(57)【要約】【課題】曝光下にいても有効成分の安定性を保持しつつ、速やかな溶出性を備えているＴＳＵ−６８含有経口用固形製剤を提供するものである。【解決手段】３−（２，４−ジメチル−５−｛［（３Ｚ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸を含有する経口固形製剤であって、波長５５０〜６２０ｎｍに遮光性を持つ遮光成分を含有する被覆剤によって被覆されてなる被覆経口固形製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−（２，４−ジメチル−５−｛［（３Ｚ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸を含有する経口固形製剤であって、波長５５０〜６２０ｎｍにおいての吸光度が０．５以上の遮光性を持つ遮光成分を含有する被覆剤によって被覆されてなる被覆経口固形製剤。
【請求項２】
遮光成分が、酸化鉄である請求項１記載の被覆経口固形製剤。
【請求項３】
遮光成分が、三二酸化鉄及び黄色三二酸化鉄から選ばれる１種又は２種である請求項１又は２に記載の被覆経口固形製剤。
【請求項４】
遮光成分が、三二酸化鉄である請求項１〜３のいずれかに記載の被覆経口固形製剤。
【請求項５】
被覆剤が遮光成分及び被覆基剤を含有し、被覆基剤が、水溶性セルロース類及びポリエチレングリコールから選ばれる１種又は２種以上である請求項１〜４に記載の被覆経口固形製剤。
【請求項６】
被覆基剤が、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる１種又は２種以上である請求項１〜５のいずれかに記載の被覆経口固形製剤。
【請求項７】
被覆基剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項５又は６記載の被覆経口固形製剤。
【請求項８】
被覆基剤が、メトキシ基１９．０〜２４．０％及びヒドロキシプロポキシ基４．０〜１２．０％を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項５〜７のいずれかに記載の被覆経口固形製剤。
【請求項９】
錠剤又は顆粒製剤である請求項１〜８のいずれかに記載の被覆経口固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，速やかな溶出性と安定性を示す３−（２，４−ジメチル−５−｛［（３Ｚ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸（以下、「ＴＳＵ−６８」という）含有経口固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＴＳＵ−６８（一般名 orantinib、下記構造式（Ｉ）参照）は、オキソインドール骨格を有し、血管内皮増殖因子受容体２（以下、「ＫＤＲ」という）、血小板由来増殖因子受容体β（以下、「ＰＤＧＦＲβ」という）、繊維芽細胞増殖因子受容体１（以下、「ＦＧＦＲ１」という）等のチロシンリン酸化を阻害することが知られており、肝癌、肺癌、大腸癌、子宮癌、乳癌などに対して腫瘍増殖抑制効果が認められている（特許文献１、特許文献２、非特許文献１）。また、現在、進行性肝細胞癌に対する治療薬として臨床開発中である（非特許文献２）。
【０００３】
【化１】
2015054851.tif 000002
【０００４】
ＴＳＵ−６８は経口製剤が好ましく、これまでに経口投与可能な製剤に関する技術が開示されている。例えば、ＴＳＵ−６８が難水溶性であることから、その溶出性を向上させるためにポリエチレングリコール等のポリオキシエチレン化合物と界面活性剤を併用した技術（特許文献３）、ラウリル硫酸ナトリウムに加えて崩壊剤を配合する技術（特許文献４）が開示されている。また、ＴＳＵ−６８は経口製剤として、カプセル剤が知られており（特許文献５）、更に、カプセル剤用として賦形剤、結合剤、崩壊剤及び滑沢剤を特定量配合する技術が開示されているが、錠剤に関しては、一般的な製法が記載されているだけである（特許文献６）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第１９９９／４８８６８号
【特許文献２】国際公開第１９９９／６１４２２号
【特許文献３】国際公開第１９９８／３８９８４号
【特許文献４】国際公開第２００１／３７８２０号
【特許文献５】特開２００１−５１４６２６号公報
【特許文献６】国際公開第２００４／２４１２７号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Cancer Res., (2000) ; 60 : 4152-60, 200.
【非特許文献２】Cancer Chemother. Pharmacol., (2001) 67 : 315-324
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＴＳＵ−６８は、１日経口投与量としては２００〜８００ｍｇと比較的量が多く、患者の服用コンプライアンスの改善が求められている。また、バラ包装や院内調剤に耐えうる製剤が求められている。このように、投与量の多量化、服薬の簡易化を考慮すると、ＴＳＵ−６８は経口投与が可能な固形製剤が好ましく、錠剤がより好ましい。
本発明者は、ＴＳＵ−６８に種々の製剤用添加剤を配合して経口医薬組成物を調製し、得られた組成物からのＴＳＵ−６８の溶出性について検討したところ、ＴＳＵ−６８自体の粉体物性として、嵩高く、圧縮成形性が非常に強いため崩壊性が非常に悪く、十分に速やかな溶出性が得られないことが判明した。
更に、ＴＳＵ−６８を有効成分とする経口固形製剤を作製し、曝光下における安定性を検討したところ、その有効成分の分解が認められ、十分な安定性が確保できないことが判明した。
従って、本発明は、曝光下にいても有効成分の安定性を保持しつつ、速やかな溶出性を備えているＴＳＵ−６８含有経口用固形製剤を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
そこで本発明者は、ＴＳＵ−６８の光安定性について種々検討したところ、ＴＳＵ−６８は５５０〜６２０ｎｍの波長の光照射によって分解してしまうことを見出した。また、ＴＳＵ−６８の固形製剤からの溶出性について検討したところ、固形製剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース等の特定の水溶性高分子の被覆基剤で被覆すれば、速やかな溶出性が確保できることを見出した。
【０００９】
すなわち本発明は、ＴＳＵ−６８を含有する経口固形製剤であって、波長５５０〜６２０ｎｍに遮光性を持つ遮光成分を含有する被覆剤によって被覆されてなる被覆経口固形製剤を提供するものである。
また、本発明は、被覆剤が、前記遮光成分及び被覆基剤を含有し、被覆基剤が水溶性セルロース及びポリエチレングリコールから選ばれる１種又は２種以上である上記の被覆経口固形製剤を提供するものである。
