(57)【要約】      （修正有）【課題】優れたグルコキナーゼ（ＧＫ）活性化作用を有し医薬品として有用な化合物の提供。【解決手段】式[１]で表される２−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物。2015231988.tif 000318（Ｒ１は、ＲＡ−ＺＡ−；ＲＡはカルボキシ基、スルホ基又は式［５］のいずれか）2015231988.tif 000319【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［１］
【化１】
2015231988.tif 000296
｛式［１］中、
Ｒ１は、ＲＡ−ＺＡ−を示し、
ここで−ＺＡ−は、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、置換されていないか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一又は異なって選ばれる１から２個の基で置換されている。）を示すか、下記式［２］のいずれかを示し、
【化２】
2015231988.tif 000297
−ＬＡ−は、Ｃ１−６アルキレン基又はＣ３−８シクロアルキレン基を示し、
−ＬＢ−は、Ｃ１−３アルキレン基を示し、
−ＬＣ−は、Ｃ１−４アルキレン基［該Ｃ１−４アルキレン基は、置換されていないか、ヒドロキシ基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミノ基、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基及びカルバモイル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。］を示すか、下記式［３］を示し、
【化３】
2015231988.tif 000298
−ＬD−は、Ｃ１−３アルキレン基を示すか、下記式［４］のいずれかを示し、
【化４】
2015231988.tif 000299
−ＬE−は、単結合又はＣ１−４アルキレン基を示し、
ＲＺ１は、水素原子又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、置換されていないか、１個のアリール基で置換されている。）を示し、
Ａ１は、Ｃ３−８シクロアルキレン基、ヘテロシクリレン基（該ヘテロシクリレン基は、置換されていないか、１個のヒドロキシ基で置換されている。）又はへテロアリーレン基を示し、
Ａ２は、Ｃ３−８シクロアルキレン基、アリーレン基、ヘテロシクリレン基又はへテロアリーレン基を示し、
ＲＡは、カルボキシ基又はスルホ基を示すか、下記式［５］のいずれかを示し、
【化５】
2015231988.tif 000300
ＲＺ２は、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、置換されていないか、１から３個のハロゲン原子で置換されている。）、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基又はアミノ基を示し、
ＲＺ３は、Ｃ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、置換されていないか、１から３個のハロゲン原子で置換されている。）又はＣ１−３アルコキシ基を示し、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−３アルキル基を示し、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基［該Ｃ１−６アルキル基は、置換されていないか、ヒドロキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、１個のオキソ基で置換されている。）及びヘテロアリールスルファニル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。］、Ｃ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基は、置換されていないか、１個のＣ１−６アルキル基で置換されている。）又はヘテロシクリル基［該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、置換されていないか、１から３個のハロゲン原子で置換されている。）、Ｃ３−８シクロアルキル基、オキソ基及びＣ２−７アルカノイル基（該Ｃ２−７アルカノイル基は、置換されていないか、１個のヒドロキシ基で置換されている。）からなる群より同一又は異なって選ばれる１から２個の基で置換されている。］を示し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、置換されていないか、ハロゲン原子及びヒドロキシ基からなる群より同一又は異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基又はヘテロアリール基を示し、
ｍは、０又は１を示し、
ｎは、０又は１を示し、
ｐは、１から３の整数を示し、
ｑは、１から３の整数を示し、
ｒは、１から３の整数を示す。｝
で表される２−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１が、ＲＡ−ＺＡ−を示し、
ここで−ＺＡ−は、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、置換されていないか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一又は異なって選ばれる１から２個の基で置換されている。）を示すか、下記式［２］のいずれかを示し、
【化６】
2015231988.tif 000301
−ＬＡ−は、Ｃ１−６アルキレン基を示し、
−ＬＢ−は、Ｃ１−３アルキレン基を示し、
−ＬＣ−は、Ｃ１−４アルキレン基［該Ｃ１−４アルキレン基は、置換されていないか、ヒドロキシ基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミノ基、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基及びカルバモイル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。］を示し、
−ＬD−は、Ｃ１−３アルキレン基を示すか、下記式［６］を示し、
【化７】
2015231988.tif 000302
−ＬE−は、Ｃ１−４アルキレン基を示し、
ＲＺ１は、水素原子又はＣ１−３アルキル基を示し、
Ａ１は、５員環へテロアリーレン基を示し、
ＲＡは、カルボキシ基を示すか、下記式［７］を示し、
【化８】
2015231988.tif 000303
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル基［該Ｃ１−６アルキル基は、置換されていないか、ヒドロキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、１個のオキソ基で置換されている。）及びヘテロアリールスルファニル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。］、Ｃ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基は、置換されていないか、１個のＣ１−６アルキル基で置換されている。）又はヘテロシクリル基［該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、オキソ基及びＣ２−７アルカノイル基（該Ｃ２−７アルカノイル基は、置換されていないか、１個のヒドロキシ基で置換されている。）からなる群より同一又は異なって選ばれる１から２個の基で置換されている。］を示し、
ｐが、１から３の整数を示す、
請求項１に記載の２−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子を示す、
請求項１又は２に記載の２−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、置換されていないか、１個のヒドロキシ基で置換されている。）、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基又はジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基を示す、
請求項１から３のいずれか１項に記載の２−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル基［該Ｃ１−６アルキル基は、置換されていないか、ヒドロキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、１個のオキソ基で置換されている。）からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。］、Ｃ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基は、置換されていないか、１個のＣ１−６アルキル基で置換されている。）又はヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、１個のオキソ基で置換されている。）を示す、
請求項１から４のいずれか１項に記載の２−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル基［該Ｃ１−６アルキル基は、置換されていないか、Ｃ３−８シクロアルキル基及びヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、１個のオキソ基で置換されている。）からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。］、Ｃ３−８シクロアルキル基又はヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、１個のオキソ基で置換されている。）を示す、
請求項５に記載の２−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
式［８］
【化９】
2015231988.tif 000304
で表される請求項１から６のいずれか１項に記載の２−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１が、ＲＡ−ＺＡ−を示し、
ここで−ＺＡ−は、Ｃ１−６アルキレン基を示すか、下記式［９］のいずれかを示し、
【化１０】
2015231988.tif 000305
−ＬＡ−は、Ｃ１−６アルキレン基を示し、
−ＬD−は、Ｃ１−３アルキレン基を示すか、下記式［６］を示し、
【化１１】
2015231988.tif 000306
−ＬE−は、Ｃ１−４アルキレン基を示し、
Ａ１は、下記式［１０］のいずれかを示し、
【化１２】
2015231988.tif 000307
ＲＡは、カルボキシ基を示すか、下記式［７］を示し、
【化１３】
2015231988.tif 000308
ｐが、１を示す、
請求項７に記載の２−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ１が、ＲＡ−ＺＡ−を示し、
ここで−ＺＡ−は、下記式［１１］を示し、
【化１４】
2015231988.tif 000309
−ＬD−は、Ｃ１−３アルキレン基を示し、
−ＬE−は、Ｃ１−４アルキレン基を示し、
Ａ１は、下記式［１２］のいずれかを示し、
【化１５】
2015231988.tif 000310
ＲＡは、カルボキシ基を示す、
請求項８に記載の２−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ１が、ＲＡ−ＺＡ−を示し、
ここで−ＺＡ−は、下記式［１１］を示し、
【化１６】
2015231988.tif 000311
−ＬD−は、１，２−エタンジイル基を示し、
−ＬE−は、メタンジイル基、１，１−エタンジイル基、１，３−プロパンジイル基又は２，２−プロパンジイル基を示し、
Ａ１は、下記式［１３］のいずれかを示し、
【化１７】
2015231988.tif 000312
ＲＡは、カルボキシ基を示し、
Ｒ２が、水素原子、塩素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基を示し、
Ｒ３が、水素原子を示し、
Ｒ４が、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、３−ペンチル基、シクロペンチル基、テトラヒドロフリル基又はテトラヒドロピラニル基を示し、
Ｒ５が、水素原子、塩素原子、エチル基、ｉ−プロピル基又はシクロプロピル基を示す、
請求項１から９のいずれか１項に記載の２−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
式［１４］
【化１８】
2015231988.tif 000313
で表される請求項１から６のいずれか１項に記載の２−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ１が、ＲＡ−ＺＡ−を示し、
ここで−ＺＡ−は、Ｃ１−６アルキレン基を示すか、下記式［９］のいずれかを示し、
【化１９】
2015231988.tif 000314
−ＬＡ−は、Ｃ１−６アルキレン基を示し、
−ＬD−は、Ｃ１−３アルキレン基を示すか、下記式［６］を示し、
【化２０】
2015231988.tif 000315
−ＬE−は、Ｃ１−４アルキレン基を示し、
Ａ１は、下記式［１０］のいずれかを示し、
【化２１】
2015231988.tif 000316
ＲＡは、カルボキシ基を示すか、下記式［７］を示し、
【化２２】
2015231988.tif 000317
ｐが、１を示す、
請求項１１に記載の２−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか１項に記載の２−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬。
【請求項１４】
グルコキナーゼ活性化作用により改善しうる疾患又は状態を予防又は治療するための請求項１３に記載の医薬。
【請求項１５】
糖尿病又は肥満の予防又は治療薬である請求項１３に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルコキナーゼ（ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ：以下ＧＫと記載する）活性化作用を有する新規２−ピリドン化合物及びそれを有効成分として含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
２型糖尿病患者数は世界的な増加の途上にあり、病態の進行と合併症の発症により深刻な予後がもたらされることから、新たな予防薬あるいは治療薬の開発が切望されている。２型糖尿病はその発症に対し関連が示唆される遺伝素因や加齢を背景として、先進国型の生活習慣、即ち身体活動量に対して摂取エネルギーが過剰な状態が加わることで発症リスクが大きく増大すると考えられている。また、病態の基礎にある代謝異常として、骨格筋や脂肪組織における糖利用の低下、膵ベータ細胞からのインスリン分泌障害、肝糖放出の抑制不全等が挙げられ、これらを是正する薬剤は２型糖尿病の予防及び治療に有用と考えられる。
【０００３】
骨格筋や脂肪組織における糖利用の低下に対しては、チアゾリジン薬（例、ピオグリタゾン）に代表されるインスリン抵抗性改善薬による薬物療法が有効と考えられているが、肥満の増悪、体液貯留、心不全リスクの増大、膀胱癌の発症率増加等が報告されており、使用の際は慎重な判断が求められる。また、インスリン分泌障害に対してはスルフォニルウレア薬（例、グリメピリド、グリベンクラミド、グリピザイド）、グリニド薬（例、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド）が有効と考えられているが、しばしば低血糖や過体重を惹起し、また長期使用時には治療効果が減弱し血糖コントロール不良（二次無効）に至る場合があることから安全性と有効性の両面で課題が残されている。肝糖放出の抑制にはビグアナイド薬（例、メトホルミン）が有効であるが、病態の進行とともに血糖コントロールが困難になる上、消化管副作用や乳酸アシドーシスリスク等により、使用に際して制限が加わる場合がある。上記主要薬剤に関する知見から明らかなように、既存の薬剤は医療上の必要性を充足するものとはいえない。特に、直接的に肝糖代謝の是正をもたらす薬剤は実質的にメトホルミンのみしか存在せず、新規作用機序により肝糖代謝を是正しうる薬物の必要性は特に大きい。
【０００４】
グルコキナーゼ（ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ）はヘキソキナーゼファミリーに属し、膵ベータ細胞や肝細胞などで、細胞内に取り込まれたグルコースのリン酸化を触媒する。肝臓と膵臓ベータ細胞のＧＫは、それぞれスプライシングの違いによりＮ末１５アミノ酸の配列が異なっているが、酵素学的には同一である。ＧＫは、グルコースに対する親和性Ｓ０．５が１０ｍＭ前後と高く、かつ、生成物であるグルコース６リン酸による抑制は受けないため、その反応速度は血糖値の生理的な変動域に敏感に反応する。膵ベータ細胞ではグルコース依存的なインスリン分泌を調節し、一方、肝臓では、解糖系あるいはグリコーゲン合成を調節し、血糖値を維持・調節している。このため、ＧＫは血糖値恒常性維持のためのグルコースセンサーとして機能していると考えられている（非特許文献１参照）。
【０００５】
ＧＫが生体内グルコースセンサーとして機能するという仮説は、遺伝子操作マウスやヒトの遺伝子変異の発見によって支持されている。ＧＫホモ欠損マウスは、生後まもなく高血糖を呈して死亡し、またヘテロ欠損マウスでは、高血糖、耐糖能不全が観察されている（非特許文献２参照）。一方、ＧＫ過剰発現マウスでは、血糖低下が確認されている（非特許文献３参照）。さらに、ＧＫ遺伝子変異が認められるヒトＭＯＤＹ２（ｍａｔｕｒｉｔｙ  ｏｎｓｅｔ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｙｏｕｎｇ）では若年から糖尿病を発症する（非特許文献４参照）。この遺伝子変異では、ＧＫの活性低下が確認されている。一方、ＧＫ活性を亢進させる遺伝子変異を有する家系も報告されている（非特許文献５参照）。この遺伝子変異では、ＧＫのグルコースに対する親和性が亢進し、血中インスリン濃度上昇を伴う絶食時低血糖症状が認められる。
【０００６】
このように、ＧＫは、ヒトを含む哺乳類においてグルコースセンサーとして機能することが示されている。
【０００７】
ＧＫ活性を増大させる物質（以下ＧＫ活性化物質と記載する）は、肝臓での糖代謝やグリコーゲン合成、膵ベータ細胞からのグルコース応答性インスリン分泌を増大させることで、高血糖を是正することが可能と考えられる。中でも肝臓選択的に分布しＧＫ活性を増大させる物質は、インスリン非依存的に肝臓での糖代謝を亢進させることにより、高血糖を是正することができると考えられる。高血糖是正により、網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化などの糖尿病性慢性合併症の治療及び予防、さらには肥満症、高脂血症、高血圧症、メタボリックシンドロームなどの糖尿病関連疾患の治療及び予防につながることも期待できる。よってＧＫ機能を増大させる化合物は、有効な糖尿病治療薬となることが期待される。
【０００８】
一方、ＧＫは、膵臓や肝臓だけでなく、摂食中枢にも発現し、かつグルコースによる摂食抑制作用において重要な機能を有していることが報告されている（非特許文献６参照）。従って、ＧＫ活性化物質は、摂食中枢に作用し、摂食抑制作用を有することも考えられ、糖尿病治療だけではなく、肥満治療薬としても期待できる。
【０００９】
なお、ＧＫ活性化物質として、２−ピリドンを有する化合物が報告されているが、本発明の化合物の開示はない（特許文献１及び２参照）。また、構造的に類似した２−ピリドン化合物が報告されているが、本発明化合物の開示は無く、医薬用途への記載は無く、目的を２−ピリドン化合物の合成法としている点で本発明とは異なる（非特許文献７参照）。また２−ピリドン化合物が糖尿病治療薬として報告されているが、ピリドンの３位置換基をはじめとして本発明化合物の構造とは異なる（特許文献３参照）。さらに、擬似の環状構造をとり得る、ある種のアシルウレア化合物がＧＫ活性化物質として報告されているが、非環状の化合物であり、本発明化合物とは異なる（特許文献４及び５参照）。そして、２−ピリドン化合物がＧＫ活性化物質として報告されている文献が存在するが、該文献に本発明化合物は具体的に記載されていない（特許文献６参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｍａｔｓｃｈｉｎｓｋｙ  Ｆ．Ｍ．ａｎｄ  Ｍａｇｎｕｓｏｎ  Ｍ．Ａ．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１６，２００４
【非特許文献２】Ｇｒｕｐｅ  Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ，８３，１，６９−７８，１９９５
【非特許文献３】Ｆｅｒｒｅ  Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９３，１４，７２２５−７２３０，１９９６
【非特許文献４】Ｖｉｏｎｎｅｔ  Ｎ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，３５６，６３７１，７２１−７２２，１９９２
【非特許文献５】Ｇｌａｓｅｒ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３８，４，２２６−２３０，１９９８
【非特許文献６】Ｋａｎｇ  Ｌ．ｅｔ  ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，５５，２，４１２−４２０，２００６
【非特許文献７】Ｌａｔｉｆ  Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃ．Ｏｒｇａｎｉｃ，１７，２１４０−２１４４，１９６８
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ２００８／０７９７８７号パンフレット
【特許文献２】ＷＯ２０１０／０１３１６１号パンフレット
【特許文献３】ＵＳ４２７５０６９号明細書
【特許文献４】ＷＯ２０００／５８２９３号パンフレット
【特許文献５】ＷＯ２００１／４４２１６号パンフレット
【特許文献６】ＷＯ２０１１／０６８２１１号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、肝臓選択的に分布し優れたＧＫ活性化作用を有し医薬品として有用な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、上記に記載した状況に鑑み、ＧＫ活性化作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究を進めた結果、一般式［１］で表される２−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物がこの目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
【００１４】
すなわち、本発明は、
（Ｉ）  式［１］
【００１５】
【化１】
2015231988.tif 000002
【００１６】
｛式［１］中、
Ｒ１は、ＲＡ−ＺＡ−を示し、
ここで−ＺＡ−は、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、置換されていないか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一又は異なって選ばれる１から２個の基で置換されている。）を示すか、下記式［２］のいずれかを示し、
【００１７】
【化２】
2015231988.tif 000003
【００１８】
−ＬＡ−は、Ｃ１−６アルキレン基又はＣ３−８シクロアルキレン基を示し、
−ＬＢ−は、Ｃ１−３アルキレン基を示し、
−ＬＣ−は、Ｃ１−４アルキレン基［該Ｃ１−４アルキレン基は、置換されていないか、ヒドロキシ基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミノ基、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基及びカルバモイル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。］を示すか、下記式［３］を示し、
【００１９】
【化３】
2015231988.tif 000004
【００２０】
−ＬＤ−は、Ｃ１−３アルキレン基を示すか、下記式［４］のいずれかを示し、
【００２１】
【化４】
2015231988.tif 000005
【００２２】
−ＬＥ−は、単結合又はＣ１−４アルキレン基を示し、
ＲＺ１は、水素原子又はＣ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、置換されていないか、１個のアリール基で置換されている。）を示し、
Ａ１は、Ｃ３−８シクロアルキレン基、ヘテロシクリレン基（該ヘテロシクリレン基は、置換されていないか、１個のヒドロキシ基で置換されている。）又はへテロアリーレン基を示し、
Ａ２は、Ｃ３−８シクロアルキレン基、アリーレン基、ヘテロシクリレン基又はへテロアリーレン基を示し、
ＲＡは、カルボキシ基又はスルホ基を示すか、下記式［５］のいずれかを示し、
【００２３】
【化５】
2015231988.tif 000006
【００２４】
ＲＺ２は、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、置換されていないか、１から３個のハロゲン原子で置換されている。）、Ｃ３−８シクロアルキル基、アリール基又はアミノ基を示し、
ＲＺ３は、Ｃ１−６アルキル基を示し、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−３アルキル基（該Ｃ１−３アルキル基は、置換されていないか、１から３個のハロゲン原子で置換されている。）又はＣ１−３アルコキシ基を示し、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１−３アルキル基を示し、
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル基［該Ｃ１−６アルキル基は、置換されていないか、ヒドロキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、１個のオキソ基で置換されている。）及びヘテロアリールスルファニル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。］、Ｃ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基は、置換されていないか、１個のＣ１−６アルキル基で置換されている。）又はヘテロシクリル基［該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、置換されていないか、１から３個のハロゲン原子で置換されている。）、Ｃ３−８シクロアルキル基、オキソ基及びＣ２−７アルカノイル基（該Ｃ２−７アルカノイル基は、置換されていないか、１個のヒドロキシ基で置換されている。）からなる群より同一又は異なって選ばれる１から２個の基で置換されている。］を示し、
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、置換されていないか、ハロゲン原子及びヒドロキシ基からなる群より同一又は異なって選ばれる１から３個の基で置換されている。）、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基又はヘテロアリール基を示し、
ｍは、０又は１を示し、
ｎは、０又は１を示し、
ｐは、１から３の整数を示し、
ｑは、１から３の整数を示し、
ｒは、１から３の整数を示す。｝
で表される２−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
（ＩＩ）  本発明の他の態様は、
Ｒ１が、ＲＡ−ＺＡ−を示し、
ここで−ＺＡ−は、Ｃ１−６アルキレン基（該Ｃ１−６アルキレン基は、置換されていないか、ハロゲン原子、ヒドロキシ基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群より同一又は異なって選ばれる１から２個の基で置換されている。）を示すか、下記式［２］のいずれかを示し、
【００２５】
【化６】
2015231988.tif 000007
【００２６】
−ＬＡ−は、Ｃ１−６アルキレン基を示し、
−ＬＢ−は、Ｃ１−３アルキレン基を示し、
−ＬＣ−は、Ｃ１−４アルキレン基［該Ｃ１−４アルキレン基は、置換されていないか、ヒドロキシ基、Ｃ１−３アルコキシ基、アミノ基、ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基及びカルバモイル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。］を示し、
−ＬＤ−は、Ｃ１−３アルキレン基を示すか、下記式［６］を示し、
【００２７】
【化７】
2015231988.tif 000008
【００２８】
−ＬＥ−は、Ｃ１−４アルキレン基を示し、
ＲＺ１は、水素原子又はＣ１−３アルキル基を示し、
Ａ１は、５員環へテロアリーレン基を示し、
ＲＡは、カルボキシ基を示すか、下記式［７］を示し、
【００２９】
【化８】
2015231988.tif 000009
【００３０】
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル基［該Ｃ１−６アルキル基は、置換されていないか、ヒドロキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、１個のオキソ基で置換されている。）及びヘテロアリールスルファニル基からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。］、Ｃ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基は、置換されていないか、１個のＣ１−６アルキル基で置換されている。）又はヘテロシクリル基［該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、オキソ基及びＣ２−７アルカノイル基（該Ｃ２−７アルカノイル基は、置換されていないか、１個のヒドロキシ基で置換されている。）からなる群より同一又は異なって選ばれる１から２個の基で置換されている。］を示し、
ｐが、１から３の整数を示す、
（Ｉ）に記載の２−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
（ＩＩＩ）  本発明の他の態様は、
Ｒ３が、水素原子又はハロゲン原子を示す、
（Ｉ）又は（ＩＩ）に記載の２−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
（ＩＶ）  本発明の他の態様は、
Ｒ５が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、置換されていないか、１個のヒドロキシ基で置換されている。）、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基又はジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基を示す、
（Ｉ）から（ＩＩＩ）のいずれかに記載の２−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
（Ｖ）  本発明の他の態様は、
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル基［該Ｃ１−６アルキル基は、置換されていないか、ヒドロキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、１個のオキソ基で置換されている。）からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。］、Ｃ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基は、置換されていないか、１個のＣ１−６アルキル基で置換されている。）又はヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、１個のオキソ基で置換されている。）を示す、
（Ｉ）から（ＩＶ）のいずれかに記載の２−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
（ＶＩ）  本発明の他の態様は、
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル基［該Ｃ１−６アルキル基は、置換されていないか、Ｃ３−８シクロアルキル基及びヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、１個のオキソ基で置換されている。）からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。］、Ｃ３−８シクロアルキル基又はヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、１個のオキソ基で置換されている。）を示す、
（Ｖ）に記載の２−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
（ＶＩＩ）  本発明の他の態様は、
式［８］
【００３１】
【化９】
2015231988.tif 000010
【００３２】
で表される（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれかに記載の２−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
（ＶＩＩＩ）  本発明の他の態様は、
Ｒ１が、ＲＡ−ＺＡ−を示し、
ここで−ＺＡ−は、Ｃ１−６アルキレン基を示すか、下記式［９］のいずれかを示し、
【００３３】
【化１０】
2015231988.tif 000011
【００３４】
−ＬＡ−は、Ｃ１−６アルキレン基を示し、
−ＬＤ−は、Ｃ１−３アルキレン基を示すか、下記式［６］を示し、
【００３５】
【化１１】
2015231988.tif 000012
【００３６】
−ＬＥ−は、Ｃ１−４アルキレン基を示し、
Ａ１は、下記式［１０］のいずれかを示し、
【００３７】
【化１２】
2015231988.tif 000013
【００３８】
ＲＡは、カルボキシ基を示すか、下記式［７］を示し、
【００３９】
【化１３】
2015231988.tif 000014
【００４０】
ｐが、１を示す、
（ＶＩＩ）に記載の２−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
（ＩＸ）  本発明の他の態様は、
Ｒ１が、ＲＡ−ＺＡ−を示し、
ここで−ＺＡ−は、下記式［１１］を示し、
【００４１】
【化１４】
2015231988.tif 000015
【００４２】
−ＬＤ−は、Ｃ１−３アルキレン基を示し、
−ＬＥ−は、Ｃ１−４アルキレン基を示し、
Ａ１は、下記式［１２］のいずれかを示し、
【００４３】
【化１５】
2015231988.tif 000016
【００４４】
ＲＡは、カルボキシ基を示す、
（ＶＩＩＩ）に記載の２−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
（Ｘ）  本発明の他の態様は、
Ｒ１が、ＲＡ−ＺＡ−を示し、
ここで−ＺＡ−は、下記式［１１］を示し、
【００４５】
【化１６】
2015231988.tif 000017
【００４６】
−ＬＤ−は、１，２−エタンジイル基を示し、
−ＬＥ−は、メタンジイル基、１，１−エタンジイル基、１，３−プロパンジイル基又は２，２−プロパンジイル基を示し、
Ａ１は、下記式［１３］のいずれかを示し、
【００４７】
【化１７】
2015231988.tif 000018
【００４８】
ＲＡは、カルボキシ基を示し、
Ｒ２が、水素原子、塩素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基を示し、
Ｒ３が、水素原子を示し、
Ｒ４が、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、３−ペンチル基、シクロペンチル基、テトラヒドロフリル基又はテトラヒドロピラニル基を示し、
Ｒ５が、水素原子、塩素原子、エチル基、ｉ−プロピル基又はシクロプロピル基を示す、
（Ｉ）から（ＩＸ）のいずれかに記載の２−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
（ＸＩ）  本発明の他の態様は、
式［１４］
【００４９】
【化１８】
2015231988.tif 000019
【００５０】
で表される（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれかに記載の２−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
（ＸＩＩ）  本発明の他の態様は、
Ｒ１が、ＲＡ−ＺＡ−を示し、
ここで−ＺＡ−は、Ｃ１−６アルキレン基を示すか、下記式［９］のいずれかを示し、
【００５１】
【化１９】
2015231988.tif 000020
【００５２】
−ＬＡ−は、Ｃ１−６アルキレン基を示し、
−ＬＤ−は、Ｃ１−３アルキレン基を示すか、下記式［６］を示し、
【００５３】
【化２０】
2015231988.tif 000021
【００５４】
−ＬＥ−は、Ｃ１−４アルキレン基を示し、
Ａ１は、下記式［１０］のいずれかを示し、
【００５５】
【化２１】
2015231988.tif 000022
【００５６】
ＲＡは、カルボキシ基を示すか、下記式［７］を示し、
【００５７】
【化２２】
2015231988.tif 000023
【００５８】
ｐが、１を示す、
（ＸＩ）に記載の２−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物である。
（ＸＩＩＩ）  本発明の他の態様は、（Ｉ）から（ＸＩＩ）のいずれかに記載の２−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬である。
（ＸＩＶ）  本発明の他の態様は、グルコキナーゼ活性化作用により改善しうる疾患又は状態を予防又は治療するための（ＸＩＩＩ）に記載の医薬である。
（ＸＶ）  本発明の他の態様は、糖尿病又は肥満の予防又は治療薬である（ＸＩＩＩ）に記載の医薬である。
【発明の効果】
【００５９】
本発明により、優れたＧＫ活性化作用を有する化合物を提供することができた。
【００６０】
本発明の２−ピリドン化合物は、肝臓選択的に分布し他臓器への分布が少ないため、副作用発現リスクの軽減が期待される。また、肝臓選択的に分布し、インスリン非依存的に高血糖を是正するということで、インスリンに依存しない治療も期待される。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
以下に、本発明について詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。
【００６２】
本発明において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」又は「ｓｅｃ」はセカンダリーを、「ｔ」又は「ｔｅｒｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを、「ｍ」はメタを、「ｐ」はパラを示す。
【００６３】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示す。
【００６４】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素原子を１から６個有する直鎖状又は分岐状のアルキル基を示す。例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、３−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ヘキシル基が挙げられる。
【００６５】
「Ｃ１−３アルキル基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」のうち、炭素原子が１から３個であるものを示す。例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基が挙げられる。
【００６６】
「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素原子を３から８個有する環状のアルキル基を示す。例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基が挙げられる。
【００６７】
「アリール基」とは、炭素原子を６から１４個有する単環系芳香族炭化水素環基又は縮合多環系芳香族炭化水素環基を示す。例えばフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基が挙げられる。
【００６８】
「ヘテロアリール基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から同一又は異なって選ばれる１つ以上の原子と１から９個の炭素原子からなる、５から７員環の単環系芳香族複素環基又は９から１４の原子から構成される縮合多環系芳香族複素環基を示す。例えばフリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、フロピリジル基、チエノピリジル基、ピロロピリジル基、イミダゾピリジル基、プリニル基、ナフチリジニル基、ピリドピリミジニル基、プテリジニル基、チエノフリル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾオキサゾリル基が挙げられる。
【００６９】
「ヘテロシクリル基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から同一又は異なって選ばれる１つ以上の原子と１から９個の炭素原子からなる、４から７員環の単環系飽和複素環基、又は４から７員環の部分的に飽和された単環系複素環基、又は９から１４の原子から構成される縮合多環系複素環基を示す。なお芳香環を含む縮合環の場合、非芳香族環側で置換する。例えばオキセタニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリニル基、チオモルホリノ基、アゼパニル基、ジアゼパニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ジヒドロフリル基、ジヒドロピラニル基、ジヒドロピリジル基、テトラヒドロピリジル基、チアジナニル基、ピラゾリニル基、イミダゾリニル基、チアゾリニル基、オキサゾリニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、チアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、テトラヒドロピリダジニル基、ジヒドロピリダジニル基、テトラヒドロピリミジニル基、オキサビシクロ［２，２，１］ヘプチル基、ジヒドロベンゾフリル基、ベンゾピラニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、ジヒドロベンゾチエニル基、ジヒドロキノリル基、テトラヒドロキノリル基、アザインダニル基、アザテトラヒドロナフチル基、アザクロマニル基、テトラヒドロナフチリジニル基が挙げられる。
【００７０】
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素原子を２から６個有する直鎖状又は分岐状のアルケニル基を示す。例えばエテニル基、（Ｅ）−１−プロペニル基、（Ｚ）−１−プロペニル基、２−プロペニル基、ｉ−プロペニル基、（Ｅ）−１−ブテニル基、（Ｅ）−２−ブテニル基、３−ブテニル基、（Ｅ）−１−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、４−ペンテニル基、５−ヘキセニル基が挙げられる。
【００７１】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素原子を１から６個有する直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を示す。例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基が挙げられる。
【００７２】
「Ｃ１−３アルコキシ基」とは、前記「Ｃ１−６アルコキシ基」のうち、炭素原子が１から３個であるものを示す。例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基が挙げられる。
【００７３】
「ジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基」とは、前記「Ｃ１−３アルキル基」を、置換基として同一又は異なって２個有するアミノ基を示す。例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、ジ（ｉ−プロピル）アミノ基、エチルメチルアミノ基、メチル（ｎ−プロピル）アミノ基が挙げられる。
【００７４】
「Ｃ２−７アルカノイル基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」がカルボニル基に結合した基を示す。例えばアセチル基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、ｉ−ブチリル基、ｎ−バレリル基、ｉ−バレリル基、ピバロイル基が挙げられる。
【００７５】
「ヘテロアリールスルファニル基」とは、前記「ヘテロアリール基」と硫黄原子が結合した基を示す。例えばピラゾリルスルファニル基、イミダゾリルスルファニル基、トリアゾリルスルファニル基、ピリジルスルファニル基、ピリミジニルスルファニル基が挙げられる。
【００７６】
「Ｃ１−６アルキレン基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を示す。具体例としては、メタンジイル基、１，１−エタンジイル基、１，２−エタンジイル基、１，１−プロパンジイル基、１，２−プロパンジイル基、１，３−プロパンジイル基、２，２−プロパンジイル基、１，４−ブタンジイル基、２−メチル−１，１−プロパンジイル基、２−メチル−１，２−プロパンジイル基、１，５−ペンタンジイル基、３−メチル−１，３−ブタンジイル基、１，６−ヘキサンジイル基等が挙げられる。
【００７７】
「Ｃ１−４アルキレン基」とは、前記「Ｃ１−６アルキレン基」のうち、炭素原子が１から４個であるものを示す。具体例としては、メタンジイル基、１，１−エタンジイル基、１，２−エタンジイル基、１，１−プロパンジイル基、１，２−プロパンジイル基、１，３−プロパンジイル基、２，２−プロパンジイル基、２−メチル−１，１−プロパンジイル基、２−メチル−１，２−プロパンジイル基、１，４−ブタンジイル基等が挙げられる。
【００７８】
「Ｃ１−３アルキレン基」とは、前記「Ｃ１−６アルキレン基」のうち、炭素原子が１から３個であるものを示す。具体例としては、メタンジイル基、１，１−エタンジイル基、１，２−エタンジイル基、１，１−プロパンジイル基、１，２−プロパンジイル基、１，３−プロパンジイル基、２，２−プロパンジイル基等が挙げられる。
【００７９】
「Ｃ３−８シクロアルキレン基」とは、前記「Ｃ３−８シクロアルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を示す。例えばシクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロへキシレン基、シクロへプチレン基、シクロオクチレン基が挙げられる。
【００８０】
「アリーレン基」とは、前記「アリール基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を示す。例えばフェニレン基、ナフチレン基、アントリレン基、フェナントリレン基が挙げられる。
【００８１】
「ヘテロアリーレン基」とは、前記「ヘテロアリール基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を示す。例えばフリレン基、チエニレン基、ピロリレン基、ピラゾリレン基、イミダゾリレン基、トリアゾリレン基、テトラゾリレン基、チアゾリレン基、オキサゾリレン基、イソチアゾリレン基、イソオキサゾリレン基、チアジアゾリレン基、オキサジアゾリレン基、ピリジレン基、ピリダジニレン基、ピリミジニレン基、ピラジニレン基、トリアジニレン基、ベンゾフリレン基、ベンゾチエニレン基、インドリレン基、イソインドリレン基、インダゾリレン基、ベンズイミダゾリレン基、ベンゾチアゾリレン基、ベンゾオキサゾリレン基、ベンゾチアジアゾリレン基、ベンゾオキサジアゾリレン基、キノリレン基、イソキノリレン基、シンノリニレン基、キナゾリニレン基、キノキサリニレン基、フタラジニレン基、フロピリジレン基、チエノピリジレン基、ピロロピリジレン基、イミダゾピリジレン基、プリニレン基、ナフチリジニレン基、ピリドピリミジニレン基、プテリジニレン基、チエノフリレン基、イミダゾチアゾリレン基、イミダゾオキサゾリレン基が挙げられる。
【００８２】
「５員環へテロアリーレン基」とは、前記「ヘテロアリーレン基」のうち、環を構成する原子数が５個であるものを示す。例えばフリレン基、チエニレン基、ピロリレン基、ピラゾリレン基、イミダゾリレン基、トリアゾリレン基、テトラゾリレン基、チアゾリレン基、オキサゾリレン基、イソチアゾリレン基、イソオキサゾリレン基、チアジアゾリレン基、オキサジアゾリレン基が挙げられる。
【００８３】
「ヘテロシクリレン基」とは、前記「ヘテロシクリル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を示す。なお芳香環を含む縮合環の場合、少なくとも一つは、非芳香族環側で置換する。例えばオキセタニレン基、アゼチジニレン基、ピロリジニレン基、ピペリジニレン基、ピペラジニレン基、モルホリニレン基、チオモルホリニレン基、ゼパニレン基、ジアゼパニレン基、テトラヒドロフリレン基、テトラヒドロピラニレン基、ジオキソラニレン基、ジオキサニレン基、テトラヒドロチエニレン基、テトラヒドロチオピラニレン基、ジヒドロフリレン基、ジヒドロピラニレン基、ジヒドロピリジレン基、テトラヒドロピリジレン基、チアジナニレン基、ピラゾリニレン基、イミダゾリニレン基、チアゾリニレン基、オキサゾリニレン基、ピラゾリジニレン基、イミダゾリジニレン基、チアゾリジニレン基、オキサゾリジニレン基、テトラヒドロピリダジニレン基、ジヒドロピリダジニレン基、テトラヒドロピリミジニレン基、オキサビシクロ［２，２，１］ヘプチレン基、ジヒドロベンゾフリレン基、ベンゾピラニレン基、クロマニレン基、イソクロマニレン基、インドリニレン基、イソインドリニレン基、ジヒドロベンゾチエニレン基、ジヒドロキノリレン基、テトラヒドロキノリレン基、アザインダニレン基、アザテトラヒドロナフチレン基、アザクロマニレン基、テトラヒドロナフチリジニレン基が挙げられる。
【００８４】
「オキソ基」とは、酸素原子が二重結合を介して置換する置換基（＝Ｏ）を示す。従って、オキソ基が炭素原子に置換した場合は当該炭素原子と一緒となってカルボニル基を形成し、一つのオキソ基が硫黄原子に置換した場合は当該硫黄原子と一緒となってスルフィニル基を形成し、２つのオキソ基が硫黄原子に置換した場合は当該硫黄原子と一緒になってスルホニル基を形成する。
【００８５】
本発明化合物の好ましい形態は以下の通りである。
すなわち、
好ましいＲ１は、ＲＡ−ＺＡ−であり、
Ｒ１における好ましい−ＺＡ−は、Ｃ１−６アルキレン基又は下記式［９］のいずれかであり、
【００８６】
【化２３】
2015231988.tif 000024
【００８７】
このときの好ましい−ＬＡ−は、Ｃ１−６アルキレン基であり、
このときの好ましい−ＬＤ−は、Ｃ１−３アルキレン基又は下記式［６］であり、
【００８８】
【化２４】
2015231988.tif 000025
【００８９】
このときの好ましい−ＬＥ−は、Ｃ１−４アルキレン基であり、
このときの好ましいＡ１は、下記式［１０］のいずれかであり、
【００９０】
【化２５】
2015231988.tif 000026
【００９１】
このときの好ましいＲＡは、カルボキシ基又は下記式［７］であり、
【００９２】
【化２６】
2015231988.tif 000027
【００９３】
このときの好ましいｐは、１である。
【００９４】
より好ましい−ＺＡ−は、下記式［１１］であり、
【００９５】
【化２７】
2015231988.tif 000028
【００９６】
このときのより好ましい−ＬＤ−は、Ｃ１−３アルキレン基であり、
このときのより好ましい−ＬＥ−は、Ｃ１−４アルキレン基であり、
このときのより好ましいＡ１は、下記式［１２］のいずれかであり、
【００９７】
【化２８】
2015231988.tif 000029
【００９８】
このときのより好ましいＲＡは、カルボキシ基である。
【００９９】
特に好ましい−ＬＤ−は、１，２−エタンジイル基であり、
特に好ましい−ＬＥ−は、メタンジイル基、１，１−エタンジイル基、１，３−プロパンジイル基又は２，２−プロパンジイル基であり、
特に好ましいＡ１は、下記式［１３］のいずれかである。
【０１００】
【化２９】
2015231988.tif 000030
【０１０１】
好ましいＲ２は、水素原子、塩素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基である。
【０１０２】
好ましいＲ３は、水素原子又はハロゲン原子である。
【０１０３】
より好ましいＲ３は、水素原子である。
【０１０４】
好ましいＲ４は、Ｃ１−６アルキル基［該Ｃ１−６アルキル基は、置換されていないか、ヒドロキシ基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、１個のオキソ基で置換されている。）からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。］、Ｃ３−８シクロアルキル基（該Ｃ３−８シクロアルキル基は、置換されていないか、１個のＣ１−６アルキル基で置換されている。）又はヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、１個のオキソ基で置換されている。）である。
【０１０５】
より好ましいＲ４は、Ｃ１−６アルキル基［該Ｃ１−６アルキル基は、置換されていないか、Ｃ３−８シクロアルキル基及びヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、１個のオキソ基で置換されている。）からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。］、Ｃ３−８シクロアルキル基又はヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、１個のオキソ基で置換されている。）である。
【０１０６】
特に好ましいＲ４は、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、３−ペンチル基、シクロペンチル基、テトラヒドロフリル基又はテトラヒドロピラニル基である。
【０１０７】
好ましいＲ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、置換されていないか、１個のヒドロキシ基で置換されている。）、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基又はジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基である。
【０１０８】
より好ましいＲ５は、水素原子、塩素原子、エチル基、ｉ−プロピル基又はシクロプロピル基である。
ひとつの好ましい形態は式［８］で示される構造である。
【０１０９】
【化３０】
2015231988.tif 000031
【０１１０】
（式［８］中、
好ましいＲ１は、ＲＡ−ＺＡ−であり、
Ｒ１における好ましい−ＺＡ−は、Ｃ１−６アルキレン基又は下記式［９］のいずれかであり、
【０１１１】
【化３１】
2015231988.tif 000032
【０１１２】
このときの好ましい−ＬＡ−は、Ｃ１−６アルキレン基であり、
このときの好ましい−ＬＤ−は、Ｃ１−３アルキレン基又は下記式［６］であり、
【０１１３】
【化３２】
2015231988.tif 000033
【０１１４】
このときの好ましい−ＬＥ−は、Ｃ１−４アルキレン基であり、
このときの好ましいＡ１は、下記式［１０］のいずれかであり、
【０１１５】
【化３３】
2015231988.tif 000034
【０１１６】
このときの好ましいＲＡは、カルボキシ基又は下記式［７］であり、
【０１１７】
【化３４】
2015231988.tif 000035
【０１１８】
このときの好ましいｐは、１である。
【０１１９】
より好ましい−ＺＡ−は、下記式［１１］であり、
【０１２０】
【化３５】
2015231988.tif 000036
【０１２１】
このときのより好ましい−ＬＤ−は、Ｃ１−３アルキレン基であり、
このときのより好ましい−ＬＥ−は、Ｃ１−４アルキレン基であり、
このときのより好ましいＡ１は、下記式［１２］のいずれかであり、
【０１２２】
【化３６】
2015231988.tif 000037
【０１２３】
このときのより好ましいＲＡは、カルボキシ基である。
【０１２４】
特に好ましいＡ１は、下記式［１３］のいずれかである。
【０１２５】
【化３７】
2015231988.tif 000038
【０１２６】
好ましいＲ２は、水素原子、塩素原子、メチル基又はトリフルオロメチル基である。
【０１２７】
好ましいＲ３は、水素原子又はハロゲン原子である。
より好ましいＲ３は、水素原子である。
【０１２８】
好ましいＲ４は、Ｃ１−６アルキル基［該Ｃ１−６アルキル基は、置換されていないか、Ｃ３−８シクロアルキル基及びヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、１個のオキソ基で置換されている。）からなる群より選ばれる１個の基で置換されている。］、Ｃ３−８シクロアルキル基又はヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、１個のオキソ基で置換されている。）である。
【０１２９】
より好ましいＲ４は、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、３−ペンチル基、シクロペンチル基、テトラヒドロフリル基又はテトラヒドロピラニル基である。
【０１３０】
好ましいＲ５は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、置換されていないか、１個のヒドロキシ基で置換されている。）、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基又はジ（Ｃ１−３アルキル）アミノ基である。
【０１３１】
より好ましいＲ５は、水素原子、塩素原子、エチル基、ｉ−プロピル基又はシクロプロピル基である。
【０１３２】
本発明において、薬学的に許容される塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような無機酸；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩；シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のようなカルボン酸塩；グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩；あるいはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような無機塩又はアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩であり、好適には塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩又はトリエチルアミン塩があげられる。
【０１３３】
本発明における溶媒和物とは、本発明の化合物又はその塩の医薬上許容される溶媒和物である。本発明の化合物及びその塩は、大気にさらされ、又は再結晶することなどにより、水分を吸収し、吸着水が付く場合や水和物となる場合がある。本発明における化合物には、そのような水和物も含む。
【０１３４】
本発明の化合物は、不斉中心を持つことがあり、その場合種々の光学異性体が存在する。したがって、本発明の化合物は、（Ｒ）体（単体）、（Ｓ）体（単体）、ラセミ体又は両光学活性体を任意の割合で含む（ＲＳ）混合物として存在し得る。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在する。本発明の化合物は、これらすべての型を、任意の割合で含んだものも含む。たとえば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、たとえば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。なお本願明細書において、図中の化合物においてその不斉炭素原子に＊記号が付された場合、＊記号は、記号が付された不斉炭素原子における立体異性に関し、一方のエナンチオマーの存在比率が大きいことを意味するが、実質的に単一のエナンチオマーであることが好ましい。また、当該不斉炭素原子の絶対配置は不明であっても構わない。また、本発明の化合物は、（Ｅ）体、（Ｚ）体などの幾何異性体が存在することがある。本発明の化合物は、それらの異性体、及びそれらの異性体を任意の割合で含んだものも含む。
【０１３５】
本発明の化合物には互変異性体も含まれる。互変異性体とは、上記式［１］で表される化合物のケト−エノール互変異性体を意味する。例として、上記式［１］で表される化合物及びその互変異性体［１’］を以下に示す。
【０１３６】
【化３８】
2015231988.tif 000039
【０１３７】
本発明の２−ピリドン化合物は、その薬学的に許容される塩でも良く、又はそれらの溶媒和物であっても良い。以下、本発明の２−ピリドン化合物、該化合物の互変異性体、立体異性体、又はその薬学的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を含めて、「本発明化合物」という。
【０１３８】
また、化学的又は代謝的に分解できる基を有し、加溶媒分解により又は生理的条件下のｉｎ  ｖｉｖｏにおいて薬理学的に活性な本発明化合物を形成する化合物、通常プロドラッグと呼ばれる化合物についても「本発明化合物」に含む。
【０１３９】
本発明化合物は、ＧＫ活性化作用を有する。よって、本発明化合物は、主に肝臓での糖代謝を増大させることで、高血糖を是正することができる。従って、既存の糖尿病治療薬とは作用機序の異なる新たな薬物療法として利用できる。糖尿病とは、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、特定の原因によるその他の糖尿病を包含する。さらに、本発明化合物は、ケトアシドーシス、細小血管症（網膜症、腎症）、動脈硬化症（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、末梢動脈閉塞など）、神経障害（感覚神経、運動神経、自律神経など）、足壊疽、感染症などの糖尿病性合併症の治療及び予防にも有効である。
【０１４０】
さらには肥満症、高脂血症、高血圧症、メタボリックシンドローム、浮腫、高尿酸血症、痛風などの糖尿病関連疾患の治療及び予防にも利用可能である。
【０１４１】
また、本発明化合物は、ＧＫ活性化作用以外の異なった作用機序の糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬、高脂血症治療薬、高血圧症治療薬などと併用して使用することもできる。本発明の化合物とその他の薬剤を組み合わせることによって、上記疾患においてそれぞれ単剤で得られる効果よりも併用した場合に相加的な効果が期待できる。
【０１４２】
併用可能な糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬としては、例えばインスリン製剤、インスリン抵抗性改善薬（ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲα／γ／δアゴニスト等）（例、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、アレグリタザール、ペリグリタザール、ＡＶＥ−０８９７、ＭＢＸ−８０２５）、α−グルコシダーゼ阻害薬（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール）、ビグアナイド薬（例、メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン）、インスリン分泌促進薬（例、グリベンクラミド、グリメピリド、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド）、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ促進薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬（例、ビルダグリプチン、アログリプチン、シタグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、テネリグリプチン、アナグリプチン）、ＳＧＬＴ阻害薬（例、ダパグリフロジン、ルセオグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、トフォグリフロジン）、ＰＴＰ１ｂ阻害薬（例、バナジン酸ナトリウム）、グルコース６ホスファターゼ阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（例、ＰＳＮ−３５７、ＦＲ−２５８９００）、ＦＢＰａｓｅ阻害薬（例、ＭＢ−０７８０３）、ＰＥＰＣＫ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、ＧＳＫ３阻害薬、ＧＬＰ−１アゴニスト（例、リラグルチド、エクセナチド、リキシセナチド）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、１１ベータＨＳＤ１阻害薬（例、ＩＮＣＢ−１３７３９、ＬＹ−２５２３１９９、Ｒｏ−５０２７８３８、Ｒｏ−５０９３１５１、Ｓ−７０７１０６）、プロテインキナーゼＣ阻害薬（例、ルボキシスタウリン）、ベータ３アドレナリン受容体アゴニスト、フォスファチジルイノシトールキナーゼ阻害薬、フォスファチジルイノシトールホスファターゼ阻害薬、ＡＣＣ阻害薬、ＧＰＲ４０受容体アゴニスト（例、ＴＡＫ−８７５）、ＧＰＲ１１９受容体アゴニスト（例、ＡＰＤ−５９７、ＰＳＮ−８２１、ＭＢＸ−２９８２、ＤＳ−８５００）、ＧＰＲ１２０受容体アゴニスト、ＴＧＲ５受容体アゴニスト、ＡＭＰＫ活性化薬、アルドース還元酵素阻害薬（例、エパルレスタット、ラニレスタット、フィダレスタット）、ＡＧＥ阻害薬などが挙げられる。
【０１４３】
また併用可能な糖尿病関連疾患の薬剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、胆汁酸吸着剤、ＩＢＡＴ阻害薬、ＣＥＴＰ阻害薬、ＣＰＴ阻害薬、フィブラート系薬剤、ＡＣＡＴ阻害薬、ＭＧＡＴ阻害薬、ＤＧＡＴ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、膵リパーゼ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、ニコチン酸誘導体、ＬＸＲアゴニスト、ＬＤＬ受容体増多薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、レニン受容体アンタゴニスト、アルドステロンアンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、アルファ遮断薬、ベータ遮断薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、食欲抑制薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬などが挙げられる。
【０１４４】
本発明化合物は、単独又は薬学的あるいは薬剤学的に許容される担体又は希釈剤と共に投与することができる。
【０１４５】
本発明化合物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬は、本発明の化合物に薬学的に許容されるキャリヤーを配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、pH調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤等に調製する事ができる。賦形剤、増量剤としては、たとえば、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用されるものを挙げることができる。
【０１４６】
また、本発明化合物は、α、β若しくはγ−シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することができる。
【０１４７】
本発明化合物をＧＫ活性化物質として使用する場合は、本発明化合物をそのまま経口投与、又は非経口投与してもよい。また、本発明化合物を有効成分として含む剤として経口投与、又は非経口投与してもよい。非経口投与としては、静脈内投与、経鼻投与、経皮投与、皮下投与、筋肉内投与、舌下投与が挙げられる。
【０１４８】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜１００ｍｇであり、この量を１日１〜３回投与するのが望ましい。
【０１４９】
本発明化合物は、以下に示す方法によって合成することができるが、下記製造法は一般的製造法例を示すものであり、製造法を限定するものではない。
【０１５０】
本発明化合物の合成は、化学の分野において自体公知の方法、又はそれに類似する一つ若しくは二つ以上のプロセスを経る方法を用いることも可能である。このような方法としては、例えば、オーガニック  ファンクショナル  グループ  プレパレーションズ（ＯＲＧＡＮＩＣ  ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ  ＧＲＯＵＰ  ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ）  第２版  アカデミックプレス社（ＡＣＡＤＥＭＩＣ  ＰＲＥＳＳ，ＩＮＣ．）１９８６年刊、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）  ブイシーエイチ  パブリッシャーズ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．）１９８９年刊、ペプチド合成の基礎と実験  丸善株式会社刊  １９８５年、などに記載の方法等が挙げられる。
【０１５１】
本発明化合物の合成において、出発原料又は中間体等に含まれる官能基の適当な保護及び脱保護の方法は、当業者に周知の方法、例えば、グリーンズ  プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）  ジョン・ウィリー  アンド  サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ社）２００６年刊等に記載の方法に準じて実施することができる。
【０１５２】
本発明化合物の一般的な製造法をスキーム１から１１に示すが、下記製造法は実施例の大部分を占める化合物の一般的製造法例を示すものであり、製造法を限定するものではない。工程を実施する順番を変更する、ヒドロキシ基やアミノ基に保護基を施して反応を実施し後の工程で脱保護を実施する、それぞれの工程途中において新たな工程を追加することによりＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５を本発明から逸脱しない範囲内で変更する等の当業者において周知の方法を用いることでも本発明化合物は製造できる。
【０１５３】
本一般的製造法において「薗頭カップリング」とは、例えば、不活性溶媒中、２０℃乃至１００℃の温度で、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の塩基存在下、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等のパラジウム（ＩＩ）触媒とヨウ化銅（Ｉ）等のハロゲン化銅（Ｉ）を用いてアリールハライド化合物又はヘテロアリールハライド化合物とアセチレン化合物をカップリングさせる反応を意味する。
【０１５４】
本一般的製造法において「鈴木カップリング反応」とは、例えば、不活性溶媒中、２０℃乃至１６０℃の温度で、パラジウム触媒と炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基存在下、ビニルハライド化合物とアリールホウ素化合物をカップリングさせる反応を意味する。
【０１５５】
「鈴木カップリング反応」に用いるパラジウム触媒としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）アセテート又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１：１）等の当業者に公知のパラジウム触媒が挙げられる。また、塩基存在下、酢酸パラジウム（ＩＩ）又はパラジウム−活性炭素とトリフェニルホスフィンを用いて系中でパラジウム（０）触媒を発生させて反応に用いることもできる。
【０１５６】
本一般的製造法において「接触水素化反応」とは、例えば、不活性溶媒中、０℃乃至８０℃の温度で、水素雰囲気下又は水素加圧下、酸存在下又は非存在下、パラジウム−活性炭素、ロジウム−活性炭素、又は白金−活性炭素を用いてオレフィン化合物を接触還元する反応を意味する。
【０１５７】
本一般的製造法において「脱保護反応１」とは、例えば、（ｉ）保護基Ｇ１がアルキル基・アリル基である場合、０℃乃至２００℃の温度で、不活性溶媒中、酸、又は強酸存在下加水分解反応により除去する方法や、トリメチルシリルヨージド等を用いた方法や塩化アルミニウムとアルキルチオールを用いた方法などの脱保護反応を意味し、（ｉｉ）保護基Ｇ１がベンジル基、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、又はベンズヒドリル（ジフェニルメチル）基等である場合、０℃乃至８０℃の温度で、不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、パラジウム−活性炭素、又はロジウム−活性炭素を触媒量用いた加水素分解反応により除去する反応、若しくは硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウムや２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン等の酸化剤を使用する反応を意味する。
【０１５８】
本一般的製造法において「加水分解反応」とは、例えば、不活性溶媒中、０℃乃至８０℃の温度で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を用い、エステル化合物をカルボン酸とアルコールに変換する反応を意味する。
【０１５９】
本一般的製造法において「脱保護反応２」とは、例えば、不活性溶媒中、２０℃乃至１００℃の温度で、塩酸、臭化水素酸等の酸を作用させることにより、「脱保護反応１」と「加水分解反応」を同時に行う反応を意味する。
【０１６０】
以下の一般的合成法で用いる原料である化合物（１−ａ）、（２−ａ）、（２−ｂ）、（３−ａ）、（３−ｇ）、（４−ａ）、（４−ｆ）、（９−ａ）、（１０−ａ）及び工程（１−１）で用いるトリアリールホスホニウム塩等のＷｉｔｔｉｇ試薬、ホスホン酸エステル等のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬、アリールアルキルスルホン等のＪｕｌｉａ試薬は、市販化合物、公知化合物、又は当業者に公知である種々の有機合成手法を用いて入手容易な化合物より合成した化合物として入手できる。
【０１６１】
スキーム１：化合物（１−ａ）から化合物（１−ｃ）の合成法
【０１６２】
【化３９】
2015231988.tif 000040
【０１６３】
（スキーム中、Ｒ４、及びＲ５は前記に同じであり、Ｇ１はヒドロキシ基の保護基を示す。）
【０１６４】
工程（１−１）：
化合物（１−ｂ）の製造方法：トリアリールホスホニウム塩等のＷｉｔｔｉｇ試薬、ホスホン酸エステル等のＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ試薬、又はアリールアルキルスルホン等のＪｕｌｉａ試薬を基質とし、不活性溶媒中、−８０℃乃至１００℃の温度でｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等の有機金属試薬やリチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の塩基を用いることにより発生したアニオンとカルボニル化合物（１−ａ）を反応させることにより、化合物（１−ｂ）を製造することができる。得られるオレフィン化合物は一般にＥ／Ｚ混合物として得られるが、そのまま次の工程に用いても良く、シリカゲルカラムクロマトグラフィーやＨＰＬＣ等を用い、分割することでそれぞれ単離することもできる。
工程（１−２）：
化合物（１−ｃ）の製造方法：化合物（１−ｂ）を基質とし、不活性溶媒中、０℃乃至１００℃の温度で、臭素を用いて臭素化した後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の塩基を作用させることにより、化合物（１−ｃ）を製造することができる。得られるオレフィン化合物は一般にＥ／Ｚ混合物として得られるが、そのまま次の工程に用いても良く、シリカゲルカラムクロマトグラフィーやＨＰＬＣ等を用い、分割することでそれぞれ単離することもできる。
スキーム２：化合物（２−ａ）から化合物（２−ｅ）の合成法
【０１６５】
【化４０】
2015231988.tif 000041
【０１６６】
（スキーム中、Ｒ４、及びＲ５は前記に同じであり、Ｇ１はヒドロキシ基の保護基を示す。）
【０１６７】
工程（２−１）：
化合物（２−ｃ）の製造方法：化合物（２−ａ）と化合物（２−ｂ）の「薗頭カップリング反応」を行うことにより、化合物（２−ｃ）を製造することができる。
工程（２−２）：
化合物（２−ｄ）の製造方法：化合物（２−ｃ）を基質とし、不活性溶媒中、２０℃乃至１００℃の温度で、リンドラー触媒（パラジウム−炭酸カルシウム−酢酸鉛、パラジウム−炭酸バリウム、ニッケル−炭酸バリウム又は白金−炭酸バリウム）を用いた接触水素化反応を行うことにより、Ｚ選択的に化合物（２−ｄ）を製造することができる。
工程（２−３）：
化合物（２−ｅ）の製造方法：化合物（２−ｄ）を基質とし、工程（１−２）と同様の操作を行うことにより、化合物（２−ｅ）を製造することができる。
スキーム３：化合物（２−ｅ）、又は（３−ｇ）から化合物（３−ｄ）、（３−ｆ）の合成法
【０１６８】
【化４１】
2015231988.tif 000042
【０１６９】
（スキーム中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＺＡは前記に同じであり、Ｇ１はヒドロキシ基の保護基を示す。）
【０１７０】
工程（３−１）：
化合物（３−ｂ）の製造方法：化合物（２−ｅ）と化合物（３−ａ）の「鈴木カップリング反応」を行うことにより、化合物（３−ｂ）を製造することができる。
工程（３−２）：
化合物（３−ｃ）の製造方法：化合物（３−ｂ）を基質とし、不活性溶媒中、２０℃乃至１５０℃の温度で、塩化アンモニウム、又はトリエチルアミン塩酸塩等のアミンの無機酸塩存在下、アジ化ナトリウムを反応させることにより、化合物（３−ｃ）を製造することができる。
工程（３−３）：
化合物（３−ｄ）の製造方法：化合物（３−ｃ）のもつＧ１の「脱保護反応１」を行うことにより、化合物（３−ｄ）を製造することができる。
工程（３−４）：
化合物（３−ｅ）の製造方法：化合物（３−ｃ）を基質とし、「接触水素化反応」を行うことにより、化合物（３−ｅ）を製造することができる。
工程（３−５）：
化合物（３−ｆ）の製造方法：化合物（３−ｅ）のもつＧ１の「脱保護反応１」を行うことにより、化合物（３−ｆ）を製造することができる。
工程（３−６）：
化合物（３−ｆ）の別途製造方法：化合物（３−ｄ）を基質とし、「接触水素化反応」を行うことにより、化合物（３−ｆ）を製造することができる。
工程（３−７）：
化合物（３−ｈ）の製造方法：化合物（３−ｇ）と化合物（２−ｂ）の「薗頭カップリング反応」を行うことにより、化合物（３−ｈ）を製造することができる。
工程（３−８）：
化合物（３−ｉ）の製造方法：化合物（３−ｈ）を基質とし、不活性溶媒中、０℃乃至１００℃の温度で、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等のパラジウム（ＩＩ）触媒存在下、トリブチルチンハイドライドのような水素化スズ化合物を作用させることにより、化合物（３−ｉ）を製造することができる。
工程（３−９）：
化合物（３−ｃ）の別途製造方法：化合物（３−ｉ）と化合物（２−ａ）を、不活性溶媒中、２０℃乃至１００℃の温度で、フッ化セシウム等の塩基存在下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム（０）触媒とヨウ化銅（Ｉ）等のハロゲン化銅（Ｉ）を用いたパラジウム−銅カップリングさせることにより、化合物（３−ｃ）を製造することができる。
スキーム４：化合物（２−ｅ）、又は（４−ｆ）から化合物（４−ｄ）の合成法
【０１７１】
【化４２】
2015231988.tif 000043
【０１７２】
（スキーム中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＺＡは前記に同じであり、Ｇ１はヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ６はＣ１−６アルキル基を示す。）
【０１７３】
工程（４−１）：
化合物（４−ｂ）又は化合物（４−ｃ）の製造方法：化合物（２−ｅ）と化合物（４−ａ）の「鈴木カップリング反応」を行うことにより、化合物（４−ｂ）又は化合物（４−ｃ）を製造することができる。生成物は化合物（４−ｂ）又は化合物（４−ｃ）単一で得られるか、若しくは混合物として得られるが、得られた混合物中の化合物（４−ｂ）のもつカルボキシ基を酸存在下、Ｒ６ＯＨで表されるアルコールとのエステル化反応を行うことにより化合物（４−ｃ）を単一化合物として得る、混合物中の化合物（４−ｃ）のもつＣＯＯＲ６の「加水分解反応」を行うことで化合物（４−ｂ）を単一化合物として得る、又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーやＨＰＬＣ等を用い、分割することでそれぞれ単離することもできる。
工程（４−２）：
化合物（４−ｄ）の製造方法：化合物（４−ｂ）のもつＧ１の「脱保護反応１」を行うことにより、化合物（４−ｄ）を製造することができる。 
工程（４−３）：
化合物（４−ｅ）の製造方法：化合物（４−ｃ）のもつＧ１の「脱保護反応１」を行うことにより、化合物（４−ｅ）を製造することができる。  
工程（４−４）：
化合物（４−ｄ）の別途製造方法：化合物（４−ｅ）のもつＣＯＯＲ６の「加水分解反応」を行うことにより化合物（４−ｄ）を製造することができる。
工程（４−５）：
化合物（４−ｄ）の別途製造方法：化合物（４−ｃ）を基質とし、「脱保護反応２」を行うことにより化合物（４−ｄ）を製造することができる。
工程（４−６）：
化合物（４−ｇ）の製造方法：化合物（４−ｆ）と化合物（２−ｂ）の「薗頭カップリング反応」を行うことにより、化合物（４−ｇ）を製造することができる。
工程（４−７）：
化合物（４−ｈ）の製造方法：化合物（４−ｇ）を基質とし、工程（３−８）と同様の操作を行うことにより、化合物（４−ｈ）を製造することができる。
工程（４−８）：
化合物（４−ｃ）の別途製造方法：化合物（４−ｈ）と化合物（２−ａ）を基質とし、工程（３−９）と同様の操作を行うことにより、化合物（４−ｃ）を製造することができる。
スキーム５：化合物（５−ａ）から化合物（５−ｄ）、（５−ｅ）の合成法
【０１７４】
【化４３】
2015231988.tif 000044
【０１７５】
（スキーム中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＬＤ、及びＬＥは前記に同じであり、Ｇ１はヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ６はＣ１−６アルキル基を示す。）
【０１７６】
工程（５−１）：
化合物（５−ｂ）、及び（５−ｃ）の製造方法：化合物（５−ａ）を基質とし、不活性溶媒中、０℃乃至１２０℃の温度で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、下記式（α）
【０１７７】
【化４４】
2015231988.tif 000045
