(57)【要約】【課題】肉体的事象および心理的事象はヒト免疫系にストレスを引き起こす。エリートスポーツ選手によって持続されるような過剰な肉体的活動が、上気道感染症（ＵＲＴＩ）の増加を導くという有意な証拠がある。【解決手段】上気道感染症および心理的健康に対するβ−グルカン組成物の影響を評価するプラセボ対照二重盲検化デザインに関する試験を行なった。これらの試験の報告期間の経過の間に、治療群における被験者は、より少ないＵＲＴＩ症状、より良い全般的な健康、およびＰＯＭＳ調査に基づいたよりポジティブな心理学的査定を報告した。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
肉体的又は心理的ストレスを受けた被験者における、鼻づまり、鼻汁、咽頭炎、くしゃみ、咳、疲労、頭痛、全身倦怠および体の痛みからなる群から選択される１種以上の症状の低減又は抑うつ、怒り、活力、疲労および混乱から本質的になる群から選択される１種以上の気分因子の改善のための組成物であって、酵母由来β−グルカンを含む組成物。
【請求項２】
前記肉体的又は心理的ストレスが運動により誘発される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記肉体的又は心理的ストレスがライフスタイルのストレスにより誘発される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ライフスタイルのストレスが、前記被験者の中等度から高度の知覚ストレスである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
毎日投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記酵母由来β−グルカンが、粒状β−グルカンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記酵母由来β−グルカンが、可溶性β−グルカンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
１日当たり250mg又は１日当たり500mg投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
肉体的又は心理的ストレスを受けた被験者における、鼻づまり、鼻汁、咽頭炎、くしゃみ、咳、疲労、頭痛、全身倦怠および体の痛みからなる群から選択される１種以上の症状の低減又は抑うつ、怒り、活力、疲労および混乱から本質的になる群から選択される１種以上の気分因子の改善のための薬剤の製造のための、酵母由来β−グルカンの使用であって、
前記肉体的又は心理的ストレスが運動により誘発されるか又はライフスタイルにより誘発される、前記使用。
【請求項１０】
肉体的又は心理的ストレスを受けた非ヒト被験者における、鼻づまり、鼻汁、咽頭炎、くしゃみ、咳、疲労、頭痛、全身倦怠および体の痛みからなる群から選択される１種以上の症状を低減する又は抑うつ、怒り、活力、疲労および混乱から本質的になる群から選択される１種以上の気分因子を改善する方法であって、
前記非ヒト被験者に効果的な量の酵母由来β−グルカンを投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本出願は、２００７年９月２７日に出願された、上気道感染症の症状に対するβ−グルカンの使用およびマラソン選手における心理的安寧（psychological well-being）、と題する米国出願番号第６０／９７５，７３４号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、上気道感染症の症状の治療および心理的安寧の増加のためのβ−グルカンを含む組成物に関する。
【０００３】
肉体的事象および心理的事象はヒト免疫系にストレスを引き起こす（１）。エリートスポーツ選手によって持続されるような過剰な肉体的活動が、上気道感染症（ＵＲＴＩ）の増加を導くという有意な証拠がある（１、２）。練習における過努力は、中程度の激しい運動でさえ、ＵＲＴＩの増加を導きうる。しかしながら、頻繁な中等度の運動はＵＲＴＩの発生率を低減させることが実証された（３、４）。利用可能な研究は、中等度の運動がＵＲＴＩのリスクを減少させるが、激しい運動またはエリート訓練はリスクを増加することを示唆する（５）。Ｎｉｅｍａｎ（５）は、中等度の運動からの利益および激しい運動からのネガティブなＵＲＴＩの影響力を支持するモデルを作成した。激しい運動に関連するストレスは、好中球、ＮＫ細胞、Ｔ細胞およびＢ細胞などの重要な免疫系成分の減少をともなう測定可能な免疫攻撃をもたらす肉体的ストレスである（６、７、８）。進行中の免疫攻撃の正味の影響は免疫系の弱体化であり、しばしば上気道感染症（ＵＲＴＩ）を生じる。
【０００４】
心理的ストレスは攻撃的で、肉体的ストレスとほとんど同じ方式で免疫系を弱体化し得る（９、１０）。心理的ストレスはＵＲＴＩおよび他の病状の増加を導きうる（１１）。多数の著者は、学業ストレス（１２、１３、１４）、疾病への家族員の応答（１５）および社会情勢の影響力（１６）を含むストレスのある状態の健康への影響力を研究した。ヒト健康に対する心理的ストレスの影響の測定は様々な方法論を用いて行われてきた。最近の研究はストレスへの免疫系成分の反応に注目した。心理的ストレスに関する研究は、肉体的ストレスによるような免疫系パフォーマンスの指標に類似した変化を、ストレスが導くことを実証した。免疫細胞集団の減少、抗体産生の低下およびサイトカイン反応の変動が、心理的ストレスに起因することが観察された（１７、１８）。ストレスは日常生活の一般的かつ内在的な部分であるので、心理的ストレスおよび免疫反応を研究する重要な目的は、ストレスがどのようにヒトの健康に影響を与えるかの理解を進展させることである。
【０００５】
様々な介入技術を使用して、肉体的ストレスおよび心理的ストレスに対処することは可能でありえる（１９）。かかる１つの介入は食餌への免疫修飾化合物の選択的な補給によるものである（１９、２０）。この試験は、２００７年のカールズバッドでのマラソンに参加したマラソン選手の肉体的および心理的な安寧に対する、免疫促進化合物（β−グルカン）の使用効果を報告する。β−グルカンは、よく研究されている確立した作用機序を有する免疫健康製品である（２１）。本明細書において報告された試験は、肉体的健康を扱う一連の被験者自己申告質問表を利用した（全般的な健康状況およびＵＲＴＩ症状に重点を置く）。肉体的健康についての被験者の評価に加えて、気分状態のプロフィール（ＰＯＭＳ）として公知の心理学的査定を行なって、ストレスおよび免疫健康を支援するβ−グルカンによる介入に対して被験者がどのように応答するかを査定する。これらの試験の重要な目的は、β−グルカンが全般的な健康に関連した様々な気分および感覚にどのように影響を与えるかを調査することであった。気分状態プロフィールは、６つの主な気分状態へと分類される６５の形容詞基準を利用する、検証された心理試験である。ＰＯＭＳプロフィール方法は、２９００を超える健康調査で利用されてきた（２２、２３）。
【発明の概要】
【０００６】
中等度〜高度にストレスを受けた被験者へのβ−グルカンの投与は、上気道感染症症状の減少および心理的安寧の増加をもたらす。効果は肉体的におよび心理的にストレスを受けた被験者で調べられる。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】１１のあらかじめ選択された上気道感染症の症状のいずれかを報告する被験体の総数を示すグラフである。
【図２】２週間および４週間のサプリメント有効性の質問に対する被験者の応答のスコアを図示するグラフである。
【図３】２週間および４週間の健康状況の質問に対する被験者の応答のスコアを図示するグラフである。
【図４Ａ】ＰＯＭＳスコアシートから計算された具体的なＰＯＭＳ因子（ＰＯＭＳ緊張因子）について解析したデータを図示するグラフである。
【図４Ｂ】ＰＯＭＳスコアシートから計算された具体的なＰＯＭＳ因子（ＰＯＭＳ活力因子）について解析したデータを図示するグラフである。
【図４Ｃ】ＰＯＭＳスコアシートから計算された具体的なＰＯＭＳ因子（ＰＯＭＳ抑うつ因子）について解析したデータを図示するグラフである。
【図４Ｄ】ＰＯＭＳスコアシートから計算された具体的なＰＯＭＳ因子（ＰＯＭＳ疲労因子）について解析したデータを図示するグラフである。
【図４Ｅ】ＰＯＭＳスコアシートから計算された具体的なＰＯＭＳ因子（ＰＯＭＳ怒り因子）について解析したデータを図示するグラフである。
【図４Ｆ】ＰＯＭＳスコアシートから計算された具体的なＰＯＭＳ因子（ＰＯＭＳ混乱因子）について解析したデータを図示するグラフである。
【図５】全体的な気分状態を図示するグラフである。
【図６Ａ】ＰＯＭＳスコアシートから計算された具体的なＰＯＭＳ因子（ＰＯＭＳ緊張因子）について解析したデータを図示するグラフである。
【図６Ｂ】ＰＯＭＳスコアシートから計算された具体的なＰＯＭＳ因子（ＰＯＭＳ活力因子）について解析したデータを図示するグラフである。
