(57)【要約】      （修正有）【課題】非侵襲的かつ簡便に被験者の腎機能を評価する腎機能評価装置、プログラム、及びコンピュータ記録媒体を提供する。【解決手段】腎機能評価装置１０は、被験者の大動脈の血流データに基づいて、腎機能を示す腎機能指標を演算する腎機能指標手段３２を備えている。前記腎機能指標に基づいて、腎機能障害の有無又は程度を評価する評価手段３４をさらに備え、前記腎機能指標が、下行大動脈の逆行性血流／順行性血流比（Ｒ/Ｆ比）又は特性インピーダンスである。【選択図】図１
2015231411.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の大動脈の血流データに基づいて算出された大動脈血流指標に基づいて、腎機能を示す腎機能指標を算出する腎機能指標算出手段
を備えた腎機能評価装置。
【請求項２】
前記腎機能指標に基づいて、腎機能障害の有無又は程度を評価する評価手段をさらに備える請求項１に記載の腎機能評価装置。
【請求項３】
前記腎機能指標が、下行大動脈の逆行性血流／順行性血流比（Ｒ/Ｆ比）又は特性インピーダンスである請求項１又は２に記載の腎機能評価装置。
【請求項４】
前記腎機能障害が慢性腎臓病である請求項２又は３に記載の腎機能評価装置。
【請求項５】
コンピュータを、請求項１〜４のいずれか一項に記載の腎機能評価装置として機能させるためのプログラム。
【請求項６】
請求項５に記載のプログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、大動脈血流波形分析に基づいて腎機能を評価するための装置、プログラム、及びコンピュータ記録媒体に関する。
【背景技術】
【０００２】
本願発明者は以前の研究で、独自に大動脈血流波形分析を開発し、被験者の大動脈血流波形分析に基づいて動脈の硬化度を非侵襲的に評価する手法を見出した（非特許文献１）。
【０００３】
一方、腎機能障害は加齢や大動脈硬化等の種々の要因に伴って生じることが一般に知られているが、腎機能障害と大動脈流の血行動態との関係については明らかではなかった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Hashimoto J et al. 2013; Sep;62(3):542-549   Published online before print June 24, 2013, doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.113.01318
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
非侵襲的かつ簡便な腎機能の評価が望まれている。本発明の目的は、かかる要望を満たす腎機能評価装置、プログラム、及びコンピュータ記録媒体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、腎機能障害が大動脈流の血行動態の変化に起因すると仮定して鋭意研究したところ、驚くべきことに、大動脈内の双方向性血流が腎機能障害と密接に関与することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］被験者の大動脈の血流データに基づいて算出された大動脈血流指標に基づいて、腎機能を示す腎機能指標を算出する腎機能指標算出手段
を備えた腎機能評価装置。
［２］前記腎機能指標に基づいて、腎機能障害の有無又は程度を評価する評価手段をさらに備える項１に記載の腎機能評価装置。
［３］前記腎機能指標が、下行大動脈の逆行性血流／順行性血流比（Ｒ/Ｆ比）又は特性インピーダンスである項１又は２に記載の腎機能評価装置。
［４］前記腎機能障害が慢性腎臓病である項２又は３に記載の腎機能評価装置。
［５］コンピュータを、項１〜４のいずれか一項に記載の腎機能評価装置として機能させるためのプログラム。
［６］項５に記載のプログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、ほとんどの医療機関で使用されている超音波装置を被験者の体表面にあてるのみで、簡便かつ安全な方法で大動脈の血流波形を記録し、これに基づいて腎機能障害を非侵襲的かつ簡便に評価又は予測することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】腎機能評価システムの構成を示す略図。
