(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の一連の置換Ｎ−ヘテロアリールスピロラクタムビピロリジン類を開示し、特許請求する。【化１】2013526526.tif 000089  式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ4、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ及びｓは本明細書に記載されるとおりである。より詳細には、本発明の化合物はＨ３受容体の調節因子であり、従って 医薬品として、特に中枢神経系に関連する疾患を含むＨ３受容体により調節される様々な疾患の処置及び／又は予防において有用である。さらに、本発明はまた、式（Ｉ)の置換Ｎ−ヘテロアリールスピロラクタムビピロリジン類の製造方法及びその中間体を開示する。
2013526526.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2013526526.tif 000083
［式中：
ｍ、ｐ＝１又は２であり；
ｎ、ｓ＝１又は２であり；
ＸはＯ、ＮＲ3又はＣＲ4Ｒ5であり；
Ｑ1〜Ｑ4は独立してＣＨ又はＮであり、ただしＱ1〜Ｑ4の少なくとも１つはＮであり；
Ｒ1は水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＦ3又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシであり；
Ｒ2は水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ又はＣＦ3であり；
Ｒ3は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ4は水素であり；そして
Ｒ5は水素又はＯＨである］
の化合物若しくはその塩、又はその鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項２】
式中、
ｍ、ｐ、ｎ及びｓは１であり；
ＸはＯであり；
Ｒ1はＣＨ3であり；そして
Ｒ2はＣＨ3である、
請求項１に記載の化合物若しくはその塩、又はその鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項３】
式中、
ｍ、ｐ及びｓは１であり；
ｎは２であり；
ＸはＮＨ、ＮＣＯＯＢｕt、ＣＨ2又はＣＨＯＨであり；
Ｒ1はＣＨ3であり；そして
Ｒ2はＣＨ3である、
請求項１に記載の化合物若しくはその塩、又はその鏡像異性体若しくはジアステレオマー。
【請求項４】
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３'Ｒ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−３−イル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３'Ｒ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−３−イル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３'Ｒ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−３−イル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３'Ｒ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−３−イル］−１−オキソ−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
８−ヒドロキシ−２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３'Ｒ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−３−イル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３'Ｒ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−３−イル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３'Ｓ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−３−イル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３'Ｒ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３'Ｒ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−３−イル］−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−１−オン；
２−［５−（（２Ｓ，３'Ｓ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピラジン−２−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３'Ｓ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［２−（（２Ｓ，３'Ｓ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリミジン−５−イル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［５−（（２Ｓ，３'Ｓ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−２−イル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［５−（（２Ｓ，３'Ｓ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピラジン−２−イル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３'Ｓ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−３−イル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；及び
２−［２−（（２Ｓ，３'Ｓ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリミジン−５−イル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
からなる群より選択される請求項１に記載の化合物、又はその塩。
【請求項５】
式（ＩＩ）：
【化２】
2013526526.tif 000084
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ4、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ及びｓは請求項１において定義されたとおりである］
を有する請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（Ｉ）：
【化３】
2013526526.tif 000085
［式中：
ｍ、ｐ＝１又は２であり；
ｎ、ｓ＝１又は２であり；
ＸはＯ、ＮＲ3又はＣＲ4Ｒ5であり；
Ｑ1〜Ｑ4は独立してＣＨ又はＮであり、ただしＱ1〜Ｑ4の少なくとも１つはＮであり；
Ｒ1は水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＦ3又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシであり；
Ｒ2は水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ又はＣＦ3であり；
Ｒ3は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ4は水素であり；そして
Ｒ5は水素又はＯＨである］
の化合物若しくはその薬学的に許容しうる塩、又はその鏡像異性体若しくはジアステレオマーを、少なくとも１つの薬学的に許容しうる添加剤、賦形剤又は担体と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項７】
化合物が：
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３'Ｒ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−３−イル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３'Ｒ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−３−イル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３'Ｒ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−３−イル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３'Ｒ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−３−イル］−１−オキソ−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
８−ヒドロキシ−２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３'Ｒ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−３−イル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３'Ｒ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−３−イル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３'Ｓ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−３−イル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３'Ｒ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３'Ｒ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−３−イル］−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−１−オン；
２−［５−（（２Ｓ，３'Ｓ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピラジン−２−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３'Ｓ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［２−（（２Ｓ，３'Ｓ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリミジン−５−イル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［５−（（２Ｓ，３'Ｓ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−２−イル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［５−（（２Ｓ，３'Ｓ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピラジン−２−イル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３'Ｓ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−３−イル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；及び
２−［２−（（２Ｓ，３'Ｓ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリミジン−５−イル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
又はその薬学的に許容しうる塩からなる群から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
化合物が式（ＩＩ）：
【化４】
2013526526.tif 000086
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ4、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ及びｓは請求項６において定義されたとおりである］
を有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
疾患を患者において処置する方法であって、該疾患は、統合失調症に伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）、全般性不安障害、パニック障害及び心的外傷後ストレス障害のような不安障害、大うつ病性障害、アルツハイマー型の認知症（ＤＡＴ）、アルツハイマー病、パーキンソン病又はハンチントン病から選択される神経学的疾患に関連する認知障害、加齢性認知機能障害、軽度認知機能障害、血管性認知症、レビー小体型認知症、認知障害に伴なう認識疾患、睡眠関連障害、注意欠陥過活動性障害、及び抑うつ、並びに肥満からなる群より選択され、該方法は、該患者に治療有効量の式（Ｉ）：
【化５】
2013526526.tif 000087
［式中：
ｍ、ｐ＝１又は２であり；
ｎ、ｓ＝１又は２であり；
ＸはＯ、ＮＲ3又はＣＲ4Ｒ5であり；
Ｑ1〜Ｑ4は独立してＣＨ又はＮであり、ただしＱ1〜Ｑ4の少なくとも１つはＮであり；
Ｒ1は水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＦ3又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシであり；
Ｒ2は水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ又はＣＦ3であり；
Ｒ3は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ4は水素であり；そして
Ｒ5は水素又はＯＨである］
の化合物若しくはその薬学的に許容しうる塩、又はその鏡像異性体若しくはジアステレオマーを、場合により１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる添加剤、賦形剤又は担体と組み合わせて投与することを含む、上記方法。
【請求項１０】
睡眠障害が、ナルコレプシー、概日リズム睡眠障害、閉塞性睡眠時無呼吸、周期性四肢運動障害及びレストレスレッグス症候群、薬物副作用に起因する過眠症及び傾眠症からなる群より選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
睡眠障害がナルコレプシーである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
疾患が統合失調症を伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
疾患がアルツハイマー型の認知症（ＤＡＴ）である、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
化合物が：
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３'Ｒ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−３−イル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３'Ｒ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−３−イル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３'Ｒ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−３−イル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３'Ｒ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−３−イル］−１−オキソ−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
８−ヒドロキシ−２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３'Ｒ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−３−イル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３'Ｒ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−３−イル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３'Ｓ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−３−イル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３'Ｒ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３'Ｒ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−３−イル］−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−１−オン；
２−［５−（（２Ｓ，３'Ｓ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピラジン−２−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３'Ｓ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［２−（（２Ｓ，３'Ｓ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリミジン−５−イル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［５−（（２Ｓ，３'Ｓ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−２−イル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［５−（（２Ｓ，３'Ｓ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピラジン−２−イル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３'Ｓ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリジン−３−イル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；及び
２−［２−（（２Ｓ，３'Ｓ）−２−メチル−［１，３'］ビピロリジニル−１'−イル）−ピリミジン−５−イル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
又はその薬学的に許容しうる塩からなる群より選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
化合物が式（ＩＩ）：
【化６】
2013526526.tif 000088
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ4、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ及びｓは請求項９において定義されたとおりである］
を有する、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一連の置換Ｎ−ヘテロアリールスピロラクタムビピロリジン類に関する。本発明の化合物は、Ｈ３受容体の調節因子であり、従って医薬品として、特に中枢神経系に関連する疾患を含むＨ３受容体により調節される様々な疾患の処置及び／又は予防において有用である。さらに本発明はまた、置換Ｎ−ヘテロアリールスピロラクタムビピロリジン類の製造方法及びそれらのための中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、マスト細胞、腸クロム親和性細胞様細胞、及び神経細胞から放出される広範に分布するメッセンジャー分子である。ヒスタミンの生理作用は、４つの薬理学的に定義された受容体（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４）により媒介される。全てのヒスタミン受容体は、７つの膜貫通ドメインを示し、そしてＧプロテイン共役受容体スーパーファミリー（ＧＰＣＲｓ）のメンバーである。
【０００３】
Ｈ１受容体は、ジフェンヒドラミン及びフェキソフェナジンのような古典的な抗ヒスタミン薬（アンタゴニスト）の開発に伴い薬理学的に定義されたヒスタミン受容体ファミリーの最初のメンバーであった。免疫系のＨ１受容体の拮抗作用はアレルギー反応の処置のために一般的に使用されるが、Ｈ１受容体はまた様々な末梢組織及び中枢神経系（ＣＮＳ）において発現される。脳において、Ｈ１は覚醒、気分、欲求及びホルモン分泌の制御に関与する。
【０００４】
Ｈ２受容体もまたＣＮＳにおいて発現され、ここで認知を含むいくつかのプロセスを調節し得る。しかし、Ｈ２受容体アンタゴニストは、壁細胞によるヒスタミン媒介胃酸分泌を抑制することにより胃潰瘍を寛解させるために主に開発されてきた。古典的なＨ２アンタゴニストとしては、シメチジン、ラニチジン及びファモチジンが挙げられる。
【０００５】
Ｈ４受容体機能は十分に明確にされていないままであるが、免疫調節及び炎症プロセスに関与し得るということにさらに留意すべきである。
【０００６】
他方で、Ｈ３受容体はまた、ＣＮＳ、心臓、肺及び胃において薬理学的に同定されている。Ｈ３受容体は他のヒスタミン受容体とかなり異なり、低い配列相同性を示す（Ｈ１：３０％、Ｈ２：２８％、Ｈ４：５１％）。Ｈ３は脳におけるヒスタミン神経細胞上のシナプス前自己受容体であり、そして中枢神経系及び末梢神経系の両方における非ヒスタミン含有神経細胞のシナプス前ヘテロ受容体である。ヒスタミンに加えて、Ｈ３はアセチルコリン、ドパミン、ノルエピネフリン及びセロトニンを含む他の神経伝達物質の放出及び／又は合成も調節する。特に注目すべきは、Ｈ３によるヒスタミン放出のシナプス前調節が脳におけるＨ１及びＨ２受容体の重要な調節を可能にすることである。複数の神経伝達物質のシグナル伝達経路を調節して、Ｈ３は多様な生理学的プロセスに寄与し得る。実際に、広範な前臨床的証拠が、Ｈ３が認知、睡眠−覚醒サイクル及びエネルギーホメオスタシスにおいて役割を果たすことを示す。
【０００７】
Ｈ３機能の調節因子は、中枢神経系障害、例えば統合失調症を伴う認知機能障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）（ＣＩＡＳ）、アルツハイマー型の認知症（ＤＡＴ）、統合失調症、アルツハイマー病、注意欠陥過活動性障害、パーキンソン病、抑うつ、及びてんかん、睡眠障害（ナルコレプシー及び不眠症）、心血管障害（急性心筋梗塞、呼吸障害（喘息）、肥満、及び胃腸障害の処置において有用であり得る。一般的には、非特許文献１及び非特許文献２を参照のこと。
【０００８】
特許文献１は、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストを有する、置換ビス−ピロリジン類を含む一連の化合物を開示する。しかしそこに開示される化合物は、Ｈ３受容体部位において活性であるとは報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第７，２２３，７８８号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｈａｎｃｏｃｋ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６  Ａｐｒ  １４；７１（８）：１１０３−１３
【非特許文献２】Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ  Ｉｎｔｅｒｖ．２００６  Ａｐｒ；６（２）：７７−８８、５９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
従って、本発明の一局面は、Ｈ３受容体調節ＣＮＳ障害の処置のための選択的Ｈ３受容体リガンドとしての一連の置換Ｎ−ヘテロアリールスピロラクタムビピロリジン類を提供することである。
【００１２】
本明細書で開示される置換Ｎ−ヘテロアリールスピロラクタムビピロリジン類の製造のための方法を提供することは、本発明の別の局面である。
【００１３】
本発明の他の局面及び適用性のさらなる範囲は、以下の詳細な説明から明らかとなるだろう。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の要旨
式（Ｉ）の化合物がＨ３受容体アンタゴニスト及び／又は逆アゴニストとして有用であることが今や見出された。従って、本発明の実施に従って、式（Ｉ）：
【化１】
2013526526.tif 000003
［式中：
ｍ、ｐ＝１又は２であり；
ｎ、ｓ＝１又は２であり；
ＸはＯ、ＮＲ3又はＣＲ4Ｒ5であり：
Ｑ1〜Ｑ4は独立してＣＨ又はＮであり、ただしＱ1〜Ｑ4の少なくとも１つはＮであり；
Ｒ1は水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＦ3又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシであり；
Ｒ2は水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ又はＣＦ3であり：
Ｒ3は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ4は水素であり；そして
Ｒ5は水素又はＯＨである］
の化合物が提供される。
【００１５】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の様々な鏡像異性体又はジアステレオマーを含む式（Ｉ）の化合物の様々な塩を含む。
【００１６】
本発明の他の局面において、１つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物を含む様々な医薬組成物、さらには部分的及び／又は完全にＨ３受容体により媒介される様々な疾患の寛解におけるそれらの治療的使用も提供される。