【図６Ｃ】ＰＯＭＳスコアシートから計算された具体的なＰＯＭＳ因子（ＰＯＭＳ抑うつ因子）について解析したデータを図示するグラフである。
【図６Ｄ】ＰＯＭＳスコアシートから計算された具体的なＰＯＭＳ因子（ＰＯＭＳ疲労因子）について解析したデータを図示するグラフである。
【図６Ｅ】ＰＯＭＳスコアシートから計算された具体的なＰＯＭＳ因子（ＰＯＭＳ怒り因子）について解析したデータを図示するグラフである。
【図６Ｆ】ＰＯＭＳスコアシートから計算された具体的なＰＯＭＳ因子（ＰＯＭＳ混乱因子）について解析したデータを図示するグラフである。
【図７】全体的な気分状態を図示するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
これらの試験は、酵母に由来するβ（１，３／１，６）−グルカンであるウェルミューン（ＷＥＬＬＭＵＮＥ）ＷＧＰにより実行された。第１の試験において、７５人のマラソン選手がこの試験に参加した。１８〜５３（平均年齢は３６±９歳であった）の範囲の年齢の健康な男性（３５人）および女性（４０人）を、この試験に採用した。採用は、ランナー届出領域において採用表を持つことで、カールズバッドでのマラソンの届出で２００７年１月２０日に行なわれた。マラソンレースは２００７年１月２１日に行なわれた。組入れ基準は、健康で無症候性の成人のマラソン参加者であって、インフォームドコンセントフォームを完成した者を含んでいた。除外基準は、現在ＵＲＴＩ症状を持つもの、負傷者、質問表をすべて完成できないもの、および抗生物質または他の「免疫」支援製品を現在使用しているものを含んだ。
【０００９】
プラセボ対照二重盲検化デザインをこの試験に利用した。各被験者は組入れ基準および除外基準について評価され、適切な基準を満たすならば試験に組入れられた。１日目に、被験者は、試験に登録した後に、β−グルカン（２５０ｍｇおよび５００ｍｇ）群またはプラセボ群のいずれかに無作為に割り当てられた。プラセボカプセルは２５０ｍｇの米粉であり、β−グルカンカプセルは、酵母サッカロミセス・セレヴィシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）から単離した２５０ｍｇのβ１，３／１，６グルカンであった。参加者は試験の第１日目にベースラインＰＯＭＳおよび健康記録質問表を完成させた。投薬は４週間で、プラセボ、１日あたり２５０ｍｇのβ−グルカン、または１日あたり５００ｍｇのβ−グルカンであった。被験者は、４週間の期間で、朝食の少なくとも１／２時間前に割り当てられた用量を１日に１回朝に自己投与するように指示された。２週間および４週間の治療投与期間に後続して、被験者は心理測定ＰＯＭＳ検査および質問表スタイルの健康記録に書き入れた。
【００１０】
６つの主要心理的要因を測定する気分状態プロフィールの質問表が用いられた。ＰＯＭＳプロファイルは、緊張、抑うつ、怒り、疲労、活力および混乱の６つの気分因子を測定する、６５の形容詞に基づいた強度スケールを使用する（２３）。形容詞応答およびスコアは、０〜４のスケール（０＝全くない、４＝非常に）でスコアリングされた。６５の応答は、気分因子で分類し、スコアリングし、解析し、作表した。ＰＯＭＳ質問表のアウトプットは、試験の開始、２週間および４週間のインターバルでの各被験者のポジティブおよびネガティブな気分の査定である。６つの気分状態因子すべてのスコアを組み合わせて、全体的な気分状態とした。データは各気分状態および全体的な気分状態について報告される。
【００１１】
被験者は、開始、２週間および４週間の査定期間で肉体的健康の質問表を完成させた。健康記録は、全般的な健康状況、毎日の健康記録および具体的なＵＲＴＩ症状に関連する質問を含んでいた。測定されたＵＲＴＩ関連症状は、鼻づまり、鼻汁、咽頭炎、くしゃみ、咳、疲労、頭痛、全身倦怠および体の痛みを含んでいた。被験者は、典型的な快不快スケール（１＝より悪い、１０＝より良い）を使用して補給の間の健康、および類似したスケールを使用して全般的な健康状況をスコアリングするように依頼された。
【００１２】
質問表はすべて中央拠点へ郵送し、中央データベースに転記した。データは被験者番号によって同定された。データは正確性および完全性について検討された。表形式データは、スタンダードパラメーターの統計的検定（対応のあるｔ検定）を使用して解析された。有意性は０．０５で設定された両側検定のαレベルにより査定された。
【００１３】
マラソンレースは被験者の免疫系を攻撃する肉体的ストレスを誘導するものであり、試験デザインの結果は、質問表デザインを使用して定量した現実の症例研究として、健康の攻撃のこの形態の査定に成功した。この試験の４週間の報告期間の経過の間に、治療群（１日あたり２５０ｍｇおよび５００ｍｇのβ−グルカン）における被験者は、より少ないＵＲＴＩ症状、より良い全般的な健康、およびＰＯＭＳ調査に基づいたよりポジティブな心理学的査定を報告した。
【００１４】
試験では、すべての質問表を完成させて送り返した全被験者は７５人（３５人の男性、４０人の女性；平均３６歳、１８〜５３歳にわたる）であった。２つの治療群のマラソン選手には、報告されたＵＲＴＩ症状および全般的な健康状況を含む肉体的健康の測定において、統計的に有意な（ｐ＜０．０５）改善があった。図１は、２週間および４週間でのＵＲＴＩ症状を報告する被験者についてのデータを示す。β−グルカン治療群においてＵＲＴＩ症状の有意な（ｐ＜０．０５）減少があった。２週間のインターバルで、プラセボ群における被験者の６８％はＵＲＴＩに関連した症状を報告したが、２５０ｍｇのβ−グルカン治療群の３２％および５００ｍｇのβ−グルカン群の２４％のみが類似したＵＲＴＩ症状を報告した。４週間目で、プラセボ被験者の２４％に対して、両方の治療群における被験者の８％のみが上気道感染症を報告した。頻度査定のチェックボックス形式を使用して評価した１１のＵＲＴＩ症状があった（１日あたりで無症状から複数の症状にわたる）。被験者によって報告された最も一般的なＵＲＴＩ症状は、咽頭炎、息詰まりまたは鼻汁および咳であった。他の症状は、頻繁に報告されないか、または全く報告されなかった。被験者は、チェックボックス症状フォームに加えて、健康問題無しから具体的症状にわたる数のシステムを使用する様々な健康コード、および症状の重症度（Ａ＝軽度、中等度のＢ＝およびＣ＝重度）についての等級を日誌へ記録するように依頼された。一般に、被験者はＵＲＴＩ症状チェックボックスフォームを完成したが、毎日の健康記録の完成に対する遵守は不十分だった。したがって、全般的なＵＲＴＩ症状についてのデータは解析されたが、個々の症状スコアは解析されなかった。
【００１５】
サプリメントレジメンの経過の間に、被験者は、健康知覚記録を完成するように依頼された。被験者に、彼らの健康がサプリメント（β−グルカンまたはプラセボ）によってどのように影響されたかを評価するように依頼し、彼らの現在の健康状況を典型的な健康歴と比較させるように依頼した。サプリメントレジメンがどのように健康に影響しているのかが尋ねられた場合、健康評価調査において、プラセボに対して、２５０ｍｇのβ−グルカンを服用した被験者は３８％高いスコアを報告し、５００ｍｇのβ−グルカンを投与した被験者は５８％高い健康スコアを報告した。各々の２週間の期間の終了時に（それぞれ２週間および４週間）、試験の被験者は、彼らの健康状況歴と比較して、全般的な健康をスコアリングした。２５０ｍｇのβ−グルカンを服用した参加者はプラセボに対して１５％高く健康を評価し、１日あたり５００ｍｇのβ−グルカンを服用した被験者は正常に対して比較して健康を４４％高く評価した。スケールの質問に加えて、疾病エピソードの毎年の数を評価する質問をしたが（例えば、今回は昨年と比較して、全般的に風邪またはインフルエンザによるエピソードがどのくらいであったと思いますか？選択は：少ない、ほぼ同じ、または多い）、これらの質問に対する遵守は不十分であり、得られたデータは意味がなかった。
【００１６】
心理的健康についてのＰＯＭＳ評価は、肉体的健康の評価を強く支持し反映した。データ分析は、ベースライン（０日目）、被験者が試験製品（プラセボ、２５０ｍｇおよび５００ｍｇのβ−グルカン）を自己投与し始めて２週間後、および試験製品投与後４週間での気分状態の査定を含んでいた。記述されるように、ＰＯＭＳ調査は多数の形容詞に基づいたスケールからなる。個々の気分状態因子は具体的な形容詞スケールを使用して査定された。例えば、緊張因子は、規定された解析と併用して、形容詞スケールの２、１０、１６、２０、２２、２６、２７、３４および４１に対する応答を使用して組み立てられた。他の気分状態因子は、抑うつ（１５の形容詞）、怒り（１２の形容詞）、活力（８つの形容詞）、疲労（７つの形容詞）および混乱（７つの形容詞）を含む他の形容詞に対する応答を使用した。混乱（減少）、疲労（減少）、活力（増加）および緊張（減少）について有意な気分状態の応答が観察された（図４）。肉体的健康に関連しない気分状態因子（抑うつおよび怒り）は一般的に、統計的に重要ではなかった。しかしながら、怒りにおいては、統計的に有意な減少が起こる怒り因子の１期間（５００ｍｇのβ−グルカンの２週間後）があった。