【図２】腎機能評価装置の動作を示すフローチャート。
【図３】アンサンブル平均した下行大動脈血流速度のパルス波形の例。
【図４】慢性腎臓病（CKD）の正常群及び慢性腎臓病群における大動脈逆流／順流比を示すグラフ。Ｐ値はt検定により評価した（P<0.001）。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明の実施形態を図面を参照しながら説明する。
【００１１】
図１は本発明の腎機能評価システム１０の構成を示す。腎機能評価システム１０は、被験者の血流を測定する血流測定装置１２と、被験者の動脈の血圧を測定する血圧測定装置１４と、被験者の動脈の血圧波形を計測する脈圧センサ１６と、血流測定装置１２、血圧測定装置１４、及び脈圧センサ１６から受信したデータを記憶及び処理するコンピュータ等からなる腎機能評価装置２０とを備える。腎機能評価装置２０は、血流測定装置１２、血圧測定装置１４、及び脈圧センサ１６から受信した各種データ、内部で記憶又は生成したデータに基づいて演算又は判定等を行うＣＰＵ又はプロセッサである処理装置２２と、各種のデータを記憶するハードディスク等の記憶装置３８と、処理装置２２における演算結果を表示する表示装置４０とを備えている。
【００１２】
処理装置２２は、血流測定装置１２から受信した血流データの所定期間のアンサンブル平均をとり、平均血流速度波形を生成する大動脈平均血流速度波形生成手段２４と、血流測定装置１２から受信した血流データ及び／又は大動脈平均血流速度波形生成手段２４から受け取った波形データから大動脈の血流の状態を示す指標である大動脈血流指標を演算する大動脈血流指標演算手段２６と、脈圧センサ１６から受信した血圧波形データの所定期間のアンサンブル平均をとり、平均動脈波形を生成する動脈平均圧力波形生成手段２８と、血圧測定装置１４から受け取った血圧データ、脈圧センサ１６から受信した血圧波形データ、及び／又は動脈平均圧力波形生成手段２８から受け取った血圧波形データから動脈の血圧の状態を示す指標である動脈血圧指標を演算する血圧指標演算手段３０と、大動脈血流指標演算手段２６から受信した大動脈血流指標に基づいて、腎機能を示す腎機能指標を演算する腎機能指標算出手段３２と、腎機能指標算出手段３２で算出された結果に基づいて腎機能障害の有無又は程度を評価する評価手段３４と、腎機能指標と腎機能障害の有無及び／又は程度を示す公知の指標との相関を分析する相関分析手段３６とを備える。なお、「大動脈血流指標演算手段２６から受信した大動脈血流指標に基づいて、腎機能を示す腎機能指標を演算する」とは、腎機能指標を演算するに当たって少なくとも大動脈血流指標演算手段２６から受信した大動脈血流指標を用いるという意味であり、大動脈血流指標演算手段２６から受信した大動脈血流指標のみに基づく場合、大動脈血流指標演算手段２６から受信した大動脈血流指標と血圧指標演算手段３０から受信した動脈血圧指標との両方に基づく場合、及び前記２者に加えてさらに別の指標を用いる場合を含む。
【００１３】
血流測定装置１２は、大動脈の血流を測定可能な任意の装置であってよく、例えば公知の変換器付き超音波装置（例えば超音波プローブ）が挙げられる。変換器付きの超音波装置の使用により、被験者の体表面から非侵襲的に大動脈の血流データ、特には経時的な血流速度変化の波形データを収集することが可能である。血流測定装置１２は一定時間（例えば5〜30秒間）血流速度ないし血流量を記録する。この記録は記憶装置３８に保存され、ユーザは、表示装置４０上に時系列軸上に表示された保存した血流データから、データが安定しているとユーザが判定した時間区域（例えば10秒間）を後の演算処理のために選択し得る。
【００１４】
大動脈平均血流速度波形生成手段２４は、血流測定装置１２によって得られた瞬時血流速度をまず空間的及び量的に平均する。次いで、平均瞬時速度を時系列データとして等間隔（例えば100Hz）で補間する。さらに、収縮初期の立ち上がり（血流が最大に変化する時点）等を起点として、複数拍分の血流速度波形を重ね合わせることにより、平均化した流速脈波の波形を得ることができる。通常は呼吸変動等を考慮して約5〜20心周期または約5〜20秒間のデータをアンサンブル平均し、一拍分の平均化波形を生成する（例えばHashimoto J et al., Hypertension. 2010;56:926-933参照)。この場合、平均脈血流波形は動脈平均血流速度波形生成手段２４により自動計測され、表示装置４０に表示され得る。
