(57)【要約】      （修正有）【課題】煩雑な操作を行うことなく、簡便且つ効率的に医薬品中間体として有用な（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールを製造する。【解決手段】Ｎ−ベンジリデン−２−アミノエステル誘導体に、光学活性な相間移動触媒を用いて不斉アルキル化を行い、続いて脱ベンジリデン化、還元などを行うことにより（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールを製造する。更に、光学活性な酸と塩を形成させて固体を析出させることにより、（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノール塩の固体を取得して光学純度を向上させる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールを不純物として含む下記式（１）：
【化１】
2015003861.tif 000016
で表される（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールと下記式（２）：
【化２】
2015003861.tif 000017
（式中、Ａ−はカウンター陰イオンを表す。）で表される光学活性な酸から塩を形成させて固体を析出させることにより、前記不純物を除去することを特徴とする、下記式（３）：
【化３】
2015003861.tif 000018
(式中、Ａ−は前記に同じである。)
で表される（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノール塩の固体の製造法。
【請求項２】
前記光学活性な酸が（Ｒ）−マンデル酸、ジ−（ｐ−トルオイル）−Ｄ−酒石酸、又は（＋）−カンファー酸である、請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
前記化合物（１）の製造法であって、光学活性な相間移動触媒および塩基の存在下、下記式（４）：
【化４】
2015003861.tif 000019
（式中、ＡｒはＣ６〜Ｃ１２のアリール基を表し、Ｒは水素原子、又はＣ１〜Ｃ５のアルキル基を表す。）で表されるＮ−ベンジリデン−２−アミノヘキサン酸エステル誘導体とエチルハライドを反応させることにより、下記式（５）：
【化５】
2015003861.tif 000020
（式中、Ａｒ、Ｒは前記に同じである。）で表される（Ｒ）−Ｎ−ベンジリデン−２−アミノ−２−エチルヘキサン酸エステル誘導体を製造した後、脱ベンジリデン化と還元を行うことを特徴とする、請求項１又は２に記載の製造法。
【請求項４】
前記化合物（１）の製造法であって、光学活性な相間移動触媒および塩基の存在下、下記式（６）：
【化６】
2015003861.tif 000021
（式中、ＡｒはＣ６〜Ｃ１２のアリール基を表し、Ｒは水素原子又はＣ１〜Ｃ５のアルキル基を表す。）で表されるＮ−ベンジリデン−２−アミノブタン酸エステル誘導体とｎ−ブチルハライドを反応させることにより、下記式（５）：
【化７】
2015003861.tif 000022
（式中、Ａｒ、Ｒは前記に同じである。）で表される（Ｒ）または（Ｓ）−Ｎ−ベンジリデン−２−アミノ−２−エチルヘキサン酸エステル誘導体を製造した後、脱ベンジリデン化と還元を行うことを特徴とする（Ｒ）または（Ｓ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノール、請求項１又は２に記載の製造法。
【請求項５】
前記化合物（１）の製造法であって、光学活性な相間移動触媒および塩基の存在下、下記式（６）：
【化８】
2015003861.tif 000023
（式中、ＡｒはＣ６〜Ｃ１２のアリール基を表し、Ｒは水素原子、又はＣ１〜Ｃ５のアルキル基を表す。）で表されるＮ−ベンジリデン−２−アミノブタン酸エステル誘導体とクロチルハライドを反応させることにより、下記式（７）：
【化９】
2015003861.tif 000024
（式中、Ａｒ、Ｒは前記に同じである。）で表される（Ｒ）−Ｎ−ベンジリデン−２−アミノ−２−エチル−３−ヘキセン酸エステル誘導体を製造した後、脱ベンジリデン化とオレフィンの水素化と還元を行うことを特徴とする、請求項１又は２に記載の製造法。
【請求項６】
前記Ａｒがフェニル基、又はｐ−クロロフェニル基であり、Ｒがエチル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基である、請求項３〜５のいずれかに記載の製造法。
【請求項７】
前記光学活性な相間移動触媒が、（１１ｂＳ）−（＋）−４，４−ジブチル−４，５−ジヒドロ−２，６−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピニウムブロミド、（１１ｂＲ）−（−）−４，４−ジブチル−４，５−ジヒドロ−２，６−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピニウムブロミド、（Ｓ，Ｓ）−３，４，５−トリフルオロフェニル−ＮＡＳブロミド、（Ｒ，Ｒ）−３，４，５−トリフルオロフェニル−ＮＡＳブロミド、（Ｓ，Ｓ）−β−ナフチル−ＮＡＳブロミド、（Ｒ，Ｒ）−β−ナフチル−ＮＡＳブロミド、（１５ｂＲ）−１４，１４−ジブチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−１，１２−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１３Ｈ−［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７−デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド、（１５ｂＳ）−１４，１４−ジブチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−１，１２−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１３Ｈ−［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７−デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド；Ｎ−アントラセニルシンコニジニウムクロリド；Ｎ−アントラセニルシンコニウムクロリド；Ｎ−（１−ナフチル）シンコニジニウムクロリドである、請求項３〜６のいずれかに記載の製造法。
【請求項８】
下記式（１１）：
【化１０】
2015003861.tif 000025
で表される（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノール／（Ｒ）−マンデル酸塩
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品中間体として有用な（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールの製造法としては、例えば、以下の方法が知られている。
（１）Ｎ−ベンジリデン−２−アミノブタン酸エチルに水素化ナトリウムを作用させた後、ｎ−ブチルヨージドと反応させることにより、ラセミＮ−ベンジリデン−２−アミノ−２−エチルヘキサン酸エチルを製造する。これを塩酸で処理して脱ベンジリデン化を行うことにより、２−アミノ−２−エチルヘキサン酸エチルを製造し、続いてブタ肝臓由来のエステラーゼ（ＰＬＥ）を用いて不斉水解することにより、（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサン酸を製造する。最後に、水素化アルミニウムリチウムで還元を行うことにより、（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールを得る方法（特許文献１）。
【０００３】
また、（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールの前駆体として使用される（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサン酸誘導体の製造法として、以下の方法が知られている。
（２）２−アセチルブタン酸エチルと（Ｓ，Ｓ）−１，２−ヘキサンジオールからアセタール誘導体を形成し、リチウムジイソプロプルアミドとｎ−ブチルヨージドを反応させ、続いて酸処理することにより、（Ｓ）−２−アセチル−２−エチルヘキサン酸エチルを製造する。次に、これとアジ化水素を反応させることにより、（Ｒ）−２−アセチルアミノ−２−エチルヘキサン酸エチルを取得する方法（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ９３／１６０５５
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，２６６７−２６７３．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
先行技術（１）は、ブタ肝臓由来のエステラーゼ（ＰＬＥ）を用い、ラセミ化合物の光学分割を行うことにより目的化合物を得ている。この製法の課題として、ＰＬＥの工業的入手が困難な点、また最終工程に近い段階で、所望の立体配置を有する化合物の収量が半分になってしまうという生産性の低さの点が挙げられる。実際に先行技術（１）に記載の実施例に従い、光学分割を行ったところ、所望の立体を有する目的化合物の収率は３９％であり、その光学純度は３１％ｅｅという結果であった。これを実用可能なレベルまで光学純度を高めるには、多大な労力やコストが見込まれる。さらに目的化合物は、水層中にアミノ酸の形として得られるが、次工程で用いる水素化アルミニウムリチウムは水分に敏感であるため、晶析等の操作により水分を厳密に取り除く必要があり、操作が煩雑となる。先行技術（２）は、−７８℃という超低温が必要であり、更には各工程収率が決して高くない点に課題を有している。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記に鑑み、本発明者らは鋭意検討の結果、簡便且つ効率よく（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールを製造する方法を見出した。更には、得られた（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールの光学純度を、医薬品中間体として十分に満足できるレベルに向上させうる方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明は、（Ｓ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールを不純物として含む下記式（１）：
【０００９】
【化１】
2015003861.tif 000002
【００１０】
で表される（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールと下記式（２）：
【００１１】
【化２】
2015003861.tif 000003
【００１２】
（式中、Ａ−はカウンター陰イオンを表す。）で表される光学活性な酸から塩を形成させて固体を析出させることにより、前記不純物を除去することを特徴とする、下記式（３）：
【００１３】
【化３】
2015003861.tif 000004
【００１４】
