(57)【要約】
2003082855.tif 000137［式中、Ｒ１およびＲ３は、同一または異なって、水素原子、−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す）等を表し、Ｒ２は上記式（ＩＩａ）（式中、Ｒ７ａは−ＮＲ８Ｒ９等を表す）、上記式（ＩＩＩａ）（式中、Ｒ１０は置換もしくは非置換の低級アルキル等を表す）等を表す］上記式（Ｉ）で表される５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤、および例えば上記式（Ｉ）においてＲ３が水素原子である５−シアノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩等を提供する。
2003082855.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2003082855.tif 000119
｛式中、Ｒ１およびＲ３は、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表すか、またはＲ４とＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表し、
Ｒ２は、（ａ）−ＮＲ６−（ＣＸ２）ｎ−Ｒ７［式中、ｎは１〜４の整数を表し、Ｒ６は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルを表し、Ｘは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、それぞれのＸは同一でも異なっていてもよく、Ｒ７は−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアリールスルホニルを表す）、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す］、
（ｂ）式（ＩＩ）
2003082855.tif 000120
［式中、ｎａは０〜４の整数を表し、ｍａは０〜２の整数を表し、ｙａは０〜置換可能な数を表し、ＸＡは置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Ｘａは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Ｑは窒素原子または−ＣＨ−を表し、Ａは単結合、カルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａ−（式中、Ｒ６ａは前記Ｒ６と同義である）、−ＣＨ２ＣＲ１３（ＯＨ）ＣＨ２−（式中、Ｒ１３は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−または−ＳＯ２−を表し、Ｒ７ａは前記Ｒ７と同義であり、ｎａが１以上の数であるときそれぞれのＸａは同一でも異なっていてもよく、ｙａが２以上の数であるときそれぞれのＸＡは同一でも異なっていてもよい］、
（ｃ）式（ＩＩＩ）
2003082855.tif 000121
［式中、ｍｂ、ｎｂ、ｙｂ、Ｘｂ、ＸＢおよびＲ６ｂは、それぞれ前記ｍａ、ｎａ、ｙａ、Ｘａ、ＸＡおよびＲ６と同義であり、Ｒ１０は−（ＣＨＲ１１）ｐＲ１２（式中、ｐは０または１を表し、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なって、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表す）を表す］または
（ｄ）式（ＩＶ）
2003082855.tif 000122
［式中、ｎｃは１〜４の整数を表し、ｙｃ、Ａｃ、Ｘｃ、ＸＣおよびＲ７ｃは、それぞれ前記ｙａ、Ａ、Ｘａ、ＸＡおよびＲ７と同義であり、Ｗは酸素原子、硫黄原子、−ＣＨ２−または−ＮＲ６ｃ−（式中、Ｒ６ｃは前記Ｒ６と同義である）を表す］を表す｝で表される５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
【請求項２】
Ｒ１が−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ前記と同義である）であり、Ｒ３が水素原子である請求の範囲１記載の抗炎症剤。
【請求項３】
Ｒ４およびＲ５が同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の範囲１または２記載の抗炎症剤。
【請求項４】
Ｒ４およびＲ５のどちらか一方が置換もしくは非置換のアラルキルである請求の範囲１または２記載の抗炎症剤。
【請求項５】
Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５が置換もしくは非置換のアラルキルである請求の範囲１または２記載の抗炎症剤。
【請求項６】
四級アンモニウム塩が、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ１０またはＲ７ｃ中のいずれかの窒素原子にＺＹ（式中、Ｚは、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルケニルを表し、Ｙはハロゲンを表す）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩である請求の範囲１〜５のいずれかに記載の抗炎症剤。
【請求項７】
Ｒ２が−ＮＲ６−（ＣＸ２）ｎ−Ｒ７（式中、ｎ、Ｘ、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ前記と同義である）である請求の範囲１〜６のいずれかに記載の抗炎症剤。
【請求項８】
Ｒ２が−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７（式中、ｎ、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ前記と同義である）である請求の範囲１〜６のいずれかに記載の抗炎症剤。
【請求項９】
Ｒ２が式（ＩＩ）
2003082855.tif 000123
（式中、ｎａ、ｍａ、ｙａ、Ｘａ、ＸＡ、Ｑ、ＡおよびＲ７ａは、それぞれ前記と同義である）ある請求の範囲１〜６のいずれかに記載の抗炎症剤。
【請求項１０】
Ｒ２が式（ＩＩＩ）
2003082855.tif 000124
（式中、ｎｂ、ｍｂ、ｙｂ、Ｘｂ、ＸＢ、Ｒ６ｂおよびＲ１０は、それぞれ前記と同義である）である請求の範囲１〜６のいずれかに記載の抗炎症剤。
【請求項１１】
Ｒ２が式（ＩＶ）
2003082855.tif 000125
（式中、ｎｃ、ｙｃ、Ａｃ、Ｗ、Ｘｃ、ＸＣおよびＲ７ｃは、それぞれ前記と同義である）である請求の範囲１〜６のいずれかに記載の抗炎症剤。
【請求項１２】
ｎが３または４であり、Ｒ６が水素原子である請求の範囲７または８記載の抗炎症剤。
【請求項１３】
ｎａが０または１であり、ｍａが１であり、ｙａが０であり、Ｑが−ＣＨ−である請求の範囲９記載の抗炎症剤。
【請求項１４】
ｍａが１または２であり、ｙａが０であり、Ｑが窒素原子である請求の範囲９記載の抗炎症剤。
【請求項１５】
ｍｂが１であり、ｙｂが０であり、Ｒ６ｂが水素原子である請求の範囲１０記載の抗炎症剤。
【請求項１６】
ｙｃが０であり、Ａｃが単結合である請求の範囲１１記載の抗炎症剤。
【請求項１７】
式（Ｉ）
2003082855.tif 000126
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ前記と同義である）で表される５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するｔｈｙｍｕｓ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＴＡＲＣ；ＣＣＬ１７）および／またはｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＭＤＣ：ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
【請求項１８】
Ｒ１が−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ前記と同義である）であり、Ｒ３が水素原子である請求の範囲１７記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
【請求項１９】
Ｒ４およびＲ５が同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の範囲１７または１８記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
【請求項２０】
Ｒ４およびＲ５のどちらか一方が置換もしくは非置換のアラルキルである請求の範囲１７または１８記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
【請求項２１】
Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５が置換もしくは非置換のアラルキルである請求の範囲１７または１８記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
【請求項２２】
四級アンモニウム塩が、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ１０またはＲ７ｃ中のいずれかの窒素原子にＺＹ（式中、Ｚは、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルケニルを表し、Ｙはハロゲンを表す）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩である請求の範囲１７〜２１のいずれかに記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
【請求項２３】
Ｒ２が−ＮＲ６−（ＣＸ２）ｎ−Ｒ７（式中、ｎ、Ｘ、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ前記と同義である）である請求の範囲１７〜２２のいずれかに記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
【請求項２４】
Ｒ２が−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７（式中、ｎ、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ前記と同義である）である請求の範囲１７〜２２のいずれかに記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
【請求項２５】
Ｒ２が式（ＩＩ）
2003082855.tif 000127
（式中、ｎａ、ｍａ、ｙａ、Ｘａ、ＸＡ、Ｑ、ＡおよびＲ７ａは、それぞれ前記と同義である）ある請求の範囲１７〜２２のいずれかに記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
【請求項２６】
Ｒ２が式（ＩＩＩ）
2003082855.tif 000128
（式中、ｎｂ、ｍｂ、ｙｂ、Ｘｂ、ＸＢ、Ｒ６ｂおよびＲ１０は、それぞれ前記と同義である）である請求の範囲１７〜２２のいずれかに記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
【請求項２７】
Ｒ２が式（ＩＶ）
2003082855.tif 000129
（式中、ｎｃ、ｙｃ、Ａｃ、Ｗ、Ｘｃ、ＸＣおよびＲ７ｃは、それぞれ前記と同義である）である請求の範囲１７〜２２のいずれかに記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
【請求項２８】
ｎが３または４であり、Ｒ６が水素原子である請求の範囲２３または２４記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
【請求項２９】
ｎａが０または１であり、ｍａが１であり、ｙａが０であり、Ｑが−ＣＨ−である請求の範囲２５記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
【請求項３０】
ｍａが１または２であり、ｙａが０であり、Ｑが窒素原子である請求の範囲２５記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
【請求項３１】
ｍｂが１であり、ｙｂが０であり、Ｒ６ｂが水素原子である請求の範囲２６記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
【請求項３２】
ｙｃが０であり、Ａｃが単結合である請求の範囲２７記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
【請求項３３】
式（ＩＡ）
2003082855.tif 000130
｛式中、Ｒ１Ａは−ＮＲ４ＡＲ５Ａ（式中、Ｒ４ＡおよびＲ５Ａは、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表すか、またはＲ４ＡとＲ５Ａが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成するが、ただしＲ４ＡとＲ５Ａが同時に水素原子とはならない）を表し、
Ｒ２Ａは、（ａ）−ＮＲ６−（ＣＸ２）ｎ−Ｒ７Ａ［式中、ｎ、ＸおよびＲ６はそれぞれ前記と同義であり、Ｒ７Ａは−ＮＲ８ＡＲ９Ａ（式中、Ｒ８ＡおよびＲ９Ａは、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアリールスルホニルを表す）または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す］、
（ｂ）式（ＩＩ）
2003082855.tif 000131
（式中、ｎａ、ｍａ、ｙａ、Ｘａ、ＸＡ、Ｑ、ＡおよびＲ７ａは、それぞれ前記と同義である）、
（ｃ）式（ＩＩＩ）
2003082855.tif 000132
（式中、ｎｂ、ｍｂ、ｙｂ、Ｘｂ、ＸＢ、Ｒ６ｂおよびＲ１０は、それぞれ前記と同義である）または
（ｄ）式（ＩＶ）
2003082855.tif 000133
（式中、ｎｃ、ｙｃ、Ａｃ、Ｗ、Ｘｃ、ＸＣおよびＲ７ｃは、それぞれ前記と同義である）を表す｝で表される５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｒ４ＡおよびＲ５Ａが、同一または異なって、水素原子、低級アルキル、シクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルであるか、または隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する請求の範囲３３記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｒ４ＡおよびＲ５Ａが、同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の範囲３３または３４記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項３６】
Ｒ４ＡおよびＲ５Ａのどちらか一方が置換もしくは非置換のアラルキルである請求の範囲３３または３４記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５が置換もしくは非置換のアラルキルである請求の範囲３３または３４記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項３８】
四級アンモニウム塩が、Ｒ７Ａ、Ｒ７ａ、Ｒ１０またはＲ７ｃ中のいずれかの窒素原子にＺＹ（式中、ＺおよびＹはそれぞれ前記と同義である）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩である請求の範囲３３〜３７のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｒ２Ａが−ＮＲ６−（ＣＸ２）ｎ−Ｒ７Ａ（式中、ｎ、Ｘ、Ｒ６およびＲ７Ａは、それぞれ前記と同義である）である請求の範囲３３〜３８のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項４０】
Ｒ２Ａが−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７Ａ（式中、ｎ、Ｒ６およびＲ７Ａは、それぞれ前記と同義である）である請求の範囲３３〜３８のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項４１】
Ｒ２Ａが式（ＩＩ）
2003082855.tif 000134
（式中、ｎａ、ｍａ、ｙａ、Ｘａ、ＸＡ、Ｑ、ＡおよびＲ７ａは、それぞれ前記と同義である）である請求の範囲３３〜３８のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項４２】
Ｒ２Ａが式（ＩＩＩ）
2003082855.tif 000135
（式中、ｎｂ、ｍｂ、ｙｂ、Ｘｂ、ＸＢ、Ｒ６ｂおよびＲ１０は、それぞれ前記と同義である）である請求の範囲３３〜３８のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項４３】
Ｒ２Ａが式（ＩＶ）
2003082855.tif 000136
（式中、ｎｃ、ｙｃ、Ａｃ、Ｗ、Ｘｃ、ＸＣおよびＲ７ｃは、それぞれ前記と同義である）である請求の範囲３３〜３８のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項４４】
ｎが３または４であり、Ｒ６が水素原子である請求の範囲３９または４０記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項４５】
ｎａが０または１であり、ｍａが１であり、ｙａが０であり、Ｑが−ＣＨ−である請求の範囲４１記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項４６】
ｍａが１または２であり、ｙａが０であり、Ｑが窒素原子である請求の範囲４１記載の５−シアノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４７】
ｍｂが１であり、ｙａが０でありＲ６ｂが水素原子である請求の範囲４２記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項４８】
ｙｃが０であり、Ａｃが単結合である請求の範囲４３記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項４９】
請求の範囲３３〜４８のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項５０】
請求の範囲３３〜４８のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
【請求項５１】
請求の範囲３３〜４８のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の機能調節剤。
【請求項５２】
請求の範囲３３〜４８のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
【請求項５３】
請求の範囲３３〜４８のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＴ細胞の関与する疾患の治療および／または予防剤。
【請求項５４】
請求の範囲３３〜４８のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性疾患の治療および／または予防剤。
【請求項５５】
抗炎症剤の製造のための請求の範囲３３〜４８のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項５６】
ＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の機能調節剤の製造のための請求の範囲３３〜４８のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項５７】
ＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤の製造のための請求の範囲３３〜４８のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項５８】
Ｔ細胞の関与する疾患の治療および／または予防剤の製造のための請求の範囲３３〜４８のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項５９】
アレルギー性疾患の治療および／または予防剤の製造のための請求の範囲３３〜４８のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項６０】
請求の範囲３３〜４８のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする炎症の治療および／または方法。
【請求項６１】
請求の範囲３３〜４８のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の機能調節方法。
【請求項６２】
請求の範囲３３〜４８のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防方法。
【請求項６３】
請求の範囲３３〜４８のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＴ細胞の関与する疾患の治療および／または予防方法。
【請求項６４】
請求の範囲３３〜４８のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするアレルギー性疾患の治療および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、５−シアノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤、ｔｈｙｍｕｓ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ［ＴＡＲＣ；ＣＣ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｌｉｇａｎｄ１７（ＣＣＬ１７）］および／またはｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ［ＭＤＣ；ＣＣ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｌｉｇａｎｄ  ２２（ＣＣＬ２２）］の機能調節剤等に関する。また本発明は、抗炎症作用（例えば、細胞浸潤抑制作用等）、ＴＡＲＣおよび／またはＭＤＣの機能調節作用等を有し、例えばアレルギー性疾患、自己免疫疾患等のＴ細胞の関与する疾患の治療および／または予防等に有用な５−シアノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。
背景技術
５−シアノピリミジン骨格をその構造中に含む化合物が、抗菌剤（国際公開ＷＯ９８／０１４４６号）、抗ウイルス剤（国際公開ＷＯ９９／４１２５３号）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３阻害剤（国際公開ＷＯ９９／６５８９７号、国際公開ＷＯ２００２／２０４９５号、ＵＳ２００２／０１５６０８７）、ＨＩＶ複製阻害剤（国際公開ＷＯ２０００／２７８２５号）、サイクリン依存性セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤（国際公開ＷＯ２０００／３９１０１号、国際公開ＷＯ２０００／５３５９５号、国際公開ＷＯ２００１／７２７１７号、国際公開ＷＯ２００２／０４４２９号、国際公開ＷＯ２００２／９６８８７号）、ＣＤ４０機能阻害剤（特開２００１−８９４５２号）、レセプターチロシンキナーゼ阻害剤（国際公開ＷＯ２０００／７８７３１号）、アデノシン受容体調節剤（国際公開ＷＯ２００１／６２２３３号）、代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）拮抗剤（国際公開ＷＯ２００２／９８８６４号）としてそれぞれ知られている。
また、置換基を有する複素環化合物がＣＣケモカイン受容体４（ＣＣｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ４；ＣＣＲ４）の機能調節剤（国際公開ＷＯ２００２／３０３５８号）およびＣＣＲ４拮抗剤（国際公開ＷＯ２００２／９４２６４号、ＵＳ２００３／００１８０２２）としてそれぞれ知られている。
一方、ＴＡＲＣはＴ細胞遊走因子として［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７１巻、２１５１４頁（１９９６年）］、またＭＤＣは単球遊走因子として発見された［ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディスン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、１８５巻、１５９５頁（１９９７年）］。特にＴＡＲＣについては、Ｔｈ２サイトカインで刺激された単球から産生されることから、アレルギー疾患での関与が想定されており［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７１巻、２１５１４頁（１９９６年）］、その後の解析により、ＴＡＲＣおよびＭＤＣはいずれもＣＣＲ４のリガンドであることが報告されている［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７２巻、１５０３６頁（１９９７年）、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７３巻、１７６４頁（１９９８年）］。
また、ＣＣＲ４はＴ細胞および胸腺細胞に発現しているレセプターとしてクローニングされ［バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２１８巻、３３７頁（１９９６年）］、その後の研究により、ＣＣＲ４は主としてＴｈ２タイプと呼ばれるＴ細胞に発現していることが報告されている［ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディスン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、１８７巻、８７５頁（１９９８年）、ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１６１巻、５０２７頁（１９９８年）］。
発明の開示
本発明の目的は、５−シアノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤、ＴＡＲＣおよび／またはＭＤＣの機能調節剤等等を提供することにある。また本発明の他の目的は、抗炎症作用（例えば、細胞浸潤抑制作用等）、ＴＡＲＣおよび／またはＭＤＣの機能調節作用（例えば、ＴＡＲＣおよび／またはＭＤＣのＴ細胞への結合阻害作用等）を有し、例えばアレルギー性疾患、自己免疫疾患、移植時の拒絶反応等のＴ細胞の関与する疾患［例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、好酸球性副鼻腔炎、好酸球増多性鼻炎、花粉症、結膜炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、じんま疹、乾癬、皮膚カンジダ症、口腔内カンジダ症、関節リウマチ、各種膠原病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、臓器移植時の細胞拒絶反応、癌、悪性リンパ腫、白血病、成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、間質性膀胱炎、子宮内膜症、インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）、チャーグシュトラス症候群（Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、菌状息肉腫（Ｍｙｃｏｓｉｓ  ｆｕｎｇｏｉｄｅｓ）、疼痛、神経痛、皮膚掻痒症等］の治療および／または予防等に有用な５−シアノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（６４）に関する。
（１）  式（Ｉ）
2003082855.tif 000003
｛式中、Ｒ１およびＲ３は、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキルまたは−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表すか、またはＲ４とＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表し、
Ｒ２は、（ａ）−ＮＲ６−（ＣＸ２）ｎ−Ｒ７［式中、ｎは１〜４の整数を表し、Ｒ６は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルを表し、Ｘは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、それぞれのＸは同一でも異なっていてもよく、Ｒ７は−ＮＲ８Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアリールスルホニルを表す）、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す］、
（ｂ）式（ＩＩ）
2003082855.tif 000004
