(57)【要約】      （修正有）【課題】エタノール不耐を予防又は改善する、或いはエタノール摂取に伴うアセトアルデヒド蓄積に関連する症状を低下又は改善する、或いはエタノールの摂取によって引き起こされる疾患又は障害のリスクを低下させるための方法の提供。【解決手段】アルコール脱水素酵素及びアルデヒド脱水素酵素遺伝子の特定の多型を発現している遺伝的亜集団の対象に、4-メチルピラゾール(4-MP)又は生理学的に許容し得るその塩を投与する。【選択図】図１
2015155422.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルデヒド脱水素酵素サブタイプ2(ALDH2)活性が低下又は欠如している対象における、
エタノール不耐の症状を予防又は改善するための方法であって、対象の体重1キログラム
あたり約0.1ミリグラムから約4ミリグラムの4-メチルピラゾール(4-MP)を該対象に経口的
に投与することを含み、該対象が、アルコール脱水素酵素サブタイプ2*1についてホモ接
合型(ADH2*1/ADH2*1)である、又はアルコール脱水素酵素サブタイプ2*1及び2*2について
ヘテロ接合型(ADH2*1/ADH2*2)である、前記方法。
【請求項２】
エタノール不耐の前記症状が、紅潮、心拍数上昇、動悸、低血圧、吐き気、めまい、頭
痛、嘔吐、下痢、胃の不調、運動失調、及び意識の混乱からなる群から選択される、請求
項1記載の方法。
【請求項３】
4-MPが、遊離塩基の形で投与される、請求項1記載の方法。
【請求項４】
4-MPが、生理学的に許容し得る塩の形で投与される、請求項1記載の方法。
【請求項５】
4-MPが、前記対象がエタノールを摂取する前に経口的に投与される、請求項1記載の方
法。
【請求項６】
4-MPが、前記対象がエタノールを摂取する約1時間から約15分前に経口的に投与される
、請求項5記載の方法。
【請求項７】
4-MPが、前記対象のエタノールの摂取と同時に、又は、前記対象がエタノールを摂取し
た後に、経口的に投与される、請求項1記載の方法。
【請求項８】
アルデヒド脱水素酵素サブタイプ2(ALDH2)活性が低下又は欠如している対象におけるエ
タノール摂取に伴うアセトアルデヒド蓄積に関連する症状を予防又は軽減する方法であっ
て、アセトアルデヒド蓄積を、4-MPが投与されていない対象と比較して約50%から約60%低
下させる、有効量の4-MPを投与することを含み、該対象が、アルコール脱水素酵素サブタ
イプ2*1についてホモ接合型(ADH2*1/ADH2*1)である、又はアルコール脱水素酵素サブタイ
プ2*1及び2*2についてヘテロ接合型(ADH2*1/ADH2*2)である、前記方法。
【請求項９】
前記対象のエタノール排出速度の低下率が、4-MPが投与されていない対象のエタノール
排出速度と比較して約10%以下である、請求項1又は8記載の方法。
【請求項１０】
アルデヒド脱水素酵素サブタイプ2(ALDH2)活性が低下又は欠如している対象におけるエ
タノール摂取に伴うアセトアルデヒド蓄積の症状を改善する方法であって、対象における
アルコール脱水素酵素のエタノール-酸化活性を低下又は阻害するのに有効な量の4-MP又
は4-MPの生理学的に許容し得る塩を投与することを含み、該対象が、アルコール脱水素酵
素サブタイプ2*1についてホモ接合型(ADH2*1/ADH2*1)である、又はアルコール脱水素酵素
サブタイプ2*1及び2*2についてヘテロ接合型(ADH2*1/ADH2*2)である、前記方法。
【請求項１１】
アセトアルデヒド蓄積の前記症状が、紅潮、心拍数上昇、動悸、低血圧、吐き気、めま
い、頭痛、嘔吐、下痢、胃の不調、運動失調、及び意識の混乱からなる群から選択される
、請求項8又は10記載の方法。
【請求項１２】
アルデヒド脱水素酵素サブタイプ2(ALDH2)活性が低下又は欠如している対象における、
エタノールの摂取によって引き起こされる、該対象における疾患又は障害のリスクを低下
させるための方法であって、該対象におけるアセトアルデヒドの異化を増大させるのに有
効な量の4-MP又は4-MPの生理学的に許容し得る塩を投与することを含み、該アセトアルデ
ヒドが、該対象によるエタノール摂取の産物であり、かつアセトアルデヒドの異化を増大
させることが、エタノールの摂取によって引き起こされる、該対象における疾患又は障害
のリスクを低下させ、該対象が、アルコール脱水素酵素サブタイプ2*1についてホモ接合
型(ADH2*1/ADH2*1)である、又はアルコール脱水素酵素サブタイプ2*1及び2*2についてヘ
テロ接合型(ADH2*1/ADH2*2)である、前記方法。
【請求項１３】
前記対象がヒトである、請求項1、8、10、及び12のいずれか1項記載の方法。
【請求項１４】
前記疾患又は障害が、上部気道消化管癌、消化管癌、又は乳癌を含む、請求項12記載の
方法。
【請求項１５】
前記上部気道消化管癌が、食道、中咽頭、下咽頭、喉頭、頭部、又は頸部癌を含む、請
求項14記載の方法。
【請求項１６】
前記消化管癌が、胃又は大腸癌を含む、請求項14記載の方法。
【請求項１７】
前記疾患又は障害が、遅発型アルツハイマー病、高血圧、心筋梗塞、パーキンソン病、
筋萎縮性側索硬化症、及び脳虚血を含む、請求項12記載の方法。
【請求項１８】
有効量の4-MPの塩酸塩が投与される、請求項10又は12記載の方法。
【請求項１９】
対象の体重1キログラムあたり約0.1ミリグラムから約4ミリグラムの4-MPが投与される
、請求項8、10、及び12のいずれか1項記載の方法。
【請求項２０】
アルデヒド脱水素酵素サブタイプ2(ALDH2)活性が低下又は欠如している対象におけるエ
タノール不耐の症状を予防又は改善するのに使用するための、メチルピラゾール(4-MP)を
含む組成物であって、該組成物が対象に経口的に投与される場合、4-MPの用量が、該対象
の体重1キログラムあたり約0.1ミリグラムから約4ミリグラムの4-MPであり、該対象が、
アルコール脱水素酵素サブタイプ2*1についてホモ接合型(ADH2*1/ADH2*1)である、又はア
ルコール脱水素酵素サブタイプ2*1及び2*2についてヘテロ接合型(ADH2*1/ADH2*2)である
、前記組成物。
【請求項２１】
アルデヒド脱水素酵素サブタイプ2(ALDH2)活性が低下又は欠如している対象におけるエ
タノール摂取に伴うアセトアルデヒド蓄積に関連する症状を予防又は軽減するのに使用す
るための、メチルピラゾール(4-MP)を含む組成物であって、該組成物が該対象に投与され
る場合、4-MPの量が、アセトアルデヒド蓄積を、該組成物が投与されていない対象と比較
して約50%から約60%低下させるのに有効であり、該対象が、アルコール脱水素酵素サブタ
イプ2*1についてホモ接合型(ADH2*1/ADH2*1)である、又はアルコール脱水素酵素サブタイ
プ2*1及び2*2についてヘテロ接合型(ADH2*1/ADH2*2)である、前記組成物。
【請求項２２】
アルデヒド脱水素酵素サブタイプ2(ALDH2)活性が低下又は欠如している対象におけるエ
タノール摂取に伴うアセトアルデヒド蓄積の症状を改善するのに使用するための、4-MP又
は4-MPの生理学的に許容し得る塩を含む組成物であって、該組成物が該対象に投与される
場合、4-MP又は4-MPの生理学的に許容し得る塩の量が、該対象におけるアルコール脱水素
酵素のエタノール-酸化活性を低下又は阻害するのに有効であり、該対象が、アルコール
脱水素酵素サブタイプ2*1についてホモ接合型(ADH2*1/ADH2*1)である、又はアルコール脱
水素酵素サブタイプ2*1及び2*2についてヘテロ接合型(ADH2*1/ADH2*2)である、前記組成
物。
【請求項２３】
アルデヒド脱水素酵素サブタイプ2(ALDH2)活性が低下又は欠如している対象におけるエ
タノールの摂取によって引き起こされる疾患又は障害の、該対象におけるリスクを低下さ
せるのに使用するための組成物であって、該組成物が、4-MP又は4-MPの生理学的に許容し
得る塩を含み、該組成物が該対象に投与される場合、4-MP又は4-MPの生理学的に許容し得
る塩の量は、該対象におけるアセトアルデヒドの異化を増大させるのに有効であり、該ア
セトアルデヒドが、該対象によるエタノール摂取の産物であり、かつアセトアルデヒドの
異化を増大させることが、エタノールの摂取によって引き起こされる、該対象における疾
患又は障害のリスクを低下させ、かつ該対象が、アルコール脱水素酵素サブタイプ2*1に
ついてホモ接合型(ADH2*1/ADH2*1)である、又はアルコール脱水素酵素サブタイプ2*1及び
2*2についてヘテロ接合型(ADH2*1/ADH2*2)である、前記組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(1.相互参照)
本願は、2009年6月10日に出願の米国特許出願第61/185,884号(その開示の内容全体を参
照により本明細書に組み込む)の利益を主張する。
【０００２】
(2.技術分野)
本明細書で提供されるのは、アルコール脱水素酵素及びアルデヒド脱水素酵素遺伝子の
特定の多型を発現している遺伝的亜集団の対象に、4-メチルピラゾール(4-MP)又は生理学
的に許容し得るその塩を投与することを含む方法である。本明細書で提供されるのは、ま
た、エタノール不耐を予防又は改善する、或いはエタノール摂取に伴うアセトアルデヒド
蓄積に関連する症状を軽減又は改善する、或いはエタノールの摂取によって引き起こされ