【００１７】
発明の詳細な説明
本明細書で使用される用語は以下の意味を有する：
本明細書で使用される表現「（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」は、メチル及びエチル基、並びに直鎖又は分枝鎖の、プロピル及びブチル基を含む。特定のアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルである。「（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ」、「（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」、又は「ヒドロキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル」のような派生表現はそれに従って解釈される。
【００１８】
本明細書で使用される表現「（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルキル」は、上記アルキル基における全ての水素原子がフッ素原子で置き換えられているということを意味する。説明に役立つ例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチル、及び直鎖又は分枝鎖のヘプタフルオロプロピル、ノナフルオロブチル、ウンデカフルオロペンチル及びトリデカフルオロヘキシル基が挙げられる。派生表現「（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルコキシ」はそれに従って解釈される。
【００１９】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
【００２０】
本明細書で使用される「患者」は、温血動物、例えばラット、マウス、イヌ、ネコ、モルモット、及びヒトのような霊長類を意味する。
【００２１】
本明細書で使用される表現「薬学的に許容しうる担体」は、医薬組成物、すなわち患者への投与を可能にする投薬形態の形成を可能にするために本発明の化合物と混合される非毒性の溶媒、分散剤、添加剤、アジュバント又は他の材料を意味する。このような担体の一例は、典型的に非経口投与に使用される薬学的に許容しうるオイルである。
【００２２】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容しうる塩」は、本発明の化合物の塩が医薬製剤において使用され得るということを意味する。しかし、他の塩が本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩の製造において有用であるかもしれない。本発明の化合物の適切な薬学的に許容しうる塩としては酸付加塩が挙げられ、これは例えば、本発明の化合物の溶液を、薬学的に許容しうる酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、スルファミン酸、硫酸、メタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、桂皮酸、２−フェノキシ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、炭酸又はリン酸の溶液と混合することにより形成され得る。オルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムのような酸金属塩も形成され得る。また、このようにして形成された塩は、一酸塩又は二酸塩のいずれとして存在していてもよく、そして実質的に無水で存在していても、水和されていてもよい。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有している場合、その適切な薬学的に許容しうる塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩、並びに適切な有機リガンドと形成される塩、例えば第四級アンモニウム塩を含み得る。
【００２３】
表現「立体異性体」は、空間におけるそれらの原子の幾何学的配置のみが異なる個々の分子の全ての異性体に対して使用される一般的な用語である。典型的には、これは少なくとも１つの不斉中心に起因して通常形成される鏡像異性体を含む（エナンチオマー）。本発明の化合物が２つ又はそれ以上の不斉中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在し得、また特定の個々の分子は幾何異性体（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ）として存在し得る。同様に、本発明の特定の化合物は、速い平衡状態にある２つ又はそれ以上の構造的に異なる形態の混合物（一般的に互変異性体として知られる）で存在し得る。互変異性体の代表例としては、ケト−エノール互変異性体、フェノール−ケト互変異性体、ニトロソ−オキシム互変異性体、イミン−エナミン互変異性体などが挙げられる。当然のことながら、全てのこのような異性体及びいずれかの比率のそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。
【００２４】
本明細書で使用される「Ｒ」及び「Ｓ」は、キラル中心の具体的な配置を示すために有機化学において一般的に使用される用語として使用される。  用語「Ｒ」（右（ｒｅｃｔｕｓ））は、最も低い優先順位の基に向かって結合に沿って見た場合に、基の優先順位が（最も高いものから２番目に低いものへ）時計回りの関係にある、キラル中心の配置を指す。用語「Ｓ」（左（ｓｉｎｉｓｔｅｒ））は、最も低い優先順位の基に向かって結合に沿って見た場合に、基の優先順位が（最も高いものから２番目に低いものへ）反時計回りの関係にある、キラル中心の配置を指す。基の優先順位は、優先順位付けが最初に原子番号に基づく（原子番号が減っていく順番で）という順序規則に基づく。優先順位のリスト及び考察は、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅｒｎｅｓｔ  Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ  ａｎｄ  Ｌｅｗｉｓ  Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ、ｅｄｉｔｏｒｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４に含まれる。
【００２５】
（Ｒ）−（Ｓ）系に加えて、より古いＤ−Ｌ系も、特にアミノ酸に言及して、絶対配置を示すために本明細書におて使用され得る。この系において、フィッシャー投影式は、主鎖の１番の炭素が上になるような向きにされる。接頭辞「Ｄ」は、官能（決定）基がキラル中心の炭素の右側にある異性体の絶対配置を表すために使用され、そして「Ｌ」はそれが左側にある異性体である。
【００２６】
広い意味で用語「置換（された）」は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むように考慮される。本明細書に開示される特定の実施態様のいつくかにおいて、用語「置換（された）」は、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、−ＣＯ2Ｈ、エステル、アミド、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ1−Ｃ6）チオアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）ペルフルオロアルコキシ、−ＮＨ2、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、−ＮＨ−低級アルキル、及び−Ｎ（低級アルキル）2からなる群より独立して選択される１つ又はそれ以上の置換基で置換されることを意味する。しかし、当業者に公知の他の適切な置換基のいずれもこれらの実施態様において使用され得る。
【００２７】
「治療有効量」は、挙げられた疾患、障害又は状態の処置において有効である化合物の量を意味する。
【００２８】
用語「処置すること」は：
（ｉ）  疾患、障害及び／又は状態にかかりやすいかもしれないが、それを有するとはまだ診断されていない患者においてその疾患、障害又は状態が発生するのを予防すること；
（ｉｉ）  疾患、障害又は状態を抑制すること、すなわち、その進行を停止させること；並びに
（ｉｉｉ）  疾患、障害又は状態を軽減すること、すなわち、疾患、障害及び／又は状態の後退を引き起こすこと
を指す。
【００２９】
従って、本発明の実施によれば、式Ｉ：
【化２】
2013526526.tif 000004
［式中：
ｍ、ｐ＝１又は２であり；
ｎ、ｓ＝１又は２であり；
ＸはＯ、ＮＲ3又はＣＲ4Ｒ5であり；
Ｑ1〜Ｑ4は独立してＣＨ又はＮであり、ただしＱ1〜Ｑ4の少なくとも１つはＮであり；
Ｒ1は水素、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＣＦ3又は（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシであり；
Ｒ2は水素、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルコキシ又はＣＦ3であり；
Ｒ3は水素又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルオキシカルボニルであり；
Ｒ4は水素であり；そして
Ｒ5は水素又はＯＨである］
の化合物が提供される。
【００３０】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物の様々な鏡像異性体又はジアステレオマーを含む式（Ｉ）の化合物の様々な塩を含む。本明細書において上で示し、そして本明細書以後の特定の実施例として示すように、形成され得る全ての塩（薬学的に許容しうる塩を含む）は本発明の一部である。また本明細書において上記及び下記のように、式（Ｉ）の化合物の考えられる全ての鏡像異性体及びジアステレオマー形態は本発明の一部である。
【００３１】
実施態様の１つにおいて、式中
ｍ、ｐ、ｎ及びｓは１であり；
ＸはＯであり；
Ｒ1はＣＨ3であり；そして
Ｒ2はＣＨ3である、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
【００３２】
本発明の別の実施態様において、式中
ｍ、ｐ及びｓは１であり；
ｎは２であり；
ＸはＮＨ、ＮＣＯＯＢｕt、ＣＨ2又はＣＨＯＨであり；
Ｒ1はＣＨ3であり；そして
Ｒ2はＣＨ3である、
式（Ｉ）の化合物も提供される。
【００３３】
上記の実施態様の両方において、本化合物はその薬学的に許容しうる塩を含めて、可能な限り対応する塩も含み得る。
【００３４】
本発明の別の実施態様において、本発明の化合物は式（ＩＩ）：
【化３】
2013526526.tif 000005
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ4、Ｘ、ｍ、ｎ、ｐ及びｓは本明細書において上で定義されたとおりである］
を有している。
【００３５】
本発明のさらなる局面において、いずれも限定することなく本発明の範囲内に包含される以下の化合物が列挙され得る：
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−１−オン；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イル］−１−オキソ−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
８−ヒドロキシ−２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イル］−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−１−オン；
２−［５−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピラジン−２−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［２−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリミジン−５−イル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［５−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−２−イル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン；
２−［５−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピラジン−２−イル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル；及び
２−［２−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリミジン−５−イル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン。
【００３６】
上記の化合物は全て、可能な限り、その薬学的に許容しうる塩も含めて対応する塩も含む。
【００３７】
本発明の化合物は、当業者に公知の手順のいずれかにより合成され得る。具体的には、本発明の化合物の製造において使用される出発物質のいくつかは公知であるか、又はそれ自体が市販されている。本発明の化合物及び前駆体化合物のいくつかもまた、文献において報告され、そして本明細書においてさらに記載されるものと類似した化合物を製造するために使用される方法により製造され得る。例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，」ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９を参照のこと。
【００３８】
種々の有機反応において、反応性官能基、例えばアミノ基を、反応へのそれらの望ましくない関与を避けるために保護することが必要かもしれないということもまた周知である。従来の保護基が標準的な技法に従って使用され得、そして当業者に公知である。例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ｉｎ  「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、１９９１を参照のこと。例えば、適切なアミン保護基としては、いかなる限定もなく、スルホニル（例えば、トシル）、アシル（例えば、ベンジルオキシカルボニル又はｔ−ブトキシカルボニル）及びアリールアルキル（例えば、ベンジル）が挙げられ、これらは必要に応じて後で加水分解又は水素添加により除去され得る。他の適切なアミン保護基としては、トリフルオロアセチル［−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ3］（これは塩基触媒加水分解により除去され得る）、又は固相樹脂結合ベンジル基、例えばメリフィールド樹脂結合２，６−ジメトキシベンジル基（Ｅｌｌｍａｎリンカー）又は２，６−ジメトキシ−４−［２−（ポリスチリルメトキシ）エトキシ］ベンジル（これらは例えばＴＦＡを用いる酸触媒加水分解により除去され得る）が挙げられる。
【００３９】
より詳細には、本明細書において開示される化合物及びそれらのために使用される様々な前駆体は、以下のスキーム１〜５［ここで、そうではないと示されていなければＲ1、Ｒ2、Ｑ1、Ｑ2、Ｑ3、Ｑ4、Ｘ、ｍ、ｐ、ｓ及びｎは式Ｉについて定義されたとおりであ
る］の手順に従って合成され得る。
【００４０】
スキーム１は、市販のカルボン酸エステル、例えば、式（１）のメチル又はエチルエステルから開始する、式（４）の中間体の製造を説明する。
【００４１】
工程１、スキーム１において、式（１）の化合物を適切な塩基、例えばＬＤＡでＨＭＰＡの存在下にてＴＨＦ中で処理し、続いて式（２）のハロゲン化アルケニルで処理して式（３）の中間体を形成する。この反応は当業者に公知の手順のいずれか、例えば文献に報告されている手順（Ｎａｇｕｍｏ、Ｓ．；Ｍａｔｏｂａ  Ａ．；ｅｔ  ａｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００２、５８（４９）、９８７１−９８７７；Ｓｔａｆｆｏｒｄ、Ｊ．Ａ．；Ｈｅａｔｈｃｏｃｋ、Ｃ．Ｈ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９０、５５（２０）、５４３３−５４３４）を使用して行われ得る。工程２、スキーム１において、式（３）のアルケンを、ＯｓＯ4及びＮａＩＯ4をプロパノール及び水中で使用して酸化し、式（４）のアルデヒドを形成する。このような反応はまた、当該分野で公知の他の方法のいずれかにより行われ得る。例えば、式（３）の化合物のオゾン分解も、当業者に公知のオゾン分解手順に従って式（４）の化合物を生じ得る。
【００４２】
【化４】
2013526526.tif 000006
【００４３】
スキーム２は、式（９）の［１，３’］ピロリジニル−ピロリジン［式中、Ｒ1は本明細書において定義されたとおりである］の鏡像異性的に純粋な異性体の製造を説明する。
【００４４】
【化５】
2013526526.tif 000007
【００４５】
工程１、スキーム２において、式（５）の適切に保護された（例えばｂｏｃ）ピロリジン又はピペリジンアルコールを塩化ｐ−トルエンスルホニル又は塩化メタンスルホニルで処理して式（６）の中間体を形成した。この反応は、当業者に公知の手順のいずれかを使用して行うことができ、例えばトリエチルアミン及びＤＭＡＰのような適切な塩基の存在下で適切な有機溶媒中で反応を行う。適切な溶媒としては、ジクロロメタンのような非プロトン性溶媒が挙げられる。一般に、この反応は周囲より低い（ｓｕｂ−ａｍｂｉｅｎｔ）温度又は周囲温度条件で行われるが、しかし周囲より高い（ｓｕｐｅｒ−ａｍｂｉｅｎｔ）温度条件も特定の状況で使用され得る。
【００４６】
工程２、スキーム２において、式（６）の中間体を式（７）の所望のピロリジン又はピペリジンと縮合させる。再び、このような縮合反応は、式（８）の中間体を得るために、当業者に公知の手順のいずれかを使用して行われ得る。典型的には、このような縮合反応は、塩基（例えば炭酸カリウム又は炭酸セシウム）の存在下で溶媒（例えばアセトニトリル又はブタノン）の存在下にて周囲温度から周囲より高い温度条件で行われる。しかし、このような縮合反応を引き起こすいずれかの他の塩基又はいくつかの例では酸又は別の試薬もこの反応工程において使用され得るということに留意すべきである。
【００４７】
工程３、スキーム２において、次いで式（８）の中間体を酸（例えば塩酸）と適切な溶媒（例えばジオキサン又はＴＨＦ）中で共溶媒（例えばメタノール又はエタノール））を用いるか又は用いずに反応させて、式（９）の中間体の所望の立体特異的異性体を形成する。今や、式（９）の中間体が本発明の方法にしたがって高い鏡像異性体純度で容易に形成され得るということが見出されており、この具体的な詳細は種々の例により本明細書の以下で提供される。一般に、鏡像異性体純度はキラルＨＰＬＣにより決定され得る。
【００４８】
スキーム３は、式（１２）［式中、ｍ、ｐ、Ｒ1及びＲ2は本明細書において定義されるとおりである］のアミノ−ヘテロ−アリール−ピロリジニル−ピロリジン中間体の製造を説明する。
【００４９】
工程１、スキーム３において、式（１０）［式中、Ｚは適切な脱離基、例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、又はトリフラート（ＯＴｆ）である］の適切に置換されたニトロ−ヘテロ−アリール化合物を式（９）の中間体と縮合させて式（１１）の中間体を形成する。このような縮合反応もやはり、当業者に公知の手順のいずれかを使用して行われ得る。例えば、このような縮合反応は、極性溶媒（例えばＤＭＳＯ）、又は非プロトン性溶媒（例えばアセトニトリル）中で、塩基（例えば炭酸カリウム）の存在下にて周囲温度から周囲温度より高い温度条件で行われ得る。
【００５０】
【化６】
2013526526.tif 000008
【００５１】
工程２、スキーム３において、式（１１）の中間体を、水素添加又は他の公知の還元的化学方法により、例えば二塩化すずを塩酸又は酢酸又はトリフルオロ−酢酸中で使用することにより還元して鍵となる中間体（１２）を形成する。
【００５２】
スキーム４及び５は、それぞれ所望の出発中間体（１２）又は（１４）の入手可能性に依存して、方法Ａ又は方法Ｂいずれかを使用する、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造を説明する。
【００５３】
工程１、スキーム４において、式（４）のアルデヒドを、公知の還元的アミノ化手順のいずれかにより式（１２）の所望の中間体と縮合させて式（１３）の中間体を形成する。例えば、このような縮合反応は、一般的にトリアセトキシボロヒドリドのような還元剤の存在下で、塩酸又は酢酸又はトリフルオロ酢酸のような酸により触媒されて、不活性雰囲気（例えば窒素雰囲気）下で行われる。この反応は、周囲温度より低い、周囲又は周囲温度より高い反応温度及び圧力で行われ得る。典型的には、このような反応は室温で大気圧の窒素で行われる。次いで反応混合物を当業者に公知の手順を使用して後処理して式（１３）の中間体を単離する。
【００５４】
工程２、スキーム４において、環化反応は工程（１）と同時に同じ反応容器で行われ得、又は非プロトン性溶媒（例えばＴＨＦ）中で触媒量の塩基（例えばカリウムｔ−ブトキシド）により開始されて式（Ｉ）の化合物を形成する。
【００５５】
【化７】
2013526526.tif 000009
【００５６】
スキーム５は、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造についての代替の手順を説明する。式（４）のアルデヒドを、公知の還元的アミノ化手順のいずれかにより所望の市販の式（１４）の臭化物と縮合して式（１５）の中間体を形成する。例えば、このような縮合反応は、一般的に還元剤（例えばトリアセトキシボロヒドリド）の存在下で酸（例えば塩酸又は酢酸又はトリフルオロ酢酸）により触媒されて、不活性雰囲気（例えば窒素雰囲気）下で行われる。この反応は、周囲より低い、周囲又は周囲より高い反応温度及び圧力のいずれかで行われ得る。典型的には、このような反応は室温で大気圧の窒素下で行われる。次いで反応混合物を当業者に公知の手順を使用して後処理して式（１５）の中間体を単離する。
【００５７】
工程２、スキーム５において、環化は工程１と同時に同じ反応容器で行われ得、又は非プロトン性溶媒（例えばＴＨＦ）中で触媒量の塩基（例えばカリウムｔ−ブトキシド）により開始されて、式（１６）の化合物を形成する。
【００５８】
工程３、スキーム５において、次いで式（１６）の中間体を式（９）のアミン中間体と文献で報告された手順（Ｄ．Ｗ．Ｏｌｄ、Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅ、Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９８、１２０、９７２２−９７２３；Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅ、Ｈ．Ｔｏｍｏｒｉ、Ｊ．Ｐ．Ｓａｄｉｇｈｉ、Ｊ．Ｙｉｎ、ａｎｄ  Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２０００、６５、１１５８−１１７４及びそこで引用される参考文献）から変更した手順を使用することにより縮合させて、式（Ｉ）の所望の化合物を形成する。
【００５９】
【化８】
2013526526.tif 000010
【００６０】
既に本明細書において上で言及したように、本発明の化合物を容易に塩に変換することができる。より詳細には、本発明の化合物は塩基性であり、そして本発明の化合物はそれ自体の遊離塩基の形態、又はその薬学的に許容しうる酸付加塩の形態で有用である。酸付加塩は、使用のためにより都合の良い形態であり得；そして実施の際に、塩形態の使用は実質的に遊離塩形態の使用ということになる。酸付加塩を製造するために使用され得る酸は、好ましくは、遊離塩基と混合される場合に、薬学的に許容しうる塩、すなわちその遊離塩基に固有の有益な阻害作用がアニオンに起因する副作用によって損なわれないように、そのアニオンが塩の薬学的用量で患者に対して非毒性である塩を生じるものを含む。上記塩基性化合物の薬学的に許容しうる塩が好ましいが、全ての酸付加塩が、とりわけ特定の塩が中間体生成物としてのみ望まれる場合でも、例えば塩が精製及び同定の目的のみのために形成される場合、又はそれがイオン交換手順により薬学的に許容しうる塩を製造する際の中間体として使用される場合でも、遊離塩基の供給源として有用である。
【００６１】
この実施態様の別の局面において、本発明の化合物を用いて予防及び／又は処置され得る特定の疾患、障害又は状態としては、いかなる限定もなく、以下が挙げられる：睡眠関連障害（具体例としては、いかなる限定もなく、ナルコレプシー、注意欠陥、概日リズム睡眠障害、閉塞性睡眠時無呼吸、周期性四肢運動障害及びレストレスレッグス症候群、薬物副作用に起因する過眠症及び傾眠症などが挙げられる）、神経障害（列挙され得る具体例としては、限定されないが、認知症、アルツハイマー病、多発性硬化症、てんかん及び神経障害性疼痛が挙げられる）、神経心理学的障害及び認知障害（少数の具体例としては、いかなる限定もなく、統合失調症、注意欠陥／過活動性障害、アルツハイマー病、抑うつ、季節性感情障害、及び認知機能不全が挙げられる）。いくつかの障害としてはまた、統合失調症を伴う認知機能障害（ＣＩＡＳ）、全般性不安障害、パニック障害及び心的外傷後ストレス障害のような不安障害、並びに大うつ病性障害が挙げられる。他の障害としては、アルツハイマー型の認知症（ＤＡＴ）、アルツハイマー病、パーキンソン病又はハンチントン病のような神経学的疾患に関連する認知障害、加齢性認知機能障害、軽度認知機能障害、血管性認知症、レビー小体（Ｌｅｗｉｓ  Ｂｏｄｙ）型認知症、並びに認知障害に関連する他の認知（ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）が挙げられる。
【００６２】
具体的な実施例として本明細書の以下に記載されるように、式（Ｉ）の化合物はＨ３受容体に結合し、そしてＨ３機能的活性に対して逆アゴニズムを示す。したがって、本発明の化合物は、Ｈ３受容体リガンドを用いて寛解される疾患又は状態の処置において有用性を有し得る。より詳細には、本発明の化合物は、受容体の活性を拮抗することによりＨ３受容体の機能を調節するＨ３受容体リガンドである。さらに、本発明の化合物は、受容体の基礎活性を阻害する逆アゴニストであり得、又はこれらは受容体を活性化するアゴニストの作用を完全に遮断するアンタゴニストであり得る。さらに、本発明の化合物はまた、Ｈ３受容体を部分的に遮断するか若しくは部分的に活性化する部分的アゴニストであり得、又はこれらは受容体を活性化するアゴニストであり得る。従って、本発明の化合物は、機能の結果、ヒスタミンの傾向（ｔｏｎｅ）又は組織の状況に依存して、アンタゴニスト、逆アゴニスト及び／又は部分的アゴニストとして異なって作用し得る。従って、これらの化合物の異なった活性は、具体的に上で列挙されたような多数の疾患状態を寛解するための有用性を可能にし得る。
【００６３】
従って本発明の一局面において、患者において疾患を処置する方法が提供され、該疾患は、睡眠関連障害、認知症、アルツハイマー病、多発性硬化症、認知障害、注意欠陥過活動性障害及び抑うつからなる群より選択され、該方法は、該患者に治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【００６４】