【００１７】
治療群における６つの個々の気分状態のうちの４つの統計的に有意な応答が、マラソン選手に重要であると判断された。観察された改善は、β−グルカンの２５０ｍｇの用量についてはプラセボに対して４８％、および５００ｍｇの１日の用量についてはプラセボに対して５９％の疲労の減少を含んでいた。２２％（２５０ｍｇ対プラセボ）および３０％（５００ｍｇ対プラセボ）の活力の増加が４週間の試験期間にわたって観察された。被験者は、３８％（２５０ｍｇ対プラセボ）および４７％（５００ｍｇ対プラセボ）の緊張の減少が４週間の試験期間にわたって観察されることを報告した。最後に、被験者は、４週間の試験期間にわたって３８％（２５０ｍｇ対プラセボ）および４５％（５００ｍｇ対プラセボ）のストレスに関連する混乱の減少を報告した。ＰＯＭＳ査定（抑うつおよび怒り）において使用される、気分変動の共通の尺度は、β−グルカンの補給によって改変されなかった。全体的な気分状態（６つの主要因子の組合せ）は、プラセボに対して、２５０ｍｇおよび５００ｍｇ／日の治療群で改良された（図５）。全体的な気分状態は、１日用量あたり２５０ｍｇを服用する被験者についてはプラセボに対して１１％、および１日あたり５００ｍｇを服用する被験者についてはプラセボに対して１３％改良された。
【００１８】
マラソン選手および運動競技活動が有意な呼吸器系ストレスを引き起こす他のスポーツ選手は、上気道感染症に対してより感受性のあることが今までに実証されている（２、４、２４）。栄養の補給は、これらの激しい運動を行う競技者の健康状況を調整することができる介入技術である（１９）。この試験は、β−グルカンによる補給（市販で入手可能な栄養補助食品成分）がＵＲＴＩ症状の発生率を低減し、被験者の気分状態プロフィールの査定によって定義されるようなポジティブな心理的影響力を有することを示した（２３）。被験者が健康に関連する事象を効率的に報告することができるように、この試験において自己申告質問表を使用した。治療群の被験者は、より少ないＵＲＴＩ症状およびより良い全般的な健康状況の両方を報告した。被験者によって報告されたＵＲＴＩ症状は、風邪およびインフルエンザの症状に典型的であり、他の試験で報告された症状に類似している（４、９、２４）。本試験において、全ＵＲＴＩ症状は被験者によって合計され、症状スコアを照合する試みは行われなかった。
【００１９】
ＵＲＴＩ症状の使用は被験者によって報告することができる客観的尺度である。健康状況の質問は、被験者が健康状況をスコアリングすることを可能にする０〜１０の快不快スケール（０＝より悪いおよび１０＝より良い）を用いた。客観的なＵＲＴＩデータを使用し、結果をより多くの主観的健康状況の質問に比較して、試験の結果を査定した。有効データの解析および解釈は、使用した方法の有効性に依存する。この試験の経過の間に、健康状況の質問などのより主観的な技術で調査しながら、十分に確立されて臨床的に有効な技術（ＰＯＭＳ調査、ＵＲＴＩ症状）が用いられた。
【００２０】
疾病およびストレスの両方は、肉体的および心理的な方法で免疫系に影響を与える（２４）。肉体的査定は、一般的で、容易に測定され、実証される（３、４、６、２４）。気分および感覚を客観的に測定するのが困難であるので、様々な心理的要因を説明するＰＯＭＳなどの調査手段を使用することが必要である。ＰＯＭＳ方法論は２，９００以上の試験において用いられ（２２）、したがってその有効性は十分確立されている。調査手段は、スケールスコアリングがどのように解析されるのかの知識のない被験者によってスコアリングされる６５の形容詞に基づいたスケールを用いる。ＰＯＭＳ調査手段は、被験者の全般の全体的な気分状態を査定し、緊張、抑うつ、疲労、活力、混乱および怒りなどの具体的な気分および感覚に対するフィードバックを行なう。この試験は、ＵＲＴＩのより高い発生率を導くことが報告されているストレスのある立場の被験者の肉体的因子および心理的因子を評価した（４、２４、２５）。すべての事例において、β−グルカンの被験者は、プラセボ群中の被験者よりも、よりポジティブな感覚を含む、良い肉体的健康および有意に改善された心理的状況を感じた。
【００２１】
ＰＯＭＳ調査の結果は、β−グルカンの治療用量（１日あたり２５０ｍｇおよび５００ｍｇ）を自己投与する被験者は、１日あたり５００ｍｇの用量の被験者については、２週間および４週間のインターバルの両方で疲労が低減されたが、１日用量あたり２５０ｍｇの被験者は、４週間のインターバルで統計的に有意な応答を示すことを示唆する。類似した結果が緊張因子について観察された。このことは、より高い用量の免疫修飾因子が免疫健康を迅速に促進したことを示しうる。しかしながら、活力および混乱のＰＯＭＳ因子はこの傾向に従わなかった。活力は両方の治療群について４週間のインターバルで増加した。混乱因子は２週間および４週間のインターバルで両方の治療群に有意であった。これとは対照的に、怒りおよび抑うつの因子は４週間の報告時期では統計的有意性を示さなかった。（怒り因子は２週間の５００ｍｇ用量で有意性があった）。肉体的健康の評価と比較する場合、データの解釈は複雑ではない。ＵＲＴＩ症状を経験した被験者は、健康なままである被験者よりも悪く「感じた」という論理的な推測である。反対に、β−グルカンを服用する被験者は、肉体的査定技術および心理学的査定技術の両方で、より良く「感じた」ことを報告した。
【００２２】
多数の発表研究および未発表研究は、経口的に投与されたβ−グルカンの免疫刺激特性を支持する。Ｖｅｔｖｉｃｋａら（２６）による研究は、β−グルカンが兵器化炭疽菌に感染したマウスにおける炭疽病への感染および死亡の防止を支援することを実証した。追加の研究は、抗菌特性（２７）および抗腫瘍特性（２８）をさらに支援する。この試験において、β−グルカンは、プラセボに比較した場合、被験者の肉体的健康ならびに気分および感覚を有意に改善することが示された。健康管理に関する可能性は多数あり、β−グルカンを定期的に補給するべきであることを示唆する。肉体的ストレスおよび心理的ストレスならびにストレスのある立場は、米国におけるすべての人口統計群で次第に一般的になっており、それゆえネガティブな肉体的および精神的な健康環境が人々を日々攻撃する。β−グルカンによって免疫系を高めることは、健康の維持および強くポジティブな精神的姿勢に顕著な効果があるかもしれない。ここで報告された試験において、β−グルカンの毎日の補給は、上気道感染症に関連した症状の発生率を低減し、参加者の心理的安寧を改善した。
【００２３】
さらに、β−グルカンを得るために使用するもとの酵母株の変異バージョンが調べられている。この新しい株は、全体的に、より高いβ−グルカン含量（より低い脂肪およびタンパク質）を有する。もとの酵母株は株＃５として公知であり、新しい株は株＃７として公知である。予備的な調査により、新しい株からの精製されたβ−グルカンの投与が有効性を増加できることが示される。例えば、ＵＴＩ症状の重症度は、古い株に由来するβ−グルカンを与えた被験者よりも新しい株に由来するβ−グルカンを与えた被験者でより減少しうる。
【００２４】
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【００２５】
この第２の試験は、ヒトに関わる臨床試験について１９８３年に修正されたヘルシンキ宣言に従って行った。被験者にすべて、試験の詳細が適切に説明され、インフォームドコンセントの書類にサインした。１５０人の被験者がこの試験に参加した。被験者の選択に使用する重要な組入れ基準は、「中等度」から「高度」のレベルの知覚ストレスを報告する被験者の選択に使用するストレススクリーニング調査であった。高レベルの知覚ストレスのある個体を同定するストレス／ＰＯＭＳの過去の試験において使用されたスクリーニング調査を使用した。このスクリーニング調査は大集団において臨床的に検証されていないが、知覚ストレスのレベルに関して被験者を階層化するために、運動トレーニングについての２つの試験および体重減量についての４つの試験において成功して使用された。各々の試験において、この単純な１５質問のストレス調査は、ＰＯＭＳと強く相関し、被験者採用のための信頼できるスクリーニングツールとして働いた。このスクリーニング調査上で６以上のスコアリングの被験者は、補給試験への登録に適格であった。６〜１０のスコアは中等度のストレスを示す。スコア１０を超えるものは高度のストレスを示す。ＰＯＭＳの完了および組入れ基準および除外基準の遵守に基づいて、１８〜６５の範囲の年齢（平均年齢は３９±１１歳であった）の１５０人の健康な被験者（４５人の男性、１０５人の女性）が、この試験に登録された。組入れ基準は、中等度から高度のストレスレベルおよび完成したインフォームドコンセントフォームとしてスクリーニングされた、健康で無症候性の成人を含んでいた。除外基準は、現在ＵＲＴＩ症状を持つもの、負傷者、質問表をすべて完成できないもの、低ストレスレベルを示すもの、および抗生物質または他の「免疫」支援製品を現在使用しているものを含んだ。
【００２６】
