(57)【要約】【課題】ＴＲＰＭ８アゴニスト以外の温度感受性ＴＲＰチャネルとしてＴＲＰＶ１アゴニストを活用することにより、運動に影響を与え難く、かつ筋温にほとんど影響を及ぼさず、負荷条件を高めることなく容易に運動神経を活性化できる手段を提供することに関する。【解決手段】ＴＲＰＶ１アゴニストを含有し、運動前又は運動中に皮膚に塗布して使用する運動神経活性化用皮膚塗布剤。【選択図】図１
2015231964.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＲＰＶ１アゴニストを含有し、運動前又は運動中に皮膚に塗布して使用する運動神経活性化用皮膚塗布剤。
【請求項２】
ＴＲＰＶ１アゴニストが、下記の一般式（１）：
【化１】
2015231964.tif 000008
〔式中、Ｒ1は水素原子或いは置換されていない分岐又は直鎖状の炭素数１〜３のアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子或いは置換されていない分岐又は直鎖状の炭素数１〜３のアルキル基を示し、Ｒ3は置換されていない分岐又は直鎖状の炭素数１〜７のアルキル基を示す。〕で表される置換ベンジルアルコール誘導体、カプサイシン、ノナン酸バニリルアミド、ジンゲロール、ショウガオール、ジンゲロン、及びオイゲノールから選ばれる１種又は２種以上である請求項１記載の運動神経活性化用皮膚塗布剤。
【請求項３】
皮膚塗布剤が、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、フォーム剤、スプレー剤、スティック剤及びオイル剤から選ばれる剤形である請求項１又は２記載の運動神経活性化用皮膚塗布剤。
【請求項４】
塗布部位が、目的筋肉の上側の皮膚表面である請求項１〜３の何れか一項に記載の運動神経活性化用皮膚塗布剤。
【請求項５】
塗布部位が、目的筋肉を支配する運動神経と同じ脊髄神経で繋がった感覚神経の上側の皮膚表面である請求項１〜４の何れか一項に記載の運動神経活性化用皮膚塗布剤。
【請求項６】
負荷条件を高めることなく運動神経を活性化するものである請求項１〜５の何れか一項に記載の運動神経活性化用皮膚塗布剤。
【請求項７】
ＴＲＰＶ１アゴニストを含有し、運動前又は運動中に皮膚に塗布して使用する筋放電量増加用皮膚塗布剤。
【請求項８】
ＴＲＰＶ１アゴニストが、下記の一般式（１）：
【化２】
2015231964.tif 000009
〔式中、Ｒ1は水素原子或いは置換されていない分岐または直鎖状の炭素数１〜３のアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子或いは置換されていない分岐または直鎖状の炭素数１〜３のアルキル基を示し、Ｒ3は置換されていない分岐又は直鎖状の炭素数１〜７のアルキル基を示す。〕で表される置換ベンジルアルコール誘導体、カプサイシン、ノナン酸バニリルアミド、ジンゲロール、ショウガオール、ジンゲロン、及びオイゲノールから選ばれる１種又は２種以上である請求項７記載の筋放電量増加用皮膚塗布剤。
【請求項９】
皮膚塗布剤が、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、フォーム剤、スプレー剤、スティック剤及びオイル剤から選ばれる剤形である請求項７又は８記載の筋放電量増加用皮膚塗布剤。
【請求項１０】
塗布部位が、目的筋肉の上側の皮膚表面である請求項７〜９の何れか一項に記載の筋放電量増加用皮膚塗布剤。
【請求項１１】
塗布部位が、目的筋肉を支配する運動神経と同じ脊髄神経で繋がった感覚神経の上側の皮膚表面である請求項７〜１０の何れか一項に記載の筋放電量増加用皮膚塗布剤。
【請求項１２】
負荷条件を高めることなく筋放電量を増加するものである請求項７〜１１の何れか一項に記載の筋放電量増加用皮膚塗布剤。
【請求項１３】
ＴＲＰＶ１アゴニストを含有し、歩行前又は歩行中に皮膚に塗布して使用する歩行速度上昇用皮膚塗布剤。
【請求項１４】
ＴＲＰＶ１アゴニストを含有し、歩行前又は歩行中に皮膚に塗布して使用する歩行能力向上用皮膚塗布剤。
【請求項１５】
ＴＲＰＶ１アゴニストを含有し、皮膚に塗布して使用する日常生活動作改善用皮膚塗布剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、運動神経活性化用皮膚塗布剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
筋力は、スポーツ、行動体力、健康維持に重要な要素である。筋力は筋肉の量と筋肉につながる運動神経の状態によって決定される。従って、筋力を増大させるには、筋肉を増やしたり、筋力を調節するための運動神経を活性化したりして、筋肉と運動神経の関係をよくすることが必要となる。
【０００３】
筋力の調節は、一つの脊髄α−運動神経によって支配される筋線維群を一つの運動単位として制御されている。各運動単位において支配される筋線維数は約２０〜１０００本であるが、この運動単位のサイズ、すなわち筋線維数には大小が存在している。各運動単位には活動を開始する閾値張力があり、筋全体に加える張力を増大させていくと、遅筋線維等を支配するサイズの小さい運動単位から動員が開始され、順に速筋線維等を支配するサイズが大きい運動単位が動員されていくことが知られている。これはサイズの原理と呼ばれる。
