【事件の表示】
　特願２０００−５２２８８５「ポリエチレングリコール−ＧＲＦ結合体の部位特異的調製方法」拒絶査定不服審判事件〔平成１１年　６月１０日国際公開、ＷＯ９９／２７８９７、平成１３年１２月　４日国内公表、特表２００１−５２４５０５〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯・本願発明
　本願は、１９９８年１２月１日（パリ条約による優先権主張１９９７年１２月３日、欧州特許庁）を国際出願日とする出願であって、その請求項１に係る発明は、平成２１年１０月３０日付手続補正書の特許請求の範囲の請求項１の記載からみて、以下のとおりのものと認める。
　
「【請求項１】　配列番号：１のアミノ酸配列を含むヒト成長ホルモン放出因子（ｈＧＲＦ）からなるヒト成長ホルモン放出因子−ポリエチレングリコール（ｈＧＲＦ−ＰＥＧ）結合体であって、配列番号：１のＬｙｓ１２，
配列番号：１のＬｙｓ
２１
　なお、請求項１の下線部について実際には「配列番号：１７のＬｙｓ２１」と記載されているが、本願明細書にはアミノ酸配列は一つ（配列番号：１）しか記載されておらず、また同じアミノ酸配列について図１にはアミノ末端基、１２位及び２１位のリジンが矢印でＰＥＧ化可能位置として表示されていることから、「配列番号：１７のＬｙｓ２１」は「配列番号：１のＬｙｓ２１」の明らかな誤記と認め、本願の請求項１に係る発明を上記のように認定した。
　
　また、本願の請求項２に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、平成２１年１０月３０日付手続補正書の特許請求の範囲の請求項２に記載されたとおりの（ただし、上記で認定した請求項１を引用する）ものであり、以下のとおりのものである。
　
　「【請求項２】　１ＰＥＧ単位がＬｙｓ２１に共有結合している請求項１記載のｈＧＲＦ−ＰＥＧ結合体。」
　
２．引用例の記載
　本願の優先日前に頒布された以下の刊行物には、次の事項が記載されている。なお、いずれの刊行物も原文は英語であるため、訳文を示す。また、下線は当審で付加した。
　
　（１）Int. J. Peptide Protein Res., 1995, Vol.46, p.253-264（原審における引用文献３。以下、「引用例１」という。）
　　（１ａ）（第２５３ページ要約第１〜１２行）
　「
成長ホルモン放出因子の強力なアナログである、［Ａｌａ
１５
］−ｈＧＲＦ（１−２９）−ＮＨ
２
の位置特異的ＰＥＧ化
Ｌｙｓ
２１
でのＰＥＧ化は生理的活性を顕著に変化させなかった。
　
　　（１ｂ）（第２５３ページ左欄第１行〜右欄第９行）
　「
モノメトキシポリ（エチレングリコール）　（ＰＥＧ）−修飾タンパク質は、タンパク質分解に対する耐性の向上、抗原性及び免疫源性の減少、並びに低毒性を有するものとして報告されてきた
ＰＥＧ化タンパク質は、改良された薬物動態プロファイルや向上された血漿半減期を示し
　
　　（１ｃ）（第２５４ページ右欄第２７〜４０行）
　「
［Ａｌａ
１５
］−ｈＧＲＦ（１−２９）−ＮＨ
２
Ｌｙｓ
２１
における側鎖のＰＥＧ化
Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（ＰＥＧ−ＣＨ
２
−ＣＯ−Ｎｌｅ）−ＯＨを用いた固相カップリング
ＰＥＧ−ＣＨ
２
−ＣＯ−Ｎｌｅ−ＯＨによりＰＥＧ化
　
　　（１ｄ）（第２５７ページ表１）
　「　　　　　　　　　　　表１
ＰＥＧ化された[Ala15]-hGRF(1-29)-NH2アナログの生理的活性
　ＧＲＦ　アナログ　　　　　　　　　　　　　ＰＥＧ化位置　　活性ａ　
　　hGRF(1-44)-NH2　　　　　　　　　　　　　　　　−　　　　1.00
　　
[Ala
15
]-hGRF(1-29)-NH
2
　　　　　　　　　　　　−　　　　3.81
・・・（中略）・・・
4a　
[Ala
15
,Lys(Nle-PEG
5000
)
21
]-hGRF(1-29)-NH
2　
　 21　　　　3.24
・・・（中略）・・・
ａインビボでのラット下垂体細胞による
ＧＨホルモン放出刺激能力によって示される、ｈＧＲＦ（１−４４）に対する相対活性
