(57)【要約】      （修正有）【課題】穿刺時の皮膚への送達物の送達量が多い針状体及び針状体の製造方法を提供する。【解決手段】針状体１０４は、第１の面と第１の面の反対側に位置する第２の面２０２とを有する基板２０４と、第１の面に突設された針状部とを備える。針状部に対応した凹部１０１Ａが形成された凹版１０１に高分子材料１０２を充填し、高分子材料１０２を硬化させて針状体１０４を形成する。次に、凹版１０１で形成された針状体１０４の基板２０４の第２の面２０２に電離放射線１０３を照射することで基板２０４を形成する高分子材料の分子量を針状部を形成する高分子材料の分子量よりも小さくする。次に、針状体１０４を凹版１０１から剥離する。【選択図】図１
2015065994.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の面と前記第１の面の反対側に位置する第２の面とを有する基板と、前記第１の面に突設された針状部とを備える針状体の製造方法であって、
前記針状部に対応した凹部が形成された凹版に高分子材料を充填し、前記高分子材料を硬化させて前記針状体を形成する工程と、
前記凹版で形成された前記針状体の前記基板の前記第２の面に電離放射線を照射することで前記基板を形成する高分子材料の分子量を前記針状部を形成する高分子材料の分子量よりも小さくする工程と、
前記針状体を前記凹版から剥離する工程と、
を含むことを特徴とする針状体の製造方法。
【請求項２】
前記高分子材料は生体適合性材料である、
ことを特徴とする請求項１記載の針状体の製造方法。
【請求項３】
第１の面と前記第１の面の反対側に位置する第２の面とを有する基板と、前記第１の面に突設された針状部とを備える針状体であって、
前記基板と前記針状部が同一の高分子材料により形成されており、かつ、前記基板を形成する高分子材料の分子量が前記針状体を形成する高分子材料の分子量と比較して小さい、
ことを特徴とする針状体。
【請求項４】
前記高分子材料は生体適合性材料である、
ことを特徴とする請求項３記載の針状体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、微細な針状部を有する針状体とその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚上から薬剤を浸透させ体内に薬剤を投与する方法である経皮吸収法は、人体に痛みを与えることなく簡便に薬剤を投与することが出来る方法として用いられているが、薬剤の種類によっては経皮吸収法で投与が困難な薬剤が存在する。これらの薬剤を効率よく体内に吸収させる方法として、ミクロンオーダーの微細な針状部を有する針状体（マイクロニードル）を用いて皮膚を穿孔し、皮膚内に直接薬剤を投与する方法が注目されている。この方法によれば、従来の注射機器を用いることなく、簡便に薬剤を皮下投薬することが可能となる（特許文献１参照）。
【０００３】
この際に用いる微細な針状部の形状は、皮膚を穿孔するための十分な細さと先端角、および皮下に薬液を浸透させるための十分な長さを有していることが必要とされ、直径は数μｍから数百μｍ、長さは皮膚の最外層である角質層を貫通し、かつ神経層へ到達しない長さ、具体的には数十μｍから数百μｍ程度の錐形のものであることが望ましいとされている。
【０００４】
より具体的には、最外皮層である角質層を貫通することが求められる。角質層の厚さは部位によっても若干異なるが、平均して２０μｍ程度である。また、角質層の下にはおよそ２００μｍから３５０μｍ程度の厚さの表皮が存在し、さらにその下層には毛細血管が張りめぐる真皮層が存在する。このため、角質層を貫通させ薬液を浸透させるためには少なくとも２０μｍ以上の針が必要となる。また、採血を目的とする針状体を製造する場合には、上記の皮膚の構成から少なくとも３５０μｍ以上の針高さを有した針状部が必要となる。
【０００５】
また、針状体を組成する材料としては、仮に破損した針状部が体内に残留した場合でも、人体に悪影響を及ぼさない材料であることが必要であり、この材料としては医療用シリコーン樹脂や、マルトース、ポリ乳酸、デキストラン等の生体適合樹脂が有力視されている（特許文献２参照）。
【０００６】
また、体内に投与する機構としては、薬剤を針の表面に塗りこれを穿刺することで薬剤が投与される機構や、中空針や薬液通過用の細孔を有した形状の針状部を用いて基板面から薬剤を投与する機構が提案されている（特許文献３参照）。
【０００７】
