(57)【要約】【課題】腸液中における腸溶性細粒同士の凝集を抑制し、有効成分を速やかに溶出し得る腸溶性細粒及びそれを含む医薬組成物の提供。【解決手段】酸に不安定な有効成分及びアルカリ性成分を含有する有効成分含有核と、有効成分含有核を被覆し、酸成分を含有する中間層と、中間層を被覆した腸溶層と、を有する腸溶性細粒及びそれを複数含む医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸に不安定な有効成分及びアルカリ性成分を含有する有効成分含有核と、有効成分含有核を被覆し、酸性成分を含有する中間層と、中間層を被覆する腸溶層と、を有する腸溶性細粒。
【請求項２】
２層以上の中間層を有し、そのうち少なくとも１層が酸性成分を含有する請求項１に記載の腸溶性細粒。
【請求項３】
中間層に含まれる酸性成分が２価以上の酸を含む請求項１又は請求項２に記載の腸溶性細粒。
【請求項４】
中間層に含まれる酸性成分がカルボン酸を含む請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の腸溶性細粒。
【請求項５】
中間層に含まれる酸性成分が２価以上のカルボン酸を含む請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の腸溶性細粒。
【請求項６】
有効成分含有核と酸性成分を含有する中間層との間に、中性又はアルカリ性の中間層を有する請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載の腸溶性細粒。
【請求項７】
アルカリ性成分が、飽和水溶液の２５℃におけるｐＨが１２以上であるアルカリを含む請求項１〜請求項６のいずれか１項に記載の腸溶性細粒。
【請求項８】
アルカリ性成分が、水酸化ナトリウムを含む請求項１〜請求項７のいずれか１項に記載の腸溶性細粒。
【請求項９】
酸に不安定な有効成分が、プロトンポンプインヒビターを含む請求項１〜請求項８のいずれか１項に記載の腸溶性細粒。
【請求項１０】
酸に不安定な有効成分が、ベンズイミダゾール系化合物又はその塩を含む請求項１〜請求項９のいずれか１項に記載の腸溶性細粒。
【請求項１１】
酸に不安定な有効成分が、ラベプラゾール又はラベプラゾールナトリウムを含む請求項１〜請求項１０のいずれか１項に記載の腸溶性細粒。
【請求項１２】
中間層が２層またはそれ以上の複数の層からなる請求項１〜請求項１１のいずれか１項に記載の腸溶性細粒。
【請求項１３】
中間層が２層またはそれ以上の複数の層からなる腸溶細粒において、少なくとも最も内側の中間層にアルカリ性成分が含まれる請求項１〜請求項１２のいずれか１項に記載の腸溶性細粒。
【請求項１４】
腸溶層が、（メタ）アクリル酸共重合体を含む請求項１〜請求項１３のいずれか１項に記載の腸溶性細粒。
【請求項１５】
請求項１〜請求項１４のいずれか１項に記載の腸溶性細粒を複数含む医薬組成物。
【請求項１６】
口腔内崩壊錠である請求項１５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腸溶性細粒及びそれを複数含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
口腔内崩壊錠は、服用後速やかに、口腔内で溶解又は崩壊する経口製剤である。
【０００３】
有効成分が酸に不安定な場合には、胃液のような低ｐＨ溶液中では溶解せずに、腸液のような中性付近のｐＨ溶液中で溶解する腸溶膜によって有効成分を被覆して製剤化することが一般的に行われる。
特許文献１には、有効成分を腸溶膜で被覆することに加えて、流動状態にあるアルカリ性成分の粒子に、酸に不安定な有効成分を溶解したアルカリ性成分の水溶液を噴霧して造粒することにより、化学的に不安定な有効成分の保存安定性を向上させる方法が記載されている。
特許文献２には、有効成分を腸溶コーティングした場合にも、速やかに有効成分を溶出し得る錠剤が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００９／０６９２８０号パンフレット
【特許文献２】特表２０１０−５２６１１０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
酸に不安定な有効成分の保存安定性を向上させるためにアルカリ性成分を配合して調製された腸溶性細粒について、腸液のｐＨを模した溶出試験液（溶出試験第２液及び中性付近の溶出試験液）に対する溶出試験を実施すると、腸溶層が急激に溶解してゲル化し、腸溶性細粒同士が凝集することにより有効成分の溶出が妨げられ、有効成分の溶出の遅延が引き起こされることが明らかになった。このような製剤では、経口投与した場合、腸液中でも細粒の凝集が生じ、有効成分の溶出が妨げられることが予想される。
酸に不安定な有効成分とアルカリ性成分とを配合して調製された腸溶性細粒の腸液のｐＨを模した溶出試験液中における凝集を抑制する方法は知られていない。
【０００６】
本発明は、腸液中における腸溶性細粒同士の凝集を抑制し、有効成分を速やかに溶出し得る腸溶性細粒を提供することを課題とする。
また、本発明は、腸液中における腸溶性細粒同士の凝集を抑制し、有効成分を速やかに溶出し得る腸溶性細粒を含む医薬組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
前記課題を解決するための手段は以下の通りである。
＜１＞  酸に不安定な有効成分及びアルカリ性成分を含有する有効成分含有核と、有効成分含有核を被覆し、酸性成分を含有する中間層と、中間層を被覆する腸溶層と、を有する腸溶性細粒。
＜２＞  ２層以上の中間層を有し、そのうち少なくとも１層が酸性成分を含有する＜１＞に記載の腸溶性細粒。
＜３＞  中間層に含まれる酸性成分が２価以上の酸を含む＜１＞又は＜２＞に記載の腸溶性細粒。
＜４＞  中間層に含まれる酸性成分がカルボン酸を含む＜１＞〜＜３＞のいずれか１つに記載の腸溶性細粒。
＜５＞  中間層に含まれる酸性成分が２価以上のカルボン酸を含む＜１＞〜＜４＞のいずれか１つに記載の腸溶性細粒。
＜６＞  有効成分含有核と酸性成分を含有する中間層との間に、中性又はアルカリ性の中間層を有する＜１＞〜＜５＞のいずれか１つに記載の腸溶性細粒。
＜７＞  アルカリ性成分が、飽和水溶液の２５℃におけるｐＨが１２以上であるアルカリを含む＜１＞〜＜６＞のいずれか１つに記載の腸溶性細粒。
＜８＞  アルカリ性成分が、水酸化ナトリウムを含む＜１＞〜＜７＞のいずれか１つに記載の腸溶性細粒。
＜９＞  酸に不安定な有効成分が、プロトンポンプインヒビターを含む＜１＞〜＜８＞のいずれか１つに記載の腸溶性細粒。
＜１０＞  酸に不安定な有効成分が、ベンズイミダゾール系化合物又はその塩を含む＜１＞〜＜９＞のいずれか１つに記載の腸溶性細粒。
＜１１＞  酸に不安定な有効成分が、ラベプラゾール又はラベプラゾールナトリウムを含む＜１＞〜＜１０＞のいずれか１つに記載の腸溶性細粒。
＜１２＞  中間層が２層またはそれ以上の複数の層からなる＜１＞〜＜１１＞のいずれか１つに記載の腸溶性細粒。
＜１３＞  中間層が２層またはそれ以上の複数の層からなる腸溶細粒において、少なくとも最も内側の中間層にアルカリ性成分が含まれる＜１＞〜＜１２＞のいずれか１つに記載の腸溶性細粒。
＜１４＞  腸溶層が、（メタ）アクリル酸共重合体を含む＜１＞〜＜１３＞のいずれか１つに記載の腸溶性細粒。
＜１５＞  ＜１＞〜＜１４＞のいずれか１つに記載の腸溶性細粒を複数含む医薬組成物。
＜１６＞  口腔内崩壊錠である＜１５＞に記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、腸液中における腸溶性細粒同士の凝集を抑制し、有効成分を速やかに溶出し得る腸溶性細粒を提供することができる。
また、本発明によれば、腸液中における腸溶性細粒同士の凝集を抑制し、有効成分を速やかに溶出し得る腸溶性細粒を含む医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、本発明の腸溶性細粒及び医薬組成物について詳細に説明する。
なお、本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
本明細書において、組成物中の各成分の量は、組成物中の各成分に該当する物質が複数存在する場合には、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であってもその工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
本明細書において（メタ）アクリル酸共重合体とは、アクリル酸及びメタクリル酸の少なくとも一方を共重合成分として含む共重合体を意味する。
【００１０】
≪腸溶性細粒≫
本発明の腸溶性細粒は、酸に不安定な有効成分及びアルカリ性成分を含有する有効成分含有核と、有効成分含有核を被覆し、酸性成分を含有する中間層と、中間層を被覆する腸溶層と、を有する。
本発明の腸溶性細粒は、酸に不安定な有効成分とアルカリ性成分とを配合して調製された腸溶性細粒が、中間層に酸性成分を含むことで、腸液中における腸溶性細粒同士の凝集を抑制し、有効成分を速やかに溶出し得る。これは、腸液中において腸溶層が溶解し、腸溶性細粒内部に水が浸潤した際、腸溶性細粒内部のアルカリ性成分が酸性成分で中和されることで、腸溶層がアルカリ性成分との接触で急速に溶解しゲル化するのが防止されるためと推測される。
本発明の腸溶性細粒は、必要に応じてさらに他の成分、又は他の層を含んでいてもよい。
【００１１】
本明細書において腸溶性細粒とは腸溶層で被覆された平均粒子径２ｍｍ以下の粒子を意味する。
本明細書において平均粒子径とは、体積平均粒子径を示す。
平均粒子径の測定方法としては、レーザー回折式粒度分布測定法が挙げられ、具体例としてはレーザー回折散乱式粒度分布測定装置（製品名：ＬＳ  １３  ３２０、ベックマンコールター社製）を用いる方法が挙げられる。
【００１２】
＜有効成分含有核＞
有効成分含有核は、酸に不安定な有効成分（以下、単に「有効成分」とも称する。）及びアルカリ性成分を含有する。
