(57)【要約】Ｎ−シアノイミノジチオ炭酸ジメチルエステルと２−アミノエタンチオール又はその塩とを、アルカリ金属水酸化物の存在下に、環化反応せしめることにより、高純度の２−シアノイミノ−１，３−チアゾリジンを高収率で得る方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−シアノイミノジチオ炭酸ジメチルエステルと２−アミノエタンチオール又はその塩とを、アルカリ金属水酸化物の存在下に、環化反応せしめることを含んでなる２−シアノイミノ−１，３−チアゾリジンの製造方法。
【請求項２】
２−アミノエタンチオールとアルカリ金属水酸化物のモル比が１：０．０１〜０．２５である請求の範囲第１項に記載の製造方法。
【請求項３】
２−アミノエタンチオールの塩とアルカリ金属水酸化物のモル比が１：１．０１〜１．２５である請求の範囲第１項に記載の製造方法。
【請求項４】
前記環化反応を水溶液中で行う請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
前記環化反応の後、ｐＨ３〜１０で副生物を処理する請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
２−アミノエタンチオールを酸塩として用いる請求の範囲第１項、第２項〜第５項のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
２−アミノエタンチオールの酸塩が塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸塩及び酢酸塩の少なくとも１種である請求の範囲第６項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医薬及び農薬材料の中間原料として有用な２−シアノイミノ−１，３−チアゾリジンの工業的製法に関し、更に詳しくは、Ｎ−シアノイミノジチオ炭酸ジメチルエステルと２−アミノエタンチオールとをアルカリ金属水酸化物の存在下に環化反応させて、高純度の２−シアノイミノ−１，３−チアゾリジンを高収率で製造する方法に関する。
背景技術
Ｎ−シアノイミノジチオ炭酸ジメチルエステルと２−アミノエタンチオールとの反応より２−シアノイミノ−１，３−チアゾリジンを製造する方法としては、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｈｅｉｍ，Ｇｅｒ．），３０５（１０），Ｐ７３１（１９７２）、特開昭４８−９１０６４号公報、Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．，１１０（５−６），Ｐ３４５やＷＯ９２−１７４６２（１９９２）に記載がある。この反応は、次式に従うものと考えられる。
2003057681.tif 000002
発明の開示
しかしながら、前記した従来の提案では、得られる２−シアノイミノ−１，３−チアゾリジンの収率が低く工業的製法としては十分ではなかった。
従って、本発明は、前述の従来技術の問題点を解消し、高純度の２−シアノイミノ−１，３−チアゾリジンを高収率で製造することができる工業的製法を提供することを目的とする。
本発明に従えば、Ｎ−シアノイミノジチオ炭酸ジメチルエステルと２−アミノエタンチオール又はその塩とをアルカリ金属水酸化物の存在下に、環化反応せしめることにより、高純度の２−シアノイミノ−１，３−チアゾリジンを高収率で製造する方法が提供される。
発明を実施するための形態
以下本発明の実施の形態について詳しく説明する。
本発明の反応は次式のように進行するものと考えられる。
2003057681.tif 000003
本発明の製造方法の好ましい態様では、まず、アルカリ金属水酸化物を水に溶解させる。アルカリ金属水酸化物の濃度には特に限定はないが、Ｎ−シアノイミノジチオ炭酸ジメチルエステルが水に難溶性でスラリー状態となるため攪拌効率等の面から低濃度であるのが好ましい。具体的な濃度としては、全反応混合物中の５〜２０重量％、好ましくは１５〜１８重量％程度である。