また、本発明は、錠剤又は顆粒剤である上記の被覆経口固形製剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、有効成分であるＴＳＵ−６８が長期間安定であり、かつ溶出性が良好であることから、錠剤、顆粒剤等のコンプライアンスの良好な固形製剤を簡便に設定でき、患者の服薬の簡易化をもたらす医薬品を提供することにより、腫瘍患者の治療に寄与する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ＴＳＵ−６８の光に対する安定性を示す図である。
【図２】各種遮光成分の吸光度を示す図である。
【図３】被覆基剤とＳＴＵ−６８の溶出性の関係を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の被覆経口固形製剤の有効成分は、ＴＳＵ−６８であり、ＴＳＵ−６８は例えば特許文献１や特許文献２記載の方法により製造できる。本発明のＴＳＵ−６８は塩を形成したものも含まれる。その塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限されず、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸との反応により得られる塩が例示できる。
【００１３】
ＴＳＵ−６８の１日投与量は２００〜８００ｍｇであるから、本発明の経口固形製剤一投与単位あたりのＴＳＵ−６８の含有量は、通常２００〜４００ｍｇであり、２００ｍｇがより好ましい。
また、本発明経口固形製剤中のＴＳＵ−６８の含有割合は服用コンプライアンスの点から９５質量％以下が好ましく、４０〜６０質量％であるのがより好ましい。
【００１４】
本発明の被覆固形製剤は、波長５５０〜６２０ｎｍに遮光性を持つ遮光成分を含有する被覆剤によって被覆されている。本発明者の検討により、ＴＳＵ−６８は、波長５５０〜６２０ｎｍの光の照射により分解し、当該波長の光を遮断することにより、その分解が防止できることが判明した。即ち、波長５５０〜６２０ｎｍにおいての遮光成分の吸光度が０．５以上であることが好ましく、０．６以上であることがより好ましい。
遮光成分は、具体的には、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用赤色２号、食用赤色２号アルミニウムレーキ、食用赤色３号、食用赤色３号アルミニウムレーキ、食用赤色４０号、食用赤色４０号アルミニウムレーキ、食用赤色１０２号、食用赤色１０４号、食用赤色１０５号、食用赤色１０６号、食用黄色４号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用黄色５号、食用黄色５号アルミニウムレーキ、食用緑色３号、食用緑色３号アルミニウムレーキ、食用青色１号、食用青色１号アルミニウムレーキ、食用青色２号、食用青色２号アルミニウムレーキ、β−カロテン、カラメル、リボフラビン、クロロフィリン、ベタニン、クルクミン、フクシン、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム、カーボンブラック、キノリンイエロー、コチニール色素、アナトー色素、ベニバナ色素、ラック色素、モナスカス色素、パプリカ色素等が挙げられ、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄が好ましく、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄が更に好ましく、三二酸化鉄が特に好ましい。
【００１５】
これらの遮光成分の含有量は、ＴＳＵ−６８の光分解抑制効果の点から、本発明の被覆層中に０．１〜９５質量％であるのが好ましく、２〜４５質量％であるのがより好ましく、１０〜３０質量％が更に好ましい。
【００１６】
本発明の被覆経口固形製剤の被覆剤には、前記遮光成分以外に被覆基剤が含まれる。当該被覆基剤としては、ＴＳＵ−６８の速やかな溶出性の点から、水溶性セルロース類及びポリエチレングリコールから選ばれる１種又は２種以上が好ましい。本発明者の検討によれば、被覆基剤の種類により、被覆経口固形製剤からのＴＳＵ−６８の溶出性は大きく相違し、被覆基剤として水溶性セルロース類及びポリエチレングリコールから選ばれる１種又は２種以上を用いることにより、ＴＳＵ−６８の溶出性が速やかになる。
【００１７】
水溶性セルロース類としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロースが好ましく、ＴＳＵ−６８の溶出性の点からヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースがより好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロースがさらに好ましい。
また、水溶性セルロース類以外の被覆基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、アミノアルキルメタクレートコポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテートフタレート、メタクリル酸コポリマーなどが挙げられる。
【００１８】
また、ヒドロキシプロピルメチルセルロースには、メトキシ基及びヒドロキシプロポキシ基の置換度が相違するものがあり、かかる置換度の差によってもＴＳＵ−６８の溶出性は変化する。メトキシ基の置換度が１６．５〜３０．０％、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が４．０〜３２．０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましく、メトキシ基の置換度が１９．０〜３０．０％、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が４．０〜１２．０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースがより好ましく、メトキシ基の置換度が２８．０〜３０．０％、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が７．０〜１２．０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースがさらに好ましい。このようなヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１８２８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（いずれも信越化学工業製）が挙げられる。ここで、メトキシ基及びヒドロキシ基の置換度は、セルロースのグルコース単位あたりの平均置換度である。
【００１９】
被覆層中の被覆基剤の含有量は、ＴＳＵ−６８の溶出性の点から、５〜９９質量％が好ましく、４５〜９５質量％がより好ましい。
【００２０】
本発明の被覆経口固形製剤の被覆剤には、前記被覆基剤と併用して可塑剤を含むのが好ましい。可塑剤としては、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル等が挙げられ、ＴＳＵ−６８の溶出性の改善効果の点でポリエチレングリコールが好ましい。
【００２１】
ポリエチレングリコールとしては、平均分子量４０００〜２０，０００のポリエチレングリコールが好ましく、さらに平均分子量４０００〜１０，０００のポリエチレングリコールが好ましい。
