(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）で表されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩である。本発明は、ＧＳＫ−３阻害剤として有用である。2003070730.tif 000142
2003070730.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
2003070730.tif 000140
［式（Ｉ）中Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を表す。
式（Ｉ）中ｎは、０、１、又は２を表す。
式（Ｉ）中Ａは、窒素原子又はＣＨを表す。
式（Ｉ）中Ｇ０は、置換又は非置換のベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、シクロペンタン、又はシクロヘキサンの２価の基を表すか、或いは−ＣＲ１Ｒ２−（Ｒ１及びＲ２は、同一若しくは異なり、水素原子、置換若しくは非置換の炭素数１から４の脂肪族炭化水素基、又はＮＲ１０Ｒ２０（Ｒ１０及びＲ２０は、同一若しくは異なり、水素原子又は置換若しくは非置換の炭素数１から４の脂肪族炭化水素基を表す。）、或いはＲ１とＲ２とが互いに結合して、Ｒ１とＲ２が結合している炭素原子（−ＣＲ１Ｒ２−のＣ）と共に３から７員環を形成する、置換されてもよい基を表す。ただし、Ｒ１及びＲ２は同時にＮＲ１０Ｒ２０ではない。）で表される２価の基を表す。
式（Ｉ）中Ｇ１は、単結合を表す結合手又はＧ１が結合するＡとＲ３とをＡ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３０−Ｒ３、Ａ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ３１−Ｒ３、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ３、若しくはＡ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ３の形式で結合する基を表す。（Ｒ３０〜Ｒ３２は、それぞれ独立に、水素原子又は置換若しくは非置換の炭素数１から４の脂肪族炭化水素基を表す。）
式（Ｉ）中Ｒ３は、下記１）〜５）から選ばれる１つの基を表す。
１）単結合を表す結合手
２）置換又は非置換の炭素数３から８の脂環式炭化水素基（置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、置換されていても良い炭素数１から７のアルコキシ基、炭素数６から１０のアリールオキシ基、炭素数７から９のアラルコキシ基、炭素数２から７のアシルオキシ基、オキソ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシル基、カルボキシル基、炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていても良い炭素数２から７のアルキルカルバモイル基、アミノ基、置換されていても良い炭素数１からの６のアルキルアミノ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシルアミノ基、炭素数２から８のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、ニトリル基、ニトロ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、炭素数１から６のアルキルアミノスルホニル基、スルホ基、置換されていても良い炭素数３から６の脂環式炭化水素基、及び置換されていても良い炭素数１から６の脂肪族炭化水素基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。）
３）置換又は非置換の炭素数６から１４の芳香族炭化水素基（置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、置換されていても良い炭素数１から７のアルコキシ基、炭素数６から１０のアリールオキシ基、炭素数７から９のアラルコキシ基、炭素数２から７のアシルオキシ基、オキソ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシル基、カルボキシル基、炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていても良い炭素数２から７のアルキルカルバモイル基、アミノ基、置換されていても良い炭素数１からの６のアルキルアミノ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシルアミノ基、炭素数２から８のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、ニトリル基、ニトロ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、炭素数１から６のアルキルアミノスルホニル基、スルホ基、置換されていても良い炭素数３から６の脂環式炭化水素基、及び置換されていても良い炭素数１から６の脂肪族炭化水素基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。）
４）置換又は非置換の環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する複素環基（置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、置換されていても良い炭素数１から７のアルコキシ基、炭素数６から１０のアリールオキシ基、炭素数７から９のアラルコキシ基、炭素数２から７のアシルオキシ基、オキソ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシル基、カルボキシル基、炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていても良い炭素数２から７のアルキルカルバモイル基、アミノ基、置換されていても良い炭素数１からの６のアルキルアミノ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシルアミノ基、炭素数２から８のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、ニトリル基、ニトロ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、炭素数１から６のアルキルアミノスルホニル基、スルホ基、置換されていても良い炭素数３から６の脂環式炭化水素基、及び置換されていても良い炭素数１から６の脂肪族炭化水素基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。）
５）置換又は非置換の炭素数１から１０の脂肪族炭化水素基（置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、置換されていても良い炭素数１から７のアルコキシ基、置換されていても良い炭素数７から１０のフェニルアルコキシ基、置換されていても良い複素環基（環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）で置換された炭素数１から４のアルコキシ基、置換されていても良い炭素数６から１０のアリールオキシ基、炭素数２から７のアシルオキシ基、オキソ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシル基、カルボキシル基、炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていても良い炭素数２から７のアルキルカルバモイル基、アミノ基、置換されていても良い炭素数１からの６のアルキルアミノ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシルアミノ基、炭素数２から８のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、ニトリル基、ニトロ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、炭素数１から６のアルキルアミノスルホニル基、スルホ基、置換されていても良い炭素数３から６の脂環式炭化水素基、置換されていても良い炭素数６から１４の芳香族炭化水素基、及び置換されていても良い複素環基（環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。）
式（Ｉ）中Ｒ４は、下記１）〜４）から選ばれる１つの基を表す。
１）単結合を表す結合手
２）置換又は非置換の炭素数３から８の脂環式炭化水素基（置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、置換されていても良い炭素数１から７のアルコキシ基、炭素数６から１０のアリールオキシ基、炭素数７から９のアラルコキシ基、炭素数２から７のアシルオキシ基、オキソ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシル基、カルボキシル基、炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていても良い炭素数２から７のアルキルカルバモイル基、アミノ基、置換されていても良い炭素数１からの６のアルキルアミノ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシルアミノ基、炭素数２から８のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、ニトリル基、ニトロ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、炭素数１から６のアルキルアミノスルホニル基、スルホ基、置換されていても良い炭素数３から６の脂環式炭化水素基、及び置換されていても良い炭素数１から６の脂肪族炭化水素基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。）
３）置換又は非置換の炭素数６から１４の芳香族炭化水素基（置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、置換されていても良い炭素数１から７のアルコキシ基、炭素数６から１０のアリールオキシ基、炭素数７から９のアラルコキシ基、炭素数２から７のアシルオキシ基、オキソ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシル基、カルボキシル基、炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていても良い炭素数２から７のアルキルカルバモイル基、アミノ基、置換されていても良い炭素数１からの６のアルキルアミノ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシルアミノ基、炭素数２から８のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、ニトリル基、ニトロ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、炭素数１から６のアルキルアミノスルホニル基、スルホ基、置換されていても良い炭素数３から６の脂環式炭化水素基、及び置換されていても良い炭素数１から６の脂肪族炭化水素基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。）
４）置換又は非置換の環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する複素環基（置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、置換されていても良い炭素数１から７のアルコキシ基、炭素数６から１０のアリールオキシ基、炭素数７から９のアラルコキシ基、炭素数２から７のアシルオキシ基、オキソ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシル基、カルボキシル基、炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていても良い炭素数２から７のアルキルカルバモイル基、アミノ基、置換されていても良い炭素数１からの６のアルキルアミノ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシルアミノ基、炭素数２から８のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、ニトリル基、ニトロ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、炭素数１から６のアルキルアミノスルホニル基、スルホ基、置換されていても良い炭素数３から６の脂環式炭化水素基、及び置換されていても良い炭素数１から６の脂肪族炭化水素基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。）
式（Ｉ）中Ｇ２は、水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、又は５−テトラゾリル基を表す。］
【請求項２】
Ａが窒素原子を表す、請求の範囲第１項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項３】
Ｇ０が−ＣＲ１Ｒ２−（Ｒ１及びＲ２は上記定義と同じである。）で表される２価の基である、請求の範囲第２項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項４】
Ｇ０が−ＣＲ１Ｒ２−で表される２価の基であり、Ｒ１及びＲ２が、同一若しくは異なり、水素原子又は置換されていても良い炭素数１から４の脂肪族炭化水素基であるか、或いはＲ１とＲ２とが互いに結合してＲ１とＲ２が結合している炭素原子と共にシクロプロパン環を形成する、請求の範囲第２項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項５】
Ｇ０が−ＣＲ１Ｒ２−で表される２価の基であり、Ｒ１及びＲ２が、同一若しくは異なり、水素原子又はメチル基であるか、或いはＲ１とＲ２とが互いに結合してＲ１とＲ２が結合している炭素原子と共にシクロプロパン環を形成する、請求の範囲第２項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項６】
Ｇ０が−ＣＲ１Ｒ２−で表される２価の基であり、Ｒ１が置換されていても良い炭素数１から４の脂肪族炭化水素基であり且つＲ２が水素原子である、請求の範囲第２項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項７】
Ｇ０が−ＣＲ１Ｒ２−で表される２価の基であり、Ｒ１がメチル基であり且つＲ２が水素原子である、請求の範囲第２項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項８】
Ｇ０が−ＣＲ１Ｒ２−で表される２価の基であり、Ｒ１及びＲ２が共にメチル基であるか、又はＲ１とＲ２とが互いに結合してＲ１とＲ２が結合している炭素原子と共にシクロプロパン環を形成する、請求の範囲第２項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項９】
Ｇ０が置換されていても良いベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、シクロペンタン、又はシクロヘキサンの２価の基を表し、Ｇ０、（ＣＨ２）ｎ、Ａ、−（ＣＨ２）２−、並びにピロロピリミジン環のピロール環内の窒素原子および炭素原子によって１０から１２員環の二環式構造を形成する、請求の範囲第２項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項１０】
Ｇ０が置換されていても良いベンゼンである２価基を表し、Ｇ０、（ＣＨ２）ｎ、Ａ、−（ＣＨ２）２−、並びにピロロピリミジン環のピロール環内の窒素原子および炭素原子によって１０から１２員環の二環式構造を形成する、請求の範囲第２項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項１１】
Ｇ０が置換のベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、シクロペンタン、又はシクロヘキサンの２価の基を表し、Ｇ０、（ＣＨ２）ｎ、Ａ、−（ＣＨ２）２−、並びにピロロピリミジン環のピロール環内の窒素原子および炭素原子によって１０から１２員環の二環式構造を形成し、且つ該二環式構造が３から５個の置換基を有する、請求の範囲第２項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項１２】
Ｇ０が置換されていても良いイソオキサゾールの２価の基を表し、Ｇ０、（ＣＨ２）ｎ、Ａ、−（ＣＨ２）２−、並びにピロロピリミジン環のピロール環内の窒素原子および炭素原子によって１０から１２員環の二環式構造を形成する、請求の範囲第２項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ３が、置換されていても良い炭素数５から１０の飽和脂肪族炭化水素基、置換されていても良い炭素数５から８の脂環式炭化水素基、置換されていても良い炭素数６から１０の芳香族炭化水素基、又は置換されていても良い複素環基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）の２価の基である、請求の範囲第２項から第１２項のいずれか一項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ３が、置換されていても良い複素環基（環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）の２価の基である、請求の範囲第２項から第１２項のいずれか一項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項１５】
Ａ−Ｇ１−Ｒ３が、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３、Ａ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｒ３、又はＡ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ３の形式で結合する基を表し、且つＲ３が、置換されていても良い炭素数１から１０の脂肪族炭化水素基、置換されていても良い炭素数３から８の脂環式炭化水素基、置換されていても良い炭素数６から１０の芳香族炭化水素基、又は置換されていても良い複素環基（環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）の２価の基である、請求の範囲第２項から第１２項のいずれか一項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項１６】
Ａ−Ｇ１−Ｒ３が、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３、又はＡ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｒ３の形式で結合する基を表し、且つＲ３が、置換されていても良い炭素数１から１０の脂肪族炭化水素基、置換されていても良い炭素数３から８の脂環式炭化水素基、置換されていても良い炭素数６から１０の芳香族炭化水素基、又は置換されていても良い複素環基（環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）の２価の基である、請求の範囲第２項から第１２項のいずれか一項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項１７】
Ａ−Ｇ１−Ｒ３が、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３の形式で結合する基を表し、且つＲ３が、置換されていても良い炭素数１から１０の脂肪族炭化水素基、置換されていても良い炭素数３から８の脂環式炭化水素基、又は置換されていても良い炭素数６から１０の芳香族炭化水素基、置換されていても良い複素環基（環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）の２価の基である、請求の範囲第２項から第１２項のいずれか一項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項１８】
Ａ−Ｇ１−Ｒ３が、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３の形式で結合する基を表し、且つＲ３が、置換されていても良い炭素数５から１０のアルカン類、置換されていても良い炭素数５から８の脂環式炭化水素基、置換されていても良い炭素数６から１０の芳香族炭化水素基、置換されていても良い複素環基（環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）の２価の基である、請求の範囲第２項から第１２項のいずれか一項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項１９】
Ａ−Ｇ１−Ｒ３が、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３の形式で結合する基を表し、且つＲ３が、置換されていても良い複素環基（環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）の２価の基である、請求の範囲第２項から第１２項のいずれか一項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項２０】
Ａ−Ｇ１−Ｒ３が、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３、又はＡ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｒ３の形式で結合する基を表し、且つＧ２が−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、及び５−テトラゾリル基のいずれかを表す、請求の範囲第２項から第１９項のいずれか一項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項２１】
Ａ−Ｇ１−Ｒ３が、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３、又はＡ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｒ３の形式で結合する基を表し、且つＧ２が−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨを表す、請求の範囲第２項から第１９項のいずれか一項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項２２】
Ａ−Ｇ１−Ｒ３が、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３の形式で結合する基を表し、且つ且つＧ２が−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、及び５−テトラゾリル基のいずれかを表す請求の範囲第２項から第１９項のいずれか一項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項２３】
Ａ−Ｇ１−Ｒ３が、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３の形式で結合する基を表し、且つＧ２が−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨを表す、請求の範囲第２項から第１９項のいずれか一項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項２４】
−Ｇ１−が単結合を表し、且つＲ３が、置換されていても良い炭素数１から４のアルコキシ基、置換されていても良い炭素数７から１０のフェニルアルコキシ基、置換されていても良い炭素数６から１０のアリールオキシ基で置換された炭素数２から６のアルカン類の２価の基である、請求の範囲第２項から第１２項のいずれか一項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項２５】
−Ｇ１−が単結合を表し、且つＲ３が置換されていても良い炭素数１から４のアルコキシ基で置換された炭素数２から４のアルカン類の２価の基である、請求の範囲第２項から第１２項のいずれか一項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項２６】
−Ｇ１−が単結合を表し、且つＲ３が、炭素数７から１０のフェニルアルコキシ基で置換された炭素数２から４のアルカン類の２価の基である、請求の範囲第２項から第１２項のいずれか一項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項２７】
−Ｇ１−が単結合を表し、且つＲ３が、置換されていても良い複素環基（環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）で置換された炭素数１から４のアルコキシ基で置換された炭素数２から４のアルカン類の２価の基である、請求の範囲第２項から第１２項のいずれか一項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項２８】
−Ｇ１−が単結合を表し、且つＲ３が、置換されていても良いフェノキシ基で置換された炭素数２から４のアルカン類の２価の基である、請求の範囲第２項から第１２項のいずれか一項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項２９】
−Ｇ１−が単結合を表し、且つＲ３が、置換されていても良いベンジルオキシ基で置換された炭素数２から４のアルカン類の２価の基である、請求の範囲第２項から第１２項のいずれか一項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項３０】
−Ｇ１−が単結合を表し、−Ｒ３−が−ＣＨ２−を表し、且つＲ４が、−Ｒ３−に結合するＲ４の炭素原子に隣接する位置のＲ４の炭素原子に、水素原子以外のＧ２若しくは置換基を有する炭素数６から１０の芳香族炭化水素基であるか、又は−Ｒ３−に結合するＲ４の炭素原子に隣接する位置の原子に水素原子以外のＧ２若しくは置換基を有する複素環基（環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）の２価の基である、請求の範囲第２項から第１２項のいずれか一項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項３１】
Ｘが酸素原子である、請求の範囲第２項から第３０項のいずれか一項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項３２】
Ｘが硫黄原子である、請求の範囲第２項から第３０項のいずれか一項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項３３】
Ｇ０が−ＣＲ１Ｒ２−で表される２価の基であり、Ｒ１及びＲ２が、同一若しくは異なり、水素原子又はメチル基であり、ｎが１を表し、Ｘが硫黄原子である、請求の範囲第２項から第３０項のいずれか一項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項３４】
ＡがＣＨを表す、請求の範囲第１項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項３５】
Ｇ０が−ＣＲ１Ｒ２−で表される２価の基であり、Ｒ１及びＲ２が、同一若しくは異なり、水素原子又は置換若しくは非置換の炭素数１から４の脂肪族炭化水素基であるか、或いはＲ１とＲ２とが互いに結合してＲ１とＲ２が結合している炭素原子と共にシクロプロパン環を形成する、請求の範囲第３４項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項３６】
Ｇ０が−ＣＲ１Ｒ２−で表される２価の基であり、Ｒ１及びＲ２が、同一若しくは異なり、水素原子又はメチル基であるか、或いはＲ１とＲ２とが互いに結合してＲ１とＲ２が結合している炭素原子と共にシクロプロパン環を形成する、請求の範囲第３４項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項３７】
Ｇ０が−ＣＲ１Ｒ２−で表される２価の基であり、Ｒ１が置換若しくは非置換の炭素数１から４の脂肪族炭化水素基であり、且つＲ２が水素原子である、請求の範囲第３４項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項３８】
Ｇ０が−ＣＲ１Ｒ２−で表される２価の基であり、Ｒ１がメチル基であり且つＲ２が水素原子である、請求の範囲第３４項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項３９】
Ｇ０が−ＣＲ１Ｒ２−で表される２価の基であり、Ｒ１及びＲ２が共にメチル基であるか、或いはＲ１とＲ２とが互いに結合してＲ１とＲ２が結合している炭素原子と共にシクロプロパン環を形成する、請求の範囲第３４項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項４０】
Ｇ０が置換されていても良いベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、シクロペンタン、又はシクロヘキサンの２価の基を表し、Ｇ０、（ＣＨ２）ｎ、Ａ、−（ＣＨ２）２−、並びにピロロピリミジン環のピロール環内の窒素原子および炭素原子によって１０−１２員環の二環式構造を形成する、請求の範囲第３４項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項４１】
Ｇ０が置換されていても良いベンゼンである２価基を表し、Ｇ０、（ＣＨ２）ｎ、Ａ、−（ＣＨ２）２−、並びにピロロピリミジン環のピロール環内の窒素原子および炭素原子によって１０から１２員環の二環式構造を形成する、請求の範囲第３４項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項４２】
Ｇ０が置換のベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、シクロペンタン、又はシクロヘキサンの２価の基を表し、Ｇ０、（ＣＨ２）ｎ、Ａ、−（ＣＨ２）２−、並びにピロロピリミジン環のピロール環内の窒素原子および炭素原子によって１０から１２員環の二環式構造を形成し、且つ該二環式構造が３から５個の置換基を有する、請求の範囲第３４項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項４３】
Ｇ０が置換されていても良いイソオキサゾールである２価の基を表し、Ｇ０、（ＣＨ２）ｎ、Ａ、−（ＣＨ２）２−、並びにピロロピリミジン環のピロール環内の窒素原子および炭素原子によって１０から１２員環の二環式構造を形成する、請求の範囲第３４項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩。
【請求項４４】
請求の範囲第１項から第４３項のいずれか一項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又は医学上許容される塩を含むＧＳＫ−３阻害剤。
【請求項４５】
請求の範囲第１項から第４３項のいずれか一項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
【請求項４６】
請求の範囲第１項から第４３項のいずれか一項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又は医学上許容される塩を有効成分とする、ＧＳＫ−３が関与する疾患の治療薬又は予防薬。
【請求項４７】
前記ＧＳＫ−３が関与する疾患が、糖尿病、糖尿病合併症、アルツハイマー病、神経変性疾患、躁鬱病、外傷性脳損傷、脱毛症、炎症性疾患、癌、および免疫不全からなる群から選ばれた疾患である請求の範囲第４６項に記載の治療薬又は予防薬。
【請求項４８】
式（ＩＩ）で表されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体。
2003070730.tif 000141
［式（ＩＩ）中、ｎ、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ０、Ｇ１、及びＧ２の定義は、上記式（Ｉ）の定義と同じである。Ｘ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はフッ素原子、塩素原子、若しくは臭素原子で置換されていても良い炭素数１から８のアルキル又はアリールスルホニルオキシ基を表す。］