【００１５】
大動脈血流指標演算手段２６は、血流測定装置１２又は大動脈平均血流速度波形生成手段２４から受け取った血流データに基づいて、大動脈の血流の状態を示す指標又はパラメータである大動脈血流指標を演算する。そのような大動脈血流指標には収縮期順流ピーク速度(ＶFwd)、拡張期逆流ピーク速度(ＶRev)、拡張終期速度(ＶED)、時間平均化平均速度(ＶM)、順流ピーク時間 (ＴFwd)、逆流ピーク時間(ＴRev)、下行大動脈の逆行性血流／順行性血流比（Ｒ/Ｆ比。以下、単に「逆流／順流比」と称する)、及びこれらの組み合わせが含まれる。これらの大動脈血流指標は公知であり、例えばHashimoto J et al., Hypertension. 2010;56:926-933等に記載されている。
Ｒ/Ｆ比は大動脈血流の逆行の程度を示し、
【００１６】
【数１】
2015231411.tif 000003
【００１７】
で表される。
【００１８】
血圧測定装置１４は、動脈の血圧を測定可能な任意の装置であってよく、例えば公知のカフ式オシロメータが挙げられる。カフ式オシロメータで測定される動脈血圧としては、上腕動脈、橈骨動脈、及び／又は下肢動脈などの動脈の収縮期血圧、拡張期血圧、平均血圧及び／又は心拍が含まれる。かかる血圧測定法は公知技術であり、当業者には通常の技能で実施可能である。血圧測定装置１４で測定した血圧の記録は、記憶装置３８に保存される。通常は医師又は看護師等の医療従事者である腎機能評価システム１０の使用者（以下、ユーザ）は、表示装置４０上に表示された保存した血圧データから、安定しているとユーザが判定したデータを選択及び／又は平均化し、後の演算処理のために用いることができる。
【００１９】
脈圧センサ１６は、トノメトリ法により橈骨動脈、頚動脈、上腕動脈、大腿動脈及び／又は足背動脈などの動脈からの血圧の波形を測定することが可能なセンサである。脈圧センサ１６は一定時間（例えば5〜30秒間）血圧波形を記録し、この記録は記憶装置３８に保存され、ユーザは、表示装置４０上に時系列軸上に表示された保存した血圧波形データから、データが安定しているとユーザが判定した時間区域（例えば10秒間）を後の演算処理のために選択し得る。
【００２０】
動脈平均圧力波形生成手段２８は伝達関数を含むプログラムであり、例えば脈圧センサ１６で記録された橈骨動脈の脈動圧力信号を所定期間（通常、5〜20周期）アンサンブル平均し、大動脈圧力波形に変換する。この場合、所定期間の平均脈圧力波形は動脈平均圧力波形生成手段２８により自動計測され、表示装置４０に表示され得る。
【００２１】
血圧指標演算手段３０は、血圧測定装置１４から受け取った血圧データ、脈圧センサ１６から受信した血圧波形データ、及び／又は動脈平均圧力波形生成手段２８から受け取った血圧波形データに基づいて、血圧の状態を示す指標又はパラメータである動脈血圧指標を演算する。なお、「血圧データに基づいて算出された動脈血圧指標」と言う場合の「血圧データ」には、血圧測定装置１４から受け取った血圧データ、脈圧センサ１６から受信した血圧波形データ、及び／又は動脈平均圧力波形生成手段２８から受け取った血圧波形データが含まれる。
【００２２】
例えば、血圧指標演算手段３０は、動脈平均圧力波形生成手段２８で生成した大動脈圧力波形を上腕血圧の絶対値で較正することにより大動脈血圧の絶対値（推定値）を算出する。かかる演算結果は、表示装置４０に表示され得る。
【００２３】
動脈血圧指標には、大動脈収縮期血圧、大動脈脈圧（収縮期血圧と拡張期血圧の差）、大動脈増大圧、任意選択で所与の心拍に調節されてもよい大動脈増大係数、大動脈投射圧波高、大動脈−橈骨動脈間の脈圧増幅、大動脈−大腿動脈間の脈圧増幅、大動脈−大腿動脈間の脈波伝播速度（ＰＷＶC-F）、大動脈−橈骨動脈間の脈波伝播速度（ＰＷＶC-R）、大動脈−末梢の腎機能障害の勾配比であるＰＷＶC-F対ＰＷＶC-Rの比（ＰＷＶC-F /ＰＷＶC-R）、標準化ＰＷＶC-F、及びこれらの組み合わせ含まれる。これらの動脈血圧指標は公知であり、例えば標準化ＰＷＶC-F以外の上記の動脈血圧指標は、例えばHashimoto J et al., Hypertension. 2010;56:926-933; Weber T et al., J Hypertens. 2009;27:1624-1630.; Hashimoto J et al., Hypertension. 2011;58:839-846.に記載されている通りに演算可能である。標準化ＰＷＶC-Fは公知の方法により計算可能である（Eur Heart  J. 2010;31:2338-2350； Van Bortel LM et al., J  Hypertens. 2012;30:445-448.）。