運動神経を活性化するとは、速筋線維等を支配するサイズが大きく閾値張力が大きい運動単位をより効率的に参画させることである。サイズが大きく閾値張力が大きい運動単位を参画させるための一般的な方法として、上述のサイズの原理に従い、遅筋線維を支配するサイズが小さく閾値張力の小さい運動単位のみならず、速筋線維等を支配するサイズが大きく閾値張力が大きい運動単位も参画するような高い負荷をかけたトレーニングを行うことが挙げられる。
【０００４】
しかし、このような高負荷トレーニングはトレーニングする者の心理的負担が大きいため、トレーニングする者のモチベーションを維持できず、トレーニングが継続しない場合もある。そればかりか筋肉や関節の損傷を起こす危険もある。また、特に、運動神経の活性化が必要な高齢者にとって、継続して行うことが困難なものである。
そのため、低負荷で心理的負担の少なく、筋肉や関節に負担が少ないにもかかわらず運動神経を活性化し、速筋線維等を支配するサイズが大きく閾値張力が大きい運動単位をより効率的に参画させる技術が望まれていた。
【０００５】
一方、最近の研究により、冷水を用いた前脛骨筋および上腕二頭筋の皮膚冷却に対する運動単位の動員順序逆転が知られているものの（非特許文献１、２）、このような方法では、皮膚冷却時に筋温も低下させてしまうため、筋伝導速度が低下したり、筋血流が低下することで、筋活動性を低下させたり、代謝が阻害されてしまう懸念がある。さらに皮膚を冷却する手段として冷水等を用いることは陸上での運動には不適である。すなわち、皮膚を冷却する手段として冷水等を用いる場合、持続的に冷却するには大掛かりな装置が必要となるため、装着して運動することは負担がかかり、運動の自由度も低いため、運動に影響を与えてしまう懸念もある。
こうした観点から、特許文献１では、皮膚に冷刺激を与えるＴＲＰＭ８アゴニストを含有させた運動神経活性化用皮膚塗布剤が提案されている。これにより、運動に影響を与え難く、かつ筋温にほとんど影響を及ぼさず、負荷条件を高めることなく（高負荷トレーニングを行うことなく）容易に運動神経を活性化することを可能としている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１３−２３７６６０号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Acta Physiol. scand. 1976. 96. 207-216
【非特許文献２】Physical Therapy. 1971. 51(2). 166-175
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＴＲＰＭ８アゴニストは冷受容体を刺激するため、使用環境によっては快適性を付与するものであるが、不適切な環境下での使用や有効成分の含有量によっては不快感を生ずる場合も考えられる。しかしながら、皮膚に対し、冷却やＴＲＰＭ８アゴニストの適用以外の手段を施すことによる運動神経活性化については、未だ何らの検討もなされていない。
【０００９】
本発明は、皮膚に対し、冷却やＴＲＰＭ８アゴニストの適用以外の他の手段を施すことにより、運動に影響を与え難く、かつ筋温にほとんど影響を及ぼさず、負荷条件を高めることなく（高負荷トレーニングを行うことなく）容易に運動神経を活性化できる手段を提供することに関する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
そこで、本発明者は、前記課題を解決すべく温度感受性ＴＲＰチャネルに作用するＴＲＰＭ８アゴニスト以外のアゴニストを検討した結果、バニリルブチルエーテルやカプサイシンに代表されるＴＲＰＶ１アゴニストを運動前又は運動中に特定量皮膚に塗布して、冷刺激とは相反する温刺激によって皮膚温受容器を適度に化学的に刺激することで、運動に影響を与える懸念もなく皮膚への過度な刺激もなく、筋温にほとんど影響を及ぼさずに負荷条件を高めることなく、筋放電量が増加して運動神経が活性化することを見出し、本発明を完成させた。
【００１１】
すなわち、本発明は、ＴＲＰＶ１アゴニストを含有し、運動前又は運動中に皮膚に塗布して使用する運動神経活性化用皮膚塗布剤を提供するものである。
また、本発明は、ＴＲＰＶ１アゴニストを含有し、運動前又は運動中に皮膚に塗布して使用する筋放電量増加用皮膚塗布剤を提供するものである。
更に、本発明は、ＴＲＰＶ１アゴニストを含有し、運動前又は運動中に皮膚に塗布して使用する歩行能力向上用皮膚塗布剤を提供するものである。
また、本発明は、ＴＲＰＶ１アゴニストを含有し、運動前又は運動中に皮膚に塗布して使用する歩行速度上昇用皮膚塗布剤を提供するものである。