【請求項４９】
Ｘ１が塩素原子又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である、請求の範囲第４８項に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ−３）の阻害作用を有する医薬用の新規なピロロピリミジン誘導体に関する。更に詳しくは、ＧＳＫ−３活性が原因として関与している疾患、特に耐糖能異常、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経障害、大血管障害など）、アルツハイマー病、神経変性疾患（エイズ脳症、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症など）、双極性感情障害（躁鬱病）、外傷性脳・脊髄損傷、てんかん、肥満、アテローム性動脈硬化症、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、シンドロームＸ、脱毛症、炎症性疾患（変形性関節症、リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症、全身性炎症反応症候群など）、癌、及び免疫不全などに対する治療及び／又は予防用の薬剤として有用な、新規なピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体に関するものである。
背景技術
ＧＳＫ−３はセリン／トレオニンキナーゼであり、別々の遺伝子によってコードされるα型とβ型の２種類のアイソフォームが同定されている（非特許文献１参照）。どちらのＧＳＫ−３アイソフォームも単量体構造をとっており、休止細胞では恒常的に活性化されている。当初、ＧＳＫ−３はグリコーゲン合成酵素を直接リン酸化することによりその活性を阻害するキナーゼとして同定された（非特許文献２参照）。インスリン刺激下では、ＧＳＫ−３が不活化されることによってグリコーゲン合成酵素の活性化、さらには糖輸送のようなインスリン作用が引き起こされると考えられている。また、ＧＳＫ−３はＩＧＦ−１やＦＧＦのような他の成長因子によっても、受容体チロシンキナーゼからのシグナルを介して不活化されることが知られている（非特許文献３、非特許文献４、及び非特許文献５参照）。
ＧＳＫ−３阻害剤は、ＧＳＫ−３の活性化が原因となっている種々の疾患に対する治療において有用である。さらに、ＧＳＫ−３の阻害は成長因子シグナル伝達経路の活性化を模倣することから、これらシグナル伝達経路の不活化が原因となっている疾患の治療においても有用である。ＧＳＫ−３阻害剤が有効であると考えられる種々の疾患について以下に例を示す。
１型糖尿病は、膵臓のインスリン産生細胞であるβ細胞が自己免疫的に破壊されることによって引き起こされ、インスリンの欠乏をきたす。このことから、１型糖尿病患者は生命を維持するためにインスリンの日常的な投与が必要である。しかし、現在のインスリン治療では、正常なβ細胞の能力のように厳密な血糖値コントロールを再現することはできない。したがって、１型糖尿病は、網膜症、腎症、神経障害、又は大血管障害などとの糖尿病合併症を誘発しやすい。
２型糖尿病は多因子性疾患であり、肝臓、骨格筋及び脂肪組織などでのインスリン抵抗性と膵臓からのインスリン分泌不足によって高血糖が生じる。その結果として、網膜症、腎症、神経障害、又は大血管障害などとの糖尿病合併症を誘発する。骨格筋はインスリン刺激によるグルコース取込みにおいて主要な組織であり、取り込まれたグルコースは解糖系／ＴＣＡ回路あるいはグリコーゲン蓄積のいずれかを介して代謝される。骨格筋でのグリコーゲン蓄積はグルコース恒常性においてたいへん重要な役割を果たしており、２型糖尿病患者においては骨格筋でのグリコーゲン蓄積量が低下している。ＧＳＫ−３は、グリコーゲン合成酵素をリン酸化することで末梢組織へのグリコーゲン蓄積を阻害し、インスリン反応性を低下させ、血中グルコースを増加させる方向に働いている。
最近、ＧＳＫ−３は２型糖尿病患者の骨格筋で発現亢進しており、骨格筋ＧＳＫ−３α活性とインスリン作用との間に逆相関が認められることが報告された（非特許文献６参照）。ＨＥＫ−２９３細胞でのＧＳＫ−３β及び活性型ＧＳＫ−３β変異体（Ｓ９Ａ、Ｓ９Ｅ）の過剰発現は、グリコーゲン合成酵素活性の抑制をもたらす（非特許文献７参照）。インスリン受容体とインスリン受容体基質１（ＩＲＳ−１）を発現させたＣＨＯ細胞においてＧＳＫ−３βを過剰発現させると、インスリン作用の低下が起こる（非特許文献８参照）。最近、肥満性糖尿病傾向を示すＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスを用いた研究から、ＧＳＫ−３活性亢進とインスリン抵抗性／２型糖尿病の進展との関連性が明らかとなった（非特許文献９参照）。
従来、ＧＳＫ−３活性を阻害する薬剤としてリチウム塩が知られている（非特許文献１０参照）。リチウム塩を用いた治療は、１型及び２型糖尿病患者のどちらに対しても血糖値を低下させ、病態を改善することが報告されている（非特許文献１１参照）。ただし、リチウム塩はＧＳＫ−３以外の分子ターゲットにも様々な影響を及ぼすことが報告されている。
以上のことから、ＧＳＫ−３阻害剤は、耐糖能異常、１型糖尿病、２型糖尿病又はその合併症の改善に有効な薬剤になると考えられる。
また、ＧＳＫ−３はアルツハイマー病の病態の進行に関与することが示唆されている。アルツハイマー病は、脳内でのアミロイドβペプチド（Ａβ）の沈着による老人斑の形成と、それに続く神経原線維変化の形成を特徴とする。これらの変化が神経細胞の大量の死につながり、痴呆症状を呈するにいたる。ＧＳＫ−３は、この病態の進行の中で、神経原線維変化につながるタウ蛋白の異常リン酸化に関与すると考えられている（非特許文献１２参照）。また、ＧＳＫ−３の阻害剤が、神経細胞死を防ぐという報告もある（非特許文献１３参照）。これらのことから、ＧＳＫ−３阻害剤のアルツハイマー病への適応によって、その病態の進行を遅らせることができると考えられる。現在のところ、アルツハイマー病の治療薬としては対症療法を行なうものが存在するが（非特許文献１４参照）、神経細胞死を防ぎ、病態の進行を遅らせるような薬剤はない。以上のことから、ＧＳＫ−３阻害剤は、アルツハイマー型痴呆症の改善に有効な薬剤になると考えられる。
ＧＳＫ−３阻害剤は、神経細胞死、特にグルタミン酸を介した過興奮による神経細胞死を抑制するとの報告がある（非特許文献１５及び非特許文献１６参照）。このことは、ＧＳＫ−３阻害剤が、双極性感情障害（躁鬱病）、てんかんや多くの変性性脳疾患・神経疾患の治療に有用である可能性を示唆する。神経変性疾患としては、前述のアルツハイマー病の他、エイズ脳症、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ピック病、進行性核上性麻痺などが挙げられる。また、グルタミン酸を介した過興奮は、脳卒中（脳梗塞、脳出血、クモ膜下出血）、外傷性脳・脊髄損傷、細菌・ウイルス感染症などにおける脳の障害の要因と考えられ、ＧＳＫ−３阻害剤はこれらの疾患にも有用であると期待される。これらはすべて、神経細胞の死を伴う疾患である。現在、この神経細胞死を有効に抑制する薬剤はない。以上のことから、ＧＳＫ−３阻害剤は、種々の神経変性疾患、双極性感情障害（躁鬱病）、てんかん、脳卒中、及び外傷性脳・脊髄損傷などの改善に有効な薬剤になると考えられる。
また、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究より、Ｗｉｎｔ１０Ｂは前脂肪細胞から成熟脂肪細胞への分化を強力に抑制することが報告されている（非特許文献１７参照）。ＧＳＫ−３特異的阻害剤は、前脂肪細胞においてＷｉｎｔ１０Ｂシグナルを摸倣、即ち細胞質内に存在する遊離βカテニンを安定化して、ｃ／ＥＢＰα及びＰＰＡＲγ誘導を抑制することで、脂肪生成を抑制する（非特許文献１８参照）。以上より、ＧＳＫ−３阻害剤は肥満治療に有効な薬剤として期待される。
また、βカテニンはＧＳＫ−３の生体内基質であることが知られている。βカテニンはＧＳＫ−３によってリン酸化され、プロテオソーム依存性分解を受ける（非特許文献１９参照）。一方、一過性のβカテニン安定化は毛髪の発育に役割を担っていると考えられる（非特許文献２０参照）。以上のことから、ＧＳＫ−３阻害剤は、脱毛症の治療に有効な薬剤になると考えられる。
また、ＧＳＫ−３βノックアウトマウス由来の繊維芽細胞に関する研究から、ＧＳＫ−３βが転写因子ＮＦκＢの活性を正に調節することが示唆されている（非特許文献２１参照）。ＮＦκＢは、数多くの炎症刺激に対する細胞応答性を担っている。以上のことから、ＧＳＫ−３阻害剤はＮＦκＢ活性を負に調節することを介して、変形性関節症、リウマチ、アトピー性皮膚炎、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血症、全身性炎症反応症候群などの炎症性疾患の治療に有効な薬剤になると考えられる。
また、転写因子であるＮＦ−ＡＴはカルシニューリンによって脱リン酸化され、免疫反応を増強する（非特許文献２２参照）。ＧＳＫ−３は、逆にＮＦ−ＡＴをリン酸化し核外へ輸送することで、初期免疫応答遺伝子の発現を抑制する方向に働いている。以上のことから、ＧＳＫ−３阻害剤は、癌免疫療法などのための免疫賦活に有効な薬剤になると考えられる。
従来、ＧＳＫ−３阻害活性を有することを知られている物質としては、ハイメニアルディシン（ｈｙｍｅｎｉａｌｄｉｓｉｎｅ）誘導体（非特許文献２３及び特許文献１参照）、マレインイミド誘導体（非特許文献２４参照）、パウロン（Ｐａｕｌｌｏｎｅ）誘導体（非特許文献２５及び特許文献２参照）、プリン誘導体（特許文献３参照）、ピリミジン及びピリジン誘導体（特許文献４参照）、ヒドロキシフラボン誘導体（特許文献５参照）、ピリミドン誘導体（特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、及び特許文献１３参照）、ピロール−２，５−ジオン誘導体（特許文献１４及び、特許文献１５参照）、ジアミノ−１，２，４−トリアゾール−カルボン酸誘導体（特許文献１６参照）、ピラジン誘導体（特許文献１７参照）、二環性阻害剤（特許文献１８参照）、インディルビン（ｉｎｄｉｒｕｂｉｎｅ）誘導体（特許文献１９参照）、カルボキサミド誘導体（特許文献２０参照）、ペプチド阻害剤（特許文献２１参照）、２，４−ジアミノチアゾール誘導体（特許文献２２参照）、チアジアゾリジンジオン誘導体（特許文献２３参照）、芳香族アミド誘導体（特許文献２４参照）などが報告されている。
非特許文献１：トレンズ・イン・バイオケミカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．），１９９１年，１６巻，ｐ．１７７
非特許文献２：ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．），１９８０年，１０７巻，ｐ．５１９
非特許文献３：バイオケミカル・ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．）（イギリス），１９９３年，２９４巻，ｐ．６２５
非特許文献４：バイオケミカル・ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．）（イギリス），１９９４年，３０３巻，ｐ．２１
非特許文献５：バイオケミカル・ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．）（イギリス），１９９４年，３０３巻，ｐ．２７
非特許文献６：ダイアビーティーズ（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）（アメリカ合衆国），２０００年，４９巻，ｐ．２６３
非特許文献７：プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）（アメリカ合衆国），１９９６年，９３巻，ｐ．１０２２８
非特許文献８：プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）（アメリカ合衆国），１９９７年，９４巻，ｐ．９６６０
非特許文献９：ダイアビーティーズ（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）（アメリカ合衆国），１９９９年，４８巻，ｐ．１６６２
非特許文献１０：プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）（アメリカ合衆国），１９９６年，９３巻，ｐ．８４５５
非特許文献１１：バイオロジカル・トレース・エレメント・リサーチ（Ｂｉｏｌ．Ｔｒａｃｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ  Ｒｅｓ．），１９９７年，６０巻，ｐ．１３１
非特許文献１２：アクタ・ニューロパソロジカ（Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．），２００２年，１０３巻，ｐ．９１
非特許文献１３：ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．），２００１年，７７巻，ｐ．９４
非特許文献１４：エクスパート・オピニオン・オン・ファーマコセラピー（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．），１９９９年，１巻，ｐ．１２１
非特許文献１５：プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ジ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）（アメリカ合衆国），１９９８年，９５巻，ｐ．２６４２
非特許文献１６：ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．），２００１年，７７巻，ｐ．９４
非特許文献１７：サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ），２０００年，２８９巻，ｐ．９５０
非特許文献１８：ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ），２００２年，２７７巻，ｐ．３０９９８
非特許文献１９：エンボ・ジャーナル（ＥＭＢＯ  Ｊ．），１９９８年，１７巻，ｐ．１３７１
非特許文献２０：セル（Ｃｅｌｌ），１９９８年，９５巻，ｐ．６０５
非特許文献２１：ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ），２０００年，４０６巻，ｐ．８６
非特許文献２２：サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ），１９９７年，２７５巻，ｐ．１９３０
非特許文献２３：ケミストリー・アンド・バイオロジー（Ｃｈｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ），２０００年，７巻，ｐ．５１
非特許文献２４：ケミストリー・アンド・バイオロジー（Ｃｈｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ），２０００年，７巻，ｐ．７９３
非特許文献２５：ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．），２０００年，２６７巻，ｐ．５９８３
特許文献１：国際公開第０１／４１７６８号パンフレット
特許文献２：国際公開第０１／６０３７４号パンフレット
特許文献３：国際公開第９８／１６５２８号パンフレット
特許文献４：国際公開第９９／６５８９７号パンフレット
特許文献５：国際公開第００／１７１８４号パンフレット
特許文献６：国際公開第００／１８７５８号パンフレット
特許文献７：国際公開第０１／７０６８３号パンフレット
特許文献８：国際公開第０１／７０７２９号パンフレット
特許文献９：国際公開第０１／７０７２８号パンフレット
特許文献１０：国際公開第０１／７０７２７号パンフレット
特許文献１１：国際公開第０１／７０７２７号パンフレット
特許文献１２：国際公開第０１／７０７２６号パンフレット
特許文献１３：国際公開第０１／７０７２５号パンフレット
特許文献１４：国際公開第００／２１９２７号パンフレット
特許文献１５：国際公開第０１／７４７７１号パンフレット
特許文献１６：国際公開第０１／０９１０６号パンフレット
特許文献１７：国際公開第０１／４４２０６号パンフレット
特許文献１８：国際公開第０１／４４２４６号パンフレット
特許文献１９：国際公開第０１／３７８１９号パンフレット
特許文献２０：国際公開第０１／４２２２４号パンフレット
特許文献２１：国際公開第０１／４９７０９号パンフレット
特許文献２２：国際公開第０１／５６５６７号パンフレット
特許文献２３：国際公開第０１／８５６８５号パンフレット
特許文献２４：国際公開第０１／８１３４５号パンフレット
本発明の目的は、ＧＳＫ−３に対して選択的でかつ強力な阻害作用を有する、臨床応用可能な新規化合物を提供することである。
発明の開示
本発明者らは、上記の課題を達成するため鋭意検討を重ねた結果、下記式（Ｉ）で表される新規なピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体、又はその医学上許容される塩が、優れたＧＳＫ−３阻害活性を示すことを見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）で表されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
2003070730.tif 000003
［式（Ｉ）中Ｘは、酸素原子又は硫黄原子を表す。
式（Ｉ）中ｎは、０、１、又は２を表す。
式（Ｉ）中Ａは、窒素原子又はＣＨを表す。
式（Ｉ）中Ｇ０は、置換又は非置換のベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、シクロペンタン、又はシクロヘキサンの２価の基を表すか、或いは−ＣＲ１Ｒ２−（Ｒ１及びＲ２は、同一若しくは異なり、水素原子、置換若しくは非置換の炭素数１から４の脂肪族炭化水素基、又はＮＲ１０Ｒ２０（Ｒ１０及びＲ２０は、同一若しくは異なり、水素原子又は置換若しくは非置換の炭素数１から４の脂肪族炭化水素基を表す。）、或いはＲ１とＲ２とが互いに結合して、Ｒ１とＲ２が結合している炭素原子（−ＣＲ１Ｒ２−のＣ）と共に３から７員環を形成する、置換されてもよい基を表す。ただし、Ｒ１及びＲ２は同時にＮＲ１０Ｒ２０ではない。）で表される２価の基を表す。
式（Ｉ）中Ｇ１は、単結合を表す結合手又はＧ１が結合するＡとＲ３とをＡ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３０−Ｒ３、Ａ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ３１−Ｒ３、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ３、若しくはＡ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ３の形式で結合する基を表す。（Ｒ３０〜Ｒ３２は、それぞれ独立に、水素原子又は置換若しくは非置換の炭素数１から４の脂肪族炭化水素基を表す。）
式（Ｉ）中Ｒ３は、下記１）〜５）から選ばれる１つの基を表す。
１）単結合を表す結合手
２）置換又は非置換の炭素数３から８の脂環式炭化水素基（置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、置換されていても良い炭素数１から７のアルコキシ基、炭素数６から１０のアリールオキシ基、炭素数７から９のアラルコキシ基、炭素数２から７のアシルオキシ基、オキソ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシル基、カルボキシル基、炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていても良い炭素数２から７のアルキルカルバモイル基、アミノ基、置換されていても良い炭素数１からの６のアルキルアミノ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシルアミノ基、炭素数２から８のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、ニトリル基、ニトロ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、炭素数１から６のアルキルアミノスルホニル基、スルホ基、置換されていても良い炭素数３から６の脂環式炭化水素基、及び置換されていても良い炭素数１から６の脂肪族炭化水素基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。）
３）置換又は非置換の炭素数６から１４の芳香族炭化水素基（置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、置換されていても良い炭素数１から７のアルコキシ基、炭素数６から１０のアリールオキシ基、炭素数７から９のアラルコキシ基、炭素数２から７のアシルオキシ基、オキソ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシル基、カルボキシル基、炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていても良い炭素数２から７のアルキルカルバモイル基、アミノ基、置換されていても良い炭素数１からの６のアルキルアミノ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシルアミノ基、炭素数２から８のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、ニトリル基、ニトロ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、炭素数１から６のアルキルアミノスルホニル基、スルホ基、置換されていても良い炭素数３から６の脂環式炭化水素基、及び置換されていても良い炭素数１から６の脂肪族炭化水素基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。）
４）置換又は非置換の環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する複素環基（置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、置換されていても良い炭素数１から７のアルコキシ基、炭素数６から１０のアリールオキシ基、炭素数７から９のアラルコキシ基、炭素数２から７のアシルオキシ基、オキソ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシル基、カルボキシル基、炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていても良い炭素数２から７のアルキルカルバモイル基、アミノ基、置換されていても良い炭素数１からの６のアルキルアミノ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシルアミノ基、炭素数２から８のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、ニトリル基、ニトロ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、炭素数１から６のアルキルアミノスルホニル基、スルホ基、置換されていても良い炭素数３から６の脂環式炭化水素基、及び置換されていても良い炭素数１から６の脂肪族炭化水素基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。）
５）置換又は非置換の炭素数１から１０の脂肪族炭化水素基（置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、置換されていても良い炭素数１から７のアルコキシ基、置換されていても良い炭素数７から１０のフェニルアルコキシ基、置換されていても良い複素環基（環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）で置換された炭素数１から４のアルコキシ基、置換されていても良い炭素数６から１０のアリールオキシ基、炭素数２から７のアシルオキシ基、オキソ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシル基、カルボキシル基、炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていても良い炭素数２から７のアルキルカルバモイル基、アミノ基、置換されていても良い炭素数１からの６のアルキルアミノ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシルアミノ基、炭素数２から８のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、ニトリル基、ニトロ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、炭素数１から６のアルキルアミノスルホニル基、スルホ基、置換されていても良い炭素数３から６の脂環式炭化水素基、置換されていても良い炭素数６から１４の芳香族炭化水素基、及び置換されていても良い複素環基（環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。）
式（Ｉ）中Ｒ４は、下記１）〜４）から選ばれる１つの基を表す。
１）単結合を表す結合手
２）置換又は非置換の炭素数３から８の脂環式炭化水素基（置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、置換されていても良い炭素数１から７のアルコキシ基、炭素数６から１０のアリールオキシ基、炭素数７から９のアラルコキシ基、炭素数２から７のアシルオキシ基、オキソ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシル基、カルボキシル基、炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていても良い炭素数２から７のアルキルカルバモイル基、アミノ基、置換されていても良い炭素数１からの６のアルキルアミノ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシルアミノ基、炭素数２から８のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、ニトリル基、ニトロ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、炭素数１から６のアルキルアミノスルホニル基、スルホ基、置換されていても良い炭素数３から６の脂環式炭化水素基、及び置換されていても良い炭素数１から６の脂肪族炭化水素基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。）
３）置換又は非置換の炭素数６から１４の芳香族炭化水素基（置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、置換されていても良い炭素数１から７のアルコキシ基、炭素数６から１０のアリールオキシ基、炭素数７から９のアラルコキシ基、炭素数２から７のアシルオキシ基、オキソ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシル基、カルボキシル基、炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていても良い炭素数２から７のアルキルカルバモイル基、アミノ基、置換されていても良い炭素数１からの６のアルキルアミノ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシルアミノ基、炭素数２から８のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、ニトリル基、ニトロ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、炭素数１から６のアルキルアミノスルホニル基、スルホ基、置換されていても良い炭素数３から６の脂環式炭化水素基、及び置換されていても良い炭素数１から６の脂肪族炭化水素基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。）
４）置換又は非置換の環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する複素環基（置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、置換されていても良い炭素数１から７のアルコキシ基、炭素数６から１０のアリールオキシ基、炭素数７から９のアラルコキシ基、炭素数２から７のアシルオキシ基、オキソ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシル基、カルボキシル基、炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていても良い炭素数２から７のアルキルカルバモイル基、アミノ基、置換されていても良い炭素数１からの６のアルキルアミノ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシルアミノ基、炭素数２から８のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、ニトリル基、ニトロ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、炭素数１から６のアルキルアミノスルホニル基、スルホ基、置換されていても良い炭素数３から６の脂環式炭化水素基、及び置換されていても良い炭素数１から６の脂肪族炭化水素基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。）
式（Ｉ）中Ｇ２は、水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、又は５−テトラゾリル基を表す。］