【０１７８】
（該式（α）中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるハライド化合物を反応させることにより、化合物（５−ｂ）、及び（５−ｃ）を製造することができる。得られる化合物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーやＨＰＬＣ等を用い、分割することでそれぞれ単離することができる。
工程（５−２、５−３）：
化合物（５−ｄ）の製造方法：化合物（５−ｂ）のもつＧ１の「脱保護反応１」を行った後にＣＯＯＲ６の「加水分解反応」を行うか、又は化合物（５−ｂ）のもつＣＯＯＲ６の「加水分解反応」を行った後にＧ１の「脱保護反応１」を行うことにより、化合物（５−ｄ）を製造することができる。また、化合物（５−ｂ）を基質とし、「脱保護反応２」を行うことにより、化合物（５−ｄ）を製造することもできる。
工程（５−４、５−５）：
化合物（５−ｅ）の製造方法：化合物（５−ｃ）を基質とし、工程（５−２、５−３）と同様の操作を行うことにより、化合物（５−ｅ）を製造することができる。
スキーム６：化合物（４−ｃ）から化合物（６−ａ）の合成法
【０１７９】
【化４５】
2015231988.tif 000046
【０１８０】
（スキーム中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＺＡは前記に同じであり、Ｇ１はヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ６はＣ１−６アルキル基を示す。）
【０１８１】
工程（６−１、６−２、６−３）：
化合物（６−ａ）の製造方法：化合物（４−ｃ）を基質とし、「接触水素化反応」、Ｇ１の「脱保護反応１」、ＣＯＯＲ６の「加水分解反応」を適宜組み合わせることにより、化合物（６−ａ）を製造することができる。また、化合物（４−ｃ）を基質とし、「接触水素化反応」と「脱保護反応２」を適宜組み合わせることにより、化合物（６−ａ）を製造することもできる。
スキーム７：化合物（２−ａ）から化合物（７−ｆ）の合成法
【０１８２】
【化４６】
2015231988.tif 000047
【０１８３】
（スキーム中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＺＡは前記に同じであり、Ｇ１はヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ６はＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ７は下記式（β）
【０１８４】
【化４７】
2015231988.tif 000048
【０１８５】
（該式（β）はヘテロシクリル基（該ヘテロシクリル基は、置換されていないか、１個のオキソ基で置換されている。）を示す。）で表される基又はヘテロアリールスルファニル基を示す。）
【０１８６】
工程（７−１）：
化合物（７−ａ）の製造方法：化合物（２−ａ）と２−プロピン−１−オールの「薗頭カップリング反応」を行うことにより、化合物（７−ａ）を製造することができる。
工程（７−２）：
化合物（７−ｂ）の製造方法：化合物（７−ａ）を基質とし、不活性溶媒中、−２０℃乃至２０℃の温度で、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標））又は水素化アルミニウムリチウムを加えた後、−７８℃乃至−２０℃の温度でＮ−ヨードスクシンイミド等のヨウ素化剤を加えることにより、Ｚ選択的に化合物（７−ｂ）を製造することができる。
工程（７−３）：
化合物（７−ｃ）の製造方法：化合物（７−ｂ）を基質とし、不活性溶媒中、０℃乃至４０℃の温度で、トリフェニルホスフィンならびに四臭化炭素を作用させることにより、化合物（７−ｃ）を製造することができる。
工程（７−４）：
化合物（７−ｄ）の製造方法：０℃乃至１００℃の温度で、不活性溶媒中、化合物（７−ｃ）と式Ｒ７−Ｈで表される化合物の混合物に対して、塩基を用いた求核置換反応を行うことにより、化合物（７−ｄ）を製造することができる。
工程（７−５）：
化合物（７−ｅ）の製造方法：化合物（７−ｄ）と化合物（４−ａ）の「鈴木カップリング反応」を行うことにより、化合物（７−ｅ）を製造することができる。
工程（７−６、７−７）：
化合物（７−ｆ）の製造方法：化合物（７−ｅ）を基質とし、工程（５−２、５−３）と同様の操作を行うことにより、化合物（７−ｆ）を製造することができる。
工程（７−８）：
化合物（７−ｇ）の製造方法：化合物（７−ｂ）と化合物（４−ａ）の「鈴木カップリング反応」を行うことにより、化合物（７−ｇ）を製造することができる。
工程（７−９）：
化合物（７−ｈ）の製造方法：化合物（７−ｇ）を基質とし、工程（７−３）と同様の操作を行うことにより、化合物（７−ｈ）を製造することができる。
工程（７−１０）：
化合物（７−ｅ）の別途製造方法：化合物（７−ｈ）を基質とし、工程（７−４）と同様の操作を行うことにより、化合物（７−ｅ）を製造することができる。
スキーム８：化合物（８−ａ）から化合物（８−ｃ）の合成法
【０１８７】
【化４８】
2015231988.tif 000049
【０１８８】
（スキーム中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、及びＺＡは前記に同じであり、Ｇ１はヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ６はＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ８はＣ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、置換されていないか、１から３個のハロゲン原子で置換されている。）又はＣ３−８シクロアルキル基を示す。）
【０１８９】
工程（８−１）：
化合物（８−ｂ）の製造方法：化合物（８−ａ）を基質とし、不活性溶媒中、０℃乃至１００℃の温度で、塩基存在下、ヨウ化メチル等のアルキルハライドやシクロプロピルブロミド等のシクロアルキルハライドを反応させることにより、化合物（８−ｂ）を製造することができる。
工程（８−２、８−３）：
化合物（８−ｃ）の製造方法：化合物（８−ｂ）を基質とし、工程（５−２、５−３）と同様の操作を行うことにより、化合物（８−ｃ）を製造することができる。
スキーム９：化合物（２−ｅ）から化合物（９−ｄ）の合成法
【０１９０】
【化４９】
2015231988.tif 000050
【０１９１】
（スキーム中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は前記に同じであり、Ｇ１はヒドロキシ基の保護基を示し、Ｒ６はＣ１−６アルキル基を示し、ＬｘはＣ１−６アルキレン基又はＣ３−８シクロアルキレン基を示す。）
【０１９２】
工程（９−１）：
化合物（９−ｂ）の製造方法：化合物（２−ｅ）と化合物（９−ａ）の「鈴木カップリング反応」を行うことにより、化合物（９−ｂ）を製造することができる。
工程（９−２）：
化合物（９−ｃ）の製造方法：化合物（９−ｂ）を基質とし、不活性溶媒中、０℃乃至１００℃の温度で、水素化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、下記式（γ）
【０１９３】
【化５０】
2015231988.tif 000051
【０１９４】
（該式（γ）中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるハライド化合物を反応させることにより、化合物（９−ｃ）を製造することができる。また、化合物（９−ｂ）を基質とし、不活性溶媒中、０℃乃至１００℃の温度で、下記式（δ）
【０１９５】
【化５１】
2015231988.tif 000052
【０１９６】
で表されるアルコールに対して、アゾジカルボン酸ジエチルなどのアゾジカルボン酸ジアルキルとトリフェニルホスフィンを用いた求核置換反応を行うことにより、化合物（９−ｃ）を製造することができる。
工程（９−３、９−４）：
化合物（９−ｄ）の製造方法：化合物（９−ｃ）を基質とし、工程（５−２、５−３）と同様の操作を行うことにより、化合物（９−ｄ）を製造することができる。
スキーム１０：  化合物（４−ｂ）、及び（４−ｄ）から化合物（１０−ｃ）の合成法
【０１９７】
【化５２】
2015231988.tif 000053
【０１９８】
（スキーム中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＺ２、及びＺＡは前記に同じであり、Ｇ１はヒドロキシ基の保護基を示す。）
【０１９９】
工程（１０−１）：
化合物（１０−ｂ）の製造方法：化合物（４−ｂ）を基質とし、不活性溶媒中、２０℃乃至１００℃の温度で、１，１’−カルボニルジイミダゾールを作用させた後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の塩基存在下、化合物（１０−ａ）を反応させることにより、化合物（１０−ｂ）を製造することができる。
工程（１０−２）：
化合物（１０−ｃ）の製造方法：化合物（１０−ｂ）のもつＧ１の「脱保護反応１」を行うことにより、化合物（１０−ｃ）を製造することができる。 
工程（１０−３）：
化合物（１０−ｃ）の別途製造方法：化合物（４−ｄ）を基質とし、工程（１０−１）と同様の操作を行うことにより、化合物（１０−ｃ）を製造することができる。
スキーム１１：化合物（１１−ａ）から化合物（１１−ｃ）の合成法
【０２００】
【化５３】
2015231988.tif 000054
【０２０１】
（スキーム中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＺ１、ＬＢ、及びＬＣは前記に同じであり、Ｒ６はＣ１−６アルキル基を示す。）
【０２０２】
工程（１１−１）：
化合物（１１−ｂ）の製造方法：化合物（１１−ａ）を基質とし、不活性溶媒中、０℃乃至８０℃の温度で、各種カルボジイミド、ジフェニルリン酸アジド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリスジメチルアミノホスホニウム塩、４−（４、６−ジメトキシ−１、３、５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン塩酸塩などの脱水縮合剤存在下、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下、又は非存在下、下記式（ε）
【０２０３】
【化５４】
2015231988.tif 000055
【０２０４】
で表されるアミンを反応させることにより、化合物（１１−ｂ）を製造することができる。
工程（１１−２）： 
化合物（１１−ｃ）の製造方法：化合物（１１−ｂ）のもつＣＯ２Ｒ６の「加水分解反応」を行うことにより、化合物（１１−ｃ）を製造することができる。
【０２０５】
本発明化合物の一般的製造法の反応温度とは、−７８℃乃至２５０℃、好ましくは−２０℃乃至８０℃である。反応時間は５分乃至３日間であり、好ましくは３０分乃至１８時間である。本製造方法は常圧下、加圧下、マイクロウエーブ照射下等で実施することができる。
【０２０６】
本発明化合物の一般的製造法の記載における塩基、酸、及び不活性溶媒について、さらに具体的に記載するが、以下の例示に限定されない。また、使用できる単離手法についても具体的に記載するが、同様に以下の例示に限定されない。
【０２０７】
「塩基」とは、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物（水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等）、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド類（リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等）、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等）、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム等）、アルカリ金属の炭酸水素塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のリン酸塩（リン酸三カリウム等）などの無機塩基、アルカリ金属又はアルカリ土類金属のＣ１−６アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アミン類（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等）、塩基性複素環化合物（ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン−５−エン）、イミダゾール、２，６−ルチジン等）が挙げられる。
【０２０８】
「酸」とは、例えば、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）、有機酸（ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、カンファースルホン酸等）、ルイス酸（三フッ化ホウ素、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム、スカンジウムトリフラート、イッテルビウムトリフラート等）が挙げられる。
【０２０９】
「不活性溶媒」としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭素系溶媒、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒、炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、アルコール系溶媒、スルホキシド系溶媒、水が挙げられ、これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
【０２１０】
ニトリル系溶媒としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルが挙げられる。アミド系溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略す場合もある）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンが挙げられる。ハロゲン化炭素系溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素が挙げられる。エーテル系溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル（以下“エーテル”と略す場合もある。）、テトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと略す場合もある。）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンが挙げられる。芳香族系溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンが挙げられる。炭化水素系溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンが挙げられる。エステル系溶媒としては、例えば、酢酸エチル、ギ酸エチルが挙げられる。アルコール系溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、エチレングリコールが挙げられる。スルホキシド系溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯと略す場合もある。）が挙げられる。
【０２１１】
上記製造法により得られた化合物は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、各種クロマトグラフィーによって単離精製することができる。
【０２１２】
本発明化合物の一般的製造における化合物が用いることができる保護基を以下に記載するがその例示に限定されず、他にも適当に選択することができる。
【０２１３】
アミノ基の保護基としては、例えば、ペプチド合成時に一般的に用いられるＣ１−６アシル基（ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等）、Ｃ２−１５アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチレノキシカルボニル基等）、アリールカルボニル基（ベンゾイル基等）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等）、Ｃ２−６アルケニル基（１−アリル基等）が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等）、及びニトロ基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０２１４】
カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基（メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等）、Ｃ７−２０アラルキル基（ベンジル基、トリチル基等）、フェニル基、置換シリル基（トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等）、Ｃ２−６アルケニル基（１−アリル基等）が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等）、及びニトロ基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０２１５】
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基（メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等）、Ｃ７−２０アラルキル基（ベンジル基、トリチル基等）、フェニル基、置換シリル基（トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等）、Ｃ２−６アルケニル基（１−アリル基等）、Ｃ１−６アシル基（ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等）、Ｃ２−１５アルコキシカルボニル基（メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチレノキシカルボニル基等）、アリールカルボニル基（ベンゾイル基等）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフリル基が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等）、及びニトロ基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０２１６】
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン等）、非環状アセタール（ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール（ジメチルアセタール、ジエチルアセタール等））が挙げられる。
【０２１７】
本発明は、以下の参考例、実施例、試験例及び製剤例によって、更に詳細に説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【０２１８】
ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは、室温にて、２００ＭＨｚ（ＧＥＭＩＮＩ２０００／２００，Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）  ３００ＭＨｚ（ＩＮＯＶＡ  ３００，Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＣＰ３００，日本電子、ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＣＸ３００，日本電子）  ５００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＥＣＡ５００、ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＣＰ５００，日本電子）  ６００ＭＨｚ（ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＣＡ６００，日本電子）にて測定した。本明細書中の化学シフト値は、内部標準物質（テトラメチルシラン）に対するｐａｒｔｓ  ｐｅｒ  ｍｉｌｌｉｏｎ（δ）値で示した。
【０２１９】
質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ（ＥＳＩ：電子スプレーイオン化法）、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ (ＥＳＩ：電子スプレーイオン化法）、Ｔｈｅｒｍｏ  ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ  ＬＴＱ  ＸＬ（ＥＳＩ：電子スプレーイオン化法）、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＧＣＴ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（ＥＩ：電子イオン化法）、島津ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（ＥＳＩ：電子スプレーイオン化法／ＡＰＣＩ：大気圧イオン化法  Ｄｕａｌ）、島津ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（ＥＳＩ：電子スプレーイオン化法／ＡＰＣＩ：大気圧イオン化法  Ｄｕａｌ）、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＬＣＱ  Ｄｅｃａ  ＸＰ（ＥＳＩ：電子スプレーイオン化法）、又はＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ  ６１３０  （ＥＳＩ：電子スプレーイオン化法／ＡＰＣＩ：大気圧イオン化法  Ｄｕａｌ）にて測定した。
【０２２０】
反応はＴＬＣ（メルク「Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０、Ｆ２５４」又は富士シリシア化学「ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ  ＴＬＣ  Ｐｌａｔｅｓ  ＮＨ」）もしくは逆相ＨＰＬＣを用いて進行度合を測定した。
【０２２１】
シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、メルク「Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０」、富士シリシア化学「Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ＰＳＱ６０」、関東化学「Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０」、「Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｎ」、富士シリシア化学「ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ  ＮＨ」もしくはパックドカラム（ＹＡＭＡＺＥＮ  Ｈｉ−ＦｌａｓｈＴＭ  Ｃｏｌｕｍｎ  もしくは  ＭＯＲＩＴＥＸ  Ｐｕｒｉｆ  Ｐａｃｋ、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−Ｓｉｌ、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−ＮＨ、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  ＨＰ−Ｓｐｈｅｒｅ、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＺＩＰＴＭＣａｒｔｒｉｄｇｅ）を用いた。
【０２２２】
キラル分取シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ＣＨＩＲＡＬＦＬＡＳＨ  ＩＡ  ５μｍ（Ｉ．Ｄ．３０ｍｍ、Ｌｅｎｇｔｈ  １００ｍｍ）を使用した。
【０２２３】
分取ＨＰＬＣカラムには、ＳｕｎＦｉｒｅＴＭ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８ＯＢＤ  ５μｍ  （Ｉ．Ｄ．３０ｍｍ、Ｌｅｎｇｔｈ  ５０ｍｍ）、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ  ５μｍ（Ｉ．Ｄ．２０ｍｍ、Ｌｅｎｇｔｈ  ２５０ｍｍ）、ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３  ５μｍ（Ｉ．Ｄ．２０ｍｍ、Ｌｅｎｇｔｈ  ２５０ｍｍ）、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ  ５μｍ（Ｉ．Ｄ．１０ｍｍ、Ｌｅｎｇｔｈ  ２５０ｍｍ）、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ  ５μｍ（Ｉ．Ｄ．２０ｍｍ、Ｌｅｎｇｔｈ  ２５０ｍｍ）又はＤａｉｃｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ  ５μｍ（Ｉ．Ｄ．２０ｍｍ、Ｌｅｎｇｔｈ  ２５０ｍｍ）を使用した。
【０２２４】
ＬＣ−ＭＳ分取にはＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ  ６１３０（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅＴＭ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ５μｍ  ＯＢＤＴＭ（Ｉ．Ｄ．１９ｍｍ、Ｌｅｎｇｔｈ  １００ｍｍ））を使用した。
【０２２５】
参考例１−１
６−［（Ｚ）−１−ブロモ−２−シクロプロピルエテニル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン
【０２２６】
【化５５】
2015231988.tif 000056
（１）窒素ガス雰囲気下、６−ブロモ−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン（２．２４ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（７２ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２６５ｍｇ）のトリエチルアミン（４．０ｍＬ）溶液に、シクロプロピルアセチレン（０．５ｇ）のアセトニトリル（４．０ｍＬ）溶液を滴下し、４０℃で１時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）ろ過した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５）で精製し、３−シクロプロピル−６−（シクロプロピルエチニル）−２−メトキシピリジン（１．３６ｇ）を得た。
（２）３−シクロプロピル−６−（シクロプロピルエチニル）−２−メトキシピリジン（１．３６ｇ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液にリンドラー触媒（０．１３６ｇ）を加えて、水素置換した。室温で２時間撹拌した後、反応液をセライト（登録商標）ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２）で精製し、３−シクロプロピル−６−［（Ｚ）−２−シクロプロピルエテニル］−２−メトキシピリジン（０．４５ｇ）を淡緑色油状物質として得た。
（３）３−シクロプロピル−６−［（Ｚ）−２−シクロプロピルエテニル］−２−メトキシピリジン（０．４５ｇ）のクロロホルム（１５ｍＬ）溶液に、０℃にて臭素（１１９μＬ）を滴下し、１時間撹拌した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．６２４ｍＬ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液を０℃にて滴下し、１時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターでろ過した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１）で精製し、表題化合物（０．５６ｇ）を黄色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.58-0.71 (m, 4H), 0.89-1.02 (m, 4H), 1.94-2.12 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 6.51-6.60 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H).
MS (+) : 294, 296 [M+H]+.
【０２２７】
参考例１−１と実質的に同様の方法にて反応を実施し、それぞれ対応するアルキルアセチレンを用いることにより、以下の化合物群（参考例１−２〜１−８）を得た。
【０２２８】
参考例１−２
６−［（Ｚ）−１−ブロモ−２−シクロペンチルエテニル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.57-0.70 (m, 2H), 0.87-0.99 (m, 2H), 1.33-2.11 (m, 9H), 2.94-3.13 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 7.00-7.11 (m, 2H), 7.15-7.24 (m, 1H).
MS (+) : 322, 324 [M+H]+.
【０２２９】
参考例１−３
６−［（１Ｚ）−１−ブロモ−３−メチルブタ−１−エン−１−イル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.68 (m, 2H), 0.89-0.99 (m, 2H), 1.10-1.15 (m, 6H), 1.97-2.12 (m, 1H), 2.87-3.03 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 6.93 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.8 Hz, 1H).
MS (+) : 296, 298 [M+H]+.
【０２３０】
参考例１−４
６−［（１Ｚ）−１−ブロモペンタ−１−エン−１−イル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン
LC-MS 保持時間 0.978 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(70:30) →0.8min(5:95) 
1.5mL/min, →1.0-1.4min(1:99)
MS (+) : 298 [M+H]+.
【０２３１】
参考例１−５
６−［（１Ｚ）−１−ブロモヘキサ−１−エン−１−イル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.59-0.67 (m, 2H), 0.88-0.99 (m, 5H), 1.38-1.45 (m, 2H), 1.49-1.56 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, 1H), 2.37-2.44 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 7.08 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 7.20 (d, J=7.8 Hz, 1H).
MS (+) : 310 [M+H]+.
【０２３２】
参考例１−６
６−［（Ｚ）−１−ブロモ−２−シクロヘキシルエテニル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン
LC-MS 保持時間 1.076 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(70:30) →0.8min(5:95) 
1.5mL/min, →1.0-1.4min(1:99) 
MS (+) : 336 [M+H]+.
【０２３３】
参考例１−７
６−［（１Ｚ）−１−ブロモ−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.61-0.72 (m, 2H), 0.91-1.02 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.97-4.01 (m, 5H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H).
MS (+) : 298, 300 [M+H]+.
【０２３４】
参考例１−８
６−［（１Ｚ）−１−ブロモ−４−メチルペンタ−１−エン−１−イル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン
LC-MS 保持時間 1.015 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(70:30) →0.8min(5:95) 
1.5mL/min, →1.0-1.4min(1:99)
MS (+) : 310 [M+H]+.
【０２３５】
以下に、参考例１−２〜１−８の構造を示す。
【０２３６】
【表１−１】
2015231988.tif 000057
【０２３７】
参考例１−９
６−［（Ｚ）−１−ブロモ−２−シクロブチルエテニル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン
【０２３８】
【化５６】
2015231988.tif 000058
（１）  ブロモメチルシクロブタン（５．０ｍＬ）のアセトニトリル溶液（５．０ｍＬ）に、トリフェニルホスフィン（１２．０ｇ）を加えて封管し、８０℃にて３日間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、（シクロブチルメチル）（トリフェニル）ホスホニウム臭化物（１８．０ｇ）を無色固体として得た。
（２）  （シクロブチルメチル）（トリフェニル）ホスホニウム臭化物（１６．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０．５ｍＬ）懸濁液に、０℃にてナトリウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ、４２ｍＬ）を滴下し、１５分間撹拌した。５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−カルバルデヒド（７．４ｇ）のテトラヒドロフラン（８４ｍＬ）溶液を０℃にて滴下し、１５分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５）で精製し、６−［（Ｚ）−２−シクロブチルエテニル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン（３．４ｇ）を無色油状物質として得た。
（３）  ６−［（Ｚ）−２−シクロブチルエテニル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン（３．４ｇ）のクロロホルム（７０ｍＬ）溶液に、０℃にて臭素（０．８４ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。その後臭素（０．２０ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。再度臭素（０．２０ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３．３ｍＬ）のクロロホルム（３２ｍＬ）溶液を０℃にて３０分かけて滴下し１５分間撹拌した。反応液に２Ｍ塩酸（２００ｍＬ）を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム＝１００：０→６０：４０）で精製し、表題化合物（２．３ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.69 (m, 2H), 0.87-0.99 (m, 2H), 2.01 (d, J=3.6Hz, 5 H), 2.24-2.38 (m, 2H), 3.43-3.57 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 7.03-7.11 (m, 1H), 7.17-7.26 (m, 2H).
MS (+) : 308, 310 [M+H]+.
【０２３９】
参考例１−９と実質的に同様の方法にて反応を実施し、それぞれ対応するアルキルハライドを用いることにより、以下の化合物群（参考例１−１０〜１−１３）を得た。
【０２４０】
参考例１−１０
６−［（Ｚ）−１−ブロモ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エテニル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.61-0.69 (m, 2H), 0.91-1.00 (m, 2H), 1.50-1.82 (m, 4H), 1.98-2.13 (m, 1H), 2.83-3.00 (m, 1H), 3.46-3.59 (m, 2H), 3.92-4.07 (m, 5H), 6.94-6.99 (m, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H).
MS (+) : 338 [M+H]+.
【０２４１】
参考例１−１１
６−［（１Ｚ）−１−ブロモ−３−メチルペンタ−１−エン−１−イル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.62-0.66 (m, 2H), 0.91-0.97 (m, 5H), 1.09 (d, J=6.61 Hz, 3H), 1.45-1.51 (m, 2H), 2.02-2.07 (m, 1H), 2.71-2.80 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 6.90-6.93 (m, 1H), 7.08 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.8 Hz, 1H).
MS (+) : 310 [M+H]+.
【０２４２】
参考例１−１２
６−［（１Ｚ）−１−ブロモ−３−エチルペンタ−１−エン−１−イル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 0.58-0.70 (m, 2H), 0.85-1.11 (m, 8H), 1.32-1.69 (m, 4H), 1.95-2.12 (m, 1H), 2.52-2.76 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 6.88 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.04-7.12 (m, 1H), 7.17-7.24 (m, 1H).
MS (+) : 324, 326 [M+H]+.
【０２４３】
参考例１−１３
６−［（１Ｚ）−１−ブロモ−３−シクロプロピルプロパ−１−エン−１−イル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.17-0.27 (m, 2H), 0.45-0.54 (m, 2H), 0.60-0.69 (m, 2H), 0.91-0.99 (m, 2H), 1.02-1.10 (m, 1H), 2.00-2.13 (m, 1H), 2.34 (t, J=6.9 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 7.08 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.17-7.24 (m, 2H).
MS (+) : 308, 310 [M+H]+.
【０２４４】
以下に、参考例１−１０〜１−１３の構造を示す。
【０２４５】
【表１−２】
2015231988.tif 000059
【０２４６】
参考例１−１４
６−［（Ｚ）−１−ブロモ−２−（１−エチルシクロプロピル）エテニル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン
【０２４７】
【化５７】
2015231988.tif 000060
（１）（シクロプロピルエチニル）（トリメチル）シラン（１．４６ｇ、ＷＯ  ２０１１／０５９７８４  パンフレット記載）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．６９Ｍ、７．８５ｍＬ）を滴下した。室温に昇温した後、１７時間撹拌した。−７８℃で硫酸ジエチル（１．６５ｍＬ）を滴下し３０分間撹拌した後、室温に昇温し２．５時間撹拌した。反応液を氷冷した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣を未精製で次の反応に用いた。
（２）得られた［（１−エチルシクロプロピル）エチニル］（トリメチル）シラン（１．６１ｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオライド（１．０Ｍ、９．７ｍＬ）を氷冷下加え、室温で１．５時間撹拌した。窒素ガス雰囲気下、６−ブロモ−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン（１．８４ｇ）のトリエチルアミン（１５ｍＬ）溶液にヨウ化銅（Ｉ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２８４ｍｇ）を加えた後、［（１−エチルシクロプロピル）エチニル］（トリメチル）シランの反応液を４０℃で滴下した。２時間撹拌した後、セライト（登録商標）ろ過し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２→５０：５０）で精製し、３−シクロプロピル−６−［（１−エチルシクロプロピル）エチニル］−２−メトキシピリジン（１．７０ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（３）３−シクロプロピル−６−［（１−エチルシクロプロピル）エチニル］−２−メトキシピリジン（１．７０ｇ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、リンドラー触媒（０．４２５ｇ）を加えて水素置換した後、室温で５時間撹拌した。さらにリンドラー触媒（０．４２５ｇ）を加えて室温で１９時間撹拌した。セライト（登録商標）ろ過した後、ろ液を減圧下溶媒を留去した。残渣をメタノール（４０ｍＬ）に溶かし、リンドラー触媒（０．４２５ｇ）を加えて水素置換した後、室温で４．５時間撹拌した。セライト（登録商標）ろ過した後、ろ液を減圧下溶媒を留去し、粗精製の３−シクロプロピル−６−［（Ｚ）−２−（１−エチルシクロプロピル)エテニル）−２−メトキシピリジン（１．６２ｇ）を黄色油状物質として得た。
（４）３−シクロプロピル−６−［（Ｚ）−２−（１−エチルシクロプロピル)エテニル）−２−メトキシピリジン（１．６２ｇ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に、０℃にて臭素（０．３４ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。さらに臭素（０．３４ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。再度臭素（０．２０ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４．３ｍＬ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液を０℃にて滴下し２時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：クロロホルム＝１００：０→９０：１０）で精製し、表題化合物（１．４０ｇ）を黄色油状物質として得た。
LC-MS 保持時間 0.996 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(70:30) →0.8min(5:95) 
1.5mL/min, →1.0-1.4min(1:99)
MS (+) : 322, 324 [M+H]+.
【０２４８】
参考例１−１５
６−［（Ｚ）−１−ブロモ−２−（１−メチルシクロプロピル）エテニル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン
【０２４９】
【化５８】
2015231988.tif 000061
参考例１−１４と実質的に同様の方法にて反応を実施し、硫酸ジエチルの代わりにヨウ化メチルを用いることにより表題化合物を得た。
LC-MS 保持時間 1.482 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 308, 310 [M+H]+.
【０２５０】
参考例１−１６
６−［（１Ｚ）−１−ブロモ−３，３−ジメチルブタ−１−エン−１−イル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン
【０２５１】
【化５９】
2015231988.tif 000062
（１）  窒素ガス雰囲気下、６−ブロモ−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン（２．５ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９９ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（７７３ｍｇ）のトリエチルアミン溶液（２０ｍＬ）に、３，３−ジメチルブタ−１−イン（９９３ｍｇ）のアセトニトリル溶液（２０ｍＬ）を滴下し、４０℃で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→６０：４０）で精製し、３−シクロプロピル−６−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−２−メトキシピリジン（２．０ｇ）を得た。
（２）  ３−シクロプロピル−６−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−２−メトキシピリジン（１．０ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（７３３ｍｇ）、２，４，６−トリ（プロパン−２−イル）ベンゼンスルホノヒドラジド（２．６ｇ）を加えて、室温で終夜撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→５０：５０）で粗精製した。得られた粗精製体（１．０ｇ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に、０℃にて臭素（４５９μＬ）を滴下し、１時間撹拌した。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．９４ｍＬ）のクロロホルム（４ｍＬ）溶液を０℃にて滴下し、１時間撹拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ  （ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  ５０ｘ３０ｍｍ  ｃｏｌｕｍｎ，  ０．１％ＴＦＡ  ｉｎ  Ｈ２Ｏ  ／  ０．１％ＴＦＡ  ｉｎ  ＭｅＣＮ  ＝  ８０  ／  ２０  ｔｏ  ５  ／  ９５，  ４０  ｍＬ／  ｍｉｎ．  ）で精製し、表題化合物（８０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
LC-MS 保持時間 1.080 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(70:30) →0.8min(5:95) 
1.5mL/min, →1.0-1.4min(1:99)
MS (+) : 310 [M+H]+.
【０２５２】
参考例１−１７
６−［（Ｚ）−１−ブロモ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン
【０２５３】
【化６０】
2015231988.tif 000063
（１）テトラヒドロフラン−３−イルメタノール（５．１ｇ）のクロロホルム溶液（１００ｍＬ）に、室温下、トリエチルアミン（１３．８ｍＬ）、トリメチルアミン塩酸塩（１．４３ｇ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１１．４ｇ）を加え１４時間撹拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、減圧下溶媒を留去し得られた残渣（１４．２ｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を加え溶液とした。続いて炭酸カリウム（１３．８ｇ）、２−メルカプトベンゾチアゾール（１０．０ｇ）を加え６５℃で２時間３０分撹拌した。反応液に蒸留水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、トルエン共沸し減圧下、溶媒を留去し残渣（１０．４ｇ）を得た。クロロホルム（７５ｍＬ）を加え溶解させた後、氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸（２４．９ｇ）を加え１８時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え撹拌後、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し２−（テトラヒドロフラン−３−イルメチルスルホニル）−１，３−ベンゾチアゾール（１１．４ｇ）を黄色油状物質として得た。
（２）２−（テトラヒドロフラン−３−イルメチルスルホニル）−１，３−ベンゾチアゾール（１．６０ｇ）のテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）溶液に塩化リチウム（９１９ｍｇ）を加え、外温−８０℃でカリウムヘキサメチルジシラジドのトルエン溶液（０．５Ｍ、４３．４ｍＬ）を滴下した。３０分撹拌後、同温にて５−シクロプロピル−６−メトキシ−ピリジン−２−カルバルデヒドのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下した。３０分撹拌後、反応液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。減圧下、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０）で精製し、３−シクロプロピル−２−メトキシ−６−［（Ｅ）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］ピリジン（５１１ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（３）３−シクロプロピル−２−メトキシ−６−［（Ｅ）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］ピリジン（５１７ｍｇ）のクロロホルム溶液（５ｍＬ）に氷冷下臭素（５８μＬ）を加え、同温にて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４７０μＬ）を加え３０分撹拌した。２Ｍ塩酸を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、減圧下、溶媒を留去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（ｃｏｌｕｍｎ  Ｗａｔｅｒｓ  ＳＵＮＦＩＲＥ  ＯＤＳ  ５ｕｍ  ３０ｘ５０ｍｍ，  移動相Ａ；Ｈ２Ｏ／０．１％  ＴＦＡ，  Ｂ；アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ，  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ２０％Ｂ→９９％、１３．５分、流速４０ｍＬ）で精製し、表題化合物（１００ｍｇ）と６−［（Ｅ）−１−ブロモ−２（テトラヒドロフラン−３−イル）−ビニル］−３−シクロプロピル−２−メトキシ−ピリジン（３０２ｍｇ）をそれぞれ黄色油状物質として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 0.54 - 0.74 (m, 2 H) 0.89 - 1.03 (m, 2 H) 1.20 - 1.41 (m, 1 H) 1.73 - 1.93 (m, 1 H) 1.99 - 2.14 (m, 1 H) 2.20 - 2.40 (m, 1 H) 3.37 - 3.67 (m, 2 H) 3.78 - 4.14 (m, 5 H) 7.03 - 7.15 (m, 2 H) 7.25 (d, J=5.2 Hz, 1 H).
MS (+) : 324 [M+H]+.
【０２５４】
参考例１−１８
６−［（Ｚ）−１−ブロモ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］−３−クロロ−２−メトキシピリジン
【０２５５】
【化６１】
2015231988.tif 000064
（１）  テトラヒドロフラン−３−イルメタノール（１０．０ｇ）のクロロホルム溶液（１００ｍＬ）に、室温下、トリエチルアミン（１３．７ｍＬ）、メタンスルホニルクロリド（８．３６ｍＬ）を加え２４時間撹拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄後、水層をクロロホルムで抽出し有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をアセトン溶液（１００ｍＬ）とし、ヨウ化ナトリウム（４４．１ｇ）を加え６５℃で３時間加熱還流した。蒸留水を加えクロロホルムで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ別し、減圧蒸留（８ｍｍＨｇ、７８−８４℃留分）で精製を行い３−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン（９．５ｇ）を黄色油状物質として得た。
（２）  ３−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン（１２．４ｇ）のアセトニトリル溶液（３０ｍＬ）にトリフェニルホスフィン（１５．３ｇ）を加え７５℃で１２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加えた。析出した結晶をろ過、減圧下乾燥してトリフェニル（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ホスホニウム ヨウ化物（９．７５ｇ）を無色固体として得た。
（３）  トリフェニル（テトラヒドロフラン−３−イルメチル）ホスホニウム ヨウ化物（１０．８ｇ）のテトラドロフラン（６０ｍＬ）溶液に氷冷下、カリウムヘキサメチルジシラジドのトルエン溶液（０．５Ｍ、４５．４ｍＬ）を滴下し１時間撹拌後、５−クロロ−６−メトキシピリジン−２−カルバルデヒドのテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ）を室温にて滴下した。３０分撹拌後飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、減圧下、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５）で精製し、３−クロロ−２−メトキシ−６−［（Ｚ）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］ピリジン（３．０１ｇ）を黄色油状物質として得た。
（４）  ３−クロロ−２−メトキシ−６−［（Ｚ）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］ピリジン（３．０１ｇ）のクロロホルム溶液（３０ｍＬ）に、氷冷下、臭素（３５２μＬ）を滴下し１時間撹拌した。さらに臭素（２０５μＬ）を加えた。２０分撹拌後、同温にて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．８５ｍＬ）を加え４０分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、無水硫酸マグネシウムをろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８５：１５）で精製し、表題化合物（３．６４ｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.84 (dd, J=12.5, 7.7 Hz, 1 H) 2.23 - 2.40 (m, 1 H) 3.37 - 3.56 (m, 1 H) 3.62 (dd, J=8.3, 6.6 Hz, 1 H) 3.76 - 3.93 (m, 1 H) 3.93 - 4.12 (m, 5 H) 7.14 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 1 H) 7.62 (d, J=7.9 Hz, 1 H).
MS (+) : 320 [M+H]+.
【０２５６】
参考例１−１９
６−｛（Ｚ）−１−ブロモ−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン
【０２５７】
【化６２】
2015231988.tif 000065
参考例１−１７と実質的に同様の方法にて反応を実施し、テトラヒドロフラン−３−イルメタノールの代わりに（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルメタノールを用いることにより表題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.68 (m, 2H), 0.91-1.00 (m, 2H), 1.76-1.92 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 1H), 2.20-2.38 (m, 1H), 3.42-3.66 (m, 2H), 3.81-3.92 (m, 1H), 3.97-4.09 (m, 5H), 6.99-7.14 (m, 2H), 7.21 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 324 [M+H]+.
【０２５８】
参考例１−２０
（２Ｚ）−３−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−３−ヨードプロパ−２−エン−１−オール
【０２５９】
【化６３】
2015231988.tif 000066
６−ブロモ−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン（４．９ｇ）のトリエチルアミン（２０ｍＬ）溶液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．６３ｇ）とヨウ化銅（Ｉ）（１６９ｍｇ）を加えて、５０℃で撹拌した。プロパ−２−イン−１−オール（１．０ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下した。３時間撹拌した後、室温に戻し、反応液を飽和食塩水にあけて酢酸エチルで抽出し有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→５０：５０）で精製した。得られた無色油状物質（１．９ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かして、氷冷下撹拌した。水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液（１．０Ｍ、４．６ｍＬ）を滴下した後、室温に上げて２２時間撹拌した。−７８℃まで冷却後、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．８ｇ）のテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）溶液を滴下して、４時間撹拌した。室温に昇温し、反応液に希塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて再度分液した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→５０：５０）で精製し、表題化合物（１．９ｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.62 - 0.70 (m, 2 H) 0.92 - 1.00 (m, 2 H) 1.74 (brs, 1 H) 2.03 - 2.09 (m, 1 H) 4.02 (s, 3 H) 4.47 (d, J=5.3 Hz, 2 H) 7.03 - 7.09 (m, 2 H) 7.16 (d, J=7.4 Hz, 1 H).
MS (+) : 332 [M+H]+.
【０２６０】
参考例１−２１
４−（６−｛（Ｚ）−１−ブロモ−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝−２−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル
【０２６１】
【化６４】
2015231988.tif 000067
（１）（５Ｒ）−５−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルスルホニル）メチル］ピロリジン−２−オン（２．８０ｇ）、塩化リチウム（８２４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１７０ｍＬ）溶液に、アルゴンガス雰囲気下、−７８℃にて、カリウムヘキサメチルジシラジドのトルエン溶液（０．５Ｍ、３９ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。そこに５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−カルバルデヒド（１．７５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、同温で３０分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝５０：５０）で精製し、（５Ｒ）−５−［（Ｚ）−２−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オン（９００ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（２）（５Ｒ）−５−［（Ｚ）−２−（５−ブロモ−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オン（７５０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）−水（２ｍＬ）混合溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．４９ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３１ｍｇ），トリ−（２−フリル）ホスフィン（３５１ｍｇ）、炭酸セシウム（１．６４ｇ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液を水にあけて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で精製し、４−（２−メトキシ−６−｛（Ｚ）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（６４０ｍｇ）を淡黄色アモルファス状物質として得た。
（３）４−（２−メトキシ−６−｛（Ｚ）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（６４０ｍｇ）のクロロホルム（１４ｍＬ）溶液に、氷冷下、臭素（５１μＬ）を加え、同温で１５分間撹拌した後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５４８μＬ）を滴下し、同温で３０分間撹拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムにて抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で精製し、表題化合物（５５０ｍｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.69 (s, 9 H) 1.93 - 2.11 (m, 1H) 2.40 - 2.49 (m, 2 H) 2.51 - 2.66 (m, 1 H) 4.09 ( s, 3 H) 4.75 - 4.89 (m, 1 H) 5.63 - 5.75 (m, 1H) 7.19 - 7.28 (m, 1 H) 7.36 - 7.48 (m, 1 H) 7.80 - 7.90 (m, 1 H) 8.05 - 8.18 (m, 1 H) 8.50 - 8.63 (m, 1 H).
MS (+) : 463 [M+H]+.
【０２６２】
参考例１−２２
（５Ｒ）−５−｛（Ｚ）−２−ブロモ−２−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピロリジン−２−オン
【０２６３】
【化６５】
2015231988.tif 000068
（１）（５Ｒ）−５−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルスルホニル）メチル］ピロリジン−２−オン（２．６０ｇ）、塩化リチウム（１．２９ｇ）のテトラヒドロフラン（２６０ｍＬ）溶液に、アルゴンガス雰囲気下、−７８℃にて、カリウムヘキサメチルジシラジドのトルエン溶液（０．５Ｍ、６１ｍＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。そこに６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルバルデヒド（２．６ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、同温で３０分間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝５０：５０）で精製し、（５Ｒ）−５−｛（Ｚ）−２−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピロリジン−２−オン（１．００ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（２）（５Ｒ）−５−｛（Ｚ）−２−［６−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］エテニル｝ピロリジン−２−オン（６４０ｍｇ）のクロロホルム（１４ｍＬ）溶液に、氷冷下、臭素（９８μＬ）を加え、同温で１５分間撹拌した後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．０５ｍＬ）を滴下し、同温で３０分間撹拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムにて抽出を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０→０：１００）で精製し、表題化合物（１．２５ｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.90 - 2.11 (m, 1 H) 2.39 - 2.48 (m, 2 H) 2.52 - 2.66 (m, 1 H) 4.07 (s, 3 H) 4.75 - 4.89 (m, 1 H) 5.69 - 5.85 (m, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 1 H) 7.37 - 7.46 (m, 1 H) 7.84 - 7.98 (m, 1 H).
【０２６４】
参考例１−２３
（５Ｒ）−５−［（Ｚ）−２−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］−１−メチルピロリジン−２−オン
【０２６５】
【化６６】
2015231988.tif 000069
（５Ｒ）−５−［（Ｚ）−２−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オン（０．１０ｇ、ＷＯ２０１１０６８２１１パンフレット記載）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（純度５５％、１４ｍｇ）と臭化リチウム（５２ｍｇ）を加え、１５分撹拌した後、ヨウ化メチル（９３μＬ）を加え、室温で１日撹拌した。その後、反応液に０℃で水素化ナトリウム（純度５５％、１４ｍｇ）と臭化リチウム（５２ｍｇ）を加え、１５分撹拌した。その後、ヨウ化メチル（９３μＬ）を加え、室温で１日撹拌した。０℃で１Ｍ塩酸に反応溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥しろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→４０：６０）で精製し、表題化合物（０．１０ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.71 (m, 2H), 0.93-1.03 (m, 2H), 1.83-1.95 (m, 1H), 2.04-2.13 (m, 1H), 2.37-2.55 (m, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.64-4.74 (m, 1H), 7.07 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.10-7.14 (m, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H)
MS(+):351,353[M+H]+
【０２６６】
参考例１−２４
（５Ｒ）−５−［２−ブロモ−２−（５−エチル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オン
【０２６７】
【化６７】
2015231988.tif 000070
（１）アルゴンガス雰囲気下、（５Ｒ）−５−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルスルホニル）メチル］ピロリジン−２−オン（１．１１ｇ、ＷＯ２０１１０６８２１１パンフレット記載）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に、室温で塩化リチウム（３０３ｍｇ）を加え、−７８℃に冷却後、同温で０．９１Ｍカリウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液（９．８ｍＬ）を滴下し、１時間撹拌した。同温で５−エチル−６−メトキシピリジン−２−カルバルデヒド（５９０ｍｇ、ＷＯ２０１１０６８２１１パンフレット記載）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を加え、さらに３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→０：１００）で精製し、（５Ｒ）−５−［（Ｚ）−２−（５−エチル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを含む混合物（４７５ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
（２）アルゴンガス雰囲気下、（５Ｒ）−５−［（Ｚ）−２−（５−エチル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを含む混合物（４７５ｍｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に、０℃で臭素（１１９μＬ）を加え、同温で１０分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をクロロホルム（５ｍＬ）に溶解し、０℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２２２μＬ）を加え、同温で１０分間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層をケイソウ土に通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）で精製し、表題化合物のＥ／Ｚ混合物（３６２ｍｇ、３１％（２工程））を褐色固体として得た。
LC-MS 保持時間  2.37, 2.44 min
Thermo LTQ XL
Column: Waters AQUITY UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1×50mm  カラム温度40℃
Solvent: H2O：CH3CN（0.1%HCO2H添加）
Gradient
90 : 10 v/v : 0.6mL/min (0 〜 0.5min)
90 : 10 〜 10 : 90 v/v : 0.6mL/min (0.5 〜 3.0min)
10 : 90 v/v : 0.6mL/min (3.0 〜 3.7min)
10 : 90 〜 90 : 10 v/v : 0.6mL/min 〜 0.8 mL/min (3.7 〜 3.8min)
90 : 10 v/v : 0.8mL/min (3.8 〜 4.8min)
90 : 10 v/v : 0.8mL/min 〜 0.6mL/min (4.8 〜 4.9min)
MS (+) : 325 [M+H]+.
【０２６８】
参考例１−２５
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−［２−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−１−カルボキシラート
【０２６９】
【化６８】
2015231988.tif 000071
（５Ｒ）−５−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルスルホニル）メチル］ピロリジン−２−オンを使用する代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルスルホニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシラート（ＷＯ２０１１０６８２１１パンフレット記載）を使用し、５−エチル−６−メトキシピリジン−２−カルバルデヒドを使用する代わりに５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−カルバルデヒド（ＷＯ２０１１０６８２１１パンフレット記載）を使用する以外は、実質的に参考例１−２４（１）（２）と同様の反応を実施して、表題化合物のＥ／Ｚ混合物（２．６４ｇ、５６％（２工程））を黄色油状物質として得た。
LC-MS 保持時間  3.29, 3.39 min
Thermo LTQ XL
Column: Waters AQUITY UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1×50mm  カラム温度40℃
Solvent: H2O：CH3CN（0.1%HCO2H添加）
Gradient
90 : 10 v/v : 0.6mL/min (0 〜 0.5min)
90 : 10 〜 10 : 90 v/v : 0.6mL/min (0.5 〜 3.0min)
10 : 90 v/v : 0.6mL/min (3.0 〜 3.7min)
10 : 90 〜 90 : 10 v/v : 0.6mL/min 〜 0.8 mL/min (3.7 〜 3.8min)
90 : 10 v/v : 0.8mL/min (3.8 〜 4.8min)
90 : 10 v/v : 0.8mL/min 〜 0.6mL/min (4.8 〜 4.9min)
MS (+):423 [M+H]+.
【０２７０】
参考例１−２６
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｒ）−３−［（Ｚ）−２−ブロモ−２−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−１−カルボキシラート
【０２７１】
【化６９】
2015231988.tif 000072
（５Ｒ）−５−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルスルホニル）メチル］ピロリジン−２−オンを使用する代わりにｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルスルホニル）メチル］ピロリジン−１−カルボキシラートを使用し、５−エチル−６−メトキシピリジン−２−カルバルデヒドを使用する代わりに５−クロロ−６−メトキシピリジン−２−カルバルデヒド（ＷＯ２０１１０６８２１１パンフレット記載）を使用する以外は、実質的に参考例１−２４（１）（２）と同様の反応を実施して、表題化合物（Ｅ：Ｚ＝１：１の混合物）（２５０ｍｇ、５６％（２工程））を黄色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間  5.05, 5.20 min
Waters micromass ZQ
Column: Waters SunFire C18 3.5μm, 4.6×20mm  カラム温度40℃
Solvent: H2O：CH3CN（0.1%HCO2H添加）
Gradient
90 : 10 〜 15 : 85 v/v : 0.4mL/min (0 〜 3.0min)
15 : 85 v/v : 0.4mL/min (3.0 〜 5.0min)
15 : 85 〜 90 : 10 v/v : 0.4mL/min 〜 0.5 mL/min (5.0 〜 5.5min)
90 : 10 v/v : 0.5mL/min (5.5 〜 8.0min)
MS (+) : 317[M- CO2tBu+H]+.
【０２７２】
参考例１−２７
６−（１−ブロモ−２−シクロブチルエテニル）−３−シクロプロピル−２-メトキシピリジン
【０２７３】
【化７０】
2015231988.tif 000073
参考例１−９と同様の反応を実施して、表題化合物のＥ／Ｚ混合物（３４６ｍｇ）を得た。
LC-MS 保持時間  3.28 min
Thermo LTQ XL
Column: Waters AQUITY UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1×50mm  カラム温度40℃
Solvent: H2O：CH3CN（0.1%HCO2H添加）
Gradient
90 : 10 v/v : 0.6mL/min (0 〜 0.5min)
90 : 10 〜 10 : 90 v/v : 0.6mL/min (0.5 〜 3.0min)
10 : 90 v/v : 0.6mL/min (3.0 〜 3.7min)
10 : 90 〜 90 : 10 v/v : 0.6mL/min 〜 0.8 mL/min (3.7 〜 3.8min)
90 : 10 v/v : 0.8mL/min (3.8 〜 4.8min)
90 : 10 v/v : 0.8mL/min 〜 0.6mL/min (4.8 〜 4.9min)
MS (+):230 [M+H]+. 
【０２７４】
参考例１−２８
６−（１-ブロモ−２−シクロペンチルエテニル）−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン
【０２７５】
【化７１】
2015231988.tif 000074
（シクロブチルメチル）（トリフェニル）ホスホニウム臭化物を使用する代わりに（シクロペンチルメチル）トリフェニルホスホニウムヨージド（ＷＯ２００１０４４２１６パンフレット記載）を使用し、ナトリウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ）を使用する代わりにリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ）を使用する以外は、実質的に参考例１−９と同様の反応を実施して、表題化合物のＥ／Ｚ混合物（３．０５ｇ）を黄色固体として得た。
LC-MS 保持時間  2.83 min
Thermo LTQ XL
Column: Waters AQUITY UPLC BEH C18 1.7μm, 2.1×50mm  カラム温度40℃
Solvent: H2O：CH3CN（0.1%HCO2H添加）
Gradient
80 : 20 v/v : 0.6mL/min (0 〜 0.5min)
80 : 20 〜 0 : 100 v/v : 0.6mL/min (0.5 〜 3.0min)
0 : 100 v/v : 0.6mL/min (3.0 〜 3.7min)
0 : 100 〜 80 : 20 v/v : 0.6mL/min 〜 0.8 mL/min (3.7 〜 3.8min)
80 : 20 v/v : 0.8mL/min (3.8 〜 4.8min)
80 : 20 v/v : 0.8mL/min 〜 0.6mL/min (4.8 〜 4.9min)
MS (+):322 [M+H]+.
【０２７６】
参考例１−２９
３−［（２Ｚ）−３−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−３−ヨードプロパ−２−エン−１−イル］−１,３−オキサゾリジン−２−オン
【０２７７】
【化７２】
2015231988.tif 000075
（１）参考例１−２０ で得られた（２Ｚ）−３−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−３−ヨードプロパ−２−エン−１−オール（３．１６ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、０℃で、トリフェニルホスフィン（２．７６ｇ）及び四臭化炭素（３．４８ｇ）を加え、同温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１）で精製し、６−［（１Ｚ）−３−ブロモ−１−ヨードプロパ−１−エン−１−イル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジンを含む混合物（４．２３ｇ）を得た。
（２）２−オキサゾリドン（９１５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３８ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（純度５５％、４５８ｍｇ）を少量ずつ加えた後、６−［（１Ｚ）−３−ブロモ−１−ヨードプロパ−１−エン−１−イル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジンを含む混合物（４．２３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３８ｍＬ）溶液を滴下し、同温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７０：３０）、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→５０：５０）で順次精製し、表題化合物（１．１２ｇ、２９％（２工程））を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.66 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 3.63 (t, J=8.1Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.24 (d, J=6.6Hz, 2H), 4.35 (t, J=8.1Hz, 2H), 6.79 (t, J=6.8Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.6Hz, 1H).
MS (+) : 401 [M+H]+.
