(57)【要約】      （修正有）【課題】乳がんのようなエストロゲン受容体によってモジュレート、媒介または影響される医学的障害を治療するための組み合わせおよび医薬組成物の提供。【解決手段】下記化合物に代表されるベンゾピラン誘導体と、ｍＴＯＲ阻害薬、ＣＤＫ４／６阻害薬、ＰＩ３キナーゼ阻害薬、タキサン、代謝拮抗薬、および抗腫瘍抗生物質からなる群から選択される薬剤とを組み合わせて対象に投与する方法。2015003909.tif 000040【選択図】図１−１
2015003909.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象においてエストロゲン受容体によってモジュレート、媒介、または影響される障害を治療する方法であって、
【化１】
2015003909.tif 000031
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に、ＯＨまたはＯＲ９であり、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦ）、天然もしくは天然に存在しないアミノ酸（ＯＣ（Ｏ）−もしくはＣ（Ｏ）Ｏ−（エステル）またはアミノ（−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−または−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（アミド結合）を介する）のいずれかを介して結合したもの）、Ｒ１０、−ＯＲ１０、または−ＳＲ１０から独立に選択され、
Ｒ１０は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、または
ポリエチレングリコール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、
−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＣ１）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ１）２、もしくは−Ｐ（ＲＣ１）（ＯＲＣ１）、または
酸素保護基に結合している酸素（投与されるとＯＨを生じる）、硫黄保護基に結合している硫黄（投与されるとＳＨまたはジスルフィドを生じる）、もしくは窒素保護基に結合している窒素（投与されると−ＮＨ−を生じる）であり、
ＲＣ１は、水素、ポリエチレングリコール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから独立に選択することができ、または２つのＲＣ１基が合わさって、置換もしくは非置換ヘテロ環を形成している）］
である化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、もしくはＮ−オキシドを、
ｍＴＯＲ阻害薬、ＣＤＫ４／６阻害薬、ＰＩ３キナーゼ阻害薬、タキサン、代謝拮抗薬、および抗腫瘍抗生物質からなる群から選択される薬剤と組み合わせて対象に投与することを含む方法。
【請求項２】
化合物が薬学的に許容できる塩の形態である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
化合物が、化学構造：
【化２】
2015003909.tif 000032
を有する、（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オールまたは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシドである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
対象においてエストロゲン受容体によってモジュレート、媒介、または影響される障害を治療する方法であって、化学構造：
【化３】
2015003909.tif 000033
を有する、（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オールである化合物または薬学的に許容できるその塩を、
ｍＴＯＲ阻害薬、ＣＤＫ４／６阻害薬、ＰＩ３キナーゼ阻害薬、タキサン、代謝拮抗薬、および抗腫瘍抗生物質からなる群から選択される薬剤と組み合わせて対象に投与することを含む方法。
【請求項５】
障害がエストロゲン受容体によって媒介される、請求項１または４に記載の方法。
【請求項６】
障害が乳がんである、請求項１または４に記載の方法。
【請求項７】
乳がんが、局所、進行、または転移性のエストロゲンまたはプロゲステロン受容体陽性進行乳がんである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
乳がんが、エストロゲンまたはプロゲステロン受容体陽性進行乳がんである、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
乳がんが、エストロゲンまたはプロゲステロン受容体陰性乳がんである、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
障害が、卵巣がん、子宮内膜がん、膣がん、および子宮内膜症からなる群から選択される、請求項１または４に記載の方法。
【請求項１１】
障害が網膜芽細胞腫陽性乳がんである、請求項１または４に記載の方法。
【請求項１２】
障害が、網膜芽細胞腫陽性の子宮内膜がん、膣がん、および卵巣がん、肺がんおよび気管支がんからなる群から選択される、請求項１または４に記載の方法。
【請求項１３】
障害が、肺がんまたは気管支がんである、請求項１または４に記載の方法。
【請求項１４】
薬剤がＣＤＫ４／６阻害薬である、請求項１または４に記載の方法。
【請求項１５】
ＣＤＫ４／６阻害薬が、ＰＤ−０３３２９９１、ＬＹ２８３５２１９、またはＬＥＥ０１１である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ＣＤＫ４／６阻害薬が、ＰＤ−０３３２９９１または薬学的に許容できるその塩である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
ＣＤＫ４／６阻害薬がＰＤ−０３３２９９１である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
薬剤がｍＴＯＲ阻害薬である、請求項１または４に記載の方法。
【請求項１９】
ｍＴＯＲ阻害薬がエベロリムスである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ｍＴＯＲ阻害薬が、ラパマイシン、エベロリムス、テムシロリムス、ＡＰ２３５７３、ＡＺＤ８０５５、ＷＹＥ−３５４、ＷＹＥ−６００、ＷＹＥ−６８７、またはＰｐ１２１である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
薬剤がＰＩ３キナーゼ阻害薬である、請求項１または４に記載の方法。
【請求項２２】
ＰＩ３キナーゼ阻害薬が、ＢＫＭ−１２０、ＸＬ−１４７、ＲＧ−７３２１、ＣＨ−５１３２７９９、およびＢＡＹ−８０−６９４６である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ＰＩ３キナーゼ阻害薬がＢＫＭ−１２０である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
薬剤がタキサンである、請求項１または４に記載の方法。
【請求項２５】
タキサンが、パクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
薬剤が代謝拮抗薬である、請求項１または４に記載の方法。
【請求項２７】
代謝拮抗薬が５−フルオロウラシルである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
薬剤が抗腫瘍抗生物質である、請求項１または４に記載の方法。
【請求項２９】
抗腫瘍抗生物質がドキソルビシンである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
【化４】
2015003909.tif 000034
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に、ＯＨまたはＯＲ９であり、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦ）、天然もしくは天然に存在しないアミノ酸（ＯＣ（Ｏ）−もしくはＣ（Ｏ）Ｏ−（エステル）またはアミノ（−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−または−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（アミド結合）を介する）のいずれかを介して結合したもの）、Ｒ１０、−ＯＲ１０、または−ＳＲ１０から独立に選択され、
Ｒ１０は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、または
ポリエチレングリコール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、
−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＣ１）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ１）２、もしくは−Ｐ（ＲＣ１）（ＯＲＣ１）、または
酸素保護基に結合している酸素（投与されるとＯＨを生じる）、硫黄保護基に結合している硫黄（投与されるとＳＨまたはジスルフィドを生じる）、もしくは窒素保護基に結合している窒素（投与されると−ＮＨ−を生じる）であり、
ＲＣ１は、水素、ポリエチレングリコール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから独立に選択することができ、または２つのＲＣ１基が合わさって、置換もしくは非置換ヘテロ環を形成している）］
である、薬学的有効量の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、もしくはＮ−オキシドを、
ｍＴＯＲ阻害薬、ＣＤＫ４／６阻害薬、ＰＩ３キナーゼ阻害薬、タキサン、代謝拮抗薬、および抗腫瘍抗生物質からなる群から選択される薬剤と組み合わせたものと、
薬学的に許容できる担体と
を含む、医薬組成物。
【請求項３１】
化合物が薬学的に許容できる塩の形態である、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
化合物が、化学構造：
【化５】
2015003909.tif 000035
を有する、（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オールまたは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシドである、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
化学構造：
【化６】
2015003909.tif 000036
を有する、（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オールである、薬学的有効量の化合物または薬学的に許容できるその塩を、
ｍＴＯＲ阻害薬、ＣＤＫ４／６阻害薬、ＰＩ３キナーゼ阻害薬、タキサン、代謝拮抗薬、および抗腫瘍抗生物質からなる群から選択される薬剤と組み合わせたものと、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項３４】
エストロゲン受容体によってモジュレート、媒介、または影響される障害を治療するための、
【化７】
2015003909.tif 000037
である化合物
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に、ＯＨまたはＯＲ９であり、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦ）、天然もしくは天然に存在しないアミノ酸（ＯＣ（Ｏ）−もしくはＣ（Ｏ）Ｏ−（エステル）またはアミノ（−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−または−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（アミド結合）を介する）のいずれかを介して結合したもの）、Ｒ１０、−ＯＲ１０、または−ＳＲ１０から独立に選択され、
Ｒ１０は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、または
ポリエチレングリコール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、
−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＣ１）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ１）２、もしくは−Ｐ（ＲＣ１）（ＯＲＣ１）、または
酸素保護基に結合している酸素（投与されるとＯＨを生じる）、硫黄保護基に結合している硫黄（投与されるとＳＨまたはジスルフィドを生じる）、もしくは窒素保護基に結合している窒素（投与されると−ＮＨ−を生じる）であり、
ＲＣ１は、水素、ポリエチレングリコール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから独立に選択することができ、または２つのＲＣ１基が合わさって、置換もしくは非置換ヘテロ環を形成している］
または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、もしくはＮ−オキシドと、
ｍＴＯＲ阻害薬、ＣＤＫ４／６阻害薬、ＰＩ３キナーゼ阻害薬、タキサン、代謝拮抗薬、および抗腫瘍抗生物質からなる群から選択される薬剤と
の組合せ。
【請求項３５】
化合物が薬学的に許容できる塩の形態である、請求項３４に記載の組合せ。
【請求項３６】
化合物が、化学構造：
【化８】
2015003909.tif 000038
を有する、（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オールまたは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシドである、請求項３４に記載の組合せ。
【請求項３７】
エストロゲン受容体によってモジュレート、媒介、または影響される障害を治療するための、化学構造：
【化９】
2015003909.tif 000039
を有する、（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オールまたは薬学的に許容できるその塩と、
ｍＴＯＲ阻害薬、ＣＤＫ４／６阻害薬、ＰＩ３キナーゼ阻害薬、タキサン、代謝拮抗薬、および抗腫瘍抗生物質からなる群から選択される薬剤と
の組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野にあり、詳細には、本発明は、ＵＳ２０１３／０１７８４４５およびＷＯ２０１３／０９０９２１に記載の（Ｓ−Ｃ２およびＲ−Ｃ２ジアステレオ異性体の混合物またはその純粋なＳ−ジアステレオ異性体の形態の）特定のベンゾピランを、特定の薬剤、活性薬剤、抗がん薬、または化学療法薬と組み合わせて投与することによる、エストロゲン受容体によって媒介されるがんの治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲン受容体モジュレーターは、エストロゲン受容体に作用する一部類の化合物である。こうした化合物は、純粋な作動薬（エストロゲンを模倣する）、純粋な拮抗薬、または混合作動薬−拮抗薬（時に、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）と呼ばれる）となりうる。たとえば、エストラジオール（Ａ）は、純粋な作動薬であり、フルベストラント（Ｂ）は、完全な拮抗薬であり、タモキシフェン（Ｃ）およびラロキシフェン（Ｄ）は、ＳＥＲＭである。
【０００３】
ほとんどの乳がんは、エストロゲン受容体（ＥＲ）を発現させ、その成長は、その受容体、主としてＥＲαにおけるエストロゲンの作用によって推進される。このタイプのがんは、エストロゲン拮抗薬によって治療されるが、エストロゲン拮抗薬は、受容体への結合を巡ってエストロゲンと競合しても、受容体を活性化せず、エストロゲンによって推進される成長を妨げる。ラロキシフェンやタモキシフェンのような部分的な抗エストロゲン薬は、子宮成長のエストロゲン様刺激、また場合によっては、実際に腫瘍成長を刺激する、乳がん進行の際のエストロゲン様作用を含めた、多少のエストロゲン様効果を保持する。対照的に、完全な抗エストロゲン薬であるフルベストラントは、子宮に対するエストロゲン様作用がなく、タモキシフェン抵抗性腫瘍において有効である。最近の研究でも、フルベストラントが、転移性乳がんの治療においてアロマターゼ阻害薬のアナストロゾールより実質的に優れていることが示唆されている（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ（２００９）２７（２７）：４５３０〜５）。
【０００４】
エストラジオールは、天然に存在する女性エストロゲンホルモンである。ラロキシフェンは、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙが、乳がんの予防および骨粗鬆症の治療について１９８１年に開示している（米国特許第４，４１８，０６８号、第５，４７８，８４７号、第５，３９３，７６３号、および第５，４５７，１１７号）。フルベストラントは、Ｉｍｐｅｒｉａｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ（ＩＣＩ）が１９８３年に開示している（２００７年に失効し、特許権存続期間が延長された米国特許第４，６５９，５１６号；米国特許第６，７７４，１２２号および第７，４５６，１６０号）。タモキシフェンも、ＩＣＩが‘５１６号特許で開示している。タモキシフェンは、乳房組織におけるエストロゲン作用への強い拮抗作用に基づき、乳がん治療用に開発されている（Ｊｏｒｄａｎ、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５１（１９９５））。
【０００５】
【化１】
2015003909.tif 000003
【０００６】
抗エストロゲン性の度合いは、多くの場合、雌の未熟な（好ましくは卵巣切除された）げっ歯類を、エストロゲンの非存在下（作動薬モード）と存在下（拮抗薬モード）の両方で、試験用量の化合物の作用下に置くことによりアッセイされる。タモキシフェンおよび他の部分的抗エストロゲン薬は、作動薬モードで子宮重量増加を刺激し、拮抗薬モードでは、エストロゲンによって推進される子宮重量増加を部分的にしかブロックしない。フルベストラントおよび他の完全抗エストロゲン薬は、作動薬モードでは子宮重量増加を刺激せず、拮抗薬モードではエストロゲンによって推進される重量増加を完全にブロックする。培養でのヒト子宮がん細胞成長におけるエストロゲン調節性アルカリホスファターゼ発現の誘発は、部分的抗エストロゲン性と完全抗エストロゲン性の識別に使用することができ、げっ歯類の重量増加アッセイとも十分に相関する。
【０００７】
タモキシフェンとフルベストラントはどちらも、エストロゲンによって惹起される培養ヒト乳がん細胞の増殖を阻害する。しかし、フルベストラントは、成長因子、特にインスリン／インスリン様成長因子ファミリーの成長因子で惹起がなされたとき、増殖をより完全に阻害する。したがって、成長因子によって推進される乳がん細胞増殖の阻害と、子宮重量に対する効果とから、完全抗エストロゲン薬と部分的抗エストロゲン薬を識別することのできる２つのアッセイが得られる。
【０００８】
タモキシフェンによる結合は、エストロゲン受容体を安定化させるのに対し、フルベストラント、およびＩＣＩ−１６４３８４やＲＵ−５８６６８などの化学的に同類の抗エストロゲン薬は、エストロゲン受容体の劣化を引き起こす（Ｄｏｄｇｅら、Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．、８（増刊１、Ｓ２７８（１９９３）；Ｗａｋｅｌｉｎｇ、Ｂｒｅｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．２５、１（１９９３）；Ｂａｅｒら、Ｃａｌｃｉｆｉｅｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔ．、５５、３３８（１９９４））。しかし、ＧＷ−５６３８（Ｗｕら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．、１８、４１３（２００５））や以下で述べるＯＰ１０７５のような一部の化合物は、受容体を劣化させるが、部分的エストロゲンである−すなわち、完全抗エストロゲン薬でない。したがって、エストロゲン受容体を劣化させる能力は、完全な抗エストロゲン性を保証するものでない。それでも、受容体の劣化を誘発する能力は、タモキシフェンとフルベストラントの挙動を区別する要素であり、乳がんを治療する薬物においては望ましい場合もある。
【０００９】
エストロゲン受容体を劣化させるフルベストラントは、１７−βエストラジオール核を内包する。フルベストラントは、経口吸収をブロックする柔軟な長い脂肪族側鎖を有する。エストラジオール核により経口吸収がブロックされ、柔軟な長い脂肪族側鎖により薬物は非常に不溶性になるが、これが問題を悪化させている。フルベストラントは、経口生物学的利用能が低いため、注射しなければならない。各殿部に１本の２本の５ｍｌ筋肉内デポー注射は、医療専門家によって毎月投与してもらわなければならない。さらに、こうした２本の注射が、最適な作用に十分な薬物暴露をもたらすかどうかは不確かである。この薬物は、閉経期前の女性では作用しないように思われる。
【００１０】
１９９０年に、経口抗エストロゲン薬開発は、Ｋａｐｉｌおよび同僚らによる、一系統の高親和性ベンゾピラン抗エストロゲン薬の発見と共に重要な歩みを遂げている（Ｓｈａｒｍａら（１９９０）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、３３（１２）：３２２２〜９；Ｓｈａｒｍａら（１９９０）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、３３（１２）：３２１６〜２２）。ベンゾピランの番号付けの方式は、通常は次のとおりである。
【００１１】
【化２】
2015003909.tif 000004
【００１２】
Ｓｈａｒｍａらは、７−ヒドロキシル基と４’−ヒドロキシル基の組合せにより、エストロゲン受容体に、ベンゾピラン核による高親和性の結合が付与されることを示した（化合物Ｇ、Ｓｈａｒｍａら（１９９０）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、３３（１２）：３２２２〜９の化合物２５を参照されたい。Ｒ１およびＲ２は、ＯＨである）。
【００１３】
【化３】
2015003909.tif 000005
さらに、Ｓｈａｒｍａらは、ベンゾピラン核の４位にあるメチル基の存在によって、４’位のヒドロキシル基なしで、受容体結合親和性が高められたことを報告している。
【００１４】
１９９１年に、Ｌａｂｒｉｅおよび同僚らは、米国特許第５，３９５，８４２号（請求項２９を参照されたい）として発行された特許出願を提出しており、ＥＭ−３４３（Ｈ）が、抗エストロゲン作用を失うことなく、エストロゲン受容体への優れた結合を示したことを教示している。ＥＭ−３４３は、４−メチル，７−ヒドロキシルベンゾピランの４’位にヒドロキシルを含むことで、Ｓａｅｅｄ化合物と相違していた。
【００１５】
【化４】
2015003909.tif 000006
【００１６】
１９９５年に、Ｌａｂｒｉｅらは、２０００年に米国特許第６，０６０，５０３として発行された一部継続特許出願を提出し、ＥＭ−３４３のプロドラッグおよび光学活性種を開示している。詳細には、Ｌａｂｒｉｅらは、（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オールである、アコルビフェン（Ｉ）と呼ばれる、ＥＭ−３４３の純粋な異性体であるＥＭ−６５２を開示している。
【００１７】
【化５】
2015003909.tif 000007
【００１８】
Ｌａｂｒｉｅらは、ＷＯ０１／５４６９９（図４ａおよび４ｂを参照されたい）において、側鎖が、ピロリジニル、ピペリジニル、メチル−１−ピロリジニル、およびジメチル−１−ピロリジニルを含めた、様々に置換された環系で終結するアコルビフェン類似体を含めたいくつかの広範な一般的Ｍａｒｋｕｓｈ形式のベンゾピラン含有化合物も提示している。
【００１９】
１９９８年６月の出願の優先権を主張する、Ｌａｂｒｉｅの米国特許第７，００５，４２８号および第６，４６５，４４５号は、抗エストロゲン化合物としての使用について以下の一般式：
【００２０】
【化６】
2015003909.tif 000008
