(57)【要約】【課題】アルツハイマー病の症状改善を目的とした治療及び／又は予防剤として有用なソマトスタチン受容体サブタイプ４選択的アゴニスト活性を有する新規シクロアルカン誘導体の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される塩。2015054844.tif 000021［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ同一又は異なって、置換されていてもよいＣ１−４アルキル等を表し、ｎは、１〜３の整数を表し、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、水素原子等を表し、Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１−４アルキル等を表し、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ同一又は異なって、置換されていてもよいＣ６−１４アリール、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ等を表し、Ａは、置換されていてもよいＣ６−１４アリール又は置換されていてもよい５〜１１員のヘテロアリールを表す。］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2015054844.tif 000020
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ同一又は異なって、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と共に一緒になって、１個の−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−を含んでいてもよい３〜６員の飽和複素環を形成していてもよく、該飽和複素環は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、フッ素原子、ヒドロキシ及びシアノからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
ｎは、１〜３の整数を表し、
Ｒ３は、フッ素原子及びヒドロキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル又は水素原子を表し、
Ｒ４は、フッ素原子及びヒドロキシからなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ３がＣ１−４アルキルであるとき、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する炭素原子と共に一緒になって、１個の−Ｏ−、−ＮＲ７−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−を含んでいてもよい３〜６員の飽和環を形成していてもよく、該飽和環は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、フッ素原子、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ＣＯ２Ｒ８及びＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ同一又は異なって、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール；フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ；水素原子；フッ素原子；又はＣＯ２Ｒ１１を表し、ここにおいて、Ｒ５ａ及びＲ５ｂが置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるとき、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合する１個又は複数の炭素原子と共に一緒になって、４〜７員の飽和炭素環を形成してもよく、該飽和炭素環は、フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、ただし、ｎが３で、Ｂ環上の−ＮＲ１Ｒ２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＲ３Ｒ４Ａが、１，４位に置換するとき、Ｒ５ａ及びＲ５ｂはいずれも水素原子であり、
Ａは、Ｃ６−１４アリール又は５〜１１員のヘテロアリールを表し、該Ｃ６−１４アリール及び該５〜１１員のへテロアリールは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アリールオキシ、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２ＣＯＲ１２、ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４及びＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６及びＲ７は、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、ＣＯＲ１９又はＣＯ２Ｒ２０を表し、
Ｒ８及びＲ１１は、水素原子又はＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルを表し、ここにおいて、Ｒ９及びＲ１０がＣ１−４アルキルであるとき、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素原子と共に一緒になって、３〜６員の飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ１２は、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ６−１４アリールを表し、
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ６−１４アリールを表し、ここにおいて、Ｒ１３及びＲ１４がＣ１−４アルキルであるとき、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合する窒素原子と共に一緒になって、３〜６員の飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ１５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ６−１４アリールを表し、
Ｒ１６は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ又はＣ６−１４アリールを表し、
Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ同一又は異なって、水素原子又はＣ１−４アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ１７及びＲ１８がアルキルであるとき、Ｒ１７及びＲ１８は、それらが結合する窒素原子と共に一緒になって、３〜６員の飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ１９は、水素原子、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルを表し、
Ｒ２０は、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルを表す]
で表される化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ３及びＲ４が、それぞれ同一又は異なって、フッ素原子及びヒドロキシからなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキルであり、ここにおいて、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合する炭素原子と共に一緒になって、１個の−Ｏ−又は−ＳＯ２−を含んでいてもよい３〜６員の飽和環を形成してもよい、
請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ同一又は異なって、Ｃ１−３アルキルである、
請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、それぞれ同一又は異なって、フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ；水素原子；フッ素原子；又はＣＯ２Ｒ１１である、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ同一又は異なって、Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４が、それぞれ同一又は異なって、Ｃ１−４アルキルである、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項６】
Ａが、Ｃ６−１４アリールであり、
該Ｃ６−１４アリールが、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、シアノ、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４及びＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項７】
Ａが、Ｃ６−１４アリールであり、
該Ｃ６−１４アリールが、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フッ素原子、塩素原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項８】
Ａが、フェニル又はナフチルであり、
該フェニル及び該ナフチルが、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フッ素原子、塩素原子及び１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項９】
ｎが２である、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ５ａ及びＲ５ｂがいずれも水素原子である、
請求項９に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１１】
ｎが１である、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ５ａ及びＲ５ｂがいずれも水素原子である、
請求項１１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１３】
ｎが３であり、
Ｂ環上の−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＲ３Ｒ４Ａが置換する炭素原子を１位とした場合に−ＮＲ１Ｒ２が３位に置換しており、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂがいずれも水素原子である、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１４】
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩：
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［２−（２，３−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド、
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［２−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］−３−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド、
トランス−Ｎ−［２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）シクロブタンカルボキサミド、
（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド、及び
