(57)【要約】【課題】血中ＬＤＬを低下させることができる医薬を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含み、血中ＬＤＬを低下させる医薬。2015054838.tif 000017【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）：
【化１】
2015054838.tif 000015
（式中、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリールオキシ基、又は環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミノ基を示し、
ここで、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリールオキシ基、又は環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミノ基の各々は、Ｒ7から選ばれる１乃至３個の置換基で任意に置換されてよく、
Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルキルスルフィニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、及びジＣ1-6アルキルアミノ基からなる群であり、
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ4は、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ5は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、又はジＣ1-6アルキルアミノ基を示し、
ここで、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、又はジＣ1-6アルキルアミノ基の各々は、Ｒ8から選ばれる１乃至３個の置換基で任意にて置換されてよく、
Ｒ8は、置換基を有してもよいＣ3-6シクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ6-10アリール基、Ｃ2-6アシル基、カルボキシル基、及びＣ1-6アルコキシカルボニル基からなる群であり、
Ｒ6は、水素原子、又は置換基を有してもよいＣ1-6アルキル基を示し、
環Ｔは、Ｃ6-10アリール基、又は６−１０員芳香族性ヘテロ環を示し、
Ｕは、Ｃ1-6アルキレン基を示し、
ｎは、１又は２を示す）
で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬。
【請求項２】
５−［［（４−エトキシフェニル）アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
５−［［（５−エトキシピリジン−２−イル）アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
５−［［（５−エトキシピラジン−２−イル）アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
５−［［（６−エトキシピリジン−３−イル）アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
５−［［（４−クロロフェニル）アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
５−［［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−［（ピリジン−２−イルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−［（ピラジン−２−イルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［［（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［［（５−ヨードピリジン−２−イル）アミノ］メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−［［（５−フェニルピリジン−２−イル）アミノ］メチル］１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
５−［［［５−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［［［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［［［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−［［［５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［［［５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−［［［５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［［［５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、及び
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−［［（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン
からなる群から選ばれる化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
ＰＣＳＫ９ｍＲＮＡ発現抑制剤である請求項１又は２に記載の医薬。
【請求項４】
血中ＬＤＬコレステロールの低下剤である請求項１又は２に記載の医薬。
【請求項５】
高血中ＬＤＬコレステロール状態に起因する疾患の予防及び／又は治療のために用いる請求項４に記載の医薬。
【請求項６】
次の一般式（Ｉ）：
【化２】
2015054838.tif 000016
（式中、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリールオキシ基、又は環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミノ基を示し、
ここで、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリールオキシ基、又は環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミノ基の各々は、Ｒ7から選ばれる１乃至３個の置換基で任意に置換されてよく、
Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルキルスルフィニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、及びジＣ1-6アルキルアミノ基からなる群であり、
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ4は、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ5は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、又はジＣ1-6アルキルアミノ基を示し、
ここで、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、又はジＣ1-6アルキルアミノ基の各々は、Ｒ8から選ばれる１乃至３個の置換基で任意にて置換されてよく、
Ｒ8は、置換基を有してもよいＣ3-6シクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ6-10アリール基、Ｃ2-6アシル基、カルボキシル基、及びＣ1-6アルコキシカルボニル基からなる群であり、
Ｒ6は、水素原子、又は置換基を有してもよいＣ1-6アルキル基を示し、
環Ｔは、６−１０員芳香族性ヘテロ環を示し、
Ｕは、Ｃ1-6アルキレン基を示し、
ｎは、１又は２を示し、
但し、Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−４−メチルピリジン−３−アミン、
Ｎ−（（３−メチル−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−５−モルホリノピリジン−２−アミン、
２−クロロ−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）  メチル）  ピリジン−３−アミン、
Ｎ−（（３−メチル−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン、及び
Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）ピリジン−３−アミン
を除く）
で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
５−［［（４−エトキシフェニル）アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
５−［［（５−エトキシピリジン−２−イル）アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
５−［［（５−エトキシピラジン−２−イル）アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
５−［［（６−エトキシピリジン−３−イル）アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
５−［［（４−クロロフェニル）アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
５−［［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−［（ピリジン−２−イルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−［（ピラジン−２−イルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［［（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［［（５−ヨードピリジン−２−イル）アミノ］メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−［［（５−フェニルピリジン−２−イル）アミノ］メチル］１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
５−［［［５−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［［［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［［［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−［［［５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［［［５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−［［［５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［［［５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、及び
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−［［（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン
