(57)【要約】【課題】いまだ一般に広く知られているとはいえない、新規な疾患概念としてのＡＯＳ（Ａｎｅｕｒｙｓｍ−Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の患者又は患畜を、効果的にスクリーニングするシステムを提供することで、ＡＯＳの早期の発見、治療又は予防に資することを課題とする。【解決手段】複数のＡＯＳ疾患ケースについて求められた、血漿中ＴＧＦ−β２値及び腕（前肢）又は脚（後肢）の血圧左右差をパラメータとした、病態グレードとの評価関数を記憶する記憶手段と、実際の疾患ケースにおいて測定された血漿中ＴＧＦ−β２値（Ｔ値）及び腕（前肢）又は脚（後肢）の血圧左右差（Ｐ値）が入力される入力手段と、前記評価関数を読み出し、前記入力されたＴ値及びＰ値を代入して前記病態グレードを算出する算出手段と、を備えることを特徴とするＡＯＳの病態判定システム。【選択図】図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数のＡＯＳ（Ａｎｅｕｒｙｓｍ−Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）疾患ケースについて求められた、血漿中ＴＧＦ−β２値及び腕（前肢）又は脚（後肢）の血圧左右差をパラメータとした、病態グレードとの評価関数を記憶する記憶手段と、
実際の疾患ケースにおいて測定された血漿中ＴＧＦ−β２値（Ｔ値）及び腕（前肢）又は脚（後肢）の血圧左右差（Ｐ値）が入力される入力手段と、
前記評価関数を読み出し、前記入力されたＴ値及びＰ値を代入して前記病態グレードを算出する算出手段と、
を備えることを特徴とするＡＯＳの病態判定システム。
【請求項２】
前記Ｔ値及びＰ値はヒトについて測定されたものであることを特徴とする請求項１記載のＡＯＳの病態判定システム。
【請求項３】
前記Ｔ値及びＰ値はイヌ又はネコについて測定されたものであることを特徴とする請求項１記載のＡＯＳの病態判定システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＡＯＳ（Ａｎｅｕｒｙｓｍ−Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ、動脈解離骨関節症候群）の病態判定システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、大動脈解離という疾患が知られている。大動脈解離とは、「「大動脈壁が中膜のレベルで二層に分離し，動脈走行に沿ってある長さを持ち二腔になった状態」で，大動脈壁内に血流もしくは血腫（血流のある型がほとんどであるが，血流のない＝血栓化した型もある）が存在する動的な病態」である（非特許文献１）。急性の大動脈解離の診断に際しては、「血圧の左右差は重要な手がかりとなる」とされている（非特許文献１）。
すなわち、収縮期血圧が左右の腕の間で１０ｍｍＨｇ以上、あるいは１５ｍｍＨｇ以上の場合、末梢血管疾患の可能性が高く、特に１５ｍｍＨｇ以上の場合は死の危険性もあることが報告されている（非特許文献２）。
【０００３】
また、近年になり、ＴＧＦ−β２シグナル伝達の異常により大動脈解離が誘導されるとの報告もされている（非特許文献３）。
一方、ＴＧＦ−β２は骨関節症候群への関与も知られているが、２０１３年になり、ＴＧＦ−β２が動脈解離骨関節症候群の原因であるとの報告がなされた（非特許文献４）。動脈解離骨関節症候群（ＡＯＳ）は近年になって報告された疾患で、多発的な動脈解離及び大きな動脈の蛇行・彎曲とその後血管解離をもたらすが、患者の大部分は早期発症型骨関節症を発症する、とされている（非特許文献５及び６）。たとえば、患者の半分以上は、離断性骨軟骨炎（ｏｓｔｅｏｃｈｏｎｄｒｉｔｉｓ  ｄｉｓｓｅｃａｎｓ（ＯＣＤ））を発症し、また９２％と大部分の患者が、主に頸椎及び腰椎の椎間板変成やヘルニアを発症している（非特許文献６）。また、動脈解離の進行と関節痛（骨関節症症候群）の発現は、ＴＧＦ−β２の上昇と連動して見られる現象であり、関節痛などの骨関節症状（前記「ＡＯＳ」の「Ｏ」）はＴＧＦ−β２の抑制により、その症状は改善する、との報告もある（非特許文献７）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】日本循環器学会「大動脈瘤・大動脈解離診療ガイドライン（２０１１年改訂版）  循環器病の診断と治療に関するガイドライン（２０１０年度合同研究班報告）」
【非特許文献２】Clark CE, Taylor RS, Shore AC, Ukoumunne OC, Campbell JL " Association of a difference in systolic blood pressure between arms with vascular disease and mortality: a systematic review and meta-analysis." Lancet 2012; 379: 905-914.