酸に不安定な有効成分としては、特に制限されず、制酸剤、抗潰瘍剤、抗血小板薬、抗精神病薬、気管支喘息治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、降圧薬、抗うつ薬、抗ヒスタミン剤、骨粗しょう症薬、糖尿病薬、利尿薬、抗リウマチ薬等が挙げられる。
中でも、酸に分解しやすいために、本発明の効果をより十分に発揮できるという観点から、有効成分としては、プロトンポンプインヒビターが好ましく、ラベプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール等のベンズイミダゾール化合物又はその塩がより好ましく、中でも酸で極めて分解しやすいラベプラゾール又はラベプラゾールナトリウムがさらに好ましい。
有効成分は、１種単独で用いてもよいし、２種以上を併用することもできる。
有効成分の５０質量％以上がラベプラゾール又はラベプラゾールナトリウムであることが好ましく、７０質量％以上がラベプラゾール又はラベプラゾールナトリウムであることがより好ましく、９０質量％以上がラベプラゾール又はラベプラゾールナトリウムであることが最も好ましい
【００１３】
腸溶性細粒の全質量に対する有効成分の含有量は、有効成分の種類により、１日投与量の下限値と上限値とを考慮して、適宜決定することができる。例えば、有効成分として、ラベプラゾールナトリウムを用いる場合には、腸溶性細粒の全質量に対して、有効成分の含有量は、２質量％〜１６質量％であることが好ましく、２．５質量％〜１２質量％であることがより好ましく、３質量％〜９質量％であることがさらに好ましい。
【００１４】
アルカリ性成分としては、飽和水溶液の２５℃におけるｐＨが７．０より大きいものであれば特に制限されるものではない。製剤中における酸に不安定な有効成分の保存安定性の観点から、アルカリ性成分の飽和水溶液の２５℃におけるｐＨは１２以上であることが好ましい。
ｐＨの測定は、例えば、ｐＨメータ（型番：ＨＭ−３０Ｖ、東亜ディーケーケー（株）製）により行うことができる。
アルカリ性成分に含まれるアルカリとしては、その飽和水溶液の２５℃におけるｐＨが１２以上であるものが好ましい。
アルカリとしては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、その他金属の水酸化物、酸化物又は炭酸塩や、アミノ基を有する有機化合物等が挙げられる。具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、リシン、アルギニン、ヒスチジン等が挙げられる。有効成分の保存安定性の観点から、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酸化マグネシウムが好ましく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムがより好ましく、水酸化ナトリウムがさらに好ましい。
有効成分含有核の作製に使用する溶媒が水である場合には、製剤製造プロセス中に生じ得る有効成分の分解を防ぐため、及び製剤製造後の有効成分の保存安定性を得るために、アルカリ性成分としては、飽和水溶液のｐＨが高いものが好ましい。例えば、有効成分として、ラベプラゾールナトリウムを用いる場合には、飽和水溶液の２５℃におけるｐＨが１２以上となるアルカリ性成分を用いることがより好ましく、中でも、アルカリ性成分が水酸化ナトリウムを含むことがさらに好ましい。
アルカリ性成分は、１種単独で用いてもよいし、２種以上を併用することもできる。
アルカリ性成分の５０質量％以上が水酸化ナトリウムであることが好ましく、７０質量％以上が水酸化ナトリウムであることがより好ましく、９０質量％以上が水酸化ナトリウムであることが最も好ましい。
【００１５】
腸溶性細粒の全質量に対するアルカリ性成分の含有量は、有効成分の種類により適宜決定することができる。例えば、有効成分として、ラベプラゾールナトリウムを用いる場合には、腸溶性細粒の全質量に対して、アルカリ性成分の含有量は、０．０１質量％〜１０質量％であることが好ましく、０．０５質量％〜５質量％であることがより好ましく、０．１質量％〜３質量％であることがさらに好ましい。
【００１６】
腸溶性細粒に含有される有効成分と、アルカリ性成分との質量比は、１００：１〜１：１００であることが好ましく、５０：１〜１：５０であることがより好ましく、１５：１〜１：１５であることがさらに好ましい。
【００１７】
有効成分含有核は、有効成分及びアルカリ性成分以外にも、本発明の効果を阻害しない範囲で、他の成分を含んでいてもよい。有効成分含有核が他の成分を含んでいる場合、有効成分及びアルカリ性成分と、他の成分とは混合されたものであってもよいし、他の成分の表面が有効成分及びアルカリ性成分で被覆された構成であってもよい。どのような形態を採用するかについては、有効成分の含有量、一日投与量、粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。
【００１８】
他の成分としては、成形性の向上や服用を便利にする賦形剤として機能し得る成分、成形性の向上に寄与する結合剤として機能し得る成分、製剤の崩壊を促進する崩壊剤として機能し得る成分、製造性の向上に寄与する滑沢剤や流動化剤として機能し得る成分等が挙げられる。
成形性の向上や服用を便利にする賦形剤として機能し得る成分としては、具体的には、糖、糖アルコール、結晶セルロース、デンプンが挙げられる。糖としては、乳糖、白糖、マルトース、トレハロース、デキストリン等が挙げられる。糖アルコールとしては、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。デンプンとしては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等が挙げられる。
成形性の向上に寄与する結合剤として機能し得る成分としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
崩壊を促進する崩壊剤として機能し得る成分としては、崩壊剤として公知のものを使用することができる。例えば、トウモロコシデンプンやバレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられる。
製造性の向上に寄与する滑沢剤や流動化剤として機能し得る成分としては、タルク、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
有効成分含有核に含まれる他の成分の含有量は、有効成分の種類等により適宜決定することができる。例えば、有効成分及びアルカリ性成分の全質量に対して、他の成分の含有量は、０質量％〜９９質量％、１０質量％〜９０質量％、５０質量％〜８０質量％にすることができる。
【００１９】
有効成分含有核の平均粒子径は、１０μｍ〜５００μｍであることが好ましく、５０μｍ〜４００μｍであることがより好ましく、１００μｍ〜３００μｍであることがさらに好ましい。
【００２０】
＜中間層＞
中間層は、有効成分含有核を被覆し、腸溶層と有効成分含有核との接触を防止する層である。
本発明における腸溶性細粒は、後述する酸性成分を含有する中間層を少なくとも１層有する。
【００２１】
中間層は、酸性成分を含有する中間層を少なくとも１層含む２層以上又はそれ以上の複数の層から構成されていることが好ましい。また、腸溶性細粒において、中間層は３層、４層等の多層であってもよい。
酸性成分を含有する中間層と酸性成分を含有しない中間層との組み合せは有効成分の安定性や酸性成分による溶出促進効果の程度等を考慮して任意に決定することができる。
なお、本明細書において、「酸性成分を含有しない中間層」とは、当該特定の中間層が酸性成分を含有しないか、又は酸性成分の含有量が検出限界以下であることを意味する。
【００２２】
有効成分含有核と酸性成分を含有する中間層との間に、中性又はアルカリ性の中間層を有することが好ましい。このような構成にすることにより、中間層に含まれる酸性成分の拡散によって生じ得る有効成分の分解を効率的に防止することができる。
中性又はアルカリ性の中間層とは、水溶液又は水懸濁液の２５℃におけるｐＨが中性又はアルカリ性を示すコーティング液を用いて形成される中間層を意味する。なお、有機溶媒を用いてコーティング液を調製する場合には、中間層を構成する成分を水に溶解又は懸濁させたときの２５℃におけるが、中性又はアルカリ性であることを意味する。
中性又はアルカリ性のｐＨとしては、ｐＨが６．０より大きければよく、ｐＨが６．５以上であることが好ましく、ｐＨが７．５以上であることがさらに好ましい。
また、有効成分含有核と酸性成分を含有する中間層との間に、アルカリ性の中間層を設ける場合には、中間層のうち、少なくとも最も内側の中間層（有効成分含有核から最も近い中間層）にアルカリ性成分が含まれることが好ましい。
【００２３】
また、中間層は、有効成分含有核に含有される有効成分の保存安定性向上の観点から、有効成分含有核に接している中間層以外の中間層に酸性成分が含まれていることが好ましく、有効成分含有核から最も遠い中間層（最も腸溶層に近い層）に酸性成分が含まれていることがより好ましい。
【００２４】
中間層が有効成分含有核を被覆した形態とは、有効成分含有核の表面の少なくとも一部に中間層が存在している状態であればよい。中間層が、有効成分含有核の表面の１／４以上を被覆していることが好ましく、１／２以上を被覆していることがより好ましい。また、中間層が有効成分含有核の表面の全体を被覆していることが最も好ましい。
【００２５】
中間層は、含有させる成分を層に安定的に保持させるため、ポリマーを含むことができる。具体的には水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、アルカリ性ポリマーを含むことができる。
【００２６】
中間層に含まれる水溶性ポリマーとしては、接触する溶液のｐＨ値に依存することなく、酸性、中性及びアルカリ性のいずれの水溶液にも溶解しうる成分であれば特に制限されず、公知のものを用いることができる。