（２）Ａが窒素原子を表す、（１）に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（３）Ｇ０が−ＣＲ１Ｒ２−（Ｒ１及びＲ２は上記定義と同じである。）で表される２価の基である、（２）に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（４）Ｇ０が−ＣＲ１Ｒ２−で表される２価の基であり、Ｒ１及びＲ２が、同一若しくは異なり、水素原子又は置換されていても良い炭素数１から４の脂肪族炭化水素基であるか、或いはＲ１とＲ２とが互いに結合してＲ１とＲ２が結合している炭素原子と共にシクロプロパン環を形成する、（２）に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（５）Ｇ０が−ＣＲ１Ｒ２−で表される２価の基であり、Ｒ１及びＲ２が、同一若しくは異なり、水素原子又はメチル基であるか、或いはＲ１とＲ２とが互いに結合してＲ１とＲ２が結合している炭素原子と共にシクロプロパン環を形成する、（２）に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（６）Ｇ０が−ＣＲ１Ｒ２−で表される２価の基であり、Ｒ１が置換されていても良い炭素数１から４の脂肪族炭化水素基であり且つＲ２が水素原子である、（２）に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（７）Ｇ０が−ＣＲ１Ｒ２−で表される２価の基であり、Ｒ１がメチル基であり且つＲ２が水素原子である、（２）に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（８）Ｇ０が−ＣＲ１Ｒ２−で表される２価の基であり、Ｒ１及びＲ２が共にメチル基であるか、又はＲ１とＲ２とが互いに結合してＲ１とＲ２が結合している炭素原子と共にシクロプロパン環を形成する、（２）に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（９）Ｇ０が置換されていても良いベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、シクロペンタン、又はシクロヘキサンの２価の基を表し、Ｇ０、（ＣＨ２）ｎ、Ａ、−（ＣＨ２）２−、並びにピロロピリミジン環のピロール環内の窒素原子および炭素原子によって１０から１２原子からなる二環式構造を形成する、（２）に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（１０）Ｇ０が置換されていても良いベンゼンである２価基を表し、Ｇ０、（ＣＨ２）ｎ、Ａ、−（ＣＨ２）２−、並びにピロロピリミジン環のピロール環内の窒素原子および炭素原子によって１０から１２員環の二環式構造を形成する、（２）に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（１１）Ｇ０が置換のベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、シクロペンタン、又はシクロヘキサンの２価の基を表し、Ｇ０、（ＣＨ２）ｎ、Ａ、−（ＣＨ２）２−、並びにピロロピリミジン環のピロール環内の窒素原子および炭素原子によって１０から１２員環の二環式構造を形成し、且つ該二環式構造が３から５個の置換基を有する、（２）に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（１２）Ｇ０が置換されていても良いイソオキサゾールの２価の基を表し、Ｇ０、（ＣＨ２）ｎ、Ａ、−（ＣＨ２）２−、並びにピロロピリミジン環のピロール環内の窒素原子および炭素原子によって１０から１２員環の二環式構造を形成する、（２）に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（１３）Ｒ３が、置換されていても良い炭素数５から１０の飽和脂肪族炭化水素基、置換されていても良い炭素数５から８の脂環式炭化水素基、置換されていても良い炭素数６から１０の芳香族炭化水素基、又は置換されていても良い複素環基（酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）の２価の基である、（２）から（１２）のいずれかに記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（１４）Ｒ３が、置換されていても良い複素環基（環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）の２価の基である、（２）から（１２）のいずれかに記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（１５）Ａ−Ｇ１−Ｒ３が、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３、Ａ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｒ３、又はＡ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ３の形式で結合する基を表し、且つＲ３が、置換されていても良い炭素数１から１０の脂肪族炭化水素基、置換されていても良い炭素数３から８の脂環式炭化水素基、置換されていても良い炭素数６から１０の芳香族炭化水素基、又は置換されていても良い複素環基（環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）の２価の基である、（２）から（１２）のいずれかに記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（１６）Ａ−Ｇ１−Ｒ３が、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３、又はＡ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｒ３の形式で結合する基を表し、且つＲ３が、置換されていても良い炭素数１から１０の脂肪族炭化水素基、置換されていても良い炭素数３から８の脂環式炭化水素基、置換されていても良い炭素数６から１０の芳香族炭化水素基、又は置換されていても良い複素環基（環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）の２価の基である、（２）から（１２）のいずれかに記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（１７）Ａ−Ｇ１−Ｒ３が、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３の形式で結合する基を表し、且つＲ３が、置換されていても良い炭素数１から１０の脂肪族炭化水素基、置換されていても良い炭素数３から８の脂環式炭化水素基、又は置換されていても良い炭素数６から１０の芳香族炭化水素基、置換されていても良い複素環基（環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）の２価の基である、（２）から（１２）のいずれかに記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（１８）Ａ−Ｇ１−Ｒ３が、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３の形式で結合する基を表し、且つＲ３が、置換されていても良い炭素数５から１０のアルカン類、置換されていても良い炭素数５から８の脂環式炭化水素基、置換されていても良い炭素数６から１０の芳香族炭化水素基、置換されていても良い複素環基（環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）の２価の基である、（２）から（１２）のいずれかに記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（１９）Ａ−Ｇ１−Ｒ３が、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３の形式で結合する基を表し、且つＲ３が、置換されていても良い複素環基（環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）の２価の基である、（２）から（１２）のいずれかに記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（２０）Ａ−Ｇ１−Ｒ３が、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３、又はＡ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｒ３の形式で結合する基を表し、且つＧ２が−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、及び５−テトラゾリル基のいずれかを表す、（２）から（１９）のいずれかに記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（２１）Ａ−Ｇ１−Ｒ３が、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３、又はＡ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｒ３の形式で結合する基を表し、且つＧ２が−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨを表す、（２）から（１９）のいずれかに記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（２２）Ａ−Ｇ１−Ｒ３が、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３の形式で結合する基を表し、且つ且つＧ２が−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、及び５−テトラゾリル基のいずれかを表す（２）から（１９）のいずれかに記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（２３）Ａ−Ｇ１−Ｒ３が、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３の形式で結合する基を表し、且つＧ２が−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨを表す、（２）から（１９）のいずれかに記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（２４）−Ｇ１−が単結合を表し、且つＲ３が、置換されていても良い炭素数１から４のアルコキシ基、置換されていても良い炭素数７から１０のフェニルアルコキシ基、置換されていても良い炭素数６から１０のアリールオキシ基で置換された炭素数２から６のアルカン類の２価の基である、（２）から（１２）のいずれかに記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（２５）−Ｇ１−が単結合を表し、且つＲ３が置換されていても良い炭素数１から４のアルコキシ基で置換された炭素数２から４のアルカン類の２価の基である、（２）から（１２）のいずれかに記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（２６）−Ｇ１−が単結合を表し、且つＲ３が、炭素数７から１０のフェニルアルコキシ基で置換された炭素数２から４のアルカン類の２価の基である、（２）から（１２）のいずれかに記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（２７）−Ｇ１−が単結合を表し、且つＲ３が、置換されていても良い複素環基（環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）で置換された炭素数１から４のアルコキシ基で置換された炭素数２から４のアルカン類の２価の基である、（２）から（１２）のいずれかに記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（２８）−Ｇ１−が単結合を表し、且つＲ３が、置換されていても良いフェノキシ基で置換された炭素数２から４のアルカン類の２価の基である、（２）から（１２）のいずれかに記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（２９）−Ｇ１−が単結合を表し、且つＲ３が、置換されていても良いベンジルオキシ基で置換された炭素数２から４のアルカン類の２価の基である、（２）から（１２）のいずれかに記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（３０）−Ｇ１−が単結合を表し、−Ｒ３−が−ＣＨ２−を表し、且つＲ４が、−Ｒ３−に結合するＲ４の炭素原子に隣接する位置のＲ４の炭素原子に、水素原子以外のＧ２若しくは置換基を有する炭素数６から１０の芳香族炭化水素基であるか、又は−Ｒ３−に結合するＲ４の炭素原子に隣接する位置の原子に水素原子以外のＧ２若しくは置換基を有する複素環基（環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）の２価の基である、（２）から（１２）のいずれかに記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（３１）Ｘが酸素原子である、（２）から（３０）のいずれかに記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（３２）Ｘが硫黄原子である、（２）から（３０）のいずれかに記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（３３）Ｇ０が−ＣＲ１Ｒ２−で表される２価の基であり、Ｒ１及びＲ２が、同一若しくは異なり、水素原子又はメチル基であり、ｎが１を表し、Ｘが硫黄原子である、（２）から（３０）のいずれかに記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（３４）ＡがＣＨを表す、（１）に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（３５）Ｇ０が−ＣＲ１Ｒ２−で表される２価の基であり、Ｒ１及びＲ２が、同一若しくは異なり、水素原子又は置換若しくは非置換の炭素数１から４の脂肪族炭化水素基であるか、或いはＲ１とＲ２とが互いに結合してＲ１とＲ２が結合している炭素原子と共にシクロプロパン環を形成する、（３４）に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（３６）Ｇ０が−ＣＲ１Ｒ２−で表される２価の基であり、Ｒ１及びＲ２が、同一若しくは異なり、水素原子又はメチル基であるか、或いはＲ１とＲ２とが互いに結合してＲ１とＲ２が結合している炭素原子と共にシクロプロパン環を形成する、（３４）に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（３７）Ｇ０が−ＣＲ１Ｒ２−で表される２価の基であり、Ｒ１が置換若しくは非置換の炭素数１から４の脂肪族炭化水素基であり、且つＲ２が水素原子である、（３４）に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（３８）Ｇ０が−ＣＲ１Ｒ２−で表される２価の基であり、Ｒ１がメチル基であり且つＲ２が水素原子である、（３４）に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（３９）Ｇ０が−ＣＲ１Ｒ２−で表される２価の基であり、Ｒ１及びＲ２が共にメチル基であるか、或いはＲ１とＲ２とが互いに結合してＲ１とＲ２が結合している炭素原子と共にシクロプロパン環を形成する、（３４）に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（４０）Ｇ０が置換されていても良いベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、シクロペンタン、又はシクロヘキサンの２価の基を表し、Ｇ０、（ＣＨ２）ｎ、Ａ、−（ＣＨ２）２−、並びにピロロピリミジン環のピロール環内の窒素原子および炭素原子によって１０−１２員環の二環式構造を形成する、（３４）に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（４１）Ｇ０が置換されていても良いベンゼンである２価基を表し、Ｇ０、（ＣＨ２）ｎ、Ａ、−（ＣＨ２）２−、並びにピロロピリミジン環のピロール環内の窒素原子および炭素原子によって１０から１２員環の二環式構造を形成する、（３４）に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（４２）Ｇ０が置換のベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、シクロペンタン、又はシクロヘキサンの２価の基を表し、Ｇ０、（ＣＨ２）ｎ、Ａ、−（ＣＨ２）２−、並びにピロロピリミジン環のピロール環内の窒素原子および炭素原子によって１０から１２員環の二環式構造を形成し、且つ該二環式構造が３から５個の置換基を有する、（３４）に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（４３）Ｇ０が置換されていても良いイソオキサゾールである２価の基を表し、Ｇ０、（ＣＨ２）ｎ、Ａ、−（ＣＨ２）２−、並びにピロロピリミジン環のピロール環内の窒素原子および炭素原子によって１０から１２員環の二環式構造を形成する、（３４）に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩、
（４４）（１）から（４３）のいずれかに記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又は医学上許容される塩を含むＧＳＫ−３阻害剤、
（４５）（１）から（４３）のいずれかに記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又はその医学上許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物、
（４６）（１）から（４３）のいずれかに記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体又は医学上許容される塩を有効成分とする、ＧＳＫ−３が関与する疾患の治療薬又は予防薬、
（４７）前記ＧＳＫ−３が関与する疾患が、糖尿病、糖尿病合併症、アルツハイマー病、神経変性疾患、躁鬱病、外傷性脳損傷、脱毛症、炎症性疾患、癌、および免疫不全からなる群から選ばれた疾患である請求の範囲（４６）に記載の治療薬又は予防薬、
（４８）式（ＩＩ）で表されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体、
2003070730.tif 000004
［式（ＩＩ）中、ｎ、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ０、Ｇ１、及びＧ２の定義は、上記式（Ｉ）の定義と同じである。Ｘ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はフッ素原子、塩素原子、若しくは臭素原子で置換されていても良い炭素数１から８のアルキル又はアリールスルホニルオキシ基を表す。］
（４９）Ｘ１が塩素原子又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ基である、（４８）に記載のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体である。
発明を実施するための最良の形態
上記式（Ｉ）においてＧ０は、置換又は非置換のベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、シクロペンタン、若しくはシクロヘキサンの２価の基を表すか、或いは−ＣＲ１Ｒ２−（Ｒ１及びＲ２は、同一若しくは異なり、水素原子、置換若しくは非置換の炭素数１から４の脂肪族炭化水素基、又はＮＲ１０Ｒ２０（Ｒ１０及びＲ２０は、同一若しくは異なり、水素原子又は置換若しくは非置換の炭素数１から４の脂肪族炭化水素基を表す。）、或いはＲ１とＲ２とが互いに結合して、Ｒ１とＲ２が結合している炭素原子（−ＣＲ１Ｒ２−のＣ）と共に３から７員環を形成する、置換されてもよい基を表す。ただし、Ｒ１及びＲ２は同時にＮＲ１０Ｒ２０ではない。）で表される２価の基を表す。
Ｇ０が置換又は非置換のベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、シクロペンタン、若しくはシクロヘキサンの２価の基を表すとき、ベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、シクロペンタン、若しくはシクロヘキサンの２価の基の例としては、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、２，３−フランジイル、３，４−フランジイル、２，４−フランジイル、２，５−フランジイル、２，３−チオフェンジイル、３，４−チオフェンジイル、２，４−チオフェンジイル、２，５−チオフェンジイル、１，２−ピロールジイル、１，３−ピロールジイル、２，３−ピロールジイル、３，４−ピロールジイル、２，４−ピロールジイル、２，５−ピロールジイル、３，４−イソオキサゾールジイル、３，５−イソオキサゾールジイル、４，５−イソオキサゾールジイル、１，２−シクロペンチレン、１，３−シクロペンチレン、１，２−シクロヘキシレン、１，３−シクロヘキシレンが挙げられる。Ｇ０のベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、シクロペンタン、若しくはシクロヘキサンの２価の基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、オキソ基、ニトリル基、カルボキシル基、カルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、及びスルホ基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていても良い。Ｇ０のベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、シクロペンタン、若しくはシクロヘキサンの２価の基の好ましいものとしては、１，２−フェニレンが挙げられる。
Ｇ０が−ＣＲ１Ｒ２−（Ｒ１及びＲ２は、同一若しくは異なり、水素原子、置換若しくは非置換の炭素数１から４の脂肪族炭化水素基、又はＮＲ１０Ｒ２０（Ｒ１０及びＲ２０は、同一若しくは異なり、水素原子又は置換若しくは非置換の炭素数１から４の脂肪族炭化水素基を表す。）、或いはＲ１とＲ２とが互いに結合して、Ｒ１とＲ２が結合している炭素原子（−ＣＲ１Ｒ２−のＣ）と共に３から７員環を形成する基を表す。ただし、Ｒ１及びＲ２は、同時にＮＲ１０Ｒ２０ではない。）で表される２価の基を表すときは、上記式（Ｉ）は下記式（Ｉａ）
2003070730.tif 000005
［式（Ｉａ）中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ１、Ｇ２及びＸの定義は、上記式（Ｉ）の定義と同じである。］
で表されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を表す。
Ｒ１及びＲ２が置換若しくは非置換の炭素数１から４の脂肪族炭化水素基を表すとき、かかる炭素数１から４の脂肪族炭化水素基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、及び３−ブチニル基が挙げられる。炭素数１から４の脂肪族炭化水素基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、オキソ基、ニトリル基、カルボキシル基、カルバモイル基、アミノ基、スルホ基、及びフェニル基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていても良い。かかるＲ１及びＲ２の置換若しくは非置換の炭素数１から４の脂肪族炭化水素基の好ましい例としては、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、イソプロピルが挙げられる。
Ｒ１及びＲ２が、ＮＲ１０Ｒ２０（Ｒ１０及びＲ２０は、同一若しくは異なり、水素原子、置換若しくは非置換の炭素数１から４の脂肪族炭化水素基、又は置換若しくは非置換のＲ１０とＲ２０とが結合して形成される炭素数２から５のアルキレン基を表す。）を表すとき、Ｒ１０及びＲ２０の炭素数１から４の脂肪族炭化水素基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−プロピニル、２−ブチニル、及び３−ブチニル基が挙げられる。Ｒ１０とＲ２０とが結合して形成される炭素数２から５のアルキレン基の例としては、１，２−エチレン、１，３−プロピレン、１，４−ブチレン、１，５−ペンチレン基が挙げられる。Ｒ１０及びＲ２０の炭素数１から４の脂肪族炭化水素基及びＲ１０とＲ２０とが結合して形成される炭素数２から５のアルキレン基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、ｔ−ブトキシ基、オキソ基、ニトリル基、カルボキシル基、カルバモイル基、アミノ基、スルホ基、及びフェニル基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていても良い。かかるＲ１及びＲ２のＮＲ１０Ｒ２０の好ましい例としては、アミノ及びジメチルアミノが挙げられる。ただし、Ｒ１及びＲ２は同時にＮＲ１０Ｒ２０ではない。
Ｒ１とＲ２とが互いに結合して、Ｒ１とＲ２が結合している炭素原子と共に３から７員環を形成する基を表すとき、かかる３から７員環を形成する基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ピロリジン、及びピペリジンが挙げられる。かかる３から７員環を形成する基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、オキソ基、ニトリル基、カルボキシル基、カルバモイル基、アミノ基、スルホ基、及びフェニル基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていても良い。かかる３から７員環を形成する基の好ましい例としては、シクロプロパンが挙げられる。
Ｒ１及びＲ２の好ましい例としては、水素原子、メチル基、エチル基、及びＲ１とＲ２とが互いに結合してそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロパンを形成したものが挙げられ、特にメチル基が好ましい。
式（Ｉ）中Ｇ０が、置換又は非置換のベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、シクロペンタン、又はシクロヘキサンの２価の基を表すとき、Ｇ０、（ＣＨ２）ｎ、Ａ、−（ＣＨ２）２−、並びにピロロピリミジン環のピロール環内の窒素原子および炭素原子によって１０から１２員環の二環式構造を形成してもよい。このとき、Ｇ０は、置換又は非置換のベンゼン、フラン、チオフェン、ピロール、又はイソオキサゾールが好ましい。
該二環式構造の好適な具体例としては、１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，ベンゾ［ｆ］１，４−ジアザペルヒドロエピン、１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，ベンゾ［ｆ］１，４−ジアザペルヒドロオシン、１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−チオフェノ［２，３−ｆ］１，４−ジアゼピン、１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−フラノ［２，３−ｆ］１，４−ジアゼピン、１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピロロ［２，３−ｆ］１，４−ジアゼピン、４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｆ］１，４−ジアゼピン、２，５−ジアザビシクロ［５，３，１］ウンデカ−１（１１），７，９−トリエン、２，５−ジアザ−１０−チアビシクロ［５，２，１］デカ−１（９），７−ジエン、２，５−ジアザ−１６−オキサビシクロ［５，２，１］デカ−１（９），７−ジエン、２，５，１０−トリアザビシクロ［５，２，１］デカ−１（９），７−ジエン、２，５−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカン、２，５−ジアザビシクロ［５，３，０］デカン、１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ−ベンゾ［ｆ］アザペルヒドロオシン、１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｅ］アザペルヒドロエピン、４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，チオフェノ［３，２−ｅ］アゼピン、４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，フラノ［３，２−ｅ］アゼピン、３−アザ−１０−チアビシクロ［５，２，１］デカ−１（９），７−ジエン、３−アザ−１０−オキサビシクロ［５，２，１］デカ−１（９），７−ジエン、３−アザビシクロ［５，４，０］ウンデカン、３−アザビシクロ［５，３，０］デカン等が挙げられる。
上記式（Ｉ）において、Ｘは硫黄原子又は酸素原子を表す。すなわち上記式（Ｉ）のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体は、下記式（Ｉｂ）
2003070730.tif 000006
［式（Ｉｂ）中、ｎ、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ０、Ｇ１、及びＧ２の定義は、上記式（Ｉ）の定義と同じである。］
及び下記式（Ｉｃ）
2003070730.tif 000007
［式（Ｉｃ）中、ｎ、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ０、Ｇ１、及びＧ２の定義は、上記式（Ｉ）の定義と同じである。］
で表されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を表す。好ましいＸは硫黄原子である。
上記式（Ｉ）において、ｎは０、１又は２を表す。すなわちｎが０を表すとき、上記式（Ｉ）のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体は、下記式（Ｉｄ）
2003070730.tif 000008
［式（Ｉｄ）中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ０、Ｇ１、Ｇ２及びＸの定義は、上記式（Ｉ）の定義と同じである。］
で表されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を表し、ｎが１を表すとき、下記式（Ｉｅ）
2003070730.tif 000009
［式（Ｉｅ）中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ０、Ｇ１、Ｇ２及びＸの定義は、上記式（Ｉ）の定義と同じである。］
で表されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を表し、ｎが２を表すとき、下記式（Ｉｆ）
2003070730.tif 000010
［式（Ｉｆ）中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ０、Ｇ１、Ｇ２及びＸの定義は、上記式（Ｉ）の定義と同じである。］
で表されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を表す。好ましいｎは１である。
上記式（Ｉ）において、Ａは窒素原子又はＣＨを表す。すなわちＡが窒素原子を表すとき、下記式（Ｉｇ）
2003070730.tif 000011
［式（Ｉｇ）中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ０、Ｇ１、Ｇ２及びＸの定義は、上記式（Ｉ）の定義と同じである。］
で表されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を表し、ＡがＣＨを表すとき、下記式（Ｉｈ）
2003070730.tif 000012
［式（Ｉｈ）中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ０、Ｇ１、Ｇ２及びＸの定義は、上記式（Ｉ）の定義と同じである。］
で表されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を表す。好ましいＡは窒素原子である。
上記式（Ｉ）においてＧ１は、単結合を表す結合手又はＧ１が結合するＡとＲ３とをＡ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ３、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３０−Ｒ３、Ａ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ３１−Ｒ３、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ３、若しくはＡ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ３の形式で結合する基を表す。（Ｒ３０〜Ｒ３２はそれぞれ独立に、水素原子又は置換若しくは非置換の炭素数１から４の脂肪族炭化水素基を表す。）
Ｇ１が結合するＡとＲ３とがＡ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３０−Ｒ３（Ｒ３０は、水素原子又は置換若しくは非置換の炭素数１から４の脂肪族炭化水素基を表す。）の形式で結合するとき、Ｒ３０の炭素数１から４の脂肪族炭化水素基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−プロピニル、２−ブチニル、及び３−ブチニル基が挙げられる。Ｒ３０の炭素数１から４の脂肪族炭化水素基は、さらにフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、オキソ基、ニトリル基、カルボキシル基、カルバモイル基、アミノ基、スルホ基、及びフェニル基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていても良い。かかるＲ３０の好ましい例としては水素原子、メチル、エチル、及びプロピル基が挙げられ、特に水素原子が好ましい。
Ｇ１が結合するＡとＲ３とがＡ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ３１−Ｒ３（Ｒ３１は、水素原子又は置換若しくは非置換の炭素数１から４の脂肪族炭化水素基を表す。）の形式で結合するとき、Ｒ３１の炭素数１から４の脂肪族炭化水素基の例としては、上記のＲ３０の例として示したものと同じものが挙げられる。かかるＲ３１の好ましい例としては、水素原子、メチル、エチル、及びプロピル基が挙げられ、特に水素原子が好ましい。
Ｇ１が結合するＡとＲ３とがＡ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３２−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ３（Ｒ３２は、水素原子又は置換若しくは非置換の炭素数１から４の脂肪族炭化水素基を表す。）の形式で結合するとき、Ｒ３２の炭素数１から４の脂肪族炭化水素基の例としては、上記のＲ３０の例として示したものと同じものが挙げられる。かかるＲ３２の好ましい例としては、水素原子、メチル、エチル、及びプロピル基が挙げられ、特に水素原子が好ましい。
