(57)【要約】      （修正有）【課題】ヒトにおける攻撃性及び／又は易刺激性及び興奮性を含む類似の行動症候群を治療する方法の提供。【解決手段】ａ）ドーパミン作動性受容体、セロトニン作動性受容体、又はＧＡＢＡ作動性受容体に対する既知の活性を有する活性剤を選択する工程、ｂ）前記活性剤を用いた受容体スクリーニングアッセイにより、攻撃的行動と既知の関連性を有する更なる受容体に対する活性を特定する工程、ｃ）前記活性が、アゴニスト性、又はアンタゴニスト性であるかを決定する工程、ｄ）工程ｂ）及び工程ｃ）の結果によって、スクリーニングした前記活性剤の中から、最も多様なタイプの攻撃性関連受容体を標的とする活性剤（Ｄ２アンタゴニスト活性及びＤ５アンタゴニスト活性を同時に示す医薬品等）を選択する工程、ｅ）工程ｂ）〜工程ｄ）の結果から前記活性剤の総用量を最適化する工程、ｆ）工程（ｅ）の用量を前記被験体に投与する工程を含む、方法。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト被験体において攻撃性及び／又は易刺激性及び興奮性を含む類似の行動症候群を治療する方法であって、
ａ）反対の活性が攻撃的行動と関連する、少なくとも１つのドーパミン作動性受容体、セロトニン作動性受容体又はＧＡＢＡ作動性受容体に対する既知の活性（例えば、アゴニスト又はアンタゴニスト）を有する幾つかの活性剤を選択する工程、
ｂ）前記活性剤の各々を用いて、これらの同じ受容体ファミリーに対する受容体スクリーニングアッセイを行い、望ましくない（すなわち、攻撃的）行動との既知の関連性を有する少なくとも１つのさらなる受容体に対する活性を特定する、受容体スクリーニングアッセイを行う工程、
ｃ）前記活性がアゴニスト性であるか、又はアンタゴニスト性であるかを決定する工程、
ｄ）工程ｂ）及び工程ｃ）の結果によって、スクリーニングした前記活性剤の中から、最も多様なタイプの攻撃性関連受容体を標的とする活性剤を少なくとも１つ選択する工程、
ｅ）工程ｂ）〜工程ｄ）の結果を考慮して前記活性剤の総用量を最適化する工程、
ｆ）工程（ｅ）の用量を前記哺乳動物被験体に投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
Ｄ２アンタゴニスト活性及びＤ５アンタゴニスト活性を同時に示す医薬品によって攻撃性及び／又は類似の行動症候群を治療する方法であって、前記医薬品の総投与量が、Ｄ２活性のみに基づいて予想された投与量よりも少ない、方法。
【請求項３】
前記医薬品がモリンドンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記医薬品を、抗精神病薬としてのモリンドンの使用に指示される用量の５０％以下の用量で投与する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記医薬品を１０ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の用量範囲で投与する、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記医薬品を１５ｍｇ／日〜１２０ｍｇ／日の用量範囲で投与する、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
モリンドン投与に伴う副作用が減少する、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