る疾患又は障害のリスクを低下させるための方法であって、これらの亜集団の対象に4-MP
又は生理学的に許容し得るその塩を投与することを含む前記方法である。
【背景技術】
【０００３】
(3.発明の背景)
エタノールは、ヒトでは、様々な社会的、娯楽的、及び医用目的で摂取される。過剰な
エタノール摂取は、肝臓、脳、骨格筋、及び心筋を含めた広く様々な組織に傷害を引き起
こし、また、公衆衛生上の相当な割合の罹患及び死亡に関与する。
【０００４】
エタノールのこれらの影響の多くは、エタノール代謝中に2段階経路で産生されるアセ
トアルデヒドによって仲介される。この経路では、エタノールがアルコール脱水素酵素(A
DH)によって酸化されてアセトアルデヒドとなり、アセトアルデヒドは続いて、アルデヒ
ド脱水素酵素(ALDH)、すなわちミトコンドリアの肝臓酵素によって速やかに酢酸に代謝さ
れる(図1参照)。
【０００５】
ADH及びALDH遺伝子は、アルコール酸化能力の個人差を加減する多型を示す(Bosronらの
文献、Hepatology 1986, 6, 502-510)。東アジアの人々は、R47Hアミノ酸置換を伴う、AD
H酵素をコードするアルコール脱水素酵素サブタイプ2(ADH2*2)の変異型対立遺伝子をもつ
(Matsuoらの文献、Carcinogenesis 2006, 27(5), 1018-1023; Tamakoshiらの文献、Alcoh
ol 2003, 38, 407-410)。H47 ADH酵素は、「超活性」であり、「通常の」対立遺伝子(ADH
2*1)によってコードされる、より活性の低いR47 ADH酵素よりも、約40倍高いVmaxを示す(
Bosronらの文献、Hepatology 1986, 6, 502-510; Yoshidaらの文献、Prog. Nucleic Acid
Res. Mol. Biol. 1991, 40, 255-287)。ADH2*2対立遺伝子は、アセトアルデヒドの蓄積
に関連している(Crabbらの文献、Proc. Nutr. Soc. 2004, 63(1), 49-63)。
【０００６】
東アジアの人々によく見られるのは、また、E487Kアミノ酸置換を伴う、ALDH酵素をコ
ードするアルデヒド脱水素酵素サブタイプ2(ALDH2*2)の変異型対立遺伝子である(Chenら
の文献、Am. J. Hum. Genet. 1999, 65(3), 795-807)。K487 ALDH酵素は、「通常の」対
立遺伝子(ALDH2*1)によってコードされる、より活性の高いE487 ALDH2酵素と比較すると
、アセトアルデヒド排出の速度が40%〜90%低下することとなるような、活性の低下を示し
、その結果、この変異型対立遺伝子を発現している人は、ALDH2活性の低下又は欠如を示
す。
【０００７】
アセトアルデヒドは、顔面紅潮、頻脈、息切れ、めまい、吐き気、嘔吐、及び頭痛など
の急性症状に、また、上部消化管の癌、乳癌、肝疾患、アルツハイマー病、高血圧、及び
心筋梗塞の長期的健康リスクの増大に関連付けられる(Visapaaらの文献、Gut 2004, 55, 
871-876; Yokoyamaらの文献、Jpn. J. Clin. Oncol. 2003, 33(3), 111-121; Ohsawaらの
文献、J. Hum. Genet. 2003, 48, 404-409; 及びこれらの文献中に引用された参考文献を
参照されたい)。ALDH2活性が低下又は欠如しているALDH2*2対立遺伝子を発現している人
々は、少量のエタノールを飲むと、アルコールに対する感受性、例えば、顔面紅潮、頻脈
などを示す(Goeddeらの文献、Hum. Genet. 1992, 88, 344-346; Xiaoらの文献、J. Clin.
Invest. 1995, 96, 2180-2186)。したがって、ALDH2活性が低下又は欠如している人々に
おけるアセトアルデヒドレベルを低下させることは、これらの人々がエタノールを摂取し
た時に見舞われる急性系(system)及び長期的健康リスクを低下させるのに役立つ可能性が
ある。
【０００８】
4-メチルピラゾール(フォメピゾール又は4-MPとしても知られている)の投与は、アセト
アルデヒドレベル上昇の症状を改善することが示されている。例えば、WO 2005/085392及
び特開昭57-106620号公報を参照されたい。しかし、4-MP治療は、すべてのヒト遺伝的亜
集団に適しているわけではないことが次第に明らかになりつつある。4-MPを用いる有効な
治療に寄与する個別の遺伝因子に関する追加情報が求められている。
【発明の概要】
【０００９】
(4.発明の概要)
一態様では、アルデヒド脱水素酵素サブタイプ2(ALDH2)活性が低下又は欠如している対
象におけるエタノール不耐又はアセトアルデヒド蓄積の症状を予防、軽減、又は改善する
ための方法が提供される。ある実施態様では、対象はまた、アルコール脱水素酵素サブタ
イプ2*1についてホモ接合型(ADH2*1/ADH2*1)である、又はアルコール脱水素酵素サブタイ
プ2*1及び2*2についてヘテロ接合型(ADH2*1/ADH2*2)である。
【００１０】
ある態様では、アルデヒド脱水素酵素サブタイプ2(ALDH2)活性が低下又は欠如している
対象におけるエタノール不耐の症状を予防又は改善するための方法であって、4-MP又は4-
MPの生理学的に許容し得る塩を対象に投与することを含む前記方法が提供される。ある実
施態様では、対象はまた、アルコール脱水素酵素サブタイプ2*1についてホモ接合型(ADH2
*1/ADH2*1)である、又はアルコール脱水素酵素サブタイプ2*1及び2*2についてヘテロ接合
型(ADH2*1/ADH2*2)である。
【００１１】
ある態様では、アルデヒド脱水素酵素サブタイプ2(ALDH2)活性が低下又は欠如している
対象におけるアセトアルデヒド蓄積に関連する症状を予防、軽減、又は改善するための方
法であって、4-MP又は4-MPの生理学的に許容し得る塩を対象に投与することを含む前記方
法が提供される。ある実施態様では、対象はまた、アルコール脱水素酵素サブタイプ2*1
についてホモ接合型(ADH2*1/ADH2*1)である、又はアルコール脱水素酵素サブタイプ2*1及
び2*2についてヘテロ接合型(ADH2*1/ADH2*2)である。ある実施態様では、アセトアルデヒ
ド蓄積は、エタノール摂取に付随する。
【００１２】
対象におけるエタノール不耐又はアセトアルデヒド蓄積の症状は、例えば、紅潮、心拍
数上昇、動悸、低血圧、吐き気、めまい、頭痛、嘔吐、下痢、胃の不調(upset stomach)
、運動失調、及び意識の混乱からなる群から選択することができる。
【００１３】
別の態様では、アルデヒド脱水素酵素サブタイプ2(ALDH2)が低下又は欠如している対象
における、エタノールの摂取によって引き起こされる疾患又は障害の可能性又はリスクを
低下させるための方法が提供される。ある実施態様では、対象はまた、アルコール脱水素
酵素サブタイプ2*1についてホモ接合型(ADH2*1/ADH2*1)である、又はアルコール脱水素酵
素サブタイプ2*1及び2*2についてヘテロ接合型(ADH2*1/ADH2*2)である。エタノールの摂
取に関連する状態又は疾患としては、例であり限定はされないが、二日酔い、アルコール
性胃炎、アルコール誘発性肝臓障害、上部気道消化管癌、消化管癌、乳癌、遅発型アルツ
ハイマー病、高血圧、心筋梗塞、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、及び脳虚血を含
めることができる。好ましい実施態様では、エタノールの摂取に関連する疾患としては、
上部気道消化管癌、消化管癌、乳癌、遅発型アルツハイマー病、高血圧、心筋梗塞、パー
キンソン病、筋萎縮性側索硬化症、及び脳虚血が含まれる。
【００１４】
ある実施態様では、エタノールの摂取によって引き起こされる、対象における疾患又は
障害の可能性又はリスクを低下させるための方法であって、該対象におけるアセトアルデ
ヒドの異化を増大させるのに有効な量の4-MP又は4-MPの生理学的に許容し得る塩を、投与
の必要がある対象に投与し、これによって、アセトアルデヒドへの暴露によって引き起こ
される、対象における疾患又は障害の可能性又はリスクを低下させることを含む前記方法
が提供される。ある実施態様では、アセトアルデヒドは、エタノール摂取の産物である。
【００１５】
ある実施態様では、提供される方法は、対象の体重1キログラムあたり約0.1mgから約5m
gの4-MP、又は生理学的に許容し得る塩の形の同等量の4-MPを対象に投与することを含む
。ある実施態様では、提供される方法は、対象の体重1キログラムあたり約0.1mgから約4m
gの4-MP、又は生理学的に許容し得る塩の形の同等量の4-MPを対象に投与することを含む
。ある実施態様では、提供される方法は、対象の体重1キログラムあたり約1mgから約4mg
の4-MP、又は生理学的に許容し得る塩の形の同等量の4-MPを対象に投与することを含む。
【００１６】
ある実施態様では、提供される方法は、対象の体重1キログラムあたり約0.1mgから約5m
g、約0.1mgから約4.5mg、約0.1mgから約4mg、約0.1mgから約3.5mg、約0.1mgから約3mg、
約0.1mgから約2.5mg、約0.1mgから約2mg、約0.1mgから約1.5mg、約0.1mgから約1mg、約0.
