより広い態様において、本技術から逸脱することなく、当技術分野の通常の技術に従ってその中で変更及び修正が行われ得ることを理解されたい。
【０１５６】
本開示は、本願に記載される特定の実施形態の観点から制限されるものではない。当業者には明らかとなるように、その精神及び範囲から逸脱することなく、多くの修正及び変更を行うことができる。本開示に列挙されたものに加えて、その範囲内の機能的に同等の方法及び装置が、上述の説明から当業者に明らかとなるであろう。かかる修正及び変更は、添付の特許請求の範囲の範囲内に入るよう意図される。本開示は、かかる特許請求の範囲に権利が与えられる全範囲の等価物と共に、添付の特許請求の範囲の条項によってのみ制限されるものである。本開示は、特定の方法、試薬、化合物、組成物、又は生物系に限定されず、それらは、当然のことながら変化し得ることを理解されたい。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明する目的であり、限定することを目的としていないことも理解されたい。
【０１５７】
さらに、本開示の特徴及び態様がマーカッシュ群の観点から記載されている場合、当業者は、本開示が、それによって、マーカッシュ群の任意の個々の成員又は成員の亜群の観点からも記載されていると認識するであろう。
【０１５８】
当業者によって理解されるように、あらゆる目的で、特に、書面による記載を提供する観点から、本明細書に開示される全ての範囲はまた、あらゆる可能な部分的範囲及びそれらの部分的範囲の組み合わせを包含する。任意の記載された範囲は、少なくとも半分、３分の１、４分の１、５分の１、１０分の１等に分けられる同一の範囲を十分に記載し、かつ可能にしているものとして容易に認識することができる。非限定的な例として、本明細書で考察される各範囲は、下部３分の１、中部３分の１、及び上部３分の１等に容易に分けることができる。同様に当業者によって理解されるように、「最大で」、「少なくとも」、「〜を超える」、「〜未満の」等の全ての表現は、列挙される数を含み、後に上記に考察されるような部分的範囲に分けることができる範囲を指す。最後に、当業者によって理解されるように、範囲は、各個々の数を含む。したがって、例えば、１〜３個の原子を有する基は、１、２、又は３個の原子を有する基を指す。同様に、１〜５個の原子を有する基は、１、２、３、４、又は５個の原子を有する基を指す等である。
【０１５９】
様々な態様及び実施形態を本明細書に開示してきたが、他の態様及び実施形態が当業者に明らかとなるであろう。本明細書に開示する様々な態様及び実施形態は、例示目的であり、制限することを目的とせず、真の範囲及び精神は、以下の特許請求の範囲によって示される。
【０１６０】
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕有効量の式Ｉ又は式ＩＩの化合物、
【化２７】
2015164963.tif 000030
それらの混合物、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を、それらを必要としている対象に投与することを含む、哺乳動物対象における冠動脈性心疾患を治療又は予防するための方法であって、式中、
各Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ニトリル、又は置換若しくは非置換のＣ1−Ｃ6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、及びアルカノイルオキシ基から独立して選択され、
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ、Ｒ2がＨである時、Ｒ3がＯ−Ｒ１であり、Ｒ2がＯ−Ｒ1である時、Ｒ3がＨであるように、Ｈ又はＯ−Ｒ1である、
方法。
〔２〕式Ｉの前記化合物が、式ＩＡ
【化２８】
2015164963.tif 000031
を有し、式中、
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ、Ｒ2がＨである時、Ｒ3がＯ−Ｒ１であり、Ｒ2がＯ−Ｒ1である時、Ｒ3がＨであるように、Ｈ又はＯ−Ｒ1である、
前記〔１〕に記載の方法。
〔３〕式ＩＩの前記化合物が、式ＩＩＡ
【化２９】
2015164963.tif 000032
を有する、前記〔１〕に記載の方法。
〔４〕哺乳動物対象における冠動脈性心疾患を治療又は予防するための方法であって、（ｉ）植物ナニワイバラ（Ｆｒｕｃｔｕｓ  Ｒｏｓａｅ  Ｌａｅｖｉｇａｔａｅ）からの有機抽出物；（ｉｉ）前記植物ナニワイバラからの有機抽出物の活性画分；並びに（ｉｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＡ）の化合物、それらの混合物、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩から成る群より選択される、有効量の組成物を、それらを必要としている前記対象に投与することを含む、方法。