［式中、Ｄは、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ３）Ｒ４（Ｒ３およびＲ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群から独立に選択され、またはＲ３、Ｒ４、およびこれらが結合している窒素原子が、一緒になって、ピロリジノ、ジメチル−１−ピロリジノ、メチル−１−プロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、およびモルホリノからなる群から選択される環構造である）であり、
Ｒ１およびＲ２は、水素、ヒドロキシル、およびｉｎ  ｖｉｖｏでヒドロキシルに変換された部分からなる群から独立に選択される］、および
【００２１】
【化７】
2015003909.tif 000009
［式中、Ｒ１およびＲ２は、ヒドロキシル、およびｉｎ  ｖｉｖｏでヒドロキシルに変換された部分からなる群から独立に選択され、
Ｒ３は、飽和、不飽和、または置換ピロリジニル、飽和、不飽和、または置換ピペリジノ、飽和、不飽和、または置換ピペリジニル、飽和、不飽和、または置換モルホリノ、窒素含有環式部分、窒素含有多環式部分、およびＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂは、独立に、水素、直鎖状または分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル、直鎖状または分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、および直鎖状または分枝状Ｃ２〜Ｃ６アルキニルである）からなる群から選択される種である］を記載している。
【００２２】
アコルビフェンは、エストロゲン受容体αに、自然のリガンドである１７−βエストラジオールの３倍の親和性で結合する（Ｋａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ（２０１１）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５４（１５）：５２７１〜８２）。抗エストロゲン薬は、エストロゲン受容体への結合を巡ってエストラジオールと競合しなければならないので、高親和性結合は、重要な薬効である。Ｌａｂｒｉｅの‘８４２特許およびＬａｂｒｉｅの‘５０３特許はどちらも、化合物Ｆにおいて示される「尾部」またはＲ３の位置に非置換ピロリジンを含有しうるベンゾピラン化合物を開示している。ＥＭ−６５２のピバル酸プロドラッグであるＥＭ−８００、およびＥＭ−６５２のＨＣｌ塩も、‘５０３特許に記載されている。
【００２３】
アコルビフェンは当初、完全抗エストロゲン薬であると考えられていた。しかし、げっ歯類子宮アッセイおよびヒト子宮細胞アルカリホスファターゼアッセイを用いた入念な研究により、アコルビフェンが、エストラジオールの約１２％の多少のエストロゲン様作用を保持していたことが明らかになった（Ｌａｂｒｉｅら、「Ｔｈｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ｔｈｅ  ｍａｍｍａｒｙ  ｇｌａｎｄ  ａｎｄ  ｕｔｅｒｕｓ  ｉｎ  ａ  ｒｏｄｅｎｔ  ｍｏｄｅｌ：ｔｈｅ  ｆｕｔｕｒｅ  ｏｆ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ’ｓ  ｈｅａｌｔｈ？」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．２００３  １４４（１１）：４７００〜６）。これは、残存するエストロゲン様作用がほとんど測定不可能であるフルベストラントとは対照的である。さらに、フルベストラント結合は、エストロゲン受容体の著しい劣化を誘発するが、アコルビフェンは、受容体劣化をまったくまたはそれほど誘発しない。ラロキシフェンおよびバゼドキシフェンは、受容体を劣化させないが、受容体を安定化させる度合いは、タモキシフェンよりはるかに弱い。
【００２４】
アコルビフェンは、経口生物学的利用能を有し、現在、カナダの会社Ｅｎｄｏｃｅｕｔｉｃｓ（Ｌａｂｒｉｅ博士が創設した）による乳がん治療の第ＩＩＩ相臨床治験の最中にある。女性において毎日４０ｍｇのアコルビフェンまたはＥＭ８００を経口的に服用させると、平均薬物暴露は、それぞれ８．３ｎｇ／ｍｌおよび１５ｎｇ／ｍｌの循環アコルビフェンとなる。前臨床研究では、どちらの形態の薬物も、免疫無防備状態のマウスで成長するタモキシフェン抵抗性ヒト乳がん異種移植片に対して有効である。臨床研究では、転移性エストロゲン受容体陽性乳がんの進行を予防する際、４０ｍｇ用量のＥＭ８００が、数値的にはアナストロゾールと同程度に有効であった。
【００２５】
ＭｅｒｃｋのＢｌｉｚｚａｒｄおよび同僚らは、２００５年から、エストロゲン受容体リガンドについての一連の論文を発表している。彼らはまず、アルキル置換されたピロリジン側鎖およびリンカーを有するジヒドロベンゾオキサチイン核（Ｊ）をＳＥＲＡＭ（選択的エストロゲン受容体αモジュレーター）として使用することに焦点を当てた（Ｂｌｉｚｚａｒｄら（２００５）Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．１５（１）：１０７〜１３）。
【００２６】
【化８】
2015003909.tif 000010
【００２７】
このグループは、エストロゲン受容体α／β選択性比を最大にし、子宮活性を最小限に抑える（たとえば、子宮活性に対する拮抗作用を最大にする）ことを試みた。彼らは、３−メチルピロリジニルおよび３，４−メチルピロリジニルを有する非分枝状リンカー、ならびに非置換ピロリジニル側鎖を有するα−メチル（すなわち、エチレンのα位上のメチル）リンカーが注目に値したことを報告している。Ｂｌｉｚｚａｒｄらは、側鎖またはリンカーを少し変更するだけで、特に子宮組織における生物活性にかなりの影響が及んだと結論付けている。
【００２８】
Ｂｌｉｚｚａｒｄらは、クロマン核も研究している（Ｂｌｉｚｚａｒｄら（２００５）Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．１５（６）：１６７５〜８１）（化合物Ｋ）。
【００２９】
【化９】
2015003909.tif 000011
【００３０】
Ｍｅｒｃｋクロマン核は、オキサン環に二重結合が存在しないことで、アコルビフェン核とは異なる。こうした構造はまた、縮合ベンゼン環の（７でなく）６位にヒドロキシルを有していた。（３−メチルでなく）２−メチルピロリジンを有し、メチルがリンカー上にあるクロマン核は、ほぼ完全な抗エストロゲン薬をもたらした（Ｂｌｉｚｚａｒｄらの論文の化合物１２を参照されたい）。Ｂｌｉｚｚａｒｄらは、様々に置換された核の抗エストロゲン活性の差異について解説し、置換基の大きさおよび立体配置が、受容体効力および選択性にとって非常に重要であることを指摘している。
【００３１】
このシリーズの３番目の刊行物（Ｂｌｉｚｚａｒｄら（２００５）Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．１５（１７）：３９１２〜６）において、Ｂｌｉｚｚａｒｄらは、ジヒドロベンゾオキサチイン核を再度研究し、彼らの研究が、ピロリジン環上またはリンカー上のいずれかにおいて、適切な位置および適正な立体化学で側鎖にメチル基を付加すると、子宮組織におけるエストロゲン拮抗薬活性が実質的に増大したという発見につながったことを報告している。Ｂｌｉｚｚａｒｄらはまた、このジヒドロベンゾオキサチイン系列で最高のエストロゲン拮抗薬活性は、ピロリジン上のメチル基、リンカー上のメチル基を有し、縮合ベンゼン環の６位にヒドロキシルが存在することであると突き止めたことも報告している。Ｂｌｉｚｚａｒｄらはまた、彼らの知る限り、２つのメチル基を有する彼らの最適化された側鎖は、現存するＳＥＲＭの構造を比較的小規模に変更するだけでＳＥＲＭがＳＥＲＡＭ／ＳＥＲＤ（選択的エストロゲン受容体αモジュレーターおよび下向き調節因子）に変換される最初の例になったと指摘している。
【００３２】
次いで、Ｍｅｒｃｋのチームは、ジヒドロベンゾオキサチイン核について報告した最適化された側鎖変更が「可搬性」で、異なる核に付けたときに強い抗エストロゲン性を付与しうるかどうかを調査した（Ｂｌｉｚｚａｒｄら（２００５）Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．１５（２３）：５２１４〜８）。Ｍｅｒｃｋは、試した３種の核（ラロキシフェン、バゼドキシフェン、またはラソフォキシフェン）はいずれも、３−メチルピロリジンまたはキラル側鎖のどちらかの変更によって、より高い抗エストロゲン性とならなかったことを実証している。Ｂｌｉｚｚａｒｄらは、「側鎖ＡおよびＢが組み込まれても、子宮プロファイルに対する劇的な効果がないことは、ジヒドロベンゾオキサチインＳＥＲＡＭの側鎖の構造活性関係が、他のプラットホームに振替可能でないことをはっきりと示している」と結論付けている。
【００３３】
さらに別の２００５年の研究発表において、Ｇａｕｔｈｉｅｒ、Ｌａｂｒｉｅ、および同僚らは、アコルビフェンの類似体の合成および構造活性関係を報告している（Ｇａｕｔｈｉｅｒら（２００５）Ｊ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｈｉｂ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、２０（２）：１６５〜７７）。彼らは、末端ピペリジンがピロリジンで置き換えられている、または種々の方法で置換されている類似体を作製することにより、アコルビフェンの抗エストロゲン性を向上させようとした。それらの類似体はすべて、げっ歯類子宮アッセイによって明らかになったとおり、アコルビフェンよりエストロゲン性が高いことが判明した。この経験は、アコルビフェンの抗エストロゲン性を向上させることは難題となり、変更によって予測できない結果が得られることを示唆している。
【００３４】
Ｂｌｉｚｚａｒｄは、２００８年に抗エストロゲン薬についてのＭｅｒｃｋの研究を総括している（Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．８（９）：７９２〜８１２）。彼は、次のように指摘している。
「選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）は、…Ｍｅｒｃｋを含めたいくつかの製薬会社における多大な医薬品化学の取り組みの主題となってきた。ＭｅｒｃｋのＳＥＲＭ事業には、多数の有能で献身的な化学者および生物学者が関わり、一定範囲の選択性を有する新規の部類のＳＥＲＭを発見すべく数年間働いた。…この取り組みの結果として市場に届いた薬物はまだ存在しない。」
【００３５】
実際に、Ｍｅｒｃｋの取り組みは、１９９０年代初期に始まり、２０００年代になってもかなり続いており、感銘深い科学研究であるが、市販用の製品がないことを反映している。ピペリジン環が、ベンゾオキサチイン核に付いた一または二置換ピロリジン環、特に３−Ｒメチルピロリジン末端で置き換えられている側鎖を含む、Ｍｅｒｃｋの最も見込みのある化合物は、げっ歯類子宮アッセイにおいて、フルベストラントほど完全ではないが、抗エストロゲン性を示した。フレキシブルリンカーの原子２上のキラルメチルでも、抗エストロゲン性が向上した。２つの特色が、二重に置換された側鎖に共存すると、フルベストラントと似通った抗エストロゲン性が付与された。残念なことに、Ｍｅｒｃｋの核は、霊長類で調査したとき、問題となる反応性代謝産物を伴い、これにより、臨床開発が中止された。
【００３６】
Ａｒａｇｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓは、「エストロゲン受容体モジュレーターおよびその使用」と題された２０１０年６月出願の米国仮出願第６１／３５３，５３１号の優先権を主張するＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０３９６６９（ＷＯ２０１１／１５６５１８として２０１１年１２月１５日に発行）を出願した。Ａｒａｇｏｎは、タモキシフェン抵抗性乳がんの治療を意図した多種類のベンゾピラン誘導体および少なくとも７１種のアコルビフェン類似体を開示している。Ａｒａｇｏｎは、ジヒドロベンゾオキサチイン核をどのように最適化するかに関してＭｅｒｃｋの先行技術の教示内容を利用し、その教示をアコルビフェンベンゾピラン核に適用したと思われる。Ａｒａｇｏｎは、末期の進行性転移疾患について薬物を臨床に進めることを考えている。
【００３７】
Ｋｕｓｈｎｅｒら（両方とも２０１２年１２月１７日に出願され、両方ともＯｌｅｍａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに譲渡されている、ＵＳ２０１３／０１７８４４５およびＷＯ２０１３／０９０９２１）は、ＯＰ−１０３８（３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール）およびＯＰ−１０７４（（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール）、ならびに医薬組成物および使用方法を記載している。
【００３８】
バゼドキシフェンは、閉経後骨粗鬆症の予防および治療用に開発中のＳＥＲＭである（Ｂｉｓｋｏｂｉｎｇ，Ｄ．Ｍ．（２００７）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ａｇｉｎｇ  ２（３）：２９９〜３０３）。ラソフォキシフェンは、閉経後骨粗鬆症および膣萎縮症の治療用に開発中の別のＳＥＲＭである（Ｇｅｎｎａｒｉら（２００６）、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  １５（９）：１０９１〜１０３）。
【００３９】
米国特許第５，２５４，５６８号は、ベンゾピランを抗エストロゲン薬剤として開示する。
【００４０】
ＷＯ２０１０／１４５０１０は、のぼせおよび他の症状を治療するためのＳＥＲＭと性ステロイド前駆体の組合せを開示する。
【００４１】
ＷＯ２００４／０９１４８８は、ベンゾピランをエストロゲン受容体モジュレーターとして開示する。
【００４２】
米国特許５，８４０，７３５号は、ベンゾピランを性ステロイド活性阻害薬として開示する。
【００４３】
米国特許第６，２６２，２７０号は、アコルビフェン誘導体の鏡像異性体合成の方法を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４４】
【特許文献１】ＵＳ２０１３／０１７８４４５
【特許文献２】ＷＯ２０１３／０９０９２１
【特許文献３】米国特許第４，４１８，０６８号
【特許文献４】米国特許第５，４７８，８４７号
【特許文献５】米国特許第５，３９３，７６３号
【特許文献６】米国特許第５，４５７，１１７号
【特許文献７】米国特許第４，６５９，５１６号
【特許文献８】米国特許第６，７７４，１２２号
【特許文献９】米国特許第７，４５６，１６０号
【特許文献１０】米国特許第５，３９５，８４２号
【特許文献１１】米国特許第６，０６０，５０３号
【特許文献１２】ＷＯ０１／５４６９９
【特許文献１３】米国特許第７，００５，４２８号
【特許文献１４】米国特許第６，４６５，４４５号
【特許文献１５】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０３９６６９（ＷＯ２０１１／１５６５１８）
【特許文献１６】米国仮出願第６１／３５３，５３１号
【特許文献１７】米国特許第５，２５４，５６８号
【特許文献１８】ＷＯ２０１０／１４５０１０
【特許文献１９】ＷＯ２００４／０９１４８８
【特許文献２０】米国特許第５，８４０，７３５号
【特許文献２１】米国特許第６，２６２，２７０号
【特許文献２２】ＷＯ２００３／０６２２３６
【特許文献２３】ＷＯ２００５／００５４２６
【特許文献２４】ＷＯ２００８／０３２１５７
【特許文献２５】ＵＳ６，９３６，６１２
【特許文献２６】ＵＳ７，２０８，４８９
【特許文献２７】ＵＳ７，４５６，１６８
【特許文献２８】ＵＳ７，８６３，２７８
【特許文献２９】ＵＳ７，３４５，１７１
【特許文献３０】ＵＳ７，７８１，５８３
【特許文献３１】ＷＯ２００８／０７３７８５
【特許文献３２】ＷＯ２００８／０７０７４０
【特許文献３３】ＷＯ２００７／１２７１８３
【特許文献３４】米国特許公開２００８０２４２６６５
【特許文献３５】米国特許出願第２００４０１９２７７０号
【特許文献３６】米国特許第６，６０８，０５６号
【特許文献３７】米国特許第６，４０３，５８８号
【特許文献３８】米国特許第６，６５３，３２０号
【特許文献３９】米国特許出願第２００２０１６１０１４号
【特許文献４０】ＷＯ０４１０８７１５
【特許文献４１】ＷＯ０４１０８７１３
【特許文献４２】米国特許出願第２００２００３７２７６号
【特許文献４３】米国特許第５，７２６，１６７号
【特許文献４４】米国特許第５，５０４，１０３号
【特許文献４５】米国特許第５，４８０，９０６号
【特許文献４６】米国特許第５，４６８，７７３号
【特許文献４７】米国特許第５，４４１，９４７号
【特許文献４８】米国特許第５，３７８，７２５号
【特許文献４９】米国特許第３，６６８，２２２号
【非特許文献】
【００４５】
【非特許文献１】Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎら、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ（２００９）２７（２７）：４５３０〜５
【非特許文献２】Ｊｏｒｄａｎ、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．５１（１９９５）
【非特許文献３】Ｄｏｄｇｅら、Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．、８（増刊１、Ｓ２７８（１９９３）
【非特許文献４】Ｗａｋｅｌｉｎｇ、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．２５、１（１９９３）
【非特許文献５】Ｂａｅｒら、Ｃａｌｃｉｆｉｅｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔ．、５５、３３８（１９９４）
【非特許文献６】Ｗｕら、Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ．、１８、４１３（２００５）
【非特許文献７】Ｓｈａｒｍａら、（１９９０）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、３３（１２）：３２２２〜９
【非特許文献８】Ｓｈａｒｍａら、（１９９０）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、３３（１２）：３２１６〜２２
【非特許文献９】Ｋａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ、（２０１１）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５４（１５）：５２７１〜８２
【非特許文献１０】Ｌａｂｒｉｅら、「Ｔｈｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ｔｈｅ  ｍａｍｍａｒｙ  ｇｌａｎｄ  ａｎｄ  ｕｔｅｒｕｓ  ｉｎ  ａ  ｒｏｄｅｎｔ  ｍｏｄｅｌ：ｔｈｅ  ｆｕｔｕｒｅ  ｏｆ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ'ｓ  ｈｅａｌｔｈ？」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．２００３  １４４（１１）：４７００〜６
【非特許文献１１】Ｂｌｉｚｚａｒｄら、（２００５）Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．１５（１）：１０７〜１３
【非特許文献１２】Ｂｌｉｚｚａｒｄら、（２００５）Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．１５（６）：１６７５〜８１
【非特許文献１３】Ｂｌｉｚｚａｒｄら、（２００５）Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．１５（１７）：３９１２〜６
【非特許文献１４】Ｂｌｉｚｚａｒｄら、（２００５）Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．１５（２３）：５２１４〜８
【非特許文献１５】Ｇａｕｔｈｉｅｒら、（２００５）Ｊ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｎｈｉｂ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、２０（２）：１６５〜７７
【非特許文献１６】Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．８（９）：７９２〜８１２
【非特許文献１７】Ｂｉｓｋｏｂｉｎｇ，Ｄ．Ｍ．（２００７）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ａｇｉｎｇ  ２（３）：２９９〜３０３
【非特許文献１８】Ｇｅｎｎａｒｉら、（２００６）、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  １５（９）：１０９１〜１０３
【非特許文献１９】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、１９８５、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ
【非特許文献２０】Ｌｉｎｄｍｏら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １１９、６０５〜６１４、２００６
【非特許文献２１】Ｈａｙａｋａｗａら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １４  ６８４７〜６８５８、２００６
【非特許文献２２】Ｓｔｅｐｈｅｎｓら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、５（４）３５７〜３６５、２００５
【非特許文献２３】Ｈａｙａｋａｗａら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １４（２０）、６８４７〜６８５８（２００６）
【非特許文献２４】Ｆｏｌｋｅｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５１、５５２２〜５５３２、２００８
【非特許文献２５】Ｚｈｕら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６４（１２）：４３０９〜１８、２００４
【非特許文献２６】Ｍｅｕｉｌｌｅｔら、Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｓ．、１４：５１３〜２７、２００４
【非特許文献２７】Ｔａｂｅｌｌｉｎｉら、Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．、１２６（４）：５７４〜８２、２００４
【非特許文献２８】Ｖｌａｈｏｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．、Ｃｈｅｍ．、２６９（７）５２４１〜５２４８、１９９４
【非特許文献２９】Ｇｅｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６４：４８９３〜９９、２００４
【非特許文献３０】Ｉｈｌｅら、Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．、３（７）：７６３〜７２、２００４
【非特許文献３１】Ｈｏｒｔｏｂａｇｙｉ、Ｄｒｕｇｓ、５４（増刊４）：１〜７（１９９７）
【非特許文献３２】Ｍｉｎｏｔｔｉら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｙ．Ｒｅｖ．、５６：１８５〜２２９（２００４）
【非特許文献３３】Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１
【非特許文献３４】Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ、Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ、およびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８１）
【非特許文献３５】Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ、およびＪ．Ｊａｃｑｕｅｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３、２７２５（１９７７）
【非特許文献３６】Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２）
【非特許文献３７】Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、２６８ページ（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編、Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ、ＩＮ、１９７２）
