(57)【要約】【課題】  本発明の目的は、生体試料を処理した試料液を大気圧イオン化法を用いた質量分析計にて測定する際に、簡単な構成で測定の時間効率を下げることなくイオン化部詰まりの発生を抑制することができる試料導入装置を提供することである【解決手段】  溶媒を用いて試料を質量分析計へと導入する試料導入装置であり、溶媒収容部と、溶媒を送液する溶媒送液部と、流路上に試料を導入する試料導入手段と、流路を切り替える第１流路切り替えバルブと、第１流路切り替えバルブに接続されたサンプルループと、洗浄液収容部と、洗浄液を送液する洗浄液送液部と、を備え、第１流路切り替えバルブは、溶媒がサンプルループを介さずに質量分析計側へ送液され、かつ、試料がサンプルループへ送液される第１流路と、溶媒がサンプルループを介して質量分析計側へ送液される第２流路とを切り替えるバルブであり、洗浄液送液部は、第１流路切り替えバルブが、第１流路を形成する時に、洗浄液を質量分析計側へ送液する。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒を用いて試料を質量分析計へと導入する試料導入装置であり、
溶媒収容部と、溶媒を送液する溶媒送液部と、流路上に試料を導入する試料導入手段と、流路を切り替える第１流路切り替えバルブと、第１流路切り替えバルブに接続されたサンプルループと、洗浄液収容部と、洗浄液を送液する洗浄液送液部と、を備え、
第１流路切り替えバルブは、溶媒がサンプルループを介さずに質量分析計側へ送液され、かつ、試料がサンプルループへ送液される第１流路と、溶媒がサンプルループを介して質量分析計側へ送液される第２流路とを切り替えるバルブであり、
洗浄液送液部は、第１流路切り替えバルブが、第１流路を形成する時に、洗浄液を質量分析計側へ送液することを特徴とする、試料導入装置。
【請求項２】
請求項１において、
第１流路切り替えバルブよりも下流に第２流路切り替えバルブを備えており、
第２流路切り替えバルブは、第１流路切り替えバルブと質量分析計が接続される第３流路と、洗浄液送液部と質量分析計が接続される第４流路とを切り替えるバルブであることを特徴とする、試料導入装置。
【請求項３】
請求項２において、
第２流路切り替えバルブと洗浄液送液部との間に第３流路切り替えバルブを備えており、
洗浄液送液部はシリンジポンプであり、
第３流路切り替えバルブは、洗浄液送液部と第２流路切り替えバルブとの接続と、洗浄液収容部と第２流路切り替えバルブとの接続を切り替えることを特徴とする、試料導入装置。
【請求項４】
請求項２において、
第１流路切り替えバルブが第２流路を形成する時、第２流路切り替えバルブは第３流路を形成することを特徴とする、試料導入装置。
【請求項５】
請求項２において、
第１流路切り替えバルブが第１流路を形成する時、第２流路切り替えバルブは第４流路を形成することを特徴とする、試料導入装置。
【請求項６】
請求項１において、
上記洗浄液送液中に質量分析計において取得されたデータに基づき、検出される試料由来夾雑物のイオン強度が所定の強度以下の場合は次測定の実施を、検出される試料由来夾雑物のイオン強度が所定の強度以上の場合は再度の洗浄実施行うことを特徴とする、試料導入装置。
【請求項７】
請求項１において、
洗浄液中に標準物質を添加されていること、上記洗浄液送液中に質量分析計において取得されたデータに基づき、検出される標準物質のイオン強度が所定の強度以上の場合は次測定の実施を、検出される標準物質のイオン強度が所定の強度以下の場合は再度の洗浄実施を行うことを特徴とする、試料導入装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、質量分析計に試料を導入する試料導入装置に関し、特に分離を伴わず試料を質量分析計に導入する試料導入装置における測定中の流路詰まりを低減させる技術に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液や尿および細胞培養液など多種多様な成分を含む試料溶液から、感度良く目的とする測定対象成分を測定する方法として、高速液体クロマトグラフ質量分析装置やフローインジェクション質量分析装置などが知られている。また固相抽出などの前処理を実施した試料を直接質量分析装置に導入する方法もある。前処理済み試料を直接質量分析装置に導入する方法は、試料前処理の自動化技術の向上などにより、多数の試料を短時間で精度良く測定できる手法として近年注目を浴びている。