【０２７８】
参考例２−１
３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパンニトリル
【０２７９】
【化７３】
2015231988.tif 000076
（１）４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド（２．２６ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）−３０％アンモニア水（４０ｍＬ）の混合溶液に、室温で、（シアノメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（５．５７ｇ）を加え、同温で４時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパ−２−エンニトリルのＥ／Ｚ混合物（２．３６ｇ、９４％）を無色固体として得た。
（２）３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパ−２−エンニトリルのＥ／Ｚ混合物（２．３６ｇ）のピリジン（７０ｍＬ）−メタノール（２３ｍＬ）混合溶液に、室温で、水素化ホウ素ナトリウム（４７８ｍｇ）を加え、２時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、水素化ホウ素ナトリウム（４７８ｍｇ）を加え、再度６時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、同温で１５時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加え、ｐＨを１にした後、反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパンニトリル（２．１９ｇ、９２％）を無色固体として得た。
（３）窒素ガス雰囲気下、３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパンニトリル（１．００ｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に室温で、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１４ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１：１）（１６７ｍｇ）及び酢酸カリウム（０．８０ｇ）を順次加え、１８時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、表題化合物（１．０６ｇ、８９％）を無色固体として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (s, 12H), 2.67 (t, J=7.3Hz, 2H), 3.10 (t, J=7.4Hz, 2H), 7.29 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.66 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.80 (s, 1H).
【０２８０】
参考例２−２
エチル  （５−｛［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタート
【０２８１】
【化７４】
2015231988.tif 000077
（１）４−ブロモ−２―クロロ−フェノール（６．２２ｇ）及び炭酸カリウム（６．２２ｇ）のアセトン（１２５ｍＬ）懸濁液に、室温で、ブロモアセトニトリル（２．４ｍＬ）を加え、同温で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、酢酸エチルで洗浄後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１→１：１）で精製し、（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）アセトニトリル（７．４２ｇ、ｑｕａｎｔ.）を無色油状物質として得た。
（２）（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）アセトニトリル（３．７０ｇ）、トリエチルアミン塩酸塩（２０．６ｇ）及びアジ化ナトリウム（９．７５ｇ）のトルエン（７５ｍＬ）懸濁液を１５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、水を加え、有機層を分離した。水層に１Ｍ塩酸を加え、ｐＨを６にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣を未精製で次の反応に用いた。
（３）得られた残渣、ジイソプロピルエチルアミン（５．１ｍＬ）及びブロモ酢酸エチル（２．５ｍＬ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）溶液を９０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製し、エチル ｛５−［（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート（３．０３ｇ、５４％（２工程））を無色粉末として得た。
（４）３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパンニトリルを使用する代わりにエチル ｛５−［（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタートを使用する以外は、実質的に参考例２−１（３）と同様の反応を実施して、表題化合物を含む混合物（２．１１ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 - 1.30 (m, 3 H), 1.33 (s, 12H), 4.27 (q, J=7.1Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 7.10 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.2, 1.7Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.3Hz, 1H).
MS (+) : 423 [M+H]+.
【０２８２】
参考例２−３
エチル  （５−｛［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２―ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタート
【０２８３】
【化７５】
2015231988.tif 000078
４−ブロモ−２−クロロ−フェノールを使用する代わりに４−ブロモ−２−メチルフェノールを使用する以外は、実質的に参考例２−２（１）〜（４）と同様の反応を実施して、表題化合物（１．４２ｇ、４４％（４工程））を黄色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 - 1.30 (m, 3 H), 1.33 (s, 12H), 2.23 (s, 3H), 4.27 (q, J=7.1Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.97 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.55 - 7.65 (m, 2H).
MS (+) : 403 [M+H]+.
【０２８４】
参考例２−４
エチル  （５−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタート
【０２８５】
【化７６】
2015231988.tif 000079
４−ブロモ−２−クロロ−フェノールを使用する代わりに４−ブロモ−２−トリフルオロメチルフェノールを使用する以外は、実質的に参考例２−２（１）〜（４）と同様の反応を実施して、表題化合物（３．６５ｇ、４６％（４工程））を黄色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 (t, J=7.1Hz, 3H), 1.33 (s, 12H), 4.26 (q, J=7.1Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 7.20 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.89 - 8.00 (m, 1H), 8.00 - 8.10 (m, 1H). 
【０２８６】
参考例２−５
メチル  （５−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタート
【０２８７】
【化７７】
2015231988.tif 000080
（１）４−ブロモ−２−クロロ−フェノールを使用する代わりに４−ブロモフェノールを使用する以外は、実質的に参考例２−２（１）と同様の反応を実施して、（４−ブロモフェノキシ）アセトニトリル（１０．９ｇ、ｑｕａｎｔ.）を無色油状物質として得た。
（２）（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）アセトニトリルを使用する代わりに（４−ブロモフェノキシ）アセトニトリルを使用し、トリエチルアミン塩酸塩を使用する代わりに塩化アンモニウムを使用し、ブロモ酢酸エチルを使用する代わりにブロモ酢酸メチルを使用する以外は、実質的に参考例２−２（２）（３）と同様の反応を実施して、メチル｛５−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート（２．７４ｇ、４２％（２工程））を無色固体として得た。
（３）３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパンニトリルを使用する代わりにメチル｛５−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタートを使用する以外は、実質的に参考例２−１（３）と同様の反応を実施して、表題化合物を含む混合物（１．５０ｇ）を黄色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (s, 12H), 3.81 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 6.96 - 7.10 (m, 2H), 7.71 - 7.83 (m, 2H).
MS (+) : 375 [M+H]+.
【０２８８】
参考例２−６
メチル（５−｛２−［２−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）
アセタート
【０２８９】
【化７８】
2015231988.tif 000081
（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）アセトニトリルを使用する代わりに参考例２−１（２）で得られた３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパンニトリルを使用し、ブロモ酢酸エチルを使用する代わりにブロモ酢酸メチルを使用する以外は、実質的に参考例２−２（２）〜（４）と同様の反応を順次実施して、表題化合物（７６１ｍｇ、２６％（３工程））を無色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (s, 12H), 3.26 (s, 4H), 3.81 (s, 3H), 5.37 (s, 2H), 7.20 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=0.7 Hz, 1H).
【０２９０】
参考例２−７
エチル  （５−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタート
【０２９１】
【化７９】
2015231988.tif 000082
（１）４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドを使用する代わりに４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを使用する以外は、実質的に参考例２−１（１）（２）と同様の反応を実施して、３−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンニトリル（５．１２ｇ、９３％（２工程））を淡黄色固体として得た。
（２）（４−ブロモ−２-クロロフェノキシ）アセトニトリルを使用する代わりに、３−［４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンニトリルを使用する以外は、実質的に参考例２−２（２）〜（４）と同様の反応を実施して、表題化合物（２．３９ｇ、３０％（３工程））を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.35 (s, 12H), 3.20 - 3.27 (m, 2H), 3.28 - 3.36 (m, 2H), 4.28 (q, J=7.1 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.32 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H).
【０２９２】
参考例２−８
［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］アセトニトリル
【０２９３】
【化８０】
2015231988.tif 000083
３−(４−ブロモ−２−クロロフェニル)プロパンニトリルを使用する代わりに参考例２−２（１）で得られた（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）アセトニトリルを使用する以外は、実質的に参考例２−１（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（８５３ｍｇ、９０％）を淡橙色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (s, 12H), 4.86 (s, 2H), 7.04 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.72 (dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.5Hz, 1H).
【０２９４】
参考例２−９
［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］アセトニトリル
【０２９５】
2015231988.tif 000084
（１）４−ブロモ−２−クロロ−フェノールを使用する代わりに４−ブロモ−２−フルオロフェノールを使用し、アセトンを使用する代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用し、炭酸カリウムを使用する代わりに水素化ナトリウム（６０％純度）を使用する以外は、実質的に参考例２−２（１）と同様の反応を実施して、（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）アセトニトリル（１．９６ｇ、８１％）を無色油状物質として得た。
（２）３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパンニトリルを使用する代わりに（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）アセトニトリルを使用する以外は、実質的に参考例２−１（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（２．２２ｇ、９４％）を淡褐色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (s, 12H), 4.85 (s, 2H), 7.07 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.48-7.64 (m, 2H).
MS (+) : 278 [M+H]+.
【０２９６】
参考例２−１０
［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ]アセトニトリル
【０２９７】
【化８１】
2015231988.tif 000085
４−ブロモ−２−クロロ−フェノールを使用する代わりに４−ブロモ−２−メチルフェノールを使用する以外は、実質的に参考例２−２（１）、２−１（３）と同様の反応を順次実施して、表題化合物（４．１３ｇ、９４％（２工程））を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.32 (s, 12H), 2.23 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 6.85 (d, J=8.3Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.0Hz, 1H).
【０２９８】
参考例２−１１
［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］アセトニトリル
【０２９９】
【化８２】
2015231988.tif 000086
３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパンニトリルを使用する代わりに参考例２−５（１）で得られた（４−ブロモフェノキシ）アセトニトリルを使用する以外は、実質的に参考例２−１（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（４．０４ｇ、９２％）を淡橙色固体として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (s, 12H), 4.78 (s, 2H), 6.96 (d, J=8.9Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.6Hz, 2H).
【０３００】
参考例２−１２
ｔｅｒｔ−ブチル｛［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］オキシ｝ジメチルシラン
【０３０１】
【化８３】
2015231988.tif 000087
（１）（４−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノール（２．３６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４ｍＬ）溶液に、室温で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３．２４ｇ）及びイミダゾール（１．４６ｇ）を順次加え、１時間撹拌した。反応液に水を加え、ヘキサン−酢酸エチル混合液（１：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２→９０：１０）で精製し、［（４−ブロモ−２−クロロベンジル）オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３．５２ｇ、９８％）を無色油状物質として得た。
（２）３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパンニトリルを使用する代わりに［（４−ブロモ−２−クロロベンジル）オキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを使用する以外は、実質的に参考例２−１（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（３．６７ｇ、９１％）を無色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 0.00 (s, 6H), 0.83 (s, 9H), 1.22 (s, 12H), 4.68 (s, 2H), 7.44 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.57 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.60 (s, 1H).
【０３０２】
参考例２−１３
１−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
【０３０３】
【化８４】
2015231988.tif 000088
（１）１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．１８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、窒素ガス雰囲気下、室温にて水素化ナトリウム（純度５５％、３３８ｍｇ）を加え１５分撹拌した。６０℃に加熱し、４−メチルベンゼンスルホン酸  ２−（４−ブロモフェニル）エチル（２．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を滴下し、４時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→５０：５０）にて精製し、１−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．７６ｇ）を無色固体として得た。
（２）窒素ガス雰囲気下、１−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．７１ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．７７ｇ）、酢酸カリウム（１．０７ｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１：１）（４４５ｍｇ）を加え、９０℃で５時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈しセライト（登録商標）ろ過後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）で精製し、表題化合物（１．７６ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29-1.37 (m, 15H), 3.15-3.23 (m, 2H), 4.22-4.38 (m, 4H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.93 (s, 1H).
MS(+):371[M+H]+ . 
【０３０４】
参考例２−１４
メチル  （５−｛３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタート
【０３０５】
【化８５】
2015231988.tif 000089
（１）４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド（５．４９ｇ）のトリエチルアミン（１０５ｍＬ）溶液に、０℃で、メルドラム酸（４．３３ｇ）を加え、ギ酸（６９ｍＬ）を滴下した後、１００℃で６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧下濃縮し、得られた残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→１：１）で精製し、３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパン酸（５．４３ｇ、７３％）を淡黄色固体として得た。
（２）窒素ガス雰囲気下、３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパン酸（５．４３ｇ）のテトラヒドロフラン（５５ｍＬ）溶液に、０℃で、０．９５Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（３５ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液にメタノール及び飽和塩化アンモニウム水溶液を順次加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１６：５→６：５）で精製し、３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパン−１−オール（５．０３ｇ、９７％）を得た。
（３）３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパン−１−オール（５．００ｇ）のクロロホルム（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（５．６ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４．５８ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２４４ｍｇ）を順次加え、室温で２３時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１３：１→５：２）で精製し、３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロピル ４−メチルベンゼンスルホナート（７．７ｇ、９５％）を得た。
（４）３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロピル ４−メチルベンズスルホナート（７．７ｇ）のジメチルスルホキシド（３８４ｍＬ）溶液にシアン化ナトリウム（１８．７ｇ）を加え、９０℃で６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３７：５→２：１）で精製し、４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）ブタンニトリル（４．６ｇ、９４％）を得た。
（５）（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）アセトニトリルを使用する代わりに４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）ブタンニトリルを使用し、ブロモ酢酸エチルを使用する代わりにブロモ酢酸メチルを使用する以外は、実質的に参考例２−２（２）（３）と同様の反応を実施して、メチル  ｛５−［３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロピル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート（２．３９ｇ、３６％（２工程））、メチル  ｛５−［３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロピル］−１Ｈ−テトラゾール−１−イル｝アセタート（４．０５ｇ、６１％（２工程））をそれぞれ得た。
（６）３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパンニトリルを使用する代わりにメチル ｛５−［３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロピル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタートを使用する以外は、実質的に参考例２−１（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（２．４ｇ、８９％）を黄色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (s, 12H), 2.07-2.21 (m, 2H), 2.84 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.97 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 5.38 (s, 2H), 7.23 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=7.6, 1.0Hz, 1H), 7.77 (s, 1H).
【０３０６】
参考例２−１５
メチル  （５−｛３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセタート
【０３０７】
【化８６】
2015231988.tif 000090
３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパンニトリルを使用する代わりに参考例２−１４（５）で得られたメチル  ｛５−［３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロピル］−１Ｈ−テトラゾール−１−イル｝アセタートを使用する以外は、実質的に参考例２−１（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（１．３４ｇ、ｑｕａｎｔ.）を黄色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (s, 12H), 2.15-2.28 (m, 2H), 2.80 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.90 (t, J=7.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 7.22 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=7.4, 1.2Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.2Hz, 1H).
【０３０８】
参考例２−１６
エチル  ｛５−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート
【０３０９】
【化８７】
2015231988.tif 000091
３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパン−１−オールを使用する代わりに（４−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノールを使用する以外は、実質的に参考例２−１４（３）（４）、２−２（２）〜（４）と同様の反応を順次実施して、表題化合物（１．６５ｇ、２１％（５工程））を黄色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.33 (s, 12H), 4.25 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.28 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=7.4, 1.2Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.2Hz, 1H).
【０３１０】
参考例２−１７
メチル  １−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］シクロプロパンカルボキシラート
【０３１１】
【化８８】
2015231988.tif 000092
（１）４−ブロモ−２−クロロフェノール（５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、室温で、炭酸カリウム（３．４ｇ）及び２，４−ジブロモ酪酸メチル（６．３ｇ）を順次加え、６０℃で４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、メチル  ４−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ブタノアート（３．８ｇ、４０％）を無色油状物質として得た。
（２）カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２ｇ）のテトラヒドロフラン（８．３ｍＬ）懸濁液に、メチル  ４−ブロモ−２−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ブタノアート（２．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）溶液を内温１６℃以下で滴下し、７５℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、メチル １−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）シクロプロパンカルボキシラート（５２６ｍｇ、３２％）を黄色油状物質として得た。
（３）３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパンニトリルを使用する代わりにメチル １−(４−ブロモ−２−クロロフェノキシ)シクロプロパンカルボキシラートを使用する以外は、実質的に参考例２−１（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（３２８ｍｇ、５４％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (s, 12H), 1.38 (dd, J=8.4, 5.1Hz, 2H), 1.67 (dd, J=8.4, 5.1Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 6.95 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.2, 1.6Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.2Hz, 1H).
【０３１２】
参考例２−１８
エチル  １−｛［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキシラート
【０３１３】
【化８９】
2015231988.tif 000093
（１）１−ヒドロキシメチル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（２．５ｇ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に、室温で、トリエチルアミン（３．３ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（１４２ｍｇ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．６５ｇ）を順次加え、４５℃で７時間１５分撹拌した。反応液に水を加え、１Ｍ塩酸と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを約５に調整後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、エチル １−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボキシラート（１．２９ｇ、３７％）を無色油状物質として得た。
（２）４−ブロモ−２−クロロフェノール（８９６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５９７ｍｇ）及びエチル １−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）シクロプロパンカルボキシラート（１．２９ｇ）を順次加え、５０℃で４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）で精製し、エチル  １−［（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）メチル］シクロプロパンカルボキシラート（１．１４ｇ、７６％）を無色固体として得た。
（３）３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパンニトリルを使用する代わりにエチル  １−［（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）メチル］シクロプロパンカルボキシラートを使用する以外は、実質的に参考例２−１（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（１．４９ｇ、ｑｕａｎｔ．）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.14 (dd, J=7.2, 3.9Hz, 2H), 1.23 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.33 (s, 12H), 1.34 - 1.38 (m, 2H), 4.16 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 6.93 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.64 (dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.6Hz, 1H).
【０３１４】
参考例２−１９
エチル  １−｛［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
【０３１５】
【化９０】
2015231988.tif 000094
（１）１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に、室温で、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１０７μＬ）及びパラホルムアルデヒド（４３０ｍｇ）を順次加え、室温で３時間撹拌した。不溶物をセライト（登録商標）でろ別し、クロロホルムで洗浄後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を未精製で次の反応に用いた。
（２）得られた残渣のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（１．５ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．６ｇ）を順次加え、室温で１７．５時間撹拌した。反応液に水及び飽和食塩水を順次加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣を未精製で次の反応に用いた。
（３）４−ブロモ−２−クロロフェノール（６２４ｍｇ）のアセトニトリル（１３ｍＬ）溶液に、得られた残渣（１．１７ｇ）及び炭酸カリウム（６２２ｍｇ）を順次加え、室温で１７．５時間撹拌した。不溶物をろ別し、酢酸エチルで洗浄後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、１−（クロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルを回収した。１−（クロロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルのアセトン（１３ｍＬ）溶液に、４−ブロモ−２−クロロフェノール（６２４ｍｇ）及び炭酸カリウム（６２２ｍｇ）を順次加え、室温で２２時間撹拌した。不溶物をろ別し、酢酸エチルで洗浄後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、エチル  １−［（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（１．２１ｇ、４７％（３工程））を得た。
（４）３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパンニトリルを使用する代わりにエチル  １−［（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラートを使用する以外は、実質的に参考例２−１（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（１．５９ｇ、ｑｕａｎｔ．）を無色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 - 1.37 (m, 15H), 4.29 (q, J=7.2Hz, 2H), 6.05 (s, 2H), 7.09 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.2, 1.6Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.10 (s, 1H).
MS (+) : 407 [M+H]+.
MS (-) : 405 [M-H]-.
【０３１６】
参考例２−２０
メチル  Ｎ−｛３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパノイル｝グリシナート
【０３１７】
【化９１】
2015231988.tif 000095
（１）アルゴンガス雰囲気下、参考例２−１４（１）で得られた３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパン酸（４４６ｍｇ）のクロロホルム（２．０ｍＬ）溶液に、室温で、グリシンメチルエステル・塩酸塩（２１４ｍｇ）及びトリエチルアミン（４７４μＬ）を順次加え、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３２６ｍｇ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液を滴下し、同温で終夜撹拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）で精製し、メチル  Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパノイル］グリシナート（３６９ｍｇ、６５％）を得た。
（２）３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパンニトリルを使用する代わりにメチル  Ｎ−［３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパノイル］グリシナートを使用する以外は、実質的に参考例２−１（３）と同様の反応を実施して、表題化合物を含む混合物（５７２ｍｇ）を得た。
LC-Mass 保持時間  4.27 min
Waters micromass ZQ
Column: Waters SunFire C18 3.5μm, 4.6×20mm  カラム温度40℃
Solvent: H2O：CH3CN（0.1%HCO2H添加）
Gradient
90 : 10 〜 15 : 85 v/v : 0.4mL/min (0 〜 3.0min)
15 : 85 v/v : 0.4mL/min (3.0 〜 5.0min)
15 : 85 〜 90 : 10 v/v : 0.4mL/min 〜 0.5 mL/min (5.0 〜 5.5min)
90 : 10 v/v : 0.5mL/min (5.5 〜 8.0min)
MS (+):382 [M+H]+.
【０３１８】
参考例２−２１
Ｎ−（｛３−［２−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝スルホニル）アセトアミド
【０３１９】
【化９２】
2015231988.tif 000096
（１）アルゴンガス雰囲気下、トリフェニルホスフィン（４．２ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、アゾジカルボン酸 ジイソプロピル（３．３ｇ）、参考例２−１４（２）で得られた３−(４−ブロモ−２−クロロフェニル)プロパン−１−オール（２．０ｇ）及びチオ酢酸（１．２ｇ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、ヘキサン−酢酸エチル混合液（４：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣にヘキサン：酢酸エチル混合液（５：１）を加え、固体をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）で精製し、Ｓ−［３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロピル］ エタンチオアート（１．０ｇ、４０％）を橙色油状物質として得た。
（２）アルゴンガス雰囲気下、Ｓ−［３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロピル］ エタンチオアート（１．０ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、室温で、七モリブデン酸六アンモニウム四水和物（４０８ｍｇ）及び３０％過酸化水素水（１．５ｍＬ）を順次加え、同温で終夜撹拌した。反応液を水にあけ、０℃でチオ硫酸ナトリウム（２．１ｇ）を加え、ｎ−ブタノールで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパン−１−スルホン酸（７６０ｍｇ、７６％）を得た。
（３）アルゴンガス雰囲気下、３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパン−１−スルホン酸（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化チオニル（８５．４μＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解し、室温でアンモニア水（２．５ｍＬ）を加え、同温で３日間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで洗浄し、３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（５１ｍｇ、５１％）を無色固体として得た。
（４）アルゴンガス雰囲気下、３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド（３５ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、室温で、塩化アセチル（１２μＬ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３３μＬ）を順次加え、同温で６日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９０：１０→０：１００）で精製し、Ｎ−｛［３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロピル］スルホニル｝アセトアミド（２４ｍｇ、６１％）を無色油状物質として得た。
（５）３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパンニトリルを使用する代わりにＮ−｛［３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロピル］スルホニル｝アセトアミドを使用する以外は、実質的に参考例２−１（３）と同様の反応を実施して表題化合物（２５６ｍｇ、５３％）を橙色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm 1.34 (s, 12H), 2.10-2.24 (m, 4H), 2.86-2.96 (m, 3H), 3.41-3.49 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.79 (s, 1H).
MS (-) : 400 [M-H]-.
【０３２０】
参考例２−２２
３−［２−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン−１−オール
【０３２１】
【化９３】
2015231988.tif 000097
３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパンニトリルを使用する代わりに参考例２−１４（２）で得られた３−(４−ブロモ−２−クロロフェニル)プロパン−１−オールを使用する以外は、実質的に参考例２−１（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（２．６２ｇ、９９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ ppm 1.33 (s, 12H), 1.83-1.95 (m, 2H), 2.85 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H).
【０３２２】
参考例２−２３
エチル （３−｛［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］スルファニル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセタート
【０３２３】
【化９４】
2015231988.tif 000098
（１）（４−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノール（３．１０ｇ）のクロロホルム（６０ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（２．１５ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．９４ｇ）を順次加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１→４：１）で精製し、４−ブロモ−２−クロロベンジル−４−メチルベンゼンスルホナート及び４−ブロモ−２−クロロ−１−（クロロメチル）ベンゼンの混合物を得た。
（２）４−ブロモ−２−クロロベンジル−４−メチルベンゼンスルホナート及び４−ブロモ−２−クロロ−１−（クロロメチル）ベンゼンの混合物のアセトニトリル（５４ｍＬ）溶液に、室温で３−メルカプト−１，２，４−トリアゾール（１．３３ｇ）及び炭酸カリウム（３．５８ｇ）を順次加え、５０℃で１時間撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣を未精製で次の反応に用いた。
（３）得られた残渣の１，４−ジオキサン（１８．５ｍＬ）溶液に、ブロモ酢酸エチル（１．０１ｍＬ）及び炭酸カリウム（１．６８ｇ）を順次加え、１００℃で７時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５→５０：５０）で精製し、エチル ｛３−［（４−ブロモ−２−クロロベンジル）スルファニル］−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタート（１．７０ｇ、６８％（３工程））を黄色固体として得た。
（４）３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパンニトリルを使用する代わりにエチル｛３−［（４−ブロモ−２−クロロベンジル）スルファニル］−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセタートを使用する以外は、実質的に参考例２−１（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（７８ｍｇ、７０％）を淡橙色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.32 (s, 12H), 4.25 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 5.87 (s, 2H), 7.44 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.57 (dd, J=7.8, 1.1Hz, 1H), 7.78 (d, J=0.9Hz, 1H), 8.11 (s, 1H).
MS (+) : 438 [M+H]+.
【０３２４】
参考例２−２４
エチル （４−｛［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセタート
【０３２５】
【化９５】
2015231988.tif 000099
（１）４−ブロモ−２−クロロフェノール（３．００ｇ）のアセトン（３０ｍＬ）溶液に、室温で、炭酸カリウム（４．００ｇ）を加え、３−ブロモ−１−プロピンのトルエン溶液（８０％、２．２１ｍＬ）を滴下し、同温で、終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製し、４−ブロモ−２−クロロフェニル  プロパ−２−イン−１−イル エーテル（３．００ｇ、８４％）を無色固体として得た。
（２）２−アジド酢酸エチル（１．７２ｍＬ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（１．９０ｇ）、トリエチルアミン（７．００ｍＬ）及び４−ブロモ−２−クロロフェニル  プロパ−２−イン−１−イル エーテル（２．４６ｇ）を順次加え、室温で３．５時間撹拌した。不溶物をセライト（登録商標）でろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をアセトニトリルに溶解し、ＮＨシリカゲルを加え３．５時間撹拌し、ろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、不溶物をろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）で精製し、エチル ｛４−［（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセタートを含む混合物（６．０９ｇ）を得た。
（３）３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパンニトリルを使用する代わりにエチル ｛４−［（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセタートを含む混合物を使用する以外は、実質的に参考例２−１（３）と同様の反応を実施して、表題化合物を含む混合物（２．４４ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.27 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.33 (s, 12H), 4.26 (q, J=7.2Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.07 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.0, 1.8Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.80 (s, 1H).
MS (+) : 422 [M+H]+.
【０３２６】
参考例２−２５
エチル （５−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタート
【０３２７】
【化９６】
2015231988.tif 000100
（１）（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）アセトニトリルを使用する代わりに参考例２−１（２）で得られた３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパンニトリルを使用する以外は、実質的に参考例２−２（２）（３）と同様の反応を実施して、エチル  ｛５−［２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート（５．０ｇ、３４％（２工程））を得た。
（２）３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパンニトリルを使用する代わりにエチル ｛５−［２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタートを使用する以外は、実質的に参考例２−１（３）と同様に反応を実施して表題化合物（５．２ｇ、９２％）を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 (t, J=7.3 Hz, 3H), 1.33 (s, 12H), 3.26 (s, 4H), 4.27 (q, J=7.2 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.20 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H). 
【０３２８】
参考例２−２６
（５−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸エチル
【０３２９】
【化９７】
2015231988.tif 000101
（１）窒素ガス雰囲気下、ジエチルシアノメチルホスホン酸（４０ｍＬ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に、氷冷下カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３９．４ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）懸濁液を滴下した。氷冷下１時間撹拌した後、反応液に４−ブロモベンズアルデヒド（５０ｇ）のテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）溶液を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、溶媒を減圧下留去した。析出物を濾取、ヘキサンで洗浄し、３−（４−ブロモフェニル）プロパ−２−エンニトリルのＥ／Ｚ混合物（１９．５ｇ）を淡褐色固体として得た。
（２）  ３−（４−ブロモフェニル）プロパ−２−エンニトリルＥ／Ｚ混合物（３４．８ｇ）のピリジン（０．６３Ｌ）−メタノール（０．２１Ｌ）溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（８．２ｇ）を加え、窒素ガス雰囲気下、１００℃で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→６５：３５）にて精製し、３−（４−ブロモフェニル）プロパンニトリル（２８．１ｇ）を黄色油状物質として得た。
（３）  ３−（４−ブロモフェニル）プロパンニトリル（２８．０ｇ）、トリエチルアミン塩酸塩（３７．０ｇ）のトルエン（０．５６Ｌ）懸濁液にアジ化ナトリウム（１７．０ｇ）を加え、１００℃にて４時間撹拌した。０℃にて反応溶液に１Ｍ塩酸を加え中性にした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、溶媒を減圧下留去し、５−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール（３０．５ｇ）を淡桃色固体として得た。
（４）  ５−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール（４．０ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に、グリコール酸エチルエステル（２．２ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（９．３ｇ）、アゾジカルボン酸ジエチル（１１ｍＬ）を加え室温で１日間撹拌した。反応液を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→４０：６０）にて精製し、５−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−カルボン酸エチル（２．９０ｇ）を淡黄色油状物として得た。
（５）窒素ガス雰囲気下、５−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−カルボン酸エチル  （２．９０ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．３０ｇ）、酢酸カリウム（１．７０ｇ）の１，４−ジオキサン（２９ｍＬ）溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１：１）（０．７０ｇ）を加え、９０℃で８時間撹拌した。反応液を加熱水で洗浄し、酢酸エチルで抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、セライト（登録商標）ろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→５０：５０）にて粗精製し、表題化合物（５．０ｇ）を黄色油状物質として得た。
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21-1.37 (m, 15H), 3.13-3.28 (m, 4H), 4.21-4.36 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.23 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.3Hz, 2H).
MS(+):387[M+H]+
【０３３０】
参考例２−２６と実質的に同様の方法にて反応を実施し、以下の化合物群（参考例２−２７〜２−３４）を得た。
【０３３１】
参考例２−２７
（５−｛２−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸エチル
【０３３２】
【化９８】
2015231988.tif 000102
LC-MS 保持時間 1.174 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS(+):405[M+H]+
【０３３３】
参考例２−２８
（５−｛２−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸エチル
【０３３４】
【化９９】
2015231988.tif 000103
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23-1.36 (m, 15H), 2.36 (s, 3H), 3.11-3.22 (m, 4H), 4.28 (q, J=7.0Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 7.18 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.56-7.62 (m, 2H).
MS(+):401[M+H]+
【０３３５】
参考例２−２９
（５−｛２−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸エチル
【０３３６】
【化１００】
2015231988.tif 000104
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 - 1.36 (m, 15 H), 3.07 - 3.27 (m, 4 H), 3.88 (s, 3 H), 4.27 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 5.35 (s, 2 H), 7.13 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.33 (d, J=7.5 Hz, 1 H).
MS(+):417[M+H]+
【０３３７】
参考例２−３０
（２Ｒ）−２−（５−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン酸メチル
【０３３８】
【化１０１】
2015231988.tif 000105
LC-MS 保持時間 1.251min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS(+):421[M+H]+
【０３３９】
参考例２−３１
（２Ｓ）−２−（５−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）プロパン酸エチル
【０３４０】
【化１０２】
2015231988.tif 000106
LC-MS 保持時間 1.297min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS(+):435[M+H]+
【０３４１】
参考例２−３２
（５−｛２−［５−フルオロ−２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸エチル
【０３４２】
【化１０３】
2015231988.tif 000107
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23-1.32 (m, 3H), 1.35 (s, 12H), 2.30 (s, 3H), 3.04-3.23 (m, 4H), 4.28 (q, J=7.1 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.84 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J=6.0 Hz, 1H).
MS(+):419[M+H]+
【０３４３】
参考例２−３３
２−（５−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）−２−メチルプロパン酸エチル
【０３４４】
【化１０４】
2015231988.tif 000108
LC-MS 保持時間 0.925 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(70:30) →0.8min(5:95) 
1.5mL/min, →1.0-1.4min(1:99)
MS (+) : 449 [M+H]+.
【０３４５】
参考例２−３４
４−（５−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）ブタン酸エチル
【０３４６】
【化１０５】
2015231988.tif 000109
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24-1.28 (m, 3H), 1.33 (s, 12H), 2.24-2.39 (m, 4H), 3.16-3.29 (m, 4H), 4.15 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.64 (t, J=6.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J=0.9 Hz, 1H).
MS (+) : 449 [M+H]+.
【０３４７】
参考例２−３５
（４−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル
【０３４８】
【化１０６】
2015231988.tif 000110
（１）  窒素ガス雰囲気下、４−ブロモ−２−クロロ−１−ヨードベンゼン（１０．０ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３００ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．１ｇ）のトリエチルアミン（４０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルアセチレン（３．０ｇ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液を滴下し、２０時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈しセライト（登録商標）ろ過した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エチニル］（トリメチル）シラン（４．９ｇ）を無色油状物質として得た。
（２）  ［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エチニル］（トリメチル）シラン（１０．３ｇ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５．３ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を加えた。室温で１時間撹拌した後、水を加えてヘキサンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、４−ブロモ−２−クロロ−１−エチニルベンゼン（２．０ｇ）を褐色固体として得た。
（３）  窒素ガス雰囲気下、（４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（６５０ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（８１ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２２ｍｇ）のトリエチルアミン（１０ｍＬ）溶液に、４−ブロモ−２−クロロ−１−エチニルベンゼン（５００ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）懸濁液を滴下して室温で２０時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチルで希釈した後セライト（登録商標）ろ過した。再度減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）で精製し、｛４−［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エチニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸エチル（８７４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
（４）  窒素ガス雰囲気下、｛４−［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エチニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸エチル（１．７１ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．６８ｇ）、酢酸カリウム（１．０４ｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１：１）（４３１ｍｇ）を加え、９０℃で５時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈しセライト（登録商標）ろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）で精製し、エチル（４−｛［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（７７６ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（５）  エチル（４−｛［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（７７６ｍｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、パラジウム−活性炭素（８０ｍｇ）を加えて水素置換し、室温で２時間撹拌した後、セライト（登録商標）ろ過した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物（７６４ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 - 1.36 (m, 15 H), 2.74 - 2.86 (m, 2 H), 2.93 - 3.05 (m, 2 H), 4.17 - 4.29 (m, 2 H), 4.84 (s, 2 H), 7.13 - 7.24 (m, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.55 - 7.61 (m, 1 H), 7.77 - 7.80 (m, 1 H).
MS (+) : 419 [M+H]+.
【０３４９】
参考例２−３６
エチル（３−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
【０３５０】
【化１０７】
2015231988.tif 000111
（１）  窒素ガス雰囲気下、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（１．５５ｇ）のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（純度５５％、３８４ｍｇ）を加え１５分間撹拌した。そこにブロモ酢酸エチル（１．０６ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を滴下し、３時間撹拌した。氷冷下、反応液に１Ｍ塩酸を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）で精製し、（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（１．６４ｇ）を無色油状物質として得た。
（２）  窒素ガス雰囲気下、（３−ヨード−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（５３９ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１８ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６８ｍｇ）のトリエチルアミン（１０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルアセチレン（２８４ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を４０℃で滴下し、５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈しセライト（登録商標）ろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）で精製し、｛３−［（トリメチルシリル）エチニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸エチル（３６７ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（３）  炭酸カリウム（８１０ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）懸濁液に、０℃で｛３−［（トリメチルシリル）エチニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸エチル（３６７ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を加え、室温にて１時間撹拌した。氷冷下、反応液に１Ｍ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）で精製し、（３−エチニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（２５３ｍｇ）を褐色油状物質として得た。
（４）  窒素ガス雰囲気下、４−ブロモ−２−クロロ−１−ヨードベンゼン（６７６ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１４ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５０ｍｇ）のトリエチルアミン（１０ｍＬ）溶液に、（３−エチニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（２５３ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を４０℃で滴下し、２０時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）で精製し、｛３−［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エチニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸エチル（３８０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
（５）  窒素ガス雰囲気下、｛３−［（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エチニル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸エチル（３８０ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５２５ｍｇ）、酢酸カリウム（２０３ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１：１）（８４ｍｇ）を加え、９０℃で５時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈しセライト（登録商標）ろ過後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）で精製し、エチル（３−｛［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（３０４ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（６）  エチル（３−｛［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチニル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（３０４ｍｇ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液に、パラジウム−活性炭素（３０ｍｇ）を加えて水素置換し、室温で２時間撹拌した後、セライト（登録商標）ろ過した。減圧下溶媒を留去し、表題化合物（３０４ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 - 1.37 (m, 15 H), 2.90 - 2.99 (m, 2 H), 3.05 - 3.14 (m, 2 H), 4.18 - 4.29 (m, 2 H), 4.85 (s, 2 H), 6.09 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 7.36 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.55 - 7.60 (m, 1 H), 7.77 - 7.80 (m, 1 H).
MS (+) : 419 [M+H]+.
【０３５１】
参考例２−３７
エチル（３−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）酢酸
【０３５２】
【化１０８】
2015231988.tif 000112
（１）  窒素ガス雰囲気下、ジエチルアミノスルホン酸（７．４ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（８０ｍＬ）に、０℃にてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．３ｇ）のテトラヒドロフラン懸濁液を滴下し、１時間撹拌した。反応液に２−クロロ−４−ブロモベンズアルデヒド（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）を滴下し、さらに室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルで再結晶を行い、３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパ−２−エンニトリルのＥ／Ｚ混合物（３．５２ｇ）を無色固体として得た。
（２）窒素ガス雰囲気下、３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパ−２−エンニトリルのＥ／Ｚ混合物（８．１ｇ）のピリジン（１５０ｍＬ）−メタノール（４９ｍＬ）混合溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．６ｇ）を加えて、１００℃で１時間撹拌した。反応溶媒を減圧下留去した後、水（４００ｍＬ）を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→６５：３５）で精製し、３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパンニトリル（７．１ｇ）を無色固体として得た。
（３）  ３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパンニトリル（４．０ｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１６０ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（４．０ｇ）を加えて、１日間加熱還流しながら撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸（３００ｍＬ）を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９２：８）で精製し、３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパンアミド（３．４ｇ）を淡黄色固体として得た。
（４）  ３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパンアミド（３．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３２ｍＬ）溶液を、加熱還流下１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸（３２ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン−１水和物（０．８９ｍＬ）を加えた。９０℃で１時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。水（６０ｍＬ）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム乾燥させ、ろ別後、減圧下溶媒を留去し、３−［２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３．３ｇ）を淡黄色固体として得た。
（５）  ３−［２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３．２ｇ）の１，４−ジオキサン（６４ｍＬ）溶液に、０℃にて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．５ｍＬ）、ブロモ酢酸エチル（１．６ｍＬ）を加えて、１時間撹拌した。反応液を０℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）に加え、さらに水（６０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→２５：７５）で精製し、｛３−［２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝酢酸エチル（１．７ｇ）を無色固体として得た。
（６）  窒素ガス雰囲気下、｛３−［２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝酢酸エチル（１．７ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．７ｇ）、酢酸カリウム（０．８８ｇ）の１，４−ジオキサン（１７ｍＬ）溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１：１）（０．３７ｇ）を加えて、９０℃で１日撹拌した。反応液に水（３０ｍＬ）を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）で精製し、表題化合物（１．３ｇ）を褐色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27-1.35 (m, 15H), 3.02-3.10 (m, 2H), 3.18-3.26 (m, 2H), 4.26 (q, J=7.1Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 7.23 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.58 (dd, J=7.5, 1.2Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H)
MS (+) : 420 [M+H]+.
【０３５３】
参考例２−３８
３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン酸メチル
【０３５４】
【化１０９】
2015231988.tif 000113
（１）４−ブロモ−２‐クロロ安息香酸（６．０３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７．３８ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．８７ｇ）、Ｎ，Ｏ‐ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．７７ｇ）、トリエチルアミン（５．３ｍＬ）を順次加えて室温で１７時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル８０：２０→４０：６０）で精製し、４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（６．０９ｇ）を得た。
（２）  ４−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（６．０９ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、氷冷下水素化リチウムアルミニウム（９７５ｍｇ）を加えて１時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加えて室温へ昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→８０：２０）で精製し、４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド（４．０５ｇ）を無色固体として得た。
（３）  氷冷下、ギ酸（２．７ｍＬ）にトリエチルアミン（４．１ｍＬ）を滴下した反応液に４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド（２．３６ｇ）、メルドラム酸（１．８７ｇ）を順次加えて、１００℃に昇温して３時間撹拌した。反応液を放冷後に氷を加え、３Ｍ塩酸をｐＨ２以下になるまで加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮し、３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパン酸（３．４４ｇ）を黄色油状物質として得た。
（４）３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパン酸（３．４４ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に濃硫酸（２ｍＬ）を加えて、室温で１８時間撹拌した。反応液を水で希釈後、減圧下溶媒を半分程度留去してクロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターに通し、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）にて精製し、３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパン酸メチル（２．０７ｇ）を無色油状物質として得た。
（５）  ３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパン酸メチル（１．０２ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．８６ｇ）、酢酸カリウム（７２０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を脱気後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１：１）（３０２ｍｇ）を加えて外温８０℃で５時間撹拌した。反応液を放冷後に減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０）にて精製し、表題化合物（１．６５ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (s, 12 H) 2.61 - 2.69 (m, 2 H) 3.02 - 3.10 (m, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 7.23 - 7.26 (m, 1 H) 7.56 - 7.63 (m, 1 H) 7.78 (s, 1 H).
MS (+) : 325 [M+H]+.
【０３５５】
参考例２−３８と実質的に同様の方法にて反応を実施し、以下の化合物群（参考例２−３９〜２−４１）を得た。
【０３５６】
参考例２−３９
３−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン酸メチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (s, 12 H) 2.33 (s, 3 H) 2.53 - 2.64 (m, 2 H) 2.90 - 3.02 (m, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 7.11 - 7.20 (m, 1 H) 7.54 - 7.65 (m, 2 H).
MS(+) : 327 [M+Na]+.
【０３５７】
参考例２−４０
３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン酸メチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (s, 12 H) 2.56 - 2.70 (m, 2 H) 2.93 - 3.04 (m, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 7.18 - 7.25 (m, 1 H) 7.40 - 7.46 (m, 1 H) 7.47 - 7.51 (m, 1 H).
MS(+) : 331 [M+Na]+.
【０３５８】
参考例２−４１
３−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン酸メチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (s, 12 H) 2.55 - 2.65 (m, 2 H) 2.88 - 3.02 (m, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 7.16 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.23 - 7.26 (m, 1 H) 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1 H).
MS(+) : 321 [M+H]+
【０３５９】
以下に、参考例２−３９〜２−４１の構造を示す。
【０３６０】
【表２−１】
2015231988.tif 000114
【０３６１】
参考例２−４２
３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２,２−ジメチルプロパン酸メチル
【０３６２】
【化１１０】
2015231988.tif 000115
（１）  （４−ブロモ−２−クロロフェニル）メタノール（２．０ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に４８％臭化水素酸（１０ｍＬ）を加え、外温９５℃で５時間撹拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで抽出した。その有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下溶媒留去して４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン（２．４ｇ）を無色油状物質として得た。
（２）  ４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン（２．４ｇ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液にシアン化ナトリウム（９００ｍｇ）を加えて室温で３日間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。その有機層を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→５０：５０）で精製し、（４−ブロモ−２−クロロフェニル）アセトニトリル（３．０ｇ）を黄色油状物質として得た。
（３）  （４−ブロモ−２−クロロフェニル）アセトニトリル（３．０ｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて外温８０℃で１４時間、外温９５℃で３時間撹拌した。反応液を放冷後、減圧下溶媒留去した。残渣に水を加え、３Ｍ塩酸をｐＨ２以下になるまで加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥させてろ別後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣（２．２８ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に濃硫酸（３ｍＬ）を加えて、室温で１８時間撹拌した。反応液を水で希釈後、減圧下溶媒を半分程度留去してクロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターに通し、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）にて精製し、（４−ブロモ−２−クロロフェニル）酢酸メチル（１．１８ｇ）を黄色油状物質として得た。
（４）  （４−ブロモ−２−クロロフェニル）酢酸メチル（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を氷冷下撹拌しているところにリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、５．７ｍＬ）を滴下し、氷冷下で１時間撹拌した。ここにヨウ化メチル（０．３５ｍＬ）を加え、室温に昇温して８時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０）にて精製し、２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（４５４ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
（５）  ２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−メチルプロパン酸メチル（４５４ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７９２ｍｇ）、酢酸カリウム（３０６ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を脱気後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１：１）（１２２ｍｇ）を加えて外温８０℃で５時間撹拌した。反応液を放冷後に減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０）にて精製し、表題化合物（２４０ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 - 1.36 (m, 12 H) 1.55 (s, 3 H) 1.61 (s, 3 H) 3.66 (s, 3 H) 7.41 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.75 - 7.86 (m, 1 H).
MS(+) : 339 [M+H]+.
【０３６３】
参考例２−４３
３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【０３６４】
【化１１１】
2015231988.tif 000116
参考例２−４２（３）で得られた、（４−ブロモ−２−クロロフェニル）酢酸メチル（１５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１．５ｍＬ）に窒素ガス雰囲気下、ナトリウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン溶液（１．１Ｍ、０．８８ｍＬ）を−８０℃にて滴下した。２０分撹拌後Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（３０１ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２．０ｍＬ）を滴下した。同温で３時間３０分撹拌し、０．０２Ｍ塩酸を加えた。飽和食塩水を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。表題化合物（１４１ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (s, 12 H) 3.87 (s, 3 H) 7.43 - 8.01 (m, 3 H).
MS(+) : 369 [M+Na]+.
【０３６５】
参考例２−４４
３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−メチルブタン酸エチル
【０３６６】
【化１１２】
2015231988.tif 000117
（１）参考例２−３８（２）で得られた４−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を外温−１５℃にて撹拌しているところにメチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（３Ｍ、０．８ｍＬ）を滴下し、室温に昇温して５時間撹拌した。反応液を氷冷し酢酸エチル、飽和塩化アンモニウム水溶液を順次加えてクロロホルムで抽出した。この有機層をフェーズセパレーターに通して減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→４０：６０）にて精製し、１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エタノール（２７０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
（２）１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エタノール（２７０ｍｇ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（１．０ｇ）を加え、外温４０℃で３時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈してセライト（登録商標）でろ別し、ろ液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７０：３０）にて精製し、１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エタノン（１００ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（３）窒素ガス雰囲気下、水素化ナトリウム（純度５５％、６５８ｍｇ）のトルエン（１００ｍＬ）懸濁液に、氷冷下トリエチルホスホノアセテート（２．７ｍＬ）を滴下して同温で３０分撹拌した。ここに、１−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エタノン（２．７２ｇ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を滴下し、室温に昇温して２４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、この有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥してろ別後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→５０：５０）にて精製し、３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）ブタ−２−エン酸エチル（１．８６ｇ）を黄色油状物質として得た。
（４）アルゴンガス雰囲気下、ヨウ化銅（Ｉ）（９１０ｍｇ）のジエチルエーテル（２ｍＬ）懸濁液を氷冷しているところに、メチルリチウムのジエチルエーテル溶液（１．０９Ｍ、８．８ｍＬ）を滴下して１０分撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、残渣を１，２‐ジクロロエタンに溶解した。反応液を−４０℃に冷却し、クロロトリメチルシラン（０．４２ｍＬ）、３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）ブタ−２−エン酸エチル（４００ｍｇ）の１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液を順次滴下し、０℃に昇温して２時間、室温に昇温して１６時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７５：２５）にて精製し、３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−３−メチルブタン酸エチル（３５５ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
（５）３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−３−メチルブタン酸エチル（３５５ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５６３ｍｇ）、酢酸カリウム（２１８ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を脱気後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１：１）（８９ｍｇ）を加えて外温８０℃で５時間撹拌した。反応液を放冷後に減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０）にて精製し、表題化合物（１０２ｍｇ）を無色固体として得た。
MS(+) : 389 [M+H]+.
【０３６７】
参考例２−４５
３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
【０３６８】
【化１１３】
2015231988.tif 000118
（１）窒素ガス雰囲気下、参考例２−３８−４中間体３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパン酸メチル（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を−８０℃で撹拌しているところに、カリウムヘキサメチルジシラジドのトルエン溶液（０．５Ｍ、１０ｍＬ）をゆっくり滴下し、同温で３０分撹拌した。ここにヨウ化メチル（０．４ｍＬ）を滴下し、−８０℃で３０分、氷冷下に昇温して１時間、室温に昇温して２０時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）にて精製し、３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（３２３ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（２）３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパン酸メチルを使用する代わりに３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（３２３ｍｇ）を用い、参考例２−３８（５）と同様の操作を行って表題化合物（１８４ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 (s, 6 H) 1.34 (s, 12 H) 3.09 (s, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 7.13 (m, J=7.5 Hz, 1 H) 7.54 - 7.58 (m, 1 H) 7.77 - 7.79 (m, 1 H).
MS(+) : 353 [M+H]+.
【０３６９】
参考例２−４６
３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−オキソプロパン酸エチル
【０３７０】
【化１１４】
2015231988.tif 000119
（１）４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（５．０ｇ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（５．５ｍＬ）を加え、加熱還流下４時間撹拌した。反応液を放冷後に減圧下溶媒留去し、トルエンで２回共沸して塩化  ４−ブロモ−２−クロロベンゾイルを得た。
エチルポタシウムマロネート（４．６ｇ）、塩化マグネシウム（６．３ｇ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）懸濁液を室温で３０分撹拌した。ここにトリエチルアミン（９．０ｍＬ）を加えて室温で３０分撹拌した。ここに塩化  ４−ブロモ−２−クロロベンゾイルの酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液をゆっくり滴下し、加熱還流下で２時間撹拌した。反応液を放冷後に水を加え、３Ｍ塩酸をｐＨ２以下になるまで加えてから酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→５０：５０）にて精製し、３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（５．７７ｇ）を薄茶色固体として得た。
（２）３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパン酸メチルを使用する代わりに３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−３−オキソプロパン酸エチル（５１０ｍｇ）を用い、参考例２−３８（５）と同様の操作を行って表題化合物（６１８ｍｇ）を無色固体として得た。
MS(+) : 353 [M+H]+.
【０３７１】
参考例２−４７
４−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸エチル
【０３７２】
【化１１５】
2015231988.tif 000120
（１）窒素ガス雰囲気下、４−ブロモ−２−クロロ−１−ヨードベンゼン（１．４６ｇ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（１３４ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（４７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に４‐エトキシ‐４‐オキソブチルジンクブロミドのテトラヒドロフラン溶液（０．５Ｍ、１２ｍＬ）を加えて外温８０℃で５時間撹拌した。反応液を放冷後に減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→５０：５０）で精製し、４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）ブタン酸エチル（８００ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
（２）３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパン酸メチルを使用する代わりに４−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）ブタン酸エチル（１．０３ｇ）を用い、参考例２−３８（５）と同様の操作を行って表題化合物（８６１ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 - 1.25 (m, 3 H) 1.34 (s, 12 H) 1.91 - 2.01 (m, 2 H) 2.31 - 2.39 (m, 2 H) 2.75 - 2.83 (m, 2 H) 4.11 - 4.17 (m, 2 H) 7.22 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.60 (dd, J=7.5, 1.2 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=1.1 Hz, 1 H).
MS(+) : 375 [M+Na]+.
【０３７３】
参考例２−４７と実質的に同様の方法にて反応を実施し、以下の化合物（参考例２−４８）を得た。
【０３７４】
参考例２−４８
４−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸エチル
【０３７５】
【化１１６】
2015231988.tif 000121
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22-1.29 (m, 15H), 1.83-1.97 (m, 2H), 2.26-2.39 (m, 5H), 2.62-2.71 (m, 2H), 4.13 (q, J=7.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.54-7.63 (m, 2H).
MS(+) : 333 [M+H]+.
【０３７６】
参考例２−４９
４−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２，２−ジメチルブタン酸エチル
【０３７７】
【化１１７】
2015231988.tif 000122
（１）窒素ガス雰囲気下、参考例２−４７で合成した４−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸エチル（６００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を−８０℃で撹拌しているところに、カリウムヘキサメチルジシラジドのトルエン溶液（０．５Ｍ、１１ｍＬ）をゆっくり滴下し、同温で３０分撹拌した。反応液にヨウ化メチル（０．４ｍＬ）を滴下し、−８０℃で３０分、氷冷下に昇温して１時間、室温に昇温して２０時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）にて精製し、４−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２，２−ジメチルブタン酸エチルを含む混合物（６１０ｍｇ）を得た。
（２）窒素ガス雰囲気下、４−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２，２−ジメチルブタン酸エチルを含む混合物（５８２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を−８０℃で撹拌しているところに、カリウムヘキサメチルジシラジドのトルエン溶液（０．５Ｍ、１１ｍＬ）を滴下し、同温で３０分撹拌した。反応液にヨウ化メチル（０．２ｍＬ）を滴下し、−８０℃で３０分、氷冷下に昇温して１時間、室温に昇温して２０時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）にて精製し、表題化合物を（５３８ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm 1.24 - 1.26 (m, 9 H) 1.33 (s, 12 H) 1.76 - 1.83 (m, 2 H) 2.65 - 2.74 (m, 2 H) 4.13 - 4.20 (m, 2 H) 7.17 - 7.23 (m, 1 H) 7.57 - 7.62 (m, 1 H) 7.75 - 7.78 (m, 1 H).
MS(+) : 403 [M+Na]+.
【０３７８】
参考例２−５０
５−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ペンタン酸
【０３７９】
【化１１８】
2015231988.tif 000123
（１）  ４−ブロモ−２−クロロ−１−ヨードベンゼン（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．６Ｍ、１．４ｍＬ）を加えて、３０分間撹拌した後、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（４３１ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に氷冷下酢酸を加えて、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）で精製し、５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−オキソペンタン酸（３５０ｍｇ）を得た。
（２）  ５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−オキソペンタン酸（３５０ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（２６７ｍｇ）を加えて室温で３時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）で精製し、５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）ペンタン酸（３００ｍｇ）を得た。
（３）  ５−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）ペンタン酸（３００ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５７５ｍｇ）、酢酸カリウム（２２２ｍｇ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液を脱気後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１：１）（９１ｍｇ）を加えて９０℃で３時間撹拌した。反応液を放冷後に減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）にて精製し、表題化合物（２１０ｍｇ）を得た。
LC-MS 保持時間 1.283 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS(+) : 339 [M+H]+.
MS (-) : 337 [M-H]-.
【０３８０】
参考例２−５１
６−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ヘキサン酸メチル
【０３８１】
【化１１９】
2015231988.tif 000124
（１）窒素ガス雰囲気下、４−ブロモ−２−クロロ−１−ヨードベンゼン（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．６Ｍ、１．３３ｍＬ）を加えて、３０分間撹拌した後、６−オキソヘキサン酸メチル（５９０ｍｇ）を加えた。室温で１時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→５０：５０）で精製し、６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシヘキサン酸メチルを含む混合物（３３０ｍｇ）を得た。
（２）  ６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシヘキサン酸メチルを含む混合物（３３０ｍｇ）のトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン（２２８ｍｇ）を加えて室温で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）で精製し、６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）ヘキサン酸メチル（１２０ｍｇ）を得た。
（３）  ６−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）ヘキサン酸メチル（１２０ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１５９ｍｇ）、酢酸カリウム（６１ｍｇ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液を脱気後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１：１）（２５ｍｇ）を加えて９０℃で終夜撹拌した。反応液を放冷後に減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→５０：５０）にて精製し、表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
LC-MS 保持時間 1.003 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS(+) : 389 [M+Na]+.
【０３８２】
参考例２−５２
［（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エテニル｝−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸  ｔｅｒｔ−ブチル
【０３８３】
【化１２０】
2015231988.tif 000125
（１）１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（２．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−チオール（１．３５ｇ）と炭酸カリウム（１．６６ｇ）を順に加えて、８２℃で５時間撹拌した。反応液を水にあけて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０）で精製し、５−［（４−ブロモベンジル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（２．１４ｇ）を無色固体として得た。
（２）５−［（４−ブロモベンジル）チオ］−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（２．１４ｇ）をクロロホルム（２０ｍＬ）に溶かして、氷冷下撹拌した。ｍ−クロロ過安息香酸（３．１９ｇ）を加えた後、室温に戻して２２時間撹拌した。反応液に炭酸カリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０）で精製した。５−［（４−ブロモベンジル）スルホニル］−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（２．０７ｇ）を無色固体として得た。
（３）５−［（４−ブロモベンジル）スルホニル］−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（６００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（６７ｍｇ）を加えた。反応液を−７８℃まで冷却し、カリウムヘキサメチルジシラジドのトルエン溶液（０．５Ｍ、３．３ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌した後、２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−ホルミル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を反応液にゆっくり滴下し、終夜撹拌した。反応液を水にあけて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０）で精製し、２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（４−ブロモスチリル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸  ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（１９７ｍｇ）を無色油状物質として得た。
（４）２−［（４Ｒ，６Ｓ）−６−（４−ブロモスチリル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ／Ｚ混合物）（１９７ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（９４ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２４４ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１：１）（８２ｍｇ）を加えた。減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０）で精製し、表題化合物（ＥＺ比＝約１：１）の混合物（２４８ｍｇ）を薄黄色固体として得た。
MS(+) :481[M+Na]+.
【０３８４】
参考例２−５３
［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸メチル
【０３８５】
【化１２１】
2015231988.tif 000126
（１）４−ブロモ−２−クロロフェノール（２ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．９ｇ）、酢酸カリウム（１．８９ｇ）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）溶液を脱気後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１：１）（７８０ｍｇ）を加えて外温８０℃で５時間撹拌した。反応液を放冷した後で減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０）にて精製し、２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（３．４８ｇ）を無色固体として得た。
（２）２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（５００ｍｇ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（純度５０％、５２ｍｇ）を加えて室温で３０分撹拌した。反応液を再び氷冷し、ブロモ酢酸メチル（０．３７ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→６０：４０）にて精製し表題化合物（３３０ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (s, 12 H) 3.80 (s, 3 H) 4.75 (s, 2 H) 6.80 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.63 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1 H) 7.83 (d, J=1.6 Hz, 1 H).
MS(+) : 327 [M+H]+.
【０３８６】
参考例２−５３と実質的に同様の方法にて反応を実施し、以下の化合物群（参考例２−５４〜２−５７）を得た。
【０３８７】
参考例２−５４
［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸メチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (s, 12 H) 3.80 (s, 3 H) 4.66 (s, 2 H) 6.90 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
MS(+) : 293 [M+H]+.
【０３８８】
参考例２−５５
［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸メチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (s, 12 H) 3.80 (s, 3 H) 4.73 (s, 2 H) 6.84 - 6.95 (m, 1 H) 7.46 - 7.59 (m, 2 H).
【０３８９】
参考例２−５６
［２−フルオロ−６−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸メチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (s, 12H), 2.34 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.65 (s, 1H).
【０３９０】
参考例２−５７
４−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ブタン酸エチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 - 1.29 (m, 3 H) 1.33 (s, 12 H) 2.13 - 2.23 (m, 2 H) 2.54 - 2.61 (m, 2 H) 4.10 - 4.19 (m, 4 H) 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1 H) 7.79 (d, J=1.4 Hz, 1 H).
MS(+) : 369 [M+H]+.