【非特許文献３８】Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅｒｎｅｓｔ  Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．ＷｉｌｅｎおよびＬｅｗｉｓ  Ｎ．Ｍａｎｄａ（１９９４  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）
【非特許文献３９】Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｍｉｈａｌｙ  Ｎｏｇｒａｄｉ（１９９５  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．、ＮＹ、ＮＹ）
【非特許文献４０】Ｂｉｇｈｌｅｙら、１９９５、Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ、出典：Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第１３巻、ＳｗａｒｂｒｉｃｋおよびＢｏｙｌａｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ
【非特許文献４１】ｔｅｎ  ＨｏｅｖｅおよびＨ．Ｗｙｎｂｅｒｇ、１９８５、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５０：４５０８〜４５１４
【非特許文献４２】ＤａｌｅおよびＭｏｓｈｅｒ、１９７３、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９５：５１２
【非特許文献４３】ＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｖｉａ  Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ  Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ
【非特許文献４４】Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６（１）：１〜７９（１９７７年１月）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００４６】
したがって、エストロゲン受容体によって媒介または影響される医学的障害を治療するための新しい組合せおよび医薬組成物が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００４７】
以下に記載する実施形態はそれぞれ、組み合わせられる実施形態と相反しない、本明細書に記載の他のどの実施形態とも組み合わせることができる。表現「または薬学的に許容できるその塩」は、本明細書に記載のすべての化合物の記載に潜在的に含まれるが、しかし、本明細書における実施形態のいずれかの一態様では、化合物は、遊離塩基の形態である。
【００４８】
本明細書に記載の実施形態は、対象においてエストロゲン受容体によってモジュレート、媒介、または影響される障害を治療する方法であって、
【００４９】
【化１０】
2015003909.tif 000012
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に、ＯＨまたはＯＲ９であり、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦ）、天然もしくは天然に存在しないアミノ酸（ＯＣ（Ｏ）−もしくはＣ（Ｏ）Ｏ−（エステル）またはアミノ（−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−または−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（アミド結合）を介する）のいずれかを介して結合したもの）、Ｒ１０、−ＯＲ１０、または−ＳＲ１０から独立に選択され、
Ｒ１０は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、または
ポリエチレングリコール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、
−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＣ１）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ１）２、もしくは−Ｐ（ＲＣ１）（ＯＲＣ１）、または
酸素保護基に結合している酸素（投与されるとＯＨを生じる）、硫黄保護基に結合している硫黄（投与されるとＳＨまたはジスルフィドを生じる）、もしくは窒素保護基に結合している窒素（投与されると−ＮＨ−を生じる）であり、
ＲＣ１は、水素、ポリエチレングリコール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから独立に選択することができ、または２つのＲＣ１基が合わさって、置換もしくは非置換ヘテロ環を形成している］
である化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、もしくはＮ−オキシドを、
ｍＴＯＲ阻害薬、ＣＤＫ４／６阻害薬、ＰＩ３キナーゼ阻害薬、タキサン、代謝拮抗薬、および抗腫瘍抗生物質からなる群から選択される薬剤と組み合わせて対象に投与することを含む方法に関する。
【００５０】
本発明の方法の実施形態では、化合物は薬学的に許容できる塩の形態である。
【００５１】
本発明の方法の実施形態では、Ｒ１またはＲ２のどちらかまたは両方は、エステル、アミド、カーボネート、またはホスフェートである。
【００５２】
本発明の方法の実施形態では、化合物はプロドラッグの形態であり、さらにプロドラッグは、
【００５３】
【化１１−１】
2015003909.tif 000013
【００５４】
【化１１−２】
2015003909.tif 000014
【００５５】
【化１１−３】
2015003909.tif 000015
である。
【００５６】
本発明の方法の実施形態では、化合物は、化学構造：
【００５７】
【化１２】
2015003909.tif 000016
を有する、（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オールまたは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシドである。
【００５８】
本明細書に記載の実施形態は、対象においてエストロゲン受容体によってモジュレート、媒介、または影響される障害を治療する方法であって、化学構造：
【００５９】
【化１３】
2015003909.tif 000017
を有する、（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オールである化合物または薬学的に許容できるその塩を、
ｍＴＯＲ阻害薬、ＣＤＫ４／６阻害薬、ＰＩ３キナーゼ阻害薬、タキサン、代謝拮抗薬、および抗腫瘍抗生物質からなる群から選択される薬剤と組み合わせて対象に投与することを含む方法に関する。
【００６０】
本発明の方法の実施形態では、化合物は、ｍＴＯＲ阻害薬、ＣＤＫ４／６阻害薬、ＰＩ３キナーゼ阻害薬、タキサン、代謝拮抗薬、および抗腫瘍抗生物質からなる群から選択される薬剤と交互に投与する。
【００６１】
本明細書に記載の実施形態は、エストロゲン受容体によってモジュレート、媒介、または影響される障害を治療するための、
【００６２】
【化１４】
2015003909.tif 000018
である化合物
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に、ＯＨまたはＯＲ９であり、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦ）、天然もしくは天然に存在しないアミノ酸（ＯＣ（Ｏ）−もしくはＣ（Ｏ）Ｏ−（エステル）またはアミノ（−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−または−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（アミド結合）を介する）のいずれかを介して結合したもの）、Ｒ１０、−ＯＲ１０、または−ＳＲ１０から独立に選択され、
Ｒ１０は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、または
ポリエチレングリコール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、
−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＣ１）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ１）２、もしくは−Ｐ（ＲＣ１）（ＯＲＣ１）、または
酸素保護基に結合している酸素（投与されるとＯＨを生じる）、硫黄保護基に結合している硫黄（投与されるとＳＨまたはジスルフィドを生じる）、もしくは窒素保護基に結合している窒素（投与されると−ＮＨ−を生じる）であり、
ＲＣ１は、水素、ポリエチレングリコール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから独立に選択することができ、または２つのＲＣ１基が合わさって、置換もしくは非置換ヘテロ環を形成している］
または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、もしくはＮ−オキシドと、
ｍＴＯＲ阻害薬、ＣＤＫ４／６阻害薬、ＰＩ３キナーゼ阻害薬、タキサン、代謝拮抗薬、および抗腫瘍抗生物質からなる群から選択される薬剤と
の組合せに関する。
【００６３】
本発明の組合せの実施形態では、化合物は薬学的に許容できる塩の形態である。
【００６４】
本発明の組合せの実施形態では、化合物は、化学構造：
【００６５】
【化１５】
2015003909.tif 000019
を有する、（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オールまたは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシドである。
【００６６】
本明細書に記載の実施形態は、エストロゲン受容体によってモジュレート、媒介、または影響される障害を治療するための、化学構造：
【００６７】
【化１６】
2015003909.tif 000020
を有する、（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オールまたは薬学的に許容できるその塩と、
ｍＴＯＲ阻害薬、ＣＤＫ４／６阻害薬、ＰＩ３キナーゼ阻害薬、タキサン、代謝拮抗薬、および抗腫瘍抗生物質からなる群から選択される薬剤と
の組合せに関する。
【００６８】
本発明の方法および組合せの実施形態では、障害は、エストロゲン受容体によって媒介される。
【００６９】
本発明の方法および組合せの実施形態では、障害は乳がんである。
【００７０】
本発明の方法および組合せの実施形態では、乳がんは、局所、進行、または転移性のエストロゲンまたはプロゲステロン受容体陽性進行乳がんである。
【００７１】
本発明の方法および組合せの実施形態では、乳がんは、エストロゲンまたはプロゲステロン受容体陽性進行乳がんである。
【００７２】
本発明の方法および組合せの実施形態では、乳がんは、エストロゲンまたはプロゲステロン受容体陰性乳がんである。
【００７３】
本発明の方法および組合せの実施形態では、障害は、卵巣がん、子宮内膜がん、膣がん、子宮内膜症、肺がん、および気管支がんからなる群から選択される。
【００７４】
本発明の方法および組合せの実施形態では、障害は、卵巣がん、子宮内膜がん、膣がん、および子宮内膜症からなる群から選択される。
【００７５】
本発明の方法および組合せの実施形態では、障害は網膜芽細胞腫陽性乳がんである。
【００７６】
本発明の方法および組合せの実施形態では、障害は、網膜芽細胞腫陽性の子宮内膜がん、膣がん、および卵巣がん、肺がんおよび気管支がんからなる群から選択される。
【００７７】
本発明の方法および組合せの実施形態では、障害は、肺がんまたは気管支がんである。
【００７８】
本発明の方法および組合せの実施形態では、対象は患者である。
【００７９】
本発明の方法および組合せの実施形態では、薬剤はＣＤＫ４／６阻害薬である。
【００８０】
本発明の方法および組合せの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害薬は、ＰＤ−０３３２９９１、ＬＹ２８３５２１９、またはＬＥＥ０１１である。
【００８１】
本発明の方法および組合せの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害薬は、ＰＤ−０３３２９９１または薬学的に許容できるその塩である。
【００８２】
本発明の方法および組合せの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害薬はＰＤ−０３３２９９１である。
【００８３】
本発明の方法および組合せの実施形態では、薬剤はｍＴＯＲ阻害薬である。
【００８４】
本発明の方法および組合せの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害薬は、ラパマイシン、エベロリムス、テムシロリムス、ＡＰ２３５７３、ＡＺＤ８０５５、ＷＹＥ−３５４、ＷＹＥ−６００、ＷＹＥ−６８７、またはＰｐ１２１である。
【００８５】
本発明の方法および組合せの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害薬はエベロリムスである。
【００８６】
本発明の方法および組合せの実施形態では、薬剤はＰＩ３キナーゼ阻害薬である。
【００８７】
本発明の方法および組合せの実施形態では、ＰＩ３キナーゼ阻害薬は、ＢＫＭ−１２０、ＸＬ−１４７、ＲＧ−７３２１、ＣＨ−５１３２７９９、およびＢＡＹ−８０−６９４６である。
【００８８】
本発明の方法および組合せの実施形態では、ＰＩ３キナーゼ阻害薬は、ＢＫＭ−１２０である。
【００８９】
本発明の方法および組合せの実施形態では、薬剤はタキサンである。
【００９０】
本発明の方法および組合せの実施形態では、タキサンは、パクリタキセルまたはドセタキセルである。
【００９１】
本発明の方法および組合せの実施形態では、薬剤は代謝拮抗薬である。
【００９２】
本発明の方法の実施形態では、代謝拮抗薬は５−フルオロウラシルである。
【００９３】
本発明の方法および組合せの実施形態では、薬剤は抗腫瘍抗生物質である。
【００９４】
本発明の方法および組合せの実施形態では、抗腫瘍抗生物質はドキソルビシンである。
【００９５】
本明細書に記載の実施形態は、
【００９６】
【化１７】
2015003909.tif 000021
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に、ＯＨまたはＯＲ９であり、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦ）、天然もしくは天然に存在しないアミノ酸（ＯＣ（Ｏ）−もしくはＣ（Ｏ）Ｏ−（エステル）またはアミノ（−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−または−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（アミド結合）を介する）のいずれかを介して結合したもの）、Ｒ１０、−ＯＲ１０、または−ＳＲ１０から独立に選択され、
Ｒ１０は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、または
ポリエチレングリコール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、
−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＣ１）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ１）２、もしくは−Ｐ（ＲＣ１）（ＯＲＣ１）、または
酸素保護基に結合している酸素（投与されるとＯＨを生じる）、硫黄保護基に結合している硫黄（投与されるとＳＨまたはジスルフィドを生じる）、もしくは窒素保護基に結合している窒素（投与されると−ＮＨ−を生じる）であり、
ＲＣ１は、水素、ポリエチレングリコール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから独立に選択することができ、または２つのＲＣ１基が合わさって、置換もしくは非置換ヘテロ環を形成している］
である薬学的有効量の化合物または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、もしくはＮ−オキシドを、
ｍＴＯＲ阻害薬、ＣＤＫ４／６阻害薬、ＰＩ３キナーゼ阻害薬、タキサン、代謝拮抗薬、および抗腫瘍抗生物質からなる群から選択される薬剤と組み合わせたものと、
薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物に関する。
【００９７】
本発明の医薬組成物の実施形態では、化合物は薬学的に許容できる塩の形態である。
【００９８】
本発明の医薬組成物の実施形態では、Ｒ１またはＲ２は、エステル、アミド、カーボネート、またはホスフェートである。
【００９９】
本発明の医薬組成物の実施形態では、化合物はプロドラッグの形態であり、さらにプロドラッグは、
【０１００】
【化１８−１】
2015003909.tif 000022
【０１０１】
【化１８−２】
2015003909.tif 000023
である。
【０１０２】
本発明の医薬組成物の実施形態では、化合物は、化学構造：
【０１０３】
【化１９】
2015003909.tif 000024
を有する、（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オールまたは薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物、もしくはＮ−オキシドである。
【０１０４】
本明細書に記載の実施形態は、化学構造：
【０１０５】
【化２０】
2015003909.tif 000025
を有する、（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オールである化合物または薬学的に許容できるその塩を、
ｍＴＯＲ阻害薬、ＣＤＫ４／６阻害薬、ＰＩ３キナーゼ阻害薬、タキサン、代謝拮抗薬、および抗腫瘍抗生物質からなる群から選択される薬剤と組み合わせたものと、薬学的に許容できる担体とを含む本発明の医薬組成物に関する。
【０１０６】
本発明の医薬組成物の実施形態では、薬剤はＣＤＫ４／６阻害薬である。
【０１０７】
本発明の医薬組成物の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害薬は、ＰＤ−０３３２９９１、ＬＹ２８３５２１９、またはＬＥＥ０１１である。
【０１０８】
本発明の医薬組成物の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害薬は、ＰＤ−０３３２９９１または薬学的に許容できるその塩である。
【０１０９】
本発明の医薬組成物の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害薬はＰＤ−０３３２９９１である。
【０１１０】
本発明の医薬組成物の実施形態では、薬剤はｍＴＯＲ阻害薬である。
【０１１１】
本発明の医薬組成物の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害薬は、ラパマイシン、エベロリムス、テムシロリムス、ＡＰ２３５７３、ＡＺＤ８０５５、ＷＹＥ−３５４、ＷＹＥ−６００、ＷＹＥ−６８７、またはＰｐ１２１である。
【０１１２】
本発明の医薬組成物の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害薬はエベロリムスである。
【０１１３】
本発明の医薬組成物の実施形態では、薬剤はＰＩ３キナーゼ阻害薬である。
【０１１４】
本発明の医薬組成物の実施形態では、ＰＩ３キナーゼ阻害薬は、ＢＫＭ−１２０、ＸＬ−１４７、ＲＧ−７３２１、ＣＨ−５１３２７９９、およびＢＡＹ−８０−６９４６である。
【０１１５】
本発明の医薬組成物の実施形態では、ＰＩ３キナーゼ阻害薬はＢＫＭ−１２０である。
【０１１６】
本発明の医薬組成物の実施形態では、薬剤はタキサンである。
【０１１７】
本発明の医薬組成物の実施形態では、タキサンは、パクリタキセルまたはドセタキセルである。
【０１１８】
本発明の医薬組成物の実施形態では、薬剤は代謝拮抗薬である。
【０１１９】
本発明の医薬組成物の実施形態では、代謝拮抗薬は５−フルオロウラシルである。
【０１２０】
本発明の医薬組成物の実施形態では、薬剤は抗腫瘍抗生物質である。
【０１２１】
本発明の医薬組成物の実施形態では、抗腫瘍抗生物質はドキソルビシンである。
【０１２２】
本発明は、ＵＳ２０１３／０１７８４４５およびＷＯ２０１３／０９０９２１に記載の（Ｓ−Ｃ２およびＲ−Ｃ２ジアステレオ異性体の混合物、またその純粋なＳ−ジアステレオ異性体の形態の）特定のベンゾピランを、特定の薬剤、活性薬剤、抗がん薬、または化学療法薬と組み合わせ、または交互にした組合せによる、また一部の実施形態では、ある特定の改良された投薬量または製剤での、エストロゲン受容体によって媒介される、がんを含めた腫瘍の治療に関する。得ることのできる利益としては、指定の組合せを使用したときの有効性の増大および／またはより少ない用量が挙げられる。このように組み合わせ、または交互にすることが利益になる、がんを含めた腫瘍は、エストロゲン受容体によって媒介され、第二の薬剤にも反応する腫瘍である。ＵＳ２０１３／０１７８４４５およびＷＯ２０１３／０９０９２１に記載の化合物と組み合わせることのできる薬剤、活性薬剤、抗がん薬、または化学療法薬の具体例としては、エベロリムスなどのｍＴＯＲ阻害薬、またはＰＤ−０３３２９９１などのＣＤＫ４／６阻害薬、またはＢＫＭ−１２０などのＰＩ３キナーゼ阻害薬、またはタキサン、または５−フルオロウラシルなどの代謝拮抗薬、またはドキソルビシンなどの抗腫瘍抗生物質が挙げられる。一実施形態では、併用療法は、網膜芽細胞腫陽性乳がん、ならびに網膜芽細胞腫陽性の子宮内膜がん、膣がん、および卵巣がん、肺がんおよび気管支がんを治療するために、記載の抗エストロゲン化合物をＰＤ−０３３２９９１と組み合わせたものを含む。
【０１２３】
本明細書で使用する用語「本発明の組合せ」など（たとえば、「〜と組み合わせた」）とは、ＵＳ２０１３／０１７８４４５およびＷＯ２０１３／０９０９２１に記載の化合物の１種または複数を、薬剤、活性薬剤、抗がん薬、または化学療法薬と協奏的に使用することを指し、協奏的使用は、（ｉ）両方の活性薬剤を含む薬学的に許容できる製剤でも、または（ｉｉ）各活性薬を別個に提供し、同時、もしくは異なる時点であるが、併用療法の利益を最適にする方式で、協奏的に同時進行する形（すなわち、交互療法）のいずれかで投与される、別個の医薬製剤でもよい。たとえば、ある特定の活性薬は、錠剤、丸剤、または液体にするなど、通常経口投与され、他の活性薬は、静脈内注射、または他の全身、局所、非経口、経皮的経路、もしくは他の経路で通常投与してもよいことになる。
【０１２４】
薬剤、活性薬剤、抗がん薬、または化学療法薬と組み合わせ、または交互にすることのできる化合物は、ＵＳ２０１３／０１７８４４５およびＷＯ２０１３／０９０９２１に記載されており、以下にＯＰ−１０３８およびＯＰ−１０７４として示す。ＯＰ−１０３８の化学名は、３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オールである。ＯＰ−１０７４の化学名は、（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オールである。
【０１２５】
薬剤、活性薬剤、抗がん薬、または化学療法薬と組み合わせ、または交互にする活性化合物は、最適にはエストロゲン効果を実質的に伴わない抗エストロゲン化合物で治療可能な腫瘍を含めた、エストロゲン受容体によってモジュレートまたは影響される腫瘍を治療するために、所望であれば、場合により薬学的に許容できる組成物中の薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、またはＲ１および／もしくはＲ２で置換されている誘導体として提供することができる。
【０１２６】
【化２１】
2015003909.tif 000026
【０１２７】
ＯＰ−１０３８およびＯＰ−１０７４は、２つのキラル炭素を有し、したがって４種のジアステレオ異性体がある。Ｃ２位のキラル炭素は、ＯＰ−１０７４ではＳ配置（ＥＭ−６５２、すなわちアコルビフェンにおける同じ配置）になり、ＯＰ−１０３８ではＲとＳの混合物である。
【０１２８】