(式中、Ａ−は前記に同じである。)
で表される（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノール塩の固体の製造法に関する。
【００１５】
また本発明は、下記式（１１）：
【００１６】
【化４】
2015003861.tif 000005
【００１７】
で表される（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノール／（Ｒ）−マンデル酸塩にも関する。
【発明の効果】
【００１８】
本発明にかかる方法によれば、工業的実施に適した方法で、簡便且つ効率よく（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノール塩の固体を製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
続いて、本発明を具体的に述べる。本発明における（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールの製造法を図で表すと、以下の通りである。各工程を順に追って説明する。本願においては、特に記載のない限り、各工程を別個独立に実施することが可能である。
【００２０】
【化５】
2015003861.tif 000006
【００２１】
工程１
本工程では、光学活性な相間移動触媒および塩基の存在下、下記式（４）：
【００２２】
【化６】
2015003861.tif 000007
【００２３】
で表されるＮ−ベンジリデン−２−アミノヘキサン酸エステル誘導体とエチルハライドを反応させることにより、下記式（５）：
【００２４】
【化７】
2015003861.tif 000008
【００２５】
で表される（Ｒ）−Ｎ−ベンジリデン−２−アミノ−２−エチルヘキサン酸エステル誘導体を製造する。
【００２６】
ここで、ＡｒはＣ６〜Ｃ１２のアリール基を表す。アリール基は、１以上の置換基を有していてもよい。Ａｒとしては、具体的には例えば、フェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、１−ナフチル基等が挙げられる。好ましくは、フェニル基、又はｐ−クロロフェニル基である。
【００２７】
Ｒは水素原子、又はＣ１〜Ｃ５のアルキル基を表す。アルキル基は、１以上の置換基を有していてもよい。アルキル基としては、具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基等が挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、更に好ましくはエチル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００２８】
前記化合物（４）は、特許文献１に記載の方法を参考に製造することができる。具体的には例えば、エタノール中、２−アミノヘキサン酸と塩化チオニルを反応させることにより、２−アミノヘキサン酸エチル塩酸塩を製造し、続いて無水硫酸ナトリウムの存在下、ベンズアルデヒドとトリエチルアミンを反応させることにより製造することができる。
【００２９】
前記エチルハライドとして好ましくは、エチルクロリド、エチルブロミド、エチルヨージドであり、更に好ましくはエチルヨージドである。
【００３０】
前記エチルハライドの使用量としては、多すぎるとコスト面で好ましくないため、上限としては化合物（４）に対して、好ましくは１０倍モル量であり、更に好ましくは５倍モル量であり、特に好ましくは２倍モル量である。下限としては化合物（４）に対して、好ましくは０．５倍モル量であり、更に好ましくは０．８倍モル量であり、特に好ましくは１倍モル量である。
【００３１】
前記光学活性な相間移動触媒としては、光学活性な４級アンモニウム塩系相間移動触媒、ビフェニル骨格および／又はビナフチル骨格を有する光学活性な４級ホスホニウム塩系相間移動触媒、光学活性な金属原子で錯形成された相間移動触媒が挙げられる。好ましくは、ビフェニル骨格および／又はビナフチル骨格を有する光学活性な４級アンモニウム塩、光学活性な酒石酸型４級アンモニウム塩、又は光学活性なシンコナアルカロイド型４級アンモニウム塩、ビフェニル骨格および／又はビナフチル骨格を有する光学活性な４級ホスホニウム塩系相間移動触媒、Ｎ，Ｎ’−ビス（サリシリデン）−１，２−シクロヘキサンジアミン誘導体（Ｊａｃｏｂｓｅｎ配位子）と錯形成されたニッケル、又は銅触媒が挙げられる。更に好ましくは、
（１１ｂＳ）−（＋）−４，４−ジブチル−４，５−ジヒドロ−２，６−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピニウムブロミド、（１１ｂＲ）−（−）−４，４−ジブチル−４，５−ジヒドロ−２，６−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピニウムブロミド、（Ｓ，Ｓ）−３，４，５−トリフルオロフェニル−ＮＡＳブロミド、（Ｒ，Ｒ）−３，４，５−トリフルオロフェニル−ＮＡＳブロミド、（Ｓ，Ｓ）−β−ナフチル−ＮＡＳブロミド、（Ｒ，Ｒ）−β−ナフチル−ＮＡＳブロミド、（１５ｂＲ）−１４，１４−ジブチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−１，１２−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１３Ｈ−［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７−デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド、（１５ｂＳ）−１４，１４−ジブチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−１，１２−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１３Ｈ−［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７−デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド；Ｎ−ベンジルシンコニジニウムクロリド；Ｎ−ベンジルシンコニウムクロリド；Ｎ−アントラセニルシンコニジニウムクロリド；Ｎ−アントラセニルシンコニウムクロリド；Ｎ−アントラセニルキニジニウムクロリド；Ｎ−アントラセニルキニウムクロリド；Ｎ−（１−ナフチル）シンコニジニウムクロリド；Ｎ−（１−ナフチル）シンコニウムクロリド；Ｎ−（２−ナフチル）シンコニジニウムクロリド；Ｎ−（２−ナフチル）シンコニウムクロリド；Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）シンコニジニウムクロリド；Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）シンコニウムクロリド；Ｎ−（２，５−トリフルオロメチルベンジル）シンコニジニウムクロリド；Ｎ−（２，５−トリフルオロメチルベンジル）シンコニウムクロリド；Ｎ−（２，５−ジクロロベンジル）シンコニジニウムクロリド；Ｎ−（２，５−ジクロロベンジル）シンコニウムクロリド；６,１０−ジベンジル−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラキス(４−メチルベンジル)−１,４−ジオキサスピロ[４．５]デカン−(２Ｒ,３Ｒ)−ジイルビス(メチルアンモニウム)テトラフルオロボラート（(Ｒ,Ｒ)-ＴａＤｉＡＳ）；６,１０−ジベンジル−Ｎ,Ｎ’−ジメチル−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラキス(４−メチルベンジル)−１,４−ジオキサスピロ[４．５]デカン−(２Ｓ,３Ｓ)−ジイルビス(メチルアンモニウム)テトラフルオロボラート（(Ｓ,Ｓ)-ＴａＤｉＡＳ）であり、特に好ましくは（１１ｂＳ）−（＋）−４，４−ジブチル−４，５−ジヒドロ−２，６−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピニウムブロミド、（１１ｂＲ）−（−）−４，４−ジブチル−４，５−ジヒドロ−２，６−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピニウムブロミド、（Ｓ，Ｓ）−３，４，５−トリフルオロフェニル−ＮＡＳブロミド、（Ｒ，Ｒ）−３，４，５−トリフルオロフェニル−ＮＡＳブロミド、（Ｓ，Ｓ）−β−ナフチル−ＮＡＳブロミド、（Ｒ，Ｒ）−β−��フチル−ＮＡＳブロミド、（１５ｂＲ）−１４，１４−ジブチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−１，１２−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１３Ｈ−［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７−デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド、（１５ｂＳ）−１４，１４−ジブチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−１，１２−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１３Ｈ−［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７−デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド；Ｎ−アントラセニルシンコニジニウムクロリド；Ｎ−アントラセニルシンコニウムクロリド；Ｎ−（１−ナフチル）シンコニジニウムクロリドである。
【００３２】
前記光学活性な相間移動触媒の使用量としては、多すぎるとコスト面で好ましくないため、上限としては化合物（４）に対して、好ましくは１倍モル量であり、更に好ましくは０．５倍モル量であり、特に好ましくは０．１倍モル量である。下限としては化合物（４）に対して、好ましくは０．０００００１倍モル量であり、更に好ましくは０．００００１倍モル量であり、特に好ましくは０．０００１倍モル量である。
【００３３】
前記塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム等のアルカリ炭酸水素塩；ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等の有機リチウム試薬；ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルキル金属アルコキシド等が挙げられる。好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルキル金属アルコキシド等であり、更に好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物である。
【００３４】
前記塩基の使用量として、上限としては化合物（４）に対して、好ましくは２０倍モル量であり、更に好ましくは１０倍モル量であり、特に好ましくは５倍モル量である。下限としては化合物（４）に対して、好ましくは０．１倍モル量であり、更に好ましくは０．５倍モル量であり、特に好ましくは１倍モル量である。
【００３５】