【００２２】
また、被覆層中の可塑剤の含有量は、ＴＳＵ−６８の溶出性の点から、１〜５０質量％が好ましく、５〜２５質量％がより好ましく、８〜１２質量％が更に好ましい。
【００２３】
また、被覆剤中の被覆基剤、遮光成分及び可塑剤は、均一に分散しているのが、ＴＳＵ−６８の光分解防止性及び溶出性の点で好ましい。
【００２４】
本発明被覆経口固形製剤における被覆剤（被覆層）の量は、被覆製剤１００質量部に対して１〜５質量部が好ましく、２〜３質量部がより好ましい。
【００２５】
本発明の被覆経口固形製剤の形態としては、服用性の点から、被覆錠剤、被覆顆粒剤、被覆細粒剤が好ましい。
【００２６】
本発明の被覆経口固形製剤は、造粒物（例えば、顆粒剤、細粒剤）、圧縮成形物（例えば、素錠）、散剤等の固形製剤を前記被覆剤で被覆することにより製造される。
【００２７】
被覆処理前の錠剤、顆粒剤等はＴＳＵ−６８を含有する限り、通常の手段により得られたものでよいが、ＴＳＵ−６８の溶出性の点から、結合剤を実質的に含有しないのが好ましい。本発明者らの検討によれば、ＴＳＵ−６８の固形製剤中にＴＳＵ−６８と接触した状態で（被覆ではない）、結合剤が存在するとＴＳＵ−６８の溶出性が低下することが判明した。そのような結合剤としては、ポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール６０００、デキストリン、精製白糖が挙げられる。
【００２８】
本発明の固形製剤には、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤等を配合することができる。
【００２９】
本発明の経口固形製剤で使用される崩壊剤としては、デンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロース類（例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドンが挙げられ、ＴＳＵ−６８の溶出性の点からカルメロース類が好ましく、より好ましくはカルメロースカルシウム又はクロスカルメロースナトリウムであり、これらは単独又は組み合わせて使用してもよい。
ＴＳＵ−６８  １００質量部に対する崩壊剤、特にカルメロース類の含有割合としては４〜１４質量部が好ましく、８〜１２質量部がより好ましく、１０質量部がさらに好ましい。特に、カルメロースカルシウムの含有割合としては４〜１２質量部が好ましく、８〜１２質量部がより好ましく、１０質量部がさらに好ましい。また、クロスカルメロースナトリウムの含有割合としては、９〜１１質量部が好ましく、１０質量部がさらに好ましい。
【００３０】
本発明の経口固形製剤で使用される賦形剤としては、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム結晶セルロース、デンプン、糖アルコール類（例えば、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、グリセリン、マルチトール等が挙げられる。）、二糖類（例えば、乳糖（無水物及び水和物を含む）、ショ糖、マルトース、トレハロース等が挙げられる。）が挙げられる。ＴＳＵ−６８の濡れ性を向上させて溶出時の分散性を上げるために、糖アルコールまたは二糖類を含有するのが好ましい。糖アルコールまたは二糖類としては、例えば、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、グリセリン、マルチトール、乳糖（無水物及び水和物を含む）、ショ糖、マルトース、トレハロース等が挙げられ、Ｄ−マンニトール、乳糖（無水物及び水和物を含む）、トレハロース、マルトース、キシリトール、Ｄ−ソルビトール、マルチトールが好ましく、Ｄ−マンニトール又は乳糖がより好ましく、水の浸透性の観点からＤ−マンニトールが特に好ましい。なお、これらの糖類は単独でまたは２種以上組み合わせて使用してもよい。
これら賦形剤の含有割合は、溶出性及び服用コンプライアンスの点からＴＳＵ−６８  １００質量部に対して３００質量部以下が好ましく、５０〜１５０質量部がより好ましく、７０〜１２０質量部がさらに好ましく、９０質量部がさらに好ましい。
【００３１】
また、本発明の経口固形製剤においては、結合剤を含有することなく良好な造粒性、圧縮成形性を確保し、かつＴＳＵ−６８の良好な溶出性を得るために、前記の崩壊剤と賦形剤との組み合わせが好ましく、その含有質量比（崩壊剤：賦形剤）は、１：５〜１：１５が好ましく、１：７〜１：１２がより好ましく、１：８〜１：１２がさらに好ましい。
【００３２】
また、本発明の経口固形製剤が、錠剤の場合には、圧縮成形時のスティッキングを防止する点から、滑沢剤を含有するのが好ましい。滑沢剤としては硬化油、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を挙げることができ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。当該滑沢剤の含有量は、打錠性改善と製剤物性の両立の観点から、本発明経口固形製剤全体量に対して２質量％以下、さらに０．５〜１．５質量％、特に１質量％とすることが好ましい。
【００３３】
また、ＴＳＵ−６８の保存安定性を確保するため、界面活性剤を実質的に含有しない方が好ましい。このような界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００３４】
本発明の経口固形製剤には、本発明の効果を妨げない範囲で、一般に用いられる種々の製剤添加剤を含んでいても良い。製剤添加剤としては、一般に用いられるものであれば特に制限はなく、例えば、着色剤、着香剤及び矯味剤等を挙げることができるが、これらに限定されない。着香剤としては、オレンジ及びレモン各種香料等を挙げることができる。矯味剤としては、ｌ−メントール、カンフル及びハッカ等が挙げられ、単独でまたは２種以上組み合わせて使用しても良い。
【００３５】
本発明の経口固形製剤の形態としては、造粒物（例えば、顆粒剤、細粒剤）、圧縮成形物（例えば、素錠）、散剤等が挙げられる。
【００３６】
本発明の経口固形製剤は、公知の経口投与製剤の製造方法により製造することができる。
【００３７】
例えば、造粒方法としては、流動層造粒法、撹拌造粒法、転動流動造粒法、押し出し造粒法、噴霧造粒法及び破砕造粒法等を用いて製造することができる。また、造粒原理の観点からは、大きく乾式造粒法、湿式造粒法に分かれるが、製剤のハンドリングの観点から湿式造粒法が好ましい。
【００３８】
圧縮成形物（例えば、素錠）の製造方法として、打錠方法は、通常の圧縮成形法によって行うことができる。
【００３９】
かくして得られた経口固形製剤の被覆手段としては、被覆剤は、精製水や有機溶媒等（好ましくはアルコール類、より好ましくは２−プロパノール、メタノール、エタノール）に溶解させた被覆液とし、この被覆液を被覆装置によって経口固形製剤にスプレーしながら乾燥する方法が挙げられる。
【００４０】
本発明によれば、前記特定の被覆剤を使用することにより、ＴＳＵ−６８の分解を防止し、溶出性を改善することができる。
【００４１】