当業者は、本明細書において明示的に示される病理及び疾患状態が限定することを意図されるのではなく、むしろ本発明の化合物の有効性を説明することを意図されるということを容易に理解する。従って、当然のことながら、本発明の化合物はＨ３受容体の効果により引き起こされるいずれかの疾患を処置するために使用され得る。すなわち、上記のように、本発明の化合物はＨ３受容体の調節因子であり、そしてＨ３受容体により全て又は一部媒介されるいずれかの疾患状態を寛解させるために効果的に投与され得る。
【００６５】
本明細書に開示される本発明の化合物の様々な実施態様は全て、本明細書に記載される様々な疾患状態を処置する方法において使用され得る。本明細書において示したように、本発明の方法において使用される化合物は、Ｈ３受容体の効果を阻害することができ、そしてそれによりＨ３の活性に起因して引き起こされる効果及び／又は状態を寛解させることができる。
【００６６】
本発明の方法の別の実施態様において、本発明の化合物は、当該分野で公知の方法のいずれかにより投与され得る。詳細には、本発明の化合物は、経口、筋内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所の経路により投与され得る。
【００６７】
本発明の別の実施態様において、本発明の式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体、若しくはジアステレオマーは、Ｈ３受容体の効果を阻害及び／又は調節し、そしてそれによりＨ３の活性に起因して引き起こされる効果及び／又は疾患及び／又は状態を寛解させるために使用され得る医薬及び／又は医薬組成物を製造するために使用され得る。特定の疾患及び／又は状態は、本明細書に具体的に列挙されるものである。従って、本発明の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物から製造された医薬は、Ｈ３受容体の上述の効果に起因して引き起こされると考えられる疾患のいずれかに罹患した患者を処置するために使用され得る。さらにより具体的には、本発明の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物は、本明細書中に列挙される様々な疾患状態を処置するために使用され得る。
【００６８】
最後に、本発明のなお別の実施態様において、薬学的に許容しうる担体及び式（Ｉ）の
化合物を含む医薬組成物も提供され、該化合物は、本明細書に記載される式Ｉで示される一般構造を有し、該化合物の鏡像異性体、立体異性体、及び互変異性体並びにそれらの薬学的に許容しうる塩、溶媒和物又は誘導体を含む。
【００６９】
本明細書に記載されるように、本発明の医薬組成物は、Ｈ３阻害活性を特徴とし、従って患者においてＨ３の効果に起因して引き起こされるいずれかの疾患、状態又は障害の処置において有用である。この場合もやはり、上記のように、本明細書において開示される本発明の化合物の好ましい実施態様は全て、本明細書において記載される医薬組成物の製造において使用され得る。
【００７０】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与のため、又は吸入若しくはガス注入による投与のための；単一投薬形態、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤又は懸濁剤、定量エアロゾル又は液体スプレー、点滴剤、アンプル、自動注入装置又は坐剤である。あるいは、本組成物は、週に１回又は月に１回の投与に適した形態で提供され得；例えば、活性化合物の不溶性塩、例えばデカン酸塩は、筋内注射のためのデポー製剤を提供するように適合され得る。活性成分を含有する侵食性（ｅｒｏｄｉｂｌｅ）ポリマーが想定され得る。錠剤のような固形組成物を製造するために、主要な活性成分を、医薬担体、例えば従来の錠剤化成分、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴム、及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の均一な混合物を含有する固形予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均一と言及する場合、それはその活性成分が組成物全体にわたって一様に分散され、その結果その組成物が等しく有効な単位投薬形態、例えば錠剤、丸剤及びカプセル剤に容易に細分されるということを意味する。次いでこの固形予備処方組成物を、本発明の活性成分を０．１〜約５００ｍｇ含有する上記の種類の単位投薬形態に細分する。風味付けされた（Ｆｌａｖｏｒｅｄ）単位投薬形態は、活性成分を１〜１００ｍｇ、例えば１、２、５、１０、２５、５０又は１００ｍｇ含有する。この新規な組成物の錠剤又は丸剤は、コーティングされてもよいし、又は他のやり方で構成されて長期の作用という利点が得られる投薬形態を提供し得る。例えば錠剤又は丸剤は、内部投薬成分及び外部投薬成分を含み得、後者は前者を覆う外皮の形態であり得る。これら２つの成分は、胃において崩壊に抵抗し、そして内部成分が十二指腸中まで損なわれずに通過するか放出を遅らせることを可能にするために役立つ腸溶性層により隔てられ得る。様々な材料がこのような腸溶性層又はコーティングのために使用され得、このような材料としては多数のポリマー酸並びにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料との混合物のような材料が挙げられる。
【００７１】
本発明の新規な組成物が経口投与又は注射のために組み込まれ得る液状形態としては、水性液剤、適切に風味付けされたシロップ剤、水性又は油性の懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又は落花生油のような食用油を用いる風味付けされた乳剤、さらにはエリキシル剤及び類似の医薬ビヒクルが挙げられる。水性懸濁剤に適切な分散剤又は懸濁化剤としては、合成及び天然のゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
【００７２】
本発明の医薬組成物は、当該分野で公知の方法のいずれかにより投与され得る。一般に、本発明の医薬組成物は、経口、筋内、皮下、直腸、気管内、鼻腔内、腹腔内又は局所の経路により投与され得る。本発明の医薬組成物の好ましい投与は、経口及び鼻腔内経路によるものである。経口又は鼻腔内経路により医薬組成物を投与するための公知の方法のいずれかが、本発明の組成物を投与するために使用され得る。
【００７３】
本明細書において記載されるような様々な疾患状態の処置において、適切な投薬レベルは１日あたり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、そして特に１日あたり約０．０５〜２０ｍｇ／ｋｇである。化合物は１日あたり１〜４回の投与計画で投与され得る。
【００７４】
本発明は、以下の実施例によりさらに説明され、これら実施例は、説明の目的のために提供されるのであり、いかなるようにも本発明の範囲を限定しない。
【実施例】
【００７５】
実施例（一般）
以下の実施例及び製造において使用されるように、そこで使用される用語は、示される意味を有するものとする：「ｋｇ」はキログラムを指し、「ｇ」はグラムを指し、「ｍｇ」はミリグラムを指し、「μｇ」はマイクログラムを指し、「ｍｏｌ」はモルを指し、「ｍｍｏｌ」はミリモルを指し、「μｍｏｌｅ」はマイクロモルを指し、「ｎｍｏｌｅ」はナノモルを指し、「Ｌ」はリットルを指し、「ｍＬ」又は「ｍｌ」はミリリットルを指し、「μＬ」はマイクロリットルを指し、「ｇａｌ」はガロンを指し、「℃」は摂氏度を指し、「Ｒf」は保持因子を指し、「ｍｐ」又は「ｍ．ｐ．」は融点を指し、「ｄｅｃ」は分解を指し、「ｂｐ」又は「ｂ．ｐ．」は沸点を指し、「ｍｍＨｇ」はミリメートル水銀柱での圧力を指し、「ｃｍ」はセンチメートルを指し、「ｎｍ」はナノメートルを指し、「ａｂｓ．」は無水を指し、「ｃｏｎｃ．」は濃縮を指し、「ｃ」はｇ／ｍＬでの濃度を指し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを指し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指し、「ＣＤＩ」は１，１’−カルボニルジイミダゾールを指し、「ＤＣＭ」又は「ＣＨ2Ｃｌ2」はジクロロメタンを指し、「ＤＣＥ」は１，２−ジクロロエタンを指し、「ＨＣｌ」は塩酸を指し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを指し、「ＰＢＳ」はリン酸緩衝化食塩水を指し、「ＰＥＧ」はポリエチレングリコールを指し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを指し、「ＭｅＮＨ2」はメチルアミンを指し、「Ｎ2」は窒素ガスを指し、「ｉＰｒＯＨ」はイソプロピルアルコールを指し、「Ｅｔ2Ｏ」はエチルエーテルを指し、「ＬＡＨ」は水素化リチウムアルミニウムを指し、「ヘプタン」はｎ−ヘプタンを指し、「ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2」は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドＤＣＭ錯体を指し、「ＨＢＴＵ」は２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを指し、「ＣＡＳ  ｘｘｘ−ｘｘ−ｘ」はＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ登録番号を指し；「ＢＩＮＡＰ」は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを指し；「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドを指し；「ＤＡＢＣＯ」は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを指し；「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3」はナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを指し；「ＤＣＥ」は１，２−ジクロロエタンを指し；「ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ」は水素化ジイソブチルアルミニウムを指し；「ＤＩＥＡ」はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを指し；「ＤＭＡＰ」は４−ジメチルアミノピリジンを指し；「ｅｑ．又はｅｑｕｉｖ．」は当量を指し；「Ｅｔ3Ｎ」はトリエチルアミンを指し；「ＨＯＢＴ又はＨＯＢｔ」は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを指し；「ＥＤＣ」はエチル−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−カルボジイミドを指し；「ＴＰＴＵ」は［ジメチルアミノ−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウム  テトラフルオロボレートを指し；「ＨＡＴＵ」は２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ���キサフルオロホスフェート  メタンアミニウムを指し；「ＨＭＰＡ」はヘキサメチルホスホラミドを指し；「ＨＯＡｃ」は酢酸を指し；「Ｐｄ2（ｄｂａ）3」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを指し；「Ｐｄ（ＰＰｈ3）4」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を指し；「ＳＭ」は出発物質を指し；「ＴＢＡＦ」はテトラブチルアンモニウムフルオリドを指し；「ＣｓＦ」はフッ化セシウムを指し、「ＭｅＩ」はヨウ化メチルを指し、「ＡｃＮ」、「ＭｅＣＮ」又は「ＣＨ3ＣＮ」はアセトニトリルを指し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を指し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを指し、「ＮＭＰ」は１−メチル−２−ピロリジノンを指し、「Ｈ2Ｏ」は水を指し、「ＢＯＣ」はｔ−ブチルオキシカルボニルを指し、「ブライン」は飽和塩化ナトリウム水溶液を指し、「Ｍ」はモル濃度を指し、「ｍＭ」はミリモル濃度を指し、「μＭ」はマイクロモル濃度を指し、「ｎＭ」はナノモル濃度を指し、「Ｎ」は規定を指し、「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィーを指し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを指し、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量スペクトルを指し、「μＣｉ」はマイクロキュリーを指し、「ｉ．ｐ．」は腹腔内を指し、「ｉ．ｖ．」は静脈内を指し、ａｎｈｙｄ＝無水；ａｑ＝水性；ｍｉｎ＝分；ｈｒ＝時間；ｄ＝日；ｓａｔ．＝飽和；ｓ＝一重線、ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｑ＝四重線；ｍ＝多重線；ｄｄ＝二重二重線；ｂｒ＝幅広；ＬＣ＝液体クロマトグラフ；ＭＳ＝質量分析器；ＥＳＩ／ＭＳ＝エレクトロスプレーイオン化／質量分析器；ＲＴ＝保持時間；Ｍ＝分子イオン、「〜」＝約である。
【００７６】
反応は一般的に窒素雰囲気下で行われる。溶媒は硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下でロータリーエバポレータにてエバポレートする。ＴＬＣ分析をＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅシリカゲル６０  Ｆ２５４プレートを用いてＵＶ照射により可視化して行った。フラッシュクロマトグラフィーをＡｌｌｔｅｃｈプレパックドシリカゲルカートリッジを使用して行った。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルを３００ＭＨｚでＧｅｍｉｎｉ  ３００又はＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ３００分光計にてＡＳＷ  ５ｍｍプローブを用いて実行し、そして別の指示がなければ通常は周囲温度で重水素化溶媒、例えばＤ2Ｏ、ＤＭＳＯ−Ｄ6又はＣＤＣｌ3中で記録した。化学シフト値（  ）はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として参照した百万分率（ｐｐｍ）で示される。
【００７７】
保持時間（ＲT）及び関連する質量イオンを決定するための高圧液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣＭＳ）実験を、以下の方法のうちの１つを使用して行った：
質量スペクトル（ＭＳ）を、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ質量分析計を使用して記録した。一般に、使用した方法はポジティブエレクトロスプレーイオン化であり、質量ｍ／ｚ  １００〜１０００を走査した。液体クロマトグラフィーを、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００シリーズバイナリポンプ＆デガッサで行った；使用した補助検出器は：Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００シリーズＵＶ検出器、波長＝２２０ｎｍ及びＳｅｄｅｒｅ  ＳＥＤＥＸ  ７５蒸発光散乱（ＥＬＳ）検出器  温度＝４６℃、Ｎ2圧＝４ｂａｒであった。
ＬＣＴ：グラジエント（ＡｃＮ＋０．０５％  ＴＦＡ）：（Ｈ2Ｏ＋０．０５％  ＴＦＡ）＝５：９５（０ｍｉｎ）〜９５：５（２．５ｍｉｎ）〜９５：５（３ｍｉｎ）。カラム：ＹＭＣ  Ｊｓｐｈｅｒｅ  ３３ｘ２  ４μＭ、１ｍｌ／ｍｉｎ
ＭＵＸ：カラム：ＹＭＣ  Ｊｓｐｈｅｒｅ  ３３ｘ２、１ｍｌ／ｍｉｎ
グラジエント（ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ）：（Ｈ２Ｏ＋０．０５％  ＴＦＡ）＝５：９５（０  ｍｉｎ）〜９５：５（３．４ｍｉｎ）〜９５：５（４．４ｍｉｎ）。
ＬＣＴ２：ＹＭＣ  Ｊｓｐｈｅｒｅ  ３３ｘ２  ４μＭ、（ＡｃＮ＋０．０５％ＴＦＡ）：（Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ）＝５：９５（０ｍｉｎ）〜９５：５（３．４ｍｉｎ）〜９５：５（４．４ｍｉｎ）
ＱＵ：ＹＭＣ  Ｊｓｐｈｅｒｅ  ３３ｘ２  １ｍｌ／ｍｉｎ、（ＡｃＮ＋０．０８％ギ酸）：（Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸）＝５：９５（０ｍｉｎ）〜９５：５（２．５ｍｉｎ）〜９５：５（３．０ｍｉｎ）
【００７８】
以下の実施例は、本発明の化合物の製造において使用される様々な出発物質の製造のために使用される手順を記載する。
【００７９】
中間体
中間体（ｉ）
４−（２−オキソ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  メチルエステル
【化９】
2013526526.tif 000011
【００８０】
工程１：４−アリル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  メチルエステル
【化１０】
2013526526.tif 000012
丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解したジイソプロピルアミン６．１ｇ（６０ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液を−７８℃に冷却した。これに、１．６Ｍヘキサン中ブチルリチウム３７．５ｍＬを加え、１５分間撹拌し、０℃まで２０分間加温し、再び−７８℃に冷却した。
これに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のテトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  メチルエステル（７．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。ほとんど色の変化はなかった（少し淡い）。これを−７８℃で４５分間撹拌した。次いで、ＨＭＰＡ  ５ｇ及びヨウ化アリル１０．９２ｇの混合物をカニューレを介して加えた。９０％まで加えると、白色沈殿が突然形成した。この混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いでドライアイス浴を外し、そして撹拌を継続して反応混合物を室温まで３０分かけて昇温させた。沈殿物が溶解し、この反応混合物を氷水（１００ｍＬ）及びエーテル（５０ｍＬ）に注いだ。２層を分離し；水層をエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）、ろ過し、そして真空で濃縮して表題化合物８．７５ｇ（収率９５％）を黄色液体として得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２．７０ｍｉｎ．；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１８５．
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ：５．５５（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｄｔ、３．９Ｈｚ、１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｄｔ、２．４Ｈｚ、１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｄ、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．０９（ｍ  ２Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）。
【００８１】
工程２：４−アリル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  メチルエステル（１１ｇ、５９．７８ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（３００ｍＬ）に溶解した。これにＮａＩＯ４（２８ｇ、１３０．４ｍｍｏｌ、２．１８ｅｑｕｉｖ．）の水（３００ｍＬ）中の水溶液を加え、続いてＯｓＯ４（５０ｍｇ、結晶、一度で加える）を室温で加えた。この溶液をメカニカルスターラーを用いて室温（水浴）で撹拌した。３０分後に乳白色の濁った混合物が形成した。撹拌を４時間続けた。ＴＬＣ（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ、及びＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）は出発物質を検出しなかった。反応混合物を、アルケンのピークがサンプルで検出されなくなるまで定期的にＣＤＣｌ3中にアリコートを採取して1Ｈ  ＮＭＲによりモニタリングした。この時点で反応は完了したと判断された。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に注いだ。２層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（５ｘ５０ｍＬ）で抽出した。さらに水を加えて固形物を溶解して透明溶液を生じた。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、そして濃縮乾固して表題化合物を粗製液体生成物として得た。この生成物を減圧下で蒸留にかけてイソプロパノールを除いた。次いで残留生成物を８０ｇシリカゲルカラムで、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ：０％  ０〜５ｍｉｎ；５〜１０％  ５〜２５ｍｉｎ、１０〜１２％  ２５〜６０ｍｉｎで溶出して精製した。注：生成物はＵＶ活性ではない。アニスアルデヒド可視化を使用した。生成物のフラクションを集めて濃縮し、表題化合物の液体６．６ｇ（収率６０％）を得た。
ＬＣ  ＲT＝１．２６ｍｉｎ．；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１８７。
【００８２】
中間体（ｉｉ）
４−（３−オキソ−プロピル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  メチルエステル
【化１１】
2013526526.tif 000013
【００８３】
工程１：４−ブタ−３−エニル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  メチルエステル
【化１２】
2013526526.tif 000014
丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解したジイソプロピルアミン６．１ｇ（６０ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液を−７８℃に冷却した。これにヘキサン中２Ｍブチルリチウム２４ｍＬを加え、そして１５分撹拌し、０℃まで２０分間昇温させて、７８℃に再度冷却した。これにＴＨＦ（１０ｍＬ）中のテトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  メチルエステル（７．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。色の変化はほとんどなかった。これを−７８℃で４５分間撹拌した。次いで、ＨＭＰＡ  ５ｇ及びブロモ−ブテン（８．７８ｇ、６５ｍｍｏｌ）の混合物をカニューレを介して−７８℃で加えた。目立った変化はなかった。ＨＭＰＡ及びブロモ−ブテンのほぼ半量を加えた後、氷−アセトン浴を外した。添加が完了した後、フラスコを氷水浴中に沈め、２０分間撹拌し；次いで室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン１：１、パラアルデヒド可視化）は反応が完了したことを示した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）及びエーテル（５０ｍＬ）中に注いだ。２層を分離し；水層をエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）、ろ過し、そして真空で濃縮して表題生成物１０．４ｇ（８７％）をわずかに黄色の液体として得た。この材料はさらに精製することなく次の工程で使用するために十分純粋であった。
ＬＣＭＳ：ＲT＝３．０７ｍｉｎ．；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１９９（Ｍ＋Ｈ）．
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）  δ：５．７８（ｄｄｔ、８．４Ｈｚ、１１．７Ｈｚ、６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｄｔ、３．９Ｈｚ、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｄｔ、２．６Ｈｚ、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、４Ｈ）．
【００８４】
工程２：４−ブタ−３−エニル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  メチルエステル（６ｇ、３０ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解した。これにＮａＩＯ4（１４ｇ、６５．２ｍｍｏｌ、２．１８ｅｑｕｉｖ．）の水（１５０ｍＬ）中の水溶液を加え、続いてＯｓＯ4（２５ｍｇ、結晶、一度で加える）を室温で加えた。この溶液をメカニカルスターラーで室温（水浴）で撹拌した。３０分後、乳白色の濁った生成物が形成した。撹拌を４時間続けた。ＴＬＣ（ＤＣＭ中１％ＭｅＯＨ、及びＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）は出発物質を検出しなかった。アリコートを採取してＣＤＣｌ3に溶解し、1Ｈ  ＮＭＲを実行して、サンプル中にアルケンのピークはなかった。反応は完了したと判断した。反応混合物を氷水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に注いだ。２層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（５ｘ５０ｍＬ）で抽出した。さらに水を加えて固形物を溶解し、透明な溶液を生じた。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、そして濃縮乾固して液体を得た。この液体を減圧蒸留にかけてイソプロパノールを除いた。残留液体を５０ｇシリカゲルカラムでヘプタン中５０％ＥｔＯＡｃで溶出して精製した。注：生成物はＵＶ活性ではない。アニスアルデヒド可視化を使用した。生成物のフラクションを集めて濃縮し、表題化合物５．６２ｇ（収率９４％）を液体として得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２．１０ｍｉｎ．；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２０１（Ｍ＋Ｈ）．