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［２−（ナフタレン−１イル）プロパン−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を含有する、ソマトスタチン受容体サブタイプ４の活性化剤。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、ソマトスタチン受容体サブタイプ４を活性化することによって治療又は予防が可能な疾患の治療剤又は予防剤。
【請求項１８】
前記疾患が、癲癇、うつ病、行動障害、記憶障害、学習障害、注意欠陥障害、疼痛、神経変性疾患又は神経因性膀胱である、請求項１７に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項１９】
前記疾患が、過増殖性障害、先端巨大症、黒色腫、乳がん、前立腺腺腫、前立腺がん、肺がん、腸がん又は皮膚がんである、請求項１７に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項２０】
前記疾患が、関節炎、関節リウマチ又はリウマチ性脊椎炎である、請求項１７に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項２１】
前記疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎又は喘息である、請求項１７に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項２２】
前記疾患が、グレーブス病、炎症性腸疾患、糖尿病性網膜症、腎症、糖尿病性血管障害、虚血性疾患又は良性前立腺肥大である、請求項１７に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項２３】
前記疾患が、加齢性黄斑変性、緑内障又は糖尿病性網膜症である、請求項１７に記載の治療剤又は予防剤。
【請求項２４】
ソマトスタチン受容体サブタイプ４を活性化することによって治療又は予防が可能な疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ソマトスタチン受容体サブタイプ４（以下、「ＳＳＴＲ４」ともいう）選択的なアゴニスト活性を有する内科的疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規シクロアルカン誘導体に関する。さらには、本発明は、アルツハイマー病などのアミロイドβペプチド（以下、「Ａβ」ともいう）が関与する神経変性疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用な新規なシクロアルカン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、神経細胞の変性、脱落とともに老人斑の形成と神経原繊維変化を特徴とする神経変性疾患であり、認知機能の低下、人格変化を引き起こす認知症の一種である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤等を用いた症状改善を目的とした薬剤による対症療法に限られている。アルツハイマー病の原因に対する治療及び／又は予防のための有効な方法は見出されていない。
【０００３】
ネプリライシンはＡβの分解酵素として知られている。ネプリライシンは、認知機能低下の原因であると考えられている可溶性Ａβオリゴマーを分解することが可能である。
【０００４】
一方、ソマトスタチン受容体の内因性リガンドであるソマトスタチンは、ネプリライシンを活性化することが報告されている。しかしながら、ソマトスタチンは、非常に短い生物学的半減期を有しているため、医薬としての使用には適していない。そこで、非ペプチド型ソマトスタチン受容体アゴニストとして、ＳＳＴＲ４に対する親和性を有するチオウレア誘導体（特許文献２、３）やピロリジン誘導体（特許文献１）が開示されている。
【０００５】
特許文献１に開示されているピロリジン誘導体は、下記式で表される構造を有する。当該化合物は、ピロリジン−３−イルカルボキサミド構造を必ず有しているため、シクロアルカンが必須構造である本発明化合物とは構造が明らかに異なる。
【０００６】
【化１】
2015054844.tif 000002
【０００７】
［式中、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、又はＲａとＲｂが一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成しており、Ｒｃは、水素原子又はＣ１−６アルキルであり、Ｒｄは、置換されていてもよいヘテロ環又は置換されていてもよいアリールであり（ただし、Ｒｄはｐ−シアノフェニルではない）、Ｒｅは、置換されていてもよいヘテロ環又は置換されていてもよいアリールであり（ただし、Ｒｅはｐ−メトキシフェニル若しくはｐ−クロロフェニルではない、又はＲｅがピリジニル若しくはピリミジニルである場合は、Ｒａは、Ｃ１−６アルキルである）］
【０００８】
また、特許文献２、３に開示されているチオウレア誘導体についても、本発明化合物とは構造が明らかに異なる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２０１０／０５９９２２号
【特許文献２】国際公開第１９９７／０４３２７８号
【特許文献３】国際公開第２０１１／０４７１６５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、従来の問題点を克服し、ＳＳＴＲ４選択的アゴニスト活性を有する新規な化合物を提供することにある。また、上記化合物のＳＳＴＲ４への作用を経たネプリライシンの活性化及びアセチルコリンの遊離促進作用により、アルツハイマー病等の神経変性疾患の症状改善を目的とした治療及び／又は予防剤として有用な新規化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表される化合物がＳＳＴＲ４結合作用及びアゴニスト活性を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される塩（以下、「式（Ｉ）で表される化合物」、「本発明の化合物」又は「式（Ｉ）の化合物」ともいう）が提供される。
【００１２】
［項１］下記式（Ｉ）：
【００１３】
【化２】
2015054844.tif 000003
【００１４】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ同一又は異なって、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する窒素原子と共に一緒になって、１個の−Ｏ−、−ＮＲ６−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−を含んでいてもよい３〜６員の飽和複素環を形成していてもよく、該飽和複素環は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、フッ素原子、ヒドロキシ及びシアノからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
ｎは、１〜３の整数を表し、
Ｒ３は、フッ素原子及びヒドロキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル又は水素原子を表し、
Ｒ４は、フッ素原子及びヒドロキシからなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ３がＣ１−４アルキルであるとき、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する炭素原子と共に一緒になって、１個の−Ｏ−、−ＮＲ７−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−を含んでいてもよい３〜６員の飽和環を形成していてもよく、該飽和環は、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、フッ素原子、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ＣＯ２Ｒ８及びＣＯＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それぞれ同一又は異なって、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール；フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ；水素原子；フッ素原子；又はＣＯ２Ｒ１１を表し、ここにおいて、Ｒ５ａ及びＲ５ｂが置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるとき、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは、それらが結合する１個又は複数の炭素原子と共に一緒になって、４〜７員の飽和炭素環を形成してもよく、該飽和炭素環は、フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、ただし、ｎが３で、Ｂ環上の−ＮＲ１Ｒ２及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＲ３Ｒ４Ａが、１，４位に置換するとき、Ｒ５ａ及びＲ５ｂはいずれも水素原子であり、
Ａは、Ｃ６−１４アリール又は５〜１１員のヘテロアリールを表し、該Ｃ６−１４アリール及び該５〜１１員のへテロアリールは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ６−１４アリール、Ｃ６−１４アリールオキシ、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１２ＣＯＲ１２、ＮＲ１２ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１６、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４及びＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６及びＲ７は、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＮＲ１７Ｒ１８、ＣＯＲ１９又はＣＯ２Ｒ２０を表し、
Ｒ８及びＲ１１は、水素原子又はＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルを表し、ここにおいて、Ｒ９及びＲ１０がＣ１−４アルキルであるとき、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素原子と共に一緒になって、３〜６員の飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ１２は、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ６−１４アリールを表し、
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ６−１４アリールを表し、ここにおいて、Ｒ１３及びＲ１４がＣ１−４アルキルであるとき、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合する窒素原子と共に一緒になって、３〜６員の飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ１５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ６−１４アリールを表し、
Ｒ１６は、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ６−１４アリールオキシ又はＣ６−１４アリールを表し、
Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ同一又は異なって、水素原子又はＣ１−４アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ１７及びＲ１８がアルキルであるとき、Ｒ１７及びＲ１８は、それらが結合する窒素原子と共に一緒になって、３〜６員の飽和複素環を形成してもよく、