ＯＰ−１０３８、ＯＰ−１０７４、およびそのプロドラッグ（エステル、カーボネート、およびホスフェートを含める）、誘導体、ならびにこれらの塩は、特定の薬剤、活性薬剤、抗がん薬、または化学療法薬と組み合わせたとき、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、または両方の発現について陽性であり、特定の薬剤、活性薬剤、抗がん薬、または化学療法薬に対しても反応性である、局所進行または転移性乳がん（受容体陽性進行乳がん）の治療に特に有用である。代替実施形態では、組合せを、エストロゲンまたはプロゲステロン受容体陰性乳がんの治療に使用する。組合せは、以前に進行乳がんのためのホルモン療法を受けたことのない患者において、進行乳がんの初期治療として使用することができる。ＵＳ２０１３／０１７８４４５およびＷＯ２０１３／０９０９２１に記載の化合物と組み合わせることのできる活性薬剤の具体例としては、エベロリムスなどのｍＴＯＲ阻害薬、またはＰＤ−０３３２９９１などのＣＤＫ４／６阻害薬、またはＢＫＭ−１２０などのＰＩ３キナーゼ阻害薬、またはタキサン、または５−フルオロウラシルなどの代謝拮抗薬、またはドキソルビシンなどの抗腫瘍抗生物質が挙げられる。一実施形態では、併用療法は、網膜芽細胞腫陽性乳がん、ならびに網膜芽細胞腫陽性の子宮内膜がん、膣がん、および卵巣がん、肺がんおよび気管支がんを治療するために、ＵＳ２０１３／０１７８４４５およびＷＯ２０１３／０９０９２１に記載の化合物をＰＤ−０３３２９９１と組み合わせたものを含む。
【０１２９】
本発明において記載する組合せは、再発を防ぐための手術後のアジュバント療法としても有用である。そのような補助的使用では、多くの場合、手術ならびに随伴する化学療法および放射線療法を終わらせた後数年間、たとえば、５年間、または長ければ１０年間でさえも投与がなされる。一実施形態では、アジュバント併用療法は、網膜芽細胞腫陽性乳がん、ならびに網膜芽細胞腫陽性の子宮内膜がん、膣がん、および卵巣がん、肺がんおよび気管支がんを治療するために、ＵＳ２０１３／０１７８４４５およびＷＯ２０１３／０９０９２１に記載の化合物をＰＤ−０３３２９９１と組み合わせたものを含む。
【０１３０】
本発明において記載する組合せは、乳がんのリスクの高い女性における乳がんの予防にも有用であり、無期限を含めて、所望される任意の期間服用することができる。たとえば、乳がんの家族歴を有する、またはＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２遺伝子における突然変異または患者を乳がんに罹りやすくする他の遺伝子を有すると判定されたことのある患者、通常は女性は、乳房切除術または他の治療介入の代わりにこのような予防的治療の使用を選択することもできる。本明細書に記載の組合せは、乳房保存的手術を可能にし、かつ再発のリスクを低減するために、大きな腫瘍を外科的切除の前に縮小させるネオアジュバントとしても有用である。こうした組合せは、乳がんに加えて、卵巣がん、子宮内膜がん、膣がん、および子宮内膜症を含めた、女性生殖器系の他のがんおよび他の過成長疾患の治療においても有用である。組合せは、こうした生殖組織のほかに、エストロゲンまたはプロゲステロン受容体について陽性である肺がんの治療において有用である。こうしたがんが網膜芽細胞腫陽性であるとき、ＵＳ２０１３／０１７８４４５およびＷＯ２０１３／０９０９２１に記載の化合物のＰＤ−０３３２９９１との組合せが有益である。
【０１３１】
他の目的および利点は、続く詳細な説明について考察することで当業者に明らかとなろう。開示した発明のすべての変形形態および変更形態は、本発明の範囲内にあるとみなされる。
【図面の簡単な説明】
【０１３２】
【図１】Ｅ２によって刺激されるＭＣＦ−７乳房細胞増殖の阻害において、ＯＰ−１０７４が、ＣＤＫ４／６阻害薬ＰＤ−０３３２９９１の効力および有効性を増大させることを示すグラフである。抗エストロゲン薬ＯＰ−１０７４は、Ｅ２によって刺激される乳房細胞増殖のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの阻害において、ＰＤ−０３３２９９１の有効性および効力を増強する。ＭＣＦ−７細胞は、ホルモン除去培地において、１００ｐＭの１７β−エストラジオール（Ｅ２）の存在下、示した量の抗エストロゲン薬およびＰＤ−０３３２９９１で６〜７日間処理した。図１Ａには、漸増する量のＰＤ−０３３２９９１と組み合わせた媒体、１、１０または１００ｎＭのＯＰ−１０７４がＭＣＦ−７細胞増殖に与える効果をプロットしている。図１Ｂには、漸増する量のＯＰ−１０７４と組み合わせた媒体または１００ｎＭのＰＤ−０３３２９９１がＭＣＦ−７細胞増殖に与える効果をプロットしている。図１Ｃには、漸増する量のＰＤ−０３３２９９１と組み合わせた媒体、または３ｎＭのＯＰ−１０７４、タモキシフェン、もしくはフルベストラントがＭＣＦ−７細胞増殖に与える効果をプロットしている。増殖は、Ｃｙｑｕａｎｔ蛍光ＤＮＡ結合色素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）を使用して測定した。結果は、代表的な単一実験からのものとし、３通りの処理の、Ｅ２に対する誘発百分率平均値として報告しており、誤差バーは、ＳＥＭを表す。
【図２】Ｅ２によって刺激されるＭＣＦ−７乳房細胞増殖の阻害において、ＯＰ−１０７４が、ｍＴＯＲ阻害薬エベロリムスの効力を増大させることを示すグラフである。抗エストロゲン薬ＯＰ−１０７４は、Ｅ２によって刺激される乳房細胞増殖のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの阻害において、ｍＴＯＲ阻害薬エベロリムスの有効性および効力を増強する。ＭＣＦ−７細胞は、ホルモン除去培地において、１００ｐＭの１７β−エストラジオール（Ｅ２）の存在下、示した量のＯＰ−１０７４およびエベロリムスで６日間処理した。図２Ａには、漸増する量のエベロリムスと組み合わせた媒体、１、１０または１００ｎＭのＯＰ−１０７４がＭＣＦ−７細胞増殖に与える効果をプロットしている。図２Ｂには、漸増する量のＯＰ−１０７４と組み合わせた媒体、１ｎＭまたは１０ｎＭのエベロリムスがＭＣＦ−７細胞増殖に与える効果をプロットしている。図２Ｃには、漸増する量のエベロリムスと組み合わせた媒体、または３ｎＭのＯＰ−１０７４、タモキシフェン、もしくはフルベストラントがＭＣＦ−７細胞増殖に与える効果をプロットしている。増殖は、図１にあるとおりに測定し、結果は、代表的な単一実験からのものとし、３通りの処理の、Ｅ２に対する誘発百分率平均値として報告しており、誤差バーは、ＳＥＭを表す。
【図３】Ｅ２によって刺激されるＭＣＦ−７乳房細胞増殖の阻害において、ＯＰ−１０７４が、汎用ＰＩ３Ｋ阻害薬ＢＫＭ−１２０の効力を増大させることを示すグラフである。抗エストロゲン薬ＯＰ−１０７４は、Ｅ２によって刺激される乳房細胞増殖のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの阻害において、ＰＩ３Ｋ阻害薬ＢＫＭ−１２０の有効性および効力を増強する。ＭＣＦ−７細胞は、ホルモン除去培地において、１００ｐＭの１７β−エストラジオール（Ｅ２）の存在下、示した量のＯＰ−１０７４およびＢＫＭ−１２０で７日間処理した。図３Ａには、漸増する量のＢＫＭ−１２０と組み合わせた媒体、１、１０または１００ｎＭのＯＰ−１０７４がＭＣＦ−７細胞増殖に与える効果をプロットしている。図３Ｂには、漸増する量のＯＰ−１０７４と組み合わせた媒体、３２ｎＭまたは１００ｎＭのＢＫＭ−１２０がＭＣＦ−７細胞増殖に与える効果をプロットしている。増殖は、図１にあるとおりに測定し、結果は、代表的な単一実験からのものとし、３通りの処理の、Ｅ２に対する誘発百分率平均値として報告しており、誤差バーは、ＳＥＭを表す。
【図４】Ｅ２によって刺激されるＭＣＦ−７乳房細胞増殖の阻害において、ＯＰ−１０７４が、５−フルオロウラシルの効力を増大させることを示すグラフである。抗エストロゲン薬ＯＰ−１０７４は、Ｅ２によって刺激される乳房細胞増殖のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの阻害において、チミジル酸合成酵素阻害薬５−フルオロウラシルの有効性および効力を増強する。ＭＣＦ−７細胞は、ホルモン除去培地において、１００ｐＭの１７β−エストラジオール（Ｅ２）の存在下、示した量のＯＰ−１０７４および５−フルオロウラシルで６日間処理した。漸増する量の５−フルオロウラシルと組み合わせた媒体、１、１０または１００ｎＭのＯＰ−１０７４がＭＣＦ−７細胞増殖に与える効果をプロットしている。増殖は、図１にあるとおりに測定し、結果は、代表的な単一実験からのものとし、３通りの処理の、Ｅ２に対する誘発百分率平均値として報告しており、誤差バーは、ＳＥＭを表す。
【図５】Ｅ２によって刺激されるＭＣＦ−７乳房細胞増殖の阻害において、ＯＰ−１０７４が、タキサンの効力を増大させることを示すグラフである。抗エストロゲン薬ＯＰ−１０７４は、Ｅ２によって刺激される乳房細胞増殖のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの阻害において、パクリタキセルおよびドセタキセルの有効性および効力を増強する。ＭＣＦ−７細胞は、ホルモン除去培地において、１００ｐＭの１７β−エストラジオール（Ｅ２）の存在下、示した量のＯＰ−１０７４およびタキサンで６日間処理した。図５Ａには、漸増する量のパクリタキセルと組み合わせた媒体、１、１０または１００ｎＭのＯＰ−１０７４がＭＣＦ−７細胞増殖に与える効果をプロットしている。図５Ｂには、漸増する量のドセタキセルと組み合わせた媒体、１、１０または１００ｎＭのＯＰ−１０７４がＭＣＦ−７細胞増殖に与える効果をプロットしている。増殖は、図１にあるとおりに測定し、結果は、代表的な単一実験からのものとし、３通りの処理の、Ｅ２に対する誘発百分率平均値として報告しており、誤差バーは、ＳＥＭを表す。
【図６】Ｅ２によって刺激されるＭＣＦ−７乳房細胞増殖の阻害において、ＯＰ−１０７４が、アントラサイクリンドキソルビシンの効力を増大させることを示すグラフである。抗エストロゲン薬ＯＰ−１０７４は、Ｅ２によって刺激される乳房細胞増殖のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの阻害において、アントラサイクリンドキソルビシンの有効性および効力を増強する。ＭＣＦ−７細胞は、ホルモン除去培地において、１００ｐＭの１７β−エストラジオール（Ｅ２）の存在下、示した量のＯＰ−１０７４およびドキソルビシンで７日間処理した。漸増する量のドキソルビシンと組み合わせた媒体、１、１０または１００ｎＭのＯＰ−１０７４がＭＣＦ−７細胞増殖に与える効果をプロットしている。増殖は、図１にあるとおりに測定し、結果は、代表的な単一実験からのものとし、３通りの処理の、Ｅ２に対する誘発百分率平均値として報告しており、誤差バーは、ＳＥＭを表す。
【発明を実施するための形態】
【０１３３】
本発明は、ＵＳ２０１３／０１７８４４５およびＷＯ２０１３／０９０９２１に記載の（Ｓ−Ｃ２およびＲ−Ｃ２ジアステレオ異性体の混合物、またその純粋なＳ−ジアステレオ異性体の形態の）特定のベンゾピランを、特定の薬剤、活性薬剤、抗がん薬、または化学療法薬と組み合わせ、または交互にした組合せによる、また一部の実施形態では、ある特定の改良された投薬量または製剤での、エストロゲン受容体によって媒介される、がんを含めた腫瘍の治療に関する。得ることのできる利益としては、指定の組合せを使用したときの有効性の増大および／またはより少ない用量が挙げられる。このように組み合わせ、または交互にすることが利益になるがんは、エストロゲン受容体によって媒介され、第二の薬剤にも反応するがんである。ＵＳ２０１３／０１７８４４５およびＷＯ２０１３／０９０９２１に記載の化合物と組み合わせることのできる薬剤、活性薬剤、抗がん薬、または化学療法薬の具体例としては、エベロリムスなどのｍＴＯＲ阻害薬、またはＰＤ−０３３２９９１などのＣＤＫ４／６阻害薬、またはＢＫＭ−１２０などのＰＩ３キナーゼ阻害薬、またはタキサン、または５−フルオロウラシルなどの代謝拮抗薬、またはドキソルビシンなどの抗腫瘍抗生物質が挙げられる。一実施形態では、併用療法は、網膜芽細胞腫陽性乳がん、ならびに網膜芽細胞腫陽性の子宮内膜がん、膣がん、および卵巣がん、肺がんおよび気管支がんを治療するために、記載の抗エストロゲン化合物をＰＤ−０３３２９９１と組み合わせたものを含む。
【０１３４】
特定の薬剤、活性薬剤、抗がん薬、または化学療法薬と組み合わせて、または交互に提供される化合物は、実質的にエストロゲン効果を伴わない抗エストロゲン化合物で治療可能な障害を含めた、エストロゲン受容体によって媒介、モジュレート、または影響される障害を治療するために、所望であれば、薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、またはＲ１および／もしくはＲ２で置換されている誘導体、または薬学的に許容できる組成物として提供することができる。
【０１３５】
【化２２】
2015003909.tif 000027
［式中、Ｒ１およびＲ２は、独立に、ＯＨまたはＯＲ９であり、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＦ）、天然もしくは天然に存在しないアミノ酸（ＯＣ（Ｏ）−もしくはＣ（Ｏ）Ｏ−（エステル）またはアミノ（−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−または−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（アミド結合）を介する）のいずれかを介して結合したもの）、Ｒ１０、−ＯＲ１０、または−ＳＲ１０から独立に選択され、
Ｒ１０は、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＣ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＣ１）２、または
ポリエチレングリコール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール、
−Ｓ（＝Ｏ）２ＲＣ１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＲＣ１、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）２ＯＲＣ１、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＣ１）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＲＣ１）２、もしくは−Ｐ（ＲＣ１）（ＯＲＣ１）、または
酸素保護基に結合している酸素（投与されるとＯＨを生じる）、硫黄保護基に結合している硫黄（投与されるとＳＨまたはジスルフィドを生じる）、もしくは窒素保護基に結合している窒素（投与されると−ＮＨ−を生じる）であり、
ＲＣ１は、水素、ポリエチレングリコール、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールから独立に選択することができ、または２つのＲＣ１基が合わさって、置換もしくは非置換ヘテロ環を形成している］。
【０１３６】
ある特定の実施形態では、Ｒ１もしくはＲ２のどちらかまたは両方が、エステル、アミド、カーボネート、またはホスフェートである。
【０１３７】
特定の薬剤、活性薬剤、抗がん薬、または化学療法薬と組み合わせ、または交互にすることのできる、記載する化合物のプロドラッグの具体例は、以下のとおりである。
【０１３８】
【化２３−１】
2015003909.tif 000028
【０１３９】
【化２３−２】
2015003909.tif 000029
【０１４０】
代謝により切断される有用なプロドラッグ基の例として、アセチル、メトキシカルボニル、ベンゾイル、メトキシメチル、およびトリメチルシリル基が挙げられる。
【０１４１】
ＵＳ２０１３／０１７８４４５およびＷＯ２０１３／０９０９２１に記載のＯＰ−１０３８、ＯＰ−１０７４、およびそのプロドラッグ（エステル、カーボネート、およびホスフェートを含める）、誘導体、ならびにこれらの塩の組合せは、特定の薬剤、活性薬剤、抗がん薬、または化学療法薬と組み合わせたとき、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、または両方の発現について陽性である局所進行または転移性乳がん（受容体陽性進行乳がん）の治療に特に有用である。代替実施形態では、この組合せを、エストロゲンまたはプロゲステロン受容体陰性乳がんの治療に使用する。本発明の化合物と組み合わせることのできる活性薬剤の具体例としては、エベロリムスなどのｍＴＯＲ阻害薬、またはＰＤ−０３３２９９１などのＣＤＫ４／６阻害薬、またはＢＫＭ−１２０などのＰＩ３キナーゼ阻害薬、またはタキサン、または５−フルオロウラシルなどの代謝拮抗薬、またはドキソルビシンなどの抗腫瘍抗生物質が挙げられる。
【０１４２】
一実施形態では、ＵＳ２０１３／０１７８４４５およびＷＯ２０１３／０９０９２１に記載の化合物は、ＣＤＫ４／６阻害薬、たとえば、ＰＤ−０３３２９９１と組み合わせることができる。別の実施形態では、ＯＰ−１０７４をＰＤ−０３３２９９１と組み合わせる。
【０１４３】
一実施形態では、ＵＳ２０１３／０１７８４４５およびＷＯ２０１３／０９０９２１に記載の化合物は、ｍＴＯＲ阻害薬、たとえば、エベロリムスと組み合わせることができる。別の実施形態では、ＯＰ−１０７４をエベロリムスと組み合わせる。
【０１４４】
一実施形態では、ＵＳ２０１３／０１７８４４５およびＷＯ２０１３／０９０９２１に記載の化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害薬、たとえば、ＢＫＭ−１２０と組み合わせることができる。別の実施形態では、ＯＰ−１０７４をＢＫＭ−１２０と組み合わせる。
【０１４５】
一実施形態では、ＵＳ２０１３／０１７８４４５およびＷＯ２０１３／０９０９２１に記載の化合物は、タキサン、たとえば、パクリタキセルまたはドセタキセルと組み合わせることができる。別の実施形態では、ＯＰ−１０７４をパクリタキセルまたはドセタキセルと組み合わせる。
【０１４６】
一実施形態では、ＵＳ２０１３／０１７８４４５およびＷＯ２０１３／０９０９２１に記載の化合物は、代謝拮抗薬、たとえば、５−フルオロウラシルと組み合わせることができる。別の実施形態では、ＯＰ−１０７４を５−フルオロウラシルと組み合わせる。
【０１４７】
一実施形態では、ＵＳ２０１３／０１７８４４５およびＷＯ２０１３／０９０９２１に記載の化合物は、抗腫瘍抗生物質、たとえば、ドキソルビシンと組み合わせることができる。別の実施形態では、ＯＰ−１０７４をドキソルビシンと組み合わせる。
【０１４８】
ＵＳ２０１３／０１７８４４５およびＷＯ２０１３／０９０９２１に記載の化合物を特定の薬剤、活性薬剤、抗がん薬、または化学療法薬と組み合わせ、または交互にした組合せの、組成物について記載する。組成物は、患者、通常はヒトへの経口送達に適する医薬組成物にして投与することができる。別法として、化合物は、たとえば、分解性ポリマーを使用する、またはナノもしくはマイクロ粒子、リポソーム、層状錠剤、または送達を遅くする他の構造上の枠組みを用いる、いずれかの制御送達方法を含めて、局所、経皮（パッチによるものを含める）、静脈内、非経口、口内、皮下、または他の所望の送達経路に適する担体に含めて送達することもできる。
【０１４９】
組成物は、活性薬の塩の形態にすることができる。組成物は、薬学的に許容できる塩、たとえば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、ｐａｒａ−トルエンスルホン酸塩などを含めた薬学的に許容できる酸付加塩として投与することができる。
【０１５０】
組成物は、動物、通常は哺乳動物、最も典型的にはヒトにおいて、エストロゲン受容体によってモジュレートされる障害を治療または予防するのに使用する。
【０１５１】
組合せは、補助的療法として使用することもできる。たとえば、治療有効量の化合物を、特に、エストロゲン受容体陽性乳がん用、一部の実施形態では、エストロゲン受容体陰性乳がん用の別の抗がん薬と組み合わせて使用することができる。
【０１５２】
本発明の実施形態の別の態様では、複数の治療計画のうちの１つを選択することと、週単位、月単位、または四半期毎の期間経過後に、患者に供給される投薬量を設定することとを含む、１日１回経口投与がなされる治療計画の組合せによる患者の治療方法が提供される。本発明の一部の実施形態は、組合せ治療計画の選択および／または治療計画の経時的な投薬量の変更もしくは投薬量の設定を容易にするものである。本発明の化合物の、他の活性薬、詳細には他の薬剤、活性薬剤、抗がん薬、または化学療法活性薬との組合せは、マルチピル、コンボピル、またはポリピルなどの単一の定用量組合せ丸剤にして行うことができる。ポリピルは、複数の活性医薬品成分を組み合わせる、丸剤形態（すなわち、錠剤またはカプセル剤）の薬物製品である医薬品である。一実施形態では、ポリピルは、疾患の治療または予防を目的とする定用量組合せ（ＦＤＣ）薬物製品として製造されるものである。ポリピルによって、服用する必要のある（一般に経口投与される）錠剤またはカプセル剤の数を減らすことができ、ひいては医薬の取扱および投与が容易になりうるだけでなく、患者の丸剤負担が軽減される。時に（特に、大量生産されるポリピル、すなわちＦＤＣの場合では）、所与のポリピル中の複数の薬物がすべて、所与の薬物／投薬量の組合せが相応しい可能性がある者の単一の基礎状態（または関連した状態の集まり）を目的とするものであってもよい。指摘した定用量型のポリピルに加えて、ポリピルは、調剤と呼ばれる過程を経て、特定の患者向けに注文製作することもできる。
【０１５３】
代替実施形態では、本発明はまた、医薬品の特化された組合せを単一の治療計画に一体化するより、医師または他の医療提供者が、複数の治療計画において、組合せまたは交互用量包装（１日１回、１日１回より多く、隔日、３日毎、週２回、週１回、１週間おき、１か月おきなど）で医薬品を送達して、医学的療法への遵守を高めることのできるプロトコールに関する。
【０１５４】
本発明は、複数の丸剤を、患者のがん、特に乳がん、ならびに本発明の化合物が利益になるはずの、エストロゲンに媒介される他の疾患および関連した健康問題を治療する際に、週単位、月単位、四半期毎、またはより長い期間にわたって使用される、上述の組合せ治療に対応する組合せ用量包装またはポリピルに組み込むプロトコールを提供する。
【０１５５】
本発明は、一定期間（たとえば、週、月、四半期、またはより長期）にわたって組合せ用量を提供し、その期間にわたって、医師に、患者の状態に基づき投薬量を設定（各有効治療成分の投薬量を調節）させることにより、患者の服薬遵守をさらに大きく高めることができる。必要なら、組合せ治療パックは、１日１回より多い回数での治療用の代替投薬量を提供するものでもよい。
【０１５６】
本明細書において提供する範囲内の追加の実施形態は、本明細書における他の箇所および実施例において、非限定的に記載する。そうした実施例は、例示する目的のものにすぎず、限定すると解釈されることは一切ないと理解されたい。
【０１５７】
医薬組成物
本明細書で使用する用語「本発明の組合せ」などとは、ＵＳ２０１３／０１７８４４５およびＷＯ２０１３／０９０９２１に記載の化合物の１種または複数を、薬剤、活性薬剤、抗がん薬、または化学療法薬と協奏的に使用することを指し、協奏的使用は、（ｉ）両方の活性薬剤を含む薬学的に許容できる製剤でも、または（ｉｉ）各活性薬を別個に提供し、同時、もしくは異なる時点であるが、併用療法の利益を最適にする方式で、協奏的に同時進行する形（すなわち、交互療法）のいずれかで投与される、別個の医薬製剤でもよい。たとえば、ある特定の活性薬は、錠剤、丸剤、または液体にするなど、通常経口投与され、他の活性薬は、静脈内注射、または他の全身、局所、非経口、経皮的経路、もしくは他の経路で通常投与してもよいことになる。したがって、「医薬組成物」は、担体、投薬量、投薬スケジュール設定、ドラッグホリデーの可能性、ならびに物理的性質、利便性、有効性、毒性、および投薬計画における他の全般的な違いとの適合性に従って、活性薬剤がいかに最もよく投与されるかに基づき、活性薬剤のうちの１種または薬剤の組合せのいずれかを含有する場合がある。
【０１５８】
一態様では、本発明は、薬学的有効量のＵＳ２０１３／０１７８４４５およびＷＯ２０１３／０９０９２１に記載の化合物を、特定の薬剤、活性薬剤、抗がん薬、または化学療法薬と組み合わせたものと、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。組成物の投与量は、治療する状態、選択した投与経路、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重症度などを含めた関連状況に照らして、通常は医師が決定する。
【０１５９】
本明細書で提供する医薬組成物は、経口、局所、非経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含めた様々な経路によって、そのような投与に適する医薬担体を用いて投与することができる。一実施形態では、化合物を制御放出製剤にして投与する。
【０１６０】
経口投与用の組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁液またはバルク粉末の形態をとることができる。通常、組成物は、正確な投薬を容易にするために単位剤形の体裁である。用語「単位剤形」とは、ヒト対象および他の哺乳動物のための単位式投薬量として適する、各単位が、適切な医薬品賦形剤と共同して所望の治療効果を生じるように算出された予め決められた量の活性材料を含有する、物理的に別個の単位を指す。典型的な単位剤形としては、予め充填され、予め計量された、液体組成物のアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合では、丸剤、錠剤、カプセル剤などが挙げられる。このような組成物において、化合物は、普通、少量の構成成分であり（非限定的な例として、約０．１〜約５０重量％、または好ましくは約１〜約４０重量％）、残りは、種々の媒体または担体、および所望の投薬形態にするのに役立つ加工助剤である。