眠気、鬱状態、活動過多、陶酔感、錐体外路反応、静坐不能、運動不能、ジストニー症候群、遅発性ジスキネジア、頻脈、嘔気、口渇、尿閉及び便秘から選択される少なくとも１つの副作用の発生数が減少する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記投与が望ましくない行動の減少及び許容可能な副作用をもたらす、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記哺乳動物被験体が小児である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記被験体が、ＡＤＨＤ、双極性障害、自閉症及び心的外傷後ストレス障害から選択される少なくとも１つの病態であると診断される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記被験体が、ＡＤＨＤ、双極性障害、自閉症及び心的外傷後ストレス障害から選択される少なくとも１つの病態であると診断される、請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本願は、２００８年１２月１９日付けで出願された米国仮出願第６１／１９３，７３５号からの優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
攻撃性並びに興奮性及び易刺激性を含む類似の症候群は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、双極性障害、自閉症及び心的外傷後ストレス障害等の幾つかの病状の管理を複雑にする行動の広義のカテゴリーである。場合によっては、基礎疾患に対する最適な治療を受けた患者の２５％〜５０％がこれらの症候群を示し続ける（非特許文献１）。
【０００３】
ドーパミン治療薬は、これらの行動症候群に対して最もよく処方され、ハロペリドール及び他の抗精神病薬のような分子を含む。これらの分子に対するドーパミン受容体は、Ｄ１受容体及びＤ５受容体を含むＤ１、並びにＤ２受容体、Ｄ３受容体及びＤ４受容体を含むＤ２という２つのファミリーに分けられる。これら２つのファミリーは、受容体タンパク質が細胞膜に組み込まれる方法、及び各々のタイプに対して親和性を有する分子の薬理作用が異なる。各々の受容体タイプは、独自の遺伝子、脳内における構造及び異なる分子に対する親和性を有する別個のものである。Ｄ２受容体等の一部のドーパミン受容体サブタイプはタンパク質構造にさらなる修飾を有し、さらなる下位分類（例えばＤ２ｓｈｏｒｔ及びＤ２ｌｏｎｇ）を生じる。
【０００４】
Ｄ５受容体活性が攻撃性及び類似の行動症候群の治療において有益であり得るという証拠が増えている。
【０００５】
Ｄ５受容体は脳内において非常に特異的な局在性を有し、視床の束傍核、並びに前頭前皮質、海馬、腹側被蓋領域、黒質及び縫線核のような領域に見られる（非特許文献２）。束傍核は、重要な感覚入力への注意及びその刺激への対象の活性化という行動過程に関与する。束傍核が関与する重要なパラダイムの１つは、闘争・逃走反応の活性化である。したがって、束傍核は攻撃的行動の初期成分の活性化に関与する可能性がある（非特許文献３）。
【０００６】
Ｄ５の遺伝子であるＤＲＤ５は、衝動性、及び反社会的人格障害等の破壊的行動障害に関連する症候に関連する（非特許文献４）。ＤＲＤ５はまた、統合失調症、トゥレット障害及びＡＤＨＤを含む攻撃性、易刺激性及び興奮性に関連する多数の障害の遺伝的伝達に関連する（非特許文献５）。ノックアウトモデルにおけるＤ５受容体の遮断は、運動活性の低下（攻撃性の減少に等しいと言える）に関連する（非特許文献６）。
【０００７】
モリンドンは、ドーパミン受容体のＤ２ファミリーに高い親和性を有し、そこでその治療効果を発揮すると考えられる典型的な抗精神病薬である。モリンドンは以前に、成人患者及び小児患者の両方における攻撃性の治療に対して提唱されている（非特許文献７）。モリンドンはまた、若年性統合失調症スペクトラム障害の小児についても評価されている（非特許文献８）。
【０００８】
統合失調症の成人については、モリンドンの用量は１００ｍｇ／日〜２２５ｍｇ／日の範囲であり得る（非特許文献９）。一般に、攻撃的行動の治療に使用される他の抗精神病薬の用量は、統合失調症における精神病の治療に使用される用量の約５０％である（非特許文献１０）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2007 Mar;46(3):309-22.