Ｒ１９は、水素原子、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルを表し、
Ｒ２０は、Ｃ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルを表す]
で表される化合物又はその薬学上許容される塩。
【００１５】
［項２］
Ｒ３及びＲ４が、それぞれ同一又は異なって、１〜５個のフッ素原子及びヒドロキシからなる群から選択される同一または異なる１〜５個の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキル、又は、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合する炭素原子と共に一緒になって、１個の−Ｏ−又は−ＳＯ２−を含んでいてもよい３〜６員の飽和環を形成してもよい、
項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【００１６】
［項３］
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ同一又は異なって、Ｃ１−３アルキルである、
項１又は２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【００１７】
［項４］
Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、それぞれ同一又は異なって、フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ；水素原子；フッ素原子；又はＣＯ２Ｒ１１である、
項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【００１８】
［項５］
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ同一又は異なって、Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４が、それぞれ同一又は異なって、Ｃ１−４アルキルである、
項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【００１９】
［項６］
Ａが、Ｃ６−１４アリールであり、
該Ｃ６−１４アリールが、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、シアノ、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４及びＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよい、
項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【００２０】
［項７］
Ａが、Ｃ６−１４アリールであり、
該Ｃ６−１４アリールが、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フッ素原子、塩素原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【００２１】
［項８］
Ａが、フェニル又はナフチルであり、
該フェニル及び該ナフチルが、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フッ素原子、塩素原子及び１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、
項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【００２２】
［項９］
ｎが２である、
項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【００２３】
［項１０］
Ｒ５ａ及びＲ５ｂがいずれも水素原子である、
項９に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【００２４】
［項１１］
ｎが１である、
項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【００２５】
［項１２］
Ｒ５ａ及びＲ５ｂがいずれも水素原子である、
項１１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【００２６】
［項１３］
ｎが３であり、
Ｂ環上の−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＲ３Ｒ４Ａが置換する炭素原子を１位とした場合に−ＮＲ１Ｒ２が３位に置換しており、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂがいずれも水素原子である、
項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【００２７】
［項１４］
以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩：
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［２−（２，３−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド  （実施例２）、
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド  （実施例３）、
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド  （実施例４）、
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド  （実施例５）、
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［２−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド  （実施例６）、
（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］−３−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド  （実施例７）、
トランス−Ｎ−［２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）シクロブタンカルボキサミド  （実施例１２）
（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド  （実施例１６）、及び
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド  （実施例１８）。
【００２８】
［項１５］
項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物。
【００２９】
［項１６］
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を含有する、ソマトスタチン受容体サブタイプ４の活性化剤；
【００３０】
［項１７］
項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、ソマトスタチン受容体サブタイプ４を活性化することによって治療又は予防が可能な疾患の治療剤又は予防剤。
【００３１】
［項１８］
前記疾患が、癲癇、うつ病、行動障害、記憶障害、学習障害、注意欠陥障害、疼痛、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病若しくは多発性硬化症）又は神経因性膀胱である、項１７に記載の治療剤又は予防剤。
【００３２】
［項１９］
前記疾患が、過増殖性障害、先端巨大症、黒色腫、乳がん、前立腺腺腫、前立腺がん、肺がん、腸がん又は皮膚がんである、項１７に記載の治療剤又は予防剤。
【００３３】
［項２０］
前記疾患が、関節炎、関節リウマチ又はリウマチ性脊椎炎である、項１７に記載の治療剤又は予防剤。
【００３４】
［項２１］
前記疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎又は喘息である、項１７に記載の治療剤又は予防剤。
【００３５】
［項２２］
前記疾患が、グレーブス病、炎症性腸疾患、糖尿病性網膜症、腎症、糖尿病性血管障害、虚血性疾患又は良性前立腺肥大である、項１７に記載の治療剤又は予防剤。
【００３６】
［項２３］
前記疾患が、加齢性黄斑変性、緑内障又は糖尿病性網膜症である、項１７に記載の治療剤又は予防剤。
【００３７】
［項２４］
ソマトスタチン受容体サブタイプ４を活性化することによって治療又は予防が可能な疾患の治療剤又は予防剤を製造するための、項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩の使用。
【００３８】
［項２５］
ソマトスタチン受容体サブタイプ４を活性化することによって治療又は予防が可能な疾患を治療又は予防するための、項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩の使用。
【発明の効果】
【００３９】
本発明の化合物は、ＳＳＴＲ４選択的アゴニスト活性を有しており、アルツハイマー病、認知障害、記憶障害、学習障害、軽度認知障害、老年性痴呆、アミロイドーシス、脳血管アンギオパチー等のＡβに起因する疾患、疼痛、ガン、うつ病などに対する治療剤及び／又は予防剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物も式（Ｉ）で表される化合物に包含される。該溶媒和物としては、例えば、エタノール和物が挙げられる。
【００４１】
式（Ｉ）で表される化合物は、１個又は複数の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがある。したがって、式（Ｉ）で表される化合物は、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。また、式（Ｉ）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄは２Ｈと同義である）又は３Ｈ（Ｔは３Ｈと同義である）に変換した重水素変換体も式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
【００４２】
つぎに、本明細書中で用いられる用語について以下に説明する。
【００４３】
「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、具体的には、「Ｃ１−３アルキル」とは炭素原子数が１〜３の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ１−３アルキル」の場合には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルが挙げられ、「Ｃ１−４アルキル」の場合には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００４４】
「シクロアルキル」とは、単環又は多環式飽和炭化水素基を意味し、飽和炭素環も同義である。具体的には、「Ｃ３−６シクロアルキル」とは、炭素原子数が３〜６の単環又は多環式飽和炭化水素基を意味し、一部架橋された構造又はアリール若しくはヘテロアリールと縮環した構造も含まれる。「Ｃ３−６シクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロへキシルが挙げられる。
【００４５】
「飽和複素環」とは、炭素原子以外に１〜２個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含む単環の基を意味する。具体的には、「３〜６員の飽和複素環」とは、３〜６個の原子で構成される飽和複素環を意味し、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジン等が挙げられる。
【００４６】
「飽和環」とは、上記「シクロアルキル」又は上記「飽和複素環」を意味する。
【００４７】
「アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介している基を意味し、具体的には、「Ｃ１−３アルコキシ」とは炭素原子数が１〜３のアルキルが酸素原子を介している基を意味する。例えば、「Ｃ１−３アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシが挙げられ、「Ｃ１−４アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシが挙げられる。
【００４８】
「アルキルチオ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が硫黄原子を介している基を意味し、具体的には、「Ｃ１−４アルキルチオ」とは炭素原子数が１〜４のアルキルが硫黄原子を介している基を意味する。例えば、「Ｃ１−４アルキルチオ」としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ及びブチルチオが挙げられる。
【００４９】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。好ましくは、フッ素原子又は塩素原子である。
【００５０】
「アリール」とは、単環又は多環式芳香族炭化水素基を意味し、具体的には、「Ｃ６−１４アリール」とは、芳香環を構成する炭素原子数が６〜１４の単環又は多環式芳香族炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ６−１４アリール」としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラセニルが挙げられ、好ましくは１−ナフチル又はフェニルである。
【００５１】
「アリールオキシ」とは、単環又は多環式芳香族炭化水素基が酸素原子を介している基を意味する。例えば、「アリールオキシ」としては、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシが挙げられ、好ましくはフェニルオキシが挙げられる。
【００５２】
「ヘテロアリール」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される１〜４個の原子を含む、単環の５〜７員環の芳香族複素環基又は２環の８〜１１員の芳香族複素環基を意味する。「ヘテロアリール」としては、例えば、ピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリルが挙げられる。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジニル、チエニル、ピリミジニル、キノリル及びイソキノリルが挙げられる。
【００５３】
本明細書中、一実施形態の式（Ｉ）で表される化合物において、ｎが３であり、Ｂ環がシクロヘキサン環を示すとき、「−ＮＲ１Ｒ２（アミノ基）及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＲ３Ｒ４Ａ（アミド基）が互いにＢ環の１，３位又は１，４位に置換する」とは、シクロヘキサン環上のアミド基の置換位置を１位としたときに、アミノ基が３位又は４位に置換することを意味する。例えば「シクロヘキサン環の１，３位に置換する」とは、下記に示すように、アミド基が１位になるように番号を付与し、アミノ基の位置をその番号が最小となるように付与したとき、３番目に位置する炭素原子にアミノ基が置換していることを意味する。
【００５４】
【化３】
2015054844.tif 000004
【００５５】
式（Ｉ）で表される化合物の中でも、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６〜Ｒ２０、Ａ及びｎで、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
【００５６】
Ｒ１及びＲ２として好ましくは、それぞれ同一又は異なってＣ１−４アルキルが挙げられ、より好ましくはＣ１−３アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、メチル、エチル又はイソプロピルが挙げられ、もっとも好ましくはメチルが挙げられる。
【００５７】
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する窒素原子と共に一緒になって形成する飽和複素環として好ましくは、４〜６員の無置換の飽和複素環が挙げられる。さらに好ましくは、ピロリジン又はピペリジンが挙げられ、もっとも好ましくはピロリジンが挙げられる。
【００５８】
Ｒ３として好ましくは、フッ素原子及びヒドロキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されてもよいＣ１−４アルキルが挙げられ、より好ましくは無置換のＣ１−４のアルキルが挙げられる。さらに好ましくは、メチル、エチル又はイソプロピルが挙げられ、もっとも好ましくはメチルが挙げられる。
【００５９】
Ｒ４として好ましくは、無置換のＣ１−４のアルキルが挙げられる。より好ましくは、メチル、エチル及びイソプロピルが挙げられ、さらに好ましくはメチルが挙げられる。
【００６０】
Ｒ３及びＲ４が、それらが結合する炭素原子と共に一緒になって形成する３〜６員の飽和環として好ましくは、１個の−Ｏ−を含んでいてもよい無置換の飽和環が挙げられ、さらに好ましくは３〜６員のシクロアルキルが挙げられる。もっとも好ましくは、シクロプロピル又はシクロへキシルが挙げられる。
【００６１】
Ｒ５ａ及びＲ５ｂとして好ましくは、同一又は異なって、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ハロゲン原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ及びシアノからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１１アリール；フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ；水素原子；フッ素原子；又はＣＯ２Ｒ１１、又は、該アルキルは、それらが結合する１個又は複数の炭素原子と共に一緒になって４〜７員の飽和炭素環を形成してもよい。より好ましくは、Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、同一又は異なって、フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ；フッ素原子；水素原子；又はＣＯ２Ｒ１１が挙げられる。さらに好ましくは、Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、同一又は異なって、Ｃ１−４アルキル又は水素原子であり、もっとも好ましくは、Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、すべて水素原子である組み合わせが挙げられる。
【００６２】
Ａとして好ましくは、Ｃ６−１４アリールが挙げられ、より好ましくはフェニル又は１−ナフチルが挙げられる。さらに好ましくはフェニルが挙げられる。Ａに置換基が存在するとき、置換基として好ましくは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、シアノ、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４及びＮＲ１３Ｒ１４が挙げられる。より好ましくは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フッ素原子、塩素原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ及びシアノが挙げられ、さらに好ましくは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、フッ素原子、塩素原子及び１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシが挙げられる。もっとも好ましくはメチル、エチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、フッ素原子及び塩素原子が挙げられる。Ａに置換する置換基の数として、好ましくは１〜４個が挙げられ、より好ましくは１〜３個が挙げられ、さらに好ましくは１又は２個が挙げられ、もっとも好ましくは２個が挙げられる。
【００６３】
ｎが表す数として、好ましくは１又は２が挙げられ、より好ましくは、２が挙げられる。
【００６４】
アミノ基とアミド基の置換位置として、シクロアルカンを形成する炭素原子のうち、アミド基を有する炭素原子を１位としたときに、好ましくは２位又は３位にアミノ基を有する化合物であり、より好ましくは２位にアミノ基を有する化合物である。
【００６５】
Ｒ６及びＲ７として好ましくは、それぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＯＮＲ１７Ｒ１８又はＣＯＲ１９が挙げられ、より好ましくは、水素原子、Ｃ１−３アルキル又はＣＯＲ１９が挙げられ、さらに好ましくはＣ１−３アルキルが挙げられ、もっとも好ましくはメチルが挙げられる。
【００６６】
Ｒ８及びＲ１１として好ましくは、それぞれ同一又は異なって、Ｃ１−４アルキルが挙げられ、より好ましくはメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルが挙げられ、もっとも好ましくはメチルが挙げられる。
【００６７】
Ｒ９及びＲ１０として好ましくは、それぞれ同一又は異なって、水素原子又はＣ１−４アルキルが挙げられ、より好ましくはＣ１−４アルキルが挙げられ、さらに好ましくはメチル、エチル又はイソプロピルが挙げられ、もっとも好ましくはメチルが挙げられる。Ｒ９及びＲ１０が、それらが結合する窒素原子と共に一緒になって形成する飽和複素環としては、好ましくはピロリジン又はピペリジンが挙げられ、より好ましくはピロリジンが挙げられる。
【００６８】
Ｒ１２としては、好ましくはＣ１−４アルキル又はＣ３−６シクロアルキルが挙げられ、より好ましくはＣ１−４アルキルが挙げられ、さらに好ましくはメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルが挙げられ、もっとも好ましくはメチルが挙げられる。
【００６９】
Ｒ１３及びＲ１４として好ましくは、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−４アルキルが挙げられ、より好ましくはＣ１−４アルキルが挙げられ、さらに好ましくはメチル、エチル又はイソプロピルが挙げられ、もっとも好ましくはメチルが挙げられる。Ｒ１３及びＲ１４が、それらが結合する窒素原子と共に一緒になって形成する飽和複素環として好ましくは、ピロリジン又はピペリジンが挙げられ、より好ましくはピロリジンが挙げられる。
【００７０】
Ｒ１５として好ましくは、Ｃ１−４のアルキル又はＣ３−６のシクロアルキルが挙げられ、より好ましくはＣ１−４のアルキルが挙げられ、さらに好ましくはメチル、エチル又はイソプロピルが挙げられ、もっとも好ましくはメチルが挙げられる。
【００７１】
Ｒ１６として好ましくは、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ６−１４アリールが挙げられ、より好ましくはＣ１−４アルキル又はＣ６−１４アリールが挙げられ、さらに好ましくはメチル、エチル、イソプロピル又はフェニルが挙げられ、もっとも好ましくはメチルが挙げられる。
【００７２】
Ｒ１７及びＲ１８として好ましくは、同一又は異なって、Ｃ１−４アルキルが挙げられ、より好ましくはメチル、エチル又はイソプロピルが挙げられ、さらに好ましくはメチル又はイソプロピルが挙げられ、もっとも好ましくはメチルが挙げられる。Ｒ１７及びＲ１８が、それらが結合する窒素原子と共に一緒になって形成する飽和複素環として好ましくは、ピロリジン又はピペリジンが挙げられ、より好ましくはピロリジンが挙げられる。
【００７３】
Ｒ１９として好ましくは、水素原子又はＣ１−４アルキルが挙げられ、より好ましくは水素原子又はメチルが挙げられる。
【００７４】
Ｒ２０として好ましくは、Ｃ１−４アルキルが挙げられ、より好ましくはメチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。さらに好ましくはメチル又はエチルが挙げられ、もっとも好ましくはメチルが挙げられる。
【００７５】
本発明の化合物において、好ましい化合物としては、例えば、以下の化合物Ａが挙げられ、さらに好ましい化合物としては、例えば、化合物Ｂが挙げられる。