さらに針状体の薬剤投与性能を向上させる方法として、針状部側面に沿った溝加工を施すことで、化合物の送達を補助する手法が提案されている（特許文献４参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第６，１８３，４３４号明細書
【特許文献２】特開２００５−２１６７７号公報
【特許文献３】特開２００１−３０９９７７号公報
【特許文献４】特開２００４−５１６８６８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、針状部に上記溝加工を施された針状体だけでは、皮膚に対して針状部を穿刺する際、全ての針を均一に穿刺することは難しく、体内への薬物の送達補助には適さないという課題がある。これは、皮膚が部位によって平坦性が異なり、穿刺する際、針状体の基板の柔軟性が十分ではないことが要因となっている。
【００１０】
本発明は、上述の課題を解決するためになされたものであり、薬物送達量を増大させることができる針状体を製造する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記目的を達成するための請求項１に記載の発明は、第１の面と前記第１の面の反対側に位置する第２の面とを有する基板と、前記第１の面に突設された針状部とを備える針状体の製造方法であって、前記針状部に対応した凹部が形成された凹版に高分子材料を充填し、前記高分子材料を硬化させて前記針状体を形成する工程と、前記凹版で形成された前記針状体の前記基板の前記第２の面に電離放射線を照射することで前記基板を形成する高分子材料の分子量を前記針状部を形成する高分子材料の分子量よりも小さくする工程と、前記針状体を前記凹版から剥離する工程とを含むことを特徴とする。
【００１２】
請求項２に記載の発明は、前記高分子材料は生体適合性材料であることを特徴とする請求項１記載の針状体の製造方法である。
【００１３】
請求項３に記載の発明は、第１の面と前記第１の面の反対側に位置する第２の面とを有する基板と、前記第１の面に突設された針状部とを備える針状体であって、前記基板と前記針状部が同一の高分子材料により形成されており、かつ、前記基板を形成する高分子材料の分子量が前記針状体を形成する高分子材料の分子量と比較して小さいことを特徴とする針状体である。
【００１４】
請求項４に記載の発明は、前記高分子材料は生体適合性材料であることを特徴とする請求項３記載の針状体である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、第２の面からの電子線照射によって基板の高分子材料の分子量を小さいものとすることにより、基板に柔軟性を付与することができる。基板が柔軟性を有することにより、皮膚に穿刺した際の針状体の皮膚への追従性が向上することから皮膚への送達物の送達量を多くすることができる。また、基板が柔軟性を有することにより、凹版から針状体を剥離する際に基板が破壊することを防止することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】針状体の作製工程概略図であり、（ａ）は凹版の説明図、（ｂ）は凹版に高分子材料が充填された状態を示す説明図、（ｃ）は基板の第２の面に電子線を照射する状態を示す説明図、（ｄ）は凹版から針状体を剥離する状態を示す説明図である。
【図２】針状体の説明図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明の針状体の製造方法について説明を行う。
本発明の針状体の製造方法は、凹版を準備する工程と、高分子材料の充填を行う工程と、高分子材料からなる針状体の基板に電子線を照射する工程と、針状体を剥離する工程で構成される。
【００１８】
＜凹版の準備＞
まず、凹版を準備する。凹版の形成方法としては、適宜公知の微細加工技術を用いた凹版製造方法を用いて行って良い。また、公知の方法によって針状体原版を形成した後、針状体原版に充填材料を充填し、充填材料を針状体原版から剥離する事で、凹版を形成することも可能である。
【００１９】
針状体原版の作製方法としては、例えば、（１）基板に対し、研削加工や切削加工など微細機械加工を用いた針状体製造方法、（２）リソグラフィ法やエッチング法など微細加工技術を用いた針状体製造方法などが挙げられる。
【００２０】
充填材料は特に制限されず、凹版として機能するだけの形状追従性、後述する転写加工成形における転写製、耐久性および剥離性を考慮した材質を選択することができる。例えば、充填層としてニッケル、熱硬化性のシリコーン樹脂などを用いても良い。ニッケルを選択した場合、充填材料の成形方法としては、メッキ法、ＰＶＤ法、ＣＶＤ法などが挙げられる。