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）  δ：９．７４  ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｄｔ、３．６Ｈｚ、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｄｔ、２．３Ｈｚ、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）。
【００８５】
中間体（ｉｉｉ）
４−（２−オキソ−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−エチルエステル
【化１３】
2013526526.tif 000015
【００８６】
工程１：４−アリル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−エチルエステル
【化１４】
2013526526.tif 000016
２５０ｍＬ丸底フラスコにジイソプロピルアミン６．１ｇ（６０ｍｍｏｌ）を量り取り、そしてＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。この溶液を−７８℃に冷却した。これに２．５Ｍ（６０ｍｍｏｌ）のヘキサン中ブチルリチウム２４ｍＬを加え、そして１５分間撹拌し、０℃まで２０分間加温し、再度−７８℃に冷却した。これにＴＨＦ（１０ｍＬ）中のピペリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−エチルエステル（１２．８７ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。色の変化はほとんどなかった。これを−７８℃で４５分間撹拌した。次いで、ＨＭＰＡ  ５ｇ及びヨウ化アリル１０．９２ｇの混合物をカニューレを介して加えた。この混合物は透明で非常に明るい黄色の溶液であった。この混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いでドライアイス浴を外し、そして撹拌を続けて反応混合物を４０分かけて室温まで昇温させた。反応混合物を氷（〜５０ｇ）、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）及びエーテル（５０ｍＬ）の混合物に注いだ。２層を分離し；水層をエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）、ろ過し、そして真空で濃縮して表題化合物１５ｇ（１００％）を黄色液体として得た。
ＬＣ  ＲT＝３．４５ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：１９８、２４２（Ｍ−ｔＢｕ）．
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：５．６８（ｍ、１Ｈ）；５．０７（、ｂｓ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｑ、７．２、２Ｈ）、３．８８（幅広ｄ、９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９（幅広ｔ、１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｄ、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１（幅広ｄ、１３．２Ｈｚ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．２６（ｔ、７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【００８７】
工程２：４−アリル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−エチルエステル（２．９７ｇ、１０ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（５０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１０ｍＬ）に溶解した。これにＮａＩＯ4（４．６８ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）中の水溶液を加え、続いてＯｓＯ4（８．４ｍｇ、結晶、一度に加える）を室温で加えた。この溶液を室温で撹拌した。３０分後、乳白色の濁りが形成された。撹拌を終夜継続した。ＴＬＣ及びＬＣ／ＭＳは出発物質を検出しなかったが、まだ非常に白濁していた。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に注いだ。２層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、そして濃縮乾固して生成物を液体として得た。この液体を減圧下で蒸留にかけてイソプロパノールを除去した。残留液体を５０ｇシリカゲルカラムでＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０〜５％）で溶出して精製した。注：生成物はＵＶ活性ではなかった。アニスアルデヒド可視化を使用した。生成物のフラクションを集めて濃縮し、表題化合物１．０３ｇ（収率３４％）を液体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝２．８４ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３００。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ：９．７３（ｔ、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｑ、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｍ、２Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．２７（ｔ、７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【００８８】
中間体（ｉｖ）
４−（３−オキソ−プロピル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−エチルエステル
【化１５】
2013526526.tif 000017
【００８９】
工程１：４−ブタ−３−エニル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−エチルエステル
【化１６】
2013526526.tif 000018
ＴＨＦ（１６０ｍＬ）及びジイソプロピルアミン（９．９２ｍＬ、７０．８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の混合物を−７８℃に冷却し、そしてヘプタン中２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ溶液（２８．３ｍＬ、７０．８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑｕｉｖ．）をゆっくりと加えた。この溶液を１５分間撹拌し、０℃まで２０分間加温し、そして−７８℃に冷却し戻した。ＴＨＦ  １０ｍＬ中のＮ−Ｂｏｃピペリジン−４−カルボン酸エチル（１１ｍＬ、５９ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を滴下し、そして４０分間撹拌し、その後室温まで加温した。反応混合物を１２時間撹拌し、分液漏斗に移し、水５００ｍＬでクエンチし、そして酢酸エチル（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空で濃縮して表題化合物を黄色油状物（１３．９ｇ、７６％）として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝４．１５ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３１２
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ：５．７５（ｄｄｔ、１Ｈ）、５．０２（ｄ、１Ｈ）、４．９６（ｔ、１Ｈ）、４．１８（ｑ、２Ｈ）、３．８９−３．８６（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｔ、２Ｈ）、２．１１（ｄ、２Ｈ）、１．９９−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．４３−１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、３Ｈ）
【００９０】
工程２：４−ブタ−３−エニル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−エチルエステル（１３．５ｇ、４３．４８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をｉ−ＰｒＯＨ（２１７ｍＬ）に溶解し、ＮａＩＯ4（２０．２３ｇ、９４．６ｍｍｏｌ、２．１８ｅｑ）の水２１７ｍＬ中の溶液を加え、続いてＯｓＯ4（３７ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、０．００３ｅｑ）を加えた。反応混合物を６時間激しく撹拌した。次いで反応混合物を水１５００ｍＬでクエンチし、分液漏斗に移し、そして酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３００ｇカラム、ヘプタン中３０％ＥｔＯＡｃ；５０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製した。これにより表題化合物８．５ｇ（６３％）をベージュ油状物として得た。
ＬＣ  ＲT＝３．６２ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３１４；
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ：９．７５（ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、４．１６−４．１４（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｔ、２Ｈ）、２．４３（ｄｔ、２Ｈ）、２．１０（ｄ、２Ｈ）、１．８５（ｔ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）、１．３６（ｄｄ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、３Ｈ）。
【００９１】
中間体（ｖ）
１−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸  ジメチルエステル
【化１７】
2013526526.tif 000019
【００９２】
工程１：１−アリル−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸  ジメチルエステル
【化１８】
2013526526.tif 000020
ジイソプロピルアミン（４．５５ｇ、６．３６ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃に冷却した。この溶液にヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１８ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１５分間撹拌し、０℃まで加温し、そしてさらに２０分間撹拌し、次いで再度−７８℃に冷却した。次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１，４−シクロヘキサンジカルボン酸ジメチル（７．５ｇ、３７．５０ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を−７８℃で１．０時間撹拌し、続いてヘキサメチル−ホスホラミド（ＨＭＰＡ）（５．０ｇ、４．８５ｍＬ、ｄ＝１．０３）及びヨウ化アリル（８．１９ｇ、４．４８ｍＬ、４８．８ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。この混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。次いで、ドライアイス浴を外して、撹拌を続け、反応混合物を室温まで１時間かけて昇温させた。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）及びエーテル（５０ｍＬ）に注いだ。２層を分離し、そして水層をエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮して表題化合物９．２３ｇ（９７％）を得た。
【００９３】
工程２：１−アリル−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸  ジメチルエステル（４．５０ｇ、１７．７１ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１００．０ｍＬ）及び水（５０．０ｍＬ）に溶解した。これにＮａＩＯ4（９．５０ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）の水（５０．０ｍＬ）中の水溶液を加え、続いてＯｓＯ4（０．０２５ｇ、結晶、一度に加える）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（６０ｍＬ）中に注いだ。２層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、そして濃縮乾固した。次いでこの材料をシリカゲルカラムでヘプタン中酢酸エチル（０〜６０％）で溶出して精製し、表題化合物３．０９ｇ（７２％）を得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ  ＲT＝２．５００ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）：２４３
1Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤＣｌ3）、３００ＭＨｚ）：δ−９．７１（ｓ）、３．７３（ｓ）、３．７２−３．６７（ｍ）、３．６６（ｓ）、２．５７（ｓ）、２．３７−２．２７（ｍ）、１．９６−１．８０（ｍ）、１．７３−１．５５（ｍ）、１．４０−１．２２（ｍ）．
【００９４】
中間体（ｖｉ）
１−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化１９】
2013526526.tif 000021
【００９５】
工程１：１−アリル−シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化２０】
2013526526.tif 000022
−６９℃に予め冷却したジイソプロピルアミン（１０ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の溶液に、ブチルリチウムの２．５Ｍｎ−ヘキサン溶液（２９ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後に、反応混合物を０℃に３０分間加温し、次いで再度−７０℃に冷却した。この混合物にテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のシクロヘキサンカルボン酸メチル（８．９ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。３０分撹拌した後、ヨウ化アリル（７．２ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）のＨＭＰＡ（５ｍＬ）溶液を滴下した。冷却浴を外して混合物を２０℃まで昇温させた。１．５時間後、反応混合物をＨ2Ｏ（２００ｍＬ）に注いだ。２層を分離し、そして水層をＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。有機溶液を合わせてＫ2ＣＯ3で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して表題化合物１１ｇを油状物として得た。
【００９６】
工程２：１−アリル−シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル（４．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３５ｍＬ）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１０．１ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（３５ｍＬ）中の溶液を加え、続いて四酸化オスミウム（１６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。さらにイソプロパノール（３０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（３５ｍＬ）を加え、そして生じた懸濁液を２４時間撹拌した。次いで反応混合物を氷／Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、そして分液漏斗にてＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗製油状物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して表題化合物１．２４ｇ（２工程で収率３１％）を油状物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ：９．７２（ｔ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．３７（ｍ、８Ｈ）
【００９７】
中間体（ｖｉｉ）
１−（３−オキソ−プロピル）−シクロペンタンカルボン酸  メチルエステル
【化２１】
2013526526.tif 000023
【００９８】
工程１：１−ブタ−３−エニル−シクロペンタンカルボン酸  メチルエステル
【化２２】
2013526526.tif 000024
−７５℃に予め冷却したジイソプロピルアミン（１０．５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、ブチルリチウムの２．５Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液（３０ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応混合物を３０分間０℃まで加温し、次いで再度−７５℃に冷却した。この混合物にテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のシクロペンタンカルボン酸メチル（８ｇ、６２ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分撹拌した後、４−ブロモ−１−ブテン（８．２ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）のＨＭＰＡ（６ｍＬ）溶液を滴下した。冷却浴を外してこの混合物を２０℃まで昇温させた。１．５時間後、反応混合物を氷／Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）中に注いだ。２層を分離し、そして水層をＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＫ2ＣＯ3で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して表題化合物１２．１ｇを油状物として得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ  ＲT＝３．５７ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）：１８３
【００９９】
工程２：１−ブタ−３−エニル−シクロペンタンカルボン酸  メチルエステル（４．０ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３５ｍＬ）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１０．１ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（３５ｍＬ）中の溶液を加え、続いて四酸化オスミウム（１６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加えた。さらにイソプロパノール（３０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（３５ｍＬ）を加え、そして生じた懸濁液を２４時間撹拌し、次いで氷／Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）上に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗製油状物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して表題化合物２．２７ｇ（２工程で収率５７％）を油状物として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ：９．７６（ｓ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｔ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｔ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）
【０１００】
中間体（ｖｉｉｉ）
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化２３】
2013526526.tif 000025
【０１０１】
工程１：４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸  エチルエステル
【化２４】
2013526526.tif 000026
４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（５．０ｇ、２９．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、イミダゾール（４．９７ｇ、７３ｍｍｏｌｓ）及びｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１５．９６ｇ、１５．２ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を分液漏斗中の水（１２５ｍＬ）に注ぎ、そして相を分離した。水相をジクロロメタン（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空で濃縮した。ヘプタン中酢酸エチル（０−１０％）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物１０．５５ｇ（８９％）を得た。
【０１０２】
工程２：１−アリル−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸  エチルエステル
【化２５】
2013526526.tif 000027
ジイソプロピルアミン（３．１４ｇ、４．３８ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解して−７８℃に冷却した。この溶液にヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウム（１２．４ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）を加え、そして１５分間撹拌し、０℃に加温してさらに２０分間撹拌し、次いで再度−７８℃に冷却した。次いでＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸  エチルエステル（１０．５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を−７８℃で１．０時間撹拌し、続いてヘキサメチル−ホスホラミド（ＨＭＰＡ）（７ｍＬ）及びヨウ化アリル（５．５９ｇ、３３．３．０ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。この混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。次いでドライアイス浴を外し、そして撹拌を継続して反応混合物を室温まで１時間かけて昇温させた。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）及びエーテル（５０ｍＬ）中に注いだ。２層を分離し；水層をエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮して表題化合物１１．４ｇ（９９％）を得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ  ＲT＝４．９３５ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）：４５１
【０１０３】
工程３：１−アリル−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に溶解した。これにＮａＩＯ4（５．９４ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）中の水溶液を加え、続いてＯｓＯ4（０．０２５ｇ、結晶、一度に加える）を加えた。反応混合物を１６時間室温で撹拌した。反応混合物を氷水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（６０ｍＬ）に注いだ。層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして濃縮乾固した。次いで材料をシリカゲルカラムでヘプタン中酢酸エチル（０−６０％）で溶出して精製し、表題化合物４．４５ｇ（８７％）を得た。
ＬＣＭＳ：ＬＣ  ＲT＝４．５５１ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）：４５３
1Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤＣｌ3）、３００ＭＨｚ）：δ  ９．７４（ｓ）、９．６７（ｓ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝６．２３Ｈｚ）、７．４３−７．３１（ｍ）、４．２０（ｑ、ｊ＝６．９６）、４．１６−４．０１（ｍ）、３．８９−３．８０（ｍ）、３．７５−３．５１（ｍ）、２．４９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）２．３２−２．１４（ｍ）、１．９３−１．７８（ｍ）、１．７０−１．４５（ｍ）、１．３０−１．１５（ｍ）、１．０６  ９ｓ）、１０５（ｓ）、０．９２−０．８３（ｍ）。
【０１０４】
中間体（ｉｘ）
（Ｒ）−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６】
2013526526.tif 000028
メカニカル撹拌棒及び２５０ｍｌ滴下漏斗を備えた２Ｌ丸底フラスコに、塩化ｐ−トシル（５８ｇ、３０５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及び無水ＤＣＭ  ６００ｍｌを加えた。この溶液を氷水浴で冷却した。Ｅｔ3Ｎ（６５ｍｌ）及びＤＭＡＰ（２．６５ｇ）を加えた。（Ｒ）−３−（−）−Ｎ−Ｂｏｃ−ヒドロキシピロリジン（３８ｇ、２０３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ  ２００ｍｌ中の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。生成物は０．３のＲf値を有していた（ＴＬＣをＤＣＭで展開）。反応系を氷水浴で冷却した。ポリマー支持トリスアミン（３２ｇ）を加え、そして３０分間撹拌した。トリスアミンビーズをろ過し、そしてＤＣＭ  ３００〜４００ｍＬですすいだ。有機溶液をＨ3ＰＯ4（１Ｍ）溶液２００ｍＬで２回洗浄し、続いて飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２００ｍＬ）、そしてブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＫ2ＣＯ3で乾燥した。濃縮後に、粗生成物を７５０ｇシリカゲルカートリッジ（ＤＣＭ〜ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）で精製して表題化合物をベージュ油状物として得た（５２ｇ、７５％）。
ＭＳ：３６３（Ｍ＋Ｎａ+）；ＴＬＣ（ＤＣＭ）  Ｒｆ＝０．３．
1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｄ、９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、７．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（ｂｓ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｂｓ、３Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）．
【０１０５】
中間体（ｘ）
（Ｓ）−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７】
2013526526.tif 000029
丸底フラスコに無水ＤＣＭ  ８０ｍＬを入れた。溶媒を脱気して窒素でパージした。この溶媒に、（３Ｓ）−１−ＢＯＣ−３−ピロリジノール（Ａｓｔａｔｅｃｈから入手）、（１６．３２ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．４ｇ）を加えた。溶液を氷水浴で冷却した。この冷溶液に、ｐ−トルエン−スルホニルクロリド（９．６７ｇ、５０．８７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ．）のＤＣＭ  ２０ｍＬ中の溶液を加えた。氷水浴を外し、そしてこの溶液を窒素下で終夜撹拌した。ＴＬＣ（ＳＭについてＤＣＭ中５％  ＭｅＯＨ、Ｉ２可視化；生成物についてＤＣＭ、ＵＶ）は反応の完了を示した。ポリマー支持アミン（４．５ｇ）を加えて３０分撹拌することにより反応をクエンチした。ＤＣＭ  ５０ｍＬを加えてろ過した。ろ過パッドをＤＣＭで洗浄した。有機層をＨ3ＰＯ4（１Ｍ、２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、続いてＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｋ2ＣＯ3）、ろ過し、そして濃縮して液体とした。これを１１０ｇシリカゲルカラムでＡｎａｌｏｇｉｘでＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨを使用して精製して純粋な生成物８．８２ｇ（収率７７％）を得た。
ＴＬＣ（ＤＣＭ）  Ｒｆ＝０．３．ＬＣ：ＲT＝３．５５ｍｉｎ、全イオンに基づいて１００％純粋、ＭＳ：３６３（Ｍ＋Ｎａ）；３４２、３２７、２８６（ベース）。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：７．８１（ｄ、８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、８．７Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（ｂｓ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、４Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）．
【０１０６】
中間体（ｘｉ）
（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２８】
2013526526.tif 000030
トシラート（中間体（ｘ））（５２ｇ、０．１５ｍｏｌ、１．０ｅｑ）、（２Ｓ）−２−メチルピロリジン（２５．２ｇ、０．３  ｍｏｌ、２ｅｑ）、無水ＣＨ3ＣＮ（５００ｍｌ）、及び乾燥Ｋ2ＣＯ3粉末（５０ｇ、３６ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ）を、メカニカルスターラー及び還流冷却器を備えた２Ｌ丸底フラスコに加えた。生じた懸濁液を７５℃で２０時間撹拌した。加熱ブロックを８８℃に設定した。
【０１０７】
ＬＣＭＳはわずかな量の出発物質をｍ／ｚ３６３に示した。反応混合物を真空で濃縮した。残留物を水２００ｍＬとＤＣＭ  ４００ｍＬとの間で分配した。水層をＤＣＭ  ５０ｍＬで２回洗浄した。有機抽出物を合わせて飽和ＮａＨＣＯ3溶液１５０ｍＬ、ブライン１５０ｍＬで洗浄し、そしてＫ2ＣＯ3で乾燥した。粗製物をシリカゲルカラムにより精製し、ＤＣＭ中５〜１０％ＭｅＯＨで溶出した。生成物はまだ弱いＵＶ吸収を２５４ｎｍ及び２８０ｎｍに有していた。淡黄色油状物を得た。収量：２４．５ｇ（６４％）。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１．２７分、ＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ）．
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｍ、３Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．０６（ｄ、６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１０８】
中間体（ｘｉｉ）
（２Ｒ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２９】
2013526526.tif 000031
表題化合物を、中間体（ｘｉ）、（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルと実質的に同じ方法で、３−（３Ｒ）−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを（Ｒ）−（−）−２−メチルピロリジン（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｓから入手）と縮合させることにより製造した。ＬＣＭＳ：ＲT＝１．０５分、ＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ）．
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１４（ｂｓ、２Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．０７−１．６９（ｍ、６Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．１０（ｄ、６．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１０９】
中間体（ｘｉｉｉ）
（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３０】
2013526526.tif 000032
３−（３Ｓ）−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．５１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−２−メチルピロリジン（１．３５ｇ、１５．８４ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（４．０１ｇ、２９．０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４４ｍＬ）中の懸濁液を８０℃に２０時間加熱し、次いでさらに（Ｓ）−（＋）−２−メチルピロリジン（８３４ｍｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を加え、そして加熱を２０時間続けた。次いで反応混合物を加熱から外し、そして濃縮して残留物を得、これをＨ2Ｏ（１００ｍＬ）に入れてＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗製油状物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して表題化合物２．５１ｇ（収率７５％）を固体として得た。
【０１１０】
中間体（ｘｉｖ）
（２Ｒ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３１】
2013526526.tif 000033
表題化合物を、中間体（ｘｉ）、（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルと実質的に同じ方法で、３−（３Ｓ）−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びＲ−（−）−２−メチルピロリジン（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｓから入手）を縮合させることにより製造した。ＬＣＭＳ：ＲT＝１．０９分、ＭＳ：２５５（Ｍ＋Ｈ）．
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）、δ（ｐｐｍ）：３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．３（ｍ、３Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．０６（ｄ、６．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１１１】
中間体（ｘｖ）
４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３２】
2013526526.tif 000034
０℃に冷却した、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（６．４２ｇ、３３．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（４５ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（７．２ｍＬ、５１．６６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（２７５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＣＨ2Ｃｌ2（４５ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（４．５２ｇ、２２．４６ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた混合物を３日間撹拌し、次いで１Ｍ  Ｈ3ＰＯ4（４０ｍＬ）を加え、層を分離し、そしてＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせてＮａＨＣＯ3（ａｑ）（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗製固形物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（７〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して表題化合物６．２１ｇ（収率７８％）を固体として得た。
ＬＣ  ＲT＝３．５４ｍｉｎ  ＭＳ（ＥＳＩ）：３７８（Ｍ＋Ｎａ）
【０１１２】
中間体（ｘｖｉ）
４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３３】
2013526526.tif 000035
４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．１ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−２−メチルピロリジン（２．３３ｇ、２７．３６ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（６．９３ｇ、５０．１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７６ｍＬ）中の溶液を、８０℃に２０時間加熱し、次いでさらなる（Ｓ）−（＋）−２−メチルピロリジン（８３４ｍｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物の温度を８０℃に２０時間維持した。加熱を外し、そして溶液を濃縮して残留物を得、これをＨ2Ｏ（１００ｍＬ）に入れてＣＨ2Ｃｌ2（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＫ2ＣＯ3で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗製油状物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して表題化合物２．４３ｇ（収率４０％）を固体として得た。
【０１１３】
中間体（ｘｖｉｉ）
（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３４】
2013526526.tif 000036
表題化合物を、中間体（ｘｉ）、（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルと実質的に同じ方法で、３−（３Ｒ）−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５ｇ）を（Ｓ）−２−メチル−ピペリジンと縮合させることにより製造して、表題化合物１．５ｇ（収率３８％）をベージュ油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲT＝１．９５ｍｉｎ．ＭＳ：２６９。
【０１１４】
中間体（ｘｖｉｉｉ）
（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル二塩酸塩
【化３５】
2013526526.tif 000037
（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（中間体（ｘｉｉｉ））（２．５１ｇ、９．８７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中の溶液を０℃に冷却し、次いでジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）を加え、そして２０時間周囲温度で撹拌した。次いで反応混合物を濃縮して油状物を得、これを高真空下で乾燥して表題化合物２．２９ｇを得た。
ＭＳ：１５５（Ｍ＋Ｈ）。
1Ｈ  ＮＭＲ：（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１１．６（ｂｓ、１Ｈ）、９．１（ｂｓ、１Ｈ）  ４．１２（ｍ、１Ｈ）  ３．５、（ｍ、２Ｈ）、３．３−３．１（ｍ、３Ｈ）、２．４−２．１（ｍ、４Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｄ、６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１５】
中間体（ｘｉｘ）
（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル二塩酸塩
【化３６】
2013526526.tif 000038
（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４．５ｇ）を乾燥１，４−ジオキサン３０ｍｌに溶解した。ＨＣｌ溶液（８５ｍｌ、ジオキサン中４Ｍ）を０℃で加え、そして室温で撹拌した。褐色ゴム状物質が約２０分後に現れた。４時間後、反応が完了した。撹拌しながら１時間窒素をフラスコに通した。反応混合物からの気体出口を、ＨＣｌを吸収するためにＫＯＨ溶液に通した。溶媒を真空で除去して吸湿性のベージュゴム状物質２９ｇを得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝０．３７分、ＭＳ：１５５（Ｍ＋Ｈ）．
1Ｈ  ＮＭＲ：（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１１．６（ｂｓ、１Ｈ）、９．１（ｂｓ、１Ｈ）  ４．１２（ｍ、１Ｈ）  ３．５、（ｍ、２Ｈ）、３．３−３．１（ｍ、３Ｈ）、２．４−２．１（ｍ、４Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｄ、６．０Ｈｚ，３Ｈ）
【０１１６】
中間体（ｘｘ）
（２Ｒ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル二塩酸塩
【化３７】
2013526526.tif 000039
表題化合物を、中間体（ｘｖｉｉｉ）と実質的に同じ方法で、２−（２Ｒ）−メチル−［１，３’（３’Ｓ）］ビピロリジニル−１’−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸加水分解により製造した。
ＭＳ：１５５（Ｍ＋Ｈ）．
1Ｈ  ＮＭＲ：（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１１．６（ｂｓ、１Ｈ）、９．１（ｂｓ、１Ｈ）  ４．１２（ｍ、１Ｈ）  ３．５、（ｍ、２Ｈ）、３．３−３．１（ｍ、３Ｈ）、２．４−２．１（ｍ、４Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｄ、６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１７】
中間体（ｘｘｉ）
（２Ｒ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル二塩酸塩
【化３８】
2013526526.tif 000040
表題化合物を、中間体（ｘｖｉｉｉ）と実質的に同じ方法で、２−（２Ｒ）−メチル−［１，３’（３’Ｒ）］ビピロリジニル−１’−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの酸加水分解により製造した。
ＭＳ：１５５（Ｍ＋Ｈ）．
1Ｈ  ＮＭＲ：（Ｄ2Ｏ、３００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）：１１．６（ｂｓ、１Ｈ）、９．１（ｂｓ、１Ｈ）  ４．１２（ｍ、１Ｈ）  ３．５、（ｍ、２Ｈ）、３．３−３．１（ｍ、３Ｈ）、２．４−２．１（ｍ、４Ｈ）、２．４（ｍ、２Ｈ）、１．６（ｍ、１Ｈ）、１．４（ｄ、６．０Ｈｚ，３Ｈ）
【０１１８】
中間体（ｘｘｉｉ）
４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−ピペリジン
【化３９】
2013526526.tif 000041
中間体（ｘｖｉ）（２．４３ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、次いでジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）を加え、そして２０時間周囲温度で撹拌した。次いで反応混合物を濃縮して油状物を得、これを高真空下で乾燥して表題化合物２．５２ｇを得た。
ＬＣ／ＭＳ：３．６ｍｉｎ．；ＭＳ：１６９．１７（Ｍ＋Ｈ）
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）  δ−：３．１２（２Ｈ、ｍ）、２．８８（２Ｈ、ｍ）、２．５９（４Ｈ、ｍ）、２．０２−１．５９（６Ｈ、ｍ）、１．５９−１．３１（３Ｈ、ｍ）、１．０５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０５Ｈｚ）
【０１１９】
中間体（ｘｘｉｉｉ）
（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−１’−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−［１，３’］ビピロリジニル
【化４０】
2013526526.tif 000042
（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル二塩酸塩（０．５９６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ，）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中の溶液に、２−クロロ−５−ニトロ−６−ピコリン（０．６８５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ，）及び粉末炭酸カリウム（１．４５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで６５℃に４．０時間、次いで４５℃で１６時間加熱した。次いで反応混合物を室温まで放冷させ、そして１０ｇ  Ｖａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＣＸ（強（ｓｔｏｎｇ）カチオン交換）カートリッジを通して（１：１）ジクロロメタン中メタノール５０ｍＬ、メタノール２５ｍＬ、続いてメタノール中７Ｎアンモニア（５０ｍＬ）で溶出してろ過した。ろ液を真空下で濃縮して表題化合物０．６３３  ｇ（８２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＬＣ  ＲT＝１．８３３ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋Ｈ+）
【０１２０】
中間体（ｘｘｉｖ）
（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−１’−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−［１，３’］ビピロリジニル
【化４１】
2013526526.tif 000043
（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル二塩酸塩（０．５３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ，）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中の溶液に、５−クロロ−２−ニトロ−ピリジン（０．５６１ｇ、３．５３ｍｍｏｌ，）及び粉末炭酸カリウム（１．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を６５℃に４．０時間、次いで４５℃で１６時間加熱した。次いで反応混合物を室温まで放冷し、そして１０ｇ  Ｖａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＣＸ（強（ｓｔｏｎｇ）カチオン交換）カートリッジを通して（１：１）ジクロロメタン中メタノール５０ｍＬ、メタノール２５ｍＬ、続いて７Ｎメタノール中アンモニア（５０ｍＬ）で溶出してろ過した。ろ液を真空下で濃縮して化合物を得、これを再度シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中メタノール（０〜１０％）で溶出して精製し、表題化合物０．１１ｇ（１７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＬＣ  ＲT＝０．８９９ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ＋Ｈ+）
【０１２１】
中間体（ｘｘｖ）
２−メチル−６−［（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］ピロリジン−１−イル］−３−ニトロ−ピリジン
【化４２】
2013526526.tif 000044
（２Ｒ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル二塩酸塩（１．５９ｇ、７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２４ｍＬ）中の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（３．８７ｇ、２８ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−６−メチル−５−ニトロピリジン（１．８１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで９０℃に８時間加熱した。反応系を室温まで冷却し、そしてＮａＨＣＯ3（ａｑ）（２００ｍＬ）を加えた。この溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ3（ａｑ）（２００ｍＬ）、Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）、そしてブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ2ＣＯ3で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して残留物を得、次いでこれをフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して表題化合物２ｇを得た。
ＬＣ  ＲT＝１．６８ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）：２９１