【００７６】
［化合物Ａ］
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ同一又は異なって、Ｃ１−３アルキルであるか、それらが結合する窒素原子と共に一緒になって、１個の−Ｏ−を含んでいてもよい３〜６員の飽和複素環を形成していてもよく、
ｎが、１〜２の整数であり、
Ｒ３及びＲ４が、それぞれ同一又は異なって、フッ素原子及びヒドロキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるか、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合する炭素原子と共に一緒になって、１個の−Ｏ−又は−ＳＯ２−を含んでいてもよい３〜６員の飽和環を形成し、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、それぞれ同一又は異なって、フッ素原子、ヒドロキシ及びＣ１−３アルコキシからなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ１−４アルキル；１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ；水素原子；フッ素原子；又はＣＯ２Ｒ１１であり、
Ａが、Ｃ６−１４アリールであり、該Ｃ６−１４アリールは、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、シアノ、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４及びＮＲ１３Ｒ１４からなる群から選択される同一又は異なる１〜５個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１１が、Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ１２は、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル又はＣ６−１４アリールを表し、
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ同一又は異なって、水素原子又はＣ１−４アルキルである化合物又はその薬学上許容される塩。
【００７７】
［化合物Ｂ］
Ｒ１及びＲ２が、それぞれメチルであるか、それらが結合する窒素原子と共に一緒になってピロリジン環、ピペリジン環又はモルホリン環を形成し、
ｎが、１〜２の整数であり、
Ｒ３及びＲ４が、それぞれメチルであり、
Ｒ５ａ及びＲ５ｂが、それぞれ水素原子であり、
Ａが、同一又は異なって、フッ素原子又は塩素原子を１〜２個置換されていてもよいフェニル又は１−ナフチルである化合物又はその薬学上許容される塩。
【００７８】
式（Ｉ）で表される化合物としては、
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［２−（２，３−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド  （実施例２）、
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）プロパン−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド  （実施例３）、
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド  （実施例４）、
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド  （実施例５）、
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［２−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド  （実施例６）、
トランス−Ｎ−［２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）シクロブタンカルボキサミド  （実施例１２）、
（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド  （実施例１６）、及び
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−［２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−イル］−２−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド  （実施例１８）、
からなる群から選択される化合物又はその薬学上許容される塩が特に好ましい。
【００７９】
式（Ｉ）で表される化合物の薬学上許容される塩とは、構造中に酸付加塩を形成しうる基を有する場合、式（Ｉ）の化合物の薬学上許容される酸付加塩を意味する。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、又はグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。
【００８０】
式（Ｉ）で表される化合物がカルボキシなどの酸性置換基を有する場合、各種の塩基と塩を形成しうる。この場合の薬学上許容される塩としては、ナトリウム塩もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩などが挙げられる。これらの塩は、式（Ｉ）で表される化合物を酸又は塩基と混合した後、晶析などの常法により得ることができる。
【００８１】
なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。  ｏ−：ｏｒｔｈｏ−、ｍ−：ｍｅｔａ−、ｐ−：ｐａｒａ−、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ｓ−：ｓｅｃ−、Ｍｅ：メチル、ＴＭＳ：トリメチルシリル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン、ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＡＴＵ：２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン、Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、ＷＳＣＤ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ＣＩＰ：２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ：水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸。
【００８２】
本発明の化合物の製造方法について以下に述べる。式（Ｉ）で表される化合物は、例えば下記の製造法により製造することができる。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物は、下記製造法［１］によって製造することができる。
【化４】
2015054844.tif 000005
【００８４】
式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｐはアミノ基の保護基、Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ等の脱離基を意味する。
【００８５】
化合物ａ−１は、市販品として購入できるか、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １９８７，  ２８，  ６５１３−６５１６、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０１１，  １９，  ５２３８−５２４６、国際公開第１９９９／１９３０１号、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０１１，  ５４，  １８３６−１８４６などに記載されている方法により合成することができる。
化合物ａ―５は、市販品として購入できるか、例えば、国際公開第２００４／０４１７９５号、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２０１１，２２，６９−１００、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，２０１１，２３，２４５−２４９、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，４，３４１４−３４２３、国際公開第２００８／１５３０２７、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００８，１９，２２９６−２３０３、国際公開第２００７／１２１１２４号、国際公開第１９９５／０７０２２号、国際公開第２０１１／０８０５６２号、国際公開第２０１１／００５６０８号、国際公開第２０１１／００７２３０号、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００８，１９，３０２−３０８、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００７，４０８−４４３０、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９７，３８，１６８１−１６８４などに記載されている方法により合成することができる。
【００８６】
工程［１―１］
本工程は、化合物ａ−１と化合物ａ−５との縮合反応を行うことで、化合物ａ−２を得る工程である。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は化合物ａ−５を反応性誘導体（例えば、低級アルキルエステル、活性エステル、酸無水物、酸ハライド等）に変換し、化合物ａ−１と反応させることによって達成される。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル等が挙げられる。酸無水物の具体例としては、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、イソ吉草酸、ピバリン酸等との混合酸無水物が挙げられる。
【００８７】
また、化合物ａ−２は、化合物ａ−１と化合物ａ−５とを縮合剤の存在下で反応させることによっても製造される。縮合剤の具体例としては、ＤＣＣ、ＷＳＣＤ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又は、これら縮合剤と、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、ＨＯＢｔ、ＤＭＡＰ等のペプチド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。
【００８８】
化合物ａ−１と化合物ａ−５との反応は、溶媒中又は無溶媒下で行われる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って適宜選択することができ、例えばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独又は混合溶媒として使用することができる。なお、化合物ａ−１は、水溶液又は塩酸塩等の酸付加塩の形で使用され、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。本反応は通常、塩基の存在下で行われることもあり、使用される塩基の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、約−３０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０℃〜約７０℃である。反応時間は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、約３０分〜７２時間、好ましくは約１時間〜１２時間である。
【００８９】
工程［１−２］