ＴＳＵ−６８を含有する抗腫瘍剤の投与量は、患者の年齢、性別、体重、病期、転移の有無、治療歴、他の抗腫瘍剤の有無等の条件により適宜選択することができ、例えば、ＴＳＵ−６８として１００〜３０００ｍｇ／ｄａｙが好ましく、２００〜１６００ｍｇ／ｄａｙがより好ましく、４００〜８００ｍｇ／ｄａｙが特に好ましい。また、当該抗腫瘍剤の投与スケジュールは、患者の年齢、体重、性別、病期、転移の有無、治療暦等の条件により適宜選択することができ、例えば、１日１回又は２〜４回に分割して連日投与することが好ましく、１日２回に分割して連日投与することがより好ましい。
従って、本発明のＴＳＵ−６８を含有する被覆経口固形製剤１剤あたりのＴＳＵ−６８の含有量は、通常２００〜４００ｍｇであり、２００ｍｇがより好ましい。
【００４２】
本発明の好ましい実施態様を以下に示す。
＜１＞３−（２，４−ジメチル−５−｛［（３Ｚ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸を含有する経口固形製剤であって、波長５５０〜６２０ｎｍに遮光性を持つ遮光成分を含有する被覆剤によって被覆されてなる被覆経口固形製剤。
＜２＞遮光成分が、酸化鉄である＜１＞記載の被覆経口固形製剤。
＜３＞遮光成分が、三二酸化鉄及び黄色三二酸化鉄から選ばれる１種又は２種以上である＜１＞又は＜２＞のいずれかに記載の被覆経口固形製剤。
＜４＞遮光成分が、三二酸化鉄である＜１＞〜＜３＞のいずれかに記載の被覆経口固形製剤。
＜５＞被覆剤が、遮光成分及び被覆基剤を含有し、被覆基剤が水溶性セルロース類及びポリエチレングリコールから選ばれる１種又は２種以上である＜１＞〜＜４＞のいずれかに記載の被覆経口固形製剤。
＜６＞被覆基剤が、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる１種又は２種以上である＜５＞記載の被覆経口固形製剤。
＜７＞被覆基剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである＜５＞又は＜６＞記載の被覆経口固形製剤。
＜８＞被覆基剤が、メトキシ基１９．０〜２４．０％及びヒドロキシプロポキシ基４．０〜１２．０％を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである＜５＞〜＜７＞のいずれかに記載の被覆経口固形製剤。
＜９＞錠剤又は顆粒製剤である＜１＞〜＜８＞のいずれかに記載の被覆経口固形製剤。
＜10＞遮光成分の含有量が、被覆層中に０．１〜９５質量％、好ましくは２〜４５質量％、より好ましくは１０〜３０質量％である＜１＞〜＜９＞のいずれかに記載の被覆経口固形製剤。
＜11＞被覆層中の被覆基剤の含有量が、５〜９９質量％、好ましくは４５〜９５質量％である＜５＞〜＜１０＞のいずれかに記載の被覆経口固形製剤。
＜12＞被覆剤が、さらに可塑剤を含有するものであり、可塑剤がポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、トリアセチン及びクエン酸トリエチルから選ばれる１種又は２種以上であり、好ましくはポリエチレングリコールである＜１１＞記載の被覆経口固形製剤。
＜13＞被覆層中の可塑剤の含有量が、１〜５０質量％、好ましくは５〜２５質量％、より好ましくは８〜１２質量％である＜１１＞又は＜１２＞記載の被覆経口固形製剤。
＜14＞被覆剤の量が、被覆製剤１００質量部に対して１〜５質量部、好ましくは２〜３質量部である＜１＞〜＜１３＞のいずれかの被覆経口固形製剤。
＜15＞３−（２，４−ジメチル−５−｛［（３Ｚ）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−インドール−３−イリデン］メチル｝−１Ｈ−ピロール−３−イル）プロパン酸を有効成分として含み、結合剤を実質的に含有せず、崩壊剤としてカルメロース類を該有効成分１００質量部に対して４〜１４質量部含有する経口固形製剤を被覆したものである＜１＞〜＜１４＞のいずれかに記載の被覆経口固形製剤。
＜16＞カルメロース類がカルメロースカルシウム又はクロスカルメロースナトリウムである＜１５＞記載の被覆経口固形製剤。
＜17＞前記有効成分１００質量部に対するカルメロースカルシウムの含有割合が８〜１２質量部である＜１６＞記載の被覆経口固形製剤。
＜18＞前記有効成分１００質量部に対するクロスカルメロースナトリウムの含有割合が９〜１１質量部である＜１７＞記載の被覆経口固形製剤。
＜19＞賦形剤として糖アルコール及び二糖類から選ばれる１種又は２種以上を含有する＜１５＞〜＜１８＞のいずれかに記載の被覆経口固形製剤。
＜20＞糖アルコール及び二糖類が、Ｄ−マンニトール及び乳糖から選ばれる１種または２種以上である＜１９＞記載の被覆経口固形製剤。
＜21＞経口固形製剤中の前記有効成分の含有割合が４０〜６０質量％である＜１５＞〜＜２０＞のいずれかに記載の被覆経口固形製剤。
＜22＞さらに滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを含有する＜１５＞〜＜２１＞のいずれかに記載の被覆経口固形製剤。
＜23＞湿式造粒法により製造された造粒物又は当該造粒物の圧縮成形物である＜１５＞〜＜２２＞のいずれかに記載の被覆経口固形製剤。
【実施例】
【００４３】
次に実施例を挙げて本発明を説明する。
【００４４】
参考例１
ＴＳＵ−６８（Ｒａｙｌｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ，ｉｎｃ製）原薬を、１ｍｍへリンボーンスクリーンを取り付けたハンマーミル（型式ＫＩＩＷ−１、不二パウダル株式会社製）で粉砕した。５００．０ｍｇのＴＳＵ−６８粉砕品、４５０．０ｍｇの乳糖（Ｂｏｒｃｕｌｏ  Ｄｏｍｏ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ製）、５０．０ｍｇのカルメロースカルシウム（商品名Ｅ．Ｃ．Ｇ−５０５、五徳薬品株式会社製）を５分間混合し、混合末を得た。この混合末を２バッチに等分割し、それぞれ高速攪拌造粒機（型式ＦＭ−ＶＧ−０５Ｐ、株式会社パウレック製）で２分間混合して２０３ｇｍｇの精製水を加えつつ２分３０秒間造粒して、湿潤顆粒を得た。その後、２バッチ分の湿潤顆粒を混合した。この湿潤顆粒を１．５ｍｍへリンボーンスクリーンを取り付けたパワーミル（型式Ｐ−０２Ｓ、不二パウダル株式会社製）で湿式整粒し、３バッチに等分割し、流動層造粒乾燥機（型式ＦＬＯ−ＭＩＮＩ、フロイント産業株式会社製）に入れ７０℃で３時間乾燥させた後、目開き８５０μｍの篩で強制篩過し、乾燥顆粒を得た。３バッチ分の乾燥顆粒を混合して９７８．４ｇの乾燥顆粒を得た。乾燥顆粒に９．７ｇのステアリン酸マグネシウム（太平化学化学産業株式会社製）を加えて３０秒間混合した後、１５×６ｍｍカプレット形状の杵臼及び回転式打錠機（型式ＡＱＵＡ０５１２ＳＳ２Ａ１、株式会社菊水製作所製）により打錠圧６００ｋｇで打錠し、質量５０５ｍｇ、硬度１０ｋｐの錠剤（素錠）を得た。
【００４５】
参考例２