からなる群から選ばれる新規な化合物若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロタンパク質コンバターゼサブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９：Ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ  ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／ｋｅｘｉｎ  ９）ｍＲＮＡの発現抑制作用などを有し、ＬＤＬコレステロールを低下させる医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、生活水準の向上に伴う高カロリー、高コレステロール型食への変化、肥満、運動不足、高齢化等により脂質異常症（高脂血症）及びこれに起因する動脈硬化性疾患が急増している。低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール値及びトリグリセリド値が心疾患の発症率に正相関することはフラミンガム・スタディの研究を始めとする多くの疫学研究からも明らかにされており、それ故に脂質異常症及び動脈硬化症の薬物治療はＬＤＬを低下させることに重点が置かれている（非特許文献１）。
【０００３】
高ＬＤＬコレステロール血症は心血管疾患の強力な危険因子の一つであるが、その治療方法はＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（スタチン）の登場とともに飛躍的に進歩した。しかし、スタチンは強力にＬＤＬコレステロールを低下させるが、心血管疾患による心事故、死亡率の低下は約３０％にとどまる。ＬＤＬコレステロールをさらに低下させることにより、心血管疾患による死亡リスクをより低減できると考えられるが、スタチンは横紋筋融解症のリスクが高まるため高用量を投与することができないという問題を有している。そこで、スタチンとは作用機序が異なり、かつ、スタチンよりも強力な、またはスタチンと併用することで強力なＬＤＬコレステロール低下作用を有する作用機序の異なる薬剤の開発が求められている。
【０００４】
一方、プロタンパク質コンバターゼ（ＰＣｓ）は哺乳類のセリンプロテアーゼファミリーのメンバーであり、細菌におけるサブチリシンや酵母におけるケキシンと相同性が認められている。ＰＣｓの一つであるＰＣＳＫ９（プロタンパク質コンバターゼサブチリシン／ケキシン９型：Ｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ  ｓｕｂｔｉｌｉｓｉｎ／ｋｅｘｉｎ  ９）は、主に肝臓で発現して細胞外に分泌され、肝細胞膜表面上でＬＤＬ受容体と結合し、ＬＤＬ受容体の細胞内移行を促進する。細胞内に移行したＬＤＬ受容体は細胞内器官で分解を受ける。ＬＤＬ受容体はコレステロールを含むリポ蛋白を循環血液中から肝臓へと輸送する機能を有しているため、ＰＣＳＫ９タンパクの産生は肝臓へのＬＤＬコレステロールの取り込みを阻害し、結果として、血中ＬＤＬコレステロールを上昇させる。実際に、ＰＣＳＫ９遺伝子に機能喪失変異を有するヒトの血中ＬＤＬコレステロールレベルは低く維持されている（非特許文献２）。一方、ＰＣＳＫ９遺伝子には機能獲得型変異が報告されており、この変異を有するヒトの血中ＬＤＬコレステロールレベルは高く、常染色体優性高コレステロール血症と関連していることが知られている（非特許文献３）。また、動物レベルでは、肝臓のＰＣＳＫ９を欠損させたマウスのＬＤＬコレステロールは低値であることが示されている（非特許文献４）。
【０００５】
以上のことより、ＰＣＳＫ９タンパクの産生抑制等によりその量を低減することやＰＣＳＫ９タンパクの機能を阻害することは、ＬＤＬ受容体量の増加につながり、ひいては強力なＬＤＬコレステロール低下作用に結びつくものと考えられる。
【０００６】
このような背景から、最近、ＰＣＳＫ９タンパクの機能阻害や産生抑制に関する研究が活発に行われている。例えば、抗体やアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いるものとしては、ＰＣＳＫ９のモノクローナル抗体によるＰＣＳＫ９タンパクの機能阻害やＲＮＡ干渉によるＰＣＳＫ９タンパクの産生抑制などが報告されている（非特許文献５乃至７）。また、低分子化合物を用いるものとしては、ベルベリンがＨｅｐＧ２細胞におけるＰＣＳＫ９のｍＲＮＡとタンパクレベルを低下させるという報告（非特許文献８）や、アネキシンＡ２活性化剤である５−アザシチジンがＰＣＳＫ９タンパクとアネキシンＡ２の結合を促進し、ＬＤＬ受容体の分解を抑制するという報告がある（特許文献１）。しかし、低分子化合物のＰＣＳＫ９タンパク機能阻害剤又はＰＣＳＫ９タンパク産生抑制剤は前記したものの他にはほとんど報告がない。
【０００７】
なお、特許文献２乃至５にはコレステロールエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ）に対して強い阻害活性を示し、強い血中ＨＤＬコレステロール増加作用を有するジベンジルアミン構造を有するアリールアミン化合物が開示されており、当該化合物を有効成分として含む医薬が高ＬＤＬ血症の予防及び／又は治療に有用であることが教示されているが、この教示は、当該医薬がＣＥＴＰを阻害することによりＨＤＬを上昇させ、ＬＤＬに対して相対的にＨＤＬレベルを高めることにより高ＬＤＬ血症を予防及び／又は治療することができるということにあり、ＬＤＬを直接的に低下させる作用を有することを教示しているわけではない。
【０００８】
次の一般式（ａ）：
【化１】
2015054838.tif 000002
［式中、Ｒは水素原子、ヘテロアリール基等を示し、Ｒ1、Ｒ2はアルキル基等を示し、Ｒa、Ｒaaは水素原子、アルキル基等を示し、Ｒbはアルキル基等を示す］で表されるピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体が報告されている（特許文献６）。しかしながら、当該文献に記載された化合物は、ＣＥＴＰ阻害活性に基づく動脈硬化性疾患、高脂血症、脂質異常症の予防又は治療薬として有用であることは記載されているものの、ＰＣＳＫ９の阻害やＰＣＳＫ９の発現抑制に関する記載や示唆はない。
【０００９】
また、次の一般式（ｂ）：
【化２】
2015054838.tif 000003
［式中、Ｒ10、Ｒ10”はアルキル基等を示し、Ｒ11は水素原子等を示し、Ｙはアリールアミノアルキル基等を示し、Ｚはアリールアミノカルボニル基等を示す］で表されるピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン誘導体が報告されている（特許文献７）。しかしながら、当該文献中に記載された化合物は、ｓｓＲＮＡウイルスの複製周期を阻害することで、感染予防に有効であることは記載されているものの、ＰＣＳＫ９タンパクの阻害やＰＣＳＫ９タンパクの発現抑制に関する記載や示唆はない。
【００１０】
さらに、次の一般式（ｃ）：
【化３】
2015054838.tif 000004
［式中、Ｅ、Ｆ、Ｇは−Ｎ−、−ＮＲ1−等を示し、Ｒ1はアルキル基等を示し、Ｊ、Ｊaは窒素原子又は炭素原子を示し、Ｍはアリール基等を示し、Ｍａは単結合等を示し、Ｑは水素原子等を示し、Ｒ4は水素原子等を示し、Ｒ6，Ｒ7はアルキル基等を示し、Ｚａは単結合等を示し、Ｚはアリール基、ヘテロアリール基等を示す］で表される化合物が報告されている（特許文献８）。しかしながら、当該文献中に記載された化合物は、グルココルチコイド受容体のモジュレータであり、炎症、免疫疾患の治療に有効であることは記載されているものの、ＰＣＳＫ９タンパクの阻害やＰＣＳＫ９タンパクの発現抑制に関する記載や示唆はない。
【００１１】
ＰＣｓは癌細胞の増殖、運動、接着、侵襲に影響を与えることから、癌治療の標的として注目されている（非特許文献９）。その他、ＰＣｓは、肥満、糖尿病、動脈硬化症、アルツハイマー病との関連や、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）や重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）等のウイルス感染症等の疾患にも関与することが知られている（非特許文献１０及び１１）。従って、ＰＣＳＫ９タンパク量の低下作用や機能阻害作用を有する化合物は、上記疾患に対する医薬の有効成分としての利用も期待できる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２００９／１４３６３３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００８／０１８５２９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００８／１１１６０４号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００８／１２９９５１号パンフレット
【特許文献５】特開２０１０−０７７１１６号公報
【特許文献６】国際公開第２０１３／０４６０４５号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２０１１／０００５６６号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００８／０５７８５６号パンフレット
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】日本臨床, 59巻増刊3, 高脂血症(下), 381-386 (2001)
【非特許文献２】N. Engl. J. Med. 354, 1264-1272 (2006)
【非特許文献３】Nat. Genet. 34, 154-156 (2003)
【非特許文献４】Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 102, 5374-5379 (2005)
【非特許文献５】Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 106, 9820-9825 (2009)
【非特許文献６】J. Lipid Res. 48, 763-767 (2007)
【非特許文献７】Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 105, 11915−11920 (2008)
【非特許文献８】Atherosclerosis, 201(2), 266-73 (2008)
【非特許文献９】Mol. Carcinogen., 44(3), 151-161 (2005)
【非特許文献１０】J. Mol. Med., 83, 842-843 (2005)
【非特許文献１１】J. Mol. Med., 83, 844-855 (2005)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の課題は、ＰＣＳＫ９ｍＲＮＡの発現を抑制し、ＰＣＳＫ９タンパク量を低下させ、ＬＤＬ受容体量を増加させる作用を有する低分子化合物を有効成分として含み、血中ＬＤＬを低下させることができる医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を続けた結果、下記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物がＰＣＳＫ９ｍＲＮＡに対して優れた発現抑制作用を示すことを見出した。ＰＣＳＫ９ｍＲＮＡ発現抑制作用は、ＬＤＬ受容体の分解を抑制し、ひいては血中ＬＤＬを低下させる作用につながるものである。本発明はこの知見を基にして完成された。
【００１６】
すなわち、本発明により、次の一般式（Ｉ）：
【化４】
2015054838.tif 000005
（式中、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリールオキシ基、又は環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミノ基を示し、
ここで、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリールオキシ基、又は環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミノ基の各々は、Ｒ7から選ばれる１乃至３個の置換基で任意に置換されてよく、
Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルキルスルフィニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、及びジＣ1-6アルキルアミノ基からなる群であり、
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ4は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ5は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、又はジＣ1-6アルキルアミノ基を示し、
ここで、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、又はジＣ1-6アルキルアミノ基の各々は、Ｒ8から選ばれる１乃至３個の置換基で任意にて置換されてよく、
Ｒ8は、置換基を有してもよいＣ3-6シクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ6-10アリール基、Ｃ2-6アシル基、カルボキシル基、及びＣ1-6アルコキシカルボニル基からなる群であり、
Ｒ6は、水素原子又は置換基を有してもよいＣ1-6アルキル基を示し、
環Ｔは、Ｃ6-10アリール基又は６−１０員芳香族性ヘテロ環を示し、
Ｕは、Ｃ1-6アルキレン基を示し、
ｎは、１又は２を示す）
で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬が提供される。上記医薬は、ＰＣＳＫ９ｍＲＮＡ発現抑制剤、又は血中ＬＤＬコレステロールの低下剤として有用である。
【００１７】
本発明の好ましい態様として、
５−［［（４−エトキシフェニル）アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
５−［［（５−エトキシピリジン−２−イル）アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
５−［［（５−エトキシピラジン−２−イル）アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
５−［［（６−エトキシピリジン−３−イル）アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
５−［［（４−クロロフェニル）アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
５−［［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−［（ピリジン−２−イルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−［（ピラジン−２−イルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［［（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［［（５−ヨードピリジン−２−イル）アミノ］メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−［［（５−フェニルピリジン−２−イル）アミノ］メチル］１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
５−［［［５−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［［［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［［［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−［［［５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［［［５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−［［［５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［［［５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、及び
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−［［（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン
からなる群から選ばれる化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む上記の医薬が提供される。
【００１８】
さらに、本発明により、一般式（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む、高血中ＬＤＬコレステロール状態に起因する疾患（例えば、高ＬＤＬ血症、脂質異常症（高脂血症）、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、高血圧等）の予防及び／又は治療剤である上記の医薬が提供される。
【００１９】
また、本発明により、上記医薬、好ましくはＰＣＳＫ９ｍＲＮＡ発現抑制剤を製造するための前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用；血中ＬＤＬコレステロールの低下剤を製造するための前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用；高血中ＬＤＬコレステロール状態に起因する疾患の予防及び／又は治療剤を製造するための前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用；ＰＣＳＫ９ｍＲＮＡ発現抑制に用いるための前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物；血中ＬＤＬコレステロールの低下に用いるための前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物；及び、高血中ＬＤＬコレステロール状態に起因する疾患の予防及び／又は治療に用いるための前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が提供される。
【００２０】
さらに、本発明は、ヒトを含む哺乳類動物の生体内においてＰＣＳＫ９ｍＲＮＡの発現を抑制する方法であって、前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；ヒトを含む哺乳類動物の生体内においてＰＣＳＫ９量を低下させる方法であって、前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；ヒトを含む哺乳類動物の生体内においてＰＣＳＫ９の産生を抑制する方法であって、前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；ヒトを含む哺乳類動物の生体内においてＬＤＬ受容体量を増加する方法であって、前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；ヒトを含む哺乳類動物の血中ＬＤＬを低下させる方法であって、前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；及び、ヒトを含む哺乳類動物における高血中ＬＤＬコレステロール状態に起因する疾患の予防及び／又は治療方法であって、前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
【００２１】
さらに別の観点からは、本発明により、次の一般式（Ｉ）：
【化５】
2015054838.tif 000006
（式中、
Ｒ1は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリールオキシ基、又は環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミノ基を示し、
ここで、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリールオキシ基、又は環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミノ基の各々は、Ｒ7から選ばれる１乃至３個の置換基で任意に置換されてよく、
Ｒ7は、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルキルスルフィニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ1-6アルコキシ基、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、及びジＣ1-6アルキルアミノ基からなる群であり、
Ｒ2及びＲ3はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ4は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ5は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、又はジＣ1-6アルキルアミノ基を示し、
ここで、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、又はジＣ1-6アルキルアミノ基の各々は、Ｒ8から選ばれる１乃至３個の置換基で任意にて置換されてよく、
Ｒ8は、置換基を有してもよいＣ3-6シクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ6-10アリール基、Ｃ2-6アシル基、カルボキシル基、及びＣ1-6アルコキシカルボニル基からなる群であり、
Ｒ6は、水素原子又は置換基を有してもよいＣ1-6アルキル基を示し、
環Ｔは、６−１０員芳香族性ヘテロ環を示し、
Ｕは、Ｃ1-6アルキレン基を示し、
ｎは、１又は２を示し、
但し、Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−４−メチルピリジン−３−アミン、
Ｎ−（（３−メチル−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−５−モルホリノピリジン−２−アミン、
２−クロロ−Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）  メチル）  ピリジン−３−アミン、
Ｎ−（（３−メチル−７Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）−５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−アミン、及び
Ｎ−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）ピリジン−３−アミン
を除く）
で表される新規な化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が提供される。
【００２２】
また、本発明により、
５−［［（４−エトキシフェニル）アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
５−［［（５−エトキシピリジン−２−イル）アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
５−［［（５−エトキシピラジン−２−イル）アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
５−［［（６−エトキシピリジン−３−イル）アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
５−［［（４−クロロフェニル）アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