本反応の溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、具体的には例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ε−カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒等を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくは、水；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒であり、更に好ましくは水、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ヘキサン、トルエン、塩化メチレン、又は１，２−ジクロロエタンである。特に好ましくは水、トルエン、又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。
【００３６】
前記溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、化合物（４）に対して好ましくは１００倍重量であり、更に好ましくは５０倍重量であり、特に好ましくは２０倍重量である。下限としては、化合物（４）に対して好ましくは０．１倍重量であり、更に好ましくは０．５倍重量であり、特に好ましくは１倍重量である。
【００３７】
本反応における反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、上限としては好ましくは１２０℃であり、更に好ましくは５０℃であり、特に好ましくは３０℃である。下限としては好ましくは−８０℃であり、更に好ましくは−５０℃であり、特に好ましくは−２０℃である。
【００３８】
本反応における反応時間には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、上限としては好ましくは１２０時間であり、更に好ましくは１００時間であり、特に好ましくは８０時間である。下限として好ましくは０．１時間であり、更に好ましくは０．５時間であり、特に好ましくは１時間である。
【００３９】
本工程の化合物（４）、エチルハライド、光学活性な相間移動触媒、塩基、溶媒の混合順序について特に制限はない。
【００４０】
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。
【００４１】
このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、転溶洗浄、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
【００４２】
工程２
本工程では、前記化合物（５）を、酸水溶液で処理して脱ベンジリデン化を行うことにより、（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサン酸エステル誘導体（化合物（９））を製造する。
【００４３】
前記酸水溶液として好ましくは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸の水溶液であり、更に好ましくは塩酸水溶液である。
【００４４】
前記酸の使用量は、反応液のｐＨを基準にして決定する。ｐＨとして、好ましくは３以下であり、更に好ましくは１以下である。なお、前記ｐＨが維持されるように、酸を逐次添加するとよい。
【００４５】
本反応の溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、具体的には例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−ε−カプロラクタム、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒等を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくは水と、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒との二層系混合溶媒であり、更に好ましくは水と酢酸エチル、ヘキサン、トルエン、塩化メチレン、又は１，２−ジクロロエタンである。
【００４６】
前記溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、化合物（５）に対して好ましくは１００倍重量であり、更に好ましくは５０倍重量であり、特に好ましくは２０倍重量である。下限としては、化合物（５）に対して好ましくは０．１倍重量であり、更に好ましくは０．５倍重量であり、特に好ましくは１倍重量である。
【００４７】
本反応における反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、上限としては好ましくは１００℃であり、更に好ましくは７０℃であり、特に好ましくは５０℃である。下限としては好ましくは−５０℃であり、更に好ましくは−３０℃であり、特に好ましくは０℃である。
【００４８】
本反応における反応時間には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、上限としては好ましくは２４時間であり、更に好ましくは１２時間であり、特に好ましくは６時間である。下限として好ましくは０．１時間であり、更に好ましくは０．５時間であり、特に好ましくは１時間である。
【００４９】
本工程の化合物（５）、酸水溶液、溶媒の混合順序について特に制限はない。
【００５０】
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液から有機層を分離し、残った水層に水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ水溶液を加えて中和する。続いて、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。
【００５１】
このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、転溶洗浄、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
【００５２】
工程３
本工程では、前記化合物（９）を還元することにより、（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノール（化合物（１））を製造する。
【００５３】
前記還元に用いる還元剤として具体的には例えば、ジボラン、ボラン・ジエチルエーテル、ボラン・テトラヒドロフラン、ボラン・ジメチルスルフィド、ボラン・ピリジン、ボラン・ピコリン等の水素化ホウ素化合物；水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素ナトリウム、水素化トリエチルホウ素カリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素金属化合物；水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム等の水素化アルミニウム金属化合物等が挙げられる。好ましくは水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、又はナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムであり、更に好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、又は水素化アルミニウムリチウムであり、特に好ましくは水素化ホウ素ナトリウム、又は水素化アルミニウムリチウムである。
【００５４】
前記水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として使用する際は、メタノール、ヨウ素、硫酸、トリフルオロボランなどの活性化剤を共存させるとよい。
【００５５】
前記活性化剤の使用量としては、上限としては水素化ホウ素ナトリウムに対して、好ましくは５倍モル量であり、更に好ましくは３倍モル量であり、特に好ましくは１倍モル量である。また、下限としては水素化ホウ素ナトリウムに対して、好ましくは０．０１倍モル量であり、更に好ましくは０．１倍モル量であり、特に好ましくは０．５倍モル量である。
【００５６】
前記還元剤の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては化合物（９）に対して、好ましくは１５倍モル量であり、更に好ましくは１０倍モル量であり、特に好ましくは５倍モル量である。また、下限としては化合物（９）に対して、好ましくは０．０１倍モル量であり、更に好ましくは０．０５倍モル量であり、特に好ましくは０．１倍モル量である。
【００５７】
本反応の溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、具体的に例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくは、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、又はメチルシクロヘキサンであり、更に好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、ヘキサンであり、特に好ましくはテトラヒドロフランである。
【００５８】
前記溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、化合物（９）に対して好ましくは１００倍重量であり、更に好ましくは５０倍重量であり、特に好ましくは２０倍重量である。下限としては、化合物（９）に対して好ましくは０．１倍重量であり、更に好ましくは０．５倍重量であり、特に好ましくは１倍重量である。
【００５９】
本反応における反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、上限としては好ましくは１５０℃であり、更に好ましくは１００℃であり、特に好ましくは７０℃である。下限としては好ましくは−５０℃であり、更に好ましくは−２０℃であり、特に好ましくは０℃である。
【００６０】
本反応における反応時間には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、上限としては好ましくは４８時間であり、更に好ましくは２４時間であり、特に好ましくは１２時間である。下限として好ましくは０．１時間であり、更に好ましくは０．５時間であり、特に好ましくは１時間である。
【００６１】
本工程の化合物（９）、溶媒、還元剤の混合順序について特に制限はない。
【００６２】
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水を加えるか、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液、若しくは塩酸、硫酸等の酸水溶液を加えて加水分解した後、必要に応じて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。
【００６３】
このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度をさらに高める目的で、分別蒸留、転溶洗浄、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