更に、本発明は、ＴＲＰＶ１アゴニストを含有し、運動前又は運動中に皮膚に塗布して使用する日常生活動作改善用皮膚塗布剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の皮膚塗布剤を用いれば、運動前及び／又は運動中に皮膚に塗布して運動を行うだけで、冷刺激とは相反する温刺激を付与することによっても、全く予想外に皮膚への過度な刺激を抑制しつつ筋温にほとんど影響を及ぼさずに、負荷条件を高めることなく筋放電量が顕著に向上し、運動神経を活性化させることができる。したがって、ウォーキング等の低負荷運動でも本発明の皮膚塗布剤を塗布して行うことで、高負荷運動に匹敵する筋放電量を得ることが可能となって筋力向上に貢献でき、ＴＲＰＭ８アゴニストと同様、ＴＲＰＶ１アゴニストなる温度感受性ＴＲＰチャネルを有効活用することができる。
更に、歩行前又は歩行中に皮膚に塗布することにより歩行能力を向上させたり、歩行速度を上昇させたりすることも可能であり、また運動神経が活性化されることで日常生活動作を改善することも可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】実施例１及び比較例１で得られたゲル剤について、試験例１の間欠的等尺性膝伸展収縮運動を行った際における筋放電量増加率（％）の経時的偏移を表すグラフである。ここで筋放電量増加率（％）とは、コントロール条件に対する介入条件の筋放電量の比率（％）を意味する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の皮膚塗布剤の有効成分は、ＴＲＰＶ１アゴニストである。ＴＲＰＶ１アゴニストは、身体に存在する温度感受性ＴＲＰチャネルのうち、温受容体であるＴＲＰＶ１に作用するアゴニストである。ＴＲＰＶ１アゴニストは、トウガラシの辛味成分であるカプサイシンが代表的なものとして知られており、皮膚に温刺激を与えるが、皮膚温を上昇させるわけではないため、筋肉の温度もほとんど影響を及ぼさない。
【００１５】
ＴＲＰＶ１アゴニストとしては、具体的には、例えば、下記の一般式（１）：
【００１６】
【化１】
2015231964.tif 000003
〔式中、Ｒ1は水素原子或いは置換されていない分岐又は直鎖状の炭素数１〜３のアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子或いは置換されていない分岐又は直鎖状の炭素数１〜３のアルキル基を示し、Ｒ3は置換されていない分岐又は直鎖状の炭素数１〜７のアルキル基を示す。〕で表される置換ベンジルアルコール誘導体、カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノナン酸バニリルアミド、ピペリン、シャビシン、α−サンショオール、β−サンショオール、タデオナール、タデオン、ジンゲロール、ショウガオール、ジンゲロン、及びオイゲノールから選ばれる１種又は２種以上が挙げられる。
【００１７】
前記式（１）の置換ベンジルアルコール誘導体としては、例えば、３，４−ヒドロキシベンジルアルキルエーテル、バニリルアルキルエーテル、イソバニリルアルキルエーテル、ベラトリルアルキルエーテル、３−エトキシ−４−ヒドロキシベンジルアルキルエーテル等が挙げられ、アルキル基としてはブチル基又はエチル基が好ましく、ブチル基がより好ましい。なかでも、筋放電量増加効果、運動神経活性化効果及び皮膚刺激抑制の点から、バニリルアルキルエーテル、カプサイシン、ノナン酸バニリルアミド、ジンゲロール、ショウガオール、ジンゲロン、及びオイゲノールから選ばれる１種又は２種以上が好ましく、バニリルブチルエーテル、及びカプサイシンから選ばれる１種又は２種がより好ましい。
【００１８】
本発明の皮膚塗布剤は、運動前又は運動中に皮膚に塗布して使用するものである。当該皮膚塗布剤の形態としては、手や足への塗布を容易にする点から、軟膏、クリーム剤、ゲル（ジェル）剤（以下単にゲル剤という）、ローション剤、フォーム剤、スプレー剤、スティック剤（例えばオイルゲルスティック）、オイル剤（例えばエッセンシャルオイル）等が挙げられる。なかでも、塗布のしやすさの点から、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、フォーム剤、スプレー剤が好ましい。これらの皮膚塗布剤を製造するには、各種皮膚塗布剤の基剤中にＴＲＰＶ１アゴニストを含有せしめ、常法により製造すればよい。
【００１９】
本発明の皮膚塗布剤の具体的な基剤としては、例えば、形態を軟膏剤とする場合、白色ワセリン、ワセリン、流動パラフィン、パラフィン、流動イソパラフィン、セレシン、マイクロクリスタリンワックス、スクワラン等の炭化水素；ステアリン酸グリセリン、オレイン酸グリセリン、ステアリン酸ソルビタン、デキストラン脂肪酸エステル等の界面活性剤；その他ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、アジピン酸ジイソプロピル等の脂肪酸エステル、牛脂、ラノリン、ラノリンアルコール、シリコンオイル等の添加剤を含む油性軟膏基剤や、ポリエチレンを流動パラフィンにゲル化したプラスチベース軟膏基剤が挙げられる。
【００２０】