【非特許文献３】Bee KJ, Wilkes DC, Devereux RB, Basson CT, Hatcher CJ "TGF-βRIIb mutations trigger aortic aneurysm pathogenesis by altering transforming growth factor β2 signal transduction." Circ Caridiovasc Genet 2012; 5: 621-629.
【非特許文献４】De Backer J, Campens L, De Paepe A "Genes in thoracic aortic aneurysms/dissections - do they matter?" Ann Cardiothorac Surg 2013; 2: 73-82.
【非特許文献５】van de Laar IMBH, van der Linde D, Oei EHG, Bos PK, Bessems JH, Bierma-Zeistra SM, van Meer BL, Pals G, Oldenburg RA, Bekkers JA, Moelker A, de Graaf BM, Matyas G, Frohn-Mulder IME, Timmermans J, Hilhorst-Hofstee Y, Cobben JM, Bruggenwirth HT, van Laer L, Loeys B, De Backer J, Coucke PJ, Dietz HC, Willems PJ, Oostra BA, De Paepe A, Roos-Hesselink JW, Bertoli-Avella AM, Wessels MW "Phenotypic spectrum of the SMAD3-related aneurysms-osteoarthritis syndrome." J Med Genet 2012; 49: 47-57.
【非特許文献６】Martens T, Van Herzeele I, De Ryck F, Renard M, De Paepe A, Francois K, Vermassen F, De Backer J "Multiple aneurysms in a patient with aneurysms-osteoarthritis syndrome." Ann Thorac Surg 2013; 95: 332-335.
【非特許文献７】Kapetanakis S, Drygiannakis I, Kazakos K, Papanas N, Kolios G, Kouroumalis E, Verettas D-A "Serum TGF-β2 and TGF-β3 Are Increased and Positively Correlated to Pain, Functionality, and Radiographic Staging in Osteoarthritis." Orthopedics; 33: 1-11.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記背景技術より、大動脈解離及び骨関節症の発症にはＴＧＦ−β２が関与しているとともに、ＡＯＳの初期段階では骨関節症が発生する可能性が高い、といえる。
すなわち、ＡＯＳ患者はまず、ＴＧＦ−β２の異常によって腰痛や関節痛といった骨関節症を発症し、さらに時間が経てば同じくＴＧＦ−β２の関与によって大動脈解離が高率に発症し、重篤な場合には動脈瘤が破裂すると死に至ることもある。よって、腰痛や関節痛といった骨関節症を患う人は数多いが、それらの人々は既にＡＯＳの初期段階にあるかもしれず、いずれは大動脈解離で重篤な事態に陥る可能性がある。
一方、血管の蛇行、伸展並びに解離（顕微鏡的観察でしか確認できない血管壁の裂け目と平滑筋の伸展）は、若齢期にあるヒト、イヌ、ネコでも臨床症状発現以前に存在することがあるが、これが加齢により急性の転帰をとり、さらにＴＧＦ−β２の関与によって臨床症状として大動脈解離が高率に発症し、重篤な場合には大動脈や血管（静脈を含む）が破裂し死に至ることもある。