ＴＳＵ−６８原薬を、１ｍｍへリンボーンスクリーンを取り付けたハンマーミルで粉砕した。５００．０ｇのＴＳＵ−６８粉砕品、４５０．０ｇのＤ−マンニトール（製品名Ｄ−マンニット、協和醗酵工業株式会社製）、５０．０ｇのカルメロースカルシウムを５分間混合し、混合末を得た。この混合末を２バッチに等分割し、それぞれ高速攪拌造粒機で２分間混合して１８５ｇの精製水を加えつつ２分３０秒間造粒して、湿潤顆粒を得た。その後、２バッチ分の湿潤顆粒を混合した。この湿潤顆粒を１．５ｍｍへリンボーンスクリーンを取り付けたパワーミルで湿式整粒し、３バッチに等分割して流動層造粒乾燥機に入れ７０℃で乾燥させた後、目開き８５０μｍの篩で強制篩過し、乾燥顆粒を得た。３バッチ分の乾燥顆粒を混合して９８１．２ｇの乾燥顆粒を得た。乾燥顆粒に９．８ｇのステアリン酸マグネシウムを加えて３０秒間混合した後、１５×６ｍｍカプレット形状の杵臼及び回転式打錠機により打錠圧６００ｋｇで打錠し、質量５０５ｍｇ、硬度１１ｋｐの錠剤（素錠）を得た。
【００４６】
実施例１
被覆基剤として６５．１％のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（型番ＴＣ−５Ｒ、信越化学工業株式会社製）、可塑剤として９．３％のポリエチレングリコール６０００（日油株式会社製）、遮光成分として２５．６％の三二酸化鉄（癸巳化成株式会社製）を含む被覆剤を調製した。
この１０ｇの被覆剤を９０．０ｇの精製水に溶解・分散させて被覆液を得た。
錠剤コーティング装置（商品名ドリアコータ、型式ＤＲＣ−２００、株式会社パウレック製）を用いて、を参考例１で得られた錠剤（素錠）にこの被覆液をスプレーしながら乾燥させて、１錠あたり被覆剤として１２．５ｍｇ被覆することで、８．１ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０及び３．２ｍｇの三二酸化鉄を被覆させた被覆錠剤を得た。
【００４７】
実施例２
被覆基剤として６５．１％のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、可塑剤として９．３％のポリエチレングリコール６０００（日油株式会社製）、遮光成分として２５．６％の黄色三二酸化鉄（癸巳化成株式会社製）を含む被覆剤を調製した。
その余は実施例１と同様に、この被覆剤を参考例１で得られた錠剤（素錠）に被覆することで、８．１ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０及び３．２ｍｇの黄色三二酸化鉄を被覆させた被覆錠剤を得た。
【００４８】
実施例３
被覆基剤として６５．１％のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、可塑剤として９．３％のポリエチレングリコール６０００（日油株式会社製）、遮光成分として１２．８％の三二酸化鉄（癸巳化成株式会社製）及び１２．８％の黄色三二酸化鉄（癸巳化成株式会社製）を含む被覆剤を調製した。
その余は実施例１と同様に、この被覆剤を参考例１で得られた錠剤（素錠）に被覆することで、８．１ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、１．６ｍｇの三二酸化鉄を及び１．６ｍｇの黄色三二酸化鉄を被覆させた被覆錠剤を得た。
【００４９】
実施例４
被覆基剤として５６．３５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、可塑剤として８．０５％のポリエチレングリコール６０００（日油株式会社製）、遮光成分として２５．６％の三二酸化鉄及び１０．０％の酸化チタンを含む被覆剤を調製した。
その余は実施例１と同様に、この被覆剤を参考例１で得られた錠剤（素錠）に被覆することで、７．０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、３．２ｍｇの三二酸化鉄及び１．２５ｍｇの酸化チタンを被覆させた被覆錠剤を得た。
【００５０】
実施例５
被覆基剤として５６．３５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、可塑剤として８．０５％のポリエチレングリコール６０００（日油株式会社製）、遮光成分として２５．６％の黄色三二酸化鉄及び１０．０％の酸化チタンを含む被覆剤を調製した。
その余は実施例１と同様に、この被覆剤を参考例１で得られた錠剤（素錠）に被覆することで、７．０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、３．２ｍｇの黄色三二酸化鉄及び１．２５ｍｇの酸化チタンを被覆させた被覆錠剤を得た。
【００５１】
実施例６
被覆基剤として５６．３５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、可塑剤として８．０５％のポリエチレングリコール６０００（日油株式会社製）、遮光成分として１２．８％の三二酸化鉄、１２．８％の黄色三二酸化鉄及び１０％の酸化チタンを含む被覆剤を調製した。
その余は実施例１と同様に、この被覆剤を参考例１で得られた錠剤（素錠）に被覆することで、７．０ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、１．６ｍｇの三二酸化鉄、１．６ｍｇの黄色三二酸化鉄及び１．２５ｍｇの酸化チタンを被覆させた被覆錠剤を得た。
【００５２】
実施例７
実施例１と同様に、被覆剤を参考例２で得られた錠剤（素錠）に被覆することで、８．１ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、３．２ｍｇの三二酸化鉄を被覆させた被覆錠剤を得た。
【００５３】
実施例８
被覆基剤として８２．３％のヒドロキシプロピルセルロース（型番ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達株式会社製）、可塑剤として１１．８％のポリエチレングリコール６０００、遮光成分として１５．６％の黄色三二酸化鉄及び５．９％の酸化チタンを含む、被覆剤を調製した。
この8.5gの被覆剤を１００．０ｇの精製水に溶解・分散させて被覆液を得た。
その余は実施例１と同様に、この被覆剤を参考例２で得られた錠剤（素錠）に被覆することで、１０．３ｍｇのヒドロキシプロピルセルロース、１．２５ｍｇの酸化チタンを被覆させた被覆錠剤を得た。しかし、被覆作業中にツインニングを生じる錠剤が確認された。
【００５４】
実施例９
被覆基剤として７７．８％のヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（型番ＳＢ−４、信越化学工業株式会社製）、可塑剤として１１．１％のポリエチレングリコール６０００、遮光成分として１１．１％の酸化チタン含む被覆剤を調製した。
この９．０ｇの被覆剤を９１．０ｇの精製水に溶解・分散させて被覆液を得た。
その余は実施例１と同様に、この被覆剤を参考例２で得られた錠剤（素錠）に被覆することで、９．７ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、１．３８ｍｇの酸化チタンを被覆させた被覆錠剤を得た。
【００５５】
対照例１