本工程は、上記工程［１−１］で得られた化合物ａ−２のアミノ基の保護基Ｐを、脱保護することにより、化合物ａ−３を得る工程である。本工程はＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．発行、１９９９年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【００９０】
工程［１−３］
本工程は、上記工程［１−２］で得られた化合物ａ−３のアミノ基を、例えば還元的アミノ化反応によりアルキル化することで、化合物ａ−４を得る工程である。本反応は常法に従って行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中又は無溶媒下で、化合物ａ−３をＲ１に対応する各種ケトン又はアルデヒド等と、還元剤等を共存させて反応を行うことで達成される。還元剤等の具体例としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、酢酸、水又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、２，２，２−トリフルオロエタノール等のアルコール類が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、３０分〜７２時間、好ましくは約１時間〜１２時間である。
【００９１】
また、化合物ａ−４は、適当な溶媒中又は無溶媒下で、各種アルキルハライド等と化合物ａ−３を反応させることによっても得られる。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等によって適宜選択することができ、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。なお、化合物ａ−３は、塩酸塩等の酸付加塩の形で使用され、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。本反応は通常塩基の存在下で行われることもあり、使用される塩基の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、３０分〜７２時間、好ましくは約１時間〜１２時間である。
【００９２】
工程［１−４］
本工程は、上記工程［１−３］で得られた化合物ａ−４を用いて、工程［１−３］と同様の反応を行うことにより、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容される塩を得る工程である。
【００９３】
式（Ｉ）で表される化合物は、下記製造法［２］によっても製造することができる。
【化５】
2015054844.tif 000006
【００９４】
式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｘはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ等の脱離基を意味する。また、ｂ−２及びｂ−５におけるＢ環の一部は、オキソによって置換されていることを意味する。
【００９５】
化合物ｂ−１は、市販品として購入できるか、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  １９８７，  ２８，  ６５１３−６５１６、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０１１，  １９，  ５２３８−５２４６、国際公開第１９９９／１９３０１号、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０１１，  ５４，  １８３６−１８４６などに記載されている方法により合成することができる。
【００９６】
化合物ｂ−５は、市販品として購入できるか、例えば、国際公開第２００９／１５２１３３号、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，２００５，８８，３１７４−３１９９、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００４，１２６，１２３５３−１２３６２、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９７，３５６−３６５、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，１９８０，６３，２２３０−２２５７、Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，８３，６８−７６、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００６，２３，２７１−３４９、国際公開第２００７／０１０３８７号などに記載されている方法により合成することができる。
【００９７】
工程［２−１］
本工程は、化合物ｂ−１と化合物ｂ−５との縮合反応を行うことで、化合物ｂ−２を得る工程である。本反応は製造法［１］の工程［１−１］に記載の方法に従い行うことができる。
【００９８】
工程［２−２］
本工程は、上記工程［２−１］で得られた化合物ｂ−２のカルボニル基を、還元することにより、化合物ｂ−３を得る工程である。本工程はＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ（Ｒ．Ｃ．ラロック著，  ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｉｎｃ．発行、１９８９年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【００９９】
工程［２−３］
本工程は、上記工程［２−２］で得られた化合物ｂ−３のヒドロキシを、例えばハロゲン化反応により脱離基へと変換することで、化合物ｂ−４を得る工程である。本工程はＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ（Ｒ．Ｃ．ラロック著，  ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ  Ｉｎｃ．発行、１９８９年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
【０１００】
工程［２−４］
本工程は、上記工程［２−３］で得られた化合物ｂ−４の脱離基を、適当な溶媒中又は無溶媒下、化合物ｂ−６との置換反応によりアミノ基へと変換することで、式（Ｉ）の化合物又はその薬学上許容される塩を得る工程である。溶媒の具体例としては、原料化合物の種類等によって適宜選択することができ、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。なお、化合物ｂ−６は、塩酸塩等の酸付加塩の形で使用され、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。本反応は通常塩基の存在下で行われることもあり、使用される塩基の具体例としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、又は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は、用いられる原料化合物及び試薬の種類等によって異なるが、通常−２０℃〜２００℃、好ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は、用いられる原料化合物の種類等により異なるが、通常、３０分〜７２時間、好ましくは約１時間〜１２時間である。
【０１０１】
本実施形態の式（Ｉ）で表される化合物又はその中間体は、当業者に公知の方法で分離及び精製することができる。精製方法としては、例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィーもしくは分取液体クロマトグラフィー）又は晶析などが挙げられる。晶析溶媒としては例えば、メタノール、エタノールもしくは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ベンゼンもしくはトルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒、ジクロロメタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルなどの非プロトン性溶媒、水、及びこれらの混合溶媒などを用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻などに記載された方法などを用いることができる。また、本発明化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴スペクトル分析法、赤外吸収スペクトル分析法、円二色性スペクトル分析法などの分光学的手法、及び質量スペクトル分析法により容易に行える。
【０１０２】
本実施形態の式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学上許容される塩には、不斉炭素原子が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物においては光学異性体が存在しうる。本発明の化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ、通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては例えば、不斉炭素を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割などを行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式（Ｉ）で表される化合物又はその中間体が、塩基性置換基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノールもしくは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒、又はこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニンもしくは乳酸などのモノカルボン酸、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸もしくはリンゴ酸などのジカルボン酸、カンファースルホン酸もしくはブロモカンファースルホン酸などのスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（Ｉ）で表される本発明化合物の中間体が、カルボキシ基などの酸性置換基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１−フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニンもしくはストリキニーネなどの有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
【０１０３】
塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し０．５〜２．０化学当量の範囲、好ましくは０．８〜１．２化学当量の範囲が適当である。必要に応じて結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノールもしくは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒、又はこれらの混合溶媒）で晶析し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。
あるいは、式（Ｉ）で表される化合物の中間体が、カルボキシ基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば、１−フェニルエチルアミンなど）を用いてアミドを形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
【０１０４】