また、皮膚塗布剤の形態をクリーム剤とする場合、例えば白色ワセリン、マイクロクリスタリンワックス、流動パラフィン、スクワラン等の炭化水素、ミツロウ、ホホバ油等のロウ；ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸；セタノール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコ−ル等の高級アルコ−ル；オリーブ油、マカデミアナッツ油、シア油、牛脂等の油脂；ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル等の脂肪酸エステル；フッ素系オイル；シクロメチコン、ジメチコン等のシリコーン油等の油剤；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、脂肪酸塩、Ｎ−アシルアミノ酸塩等の界面活性剤；カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ヒアルロン酸ナトリウム等の高分子化合物；グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、ポリグリセリン等の多価アルコール；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン等の中和剤；クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム等のｐＨ調整剤；メチルパラベン、プロピルパラベン等の防腐剤；酸化防止剤；キレート剤；香料および水等の基剤が挙げられる。
【００２１】
また、皮膚塗布剤の形態をローション剤とする場合、例えばエタノール等の炭素数１〜５のアルコール、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム等の水溶性高分子、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、アルキルグリセリルエーテル等の界面活性剤、中和剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、緩衝剤、防腐剤、酸化防止剤、香料および水等の基剤が用いられる。
【００２２】
また、皮膚塗布剤の形態をフォーム剤やスプレー剤とする場合、ノンガスタイプのポンプフォーマーやポンプスプレー等、噴射剤として液化石油ガス、ジメチルエーテル、窒素ガス、炭酸ガス等を用いたエアゾールフォームやエアゾールスプレー等が用いられる。
【００２３】
また、皮膚塗布剤の形態をゲル剤とする場合、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、ポリアクリル酸ソーダ、アルギン酸、カラギーナン、寒天、ローカストビーンガム、ヒアルロン酸、キサンタンガム、ジェランガム、プルラン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カチオン化セルロース、デンプンリン酸エステル、カチオン化グァーガム、ヒドロキシプロピル化グァーガム、トレハロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、高重合ポリエチレングリコール、高分子シリコーン等のゲル基剤が用いられる。なかでも皮膚に塗布した時点で使用性が好ましく本発明の効果を良好に発揮する観点から、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体をゲル基剤として用いることが好ましい。
【００２４】
本発明の皮膚塗布剤中のＴＲＰＶ１アゴニストの含有量の上限は、用いる各ＴＲＰＶ１アゴニストによって変動し得るが、皮膚に対する過度な刺激を抑制する点から、好ましくは２質量％以下であり、より好ましくは１質量％以下であり、更に好ましくは０．５質量％以下である。また皮膚塗布剤中のＴＲＰＶ１アゴニストの含有量の下限は、用いるＴＲＰＶ１アゴニストの種類により変動し得るが、筋放電量増加効果、運動神経活性化効果の点から、好ましくは０．００００２質量％以上であり、より好ましくは０．００１質量％以上であり、更に好ましくは０．００３質量％以上である。
【００２５】
より具体的には、ＴＲＰＶ１アゴニストとしてバニリルブチルエーテルを用いる場合、かかるバニリルブチルエーテルの皮膚塗布剤中の含有量の上限は、皮膚に対する過度な刺激を抑制する点から、好ましくは１質量％以下であり、より好ましくは０．７質量％以下であり、更に好ましくは０．５質量％以下である。またバニリルアルキルエーテルの皮膚塗布剤中の含有量の下限は、筋放電量増加効果、運動神経活性化効果の点から、好ましくは０．００１質量％以上であり、より好ましくは０．０１質量％以上であり、更に好ましくは０．０５質量％以上である。ＴＲＰＶ１アゴニストとしてバニリルブチルエーテルを用いる場合、かかるバニリルブチルエーテルの皮膚塗布剤中の含有量は、好ましくは０．００１〜１質量％であり、より好ましくは０．０１〜０．７質量％であり、更に好ましくは０．０５〜０．５質量％である。
【００２６】
ＴＲＰＶ１アゴニストとしてカプサイシンを用いる場合、かかるカプサイシンの皮膚塗布剤中の含有量の上限は、皮膚に対する過度な刺激を抑制する点から、好ましくは０．１質量％以下であり、より好ましくは０．０４５質量％以下であり、更に好ましくは０．０１質量％以下である。またカプサイシンの皮膚塗布剤中の含有量の下限は、筋放電量増加効果、運動神経活性化効果の点から、好ましくは０．００００２質量％以上であり、より好ましくは０．０００１質量％以上であり、更に好ましくは０．００１質量％以上である。ＴＲＰＶ１アゴニストとしてカプサイシンを用いる場合、かかるカプサイシンの皮膚塗布剤中の含有量は、好ましくは０．００００２〜０．１質量％であり、より好ましくは０．０００１〜０．０４５質量％であり、更に好ましくは０．００１〜０．０１質量％である。