［式中、ｎａは０〜４の整数を表し、ｍａは０〜２の整数を表し、ｙａは０〜置換可能な数を表し、ＸＡは置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Ｘａは水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、Ｑは窒素原子または−ＣＨ−を表し、Ａは単結合、カルボニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６ａ−（式中、Ｒ６ａは前記Ｒ６と同義である）、−ＣＨ２ＣＲ１３（ＯＨ）ＣＨ２−（式中、Ｒ１３は水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−または−ＳＯ２−を表し、Ｒ７ａは前記Ｒ７と同義であり、ｎａが１以上の数であるときそれぞれのＸａは同一でも異なっていてもよく、ｙａが２以上の数であるときそれぞれのＸＡは同一でも異なっていてもよい］、
（ｃ）式（ＩＩＩ）
2003082855.tif 000005
［式中、ｍｂ、ｎｂ、ｙｂ、Ｘｂ、ＸＢおよびＲ６ｂは、それぞれ前記ｍａ、ｎａ、ｙａ、Ｘａ、ＸＡおよびＲ６と同義であり、Ｒ１０は−（ＣＨＲ１１）ｐＲ１２（式中、ｐは０または１を表し、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なって、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、アミノ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表す）を表す］または
（ｄ）式（ＩＶ）
2003082855.tif 000006
［式中、ｎｃは１〜４の整数を表し、ｙｃ、Ａｃ、Ｘｃ、ＸＣおよびＲ７Ｃは、それぞれ前記ｙａ、Ａ、Ｘａ、ＸＡおよびＲ７と同義であり、Ｗは酸素原子、硫黄原子、−ＣＨ２−または−ＮＲ６ｃ−（式中、Ｒ６ｃは前記Ｒ６と同義である）を表す］を表す｝で表される５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
（２）  Ｒ１が−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ前記と同義である）であり、Ｒ３が水素原子である上記（１）記載の抗炎症剤。
（３）  Ｒ４およびＲ５が同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルである上記（１）または（２）記載の抗炎症剤。
（４）  Ｒ４およびＲ５のどちらか一方が置換もしくは非置換のアラルキルである上記（１）または（２）記載の抗炎症剤。
（５）  Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５が置換もしくは非置換のアラルキルである上記（１）または（２）記載の抗炎症剤。
（６）  四級アンモニウム塩が、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ１０またはＲ７ｃ中のいずれかの窒素原子にＺＹ（式中、Ｚは、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルケニルを表し、Ｙはハロゲンを表す）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩である上記（１）〜（５）のいずれかに記載の抗炎症剤。
（７）  Ｒ２が−ＮＲ６−（ＣＸ２）ｎ−Ｒ７（式中、ｎ、Ｘ、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ前記と同義である）である上記（１）〜（６）のいずれかに記載の抗炎症剤。
（８）  Ｒ２が−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７（式中、ｎ、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ前記と同義である）である上記（１）〜（６）のいずれかに記載の抗炎症剤。
（９）  Ｒ２が式（ＩＩ）
2003082855.tif 000007
（式中、ｎａ、ｍａ、ｙａ、Ｘａ、ＸＡ、Ｑ、ＡおよびＲ７ａは、それぞれ前記と同義である）である上記（１）〜（６）のいずれかに記載の抗炎症剤。
（１０）  Ｒ２が式（ＩＩＩ）
2003082855.tif 000008
（式中、ｎｂ、ｍｂ、ｙｂ、Ｘｂ、ＸＢ、Ｒ６ｂおよびＲ１０は、それぞれ前記と同義である）である上記（１）〜（６）のいずれかに記載の抗炎症剤。
（１１）  Ｒ２が式（ＩＶ）
2003082855.tif 000009
（式中、ｎｃ、ｙｃ、Ａｃ、Ｗ、Ｘｃ、ＸＣおよびＲ７ｃは、それぞれ前記と同義である）である上記（１）〜（６）のいずれかに記載の抗炎症剤。
（１２）  ｎが３または４であり、Ｒ６が水素原子である上記（７）または（８）記載の抗炎症剤。
（１３）  ｎａが０または１であり、ｍａが１であり、ｙａが０であり、Ｑが−ＣＨ−である上記（９）記載の抗炎症剤。
（１４）  ｍａが１または２であり、ｙａが０であり、Ｑが窒素原子である上記（９）記載の抗炎症剤。
（１５）  ｍｂが１であり、ｙｂが０であり、Ｒ６ｂが水素原子である上記（１０）記載の抗炎症剤。
（１６）  ｙｃが０であり、Ａｃが単結合である上記（１１）記載の抗炎症剤。
（１７）  式（Ｉ）
2003082855.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ前記と同義である）で表される５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するｔｈｙｍｕｓ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＴＡＲＣ；ＣＣＬ１７）および／またはｍａｃｒｏｐｈａｇｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＭＤＣ；ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（１８）  Ｒ１が−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ前記と同義である）であり、Ｒ３が水素原子である上記（１７）記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（１９）  Ｒ４およびＲ５が同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルである上記（１７）または（１８）記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（２０）  Ｒ４およびＲ５のどちらか一方が置換もしくは非置換のアラルキルである上記（１７）または（１８）記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（２１）  Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５が置換もしくは非置換のアラルキルである上記（１７）または（１８）記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（２２）  四級アンモニウム塩が、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ１０またはＲ７ｃ中のいずれかの窒素原子にＺＹ（式中、Ｚは、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルケニルを表し、Ｙはハロゲンを表す）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩である上記（１７）〜（２１）のいずれかに記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（２３）  Ｒ２が−ＮＲ６−（ＣＸ２）ｎ−Ｒ７（式中、ｎ、Ｘ、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ前記と同義である）である上記（１７）〜（２２）のいずれかに記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（２４）  Ｒ２が−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７（式中、ｎ、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ前記と同義である）である上記（１７）〜（２２）のいずれかに記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（２５）  Ｒ２が式（ＩＩ）
2003082855.tif 000011
（式中、ｎａ、ｍａ、ｙａ、Ｘａ、ＸＡ、Ｑ、ＡおよびＲ７ａは、それぞれ前記と同義である）である上記（１７）〜（２２）のいずれかに記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（２６）  Ｒ２が式（ＩＩＩ）
2003082855.tif 000012
（式中、ｎｂ、ｍｂ、ｙｂ、Ｘｂ、ＸＢ、Ｒ６ｂおよびＲ１０は、それぞれ前記と同義である）である上記（１７）〜（２２）のいずれかに記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（２７）  Ｒ２が式（ＩＶ）
2003082855.tif 000013
（式中、ｎｃ、ｙｃ、Ａｃ、Ｗ、Ｘｃ、ＸＣおよびＲ７ｃは、それぞれ前記と同義である）である上記（１７）〜（２２）のいずれかに記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（２８）  ｎが３または４であり、Ｒ６が水素原子である上記（２３）または（２４）記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（２９）  ｎａが０または１であり、ｍａが１であり、ｙａが０であり、Ｑが−ＣＨ−である上記（２５）記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（３０）  ｍａが１または２であり、ｙａが０であり、Ｑが窒素原子である上記（２５）記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（３１）  ｍｂが１であり、ｙｂが０であり、Ｒ６ｂが水素原子である上記（２６）記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（３２）  ｙｃが０であり、Ａｃが単結合である上記（２７）記載のＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（３３）  式（ＩＡ）
2003082855.tif 000014
｛式中、Ｒ１Ａは−ＮＲ４ＡＲ５Ａ（式中、Ｒ４ＡおよびＲ５Ａは、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表すか、またはＲ４ＡとＲ５Ａが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成するが、ただしＲ４ＡとＲ５Ａが同時に水素原子とはならない）を表し、
Ｒ２Ａは、（ａ）−ＮＲ６−（ＣＸ２）ｎ−Ｒ７Ａ［式中、ｎ、ＸおよびＲ６はそれぞれ前記と同義であり、Ｒ７Ａは−ＮＲ８ＡＲ９Ａ（式中、Ｒ８ＡおよびＲ９Ａは、同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニルまたは置換もしくは非置換のアリールスルホニルを表す）または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す］、
（ｂ）式（ＩＩ）
2003082855.tif 000015
（式中、ｎａ、ｍａ、ｙａ、Ｘａ、ＸＡ、Ｑ、ＡおよびＲ７ａは、それぞれ前記と同義である）、
（ｃ）式（ＩＩＩ）
2003082855.tif 000016
（式中、ｎｂ、ｍｂ、ｙｂ、Ｘｂ、ＸＢ、Ｒ６ｂおよびＲ１０は、それぞれ前記と同義である）または
（ｄ）式（ＩＶ）
2003082855.tif 000017
（式中、ｎｃ、ｙｃ、Ａｃ、Ｗ、Ｘｃ、ＸＣおよびＲ７ｃは、それぞれ前記と同義である）を表す｝で表される５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（３４）  Ｒ４ＡおよびＲ５Ａが、同一または異なって、水素原子、低級アルキル、シクロアルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルであるか、または隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する上記（３３）記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（３５）  Ｒ４ＡおよびＲ５Ａが、同一または異なって、水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキルである上記（３３）または（３４）記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（３６）  Ｒ４ＡおよびＲ５Ａのどちらか一方が置換もしくは非置換のアラルキルである上記（３３）または（３４）記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（３７）  Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５が置換もしくは非置換のアラルキルである上記（３３）または（３４）記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（３８）  四級アンモニウム塩が、Ｒ７Ａ、Ｒ７ａ、Ｒ１０またはＲ７ｃ中のいずれかの窒素原子にＺＹ（式中、ＺおよびＹはそれぞれ前記と同義である）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩である上記（３３）〜（３７）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（３９）  Ｒ２Ａが−ＮＲ６−（ＣＸ２）ｎ−Ｒ７Ａ（式中、ｎ、Ｘ、Ｒ６およびＲ７Ａは、それぞれ前記と同義である）である上記（３３）〜（３８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（４０）  Ｒ２Ａが−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ７Ａ（式中、ｎ、Ｒ６およびＲ７Ａは、それぞれ前記と同義である）である上記（３３）〜（３８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（４１）  Ｒ２Ａが式（ＩＩ）
2003082855.tif 000018
（式中、ｎａ、ｍａ、ｙａ、Ｘａ、ＸＡ、Ｑ、ＡおよびＲ７ａは、それぞれ前記と同義である）である上記（３３）〜（３８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（４２）  Ｒ２Ａが式（ＩＩＩ）
2003082855.tif 000019
（式中、ｎｂ、ｍｂ、ｙｂ、Ｘｂ、ＸＢ、Ｒ６ｂおよびＲ１０は、それぞれ前記と同義である）である上記（３３）〜（３８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（４３）  Ｒ２Ａが式（ＩＶ）
2003082855.tif 000020
（式中、ｎｃ、ｙｃ、Ａｃ、Ｗ、Ｘｃ、ＸＣおよびＲ７ｃは、それぞれ前記と同義である）である上記（３３）〜（３８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（４４）  ｎが３または４であり、Ｒ６が水素原子である上記（３９）または（４０）記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（４５）  ｎａが０または１であり、ｍａが１であり、ｙａが０であり、Ｑが−ＣＨ−である上記（４１）記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（４６）  ｍａが１または２であり、ｙａが０であり、Ｑが窒素原子である上記（４１）記載の５−シアノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（４７）  ｍｂが１であり、ｙａが０でありＲ６ｂが水素原子である上記（４２）記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（４８）  ｙｃが０であり、Ａｃが単結合である上記（４３）記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩。
（４９）  上記（３３）〜（４８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（５０）  上記（３３）〜（４８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
（５１）  上記（３３）〜（４８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の機能調節剤。
（５２）  上記（３３）〜（４８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（５３）  上記（３３）〜（４８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＴ細胞の関与する疾患の治療および／または予防剤。
（５４）  上記（３３）〜（４８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するアレルギー性疾患の治療および／または予防剤。
（５５）  抗炎症剤の製造のための上記（３３）〜（４８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
（５６）  ＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の機能調節剤の製造のための上記（３３）〜（４８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
（５７）  ＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防剤の製造のための上記（３３）〜（４８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
（５８）  Ｔ細胞の関与する疾患の治療および／または予防剤の製造のための上記（３３）〜（４８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
（５９）  アレルギー性疾患の治療および／または予防剤の製造のための上記（３３）〜（４８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の使用。
（６０）  上記（３３）〜（４８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする炎症の治療および／または予防方法。
（６１）  上記（３３）〜（４８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の機能調節方法。
（６２）  上記（３３）〜（４８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）および／またはＭＤＣ（ＣＣＬ２２）の関与する疾患の治療および／または予防方法。
（６３）  上記（３３）〜（４８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＴ細胞の関与する疾患の治療および／または予防方法。
（６４）  上記（３３）〜（４８）のいずれかに記載の５−シアノピリミジン誘導体もしくはその四級アンモニウム塩またはそれらの薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするアレルギー性疾患の治療および／または予防方法。
式（Ｉ）〜（ＩＶ）の各基の定義において、
（ｉ）低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルカノイルおよび低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキル、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル等があげられる。
（ｉｉ）シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキル、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等があげられる。
（ｉｉｉ）低級アルケニルとしては、例えば直鎖、分岐または環状の炭素数２〜８のアルケニル、具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、シクロヘキセニル、２，６−オクタジエニル等があげられる。
（ｉｖ）低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜８のアルキニル、具体的にはエチニル、１−プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、プロパルギル等があげられる。
（ｖ）ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の各原子を表す。
（ｖｉ）アリールおよびアリールスルホニルのアリール部分としては、例えば炭素数６〜１４の単環性、二環性または三環性のアリール、具体的にはフェニル、ナフチル、インデニル、アントラニル等があげられる。
（ｖｉｉ）アラルキル、芳香族複素環アルキルおよび脂環式複素環アルキルのアルキレン部分は、前記低級アルキル（ｉ）から水素原子を一つ除いたものと同義である。
（ｖｉｉｉ）アラルキルのアリール部分としては、前記アリール（ｉｖ）の定義であげた基に加え、例えばシクロアルキルと縮合した二環性縮合環から水素原子を一つ除いた基等があげられ、具体的にはインダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプチル等があげられる。
（ｉｘ）モノもしくはジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分は、前記低級アルキル（ｉ）と同義であり、ジ低級アルキルアミノの２つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
（ｘ）芳香族複素環基および芳香族複素環アルキルの芳香族複素環部分としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、具体的にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、２−オキソベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチルリジニル、キノキサリニル、ピロリル、ピラゾリル、キナゾリニル、シンノリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル等があげられる。
（ｘｉ）脂環式複素環基および脂環式複素環アルキルの脂環式複素環部分としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合または架橋した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環基または架橋式の脂環式複素環基等があげられ、具体的にはピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジル、ホモピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ピラニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、インドリニル、イソインドリニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロアゾシニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル等があげられる。
（ｘｉｉ）隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等があげられ、具体的にはピリジル、テトラヒドロピリジル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロアゾシニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリニル、イミダゾリル等があげられる。
（ｘｉｉｉ）置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルキルチオ、置換低級アルカノイルおよび置換低級アルキルスルホニルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換基数１〜４の、低級アルカノイル、置換低級アルカノイル［該置換低級アルカノイルにおける置換基（ａ）としては、同一または異なって例えば置換基数１〜３の、ハロゲン等があげられる］、低級アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ｛該置換アリールオキシにおける置換基（ｂ）としては、同一または異なって例えば置換基数１〜３の、シクロアルキル、低級アルカノイル、置換低級アルカノイル［該置換低級アルカノイルにおける置換基は、前記置換基（ａ）と同義である］、低級アルコキシ、置換低級アルコキシ［該置換低級アルコキシにおける置換基は、前記置換基（ａ）と同義である］、アリールオキシ、アラルキルオキシ、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、置換モノもしくはジ低級アルキルアミノ［該置換モノもしくはジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分における置換基（ｃ）としては、同一または異なって例えば置換基数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル等があげられる］、低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、アミノ、低級アルキル、置換低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基は、前記置換基（ｃ）と同義である］、アリール、置換アリール［該置換アリールにおける置換基（ｄ）としては、同一または異なって例えば置換基数１〜３の、ハロゲン、低級アルキル等があげられる］、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、芳香族複素環基、脂環式複素環基、芳香族複素環アルキル、脂環式複素環アルキル等があげられる｝、シクロアルキル、置換シクロアルキル［該置換シクロアルキルにおける置換基は、前記置換基（ｄ）と同義である］、アラルキルオキシ、置換アラルキルオキシ［該置換アラルキルオキシにおける置換基は、前記置換基（ｂ）と同義である］、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、モノまたはジ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルフィニル、モノまたはビス（低級アルキルスルホニル）アミノ、モノまたはビス（アリールスルホニル）アミノ等があげられる。
ここで示したアリール、アリールオキシ、モノまたはビス（アリールスルホニル）アミノおよびアラルキルオキシのアリール部分、芳香族複素環基および芳香族複素環アルキルの芳香族複素環基部分、脂環式複素環基および脂環式複素環アルキルの脂環式複素環基部分、シクロアルキル、モノまたはジ低級アルキルアミノ、ハロゲンならびに低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、モノまたはビス（低級アルキルスルホニル）アミノおよび低級アルキルスルフィニルの低級アルキル部分は、それぞれ前記アリール（ｖｉ）、芳香族複素環基（ｘ）、脂環式複素環基（ｘｉ）、シクロアルキル（ｉｉ）、モノまたはジ低級アルキルアミノ（ｉｘ）、ハロゲン（ｖ）および低級アルキル（ｉ）と同義であり、アラルキルオキシ、芳香族複素環アルキルおよび脂環式複素環アルキルのアルキレン部分は、前記アラルキルのアルキレン部分（ｖｉｉ）と同義であり、ビス（低級アルキルスルホニル）アミノの２つの低級アルキル部分およびビス（アリールスルホニル）アミノの２つアリール部分は、それぞれ同一でも異なっていてもよい。
（ｘｉｖ）置換アリール、置換アリールスルホニル、置換アラルキル、置換シクロアルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換芳香族複素環基、置換脂環式複素環基、置換複素環アルキル、置換脂環式複素環アルキルおよび隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基としては、前記置換低級アルキルにおける置換基（ｘｉｉｉ）の定義であげた基に加え、例えば低級アルキル、置換低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基は、前記置換基（ａ）と同義である］、アリール、置換アリール［該置換アリールにおける置換基（ｅ）としては、同一または異なって例えば置換基数１〜３の、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン等があげられる］、アラルキル、置換アラルキル［該置換アラルキルにおける置換基は、前記置換基（ｅ）と同義である］、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基［該置換芳香族複素環基おける置換基は、前記置換基（ｅ）と同義である］、脂環式複素環基、置換脂環式複素環基［該置換脂環式複素環基における置換基は、前記置換基（ｅ）と同義である］、芳香族複素環アルキル、置換芳香族複素環アルキル［該置換芳香族複素環アルキルにおける置換基は、前記置換基（ｅ）と同義である］、脂環式複素環アルキルおよび置換脂環式複素環アルキル［該置換脂環式複素環アルキルにおける置換基は、前記置換基（ｅ）と同義である］等があげられる。