プラセボ対照二重盲検化デザインをこの試験に利用した。各被験者は組入れ基準および除外基準について評価され、適切な基準を満たすならば試験に組入れられた。１日目に、被験者は、試験に登録した後に、１，３／１，６−β−グルカン（２５０ｍｇおよび５００ｍｇ）群またはプラセボ群のいずれかに無作為に割り当てられた。プラセボカプセルは２５０ｍｇの米粉であった。β−グルカンカプセルは、全グルカン粒子（ＷＧＰ）として酵母サッカロミセス・セレヴィシエから単離した２５０ｍｇの１，３／１，６−β−グルカンであった。参加者は試験の第１日目にベースラインＰＯＭＳおよび健康記録質問表を完成させた。投薬は、４週間で、プラセボ、１日あたり２５０ｍｇのＷＧＰまたは１日あたり５００ｍｇのＷＧＰであった。被験者は、４週間の期間で朝食の少なくとも１／２時間前に割り当てられた用量を１日に１回朝に自己投与するように指示された。２週間および４週間の治療投与期間に後続して、被験者は心理測定のＰＯＭＳ検査および質問表スタイルの健康記録に書き入れた。
【００２７】
６つの主要心理的要因を測定する気分状態プロフィールの質問表が用いられた。ＰＯＭＳプロファイルは、緊張、抑うつ、怒り、疲労、活力および混乱の６つの気分因子を測定する、６５の形容詞に基づいた強度スケールを使用する。i  形容詞応答およびスコアは、０〜４のスケール（０＝全くない、４＝非常に）でスコアリングされた。６５の応答は、気分因子で分類し、スコアリングし、解析し、作表した。ＰＯＭＳ質問表のアウトプットは、試験の開始、２週間および４週間のインターバルでの各被験者のポジティブおよびネガティブな気分の査定である。６つの気分状態因子すべてのスコアを組み合わせて、全体的な気分状態とした。データは各気分状態および全体的な気分状態について報告される。
【００２８】
被験者は、開始、２週間および４週間の査定期間で肉体的健康の質問表を完成させた。健康記録は、全般的な健康状況、毎日の健康記録および具体的なＵＲＴＩ症状に関連する質問を含んでいた。測定されたＵＲＴＩ関連症状は、鼻づまり、鼻汁、咽頭炎、くしゃみ、咳、疲労、頭痛、全身倦怠および体の痛みを含んでいた。被験者は、典型的な快不快スケール（１＝より悪い、１０＝より良い）を使用して補給の間の健康、および類似したスケールを使用して全般的な健康状況をスコアリングするように依頼された。
【００２９】
質問表はすべて中央拠点へ郵送し、中央データベースに転記した。応答データは被験者番号によって同定された。データは正確性および完全性について検討された。表形式データは、スタンダードパラメーターの統計的検定（対応のあるｔ検定）を使用して解析された。有意性は０．０５で設定された両側検定のαレベルにより査定された。
【００３０】
ライフスタイルのストレス（組入れ基準に定義されるような中等度から高度のストレスに限定される）は、試験被験者の肉体的健康の攻撃を誘導した。組入れ基準の１つの結果は、肉体的および心理的な健康の質問表を使用するストレスの査定に成功した。質問表形式は、肉体的に侵襲的でないが、研究者が有効な臨床情報を得ることを可能にする有用な仕組みである。４週間の評価期間の間に、２５０ｍｇおよび５００ｍｇのＷＧＰ治療群における被験者は、プラセボを服用する被験者よりも、より少ないＵＲＴＩ症状、良い全般的な健康、およびＰＯＭＳ調査に基づいたよりポジティブな心理学的査定を報告した。
【００３１】
１５０人の試験被験者はすべて各質問表を完成させて送り返した。表１中に示されるように、２つの治療群のストレスを受けた健康な被験者には、２週間および４週間で報告されたＵＲＴＩ症状および全般的な健康状況を含む肉体的健康の測定において統計的に有意な（ｐ＜０．０５）改善があった。
表１
【表１】
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*プラセボに対してｐ＜０．０５
プラセボ群と比較して２つのＷＧＰ治療群においてＵＲＴＩ症状の有意な（ｐ＜０．０５）減少があった。２週間のインターバルで、プラセボ群における被験者の３２％は、ＵＲＴＩに関連した症状を報告したが、２つの１，３／１，６−β−グルカン（２５０ｍｇおよび５００ｍｇ）介入群でそれぞれ１０％および８％のみが類似したＵＲＴＩ症状を報告した。上気道感染症は、４週間目で、プラセボ被験者の２８％に対して、両方の治療群における被験者の８％のみが報告した。
【００３２】
頻度査定のチェックボックス形式を使用して評価した１１のＵＲＴＩ症状があった（１日あたりで無症状から複数の症状にわたる）。被験者によって報告された最も一般的なＵＲＴＩ症状は、咽頭炎、息詰まりまたは鼻汁および咳であった。他の症状は、頻繁に報告されないか、または全く報告されなかった。被験者は、チェックボックス症状フォームに加えて、健康問題無しから具体的症状にわたる数のシステムを使用する様々な健康コード、および症状の重症度（Ａ＝軽度、Ｂ＝中等度、およびＣ＝重度）についての等級を日誌へ記録するように依頼された。一般に、被験者は、ＵＲＴＩ症状チェックボックスフォームを完成した。しかしながら、毎日の健康記録の完成に対する遵守は不十分であった。したがって、全般的なＵＲＴＩ症状についてのデータは解析されたが、個々の症状スコアは解析されなかった。
【００３３】
サプリメントレジメンの経過の間に、被験者は、健康知覚記録を完成するように依頼された。被験者に、彼らの健康がサプリメント（β−グルカンまたはプラセボ）によってどのように影響されたかを評価するように依頼し、彼らの現在の健康状況を典型的な健康歴と比較させるように依頼した。サプリメントレジメンがどのように健康を影響しているのかが尋ねられた場合、健康評価調査において、プラセボに対して、２５０ｍｇの１，３／１，６−β−グルカンを服用した被験者は、４１％高いスコアを報告し、５００ｍｇの１，３／１，６−β−グルカンを投与した被験者は５７％高い健康スコアを報告した。各々の２週間の期間の終了時に（それぞれ２週間および４週間）、試験の被験者は、彼らの健康状況歴と比較して、全般的な健康をスコアリングした。２５０ｍｇのβ−グルカンを服用した参加者はプラセボに対して３４％高く健康を評価し、１日あたり５００ｍｇのβ−グルカンを服用した被験者は正常に対して比較して健康を４９％高く評価した。スケールの質問に加えて、疾病エピソードの毎年の数を評価する質問をした（例えば、今回は昨年と比較して、全般的に風邪またはインフルエンザによるエピソードがどのくらいであったと思いますか？選択は：少ない、ほぼ同じ、または多い）。再び、これらの質問に対する遵守は不十分であった。
【００３４】
心理的健康についてのＰＯＭＳ評価は、肉体的健康の評価を強く支持し反映した。データ分析は、ベースライン（０日目）、被験者が試験製品（プラセボ、２５０ｍｇおよび５００ｍｇの１，３／１，６−β−グルカン）を自己投与し始めて２週間後、および試験製品投与後４週間での気分状態の査定を含んでいた。記述されるように、ＰＯＭＳ調査は多数の形容詞に基づいたスケールからなる。個々の気分状態因子は具体的な形容詞スケールを使用して査定された。例えば、緊張因子は、規定された解析と併用して、形容詞スケールの２、１０、１６、２０、２２、２６、２７、３４および４１に対する応答を使用して組み立てられた。他の気分状態因子は、抑うつ（１５の形容詞）、怒り（１２の形容詞）、活力（８つの形容詞）、疲労（７つの形容詞）および混乱（７つの形容詞）を含む他の形容詞に対する応答を使用した。混乱（減少）、疲労（減少）、活力（増加）および緊張（減少）について有意な気分状態の応答が観察された（図６）。肉体的健康に関連しない気分状態因子（抑うつおよび怒り）は一般的に、統計的に重要ではなかった。しかしながら、怒りにおいて統計的に有意な減少が起こる怒り因子の１つ期間（５００ｍｇの１，３／１，６−β−グルカン上の２週間後）があった。
【００３５】
治療群における６つの個々の気分状態のうちの４つの統計的に有意な応答は、過度にストレスを受けた被験者に重要であると判断された。観察された改善は、１，３／１，６−β−グルカンの２５０ｍｇの用量についてはプラセボに対して３８％、および５００ｍｇの１日の用量についてはプラセボに対して４２％の疲労の減少を含んでいた。４２％（２５０ｍｇ対プラセボ）および４７％（５００ｍｇ対プラセボ）の活力の増加が４週間の試験期間にわたって観察された。被験者は、１９％（２５０ｍｇ対プラセボ）および２４％（５００ｍｇ対プラセボ）の緊張の減少が４週間の試験期間にわたって観察されることを報告した。最後に、被験者は、４週間の試験期間にわたって１５％（２５０ｍｇ対プラセボ）および１７％（５００ｍｇ対プラセボ）のストレスに関連する混乱の減少を報告した。ＰＯＭＳ査定（抑うつおよび怒り）において使用される、気分変動の共通の尺度は、１，３／１，６−β−グルカンによる補給によって改変されなかった。全体的な気分状態（６つの主要因子の組合せ）は、プラセボに対して、２５０ｍｇおよび５００ｍｇ／日の治療群で改良された（図７）。全体的な気分状態は、１日用量あたり２５０ｍｇの１，３／１，６−β−グルカンを服用する被験者についてはプラセボに対して１８％および１日あたり５００ｍｇの１，３／１，６−β−グルカンを服用する被験者についてはプラセボに対して１９％改良された。
