(57)【要約】式Ｉのリボシド、リボシドリン酸塩およびそのプロドラッグを投与することにより、オルトミクソウイルス感染治療方法を提供し、式中Ｒ２はハロゲンである。特にヒトインフルエンザウイルス感染治療に有用である化合物、組成物、および方法を提供する。本発明はまた、細胞核酸ポリメラーゼではなく、ウイルスの核酸ポリメラーゼ、特にオルトミクソウイルス科ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）を阻害する式Ｉの化合物も含む。
2013541519.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オルトミクソウイルス科感染治療を、それを必要としている哺乳類に施す方法であり、治療有効量の式Ｉの化合物
【化１】
2013541519.tif 000141
またはそれらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルを投与することを含み；
式中、
各Ｒ１はＨもしくはハロゲンであり；
各Ｒ２はハロゲンであり；
各Ｒ３もしくはＲ５は独立して、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、もしくは（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルキニルであり；
Ｒ６はＨ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルキニル、もしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
各ｎは独立して、０、１、もしくは２であり；
各Ｒａは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ７はＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、もしくは
【化２】
2013541519.tif 000142
であり、
各ＹもしくはＹ１は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、もしくはＮ−ＮＲ２であり；
Ｗ１およびＷ２は、一緒になったときに、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であり；またはＷ１もしくはＷ２の１つはＲ３のいずれかと一緒になって−Ｙ３−であり、Ｗ１もしくはＷ２の他方は式Ｉａであり；または
各Ｗ１およびＷ２は、独立して、式Ｉａ基
【化３】
2013541519.tif 000143
であり、
各Ｙ２は独立して、単結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２であり；
各Ｙ３は独立して、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲであり；
Ｍ２は、０、１もしくは２であり；
各ＲＸは独立して、Ｒｙもしくは式
【化４】
2013541519.tif 000144
であり、式中
各Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは独立して、０もしくは１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２であり；
各Ｒｙは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ、もしくはＷ３であり；または同一炭素原子上の２つのＲｙは一緒になったときに、３〜７個の炭素原子の炭素環を形成し；
各Ｒは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０置換ヘテロシクリル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキルであり；
Ｗ３は、Ｗ４もしくはＷ５であり；Ｗ４はＲ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙ、もしくは−ＳＯ２Ｗ５であり；ならびにＷ５は独立して、０〜３個のＲｙ基に置換されている炭素環もしくは複素環であり；
各Ｒ８は、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＮＨＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＯＲ１１もしくはＳＲ１１であり；
各Ｒ９もしくはＲ１０は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１もしくはＳＲ１１であり；
各Ｒ１１もしくはＲ１２は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；またはＲ１１およびＲ１２はそれらが共に結合している窒素と一緒になって３〜７員複素環を形成し、前記複素環の炭素原子の任意の１つは−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲａ−に置換されていることができ；ならびに
式中、各Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１もしくはＲ１２の各（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは独立して、１つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２もしくはＯＲａに置換されてていてもよく；ならびに、前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルのそれぞれの１個もしくは複数の非末端炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲａに置換されていてよい、
オルトミクソウイルス科感染の治療方法。
【請求項２】
前記、式Ｉの化合物が、式ＩＩ
【化５】
2013541519.tif 000145
により表されるかまたはそれらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルであり、
式中、変数は式Ｉで定義したとおりである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記Ｒ７がＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、もしくは
【化６】
2013541519.tif 000146
であり；
Ｙは、Ο、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、もしくはＮ−ＮＲ２であり；
Ｗ１およびＷ２は、一緒になったときに、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であり；またはＷ１もしくはＷ２の１つはＲ３もしくはＲ４のいずれかと一緒になって−Ｙ３−であり、Ｗ１もしくはＷ２の他方は式Ｉａであり；または各Ｗ１およびＷ２は、独立して、式Ｉａ基
【化７】
2013541519.tif 000147
であり、式中：
各Ｙ１は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、もしくはＮ−ＮＲ２であり；
各Ｙ２は独立して、単結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２であり；
各Ｙ３は独立して、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲであり；
Ｍ２は、０、１もしくは２であり；
各ＲＸは、式
【化８】
2013541519.tif 000148
基であり、式中
各Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは独立して、０もしくは１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２であり；
各Ｒｙは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｗ５、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｗ５、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ３〜Ｃ２０炭素環、３〜２０員ヘテロシクリル、もしくはアリールアルキルであり；式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはアリールアルキルは独立して、１つもしくは複数のＺ基に置換されていてもよく、各炭素環は独立して、１〜３個のＲｗ基に置換されていてもよく；
または同一炭素原子上の２つのＲｙは一緒になったときに、３〜７個の炭素原子の炭素環を形成し；
各Ｗ５は独立して、１〜３個のＲｚ基に置換されていてもよい炭素環もしくは複素環であり；
各Ｒｗは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、３〜２０員ヘテロシクリル、もしくはアリールアルキルであり；式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはアリールアルキルは独立して、１つもしくは複数のＺ基に置換されていてもよく、各炭素環は、１〜３個のＲｚ基に置換されていてもよく；
各Ｒｚは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｗ５、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｗ５、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、もしくは−ＳＯ２ＮＲ２であり；
各Ｒは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、もしくはアリールアルキルであり；式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、もしくはアリールアルキルは独立して、１つもしくは複数のＺ基に置換されていてもよく；
各Ｒ１１もしくはＲ１２は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；式中、各アリールもしくはヘテロアリールは独立して、１つもしくは複数のＺ基に置換されていてもよく；
またはＲ１１およびＲ１２はそれらが共に結合している窒素と一緒になって３〜７員複素環を形成し、前記複素環の炭素原子の任意の１つは−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲａ−に置換されていることができ；
各Ｚは独立して、ハロゲン、−Ｏ−、−＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｂ２、−Ｎ＋Ｒｂ３、−＝ＮＲｂ、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、−＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂ２、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｂ２であり、式中、各Ｒｂは独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、もしくは複素環であり；
各ｎは独立して、０、１、もしくは２であり；
各Ｒａは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
式中、各Ｒ１１もしくはＲ１２の各（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは独立して、１つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２もしくはＯＲａに置換されていてもよく；ならびに前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルのそれぞれの１個もしくは複数の非末端炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲａ−に置換されていてもよい、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記Ｒ１がＨである、請求項１乃至請求項３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記Ｒ６が、Ｈ、ＣＮ、メチル、エテニル、またはエチニルである、請求項１乃至請求項４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記Ｒ３がＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、または−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１である、請求項１乃至請求項５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記Ｒ８がＮＲ１１Ｒ１２またはＯＲ１１である、請求項１乃至請求項６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記Ｒ８がＮＨ２である、請求項１乃至請求項７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記Ｒ８がＯＨである、請求項１乃至請求項７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ｒ９がＨである、請求項１乃至請求項９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記Ｒ９がＮＨ２である、請求項１乃至請求項９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記各ＹおよびＹ１がＯである、請求項１乃至請求項１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記Ｒ７が、Ｈまたは
【化９】
2013541519.tif 000149
である、請求項１乃至請求項１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記Ｒ７が、
【化１０】
2013541519.tif 000150
から選択され、
式中、Ｙ２は独立して、単結合、Ｏ、またはＣＲ２である、請求項１乃至請求項１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記Ｒ７が、
【化１１】
2013541519.tif 000151
である、請求項１乃至請求項１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記Ｒ７がＨである、請求項１乃至請求項１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記各Ｗ１およびＷ２が、独立して、式Ｉａ基である、請求項１乃至請求項１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物が、
【化１２】
2013541519.tif 000152
またはそれらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルである、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物が、
【化１３】
2013541519.tif 000153
またはそれらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルである、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項２０】
医薬上許容可能な担体または賦形剤をさらに含む、請求項１乃至請求項１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
さらに治療有効量のコルチコステロイド、抗炎症性シグナル形質導入モジュレータ、β２−アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張薬、抗コリン作動性、粘液溶解薬、高張食塩水および他のオルトミクソウイルス感染治療薬；またはそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの他の治療薬またはそれらの組成物を投与することを含む、請求項１乃至請求項２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの他の治療薬が、ウイルスのヘマグルチニン阻害剤、ウイルスのノイラミニダーゼ阻害剤、Ｍ２イオンチャネル阻害剤、オルトミクソウイルス科ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤またはシアリダーゼである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記少なくとも１つの他の治療薬が、インターフェロン、リバビリン、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ＣＳ−８９５８、ファビピラビル、ＡＶＩ−７１００、α−１プロテアーゼ阻害剤またはＤＡＳ１８１である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記、式Ｉ、式ＩＩの化合物および／もしくは少なくとも１つの治療薬またはそれらの混合物を吸入投与する、請求項１乃至請求項２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記、式Ｉ、式ＩＩの化合物および／もしくは少なくとも１つの治療薬またはそれらの混合物を噴霧投与する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記オルトミクソウイルス科感染がインフルエンザＡウイルスに起因する、請求項１乃至請求項２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記オルトミクソウイルス科感染がインフルエンザＢウイルスに起因する、請求項１乃至請求項２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記オルトミクソウイルス科感染がインフルエンザＣウイルスに起因する、請求項１乃至請求項２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記オルトミクソウイルス科ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼが阻害される、請求項１乃至請求項２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
【化１４】
2013541519.tif 000154
構造の化合物；
またはそれらの医薬上許容可能な塩もしくはエステル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、抗ウイルス活性化合物、より具体的にはオルトミクソウイルス感染に対して活性を示すヌクレオシドに関する。
【背景技術】
【０００２】
毎年、Ａ属およびＢ属に属すオルトミクソウイルス族のインフルエンザウイルスが、急性伝染性呼吸感染を引き起こす季節性インフルエンザ流行に関与している。小児、高齢者、および慢性疾患患者は、高い罹患率および死亡率に至る重度の合併症発現リスクが高い（Ｍｅｍｏｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ２００８，  １３，  ５９０-５９５）。３つのインフルエンザ属の中で、Ａ型ウイルスは、最も重度の疾患を引き起こす最も悪性の高いヒト病原菌であり、他種に伝染する可能性があり、ヒトインフルエンザの大流行を引き起こす。２００９年に起きた侵攻性ブタＡ／Ｈ１Ｎ１株の最近のヒトインフルエンザ集団発生により、新規の抗ウイルス治療の必要性が強調された。現在、集団をインフルエンザ感染から保護するために、毎年ワクチン投与計画が使用されている一方で、これらの計画は、季節性集団発生中に蔓延するウイルス株に有効であることが予期されなければならず、突発性不測のインフルエンザ大流行の問題には対処できない。最近起こった２００９年の侵攻性ブタＡ／Ｈ１Ｎ１株のヒトインフルエンザ集団発生は、この問題の一例である。
【０００３】
いくつかの抗インフルエンザ治療が現在利用可能であり、他は開発中である（Ｈｅｄｌｕｎｄ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｖｉｒｕｓｅｓ  ２０１０，  ２，  １７６６−１７８１）。現在、利用可能な抗インフルエンザ治療としてはとりわけ、Ｍ２イオンチャネル遮断薬アマンタジンおよびリマンタジンならびにノイラミニダーゼ阻害剤オセルタミビルおよびザナミビルが挙げられる。しかしながら、これらの薬剤のすべてにおいて耐性が発現している。したがって、新規の抗インフルエンザ治療が必要とされ続けている。
【０００４】
現在、新規の作用機序を有する、有力な新規抗インフルエンザ薬が開発中である。これらの新薬としてはとりわけ、インフルエンザＲＮＡポリメラーゼ阻害によりウイルスの遺伝子複製を標的とするファビピラビルが挙げられる。しかしながら、依然として、この治験薬候補が療法に利用可能となるかどうかは定かではない。したがって、この作用機序を介してインフルエンザを阻害する追加の化合物の開発が必要とされ続けている。
【０００５】
核酸塩基ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン、イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジン、イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン、および［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］［１，２，４］トリアジンの特定のリボシドについて、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００１，  ３３１（１），  ７７−８２；Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  （１９９６），  １５（１  −３），  ７９３−８０７；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  （１９９４），  ３５（３０），  ５３３９−４２；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  （１９９２），  ３４（３），  ５６９−７４；Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １  １９８５，  ３，  ６２１  −３０；Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １  １９８４，  ２，  ２２９−３８；ＷＯ２００００５６７３４号；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  （２００１），  ３（６），  ８３９−８４２；Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  １  １９９９，  ２０，  ２９２９−２９３６；およびＪ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９８６，  ２９（１  １），  ２２３１−５に開示されている。しかしながら、これらの化合物は、オルトミクソウイルス科感染治療に有用であるとは開示されていない。
抗ウイルス、抗ＨＣＶ、および抗ＲｄＲｐ活性を有する、ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、および［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］［１，２，４］トリアジニル核酸塩基のリボシドについて、Ｂａｂｕ，  Ｙ．  Ｓ．、特許文献１および特許文献２；Ｃｈｏ，  ｅｔ  ａｌ．、ＷＯ２００９／１３２１２３号およびＦｒａｎｃｏｍ，  ｅｔ  ａｌ．、特許文献３により開示されている。Ｂｕｔｌｅｒ，  ｅｔ  ａｌ、特許文献４には、ヌクレオシド糖類の１’位がシアノ基またはメチル基で置換されている抗ウイルスのピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、イミダゾ［１，５−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、イミダゾ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、および［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｆ］［１，２，４］トリアジニルヌクレオシドについて開示されている。しかしながら、これらの化合物のオルトミクソウイルス科感染治療効果は、開示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００８／０８９１０５号
【特許文献２】国際公開第２００８／１４１０７９号
【特許文献３】国際公開第２０１０／００２８７７号
【特許文献４】国際公開第２００９／１３２１３５号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
オルトミクソウイルス族ウイルスを阻害する化合物を提供する。本発明はまた、細胞核酸ポリメラーゼではなく、ウイルスの核酸ポリメラーゼ、特にオルトミクソウイルス科ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）を阻害する式Ｉの化合物も含む。式Ｉの化合物は、ヒトおよび他の動物におけるオルトミクソウイルス科感染治療に有用である。
【０００８】
治療有効量の式Ｉ
【化１】
2013541519.tif 000003
の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルを投与することを含み；
式中：
各Ｒ１は、Ｈまたはハロゲンであり；
各Ｒ２はハロゲンであり；
各Ｒ３またはＲ５は独立して、Ｈ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルキニルであり；
Ｒ６はＨ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｓ（Ｏ）ｎＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルキニル、もしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
各ｎは独立して、０、１、もしくは２であり；
各Ｒａは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、もしくは−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２であり；
Ｒ７はＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ１１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ１１）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ１１）、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、もしくは
【化２】
2013541519.tif 000004
であり；
各ＹもしくはＹ１は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、もしくはＮ−ＮＲ２であり；
Ｗ１およびＷ２は、一緒になったときに、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であり；またはＷ１もしくはＷ２の１つはＲ３のいずれかと一緒になって−Ｙ３−であり、Ｗ１もしくはＷ２の他方は式Ｉａであり；または
各Ｗ１およびＷ２は、独立して、式Ｉａ基
【化３】
2013541519.tif 000005
であり、式中：
各Ｙ２は独立して、単結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２であり；
各Ｙ３は独立して、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲであり；
Ｍ２は、０、１もしくは２であり；
各ＲＸは独立して、Ｒｙもしくは式
【化４】
2013541519.tif 000006
であり、式中
各Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは独立して、０もしくは１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２であり；