ここで示した低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分、ハロゲン、アリール、芳香族複素環基および芳香族複素環アルキルの芳香族複素環部分、脂環式複素環基および脂環式複素環アルキルの脂環式複素環部分、アラルキル、芳香族複素環アルキルおよび脂環式複素環アルキルのアルキレン部分ならびにアラルキルのアリール部分は、それぞれ前記低級アルキル（ｉ）、ハロゲン（ｖ）、アリール（ｖｉ）、芳香族複素環基（ｘ）、脂環式複素環基（ｘｉ）、アラルキルのアルキレン部分（ｖｉｉ）およびアラルキルのアリール部分（ｖｉｉｉ）と同義である。
（ｘｖ）置換可能な数とは、化合物の構造上置換可能である数のことを示すが、ｙａは具体的には０〜［６＋（ｍａ×２）］（式中、ｍａは前記と同義である）の整数を表し、ｙｂは具体的には０〜［７＋（ｍｂ×２）］（式中、ｍｂは前記と同義である）の整数を表し、ｙｃは具体的には０〜７の整数を表し、それぞれ中でも０〜３の整数が好ましい。
以下、式（Ｉ）および式（ＩＡ）で表される化合物をそれぞれ化合物（Ｉ）および化合物（ＩＡ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
（ｘｖｉ）化合物（Ｉ）および化合物（ＩＡ）の四級アンモニウム塩は、これらの構造中の窒素原子のうち例えば１〜３個の窒素原子に、例えばＺＹ（式中、ＺおよびＹはそれぞれ前記と同義である）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩であればいずれでもよいが、具体的には化合物（Ｉ）および化合物（ＩＡ）におけるＲ７もしくはＲ７Ａ、Ｒ７ａ、Ｒ１０およびＲ７ｃ中のいずれかの窒素原子にＺＹ（式中、ＺおよびＹはそれぞれ前記と同義である）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩［−Ｎ＋Ｙ−Ｚ−（式中、ＺおよびＹはそれぞれ前記と同義である）］等があげられる。
中でも、（１）−ＮＲ８Ｒ９または−ＮＲ８ＡＲ９Ａ中のＲ８およびＲ９またはＲ８ＡおよびＲ９Ａが結合している窒素原子、（２）Ｒ７、Ｒ７ａまたはＲ７ｃが置換もしくは非置換の脂環式複素環基（該脂環式複素環基は前記脂環式複素環基（ｘｉ）の定義中、少なくとも１個の窒素原子を含む脂環式複素環基と同義である）である場合の該脂環式複素環基中の窒素原子、（３）Ｒ１０がジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換の脂環式複素環基（該脂環式複素環基は前記脂環式複素環基（ｘｉ）の定義中、少なくとも１個の窒素原子を含む脂環式複素環基と同義である）または置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル（該脂環式複素環アルキルの脂環式複素環基部分は前記脂環式複素環基（ｘｉ）の定義中、少なくとも１個の窒素原子を含む脂環式複素環基と同義である）である場合の、該ジ低級アルキルアミノ、該置換もしくは非置換の脂環式複素環基または該置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキル中の窒素原子にＺＹ（式中、ＺおよびＹはそれぞれ前記と同義である）が付加することにより形成される四級アンモニウム塩［−Ｎ＋Ｙ−Ｚ−（式中、ＺおよびＹはそれぞれ前記と同義である）］等が好ましい。
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＡ）の薬理学的に許容される塩としては、毒性のない水溶性のものが好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩等の酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等の金属塩、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等のアンモニウム塩、モルホリン付加塩、ピペリジン付加塩等の有機アミン付加塩、またはグリシン付加塩、フェニルアラニン付加塩、リジン付加塩、アスパラギン酸付加塩、グルタミン酸付加塩等のアミノ酸付加塩等があげられる。
次に化合物（Ｉ）および化合物（ＩＡ）の製造法について説明する。
なお、以下に示した製造法において、定義した基が反応条件下変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官能基の保護、脱保護等［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）等］の手段に付すことにより容易に製造を実施することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
化合物（ＩＡ）は、例えば以下に示す製造法によって得ることができる。
製造法１：
2003082855.tif 000021
（式中、Ｒ２Ａ、Ｒ４ＡおよびＲ５Ａは、それぞれ前記と同義であり、ｍｃは１または２を表す）
［工程１］
２−エトキシメチレン−２−シアノ酢酸エチル（Ａ）を溶媒中、アルカリ存在下、０．５当量〜大過剰量、好ましくは０．５当量〜２当量の硫酸メチルイソチオ尿素（Ｂ）と反応させることにより、化合物（Ｃ）を得ることができる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもエタノールが好ましい。
アルカリとしては、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウムまたは水酸化カルシウム等のアルカリ水溶液、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの水溶液、テトラヒドロフラン溶液もしくは２−メチル−２−プロパノール溶液、ナトリウムメトキシドの水溶液もしくはメタノール溶液等を用いることができ、中でも水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。
反応は０℃〜５０℃の間の温度、好ましくは０℃〜１５℃の間の温度で、通常１時間〜４８時間行われる。
［工程２］
工程１で得られる化合物（Ｃ）を、反応に不活性な溶媒中または無溶媒で、１当量〜大過剰量の塩素化剤と反応させることにより化合物（Ｄ）を得ることができる。
塩素化剤としては、例えばオキシ塩化リン等が用いられる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えば１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
反応は０℃から溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０℃〜溶媒の沸点の間の温度で、通常１時間〜４８時間行われる。
なお、本工程で得られる化合物（Ｄ）は上記の方法以外に、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．）、８（３）巻、４４５頁（１９７１年）、ＷＯ９９／６１４４４等に記載の方法またはそれらに準じた方法によっても得ることができる。
［工程３］
工程２で得られる化合物（Ｄ）を反応に不活性、な溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜３当量の化合物（Ｅ）と反応させることにより、化合物（Ｆ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもテトラヒドロフラン、クロロホルムまたはそれらの混合溶媒が好ましい。
反応は０℃〜１００℃の間の温度、好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で、通常１０分間〜４８時間行われる。
また、この反応は必要に応じて、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の塩基を添加して行ってもよい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ１−Ｘ８（バイオラッド社製）等の塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等が用いられ、並列合成法（コンビナトリアル・ケミストリー）で反応を行う場合には、中でもモルホリノメチルポリスチレンが好ましい。
化合物（Ｅ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができる。
［工程４］
工程３で得られる化合物（Ｆ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜５当量の酸化剤で処理することにより、化合物（Ｇ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジクロロメタンが好ましい。
酸化剤としては、例えばメタクロロ過安息香酸、過酸化ベンゾイル、過酢酸、過酸化水素水、過ヨウ素酸ナトリウム等を用いることができ、中でもメタクロロ過安息香酸が好ましい。
反応は０℃〜１００℃の間の温度、好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で、通常１０分間〜２４時間行われる。
なお、化合物（Ｇ）において、ｍｃが１である化合物とｍｃが２である化合物は、例えば酸化剤の当量数、反応の温度等の条件等を調節することにより得られ、それらが混在することもある。混在する場合、その比率は特に限定されず、いずれの場合もそのまま次工程に使用することができる。
［工程５］
工程４で得られる化合物（Ｇ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜５当量の化合物（Ｈ）と反応させることにより、化合物（ＩＡ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもテトラヒドロフランが好ましい。
反応は０℃〜１００℃の間の温度、好ましくは２０℃〜６０℃の間の温度で、通常１時間〜７２時間行われる。
化合物（Ｈ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができるが、後記の製造法２〜４記載の方法またはそれらに準じて得ることもできる。
製造法２：
2003082855.tif 000022
（式中、ｍａ、ｙａ、ＸＡおよびＲ７ａは、それぞれ前記と同義である）
工程５で用いる化合物（Ｈ）のうち、上記化合物（Ｈ−ｉ）は、市販品としてまたはジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、５５巻、８号、２５５２頁（１９９０年）等に記載の方法に準じて得ることができるが、例えば以下に示す方法によっても得ることができる。
2003082855.tif 000023
（式中、ｍａ、ｙａ、ＸＡおよびＲ７ａは、それぞれ前記と同義である）
［工程６］
化合物（Ｊ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜１０当量の還元剤の存在下、１当量〜１０当量のルイス酸の存在下または非存在下、１当量〜１０当量の化合物（Ｋ）と反応させることにより、化合物（Ｌ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも１，２−ジクロロエタンが好ましい。
還元剤としては、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化シアノホウ素ナトリウム、またはそれらが固相に担持されたもの等を用いることができ、中でもトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
ルイス酸としては、例えばチタンテトライソプロポキシド、チタンテトラクロリド、ボロントリフルオリド等を用いることができ、中でもチタンテトライソプロポキシドが好ましい。
反応は０℃〜１００℃の間の温度、好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で、通常１時間〜４８時間行われる。
化合物（Ｊ）は、市販品としてまたはジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・パーキン・トランスアクションズ  Ｉ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  Ｉ）、６４１頁（１９９０年）等に記載の方法に準じて得ることができる。
化合物（Ｋ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができる。
［工程７］
工程６で得られる化合物（Ｌ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の酸で処理することにより、化合物（Ｈ−ｉ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジクロロメタンが好ましい。
酸としては、例えばトリフルオロ酢酸等のカルボン酸、塩酸等の鉱酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のスルホン酸等を用いることができ、中でもトリフルオロ酢酸または塩酸が好ましい。
反応は０℃〜１５０℃の間の温度、好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で、通常１時間〜４８時間行われる。
製造法３：
2003082855.tif 000024
（式中、ｎ、Ｘ、Ｒ６およびＲ７Ａは、それぞれ前記と同義である）
工程５で用いる化合物（Ｈ）のうち、上記化合物（Ｈ−ｉｉ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができるが、例えば以下に示す方法によっても得ることができる。
2003082855.tif 000025
｛式中、ｎ、Ｘ、Ｒ６およびＲ７Ａは、それぞれ前記と同義であり、Ｗは置換もしくは非置換の低級アルキル［該低級アルキルは前記低級アルキル（ｉ）と同義であり、該置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって置換数１〜３のハロゲン（該ハロゲンは前記ハロゲン（ｖ）と同義である）等があげられる］または置換もしくは非置換のアリール［該アリールは前記アリール（ｖｉ）と同義であり、該置換アリールにおける置換基としては、同一または異なって置換数１〜３のハロゲン（該ハロゲンは前記ハロゲン（ｖ）と同義である）、低級アルキル（該低級アルキルは前記低級アルキル（ｉ）と同義である）等があげられる］を表す｝
［工程８］
化合物（Ｍ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜３当量の塩基存在下、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量のスルホン酸塩化物（Ｗ−ＳＯ２Ｃｌ）（式中、Ｗは前記と同義である）と反応させることにより、化合物（Ｎ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジクロロメタンが好ましい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ１−Ｘ８（バイオラッド社製）等の塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、中でもトリエチルアミンが好ましい。
スルホン酸塩化物としては、例えばメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等を用いることができ、中でもメタンスルホニルクロリドが好ましい。
反応は０℃〜１５０℃の間の温度、好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で、通常１時間〜４８時間行われる。
化合物（Ｍ）は、市販品としてまたはジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、５０巻、２０号、３９５１頁（１９８５年）等に記載の方法に準じて得ることができる。
［工程９］
工程８で得られる化合物（Ｎ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜１０当量、好ましくは２当量〜５当量の化合物（Ｏ）と反応させることにより、化合物（Ｐ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもテトラヒドロフラン、クロロホルムまたはそれらの混合物が好ましい。
また、この反応は、必要に応じて１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の塩基を添加して行ってもよい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ１−Ｘ８（バイオラッド社製）等の塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、コンビナトリアル・ケミストリー等の並列合成法で使用する場合には、中でもポリビニルピリジンが好ましい。
反応は室温〜２００℃の間の温度、好ましくは５０℃〜１００℃の間の温度で、通常１時間〜１００時間行われる。
化合物（Ｏ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができる。
［工程１０］
工程９で得られる化合物（Ｐ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の酸で処理することにより、化合物（Ｈ−ｉｉ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジクロロメタンが好ましい。
酸としては、例えばトリフルオロ酢酸等のカルボン酸、塩酸等の鉱酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン等のスルホン酸等を用いることができ、中でもトリフルオロ酢酸または塩酸が好ましい。
反応は０℃〜１５０℃の間の温度、好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で、通常１時間〜４８時間行われる。
製造法４：
2003082855.tif 000026
（式中、ｍｂ、ｙｂ、Ｘｂ、ＸＢおよびＲ１０は、それぞれ前記と同義であり、ｎｂａは０〜３の整数を表す）
工程５で用いる化合物（Ｈ）のうち、上記化合物（Ｈ−ｉｉｉ）は、市販品としてまたはＵＳ５４８９６８９等に記載の方法に準じて得ることができるが、例えば以下に示す方法によっても得ることができる。
2003082855.tif 000027
（式中、ｎｂａ、ｍｂ、ｙｂ、Ｘｂ、ＸＢおよびＲ１０は、それぞれ前記と同義である）
［工程１１］
化合物（Ｑ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜１０当量の還元剤存在下、１当量〜５当量の化合物（Ｒ）と反応させることにより、化合物（Ｓ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも１，２−ジクロロエタンが好ましい。
還元剤としては、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、またはそれらが固相に坦持されたもの等を用いることができ、中でもトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
反応は０℃〜１００℃の間の温度、好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で、通常１時間〜４８時間行われる。
化合物（Ｑ）、化合物（Ｒ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができる。
［工程１２］
工程１１で得られる化合物（Ｓ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の酸で処理することにより、化合物（Ｈ−ｉｉｉ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジクロロメタンが好ましい。
酸としては、例えばトリフルオロ酢酸等のカルボン酸、塩酸等の鉱酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のスルホン酸等を用いることができ、中でもトリフルオロ酢酸または塩酸が好ましい。
反応は０℃〜１５０℃の間の温度、好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で、通常１時間〜４８時間行われる。
製造法５：
化合物（Ｉ）は、以下に示す方法によっても得ることができる。
2003082855.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ前記と同義である）
［工程１３］
特開２００１−８９４５２号等に記載の方法に準じて得られる化合物（Ｔ）と化合物（Ｕ）を用い、上記工程４および工程５に記載の方法に準じて反応させることにより、化合物（Ｉ）を得ることができる。
なお、化合物（Ｕ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができる。また、化合物（Ｈ）と同様に、前記の製造法２〜４記載の方法またはそれらに準じて得ることもできる。
製造法６：
2003082855.tif 000029
（式中、ｍａ、ｎａ、ｙａ、Ａ、Ｘａ、ＸＡおよびＲ７ａは、それぞれ前記と同義である）
工程５で用いる化合物（Ｈ）のうち、上記化合物（Ｈ−ｉｖ）は、市販品として、またはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができるが、例えば以下に示す方法によっても得ることができる。
2003082855.tif 000030
（式中、ｍａ、ｎａ、ｙａ、Ａ、Ｘａ、ＸＡおよびＲ７ａは、それぞれ前記と同義であり、Ｗａは前記Ｗと同義である）
［工程１４］
化合物（ＡＡ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜３当量の塩基の存在下、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量のスルホン酸塩化物（Ｗａ−ＳＯ２Ｃｌ）（式中、Ｗａは前記と同義である）と反応させることにより、化合物（ＢＡ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジクロロメタンが好ましい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ１−Ｘ８（バイオラッド社製）等の塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、中でもトリエチルアミンが好ましい。
スルホン酸塩化物としては、例えばメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等を用いることができ、中でもメタンスルホニルクロリドが好ましい。
反応は０℃〜１５０℃の間の温度、好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で、通常１時間〜４８時間行われる。
化合物（ＡＡ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｘａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができる。
［工程１５］
工程１４で得られる化合物（ＢＡ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の塩基の存在下または非存在下、１当量〜１０当量、好ましくは２当量〜５当量の化合物（Ｋ）と反応させることにより、化合物（ＣＡ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもテトラヒドロフラン、クロロホルムまたはそれらの混合溶媒が好ましい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、キノリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基、アンバーリスト  Ａ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ１−Ｘ８（バイオラッド社製）等の塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、中でもポリビニルピリジンが好ましい。
反応は室温〜２００℃の間の温度、好ましくは５０℃〜１００℃の間の温度で、通常１時間〜１００時間行われる。
［工程１６］
製造法２の工程７と同様の方法により、工程１５で得られる化合物（ＣＡ）を、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の酸で処理することにより、化合物（Ｈ−ｉｖ）を得ることができる。
製造法７：
2003082855.tif 000031
（式中、ｍａ、ｙａ、Ｘａ、ＸＡおよびＲ７ａは、それぞれ前記と同義であり、ｎａａは０〜３の整数を表し、Ｒ７ａａは前記Ｒ７ａの定義中の置換もしくは非置換の脂環式複素環基のうち、隣接するピペラジン環と炭素原子で結合し、かつ隣接するピペラジン環と結合する炭素原子上には置換基を有しないものを表す）
工程５で用いる化合物（Ｈ）のうち、上記化合物（Ｈ−ｖ）およびで上記化合物（Ｈ−ｖｉ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができるが、例えば以下に示す方法によっても得ることができる。
2003082855.tif 000032
（式中、ｍａ、ｎａａ、ｙａ、Ｘａ、ＸＡ、Ｒ７ａおよびＲ７ａａは、それぞれ前記と同義であり、Ｒ７ａｂは前記Ｒ７ａａの定義における置換もしくは非置換の脂環式複素環基から、隣接するピペラジン環との結合部の炭素原子上の水素原子を一つ除いたものと同義である）
［工程１７］
製造法４の工程１１と同様の方法により、化合物（ＤＡ）を１当量〜５当量の化合物（ＥＡ−ｉ）または化合物（ＥＡ−ｉｉ）と反応させることにより、化合物（ＦＡ−ｉ）または化合物（ＦＡ−ｉｉ）を得ることができる。
化合物（ＤＡ）、化合物（ＥＡ−ｉ）および化合物（ＥＡ−ｉｉ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができる。
［工程１８］
製造法２の工程７と同様の方法により、工程１７で得られる化合物（ＦＡ−ｉ）または化合物（ＦＡ−ｉｉ）を、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の酸で処理することにより、化合物（Ｈ−ｖ）または化合物（Ｈ−ｖｉ）を得ることができる。
製造法８：
2003082855.tif 000033
（式中、ｍａ、ｎａ、ｙａ、Ｘａ、ＸＡおよびＲ７ａは、それぞれ前記と同義である）
工程５で用いる化合物（Ｈ）のうち、上記化合物（Ｈ−ｖｉｉ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができるが、例えば以下に示す方法によっても得ることができる。
2003082855.tif 000034
（式中、ｍａ、ｎａ、ｙａ、Ｘａ、ＸＡおよびＲ７ａは、それぞれ前記と同義である）
［工程１９］
化合物（ＤＡ）を、反応に不活性な溶媒中、１〜１０当量の縮合剤の存在下、１〜５当量の化合物（ＧＡ）と反応させることにより、化合物（ＨＡ）を得ることができる。
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたはその塩酸塩、ポリスチレンに担持されたＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ポリスチレンに担持されたＮ−ベンジル−Ｎ’−シクロヘキシルカルボジイミド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、ジフェニルホスホリルアジド等を用いることができ、中でもＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドもしくはその塩酸塩、またはポリスチレンに担持されたＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドが好ましい。
この反応は、適宜１〜５当量の添加剤の共存下に行われ、添加剤としては、例えばＮ−ヒドロキシ琥珀酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン等を用いることができ、中でも１−ヒドロキシベンゾトリアゾールが好ましい。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもクロロホルム、テトラヒドロフラン、またはそれらの混合溶媒が好ましい。
反応は０℃〜１５０℃の間の温度、好ましくは室温〜８０℃の間の温度で、通常１〜１２０時間行われる。
化合物（ＧＡ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができる。
［工程２０］
製造法２の工程７と同様の方法により、工程１９で得られる化合物（ＨＡ）を、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の酸で処理することにより、化合物（Ｈ−ｖｉｉ）を得ることができる。
製造法９：
2003082855.tif 000035
（式中、ｍａ、ｎａ、ｙａ、Ｘａ、ＸＡおよびＲ７ａは、それぞれ前記と同義であり、Ａａはカルボニルまたは−ＳＯ２−を表す）
工程５で用いる化合物（Ｈ）のうち、上記化合物（Ｈ−ｖｉｉｉ）は、市販品として、またはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができるが、例えば以下に示す方法によっても得ることができる。
2003082855.tif 000036
（式中、Ａａ、ｍａ、ｎａ、ｙａ、Ｘａ、ＸＡおよびＲ７ａはそれぞれ前記と同義であり、ＶａおよびＶｂは、同一または異なって塩素原子または臭素原子を表す）
［工程２１］