【０３９１】
以下に、参考例２−５４〜２−５７の構造を示す。
【０３９２】
【表２−２】
2015231988.tif 000127
【０３９３】
参考例２−５８
ｔｒａｎｓ−３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］シクロブタンカルボン酸エチル
【０３９４】
【化１２２】
2015231988.tif 000128
３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸エチル（８００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、参考例２−５３（１）で合成した２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（４．２４ｇ）、トリフェニルホスフィン（５．６８ｇ）、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（２．２Ｍ、９．８４ｍＬ）を加え、室温にて１３時間撹拌した。６０℃に昇温し、同温にて７時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）で２回精製し、表題化合物（３．６３ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28-1.31 (m, 3H), 1.33 (s, 12H), 2.50-2.57 (m, 2H), 2.73-2.79 (m, 2H), 3.15-3.21 (m, 1H), 4.16-4.22 (m, 2H), 4.95-5.01 (m, 1H), 6.71 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.2 Hz, 1H).
MS(+) : 381[M+H]+.
【０３９５】
参考例２−５９
ｃｉｓ−３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］シクロブタンカルボン酸エチル
【０３９６】
【化１２３】
2015231988.tif 000129
３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸エチル（８００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、参考例２−５３（１）で合成した２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（４．２４ｇ）、トリフェニルホスフィン（５．６８ｇ）、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（２．２Ｍ、９．８４ｍＬ）を加え、室温にて１３時間撹拌した。６０℃に昇温し、同温にて７時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）で２回精製し、表題化合物（２．２２ｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23-1.29 (m, 3H), 1.32-1.33 (m, 12H), 2.49-2.58 (m, 2H), 2.73-2.84 (m, 3H), 4.13-4.18 (m, 2H), 4.61-4.68 (m, 1H), 6.74 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.6 Hz, 1H).
MS(+) : 381[M+H]+.
【０３９７】
参考例２−５８、２−５９と実質的に同様の方法にて反応を実施し、以下の化合物群（参考例２−６０〜２−６１）を得た。
【０３９８】
参考例２−６０
ｔｒａｎｓ−４−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22-1.30 (m, 3H), 1.30-1.36 (m, 12H), 1.50-1.70 (m, 4H), 2.00-2.22 (m, 4H), 2.30-2.43 (m, 1H), 4.08-4.17 (m, 2H), 4.24-4.36 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=1.6 Hz, 1H).
MS(+) : 409[M+H]+.
【０３９９】
参考例２−６１
ｃｉｓ−４−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸エチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22-1.30 (m, 3H), 1.33 (s, 12H), 1.54-1.80 (m, 4H), 1.95-2.12 (m, 4H), 2.33-2.44 (m, 1H), 4.10-4.19 (m, 2H), 4.57-4.63 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.24 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=7.93, 1.60 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.55 Hz, 1H).
MS(+) : 409[M+H]+.
【０４００】
以下に、参考例２−６０〜２−６１の構造を示す。
【０４０１】
【表２−３】
2015231988.tif 000130
【０４０２】
参考例３−１
３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（トリブチルスタンナニル）エテニル］フェニル｝プロパンニトリル
【０４０３】
【化１２４】
2015231988.tif 000131
（１）参考例２−１（２）で得られた３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパンニトリル（９４６ｍｇ）、シクロペンチルアセチレン（５４６ｍｇ）及びジイソプロピルアミン（０．８２ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、室温下、ヨウ化銅（Ｉ）（７４ｍｇ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１３５ｍｇ）を順次加え、８０℃で９時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、同温で１４時間、８０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、３−［２−クロロ−４−（シクロペンチルエチニル）フェニル］プロパンニトリル（８５９ｍｇ、９０％）を橙色油状物質として得た。
（２）窒素ガス雰囲気下、３−［２−クロロ−４−（シクロペンチルエチニル）フェニル］プロパンニトリル（８８４ｍｇ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）懸濁液に、０℃で、水素化トリブチルすず（１．３８ｍＬ）を加え、同温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣで確認しながら水素化トリブチルすずを随時加え、４時間で合計４．１４ｍＬを加えた。不溶物をセライト（登録商標）でろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、表題化合物（１．７８ｇ、９５％）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 0.70-1.00 (m, 15H), 1.10-1.80 (m, 20H), 2.46 (quint, J=7.9Hz, 1H), 2.66 (t, J=7.3Hz, 2H), 3.05 (t, J=7.3Hz, 2H), 5.63 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.79 (dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H), 6.95 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.16 (d, J=7.7Hz, 1H).
【０４０４】
参考例３−２
エチル  ［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（トリブチルスタンナニル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート
【０４０５】
【化１２５】
2015231988.tif 000132
３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパンニトリルを使用する代わりに参考例２−２５（１）で得られたエチル ｛５−［２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル)エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタートを使用する以外は、実質的に、参考例３−１（１）（２）と同様の反応を実施して表題化合物（５．２８ｇ、８２％（２工程））を黄色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 (t, J=7.8Hz, 12H), 1.19-1.75 (m, 27H), 2.42-2.57 (m, 1H), 3.15-3.30 (m, 4H), 4.28 (q, J=7.2Hz, 2H), 5.37 (s, 1H), 5.63 (d, J=9.6Hz, 1H), 6.57(dd, J=7.6, 1.7Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.11 (d, J=7.9Hz, 1H).
MS (+) : 678 [M+H]+.
【０４０６】
参考例４−１
６−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−アミン
【０４０７】
【化１２６】
2015231988.tif 000133
（１）６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−アミン（１．０２ｇ、ＷＯ２０１１０６８２１１パンフレット記載）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．２２ｇ）を加え１０分間撹拌した。反応液を室温に戻し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．１８ｇ）を加え、反応液を同温で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→４：１）で精製し、６−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−アミンと６−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−アミンの２：１混合物（４７５ｍｇ）を得た。
（２）６−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−アミンと６−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−メチルピリジン−３−アミンの２：１混合物（４７５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にパラホルムアルデヒド（４７５ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３９ｇ）を加え、同温で終夜撹拌した。不溶物をろ別し、ジクロロメタンで洗浄後、ろ液を水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９：１）で精製し、表題化合物（４７５ｍｇ、４１％（２工程））を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 2.78 (s, 6H), 4.01 (s, 3H), 6.93 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.2Hz, 1H).
MS (+) : 231 [M+H]+.
【０４０８】
参考例４−２
６−ブロモ−２−メトキシ−３−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン
【０４０９】
【化１２７】
2015231988.tif 000134
６−ブロモ−３−ヨード−２−メトキシピリジン（２．５ｇ、ＷＯ２０１１０６８２１１パンフレット記載）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）溶液に、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１２．５ｍＬ）、２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．６４ｍＬ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１：１）（３２５ｍｇ）を加え、６５℃で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→８５：１５）で精製し、表題化合物（１．６０ｇ、８８％）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 2.08 (dd, J=0.9, 0.9Hz, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.20 (s, 1H), 5.21 (s, 1H), 7.02 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.8Hz, 1H).
【０４１０】
参考例４−３
４−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）ブタ−３−イン−１−オール
【０４１１】
【化１２８】
2015231988.tif 000135
アルゴンガス雰囲気下、６−ブロモ−３−ヨード−２−メトキシピリジン（１００ｍｇ）のジクロロメタン（１．０ｍＬ）溶液に、室温で、ヨウ化銅（Ｉ）（２ｍｇ）、トリエチルアミン（１．２ｍＬ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１１ｍｇ）及び３−ブチン−１−オール（２４μＬ）を順次加え、２時間２０分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→５０：５０）で精製し、表題化合物（７１ｍｇ、８６％）を橙色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 2.00 (t, J=6.5Hz, 1H), 2.72 (t, J=6.2Hz, 2H), 3.82 (dt, J=6.3, 6.3Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 7.02 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 256 [M+H]+
【０４１２】
参考例４−４
６−ブロモ−３−エテニル−２−メトキシピリジン
【０４１３】
【化１２９】
2015231988.tif 000136
２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを使用する代わりに４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロランを使用する以外は、実質的に参考例４−２と同様の反応を実施して、表題化合物（２８５ｍｇ、８４％）を無色油状物質として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 3.98 (s, 3H), 5.36 (dd, J=11.1, 1.4Hz, 1H), 5.79 (dd, J=17.7, 1.1Hz, 1H), 6.79 (dd, J=17.7, 11.4Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.1Hz, 1H).
MS (+) : 214 [M+H]+.
【０４１４】
参考例５−１〜５−６２０の構造を表３に示す。
これら参考例は、本明細書記載の一般的合成法、または、WO２０１１／０６８２１１パンフレットの一般的合成法および／またはWO２０１４／０７７２３５パンフレットの一般的合成法に記載の方法またはそれらに準じる方法を用いて、市販の試薬や既存の合成中間体等を出発物質として、対応する市販の試薬や既存の合成中間体等を作用させることで製造した。
【０４１５】
【表３−１】
2015231988.tif 000137
【０４１６】
【表３−２】
2015231988.tif 000138
【０４１７】
【表３−３】
2015231988.tif 000139
【０４１８】
【表３−４】
2015231988.tif 000140
【０４１９】
【表３−５】
2015231988.tif 000141
【０４２０】
【表３−６】
2015231988.tif 000142
【０４２１】
【表３−７】
2015231988.tif 000143
【０４２２】
【表３−８】
2015231988.tif 000144
【０４２３】
【表３−９】
2015231988.tif 000145
【０４２４】
【表３−１０】
2015231988.tif 000146
【０４２５】
【表３−１１】
2015231988.tif 000147
【０４２６】
【表３−１２】
2015231988.tif 000148
【０４２７】
【表３−１３】
2015231988.tif 000149
【０４２８】
【表３−１４】
2015231988.tif 000150
【０４２９】
【表３−１５】
2015231988.tif 000151
【０４３０】
【表３−１６】
2015231988.tif 000152
【０４３１】
【表３−１７】
2015231988.tif 000153
【０４３２】
【表３−１８】
2015231988.tif 000154
【０４３３】
【表３−１９】
2015231988.tif 000155
【０４３４】
【表３−２０】
2015231988.tif 000156
【０４３５】
【表３−２１】
2015231988.tif 000157
【０４３６】
【表３−２２】
2015231988.tif 000158
【０４３７】
【表３−２３】
2015231988.tif 000159
【０４３８】
【表３−２４】
2015231988.tif 000160
【０４３９】
【表３−２５】
2015231988.tif 000161
【０４４０】
【表３−２６】
2015231988.tif 000162
【０４４１】
【表３−２７】
2015231988.tif 000163
【０４４２】
【表３−２８】
2015231988.tif 000164
【０４４３】
【表３−２９】
2015231988.tif 000165
【０４４４】
【表３−３０】
2015231988.tif 000166
【０４４５】
【表３−３１】
2015231988.tif 000167
【０４４６】
参考例６−１〜６−９２の構造を表４に示す。
これら参考例は、WO２００８／１２０７５４パンフレットの一般的合成法および／またはWO２００８／１５６１７４パンフレットの一般的合成法に記載の方法またはそれらに準じる方法を用いて、市販の試薬や既存の合成中間体等を出発物質として、対応する市販の試薬や既存の合成中間体等を作用させることで製造した。
【０４４７】
【表４−１】
2015231988.tif 000168
【０４４８】
【表４−２】
2015231988.tif 000169
【０４４９】
【表４−３】
2015231988.tif 000170
【０４５０】
【表４−４】
2015231988.tif 000171
【０４５１】
【表４−５】
2015231988.tif 000172
【０４５２】
参考例７−１〜７−５８の構造を表５に示す。
これら参考例は、WO２０１３／０５７９４４パンフレットの一般的合成法および／またはＵＳ２００５／０２６１３２７パンフレットの一般的合成法に記載の方法またはそれらに準じる方法を用いて、市販の試薬や既存の合成中間体等を出発物質として、対応する市販の試薬や既存の合成中間体等を作用させることで製造した。
【０４５３】
【表５−１】
2015231988.tif 000173
【０４５４】
【表５−２】
2015231988.tif 000174
【０４５５】
【表５−３】
2015231988.tif 000175
【０４５６】
参考例８−１〜８−１６の構造を表６に示す。
これら参考例は、WO２００７／０３７５３４パンフレットの一般的合成法および／またはＪ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ., ２００４, ４７，３６５８に記載の方法またはそれらに準じる方法を用いて、市販の試薬や既存の合成中間体等を出発物質として、対応する市販の試薬や既存の合成中間体等を作用させることで製造した。
【０４５７】
【表６−１】
2015231988.tif 000176
【０４５８】
実施例１−１
６−｛（Ｅ）−１−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝−３−シクロプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４５９】
【化１３０】
2015231988.tif 000177
（１）窒素ガス雰囲気下、（５Ｒ）−５−［（Ｚ）−２−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オン（１６５ｍｇ、ＷＯ２０１１０６８２１１パンフレット記載）の１，４−ジオキサン溶液（３ｍＬ）に、室温で、参考例２−１で得られた３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパンニトリル（２１６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４５ｍｇ）、トリ（２−フリル）ホスフィン（６８ｍｇ）及び炭酸セシウム（３２０ｍｇ）を順次加え、８０℃で８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、３−（２−クロロ−４｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）プロパンニトリルを含む混合物（２２５ｍｇ）を得た。
（２）３−（２−クロロ−４｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）プロパンニトリルを含む混合物（２２５ｍｇ）、アジ化ナトリウム（３４７ｍｇ）及び塩化アンモニウム（１４３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）懸濁液を１００℃で４４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→２：１）で精製し、（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オン（１１０ｍｇ、４８％（２工程））を淡黄色アモルファス状物質として得た。
（３）（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オン（５５ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液に、室温で、４７％臭化水素酸（１ｍＬ）を加え、６０℃で５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、表題化合物（３２．５ｍｇ、６１％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50-0.70 (m, 2H), 0.75-1.00 (m, 2H), 1.70-2.40 (m, 5H), 3.00-3.70 (m, 4H), 3.70-3.90 (m, 1H), 5.30-5.60 (m, 1H), 6.45 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.05-7.20 (m, 1H), 7.33（d, J=1.8Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 10.98-11.91 (brs, 1H)
MS (+) : 451 [M+H]+.
MS (-) : 449 [M-H]-.
【０４６０】
実施例１−２
３−クロロ−６−｛（Ｅ）−１−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４６１】
【化１３１】
2015231988.tif 000178
（５Ｒ）−５−［（Ｚ）−２−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する代わりに（５Ｒ）−５−［（Ｚ）−２−ブロモ−２−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オン（ＷＯ２０１１０６８２１１パンフレット記載）を使用する以外は、実質的に実施例１−１（１）〜（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（１０．７ｍｇ、１５％（３工程））を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.90-2.10 (m, 1H), 2.15-2.50 (m, 3H), 3.10-3.40 (m, 4H), 4.00-4.25 (m, 1H), 5.87 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.36 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.09 (dd, J=1.8, 7.8Hz, 1H), 7.25-7.40 (m, 2H), 7.63 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 445 [M+H]+.
MS (-) : 443 [M-H]-.
【０４６２】
実施例１−３
６−［（Ｅ）−１−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−シクロペンチルエテニル］−３−シクロプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４６３】
【化１３２】
2015231988.tif 000179
（１）窒素ガス雰囲気下、参考例３−１で得られた３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（トリブチルスタンナニル）エテニル］フェニル｝プロパンニトリル（８００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）溶液に、室温下、６−ブロモ−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン（６６５ｍｇ、ＷＯ２０１１０６８２１１パンフレット記載）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１６８ｍｇ）及びフッ化セシウム（４４３ｍｇ）を順次加え、６５℃で１０分間撹拌した。反応液に、同温で、ヨウ化銅（Ｉ）（３０５ｍｇ）を加え、さらに４０分間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパンニトリル（３６６ｍｇ、６２％）を淡黄色油状物質として得た。
（２）３−（２−クロロ−４｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）プロパンニトリルを使用する代わりに３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパンニトリル（１６０ｍｇ）を使用する以外は、実質的に実施例１−１（２）と同様の反応を実施して、６−［（Ｅ）−１−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−シクロペンチルエテニル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン（１４０ｍｇ、７９％）を黄色油状物質として得た。
（３）（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する代わりに６−［（Ｅ）−１−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−シクロペンチルエテニル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン（１４０ｍｇ）を使用する以外は、実質的に実施例１−１（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（１６．９ｍｇ、１２％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.50-0.70 (m, 2H), 0.80-1.05 (m, 2H), 1.20-1.90 (m, 8H), 1.95-2.15 (m, 1H), 2.40-2.65 (m, 1H), 3.24 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.36 (t, J=6.7Hz, 2H), 6.15-6.25 (m, 2H), 6.87-6.98 (m, 1H), 6.94 (d, J=7.7, 1H), 7.04 (d, J=12.2Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.5Hz, 1H), 8.00-12.00 (brs, 1H).
MS (+) : 436 [M+H]+.
MS (-) : 434 [M-H]-.
【０４６４】
実施例１−４
６−｛（Ｅ）−１−［３−クロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）フェニル］−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝−３−シクロプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４６５】
【化１３３】
2015231988.tif 000180
（１）３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパンニトリルを使用する代わりに参考例２−８で得られた［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］アセトニトリルを使用する以外は、実質的に実施例１−１（１）（２）と同様の反応を実施して、（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−［３−クロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）フェニル］−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オン（１７８ｍｇ、８６％（２工程））を淡黄色固体として得た。
（２）（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する代わりに（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−［３−クロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）フェニル］−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する以外は、実質的に実施例１−１（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（９．３ｍｇ、１９％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.52-0.67 (m, 2H), 0.80-1.00 (m, 2H), 1.90-2.10 (m, 2H), 2.15-2.45 (m, 3H), 4.10-4.27 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.85 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.26 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.3, 2.3Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.4Hz, 1H).
MS (+) : 453 [M+H]+.
MS (-) : 451 [M-H]-.
【０４６６】
実施例１−５
３−シクロプロピル−６−｛（Ｅ）−１−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）フェニル］−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４６７】
【化１３４】
2015231988.tif 000181
（１）３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパンニトリルを使用する代わりに参考例２−９で得られた［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］アセトニトリルを使用する以外は、実質的に実施例１−１（１）（２）と同様の反応を実施して、（５Ｒ）−５−｛（Ｅ）−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）フェニル］エテニル｝ピロリジン−２−オン（１１９ｍｇ、３０％（２工程））を淡黄色固体として得た。
（２）（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する代わりに（５Ｒ）−５−｛（Ｅ）−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）フェニル］エテニル｝ピロリジン−２−オンを使用する以外は、実質的に実施例１−１（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（１３．７ｍｇ、６２％）を淡橙色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.60-0.75 (m, 2H), 0.90-1.10 (m, 2H), 1.90-2.15 (m, 2H), 2.15-2.50 (m, 3H), 4.15-4.35 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 6.10-6.30 (m, 1H), 6.34 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.05 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 2H).
MS (+) : 437 [M+H]+.
MS (-) : 435 [M-H]-.
【０４６８】
実施例１−６
６−｛（Ｅ）−１−［３−クロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）フェニル］−２−シクロペンチルエテニル｝−３−シクロプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４６９】
【化１３５】
2015231988.tif 000182
（５Ｒ）−５−［（Ｚ）−２−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する代わりに参考例１−２で得られた６−［（Ｚ）−１−ブロモ−２−シクロペンチルエテニル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジンを使用し、参考例２−１で得られた３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパンニトリルを使用する代わりに参考例２−８で得られた［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］アセトニトリルを使用する以外は、実質的に実施例１−１（１）〜（３）と同様の反応を実施して、表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.55 - 0.65 (m, 2 H) 0.83 - 0.92 (m, 2 H) 1.39 - 1.77 (m, 8 H) 1.94 - 2.03 (m, 1 H) 2.37 - 2.54 (m, 1 H) 5.49 (s, 2 H) 5.81 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 6.22 - 6.29 (m, 1 H) 7.00 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.04 - 7.13 (m, 1 H) 7.17 - 7.22 (m, 1 H) 7.24 - 7.33 (m, 1 H).
MS (+) : 460 [M+Na]+.
MS (-) : 436 [M-H]-.
【０４７０】
実施例１−７
６−｛（Ｅ）−１−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝−３−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４７１】
【化１３６】
2015231988.tif 000183
（１）（５Ｒ）−５−［（Ｚ）−２−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する代わりに参考例１−２４で得られた（５Ｒ）−５−［２−ブロモ−２−（５−エチル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用し、塩化アンモニウムを使用する代わりにトリエチルアミン塩酸塩を使用する以外は、実質的に実施例１−１（１）（２）と同様の反応を実施して、（５Ｒ）−５−［２−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−（５−エチル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンのＥ／Ｚ混合物（１６６ｍｇ、３３％（２工程））を得た。
（２）（５Ｒ）−５−［２−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−（５−エチル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンのＥ／Ｚ混合物（４０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣカラム［Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３（Ｉ．Ｄ．２０ｍｍ  ｘ  Ｌｅｎｇｔｈ２５０ｍｍ、  ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．）、４０℃、１３ｍＬ／ｍｉｎ、０．０１Ｍアセテートバッファー：アセトニトリル＝６５：３５→３５：６５］で精製し、（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−（５−エチル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オン（１３ｍｇ）を得た。
（３）窒素ガス雰囲気下、（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−（５−エチル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オン（１２ｍｇ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）−１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）の混合溶液に、室温下、クロロトリメチルシラン（８．３μＬ）及びヨウ化カリウム（１７．６ｍｇ）を加え、７０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→４：１）で精製し、表題化合物（５．４ｍｇ、４６％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.16 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.90 - 2.08 (m, 1H), 2.18 - 2.42 (m, 3H), 2.51 (q, J=7.4Hz, 2H), 3.15 - 3.26 (m, 4H), 4.09 - 4.21 (m, 1H), 5.86 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.28 (d, J=9.4Hz, 1H), 7.05 (dd, J=7.8, 1.6Hz, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 3H)
MS (+) : 439 [M+H]+.
MS (-) : 437 [M-H]-.
【０４７２】
実施例１−８
６−［（Ｅ）−１−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］−３−シクロプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４７３】
【化１３７】
2015231988.tif 000184
（１）（５Ｒ）−５−［（Ｚ）−２−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する代わりに、参考例１−１７で得られた６−［（Ｚ）−１−ブロモ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジンを使用する以外は、実質的に実施例１−１（１）（２）と同様の反応を実施して、６−［（Ｅ）−１−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン（３２７ｍｇ、３４％（２工程））を得た。
（２）（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−（５−エチル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する代わりに６−［（Ｅ）−１−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジンを使用する以外は、実質的に実施例１−７（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（３８ｍｇ、５７％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.57-0.65 (m, 2H), 0.87-0.96 (m, 2H), 1.79-1.93 (m, 1H), 1.95-2.14 (m, 2H), 2.76-2.89 (m, 1H), 3.27-3.35 (m, 4H), 3.51-3.59 (m, 1H), 3.68-3.87 (m, 2H), 3.88-3.98 (m, 1H), 5.78 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.28 (d, J=9.8Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.05 (dd, J=7.8, 1.6Hz, 1H), 7.22 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 438 [M+H]+.
MS (-) : 436 [M-H]-.
【０４７４】
実施例１−９  １−１０
６−［（Ｅ）−１−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］−３−シクロプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４７５】
【化１３８】
2015231988.tif 000185
（５Ｒ）−５−［（Ｚ）−２−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する代わりに、参考例１−１７で得られた６−［（Ｚ）−１−ブロモ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジンを使用する以外は、実質的に実施例１−１（１）（２）、１−７（３）と同様の反応を順次実施して、分取ＨＰＬＣカラム［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ（Ｉ．Ｄ．２０ｍｍ  ｘ  Ｌｅｎｇｔｈ２５０ｍｍ、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）］、４０℃、１０ｍＬ／ｍｉｎ、ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム：１０％酢酸−エタノール溶液＝６３：９：２７：１］で分離し、第１の画分を濃縮することで、表題化合物のうちの一方のエナンチオマー（Ａ）（１２７ｍｇ、５％（３工程））を無色固体として、また第２の画分を濃縮することで、表題化合物のうちのもう一方のエナンチオマー（Ｂ）（１２３ｍｇ、５％（３工程））を無色固体として得た。
エナンチオマー（Ａ）；
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.56-0.69 (m, 2H), 0.86-1.00 (m, 2H), 1.79-1.94 (m, 1H), 1.95-2.15 (m, 2H), 2.72-2.91 (m, 1H), 3.31 (s, 4H), 3.56 (t, J=8.0Hz, 1H), 3.67-3.86 (m, 2H), 3.88-4.00 (m, 1H), 5.77 (d, J=7.0Hz, 1H), 6.32 (d, J=9.8Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.06 (dd, J=7.8, 1.2Hz, 1H), 7.23 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 438 [M+H]+.
MS (-) : 436 [M-H]-.
エナンチオマー（Ｂ）；
1H NMR (300 MHz,CD3OD) δ ppm 0.55-0.67 (m, 2H), 0.84-0.97 (m, 2H), 1.78-1.94 (m, 1H), 1.96-2.13 (m, 2H), 2.73-2.90 (m, 1H), 3.30 (s, 4H), 3.56 (t, J=7.8Hz, 1H), 3.67-3.84 (m, 2H), 3.93 (td, J=8.2, 4.5Hz, 1H), 5.77 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.33 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.06 (dd, J=7.8, 1.2Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.29 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 438 [M+H]+.
MS (-) : 436 [M-H]-.
【０４７６】
実施例１−１１  １−１２
６−（１−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル）−３−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４７７】
【化１３９】
2015231988.tif 000186
（１）実施例１−７（１）で得られた（５Ｒ）−５−［２−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−（５−エチル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンのＥ／Ｚ混合物（１２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）−メタノール（４８０μＬ）の混合溶液に、室温で、５％パラジウム−活性炭素（ＫＥＲ、２４ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、同温で３０時間撹拌した。５％パラジウム−活性炭素をセライト（登録商標）でろ別し、メタノールで洗浄後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣカラム［Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３（Ｉ．Ｄ．２０ｍｍ  ｘ  Ｌｅｎｇｔｈ２５０ｍｍ、ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．）、４０℃、１３ｍＬ／ｍｉｎ、アセテートバッファー：アセトニトリル＝６５：３５→３５：６５］で精製し、（５Ｒ）−５−［２−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−（５−エチル−６−メトキシピリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−２−オン（６４ｍｇ、５３％）を無色固体として得た。
（２）（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−（５−エチル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する代わりに（５Ｒ）−５−［２−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−（５−エチル−６−メトキシピリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−２−オン（５２．４ｍｇ）を使用する以外は、実質的に実施例１−７（３）と同様の反応を実施し、分取ＨＰＬＣカラム［ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ（Ｉ．Ｄ．２０ｍｍ  ｘ  Ｌｅｎｇｔｈ２５０ｍｍ、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、４０℃、１０ｍＬ／ｍｉｎ、ヘキサン：エタノール：トリフルオロ酢酸＝５０：５０：０．１］で分離し、第１の画分を濃縮することで、表題化合物のうちの一方のジアステレオマー（Ａ）（１５．７ｍｇ、３２％）を無色固体として得た。また第２の画分を濃縮することで、表題化合物のうちのもう一方のジアステレオマー（Ｂ）（８．６ｍｇ、１８％）を無色固体として得た。
ジアステレオマー（Ａ）；
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.46 - 1.62 (m, １H), 1.92 - 2.25 (m, 5H), 2.32 (q, J=7.4Hz, 2H), 3.03 - 3.29 (m, 5H), 3.83 - 3.94 (m, 1H), 6.06 - 6.17 (m, 1H), 7.15 - 7.30 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 11.35 - 11.52 (brs, 1H)
MS (+) : 441 [M+H]+.
MS (-) : 439 [M-H]-.
ジアステレオマー（Ｂ）；
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.56 - 1.72 (m, １H), 1.96-2.24 (m, 5H), 2.32 (q, J=7.4Hz, 2H), 3.03 - 3.29 (m, 5H), 3.85 - 3.96 (m, 1H), 6.08 - 6.20 (m, 1H), 7.12 - 7.30 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 11.28 - 11.39 (brs, 1H)
MS (+) : 441 [M+H]+.
MS (-) : 439 [M-H]-.
【０４７８】
実施例１−１３
３−シクロプロピル−６−｛（Ｅ）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］−１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）フェニル］エテニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４７９】
【化１４０】
2015231988.tif 000187
３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパンニトリルを使用する代わりに参考例２−１０で得られた［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］アセトニトリルを使用する以外は、実質的に実施例１−１（１）（２）、１−７（３）と同様の反応を順次実施して、表題化合物（２９．４ｍｇ、３６％（３工程））を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.55-0.70 (m, 2H), 0.85-1.00 (m, 2H), 1.85-2.10 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.15-2.45 (m, 3H), 4.15-4.30 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.89 (d, J=7.1Hz, 1H), 6.18 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.90-7.09 (m, 3H), 7.14 (d, J=8.0Hz, 1H).
MS (+) : 433 [M+H]+.
MS (-) : 431 [M-H]-.
【０４８０】
実施例１−１４
３−シクロプロピル−６−｛（Ｅ）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］−１−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）フェニル］エテニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４８１】
【化１４１】
2015231988.tif 000188
３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパンニトリルを使用する代わりに参考例２−１１で得られた［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］アセトニトリルを使用する以外は、実質的に実施例１−１（１）（２）と同様の反応を実施して、（５Ｒ）−５−｛（Ｅ）−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）フェニル］エテニル｝ピロリジン−２−オン（３７７ｍｇ、５９％（２工程））を黄色アモルファス状物質として得た。
（２）（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−（５−エチル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する代わりに（５Ｒ）−５−｛（Ｅ）−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）フェニル］エテニル｝ピロリジン−２−オンを使用する以外は、実質的に実施例１−７（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（９．１ｍｇ、１９％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.55-0.75 (m, 2H), 0.80-1.05 (m, 2H), 1.90-2.15 (m, 2H), 2.20-2.50 (m, 3H), 4.12-4.37 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.88 (d, J=7.7Hz, 1H), 6.20 (d, J=9.5Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.07-7.30 (m, 4H).
MS (+) : 419 [M+H]+.
MS (-) : 417 [M-H]-.
【０４８２】
実施例１−１５
６−｛（Ｅ）−１−｛３−クロロ−４−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）メチル］フェニル｝−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝−３−シクロプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０４８３】
【化１４２】
2015231988.tif 000189
（１）３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパンニトリルを使用する代わりに参考例２−１２で得られたｔｅｒｔ−ブチル｛［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］オキシ｝ジメチルシランを使用する以外は、実質的に実施例１−１（１）と同様の反応を実施して、（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−クロロフェニル］−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オン（７６３ｍｇ、８３％）を得た。
（２）窒素ガス雰囲気下、（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−３−クロロフェニル］−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オン（７６３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５．３ｍＬ）溶液に、氷冷下、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロフラン溶液（２．２４ｍＬ）を加え、１７時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１→９０：１０）で精製し、（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−［３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オン（６０８ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）を無色油状物質として得た。
（３）窒素ガス雰囲気下、（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−［３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オン（３６４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）溶液に、室温で、四臭化炭素（３６４ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（２８８ｍｇ）を順次加え、同温で終夜撹拌し、さらに四臭化炭素（３６４ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（２８８ｍｇ）を加え終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１→９０：１０）で精製し、（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−［４−（ブロモメチル）−３−クロロフェニル］−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを含む混合物（１．１９ｇ）を得た。
（４）（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−［４−（ブロモメチル）−３−クロロフェニル］−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを含む混合物（１．４４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）溶液に、室温で、３−メルカプト−１，２，４−トリアゾール（１８４ｍｇ）及び炭酸セシウム（１．１８ｇ）を順次加え、４５℃で８０分撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、１Ｍ塩酸で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１→９０：１０）で精製し、（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−｛３−クロロ−４−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）メチル］フェニル｝−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オン（２７６ｍｇ、４７％（２工程））を得た。
（５）（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−（５−エチル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する代わりに（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−｛３−クロロ−４−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）メチル］フェニル｝−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル｝ピロリジン−２−オン（７０ｍｇ）を使用する以外は、実質的に実施例１−７（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（２３ｍｇ、３４％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.50 - 0.70 (m, 2H), 0.80 - 1.00 (m, 2H), 1.90 - 2.10 (m, 2H), 2.15 - 2.45 (m, 3H), 4.03 - 4.20 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 5.78 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.35 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.06 (dd, J=7.7, 2.1Hz, 1H), 7.29 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.34 (s, 1H).
MS (+) : 468 [M+H]+.
MS (-) : 466 [M-H]-.
【０４８４】
実施例２−１
［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
【０４８５】
【化１４３】
2015231988.tif 000190
（１）窒素ガス雰囲気下、参考例１−９で得られた６−［（Ｚ）−１−ブロモ−２−シクロブチルエテニル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン（１００ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に参考例２−２５で得られたエチル  （（５−｛｛２−［［２−クロロ−４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））フェニル］］エチル｝｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル））アセタート（１７７ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３０．０ｍｇ）、トリ（２−フリル）ホスフィン（４５．０ｍｇ）、及び炭酸セシウム（３１７ｍｇ）を室温下加えた後、９０度で１２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、２Ｍ塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後減圧下濃縮した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  ５０ｘ３０ｍｍ  ｃｏｌｕｍｎ，  ０．１％ＴＦＡ  ｉｎ  Ｈ２Ｏ  ／  ０．１％ＴＦＡ  ｉｎ  ＭｅＣＮ  ＝  ８０  ／  ２０  ｔｏ  ５  ／  ９５，  ４０  ｍＬ  ／  ｍｉｎ．  ）  にて精製し、［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸を主生成物として含む淡黄色油状物質（１２４ｍｇ）を得た。
（２）［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸を主生成物として含む淡黄色油状物質（１２４ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、ヨウ化カリウム（１２５ｍｇ）、クロロトリメチルシラン（９５μＬ）を加えて、６０℃で３０分間撹拌した。室温に戻した後、２Ｍ塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  ５０ｘ３０ｍｍ  ｃｏｌｕｍｎ，  ０．１％ＴＦＡ  ｉｎ  Ｈ２Ｏ  ／  ０．１％ＴＦＡ  ｉｎ  ＭｅＣＮ  ＝  ８０  ／  ２０  ｔｏ  ５  ／  ９５，  ４０  ｍＬ  ／  ｍｉｎ．  ）  にて精製し、表題化合物（５８ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.62 (m, 2H), 0.76-0.89 (m, 2H), 1.73-1.85 (m, 2H), 1.93-2.01 (m, 5H), 2.78-2.86 (m, 1H), 3.14-3.24 (m, 4H), 5.45 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 6.57-6.66 (m, 1H), 6.83 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.8 Hz, 1H), 11.43 (brs, 1H).
MS (+) : 480 [M+H]+.
MS (-) : 478 [M-H]-.
【０４８６】
参考例１−９のビニルブロミドを使用するか、あるいは代わりにそれぞれ対応するビニルブロミドを使用し、また参考例２−２５で得られたボロン酸エステルを使用するか、あるいは代わりに対応するボロン酸エステルを使用する以外は実質的に実施例２−１と同様の反応を実施して、実施例２−２〜２−６１の化合物群を合成した。
【０４８７】
実施例２−２
［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54-0.59 (m, 2H), 0.60-0.65 (m, 2H), 0.78-0.84 (m, 4H), 1.21-1.29 (m, 1H), 1.92-1.98 (m, 1H), 3.14-3.24 (m, 4H), 5.39-5.46 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.89 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.8 Hz, 1H), 11.26 (brs, 1H).
MS (+) : 466 [M+H]+.
MS (-) : 464 [M-H]-.
【０４８８】
実施例２−３
［５−（２−｛４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.57-0.71 (m, 2H), 0.89-1.04 (m, 2H), 1.19-1.85 (m, 8H), 1.96-2.15 (m, 1H), 2.41-2.58 (m, 1H), 3.14-3.28 (m, 2H), 3.33-3.46 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.97 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.55 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.92-7.14 (m, 5H), 11.22 (brs, 1H).
MS (+) : 460 [M+H]+.
MS (-) : 458 [M-H]-.
【０４８９】
実施例２−４
［５−（２−｛４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］−２−フルオロフェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.70 (m, 2H), 0.93-1.03 (m, 2H), 1.22-1.83 (m, 8H), 2.03-2.13 (m, 1H), 2.39-2.58 (m, 1H), 3.16-3.30 (m, 2H), 3.35-3.48 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.99 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=10.9, 1.6 Hz, 1H), 6.75-6.82 (m, 1H), 6.84-6.94 (m, 1H), 7.08 (d, J=7.5 Hz, 1H), 11.31 (brs, 1H).
MS (+) : 478 [M+H]+.
MS (-) : 476 [M-H]-.
【０４９０】
実施例２−５
［５−（２−｛２−クロロ−４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−３−メチルブタ−１−エン−１−イル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54-0.59 (m, 2H), 0.79-0.84 (m, 2H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.92-2.00 (m, 1H), 2.13-2.23 (m, 1H), 3.13-3.23 (m, 4H), 5.36-5.46 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 6.36 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 11.42 (brs, 1H).
MS (+) : 468 [M+H]+.
MS (-) : 466 [M-H]-.
【０４９１】
実施例２−６
［５−（２−｛４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリジン−２−イル）ペンタ−１−エン−１−イル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.59-0.68 (m, 2H), 0.81-0.91 (m, 3H), 0.94-0.99 (m, 2H), 1.37-1.45 (m, 2H), 2.01-2.11 (m, 3H), 3.18-3.24 (m, 2H), 3.37-3.42 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.09-6.15 (m, 1H), 6.56 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J=7.4 Hz, 1H), 11.32 (brs, 1H).
MS (+) : 434 [M+H]+.
MS (-) : 432 [M-H]-.
【０４９２】
実施例２−７
［５−（２−｛２−クロロ−４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）ペンタ−１−エン−１−イル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.62-0.70 (m, 2H), 0.83-0.89 (m, 3H), 0.96-1.00 (m, 2H), 1.35-1.45 (m, 2H), 1.99-2.10 (m, 3H), 3.31 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.47 (t, J=6.8 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.08-6.17 (m, 1H), 6.49-6.57 (m, 1H), 6.83-6.86 (m, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 1H), 11.44 (brs, 1H).
MS (+) : 468 [M+H]+.
MS (-) : 466 [M-H]-.
【０４９３】
実施例２−８
［５−（２−｛４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−３−メチルブタ−１−エン−１−イル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.59 (m, 2H), 0.79-0.84 (m, 2H), 0.94 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.92-2.00 (m, 1H), 2.16-2.26 (m, 1H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 2H), 5.33-5.43 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.31 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 11.35 (brs, 1H).
MS (+) : 434 [M+H]+.
MS (-) : 432 [M-H]-.
【０４９４】
実施例２−９
［５−（２−｛４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−３−メチルブタ−１−エン−１−イル］−２−フルオロフェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54-0.59 (m, 2H), 0.77-0.86 (m, 2H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.92-1.99 (m, 1H), 2.13-2.26 (m, 1H), 3.05-3.11 (m, 2H), 3.16-3.23 (m, 2H), 5.37-5.46 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.33-6.39 (m, 1H), 6.82 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 11.40 (brs, 1H).
MS (+) : 452 [M+H]+.
MS (-) : 450 [M-H]-.
【０４９５】
実施例２−１０
［５−（２−｛４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）ペンタ−１−エン−１−イル］−２−メチルフェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.51-0.60 (m, 2H), 0.77-0.88 (m, 5H), 1.32-1.44 (m, 2H), 1.88-1.99 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.97-3.10 (m, 2H), 3.11-3.27 (m, 2H), 5.36-5.50 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.38-6.51 (m, 1H), 6.79-6.84 (m, 1H), 6.85-6.89 (m, 1H), 6.89-6.93 (m, 1H), 7.16-7.24 (m, 1H), 11.32 (brs, 1H).
MS (+) : 448 [M+H]+.
MS (-) : 446 [M-H]-.
【０４９６】
実施例２−１１
［５−（２−｛２−クロロ−４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）ヘキサ−１−エン−１−イル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52-0.61 (m, 2H), 0.76-0.85 (m, 5H), 1.19-1.31 (m, 2H), 1.32-1.40 (m, 2H), 1.91-1.99 (m, 3H), 3.14-3.23 (m, 4H), 5.44 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.47-6.52 (m, 1H), 6.83 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 11.42 (brs, 1H).
MS (+) : 482 [M+H]+.
MS (-) : 480 [M-H]-.
【０４９７】
実施例２−１２
［５−（２−｛４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］−２−メチルフェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm  0.60-0.69 (m, 2H), 0.92-1.02 (m, 2H), 1.20-1.81 (m, 7H), 2.01-2.17 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.50 (dd, J=17.0, 9.3 Hz, 1H), 3.22 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.30-3.45 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.94 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.81-6.90 (m, 2H), 6.96-7.00 (m, 1H), 7.08 (d, J=7.6 Hz, 1H), 11.26 (brs, 1H).
MS (+) : 474 [M+H]+.
MS (-) : 472 [M-H]-.
【０４９８】
実施例２−１３
［５−（２−｛４−［（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］−２−メチルフェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm  0.52-0.63 (m, 4H), 0.73-0.84 (m, 4H), 1.23-1.32 (m, 1H), 1.91-1.98 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.01-3.07 (m, 2H), 3.13-3.18 (m, 2H), 5.37-5.45 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.82 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.96-6.99 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.22 (d, J=7.8 Hz, 1H), 11.15 (brs, 1H).
MS (+) : 446 [M+H]+.
MS (-) : 444 [M-H]-.
【０４９９】
実施例２−１４
［５−（２−｛４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−３−メチルブタ−１−エン−１−イル］−２−メチルフェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm  0.54-0.58 (m, 2H), 0.78-0.83 (m, 2H), 0.94 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.92-1.98 (m, 1H), 2.18-2.25 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.00-3.06 (m, 2H), 3.12-3.18 (m, 2H), 5.37-5.44 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 6.29 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.87-6.90 (m, 1H), 6.91-6.93 (m, 1H), 7.21 (d, J=7.8 Hz, 1H), 11.26 (brs, 1H).
MS (+) : 448 [M+H]+.
MS (-) : 446 [M-H]-.
【０５００】
実施例２−１５
［５−（２−｛４−［（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］−２−メチルフェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm  0.52-0.61 (m, 2H), 0.77-0.90 (m, 2H), 1.71-1.84 (m, 2H), 1.91-2.03 (m, 5H), 2.29 (s, 3H), 2.79-2.93 (m, 1H), 2.98-3.09 (m, 2H), 3.10-3.21 (m, 2H), 5.34-5.51 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.51-6.59 (m, 1H), 6.79-6.87 (m, 3H), 7.16-7.25 (m, 1H), 11.33 (brs, 1H).
MS (+) : 460 [M+H]+.
MS (-) : 458 [M-H]-.
【０５０１】
実施例２−１６
［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm  0.52-0.62 (m, 2H), 0.77-0.86 (m, 2H), 1.37-1.53 (m, 4H), 1.91-2.03 (m, 1H), 2.08-2.20 (m, 1H), 3.09-3.29 (m, 6H), 3.74-3.83 (m, 2H), 5.40 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.40 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.38 (d, J=7.9 Hz, 1H).
MS (+) : 510 [M+H]+.
MS (-) : 508 [M-H]-.
【０５０２】
実施例２−１７
［５−（２−｛２−クロロ−４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−３−メチルペンタ−１−エン−１−イル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm  0.52-0.62 (m, 2H), 0.73-0.79 (m, 3H), 0.79-0.85 (m, 2H), 0.91-0.96 (m, 3H), 1.26-1.35 (m, 2H), 1.91-2.00 (m, 2H), 3.14-3.23 (m, 4H), 5.35-5.51 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 6.30-6.37 (m, 1H), 6.81-6.86 (m, 1H), 7.02 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.8 Hz, 1H), 11.44 (brs, 1H).
MS (+) : 482 [M+H]+.
MS (-) : 480 [M-H]-.
【０５０３】
実施例２−１８
［５−（２−｛４−［（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm  0.45-0.69 (m, 2H), 0.77-0.86 (m, 2H), 1.72-1.83 (m, 2H), 1.93-2.01 (m, 5H), 2.75-2.91 (m, 1H), 3.02-3.12 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 2H), 5.37-5.50 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.52-6.59 (m, 1H), 6.79-6.84 (m, 1H), 6.97 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.27 (d, J=7.8 Hz, 2H), 11.37 (brs, 1H).
MS (+) : 446 [M+H]+.
MS (-) : 444 [M-H]-.
【０５０４】
実施例２−１９
［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.59-0.70 (m, 2H), 0.92-1.03 (m, 2H), 1.07-1.35 (m, 6H), 1.54-1.74 (m, 4H), 1.99-2.15 (m, 2H), 3.24-3.37 (m, 2H), 3.41-3.55 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.91 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.78-7.01 (m, 4H), 7.09 (d, J=7.5 Hz, 1H), 11.42 (brs, 1H).
MS (+) : 508 [M+H]+.
MS (-) : 506 [M-H]-.
【０５０５】
実施例２−２０
［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（１−エチルシクロプロピル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.38-0.41 (m, J=2.5 Hz, 4H), 0.55-0.59 (m, 2H), 0.79-0.86 (m, 5H), 1.18 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.92-1.99 (m, 1H), 3.14-3.22 (m, 4H), 5.46-5.51 (m, 1H), 5.58 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.83 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.8 Hz, 1H), 11.38 (brs, 1H).
MS (+) : 494 [M+H]+.
MS (-) : 492 [M-H]-.
【０５０６】
実施例２−２１
［４−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.44-0.69 (m, 2H), 0.76-0.87 (m, 2H), 1.36-1.51 (m, 4H), 1.61-1.70 (m, 4H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.24-2.36 (m, 1H), 2.69-2.78 (m, 2H), 2.88-3.00 (m, 2H), 4.87 (s, 2H), 5.34-5.49 (m, 1H), 6.44 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.02-7.06 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H).
MS (+) : 492 [M+H]+.
MS (-) : 490 [M-H]-.
【０５０７】
実施例２−２２
［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（１−メチルシクロプロピル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.43-0.47 (m, 2H), 0.53-0.60 (m, 4H), 0.78-0.83 (m, 2H), 0.84 (s, 3H), 1.91-1.99 (m, 1H), 3.14-3.23 (m, 4H), 5.38-5.44 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 6.21 (s, 1H), 6.82 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 11.29 (brs, 1H).
MS (+) : 480 [M+H]+.
MS (-) : 478 [M-H]-.
【０５０８】
実施例２−２３
［５−（２−｛４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］−２−メトキシフェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.51 - 0.61 (m, 2H), 0.75 - 0.88 (m, 2H), 1.36 - 1.52 (m, 4H), 1.60 - 1.71 (m, 4H), 1.88 - 2.02 (m, 1H), 2.30 - 2.44 (m, 1H), 2.94 - 3.06 (m, 2H), 3.07 - 3.22 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 5.37 - 5.56 (m, 3H), 6.40 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.4 Hz, 1H), 11.30 (brs, 1H).
MS (+) : 490 [M+H]+.
MS (-) : 488 [M-H]-.
【０５０９】
実施例２−２４
［５−（２−｛４−［（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.61-0.65 (m, 2H), 0.93-0.99 (m, 2H), 1.08-1.70 (m, 10H), 2.04-2.20 (m, 2H), 3.22 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.39 (t, J=6.8 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.89 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.03 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.06 (d, J=7.4 Hz, 1H).
MS (+) : 474 [M+H]+.
MS (-) : 472 [M-H]-.
【０５１０】
実施例２−２５
［５−（２−｛４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−３−メチルブタ−１−エン−１−イル］−２−メトキシフェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を薄桃色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 - 0.61 (m, 2H), 0.74 - 0.90 (m, 2H), 0.96 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.91 - 2.01 (m, 1H), 2.19 - 2.26 (m, 1H), 2.87 - 3.06 (m, 2H), 3.07 - 3.24 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 5.43 - 5.48 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.31 - 6.35 (m, 1H), 6.63 (dd, J=7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.70 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.80 - 6.83 (m, 1H), 7.18 (d, J=7.4 Hz, 1H), 11.30 (brs, 1H).
MS (+) : 464 [M+H]+.
MS (-) : 462 [M-H]-.
【０５１１】
実施例２−２６
［５−（２−｛４−［（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］−２−メトキシフェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を薄茶色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53 - 0.61 (m, 2H), 0.76 - 0.87 (m, 2H), 1.74 - 1.84 (m, 2H), 1.91 - 2.04 (m, 5H), 2.80 - 2.93 (m, 1H), 2.95 - 3.06 (m, 2H), 3.07 - 3.18 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 5.48 (d, J=6.6 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 6.53 - 6.60 (m, 2H), 6.60 - 6.64 (m, 1H), 6.82 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.4 Hz, 1H), 11.3 (brs, 1H).
MS (+) : 476 [M+H]+.
MS (-) : 474 [M-H]-.
【０５１２】
実施例２−２７
［５−（２−｛４−［（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.58 (m, 2H), 0.58-0.64 (m, 2H), 0.72-0.84 (m, 4H), 1.24-1.31 (m, 1H), 1.92-1.98 (m, 1H), 3.05-3.10 (m, 2H), 3.17-3.22 (m, 2H), 5.37-5.42 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 5.83 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.30 (d, J=7.8 Hz, 2H), 8.32 (s, 1H), 11.19 (brs, 1H).
MS (+) : 432 [M+H]+.
MS (-) : 430 [M-H]-.
【０５１３】
実施例２−２８
［５−（２−｛４−［（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］−２−フルオロフェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54-0.58 (m, 2H), 0.60-0.64 (m, 2H), 0.77-0.83 (m, 4H), 1.22-1.31 (m, 1H), 1.92-1.98 (m, 1H), 3.06-3.12 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 5.38-5.46 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.87 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=10.7, 1.2 Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 11.3 (brs, 1H).
MS (+) : 450 [M+H]+.
MS (-) : 448 [M-H]-.
【０５１４】
実施例２−２９
［５−（２−｛２−クロロ−４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−３−エチルペンタ−１−エン−１−イル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.55-0.59 (m, 2H), 0.76 (t, J=7.4 Hz, 6H), 0.79-0.84 (m, 2H), 1.23-1.33 (m, 2H), 1.33-1.42 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 1H), 1.93-1.99 (m, 1H), 3.12-3.24 (m, 4H), 5.36-5.44 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 6.30 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 11.46 (brs, 1H).
MS (+) : 496 [M+H]+.
MS (-) : 494 [M-H]-.
【０５１５】
実施例２−３０
［５−（２−｛４−［（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］−２−フルオロフェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.61-0.67 (m, 2H), 0.94-1.00 (m, 2H), 1.07-1.68 (m, 10H), 2.02-2.18 (m, 2H), 3.19-3.29 (m, 2H), 3.38-3.44 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.91 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.64-6.70 (m, 1H), 6.75-6.80 (m, 1H), 6.88 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.4 Hz, 1H), 11.26 (brs, 1H).
MS (-) : 490 [M-H]-.
【０５１６】
実施例２−３１
［５−（２−｛２−クロロ−４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−３，３−ジメチルブタ−１−エン−１−イル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.61-0.67 (m, 2H), 0.94-1.00 (m, 2H), 1.07-1.68 (m, 8H), 2.02-2.18 (m, 2H), 3.19-3.29 (m, 2H), 3.38-3.44 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.91 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.51 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.64-6.70 (m, 1H), 6.75-6.80 (m, 1H), 6.88 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.4 Hz, 1H), 11.26 (brs, 1H).
MS (+) : 482 [M+H]+.
MS (-) : 480 [M-H]-.
【０５１７】
実施例２−３２
［５−（２−｛４−［（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］−２−フルオロフェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.51-0.64 (m, 2H), 0.76-0.88 (m, 2H), 1.71-1.86 (m, 2H), 1.90-2.04 (m, 5H), 2.78-2.89 (m, 1H), 3.02-3.14 (m, 2H), 3.15-3.23 (m, 2H), 5.37-5.51 (m, 1H), 5.62 (s, 2H), 6.57-6.65 (m, 1H), 6.78-6.88 (m, 3H), 7.30-7.37 (m, 1H), 11.42 (brs, 1H).
MS (+) : 464 [M+H]+.
MS (-) : 462 [M-H]-.
【０５１８】
実施例２−３３
［５−（２−｛４−［（Ｅ）−２−シクロヘキシル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］−２−メトキシフェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を薄桃色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53 - 0.58 (m, 2 H), 0.79 - 0.82 (m, 2 H), 1.03 - 1.28 (m, 2 H), 1.49 - 1.60 (m, 2 H), 1.52 - 1.60 (m, 4 H), 1.61 - 1.69 (m, 2 H), 1.92 - 2.02 (m, 2 H), 2.98 - 3.04 (m, 2 H), 3.10 - 3.15 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 5.43 - 5.47 (m, 1 H), 5.61 (s, 2 H), 6.34 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.82 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 11.28 (brs, 1 H).
MS (+) : 504 [M+H]+.
MS (-) : 502 [M-H]-.
【０５１９】
実施例２−３４
［３−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52 - 0.61 (m, 2 H), 0.77 - 0.86 (m, 2 H), 1.37 - 1.50 (m, 4 H), 1.61 - 1.70 (m, 4 H), 1.93 - 2.01 (m, 1 H), 2.24 - 2.36 (m, 1 H), 2.76 - 2.91 (m, 2 H), 2.94 - 3.07 (m, 2 H), 4.86 (s, 2 H), 5.35 - 5.48 (m, 1 H), 6.06 - 6.13 (m, 1 H), 6.42 (d, J=9.9 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 6.99 - 7.06 (m, 1 H), 7.13 - 7.18 (m, 1 H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 1 H).
MS (+) : 492 [M+H]+.
MS (-) : 490 [M-H]-.
【０５２０】
実施例２−３５
［４−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸
表題化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54 - 0.59 (m, 2 H), 0.76 - 0.85 (m, 2 H), 1.41 - 1.51 (m, 4 H), 1.92 - 1.99 (m, 1 H), 2.06 - 2.20 (m, 1 H), 2.71 - 2.76 (m, 2 H), 2.88 - 2.97 (m, 2 H), 3.12 - 3.22 (m, 2 H), 3.72 - 3.84 (m, 2 H), 4.58 (brs, 2 H), 5.41 (brs, 1 H), 6.36 - 6.43 (m, 1 H), 6.84 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1 H), 7.17 - 7.21 (m, 2 H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 11.36 (brs, 1 H).
MS (+) : 508 [M+H]+.
MS (-) : 506 [M-H]-.
【０５２１】
実施例２−３６
｛４−［２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝フェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.55 - 0.60 (m, 2 H), 0.79 - 0.84 (m, 2 H), 1.73 - 1.82 (m, 1 H), 1.92 - 2.00 (m, 2 H), 2.60 - 2.69 (m, 1 H), 2.70 - 2.77 (m, 2 H), 2.92 - 2.98 (m, 2 H), 3.42 - 3.47 (m, 1 H), 3.59 - 3.64 (m, 1 H), 3.68 - 3.72 (m, 1 H), 3.78 - 3.83 (m, 1 H), 4.69 (brs, 2 H), 5.43 (brs, 1 H), 6.40 - 6.44 (m, 1 H), 6.82 - 6.86 (m, 1 H), 7.04 - 7.07 (m, 1 H), 7.18 - 7.20 (m, 1 H), 7.23-7.26 (m, 1 H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 11.42 (brs, 1H).
MS (+) : 494 [M+H]+.
MS (-) : 492 [M-H]-.
【０５２２】
実施例２−３７
（２Ｒ）−２−［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］プロパン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.71 (m, 2H), 0.93-1.03 (m, 2H), 1.22-1.81 (m, 8H), 1.90 (d, J=7.30 Hz, 3H), 2.00-2.15 (m, 1H), 2.35-2.54 (m, 1H), 3.24-3.35 (m, 2H), 3.40-3.49 (m, 2H), 5.37 (q, J=7.4 Hz, 1H), 6.01 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.80-7.01 (m, 4H), 7.11 (d, J=7.3 Hz, 1H), 11.41 (brs, 1H).
MS (+) : 508 [M+H]+.
MS (-) : 506 [M-H]-.
【０５２３】
実施例２−３８
（２Ｓ）−２−［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］プロパン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.60-0.71 (m, 2H), 0.93-1.03 (m, 2H), 1.22-1.81 (m, 8H), 1.90 (d, J=7.3 Hz, 3H), 2.00-2.15 (m, 1H), 2.35-2.54 (m, 1H), 3.24-3.35 (m, 2H), 3.40-3.49 (m, 2H), 5.37 (q, J=7.4 Hz, 1H), 6.01 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.80-7.01 (m, 4H), 7.11 (d, J=7.3 Hz, 1H), 11.41 (brs, 1H).
MS (+) : 508 [M+H]+.
MS (-) : 506 [M-H]-.
【０５２４】
実施例２−３９
［３−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］酢酸
表題化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.62-0.69 (m, 2H), 0.94-1.02 (m, 2H), 1.44-1.54 (m, 4H), 2.03-2.14 (m, 1H), 2.29-2.41 (m, 1H), 3.20-3.33 (m, 6H), 3.86-3.93 (m, 2H), 4.64 (s, 2H), 5.87 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.88-6.96 (m, 3H), 7.06 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H).
MS (+) : 509 [M+H]+.
MS (-) : 507 [M-H]-.
【０５２５】
実施例２−４０
［３−（２−｛２−クロロ−４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−３−メチルブタ−１−エン−１−イル］フェニル｝エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.60 (m, 2H), 0.79-0.86 (m, 2H), 0.95 (d, J=6.5 Hz, 6H), 1.90-2.02 (m, 1H), 2.12-2.24 (m, 1H), 2.84-2.95 (m, 2H), 3.04-3.13 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 5.39-5.46 (m, 1H), 6.35 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H).
MS (+) : 467 [M+H]+.
MS (-) : 465 [M-H]-.
【０５２６】
実施例２−４１
［５−（２−｛４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］−５−フルオロ−２−メチルフェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.58 (m, 2H), 0.77-0.84 (m, 2H), 1.34-1.49 (m, 4H), 1.59-1.70 (m, 4H), 1.92-1.99 (m, 1H), 2.19-2.30 (m, 4H), 3.01-3.06 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 2H), 5.30-5.40 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.58 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=10.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 11.4 (brs, 1H).
MS (+) : 492 [M+H]+.
MS (-) : 490 [M-H]-.
【０５２７】
実施例２−４２
［５−（２−｛４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エテニル］−５−フルオロ−２−メチルフェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54-0.59 (m, 2H), 0.79-0.84 (m, 2H), 1.44 (d, J=3.3 Hz, 4H), 1.92-2.01 (m, 1H), 2.04-2.12 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 3.02-3.09 (m, 2H), 3.14-3.22 (m, 4H), 3.73-3.84 (m, 2H), 5.33-5.41 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 6.55 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=10.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 11.45 (brs, 1H).
MS (+) : 508 [M+H]+.