また、水溶性ポリマーとしては、中間層を被覆する腸溶層が腸で溶解した後に、被覆した有効成分の溶出を妨げないポリマーであることが好ましい。
本明細書において水溶性ポリマーとは、２０℃の水への溶解度が、１０ｇ／Ｌ以上であるポリマーを意味する。
【００２７】
水溶性ポリマーとしては、具体的には、水溶性セルロース誘導体、水溶性ビニルポリマー誘導体、水溶性アクリル酸共重合体、多価アルコールポリマー又はこれらの共重合体が挙げられる。好ましくは、水溶性セルロース誘導体及び水溶性ビニルポリマー誘導体が挙げられ、より好ましくは水溶性セルロース誘導体が挙げられる。
より具体的には、水溶性セルロース誘導体としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。水溶性ビニルポリマー誘導体としては、ポリビニルアルコール又はポリビニルピロリドン等が挙げられる。
水溶性アクリル酸共重合体としては、アクリル酸、アクリル酸エステル、又はメタクリル酸エステル等を含むポリマーで、酸性、中性及びアルカリ性のいずれの水溶液にも溶解しうるポリマーが挙げられる。多価アルコールポリマーとしては、マクロゴール又はポリグリセリン等が挙げられる。これらのポリマーの共重合体としては、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコールポリビニルアルコールグラフト共重合体、ビニルピロリドン・ビニルアルコール共重合体等が挙げられる。
水溶性ポリマーとしては、中でも、微粒子コーティングに適した粘度や結着性の観点から、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
水溶性ポリマーは、市販品を用いてもよい。市販品の例としては、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（商品名：ＰＯＶＡＣＯＡＴ、大同化成製工業（株）製）、ポリエチレングリコール・ポリビニルアルコールグラフト共重合体（商品名：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＩＲ、ＢＡＳＦ社製）、ビニルピロリドン・ビニルアルコール共重合体（商品名：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＶＡ６４、ＢＡＳＦ社製）等が挙げられる。
水溶性ポリマーは、いずれかの水溶性ポリマーを１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
中間層に含まれる水溶性ポリマーの含有量は、有効成分の種類、含有量、１日投与量、粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。例えば、水溶性ポリマーの含有量は、中間層を構成する膜成分の全質量に対して、０質量％〜１００質量％、１５質量％〜８０質量％、３０質量％〜６０質量％にすることができる。
【００２８】
中間層に含まれる水不溶性ポリマーとしては、接触する水溶液のｐＨ値に依存することなく、酸性、中性及びアルカリ性のいずれの水溶液にも溶解しない成分であれば特に制限されず、公知のものを用いることができる。
また、水不溶性ポリマーとしては、中間層を被覆する腸溶層が腸で溶解した後に、被覆した有効成分を徐放するなど、有効成分の溶出を制御するポリマーであることが好ましい。
本明細書において水不溶性ポリマーとは、２０℃の水への溶解度が、１０ｇ／Ｌ未満であるポリマーを意味する。
【００２９】
水不溶性ポリマーとしては、水不溶性セルロースエーテル、水不溶性アクリル酸共重合体等が挙げられる。水不溶性セルロースエーテルとしては、エチルセルロース等が挙げられる。水不溶性アクリル酸共重合体としては、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体分散液等が挙げられる。
水不溶性ポリマーとしては、市販品を用いることもできる。水不溶性セルロースエーテルの市販品としては、エチルセルロース水分散液（商品名：Ａｑｕａｃｏａｔ  ＥＣＤ、ＦＭＣ社製）等が挙げられる。水不溶性アクリル酸共重合体の市販品としては、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（商品名：オイドラギットＲＳ、エボニック社製）、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体分散液（商品名：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ、エボニック社製）等が挙げられる。
水不溶性ポリマーは、いずれかの水不溶性ポリマーを１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
中間層に含まれる水不溶性ポリマーの含有量は、有効成分の種類、含有量、１日投与量、粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。例えば、水不溶性ポリマーの含有量は、中間層を構成する成分の全質量に対して、０質量％〜１００質量％、１５質量％〜８０質量％、３０質量％〜６０質量％にすることができる。
【００３０】
中間層に含まれるアルカリ性ポリマーとしては、ポリマーの水溶液又は水懸濁液がアルカリ性を示すポリマーであれば特に制限されず、公知のものを用いることができる。具体的には、ポリマーの水溶液又は水懸濁液のｐＨが７．５以上を示すポリマーであり、好ましくは、８．５以上を示すポリマーである。
【００３１】
アルカリ性ポリマーとしては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体等が挙げられる。
アルカリ性ポリマーとしては、市販品を用いることもできる。例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（商品名：ＡＥＡ、三菱化学フード（株）製）、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体（商品名：オイドラギットＥ１００、エボニック社製）、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体（商品名：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  Ｓｍａｒｔｓｅａｌ  ３０Ｄ、ＢＡＳＦ社製）等が挙げられる。
【００３２】
中間層は、ポリマーの他に、本発明の効果を阻害しない範囲で、他の成分を含んでいてもよい。他の成分としては、成形性の向上や服用を便利にする賦形剤として機能し得る成分や、成形性の向上に寄与する結合剤として機能し得る成分、製剤の崩壊を促進する崩壊剤として機能し得る成分、製造性の向上に寄与する滑沢剤や流動化剤として機能し得る成分等を含んでいてもよく、１つの成分が２つ以上の機能を担うものであってもよい。
成形性の向上や服用を便利にする賦形剤として機能し得る成分としては、具体的には、糖、糖アルコール、結晶セルロース、デンプンが挙げられる。糖としては、乳糖、白糖、マルトース、トレハロース、デキストリン等が挙げられる。糖アルコールとしては、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。デンプンとしては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等が挙げられる。
成形性の向上に寄与する結合剤として機能し得る成分としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
崩壊剤としては、公知のものを使用することができる。例えば、トウモロコシデンプンやバレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられる。
製造性の向上に寄与する滑沢剤や流動化剤として機能し得る成分としては、タルク、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
【００３３】
有効成分含有核を中間層で被覆する際の中間層の被覆量は、有効成分含有核が中間層で被覆された形態になる量であれば特に制限されない。例えば、有効成分含有核の被覆に用いる中間層の質量は、有効成分含有核の全質量に対して、０．０１倍量〜５０倍量、０．１倍量〜５倍量、又は０．５倍量〜１倍量であることが挙げられる。
また、中間層の形成に際しては、有効成分含有核の全質量に対して、質量基準で、０．０１倍量〜５０倍量、０．１倍量〜５倍量、又は０．５倍量〜１倍量の質量の中間層を構成する成分を、薬理学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁して、有効成分含有核に噴霧すればよい。
【００３４】
２層以上の中間層を設ける際には、組成等を変えた複数の中間層コーティング液を、それぞれの中間層コーティング液ごとに複数回に分けて、有効成分含有核に噴霧すればよい。例えば、有効成分含有核に直接噴霧する中間層コーティング液の組成を、アルカリ性成分、結合剤として機能し得る成分、賦形剤として機能し得る成分、滑沢剤として機能し得る成分、及び水を含む組成にすることが好ましく、より好ましくは、アルカリ性成分、結合剤として機能し得る成分、賦形剤として機能し得る成分、滑沢剤として機能し得る成分、及び水からなる組成にすることが好ましい。
【００３５】
＜酸性成分＞
本発明の腸溶性細粒は、中間層に酸性成分を含む。
本発明の腸溶性細粒は酸性成分を中間層に含むことにより、酸性成分を含まない場合に比べて、腸溶層のゲル化が防止され、腸溶性細粒同士の凝集が抑制され、且つ腸溶性細粒から有効成分が速やかに溶出しうるという効果を奏する。
【００３６】
酸性成分としては、水溶液中でプロトン（Ｈ＋）を生じ、且つ薬理学的に許容される成分であれば特に制限はされない。
酸性成分としては、例えば、第１６改正日本薬局方に記載されている成分が挙げられる。
酸性成分としては、飽和水溶液の２５℃におけるｐＨが６．０以下であるものが好ましく、５．５以下であるものがより好ましく、５．０以下であるものがさらに好ましい。