化合物（ＤＡ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜３当量の化合物（ＪＡ）と反応させることにより、化合物（ＫＡ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもテトラヒドロフラン、酢酸エチルまたはクロロホルムが好ましい。
反応は０℃〜１００℃の間の温度、好ましくは０℃〜２０℃の間の温度で、通常１０分間〜４８時間行われる。
また、この反応は必要に応じて、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の塩基を添加して行ってもよい。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン、キノリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を用いることができ、中でもジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
化合物（ＪＡ）は市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができる。
なお、ｎａが２であり、かつＸａが全て水素原子である場合、生成物が化合物（ＫＡ）と下記の化合物（ＭＡ）
2003082855.tif 000037
（式中、Ａａ、ｍａ、ｙａおよびＸＡは、それぞれ前記と同義である）
との混合物として得られることがあるが、該混合物はそのまま次の工程に使用することができる。
［工程２２］
工程２１で得られる化合物（ＫＡ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜１０当量、好ましくは２当量〜５当量の化合物（Ｋ）と反応させることにより、化合物（ＬＡ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもテトラヒドロフラン、クロロホルムまたはそれらの混合物が好ましい。
また、この反応は、必要に応じて１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の塩基およびハロゲン化塩を添加して行ってもよい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン、キノリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ１−Ｘ８（バイオラッド社製）等の塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、中でもポリビニルピリジンが好ましい。
ハロゲン化塩としては、例えば臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等を用いることができ、中でもヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムが好ましい。
反応は室温〜２００℃の間の温度、好ましくは５０℃〜１００℃の間の温度で行われ、通常１時間〜１００時間で終了する。
［工程２３］
製造法２の工程７と同様の方法により、工程２２で得られる化合物（ＬＡ）を、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の酸で処理することにより、化合物（Ｈ−ｖｉｉｉ）を得ることができる。
製造法１０：
2003082855.tif 000038
［式中、ｍａ、ｎａ、ｙａ、Ｘａ、ＸＡおよびＲ７ａは、それぞれ前記と同義であり、Ｂは酸素原子またはＮＲ６ａ（式中、Ｒ６ａは前記と同義である）を表す］
工程５で用いる化合物（Ｈ）のうち、化合物（Ｈ−ｉｘ）は、市販品として、またはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができるが、例えば以下に示す方法によっても得ることができる。
2003082855.tif 000039
（式中、ｍａ、ｎａ、Ｘａ、ＸＡ、Ｂ、ｙａおよびＲ７ａは、それぞれ前記と同義である）
［工程２４］
反応に不活性な溶媒中、化合物（ＤＡ）に対して１当量〜１０当量、好ましくは１当量〜３当量の化合物（ＮＡ）を、化合物（ＤＡ）に対して１当量〜１０当量、好ましくは１当量〜３当量のカルボニル化剤と反応させた後、化合物（ＤＡ）を添加して反応させることにより、化合物（ＯＡ）を得ることができる。また、先に化合物（ＤＡ）をカルボニル化剤と反応させた後、化合物（ＮＡ）を添加して反応させることによっても化合物（ＯＡ）を得ることができる。
また、この反応は、必要に応じて１当量〜１０当量、好ましくは１当量〜３当量の塩基を加えて行ってもよい。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジメチルホルムアミドが好ましい。
カルボニル化剤としては、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、トリホスゲン、炭酸ジエチル、炭酸ジ−２−ピリジルエステル、ジフェニルカーボネート、ビス（４−ニトロフェニル）カーボネート、クロロぎ酸フェニル、クロロぎ酸４−ニトロフェニル等を用いることができ、中でも１，１’−カルボニルジイミダゾールが好ましい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン等を用いることができる。
反応は０℃〜１５０℃の間の温度、好ましくは０℃〜６０℃の間の温度で、通常１時間〜４８時間行われる。
なお、化合物（ＤＡ）または化合物（ＮＡ）とカルボニル化剤との反応生成物（中間体）は単離してもよく、さらに例えばテトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒ）、３９巻（３５号）、６２６７頁（１９９８年）等に記載の方法に準じて、中間体における官能基の変換および置換基に含まれる官能基の変換を行い、次工程に用いてもよい。
化合物（ＮＡ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができる。
［工程２５］
製造法２の工程７と同一の方法により、工程２４で得られる化合物（ＯＡ）を、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の酸で処理することにより、化合物（Ｈ−ｉｘ）を得ることができる。
製造法１１：
2003082855.tif 000040
（式中、ｍａ、ｙａ、ＸＡ、Ｒ７ａおよびＲ１３はそれぞれ前記と同義である）
工程５で用いる化合物（Ｈ）のうち、上記化合物（Ｈ−ｘ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができるが、例えば以下に示す方法によっても得ることができる。
2003082855.tif 000041
（式中、ｍａ、ｙａ、ＸＡ、Ｒ７ａおよびＲ１３は、それぞれ前記と同義であり、Ｖｃは前記Ｖａと同義である）
［工程２６］
化合物（ＤＡ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜３当量の塩基存在下、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜３当量の化合物（ＰＡ）と反応させることにより、化合物（ＱＡ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジメチルホルムアミドが好ましい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン、キノリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ１−Ｘ８（バイオラッド社製）等の塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができ、中でもトリエチルアミンまたは炭酸カリウムが好ましい。
反応は、０℃〜１５０℃の間の温度、好ましくは０℃〜８０℃の間の温度で、通常１時間〜４８時間行われる。
化合物（ＰＡ）は市販品として、またはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができる。
［工程２７］
工程２６で得られる化合物（ＱＡ）を反応に不活性な溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜３当量の化合物（Ｋ）と反応させることにより、化合物（ＲＡ）を得ることができる。
また、この反応は、必要に応じて１当量〜１０当量、好ましくは１当量〜３当量の塩基を加えて行ってもよい。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−ブタノール、１−ヘキサノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも２−プロパノールが好ましい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン、キノリン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の無機塩基、アンバーリストＡ−２１（ロームアンドハース社製）、ＡＧ１−Ｘ８（バイオラッド社製）等の塩基性アニオン交換レジン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等を用いることができる。
反応は３０℃〜１８０℃の間の温度、好ましくは３０℃〜１００℃の間の温度で、通常１時間〜４８時間行われる。
［工程２８］
製造法２の工程７と同一の方法により、工程２７で得られる化合物（ＲＡ）を、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の酸で処理することにより、化合物（Ｈ−ｘ）を得ることができる。
製造法１２：
2003082855.tif 000042
（式中、ｍｂ、ｙｂおよびＸＢは、それぞれ前記と同義であり、Ｒ１０ａは前記Ｒ１０の定義中、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換の芳香族複素環基を除いたもののうち、隣接するピペリジン環と炭素原子で結合し、かつ隣接するピペリジン環と結合する炭素原子上には置換基を有しないものを表す）
工程５で用いる化合物（Ｈ）のうち、上記化合物（Ｈ−ｘｉ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができるが、例えば以下に示す方法によっても得ることができる。
2003082855.tif 000043
（式中、ｍｂ、ｙｂ、ＸＢおよびＲ１０ａは、それぞれ前記と同義であり、Ｒ１０ａａは前記Ｒ１０ａの定義における各基から、隣接するピペリジン環との結合部の炭素原子上の水素原子を一つ除いたものと同義である）
［工程２９］
製造法２の工程６と同様の方法により、化合物（Ｑ）を１当量〜１０当量の還元剤存在下、１当量〜１０当量のルイス酸の存在下または非存在下、１当量〜１０当量の化合物（Ｒ−ｉｉ）と反応させることにより、化合物（Ｓ−ｉｉ）を得ることができる。
化合物（Ｒ−ｉｉ）は市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著・ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができる。
［工程３０］
製造法２の工程７と同様の方法により、工程２９で得られる化合物（Ｓ−ｉｉ）を、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の酸で処理することにより、化合物（Ｈ−ｘｉ）を得ることができる。
製造法１３：
2003082855.tif 000044
（式中、ｎａａ、ｎｃ、ｙａ、ｙｃ、Ｗ、Ｘａ、Ｘｃ、ＸＡ、ＸＣ、Ｒ７ａおよびＲ７ｃは、それぞれ前記と同義である）
工程５で用いる化合物（Ｈ）のうち、上記化合物（Ｈ−ｘｉｉ）および上記化合物（Ｈ−ｘｉｉｉ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができるが、例えば以下に示す方法によっても得ることができる。
2003082855.tif 000045
（式中、ｎａａ、ｎｃ、ｙａ、ｙｃ、Ｗ、Ｘａ、Ｘｃ、ＸＡ、ＸＣ、Ｒ７ａおよびＲ７ｃはそれぞれ前記と同義である）
［工程３１］
製造法２の工程６と同様の方法により、化合物（ＳＡ−ｉ）または化合物（ＳＡ−ｉｉ）を１当量〜１０当量の還元剤の存在下、１当量〜１０当量のルイス酸の存在下または非存在下、１当量〜１０当量の化合物（Ｋ−ｉｉ）または化合物（Ｋ）と反応させることにより、化合物（ＴＡ−ｉ）または化合物（ＴＡ−ｉｉ）を得ることができる。
化合物（ＳＡ−ｉ）、化合物（ＳＡ−ｉｉ）、化合物（Ｋ−ｉｉ）および化合物（Ｋ）は、市販品としてまたはコンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法に準じて得ることができる。
［工程３２］
製造法２の工程７と同様の方法により、工程２９で得られる化合物（ＴＡ−ｉ）または化合物（ＴＡ−ｉｉ）を、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の酸で処理することにより、化合物（Ｈ−ｘｉｉ）または化合物（Ｈ−ｘｉｉｉ）を得ることができる。
製造法１４：
製造法１もしくは製造法５で得られる化合物（ＩＡ）もしくは化合物（Ｉ）またはそれらの製造法に準じて得られる化合物（ＸＡ）から、さらに上記の製造法２〜４または製造法６〜１３に記載の化合物（Ｈ−ｉ）〜化合物（Ｈ−ｘｉｉｉ）もしくはそれらの中間体の製造法に準じて、Ｒ２における官能基変換を行うことによっても、目的とする化合物（Ｉ）を得ることができる。
例えば製造法２〜４および６〜１３の工程６、８、９、１１、１４、１５、１７、１９、２１、２２、２４、２６、２７、２９、３１等と同様にして、
2003082855.tif 000046
［式中、Ｒ１およびＲ３は、それぞれ前記と同義であり、Ｒ２Ｂは
2003082855.tif 000047
（式中、Ａ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｃ、ＸＡ、ＸＢ、ＸＣ、ｍａ、ｍｂ、ｎ、ｎａ、ｎａａ、ｎｃ、ｙａ、ｙｂ、ｙｃおよびＲ６はそれぞれ前記と同義である）等を表す］で表される化合物（ＸＡ）から、化合物（Ｉ）のうちＲ２が
2003082855.tif 000048
（式中、Ａ、Ａａ、Ｂ、Ｑ、Ｘ、Ｘａ、Ｘｂ、Ｘｃ、ＸＡ、ＸＢ、ＸＣ、ｍａ、ｍｂ、ｎ、ｎａ、ｎａａ、ｎｂａ、ｎｃ、ｙ、ｙａ、ｙｂ、ｙｃ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ１０、Ｒ１０ａおよびＲ１３はそれぞれ前記と同義である）
である化合物を得ることができる。
また、製造法２の工程７に記載の方法に準じて、例えば製造法５の工程１３に記載の方法に準じて得られる下記化合物（ＶＡ−ｉ）または下記化合物（ＶＡ−ｉｉ）から、化合物（ＷＡ−ｉ）または化合物（ＷＡ−ｉｉ）を得ることもできる。
2003082855.tif 000049
（式中、ｍａ、ｍｂ、ｙａ、ｙｂ、ＸＡ、ＸＢ、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ前記と同義である）
製造法１５：
化合物（Ｉ）のうち、下記化合物（Ｉ−ｉｉ）および下記化合物（Ｉ−ｉｉｉ）は、製造法１、５または１４で得られる化合物（Ｉ−ｉ）から、例えば以下の工程に従い官能基変換を行うことによっても得ることができる。
2003082855.tif 000050
［式中、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ前記と同義であり、Ｒ１４およびＲ１５は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル（該低級アルキルは前記低級アルキル（ｉ）と同義である）、低級アルコキシ（該低級アルコキシの低級アルキル部分は前記低級アルキル（ｉ）と同義である）、ハロゲン（該ハロゲンは前記ハロゲン（ｖ）と同義である）またはニトロを表し、Ｒ５ａは前記Ｒ５の定義中、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、置換もしくは非置換の芳香族複素環アルキルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環アルキルを表す］
［工程３３］
化合物（Ｉ−ｉ）を脱ベンジル化反応に付すことにより、化合物（Ｉ−ｉｉ）を得ることができる。
脱ベンジル化反応としては、例えば水素添加反応、ジクロロジシアノキノンを用いる反応、電解酸化、強酸による処理等［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）等参照］があげられる。
例えば化合物（Ｉ−ｉ）を、無溶媒または反応に不活性な溶媒中、必要に応じて１当量〜過剰量、好ましくは１当量〜５当量のアニソール存在下、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜５当量の酸で処理することにより、化合物（Ｉ−ｉｉ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、α，α，α−トリフルオロトルエン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
酸としては、例えばトリフルオロ酢酸等のカルボン酸、塩酸等の鉱酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のスルホン酸、四塩化チタン、三塩化アルミ等のルイス酸等を用いることができ、中でもトリフルオロメタンスルホン酸が好ましい。
［工程３４］
工程３３で得られる化合物（Ｉ−ｉｉ）をハロゲン化物Ｒ５ａ−Ｖｄ（式中、Ｒ５ａは前記と同義であり、Ｖｄは前記Ｖａと同義である）と反応させることにより化合物（Ｉ−ｉｉｉ）を得ることができる。また、例えば化合物（Ｉ−ｉｉ）を対応するスルホン酸エステル体と反応させる方法、光延反応等［コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）等参照］によっても化合物（Ｉ−ｉｉｉ）を得ることができる。
例えば化合物（Ｉ−ｉｉ）を、無溶媒または反応に不活性な溶媒中、１当量〜過剰量の塩基存在下、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜２当量のＲ５ａ−Ｖｄ（式中、Ｒ５ａおよびＶｄはそれぞれ前記と同義である）と反応させることにより、化合物（Ｉ−ｉｉｉ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジメチルホルムアミドが好ましい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等を用いることができ、中でもカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが好ましい。
製造法１６：
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＡ）の四級アンモニウム塩は、例えば以下の工程に従い得ることができる。
製造法１、５、１４または１５で得られる化合物（Ｉ）または化合物（ＩＡ）を、無溶媒または反応に不活性な溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量のハロゲン化物Ｚ−Ｙ（式中、ＺおよびＹはそれぞれ前記と同義である）と反応させることにより、目的とする四級アンモニウム塩を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジメチルホルムアミドが好ましい。
反応は−２０℃〜溶媒またはハロゲン化物の沸点の間の温度、好ましくは０℃〜３０℃で、通常１時間〜１週間行われる。
さらに、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＡ）および原料化合物における各官能基の変換および置換基に含まれる官能基の変換は、公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）］等によって行うことができる。
上記の方法等を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（Ｉ）および化合物（ＩＡ）を得ることができる。
上記製造法における生成物および中間体の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。さらに一般的な並列合成法（コンビナトリアル・ケミストリー等）で常用される精製法、例えばベンゾイルクロライドポリマーバウンド、ポリ  ４−ビニルピリジン、ベンズアルデヒドポリマーバウンド、トリチルクロリドポリマーバウンド等のスカベンジャーレジン、例えばＡＧ１−Ｘ８ＯＨ−レジン（バイオラッド社製）等のイオン交換レジン等の樹脂を用いて精製することもできる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。
化合物（Ｉ）には、位置異性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体および該異性体のいかなる比率における混合物も本発明の抗炎症剤等に使用することができる。
化合物（Ｉ）の塩を取得したい場合には、化合物（Ｉ）の塩が得られるときはそのまま精製すればよく、また化合物（Ｉ）が遊離の形で得られるときは化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。
また、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、それら付加物も本発明の抗炎症剤等に使用することができる。
化合物（Ｉ）の具体例を第１表〜第１０表に示す。ただし、本発明に用いられる化合物はこれらに限定されることはない。
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次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例１：［１２５Ｉ］−ＴＡＲＣのＨｕｔ７８細胞への結合に対する阻害作用
２０ｍｍｏｌ／Ｌヘペス［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸；ＨＥＰＥＳ、ナカライテスク］および０．１重量／容量％ウシ血清アルブミン（生化学工業）を含むＲＰＭＩ−１６４０培地（シグマアルドリッチジャパン）のｐＨ値をＮａＨＣＯ３（和光純薬工業）で７．０に調整した（ｂｉｎｄｉｎｇ／ｗａｓｈ  ｂｕｆｆｅｒ）。９６ウェル丸底プレート（コーニング・コースター）に、（ａ）このｂｉｎｄｉｎｇ／ｗａｓｈ  ｂｕｆｆｅｒに懸濁したＨｕｔ７８細胞（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＴＩＢ−１６１）６０μＬ（３ｘ１０５ｃｅｌｌｓ）、（ｂ）ジメチルスルホキシド（ナカライテスク）に１０ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で溶解した後、ｂｉｎｄｉｎｇ／ｗａｓｈ  ｂｕｆｆｅｒで最終濃度が１μｍｏｌ／Ｌになるように希釈した試験化合物２０μＬ、および（ｃ）ｂｉｎｄｉｎｇ／ｗａｓｈ  ｂｕｆｆｅｒで希釈した８１０Ｂｑの［１２５Ｉ］−ＴＡＲＣ（アマシャム  バイオサイエンス）２０μＬを加え、全量１００μＬとし、室温で２時間反応させた。非特異的結合量の算出には、未標識ＴＡＲＣを十分量加えて結合実験を行った。なお、試験化合物無添加で、ジメチルスルホキシド（ナカライテスク）を試験化合物添加時と同濃度（０．１容量／容量％）で加えた場合の結合量を全結合量とした。［１２５Ｉ］−ＴＡＲＣをＨｕｔ７８細胞へ結合させた後、ｂｉｎｄｉｎｇ／ｗａｓｈ  ｂｕｆｆｅｒで０．３重量／容量％に希釈したポリエチレンイミン溶液（ナカライテスク）５０μＬをガラスフィルター（ユニフィルターＧＦ／Ｂ９６、パッカード・バイオサイエンス）の各ウェルに加え、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ  １９６（パッカード・バイオサイエンス）を用いて急速ろ過した後、４℃のｂｉｎｄｉｎｇ／ｗａｓｈ  ｂｕｆｆｅｒで洗浄し、細胞に結合していない放射性リガンドを分離した。マイクロシンチ２０（パッカード・バイオサイエンス）を各ウェルに５０μＬずつ加え、ガラスフィルター上の放射活性をＴｏｐｃｏｕｎｔ  ＮＸＴＴＭ（パッカード・バイオサイエンス）を用いて測定した。試験化合物の１μｍｏｌ／Ｌにおける結合阻害率（％）を第１１表に示す。なお、試験化合物の結合阻害率（％）は以下の式に従って算出した。
2003082855.tif 000097
全結合量：試験化合物無添加時の［１２５Ｉ］−ＴＡＲＣ結合放射能量
試験化合物添加時の結合量：試験化合物添加時の［１２５Ｉ］−ＴＡＲＣ
結合放射能量
非特異的結合量：未標識ＴＡＲＣ添加時の［１２５Ｉ］−ＴＡＲＣ結合放射能量
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また、上記の方法と同様にして、［１２５Ｉ］−ＴＡＲＣの代わりに［１２５Ｉ］−ＭＤＣ（パーキンエルマー）を用いて［１２５Ｉ］−ＭＤＣのＨｕｔ７８細胞への結合に対する阻害作用を調べた。その結果、試験化合物濃度１μｍｏｌ／Ｌで、化合物２３、化合物４４４等は、５０％以上の結合阻害率を示した。
以上の結果より、本願の化合物（Ｉ）はＴＡＲＣおよび／ＭＤＣのＨｕｔ７８細胞への結合に対する優れた阻害作用を有することが分かった。
一方、ＴＡＲＣやＭＤＣで遊走した細胞はＩＬ−４産生能が高く、ＩＦＮ−γ産生能が低いことが知られている［インターナショナル・イムノロジー（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１１巻、８１頁（１９９９年）］。つまりＴｈ２タイプのＴ細胞は、アレルギー反応に重要な役割を果たしており、ＣＣＲ４ならびにそのリガンドであるＴＡＲＣおよびＭＤＣはアレルギーの病態に深く関係していると考えられる［モレキュラー・イムノロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、３８巻、８８１頁（２００２年）、アレルギー（Ａｌｌｅｒｇｙ）、５７巻、１８０頁（２００２年）］。
例えば、喘息患者においては、肺におけるＣＣＲ４陽性細胞の浸潤とＴＡＲＣおよび／またはＭＤＣの産生が、発症に関与していることが報告されている［ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、１０７巻、１３５７頁（２００１年）］。また、末梢血中でのＣＣＲ４陽性Ｔ細胞の増加［アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピレートリー・アンド・クリティカル・ケア・メディスン（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、１６４巻、７５４頁（２００１年）］、末梢血および喀痰中でのＴＡＲＣの増加［アレルギー（Ａｌｌｅｒｇｙ）、５７巻、１７３頁（２００２年）］、肺の組織中での抗原刺激によるＣＣＲ４陽性Ｔ細胞の浸潤［ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、１０７巻、１３５７頁（２００１年）］等が見られる。ＴＡＲＣに対する抗体を投与したマウスでは、喘息の病態が強く抑制され［ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１６６巻、２０５５頁（２００１年）］、また抗ＭＤＣ抗体についてもマウス喘息モデルでの喘息病体の抑制作用が示されている［ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１６３巻、４０３頁（１９９９年）］。
好酸球性肺炎患者においては、末梢血中および肺胞洗浄液中でのＴＡＲＣの増加が見られる［アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピレートリー・アンド・クリティカル・ケア・メディスン（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、１６５巻、１１２５頁（２００２年）］。
アトピー性皮膚炎患者においては、末梢血中で、重症度に応じたＴＡＲＣ濃度の上昇［ジャーナル・オブ・アレルギー・クリニカル・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１０７巻、５３５頁（２００１年）］および重症度に応じた末梢血中でのＭＤＣ濃度の上昇が報告されている［クリニカル・アンド・エクスペリメンタル・イムノロジー（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１２７巻、２７０頁（２００２年）］。さらにアトピー性皮膚炎患者においては、末梢血中で、ＣＤ４陽性Ｔ細胞中に含まれるＣＣＲ４陽性細胞の割合の増加が報告されている［ジャーナル・オブ・インベスティゲーティブ・ダーマトロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）、１１７巻、１８８頁（２００１年）］。
鼻炎患者においては、末梢血中でのＴＡＲＣ濃度の上昇［アレルギー（Ａｌｌｅｒｇｙ）、５７巻、１８０頁（２００２年）］とともに、ヒトの鼻粘膜からＣＣＲ４リガンドであるＴＡＲＣが産生されることが知られている［クリニカル・アンド・エクスペリメンタル・アレルギー（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｌｌｅｒｇｙ）、３１巻、１９２３頁（２００１年）］。また、アレルギー性鼻炎においてトリコロール酢酸下甲介塗布両方後に鼻粘膜中のＴＡＲＣが減少し、鼻炎症状が緩和されることが報告されている［アメリカン・ジャーナル・オブ・ライノロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｈｉｎｏｌｏｇｙ）、１５巻、３９５頁（２００１年）］。