【非特許文献２】Hartman DS, Civelli O. Molecular attributes of dopamine receptors: new potential for antipsychotic drug development. Ann Med 1996;28(3):211-9
【非特許文献３】Matsumoto N, Minamimoto T, Graybiel AM, Kimura M. Neurons in the thalamic CM-Pf complex supply striatal neurons with information about behaviorally significant sensory events. J Neurophysiol 2001;85(2):960-76
【非特許文献４】Vanyukov MM, Moss HB, Kaplan BB, Kirillova GP, Tarter RE. Antisociality, substance dependence, and the DRD5 gene: a preliminary study. Am J Med Genet 2000;96(5):654-8
【非特許文献５】Maher BS, Marazita ML, Ferrell RE, Vanyukov MM. Dopamine system genes and attention deficit hyperactivity disorder: a meta-analysis.  Psychiatr Genet 2002;12(4):207-15
【非特許文献６】Holmes A, Hollon TR, Gleason TC, et al. Behavioral characterization of dopamine D5 receptor null mutant mice. Behav Neurosci 2001;115(5):1129-44
【非特許文献７】Greenhill LL, Barmack JE, Spalten D, Anderson M, Halpern F. Molindone Hydrochloride in the treatment of aggressive, hospitalized children [proceedings].  Psychopharmacol Bull 1981;17(1):125-7; Itil TM, Wadud A. Treatment of human aggression with major tranquilizers, antidepressants, and newer psychotropic drugs. J Nerv Ment Dis 1975;160(2-1):83-99
【非特許文献８】J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2007, August, 46:8, p.969-978 and Am J Psychiatry, 165:11, Nov. 2008
【非特許文献９】Bagnall A, Fenton M, Kleijnen J, Lewis R. Molindone for schizophrenia and severe mental illness. Cochrane Database Syst Rev 2007(1):CD002083
【非特許文献１０】J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2006 Jul;45(7):792-800
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、攻撃性及び／又は易刺激性及び興奮性を含む類似の行動症候群を治療する方法であって、１．反対の活性が攻撃的行動と関連する、少なくとも１つのドーパミン作動性受容体、セロトニン作動性受容体又はＧＡＢＡ作動性受容体に対する既知の活性（例えば、アゴニスト又はアンタゴニスト）を有する幾つかの活性剤を選択する工程、２．上記活性剤の各々を用いて、これらの同じ受容体ファミリーに対する受容体スクリーニングアッセイを行い、望ましくない（すなわち、攻撃的）行動との既知の関連性を有する少なくとも１つのさらなる受容体に対する活性を特定する、受容体スクリーニングアッセイを行う工程、３．上記活性がアゴニスト性であるか、又はアンタゴニスト性であるかを決定する工程、４．工程２及び工程３の結果によって、スクリーニングした上記活性剤の中から、最も多様なタイプの攻撃性関連受容体を標的とする活性剤を少なくとも１つ選択する工程、５．工程２〜工程４の結果を考慮して上記活性剤の総用量を最適化する工程、及び６．工程（５）の用量を哺乳動物被験体に投与する工程を含む、方法を提供する。
【００１１】
本発明の一実施の形態では、哺乳動物被験体はヒト小児である。本発明の別の実施の形態では、哺乳動物被験体は成人のヒトである。
【００１２】
攻撃性及び類似の行動症候群の治療薬としての可能性を示す活性剤におけるアゴニスト／アンタゴニスト活性の特定は、２つ以上の治療標的（例えば、Ｄ２受容体及びＤ５受容体の両方）を有する薬物の選択を可能にするため、重要である。これは、薬物負荷（pill
load）の軽減により患者の服薬遵守が高まるため、多重目標を達成する併用療法を行う
よりも優れている。これはまた、異なる受容体活性がそれらの効果において相加的、又はさらには相乗的であり得るため、用量の低下にもつながる可能性がある。