国際公開第０１／３７８２０号パンフレット及び国際公開第２００４／２４１２７号パンフレット記載の方法に準じてＴＳＵ−６８含有カプセル剤を作製した。即ち、孔径０．０２４ｉｎｃｈの丸穴スクリーンを取り付けた高速回転式粉砕機（装置名「Ｃｏｍｉｌ １９７Ｓ」、Ｑｕａｄｒｏ製）で粉砕した１７５０ｇのＴＳＵ−６８、４０９１ｇの乳糖水和物(商品名Ｆａｓｔ Ｆｌｏ、Ｆｏｒｅｍｏｓｔ Ｆａｒｍｓ製）、２５０ｇのクロスカルメロースナトリウム（商品名Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、６２ｇのラウリル硫酸ナトリウム、３２ｇの軽質無水ケイ酸（Ｄｅｇｕｓｓａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）を容量２立方フィートのＶ型容器回転式混合機に入れ、２７ｒｐｍで１０分間混合した後、６２ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ製）を加えて２６ｒｐｍで２分間混合して混合末を得た。カプセル充填機（型式ＳＦ−３０、Ｓｅｊｏｎｇ製）を用いて混合末１７８．５ｇを３号ゼラチンカプセル（Ｒ．Ｐ．Ｓｃｈｅｒｅｒ製）に充填し、カプセル剤を得た。
【００５６】
試験例１  実施例の光安定性
参考例１及び実施例１〜４及び６で作製した錠剤に、光源をＤ65ランプ又はＢＯＣランプとする分光照射器により一定波長の光（１２０万Ｌｕｘ・ｈｒ）を曝光しながら、保管した。また、これら錠剤を冷蔵庫内で保存した。
０．０１０gのＴＳＵ−６８を精密に量り、８０ｍＬのアセトニトリルを加え、超音波抽出を行った後、５９０ｍＬの水に１０ｍＬの１Ｍリン酸を加えた溶液を加え、正確に２００ｍＬとし、標準溶液とした。保存した錠剤を乳鉢にて粉砕し、計算上０．０１０ｇのＴＳＵ−６８を含有する量の粉砕試料を精密に量り、８０ｍＬのアセトニトリルを加え、超音波抽出を行った後、５９０ｍＬの水に１０ｍＬの１Ｍリン酸加えた溶液を加え、正確に２００ｍＬとした。この液を遠心分離（３０００ｒｐｍ、１５ｍｉｎ）し、得られた上澄み液を試料溶液とした。
この標準溶液及び試料溶液を、液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ）（検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２７５ｎｍ）、カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏ  Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＬＣ−ＡＢＺ、５μｍ、４．６×２５０ｍｍ、カラム温度：４０℃付近の一定、移動相：５９０ｍＬの水に１０ｍＬの１Ｍリン酸及び４００ｍＬのアセトニトリルを加えたもの、流量：約１．２ｍＬ／分、注入量：１００μＬとする条件）により測定することで、生成した類縁物質量を求めた。
生成類縁物質量を表１に示す。参考例１は、ＢＯＣランプ照射下保存品が冷蔵庫保存品より主分解物の生成量が若干増加した。Ｄ65ランプ照射下保存品が主分解物の生成量が著しく増加した。三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタンを含有する実施例１〜６は、Ｄ６５ランプ照射下保存品の類縁物質の生成量が抑制されていた。特に三二酸化鉄を含有する実施例１、実施例３、実施例４、実施例６は、主分解物の生成を抑制する効果が優れていた。実施例４は、実施例1と比較して、生成類縁物質量に変化が認められなかった。酸化チタンを含有することで主分解物の生成量は抑制されなかった。
【００５７】
【表１】
2015054851.tif 000003
【００５８】
試験例２  曝光光波長とＴＳＵ−６８類縁物質量
ＴＳＵ−６８に回折格子照射分光器（型式ＣＲＭ−ＦＡ、日本分光株式会社製）で分光した光を照射した。
１００ｍｇのＴＳＵ−６８を精密に量り、０．０１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液／メタノール／アセトニトリル混液（６０：１６：２４）を加えて溶かし正確に１００ｍＬとし、標準溶液とした。
１００ｍｇのＴＳＵ−６８を精密に量り、約１６０ｍＬの０．０１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液／メタノール／アセトニトリル混液（６０：１６：２４）を加え、超音波抽出を行った後、更に０．０１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液／メタノール／アセトニトリル混液（６０：１６：２４）を加えて正確に２００ｍＬとした。この液１０ｍＬをとり、孔径０．４５μｍのメンブランフィルター（ＤＩＳＭＩＣ−２５ＨＰ、東洋濾紙株式会社製）でろ過し、最初のろ液２ｍＬを除き、その後得られたろ液を試料溶液とした。
この標準溶液及び試料溶液を、液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ）（検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２５４ｎｍ）、カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８、５μｍ、４．６×１５０ｍｍ、カラム温度：５０℃付近の一定、移動相：７．７４ｇのクエン酸ナトリウム（無水）を水に溶かし、１０００ｍＬとした液に、６．３０ｇのクエン酸一水和物を水に溶かし、１０００ｍＬとした液を加え、ｐＨ４．７に調整し、更に６００ｍＬのこの液に１６０ｍＬのメタノール及び２４０ｍＬのアセトニトリルを加えたもの、流量：ＴＳＵ−６８の保持時間が約２０分になる量、注入量：２０μＬとする条件）
により測定することで、生成した類縁物質量を求めた。
生成類縁物質量を図２に示す。ＴＳＵ−６８に波長５５０〜６２０ｎｍの光を曝光したとき、その分解物が著しく増加することが確認できた。
【００５９】
試験例３  遮光成分の吸光度
５％のヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８（型番ＳＢ−４、信越化学工業株式会社製）を含む水溶液を溶媒とした。遮光成分として２０ｍｇの三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄又は酸化チタンをとり、１Ｌの溶媒に溶かし、試料溶液とした。自記分光光度計（型式Ｕ−３３１０、株式会社日立製作所製）で試料溶液の２００〜８００ｎｍの吸収スペクトルを測定した。
試料溶液の吸光度の測定結果を図７に示す。ＴＳＵ−６８類縁物質の生成を促進する５５０ｎｍ〜６２０ｎｍの光に対し、三二酸化鉄の吸光度が高く、次いで黄色三二酸化鉄が続くことが確認された。
試験例２の結果と合わせ、波長５５０〜６２０ｎｍに吸光度を持つ物質をＴＳＵ−６８固形製剤に被膜することで、ＴＳＵ−６８の光分解を抑制することができることが示唆された。
【００６０】
試験例４  被覆基剤について
参考例２、対象例１及び実施例７〜９で得られた試料（対象例１は５カプセル、それ以外は１錠）を用いて第十三改正日本薬局方一般試験法溶出試験法第２法（パドル法）（パドル回転数：５０ｒｐｍ、試験液：０．９％Ｔｗｅｅｎ８０を含むｐＨ７．５の薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ  Ｂｕｆｆｅｒ９００ｍＬ、測定波長：３００ｎｍとする条件）により溶出率（％）を測定した。
