(57)【要約】【課題】  崩壊性を高めることにより、従来の崩壊遅延の懸案を解消し、クロピドグレル自体の溶出性も担保し、かつ製造効率が向上したクロピドグレル含有錠剤およびその製造方法を提供すること。【解決手段】  クロピドグレル含有錠剤およびその製造方法を開示する。本発明のクロピドグレル含有錠剤は、クロピドグレルの溶融造粒物と、滑沢剤とを別々に含有し、該滑沢剤がデキストリンを含有する。本発明によれば、崩壊時間を遅延させることなく、投与直後から優れた崩壊性を発揮することができる。本発明のクロピドグレル含有錠剤は、虚血性脳血管障害後の再発抑制、または経皮的冠動脈形成術が適用される急性冠症候群等の治療を目的とした医薬製剤として有用である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
クロピドグレルの溶融造粒物と、滑沢剤とを別々に含有するクロピドグレル含有錠剤であって、該滑沢剤がデキストリンを含有する、錠剤。
【請求項２】
前記滑沢剤がさらにショ糖脂肪酸エステルを含有する、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
前記クロピドグレルの溶融造粒物が、４０℃から１００℃の融点を有する結合剤を含有する、請求項１または２に記載の錠剤。
【請求項４】
前記結合剤が、ポリエチレングリコールおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される少なくとも１種の化合物である、請求項３に記載の錠剤。
【請求項５】
クロピドグレル含有錠剤の製造方法であって、
クロピドグレルと結合剤とを含有する混合物を４０℃から１００℃で溶融造粒して、溶融造粒物を得る工程；
該溶融造粒物と滑沢剤とを混合して打錠する工程；
を包含し、
ここで、該滑沢剤がデキストリンを含有する、方法。
【請求項６】
前記滑沢剤がさらにショ糖脂肪酸エステルを含有する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記結合剤が、ポリエチレングリコールおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される少なくとも１種の化合物である、請求項５または６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロピドグレル含有錠剤およびその製造方法に関し、より詳細には、製剤品質が向上したクロピドグレル含有錠剤およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
クロピドグレルは、虚血性脳血管障害後の再発抑制、経皮的冠動脈形成術が適用される急性冠症候群等の患者に有用な医薬品である。
【０００３】
従来、クロピドグレルは、一般に錠剤の剤形で使用されている。このようなクロピドグレル錠剤（以下、クロピドグレル含有製剤ともいう）は、例えば乾式破砕法または溶融造粒法により得られた有効成分を含有する粒状物に、打錠障害を防止するために適量のステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤が添加された後、その混合物を打錠することにより製造される。このようにして得られた錠剤は、長期または高温かつ多湿下での保存やフィルムコーティング時に付与する熱のために、錠剤を生体内に投与した後および溶液中で長時間にわたって崩壊が適切に進行しないことが指摘されていた。
【０００４】
これに対し、例えば、特許文献１では、滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムとショ糖脂肪酸エステルとの併用によりクロピドグレル含有錠剤の崩壊を遅延させるための方法が提供されている。しかし、特許文献１の方法では、乾式破砕法により打錠した場合に良好な崩壊性を示すものの、クロピドグレル自体の溶出性が低下するという点が指摘されていた。
【０００５】
さらに、クロピドグレル含有錠剤における崩壊遅延の問題を解消し、かつクロピドグレル自体の溶出性を担保するために、クロピドグレルとステアリン酸とを溶融造粒法によって混合かつ打錠する技術も知られている（特許文献２）。しかし、このようなクロピドグレル含有錠剤であっても、まだ崩壊遅延の解消がいまだ不充分であることが指摘されていた。よって、クロピドグレル含有錠剤の崩壊遅延を一層改善する技術の提供が所望されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平７−０８９８７５号公報
【特許文献２】特開２０１３−０１０７５１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、上記問題の解決を課題とするものであり、その目的とするところは、崩壊性を高めることにより、従来の崩壊遅延の懸案を解消し、クロピドグレル自体の溶出性も担保し、かつ製造効率が向上したクロピドグレル含有錠剤およびその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、クロピドグレルの溶融造粒物と、滑沢剤とを別々に含有するクロピドグレル含有錠剤であって、該滑沢剤がデキストリンを含有する、錠剤である。