MS (-) : 506 [M-H]-.
【０５２８】
実施例２−４３
［５−（２−｛２−クロロ−４−［（１Ｅ）−３−シクロプロピル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.05-0.09 (m, 2H), 0.38-0.44 (m, 2H), 0.55-0.60 (m, 2H), 0.71-0.78 (m, 1H), 0.79-0.86 (m, 2H), 1.84-1.91 (m, 2H), 1.93-2.00 (m, 1H), 3.14-3.22 (m, 4H), 5.44-5.50 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 6.57-6.63 (m, 1H), 6.84 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 11.49 (brs, 1H).
MS (+) : 480 [M+H]+.
MS (-) : 478 [M-H]-.
【０５２９】
実施例２−４４
［５−（２−｛４−［（１Ｅ）−３−シクロプロピル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）プロパ−１−エン−１−イル］−２−メチルフェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.04-0.08 (m, 2H), 0.37-0.43 (m, 2H), 0.54-0.59 (m, 2H), 0.70-0.78 (m, 1H), 0.79-0.84 (m, 2H), 1.85-1.89 (m, 2H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 3.01-3.07 (m, 2H), 3.12-3.18 (m, 2H), 5.40-5.48 (m, 1H), 5.57 (brs, 2H), 6.48-6.58 (m, 1H), 6.82 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.20 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 11.30 (brs, 1H).
MS (+) : 460 [M+H]+.
MS (-) : 458 [M-H]-.
【０５３０】
実施例２−４５
｛３−［２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝フェニル）エチル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝酢酸
表題化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.63-0.69 (m, 2H), 0.95-1.02 (m, 2H), 1.70-1.77 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.83-2.95 (m, 1H), 3.25 (s, 4H), 3.44-3.50 (m, 2H), 3.70-3.76 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 1H), 3.87-3.95 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 5.99 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.86-6.96 (m, 3H), 7.04-7.08 (m, 1H), 7.97 (s, 1H).
MS (+) : 495 [M+H]+.
MS (-) : 493 [M-H]-.
【０５３１】
実施例２−４６
［３−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］酢酸
表題化合物を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.50-0.57 (m, 2H), 0.61-0.67 (m, 2H), 0.80-0.87 (m, 2H), 0.93-1.00 (m, 2H), 1.44-1.53 (m, 1H), 2.02-2.13 (m, 1H), 3.25 (s, 4H), 4.64 (s, 2H), 5.42 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.02 - 7.06 (m, 2H), 7.11 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H).
MS (+) : 465 [M+H]+.
MS (-) : 463 [M-H]-.
【０５３２】
実施例２−４７
（２Ｒ）−２−［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］プロパン酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.66 (d, J=5.0 Hz, 2H), 0.93-1.04 (m, 2H), 1.41-1.61 (m, 4H), 1.88 (d, J=7.0 Hz, 3H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.25-2.43 (m, 1H), 3.19-3.49 (m, 6H), 3.89 (d, J=11.2 Hz, 2H), 5.34 (d, J=7.2 Hz, 1H), 5.88 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.50 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.76-6.97 (m, 3H), 7.07 (d, J=7.3 Hz, 1H), 11.29 (brs, 1H).
MS (+) : 524 [M+H]+.
MS (-) : 522 [M-H]-.
【０５３３】
実施例２−４８
２−［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］−２−メチルプロパン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.62-0.70 (m, 2H), 0.93-1.02 (m, 2H), 1.23-1.52 (m, 4H), 1.91 (s, 6H), 2.01-2.13 (m, 1H), 2.27-2.41 (m, 1H), 3.17-3.44 (m, 6H), 3.84-3.96 (m, 2H), 5.88 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.49 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.72-6.79 (m, 1H), 6.84-6.94 (m, 2H), 7.07 (dd, J=7.5, 0.5 Hz, 1H).
MS (+) : 538 [M+H]+.
MS (-) : 536 [M-H]-.
【０５３４】
実施例２−４９
４−［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］ブタン酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.62-0.67 (m, 2H), 0.92-0.99 (m, 2H), 1.41-1.70 (m, 4H), 2.02-2.08 (m, 1H), 2.09-2.15 (m, 2H), 2.22-2.29 (m, 2H), 2.31-2.39 (m, 1H), 3.25-3.32 (m, 4H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.88-3.93 (m, 2H), 4.57-4.61 (m, 2H), 5.89 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.36 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.02-7.06 (m, 3H), 7.12 (d, J=7.8 Hz, 1H), 11.55 (brs, 1H).
MS (+) : 538 [M+H]+.
MS (-) : 536 [M-H]-.
【０５３５】
実施例２−５０
［３−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸
表題化合物を無色油状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.58-0.70 (m, 4H), 0.84-0.93 (m, 2H), 0.94-1.03 (m, 2H), 1.48-1.56 (m, 1H), 2.03-2.09 (m, 1H), 3.11-3.23 (m, 4H), 4.85 (s, 2H), 5.55-5.58 (m, 1H), 6.31-6.36 (m, 1H), 6.41 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.01-7.08 (m, 2H), 7.14 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H).
MS (+) : 464 [M+H]+.
MS (-) : 462 [M-H]-.
【０５３６】
実施例２−５１
［３−（２−｛２−クロロ−４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−３−メチルブタ−１−エン−１−イル］フェニル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.60 (m, 2H), 0.78-0.84 (m, 2H), 0.92-0.99 (m, 6H), 1.92-1.99 (m, 1H), 2.15-2.24 (m, 1H), 2.77-2.89 (m, 2H), 2.96-3.06 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 5.37-5.47 (m, 1H), 6.08-6.13 (m, 1H), 6.32-6.38 (m, 1H), 6.81-6.86 (m, 1H), 7.03 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.58-7.63 (m, 1H), 11.40 (brs, 1H).
MS (+) : 466 [M+H]+.
MS (-) : 464 [M-H]-.
【０５３７】
実施例２−５２
［３−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52-0.62 (m, 2H), 0.77-0.87 (m, 2H), 1.40-1.52 (m, 4H), 1.92-2.01 (m, 1H), 2.08-2.22 (m, 1H), 2.76-2.93 (m, 2H), 2.95-3.08 (m, 2H), 3.11-3.21 (m, 2H), 3.72-3.85 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 5.35-5.48 (m, 1H), 6.08 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.36-6.43 (m, 1H), 6.80-6.87 (m, 1H), 7.00-7.09 (m, 1H), 7.14-7.23 (m, 1H), 7.32-7.44 (m, 1H), 7.60 (d, J=2.1 Hz, 1H), 11.41 (brs, 1H).
MS (+) : 508 [M+H]+.
MS (-) : 506 [M-H]-.
【０５３８】
実施例２−５３
｛３−［２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝フェニル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.62 (m, 2H), 0.76-0.88 (m, 2H), 1.70-1.85 (m, 1H), 1.92-2.00 (m, 2H), 2.60-2.69 (m, 1H), 2.78-2.90 (m, 2H), 2.96-3.07 (m, 2H), 3.42-3.48 (m, 1H), 3.57-3.66 (m, 1H), 3.66-3.73 (m, 1H), 3.75-3.86 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 5.37-5.51 (m, 1H), 6.10 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.42 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.1 Hz, 1H), 11.47 (brs, 1H).
MS (+) : 494 [M+H]+.
MS (-) : 492 [M-H]-.
【０５３９】
実施例２−５４
［５−（２−｛４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−３−メチルブタ−１−エン−１−イル］−５−フルオロ−２−メチルフェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.58 (m, 2H), 0.79-0.84 (m, 2H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 6H), 1.93-1.99 (m, 1H), 2.06-2.14 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 3.01-3.07 (m, 2H), 3.16-3.21 (m, 2H), 5.33-5.43 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.50 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=10.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 11.44 (brs, 1H).
MS (+) : 466 [M+H]+.
MS (-) : 464 [M-H]-.
【０５４０】
実施例２−５５
４−［５−（２−｛２−クロロ−４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−３−メチルブタ−１−エン−１−イル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］ブタン酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.62-0.66 (m, 2H), 0.93-0.97 (m, 2H), 0.98 (d, J=6.6 Hz, 6H), 2.02-2.08 (m, 1H), 2.11-2.16 (m, 2H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.37-2.45 (m, 1H), 3.25-3.29 (m, 2H), 3.33-3.39 (m, 2H), 4.57-4.61 (m, 2H), 5.91 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.33 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.01-7.04 (m, 2H), 7.06 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 11.54 (brs, 1H).
MS (+) : 496 [M+H]+.
MS (-) : 494 [M-H]-.
【０５４１】
実施例２−５６
１−（２−｛４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52-0.61 (m, 2H), 0.77-0.85 (m, 2H), 1.31-1.51 (m, 4H), 1.54-1.69 (m, 4H), 1.91-2.00 (m, 1H), 2.19-2.33 (m, 1H), 3.12 (t, J=7.2 Hz, 2H), 4.42 (t, J=7.2 Hz, 2H), 5.30 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.17 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.78-7.80 (m, 1H), 8.00-8.02 (m, 1H).
MS (+) : 444 [M+H]+
【０５４２】
実施例２−５７
［５−（｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロプロピル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェノキシ｝メチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54-0.59 (m, 2H), 0.59-0.65 (m, 2H), 0.77-0.84 (m, 4H), 1.20-1.34 (m, 1H), 1.91-1.99 (m, 1H), 5.40-5.48 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 5.83-5.90 (m, 1H), 6.78-6.86 (m, 1H), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.29 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 11.19 (brs, 1H).
MS (+) : 468 [M+H]+.
MS (-) : 466 [M-H]-.
【０５４３】
実施例２−５８
［５−（｛２−クロロ−４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝メチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.56-0.63 (m, 2H), 0.80-0.91 (m, 2H), 1.94-2.04 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.80-3.87 (m, 2H), 5.53-5.63 (m, 3H), 5.73 (s, 2H), 6.51-6.57 (m, 1H), 6.85-6.90 (m, 1H), 7.09-7.13 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 11.47 (brs, 1H).
MS (+) : 472 [M+H]+.
MS (-) : 470 [M-H]-.
【０５４４】
実施例２−５９
［５−（｛２−クロロ−４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−４−メチルペンタ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝メチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.70-0.77 (m, 2H), 0.90 (d, J=6.7 Hz, 6H), 0.98-1.05 (m, 2H), 1.62-2.19 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.05 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.95-7.01 (m, 3H), 7.13 (d, J=7.5 Hz, 1H).
MS (+) : 484 [M+H]+.
MS (-) : 482 [M-H]-.
【０５４５】
実施例２−６０
［５−（｛２−クロロ−４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）ペンタ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝メチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.60-1.08 (m, 9H), 1.34-1.49 (m, 1H), 2.05-2.14 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.74 (s, 2H), 6.14 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.52-6.76 (m, 3H), 6.93-6.97 (m, 1H), 7.05-7.13 (m, 2H).
MS (+) : 470 [M+H]+.
MS (-) : 468 [M-H]-.
【０５４６】
実施例２−６１
［５−（｛２−クロロ−４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝メチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.57-0.62 (m, 2H), 0.81-0.87 (m, 2H), 1.94-2.02 (m, 1H), 3.87-3.92 (m, 2H), 5.51-5.58 (m, 3H), 5.68-5.72 (m, 2H), 6.44-6.51 (m, 1H), 6.87 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.09-7.12 (m, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 11.42 (brs, 1H).
MS (+) : 458 [M+H]+.
MS (-) : 456 [M-H]-.
【０５４７】
以下に、実施例２−２〜２−６１の構造を示す。
【０５４８】
【表７−１】
2015231988.tif 000191
【０５４９】
【表７−２】
2015231988.tif 000192
【０５５０】
【表７−３】
2015231988.tif 000193
【０５５１】
【表７−４】
2015231988.tif 000194
【０５５２】
【表７−５】
2015231988.tif 000195
【０５５３】
実施例２−６２
［５−（｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェノキシ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸
【０５５４】
【化１４４】
2015231988.tif 000196
（１）窒素ガス雰囲気下、参考例１−２で得られた６−［（Ｚ）−１−ブロモ−２−シクロペンチルエテニル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン（１．３０ｇ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）−水（３ｍＬ）混合溶液に、２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（２．０５ｇ）、トリ（２−フリル）ホスフィン（５６２ｍｇ）、炭酸セシウム（２．６３ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６９ｍｇ）を加えて、９０℃で１５時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層をセライト（登録商標）ろ過後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０）で精製し、２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェノール（１．０１ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（２）２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェノール（４４０ｍｇ）、［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］酢酸エチル（３２９ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（６２４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、室温下、アゾジカルボン酸ジイソプロピルのトルエン溶液（１．９Ｍ、１．２５ｍＬ）を滴下し、室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３）にて精製し、エチル  ［５−（｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェノキシ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アセタート（３２８ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（３）エチル［５−（｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェノキシ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アセタート（３２８ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、ヨウ化カリウム（２６９ｍｇ）、クロロトリメチルシラン（２３９μＬ）を加えて、５０℃で３時間撹拌した。放冷後、反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）で精製し、エチル［５−（｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェノキシ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アセタート（２６８ｍｇ）を淡黄色アモルファス状物質として得た。
（４）エチル［５−（｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェノキシ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］アセタート（２６８ｍｇ）にテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）、メタノール（３．０ｍＬ）を加え、室温で２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．６ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅＴＭ  ＰｒｅｐＣ１８  ５０ｘ３０ｍｍ  ｃｏｌｕｍｎ，０．１％ＴＦＡ  ｉｎ  Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ  ｉｎ  ＭｅＣＮ＝９０／１０→１０／９０，５０  ｍＬ／ｍｉｎ．）にて精製した。得られた粗生成物にジエチルエーテルを加え析出した粉末をろ取し、表題化合物（１６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.52-0.60 (m, 2H), 0.77-0.86 (m, 2H), 1.35-1.52 (m, 4H), 1.55-1.72 (m, 4H), 1.91-2.01 (m, 1H), 2.24-2.40 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.36-5.45 (m, 1H), 6.42 (d, J=10.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.07-7.12 (m, 1H), 7.17-7.18 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.67 (s, 1H).
MS (+) : 494 [M+H]+.
MS (-) : 492 [M-H]-.
【０５５５】
実施例２−６３
［３−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］酢酸
【０５５６】
【化１４５】
2015231988.tif 000197
（１）窒素ガス雰囲気下、｛３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパンニトリル（５．０ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．７ｇ）、酢酸カリウム（４．０ｇ）の１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体（１：１）（１．７ｇ）を加えて、９０℃で８時間撹拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）で精製し、３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパンニトリル（５．４ｇ）を淡褐色油状物質として得た。
（２）窒素ガス雰囲気下、参考例１−２で得られた６−［（Ｚ）−１−ブロモ−２−シクロペンチルエテニル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン（１．０ｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）−水（１ｍＬ）に、３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパンニトリル（１．４ｇ）、トリ（２−フリル）ホスフィン（０．４３ｇ）、炭酸セシウム（２．０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２８ｇ）を加えて、９０℃で８時間撹拌した。室温に戻した後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０）で精製し、３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパンニトリル（１．２ｇ）を黄色油状物質として得た。
（３）３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパンニトリル（０．４０ｇ）のメタノール（４．０ｍＬ）溶液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（１．２ｇ）を加え、室温で２日間撹拌した。反応液を濃縮、乾燥して得られた固形物にクロロホルム（２．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）を加え、０℃でトリエチルアミン（０．４１ｍＬ）、２−クロロ−３−オキソプロパン酸エチル（０．３０ｇ）を加え、室温で１日撹拌した後、８０℃にて８時間撹拌した。室温に戻した後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７０：３０）で精製し、エチル［３−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］酢酸（０．１４ｇ）を無色油状物質として得た。
（４）エチル［３−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］酢酸（０．１４ｇ）のアセトニトリル（４．１ｍＬ）溶液に、ヨウ化カリウム（０．１３ｇ）、クロロトリメチルシラン（９５μＬ）を加えて、５０℃で１時間撹拌した。室温に戻した後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→１０：９０）で精製し、エチル［３−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］酢酸（９５ｍｇ）を無色固体として得た。
（５）エチル［３−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］酢酸（９２ｍｇ）にテトラヒドロフラン（０．８１ｍＬ）、メタノール（０．８１ｍＬ）を加え、０℃で２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍＬ）を加え、室温で１日撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→８５：１５）で精製し、表題化合物（５３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.69 (m, 2H), 0.93-1.01 (m, 2H), 1.23-1.83 (m, 8H), 2.06-2.11 (m, 1H), 2.44- .57 (m, 1H), 3.16-3.31 (m, 4H), 3.73 (s, 2H), 6.00 (d, J=10.4Hz, 1H), 6.48 (d, J=7.0Hz, 1H), 6.92 - 7.09 (m, 4H).
MS (+) : 494 [M+H]+.
【０５５７】
実施例２−６４
｛５−［２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝フェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
【０５５８】
【化１４６】
2015231988.tif 000198
（１）（５Ｒ）−５−［（Ｚ）−２−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する代わりに参考例１−１９で得られた６−｛（Ｚ）−１−ブロモ−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン（３００ｍｇ）を使用し、３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパンニトリルを使用する代わりに参考例２−６で得られたメチル（５−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタート（５６４ｍｇ）を使用する以外は実質的に実施例１−１（１）と同様の反応を実施して、｛５−［２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝フェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸を含む混合物（８００ｍｇ）を橙色油状物質として得た。
（２）｛５−［２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝フェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸を含む混合物（８００ｍｇ）のメタノール（８．０ｍＬ）溶液に室温下、硫酸（２００μＬ）を加え１時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、水を加えクロロホルムで抽出し、有機層をケイソウ土に通した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→酢酸エチル：メタノール＝１９：１）で精製し、メチル  ｛５−［２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル｝エテニル｝フェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート（４０４ｍｇ、８３％（２工程））を褐色油状物質として得た。
（３）（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−（５−エチル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する代わりにメチル  ｛５−［２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタートを使用する以外は、実質的に実施例１−７（３）と同様の反応を実施して、メチル  ｛５−［２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝フェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート（５７．２ｍｇ、４７％）を黄色油状物質として得た。
（４）メチル  ｛５−［２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝フェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート（５７ｍｇ）のメタノール（１．１ｍＬ）溶液に室温下、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２２４μＬ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液に１Ｍクエン酸水溶液を加え中和後、メタノールを留去した。水を加え、析出した固体をろ取、洗浄することにより表題化合物（４６ｍｇ、８４％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.62 - 0.72 (m, 2H), 0.93 - 1.05 (m, 2H), 1.67 - 1.82 (m, 1H), 1.98 - 2.18 (m, 2H), 2.77 - 2.94 (m, 1H), 3.28 - 3.42 (m, 2H), 3.42 - 3.57 (m, 3H), 3.66 - 3.99 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.01 (d, J=10.2Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.84 - 6.91 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.08 (d, J=7.4Hz, 1H)
MS (+) : 496 [M+H]+.
MS (-) : 494 [M-H]-.
【０５５９】
実施例２−６５
［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
【０５６０】
【化１４７】
2015231988.tif 000199
（１）６−｛（Ｚ）−１−ブロモ−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジンを使用する代わりに参考例１−２８で得られた６−（１−ブロモ−２−シクロペンチルエテニル）−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジンを使用し、メタノールを使用する代わりにエタノールを使用する以外は、実質的に実施例２−６４（１）（２）と同様の反応を実施して、［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸エチル（１５３ｍｇ、４６％（２工程））を得た。
（２）メチル  ｛５−［２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタートを使用する代わりに［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸エチルを使用する以外は実施例２−６４（３）（４）と同様の反応を実施して、表題化合物（３４ｍｇ、４９％（２工程））を桃色固体として得た。
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm 0.60-0.70 (m, 2H), 0.91-1.04 (m, 2H), 1.21-1.39 (m, 3H), 1.44-1.58 (m, 2H), 1.60-1.81 (m, 3H), 2.03-2.13 (m, 1H), 2.34-2.52 (m, 1H), 3.31 (t, J=6.3Hz, 2H), 3.47 (t, J=6.5Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.99 (d, J=10.2Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.84 (d, J =7.8Hz, 1H), 6.91 (dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.08 (d, J=7.4Hz, 1H), 11.24-11.57 (brs, 1H).
MS (+) : 494 [M+H]+.
MS (-) : 492 [M-H]-.
【０５６１】
実施例２−６６
｛５−［３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝フェニル）プロピル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
【０５６２】
【化１４８】
2015231988.tif 000200
メチル  （５−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタートを使用する代わりに参考例２−１４で得られたメチル  （５−｛３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタートを使用する以外は、実質的に実施例２−６４（１）〜（４）と同様の反応を実施して、表題化合物（１６ｍｇ、１０％（４工程））を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm 0.61-0.71 (m, 2H), 0.94-1.04 (m, 2H), 1.54-1.68 (m, 1H), 1.85-1.97 (m, 1H), 2.03-2.16 (m, 1H), 2.27-2.39 (m, 2H), 2.74-2.87 (m, 1H), 2.91-3.00 (m, 2H), 3.07 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.29-3.39 (m, 1H), 3.57-3.73 (m, 2H), 3.76-3.88 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 6.00 (d, J=10.2Hz, 1H), 6.17-6.30 (m, 1H), 6.85-6.95 (m, 2H), 7.04 (t, J=7.0Hz, 2H), 12.10-12.45 (brs, 1H).
MS (+) : 510 [M+H]+.
MS (-) : 508 [M-H]-.
【０５６３】
実施例２−６７
［５−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝ベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
【０５６４】
【化１４９】
2015231988.tif 000201
メチル  （５−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタートを使用する代わりに参考例２−１６で得られたエチル  ｛５−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタートを使用し、メタノールを使用する代わりにエタノールを使用する以外は、実質的に実施例２−６４（１）〜（４）と同様の反応を実施して、表題化合物（３９ｍｇ、２０％（４工程））を橙色固体として得た。
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.61 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 2H), 1.73-1.84 (m, 1H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.58-2.70 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 1H), 3.56-3.66 (m, 1H), 3.67-3.75 (m, 1H), 3.76-3.85 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 5.40-5.48 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 6.43 (d, J=9.9Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.43 (d, J=7.6Hz, 1H).
MS (+) : 482 [M+H]+.
MS (-) : 480 [M-H]-.
【０５６５】
実施例２−６８
｛５−［３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝フェニル）プロピル］−１Ｈ−テトラゾール−１−イル｝酢酸
【０５６６】
【化１５０】
2015231988.tif 000202
メチル  （５−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタートを使用する代わりに参考例２−１５で得られたメチル  （５−｛３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセタートを使用する以外は、実質的に実施例２−６４（１）〜（４）と同様の反応を実施して、表題化合物（３８ｍｇ、１６％（４工程））を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm 0.62-0.75 (m, 2H), 0.94-1.06 (m, 2H), 1.68-1.84 (m, 1H), 2.00-2.15 (m, 2H), 2.42-2.60 (m, 4H), 2.88-3.01 (m, 1H), 3.26-3.36 (m, 2H), 3.50 (t, J=7.6Hz, 1H), 3.72 (dd, J=15.6, 7.8Hz, 1H), 3.81 (t, J=8.0Hz, 1H), 3.88-3.98 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 6.12 (d, J=10.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H).
MS (+) : 510 [M+H]+.
MS (-) : 508 [M-H]-.
【０５６７】
実施例２−６９
［５−（２−｛４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル］エテニル］−２−（トリフルオロメチル）フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
【０５６８】
【化１５１】
2015231988.tif 000203
６−｛（Ｚ）−１−ブロモ−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジンを使用する代わりに参考例１−２８で得られた６−（１−ブロモ−２−シクロペンチルエテニル）−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジンを使用し、メチル  （５−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタートを使用する代わりに参考例２−７で得られたエチル  （５−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタートを使用し、メタノールを使用する代わりにエタノールを使用する以外は、実質的に実施例２−６４（１）〜（４）と同様の反応を実施して、表題化合物（９７ｍｇ、４２％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm 0.63-0.69 (m, 2H), 0.94-1.02 (m, 2H), 1.23-1.78 (m, 8H), 2.08 (tt, J=8.6, 5.7Hz, 1H), 2.28-2.44 (m, 1H), 3.43 (s, 4H), 5.14 (s, 2H), 6.02 (d, J=10.2Hz, 1H), 6.54 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.89 (d, J =7.8Hz, 1H), 7.09 (d, J =7.0Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.8Hz, 2H), 11.34-11.51 (brs, 1H), 16.29-16.48 (brs, 1H).
MS (+) : 528 [M+H]+.
MS (-) : 526 [M-H]-.
【０５６９】
実施例２−７０
［５−（２−｛２−クロロ−４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］プロパ−１−エン−１−イル｝フェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
【０５７０】
【化１５２】
2015231988.tif 000204
（１）６−｛（Ｚ）−１−ブロモ−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジンを使用する代わりに参考例１−２９で得られた３−［（２Ｚ）−３−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−３−ヨードプロパ−２−エン−１−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンを使用し、メチル  （５−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタートを使用する代わりに参考例２−２５で得られたエチル  （５−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタートを使用し、メタノールを使用する代わりにエタノールを使用する以外は、実質的に実施例２−６４（１）（２）と同様の反応を実施してエチル  ［５−（２−｛２−クロロ−４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（１６１ｍｇ、３８％）を得た。
（２）エチル  ［５−（２−｛２−クロロ−４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル］−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］プロパ−１−エン−１−イル｝フェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（１３０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に、４７％臭化水素酸（２ｍＬ）を加え、５５℃で１１時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１→６０：４０）で精製した。得られた残渣にメタノール−水混合液を加え懸濁後、得られた固体をろ取し、表題化合物（１３ｍｇ、１１％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.59 (m, 2H), 0.83 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 3.15 (s, 4H), 3.51 (t, J=8.0Hz, 2H), 3.76 (d, J=6.6Hz, 2H), 4.23 (t, J=8.1Hz, 2H), 5.01 (m, 2H), 5.38-5.55 (brs, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.86 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.10 (dd, J=7.5, 1.8Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.8Hz, 1H), 11.40 - 11.62 (brs, 1H).
MS (+) : 525 [M+H]+.
MS (-) : 523 [M-H]-.
【０５７１】
実施例２−７１
［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
【０５７２】
【化１５３】
2015231988.tif 000205
（１）アルゴンガス雰囲気下、参考例３−２で得られたエチル  ［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（トリブチルスタンナニル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（１．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、２−ブロモ−６−メトキシピリジン（０．３６４ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７１ｍｇ）及びフッ化セシウム（４５０ｍｇ）を加え、６５℃で１０分間撹拌後、同温でヨウ化銅（Ｉ）（３１０ｍｇ）を加え、１時間３５分撹拌した。反応液を室温まで冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６７：１０→２：１）で順次精製し、エチル  ［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（４９０ｍｇ、６７％）を無色油状物質として得た。
（２）メチル  ｛５−［２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル｝エテニル｝フェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタートを使用する代わりにエチル  ［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタートを使用する以外は、実施例２−６４（３）（４）と同様の反応を実施して、表題化合物（４５．６ｍｇ、７７％（２工程））を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm 1.29-1.42 (m, 2H), 1.42-1.60 (m, 3H), 1.60-1.82 (m, 3H), 2.33-2.52 (m, 1H), 3.24-3.37 (m, 2H), 3.47 (t, J=6.3Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.07 (d, J=10.2Hz, 1H), 6.54 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.61 (d, J =7.0Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.91 (dd, J=7.8, 1.6Hz, 1H), 6.98 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.55 (dd, J=9.0, 7.4Hz, 1H), 11.28-11.57 (brs, 1H).
MS (+) : 454 [M+H]+.
MS (-) : 452 [M-H]-.
【０５７３】
実施例２−７２
｛５−［２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［５−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
【０５７４】
【化１５４】
2015231988.tif 000206
２−ブロモ−６−メトキシピリジンを使用する代わりに参考例４−２で得られた６−ブロモ−２−メトキシ−３−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン（２５４ｍｇ）を使用する以外は、実質的に実施例２−７１（１）（２）と同様の反応を実施して、表題化合物（２．４ｍｇ、３％（３工程））を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.88 (m, 3H), 1.60 (m, 5H) , 2.11 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 3.31 (m, 2H), 3.47 (t, J=6.6Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.25 (t, J=1.7Hz, 1H), 5.64 (d, J=1.2Hz, 1H), 6.05 (d, J=10.5Hz, 1H), 6.58 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.91 (dd, J=7.5, 1.5Hz, 1H), 6.99 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.5Hz, 1H), 11.14 - 11.48 (brs, 1H).
MS (+) : 494 [M+H]+.
MS (-) : 492 [M-H]-.
【０５７５】
実施例２−７３
｛５−［２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［５−（ジメチルアミノ）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
【０５７６】
【化１５５】
2015231988.tif 000207
２−ブロモ−６−メトキシピリジンを使用する代わりに参考例４−１で得られた６−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−３−アミンを使用する以外は、実質的に実施例２−７１（１）（２）と同様の反応を実施して、表題化合物（３．９ｍｇ、３％（３工程））を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm 1.23-1.38 (m, 2H), 1.44-1.80 (m, 6H), 2.41 (td, J=16.4, 8.5Hz, 1H), 2.86 (s, 6H), 3.26-3.36 (m, 2H), 3.47 (t, J=6.4Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.92 (d, J=10.2Hz, 1H), 6.54 (d, J=7.9Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.9Hz, 2H), 6.91 (dd, J=7.9, 1.3Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 11.08-11.26 (brs, 1H).
MS (+) : 497 [M+H]+.
MS (-) : 495 [M-H]-.
【０５７７】
実施例２−７４
［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−シクロペンチルエテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
【０５７８】
【化１５６】
2015231988.tif 000208
（１）２−ブロモ−６−メトキシピリジンを使用する代わりに６−ブロモ−３−クロロ−２−メトキシピリジン（ＷＯ２０１１０６８２１１パンフレット記載）を使用する以外は実質的に実施例２−７１（１）と同様の反応を実施して、［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−シクロペンチルエテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸エチル（２５２ｍｇ、６５％）を橙色油状物質として得た。
（２）エチル  ［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタートを使用する代わりに［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−シクロペンチルエテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸エチルを使用する以外は実質的に実施例２−７１（２）と同様の反応を実施して、表題化合物（４．０ｍｇ、９％（２工程））を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.50 (m, 8H), 2.42 (m, 1H), 3.31 (t, J=6.9Hz, 2H), 3.47 (t, J=6.6Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.07 (d, J=10.2Hz, 1H), 6.54 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.89 (dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 6.97 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 488 [M+H]+.
MS (-) : 486 [M-H]-.
【０５７９】
実施例２−７５
｛５−［２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［５−（４−ヒドロキシブチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
【０５８０】
【化１５７】
2015231988.tif 000209
（１）２−ブロモ−６−メトキシピリジンを使用する代わりに参考例４−３で得られた４−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）ブタ−３−イン−１−オールを使用する以外は実質的に実施例２−７１（１）と同様の反応を実施してエチル  ｛５−［２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［５−（４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル｝エテニル）フェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート（１２８ｍｇ、３５％）を得た。
（２）エチル  ｛５−［２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［５−（４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に５％パラジウム−活性炭素（ＮＥｓ−５ＤＲ、１８ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で７時間撹拌した。５％パラジウム−活性炭素をセライト（登録商標）でろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：５→１０：１３）で精製し、エチル  ｛５−［２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［５−（４−ヒドロキシブチル）−６−メトキシピリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート（６２ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）を無色油状物質として得た。
（３）メチル  ｛５−［２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル｝エテニル｝フェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタートを使用する代わりにエチル  ｛５−［２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［５−（４−ヒドロキシブチル）−６−メトキシピリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタートを使用する以外は実質的に実施例２−６４（３）（４）と同様の反応を実施して、表題化合物  （１６．１ｍｇ、３１％（２工程））を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm 1.24-1.39 (m, 2H), 1.43-1.79 (m, 10H), 2.42 (dd, J=16.4, 8.2Hz, 1H), 2.56 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.26-3.35 (m, 2H), 3.47 (t, J=6.5Hz, 2H), 3.71 (t, J=5.9Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.01 (d, J=10.2Hz, 1H), 6.56 (d, J=7.0Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.91 (dd, J=7.8, 1.6Hz, 1H), 6.98 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.40 (d, J =7.4Hz, 1H).
MS (+) : 526 [M+H]+.
MS (-) : 524 [M-H]-.
【０５８１】
実施例２−７６
［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
【０５８２】
【化１５８】
2015231988.tif 000210
４−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）ブタ−３−イン−１−オールを使用する代わりに参考例４−４で得られた６−ブロモ−３−エテニル−２−メトキシピリジンを使用する以外は、実質的に実施例２−７５（１）〜（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（６．０ｍｇ、２％（４工程））を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.32 (m, 2H), 1.64 (m, 6H), 2.43 (quint, J=8.5, 8.5Hz, 1H), 2.55 (q, J=7.5Hz, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.47 (t, J=6.8Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 6.00 (d, J=10.5Hz, 1H), 6.56 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.91 (dd, J=7.8, 1.5Hz, 1H), 6.97 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.5Hz, 1H), 11.05 - 11.70 (brs, 1H).
MS (+) : 482 [M+H]+.
MS (-) : 480 [M-H]-.
【０５８３】
実施例２−７７
｛５−［２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−［６−オキソ−５−（プロパン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
【０５８４】
【化１５９】
2015231988.tif 000211
４−（６−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）ブタ−３−イン−１−オールを使用する代わりに参考例４−２で得られた６−ブロモ−２−メトキシ−３−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジンを使用する以外は、実質的に実施例２−７５（１）〜（３）と同様の反応を実施して、表題化合物（９．４ｍｇ、３％（４工程））を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 (d, J=6.9Hz, 6H), 1.57 (m, 8H), 2.43 (m, 1H), 3.15 (sept, J=6.9Hz, 1H), 3.30 (m, 2H), 3.46 (t, J=6.6Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.00 (d, J=10.5Hz, 1H), 6.57 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.91 (dd, J=7.8, 1.2Hz, 1H), 6.97 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.5Hz, 1H), 11.10 - 11.65 (brs, 1H).
MS (+) : 496 [M+H]+.
MS (-) : 494 [M-H]-.
【０５８５】
実施例２−７８
［５−（２−｛２−クロロ−４−［２−シクロペンチル−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
【０５８６】
【化１６０】
2015231988.tif 000212
（１）実施例２−７１（１）で得られたエチル  ［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（４５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、５％パラジウム−活性炭素（ＮＥｓ−５ＤＲ、９０ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。５％パラジウム−活性炭素をセライト（登録商標）でろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル５：１→８：５）で精製し、エチル  ［５−（２−｛２−クロロ−４−［２−シクロペンチル−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）エチル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（４２１ｍｇ、９８％）を無色油状物質として得た。
（２）（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−（５−エチル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する代わりにエチル  ［５−（２−｛２−クロロ−４−［２−シクロペンチル−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）エチル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタートを使用する以外は、実質的に実施例１−７（３）と同様の反応を実施して、分取ＨＰＬＣカラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＥ（Ｉ．Ｄ．２０ｍｍ  ｘ  Ｌｅｎｇｔｈ２５０ｍｍ、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、４０℃、１０ｍＬ／ｍｉｎ、ヘキサン：エタノール＝８０：２０→５０：５０）で分離し、第一の画分を濃縮することで、［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸エチルのうちの一方のエナンチオマー（Ａ）（９３ｍｇ、２３％）を得た。また第二の画分を濃縮することで、［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸エチルのうちのもう一方のエナンチオマー（Ｂ）（８０ｍｇ、２０％）を得た。
（３）メチル  ｛５−［２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝フェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタートを使用する代わりに、［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸エチルのうちの一方のエナンチオマー（Ａ）（９３ｍｇ）を使用する以外は、実質的に実施例２−６４（４）と同様の反応を実施し、表題化合物（８１ｍｇ、９２％）を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm : 0.99-1.14 (m, 2H), 1.39-1.79 (m, 7H), 1.88 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.16-3.41 (m, 4H), 3.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.04-5.23 (m, 2H), 6.47 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.87-6.93 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 1H).
【０５８７】
実施例２−７９
［５−（２−｛２−クロロ−４−［２−シクロペンチル−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
【０５８８】
【化１６１】
2015231988.tif 000213
メチル  ｛５−［２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝フェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタートを使用する代わりに、実施例２−７８（２）で得られた［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）エチル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸エチルのうちのもう一方のエナンチオマー（Ｂ）（８０ｍｇ）を使用する以外は、実質的に実施例２−６４（４）と同様の反応を実施して、表題化合物（７６ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm : 1.00-1.14 (m, 2H), 1.37-1.79 (m, 7H), 1.88 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.17-3.41 (m, 4H), 3.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 29.5, 16.4 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88-6.93 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 1H).
【０５８９】
実施例２−８０
［５−（２−｛２−クロロ−４−［１−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−シクロペンチルエチル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
【０５９０】
【化１６２】
2015231988.tif 000214
エチル  ［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタートを使用する代わりに実施例２−７４（１）で得られた［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−シクロペンチルエテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸エチルを使用する以外は、実質的に実施例２−７８（１）、実施例１−７（３）、実施例２−６４（４）と同様の反応を順次実施して、表題化合物（１７ｍｇ、１０％（３工程））を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07 (m, 3H), 1.67 (m, 6H), 1.87 (dd, J=7.7, 7.7Hz, 2H), 3.29 (m, 4H), 3.71 (t, J=7.5Hz, 1H), 5.10 (d, J=16.5Hz, 1H), 5.20 (d, J=17.0Hz, 1H), 6.41(d, J=8.1Hz, 1H), 6.65(d, J=8.7Hz, 1H), 6.88 (m, 2H), 7.68 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 490 [M+H]+.
MS (-) : 488 [M-H]-.
【０５９１】
実施例２−８１
｛５−［２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
【０５９２】
【化１６３】
2015231988.tif 000215
（１）窒素ガス雰囲気下、実施例１−１（２）で得られた（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オン（１７２ｍｇ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）溶液に室温下、ブロモ酢酸メチル（０．０５３ｍＬ）とジイソプロピルエチルアミン（０．１２６ｍＬ）を加えた後、９０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ）で精製し、メチル  ｛５−［２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート（５０ｍｇ、２５％）を無色アモルファス状物質として、メチル  ｛５−［２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）エチル］−１Ｈ−テトラゾール−１−イル｝アセタート（１０１ｍｇ、５１％）を無色アモルファス状物質としてそれぞれ得た。
（２）（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−（５−エチル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する代わりにメチル  ｛５−［２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタート（５０ｍｇ）を使用する以外は、実質的に実施例１−７（３）、実施例２−６４（４）と同様の反応を順次実施して、表題化合物（１７ｍｇ、３８％（２工程））を淡赤色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.66 (m, 2H), 0.75-0.91 (m, 2H), 1.70-2.35 (m, 5H), 3.05-3.30 (m, 4H), 3.75-3.95 (m, 1H), 5.47 (d, J=7.1Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 6.43 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.10 (dd, J=1.5, 7.7Hz, 1H), 7.31 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 10.50-12.50 (brs, 1H).
MS (+) : 509 [M+H]+.
MS (-) : 507 [M-H]-.
【０５９３】
実施例２−８２
｛５−［２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）エチル］−１Ｈ−テトラゾール−１−イル｝酢酸
【０５９４】
【化１６４】
2015231988.tif 000216
（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−（５−エチル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する代わりに実施例２−８１（１）で得られたメチル  ｛５−［２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）エチル］−１Ｈ−テトラゾール−１−イル｝アセタートを使用する以外は、実質的に実施例１−７（３）、実施例２−６４（４）と同様の反応を順次実施して、表題化合物（４１ｍｇ、４５％（２工程））を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52-0.66 (m, 2H), 0.76-0.92 (m, 2H), 1.70-2.40 (m, 5H), 3.10-3.30 (m, 4H), 3.75-3.95 (m, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.49 (d, J=7.1Hz, 1H), 6.44 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.32 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 10.50-12.50 (brs, 1H).
MS (+) : 509 [M+H]+.
MS (-) : 507 [M-H]-.
【０５９５】
実施例２−８３  ２−８４
｛５−［２−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
【０５９６】
【化１６５】
2015231988.tif 000217
（１）エチル  ［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタートを使用する代わりに実施例１−１（２）で得られた（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オン（４０３ｍｇ）を使用する以外は、実質的に実施例２−７８（１）と同様の反応を実施して、（５Ｒ）−５−［２−｛３−クロロ−４−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−２−オンを得た。
（２）（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する代わりに（５Ｒ）−５−［２−｛３−クロロ−４−［２−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エチル］ピロリジン−２−オンを使用する以外は、実質的に実施例２−８１（１）、実施例１−７（３）と同様の反応を順次実施して、分取ＨＰＬＣカラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ（Ｉ．Ｄ．２０ｍｍ  ｘ  Ｌｅｎｇｔｈ２５０ｍｍ、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、４０℃、１０ｍＬ／ｍｉｎ、ヘキサン：エタノール＝７０：３０→６０：４０）で分離し、第一の画分を濃縮することで、｛５−［２−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸メチルのうちの一方のエナンチオマー（Ａ）（１８ｍｇ）を得た。また第二の画分を濃縮することで、｛５−［２−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸メチルのうちのもう一方のエナンチオマー（Ｂ）（１６ｍｇ）を得た。
（３）メチル  ｛５−［２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝フェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタートを使用する代わりに｛５−［２−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸メチルのうちの一方のジアステレオマー（Ａ）を使用する以外は、実質的に実施例２−６４（４）と同様の反応を実施して、表題化合物のうちの一方のジアステレオマー（Ａ）（１６ｍｇ、８８％）を無色固体として得た。また、｛５−［２−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸メチルのうちのもう一方のジアステレオマー（Ｂ）使用する以外は、実質的に実施例２−６４（４）と同様の反応を実施して、表題化合物のうちのもう一方のジアステレオマー（Ｂ）（１２ｍｇ、８１％）を桃色固体としてそれぞれ得た。
ジアステレオマー（Ａ）
1H NMR (300 MHz,CD3OD) δ ppm  0.56-0.64 (m, 2H), 0.84-0.93 (m, 2H), 1.27-1.34 (m, 1H), 1.64-1.80 (m, 1H), 1.88-1.99 (m, 1H), 2.03-2.23 (m, 2H), 2.24-2.36 (m, 3H), 3.19 (s, 4H), 3.44-3.57 (m, 1H), 3.89 (t, J=8.0Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 6.31 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.09-7.20 (m, 3H), 7.34 (d, J=1.2Hz, 1H).
MS (+) : 511 [M+H]+.
MS (-) : 509 [M-H]-.
ジアステレオマー（Ｂ）
1H NMR (300 MHz,CD3OD) δ ppm 0.54-0.64 (m, 2H), 0.83-0.93 (m, 2H), 1.73-1.98 (m, 2H), 2.13-2.36 (m, 5H), 3.19 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 3.42-3.55 (m, 1H), 3.89 (t, J=7.8Hz, 1H), 5.47 (d, J=2.0Hz, 2H), 6.29 (dd, J=7.2, 1.8Hz, 1H), 7.07-7.20 (m, 3H), 7.33 (s, 1H).
MS (+) : 511 [M+H]+.
MS (-) : 509 [M-H]-.
【０５９７】
実施例２−８５
［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
【０５９８】
【化１６６】
2015231988.tif 000218
（１）（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する代わりに実施例１−８（１）で得られた６−［（Ｅ）−１−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン（２４２ｍｇ）を使用し、ブロモ酢酸メチルを使用する代わりにブロモ酢酸エチルを使用する以外は、実質的に実施例２−８１（１）と同様の反応を実施して、エチル  ［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（６８ｍｇ、２３％）を得た。
（２）エチル  ［５−（２−｛２−クロロ−４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル］−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］プロパ−１−エン−１−イル｝フェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタートを使用する代わりにエチル  ［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（６８ｍｇ）を使用する以外は、実質的に実施例２−７０（２）と同様の反応を実施して、表題化合物（１２ｍｇ、２０％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz,CD3OD) δ ppm 0.58-0.65 (m, 2H), 0.86-0.96 (m, 2H), 1.77-1.92 (m, 1H), 1.95-2.14 (m, 2H), 2.75-2.91 (m, 1H), 3.28-3.33 (m, 4H), 3.54 (t, J=7.8Hz, 1H), 3.68-3.84 (m, 2H), 3.89-3.97 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.85 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.27 (d, J=9.8Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.8Hz, 2H), 7.19 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 496 [M+H]+.
MS (-) : 494 [M-H]-.
【０５９９】
実施例２−８６  ２−８７
｛５−［２−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エチル｝フェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
【０６００】
【化１６７】
2015231988.tif 000219
エチル  ［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタートを使用する代わりに実施例２−６４（１）で得られた｛５−［２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝フェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸を使用する以外は、実質的に実施例２−７８（１）〜（３）と同様の反応を実施して、表題化合物のうちの一方のジアステレオマー（Ａ）（４３ｍｇ、１６％（３工程））を無色固体として、表題化合物のうちのもう一方のジアステレオマー（Ｂ）（３６ｍｇ、１３％（３工程））を無色固体としてそれぞれ得た。
ジアステレオマー（Ａ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.62 - 0.73 (m, 2H), 0.92 - 1.02 (m, 2H), 1.42 - 2.12 (m, 6H),  3.12 - 3.43 (m, 5H), 3.58 - 3.76 (m, 3H), 3.77 - 3.88 (m, 1H), 5.07 (d, J=16.4Hz, 1H), 5.21 (d, J=16.4Hz, 1H), 6.36 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.83 - 6.92 (m, 2H), 7.08 (d, J=7.4Hz, 1H)
MS (+) : 498 [M+H]+.
MS (-) : 496 [M-H]-.
ジアステレオマー（Ｂ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60 - 0.74 (m, 2H), 0.92 - 1.03 (m, 2H), 1.46 - 2.13 (m, 6H),  3.15 - 3.47 (m, 5H), 3.58 - 3.72 (m, 2H), 3.76 - 3.87 (m, 2H), 5.08 (d, J=16.4Hz, 1H), 5.19 (d, J=16.3Hz, 1H), 6.37 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.67 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.83 - 6.93 (m, 2H), 7.08 (d, J=7.4Hz, 1H).
MS (+) : 498 [M+H]+.
MS (-) : 496 [M-H]-.
【０６０１】
実施例２−８８  ２−８９
［５−（２−｛２−クロロ−４−［２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
【０６０２】
【化１６８】
2015231988.tif 000220
エチル  ［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタートを使用する代わりに、実施例２−６５（１）で得られた［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸エチル（３７０ｍｇ）を使用する以外は、実質的に実施例２−７８（１）〜（３）と同様の反応を実施して、表題化合物のうちの一方のエナンチオマー（Ａ）（４８ｍｇ、１４％（３工程））を無色固体として、表題化合物のうちのもう一方のエナンチオマー（Ｂ）（４９ｍｇ、１４％（３工程））を無色固体としてそれぞれ得た。
エナンチオマー（Ａ）
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.58 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 1.13 (m, 2H), 1.59 (m, 7H), 2.01 (m, 3H), 3.15 (m, 4H), 3.83 (t, J=8.0Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 6.29 (m, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.30 (s, 1H).
MS (+) : 496 [M+H]+.
MS (-) : 494 [M-H]-.
エナンチオマー（Ｂ）
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.59 (m, 2H), 0.87 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 1.60 (m, 7H), 1.98 (m, 3H), 3.16 (m, 4H), 3.83 (t, J=7.8Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 6.29 (d, J=4.9Hz, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.29 (s, 1H).
MS (+) : 496 [M+H]+.
MS (-) : 494 [M-H]-.
【０６０３】
実施例２−９０
｛５−［（４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝フェノキシ）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
【０６０４】
【化１６９】
2015231988.tif 000221
メチル  （５−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタートを使用する代わりに、参考例２−５で得られたメチル  （５−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタートを使用する以外は、実質的に実施例２−６４（１）〜（４）と同様の反応を実施して、表題化合物（５．２ｍｇ、２％（４工程））を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60 - 0.75 (m, 2H), 0.92 - 1.07 (m, 2H), 1.66 - 1.82 (m, 1H), 1.99 - 2.19 (m, 2H), 2.91 - 3.09 (m, 1H), 3.43 - 3.53 (m, 1H), 3.68 - 4.02 (m, 3H), 5.25 (s, 2H), 5.64 (s, 2H), 6.02 (d, J=10.2Hz, 1H), 6.50 - 6.59 (m, 1H), 6.80 - 7.02 (m, 4H), 7.06 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 464 [M+H]+.
MS (-) : 462 [M-H]-.
【０６０５】
実施例２−９１
｛５−［（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝フェノキシ）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
【０６０６】
【化１７０】
2015231988.tif 000222
（１）メチル  （５−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタートを使用する代わりに参考例２−２で得られたエチル（５−｛［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタート（２６２ｍｇ）を使用し、メタノールを使用する代わりにエタノールを使用する以外は、実質的に実施例２−６４（１）（２）と同様の反応を実施して、｛５−［（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝フェノキシ）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸エチル（１３３ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
（２）メチル  ｛５−［２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタートを使用する代わりに｛５−［（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝フェノキシ）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸エチルを使用する以外は、実質的に実施例２−６４（３）（４）と同様の反応を実施して、表題化合物（３８ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.62 - 0.71 (m, 2H), 0.93 - 1.03 (m, 2H), 1.67 - 1.82 (m, 1H), 2.00 - 2.16 (m, 2H), 2.87 - 3.03 (m, 1H), 3.49 (dd, J=8.6, 6.9Hz, 1H), 3.68 - 3.88 (m, 2H), 3.93 (dt, J=4.5, 8.6Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 6.03 (d, J=10.2Hz, 1H), 6.55 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.91 (dd, J=8.6, 2.1Hz, 1H), 6.96 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.4Hz, 1H).
MS (+) : 498 [M+H]+.
MS (-) : 496 [M-H]-.
【０６０７】
実施例２−９２
｛５−［（４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
【０６０８】
【化１７１】
2015231988.tif 000223
（１）メチル  （５−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタートを使用する代わりに、参考例２−３で得られたエチル  （５−｛［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタート（２４９ｍｇ）を使用し、メタノールを使用する代わりにエタノールを使用する以外は、実質的に実施例２−６４（１）（２）と同様の反応を実施して、｛５−［（４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸エチル（１２３ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
（２）メチル  ｛５−［２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタートを使用する代わりに｛５−［（４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸エチルを使用する以外は、実質的に実施例２−６４（３）（４）と同様の反応を実施して、表題化合物（４５ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.55 - 0.75 (m, 2H), 0.85 - 1.10 (m, 2H), 1.60 - 1.80 (m, 1H), 2.00 - 2.20 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.90 - 3.20 (m, 1H), 3.40 - 3.60 (m, 1H), 3.65 - 4.00 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 5.66 (s, 2H), 5.99 (d, J=10.2Hz, 1H), 6.56 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.65 - 6.75 (m, 2H), 6.80 - 6.90 (m, 1H), 7.07 (d, J=7.4Hz, 1H).
MS (+) : 478 [M+H]+.
MS (-) : 476 [M-H]-.
【０６０９】
実施例２−９３
［５−（｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェノキシ｝メチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
【０６１０】
【化１７２】
2015231988.tif 000224
（１）６−｛（Ｚ）−１−ブロモ−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジンを使用する代わりに参考例１−２８で得られた６−（１−ブロモ−２−シクロペンチルエテニル）−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジンを使用し、メチル  （５−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタートを使用する代わりに参考例２−２で得られたエチル  （５−｛［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタートを使用し、メタノールを使用する代わりにエタノールを使用する以外は、実質的に実施例２−６４（１）〜（３）と同様の反応を実施して、［５−（｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェノキシ｝メチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸エチル（２９０ｍｇ、６０％（３工程））を淡黄色固体として得た。
（２）メチル  ｛５−［２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝フェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタートを使用する代わりに［５−（｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェノキシ｝メチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸エチルを使用する以外は、実質的に実施例２−６４（４）と同様の反応を実施して、表題化合物（３１ｍｇ、６５％）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 - 0.70 (m, 2H), 0.70 - 0.93 (m, 2H), 1.30 - 1.80 (m, 8H), 1.90 - 2.10 (m, 1H), 2.20 - 2.45 (m, 1H), 5.43 (d, J=6.9Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.71 (s, 2H), 6.41 (d, J=10.2Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.05 - 7.15 (m, 1H),  7.18 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.6Hz, 1H)
MS (+) : 496 [M+H]+.
MS (-) : 494 [M-H]-.
【０６１１】
実施例２−９４
（５−｛［４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）酢酸
【０６１２】
【化１７３】
2015231988.tif 000225
メチル  （５−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタートを使用する代わりに参考例２−４で得られたエチル  （５−｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］メチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタートを使用し、メタノールを使用する代わりにエタノールを使用する以外は、実質的に実施例２−６４（１）〜（４）と同様の反応を実施して、表題化合物（８６ｍｇ、５３％（４工程））を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 - 0.70 (m, 2H), 0.70 - 0.95 (m, 2H), 1.65 - 1.90 (m, 1H), 1.90 - 2.10 (m, 2H), 2.55 - 2.80 (m, 1H), 3.40 - 3.90 (m, 4H), 5.30 - 5.50 (m, 1H), 5.63 (d, J=5.7Hz, 2H), 5.75 (d, J=6.1Hz, 2H), 6.35 - 6.55 (m, 1H), 6.75 - 6.95 (m, 1H), 7.30 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.65 (m, 2H).
MS (+) : 532 [M+H]+.
MS (-) : 530 [M-H]-.
【０６１３】
実施例２−９５
１−（｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェノキシ｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０６１４】
【化１７４】
2015231988.tif 000226
６−｛（Ｚ）−１−ブロモ−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジンを使用する代わりに参考例１−２８で得られた６−（１−ブロモ−２−シクロペンチルエテニル）−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジンを使用し、メチル  （５−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタートを使用する代わりに参考例２−１９で得られたエチル  １−｛［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（４３１ｍｇ）を使用する以外は実質的に実施例２−６４（１）（３）（４）と同様の反応を実施して、表題化合物（７５ｍｇ、２８％（３工程））を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.51-0.61 (m, 2H), 0.76-0.86 (m, 2H), 1.32-1.53 (m, 4H), 1.57-1.72 (m, 4H), 1.92-2.01 (m, 1H), 2.21-2.34 (m, 1H), 5.40 (d, J=7.0Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 6.43 (d, J=9.8Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.2, 2.0Hz, 1H), 7.19 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 11.12-11.65 (brs, 1H).
MS (+) : 480 [M+H]+.
MS (-) : 478 [M-H]-.
【０６１５】
実施例２−９６
［４−（｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェノキシ｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］酢酸
【０６１６】
【化１７５】
2015231988.tif 000227
６−｛（Ｚ）−１−ブロモ−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジンを使用する代わりに参考例１−２８で得られた６−（［１−ブロモ−２−シクロペンチルエテニル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジンを使用し、メチル  （５−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタートを使用する代わりに参考例２−２４で得られたエチル  （４−｛［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アセタートを使用し、メタノールを使用する代わりにエタノールを使用する以外は実質的に実施例２−６４（１）〜（４）と同様の反応を実施して、表題化合物（１２ｍｇ、５％（４工程））を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.57 (m, 2H), 0.81 (m, 2H), 1.44 (m, 4H), 1.66 (m, 4H), 1.96 (m, 1H), 2.31 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.31(s, 2H), 5.42 (m, 1H), 6.41 (d, J=9.9Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.08 (dd, J=8.7, 2.3Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.1Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 11.18 - 11.44 (brs, 1H), 13.20 - 13.52 (brs, 1H).
MS (+) : 495 [M+H]+.
MS (-) : 493 [M-H]-.
【０６１７】
実施例２−９７
［５−（｛２−クロロ−４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）プロパ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝メチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
【０６１８】
【化１７６】
2015231988.tif 000228
（１）６−｛（Ｚ）−１−ブロモ−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジンを使用する代わりに参考例１−２９で得られた３−［（２Ｚ）−３−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−３−ヨードプロパ−２−エン−１−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンを使用し、メチル  （５−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタートを使用する代わりに参考例２−２で得られたエチル  （５−｛［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル｝−２Ｈ−テトラゾール‐２‐イル）アセタートを使用し、メタノールを使用する代わりにエタノールを使用する以外は、実質的に実施例２−６４（１）（２）と同様の反応を実施して、エチル  ［５−（｛２−クロロ−４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）プロパ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝メチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（１３８ｍｇ、３２％）を得た。
（２）エチル  ［５−（２−｛２−クロロ−４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル］−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］プロパ−１−エン−１−イル｝フェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタートを使用する代わりにエチル  ［５−（｛２−クロロ−４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）プロパ−１−エン−１−イル］フェノキシ｝メチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタートを使用する以外は実質的に実施例２−７０（２）と同様の反応を実施して、表題化合物（５５ｍｇ、４３％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.63 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 2.01 (m, 1H), 3.57 (t, J=8.0Hz, 2H), 3.93 (d, J=6.6Hz, 2H), 4.31 (t, J=8.0Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 5.86 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.28 (t, J=6.8Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.1Hz, 1H).
MS (+) : 527 [M+H]+.
MS (-) : 525 [M-H]-.
【０６１９】
実施例２−９８
｛５−［（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェノキシ）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
【０６２０】
【化１７７】
2015231988.tif 000229
（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する代わりに実施例１−４（１）で得られた（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−［３−クロロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）フェニル］−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用し、ブロモ酢酸メチルを使用する代わりにブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用する以外は、実質的に実施例２−８１（１）、２−７０（２）と同様の反応を順次実施して、表題化合物（３０ｍｇ、２０％（２工程））を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.56-0.70 (m, 2H), 0.85-1.00 (m, 2H), 1.90-2.15 (m, 2H), 2.20-2.50 (m, 3H), 4.10-4.30 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 5.86 (d, J=7.1Hz, 1H), 6.26 (d, J=9.5Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.15 (dd, J=2.4, 8.6Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.3Hz, 1H).
MS (+) : 511 [M+H]+.
MS (-) : 509 [M-H]-.
【０６２１】
実施例２−９９
｛５−［（４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝−２−フルオロフェノキシ）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
【０６２２】
【化１７８】
2015231988.tif 000230
（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する代わりに実施例１−５（１）で得られた（５Ｒ）−５−｛（Ｅ）−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［３−フルオロ−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）フェニル］エテニル｝ピロリジン−２−オンを使用し、ブロモ酢酸メチルを使用する代わりにブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用する以外は、実質的に実施例２−８１（１）、実施例２−７０（２）と同様の反応を順次実施して、表題化合物（１８ｍｇ、１７％（２工程））を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.50-0.70 (m, 2H), 0.80-1.00 (m, 2H), 1.85-2.10 (m, 2H), 2.15-2.50 (m, 3H), 4.10-4.35 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 5.86 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.20-6.35 (m, 1H), 6.90-7.10 (m, 3H), 7.36 (t, J=8.0Hz, 1H).