【０００３】
質量分析装置のイオン化法の一つに、大気圧イオン化法（ＡＰＩ；Ａｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ） がある。ＡＰＩは試料溶液を細管に導入し、ガスの導入や電圧の印加等で測定対象成分をイオン化する。高速液体クロマトグラフ質量分析装置やフローインジェクション質量分析装置などのイオン源には主にＡＰＩが用いられる。ＡＰＩにはエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ；Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）や、大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ；Ａｔｏｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）等がある。特にＥＳＩは、イオン化効率の高さや適用可能測定対象成分の多さから汎用される。
【０００４】
ＥＳＩにおいて試料溶液は電圧を印加した細管先端から微細な液滴として噴霧される。液滴は微細であるほどイオン放出効率が良く測定感度が向上する。そのため、高感度分析を目的として、より径の小さい細管の使用が好まれる。しかし一方で、細管の径が小さくなると、試料中の夾雑成分等で流路詰まりが発生しやすくなるという問題が生じる。
【０００５】
このように細管に詰まりが発生した場合、測定が中断するばかりでなく、洗浄および部品交換作業を測定者が自ら行う必要があり、特に多くの試料を自動的に連続測定する場合などは、著しく測定の時間効率を低下させることになる。
【０００６】
イオン化部細管の詰まりを回避する方法として、特許文献１ではイオン源内に洗浄瓶を配置し、測定間に細管先端部を移動させて洗浄液に浸す洗浄モードを備えた質量分析装置を提供している。
【０００７】
イオン化部細管の詰まりを回避するさらに別の方法として、特許文献２では、流路内に設けた流量計の計測値が一定値以下かつ圧力計の計測値が一定値以になると、測定を中断して洗浄溶液を送液して細管を洗浄する手段を提供している。また、流量計の値が正常値以下一定値以上の間は、イオン検出強度を自動補正することで測定の定量正確さを確保することができるとしている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ２００３／０６５４０６号公報
【特許文献２】特開２００４−１２７７０９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
特許文献１の方法では、細管を移動させる専用の駆動部およびイオン源を必要とするため、試料導入部の構成が複雑になる。
【００１０】
また、特許文献２の方法では、洗浄液の送液により細管内部を洗浄可能であるが、測定とは別に洗浄時間を必要とすることから、測定の時間効率が低下してしまう。
【００１１】
本発明の目的は、生体試料を処理した試料液を大気圧イオン化法を用いた質量分析計にて測定する際に、簡単な構成で測定の時間効率を下げることなくイオン化部詰まりの発生を抑制することができる試料導入装置を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記課題を解決するために、本発明の試料導入装置は、溶媒を用いて試料を質量分析計へと導入する試料導入装置であり、溶媒収容部と、溶媒を送液する溶媒送液部と、流路上に試料を導入する試料導入手段と、流路を切り替える第１流路切り替えバルブと、第１流路切り替えバルブに接続されたサンプルループと、洗浄液収容部と、洗浄液を送液する洗浄液送液部と、を備え、第１流路切り替えバルブは、溶媒がサンプルループを介さずに質量分析計側へ送液され、かつ、試料がサンプルループへ送液される第１流路と、溶媒がサンプルループを介して質量分析計側へ送液される第２流路とを切り替えるバルブであり、洗浄液送液部は、第１流路切り替えバルブが、第１流路を形成する時に、洗浄液を質量分析計側へ送液することを特徴とする。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、試料測定間に洗浄液を送液することで、連続した測定の時間効率を下げることなく、流路詰まりの発生を低減できる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】本発明による試料導入装置と接続された質量分析装置の一実施例である。