【０００６】
以上の状況に鑑み、本発明は、いまだ一般に広く知られているとはいえない、新規な疾患概念としてのＡＯＳの患者又は患畜を、臨床症状発現前から効果的にスクリーニングするシステムを提供することで、ＡＯＳの早期の治療又は予防に資することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記の課題を解決すべく、本発明に係るＡＯＳ（Ａｎｅｕｒｙｓｍ−Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）の病態判定システムは、複数のＡＯＳ疾患ケースについて求められた、血漿中ＴＧＦ−β２値及び腕（前肢）又は脚（後肢）の血圧左右差をパラメータとした、病態グレードとの評価関数を記憶する記憶手段と、
実際の疾患ケースにおいて測定された血漿中ＴＧＦ−β２値（Ｔ値）及び腕（前肢）又は脚（後肢）の血圧左右差（Ｐ値）が入力される入力手段と、
前記評価関数を読み出し、前記入力されたＴ値及びＰ値を代入して前記病態グレードを算出する算出手段と、
を備えることを特徴とする。
【０００８】
ここで、ヒト、イヌ、ネコにおいては早期発症型骨関節症が動脈解離に先行あるいは潜在し、これは、ＭＡＸ検査（結合組織（ｍａｔｒｉｘ）由来のＴＧＦ−β２に対するモノクローナル抗体を用いて、血漿中のＴＧＦ−β２濃度を測定する検査。「ｍａｔｒｉｘ」の略に由来してこう称される。）でその存在あるいは可能性が指摘される（後述の実施例参照）。また、ＡＯＳとしての動脈解離については脈圧（収縮期血圧と拡張期血圧との差）、腕（前肢）ならびに足首（後肢）の血圧の左右差、腕（前肢）と足首（後肢）との差により、その発症の可能性を推定することが可能である。具体的には、脈圧の基準値４０〜６０ｍｍＨｇ（成人で５０ｍｍＨｇ、高齢者で３０〜４０ｍｍＨｇ位）に対する高低によって、血管の柔軟性を判定する。動脈硬化では脈圧が小さくなる。高齢になると拡張期血圧が下がることで、脈圧が大きくなる場合がある。ついで、測定部位を問わず平均最高血圧の左右差は１０％以上の差（１０ｍｍＨｇ以上）で異常とされ、ヒトもイヌもネコも左右差は高い血圧の１０％以内なら異常との指摘はされないが、頻繁に左右差が大きく１０ｍｍＨｇ〜１５ｍｍＨｇを超える場合は末梢動脈疾患の疑いがある（なお、「高血圧治療ガイドライン」によると、その患者の３０％程度が５年以内に死亡するとされている。）。左右の血圧の差が２０ｍｍＨｇ以上ある場合は、高齢者では動脈硬化の一種である粥状硬化から進んで、胸部大動脈瘤の原因ともなる（前記非特許文献２参照）。
【０００９】
ここで、大動脈解離発症の際には、腕（前肢）又は脚（後肢）の血圧左右差が２０ｍｍＨｇ以上にもなることが知られている。この知見を利用して本発明は、前記背景技術にて示唆されたＴＧＦ−β２値とこの腕（前肢）又は脚（後肢）の血圧左右差とを総合してＡＯＳの病態判定を行うものである。
なお、前記Ｔ値及びＰ値は、ヒトについて測定されたものであっても、また、イヌやネコについて測定されたものであっても、同様に病態グレードを算出可能なものである。
ここで、腕（前肢）又は脚（後肢）の血圧左右差としては、いずれかについてのみ測定された場合には、それを採用すればよく、また、両方とも測定した場合には、そのうちの値の大きい方を採用すればよい。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、実際の疾患ケースにおける血漿中ＴＧＦ−β２値及び腕（前肢）又は脚（後肢）の血圧左右差から、ＡＯＳの病態グレードを判定することができ、これにより、ＡＯＳの患者又は患畜個体を効果的に、スクリーニングするシステムが提供されることになり、これはＡＯＳの早期の発見、治療又は予防に資するものである。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】微粒子化していない乳酸菌ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ  クレモリス（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｃｒｅｍｏｒｉｓ）Ｈ−６１株（ＮＩＴＥ  ＢＰ−０１７８７）の菌体の粒度分布測定結果である。