各Ｒｙは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ、もしくはＷ３であり；または同一炭素原子上の２つのＲｙは一緒になったときに、３〜７個の炭素原子の炭素環を形成し；
各Ｒは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０置換ヘテロシクリル、アリールアルキルもしくは置換アリールアルキルであり；
Ｗ３は、Ｗ４もしくはＷ５であり；Ｗ４はＲ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙ、もしくは−ＳＯ２Ｗ５であり；ならびにＷ５は独立して、０〜３個のＲｙ基に置換されている炭素環もしくは複素環であり；
各Ｒ８は、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＮＨＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ＯＲ１１もしくはＳＲ１１であり；
各Ｒ９もしくはＲ１０は独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ（Ｒ１１）ＯＲ１１、ＮＲ１１ＮＲ１１Ｒ１２、Ｎ３、ＮＯ、ＮＯ２、ＣＨＯ、ＣＮ、−ＣＨ（＝ＮＲ１１）、−ＣＨ＝ＮＨＮＲ１１、−ＣＨ＝Ｎ（ＯＲ１１）、−ＣＨ（ＯＲ１１）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、Ｒ１１、ＯＲ１１もしくはＳＲ１１であり；
各Ｒ１１もしくはＲ１２は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；またはＲ１１およびＲ１２はそれらが共に結合している窒素と一緒になって３〜７員複素環を形成し、前記複素環の炭素原子の任意の１つは−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲａ−に置換されていることができ；ならびに
式中、各Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１もしくはＲ１２の各（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは独立して、１つもしくは複数のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２もしくはＯＲａに置換されていてもよく；ならびに、前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルのそれぞれの１個もしくは複数の非末端炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲａ−に置換されていてよい、
オルトミクソウイルス科感染治療を、それを必要としている哺乳類に施す方法を提供する。
【０００９】
別の実施形態では、本方法は、治療有効量の式Ｉの化合物のラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形体、偽多型、非晶質型、水和物もしくは溶媒和物またはそれらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルを、それを必要としている哺乳類に投与することを含む。
【００１０】
別の実施形態では、本方法は、治療有効量の式Ｉの化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルを投与することによる、オルトミクソウイルス科感染治療を、それを必要としている哺乳類に施すことを含む。この実施形態の別の態様では、オルトミクソウイルス科感染は、インフルエンザウイルスＡ感染である。この実施形態の別の態様では、オルトミクソウイルス科感染は、インフルエンザウイルスＢ感染である。この実施形態の別の態様では、オルトミクソウイルス科感染は、インフルエンザウイルスＣ感染である。
【００１１】
別の実施形態では、本方法は、有効量の式Ｉの化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルを含む治療有効量の医薬組成物と、医薬上許容可能な希釈剤もしくは担体との組み合わせを投与することによる、オルトミクソウイルス科感染治療を、それを必要としている哺乳類に施すことを含む。この実施形態の別の態様では、オルトミクソウイルス科感染は、インフルエンザウイルスＡ感染である。この実施形態の別の態様では、オルトミクソウイルス科感染は、インフルエンザウイルスＢ感染である。この実施形態の別の態様では、オルトミクソウイルス科感染は、インフルエンザウイルスＣ感染である。
【００１２】
別の実施形態では、本方法は、有効量の式Ｉの化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルを含む治療有効量の医薬組成物と、少なくとも１つの追加治療薬の組み合わせを投与することによる、オルトミクソウイルス科感染治療を、それを必要としている哺乳類に施すことを含む。この実施形態の別の態様では、オルトミクソウイルス科感染は、インフルエンザウイルスＡ感染である。この実施形態の別の態様では、オルトミクソウイルス科感染は、インフルエンザウイルスＢ感染である。この実施形態の別の態様では、オルトミクソウイルス科感染は、インフルエンザウイルスＣ感染である。
【００１３】
別の実施形態では、本願は、有効量の式Ｉの化合物；またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および／もしくはエステルとオルトミクソウイルス感染細胞の接触を含むオルトミクソウイルス科ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害方法を提供する。この実施形態の別の態様では、オルトミクソウイルス科ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、インフルエンザウイルスＡ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼである。この実施形態の別の態様では、オルトミクソウイルス科ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、インフルエンザウイルスＢ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼである。この実施形態の別の態様では、オルトミクソウイルス科ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、インフルエンザウイルスＣ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼである。
【００１４】
別の実施形態では、オルトミクソウイルス科ウイルスに起因するウイルス感染治療における式Ｉの化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および／もしくはエステルの使用を提供する。
【００１５】
別の実施形態では、本願は、
ａ）式Ｉの化合物；またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、もしくはエステルを含む第１医薬組成物；ならびに
ｂ）オルトミクソウイルス感染に対して有効な少なくとも１つの追加治療薬を含む第２医薬組成物
を含む医薬品の組み合わせを提供する。この実施形態の別の態様では、追加治療薬は、ウイルスのヘマグルチニン阻害剤、ウイルスのノイラミニダーゼ阻害剤、Ｍ２イオンチャネル阻害剤、オルトミクソウイルス科ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤またはシアリダーゼである。この実施形態の別の態様では、追加治療薬は、リバビリン、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ＣＳ−８９５８、ファビピラビル、ＡＶＩ−７１００、α−１プロテアーゼ阻害剤およびＤＡＳ１８１からなる群から選択される。
【００１６】
別の実施形態では、本願は、患者におけるオルトミクソウイルス感染治療方法を提供し、前記患者へ治療有効量の式Ｉの化合物；またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを投与することを含む。この実施形態の別の態様では、オルトミクソウイルス科ウイルスは、インフルエンザウイルスＡである。この実施形態の別の態様では、オルトミクソウイルス科ウイルスは、インフルエンザウイルスＢである。この実施形態の別の態様では、オルトミクソウイルス科ウイルスは、インフルエンザウイルスＣである。
【００１７】
別の実施形態では、本願は、患者におけるオルトミクソウイルス感染治療方法を提供し、前記患者へ治療有効量の式Ｉの化合物；またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および／もしくはエステル；ならびに少なくとも１つの追加治療薬を投与することを含む。この実施形態の別の態様では、追加治療薬は、リバビリン、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル、ペラミビル、アマンタジン、リマンタジン、ＣＳ−８９５８、ファビピラビル、ＡＶＩ−７１００、α−１プロテアーゼ阻害剤およびＤＡＳ１８１からなる群から選択される。
【００１８】
別の態様では、本発明はまた、本発明の式Ｉの化合物の調製に有用である本明細書に開示された過程および新規の中間体も提供する。
【００１９】
他の態様では、本発明の化合物の合成、分析、分離、単離、精製、特性化、および検査の新規方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
ここで本発明のある実施形態、添付の詳細に例証される実施例、構造および式を詳細に参照する。本発明は、列挙した実施形態と併記されるが、本発明がそれらの実施形態に限定されることを意図しないことが理解される。反対に、本発明は、すべての代替物、修飾、および等価物を網羅し、これらは本発明の範囲内に含まれ得るものとする。
【００２１】
別の実施形態では、式ＩＩ
【化５】
2013541519.tif 000007
により表した治療有効量の式Ｉの化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルを投与することを含む、オルトミクソウイルス科感染治療を、それを必要としている哺乳類に施す方法を提供し、
式中、変数は、式Ｉで定義したとおりである。
【００２２】
式ＩＩの化合物を投与することによりオルトミクソウイルス科感染を治療する本発明の方法の１つの実施形態では、Ｒ１はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルキニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６は、Ｈ、ＣＮ、メチル、エテニル、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＣＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はエテニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はエチニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨＯ、または置換されていてもよいヘテロアリールである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１０はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１０はハロゲンである。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＨ２である。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＲ１１である。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ９はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ９はＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様では、Ｒ９はＮＨ２である。この実施形態の別の態様では、Ｒａは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１である。この実施形態の別の態様では、ＲａはＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１または
【化６】
2013541519.tif 000008
である。この実施形態の別の態様では、Ｒ７はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ７は、
【化７】
2013541519.tif 000009
である。
【００２３】
式ＩＩの化合物を投与することによりオルトミクソウイルス科感染を治療する本発明の方法の１つの実施形態では、Ｒ１はＦである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６は、Ｈ、ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルキニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６は、Ｈ、ＣＮ、メチル、エテニル、またはエチニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はＣＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はメチルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はエテニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ６はエチニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨＯ、または置換されていてもよいヘテロアリールである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１０はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１０はハロゲンである。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＨ２である。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＲ１１である。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ９はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ９はＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様では、Ｒ９はＮＨ２である。この実施形態の別の態様では、Ｒａは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１である。この実施形態の別の態様では、ＲａはＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１または
【化８】
2013541519.tif 000010
である。この実施形態の別の態様では、Ｒ７はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ７は、
【化９】
2013541519.tif 000011
である。
【００２４】
式ＩＩの化合物を投与することによりオルトミクソウイルス科感染を治療する本発明の方法の１つの実施形態では、各Ｒ１およびＲ６はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨＯ、または置換されていてもよいヘテロアリールである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲンまたはＣＮである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１０はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ１０はハロゲンである。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＮＨ２である。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＲ１１である。この実施形態の別の態様では、Ｒ８はＯＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ９はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ９はＮＲ１１Ｒ１２である。この実施形態の別の態様では、Ｒ９はＮＨ２である。この実施形態の別の態様では、Ｒａは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１である。この実施形態の別の態様では、ＲａはＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ７は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１または
【化１０】
2013541519.tif 000012
である。この実施形態の別の態様では、Ｒ７はＨである。この実施形態の別の態様では、Ｒ７は、
【化１１】
2013541519.tif 000013
である。
【００２５】
式Ｉ〜ＩＩの１つの実施形態では、Ｒ１１またはＲ１２は独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１１およびＲ１２はそれらが共に結合している窒素と一緒になって３〜７員複素環を形成し、前記複素環の炭素原子の任意の１つは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−に置換されていることができる。したがって、非限定的な例として、−ＮＲ１１Ｒ１２部分は
【化１２】
2013541519.tif 000014
などの複素環で表すことができる。
【００２６】
式Ｉ〜ＩＩの別の実施形態では、各Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１またはＲ１２は独立して、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルまたはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは独立して、１つまたは複数のハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２またはＯＲａに置換されていてもよい。したがって、非限定的な例として、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１またはＲ１２は−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）２ＣＨ（Ｎ３）ＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＮＨ２などの部分で表すことができる。
【００２７】
式Ｉ〜ＩＩの別の実施形態では、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１またはＲ１２は（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルのそれぞれの１つまたは複数の非末端炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲａ−に置換されていてよい。したがって、非限定的な例として、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１またはＲ１２は、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−（ＣＨ２）６ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）６Ｎ（ＣＨ３）２などの部分で表すことができる。
【００２８】
別の実施形態では、
【化１３】
2013541519.tif 000015
である式Ｉ〜ＩＩの化合物；またはそれらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルを提供する。
【００２９】
定義
記載のない限り、本明細書で使用される以下の用語および語句は、以下の意味を有するものとする。
【００３０】
本明細書に商標名が使用される場合、出願人らは、商標名製品と商標名製品の活性医薬成分（１つまたは複数）を独立して含むことを意図する。
【００３１】
本明細書で使用される「本発明の化合物」または「式Ｉの化合物」とは、式Ｉの化合物またはその医薬上許容可能な塩を意味する。同様に、分離可能な中間体に関して、「式（番号）の化合物」という語句は、式の化合物およびその医薬上許容可能な塩を意味する。
【００３２】
「アルキル」とは、直鎖、第二級、第三級または環式炭素原子を含む炭化水素である。例えば、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル）、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有することができる。適切なアルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、およびオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
「アルコキシ」とは、式−Ｏ−アルキルを有する基を意味し、上で定義されたアルキル基が酸素原子を介して親分子に結合されている。アルコキシ基のアルキル部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０アルコキシ）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）を有することができる。適切なアルコキシ基の例としては、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３または−ＯＭｅ）、エトキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ３または−ＯＥｔ）、ｔ−ブトキシ（−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）３または−ＯｔＢｕ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
「ハロアルキル」とは、上に定義されるように、アルキル基の１つまたは複数の水素原子がハロゲン原子に置換されているアルキル基である。ハロアルキル基のアルキル部分は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ２０ハロアルキル）、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル）、または１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有することができる。適切なハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＦＨ２、−ＣＨ２ＣＦ３、などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
「アルケニル」とは、直鎖、第二級、第三級または環式炭素原子を含み、少なくとも１個の不飽和、すなわち炭素−炭素のｓｐ２二重結合を有する炭化水素である。例えば、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）を有することができる。適切なアルケニル基の例としては、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
「アルキニル」とは、直鎖、第二級、第三級または環式炭素原子を含み、少なくとも１個の不飽和、すなわち炭素−炭素のｓｐ三重結合を有する炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルキン、）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）を有することができる。適切なアルキニル基の例としては、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
「アルキレン」とは、親アルカンの同一炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により得られる２個の一価ラジカル中心を有する飽和、分岐または直鎖または環式炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルキレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキレンラジカルとしては、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、１，２−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
「アルケニレン」とは、親アルケンの同一炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により得られる２個の一価ラジカル中心を有する不飽和、分岐または直鎖または環式炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルケニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルケニレンラジカルとしては、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
「アルキニレン」とは、親アルキンの同一炭素原子または２個の異なる炭素原子からの２個の水素原子の除去により得られる２個の一価ラジカル中心を有する不飽和、分岐または直鎖または環式炭化水素ラジカルを指す。例えば、アルキニレン基は、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。典型的なアルキニレンラジカルとしては、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）、および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
「アミノ」とは、一般に、式−Ｎ（Ｘ）２（式中、各「Ｘ」は独立して、Ｈ、置換または非置換アルキル、置換または非置換カルボシクリル、置換または非置換ヘテロシクリルなどである）を有するアンモニア誘導体とみなすことができる窒素ラジカルを指す。窒素のハイブリッド形成は、約ｓｐ３である。非限定的なアミノタイプとしては、−ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（カルボシクリル）２、−ＮＨ（カルボシクリル）、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（アリール）２、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｎ（アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（カルボシクリル）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（アリール）（ヘテロアリール）、−Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）などが挙げられる。「アルキルアミノ」という用語は、少なくとも１つのアルキル基に置換されているアミノ基を指す。アミノ基の非限定的な例としては、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨ（フェニル）、−Ｎ（フェニル）２、−ＮＨ（ベンジル）、−Ｎ（ベンジル）２などが挙げられる。置換アルキルアミノは、一般に、上に定義されるように、本明細書に定義される少なくとも１つの置換アルキルがアミノ窒素原子に結合するアルキルアミノ基を指す。置換アルキルアミノの非限定的な例としては、−ＮＨ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）、−ＮＨ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）、−Ｎ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ）２、−Ｎ（アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル）２などが挙げられる。
【００４１】