【００３７】
酸性成分は、酸、酸の一部が中和された塩、酸と酸の一部が中和された塩との混合物、酸性ポリマーが含むことができる。
酸としては、カルボン酸、リン酸、硫酸、亜硫酸、スルホン酸、スルフィン酸、スルフェン酸、硝酸、亜硝酸、ホウ酸、塩酸、ペルオキシド等が挙げられる。また、これらの酸を官能基として有する化合物が挙げられる。さらに、上記以外でも、アスコルビン酸のヒドロキシ基のように、高い酸性を示す官能基を有する化合物が挙げられる。
同分子量の化合物であれば価数の高い酸の方が少量で本発明の効果を得られるという観点から、２価以上の酸であることが好ましい。
カルボン酸としては、単位質量当たりの酸性成分に多くのカルボキシル基を含むことができるため少量で本発明の効果を得られるという観点から、総炭素数が２〜１８のカルボン酸が好ましく、総炭素数が３〜１８のカルボン酸がより好ましく、総炭素数が４〜１８のカルボン酸がさらに好ましい。
本発明においてカルボン酸とは、１以上のカルボキシル基を有している化合物を意味する。
また、カルボン酸は、１以上のカルボキシル基を有していればよいが、同分子量の化合物であれば多数のカルボキシル基を有する方が少量で本発明の効果を得られるという観点から、２以上のカルボキシル基を有するカルボン酸がより好ましく、２〜３のカルボキシル基を有するカルボン酸がさらに好ましい。
カルボン酸としては、クエン酸、コハク酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、安息香酸等が好ましく、水溶性が高く多量に均一にコーティングしやすいという観点から、クエン酸、マレイン酸等がより好ましく、また、水溶性が低く細粒内部へ浸潤しにくいために酸に不安定な有効成分に影響を与えにくいという観点から、フマル酸、安息香酸、アジピン酸等が好ましい。
【００３８】
酸の一部が中和された塩としては、クエン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等が挙げられる。
酸と酸の一部が中和された塩との混合物としては、クエン酸とクエン酸二水素ナトリウムの混合物等が挙げられる。
酸性ポリマーとしては、その飽和水溶液の２５℃におけるｐＨが６．０以下のポリマーであれば、特に制限なく用いることができる。
なお、中間層に含まれる酸性ポリマーとは、粉末の状態（粒子状のポリマーが相互に独立した形態）で中間層を構成する成分中に分散された状態で存在し、成膜されていないポリマーを意味する。
酸性ポリマーとしては、具体的にはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒプロメロースフタル酸エステル（ＨＰＭＣＰ）、カルボキシルメチルエチルセルロース等が挙げられる。酸性ポリマーは、市販品を用いてもよい。市販品の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（商品名：ＡＱＯＡＴ、信越化学工業（株）製）、ヒプロメロースフタル酸エステル（商品名：ＨＰＭＣＰ、信越化学工業（株）製）、カルボキシルメチルエチルセルロース（商品名：ＣＭＥＣ、フロイント産業（株）製）等が挙げられる。
酸成分は、いずれかの種類を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００３９】
中間層に含まれる酸成分の含有量は、中間層の層数、有効成分の種類、有効成分の含有量、有効成分の１日投与量、平均粒子径、酸成分の種類等を考慮して、適宜決定することができる。
なお、酸成分の含有量は、腸溶性細粒中に含まれるアルカリ性成分の中和に要する割合によって決定することができる。すなわち、腸溶性細粒中、有効成分含有核にのみアルカリ性成分が含まれる場合には、有効成分含有核に含まれるアルカリ性成分を、１：１で完全中和するのに必要な酸性成分の量を１００％と規定する。また腸溶性細粒中、有効成分含有核及び中間層にアルカリ性成分が含まれる場合には、有効成分含有核に含まれるアルカリ性成分、及び、酸性成分を含有する中間層より内層の中間層に含まれるアルカリ性成分を合計したアルカリ性成分を、１：１で完全中和するのに必要な酸性成分の量を１００％と規定する。例えば、１価のアルカリである水酸化ナトリウム１ｍｍｏｌに対しては、１価の酸では１ｍｍｏｌ、２価の酸では０．５ｍｍｏｌ、ｎ価の酸では１／ｎｍｍｏｌで１００％である。
中間層に含まれる酸性成分の含有量は、有効成分含有核に含まれるアルカリ性成分、又は、有効成分含有核に含まれるアルカリ性成分及び酸性成分を含有する中間層より内層の中間層に含まれるアルカリ性成分を合計したアルカリ性成分の含有量に対して、１０％〜２００％であることが好ましく、２５％〜１５０％であることがより好ましく、５０％〜１２０％であることがさらに好ましい。
【００４０】
腸溶性細粒の全質量に対する酸性成分の含有量は、有効成分の種類、含有量、１日投与量、粒子径、酸性成分の種類等を考慮して、適宜決定することができる。
酸性成分としてクエン酸を用いる場合には、腸溶性細粒の全質量に対するクエン酸の含有量は、０．１質量％〜４質量％であることが好ましく、０．３質量％〜３質量％であることがより好ましく、０．６質量％〜２．５質量％であることがさらに好ましい。
酸性成分としてフマル酸を用いる場合には、腸溶性細粒の全質量に対するフマル酸の含有量は、０．１質量％〜４質量％であることが好ましく、０．２質量％〜３質量％であることがより好ましく、０．５質量％〜２．５質量％であることがさらに好ましい。
酸性成分としてヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）を用いる場合には、腸溶性細粒の全質量に対するＨＰＭＣＡＳの含有量は、１質量％〜２５質量％であることが好ましく、３質量％〜２０質量％であることがより好ましく、６質量％〜１５質量％であることがさらに好ましい。
【００４１】
＜腸溶層＞
腸溶層は、中間層を被覆する層であり、腸溶性コーティング剤を含むことが好ましい。また、腸溶層は、１つ以上の層から構成されていればよく、腸溶層は２層等の多層であってもよい。
【００４２】
腸溶性コーティング剤とは、酸性ｐＨでは実質的に不溶性であるが、より弱い酸性ｐＨから、アルカリ性ｐＨでは少なくとも部分的に可溶性である腸溶性ポリマーであれば特に制限されない。酸性ｐＨとは、０．５〜４．５のｐＨを示し、好ましくは、１．０〜２．０のｐＨである。より弱い酸性ｐＨからアルカリ性ｐＨとは、５．０〜９．０を示し、好ましくは６．０〜７．５である。
腸溶性コーティング剤が可溶性であるとは、２０℃の接触する溶液への溶解度が、１０ｇ／Ｌ以上であることを意味する。
【００４３】
腸溶性コーティング剤としては、例えば、腸溶性セルロース誘導体、腸溶性（メタ）アクリル酸共重合体等が挙げられる。
腸溶性セルロース誘導体としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース等が挙げられる。
腸溶性（メタ）アクリル酸共重合体としては、メタクリル酸共重合体及びアクリル酸共重合体が挙げられ、具体的には、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体等が挙げられる。
中でも、腸溶性膜としては、高濃度でも低粘度で微粒子コーティングが容易であるという観点で、（メタ）アクリル酸共重合体が好ましい。
【００４４】
なお、腸溶性コーティング剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート等の酸性ポリマーが包含される。腸溶層は、成膜された腸溶性コーティング剤を主成分とする層である。腸溶性コーティング剤として腸溶層に含まれる酸性ポリマーは、成膜された状態で存在する。腸溶性コーティング剤としての酸性ポリマーを成膜させる方法としては、酸性ポリマーを水又は有機溶媒に溶解させて噴霧する方法や、可塑剤（ポリマーの最低造膜温度を低下させる）と共に酸性ポリマーを懸濁させて噴霧し、ポリマー粒子同士を成膜させる方法等、酸性ポリマーの種類により適切な方法を選択することができる。
【００４５】
腸溶性セルロース誘導体及び腸溶性アクリル酸共重合体としては、市販品を用いることができる。腸溶性セルロース誘導体の市販品としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：ＡＱＯＡＴ、信越化学工業（株）製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：ＨＰＭＣＰ、信越化学工業（株）製）、カルボキシメチルエチルセルロース（商品名：ＣＭＥＣ、フロイント産業（株）製）等が挙げられる。腸溶性アクリル酸共重合体の市販品としては、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（商品名：オイドラギットＬ１００、オイドラギットＳ１００、エボニック社製）、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体（商品名：オイドラギットＬ１００−５５、オイドラギットＬ３０Ｄ５５、エボニック社製）、アクリル酸メチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸コポリマー（商品名：オイドラギットＦＳ３０Ｄ、エボニック社製）等が挙げられる。
腸溶性コーティング剤は、その目的に応じて、いずれかの成分を１種単独で使用してもよく、性質が同様の２種以上又は性質の異なる２種以上の成分を組み合わせて使用してもよい。また、２種以上の成分を組み合わせて用いる場合には、例えば多層構造の形になるように使用することもできる。
腸溶性細粒の全質量に対する腸溶性コーティング剤の含有量は、有効成分の種類、含有量、１日投与量、粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。
【００４６】