【図２】微粒子化した乳酸菌ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ  クレモリス（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｃｒｅｍｏｒｉｓ）Ｈ−６１株（ＮＩＴＥ  ＢＰ−０１７８７）の菌体の粒度分布測定結果である。
【図３】本発明に係るＡＯＳの病態判定システムを実現するためのコンピュータシステムの模式図である。
【図４】本発明に係るＡＯＳの病態判定システムにおける評価関数を図式化したものである。
【図５】実施例４のＸ線写真像である。
【図６】実施例４のＸ線写真像である。
【図７】実施例５のＸ線写真像である。
【図８】実施例５のＸ線写真像である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本件発明の実施形態について説明する。図３は、本発明に係るＡＯＳの病態判定システムを実現するためのコンピュータシステム10である。このコンピュータシステム10は、入力手段としての入力装置20と、記憶手段としてのメモリ30と、算出手段としての演算処理ユニット40と、表示デバイス50と、を備えている。
血漿中ＴＧＦ−β２値（検査名「ＭＡＸ」）及び腕（前肢）又は脚（後肢）の血圧左右差をパラメータとした、病態グレードとの評価関数は、記憶手段としてのメモリ30に記憶されている。病態グレードは、下記表1のように数値化される。
【００１３】
【表１】
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【００１４】
この評価関数は、複数の疾患ケースについて、血漿中ＴＧＦ−β２値（ｐｇ／ｍｌ）と病態グレードとの間で最小二乗法で求めた第１相関関数と、腕（前肢）又は脚（後肢）の血圧左右差（ｍｍＨｇ）と病態グレードとの間で最小二乗法で求めた第２相関関数とを組み合わせたものである。さらに具体的には、ある実際の疾患ケースについて、血漿中ＴＧＦ−β２値（Ｔ値）と腕（前肢）又は脚（後肢）の血圧左右差（Ｐ値）との組み合わせが得られた場合、前記第１相関関数にＴ値を代入して得られた数値と、前記第２相関関数にＰ値を代入して得られた数値との平均値として得られた値を病態グレードとするものである（この手法を、「グレーディング法」と称する。）。
【００１５】
この評価関数については、図４のように図式化される。
図４の左側の直線が、前記第１相関関数を表す。Ｔ値と病態グレード（Ｇ値）との組合せを（Ｔ，Ｇ）のように座標で表すと、前記第１相関関数は、（４．５，−２．６７）及び（３００，６．５３）の２点を通る直線として表される。ここから、前記第１相関関数は
Ｇ１＝０．０３１１＊Ｔ−２．８１
と求められる。
【００１６】
一方、図４の右側の直線が、前記第２相関関数を表すＰ値とＧ値との組合せを（Ｐ，Ｇ）のように座標で表すと、前記第２相関関数は、（０，１．４７）及び（２０，６）の２点を通る直線として表される。ここから、前記第２相関関数は
Ｇ２＝０．２２７＊Ｐ＋１．４７
と求められる。
【００１７】
以上から、Ｔ値とＰ値との組合せから求められるＧ値は、
Ｇ＝（Ｇ１＋Ｇ２）／２＝０．０１５６＊Ｔ＋０．１１３＊Ｐ−０．６７
という評価関数として表すことができる。すなわちこの評価関数は、単位が異なるため本来組み合わせることのできない数値であるところのＴ値とＰ値とを、実際の病態グレードを媒介としてそれぞれ妥当な重み付けをした上で組み合わせた結果得られるものである、といえる。