【００２７】
また、ＴＲＰＶ１アゴニストとしてジヒドロカプサイシンを用いる場合、その皮膚塗布剤中の含有量は、前記カプサイシンを用いる場合と同様にするのが好ましい。更に、ＴＲＰＶ１アゴニストとしてカプサイシン及びジヒドロカプサイシンを組み合わせて用いる場合、これらの皮膚塗布剤中の合計含有量は、前記カプサイシンを単独で用いる場合と同様にするのが好ましい。
【００２８】
ＴＲＰＶ１アゴニストとしてノナン酸バニリルアミドを用いる場合、かかるノナン酸バニリルアミドの皮膚塗布剤中の含有量の上限は、皮膚に対する過度な刺激を抑制する点から、好ましくは０．２質量％以下であり、より好ましくは０．０９質量％以下であり、更に好ましくは０．０２質量％以下である。またノナン酸バニリルアミドの皮膚塗布剤中の含有量の下限は、筋放電量増加効果、運動神経活性化効果の点から、好ましくは０．００００４質量％以上であり、より好ましくは０．０００２質量％以上であり、更に好ましくは０．００２質量％以上である。ＴＲＰＶ１アゴニストとしてノナン酸バニリルアミドを用いる場合、かかるノナン酸バニリルアミドの皮膚塗布剤中の含有量は、好ましくは０．００００４〜０．２質量％であり、より好ましくは０．０００２〜０．０９質量％であり、更に好ましくは０．００２〜０．０２質量％である。
【００２９】
ＴＲＰＶ１アゴニストとしてジンゲロールを用いる場合、かかるジンゲロールの皮膚塗布剤中の含有量の上限は、皮膚に対する過度な刺激を抑制する点から、好ましくは２質量％以下であり、より好ましくは１質量％以下であり、更に好ましくは０．５質量％以下である。またジンゲロールの皮膚塗布剤中の含有量の下限は、筋放電量増加効果、運動神経活性化効果の点から、好ましくは０．０１質量％以上であり、より好ましくは０．０５質量％以上であり、更に好ましくは０．１質量％以上である。ＴＲＰＶ１アゴニストとしてジンゲロールを用いる場合、かかるジンゲロールの皮膚塗布剤中の含有量は、好ましくは０．０１〜２質量％であり、より好ましくは０．０５〜１質量％であり、更に好ましくは０．１〜０．５質量％である。
【００３０】
また、ＴＲＰＶ１アゴニストとしてジンゲロン、オイゲノール、ピペリン、シャビシン、α−サンショオール、又はβ−サンショオールを用いる場合、その皮膚塗布剤中の含有量は、前記ジンゲロールと同様にするのが好ましい。更に、ＴＲＰＶ１アゴニストとしてジンゲロール、ジンゲロン、オイゲノール、ピペリン、シャビシン、α−サンショオール及びβ−サンショオールから選択される２種以上を組み合わせて用いる場合、これらの皮膚塗布剤中の合計含有量は、前記ジンゲロールを単独で用いる場合と同様にするのが好ましい。
【００３１】
ＴＲＰＶ１アゴニストとしてショウガオールを用いる場合、かかるショウガオールの皮膚塗布剤中の含有量の上限は、皮膚に対する過度な刺激を抑制する点から、好ましくは１質量％以下であり、より好ましくは０．５質量％以下であり、更に好ましくは０．３質量％以下である。またショウガオールの皮膚塗布剤中の含有量の下限は、筋放電量増加効果、運動神経活性化効果の点から、好ましくは０．００５質量％以上であり、より好ましくは０．０２５質量％以上であり、更に好ましくは０．０５質量％以上である。ＴＲＰＶ１アゴニストとしてショウガオールを用いる場合、かかるショウガオールの皮膚塗布剤中の含有量は、好ましくは０．００５〜１質量％であり、より好ましくは０．０２５〜０．５質量％であり、更に好ましくは０．０５〜０．３質量％である。
【００３２】
また、ＴＲＰＶ１アゴニストとしてタデオナール又はタデオンを用いる場合、その皮膚塗布剤中の含有量は前記ショウガオールと同様にするのが好ましい。更に、ＴＲＰＶ１アゴニストとしてショウガオール、タデオナール及びタデオンから選択される２種以上を組み合わせて用いる場合、これらの皮膚塗布剤中の合計含有量は、前記ショウガオールを単独で用いる場合と同様にするのが好ましい。
【００３３】
本発明の皮膚塗布剤は、運動前又は運動中、より具体的には運動前、又は運動中、又は運動前及び運動中に皮膚に塗布して使用する。運動前又は運動中に皮膚に塗布することにより皮膚温度及び筋肉温度にほとんど影響を及ぼすことなく、ＴＲＰＶ１チャネルが刺激され、速筋線維を支配する大きな運動単位が選択的に参画し、運動によって生じる筋放電量が増加する。その結果、運動神経を活性化させることができる。本発明の皮膚塗布剤の運動前の塗布タイミングとしては、運動時にＴＲＰＶ１アゴニストが経皮吸収されＴＲＰＶ１チャネルに到達しているタイミングであればより好ましい。そのタイミングは、各ＴＲＰＶ１アゴニストの経皮吸収速度に依存するが、具体的にはたとえばＴＲＰＶ１アゴニストがバニリルブチルエーテルの場合、運動前の塗布については、好ましくは運動開始１分前〜３０分前、更に２分前〜１５分前に塗布することが好ましい。また、本発明の皮膚塗布剤の運動中の塗布タイミングとしては、運動開始した後の運動の途中が好ましいが、より好ましくは運動終了５分以上前、更に望ましくは運動終了１０分以上前の運動中に塗布することが好ましい。