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ：８．１５（ｄ、Ｊ＝９．３５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝９．３５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｂｒ、５Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｑ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｑ、Ｊ＝８．０６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｂｒ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝２．６３Ｈｚ、３Ｈ）
【０１２２】
中間体（ｘｘｖｉ）
５−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−２−イルアミン
【化４３】
2013526526.tif 000045
２５０ｍＬ  ｐａｒｒ瓶において（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−１’−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−［１，３’］ビピロリジニル（０．１１ｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に５％Ｐｄ／Ｃ（０．０３ｇ）を加えた。反応混合物を、水素雰囲気（５５ｐｓｉ）下で室温で３時間震盪させた。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、そしてろ液を真空下で濃縮して表題化合物０．０９１ｇ（９３％）を得た。
Ｃ14Ｈ22Ｎ4（２４６．３６）、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：２４７．２（Ｍ+＋Ｈ）  保持時間０．１６ｍｉｎ．
1Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤＣｌ3）、３００ＭＨｚ）：δ７．５０（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．６１、２．９３Ｈｚ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．５１−３．１２（ｍ、５Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ、１）、２．７６（ｑ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３（ｑ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７−１．８９（ｍ、３Ｈ）、１．８８−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．０５、３Ｈ）．
【０１２３】
中間体（ｘｘｖｉｉ）
２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イル−アミン
【化４４】
2013526526.tif 000046
２５０ｍＬ  ｐａｒｒ震盪瓶中の（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−１’−（６−メチル−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−［１，３’］ビピロリジニル（０．６３３ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）溶液に、５％  Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気（５５ｐｓｉ）下で室温にて４時間震盪した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、そしてろ液を真空で濃縮して表題化合物０．５４４ｇ（９６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＬＣ  ＲT＝０．１６ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤＣｌ3）、３００ＭＨｚ）：δ  ６．９８（ｄ、Ｊ＝８．４３Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝８．４３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４−３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．３９−３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．０８−２．９５（ｍ、１）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１９−１．６８（ｍ、７Ｈ）、１．５０（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）。
【０１２４】
中間体（ｘｘｖｉｉｉ）
２−メチル−６−［（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］ピロリジン−１−イル］ピリジン−３−アミン
【化４５】
2013526526.tif 000047
２−メチル−６−［（３Ｒ）−３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］ピロリジン−１−イル］−３−ニトロ−ピリジン（２ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）のエタノール（４０ｍＬ）中混合物を震盪ｐａｒｒで５０ｐｓｉ  Ｈ2下で１８時間震盪した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、そして濃縮して暗赤色油状物を得、次いでこれをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して表題化合物５８０ｍｇ（収率３２％）を油状物として得た。
ＬＣ  ＲT＝０．１６ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）：２６１
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ：６．９０（ｄ、Ｊ＝８．４３Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３（ｄ、Ｊ＝８．４３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｍ  ，２Ｈ）  ３．３２（ｍ、３Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｄ、Ｊ＝６．０５Ｈｚ、３Ｈ）
【０１２５】
中間体（ｘｘｉｘ）
４−［２−（２−クロロ−ピリミジン−５−イルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−エチルエステル
【化４６】
2013526526.tif 000048
４−（２−オキソ−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−エチルエステル（３２４ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及び５−アミノ−２−クロロピリミジン（１４０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）中混合物に、ＡｃＯＨ（０．１９ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（６８７ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を加え、次いで１８時間周囲温度で撹拌した。水を加え、そしてこの溶液をＮＨ4ＯＨを用いてｐＨ９にした。２層を分離し、そして水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して固形物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して表題化合物１８８ｍｇ（収率４２％）を得た。
ＬＣ  ＲT＝１．０３ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）：４１３
【０１２６】
中間体（ｘｘｘ）
２−（２−クロロ−ピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４７】
2013526526.tif 000049
４−［２−（２−クロロ−ピリミジン−５−イルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−エチルエステル（１８８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を２時間周囲温度で撹拌し、次いでＮａＨＣＯ3（ａｑ）（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗製固形物を得、次いでこれをフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して表題化合物１２５ｍｇ（収率７４％）を固体として得た。
ＬＣ  ＲT＝３．１０ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）：３６７
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ：９．０７（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝１２．６５Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｔｄ、Ｊ＝１０．８１、３．１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｔ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｂｒ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）
【０１２７】
中間体（ｘｘｘｉ）
４−［２−（５−ブロモ−ピラジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−エチルエステル
【化４８】
2013526526.tif 000050
５−ブロモ−２−ピラジンアミン（０．３５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の１−２ジクロロエタン（ＤＣＥ、５．０ｍＬ）溶液に、４−（２−オキソ−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−エチルエステル（０．７２２ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２．０ｍＬ）溶液、酢酸（３．１ｅｑ）を加え、そして室温で１時間撹拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３．０ｅｑ．）を一度に加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水中２Ｍ  ＮＨ4ＯＨでクエンチした。層を分離し、そして水層をＤＣＭ（５．０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ3水溶液（１５ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーでジクロロメタン中メタノール（０〜１０％）で溶出して精製し、表題化合物０．８５ｇ（７７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＬＣ  ＲT＝３．５８４ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ+）
【０１２８】
中間体（ｘｘｘｉｉ）
２−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４９】
2013526526.tif 000051
４−［２−（５−ブロモ−ピラジン−２−イルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−エチルエステル（０．８２５ｇ、１．８１ｍｍｏｌｓ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシドの１Ｍ  ＴＨＦ溶液（２．０ｍＬ）を加え、そして室温で撹拌した。１時間後、ＬＣＭＳを行い反応は完了していなかった。５時間後、カリウムｔ−ブトキシドをさらに１ｍＬ加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。３つの反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルでジクロロメタン中メタノール（０〜１０％）で溶出して精製し、表題化合物０．１８６ｇ（２５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＬＣ  ＲT＝３．３８４ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４１１（Ｍ＋Ｈ+）
1Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤＣｌ3）、３００ＭＨｚ）：δ  ９．５３（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、４．０９−３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．０７（ｔ、Ｊ＝１３．５６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３（ｔ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９９−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。
【０１２９】
中間体（ｘｘｘｉｉｉ）
４−［２−（６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−エチルエステル
【化５０】
2013526526.tif 000052
４−（２−オキソ−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−エチルエステル（０．５６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の１−２ジクロロエタン（ＤＣＥ、６ｍＬ）溶液に、５−アミノ−２−ブロモ−６−ピコリン（０．３５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、酢酸（３．１ｅｑ）を加え、そして室温で１時間撹拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３ｅｑｕｉｖ．）を一度に加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水中２Ｍ  ＮＨ4ＯＨ（１ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、そして水層をＤＣＭ（１０ｍＬ、２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）水溶液、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空で濃縮した。シリカゲルでヘプタン中酢酸エチル（０〜７５％）で溶出して精製し、表題化合物０．４４ｇ（５０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＬＣ  ＲT＝１．３１ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４７２（Ｍ＋Ｈ+）
【０１３０】
中間体（ｘｘｘｉｖ）
２−（６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５１】
2013526526.tif 000053
４−［２−（６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−エチル］−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−エチルエステル（０．４４ｇ、０．９４ｍｍｏｌｓ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ）（２ｍＬ）の溶液を加え、そして室温で４時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、そして真空で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルでヘプタン中酢酸エチル（０〜７５％）で溶出して精製し、表題化合物０．２３８（６０％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＬＣ  ＲT＝１．１１ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ+）1Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤＣｌ3）、３００ＭＨｚ）：δ  ７．３４（ｑ、Ｊ＝１０．６３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１５−３．００（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｔ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、２Ｈ）、２．０２−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）．
【０１３１】
中間体（ｘｘｘｖ）
２−［２−（２−クロロ−ピリミジン−５−イルアミノ）−エチル］−２−エチル−４−メトキシ−酪酸  メチルエステル
【化５２】
2013526526.tif 000054
４−（２−オキソ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  メチルエステル（０．１２ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）の１−２ジクロロエタン（ＤＣＥ、６ｍＬ）溶液に、２−クロロピリミジン−５−アミン（０．０８４ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）、酢酸（３．１ｅｑ）を加え、そして室温で１時間撹拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３ｅｑ）を一度に加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水中２Ｍ  ＮＨ4ＯＨ（１ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、そして水層をＤＣＭ（１０ｍＬ、２ｘ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空で濃縮した。シリカゲルでヘプタン中酢酸エチル（０〜７５％）で溶出して精製し、表題化合物０．０８８ｇ（４６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＬＣ  ＲT＝０．７２ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋Ｈ+）
【０１３２】
中間体（ｘｘｘｖｉ）
２−（２−クロロ−ピリミジン−５−イル）−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化５３】
2013526526.tif 000055
２−［２−（２−クロロ−ピリミジン−５−イルアミノ）−エチル］−２−エチル−４−メトキシ−酪酸  メチルエステル（０．０８３ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシドの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．５ｍＬ）を加え、そしてこの溶液を室温で１時間撹拌した。カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ）をさらに０．５ｍＬ加え、そして２時間撹拌した。反応は完了しておらず、従ってカリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ）０．７５ｍＬを加えて４時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、そして真空で濃縮して表題化合物０．０７（９５％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＬＣ  ＲT＝０．６５ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝２６８（Ｍ＋Ｈ+）1Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤＣｌ3）、３００ＭＨｚ）：δ  ９．０５（ｓ、２Ｈ）、４．０８−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝１０．４５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｔ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５−２．０１（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．４５（ｍ、２Ｈ）。
【０１３３】
中間体（ｘｘｘｖｉｉ）
４−［２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  メチルエステル
【化５４】
2013526526.tif 000056
５−ブロモピリジン−２−アミン（０．４８８ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の１−２ジクロロエタン（ＤＣＥ、１０ｍＬ）溶液に、所望の４−（２−オキソ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  メチルエステル（０．５２９ｇ、２．８２）、酢酸（３．１ｅｑ）を加え、そして室温で１時間撹拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３ｅｑ）を一度に加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ  ＮＨ４ＯＨ水溶液でクエンチした。水層をＤＣＭ（１０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空で濃縮した。
【０１３４】
中間体（ｘｘｘｖｉｉｉ）
２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化５５】
2013526526.tif 000057
４−［２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  メチルエステルのＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシドの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（３．５ｅｑ）を加え、そして室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、ブライン（２ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空で濃縮した。シリカゲルでジクロロメタン中メタノール（０〜１０％）を用いて溶出して表題化合物０．４ｇ（４６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＬＣ  ＲT＝３．１３４ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋Ｈ+）．
1Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤＣｌ3）、３００ＭＨｚ）：δ  ８．４０−８．３６（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．９８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６−３．９７（ｍ、４Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝１３．５６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７−２．０１（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝１３．５６Ｈｚ、２Ｈ）．
【０１３５】
実施例
実施例１
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化５６】
2013526526.tif 000058
【０１３６】
工程１：４−｛２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−エチル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  メチルエステル
【化５７】
2013526526.tif 000059
２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イルアミン（５８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１ｍＬ）に溶解した。この溶液に、４−（２−オキソ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  メチルエステル（４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１ｍＬ）溶液を移した。次いでこの透明溶液に、酢酸（３８μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、続いて粉末ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＮ２下で室温にて一度に加えた。黄色がかった乳濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、そして水７０ｍＬ中の濃ＮＨ4ＯＨ  ３０ｍＬでクエンチした。２層を分離し、そして水層をＤＣＭ（１０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）、そしてブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（無水炭酸カリウム）、ろ過し、そして濃縮して粗製固形物９２ｍｇを得、これを精製することなく反応の次の工程で使用した。