また、角膜の繊維芽細胞をＩＬ−４、ＴＮＦ−α等のＴｈ２サイトカインで刺激すると、ＴＡＲＣ産生が増加することが報告されており、アレルギー性結膜炎においてＣＣＲ４陽性細胞の関与が想定されている［バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、２７９巻、１頁（２０００年）］。乾癬においても、病変部の皮膚の血管周囲にＣＣＲ４陽性細胞の浸潤が増加することが報告されている［ラボラトリー・インベスティゲーション（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、８１巻、３３５頁（２００１年）］。また、口腔内の皮膚がカンジダアルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）に感染した患者において、感染による炎症部位の表皮と真皮で、ＣＣＲ４陽性Ｔ細胞とＭＤＣ産生樹状細胞の増加が認められたことが報告されている［アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）、１５８巻、１２６３頁（２０００年）］。その他、関節リウマチの滑膜組織へのＣＣＲ４陽性細胞の浸潤［アースライティス・アンド・リューマチズム（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ）、４４巻、２７５０頁（２００１年）］、全身性エリテマトーデスの疾患活動性の高い時期における末梢血中でのＣＣＲ４陽性細胞の増加［ジャーナル・オブ・ロイコサイト・バイオロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、７０巻、７４９頁（２００１年）］が報告されている。
また、ＣＣＲ４は神経細胞、特に後根神経節のサブスタンスＰニューロンに発現しており、ＭＤＣによる神経細胞の刺激により細胞内カルシウムが増加して発痛物質のサブスタンスＰが放出される［ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、２１巻、５０２７頁（２００１年）］。また、ＣＣＲ４ノックアウトマウスにおいては敗血症が起こりにくくなっている［ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディスン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、１９１巻、１７５５頁（２０００年）］。さらに、白血病においても、ＣＣＲ４が発現した細胞が存在することが知られており［ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、９６巻、６８５頁（２０００年）］、特に成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ；Ａｄｕｌｔ  Ｔ−ｃｅｌｌ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ）では白血病細胞に顕著なＣＣＲ４の発現が見られる［ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、９９巻、１５０５頁（２００２年）］。
また、菌状息肉腫（Ｍｙｃｏｓｉｓ  ｆｕｎｇｏｉｄｅｓ）でＴＡＲＣが病態に関与することが報告されている［ジャーナル・オブ・アメリカン・アカデミー・オブ・ダーマトロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）、４８巻、２３頁（２００３年）］。
また、インスリン依存性糖尿病モデルマウス（ＮＯＤマウス）において、抗マウスＭＤＣ抗体が糖尿病の発症を抑制することが報告されている［ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）、１１０巻、１６７５頁（２００２年）］。
これらのことから、ＴＡＲＣおよび／またはＭＤＣの機能を調節する本願の化合物（Ｉ）、つまりＴＡＲＣおよび／またはＭＤＣのＴ細胞への結合を阻害または拮抗する本願の化合物（Ｉ）、例えばＴＡＲＣおよび／またはＭＤＣのＣＣＲ４への結合を阻害または拮抗する（ＣＣＲ４拮抗作用を有する）本願の化合物（Ｉ）は、アレルギー性疾患等の治療剤として期待される。特に、喘息、鼻炎、アレルギー性結膜炎等の治療に有効であると考えられる。また、本願の化合物（Ｉ）は、例えば好酸球性肺炎、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、敗血症、白血病等の治療に有効であると考えられる。さらに、本願の化合物（Ｉ）には、発痛物質の遊離抑制による疼痛、神経痛の抑制効果も期待できる。
試験例２：コンカナバリンＡ（Ｃｏｎｃａｎａｖａｌｉｎ  Ａ）刺激脾臓細胞増殖に対する抑制作用
ＢＡＬＢ／ｃマウス（雄性、７−１０週齢、日本チャールス・リバー社）の脾臓細胞を無菌的に採取し、１０ｍＬのＨａｎｋ’ｓ溶液（シグマアルドリッチジャパン）を入れた６ｃｍディッシュ中に取り出した脾臓細胞を入れ、スライドグラスを用いてすりつぶした。得られた細胞をナイロンメッシュでろ過した後、遠心により上清を除去し、Ｔｒｉｓ・ＮＨ４Ｃｌ水溶液（０．８３％塩化アンモニウム水溶液と０．１７ｍｏｌ／Ｌのトリス水溶液（ｐＨ７．２）を９：１で混合した溶液）を添加することにより赤血球を溶血した。
遠心後上清を除去し、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ、インタージェン）含有ＲＰＭＩ−１６４０培地（シグマアルドリッチジャパン）に懸濁した。この懸濁液を、細胞培養用の９６穴平底マイクロタイタープレート（日本インターメッド）に１ｘ１０５細胞／ウェルで加えた後、１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０培地で希釈した試験化合物を最終濃度で１μｍｏｌ／Ｌまたは１０μｍｏｌ／Ｌになるように加えた。さらに１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０培地で希釈したＣｏｎｃａｎａｖａｌｉｎ  Ａ（ＣｏｎＡ、ベーリンガーマンハイム）を最終濃度で０．５μｇ／ｍＬになるように添加した。１０％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ−１６４０培地で全量を２００μＬとした後、３７℃、５％ＣＯ２の条件下で７２時間培養した。培養が終了する８時間前に、［メチル−３Ｈ］チミジン（［ｍｅｔｈｙｌ−３Ｈ］Ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ、アマシャムファルマシアバイオテク）を９．２５ｋＢｑ／ウェルで添加し、さらに８時間培養した。セルハーベスターでグラスフィルター上に細胞を集め、十分に乾燥後、液体シンチレーターを加え、細胞に取り込まれた［ｍｅｔｈｙｌ−３Ｈ］Ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ量をβ−ｐｌａｔｅ（ワラックベルトールジャパン）で測定した。また、Ｃｏｎ  Ａのみを添加し、試験化合物を添加しないコントロール、Ｃｏｎ  Ａおよび試験化合物を添加しないブランクについても同様に測定した。脾臓細胞の増殖抑制率（％）は各群の放射能の値を用いて下記の式にしたがって計算した。
2003082855.tif 000099
化合物添加：試験化合物添加時の
［ｍｅｔｈｙｌ−３Ｈ］Ｔｈｙｍｉｄｉｎｅの取り込み量
コントロール：試験化合物無添加（Ｃｏｎ  Ａのみを添加）時の
［ｍｅｔｈｙｌ−３Ｈ］Ｔｈｙｍｉｄｉｎｅの取り込み量
ブランク：試験化合物およびＣｏｎ  Ａとも無添加時の
［ｍｅｔｈｙｌ−３Ｈ］Ｔｈｙｍｉｄｉｎｅの取り込み量
結果を第１２表に示す。
2003082855.tif 000100
試験例３：抗原誘発細胞浸潤の阻害作用
ＢＡＬＢ／ｃマウスに、５０μｇの卵白アルブミン（シグマアルドリッチジャパン）と１ｍｇの水酸化アルミニウム（和光純薬工業）を腹腔内投与して感作し、７日後にも同様の感作を行った。初回感作２１日後、２３日後および２５日後に、それぞれ１％卵白アルブミン生理食塩水溶液（生理食塩水（大塚製薬）に卵白アルブミンを１％の濃度で溶解）をデビルビス２０００（デビルビス）で３０分間吸入させた（抗原噴霧）。ジメチルスルホキシド（関東化学）、ツイン８０（和光純薬工業）と０．９％塩化ナトリウムを含む１０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）を５：５：９０で混合した液（混合液）に試験化合物を溶解し、３回目の抗原噴霧から３日後に、この試験化合物の溶解液を３０ｍｇ／ｋｇで皮下投与した（試験化合物投与群）。また対照群には試験化合物を溶解するのに用いた混合液のみを皮下投与した。試験化合物の溶解液または混合液のみを投与した２０分後に４回目の抗原噴霧を行った。その後、４時間間隔で、試験化合物の溶解液または混合液のみをマウスの腹側に皮下投与した。これらの群とは別に、４回目の抗原噴霧を行わないで、混合液のみを４時間間隔で投与した群も設置した（未処置群）。４回目の抗原噴霧から２４時間後に肺胞洗浄を行い、回収した肺胞洗浄液中の総細胞数を数えた。ＣＤ４陽性Ｔ細胞数と好酸球数をフローサイトメーター  ＥＰＩＣＳ  ＸＬ−ＭＣＬ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＩＩ（ベックマン・コールター）で測定した。試験化合物投与群ならびに対照群は１０匹、未処置群は１１匹で実施した。
未処置群の肺胞洗浄液中のＣＤ４陽性Ｔ細胞は１個体当たり（７．９±１．０）ｘ１０４個（平均±標準誤差）であったが、対照群では（１３．２±１．９）ｘ１０４個（平均±標準誤差）に上昇した。一方、化合物１４０投与群では肺胞洗浄液中のＣＤ４陽性Ｔ細胞は１個体当たり（５．６±１．０）ｘ１０４個（平均±標準誤差）であった。化合物１４０投与群では、対照群と比較して、１４２％の顕著で有意な（Ｐ＝０．００５１、ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ−ｔ検定）ＣＤ４陽性Ｔ細胞の肺胞への浸潤抑制が観察された。
また、未処置群の肺胞洗浄液中の好酸球細胞は１個体当たり（９．６±１．３）ｘ１０５個（平均±標準誤差）であったが、対照群では（１６．４±２．４）ｘ１０５個（平均±標準誤差）に上昇した。一方、化合物１４０投与群では肺胞洗浄液中の好酸球細胞は１個体当たり（７．１±１．４）ｘ１０５個（平均±標準誤差）であった。化合物１４０投与群では、対照群と比較して１３７％の顕著で有意な（Ｐ＝０．００３０、ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ−ｔ検定）好酸球の肺胞への浸潤抑制が観察された。
試験例４：抗原誘発気道過敏性および気道炎症細胞浸潤に対する抑制作用
ＢＡＬＢ／ｃマウスに５０μｇ卵白アルブミン（シグマアルドリッチジャパン）および１ｍｇ水酸化アルミニウムの混液を１週間の間隔をあけて２回腹腔内投与して感作し、最終感作の１４日、１６日、１８日、２０日および２２日後に、それぞれ１％卵白アルブミン生理食塩水溶液（生理食塩水（大塚製薬）に卵白アルブミンを１％の濃度で溶解）または生理食塩水（陰性対照群）をそれぞれ３０分間吸入させて、抗原抗体反応を惹起した（抗原吸入）。メチルセルロースを０．５％含む水に試験化合物を懸濁し（被験薬物懸濁液）、初回抗原吸入の１時間前から８時間おきに３０ｍｇ／ｋｇで３０回経口投与した（被験薬物投与群）。また、陽性対照群には被験薬物懸濁液の代わりにメチルセルロースを０．５％含む水を投与した。最終抗原吸入の２４時間後に、気道過敏性および気管支肺胞洗浄液中の炎症細胞浸潤を評価した。
気道過敏性試験は、１．５−２５ｍｇ／ｍＬのメサコリンを３分間吸入させた後の気道反応を、マウス呼吸機能測定装置（ＢｉｏＳｙｓｔｅｍ  ＸＡ；Ｂｕｘｃｏ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｈａｒｏｎ，ＣＴ，ＵＳＡ）で測定し、メサコリン用量−気道反応曲線から曲線下面積（ＡＵＣ）を算出して評価した。
炎症細胞浸潤は、回収した肺胞洗浄液中の総細胞数を自動血球数測定装置（Ｃｅｌｌｔａｃ  α  ＭＥＫ−６１５８；日本光電、東京）で測定した後、塗沫標本をＣｙｔｏｓｐｉｎ３（Ｓｈａｎｄｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ，ＵＳＡ）で作製し、顕微鏡下、形態学的にマクロファージ、好中球、好酸球、リンパ球に分類して評価した。各々の細胞数は総細胞数に各細胞の百分率を乗じて算出した。
なお、試験は一群１０匹で実施した。
陽性対照群の気道反応のＡＵＣ（１９３．０±３０．３，平均±標準誤差）は、陰性対照群のＡＵＣ（１１０．４±１４．８）と比べ有意に増加（Ｐ＝０．０２４９、ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔ）した。
被験薬物投与群のＡＵＣは１０３．９±１７．２であり、陽性対照群と比べ、気道過敏性を１０８％抑制した（Ｐ＝０．０１９９、ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔ）。
陰性対照群の気管支肺胞洗浄液中の好酸球数およびリンパ球数は、一個体あたりそれぞれ０．００±０．００ｘ１０５個および０．００±０．００ｘ１０５個であり、陽性対照群ではそれぞれ４．４７±０．８７ｘ１０５個および０．０７±０．０１ｘ１０５個といずれも顕著な増加が認められた（それぞれＰ＝０．０００１、Ｐ＝０．０００２、ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔ）。被験薬物投与群での好酸球数およびリンパ球数は一個体あたりそれぞれ２．４９±０．５４ｘ１０５個、０．０４±０．０１ｘ１０５個であった。陽性対照群と比べ被験薬物投与群では、好酸球数を４４％、リンパ球数を４５％減少させた。
なお、上記の試験例以外にも、例えばジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティックス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２７８巻、８４７頁（１９９６年）に記載のモルモット喘息モデル、ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１６３巻、４０３頁（１９９９年）に記載のマウス気道過敏性モデル、ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１６７巻、３９８０頁（２００１年）に記載の遅延型過敏症モデル、ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１６７巻、１００４頁（２００１年）に記載のコラーゲン関節炎モデル、ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１６３巻、１２６５頁（１９９９年）に記載のオキサゾロン誘発接触性皮膚炎モデル、ジャーナル・オブ・インベスティゲーティブ・ダーマトロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）、１１１巻、８６頁（１９９８年）に記載のオキサゾロン誘発アトピー性皮膚炎モデル等、抗炎症作用を評価するために一般的に用いられる各種評価モデルにより、本発明の化合物の優れた薬理作用を示すことができる。
化合物（Ｉ）もしくは化合物（ＩＡ）またはそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）もしくは化合物（ＩＡ）またはそれらの薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等があげられる。
使用される製剤用担体としては、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン酸エステル、ポリビニルアルコール、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール等があげられる。また、本発明に係わる医薬製剤は、その他の各種の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、等張化剤、乳化剤等を含有していてもよい。
化合物（Ｉ）もしくは化合物（ＩＡ）またはそれらの薬理学的に許容される塩は、上記の目的で用いる場合、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常、成人１人、１日当り０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇを、３〜４回に分けて投与するのが好ましい。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件等により変動する。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を実施例および参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。なお、以下の実施例および参考例における化合物の番号は第１表〜第１０表に具体例として示した化合物の番号に対応する。
下記実施例中の各化合物の物理化学データは、以下の機器類によって測定した。
１Ｈ−ＮＭＲ：ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＸ２７０（２７０ＭＨｚ）またはＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＧＸ２７０（２７０ＭＨｚ）ＭＳ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴまたはＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｒｏ（ＡＰＣＩ法またはＥＳＩ法で測定）
参考例１：４−クロロ−５−シアノ−２−メチルチオピリミジンの合成
工程１：５−シアノ−３，４−ジヒドロ−２−メチルチオピリミジン−４−オンの合成
硫酸メチルイソチオ尿素（９０．５ｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，３２５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、その水溶液に２−エトキシメチレン−２−シアノ酢酸エチル（１００ｇ，０．５９１ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３５０ｍＬ）を、内温が１５℃を超えないように注意しながら少しずつ滴下した。全てのエタノール溶液を加えた後、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ，３００ｍＬ）を少しずつ加え、さらにエタノール（１５０ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物中に析出した結晶を濾取し、エタノール（５００ｍＬ）で洗浄した。得られた白色結晶を減圧乾燥し、目的とする５−シアノ−３，４−ジヒドロ−２−メチルチオピリミジン−４−オン（１１３．３ｇ，１００％）を得た。
工程２：４−クロロ−５−シアノ−２−メチルチオピリミジンの合成
上記で得た５−シアノ−３，４−ジヒドロ−２−メチルチオピリミジン−４−オン（３０．０ｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（１５０ｍＬ）を加え、７時間加熱還流を行った。反応混合物を放冷した後、オキシ塩化リンを減圧留去した。得られた残渣を氷（約１０００ｍＬ）にあけ、析出した淡黄色固体を濾取し、水で洗浄した。その固体を減圧乾燥し、目的とする４−クロロ−５−シアノ−２−メチルチオピリミジン（１１．９ｇ，４０％）を得た。
参考例２：化合物１０３〜１５７および１６６〜１９１、４０８、４２７、４４３、４４４の合成に用いた化合物（Ｈ−ｉａ）の合成
2003082855.tif 000101
（式中、Ｒ７ａは前記と同義である）
工程１：化合物（Ｌａ）の合成
2003082855.tif 000102
（式中、Ｒ７ａは前記と同義である）
４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．０６０ｍＬ，０．０６０ｍｍｏｌ）とＲ７ａＨ（式中、Ｒ７ａは前記と同義である）で表される化合物（Ｋａ）（１．０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．０９０ｍＬ，０．０９０ｍｍｏｌ）の混合液に、チタンテトライソプロポキシド（１．０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．０９０ｍＬ，０．０９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２５ｍｏｌ／Ｌ  １，２−ジクロロエタン懸濁液，０．３０ｍＬ，０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間攪拌した。反応混合物に飽和フッ化ナトリウム水溶液（０．３０ｍＬ）およびセライト（４０ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した後、分液した。有機層を硫酸マグネシウムとセライトの混合物（硫酸マグネシウム／セライト＝１／１，１４０ｍｇ）を充填したプレートで乾燥した。一方、先の分液で得られた水層をクロロホルム（１．６ｍＬ）で再度抽出した。得られた有機層を全て合わせ、溶媒を留去した。残渣にクロロホルム（０．６０ｍＬ）、ベンゾイルクロリドポリマーバウンド（２３ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）およびポリ４−ビニルピリジン（２３ｍｇ）を加え、室温で１日間攪拌した。反応混合物中の樹脂を濾別し、樹脂をクロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム／メタノール＝１／１，１．２ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を全て合わせ、溶媒を留去し、化合物（Ｌａ）を得た。
工程２：化合物（Ｈ−ｉａ）の合成
化合物（Ｌａ）にトリフルオロ酢酸（１０％ジクロロメタン溶液，０．４０ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間攪拌した。その後、溶媒およびトリフルオロ酢酸を留去して、化合物（Ｈ−ｉａ）を得た。
参考例３：化合物１５８〜１６５および１９２〜１９４、３９８、４１２、４５４の合成に用いた化合物（Ｈ−ｉｂ）の合成
2003082855.tif 000103
（式中、Ｒ９ａは前記と同義である）
工程１：化合物（Ｌｂ）の合成
2003082855.tif 000104
（式中、Ｒ９ａは前記と同義である）
４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｍｏｌ／Ｌ  １，２−ジクロロエタン溶液，０．２０ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）にＲ９ａＮＨ２（式中、Ｒ９ａは前記と同義である）で表される化合物（Ｋｂ）（１．０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．１５ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。その後、反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５０ｍｏｌ／Ｌ  １，２−ジクロロエタン懸濁液，０．６０ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間攪拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｏｌ／Ｌ，０．５０ｍＬ）を加え、室温で１５分間攪拌した後、分液した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｏｌ／Ｌ，０．５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムとセライトの混合物（硫酸マグネシウム／セライト＝１／１，１４０ｍｇ）で乾燥した。
この硫酸マグネシウムとセライトの混合物をクロロホルム（１．６ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層と洗浄液を合わせ、溶媒を留去した。残渣にクロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム／メタノール＝４／１，０．７０ｍＬ）およびベンズアルデヒドポリマーバウンド（８２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間攪拌した。反応混合物中の樹脂を濾別し、樹脂をクロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム／メタノール＝３／１，１．２ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を全て合わせ、溶媒を留去して、化合物（Ｌｂ）を得た。
工程２：化合物（Ｈ−ｉｂ）の合成
化合物（Ｌｂ）にトリフルオロ酢酸（１０％ジクロロメタン溶液，０．４０ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間攪拌した。その後、溶媒およびトリフルオロ酢酸を留去して、化合物（Ｈ−ｉｂ）を得た。
参考例４：化合物１９５〜２４７の合成に用いた化合物（Ｈ−ｉｉａ）の合成
2003082855.tif 000105
（式中、Ｒ７Ａは前記と同義である）
工程１：化合物（Ｐａ）の合成
2003082855.tif 000106
（式中、Ｒ７Ａは前記と同義である）
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メタンスルホニルオキシ）ブチルアミン（０．５０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液，０．２０ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）とＲ７ＡＨ（式中、Ｒ７Ａは前記と同義である）で表される化合物（Ｏａ）（１．０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．２０ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）の混合液に、モルホリノメチルポリスチレン（７０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１日間攪拌した。反応混合物中の樹脂を濾別し、樹脂をクロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム／メタノール＝３／１，１．２ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を全て合わせ、溶媒を留去した。残渣にクロロホルム（０．７０ｍＬ）、ベンゾイルクロリドポリマーバウンド（４６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびバイオラッド社製ＡＧ１−Ｘ８ＯＨ型レジン（９０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに１日間攪拌した。反応混合物中の樹脂を濾別し、樹脂をクロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム／メタノール＝３／１，１．２ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を全て合わせ、溶媒を留去して、化合物（Ｐａ）を得た。
工程２：化合物（Ｈ−ｉｉａ）の合成
化合物（Ｐａ）にトリフルオロ酢酸（１０％ジクロロメタン溶液，０．４０ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間攪拌した。その後、溶媒およびトリフルオロ酢酸を留去して、化合物（Ｈ−ｉｉａ）を得た。
参考例５：化合物２４８〜２５７の合成に用いた化合物（Ｈ−ｉｉｉａ）の合成
2003082855.tif 000107
（式中、Ｒ１０は前記と同義である）
工程１：化合物（Ｓａ）の合成
2003082855.tif 000108
（式中、Ｒ１０は前記と同義である）
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（０．２５ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．４０ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）に、Ｒ１０ＣＨ（＝Ｏ）（式中、Ｒ１０は前記と同義である）（１．０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．１５ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム懸濁液，０．６ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水（０．５ｍＬ）を加え、室温で１５分間攪拌した後、分液した。有機層に飽和重曹水（０．５ｍＬ）を加え、室温で１５分間攪拌した後、分液した。有機層を硫酸マグネシウムとセライトの混合物（硫酸マグネシウム／セライト＝１／１，１４０ｍｇ）で乾燥した。この硫酸マグネシウムとセライトの混合物をクロロホルム（１．６ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層と洗浄液を合わせ、溶媒を留去した。残渣にクロロホルム（０．６ｍＬ）、ベンゾイルクロリドポリマーバウンド（２３ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびポリ４−ビニルピリジン（２３ｍｇ）を加え室温で１日間攪拌した。反応混合物中の樹脂を濾別し、樹脂をクロロホルムとメタノール混合溶媒（クロロホルム／メタノール＝１／１，１．２ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を全て合わせ、溶媒を留去して化合物（Ｓａ）を得た。
工程２：化合物（Ｈ−ｉｉｉａ）の合成
化合物（Ｓａ）にトリフルオロ酢酸（１０％ジクロロメタン溶液，０．４０ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間攪拌した。その後、溶媒およびトリフルオロ酢酸を留去して、化合物（Ｈ−ｉｉｉａ）を得た。
参考例６：化合物２５８〜２６２の合成に用いた化合物（Ｈ−ｘｉａ）の合成
2003082855.tif 000109