【図２】本発明の実施により質量分析計で観測されるイオンクロマトグラムの概念図である。
【図３】夾雑物イオン強度による次測定判断のフローチャートである。
【図４】標準物質イオン強度による次測定判断のフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明の実施例を、図面を用いて説明する。
【実施例１】
【００１６】
本実施例の主要構成について図１を用いて説明する。具体的には、試料測定間に洗浄液を送液する試料導入部を備えたＥＳＩ−ＭＳについて説明する。
【００１７】
図１のＥＳＩ−ＭＳは、溶媒収容部１と、溶媒送液ポンプ２と、その流路に接続された六方バルブ３と、六方バルブ３の切り替えにより流路に試料液を導入するサンプルループ４と、サンプルループ４に試料を充填する試料供給部１１と、試料液中の目的成分を検出する質量分析計１０と、六方バルブ３と質量分析計１０の間に配置された四方バルブ５と、四方バルブ５に接続された廃液流路６と、洗浄液収容部９と、洗浄液収容部９から洗浄液を吸引・吐出するシリンジポンプ８と、四方バルブ５とシリンジポンプ８の間に配置され洗浄液吸引時に洗浄液収容部９とシリンジポンプ８を接続する三方バルブ７と、これらを制御しまた質量分析計１０で得られたシグナルを記録する制御部１２から構成される。
【００１８】
六方バルブ３は、６箇所の流路接続部を有し、隣接する２箇所のいずれかと接続するように流路を切り替えることが出来る。六方バルブ３には２種類の流路切り替え位置がある。図１に実線で示す流路がＬｏａｄであり、溶媒送液ポンプ２から送られる溶媒収容部１の溶媒は、サンプルループ４を介さずに四方バルブ５に送液される。また、試料供給部１１からサンプルループ４へ試料が導入される。一方、図１の点線で示す流路がＩｎｊｅｃｔであり、溶媒送液ポンプ２からの送液は、サンプルループ４を介して質量分析計１０へ送られる。
【００１９】
四方バルブ５には、２種類の流路切り替え位置がある。一つは六方バルブ３と質量分析計１０を接続し、三方バルブ７と廃液流路６を接続する、図１に実線で示された流路である。もう一つは、六方バルブ３と廃液流路６を接続し、三方バルブ７と質量分析計１０を接続する、図１に点線で示された流路である。
【００２０】
三方バルブ７には、２種類の流路切り替え位置がある。シリンジポンプ８が吸引時は洗浄液収容部９とシリンジポンプ８を接続する図１に点線で示された流路を、吐出時はシリンジポンプ８と四方バルブ５を接続する実線で示された流路位置をとる。
【００２１】
ここで、本実施例における構成要素の動作について図１および図２を用いて説明する。測定準備工程としてサンプルループ４に、試料供給部１１から測定対象成分を含む試料液が送られ充填される。この際、六方バルブ３はＬｏａｄの流路をとる。この時、溶媒送液ポンプ２は、試料測定に適した組成で予め調製された溶媒収容部１の溶媒を質量分析装置１０側へ送液する。四方バルブ５は六方バルブ３と質量分析計１０を接続する流路をとる。試料測定工程は、六方バルブ３がＬｏａｄからＩｎｊｅｃｔに切替ることで開始される。サンプルループ４内に充填された試料は、送溶媒送液ポンプ１からの送液により質量分析計１０に到達し、検出される。試料を連続して測定する場合、この測定準備および測定の動作が繰り返し実施される。
【００２２】
連続測定において、一測定終了後、次の測定が開始されるまでには、六方バルブ３がＩｎｊｅｃｔからＬｏａｄに切り替わり、サンプルループ４内に次の測定試料が導入される、という測定準備のための時間が必要である。本実施例では、この測定準備工程に流路の洗浄を実施する。
【００２３】