1mgから約0.5mg、約1mgから約4.5mg、約1mgから約4mg、約1mgから約3.5mg、約1mgから約3
mg、約1mgから約2.5mg、約1mgから約2mg、約1mgから約1.5mg、約0.1mgから約3mg、約0.5m
gから約2mg、若しくは約2mgから約4mgの4-MP、又は生理学的に許容し得る塩の形の同等量
の4-MPを対象に投与することを含む。
【００１７】
ある実施態様では、提供される方法は、対象の体重1キログラムあたり約0.1mg、約0.5m
g、約1mg、約1.5mg、約2mg、約2.5mg、約3mg、約3.5mg、約4mg、約4.5mg、若しくは約5mg
の4-MP、又は生理学的に許容し得る塩の形の同等量の4-MPを対象に投与することを含む。
【００１８】
ある実施態様では、4-MPは、経口的に投与される。
【００１９】
ある実施態様では、4-MPは、対象がエタノールを摂取する前に経口的に投与される。
【００２０】
ある実施態様では、4-MPは、対象がエタノールを摂取する約2時間から約15分前に経口
的に投与される。
【００２１】
他の実施態様では、4-MPは、対象のエタノールの摂取と同時に、又は、対象がエタノー
ルを摂取した後に、経口的に投与される。
【００２２】
ある実施態様では、対象のエタノール排出速度の低下率は、4-MPが投与されていない対
象のエタノール排出速度と比較して約10%以下である。
【００２３】
ある実施態様では、該方法は、アセトアルデヒド蓄積を、4-MPが投与されていない対象
と比較して約25%から約60%低下させる、有効量の4-MPを投与することを含む。
【００２４】
ある実施態様では、該方法は、対象におけるアルコール脱水素酵素のエタノール-酸化
活性を低下又は阻害するのに有効な量の4-MP又は4-MPの生理学的な許容し得る塩を投与す
ることを含む。
【００２５】
ある実施態様では、4-MPの有効量の塩酸塩が投与される。
【００２６】
ある実施態様では、対象のALDH2及びADH2遺伝子型は、4-MPの投与の前に判定される。
【００２７】
別の態様では、対象への経口投与に適した、4-MP又は生理学的に許容し得るその塩と、
生理学的に許容し得る賦形剤とを含む組成物が提供される。
【００２８】
ある実施態様では、該組成物は、ALDH2活性が低下又は欠如している対象における、エ
タノール不耐の症状、又はエタノール摂取に伴うアセトアルデヒド蓄積に関連する症状を
予防、軽減、又は改善するために使用することができる。ある実施態様では、該組成物を
、ALDH2活性が低下又は欠如している対象におけるエタノールの摂取によって引き起こさ
れる疾患又は障害のリスクを低下させるために使用することができる。
【００２９】
さらなる態様では、ALDH2活性が低下又は欠如している対象における、エタノール不耐
の症状、又はエタノール摂取に伴うアセトアルデヒド蓄積に関連する症状を予防、軽減、
又は改善するための、場合によっては医薬品の製造における、4-MP又は医薬として許容し
得るその塩の使用が提供される。
【００３０】
さらなる態様では、ALDH2活性が低下又は欠如している対象における、エタノールの摂
取によって引き起こされる疾患又は障害のリスクを低下させるための、場合によっては医
薬品の製造における、4-MP又は医薬として許容し得るその塩の使用が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
(5.図面の説明)
【図１】エタノールの代謝。
【００３２】
【図２】ALDH2活性が低下しており、ADH2*1/ADH2*1ホモ接合型又はADH2*1/ADH2*2ヘテロ接合型でもある対象において測定された平均血清中アセトアルデヒド濃度のグラフ。1mg/kg 4-MPでの投薬後(黒丸);プラセボを用いる対照(白丸)。
【００３３】
【図３】ALDH2活性が低下又は欠如しており、ADH2*2/ADH2*2ホモ接合型でもある対象において測定された平均血清中アセトアルデヒド濃度のグラフ。1mg/kg 4-MPでの投薬後(黒丸);プラセボを用いる対照(白丸)。
【００３４】
【図４】ALDH2活性が低下又は欠如しているすべての対象にわたる平均血清中アセトアルデヒド濃度のグラフ。4-MPでの投薬後(黒丸);プラセボを用いる対照(白丸)。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
(6.用語論)
一般に、本明細書で使用する用語法、並びに本明細書に述べる医薬品化学、生化学、及
び薬理学における実験手順は、当分野で周知でありかつ通常用いられるものである。別段
の定義のない限り、本明細書に使用される技術及び科学用語はすべて、概してこの開示が
属する分野の技術者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で使用され
る用語について、複数の定義が存在する場合には、別段の記述のない限り、このセクショ
ンの定義が優先される。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「約」は、+/-10%の範囲を指す。例えば、「約4mg 4-MP」
は、3.6mgから4.4mgまでの4-MPの範囲を意味する。
【００３７】
用語「対象」とは、限定はされないが、霊長類(例えばヒト)、サル、ウシ、ヒツジ、ヤ
ギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ブタ、シカ、クマ、ラット、マウスなどを含めた哺乳類
などの動物をいう。好ましい実施態様では、対象は、ヒトである。
【００３８】
用語「治療する」、「治療すること」、又は「治療」とは、本明細書で使用される場合
、障害及び/又は障害に伴う症状を緩和又は抑制する方法をいう。
【００３９】
用語「予防する」、「予防すること」、又は「予防」とは、ある実施態様では、対象に
障害及び/又は障害に伴う症状がもたらされるのを避ける方法をいう。ある実施態様では
、用語「予防する」、「予防すること」、又は「予防」とは、障害及び/又は障害に伴う
症状がもたらされる、対象の可能性又はリスクを低下させる方法をいう。
【００４０】
本明細書で使用される場合、用語「生理学的に許容し得る塩」とは、本発明の化合物の
比較的毒性のない無機及び有機の酸付加塩をいう。
【００４１】
表現「エタノール摂取に伴うアセトアルデヒド蓄積の症状」とは、本明細書で使用され
る場合、エタノールを摂取した時に、アルデヒド脱水素酵素サブタイプ2(ALDH2)活性が低
下又は欠如している対象が見舞われるいかなる症状もいう。症状としては、限定はされな
いが、紅潮、心拍数上昇、動悸、低血圧、吐き気、めまい、頭痛、嘔吐、下痢、胃の不調
、運動失調、又は意識の混乱を含めることができる。
【００４２】
表現「アルデヒド脱水素酵素サブタイプ2(ALDH2)活性が低下又は欠如している対象」と
は、Goeddeらの文献、Hum. Genet. 1992, 88, 344-346、及びXiaoらの文献、J. Clin. In
vest. 1995, 96, 2180-2186(その内容全体を参照により本明細書に組み込む)に記載され
ている通りの、ALDH2遺伝子の変異型ALDH2*2対立遺伝子のホモ接合型又はヘテロ接合型の
保因者である対象をいう、或いは、Xiaoらの文献、J. Clin. Invest. 1995, 96, 2180-21
86に記載されているアルデヒド脱水素酵素活性アッセイによって決定される場合に正常型
のALDH2酵素よりも低い活性を示すような、いかなる変異型ALDH2酵素も発現する対象をい
う。
【００４３】
表現「対象が、アルコール脱水素酵素サブタイプ2*1についてホモ接合型(ADH2*1/ADH2*
1)、又は、アルコール脱水素酵素サブタイプ2*1及び2*2についてヘテロ接合型(ADH2*1/AD
H2*2)である」とは、「通常の」ADH2*1対立遺伝子のホモ接合型又はヘテロ接合型の保因
者である対象をいう。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「エタノール不耐」とは、対象が、エタノール摂取に伴う
アセトアルデヒド蓄積の症状に見舞われるような状態をいう。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「エタノール排出速度」とは、対象がエタノールを摂取し
た後の、該対象の血流中のエタノール濃度の経時的な低下をいう。通常、エタノール排出
速度は、エタノール(ミリモル)/対象の体重(キログラム)/(時間)に換算して表すことがで
きる。血液採取、及び血液中のエタノールレベルの分析のための技術は、当分野の技術者
に周知である。例えば、Inoueらの文献、Alcoholism: Clinical and Experimental Resea
rch 1984, 8, 319-322(その内容全体を参照により本明細書に組み込む)を参照されたい。
「エタノール排出速度の変化率」は、以下の通りに算出することができる:
【数１】
2015155422.tif 000003
ここで、EtOHは、エタノールを表し、エタノール排出の変化率の100未満である数値は、E
tOH排出の変化率の低下である。血中エタノールレベルはまた、例えば、対象によるエタ
ノール摂取の量、対象の体重、及びエタノールの摂取後の期間を利用するアルゴリズムに
基づいて算出することもできる。或いは、別の例として、血中エタノールレベルは、対象
の呼気などの、当分野の技術者に公知である通りの分析値から推定することもできる。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「アセトアルデヒド蓄積」とは、エタノールを摂取した対
象におけるアセトアルデヒドの産生をいう。血液採取、及び血液中のアセトアルデヒドレ
ベルの分析のための技術は、当分野の技術者に周知である。例えば、Inoueらの文献、Alc
oholism: Clinical and Experimental Research 1984, 8, 319-322を参照されたい。例え
ば、Stowellの文献、Clin. Chim. Acta. 1979, 98, 201-5、McCarver-Mayらの文献、Jour
nal of Analytical Toxicology 1997, 21, 134-141、及びNagyらの文献、Rapid Communic