（式中、Ｒ１０は前記と同義である）
工程１：化合物（Ｓ−ｉｉａ）の合成
2003082855.tif 000110
（式中、Ｒ１０は前記と同義である）
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（０．２５ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．４０ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）に、Ｒ１０ａａ＝Ｏ（式中、Ｒ１０ａａは前記と同義である）（１．０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．１５ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）およびチタンテトライソプロポキシド（１．０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．１５ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。その後、反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム懸濁液，０．６ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物に飽和フッ化アンモニウム水溶液（０．５０ｍＬ）を加え、室温でしばらく攪拌した後、セライトを加え濾過した。濾液を分液し、有機層を硫酸マグネシウムとセライトの混合物（硫酸マグネシウム／セライト＝１／１，１４０ｍｇ）で乾燥した。この硫酸マグネシウムとセライトの混合物を濾別した後、クロロホルム（１．０ｍＬ）で洗浄し、得られた有機層と洗浄液を合わせ、溶媒を留去して化合物（Ｓ−ｉｉａ）を得た。
工程２：化合物（Ｈ−ｘｉａ）の合成
化合物（Ｓ−ｉｉａ）にトリフルオロ酢酸（１０％ジクロロメタン溶液，０．４０ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。その後、溶媒およびトリフルオロ酢酸を留去して、化合物（Ｈ−ｘｉａ）を得た。
参考例７：化合物２６３〜２９９、４０１、４０２、４１７および４１８の合成に用いた化合物（Ｈ−ｘｉｉｉａ）の合成
2003082855.tif 000111
（式中、Ｒ７ａは前記と同義である）
工程１：化合物（ＴＡ−ｉｉａ）の合成
2003082855.tif 000112
（式中、Ｒ７ａは前記と同義である）
４−ホルミル−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｍｏｌ／Ｌ  １，２−ジクロロエタン溶液，０．２０ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）にＲ７ａ−Ｈ（式中、Ｒ７ａは前記と同義である）で表される化合物（Ｋ）（１．０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．１５ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。その後、反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５０ｍｏｌ／Ｌ  １，２−ジクロロエタン懸濁液，０．６０ｍＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間攪拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｏｌ／Ｌ，０．５０ｍＬ）を加え、室温で１５分間攪拌した後、分液した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｏｌ／Ｌ，０．５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムとセライトの混合物（硫酸マグネシウム／セライト＝１／１，１４０ｍｇ）で乾燥した。この硫酸マグネシウムとセライトの混合物を濾別した後、クロロホルム（１．６ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層と洗浄液を合わせ、溶媒を留去した。残渣にクロロホルム（０．７０ｍＬ）、ベンゾイルクロリドポリマーバウンド（２３ｍｇ）およびポリ−４−ビニルピリジン（２３ｍｇ）を加え、室温で１日間攪拌した。反応混合物中の樹脂を濾別し、樹脂をクロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム／メタノール＝３／１，１．２ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を全て合わせ、溶媒を留去して、化合物（ＴＡ−ｉｉａ）を得た。
工程２：化合物（Ｈ−ｘｉｉｉａ）の合成
化合物（ＴＡ−ｉｉａ）にトリフルオロ酢酸（１０％ジクロロメタン溶液，０．４０ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。その後、溶媒およびトリフルオロ酢酸を留去して、化合物（Ｈ−ｘｉｉｉａ）を得た。
参考例８：化合物３００〜３０２の合成に用いた化合物（Ｈ−ｘｉｉａ）の合成
2003082855.tif 000113
（式中、Ｒ７ｃは前記と同義である）
工程１：化合物（ＴＡ−ｉａ）の合成
2003082855.tif 000114
（式中、Ｒ７ｃは前記と同義である）
参考例７の工程１と同様の方法により、３−ホルミル−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０ｍｏｌ／Ｌ  １，２−ジクロロエタン溶液，０．２０ｍＬ，０．１０ｍｍｏｌ）と化合物（Ｋ）から、化合物（ＴＡ−ｉａ）を得た。
工程２：化合物（Ｈ−ｘｉｉａ）の合成
参考例７の工程２と同様の方法により、化合物（ＴＡ−ｉａ）から、化合物（Ｈ−ｘｉｉａ）を得た。
参考例９：５−シアノ−４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン［化合物（ＷＡ−ｉａ）］の合成
後述の実施例２と同様の方法により、２，６−ジフルオロベンジルアミンの代りに２，４−ジフルオロベンジルアミン、４−ピペリジノピペリジンの代りにピペラジンを用いて、化合物（ＷＡ−ｉａ）（１．５ｇ，６８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．７９−３．０２（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．９８（ｍ，４Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．４８−５．６７（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例１０：５−シアノ−４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン［化合物（ＷＡ−ｉｂ）］の合成
後述の実施例２と同様の方法により、２，６−ジフルオロベンジルアミンの代りに２，４−ジクロロベンジルアミン、４−ピペリジノピペリジンの代りにピペラジンを用いて、化合物（ＷＡ−ｉｂ）（１．０ｇ，８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．７１−２．９８（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．９２（ｍ，４Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．５８−５．７２（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例１１：２−［４−（２−クロロエチル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリミジンの合成
工程１：５−シアノ−４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン［化合物（ＸＡａ）］の合成
後述の実施例２と同様の方法により、２，６−ジフルオロベンジルアミンの代りに２，４−ジフルオロベンジルアミン、４−ピペリジノピペリジン代りに１−ピペラジンエタノールを用いて、化合物（ＸＡａ）（２．３ｇ，９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４１−２．７２（ｍ，６Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７７−３．９８（ｍ，４Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４９−５．６７（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３７（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：２−［４−（２−クロロエチル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリミジンの合成
化合物（ＸＡａ）（０．８０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．２ｍＬ）およびメタンスルホニルクロライド（０．５０ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。放冷した後、１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、分液した。氷冷下、水層に１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液を加えた後、析出物を濾取し、乾燥することにより、２−［４−（２−クロロエチル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリミジン（０．８１ｇ，９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４３−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．９８（ｍ，４Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．４６−５．５９（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．３６（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例１２：２−［４−（２−クロロアセチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−５−シアノ−４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリミジンの合成
工程１：５−シアノ−４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）−２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン［化合物（ＷＡ−ｉｃ）］
実施例２と同様の方法により、２，６−ジフルオロベンジルアミンの代りに２，４−ジフルオロベンジルアミン、４−ピペリジノピペリジンの代りに３，５−ジメチルピペラジンを用いて、化合物（ＷＡ−ｉｃ）（０．３８ｇ，７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），２．２３−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．９１（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．８０（ｍ，４Ｈ），５．５０−５．６８（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．３８（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：２−［４−（２−クロロアセチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−５−シアノ−４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリミジンの合成
化合物（ＷＡ−ｉｃ）（０．１１ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．２ｍＬ）に懸濁し、氷冷下、クロロアセチルクロライド（０．０７３ｍＬ，０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌した後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、２−［４−（２−クロロアセチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−５−シアノ−４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリミジン（０．１３ｇ，１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），３．０４−３．２５（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．２５−４．７８（ｍ，６Ｈ），５．４７−５．６８（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．３２（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例１３：５−シアノ−４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−２−（４−オキシラニルメチルピペラジン−１−イル）ピリミジンの合成
参考例１０で得られた化合物（ＷＡ−ｉｂ）（０．１１ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２．２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）およびエピブロモヒドリン（０．０５１ｍＬ，０．６０ｍｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応混合物を放冷した後、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、５−シアノ−４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−２−（４−オキシラニルメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン（７７ｍｇ，５９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２０−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．８９（ｍ，７Ｈ），３．０５−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．９９（ｍ，４Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．５４−５．７１（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋
参考例１４：１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチルアミンの合成
工程１：２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）−１，３−ジフルオロベンゼンの合成
３−ピコリン（６．４ｍＬ）とホルムアミド（５．８ｍＬ，１２５ｍｍｏｌ）の混合液に２，６−ジフルオロアセトフェノン（４．０ｇ，２６ｍｍｏｌ）のギ酸（１．９ｍＬ）溶液を１５０℃で滴下した。そのままの温度で６時間攪拌した後、反応液に３６％塩酸（２１ｍＬ）を室温で加え、９０℃で６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、氷冷下水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｏｌ／Ｌ）で中和し、トルエンで抽出した。溶媒を減圧留去した後、得られた油状物にジクロロメタン（５０ｍＬ）およびピリジン（５０ｍＬ）を加え、ジ  ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート（５．７ｇ，２６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。そのままの温度で３時間、さらに室温で１２時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／１〜６／１）で精製することにより、２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）−１，３−ジフルオロベンゼン（１．６ｇ，２４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：（主なピーク）１．４１（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），５．２７（ｂｒ，１Ｈ），６．８５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．２３（ｍ，１Ｈ）．
工程２：１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチルアミンの合成
２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノエチル）−１，３−ジフルオロベンゼン（０．２４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、室温で１２時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧留去することにより、１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチルアミンの粗生成物を得た。これは精製を行わず次の反応に用いた。
実施例１：化合物１〜３８２の合成
工程１：化合物（Ｆ）の合成
2003082855.tif 000115
（式中、Ｒ４ＡおよびＲ５Ａは、それぞれ前記と同義である）
参考例１で得られた４−クロロ−５−シアノ−２−メチルチオピリミジン（０．２０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．２０ｍＬ，０．０４０ｍｍｏｌ）とＲ４ＡＲ５ＡＮＨ（式中、Ｒ４ＡおよびＲ５Ａは、それぞれ前記と同義である）（１．０ｍｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．０５０ｍＬ，０．０５０ｍｍｏｌ）の混合液に、モルホリノメチルポリスチレン（３５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間攪拌した。その後、反応混合物にベンゾイルクロリドポリマーバウンド（２３ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）を加え、室温でさらに１日間攪拌した。反応混合物中の樹脂を濾別し、樹脂をクロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム／メタノール＝３／１，１．２ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を全て合わせ、溶媒を留去して化合物（Ｆ）を得た。
工程２：化合物（Ｇ）の合成
2003082855.tif 000116
（式中、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａおよびｍｃは、それぞれ前記と同義である）
工程１で得られた化合物（Ｆ）をジクロロメタン（０．２０ｍＬ）に溶解し、メタクロロ過安息香酸（０．５０ｍｏｌ／Ｌジクロロメタン溶液，０．１０ｍＬ，０．０５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５〜１時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水（０．２０ｍＬ）を加え、攪拌した後、水層を除去した。その後、再度飽和重曹水（０．２０ｍＬ）を加えて攪拌した後、分液した。有機層を硫酸マグネシウムとセライトの混合物（硫酸マグネシウム／セライト＝１／１，１４０ｍｇ）で乾燥した。硫酸マグネシウムとセライトの混合物をジクロロメタン（０．８０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を全て合わせ、溶媒を留去して、化合物（Ｇ）を得た。
工程３：化合物（ＩＡ）の合成
化合物（Ｇ）をテトラヒドロフラン（０．２０ｍＬ）に溶解し、参考例２〜８で得られる化合物（Ｈ−ｉａ）、化合物（Ｈ−ｉｂ）、化合物（Ｈ−ｉｉａ）、化合物（Ｈ−ｉｉｉａ）、化合物（Ｈ−ｘｉａ）、化合物（Ｈ−ｘｉｉｉａ）もしくは化合物（Ｈ−ｖｉｉａ）または市販のＲ２Ａ−Ｈ（式中、Ｒ２Ａは前記と同義である）（１．０ｍｏｌ／Ｌクロロホルム溶液，０．０６０ｍＬ，０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１日間攪拌した。その後、反応混合物にクロロホルム（０．２０ｍＬ）、ベンゾイルクロリドポリマーバウンド（２３ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）、ポリ４−ビニルピリジン（２３ｍｇ）を加え、室温で１日間攪拌した。反応混合物中の樹脂を濾別し、樹脂をクロロホルムとメタノールの混合溶媒（クロロホルム／メタノール＝３／１，１．４ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を全て合わせ、溶媒を留去して化合物（ＩＡ）を得た。
なお、参考例３で得られる化合物（Ｈ−ｉｂ）を用いる場合には、上記のベンゾイルクロリドポリマーバウンド（２３ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）の代わりにトリチルクロリドポリマーバウンド（４６ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）を用いた。
得られた化合物は質量分析により同定した。各化合物の分析結果は第１表〜第１０表に機器データとして記載する。
なお、以下に代表的化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータを示す。
化合物４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．４６−１．７１（ｍ，１１Ｈ），１．９８（ｂｒｄ，２Ｈ），２．６２（ｂｒｄ，５Ｈ），２．８５（ｄｔ，Ｊ＝２．１，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．５１（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｂｒｄ，１Ｈ），４．９１（ｂｒｄ，１Ｈ），５．１５（ｂｒｄ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．
化合物２０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−１．８３（ｍ，８Ｈ），２．１５−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｂｒｄ，２Ｈ），３．５０−３．６０（ｍ，２Ｈ），４．７４−４．８０（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｂｒｄ，０．４Ｈ），５．６０（ｂｒｄ，０．６Ｈ），６．５０（ｂｒｄ，０．６Ｈ），６．８７−６．９５（ｍ，２Ｈ＋０．４Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，０．６Ｈ），８．１５（ｓ，０．４Ｈ）．
化合物２３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｂｒｄ，４Ｈ），１．９５（ｂｒｄ，２Ｈ），２．５７（ｂｒｄ，５Ｈ），２．８５（ｄｔ，Ｊ＝２．５，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｂｒｄ，２Ｈ），４．９１（ｂｒｄ，２Ｈ），５．５１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．９３（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．
化合物２９（フマル酸塩）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．６４（ｍ，９Ｈ），１．８６−２．１７（ｍ，９Ｈ），２．６７−２．９６（ｍ，６Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ）．
化合物３９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５２−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ），３．１７−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｂｒｄ，４Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７８−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ）．
化合物４１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９８（ｂｒｄ，４Ｈ），２．４４−２．５９（ｍ，１０Ｈ），３．１９−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｂｒｄ，４Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），５．５９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
化合物４２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５−２．００（ｍ，６Ｈ），２．２９−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｂｒｄ，５Ｈ），２．７０（ｂｒｄ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｂｒｄ，１Ｈ），３．８２（ｂｒｄ，４Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．６１（ｂｒｄ，１Ｈ），６．８０−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
化合物４３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６６（ｂｒｄ，２Ｈ），２．０７（ｂｒｄ，４Ｈ），２．５４−２．５７（ｍ，４Ｈ），２．９８−３．２０（ｍ，８Ｈ），３．８４−３．８８（ｍ，４Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．６６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）．
化合物６６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．９９（ｍ，５Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３８−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｂｒｄ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｂｒｄ，２Ｈ），３．７９（ｂｒｄ，４Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），５．７５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
化合物６７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６７（ｂｒｄ，２Ｈ），２．０８（ｂｒｄ，４Ｈ），２．５４（ｂｒｄ，４Ｈ），３．００−３．１９（ｍ，８Ｈ），３．８４（ｂｒｄ，４Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７２（ｂｒｄ，１Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
化合物７７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５−２．００（ｍ，６Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４３（ｂｒｄ，４Ｈ），２．７１−２．９１（ｍ，６Ｈ），３．４８（ｂｒｄ，２Ｈ），３．６４−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｂｒｄ，４Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）．
化合物７８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６６（ｂｒｄ，２Ｈ），２．０８（ｂｒｄ，４Ｈ），２．５７（ｂｒｄ，４Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９９−３．１１（ｍ，４Ｈ），３．３１（ｂｒｄ，４Ｈ），３．６４−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８８（ｍ，４Ｈ），５．３０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．