「アリール」とは、親芳香環系の炭素原子１個から水素原子１個を除去することによって誘導される芳香炭化水素ラジカルを意味する。例えば、アリール基は６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１０個の炭素原子を有することができる。典型的なアリール基としては、ベンゼン（例えば、フェニル）、置換ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニルなどから誘導されるラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
「アリールアルキル」とは、炭素原子（典型的には、末端炭素原子すなわちｓｐ３炭素原子に結合している水素原子の１個がアリールラジカルに置換されている非環式アルキルラジカルを指す。典型的なアリールアルキル基としては、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アリールアルキル基は、７〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキル部分は、１〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、６〜１４個の炭素原子である。
【００４３】
「アリールアルケニル」とは、炭素原子（典型的には、末端炭素原子すなわちｓｐ３炭素原子であるが、ｓｐ２炭素原子でもある）に結合した水素原子の１個がアリールラジカルに置換されている非環式アルケニルラジカルを指す。アリールアルケニルのアリール部分は、例えば、本明細書に開示された任意のアリール基を含むことができ、アリールアルケニルのアルケニル部分は、例えば、本明細書に開示された任意のアルケニル基を含むことができる。アリールアルケニル基は、８〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルケニル部分は、２〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、６〜１４個の炭素原子である。
【００４４】
「アリールアルキニル」とは、炭素原子（典型的には、末端炭素原子すなわちｓｐ３炭素原子であるが、ｓｐ炭素原子でもある）に結合した水素原子の１個が、アリールラジカルに置換されている非環式アルキニルラジカルを指す。アリールアルキニルのアリール部分は、例えば、本明細書に開示された任意のアリール基を含むことができ、アリールアルキニルのアルキニル部分は、例えば、本明細書に開示された任意のアルキニル基を含むことができる。アリールアルキニル基は、８〜２０個の炭素原子を含むことができ、例えば、アルキニル部分は、２〜６個の炭素原子であり、アリール部分は、６〜１４個の炭素原子である。
【００４５】
アルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、アルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリルなどについての言及における「置換された」、例えば、「置換アルキル」、「置換アルキレン」、「置換アリール」、「置換アリールアルキル」、「置換ヘテロシクリル」、および「置換カルボシクリル」という用語は、１つまたは複数の水素原子がそれぞれ独立して非水素置換基に置換されているアルキル、アルキレン、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、カルボシクリルをそれぞれ意味する。典型的な置換基としては、−Ｘ、−Ｒｂ、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ−、−ＮＲｂ２、−Ｎ＋Ｒｂ３、＝ＮＲｂ、−ＣＸ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＮＣＳ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｂ、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＲｂ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｂ２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ）（Ｏ−）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｘ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲｂ、−Ｃ（Ｓ）ＳＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂ２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲｂ２、−Ｃ（＝ＮＲｂ）ＮＲｂ２（式中、各Ｘは独立して、ハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）が挙げられるが、これらに限定されず；ならびに各Ｒｂは独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、複素環、または保護基もしくはプロドラッグ部分である。アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基も同様に置換されていてよい。別段の定めのない限り、置換可能な部分を２つ以上有するアリールアルキルなどの基と併用して「置換された」という用語が使用される場合、置換基は、アリール部分、アルキル部分、または両方に結合することができる。
【００４６】
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、生体系に投与時に自発的化学反応（１つまたは複数）、酵素触媒化学反応（１つまたは複数）、光分解、および／または代謝化学反応（１つまたは複数）の結果として薬剤物質、すなわち、活性成分を生成する任意の化合物を指す。したがって、プロドラッグは、治療的活性化合物の共有修飾類似体または潜在型である。
【００４７】
式Ｉ〜ＩＩの化合物の置換基および他の部分は、許容可能に安定した医薬組成物中に製法できる、医薬上有用な化合物を提供する上で十分に安定した化合物を提供するために選択されるべきであることを当業者は認識するであろう。かかる安定性を有する式Ｉ〜ＩＩの化合物は本発明の範囲内であることが企図される。
【００４８】
「ヘテロアルキル」とは、１つまたは複数の炭素原子が、ヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、またはＳなど）に置換されているアルキル基を指す。例えば、親分子に結合しているアルキル基の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）に置換されている場合、結果として生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルコキシ基（例えば、−ＯＣＨ３など）、アミン（例えば、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２など）、またはチオアルキル基（例えば、−ＳＣＨ３）である。親分子に結合していないアルキル基の非末端炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）に置換されている場合、結果として生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、アルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３など）、アルキルアミン（例えば、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２など）、またはチオアルキルエーテル（例えば、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３）である。アルキル基の末端炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）に置換されている場合、結果として生じるヘテロアルキル基は、それぞれ、ヒドロキシアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ）、アミノアルキル基（例えば、−ＣＨ２ＮＨ２）、またはアルキルチオール基（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−ＳＨ）である。ヘテロアルキル基は、例えば、１〜２０個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル基は、１〜６個の炭素原子を有するヘテロアルキル基を意味する。
【００４９】
本明細書で使用される「複素環」または「ヘテロシクリル」としては、非限定的な例として、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，  Ｌｅｏ  Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （Ｗ．  Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８）の、特に１章、３章、４章、６章、７章、および９章；Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，  Ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ”（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９５０年から現在まで）の特に１３巻、１４巻、１６巻、１９巻、および２８巻；ならびにＪ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  （１９６０）  ８２：  ５５６６に記載の複素環が挙げられる。本発明の１つの具体的な実施形態では、「複素環」とは、１個または複数（例えば１、２、３、または４個）の炭素原子がヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、またはＳ）に置換されている、本明細書で定義された「カルボシクリル」を含む。「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、飽和環、部分的不飽和環、および芳香環（すなわち、芳香族複素環）を含む。置換ヘテロシクリルは、例えば、カルボニル基を含む、本明細書で開示される置換基のいずれかで置換複素環を含む。カルボニル置換ヘテロシクリルの非限定的な例は：
【化１４】
2013541519.tif 000016
である。
【００５０】
非限定的な複素環の例としては、、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄酸化テトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、イサチノイル、およびビス−テトラヒドロフラニル：
【化１５】
2013541519.tif 000017
が挙げられる。
【００５１】
非限定的な例として、炭素結合複素環は、ピリジンの２位、３位、４位、５位、もしくは６位、ピリダジンの３位、４位、５位、もしくは６位、ピリミジンの２位、４位、５位、もしくは６位、ピラジンの２位、３位、５位、もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールもしくはテトラヒドロピロールの２位、３位、４位、もしくは５位、オキサゾール、イミダゾールもしくはチアゾールの２位、４位、もしくは５位、イソオキサゾール、ピラゾール、もしくはイソチアゾールの３位、４位、もしくは５位、アジリジンの２位もしくは３位、アゼチジンの２位、３位、もしくは４位、キノリンの２位、３位、４位、５位、６位、７位、もしくは８位、またはイソキノリンの１位、３位、４位、５位、６位、７位、もしくは８位で結合されている。さらにより典型的には、炭素結合複素環としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、もしくは５−チアゾリルが挙げられる。
【００５２】
非限定的な例として、窒素結合複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール、もしくはイソインドリンの２位、モルホリンの４位、およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位で結合されている。さらにより典型的には、窒素結合複素環としては、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが挙げられる。
【００５３】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、炭素原子（典型的には、末端炭素原子すなわちｓｐ３炭素原子）に結合した水素原子の１個が、ヘテロシクリルラジカル（すなわち、ヘテロシクリル−アルキレン部分）に置換されている非環式アルキルラジカルを指す。典型的にヘテロシクリルアルキル基としては、ヘテロシクリル−ＣＨ２−、２−（ヘテロシクリル）エタン−１−イルなど（式中「ヘテロシクリル」部分は、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載のものを含む上記の任意のヘテロシクリル基を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。当業者はまた、生成基が化学的に安定している限り、ヘテロシクリル基が炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によりヘテロシクリルアルキルのアルキル部分に結合することができることを理解するであろう。ヘテロシクリルアルキル基は、３〜２０個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分は、１〜６個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は２〜１４個の炭素原子である。非限定的なヘテロシクリルアルキルの例としては、チアゾリルメチル、２−チアゾリルエタン−１−イル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチルなどの複素環を含む５員硫黄、酸素、および／または窒素、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル、ピリミジルメチル、ピラジニルメチルなどの複素環を含む６員硫黄、酸素、および／または窒素が挙げられる。
【００５４】
「ヘテロシクリルアルケニル」とは、炭素原子（典型的には、末端炭素原子すなわちｓｐ３炭素原子であるが、ｓｐ２炭素原子でもある）に結合した水素原子の１個が、ヘテロシクリルラジカル（すなわち、ヘテロシクリル−アルケニレン部分）に置換されている非環式アルケニルラジカルを指す。ヘテロシクリルアルケニル基のヘテロシクリル部分はＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載のものを含む本明細書に記載の任意のヘテロシクリル基を含み、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部分は、本明細書に開示された任意のアルケニル基を含む。当業者はまた、生成基が化学的に安定している限り、ヘテロシクリル基が炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によりヘテロシクリルアルケニルのアルケニル部分に結合することができることを理解するであろう。ヘテロシクリルアルケニル基は、４〜２０個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルケニル基のアルケニル部分は、２〜６個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は２〜１４個の炭素原子である。
【００５５】
「ヘテロシクリルアルキニル」とは、炭素原子（典型的には、末端炭素原子すなわちｓｐ３炭素原子であるが、ｓｐ炭素原子でもある）に結合した水素原子の１個が、ヘテロシクリルラジカル（すなわち、ヘテロシクリル−アルキニレン部分）に置換されている非環式アルキニルラジカルを指す。ヘテロシクリルアルキニル基のヘテロシクリル部分はＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｍ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに記載のものを含む本明細書に記載の任意のヘテロシクリル基を含み、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分は、本明細書に開示された任意のアルキニル基を含む。当業者はまた、生成基が化学的に安定している限り、ヘテロシクリル基が炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によりヘテロシクリルアルキニルのアルキニル部分に結合することができることを理解するであろう。ヘテロシクリルアルキニル基は、４〜２０個の炭素原子を含み、例えば、ヘテロシクリルアルキニル基のアルキニル部分は、２〜６個の炭素原子であり、ヘテロシクリル部分は２〜１４個の炭素原子である。
【００５６】
「ヘテロアリール」とは、環中に少なくとも１つのヘテロ原子を有する一価芳香族ヘテロシクリルを指す。芳香環中に含まれ得る適切なヘテロ原子の非限定的な例としては、酸素、硫黄、および窒素が挙げられる。ヘテロアリール環の非限定的な例としては、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジルなどを含む、「ヘテロシクリル」の定義に列挙した芳香環のすべてが挙げられる。
【００５７】
「炭素環」または「カルボシクリル」とは、単環として３〜７個の炭素原子、二環として７〜１２個の炭素原子、および多環として最大約２０個の炭素原子を有する飽和（すなわち、シクロアルキル）、部分的な不飽和（例えば、シクロアケニル、シクロアルカジエニルなど）または芳香環を指す。単環炭素環は３〜７環原子、さらにより典型的には、５または６環原子を有する。二環炭素環は７〜１２環原子、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として配列されるか、またはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系として配列される９もしくは１０環原子、またはスピロ融合環を有する。単環炭素環の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、ｌ−シクロヘキサ−３−エニル、およびフェニルが挙げられる。ビシクロ炭素環の非限定的な例としては、ナフチル、テトラヒドロナフタリン、およびデカリンが挙げられる。
【００５８】
「カルボシクリルアルキル」とは、炭素原子に結合している水素原子の１個が、本明細書に記載のカルボシクリルラジカルに置換されている非環式アキルラジカルを指す。典型的であるが限定されないカルボシクリルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルメチルが挙げられる。
【００５９】
「アリールヘテロアルキル」とは、本明細書に定義されるように（炭素原子またはヘテロ原子のいずれかと結合し得る）水素原子がアリール基に置換されている、本明細書に定義されるヘテロアルキルを指す。アリール基は、生成したアリールヘテロアルキル基が化学的に安定した部分を提供する限り、ヘテロアルキル基の炭素原子、またはヘテロアルキル基のヘテロ原子に結合し得る。例えば、アリールヘテロアルキル基は、一般式−アルキレン−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキレン−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アリール、−アルキレン−ＮＨ−アルキレン−アリール、−アルキレン−Ｓ−アリール、−アルキレン−Ｓ−アルキレン−アリールなどを有することができる。さらに、上の一般式の任意のアルキレン部分は、本明細書に定義または例示された任意の置換基とさらに置換されていることができる。
【００６０】
「ヘテロアリールアルキル」とは、本明細書に定義されるように水素原子がヘテロアリール基に置換されている、本明細書に定義されるアルキル基を指す。ヘテロアリールアルキルの非限定的な例としては、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−イソインドリル、−ＣＨ２−プリニル、−ＣＨ２−フラニル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−ベンゾフラニル、−ＣＨ２−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ２−カルバゾリル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソキサゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−キノリル、−ＣＨ２−イソキノリル、−ＣＨ２−ピリダジル、−ＣＨ２−ピリミジル、−ＣＨ２−ピラジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリジニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピロリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−オキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−インドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソインドリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−プリニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−フラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チエニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾフラニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ベンゾチオフェニル、−ＣＨ（ＣＨ３）−カルバゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イミダゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−チアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソキサゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソチアゾリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−キノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−イソキノリル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリダジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピリミジル、−ＣＨ（ＣＨ３）−ピラジルなどが挙げられる。
【００６１】
式Ｉ〜ＩＩの化合物の特定部分（例えば、置換されていてもよいアリール基）について言及する「置換されていてもよい」という用語は、全置換基が水素であるか、または該部分の１つもしくは複数の水素が、「置換された」定義下に列挙されたものなどの置換基により置換されていてよい部分を指す。
【００６２】
式Ｉ〜ＩＩの化合物の特定部分（例えば、前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルの炭素原子が−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−により置換されていてよい）について言及する「置換されていてもよい」という用語は、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルの１つまたは複数のメチレン基は、０、１、２、またはそれ以上の特定基（例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲａ−）により置換されていてよいことを意味する。
【００６３】
アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン部分について言及する用語「非末端炭素原子（１つまたは複数）」とは、該部分の第１炭素原子と該部分内の最終炭素原子間を媒介する該部分内の炭素原子を指す。したがって、非限定的な例として、アルキル部分−ＣＨ２（Ｃ＊）Ｈ２（Ｃ＊）Ｈ２ＣＨ３またはアルキレン部分−ＣＨ２（Ｃ＊）Ｈ２（Ｃ＊）Ｈ２ＣＨ２内のＣ＊原子は非末端炭素原子とみなされる。
【００６４】
あるＹおよびＹ１代替物は、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）または＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）などの窒素酸化物である。本明細書に示すように炭素原子に結合するこれらの窒素酸化物は、それぞれ、
【化１６】
2013541519.tif 000018
などの別々の基を帯電させることにより表すこともでき、本発明を説明する目的における上記表示と等価物であるものとする。
【００６５】
「リンカー」または「リンク」とは、原子の共有結合または鎖を含む化学部分を意味する。リンカーとしては、反復単位のアルキロキシ（例えばポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）およびアルキルアミノ（例えばポリエチレンアミノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（商標））；ならびに二価酸エステルおよびアミド（琥珀酸塩、サクシンアミド、ジグリコレート、マロネート、およびカプロアミドなど）が挙げられる。
【００６６】
「酸素結合」、「窒素結合」、「炭素結合」、「硫黄結合」、または「リン結合」などの用語は、部分内の複数タイプの原子を使用することにより２つの部分間の結合を形成できる場合、部分間で形成される結合は、特定原子を介することを意味する。例えば、窒素結合したアミノ酸は、アミノ酸の酸素または炭素原子を介してではなくアミノ酸の窒素原子を介して結合する。
【００６７】
別段の定めのない限り、式Ｉ〜ＩＩの化合物の炭素原子は、４価を有するものとする。炭素原子が４価を提供する上で十分な数の結合変数を有さない一部の化学構造表示において、４価を提供する必要がある残りの炭素置換基は水素とみなされるべきである。例えば、
【化１７】
2013541519.tif 000019
は、
【化１８】
2013541519.tif 000020
と同じ意味である。
【００６８】
「保護基」とは、官能基の特性または化合物全体の特性を隠すかまたは改変する化合物部分を指す。保護基の化学構造は広範囲に変わる。保護基の１つの機能は、親薬物質の合成において中間体としての役割を果たす。化学的保護基および保護／脱保護の戦略は、当該技術分野において周知である。”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９１を参照されたい。保護基は、ある官能基の反応性を隠して所望の化学反応の有効性を補助するため、例えば化学結合を順番に、計画された様式で形成および破壊するために使用されることが多い。化合物の官能基の保護は、極性、親油性（疎水性）、および共通の分析方法により測定できる他の特性など、保護される官能基の反応性の他に他の物理的特性を改変する。化学的に保護された中間体は、単独で生物学的に活性であっても不活性であってもよい。
【００６９】
保護された化合物はまた、インビトロおよびインビボで、改変されたか、場合によっては、最適化された特性（細胞膜の通過ならびに酵素分解もしくは腐骨化耐性など）を示し得る。この役割において、意図された治療効果を有する保護された化合物は、プロドラッグと称される場合もある。保護基の別の機能は、親薬をプロドラッグに転換し、これによって、プロドラッグのインビボ変換時に親薬を放出することである。活性プロドラッグは、親薬より効果的に吸収され得るため、プロドラッグは、インビボで親薬より高い効力を有し得る。保護基は、化学中間体の例においてはインビトロで、またはプロドラッグの場合においてはインビボでの、いずれかで除去される。化学中間体の場合、脱保護後に生成した生成物、例えばアルコールが生理的許容可能であることは特に重要ではないが、一般的には、生成物が薬理学的に無害であれば、より望ましい。
【００７０】