ＬＣ  ＲT＝１．６７ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）：４３１
【０１３７】
工程２：４−｛２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−エチル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  メチルエステル（９２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を撹拌しながら６０℃に３時間加熱した。反応系を室温まで冷却し、次いでＮａＨＣＯ3（ａｑ）（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗製固形物を得、次いでこれをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2中５％  ７Ｎ  ＮＨ3）により精製して表題化合物１６．８ｍｇ（収率２０％、２工程）を固体として得た。
ＬＣ  ＲT＝１．５２ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）：３９９
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ：７．１７（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、Ｊ＝８．６１、１Ｈ）、４．０３（ｄｔ、Ｊ＝１１．７３、４．０３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０−３．５３（ｍ、４Ｈ）、３．４４−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｂｒ、１Ｈ）、２．８６（ｂｒ、１Ｈ）、２．６０（ｂｒ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｔ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４−１．９５（ｍ、３Ｈ）、１．７７（ｂｒ、２Ｈ）、１．５７（ｂｒ、５Ｈ）、１．４７（ｄ、Ｊ＝１３．７５Ｈｚ、２Ｈ）、１．２５（ｓ、１Ｈ）、１．１７（ｂｒ、３Ｈ）
【０１３８】
実施例２
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イル］−９−オキサ−２−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−１−オン
【化５８】
2013526526.tif 000060
【０１３９】
工程１：４−｛３−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−プロピル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  メチルエステル
【化５９】
2013526526.tif 000061
表題化合物を、実施例１の工程１に記載される手順を使用して本質的に同じ方法で、４−（３−オキソ−プロピル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  メチルエステル（４４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イルアミンを縮合させることにより合成し、粗製固形物８４ｍｇを得、これを精製することなく使用した。
ＬＣ  ＲT＝１．８０ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）：４４５
【０１４０】
工程２：表題化合物を、実施例１の工程２に記載される手順を使用して本質的に同じ方法で、４−｛３−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−プロピル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  メチルエステル（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を環化させることにより合成し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中５％７Ｎ  ＮＨ3／ＣＨ2Ｃｌ2）の後に表題化合物１３．５ｍｇ（２工程で収率３３％）を得た。
ＬＣ  ＲT＝１．６３ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）：４１３
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ：７．１４（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．４５（ｍ、５Ｈ）、３．４４−３．２１（ｍ、４Ｈ）、３．０５−２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．１５（ｍ、５Ｈ）、２．１０−１．９０（ｍ、５Ｈ）、１．８６−１．６２（ｍ、４Ｈ）、１．６１−１．４０（ｍ、３Ｈ）、１．１３（ｄｄ、Ｊ＝６．２３、２．２０Ｈｚ、３Ｈ）
【０１４１】
実施例３
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６０】
2013526526.tif 000062
【０１４２】
工程１：４−｛２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−エチル｝−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−エチルエステル
【化６１】
2013526526.tif 000063
表題化合物を、実施例１の工程１に記載される手順を使用して本質的に同じ方法で、４−（２−オキソ−エチル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−エチルエステル（６６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イルアミンを縮合させることにより合成し、粗製固形物１１１ｍｇを得、これを精製することなく使用した。
ＬＣ  ＲT＝２．５２ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）：５４４
【０１４３】
工程２：表題化合物を、実施例１の工程２に記載される手順を使用して本質的に同じ方法で、４−｛２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−エチル｝−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−エチルエステル（１１１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を環化させることにより合成して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中５％７Ｎ  ＮＨ3／ＣＨ2Ｃｌ2）の後に表題化合物５０ｍｇ（２工程で収率５０％）を得た。
ＬＣ  ＲT＝２．１７ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）：４９８
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ：７．１７（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝８．０６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝１１．００Ｈｚ、３Ｈ）、２．８３（ｂｒ、１Ｈ）、２．６２（ｂｒ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｔ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、３Ｈ）、２．０２−１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．７７（ｂｒ、１Ｈ）、１．５８（ｂｒ、６Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．１７（ｓ、３Ｈ）
【０１４４】
実施例４
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イル］−１−オキソ−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６２】
2013526526.tif 000064
【０１４５】
工程１：４−｛３−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−プロピル｝−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−エチルエステル
【化６３】
2013526526.tif 000065
表題化合物を、実施例１の工程１に記載される手順を使用して本質的に同じ方法で、４−（３−オキソ−プロピル）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−エチルエステル（６９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イルアミンを縮合させることにより合成して粗製固形物１１３ｍｇを得、これを精製することなく使用した。
ＬＣ  ＲT＝２．４７ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）：５５８
【０１４６】
工程２：表題化合物を、実施例１の工程２に記載される手順を使用して本質的に同じ方法で、４−｛３−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−プロピル｝−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ４−エチルエステル（１１３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を環化させることにより合成し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中５％  ７Ｎ  ＮＨ3／ＣＨ2Ｃｌ2）の後に表題化合物２０ｍｇ（２工程で収率２０％）を得た。
ＬＣ  ＲT＝２．２３ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）：５１２
【０１４７】
実施例５
８−ヒドロキシ−２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化６４】
2013526526.tif 000066
【０１４８】
工程１：４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−｛２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸  エチルエステル
【化６５】
2013526526.tif 000067
表題化合物を、実施例１の工程１に記載される手順を使用して本質的に同じ方法で、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸  エチルエステル（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イルアミンを縮合させることにより合成し、粗製固形物１３２ｍｇを得、これをさらに精製することなく次の反応において使用した。
ＬＣ  ＲT＝３．６７ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）：６９７
【０１４９】
工程２：８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化６６】
2013526526.tif 000068
表題化合物を、実施例１の工程２に記載される手順を使用して本質的に同じ方法で、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−１−｛２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸  エチルエステル（１３２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を環化させることにより合成し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中５％  ７Ｎ  ＮＨ3／ＣＨ2Ｃｌ2）の後に表題化合物８９ｍｇ（２工程で７２％）を得た。
ＬＣ  ＲT＝３．５８ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）：６５１．
【０１５０】
工程３：８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（８９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を２４時間周囲温度で撹拌し、次いでさらにフッ化テトラブチルアンモニウムの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を７０℃に３０時間加熱し、次いでこの混合物を周囲温度まで放冷させた。水（１０ｍＬ）を反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して粗製固形物を得、次いでこれをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中５％  ７Ｎ  ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して表題化合物１７ｍｇ（収率２９％）を固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ：１２．５２（ｂｒ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｂｒ、１Ｈ）、４．００−３．７６（ｍ、３Ｈ）、３．７６−３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．４９−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｂｒ、１Ｈ）、２．６１（ｂｒ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．１９−１．８６（ｍ、７Ｈ）、１．８６−１．５３（ｍ、６Ｈ）、１．５０−１．２１（ｍ、４Ｈ）
【０１５１】
実施例６
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イル］−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化６７】
2013526526.tif 000069
【０１５２】
工程１：１−｛２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル
【化６８】
2013526526.tif 000070
表題化合物を、実施例１の工程１に記載される手順を使用して本質的に同じ方法で、１−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル（４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イルアミンを縮合させることにより合成し、粗製固形物９４ｍｇを得、これをさらに精製することなく反応の次の工程において使用した。
ＬＣ  ＲT＝２．２７ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）：４２９
【０１５３】
工程２：表題化合物を、実施例１の工程２に記載される手順を使用して本質的に同じ方法で、１−｛２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−エチル｝−シクロヘキサンカルボン酸  メチルエステル（９４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を環化させることにより合成し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中５％  ７Ｎ  ＮＨ3／ＣＨ2Ｃｌ2）の後に表題化合物３５．６ｍｇ（２工程で収率４１％）を得た。
ＬＣ  ＲT＝２．０３ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）：３９７
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ：７．１７（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｔ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５−３．３１（ｍ、３Ｈ）、３．０６（ｔｄ、Ｊ＝７．８８、３．６７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８（七重線、Ｊ＝６．４２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｑ、Ｊ＝８．０６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、４Ｈ）、２．１８−１．９４（ｍ、５Ｈ）、１．９３−１．６３（ｍ、６Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝１２．１０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２−１．３１（ｍ、３Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．２３Ｈｚ、３Ｈ）
【０１５４】
実施例７
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化６９】
2013526526.tif 000071
【０１５５】
工程１：４−｛２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−エチル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  メチルエステル
【化７０】
2013526526.tif 000072
２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イルアミン（０．０７５ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）の１−２ジクロロエタン（ＤＣＥ、６ｍＬ）溶液に、４−（２−オキソ−エチル）−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  メチルエステル（０．０５３ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）溶液、酢酸（３．１ｅｑ）を加え、そして室温で１時間撹拌した。次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３ｅｑ．）を一度に加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ、５．０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ  ＮＨ4ＯＨ水溶液でクエンチした。水層をＤＣＭ（５．０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機物をＮａＨＣＯ3（１５ｍＬ）水溶液、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中メタノール（０−１０％）で溶出して精製し、表題化合物０．０４ｇ（３５％）を得た。
【０１５６】
工程２：４−｛２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−エチル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸  メチルエステル（０．０３４ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシドの溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．２ｍＬ）を加え、そして室温で撹拌した。３時間後、さらにカリウムｔ−ブトキシド（０．４ｍＬ）を加え、そして反応混合物を室温で１６時間撹拌した。さらにカリウムｔ−ブトキシド（０．２ｍＬ）を加え、そして室温で４時間撹拌し、次いで５０℃に３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空で濃縮した。シリカゲルでジクロロメタン中メタノール（０−１０％）で溶出して精製し、表題化合物０．００６８ｇ（２２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＬＣ  ＲT＝１．７００ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３９９（Ｍ＋Ｈ+）．
1Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤＣｌ3）、３００ＭＨｚ）：δ：７．１６（ｄ、Ｊ＝８．６１、１Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．４３−３．１９（
ｍ、３Ｈ）、３．１０−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．９２−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．２３−１．９２（ｍ、８Ｈ）、１．８９−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．４１（ｍ、３Ｈ）、１．１６（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）。
【０１５７】
実施例８
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン塩酸塩
【化７１】
2013526526.tif 000073
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌの飽和ＥｔＯＨ溶液（２ｍＬ）を加え、そして生じた混合物を２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして高真空下で乾燥して表題化合物４２ｍｇ（収率９７％）を固体として得た。
ＬＣ  ＲT＝０．２３ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）：３９８
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）  δ：８．０２（ｄ、Ｊ＝９．３５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝９．３５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８−４．１５（ｍ  １Ｈ）、４．０８−３．９７（ｍ  、２Ｈ）、３．８９（ｑ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４−３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．５８−３．４７（ｍ、３Ｈ）、３．４４−３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｂｒ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．４５−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｔ、Ｊ＝６．４２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２−２．１０（ｍ、４Ｈ）、２．０１−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝６．４２Ｈｚ、３Ｈ）
【０１５８】
実施例９
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イル］−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−１−オン塩酸塩
【化７２】
2013526526.tif 000074
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｒ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イル］−１−オキソ−２，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌのＥｔＯＨ飽和溶液（２ｍＬ）を加え、そして生じた混合物を２０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして高真空下で乾燥して表題化合物２０ｍｇ（収率１００％）を固体として得た。
ＬＣ  ＲT＝０．２２ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）：４１２
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）  δ：７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｂｒ、１Ｈ）、４．２０（ｂｒ、２Ｈ）、３．９２−３．６３（ｍ、４Ｈ）、３．３１（ｓ、５Ｈ）、２．８６−２．２３（ｍ、９Ｈ）、２．２３−１．９８（ｍ、６Ｈ）、１．８６（ｂｒ、３Ｈ）、１．５７（ｓ、３Ｈ）
【０１５９】
実施例１０
２−［５−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピラジン−２−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化７３】
2013526526.tif 000075
ジオキサン中の塩酸（０．５ｍＬ）を２−［５−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピラジン−２−イル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０１８５ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）に加え、そして室温で３時間撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮して表題化合物０．０１８ｇ（９６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＬＣ  ＲT＝１．９５０ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３８５（Ｍ＋Ｈ+）．