【００２４】
腎機能指標算出手段３２は、大動脈血流指標演算手段２６から受信した大動脈血流指標に基づいて、腎機能を示す指標又はパラメータである腎機能指標を算出する。腎機能指標は、大動脈血流指標演算手段２６から受信した大動脈血流指標そのものであってもよいし、大動脈血流指標演算手段２６から受信した大動脈血流指標の関数として腎機能指標算出手段３２にて生成された指標であってもよいし、大動脈血流指標演算手段２６から受信した大動脈血流指標と血圧指標演算手段３０から受信した動脈血圧指標との両方の関数として腎機能指標算出手段３２にて生成された指標であってもよい。
【００２５】
一つの実施形態では、腎機能指標は下行大動脈の逆行性血流／順行性血流比（Ｒ/Ｆ比）である。逆行性血流／順行性血流比（Ｒ/Ｆ比）は患者の血流データのみから取得できる点で有利であり、逆行性血流／順行性血流比（Ｒ/Ｆ比）のみでも腎機能障害を予測できることは予想外の知見である。
【００２６】
別の実施形態では、腎機能指標は特性インピーダンス(Ｚ0)である。特性インピーダンス(Ｚ0)は、
【００２７】
【数２】
2015231411.tif 000004
【００２８】
あるいは
【００２９】
【数３】
2015231411.tif 000005
【００３０】
で表され、大動脈順流ピーク速度(ＶFwd)、大動脈投射圧波高(Ｐ1h)、及び大動脈内半径（Ｒ）より時間ドメインで計算される。式（２）は血流量で定義したインピーダンス、式（３）は血流速度で定義したインピーダンスであり、いずれを用いてもよい。
【００３１】
評価手段３４は、腎機能指標算出手段３２で算出された結果に基づいて腎機能、つまり腎機能障害の有無及び／又は程度を評価する。腎機能障害には慢性腎臓病及び慢性腎不全が含まれる。一つの実施形態では、腎機能障害は慢性腎臓病である。慢性腎臓病には腎硬化症、慢性糸球体腎炎、糖尿病性腎症、及び腎炎が含まれるがこれらに限定されない。腎機能障害の程度には病期の進行度である段階（ステージ）が含まれる。
【００３２】
例えば、健常者又は腎機能障害を有する患者の上記腎機能指標の測定値に基づき、腎機能障害の有無及び／又は程度の判定の基準値を閾値として設定し、記憶装置３８に記憶する。
【００３３】
評価手段３４は、ある被験者の腎機能指標を上記基準値と比較する比較手段と、比較結果に基づいて被験者における腎機能障害の有無及び／又は程度を判定する判定手段とをさらに備える。評価手段３４は、ある被験者の腎機能指標の値が、当該基準値以上か若しくはそれより小さいか、又は当該閾値以下か若しくはそれより大きいかを判定することにより、腎機能障害の有無及び／又は程度を判定できる。
【００３４】
例えば、ある被験者の腎機能指標の値を、健常者から得た腎機能障害の測定値である基準値と比較し、当該被験者の腎機能指標の値が基準値よりも統計学的に有意（Ｐ＜０．０５）に大きい場合、当該被験者は腎機能障害に罹患している可能性が高いと判定できる。また、ある被験者の腎機能指標の値を、ある病期のステージにある患者の測定値である基準値と比較し、当該被験者の腎機能指標の値が基準値よりも統計学的に有意（Ｐ＜０．０５）に大きい場合、当該被験者はその病期のステージにある可能性が高いと判定できる。
【００３５】
相関分析手段３６は、腎機能指標と、腎機能障害の有無及び／又は程度を示す公知の指標との相関を分析する。腎機能障害の有無及び／又は程度を示す公知の指標としては例えば推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）、糸球体濾過率（ＧＦＲ）、尿素窒素(ＢＵＮ)、クレアチニン（Ｃｒｅａ）、尿酸（ＵＡ）、シスタチンＣなどが挙げられる。例えば横軸に腎機能障害の有無及び／又は程度を示す公知の指標、縦軸に本願における腎機能指標をプロットし、表示装置４０でグラフとして視覚化することで、医療従事者等は、２つのパラメータの相関、並びに腎機能を評価する指標としての腎機能指標の精度を検討、確認することができる。
【００３６】