腸溶層は、腸溶性コーティング剤の他に、本発明の効果を阻害しない範囲で、成形性の向上や服用を便利にする賦形剤として機能し得る成分や、成形性の向上に寄与する結合剤として機能し得る成分、製造性の向上に寄与する滑沢剤や流動化剤として機能し得る成分、膜の可塑性を向上させる可塑剤として機能し得る成分、コーティング液のｐＨを調整するｐＨ調整剤等が挙げられる。
成形性の向上や服用を便利にする賦形剤として機能し得る成分としては、具体的には、糖、糖アルコール、結晶セルロース、デンプンが挙げられる。
成形性の向上に寄与する結合剤として機能し得る成分としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
製造性の向上に寄与する滑沢剤や流動化剤として機能し得る成分としては、タルク、軽質無水ケイ酸、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
膜の可塑性を向上させる可塑剤として機能し得る成分としては、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル等が挙げられる。
ｐＨ調整剤としてはクエン酸、水酸化ナトリウム等が挙げられる。
【００４７】
なお、腸溶層は、コーティング液調製時のポリマー分散液の凝集を防ぐためのｐＨ調整剤としてクエン酸を含んでいてもよいが、腸溶層に含まれるクエン酸の含有量は、腸溶層を形成するために用いられる腸溶層コーティング液中の固形成分の全質量に対して、０．５質量％以下であることが好ましく、０．００１質量％〜０．２質量％であることがより好ましく、０．００５質量％〜０．１質量％であることがさらに好ましい。
また、腸溶層に含まれるクエン酸の含有量は、腸溶性細粒の全質量に対して、０．５質量％以下であることが好ましく、０．０００１質量％〜０．２質量％であることがより好ましく、０．０００５質量％〜０．１質量％であることがさらに好ましい。
【００４８】
腸溶層が中間層を被覆した形態とは、中間層の表面の少なくとも一部に腸溶層が存在している状態であればよい。腸溶層が、中間層の表面の１／４以上を被覆していることが好ましく、１／２以上を被覆していることがより好ましい。また、腸溶層が中間層の表面の全体を被覆していることが最も好ましい。
【００４９】
中間層を腸溶層で被覆する際の腸溶層の被覆量は、中間層が腸溶層で被覆された形態になる量であれば特に制限されない。例えば、中間層の被覆に用いる腸溶層の質量は、中間層の全質量に対して、０．１倍量〜１５倍量、１倍量〜５倍量、又は２倍量〜５倍量であることが挙げられる。
また、腸溶層の形成に際しては、中間層の全質量に対して、質量基準で、０．１倍量〜１５倍量、１倍量〜５倍量、又は２倍量〜５倍量の質量の腸溶層を構成する成分を、薬理学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁して、中間層に噴霧すればよい。なお、中間層が２以上の層から構成されている場合には、有効成分含有核から最も遠い層（腸溶層に最も近い層）を腸溶層により被覆する。
【００５０】
腸溶層は、前述の通り、１つ以上の層から構成されていればよく、腸溶層は２層等であってもよい。
複数の腸溶層を設けることにより、有効成分の保存安定性等に影響を及ぼす成分の使用量を減らすこと、柔軟性の異なる層を設けて細粒の破損を抑制すること、溶解性の異なる層を設けることで有効成分の溶出を調整すること、製造性を向上させること等ができるため、腸溶層は２層以上であることが好ましい。
２層以上の腸溶層を設ける場合には、組成等を変えた複数の腸溶層コーティング液を、それぞれの腸溶層コーティング液ごとに複数回に分けて、中間層に噴霧すればよい。
【００５１】
腸溶性細粒は、酸に不安定な有効成分、アルカリ性成分、中間層及び腸溶層の他、薬理学的に許容し得るその他の製剤用添加物を含有することができる。その他の製剤用添加物としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤、マンニトール、乳糖等の賦形剤、タルク、モノステアリン酸グリセリン等の滑沢剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン等の崩壊剤、等の他、甘味剤、矯味剤、流動化剤、香料、着色料等の医薬品の製造に一般的に用いられる製剤用添加物として公知の成分が挙げられる。なお、製剤用添加物として公知の成分としては、結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、等として機能し得る成分が挙げられ、１の成分が２以上の機能を担うものであってもよい。
【００５２】
腸溶性細粒の平均粒子径は、１ｍｍ以下であることが好ましく、７５０μｍ以下であることがより好ましく、５００μｍ以下であることがさらに好ましい。
また、腸溶性細粒の平均粒子径は、５０μｍ以上であることが好ましく、１５０μｍ以上であることがより好ましく、３００μｍ以上であることがさらに好ましい。
【００５３】
腸溶性細粒は、有効成分含有核を造粒し、造粒した有効成分含有核を中間層で被覆し、被覆された中間層を腸溶層で被覆すること等公知の方法に従い調製することができる。
有効成分含有核を造粒する方法、造粒した有効成分含有核を中間層で被覆する方法、及び被覆された中間層を腸溶層で被覆する方法等は特に制限されず、公知の方法を用いることができる。例えば、流動層造粒法、攪拌造粒法、スプレードライ等が挙げられる。
流動層造粒方法に使用しうる造粒機としては、例えば、流動層造粒機（製品名：ＦＤ−ＭＰ−０１、パウレック（株）製）、フローコーター（製品名：ＦＬ−１、フロイント産業（株）製）等が上げられる。
【００５４】
≪医薬組成物≫
本発明の医薬組成物は、酸に不安定な有効成分及びアルカリ性成分を含有する有効成分含有核と、有効成分含有核を被覆し、酸性成分を含有する中間層と、中間層を被覆した腸溶層と、を有する腸溶性細粒を複数含む。
本発明の医薬組成物は、アルカリ性成分と、酸性成分とを含有する腸溶性細粒を含むことで、腸液中において腸溶層が溶解しても、腸溶層のゲル化が防止され、腸溶性細粒同士の凝集を抑制し、医薬組成物から有効成分を速やかに溶出し得る。
本発明の医薬組成物は、必要に応じてさらに他の成分を含んでいてもよい。
酸に不安定な有効成分、アルカリ性成分、中間層、酸性成分及び腸溶層については、腸溶性細粒について前述した事項をそのまま適用する。
医薬組成物は、崩壊剤、滑沢剤、賦形剤、結合剤、甘味剤、矯味剤、流動化剤、香料、着色料等の医薬品の製造に一般的に用いられる製剤用添加物として公知の成分を含んでいてもよい。
また、医薬組成物としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤等が挙げられるが、中でも錠剤が好ましく、特に口腔内崩壊錠が好ましい。
【００５５】
崩壊剤としては、崩壊剤として機能し得る成分であれば、公知のものを使用することができる。例えば、トウモロコシデンプンやバレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。
これら崩壊剤の中でも、崩壊性の点から、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましい。
崩壊剤は、いずれかの崩壊剤を一種単独で使用してもよく、二種以上を併用してもよい。
崩壊剤の含有量は、適宜設定することができるが、腸溶性細粒の全質量に対し、０．０１倍量〜５倍量であることが好ましく、０．０５倍量〜１倍量であることがより好ましく、０．１倍量〜０．５倍量であることがさらに好ましい。
【００５６】
滑沢剤としては、滑沢剤として機能し得る成分であれば、公知のものを使用することができる。例えば、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。フマル酸ステアリルナトリウムは、例えば、ＪＲＳ  ＰＨＡＲＭＡ社等から、市販品として入手することができる。
滑沢剤は、いずれかの滑沢剤を一種単独で使用してもよく、二種以上を併用してもよい。
滑沢剤の含有量は、適宜設定することができるが、腸溶性細粒の全質量に対し、０．００１倍量〜０．５倍量であることが好ましく、０．００５倍量〜０．１倍量であることがより好ましく、０．０１倍量〜０．０５倍量であることがより好ましい。
【００５７】
賦形剤としては、賦形剤として機能し得る成分であれば、公知のものを使用することができる。例えば、糖、糖アルコール、結晶セルロース、無水リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
糖アルコールとしては、例えば、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。これらの糖アルコールの中でも、口腔内崩壊錠の溶解性の点から、マンニトール及びエリスリトールが好ましい。
結晶セルロースは、市販品を用いることもできる。市販品としては、セオラス（旭化成ケミカルズ（株）製）、Ｐｈａｒｍａｃｅｌ（ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ社製）等を使用することができる。
【００５８】
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
製剤用添加物は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用して用いてもよい。
製剤用添加物の含有量は、有効成分の種類、含有量、１日投与量、粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。
【００５９】
医薬組成物が口腔内崩壊錠である場合には、例えば、口腔内崩壊錠１錠に対する有効成分の含有量は、有効成分の種類により、一日投与量の下限値と上限値とを考慮して適宜決定することができる。例えば、有効成分として、ラベプラゾールナトリウムを用いる場合には、口腔内崩壊錠１錠に対して、１０ｍｇ〜２０ｍｇのラベプラゾールナトリウムを含有することが好ましい。
【００６０】