ations in Mass Spectrometry 2004, 18, 2473-2478(これらの内容全体を参照により本明
細書に組み込む)も参照されたい。通常、アセトアルデヒド蓄積の最大濃度には、ALDH2活
性が低下又は欠如している対象におけるエタノール摂取の15分から1時間後に到達する。
「アセトアルデヒド蓄積の変化率」が、本明細書で使用される場合、これは、ALDH2活性
が低下又は欠如している対象におけるアセトアルデヒドの最大濃度の変化(これは、以下
の通りに算出することができる)を意味するものと理解されよう:
【数２】
2015155422.tif 000004
ここで、アセトアルデヒド蓄積の変化率の100未満である数値は、アセトアルデヒド蓄積
の変化率の低下である。血中アセトアルデヒド濃度はまた、対象の呼気の分析から、又は
、心拍数又は紅潮などの当分野の技術者に公知である通りの他のパラメータの測定可能な
生理学的変化から推定することもできる。
【００４７】
本明細書で定義する場合、4-MPの質量、例えば「2mg 4-MP」を述べる場合、その量とは
、その遊離塩基の形の4-MPの同等量をいう。したがって、例えば、ある塩の形の2mg 4-MP
が、本明細書に開示する方法で投与されることとなる場合、当分野の技術者は、塩の形の
4-MPの分子質量と、遊離塩基の形の4-MPの分子質量を用いて、必要な変換を行って、遊離
塩基の形の同等量の2mg 4-MPを得るのに必要な、塩の形の4-MPの実際の質量を決定するこ
とができる。別の例では、遊離塩基の形の2mg 4-MPが、本明細書に開示する方法で投与さ
れることとなる場合、変換は必要ない。
【００４８】
用語「有効量」とは、本明細書で使用される場合、例えば、アルコール脱水素酵素とい
う酵素と接触した場合に、又は、別の例としては、対象に投与された場合に、所望の又は
有益な効果をもたらすのに十分である、4-MP又は生理学的に許容し得るその塩の量をいう
。ある実施態様では、「有効量」は、例えば、対象におけるエタノール摂取に伴うアセト
アルデヒド蓄積に関連する症状を予防、軽減、又は改善する、或いは、エタノールの摂取
によって引き起こされる疾患又は障害の、対象における可能性又はリスクを低下させる量
である。
【００４９】
用語「症状」は、本明細書で使用される場合、「徴候」と交換可能である。したがって
、本明細書で使用される場合、「症状」とは、特定の疾患若しくは障害を患う対象に認め
られる、又は、前記対象からの言葉による情報無しに対象以外の人に認められる、特定の
病気若しくは障害が表れる身体的状態(例えば、ロングマン現代英英辞典(Longman Dictio
nary of Contemporary English) 1995. 第3版)をいう。
【００５０】
用語「AUC」とは、本明細書で使用される場合、対象への4-MPの投与後の、時間に対す
る血清アセトアルデヒド濃度のプロットの曲線下面積をいう。ある実施態様では、AUCは
、0から8時間に境界設定される(AUC0-8H)。
【００５１】
用語「AUC平均」とは、本明細書で使用される場合、サンプル集団の対象への4-MPの投
与後の、時間に対する平均血清アセトアルデヒド濃度のプロットの曲線下面積をいう。あ
る実施態様では、AUC平均は、0から8時間に境界設定される(AUC0-8H平均)。
【００５２】
用語「Cmax」とは、本明細書で使用される場合、対象への4-MPの投与後の最大血清アセ
トアルデヒド濃度をいう。
【００５３】
用語「Cmax平均」とは、本明細書で使用される場合、サンプル集団の対象への4-MPの投
与後の、平均最大血清アセトアルデヒド濃度をいう。
【００５４】
用語「P値」とは、本明細書で使用される場合、ある結果を得る確率をいう。P値が低い
ほど、可能性が低いので、結果の統計的有意性は高くなる。ある実施態様では、0.05のP
値は、ある結果を得る5%の偶然性に相当する。
【００５５】
用語「SE」とは、本明細書で使用される場合、サンプル集団の平均値の標準誤差をいう
。ある実施態様では、SEとは、サンプル集団において測定されるサンプルデータから算出
される標準偏差の推定値をいう可能性がある。
【００５６】
(7.発明の詳細な説明)
本発明は、アルコール脱水素酵素及びアルデヒド脱水素酵素遺伝子の特定の多型を発現
している遺伝的亜集団の一員である対象におけるエタノール摂取に伴うアセトアルデヒド
蓄積に関連する不都合な生理的症状の重症度を軽減又は改善する、或いは該症状を予防す
るのに有用な方法を提供する。
【００５７】
下に説明する通り、提供される方法は、4-MP又は4-MPの生理学的に許容し得る塩の投与
を含む。いかなる特定の理論や機序にも拘泥されることを意図しないが、4-MPは、アルコ
ール脱水素酵素(ADH)を阻害するように働き、エタノールの摂取に起因するアセトアルデ
ヒド産生の蓄積を低下させると考えられる。いかなる特定の理論や機序にも拘泥されるこ
とを意図しないが、下に特定するアルコール不耐のヒト対象の、ある遺伝的亜集団は、本
明細書に記述する方法によって恩恵を受ける可能性が高いであろうのに対して、下に特定
するアルコール不耐のヒト対象の、他の遺伝的亜集団は、本明細書に記述する方法によっ
て恩恵を受ける可能性が低いであろうとも考えられる。
【００５８】
(7.1.ALDH2及びADH2遺伝子の特定の多型を発現しているヒト対象の遺伝的亜集団における
エタノール不耐の症状、又はアセトアルデヒド蓄積の症状を予防又は改善するための方法
)
一態様では、アルデヒド脱水素酵素サブタイプ2(ALDH2)活性が低下又は欠如している対
象におけるエタノール不耐又はアセトアルデヒド蓄積の症状を予防、軽減、又は改善する
ための方法が提供される。ある実施態様では、対象はまた、アルコール脱水素酵素サブタ
イプ2*1についてホモ接合型(ADH2*1/ADH2*1)である、又はアルコール脱水素酵素サブタイ
プ2*1及び2*2についてヘテロ接合型(ADH2*1/ADH2*2)である。
【００５９】
ある実施態様では、該方法は、4-メチルピラゾール(4-MP)を対象に投与することを含む
。
【００６０】
4-メチルピラゾール(4-MP、フォメピゾールとしても知られている)は、例えば、Sigma 
Aldrich社(St. Louis, MO)を含めた化学薬品製造業者から市販品として入手できるし、医
薬品等級の商業的に存立可能な量で容易に合成することもできる。
【００６１】
ある実施態様では、対象のALDH2及びADH2遺伝子型は、4-MPの投与の前に判定される。
【００６２】
ある実施態様では、該方法は、対象の体重1キログラムあたり約1mgから約4mgの4-MPを
該対象に投与することを含む。
【００６３】
ある実施態様では、該方法に使用するための化合物は、4-MPの遊離塩基である。他の実
施態様では、4-MPの生理学的に許容し得る塩を、該方法に使用することができる。ある実
施態様では、4-MP塩酸塩を、本明細書に記述する方法に使用することができる。
【００６４】
4-MPは、単独で、又は他の物質若しくは活性な薬剤と組み合わせて投与することができ
る。ある実施態様では、4-MPと、下に記述する通りの他の成分とを含む組成物が投与され
る。
【００６５】
4-MPは、当分野の技術者に公知のいかなる技術に従って投与することもできる。ある実
施態様では、4-MPは、経皮的に送達させることができる。より好ましい実施態様では、対
象は、4-MPを、自分自身で投与することができる。より好ましい実施態様では、4-MPは、
経口的に投与することができる。経口的に投与される場合、4-MPは、固体剤形で、例えば
、散剤、錠剤、カプセルなどとして、又は液体剤形であり得る。
【００６６】
ある実施態様では、投与される4-MPの量は、約0.1mg/kgから約5mg/kgとすることができ
る。ある実施態様では、投与される4-MPの量は、約0.1mg/kgから約4mg/kgとすることがで
きる。ある実施態様では、投与される4-MPの量は、約1mg/kgから約5mg/kgとすることがで
きる。ある実施態様では、投与される4-MPの量は、約1mg/kgから約4mg/kgとすることがで
きる。当分野の技術者には明らかであろう通り、投与されることとなる4-MPの量は、本明
細書に記述する通り、キログラムで表される対象の体重に基づく。いくつかの実施態様で
は、約0.1mg/kg、約0.5mg/kg、約1.5mg/kg、約2mg/kg、約2.5mg/kg、約3mg/kg、約3.5mg/
kg、約4mg/kg、約4.5mg/kg、又は約5mg/kgの4-MPが、アルデヒドALDH2活性が低下又は欠
如している対象に投与される。ある実施態様では、投与される4-MPの量は、0.1mg/kgから
3mg/kgの範囲内、0.5mg/kgから2mg/kgの範囲内、又は2mg/kgから4mg/kgの範囲内とするこ
とができる。
【００６７】
ある実施態様では、投与される4-MP又は生理学的に許容し得るその塩の量は、対象にお
けるアルコール脱水素酵素のエタノール-酸化活性を軽減又は阻害するのに有効であり得
る。
【００６８】
ある実施態様では、4-MPは、対象がエタノールを摂取する前に投与することができる。
ある実施態様では、4-MPは、対象がエタノールを摂取する約1分、約15分、又は約1時間前
に投与することができる。ある実施態様では、4-MPは、対象がエタノールを摂取する約2
時間から約15分前に経口的に投与することができる。
【００６９】
ある実施態様では、4-MPは、エタノールの摂取と同時に投与することができる。ある実
施態様では、4-MPは、エタノールの摂取の直前又は直後に投与することができる。ある実
施態様では、4-MPは、対象がエタノールを摂取した後に、該対象に投与することができる
。
【００７０】
対象がエタノールの影響下にある期間が比較的長いという結果を避けるために、随伴す
るエタノール排出速度の低下を伴わずに、ALDH2活性が低下又は欠如している対象の血液
中のアセトアルデヒドのピーク濃度を最小にすることが、特に有利であり得る。本明細書
で企図される、ある用量の4-MP、すなわち約0.1mg/kgから約4mg/kgを用いると、エタノー
ル排出速度の低下率を、下に論述する通りに、無視できるほど又は最小限にしか影響を受