図２は、腎機能評価装置１０の処理装置２２の主な動作を示すフローチャートである。工程Ｓ１で、大動脈平均血流速度波形生成手段２４が血流測定装置１２から受信した血流データから大動脈平均血流速度波形を生成する。工程Ｓ２で、大動脈血流指数演算手段２６が、血流測定装置１２から受信した血流データ及び／又は大動脈平均血流速度波形生成手段２４から受け取った波形データから大動脈血流指標を演算する。工程Ｓ３で、腎機能指標算出手段３２が、大動脈血流指数演算手段２６から受信した動脈血流指標に基づいて、具体的には動脈血流指標の関数として、腎機能障害に関連する指標を演算する。工程Ｓ４で、評価手段３４は、腎機能指標算出手段３２で算出された腎機能指標に基づいて腎機能障害の有無及び／又は程度を判定する。
【００３７】
代替的に、腎機能指標算出手段３２で腎機能関連指標を算出する際に、動脈血圧指標をも用いる場合は、工程Ｓ２の後に、工程Ｓ５で、動脈平均圧力波形生成手段２８が被験者の血圧パルス波形データから平均動脈圧力波形を生成し、次に、工程Ｓ６で、動脈血圧指標演算手段３０が、血圧測定装置１４から受け取った血圧データ、脈圧センサ１６から受け取った血圧波形データ、及び／又は動脈平均圧力波形生成手段２８から受け取った波形データから動脈血圧指標を演算する。そして、工程Ｓ３で、腎機能指標算出手段３２が、大動脈血流指数演算手段２６から受信した動脈血流指標及び血圧指標演算手段３０から受信した動脈血圧指標に基づいて、具体的には動脈血流指標及び動脈血圧指標の関数として、腎機能障害に関連する指標を演算する。工程Ｓ４で、評価手段３４は、腎機能指標算出手段３２で算出された腎機能指標に基づいて腎機能障害の有無及び／又は程度を判定する。
【００３８】
本発明は、コンピュータを上記の腎機能評価装置２０として機能させるためのプログラムや、当該プログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体も包含する。
【００３９】
以上のように、本発明によれば、血流の分析データを腎機能障害の予防や改善のためのマーカーとして使用でき、体表面に超音波装置をあてるのみで腎機能を非侵襲的かつ簡便に評価し得る。
【００４０】
また、腎機能を評価するために大動脈血流指標をさらに非侵襲的な方法で得られた血圧指標と組み合わせてもよいが、この場合も被験者の身体的及び経済的負担が極めて少ない。このように、既存の医療機器を利用して、低額のソフトウェアを組み入れるだけで簡便かつ安全に血流波形の測定及び腎機能の評価が可能となる。本発明は既存の腎疾患の診断精度を高める支援ツールとしても使用できる。また本発明によれば、腎障害の早期検出又は治療における早期介入が可能となり、患者の生命予後の改善に寄与し得る。
【００４１】
なお、上記の実施形態は、以下のように変更可能である。
○腎機能指標は、大動脈血流指標演算手段２６から受信した大動脈血流指標のみに基づいて算出されてもよく、血圧測定装置１４、脈圧センサ１６、動脈平均圧力波形生成手段２８、及び血圧指標演算手段３０は省略されてもよい。
○腎機能指標算出手段３２で腎機能指標を算出する場合に、大動脈血流指標演算手段２６で算出された大動脈血流指標及び血圧指標演算手段３０で算出された動脈血圧指標以外の指標を用いてもよい。
○血圧データ（血圧波形データを含む）及び／又は血流データ（血流波形データを含む）を測定する場合、ユーザの操作により手動で測定時間を決定してもよいが、ある一定の時間区域（例えば5〜30秒間）をプリセットとして用い、その時間区域で自動的に測定が開始及び終了されるよう、処理装置２２によりすべての工程が自動計測されてもよい。また、手動と自動をユーザが切り替えられる構成であってもよい。
○上記の実施形態では、血流データと血圧データを時系列（時間ドメイン）分析で測定しているが、周波数分析（周波数ドメイン）で測定してもよい。
○血流と血圧を別個に計測する代わりに、被験者からの血流の測定と血圧の測定とを同時に行い、両データを時間的に同期させてパーソナルコンピュータに取り込んだ上で自動処理してもよい。この場合、より精密な測定が可能である。
○上記の実施形態では、大動脈平均血流速度波形生成手段２４及び動脈平均圧力波形生成手段２８が、大動脈血流指数演算手段２６及び血圧指標演算手段３０と同じ処理装置２２内に存在し、腎機能指標算出手段３２も大動脈血流指数演算手段２６及び血圧指標演算手段３０と同じ処理装置２２内に存在しているが、部材２４，２８は部材２６，３０とは物理的に離れた処理装置に存在してもよく、部材２６，３０と腎機能指標算出手段３２も物理的に離れた処理装置に存在してもよい。つまり、処理装置２２内の各部材が同一の処理装置内にある場合のみならず、異なる処理装置に存在する場合も本発明の範囲に含まれる。