MS (+) : 495 [M+H]+.
MS (-) : 493 [M-H]-.
【０６２３】
実施例２−１００
｛５−［（４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェノキシ）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
【０６２４】
【化１７９】
2015231988.tif 000231
（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する代わりに実施例１−１４（１）で得られた（５Ｒ）−５−｛（Ｅ）−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメトキシ）フェニル］エテニル｝ピロリジン−２−オンを使用する以外は、実質的に実施例２−８１（１）（２）と同様の反応を実施して、表題化合物（６０ｍｇ、１９％（３工程））を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.55-0.70 (m, 2H), 0.80-1.00 (m, 2H), 1.85-2.10 (m, 2H), 2.15-2.50 (m, 3H), 4.10-4.35 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 5.91 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.22 (d, J=9.3Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.05-7.26 (m, 4H).
MS (+) : 477 [M+H]+.
MS (-) : 475 [M-H]-.
【０６２５】
実施例２−１０１  ２−１０２
｛５−［（４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エチル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
【０６２６】
【化１８０】
2015231988.tif 000232
エチル  ［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタートを使用する代わりに実施例２−９２（１）で得られた｛５−［（４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝−２−メチルフェノキシ）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸エチルを使用する以外は、実質的に実施例２−７８（１）〜（３）と同様の反応を実施して、表題化合物のうちの一方のジアステレオマー（Ａ）（８１ｍｇ、１５％（３工程））を無色固体として、表題化合物のうちのもう一方のジアステレオマー（Ｂ）（８５ｍｇ、１６％（３工程））を無色固体としてそれぞれ得た。
ジアステレオマー（Ａ）
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm 0.58-0.69 (m, 2H), 0.93-0.99 (m, 2H), 1.41-1.56 (m, 1H), 1.87-2.09 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 3.21-3.28 (m, 1H), 3.61-3.73 (m, 3H), 3.78-3.87 (m, 1H), 5.27 (dd, J=29.3, 17.0Hz, 2H), 5.55 (dd, J=17.6, 13.5Hz, 2H), 6.38 (d, J=7.0Hz, 1H), 6.68 (dd, J=5.1, 3.1Hz, 2H), 6.85 (dd, J=8.4, 2.3Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.4Hz, 1H).
MS (+) : 480 [M+H]+.
MS (-) : 478 [M-H]-.
ジアステレオマー（Ｂ）
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm 0.59-0.67 (m, 2H), 0.92-1.00 (m, 2H), 1.38-1.50 (m, 1H), 1.85-2.11 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 3.28-3.35 (m, 1H), 3.57-3.71 (m, 2H), 3.76-3.85 (m, 2H), 5.27 (dd, J = 25.8, 16.8 Hz, 2H), 5.55 (dd, J=16.4, 13.5Hz, 2H), 6.36 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.68 (d, J=1.2Hz, 1H), 6.70 (d, J=4.1Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.2, 2.0Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.4Hz, 1H), 10.56-11.15 (brs, 1H).
MS (+) : 480 [M+H]+.
MS (-) : 478 [M-H]-.
【０６２７】
実施例２−１０３  ２−１０４
｛５−［（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エチル｝フェノキシ）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸
【０６２８】
【化１８１】
2015231988.tif 000233
エチル  ［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタートを使用する代わりに実施例２−９１（１）で得られた｛５−［（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝フェノキシ）メチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝酢酸エチルを使用する以外は、実質的に実施例２−７８（１）〜（３）と同様の反応を実施して、表題化合物のうちの一方のジアステレオマー（Ａ）（９４ｍｇ、１８％（３工程））を無色固体として得た。また、表題化合物のうちのもう一方のジアステレオマー（Ｂ）（７６ｍｇ、１４％（３工程））を無色固体として得た。
ジアステレオマー（Ａ）
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm 0.58-0.77 (m, 2H), 0.93-1.09 (m, 2H), 1.26 (s, 1H), 1.49 (s, 1H), 1.81-2.15 (m, 5H), 3.22-3.34 (m, 1H), 3.57-3.76 (m, 2H), 3.78-3.91 (m, 1H), 5.28 (dd, J=31.9, 16.8Hz, 2H), 5.64 (s, 2H), 6.36 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J=9.0Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H).
MS (+) : 500 [M+H]+.
MS (-) : 498 [M-H]-.
ジアステレオマー（Ｂ）
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ ppm 0.57-0.75 (m, 2H), 0.92-1.04 (m, 2H), 1.21-1.36 (m, 1H), 1.38-1.54 (m, 1H), 1.82-2.13 (m, 4H), 3.24-3.41 (m, 1H), 3.55-3.72 (m, 2H), 3.74-3.95 (m, 2H), 5.21-5.44 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 6.35 (d, J=7.0Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.6Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.07 (d, J=7.4Hz, 1H).
MS (+) : 500 [M+H]+.
MS (-) : 498 [M-H]-.
【０６２９】
実施例２−１０５  ２−１０６
［５−（｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
【０６３０】
【化１８２】
2015231988.tif 000234
（１）６−｛（Ｚ）−１−ブロモ−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジンを使用する代わりに参考例１−２８で得られた６−（１−ブロモ−２−シクロペンチルエテニル）−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン（３３３ｍｇ）を使用し、メチル  （５−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタートを使用する代わりに参考例２−３で得られたエチル  （５−｛［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタートを使用し、メタノールを使用する代わりにエタノールを使用する以外は、実質的に実施例２−６４（１）（２）と同様の反応を実施して、エチル  ［５−（｛４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタート（３４２ｍｇ、６６％（２工程））を黄色固体として得た。
（２）エチル  ［５−（２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝エチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタートを使用する代わりにエチル  ［５−（｛４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］−２−メチルフェノキシ｝メチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］アセタートを使用する以外は実質的に実施例２−７８（１）〜（３）と同様の反応を実施して、表題化合物のうちの一方のエナンチオマー（Ａ）（５９ｍｇ、１９％（３工程））を無色固体として得た。また、表題化合物のうちのもう一方のエナンチオマー（Ｂ）（６０ｍｇ、２０％（３工程））を無色固体として得た。
エナンチオマー（Ａ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.54 - 0.74 (m, 2H), 0.85 - 1.15 (m, 4H), 1.35 - 1.78 (m, 7H), 1.80 - 1.93 (m, 2H), 1.98 - 2.10 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 3.67 (t, J=8.0Hz, 1H), 5.15 - 5.36 (m, 2H), 5.45 - 5.60 (m, 2H), 6.38 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.60 - 6.73 (m, 2H), 6.80 - 6.90 (m, 1H), 7.06 (d, J=7.4Hz, 1H).
MS (+) : 478 [M+H]+.
MS (-) : 476 [M-H]-.
エナンチオマー（Ｂ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.55 - 0.70 (m, 2H), 0.85 - 1.15 (m, 4H), 1.35 - 1.79 (m, 7H), 1.80 - 1.90 (m, 2H), 1.97 - 2.10 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 3.68 (t, J=7.8Hz, 1H), 5.22 (d, J=16.8Hz, 1H), 5.30 (d, J=16.8Hz, 1H), 5.52 (d, J=13.5Hz, 1H), 5.57 (d, J=13.9Hz, 1H), 6.38 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.60 - 6.72 (m, 2H), 6.80 - 6.90 (m, 1H), 7.06 (d, J=7.4Hz, 1H).
MS (+) : 478 [M+H]+.
MS (-) : 476 [M-H]-.
【０６３１】
実施例２−１０７  ２−１０８
［５−（｛２−クロロ−４−［２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］フェノキシ｝メチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸
【０６３２】
【化１８３】
2015231988.tif 000235
（１）実施例２−９３（１）で得られた［５−（｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェノキシ｝メチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸エチル（２４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．２ｍＬ）−エタノール（１．６ｍＬ）混合溶液に、室温で、５％パラジウム−活性炭素（ＮＥＳ−５ＤＲ、１２０ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で２時間撹拌した。５％パラジウム−活性炭素をセライト（登録商標）でろ別し、エタノールで洗浄後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→酢酸エチル）で精製後、分取ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＩＡ（Ｉ．Ｄ．２０ｍｍ  ｘ  Ｌｅｎｇｔｈ２５０ｍｍ、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、４０℃、１５ｍＬ／ｍｉｎ、ヘキサン：エタノール＝７０：３０→０：１００）で分離し、第一の画分を濃縮することで、［５−（｛２−クロロ−４−［２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］フェノキシ｝メチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸エチルのうちの一方のエナンチオマー（Ａ）（７２ｍｇ、３０％）を無色油状物質として得た。また第二の画分を濃縮することで、［５−（｛２−クロロ−４−［２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］フェノキシ｝メチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸エチルのうちのもう一方のエナンチオマー（Ｂ）（６７ｍｇ、２８％）を無色油状物質として得た。
（２）メチル  ｛５−［２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝フェニル）エチル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタートを使用する代わりに［５−（｛２−クロロ−４−［２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］フェノキシ｝メチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸エチルのうちの一方のエナンチオマー（Ａ）（７２ｍｇ）を使用する以外は、実質的に実施例２−６４（４）と同様の反応を実施して、表題化合物のうちの一方のエナンチオマー（Ａ）（５９ｍｇ、８７％）を無色固体として得た。また、［５−（｛２−クロロ−４−［２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］フェノキシ｝メチル）−２Ｈ−テトラゾール−２−イル］酢酸エチルのうちのもう一方のエナンチオマー（Ｂ）（６７ｍｇ）を使用し、同様の反応を行うことで、表題化合物のうちのもう一方のエナンチオマー（Ｂ）（６７ｍｇ、８８％）を無色固体として得た。
エナンチオマー（Ａ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.55 - 0.75 (m, 2H), 0.85 - 1.18 (m, 4H), 1.33 - 1.95 (m, 9H), 1.98 - 2.15 (m, 1H), 3.69 (t, J=7.6Hz, 1H), 5.15 - 5.38 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 6.39 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.59 - 6.72 (m, 1H), 6.85 - 6.97 (m, 2H), 7.07 (d, J=7.4Hz, 1H).
MS (+) : 498 [M+H]+.
MS (-) : 496 [M-H]-.
エナンチオマー（Ｂ）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.55 - 0.75 (m, 2H), 0.80 - 1.15 (m, 4H), 1.30 - 1.95 (m, 9H), 1.96 - 2.13 (m, 1H), 3.69 (t, J=7.8Hz, 1H), 5.21 (d, J=16.8Hz, 1H), 5.31 (d, J=16.8Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 6.39 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.80 - 7.00 (m, 2H), 7.07 (d, J=7.4Hz, 1H).
MS (+) : 498 [M+H]+.
MS (-) : 496 [M-H]-.
【０６３３】
実施例２−１０９
｛４−［（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェノキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝酢酸
【０６３４】
【化１８４】
2015231988.tif 000236
（１）３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパンニトリルを使用する代わりに（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸を使用する以外は、実質的に実施例１−１（１）と同様の反応を実施して、（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オン（６２４ｍｇ、５７％）を褐色アモルファス状物質として得た。
（２）（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オン（２７０ｍｇ）のアセトン（３ｍＬ）溶液に、室温下、炭酸カリウム（２９１ｍｇ）及び１−ブロモ−２−プロピン（０．１１ｍＬ）を加えた後、同温で２日間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−［３−クロロ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル］−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オン（２２３ｍｇ、７５％）を淡黄色油状物質として得た。
（３）（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−［３−クロロ−４−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）フェニル］−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オン（２２２ｍｇ）のトルエン（４ｍＬ）溶液に、室温下、２−アジド酢酸エチル（０．０５５ｍＬ）及び塩化銅（Ｉ）（５ｍｇ）を加えた後、同温で９時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、エチル  ｛４−［（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェノキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセタート（１３５ｍｇ、４７％）を無色固体として得た。
（４）（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−｛３−クロロ−４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］フェニル｝−２−（５−エチル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する代わりにエチル  ｛４−［（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェノキシ）メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル｝アセタート（１３５ｍｇ）を使用する以外は、実質的に実施例１−７（３）、２−６４（４）と同様の反応を順次実施して、表題化合物（８０ｍｇ、６５％（２工程））を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.55-0.70 (m, 2H), 0.80-1.00 (m, 2H), 1.90-2.15 (m, 2H), 2.15-2.50 (m, 3H), 4.05-4.30 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.88 (d, J=7.1Hz, 1H), 6.25 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.13 (dd, J=2.1, 8.6Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.1Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.3Hz, 1H), 8.13 (s, 1H).
MS (+) : 510 [M+H]+.
MS (-) : 508 [M-H]-.
【０６３５】
実施例２−１１０
｛３−［（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝ベンジル）スルファニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル｝酢酸
【０６３６】
【化１８５】
2015231988.tif 000237
メチル  （５−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタートを使用する代わりに参考例２−２３で得られたエチル  （３−｛［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］スルファニル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセタートを使用し、メタノールを使用する代わりにエタノールを使用する以外は、実質的に実施例２−６４（１）〜（４）と同様の反応を実施して、表題化合物（１８ｍｇ、９％（４工程））を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.57 (m, 2H), 0.82 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 3.44 (dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 3.61 (ddd, J=8.1, 8.1, 8.1Hz, 1H), 3.69 (dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 3.79 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 5.04 (m, 2H), 5.42 (d, J=6.9Hz, 1H), 6.41 (d, J=9.9Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.05 (dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 7.23 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 11.35 - 11.90 (brs, 1H), 12.80 - 13.40 (brs, 1H).
MS (+) : 513 [M+H]+.
MS (-) : 511 [M-H]-.
【０６３７】
実施例２−１１１
［３−（｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］ベンジル｝スルファニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］酢酸
【０６３８】
【化１８６】
2015231988.tif 000238
６−｛（Ｚ）−１−ブロモ−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジンを使用する代わりに参考例１−２８で得られた６−（１−ブロモ−２−シクロペンチルエテニル）−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジンを使用し、メチル  （５−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタートを使用する代わりに参考例２−２３で得られたエチル  （３−｛［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］スルファニル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセタートを使用し、メタノールを使用する代わりにエタノールを使用する以外は、実質的に実施例２−６４（１）〜（４）と同様の反応を実施して、表題化合物（２４ｍｇ、１０％（４工程））を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.56 (m, 2H), 0.81 (m, 2H), 1.44 (m, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.96 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 5.40 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.42 (d, J=10.2Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.03 (dd, J=7.8, 1.5Hz, 1H), 7.20 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 11.20 - 11.60 (brs, 1H), 12.00 - 13.35 (brs, 1H).
MS (+) : 511 [M+H]+.
MS (-) : 509 [M-H]-.
【０６３９】
実施例２−１１２
［３−（｛２−クロロ−４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）プロパ−１−エン−１−イル］ベンジル｝スルファニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］酢酸
【０６４０】
【化１８７】
2015231988.tif 000239
６−｛（Ｚ）−１−ブロモ−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジンを使用する代わりに参考例１−２９で得られた３−［（２Ｚ）−３−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−３−ヨードプロパ−２−エン−１−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンを使用し、メチル  （５−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタートを使用する代わりに参考例２−２３で得られたエチル  （３−｛［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］スルファニル｝−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アセタートを使用し、メタノールを使用する代わりにエタノールを使用する以外は、実質的に実施例２−６４（１）（２）、２−７０（２）と同様の反応を順次実施して、表題化合物（１０６ｍｇ、２９％（３工程））を淡緑色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.58 (m, 2H), 0.83 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 3.51 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.74 (d, J=6.6Hz, 2H), 4.22 (t, J=8.0Hz, 2H), 4.46 (m, 4H), 5.38 - 5.54 (brs, 1H), 6.42 (t, J=6.6Hz, 1H), 6.85 (d, J=6.9Hz, 1H), 7.10 (dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H), 7.30 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 11.38 - 11.62 (brs, 1H).
MS (+) : 542 [M+H]+.
MS (-) : 540 [M-H]-.
【０６４１】
実施例３−１
４−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）ブタン酸
【０６４２】
【化１８８】
2015231988.tif 000240
（１）窒素ガス雰囲気下、（５Ｒ）−５−［（Ｚ）−２−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オン（２５０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）‐水（２ｍＬ）溶液に、参考例２−４７で得られた４−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸エチル（５２３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６８ｍｇ）、トリ（２−フリル）ホスフィン（１０４ｍｇ）、さらに炭酸セシウム（４８２ｍｇ）を室温下加えた後、７５℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：２０→２０：８０）にて精製し、４−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）ブタン酸エチルを含む黄色油状物質（４２７ｍｇ）を得た。
（２）４−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）ブタン酸エチル（４２７ｍｇ）の１，４−ジオキサン（６ｍＬ）溶液に４８％臭化水素酸（４ｍＬ）を加えて外温７５℃で１時間撹拌した。反応液を氷冷しているところに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを１２以上とし、これを酢酸エチルで洗浄した。水層を氷冷しているところに３Ｍ塩酸を加えてｐＨを２以下とし、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥してろ別後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣にクロロホルム‐メタノール（９：１）を僅かに加え、酢酸エチルを加えて粉末化し、表題化合物（１５４ｍｇ）を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.61-0.66 (m, 2H), 0.94-0.99 (m, 2H), 1.97-2.12 (m, 4H), 2.23-2.39 (m, 3H), 2.42 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.79-2.87 (m, 2H), 4.21-4.27 (m, 1H), 5.95 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J=8.26 Hz, 1H), 6.63 (br.s, 1H), 6.90 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.4 Hz, 1H).
MS (+) : 441 [M+H]+.
MS (-) : 439 [M-H]-.
【０６４３】
（５Ｒ）−５−［（Ｚ）−２−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用するか、あるいは代わりにそれぞれ対応するビニルブロミドを使用し、また参考例２−４７で得られたボロン酸エステルを使用するか、あるいは代わりに対応するボロン酸を使用する以外は実質的に実施例３−１と同様の反応を実施して、実施例３−２〜３−３７の化合物群を合成した。
【０６４４】
実施例３−２
（４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）酢酸
表題化合物を薄茶色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.58 (td, J=5.47, 3.51 Hz, 2H), 0.80-0.87 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 1H), 1.92-2.01 (m, 1H), 2.02-2.13 (m, 2H), 2.16-2.24 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.87 (dt, J=9.3, 6.6 Hz, 1H), 5.45 (brs, 1H), 6.39 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 11.42 (brs, 1H).
MS (+) : 379 [M+H]+.
【０６４５】
実施例３−３
（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）酢酸
表題化合物を薄茶色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.51 - 0.66 (m, 2 H) 0.76 - 0.94 (m, 2 H) 1.79 - 2.25 (m, 5 H) 3.76 (s, 2 H) 3.81 - 3.95 (m, 1 H) 5.41 - 5.55 (m, 1 H) 6.44 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.08 - 7.20 (m, 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 1 H) 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H).
MS (+) : 413 [M+H]+.
【０６４６】
実施例３−４
２−（４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.55-0.60 (m, 2H), 0.79-0.86 (m, 2H), 1.50 (s, 6H), 1.79-1.89 (m, 1H), 1.94-2.01 (m, 1H), 2.03-2.14 (m, 2H), 2.16-2.23 (m, 1H), 3.83-3.91 (m, 1H), 5.44 (br. s, 1H), 6.37 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 11.38 (br s, 1H).
MS (+) : 407 [M+H]+.
【０６４７】
実施例３−５
２−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）−２−メチルプロパン酸
表題化合物を薄茶色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.57 - 0.73 (m, 2 H) 0.85 - 1.02 (m, 2 H) 1.64 (s, 6 H) 1.91 - 2.13 (m, 2 H) 2.20 - 2.48 (m, 3 H) 4.09 - 4.26 (m, 1 H) 5.87 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 6.30 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.15 - 7.36 (m, 2 H) 7.59 (d, J=8.1 Hz, 1 H).
MS (+) : 441 [M+H]+.
【０６４８】
実施例３−６
（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）（ジフルオロ）酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.56 - 0.71 (m, 2 H) 0.83 - 1.03 (m, 2 H) 1.90 - 2.12 (m, 2 H) 2.17 - 2.47 (m, 3 H) 4.07 - 4.21 (m, 1 H) 5.82 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.35 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1 H) 7.44 (s, 1 H) 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1 H).
MS (+) : 449 [M+H]+.
【０６４９】
実施例３−７
３−｛４−［（Ｅ）−１−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エテニル］フェニル｝プロパン酸
表題化合物を薄茶色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 - 1.60 (m, 4H), 2.10 - 2.33 (m, 1H), 2.52 - 2.67 (m, 2H), 2.79 - 2.93 (m, 2H), 3.05 - 3.23 (m, 2H), 3.70 - 3.87 (m, 2H), 5.40 - 5.59 (m, 1H), 6.30 - 6.48 (m, 1H), 7.00 - 7.16 (m, 2H), 7.21 - 7.37 (m, 2H), 7.49 - 7.67 (m, 1H), 11.64 - 12.54 (brs, 2H).
MS (+) : 388 [M+H]+.
MS (-) : 386 [M-H]-.
【０６５０】
実施例３−８
３−（４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）プロパン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.56-0.71 (m, 2H), 0.92-1.05 (m, 2H), 1.93-2.46 (m, 5H), 2.62-2.87 (m, 2H), 2.91-3.12 (m, 2H), 3.97-4.10 (m, 1H), 5.86 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.07-6.19 (m, 2H), 6.88 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.27-7.33 (m, 1H).
MS (+) : 393 [M+H]+.
MS (-) : 391 [M-H]-.
【０６５１】
実施例３−９
３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）プロパン酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.67 (m, 2H), 0.78-0.93 (m, 2H), 1.74-2.30 (m, 5H), 2.59 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.91-3.02 (m, 2H), 3.77-3.91 (m, 1H), 5.47 (d, J=5.9 Hz, 1H), 6.43 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.07-7.19 (m, 1H), 7.30 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H).
MS (+) : 427 [M+H]+.
MS (-) : 425 [M-H]-.
【０６５２】
実施例３−１０
３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）プロパン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.91 - 2.09 (m, 1 H) 2.18 - 2.49 (m, 3 H) 2.66 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 3.09 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 4.11 - 4.24 (m, 1 H) 5.88 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.35 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 7.08 - 7.19 (m, 1 H) 7.30 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
MS (+) : 421 [M+H]+.
【０６５３】
実施例３−１１
３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−［６−オキソ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル］−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）プロパン酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.82-2.31 (m, 4H), 2.56-2.66 (m, 2H), 2.86-3.03 (m, 2H), 3.85-3.97 (m, 1H), 5.62 (brs, 1H), 6.49 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.11-7.23 (m, 1H), 7.35 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.19 (s, 2H), 11.70 (brs, 1H).
MS (+) : 453 [M+H]+.
【０６５４】
実施例３−１２
３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］−１−［６−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）プロパン酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.66 - 2.34 (m, 4H), 2.54 - 2.69 (m, 2H), 2.85 - 3.15 (m, 2H), 3.77 - 4.20 (m, 1H), 5.49 - 5.97 (m, 1H), 6.34 - 6.70 (m, 1H), 7.03 - 7.23 (m, 1H), 7.28 - 7.59 (m, 2H), 7.71 - 8.02 (m, 2H), 12.03 - 12.55 (m, 1H).
MS (+) : 455 [M+H]+.
【０６５５】
実施例３−１３
３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパン酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.47 - 0.62 (m, 2H), 0.72 - 0.94 (m, 2H), 1.33 - 1.54 (m, 4H), 1.59 - 1.73 (m, 4H), 1.86 - 2.07 (m, 1H), 2.18 - 2.40 (m, 1H), 2.54 - 2.67 (m, 2H), 2.86 - 3.05 (m, 2H), 5.27 - 5.53 (m, 1H), 6.35 - 6.50 (m, 1H), 6.75 - 6.87 (m, 1H), 7.00 - 7.09 (m, 1H), 7.12 - 7.23 (m, 1H), 7.27 - 7.51 (m, 1H).
MS (+) : 412 [M+H]+.
【０６５６】
実施例３−１４
３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝プロパン酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.63 - 0.73 (m, 2 H) 0.97 - 1.07 (m, 2 H) 1.86 - 2.03 (m, 1 H) 2.02 - 2.20 (m, 3 H) 2.76 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 2.89 (dd, J=17.4, 7.3 Hz, 1 H) 3.04 - 3.19 (m, 2 H) 3.60 - 3.67 (m, 1 H) 3.75 - 4.03 (m, 3 H) 6.11 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=10.1 Hz, 1 H) 7.01 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.33 (d, J=7.9 Hz, 1 H).
MS (+) : 414 [M+H]+.
【０６５７】
実施例３−１５
３−（４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝−２−メチルフェニル）プロパン酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52 - 0.68 (m, 2 H) 0.73 - 0.91 (m, 2 H) 1.81 - 2.23 (m, 5 H) 2.28 (s, 3 H) 2.51 - 2.58 (m, 2 H) 2.73 - 2.90 (m, 2 H) 3.79 - 3.95 (m, 1 H) 5.39 - 5.50 (m, 1 H) 6.36 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 6.91 - 7.04 (m, 2 H) 7.19 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.77 (s, 1 H).
MS (+) : 407 [M+H]+.
【０６５８】
実施例３−１６
３−（４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝−２−フルオロフェニル）プロパン酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 - 0.64 (m, 2 H) 0.73 - 0.89 (m, 2 H) 1.75 - 2.29 (m, 5 H) 2.52 - 2.63 (m, 2 H) 2.79 - 2.95 (m, 2 H) 3.83 - 3.91 (m, 1 H) 5.39 - 5.58 (m, 1 H) 6.42 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 6.92 - 7.11 (m, 2 H) 7.30 - 7.43 (m, 1 H) 7.79 (s, 1 H).
MS (+) : 411 [M+H]+.
【０６５９】
実施例３−１７
３−（４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝−２−メトキシフェニル）プロパン酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.48 - 0.64 (m, 2 H) 0.71 - 0.95 (m, 2 H) 1.72 - 2.31 (m, 5 H) 2.51 - 2.56 (m, 2 H) 2.70 - 2.87 (m, 2 H) 3.77 (s, 4 H) 5.44 - 5.58 (m, 1 H) 6.40 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 6.61 - 6.78 (m, 2 H) 6.84 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=7.5 Hz, 1 H) 7.80 (s, 1 H).
MS (+) : 423 [M+H]+.
【０６６０】
実施例３−１８
３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エテニル］フェニル｝プロパン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 - 1.57 (m, 4H) 2.02 - 2.28 (m, 1H), 2.56 - 2.66 (m, 2H), 2.90 - 3.01 (m, 2H), 3.08 - 3.27 (m, 2H), 3.71 - 3.87 (m, 2H), 5.40 - 5.65 (m, 1H), 6.37 - 6.57 (m, 1H), 7.04 - 7.15 (m, 1H), 7.20 - 7.27 (m, 1H), 7.37 - 7.46 (m, 1H), 7.54 - 7.68 (m, 1H).
MS (+) : 422 [M+H]+.
【０６６１】
実施例３−１９
３−（４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝−２−メチルフェニル）プロパン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.57-0.70 (m, 2H), 0.91-1.02 (m, 2H), 1.78-1.92 (m, 1H), 1.97-2.15 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.53-2.65 (m, 2H), 2.81-3.02 (m, 3H), 3.49-3.60 (m, 1H), 3.67-3.85 (m, 2H), 3.87-4.00 (m, 1H), 6.05 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.16 (d, J=10.1 Hz, 1H), 6.86-6.97 (m, 3H), 7.13-7.21 (m, 1H).
MS (+) : 394 [M+H]+.
MS (-) : 392 [M-H]-.
【０６６２】
実施例３−２０
３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）−３−メチルブタン酸
表題化合物を薄茶色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.55 - 0.70 (m, 2 H) 0.84 - 1.02 (m, 2 H) 1.60 (s, 6 H) 1.91 - 2.12 (m, 2 H) 2.18 - 2.45 (m, 3 H) 3.08 (s, 2 H) 4.09 - 4.25 (m, 1 H) 5.86 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 6.30 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=6.8 Hz, 1 H) 7.08 - 7.16 (m, 1 H) 7.19 - 7.28 (m, 1 H) 7.57 (d, J=8.2 Hz, 1 H)
MS (+) : 455 [M+H]+.
【０６６３】
実施例３−２１
３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52 - 0.65 (m, 2 H) 0.79 - 0.93 (m, 2 H) 1.14 (s, 6 H) 1.76 - 2.29 (m, 5 H) 3.04 (s, 2 H) 3.80 - 3.92 (m, 1 H) 5.39 - 5.58 (m, 1 H) 6.44 (d, J=9.6 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 7.04 - 7.19 (m, 1 H) 7.28 - 7.37 (m, 2 H) 7.81 (s, 1 H).
MS (+) : 477 [M+Na]+.
MS (-) : 453 [M-H]-.
【０６６４】
実施例３−２２
４−（４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝−２−メチルフェニル）ブタン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.08-0.88 (m, 8H), 1.76-2.42 (m, 10H), 2.72-2.81 (m, 2H), 3.75-3.88 (m, 1H), 5.46 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.59 (d, J=9.8Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.11 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.25 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 408 [M+H]+.
MS (-) : 406 [M-H]-.
【０６６５】
実施例３−２３
４−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝ブタン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.59-0.64 (m, 2H), 0.91-0.96 (m, 2H), 1.32-1.79 (m, 8H), 1.94-2.00 (m, 2H), 2.02-2.09 (m, 1H), 2.44 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.48-2.57 (m, 1H), 2.81 (t, J=7.4 Hz, 2H), 6.13 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.8 Hz, 1H), 10.68 (brs, 1H).
MS (+) : 426 [M+H]+.
MS (-) : 424 [M-H]-.
【０６６６】
実施例３−２４
４−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）−２，２−ジメチルブタン酸
表題化合物を薄茶色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 - 0.65 (m, 2 H) 0.74 - 0.91 (m, 2 H) 1.19 (s, 6 H) 1.68 - 2.24 (m, 7 H) 2.60 - 2.75 (m, 2 H) 3.78 - 3.91 (m, 1 H) 5.38 - 5.52 (m, 1 H) 6.38 - 6.48 (m, 1 H) 6.79 - 6.89 (m, 1 H) 7.08 - 7.18 (m, 1 H) 7.25 - 7.31 (m, 1 H) 7.33 - 7.41 (m, 1 H) 7.81 (s, 1 H).
MS (+) : 491 [M+Na]+.
MS (-) : 467 [M-H]-.
【０６６７】
実施例３−２５
５−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）ペンタン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.62-0.68 (m, 2H), 0.94-1.01 (m, 2H), 1.23-1.79 (m, 6H), 2.00-2.03 (m, 1H), 2.07-2.12 (m, 1H), 2.29-2.44 (m, 3H), 2.75-2.84 (m, 2H), 4.24-4.30 (m, 1H), 6.08-6.12 (m, 2H), 6.16 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.13 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.8 Hz, 1H).
MS (+) : 455 [M+H]+.
MS (-) : 453 [M-H]-.
【０６６８】
実施例３−２６
６−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）ヘキサン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.62-0.69 (m, 2H), 0.94-1.00 (m, 2H), 1.15-1.35 (m, 2H), 1.46-1.58 (m, 2H), 1.70-1.81 (m, 2H), 2.00-2.50 (m, 7H), 2.77-2.91 (m, 2H), 4.34-4.39 (m, 1H), 6.11 (brs, 1H), 6.16 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.38 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H).
MS (+) : 469 [M+H]+.
MS (-) : 467 [M-H]-.
【０６６９】
実施例３−２７
（４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェノキシ）酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.73 (m, 2H), 0.95-1.07 (m, 2H), 1.84-2.47 (m, 5H), 3.71-3.86 (m, 1H), 4.57-4.84 (m, 2H), 5.60-5.69 (m, 1H), 5.85-5.99 (m, 2H), 6.89-7.00 (m, 4H).
MS (+) : 395 [M+H]+.
MS (-) : 393 [M-H]-.
【０６７０】
実施例３−２８
（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェノキシ）酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.57-0.70 (m, 2H), 0.93-1.04 (m, 2H), 1.78-2.46 (m, 5H), 4.06-4.22 (m, 1H), 4.67-4.87 (m, 2H), 5.98 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.11 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.89-6.98 (m, 2H), 7.28 (d, J=2.3 Hz, 1H).
MS (+) : 429 [M+H]+.
MS (-) : 427 [M-H]-.
【０６７１】
実施例３−２９
｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェノキシ｝酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.47 - 0.63 (m, 2H), 0.74 - 0.92 (m, 2H), 1.31 - 1.53 (m, 4H), 1.56 - 1.75 (m, 4H), 1.86 - 2.06 (m, 1H), 2.21 - 2.41 (m, 1H), 4.75 - 4.91 (m, 2H), 5.33 - 5.51 (m, 1H), 6.28 - 6.49 (m, 1H), 6.75 - 6.87 (m, 1H), 6.96 - 7.09 (m, 2H), 7.13 - 7.22 (m, 1H).
MS (+) : 414 [M+H]+.
【０６７２】
実施例３−３０
（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝−６−メチルフェノキシ）酢酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
LC-MS 保持時間  0.689 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN(0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 443 [M+H]+.
MS (-) : 441 [M-H]-.
【０６７３】
実施例３−３１
（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェノキシ）酢酸
表題化合物を薄茶色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.93 - 2.09 (m, 1 H) 2.18 - 2.48 (m, 3 H) 4.16 - 4.28 (m, 1 H) 4.83 (s, 2 H) 5.92 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 6.32 (d, J=9.4 Hz, 1 H) 7.01 - 7.17 (m, 2 H) 7.30 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.63 (d, J=7.7 Hz, 1 H).
MS (+) : 423 [M+H]+.
【０６７４】
実施例３−３２
４−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェノキシ）ブタン酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.59-0.67 (m, 2H), 0.92-1.02 (m, 2H), 1.93-2.65 (m, 9H), 4.06-4.23 (m, 3H), 5.91 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.21 (d, J=9.3 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.90 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.93-7.02 (m, 2H), 7.15 (d, J=1.8 Hz, 1H).
MS (+) : 457 [M+H]+.
【０６７５】
実施例３−３３
４−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェノキシ｝ブタン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.59-0.69 (m, 2H), 0.92-1.02 (m, 2H), 1.39-1.56 (m, 4H), 1.66-1.77 (m, 4H), 2.05-2.20 (m, 3H), 2.44-2.64 (m, 3H), 4.01-4.19 (m, 2H), 6.05 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.96-7.05 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 1H), 12.01 (brs, 1H).
MS (+) : 442 [M+H]+.
【０６７６】
実施例３−３４
ｃｉｓ−３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝フェノキシ）シクロブタンカルボン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.61 (m, 2H), 0.77-0.86 (m, 2H), 1.70-1.84 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 2H), 2.61-2.80 (m, 4H), 3.44 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.57-3.66 (m, 1H), 3.70 (t, J=7.8 Hz, 1H), 3.76-3.83 (m, 1H), 4.69-4.80 (m, 1H), 5.38-5.54 (m, 1H), 6.38 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.98-7.09 (m, 2H), 7.17-7.20 (m, 1H), 11.42 (brs, 1H).
MS (+) : 456 [M+H]+.
MS (-) : 454 [M-H]-.
【０６７７】
実施例３−３５
ｔｒａｎｓ−３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝フェノキシ）シクロブタンカルボン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.62-0.70 (m, 2H), 0.95-1.04 (m, 2H), 1.85-1.98 (m, 1H), 2.06-2.13 (m, 2H), 2.54-2.62 (m, 2H), 2.76-2.83 (m, 2H), 2.89-2.96 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.58-3.66 (m, 1H), 3.73-3.83 (m, 1H), 3.86-3.91 (m, 1H), 3.94-3.98 (m, 1H), 4.91-4.98 (m, 1H), 6.08 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J=2.0 Hz, 1H), 12.30 (brs, 1H).
MS (+) : 456 [M+H]+.
MS (-) : 454 [M-H]-.
【０６７８】
実施例３−３６
ｔｒａｎｓ−４−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.66 (m, 2H), 0.93-1.00 (m, 2H), 1.44-1.80 (m, 12H), 2.06-2.25 (m, 5H), 2.41-2.56 (m, 2H), 4.25-4.32 (m, 1H), 6.09 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.94-7.17 (m, 4H), 12.54 (brs, 1H).
MS (+) : 482 [M+H]+.
MS (-) : 480 [M-H]-.
【０６７９】
実施例３−３７
ｔｒａｎｓ−４−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝フェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.61 (m, 2H), 0.77-0.86 (m, 2H), 1.43-1.57 (m, 4H), 1.71-1.84 (m, 1H), 1.89-2.02 (m, 4H), 2.03-2.13 (m, 2H), 2.20-2.35 (m, 1H), 2.63-2.74 (m, 1H), 3.38-3.83 (m, 4H), 4.37-4.47 (m, 1H), 5.39-5.56 (m, 1H), 6.37 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.78-7.30 (m, 4H), 11.38 (brs, 1H).
MS (+) : 484 [M+H]+.
【０６８０】
以下に、実施例３−２〜３−３７の構造を示す。
【０６８１】
【表８−１】
2015231988.tif 000241
【０６８２】
【表８−２】
2015231988.tif 000242
【０６８３】
【表８−３】
2015231988.tif 000243
【０６８４】
実施例３−３８
３−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）プロパン
【０６８５】
【化１８９】
2015231988.tif 000244
（１）窒素ガス雰囲気下、（５Ｒ）−５−［（Ｚ）−２−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オン（３００ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）−水（１ｍＬ）溶液に参考例２−３８で得られた３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン酸メチル（５７８ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８０．０ｍｇ）、トリ（２−フリル）ホスフィン（１２５ｍｇ）、さらに炭酸セシウム（５８０ｍｇ）を室温下加えた後、８０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈してセライト（登録商標）ろ過し、ろ液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０→０：１００）にて精製し、３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）プロパン酸メチルを主生成物として含む茶色油状物質（５９２ｍｇ）を得た。
（２）３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）プロパン酸メチル（４６６ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−活性炭素（７００ｍｇ）、臭化亜鉛（３５０ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で３９時間撹拌した。反応液をメタノールで希釈してセライト（登録商標）ろ過後、ろ液を減圧下溶媒留去し、残渣（６７７ｍｇ）を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝９０：１０→５０：５０）で精製し、３−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）プロパン酸メチル（３８８ｍｇ）を得た。
（３）３−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）プロパン酸メチル（３８８ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、ヨウ化カリウム（４２３ｍｇ）、クロロトリメチルシラン（２２１μＬ）を加えて、６５℃で１時間撹拌した。室温に戻した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥してろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣（２５１ｍｇ）を順相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ，ヘキサン：エタノール＝２０：８０，１２ｍＬ／ｍｉｎ，４０℃，２１０ｎｍ）  にて精製し、保持時間が早い方の３−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）プロパン酸メチル（１２６ｍｇ）を無色アモルファス状物質として、保持時間が遅い方の３−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）プロパン酸メチル（７５ｍｇ）を無色アモルファスとして得た。
（４）保持時間が早い方の３−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）プロパン酸メチル（１２６ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）‐テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、水（１ｍＬ）、水酸化リチウム１水和物（３６ｍｇ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を水で希釈し、クロロホルム‐メタノール（９：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥してろ別後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣にクロロホルム‐ジエチルエーテルを加えて粉末化させ、ヘキサンを加えてしばらく撹拌した。析出した固体をろ取し、減圧乾燥後表題化合物（１０２ｍｇ）を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.38 - 0.49 (m, 2 H) 0.58 - 0.68 (m, 2 H) 1.35 - 1.49 (m, 1 H) 1.70 - 1.79 (m, 1 H) 1.80 - 2.08 (m, 5 H) 2.37 - 2.40 (m, 2 H) 2.69 - 2.78 (m, 2 H) 3.08 - 3.13 (m, 1 H) 3.69 - 3.79 (m, 1 H) 5.87 - 6.02 (m, 1 H) 6.74 - 6.81 (m, 1 H) 7.09 - 7.22 (m, 2 H) 7.30 - 7.38 (m, 1 H) 7.64 (s, 1 H).
MS (+) : 429 [M+H]+.
MS (-) : 427 [M-H]-.
【０６８６】
実施例３−３９
３−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）プロパン酸
【０６８７】
【化１９０】
2015231988.tif 000245
（１）実施例３−３８（３）で得られた保持時間が遅い方の３−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）プロパン酸メチル（７５ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）‐テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、水（１ｍＬ）、水酸化リチウム１水和物（２２ｍｇ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を水で希釈し、クロロホルム‐メタノール（９：１）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣にクロロホルム‐ジエチルエーテルを加えて粉末化させ、ヘキサンを加えてしばらく撹拌した。析出した固体をろ取し、減圧乾燥後、表題化合物（６１ｍｇ）を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.44 - 0.62 (m, 2 H) 0.69 - 0.81 (m, 2 H) 1.53 - 1.74 (m, 1 H) 1.78 - 2.32 (m, 6 H) 2.54 (brs, 2 H) 2.78 - 2.98 (m, 2 H) 3.18 - 3.27 (m, 1 H) 3.83 - 3.99 (m, 1 H) 6.03 - 6.20 (m, 1 H) 6.90 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 7.15 - 7.38 (m, 2 H) 7.38 - 7.51 (m, 1 H) 7.64 - 7.79 (m, 1 H).
MS (+) : 429 [M+H]+.
MS (-) : 427 [M-H]-.
【０６８８】
実施例３−４０
３−（２−クロロ−４−｛１−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）プロパン酸
（１）（５Ｒ）−５−［（Ｚ）−２−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する代わりに（５Ｒ）−５−［（Ｚ）−２−ブロモ−２−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オン（ＷＯ２０１１０６８２１１パンフレット記載）を使用する以外は、実質的に実施例３−３８（１）（２）と同様の反応を実施して得られた３−（２−クロロ−４−｛１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）プロパン酸メチルを順相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ，ヘキサン：エタノール＝９０：１０，１２ｍＬ／ｍｉｎ，４０℃，２１０ｎｍ）  にて精製し、保持時間の早い方の３−（２−クロロ−４−｛１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）プロパン酸メチル（４１ｍｇ）を淡黄色アモルファス物質として、保持時間の遅い方の３−（２−クロロ−４−｛１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）プロパン酸メチル（５８ｍｇ）を淡黄色アモルファス物質として得た。
（２）（１）で得られた保持時間の早い方の３−（２−クロロ−４−｛１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）プロパン酸メチル（４１ｍｇ）の１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ）−水（０．３ｍＬ）溶液に、４８％臭素酸水溶液（０．６ｍＬ）を加えて８０℃で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、分取ＨＰＬＣ（ｃｏｌｕｍｎ  Ｗａｔｅｒｓ  ＳＵＮＦＩＲＥ  ＯＤＳ  ５ｕｍ  ３０ｘ５０ｍｍ，  移動相Ａ；Ｈ２Ｏ／０．１％  ＴＦＡ，  Ｂ；アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ，  ｇｒａｄｉｅｎｔ  ２０％Ｂ→９９％、１３．５分、流速４０ｍＬ）で精製し、３−（２−クロロ−４−｛１−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）プロパン酸メチル（２０ｍｇ）を無色アモルファス物質として得た。
（３）３−（２−クロロ−４−｛１−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）プロパン酸メチルに対し、実施例３−３８（４）と同様の反応を行い、表題化合物（１５．８ｍｇ）を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.70 - 1.94 (m, 1 H) 2.13 - 2.40 (m, 5 H) 2.59 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 3.01 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 3.50 (t, J=6.3 Hz, 1 H) 3.93 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1 H) 7.25 - 7.45 (m, 2 H) 7.70 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
MS (+) : 423 [M+H]+.
【０６８９】
実施例３−４１
３−（２−クロロ−４−｛１−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）プロパン酸
実施例３−４０（１）で得られた保持時間の遅い方の３−（２−クロロ−４−｛１−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）プロパン酸メチル（５８ｍｇ）に対し、実施例３−４０（２）（３）と同様の反応を行うことで、表題化合物（１５ｍｇ）を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.66 - 1.83 (m, 1 H) 2.03 - 2.44 (m, 5 H) 2.59 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 3.00 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 3.52 (t, J=6.6 Hz, 1 H) 3.93 (t, J=7.8 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 7.15 - 7.27 (m, 1 H) 7.31 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=7.4 Hz, 1 H).
MS (+) : 423 [M+H]+.
【０６９０】
実施例３−４２
３−｛２−クロロ−４−［２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］フェニル｝プロパン酸
（１）（５Ｒ）−５−［（Ｚ）−２−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する代わりに参考例１−２で得られた６−［（Ｚ）−１−ブロモ−２−シクロペンチルエテニル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジンを使用する以外は、実質的に実施例３−３８（１）（２）（３）と同様の反応を実施して得られた３−｛２−クロロ−４−［２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］フェニル｝プロパン酸メチルを順相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ，ヘキサン：エタノール＝４０：６０，１２ｍＬ／ｍｉｎ，４０℃，２１０ｎｍ）にて精製し、保持時間の早い方の３−｛２−クロロ−４−［２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］フェニル｝プロパン酸メチル（５０ｍｇ）、及び保持時間の遅い方の３−｛２−クロロ−４−［２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］フェニル｝プロパン酸メチル（５０ｍｇ）をそれぞれ得た。
（２）（１）で得られた保持時間の早い方の３−｛２−クロロ−４−［２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］フェニル｝プロパン酸メチル（５０ｍｇ、）に対し、実施例３−３８（４）と同様の反応を行うことにより表題化合物（３３ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.54-0.64 (m, 2H), 0.84-0.90 (m, 2H), 1.47-1.53 (m, 2H), 1.58-1.71 (m, 3H), 1.78 (dd, J=11.1, 7.02 Hz, 2H), 1.85 (dt, J=6.3, 3.2 Hz, 1H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 2.72-2.82 (m, 2H), 3.01-3.14 (m, 2H), 3.71-3.84 (m, 2H), 6.24 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 12.55(brs, 1H).
MS (+) : 414 [M+H]+.
MS (-) : 412 [M-H]-.
【０６９１】
実施例３−４３
３−｛２−クロロ−４−［２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］フェニル｝プロパン酸
実施例３−４２（１）で得られた保持時間の遅い方の３−｛２−クロロ−４−［２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］フェニル｝プロパン酸メチル（５０ｍｇ）に対し、実施例３−３８（４）と同様の反応を行うことにより表題化合物（３０ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.54-0.64 (m, 2H), 0.84-0.90 (m, 2H), 1.47-1.53 (m, 2H), 1.58-1.71 (m, 3H), 1.78 (dd, J=11.1, 7.02 Hz, 2H), 1.85 (dt, J=6.3, 3.2 Hz, 1H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 2.72-2.82 (m, 2H), 3.01-3.14 (m, 2H), 3.71-3.84 (m, 2H), 6.24 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 12.55 (brs, 1H).
MS (+) : 414 [M+H]+.
MS (-) : 412 [M-H]-.
【０６９２】
実施例３−４４
４−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）ブタン酸
（１）３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン酸メチルを使用する代わりに参考例２−４７で得られた４−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸エチルを使用する以外は、実質的に実施例３−３８（１）（２）（３）と同様の反応を実施して得られた４−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）ブタン酸エチルを順相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ，ヘキサン：エタノール＝２０：８０，１２ｍＬ／ｍｉｎ，４０℃，２１０ｎｍ）にて精製し、保持時間が早い方の４−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）ブタン酸エチル（７５ｍｇ）を淡褐色アモルファス物質として、保持時間が遅い方の４−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）ブタン酸エチル（４８ｍｇ）を淡褐色アモルファス物質として得た。
（２）保持時間が早い方の４−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）ブタン酸エチル（７５ｍｇ）に対し、実施例３−３８（４）と同様の反応を行うことにより、表題化合物（５５ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.51-0.64 (m, 2H), 0.72-0.83 (m, 2H), 1.48-2.35 (m, 10H), 2.60-2.79 (m, 2H), 3.20-3.27 (m, 1H), 3.55-3.69 (m, 1H), 3.89 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.20-7.36 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 11.60 (brs, 1H).
MS (+) : 443 [M+H]+.
【０６９３】
実施例３−４５
４−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）ブタン酸
実施例３−４４（１）で得られた保持時間が遅い方の４−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）ブタン酸エチル（４８ｍ）に対し、実施例３−３８（４）と同様の反応を行うことにより表題化合物（３５ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.49 - 0.63 (m, 2 H) 0.70 - 0.83 (m, 2 H) 1.55 - 2.33 (m, 10 H) 2.59 - 2.71 (m, 2 H) 3.18-3.25 (m, 1 H) 3.83 - 3.98 (m, 1 H) 5.99 - 6.19 (m, 1 H) 6.78 - 6.97 (m, 1 H) 7.17 - 7.32 (m, 2 H) 7.36 - 7.49 (m, 1 H) 7.64 - 7.77 (m, 1 H).
MS (+) : 443 [M+H]+.
【０６９４】
実施例３−４６
４−｛２−クロロ−４−［２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］フェニル｝ブタン酸
（１）（５Ｒ）−５−［（Ｚ）−２−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する代わりに参考例１−２で得られた６−［（Ｚ）−１−ブロモ−２−シクロペンチルエテニル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジンを使用し、３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン酸メチルを使用する代わりに参考例２−４７で得られた４−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸エチルを使用する以外は、実質的に実施例３−３８（１）（２）（３）と同様の反応を実施して得られた４−｛２−クロロ−４−［２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］フェニル｝ブタン酸エチルを順相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ，ヘキサン：エタノール＝２０：８０，１２ｍＬ／ｍｉｎ，４０℃，２１０ｎｍ）にて精製し、保持時間が早い方の４−｛２−クロロ−４−［２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］フェニル｝ブタン酸エチル（５５ｍｇ）及び保持時間が遅い方の４−｛２−クロロ−４−［２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］フェニル｝ブタン酸エチル（５５ｍｇ）をそれぞれ得た。
（２）保持時間が早い方の４−｛２−クロロ−４−［２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］フェニル｝ブタン酸エチル（５５ｍｇ）に対し、実施例３−３８（４）と同様の反応を行うことにより、表題化合物（４７ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.58-0.65 (m, 2H), 0.89-0.94 (m, 2H), 1.08-1.18 (m, 2H), 1.43-1.67 (m, 5H), 1.68-1.82 (m, 2H), 1.91-2.04 (m, 4H), 2.06-2.14 (m, 1H), 2.38 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.69-2.84 (m, 2H), 3.73-3.80 (m, 1H), 6.29 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 1H), 12.11 (brs, 1H).
MS (+) : 428 [M+H]+.
MS (-) : 426 [M-H]-.
【０６９５】
実施例３−４７
４−｛２−クロロ−４−［２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］フェニル｝ブタン酸
実施例３−４６（１）で得られた保持時間が遅い方の４−｛２−クロロ−４−［２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］フェニル｝ブタン酸エチル（５５ｍｇ）に対し、実施例３−３８（４）と同様の反応を行うことにより表題化合物（４３ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.55-0.66 (m, 2H), 0.88-0.95 (m, 2H), 1.07-1.18 (m, 2H), 1.41-1.67 (m, 5H), 1.68-1.84 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 4H), 2.06-2.14 (m, 1H), 2.38 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.66-2.86 (m, 2H), 3.70-3.83 (m, 1H), 6.30 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.27-7.29 (m, 1H), 12.12 (brs, 1H).
MS (+) : 428 [M+H]+.
MS (-) : 426 [M-H]-.
【０６９６】
実施例３−４８
（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェノキシ）酢酸
（１）３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン酸メチルを使用する代わりに参考例２−５３で得られた［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸メチルを使用する以外は、実質的に実施例３−３８（１）（２）（３）と同様の反応を実施して得られた（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェノキシ）酢酸メチルを順相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ，ヘキサン：エタノール＝２０：８０，１２ｍＬ／ｍｉｎ，４０℃，２１０ｎｍ）にて精製し、保持時間が早い方の（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェノキシ）酢酸メチル（８３ｍｇ）及び保持時間が遅い方の（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェノキシ）酢酸メチル（５６ｍｇ）をそれぞれ得た。
（２）保持時間が早い方の（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェノキシ）酢酸メチル（８３ｍｇ）に対し、実施例３−３８（４）と同様の反応を行うことにより、表題化合物（８０ｍｇ）を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54-0.59 (m, 2H), 0.74-0.80 (m, 2H), 1.52-1.60 (m, 1H), 1.85-1.92 (m, 1H), 1.96-2.18 (m, 5H), 3.22-3.26 (m, 1H), 3.85 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 6.05 (br s, 1H), 6.90 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H).
MS (+) : 431 [M+H]+.
MS (-) : 429 [M-H]-.
【０６９７】
実施例３−４９
（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェノキシ）酢酸
実施例３−４８（１）で得られた保持時間が遅い方の（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェノキシ）酢酸メチル（５６ｍｇ）に対し、実施例３−３８（４）と同様の反応を行うことにより表題化合物（４３ｍｇ）を無色
アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 - 0.63 (m, 2 H) 0.71 - 0.81 (m, 2 H) 1.25 - 1.35 (m, 1 H) 1.50 - 1.73 (m, 1 H) 1.78 - 2.27 (m, 5 H) 3.17 - 3.25 (m, 1 H) 3.77 - 3.91 (m, 1 H) 4.77 (s, 2 H) 5.97 - 6.17 (m, 1 H) 6.85 - 7.02 (m, 2 H) 7.16 - 7.26 (m, 1 H) 7.36 - 7.50 (m, 1 H) 7.66 - 7.74 (m, 1 H).
MS (+) : 431 [M+H]+.
MS (-) : 429 [M-H]-.
【０６９８】
実施例３−５０
｛２−クロロ−４−［２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］フェノキシ｝酢酸
（１）（５Ｒ）−５−［（Ｚ）−２−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する代わりに参考例１−２で得られた６−［（Ｚ）−１−ブロモ−２−シクロペンチルエテニル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジンを使用し、３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン酸メチルを使用する代わりに参考例２−５３で得られた［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸メチルを使用する以外は、実質的に実施例３−３８（１）（２）（３）と同様の反応を実施して得られた（｛２−クロロ−４−［２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］フェノキシ｝酢酸メチルを順相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ，ヘキサン：エタノール＝９５：５，１０ｍＬ／ｍｉｎ，４０℃，２１０ｎｍ）にて精製し、保持時間が早い方の｛２−クロロ−４−［２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］フェノキシ｝酢酸メチル（３０ｍｇ）を無色アモルファス物質として、保持時間が遅い方の｛２−クロロ−４−［２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］フェノキシ｝酢酸メチル（３３ｍｇ）を無色アモルファス物質として得た。
（２）保持時間が早い方の｛２−クロロ−４−［２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］フェノキシ｝酢酸メチル（３０ｍｇ）に対し、実施例３−３８（４）と同様の反応を行うことにより、表題化合物（２３ｍｇ）を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.46 - 0.57 (m, 2 H) 0.65 - 0.76 (m, 2 H) 0.96 - 1.13 (m, 2 H) 1.29 - 1.41 (m, 2 H) 1.41 - 1.55 (m, 3 H) 1.55 - 1.66 (m, 2 H) 1.78 - 1.88 (m, 2 H) 1.93 - 2.02 (m, 1 H) 3.67 - 3.77 (m, 1 H) 4.64 (s, 2 H) 6.02 - 6.11 (m, 1 H) 6.79 - 6.93 (m, 2 H) 7.12 - 7.27 (m, 1 H) 7.32 - 7.45 (m, 1 H) 11.4 (brs, 1 H).
MS (+) : 416 [M+H]+.
MS (-) : 414 [M-H]-.
【０６９９】
実施例３−５１
｛２−クロロ−４−［２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］フェノキシ｝酢酸
実施例３−５０（１）で得られた保持時間が遅い方の２−クロロ−４−［２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］フェノキシ｝酢酸メチル（３３ｍｇ）に対し、実施例３−３８（４）と同様の反応を行うことにより表題化合物（２５ｍｇ）を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.45 - 0.59 (m, 2 H) 0.65 - 0.77 (m, 2 H) 0.99 - 1.13 (m, 2 H) 1.30 - 1.43 (m, 2 H) 1.43 - 1.55 (m, 3 H) 1.55 - 1.66 (m, 2 H) 1.77 - 1.89 (m, 2 H) 1.92 - 2.03 (m, 1 H) 3.68 - 3.78 (m, 1 H) 4.71 (s, 2 H) 6.01 - 6.12 (m, 1 H) 6.80 - 6.87 (m, 1 H) 6.87 - 6.95 (m, 1 H) 7.12 - 7.29 (m, 1 H) 7.34 - 7.45 (m, 1 H) 11.4 (brs, 1 H).
MS (+) : 416 [M+H]+.
MS (-) : 414 [M-H]-.
【０７００】
以下に、実施例３−４０〜３−５１の構造を示す。
【０７０１】
【表８−４】
2015231988.tif 000246
【０７０２】
実施例３−５２
｛４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］−２−フルオロフェノキシ｝酢酸
【０７０３】
【化１９１】
2015231988.tif 000247
（１）窒素ガス雰囲気下、参考例１−１７で得られた６−［（Ｚ）−１−ブロモ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン（３８７ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）‐水（２ｍＬ）溶液に参考例２−５５で得られた［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸（４０６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８５ｍｇ）、トリ（２−フリル）ホスフィン（１３０ｍｇ）、さらに炭酸セシウム（６００ｍｇ）を室温下加えた後、７５℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→２０：８０）にて精製し、｛４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］−２−フルオロフェノキシ｝酢酸メチル（６３ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
（２）｛４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］−２−フルオロフェノキシ｝酢酸メチル（６３ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、ヨウ化カリウム（１００ｍｇ）、クロロトリメチルシラン（５０μＬ）を加えて、６５℃で１時間撹拌した。室温に戻した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９０：１０）にて精製し、｛４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］−２−フルオロフェノキシ｝酢酸メチル（６３ｍｇ）を黄色油状物質として得た。さらに順相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ，ヘキサン：エタノール＝９０：１０，１２ｍＬ／ｍｉｎ，４０℃，２１０ｎｍ）にて精製し、保持時間が早い方の｛４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］−２−フルオロフェノキシ｝酢酸メチル（２０ｍｇ）を無色固体として、保持時間が遅い方の｛４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］−２−フルオロフェノキシ｝酢酸メチル（７５ｍｇ）を無色アモルファス状物質として得た。
（３）保持時間が早い方の｛４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］−２−フルオロフェノキシ｝酢酸メチル（２０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加えてｐＨ２以下とし、これをクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下溶媒留去し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅＴＭ  ＰｒｅｐＣ１８  ５０ｘ３０ｍｍ  ｃｏｌｕｍｎ，０．１％ＴＦＡ  ｉｎ  Ｈ２Ｏ  ／  ０．１％ＴＦＡ  ｉｎ  ＭｅＣＮ＝９０／１０  ｔｏ  １０／９０，５０  ｍＬ／ｍｉｎ．）にて精製し、表題化合物（１６ｍｇ）を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.49 - 0.58 (m, 2 H) 0.74 - 0.82 (m, 2 H) 1.67 - 1.78 (m, 1 H) 1.88 - 1.97 (m, 2 H) 2.60 - 2.69 (m, 1 H) 3.40 - 3.43 (m, 1 H) 3.53 - 3.61 (m, 1 H) 3.63 - 3.70 (m, 1 H) 3.73 - 3.80 (m, 1 H) 4.79 (s, 2 H) 5.33 - 5.51 (m, 1 H) 6.30 - 6.39 (m, 1 H) 6.74 - 6.83 (m, 1 H) 6.83 - 6.89 (m, 1 H) 6.96 - 7.03 (m, 1 H) 7.03 - 7.10 (m, 1 H).