本発明の化合物は、ソマトスタチン受容体サブタイプ４の活性化剤として有用である。さらに、本発明の化合物は、ソマトスタチン受容体サブタイプ４を活性化することによって治療又は予防が可能な疾患に対して有用な治療薬又は予防薬となり得る。このような疾患としては、例えば、アルツハイマー病、認知障害、記憶障害、学習障害、軽度認知障害、老年性痴呆、アミロイドーシス及び脳血管アンギオパチー等のＡβに起因する疾患、パーキンソン病及び多発性硬化症等の神経変性疾患、癲癇、うつ病、行動障害、注意欠陥障害、疼痛、神経因性膀胱、過増殖性障害、先端巨大症、黒色腫、乳がん、前立腺腺腫、前立腺がん、肺がん、腸がん及び皮膚がん等の癌、関節炎、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、喘息、グレーブス病、炎症性腸疾患、腎症、糖尿病性血管障害、虚血性疾患、良性前立腺肥大、加齢性黄斑変性、緑内障、並びに、糖尿病性網膜症が挙げられる。特に、アルツハイマー病の治療薬をはじめ種々の精神神経疾病に対して有用な治療薬となり得る。
【０１０５】
本発明の化合物は、後述のとおり、アルツハイマー治療薬をはじめ種々の精神神経疾病に対して有用な治療薬となり得る。本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１ｍｇ〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇを投与することができる。
【０１０６】
本発明の化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。具体的には、例えばクエン酸、グルタミン酸、グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングリコール、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、水等が挙げられる。
【０１０７】
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。更に、これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有してもよい。
【実施例】
【０１０８】
以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、質量スペクトル（ＭＳ）、高速液体クロマト質量分析計（ＬＣＭＳ）、赤外吸収（ＩＲ）スペクトル、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。
【０１０９】
高速液体クロマト質量分析計（ＬＣＭＳ）の測定条件は、以下のとおりであり、観察された質量分析の値（ｍ／ｚ）を［Ｍ＋Ｈ］＋で、保持時間をＲｔ（分）で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件をＡ〜Ｄで付記する。
【０１１０】
測定条件Ａ
検出機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ
ｃｏｌｕｍｎ：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  （１．７μｍ，  ２．１ｍｍ×５０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：
Ａ液：０．０５ｖ／ｖ％  ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：ＣＨ３ＣＮ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０−１．３分；Ａ／Ｂ＝９０：１０〜１：９９（ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）
１．３−１．５分；Ａ／Ｂ＝１：９９
１．５−２．０分；Ａ／Ｂ＝９０：１０
Ｆｌｏｗ  Ｒａｔｅ：０．７５  ｍＬ／分
ＵＶ：２２０ｎｍ、２５４ｎｍ
カラム温度：５０℃
【０１１１】
測定条件Ｂ
検出機器：ＡＰＩシリーズ用Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ  （ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）
ＨＰＬＣ：ＡＰＩ  １５０ＥＸ  ＬＣ／ＭＳ  ｓｙｓｔｅｍ  （ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社製）
Ｃｏｌｕｍｎ：ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ  Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８  （Ｓ−５μＭ，  １２ｎｍ，  ４．６ｍｍ×５０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：
Ａ液：０．０５ｖ／ｖ％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：０．０５ｖ／ｖ％  ＴＦＡ／ＭｅＯＨ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０−６．０分；Ａ／Ｂ＝９０：１０〜１：９９（ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：３．５ｍＬ／分
ＵＶ：２５４ｎｍ、２２０ｎｍ
カラム温度：４０℃
【０１１２】
測定条件Ｃ
検出機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ−２０２０
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８  （１．７μｍ，  ２．１ｍｍ×５０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：
Ａ液：ＭｅＯＨ、Ｂ液：０．０５ｖ／ｖ％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０分；Ａ／Ｂ＝３０：７０
０．０−１．９分；Ａ／Ｂ＝９９：１
１．９−３．０分；Ａ／Ｂ＝３０：７０
Ｆｌｏｗ  Ｒａｔｅ：０．５ｍＬ／分
ＵＶ：２２０ｎｍ
カラム温度：４０℃
【０１１３】
測定条件Ｄ
検出機器：Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ  Ｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  （４０  ｅＶ）
ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ  １０ＡＴＶＰ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｓｈｉｓｅｉｄｏ  ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＡＣＲ  （Ｓ−５μｍ，  ４．６ｍｍ×５０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：
Ａ液：０．０３５ｖ／ｖ％  ＴＦＡ／ＭｅＯＨ、Ｂ液：０．０５ｖ／ｖ％  ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０−０．５分；Ａ／Ｂ＝１０：９０
０．５−５．９分；Ａ／Ｂ＝１０：９０〜９９：１（ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）
５．９−６．４分；Ａ／Ｂ＝９９：１
Ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ：２．８ｍＬ／分
ＵＶ：２２０ｎｍ
カラム温度：４０℃
【０１１４】
ＮＭＲスペクトルの測定は、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内標準物質として用い、ＴＭＳのピークを０ｐｐｍとしたときの各ピークの化学シフト値（δ）を記載した。なお、カップリング定数は単位をヘルツ（Ｈｚ）として記載し、分裂パターンの表記について、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｍは多重線を意味する。
【０１１５】
参考例１
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−オール
【０１１６】
【化６】
2015054844.tif 000007
【０１１７】
２−クロロ−４−フルオロ安息香酸（５．１０ｇ）のアセトン（３０ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（６．４６ｇ）、ヨウ化メチル（７．０７ｇ）を加え、加熱還流下、終夜攪拌した。室温まで冷却後、減圧濃縮し、酢酸エチルと水を加えて抽出した。水層を酢酸エチルで２回抽出後、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応混合物をろ過し、減圧濃縮することで２−クロロ−４−フルオロ安息香酸メチルを得た。
得られた２−クロロ−４−フルオロ安息香酸メチルのＴＨＦ溶液（２５ｍＬ）を氷浴で冷却し、攪拌下に３ｍｏｌ／Ｌ  メチルマグネシウムブロミド／ジエチルエーテル溶液（２５ｍＬ）を滴下した。室温にて４時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次いで水を加えた。酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応混合物をろ過し、減圧濃縮して目的化合物をオイルとして得た。
1H NMR (400MHz,CDCl3)δ1.57 (s, 6H), 2.46 (s, 1H), 6.97-6.95(m, 1H), 7.11 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1H).
【０１１８】
参考例２
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−アミン
【０１１９】
【化７】
2015054844.tif 000008
【０１２０】
２−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）プロパン−２−オールのトルエン溶液（３０ｍＬ）に、攪拌下トリメチルシリルアジド（３．７２ｍｇ）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（４．６１ｇ）を順次滴下し、室温にて１時間攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、反応混合物をろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、得られたＴＨＦ溶液を水素化リチウムアルミニウム（１．１０ｇ）のＴＨＦ懸濁液（３０ｍＬ）に室温下滴下した。反応液を終夜攪拌後、水（１．１ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）及び水（３．３ｍＬ）を順次滴下した。反応混合物をセライトでろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９２／８〜８５／１５）で精製し、目的化合物（３．４０ｇ）をオイルとして得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) /condition = 188 / 1.84 / B
【０１２１】
参考例３〜７
対応する原料化合物を用いて参考例２と同様に反応及び処理し、表１に示す参考例２〜７を得た。
【０１２２】
【表１】
2015054844.tif 000009
【０１２３】
参考例８
ｔｅｒｔ−ブチル  ［（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛［２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロペンチル］カルバメート
【化８】
2015054844.tif 000010
【０１２４】
（１Ｓ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸（１２０．１ｍｇ）、ＷＳＣＤ（１０２．７ｍｇ）、２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン−２−アミン（参考例７の化合物、８０．０ｍｇ）、ＨＯＢｔ（８２．４ｍｇ）、及びトリエチルアミン（０．１２ｍＬ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）を室温下、終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（１４５．３ｍｇ）を固体として得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) /condition = 399 / 4.84 / B