５−［［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−［（ピリジン−２−イルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−［（ピラジン−２−イルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［［（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［［（５−ヨードピリジン−２−イル）アミノ］メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−［［（５−フェニルピリジン−２−イル）アミノ］メチル］１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
５−［［［５−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［［［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［［［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−［［［５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［［［５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−［［［５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［［［５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、及び
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−［［（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン
からなる群から選ばれる新規な化合物若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物が提供される。
【００２３】
さらに別の観点からは、本発明により、上記の新規な化合物若しくはそれらの塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含む医薬が提供される。上記医薬は、ＰＣＳＫ９ｍＲＮＡ発現抑制剤、又は血中ＬＤＬコレステロールの低下剤として有用である。
【発明の効果】
【００２４】
本発明の前記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、後述する実施例に具体的に開示されている通り、ＰＣＳＫ９ｍＲＮＡに対し強い発現抑制作用を示すことから、ＰＣＳＫ９ｍＲＮＡ発現に基づく疾患の予防及び／又は治療剤の有効成分として好適に使用でき、血中ＬＤＬコレステロールを低下させる医薬の有効成分として特に好適に使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明におけるＣ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルキルスルフィニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基におけるＣ1-6アルキル基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１乃至６のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
【００２６】
本発明におけるＣ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基におけるＣ1-6アルコキシ基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１乃至６のアルコキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、２−メチルブトキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基、ｎ−ヘキサノキシ基等が挙げられる。
【００２７】
本発明におけるＣ1-6アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペントキシカルボニル基、２−メチルブトキシカルボニル基、２，２−ジメチルプロポキシカルボニル基、ｎ−ヘキサノキシカルボニル基等が挙げられる。
【００２８】
本発明におけるＣ1-6アルコキシ基は、そのＣ1-6アルコキシ基上に置換基としてＣ1-6アルキルチオ基、Ｃ1-6アルキルスルフィニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ6-10アリール基、Ｃ1-6アルコキシ、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基を有してもよい。
【００２９】
本発明におけるＣ1-6アルキレン基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１乃至６のアルキレン基、例えば、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、イソプロピレン基、ｎ−ブチレン基、イソブチレン基、ｔ−ブチレン基、ｎ−ペンチレン基、２−メチルブチレン基、２，２−ジメチルプロピレン基、ｎ−ヘキシレン基等が挙げられる。
【００３０】
本明細書におけるハロＣ1-6アルキル基としては、化学的に許容される任意の個数のハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）が任意の位置に置換した直鎖、又は分岐鎖のアルキル基、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられる。２個以上のハロゲン原子が置換する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。
【００３１】
本発明におけるＣ1-6アルキルチオ基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１乃至６のアルキルチオ基、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、２−メチルブチルチオ基、２，２−ジメチルプロピルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基等が挙げられる。
【００３２】
本発明における、Ｃ1-6アルキルスルフィニル基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１乃至６のアルキルスルフィニル基、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、ｎ−ブチルスルフィニル基、イソブチルスルフィニル基、ｔ−ブチルスルフィニル基、ｎ−ペンチルスルフィニル基、２−メチルブチルスルフィニル基、２，２−ジメチルプロピルスルフィニル基、ｎ−ヘキシルスルフィニル基等が挙げられる。
【００３３】
本発明における、Ｃ1-6アルキルスルホニル基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１乃至６のアルキルスルホニル基、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、２−メチルブチルスルホニル基、２，２−ジメチルプロピルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
【００３４】
本発明における、Ｃ1-6アルキルアミノ基としては、直鎖又は分岐鎖の炭素数１乃至６のアルキルアミノ基、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、２−メチルブチルアミノ基、２，２−ジメチルプロピルアミノ基等が挙げられる。
【００３５】
本発明における、ジＣ1-6アルキルアミノ基としては、それぞれ同一又は異なる直鎖又は分岐鎖の炭素数１乃至６のアルキル基が２個置換したアミノ基、例えば、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ｎ−プロピルイソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルイソブチルアミノ基、ｔ−ブチル−ｎ−ペンチルアミノ基、２−メチルブチル−２，２−ジメチルプロピルアミノ基等が挙げられる。
【００３６】
本発明におけるＣ1-6アルキルアミノ基、ジＣ1-6アルキルアミノ基は、そのＣ1-6アルキル基上に、置換基として、置換基を有してもよいＣ3-6シクロアルキル基、置換基を有してもよいＣ6-10アリール基、Ｃ2-6アシル基、ヒドロキシカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基を有してもよい。
【００３７】
本発明におけるジＣ1-6アルキルアミノ基は、そのＣ1-6アルキル基が一緒になって隣接する窒素原子とともに置換基を有してもよい含窒素飽和複素環を形成してもよい。
【００３８】
本発明における、Ｃ3-6シクロアルキル基としては、環状の炭素数３乃至６のシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基等が挙げられる。
【００３９】
本発明における、環構成原子にヘテロ原子を有してもよい環状アミノ基とは、環構成原子が３乃至１０個であり、環構成原子の少なくとも一つが窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子である単環性又は二環性の飽和複素環を示し、ピロリジニル環、１，３−オキサチオラン環、１，３−ジオキソラン環、チアゾリジン環、オキサゾリジン環、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン環、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン環、ピペリジン環、１，４−オキサチアン環、チオモルホリン環、モルホリン環、アゼパン環、チエパン環、オキセパン環、オクタヒドロ−２Ｈ−チオクロメン環、オクタヒドロ−２Ｈ−クロメン環、デカヒドロキノリン環、オクタヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン環、オクタヒドロベンゾフラン環、オクタヒドロ−１Ｈ−インドール環等が挙げられる。
【００４０】
本発明における、Ｃ6-10アリール基、Ｃ6-10アリールオキシ基におけるＣ6-10アリール基としては、炭素数６乃至１０のアリール基、例えば、フェニル基、アズレニル基、ナフチル基等が挙げられる。
【００４１】
本発明における、Ｃ6-10アリールオキシ基としては、例えば、フェニルオキシ基、アズレニルオキシ基、ナフチルオキシ基等が挙げられる。
【００４２】
本発明における、Ｃ2-6アシル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
【００４３】
本発明における、６−１０員芳香族性ヘテロ環とは、環構成原子が６乃至１０個であり、環構成原子の少なくとも一つが窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子である単環性又は二環性の飽和複素環を示し、例えば、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、トリアジン環、ピロール環、ピラゾール環、イソオキサゾール環、オキサゾール環、イソチアゾール環、チアゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、インドール環等が挙げられる。
【００４４】
本発明における、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００４５】
一般式(I)中、ｎは１又は２を示すが、それぞれ環Ｔの環上の任意の位置にＲ1が１個又は２個存在することを意味しており、ｎが２の場合には２個のＲ1は同一でも異なっていてもよい。
【００４６】