【００６４】
工程４
本工程では、光学活性な相間移動触媒および塩基の存在下、下記式（６）：
【００６５】
【化８】
2015003861.tif 000009
【００６６】
で表されるＮ−ベンジリデン−２−アミノブタン酸エステル誘導体とｎ−ブチルハライドを反応させることにより、下記式（５）：
【００６７】
【化９】
2015003861.tif 000010
【００６８】
で表される（Ｒ）−Ｎ−ベンジリデン−２−アミノ−２−エチルヘキサン酸エステル誘導体を製造する。
【００６９】
ここで、ＡｒはＣ６〜Ｃ１２のアリール基を表す。アリール基は、１以上の置換基を有していてもよい。Ａｒとしては、具体的には例えば、フェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、１−ナフチル基等が挙げられる。好ましくは、フェニル基、又はｐ−クロロフェニル基である。
【００７０】
ＲはＣ１〜Ｃ５のアルキル基を表す。アルキル基は、１以上の置換基を有していてもよい。アルキル基としては、具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基等が挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、更に好ましくはエチル基、イソプロピル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００７１】
前記化合物（６）は特許文献１に記載の方法を参考に製造することができる。具体的には例えば、エタノール中、２−アミノブタン酸と塩化チオニルを反応させることにより２−アミノブタン酸エチル塩酸塩を製造し、続いて無水硫酸ナトリウムの存在下、ベンズアルデヒドとトリエチルアミンを反応させることにより製造することができる。
【００７２】
前記ｎ−ブチルハライドとして好ましくは、ｎ−ブチルクロリド、ｎ−ブチルブロミド、ｎ−ブチルヨージドであり、更に好ましくはｎ−ブチルヨージドである。
【００７３】
前記ｎ−ブチルハライドの使用量としては、多すぎるとコスト面で好ましくないため、上限としては化合物（６）に対して、好ましくは１０倍モル量であり、更に好ましくは５倍モル量であり、特に好ましくは２倍モル量である。下限としては化合物（６）に対して、好ましくは０．５倍モル量であり、更に好ましくは０．８倍モル量であり、特に好ましくは１倍モル量である。
【００７４】
前記光学活性な相間移動触媒、前記塩基、溶媒、反応温度、反応時間、試剤の混合順序、反応後の処理などについては、工程１と同様である。
【００７５】
工程５
本工程では、光学活性な相間移動触媒および塩基の存在下、下記式（６）：
【００７６】
【化１０】
2015003861.tif 000011
【００７７】
で表されるＮ−ベンジリデン−２−アミノブタン酸エステル誘導体とクロチルハライドを反応させることにより、下記式（７）：
【００７８】
【化１１】
2015003861.tif 000012
【００７９】
で表される（Ｒ）−Ｎ−ベンジリデン−２−アミノ−２−エチル−３−ヘキセン酸エステル誘導体を製造する。
【００８０】
前記クロチルハライドとして好ましくは、クロチルクロリド、クロチルブロミド、クロチルヨージドであり、更に好ましくはクロチルブロミドである。
【００８１】
なお、ｎ−ブチルハライドをクロチルハライドに変えた点以外は、工程４と同様にして、反応を行うことができる。
【００８２】
工程６
本工程では、前記化合物（７）を、酸水溶液で処理して脱ベンジリデン化を行うことにより、（Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−３−ヘキセン酸エステル誘導体（化合物（８））を製造する。本工程は、工程２と同様にして行うことが可能であって、本工程の詳細な条件は、工程２と同様である。
【００８３】
工程７
本工程では、前記化合物（８）のオレフィンを水素化することにより、（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサン酸エステル誘導体（化合物（９））を製造する。
【００８４】
前記オレフィンを水素化する方法としては、遷移金属触媒存在下に水素化する方法が挙げられる。
【００８５】
前記遷移金属触媒としては、具体的には例えば、白金、ロジウム、パラジウム、ニッケル、コバルト、ルテニウム、イリジウム、又はレニウム等の金属、合金、もしくはその塩化物等が挙げられる。これらの触媒は、触媒活性、再現性、保存安定性、操作性、リサイクルの観点から、粉末担体に分散させた触媒を用いる方が好ましい。粉末担体としては、具体的に例えば、炭素、アルミナ、シリカーアルミナ、シリカ、炭酸バリウム、硫酸バリウム、炭酸カルシウム、酸化チタン、酸化ジルコニウム、又はゼオライト等が挙げられ、好ましくは、これら粉末担体に担持された白金、ロジウム、又はパラジウムの金属等である。具体的には例えば、白金−炭素、白金（ＩＩ）スルフィド−炭素、白金−アルミナ、白金−シリカーアルミナ、白金−シリカ、白金−炭酸バリウム、白金−硫酸バリウム、白金−炭酸カルシウム、白金−酸化チタン、白金−酸化ジルコニウム、白金−ゼオライト、白金−アスベスト、白金ロジウム合金−炭素、白金パラジウム合金−炭素、ロジウム−炭素、ロジウム−アルミナ、ロジウム−シリカ、ロジウム−炭酸カルシウム、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム（ＩＩ）−炭素、パラジウム（ＩＩ）スルフィド−炭素、パラジウム−アルミナ、パラジウム−シリカーアルミナ、パラジウム−シリカ、パラジウム−炭酸バリウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸カルシウム、パラジウム−酸化チタン、パラジウム−酸化ジルコニウム、パラジウム−ゼオライト、パラジウム−アスベスト、ルテニウム−炭素、ルテニウム−アルミナ、ルテニウム−シリカ、ルテニウム−炭酸カルシウム、イリジウム−炭素、イリジウム−アルミナ、イリジウム−シリカ、イリジウム−炭酸カルシウム、ラネーニッケル等が挙げられる。
【００８６】
これら遷移金属触媒は、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
【００８７】
遷移金属触媒として好ましくは、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム（ＩＩ）−炭素、ロジウム−炭素、白金−炭素、ルテニウム−炭素、又はラネーニッケルであり、更に好ましくはパラジウム−炭素、又はラネーニッケルである。
【００８８】
前記遷移金属触媒の使用量は、多すぎるとコスト面で好ましくないため、上限としては化合物（８）に対して、好ましくは１０倍重量であり、更に好ましくは５倍重量であり、特に好ましくは１倍重量である。下限としては化合物（８）に対して、好ましくは０．０００１倍重量であり、更に好ましくは０．００１倍重量であり、特に好ましくは０．０１倍重量である。
【００８９】
また、本反応における水素圧には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、上限として好ましくは１０ＭＰａであり、更に好ましくは０．９ＭＰａであり、特に好ましくは０．５ＭＰａである。
【００９０】
本反応の溶媒としては、反応に影響を与えない限りにおいては特に制限はなく、具体的に例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。好ましくは、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、又はメチルシクロヘキサンであり、更に好ましくは水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、ヘキサンであり、特に好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノールである。
【００９１】
前記溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、化合物（８）に対して好ましくは１００倍重量であり、更に好ましくは５０倍重量であり、特に好ましくは２０倍重量である。下限としては、化合物（８）に対して好ましくは０．１倍重量であり、更に好ましくは０．５倍重量であり、特に好ましくは１倍重量である。
【００９２】
本反応における反応温度には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、副生成物の生成を少なくするため、上限としては好ましくは１００℃であり、更に好ましくは７０℃であり、特に好ましくは５０℃である。下限としては好ましくは−２０℃であり、更に好ましくは０℃であり、特に好ましくは２０℃である。
【００９３】
本反応における反応時間には特に制限はなく、適宜設定すればよいが、上限としては好ましくは４８時間であり、更に好ましくは２４時間であり、特に好ましくは１２時間である。下限として好ましくは０．１時間であり、更に好ましくは０．５時間であり、特に好ましくは１時間である。
【００９４】
本工程の化合物（８）、遷移金属触媒、溶媒の混合順序について特に制限はないが、水素は最後に添加するとよい。
【００９５】
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。遷移金属触媒を濾別した後、濾過液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒を留去すると目的物が得られる。
【００９６】
このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、純度をさらに高める目的で、分別蒸留、転溶洗浄、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。
【００９７】
工程８
本工程では、前記化合物（８）を還元することにより、（Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−３−ヘキセノール（化合物（１０））を製造する。本工程は、工程３と同様にして行うことが可能であって、本工程の詳細な条件は、工程３で行った説明と同様である。
【００９８】
工程９
本工程では、前記化合物（１０）のオレフィンを水素化することにより、（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノール（化合物（９））を製造する。本工程は、工程７と同様にして行うことが可能であって、本工程の詳細な条件は、工程７で行った説明と同じである。
【００９９】
工程１０
前記式（１）で表される（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールは、場合により、高い光学純度を求められる医薬品中間体として使用するには光学純度が十分高いとは言えない場合がある。本発明者らは鋭意検討の結果、好ましくは９５％ｅｅ以上（ここで％ｅｅはエナンチオマー過剰率を表す。）、更に好ましくは９８％ｅｅ以上、特に好ましくは９９％ｅｅ以上まで（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールの光学純度を向上させる方法を見出した。
【０１００】
即ち、本工程では、（Ｓ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールを不純物として含む前記化合物（１）と下記式（２）：