溶出率を図３に示す。参考例２は、対象例１と比較し、良好な速度で有効成分が溶出した。実施例７〜９は、対象例１よりも良好な速度で溶出した。特に、実施例８〜９は、参考例２から大きな遅れが無く、特に良好な速度で溶出した。被覆基剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８が好ましいが、溶出速度の観点からヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８がより好ましい。製造適性の観点からヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８が特に好ましいことが示された。
【００６１】
参考例２
６．０ｇの粉砕したＴＳＵ−６８と０．４８ｇカルメロースカルシウムを錠剤粉砕機（型式ＫＣ−ＨＵＫ型、株式会社小西製作所製）に入れ、１分間混合した後、精製水５．３ｇを加えつつ１分間造粒して湿潤顆粒を得た。湿潤顆粒を小型熱風循環式恒温器（装置名ミニジェットオーブンＭＯ−９３１Ｗ、富山産業株式会社製）に入れて７０℃で３時間乾燥した後、目開き７１０μｍの篩で強制篩過して乾燥顆粒６．４ｇを得た。乾燥顆粒に０．０６３ｇのステアリン酸マグネシウムを加えて混合した後、φ１１ｍｍ、スミ角Ｒの杵および単発打錠機（型式「Ｎｏ．２Ｂ」、株式会社菊水製作所）で打錠し、質量２７２．７ｍｇ、硬度１２ｋｐとなるような錠剤（素錠）を得た。
【００６２】
参考例３
参考例２の方法に準じて、６．０ｇのＴＳＵ−６８、０．６０ｇのカルメロースカルシウム、０．０６４ｇのステアリン酸マグネシウムより、質量２７７．７５ｍｇ、硬度１２ｋｐとなるような錠剤（素錠）を得た。
【００６３】
参考例４
参考例２の方法に準じて、６．０ｇのＴＳＵ−６８、０．７２ｇのカルメロースカルシウム、０．０６６ｇのステアリン酸マグネシウムより、質量２８２．８ｍｇ、硬度１３ｋｐとなるような錠剤（素錠）を得た。
【００６４】
参考例５
参考例２の方法に準じて、６．０ｇのＴＳＵ−６８、０．６０ｇのクロスカルメロースナトリウム、０．０６４ｇのステアリン酸マグネシウムより、質量２７７．７５ｍｇ、硬度１３ｋｐとなるような錠剤（素錠）を得た。
【００６５】
参考比較例１
参考例１の方法に準じて、６．０ｇのＴＳＵ−６８、０．２４ｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース「Ｌ−ＨＰＣ ＬＨ−１１」（信越化学工業株式会社製）、０．０５７ｇのステアリン酸マグネシウムより、質量２６２．６ｍｇ、硬度１３ｋｐとなるような錠剤（素錠）を得た。
【００６６】
参考比較例２
参考例１の方法に準じて、６．０ｇのＴＳＵ−６８、０．６０ｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、０．０６５ｇのステアリン酸マグネシウムより、質量２７７．７５ｍｇ、硬度１２ｋｐとなるような錠剤（素錠）を得た。
【００６７】
参考比較例３
参考例１の方法に準じて、６．０ｇのＴＳＵ−６８、１．２ｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、０．０６９ｇのステアリン酸マグネシウムより、質量３０３ｍｇ、硬度１９ｋｐとなるような錠剤（素錠）を得た。
【００６８】
参考例６
参考例２の方法に準じて、６．０ｇのＴＳＵ−６８、０．２４ｇのカルメロースカルシウム、０．０６０ｇのステアリン酸マグネシウムより、質量２６２．６ｍｇ、硬度１２ｋｐとなるような錠剤（素錠）を得た。
【００６９】
参考比較例４
参考例２の方法に準じて、６．０ｇのＴＳＵ−６８、０．９６ｇのカルメロースカルシウム、０．０６７ｇのステアリン酸マグネシウムより、質量２９２．９ｍｇ、硬度１３ｋｐとなるような錠剤（素錠）を得た。
【００７０】
参考比較例５
参考例２の方法に準じて、６．０ｇのＴＳＵ−６８、０．２４ｇのクロスポビドン「Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ」（ＢＡＳＦ製）、０．０６０ｇのステアリン酸マグネシウムより、質量２６２．６ｍｇ、硬度１１ｋｐとなるような錠剤（素錠）を得た。
【００７１】
参考比較例６
参考例２の方法に準じて、６．０ｇのＴＳＵ−６８、０．６０ｇのクロスポビドン、０．０６６ｇのステアリン酸マグネシウムより、質量２７７．７５ｍｇ、硬度１３ｋｐとなるような錠剤（素錠）を得た。
【００７２】
参考比較例７
参考例２の方法に準じて、６．０ｇのＴＳＵ−６８、１．２０ｇのクロスポビドン、０．０６８ｇのステアリン酸マグネシウムより、質量３０３ｍｇ、硬度１６ｋｐとなるような錠剤（素錠）を得た。
【００７３】
参考試験例１：崩壊剤の選定
実験方法
対照例１、参考例２〜６及び参考比較例１〜７で得られた試料（対照例１は５カプセル、それ以外は１錠）を用いて第十六改正日本薬局方一般試験法溶出試験法第２法（パドル法）の項に準じ、下記測定条件下で溶出率（％）を評価した。結果を表２に示す。
【００７４】
《測定条件》
パドル回転数：５０ｒｐｍ
試験液：０．９％Ｔｗｅｅｎ８０を含むｐＨ７．５の薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ Ｂｕｆｆｅｒ９００ｍＬ
測定波長：３００ｎｍ
【００７５】
【表２】
2015054851.tif 000004
【００７６】
表２で示すとおり、参考例２〜６は対照例１に比して同等以上の溶出挙動を示し、参考例２〜５においてはより速い溶出挙動を示した。特に、参考例３及び５においては最も速く溶出した。一方、参考比較例１〜７は対照例１よりも遅い溶出挙動を示した。即ち、製剤が良好な溶出性を示す崩壊剤はカルメロース類であり、それらのＴＳＵ−６８  １００質量部に対する添加割合はそれぞれ４〜１４質量部、特に４〜１２質量部が適切であると示唆された。
【００７７】
参考例７
粉砕した６．０ｇのＴＳＵ−６８、０．６０ｇのカルメロースカルシウム及び４．８ｇの乳糖水和物「Ｌａｃｔｏｃｈｅｍ」（Ｂｏｒｃｕｌｏ製）を錠剤粉砕機に入れ、１分間混合した後、精製水５．５ｇを加えつつ１分間造粒して湿潤顆粒を得た。湿潤顆粒を小型熱風循環式恒温器に入れて７０℃で３時間乾燥した後、目開き７１０μｍの篩で強制篩過して乾燥顆粒１１．１ｇを得た。乾燥顆粒に０．１１１ｇのステアリン酸マグネシウムを加えて混合した後、φ１１ｍｍ、スミ角Ｒの杵および単発打錠機で打錠し、質量４７９．７５ｍｇ、硬度１３ｋｐとなるような錠剤（素錠）を得た。
【００７８】
参考例８
参考例７の方法に準じて、６．０ｇのＴＳＵ−６８、クロスカルメロースナトリウム０．６０ｇ、乳糖水和物「Ｌａｃｔｏｃｈｅｍ」４．８ｇ、ステアリン酸マグネシウム０．１０８ｇより、質量４７９．７５ｍｇ、硬度１３ｋｐとなるような錠剤（素錠）を得た。
【００７９】
参考例９
参考例７の方法に準じて、ＴＳＵ−６８  ６．０ｇ、カルメロースカルシウム０．６０ｇ、４．８ｇのＤ−マンニトール、０．１１１ｇのステアリン酸マグネシウムより、質量４７９．７５ｍｇ、硬度１３ｋｐとなるような錠剤（素錠）を得た。
【００８０】
参考例１０
参考例７の方法に準じて、６．０ｇのＴＳＵ−６８、０．６０ｇのクロスカルメロースナトリウム、４．８ｇのＤ−マンニトール、０．１１１ｇのステアリン酸マグネシウムより、質量４７９．７５ｍｇ、硬度１１ｋｐとなるような錠剤（素錠）を得た。
【００８１】
参考比較例８