かかるＧ１の好ましいものとしては、単結合を表す結合手、Ｇ１が結合するＡとＲ３とをＡ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３、Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３、若しくはＡ−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｒ３の形式で結合する基が挙げられる。
上記式（Ｉ）においてＲ３は、下記１）〜５）から選ばれる１つの基を表す。
１）単結合を表す結合手
２）置換又は非置換の炭素数３から８の脂環式炭化水素基（置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、置換されていても良い炭素数１から７のアルコキシ基、炭素数６から１０のアリールオキシ基、炭素数７から９のアラルコキシ基、炭素数２から７のアシルオキシ基、オキソ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシル基、カルボキシル基、炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていても良い炭素数２から７のアルキルカルバモイル基、アミノ基、置換されていても良い炭素数１からの６のアルキルアミノ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシルアミノ基、炭素数２から８のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、ニトリル基、ニトロ基、炭素数１から６のナルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、炭素数１から６のアルキルアミノスルホニル基、スルホ基、置換されていても良い炭素数３から６の脂環式炭化水素基、及び置換されていても良い炭素数１から６の脂肪族炭化水素基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。）
３）置換又は非置換の炭素数６から１４の芳香族炭化水素基（置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、置換されていても良い炭素数１から７のアルコキシ基、炭素数６から１０のアリールオキシ基、炭素数７から９のアラルコキシ基、炭素数２から７のアシルオキシ基、オキソ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシル基、カルボキシル基、炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていでも良い炭素数２から７のアルキルカルバモイル基、アミノ基、置換されていても良い炭素数１からの６のアルキルアミノ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシルアミノ基、炭素数２から８のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、ニトリル基、ニトロ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、炭素数１から６のアルキルアミノスルホニル基、スルホ基、置換されていても良い炭素数３から６の脂環式炭化水素基、及び置換されていても良い炭素数１から６の脂肪族炭化水素基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。）
４）置換又は非置換の環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する複素環基（置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、置換されていても良い炭素数１から７のアルコキシ基、炭素数６から１０のアリールオキシ基、炭素数７から９のアラルコキシ基、炭素数２から７のアシルオキシ基、オキソ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシル基、カルボキシル基、炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていても良い炭素数２から７のアルキルカルバモイル基、アミノ基、置換されていても良い炭素数１からの６のアルキルアミノ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシルアミノ基、炭素数２から８のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、ニトリル基、ニトロ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、炭素数１から６のアルキルアミノスルホニル基、スルホ基、置換されていても良い炭素数３から６の脂環式炭化水素基、及び置換されていても良い炭素数１から６の脂肪族炭化水素基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。）
５）置換又は非置換の炭素数１から１０の脂肪族炭化水素基（置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、置換されていても良い炭素数１から７のアルコキシ基、置換されていても良い炭素数７から１０のフェニルアルコキシ基、置換されていても良い複素環基（環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）で置換された炭素数１から４のアルコキシ基、置換されていても良い炭素数６から１０のアリールオキシ基、炭素数２から７のアシルオキシ基、オキソ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシル基、カルボキシル基、炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていても良い炭素数２から７のアルキルカルバモイル基、アミノ基、置換されていても良い炭素数１からの６のアルキルアミノ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシルアミノ基、炭素数２から８のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、ニトリル基、ニトロ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、炭素数１から６のアルキルアミノスルホニル基、スルホ基、置換されていても良い炭素数３から６の脂環式炭化水素基、置換されていても良い炭素数６から１４の芳香族炭化水素基、及び置換されていても良い複素環基（環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。）
上記式（Ｉ）においてＲ３が、置換又は非置換の炭素数３から８の脂環式炭化水素基を表すとき、炭素数３から８の脂環式炭化水素基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロオクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプテン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、及びビシクロ［２．２．２］オクタン等の２価の基が挙げられる。かかるＲ３の炭素数３から８の脂環式炭化水素基の好ましいものとしては、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、及びシクロオクタン基等の炭素数５から８の脂環式炭化水素基が挙げられ、特にシクロペンタン及びシクロヘキサンが好ましい。
Ｒ３の、置換の炭素数３から８の脂環式炭化水素基の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、１−エチルブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ、シクロプロピルエチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、及びシクロヘキシルメチルオキシ等の直鎖又は分岐状のアルキル基或いはシクロアルキル基とオキシ基とからなる炭素数１から７のアルコキシ基、フェノキシ、１−ナフトキシ、及び２−ナフトキシ基等の炭素数６から１０のアリールオキシ基、ベンジルオキシ、α−フェネチルオキシ、β−フェネチルオキシ、及び３−フェニルプロピルオキシ等の炭素数７から９のアラルコキシ基、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ、及びヘキサノイルオキシ等の炭素数２から７のアシルオキシ基、オキソ基、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、ブチルスルホニルオキシ、及びｔ−ブチルスルホニルオキシ等の直鎖又は分岐状のアルキル基とスルホニルオキシ基とからなる炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、及びヘキサノイル等の炭素数２から７のアシル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、及びｔ−ブトキシカルボニル等の直鎖又は分岐状のアルキル基とオキシカルボニル基とからなる炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−イソブチルカルバモイル、Ｎ−ｓ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−シクロブチルカルバモイル、Ｎ−シクロペンチルカルバモイル、Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル、Ｎ−シクロヘプチルカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル等の直鎖又は分岐状のアルキル基或いはシクロアルキル基とカルバモイル基とからなる炭素数２から７のアルキルカルバモイル基、アミノ基、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、ジメ��ルアミノ、Ｎ−エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルプロピルアミノ、Ｎ−メチルイソプロピルアミノ、Ｎ−メチルブチルアミノ、Ｎ−メチル−ｔ−ブチルアミノ、Ｎ−エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、及びエチルブチルアミノ等の直鎖又は分岐状のアルキル基或いはシクロアルキル基とアミノ基とからなる炭素数１から６のアルキルアミノ基、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、及びヘキサノイルアミノ等の炭素数２から７のアシルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、及びｔ−ブトキシカルボニルアミノ等の炭素数２から８のアルコキシカルボニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ、及びｔ−ブチルスルホニルアミノ等の炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、ニトリル基、ニトロ基、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、及びヘキシルチオ等の炭素数１から６のアルキルチオ基、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、及びシクロペンチルスルフィニル等の直鎖又は分岐状のアルキル基或いはシクロアルキル基とスルフィニル基とからなる炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、及びシクロヘキシルスルホニル等の直鎖又は分岐状のアルキル基或いはシクロアルキル基とスルホニル基とからなる炭素数１から６のアルキルスルホニル基、スルホ基、スルファモイル基、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ブチルアミノスルホニル、イソブチルアミノスルホニル、ｓ−ブチルアミノスルホニル、ペンチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、ジプロピルアミノスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、及びシクロプロピルメチルアミノスルホニル等の直鎖又は分岐状のアルキル基或いはシクロアルキル基とアミノスルホニル基とからなる炭素数１から６のアミノスルホニル基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル等の炭素数３から６の脂環式炭化水素基、並びにメチル、エチル、ビニル、エチニル、プロピル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロピル、イソプロペニル、１−プロピニル、２−プロピニル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２��プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ブチニル、２−ブチニル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、ヘキシル、５−ヘキセニル、４−メチル−３−ペンテニル、イソヘキシル、２−メチルペンチル、及び１−エチルブチル等の直鎖又は分岐状で不飽和結合を１個含んでいても良い炭素数１から６の脂肪族炭化水素基が挙げられる。
上記Ｒ３の置換の炭素数３から８の脂環式炭化水素基の置換基の定義も含めて本発明におけるアルキル基とは、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、及びイソヘキシル等の直鎖又は分岐状の飽和の脂肪族炭化水素基をあらわす。上記Ｒ３の置換の炭素数３から８の脂環式炭化水素基の置換基の定義も含めて本発明では、シクロアルキル基とは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロヘキシル等の飽和の脂環式炭化水素基を表す。
該Ｒ３としての置換の炭素数３から８の脂環式炭化水素基の置換基としての炭素数１から７のアルコキシ基、炭素数２から７のアシル基、炭素数２から７のアルキルカルバモイル基、炭素数１からの６のアルキルアミノ基、炭素数２から７のアシルアミノ基、炭素数３から６の脂環式炭化水素基、炭素数１から６の脂肪族炭化水素基はさらに（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、及びシクロプロピルオキシ等の炭素数１から６のアルコキシ基、メトキシメチルオキシ基、２−メトキシエトキシ基、ホルミル基、トリフルオロアセチル基、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、及びイソバレリル等の炭素数２から７のアシル基、オキソ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、及びｔ−ブトキシカルボニル等の炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、及びＮ−シクロプロピルメチルカルバモイル等の炭素数２から７のアルキルカルバモイル基、アミノ基、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルプロピルアミノ、Ｎ−メチルイソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、及びシクロプロピルメチルアミノ基等の炭素数１から６のアルキルアミノ基、１−ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジノ、及びモルホリノ等の環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から２個含有する炭素数４から６の環状アミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、及びバレリルアミノ等の炭素数１から７のアシルアミノ基、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、及びブチルスルホニルアミノ等の炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、ニトロ基、並びにニトリル基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基で）置換されていても良い。
上記式（Ｉ）においてＲ３が、置換又は非置換の炭素数６から１４の芳香族炭化水素基を表すとき、炭素数６から１４の芳香族炭化水素基の例としては、ベンゼン、インデン、インダン、ナフタレン、１，２−ジヒドロナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、アズレン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナントレン、及びアントラセン等の、分子内に少なくとも１個の芳香環を有する２価の基が挙げられる。Ｒ３の炭素数６から１４の芳香族炭化水素基の好ましい例としては、ベンゼン、インデン、インダン、ナフタレン、１，２−ジヒドロナフタレン、及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン等の炭素数６から１０の芳香族炭化水素基が挙げられ、さらに好ましいものとしてはベンゼンの２価の基が挙げられ、特に１，３−フェニレン及び１，４−フェニレンが好ましい。
Ｒ３の、置換の炭素数６から１４の芳香族炭化水素基の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、置換されていても良い炭素数１から７のアルコキシ基、炭素数６から１０のアリールオキシ基、炭素数７から９のアラルコキシ基、炭素数２から７のアシルオキシ基、オキソ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシル基、カルボキシル基、炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていても良い炭素数２から７のアルキルカルバモイル基、アミノ基、置換されていても良い炭素数１からの６のアルキルアミノ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシルアミノ基、炭素数２から８のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、ニトリル基、ニトロ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、炭素数１から６のアルキルアミノスルホニル基、スルホ基、置換されていても良い炭素数３から６の脂環式炭化水素基、及び置換されていても良い炭素数１から６の脂肪族炭化水素基が挙げられる。
該Ｒ３の置換の炭素数６から１４の芳香族炭化水素基の置換基の定義は、上記のＲ３の置換の炭素数３から８の脂環式炭化水素基の置換基の定義と同様である。該Ｒ３の置換の炭素数６から１４の芳香族炭化水素基の置換基の具体例としては、上記のＲ３の置換の炭素数３から８の脂環式炭化水素基の置換基の具体例として示したものと同じものが挙げられる。
該Ｒ３の置換の炭素数６から１４の芳香族炭化水素基の置換基の好ましい例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシ等の直鎖又は分岐状のアルキル基とオキシ基とからなる炭素数１から６のアルコキシ基、ニトリル基、ニトロ基、カルボキシル基、水酸基、アミノ基、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルプロピルアミノ、Ｎ−メチルイソプロピルアミノ、Ｎ−メチルブチルアミノ、Ｎ−メチル−ｔ−ブチルアミノ、Ｎ−エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、及びエチルブチルアミノ等の直鎖又は分岐状のアルキルとアミノ基とからなる炭素数１から６のモノ又はジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル等の炭素数３から６の脂環式炭化水素基、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、及びヘキサノイル等の炭素数２から７のアシル基、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、及びヘキシルチオ等の炭素数１から６のアルキルチオ基、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、及びヘキシルスルホニル等の炭素数１から６のアルキルスルホニル基、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ、及びヘキサノイルオキシ等の炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、及びヘキサノイルアミノ等の炭素数２から７のアシルアミノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、並びにメチル、エチル、ビニル、エチニル、プロピル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロピル、イソプロペニル、１−プロピニル、２−プロピニル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ブチニル、２−ブチニル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、ヘキシル、５−ヘキセニル、４−メチル−３−ペンテニル、イソヘキシル、２−メチルペンチル、及び１−エチルブチル等の直鎖又は分岐状で不飽和結合を１個含んでいても良い炭素数１から６の脂肪族炭化水素基が挙げられる。これらの中でも、該Ｒ３の置換の炭素数６から１４の芳香族炭化水素基の置換基のより好ましい例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数１から６のアルコキシ基、ニトリル基、ニトロ基、カルボキシル基、水酸基、アミノ基、炭素数１から６のモノ又はジアルキルアミノ基、カルバモイル基、炭素数３から６の脂環式炭化水素基、炭素数２から７のアシル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、炭素数２から７のアルコキシカルボキシル基、炭素数２から７のアシルアミノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、並びにメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、２−メチルペンチル、及び１−エチルブチル等の飽和の炭素数１から６のアルキル基が挙げられる。
該Ｒ３としての置換の炭素数６から１４の芳香族炭化水素基の置換基としての炭素数１から７のアルコキシ基、炭素数２から７のアシル基、炭素数２から７のアルキルカルバモイル基、炭素数１からの６のアルキルアミノ基、炭素数２から７のアシルアミノ基、炭素数３から６の脂環式炭化水素基、炭素数１から６の脂肪族炭化水素基はさらに（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、及びシクロプロピルオキシ等の炭素数１から６のアルコキシ基、メトキシメチルオキシ基、２−メトキシエトキシ基、ホルミル基、トリフルオロアセチル基、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、及びイソバレリル等の炭素数２から７のアシル基、オキソ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、及びｔ−ブトキシカルボニル等の炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、及びＮ−シクロプロピルメチルカルバモイル等の炭素数２から７のアルキルカルバモイル基、アミノ基、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルプロピルアミノ、Ｎ−メチルイソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、及びシクロプロピルメチルアミノ基等の炭素数１から６のアルキルアミノ基、１−ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジノ、及びモルホリノ等の環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から２個含有する炭素数４から６の環状アミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、及びバレリルアミノ等の炭素数１から７のアシルアミノ基、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、及びブチルスルホニルアミノ等の炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、ニトロ基、並びにニトリル基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基で）置換されていても良い。
上記式（Ｉ）においてＲ３が、置換又は非置換の環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する複素環基を表すとき、環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する複素環基の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、オキサゾリジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、チアゾール、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、フラザン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾフラン、ジベンゾフラン、１，４−ジオキササイクロヘプタン、ベンゾチオフェン、インドール、１，２−メチレンジオキシベンゼン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンズオキサゾール、クロマン、イソクロマン、キノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、フタラジン、シノリン、１，８−ナフチリジン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、プリン、プテリジン、アゼチジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、インドリン、イソインドリン、フェノキサジン、フェナジン、フェノチアジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、及びキヌクリジン等の単環状、二環状、又は三環状の基の２価の基が挙げられる。
該Ｒ３の環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する複素環基の好ましい例としては、フラン、ピロール、チオフェン、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、１，２−メチレンジオキシベンゼン、ベンズイミダゾール、インドール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、プリン、フタラジン、シノリン、１，８−ナフチリジン、及びプテリジン等の、基環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から３個含有する、単環状又は二環状の炭素数２から９の芳香族複素環の２価の基が挙げられる。
Ｒ３の、環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する複素環基の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、置換されていても良い炭素数１から７のアルコキシ基、炭素数６から１０のアリールオキシ基、炭素数７から９のアラルコキシ基、炭素数２から７のアシルオキシ基、オキソ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシル基、カルボキシル基、炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていても良い炭素数２から７のアルキルカルバモイル基、アミノ基、置換されていても良い炭素数１からの６のアルキルアミノ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシルアミノ基、炭素数２から８のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、ニトリル基、ニトロ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、炭素数１から６のアルキルアミノスルホニル基、スルホ基、置換されていても良い炭素数３から６の脂環式炭化水素基、及び置換されていても良い炭素数１から６の脂肪族炭化水素基が挙げられる。
該Ｒ３の置換の環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する複素環基の置換基の定義は、上記のＲ３の置換の炭素数３から８の脂環式炭化水素基の置換基の定義と同様である。該Ｒ３の置換の環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する複素環基の置換基の具体例としては、上記のＲ３の置換の炭素数３から８の脂環式炭化水素基の置換基の具体例として示したものと同じものが挙げられる。
該Ｒ３の置換の環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する複素環基の置換基の好ましい例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシ等の直鎖又は分岐状のアルキル基とオキシ基とからなる炭素数１から６のアルコキシ基、ニトリル基、ニトロ基、カルボキシル基、水酸基、アミノ基、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルプロピルアミノ、Ｎ−メチルイソプロピルアミノ、Ｎ−メチルブチルアミノ、Ｎ−メチル−ｔ−ブチルアミノ、Ｎ−エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、及びエチルブチルアミノ等の直鎖又は分岐状のアルキルとアミノ基とからなる炭素数１から６のモノ又はジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アミノスルホニル基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル等の炭素数３から６の脂環式炭化水素基、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、及びヘキサノイル等の炭素数２から７のアシル基、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、及びヘキシルチオ等の炭素数１から６のアルキルチオ基、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、及びヘキシルスルホニル等の炭素数１から６のアルキルスルホニル基、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ、及びヘキサノイルオキシ等の炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、及びヘキサノイルアミノ等の炭素数２から７のアシルアミノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、並びにメチル、エチル、ビニル、エチニル、プロピル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロピル、イソプロペニル、１−プロピニル、２−プロピニル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ブチニル、２−ブチニル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、ヘキシル、５−ヘキセニル、４−メチル−３−ペンテニル、イソヘキシル、２−メチルペンチル、及び１−エチルブチル等の直鎖又は分岐状で不飽和結合を１個含んでいても良い炭素数１から６の脂肪族炭化水素基が挙げられる。これらの中でも、置換の環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する複素環基の置換基のより好ましい例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、炭素数１から６のアルコキシ基、ニトリル基、ニトロ基、カルボキシル基、水酸基、アミノ基、炭素数１から６のモノ又はジアルキルアミノ基、カルバモイル基、炭素数３から６の脂環式炭化水素基、炭素数２から７のアシル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、炭素数２から７のアルコキシカルボキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、並びにメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、２−メチルペンチル、及び１−エチルブチル等の飽和の炭素数１から６のアルキル基が挙げられる。