【０１０１】
【化１２】
2015003861.tif 000013
【０１０２】
で表される光学活性な酸から塩を形成させて固体を析出させることにより、光学純度が向上した下記式（３）：
【０１０３】
【化１３】
2015003861.tif 000014
【０１０４】
（式中、Ａ−はカウンター陰イオンを表す。）で表される（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノール塩の固体を製造する。
【０１０５】
前記光学活性な酸としては、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｄ−リンゴ酸、（Ｒ）−マンデル酸、（Ｓ）−マンデル酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジ−（ｐ−トルオイル）−Ｌ−酒石酸、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジ−（ｐ−トルオイル）−Ｄ−酒石酸、（Ｓ，Ｓ）−タルトラニル酸、（Ｓ，Ｓ）−４’−クロロタルトラニル酸、（Ｒ，Ｒ）−タルトラニル酸、（Ｒ，Ｒ）−４’−クロロタルトラニル酸、ベンソイル−Ｌ−乳酸、ｐ−トルオイル−Ｌ−乳酸、ｐ−クロロベンゾイル−Ｌ−乳酸、ｐ−ニトロベンソイル−Ｌ−乳酸、３，５−ジクロロベンゾイル−Ｌ−乳酸、ベンソイル−Ｄ−乳酸、ｐ−トルオイル−Ｄ−乳酸、ｐ−クロロベンゾイル−Ｄ−乳酸、ｐ−ニトロベンソイル−Ｄ−乳酸、３，５−ジクロロベンゾイル−Ｄ−乳酸、Ｏ−フェニル−Ｌ−乳酸、Ｏ−フェニル−Ｄ−乳酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−アラニン、Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシン、Ｎ−トシル−Ｌ−アラニン、Ｎ−トシル−Ｄ−ロイシン、Ｎ−アセチル−Ｄ−ロイシン、Ｎ−トシル−Ｄ−アラニン、Ｎ−トシル−Ｄ−ロイシン、（＋）−１０−カンファースルホン酸、（−）−１０−カンファースルホン酸、（＋）−カンファー酸、（−）−カンファー酸等が挙げられる。好ましくは、（Ｒ）−マンデル酸、又はジ−（ｐ−トルオイル）−Ｄ−酒石酸、又は（＋）−カンファー酸であり、更に好ましくは（Ｒ）−マンデル酸である。
【０１０６】
前記光学活性な酸の使用量として、上限としては化合物（１）に対して、好ましくは５倍モル量であり、更に好ましくは３倍モル量であり、特に好ましくは１．５倍モル量である。下限としては化合物（１）に対して、好ましくは０．１倍モル量であり、更に好ましくは０．３倍モル量であり、特に好ましくは０．５倍モル量である。
【０１０７】
本工程の固体の析出に用いる溶媒としては、特に制限は無いが、具体的には例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。
【０１０８】
好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、アセトン、アセトニトリル、トルエン、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、又はメチルシクロヘキサンであり、更に好ましくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、又はトルエンであり、特に好ましくはアセトニトリル、又は酢酸エチルである。
【０１０９】
前記溶媒の使用量は、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、上限としては、化合物（１）に対して好ましくは１００倍重量であり、更に好ましくは５０倍重量であり、特に好ましくは２０倍重量である。下限としては、化合物（１）に対して好ましくは０．１倍重量であり、更に好ましくは０．５倍重量であり、特に好ましくは１倍重量である。
【０１１０】
本工程の固体を析出させる方法としては特に限定されないが、例えば以下のような方法が挙げられる。
（ａ）化合物（１）と光学活性な酸を溶媒中で混合することにより固体を析出させる方法。
（ｂ）化合物（１）と光学活性な酸を溶媒中で混合後、冷却して固体を析出させる方法。
（ｃ）化合物（１）と光学活性な酸を溶媒中で混合後、濃縮する事により固体を析出させる方法。
（ｄ）化合物（１）と光学活性な酸を溶媒中で混合後、貧溶媒を添加する事により固体を析出させる方法。
（ｅ）化合物（１）と光学活性な酸を溶媒中で混合後、貧溶媒に濃縮置換する事により固体を析出させる方法。
【０１１１】
（ａ）〜（ｅ）の方法を適宜組み合わせて固体を析出させても良い。また、固体を析出させる際には種となる固体を添加しても良い。
【０１１２】
上記固体を析出させる方法で用いる溶媒としては、前述の溶媒と同じものが挙げられ、（ｅ）の方法で用いる貧溶媒としては例えば、酢酸エチル、トルエン、ヘキサン等が挙げられる。
【０１１３】
（ａ）〜（ｅ）の固体を析出させる方法における実施温度は、特に限定されないが、生じる塩の種類と使用する溶媒の種類により適宜選択すればよく、好ましくは使用する溶媒種又は混合溶媒種に、化合物（３）が溶解する温度未満で、目標とする析出量と固体の品質に応じて設定すればよい。
【０１１４】
（ａ）〜（ｅ）の固体を析出させる方法により析出した化合物（３）は、減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等の方法により分離、取得することができる。また、取得固体中に母液が残存して固体の光学純度（％ｅｅ）が低下する場合は必要に応じて、更に溶媒で洗浄することにより、品質を高めることもできる。
【０１１５】
固体の乾燥方法としては、特に制限は無いが、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが望ましい。
【０１１６】
また、充分に光学純度（％ｅｅ）が向上しなかった場合は再度、前記（ａ）〜（ｅ）のいずれかの固体を析出させる方法に付すか、又は化合物（３）を溶媒で洗浄するか、又は前記（ａ）〜（ｅ）のいずれかに準じた方法で再度固体を析出させれば良い。
【０１１７】
前記方法によって取得した化合物（３）は、必要に応じて解塩することにより、光学純度（％ｅｅ）の向上した化合物（１）として取得することができる。前記解塩する方法としては例えば、化合物（３）に、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニア等のアルカリ水溶液を添加することにより化合物（１）を遊離させ、酢酸エチル、トルエン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等の有機溶媒を用いて抽出し、抽出溶媒を減圧加熱等で留去することにより行うとよい。
【０１１８】
なお、本工程で得られる化合物（３）は文献に未記載の新規化合物であり、当然ながら固体になることは知られていない。なお、本発明の固体とは、結晶、アモルファス、又はそれらの混合物を表し、その混合比は任意である。
また、回収率と光学純度の向上のしやすさの観点から化合物（３）として好ましくは、下記式（１１）：
【０１１９】
【化１４】
2015003861.tif 000015
【０１２０】
で表される（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノール／（Ｒ）−マンデル酸塩である。
【０１２１】
言うまでもないが、（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールを不純物として含む（Ｓ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールと光学活性な酸から塩を形成させて固体を析出させることにより、光学純度の向上した（Ｓ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールを取得することも可能である。この場合、（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールの光学純度を向上させる場合とは逆の立体化学の光学活性な酸を用いればよく、これについても本発明の範囲に含まれる。
【実施例】
【０１２２】
以下に、実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、これら実施例は本発明を何ら限定するものではない。
【０１２３】
[光学純度分析法（イソクラテックＨＰＬＣ法）]
取得した（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノール（１５ｍｇ）に炭酸水素ナトリウム（３０ｍｇ）、水（０．５ｍＬ）、酢酸エチル（０．２ｍＬ）、クロロ蟻酸ベンジル（２０ｍｇ）を添加し、数分間撹拌させた。酢酸エチル層を分離して薄層クロマトグラフで精製後、ＨＰＬＣで分析した。
（ＨＰＬＣ分析条件）
カラム        ：ダイセルキラルセルＯＤ−Ｈ  ４．６×２５０ｍｍ
移動相        ：ヘキサン／イソプロパノール＝９５／５
カラム温度    ：３５℃
流速          ：１．０ｍＬ／分
検出波長      ：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間      ：（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−エチルヘキサノール＝２４．９分、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−エチルヘキサノール＝３１．４分
【０１２４】
（実施例１）（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノール／（Ｒ）−マンデル酸塩の製造法
（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノール（８９％ｅｅ）２８．７ｇ（０．１９８ｍｏｌ）に酢酸エチル（２７６ｇ）、（Ｒ）−マンデル酸３３．４ｇ（０．２２０ｍｏｌ)を添加し、４０℃で保持した。種晶を添加し１時間撹拌後、１時間かけて２５℃まで冷却した。３０分熟成させた後に、固体を減圧濾別した。固体を酢酸エチル（１３０ｍＬ）で洗浄後、４０℃で減圧乾燥することにより表題化合物（４１．３g、９７％ｅｅ、Ｒ体の回収率７８％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）７．３４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｓ、１Ｈ）、３．３３（ｓ、２Ｈ）１．３７−１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．１７−１．２７（ｍ、４Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）
【０１２５】
（実施例２）（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノール／（Ｒ）−マンデル酸塩の製造法
（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノール／（Ｒ）−マンデル酸塩（９７％ｅｅ）４０．１ｇ（０．１３５ｍｏｌ）に酢酸エチル（５２６ｇ）を添加後、５０℃まで昇温し、１時間撹拌した。２時間で室温まで冷却し、固体を減圧濾別した。固体を酢酸エチル（１２７ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥することにより表題化合物（３７．０ｇ、９９％ｅｅ、Ｒ体の回収率９３％）を得た。