一般式（I）中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7におけるＣ1-6アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基が挙げられ、メチル基が好ましい。
【００４７】
一般式（I）中、Ｒ1及びＲ7におけるＣ1-6アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基が挙げられ、エトキシ基が好ましい。
【００４８】
一般式（I）中、ＵにおけるＣ1-6アルキレン基としては、例えば、メチレン基、エチレン基が挙げられ、メチレン基が好ましい。
【００４９】
一般式（I）中、Ｒ5及びＲ7におけるＣ1-6アルキルアミノ基としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基が挙げられ、エチルアミノ基が好ましい。
【００５０】
一般式（I）中、Ｒ5及びＲ7におけるジＣ1-6アルキルアミノ基としては、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基が挙げられ、ジエチルアミノ基が好ましい。
【００５１】
一般式（I）中、Ｒ1、Ｒ7、及びＲ8におけるＣ6-10アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基が挙げられ、フェニル基が好ましい。
【００５２】
一般式（I）中、Ｒ1おけるＣ6-10アリールオキシ基としては、例えば、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基が挙げられ、フェニルオキシ基が好ましい。
【００５３】
一般式（I）中、Ｒ1における環状アミノ基としては、ピロリジニル環、モルホリニル環、ピペリジニル環が挙げられ、モルホリニル環、ピペリジニル環が好ましい。
【００５４】
一般式（I）中、Ｔにおける芳香族性複素環としては、例えば、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、オキサゾール環、チアゾール環等が挙げられ、ピリジン環、ピラジン環が好ましい。
【００５５】
一般式（I）中、Ｒ7におけるハロＣ1-6アルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等の化学的に可能な数のハロゲン原子が置換したＣ1-6アルキル基等が挙げられ、トリフルオロメチル基が好ましい。
【００５６】
一般式（I）中、Ｒ1がＣ6-10アリール基を示す場合、Ｒ7としては、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、シアノ基等が好ましく、特にハロゲン原子、ハロＣ1-6アルキル基が好ましい。
【００５７】
一般式（I）中、Ｒ1がＣ6-10アリールオキシ基を示す場合、Ｒ7としてはハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基、ハロＣ1-6アルキル基、シアノ基等が好ましく、特にハロゲン原子、ハロＣ1-6アルキル基が好ましい。
【００５８】
一般式（I）中、Ｒ5がＣ1-6アルキルアミノ基又はジＣ1-6アルキルアミノ基を示す場合、Ｒ8としてはヒドロキシカルボニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基等が好ましい。
【００５９】
本発明の医薬において好ましい有効成分として使用される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物としては、
５−［［（４−エトキシフェニル）アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
５−［［（５−エトキシピリジン−２−イル）アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
５−［［（５−エトキシピラジン−２−イル）アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
５−［［（６−エトキシピリジン−３−イル）アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
５−［［（４−クロロフェニル）アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
５−［［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−［（ピリジン−２−イルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−［（ピラジン−２−イルアミノ）メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［［（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［［（５−ヨードピリジン−２−イル）アミノ］メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−［［（５−フェニルピリジン−２−イル）アミノ］メチル］１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
５−［［［５−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［［［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［［［５−（３−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−［［［５−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［［［５−（２−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−［［［５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５−［［［５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミノ］メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン、及び
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−［［（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ］メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン
からなる群から選ばれる化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を挙げることができるが、本発明の医薬の有効成分として好適に使用される有効成分はこれらに限定されることはない。
【００６０】
一般式（I）で表される化合物の塩としては、酸付加塩が挙げられ、医薬として許容される塩であれば特に制限されない。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩のような鉱酸との酸付加塩；安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。
【００６１】
一般式（I）で表される化合物、又はその塩の溶媒和物を構成する溶媒としては、例えば、水のほか、生理学的に許容される有機溶媒、例えばエタノール、ヘキサン、酢酸エチルなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
【００６２】
本発明の上記一般式（I）で表される化合物としては、光学活性体やジアステレオ異性体などの純粋化形態の異性体、任意の異性体の混合物、又はラセミ体などのいずれであってもよい。
【００６３】
本発明の上記一般式（I）で表される化合物には、生体内において代謝されて本発明の上記一般式（I）で表される化合物に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、「プログレス・イン・メディシン（Progress in Medicine）」、ライフサイエンス・メディカ社、1985年、5巻、2157-2161ページに記載されている基や、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻 分子設計163-198ページに記載されている基が挙げられる。
【００６４】
上記一般式（I）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は種々の公知の方法で製造することができ、特に制限されるものではなく、例えば、次の反応工程に従い製造することができるが、その製造方法はこれに限定されるものではない。また、下記反応を行う際において、反応部位以外の官能基については必要に応じてあらかじめ保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。
【００６５】
上記一般式（I）で表される化合物のうち、Ｒ6が水素原子の化合物（Iａ）は、公知の特許文献（国際公開第２００８／０１８５２９号パンフレット、国際公開第２００８／１１１６０４号パンフレット、国際公開第２００８／１２９９５１号パンフレット）等に記載の方法により製造することができるカルボニル誘導体（II）と、一般式（III）で表される複素環アミン化合物を還元的アミノ化の手法を用いて反応させることにより製造することができる。
【００６６】
この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
【化６】
2015054838.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、環Ｔ、Ｕ、及びｎは前記の一般式（I）におけるものと同義のものを示し、Ｕ’は単結合又はＣ1-5アルキレン基を示す。）
【００６７】
カルボニル誘導体（II）と複素環アミン化合物（III）との反応は、溶媒中、酸の存在下又は非存在下にて還元試薬を用いて行うことができる。その際、Dean-Stark装置等を用いて脱水操作を行ってもよい。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸としては特に制限はないが、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸等のプロトン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化第二スズ等のルイス酸を使用することができる。還元試薬としては特に制限はないが、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素系試薬、水素化アルミニウムリチウム、ジイソプロピル水素化アルミニウム、ビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム等の水素化アルミニウム試薬、金属触媒及び水素源を用いた接触還元を使用することができる。接触還元の水素源としては、例えば、水素、シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウム等を使用することができ、金属触媒としては、例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム炭素粉末、ラネーニッケル、二酸化白金、白金黒等を使用することができる。反応条件は、0〜180℃、好ましくは80〜150℃にて、1分〜96時間、好ましくは30分〜48時間反応させることによって目的物が得られる。
【００６８】
上記一般式（I）で表される化合物のうち、Ｒ6がＣ1-6アルキル基を示す化合物（Iｂ）は、化合物（Ia）に一般式（IV）で表される脱離基Ｗを有する化合物を塩基で反応させることにより製造することができる。
【００６９】
この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
【化７】
2015054838.tif 000008
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、環Ｔ、Ｕ、及びｎは前記の一般式（I）におけるものと同義であり、Ｗはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を示す。）