本発明において使用するアルカリ金属水酸化物の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等をあげることができるが、経済性及び反応性の面から、水酸化ナトリウムの使用が好ましい。これらのアルカリ金属水酸化物は、２−アミノエタンチオール１モルに対して好ましくは０．０１〜０．２５モル、更に好ましくは０．０４〜０．１２モルであり、２−アミノエタンチオールの酸塩１モルに対しては、好ましくは１．０１〜１．２５モル、更に好ましくは１．０４〜１．１２モルである。このアルカリ金属水酸化物の量が２−アミノエタンチオール又はその酸塩に対し、少な過ぎると収率の向上が期待できにくくなり、逆に多過ぎると収率が低下するおそれがあるので好ましくない。
本発明に従えば、アルカリ金属水酸化物の水溶液に２−アミノエタンチオール又はその酸塩（即ち２−アミノエタンチオールの酸塩）を添加するが、２−アミノエタンチオールは空気酸化されやすく保存性が悪く、更に水に対する溶解性が低いので、２−アミノエタンチオールの酸塩の使用が好ましい。
２−アミノエタンチオールの酸塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸塩、酢酸塩等の一種又はそれ以上の使用が可能であるが、反応性の面から鉱酸塩の使用が好ましく、溶解性、経済性などの観点より塩酸塩がさらに好ましい。２−アミノエタンチオール又はその酸塩はアルカリ金属水酸化物とのモル比が好ましくは前記範囲になるような量でアルカリ金属水酸化物の水溶液に添加し、溶解させた後、例えば０〜５℃、好ましくは０℃迄冷却する。
本発明に従えば、反応に際し、Ｎ−シアノイミノジチオ炭酸ジメチルエステルを反応混合物の温度が５℃以上にならないよう徐々に添加する。Ｎ−シアノイミノジチオ炭酸ジメチルエステル添加終了後、好ましくは０℃〜５℃で環化反応を行う。
Ｎ−シアノイミノジチオ炭酸ジメチルエステルと２−アミノエタンチオール又はその塩との反応比はモル比で１：０．９５〜１．０５であるのが好ましく、１：０．９９〜１．０１であるのが更に好ましい。２−アミノエタンチオールの量が少な過ぎると収率が低下するおそれがあるので好ましくなく、逆に多過ぎると重合反応が起こりやすくなるので好ましくない。
この環化反応の反応時間には、特に限定はないが、例えば１０分〜５時間、好ましくは１〜３時間である。環化反応時間が短か過ぎると環化反応が十分に進行せず、長過ぎても、それ以上反応が進まないので経済的に得策ではない。
反応完了後、反応混合物の温度を１０〜３０℃、好ましくは約２０℃迄昇温し、適当な酸で系内をｐＨ３〜１０、好ましくは３〜６に調整するのが好ましい。このｐＨ調整後、例えば約４０℃迄徐々に昇温し、副生成物であるメチルメルカプタンを系外に除去する操作（熟成）を行う。なお、メチルメルカプタンを系外に除去する際は、急激な昇温は突沸等の原因となるので好ましくない。また、温度は特に限定するものではないが、メチルメルカプタンを系外に除去する操作終了後、室温程度迄冷却するので、高い温度で操作することは工程時間の関係からも好ましくなく、約３５℃〜約４５℃程度の温度が好ましい。
反応混合物のｐＨを制御するのに使用する酸の具体例としては、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等があげられるが、経済性の面から、塩酸、硫酸の使用が好ましい。
前記熟成時間についても特に限定はないが、好ましくは１〜５時間、更に好ましくは２〜３時間の範囲で処理を完結させるのがよい。この熟成中に、減圧で副生成物のメチルメルカプタンを系外に除去し、除害設備に導入して処理することにより、製品及び周辺環境の臭気を減ずることができる。
本発明によれば、次に、得られた２−シアノイミノ−１，３−チアゾリジンを含む反応混合物は再度約１５℃〜約２５℃、好ましくは２０℃程度に冷却し、生成した２−シアノイミノ−１，３−チアゾリジンを濾過した後、洗浄する。この洗浄は水その他の溶剤（例えばメタノール、エタノールなど）で行うことができるが、経済性及び環境上からも、水で洗浄するのが好ましい。