【００３４】
本発明において、運動を継続する時間は、その強さや運動の種類にもよるが、１分〜２４時間が好ましく、２分〜１２時間がより好ましく、５分〜１時間がさらに好ましい。また、前記運動を継続する時間は、運動開始から終了まで筋肉に力をかけ続ける場合はその時間をいい、筋肉に力をかけていない時間（一連の動きの中の休止時間や短い休憩時間等）も間に入れて運動する場合は、筋肉に力をかけている時間のみの合計ではなく、運動を始めてから終了するまで、間に入れる筋肉に力をかけていない時間も含めた時間をいう。
【００３５】
皮膚の表面はデルマトーム（皮膚知覚帯）と呼ばれる特定の領域に分かれていて、各区分を１つの脊髄神経根の感覚神経線維が支配している。７個の頸椎には体の左右に８対の感覚神経根があり、１２個の胸椎、５個の腰椎、５個の仙椎のそれぞれにも、体の左右に１つずつ１対の脊髄神経根がある。このほかにもう１対、尾骨神経根があり、これは尾骨周囲の皮膚の狭い範囲を支配している。デルマトームの感覚情報は、感覚神経線維によってそれぞれ特定の椎骨の脊髄神経根へ伝えられる。たとえば腰部、大腿の外側、脚の内側、かかとの感覚情報は、座骨神経の感覚神経線維によって第５腰椎（Ｌ５）へ伝えられる。
【００３６】
したがって、塗布部位は、活性化させたい運動神経に繋がる脊髄神経が支配する皮膚知覚帯上であればよく、目的筋肉を支配する運動神経と同じ脊髄神経で繋がった感覚神経の上側の皮膚表面が好ましく、目的筋肉の上側の皮膚表面がより好ましい。例えば大腿四頭筋を目的筋肉とする場合、大腿四頭筋を支配する大腿神経に繋がった第２〜４腰椎（Ｌ２〜４）の皮膚知覚帯である大腿部前面や下腿部前面や足部に塗布することが好ましく、大腿部前面に塗布するのがより好ましい。更に、大腿四頭筋のなかでも、筋放電量増加効果及び運動神経活性化効果の向上を図る点から、目的筋肉を外側広筋又は内側広筋とするのが好ましく、外側広筋とするのがより好ましい。この場合、大腿部前面外側又は内側を塗布部位とするのが好ましく、大腿部前面外側を塗布部位とするのがより好ましい。また下腿部前面や足部のように、目的筋肉からかけ離れた部位であっても、かかる部位に本発明の皮膚塗布剤を塗布するだけで、第２〜４腰椎を介して大腿四頭筋の運動神経を容易に活性化させることもできる。
【００３７】
塗布手段は、スプレー、手に取って塗布する等の手段が挙げられる。
一度に塗布する量は、皮膚塗布剤中のＴＲＰＶ１アゴニストの含有量によっても変動し得るが、通常０．００２〜０．０４８ｇ／cm2皮膚表面程度が好ましく、更に０．００４〜０．０２４ｇ／cm2皮膚表面程度であるのが好ましい。また、ＴＲＰＶ１アゴニストの塗布量としては通常０．１〜４．８mg／cm2皮膚表面が好ましく、更に０．２〜２．４mg／cm2皮膚表面であるのが好ましい。
また塗布回数は、運動前又は運動中に１〜３回程度が好ましい。
【００３８】
運動としては、最大筋力（ＭＶＣ）の好ましくは１０〜５０％、より好ましくは１１〜４０％、更に好ましくは１２〜３５％にて筋肉を動かす活動、具体的には、スポーツ全般、例えば、筋力トレーニング、ランニング、ウォーキング、サイクリング等が含まれる。
【００３９】
本発明の皮膚塗布剤を用いれば、運動前及び／又は運動中に皮膚に塗布して運動を行うだけで、皮膚に対して過度な刺激を与えることなく、かつ筋温にほとんど影響を及ぼさずに、負荷条件を高めることなく筋放電量が顕著に向上し、運動神経が活性化できる。したがって、筋放電量増加用皮膚塗布剤として非常に有用である。
【００４０】
また、歩行前及び／又は歩行中に皮膚に塗布することにより、運動神経が活性化される結果、筋活動が促通され、歩数に顕著な増加がないにも関わらず、歩行速度を上昇させ、かつ歩行能力を向上させることができる。したがって、歩行速度上昇用皮膚塗布剤や歩行能力向上用皮膚塗布剤としても有用である。
【００４１】
更に、歩行前及び／又は歩行中に皮膚に塗布することにより、運動神経が活性化される結果、筋活動が促通され、歩数に顕著な増加がないにも関わらず、中等度活動時間を延ばすことができる。したがって、加齢や疾病等により立ち上がる動作や歩く動作等の移動、更衣や入浴等、日常生活を営む上で不可欠な様々な動作が低下しているような場合であっても、中等度以上の活動時間が増えることにより、これらの動作を容易に向上させ、日常生活動作改善用皮膚塗布剤としても十分な効果を発揮することができる。
【００４２】
上述した実施態様に関し、本発明は更に以下の運動神経活性化用皮膚塗布剤、筋放電量増加用皮膚塗布剤、歩行速度上昇用皮膚塗布剤、歩行能力向上用皮膚塗布剤、及び日常生活動作改善用皮膚塗布剤を開示する。
【００４３】
＜１＞ＴＲＰＶ１アゴニストを含有し、運動前又は運動中に皮膚に塗布して使用する運動神経活性化用皮膚塗布剤。
＜２＞ＴＲＰＶ１アゴニストを０．１〜１０質量％含有し、運動前又は運動中に皮膚に塗布して使用する筋放電量増加用皮膚塗布剤。
【００４４】
＜３＞ＴＲＰＶ１アゴニストが、好ましくは下記の一般式（１）：
【化２】
2015231964.tif 000004