【００７０】
化合物（Ia）と脱離基Ｗを有する化合物（IV）の反応は溶媒中、塩基の存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン等を単独又は組み合わせて使用することができ、塩基としては特に制限は無いが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。
反応条件は、0〜180℃、好ましくは80〜150℃にて、1分〜96時間、好ましくは30分〜48時間反応させることによって目的物が得られる。
【００７１】
前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
【００７２】
さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。たとえばラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法又は光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば分別結晶化または各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
【００７３】
本発明の医薬としては上記の有効成分自体を投与してもよいが、好ましくは、当業者に周知の方法によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成物として投与することができる。経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、静脈内注射剤や筋肉内注射剤などの注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
【００７４】
上記の医薬組成物は、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加えて製造することができる。薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例としては、例えば、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
【００７５】
本発明の医薬の投与量は特に限定されず、疾患の種類、予防又は治療の目的、有効成分の種類などに応じて適宜選択することができ、さらに患者の体重や年齢、症状、投与経路など通常考慮すべき種々の要因に応じて、適宜増減することができる。例えば、経口投与の場合には成人一日あたり有効成分の重量として０．１ 〜５００ｍｇ程度の範囲で用いることができるが、投与量は当業者に適宜選択可能であり、上記の範囲に限定されることはない。
【実施例】
【００７６】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ3：重クロロホルム
ｄ6−ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド
1Ｈ-ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＩＲ：赤外線吸収スペクトル
【００７７】
実施例１
５−[[(４−エトキシフェニル)アミノ]メチル]−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの製造：
工程１：６−（ジエチルアミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒドの製造
６−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（13.0 g, 62.0 mmol）及びジエチルアミン（32.1 mL, 310 mmol）を混合し、アルゴン雰囲気下100℃にて12時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル ＝ 5：1 → 1：1）を用いて精製し、表題化合物（14.8g, 97%）を黄色固体として得た。
【００７８】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (6H, t, J = 6.8 Hz), 2.49 (3H, s), 3.32 (4H, q, J = 6.8 Hz), 3.93 (3H, s), 8.34 (1H, s), 10.0 (1H, s).
【００７９】
工程２：５−[[(４−エトキシフェニル)アミノ]メチル]−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの製造
工程１で製造した６−（ジエチルアミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（100 mg, 0.41 mmol）、４−エトキシアニリン（66.8 mg, 0.49 mmol）、酢酸（61 μL, 1.0 mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（258 mg, 1.22 mmol）をジクロロメタン（2.0 mL）、メタノール（2.0 mL）、ジメチルアセトアミド（3.0 mL）に溶かし、55℃にて16時間攪拌した。酢酸エチル−水より抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 3：1）を用いて精製し、表題化合物（50.0 mg, 34%）を淡黄色固体として得た。
【００８０】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.35 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.45 (3H, s), 3.32 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.93 (2H, q, 6.8 Hz), 3.96 (3H, s), 4.14 (1H, br), 4.28 (2H, s), 6.56 (2H, d, J = 9.1 Hz), 6.75 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.90 (1H, s).
【００８１】
実施例２
５−[[(５−エトキシピリジン−２−イル)アミノ]メチル]−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの製造：
実施例１の工程１で製造した６−（ジエチルアミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（100 mg, 0.41 mmol）、５−エトキシピリジン−２−アミン（61.7 mg, 0.45 mmol）、酢酸（36.5 μL, 0.61 mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（258 mg, 1.22 mmol）をエタノール（3.0 mL）に溶かし、90℃にて24時間攪拌した。酢酸エチル−水より抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 1：1）を用いて精製し、表題化合物（39.6 mg, 27%）を黄色油状物として得た。
【００８２】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.37 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.45 (3H, s), 3.31 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.96 (2H, q, 6.8 Hz), 3.99 (3H, s), 4.49 (2H, s), 5.02 (1H, br), 6.27 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 9.0, 3.2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.89 (1H, s).
【００８３】
実施例３
５−[[(５−エトキシピラジン−２−イル)アミノ]メチル]−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの製造：
【００８４】
工程１：５−ヨードピラジン−２−アミンの製造
２−アミノピラジン（20 g, 0.21 mmol）をDMSO（300 mL）、水（10 mL）に溶解し、氷浴中にてＮ−ヨードスクシンイミド（49.7 g, 0.22 mmol）を加え、30分間攪拌した後、室温にて12時間攪拌する。酢酸エチル−水より抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 1：1）を用いて精製し、表題化合物（18.5 g, 40%）を黄色固体として得た。
【００８５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.58 (2H, br), 7.84 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.4 Hz).
【００８６】
工程２：５−エトキシピラジン−２−アミンの製造
５−ヨードピラジン−２−アミン（18.4 g, 83.3 mmol）、ヨウ化銅（3.2 g, 16.7 mmol）、１．１０−フェナントロリン（6.6 g, 33.3 mmol）及びナトリウムエトキシド（8.5 g, 125 mmol）をエタノール（160 mL）に溶かし、80℃にて5時間加熱攪拌する。不要物を濾去した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 2：1）を用いて精製し、表題化合物（2.51 g, 22%）を白色固体として得た。
【００８７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.11 (2H, br), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.55 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【００８８】
工程３：５−[[(５−エトキシピラジン−２−イル)アミノ]メチル]−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの製造
工程２で製造した５−エトキシピラジン−２−アミン（4.7 g, 34.1 mmol）及び実施例１の工程１で製造した６−（ジエチルアミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（7.0 g, 28.4 mmol）のトルエン（400 mL）溶液に酢酸（2.0 mL）を加え、Dean−Stark装置を用い16時間加熱還流を行った。反応液を室温まで放冷後、氷浴中にて攪拌しつつトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（18.1 g, 85.3 mmol）及び、トリフルオロ酢酸（2.1 mL）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 10：1 → 7：1）を用いて精製し、表題化合物（9.3 g, 89%）を白色固体として得た。
【００８９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.36 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.45 (3H, s), 3.30 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.96 (3H, s), 4.22 (2H, q, 6.8 Hz), 4.50 (2H, s), 5.17 (1H, br), 7.35 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.87 (1H, s).