【０１６１】
組成物は、複数の治療計画のうちの１つを選択することと、週単位、月単位、または四半期毎の期間経過後に、患者に供給される投薬量を設定することとを含む、１日１回の経口投与がなされる治療計画の組合せによる患者の治療に使用することができる。本発明の一部の実施形態は、組合せ治療計画の選択および／または治療計画の経時的な投薬量の変更もしくは投薬量の設定を容易にするものである。本発明の化合物の、他の活性薬、詳細には他の化学療法活性薬との組合せは、マルチピル、コンボピル、またはポリピルなどの単一の定用量組合せ丸剤にして行うことができる。ポリピルは、複数の活性医薬品成分を組み合わせる、丸剤形態（すなわち、錠剤またはカプセル剤）の薬物製品である医薬品である。一実施形態では、ポリピルは、疾患の治療または予防を目的とする定用量組合せ（ＦＤＣ）薬物製品として製造されるものである。ポリピルによって、服用する必要のある（一般に経口投与される）錠剤またはカプセル剤の数を減らすことができ、ひいては医薬の取扱および投与が容易になりうるだけでなく、患者の丸剤負担が軽減される。時に（特に、大量生産されるポリピル、すなわちＦＤＣの場合では）、所与のポリピル中の複数の薬物がすべて、所与の薬物／投薬量の組合せが相応しい可能性がある者の単一の基礎状態（または関連した状態の集まり）を目的とするものであってもよい。指摘した定用量型のポリピルに加えて、ポリピルは、調剤と呼ばれる過程を経て、特定の患者向けに注文製作することもできる。
【０１６２】
加えて、本発明はまた、医薬品の特化された組合せを単一の治療計画に一体化するより、医師または他の医療提供者が、複数の治療計画において、組合せプロトコール（１日１回、１日１回より多く、隔日、３日毎、週２回、週１回、１週間おき、１か月おきなど）で医薬品を送達して、医学的療法への遵守を高めることのできるプロトコールに関する。
【０１６３】
本発明は、複数の丸剤を、患者のがん、特に乳がん、ならびに本発明の化合物が利益になるはずの、エストロゲンに媒介される他の疾患を治療する際に、週単位、月単位、四半期毎、またはより長い期間にわたって使用される、上述の組合せ治療に対応する組合せプロトコールまたはポリピルに組み込むプロトコールを提供する。
【０１６４】
本発明は、一定期間（たとえば、週、月、四半期、またはより長期）にわたって組合せ用量を提供し、その期間にわたって、医師に、患者の状態に基づき投薬量を設定（各有効治療成分の投薬量を調節）させることにより、患者の服薬遵守をさらに大きく高めることができる。必要なら、組合せ治療は、１日１回より多い回数での治療用の代替投薬量を提供するものでもよい。
【０１６５】
経口投与に適する液体形態は、緩衝剤を加えた適切な水性または非水性媒体、懸濁化剤および分配剤、着色剤、着香剤などを含んでよい。固体形態は、たとえば、次の成分、すなわち、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、もしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンやラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、もしくはコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースやサッカリンなどの甘味剤；またはハッカ、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香料などの着香剤のいずれか、または同様の性質の化合物を含んでよい。
【０１６６】
注射用組成物は通常、注射用滅菌食塩水もしくはリン酸緩衝溶液または当分野で知られている他の注射用担体をベースとする。
【０１６７】
経皮組成物は通常、（１種または複数の）活性成分を、たとえば、約０．０１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約１０重量％、より好ましくは約０．５〜約１５重量％の範囲の量で含有する局所用軟膏剤またはクリーム剤として製剤される。軟膏剤として製剤するとき、活性成分は通常、適切な送達ポリマー組成物、またはパラフィン系もしくは水混和性軟膏基剤のいずれかと組み合わせる。別法として、活性成分を、たとえば、水中油型クリーム基剤を用いてクリーム剤に製剤することもできる。このような経皮製剤は、当分野でよく知られており、一般に、活性成分または製剤の安定性の皮膚浸透を高めるための追加の成分を含む。こうした既知の経皮製剤および成分すべてが、本明細書において提供する範囲内に含まれる。
【０１６８】
本明細書で提供する組成物は、経皮的デバイスによって投与することができる。経皮投与は、レザバーもしくは多孔質膜型または各種固体マトリックスのいずれかのパッチを使用して実現することができる。
【０１６９】
経口投与、注射、または局所投与可能な組成物の上述の構成成分は、代表的なものにすぎない。他の材料ならびに加工技術などは、参照により本明細書に援用されるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、１９８５、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａの第８部に記載されている。
【０１７０】
本発明の組成物は、持続放出形態にして、または持続放出薬物送達系から投与することもできる。代表的な持続放出性材料についての記述は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて見ることができる。
【０１７１】
ある特定の実施形態では、製剤は水を含む。別の実施形態では、製剤はシクロデキストリン誘導体を含む。ある特定の実施形態では、製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリンを含む。より詳細な実施形態では、製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリン（水中１０〜５０％）を含む。
【０１７２】
本発明は、本発明の組成物の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩も包含する。薬学的に許容できる塩の調製に使用される酸は、非毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含んだ塩、たとえば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、ｐａｒａ−トルエンスルホン酸塩などを形成する酸である。
【０１７３】
医学的療法における化合物の使用
ＵＳ２０１３／０１７８４４５およびＷＯ２０１３／０９０９２１に記載のＯＰ−１０３８、ＯＰ−１０７４、およびそのプロドラッグ（エステル、カーボネート、およびホスフェートを含める）、誘導体、ならびにこれらの塩の、特定の薬剤、活性薬剤、抗がん薬、または化学療法薬との組合せは、エストロゲン受容体によってモジュレート、媒介、または影響される障害の治療に有用である。
【０１７４】
一実施形態では、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、または両方の発現について陽性である局所、進行、または転移性乳がん（受容体陽性進行乳がん）の治療に本発明の組合せを使用することができる。代替実施形態では、エストロゲンまたはプロゲステロン受容体陰性乳がんの治療に組合せを使用する。組合せは、以前に進行乳がんのためのホルモン療法を受けたことのない患者において、以下に記載するもしくはそうでなく当業者に知られている他の１種もしくは複数の抗がん薬と組み合わせた形で、進行乳がんの初期治療として使用することができる。化合物は、単独で、または別の抗がん薬、たとえば、エベロリムスなどのｍＴＯＲ阻害薬またはＰＤ−０３３２９９１などのＣＤＫ４／６阻害薬といった標的療法と組み合わせた形で、以前のホルモン療法が効かなくなった後の治療のための第二選択治療にも有用である。
【０１７５】
本発明の組合せは、化学療法、放射線、または手術の後またはその代わりの補助療法としても有用である。このような補助的使用は、多くの場合、化学療法または他の療法を終わらせた後数年間、おそらくは５年間の使用になるが、最適なように、さらに何年間か継続してもよい。
【０１７６】
本発明の組合せは、リスクの高い女性における乳がんの予防にも有用であり、無期限を含めて、所望される任意の期間服用することができる。たとえば、乳がんの家族歴を有する、またはＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２遺伝子における突然変異または患者を乳がんに罹りやすくする他の遺伝子を有すると判定されたことのある患者、通常は女性は、乳房切除術または他の治療介入の代わりにこのような予防的治療の使用を選択することもできる。本明細書に記載の組合せは、乳房保存的手術を可能にし、かつ再発のリスクを低減するために、大きな腫瘍を外科的切除の前に縮小させるネオアジュバントとしても有用である。こうした組合せは、乳がんに加えて、卵巣がん、子宮内膜がん、膣がん、および子宮内膜症を含めた、女性生殖器系の他のがんおよび他の過成長疾患の治療においても有用である。組合せは、こうした生殖組織のほかに、エストロゲンまたはプロゲステロン受容体について陽性である肺がんの治療において有用である。
【０１７７】
本組合せは、その状態がエストロゲン受容体によってモジュレートされる哺乳動物、特にヒトにおいて状態を治療するための治療薬または予防薬として使用する。
【０１７８】
本明細書に記載の組合せは、局所進行または転移性乳がんの治療、手術後の再発または初期乳がんの予防、およびリスクの高い女性における乳がんの予防に有用である。こうした組合せは、子宮内膜がんおよび卵巣がんを含めた、生殖器系のすべてのエストロゲン依存性がんの治療に有用である。こうした組合せは、エストロゲン受容体を発現させる肺がんおよび気管支がんの治療における潜在的使用を有する。
【０１７９】
ＵＳ２０１３／０１７８４４５およびＷＯ２０１３／０９０９２１に記載の化合物と組み合わせることのできる活性薬剤の具体例としては、エベロリムスなどのｍＴＯＲ阻害薬、またはパルボシクリブ（ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ）（ＰＤ−０３３２９９１）などのＣＤＫ４／６阻害薬、またはＢＫＭ−１２０などのＰＩ３キナーゼ阻害薬、またはタキサン、または５−フルオロウラシルなどの代謝拮抗薬、またはドキソルビシンなどの抗腫瘍抗生物質が挙げられる。こうした組合せについて、以下でより詳細に述べる。
【０１８０】
ＣＤＫ４／６併用療法
がん治療用のＣＤＫ４／６阻害薬は、現在は診療所にある。例としては、ＰＤ−０３３２９９１（パルボシクリブ、Ｐｆｉｚｅｒ）、ＬＹ２８３５２１９（Ｌｉｌｌｙ）、およびＬＥＥ０１１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が挙げられる。細胞周期調節におけるＣＤＫ４／６の正常な機能は、網膜芽細胞腫タンパク質のセリン７８０および７９５におけるリン酸化を介する。網膜芽細胞腫陽性であるがんが、ＣＤＫ４／６阻害薬のターゲットである。
【０１８１】
ＰＤ−０３３２９９１（パルボシクリブ、Ｐｆｉｚｅｒ）、すなわち、６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンまたは６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−｛［５−（１−ピペラジニル）−２−ピリジニル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンは、Ｂａｒｖｉａｎら（ＷＯ２００３／０６２２３６）において最初に記載され、合成された。その使用、特定の塩、および合成方法のこれ以上の開示は、たとえば、ＷＯ２００５／００５４２６、ＷＯ２００８／０３２１５７、ＵＳ６，９３６，６１２、ＵＳ７，２０８，４８９、ＵＳ７，４５６，１６８、ＵＳ７，８６３，２７８、ＵＳ７，３４５，１７１、およびＵＳ７，７８１，５８３で見ることができる。
【０１８２】
ＰＤ−０３３２９９１は、現在、後期転移性乳がん、脂肪肉腫、非小細胞肺がん、肝臓がん、卵巣がん、神経膠芽腫、抗療性固形腫瘍、多発性骨髄腫、およびマントル細胞リンパ腫を含めた数多くの腫瘍タイプにおいて評価がなされている。このようながんは、細胞周期調節におけるＣＤＫ４／６の正常機能が、網膜芽細胞腫タンパク質のセリン７８０および７９５のリン酸化を介するものであるので、一般に網膜芽細胞腫陽性と分類される。現在、ＰＤ−０３３２９９１は、毎２８日周期の１日目〜２１日目に１日１回１２５ｍｇで経口的に服用され、続いて７日間治療が休止される。
【０１８３】
ＰＤ−０３３２９９１は、第一期転移性乳がんについてのレトロゾールプラス偽薬との比較試験において、アロマターゼ阻害薬レトロゾールと組み合わせて評価がなされている。２０１２年１２月に報告された予備的な結果は、進行のない生存において、組合せが、レトロゾール単独より実質的に優れていることを示唆している。
【０１８４】
ＯＰ−１０３８およびＯＰ−１０７４を始めとする本発明の化合物の組合せが利益となるがんには、進行または転移性乳がん、手術後の再発または初期乳がんの予防、およびリスクの高い女性における乳がんの予防が含まれる。他のがんとしては、子宮内膜がんおよび卵巣がんを始めとする生殖器系の網膜芽細胞腫陽性エストロゲン依存性がん、ならびにエストロゲン受容体を発現させる、網膜芽細胞腫陽性の肺がんおよび気管支がんが挙げられる。
【０１８５】
適切な場合、本発明による組合せの一環としてのＰＤ−０３３２９９１の投与量は、約１．２５ｍｇ〜約２５０ｍｇから選択される量となり、適切な場合、その量は約２ｍｇ〜約１５０ｍｇから選択され、適切な場合、その量は約２．５ｍｇ〜約１２５ｍｇから選択される。したがって、本発明による組合せの一環としてのＰＤ−０３３２９９１の投与量は、約１．２５ｍｇ〜約２５０ｍｇから選択される量となる。たとえば、本発明による組合せの一環としてのＰＤ−０３３２９９１の投与量は、現在単独で投与されている用量より少ない用量、たとえば、１．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、または１２５ｍｇにすることができる。適切な場合、選択した量のＰＤ−０３３２９９１を１日１回投与する。適切な場合、選択した量のＰＤ−０３３２９９１を１日２回投与する。
【０１８６】
本発明による組合せの一環として投与されるＰＤ−０３３２９９１は、毎２８日周期の１日目〜２１日目に１日１回経口的に服用され、続いて７日間治療が休止される。別法として、ＰＤ−０３３２９９１は、毎２８日周期の一部としての治療休止日をより少なくして、たとえば、毎２８日周期の１日目〜２２日目に毎日、続いて６日間の治療休止、毎２８日周期の１日目〜２３日目に毎日、続いて５日間の治療休止、毎２８日周期の１日目〜２４日目に毎日、続いて４日間の治療休止、毎２８日周期の１日目〜２５日目に毎日、続いて３日間の治療休止、毎２８日周期の１日目〜２６日目に毎日、続いて２日間の治療休止、毎２８日周期の１日目〜２７日目に毎日、続いて１日の治療休止、または全２８日周期の間毎日、治療休止日なしで投与してもよい。
【０１８７】
ｍＴＯＲ阻害薬併用療法
本明細書における使用について、用語ｍＴＯＲ阻害薬、ｍＴＯＲ、およびその誘導体は、別段定義しない限り、限定はしないが、ラパマイシンおよびその類似体、ＲＡＤ００１またはエベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）、ＣＣＩ−７７９またはテムシロリムス、ＡＰ２３５７３、ＡＺＤ８０５５、ＷＹＥ−３５４、ＷＹＥ−６００、ＷＹＥ−６８７、およびＰｐ１２１を包含する。ｍＴＯＲ阻害薬は、ラパマイシン、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）、およびテムシロリムスから選択するのが適切である。ｍＴＯＲ阻害薬は、ラパマイシンおよびエベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）から選択するのが適切である。ｍＴＯＲ阻害薬は、エベロリムスとするのが適切である。
【０１８８】
適切な場合、本発明による組合せの一環としてのエベロリムスの投与量は、約１．２５ｍｇ〜約２０ｍｇから選択される量となり、適切な場合、その量は約２ｍｇ〜約１５ｍｇから選択され、適切な場合、その量は約２．５ｍｇ〜約１０ｍｇから選択される。したがって、本発明による組合せの一環としてのエベロリムスの投与量は、約１．２５ｍｇ〜約２０ｍｇから選択される量となる。たとえば、本発明による組合せの一環としてのエベロリムスの投与量は、１．２５ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇにすることができる。適切な場合、選択した量のエベロリムスを１日２回投与する。適切な場合、選択した量のエベロリムスを１日１回投与する。エベロリムスの投与は、初回量として開始するのが適切である。適切な場合、初回量は、維持量の２〜１００倍、適切な場合では２〜１０倍、適切な場合では２〜５倍、適切な場合では２倍、適切な場合では３倍、適切な場合では４倍、適切な場合では５倍の量となる。適切な場合、初回量を１〜７日、適切な場合では１〜５日、適切な場合では１〜３日、適切な場合では１日、適切な場合では２日間、適切な場合では３日間投与してから、維持投与プロトコールに臨む。
【０１８９】
適切な場合、本発明による組合せの一環としてのテムシロリムスの投与量は、３０〜６０分間かけて注入される量となり、その量は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇから選択され、適切な場合、その量は約１０ｍｇ〜約４０ｍｇから選択され、適切な場合、その量は約１５ｍｇ〜約３５ｍｇから選択される。したがって、本発明による組合せの一環としてのテムシロリムスの投与量は、約５ｍｇ〜約５０ｍｇから選択される量となる。たとえば、本発明による組合せの一環としてのテムシロリムスの投与量は、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇにすることができる。適切な場合、選択した量のテムシロリムスを１日２回投与する。適切な場合、選択した量のテムシロリムスを１日１回投与する。テムシロリムスの投与は、初回量として開始するのが適切である。適切な場合、初回量は、維持量の２〜１００倍、適切な場合では２〜１０倍、適切な場合では２〜５倍、適切な場合では２倍、適切な場合では３倍、適切な場合では４倍、適切な場合では５倍の量となる。適切な場合、初回量を１〜７日、適切な場合では１〜５日、適切な場合では１〜３日、適切な場合では１日、適切な場合では２日間、適切な場合では３日間投与してから、維持投与プロトコールに臨む。
【０１９０】
ＰＩ３キナーゼ阻害薬併用療法
ＰＩ３Ｋ阻害薬には、限定はせず、ＢＫＭ−１２０、ＸＬ−１４７、ＲＧ−７３２１（ＧＤＣ−０９４１）、ＣＨ−５１３２７９９、およびＢＡＹ−８０−６９４６を含めることができる。
【０１９１】
ホスファチジルイノシトールがリン酸化された誘導体であるホスホイノシチド（ＰＩ）は、核内過程、細胞骨格の動態、シグナル伝達、および膜輸送を調節し、真核細胞において不可欠である。ＰＩ代謝に関与する酵素の中でも、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、その発がん性および薬物ターゲットとしての潜在性により、特別な関心を集めている。ＰＩ３キナーゼは、ホスファチジルイノシトールまたはＰＩを、イノシトール環の３位においてリン酸化する（Ｌｉｎｄｍｏら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １１９、６０５〜６１４、２００６）。ＰＩ３Ｋ活性によって生じた、３位でリン酸化されたリン脂質は、タンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢまたはＡＫＴ）のプレクストリン相同性（ＰＨ）ドメインに結合し、ＰＫＢを細胞膜に転位させ、引き続いてＰＫＢをリン酸化させる。リン酸化されたＰＫＢは、ＦＫＨＲ、Ｂａｄ、およびカスパーゼなどのアポトーシス誘発性タンパク質を阻害し、がんの進行において重要な役割を果たすと考えられている。ＰＩ３Ｋは、クラスＩ〜ＩＩＩに分けられ、クラスＩは、クラスＩａおよびＩｂにさらに再分類される。これらのアイソフォームの中でも、クラスＩａ酵素は、成長因子−チロシンキナーゼ経路活性化に応じた細胞増殖において最も重要な役割を果たすと考えられている（Ｈａｙａｋａｗａら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １４  ６８４７〜６８５８、２００６）。がんにおける３つの頻出する突然変異は、ＰＩ３Ｋαを構成的に活性化し、また細胞において発現されたとき、がん化、ならびにがん細胞でよく見られる、ＰＫＢ、Ｓ６Ｋ、および４Ｅ  ｂｐ１などの分子による下流シグナル伝達の慢性的活性化を推進する（Ｓｔｅｐｈｅｎｓら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、５（４）３５７〜３６５、２００５）。そのため、ＰＩ３キナーゼは、増殖性疾患治療のための魅力的なターゲットである。
【０１９２】
ワートマニンおよびＬＹ２９４００２を始めとするいくつかのＰＩ３キナーゼ阻害薬が知られている。ワートマニンは、ＩＣ５０値が低ナノモル濃度である強力なＰＩ３Ｋ阻害薬であるものの、ｉｎ  ｖｉｖｏ抗腫瘍活性は低い（Ｈａｙａｋａｗａら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １４（２０）、６８４７〜６８５８（２００６））。最近では、モルホリン置換されたキナゾリン、ピリドピリミジン、およびチエノピリミジン化合物の一群が、ＰＩ３キナーゼｐ１１０αの阻害において有効であると報告されている（Ｈａｙａｋａｗａ、６８４７〜６８５８）。経口投薬量のモルホリン置換されたチエノピリミジン化合物（ＧＤＣ−０９４１）は、ｉｎ  ｖｉｖｏで神経膠芽腫異種移植片の腫瘍抑制を示している（Ｆｏｌｋｅｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５１、５５２２〜５５３２、２００８）。次の公表文献が、チエノピリミジン、ピリドピリミジン、およびキナゾリンを主体とした一連のＰＩ３キナーゼ阻害薬を開示している：ＷＯ２００８／０７３７８５、ＷＯ２００８／０７０７４０、ＷＯ２００７／１２７１８３、米国特許公開２００８０２４２６６５。
【０１９３】
ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ）阻害薬の例としては、限定はしないが、たとえば、セレコキシブおよびその類似体、たとえば、ＯＳＵ−０３０１２およびＯＳＵ−０３０１３（たとえば、Ｚｈｕら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６４（１２）：４３０９〜１８、２００４）；３−デオキシ−Ｄ−ミオ−イノシトール類似体（たとえば、米国特許出願第２００４０１９２７７０号；Ｍｅｕｉｌｌｅｔら、Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｓ．、１４：５１３〜２７、２００４）、たとえば、ＰＸ−３１６；２’−置換３’−デオキシ−ホスファチジル−ミオ−イノシトール類似体（たとえば、Ｔａｂｅｌｌｉｎｉら、Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．、１２６（４）：５７４〜８２、２００４）；縮合ヘテロアリール誘導体（米国特許第６，６０８，０５６号）；３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）誘導体（たとえば、米国特許第６，４０３，５８８号および第６，６５３，３２０号）；Ｌｙ２９４００２（たとえば、Ｖｌａｈｏｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．、Ｃｈｅｍ．、２６９（７）５２４１〜５２４８、１９９４）；キナゾリン−４−オン誘導体、たとえば、ＩＣ４８６０６８（たとえば、米国特許出願第２００２０１６１０１４号；Ｇｅｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６４：４８９３〜９９、２００４）；３−（ヘテロ）アリールオキシ置換ベンゾ（ｂ）チオフェン誘導体（たとえば、ＷＯ０４１０８７１５、またＷＯ０４１０８７１３）；ビリジン（ｖｉｒｉｄｉｎ）、半合成ビリジン、たとえば、ＰＸ−８６６（酢酸（１Ｓ，４Ｅ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ）−［４−ジアリルアミノメチレン−６−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７，１７−トリオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル）を含める（たとえば、Ｉｈｌｅら、Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．、３（７）：７６３〜７２、２００４、米国特許出願第２００２００３７２７６号、米国特許第５，７２６，１６７号）；ならびにワートマニンおよびその誘導体（たとえば、米国特許第５，５０４，１０３号、第５，４８０，９０６号、第５，４６８，７７３号、第５，４４１，９４７号、第５，３７８，７２５号、第３，６６８，２２２号）が挙げられる。ある特定の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害薬は、５−［２，６−ジ（４−モルホリニル）−４−ピリミジニル］−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン（ＢＫＭ−１２０）である。