【００３６】
心理的ストレスがヒト健康に対する有害効果を有することが今までに報告されている。栄養の補給は、これらの中等度から高度にストレスを受けた人々の健康状況を調整することができる介入技術である。この試験は、１，３／１，６−β−グルカンによる補給（市販で入手可能な栄養補助食品成分）がＵＲＴＩ症状の発生率を低減し、被験者の気分状態プロフィールの査定によって定義されるようなポジティブな心理的影響力を有することを示した。さらに、自己申告質問表は、治療群がより少ないＵＲＴＩ症状およびより良い全般的な健康状況を経験することを示した。被験者によって報告されたＵＲＴＩ症状は、風邪およびインフルエンザ症状に典型的であり、以前の試験において報告された症状に類似している。本試験において、全ＵＲＴＩ症状は被験者によって加えられ、症状スコアを照合する試みは行われなかった。
【００３７】
ＵＲＴＩ症状の使用は被験者によって報告することができる客観的な尺度である。健康状況の質問は、被験者が健康状況をスコアリングすることを可能にする０〜１０のリッカートスケール（０＝より悪いおよび１０＝より良い）を用いた。客観的なＵＲＴＩデータを使用し、結果をより多くの主観的健康状況の質問に比較して、試験の結果を査定した。有効データ解析および解釈は、使用される方法の有効性に依存する。この試験の経過の間に、健康状況の質問などのより主観的な技術で調査しながら、十分に確立されて臨床的に有効な技術（ＰＯＭＳ調査、ＵＲＴＩ症状）が用いられた。
【００３８】
疾病およびストレスの両方は、肉体的および心理的な方法で免疫系に影響を与える。肉体的査定は、一般的で、容易に測定され、実証される。気分および感覚を客観的に測定するのが困難であるので、様々な心理的要因を説明するＰＯＭＳなどの調査手段を使用することが必要である。ＰＯＭＳ方法論（６５の形容詞に基づくスケールを含む）は、気分を査定するために広く用いられている。ＰＯＭＳ調査は、被験者の全般的な全体的な気分状態を査定し、緊張−不安、抑うつ−落込み、疲労−惰性、活力−活気、混乱−困惑、および怒り−敵意などの６つの具体的な気分および感覚に対するフィードバックを行なう。この試験において、ＵＲＴＩのより高い発生率を導くことが報告されているストレスのある立場の被験者の肉体的因子および心理的因子（４、２４、２５）を評価した。すべての事例において、β−グルカンの被験者は、プラセボ群中の被験者よりも、よりポジティブな感覚を含む、良い肉体的健康および有意に改善された心理的状況を感じた。
【００３９】
ＰＯＭＳ調査の結果は、β−グルカンの治療用量（１日あたり２５０ｍｇおよび５００ｍｇ）を自己投与する被験者は、１日あたり５００ｍｇの用量の被験者については、２週間および４週間のインターバルの両方で疲労が低減されたが、１日用量あたり２５０ｍｇの被験者は、４週間のインターバルで統計的に有意な応答を示すことを示唆する。類似した結果は緊張因子について観察された。このことは、より高い用量の免疫修飾因子が免疫健康を迅速に促進したことを示しうる。しかしながら、活力および混乱のＰＯＭＳ因子はこの傾向に従わなかった。活力は両方の治療群について４週間のインターバルで増加した。混乱因子は２週間および４週間のインターバルで両方の治療群に有意であった。これとは対照的に、怒りおよび抑うつの因子は２週間または４週間の報告時期のいずれかで統計的有意性を示さなかった。肉体的健康評価と比較される場合、データの解釈は複雑ではない。ＵＲＴＩ症状を経験する被験者は、健康なままである被験者よりも悪く「感じた」という論理的な推測である。反対に、β−グルカンを服用する被験者は、肉体的査定技術および心理学的査定技術の両方で、より良く「感じた」ことを報告した。
【００４０】
多数の発表研究および未発表研究は、経口的に投与されたβ−グルカンの免疫刺激特性を支持する。Ｖｅｔｖｉｃｋａらによる研究は、β−グルカンが兵器化炭疽菌に感染したマウスにおける炭疽病への感染および死亡の防止を支援することを実証した。追加の研究は、β−グルカンの抗菌特性（２７）および抗腫瘍特性（２８）をさらに支援する。本試験において、β−グルカンは、プラセボに比較した場合、被験者の肉体的健康および気分および感覚を有意に改善することが示された。健康管理に関する可能性は多数あり、β−グルカンを定期的に補給するべきであることを示唆する。肉体的ストレスおよび心理的ストレスならびにストレスのある立場は、米国におけるすべての人口統計群で次第に一般的になっており、それゆえネガティブな肉体的および精神的な健康環境が人々を日々攻撃する。β−グルカンによって免疫系を高めることは、健康の維持および強くポジティブな精神的姿勢に顕著な効果があるかもしれない。ここで報告された試験において、β−グルカンの毎日の補給は、上気道感染症に関連した症状の発生率を低減し、治療群参加者の心理的安寧を改善した。
【００４１】
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【００４２】
上述されるように、本組成物はＳ．セレヴィシエの細胞壁から精製された全グルカン粒子などの微粒子β−グルカンを含む。微粒子β−グルカンは、例えば、経口手段、非経口手段または局所用手段を含む、任意の手段によって投与することができる。組成物は適切な担体もまた含むことができる。
【００４３】
微粒子β−グルカンを調製する代表的な方法において、酵母培養は、典型的には振盪フラスコまたは発酵槽中で増殖される。大量生産の１つ実施形態において、酵母の培養は、２５０Ｌスケール生産発酵槽の中での振盪フラスコ培養を介して開始され、段階的に増やされる。酵母は、葉酸、イノシトール、ニコチン酸、パントテン酸（カルシウム塩およびナトリウム塩）、ピリドキシンＨＣｌおよびチミンＨＣｌなどのビタミン、ならびに塩化第二鉄六水和物；塩化亜鉛；塩化カルシウム二水和物；モリブデン酸；硫酸銅五水和物およびホウ酸などの化合物からの微量金属により強化したグルコース硫酸アンモニウム培地中で増殖される。アンチフォーム２０４などの消泡剤も約０．０２％の濃度で追加することができる。
【００４４】
生産培養は流加様式のグルコース制限下で維持される。シード発酵の間にサンプルを定期的に採取して、生産発酵槽への接種前に培養の光学的密度を測定する。生産発酵の間にもまたサンプルを定期的に採取して、培養の光学的密度を測定する。発酵の終了時に、サンプルを採取して、光学的密度、乾燥重量および微生物純度を測定する。
【００４５】
所望されるならば、発酵は、少なくとも１１．５まで培養のｐＨを上昇させることによって、または培養を遠心分離して増殖培地から細胞を分離することによって終了することができる。さらに、所望される精製β−グルカンのサイズおよび形態に依存して、酵母細胞を破壊または断片化する工程を実行することができる。任意の公知の化学的方法、酵素的方法もしくは機械的方法、またはその任意の組合せを使用して、酵母細胞の破壊または断片化を実行できる。
【００４６】
β−グルカンを含む酵母細胞が採取される。バルクβ−グルカンを生産する場合、酵母細胞は典型的には連続流遠心分離を使用して採取される。
【００４７】
酵母細胞は、アルカリ性溶液、界面活性剤またはその組合せの１つまたは複数を利用して抽出される。適切なアルカリ性溶液は、例えば０．１Ｍ〜５ＭのＮａＯＨである。適切な界面活性剤は例えば、オクチルチオグルコシド、ルブロールＰＸ、トリトンＸ−１００、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ノニデットＰ−４０、ツイーン２０および同種のものを含む。イオン（アニオン性、カチオン性、両性）界面活性剤（例えばスルホン酸アルキル、塩化ベンザルコニウムおよび同種のもの）および非イオン性界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレン水素化カスターオイル、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセロール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、および同種のもの）も使用することができる。界面活性剤の濃度は変化し、使用される界面活性剤に部分的に依存する。酵母細胞材料は１回または複数回抽出することができる。
【００４８】
抽出は、通常、約７０℃〜約９０℃温度の間で実行される。温度、使用される試薬およびそれらの濃度に依存して、各々の抽出の継続期間は約３０分〜約３時間の間である。
【００４９】
各抽出の後に、β−グルカンを含む固相は、遠心分離または連続流遠心分離を使用して、回収され、後続する工程のために再懸濁される。β−グルカンは不溶性細胞壁材料中に残存しているが、可溶化した混入物は遠心分離の間に液体相中に除去される。
【００５０】