医薬組成物が口腔内崩壊錠である場合には、例えば、口腔内崩壊錠の大きさ及び形状は医薬上許容されるものであれば特に限定されない。円形錠の場合は、直径７ｍｍ〜１２ｍｍ、厚さ３．０ｍｍ〜７．０ｍｍ、好ましくは直径８ｍｍ〜１１ｍｍ、厚さ３．５ｍｍ〜６．５ｍｍ等が挙げられ、変形錠の場合は、短径：４ｍｍ〜８ｍｍ、長径８ｍｍ〜１８ｍｍ、好ましくは短径：４ｍｍ〜６．５ｍｍ、長径：８ｍｍ〜１５ｍｍ等が挙げられ、厚さ３．０ｍｍ〜７．０ｍｍ、好ましくは３．５ｍｍ〜６．５ｍｍ等が挙げられる。
また、口腔内崩壊錠の硬度は、特に制限はないが、例えば錠剤径が８ｍｍ〜１１ｍｍ程度の円形状においては、崩壊性、輸送安定性、自動分包機の利用性等の観点から、錠剤硬度計による測定で、２０Ｎ以上１００Ｎ以下であることが好ましく、３０Ｎ以上８０Ｎ以下であることがより好ましい。なお、口腔内崩壊錠剤の硬度はＳｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ社製の錠剤硬度計Ｍｏｄｅｌ  ８Ｍを用いて測定する。
【００６１】
本明細書においては、口腔内において錠剤の一部が崩壊したことを確認できた時間を崩壊時間とする。口腔内崩壊錠の崩壊時間は３０秒未満であることが好ましく、崩壊時間は２０秒未満であることがより好ましい。
口腔内崩壊錠を製造する方法は、特に制限されず、公知の方法を用いることができる。例えば、腸溶性細粒と、崩壊剤、滑沢剤、賦形剤、結合剤等の製剤用添加物とを、混合して、混合物を得て、得られた混合物を打錠機で打錠することにより口腔内崩壊錠を得ることができる。
腸溶性細粒と、製剤用添加物とを混合する方法は特に制限されない。例えば、Ｖ型混合器（筒井理化学器械（株）製）、流動層造粒機（パウレック（株）製）等の公知の混合器を用いて混合することができる。
また、得られた混合物を打錠する方法も特に制限されるものではない。例えば、ロータリー打錠機（製品名ＨＴ−Ｐ１８Ａ、（株）畑鉄工所製）等の公知の打錠機を用いて打錠することができる。
【実施例】
【００６２】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明はその主旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。なお、特に断らない限り、「部」は質量基準である。
【００６３】
（実施例１）
以下のように中間層に酸（クエン酸）を含有する腸溶性細粒を作製し、別途混合した賦形剤と混合、打錠して口腔内崩壊錠（錠剤）を作製した。
（１）原薬層コーティング細粒（有効成分含有核）の製造
マンニトールの１５０〜２５０μｍの球形球状顆粒（フロイント産業（株）製；ノンパレル１０８）６００ｇを流動層造粒機（パウレック（株）製；ＭＰ−０１（ＳＰＣ））に仕込み、給気温度６０℃、排気温度約３０℃、液速５ｇ／ｍｉｎに調整し、予め調製した下記組成の原薬液を噴霧コーティングした。
規定量１５００ｇの原薬液を噴霧した時点で噴霧を止め、給気温度を６０℃として１５分間乾燥を行った。５０号の丸篩（３００μｍ）と７０号の丸篩（２１２μｍ）で篩過して原薬層コーティング細粒を得た。
【００６４】
［原薬液］
ラベプラゾールナトリウム                                                ３２０部
ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ、日本曹達（株）製）            ９６部
水酸化ナトリウム                                                          ３２部
精製水                                                                １５５２部
【００６５】
（２）中間層コーティング細粒の製造
前記原薬層コーティング細粒７００ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度６０℃、排気温度約３０℃、液速６ｇ／ｍｉｎに調整し、予め調製した下記組成の中間層１コーティング液を噴霧コーティングした。
規定量１０２０ｇの中間層１コーティング液を噴霧した時点で噴霧を止め、給気温度を６０℃として１５分間乾燥を行い、中間層１コーティング細粒を得た。
さらに、中間層１コーティング細粒７００ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度６０℃、排気温度約３０℃、液速６ｇ／ｍｉｎに調整し、予め調製した下記組成の中間層２コーティング液を噴霧コーティングした。
規定量１６９４ｇの中間層２コーティング液を噴霧した時点で噴霧を止め、給気温度を６０℃として１５分間乾燥を行った。４２号の丸篩（３５５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）で篩過して中間層２コーティング細粒を得た。
【００６６】
［中間層１コーティング液］
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（タイプ２９１０、粘度４．５ｍＰａ・ｓ、信越化学工業（株）製）            ５０部
タルク                                                                    ２０部
マンニトール                                                              ５０部
水酸化ナトリウム                                                          １２部
精製水                                                                  ８６８部      
【００６７】
［中間層２コーティング液］
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（タイプ２９１０、粘度４．５ｍＰａ・ｓ）１０部
タルク                                                                      ４部
マンニトール                                                              １０部
精製水                                                                  １７６部      
【００６８】
（３）酸含有層（中間層３）コーティング細粒の製造
前記中間層２コーティング細粒９ｇを微小量流動層造粒機（ダルトン（株）製；微少量流動層／造粒・コーティング装置（ドラフトチューブ付））に仕込み、給気温度６０℃、液速０．３ｇ／ｍｉｎに調製し、予め調製した下記組成の酸含有層コーティング液を規定量８．０９ｇ噴霧コーティングした。
【００６９】
［酸含有層コーティング液］
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（タイプ２９１０、粘度４．５ｍＰａ・ｓ）
１０部
タルク                                                                      ４部
無水クエン酸                                                              １０部
精製水                                                                  １７６部
【００７０】
（４）腸溶性細粒の製造
前記酸含有コーティング液の噴霧に引き続き、室温給気、液速０．３ｇ／ｍｉｎに調製し、予め調製した下記組成の腸溶層１コーティング液、腸溶層２コーティング液、マンニトール液それぞれを既定量１１．４ｇ、６０．７ｇ、２．０ｇずつ連続して噴霧コーティングした後、給気温度を８０℃として３０分間乾燥を行った。３０号の丸篩（５００μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）で篩過して、中間層を被覆した腸溶層を含む腸溶性細粒を得た。
【００７１】
［腸溶層１コーティング液］
メタクリル酸コポリマーＬＤ（３０ｗ／ｗ％水分散液）                      ３００部
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（３０ｗ／ｗ％水分散液）
３３．３部
マクロゴール６０００                                                      １０部
モノステアリン酸グリセリン                                                  ６部
ポリソルベート８０                                                      ２．４部
無水クエン酸                                                        ０．０２５部
精製水                                                                  ４２８部
【００７２】
［腸溶層２コーティング液］
メタクリル酸コポリマーＬＤ（３０ｗ／ｗ％水分散液）                      ３００部
アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液（３０ｗ／ｗ％水分散液）
３３．３部
クエン酸トリエチル                                                        １０部
モノステアリン酸グリセリン                                                  ６部
ポリソルベート８０                                                      ２．４部