【０００９】
１つの実施形態では、上記滑沢剤はさらにショ糖脂肪酸エステルを含有する。
【００１０】
１つの実施形態では、上記クロピドグレルの溶融造粒物は、４０℃から１００℃の融点を有する結合剤を含有する。
【００１１】
さらなる実施形態では、上記結合剤は、ポリエチレングリコールおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される少なくとも１種の化合物である。
【００１２】
本発明はまた、クロピドグレル含有錠剤の製造方法であって、
クロピドグレルと結合剤とを含有する混合物を４０℃から１００℃で溶融造粒して、溶融造粒物を得る工程；
該溶融造粒物と滑沢剤とを混合して打錠する工程；
を包含し、
ここで、該滑沢剤がデキストリンを含有する、方法である。
【００１３】
１つの実施形態では、上記滑沢剤はさらにショ糖脂肪酸エステルを含有する。
【００１４】
１つの実施形態では、上記結合剤は、ポリエチレングリコールおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選択される少なくとも１種の化合物である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、生体内に投与した後および溶液中における崩壊性を高めることができ、従来懸念されていた崩壊遅延の問題を解消することができる。さらに、本発明によれば、有効成分であるクロピドグレルの溶出性も一層高めることができる。本発明のクロピドグレル含有錠剤では、一般的な添加剤を使用することができ、かつ特別な製造設備等も必要とすることなく、効率的に製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
以下、本発明について詳述する。
【００１７】
（クロピドグレル含有錠剤）
本発明のクロピドグレル含有錠剤は、クロピドグレルの溶融造粒物を含有する。
【００１８】
本発明を構成するクロピドグレルの溶融造粒物は、クロピドグレルおよび／またはその塩を含有する混合物を溶融後、造粒して得られた粒子である。
【００１９】
クロピドグレルは、本発明の錠剤における有効成分の一種として機能する化合物であって、化学名が（＋）−（Ｓ）−メチル２−（２−クロロフェニル）−２−（４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）アセテートであり、その塩は、クロピドグレルの硫酸塩、塩酸塩、硫酸水素塩、臭化水素塩、タウロコール酸塩などを包含する。このようなクロピドグレルおよび／またはその塩は、持続的に安定した血小板凝集抑制作用を有することが知られており、例えば、心原性脳塞栓症を除く虚血性脳血管障害後の再発抑制、経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）が適用可能な急性冠症候群（例えば、不安定狭心症、非ＳＴ上昇心筋梗塞）などの治療薬として有用である。
【００２０】
本発明の錠剤において、上記クロピドグレルおよび／またはその塩は、錠剤重量を基準として、好ましくは１０重量％〜８０重量％、より好ましくは２０重量％〜５０重量％の割合で含有されている。クロピドグレルおよび／またはその塩の含有量が１０重量％を下回ると、クロピドグレル等の本来の治療薬としての効果を当該錠剤において充分に発揮することができないおそれがある。クロピドグレルおよび／またはその塩の含有量が８０重量％を超えると、後述するような崩壊遅延を充分に制御することができないだけでなく、製剤としての生産性も劣るおそれがある。
【００２１】
本発明の錠剤において、上記クロピドグレルの溶融造粒物は、さらに結合剤を含有する。結合剤は、溶融造粒に適した化合物であって、好ましくは４０℃〜１００℃の融点を有するものが使用され得る。
【００２２】
このような結合剤の例としては、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、プルラン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、α化デンプン、およびポリビニルアルコール、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。０℃〜１００℃の融点を有する結合剤として、特に溶融造粒に適しているとの理由から、ポリエチレングリコール、またはポリエチレングリコールとヒドロキシプロピルセルロースとの組み合わせが特に好ましい。
【００２３】
クロピドグレルの溶融造粒物における上記結合剤の含有量は特に限定されないが、クロピドグレル等との混合物を溶融造粒し易いとの理由から、錠剤重量を基準として、例えば、３重量％〜２０重量％である。
【００２４】
上記クロピドグレルの溶融溶解物はまた、崩壊剤、賦形剤、および薬理学的に許容可能な他の添加剤を含有していてもよい。