【０１９４】
ＢＫＭ−１２０は現在、第ＩＩＩ相臨床試験において、経口カプセル剤による１００ｍｇの一日量で試験されている。適切な場合、本発明による組合せの一環としてのＢＫＭ−１２０の投与量は、約１．２５ｍｇ〜約２５０ｍｇから選択される量となり、適切な場合、その量は約２ｍｇ〜約１５０ｍｇから選択され、適切な場合、その量は約２．５ｍｇ〜約１００ｍｇから選択される。したがって、本発明による組合せの一環としてのＢＫＭ−１２０の投与量は、約１．２５ｍｇ〜約２５０ｍｇから選択される量となる。たとえば、本発明による組合せの一環としてのＢＫＭ−１２０の投与量は、現在単独で投与されている用量より少ない用量、たとえば、１．２５ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、または９５ｍｇにすることができる。適切な場合、選択した量のＢＫＭ−１２０を１日１回投与する。適切な場合、選択した量のＢＫＭ−１２０を１日２回投与する。
【０１９５】
５−フルオロウラシル併用療法
フルオロウラシルまたは５−ＦＵ（Ｅｆｕｄｅｘと商標が付けられている、５−フルオロ−１Ｈ，３Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン）は、がん治療において使用されるピリミジン類似体である薬物である。この薬物は、自殺阻害薬であり、チミジル酸合成酵素を不可逆的に阻害することにより働く。５−ＦＵは、ＤＮＡ合成に必要となるチミジンヌクレオチドの産生に必要な酵素であるチミジル酸合成酵素の機能を阻害する、静脈内（ＩＶ）投与されるフッ化ピリミジン細胞傷害性薬剤である。５−ＦＵは、いくつかの腫瘍タイプの療法において活性を有するが、結腸直腸がん、上部消化管悪性腫瘍、および乳がんの治療において最もよく投与される。
【０１９６】
５−ＦＵは現在、１〜５日目に５００ｍｇ／ｍ２静脈内、または毎週４５０〜６００ｍｇ／ｍ２静脈内、または毎日２００〜４００ｍｇ／ｍ２静脈内継続注入などの、一般に８００ｍｇ／日を超えない種々のプロトコールで投与されている。
【０１９７】
５−ＦＵの低い経口生物学的利用能を克服するために使用されてきた方法は、良好な生物学的利用能を有し、最終的に５−ＦＵに変換されるプロドラッグを投与するものである。カペシタビン（ペンチル［１−（３，４−ジヒドロキシ−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）−５−フルオロ−２−オキソ−１Ｈ−ピリミジン−４−イル］カルバメート、Ｘｅｌｏｄａ）は、そのような新規の経口フルオロピリミジンカルバメートである。カペシタビンは、消化管から容易に吸収され、優先的に腫瘍組織で５−ＦＵに変換される。経口投与された後、カペシタビンは、無傷で消化管から肝臓へと進み、そこでカルボキシルエステラーゼによって５’−デオキシ−５−フルオロシチジン（５’−ＤＦＣＲ）に、次いで、シチジンデアミナーゼによって肝臓および腫瘍組織で５’−デオキシ−５−フルオロウリジン（５’−ＤＦＵＲ）に、最後にチミジンホスホリラーゼ（ｄＴｈｄＰａｓｅ）によって腫瘍組織で５−ＦＵに変換される。通常の開始用量は、１２時間隔てて２回に分けられる用量にした、２，５００ｍｇ／ｍ２／日である。１周期は、２週間の治療に続いて治療なしの１週間を含む。周期は、３週間毎に繰り返すことができる。
【０１９８】
より詳細には、本発明の化合物を５−ＦＵと組み合わせるとき、５−ＦＵの投薬量は、たとえば、１０〜１０００ｍｇ／ｍ２／日、好ましくは５０〜１０００ｍｇ／ｍ２／日、より好ましくは１００〜６００ｍｇ／ｍ２／日でよい。
【０１９９】
より詳細には、本発明の化合物をカペシタビンと組み合わせるとき、カペシタビンの投薬量は、たとえば、１００〜１００００ｍｇ／ｍ２／日、好ましくは５００〜５０００ｍｇ／ｍ２／日、より好ましくは１０００〜５０００ｍｇ／ｍ２／日でよい。
【０２００】
ドキソルビシン併用療法
アドリアマイシンとしても知られるドキソルビシンは、乳がんの治療に使用されるより一般的な細胞傷害性薬剤の１つである。用語ドキソルビシンは、ドキソルビシンに加えて、ドキソルビシンの薬学的に許容できる塩も包含する。ドキソルビシンまたはヒドロキシルダウノルビシンは、化学療法において広く使用される抗悪性腫瘍薬物である（Ｈｏｒｔｏｂａｇｙｉ、Ｄｒｕｇｓ、５４（増刊４）：１〜７（１９９７））。ドキソルビシンは、アントラサイクリン抗生物質であり、構造上ダウノマイシンと近い関係にある（Ｍｉｎｏｔｔｉら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｙ．Ｒｅｖ．、５６：１８５〜２２９（２００４））。ドキソルビシン（ＤＯＸ）は、血液、リンパ系、膀胱、乳房、胃、肺、卵巣、甲状腺、神経、腎臓、骨、筋肉および腱を含めた軟部組織のがん、多発性骨髄腫、その他を含めて、広い範囲のがんの治療に一般に使用される。ドキソルビシンの塩酸塩は、最もよくある形態の１つである。この塩酸塩は、ドキソルビシン塩酸塩、１４−ヒドロキシダウノルビシン塩酸塩、３−ヒドロキシアセチルダウノルビシン塩酸塩、および５，１２−ナフタセンジオン，１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−８−（ヒドロキシアセチル）−１−メトキシ−，塩酸塩，（８Ｓ−ｃｉｓ）−（９Ｃｌ）などの種々の名称で呼ばれる。ドキソルビシン塩酸塩は、分子式がＣ２７Ｈ２９ＮＯ１１．ＨＣｌ、分子量（ＭＷ）が５８０．０、ＣＡＳ番号が２５３１６−４０−９である。
【０２０１】
ドキソルビシンの投薬量は、３０〜１００ｍｇ／ｍ２／日、より好ましくは４０〜８０ｍｇ／ｍ２／日の範囲、より好ましくは約５０ｍｇ／ｍ２／日または約６０ｍｇ／ｍ２／日の用量にすることが好ましい。ドキソルビシンの注入時間は、一般には６時間まで、より好ましくは１〜３時間であり、１時間が最も好ましい。
【０２０２】
より詳細には、本発明の化合物をドキソルビシンと組み合わせるとき、投薬量は、たとえば、１０〜１００ｍｇ／ｍ２／日、好ましくは３０〜１００ｍｇ／ｍ２／日、より好ましくは３０〜６０ｍｇ／ｍ２／日でよい。
【０２０３】
タキサン併用療法
タキサンの例としては、パクリタキセル（商品名：Ｔａｘｏｌ）およびドセタキセル（商品名：Ｔａｘｏｔｅｒｅ）が挙げられる。パクリタキセルポリグルメックス（商品名：Ｏｐａｘｉｏ）も、タキサンに含まれる。このようなタキサンは、乳がん、非小細胞肺がん、胃がん、頭頸部がん、卵巣がん、食道がん、胃がん、子宮体がんなどへの適用が認可され、開発されている。加えて、タキサンを、種々の薬物、たとえば、乳がんにはベバシズマブ、卵巣がんおよび非小細胞肺がんにはカルボプラチンと組み合わせることによる、種々のがんのための併用療法も認可され、または開発されている。
【０２０４】
タキサンは、既知の臨床業務に従って投与することができる。投薬量および投薬スケジュールは、患者の疾患の特定の症状またはすべての症状に応じて変更することもできる。投薬量は、年齢、症状、または副作用の発生率に応じて適宜減らすこともできる。本発明の医薬組成物および／またはキットを使用すると、タキサンは通常、限定はしないが、成人では０．０１〜１００００ｍｇ／ｍ２／日、好ましくは０．１〜１０００ｍｇ／ｍ２／日、より好ましくは１〜５００ｍｇ／ｍ２／日になるように投与することができ、これを通常、１日１回〜３回投与することができる。投薬量は、患者において過度の毒性が生じた場合、減らす必要がある。投薬量および投薬スケジュールは、本発明の併用療法に加えて１種または複数の追加の薬剤、活性薬剤、抗がん薬、または化学療法薬を使用するとき、変更することができる。投薬スケジュールは、特定の患者の治療を担当する医師が決めてよい。
【０２０５】
より詳細には、本発明の化合物をパクリタキセルと組み合わせるとき、パクリタキセルの投薬量は、０．０１〜１００００ｍｇ／ｍ２／日、好ましくは０．１〜１０００ｍｇ／ｍ２／日、より好ましくは１〜５００ｍｇ／ｍ２／日でよい。
【０２０６】
さらに、本発明の化合物をドセタキセルと組み合わせるとき、ドセタキセルの投薬量は、０．０１〜１００００ｍｇ／ｍ２／日、好ましくは０．１〜１０００ｍｇ／ｍ２／日、より好ましくは１〜５００ｍｇ／ｍ２／日でよい。
【０２０７】
加えて、本発明の化合物をパクリタキセルポリグルメックスと組み合わせるとき、パクリタキセルポリグルメックスの投薬量は、０．０１〜１００００ｍｇ／ｍ２／日、好ましくは０．１〜１０００ｍｇ／ｍ２／日、より好ましくは１〜５００ｍｇ／ｍ２／日でよい。
【０２０８】
別の実施形態では、本発明の組合せは、本明細書に記載の状態のいずれか向けのものを含めた医学的療法において使用するために提供される。前述の状態および疾患の一つを治療または予防するための医薬の製造における本組合せの使用も提供される。
【０２０９】
注射用量レベルの範囲は、活性薬剤の所望のいずれかの投薬量、たとえば、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間が、すべて約１〜約１２０時間、特に２４〜９６時間で提供される。一実施形態では、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前投与用ボーラスを投与して、妥当な定常状態レベルを実現することもできる。４０〜８０ｋｇのヒト患者について、最大合計用量が約２ｇ／日を超えることは考えられない。
【０２１０】
経口投薬については、所望の目標を達成する、組み合わせた活性薬剤のいかなる用量も妥当である。一例では、本発明の活性薬剤の１日あたりの適切な投薬量は、約０．１〜４０００ｍｇの間、より典型的には５ｍｇ〜１グラムの間、より典型的には１０ｍｇ〜５００ｍｇの間であり、１日１回、１日２回、または１日３回、継続的（毎日）または断続的に（たとえば、週３〜５日）経口投与される。たとえば、本明細書に記載のいずれかの障害の治療に使用するとき、本発明の化合物の用量は普通、１日約０．１ｍｇ、より普通の例では１０、５０、１００、２００、２５０、１０００、または約２０００ｍｇまでの範囲である。
【０２１１】
一般合成手順
本明細書で提供する化合物は、容易に入手可能な出発材料から、以下の一般法および手順を使用して調製することができる。たとえば、以下の合成スキームを参照されたい。典型的または好ましい工程条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）を示す場合において、別段記載しない限り、他の工程条件を使用してもよいことは理解されよう。最適な反応条件は、使用する特定の反応物または溶媒によってまちまちとなる場合があるが、そのような条件は、当業者が、型通りの最適化手順によって決定することができる。
【０２１２】
加えて、当業者には明白なところとなるとおり、ある特定の官能基が好ましくない反応を受けないようにするために、従来の保護基が必要な場合もある。特定の官能基に適する保護基、ならびに保護および脱保護に適する条件の選択については、当分野でよく知られている。たとえば、いくつもの保護基ならびにその導入および除去について、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１、およびその中で引用されている参考文献に記載されている。
【０２１３】
本明細書で提供する化合物は、既知の標準手順によって単離および精製することができる。そのような手順として、（限定はしないが）再結晶、カラムクロマトグラフィー、またはＨＰＬＣが挙げられる。以下のスキームにおいて、本明細書で列挙した代表的な置換ベンゾピランの調製についての細目を提示する。本明細書で提供する化合物は、有機合成分野の技術者によって、知られているまたは市販品として入手可能な出発材料および試薬から調製することができる。
【０２１４】
本明細書で提供する、ジアステレオ異性体または鏡像異性体に関して純粋な化合物は、当業者に知られているいずれかの技術に従って調製することができる。たとえば、そうした化合物は、光学的に純粋な適切な前駆体から、キラル合成もしくは不斉合成によって調製することもでき、またはラセミ体もしくはジアステレオ異性体の混合物から、従来のいずれかの技術によって、たとえば、キラルカラム、ＴＬＣを使用するクロマトグラフィーによる分割によって、またはジアステレオ異性体を調製し、それを分離し、所望の鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を再生することによって得ることもできる。たとえば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ、Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ、およびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８１）；Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ、およびＪ．Ｊａｃｑｕｅｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２７２５（１９７７）；Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２）；Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編、Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ、ＩＮ、１９７２）；Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅｒｎｅｓｔ  Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、およびＬｅｗｉｓ  Ｎ．Ｍａｎｄａ（１９９４  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）、ならびにＳｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｍｉｈａｌｙ  Ｎｏｇｒａｄｉ（１９９５  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．、ＮＹ、ＮＹ）を参照されたい。
【０２１５】
特定の実施形態では、ラセミ体またはジアステレオ異性体の混合物を光学活性のある適切な酸または塩基と反応させることにより、ジアステレオ異性体に関して純粋な化合物を得ることができる。適切な酸または塩基としては、その内容の全体が参照により本明細書に援用される、Ｂｉｇｈｌｅｙら、１９９５、Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ、出典：Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第１３巻、ＳｗａｒｂｒｉｃｋおよびＢｏｙｌａｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ｔｅｎ  ＨｏｅｖｅおよびＨ．Ｗｙｎｂｅｒｇ、１９８５、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５０：４５０８〜４５１４；ＤａｌｅおよびＭｏｓｈｅｒ、１９７３、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９５：５１２；ならびにＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｖｉａ  Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ  Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎに記載のものが挙げられる。
【０２１６】
鏡像異性体またはジアステレオ異性体に関して純粋な化合物は、用いる特定の酸分割剤および使用する特定の酸鏡像異性体またはジアステレオ異性体の溶解性に応じて、結晶化したジアステレオ異性体または母液のいずれかから回収することもできる。そのように回収した特定の化合物の正体および光学純度は、旋光分析または当分野で知られている他の分析法によって明らかにすることができる。次いで、ジアステレオ異性体を、たとえば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって分離し、相応しい酸または塩基で処理することにより所望の鏡像異性体またはジアステレオ異性体を再生することができる。他方の鏡像異性体またはジアステレオ異性体は、ラセミ体もしくはジアステレオ異性体の混合物から同様にして得ることもでき、または最初の分離の液体から後処理することもできる。
【０２１７】
ある特定の実施形態では、鏡像異性体またはジアステレオ異性体に関して純粋な化合物は、ラセミ化合物またはジアステレオ異性体の混合物から、キラルクロマトグラフィーによって分離することができる。鏡像異性体またはジアステレオ異性体の分離において使用するための種々のキラルカラムおよび溶離液が利用可能であり、分離に適する条件は、当業者に知られている方法によって実験的に求めることができる。本明細書で提供する鏡像異性体の分離における使用に利用可能な、典型的なキラルカラムとして、限定はしないが、ＣＨＩＲＡＬＰＡＣＫ（登録商標）ＩＣ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＦ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪ、およびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＫが挙げられる。
【０２１８】
本発明の化合物を調製するための一般工程を本発明のさらなる実施形態として提供し、以下のスキームにおいて説明する。
【０２１９】
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（ＯＰ−１０３８）の合成、ならびに立体異性体（ＯＰ−１０７４およびＯＰ−１０７５）の分離および精製
【０２２０】
【化２４】
2015003909.tif 000030
ステップ１：
１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノンを生成する反応
パドル、等圧添加漏斗、温度計、およびマントルヒーターを取り付けた２Ｌの三口丸底フラスコに、レソルシノール（１，３−ジヒドロキシベンゼン）（６２．０００ｇ、５６３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−ヒドロキシフェニル酢酸（９４．２３７ｇ、６１９．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。フラスコにトルエン（３５０ｍＬ）を加えて懸濁液を得た。反応液を窒素パージし、カニューレを用いて添加漏斗を三フッ化ホウ素エーテレート（１９８．２０１ｍｌ、１５７８．０ｍｍｏｌ、２．８当量）で満たした。反応液を１５０ｒｐｍで撹拌し、三フッ化ホウ素エーテレートを３〜４ｍＬずつ加え、反応液を加熱した。加える間、内部温度が１００℃に上昇した。反応液は、黄色から濃赤色へと様々に色が変化した。三フッ化ホウ素エーテレートを全部加えた後、添加漏斗を外し、冷却器と取り替えた。反応液を内部温度１０８℃で１．５時間撹拌した。サンプルを採取し、ＨＰＬＣ分析により、反応が完了したことが示された。反応液を冷却し、撹拌を止めて、二相性の溶液を得た。反応液に酢酸ナトリウムの１２％水溶液（４１ｇ、３３６ｍＬ）を撹拌しながらゆっくりと加えた。反応液を１６時間撹拌した。一晩かけて沈殿が生成し、焼結ガラス漏斗に収集した。固体を真空オーブンで１６時間乾燥させて、生成物を白色の粉末（１１９．６７ｇ、８７．０％）として得た。
【０２２１】
ステップ２：
１−（２−ヒドロキシ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノンを生成する反応
撹拌子、温度計、冷却器、および窒素吸気口を備えた２Ｌの三口丸底フラスコに、１−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エタノン（１１９．０００ｇ、４８７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）および酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えた。フラスコを窒素で２分間フラッシュし、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２２２．２５２ｍｌ、２４３６．１ｍｍｏｌ、５．０当量）をメスシリンダーから加えた。懸濁液を窒素で２分間フラッシュし、反応液にｐ−トルエンスルホン酸（０．３７８ｇ、２．２ｍｍｏｌ、０．０当量）を加えた。発熱反応が起こり、温度が５分かけて２０℃から３３℃に上昇した。ＰＴＳＡを加えてから１分以内に、黄色の懸濁液が赤色の溶液になった。反応液を室温で６６時間撹拌した。４、５、および６時間の時点で反応をＨＰＬＣによってモニターした。クロマトグラムは、反応が、示した時点で、それぞれ、７４％、９０％、および１００％完了したことを示した。クリーム色のスラリーにＴＥＡ（５ｍＬ）を加えて反応を停止させた。スラリーを丸底フラスコ（２Ｌ）に移し、三口フラスコを酢酸エチルですすいだ。スラリーをロータリーエバポレーターで濃縮して、クリーム色の粉末状固体を得た。固体を２Ｌの三角フラスコに移した。イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）を使用してフラスコをすすいだ。固体をＩＰＡ（１．４Ｌ）から再結晶させた。懸濁液を氷浴で３０分間冷却し、固体を真空濾過によって収集した。濾液が無色になるまで固体を氷冷ＩＰＡですすぎ、真空オーブンで乾燥させて、白色の粉末（１６２．２４ｇ）を得た。母液と洗液を合わせ、濃縮して橙色の油状物（３８．０９ｇ）とした。
【０２２２】
ステップ３：
２−（４−ヨードフェニル）−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オンを生成する反応
１Ｌの三口丸底フラスコに、１−（２−ヒドロキシ−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）エタノン（１６．２２８ｇ、３９．３４ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに２−ブタノール（３８０ｍＬ、０．１９７Ｍ）および４−ヨードベンズアルデヒド（５１．７００ｇ、２２２．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えて、懸濁液を得た。懸濁液に、ピペリジン（７．３００ｍｌ、７３．９ｍｍｏｌ、０．３当量）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１１．３００ｍｌ、７５．６ｍｍｏｌ、０．３当量）を加えた。フラスコにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置および冷却器、温度計、撹拌シャフトを取り付け、１３０℃の油浴で加熱して、橙色の溶液を得た（内部温度が８０℃のとき溶液になった）。溶媒の半分（１９０ｍＬ）を１．５時間かけて収集した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを外し、冷却器をフラスコに載せ、反応液をさらに１時間加熱した。溶液が徐々に濃くなって橙色になった。油浴を９０℃に冷却し、３８０ｍＬのイソプロピルアルコールを一度に加えた。反応混合物が白色の濁った懸濁液になり、９０℃で溶解し直して、１分未満で溶液を得た。浴に対する加熱を５０℃に設定し、フラスコを徐々に５０℃に冷ました。６０℃で沈殿が生成し始め、５０℃で懸濁液が得られた。約５５〜５３℃で濃厚な油性の塊が溶液から沈降する。撹拌子を備え付けた小規模の反応で見られたように油性の塊が凝固して１つの固体になることを防ぐには、オーバーヘッドスターラーによる激しい撹拌（３００ｒｐｍ）が必要となった。混合物が室温に冷えるまで反応液を撹拌したままにした。激しく撹拌しても、油性の塊が凝固してケークになった。母液をデカントし、フラスコに新たなイソプロパノール（１００ｍＬ）を加えて固体をすすいだ。液体をデカントし、母液と合わせた。母液を濃縮して濃赤色の油状物（２７．１３ｇ）とし、フラスコにＤＣＭ（１５０ｍＬ）を加えて赤色の溶液を得た。溶液にシリカゲル（５５ｇ）を加え、濃縮乾燥した。シリカゲル混合物を、シリカゲル（５０ｇ）で満たした６００ｍＬの焼結ガラス漏斗に注いだ。固体を酢酸エチル（１．２Ｌ）で洗浄し、濾液を濃縮して橙色の油状物（未精製１３７．６１ｇ）とした。油状物を、沸騰している８０％ＩＰＡ／水（１．２Ｌ）に溶解させ、溶液を室温に冷まし、終夜静置してケークを得た。ケークを濾過し、冷ＩＰＡ（１００ｍＬ）で洗浄した。母液をロータリーエバポレーターで部分的に濃縮して、黄褐色の粉末を得た。粉末から油状物を洗い流すことができなくなるまでこの過程を繰り返した。生成物をプールし、真空オーブンで乾燥させて、不純な黄褐色の粉末（１１８．２５ｇ、８５．６％）を得た。