無水クエン酸                                                        ０．０２５部
黄色三二酸化鉄                                                          ０．１部
精製水                                                                  ４２８部
【００７３】
［マンニトール液］
マンニトール                                                              １４部
精製水                                                                    ８６部
【００７４】
（５）賦形剤混合末の作製
マンニトール、キシリトール、結晶セルロース、クロスポビドン及び無水リン酸水素カルシウム混合物（富士化学工業製；エフメルトＴｙｐｅＣ）１０．５ｇ、エリスリトール（物産フードサイエンス（株）製）１５．８ｇ、クロスポビドン（ＩＳＰ社製；Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ  ＸＬ）９．５ｇ、フマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ  ＰＨＡＲＭＡ社製；ＰＲＵＶ）１．９ｇをバイアル瓶中で十分に混合した。
【００７５】
（６）口腔内崩壊錠の製造
前記賦形剤混合末８３５ｍｇ、前記腸溶性細粒８４５ｍｇをバイアル瓶中でさらに混合し打錠末を得た。この打錠末２８０ｍｇを量り取り、卓上簡易錠剤成型機（市橋精機（株）製；ＨＡＮＤＴＡＢ−Ｊｒ）を用いて、９ｍｍφ、標準Ｒ面の杵で８ｋＮで３０秒間圧縮成型して口腔内崩壊錠（錠剤）とした。
【００７６】
実施例１で得られた口腔内崩壊錠１錠中に含まれる腸溶性細粒の含有量は１４１ｍｇである。また、口腔内崩壊錠１錠中に含まれるラベプラゾールナトリウムの含有量は１０ｍｇであり、腸溶性細粒の全質量に対するラベプラゾールナトリウムの含有率は７．１質量％である。口腔内崩壊錠１錠中に含まれる腸溶性細粒中の水酸化ナトリウムの含有量は１．６８ｍｇであり、また、物質量としては４２μｍｏｌである。腸溶性細粒の全質量に対する腸溶性細粒中の水酸化ナトリウムの含有率は１．２質量％である。口腔内崩壊錠１錠中に含まれる無水クエン酸の含有量は２．６９ｍｇであり、また、物質量としては１４μｍｏｌである。腸溶性細粒の全質量に対する腸溶性細粒中の無水クエン酸の含有率は１．９質量％である。
【００７７】
（実施例２）
実施例１（１）及び（２）と同様にして作製した中間層コーティング細粒を用い、以下のように中間層に酸（フマル酸）を含有する腸溶性細粒を作製し、別途造粒した賦形剤と混合、打錠して口腔内崩壊錠（錠剤）を作製した。
【００７８】
（３）酸含有層コーティング細粒の製造
実施例１（２）記載の中間層２コーティング細粒１０ｇを微小量流動層造粒機に仕込み、給気温度６０℃、液速０．３ｇ／ｍｉｎに調製し、予め調製した下記組成の酸含有層コーティング液を規定量１３．５８ｇ噴霧コーティングした後、給気温度６０℃で３０分間乾燥を行った。３６号の丸篩（４２５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）で篩過して酸含有層コーティング細粒を得た。
【００７９】
［酸含有層コーティング液］
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（タイプ２９１０、粘度４．５ｍＰａ・ｓ）
１０部
タルク                                                                      ４部
フマル酸                                                                    ６部
精製水                                                                  １８０部
【００８０】
（４）腸溶性細粒の製造
前記酸含有層コーティング細粒８ｇを微小量流動層造粒機に仕込み、室温給気、液速０．３ｇ／ｍｉｎに調製し、実施例１（４）と同様の組成で予め調製した腸溶層１コーティング液、腸溶層２コーティング液、マンニトール液それぞれを既定量９．１ｇ、４８．３ｇ、１．６ｇずつ連続して噴霧コーティングした後、給気温度を８０℃として３０分間乾燥を行った。３０号の丸篩（５００μｍ）と４２号の丸篩（３５５μｍ）で篩過して腸溶性細粒を得た。
【００８１】
（５）賦形剤造粒物の製造
マンニトール、キシリトール、結晶セルロース、クロスポビドン及び無水リン酸水素カルシウム混合物（富士化学工業（株）製；エフメルトＴｙｐｅＣ）３２０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学工業（株）製；Ｌ―ＨＰＣ  ＮＢＤ−０２２）５０ｇ、結晶セルロース（旭化成ケミカルズ（株）製；セオラス  ＫＧ−８０２）５０ｇを流動層造粒機（パウレック（株）製；ＭＰ−０１（ＦＤ））に仕込み、給気温度６０℃、液速５ｇ／ｍｉｎに調製し、マンニトール２５ｇ、無水クエン酸５ｇを精製水２２０ｇに溶解させた液を噴霧し造粒を行った。続けて１５分間乾燥を行い、賦形剤造粒物を得た。
【００８２】
（６）口腔内崩壊錠の製造
前記賦形剤造粒物７６０ｍｇ、前記腸溶性細粒７２５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１５ｍｇをバイアル瓶中で十分に混合して打錠末を得た。この打錠末３００ｍｇを量り取り、卓上簡易錠剤成型機を用いて、９ｍｍφ、標準Ｒ面の杵で６ｋＮで３０秒間圧縮成型して口腔内崩壊錠（錠剤）とした。
【００８３】
実施例２で得られた口腔内崩壊錠１錠中に含まれる腸溶性細粒の含有量は１４５ｍｇである。また、口腔内崩壊錠１錠中に含まれるラベプラゾールナトリウムの含有量は１０ｍｇであり、腸溶性細粒の全質量に対するラベプラゾールナトリウムの含有率は６．９質量％である。口腔内崩壊錠１錠中に含まれる腸溶性細粒中の水酸化ナトリウムの含有量は１．６８ｍｇであり、また、物質量としては４２μｍｏｌである。腸溶性細粒の全質量に対する腸溶性細粒中の水酸化ナトリウムの含有率は１．２質量％である。口腔内崩壊錠１錠中に含まれるフマル酸の含有量は２．４４ｍｇであり、また、物質量としては２１μｍｏｌである。腸溶性細粒の全質量に対する腸溶性細粒中の無水クエン酸の含有率は１．７質量％である。
【００８４】
（実施例３）
実施例１（１）及び（２）と同様にして作製した中間層コーティング細粒を用い、以下のように酸（フマル酸）の量を実施例２の約６０質量％とした細粒を作製し、実施例２（５）と同様にして作製した賦形剤造粒物と混合、打錠して口腔内崩壊錠（錠剤）を作製した。
【００８５】
（３）酸含有層コーティング細粒の製造
実施例１（２）記載の中間層２コーティング細粒１０ｇを微小量流動層造粒機に仕込み、給気温度６０℃、液速０．３ｇ／ｍｉｎに調製し、予め調製した下記組成の酸含有層コーティング液を規定量８．７３ｇ噴霧コーティングした後、給気温度６０℃で３０分間乾燥を行った。３６号の丸篩（４２５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）で篩過して酸含有層コーティング細粒を得た。
【００８６】
［酸含有層コーティング液］
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（タイプ２９１０、粘度４．５ｍＰａ・ｓ）
１０部
タルク                                                                      ４部
フマル酸                                                                    ６部
精製水                                                                  １８０部
【００８７】
（４）腸溶性細粒の製造
前記酸含有層コーティング細粒７．５ｇを微小量流動層造粒機に仕込み、室温給気、液速０．３ｇ／ｍｉｎに調製し、実施例１（４）と同様の組成で予め調製した腸溶層１コーティング液、腸溶層２コーティング液、マンニトール液それぞれを既定量８．５ｇ、４６．０ｇ、１．６ｇずつ連続して噴霧コーティングした後、給気温度を８０℃として３０分間乾燥を行った。３０号の丸篩（５００μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）で篩過して腸溶性細粒を得た。
【００８８】
（６）口腔内崩壊錠の製造
実施例２（５）記載の賦形剤造粒物７９１ｍｇ、前記腸溶性細粒６９４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１５ｍｇをバイアル瓶中で十分に混合して打錠末を得た。この打錠末３００ｍｇを量り取り、卓上簡易錠剤成型機を用いて、９ｍｍφ、標準Ｒ面の杵で６ｋＮで３０秒間圧縮成型して口腔内崩壊錠（錠剤）とした。
【００８９】
実施例３で得られた口腔内崩壊錠１錠中に含まれる腸溶性細粒の含有量は１３９ｍｇである。また、口腔内崩壊錠１錠中に含まれるラベプラゾールナトリウムの含有量は１０ｍｇであり、腸溶性細粒の全質量に対するラベプラゾールナトリウムの含有率は７．２質量％である。口腔内崩壊錠１錠中に含まれる腸溶性細粒中の水酸化ナトリウムの含有量は１．６８ｍｇであり、また、物質量としては４２μｍｏｌである。腸溶性細粒の全質量に対する腸溶性細粒中の水酸化ナトリウムの含有率は１．２質量％である。口腔内崩壊錠１錠中に含まれるフマル酸の含有量は２．４４ｍｇであり、また、物質量としては１３μｍｏｌである。腸溶性細粒の全質量に対する腸溶性細粒中の無水クエン酸の含有率は１．０質量％である。
【００９０】
（実施例４）