けない程度にすることができる。
【００７１】
ある実施態様では、エタノール排出の低下率が、約0%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%
、又は約6%、乃至約10%以下の範囲であるような、4-MPの投与を含む方法が提供される。
例えば、4-MPで治療されていない対象のエタノール排出速度が2.50mmol/kg/hrで、4-MPを
投与されるとエタノール排出速度が2.30mmol/kg/hrである場合、エタノール排出の低下率
は8%である。
【００７２】
ある実施態様では、対象のエタノール排出速度の低下率を、低下無し又は1〜2%の低下
から、約7%、約8%、約9%、又は約10%未満の低下の範囲にすることができる方法が提供さ
れる。ある実施態様では、提供される方法は、エタノール排出を約5%から約10%低下させ
ることとなる。ある実施態様では、対象のエタノール排出速度の低下率は、4-MPで治療さ
れていない対象のエタノール排出速度と比較して約10%以下である。
【００７３】
当該の方法において企図される4-MPの用量を用いると、血中アセトアルデヒド濃度ピー
クの低下率を、ALDH2活性が低下している対象において下げることができる。
【００７４】
ある実施態様では、提供される方法は、ALDH2活性が低下又は欠如している対象におい
てアセトアルデヒド蓄積を、対象に4-MPが投与されていない場合と比較して約50%から約6
0%低下させることができる。ある実施態様では、アセトアルデヒド蓄積ピークを、約95%
、90%、85%、80%、75%、70%、65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%
、10%、又は約5%、効果的に除去又は低下させることができる。
【００７５】
ある実施態様では、提供される方法は、紅潮、心拍数上昇、動悸、低血圧、吐き気、め
まい、頭痛、嘔吐、下痢、胃の不調、運動失調、又は意識の混乱からなる群から選択され
る、対象におけるエタノール不耐又はアセトアルデヒド蓄積の症状を予防又は改善する。
【００７６】
(7.2.ALDH2及びADH2遺伝子の特定の多型を発現しているヒト対象の遺伝的亜集団における
、エタノールの摂取によって引き起こされる疾患又は障害の、対象における可能性又はリ
スクを低下させるための方法)
別の態様では、アルデヒド脱水素酵素サブタイプ2(ALDH2)活性が低下又は欠如している
対象における、エタノールの摂取によって引き起こされる疾患又は障害の可能性又はリス
クを低下させるための方法が提供される。ある実施態様では、対象はまた、アルコール脱
水素酵素サブタイプ2*1についてホモ接合型(ADH2*1/ADH2*1)である、又はアルコール脱水
素酵素サブタイプ2*1及び2*2についてヘテロ接合型(ADH2*1/ADH2*2)である。
【００７７】
ある実施態様では、該方法に使用するための化合物は、4-MPの遊離塩基である。他の実
施態様では、4-MPの生理学的に許容し得る塩を、該方法に使用することができる。ある実
施態様では、4-MP塩酸塩を、本明細書に記述する方法に使用することができる。
【００７８】
ある実施態様では、該方法は、対象の体重1キログラムあたり約1mgから約4mgの4-MPを
該対象に投与することを含む。
【００７９】
ある実施態様では、対象のALDH2及びADH2遺伝子型は、4-MPの投与の前に判定される。
【００８０】
ある実施態様では、該方法は、対象におけるアセトアルデヒドの異化を増大させること
によって、アセトアルデヒドへの暴露によって引き起こされる、対象における疾患又は障
害の可能性又はリスクを低下させるのに有効である。
【００８１】
ある実施態様では、アセトアルデヒドは、対象によるエタノール摂取の産物である。
【００８２】
ある実施態様では、疾患又は障害は、上部気道消化管癌、消化管癌、又は乳癌を含む。
さらなる実施態様では、上部気道消化管癌は、食道、中咽頭、下咽頭、喉頭、頭頸部癌を
含む。さらなる実施態様では、消化管癌は、胃又は大腸癌を含む。
【００８３】
ある実施態様では、疾患又は障害は、遅発型アルツハイマー病、高血圧、心筋梗塞、パ
ーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、及び脳虚血を含む。
【実施例】
【００８４】
(8.実施例)
(8.1.ALDH2及びADH2遺伝子の特定の多型を発現しているヒト対象の遺伝的亜集団における
アセトアルデヒド濃度を軽減すること)
この実施例は、ALDH2及びADH2遺伝子の特定の多型を発現しているヒト対象の遺伝的亜
集団における、エタノール摂取に伴うアセトアルデヒド蓄積を低下させるために、4-MPが
働くことを実証する。
【００８５】
(8.1.1.方法)
エタノール代謝の先天的変化の症状を患う対象における、エタノール暴露に伴う、アセ
トアルデヒド関連の毒性の緩和に関する、4-MPの盲検的な対象内コントロール型の単回投
与の用量漸増研究を行った。
【００８６】
エタノール摂取後の紅潮、心臓の動悸、及び/又は吐き気という既往歴と、皮膚エタノ
ールパッチテストに対する陽性の結果の呈示とによって、エタノールに対して不耐である
ことが分かっている、日系の32人の(n=32)健康な21から50歳のヒト対象を、研究集団に選
んだ。
【００８７】
24人の対象(n=24)をランダムに選択し、1mg/kg、3mg/kg、又は5mg/kgの4-MPを経口投与
し、その30分後に20%エタノール(5mg/kg)の経口量を、経口投与した。投薬プロトコルを
、表1に示す。
【表１】
2015155422.tif 000005
【００８８】
4-MPをプラセボと置き換えて同じプロトコルを使用して、ランダムに選択したこの24人
の対象の各々を、自らの対照とした。
【００８９】
次いで、ランダムに選択したこの24人の対象に血液採取を行い、採取した血液を、エタ
ノール摂取後の選択された時点でのアセトアルデヒドレベルについて分析した。
【００９０】
アセトアルデヒド分析のために、内部標準(アセトアルデヒド-d4)での希釈、ジニトロ
フェニルヒドラジンの塩酸溶液を用いるアセトアルデヒドの誘導体化、液液分配、及び溶
媒交換によって、血液サンプルを調製した。この誘導体化によって、アセトアルデヒド-
ジニトロフェニルヒドラジン(DNPH)誘導体が形成され、この分子の沸点、ひいてはアセト
アルデヒドそれ自体と比較した相対的安定性が劇的に上昇する(Nagyらの文献、Rapid Com
munications in Mass Spectrometry 2004, 18, 2473-2478)。誘導体化された分析物を、2
8℃に設定したオーブン内で行うJones Chromatography(Grace-Vydac社)(50mm×2.1mm、3
μmカラム)を使用して分離した。0.1%ギ酸を含む、30:70アセトニトリル:水と、90:10ア
セトニトリル:水からなる2種の移動相を、グラジエントで使用した。この誘導体化された
分析物を、質量分析計を備え付けた高速液体クロマトグラフ(HPLC/MS/MS)で検出した。ア
セトアルデヒドの水への希釈によって調製した、1/x重み付けを用いる不純物標準の線形
回帰曲線適合を使用して、定量化を行った。サンプル及び標準物質は、2μLで注入した。
【００９１】
次いで、32人の対象をすべて、Indiana UniversityのAlcohol Research Centerで、(i)
ゲノムDNA単離及び(ii)対立遺伝子識別のためのTaqManアッセイを使用して、ALDH2及びAD
H2について遺伝子型同定した。
i.ゲノムDNA単離:PCRクオリティのゲノムDNAを単離するための「HotSHOT」法(Truettら
の文献、Biotechniques 2000, 29(1), 52, 54)を使用して、まずDNAを単離した。簡単に
言うと、濾紙(3mm円)上にブロットした血液を、96ウェルプレートのウェルに入れ、75μL
25mM NaOH/0.3mM EDTA溶液と混合し、40分間95℃に加熱し、その後、75μL 40mM Tris-H
Cl(pH5)溶液で中和した。各PCRのために、1〜5マイクロリットルを使用した。
ii.対立遺伝子識別のためのTaqManアッセイ:この対立遺伝子識別アッセイは、多重化さ
れた(1反応あたり2以上のプライマー/プローブ対の)、エンドポイント(PCRプロセスの最
後にデータを収集する)アッセイを使用した。各アッセイミックスは、VIC又はFAM蛍光レ
ポーター色素で標識された2種の異なるTaqManプローブ(Applied BioSystems社, Foster C
ity, CA)(対立遺伝子の一方に選択的に結合する)を含有していた。各サンプルの遺伝子型
を、レポーター色素の蛍光レベルによって判定し、同じ遺伝子型の他のサンプルと共に、
グラフ上でクラスタ化した。各反応物は、5μLの2X TaqMan Universal PCR Mastermix, N
o AmpErase UNG、3.75μLの水、0.25μLの40X Assay Mix、及び1μLのDNAサンプルを含有
していた。各96ウェルプレートには、8又は11のコントロール、すなわち2つのテンプレー
ト無しのコントロール、2又は3のヘテロ接合型サンプル、及び2又は3のそれぞれのホモ接
合型サンプルを含んだ。MJ Research PTC-200熱循環器内で、熱循環を実施した。次いで
、PCR産物を、ABI PRISM(登録商標)7300 Sequence Detection System (SDS)装置で分析し
た。SDS Software 1.3.1によって、生データを純粋な色素成分に変換し、対立遺伝子X-対
-対立遺伝子Y(例えばADH2*1対ADH2*2)の散布図に、対立遺伝子識別の結果をプロットした
;各遺伝子型は、点の集合としてグラフ上に現れた。
【００９２】
上で述べたALDH2及びADH2遺伝子型同定に基づくと、対象は、7つの遺伝子型群(A、B、C
、D、E、F、及びG群)に分類されることが判明した:
A群:アルデヒド脱水素酵素サブタイプ2*1及び2*2についてヘテロ接合型(ALDH2*1/ALDH2*2
)、かつアルコール脱水素酵素サブタイプ2*1についてホモ接合型(ADH2*1/ADH2*1);この群
の対象は2人(n=2)であった;