【０２２３】
ステップ４ａ：
２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オールを生成する反応
９０．０％２−（４−ヨードフェニル）−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オン（１０４．８９１ｇ、１５０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（１．２Ｌ）に溶かした５℃の溶液に、塩化メチルマグネシウム３．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（１６０．０００ｍｌ、４８０．０ｍｍｏｌ、３．２当量）を添加漏斗で３０分かけて加えた。加える間、温度は約８℃には上昇しなかった。反応液を氷浴から外し、室温で撹拌し、さらに１時間撹拌した。ＴＬＣ（２０％酢酸エチルヘキサン溶液）によって、反応液に出発材料がないことが示された。溶液を氷浴で冷却し、飽和塩化アンモニウム（３５ｍＬ）で慎重に失活させた。反応混合物に酢酸エチル（１．２Ｌ）および水（１．２Ｌ）を加え、層を分離した。水層をＥＡ（１Ｌ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、淡黄色の泡沫（未精製１１１．２６ｇ）を得た。この材料をそれ以上精製せずに使用した。
【０２２４】
ステップ４ｂ：
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−７−オールを生成する反応
２Ｌの丸底フラスコに、２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）クロマン−４−オール（９６．８２０ｇ、１５０．７ｍｍｏｌ、１．０当量）および８０％酢酸Ｈ２Ｏ溶液（６８６ｍＬ）を加えた。懸濁液を脱気し、窒素でフラッシュし、９０℃で１．５時間加熱した。反応のＴＬＣ分析（１：２  ＥＡ／Ｈｅｘ）によって、出発材料が存在しないことが示された。溶媒を除去して、赤色の油状物を得た。赤色の油状物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３×１Ｌ）で洗浄した。有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、濾過し、濃縮して赤色の油状物（１０９．３２ｇ、未精製）を得た。油状物を１００ｇのシリカゲルにかけ、４０ｇ分をシリカゲル（１００ｇカートリッジ、５〜３０％ＥＡ／Ｈｅｘ）でのクロマトグラフィーにかけた。Ｒｆが０．５５である（３３％ＥＡ／Ｈｅｘ）スポットを含有する画分をプールし、濃縮して薄赤色のガラス（５３．３７ｇ）とした。ガラスをＤＣＭ（２００ｍＬ）と混合し、音波処理して、ピンク色の懸濁液とした。固体を焼結ガラス漏斗を用いて濾過し、２０％ＤＣＭヘキサン溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで終夜乾燥させた（３２．４１ｇ）。母液を濃縮してガラスとし、この過程を２回目に繰り返して、ピンク色の固体（４．２７８４ｇ）を得た。不純な混合画分をプールし、濃縮してガラス（１６．７１ｇ）とした。ガラスをＤＣＭ（７５ｍＬ）に溶解させ、静置するとピンク色の結晶（７．０８６２ｇ）が生成した。この過程を繰り返して、２回目の分のピンク色の結晶（２．３６４３）を得た。純粋と不純両方の画分からの母液を合わせ、同じ方法でクロマトグラフィー（２×１００ｇカートリッジ）にかけた。Ｒｆが０．５５である画分をプールし、濃縮して、赤色の油状物（１７．３８８ｇ）を得たが、これは凝固しなかった。この油状物は、前回分と合わせず、別の反応において保護し直した。
【０２２５】
勾配法：（５〜３０％ＥＡ／Ｈｅｘ）５％ＥＡで２分間保持、３分かけて１５％に勾配をかけ、１５％ＥＡ／Ｈｅｘで７分間保持、７分かけて３０％に勾配をかけ、３０％ＥＡ／Ｈｅｘで１７分間保持。Ｒｆが０．５５である画分（３３％ＥＡ／Ｈｅｘ）をプールし、濃縮して、薄ピンク色の油状物とし、これをＤＣＭで摩砕した。
【０２２６】
ステップ５：
２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメンを生成する反応
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−２Ｈ−クロメン−７−オール（４１．８６０ｇ、９１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）およびｐａｒａ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（４．８２２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、０．２当量）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かした溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４９．２２６ｍｌ、５３９．６ｍｍｏｌ、５．９当量）を加えた。反応液を室温で終夜（１７時間）撹拌した。ＴＬＣによって、大半が所望の生成物であることが示された。反応液をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粘稠な赤色の残渣を得た。シリカゲル（７５ｇ）に吸着させた残渣をシリカゲルカラムで精製して（４×１００ｇ、０〜２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）、白色の固体を得、これをメタノールで摩砕し、４０℃の真空オーブンで１６時間乾燥させて、表題化合物を白色の粉末（５１．６７ｇ、９０．２％）として得た。
1H NMR (300 MHz,
CDCl3): δ 7.53 (d, J = 5.4 Hz, 2H)), 7.18 (d, J = 8.7
Hz, 1H), 7.06 (見かけt, J = 7.8 Hz, 4H), 6.71 (s, 1H),
6.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.59 (s, 2H),
4.63 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
【０２２７】
ステップ６：
−（３Ｒ）−３−メチル−１−（２−（４−（４−メチル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）エチル）ピロリジンを生成する反応
２−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン（１６．８００ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｒ）−−２−（３−メチルピロリジン−１−イル）エタノール（１０．４１６ｇ、８０．６ｍｍｏｌ、３．０当量）、１，１０−フェナントロリン（０．９７０ｇ、５．４ｍｍｏｌ、０．２当量）、および炭酸セシウム（１７．５３０ｇ、５３．８ｍｍｏｌ、２．０当量）をブチロニトリル（８４ｍＬ）に混ぜた混合物を、アルゴン（３回）で排気および再充填した２５０ｍＬの丸底フラスコに装入した。懸濁液にヨウ化銅（Ｉ）（５．１２３ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、アルゴン（３回）で排気および再充填した。反応混合物を１２０℃の油浴で加熱した。加熱して９１時間後、反応液を室温に冷却し、混合物をＣｅｌｉｔｅパッド（３ｃｍ）で濾過し、パッドをＤＣＭ（２００ｍＬ）、ＥＡ（２００ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で連続的に洗浄した。濾液を収集し、濃縮した。残渣をシリカゲル（２５ｇ）に吸着させ、シリカゲルで精製した（１００ｇカートリッジ、０〜３０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）［ＴＬＣ：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、主要な４スポット、Ｒｆ（ＳＭ：０．９５）、０．９、０．８３、（生成物０．４３）］。生成物を含有する画分をプールし、濃縮して、褐色の泡沫（１３．６４ｇ、８１．０％）を得た。
【０２２８】
勾配法  ０％ＭｅＯＨを４分、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの３分かけての勾配、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで１０分間保持、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの３分かけての勾配、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで１２分間保持、２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの０分かけての勾配、２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで１５分間保持。多くの画分が出発材料と生成物の混合物を含有した。すべての画分をプールし、濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ直し（１５ｇおよび１００ｇカートリッジにかけ）、この勾配法（０％ＭｅＯＨで４分、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの３分かけての勾配、１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２０分間保持、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの５分かけての勾配、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２０分間保持）で勾配溶離した。画分７４〜１２６をプールし、濃縮して褐色の油状物とし、これが凝固して泡沫（１３．６４ｇ、８１％）になった（アミノアルコールに相当するスポットを含有した最初のカラムからの後期溶離画分）。これらの画分をプールし、濃縮して、赤黒色の液体（６．３８ｇ）を得た。
【０２２９】
ステップ７：
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（ＯＰ−１０３８）を生成する反応
（３Ｒ）−３−メチル−１−（２−（４−（４−メチル−７−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−２Ｈ−クロメン−２−イル）フェノキシ）エチル）ピロリジン（１５．１３０ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、８０％の酢酸／水（１５０ｍＬ）に溶解させた。溶液を９０℃の油浴で１時間加熱した。反応混合物のＨＰＬＣ分析によって、反応が完了したことが示された。濃赤色の溶液を濃縮して濃赤色の油状物とした。油状物を酢酸エチル（６００ｍＬ）に懸濁させ、飽和ＮａＨＣＯ３（３×３００ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせて酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して赤色の油状物（１４．０３ｇ、未精製）を得た。油状物をシリカゲル（３０ｇ）に吸着させ、０〜１０％ＭｅＯＨ  ＤＣＭ溶液を用いてシリカゲル（２×１００ｇカートリッジ）でのクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分をプールし、濃縮して、赤色の泡沫（６．６８ｇ）を得た。不純な画分を濃縮し、同じ条件で精製し直して、追加の０．９４９６ｇの赤色泡沫を得、これを先の泡沫と合わせた。合計収率７．６２９６ｇ、６９．０％。
【０２３０】
勾配法  ０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを５分間、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの２０分かけての勾配、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで１０分間保持。ＴＬＣ条件（ＵＶおよびＩ２）：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ５スポット  ０．６４、０．４８、（生成物）０．３１、０．２１、０．０７。ＨＰＬＣ：純度１００％（０〜９０％アセトニトリル／水）。LC_MS: [M+1]+ = 458.3.
【０２３１】
ステップ８：
室温において、改質剤として０．１％のジメチルエチルアミンまたは０．１％のジエチルアミンを加えた８０％のヘキサン、２０％の２−プロパノールによる定組成モードで、Ｄｉａｃｅｌ、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラムを使用して、ＯＰ−１０３８を、そのジアステレオ異性体である（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（ＯＰ−１０７４）と（２Ｒ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（ＯＰ−１０７５）とに分離した。この方法を、分析スケールおよび分取スケールで使用した。
【０２３２】
ステップ９：
（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−１−（３−メチルピロリジン−１−イル）エタノンを生成する反応
丸底フラスコに（Ｒ）−３−メチルピロリジン塩酸塩（２０．０００ｇ、１６４．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、無水ＤＣＭ（４５ｍＬ）に溶解させた。溶液に、新たに蒸留したジイソプロピルエチルアミン（６０．１５７ｍｌ、３４５．４ｍｍｏｌ、２．１当量）および新たに活性化させた４Å分子篩（約２１ｇ）を加え、１０分間撹拌した。室温の水浴を冷却に用いながら、反応液に、室温で、ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させた塩化２−（ベンジルオキシ）アセチル（３１．８８１ｇ、１７２．７ｍｍｏｌ、１．１当量）をシリンジで２０分かけて滴下した。全部加えた後、反応液を１７時間撹拌した。ＴＬＣ分析（１：１、ＥＡ／Ｈｅｘ、Ｒｆ：０．８３、０．３３、０．０５）によって、酸塩化物が存在しないことが示された。反応液を分液漏斗に注ぎ、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）、およびブライン（２００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して橙色の油状物（４２．４０ｇ）とした。油状物をシリカゲル（３０ｇ）にかけ、混合物を約１８ｇずつに分け、１０〜８０％ＥＡ／Ｈｅｘの勾配法を用いてシリカゲル（４×１００ｇカートリッジ）でのクロマトグラフィーにかけた。Ｒｆが０．３３であるスポットの画分をプールし、濃縮して黄色の油状物（３４．０２ｇ、８８．７％）を得た。
【０２３３】
勾配法：１０％ＥＡ／Ｈｅｘを５分間保持、８０％ＥＡ／Ｈｅｘへの１５分かけての勾配、８０％ＥＡ／Ｈｅｘで１０分間保持。Ｒｆが０．３３である画分をプールし、濃縮した。
【０２３４】
ステップ１０：
（Ｒ）−１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−３−メチルピロリジンを生成する反応
三塩化アルミニウム（５４．５１３ｇ、４０８．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を無水ＴＨＦ（７５０ｍＬ）に溶解させ、氷浴で冷却した。上記懸濁液に、水素化アルミニウムリチウム（３５．６８８ｇ、９４０．３ｍｍｏｌ、６．９当量）を粉末添加漏斗で３５分かけて少量ずつ加え、さらに１０分間撹拌した。懸濁液を１５分間−７８℃に冷却し、冷懸濁液に、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−１−（３−メチルピロリジン−１−イル）エタノン（３３．９８０ｇ、１３６．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を等圧添加漏斗で２０分かけて滴下した。反応液を１時間−７８℃に保ち、室温で１時間撹拌した。反応液を６Ｎ  ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）で慎重に失活させ、１７時間撹拌して、灰色の懸濁液を得た。混合物に６Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２１６ｍＬ）を加えて、３０分間撹拌した後に白色の懸濁液を得た。混合物をＣｅｌｉｔｅパッド（４ｃｍ）で濾過した。固体をＤＣＭ（５×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を分液漏斗に注ぎ、層を分離した（約２００ｍＬの水層が回収された）。水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色の液体（３３．４３ｇ）とした。この液体をシリカゲル（２５ｇ）にかけ、５０〜１００％の酢酸エチルヘキサン溶液に続いて１０〜４０％のメタノールジクロロメタン溶液を用いてシリカゲル（２×１００ｇカートリッジ）でのクロマトグラフィーにかけて、黄色の油状物（２９．１７ｇ、定量的）を得た。
【０２３５】
勾配法：５０％ＥＡ／Ｈｅｘを４分、１００％ＥＡへの６分かけての勾配、１００％ＥＡで５分間保持、１０％ＭｅＯＨ  ＤＣＭ溶液に溶媒を変更して０分間保持、４０％ＭｅＯＨ  ＤＣＭ溶液への１分かけての勾配、４０％ＭｅＯＨ  ＤＣＭ溶液で８分間保持。画分をプールし、濃縮して黄色の油状物（２９．１７ｇ、定量的）とした。
【０２３６】
ステップ１１：
４００ｍＬのＰａｒｒフラスコに、（Ｒ）−１−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−３−メチルピロリジン（１０．０００ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）（０．４８２２ｇ、０．７１３７ｇ）を加え、メタノール（６０ｍＬ）を加え、溶液を氷浴で１０分間冷却した。冷却した溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２炭素、５０％Ｈ２Ｏ（６．４０３ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、窒素でフラッシュした。混合物に塩酸（６Ｍ、７．６ｍＬ）を加えた。フラスコを水素で３０ｐｓｉに加圧し、１分間振盪し、水素を放出した。これをもう２回繰り返し、水素で１００ｐｓｉに加圧した。この懸濁液を１６時間振盪した。サンプルを採取し、ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ  ＤＣＭ溶液）によって、反応が完了していなかったことが示され、混合物に追加の触媒（２．０ｇ）を加えた。反応液を上述の同様の要領で処理し、水素化装置上でさらに３０時間振盪した。ＰａｒｒフラスコにＣｅｌｉｔｅ（５ｇ）を加え、混合物をＣｅｌｉｔｅパッド（２ｃｍ）で濾過した。固体をメタノール（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮乾燥して、赤色の油状物（７．８１ｇ）を得た。油状物をメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、メタノール溶液に、２５％ナトリウムメトキシドメタノール溶液（９．９ｍＬ、４５．５ｍｍｏｌ、１当量）を加えて、白色の懸濁液を得た。混合物を濃縮乾燥し、無水ＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶かした。懸濁液を３Ｋ  ｒｐｍで５分間遠心分離した。透明な溶液を収集し、固体をＤＣＭ（３５ｍＬ）に懸濁させた。この過程を合計４回繰り返した。溶液を合わせて濃縮して、黄色の液体（５．６３４１ｇ、９５．６％）とした。
【０２３７】
上記一般法に従い、また適切な試薬および出発材料を使用して、ＯＰ−１０４６およびＯＰ−１０４７を合成した。
【０２３８】
ＯＰ−１０３８およびＯＰ−１０７４のＨＣｌ塩の合成
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（ＯＰ−１０３８、０．０２０ｇ、０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）または（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（ＯＰ−１０７４、０．０２０ｇ、０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）（化合物３３）を１ドラムバイアルに入れ、メタノール（０．２ｍＬ）に溶解させた。溶液に４Ｍ  ＨＣｌメタノール溶液（２００μＬ）を加え、１５分間撹拌した。黄色の溶液を濃縮して黄橙色の固体（それぞれ０．０２２ｇおよび０．０２０６ｇ）とした。
【０２３９】
ＯＰ−１０８３の合成
ＯＰ−１０８３は、ＯＰ−１０７４を空気酸化させた後、ＯＰ−１０８３とＯＰ−１０７４をクロマトグラフィーで分離することにより調製した。ＯＰ−１０７４とＯＰ−１０８３（５６０ｍｇ）の混合物をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、シリカゲル（３ｇ）と混合した。混合物を乾燥させて、濃赤色の粉末を得た。この粉末をカートリッジにかけ、０〜２５％のメタノールジクロロメタン溶液を用いてシリカゲル（４ｇカートリッジ）でのクロマトグラフィーにかけて、ＯＰ−１０７４を橙色の固体（０．２６１ｇ、４６．６％）として、ＯＰ−１０８３を橙色の固体（４１．１ｍｇ、１５％）として得た。
【０２４０】
方法：０％ＭｅＯＨを４分間、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの５分かけての勾配、５％で６分間保持、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの２分かけての勾配、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで８分間保持、２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの０分かけての勾配、２５％で５分間保持。
【０２４１】
ＯＰ−１０８４の合成
３０ｍＬのバイアルに、（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（０．０２０ｇ、０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、無水酢酸エチル（２０ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（１９ｕｌ、０．１ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、溶液を氷浴で５分間冷却した。反応液に気密シリンジでクロロギ酸エチル（１０ｕｌ、０．１ｍｍｏｌ、２．３当量）を加えた。反応液が直ちに白色の濁った懸濁液になった。反応液を氷浴から外し、室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮乾燥し、最小量のＤＣＭに溶解させて、４ｇシリカゲルカートリッジにかけた。未精製材料を０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して、所望の生成物を淡黄色の被膜（０．００６８ｇ、２７％）として得た。
【０２４２】
ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）：４スポット、０．８４、０．４２、０．２６（生成物）、０．１６（モノカーボネート）。勾配法：０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを２分間保持、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの５分かけての勾配、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで３分間保持、１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの３分かけての勾配、１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２分間保持。画分１６〜１９をプールした：６．８ｍｇ。LCMS (m/z): 602; HPLC (254 nm): 95.65 %.