　
　（２）国際公開第９７／１７３６７号（国際公開日１９９７年５月１５日。原審における引用文献４。以下、「引用例２」という。）
　　（２ａ）（第４ページ第２８行〜第５ページ第８行）
　「
ヒトＧＲＦは以下に示される４４アミノ酸からなるペプチド
　・・・（中略）・・・
　
最小の活性コアはｈＧＲＦ（１−２９）ＮＨ
２
Tyr Ala Asp Ala Ile Phe Thr Asn Ser Tyr Arg Lys Val Leu Gly Gln
1　　　　　　　　5　　　　　　　　　10　　　　　　　　　15
 
Leu Ser Ala Arg Lys Leu Leu Gln Asp Ile Met Ser Arg
　　　　　　20　　　　　　　　　25　　　（配列番号：２）。」
　
　　（２ｂ）（第５ページ第３２〜３３行）
　「本発明は特に
（Ｇｌｙ又はＡｌａ）
１５
ＧＲＦ
・・・（後略）」
　
　３．対比
　請求項１の記載を引用する請求項２の記載を、請求項１の記載を引用しないものとして記載すると、
「配列番号：１のアミノ酸配列を含むヒト成長ホルモン放出因子（ｈＧＲＦ）からなるヒト成長ホルモン放出因子−ポリエチレングリコール（ｈＧＲＦ−ＰＥＧ）結合体であって、配列番号：１のＬｙｓ２１のみに共有結合したｈＧＲＦあたり、一つのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ユニットを有し、そしてｈＧＲＦ−ＰＥＧ結合体はトリアジン基を有さない、上記結合体。」となる。
　
　一方、記載事項（１ａ）〜（１ｄ）によれば、引用例１には、ｈＧＲＦ（１−２９）−ＮＨ２の１５位がＡｌａに置換され、また２１位ＬｙｓにおいてＰＥＧが結合した、［Ａｌａ１５，Ｌｙｓ（Ｎｌｅ−ＰＥＧ５０００）２１］−ｈＧＲＦ（１−２９）−ＮＨ２の発明（以下、「引用発明」という。）が記載されている。
　
　本願発明と引用発明を対比すると、後者のｈＧＲＦ（１−２９）−ＮＨ２は本願の配列番号：１のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列であり（例えば記載事項（２ａ）等参照）、またその１５位をＡｌａに置換したペプチドもＧＲＦ（成長ホルモン放出因子）ペプチドと認識されている（例えば記載事項（２ｂ）等参照）。
　また、上記ＰＥＧ化の反応に用いられた原料や試薬にトリアジン基は含まれていないことから（記載事項（１ｃ）参照）、引用発明のペプチドもトリアジン基を含まないことは明らかである。
　したがって、両者の一致点、相違点は以下のとおりである。
　
　［一致点］
　両者が「成長ホルモン放出因子−ポリエチレングリコール（ＧＲＦ−ＰＥＧ）結合体であって、Ｌｙｓ２１のみに共有結合したＧＲＦあたり、一つのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）ユニットを有し、そしてＧＲＦ−ＰＥＧ結合体はトリアジン基を有さない、上記結合体。」
である点。
　
  ［相違点］
　成長ホルモン放出因子として、本願発明では配列番号：１のアミノ酸配列で表される合成ペプチド（ｈＧＲＦ（１−２９）−ＮＨ２）を用いるのに対して、引用発明では配列番号：１のアミノ酸配列における１５位のＧｌｙがＡｌａに置換された合成ペプチド（［Ａｌａ１５］−ｈＧＲＦ（１−２９）−ＮＨ２）を用いる点。
　
　４．判断
　引用例１の記載事項（１ａ）には、［Ａｌａ１５］−ｈＧＲＦ（１−２９）−ＮＨ２が、ｈＧＲＦ（ヒトＧＲＦ）の強力なアナログであることが記載されている。
　また、引用例２の記載事項（２ａ）には、天然のｈＧＲＦは、１５位がＧｌｙである４４アミノ酸からなるペプチドであり、その最小の活性コアが、そのＮ末端側の２９アミノ酸からなり、１５位にＧｌｙを含む、ｈＧＲＦ（１−２９）ＮＨ２であることが記載されている。
　そして、引用例２の記載事項（２ｂ）には、ｈＧＲＦについて、その１５位がＧｌｙであるペプチドも、同１５位がＡｌａであるペプチドも、ＧＲＦペプチド（天然ｈＧＲＦのアナログ）として同等に扱われることが記載されている。また、１５位がＧｌｙであるｈＧＲＦ（１−２９）−ＮＨ２と、１５位がＡｌａである［Ａｌａ１５］−ｈＧＲＦ（１−２９）−ＮＨ２は、２９のアミノ酸のうち１アミノ酸でのみ（より具体的にはアミノ側鎖のメチル基の有無でのみ）相違するものであるから、両者は同様の挙動を示すものといえる。