B群:アルデヒド脱水素酵素サブタイプ2*2についてホモ接合型(ALDH2*2/ALDH2*2)、かつア
ルコール脱水素酵素サブタイプ2*1についてホモ接合型(ADH2*1/ADH2*1);この群の対象は1
人(n=1)であった;
C群:アルデヒド脱水素酵素サブタイプ2*1についてホモ接合型(ALDH2*1/ALDH2*1)、かつア
ルコール脱水素酵素サブタイプ2*1及び2*2についてヘテロ接合型(ADH2*1/ADH2*2);この群
の対象は4人(n=4)であった;
D群:アルデヒド脱水素酵素サブタイプ2*1及び2*2についてヘテロ接合型(ALDH2*1/ALDH2*2
)、かつアルコール脱水素酵素サブタイプ2*1及び2*2についてヘテロ接合型(ADH2*1/ADH2*
2);この群の対象は6人(n=6)であった;
E群:アルデヒド脱水素酵素サブタイプ2*1についてホモ接合型(ALDH2*1/ALDH2*1)、かつア
ルコール脱水素酵素サブタイプ2*2についてホモ接合型(ADH2*2/ADH2*2);この群の対象は5
人(n=5)であった;
F群:アルデヒド脱水素酵素サブタイプ2*1及び2*2についてヘテロ接合型(ALDH2*1/ALDH2*2
)、かつアルコール脱水素酵素サブタイプ2*2についてホモ接合型(ADH2*2/ADH2*2);この群
の対象は13人(n=13)であった;並びに
G群:アルデヒド脱水素酵素サブタイプ2*2についてホモ接合型(ALDH2*2/ALDH2*2)、かつア
ルコール脱水素酵素サブタイプ2*2についてホモ接合型(ADH2*2/ADH2*2);この群の対象は1
人(n=1)であった。
【００９３】
表2は、32人の対象の各々のADLH2及びADH2遺伝子型を示す。
【表２】
2015155422.tif 000006
【００９４】
上で述べた7群の各々の対象の血液サンプルから測定されたアセトアルデヒド濃度に関
するデータを、遺伝子型の関数として比較した。
【００９５】
(8.1.2.結果)
(8.1.2.1. A及びD群)
図2は、ALDH2活性が低下しており、ADH2*1/ADH2*1ホモ接合型又はADH2*1/ADH2*2ヘテロ
接合型でもある6人の対象(n=6)(A及びD群)において、1mg/kg 4-MPでの投薬後に測定され
た平均血清中アセトアルデヒド濃度、及びプラセボを用いる対照のグラフを示す。
【００９６】
表3は、当分野の技術者に公知である標準の数学的モデルを使用して図2に示されたデー
タから算出した「Cmax平均」及び「AUC0-8H平均」の薬物動態パラメータを示す。P値及び
標準誤差は、データの統計分析から決定し、また、表3に示した。
【表３】
2015155422.tif 000007
【００９７】
図2は、ALDH2活性が低下し、ADH2*1/ADH2*1ホモ接合型又はADH2*1/ADH2*2ヘテロ接合型
でもある対象において、エタノールの飲酒による血液中の平均アセトアルデヒド濃度ピー
クを、1mg/kg 4-MPでの投与後に下げることができることを実証する。
【００９８】
表3は、エタノールの飲酒による血液中のアセトアルデヒド濃度のCmax平均及びAUC0-8H
平均を、ALDH2活性が低下しており、ADH2*1/ADH2*1ホモ接合型又はADH2*1/ADH2*2ヘテロ
接合型でもある対象において、エタノール飲酒後の4-MP無しの該対象におけるCmax平均及
びAUC0-8H平均と比較して、1mg/kg 4-MPでの投与後に有意に下げることができることを実
証する。例えば、表3によれば、プラセボと比較して、Cmax平均は、64.7±8.4μg/mgから
41.3±5.2μg/mgに下がり、AUC0-8H平均は、186±14.8μg*hr/mLから162±18.7μg*hr/mL
に下がる。Cmax平均の低下は、およそ36%の低下に相当する。
【００９９】
これらの結果は、1mg/kg 4-MPが、ALDH2活性が低下しており、例えばADH2*1/ADH2*1ホ
モ接合型又はADH2*1/ADH2*2ヘテロ接合型でもある対象の、ある遺伝的亜集団における、
エタノール摂取に伴うアセトアルデヒド蓄積を軽減するのに有効であるということを実証
する。
【０１００】
(8.1.2.2. F及びG群)
図3は、ALDH2活性が低下又は欠如しており、ADH2*2/ADH2*2ホモ接合型でもある6人の対
象(n=6)(F及びG群)において、1mg/kg 4-MPでの投薬後に測定された平均血清中アセトアル
デヒド濃度、及びプラセボを用いる対照のグラフを示す。
【０１０１】
表4は、当分野の技術者に公知である標準の数学的モデルを使用して図3に示されたデー
タから算出した「Cmax平均」及び「AUC0-8H平均」の薬物動態パラメータを示す。P値及び
標準誤差は、データの統計分析から決定し、また、表4に示した。
【表４】
2015155422.tif 000008
【０１０２】
図3は、ALDH2活性が低下又は欠如しており、ADH2*2/ADH2*2ホモ接合型でもある対象で
は、エタノールの飲酒による血液中の平均アセトアルデヒド濃度ピークは、1mg/kg 4-MP
での投与後に下がらないことを実証する。
【０１０３】
表4は、エタノールの飲酒による血液中のアセトアルデヒド濃度のCmax平均及びAUC0-8H
平均は、ALDH2活性が低下又は欠如しており、ADH2*2/ADH2*2ホモ接合型でもある対象では
、エタノール飲酒後の4-MP無しの該対象におけるCmax平均及びAUC0-8H平均と比較して、1
mg/kg 4-MPでの投与後に有意には下がらないことを実証する。
【０１０４】
これらの結果は、ALDH2活性が低下又は欠如しており、例えば、ADH2*2/ADH2*2ホモ接合
型でもある対象の、ある遺伝的亜集団は、ある用量の4-MP、例えば1mg/kg 4-MPの投与に
よって恩恵を受ける可能性が低いことを示す。この結果は、アルコール不耐のヒト対象に
おける4-MPの投与に対する反応の差の存在を示す。
【０１０５】
(8.1.2.3. A、B、D、F、及びG群)
図4は、ALDH2活性が低下又は欠如している23人の対象(n=23)(A、B、D、F、及びG群)に
わたる、1mg/kg、3mg/kg、又は5mg/kg 4-MPでの投薬後に測定された平均血清中アセトア
ルデヒド濃度、及びプラセボを用いる対照のグラフを示す。
【０１０６】
表5は、当分野の技術者に公知である標準の数学的モデルを使用して図4に示されたデー
タから算出した「Cmax平均」及び「AUC0-8H平均」の薬物動態パラメータを示す。P値及び
標準誤差は、データの統計分析から決定し、また、表5に示した。
【表５】
2015155422.tif 000009
【０１０７】
図4は、ALDH2活性が低下又は欠如しているすべての対象にわたって、エタノールの飲酒
による血液中の平均アセトアルデヒド濃度ピークは、1mg/kg、3mg/kg、又は5mg/kg 4-MP
での投与後に下がらないことを実証する。
【０１０８】
表5は、エタノールの飲酒による血液中のアセトアルデヒド濃度のCmax平均及びAUC0-8H
平均は、ALDH2活性が低下又は欠如しているすべての対象では、エタノール飲酒後の4-MP
無しの該対象におけるCmax平均及びAUC0-8H平均と比較して、1mg/kg、3mg/kg、又は5mg/k
g 4-MPでの投与後に有意には下がらないことを実証する。
【０１０９】
これらの結果は、ALDH2活性が低下又は欠如しており、例えば、ADH2*2/ADH2*2ホモ接合
型でもある対象の、ある遺伝的亜集団は、1〜5mg/kgの範囲の用量の4-MPの投与によって
恩恵を受ける可能性が低いことを示す。
【０１１０】
まとめると、上の研究は、アルコール不耐のヒト対象における4-MPの投与に対する反応
の差の存在を示す:すなわち、アルコール不耐のヒト対象、例えば、ALDH2活性が低下して
おり、ADH2*1/ADH2*1ホモ接合型又はADH2*1/ADH2*2ヘテロ接合型でもある対象の、ある遺
伝的亜集団は、アルコール不耐のヒト対象、例えば、ALDH2活性が低下しており、ADH2*2/
ADH2*2ホモ接合型でもある対象の、他の亜集団よりも、1〜5mg/kgの範囲の4-MPの投与に
よって恩恵を受ける可能性が高い。
【０１１１】
(8.2.ヒト対象への4-MPの投与例)
下の例で、ヒト対象への4-MPの例示的投与を説明する。
【０１１２】
遊離塩基、液体の形の4-MPを、オレンジジュースと混合し、0.5%(w/v)4-MP溶液を作製
する。この4-MPは、4-MPが投与される予定の異なる体重の人々に使用されることとなるよ
うに、溶液の様々な量を示す印を付けた付属の投薬用カップを備えた、容器中で保管する
ことができる。エタノールを飲酒する予定の、ALDH2活性が低下又は欠如している体重75k
gの人のために、約60ミリリットルの4-MPを投薬用カップに注ぐと、ALDH2活性が低下又は
欠如しているこの人物は、アルコールを飲酒する数分又は数時間前に、カップから4-MP溶
液を飲むことができる。
【０１１３】
上の発明を、理解を確実にする目的で、実例及び実施例として、ある程度詳細に記述し
てきたが、ある種の変更及び修正が実施されるであろうことは、当分野の技術者には明ら
かとなるであろう。したがって、説明及び実施例は、添付の特許請求の範囲によって詳述
される本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１１４】
この明細書に引用したすべての刊行物及び特許出願を、まるで、こうした各刊行物又は
特許出願が、具体的かつ個々に、参照により本明細書に組み込まれることが示されるかの
ように、参照により本明細書に組み込むものとする。
【図１】
2015155422.tif 000010
【図２】
2015155422.tif 000011
【図３】
2015155422.tif 000012
【図４】
2015155422.tif 000013
【手続補正書】
【提出日】平成27年4月21日(2015.4.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