MS (+) : 400 [M+H]+.
MS (-) : 398 [M-H]-.
【０７０４】
実施例３−５３
｛４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］−２−フルオロフェノキシ｝酢酸
【０７０５】
【化１９２】
2015231988.tif 000248
（１）実施例３−５２（２）で得られた保持時間が遅い方の（｛４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］−２−フルオロフェノキシ｝酢酸メチル（２４ｍｇ）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加えてｐＨ２以下とし、これをクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下溶媒留去し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅＴＭ  ＰｒｅｐＣ１８  ５０ｘ３０ｍｍ  ｃｏｌｕｍｎ，  ０．１％ＴＦＡ  ｉｎ  Ｈ２Ｏ  ／  ０．１％ＴＦＡ  ｉｎ  ＭｅＣＮ＝９０／１０  ｔｏ  １０／９０，５０ｍＬ／ｍｉｎ．）  にて精製し、表題化合物（１９ｍｇ）を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.49 - 0.58 (m, 2 H) 0.74 - 0.82 (m, 2 H) 1.67 - 1.78 (m, 1 H) 1.88 - 1.97 (m, 2 H) 2.60 - 2.69 (m, 1 H) 3.40 - 3.43 (m, 1 H) 3.53 - 3.61 (m, 1 H) 3.63 - 3.70 (m, 1 H) 3.73 - 3.80 (m, 1 H) 4.79 (s, 2 H) 5.33 - 5.51 (m, 1 H) 6.30 - 6.39 (m, 1 H) 6.74 - 6.83 (m, 1 H) 6.83 - 6.89 (m, 1 H) 6.96 - 7.03 (m, 1 H) 7.03 - 7.10 (m, 1 H).
MS (+) : 400 [M+H]+.
MS (-) : 398 [M-H]-.
【０７０６】
実施例３−５４
３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝プロパン酸
（１）［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸メチルを使用する代わりに参考例２−３８で得られた３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン酸メチルを使用する以外は、実質的に実施例３−５２（１）（２）と同様の反応を実施して得られた３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝プロパン酸メチルを順相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ，  ヘキサン：エタノール＝８０：２０，１２ｍＬ／ｍｉｎ，４０℃，２１０ｎｍ）にて精製し、保持時間が早い方の３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝プロパン酸メチル（１１ｍｇ）を無色アモルファス物質として、保持時間が遅い方の３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝プロパン酸メチル（８ｍｇ）を無色アモルファス物質として得た。
（２）保持時間が早い方の３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝プロパン酸メチル（１１ｍｇ）に対し、実施例３−５２（３）と同様の反応を行うことにより表題化合物（１１ｍｇ）を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.55 - 0.67 (m, 2 H) 0.77 - 0.98 (m, 2 H) 1.80 - 1.95 (m, 1 H) 1.95 - 2.15 (m, 2 H) 2.67 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 2.76 - 2.93 (m, 1 H) 2.93 - 3.14 (m, 2 H) 3.51 - 3.61 (m, 1 H) 3.67 - 3.86 (m, 2 H) 3.94 (td, J=8.2, 4.5 Hz, 1 H) 5.80 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 6.30 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1 H).
MS (+) : 414 [M+H]+.
【０７０７】
実施例３−５５
３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝プロパン酸
（１）実施例３−５４（１）で得られた保持時間が遅い方の３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝プロパン酸メチル（８ｍｇ）に対し、実施例３−５２（３）と同様の反応を行うことにより表題化合物（３ｍｇ）を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.55 - 0.67 (m, 2 H) 0.77 - 0.98 (m, 2 H) 1.80 - 1.95 (m, 1 H) 1.95 - 2.15 (m, 2 H) 2.67 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 2.76 - 2.93 (m, 1 H) 2.93 - 3.14 (m, 2 H) 3.51 - 3.61 (m, 1 H) 3.67 - 3.86 (m, 2 H) 3.94 (td, J=8.2, 4.5 Hz, 1 H) 5.80 (d, J=7.3 Hz, 1 H) 6.30 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=7.7, 1.8 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1 H).
MS (+) : 414 [M+H]+.
【０７０８】
実施例３−５６
３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝プロパン酸
（１）６−［（Ｚ）−１−ブロモ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジンを使用する代わりに参考例１−１８で得られた６−［（Ｚ）−１−ブロモ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］−３−クロロ−２−メトキシピリジンを使用し、［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸メチルを使用する代わりに参考例２−３８で得られた３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン酸メチルを使用する以外は、実質的に実施例３−５２（１）（２）と同様の反応を実施して得られた３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝プロパン酸メチルを順相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ，  ヘキサン：エタノール＝８０：２０，１２ｍＬ／ｍｉｎ，４０℃，２１０ｎｍ）にて精製し、保持時間が早い方の３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝プロパン酸メチル（５２ｍｇ）を無色アモルファス物質として、保持時間が遅い方の３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝プロパン酸メチル（５２ｍｇ）を無色アモルファス物質として得た。
（２）保持時間が早い方の３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝プロパン酸メチル（５２ｍｇ）に対し、実施例３−５２（３）と同様の反応を行うことにより表題化合物（４５ｍｇ）を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 - 1.87 (m, 1 H) 1.89 - 2.04 (m, 1 H) 2.54 - 2.75 (m, 3 H) 2.86 - 3.00 (m, 2 H) 3.42 - 3.51 (m, 1 H) 3.56 - 3.74 (m, 2 H) 3.81 (td, J=8.1, 4.7 Hz, 1 H) 5.49 - 5.62 (m, 1 H) 6.47 (d, J=10.1 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
MS (-) : 406 [M-H]-.
【０７０９】
実施例３−５７
３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝プロパン酸
実施例３−５６（１）で得られた保持時間が遅い方の３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝プロパン酸メチル（５２ｍｇ）に対し、実施例３−５２（３）と同様の反応を行うことにより表題化合物（４５ｍｇ）を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 - 1.87 (m, 1 H) 1.89 - 2.04 (m, 1 H) 2.54 - 2.75 (m, 3 H) 2.86 - 3.00 (m, 2 H) 3.42 - 3.51 (m, 1 H) 3.56 - 3.74 (m, 2 H) 3.81 (td, J=8.1, 4.7 Hz, 1 H) 5.49 - 5.62 (m, 1 H) 6.47 (d, J=10.1 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1 H) 7.24 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
MS (-) : 406 [M-H]-.
【０７１０】
実施例３−５８
３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパン酸
（１）［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸メチルを使用する代わりに参考例２−４５で得られた３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２，２−ジメチルプロパン酸メチルを使用する以外は、実質的に実施例３−５２（１）（２）と同様の反応を実施して得られた３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパン酸メチルを順相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ，  ヘキサン：エタノール＝９０：１０，１２ｍＬ／ｍｉｎ，４０℃，２１０ｎｍ）にて精製し、保持時間が早い方の３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（１２２ｍｇ）を無色アモルファス物質として、保持時間が遅い方の３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（１３６ｍｇ）を無色アモルファス物質として得た。
（２）保持時間が早い方の３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（３１ｍｇ）に対し、実施例３−５２（３）と同様の反応を行うことにより表題化合物（２１ｍｇ）を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 - 0.64 (m, 2 H) 0.75 - 0.88 (m, 2 H) 1.13 (s, 6 H) 1.70 - 1.99 (m, 3 H) 2.54 - 2.72 (m, 1 H) 3.03 (s, 2 H) 3.40 - 3.49 (m, 1 H) 3.52 - 3.85 (m, 3 H) 5.35 - 5.46 (m, 1 H) 6.39 - 6.47 (m, 1 H) 6.79 - 6.89 (m, 1 H) 7.01 - 7.11 (m, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 1 H).
MS (+) : 464 [M+Na]+.
MS (-) : 440 [M-H]-.
【０７１１】
実施例３−５９
３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパン酸
（１）実施例３−５８（１）で得られた保持時間が遅い方の３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（４２ｍｇ）に対し、実施例３−５２（３）と同様の反応を行うことにより表題化合物（２６ｍｇ）を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 - 0.64 (m, 2 H) 0.75 - 0.88 (m, 2 H) 1.13 (s, 6 H) 1.70 - 1.99 (m, 3 H) 2.54 - 2.72 (m, 1 H) 3.03 (s, 2 H) 3.40 - 3.49 (m, 1 H) 3.52 - 3.85 (m, 3 H) 5.35 - 5.46 (m, 1 H) 6.39 - 6.47 (m, 1 H) 6.79 - 6.89 (m, 1 H) 7.01 - 7.11 (m, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 1 H) 7.29 - 7.38 (m, 1 H).
MS (+) : 464 [M+Na]+.
MS (-) : 440 [M-H]-.
【０７１２】
実施例３−６０
４−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝ブタン酸
（１）［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸メチルを使用する代わりに参考例２−４７で得られた４−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸エチルを使用する以外は、実質的に実施例３−５２（１）（２）と同様の反応を実施して得られた４−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝ブタン酸エチルを順相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ，  ヘキサン：エタノール＝８０：２０，１２ｍＬ／ｍｉｎ，４０℃，２１０ｎｍ）にて精製し、保持時間が早い方の４−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝ブタン酸エチル（７３ｍｇ）を淡黄色アモルファス物質として、保持時間が遅い方の４−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝ブタン酸エチル（６７ｍｇ）を淡黄色アモルファス物質として得た。
（２）保持時間が早い方の４−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝ブタン酸エチル（７３ｍｇ）に対し、実施例３−５２（３）と同様の反応を行うことにより表題化合物（５８ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.57 (dd, J=5.4, 2.0 Hz, 2 H) 0.73 - 0.91 (m, 2 H) 1.82 (m, J=7.1 Hz, 5 H) 2.22 - 2.34 (m, 2 H) 2.73 (m, J=1.9 Hz, 3 H) 3.40 - 3.48 (m, 1 H) 3.54 - 3.90 (m, 3 H) 5.32 - 5.51 (m, 1 H) 6.42 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 7.03 - 7.11 (m, 1 H) 7.18 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=7.9 Hz, 1 H).
MS (+) : 428 [M+H]+.
MS (-) : 426 [M-H]-.
【０７１３】
実施例３−６１
４−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝ブタン酸
実施例３−６０（１）で得られた保持時間が遅い方の４−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝ブタン酸エチル（６７ｍｇ）に対し、実施例３−５２（３）と同様の反応を行うことにより表題化合物（５４ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.57 (dd, J=5.4, 2.0 Hz, 2 H) 0.73 - 0.91 (m, 2 H) 1.82 (m, J=7.1 Hz, 5 H) 2.22 - 2.34 (m, 2 H) 2.73 (m, J=1.9 Hz, 3 H) 3.40 - 3.48 (m, 1 H) 3.54 - 3.90 (m, 3 H) 5.32 - 5.51 (m, 1 H) 6.42 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 7.03 - 7.11 (m, 1 H) 7.18 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=7.9 Hz, 1 H).
MS (+) : 428 [M+H]+.
MS (-) : 426 [M-H]-.
【０７１４】
実施例３−６２
４−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝ブタン酸
（１）６−［（Ｚ）−１−ブロモ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジンを使用する代わりに参考例１−１８で得られた６−［（Ｚ）−１−ブロモ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］−３−クロロ−２−メトキシピリジンを使用し、［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸メチルを使用する代わりに参考例２−４７で得られた４−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸エチルを使用する以外は、実質的に実施例３−５２（１）（２）と同様の反応を実施して得られた４−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝ブタン酸エチルを順相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ，  ヘキサン：エタノール＝９０：１０，１２ｍＬ／ｍｉｎ，４０℃，２１０ｎｍ）にて精製し、保持時間が早い方の４−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝ブタン酸エチル（４１ｍｇ）を淡褐色油状物質として、保持時間が遅い方の４−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝ブタン酸エチル（３５ｍｇ）を淡褐色油状物質として得た。
（２）保持時間が早い方の４−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝ブタン酸エチル（４１ｍｇ）に対し、実施例３−５２（３）と同様の操作を行うことにより表題化合物（２５ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.75-2.02 (m, 4H), 2.25-2.33 (m, 2H), 2.64-2.79 (m, 3H), 3.44-3.51 (m, 1H), 3.59-3.74 (m, 2H), 3.78-3.86 (m, 1H), 5.58 (brs, 1H), 6.48 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.11 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.23 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.8Hz, 1H), 12.07-12.14 (m, 1H).
MS (+) : 422 [M+H]+.
MS (-) : 420 [M-H]-.
【０７１５】
実施例３−６３
４−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝ブタン酸
実施例３−６２（１）で得られた保持時間が遅い方の４−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝ブタン酸エチル（３５ｍｇ）に対し、実施例３−５２（３）と同様の反応を行うことにより表題化合物（２３ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.75-2.02 (m, 4H), 2.25-2.33 (m, 2H), 2.64-2.79 (m, 3H), 3.44-3.51 (m, 1H), 3.59-3.74 (m, 2H), 3.78-3.86 (m, 1H), 5.58 (brs, 1H), 6.48 (d, J=9.6Hz, 1H), 7.11 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.23 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.60 (d, J=7.8Hz, 1H), 12.07-12.14 (m, 1H).
MS (+) : 422 [M+H]+.
MS (-) : 420 [M-H]-.
【０７１６】
実施例３−６４
｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェノキシ｝酢酸
（１）［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸メチルを使用する代わりに参考例２−５３で得られた［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸メチルを使用する以外は、実質的に実施例３−５２（１）（２）と同様の反応を実施して得られた｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェノキシ｝酢酸メチルを順相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ，  ヘキサン：エタノール＝８０：２０，１２ｍＬ／ｍｉｎ，４０℃，２１０ｎｍ）にて精製し、保持時間が早い方の｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェノキシ｝酢酸メチル（４９ｍｇ）を淡黄色油状物質として、保持時間が遅い方の｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェノキシ｝酢酸メチル（３６ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（２）保持時間が早い方の｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェノキシ｝酢酸メチル（４９ｍｇ）に対し、実施例３−５２（３）と同様の反応を行うことにより表題化合物（１６ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.47 - 0.66 (m, 2 H) 0.75 - 0.92 (m, 2 H) 1.77 (m, J=12.2, 7.8 Hz, 1 H) 1.87 - 2.04 (m, 2 H) 2.67 (s, 1 H) 3.44 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 3.55 - 3.75 (m, 2 H) 3.75 - 3.86 (m, 1 H) 4.83 (s, 2 H) 5.38 - 5.55 (m, 1 H) 6.38 (d, J=9.7 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 6.98 - 7.12 (m, 2 H) 7.20 (s, 1 H).
MS (+) : 416 [M+H]+.
【０７１７】
実施例３−６５
｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェノキシ｝酢酸
実施例３−６４（１）で得られた保持時間が遅い方の｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェノキシ｝酢酸メチル（３６ｍｇ）に対し、実施例３−５２（３）と同様の反応を行うことにより表題化合物（２２ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.47 - 0.66 (m, 2 H) 0.75 - 0.92 (m, 2 H) 1.77 (m, J=12.2, 7.8 Hz, 1 H) 1.87 - 2.04 (m, 2 H) 2.67 (s, 1 H) 3.44 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 3.55 - 3.75 (m, 2 H) 3.75 - 3.86 (m, 1 H) 4.83 (s, 2 H) 5.38 - 5.55 (m, 1 H) 6.38 (d, J=9.7 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 6.98 - 7.12 (m, 2 H) 7.20 (s, 1 H).
MS (+) : 416 [M+H]+.
【０７１８】
実施例３−６６
｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェノキシ｝酢酸
（１）６−［（Ｚ）−１−ブロモ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジンを使用する代わりに参考例１−１８で得られた６−［（Ｚ）−１−ブロモ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］−３−クロロ−２−メトキシピリジンを使用し、［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸メチルを使用する代わりに参考例２−５３で得られた［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］酢酸メチルを使用する以外は、実質的に実施例３−５２（１）（２）と同様の反応を実施して得られた｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェノキシ｝酢酸メチルを順相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ，  ヘキサン：エタノール＝８０：２０，１２ｍＬ／ｍｉｎ，４０℃，２１０ｎｍ）にて精製し、保持時間が早い方の｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェノキシ｝酢酸メチル（３６ｍｇ）を無色油状物として、保持時間が遅い方の｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェノキシ｝酢酸メチル（３６ｍｇ）を無色油状物として得た。
（２）保持時間が早い方の｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェノキシ｝酢酸メチル（３６ｍｇ）に対し、実施例３−５２（３）と同様の反応を行うことにより表題化合物（２４ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 - 1.86 (m, 1 H) 1.89 - 2.05 (m, 1 H) 2.63 - 2.78 (m, 1 H) 3.43 - 3.52 (m, 1 H) 3.57 - 3.75 (m, 2 H) 3.76 - 3.88 (m, 1 H) 4.84 (s, 2 H) 5.53 - 5.66 (m, 1 H) 6.43 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 6.98 - 7.17 (m, 2 H) 7.25 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
MS (+) : 410 [M+H]+.
【０７１９】
実施例３−６７
｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェノキシ｝酢酸
実施例３−６６（１）で得られた保持時間が遅い方の｛｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェノキシ｝酢酸メチル（３６ｍｇ）に対し、実施例３−５２（３）と同様の反応を行うことにより表題化合物（２４ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71 - 1.86 (m, 1 H) 1.89 - 2.05 (m, 1 H) 2.63 - 2.78 (m, 1 H) 3.43 - 3.52 (m, 1 H) 3.57 - 3.75 (m, 2 H) 3.76 - 3.88 (m, 1 H) 4.84 (s, 2 H) 5.53 - 5.66 (m, 1 H) 6.43 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 6.98 - 7.17 (m, 2 H) 7.25 (d, J=1.8 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
MS (+) : 410 [M+H]+.
【０７２０】
以下に、実施例３−５４〜３−６７の構造を示す。
【０７２１】
【表８−５】
2015231988.tif 000249
【０７２２】
実施例３−６８
３−｛２−クロロ−４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝プロパン酸
【０７２３】
【化１９３】
2015231988.tif 000250
（１）窒素ガス雰囲気下、参考例１−２０で得られた（２Ｚ）−３−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−３−ヨードプロパ−２−エン−１−オール（５００ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）−水（１．５ｍＬ）溶液に参考例２−３８で得られた３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン酸メチル（９８０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３７ｍｇ）、トリ（２−フリル）ホスフィン（２１０ｍｇ）、炭酸セシウム（９９０ｍｇ）を加えて、７５℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→２０：８０）にて精製し、３−｛２−クロロ−４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝プロパン酸メチルを主生成物として含む茶色油状物質（４７８ｍｇ）を得た。
（２）四臭化炭素（９００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、氷冷下トリフェニルホスフィン（６４５ｍｇ）を加えて、３０分撹拌した。ここに、３−｛２−クロロ−４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝プロパン酸メチルを主生成物として含む茶色油状物質（４７８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→５０：５０）で精製し、３−｛４−［（１Ｅ）−３−ブロモ−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）プロパ−１−エン−１−イル］−２−クロロフェニル｝プロパン酸メチル（５８８ｍｇ）を茶色油状物質として得た。
（３）ピロリドン（１０５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、氷冷下水素化ナトリウム（純度５５％、４４ｍｇ）を加え、室温に昇温して３０分撹拌した。これを再び氷冷し、３−｛４−［（１Ｅ）−３−ブロモ−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）プロパ−１−エン−１−イル］−２−クロロフェニル｝プロパン酸メチル（２９４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加え、室温に昇温して４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥してろ別後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→０：１００）で精製し、３−｛２−クロロ−４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝プロパン酸メチル（５２ｍｇ）を橙色油状物質として得た。
（４）３−｛２−クロロ−４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝プロパン酸メチル（５２ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液に４８％臭化水素酸（４ｍＬ）を加えて外温７０℃で２時間撹拌した。反応液を放冷後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥してろ別後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅＴＭ  ＰｒｅｐＣ１８  ５０ｘ３０ｍｍ  ｃｏｌｕｍｎ，  ０．１％ＴＦＡ  ｉｎ  Ｈ２Ｏ  ／  ０．１％ＴＦＡ  ｉｎ  ＭｅＣＮ＝９０／１０  ｔｏ  １０／９０，５０ｍＬ／ｍｉｎ．）にて精製後、ジエチルエーテルで粉末化させて表題化合物（１２ｍｇ）を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.49 - 0.58 (m, 2 H) 0.73 - 0.83 (m, 2 H) 1.81 - 1.89 (m, 2 H) 1.89 - 1.98 (m, 1 H) 2.09 - 2.20 (m, 2 H) 2.50 - 2.59 (m, 2 H) 2.87 - 2.98 (m, 2 H) 3.23 - 3.27 (m, 2 H) 3.69 - 3.76 (m, 2 H) 5.27 - 5.54 (m, 1 H) 6.28 - 6.39 (m, 1 H) 6.74 - 6.87 (m, 1 H) 7.01 - 7.11 (m, 1 H) 7.17 - 7.27 (m, 1 H) 7.32 - 7.44 (m, 1 H).
MS (+) : 463 [M+Na]+.
MS (-) : 439 [M-H]-.
【０７２４】
参考例１−２０で得られたビニルヨージドを使用し、参考例２−３８で得られたボロン酸エステルを使用するか、あるいは代わりに対応するボロン酸エステルを使用し、ピロリドンを使用するか、あるいは代わりに対応する環状アミド化合物、環状カルバメート又はスルファニル基で置換された環状化合物を使用する以外は実質的に実施例３−６８と同様の反応を実施して、実施例３−６９〜３−７２の化合物群を合成した。
【０７２５】
実施例３−６９
３−｛２−クロロ−４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝プロパン酸
表題化合物を黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.49 - 0.59 (m, 2 H) 0.75 - 0.83 (m, 2 H) 1.89 - 1.98 (m, 1 H) 2.51 - 2.58 (m, 2 H) 2.89 - 2.97 (m, 2 H) 3.44 - 3.51 (m, 2 H) 3.68 - 3.75 (m, 2 H) 4.16 - 4.23 (m, 2 H) 5.32 - 5.54 (m, 1 H) 6.35 - 6.45 (m, 1 H) 6.78 - 6.86 (m, 1 H) 7.04 - 7.12 (m, 1 H) 7.22 - 7.24 (m, 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 1 H).
MS (+) : 443 [M+H]+.
MS (-) : 441 [M-H]-.
【０７２６】
実施例３−７０
３−｛２−クロロ−４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルファニル）プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝プロパン酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52 - 0.63 (m, 2 H) 0.74 - 0.90 (m, 2 H) 1.91 - 2.02 (m, 1 H) 2.55 - 2.64 (m, 2 H) 2.90 - 3.02 (m, 2 H) 3.59 - 3.76 (m, 2 H) 5.44 - 5.62 (m, 1 H) 6.56 - 6.68 (m, 1 H) 6.81 - 6.92 (m, 1 H) 6.99 - 7.13 (m, 1 H) 7.13 - 7.27 (m, 1 H) 7.36 - 7.44 (m, 1 H) 8.55 (brs, 1 H) 14.09 (brs, 1 H).
MS (+) : 479 [M+Na]+.
MS (-) : 455 [M-H]-.
【０７２７】
実施例３−７１
４−｛２−クロロ−４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝ブタン酸
表題化合物を褐色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54-0.62 (m, 2H) 0.78-0.88 (m, 2H) 1.24 (brs, 2H) 1.79-1.93 (m, 4H) 1.93-2.07 (m, 1H) 2.18 (t, J=8.2 Hz, 2H) 2.28 (t, J=7.4 Hz, 2H) 2.69-2.80 (m, 2H) 3.77 (d, J=6.6 Hz, 2H) 5.39-5.55 (m, 1H) 6.37 (t, J=6.6 Hz, 1H) 6.85 (d, J=7.4 Hz, 1H) 7.10 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H) 7.24 (d, J=1.6 Hz, 1H) 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H).
MS (+) : 455 [M+H]+.
MS (-) : 453 [M-H]-.
【０７２８】
実施例３−７２
４−｛２−クロロ−４−［（１Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝ブタン酸
表題化合物を無色個体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.65 (m, 2H) 0.77-0.90 (m, 2H) 1.79-1.86 (m, 2H) 1.93-2.11 (m, 1H) 2.27 (t, J=7.0 Hz, 2H) 2.71-2.80 (m, 2H) 3.40-3.59 (m, 2H) 3.76 (d, J=6.6 Hz, 2H) 4.18-4.28 (m, 2H) 5.48 (brs, 1H) 6.43 (s, 1H) 6.85 (d, J=7.0 Hz, 1H) 7.10 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H) 7.24 (d, J=1.6 Hz, 1H) 7.38 (d, J=7.8 Hz, 1H).
MS (+) : 457 [M+H]+.
MS (-) : 455 [M-H]-.
【０７２９】
以下に、実施例３−６９〜３−７２の構造を示す。
【０７３０】
【表８−６】
2015231988.tif 000251
【０７３１】
実施例３−７３
３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）プロパン酸
【０７３２】
【化１９４】
2015231988.tif 000252
（１）窒素ガス雰囲気下、（５Ｒ）−５−［（Ｚ）−２−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オン（５００ｍｇ、ＷＯ２０１１０６８２１１パンフレット記載）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）−水（１ｍＬ）溶液に参考例２−３８で得られた３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン酸メチル（８６６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３５ｍｇ）、トリ（２−フリル）ホスフィン（２０６ｍｇ）、さらに炭酸セシウム（９６６ｍｇ）を室温下加えた後、７５℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５）にて精製し、３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）プロパン酸メチル（３４０ｍｇ）を黒色油状物質として得た。
（２）３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）プロパン酸メチル（０．１７ｇ）のテトラヒドロフラン（３．４ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（純度５５％、４５ｍｇ）を加え、１５分撹拌後、ヨウ化メチル（９３μＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。０℃で１Ｍ塩酸に反応溶液を滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→４０：６０）で精製し、メチル３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）プロパン酸（７５ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（３）メチル３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）プロパン酸（７５ｍｇ）のアセトニトリル（２．３ｍＬ）溶液に、ヨウ化カリウム（８０ｍｇ）、クロロトリメチルシラン（６１μＬ）を加えて、６５℃で１５分間撹拌した。室温に戻した後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→０：１００）で精製し、メチル３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）プロパン酸（５０ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（４）  メチル３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）プロパン酸（５０ｍｇ）にテトラヒドロフラン（０．４４ｍＬ）、メタノール（０．４４ｍＬ）を加え、０℃で２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．６２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。１Ｍ塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ別後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９０：１０）で精製し、表題化合物（２５ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.49-0.61 (m, 2H), 0.77-0.87 (m, 2H), 1.76-2.32 (m, 5H), 2.55-2.63 (m, 5H), 2.92-3.01 (m, 2H), 3.75-3.87 (m, 1H), 5.44 (d, J=7.0Hz, 1H), 6.42 (d, J=9.8Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.12 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.25 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 441 [M+H]+.
MS (-) : 439 [M-H]-.
【０７３３】
（５Ｒ）−５−［（Ｚ）−２−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用し、参考例２−３８で得られたボロン酸エステルを使用するか、あるいは代わりに対応するボロン酸エステルを使用し、ヨウ化メチルを使用するか、あるいは代わりに対応するアルキルハライドを使用する以外は実質的に実施例３−７３と同様の反応を実施して、実施例３−７４〜３−７７の化合物群を合成した。
【０７３４】
実施例３−７４
３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−１−エチル−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）プロパン酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.55-0.61 (m, 2H), 0.72-0.87 (m, 5H), 1.76-2.36 (m, 5H), 2.58 (t, J=7.7Hz, 2H), 2.76-3.08 (m, 4H), 3.83-3.94 (m, 1H), 5.46 (brs, 1H), 6.45 (d, J=9.8Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.12 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 455 [M+H]+.
MS (-) : 453 [M-H]-.
【０７３５】
実施例３−７５
４−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−１−エチル−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）ブタン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54-0.62 (m, 2H), 0.76 (t, J=7.0Hz, 3H), 0.80-0.87 (m, 2H), 1.74-2.40 (m, 10H), 2.70-2.94 (m, 3H), 3.85-3.96 (m, 1H), 5.47 (d, J=7.0Hz, 1H), 6.45 (d, J=9.8Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.0Hz, 1H), 7.12 (dd, J=7.9, 1.7Hz, 1H), 7.25 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.9Hz, 1H).
MS (+) : 469 [M+H]+.
MS (-) : 467 [M-H]-.
【０７３６】
実施例３−７６
４−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）ブタン酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.62 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 2H), 1.78-2.33 (m, 9H), 2.58 (s, 3H), 2.70-2.79 (m, 2H), 3.77-3.88 (m, 1H), 5.46 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.42 (d, J=9.6Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.11 (dd, J=7.9, 1.8Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.9Hz, 1H).
MS (+) : 455 [M+H]+.
MS (-) : 453 [M-H]-.
【０７３７】
実施例３−７７
４−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）ブタン酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54-0.61 (m, 2H), 0.80-0.88 (m, 2H), 1.79-2.43 (m, 9H), 2.69-2.78 (m, 2H), 3.69-3.79 (m, 1H), 3.98-4.08 (m, 1H), 4.14-4.30 (m, 1H), 5.45 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.35 (d, J=9.6Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.10 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.25 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 523 [M+H]+.
MS (-) : 521 [M-H]-.
【０７３８】
以下に、実施例３−７４〜３−７７の構造を示す。
【０７３９】
【表８−７】
2015231988.tif 000253
【０７４０】
実施例３−７８
４−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）ブタン酸
【０７４１】
【化１９５】
2015231988.tif 000254
（１）実施例３−１（１）で合成したエチル４−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）ブタン酸（０．１０ｇ）のトルエン（２．０ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．１５ｇ）、シクロプロピルボロン酸（７１ｍｇ）、酢酸銅（II）（７５ｍｇ）を加えた後、ナトリウムヘキサメチルジシラジドのトルエン溶液（０．６Ｍ、０．６９ｍＬ）を加え、８０℃で２日間撹拌した。反応溶液を１Ｍ塩酸に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０）で精製し、エチル４−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）ブタン酸（４０ｍｇ）を淡褐色油状物質として得た。
（２）  エチル４−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）ブタン酸（５０ｍｇ）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液に、ヨウ化カリウム（７９ｍｇ）、クロロトリメチルシラン（６０μＬ）を加えて、６５℃で１５分間撹拌した。室温に戻した後、水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→８０：２０）で精製し、４−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）ブタン酸エチル（４５ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（３）  ４−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−１−シクロプロピル−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）ブタン酸エチル（５０ｍｇ）にテトラヒドロフラン（０．４４ｍＬ）、メタノール（０．４４ｍＬ）を加え、０℃で２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．６２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去した後、１Ｍ塩酸を加えて析出した固体をろ取し、表題化合物（１９ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.08-0.88 (m, 8H), 1.76-2.42 (m, 10H), 2.72-2.81 (m, 2H), 3.75-3.88 (m, 1H), 5.46 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.59 (d, J=9.8Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.11 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.25 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 481 [M+H]+.
MS (-) : 479 [M-H]-.
【０７４２】
実施例３−７９
｛４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］−２−フルオロフェノキシ｝酢酸
【０７４３】
【化１９６】
2015231988.tif 000255
（１）窒素ガス雰囲気下、参考例１−２で得られた６−［（Ｚ）−１−ブロモ−２−シクロペンチルエテニル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン（７８ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）−水（１．５ｍＬ）溶液に２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１１５ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２ｍｇ）、トリ（２−フリル）ホスフィン（３４ｍｇ）、さらに炭酸セシウム（１５７ｍｇ）を室温下加えた後、７５℃で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→２０：８０）にて精製し、４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］−２−フルオロフェノールを含む黄色油状物質（４２ｍｇ）を得た。
（２）４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］−２−フルオロフェノールを含む黄色油状物質（４２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３００ｍｇ）、ブロモ酢酸メチル（１３８μＬ）を加えて、室温で２０時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥してろ別後、減圧下溶媒留去し、｛４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］−２−フルオロフェノキシ｝酢酸メチルを主生成物として含む油状物質（８０ｍｇ）を得た。
（３）｛４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］−２−フルオロフェノキシ｝酢酸メチルを主生成物として含む油状物質（８０ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に、ヨウ化カリウム（１２０ｍｇ）、クロロトリメチルシラン（６３μＬ）を加えて、７０℃で１時間撹拌した。室温に戻した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥してろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９０：１０）にて精製し、｛４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］−２−フルオロフェノキシ｝酢酸メチルを含む茶色油状物質（２５ｍｇ）を得た。
（４）｛４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］−２−フルオロフェノキシ｝酢酸メチルを含む茶色油状物質（２５ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えて室温で３０分撹拌した。反応液に３Ｍの塩酸を加えてｐＨ２以下とし、これをクロロホルム：メタノール（９：１）混合液で抽出した。有機層を減圧下溶媒留去し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅＴＭ  ＰｒｅｐＣ１８  ５０ｘ３０ｍｍ  ｃｏｌｕｍｎ，  ０．１％ＴＦＡ  ｉｎ  Ｈ２Ｏ  ／  ０．１％ＴＦＡ  ｉｎ  ＭｅＣＮ＝９０／１０  ｔｏ  １０／９０，５０ｍＬ／ｍｉｎ．）  にて精製し、表題化合物（６ｍｇ）を薄茶色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.54 - 0.66 (m, 2 H) 0.84 - 0.99 (m, 2 H) 1.38 - 1.63 (m, 4 H) 1.64 - 1.87 (m, 4 H) 1.90 - 2.06 (m, 1 H) 2.40 - 2.59 (m, 1 H) 4.78 (s, 2 H) 5.82 - 5.91 (m, 1 H) 6.19 - 6.30 (m, 1 H) 6.84 - 7.14 (m, 4 H).
MS (+) : 398 [M+H]+.
MS (-) : 396 [M-H]-.
参考例１−２で得られたビニルブロミドを使用する代わりに（５Ｒ）−５−［（Ｚ）−２−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用し、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを使用する代わりに参考例２−５３（１）で得られた２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを使用し、対応するハロアルキルカルボン酸を使用する以外は実質的に実施例３−７９と同様の反応を実施して、実施例３−８０〜３−８１の化合物群を合成した。
【０７４４】
実施例３−８０
５−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェノキシ）ペンタン酸
表題化合物を褐色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.58 - 0.69 (m, 2 H) 0.91 - 0.99 (m, 2 H) 1.56 - 1.85 (m, 6 H) 2.21 - 2.42 (m, 5 H) 4.22 - 4.41 (m, 3 H) 5.92 - 6.03 (m, 1 H) 6.12 - 6.19 (m, 1 H) 6.27 - 6.34 (m, 1 H) 6.89 - 7.02 (m, 3 H) 7.13 - 7.21 (m, 1 H).
MS (+) : 471 [M+H]+.
MS (-) : 469 [M-H]-.
【０７４５】
実施例３−８１
７−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェノキシ）ヘプタン酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.63-0.68 (m, 2H), 0.94-1.00 (m, 2H), 1.25-1.34 (m, 3H), 1.50-1.64 (m, 6H), 1.80-1.92 (m, 2H), 2.01-2.15 (m, 2H), 2.25 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.33-2.47 (m, 4H), 4.17-4.25 (m, 2H), 4.28-4.34 (m, 1H), 6.08-6.15 (m, 2H), 6.19 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.94-6.98 (m, 3H), 7.18 (d, J=1.6 Hz, 1H).
MS (+) : 499 [M+H]+.
MS (-) : 497 [M-H]-.
【０７４６】
以下に、実施例３−８０〜３−８１の構造を示す。
【０７４７】
【表８−８】
2015231988.tif 000256
【０７４８】
実施例３−８２
ｔｒａｎｓ−３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェノキシ｝シクロブタンカルボン酸
【０７４９】
【化１９７】
2015231988.tif 000257
（１）窒素ガス雰囲気下、実施例２−６２（１）で合成した２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェノール（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸エチル（１１５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２２ｍｇ）、アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液（２．２Ｍ、７０３μＬ）を加えた後、５０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→５０：５０）にて精製し、ｔｒａｎｓ−３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェノキシ｝シクロブタンカルボン酸エチル（７０ｍｇ）、ｃｉｓ−３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェノキシ｝シクロブタンカルボン酸エチル（５０ｍｇ）を得た。
（２）ｔｒａｎｓ−３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェノキシ｝シクロブタンカルボン酸エチル（７０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）溶液に、４８％臭化水素酸（１．５ｍＬ）を加えて、６５℃で１時間撹拌した。反応液を水に加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０）で精製し、表題化合物（８ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.43 - 0.61 (m, 2H), 0.71 - 0.95 (m, 2H),1.31 - 1.51 (m, 4H) 1.58 - 1.75 (m, 4H), 1.87 - 2.03 (m, 1H), 2.21 - 2.47 (m, 3H), 2.60 - 2.80 (m, 2H), 3.01 - 3.20 (m, 1H), 4.80 - 4.97 (m, 1H), 5.35 - 5.51 (m, 1H), 6.30 - 6.44 (m, 1H), 6.76 - 6.86 (m, 1H), 6.91 - 6.98 (m, 1H), 7.00 - 7.07 (m, 1H), 7.11 - 7.19 (m, 1H).
MS (+) : 454 [M+H]+.
【０７５０】
実施例３−８３
ｃｉｓ−３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェノキシ｝シクロブタンカルボン
【０７５１】
【化１９８】
2015231988.tif 000258
（１）  実施例３−８２（１）で得られたｃｉｓ−３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェノキシ｝シクロブタンカルボン酸エチル（５０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）溶液に、４８％臭化水素酸（１．５ｍＬ）を加えて、６５℃で１時間撹拌した。反応液を水に加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０）で精製し、表題化合物（１６ｍｇ）を無色油状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.45 - 0.63 (m, 2H), 0.72 - 0.94 (m, 2H), 1.29 - 1.53 (m, 4H), 1.58 - 1.75 (m, 4H), 1.86 - 2.03 (m, 1H), 2.11 - 2.41 (m, 3H), 2.63 - 2.87 (m, 3H), 4.59 - 4.87 (m, 1H), 5.31 - 5.51 (m, 1H), 6.29 - 6.47 (m, 1H), 6.73 - 6.89 (m, 1H), 7.02 (dd, J=11.04, 9.33 Hz, 2H), 7.10 - 7.23 (m, 1H).
MS (+) : 454 [M+H]+.
【０７５２】
実施例２−６２（１）で得られた２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェノールを使用し、３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸エチルを使用するか、あるいは代わりに対応するアルコールを使用する以外は実質的に実施例３−８２、３−８３と同様の反応を実施して、実施例３−８４〜３−８７の化合物群を合成した。
【０７５３】
実施例３−８４
ｔｒａｎｓ−３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェノキシ）シクロブタンカルボン酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.45 - 0.65 (m, 2H), 0.77 - 0.93 (m, 2H), 1.69 - 2.24 (m, 5H), 2.32 - 2.47 (m, 2H), 2.62 - 2.82 (m, 2H), 3.02 - 3.24 (m, 1H), 3.78 - 3.99 (m, 1H), 4.82 - 5.03 (m, 1H), 5.36 - 5.70 (m, 1H), 6.28 - 6.54 (m, 1H), 6.77 - 6.89 (m, 1H), 6.91 - 7.00 (m, 1H), 7.05 - 7.15 (m, 1H), 7.24 - 7.37 (m, 1H), 7.65 - 7.90 (m, 1H).
MS (+) : 469 [M+H]+.
【０７５４】
実施例３−８５
ｃｉｓ−３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェノキシ）シクロブタンカルボン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.47 - 0.68 (m, 2H), 0.77 - 0.92 (m, 2H), 1.69 - 2.36 (m, 7H), 2.63 - 2.87 (m, 3H), 3.77 - 4.04 (m, 1H), 4.66 - 4.91 (m, 1H), 5.41 - 5.61 (m, 1H), 6.31 - 6.47 (m, 1H), 6.80 - 6.90 (m, 1H), 6.97 - 7.05 (m, 1H), 7.07 - 7.15 (m, 1H), 7.26 - 7.33 (m, 1H), 7.73 - 7.86 (m, 1H).
MS (+) : 469 [M+H]+.
【０７５５】
実施例３−８６
ｔｒａｎｓ−４−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52 - 0.65 (m, 2H), 0.76 - 0.93 (m, 2H), 1.38 - 1.63 (m, 4H), 1.72 - 2.39 (m, 8H), 3.29 - 3.50 (m, 2H), 3.73 - 4.02 (m, 1H), 4.30 - 4.56 (m, 1H), 5.43 - 5.61 (m, 1H), 6.29 - 6.52 (m, 1H), 6.75 - 6.95 (m, 1H), 7.02 - 7.17 (m, 1H), 7.20 - 7.32 (m, 2H), 7.76 - 7.86 (m, 1H).
MS (+) : 497 [M+H]+.
【０７５６】
実施例３−８７
ｃｉｓ−４−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 - 0.63 (m, 2H), 0.77 - 0.90 (m, 2H), 1.61 - 2.43 (m, 12H), 3.28 - 3.47 (m, 2H), 3.82 - 3.99 (m, 1H), 4.63 - 4.78 (m, 1H), 5.46 - 5.61 (m, 1H), 6.30 - 6.42 (m, 1H), 6.78 - 6.90 (m, 1H), 7.04 - 7.14 (m, 1H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.33 (m, 1H), 7.75 - 7.86 (m, 1H).
MS (+) : 497 [M+H]+.
【０７５７】
以下に、実施例３−８４〜３−８７の構造を示す。
【０７５８】
【表８−９】
2015231988.tif 000259
【０７５９】
実施例３−８８
３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝−３−ヒドロキシプロパン酸
【０７６０】
【化１９９】
2015231988.tif 000260
（１）窒素ガス雰囲気下、参考例１−２で得られた６−［（Ｚ）−１−ブロモ−２−シクロペンチルエテニル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン（１５０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）−水（２ｍＬ）溶液に参考例２−４６で得られた３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３−オキソプロパン酸エチル（４９３ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４３ｍｇ）、トリ（２−フリル）ホスフィン（６６ｍｇ）、さらに炭酸セシウム（３０５ｍｇ）を室温下加えた後、７５℃で５時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈してセライト（登録商標）ろ過を行い、ろ液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→３０：７０）にて精製し、３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝−３−オキソプロパン酸エチルを主生成物として含む黄色油状物質（１４４ｍｇ）を得た。
（２）３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝−３−オキソプロパン酸エチルを主生成物として含む茶色油状物質（１４４ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に、ヨウ化カリウム（１８０ｍｇ）、クロロトリメチルシラン（１００μＬ）を加えて、７５℃で２．５時間撹拌した。室温に戻した後、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターに通してから減圧下溶媒を留去した。得られた残渣（１３０ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）懸濁液を氷冷下撹拌しているところに水素化ホウ素ナトリウム（１２ｍｇ）を加え、室温に戻して３０分撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターに通してから減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→０：１００）にて精製し３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝−３−ヒドロキシプロパン酸エチル（５７ｍｇ）を無色アモルファス状物質として得た。
（３）３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝−３−ヒドロキシプロパン酸エチル（５７ｍｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加えてｐＨ２以下とし、これをクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下溶媒留去し、得られた残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎＦｉｒｅＴＭ  ＰｒｅｐＣ１８  ５０ｘ３０ｍｍ  ｃｏｌｕｍｎ，  ０．１％ＴＦＡ  ｉｎ  Ｈ２Ｏ  ／  ０．１％ＴＦＡ  ｉｎ  ＭｅＣＮ＝９０／１０  ｔｏ  １０／９０，５０  ｍＬ／ｍｉｎ．）にて精製し、表題化合物（４９ｍｇ）を薄黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50 - 0.61 (m, 2 H) 0.75 - 0.91 (m, 2 H) 1.33 - 1.77 (m, 8 H) 1.87 - 2.05 (m, 1 H) 2.22 - 2.45 (m, 2 H) 2.55 - 2.68 (m, 1 H) 5.25 - 5.44 (m, 2 H) 6.44 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=7.1 Hz, 1 H) 7.10 - 7.18 (m, 2 H) 7.59 - 7.70 (m, 1 H).
MS (+) : 428 [M+H]+.
MS (-) : 426 [M-H]-.
【０７６１】
実施例３−８９
（３Ｒ）−３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝−３−ヒドロキシプロパン酸
【０７６２】
【化２００】
2015231988.tif 000261
（１）実施例３−８８（２）で得られた３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝−３−ヒドロキシプロパン酸エチルを順相ＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ，ヘキサン：エタノール＝９５：５，１５ｍＬ／ｍｉｎ，４０℃，２５４ｎｍ）にて精製し、保持時間が早い方の（３Ｒ）−３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝−３−ヒドロキシプロパン酸エチル（２８６ｍｇ）を無色固体として、保持時間が遅い方の（３Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝−３−ヒドロキシプロパン酸エチル（２８３ｍｇ）を無色個体として得た。
（２）（３Ｒ）−３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝−３−ヒドロキシプロパン酸エチル（２８６ｍｇ）にテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）、メタノール（３．０ｍＬ）を加え、氷冷下０．５Ｍ水酸化リチウム水溶液（３．５ｍＬ）を加え、水浴につけたまま２時間撹拌した。氷冷下、反応液に０．５Ｍ塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）にて精製した。得られた粗生成物にｎ−ヘプタン：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル＝４：１溶液を加え、析出した粉末をろ取し、表題化合物（２３３ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.61-0.68 (m, 2H), 0.92-1.00 (m, 2H), 1.17-1.89 (m, 9H), 2.01-2.14 (m, 1H), 2.42-2.61 (m, 2H), 2.79-2.92 (m, 1H), 5.08-5.14 (m, 1H), 6.13-6.23 (m, 1H), 6.32-6.36 (m, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 1H).
MS (+) : 428 [M+H]+.
MS (-) : 426 [M-H]-.
【０７６３】
実施例３−９０
（３Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝−３−ヒドロキシプロパン酸
【０７６４】
【化２０１】
2015231988.tif 000262
実施例３−８９（１）で得られた（３Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝−３−ヒドロキシプロパン酸エチル（２８３ｍｇ）にテトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）、メタノール（３．０ｍＬ）を加え、氷冷下０．５Ｍ水酸化リチウム水溶液（３．５ｍＬ）を加え、水浴につけたまま２時間撹拌した。氷冷下、反応液に０．５Ｍ塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９５：５）にて精製した。得られた粗生成物にｎ−ヘプタン：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル＝４：１溶液を加え、析出した粉末をろ取し、表題化合物（２５６ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.61-0.68 (m, 2H), 0.92-1.00 (m, 2H), 1.17-1.89 (m, 9H), 2.01-2.14 (m, 1H), 2.42-2.61 (m, 2H), 2.79-2.92 (m, 1H), 5.08-5.14 (m, 1H), 6.13-6.23 (m, 1H), 6.32-6.36 (m, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 1H).
MS (+) : 428 [M+H]+.
MS (-) : 426 [M-H]-.
【０７６５】
実施例３−９１
３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝−３−メトキシプロパン酸
【０７６６】
【化２０２】
2015231988.tif 000263
実施例３−８８（２）で合成した３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝−３−ヒドロキシプロパン酸エチル（１００ｍｇ）のトルエン（４ｍＬ）溶液に、酸化銀（Ｉ）（２０４ｍｇ）、ヨウ化メチル（５６μＬ）を加えた。１００℃で終夜撹拌した後、反応液をセライト（登録商標）ろ過し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解させ、クロロトリメチルシラン（１００μｌ）、ヨウ化カリウム（１２０ｍｇ）を加えて、５０℃で２時間撹拌し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）にて粗精製した。得られた粗精製物をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）−メタノール（１ｍＬ）−水（１ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム１水和物（１００ｍｇ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→８０：２０）にて精製し、表題化合物（３５ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.65 (m, 2H), 0.91-1.01 (m, 2H), 1.38-1.87 (m, 8H), 2.06-2.14 (m, 1H), 2.44-2.59 (m, 2H), 2.66 (dd, J=15.6, 2.8 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 5.11 (dd, J=9.9, 2.8 Hz, 1H), 5.99 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J=10.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.52 (d, J=7.8 Hz, 1H).
MS (+) : 442 [M+H]+.
MS (-) : 440 [M-H]-.
【０７６７】
実施例３−９２
３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝−３−エトキシプロパン酸
【０７６８】
【化２０３】
2015231988.tif 000264
実施例３−８８（２）で合成した３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝−３−ヒドロキシプロパン酸エチル（１００ｍｇ）のトルエン（４ｍＬ）溶液に、酸化銀（Ｉ）（２０４ｍｇ）、ヨウ化エチル（５６μＬ）を加えた。１００℃で終夜撹拌した後、反応液をセライト（登録商標）ろ過し減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解させ、クロロトリメチルシラン（１００μＬ）、ヨウ化カリウム（１２０ｍｇ）を加えて、５０℃で２時間撹拌し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）にて粗精製した。得られた粗精製体をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）−メタノール（１ｍＬ）−水（１ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム１水和物（１００ｍｇ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→８０：２０）にて精製し、表題化合物（２５ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.65 (m, 2H), 0.93-0.99 (m, 2H), 1.21-1.28 (m, 3H), 1.39-1.82 (m, 8H), 2.07-2.12 (m, 1H), 2.28-2.85 (m, 3H), 3.46-3.55 (m, 2H), 5.15-5.21 (m, 1H), 5.96 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.91 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.10-7.14 (m, J=7.8 Hz, 1H), 7.18-7.23 (m, J=1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.8 Hz, 1H).
MS (+) : 456 [M+H]+.
MS (-) : 454 [M-H]-.
【０７６９】
実施例３−９３
（３Ｒ，５Ｒ）−７−（４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸
【０７７０】
【化２０４】
2015231988.tif 000265
（１）（５Ｒ）−５−［（Ｚ）−２−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オン（１００ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、クロロトリメチルシラン（９６ｍｇ）、ヨウ化カリウム（１４８ｍｇ）を加えて、６５℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９０：１０）で精製し、（Ｒ，Ｚ）−６−［１−ブロモ−２−（５−オキソピロリジン−２−イル）エテニル］−３−シクロプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０６ｍｇ）を黄色固体として得た。
（２）（Ｒ，Ｚ）−６−［１−ブロモ−２−（５−オキソピロリジン−２−イル）エテニル］−３−シクロプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０６ｍｇ）の１，４−ジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）溶液に、参考例２−５２で得られた２−｛（４Ｒ，６Ｓ）−２，２−ジメチル−６−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スチリル］−１，３−ジオキサン−４−イル｝酢酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６０ｍｇ）、炭酸セシウム（１１７ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２７ｍｇ）、トリ（２−フリル）ホスフィン（４２ｍｇ）を加えて９０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９０：１０）で精製し、｛（４Ｒ，６Ｓ）−６−［２−（４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）エテニル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル｝酢酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１１８ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
（３）｛（４Ｒ，６Ｓ）−６−［２−（４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）エテニル］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル｝酢酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１１８ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、パラジウム−活性炭素（３８ｍｇ）を加えて水素置換し、室温で２時間撹拌した。反応液をセライト（登録商標）ろ過し、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣をキラルＨＰＬＣカラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ，  ヘキサン：エタノール＝７０：３０  ｖ／ｗ，  ４０℃，  １２ｍＬ／ｍｉｎ，  ２５４ｎｍ）で分取して、保持時間が早い方の（３Ｒ，５Ｒ）−７−（４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３４ｍｇ）を茶色油状物質として、保持時間が遅い方の（３Ｒ，５Ｒ）−７−（４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３９ｍｇ）を茶色油状物質として得た。
（４）保持時間が早い方の（３Ｒ，５Ｒ）−７−（４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、６Ｍ塩酸（０．０７ｍＬ）を加えて４０分撹拌後、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍＬ）を加えて１時間撹拌した。反応液を濃縮して、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（ｃｏｌｕｍｎ  Ｗａｔｅｒｓ  ＳＵＮＦＩＲＥ  ＯＤＳ  ５ｕｍ  ３０ｘ５０ｍｍ，  移動相Ａ；Ｈ２Ｏ／０．１％  ＴＦＡ，  Ｂ；アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ，  ｇｒａｄｉｅｎｔ  １０％Ｂ→９５％、１３．５分、流速４０ｍＬ）で精製し、表題化合物（７ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.49-0.62 (m, 2H) 0.72-0.81 (m, 2H) 1.45-1.60 (m, 1H) 1.61-1.74 (m, 1H) 1.78-1.93 (m, 2H) 1.95-2.13 (m, 4H) 2.17-2.28 (m, 1H) 2.30-2.46 (m, 2H) 2.55-2.72 (m, 2H) 3.27 (q, J=6.6 Hz, 2H) 3.72-3.90 (m, 1H) 4.11 (q, J=3.7 Hz, 1H) 4.49-4.67 (m, 1H) 6.03 (d, J=5.7 Hz, 1H) 6.89 (d, J=7.0 Hz, 1H) 7.11-7.19 (m, 2H) 7.22-7.32 (m, 2H) 7.72 (s, 1H) 11.42 (brs, 1H).
MS (+) : 483 [M+H]+.
MS (-) : 481 [M-H]-.
【０７７１】
実施例３−９４
（３Ｒ，５Ｒ）−７−（４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸
【０７７２】
【化２０５】
2015231988.tif 000266
（１）実施例３−９３（３）で合成した保持時間が遅い方の（３Ｒ，５Ｒ）−７−（４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）−３，５−ジヒドロキシヘプタン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（３９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、６Ｍ塩酸（０．０７ｍＬ）を加えて４０分撹拌後、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍＬ）を加えて１時間撹拌した。反応液を濃縮して、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（ｃｏｌｕｍｎ  Ｗａｔｅｒｓ  ＳＵＮＦＩＲＥ  ＯＤＳ  ５ｕｍ  ３０ｘ５０ｍｍ，  移動相Ａ；Ｈ２Ｏ／０．１％  ＴＦＡ，  Ｂ；アセトニトリル／０．１％  ＴＦＡ，  ｇｒａｄｉｅｎｔ  １０％Ｂ→９５％、１３．５分、流速４０ｍＬ）で精製し、表題化合物（５ｍｇ）を無色固体として得た。
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.51-0.59 (m, 2H) 0.71-0.81 (m, 2H) 1.60-1.75 (m, 2H) 1.78-1.95 (m, 3H) 1.99-2.15 (m, 3H) 2.16-2.22 (m, 1H) 2.30-2.46 (m, 2H) 2.57-2.73 (m, 2H) 3.23(t, J=6.4 Hz, 1H) 3.87 (t, J=7.8 Hz, 2H) 3.99-4.17 (m, 1H) 4.55 (dd, J=7.8, 3.3 Hz, 1H) 6.03 (d, J=6.6 Hz, 1H) 6.88 (d, J=7.0 Hz, 1H) 7.13-7.28 (m, 4H) 7.68 (s, 1H) 11.32 (brs, 1H).
MS (-) : 481 [M-H]-.
【０７７３】
実施例３−９５  ３−９６
３−｛２−クロロ−４−［２−シクロブチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］フェニル｝プロパン酸
【０７７４】
【化２０６】
2015231988.tif 000267
（５Ｒ）−５−［（Ｚ）−２−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する代わりに参考例１−２７で得られた６−（１−ブロモ−２−シクロブチルエテニル）−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジンを使用し、エチル  ｛５−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタートを使用する代わりに参考例２−３８で得られた３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン酸メチルを使用する以外は、実質的に実施例１−１（１）、実施例２−７８（１）〜（３）と同様の反応を順次実施して、表題化合物のうちの一方のエナンチオマー（Ａ）（１５ｍｇ、０．８％（４工程））を無色固体として、表題化合物のうちのもう一方のエナンチオマー（Ｂ）（２．９ｍｇ、０．２％（４工程））を無色固体としてそれぞれ得た。
エナンチオマー（Ａ）
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.53-0.61 (m, 2H), 0.84-0.90 (m, 2H), 1.10-2.30 (m, 10H), 2.75 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.06 (dd, J = 12.1, 5.9 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 12.40 (brs, 1H).
MS (+) : 400 [M+H]+.
MS (-) : 444 [M+HCOO]-.
エナンチオマー（Ｂ）
MS (+) : 400 [M+H]+.
MS (-) : 444 [M+HCOO]-.