１つ実施形態において、４抽出が実行される。第１の抽出において、採取した酵母細胞は１．０ＭのＮａＯＨと混合し、およそ６０分間９０℃まで加熱する。第２の抽出はアルカリ／界面活性剤抽出であり、それによって不溶性物質を０．１Ｍ  ＮａＯＨおよび約０．５％〜０．６％のトリトンＸ−１００中に再懸濁し、およそ１２０分間９０℃まで加熱する。第３の抽出は、トリトンＸ−１００の濃度が約０．０５％であり、継続期間が約６０分に短縮される以外は第２の抽出に類似する。第４の抽出では、不溶性物質を約０．０５％トリトンＸ−１００中に再懸濁し、およそ６０分間７５℃まで加熱する。
【００５１】
アルカリおよび／または界面活性剤抽出は、外来の酵母細胞材料のいくらかを可溶化し除去する。アルカリ性溶液は、タンパク質、核酸、マンナンおよび脂質を加水分解する。界面活性剤は脂質の除去を促進し、改善されたβ−グルカン製品をもたらす追加の利点を提供する。
【００５２】
精製プロセスにおける次の工程は、グリコーゲンを除去することが示される酸性抽出である。１つまたは複数の酸性抽出は、アルカリ／界面活性剤抽出材料を約５〜９の間のｐＨに調節すること、およびおよそ３０分〜約１２時間で約７０℃〜１００℃の間の温度で約０．０５Ｍ〜約１．０Ｍの酢酸中で材料を混合することによって遂行される。
【００５３】
１つの実施形態において、アルカリ／界面活性剤抽出物の遠心分離後に残存する不溶性物質を水中に再懸濁し、溶液のｐＨは濃ＨＣｌにより約７に調節する。材料を十分な氷酢酸と混合して０．１Ｍ酢酸水溶液を作製し、それをおよそ５時間９０℃まで加熱する。
【００５４】
次に不溶性物質を洗浄する。典型的な洗浄工程において、およそ室温で最小で約２０分間精製水中で材料を混合する。水洗浄を２回実行する。次に精製β−グルカン製品を回収する。再び回収は遠心分離または連続流遠心分離によって典型的には実行される。
【００５５】
この時点で、精製微粒子β−グルカン製品が形成される。製品は、出発材料に依存する全グルカン粒子またはその任意の部分の形態でありえる。さらに、より大きなサイズの粒子はより小さな粒子へと分解することができる。製品サイズの範囲は、実質的にサブミクロンサイズの粒子までのインビボの形態（全グルカン粒子）を保持したβ−グルカン粒子を含む。
【００５６】
全グルカン粒子を生産する第２の代表的なプロセスは、酵母細胞壁または真菌細胞壁からのアルカリ不溶性の全グルカン粒子の抽出および精製を含む。このプロセスは、インビボで見出されるようなβ−グルカンの形態特性および構造特性を維持する製品をもたらす。
【００５７】
全グルカンのソースは、酵母もしくは他の真菌、または本明細書において記述する特性を有するグルカンを含む他のソースでありえる。特定の実施形態において、酵母細胞はグルカンの好ましいソースである。本プロセスにおいて用いられる酵母株は酵母の任意の株でありえる。
【００５８】
一般的に、上記の手順を使用して出発材料として他の親株と共に他の変異体酵母株を調製および単離することができる。さらに、変異原（例えば、化学的変異原、照射、または他のＤＮＡ操作および組換え操作）を用いて変異を誘発することができる。他の選択またはスクリーニング手法を同様に用いることができる。
【００５９】
酵母細胞は当技術分野において公知の方法によって生産することができる。典型的な増殖培地は、例えば、グルコース、ペプトンおよび酵母抽出物を含む。酵母細胞を採取し、典型的には液体培地からのバイオマスの分離に適用される方法によって増殖培地から分離することができる。かかる方法は、典型的には濾過または遠心分離などの固体−液体分離プロセスを用いる。本プロセスにおいて、細胞は、酵母細胞中のグリコーゲンおよびキチンの量を最小限にするために、増殖の中期対数期から後期対数期において採取することができる。グリコーゲン、キチンおよびタンパク質は、全グルカン粒子の生物学的特性および流体力学的特性に影響しうる。
【００６０】
全グルカン粒子の調製は、適切な濃度の水性アルカリ性溶液により酵母を処理して、酵母の一部を可溶化することおよび主として結合を有する水酸化アルカリ不溶性の全グルカン粒子を形成することを含む。一般的に用いられるアルカリは、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムまたは同等物などのアルカリ金属水酸化物である。出発材料は、増殖培地から分離された酵母を含むことができる。あまり濃縮されていない酵母組成物で出発する場合、含水水酸化反応物の消費および好ましい範囲における反応物の濃度の制御がより困難である。酵母細胞は含水水酸化物溶液中で処理される。酵母細胞の細胞内成分およびマンノタンパク質部分は、タンパク質を実質的に欠いており実質的に不変の結合グルカンの３次元マトリックスを有する不溶性細胞壁材料を残しておいて、含水水酸化物溶液中で可溶化される。この工程を実行する好ましい条件は、含水水酸化物溶液中で溶解される細胞壁のマンナン成分をもたらす。細胞内成分は加水分解され、可溶性相へと放出される。消化の条件は、少なくとも細胞の大部分の細胞壁の３次元マトリックス構造は破壊されないものである。特定の状況において、実質的にすべての細胞壁グルカンは、不変かつインタクトなままである。
【００６１】
特定の実施形態において、含水水酸化物消化工程は約０．１〜約１０．０の初期規定度を有する水酸化物溶液中で実行される。典型的な水酸化物溶液は、周期表のアルカリ金属群およびアルカリ土類金属の水酸化物を含む。適切な含水水酸化物溶液はナトリウムおよびカリウムである。消化は、約２０℃〜約１２１℃の温度で実行することができ、より低い温度はより長い消化時間を必要とする。水酸化ナトリウムが、含水水酸化物として使用される場合、温度は約８０℃〜約１００℃でありえ、溶液は約０．７５〜約１．５の規定度を有する。追加した水酸化物は、必要とされる量の過剰量であり、したがって後の追加は必要ではない。
【００６２】
水酸化物溶液の１リットルあたり約１０〜約５００グラムの乾燥酵母が一般的に使用される。特定の実施形態において、１つの接触工程のみが利用されるならば、タンパク質などの残存混入物の量がより少なくなるように、含水水酸化物消化工程は一連の接触工程によって実行される。特定の実施形態において、細胞からタンパク質材料をすべて実質的に除去することが望ましい。かかる除去は、１％未満のタンパク質が不溶性細胞壁グルカン粒子とともに残存する程度まで実行される。追加の抽出工程は、約２．０〜約６．０のｐＨを有する緩酸溶液中で好ましくは実行される。典型的な緩酸溶液は、塩酸、塩酸により必要なｐＨに調節した塩化ナトリウム、および酢酸緩衝液を含む。他の典型的な緩酸溶液は、適切な緩衝液中の硫酸および酢酸である。この抽出工程は、好ましくは約２０℃〜約１００℃の温度で実行される。グルカン粒子は、必要であるならばまたは所望されるならば、さらなる洗浄および抽出を行なって、タンパク質および混入物のレベルを低下させることができる。プロセシングの後に、製品ｐＨは、約６．０〜約７．８の範囲に調節することができる。
【００６３】
所望されるように、全グルカン粒子は、さらにプロセシングおよび／またはさらに精製することができる。例えば、グルカンは、（例えばオーブン中で乾燥させることによって）微細な粉末へ乾燥することができるか；または有機溶媒（例えばアルコール、エーテル、アセトン、メチルエチルケトン、クロロホルム）により処理して任意の微量物質または有機可溶性材料を除去することができるか、または水酸化物溶液により再処理して存在する追加のタンパク質または他の不純物を除去することができる。
【００６４】
上で生産されたような全グルカン粒子は、化学処理によって修飾してβ（１−６）結合の数を減少させ、したがってβ−グルカンの特性を変化させることができる。第１の化学処理に従って、全グルカン粒子を酸により処理して、これらの修飾グルカンの水性溶液の粘度の増加によって証明されるような前記グルカンの流体力学的特性量を減少させることができる。β（１−６）結合の改変に適切な期間でのグルカン粒子の酸処理による改変全グルカン粒子の調製のためのプロセスを使用することができる。酢酸は、弱酸性、取り扱いの容易性、低毒性、低コストおよび入手しやすさのために好ましいが、他の酸を使用することができる。一般的に、これらの酸はβ（１−３）結合の加水分解を限定するのに十分に穏やかなものでなくてはならない。処理は、実質的にβ（１−６）結合グルカンのみに影響する条件下で実行される。特定の実施形態において、酸処理は、酢酸から本質的になる液体、またはその任意の希釈物（典型的な希釈剤は有機溶媒または無機酸溶液でありえる）により実行される。約２０℃〜約１００℃の温度で処理を実行して、処理前の全グルカン粒子の全重量に基づいて酸可溶性物質の約３〜約２０の重量パーセントを除去する。他の実施形態において、除去の程度は約３〜約４重量パーセントである。形成された特定の組成物は、処理後に流体力学的特性の改変および粘度の増大が実証される。
【００６５】