4-メチルピラゾール(4-MP)を含む、対象のエタノール不耐の症状を予防又は改善するための医薬組成物であって、該医薬組成物は、4-MPが対象の体重1キログラムあたり約0.1ミリグラムから約4ミリグラムの量で該対象に経口投与されるように用いられることを特徴とし、該対象は、アルコール脱水素酵素サブタイプ2*1についてホモ接合型(ADH2*1/ADH2*1)である、又はアルコール脱水素酵素サブタイプ2*1及び2*2についてヘテロ接合型(ADH2*1/ADH2*2)である、前記医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
エタノールのこれらの影響の多くは、エタノール代謝中に2段階経路で産生されるアセ
トアルデヒドによって仲介される。この経路では、エタノールがアルコール脱水素酵素(A
DH)によって酸化されてアセトアルデヒドとなり、アセトアルデヒドは続いて、アルデヒ
ド脱水素酵素(ALDH)、すなわち肝臓のミトコンドリアの酵素によって速やかに酢酸に代謝
される(図1参照)。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
アセトアルデヒドは、顔面紅潮、頻脈、息切れ、めまい、吐き気、嘔吐、及び頭痛など
の急性症状に、また、上部消化管の癌、乳癌、肝疾患、アルツハイマー病、高血圧、及び
心筋梗塞の長期的健康リスクの増大に関連付けられる(Visapaaらの文献、Gut 2004, 55, 
871-876; Yokoyamaらの文献、Jpn. J. Clin. Oncol. 2003, 33(3), 111-121; Ohsawaらの
文献、J. Hum. Genet. 2003, 48, 404-409; 及びこれらの文献中に引用された参考文献を
参照されたい)。ALDH2活性が低下又は欠如しているALDH2*2対立遺伝子を発現している人
々は、少量のエタノールを飲むと、アルコールに対する感受性、例えば、顔面紅潮、頻脈
などを示す(Goeddeらの文献、Hum. Genet. 1992, 88, 344-346; Xiaoらの文献、J. Clin.
Invest. 1995, 96, 2180-2186)。したがって、ALDH2活性が低下又は欠如している人々に
おけるアセトアルデヒドレベルを低下させることは、これらの人々がエタノールを摂取し
た時に見舞われる急性症状及び長期的健康リスクを低下させるのに役立つ可能性がある。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
ある実施態様では、該方法は、対象におけるアルコール脱水素酵素のエタノール-酸化
活性を低下又は阻害するのに有効な量の4-MP又は4-MPの生理学的に許容し得る塩を投与す
ることを含む。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４５】
本明細書で使用される場合、「エタノール排出速度」とは、対象がエタノールを摂取し
た後の、該対象の血流中のエタノール濃度の経時的な低下をいう。通常、エタノール排出
速度は、エタノール(ミリモル)/対象の体重(キログラム)/(時間)に換算して表すことがで
きる。血液採取、及び血液中のエタノールレベルの分析のための技術は、当分野の技術者
に周知である。例えば、Inoueらの文献、Alcoholism: Clinical and Experimental Resea
rch 1984, 8, 319-322(その内容全体を参照により本明細書に組み込む)を参照されたい。
「エタノール排出速度の変化率」は、以下の通りに算出することができる:
【数１】
2015155422.tif 000014
ここで、EtOHは、エタノールを表し、エタノール排出の変化率の100未満である数値は、E
tOH排出の変化率の低下である。血中エタノールレベルはまた、例えば、対象によるエタ
ノール摂取の量、対象の体重、及びエタノールの摂取後の期間を利用するアルゴリズムに
基づいて算出することもできる。或いは、別の例として、血中エタノールレベルは、対象
の呼気などの、当分野の技術者に公知である通りの分析値から推定することもできる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
本明細書で使用される場合、「アセトアルデヒド蓄積」とは、エタノールを摂取した対
象におけるアセトアルデヒドの産生をいう。血液採取、及び血液中のアセトアルデヒドレ
ベルの分析のための技術は、当分野の技術者に周知である。例えば、Inoueらの文献、Alc
oholism: Clinical and Experimental Research 1984, 8, 319-322を参照されたい。例え
ば、Stowellの文献、Clin. Chim. Acta. 1979, 98, 201-5、McCarver-Mayらの文献、Jour
nal of Analytical Toxicology 1997, 21, 134-141、及びNagyらの文献、Rapid Communic
ations in Mass Spectrometry 2004, 18, 2473-2478(これらの内容全体を参照により本明
細書に組み込む)も参照されたい。通常、アセトアルデヒド蓄積の最大濃度には、ALDH2活
性が低下又は欠如している対象におけるエタノール摂取の15分から1時間後に到達する。
「アセトアルデヒド蓄積の変化率」が、本明細書で使用される場合、これは、ALDH2活性
が低下又は欠如している対象におけるアセトアルデヒドの最大濃度の変化(これは、以下
の通りに算出することができる)を意味するものと理解されよう:
【数２】
2015155422.tif 000015
ここで、アセトアルデヒド蓄積の変化率の100未満である数値は、アセトアルデヒド蓄積
の変化率の低下である。血中アセトアルデヒド濃度はまた、対象の呼気の分析から、又は
、心拍数又は紅潮などの当分野の技術者に公知である通りの他のパラメータの測定可能な
生理学的変化から推定することもできる。
【手続補正書】
【提出日】平成27年6月22日(2015.6.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
4-メチルピラゾール(4-MP)を含む、対象のエタノール不耐の症状を予防又は改善するための医薬組成物であって、該医薬組成物は、4-MPが対象の体重1キログラムあたり0.5ミリグラムから2ミリグラムの量で該対象に経口投与されるように用いられることを特徴とし、
該対象は、遺伝子型を同定することによって、アルコール脱水素酵素サブタイプ2*1についてホモ接合型(ADH2*1/ADH2*1)として同定されるか、又はアルコール脱水素酵素サブタイプ2*1及び2*2についてヘテロ接合型(ADH2*1/ADH2*2)であり、かつ該対象は、下記遺伝子型：
i) ADH2*1/ADH2*1及びALDH2*1/ALDH2*2；
ii) ADH2*1/ADH2*2及びALDH2*1/ALDH2*2；又は
iii) ADH2*1/ADH2*2及びALDH2*1/ALDH2*1
を有する、前記医薬組成物。
【請求項２】
エタノール不耐の前記症状が、紅潮、心拍数上昇、動悸、低血圧、吐き気、めまい、頭痛、嘔吐、下痢、胃の不調、運動失調、及び意識の混乱からなる群から選択される、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項３】
4-MPが、遊離塩基の形で投与される、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項４】
4-MPが、生理学的に許容し得る塩の形で投与される、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項５】
4-MPが、前記対象がエタノールを摂取する前に経口的に投与される、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項６】
4-MPが、前記対象がエタノールを摂取する1時間から15分前に経口的に投与される、請求項5記載の医薬組成物。
【請求項７】
4-MPが、前記対象のエタノールの摂取と同時に、又は、前記対象がエタノールを摂取した後に、経口的に投与される、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項８】
4-MPを含む、対象のエタノール摂取に伴うアセトアルデヒド蓄積に関連する症状を予防又は軽減するための医薬組成物であって、該医薬組成物は、アセトアルデヒド蓄積を、4-MPが投与されていない対象と比較して50%から60%低下させる0.5 mg/kgから2 mg/kgの有効量で4-MPが投与されるように用いられることを特徴とし、
該対象は、遺伝子型を同定することによって、アルコール脱水素酵素サブタイプ2*1についてホモ接合型(ADH2*1/ADH2*1)として同定されるか、又はアルコール脱水素酵素サブタイプ2*1及び2*2についてヘテロ接合型(ADH2*1/ADH2*2)であり、かつ該対象は、下記遺伝子型：
i) ADH2*1/ADH2*1及びALDH2*1/ALDH2*2；
ii) ADH2*1/ADH2*2及びALDH2*1/ALDH2*2；又は
iii) ADH2*1/ADH2*2及びALDH2*1/ALDH2*1
を有する、前記医薬組成物。
【請求項９】
前記対象のエタノール排出速度の低下率が、4-MPが投与されていない対象のエタノール排出速度と比較して10%以下である、請求項1又は8記載の医薬組成物。
【請求項１０】
4-MP又は4-MPの生理学的に許容し得る塩を含む、対象のエタノール摂取に伴うアセトアルデヒド蓄積の症状を改善するための医薬組成物であって、該医薬組成物は、対象におけるアルコール脱水素酵素のエタノール-酸化活性を低下又は阻害するのに有効な0.5 mg/kgから2 mg/kgの量で4-MP又は4-MPの生理学的に許容し得る塩が投与されるように用いられることを特徴とし、該対象は、遺伝子型を同定することによって、アルコール脱水素酵素サブタイプ2*1についてホモ接合型(ADH2*1/ADH2*1)として同定されるか、又はアルコール脱水素酵素サブタイプ2*1及び2*2についてヘテロ接合型(ADH2*1/ADH2*2)であり、、かつ該対象は、下記遺伝子型：
i) ADH2*1/ADH2*1及びALDH2*1/ALDH2*2；
ii) ADH2*1/ADH2*2及びALDH2*1/ALDH2*2；又は
iii) ADH2*1/ADH2*2及びALDH2*1/ALDH2*1.