化合物９６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７３−２．０４（ｍ，５Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４２−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．６４−２．７４（ｍ，５Ｈ），３．４４−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｂｒｄ，４Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．
化合物９７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６７（ｂｒｄ，２Ｈ），２．０８（ｂｒｄ，４Ｈ），２．５７（ｂｒｄ，４Ｈ），３．０１−３．０９（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｂｒｄ，４Ｈ），３．９１（ｂｒｄ，４Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．
化合物１０１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６８−２．００（ｍ，５Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３５−２．６０（ｍ，６Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｂｒｄ，４Ｈ），５．３６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）．
化合物１０２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６７（ｂｒｄ，２Ｈ），２．０８（ｂｒｄ，４Ｈ），２．５７（ｂｒｄ，４Ｈ），２．９９−３．２１（ｍ，１０Ｈ），３．６８−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．８８（ｍ，４Ｈ），５．３９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．
化合物１４０（主異性体、シス体）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．５１（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），１．３９−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．７９（ｍ，５Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．９０（ｍ，４Ｈ），４．７７（ｂｒｄ，２Ｈ），４．９２（ｂｒｄ，２Ｈ），５．５３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）．
化合物１４０（副異性体、トランス体）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３８−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．８３−２．９５（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．８９（ｍ，４Ｈ），５．５２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）．
化合物１４２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８５（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２５−１．５１（ｍ，４Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｔ，Ｊ＝２．４，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｂｒｄ，２Ｈ），４．９１（ｂｒｄ，２Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）．
化合物１５２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９１（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５３−２．３３（ｍ，１１Ｈ），２．８１−２．９２（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｂｒｄ，２Ｈ），４．７６（ｂｒｄ，２Ｈ），４．９９（ｂｒｄ，２Ｈ），５．５８（ｂｒｄ，１Ｈ），６．８６−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）．
化合物１５３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７９−０．８７（ｍ，２Ｈ），１．５０−２．２１（ｍ，１２Ｈ），２．８３−３．５７（ｍ，５Ｈ），４．７６（ｂｒｄ，２Ｈ），５．０３−５．０９（ｍ，２Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）．
化合物１５４（フマル酸塩）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｂｒｄ，２Ｈ），１．８１−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．７２−３．００（ｍ，５Ｈ），４．６０（ｂｒｄ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），７．０２−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）．
化合物１５５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．７９−０．８６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄｔ，Ｊ＝２．４，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｂｒｄ，２Ｈ），４．９０（ｂｒｄ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．８，１０．２，６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）．
化合物１６２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２１−１．３６（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．７３（ｍ，５Ｈ），１．８４−１．９９（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｂｒｄ，４Ｈ），５．５７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．
化合物１９２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．７１（ｍ，５Ｈ），１．８３−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｂｒｄ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
化合物１９３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．７３（ｍ，５Ｈ），１．８５−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｂｒｄ，２Ｈ），５．５９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．８７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）．
化合物１９４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．０１（ｍ，４Ｈ），２．８６−３．０４（ｍ，６Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｂｒｄ，１Ｈ），４．７６（ｂｒｄ，１Ｈ），５．３１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ）．
化合物２１６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０９−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．８６−０．９６（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．７７（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４９−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．６７（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．５８（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．６Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１．４Ｈ），５．４０（ｂｒｄ，０．３Ｈ），５．５９（ｂｒｄ，０．７Ｈ），６．８６−６．９３（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，０．７Ｈ），８．１６（ｓ，０．３Ｈ）．
化合物２２８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．１１（ｂｒｄ，２Ｈ），０．４７−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．８９−１．７５（ｍ，１９Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４４−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．６６（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４９（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｂｒｄ，０．５Ｈ），５．２７（ｂｒｄ，０．５Ｈ），６．６２（ｂｒｄ，０．５Ｈ），７．１３（ｂｒｄ，０．５Ｈ），８．０５（ｓ，０．５Ｈ），８．１４（ｓ，０．５Ｈ）．
化合物２３３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７２−１．８０（ｍ，６Ｈ），２．５０−２．８０（ｍ，６Ｈ），３．４２−３．６４（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，０．８Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１．２Ｈ），５．６２（ｂｒｄ，０．４Ｈ），５．７６（ｂｒｄ，０．６Ｈ），６．３９（ｂｒｄ，０．６Ｈ），６．６３（ｂｒｄ，０．４Ｈ），７．２０−７．４１（ｍ，３Ｈ），８．１０（ｓ，０．６Ｈ），８．１８（ｓ，０．４Ｈ）．
化合物２３７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０７−０．１２（ｍ，２Ｈ），０．４７（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４６−１．７１（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．６２（ｍ，６Ｈ），３．４３−３．４７（ｍ，３Ｈ），４．６５−４．７５（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｍ，０．５Ｈ），５．７０（ｍ，０．５Ｈ），６．８９（ｍ，０．５Ｈ），７．１９−７．４６（ｍ，３．５Ｈ），８．０９（ｓ，０．５Ｈ），８．１９（ｓ，０．５Ｈ）．
化合物２３９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５−２．５０（ｍ，１４Ｈ），３．３９−３．５１（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｂｒｄ，０．５Ｈ），５．７３（ｂｒｄ，０．５Ｈ），６．６８（ｂｒｄ，０．５Ｈ），７．２０−７．４１（ｍ，３．５Ｈ），８．１０（ｓ，０．５Ｈ），８．１９（ｓ，０．５Ｈ）．
化合物２４１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４（ｂｒｄ，１０Ｈ），２．６０−２．７２（ｍ，６Ｈ），３．４３−３．５１（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．７５（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｂｒｄ，０．５Ｈ），５．７２（ｂｒｄ，０．５Ｈ），６．８０（ｂｒｄ，０．５Ｈ），７．１９−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｂｒｄ，０．５Ｈ），８．０９（ｓ，０．５Ｈ），８．１９（ｓ，０．５Ｈ）．
化合物３４３
１１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１２Ｈ），２．５９（ｂｒ，４Ｈ），３．０７（ｂｒ，４Ｈ），３．６４−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｂｒ，４Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
化合物３４５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６７（ｂｒ，２Ｈ），２．０８（ｂｒ，４Ｈ），２．５３−２．５７（ｍ，４Ｈ），３．０１−３．０８（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｂｒ，４Ｈ），３．８５（ｂｒ，４Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
化合物３５０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５（ｂｒ，１Ｈ），２．０１（ｂｒ，４Ｈ），２．３５（ｂｒｄ，２Ｈ），２．４７（ｂｒ，４Ｈ），２．７０（ｂｒ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｂｒｄ，２Ｈ），３．８５（ｂｒ，４Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
化合物３６４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６７（ｂｒ，２Ｈ），２．０８（ｂｒ，４Ｈ），２．５７（ｂｒ，４Ｈ），３．０２−３．０９（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｂｒ，４Ｈ），３．９１（ｂｒ，４Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．８，１．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．１６（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）．
化合物３７７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７７−１．８２（ｍ，５Ｈ），２．４９−２．７０（ｍ，１１Ｈ），３．８４−３．８８（ｍ，４Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
化合物３７８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１２−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．７９（ｍ，８Ｈ），２．４４−２．５０（ｍ，７Ｈ），２．８３−２．９１（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７２−４．７７（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）．
なお、化合物（ＩＡ）は、以下に示す実施例２に示した方法によっても合成することができる。代表的なものとして、化合物２３の合成例を示す。
実施例２：化合物２３の合成
工程１：５−シアノ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−メチルチオピリミジンの合成
参考例１で得られた４−クロロ−５−シアノ−２−メチルチオピリミジン（３．００ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５．０ｍＬ，３６ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロベンジルアミン（２．０ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１０時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムを濾別し、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノールで再結晶することにより、５−シアノ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−メチルチオピリミジン（３．８１ｇ，１３．０ｍｍｏｌ，８０％）を得た。
工程２：５−シアノ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−メチルチオピリミジン＝Ｓ，Ｓ−ジオキシドおよび５−シアノ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−メチルチオピリミジン＝Ｓ−オキシドの合成
５−シアノ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−メチルチオピリミジン（１．２３ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、メタクロロ過安息香酸（純度６５％、１．６９ｇ，６．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加えて攪拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾別し、溶媒を減圧留去することにより、５−シアノ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−メチルチオピリミジン＝Ｓ，Ｓ−ジオキシドおよび５−シアノ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−メチルチオピリミジン＝Ｓ−オキシドの混合物を得た。これは精製を行わず次の反応に用いた。
工程３：化合物２３の合成
工程２で得られた５−シアノ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−メチルチオピリミジン＝Ｓ，Ｓ−ジオキシドおよび５−シアノ−４−（２，６−ジフルオロベンジルアミノ）−２−メチルチオピリミジン＝Ｓ−オキシドの混合物をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、４−ピペリジノピペリジン（８５０ｍｇ，５．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９．５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、析出した結晶を濾取した。この粗結晶をエタノールでトリチュレートし、化合物２３（１．２５ｇ，３．０３ｍｍｏｌ，７２％）を得た。
また、実施例２と同様の方法により、化合物３９３、３９４、３９８、４０１、４０２、４０５、４０７、４０８、４１０〜４１３、４１７、４１８、４２０、４２７、４３６、４３７、４４１、４４３、４４４、４４７、４５０〜４５４、４６０〜４６３、４６５〜４６７、４６９および４７０を得た。
得られた化合物は質量分析により同定した。各化合物の分析結果は第１０表に機器データとして記載する。
なお、以下に代表的化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータを示す。
化合物３９８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．７３（ｍ，５Ｈ），１．８５−１．９６（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｂｒ，２Ｈ），５．５９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．８７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ）．
化合物４０５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４（ｂｒ，２Ｈ），１．９８−２．１４（ｍ，６Ｈ），２．４３−２．５２（ｍ，６Ｈ），２．９２−２．９８（ｍ，６Ｈ），３．８４（ｂｒ，４Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），５．８１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−６．８９（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１）．
化合物４０８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．３２（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．９３（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．６３（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９９−５．０３（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
化合物４１０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８２（ｂｒ，５Ｈ），２．４７−２．７３（ｍ，１１Ｈ），３．８３（ｂｒ，４Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
化合物４１１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１０−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．８０（ｍ，８Ｈ），２．４４−２．５０（ｍ，７Ｈ），２．８０−２．８９（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｂｒ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
化合物４１２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６−１．３４（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．７１（ｍ，５Ｈ），１．８３−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ，２Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．６５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
化合物４２７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．９４−２．３１（ｍ，５Ｈ），２．６５−２．９１（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．６１（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９３−４．９８（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）．
化合物４４１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８１（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｔｄ，Ｊ＝１１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｂｒｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｂｒｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．９２（ｍ，７Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．８３（ｂｒｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｂｒｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
実施例３：化合物３８３および３８４の合成
参考例９で得られた化合物（ＷＡ−ｉａ）（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）に溶解し、トロピノン（０．１１ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１６ｇ，０．７６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０４４ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン＝１／４／１）で精製し、化合物３８３（１７ｍｇ，２５％）および化合物３８４（２４ｍｇ，３５％）を得た。
化合物３８３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５−２．１７（ｍ，８Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．５８（ｍ，５Ｈ），３．００−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．９２（ｍ，４Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．４０−５．５７（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．３７（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ）．
化合物３８４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２−２．１４（ｍ，８Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．７５（ｍ，５Ｈ），３．０８−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．９５（ｍ，４Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４８−５．６４（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．３９（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
実施例３と同様の方法により、化合物３８６、３８８、３９０、３９１、３９２および３９９を得た。
得られた化合物は質量分析により同定した。各化合物の分析結果は第１０表に機器データとして記載する。
なお、以下に代表的化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータを示す。
化合物３８８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−２．００（ｍ，６Ｈ），２．２２−２．４６（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．６８（ｍ，４Ｈ），２．９４−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．９５（ｍ，４Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４５−５．５９（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
化合物３９１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．７０（ｍ，６Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．７１−４．００（ｍ，５Ｈ），４．５５−４．７９（ｍ，３Ｈ），５．４９−５．６５（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