〔式中、Ｒ1は水素原子或いは置換されていない分岐又は直鎖状の炭素数１〜３のアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子或いは置換されていない分岐又は直鎖状の炭素数１〜３のアルキル基を示し、Ｒ3は置換されていない分岐又は直鎖状の炭素数１〜７のアルキル基を示す。〕で表される置換ベンジルアルコール誘導体、カプサイシン、ノナン酸バニリルアミド、ジンゲロール、ショウガオール、ジンゲロン、及びオイゲノールから選ばれる１種又は２種以上であり、前記式（１）の置換ベンジルアルコール誘導体は、３，４−ヒドロキシベンジルアルキルエーテル、バニリルアルキルエーテル、イソバニリルアルキルエーテル、ベラトリルアルキルエーテル、３−エトキシ−４−ヒドロキシベンジルアルキルエーテルから選ばれる１種又は２種以上であり、このときアルキル基としてはブチル基又はエチル基が好ましく、ブチル基がより好ましく、さらに好ましくはバニリルブチルエーテル、及びカプサイシンから選ばれる１種又は２種である＜１＞又は＜２＞の皮膚塗布剤。
＜４＞皮膚塗布剤の形態が、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、フォーム剤、スプレー剤、スティック剤及びオイル剤から選ばれるものである＜１＞〜＜３＞のいずれかの皮膚塗布剤。
＜５＞ＴＲＰＶ１アゴニストの皮膚塗布剤中の含有量の上限が、好ましくは２質量％以下であり、より好ましくは１質量％以下であり、更に好ましくは０．５質量％以下であり、ＴＲＰＶ１アゴニストの皮膚塗布剤中の含有量の下限が、好ましくは０．００００２質量％以上であり、より好ましくは０．００１質量％以上であり、更に好ましくは０．００３質量％以上である＜１＞〜＜４＞のいずれかの皮膚塗布剤。
＜６＞ＴＲＰＶ１アゴニストがバニリルブチルエーテルである場合における、その皮膚塗布剤中の含有量は、好ましくは１質量％以下であり、より好ましくは０．７質量％以下であり、更に好ましくは０．５質量％以下であり、好ましくは０．００１質量％以上であり、より好ましくは０．０１質量％以上であり、更に好ましくは０．１質量％以上である＜１＞〜＜５＞のいずれかの皮膚塗布剤。
＜７＞ＴＲＰＶ１アゴニストがカプサイシンである場合における、その皮膚塗布剤中の含有量は、好ましくは０．１質量％以下であり、より好ましくは０．０４５質量％以下であり、更に好ましくは０．０１質量％以下であり、好ましくは０．００００２質量％以上であり、より好ましくは０．０００１質量％以上であり、更に好ましくは０．００１質量％以上である＜１＞〜＜５＞のいずれかの皮膚塗布剤。
＜８＞ＴＲＰＶ１アゴニストがジヒドロカプサイシンである場合における、その皮膚塗布剤中の含有量は、好ましくは０．１質量％以下であり、より好ましくは０．０４５質量％以下であり、更に好ましくは０．０１質量％以下であり、好ましくは０．００００２質量％以上であり、より好ましくは０．０００１質量％以上であり、更に好ましくは０．００１質量％以上である＜１＞〜＜５＞のいずれかの皮膚塗布剤。
＜９＞ＴＲＰＶ１アゴニストがノナン酸バニリルアミドである場合における、その皮膚塗布剤中の含有量は、好ましくは０．２質量％以下であり、より好ましくは０．０９質量％以下であり、更に好ましくは０．０２質量％以下であり、好ましくは０．００００４質量％以上であり、より好ましくは０．０００２質量％以上であり、更に好ましくは０．００２質量％以上である＜１＞〜＜５＞のいずれかの皮膚塗布剤。
＜１０＞ＴＲＰＶ１アゴニストがジンゲロールである場合における、その皮膚塗布剤中の含有量は、好ましくは２質量％以下であり、より好ましくは１質量％以下であり、更に好ましくは０．５質量％以下であり、好ましくは０．０１質量％以上であり、より好ましくは０．０５質量％以上であり、更に好ましくは０．１質量％以上である＜１＞〜＜５＞のいずれかの皮膚塗布剤。
＜１１＞ＴＲＰＶ１アゴニストがジンゲロン、オイゲノール、ピペリン、シャビシン、α−サンショオール、又はβ−サンショオールである場合における、その皮膚塗布剤中の含有量は、好ましくは２質量％以下であり、より好ましくは１質量％以下であり、更に好ましくは０．５質量％以下であり、好ましくは０．０１質量％以上であり、より好ましくは０．０５質量％以上であり、更に好ましくは０．１質量％以上である＜１＞〜＜５＞のいずれかの皮膚塗布剤。
＜１２＞ＴＲＰＶ１アゴニストがジンゲロール、ジンゲロン、オイゲノール、ピペリン、シャビシン、α−サンショオール及びβ−サンショオールから選択される２種以上である場合における、その皮膚塗布剤中の合計含有量は、好ましくは２質量％以下であり、より好ましくは１質量％以下であり、更に好ましくは０．５質量％以下であり、好ましくは０．０１質量％以上であり、より好ましくは０．０５質量％以上であり、更に好ましくは０．１質量％以上である＜１＞〜＜５＞のいずれかの皮膚塗布剤。
＜１３＞ＴＲＰＶ１アゴニストがショウガオールである場合における、その皮膚塗布剤中の含有量は、好ましくは１質量％以下であり、より好ましくは０．５質量％以下であり、更に好ましくは０．３質量％以下であり、好ましくは０．００５質量％以上であり、より好ましくは０．０２５質量％以上であり、更に好ましくは０．０５質量％以上である＜１＞〜＜５＞のいずれかの皮膚塗布剤。