「プロドラッグ部分」とは、代謝中にか、全身でか、細胞内でか、加水分解によってか、酵素切断によってか、または他の何らかのプロセスによって、活性阻害化合物から分離される不安定な官能基を意味する（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈａｎｓ，  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”  ｉｎ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  （１９９１），  Ｐ．  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｅｄｓ．  Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，  ｐｐ．  １１３−  １９１）。本発明のホスホン酸塩プロドラッグ化合物との酵素により活性化される機序が可能な酵素としては、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファーゼが挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグ部分は、薬剤送達、生物学的利用能および有効性を最適にするために、溶解度、吸収および親油性を増強するように働くことができる。
【００７１】
プロドラッグ部分は、活性代謝産物または薬剤自体を含み得る。
【００７２】
例示的なプロドラッグ部分としては、加水分解感受性または不安定なアシルオキシメチルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ３０およびアシルオキシメチルカーボネート−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３０（式中、Ｒ３０はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ６〜Ｃ２０置換アリールである）が挙げられる。アシルオキシアルキルエステルは、最初、カルボン酸のプロドラッグ戦略として使用され、次いで、リン酸塩およびホスホン酸塩に応用された（Ｆａｒｑｕｈａｒ  ｅｔ  ａｌ  （１９８３）  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ７２：  ３２４；さらに米国特許第４８１６５７０号、同第４９６８７８８号、同第５６６３１５９号および同第５７９２７５６号により）。本発明のある化合物では、プロドラッグ部分は、リン酸基の一部である。アシルオキシアルキルエステルは、リン酸を細胞膜を横切って送達し、経口生物学的利用能を増強するために使用し得る。アシルオキシアルキルエステルに近い改変物であるアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（炭酸塩）もまた、本発明の化合物の組み合わせにおけるプロドラッグ部分として経口生物学的利用能を増強し得る。例示的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ（ＰＯＭ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。例示的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【００７３】
リン酸基は、リン酸プロドラッグ部分であり得る。プロドラッグ部分は、加水分解に感受性であり得るピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）またはＰＯＭ基が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、プロドラッグ部分は、酵素増強切断（乳酸塩エステルまたはホスホナミデートエステル基など）に感受性であり得る。
【００７４】
リン基のアリールエステル、特にフェニルエステルは、経口生物学的利用能を増強することが報告されている（ＤｅＬａｍｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ  （１９９４）  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３７：  ４９８）。ホスフェートに対するオルト位にカルボン酸エステルを含むフェニルエステルについても記載されている（Ｋｈａｍｎｅｉ  ａｎｄ  Ｔｏｒｒｅｎｃｅ，  （１９９６）  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３９：４１０９−４１１５）。ベンジルエステルは、親ホスホン酸を生成することが報告されている。いくつかの場合において、オルト位またはパラ位の置換基は、加水分解を加速し得る。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジル類似体は、酵素（例えばエステラーゼ、オキシダーゼなど）の作用によって、フェノール化合物を生成し得、これは続いてベンジルのＣ−Ｏ結合で切断されてリン酸およびキノンメチド中間体を生成する。このクラスのプロドラッグの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ  （１９９２）  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．  ７２３４５；Ｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ  ＷＯ９１／１９７２１号により記載されている。さらに、ベンジルのメチレンに結合したカルボン酸エステル含有基を含む他のベンジルプロドラッグについて記載されている（Ｇｌａｚｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ＷＯ９１／１９７２１号）。チオ含有プロドラッグは、ホスホネート薬物の細胞内送達に有用であることが報告されている。これらのプロエステルはエチルチオ基を含み、このエチルチオ基において、チオール基はアシル基でエステル化されているかまたは別のチオール基と結合しているかのいずれかでジスルフィドを形成している。このジスルフィドの脱エステル化または還元は遊離チオ中間体を生成し、このチオ中間体は続いて、リン酸とエピスルフィドに分解される（Ｐｕｅｃｈ  ｅｔ  ａｌ  （１９９３）  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，  ２２：  １５５−１７４；Ｂｅｎｚａｒｉａ  ｅｔ  ａｌ  （１９９６）  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３９：  ４９５８）。環式ホスホン酸塩エステルはまた、リン含有化合物のプロドラッグとしても記載されている（Ｅｒｉｏｎ  ｅｔ  ａｌ、米国特許第６３１２６６２号）。
【００７５】
化合物のすべてのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ混合物、互変異性体、多形体、偽多型は、式Ｉまたは式ＩＩの範囲内であり、それらの医薬上許容可能な塩は本発明に含まれることに留意されたい。かかるエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物はすべて、本発明の範囲内である。
【００７６】
式Ｉ〜ＩＩの化合物ならびにそれらの医薬上許容可能な塩は、異なる多形体または偽多型として存在し得る。本明細書で使用される結晶多型とは、異なる結晶構造で存在する結晶化合物の能力を意味する。結晶多型は、異なる水溶液晶パッキング（パッキング多型）に起因してもよいし、同じ分子で異なる配座異性体間の異なるパッキング（配座多型）に起因してもよい。本明細書で使用される結晶偽多型とは、異なる結晶構造で存在する化合物の水和物または溶媒和物の能力を意味する。本発明の偽多型は、異なる結晶パッキング（パッキング偽多型）に起因して存在してもよいし、同じ分子で異なる配座異性体間の異なるパッキング（配座偽多型）に起因して存在してもよい。本発明は、式Ｉ〜ＩＩの化合物のすべての多形体および偽多型ならびにそれらの医薬上許容可能な塩を含む。
【００７７】
式Ｉ〜ＩＩの化合物ならびにそれらの医薬上許容可能な塩はまた、非晶質固体としても存在し得る。本明細書で使用される非晶質固体は、固体中の原子位置順が長距離となっていない固体である。この定義は、結晶サイズが２ナノメートル以下である場合にも同様に適用される。添加物（溶媒など）は、本発明の非晶質型作製に使用し得る。本発明は、式Ｉ〜ＩＩの化合物の全非晶質型ならびにそれらの医薬上許容可能な塩を含む。
【００７８】
選択された置換基を含む式Ｉ〜ＩＩの化合物が再帰的な程度まで存在する。本文脈において、「再帰的置換基」とは、ある置換基がそれ自体の別の例として列挙され得ることを意味する。かかる置換基の再帰的性質のため、理論的には、任意の所定の実施形態において、大量の化合物が存在し得る。例えば、Ｒｘは、Ｒｙ置換基を含む。Ｒｙは、Ｒであることができる。Ｒは、Ｗ３であることができる。Ｗ３は、Ｗ４であることができ、Ｗ４は、ＲであるかまたはＲｙを含む置換基を含むことができる。かかる置換基の総数は、意図する化合物の所望の特性により合理的に制限されることが医薬品化学の当業者により理解される。かかる特性の非限定的な例としては、物理的特性（分子量、溶解度またはログＰなど）、適応特性（意図する標的に対する活性など）、および実用特性（合成の容易性など）が挙げられる。
【００７９】
非限定的な例として、ある実施形態では、Ｗ３およびＲｙは、再帰的置換基である。典型的には、所定の実施形態において、各再帰的置換は独立して、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、または０回起こることができる。より典型的には、所定の実施形態において、各再帰的置換は独立して、１２回以下起こることができる。さらにより典型的には、所定の実施形態において、各再帰的置換は独立して、３回以下起こることができる。例えば、所定の実施形態において、Ｗ３は０〜８回起こり、Ｒｙは０〜６回起こる。さらにより典型的には、所定の実施形態において、Ｗ３は０〜６回起こり、Ｒｙは０〜４回起こる。
【００８０】
再帰的置換基は、本発明の意図された態様である。医薬品化学の当業者は、かかる置換基の汎用性を理解する。本発明の実施形態において再帰的置換基が存在する程度まで、総数は上に説明するように決定する。
【００８１】
量に関して使用される「約」という修飾語句は所定値を含み、文脈に示された意味を有する（例えば、特定量の測定に伴う誤差程度を含む）。
【００８２】
式Ｉ〜ＩＩの化合物は、Ｒ７としてリン酸基を含み得、これは、プロドラッグ部分
【化１９】
2013541519.tif 000021
であり得、式中、各ＹもしくはＹ１は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、もしくはＮ−ＮＲ２であり；Ｗ１およびＷ２は、一緒になったときに、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であり；またはＷ１もしくはＷ２の１つはＲ３もしくはＲ４のいずれかと一緒になって−Ｙ３−であり、Ｗ１もしくはＷ２の他方は式Ｉａであり；または各Ｗ１およびＷ２は、独立して、式Ｉａ基
【化２０】
2013541519.tif 000022
であり、式中：
各Ｙ２は独立して、単結合、Ｏ、ＣＲ２、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）、もしくはＳ（Ｏ）２であり；
各Ｙ３は独立して、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲであり；
Ｍ２は、０、１もしくは２であり；
各Ｒｙは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、もしくは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ、保護基もしくはＷ３であり；または同一炭素原子上の２つのＲｙは一緒になったときに、３〜７個の炭素原子の炭素環を形成し；
各ＲＸは独立して、Ｒｙ、保護基、もしくは式
【化２１】
2013541519.tif 000023
であり、式中：
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃ、およびＭ１ｄは独立して、０もしくは１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２であり；
各ＲはＨ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、Ｃ６〜Ｃ２０置換アリール、Ｃ２〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ２０置換ヘテロシクリル、アリールアルキル、置換アリールアルキルもしくは保護基であり；
Ｗ３は、Ｗ４もしくはＷ５であり；Ｗ４はＲ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙ、もしくは−ＳＯ２Ｗ５であり；ならびにＷ５は独立して、０〜３個のＲｙ基に置換されている炭素環もしくは複素環である。
【００８３】
Ｗ５炭素環およびＷ５複素環は独立して、０〜３個のＲｙ基に置換されていてよい。Ｗ５は、単環または二環の炭素環または複素環を含む飽和、不飽和または芳香環であり得る。Ｗ５は、３〜１０環原子、例えば、３〜７環原子を有し得る。Ｗ５環は、３環原子を含む場合に飽和、４環原子を含む場合に飽和またはモノ不飽和、５環原子を含む場合に飽和、または単環もしくは二環の不飽和、ならびに６環原子を含む場合に飽和、単環もしくは二環の不飽和もしくは芳香環である。
【００８４】
Ｗ５複素環は、３〜７環員（２〜６個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）を有する単環または７〜１０環員（４〜９個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子）を有する二環であり得る。Ｗ５複素単環は、３〜６環原子（２〜５個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）；または５もしくは６環原子（３〜５個の炭素原子ならびにＮおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）を有し得る。Ｗ５複素二環は、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として配列される７〜１０環原子（６〜９個の炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）；またはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系として配列される９〜１０環原子（８〜９個の炭素原子ならびにＮおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子）を有する。Ｗ５複素環は、安定した共有結合により炭素、窒素、硫黄または他の原子を介してＹ２に結合し得る。
【００８５】
Ｗ５複素環としては、例えば、ピリジル、ジヒドロピリジル異性体、ピペリジン、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｓ−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニル、およびピロリルが挙げられる。Ｗ５の例としてはまた、
【化２２】
2013541519.tif 000024
なども挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
Ｗ５炭素環および複素環は、上に定義されるように、独立して、０〜３個のＲ基に置換されていてよい。例えば、置換されたＷ５炭素環としては、
【化２３】
2013541519.tif 000025
が挙げられる。
【００８７】
置換フェニル炭素環の例としては、
【化２４】
2013541519.tif 000026
が挙げられる。
【００８８】
式Ｉ〜ＩＩの化合物の
【化２５】
2013541519.tif 000027
の実施形態は、
【化２６】
2013541519.tif 000028
などの構造を含み、式中、各Ｙ２ｂは独立して、ＯまたはＮ（Ｒ）である。この実施形態の別の態様では、各Ｙ２ｂはＯであり、各ＲＸは独立して、
【化２７】
2013541519.tif 000029
であり、式中、Ｍ１２ｃは、１、２または３であり、各Ｙ２は独立して、単結合、Ｏ、ＣＲ２、またはＳである。この実施形態の別の態様では、Ｙ２ｂ−ＲＸの片方はＮＨ（Ｒ）であり、Ｙ２ｂ−ＲＸの他方はＯ−ＲＸであり、式中ＲＸは、
【化２８】
2013541519.tif 000030
であり、式中、Ｍ１２ｃは２である。この実施形態の別の態様では、各Ｙ２ｂはＯであり、各ＲＸは独立して、
【化２９】
2013541519.tif 000031
であり、式中、Ｍ１２ｃは２である。この実施形態の別の態様では、各Ｙ２ｂはＯであり、各ＲＸは独立して、
【化３０】
2013541519.tif 000032
であり、式中、Ｍ１２ｃは１であり、Ｙ２は、単結合、Ｏ、またはＣＲ２である。
【００８９】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の
【化３１】
2013541519.tif 000033
の他の実施形態は、
【化３２】
2013541519.tif 000034
などの構造を含み、式中、各Ｙ３は独立して、ＯまたはＮ（Ｒ）である。この実施形態の別の態様では、各Ｙ３はＯである。この実施形態の別の態様では、
【化３３】
2013541519.tif 000035
構造であり、式中、Ｒｙは、本明細書に定義されるＷ５である。
【００９０】
式Ｉ〜ＩＩの
【化３４】
2013541519.tif 000036
の別の実施形態は、
【化３５】
2013541519.tif 000037
構造を含み、式中、各Ｙ２ｃは独立して、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【００９１】
式Ｉ〜ＩＩの化合物の
【化３６】
2013541519.tif 000038
の別の実施形態は、式中、Ｗ１またはＷ２の片方はＲ３のいずれかと一緒になって−Ｙ３−であり、Ｗ１またはＷ２の他方は式Ｉａである構造を含む。かかる実施形態は、
【化３７】
2013541519.tif 000039
2013541519.tif 000040
から選択される式Ｉｂの化合物により表される。
【００９２】
式Ｉｂの実施形態の別の態様では、各ＹおよびＹ３はＯである。式Ｉｂの実施形態の別の態様では、Ｗ１またはＷ２はＹ２ｂ−ＲＸであり；各Ｙ、Ｙ３およびＹ２ｂはＯであり、ＲＸは、
【化３８】
2013541519.tif 000041
であり、式中、Ｍ１２ｃは、１、２または３であり、各Ｙ２は独立して、単結合、Ｏ、ＣＲ２、またはＳである。式Ｉｂの実施形態の別の態様では、Ｗ１またはＷ２はＹ２ｂ−ＲＸであり；各Ｙ、Ｙ３およびＹ２ｂはＯであり、ＲＸは、
【化３９】
2013541519.tif 000042
であり、式中、Ｍ１２ｃは２である。式Ｉｂの実施形態の別の態様では、Ｗ１またはＷ２はＹ２ｂ−ＲＸであり：各Ｙ、Ｙ３およびＹ２ｂはＯであり、ＲＸは、
【化４０】
2013541519.tif 000043
であり、式中、Ｍ１２ｃは１であり、Ｙ２は、単結合、Ｏ、またはＣＲ２である。
【００９３】
式Ｉ〜ＩＩの化合物の
【化４１】
2013541519.tif 000044
の別の実施形態は、
【化４２】
2013541519.tif 000045
構造を含み、式中、Ｗ５は炭素環（フェニルまたは置換フェニルなど）である。この実施形態の別の態様では、
【化４３】
2013541519.tif 000046
構造であり、式中、Ｙ２ｂはＯまたはＮ（Ｒ）であり、フェニル炭素環は、０〜３個のＲ基に置換されている。この構造の実施形態の別の態様では、ＲＸは、
【化４４】
2013541519.tif 000047
であり、式中、Ｍ１２ｃは、１、２または３であり、各Ｙ２は独立して、単結合、Ｏ、ＣＲ２、またはＳである。
【００９４】
式Ｉ〜ＩＩの
【化４５】
2013541519.tif 000048
の別の実施形態は、
【化４６】
2013541519.tif 000049
構造を含む。
アミノ酸および乳酸塩部分のキラル炭素は、Ｒ配置またはＳ配置のいずれかであってもラセミ混合物であってもよい。
【００９５】
式Ｉ〜ＩＩの
【化４７】
2013541519.tif 000050
の別の実施形態は、
【化４８】
2013541519.tif 000051
構造であり、式中、各Ｙ２は独立して、−Ｏ−または−ＮＨ−である。この実施形態の別の態様では、Ｒｙは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルキニルである。この実施形態の別の態様では、Ｒｙは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルもしくは（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルキニルであり；ならびにＲはＣＨ３である。この実施形態の別の態様では、Ｒｙは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルキニルであり；Ｒは、ＣＨ３であり；ならびに各Ｙ２は、−ＮＨ−である。この実施形態の態様では、Ｗ１およびＷ２は独立して、窒素結合、天然アミノ酸または天然アミノ酸エステルである。この実施形態の別の態様では、Ｗ１およびＷ２は独立して、天然２−ヒドロキシカルボン酸または天然２−ヒドロキシカルボン酸エステルであり、前記酸またはエステルは、２−ヒドロキシ基を介してＰに結合されている。
【００９６】
式Ｉまたは式ＩＩの
【化４９】
2013541519.tif 000052
の別の実施形態は、
【化５０】
2013541519.tif 000053
構造である。
この実施形態の１つの態様では、各ＲＸは独立して、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。この実施形態の別の態様では、各ＲＸは独立して、Ｃ６〜Ｃ２０アリールまたはＣ６〜Ｃ２０置換アリールである。
【００９７】
１つの好ましい実施形態では、
【化５１】
2013541519.tif 000054
は、
【化５２】
2013541519.tif 000055
から選択される。
【００９８】
式Ｉ〜ＩＩの
【化５３】
2013541519.tif 000056
の別の実施形態は、
【化５４】
2013541519.tif 000057
構造であり、式中、Ｗ１およびＷ２は独立して、下表２０．１〜２０．３７および下表３０．１の式の１つから選択される。表２０．１〜２０．３７に使用される変数（例えば、Ｗ２３、Ｒ２１など）は、別段の定めのない限り、表２０．１〜２０．３７のみに付随する。
【００９９】
表２０．１〜２０．３７に使用される変数は、以下の定義を有する：
各Ｒ２１は独立して、Ｈもしくは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり；
各Ｒ２２は独立して、Ｈ、Ｒ２１、Ｒ２３もしくはＲ２４であり、式中、各Ｒ２４は独立して、０〜３個のＲ２３に置換されており；
各Ｒ２３は独立して、Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ、Ｒ２３ｃもしくはＲ２３ｄであり、Ｒ２３がヘテロ原子へ結合する場合、Ｒ２３は、Ｒ２３ｃもしくはＲ２３ｄであり；
各Ｒ２３ａは独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３もしくは−ＮＯ２であり；
各Ｒ２３ｂは独立して、Ｙ２１であり；
各Ｒ２３ｃは独立して、−Ｒ２ｘ、−Ｎ（Ｒ２ｘ）（Ｒ２ｘ）、−ＳＲ２ｘ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２ｘ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２ｘ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ２ｘ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ２ｘ）、−ＯＣ（＝Ｙ２１）Ｒ２ｘ、−ＯＣ（＝Ｙ２１）ＯＲ２ｘ、−ＯＣ（＝Ｙ２１）（Ｎ（Ｒ２ｘ）（Ｒ２ｘ））、−ＳＣ（＝Ｙ２１）Ｒ２ｘ、−ＳＣ（＝Ｙ２１）ＯＲ２ｘ、−ＳＣ（＝Ｙ２１）（Ｎ（Ｒ２ｘ）（Ｒ２ｘ））、−Ｎ（Ｒ２ｘ）Ｃ（＝Ｙ２１）Ｒ２ｘ、−Ｎ（Ｒ２ｘ）Ｃ（＝Ｙ２１）ＯＲ２ｘ、もしくは−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（＝Ｙ２１）（Ｎ（Ｒ２ｘ）（Ｒ２Ｘ））であり；
各Ｒ２３ｄは独立して、−Ｃ（＝Ｙ２１）Ｒ２ｘ、−Ｃ（＝Ｙ２１）ＯＲ２ｘもしくは−Ｃ（＝Ｙ２１）（Ｎ（Ｒ２ｘ）（Ｒ２ｘ））であり；
各Ｒ２ｘは独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、アリール、ヘテロアリールであり；または２つのＲ２ｘはそれらが共に結合している窒素と一緒になって３〜７員複素環を形成し、前記複素環の炭素原子の任意の１つは−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲ２１−に置換されていることができ；ならびに、前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルのそれぞれの１個もしくは複数の非末端炭素原子は、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ２１−に置換されていてよく；
各Ｒ２４は独立して、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、もしくは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり；
各Ｒ２５は独立してＲ２４であり、各Ｒ２４は、０〜３個のＲ２３基に置換されており；
各Ｒ２５ａは独立して、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニレン、もしくは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニレンであり、前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキレン、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニレン、もしくは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニレンの任意の１つは、０〜３個のＲ２３基に置換されており；
各Ｗ２３は独立して、Ｗ２４もしくはＷ２５であり；
各Ｗ２４は独立して、Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｙ２１）Ｒ２５、−Ｃ（＝Ｙ２１）Ｗ２５、−ＳＯ２Ｒ２５、もしくは−ＳＯ２Ｗ２５であり；
各Ｗ２５は独立して、０〜３個のＲ２２基に置換されている炭素環もしくは複素環であり；ならびに
各Ｙ２１は独立して、ＯもしくはＳである。
【表１】
2013541519.tif 000058
【表２】
2013541519.tif 000059
【表３】
2013541519.tif 000060
2013541519.tif 000061
【表４】
2013541519.tif 000062
【表５】
2013541519.tif 000063
2013541519.tif 000064
【表６】
2013541519.tif 000065
【表７】
2013541519.tif 000066
2013541519.tif 000067
【表８】
2013541519.tif 000068
2013541519.tif 000069
【表９】
2013541519.tif 000070
【表１０】
2013541519.tif 000071
2013541519.tif 000072
【表１１】
2013541519.tif 000073
【表１２】
2013541519.tif 000074
2013541519.tif 000075
【表１３】
2013541519.tif 000076
【表１４】
2013541519.tif 000077
2013541519.tif 000078
【表１５】
2013541519.tif 000079
【表１６】
2013541519.tif 000080
2013541519.tif 000081
【表１７】
2013541519.tif 000082
【表１８】
2013541519.tif 000083
2013541519.tif 000084
【表１９】
2013541519.tif 000085
【表２０】
2013541519.tif 000086
【表２１】
2013541519.tif 000087
2013541519.tif 000088
【表２２】
2013541519.tif 000089
【表２３】
2013541519.tif 000090
【表２４】
2013541519.tif 000091
【表２５】
2013541519.tif 000092
【表２６】
2013541519.tif 000093
【表２７】
2013541519.tif 000094
2013541519.tif 000095
【表２８】
2013541519.tif 000096
2013541519.tif 000097
【表２９】
2013541519.tif 000098
2013541519.tif 000099