参考例７の方法に準じて、６．０ｇのＴＳＵ−６８、０．６０ｇのカルメロースカルシウム、４．８ｇのトウモロコシデンプン「日食コーンスターチＷ」（日本食品化工株式会社製）、０．１０７ｇのステアリン酸マグネシウムより、質量４７９．７５ｍｇ、硬度１０ｋｐとなるような錠剤（素錠）を得た。
【００８２】
参考比較例９
参考例７の方法に準じて、６．０ｇのＴＳＵ−６８  、０．６０ｇのクロスカルメロースナトリウム、４．８ｇのトウモロコシデンプン、０．１０９ｇのステアリン酸マグネシウムより、質量４７９．７５ｍｇ、硬度１２ｋｐとなるような錠剤（素錠）を得た。
【００８３】
参考比較例１０
参考例７の方法に準じて、６．０ｇのＴＳＵ−６８、０．６０ｇのカルメロースカルシウム、４．８ｇの結晶セルロース（商品名Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ３０１、旭化成工業株式会社製）、０．１１０ｇのステアリン酸マグネシウムより、質量４７９．７５ｍｇ、硬度８ｋｐとなるような錠剤（素錠）を得た。
【００８４】
参考比較例１１
参考例７の方法に準じて、６．０ｇのＴＳＵ−６８、０．６０ｇのクロスカルメロースナトリウム、４．８ｇの結晶セルロース、０．１０８ｇのステアリン酸マグネシウムより、質量４７９．７５ｍｇ、硬度８ｋｐとなるような錠剤（素錠）を得た。
【００８５】
参考比較例１２
参考例６の方法に準じて、６．０ｇのＴＳＵ−６８、０．６０ｇのカルメロースカルシウム、４．８ｇの部分アルファー化デンプン（商品名ＰＣＳ、旭化成工業株式会社製）、０．１１０ｇのステアリン酸マグネシウムより、質量４７９．７５ｍｇ、硬度１１ｋｐとなるような錠剤（素錠）を得た。
【００８６】
参考比較例１３
参考例６の方法に準じて、６．０ｇのＴＳＵ−６８、０．６０ｇのクロスカルメロースナトリウム、４．８ｇの部分アルファー化デンプン、０．１０５ｇのステアリン酸マグネシウムより、質量４７９．７５ｍｇ、硬度１３ｋｐとなるような錠剤（素錠）を得た。
【００８７】
参考試験例２：賦形剤の選定
実験方法
対照例１、参考例７〜１０及び参考比較例８〜１３で得られた試料（対照例１は５カプセル、それ以外は１錠）を用いて第十六改正日本薬局方一般試験法溶出試験法第２法（パドル法）の項に準じ、下記測定条件下で溶出率（％）を評価した。結果を表３に示す。
【００８８】
《測定条件》
パドル回転数：５０ｒｐｍ
試験液：０．９％Ｔｗｅｅｎ８０を含むｐＨ７．５の薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ Ｂｕｆｆｅｒ９００ｍＬ
測定波長：３００ｎｍ
【００８９】
【表３】
2015054851.tif 000005
【００９０】
表３で示すとおり、参考例７〜１０は対照例１よりも速い溶出挙動を示した。一方、参考比較例８は対照例１とほぼ同等の溶出挙動を示したが、参考比較例９〜１３は対照例１よりも遅い溶出挙動を示した。即ち、製剤が良好な溶出性を示す賦形剤は、乳糖水和物及びＤ−マンニトールであることが示唆された。
【００９１】
参考試験例３：結合剤を添加することによる溶出性の低下
ＴＳＵ−６８（ＡＷＤ製）２００質量部、Ｄ−マンニトール１８０質量部、カルメロースカルシウム２０質量部及び以下に示す結合剤を攪拌造粒し、得られた顆粒にステアリン酸マグネシウム４質量部を加えて混合し、打錠することにより錠剤を製した。得られた錠剤について第十六改正日本薬局方一般試験法溶出試験法第２法（パドル法）の項に準じ、下記測定条件下で溶出率（％）を算出し、対照例１と溶出挙動を比較することにより評価した。
【００９２】
結合剤
ポビドン「Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ３０」（ＢＡＳＦ製）：４、８、１６質量部
ラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ株式会社製）：１６質量部
マクロゴール６０００「ＰＥＧ６０００Ｐ」（日本油脂株式会社製）：６、１２、３２質量部
デキストリン「パインデックス＃１」（松谷化学工業株式会社製）：６、１２、４０質量部
精製白糖「グラニュー糖ＥＡ」（塩水港精糖株式会社製）：４０質量部
【００９３】
《測定条件》
パドル回転数：５０ｒｐｍ
試験液：０．９％Ｔｗｅｅｎ８０を含むｐＨ７．５の薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ Ｂｕｆｆｅｒ９００ｍＬ
測定波長：３２４ｎｍ
【００９４】
【表４】
2015054851.tif 000006
【００９５】
マクロゴール６０００、デキストリンを６質量部添加した錠剤は結合剤無添加のものとほぼ同等の溶出挙動を示したが、その他の結合剤添加品は無添加のものよりも遅い溶出挙動を示した。従って、ＴＳＵ−６８製剤は溶出性の観点から結合剤に対する感受性が極めて高く、結合剤の添加により溶出速度が遅延することが示唆された。
【００９６】
参考試験例４：界面活性剤添加による類縁物質の増加について
２．０ｇのＴＳＵ−６８（Ｒａｙｌｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．製）と２．０ｇのラウリル硫酸ナトリウム（日光ケミカルズ株式会社製）とを乳鉢で混合し、混合試料を得た。ＴＳＵ−６８単独及び混合試料をそれぞれ開封したガラス管瓶に入れ、恒温恒湿器（型式「ＬＨ−２０型」、株式会社ナガノ科学製）で６０℃８０％ＲＨの環境下で１０日間保存し、劣化品を得た。それぞれの劣化品について液体クロマトグラフ法により類縁物質量を測定した結果、保持時間１３分付近の類縁物質のピークがＴＳＵ−６８単独の劣化品は０．０９％であるのに対し、混合試料の劣化品は０．３４％であり、明らかな増加が認められた。従って、ラウリル硫酸ナトリウムは、ＴＳＵ−６８製剤への使用を避けることが適当であると考えられた。
【００９７】
参考試験例５：ステアリン酸マグネシウムの添加量について
ＴＳＵ−６８（ＡＷＤ製）２００質量部、Ｄ−マンニトール１８０質量部及びカルメロースカルシウム２０質量部を撹拌造粒し、得られた顆粒にステアリン酸マグネシウムを４質量部、もしくは８質量部、もしくは１２質量部を加えて混合し、打錠することにより錠剤を製した。得られたそれぞれの錠剤について６０℃８０％ＲＨの環境下で１０日間保存し、それらの錠剤を用いて第十六改正日本薬局方一般試験法溶出試験法第２法（パドル法）の項に準じ、下記測定条件下で溶出率（％）を算出し、参考例２と溶出挙動を比較することにより評価した。また、錠剤厚み、硬度、摩損度についても評価した。
【００９８】
《測定条件》
パドル回転数：５０ｒｐｍ
試験液：０．９％Ｔｗｅｅｎ８０を含むｐＨ７．５の薄めたＭｃＩｌｖａｉｎｅ Ｂｕｆｆｅｒ９００ｍＬ
測定波長：３００ｎｍ
【００９９】
【表５】
2015054851.tif 000007
【０１００】
いずれの錠剤も対照例１に比して溶出挙動は速かったが、ステアリン酸マグネシウム添加量の増加に伴い、加湿条件（６０℃８０％ＲＨ）における溶出速度が低下する傾向が認められた。従って、ステアリン酸マグネシウムの添加量は、溶出性の経時変化に影響を及ぼすと考えられ、それを考慮すると全量に対して２％以下の添加量が適切であることが示唆された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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