【００１８】
上記評価関数は、上述のとおり、記憶手段としてのメモリ30に記憶されている。
そして、実際に患者又は患畜から測定されたＴ値及びＰ値は、入力装置20により入力され、メモリ30の一時的記憶領域にストアされる。演算処理ユニット40は、メモリ30から前記評価関数を読み出し、これにストアされているＴ値及びＰ値を代入して、Ｇ値が演算される。このＧ値は、表示デバイス50により可視的に表示される。
【実施例】
【００１９】
以下、実施例により、本件発明の有効性を説明する。
（１）Ｔ値
各実施例における血漿中ＴＧＦ−β２値（Ｔ値）は、ＭＡＸ検査、すなわち、結合組織（ｍａｔｒｉｘ）中から分離されたＴＧＦ−β２（ＭＡＸ／ＴＧＦ−β２とも称される）を抗原とするモノクローナル抗体を用いたＥＬＩＳＡ法により、ヒト、イヌ又はネコから採取した血漿中のＴＧＦ−β２を測定したもの（単位はｐｇ／ｍｌ）である。
（２）Ｐ値
Ｐ値は、ヒト、イヌ又はネコの両腕（上肢）及び両脚（下肢）のいずれか又は両方について測定した血圧について、左右の高い方から低い方を減じた値（単位はｍｍＨｇ）とした。なお、両腕（上肢）及び両脚（下肢）の両方についてＰ値を求めることができる場合には、値のより大きい方をＰ値として採用した。
【００２０】
（３）免疫調整剤
ＡＯＳの症状を軽減ないし解消させる目的で、患者又は患畜に免疫調整剤を投与した。
この免疫調整剤は、乳酸菌ラクトコッカス・ラクティス・サブスピーシーズ  クレモリス（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｌａｃｔｉｓ  ｓｕｂｓｐ．  ｃｒｅｍｏｒｉｓ）Ｈ−６１株（ＮＩＴＥ  ＢＰ−０１７８７）の菌体が粒度５μｍ未満（望ましくは、１μｍ未満）に微粒子化された、新規な成分を有効成分としたものである。この微粒子化された菌体は、分散剤又は賦形剤によって再凝集が防止されている。この分散剤又は賦形剤としてはデキストリンが使用されている。
【００２１】
この免疫調整剤は以下のようにして調製された。
まず、上記乳酸菌株を公知の方法にて培養し、培養液をマイクロフィルター膜に通し、残った菌体濃縮物に等重量のデキストリンを賦形剤として添加し、約100℃で殺菌した。この殺菌菌体を凍結させてから真空乾燥機にかけて板状にし、これを粉砕機にて細かく粉砕して微粒子化したものを、免疫調整剤の原末とした。このようにして得られた免疫調整剤の原末は褐色の細かい顆粒状の外観を呈していた。よって、この免疫調整剤の原末が含有する正味の菌体量は、５０重量％である。なお、この免疫調整剤の原末１００ｍｇ中には約５，０００億個の菌が含まれている。
【００２２】
ここで、上記のような微粒子化を行わなかった菌体の粒度分布をグラフで示したものが図１である。この図１においては、粒子径に対応する相対粒子量を示す山形を呈するグラフと、相対粒子量の積算値を示す上昇カーブを呈するグラフとが示されている。この粒度分布の測定は、レーザ回折式粒子径分布測定装置（型番ＳＡＬＤ−３１００、島津製作所製）を使用して行った。このグラフより、微粒子化を行わなかった菌体の平均粒子径は１０．５μｍであることが示されている。
一方、上記のようにして微粒子化された菌体（降圧剤の原末）の粒度分布をグラフで示したものが図２である。粒子径に対応する相対粒子量を示す山形を呈するグラフと、相対粒子量の積算値を示す上昇カーブを呈するグラフとが示されていることは図１と同様である。このグラフより、微粒子化した菌体の平均粒子径は１．１μｍとなっており、全体の５０％近くが１μｍ未満の粒子径となっていた。また、全体の９７％以上が粒子径５μｍ未満であった。
【００２３】
この免疫調整剤の原末１００ｍｇに対し、難消化性デキストリン８６６．６８ｍｇ、ビタミンＢ１  １．００ｍｇ、ビタミンＢ２  １．１０ｍｇ、ビタミンＢ６  １．２２ｍｇ及びミルクカルシウム３０．００ｍｇの割合で混合して得たカクテルを、今回使用する免疫調整剤とした。以上より、この免疫調整剤が含有する正味の菌体量は１０重量％である。よって、この免疫調整剤１，０００ｍｇ中には約５，０００億個の菌が含まれている。