第２の化学処理に従って、全グルカン粒子を酵素または酸により処理してβ（１−３）結合の量を変化させる。酵母株に依存して、酵素処理は、粘度の減少または粘度の増加のいずれかを引き起こすが、一般に、生じたグルカンの化学的特性および流体力学的特性を改変する。処理は、水性懸濁液中の全グルカン粒子のβ（１−３）結合および流体力学的特性の改変のための、ラミナリナーゼなどのβ（１−３）グルカナーゼ酵素による。酵素処理は、１リットルあたり約０．１〜約１０．０グラムのグルカンの濃度を有する水性溶液中で実行することができる。効果的であり、容易に利用可能な任意の加水分解グルカナーゼ酵素（ラミナリナーゼなど）を使用することができる。インキュベーションの時間は全グルカン粒子およびグルカナーゼ酵素の濃度に依存して変化しうる。β（１−３）結合は酢酸などの弱酸に対して耐性がある。塩酸（ＨＣｌ）または硫酸（ＨＳＯ）またはギ酸などの強酸または濃酸による処理は、β（１−３）結合を加水分解する。酸処理は１リットルあたり約０．１から約１０．０グラムのグルカンの濃度を有する水性溶液中で実行することができる。酸処理の時間は全グルカン粒子および酸の濃度に依存して変化しうる。酸加水分解は、約２０℃〜約１００℃の温度で実行することができる。
【００６６】
インキュベーション時間の制御によって、生じる製品の化学的特性および流体力学的特性を制御することが可能である。例えば、製品粘度は、例えば、様々な食品製品との特定の使用のために正確に制御することができる。
改変された結合を有する最終処理製品の流体力学的パラメーター（Ｋ）は、最終式に従う処理時間に依存する。
Ｋ1＝−０．００２１（時間）＋０．２６
式中、時間は分であり、
時間は１時間未満である。
パラメーターＫは、相対粘度と直接関連（比例）する。水性懸濁液の事例において、実際の粘度がセンチポアズで測定される場合、相対粘度は実際の粘度に等しい。
【００６７】
所定の所望される粘度を有するグルカンの水性スラリーを調製するプロセスが提供される。スラリーは、以下の近似式に従う所定の所望される粘度の関数である濃度でグルカンを含む。
１／濃度＝Ｋ1×（１／ｌｏｇ（相対粘度））＋Ｋ2
式中、
Ｋ1＝（形状係数）×（流体力学的体積）；および
Ｋ2（流体力学的体積）／（最大充填率）。
形状係数は、その水性環境におけるグルカンマトリックスの形状について記述する経験的に決定された値である。形状係数は粒子の長さ：幅の比率の関数であり、顕微鏡で決定することができる。流体力学的体積は、懸濁液中にある場合、粒子が占める体積の測定値である。これは、それがグルカンマトリックスの高容水量を示すという点でグルカン懸濁液についての重要なパラメーターである。最大充填率は、懸濁液の単位体積の中へ充填することができるグルカンの最も高い達成可能な体積分率として記載することができる。
【００６８】
微小微粒子のβ−グルカンを使用することができ、出発材料は当業者に公知の従来の方法によって酵母細胞壁から単離することができる。酵母からのグルカンの生産のための一般的な方法は、アルカリによる抽出と後続する酸による抽出を含む（Ｈａｓｓｉｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，６３：２９５−２９８，１９４１）。精製された非水溶性β−グルカン抽出物を単離するための改善された方法は、米国特許第５，２２３，４９１号中で開示される。全グルカン粒子を生産する他の方法は、米国特許第４，９９２，５４０号中で開示され、その全体を参照することにより本明細書に組み入れられる。微小微粒子β−グルカンを調製する方法は、特許第５，７０２，７１９号中で開示され、その開示は、全体を参照することにより本明細書に組み入れられる。微小微粒子β−グルカン製品は、約１．０ミクロン以下または約０．２０ミクロン以下の平均粒子サイズで得ることができる。
【００６９】
例えば、微小微粒子β−グルカン粒子は、ブレンダー、微小流動化装置、またはボールミルによってなどの機械的手段によってサイズを低減することができる。例えば、混合物を過熱せずに、所望されるサイズへ粒子を完全に粉砕するのに十分な量の時間（好ましくは数分）で、グルカン混合物がブレンドされる平滑ブレードを有するブレンダーを使用して、粒子サイズを低減することができる。他の粉砕方法は、１０ｍｍのステンレス鋼粉砕ボールを備えたボールミル中でグルカン混合物を粉砕することを含む。約０．２０ミクロン以下の粒子サイズが所望される場合、この後者の粉砕方法が特に好ましい。
【００７０】
粉砕の前に、グルカン混合物は好ましくは一連のふるい（約８０の最終メッシュサイズを備えた各々の連続したふるいは、前のものよりも小さなメッシュサイズを有する）を介して通過される。混合物をふるい分ける目的は、より小さな粒子からはるかに大きくより多くの通過グルカン粒子を分離することである（８０メッシュふるいの孔径は約０．００７インチまたは０．１７８ｍｍである）。次に分離されたより大きな粒子は上述されるように小さく粉砕され、８０の最終メッシュサイズへ再びふるい分けられた。８０の最終メッシュサイズが得られるまで、ふるい分けおよび粉砕のプロセスが繰り返される。ふるい分けた粒子を合わせ、所望される粒子サイズ、好ましくは約１．０ミクロン以下、より好ましくは約０．２０ミクロン以下が得られるまで、好ましくは少なくとも１時間、さらに小さく粉砕した。微細粉砕グルカンのサンプルを粉砕プロセスの間に周期的に採取し、顕微鏡でミクロメーターを使用して測定する。
【００７１】
また、本発明により利用することができるβ−グルカンのよりプロセシングされた形態は、可溶性β−グルカンである。可溶性β−グルカンは、微粒子β−グルカンから一連の酸処理工程、アルカリ処理工程および中性処理工程を介して調製されて、三重らせんの可溶性グルカン調製物がもたらされる。ＰＧＧを生産する方法は、当技術分野において公知であり、米国特許第５，３２２，８４１号、第５，８１１，５４２号、第５，６６３，３２４号、第５，６３３，３６９号および第５，８１７，６４３号ならびに米国特許第１２／１５１，６６６号および第１１／８１８，７４１号中で開示される。このプロセスによって生産される可溶性グルカンは、ソース生物および使用される正確なプロセシング条件に依存するβ（１−３）結合およびβ（１−６）結合の比率の変化を含む、グルコースの分岐ポリマーである。ＰＧＧグルカン分子の平均重量は一般的に約５，０００〜５００，０００のダルトンである。
【００７２】
本発明の実施における使用に適切な経口製剤は、カプセル、ゲル、カシェ剤、錠剤、発泡性もしくは非発泡性の粉末または錠剤、粉末または顆粒；水性液体または非水性液体中で溶液または懸濁液として；または水中油滴型液体エマルジョンまたは油中水滴型エマルジョンとしてのものを含む。追加の製剤は鼻腔内の送達のためのものである。本発明の化合物は、ボーラス、舐剤またはペーストとしても提供することができる。
【００７３】
一般的に、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉固体担体または両方と一様に混合し、次に必要であるならば製品を成形することによって調製される。医薬品担体は、選択された投与経路および標準的薬務に基づいて選択される。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、被験者に有害でないという意味において「許容」されなくてはならない。この担体は固形または液体でありえ、タイプは使用される投与タイプに基づいて一般的に選択される。適切な固体担体の例は、ラクトース、ショ糖、ゼラチン、寒天およびバルク粉末を含む。適切な液体担体の例は、水、薬学的に許容される脂肪および油、エステルを含むアルコールまたは他の有機溶媒、エマルジョン、シロップ剤またはエリキシル、懸濁液、溶液および／または懸濁液、ならびに非発泡性顆粒から再構成された溶液および／または懸濁液、ならびに発泡性顆粒から再構成された発泡性調製物を含む。かかる液体担体は、例えば、適切な溶媒、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、増粘剤および溶融剤を含むことができる。
【００７４】
好ましい担体は、食用油、例えば、トウモロコシ油またはキャノーラ油である。ポリエチレングリコール（例えばＰＥＧ）は、好ましい担体である。経口投与のための製剤は、非毒性で薬学的に許容されて不活性である担体（ラクトース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、シクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体、または同種のものなど）を含むことができる。
【００７５】
組成物は、所望されるならば、少量の湿潤剤もしくは乳化剤またはｐＨ緩衝剤も含むことができる。組成物は、液体、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル、持続放出製剤、または粉末でありえる。
【００７６】