＜１４＞ＴＲＰＶ１アゴニストがタデオナール又はタデオンである場合における、その皮膚塗布剤中の含有量は、好ましくは１質量％以下であり、より好ましくは０．５質量％以下であり、更に好ましくは０．３質量％以下であり、好ましくは０．００５質量％以上であり、より好ましくは０．０２５質量％以上であり、更に好ましくは０．０５質量％以上である＜１＞〜＜５＞のいずれかの皮膚塗布剤。
＜１５＞ＴＲＰＶ１アゴニストがショウガオール、タデオナール及びタデオンから選択される２種以上である場合における、その皮膚塗布剤中の合計含有量は、好ましくは１質量％以下であり、より好ましくは０．５質量％以下であり、更に好ましくは０．３質量％以下であり、好ましくは０．００５質量％以上であり、より好ましくは０．０２５質量％以上であり、更に好ましくは０．０５質量％以上である＜１＞〜＜５＞のいずれかの皮膚塗布剤。
【００４５】
＜１６＞運動開始１分前〜３０分前、好ましくは２分前〜１５分前、又は運動終了５分以上前、好ましくは１０分以上前に塗布する＜１＞〜＜１５＞のいずれかの皮膚塗布剤。
＜１７＞塗布部位が、好ましくは目的筋肉を支配する運動神経と同じ脊髄神経で繋がった感覚神経の上側の皮膚表面であり、より好ましくは目的筋肉の上側の皮膚表面である＜１＞〜＜１６＞のいずれかの皮膚塗布剤。
＜１８＞一度に塗布する量が、０．００２〜０．０４８ｇ／cm2皮膚表面、好ましくは０．００４〜０．０２４ｇ／cm2皮膚表面である＜１＞〜＜１７＞のいずれかの皮膚塗布剤。
＜１９＞一度に塗布する量が、ＴＲＰＶ１アゴニストの塗布量として０．１〜４．８mg／cm2皮膚表面、好ましくは０．２〜２．４mg／cm2皮膚表面である＜１＞〜＜１８＞のいずれかの皮膚塗布剤。
＜２０＞ＴＲＰＶ１アゴニストを含有し、歩行前又は歩行中に皮膚に塗布して使用する歩行速度上昇用皮膚塗布剤。
＜２１＞ＴＲＰＶ１アゴニストを含有し、歩行前又は歩行中に皮膚に塗布して使用する歩行能力向上用皮膚塗布剤。
＜２２＞ＴＲＰＶ１アゴニストを０．１〜１０質量％含有し、皮膚に塗布して使用する日常生活動作改善用皮膚塗布剤。
【００４６】
以下、本発明について、実施例に基づき具体的に説明する。
【００４７】
［実施例１、比較例１］
表１に示すゲル剤を調製し、以下の試験を行って、間欠的等尺性膝伸展収縮運動における筋放電量を評価した。
【００４８】
［試験例１］
専門パネラー７名を対象とした。パネラーの右足の大腿四頭筋の外側広筋腹上付近の皮膚に表面筋電図を導出するための電極を貼付した後、パネラーを多用途筋機能測定装置に着席させた。非測定脚（左脚）は膝関節屈曲角度を任意とし、測定脚（右脚）は膝関節屈曲角度１１０°の位置に調整された支持体にベルトで固定した。最初に、最大努力で２〜３秒間、測定脚（右脚）の等尺性膝伸展収縮を行い、測定したトルクの最大値をもって、最大随意筋力（ｍａｘｉｍｕｍ  ｖｏｌｕｎｔａｒｙ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ：ＭＶＣ）とした。次いで、視覚フィードバックにより、ＭＶＣに対して３５％の負荷トルク（３５％ＭＶＣ）の低負荷条件で、測定脚（右脚）の間欠的等尺性膝伸展収縮（３秒収縮、１５秒休憩）を５回繰り返して行い、大腿四頭筋の外側広筋の表面筋電図を記録した（コントロール条件）。
十分休憩した後に、表１に示したゲル剤３ｇを各パネラーの右大腿部前面に塗布し（約０．００５ｇ／cm2）、塗布５分後、１０分後、２０分後、３０分後にコントロール条件と同一の間欠的等尺性膝伸展収縮運動（３秒収縮、１５秒休憩）を５回行い、大腿四頭筋の外側広筋の表面筋電図を記録した（介入条件）。
記録の解析は、導出した筋電図の原波形を処理し、筋放電量にあたる二乗平均平方根（ＲＭＳ）の値を計算して比較することにより行った。具体的には、測定した５回のＲＭＳの最大値と最小値を除外した３回の平均値を求め、さらに専門パネラー７名の平均値を求めて各条件での筋放電量（ＲＭＳ）とした。コントロール条件のＲＭＳに対する各介入条件のＲＭＳ比を筋放電量増加率（ＲＭＳ％）として計算し、実施例１と比較例１における筋放電量増加率の値の経時的推移を比較した。結果を図１に示す。
【００４９】
［試験例２］
表１に示したゲル剤３ｇを各々専門パネラー７名の右大腿部前面に塗布した際における、皮膚にて感じる温感について、下記評価基準にしたがって評価した。
結果を表１に示す。
５：温感を強くて痛く感じる
４：温感を強く感じる
３：温感を感じる
２：温感をやや感じる
１：温感をわずかに感じる
０：温感を感じない
【００５０】
【表１】
2015231964.tif 000005
【００５１】
図１及び表１の結果によれば、実施例１のゲル剤は、皮膚への過度な刺激もなく、比較例１のゲル剤に比して、筋放電量を長時間に亘って増大させ、運動神経を有効に活性化できることがわかる。
【００５２】
本発明の皮膚塗布剤の処方例を表２〜表３に示す。
【００５３】
【表２】
2015231964.tif 000006
【００５４】
【表３】
2015231964.tif 000007
【００５５】
表２〜表３に示した処方例の皮膚塗布剤も、皮膚に対して過度な刺激を与えることなく、かつ筋温にほとんど影響を及ぼすことなく、負荷条件を高めることなく筋放電量が顕著に向上し、運動神経が活性化できる。
【図１】
2015231964.tif 000010