この免疫調整剤を、下記の各実施例で示す患者又は患畜に対し、ヒトに対しては１，０００ｍｇ（菌数約５，０００億個）、また、イヌに対しては１７ｍｇ／ｋｇ（菌数約８５億個／ｋｇ）をそれぞれ１日１回、経口投与した。
【００２４】
（４）ヒトの実施例
（４−１）実施例１
男性。５１歳。
既往症として、手指及び足指の関節痛を２週間に１度程度認めていた。受診時のＴ値は６６．４ｐｇ／ｍｌであった。また、左側足首の平均血圧が右側よりも３３ｍｍＨｇ低く、Ｐ値は３３ｍｍＨｇであった。これらの値から、前記病態判定システムにより算出された受診時の病態グレード（Ｇ値）は１３．５と、かなり重篤な状態と判定された。
この患者に、受診日を初日として３８日間、本件発明に係る免疫調整剤を投与したところ、投与３８日目のＴ値は４９．５ｐｇ／ｍｌに、Ｐ値は１ｍｍＨｇに、それぞれ低下した。これらの値から、本件発明に係る病態判定システムにより算出された病態グレードは０．２と、劇的な改善を見た。なお、投与開始後、上記した２週間に１度程度の関節痛は消失し、現在に至っている。
【００２５】
（４−２）実施例２
男性。５４歳。
既往症として、腰椎症による間欠的な腰痛を認めていた。受診時のＴ値は６８．３ｐｇ／ｍｌであった。また、右腕の平均血圧が左側よりも１８ｍｍＨｇ低く、Ｐ値は１８ｍｍＨｇであった。これらの値から、本件発明に係る病態判定システムにより算出された受診時の病態グレード（Ｇ値）は２．４と、軽度ではあるが血管障害の疑いありと判定された。
この患者に、受診日を初日として２７日間、前記免疫調整剤を投与したところ、投与２７日目のＴ値は４０．６ｐｇ／ｍｌに、Ｐ値は１０ｍｍＨｇに、それぞれ低下した。これらの値から、本件発明に係る病態判定システムにより算出された病態グレード（Ｇ値）は１．１と改善を見た。なお、自覚症状のあった腰痛は消失し、その後も腰痛の再発は認めていない。
【００２６】
（４−３）実施例３
男性。５１歳。
既往症としての骨関節症の自覚はなかったものの、受診時のＴ値は１０９．６ｐｇ／ｍｌと高値であった。また、左側足首の平均血圧が右側よりも２６ｍｍＨｇ低く、Ｐ値は２６ｍｍＨｇであった。これらの値から、本件発明に係る病態判定システムにより算出された受診時の病態グレード（Ｇ値）は４．０と、重度ではないものの心血管障害の疑いありと判定された。
この患者に、受診日を初日として３１日間、前記免疫調整剤を投与したところ、投与３１日目のＴ値は４０．１ｐｇ／ｍｌに、Ｐ値は７ｍｍＨｇに、それぞれ低下した。これらの値から、本件発明に係る病態判定システムにより算出された病態グレード（Ｇ値）は０．６と著しい改善を見た。
【００２７】
（５）イヌの実施例
（５−１）実施例４
ゴールデン・レトリバー。オス。３歳齢。体重３５．４ｋｇ。
２０１３年３月９日に、運動不耐性を訴え初診。血圧はＳＹＳ（収縮期）：１８６ｍｍＨｇ−ＤＩＡ（拡張期）：１３５ｍｍＨｇと高値であった。その後、同月２６日に一旦症状は消失、血圧もＳＹＳ：１４４ｍｍＨｇ−ＤＩＡ：１０９ｍｍＨｇと低下した。しかし、同年５月２４日、再び運動不耐性を訴え再診。図５（Ａ）に示す胸部Ｘ線写真から、心基部拡張症（前縦隔洞の拡張）及び左室の縮小が観察され、これは死亡直前の心臓形状であるといえる。また、図６に示す両前肢のＸ線写真から、左前肢肘関節に軟骨形成不全（点線円内）が見られた。一方、右側では骨軟骨症（ＯＣＤ）に伴う肘関節の亜脱臼（クレッセントサイン）が見られた。このため遠位骨端に骨膜反応（バットレス：矢印部分）が見られた。さらに、右側の骨が左側より太く、骨の成長過剰も指摘された。これらのＸ線写真像から、ＡＯＳの特徴としての骨軟骨症などの腰椎関節症状と大動脈・心房心室結合壁の両方が明瞭に認められた。
下記表２に、この患畜の各種データを掲げる。
【００２８】
【表２】
2015144790.tif 000004
【００２９】