【表３０】
2013541519.tif 000100
2013541519.tif 000101
【表３１】
2013541519.tif 000102
2013541519.tif 000103
【表３２】
2013541519.tif 000104
2013541519.tif 000105
【表３３】
2013541519.tif 000106
2013541519.tif 000107
【表３４】
2013541519.tif 000108
2013541519.tif 000109
【表３５】
2013541519.tif 000110
2013541519.tif 000111
【表３６】
2013541519.tif 000112
2013541519.tif 000113
【表３７】
2013541519.tif 000114
2013541519.tif 000115
【表３８】
2013541519.tif 000116
2013541519.tif 000117
【０１００】
ＲＸの実施形態としては、エステル、カルバメート、炭酸塩、チオエステル、アミド、チオアミドおよび尿素基：
【化５５】
2013541519.tif 000118
が挙げられる。
【０１０１】
本明細書に記載の本発明の化合物への言及はいずれも、それらの生理的許容可能な塩への言及も含む。本発明の化合物の生理的許容可能な塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類など適切な塩基に由来する塩（例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２およびＭｇ＋２）、アンモニウムおよびＮＲ４＋（式中、Ｒは、本明細書に定義される）が挙げられる。窒素原子またはアミノ基の生理的許容可能な塩としては、（ａ）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などで形成された酸付加塩；（ｂ）有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸、マロン酸、スルホサリチル酸、グリコール酸、２−ヒドロキシ−３−ナフテート、パモエート、サリチル酸、ステアリン酸、フタル酸、マンデル酸、乳酸、エタンスルホン酸、リジン、アルギニン、グルタミン酸、グリシン、セリン、トレオニン、アラニン、イソロイシン、ロイシンなどで形成された塩；ならびに（ｃ）元素アニオン、例えば、塩素、臭素、およびヨウ素で形成された塩が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の生理的許容可能な塩としては、前記化合物のアニオンと適切なカチオン（Ｎａ＋およびＮＲ４＋など）との組み合わせが挙げられる。
【０１０２】
治療使用において、本発明の化合物の活性成分の塩は生理的許容可能である、すなわち、生理的許容可能な酸または塩基に由来する塩である。しかしながら、生理的許容可能ではない酸または塩基の塩もまた、例えば、生理的許容可能な化合物の調製または精製における用途に見出し得る。生理的許容可能な酸または塩基の由来有無を問わず、すべての塩が本発明の範囲内である。
【０１０３】
最終的に、本明細書の組成物は、非イオン化、ならびに両性イオン形態、および水和物としての化学量論量の水との組み合わせにおける本発明の化合物を含むことが理解されるべきである。
【０１０４】
式Ｉ〜ＩＩに例示される本発明の化合物は、不斉中心、例えばキラル炭素またはリン原子を有し得る。したがって、本発明の化合物は、すべての立体異性体のラセミ混合物（エナンチオマー、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体など）を含む。さらに、本発明の化合物は、任意のまたはすべての不斉キラル原子で富化または分解光学異性体を含む。すなわち、描写から明らかな不斉中心は、キラル異性体またはラセミ混合物として提供する。ラセミおよびジアステレオマーの両混合物、ならびに単離もしくは合成され、実質的にそれらのエナンチオマーもしくはジアステレオマーパートナーを含まない個々の光学異性体は、すべて本発明の範囲内である。ラセミ混合物は、例えば、光学活性添加物（例えば、酸または塩基）で形成されたジアステレオマー塩の分離などの周知の技術を介して、個々の実質的に光学的に純粋な異性体に分離してから、光学活性物質へ変換し戻す。ほとんどの例において、所望の光学異性体は、所望の出発物質の適切な立体異性体で開始する立体特異反応法により合成される。
【０１０５】
「キラル」という用語は、鏡像パートナーの重ねることができない特性を有する分子を指し、一方「アキラル」という用語は、それらの鏡像パートナー上に重ねることができる分子を意味する。
【０１０６】
「立体異性体」という用語は、同一の化学構造を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なる化合物を指す。
【０１０７】
「ジアステレオマー」とは、２つ以上の不斉中心を有し、これらの分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物理的性質、例えば融点、沸点、分光特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動およびクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順によって分離し得る。
【０１０８】
「エナンチオマー」とは、互いに重ねることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を指す。
【０１０９】
本明細書において使用される立体化学の定義および規定は、一般に、Ｓ．  Ｐ．  Ｐａｒｋｅｒ，  Ｅｄ．，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ  （１９８４）  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，  Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，  Ｓ．，  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （１９９４）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。多くの有機化合物は、面偏光面の回転能を有する光学活性形態で存在する。光学活性化合物の説明において、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳは、その不斉中心（１つまたは複数）に関する分子の絶対配置を示すために使用される。接頭辞ｄおよびｌ、ＤおよびＬ、または（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転徴候を示すために使用され、Ｓ、（−）、またはｌは化合物が左旋性であることを意味し、対してＲ、（＋）またはｄの接頭辞がついた化合物は右旋性である。所定の化学構造において、これらの立体異性体は、互いに鏡像である点を除いて同じである。特定の立体異性体はエナンチオマーと称される場合もあり、かかる異性体の混合物は、エナンチオマー混合物と称されることが多い。エナンチオマーの５０：５０混合物はラセミ混合物またはラセミ体と称され、これは、化学反応または化学過程中に立体選択または立体特異性がない場合に起こり得る。「ラセミ混合物」および「ラセミ体」という用語は、光学活性を欠く２種のエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
【０１１０】
本明細書に記載の化合物が、複数の同一指定基、例えば、「Ｒ」または「Ｒ１」に置換されている場合、基は同じでも異なってもよく、すなわち、各基は独立して、選択されることが理解される。波線
【化５６】
2013541519.tif 000119
は、隣接構造、基、部分、または原子への共有結合部位を示す。
【０１１１】
ある場合では、本発明の化合物は、互変異性異性体としても存在することができる。非局在化共鳴構造の１つのみを示し得るが、かかる形態はすべて本発明の範囲内であることが企図される。例えば、エナミン互変異性体はプリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジン、およびテトラゾール系において存在でき、それらの可能な互変異性型はすべて本発明の範囲内である。
【０１１２】
オルトミクソウイルス科ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの阻害方法
本発明の別の態様は、本発明の組成物を用いた、オルトミクソウイルス科ウイルス含有の疑いがある試料の治療工程を含む、オルトミクソウイルス科ポリメラーゼ活性阻害方法に関する。
【０１１３】
本発明の組成物は、かかる阻害剤の中間体としてオルトミクソウイルス科ポリメラーゼ阻害剤として作用し得、または下記の他の用途を有する。阻害剤は、オルトミクソウイルス科ポリメラーゼに独特な幾何学を有するオルトミクソウイルス科ポリメラーゼの表面上または空洞内の位置に結合する。オルトミクソウイルス科ポリメラーゼに結合する組成物は、様々な可逆度で結合し得る。実質的に不可逆的に結合する化合物は、本発明のこの方法での使用における理想的な候補である。標識後、実質的に不可逆的に結合する組成物は、オルトミクソウイルス科ポリメラーゼ検出プローブとして有用である。したがって、本発明は、以下の工程：標識結合した本発明の化合物を含む組成物を用いた、オルトミクソウイルス科ポリメラーゼ含有の疑いがある試料の治療；ならびに標識活性に対する試料効果の観察を含む、オルトミクソウイルス科ポリメラーゼ含有の疑いがある試料中のオルトミクソウイルス科ポリメラーゼ検出方法に関する。適切な標識は、診断分野において周知であり、安定した遊離ラジカル、蛍光プローブ、放射同位体、酵素、化学ルミネセンス基および色原体を含む。本明細書の化合物は、官能基（ヒドロキシル、カルボキシル、スルフヒドリルまたはアミノなど）を使用した従来形式で標識される。
【０１１４】
本発明の文脈内で、オルトミクソウイルス科ポリメラーゼ含有の疑いがある試料としては、天然または人工物質（生体；組織または細胞培養など）；生体物質試料などの生体試料（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙液、喀痰、唾液、組織試料、など）；実験室試料；食物、水、または大気試料；バイオ生成物試料（細胞抽出物、特に所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞など）；などが挙げられる。典型的には、試料は、病原体（オルトミクソウイルス科ウイルスなど）であることが多い、オルトミクソウイルス科ポリメラーゼを生成する生体含有の疑いがある。試料は、水および有機溶媒水混合物を含む任意の培地に含まれることができる。試料としては、生体（ヒトなど）、および人工物質（細胞培養など）が挙げられる。
【０１１５】
本発明の治療工程は、試料への本発明の組成物添加を含むかまたは、試料への組成物前駆体添加を含む。添加工程は、本明細書に記載の任意の投与方法を含む。
【０１１６】
所望の場合、組成物適応後のオルトミクソウイルス科ポリメラーゼ活性は、直接的および間接的オルトミクソウイルス科ポリメラーゼ活性検出方法を含む任意の方法により観察できる。オルトミクソウイルス科ポリメラーゼ活性を決定する定量、定性、および半定量方法はすべて企図される。典型的には、上記のスクリーニング方法の１つを適用するが、任意の他の方法（生体の生理的特性の観察など）も適応可能である。
【０１１７】
オルトミクソウイルス科ポリメラーゼを含む有機体としては、オルトミクソウイルス科ウイルスが挙げられる。本発明の化合物は、動物またはヒトにおけるオルトミクソウイルス科感染の治療または予防に有用である。
【０１１８】
さらに別の実施形態では、本願は、オルトミクソウイルス感染細胞を有効量の式Ｉ〜ＩＩの化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および／もしくはエステルと接触させ、それによってオルトミクソウイルス科ポリメラーゼを阻害することを含む、細胞中オルトミクソウイルス科ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害方法を提供する。
【０１１９】
さらに別の実施形態では、本願は、オルトミクソウイルス感染細胞を有効量の式Ｉ〜ＩＩの化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１つの追加の活性治療薬と接触させ、それによってオルトミクソウイルス科ポリメラーゼを阻害することを含む、細胞中オルトミクソウイルス科ポリメラーゼ阻害方法を提供する。
【０１２０】
さらに別の実施形態では、本願は、オルトミクソウイルス感染細胞を有効量の式Ｉ〜ＩＩの化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１つの追加の活性治療薬（インターフェロン、リバビリン類似体、ウイルスのノイラミニダーゼ阻害剤、ウイルスのノイラミニダーゼ阻害剤、Ｍ２イオンチャネル遮断薬、オルトミクソウイルス科ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、シアリダーゼおよび他のオルトミクソウイルス感染治療に使用される薬剤からなる群から選択される）と接触させることを含む、細胞中オルトミクソウイルス科ポリメラーゼ阻害方法を提供する。
【０１２１】
医薬品製法
本発明の化合物は、従来の担体および賦形剤を用いて製法され、これは、通常の実践により選択される。錠剤としては、賦形剤、流動促進剤、注入剤、結合剤などが挙げられる。水性製剤は、滅菌形態で調製され、経口投与以外の送達が意図される場合、一般には等張である。すべての製剤は、賦形剤（“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ”（１９８６）に説明するものなど）を含んでもよい。賦形剤としては、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート化剤、例えばＥＤＴＡ、炭水化物、例えばデキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。製剤のｐＨ範囲は約３〜約１１であるが、通常約７〜１０である。
【０１２２】
活性成分は単独投与が可能であるが、医薬品として存在することが好ましい場合がある。動物とヒト使用の両方のための本発明の製剤は、上に定義する少なくとも１つの活性成分を１つまたは複数の許容可能な担体と共に含み、したがって他の治療成分も含んでもよい。担体（１つまたは複数）は、他の製剤成分と適合し、そのレシピエントに対して生理的に非侵害性であるという意味で「許容可能」でなければならない。
【０１２３】
製剤としては、前述の投与経路に適したものが挙げられる。製剤は、好都合に単位投与形態で存在し得、製薬分野において周知である任意の方法により調製し得る。技術および製法は、一般には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ）に見出される。かかる方法は、１つまたは複数の副成分を構成する担体と活性成分を会合させる工程を含む。一般的に、製剤は均一に調製され、液体担体もしくは細分固体担体または両方と活性成分を密接に会合させてから、必要な場合、生成物を成形する。
【０１２４】
経口投与に適した本発明の製剤は、所定量の活性成分をそれぞれ含むカプセル（ｃａｐｓｕｌｅおよびｃａｃｈｅｔ）もしくは錠剤などの不連続単位として；散剤もしくは顆粒剤として；水性もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液として；または水中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液として存在する。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとしても投与し得る。
【０１２５】
錠剤は、１つまたは複数の副成分を用いてもよく、圧縮または型打ちにより作製される。圧縮錠は、フリーフロー形態（散剤または顆粒剤など）の活性成分を適切な機械内で圧縮することにより調製し得、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、表面活性または分散剤と混合してもよい。成型錠は、不活性希釈液を用いて湿らせた散剤活性成分の混合物を適切な機械内で型打ちして作製し得る。錠剤は、コーティングまたは分割し得、活性成分の遅いまたは制御放出が得られるように製法されてもよい。
【０１２６】
眼部または他の外部組織、例えば口内および皮膚の感染のため、製剤は、好ましくは、活性成分（１つまたは複数）を、例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗ（活性成分（１つまたは複数）の０．１％〜２０％範囲の０．１％ｗ／ｗ増分、例えば０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなどを含む）、好ましくは０．２〜１５％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗ量で含む局所軟膏またはクリームとして適用される。軟膏として製法時、活性成分はパラフィンまたは水と混和する軟膏ベースのいずれかと適用し得る。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム系を用いてクリームに製法し得る。
【０１２７】
所望の場合、クリーム系の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗ多価アルコール、すなわち２つ以上のヒドロキシル基（プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００など）およびそれらの混合物を有するアルコールを含み得る。局所製剤は、望ましくは、皮膚または他の患部からの活性成分の吸収または浸透を増強する化合物を含み得る。かかる真皮浸透エンハンサーの例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体が挙げられる。
【０１２８】
本発明の乳濁液の油相は、既知の方法で既知の成分から構成され得る。油相は乳化剤（あるいはエマルジェントとして知られている）のみを含み得るが、望ましくは、脂質もしくは油、または脂質と油の両方と少なくとも１つの乳化剤との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と共に含まれる。油と脂質の両方を含むことも好ましい。総合して、安定剤（１つまたは複数）の有無を問わず、乳化剤（１つまたは複数）はいわゆる乳化ワックスを作製し、該ワックスは油および脂質と共にいわゆる乳化軟膏ベースを生成し、これはクリーム製剤の油型分散相を形成する。
【０１２９】
本発明の製剤における使用に適した乳剤（Ｅｍｕｌｇｅｎｔおよびｅｍｕｌｓｉｏｎ）安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１３０】
製剤に適した油または脂質の選択は、所望の外観特性に基づく。クリームは、好ましくは試験管または他の容器からの漏出を回避する適切な粘稠度を有して、ベタつかない、非染色および洗浄可能な生成物であるべきである。直鎖または分鎖、一塩基性または二塩基性アルキルエステル、例えばアジピン酸ジイソ、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、２−エチルヘキシルパルミテートまたはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られている分鎖エステル混合物を使用し得、最後の３つが好ましいエステルである。これらは単独で使用してもよいし、または必要な特性に応じて組み合わせて使用してもよい。あるいは、高融点脂質（白色軟パラフィンおよび／または液体パラフィンまたは他の鉱油など）を使用する。
【０１３１】
本発明による医薬品は、１つまたは複数の医薬上許容可能な担体もしくは賦形剤、ならびに場合により他の治療薬との本発明に従った併用を含む。活性成分を含む医薬品は、意図された投与方法に適した任意の形態であり得る。経口使用に使用時、例えば、錠剤、トローチ、薬用キャンデー、水性または油性懸濁液、分散剤または顆粒剤、乳濁液、硬または軟カプセル、シロップまたはエリキシル剤を調製し得る。経口使用用に意図された組成物は、医薬組成物製造分野において知られている任意の方法に従って調製し得、かかる組成物は、口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤を含む１つまたは複数の薬剤を含み得る。錠剤の製造に適している非毒性医薬上許容可能な賦形剤との混合における活性成分を含む錠剤も許容可能である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなど）；造粒剤および崩壊剤（トウモロコシデンプンもしくはアルギン酸など）；結合剤（デンプン、ゼラチンもしくはアカシアなど）；ならびに平滑剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなど）であり得る。錠剤はコーティングを施していなくてもよいし、既知の技術（消化管内での崩壊および吸着を遅らせて、より長期間にわたって持続した活性を提供するためのマイクロカプセル封入など）によりコーティングしていてもよい。例えば、時間遅延化物質（グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなど）を単独またはワックスと併用して適用し得る。
【０１３２】
経口使用用の製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、カルシウムリン酸もしくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして存在してもよく、または活性成分が水もしくは油培地（ピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油など）と混合される軟ゼラチンカプセルとして存在してもよい。
【０１３３】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合において活性物質を含む。かかる賦形剤としては、懸濁剤（ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジオン、ガムトラガカントおよびガムアカシアなど）、ならびに分散剤もしくは湿潤剤（天然リン脂質（例えば、レシチン）など）、脂肪酸（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）とアルキレンオキシドの凝縮生成物、長鎖脂肪族アルコール（例えば、ヘプタデカンエチレノキシセタノール）とエチレンオキシドの凝縮生成物、脂肪酸およびヘキシトール無水物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）由来の部分的エステルとエチレンオキシドの凝縮生成物が挙げられる。水性懸濁液はまた、１つもしくは複数の防腐剤（エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエートなど）、１つもしくは複数の着色剤、１つもしくは複数の香味剤ならびに１つもしくは複数の甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）を含み得る。
【０１３４】
油懸濁液は、植物性油（落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油など）、または鉱油（液体パラフィンなど）中で活性成分の懸濁化により製法し得る。経口懸濁液は、増粘剤（蜜ろう、硬パラフィンまたはセチルアルコールなど）を含み得る。口当たりの良い経口調製物を提供するために、甘味剤（上に説明するものなど）および香味剤を添加し得る。これらの組成物は、抗酸化剤（アスコルビン酸など）を添加することにより保持し得る。
【０１３５】
水性懸濁液の調製に適した本発明の分散剤および顆粒剤は、水を添加することにより、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤、ならびに１つもしくは複数の防腐剤との混合において活性成分を提供する。適切な分散剤もしくは湿潤剤ならびに懸濁剤は、上の開示により例示される。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味料および着色剤も存在し得る。
【０１３６】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型乳濁液の形態であり得る。油相は、植物性油（オリーブ油または落花生油など）、鉱油（液体パラフィンなど）、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、天然ガム（ガムアカシアおよびガムトラガカントなど）、天然リン脂質（大豆レシチン、エステルまたは脂肪酸由来の部分的エステルなど）およびヘキシトール無水物（ソルビタンモノオレエートなど）、およびエチレンオキシドとこれら部分的エステルの凝縮生成物（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど）であり得る。乳剤はまた、甘味剤および香味剤も含み得る。シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤（グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなど）を用いて製法し得る。かかる製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、香味料または着色剤も含み得る。
【０１３７】
本発明の医薬組成物は、滅菌注入調製物（滅菌注入水性または油性懸濁液など）の形態であり得る。この懸濁液は、上述した適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を使用して既知の分野に従って製法し得る。滅菌注入調製物はまた、非毒性非経口で許容可能な希釈剤または溶媒（１，３−ブタン−ジオール溶液など）中の滅菌注射液または懸濁液であってもよく、凍結乾燥散剤として調製してもよい。適用し得る許容可能なビヒクルおよび溶媒はとりわけ、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁培地として従来的に使用し得る。この目的において、合成モノもしくはジグリセリドを含む任意の無菌性不揮発性油を適用し得る。さらに、脂肪酸（オレイン酸など）を同様に注入調製物に使用し得る。
【０１３８】
単回投与形態を得る担体物質と併用し得る活性成分量は、治療する宿主、特定の投与方法によって変わる。例えば、ヒトへの経口投与用に意図された時間放出剤は、総組成物約５〜約９５％（重量：重量）範囲で変わり得る適切かつ好都合な量の担体物質と共に約１〜１０００ｍｇの活性物質化合物を含み得る。医薬組成物は調製して容易に測定可能な投与量を提供することができる。例えば、静注用に意図される水溶液を速度約３０ｍＬ／時間で適切な容量を注入できるように約３〜５００μｇの活性成分／ミリリットル溶液を含み得る。
【０１３９】
眼内局所投与に適した製剤としては、適切な担体、特に活性成分用の水性溶媒に活性成分が溶解または懸濁した点眼液も挙げられる。活性成分は、好ましくはかかる製剤に、濃度０．５〜２０％、有利には０．５〜１０％、および特に約１．５％ｗ／ｗで存在する。
【０１４０】
口内局所投与に適した製剤としては、香味料ベース（通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）の活性成分を含む薬用キャンデー；不活性塩基（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなど）中に活性成分を含むトローチ；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む口内洗浄液が挙げられる。
【０１４１】
直腸投与用の製剤は、例えば、カカオ脂もしくはサリチル酸塩を含む適切な塩基と共に坐剤として存在し得る。
【０１４２】
肺内または経鼻投与に適した製剤の粒径は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲（０．５、１、３０、３５など）であり、肺胞嚢に達するように経鼻的な急速吸入により、または経口吸入により投与される。適切な製剤としては、活性成分の水溶液または油液が挙げられる。エアロゾルまたは乾燥散剤投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製し得、他の治療薬（下記、オルトミクソウイルス科感染の治療または予防に従来使用されている化合物など）と送達し得る。
【０１４３】
別の態様では、本発明は、オルトミクソウイルス科感染および合併の可能性がある細気管支炎の治療に適した、式Ｉ〜ＩＩの化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩を含む、新規で、効果的で、安全で、非刺激性および生理的に適合する吸入組成物である。好ましい医薬上許容可能な塩は、肺炎症の続発が少ない可能性がある無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩またはリン酸塩など）である。好ましくは、吸入製剤は、空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）約１〜約５μｍの粒子を含むエアロゾルにより気管支内空間に送達される。好ましくは、式Ｉ〜ＩＩの化合物は、噴霧器、加圧型定量吸入器（ｐＭＤＩ）、または乾燥散剤吸入器（ＤＰＩ）を使用して、エアロゾル送達用に製法される。