生成２−シアノイミノ−１，３−チアゾリジンの乾燥条件についても、特に限定はなく、乾燥器によっても異なるが、箱型乾燥器を用いる場合には、好ましくは乾燥温度６０〜１２０℃、更に好ましくは８０〜１００℃、好ましくは乾燥時間３０分〜２４時間、更に好ましくは３〜６時間、好ましくは減圧度２０ｍｍＨｇ以下、更に好ましくは１０ｍｍＨｇ以下での減圧下に行うのがよい。
実施例
以下実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明をこれらの実施例に限定するものでないことはいうまでもない。
実施例１
温度計及び撹拌装置を備えた３００ｍｌの四ツ口フラスコに水１５０ｇ（８．３モル）を仕込み、冷却及び撹拌しながら９９重量％の水酸化ナトリウム１１．２ｇ（０．２８モル、２−アミノエタンチオール塩酸塩１モルに対して１．１２モル）を加えて水に溶解させた後、これに９９．５重量％の２−アミノエタンチオール塩酸塩２８．８ｇ（０．２５モル）を添加溶解後、反応混合物を０℃迄冷却した。
この反応混合物に９９．５重量％のＮ−シアノイミノジチオ炭酸ジメチルエステル３６．９ｇ（０．２５モル）を系内の温度が５℃以下になるように添加し、添加終了後０〜５℃で２時間反応させた。
その後反応混合液を２０℃に昇温し、３６重量％の塩酸水溶液にてｐＨを４．０に調整した後、さらに４０℃に昇温し、２時間熟成させた。
熟成終了後、反応混合液を２０℃まで冷却し、結晶を吸引濾過し、水１００ｇ（５．６モル）で洗浄して２−シアノイミノ−１，３−チアゾリジン湿結晶３６．６ｇを得た。
この湿結晶を８０℃及び６．７×１０−４Ｍｐａで５時間減圧乾燥させ、純度９９．７％の２−シアノイミノ−１，３−チアゾリジン２８．６ｇ（収率８９．８％＝純度換算値、仕込みのＮ−シアノイミノジチオ炭酸ジメチルエステル基準）を得た。尚、純度は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて分析した。
実施例２
温度計及び撹拌装置を備えた３００ｍｌの四つ口フラスコに水１５０ｇ（８．３モル）を仕込み、冷却及び撹拌しながら９９重量％水酸化ナトリウム１２．３ｇ（０．３１モル：２−アミノエタンチオール塩酸塩１モルに対して１．２４モル）を加えて水に溶解させた後、これに９９．５重量％２−アミノエタンチオール塩酸塩２８．８ｇ（０．２５モル）を添加し溶解させた。その後反応混合液を０℃まで冷却し、９９．５重量％のＮ−シアノイミノジチオ炭酸ジメチルエステル３６．９ｇ（０．２５モル）を系内の温度が５℃以下になるように徐々に添加し、添加終了後、更に２時間反応させた。
その後反応混合液を２０℃に昇温し、３６重量％塩酸水溶液４．５６ｇ（０．０４５モル）を加えてｐＨ３．９とし、さらに４０℃に昇温させ２時間熟成させた。
熟成終了後、反応混合液を２０℃に冷却し、吸引ろ過し、水２００ｇ（１１．１モル）で洗浄して２−シアノイミノチアゾリジン湿結晶３４．７ｇを得た。
この湿結晶を８０℃及び６．７×１０−４Ｍｐａで５時間乾燥させ、純度１００％の２−シアノイミノチアゾリジン結晶２７．９ｇ（収率８７．９％＝純度換算値、仕込みＮ−シアノイミノジチオ炭酸ジメチルエステル基準）を得た。
また、洗液を合わせた濾液の全量は３７１．５ｇであり、この濾液は０．９８％の２−シアノイミノチアゾリジンを含んでいた（収率換算値：１１．５％）。
実施例３
温度計及び撹拌装置を備えた３００ｍｌの四つ口フラスコに水１５０ｇ（８．３モル）を仕込み、冷却及び撹拌しながら９９重量％水酸化ナトリウム１０．６ｇ（０．２６モル：２−アミノエタンチオール塩酸塩１モルに対して１．０４モル）を加えて水に溶解させた後、これに９９．５重量％２−アミノエタンチオール塩酸塩２８．８ｇ（０．２５モル）を添加して溶解させた。その後反応混合液を０℃まで冷却し、９９．５重量％のＮ−シアノイミノジチオ炭酸ジメチルエステル３６．９ｇ（０．２５モル）を反応混合液の温度が５℃以下になるように徐々に添加し、２時間反応させた。
その後反応混合液を２０℃に昇温し、３６重量％塩酸水溶液０．２５ｇ（０．００２５モル）を加えてｐＨ９．２とし、さらに４０℃に昇温させて２時間反応させた。
反応終了後、反応混合液を２０℃に冷却し、吸引ろ過し、水２００ｇ（１１．１モル）で洗浄して２−シアノイミノチアゾリジン湿結晶３６．３３ｇを得た。