【０２４３】
ＯＰ−１０８５の合成
撹拌子を備えた乾いた１ドラムバイアルに、Ｎ２流中で、（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（０．０３５ｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。バイアルをセプタムで密閉し、バイアルに、新たに蒸留したピリジン（４００ｕｌ、５．０ｍｍｏｌ、１１３．６当量）をシリンジで加えて、濃いピンク色の溶液を得た。バイアルを０℃の氷／水浴で１０分間冷却し、溶液に、塩化トリメチルアセチル（１００ｕｌ、０．８ｍｍｏｌ、１０．６当量）をＧＣシリンジで一度に加えた。溶液が直ちに薄黄色になり、０℃で３０分間撹拌した。反応液を３０分かけて室温に到達させ、室温で１時間撹拌した。サンプルをＬＣＭＳによって分析すると、モノエステルとジエステルの混合物の存在が示された。反応混合物を濃縮乾燥し、最小量のＤＣＭに溶解させ、０〜２５ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてシリカゲル（４ｇカートリッジ）でのクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分をプールし、濃縮して、淡黄色の被膜（９．２ｍｇ、３３％）を得た。
【０２４４】
勾配：０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを２分間、２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの４分かけての勾配、２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで５分間保持、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの１分かけての勾配、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで４分間保持、２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの２分かけての勾配、２５％で７分間保持。画分１１〜１７および１９〜２８をプールした。LCMS (m/z): M+1, 626; HPLC (254 nm): 98.0 %.
【０２４５】
ＯＰ−１０８６およびＯＰ−１０８８の合成
撹拌子を備えた乾いた１ドラムバイアルに、ピリジン（２０００ｕｌ、２４．８ｍｍｏｌ、１１３．６当量）を加えた。バイアルを−１５℃のドライアイスメタノール／水浴で冷却した。溶液に、オキシ塩化リン（７１ｕｌ、０．８ｍｍｏｌ、３．５当量）をＧＣシリンジで一度に加えた。溶液を５分間撹拌し、次いで、Ｎ２流中で、固体の３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（ＯＰ−１０３８、０．１００ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）または（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（ＯＰ−１０７４、０．１００ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に加えた。反応液をこの温度で１．５時間撹拌した。約４５分後に溶液がスラリーになった。反応液を４５分かけて室温に到達させ、室温で２時間撹拌した。サンプルを水で失活させ、分析により、所望の生成物の塊であることが示された。反応混合物を濃縮乾燥した。未精製混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液を音波処理し、５０００ｒｐｍで６分間遠心分離した。上清をデカントし、固体を５ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌに再懸濁させ、この過程を繰り返した。固体を真空乾燥して、１２９ｍｇの粗生成物を得た。固体を水（２ｍＬ）に懸濁させ、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１７４μＬ、１ｍｍｏｌ、５当量）を加えて、橙色の溶液を得た。これをアセトニトリルおよび水を用いた分取ＬＣによって精製して、生成物を黄褐色の固体として得た。
【０２４６】
ＯＰ−１０８７の合成
３０ｍＬバイアルに、（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−メチル−２−（４−｛２−［（３Ｒ）−３−メチルピロリジン−１−イル］エトキシ｝フェニル）−２Ｈ−クロメン−７−オール（０．０２０ｇ、０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、無水酢酸エチル（２０ｍＬ）に懸濁させた。懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（１９ｕｌ、０．１ｍｍｏｌ、２．５当量）を加え、溶液を氷浴で５分間冷却した。反応液に、クロロギ酸メチル（７ｕｌ、０．１ｍｍｏｌ、２．２当量）を気密シリンジで加えた。反応液が直ちに白色の濁った懸濁液になった。反応液を氷浴から外し、室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮乾燥し、最小量のＤＣＭに溶解させて、４ｇシリカゲルカートリッジにかけた。未精製材料を０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して、所望の生成物を淡黄色の被膜（０．００９６ｇ、４０％）として得た。
【０２４７】
ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）：４スポット、０．９５、０．５５、０．３８（生成物）、０．２５（モノカーボネート）。
【０２４８】
勾配法：０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを２分間保持、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの５分かけての勾配、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで３分間保持、１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへの３分かけての勾配、１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで２分間保持。画分１１〜１５をプールした：９．６ｍｇ。LCMS (m/z): 574; HPLC (254 nm): 95.08 %.
【０２４９】
アッセイ
本明細書で提供する化合物は、種々のｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを使用して評価することができ、そのアッセイの例について以下で述べる。
【０２５０】
以下の生物学的実施例は、本明細書で提供する化合物、医薬組成物、および方法を例示するために提供し、その範囲を限定するとは一切解釈されないものである。
【０２５１】
高感度ｉｎ  ｖｉｔｒｏ増殖アッセイを使用しての、化学療法と組み合わせたＯＰ−１０７４の優位性の証明
ＭＣＦ−７での増殖は、１００ｐＭのＥ２の存在下、抗エストロゲン薬で３通りに処理してから６〜８日後に蛍光ＤＮＡ結合色素を使用して測定した。詳細には、ホルモン除去培地において、１００ｐＭのＥ２の存在下、ＭＣＦ−７細胞を、単独の、または他の化学療法薬と組み合わせた抗エストロゲン薬で６〜８日間処理した。Ｃｙｑｕａｎｔ蛍光ＤＮＡ結合色素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）を使用して、増殖を測定した。結果は、代表的な単一実験からのものとし、３通りの処理の、Ｅ２に対する誘発百分率平均値として報告しており、誤差バーは、ＳＥＭを表す。
【０２５２】
図１に示すとおり、ＯＰ−１０７４は、Ｅ２によって刺激されるＭＣＦ−７乳房細胞増殖の阻害において、ＣＤＫ４／６阻害薬ＰＤ−０３３２９９１の効力および有効性を増大させる。抗エストロゲン薬ＯＰ−１０７４は、Ｅ２によって刺激される乳房細胞増殖のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの阻害において、ＰＤ−０３３２９９１の有効性および効力を増強する。ＭＣＦ−７細胞は、ホルモン除去培地において、１００ｐＭの１７β−エストラジオール（Ｅ２）の存在下、示した量の抗エストロゲン薬およびＰＤ−０３３２９９１で６〜７日間処理した。図１Ａには、漸増する量のＰＤ−０３３２９９１と組み合わせた媒体、１、１０または１００ｎＭのＯＰ−１０７４がＭＣＦ−７細胞増殖に与える効果をプロットしている。図１Ｂには、漸増する量のＯＰ−１０７４と組み合わせた媒体または１００ｎＭのＰＤ−０３３２９９１がＭＣＦ−７細胞増殖に与える効果をプロットしている。図１Ｃには、漸増する量のＰＤ−０３３２９９１と組み合わせた媒体、または３ｎＭのＯＰ−１０７４、タモキシフェン、もしくはフルベストラントがＭＣＦ−７細胞増殖に与える効果をプロットしている。これらの実験からわかるとおり、ＯＰ−１０７４をＰＤ−０３３２９９１といくつかの濃度で組み合わせると、ＭＣＦ−７乳房細胞の増殖の百分率は、どちらかの薬剤のみよりより低くなる。
【０２５３】
図２に示すとおり、ＯＰ−１０７４は、Ｅ２によって刺激されるＭＣＦ−７乳房細胞増殖の阻害において、ｍＴＯＲ阻害薬エベロリムスの効力を増大させる。抗エストロゲン薬ＯＰ−１０７４は、Ｅ２によって刺激される乳房細胞増殖のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの阻害において、ｍＴＯＲ阻害薬エベロリムスの有効性および効力を増強する。ＭＣＦ−７細胞は、ホルモン除去培地において、１００ｐＭの１７β−エストラジオール（Ｅ２）の存在下、示した量のＯＰ−１０７４およびエベロリムスで６日間処理した。図２Ａには、漸増する量のエベロリムスと組み合わせた媒体、１、１０または１００ｎＭのＯＰ−１０７４がＭＣＦ−７細胞増殖に与える効果をプロットしている。図２Ｂには、漸増する量のＯＰ−１０７４と組み合わせた媒体、１ｎＭまたは１０ｎＭのエベロリムスがＭＣＦ−７細胞増殖に与える効果をプロットしている。図２Ｃには、漸増する量のエベロリムスと組み合わせた媒体、または３ｎＭのＯＰ−１０７４、タモキシフェン、もしくはフルベストラントがＭＣＦ−７細胞増殖に与える効果をプロットしている。これらの実験からわかるとおり、ＯＰ−１０７４をエベロリムスといくつかの濃度で組み合わせると、ＭＣＦ−７乳房細胞の増殖の百分率は、どちらかの薬剤のみよりより低くなる。
【０２５４】
図３に示すとおり、ＯＰ−１０７４は、Ｅ２によって刺激されるＭＣＦ−７乳房細胞増殖の阻害において、汎用ＰＩ３Ｋ阻害薬ＢＫＭ−１２０の効力を増大させる。抗エストロゲン薬ＯＰ−１０７４は、Ｅ２によって刺激される乳房細胞増殖のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの阻害において、ＰＩ３Ｋ阻害薬ＢＫＭ−１２０の有効性および効力を増強する。ＭＣＦ−７細胞は、ホルモン除去培地において、１００ｐＭの１７β−エストラジオール（Ｅ２）の存在下、示した量のＯＰ−１０７４およびＢＫＭ−１２０で７日間処理した。図３Ａには、漸増する量のＢＫＭ−１２０と組み合わせた媒体、１、１０または１００ｎＭのＯＰ−１０７４がＭＣＦ−７細胞増殖に与える効果をプロットしている。図３Ｂには、漸増する量のＯＰ−１０７４と組み合わせた媒体、３２ｎＭまたは１００ｎＭのＢＫＭ−１２０がＭＣＦ−７細胞増殖に与える効果をプロットしている。これらの実験からわかるとおり、ＯＰ−１０７４をＢＫＭ−１２０といくつかの濃度で組み合わせると、ＭＣＦ−７乳房細胞の増殖の百分率は、どちらかの薬剤のみよりより低くなる。
【０２５５】
図４に示すとおり、ＯＰ−１０７４は、Ｅ２によって刺激されるＭＣＦ−７乳房細胞増殖の阻害において、５−フルオロウラシルの効力を増大させる。抗エストロゲン薬ＯＰ−１０７４は、Ｅ２によって刺激される乳房細胞増殖のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの阻害において、チミジル酸合成酵素阻害薬５−フルオロウラシルの有効性および効力を増強する。ＭＣＦ−７細胞は、ホルモン除去培地において、１００ｐＭの１７β−エストラジオール（Ｅ２）の存在下、示した量のＯＰ−１０７４および５−フルオロウラシルで６日間処理した。漸増する量の５−フルオロウラシルと組み合わせた媒体、１、１０または１００ｎＭのＯＰ−１０７４がＭＣＦ−７細胞増殖に与える効果をプロットしている。これらの実験からわかるとおり、ＯＰ−１０７４を５−フルオロウラシルといくつかの濃度で組み合わせると、ＭＣＦ−７乳房細胞の増殖の百分率は、どちらかの薬剤のみよりより低くなる。
【０２５６】
図５に示すとおり、ＯＰ−１０７４は、Ｅ２によって刺激されるＭＣＦ−７乳房細胞増殖の阻害において、タキサンの効力を増大させる。抗エストロゲン薬ＯＰ−１０７４は、Ｅ２によって刺激される乳房細胞増殖のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの阻害において、パクリタキセルおよびドセタキセルの有効性および効力を増強する。ＭＣＦ−７細胞は、ホルモン除去培地において、１００ｐＭの１７β−エストラジオール（Ｅ２）の存在下、示した量のＯＰ−１０７４およびタキサンで６日間処理した。図５Ａには、漸増する量のパクリタキセルと組み合わせた媒体、１、１０または１００ｎＭのＯＰ−１０７４がＭＣＦ−７細胞増殖に与える効果をプロットしている。図５Ｂには、漸増する量のドセタキセルと組み合わせた媒体、１、１０または１００ｎＭのＯＰ−１０７４がＭＣＦ−７細胞増殖に与える効果をプロットしている。これらの実験からわかるとおり、ＯＰ−１０７４をパクリタキセルまたはドセタキセルといくつかの濃度で組み合わせると、ＭＣＦ−７乳房細胞の増殖の百分率は、どちらかの薬剤のみよりより低くなる。
【０２５７】
図６に示すとおり、ＯＰ−１０７４は、Ｅ２によって刺激されるＭＣＦ−７乳房細胞増殖の阻害において、アントラサイクリンドキソルビシンの効力を増大させる。抗エストロゲン薬ＯＰ−１０７４は、Ｅ２によって刺激される乳房細胞増殖のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの阻害において、アントラサイクリンドキソルビシンの有効性および効力を増強する。ＭＣＦ−７細胞は、ホルモン除去培地において、１００ｐＭの１７β−エストラジオール（Ｅ２）の存在下、示した量のＯＰ−１０７４およびドキソルビシンで７日間処理した。漸増する量のドキソルビシンと組み合わせた媒体、１、１０または１００ｎＭのＯＰ−１０７４がＭＣＦ−７細胞増殖に与える効果をプロットしている。これらの実験からわかるとおり、ＯＰ−１０７４をドキソルビシンといくつかの濃度で組み合わせると、ＭＣＦ−７乳房細胞の増殖の百分率は、どちらかの薬剤のみよりより低くなる。
【０２５８】
定義
本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含む場合があり、したがって、種々の異性体形態、たとえば、鏡像異性体および／またはジアステレオ異性体として存在することがある。たとえば、本明細書に記載の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくは幾何異性体の形態になる場合もあり、または、ラセミ混合物、および１つもしくは複数の立体異性体が富化されている混合物を含めて、立体異性体の混合物の形態になる場合もある。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の生成および結晶化を含めた当業者に知られている方法によって、混合物から単離することもでき、または不斉合成によって好ましい異性体を調製することもできる。たとえば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２）；およびＷｉｌｅｎ、Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、２６８頁（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編、Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ、ＩＮ、１９７２）を参照されたい。別段記載しない限り、本発明は、本明細書に記載の化合物を、他の異性体を実質的に伴わない個々の異性体として、また一方、種々の異性体の混合物として包含する。
【０２５９】
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本明細書では、冠詞の文法上の目的語が１つである、または１つより多い（すなわち、少なくとも１つである）ことをいうのに使用することができる。例として、「ａｎ  ａｎａｌｏｇｕｅ」は、１つの類似体または１つより多い類似体を意味する。
【０２６０】
「薬学的に許容できる塩」とは、薬学的に許容でき、親化合物の所望の薬理活性を保持する本発明の化合物の塩を指す。詳細には、このような塩は、非毒性であり、無機酸または有機酸の付加塩になることも、塩基の付加塩になることもある。詳細には、そのような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸に対して形成される、もしくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸に対して形成される酸付加塩、または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、たとえば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンで置き換えられるとき、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位するときに形成される塩が含まれる。塩にはさらに、単に例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど、また化合物が塩基性官能基を含有しているとき、非毒性の有機酸または無機酸の塩、たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが含まれる。用語「薬学的に許容できるカチオン」とは、酸性官能基の、許容できるカチオン性対イオンを指す。このようなカチオンの実例は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどである（たとえば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６（１）：１〜７９（’７７年１月）を参照されたい）。
【０２６１】
「薬学的に許容できる媒体」とは、本発明の化合物と一緒に投与される、希釈剤、アジュバント、賦形剤、または担体を指す。
【０２６２】
「薬学的に許容できる代謝により切断される基」とは、本明細書に示す親分子を生じるようにｉｎ  ｖｉｖｏで切断される基を指す。
【０２６３】
「プロドラッグ」とは、本発明の化合物の誘導体を含めて、切断される基を有し、加溶媒分解によって、または生理的条件下において、ｉｎ  ｖｉｖｏで薬学的活性を有する本発明の化合物になる化合物を指す。
【０２６４】
「溶媒和物」とは、普通は加溶媒分解反応によって、溶媒または水（「水和物」とも呼ばれる）と会合した化合物の形態を指す。この物理的会合には、水素結合が含まれる。従来の溶媒としては、水、エタノール、酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、たとえば、結晶または液体の形態で調製することができ、溶媒和または水和していてもよい。適切な溶媒和物には、水和物などの、薬学的に許容できる溶媒和物が含まれ、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物がさらに含まれる。ある特定の例では、溶媒和物は、たとえば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれているとき、単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノレート、およびメタノレートが挙げられる。
【０２６５】
投与が企図される「対象」には、限定はしないが、ヒト（すなわち、任意の年齢集団の男性または女性、たとえば、小児科の対象（たとえば、乳児、小児、青少年）または成人対象（たとえば、若年、中年、または高齢の成人））、ならびに／または非ヒト動物、たとえば、霊長類（たとえば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコ、および／もしくはイヌなどの哺乳動物が含まれる。ある特定の実施形態では、対象はヒトである。ある特定の実施形態では、対象は、非ヒト動物である。本明細書では、用語「ヒト」、「患者」、および「対象」は、区別なく使用する。
【０２６６】
本明細書で使用するとき、用語「鏡像異性体に関して純粋」または「純粋な鏡像異性体」とは、その化合物が９５重量％より多くを占めることを意味する。代替実施形態では、指定するとき、この用語は、その鏡像異性体が９６重量％より多い、９７重量％より多い、９８重量％より多い、９８．５重量％より多い、９９重量％より多い、９９．２重量％より多い、９９．５重量％より多い、９９．６重量％より多い、９９．７重量％より多い、９９．８重量％より多い、または９９．９重量％より多いことを指す場合もある。重量は、化合物のすべての鏡像異性体または立体異性体の合計重量を基準としている。
【０２６７】
本明細書で使用するとき、また別段指摘しない限り、用語「鏡像異性体に関して純粋なＲ−化合物」とは、Ｒ−化合物が少なくとも９５重量％、Ｓ−化合物が多くとも約５重量％であることを指す。代替実施形態では、指定するとき、この用語は、Ｒ−化合物が少なくとも約９９重量％、Ｓ−化合物が多くとも約１重量％、またはＲ−化合物が少なくとも約９９．９重量％、Ｓ−化合物が多くとも約０．１重量％であることを指す場合がある。ある特定の実施形態では、重量は、化合物の合計重量を基準としている。
【０２６８】
本明細書で使用するとき、また別段指摘しない限り、用語「鏡像異性体に関して純粋なＳ−化合物」または「Ｓ−化合物」とは、Ｓ−化合物が少なくとも約９５重量％、Ｒ−化合物が多くとも約５重量％であることを指す。代替実施形態では、指定するとき、この用語は、Ｓ−化合物が少なくとも約９９重量％、Ｒ−化合物が多くとも約１重量％、またはＳ−化合物が少なくとも約９９．９重量％、Ｒ−化合物が多くとも約０．１重量％であることを指す場合がある。ある特定の実施形態では、重量は、化合物の合計重量を基準としている。
【０２６９】
これらおよび他の典型的な置換基については、「発明を実施するための形態」、「実施例」、および「特許請求の範囲」においてより事細かに記載している。本発明は、上記の例示的な置換基の列挙によって一切限定されないものとする。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図４】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図６】
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【外国語明細書】
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