【０１４４】
噴霧器の非限定的な例としては、アトマイザー、ジェット、超音波、加圧型、振動孔プレート、または適応可能なエアロゾル送達技術を利用した噴霧器を含む同等の噴霧器が挙げられる（Ｄｅｎｙｅｒ，  Ｊ．  Ａｅｒｏｓｏｌ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ２０１０，  ２３  Ｓｕｐｐ  １，  Ｓ１−Ｓ１０）。ジェット噴霧器は、大気圧を使用して溶液をエアロゾル滴に分解する。超音波噴霧器は、液体を小さなエアロゾル滴に剪断する圧電性結晶により作動する。加圧型噴霧システムは、小孔を介して加圧下の溶液からエアロゾル滴を生成する。振動孔プレート機器は、急速な振動を利用して液体ストリームを適切な滴サイズに剪断する。
【０１４５】
１つの好ましい実施形態では、噴霧用製剤は、式Ｉ〜ＩＩの化合物の製剤を必要なＭＭＡＤの粒子にエアロゾル化可能な噴霧器を使用して、大部分のＭＭＡＤが約１μｍ〜約５μｍである粒子を含むエアロゾルの状態で気管支内空間に送達される。治療効果を最適化し、上気道および全身性の副作用を回避するため、大部分のエアロゾル化粒子のＭＭＡＤは約５μｍ以下であるべきである。エアロゾルにＭＭＡＤ  ５μｍ超の粒子が大量に含まれる場合、粒子は上気道内に沈殿し、下部呼吸器中の炎症および気管支収縮部位に送達される薬剤量を低減する。エアロゾルのＭＭＡＤが約１μｍ未満である場合、粒子は、吸入した大気中に懸濁し続け、続いて呼息中に吐き出される傾向にある。
【０１４６】
本発明の方法に従って製法および送達時、噴霧用エアロゾル製剤は、オルトミクソウイルス科感染治療に十分な治療的有効量の式Ｉ〜ＩＩの化合物をオルトミクソウイルス科感染部位へ送達する。投与する薬剤量は、治療的有効量の式Ｉ〜ＩＩの化合物の送達の有効性を反映するように調節しなければならない。１つの好ましい実施形態では、水性エアロゾル製剤とアトマイザー、ジェット、加圧型、振動孔プレート、または超音波噴霧器の組み合わせにより、噴霧器に応じて、気道中に投与した式Ｉ〜ＩＩの化合物量の約、少なくとも、２０〜約９０％、典型的には、約７０％送達が可能となる。１つの好ましい実施形態では、少なくとも約３０〜約５０％の活性化合物が送達される。より好ましくは、約７０〜約９０％の活性化合物が送達される。
【０１４７】
本発明の別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩの化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩は、乾燥吸入散剤として送達される。本発明の化合物は、乾燥散剤または定量吸入器を使用して、化合物の微粒子を気管支内空間に効果的に送達するために、乾燥散剤製剤として気管支内投与される。ＤＰＩによる送達の場合、式Ｉ〜ＩＩの化合物を、ミル噴霧乾燥、臨界流体プロセス、または溶液からの沈殿により、大部分のＭＭＡＤが約１μｍ〜約５μｍの粒子となるようにプロセス化する。ＭＭＡＤ約１μｍ〜約５μｍの粒径を得ることが可能な培地製粉、ジェット製粉および噴霧乾燥の機器および方法は、当該技術分野で周知である。１つの実施形態では、必要なサイズへ粒子をプロセス前に、式Ｉ〜ＩＩの化合物に賦形剤を添加する。別の実施形態では、賦形剤は、例えば、賦形剤としてラクトースを使用することにより、必要なサイズの粒子と混合して、薬剤粒子の分散を補助する。
【０１４８】
粒径決定は、当該技術分野において周知である機器を使用して行われる。例えば、多段階アンダーソン・カスケードインパクタ（ｍｕｌｔｉ−ｓｔａｇｅ  Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｃａｓｃａｄｅ  ｉｍｐａｃｔｏｒ）または定量および乾燥散剤吸入器以内のエアロゾル特性化機器として米国薬局方６０１章に具体的に引用されているものなどの他の適切な方法である。
【０１４９】
別の好ましい実施形態では、式Ｉ〜ＩＩの化合物は、乾燥散剤吸入器または他の乾燥散剤分散機器などの機器を使用して、乾燥散剤として送達される。乾燥散剤の吸入器および機器の非限定的な例としては、米国特許第５，４５８，１３５号；米国特許第５，７４０，７９４号；米国特許第５７７５３２０号；米国特許第５，７８５，０４９号；米国特許第３，９０６，９５０号；米国特許第４，０１３，０７５号；米国特許第４，０６９，８１９号；米国特許第４，９９５，３８５号；米国特許第５，５２２，３８５号；米国特許第４，６６８，２１８号；米国特許第４，６６７，６６８号；米国特許第４，８０５，８１１号および米国特許第５，３８８，５７２号に開示のものが挙げられる。乾燥散剤吸入器の設計は主に２つある。１つ目の設計は、薬剤容器が収められている計量機器であり、患者は一定量の薬剤を吸入チャンバーに添加する。第２設計は、各用量が別々の容器内で製造される工場定量機器である。両系とも、ＭＭＡＤ  １μｍ〜約５μｍの小粒子への薬剤製法に依存し、より大きな賦形剤粒子（限定されないが、ラクトースなど）との共製法に関与することが多い。薬剤散剤は、定量機器または工場定量の分解のいずれかにより吸入チャンバー内に収め、患者の吸息流は散剤が機器外へ出て口腔内に入るのを加速する。散剤経路の非層流特徴により、賦形剤−薬剤凝集が分解し、質量の大きな賦形剤粒子は喉の奥へ固着するのに対して、小さな薬剤粒子は、肺の奥深くに沈殿する。好ましい実施形態では、式Ｉ〜ＩＩの化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩は、本明細書に記載の乾燥散剤吸入器のいずれかのタイプを使用して乾燥散剤として送達され、いずれの賦形剤も除いた乾燥散剤のＭＭＡＤの大部分は１μｍ〜約５μｍの範囲である。
【０１５０】
別の好ましい実施形態では、式Ｉ〜ＩＩの化合物は、定量吸入器を使用して乾燥散剤として送達される。定量吸入器および機器の非限定的な例としては、米国特許第５，２６１，５３８号；米国特許第５，５４４，６４７号；米国特許第５，６２２，１６３号；米国特許第４，９５５，３７１号；米国特許第３，５６５，０７０号；米国特許第３，３６１３０６号および米国特許第６，１１６，２３４号に開示のものが挙げられる。好ましい実施形態では、式Ｉ〜ＩＩの化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩は、定量吸入器を使用して乾燥散剤として送達され、いずれの賦形剤も除いた乾燥散剤のＭＭＡＤの大部分は約１〜５μｍの範囲である。
【０１５１】
膣投与に適した製剤は、活性成分の他に、適切であることが当該技術分野において知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー製剤として存在し得る。
【０１５２】
非経口投与に適した製剤としては、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質を含み得る水性および非水性滅菌注射液；ならびに懸濁剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液が挙げられる。
【０１５３】
製剤は、単位用量または複数回用量容器（例えば、密封アンプルおよびバイアル）内に存在し、使用直前に滅菌液体担体（例えば、注射水）の添加のみを必要とする凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））状態で保存し得る。簡易注射液および懸濁液は、先に記載した種類の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位投与量製剤は、本明細書の上に列挙する活性成分の１日用量もしくは単位１日副用量、またはその適切な留分を含む。
【０１５４】
上に特記した成分の他に、本発明の製剤は、問題の製剤タイプに関して当該技術分野における従来の他の薬剤を含み得、例えば、経口投与に適したものは、香味剤を含み得ることが理解されるべきである。
【０１５５】
本発明はさらに、動物用担体と共に上に定義した少なくとも１つの活性成分を含む動物用組成物を提供する。
【０１５６】
動物用担体は、組成物を投与する目的において有用な物質であり、そうでなければ獣医分野において不活性または許容可能な固体、液体または気体物質であり得、活性成分と適合する。これらの動物用組成物は、経口、非経口または任意の他の所望の経路により投与し得る。
【０１５７】
本発明の化合物は、活性成分として１つまたは複数の本発明の化合物を含む制御放出医薬品（「制御放出剤」）を提供するように使用され、活性成分放出は、投薬回数が少ないように、または所定の活性成分の薬力学もしくは毒性プロファイルが改善されるように制御および調節される。
【０１５８】
有効量
活性成分の有効量は、治療する状態の性質、毒性、化合物が予防的に使用されるか（低用量）もしくは活性ウイルス感染に対して使用されるか、送達方法、ならびに医薬品に少なくとも依存し、従来の漸量試験を使用して臨床医により決定される。約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日；典型的には、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日；より典型的には、約．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重／日；最も典型的には、約．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日であることが予想できる。例えば、約７０ｋｇ体重の成人ヒトの１日候補用量は１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲であり、単回用量形態でも複数回用量形態でもよい。
【０１５９】
投与経路
１つまたは複数の本発明の化合物（本明細書において活性成分と称す）は、治療する状態に適した任意の経路により投与される。適切な経路としては、経口、吸入、経腸、経鼻、局所（口腔内および舌下など）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静注、皮内、髄腔内および硬膜外など）、などが挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエント状態により変わり得ることが理解されるであろう。
【０１６０】
併用療法
別の実施形態では、本願において、本発明の化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを含む医薬組成物と、少なくとも１つの追加治療薬、および医薬上許容可能な担体もしくは賦形剤との組み合わせを開示する。
【０１６１】
オルトミクソウイルス感染治療において、好ましくは、他の活性治療薬は、オルトミクソウイルス感染、特にインフルエンザウイルス感染に対して活性である。これらの他の活性治療薬の非限定的な例は、ウイルスのヘマグルチニン阻害剤、ウイルスのノイラミニダーゼ阻害剤、Ｍ２イオンチャネル遮断薬、オルトミクソウイルス科ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤およびシアリダーゼである。ノイラミニダーゼ阻害剤の非限定的な例としては、オセルタミビル、ザナミビル、ラニナミビル、ペラミビルおよびＣＳ−８９５８が挙げられる。ウイルスＭ２チャネル阻害剤の非限定的な例としては、アマンタジンおよびリマンタジンが挙げられる。オルトミクソウイルス科ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤の非限定的な例は、リバビリンおよびファビピラビルである。シアリダーゼの非限定的な例は、ＤＡＳ１８１である。
【０１６２】
オルトミクソウイルス感染の多くは呼吸感染である。したがって、追加の活性治療を使用して呼吸症状および感染後遺症を治療し、式Ｉ〜ＩＩの化合物を併用使用し得る。例えば、ウイルス呼吸感染治療において式Ｉ〜ＩＩの化合物と併用する他の好ましい追加治療薬としては、気管支拡張薬およびコルチコステロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６３】
１９５０年に喘息療法として初めに導入されたグルココルチコイド（Ｃａｒｒｙｅｒ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ，  ２１，  ２８２−２８７，  １９５０）が、この疾患療法において最も強力かつ一貫して効果的であり続けているが、それらの作用機序については未だ十分に理解されていない（Ｍｏｒｒｉｓ，  Ｊ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ７５  （１  Ｐｔ）  １−１３，  １９８５）。残念ながら、経口グルココルチコイド療法は、著しい望ましくない副作用（体幹の肥満、高血圧、緑内障、グルコース不耐性、白内障形成の加速、骨塩不足、および精神的な影響など）を伴い、これらはすべて、それらの長期治療薬としての使用を制限している（Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，  １０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ２００１）。全身性副作用の解決策は、ステロイド剤を炎症部位に直接送達することである。経口ステロイドの重度の副作用を緩和するために、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）が開発されている。式Ｉ〜ＩＩの化合物との組み合わせに使用し得るコルチコステロイドの非限定的な例としては、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、ロテプレドノール、ロテプレドノールエタボネート、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルドロコルチゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ベロクロメタソンジプロピオネート、メチルプレドニゾロン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルオコルチン−２１−ブチルエート、フルメタゾン、ピバリン酸フルメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ハロベタゾール、フロ酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド；またはそれらの医薬上許容可能な塩である。
【０１６４】
抗炎症カスケード機序を介して働く他の抗炎症剤もまた、ウイルス呼吸感染治療において、式Ｉ〜ＩＩの化合物と併用した追加治療薬として有用である。ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えばＰＤＥ−４、ＰＤＥ−５、またはＰＤＥ−７特異性）など、「抗炎症性シグナル形質導入調節因子」（本文でＡＩＳＴＭと称す）を適用し、転写因子阻害剤（例えば、ＩＫＫ阻害を介してＮＦκＢを遮断する）またはキナーゼ阻害剤（例えば、Ｐ３８ＭＡＰ、ＪＮＫ、ＰＩ３Ｋ、ＥＧＦＲまたはＳｙｋを遮断する）は、これらの低分子が抗炎症性治療介入の臨界点であるシグナル形質導入経路である限られた数の共通の細胞内経路を標的とするため、炎症を止める論理的アプローチである（Ｐ．Ｊ．  Ｂａｒｎｅｓ，  ２００６による総説を参照されたい）。これらの非限定的な追加治療薬としては、５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド（Ｐ３８Ｍａｐキナーゼ阻害剤ＡＲＲＹ−７９７）；３−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−ベンズアミド（ＰＤＥ−４阻害剤Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）；４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニル−エチル］−ピリジン（ＰＤＥ−４阻害剤ＣＤＰ−８４０）；Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−（ジフルオロメトキシ）−８−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−ジベンゾフランカルボキシアミド（ＰＤＥ−４阻害剤Ｏｇｌｅｍｉｌａｓｔ）；Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソ−アセトアミド（ＰＤＥ−４阻害剤ＡＷＤ１２−２８１）；８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−アミド（ＰＤＥ−４阻害剤Ｓｃｈ３５１５９１）；４−［５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（Ｐ３８阻害剤ＳＢ−２０３８５０）；４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（３−フェニル−プロピル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ブト−３−イン−１−オール（Ｐ３８阻害剤ＲＷＪ−６７６５７）；４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ジエチルアミノ−エチルエステル（Ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔの２−ジエチル−エチルエステルプロドラッグ、ＰＤＥ−４阻害剤）；（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−［７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、ＥＧＦＲ阻害剤）；および４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド（Ｉｍａｔｉｎｉｂ、ＥＧＦＲ阻害剤）が挙げられる。
【０１６５】
吸入β２−アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張薬（フォルモテロール、アルブテロールまたはサルメテロールなど）と式Ｉ〜ＩＩの化合物を含む組み合わせもまた、限定されないが、呼吸ウイルス感染治療に有用な適切な組み合わせである。
【０１６６】
吸入β２−アドレナリン受容体アゴニスト気管支拡張薬（フォルモテロールまたはサルメテロールなど）とＩＣＳとの組み合わせはまた、気管支収縮および炎症の両治療にも使用される（それぞれ、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）およびＡｄｖａｉｒ（登録商標））。式Ｉ〜ＩＩの化合物と併用したこれらのＩＣＳおよびβ２−アドレナリン受容体アゴニストを含む組み合わせもまた、限定されないが、呼吸ウイルス感染治療に有用な適切な組み合わせである。
【０１６７】
肺気管支収縮の治療または予防において、抗コリン作用薬は、使用見込みがあり、したがって、ウイルス呼吸感染治療において式Ｉ〜ＩＩの化合物と併用した追加治療薬として有用である。これらの抗コリン作用薬としては、ＣＯＰＤ中コリン作動性トーン制御においてヒトにおける治療効果が示されているムスカリン性受容体のアンタゴニスト（特に、Ｍ３亜型）が挙げられるが、これらに限定されない（Ｗｉｔｅｋ，  １９９９）；１−｛４−ヒドロキシ−１−［３，３，３−トリス−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミド；３−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−８−イソプロピル−８−メチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン（イプラトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルエステル（Ｓｏｌｉｆｅｎａｃｉｎ）；２−ヒドロキシメチル−４−メタンスルフィニル−２−フェニル−酪酸１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルエステル（Ｒｅｖａｔｒｏｐａｔｅ）；２−｛１−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニル−アセトアミド（Ｄａｒｉｆｅｎａｃｉｎ）；４−アゼパン−１−イル−２，２−ジフェニル−ブチルアミド（Ｂｕｚｅｐｉｄｅ）；７−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−９−エチル−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（オキシトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；７−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（チオトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；ジメチルアミノ−酢酸２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−メチル−フェニルエステル（トルテロジン−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート）；３−［４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−１−メチル−１−（２−オキソ−２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム；１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン；１−シクロオクチル−３−（３−メトキシ−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１−フェニル−プロプ−２−イン−１−オール；３−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−（３−フェノキシ−プロピル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン（アクリジニウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）；または（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸１−メチル−１−（２−フェノキシ−エチル）−ピペリジン−４���イルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６８】
式Ｉ〜ＩＩの化合物はまた、粘液溶解薬と併用して、呼吸感染の感染と症状の両方も治療し得る。粘液溶解薬の非限定的な例は、アンブロキソールである。同様に、式Ｉ〜ＩＩの化合物は、去痰薬と併用して、呼吸感染の感染と症状の両方も治療し得る。去痰薬の非限定的な例は、グアイフェネシンである。
【０１６９】
噴霧高張食塩水は、肺疾患患者における末梢気道の迅速かつ長期クリアランス改善に使用される（Ｋｕｚｉｋ，  Ｊ．  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  ２００７，  ２６６）。式Ｉ〜ＩＩの化合物はまた、特にオルトミクソウイルス感染が細気管支炎と合併時に噴霧高張食塩水も併用し得る。式Ｉ〜ＩＩの化合物と高張食塩水の組み合わせはまた、上に論じられた任意の追加薬を含み得る。好ましい態様では、約３％高張食塩水の噴霧が使用される。
【０１７０】
患者への同時または連続投与用の単回投与形態の本発明の任意の化合物と１つまたは複数の他の活性治療薬の組みあわせも可能である。併用療法は、同時投与計画として投与しても連続投与計画として投与してもよい。連続投与の場合、２回以上で併用投与し得る。
【０１７１】
本発明の化合物と１つまたは複数の他の活性治療薬の併用投与とは、一般に、患者の体内で治療有効量の本発明の化合物と１つまたは複数の他の活性治療薬が共に存在する形の、本発明の化合物と１つまたは複数の他の活性治療薬の同時または連続投与を指す。
【０１７２】
併用投与は、１つまたは複数の他の活性治療薬の単位投与量の投与前または後の本発明の化合物の単位投与量投与、例えば、１つまたは複数の他の活性治療薬投与の数秒、数分、または数時間内に本発明の化合物投与を含む。例えば、単位用量の本発明の化合物を初めに投与し、数秒または数分内に単位用量の１つまたは複数の他の活性治療薬を投与できる。あるいは、単位用量の１つまたは複数の他の治療薬を初めに投与し、続いて数秒または数分内に単位用量の本発明の化合物を投与できる。場合によって、単位用量の本発明の化合物を初めに投与し、続いて、一定時間（例えば、１〜１２時間）後、単位用量の１つまたは複数の他の活性治療薬を投与することが所望され得る。他の場合では、単位用量の１つまたは複数の他の活性治療薬を初めに投与し、続いて、一定時間（例えば、１〜１２時間）後、単位用量の本発明の化合物を投与することが所望され得る。
【０１７３】
併用療法は、「相乗作用」および「相乗作用性」を提供し得る、すなわち、活性成分を併用使用時に達する効果は、別々に使用した化合物から得られる効果の総合より高い。相乗効果は、活性成分が、（１）共製法され、配合剤中で同時に投与もしくは送達される；（２）別々の製剤として交互にもしくは平行して送達される；または（３）一部の他の投与計画による場合に達し得る。代替療法における送達時、相乗効果は、化合物を、例えば別々の錠剤、丸剤またはカプセルとして、または別々のシリンジでの異なる注射により連続して投与もしくは送達時に達し得る。一般的に、代替療法中、有効量の各活性成分を連続投与する、すなわち併用療法において、連続して有効量の２つ以上の活性成分を共に投与する。相乗抗ウイルス効果は、併用した個々の化合物の予測された単純な相加効果より高い抗ウイルス効果を示す。
【０１７４】
患者の治療方法
さらに別の実施形態では、本願は、患者におけるオルトミクソウイルス科感染治療方法を提供し、治療有効量の式Ｉ〜ＩＩの化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および／もしくはエステルを該患者へ投与することを含む。
【０１７５】
さらに別の実施形態では、本願は、患者におけるオルトミクソウイルス科感染治療方法を提供し、治療有効量の式Ｉ〜ＩＩの化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１つの追加の活性治療薬を該患者に投与し、それによってオルトミクソウイルス科ポリメラーゼを阻害することを含む。
【０１７６】
さらに別の実施形態では、本願は、患者におけるオルトミクソウイルス科感染治療方法を提供し、治療有効量の式Ｉ〜ＩＩの化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１つの追加の活性治療薬（インターフェロン、リバビリン類似体、ウイルスのヘマグルチニン阻害剤、ウイルスのノイラミニダーゼ阻害剤、Ｍ２イオンチャネル遮断薬、オルトミクソウイルス科ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、シアリダーゼおよび他のオルトミクソウイルス科感染の治療薬からなる群から選択される）を該患者へ投与することを含む。
【０１７７】
さらに別の実施形態では、本願は、患者におけるオルトミクソウイルス科感染治療の薬品調製のための本発明の化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物、および／もしくはエステルの使用を提供する。
【０１７８】
本発明の化合物の代謝物
本明細書に記載の化合物のインビボ代謝生成物も、かかる生成物が新規であり、先行技術から自明ではない範囲で本発明の範囲内である。かかる生成物は、主に酵素過程に起因する、投与した化合物の、例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。したがって、本発明は、哺乳類と本発明の化合物を、その代謝生成物を得る上で十分な時間接触させることを含むプロセスにより産生された新規かつ非自明の化合物を含む。かかる生成物は、典型的には、放射性標識化した（例えば１４Ｃまたは３Ｈ）本発明の化合物の調製、代謝作用が起こる上で十分な時間（典型的には、約３０秒〜３０時間）における動物（ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトなど）への検出可能量（例えば約０．５ｍｇ／ｋｇ超）の非経口投与、ならびにその変換生成物の尿、血液もしくは他の生体試料からの単離により同定される。これらの生成物は標識されているため、容易に単離される（他は、代謝産物中で生存するエピトープに結合可能な抗体を使用して単離される）。代謝産物構造は、例えばＭＳまたはＮＭＲ分析により、従来の形式において決定する。一般的に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬剤代謝試験と同じ方法で行われる。変換生成物は、インビボで見出されない限り、本発明の化合物の治療投薬の診断アッセイにおいて、それら自体がオルトミクソウイルス科ポリメラーゼ阻害活性を有さない場合でも有用である。