【０１２６】
（実施例３）（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノール／（Ｒ）−マンデル酸塩の製造法
（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノール／（Ｒ）−マンデル酸塩（９７％ｅｅ）３７．９ｇに酢酸エチル（３０１ｇ）、アセトニトリル（３８．０ｇ）を添加し、内温５５℃まで昇温すると均一溶液となった。４８℃まで冷却した時点で固体の析出が観測され、その後２時間かけて２８℃まで冷却し、固体を減圧濾別した。固体を酢酸エチル（１２５ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥することで表題化合物（３８．９ｇ、９９％ｅｅ、Ｒ体の回収率９３％)を得た。
【０１２７】
（実施例４）（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノール／（１Ｒ、３Ｓ）−（＋）−カンファー酸塩の製造法
（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノール（８９％ｅｅ）０．５０８ｇ（３．５０ｍｍｏｌ）に酢酸エチル（５ｍL）、アセトニトリル（５ｍＬ）、（１Ｒ、３Ｓ）−（＋）−カンファー酸０．７０５ｇ（３．５２ｍｍｏｌ)を添加し、５０℃で１時間保持した。２５℃まで冷却し、１時間熟成させた後に、固体を減圧濾別した。固体を酢酸エチル（５ｍＬ）で２回洗浄後、４０℃で減圧乾燥することにより表題化合物（０．５４９g、９７％ｅｅ、Ｒ体の回収率６７％)を得た。ＮＭＲから（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールと（１Ｒ、３Ｓ）−（＋）−カンファー酸は２：１（モル比）で塩を形成していることを確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）３．２０（ｓ、２Ｈ）、２．５３−２．５７（ｍ、０．５Ｈ）、２．１９−２．２４（ｍ、０．５Ｈ）、１．９４−２．０１（ｍ、０．５Ｈ）、１．６４−１．７２（ｍ、０．５Ｈ）、１．１４−１．３７（ｍ、８．５Ｈ）、１．０９（ｓ、１．５Ｈ）、１．０３（ｓ、１．５Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．７９（ｓ、１．５Ｈ）、０．７７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）
【０１２８】
（実施例５）（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノール／ジ−（ｐ−トルオイル）−Ｄ−酒石酸塩の製造法
（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノール（８９％ｅｅ）０．４６０ｇ（３．１７ｍｍｏｌ）に、酢酸エチル（１０ｍL）、ジ−（ｐ−トルオイル）−Ｄ−酒石酸０．６１１ｇ（１．５８ｍｍｏｌ)を添加し、５０℃で１時間保持した。２５℃まで冷却し、１時間熟成させた後に、固体を減圧濾別した。固体を酢酸エチル（５ｍＬ）で２回洗浄後、４０℃で減圧乾燥することにより表題化合物（０．９０５g、９６％ｅｅ、Ｒ体の回収率８５％)を得た。ＮＭＲから（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールとジ−（ｐ−トルオイル）−Ｄ−酒石酸は２：１（モル比）で塩を形成していることを確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）７．８１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、３．２７（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．３４−１．４４（ｍ、４Ｈ）、１．１４−１．２４（ｍ、４Ｈ）、０．８４（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）、０．７６（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、３Ｈ）
【０１２９】
（実施例６）（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサン酸エチルの製造法
Ｎ−ベンジリデン−２−アミノブタン酸エチル０．４３８ｇ（２．００ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルヨージド０．５５２ｇ（３．００ｍｍｏｌ）、（Ｓ，Ｓ）−３，４，５−トリフルオロフェニル−ＮＡＳブロミド１８．８ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍＬ）の混合物に２５℃で水酸化セシウム０．６００ｇ（４．００ｍｍｏｌ）、水（０．０７２ｇ）を加えた。反応液を２５℃で２０時間撹拌後、水（２ｍＬ）を加えた。トルエン（５ｍＬ）で抽出し、有機層に水（２ｍＬ）を加えた。濃塩酸でｐＨを０．５とした後、２５℃で１８時間撹拌した。有機層を分離し、水層をトルエン（２ｍＬ）で洗浄した。水層に３０％水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨを１２．５とし、酢酸エチル（２ｍＬ）で３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより表題化合物（６９．１ｍｇ、収率１８％）を得た。実施例７に記載の方法に従って、（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールに誘導した後、光学純度を測定すると８５．２％ｅｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）４．２０（ｑ、Ｊ＝３．６、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．６５（ｓ（ｂｒ）、２Ｈ）、１．４８−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．２６−１．１６（ｍ、３Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７−１．１２（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）
【０１３０】
（実施例７）（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールの製造法
水素化アルミニウムリチウム１．９０ｇ（５０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）からなる溶液中に、（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサン酸エチル９．３５ｇ（５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液を２５℃、３０分で滴下した。２５℃、３０分撹拌後、６０℃に加温して３時間撹拌した。室温まで冷却後、水（１．５ｇ）をゆっくり加え、続いて３０重量％水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｇ）、水（１．５ｇ）を加えた。２５℃、３０分撹拌後、析出物をセライトで濾別し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧乾燥し、残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）、飽和食塩水（３ｍＬ）を加えて撹拌し、分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより表題化合物（６．０５ｇ、収率８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）３．３０（ｓ、２Ｈ）、１．２３−１．４８（ｍ、６Ｈ）、０．９２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）
【０１３１】
（実施例８）（Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−３−ヘキセン酸イソプロピルの製造法
Ｎ−ベンジリデン−２−アミノブタン酸イソプロピル０．２６３ｇ（１．０１ｍｍｏｌ）、クロチルブロミド０．１８８ｇ（１．４０ｍｍｏｌ、アルドリッチ社製、立体異性体混合物）、（１５ｂＳ）−１４，１４−ジブチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−１，１２−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１３Ｈ−［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７−デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド（商品名：（Ｓ）−ジオキセアゼピン、関東化学社製、製品番号１０５３１−６８）３．７ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍＬ）に８５重量％水酸化カリウム０．３４０ｇ（５．１５ｍｍｏｌ）を加えて、２５℃、１９時間撹拌した。反応液にトルエン（１ｍＬ）を加え、水（２ｍＬ）で洗浄した。有機層に水（２ｍＬ）を加え、濃塩酸でｐＨを０．４とし、１時間撹拌後、分液した。水層をトルエン（２ｍＬ）で洗浄後、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１２．８とした。酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮することにより表題化合物（０．１２６ｇ、収率６３％、トランス体／シス体＝８１／１９）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）５．５２−５．６６（ｍ、１Ｈ）、５．２７−５．３３（ｍ、１Ｈ）、５．００−５．０７（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｄｄ、Ｊ＝１６．２、６．８Ｈｚ、０．１９Ｈ）、２．１４（ｄｄ、Ｊ＝１６．２、６．８Ｈｚ、０．８１Ｈ）、１．５０−１．９３（ｍ、５Ｈ）、１．２５（ｄｄ、Ｊ＝５．２、２．０Ｈｚ、６Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）
【０１３２】
（実施例９）（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサン酸イソプロピルの製造法