【００２５】
崩壊剤の例としては、特に限定されないが、結晶セルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋化ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、およびデンプン類、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
【００２６】
賦形剤の例としては、特に限定されないが、部分アルファ化デンプン、トウモロコシデンプンなどのデンプン類、結晶セルロース、乳糖、粉糖、グラニュー糖、ブドウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、タルク、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、第三リン酸カルシウム、キシリトール、およびソルビトール、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
【００２７】
薬理学的に許容可能な他の添加剤の例としては、特に限定されないが、安定化剤、保存剤、流動化剤、帯電防止剤、界面活性剤、湿潤剤、充填剤、増量剤、吸着剤、緩衝材、崩壊延長剤、矯味剤、着香剤、着色剤などが挙げられる。これらの添加剤のさらに具体的な例は当業者に周知のものが挙げられる。
【００２８】
本発明において、クロピドグレルの溶融造粒物中に含まれる、上記崩壊剤、賦形剤、および薬理学的に許容可能な他の添加剤の含有量は、特に限定されず、当業者によって適切な量が適宜選択され得る。
【００２９】
クロピドグレルの溶融造粒物は、このようなクロピドグレル、結合剤、ならびに必要に応じて添加され得る崩壊剤、賦形剤、および薬理学的に許容可能な他の添加剤の混合物を後述するような溶融造粒方法によって所定のサイズに造粒されたものである。
【００３０】
さらに、本発明のクロピドグレル含有錠剤は、上記クロピドグレルの溶融造粒物に加えて、滑沢剤を別々に含有する。
【００３１】
ここで、本明細書中に用いられる用語「クロピドグレルの溶融造粒物と、滑沢剤とを別々に含有する」とは、上記クロピドグレルの溶融造粒物とは別の形態で滑沢剤を含有することを意味し、当該溶融造粒物が造粒された後、滑沢剤が別に添加されるものであれば、溶融造粒物の中に滑沢剤に対応する成分が含有されていてもよい。
【００３２】
本発明においては、滑沢剤はデキストリンを含有する。
【００３３】
本発明におけるデキストリンの含有量は、特に限定されないが、錠剤重量を基準として、好ましくは０．５重量％〜６重量％、より好ましくは１重量％〜４重量％である。デキストリンの含有量が、０．５重量％を下回ると、得られるクロピドグレル含有錠剤について生体内および溶液中での崩壊性が不充分となり、投与後に崩壊遅延が生じ十分な治療効果を得られない可能性がある。デキストリンの含有量が５重量％を上回ると、得られるクロピドグレル含有錠剤について崩壊性が低下し、生産性も劣るおそれがある。
【００３４】
本発明においては、滑沢剤として上記デキストリン以外に他の成分を含有していてもよい。他の滑沢剤の例としては、特に限定されないが、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、および硬化油、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。得られる錠剤の崩壊遅延をさらに防止することができるという点から、デキストリンに加えて、ショ糖脂肪酸エステルを用いることが好ましい。このような他の滑沢剤の含有量は、特に限定されず、当業者によって適切な含有量が設定され得る。
【００３５】
本発明のクロピドグレル含有錠剤はまた、例えば、上記クロピドグレルの溶融造粒物と滑沢剤との混合物で構成される素錠に薬理学的に許容され得るコーティング層が形成されていてもよい。
【００３６】
当該コーティング層を構成するコーティング剤の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒプロメロースフタル酸エステル、酢酸フタル酸セルロース、タルク、酸化チタン、カルナウバロウ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、および白糖、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。このようなコーティング層を構成する上記錠剤中にコーティング剤の含有量は、特に限定されず、当業者によって適切な含有量が設定され得る。
【００３７】
本発明のクロピドグレル含有錠剤は、例えば２００ｍｇ錠〜５００ｍｇ錠として、直径約８ｍｍ〜１５ｍｍの円盤状、レンズ状、竿状などの当業者に公知の形状を有し得る。
【００３８】
（クロピドグレル含有錠剤の製造方法）
本発明のクロピドグレル含有錠剤は例えば、以下のようにして製造することができる。
【００３９】