【００９０】
実施例４
５−[[(６−エトキシピリジン−３−イル)アミノ]メチル]−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの製造：
４−エトキシピリジン−２−アミンの代わりに６−エトキシピリジン−３−アミンを用いて実施例２と同様に反応・処理し、表題化合物を淡赤色固体として得た。
【００９１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.36 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.45 (3H, s), 3.30 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.96 (3H, s), 4.22 (2H, q, 6.8 Hz), 4.50 (2H, s), 5.17 (1H, br), 7.35 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.87 (1H, s).
【００９２】
実施例５
５−[[(４−クロロフェニル)アミノ]メチル]−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの製造：
６−（ジエチルアミノ）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（50 mg, 0.20 mmol）、４−クロロアニリン（38.8 mg, 0.3 mmol）、酢酸（12.2 μL, 0.20 mmol）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（129 mg, 0.61 mmol）をジクロロエタン（3.0 mL）に溶かし、4時間加熱還流した。酢酸エチル−水より抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 1：1）を用いて精製し、表題化合物（42.7 mg, 60%）を白色固体として得た。
【００９３】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.45 (3H, s), 3.30 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.96 (3H, s), 4.31 (2H, s), 4.48 (1H, br), 6.51 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.08 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.84 (1H, s).
【００９４】
実施例６
５−[[(５−クロロピリジン−２−イル)アミノ]メチル]−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１H−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの製造：
４−クロロアニリンの代わりに５−クロロピリジン−２−アミンを用いて実施例５と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
【００９５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.45 (3H, s), 3.30 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.96 (3H, s), 4.51 (2H, s), 5.42 (1H, br), 6.25 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.84 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 2.8 Hz).
【００９６】
実施例７
Ｎ,Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−[[(ピリジン−２−イル)アミノ]メチル]−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの製造：
４−クロロアニリンの代わりに２−アミノピリジンを用いて実施例５と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
【００９７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.42 (3H, s), 3.31 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.94 (3H, s), 4.53 (2H, s), 5.37 (1H, br), 6.30 (1H, d, J = 8.6 Hz),6.57 (1H, m), 7.37 (1H, m), 7.88 (1H, s), 8.10 (1H, m).
【００９８】
実施例８
Ｎ,Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−[[(ピラジン−２−イル)アミノ]メチル]−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの製造：
４−クロロアニリンの代わりに２−アミノピラジンを用いて実施例５と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色固体として得た。
【００９９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.46 (3H, s), 3.31 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.96 (3H, s), 4.62 (2H, s), 5.51 (1H, br), 7.81-7.82 (1H, m), 7.84-7.85 (1H, m), 8.00-8.01 (1H, m).
【０１００】
実施例９
Ｎ,Ｎ−ジエチル−５−［[（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ]メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの製造：
４−クロロアニリンの代わりに２−アミノ−５−フルオロピリジンを用いて実施例５と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
【０１０１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.45 (3H, s), 3.31 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.96 (3H, s), 4.50 (2H, s), 5.28 (1H, br), 6.25-6.28 (1H, m), 7.13-7.18 (1H, m), 7.86 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 2.7 Hz).
【０１０２】
実施例１０
Ｎ,Ｎ−ジエチル−５−［[（５−ヨードピリジン−２−イル）アミノ]メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの製造：
４−クロロアニリンの代わりに２−アミノ−５−ヨードピリジンを用いて実施例５と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色アモルファスとして得た。
【０１０３】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.45 (3H, s), 3.29 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.96 (3H, s), 4.50 (2H, s), 5.40 (1H, br), 6.16 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.2. 2.3 Hz), 7.84 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 2.3 Hz).
【０１０４】
実施例１１
Ｎ,Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−［[（５−フェニルピリジン−２−イル）アミノ]メチル］１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの製造：
実施例１０で製造したＮ,Ｎ−ジエチル−５−［[（５−ヨードピリジン−２−イル）アミノ]メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン（30 mg, 0.07 mmol）、フェニルボロン酸（12.2 mg, 0.1 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（7.7 mg, 7.0 μmol）及び2N炭酸カリウム水溶液（83 μL, 0.17 mmol）をトルエン（0.6 mL）及びエタノール（0.1 mL）に溶かし、100℃で24時間攪拌した。酢酸エチル−水より抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 1：1）を用いて精製し、表題化合物（12.3 mg, 46%）を白色固体として得た。
【０１０５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.41 (3H, s), 3.32 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.97 (3H, s), 4.56 (2H, s), 5.97 (1H, br), 6.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.30-7.50 (4H, m), 7.65 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.94 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 1.8 Hz).
【０１０６】
実施例１２
５−［[[５−(４−クロロフェニル)ピリジン−２−イル]アミノ]メチル］−Ｎ,Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの製造：
フェニルボロン酸の代わりに４−クロロフェニルボロン酸を用いて実施例１１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
【０１０７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.45 (3H, s), 3.33 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.97 (3H, s), 4.58 (2H, s), 5.44 (1H, br), 6.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.89 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 2.3 Hz).
【０１０８】
実施例１３
Ｎ,Ｎ−ジエチル−５−［[[５−(４−フルオロフェニル)ピリジン−２−イル]アミノ]メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの製造：
フェニルボロン酸の代わりに４−フルオロフェニルボロン酸を用いて実施例１１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
【０１０９】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.45 (3H, s), 3.33 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.97 (3H, s), 4.58 (2H, s), 5.46 (1H, br), 6.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.09 (2H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.42 (2H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz), 7.90 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 2.2 Hz).
【０１１０】
実施例１４
Ｎ,Ｎ−ジエチル−５−［[[５−(３−フルオロフェニル)ピリジン−２−イル]アミノ]メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの製造：
フェニルボロン酸の代わりに３−フルオロフェニルボロン酸を用いて実施例１１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
【０１１１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.46 (3H, s), 3.33 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.97 (3H, s), 4.58 (2H, s), 5.46 (1H, br), 6.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.95-7.00 (1H, m), 7.16-7.20 (1H, m), 7.25-7.28 (1H, m), 7.33-7.39 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.90 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 2.7 Hz).
【０１１２】
実施例１５
Ｎ,Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−［[[５−[２−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−２−イル]アミノ]メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの製造：
フェニルボロン酸の代わりに２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いて実施例１１と同様に反応・処理し、表題化合物を白色固体として得た。
【０１１３】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.47 (3H, s), 3.33 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.97 (3H, s), 4.59 (2H, s), 5.43 (1H, br), 6.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.5, 8.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.92 (1H, s), 8.10 (1H, s).