実施例８で得た（Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−３−ヘキセン酸イソプロピル０．１２０ｇ（０．６００ｍｍｏｌ）、１０重量％パラジウム炭素１２．０ｍｇ（５０重量％含水）、酢酸エチル（１ｍＬ）からなる溶液を、常圧水素雰囲気下、２５℃、１．５時間撹拌した。パラジウム炭素を減圧濾別し、酢酸エチル（５ｍＬ）で洗いこんだ。濾液を減圧濃縮することにより表題化合物（０．１１２ｇ、収率９３％）を得た。実施例１０に記載の方法に従って、（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールに誘導した後、光学純度を測定すると６８．５％ｅｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）５．０３（ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．７０−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．４７−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．２６−１．３９（ｍ、３Ｈ）、１．２５（ｄｄ、Ｊ＝５．２、０．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．０５−１．１３（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）
【０１３３】
（実施例１０）（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールの製造法
水素化アルミニウムリチウム６９．９ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサン酸イソプロピル０．２４７ｇ（１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１日間撹拌した。反応液に水（０．１ｍＬ）、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）、水（０．１ｍＬ）を添加し、１時間撹拌した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、固体を濾別し、濾液を減圧濃縮することで、表題化合物（０．１５２ｇ、収率８５％）を得た。
【０１３４】
（実施例１１）（Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−３−ヘキセン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造法
Ｎ−（ｐ−クロロベンジリデン）−２−アミノブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．２８４ｇ（１．００ｍｍｏｌ）、クロチルブロミド０．２０３ｇ（１．２３ｍｍｏｌ、アルドリッチ社製、立体異性体混合物）、（１５ｂＳ）−１４，１４−ジブチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−１，１２−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１３Ｈ−［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７−デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド（商品名：（Ｓ）−ジオキセアゼピン、関東化学社製、製品番号１０５３１−６８）３．７ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）、トルエン（０．５ｍＬ）に８５重量％水酸化カリウム０．３３０ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を加えて、２５℃、１５時間撹拌した。反応液にトルエン（２．５ｍＬ）を加え、水層を分離し、有機層を水（１ｍＬ）で洗浄した。有機層に水（２ｍＬ）を加え、濃塩酸でｐＨを０．４とし、２４℃、３時間撹拌した。有機層を分離し、水層をトルエン（１ｍＬ）で洗浄後、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１１．５とした。酢酸エチル（１ｍＬ）で３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮することにより表題化合物（０．１０９ｇ、収率５１％、トランス体／シス体＝８０／２０）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）５．６６−５．６３（ｍ、０．２Ｈ）、５．５９−５．５２（ｍ、０．８Ｈ）、５．３５−５．２９（ｍ、１Ｈ）、２．４７−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．３６−２．３０（ｍ、０．２Ｈ）、２．１２（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、６．８Ｈｚ、０．８Ｈ）、１．８４−１．７２（ｍ、1Ｈ）、１．６７−１．６５（ｍ、５Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）
【０１３５】
（実施例１２）（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造法
実施例１１で得た（Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−３−ヘキセン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．１０９ｇ（０．５１１ｍｍｏｌ）、１０重量％パラジウム炭素１０．９ｍｇ（５０重量％含水）、酢酸エチル（２．５ｍＬ）からなる溶液を、常圧水素雰囲気下、２５℃、３日間撹拌した。パラジウム炭素を減圧濾別し、酢酸エチル（５ｍＬ）で洗いこんだ。濾液を減圧濃縮することにより表題化合物（０．１０８ｇ、収率９８％）を得た。実施例７に記載の方法に従って、（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールに誘導した後、光学純度を測定すると８６．３％ｅｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．７８（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．８０−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．２６−１．３６（ｍ、４Ｈ）、１．０５−１．１３（ｍ、１Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）
【０１３６】
（実施例１３）（Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−３−ヘキセン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造法
Ｎ−（ｐ−クロロベンジリデン）−２−アミノブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．２８４ｇ（１．００ｍｍｏｌ）、クロチルブロミド０．２０３ｇ（１．２３ｍｍｏｌ、アルドリッチ社製、立体異性体混合物）、（１１ｂＳ）−（＋）−４，４−ジブチル−４，５−ジヒドロ−２，６−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３Ｈ−ジナフト［２，１−ｃ：１’，２’−ｅ］アゼピニウムブロミド（関東化学社製、製品番号１１３４８−６８）３．７ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）、トルエン（０．５ｍＬ）に８５重量％水酸化カリウム０．３３０ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を加えて、２５℃、１５時間撹拌した。反応液にトルエン（２．５ｍＬ）を加え、水層を分離し、有機層を水（１ｍＬ）で洗浄した。有機層に水（２ｍＬ）を加え、濃塩酸でｐＨを０．４とし、２４℃、３時間撹拌した。有機層を分離し、水層をトルエン（１ｍＬ）で洗浄後、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１１．５とした。酢酸エチル（１ｍＬ）で３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮することにより表題化合物（０．１０９ｇ、収率５１％、トランス体／シス体＝８０／２０）を得た。
【０１３７】
（実施例１４）（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造法
実施例１３で得た（Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−３−ヘキセン酸ｔｅｒｔ−ブチルを実施例１２に記載の方法に従って、（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールに誘導した後、光学純度を測定すると７９．０％ｅｅであった。
【０１３８】
（実施例１５）（Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−３−ヘキセン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造法
Ｎ−（ｐ−クロロベンジリデン）−２−アミノブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．２８４ｇ（１．００ｍｍｏｌ）、クロチルブロミド０．２０８ｇ（１．３１ｍｍｏｌ、アルドリッチ社製、立体異性体混合物）、（１５ｂＳ）−１４，１４−ジブチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−１，１２−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１３Ｈ−［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７−デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド（商品名：（Ｓ）−ジオキセアゼピン、関東化学社製、製品番号１０５３１−６８）３．６ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）、水４２．４ｍｇ（２．３６ｍｍｏｌ）、トルエン（０．５ｍＬ）に８５重量％水酸化カリウム０．３３２ｇ（５．０３ｍｍｏｌ）を加えて、０℃、１８時間撹拌した。反応液にトルエン（２．５ｍＬ）を加え、水層を分離し、有機層を水（１ｍＬ）で洗浄した。有機層に水（２ｍＬ）を加え、濃塩酸でｐＨを０．４とし、２４℃、３時間撹拌した。有機層を分離し、水層をトルエン（１ｍＬ）で洗浄後、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１１．９とした。酢酸エチル（１ｍＬ）で３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮することにより表題化合物（０．１０１ｇ、収率４７％、トランス体／シス体＝８２／１８）を得た。
【０１３９】
（実施例１６）（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造法