を有する、前記医薬組成物。
【請求項１１】
アセトアルデヒド蓄積の前記症状が、紅潮、心拍数上昇、動悸、低血圧、吐き気、めまい、頭痛、嘔吐、下痢、胃の不調、運動失調、及び意識の混乱からなる群から選択される、請求項8又は10記載の医薬組成物。
【請求項１２】
4-MP又は4-MPの生理学的に許容し得る塩を含む、対象のエタノール摂取によって引き起こされる該対象における疾患又は障害のリスクを低下させるための医薬組成物であって、該医薬組成物は、該対象におけるアセトアルデヒドの異化を増大させるのに有効な0.5 mg/kgから2 mg/kgの量で4-MP又は4-MPの生理学的に許容し得る塩が投与されるように用いられることを特徴とし、該アセトアルデヒドは、該対象によるエタノール摂取の産物であり、かつアセトアルデヒドの異化を増大させることは、エタノール摂取によって引き起こされる該対象における疾患又は障害のリスクを低下させ、
該対象は、遺伝子型を同定することによって、アルコール脱水素酵素サブタイプ2*1についてホモ接合型(ADH2*1/ADH2*1)として同定されるか、又はアルコール脱水素酵素サブタイプ2*1及び2*2についてヘテロ接合型(ADH2*1/ADH2*2)であり、かつ該対象は、下記遺伝子型：
i) ADH2*1/ADH2*1及びALDH2*1/ALDH2*2；
ii) ADH2*1/ADH2*2及びALDH2*1/ALDH2*2；又は
iii) ADH2*1/ADH2*2及びALDH2*1/ALDH2*1
を有する、前記医薬組成物。
【請求項１３】
前記対象がヒトである、請求項1、8、10、及び12のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記疾患又は障害が、上部気道消化管癌、消化管癌、又は乳癌を含む、請求項12記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記上部気道消化管癌が、食道、中咽頭、下咽頭、喉頭、頭部、又は頸部癌を含む、請求項14記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記消化管癌が、胃又は大腸癌を含む、請求項14記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記疾患又は障害が、遅発型アルツハイマー病、高血圧、心筋梗塞、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、及び脳虚血を含む、請求項12記載の医薬組成物。
【請求項１８】
有効量の4-MPの塩酸塩が投与される、請求項10又は12記載の医薬組成物。
【請求項１９】
対象の体重1キログラムあたり1ミリグラムの4-MPが投与される、請求項1、8、10、及び12のいずれか1項記載の医薬組成物。
【請求項２０】
対象におけるエタノール不耐の症状を予防又は改善するのに使用するための、4-メチルピラゾール(4-MP)を含む組成物であって、該組成物が対象に経口的に投与される場合、4-MPの用量が、該対象の体重1キログラムあたり0.5ミリグラムから2ミリグラムの4-MPであり、
該対象が、遺伝子型を同定することによって、アルコール脱水素酵素サブタイプ2*1についてホモ接合型(ADH2*1/ADH2*1)として同定されるか、又はアルコール脱水素酵素サブタイプ2*1及び2*2についてヘテロ接合型(ADH2*1/ADH2*2)であり、かつ該対象は、下記遺伝子型：
i) ADH2*1/ADH2*1及びALDH2*1/ALDH2*2；
ii) ADH2*1/ADH2*2及びALDH2*1/ALDH2*2；又は
iii) ADH2*1/ADH2*2及びALDH2*1/ALDH2*1.
を有する、前記組成物。
【請求項２１】
対象におけるエタノール摂取に伴うアセトアルデヒド蓄積に関連する症状を予防又は軽減するのに使用するための、4-メチルピラゾール(4-MP)を含む組成物であって、該組成物が該対象に投与される場合、4-MPの量が、0.5 mg/kgから2 mg/kgであり、かつアセトアルデヒド蓄積を、該組成物が投与されていない対象と比較して50%から60%低下させるのに有効であり、
該対象が、遺伝子型を同定することによって、アルコール脱水素酵素サブタイプ2*1についてホモ接合型(ADH2*1/ADH2*1)として同定されるか、又はアルコール脱水素酵素サブタイプ2*1及び2*2についてヘテロ接合型(ADH2*1/ADH2*2)であり、かつ該対象は、下記遺伝子型：
i) ADH2*1/ADH2*1及びALDH2*1/ALDH2*2；
ii) ADH2*1/ADH2*2及びALDH2*1/ALDH2*2；又は
iii) ADH2*1/ADH2*2及びALDH2*1/ALDH2*1
を有する、前記組成物。
【請求項２２】
対象におけるエタノール摂取に伴うアセトアルデヒド蓄積の症状を改善するのに使用するための、4-MP又は4-MPの生理学的に許容し得る塩を含む組成物であって、該組成物が該対象に投与される場合、4-MP又は4-MPの生理学的に許容し得る塩の量が、0.5 mg/kgから2 mg/kgであり、かつ該対象におけるアルコール脱水素酵素のエタノール-酸化活性を低下又は阻害するのに有効であり、
該対象が、遺伝子型を同定することによって、アルコール脱水素酵素サブタイプ2*1についてホモ接合型(ADH2*1/ADH2*1)として同定されるか、又はアルコール脱水素酵素サブタイプ2*1及び2*2についてヘテロ接合型(ADH2*1/ADH2*2)であり、かつ該対象は、下記遺伝子型：
i) ADH2*1/ADH2*1及びALDH2*1/ALDH2*2；
ii) ADH2*1/ADH2*2及びALDH2*1/ALDH2*2；又は
iii) ADH2*1/ADH2*2及びALDH2*1/ALDH2*1
を有する、前記組成物。
【請求項２３】
対象におけるエタノールの摂取によって引き起こされる疾患又は障害の、該対象におけるリスクを低下させるのに使用するための組成物であって、該組成物が、4-MP又は4-MPの生理学的に許容し得る塩を含み、該組成物が該対象に投与される場合、4-MP又は4-MPの生理学的に許容し得る塩の量は、0.5 mg/kgから2 mg/kgであり、かつ該対象におけるアセトアルデヒドの異化を増大させるのに有効であり、該アセトアルデヒドが、該対象によるエタノール摂取の産物であり、かつアセトアルデヒドの異化を増大させることが、エタノールの摂取によって引き起こされる、該対象における疾患又は障害のリスクを低下させ、かつ
該対象が、遺伝子型を同定することによって、アルコール脱水素酵素サブタイプ2*1についてホモ接合型(ADH2*1/ADH2*1)として同定されるか、又はアルコール脱水素酵素サブタイプ2*1及び2*2についてヘテロ接合型(ADH2*1/ADH2*2)であり、かつ該対象は、下記遺伝子型：
i) ADH2*1/ADH2*1及びALDH2*1/ALDH2*2；
ii) ADH2*1/ADH2*2及びALDH2*1/ALDH2*2；又は
iii) ADH2*1/ADH2*2及びALDH2*1/ALDH2*1
を有する、前記組成物。
【外国語明細書】
2015155422000001.pdf