【００４２】
本明細書中に引用されているすべての特許出願および文献の開示は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【００４３】
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【実施例】
【００４４】
本発明者は、非侵襲的かつ定量的な方法（Hashimoto J et al., Hypertension. 2010;56:926-933; Hashimoto J et al., Hypertension. 2011;58:839-846.）を用いて、高血圧患者における下行大動脈の血流脈波形を評価した。本発明者の目的は、大動脈の血流動態と慢性腎臓病との間の関係の調査である。
（方法）
１．患者
東北大学病院で診察した成人高血圧患者（男女222名、平均年齢53±13歳）について調べた。除外基準は心不全、大動脈弁閉鎖不全を含む心臓弁膜疾患（超音波グレード＞Ｉ゜，Omoto R et al., Jpn Heart J. 1984;25:325-340）、大動脈炎症候群、大動脈瘤、心房細動、頚動脈狭窄、症候性脳卒中の既往、及び不十分な超音波シグナルの質とした。
２．大動脈血流測定
血流速度は、3.5-MHzセクター型プローブを装備したデュプレックス（複式）超音波装置（Vivid i, GE Health care, 日本国東京）を用いて測定した。胸骨上窩アプローチを使用して近位下行大動脈から、２次元のリアルタイムＢモード及び双方向パルスドップラー信号を取得した。詳細には、プローブを胸骨上窩に置き、血流に対する超音波入射角が０°になるように長軸方向から見て下行大動脈を横切るように向けた。血管の管腔にわたり流速分布はほとんど変化しないため、ドップラーシフト信号を大動脈管腔の中心でサンプリングした。できるだけ遅い血流も含まれるように、できるだけ低いウォールフィルタを選択した。5.5mmのサンプル幅内で強度で重み付けしたドップラー信号の空間平均として、瞬時速度を計算した。空間平均した瞬時平均速度を１６秒間連続して記録し、さらなる分析のため時系データとして記憶した。ドップラー記録と同じ部位でＢモードにより下行大動脈の内径も測定した。
【００４５】
１６秒間の血流速度データを100Ｈｚでオフラインにて補間した（Mathematica version 4.0，Wolfram Research, 米国イリノイ州Champaign）。次に速度脈波形を、経時的な血流速度が収縮期の下から上向きに変わる立ち上がり点を基準点として用いて、１０個の連続する心周期に関しアンサンブル平均した（Hashimoto J et al., Hypertension. 2010;56:926-933)。時間軸に対して、プローブに向かう速度は基準線より上に、またプローブから遠ざかる速度は基準線より下に示すようにプロットして平均流速波形を描き、以下のパラメータを計測した (図３)：
収縮期順流ピーク速度(ＶFwd);
拡張期逆流ピーク速度(ＶRev);
拡張終期血流速度(ＶED);
時間平均化平均血流速度(ＶM);
順流ピーク時間 (ＴFwd);
逆流ピーク時間(ＴRev)。
【００４６】
下行大動脈血流速度に基づく逆流／順流比(Ｒ/Ｆ比)は百分率として上記の式（１）から計算した。
３．大動脈血圧測定及び動脈機能測定
一連の血圧測定は静かな温度制御環境下で公知の方法により行った（Hashimoto J et al., Hypertension. 2010;56:926-933; Hashimoto J et al., Hypertension. 2011;58:839-846.）。簡単に説明すると、患者を２０分仰臥位にした後、上腕の血圧をカフ・オシロメトリック式圧力測定装置（HEM-907, Omron Healthcare, 日本国京都）で測定した。その後、ペン型圧力センサープローブ（SPT-301, Millar Instruments, 米国テキサス州Houston）を用いて非侵襲的に橈骨動脈、頚動脈及び大腿動脈から脈動圧力信号を圧平法（トノメトリ法）で記録した。記録した橈骨動脈の脈動圧力波形を１１秒間アンサンブル平均し、一般化伝達関数（SphygmoCor version 8.2, AtCor Medical、オーストラリア国Sydney）を用いて対応する大動脈圧力波形に変換した。