この湿結晶を８０℃及び６．７×１０−４Ｍｐａで５時間乾燥させ、純度９５．２％の２−シアノイミノチアゾリジン結晶２７．２ｇ（収率８１．６％＝純度換算値、仕込みＮ−シアノイミノジチオ炭酸ジメチルエステル基準）を得た。
また、洗液を合わせた濾液の全量は３６１．５ｇであり、０．９５％の２−シアノイミノチアゾリジンを含んでいた（収率換算値：１０．８％）。
比較例１
温度計及び撹拌装置を備えた３００ｍｌの四つ口フラスコに水１００ｇ（５．６モル）を仕込み、冷却及び撹拌しながら９９重量％の水酸化ナトリウム１０．１ｇ（０．２５モル）を加え溶解させた。次に、これに９９．５重量％の２−アミノエタンチオール塩酸塩２８．８ｇ（０．２５モル）を添加溶解し、さらにＮ−シアノイミノジチオ炭酸ジメチルエステル３６．９ｇ（０．２５モル）を加え、３時間撹拌下、加熱還流した。反応終了後、反応混合液を室温まで冷却し、結晶を吸引濾過し、メタノールで洗浄し、８０℃及び６．７×１０−４Ｍｐａで５時間減圧乾燥して純度９９．７％の２−シアノイミノ−１，３−チアゾリジン１５．２ｇ（収率４７．７％＝純度換算値、仕込みＮ−シアノイミノジチオ炭酸ジメチルエステル基準）を得た。
参考例１
エタノール５００ｍｌに、Ｎ−シアノイミノジチオ炭酸ジメチルエステル１４６．２４ｇ（１モル）及び２−アミノエタンチオール７７．１５ｇ（１モル）を加え、３時間攪拌下、加熱還流した。反応終了後、室温まで冷却後、析出した結晶を濾過した。得られた結晶をエタノールで洗浄後、乾燥して標記化合物８５．２５ｇを得た。（上記生成物の純度を１００％とすると、Ｎ−シアノイミノチアゾリジンの収率は６７．１％となる。）
比較例２
温度計及び撹拌装置を備えた３００ｍｌの四つ口フラスコに水１１４ｇ（６．３モル）を仕込み、冷却及び撹拌しながら９９重量％の水酸化ナトリウム２０．９ｇ（０．５０モル）を加え溶解させた後、９９．５重量％２−アミノエタンチオール塩酸塩２８．８ｇ（０．２５モル）を添加し溶解させた。その後０℃まで冷却し、９９．５重量％Ｎ−シアノイミノジチオ炭酸ジメチルエステル３６．９ｇ（０．２５モル）を５℃以下を保ちながら徐々に添加し、２時間反応させた。
その後、３６重量％塩酸水溶液３０．９ｇ（０．２９モル）を加え、ｐＨ調整を試みたが、ｐＨ９．０前後にて泡が激しく発生し、最終的にはｐＨ９．５となった。その後、吸引ろ過し、水２００ｇ（１１．１モル）で洗浄すると、２−シアノイミノ−１，３−チアゾリジン湿結晶２８．６ｇを得た。
この湿結晶を８０℃、６．７×１０−４Ｍｐａで５時間乾燥させると、純度１００％の２−シアノイミノ−１，３−チアゾリジン結晶１８．９ｇを得た。（収率５９．４％＝純度換算値  仕込みのＮ−シアノイミドジチオ炭酸ジメチルエステル基準）
比較例３
温度計及び撹拌装置を備えた３００ｍｌの四つ口フラスコに水１５０ｇ（８．３モル）を仕込み、冷却及び撹拌しながら９９重量％の水酸化ナトリウム２０．９ｇ（０．５０モル）を加え溶解させた後、さらに９９．５重量％２−アミノエタンチオール塩酸塩２８．８ｇ（０．２５モル）を添加し溶解させた。その後０℃まで冷却し、９９．５重量％Ｎ−シアノイミドジチオ炭酸ジメチルエステル３６．９ｇ（０．２５モル）を５℃以下を保ちながら徐々に添加し、２時間反応させた。
その後、３６重量％塩酸水溶液３１．７ｇ（０．３１モル）を加え、ｐＨ調整を試みたが、ｐＨ９．０前後にて泡が激しく発生し、最終的にはｐＨ１．７となった。その後、吸引ろ過し、水２００ｇ（１１．１モル）で洗浄すると、２−シアノイミノ−１，３−チアゾリジン湿結晶３４．８ｇを得た。
この湿結晶を８０℃、６．７×１０−４Ｍｐａで５時間乾燥させると、純度１００％の２−シアノイミノ−１，３−チアゾリジン結晶２０．７ｇを得た。（収率６５．２％＝純度換算値  仕込みのＮ−シアノイミドジチオ炭酸ジメチルエステル基準）
産業上の利用可能性
本発明方法によれば、２−シアノイミノ−１，３−チアゾリジンの工業的スケールでの実施において、従来法による各種の問題点、特に、コスト高及び収率の不十分さなどの問題点を解消して、高純度の２−シアノイミノ−１，３−チアゾリジンを高収率で製造することができる。
【国際調査報告】
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