実施例１５で得た（Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−３−ヘキセン酸ｔｅｒｔ−ブチルを実施例１２に記載の方法に従って、（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールに誘導した後、光学純度を測定すると９３．４％ｅｅであった。
【０１４０】
（実施例１７）（Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−３−ヘキセン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造法
Ｎ−（ｐ−クロロベンジリデン）−２−アミノブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．２８４ｇ（１．００ｍｍｏｌ）、クロチルブロミド０．２１０ｇ（１．３２ｍｍｏｌ、アルドリッチ社製、立体異性体混合物）、（１５ｂＳ）−１４，１４−ジブチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−１，１２−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１３Ｈ−［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７−デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド（商品名：（Ｓ）−ジオキセアゼピン、関東化学社製、製品番号１０５３１−６８）３．６ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍＬ）に８５重量％水酸化カリウム０．１３２ｇ（２．００ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で１８時間、２５℃で７時間撹拌した。反応液にトルエン（２．５ｍＬ）を加え、水層を分離し、有機層を水（１ｍＬ）で洗浄した。有機層に水（２ｍＬ）を加え、濃塩酸でｐＨを０．４とし、２４℃、３時間撹拌した。有機層を分離し、水層をトルエン（１ｍＬ）で洗浄後、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１１．９とした。酢酸エチル（１ｍＬ）で３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮することにより表題化合物（０．１２３ｇ、収率５８％）を得た。
【０１４１】
（実施例１８）（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造法
実施例１７で得た（Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−３−ヘキセン酸ｔｅｒｔ−ブチルを実施例１２に記載の方法に従って、（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールに誘導した後、光学純度を測定すると９３．７％ｅｅであった。
【０１４２】
（実施例１９）（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造法
Ｎ−（ｐ−クロロベンジリデン）−２−アミノブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．２８４ｇ（１．０１ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルヨージド０．２７８ｇ（１．５１ｍｍｏｌ）、（１５ｂＳ）−１４，１４−ジブチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−１，１２−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１３Ｈ−［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７−デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド（商品名：（Ｓ）−ジオキセアゼピン、関東化学社製、製品番号１０５３１−６８）３．７ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍＬ）に８５重量％水酸化カリウム０．３３１ｇ（５．０２ｍｍｏｌ）を加えて、２５℃、５時間撹拌した。反応液にトルエン（１ｍＬ）を加え、水（２ｍＬ）で洗浄した。有機層に水（２ｍＬ）を加え、濃塩酸でｐＨを０．４とし、１時間撹拌後、分液した。水層をトルエン（２ｍＬ）で洗浄後、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１２．８とした。酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮することにより表題化合物（３９．８ｍｇ、収率１８％）を得た。実施例７に記載の方法に従って、（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールに誘導した後、光学純度を測定すると７８．６％ｅｅであった。
【０１４３】
（実施例２０）（Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−３−ヘキセン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造法
Ｎ−（ｐ−クロロベンジリデン）−２−アミノブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．２８５ｇ（１．０１ｍｍｏｌ）、クロチルブロミド０．１８８ｇ（１．２８ｍｍｏｌ、アルドリッチ社製、立体異性体混合物）、（１５ｂＳ）−１４，１４−ジブチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−１，１２−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１３Ｈ−［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７−デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド（商品名：（Ｓ）−ジオキセアゼピン、関東化学社製、製品番号１０５３１−６８）３．７ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１ｍＬ）に８５重量％水酸化カリウム０．３２７ｇ（４．９６ｍｍｏｌ）を加えて、２５℃、１７．５時間撹拌した。反応液にトルエン（１ｍＬ）を加え、水（２ｍＬ）で洗浄した。有機層に水（２ｍＬ）を加え、濃塩酸でｐＨを０．４とし、１時間撹拌後、分液した。水層をトルエン（２ｍＬ）で洗浄後、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１２．８とした。酢酸エチル（５ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和食塩水（１ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮することにより表題化合物（１６７．７ｍｇ、収率７７％、トランス体／シス体＝８０／２０）を得た。
【０１４４】
（実施例２１）（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造法
実施例２０で得た（Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−３−ヘキセン酸ｔｅｒｔ−ブチルを実施例１２に記載の方法に従って、（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールに誘導した後に、光学純度を測定すると８５．９％ｅｅであった。
【０１４５】
（実施例２１）（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサン酸エチルの製造法
Ｎ−ベンジリデン−２−アミノヘキサン酸エチル０．２７７ｇ（１．００ｍｍｏｌ）、エチルヨージド０．２３１ｇ（１．４８ｍｍｏｌ）、（１５ｂＲ）−１４，１４−ジブチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−１，１２−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１３Ｈ−［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７−デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド（商品名：（Ｒ）−ジオキセアゼピン、関東化学社製、製品番号１０５３０−６８）３．８ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍＬ）の混合物に２５℃で８５重量％水酸化カリウム０．３３８ｇ（５．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を２５℃で４８時間撹拌後、水（２ｍＬ）を加えた。トルエン（５ｍＬ）で抽出し、有機層に水（２ｍＬ）を加えた。濃塩酸でｐＨを０．５とした後、２５℃で１時間撹拌した。有機層を分離し、水層をトルエン（２ｍＬ）で洗浄した。水層に３０％水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨを１２．５とし、酢酸エチル（２ｍＬ）で３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することにより表題化合物（３６．８ｍｇ、収率１８％）を得た。実施例７に記載の方法に従って、（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールに誘導した後、光学純度を測定すると３８．７％ｅｅであった。
【０１４６】
（実施例２２）（Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−３−ヘキセン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造法
（１５ｂＳ）−１４，１４−ジブチル−５，６，７，８，１４，１５−ヘキサヒドロ−１，１２−ビス（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１３Ｈ−［１，６］ベンゾジオキセチノ［９．８，７−デフ］［２］ベンザゼピニウムブロミド（商品名：（Ｓ）−ジオキセアゼピン、関東化学社製、製品番号１０５３１−６８）３．７ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）の代わりにＮ−アントラセニルシンコニウムクロリド５２．１ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例２０と同様に実施した。その結果、表題化合物１３４ｍｇ（収率６１％）を得た。
【０１４７】
（実施例２３）（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造法
実施例２２で得た（Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−３−ヘキセン酸ｔｅｒｔ−ブチルを実施例１２に記載の方法に従って、（Ｒ）−２−アミノ−２−エチルヘキサノールに誘導した後に、光学純度を測定すると５８．３％ｅｅであった。