試料測定工程中に、洗浄液送液準備のため、三方バルブ７は洗浄液収容部９とシリンジポンプ８を接続する流路をとり、シリンジポンプ８は必要量の洗浄液を洗浄液収容部９から吸引する。試料測定工程が終了し、測定準備工程になると、三方バルブ７はシリンジポンプ８と四方バルブ５を接続する流路に、また四方バルブ５は三方バルブ７と質量分析計１０を接続する流路に切り替わる。それと同期して、シリンジポンプ８が吐出を開始することで、四方バルブ５から質量分析計１０の間の流路が洗浄液の送液により洗浄される。
【００２４】
サンプルループ４内へ試料が充填されて測定準備が完了すると、六方バルブ３がＬｏａｄからＩｎｊｅｃｔに切り替わる。この六方バルブ３の切り替えと同期して、四方バルブ５が溶媒送液ポンプ２からの送液と質量分析計１０を接続する流路に、三方バルブ７は洗浄液収容部９とシリンジポンプ７を接続する流路に切り替わることで、次の測定が開始される。
【００２５】
以上のように、本実施例によれば、測定準備中に洗浄液を送液することで、測定の時間効率を下げることなく、流路細管部の詰まりの発生を低減することができる。
【実施例２】
【００２６】
本発明を用いた別の実施例として、流路洗浄液中の夾雑物イオン強度により次測定の実施もしくは再洗浄の実施を自動で判断する機能を備えた試料導入装置について説明する。
【００２７】
本実施例では、実施例１で示す試料導入装置は、洗浄液送液中に観察される夾雑物イオン強度を次測定の実施判断に自動でフィードバックする機能を備える。
【００２８】
試料測定後の流路を送液された洗浄液中には、試料由来の夾雑物イオンが含まれる。測定中は試料溶液中の測定対象成分を、測定準備中は洗浄液中の夾雑物イオンを観察することで、制御部１２では図２に示すようなイオンクロマトグラムが得られる。
【００２９】
図３を用いて、次測定の実施を判断する処理の概要を説明する。測定準備中に観察される夾雑物イオン強度が、所定の値以下の場合、制御部１２は次の試料測定の実施を判断する。夾雑物イオン強度が、所定の値以上である場合、洗浄が不十分として再度の洗浄液送液の実施を判断する。夾雑部イオン強度が所定の値以下になるまでこれを繰り返す。もしくは洗浄回数の上限を予め設定しておいてもよい。
【００３０】
以上のように、本実施例によれば、洗浄液中の夾雑物イオン強度をモニタリングすることで、流路の詰まりを低減すると同時に、洗浄効果および装置状態を自動管理することができる。
【実施例３】
【００３１】
本発明を用いた別の実施例として、標準物質を添加した洗浄液を用い、流路洗浄液中の標準物質イオン強度により次測定の実施もしくは再洗浄の実施を自動で判断する機能を備えた試料導入装置について説明する。
【００３２】
本実施例では、実施例１で示す試料導入装置は、洗浄液送液中に観察される標準物質イオン強度を次測定の実施判断に自動でフィードバックする機能を備える。
【００３３】
測定中は試料溶液中の測定対象成分を、測定準備中は洗浄液中の標準物質イオンを観察することで、制御部１２では図２に示すようなイオンクロマトグラムが得られる。
【００３４】
図４を用いて、次測定の実施を判断する処理の概要を説明する。測定準備中に観察される標準物質イオン強度が、所定の値以上の場合、測定感度が確保できているとして、制御部１２は次の試料測定の実施を判断する。標準物質イオン強度が、所定の値以下である場合、洗浄が不十分として再度の洗浄液送液の実施を判断する。標準物質イオン強度が所定の値以上になるまでこれを繰り返す。もしくは洗浄回数の上限を予め設定しておいてもよい。
【００３５】
以上のように、本実施例によれば、洗浄液中の標準物質イオン強度をモニタリングすることで、流路の詰まりを低減すると同時に、洗浄効果および装置状態を自動管理することができる。
【符号の説明】
【００３６】
１    溶媒収容部
２    溶媒送液ポンプ
３    六方バルブ
４    サンプルループ
５    四方バルブ
６    廃液流路
７    三方バルブ
８    シリンジポンプ
９    洗浄液収容部
１０  質量分析計
１１  試料供給部
１２  制御部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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