実施例１（１）及び（２）と同様にして作製した中間層コーティング細粒を用い、以下のように中間層に酸性成分（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（信越化学工業（株）製；ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＬＦ））を含有する腸溶性細粒を作製し、実施例２（５）と同様にして作製した賦形剤造粒物と混合、打錠して口腔内崩壊錠（錠剤）を作製した。
【００９１】
（３）酸含有層コーティング細粒の製造
実施例１（２）記載の中間層２コーティング細粒８ｇを微小量流動層造粒機に仕込み、給気温度６０℃、液速０．３ｇ／ｍｉｎに調製し、予め調製した下記組成の酸含有層コーティング液を規定量５４．９５ｇ噴霧コーティングした後、給気温度６０℃で３０分間乾燥を行った。３６号の丸篩（４２５μｍ）と６０号の丸篩（２５０μｍ）で篩過して酸含有層コーティング細粒を得た。
【００９２】
［酸含有層コーティング液］
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（タイプ２９１０、粘度４．５ｍＰａ・ｓ）
３部
タルク                                                                      ４部
ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート                  １０部
精製水                                                                  １３３部
【００９３】
（４）腸溶性細粒の製造
前記酸含有層コーティング細粒８ｇを微小量流動層造粒機に仕込み、室温給気、液速０．３ｇ／ｍｉｎに調製し、実施例１（４）と同様の組成で予め調製した腸溶層１コーティング液、腸溶層２コーティング液、マンニトール液それぞれを既定量８．１ｇ、４１．２ｇ、１．３ｇずつ連続して噴霧コーティングした後、給気温度を８０℃として３０分間乾燥を行った。３０号の丸篩（５００μｍ）と４２号の丸篩（３５５μｍ）で篩過して腸溶性細粒を得た。
【００９４】
（６）口腔内崩壊錠の製造
実施例２（５）記載の賦形剤造粒物１１５２ｍｇ、前記腸溶性細粒１０４２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム２２ｍｇをバイアル瓶中で十分に混合して打錠末を得た。この打錠末４４３ｍｇを量り取り、卓上簡易錠剤成型機を用いて、１０ｍｍφ、標準Ｒ面の杵で、６ｋＮで３０秒間圧縮成型して口腔内崩壊錠（錠剤）とした。
【００９５】
実施例４で得られた口腔内崩壊錠１錠中に含まれる腸溶性細粒の含有量は２０８ｍｇである。また、口腔内崩壊錠１錠中に含まれるラベプラゾールナトリウムの含有量は１０ｍｇであり、腸溶性細粒の全質量に対するラベプラゾールナトリウムの含有率は４．８質量％である。口腔内崩壊錠１錠中に含まれる腸溶性細粒中の水酸化ナトリウムの含有量は１．６８ｍｇであり、また、物質量としては４２μｍｏｌである。腸溶性細粒の全質量に対する腸溶性細粒中の水酸化ナトリウムの含有率は０．８質量％である。口腔内崩壊錠１錠中に含まれるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＡＱＯＡＴ
ＡＳ−ＬＦ）の含有量は２７．４ｍｇである。本実施例にて使用したＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＬＦの酸化は８６であり、ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＬＦ２７．４ｍｇは、１．６８ｍｇの水酸化ナトリウムでちょうど中和される量である。腸溶性細粒の全質量に対する腸溶性細粒中のＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＬＦの含有率は１３．２質量％である。なお、ＡＱＯＡＴ  ＡＳ−ＬＦは通常製膜して使用されるが、本実施例では粉末のままヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液中に分散させてコーティングに供し、製膜させずに使用した。
【００９６】
（参考例１）
実施例１（１）（２）と同様にして作製した中間層コーティング細粒を用い、以下のように中間層に酸を加えない細粒を作製し、実施例１（５）と同様にして作製した賦形剤混合末と混合、打錠して口腔内崩壊錠（錠剤）を作製した。
【００９７】
（４）腸溶性細粒の製造
実施例１（２）記載の中間層２コーティング細粒９ｇを微小量流動層造粒機に仕込み、室温給気、液速０．３ｇ／ｍｉｎに調製し、実施例１（４）と同様の組成で予め調製した腸溶層１コーティング液、腸溶層２コーティング液を連続して噴霧コーティングした後、給気温度を８０℃として３０分間乾燥を行った。３０号の丸篩（５００μｍ）と４２号の丸篩（３５５μｍ）で篩過して腸溶性細粒を得た。
【００９８】
（６）口腔内崩壊錠の製造
実施例１（５）記載の賦形剤混合末６９６ｍｇ、前記腸溶性細粒９８４ｍｇをバイアル瓶中でさらに混合し打錠末を得た。この打錠末２８０ｍｇを量り取り、卓上簡易錠剤成型機を用いて、９ｍｍφ、標準Ｒ面の杵で６ｋＮで３０秒間圧縮成型して口腔内崩壊錠（錠剤）とした。
【００９９】
参考例１で得られた口腔内崩壊錠１錠中に含まれる腸溶性細粒の含有量は１６４ｍｇである。また、口腔内崩壊錠１錠中に含まれるラベプラゾールナトリウムの含有量は１３ｍｇであり、腸溶性細粒の全質量に対するラベプラゾールナトリウムの含有率は７．８質量％である。口腔内崩壊錠１錠中に含まれる腸溶性細粒中の水酸化ナトリウムの含有量は１．６８ｍｇであり、また、物質量としては４２μｍｏｌである。腸溶性細粒の全質量に対する腸溶性細粒中の水酸化ナトリウムの含有率は１．３質量％である。
【０１００】
（参考例２）
実施例１（１）（２）と同様にして作製した中間層コーティング細粒を用い、以下のように１細粒当たり実施例１と同量の酸（クエン酸）を腸溶層に含有する腸溶性細粒を作製し、実施例１（５）と同様にして作製した賦形剤混合末と混合、打錠して口腔内崩壊錠（錠剤）を作製した。
【０１０１】
（４）腸溶性細粒の製造
実施例１（２）記載の中間層２コーティング細粒８．２５ｇを微小量流動層造粒機に仕込み、室温給気、液速０．３ｇ／ｍｉｎに調製し、実施例１（４）と同様の組成で予め調製した腸溶層１コーティング液、腸溶層２コーティング液、マンニトール液それぞれを既定量９．６ｇ、５１．９ｇ、１．８ｇずつ連続して噴霧コーティングした後、給気温度を８０℃として３０分間乾燥を行った。３０号の丸篩（５００μｍ）と４２号の丸篩（３５５μｍ）で篩過して腸溶性細粒を得た。
【０１０２】
（６）口腔内崩壊錠の製造
実施例１（５）記載の賦形剤混合末９０１ｍｇ、前記腸溶性細粒７７９ｍｇをバイアル瓶中でさらに混合し打錠末を得た。この打錠末２８０ｍｇを量り取り、卓上簡易錠剤成型機を用いて、９ｍｍφ、標準Ｒ面の杵で８ｋＮで３０秒間圧縮成型して口腔内崩壊錠（錠剤）とした。
【０１０３】
参考例２で得られた口腔内崩壊錠１錠中に含まれる腸溶性細粒の含有量は１３０ｍｇである。また、口腔内崩壊錠１錠中に含まれるラベプラゾールナトリウムの含有量は１０ｍｇであり、腸溶性細粒の全質量に対するラベプラゾールナトリウムの含有率は７．７質量％である。口腔内崩壊錠１錠中に含まれる腸溶性細粒中の水酸化ナトリウムの含有量は１．６８ｍｇであり、また、物質量としては４２μｍｏｌである。腸溶性細粒の全質量に対する腸溶性細粒中の水酸化ナトリウムの含有率は１．３質量％である。口腔内崩壊錠１錠中に含まれる無水クエン酸の含有量は２．６９ｍｇであり、また、物質量としては１４μｍｏｌである。腸溶性細粒の全質量に対する腸溶性細粒中の無水クエン酸の含有率は２．１質量％である。
【０１０４】
実施例１〜実施例４及び参考例１〜参考例２にかかる口腔内崩壊錠について、日本薬局方溶出試験第２液での溶出試験を行った。
実施例１〜実施例４及び参考例１〜参考例２にかかる口腔内崩壊錠の溶出試験は日本分光（株）製の溶出試験機ＤＴ−８１０を用いてパドル法で実施した。溶出溶媒の容積は９００ｍＬ、温度は３７±０．５℃に維持し、パドル速度は５０ｒｐｍとした。錠剤から溶出されるラベプラゾールナトリウムの量をＵＶ分光光度計により、２９０ｎｍの波長で測定し溶出率（％）を算出した。
その結果（溶出率（％））を下記表１に示す。
【０１０５】
【表１】
2015027981.tif 000002
【０１０６】
表１の結果より明らかである通り、中間層に酸を添加した実施例１〜実施例４にかかる全ての口腔内崩壊錠は１２０分の試験時間内にベッセル内にてほぼ全ての有効成分が溶出した。
一方で、酸を添加していない参考例１、及び酸を腸溶層に添加した参考例２では１２０分においても溶出率は８０％に満たない。このとき、ベッセル底部にて口腔内崩壊錠（錠剤）内の細粒同士が凝集した塊が観察された。この凝集塊内部にある細粒からの溶出は周囲の腸溶性細粒のポリマーに阻害されるため、実施例１〜実施例４のように十分な溶出率が得られなかったものと考えられる。
なお、実施例１及び実施例２では、３０分でほぼ９５％以上の溶出率に達しており、有効成分が速やかに溶出されている。これらの実施例において、溶出試験中、腸溶性細粒はそれぞれが粒の状態を維持しており、参考例で見られたような凝集塊は観察されなかった。実施例１ではクエン酸を、実施例２ではフマル酸を、それぞれ腸溶性細粒中に含まれるアルカリ性成分（水酸化ナトリウム）の中和に必要な量を中間層に添加した。水への溶解度はクエン酸が５９ｇ／ｍＬ  ２０℃、フマル酸が０．６３ｇ／ｍＬ  ２０℃（出展：東京化成工業（株）ＭＳＤＳ）と約１００倍の差があるが、凝集抑制及び溶出促進の効果には差がなかった。
フマル酸量を実施例１の約６０質量％に減じた実施例３や、溶解後に粘性が生じる高分子を添加した実施例４では、試験中に僅かながら細粒同士の凝集が観察された。このために溶出が実施例１及び実施例２に比較して遅延したと考えられる。しかしながら、１２０分の時点では１００％の溶出率に達しており、凝集抑制及び溶出促進という観点から、実用的には参考例に対して十分な優位性を有する。