【０１７９】
代用胃腸分泌物中における化合物の安定性を決定する手法および方法が知られている。３７℃で１時間インキュベーション時に代用腸または胃液中で保護基の約５０モル％未満が脱保護される場合、化合物は消化管内で安定していると本明細書において定義する。化合物が消化管において安定しているというだけでは、インビボ加水分解できないことを意味しない。本発明のプロドラッグは典型的には消化系で安定しているが、消化内腔、肝臓もしくは他の代謝臓器、または一般的な細胞内で親薬に対して実質的に加水分解し得る。
【実施例】
【０１８０】
実験詳細の説明において一定の略語および頭文字を使用する。これらのほとんどは当業者によって理解されるであろうが、表１にこれら略語および頭文字の多くのリストを挙げる。
【表３９】
2013541519.tif 000120
2013541519.tif 000121
【０１８１】
化合物の調製
２−デオキシ−２−フルオロ−４，５−Ｏ，Ｏ−ジベンジル−Ｄ−アラビノース
【化５７】
2013541519.tif 000122
１’−メトキシ−２−デオキシ−２−フルオロ−４，５−Ｏ，Ｏ−ジベンジル−Ｄ−アラビノース（Ｊ．  Ａｍ  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．１２７  （３１），  ２００５，  １０８７９）（１．０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ溶液（１３．５ｍＬ）をＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）で処理して、生成した混合物を５時間撹拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で処理した。有機層を分離して、ＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ  ＳｉＯ２  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＨＰ  Ｇｏｌｄ  Ｃｏｌｕｍｎ）に供して、０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出し、２−デオキシ−２−フルオロ−４，５−Ｏ，Ｏ−ジベンジル−Ｄ−アラビノース（６９５ｍｇ、７２％）を白色固体として得た：Ｒｆ＝０．５２（２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）；
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｍ、１０Ｈ）、５．３５（ｍ、１Ｈ）、４．６８〜４．２９（ｍ、７Ｈ）、３．７０（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２．２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−２０７（ｍ）、−２１１（ｍ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３５０［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］。
【０１８２】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
【化５８】
2013541519.tif 000123
２−デオキシ−２−フルオロ−４，５−Ｏ，Ｏ−ジベンジル−Ｄ−アラビノース（４．３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（８５ｍＬ）に溶解させて、４A  ＭＳ（１０ｇ）およびジクロム酸ピリジニウム（１４．４ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）で処理した。生成した混合物を２４時間撹拌してから、セライトパッドを介して濾過した。溶離液を減圧濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ  ＳｉＯ２  ＨＰ  Ｇｏｌｄ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ）に供して、０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出し、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（４）を透明な油として得た（３．５ｇ、８３％）：Ｒｆ＝０．２５（２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｍ、１０Ｈ）、５．４５（ｄｄ、Ｊ＝４９、５．７、Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｍ、４Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、１０．２Ｈｚ、２Ｈ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２．２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−２１６。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ３４８［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］。
ＨＰＬＣ（６〜９８％ＭｅＣＮ〜Ｈ２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ修飾因子）ｔＲ＝５．２９分間。
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｍ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ  ８０Ａ、５０×４．６０ｍｍ、４ミクロン；２ｍＬ／分流速
【０１８３】
化合物１：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−３−オール
【化５９】
2013541519.tif 000124
ブロミド３（ＷＯ２００９／１３２１３５号に従って調製）（７１０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ懸濁液（６．０ｍＬ）に１，２−ビス（クロロジメチルシリル）エタン（７１７ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。１時間後、生成スラリーを−７８℃に冷却して、ｎ−ＢｕＬｉ（７．５ｍＬ、１．６Ｍのヘキサン溶液、１２．０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。この温度で２０分間撹拌後、４（１．０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２．８５ｍＬ）を数分かけて滴下した。反応物をこの温度で３時間撹拌してから、０℃に加温した。氷ＨＯＡｃ（２．５ｍＬ）を添加して、反応物を室温に加温した。激しく１０分間撹拌後、大部分の溶媒を減圧除去して、反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。分層して、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、暗褐色残渣を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で勾配５０％ヘキサンの酢酸エチル溶液、次いで２０％ヘキサンの酢酸エチル溶液を使用して残渣を精製し、所望の生成物５（５９１ｍｇ、４２％）を淡黄色発泡体として得た。
【０１８４】
−７８℃に冷却した５（５９１ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液（１８．０ｍＬ）にトリエチルシラン（０．８２ｍＬ、５．１３ｍｍｏｌ）を添加してから、ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（０．６４ｍＬ、５．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。４時間撹拌後、反応物を０℃に加温して、さらに３０分間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。分層して、水層をジクロロメタンで抽出した。併合有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、オレンジ色発泡体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で２０％ヘキサンの酢酸エチル溶液を使用して残渣を精製し、所望のβアノマー６ｂ（２２９ｍｇ、４０％）を黄色発泡体として、およびαとβアノマー６ａｂの混合物（１１０ｍｇ、１９％）を黄色発泡体として得た。αアノマーＲｆ＝０．５６およびβアノマーＲｆ＝０．６２。
【０１８５】
６ｂ（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の氷ＨＯＡｃ溶液（１２ｍＬ）に炭素担持１０％パラジウム（Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）（７０ｍｇ）を添加した。反応物を真空脱気してから、（風船を介して）水素雰囲気下で一晩撹拌した。反応物をセライトパッドを介して濾過し、温メタノールで完全に洗浄して真空濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で１５％メタノールのジクロロメタン溶液を使用して残渣を精製し、固体として所望の生成物を得た。固体を最小量の温メタノールに溶解させることによりさらに精製し、室温に冷却時に所望の生成物が沈殿した。エチルエーテルを添加して、生成物を濾過により収集し、エチルエーテルで洗浄した。真空乾燥後、所望の生成物１（１６ｍｇ、４１％）をオフホワイト散剤として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１．２８分間（０．０５％トリフルオロ酢酸を用いた２〜９８％アセトニトリル：水）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｂｓ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、２３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｄｄｄ、Ｊ＝２．４、５．３、５５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．７８（ｍ  １Ｈ）、３．６９（ｄｄｄ、Ｊ＝２．７、５．５、１２．１Ｈｚ、１Ｈ）３．５４−３．４６（ｍ、１Ｈ）。
１９Ｆ（３７７ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ−１９６．３６（ｄｔ、Ｊ＝２１．８、５５．１Ｈｚ、１Ｆ）。
【０１８６】
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−カルボニトリル
【化６０】
2013541519.tif 000125
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−オール（５）（１９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１．４ｍＬ）に溶解させ、ＴＭＳＣＮ（３３６μＬ、２．５２ｍｍｏｌ）およびＩｎ（ＯＴｆ）３（７０８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を７０℃で１８時間撹拌してから、０℃に冷却した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０滴定）で処理してから、室温に加温して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して、飽和ＮａＣｌ溶液（５０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ  ＳｉＯ２  ＨＰ  Ｇｏｌｄ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｌｕｍｎ）に供し、０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出し、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−カルボニトリルを白色固体（１１０ｍｇ、５５％、α／β異性体の６０／４０混合物）として得た。両異性体データ：Ｒｆ＝０．５３（ＥｔＯＡｃ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、１０Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｄｄ、Ｊ＝５２、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｄｄ、Ｊ＝５３、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｍ、７Ｈ）、３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２．２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−１９６（ｍ）、−２０３（ｍ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４７４［Ｍ＋Ｈ］。
ＨＰＬＣ（６〜９８％ＭｅＣＮ〜Ｈ２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ修飾因子）ｔＲ＝４．９８分間。
【０１８７】
化合物７：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（７）
【化６１】
2013541519.tif 000126
（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ベンジルオキシメチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）に溶解させて、０℃に冷却した。反応混合物をＢＣｌ３（１．０Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２、７６６μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）で処理して、２時間撹拌した。次いで混合物を−７８℃に冷却して、Ｅｔ３Ｎ（３４０μＬ、２．４４ｍｍｏｌ）で、続いてＭｅＯＨ（２ｍＬ）で処理後に室温に加温した。反応物を減圧濃縮してから、ＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で共蒸発させた。次いで、残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で懸濁し、ＮａＨＣＯ３（１ｇ）で処理した。溶液を１０分間撹拌してから、減圧濃縮した。残渣をフリットガラス製漏斗（粗）上でＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で濾過および洗浄して、溶離液を減圧濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．０５％ＴＦＡ修飾因子を用いた６〜９８％ＭｅＣＮ〜Ｈ２Ｏ勾配）に供し、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル７を白色固体（１６．８ｍｇ、２５％）およびα異性体として得た。
β異性体データ：Ｒｆ＝０．１３（１０％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｄｄ、Ｊ＝５３、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２．２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ−１９７（ｍ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ２９４［Ｍ＋Ｈ］。
ＨＰＬＣ（２〜９８％ＭｅＣＮ〜Ｈ２Ｏ勾配、０．０５％ＴＦＡ修飾因子）ｔＲ＝１．４９分間。
【０１８８】
化合物８：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−５−メチルテトラヒドロフラン−３−オール
【化６２】
2013541519.tif 000127
出発ヌクレオシド５（０．３５５ｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解させて、Ｎ２（ｇ）下で撹拌しながら０℃に冷却した。塩化メチルマグネシウム溶液（２ｍＬ、６ｍｍｏｌ）（３ＮのＴＨＦ溶液）を添加して、生成した混合物を一晩撹拌した。酢酸（７ｍｍｏｌ）を添加して反応物をクエンチしてから、回転式機械により溶媒を減圧除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させて、溶液をシリカゲルプラグに供し、生成物（０．３５５ｇ）を粗混合物として単離した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ：４８０、Ｍ＋１）。粗物質を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解させて、Ｎ２（ｇ）下に置いた。溶液を撹拌して、メタンスルホン酸（０．２ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で１２時間撹拌してから、Ｅｔ３Ｎ（３．５ｍｍｏｌ）を添加することによりクエンチした。混合物を減圧濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、メチル置換ヌクレオシドをβとαアノマーそれぞれ４：１混合物として得た（０．１７４ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ、４４％収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）主なアノマーδ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．４０（ｍ、１０Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝４．５ＨＺ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、５．５３（ｄｄ、Ｊ＝５５、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２−４．７５（ｍ、４Ｈ）、４．１９−４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．６５−４．００（ｍ、３Ｈ）、１．７４（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、３Ｈ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２．２ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）主なアノマーδ−２０７（ｍ、１Ｆ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ４６３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８９】
【化６３】
2013541519.tif 000128
ベンジル化ヌクレオシド物質（０．１３４ｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）、Ｄｅｇｕｓｓａ触媒（０．２６８ｇ）およびＡｃＯＨ（３０ｍＬ）を共に混合した。反応雰囲気をＨ２（ｇ）で満たし、反応物を２時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、混合物を減圧濃縮した。残渣を最少量のＨ２Ｏに溶解させて、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８  Ｈｙｄｒｏ  ＲＰカラム）に供して、βアノマー（８β）を単離した（０．０８６ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、５７％収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｄｄ、Ｊ＝５４、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７〜４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６５（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、３Ｈ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２．２ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ−２０７（ｍ、１Ｆ）。
少量のαアノマーを以下のとおり特性化した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｄｄ、Ｊ＝５４、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄｄ、Ｊ＝２６．１、９．９、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．００−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、４．８、１Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）。
１９Ｆ  ＮＭＲ（２８２．２ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ−１９８（ｄｄ、Ｊ＝５４、２６Ｈｚ、１Ｆ）。
【０１９０】
化合物９：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチルテトラヒドロゲン三リン酸塩
【化６４】
2013541519.tif 000129
ヌクレオシド８β（０．０２２ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）をトリメチルホスフェート（１ｍＬ）に溶解させて、Ｎ２（ｇ）下で撹拌した。オキシ塩化リン（０．０６７ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を２時間撹拌した。分析的イオン交換カラムモニタリングにより、８０％超の一リン酸が形成される時点を決定した。無水ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させたトリブチルアミン（０．４４ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアンモニウムピロリン酸塩（０．３２７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）溶液を添加した。反応混合物を２０分間撹拌してから、１Ｎ重炭酸トリエチルアンモニウム水溶液（５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。混合物を減圧濃縮して、残渣をＨ２Ｏに再溶解させた。溶液をイオン交換クロマトグラフィーに供して、標題生成物９を得た（１．７ｍｇ、６％収率）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５２１［Ｍ−Ｈ］。Ｔｒ＝０．４１
ＨＰＬＣイオン交換ＴＲ＝９．４０分間
【０１９１】
化合物１０：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルテトラヒドロゲン三リン酸塩
【化６５】
2013541519.tif 000130
化合物９の調製に類似の方法を使用して化合物１０を化合物７から調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ７．７８（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄｄ、Ｊ＝５３、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．５０（ｍ、２Ｈ）、４．１３−４．２０（ｍ、２Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（１６１ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ−５．７（ｄ、１Ｐ）、−１１．０（ｄ、１Ｐ）、−２１．５（ｔ、１Ｐ）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５３３．９．０［Ｍ＋Ｈ］、５３２．０［Ｍ−Ｈ］  Ｔｒ＝１．２５分間。
ＨＰＬＣイオン交換Ｔｒ＝１１．０分間
【０１９２】
化合物１１：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルテトラヒドロゲン三リン酸塩
【化６６】
2013541519.tif 000131
０℃に冷却したヌクレオシド１（２１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のトリメチルホスフェート溶液（１．０ｍＬ）にＰＯＣｌ３（５８ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で２時間撹拌後、少量を取り、１．０Ｍ重炭酸トリエチルアンモニウム緩衝液で加水分解させ、ヌクレオシドジクロロリン酸生成を確実にするためイオン交換ＨＰＬＣにより分析した。次いでトリス（テトラブチルアンモニウム）水素ピロリン酸塩（２５０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）およびトリブチルアミン（０．１５ｍＬ、０．６３１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（１．０ｍＬ）をシリンジを介して添加して、反応物を０℃で撹拌した。２時間後、１．０Ｍ重炭酸トリエチルアンモニウム緩衝液（６．０ｍＬ）を添加することにより反応物を加水分解し、反応混合物をゆっくりと１時間かけて室温に加温した。反応物を減圧濃縮してほぼ乾燥させてから、水から共蒸発させた（×３）。次いで残渣を水（１０ｍＬ）に溶解させ、凍結乾燥により、不透明な固体を得た。固体を水（５．０ｍＬ）に溶解させ、イオン交換ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含む留分をプールして、凍結乾燥により、所望の三リン酸塩（３５ｍｇ）を無色固体として得た。３１Ｐ  ＮＭＲ分析により、物質は十分な純度ではないことが示された。固体を水（５．０ｍＬ）に溶解させ、固体ＮａＨＣＯ３（５０ｍｇ）で１５分間撹拌した。水を減圧除去して、残渣を水から共蒸発させ（×４）、固体を得て、逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含む留分をプールして、蒸発乾燥させて、所望の生成物１１（３．５ｍｇ、７％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ７．６９（ｓ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｂｄ、Ｊ＝２４．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｂｄ、Ｊ＝５４．７、１Ｈ）、４．５２−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．０４（ｍ、３Ｈ）。
１９Ｆ（３７７ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ−１９７．１５（ｍ、Ｊ＝２２．９、２４．１、５５．０Ｈｚ、１Ｆ）
３１Ｐ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ−５．８９（ｄ、Ｊ＝２０．６Ｈｚ、１Ｐ）、−１０．８０（ｄ、Ｊ＝１９．３Ｈｚ、１Ｐ）、−２１．８０（ａｐｐａｒｅｎｔ  ｔ、Ｊ＝１９．３、２０．６Ｈｚ）。
【０１９３】
（２Ｓ）−エチル２−（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（塩化物Ａ）
【化６７】
2013541519.tif 000132
Ａ