組成物は、トリグリセリドなどの従来の結合剤および担体と共に座剤として調剤することができる。経口製剤は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの医薬品グレードのような標準的担体を含むことができる。吸入のためのネブライザー製剤は、塩化ナトリウム、サッカリンナトリウムまたはソルビタニトリオレアス（ｓｏｒｂｉｔａｎｉ  ｔｒｉｏｌｅａｓ）を含むことができるが、パファー中の圧縮炭酸製剤を介する吸入は、１，１，１，２−テトラフルオロエタナム（ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｅｔｈａｎｕｍ）、モノフルオロトリクロロメタナム（ｍｏｎｏｆｌｕｏｒｏｔｒｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｕｍ）、テトラフルオロジクロロアエタナム（ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｄｉｃｈｌｏｒｏａｅｔｈａｎｕｍ）、またはジフルロジクロロメタナム（ｄｉｆｌｕｒｏｄｉｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈａｎｕｍ）を含むことができる。
【００７７】
カプセルまたは錠剤は容易に製剤化することができ、飲み込みまたは噛み砕きを容易にすることができる。錠剤は、適切な担体、結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤薬剤、着香剤、流動誘導剤または溶融剤を含むことができる。錠剤は、圧縮または成形によって任意で１つまたは複数の追加の成分と共に作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えばゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えばデンプングリコール酸ナトリウム、架橋されたカルボキシメチルセルロース）、表面活性剤または分散剤と任意で混合された、自由流動形態（例えば粉末、顆粒）で活性成分を圧縮することによって調製することができる。適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトーゼ、トウモロコシ甘味料などの天然糖、アラビアゴム、トラガントなどの天然ゴムおよび合成ゴム、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス、または同種のものを含む。
【００７８】
これらの投薬形態において使用される潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、または同種のものを含む。崩壊剤は、例えば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、または同種のものを含む。湿製錠剤は、粉末活性成分の混合物が不活性液体希釈剤により湿らせた適切な機械中の成形によって作製することができる。
錠剤は任意でコートまたは刻み目を付けることができ、活性成分の遅延放出または制御放出性）提供するように製剤化することができる。錠剤を任意で腸溶コーティングして胃ではない腸の一部分における放出を提供することができる。
【００７９】
本発明の経口投薬形態の製剤化に使用することができる例示的な薬学的に許容される担体および賦形剤は、１９７５年９月２日に発行されたＲｏｂｅｒｔの米国特許第３，９０３，２９７号中に記述され、その全体を参照することによって本明細書に組み入れられる。投薬形態を本発明において有用にするための技術および組成物は、以下の参照文献中で記述されている。７  Ｍｏｄｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、９章および１０章（ＢａｎｋｅｒおよびＲｈｏｄｅｓ編、１９７９）；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（１９８１）；およびＡｎｓｅｌ、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ第２版（１９７６）。
【００８０】
非経口投与に適切な製剤は、意図したレシピエントの血液と等張の水性および非水性の製剤；ならびに血液成分または１つまたは複数の器官へ化合物を標的化するようにデザインした懸濁系を含む水性および非水性の滅菌懸濁液を含む。製剤は、単位用量または多重用量のシール容器（例えばアンプル、バイアル）中に提供することができる。即時注射溶液および懸濁液は、今までに記述された種類の滅菌済みの粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。非経口形態および静脈内形態は、選択された注射システムまたは送達システムの型と適合性のあるようにするミネラルおよび他の材料もまた含むことができる。
【００８１】
本発明は特定の実施形態への参照により示され記述されたが、形態および詳細における様々な変化は、添付の請求項によって包含される本発明の趣旨および範囲から逸脱せずに、本発明中で行なえることは当業者によって理解されるだろう。
本発明の態様として、例えば以下のものがある。
１．ストレスを受けた被験者における上気道感染症の症状を低減する方法であって、
前記被験者に効果的な量のβ−グルカンを投与し；
前記被験者が上気道感染症に関連した症状の低減を報告することを含む方法。
２．ストレスを受けた被験者の心理的安寧を増加する方法であって、
前記被験者に効果的な量のβ−グルカンを投与し；
前記被験者が心理的安寧の増加を報告することを含む方法。
【００８２】
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕肉体的又は心理的ストレスを受けた被験者における、鼻づまり、鼻汁、咽頭炎、くしゃみ、咳、疲労、頭痛、全身倦怠および体の痛みからなる群から選択される１種以上の症状を低減するための組成物であって、酵母由来β−グルカンを含む組成物。
〔２〕毎日投与される、前記〔１〕に記載の組成物。
〔３〕前記酵母由来β−グルカンが、粒状β−グルカンである、前記〔１〕に記載の組成物。
〔４〕１日当たり250mg又は１日当たり500mg投与される、前記〔１〕に記載の組成物。
〔５〕肉体的又は心理的ストレスを受けた被験者における、鼻づまり、鼻汁、咽頭炎、くしゃみ、咳、疲労、頭痛、全身倦怠および体の痛みからなる群から選択される１種以上の症状を低減するための薬剤の製造のための、酵母由来β−グルカンの使用。
〔６〕肉体的又は心理的ストレスを受けた非ヒト被験者における、鼻づまり、鼻汁、咽頭炎、くしゃみ、咳、疲労、頭痛、全身倦怠および体の痛みからなる群から選択される１種以上の症状を低減する方法であって、
前記非ヒト被験者に効果的な量の酵母由来β−グルカンを投与することを含む方法。
【図１】
2015155475.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図４Ｆ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
2015155475.tif 000014
【図６Ｃ】
2015155475.tif 000015
【図６Ｄ】
2015155475.tif 000016
【図６Ｅ】
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【図６Ｆ】
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【図７】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年7月2日(2015.7.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
運動により引き起こされる肉体的ストレスを受けた被験者における、鼻づまり、鼻汁、咽頭炎、くしゃみ、咳、疲労、頭痛、全身倦怠および体の痛みからなる群から選択される１種以上の症状の低減のための組成物であって、酵母由来β−グルカンを含む組成物。
【請求項２】
毎日投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記酵母由来β−グルカンが、粒状β−グルカンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記酵母由来β−グルカンが、可溶性β−グルカンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
１日当たり250mg又は１日当たり500mg投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
運動により引き起こされる肉体的ストレスを受けた被験者における、鼻づまり、鼻汁、咽頭炎、くしゃみ、咳、疲労、頭痛、全身倦怠および体の痛みからなる群から選択される１種以上の症状の低減のための薬剤の製造のための、酵母由来β−グルカンの使用。
【請求項７】
運動により引き起こされる肉体的ストレスを受けた非ヒト被験者における、鼻づまり、鼻汁、咽頭炎、くしゃみ、咳、疲労、頭痛、全身倦怠および体の痛みからなる群から選択される１種以上の症状を低減する方法であって、
前記非ヒト被験者に効果的な量の酵母由来β−グルカンを投与することを含む、前記方法。