【０１２５】
参考例９
Ｎ−［２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−オキソシクロペンタンカルボキサミド
【０１２６】
【化９】
2015054844.tif 000011
【０１２７】
３−オキソシクロペンタンカルボン酸（０．１９ｇ）、２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−アミン（０．２９ｇ）、トリエチルアミン（０．６５ｍＬ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）へＣＩＰ（０．４７ｇ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで目的化合物を得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) /condition = 296 / 4.44 / B
【０１２８】
参考例１０
シス−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−イル］シクロペンタンカルボキサミド
【化１０】
2015054844.tif 000012
【０１２９】
Ｎ−［２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−オキソシクロペンタンカルボキサミド（３４７ｍｇ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、１ｍｏｌ／Ｌ  Ｌ−セレクトリド／ＴＨＦ溶液（２．３５ｍＬ）を滴下し、０℃において１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を滴下した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９７／３）で精製し、目的化合物（３９２ｍｇ）をアモルファスとして得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) /condition = 298 / 1.66 / C
【０１３０】
参考例１１
シス−３−クロロ−Ｎ−［２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−イル］シクロペンタンカルボキサミド
【化１１】
2015054844.tif 000013
【０１３１】
シス−３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−イル］シクロペンタンカルボキサミド（１２０ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に対しＤＭＦ（０．１ｍＬ）、及び塩化チオニル（０．０８７ｍＬ）を加え室温で２３時間撹拌した後、反応液を０．１ｍｏｌ／Ｌ  水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸水素ナトリウムで乾燥後、反応混合物をろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１〜９７／３）で精製し、目的化合物（７０ｍｇ）を結晶として得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) /condition = 316 / 1.93 / C
【０１３２】
実施例１
（１Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−［２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］−３−（ジメチルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド
【化１２】
2015054844.tif 000014
【０１３３】
参考例８で得られたｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，３Ｓ）−３−｛［２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）プロパン−２−イル］カルバモイル｝シクロペンチル］カルバメート（１４５．３ｍｇ）に、４ｍｏｌ／Ｌ  塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を２，２，２−トリフルオロエタノール（５ｍＬ）に溶解し、パラホルムアルデヒド（３００ｍｇ）、及び水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的化合物（４２．４ｍｇ）を固体として得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) /condition = 327 / 3.22 / B
【０１３４】
実施例２〜９
対応するカルボン酸化合物とアミン化合物（参考例２〜６）とを用いて、実施例１と同様に反応及び処理をし、表２に示す実施例２〜９を得た。
【０１３５】
【表２】
2015054844.tif 000015
【０１３６】
実施例１０〜２４
対応するカルボン酸化合物と２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−アミンとを用いて、実施例１と同様に反応及び処理をし、表３に示す実施例１０〜２４を得た。
【０１３７】
【表３】
2015054844.tif 000016
【０１３８】
実施例２５
シス−Ｎ−［２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−イル］−３−（ピペリジン−１−イル）シクロペンタンカルボキサミド
【化１３】
2015054844.tif 000017
【０１３９】
参考例１１で得られたシス−３−クロロ−Ｎ−［２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−イル］シクロペンタンカルボキサミド（１５ｍｇ）、及びピペリジン（０．５ｍＬ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を８５℃で３日間撹拌した。反応溶液に水（３ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３ｍＬ）で二回抽出した。有機層を無水硫酸水素ナトリウムで乾燥後、反応混合物をろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／クロロホルム＝３０／７０〜０／１００）で精製し、目的化合物（１１ｍｇ）をオイルとして得た。
LC-MS: [M+H]+ / Rt (min) /condition = 365 / 1.10 / C
【０１４０】
実施例２６及び２７
参考例１１で得られたシス−３−クロロ−Ｎ−［２−（ナフタレン−１−イル）プロパン−２−イル］シクロペンタンカルボキサミド及び対応するアミン化合物を用いて、実施例２５と同様に反応及び処理をし、表４に示す実施例２６及び２７の化合物を得た。
【０１４１】
【表４】
2015054844.tif 000018
【０１４２】
試験例
以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【０１４３】
試験例１．ヒトＳＳＴＲ４安定発現細胞を用いたアゴニスト活性評価
（１）ヒトＳＳＴＲ４安定発現細胞
ヒトＳＳＴＲ４安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、宿主細胞としてヒト腎臓由来細胞であるＨＥＫ２９３細胞を用いた。ヒトＳＳＴＲ遺伝子を挿入したｐｃＤＮＡ３．１（ｃａｔ．  Ｎｏ．  Ｖ７９０２０  ，  ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ，ＵＳＡ）をＨＥＫ２９３細胞に導入することによってヒトＳＳＴＲ４安定発現細胞株を得た。選別にはＧ４１８（ｃａｔ．  Ｎｏ．  １６５１３−８４，  Ｎａｃａｌａｉ  ｔｅｓｑｕｅ，  Ｊａｐａｎ）を用いた。
培地には１０％ＦＢＳ、２００μｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を含むＤ−ＭＥＭ培地（ｃａｔ．  Ｎｏ．１１９９５，ＧＩＢＣＯ，  ＵＳＡ）を用い、２２５ｃｍ２フラスコ（ｃａｔ．  Ｎｏ．  １１−００６−０１０，  Ｉｗａｋｉ，  Ｊａｐａｎ）にて培養を行った。
約８０％コンフルエントな状態で２０倍希釈した０．２５％Ｔｒｙｐｓｉｎ−ＥＤＴＡ（ｃａｔ．  Ｎｏ．  ３５５５４−６４，  Ｎａｃａｌａｉ  ｔｅｓｑｕｅ，  Ｊａｐａｎ）処理にて細胞を回収した。回収した細胞は、Ｈａｎｋｓ  ｂｕｆｆｅｒ（ｃａｔ．  Ｎｏ．  １４０６５−０５６，  ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ，ＵＳＡ）／２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｃａｔ．  Ｎｏ．  １５６３０−０８０，  ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ，ＵＳＡ）、０．１％  ＢＳＡ（ｃａｔ．  Ｎｏ．  Ａ７９０６，  Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，  ＵＳＡ）からなる反応培地にて７００００  ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製した。回収した細胞にＧα１６，  ａｐｏａｅｑｕｏｒｉｎを一過的に導入し、約２０００  ｃｅｌｌｓ／３０μＬ／ｗｅｌｌとなるように３８４ｗｅｌｌプレート（ｃａｔ．  Ｎｏ．  ７８１０９０，  Ｇｒｅｉｎｅｒ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）に播種した。播種した翌日に、セレンテラジンＨ（ｃａｔ．  Ｎｏ．  Ｓ２０１１，  Ｐｒｏｍｅｇａ，  ＵＳＡ）を終濃度０．５μｍｏｌ／Ｌとなるように各ｗｅｌｌに添加し（１０μＬ／ｗｅｌｌ）、プレートを遠心した後、４時間室温、遮光下で静置した。
【０１４４】
（２）試験化合物の調製
試験化合物を用いて終濃度の１０００倍の濃度となるようにＤＭＳＯ溶液を作製した。得られたＤＭＳＯ溶液をＨａｎｋｓ／２０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｈｅｐｅｓ／０．１％  ＢＳＡにて終濃度の１０倍の濃度となるように調製した。
【０１４５】
（３）アゴニスト活性評価
ＳＳＴＲ４刺激による発光シグナルの検出にはＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス社製、製品名）を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに試験化合物の溶液を添加し、９０秒間発光シグナルを測定して相対発光量（ＲＬＵ：Ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｌｉｇｈｔ  ｕｎｉｔ）を算出した。試験化合物としてソマトスタチンを用い、終濃度を１μｍｏｌ／Ｌとしたときの発光量を１００％として、５０％の発光量を示すときの試験化合物の濃度をアゴニスト活性ＥＣ５０として評価した。評価結果を表５に示す。
【０１４６】
【表５】
2015054844.tif 000019
【０１４７】
表５に示すように、実施例１〜２７の化合物はＳＳＴＲ４アゴニスト活性評価試験においてアゴニスト活性を示した。特に、実施例２、３、４、５、６、７、１２、１６及び１８で得られた化合物は、より強いＳＳＴＲ４アゴニスト活性を示した。なお、表５中、「＞１００」という記載は、ＥＣ５０値が１００ｎｍｏｌ／Ｌより高い濃度であることを示すものであり、詳細な数値は省略する。ＥＣ５０値が＞１００ｎｍｏｌ／Ｌである試験化合物も同様に、アゴニスト活性を示すことを確認した。
【産業上の利用可能性】
【０１４８】
以上説明したように、式（Ｉ）で表される化合物、又はその薬学上許容される塩は、ＳＳＴＲ４アゴニスト活性を有し、中枢神経系及び／又は末梢神経系に関する疾患、内分泌疾患、神経変性に関する疾患、炎症又は痛み等の疾患、眼性疾患及び腫瘍疾患の治療に有用である。