【０７７５】
実施例３−９７
３−（２−クロロ−４−｛（１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル］エチル｝フェニル）プロパン酸
【０７７６】
【化２０７】
2015231988.tif 000268
（１）（５Ｒ）−５−［（Ｚ）−２−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する代わりに参考例１−２５で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−［（Ｚ）−２−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−１−カルボキシラートを使用し、エチル  ｛５−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］−２Ｈ−テトラゾール−２−イル｝アセタートを使用する代わりに参考例２−３８で得られた３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン酸メチルを使用する以外は、実質的に実施例１−１（１）、２−７８（１）と同様の反応を順次実施して、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−｛２−［３−クロロ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）フェニル］−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エチル｝ピロリジン−１−カルボキシラート（３３６ｍｇ、６２％（２工程））を無色油状物質として得た。
（２）アルゴンガス雰囲気下、室温でｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−｛２−［３−クロロ−４−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）フェニル］−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エチル｝ピロリジン−１−カルボキシラート（３３６ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、同温で３０分撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下濃縮し、エチル  ３−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］エチル｝フェニル）プロパノアートを含む混合物（３１４ｍｇ）を得た。
（３）アルゴンガス雰囲気下、室温でエチル  ３−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］エチル｝フェニル）プロパノアートを含む混合物（３１４ｍｇ）、３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン酸（１４５ｍｇ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１１９μＬ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３６ｍｇ）を加え、同温で３日間撹拌した。反応液を１Ｍクエン酸水溶液にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、得られた残渣を未精製で次の反応に用いた。アルゴンガス雰囲気下、得られた残渣のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライド（１．１ｍＬ）を加え、同温で１０分、室温で２時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→０：１００）で精製し、エチル  ３−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（３Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル］エチル｝フェニル）プロパノアート（１９７ｍｇ、６２％（２工程））を得た。
（４）エチル  ３−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（３Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル］エチル｝フェニル）プロパノアート（１００ｍｇ）を使用する以外は、実質的に実施例１−７（３）と同様の反応を実施して、分取ＨＰＬＣカラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ（２０ｍｍ  ｉ．ｄ．ｘ２５０ｍｍ  Ｌ、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、４０℃、１０ｍＬ／ｍｉｎ、ヘキサン：エタノール＝７０：３０）で分離し、第１の画分を濃縮することで、エチル  ３−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル］エチル｝フェニル）プロパノアートの一方のジアステレオマー（Ａ）（２０ｍｇ、２１％）を得た。また、第２の画分を濃縮することで、エチル  ３−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル］エチル｝フェニル）プロパノアートのもう一方のジアステレオマー（Ｂ）（３０ｍｇ、３２％）を得た。
（５）エチル  ３−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル］エチル｝フェニル）プロパノアートの一方のジアステレオマー（Ａ）（２０ｍｇ）を使用する以外は、実質的に実施例２−６４（４）と同様の反応を実施して表題化合物（３ｍｇ、１５％）を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.53-0.64 (m, 2H), 0.82-0.94 (m, 2H), 1.46-1.74 (m, 1H), 1.88-2.25 (m, 5H), 2.45-2.53 (m, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.15-3.27 (m, 1H), 3.33-3.47 (m, 1H), 3.52-3.72 (m, 2H), 3.76-3.93 (m, 3H), 6.36 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H).
MS (+) : 487 [M+H]+.
【０７７７】
実施例３−９８
３−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル］エチル｝フェニル）プロパン酸
【０７７８】
【化２０８】
2015231988.tif 000269
実施例３−９７（４）で得られたエチル  ３−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル］エチル｝フェニル）プロパノアートのもう一方のジアステレオマー（Ｂ）を使用する以外は、実質的に実施例２−６４（４）と同様の反応を実施して、表題化合物（１１ｍｇ、３８％）を淡黄色油状物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.54-0.63 (m, 2H), 0.83-0.93 (m, 2H), 1.53-1.76 (m, 1H), 1.90-2.23 (m, 5H), 2.42-2.53 (m, 2H), 2.54-2.62 (m, 2H), 2.93-3.02 (m, 2H), 3.07-3.13 (m, 1H), 3.37-3.48 (m, 1H), 3.54-3.68 (m, 2H), 3.76-3.92 (m, 3H), 6.32 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.36 (t, J = 2.3 Hz, 1H).
MS (+) : 487 [M+H]+.
【０７７９】
実施例３−９９
４−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−１−（３−ヒドロキシプロパノイル）ピロリジン−３−イル］エテニル｝フェニル）ブタン酸
【０７８０】
【化２０９】
2015231988.tif 000270
（１）（５Ｒ）−５−［（Ｚ）−２−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する代わりに参考例１−２６で得られたｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−［（Ｚ）−２−ブロモ−２−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−１−カルボキシラートを使用し３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパンニトリルを使用する代わりに参考例２−４７の４−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸エチルを使用する以外は、実質的に実施例１−１（１）と同様の反応を実施して、（３Ｒ）−３−［（Ｅ）−２−［３−クロロ−４−（４−エトキシ−４−オキソブチル）フェニル］−２−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（２０６ｍｇ、２９％）を得た。
（２）（３Ｒ）−３−［（Ｅ）−２−［３−クロロ−４−（４−エトキシ−４−オキソブチル）フェニル］−２−（５−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルを使用する以外は、実質的に実施例３−９７（２）（３）、実施例１−７（３）、実施例２−６４（４）と同様の反応を順次実施して、表題化合物（９．６ｍｇ、３％（４工程））を得た。
1H NMR (300 MHz,CD3OD) δ ppm  1.82-2.16 (m, 4H), 2.26-2.35 (m, 2H), 2.48-2.57 (m, 2H), 2.77-2.87 (m, 2H), 2.89-3.04 (m, 1H), 3.19-3.27 (m, 1H), 3.34-3.54 (m, 1H), 3.59-3.78 (m, 2H), 3.82 (td, J=6.3, 1.8Hz, 2H), 5.84 (dd, J=7.8, 2.5Hz, 1H), 6.37 (d, J=9.4Hz, 1H), 7.09-7.15 (m, 1H), 7.24 (dd, J=2.9, 1.6Hz, 1H), 7.41 (dd, J=7.8, 1.6Hz, 1H), 7.62 (dd, J=7.8, 1.2Hz, 1H).
MS (+) : 493 [M+H]+.
MS (-) : 491 [M-H]-.
【０７８１】
実施例３−１００
４−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］−２−フルオロフェニル｝ブタン酸
【０７８２】
【化２１０】
2015231988.tif 000271
（１）アルゴンガス雰囲気下、室温で１−ブロモ−３−フルオロ−４−ヨードベンゼン（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３４ｍＬ）溶液に、トリ（２−フリル）ホスフィン（６９６ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９１６ｍｇ）及び０．５Ｍ４−エトキシ−４−オキソブチル亜鉛ブロミドのテトラヒドロフラン溶液（２６ｍＬ）を加え、同温で終夜撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６２：３８→０：１００）で精製し、エチル  ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ブタノアート（７５０ｍｇ、２６％）を淡黄色油状物質として得た。
（２）エチル  ４−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ブタノアートを使用し、６−ブロモ−２−メトキシピリジンを使用する代わりに６−ブロモ−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジンを使用する以外は、実質的に参考例３−１（１）（２）、実施例２−７１（１）と同様の反応を順次実施して、エチル  ４−｛４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］−２−フルオロフェニル｝ブタノアート（４１８ｍｇ、３７％（３工程））を黄色油状物質として得た。
（３）エチル  ４−｛４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］−２−フルオロフェニル｝ブタノアートを使用する以外は、実質的に実施例２−７８（１）、１−７（３）と同様の反応を順次実施して、分取ＨＰＬＣカラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ（Ｉ．Ｄ．２０ｍｍ  ｘ  Ｌｅｎｇｔｈ２５０ｍｍ、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、４０℃、１０ｍＬ／ｍｉｎ、ヘキサン：エタノール＝９５：５→８０：２０）で分離し、第１の画分を濃縮することで、エチル  ４−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］−２−フルオロフェニル｝ブタノアートの一方のエナンチオマー（Ａ）（４３ｍｇ、１０％（２工程））を得た。また、第２の画分を濃縮することで、エチル  ４−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］−２−フルオロフェニル｝ブタノアートのもう一方のエナンチオマー（Ｂ）（３３ｍｇ、８％（２工程））を得た。
（４）エチル  ４−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］−２−フルオロフェニル｝ブタノアートの一方のエナンチオマー（Ａ）（４０ｍｇ）を使用する以外は、実質的に実施例２−６４（４）と同様の反応を実施して表題化合物（２１ｍｇ、５８％）を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.55-0.64 (m, 2H), 0.85-0.95 (m, 2H), 1.06-1.21 (m, 2H), 1.40-1.84 (m, 8H), 1.89-2.19 (m, 5H), 2.37 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.57-2.79 (m, 2H), 3.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 12.25 (brs, 1H).
MS (+) : 412 [M+H]+.
【０７８３】
実施例３−１０１
４−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］−２−フルオロフェニル｝ブタン酸
【０７８４】
【化２１１】
2015231988.tif 000272
実施例３−１００（３）で得られたエチル  ４−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］−２−フルオロフェニル｝ブタノアートのもう一方のエナンチオマー（Ｂ）（３３ｍｇ）を使用する以外は、実質的に実施例２−６４（４）と同様の反応を実施して表題化合物（２６ｍｇ、８９％）を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.56-0.64 (m, 2H), 0.86-0.95 (m, 2H), 1.05-1.21 (m, 2H), 1.40-1.84 (m, 8H), 1.89-2.16 (m, 5H), 2.37 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.58-2.78 (m, 2H), 3.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 12.23 (brs, 1H).
MS (+) : 412 [M+H]+.
【０７８５】
実施例３−１０２
１−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェノキシ）シクロプロパンカルボン酸
【０７８６】
【化２１２】
2015231988.tif 000273
メチル  （５−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタートを使用する代わりに参考例２−１７で得られたメチル  １−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］シクロプロパンカルボキシラートを使用し、６−｛（Ｚ）−１−ブロモ−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジンを使用する代わりに（５Ｒ）−５−［（Ｚ）−２−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する以外は、実質的に実施例２−６４（１）、（３）、（４）と同様の反応を順次実施して、表題化合物（１３ｍｇ、５％（３工程））を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz,CD3OD) δ ppm 0.58-0.68 (m, 2H), 0.87-0.97 (m, 2H), 1.32-1.40 (m, 2H), 1.60-1.74 (m, 2H), 1.92-2.08 (m, 2H), 2.22-2.45 (m, 3H), 4.14-4.26 (m, 1H), 5.89 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.25 (d, J=9.4Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.6, 2.0Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.0Hz, 1H).
MS (+) : 455 [M+H]+.
MS (-) : 453 [M-H]-.
【０７８７】
実施例３−１０３
１−［（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェノキシ）メチル］シクロプロパンカルボン酸
【０７８８】
【化２１３】
2015231988.tif 000274
メチル  （５−｛２−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アセタートを使用する代わりに参考例２−１８で得られたエチル  １−｛［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］メチル｝シクロプロパンカルボキシラートを使用し、６−｛（Ｚ）−１−ブロモ−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジンを使用する代わりに（５Ｒ）−５−［（Ｚ）−２−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する以外は、実質的に実施例２−６４（１）、（３）、（４）と同様の反応を順次実施して、表題化合物（１３ｍｇ、５％（３工程））を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz,CD3OD) δ ppm 0.58-0.67 (m, 2H), 0.88-0.98 (m, 2H), 1.09-1.16 (m, 2H), 1.30-1.39 (m, 2H), 1.93-2.08 (m, 2H), 2.20-2.41 (m, 3H), 4.15-4.24 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 5.87 (d, J=7.4Hz, 1H), 6.26 (d, J=9.4Hz, 1H), 7.01 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.23 (d, J=2.0Hz, 1H).
MS (+) : 469 [M+H]+.
MS (-) : 467 [M-H]-.
【０７８９】
実施例３−１０４
４−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ブタンアミド
【０７９０】
【化２１４】
2015231988.tif 000275
実施例３−１で得られた４−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）ブタン酸（６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に１，１'−カルボニルジイミダゾール（２４ｍｇ）を加えて室温で３０分撹拌した。ここにメタンスルホンアミド（１５ｍｇ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２５μＬ）を加えて室温で２０時間撹拌した。反応液に水を加え、３Ｍの塩酸を加えてｐＨを２以下とし、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥してろ別後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５→８０：２０）にて精製後、ジエチルエーテルで粉末化して、表題化合物（２４ｍｇ）を薄黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.48 - 0.71 (m, 2 H) 0.75 - 0.93 (m, 2 H) 1.74 - 2.29 (m, 7 H) 2.29 - 2.41 (m, 2 H) 2.66 - 2.82 (m, 2 H) 3.21 (s, 3 H) 3.78 - 3.95 (m, 1 H) 5.33 - 5.61 (m, 1 H) 6.34 - 6.51 (m, 1 H) 6.79 - 6.93 (m, 1 H) 7.07 - 7.21 (m, 1 H) 7.24 - 7.33 (m, 1 H) 7.33 - 7.42 (m, 1 H) 7.73 - 7.92 (m, 1 H) 11.44 (brs, 1 H).
MS (+) : 540 [M+Na]+.
MS (-) : 516 [M-H]-.
【０７９１】
４−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）ブタン酸を使用するか、あるいは代わりに対応するカルボン酸を使用し、メタンスルホンアミドを使用するか、あるいは対応するスルホンアミドを使用する以外は実質的に実施例３−１０４と同様の反応を実施して、実施例３−１０５〜３−１１５の化合物群を合成した。
【０７９２】
実施例３−１０５
３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）プロパンアミド
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.53-0.63 (m, 2H), 0.87-0.95 (m, 2H), 1.46-1.80 (m, 8H), 2.05-2.10 (m, 1H), 2.35-2.48 (m, 1H), 2.75 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.15 (t, J=7.5Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 5.86 (d, J=7.1Hz, 1H), 6.14 (d, J=10.1Hz, 1H), 6.85 (d, J=7.1Hz, 1H), 6.99 (dd, J=7.8, 1.6Hz, 1H), 7.16 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 489 [M+H]+.
MS (-) : 487 [M-H]-.
【０７９３】
実施例３−１０６
３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）プロパンアミド
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.55-0.65 (m, 2H), 0.86-0.96 (m, 2H), 1.05-1.15 (m, 2H), 1.32 - 1.81 (m, 10H), 2.01-2.12 (m, 1H), 2.35-2.48 (m, 1H), 2.76 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.91-2.95 (m, 1H), 3.11-3.19 (m, 2H), 5.83 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.16 (d, J=10.1Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.98 (dd, J=7.8, 1.6Hz, 1H), 7.16 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 515 [M+H]+.
MS (-) : 513 [M-H]-.
【０７９４】
実施例３−１０７
３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）プロパンアミド
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.55 - 0.69 (m, 2 H) 0.85 - 1.01 (m, 2 H) 1.75 - 1.91 (m, 2 H) 1.96 - 2.14 (m, 2 H) 2.64 - 2.92 (m, 3 H) 3.16 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.49 - 3.59 (m, 1 H) 3.69 - 3.88 (m, 2 H) 3.89 - 3.99 (m, 1 H) 5.96 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 6.24 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 6.99 (dd, J=7.7, 1.7 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=7.7 Hz, 1 H).
MS (+) : 491 [M+H]+.
【０７９５】
実施例３−１０８
４−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）ブタンアミド
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.56 - 0.69 (m, 2 H) 0.89 - 1.02 (m, 2 H) 1.78 - 2.14 (m, 6 H) 2.47 (t, J=7.3 Hz, 2 H) 2.76 - 2.91 (m, 3 H) 3.31 (s, 3 H) 3.56 (t, J=8.0 Hz, 1 H) 3.69 - 3.99 (m, 3 H) 5.89 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 6.25 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 6.89 (d, J=7.4 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1 H).
MS (+) : 505 [M+H]+.
【０７９６】
実施例３−１０９
２−｛２−クロロ−４−［２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エチル］フェノキシ｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.53 - 0.65 (m, 2 H) 0.80 - 0.93 (m, 2 H) 1.11 - 2.01 (m, 12 H) 3.07 (s, 3 H) 3.74 - 3.88 (m, 1 H) 4.60 (s, 2 H) 6.25 - 6.34 (m, 1 H) 6.87 - 6.96 (m, 1 H) 7.07 - 7.12 (m, 1 H) 7.12 - 7.22 (m, 1 H) 7.28 - 7.35 (m, 1 H).
MS (+) : 493 [M+H]+.
MS (-) : 491 [M-H]-.
【０７９７】
実施例３−１１０
２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェノキシ｝−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.55 - 0.65 (m, 2 H) 0.81 - 0.96 (m, 2 H) 1.35 - 1.62 (m, 4 H) 1.62 - 1.85 (m, 4 H) 1.91 - 2.06 (m, 1 H) 2.35 - 2.55 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 4.64 (s, 2 H) 5.79 - 5.86 (m, 1 H) 6.20 - 6.29 (m, 1 H) 6.94 - 7.09 (m, 3 H) 7.13 - 7.21 (m, 1 H).
MS (+) : 513 [M+Na]+.
MS (-) : 489 [M-H]-.
【０７９８】
実施例３−１１１
２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェノキシ｝−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）アセトアミド
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.54 - 0.65 (m, 2 H) 0.86 - 0.99 (m, 2 H) 1.19 - 1.73 (m, 12 H) 2.03 - 2.16 (m, 1 H) 2.30 - 2.47 (m, 1 H) 2.94 - 3.08 (m, 1 H) 4.70 (s, 2 H) 5.68 - 5.78 (m, 1 H) 6.16 - 6.25 (m, 1 H) 6.16 - 6.25 (m, 1 H) 6.77 - 6.85 (m, 1 H) 6.90 - 6.97 (m, 1 H) 7.05 - 7.12 (m, 1 H) 7.25 - 7.26 (m, 1 H).
MS (+) : 517 [M+H]+.
MS (-) : 515 [M-H]-.
【０７９９】
実施例３−１１２
２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェノキシ｝−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］アセトアミド
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.49 - 0.63 (m, 2 H) 0.74 - 0.88 (m, 2 H) 1.30 - 1.54 (m, 4 H) 1.55 - 1.76 (m, 4 H) 1.88 - 2.01 (m, 1 H) 2.22 - 2.36 (m, 1 H) 4.56 (s, 2 H) 5.35 - 5.48 (m, 1 H) 6.34 - 6.43 (m, 1 H) 6.75 - 6.90 (m, 2 H) 6.94 - 7.05 (m, 1 H) 7.07 - 7.15 (m, 1 H) 11.35 (brs, 1 H).
MS (-) : 543 [M-H]-.
【０８００】
実施例３−１１３
２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェノキシ｝−Ｎ−（フェニルスルホニル）アセトアミド
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.60 - 0.69 (m, 2 H) 0.92 - 1.04 (m, 2 H) 1.36 - 1.61 (m, 4 H) 1.63 - 1.81 (m, 4 H) 2.02 - 2.16 (m, 1 H) 2.32 - 2.47 (m, 1 H) 4.57 (s, 2 H) 5.89 - 5.97 (m, 1 H) 6.23 - 6.34 (m, 1 H) 6.82 - 6.89 (m, 1 H) 6.93 - 7.01 (m, 1 H) 7.01 - 7.09 (m, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 1 H) 7.54 - 7.64 (m, 2 H) 7.66 - 7.73 (m, 1 H) 8.11 - 8.19 (m, 2 H).
MS (+) : 575 [M+Na]+.
MS (-) : 551 [M-H]-.
【０８０１】
実施例３−１１４
２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェノキシ｝−Ｎ−（エチルスルホニル）アセトアミド
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.57 - 0.67 (m, 2 H) 0.90 - 1.01 (m, 2 H) 1.38 - 1.62 (m, 7 H) 1.64 - 1.82 (m, 4 H) 2.00 - 2.13 (m, 1 H) 2.34 - 2.50 (m, 1 H) 3.49 - 3.63 (m, 2 H) 4.70 (s, 2 H) 5.80 - 5.88 (m, 1 H) 6.23 - 6.29 (m, 1 H) 6.86 - 6.97 (m, 2 H) 7.04 - 7.14 (m, 1 H) 7.25 - 7.26 (m, 1 H).
MS (+) : 527 [M+Na]+.
MS (-) : 503 [M-H]-.
【０８０２】
実施例３−１１５
２−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェノキシ｝−Ｎ−（プロピルスルホニル）アセトアミド
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.61 - 0.70 (m, 2 H) 0.94 - 1.05 (m, 2 H) 1.07 - 1.17 (m, 3 H) 1.38 - 1.63 (m, 4 H) 1.66 - 1.83 (m, 4 H) 1.85 - 2.02 (m, 2 H) 2.03 - 2.15 (m, 1 H) 2.35 - 2.50 (m, 1 H) 3.46 - 3.56 (m, 2 H) 4.68 (s, 2 H) 5.95 - 6.03 (m, 1 H) 6.26 - 6.36 (m, 1 H) 6.90 - 6.97 (m, 1 H) 6.98 - 7.05 (m, 1 H) 7.07 - 7.14 (m, 1 H) 7.23 - 7.26 (m, 1 H).
MS (+) : 519 [M+H]+.
MS (-) : 517 [M-H]-.
【０８０３】
以下に、実施例３−１０５〜３−１１５の構造を示す。
【０８０４】
【表８−１０】
2015231988.tif 000276
【０８０５】
実施例３−１１６
３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）プロパン−１−スルホン酸
【０８０６】
【化２１５】
2015231988.tif 000277
（１）アルゴンガス雰囲気下、室温で参考例２−１４（２）で得られた３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパン−１−オール（２．１９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（３．５ｍＬ）を順次加え、同温で終夜撹拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５→０：１００）で精製し、［３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロポキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン（４．２５ｇ、９９％）を得た。
（２）［３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロポキシ］（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシランを使用する以外は、実質的に参考例２−１（３）、実施例１−１（１）及び実施例３−９７（３）と同様の反応を順次実施して（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−［３−クロロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オン（８００ｍｇ、４３％（３工程））を得た。
（３）アルゴンガス雰囲気下、室温で（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−［３−クロロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オン（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３３５μＬ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３３３ｍｇ）を加え、室温で終夜、４０℃で８時間、室温で終夜撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９９：１→０：１００）で精製し、３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）プロピル  ４−メチルベンゼンスルホナート（２９７ｍｇ、４３％）を得た。
（４）アルゴンガス雰囲気下、室温で３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）プロピル  ４−メチルベンゼンスルホナート（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、チオ酢酸（１６ｍｇ）及び炭酸カリウム（２８ｍｇ）を順次加え、７０℃で３０分撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、Ｓ−［３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）プロピル］  エタンチオアートを含む混合物（８６ｍｇ）を得た。
（５）Ｓ−［３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）プロピル］  エタンチオアートを含む混合物を使用する以外は、実質的に参考例２−２１（２）、実施例１−７（３）と同様の反応を順次実施して、表題化合物（３１ｍｇ、３８％（２工程））を淡緑色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.57-0.69 (m, 2H), 0.88-0.99 (m, 2H), 1.90-2.46 (m, 7H), 2.77-3.00 (m, 4H), 4.13-4.25 (m, 1H), 5.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.04-7.17 (m, 2H), 7.26 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
MS (+) : 477 [M+H]+.
MS (-) : 475 [M-H]-.
【０８０７】
実施例３−１１７
（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）メタンスルホン酸
【０８０８】
【化２１６】
2015231988.tif 000278
（１）３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパンニトリルを使用する代わりに［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタノールを使用する以外は、実質的に実施例１−１（１）と同様の反応を実施して（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−［３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オン（２２９ｍｇ、１９％）を得た。
（２）（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−［３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オン（１０８ｍｇ）を使用する以外は、実質的に参考例２−２１（１）（２）、１−７（３）と同様の反応を順次実施することで表題化合物（３２ｍｇ、２６％（３工程））を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.55-0.62 (m, 2H), 0.79-0.88 (m, 2H), 1.78-2.24 (m, 5H), 3.93 (s, 3H), 5.51 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07-7.15 (m, 1H), 7.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H).
MS (+) : 449 [M+H]+.
MS (-) : 447 [M-H]-.
【０８０９】
実施例３−１１８
３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）プロパン−１−スルホン酸
【０８１０】
【化２１７】
2015231988.tif 000279
（１）（５Ｒ）−５−［（Ｚ）−２−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する代わりに参考例１−２４で得られた（５Ｒ）−５−［２−ブロモ−２−（５−エチル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用し、３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパンニトリルを使用する代わりに参考例２−２２で得られた３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパン−１−オールを使用する以外は、実質的に実施例１−１（１）と同様の反応を実施して（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−［３−クロロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−２−（５−エチル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オン（６１ｍｇ、２９％）を得た。
（２）（５Ｒ）−５−［（Ｅ）−２−［３−クロロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−２−（５−エチル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する以外は、実質的に参考例２−２１（１）（２）と同様の反応を実施して３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−エチル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）プロパン−１−スルホン酸（５７ｍｇ、７９％（２工程））を得た。
（３）３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−エチル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）プロパン−１−スルホン酸を使用する以外は、実質的に実施例１−７（３）と同様の反応を実施して表題化合物（２．５ｍｇ、４％）を褐色油状物質として得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.13-1.30 (m, 4H), 1.94-2.22 (m, 2H), 2.24-2.47 (m, 2H), 2.50-2.68 (m, 3H), 2.77-3.03 (m, 4H), 4.18-4.30 (m, 1H), 6.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H).
MS (+) : 465 [M+H]+.
MS (-) : 463 [M-H]-.
【０８１１】
実施例３−１１９
３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝−Ｎ−スルファモイルプロパンアミド
【０８１２】
【化２１８】
2015231988.tif 000280
（１）３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパンニトリルを使用する代わりに参考例２−３８（４）で得られた３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）プロパン酸メチルをを使用し、６−ブロモ−２−メトキシピリジンを使用する代わりに６−ブロモ−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジン使用する以外は実質的に参考例３−１（１）（２）と同様の反応を実施して、３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（トリブチルスタンナニル）エテニル］フェニル｝プロパン酸メチル（１．４５ｇ、６９％（２工程））を得た。
（２）３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（トリブチルスタンナニル）エテニル］フェニル｝プロパン酸メチルを使用し、６−ブロモ−２−メトキシピリジンを使用する代わりに６−ブロモ−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジンを使用する以外は、実質的に実施例２−７１（１）、２−６４（４）と同様の反応を順次実施して、３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパン酸（１７１ｍｇ、４６％（２工程））を得た。
（３）アルゴンガス雰囲気下、室温で３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパン酸（１７１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（８５ｍｇ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。反応の進行を確認しながら１，１’−カルボニルジイミダゾール（２５４ｍｇ）を加え、さらに４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１２２ｍｇ）及びスルファミド（７７ｍｇ）を順次加え、同温で２時間撹拌した。反応液の不溶物をろ別し、減圧下濃縮後、得られた残渣をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１２２ｍｇ）及びスルファミド（７７ｍｇ）を加え、同温で１時間撹拌後、６０℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液を水にあけ、１Ｍ塩酸を加えた後、得られた固体をろ取し、減圧下乾燥し、３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝−Ｎ−スルファモイルプロパンアミドを含む混合物（２０６ｍｇ）を得た。
（４）３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝−Ｎ−スルファモイルプロパンアミドを含む混合物を使用する以外は、実質的に実施例１−７（３）と同様の反応を実施して表題化合物（２６ｍｇ、１３％（２工程））を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.51-0.60 (m, 2H), 0.76-0.86 (m, 2H), 1.33-1.74 (m, 8H), 1.90-2.02 (m, 1H), 2.22-2.35 (m, 1H), 2.56 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.41 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 3.9 Hz, 3H), 11.36 (brs, 1H), 11.43 (brs, 1H).
MS (+) : 490 [M+H]+.
MS (-) : 488 [M-H]-.
【０８１３】
実施例３−１２０
４−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎ−スルファモイルブタンアミド
【０８１４】
【化２１９】
2015231988.tif 000281
（１）３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパンニトリルを使用する代わりに参考例２−４７で得られた４−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸エチルを使用する以外は、実質的に実施例１−１（１）と同様の反応を実施してエチル  ４−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）ブタノアート（２９２ｍｇ、４８％）を得た。
（２）エチル  ４−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）ブタノアートを使用する以外は、実質的に実施例２−７８（１）、実施例１−７（３）と同様の反応を順次実施し、分取ＨＰＬＣカラム（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ（Ｉ．Ｄ．２０ｍｍ  ｘ  Ｌｅｎｇｔｈ２５０ｍｍ、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、４０℃、１０ｍＬ／ｍｉｎ、ヘキサン：エタノール＝７０：３０）で分離し、第１の画分を濃縮することで、エチル  ４−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）ブタノアートの一方のジアステレオマー（Ａ）（７１ｍｇ、２５％（２工程））を得た。また、第２の画分を濃縮することで、エチル  ４−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）ブタノアートのもう一方のジアステレオマー（Ｂ）（５１ｍｇ、１８％（２工程））を得た。
（３）エチル  ４−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）ブタノアートの一方のジアステレオマー（Ａ）を使用する以外は、実質的に実施例２−６４（４）、３−１１９（２）と同様の反応を順次実施して、表題化合物（３．０ｍｇ、５％（２工程））を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.53-0.63 (m, 2H), 0.82-0.94 (m, 2H), 1.64-1.80 (m, 1H), 1.83-1.99 (m, 3H), 2.03-2.38 (m, 7H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04-7.36 (m, 4H).
MS (+) : 521 [M+H]+.
MS (-) : 519 [M-H]-.
【０８１５】
実施例３−１２１
４−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）−Ｎ−スルファモイルブタンアミド
【０８１６】
【化２２０】
2015231988.tif 000282
実施例３−１２０（２）で得られたエチル  ４−（２−クロロ−４−｛１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エチル｝フェニル）ブタノアートのもう一方のジアステレオマー（Ｂ）を使用する以外は、実質的に実施例２−６４（４）、３−１１９（２）と同様の反応を実施して、表題化合物（４．６ｍｇ、１０％（２工程））を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.54-0.64 (m, 2H), 0.81-0.94 (m, 2H), 1.74-2.02 (m, 4H), 2.13-2.36 (m, ７H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H).
MS (+) : 521 [M+H]+.
MS (-) : 519 [M-H]-.
【０８１７】
実施例３−１２２
４−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝−Ｎ−スルファモイルブタンアミド
【０８１８】
【化２２１】
2015231988.tif 000283
（１）（５Ｒ）−５−［（Ｚ）−２−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］ピロリジン−２−オンを使用する代わりに参考例１−１７で得られた６−［（Ｚ）−１−ブロモ−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］−３−シクロプロピル−２−メトキシピリジンを使用し、参考例２−１で得られた３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパンニトリルを使用する代わりに参考例２−４７で得られた４−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ブタン酸エチルを使用する以外は、実質的に実施例１−１（１）と同様の反応を実施してエチル  ４−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝ブタノアート（６２６ｍｇ、８３％）を得た。
（２）エチル  ４−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）エテニル］フェニル｝ブタノアートを使用する以外は、実質的に実施例２−６４（４）、実施例３−１１９（２）及び実施例１−７（３）と同様の反応を順次実施して表題化合物（３６ｍｇ、１０％（３工程））を黄色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.53-0.66 (m, 2H), 0.84-0.98 (m, 2H), 1.79-2.15 (m, 5H), 2.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.65-3.86 (m, 2H), 3.86-3.99 (m, 1H), 5.81 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H).
MS (+) : 506 [M+H]+.
MS (-) : 504 [M-H]-.
【０８１９】
実施例３−１２３
Ｎ−｛［３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）プロピル］スルホニル｝アセトアミド
【０８２０】
【化２２２】
2015231988.tif 000284
３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパンニトリルを使用する代わりに参考例２−２１で得られたＮ−（｛３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝スルホニル）アセトアミドを使用する以外は、実質的に実施例１−１（１）、実施例１−７（３）と同様の反応を順次実施して表題化合物（２．９ｍｇ、１％（２工程））を淡黄色固体として得た。
MS (+) : 518 [M+H]+.
MS (-) : 516 [M-H]-.
【０８２１】
実施例４−１
Ｎ−（３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパノイル）グリシン
【０８２２】
【化２２３】
2015231988.tif 000285
（１）  実施例３−１３で得られた３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパン酸（０．２０ｇ）、グリシンメチルエステル塩酸塩（７１ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１１ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８６ｍｇ）、トリエチルアミン（１．６ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液を室温で１日間撹拌した。反応溶液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９３：７）で精製し、メチル  Ｎ−（３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパノイル）グリシナート（０．２２ｇ）を黄色油状物質として得た。
（２）  メチル  Ｎ−（３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパノイル）グリシナート（０．２２ｇ）にテトラヒドロフラン（１．８ｍＬ）、メタノール（１．８ｍＬ）を加えた後、０℃で２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５８ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウム乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９０：１０）で精製し、表題化合物（０．１７ｇ）を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.49-0.61 (m, 2H), 0.77-0.87 (m, 2H), 1.36-1.72 (m, 8H), 1.93-2.00 (m, 1H), 2.24-2.34 (m., 1H), 2.40 - 2.55 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 2H), 3.74 (d, J=5.9Hz, 2H), 5.42 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.43 (d, J=9.9Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.04 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.15 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.21 (t, J=5.8Hz, 1H).
MS (+) : 469 [M+H]+.
MS (-) : 467 [M-H]-.
【０８２３】
実施例３−１３で得られた３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパン酸を使用するか、あるいは代わりにそれぞれ対応するカルボン酸を使用し、またグリシンメチルエステル塩酸塩を使用するか、あるいは代わりに対応するアミンを使用する以外は実質的に実施例４−１と同様の反応を実施して、実施例４−２〜４−４の化合物群を合成した。
【０８２４】
実施例４−２
Ｎ−［３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］エテニル｝フェニル）プロパノイル］グリシン
【０８２５】
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.54-0.62 (m, 2H), 0.78-0.87 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.93-1.98 (m, 2H), 2.40-2.47 (m, 2H), 2.61-2.70 (m, 1H), 2.89-2.99 (m, 2H), 3.42-3.86 (m, 6H), 5.45 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.42 (d, J=9.9Hz, 1H), 6.84 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.05 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.22 (t, J=5.6Hz, 1H).
MS (+) : 471 [M+H]+.
MS (-) : 469 [M-H]-.
【０８２６】
実施例４−３
４−［（３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパノイル）アミノ］−３−ヒドロキシブタン酸
【０８２７】
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53-0.61 (m, 2H), 0.78-0.86 (m, 2H), 1.35-1.71 (m, 8H), 1.89-2.00 (m, 1H), 2.06-2.17 (m, 1H), 2.25-2.36 (m, 2H), 2.41-2.48 (m, 2H), 2.89-2.98 (m, 2H), 3.04-3.11 (m, 2H), 3.81-3.92 (m, 1H), 5.39 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.42 (d, J=9.9Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.03 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.15 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.91 (t, J=5.6Hz, 1H).
MS (+) : 513 [M+H]+.
MS (-) : 511 [M-H]-.
【０８２８】
実施例４−４
（４Ｒ）−１−（３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパノイル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
【０８２９】
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50-0.61 (m, 2H), 0.78-0.86 (m, 2H), 1.19-1.78 (m, 8H), 1.89-1.99 (m, 1H), 2.01-2.15 (m, 1H), 2.24-2.37 (m, 1H), 2.54-2.65 (m, 2H), 2.88-2.97 (m, 2H), 3.38-3.47 (m, 1H), 3.50-3.65 (m, 1H), 4.20-4.37 (m, 2H), 4.98-5.14 (m, 1H), 5.42 (d, J=7.1Hz, 1H), 6.38-6.46 (m, 1H), 6.82 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.04 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.34-7.45 (m, 1H).
MS (+) : 525 [M+H]+.
MS (-) : 523 [M-H]-.
【０８３０】
以下に、実施例４−２〜４−４の構造を示す。
【０８３１】
【表９−１】
2015231988.tif 000286
【０８３２】
実施例４−５
Ｎ−（３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパノイル）−Ｎ−メチルグリシン
【０８３３】
【化２２４】
2015231988.tif 000287
実施例３−１３で得られた３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパン酸（５０ｍｇ）、サルコシンメチルエステル塩酸塩（２０ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２７ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール和物（２２ｍｇ）、トリエチルアミン（４１μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５０ｍＬ）溶液を室温で１日間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物（５７ｍｇ）にテトラヒドロフラン（０．４４ｍＬ）、メタノール（０．４４ｍＬ）を加えた後、０℃で２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９０：１０）で精製し、表題化合物（４３ｍｇ）を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.71 (m, 2H), 0.91-1.02 (m, 2H), 1.35-1.89 (m, 9H), 2.00-2.10 (m, 1H), 2.51-3.01 (m, 6H), 3.13-3.29 (m, 2H), 6.13-6.23 (m, 1H), 6.56-6.67 (m, 1H), 6.78-7.24 (m, 4H), 7.32-7.38 (m, 1H).
MS (+) : 483 [M+H]+.
MS (-) : 481 [M-H]-.
【０８３４】
実施例３−１３で得られた３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパン酸を使用し、またサルコシンメチルエステル塩酸塩を使用するか、あるいは代わりに対応するアミンを使用する以外は実質的に実施例４−５と同様の反応を実施して、実施例４−６〜４−２６の化合物群を合成した。
【０８３５】
実施例４−６
４−［（３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパノイル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.73 (m, 2H), 0.89-1.01 (m, 2H), 1.38-2.22 (m, 13H), 2.67-2.84 (m, 3H), 3.12(t, J=6.8Hz, 2H), 3.53-3.65 (m, 2H), 3.73-3.86 (m, 2H), 5.35 (s, 1H), 6.16 (d, J=10.3Hz, 1H), 6.59 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.87 (dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.28-7.35 (m, 2H).
MS (+) : 539 [M+H]+.
MS (-) : 537 [M-H]-.
【０８３６】
実施例４−７
Ｎ−（３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパノイル）−Ｌ−アラニン
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.59-0.72 (m, 2H), 0.93-0.99 (m, 2H), 1.29 (d, J=7.3Hz, 3H), 1.43-1.80 (m, 8H), 1.94-2.02 (m, 1H), 2.57-2.84 (m, 3H), 3.04-3.22 (m, 2H), 4.41-4.53 (m, 2H), 5.43 (d, J=8.9Hz, 1H), 6.17 (d, J=10.3Hz, 1H), 6.59 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.87-6.93 (m, 1H), 7.07 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H).
MS (+) : 483 [M+H]+.
MS (-) : 481 [M-H]-.
【０８３７】
実施例４−８
１−（３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパノイル）アゼチジン−３−カルボン酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.64-0.70 (m, 2H), 0.93-1.02 (m, 2H), 1.37-1.91 (m, 8H), 2.06-2.13 (m, 1H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.59-2.85 (m, 2H), 3.01-3.22 (m, 3H), 3.66 (dd, J=8.2, 4.5Hz, 1H), 3.84 (dd, J=10.1, 4.5Hz, 1H), 4.00-4.17 (m, 2H), 6.07 (d, J=10.4Hz, 1H), 6.53 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.01 - 7.10 (m, 2H), 7.22-7.30 (m, 2H).
MS (+) : 495 [M+H]+.
MS (-) : 493 [M-H]-.
【０８３８】
実施例４−９
Ｎ−（３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパノイル）−ｂｅｔａ−アラニン
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.61-0.70 (m, 2H), 0.94-1.01 (m, 2H), 1.33-1.87 (m, 8H), 2.05-2.13 (m, 1H), 2.36-2.43 (m, 2H), 2.49-2.66 (m, 3H), 3.07-3.16 (m, 2H), 3.29-3.37 (m, 2H), 5.40 (brs, 1H), 6.08 (d, J=10.4Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H).
MS (+) : 483 [M+H]+.
MS (-) : 481 [M-H]-.
【０８３９】
実施例４−１０
４−｛［（３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパノイル）アミノ］メチル｝安息香酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.57-0.70 (m, 2H), 0.91-1.02 (m, 2H), 1.45-1.88 (m, 8H), 2.07-2.15 (m, 1H), 2.38 (t, J=7.3Hz, 2H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.99 (t, J=7.3Hz, 2H), 4.41 (d, J=5.6Hz, 2H), 5.93-6.11 (m, 2H), 6.28 (d, J=9.9Hz, 1H), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.17-7.26 (m, 4H), 7.93 (d, J=8.2Hz, 2H).
MS (+) : 545 [M+H]+.
MS (-) : 543 [M-H]-.
【０８４０】
実施例４−１１
Ｎ−（３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパノイル）−Ｌ−セリン
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.61-0.69 (m, 2H), 0.94-1.00 (m, 2H), 1.48-1.80 (m, 8H), 1.89-1.98 (m, 1H), 2.60-2.71 (m, 2H), 2.78-2.90 (m, 1H), 3.09-3.22 (m, 2H), 3.77 (dd, J=11.2, 3.6Hz, 1H), 3.96 (dd, J=11.2, 3.6Hz, 1H), 4.46-4.56 (m, 1H), 5.84 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.18 (d, J=10.4Hz, 1H), 6.62 (d, J=7.1Hz, 1H), 6.87-95 (m, 1H), 7.08 (d, J=7.1Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.4Hz, 1H).
MS (+) : 499 [M+H]+.
MS (-) : 497 [M-H]-.
【０８４１】
実施例４−１２
１−［（３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパノイル）アミノ］シクロプロパンカルボン酸
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.55-0.66 (m, 2H), 0.85-0.97 (m, 2H), 1.24-1.89 (m, 12H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.62-2.73 (m, 3H), 3.14 (t, J=6.6Hz, 2H), 5.75 (s, 1H), 6.15 (d, J=10.3Hz, 1H), 6.57 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.89 (dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H), 7.00 - 7.05 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.34 (d, J=1.8Hz, 1H).
MS (+) : 495 [M+H]+.
MS (-) : 493 [M-H]-.
【０８４２】
実施例４−１３
４−（３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパノイル）モルホリン−２−カルボン酸
表題化合物を薄茶色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50-0.60 (m, 2H), 0.78-0.87 (m, 2H), 1.33-1.72 (m, 8H), 1.92-2.00 (m, 1H), 2.24-2.34 (m, 1H), 2.59-4.28 (m, 11H), 5.35-5.42 (m, 1H), 6.43 (d, J=9.9Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.05 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.16 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H).
MS (+) : 525 [M+H]+.
MS (-) : 523 [M-H]-.
【０８４３】
実施例４−１４
４−［（３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパノイル）アミノ］ブタン酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.63-0.71 (m, 2H), 0.94-1.01 (m, 2H), 1.37-1.90 (m, 10H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.25-2.33 (m, 2H), 2.49-2.55 (m, 2H), 2.66-2.73 (m, 1H), 3.04-3.14 (m, 2H), 3.21-3.29 (m, 2H), 5.67-5.76 (m, 1H), 6.08 (d, J=10.4Hz, 1H), 6.51 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.03-7.11 (m, 2H), 7.19 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.9Hz, 1H).
MS (+) : 497 [M+H]+.
MS (-) : 495 [M-H]-.
【０８４４】
実施例４−１５
Ｎ−（３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパノイル）−Ｌ−アスパラギン
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.59-0.68 (m, 2H), 0.91-0.98 (m, 2H), 1.24-2.09 (m, 9H), 2.56-2.69 (m, 3H), 2.74-2.87 (m, 2H), 3.06-3.21 (m, 2H), 4.62-4.73 (m, 1H), 5.30 (brs, 1H), 5.75 (br s, 1H), 6.16 (d, J=10.3Hz, 1H), 6.32 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.59 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.86-6.93 (m, 1H), 7.06 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.32 (d, J=1.4Hz, 1H).
MS (+) : 526 [M+H]+.
MS (-) : 524 [M-H]-.
【０８４５】
実施例４−１６
１−（３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパノイル）ピペリジン−４−カルボン酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.62-0.70 (m, 2H), 0.94-1.02 (m, 2H), 1.27-1.90 (m, 12H), 2.08-2.14 (m, 1H), 2.37-2.62 (m, 3H), 2.70-2.82 (m, 1H), 3.00-3.25 (m, 4H), 3.51-3.65 (m, 1H), 4.24-4.37 (m, 1H), 5.98 (d, J=10.4Hz, 1H), 6.31 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.08 - 7.14 (m, 2H), 7.34 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 523 [M+H]+.
MS (-) : 521 [M-H]-.
【０８４６】
実施例４−１７
［１−（３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパノイル）ピペリジン−４−イル］酢酸
表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.59-0.66 (m, 2H), 0.93-0.98 (m, 2H), 1.04-1.94 (m, 13H), 2.03-2.09 (m, 1H), 2.21-2.39 (m, 2H), 2.48-2.64 (m, 3H), 2.80-2.96 (m, 2H), 3.04-3.23 (m, 2H), 3.81-3.90 (m, 1H), 4.58-4.67 (m, 1H), 5.99 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.12 (d, J=10.1Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.99 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 537 [M+H]+.
MS (-) : 535 [M-H]-.
【０８４７】
実施例４−１８
｛３−［（３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパノイル）アミノ］オキセタン−３−イル｝酢酸
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.59-0.68 (m, 2H), 0.90-1.00 (m, 2H), 1.33-1.87 (m, 8H), 1.97-2.07 (m, 1H), 2.51-2.65 (m, 3H), 2.98 (s, 2H), 3.10-3.17 (m, 2H), 4.57-4.62 (m, 2H), 4.67-4.72 (m, 2H), 5.84 (s, 1H), 6.10 (d, J=10.3Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.97 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.05- .11 (m, 1H), 7.17 (dd, J=7.8, 1.8Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 525 [M+H]+.
MS (-) : 523 [M-H]-.
【０８４８】
実施例４−１９
Ｎ−（３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパノイル）−Ｌ−バリン
表題化合物を淡黄色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm  0.60-0.72 (m, 2H), 0.80 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.8Hz, 3H), 0.94-1.00 (m, 2H), 1.24-1.77 (m, 8H), 2.01-2.18 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 3.01-3.24 (m, 2H), 4.41 (dd, J=9.3, 4.0Hz, 1H), 5.35 (d, J=9.2Hz, 1H), 6.17 (d, J=10.3Hz, 1H), 6.59 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.8Hz, 1 H), 7.37 (s, 1H).
MS (+) : 511 [M+H]+.
MS (-) : 509 [M-H]-.
【０８４９】
実施例４−２０
Ｎ−（３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパノイル）−Ｎ−メチルアラニン
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.59-0.71 (m, 2H), 0.92-1.01 (m, 2H), 1.31-1.44 (m, 3H), 1.46-2.00 (m, 8H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.33-2.69 (m, 2H), 2.72-2.82 (m, 3H), 3.00-3.50 (m,  3H), 4.40-5.33 (m, 1H), 6.12-6.23 (m, 1H), 6.51-6.64 (m, 1H), 6.82-7.25 (m, 3H), 7.28-7.35 (m, 1H).
MS (+) : 497 [M+H]+.
MS (-) : 495 [M-H]-.
【０８５０】
実施例４−２１
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパノイル）グリシン
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.60-0.68 (m, 2H), 0.93-1.00 (m, 2H), 1.38-1.91 (m, 8H), 2.02-2.14 (m, 1H), 2.58-2.96 (m, 4H), 3.08-3.35 (m, 3H), 3.80-4.57 (m, 2H), 6.13-6.25 (m, 1H), 6.55-6.67 (m, 1H), 6.83-7.44 (m, 9H).
MS (+) : 559 [M+H]+.
MS (-) : 557 [M-H]-.
【０８５１】
実施例４−２２
［４−（３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパノイル）−１，４−ジアゼパン−１−イル］酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.51-0.61 (m, 2H), 0.76-0.87 (m, 2H), 1.39-2.00 (m, 10H), 2.24-2.34 (m, 1H), 2.61-2.72 (m, 3H), 2.91-3.08 (m, 6H), 3.47-3.68 (m, 6H), 5.40 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.43 (d, J=9.9Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.03-7.08 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.8Hz, 1H).
MS (+) : 552 [M+H]+.
MS (-) : 550 [M-H]-.
【０８５２】
実施例４−２３
７−（３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパノイル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸
表題化合物を薄茶色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.57-0.69 (m, 2H), 0.93-1.03 (m, 2H), 1.45-1.88 (m, 8H), 2.07-2.14 (m, 1H), 2.46-2.74 (m, 3H), 2.87-2.96 (m, 2H), 3.03-3.16 (m, 2H), 3.61-3.97 (m, 2H), 4.58-4.96 (m, 2H), 5.96-6.08 (m, 1H), 6.28-6.38 (m, 1H), 6.94-7.06 (m, 2H), 7.22-7.33 (m, 2H), 8.03-8.13 (m, 1H), 8.97-9.10 (m, 1H).
MS (+) : 572 [M+H]+.
MS (-) : 570 [M-H]-.
【０８５３】
実施例４−２４
｛３−［（３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパノイル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝酢酸
表題化合物を無色固体として得た。
LC-MS 保持時間  1.022 min
LC:Agilent 1290
ESI/APCI MS:Agilent 6130
Column: Waters Acquity CSH C18 1.7um, 2.1x50mm
Solvent: H2O:CH3CN (0.1% Formic acid)
Gradient: 0.8mL/min, 0min(80:20) →1.2-1.4min(1:99)
MS (+) : 535 [M+H]+.
【０８５４】
実施例４−２５
Ｎ−（３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパノイル）−Ｏ−メチルセリン
表題化合物を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.59-0.70 (m, 2H), 0.93-0.99 (m, 2H), 1.25-1.77 (m, 8H), 1.90-2.03 (m, 1H), 2.60-2.84 (m, 3H), 3.05-3.20 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.48 (dd, J=9.4, 3.0Hz, 1H), 3.77 (dd, J=9.4, 3.0Hz, 1H), 4.60 (dt, J=9.4, 3.0Hz, 1H), 5.83 (d, J=9.3Hz, 1H), 6.14 (d, J=10.4Hz, 1H), 6.58 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.84-6.90 (m, 1H), 7.06 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.18 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.36 (s, 1H).
MS (+) : 513 [M+H]+.
MS (-) : 511 [M-H]-.
【０８５５】
実施例４−２６
Ｎ−（３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパノイル）−３−（ジメチルアミノ）アラニン
表題化合物を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.51-0.61 (m, 2H), 0.78-0.86 (m, 2H), 1.26-1.75 (m, 8H), 1.92-2.01 (m, 1H), 2.24-3.50 (m, 13H), 4.16-4.27 (m, 1H), 5.41 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.42 (d, J=10.1Hz, 1H), 6.82 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.99-7.06 (m, 1H), 7.15 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.94 (d, J=7.5Hz, 1H).
MS (+) : 526 [M+H]+.
MS (-) : 524 [M-H]-.
【０８５６】
以下に、実施例４−６〜４−２６の構造を示す。
【０８５７】
【表９−２】
2015231988.tif 000288
【０８５８】
【表９−３】
2015231988.tif 000289
【０８５９】
実施例４−２７
３−アミノ−Ｎ−（３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパノイル）−Ｄ−アラニン
【０８６０】
【化２２５】
2015231988.tif 000290
（１）実施例３−１３で得られた３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパン酸（５０ｍｇ）、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｄ−アラニン（２６．９ｍｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２７ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２２ｍｇ）、トリエチルアミン（４１μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５０ｍＬ）溶液を室温で１日間撹拌した。反応液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウム乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物（５７ｍｇ）にテトラヒドロフラン（０．４４ｍＬ）、メタノール（０．４４ｍＬ）を加えた後、０℃で２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９０：１０）で精製し、３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｎ−（３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパノイル）−Ｄ−アラニン（２３ｍｇ）を無色アモルファス状物質として得た。
（２）  ３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−Ｎ−（３−｛２−クロロ−４−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）エテニル］フェニル｝プロパノイル）−Ｄ−アラニン（２３ｍｇ）のクロロホルム（０．６９ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２３ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→７０：３０）で精製し、表題化合物（１７ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.52-0.60 (m, 2H), 0.77-0.86 (m, 2H), 1.35-1.74 (m, 8H), 1.89-2.00 (m, 1H), 2.24-2.35 (m, 1H), 2.43-2.49 (m, 2H), 2.75-3.05 (m, 4H), 4.03-4.13 (m, 1H), 5.41 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.43 (d, J=9.9Hz, 1H), 6.83 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.03 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.15 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.38 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.89 (d, J=6.7Hz, 1H).
MS (+) : 498 [M+H]+.
MS (-) : 496 [M-H]-.
【０８６１】
実施例４−２８
Ｎ−［３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）プロパノイル］グリシン
【０８６２】
【化２２６】
2015231988.tif 000291
（１）参考例１−２３で合成した（５Ｒ）−５−［（Ｚ）−２−ブロモ−２−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）エテニル］−１−メチルピロリジン−２−オン（１１０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１，１ｍＬ）−水（０．１１ｍＬ）溶液に、参考例２−２０で合成したメチル  Ｎ−｛３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパノイル｝グリシナート（２２０ｍｇ）、炭酸セシウム（２０４ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８．７ｍｇ）、トリ（２−フリル）ホスフィン（４３．６ｍｇ）を加えて９０℃で２時間撹拌した。反応液を水にあけて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→０：１００）で精製し、メチル  Ｎ−［３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）プロパノイル］グリシナート（１２０ｍｇ）を淡黄色アモルファス状物質として得た。
（２）  メチル  Ｎ−［３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）プロパノイル］グリシナート（１２０ｍｇ）のアセトニトリル（３．６ｍＬ）溶液に、ヨウ化カリウム（０．１１ｇ）、クロロトリメチルシラン（８７μＬ）を加えて、５０℃で１時間撹拌した。反応液を水にあけて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９０：１０）で精製し、メチル  Ｎ−［３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）プロパノイル］グリシナート（５４．４ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
（３）  メチル  Ｎ−［３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）プロパノイル］グリシナート（５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．４４ｍＬ）−メタノール（０．４４ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５５ｍＬ）を加えて、０℃で３０分間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸（５．０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→８５：１５）で精製し、表題化合物（３６ｍｇ）を無色アモルファス状物質として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.50-0.63 (m, 2H), 0.80-0.88 (m, 2H), 1.72-2.36 (m, 5H), 2.40-2.55 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.91-3.00 (m, 2H), 3.72-3.87 (m, 3H), 5.47(d, J=7.3Hz, 1H), 6.42 (d, J=9.6Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.3Hz, 1H), 7.10 (dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.8Hz, 1H), 8.23 (t, J=6.0Hz, 1H).
MS (+) : 498 [M+H]+.
MS (-) : 496 [M-H]-.
【０８６３】
実施例４−２９
Ｎ−［３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）プロパノイル］グリシン
【０８６４】
【化２２７】
2015231988.tif 000292
（１）３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパンニトリルを使用する代わりに参考例２−２０で得られたメチル  Ｎ−｛３−［２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパノイル｝グリシナートを使用する以外は、実質的に実施例１−１（１）と同様の反応を実施してメチル  Ｎ−［３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）プロパノイル］グリシナート（１５２ｍｇ、６７％）を得た。
（２）メチル  Ｎ−［３−（２−クロロ−４−｛（Ｅ）−１−（５−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２−イル）−２−［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］エテニル｝フェニル）プロパノイル］グリシナートを使用する以外は、実質的に実施例１−７（３）、実施例２−６４（４）と同様の反応を順次実施して表題化合物（３０ｍｇ、２１％（２工程））を無色固体として得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.60-0.78 (m, 2H), 0.90-1.03 (m, 2H), 1.83-2.10 (m, 2H), 2.24-2.41 (m, 3H), 2.68-2.81 (m, 2H), 3.15 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 4.42 (dd, J = 16.4, 7.0 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.54 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 11.30 (brs, 1H).
MS (+) : 484 [M+H]+.
MS (-) : 482 [M-H]-.
【０８６５】
本発明化合物のＧＫ活性化作用の評価は、例えば、試験例に記載した方法など、公知の手法に従って行うことができる。
【０８６６】
本発明化合物のＧＫ活性化作用を、以下の試験例に記載した方法を用いて測定した。
【０８６７】
（試験例１．）−ＧＫ活性化試験−
試験化合物のＧＫ活性化試験は、Ｖａｎ  Ｓｃｈａｆｔｉｎｇｅｎらの方法（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １７９：１７９−１８４，１９８９）を一部改変して実施した。ＧＫ活性は、グルコースを基質としＧＫにより産生されるグルコース６リン酸をＧ６ＰＤＨ（グルコース６リン酸脱水素酵素）により脱水素する際に、ｔｈｉｏ−ＮＡＤ＋  （チオニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）より転換される還元型生成物であるｔｈｉｏ−ＮＡＤＨ量に基づく吸光度の変化として測定した。
【０８６８】
本アッセイで使用する酵素源ヒト肝臓型ＧＫは、アミノ末端にＧＳＴ（Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  Ｓ−ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）を付加した融合タンパク質として大腸菌に発現させ、Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  ４Ｂ（アマシャムバイオサイエンス社）を用いて精製した。
【０８６９】
試験は平底の９６穴ハーフエリアマイクロプレート（コーニング社）を用いて行った。プレートの各ウェルに試験化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液ならびに、コントロールとしてＤＭＳＯを、ＤＭＳＯ終濃度１％になるように添加した。さらに、それぞれ終濃度として、２５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ−ＫＯＨ（ｐＨ＝７．１）、２５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ｔｈｉｏ−ＮＡＤ＋、４ｍＭ  グルコース、１ｍＭ  ＤＴＴ（ジチオスレイトール）、０．０１ｕｎｉｔｓ／μＬ  Ｇ６ＰＤＨ、２μｇ／ｍＬ  ヒト肝臓型ＧＫを添加した。次いで、終濃度２ｍＭとなるようにＡＴＰを添加して反応開始し、室温に静置した。反応開始から１５分後、マイクロプレート用吸光度計を用いて４０５ｎｍにおける吸光度を測定した。
【０８７０】
試験化合物によって最大に活性化されたＧＫ活性を最大活性化能として、その５０％を活性化するのに必要な試験化合物濃度（ｎＭ）をＥＣ５０値として表記した。
【０８７１】
結果を以下に示す。
【０８７２】
【表１０−１】
2015231988.tif 000293
【０８７３】
【表１０−２】
2015231988.tif 000294
【０８７４】
【表１０−３】
2015231988.tif 000295
【０８７５】
本発明化合物の製剤例を以下に示す。
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分  式［１］で表される化合物          10mg
乳糖                              700mg
コーンスターチ                    274mg
ＨＰＣ−Ｌ                         16mg
1000mg
式［１］で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒  孔径０．５〜１ｍｍ）した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し顆粒剤を得る。
【０８７６】
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分  式［１］で表される化合物          10mg
乳糖                              79mg
コーンスターチ                    10mg
ステアリン酸マグネシウム           1mg
100mg
式［１］で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０８７７】
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
成分  式［１］で表される化合物          15mg
乳糖                              90mg
コーンスターチ                    42mg
ＨＰＣ−Ｌ                         3mg
150mg
式［１］で表される化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末に低粘度ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液を添加し、練合、造粒した後、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で篩過し整粒し、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０８７８】
製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分  式［１］で表される化合物          10mg
乳糖                              90mg
微結晶セルロース                  30mg
ステアリン酸マグネシウム           5mg
CMC-Na                            15mg
150mg
式［１］で表される化合物と乳糖と微結晶セルロース、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース  ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウムを添加し、製剤用混合末を得る。本混合末を直打し１５０ｍｇの錠剤を得る。
【０８７９】
製剤例５
静脈用製剤は次のように製造する。
式［１］で表される化合物               100mg
飽和脂肪酸グリセリド                  1000ml
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
【産業上の利用可能性】
【０８８０】
本発明化合物は、優れたＧＫ活性化作用を有し、糖尿病治療だけでなく、肥満治療、高脂血症などの糖尿病関連疾患、又は網膜症、腎症、動脈硬化などの糖尿病性慢性合併症の治療及び予防薬を提供することができる。