該Ｒ３としての置換の環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する複素環基の置換基としての炭素数１から７のアルコキシ基、炭素数２から７のアシル基、炭素数２から７のアルキルカルバモイル基、炭素数１からの６のアルキルアミノ基、炭素数２から７のアシルアミノ基、炭素数３から６の脂環式炭化水素基、炭素数１から６の脂肪族炭化水素基はさらに（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、及びシクロプロピルオキシ等の炭素数１から６のアルコキシ基、メトキシメチルオキシ基、２−メトキシエトキシ基、ホルミル基、トリフルオロアセチル基、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、及びイソバレリル等の炭素数２から７のアシル基、オキソ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、及びｔ−ブトキシカルボニル等の炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、及びＮ−シクロプロピルメチルカルバモイル等の炭素数２から７のアルキルカルバモイル基、アミノ基、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルプロピルアミノ、Ｎ−メチルイソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、及びシクロプロピルメチルアミノ基等の炭素数１から６のアルキルアミノ基、１−ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジノ、及びモルホリノ等の環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から２個含有する炭素数４から６の環状アミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、及びバレリルアミノ等の炭素数１から７のアシルアミノ基、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、及びブチルスルホニルアミノ等の炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、ニトロ基、並びにニトリル基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基で）置換されていても良い。
上記式（Ｉ）においてＲ３が、置換又は非置換の炭素数１から１０の脂肪族炭化水素基を表すとき、Ｒ３の炭素数１から１０の脂肪族炭化水素基の例としては、メタン、エタン、プロパン、イソプロパン、ブタン、イソブタン、ｓ−ブタン、及びｔ−ブタンの炭素数１から４のアルカン類並びに、ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン、ｔ−ペンタン、２−メチルペンタン、４−メチルペンタン、１−エチルブタン、ヘキサン、ヘプタン、２−メチルヘキサン、５−メチルヘキサン、１，１−ジメチルペンタン、６−メチルヘプタン、オクタン、ノナン、及びデカン等の炭素数５から１０のアルカン類；エチレン、プロペン、２−メチルプロペン、１−ブテン、２−ブテン、２−メチルブテン、１，３−ブタジエン、１−ペンテン、２−ペンテン、４−メチル−１−ペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセン、１，５−ヘキサジエン、２−ヘプテン、２−オクテン、２−ノネン、及び２−デセン基等のアルケン類；並びにアセチレン、プロピン、１−ブチン、３−メチル−１−ブチン、３，３−ジメチル−１−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、３−ペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシン、１−メチル−３−ペンチン、１−メチル−３−ヘキシン、２−ヘプチン、２−オクチン、２−ノニン、及び２−デシン等のアルキン類の２価の基が挙げられる。かかるＲ３の炭素数１から１０の脂肪族炭化水素基の好ましいものとしては、メタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン、エチレン、プロペン、１−ブテン、アセチレン、及びプロピン等の炭素数１から６の脂肪族炭化水素基の２価の基が挙げられる。さらに特に好ましいものとしては、メチレン、１，２−エチレン、及び１，３−プロピレンが挙げられる。
Ｒ３の、置換の炭素数１から１０の脂肪族炭化水素基の置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、１−エチルブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ、シクロプロピルエチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、及びシクロヘキシルメチルオキシ等の直鎖又は分岐状のアルキル基或いはシクロアルキル基とオキシ基とからなる炭素数１から７のアルコキシ基、ベンジルオキシ、α−フェネチルオキシ、β−フェネチルオキシ、３−フェニルプロピルオキシ、１−メチル−１−フェニルエトキシ、１−メチル−２−フェニルエトキシ、２−メチル−２−フェニルエトキシ、４−フェニルブトキシ、１−メチル−１−フェニルプロピルオキシ、２−メチル−１−フェニルプロピルオキシ、１−メチル−２−フェニルプロピルオキシ、１−メチル−３−フェニルプロピルオキシ、及び２−メチル−３−フェニルプロピルオキシ等の炭素数７から１０のフェニルアルコキシ基、２−フリルメトキシ、２−（２−フリル）エトキシ、３−（２−フリル）プロポキシ、４−（２−フリル）ブトキシ、３−フリルメトキシ、２−（３−フリル）エトキシ、３−（３−フリル）プロポキシ、４−（３−フリル）ブトキシ、２−チエニルメトキシ、２−（２−チエニル）エトキシ、３−（２−チエニル）プロポキシ、４−（２−チエニル）ブトキシ、３−チエニルメトキシ、２−（３−チエニル）エトキシ、３−（３−チエニル）プロポキシ、４−（３−チエニル）ブトキシ、２−ピリジルメトキシ、２−（２−ピリジル）エトキシ、３−ピリジルメトキシ、２−（３−ピリジル）エトキシ、４−ピリジルメトキシ、２−（４−ピリジル）エトキシ、２−インドリルメトキシ、３−インドリルメトキシ、２−ベンゾフラニルメトキシ、３−ベンゾフラニルメトキシ、２−チアゾリルメトキシ、４−チアゾリルメトキシ、５−チアゾリルメトキシ、２−オキサゾリルメトキシ、４−オキサゾリルメトキシ、５−オキサゾリルメトキシ、３−イソオキサゾリルメトキシ、２−イミダゾリルメトキシ、４−イミダゾリルメトキシ、及び５−テトラゾリルメトキシ等の複素環基（環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）で置換された炭素数１から４のアルコキシ基、フェノキシ、１−ナフトキシ、及び２−ナフトキシ基等の炭素数６から１０のアリールオキシ基、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、イソバレリルオキシ、ピバロイルオキシ、及びヘキサノイルオキシ等の炭素数２から７のアシルオキシ基、オキソ基、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、ブチルスルホニルオキシ、及びｔ−ブチルスルホニルオキシ等の直鎖又は分岐状のアルキル基とスルホニルオキシ基とからなる炭素数１から６のアルキル��ルホニルオキシ基、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、及びヘキサノイル等の炭素数２から７のアシル基、カルボキシル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、及びｔ−ブトキシカルボニル等の直鎖又は分岐状のアルキル基とオキシカルボニル基とからなる炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−イソブチルカルバモイル、Ｎ−ｓ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−シクロブチルカルバモイル、Ｎ−シクロペンチルカルバモイル、Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル、Ｎ−シクロヘプチルカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル等の直鎖又は分岐状のアルキル基或いはシクロアルキル基とカルバモイル基とからなる炭素数２から７のアルキルカルバモイル基、アミノ基、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルプロピルアミノ、Ｎ−メチルイソプロピルアミノ、Ｎ−メチルブチルアミノ、Ｎ−メチル−ｔ−ブチルアミノ、Ｎ−エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、及びエチルブチルアミノ等の直鎖又は分岐状のアルキル基或いはシクロアルキル基とアミノ基とからなる炭素数１から６のアルキルアミノ基、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、及びヘキサノイルアミノ等の炭素数２から７のアシルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、及びｔ−ブトキシカルボニルアミノ等の炭素数２から８のアルコキシカルボニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ、及びｔ−ブチルスルホニルアミノ等の炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、ニトリル基、ニトロ基、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、及びヘキシルチオ等の炭素数１から６のアルキルチオ基、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、及びシクロペンチルスルフィニル等の直鎖又は分岐状のアルキル基或いはシクロアルキル基とスルフィニル��とからなる炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、及びシクロヘキシルスルホニル等の直鎖又は分岐状のアルキル基或いはシクロアルキル基とスルホニル基とからなる炭素数１から６のアルキルスルホニル基、スルホ基、スルファモイル基、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ブチルアミノスルホニル、イソブチルアミノスルホニル、ｓ−ブチルアミノスルホニル、ペンチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、ジプロピルアミノスルホニル、シクロプロピルアミノスルホニル、シクロペンチルアミノスルホニル、シクロヘキシルアミノスルホニル、及びシクロプロピルメチルアミノスルホニル等の直鎖又は分岐状のアルキル基或いはシクロアルキル基とアミノスルホニル基とからなる炭素数１から６のアミノスルホニル基、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル等の炭素数３から６の脂環式炭化水素基、ベンゼン、ナフタレン、インデン、インダン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、及びフルオレン等の単環状、二環状又は三環状の芳香族炭化水素の１価の基である炭素数６から１４の芳香族炭化水素基、並びにフラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、オキサゾリジン、イソオキサゾール、イソオキサゾリジン、チアゾール、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾフラン、ジベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンズオキサゾール、クロマン、イソクロマン、キノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、プリン、プテリジン、アゼチジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、インドリン、イソインドリン、フェノキサジン、フェナジン、フェノチアジン、及びキヌクリジン等の単環状、二環状又は三環状の（環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）複素環の１価のである複素環基（環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）が挙げられる。
該Ｒ３としての置換の炭素数１から１０の脂肪族炭化水素基の置換基の好ましい例としては、水酸基、置換されていても良い炭素数１から７のアルコキシ基、置換されていても良い炭素数７から１０のフェニルアルコキシ基、置換されていても良い炭素数６から１０のアリールオキシ基、置換されていても良い複素環基（環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）で置換された炭素数１から４のアルコキシ基、オキソ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシル基、カルボキシル基、炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていても良い炭素数２から７のアルキルカルバモイル基、アミノ基、置換されていても良い炭素数１からの６のアルキルアミノ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシルアミノ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、ニトリル基、炭素数２から８のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、置換されていても良い炭素数６から１４の芳香族炭化水素基、及び置換されていても良い複素環基（環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）が挙げられる。
該Ｒ３としての置換の炭素数１から１０の脂肪族炭化水素基の置換基のさらに好ましい例としては、水酸基、置換されていても良い炭素数１から７のアルコキシ基、カルボキシル基、アミノ基、置換されていても良い炭素数１からの６のアルキルアミノ基、ニトリル基、炭素数２から８のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数２から７のアシルアミノ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、置換されていても良い炭素数６から１４の芳香族炭化水素基、及び置換されていても良い複素環基（環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）が挙げられる。
該Ｒ３としての置換の炭素数１から１０の脂肪族炭化水素基の置換基としての複素環基（環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）は、炭素原子上又は窒素原子上でＲ３としての炭素数１から１０の脂肪族炭化水素基と結合する。
炭素原子上でＲ３としての炭素数１から１０の脂肪族炭化水素基と結合する複素環基（環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）のより好ましい例としては、フラン、ピロール、チオフェン、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、１，２−メチレンジオキシベンゼン、ベンズイミダゾール、インドール、キノリン、イソキノリン、及びキナゾリン等の、環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から２個含有する、単環状又は二環状の炭素数３から９の芳香族複素環の１価の基が挙げられる。
また一方、窒素原子上でＲ３としての炭素数１から１０の脂肪族炭化水素基と結合する複素環基（環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）の好ましい例としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、又はピペラジン等の、環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から２個含有する、単環状の炭素数２から９の複素環の１価の基が挙げられる。
該Ｒ３としての置換の炭素数１から１０の脂肪族炭化水素基の置換基としての、炭素数１から７のアルコキシ基、炭素数７から１０のフェニルアルコキシ基、炭素数６から１０のアリールオキシ基、複素環基（環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）で置換された炭素数１から４のアルコキシ基、炭素数２から７のアシル基、炭素数２から７のアルキルカルバモイル基、炭素数１からの６のアルキルアミノ基、炭素数２から７のアシルアミノ基、炭素数３から６の脂環式炭化水素基、炭素数１から６の脂肪族炭化水素基、炭素数６から１４の芳香族炭化水素基、及び複素環基（環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）はさらに、（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、及びシクロプロピルオキシ等の炭素数１から６のアルコキシ基、メトキシメチルオキシ基、２−メトキシエトキシ基、ホルミル基、トリフルオロアセチル基、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、及びイソバレリル等の炭素数２から７のアシル基、オキソ基、カルボキシル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、及びｔ−ブトキシカルボニル等の炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、及びＮ−シクロプロピルメチルカルバモイル等の炭素数２から７のアルキルカルバモイル基、アミノ基、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルプロピルアミノ、Ｎ−メチルイソプロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、及びシクロプロピルメチルアミノ基等の炭素数１から６のアルキルアミノ基、１−ピロリジニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピペリジノ、及びモルホリノ等の環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から２個含有する炭素数４から６の環状アミノ基、トリフルオロアセチルアミノ基、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、及びバレリルアミノ等の炭素数１から７のアシルアミノ基、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、及びブチルスルホニルアミノ等の炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、ニトロ基、ニトリル基、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、及びｔ−ブチル等の炭素数１から６のアルキル基、トリフルオロメチル基、並びにトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基）で置換されていても良い。
該Ｒ３としての置換の炭素数１から１０の脂肪族炭化水素基の置換基が、置換していても良い炭素数１から７のアルコキシ基、置換していても良い炭素数７から１０のフェニルアルコキシ基、置換していても良い炭素数６から１０のアリールオキシ基、及び置換していても良い複素環基（環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する。）で置換された炭素数１から４のアルコキシ基であるとき、Ｒ３の炭素数１から１０の脂肪族炭化水素基は、エタン、プロパン、イソプロパン、ブタン、イソブタン、ｓ−ブタン、ｔ−ブタン、ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン、ｔ−ペンタン、２−メチルペンタン、４−メチルペンタン、１−エチルブタン、ヘキサン等の炭素数２から６のアルカン類の２価の基を好ましいものとして挙げられる。さらに特にエタン、プロパン、イソプロパン、ブタン、イソブタン、ｓ−ブタン、及びｔ−ブタンの炭素数２から４のアルカン類の２価の基が好ましい。
上記式（Ｉ）においてＲ４は、下記１）〜４）から選ばれる１つの基を表す。
１）単結合を表す結合手
２）置換又は非置換の炭素数３から８の脂環式炭化水素基（置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、置換されていても良い炭素数１から７のアルコキシ基、炭素数６から１０のアリールオキシ基、炭素数７から９のアラルコキシ基、炭素数２から７のアシルオキシ基、オキソ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシル基、カルボキシル基、炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていても良い炭素数２から７のアルキルカルバモイル基、アミノ基、置換されていても良い炭素数１からの６のアルキルアミノ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシルアミノ基、炭素数２から８のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、ニトリル基、ニトロ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、炭素数１から６のアルキルアミノスルホニル基、スルホ基、置換されていても良い炭素数３から６の脂環式炭化水素基、及び置換されていても良い炭素数１から６の脂肪族炭化水素基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。）
３）置換又は非置換の炭素数６から１４の芳香族炭化水素基（置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、置換されていても良い炭素数１から７のアルコキシ基、炭素数６から１０のアリールオキシ基、炭素数７から９のアラルコキシ基、炭素数２から７のアシルオキシ基、オキソ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシル基、カルボキシル基、炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていても良い炭素数２から７のアルキルカルバモイル基、アミノ基、置換されていても良い炭素数１からの６のアルキルアミノ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシルアミノ基、炭素数２から８のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、ニトリル基、ニトロ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、炭素数１から６のアルキルアミノスルホニル基、スルホ基、置換されていても良い炭素数３から６の脂環式炭化水素基、及び置換されていても良い炭素数１から６の脂肪族炭化水素基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。）
４）置換又は非置換の環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する複素環基（置換基としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、水酸基、置換されていても良い炭素数１から７のアルコキシ基、炭素数６から１０のアリールオキシ基、炭素数７から９のアラルコキシ基、炭素数２から７のアシルオキシ基、オキソ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルオキシ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシル基、カルボキシル基、炭素数２から７のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換されていても良い炭素数２から７のアルキルカルバモイル基、アミノ基、置換されていても良い炭素数１からの６のアルキルアミノ基、置換されていても良い炭素数２から７のアシルアミノ基、炭素数２から８のアルコキシカルボニルアミノ基、炭素数１から６のアルキルスルホニルアミノ基、ニトリル基、ニトロ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、炭素数１から６のアルキルアミノスルホニル基、スルホ基、置換されていても良い炭素数３から６の脂環式炭化水素基、及び置換されていても良い炭素数１から６の脂肪族炭化水素基からなる群から選ばれる１つ以上の置換基である。）
上記式（Ｉ）においたＲ４が、置換又は非置換の炭素数３から８の脂環式炭化水素基を表すとき、かかる置換又は非置換の炭素数３から８の脂環式炭化水素基の例としては、上記のＲ３における２）置換又は非置換の炭素数３から８の脂環式炭化水素基の例として示したものと同じものが挙げられる。
上記式（Ｉ）においてＲ４が、置換又は非置換の炭素数６から１４の芳香族炭化水素基を表すとき、かかる置換又は非置換の炭素数６から１４の芳香族炭化水素基の例としては、上記のＲ３における３）置換又は非置換の炭素数６から１４の芳香族炭化水素基の例として示したものと同じものが挙げられる。かかる非置換の炭素数６から１４の芳香族炭化水素基の好ましい例としては例としては、ベンゼンの２価の基が上げられ、特に１，２−フェニレンが好ましい。置換の炭素数６から１４の芳香族炭化水素基の置換基としては、特にフッ素原子、水酸基、メトキシ基、メチレンジオキシ基、カルボキシル基、ニトリル基、及びニトロ基が好ましい。
上記式（Ｉ）においてＲ４が、置換又は非置換の環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する複素環基を表すとき、かかる置換又は非置換の環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する複素環基の例としては、上記のＲ３における４）置換又は非置換の環内に酸素原子、窒素原子、及び硫黄原子からなる群から選ばれる原子を１から４個含有する複素環基の例として示したものと同じものが挙げられる。
上記式（Ｉ）においてＧ２は、水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＯＨ、及び５−テトラゾリル基のいずれかを表す。かかるＧ２の好ましいものとしては、水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＯＨが挙げられ、特に−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨが好ましい。
本発明における式（Ｉ）において、Ｇ２−Ｒ４−Ｒ３−の好ましい組み合わせを化学式１から化学式１１に示す。化学式１から化学式１１の構造式中、記号「−−−−−」はＧ２−Ｒ４−Ｒ３−とＧ１との結合部位を表す。
2003070730.tif 000013
2003070730.tif 000014
2003070730.tif 000015
2003070730.tif 000016
2003070730.tif 000017
2003070730.tif 000018
2003070730.tif 000019
2003070730.tif 000020
2003070730.tif 000021
2003070730.tif 000022
2003070730.tif 000023
本発明における式（Ｉ）において、Ｇ０の好ましい構造を化学式１２に示す。化学式１２の構造式中、記号「−−−−−」はＧ０とＧ０が結合する
2003070730.tif 000024
る（ＣＨ２）ｎの炭素原子との結合部位を表す。
2003070730.tif 000025
上記式（Ｉ）で表されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体は、下記式（ＩＩＩ）
2003070730.tif 000026
［式中、ｎ、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ０、Ｇ１、Ｇ２、及びＸは、それぞれ上記式（Ｉ）におけるｎ、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ０、Ｇ１、Ｇ２、及びＸの定義と同じである。］
で表される互変異性体が存在するが、これらの互変異性体もすべて本発明の範囲に含まれる。
上記式（Ｉ）で表されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体の分子を構成する原子上に不斉構造が存在する場合には、その光学活性体及びそれらの任意の割合の混合物が本発明の範囲に含まれる。
上記式（Ｉ）で表されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体は、その分子中に塩基性基が存在してもよく、この場合は必要に応じて医学上許容される酸付加塩に変換することができる。かかる酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、炭酸等の無機酸；あるいは酢酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸等の有機酸などがあげられる。
上記式（Ｉ）で表されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体は、その分子中に酸性基が存在してもよく、この場合は必要に応じて医学上許容される塩に変換することができる。かかる塩としては、非毒性のカチオン塩が挙げられ、具体的には、Ｎａ＋、Ｋ＋などのアルカリ金属イオン、Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋などのアルカリ土類金属イオン、Ａｌ３＋、Ｚｎ２＋などの金属イオン、或いはアンモニア、トリエチルアミン、エチレンジアミン、プロパンジアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、リシン（Ｌｙｓｉｎｅ）、コリン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、４−ヒドロキシピペリジン、グルコサミン、Ｎ−メチルグルカミン等の有機塩基との塩が挙げられる。
本発明の好適な具体例としては、下記の表１−表５９に記載された化合物を挙げることができる。下記の表１−表５９の中で、Ｍ１−Ｍ３７３及びＰ１−Ｐ４７は、それぞれ上記の化学式１から化学式１２で定義された置換基を表す。
2003070730.tif 000027
2003070730.tif 000028