化合物３９２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．８８（ｍ，１０Ｈ），３．７１−４．００（ｍ，６Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），５．４６−５．６２（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．３６（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
実施例４：化合物３８５の合成
参考例１１で得られた２−［４−（２−クロロエチル）ピペラジン−１−イル］−５−シアノ−４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリミジン（７５ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（１．５ｍＬ）に溶解し、３−メチルピペリジン（０．０７８ｍＬ，０．６７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０９９ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２４時間攪拌した。反応液を放冷した後、水および酢酸エチルを加え、分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン＝５／５／１）で精製した。得られた結晶をヘキサンでトリチュレートし、化合物３８５（３０ｍｇ，３４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３９−２．９７（ｍ，１７Ｈ），３．６２−３．９８（ｍ，４Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．４０−５．６２（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．４０（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
実施例４と同様の方法により、化合物３８９、３９５、３９６、３９７、４００、４０６および４１６を得た。
得られた化合物は質量分析により同定した。各化合物の分析結果は第１０表に機器データとして記載する。
なお、以下に代表的化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータを示す。
化合物３８９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．４２−２．６２（ｍ，９Ｈ），２．８９−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．８５（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９７−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４７（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．３０（ｍ，２Ｈ）．
実施例５：化合物４０４の合成
参考例１２で得られた２−［４−（２−クロロアセチル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−５−シアノ−４−（２，４−ジフルオロベンジルアミノ）ピリミジン（０．１０ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解し、５０％ジメチルアミン水溶液（０．２１ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４８ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流した。再度、５０％ジメチルアミン水溶液（０．１１ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。放冷した後、酢酸エチルおよび２．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、分液した。氷冷下、水層に１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン＝３／７／１）で精製した。得られた結晶を酢酸エチルでトリチュレートし、化合物４０４（１９ｍｇ，１９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，４Ｈ），４．４７−４．７４（ｍ，６Ｈ），５．４５−５．６０（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．３５（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
実施例５と同様の方法により、化合物４１９、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２８、４２９、４３１および４３９を得た。
得られた化合物は質量分析により同定した。各化合物の分析結果は第１０表に機器データとして記載する。
なお、以下に代表的化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータを示す。
化合物４１９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），３．５１−３．９５（ｍ，８Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）．
化合物４２８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０５−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．７１（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），３．４８−３．９９（ｍ，８Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）．
実施例６：化合物４０３の合成
参考例９で得られた化合物（ＷＡ−ｉａ）（７０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）および５−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（３５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）に溶解し、室温攪拌下、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（５２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン＝１／１０／１）で精製し、エタノールで再結晶することにより、化合物４０３（４８ｍｇ，５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２９（ｓ，６Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），３．５７−３．９８（ｍ，８Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．５５−５．６７（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．９２（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）．
実施例６と同様の方法により、以下の化合物を得た。
化合物４１４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２８（ｓ，６Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），３．５２−３．９５（ｍ，８Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）．
化合物４１５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２−１．７２（ｍ，６Ｈ），２．２６−２．７５（ｍ，８Ｈ），３．３８−３．９８（ｍ，８Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）．
実施例７：化合物４３３の合成
１−ピペリジンエタノール（０．０４４ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、室温攪拌下、カルボニルジイミダゾール（５４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。参考例１０で得られた化合物（ＷＡ−ｉｂ）（０．１０ｇ，０．２８ｍｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液を反応液に滴下し、６０℃で１時間攪拌した。放冷した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン＝５／５／１）で精製し、ジイソプロピルエーテルで再結晶することにより、化合物４３３（０．１０ｇ，６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２−１．６７（ｍ，６Ｈ），２．３３−２．５１（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．９５（ｍ，４Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．６２−５．８０（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）．
実施例７とと同様の方法により、以下の化合物を得た。
化合物４３４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３９−１．６９（ｍ，６Ｈ），２．３２−２．５８（ｍ，６Ｈ），３．２８−３．５２（ｍ，６Ｈ），３．７２−４．０１（ｍ，４Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．３１−５．４９（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）．
実施例８：化合物４２６の合成
参考例１３で得られた５−シアノ−４−（２，４−ジクロロベンジルアミノ）−２−（４−オキシラニルメチルピペラジン−１−イル）ピリミジン（５９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０５６ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１．８ｍＬ）に溶解し、５時間加熱還流した。放冷した後、溶媒を減圧留去し、残渣をジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、化合物４２６（４６ｍｇ，６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２−１．７２（ｍ，６Ｈ），２．１５−２．６７（ｍ，１２Ｈ），３．６７−４．００（ｍ，５Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．５５−５．７０（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ）．
実施例９：化合物４３２の合成
参考例１０で得られた化合物（ＷＡ−ｉｂ）（０．１４ｇ，０．３９ｍｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）に溶解し、氷冷下攪拌し、２−クロロエチルスルホニルクロライド（０．１６ｍＬ，１．５ｍｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、真空乾燥した。得られた結晶に１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（３．８ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．３５ｍＬ，３．５ｍｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。放冷した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン＝５／５／１）で精製し、ジイソプロピルエーテルでトリチュレートすることにより、化合物４３２（１１ｍｇ，５．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９−１．７０（ｍ，６Ｈ），２．２５−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．６７−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．００−３．３８（ｍ，６Ｈ），３．７９−４．０２（ｍ，４Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．６８−５．８０（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ）．
実施例１０：化合物４３５の合成
化合物４３１（０．１４ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をエタノール（１．４ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、室温攪拌下、１．０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．４０ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応液に６．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸を滴下し、析出物を濾取し、エタノールで再結晶することにより、化合物４３５（９０ｍｇ，６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．６５（ｓ，３Ｈ），３．３５−４．２０（ｍ，１２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４５−８．７０（ｍ，２Ｈ）．
実施例１１：化合物３８７の合成
化合物３８６（０．６０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（９．０ｍＬ）に懸濁し、トリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。放冷した後、反応混合物に１．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、分液した。氷冷下、水層に１０ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出物を濾取し、乾燥することにより、化合物３８７（０．４５ｇ，９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．６１（ｍ，５Ｈ），２．７１−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．９０（ｍ，６Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９９−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．５０（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）．
実施例１２：化合物４６８の合成
化合物２３（２０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（０．２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７．６ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ））を加え、１０分間攪拌した後、２，６−ジフルオロベンジルブロマイド（１２ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミン＝１０／２／１）で精製し、化合物４６８（１８ｍｇ，６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１８−２．０９（ｍ，１０Ｈ），２．３７−２．５９（ｍ，５Ｈ），２．６７−２．８９（ｍ，２Ｈ），４．６４−５．１２（ｍ，６Ｈ），６．７４−６．９５（ｍ，４Ｈ），７．１２−７．３２（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ）．
実施例１３：化合物４５５の合成
工程１：５−シアノ−４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−２−（４−ピペリジノピペリジル）ピリミジンの合成
実施例２と同様の方法により、２，６−ジフルオロベンジルアミンの代わりに２，４−ジメトキシベンジルアミンを用い、５−シアノ−４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−２−（４−ピペリジノピペリジル）ピリミジンを合成した。
工程２；４−アミノ−５−シアノ−２−（４−ピペリジノピペリジル）ピリミジンの合成
５−シアノ−４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）−２−（４−ピペリジノピペリジル）ピリミジン（２．０ｇ，４．５ｍｍｏｌ）にアニソール（２．５ｇ，２３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸（２．０ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／３）で精製し、４−アミノ−５−シアノ−２−（４−ピペリジノピペリジル）ピリミジン（０．８４ｇ，６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２（ｂｒ，４Ｈ），１．６５（ｂｒ，４Ｈ），１．９０−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｂｒ，５Ｈ），２．７８−２．８９（ｍ，２Ｈ），４．８３−４．８７（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ）．
工程３：化合物４５５の合成
４−アミノ−５−シアノ−２−（４−ピペリジノピペリジル）ピリミジン（４０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。室温で２０分間攪拌した後、α−ブロモオルトトルニトリル（３３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、さらに１２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、化合物４５５（１９ｍｇ，３４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７（ｂｒ，４Ｈ），１．７０（ｂｒ，４Ｈ），１．９５（ｂｒ，２Ｈ），２．６０（ｂｒ，５Ｈ），２．７６−２．８５（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｂｒ，２Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．８５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．６９（ｍ，４Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）．
実施例１３と同様の方法により、化合物４４９、４５６、４５７、４５８および４５９を得た。
得られた化合物は質量分析により同定した。各化合物の分析結果は第１０表に機器データとして記載する。
なお、以下に代表的化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータを示す。
化合物４５７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（ｂｒ，４Ｈ），１．５９（ｂｒ，４Ｈ），１．８８−１．８４（ｂｒ，２Ｈ），２．５２（ｂｒ，５Ｈ），２．７２−２．８２（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｂｒ，２Ｈ），５．２６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．４５（ｍ，９Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ）．
化合物４５９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（ｂｒ，４Ｈ），１．６２（ｂｒ，４Ｈ），１．８４（ｂｒ，２Ｈ），２．５２（ｂｒ，５Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｂｒ，２Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）．
実施例１４：化合物４６４の合成
実施例２で得られた化合物４６２（８４ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，０．３０ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／５）で精製し、化合物４６４（３１ｍｇ，４４％）を得た。
実施例１５：化合物４４８の合成
実施例２と同様の方法により、２，６−ジフルオロベンジルアミンの代わりに参考例１４で得られた１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチルアミンを用い、化合物４４８（６１ｍｇ，２５％）を得た。
実施例１６：化合物４４６の合成
化合物２３（１００ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、０℃でヨウ化メチル（１．０ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２３時間攪拌した。反応混合物中に析出した白色固体を濾取し、ジクロロメタンで洗浄した後、室温で減圧乾燥し、化合物４４６（１１４ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０（ｂｒ，１Ｈ），１．８４（ｂｒ，４Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９９−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）．
実施例１７：化合物４３０の合成
実施例１６と同様の方法により、化合物６７から化合物４３０を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９８（ｍ，５Ｈ），２．６１（ｂｒ，４Ｈ），２．８８−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．９８（ｍ，１０Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ｂｒ，１Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｍ，１Ｈ）．
実施例１８：化合物４３８の合成
実施例１６と同様の方法により、化合物６６から化合物４３８を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６６−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．６４−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．７８（ｍ，１０Ｈ），４．５０（ｂｒ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．４０（ｍ，２Ｈ）．
実施例１９：化合物４４０の合成
実施例１６と同様の方法により、化合物２７５から化合物４４０を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８０−１．１５（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．７９（ｍ，６Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．４６（ｍ，１３Ｈ），４．４１−４．５８（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ）．
実施例２０：化合物４４５の合成
実施例１６と同様の方法により、化合物４４４から化合物４４５を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．４５（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．５８（ｍ，９Ｈ），４．７２−５．０５（ｍ，４Ｈ），５．６５（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｍ，１Ｈ）．
実施例２１：化合物４０９の合成
化合物４０８（６３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をエタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、室温で水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｏｌ／Ｌ，０．５ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。エタノールを減圧留去し、０℃で４ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、反応溶液を中性にした。酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジエチルエーテルでトリチュレートして、化合物４０９を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６１−１．７０（ｍ，３Ｈ），２．００−２．２１（ｍ，５Ｈ），２．８４−３．４１（ｍ，９Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９６−５．０１（ｍ，２Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ）．
実施例２２：化合物４４２の合成
実施例２１と同様にして、実施例２で得られる化合物４２７から化合物４４２を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４９−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．１０（ｍ，８Ｈ），２．７９−３．０７（ｍ，７Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８０−４．９５（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）．
製剤例１：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
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製剤例２：注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
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産業上の利用可能性
本発明により、５−シアノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤が提供される。また本発明により、抗炎症作用（例えば、細胞浸潤抑制作用等）、ＴＡＲＣおよび／またはＭＤＣの機能調節作用（例えば、ＴＡＲＣおよび／またはＭＤＣのＴ細胞への結合阻害作用等）を有し、例えばアレルギー性疾患、自己免疫疾患、移植時の拒絶反応等のＴ細胞の関与する疾患［例えば、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、好酸球性副鼻腔炎、好酸球増多性鼻炎、花粉症、結膜炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、じんま疹、乾癬、皮膚カンジダ症、口腔内カンジダ症、関節リウマチ、各種膠原病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、臓器移植時の細胞拒絶反応、癌、悪性リンパ腫、白血病、成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、間質性膀胱炎、子宮内膜症、インスリン依存型糖尿病（ＩＤＤＭ）、チャーグシュトラス症候群（Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、菌状息肉腫（Ｍｙｃｏｓｉｓ  ｆｕｎｇｏｉｄｅｓ）、疼痛、神経痛、皮膚掻痒症等］の治療および／または予防等に有用な５−シアノピリミジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩が提供される。
【国際調査報告】
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