初診時（同年５月２４日）のＴ値は８５０．８ｐｇ／ｍｌと、著しい高値であった。また、後肢で測定したＰ値（ＭＡＰ（平均）で計算）は２４ｍｍＨｇであった。これらの値から、本件発明に係る病態判定システムにより算出された受診時の病態グレード（Ｇ値）は１５．３と、心臓の形状も考え合わせるとかなり重篤ないしは瀕死の状態と判定された。
この患畜に、同年６月２５日より前記免疫調整剤の投与を開始した。その後、投与開始後64日目の同年８月２７日の時点でのＴ値は、上記表２に示すように、７２．８ｐｇ／ｍｌと著しい低下を見せた。また、Ｐ値も１ｍｍＨｇまで低下した。これらの値から、本件発明に係る病態判定システムにより算出された受診時の病態グレード（Ｇ値）は０．６と劇的な改善を見た。これを裏付けるように、図５（Ｂ）及び（Ｃ）で示すＸ線写真では、投与開始後２９日目の同年７月２３日時点では心基部の縮小と左心室の正常化が見られ（図５（Ｂ））、投与開始後６４日目の同年８月２７日の時点では心・血管陰影の正常化が見られた（図５（Ｃ））。
なお、関節の形態においては目立った変化は見られなかったものの、前記免疫調整剤はＡＯＳについて著効を示すことが示された。それとともに、本件発明に係る病態判定システムは、治療前後のＡＯＳの病態を的確に捉えていたことも判明した。
【００３０】
（５−２）実施例５
ミニチュア・ダックスフント。メス。９歳４箇月齢。体重８．２ｋｇ。
腹部が腫れてきて抱こうとすると痛がるとの主訴にて２０１３年６月２２日初診。体重８．２ｋｇと肥満。月経は同年５月５日から開始するも初診時には終了していた。Ｘ線検査により胃もしくは肝臓の腫大が見られ圧痛あり。心肥大もあり。
図７に示す胸部側面Ｘ線写真から、前肢肩関節には離断性骨軟骨症（ＯＣＤ）、前肢肘関節には鉤状突起折損（ＦＣＰ／外側鉤状突起の折損であるＢＣＰ）が見られた。また、図８（Ａ）のＸ線写真に示すように、前縦隔洞の心基部の拡張及び心拡大が観察された。これらのＸ線写真像から、重篤ではないものの、ＡＯＳの特徴としての骨軟骨症（ＯＣ）と心基部の拡張による大動脈伸展と二次的な心拡大の両方が認められた。
下記表３に、この患畜の各種データを掲げる。
【００３１】
【表３】
2015144790.tif 000005
【００３２】
初診時（同年６月２２日）のＴ値は８９．８ｐｇ／ｍｌと、比較的高い値を示した。また、後肢で測定したＰ値（ＭＡＰ（平均）で計算）は３０ｍｍＨｇと高値であった。これらの値から、本件発明に係る病態判定システムにより算出された受診時の病態グレード（Ｇ値）は３．４と、Ｘ線写真像も併せ中等度のＡＯＳと判定された。
この患畜に、同日より前記免疫調整剤の投与を開始した。その後、投与開始後６３日目の同年８月２４日の時点でのＴ値は、上記表３に示すように、５０．６ｐｇ／ｍｌと低下を見せた。また、Ｐ値も０ｍｍＨｇと左右差は解消した。これらの値から、本件発明に係る病態判定システムにより算出された受診時の病態グレード（Ｇ値）は０．６と改善を見た。これを裏付けるように、図８（Ｂ）に示すＸ線写真では、同８月２４日時点では心基部の縮小が認められた。
以上、本実施例においても、前記免疫調整剤はＡＯＳについて著効を示すことが示された。それとともに、本件発明に係る病態判定システムは、治療前後のＡＯＳの病態を的確に捉えていたことも判明した。
【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明は、ヒト、イヌ及びネコにおけるＡＯＳのスクリーニング及び治療効果判定に利用可能である。
【符号の説明】
【００３４】
10  コンピュータシステム
20  入力装置              30  メモリ
40  演算処理ユニット      50  表示デバイス
【受託番号】
【００３５】
ＮＩＴＥ  ＢＰ−０１７８７
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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