2003070730.tif 000029
2003070730.tif 000030
2003070730.tif 000031
2003070730.tif 000032
2003070730.tif 000033
2003070730.tif 000034
2003070730.tif 000035
2003070730.tif 000036
2003070730.tif 000037
2003070730.tif 000038
2003070730.tif 000039
2003070730.tif 000040
2003070730.tif 000041
2003070730.tif 000042
2003070730.tif 000043
2003070730.tif 000044
2003070730.tif 000045
2003070730.tif 000046
2003070730.tif 000047
2003070730.tif 000048
2003070730.tif 000049
2003070730.tif 000050
2003070730.tif 000051
2003070730.tif 000052
2003070730.tif 000053
2003070730.tif 000054
2003070730.tif 000055
2003070730.tif 000056
2003070730.tif 000057
2003070730.tif 000058
2003070730.tif 000059
2003070730.tif 000060
2003070730.tif 000061
2003070730.tif 000062
2003070730.tif 000063
2003070730.tif 000064
2003070730.tif 000065
2003070730.tif 000066
2003070730.tif 000067
2003070730.tif 000068
2003070730.tif 000069
2003070730.tif 000070
2003070730.tif 000071
2003070730.tif 000072
2003070730.tif 000073
2003070730.tif 000074
2003070730.tif 000075
2003070730.tif 000076
2003070730.tif 000077
2003070730.tif 000078
2003070730.tif 000079
2003070730.tif 000080
2003070730.tif 000081
2003070730.tif 000082
2003070730.tif 000083
2003070730.tif 000084
2003070730.tif 000085
上記式（ＩＩ）において、ｎ、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ０、Ｇ１、及びＧ２の定義は、それぞれ式（Ｉ）におけるｎ、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ０、Ｇ１、及びＧ２の定義と同じであり、それぞれにおいて例示したものと同じものを例として挙げられる。
上記式（ＩＩ）において、Ｘ１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はフッ素原子、塩素原子、若しくは臭素原子で置換されていても良い炭素数１から８のアルキル又はアリールスルホニルオキシ基を表す。Ｘ１が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はフッ素原子、塩素原子、若しくは臭素原子で置換されていても良い炭素数１から８のアルキル又はアリールスルホニルオキシ基を表すとき、該塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、又はフッ素原子、塩素原子、若しくは臭素原子で置換されていても良い炭素数１から８のアルキル又はアリールスルホニルオキシ基の例としては、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、ブチルスルホニルオキシ、ノナフルオロブチルスルホニルオキシ、ｔ−ブチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−ブロモフェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルイルスルホニルオキシ、ベンジルスルホニルオキシ、α−フェネチルスルホニルオキシ、及びβ−フェネチルスルホニルオキシが挙げられる。該Ｘ１の好ましい例としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、及びトリフルオロメチルスルホニルオキシ基が挙げられ、特に塩素原子及びトリフルオロメチルスルホニルオキシ基が好ましい。
上記式（Ｉｂ）で表されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体は、上記式（ＩＩ）で表されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体から、下記の合成法（Ａ）に従って合成することができる。
［合成法（Ａ）］
2003070730.tif 000086
［式中、ｎ、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ０、Ｇ１、及びＧ２は、上記式（Ｉ）におけるｎ、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ０、Ｇ１、及びＧ２の定義と同じである。Ｘ１は上記式（ＩＩ）における定義と同じである。］
すなわち、本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体（ＩＩ−Ａ）をチオ尿素と反応させることにより、本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体（Ｉｂ−Ａ）を合成することができる。チオ尿素によるチオキソ化反応では、例えば、ジオキサン、エタノール、２−プロパノールなどの溶媒を用いて、０℃から１５０℃の温度範囲で反応を行うことができる。
上記式（ＩＩ）で表されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体は、上記式（Ｉｃ）で表されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体から、下記の合成法（Ｂ）に従って合成することができる。
［合成法（Ｂ）］
2003070730.tif 000087
［式中、ｎ、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ０、Ｇ１、及びＧ２は、上記式（Ｉ）におけるｎ、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ０、Ｇ１、及びＧ２の定義と同じである。Ｘ１は上記式（ＩＩ）における定義と同じである。］
すなわち、例えばＸ１が塩素原子であるときは、本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体（Ｉｃ−Ｂ）をオキシ塩化リンと反応させることにより、本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体（ＩＩ−Ｂ）を合成することができる。オキシ塩化リンによるクロロ化反応では、通常のクロロ化反応条件に従い、例えば、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリンの存在下又は非存在下に、アセトニトリルなどの溶媒の存在下又は非存在下、０℃から１５０℃の温度範囲で反応を行うことができる。
また、例えばＸ１がトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であるときは、本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体（Ｉｃ−Ｂ）をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させることにより、本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体（ＩＩ−Ｂ）を合成することができる。トリフルオロメタンスルホン酸無水物によるトリフルオロメチルスルホニルオキシ化反応では、ピリジン、トリエチルアミンなどのアミン類とともに、例えばジクロロメタンなどの溶媒の存在下又は非存在下で、０℃から１００℃の温度範囲で反応を行うことができる。
上記式（Ｉｂ）で表されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体の内、下記式（Ｉｂ−Ｃ）で表されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体は、下記式（Ｉｃ−Ｃ）で表されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体から、下記の合成法（Ｃ）に従って合成することができる。
［合成法（Ｃ）］
2003070730.tif 000088
［式中、ｎ、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ０、Ｇ１、及びＧ２は、上記式（Ｉ）におけるｎ、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ０、Ｇ１、及びＧ２の定義と同じである。］
すなわち、本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体（Ｉｃ−Ｃ）と下記に示すＬａｗｅｓｓｏｎ試薬とを反応させて、本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体（Ｉｂ−Ｃ）を合成することができる。
2003070730.tif 000089
Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬との反応はベンゼン、トルエン、又はキシレンなどの反応に不活性な溶媒中、１０℃から１２０℃の温度範囲で、１から２４時間反応させることにより、本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体（Ｉｂ−Ｃ）を製造することができる。好ましくはトルエン中、６０℃から１２０℃の温度範囲で２から１２時間反応させる。
上記式（Ｉｃ）で表されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体の内、下記式（Ｉｃ−Ｄ２）で表されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体は、下記式（Ｉｃ−Ｄ１）で表されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体から、下記の合成法（Ｄ）に従って合成することができる。
［合成法（Ｄ）］
2003070730.tif 000090
［式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ０、Ｇ１、及びＧ２は、上記式（Ｉ）におけるｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ０、Ｇ１、及びＧ２の定義と同じである。］
すなわち、本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体（Ｉｃ−ＤＩ）に、様々な求電子試薬を反応させることにより、本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体（Ｉｃ−ＤＩＩ）を合成することができる。
求電子試薬としてカルボン酸無水物、カルボン酸クロリド、スルホン酸クロリド、イソシアナート、イソチオシアナートを用いる場合には、本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体（Ｉｃ−ＤＩ）を、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下、０℃から６０℃の温度範囲で、１から２４時間反応させることにより、本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体（Ｉｃ−ＤＩＩ）を製造することができる。好ましくは溶媒としてジクロロメタン、テトラヒドロフランなどを用い、塩基としてトリエチルアミンを用い、２０℃から６０℃の温度範囲で２から１２時間反応させる。
また、求電子試薬としてアルデヒドを用い、当業者に周知な還元的アルキル化反応を行ってＧ２−Ｒ４−Ｒ３−Ｇ１−で示される基を導入する場合は、本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体（Ｉｃ−ＤＩＩ）を、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸、オルトギ酸メチル、ジクロロメタン、クロロホルムなどの適当な溶媒又は混合溶媒中、還元剤としてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムテトラヒドロボレートを用い、０℃から６０℃の温度範囲で、１から２４時間反応させることにより、本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体（Ｉｃ−ＤＩＩ）を製造することができる。好ましくはメタノール、オルトギ酸メチル、酢酸、ジクロロメタン、又はそれらの混合溶媒中で、２０℃から６０℃の温度範囲で、２から１２時間反応させる。
また、求電子試薬としてアルキルハライドを用いる場合は、本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体（Ｉｃ−ＤＩ）と、各種のアルキルクロリド、アルキルブロミド、アルキルヨージドとを、有機又は無機塩基存在下、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトン、又はアセトニトリルなどの有機溶媒中で混合し、０℃から８０℃の温度範囲で、１から２４時間反応させることにより、本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体（Ｉｃ−ＤＩＩ）を製造することができる。好ましくは、塩基としてトリエチルアミン又は炭酸カリウムを用い、アセトニトリル又はアセトン溶媒中で、４０℃から８０℃の温度範囲で、２から１２時間反応させる。
また、本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体（Ｉｃ−ＤＩ）とカルボン酸とを反応させてアミド化合物を製造する場合は、当業者に周知の縮合剤、すなわち、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、又は塩酸  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどを用いることができ、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、又はジメチルホルムアミドなどの溶媒中、０℃から６０℃の温度範囲で、１から２４時間反応させることにより本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体（Ｉｃ−ＤＩＩ）を製造することができる。好ましくは、縮合剤として塩酸  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを用い、ジクロロメタン又はジメチルホルムアミド中で、２０℃から４０℃の温度範囲で、２から１２時間反応させる。生じた本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体（１ｃ−ＤＩＩ）は、当業者が周知の方法、すなわち、シリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶などの方法により精製する。
上記式（Ｉｂ）で表されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体の内、下記式（Ｉｂ−ＥＩＩ）で表されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体は、下記式（Ｉｂ−ＥＩ）で表されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体から、下記の合成法（Ｅ）に従って合成することができる。
［合成法（Ｅ）］
2003070730.tif 000091
［式中、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ０、Ｇ１、及びＧ２は、上記式（Ｉ）におけるｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ０、Ｇ１、及びＧ２の定義と同じである。］
すなわち、本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体（Ｉａ−ＥＩ）に、様々な求電子試薬を反応させることにより、本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体（Ｉｂ−ＥＩＩ）を合成することができる。かかる合成法は、上記の合成法（Ｄ）に示した合成法の内、アルキルハライドを用いるアルキル化反応を除いたものと同様の方法により合成できる。
上記式（Ｉｃ）で表されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体のうち、下記式（Ｉｃ−Ｆ）で表されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体は、下記式（ＩＶ−Ｆ）で表されるピロール誘導体から、下記の合成法（Ｆ）に従って合成することができる。
［合成法（Ｆ）］
2003070730.tif 000092
［式中、ｎ、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ０、Ｇ１、及びＧ２は、上記式（Ｉ）におけるｎ、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ０、Ｇ１、及びＧ２の定義と同じである。］
すなわち、式（ＩＶ−Ｆ）で表されるピロール誘導体に、ホルムアミジン又はホルムアミドを用いた環化反応を行うことにより、本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体（Ｉｃ−Ｆ）を合成することができる。
ピロール誘導体（ＩＶ−Ｆ）の環化反応は、ホルムアミジンを用いた環化反応では、例えばホルムアミジン酢酸塩を、２−プロパノールなどを溶媒として用い、０℃から１５０℃の温度範囲で反応を行うことができる。またホルムアミドを用いた環化反応では、例えば、ナトリウム  メトキシド、ナトリウム  エトキシド、カリウム  ｔ−ブトキシドなどのアルコキシド系の塩基の存在下で、ホルムアミドを反応させる事により達成される。反応に用いる有機溶媒としてはホルムアミド、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタンといった極性溶媒が挙げられる。好ましくは、ホルムアミドやメタノールが用いられる。この反応は２０℃から１００℃の温度範囲で、１から２４時間かけて行われる。好ましくは５０℃から８０℃の温度範囲で、１から１２時間反応させる。
上記の合成法（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、及び（Ｆ）によって合成された本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体が、アルコキシカルボニル基、アシルオキシ基、芳香族ニトロ基などの容易に変換可能な置換基を有している場合は、当業者に周知の反応を施すことによって、それぞれ、カルボキシル基、ヒドロキシ基、アミノ基などを持つ本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体に変換することもできる。
上記の合成法（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、及び（Ｆ）によって合成された本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体が、カルボキシル基を有している場合は、当業者に周知の縮合反応により、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル基、及びＮ−アルコキシカルバモイル基等を持つ本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体に変換することもできる。
上記の合成法（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、及び（Ｆ）によって合成された本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体が、アミノ基を有している場合は、当業者に周知の縮合反応により、アシルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基などを持つ本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体に変換することもできる。
またアミノ基を有している場合は、当業者に周知の還元的アルキル化反応により、モノアルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基を持つ本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体に変換することもできる。
上記の合成法（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、及び（Ｆ）によって合成された本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体が、ヒドロキシ基を有している場合は、当業者に周知の縮合反応により、アシルオキシ基などを持つ本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体に変換することもできる。
上記の合成法（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）、及び（Ｆ）によって合成された本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体が、ホルミル基を有している場合は、当業者に周知の還元的アルキル化反応により、アルキルアミノメチル基などを持つ本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体に変換することもできる。
上記式（Ｉ）で表されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体の合成法において、出発原料として用いる上記式（ＩＶ−Ｆ）で表されるピロール誘導体は、例えば下記式（ＶＩＩ−Ｇ）で表されるラクタム誘導体より、合成法（Ｇ）に従って合成することができる。
［合成法（Ｇ）］
2003070730.tif 000093
［式中、ｎ、Ａ、及びＧ０は、上記式（Ｉ）におけるｎ、Ａ、及びＧ０の定義と同じである。Ｒは上記式（Ｉ）におけるＧ２−Ｒ４−Ｒ３−Ｇ１に変換し得る基を表す。］
すなわち、ラクタム誘導体（ＶＩＩ−Ｇ）をメチル化することにより、中間体（ＶＩ−Ｇ）を得、続いてマロノニトリルを反応させることにより、マロノメチレン誘導体（Ｖ−Ｇ）を得る。これを塩基存在下、ブロモ酢酸メチルと反応させ、さらに環化させることにより、ピロール誘導体（ＩＶ−Ｇ）を合成することができる。
合成法（Ｇ）のラクタム誘導体（ＶＩＩ−Ｇ）のメチル化反応の例としては、たとえば、適当な有機溶媒又は混合有機溶媒中、ジメチル硫酸やテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムなどのメチル化剤を用いてカルボニル基の酸素原子をメチル化する方法などが挙げられるが、それらに限定されるものではない。好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、又はジクロロエタンなどの溶媒中、テトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウムを用いて、−２０℃から８０℃の温度範囲で、１から２４時間攪拌し、適当な水性塩基によって処理することにより、中間体（ＶＩ−Ｇ）を得ることができる。ここで用いる水性塩基としては、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、又は炭酸水素カリウム水溶液などである。
次に中間体（ＶＩ−Ｇ）にマロノニトリルを反応させて、マロノメチレン誘導体（Ｖ−Ｇ）を得る。この反応はメタノール、エタノール、２−プロパノール、ベンゼン、トルエン、又はキシレンなどの適当な有機溶媒に、中間体（ＶＩ−Ｇ）とマロノニトリルとを溶解させ、０℃から１３０℃の温度範囲で、１から２４時間にわたって攪拌することにより進行する。好ましい反応条件の例としては、エタノール、トルエン、又はそれらの混合溶媒を用い、２５℃から８０℃の温度範囲で、１から２４時間攪拌する系が挙げられる。この反応で生成するマロノメチレン誘導体（Ｖ−Ｇ）は当業者が周知の方法、すなわち、シリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶などの方法により精製することが好ましい。
次にマロノメチレン誘導体（Ｖ−Ｇ）を適当な極性有機溶媒中、適当な塩基存在下でブロモ酢酸メチルと反応させてピロール誘導体（ＩＶ−Ｇ）に変換する。適当な極性有機溶媒としては、アセトン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、又はジメチルホルムアミドなどが挙げられ、アセトン又はアセトニトリルが好ましい例として挙げられる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基や、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、又は炭酸水素カリウムなどの無機塩基が挙げられ、好ましくは炭酸カリウム又は炭酸セシウムが用いられる。この反応は２０℃から１００℃の温度範囲で、１から２４時間させることに進行する。好ましくは、５０℃から８０℃の温度範囲で、３から１２時間反応を行う。
かくして得られる上記式（Ｉ）で表されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体は、ＧＳＫ−３活性を阻害する効果があり、ＧＳＫ−３活性阻害剤として臨床応用可能な予防剤及び／又は治療剤として使用することが可能である。ＧＳＫ−３活性阻害剤により治療可能な疾患としては、糖尿病、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化、高血圧、肥満、シンドロームＸ、アルツハイマー病、神経変性疾患（エイズ脳症、ハンチントン病、パーキンソン病、脳虚血）、繰鬱病、外傷性脳損傷、脱毛症、炎症性疾患、癌及び免疫不全などが挙げられる。
また、式（Ｉ）で表されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体及び医学上許容される塩は、製薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤とともに、医薬組成物とすることができる。この医薬組成物は種々の剤形に成形して、経口あるいは非経口によって投与することができる。非経口投与としては、例えば、静脈、皮下、筋肉、経皮、直腸内への投与が挙げられる。
経口投与の剤形としては、例えば錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、カプセル剤などが挙げられる。
ここで、錠剤の成形方法としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤等の製薬学的に許容される担体を用いて通常の方法により成形することができる。丸剤、顆粒剤、散剤も錠剤の場合と同様に賦形剤等を用いて通常の方法により成形することができる。液剤、懸濁剤、シロップ剤の成形方法は、グリセリンエステル類、アルコール類、水、植物油等を用いて通常の方法により成形することができる。カプセル剤の成形方法は、顆粒剤、散剤、あるいは液剤等を、ゼラチン等のカプセルに充填することによって成形することができる。
非経口投与剤のうち、静脈、皮下、筋肉内投与の場合には、注射剤として投与することができる。注射剤としては、例えば生理食塩水など水溶性液剤に溶解する場合、あるいは、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油等の有機エステルからなる非水溶性液剤に溶解する場合等が挙げられる。
経皮投与の場合には、例えば軟膏剤、クリーム剤などの剤形として用いることができる。軟膏剤は、油脂類、ワセリン等と混合して用いて、クリーム剤は乳化剤と混合して成形することができる。
これら種々の製剤には、必要に応じて、等張化剤、保存剤、防腐剤、湿潤剤、緩衝剤、乳化剤、分散剤、安定剤等の製薬学的の許容される担体を添加することができる。
また、これら種々の製剤は、必要に応じて、バクテリア保留フィルターを用いた濾過、殺菌剤の配合の処置を適宜行うことによって無菌化することができる。
上記式（Ｉ）で表されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体及び医学上許容される塩の投与量は、疾患の種類、投与経路、患者の症状、年齢、性別、体重等により異なるが、一般的に、経口投与では１から５００ｍｇ／日／人程度である。静脈、皮下、筋肉、経皮などの非経口的投与では、０．１から１００ｍｇ／日／人程度である。
実施例
以下に実施例を示し本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、以下の実施例で合成した化合物に関するデータについて、「ＨＰＬＣ保持時間」とは、下記分析条件でのＨＰＬＣ分析における化合物の保持時間（単位：分）を示す。
ＨＰＬＣ（ｈｉｇｈ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）分析条件
システム：Ｈｅｗｌｅｔ−Ｐａｃｋａｒｄ  １１００  ＨＰＬＣ
カラム：Ｃａｄｅｎｚａ  ＣＤ−Ｃ１８（ｉｍｔａｋｔ社製）１００×４．６ｍｍ
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＝９５／５
（０．０５％  ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉ）
Ｂ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＝５／９５
（０．０５％  ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
グラジエント：
０−１ｍｉｎ  溶媒Ｂ  １０％  溶媒Ａ  ９０％
１−１４ｍｉｎ  溶媒Ｂ  １０％→１００％  溶媒Ａ  ９０％→０％
１４−１６ｍｉｎ  溶媒Ｂ  １００％  溶媒Ａ  ０％
［参考例１］
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ヒドロキシイミノ）ピペリジンカルボキシラートの合成
2003070730.tif 000094
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ピペリジノンカルボキシラートのエタノール（４００ｍＬ）溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩（２９．３４ｇ）および酢酸ナトリウム（３４．６４ｇ）を加えて、１００℃で７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、固体を濾別して得られた濾液を減圧下濃縮した。残渣に水を加えて酢酸エチルで２回抽出を行う。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。溶媒を減圧下留去して、真空下で乾燥を行い、白色固体状化合物として標題化合物（定量的収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４６（ｓ，９Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．５２（ｍ，４Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ）．
［参考例２］
ｔ−ブチル  ５−オキソ−１，４−ジアザペルヒドロエピンカルボキシラートの合成
2003070730.tif 000095