【００１３】
脳内における分布が限られた特定の受容体群を標的とする分子の使用は、副作用の可能性を制限するという点で潜在的に有益である。この限局的な神経経路は、所望の活性に関与しない系において「オフターゲット」効果を有する可能性が低い。
【００１４】
一実施の形態では、本発明は、Ｄ２アンタゴニスト活性及びＤ５アンタゴニスト活性を同時に示す医薬品によって、哺乳動物被験体において攻撃性及び／又は興奮性及び易刺激性等の類似の行動症候群を治療する方法を含む。
【００１５】
別の実施の形態では、本発明は、Ｄ２アンタゴニスト活性及びＤ５アンタゴニスト活性を同時に示す医薬品によって攻撃性及び／又は類似の行動症候群を治療する方法であって、上記医薬品の総投与量が、Ｄ２活性のみに基づいて予想された投与量よりも少ない、方法を開示する。
【００１６】
さらに別の実施の形態では、上記医薬品がモリンドンである。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】ヒトＤ５受容体での化合物ＳＰＮ−８１０Ｍ（モリンドン）を用いて得られた競合曲線を示す図である。
【図２】ヒトＤ５受容体での化合物ＳＰＮ−８１０Ｍのアゴニスト効果を示す図である。
【図３】ヒトＤ５受容体での化合物ＳＰＮ−８１０Ｍのアンタゴニスト効果を示す図である。
【図４】ＡＤＨＤ及び持続性重度行為問題の小児における無作為化多施設並行群間用量範囲研究において、モリンドンの投与によって達成された行為問題サブスケールスコアの減少を示す図である。
【図５】ＡＤＨＤ及び持続性重度行為問題の小児における無作為化多施設並行群間用量範囲研究でのモリンドンの有害作用プロファイルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
十分に立証されたＤ２受容体群のアンタゴニスト活性に加えて、モリンドンがＤ５ドーパミン作動性受容体で特異的なアンタゴニスト活性を有することが予想外に発見された。
【００１９】
異種競合アッセイをモリンドンの受容体親和性スクリーニングのために設計した。組み換えＤ５受容体をＧＨ４細胞株において発現させ、特異的結合をＤ５受容体に対する親和性を有する別の分子（「リガンド」）と置き換えることによって特性化した。ここで、「特異的結合」とは、過剰の活性剤の存在下及び非存在下での受容体に対するリガンドの結合の差を指す。１０−５μＭのモリンドンを用いて初期スクリーニングを行った。アッセイの条件及び結果を表１及び表２に要約する。
【００２０】
【表１】
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【００２１】
【表２】
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【００２２】
Ｄ５受容体に対するモリンドンの親和性を、ＩＣ５０、すなわち対照の特異的結合を５０％阻害する濃度を決定することによってさらに特性化した。この実験については、モリンドン濃度の範囲はリガンド遮断アッセイについて選択した。ＩＣ５０は、ヒル式曲線適合を用いた競合曲線の非線形回帰分析を用いて決定した。阻害定数Ｋｉ（Ｋｉは、放射性リガンド又は他の競合物の非存在下において平衡状態で結合部位の半分に結合する、競合リガンド（モリンドン）の濃度として定義される）を、チェン−プルソフ式を用いて算出した。親和性アッセイの結果を表３及び表４、並びに図１に要約する。
【００２３】
【表３】
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【００２４】
【表４】
2015164942.tif 000006
【００２５】
アッセイの最終工程は、結合がアゴニスト性であるか、又はアンタゴニスト性であるかを特性化することであった。Ｄ５受容体については、これはＤ５受容体に対するアゴニスト効果、すなわちＤ５アゴニストであるドーパミンによって刺激した場合のｃＡＭＰの生
成又はこの効果の遮断について調べるアッセイによって達成した。これはまた、相対的なアゴニスト対アンタゴニストの結合Ｋｉを決定する範囲の濃度によっても行った。ＥＣ５０値（最大半量の特異的応答をもたらす濃度）及びＩＣ５０値（対照の特異的アゴニスト応答の最大半量の阻害を引き起こす濃度）を、ヒル式曲線適合を用いた平均反復値（mean
replicate values）によって作成した濃度応答曲線の非線形回帰分析によって決定した
。アンタゴニストＫｂについての見掛けの解離定数を、修正チェン−プルソフ式を用いて算出した。
【００２６】
スクリーニングの条件を表５に示す。モリンドン（１０−５μＭ）がＤ５受容体でＳＣＨ２３３９０結合の５９％の阻害を示すことが見出された。Ｋｉは２．４×１０−６であることが決定された。結合はアンタゴニスト性であることが決定された。スクリーニングの全結果を表６〜表８、並びに図２及び図３に要約する。
【００２７】
【表５】
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【００２８】
【表６】
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【００２９】
【表７】
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【００３０】
【表８】
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【００３１】