【００２１】
＜高分子材料の充填を行う工程＞
次に、凹版に高分子材料の充填を行う。高分子材料は特に限定されないが、生体適合性材料である医療用シリコーン樹脂や、マルトース、ポリ乳酸、デキストラン、糖質等を用いることで、生体に適用可能な針状体を形成できる。生体適合性材料を用いれば、針状部が折れて、体内に取り残された場合も、無害であるという効果を奏する。また、針状体の形成を目的とした場合には、エポキシ樹脂、ポリアミド樹脂、フェノール樹脂、ガラス繊維強化ポリマー等の熱可塑性高分子材料を用いても良い。
【００２２】
高分子材料の充填方法は限定されないが、インプリント法、ホットエンボス法、射出成形法、押し出し成形法およびキャスティング法を好適に用いることができる。
【００２３】
＜高分子材料からなる針状体の基板に電子線を照射する工程＞
次に、高分子材料からなる針状体の基板に電離放射線としての電子線を照射する。針状体の基板に電子線を照射することで、針状体の基板の分子量が低下し、基板に柔軟性を付与させることが可能となる。高分子材料には、添加剤が混合されていても構わない。また、電離放射線として電子線に限らず、電子線以外の公知の電離放射線を照射しても良い。
【００２４】
電子線の照射位置は、針状部が形成された第１の面よりも、第１の面に対向する第２の面を有する基板部であることが望ましい。第２の面からの電子線照射が行われることによって、基板の高分子材料の分子量が、針状部の分子量よりも小さいものとなり、基板に柔軟性を付与すると同時に、針状部の材料強度を維持することも可能となる。
【００２５】
電子線照射は、電子線加速器により発生させた電子線を照射する。電子線照射装置としては、例えば、コックロフトワルトン型、バンデグラフ型、共振変圧器型、絶縁コア変圧器型、あるいは直線型、ダイナミトロン型、高周波型などの各種電子線加速器などを用いて、エレクトロンカーテン方式、ビームスキャニング方式などで、電子線を照射する。好ましくは、線状のフィラメントからカーテン状に均一な電子線を照射できる装置「エレクトロカーテン」（商品名）を使用して行う。
【００２６】
電子線の照射量については、電子線照射対象となる高分子材料の種類によって適宜調整することが好ましい。ガラス繊維等の無機材質が複合されていない高分子材料であれば、１ｋｅＶ〜１０００ｋｅＶのエネルギーを持つ電子を、１ｋＧｙ〜１００ｋＧｙ程度の照射量で照射することが望ましい。また、ガラス繊維等の無機材質が複合されている高分子材料であれば、１ｋｅＶ〜１０００ｋｅＶのエネルギーを持つ電子を、１００ｋＧｙ〜２０００ｋＧｙ程度の照射量で照射することが望ましい。何れの高分子材料についても、電子線照射量が、所望の量より少ない場合は、針状体の基板について一定の柔軟性が得られない可能性があり、所望の量より多い場合は、高分子材料の劣化が著しくなる可能性がある。
【００２７】
電子線を照射する際の雰囲気は、酸素濃度５００ｐｐｍ以下で行われ、通常は２００ｐｐｍ程度で行うのが好ましい。
【００２８】
＜針状体を剥離する工程＞
最後に、針状体を凹版から剥離し、成形された針状体を得る。剥離方法としては、物理的な剥離力による剥離または選択性エッチング法などを用いることができる。
【００２９】
また、凹版の剥離性を向上させるため、高分子材料の充填前に、凹版の表面上に剥離効果を増す為の剥離層を形成しておいても良い。剥離層としては、例えばフッ素系の樹脂を用いることができる。
【００３０】
剥離層の形成方法としては、ＰＶＤ法、ＣＶＤ法、スピンコート法、ディップコート法等の薄膜形成手法を好適に用いることができる。
【００３１】
以上が、本発明になる針状体の製造方法の概略であるが、上記記載の例に限定されず、各工程において適用可能な他の方法であっても構わない。
【００３２】
すなわち、本発明の針状体の製造方法は、図２に示すように、第１の面２０１と第１の面２０１の反対側に位置する第２の面２０２とを有する基板２０４と、第１の面２０１に突設され先端に至るにつれて断面積が次第に小さくなる針状部２０３とを備える針状体１０４の製造方法である。
本発明の針状体の製造方法は、以下の工程を含んでいる。
１）図１（ｂ）に示すように、針状部２０３に対応した凹部１０１Ａが形成された凹版１０１に高分子材料１０２を充填し、高分子材料１０２を硬化させて針状体１０４を形成する工程。