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ヒドロキシイミノ）ピペリジンカルボキシラート（３２．７０ｇ）のアセトニトリル（２５０ｍＬ）溶液に２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（３０．９６ｇ）を加えて、トリエチルアミン（５１ｍＬ）を室温で２０分間かけて滴下した。滴下後室温でさらに３０分間撹拌した後、水（５０ｍＬ）を加えて一晩撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えて希釈した後、有機層を分離した。この有機層を、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順にそれぞれで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。溶媒を減圧下留去して、残渣を真空下で乾燥し、茶色の半固体状化合物として標題化合物の粗体を得た。生成物はさらに精製せずに次の反応に使用した。
［参考例３］
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソピペラジンカルボキシラートの合成
2003070730.tif 000096
ピペラジン−２−オン（２．０１ｇ）のジオキサン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の溶液に２規定の水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて室温で撹拌した。次いで二炭酸−ｔｅｒｔ−ブチル（５．４５ｇ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液をゆっくり滴下して、このまま室温で８時間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチル５０ｍＬで２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。溶媒を減圧下で留去して、真空下で乾燥を行い、白色固体状化合物として標題化合物（３．４１ｇ、収率６８％）を得た。こうして得られた生成物は精製せずに次の反応に使用した。
ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ：２０１．２（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ９Ｈ１６Ｎ２Ｏ３）
［参考例４］
１−ベンジル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｆ］１，４−ジアゼピン−５−オンの合成
2003070730.tif 000097
窒素雰囲気下、メチル  ２−［（２−アミノエチル）ベンジルアミノ］安息香酸二塩酸塩（２５０ｍｇ）をトルエン−テトラヒドロフランの混合溶媒（１：１、１０ｍＬ）に、トリメチルアルミニウムのヘキサン溶液（１５％、０．８ｍＬ）を０℃にて滴下して３０分間攪拌した後、反応溶液を６０℃に加熱して、４時間攪拌した。反応液に水２０ｍＬ、酢酸エチル２０ｍＬを加えて有機層を分離し、水層を酢酸エチル２０ｍＬで再抽出し、有機層を合わせて乾燥した後、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１：１→１：２）にて精製し、標題化合物を得た（２２０ｍｇ、収率１００％）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ：２５３．４（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ）
［参考例５］
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−メトキシ−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−１，４−ジアゼピンカルボキシラートの合成
2003070730.tif 000098
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−オキソ−１，４−ジアザペルヒドロエピンカルボキシラートのジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液にテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（３３．８６ｇ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えて２０分間撹拌した後、水層を除去して有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。溶媒を減圧下留去して、残渣を真空下で乾燥し、褐色油状化合物として標題化合物の粗体を得た。生成物はさらに精製せずに次の反応に使用した。
［参考例６］
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（ジシアノメチレン）−１，４−ジアザペルヒドロエピンカルボキシラートの合成
2003070730.tif 000099
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−メトキシ−２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ，７Ｈ−１，４−ジアザゼピンカルボキシラートの粗体をエタノール（２００ｍＬ）とトルエン（１００ｍＬ）に溶解させ、マロノニトリル（３０．２５ｇ）を加えて９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下留去した後、残渣を酢酸エチルと水で希釈し有機層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。溶媒を減圧下留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／２）により精製し茶色の固体を得る。この固体を少量のジエチルエーテルで洗浄して、白色固体状化合物として標題化合物（７．３２ｇ、参考例２からの３工程収率１９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４０（ｓ，９Ｈ），２．８３（ｂｒ，２Ｈ），３．４３−３．５２（ｍ，６Ｈ），９．０６（ｂｒ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ２７．９３，３２．７０，４１．８４，４５．３７，４８．３８，７９．４９，１１５．３５，１１６．９０，１５４．００，１７５．１０．
ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ：２６３．４（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４Ｏ２）
［参考例７］
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ジシアノメチレン）−ピペラジンカルボキシラートの合成
2003070730.tif 000100
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソピペラジンカルボキシラートの粗体（４００ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液にテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（４７０ｍｇ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加えて２間撹拌した後、水層を除去して有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。溶媒を減圧下留去して、残渣を真空下で乾燥し、淡黄色油状化合物としてｔｅｒｔ−ブチル  ３−メトキシ−１，２，５，６−テトラヒドロピラジンカルボキシラートの粗体（２３０ｍｇ）を得た。この粗体のエタノール（５ｍＬ）溶液にマロノニトリル（１００ｍｇ）を加えて室温で終夜撹拌した後、溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルと水で２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。溶媒を減圧下留去して、茶褐色の固体として標題化合物の粗体（３９５ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ：２４９．２（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４Ｏ２）
［参考例８］
［１−ベンジル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｆ］１，４−ジアゼピン−５−イリデン］メタン−１，１−ジカルボニトリルの合成
2003070730.tif 000101
参考例７と同様にして、１−ベンジル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｆ］１，４−ジアゼピン−５−オン（１００ｍｇ）を用い、標題化合物（７４ｍｇ、収率６２％）を合成した。
ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ：３０１．１（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４）
［参考例９］
メチル  ８−アミノ３−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキソカルボニル］−９−シアノ−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピロロ［１，５−ｆ］１，４−ジアザペルヒドロエピン−７−カルボキシラートの合成
2003070730.tif 000102
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（ジシアノメチレン）−１，４−ジアザペルヒドロエピンカルボキシラート（５．７４ｇ）のアセトニトリル（１２０ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１４．２５ｇ）およびブロモ酢酸メチル（６．６９ｇ）を室温で加えた後、９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、固体成分を濾別した。濾液の溶媒を減圧下留去して、残渣に水を加えて希釈した後、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。溶媒を減圧下留去して、残渣を真空下で乾燥した後、生じた固体をメタノールで洗浄して淡黄色固体状化合物として標題化合物（４．５３ｇ、収率６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３９（ｓ，９Ｈ），２．９０（ｂｒ，２Ｈ），３．５２（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ：３３５．４（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１６Ｈ２２Ｎ４Ｏ４）
［参考例１０］
メチル  ７−アミノ−２−〔（ｔｅｒｔ−ブチル）オキソカルボニル〕−８−シアノピロロ［１，５−ａ］ピペラジン−６−カルボキシラートの合成
2003070730.tif 000103
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（ジシアノメチレン）−ピペラジンカルボキシラート（３９５ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３５０ｍｇ）およびブロモ酢酸メチル（３２５ｍｇ）を室温で加えた後、９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、反応液に水１０ｍＬを加えて酢酸エチル２０ｍＬで２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。溶媒を減圧下留去して、残渣を真空下で乾燥した後、生じた固体をメタノールで洗浄して淡黄色固体状化合物として標題化合物の粗体（３９０ｍｇ）を得た。生成物は精製せず、このまま次の反応に使用した。ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ：３２１．０（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１５Ｈ２０Ｎ４Ｏ４）
［参考例１１］
メチル  １０−アミノ−１１−シアノ−５−ベンジル−６Ｈ，７Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピロロ［１，５−ｄ］１，４−ジアゼピン−９−カルボキシラートの合成
2003070730.tif 000104
参考例１０と同様にして、［１−ベンジル−２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｆ］１，４−ジアゼピン−５−イリデン］メタン−１，１−ジカルボニトリル（６０ｍｇ）を用い、標題化合物の粗体（８３ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ：３７３．２（Ｍ＋＋Ｈ；Ｃ２２Ｈ２０Ｎ４Ｏ２）
［実施例１］
ｔｅｒｔ−ブチル  １１−シアノ−４−オキソ−３−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［４’，５’−１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキシラート（化合物番号１）の合成
2003070730.tif 000105
メチル  ８−アミノ３−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキソカルボニル］−９−シアノ−１Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，５Ｈ−ピロロ［１，５−ｆ］１，４−ジアザペルヒドロエピン−７−カルボキシラート（８．０６ｇ）にホルムアミド（７０ｍＬ）およびナトリウムメトキシドの２８％メタノール溶液（４５ｍＬ）を加えて、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸をゆっくり滴下して中和した。生じた固体を濾取し、水およびメタノールで順次洗浄して、白色固体状化合物として標題化合物（５．８０ｇ、収率７３％）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間＝７．７（ｍｉｎ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４１（ｍ，９Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），１２．４１（ｂｒ，１Ｈ）．ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ：３３０．２（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１６Ｈ１９Ｎ５Ｏ３）
［実施例２］
ｔｅｒｔ−ブチル  １０−シアノ−４−オキソ−３−ヒドロピリミジノ［４’，５’−４，５］ピロロ［２，１−ｃ］ピペラジン−８−カルボキシラート（化合物番号４３４）の合成
2003070730.tif 000106
メチル７−アミノ−２−〔（ｔｅｒｔ−ブチル）オキソカルボニル〕−８−シアノピロロ［１，５−ａ］ピペラジン−６−カルボキシラートの粗体（３１４ｍｇ）にホルムアミド（５ｍＬ）および２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（５ｍＬ）を加えて、９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水２５ｍＬを加えた後、酢酸エチル２０ｍＬで２回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。溶媒を減圧下留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、白色固体状化合物として標題化合物（８０．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４５（ｍ，９Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝５．１、２Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝５．１、２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），１１．８（ｂｒｓ，１Ｈ）ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ：３１６．１（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１５Ｈ１７Ｎ５Ｏ３）
［実施例３］
９−オキソ−５−ベンジル−１０−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピリミジノ［５’，４’−２，３］ピロロ［１，５−ｄ］１，４−ジアゼピン−１３−カルボニトリル（化合物番号１７９８）の合成
2003070730.tif 000107
実施例２と同様にして、メチル  １０−アミノ−１１−シアノ−５−ベンジル−６Ｈ，７Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピロロ［１，５−ｄ］１，４−ジアゼピン−９−カルボキシラートを用い、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間＝９．７（ｍｉｎ）
ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ＝３６８．２（Ｍ＋＋Ｈ：Ｃ２２Ｈ１７Ｎ５Ｏ）
［実施例４］
４−オキソ−３−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［１’，７’−１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１１−カルボニトリル（化合物番号２４９）・塩酸塩の合成
2003070730.tif 000108
ｔｅｒｔ−ブチル  １１−シアノ−４−オキソ−３−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［４’，５’−１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキシラート（５．８０ｇ）を１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）とメタノール（４０ｍＬ）に溶解させた後、この溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を加えて室温で２時間、続いて６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下留去した。残渣を真空下で乾燥して、白色固体状化合物として標題化合物（定量的収率）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．３２−３．５５（ｍ，６Ｈ），５．０９（ｂｒ，２Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｂｒ，２Ｈ），１２．５５（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ：２３０．３（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１１Ｈ１１Ｎ５Ｏ）
［実施例５］
４−オキソ−８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−３−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［１’，７’−１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１１−カルボニトリル（化合物番号１２）の合成
2003070730.tif 000109
４−オキソ−３−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［１’，７’−１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１１−カルボニトリル塩酸塩（２．０５ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（３２ｍＬ）を加えて撹拌した。次に室温でトリフルオロ酢酸無水物（１６．２ｇ）をゆっくり滴下した後、室温で３時間撹拌した。この反応混合物にメタノールを滴下して反応を停止した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加えて有機層を分離した。この有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。溶媒を減圧下留去して、生じた固体を少量のメタノールとジエチルエーテルで順次洗浄し回収した。濾液の溶媒を再度減圧下留去し、生じた固体を先ほどと同様に洗浄し、先の回収固体と合わせて白色状固体として標題化合物（１．７５ｇ、収率７０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．２４−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），５．００（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），１２．４８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ：３２６．１（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３Ｎ５Ｏ２）
［実施例６］
８−［（４−メチルフェニル）カルボニル］−４−オキソ−３−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［１’，７’−５，１］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１１−カルボニトリル（化合物番号５０）の合成
2003070730.tif 000110
４−オキソ−３−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［１’，７’−１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１１−カルボニトリル塩酸塩（２５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ジクロロメタン／トリエチルアミン＝１０／１０／１の溶液（２ｍＬ）に４−メチルベンゾイルクロリド（１５ｍｇ）を加えて室温で５時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加えて反応を停止し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体状化合物として標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間＝７．０（ｍｉｎ）
ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ：３８４．１（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１９Ｈ１７Ｎ５Ｏ２）
［実施例７］
（１１−シアノ−４−オキソ（３−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［４’，５’−１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イル））−Ｎ−（４−メチルフェニル）カルボキサミド（化合物番号１６１）の合成
2003070730.tif 000111
４−オキソ−３−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［１’，７’−１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１１−カルボニトリル塩酸塩（２５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ジクロロメタン／トリエチルアミン＝１０／１０／１の溶液（２ｍＬ）に４−メチルフェニルイソシアネート（１３ｍｇ）を加えて室温で５時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加えて反応を停止し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体状化合物として標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間＝７．３（ｍｉｎ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．２３（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），１２．３８（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ：３６３．３（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１９Ｈ１８Ｎ６Ｏ２）
［実施例８］
８−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−４−オキソ−３−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［１’，７’−１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１１−カルボニトリル（化合物番号２３６）の合成
2003070730.tif 000112
４−オキソ−３−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［１’，７’−１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１１−カルボニトリル塩酸塩（２５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ジクロロメタン／トリエチルアミン＝１０／１０／１の溶液（２ｍＬ）に４−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（１９ｍｇ）を加えて室温で５時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加えて反応を停止し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体状化合物として標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間＝７．６（ｍｉｎ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．９０（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１２．３８（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ：４００．２（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ１７Ｎ５Ｏ４Ｓ）
［実施例９］
４−オキソ−８−ベンジル−３−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［１’，７’−１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１１−カルボニトリル（化合物番号２５１）の合成
2003070730.tif 000113
ｔｅｒｔ−ブチル  １１−シアノ−４−オキソ−３−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［４’，５’−１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−カルボキシラート（３５５ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加えて室温で３時間撹拌し、さらに４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（０．５ｍＬ）加えて５時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去して、残渣を真空下で乾燥した。得られた白色固体状化合物のメタノール溶液にＤｏｗｅｘ（−ＯＨ  ｆｏｒｍ）を液性が中性になるまで加え、室温で撹拌して脱塩処理を行った。反応混合物から固体成分を濾別し、溶媒を減圧下留去した後、残渣を真空下で乾燥した。得られた白色固体状化合物（３０９ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、オルトギ酸トリメチル（１ｍＬ）とベンズアルデヒド（２８６ｍｇ）を加えて室温で撹拌した。この反応溶液にトリアセトキシボロハイドライドナトリウム（２．２９ｇ）を添加し、室温で２時間撹拌した。さらにベンズアルデヒド（２８６ｍｇ）を加えた後、室温で一晩撹拌した。この反応溶液にメタノールを加えて反応を停止し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し有機層を分離した後、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。溶媒を減圧下留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して、白色固体状化合物として標題化合物（１９３ｍｇ、収率４５％）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間＝４．０（ｍｉｎ）
ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ：３２０．２（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ１７Ｎ５Ｏ）
［実施例１０］
４−クロロ−８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６Ｈ，７Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［１’，７’−１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１１−カルボニトリルの合成
2003070730.tif 000114
４−オキソ−８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−３−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［１’，７’−１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１１−カルボニトリル（２．０２ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．７５２ｇ）とオキシ塩化リン（１９．０３ｇ）を加えて１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下留去した。残渣を真空下で乾燥して、緑色固体状化合物として標題化合物の粗体を得た。生成物はさらに精製せずに次の反応に使用した。
ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ：３４４．１（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１３Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ）
［実施例１１］
４−チオキソ−８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−３−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［１’，７’−１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１１−カルボニトリル（化合物番号２８０）の合成
2003070730.tif 000115