【０１１４】
実施例１６
Ｎ,Ｎ−ジエチル−５−［[[５−(２−フルオロフェニル)ピリジン−２−イル]アミノ]メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの製造：
フェニルボロン酸の代わりに２−フルオロフェニルボロン酸を用いて実施例１１と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１１５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.18 (6H, t, J = 6.9 Hz), 2.46 (3H, s), 3.33 (4H, q, J = 6.9 Hz), 3.97 (3H, s), 4.59 (2H, d, 5.5 Hz), 5.47 (1H, br), 6.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.09-7.21 (2H, m), 7.24-7.29 (1H, m), 7.35-7.41 (2H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 7.91 (1H, s), 8.30-8.33 (1H, m).
【０１１６】
実施例１７
Ｎ,Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−［[[５−(ピペリジン−１−イル)ピリジン−２−イル]アミノ]メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの製造：
実施例１０で製造したＮ,Ｎ−ジエチル−５−［[（５−ヨードピリジン−２−イル）アミノ]メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン（20 mg, 0.04 mmol）、ピペリジン（13.0 μL, 0.13 mmol）、ビス（トリ−t e r t−ブチルホスフィン）パラジウム（5.0 mg, 9.0 μmol）及びt e r t−ブトキシナトリウム（13 mg, 0.13 mmol）を１,４−ジオキサン（0.5 mL）に溶かし、90℃で24時間攪拌した。酢酸エチル−水より抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 1：2）を用いて精製し、表題化合物（7.2 mg, 40%）を黄色油状物として得た。
【０１１７】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (6H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.80 (6H, m), 2.45 (3H, s), 2.92-3.02 (4H, m), 3.32 (4H, q, J = 7.3 Hz), 4.48 (2H, br), 4.46-5.12 (1H, br), 6.29 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 9.2, 3.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.90 (1H, s).
【０１１８】
実施例１８
Ｎ,Ｎ−ジエチル−５−［[[５−(４−フルオロフェノキシ)ピリジン−２−イル]アミノ]メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの製造：
工程１：５−（４−フルオロフェノキシ）−２−ニトロピリジンの製造：
２−ブロモ−２−ニトロピリジン（100 mg, 0.50 mmol）、４−フルオロフェノール（82 mg, 0.74 mmol）、及び炭酸セシウム（161 mg, 0.98 mmol）をＮ, Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶かし、80℃にて6時間加熱攪拌した。酢酸エチル−水より抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル =5：1→3：1）を用いて精製し、表題化合物（65 mg, 57%）を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.07-7.21 (4H, m), 7.38 (1H, dd, J = 9.0, 3.2 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.8 Hz).
【０１１９】
工程２：５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−アミンの製造：
５−（４−フルオロフェノキシ）−２−ニトロピリジン（100 mg, 0.50 mmol）及びパラジウム炭素（19 mg）をエタノール（2 mL）、酢酸エチル（2 mL）に溶かし、水素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応液をセライトろ過した後、減圧濃縮し、表題化合物の粗生成物（65 mg）として得た。
【０１２０】
工程３：Ｎ,Ｎ−ジエチル−５−［[[５−(４−フルオロフェノキシ)ピリジン−２−イル]アミノ]メチル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの製造：
４−エトキシピラジン−２−アミンの代わりに５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−アミンを用いて実施例３と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
【０１２１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (6H, t, J = 7.3 Hz), 2.47 (3H, s), 3.32 (4H, q, 6.8 Hz), 3.97 (3H, s), 4.53 (2H, br), 5.26 (1H, br), 6.31 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.85-7.02 (4H, m),
7.12 (1H, dd, J = 8.9, 3.2 Hz), 7.90 (1H, s), 7.94 (d, J = 2.7 Hz).
【０１２２】
実施例１９
Ｎ,Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−５−［[(５−モルホリノピリジン−２−イル)アミノ]メチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミンの製造：
ピペリジンの代わりにモルホリンを用いて実施例１７と同様に反応・処理し、表題化合物を黄色油状物として得た。
【０１２３】
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.16 (6H, t, J = 7.3 Hz), 2.45 (3H, s), 2.96-3.03 (4H, m), 3.31 (4H, q, J = 7.3 Hz), 3.81-3.87 (4H, m), 3.96 (3H, s), 4.49 (2H, br), 5.09 (1H, br),
6.30 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.89 (1H, s).
【０１２４】
上記実施例によって得られた化合物を表１に示す。
【表１】
2015054838.tif 000009
2015054838.tif 000010
2015054838.tif 000011
2015054838.tif 000012
【０１２５】
試験例１
ヒト肝癌細胞株であるＨｅｐＧ２細胞に被検化合物を添加し、24時間培養後のＰＣＳＫ９ｍＲＮＡ発現量を定量リアルタイムPCRで測定した。すなわち、ＨｅｐＧ２細胞を24穴プレートに2 x 105 cells/wellの濃度で播種し一晩培養した後、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した被検化合物を培養液に対して1000分の1倍量加えた。CO2 インキュベーターにて37℃で24時間培養後、ISOGEN（ニッポンジーン社、カタログ番号31-02501）を500 μL加えてtotal RNAの抽出を行った。抽出したtotal RNAからHigh Capacity cDNA Reverse Transcription kit（アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号4368813）を用いてcDNAを合成した。ヒトＰＣＳＫ９ｍＲＮＡ発現量はヒトＰＣＳＫ９に特異的なプライマー（Kourimate S. et.al., J Biol Chem. Vol.283, p9666）及びFast SYBR Green master mix （アプライドバイオシステムズ社、カタログ番号4385614）を用いて測定した。測定機器は7900HT Fast Realtime PCR systemを用いた。
【０１２６】
測定値はβ-Actin mRNAの発現量で補正し、DMSOのみ添加した細胞のＰＣＳＫ９ｍＲＮＡ発現量を1とし、被検化合物を添加した細胞のＰＣＳＫ９ｍＲＮＡ発現量を相対値で算出した。結果を表２に示す。表２からわかるように、本発明の化合物はＰＣＳＫ９ｍＲＮＡ発現量を抑制することが確認された。
【０１２７】
【表２】
2015054838.tif 000013
2015054838.tif 000014
【０１２８】
以上の薬理試験結果より、本発明の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、強力なＰＣＳＫ９ｍＲＮＡ発現抑制作用を有し、ＰＰＣＳＫ９が関与する疾患（例えば、脂質異常症（高脂血症）、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、高ＬＤＬ血症、低ＨＤＬ血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、血栓症、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成性再狭窄、高血圧等）の治療又は予防剤の有効成分として好適に使用できることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【０１２９】
本発明の一般式（I）で表される化合物は、ＰＣＳＫ９ｍＲＮＡ発現抑制作用を有しており、ＬＤＬを低下させるための医薬の有効成分として使用できるほか、ＰＣＳＫ９ｍＲＮＡ発現抑制剤などの有効成分として好適に使用することができるため、産業上の利用可能性を有している。