２）図１（ｃ）に示すように、凹版１０１で形成された針状体１０４の基板２０４の第２の面２０２に電離放射線１０３を照射することで基板２０４を形成する高分子材料の分子量を針状部２０３を形成する高分子材料の分子量よりも小さくする工程。
３）図１（ｄ）に示すように、針状体１０４を凹版１０１から剥離する工程。
【実施例】
【００３３】
以下、本発明の実施の一例について、工程図である図１（ａ）〜（ｄ）を用いて説明する。
【００３４】
基板には、５ｍｍ厚さのセラミックス基板を用意した。
【００３５】
この基板を加工するにあたりボール半径０．０１ｍｍの二枚刃のボールエンドミルを用いた。ＸＹＺ軸を持つＮＣ制御フライス盤に、切削工具として上記のボールエンドミルを取り付け、工具を針状部の中心から外周方向へ公転させるにつれ切り込み量を増やすことで、円錐型が形成されるように深彫り加工を行った。
【００３６】
このとき、回転数を５００００ｒｐｍ、送り速度を０．１ｍｍ／ｓとした。また、加工によって形成される円錐底面の直径は２８０μｍ、ピッチを５００μｍ、加工深さを４５０μｍに設計した。また、針状部の無い部分を４５０μｍの深さで均一に切削することで針状部頂点が基板上で最も高くなる構造とした。
【００３７】
以上より作製した針状体原版を、走査型電子顕微鏡で観察した。その結果、根元幅２８０μｍ、高さ４４５μｍであり、先端角が３５°の円錐状の突起を有する針状部１０２が形成できたことを確認した。また、針のピッチは５００μｍで正方格子状に２５本配列されていることを確認した。
【００３８】
次に、針状体原版に、充填材料としてシリコーン樹脂を充填し、クリーンオーブンを用い、１００℃にて１時間熱硬化処理を施した。さらに、針状体原版から充填材料を剥離することで、シリコーン樹脂製の凹版１０１を作製した（図１（ａ））。
【００３９】
次に、インプリント法を用いて針状体の作製を行った。充填する高分子材料１０２として、ガラス繊維が５０％添加されたエポキシ樹脂、すなわちガラス繊維強化ポリマーを用い、高分子材料１０２を硬化させて針状体を形成した（図１（ｂ））。すなわち、針状部２０３に対応した凹部１０１Ａが形成された凹版１０１に高分子材料１０２を充填し、高分子材料１０２を硬化させて針状体１０４を形成した。
【００４０】
次に、高分子材料１０２に対して電子線１０３を照射した。すなわち、凹版１０１で形成された針状体１０４の基板２０４の第２の面２０２に電子線１０３を照射することで基板２０４を形成する高分子材料の分子量を針状部２０３を形成する高分子材料の分子量よりも小さくした。電子線の加速電圧は２００ｋｅＶ、照射量は１５００ｋＧｙ、雰囲気の酸素濃度は１００ｐｐｍとした（図１（ｃ））。
【００４１】
最後に、凹版１０１から高分子材料１０２を剥離することで、ガラス繊維強化ポリマーからなる根元直径２８０μｍ、高さ４４５μｍであり、先端角が３５°の円錐形状の針状体１０４を作製できた。また、針状部２０３のピッチは４９５μｍで正方格子状に２５本配列されていることを確認した。
このようにして製造された針状体１０４は、基板２０４と針状部２０３が同一の高分子材料により形成されており、かつ、基板２０４を形成する高分子材料の分子量が針状部２０４を形成する高分子材料の分子量と比較して小さいものとなっている。
【００４２】
本発明の針状体を用いることにより、薬物送達量が増大することを確認する為、電子線を照射していない同設計の針状体を追加準備し、合計２種類の針状体をブタ皮膚に穿刺した後、穿刺跡の個数を比較する検証を行った。また、ブタ皮膚への穿刺状況を観察する為、針状部には事前に青インクで染色処理を施した。検証の結果、電子線を照射した針状体を穿刺したブタ皮膚には、針状部の本数と同じ２５個の穿刺跡が観察されたのに対し、電子線を照射していない針状体を穿刺したブタ皮膚には、１８個の穿刺跡が観察された。以上の結果より、本発明を用いることにより、薬物送達量が増大することを確認した。
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明の針状体の製造方法は、医療のみならず、微細な針状体を必要とする様々な分野に適用可能であり、例えばＭＥＭＳデバイス、光学部材、創薬、化粧品、美容用途などに用いる微細な針状体の製造方法としても有用である。
【符号の説明】
【００４４】
１０１…凹版
１０１Ａ…凹部
１０２…高分子材料
１０３…電子線
１０４…針状体
２０１…第１の面
２０２…第２の面
２０３…針状部（分子量：高）
２０４…基板（分子量：低）
【図１】
2015065994.tif 000003
【図２】
2015065994.tif 000004