平均化した橈骨動脈を上腕の収縮期圧及び拡張期圧で較正し、曲線下面積より平均動脈圧を決定し、それにより大動脈収縮期圧及び拡張期圧を概算し、その差から大動脈脈圧を算出した。また、較正された大動脈波形を用いて大動脈投射波高（Ｐ1h）を計算し（Hashimoto J et al., Hypertension. 2010;56:926-933; Weber T et al, J Hypertens. 2009;27:1624-1630.; Hashimoto J et al., Hypertension. 2011;58:839-846.）、特性インピーダンス(Ｚ0)を（Dujardin JP et al., Med Biol Eng Comput. 1981;19:565-568; Lucas CL et al.; Nichols WW et al., McDonald's Blood Flow in Arteries: Theorertical, Experimental and Clinical Principles. London: Hodder Arnold; 2011）の方法を参考として上記の式（２）から決定した。
【００４７】
また、大動脈−橈骨動脈間の脈波伝播速度（ＰＷＶC-F）及び大動脈−大腿動脈間の脈波伝播速度（ＰＷＶC-R）を計測した（Hashimoto J et al., Hypertension. 2010;56:926-933; Weber T et al., J Hypertens. 2009;27:1624-1630.; Hashimoto J et al., Hypertension. 2011;58:839-846）。
４．推定糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）の測定
上記の１．患者222人の推定糸球体濾過量(ml/min/1.73m2)を、血清クレアチニン、年齢及び性別から計算し、ＣＫＤ診療ガイド2012 (日本腎臓学会、日腎会誌 2012；54（8）：1031-1189)の分類に従って、患者を正常群（CKDステージがG1〜G2の者、eGFRが60ml/min/1.73m2以上、n=150）と慢性腎臓病群（CKDステージがG3〜G5の者、eGFRが60ml/min/1.73m2未満、n=72）とに分類した。
５．統計分析
値は特段明記しない限り、平均±標準偏差又はパーセンテージとして示す。適宜、t検定あるいはPearson相関係数を用いて単変量解析を行なった。独立した関連を評価するために、多変量線形回帰分析を使用した。P<0.05を統計学的に有意とみなした。
（結果）
下行大動脈の流速波形を測定したところ、222人のすべての被験者(100%)で、図３に示される、収縮期における順流(腹部大動脈方向への下向き血流)と拡張初期の逆流 (大動脈弓方向への上向き血流)から成る、正のピークと負のピークを有する双方向の波形を示した（図３）。
【００４８】
すべての被験者の平均ｅＧＦＲは66±27ml/min/1.73m2であり、ｅＧＦＲは逆流／順流比（|ＶRev|/|ＶFwd|)(r=-0.25)、ＰＷＶC-F(r=-0.40)、特性インピーダンスＺ0 F(r=-0.25)、及び大動脈脈圧(r=-0.30)とは有意な相関があるが、ＰＷＶC-R(r=-0.06)及び平均動脈圧(r=-0.10)とは相関がなく、逆流／順流比と大動脈脈圧のさらなる調整の結果、逆流／順流比はｅＧＦＲの最も強い決定因子であることが判明した。
【００４９】
また、正常群（CKDステージ G1〜G2、n=150）と慢性腎臓病群（CKDステージ G3〜G5、n=72）における逆流／順流比はそれぞれ33±10％及び38±11％であり、慢性腎臓病群（CKDステージ G3〜G5、n=72）では正常群に比べて有意に高かった(P<0.001、図４)。
【００５０】
以上の結果から、大動脈内の逆流の増加が腎機能の低下をもたらしており、逆流／順流比の測定により腎機能障害を評価できることが明らかとなった。
【符号の説明】
【００５１】
１０…腎機能評価装置、３２…腎機能指標算出手段  ３４…評価手段、Ｚ0…特性インピーダンス、Ｒ/Ｆ…下行大動脈の逆流／順流比。
【図１】
2015231411.tif 000006
【図２】
2015231411.tif 000007
【図３】
2015231411.tif 000008
【図４】
2015231411.tif 000009