【０１６０】
実施例１１
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化７４】
2013526526.tif 000076
ジオキサン中の塩酸（１．５ｍＬ）を２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に加え、そして室温で３時間撹拌した。次いで反応混合物を真空で濃縮して表題化合物０．０５１１ｇ（９２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＬＣ  ＲT＝０．１９９ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３９８（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１６１】
実施例１２
２−［２−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル
）−ピリミジン−５−イル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７５】
2013526526.tif 000077
２−（２−クロロ−ピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液に、（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル塩酸塩（３５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、そしてＫ2ＣＯ3（９２０ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌しながら９０℃に１８時間加熱した。反応系を室温まで冷却し、そしてＮａＨＣＯ3（ａｑ）（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、有機物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中５％  ７Ｎ  ＮＨ3／ＣＨ2Ｃｌ2）により精製して表題化合物１８．９ｍｇ（収率１５％）を得た。
ＬＣ  ＲT＝２．５ｍｉｎ、ＭＳ（ＥＳＩ）：４８５
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）  δ：８．５５（ｓ、２Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝１２．２８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｄｄ、Ｊ＝１０．４５、７．１５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｔｄ、Ｊ＝１０．４５Ｈｚ、６．９６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｄｄ、Ｊ＝１０．６３、８．６１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２４−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．０９−２．９７（ｍ、３Ｈ）、２．８９−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．０９（ｍ、３Ｈ）、２．０６−１．８６（ｍ、５Ｈ）、１．８６−１．７０（ｍ、３Ｈ）、１．５３−１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．２３Ｈｚ、３Ｈ）
【０１６２】
実施例１３
２−［５−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−２−イル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化７６】
2013526526.tif 000078
２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０５ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル（０．０３７ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、（−）Ｒ−ＢＩＮＡＰ（０．００６ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及び無水トルエン（３ｍＬ）の混合物を脱気し、そしてＮ2を再充填し、これを３サイクル行った。次いでＰｄ2（ｄｂａ）3（０．００３ｇ、０．００３２ｍｍｏｌ，）、及びナトリウムｔ−ブトキシド（０．０２３ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、そして脱気及びＮ2再充填をさらに３サイクル行った。反応混合物を９０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷させて水（１ｍＬ）でクエンチした。水相をジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）、そしてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中（０−１０％）メタノール）により精製して表題化合物０．０３４９（５６％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＬＣ  ＲT＝０．６５ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３８５（Ｍ＋Ｈ+）。
1Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤＣｌ3）、３００ＭＨｚ）：δ８．２１（ｄ、Ｊ＝８．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝１２．１０、９．１６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６−３．９６（ｍ、４Ｈ）、３．６４−３．４７（ｍ、３Ｈ）、３．４４−３．２０（ｍ、４）、３．０８−２．９７（ｍ、１）、２．８５−２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｑ、Ｊ＝２．６１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７−１．９０（ｍ、８Ｈ）、１．８８−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．４０（ｍ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．２３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１６３】
実施例１４
２−［５−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピラジン−２−イル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７７】
2013526526.tif 000079
２−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル（０．０４５ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、Ｒ−（−）−ＢＩＮＡＰ（０．００７ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、及び無水トルエン（３ｍＬ）の混合物を脱気し、そしてＮ2で再充填し、これを３サイクル行った。次いでＰｄ2（ｄｂａ）3（０．００３４ｇ、０．００３７ｍｍｏｌ，）、及びナトリウムｔ−ブトキシド（０．０２１ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、そして脱気及びＮ2再充填をさらに３サイクル行った。反応混合物を９０℃に加熱して１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷させて水（１ｍＬ）でクエンチした。水相をジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）、そしてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中（０−１０％）メタノール）により精製して表題化合物０．０２５７（３７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＬＣ  ＲT＝０．８５ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋Ｈ+）。
1Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤＣｌ3）、３００ＭＨｚ）：δ９．０９（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、４．１１−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｔ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝８．２５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７−３．２２（ｍ、３Ｈ）、３．０９−２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．８９−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｑ、Ｊ＝８．４３Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５−１．６５（ｍ、１２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．２３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１６４】
実施例１５
２−［２−メチル−６−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリジン−３−イル］−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化７８】
2013526526.tif 000080
２−（６−ブロモ−２−メチル−ピリジン−３−イル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル（０．０６５ｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、Ｒ−（−）−ＢＩＮＡＰ（０．０１ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、及び無水トルエン（３ｍＬ）の混合物を脱気し、そしてＮ2で再充填し、これを３サイクル行った。次いでＰｄ2（ｄｂａ）3（０．００５ｇ、０．００５３ｍｍｏｌ，）、及びナトリウムｔ−ブトキシド（０．０３０ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、そして脱気及びＮ2再充填をさらに３サイクル行った。反応混合物を９０℃に加熱して１６時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷させ、そして水（１ｍＬ）でクエンチした。水相をジクロロメタン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を炭酸水素ナトリウム（５ｍＬ）、そしてブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中（０−１０％）メタノール）により精製して表題化合物０．０５９９ｇ（５７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＬＣ  ＲT＝０．７８ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋Ｈ+）．
1Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤＣｌ3）、３００ＭＨｚ）：δ７．１５（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１８（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．５２（ｍ、４Ｈ）、３．４２−３．１６（ｍ、３Ｈ）、３．１１−２．９６（ｍ、３Ｈ）、２．８１（ｑ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５（ｑ、８．０６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．１７−２．０６（ｍ、３Ｈ）、２．０３−１．９７（ｍ、４Ｈ）、１．８７−１．６６（ｍ、３Ｈ）、１．５６−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．２３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１６５】
実施例１６
２−［２−（（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル）−ピリミジン−５−イル］−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
【化７９】
2013526526.tif 000081
（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル（０．０７２ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）溶液に、２−（２−クロロ−ピリミジン−５−イル）−８−オキサ−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．０７ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、そして粉末炭酸カリウム（０．１４５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、そして７０℃で１６．０時間撹拌した。さらに（２Ｓ，３’Ｓ）−２−メチル−［１，３’］ビピロリジニル（０．１ｇ）を加え、そして反応混合物を４時間７０℃で撹拌した。次いで反応混合物を室温まで放冷させて、水（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。水相をジクロロメタン中１０％メタノール（１０ｍｌ、３ｘ）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％）によりジクロロメタン中メタノール（０〜１０％）で溶出して精製し、表題化合物０．０７３２ｇ（７２％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＬＣ  ＲT＝２．５６７ｍｉｎ．ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝３８６（Ｍ＋Ｈ+）．
1Ｈ  ＮＭＲ（（ＣＤＣｌ3）、３００ＭＨｚ）：δ：８．５７（ｓ、２Ｈ）、４．０７−３．８９（ｍ、３Ｈ）、３．８０−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝８．９８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．２５−３．１２（ｍ、１Ｈ）、３．０７−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｑ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｑ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｔ、Ｊ＝６．９６Ｈｚ）、２．１５−１．９１（ｍ、５Ｈ）、１．８９−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．４０（ｍ、３Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．２３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１６６】
生物学的実施例
実施例１７
この実施例は、本発明の化合物のＨ３受容体リガンドとしての有効性を実証する。本発明の化合物は、［3Ｈ］−メチルヒスタミン放射性リガンドの、アカゲザル（Ｍａｃａｃｃａ  Ｍｕｌａｔｔａ）Ｈ３受容体を発現している哺乳動物細胞膜への結合を置換することが実証された。さらに、本発明の化合物はまた、ＧＴＰγＳ放射性リガンド結合アッセイにより細胞膜におけるアカゲザルＨ３構成的機能的活性を阻害することを試験され得る。基本的なアカゲザルＨ３媒介ＧＴＰγＳ放射性リガンド結合のこの阻害は、本発明の化合物が逆アゴニストとしての有用性を見出すということを実証するだろう。これらの化合物は、アカゲザルＨ３  ＧＴＰγＳ放射性リガンド結合を基礎レベルから０〜４０％減少させると考えられる。
【０１６７】
アカゲザルＨ３膜を、アカゲザル（Ｍａｃａｃｃａ  Ｍｕｌａｔｔａ）４４５アミノ酸Ｈ３受容体（Ｇｅｎｂａｎｋ  ＃ＡＹ２３１１６４）を含むｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／ＴＯ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で安定にトランスフェクトされたＦｌｐ−Ｉｎ  Ｔ−ＲＥｘ２９３細胞株（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）から調製した。安定にトランスフェクトされた培養物を、標準的な組織培養方法により組織培養フラスコで増幅して、５００ｎｇ／ｍｌテトラサイクリン（Ｃｅｌｌｇｒｏ）に２４時間曝露することによりアカゲザルＨ３を発現するよう誘導した。インキュベーション後、細胞剥離器（Ｃｅｌｌ  Ｓｔｒｉｐｐｅｒ）（Ｃｅｌｌｇｒｏ）を利用してフラスコから細胞を分離した。細胞を遠心分離し（１Ｋｘｇ、５ｍｉｎ）、そしてペレットをエタノール−ドライアイス浴で凍結させて細胞膜を分離した。凍結した細胞ペレットを５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に、採取した細胞１０ｍｌ／１０００ｃｍ２で再懸濁した。細胞懸濁液を、１８ゲージニードル（２−３ｘ）、続いて２３ゲージニードル（２−３ｘ）を通して抜き出して、細胞膜をさらに分離させた。細胞懸濁液を遠心分離した（４０Ｋｘｇ、３０ｍｉｎ）。細胞膜ペレットを、最終タンパク質濃度１０ｍｇ／ｍｌで５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に再懸濁した。アカゲザルＨ３膜を、［３Ｈ］−メチルヒスタミン及びＧＴＰγＳ放射性リガンド結合アッセイにおいて使用する前に液体窒素下で保存した。
【０１６８】
アカゲザルＨ３放射性リガンド結合アッセイを、アカゲザルＨ３受容体膜（上記のように調製した）、［３Ｈ］−メチルヒスタミン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）及びＷＧＡ  ＳＰＡビーズ（小麦胚芽凝集素シンチレーション近接アッセイ）ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を使用して行った。このアッセイは９６ウェルＯｐｔｉ−Ｐｌａｔｅｓ（Ｐａｃｋａｒｄ）で行った。各反応系は５０μｌアカゲザルＨ３膜（２０〜３０μｇ総タンパク質）、５０μｌ  ＷＧＡ  ＳＰＡビーズ（０．１μｇ）及び８３Ｃｉ／ｍｍｏｌ  ［3Ｈ］−メチルヒスタミン（最終濃度２ｎＭ）５０μｌ及び試験化合物５０μｌを含有していた。本発明の化合物及び／又はビヒクルを結合緩衝液で１０ｍＭ  ＤＭＳＯストックから希釈した。アッセイプレートをＴｏｐＳｅａｌ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で密閉し、そして震盪器（２５℃、１時間）で混合した。アッセイプレートをＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）で読み取った。結果をＨｉｌｌ変換により分析し、そしてＫｉ値をＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式により決定した。本発明の化合物について観察された結合データを表１にまとめる。
【０１６９】
【表１】
2013526526.tif 000082
【０１７０】
実施例１８
この実施例は、動物モデルにおける覚醒の増加における本発明の化合物の有効性を調べる方法を説明する。
体重２５０±１０ｇの雄性スプラーグドーリーラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｆｒａｎｃｅ）をＺＯＬＥＴＩＬ(R)５０（６０ｍｇ／ｋｇ  ｉｐ）を用いて麻酔し、そして定位固定装置に取り付けた。皮質電極（直径０．９ｍｍの小さなステンレス鋼のねじ型電極）を感覚運動皮質（正中縫合に対して１．５ｍｍ側方及び冠状縫合の１．５ｍｍ後方）、視覚皮質（正中縫合に対して１．５ｍｍ側方及び頭頂後頭縫合の前方１．５ｍｍ）にわたって、そして小脳上に（参照電極）、骨にねじで留めた。皮質電極をコネクタ（Ｗｉｎｃｈｅｓｔｅｒ、７−リード）に取り付け、そして歯科用セメントで頭蓋に固定した。
【０１７１】
術後三週の回復の後、動物をプレキシガラスシリンダー（直径６０ｃｍ）内に置いて食餌及び水に自由にアクセスさせた。部屋の温度を一定に維持し（２１±１℃）、そして灯は午前７時から午後７時であった。ラットを連続３日の間午前１０時から午後４時まで記録した：対照日（Ｄ１）、投薬日（Ｄ２）及び投薬後の日（Ｄ３）。ビヒクル（Ｄ１及びＤ３）又は薬物（Ｄ２）を記録の１５分前に投与した。
【０１７２】
感覚運動皮質及び視覚皮質における活動を、小脳皮質に配置された参照電極と比較して記録した。３つの段階を区別した：
−  覚醒（Ｗ）、低電圧の速い皮質電気的（ｅｌｅｃｔｒｏｃｏｒｔｉｃａｌ）（ＥＣｏＧ）活動を特徴とする；
−  ＮＲＥＭ睡眠（非ＲＥＭ眼球運動又は徐波睡眠：ＳＷＳ）、増加した皮質電気的活動；睡眠紡錘波のいくらかのバーストを伴う高振幅の徐波の発生を特徴とする；
−  ＲＥＭ睡眠（急速眼球運動又は逆説睡眠：ＰＳ）、視覚野におけるシータリズムの過同期を特徴とする。
【０１７３】
ＥＣｏＧシグナルの分析を、１０秒間の連続的スペクトル分析を使用して様々な睡眠相を区別するコンピューター化システムを用いて自動的に行った（Ｄｅｌｔａｍｅｄのソフトウェア「Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ」）。
【０１７４】
本発明の化合物を０．６％  ＭＴＣ  ｔｗｅｅｎに溶解し、経口経路（ｐｏ）で投与することができる。注射体積は通常約０．５ｍｌ／体重１００ｇであった。
【０１７５】
２種の分析を使用して、睡眠−覚醒変数に対する本発明の化合物の効果を定量することができる：１時間及び６時間の分析。
【０１７６】
結果を分（１時間分析）又は対照値（１００％）のパーセントとして表す。スチューデントペアｔ検定を使用してデータの統計的分析を行い、対照値からの有意な変化決定することができる。
【０１７７】
実施例１９
成体ラットにおけるストレス誘導超音波啼鳴。
この実施例は、動物モデルにおける抗うつ薬としての本発明の化合物の有効性を調べる方法を説明する。
使用した手順は、Ｖａｎ  Ｄｅｒ  Ｐｏｅｌ  Ａ．Ｍ、Ｎｏａｃｈ  Ｅ．Ｊ．Ｋ、Ｍｉｃｚｅｋ  Ｋ．Ａ（１９８９）  Ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｐａｔｔｅｒｎｉｎｇ  ｏｆ  ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  ｄｉｓｔｒｅｓｓ  ｃａｌｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｄｕｌｔ  ｒａｔ：ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｍｏｒｐｈｉｎｅ  ａｎｄ  ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ９７：１４７−８により記載される技術から適合され得る。ラットを訓練セッションのためにステンレス鋼グリッド床を備えたケージ（ＭＥＤ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ａｌｂａｎｓ、ＶＴ）に入れた。４回の電気ショック（０．８ｍＡ、３ｓ）を７秒ごとに送り、続いて超音波啼鳴（ＵＶ、２２ＫＨｚ）をＵｌｔｒａｖｏｘシステム（Ｎｏｌｄｕｓ、Ｗａｇｅｎｉｎｇｅｎ、Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いて２分間記録した。マイクロホンに接続した改変した超音波検出器（Ｍｉｎｉ−３コウモリモデル）を、超音波を可聴音に変換するために使用した。次いでシグナルをフィルタリングしてコンピューターに送り、ここでＵｌｔｒａｖｏｘソフトウェアは１０ｍｓより長く続いたＵＶの各発作（ｂｏｕｔ）を記録した。ラットをそれらのＵＶ持続期間（＞４０ｓ）に基づいて選択し、そして訓練の４時間後に試験にかけた。試験のために、ラットを訓練のために使用したケージと同じケージに入れた。１回の電気ショック（０．８  ｍＡ、３ｓ）を送り、続いてＵＶ（持続時間及び頻度）をＵｌｔｒａｖｏｘシステムを用いて２分間の間記録した。本発明の化合物は、試験の６０分前にｐ．ｏ．投与され得る。
【０１７８】
実施例２０
ラットにおける強制水泳試験
この実施例はさらに、動物モデルにおける抗うつ薬としての本発明の化合物の有効性を調べる方法を説明する。
使用され得る手順は、Ｐｏｒｓｏｌｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：ａ  ｎｅｗ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｔｏ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ．Ｎａｔｕｒｅ  ２６６：７３０−２により記載される手順の改変である。３０ｃｍの高さまで水（２１℃）を含む個別のガラスシリンダー（高さ４０ｃｍ、直径１７ｃｍ）にラット入れた。２回の水泳セッションを実行した（１５分の訓練セッションの２４時間後に６分間の試験）。各水泳セッションの後に、低体温を避けるためにラットを加熱灯下に置いた。不動持続期間を６分間の試験の間に測定した。本発明の化合物は、２回ｐ．ｏ．投与され得る（訓練セッションの１５分後及び試験の６０分前）。
【０１７９】
本発明は前記の特定の実施例により説明されてきたが、それらにより限定されると解釈されるべきではない；しかしむしろ、本発明は、本明細書において前に開示されるような包括的な領域を包含する。様々な改変及び実施態様が、その精神及び範囲から逸脱することなく為され得る。
【国際調査報告】
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