アラニンエチルエステル塩酸塩（１．６９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させて、混合物をＮ２（ｇ）下で０℃に冷却しながら撹拌した。フェニルジクロロホスフェート（１．４９ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加後にＥｔ３Ｎを１０分間かけて滴下した。次いで反応混合物をゆっくりと室温に加温して、１２時間撹拌した。無水Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加して、混合物を３０分間撹拌した。形成された固体を濾過により除去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し０〜５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出し、中間体Ａ（１．１３ｇ、３９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．３９−７．２７（ｍ、５Ｈ）、４．２７（ｍ、３Ｈ）、１．５２（ｍ、３Ｈ）、１．３２（ｍ、３Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．２、７．８。
【０１９４】
（２Ｓ）−２−エチルブチル２−（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（塩化物Ｂ）
【化６８】
2013541519.tif 000133
Ｂ
２−エチルブチルアラニンエステルをエチルアラニンエステルに代えた点を除き塩化物Ａと同じ方法を使用して、２−エチルブチルアラニンクロロホスホラミデートエステルＢを調製した。粗物質を次の反応に使用する。メタノールまたはエタノール処理により、必要なＬＣＭＳシグナルにて置換された生成物が形成される。
【０１９５】
（２Ｓ）−イソプロピル２−（クロロ（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート（塩化物Ｃ）
【化６９】
2013541519.tif 000134
Ｃ
イソプロピルアラニンエステルをエチルアラニンエステルに代えた点を除き塩化物Ａと同じ方法を使用して、イソプロピルアラニンクロロホスホラミデートエステルＣを調製した。粗物質を次の反応に使用する。メタノールまたはエタノール処理により、必要なＬＣＭＳシグナルにて置換された生成物が形成される。
【０１９６】
化合物１２：（２Ｒ）−イソプロピル２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）−（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート
【化７０】
2013541519.tif 000135
ヌクレオシド（０．０１１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をトリメチルホスフェート（２ｍＬ）に溶解させて、０℃に冷却した。混合物をＮ２（ｇ）雰囲気下で撹拌し、１−メチルイミダゾール（０．３２０ｍＬ、５ｍｍｏｌ）、続いてアラニニルモノイソプロピル、ホスホロクロリド酸モノフェノールＣ（０．２４０ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌してから、室温にゆっくりと加温する間、ＬＣ／ＭＳによりモニタリングした。ＬＣＭＳにより完了時、反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で処理してから、減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させて、シリカゲルクロマトグラフィーに供して０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出した。生成物留分を収集して、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣに供して、アラニンイソプロピルモノアミド化プロドラッグ１２を異性体の混合物（４．７ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、６％）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．４４（ｍ、５Ｈ）、６．７１−６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．１４（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、５．３８（ｄｄ、Ｊ＝５６、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２−５．０１（ｍ、１Ｈ）、３．８６−４．４６（ｍ、６Ｈ）、３．５８（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｍ、３Ｈ）、１．１８−１．３４（ｍ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５５２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９７】
化合物１３：（２Ｒ）−エチル２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート
【化７１】
2013541519.tif 000136
ヌクレオシド（０．０２６ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をトリメチルホスフェート（２ｍＬ）に溶解させて、０℃に冷却した。混合物をＮ２（ｇ）下で撹拌して、１−メチルイミダゾール（０．０６２ｍＬ、０．７６３ｍｍｏｌ）、続いて塩化物Ａ（０．１６０ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌してから、室温にゆっくりと加温した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加して反応物をクエンチしてから、混合物を減圧濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させて、シリカゲルクロマトグラフィーに供し、０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶出した。生成物留分を収集して、濃縮した。０〜１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用して粗生成物を溶出した。粗生成物を収集して、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣに供して、１３を得た（２．０ｍｇ、４％収率）。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５３８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１９８】
化合物１４：（２Ｓ）−エチル２−（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５−シアノ−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリルアミノ）プロパノエート
【化７２】
2013541519.tif 000137
化合物１３の調製と同じ方法を使用して、化合物１４を化合物７および塩化物Ａから調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．９１（ｍ、１Ｈ）、７．３３−７．１６（ｍ、５Ｈ）、６．９８−６．９０（ｍ、２Ｈ）、５．５９（ｍ、１Ｈ）、４．５０−４．１５（ｍ、４Ｈ）、４．１２−３．９０（ｍ、３Ｈ）、１．３３−１．１８（ｍ、６Ｈ）。
３１Ｐ  ＮＭＲ（１２１．４ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ３．８。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ５４９．０［Ｍ＋Ｈ］、５４７．１［Ｍ−Ｈ］。
【０１９９】
７−ブロモ−２−フルオロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【化７３】
2013541519.tif 000138
１５（ＷＯ２００９／１３２１３５号に従って調製）（６．０ｇ、４０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に−１５℃でＨＢＦ４（３６．８１ｇ、４８重量％水溶液、２０１．２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと１５分かけて添加した。ＮａＮＯ２（８．３３ｇ、４０重量％水溶液、４８．２９ｍｍｏｌ）を反応物にゆっくりと１５分かけて添加した。反応物を−１５℃で１時間撹拌した。ＮａＯＨ（２００ｍＬ、１Ｎ水溶液）を添加して、溶液を室温に加温した。溶液を激しく２０分間撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。併合有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。生成物を９０％〜３０％ヘキサンの酢酸エチル溶液のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物１６は、黄色固体（１．０ｇ、１６％）であることが見出された。
ＬＣ／ＭＳ＝１５３（Ｍ＋１）
保持時間：１．５５分間
ＬＣ：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＨＰＬＣ
ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ＭＡＸ質量分析計
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製Ｐｏｌａｒ  ＲＰ３０ｍｍ×４．６ｍｍ
溶媒：０．１％ギ酸−アセトニトリル溶液、０．１％ギ酸−水
勾配：０分間〜０．１分間５％ＡＣＮ、０．１分間〜１．９５分間５％〜１００％ＡＣＮ、１．９５分間〜３．５分間１００％ＡＣＮ、３．５分間〜３．５５分間１００％〜５％ＡＣＮ、３．５５分間〜４分間５％ＡＣＮ。
【０２００】
１６（１．２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）に１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１．３５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）を０℃でアルゴン雰囲気下で３０分かけて滴下した。反応物を０℃で１５分間撹拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加して、室温に加温した。反応物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。併合有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより１００％〜５０％ヘキサンの酢酸エチル溶液で精製し、１７（７１２ｍｇ、４０％）をオフホワイト固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５０（ｄ、Ｊ＝１７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝４．５、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝４．５、１Ｈ）。
【０２０１】
化合物２０：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノ−２−フルオロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール
【化７４】
2013541519.tif 000139
ブロミド１７（４００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ懸濁液（５．０ｍＬ）に１，２−ビス（クロロジメチルシリル）エタン（３７２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を一度に室温で添加した。１時間後、生成スラリーを−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（３．２６ｍＬ、１．６Ｍのヘキサン溶液、５．２２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。この温度で２０分間撹拌後、４（２．８６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（２．０ｍＬ）を数分かけて滴下した。反応物をこの温度で３０分間撹拌してから、０℃に加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０．０ｍＬ）を添加して、反応物を室温に加温した。激しく１０分間撹拌後、大部分の溶媒を減圧除去して、反応混合物を酢酸エチルと水の間に分配した。分層して、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮して、暗褐色残渣を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で勾配１００％ヘキサンの酢酸エチル溶液〜５０％ヘキサンの酢酸エチル溶液を使用して残渣を精製し、所望の生成物１８（２８７ｍｇ、６８％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ＝４６５（Ｍ−１７）
保持時間：２．２４分間
ＬＣ：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＨＰＬＣ
ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ＭＡＸ質量分析計
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製Ｐｏｌａｒ  ＲＰ３０ｍｍ×４．６ｍｍ
溶媒：０．１％ギ酸−アセトニトリル溶液、０．１％ギ酸−水
勾配：０分間〜０．１分間５％ＡＣＮ、０．１分間〜１．９５分間５％〜１００％ＡＣＮ、１．９５分間〜３．５分間１００％ＡＣＮ、３．５分間〜３．５５分間１００％〜５％ＡＣＮ、３．５５分間〜４分間５％ＡＣＮ。
【０２０２】
０℃に冷却した１８（３０４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン溶液（３．０ｍＬ）にトリエチルシラン（０．８１ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加してから、ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（０．６２ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分間撹拌後、反応物を２０℃に加温して、さらに３０分間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配した。分層して、水層をジクロロメタンで抽出した。併合有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で７０％ヘキサンの酢酸エチル溶液を使用して残渣を精製し、所望のβアノマー１９ｂ（１１０ｍｇ、３７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ＝４６７（Ｍ＋１）
保持時間：２．５５分間
ＬＣ：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＨＰＬＣ
ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ＭＡＸ質量分析計
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製Ｐｏｌａｒ  ＲＰ３０ｍｍ×４．６ｍｍ
溶媒：０．１％ギ酸−アセトニトリル溶液、０．１％ギ酸−水
勾配：０分間〜０．１分間５％ＡＣＮ、０．１分間〜１．９５分間５％〜１００％ＡＣＮ、１．９５分間〜３．５分間１００％ＡＣＮ、３．５分間〜３．５５分間１００％〜５％ＡＣＮ、３．５５分間〜４分間５％ＡＣＮ。
【０２０３】
密封試験管中で１９ｂ（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（３ｍＬ）に炭素担持５％パラジウム（Ｄｅｇｕｓｓａタイプ）（５５ｍｇ）およびＮＨ４Ｃｌ（１２８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を真空脱気してから、アルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。反応物をセライトパッドを介して濾過し、メタノールで完全に洗浄し、真空濃縮して、粗生成物を得た。２５％ＡＣＮ水溶液を使用したＨＰＬＣにより残渣を精製し、固体として所望の生成物を得た。所望の生成物２０（２５ｍｇ、３６％）をオフホワイト散剤として得た。
ＬＣ／ＭＳ＝２８７（Ｍ−１）
保持時間：１．３１〜１．３８分間
ＬＣ：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  ＨＰＬＣ
ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ＭＡＸ質量分析計
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製Ｐｏｌａｒ  ＲＰ３０ｍｍ×４．６ｍｍ
溶媒：０．１％ギ酸−アセトニトリル溶液、０．１％ギ酸−水
勾配：０分間〜０．１分間５％ＡＣＮ、０．１分間〜１．９５分間５％〜１００％ＡＣＮ、１．９５分間〜３．５分間１００％ＡＣＮ、３．５分間〜３．５５分間１００％〜５％ＡＣＮ、３．５５分間〜４分間５％ＡＣＮ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ６．９０（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝３．５、１Ｈ）、５．４８（ｄｄ、Ｊ＝２４．０、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｄｍ、Ｊ＝５２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５−４．２６（ｍ、１Ｈ）、４．０−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、４．７Ｈｚ、１Ｈ）。
１９Ｆ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ−１９８．８０−  −１９９．３（ｍ、１Ｆ）
【０２０４】
化合物２１：（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノ−２−フルオロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルテトラヒドロゲン三リン酸塩
【化７５】
2013541519.tif 000140
０℃に冷却したヌクレオシド２０（７．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のトリメチルホスフェート溶液（０．４ｍＬ）にＰＯＣｌ３（２５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で３０分間撹拌して、２，６−ルチジン（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃でさらに３０分間撹拌後、少量を取り、１．０Ｍ重炭酸トリエチルアンモニウム緩衝液で加水分解させ、ヌクレオシドジクロロリン酸生成を確実にするためイオン交換ＨＰＬＣにより分析した。次いで、トリス（テトラブチルアンモニウム）水素ピロリン酸塩（２５０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）およびトリブチルアミン（０．１５ｍＬ、０．６３１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（１．０ｍＬ）をシリンジを介して添加して、反応物を０℃で撹拌した。２時間後、１．０Ｍ重炭酸トリエチルアンモニウム緩衝液（６．０ｍＬ）を添加することにより反応物を加水分解し、反応混合物をゆっくりと１時間かけて室温に加温した。反応物を減圧濃縮してほぼ乾燥させてから、水から共蒸発させた（×４）。固体を水（５．０ｍＬ）に溶解させて、イオン交換ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物を含む留分をプールして、濃縮して、所望の三リン酸塩を無色固体として得た。３１Ｐ  ＮＭＲ分析により、物質は十分な純度ではないことが示された。固体を水に溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製し（Ａ移動相：１０ｍＭ重炭酸トリエチルアンモニウム／ＡｃＯＨ（ｐＨ＝７）、Ｂ移動相：ＣＨ３ＣＮ）、純粋な三リン酸塩２１を無色固体（３．１ｍｇ、親ヌクレオシドを参照として使用した分析的ＨＰＬＣに基づく算出量）として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５．０［Ｍ−Ｈ］
３１Ｐ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ−１０．４２（ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ  １Ｐ）、−１１．１５（ｄ、Ｊ＝１９．３Ｈｚ、１Ｐ）、−２３．０９（ブロード、１Ｐ）。
【０２０５】
抗ウイルス活性
本発明の別の態様は、本発明の組成物を用いてかかる阻害を必要とする疑いがある試料または対象の治療工程を含むウイルス感染阻害方法に関する。
【０２０６】
本発明の文脈内で、ウイルス含有の疑いがある試料としては、天然または人工物質（生体；組織または細胞培養など）；生体物質試料などの生体試料（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙液、喀痰、唾液、組織試料、など）；実験室試料；食物、水、または大気試料；バイオ生成物試料（細胞抽出物、特に所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞など）；などが挙げられる。典型的には、試料は、病原体（腫瘍ウイルスなど）であることが多い、ウイルス感染を誘発する生体含有の疑いがある。試料は、水および有機溶媒水混合物を含む任意の培地に含まれることができる。試料としては、生体（ヒトなど）、および人工物質（細胞培養など）が挙げられる。
【０２０７】
所望の場合、組成物適応後の本発明の化合物の抗ウイルス活性は、かかる活性の直接的および間接的検出方法を含む任意の方法により観察できる。かかる活性を決定する定量、定性、および半定量方法はすべて企図される。典型的には、上記のスクリーニング方法の１つを適用するが、任意の他の方法（生体の生理的特性の観察など）も適応可能である。
【０２０８】
本発明の化合物の抗ウイルス活性は、既知の標準的なスクリーニングプロトコルを使用して測定できる。例えば、化合物の抗ウイルス活性は、以下の一般的プロトコルを使用して測定できる。
【０２０９】
抗インフルエンザアッセイ
インフルエンザＡ抗ウイルスのおよび細胞障害性アッセイ（Ｈ３Ｎ２）
１０％ＦＢＳを有する１００μＬ  ＭＥＭ培養培地中、密度１ｅ５細胞／ウェルで９６ウェルプレートにＭＤＣＫ細胞を播種した。完全なＭＥＭ培養培地で化合物を、最高濃度１００μＭとして３倍連続希釈した。各濃度を反復試験した。感染前、細胞を２００μＬの血清非含有ＭＥＭで１回洗浄した。２７Ｕ／ｍＬトリプシン（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ，  Ｌａｋｅｗｏｏｄ，  ＮＪ）含有１００μｌの血清非含有ＭＥＭ中、ＭＯＩ０．０３で細胞にインフルエンザＡウイルス（Ａ／Ｈｏｎｇ  Ｋｏｎｇ／８／６８，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ，  Ｃｏｌｕｍｂｉａ，  ＭＤ）を添加した。室温で１０分間インキュベーション後、１００μＬ化合物希釈物を最終容量２００μＬの感染細胞に添加した。３７℃で５日間インキュベーション後、Ｃｅｌｌ−ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ，  Ｍａｄｉｓｏｎ，  ＷＩ）を添加し、Ｖｉｃｔｏｒ発光プレートリーダー上の発光を測定することにより（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ，  Ｗａｌｔｈａｍ，  ＭＡ）、ウイルス誘発性細胞変性効果を決定した。細胞培養にウイルスを添加しなかった点を除いて抗ウイルス活性アッセイと同じ方法で、複製プレートにおけるＭＤＣＫ細胞中の化合物の細胞障害性を決定した。ＸＬＦｉｔソフトウェア（ＩＢＤＳ，  Ｇｕｉｌｄｆｏｒｄ，  ＵＫ）を使用した複数のデータセットの非線形回帰によりＥＣ５０およびＣＣ５０値を算出した。
【０２１０】
本プロトコルを使用して、インフルエンザウイルスに対する化合物１のＥＣ５０は約１０．５〜１２．７μＭであった。
【０２１１】
インフルエンザＲＮＡポリメラーゼ阻害（ＩＣ５０）アッセイ
インフルエンザＡ／ＰＲ／８／３４（Ｈ１Ｎ１）精製ウイルスをＰＢＳ緩衝懸濁液としてＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．  （Ｃｏｌｕｍｂｉａ，  ＭＤ）から入手した。１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８、２００ｍＭ  ＫＣｌ、３ｍＭジチオスレイトール［ＤＴＴ］、１０％グリセロール、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２Ｕ／ｍＬ  ＲＮａｓｉｎリボヌクレアーゼ阻害剤、および２ｍｇ／ｍＬ  ＬｙｓｏｌｅｃｈｉｔｈｉｎタイプＶ（Ｓｉｇｍａ，  Ｓａｉｎｔ  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ）を含む緩衝液中で室温で等量の２％トリトンＸ−１００に３０分間曝露することによりウイルス粒子を破壊した。ウイルス溶解物を−８０℃で少量ずつ保存した。
【０２１２】
濃度は、別段の定めのない限り、最終濃度を指す。ヌクレオチド類似体阻害剤を水で３倍連続希釈して、１０％ウイルス溶解物（ｖ／ｖ）、１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０％グリセロール、０．２５％トリトン−１０１（還元）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．４Ｕ／ｍＬ  ＲＮａｓｉｎ、および２００μＭ  ＡｐＧジヌクレオチドプライマー（ＴｒｉＬｉｎｋ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ）を含む反応混合物に添加した。１つのα−３３Ｐ標識ＮＴＰおよび１００μＭの他の３つの天然ＮＴＰを含むリボヌクレオチド三リン酸塩（ＮＴＰ）基質混合物を添加することにより反応を開始した（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，  Ｓｈｅｌｔｏｎ，  ＣＴ）。各アッセイに使用した放射性標識は、スクリーニングしたヌクレオチド類似体クラスに適合した。ＡＴＰ、ＣＴＰ、ＵＴＰ、およびＧＴＰの限定的な天然ＮＴＰ濃度は、それぞれ２０、１０、２、および１μＭである。非放射性標識化：放射性標識化ＮＴＰのモル比率は１００〜４００：１の範囲である。
【０２１３】
反応物を３０℃で９０分間インキュベートしてから、ＤＥ８１フィルター紙上に落とした。フィルターを大気乾燥させ、０．１２５Ｍ  Ｎａ２ＨＰＯ４（３×）、水（１×）、およびＥｔＯＨ（１×）で洗浄して、Ｔｙｐｈｏｏｎ蛍光像に曝露前に大気乾燥させ、Ｔｙｐｈｏｏｎ  Ｔｒｉｏ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ  ＮＪ）上で放射活性を定量化した。可変スロープ方程式（ＹｍａｘおよびＹｍｉｎ値を１００％および０％で固定）のＳ字状用量反応を用いたＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍデータに適合させることにより阻害剤のＩＣ５０値を算出した。
【０２１４】
本プロトコルを使用して、化合物１１のＩＣ５０は０．９５〜１．５９μＭであり、化合物９のＩＣ５０は２．１〜２．９７μＭであり、化合物１０のＩＣ５０は４８．６〜１１６μＭであり、化合物２１のＩＣ５０は０．９７〜１．８７μＭであった。
【０２１５】
上の本明細書に引用したすべての刊行物、特許、および特許文書は、あたかも個別に参照して組み込まれたかのように、参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０２１６】
本発明は、様々な具体的および好ましい実施形態および技術に関して記載されている。しかしながら、多くの変更および修正を行い得、かつ本発明の真意および範囲内であり続けることを当業者は理解するであろう。
【国際調査報告】
2013541519.tif 000155
2013541519.tif 000156
2013541519.tif 000157