４−クロロ−８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６Ｈ，７Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［１’，７’−１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１１−カルボニトリルの粗体を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）とイソプロパノール（２０ｍＬ）に溶解させ、チオ尿素（１．４２ｇ）を加えて８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下留去した。生じた固体を水で洗浄し、さらにメタノールおよびジエチルエーテルで洗浄して固体を回収した。これらの濾液を合わせた後、酢酸エチルを加えて抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し濾過した。溶媒を減圧下留去して、生じた固体をメタノールで洗浄して、先の回収固体と合わせて白色固体状化合物として標題化合物（２．１９ｇ、定量的収率）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間＝８．０（ｍｉｎ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．３２（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，４Ｈ）５．７０（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），１３．７８（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ：３４２．１（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３Ｎ５ＯＳ）
［実施例１２］
５−ベンジル−９−チオキソ−１０−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピリミジノ［５’，４’−２，３］ピロロ［１，５−ｄ］１，４−ジアゼピン−１３−カルボニトリル（化合物番号１７９９）の合成
2003070730.tif 000116
実施例１１および実施例１２と同様にして、９−オキソ−５−ベンジル−１０−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピリミジノ［５’，４’−２，３］ピロロ［１，５−ｄ］１，４−ジアゼピン−１３−カルボニトリルを用い、標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間＝１１．４（ｍｉｎ）
ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ＝３８４．２（Ｍ＋＋Ｈ：Ｃ２２Ｈ１７Ｎ５Ｓ）
［実施例１３］
４−チオキソ−３−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［１’，７’−１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１１−カルボニトリル（化合物番号４１３）の合成
2003070730.tif 000117
４−チオキソ−８−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−３−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［１’，７’−１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１１−カルボニトリル（２．２６ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌアンモニア／メタノール溶液（３０ｍＬ）を加えて室温で４時間撹拌し、溶媒を減圧下留去した。残渣を真空下で乾燥して、白色固体状化合物として標題化合物（定量的収率）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間＝１．５０２（ｍｉｎ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９１（ｂｒ，４Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｂｒ，２Ｈ），７．０４（ｂｒ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ：２４６．３（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１１Ｈ１１Ｎ５ＯＳ）
［実施例１４］
８−（フェニルカルボニル）−４−チオキソ−３−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［１’，７’−５，１］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１１−カルボニトリル（化合物番号２９７）の合成
2003070730.tif 000118
４−チオキソ−３−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［１’，７’−１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１１−カルボニトリル（２５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ジクロロメタン／トリエチルアミン＝１０／１０／１の溶液（２ｍＬ）にベンゾイルクロリド（１３ｍｇ）を加えて室温で５時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加えて反応を停止し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体状化合物として標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間＝７．４（ｍｉｎ）
ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ：３５０．０（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５ＯＳ）
［実施例１５］
８−（２−シアノアセチル）−４−チオキソ−３−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［１’，７’−１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１１−カルボニトリル（化合物番号６７６）の合成
2003070730.tif 000119
４−チオキソ−３−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［１’，７’−１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１１−カルボニトリル（３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／トリエチルアミン＝２／１の溶液（１．５ｍＬ）にシアノ酢酸（２１ｍｇ）を加えて、さらに１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７０ｍｇ）とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２５ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を加えて、室温にて終夜撹拌した。反応溶液にメタノール（１ｍＬ）を加えて反応を停止し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、白色固体状化合物として標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間＝５．０（ｍｉｎ）
ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ：３１３．１（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１４Ｈ１２Ｎ６ＯＳ）
［実施例１６］
（１１−シアノ−４−チオキソ（３−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［４’，５’−１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イル））−Ｎ−（４−メチルフェニル）カルボキサミド（化合物番号３５６）の合成
2003070730.tif 000120
４−チオキソ−３−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［１’，７’−１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１１−カルボニトリル（２５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ジクロロメタン／トリエチルアミン＝１０／１０／１の溶液（２ｍＬ）に４−メチルフェニルイソシアネート（１３ｍｇ）を加えて室温で５時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加えて反応を停止し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体状化合物として標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間＝８．６（ｍｉｎ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．２２（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，４Ｈ），５．５９（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１４（ｄ，３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），１３．７３（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ：３７９．１（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１９Ｈ１８Ｎ６ＯＳ）
［実施例１７］
８−（フェニルスルホニル）−４−チオキソ−３−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［１’，７’−５，１］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１１−カルボニトリル（化合物番号４１０）の合成
2003070730.tif 000121
４−チオキソ−３−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［１’，７’−１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１１−カルボニトリル（２５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ジクロロメタン／トリエチルアミン＝１０／１０／１の溶液（２ｍＬ）にベンゼンスルホニルクロリド（１６ｍｇ）を加えて室温で５時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加えて反応を停止し、溶媒を減圧下留去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体状化合物として標題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間＝８．７（ｍｉｎ）
ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ：３８６．１（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１７Ｈ１５Ｎ５Ｏ２Ｓ２）
［実施例１８］
３−［（１１−シアノ−４−チオキソ−３−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ，−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［４’，５’−１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イル）カルボニルアミノ］安息香酸（化合物番号７９２）の合成
2003070730.tif 000122
エチル  ３−イソシアネートベンゾエート（５８５ｍｇ）に４−チオキソ−３−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［１’，７’−１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１１−カルボニトリル（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ジクロロメタン／トリエチルアミン＝１０／１０／１の溶液（２０ｍＬ）を加えて、室温で５時間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）を滴下して反応を停止し、溶媒を減圧下留去した。真空下で反応混合物を乾固し、メタノールで洗浄して反応生成物の粗体を得た。これを１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて、室温で終夜撹拌した。酢酸を加えて反応溶液を中和し、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルと水を加えて有機層を分離した。さらに水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後濾過した。溶媒を減圧下留去して、白色固体状化合物として標題化合物（６３３ｍｇ、収率７６％）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間＝６．７（ｍｉｎ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．２７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｂｒ，４Ｈ），５．６２（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），１２．８９（ｂｒ，１Ｈ），１３．７４（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ：４０９．２（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１９Ｈ１６Ｎ６Ｏ３Ｓ）
［実施例１９］
Ｎ−（３−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）フェニル）（１１−シアノ−４−チオキソ（３−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［４’，５’−１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イル））カルボキサミド（化合物番号８４７）の合成
2003070730.tif 000123
Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（８６ｍｇ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４０ｍｇ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０ｍｇ）および３−［（１１−シアノ−４−チオキソ−３−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ，−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［４’，５’−１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−８−イル）カルボニルアミノ］安息香酸（１００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）を加えて室温で６時間撹拌した。反応溶液に水と過剰の酢酸エチルを加えて有機層を分離し、さらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層から溶媒を減圧下留去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより反応生成物の粗体を得た。これに１，４−ジオキサン（３ｍＬ）と０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．６ｍＬ）を加えて室温で終夜撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、減圧下溶媒を留去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、白色固体状化合物として標題化合物（２３ｍｇ、収率２２％）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間＝５．２（ｍｉｎ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．２６（ｂｒ，２Ｈ），３．８１（ｂｒ，４Ｈ），５．６２（ｂｒ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），１１．１４（ｓ，１Ｈ），１３．７６（ｓ，１Ｈ）．ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ：４２４．３（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１９Ｈ１７Ｎ７Ｏ３Ｓ）
［実施例２０］
８−ベンジル−４−チオキソ−３−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［１’，７’−１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１１−カルボニトリル（化合物番号４１４）の合成
2003070730.tif 000124
４−チオキソ−３−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［１’，７’−１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１１−カルボニトリル（１．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ジクロロメタン／オルトギ酸トリメチル＝１０／５／２の溶液（３４ｍＬ）にベンズアルデヒドを加えて室温で１時間撹拌した。そこにトリアセトキシボロハイドライドナトリウム（１．７４ｇ）を加えて室温でさらに５時間撹拌した。メタノールを加えて反応を停止し、溶媒を減圧下留去した。残渣を陽イオン交換カラムで精製を行うことにより、淡黄色固体状化合物として標題化合物（１．２７ｇ、収率９２％）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間＝５．０（ｍｉｎ）
ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ：３３６．４（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１８Ｈ１７Ｎ５Ｓ）
［実施例２１］
４−［（３，３−ジメチル−３−シラブトキシ）メチルチオ］−８−ベンジル−６Ｈ，７Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ，−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［１’，７’−１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１１−カルボニトリルの合成
2003070730.tif 000125
８−ベンジル−４−チオキソ−３−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［１’，７’−１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１１−カルボニトリルの（５３４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／テトラヒドロフラン／トリエチルアミン＝３／２０／３の溶液（２６ｍＬ）を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、２−（クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン（４２３μＬ）を滴下した。この反応溶液を室温に戻して２時間撹拌し、メタノールを加えて反応を停止した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して淡黄色の油状化合物として標題化合物（６３７ｍｇ、収率８６％）を得た。
ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ：４６６．３（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ２４Ｈ３１Ｎ５ＯＳＳｉ）
［実施例２２］
１０−メチル−８−ベンジル−４−チオキソ−３−ヒドロ−６Ｈ，７Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［１’，７’−１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１１−カルボニトリル（化合物番号１５０１）の合成
2003070730.tif 000126
４−［（３，３−ジメチル−３−シラブトキシ）メチルチオ］−８−ベンジル−６Ｈ，７Ｈ，９Ｈ，１０Ｈ，−１，４−ジアザペルヒドロエピノ［１’，７’−１，５］ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−１１−カルボニトリル（８５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３６５μＬ、１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）を滴下した。−７８℃で３０分間撹拌した後、メチルヨージド（２３μＬ）を滴下し、−７８℃でさらに２時間撹拌した。この反応溶液に酢酸を加えて中和した後、室温に戻してから酢酸エチルと水を加えて希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層の溶媒を減圧下留去した。残渣にトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン＝１／１０の溶液（３ｍＬ）を加えて２時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより淡黄色固体状化合物として標題化合物（３０ｍｇ、収率４６％）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間＝５．６（ｍｉｎ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５７（ｂｒ，３Ｈ），３．０７−４．３３（ｍ，９Ｈ），７．４５（ｍ，５Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１３．８５（ｂｒ，１Ｈ）．
ＥＳＩ／ＭＳ  ｍ／ｅ：３５０．２（Ｍ＋＋Ｈ，Ｃ１９Ｈ１９Ｎ５Ｓ）
［実施例２３−３６１］
以下の本発明の化合物を、それぞれ対応する出発原料および反応剤を使用して、実施例１−２２いずれかの方法に準じて合成した。各化合物の、ＨＰＬＣ／質量スペクトル分析におけるＥＳＩ／ＭＳデータ、下記分析条件でのＨＰＬＣ分析における化合物の保持時間および純度、実施した合成法と対応する実施例番号を、表６０−表６９にまとめた。表中の化合物番号は前述の好適な具体例として列挙されている、表１−表５９の化合物番号を表す。
2003070730.tif 000127
2003070730.tif 000128
2003070730.tif 000129
2003070730.tif 000130
2003070730.tif 000131
2003070730.tif 000132
2003070730.tif 000133
2003070730.tif 000134
2003070730.tif 000135
2003070730.tif 000136
［実施例３６２］
本発明の化合物の１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）を測定した。下記の表７０−表７１にケミカルシフト（δ：ｐｐｍ）およびカップリングコンスタント（Ｊ：Ｈｚ）のデータを示す。表中の実施例番号は、前述の実施例に記載されている実施例番号を表し、表中の化合物番号は前述の好適な具体例として列挙されている、表１−表５９の化合物番号を表す。
2003070730.tif 000137
2003070730.tif 000138
［実施例３６３］
ＧＳＫ−３の酵素活性阻害測定
５％  ＤＭＳＯを溶媒とした被験化合物５μＬに２５μＬのｐｈｏｓｐｈｏ−ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ−２基質溶液［６μＭ  ｐｈｏｓｐｈｏ−ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｐｅｐｔｉｄｅ−２、２０μＭ  ＡＴＰ、１６ｍＭ  ＭＯＰＳ緩衝液（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２０ｍＭ  酢酸マグネシウム、０．１μＣｉ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（比活性：約１１０ＴＢｑ／ｍｍｏｌ）］を添加し、さらにＧＳＫ−３β酵素液２０μＬ［１０ｍＵ  組換え型ヒトＧＳＫ−３β、２０ｍＭ  ＭＯＰＳ緩衝液（ｐＨ７．０）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％  ポリオキシエチレンラウリルエーテル（２３  Ｌａｕｒｙｌ  Ｅｔｈｅｒ；Ｂｒｉｊ  ３５）、５％  グリセロール、０．１％  β−メルカプトエタノール］を加えることにより、反応を開始させた。室温にて２０分間反応させた後、等容量の２００ｍＭ  リン酸溶液を添加することにより反応を停止させ、反応産物９０μＬをＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  ＰＨプレート（ミリポア社）に吸着させ、１００ｍＭリン酸溶液で洗浄した。該プレートを乾燥させた後、ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ−Ｏ（パッカード  バイオサイエンス社）を３０μＬ加え、シンチレーションカウンターにてｃｐｍを測定することにより阻害活性を調べた。なお、Ｐｈｏｓｐｈｏ  ＧＳ  Ｐｅｐｔｉｄｅ２は、Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ（Ｐ）−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ（配列番号１）である。
この方法で本発明の化合物のＧＳＫ−３酵素阻害活性（ＩＣ５０値）を測定した結果、化合物番号  ６９２（Ｒ）、７３１、７３２、７３５、７３６、７９２、７９６、２１６４  の化合物にＩＣ５０＜５０ｎＭの阻害活性を認めた。また、化合物番号  ６９２（±）、６９６（Ｒ）、７３４、８３６、１０８８、１０９０、１１７９、１２０３、１２９０、１２９５の化合物に５０ｎＭ≦ＩＣ５０＜１００ｎＭの阻害活性を認めた。また、化合物番号  １３７、２８０、２８２、２８３、２９７、３３０、３３１、３３２、３３３、３３５、３３６、３３７、３４０、３４１、３４２、３４４、３５１、３５３、３５４、３５５、３５６、３５９、３６０、３６１、３６５、３６６、３６８、３７４、３７５、３９１、４０５、４１３、４１４、４１５、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、６６８、６７２、６７６、６７８、６８０、６８２、６８６、６８８、６９６（Ｓ）、７４７、７５２、７５３、７５５、７５６、７５８、７５９、７６０、７６３、７６４、７６５、７６９、７７１、７７２、７９３（Ｓ）、８１１、８３７、８３８、８４７、１０６９、１０７２、１０７４、１０７６、１０７８、１０８０、１０８２、１０８４、１０９６、１０９８、１１００、１１０４、１１１４、１１４１、１１６１、１１６６、１１７２、１１７４、１１７６、１１８０、１１８１、１１８３、１１８４、１１９２、１１９３、１１９４、１１９６、１１９８、１２００、１２０１、１２０２、１２０４、１２０５、１２１４、１２２２、１２２３、１２２４、１２２５、１２２６、１２２７、１２２８、１２２９、１２３０、１２３１、１２３２、１２３５、１２３６、１２３７、１２３８、１２３９、１２４１、１２４２、１２４３、１２４４、１２４５、１２４７、１２４９、１２５０、１２５１、１２５３、１２５５、１２５６、１２５７、１２５８、１２５９、１２６０、１２６１、１２６２、１２６３、１２６４、１２６５、１２６６、１２６７、１２６８、１２６９、１２７０、１２７１、１２７２、１２７３、１２７４、１２７５、１２７７、１２７８、１２８４、１２８５、１２８６、１２８７、１２８９、１２９１、１２９１、１２９２、１２９３、１２９４、１２９６、１２９７、１２９９、１３０１、１３０２、１３０３、１３０８、１３０９、１３１０、１３１２、１３１３、１３１５、１３１６、１３１８、１３１９、１３２２、２２４０、２２４１、２２４２、１５０１の化合物に１００ｎＭ≦ＩＣ５０＜１μＭの阻害活性を認めた。また、化合物番号  ４７、５０、１１４、１１９、１３５、１３６、１４１、１４３、１４４、１４７、１５０、１５５、１５８、１６０、１６１、１６４、１６５、１６７、１７２、１７３、１７６、１７７、１７９、１８０、１８２、１８３、１８８、１８９、１９１、１９３、１９６、１９８、１９９、２００、３３４、３４７、３６３、４１０、４３２、４３３、５２１、６７４、６８４、７３９、７４０、７４１、７４９、７５０、７７０、７７３、７９１、１０６７、１０８７、１０９２、１０９４、１１０２、１１０６、１１０８、１１１０、１１１２、１１１６、１１１８、１１６３、１１７７、１１７８���１１８２、１２３４、１２４０、１２５２、１２７６、１２７９、１２８０、１２８１、１２８２、１２８３、１２８８、１２９８、１３００、１３０４、１３０６、１３１１、１３１７、１７９９の化合物に１μＭ≦ＩＣ５０＜１０μＭの阻害活性を認めた。化合物番号は前述の好適な具体例として列挙されている、表１−表５９の化合物番号を表す。
以上のように本発明のピロロピリミジン誘導体は強いＧＳＫ−３阻害活性を示す。従って、ＧＳＫ−３が関与する各種疾患の予防および／または治療に用いられるＧＳＫ−３活性阻害物質として、臨床応用することが可能な化合物であることが明らかとなった。
［実施例３６４］
錠剤の製造
１錠が次の組成からなる錠剤を製造した。
化合物（実施例１）                        ５０ｍｇ
乳糖                                    ２３０ｍｇ
じゃがいもデンプン                        ８０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                      １１ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ５ｍｇ
本発明化合物（実施例１の化合物）、乳糖およびジャガイモデンプンを混合し、これをポリビニルピロリドンの２０％エタノール溶液で均等に湿潤させ、２０ｎｍメッシュのふるいを通し、４５℃で乾燥させ、かつ再び１５ｎｍメッシュを通した。こうして得られた顆粒をステアリン酸マグネシウムと混和して錠剤に圧縮した。
産業上の利用可能性
本発明のピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体およびその医学上許容される塩は、強いＧＳＫ−３阻害活性を示す。従って、ＧＳＫ−３が関与する各種疾患の予防および／または治療に用いられるＧＳＫ−３活性阻害剤として、十分臨床応用することが可能な化合物であることが明らかとなった。
【配列表】
2003070730.tif 000139
【国際調査報告】
2003070730.tif 000143
2003070730.tif 000144
2003070730.tif 000145
2003070730.tif 000146