〔５〕有効量の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＡ）の前記化合物、それらの混合物、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、並びにそれらの薬学的に許容される塩のうちの１つ以上を、それらを必要としている前記対象に投与することを含む、前記〔４〕に記載の方法。
〔６〕虚血性心疾患によって引き起こされた哺乳動物対象の壊死又は損傷心臓組織における血行再建を促進するための方法であって、有効量の式Ｉ又は式ＩＩの化合物、それらの混合物、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を、前記対象に投与することを含む、方法。
〔７〕虚血心筋又は心筋梗塞において新しい冠側副血管の成長を刺激するために、血管新生因子の発現を、それらを必要としている対象においてアップレギュレーションするための方法であって、前記方法が、有効量の式Ｉ又は式ＩＩの化合物、それらの混合物、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を、前記対象に投与することを含み、前記血管新生因子が、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦ、及びＦＧＦのうちの１つ以上である、方法。
〔８〕哺乳動物対象における虚血性心疾患又は虚血肢を治療するための方法であって、有効量の式（Ｉ）又は式ＩＩの前記化合物、それらの混合物、それらの立体異性体、それらの互変異性体、それらの溶媒和物、及びそれらの薬学的に許容される塩を、前記対象に投与することを含む、方法。
〔９〕前記哺乳動物対象がヒトである、前記〔１〕〜〔８〕のいずれか１項に記載の方法。
〔１０〕前記化合物又は組成物が静脈内投与される、前記〔１〕〜〔９〕のいずれか１項に記載の方法。
〔１１〕前記化合物又は組成物が経口投与される、前記〔１〕〜〔９〕のいずれか１項に記載の方法。
〔１２〕前記化合物又は組成物が０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与される、前記〔１〕〜〔９〕のいずれか１項に記載の方法。
〔１３〕前記有効量の前記化合物又は組成物が、前記化合物又は組成物及び薬学的に好適な担体又は賦形剤を含む薬学的製剤の形態にある、前記〔１〕〜〔９〕のいずれか１項に記載の方法。
〔１４〕薬学的に許容される賦形剤、及び式Ｉ又は式ＩＩから選択される有効量の化合物、
【化３０】
2015164963.tif 000033
を含む、冠動脈性心疾患の治療又は予防で使用するための薬学的組成物であって、式中、各Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、アミノ、ニトリル、又は置換若しくは非置換のＣ1−Ｃ6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、へテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、及びアルカノイルオキシ基から独立して選択され、
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ、Ｒ2がＨである時、Ｒ3がＯ−Ｒ１であり、Ｒ2がＯ−Ｒ1である時、Ｒ3がＨであるように、Ｈ又はＯ−Ｒ1である、
薬学的組成物。
〔１５〕式Ｉの前記化合物が構造ＩＡ
【化３１】
2015164963.tif 000034
を有し、式中、
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ、Ｒ2がＨである時、Ｒ3がＯ−Ｒ１であり、Ｒ2がＯ−Ｒ1である時、Ｒ3がＨであるように、Ｈ又はＯ−Ｒ1である、
前記〔１４〕に記載の組成物。
〔１６〕式ＩＩの前記化合物が構造ＩＩＡ
【化３２】
2015164963.tif 000035
を有する、前記〔１４〕に記載の組成物。
〔１７〕抗不整脈薬又は心血管治療薬をさらに含む、前記〔１４〕に記載の組成物。
【図１】
2015164963.tif 000037
【図２】
2015164963.tif 000038
【図３ａ−ｃ】
2015164963.tif 000039
【図３Ｄ】
2015164963.tif 000040
【図４】
2015164963.tif 000041
【図５−１】
2015164963.tif 000042
【図５−２】
2015164963.tif 000043