受容体の所見に基づくと、モリンドンが現在の慣例よりも少ない用量でＡＤＨＤのヒト、特に小児における攻撃性の治療に有効であり得ることが示唆された。薬物の日用量の低下は、治療の有害作用の頻度及び重症度を許容レベルまで減少させ、それにより患者の服薬遵守の改善をもたらす。
【００３２】
一実施形態では、本発明は、モリンドンを抗精神病薬として使用される現在の用量より少なくとも１０％低い総日用量で投与することによって、ＡＤＨＤ、双極性障害、自閉症及び心的外傷後ストレス障害であると診断されたヒト、特に小児において攻撃性を治療する方法に関する。他の実施形態では、用量は現在の用量よりも１５％、２５％、３５％及び５０％低い。
【００３３】
本発明の一実施形態では、モリンドンを１０ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の用量範囲で投与する。他の実施形態では、モリンドンを３ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日、１５ｍｇ／日〜１２０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日〜９０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日〜９０ｍｇ／日又は３６ｍｇ／日〜７２ｍｇ／日の用量範囲で投与する。
【００３４】
治療の成功は、攻撃性、易刺激性及び興奮性を示す望ましくない行動の事例数の著しい減少に表れる。かかる行動は、不服従；拒絶；権威者に対する挑発的反抗；軽微な規則に対する違反；癇癪；論争性；挑発的行動；頑固さ；自分の過ちを他人のせいにすること；神経質であること、すぐに苛立つこと、怒ること、憤慨すること、意地の悪いこと又は執念深いこと；及び罵ることによって例示されるが、これらに限定されない。
【００３５】
別の実施形態では、本発明は、改善された有害作用プロファイルを特徴とするモリンドンを用いて、ＡＤＨＤの小児において攻撃性を治療する方法を包含する。本発明の方法によって減少する有害作用は、眠気、鬱状態、活動過多及び陶酔感、錐体外路反応、静坐不能、運動不能、ジストニー症候群、遅発性ジスキネジア、頻脈、嘔気、口渇、尿閉及び便秘であり得るが、これらに限定されない。
【００３６】
本発明の低用量治療の効果及び有害作用プロファイルを、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨ
Ｄ）及び持続性重度行為問題の小児におけるモリンドンの安全性及び許容性を評価する無作為化多施設並行群間用量範囲研究（被験体に、３０ｋｇ未満の小児には５ｍｇ／日〜２０ｍｇ／日、３０ｋｇ以上の小児には１０ｍｇ／日〜４０ｍｇ／日で毎日３回塩酸モリンドンを投与する）において評価した（実施例１及び図４）。
【実施例】
【００３７】
実施例１
モリンドンの有効性、安全性及び許容性を、ＡＤＨＤ及び持続性重度行為問題の小児における無作為化多施設並行群間用量範囲研究において評価した。被験体をベースライン時の体重に基づいて無作為に１〜４の治療群に割り付けた。体重３０ｋｇ未満の被験体に対する投薬は１．６７ｍｇ／日で開始し、体重３０ｋｇ以上の被験体については３．３４ｍｇ／日で開始した。目標用量（治療群１、治療群２、治療群３又は治療群４）に達するまで滴定スケジュールに従った。被験体を６週間目標用量に維持した（表９）。
【００３８】
【表９】
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【００３９】
この研究によって、行為問題サブスケールスコアの減少に対して統計的に有意な有効性シグナルが示された（表１０、図４）。
【００４０】
【表１０】
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【００４１】
４つ全ての治療群のモリンドン投与の副作用は、軽度であり、自己限定的であり、許容性の限度内であった。すなわち副作用のために研究を中断した被験体はいなかった（図５）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年5月29日(2015.5.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＡＤＨＤと診断された小児における衝動的攻撃性を治療するための医薬品であって、前記医薬品がモリンドンを含む、医薬品。
【請求項２】
統合失調症の治療薬としてのモリンドンの使用に指示される用量の５０％以下の用量で投与される、請求項１に記載の医薬品。
【請求項３】
３ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の用量範囲で投与される、請求項１又は２に記載の医薬品。
【請求項４】
モリンドン投与に伴う副作用が減少された、請求項２に記載の医薬品。
【請求項５】
眠気、鬱状態、活動過多、陶酔感、錐体外路反応、静坐不能、運動不能、ジストニー症候群、遅発性ジスキネジア、頻脈、嘔気、口渇、尿閉及び便秘から選択される少なくとも１つの副作用の発生数が減少された、請求項４に記載の医薬品。
【請求項６】
前記医薬品が望ましくない行動の減少及び許容可能な副作用をもたらす、請求項２に記載の医薬品。
【外国語明細書】
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