　したがって、ＰＥＧと共有結合させるｈＧＲＦのアナログとして、引用例１の［Ａｌａ１５］−ｈＧＲＦ（１−２９）−ＮＨ２に代え、引用例２に記載されたｈＧＲＦ（１−２９）−ＮＨ２を用いて、ｈＧＲＦ−ＰＥＧ結合体とすることは、当業者が容易になし得たことである。
　
　そして、その効果について、本願明細書を参酌すると、
　（ｉ）本願発明が天然ＧＲＦと同程度のズブチリシン分解速度（図３ａ）及び天然ＧＲＦに比べてやや遅いキモトリプシン分解速度（図３ｂ）を示すこと、
　（ｉｉ）ルシフェラーゼを指標としたＧＲＦ受容体との結合活性が天然ＧＲＦ（４４アミノ酸からなるＧＲＦ）と比べて本願発明では２２〜２９倍低下（ＥＣ５０値が前者の０．１０〜０．１９ｎＭに対し、後者では２．２０〜４．９ｎＭ）すること（図５〜７）、
　（ｉｉｉ）成長ホルモン（ＧＨ）放出活性がｈＧＲＦと比べて本願発明では約１５倍低下（ＥＣ５０値が前者の３．８８〜５．９６ｎＭに対し、後者は５７．７７〜９１．６９ｎＭ）すること（図８、９）、
　（ｉｖ）ラットを用いたインビトロ実験において、血漿ＧＲＦレベルがｈＧＲＦより長く維持され、血清ＧＨの放出が延長されたこと（図１０、１１）
が理解できる。
　
　しかしながら、上記（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）について、例えば引用例１の記載事項（１ａ）、（１ｄ）には、Ｌｙｓ２１にＰＥＧ化されたＧＲＦペプチドのＧＨ放出活性が、元のペプチドと比べて活性がほとんど低下していない（ＰＥＧ化により、活性が元の８５％維持される）ことが記載されている。
　また、上記（ｉ）及び（ｉｖ）について、引用例１の記載事項（１ｂ）には、タンパク質のＰＥＧ化によりタンパク質分解に対する耐性が向上し、抗原性及び免疫源性が減少するほか、薬物動態プロファイルが改良され、血漿半減期が向上することが記載されており、当該タンパク質の生物活性の持続も、動態プロファイルの改良や血漿半減期の向上に基づいて、当然に予測される効果である。
　したがって、本願発明の構成を採用したことによる効果は、当業者の予測しうる程度のことに過ぎず、格別顕著なものとはいえない。
　
　以上の理由により、本願発明は、当業者が引用例１及び２の記載に基づいて容易に発明することができたものである。
　
５．請求人の主張について
　請求人は審判請求書の請求の理由についての、平成２１年１１月２５日付け手続補正書において、以下の（ア）及び（イ）の主張をしている。
　
　（ア）引用例１の表１（２５７頁）及びＡｂｓｔｒａｃｔには、上記アナログのＮ末端基又はＬｙｓ１２のＰＥＧ化は生物活性を７５％から１００％まで低下させたと記載されている。即ち、引用例１は本願発明の構成要件を採用するに際しての阻害要因を教示している。
　（イ）引用例１に記載された効能強化ｈＧＲＦ（１−２９）アナログにおけるＰＥＧ化の結果は、生物活性を損なうこと無しに何れの残基をＰＥＧ化することができるかを予測するのに使用できないことを意味するから、引用例１には本願発明の構成を採用するための示唆又は動機付けがない。
　
　しかしながら、上述したとおり、引用例１には、ｈＧＲＦアナログである［Ａｌａ１５］−ｈＧＲＦ（１−２９）−ＮＨ２のＬｙｓ２１のＰＥＧ化は、生物活性をさほど低下させずに、タンパク質分解に対する耐性の向上、抗原性及び免疫源性の減少、薬物動態プロファイルの改良、並びに血漿半減期の向上といった性質を付与しうることが記載ないし示唆されており、本願発明の構成を採用するための示唆又は動機付けがないとはいえない。
　したがって、上記（ア）、（イ）の主張はいずれも採用できない。
　
６．むすび
　以上のとおりであるから、本願の請求項２に係る発明は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものである。
　したがって、他の請求項について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。