まず、クロピドグレルおよび結合剤、ならびに必要に応じて、崩壊剤、賦形剤、および薬理学的に許容可能な他の添加剤を含有する混合物を溶融することにより、溶融造粒物が形成される。
【００４０】
クロピドグレルおよび結合剤、ならびに必要に応じて、崩壊剤、賦形剤、および薬理学的に許容可能な他の添加剤の混合する順序は得に限定されない。混合物は充分に混合されていることが好ましい。
【００４１】
このような溶融造粒物の形成は、例えば、以下のような溶融造粒方法によって行われる。
【００４２】
混合物は、５０℃〜１１０℃、好ましくは６０℃〜１０５℃まで加温されることにより、結合剤であるポリエチレングリコールなどの低融点物質が融解する。この融解した状態から撹拌かつ造粒を行い、その後冷却、整粒することによって溶融造粒物が形成される。このような溶融造粒方法は、例えば、流動層造粒機、転動流動層造粒機、高速撹拌造粒機、押出造粒機等の造粒装置を用いて行うことができる。形成される溶融造粒物のサイズは特に限定されず、当業者によって任意のサイズが選択され得る。
【００４３】
次いで、溶融造粒物と滑沢剤とが混合され打錠される。
【００４４】
溶融造粒物および滑沢剤の打錠は、特に限定されず、当該分野において周知の打錠機を用いて行われる。
【００４５】
上記打錠により得られた素錠は、そのまま使用されてもよく、あるいは当業者に公知の手段を用いて上記コーティング剤によってコーティング層が形成されてもよい。
【００４６】
このようにして、クロピドグレルを含有する錠剤を得ることができる。
【００４７】
得られた錠剤は、例えば、ＰＴＰ包装またはボトル包装（例：プラスチック瓶、ガラス瓶、アルミニウム缶）され得る。さらに、包装された錠剤は、さらにピロー包装等の二次包装されていてもよい。包装中には脱臭剤、乾燥剤、脱酸素剤等が同封され保存することができる。
【００４８】
本発明のクロピドグレル含有錠剤は、虚血性脳血管障害後の再発抑制、または経皮的冠動脈形成術が適用される急性冠症候群等の治療を目的として、患者に有効量が投与される。用量は、患者の年令、体重、症状、性別などにより変動するため必ずしも限定されないが、例えば、１日当たり、１回または必要に応じて数回に分けて、クロピドグレル自体の量に換算して、５０ｍｇ〜３００ｍｇ程度を経口的に投与される。
【実施例】
【００４９】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【００５０】
（実施例１）
流動層造粒機（型番：ＦＤ−ＭＰ−０１Ｄ／ＳＰＣ、パウレック株式会社製）にて、クロピドグレル硫酸塩（主成分）、無水乳糖および部分アルファ化デンプン（賦形剤）、ならびにポリエチレングリコール（マクロゴール６０００、三洋化成工業株式会社製）およびヒドロキシプロピルセルロース（結合剤）を、給気温度３０℃で混合し、さらにこの混合物にトコフェロール（安定化剤）およびヒドロキシプロピルセルロース（結合剤）を含むエタノール溶液をスプレーした。次いで、この混合物を給気温度９０℃で加温しながら流動させ、ポリエチレングリコールの融解による溶融造粒を行い、その後品温４０℃まで冷却して溶融造粒物を得た。
【００５１】
得られた溶融造粒物をパワーミル（φ１．２ｍｍ）で整粒し、得られた整粒物にショ糖脂肪酸エステル（Ｆ−１０、第一工業製薬株式会社製）およびデキストリン（滑沢剤）を混合して打錠前粉末を得た。当該粉末を打錠機で打錠し、１錠あたり１１０．０ｍｇの錠剤を得た。得られた錠剤の成分および１錠あたりの処方量を表１に示す。
【００５２】
【表１】
2015054822.tif 000002
【００５３】
（比較例１）
デキストリンの代わりに同重量の硬化油を用いたこと以外は実施例１と同様にして錠剤を得た。
【００５４】
（比較例２）
デキストリンの代わりに同重量のステアリン酸を用いたこと以外は実施例１と同様にして錠剤を得た。
【００５５】
（試験例１；崩壊試験）
実施例１、ならびに比較例１および２で得られた錠剤と、４０℃にて７５％ＲＨで１週間保管した後の各錠剤との崩壊時間を、第十五改正日本薬局方の崩壊試験に準じて行った。得られた結果を表２に示す。
【００５６】
【表２】
2015054822.tif 000003
【００５７】
表２に示すように、実施例１で得られた錠剤では、製造直後の崩壊時間が、比較例１および２の場合と比較して短縮されており、得られたクロピドグレル含有錠剤の崩壊性が高まり、崩壊時間の遅延が防止されていることがわかる。さらに、実施例１で得られた錠剤は、上記１週間保管後の崩壊時間が、比較例１および２の場合と比較して著しく短縮されており、所定の保管期間の経過後においても優れた崩壊性を保持することができ、製造直後の結果（崩壊時間）と比較しても崩壊時間の変化があまり生じていなかったことがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明によれば、崩壊時間を遅延させることなく、投与直後から優れた崩壊性を発揮することができる。本発明のクロピドグレル含有錠剤は、虚血性脳血管障害後の再発抑制、または経皮的冠動脈形成術が適用される急性冠症候群等の治療を目的とした医薬製剤として有用である。