(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）2004011459.tif 000066［式中、Ｒ７およびＲ２１は、同一または異なって、置換基を有していても良いＣ２−２２アルコキシ基等］で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物に関する。本発明の化合物（Ｉ）は、血管新生を抑制し、特に低酸素状態でのＶＥＧＦ産生を抑制することから、固形癌治療剤として有用である。
2004011459.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2004011459.tif 000049
［式中、Ｒ７およびＲ２１は、同一または異なって、
１）置換基を有していても良いＣ２−２２アルコキシ基、
２）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基、
３）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキルオキシ基、
４）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキルオキシ基、
５）ＲＣ（＝Ｙ）−Ｏ−［ここにおいて、Ｙは、酸素原子または硫黄原子、Ｒは、
ａ）水素原子、
ｂ）置換基を有していても良いＣ２−２２アルキル基、
ｃ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
ｄ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｅ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｆ）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキル基、
ｇ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｈ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルコキシ基、
ｉ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基、
ｊ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリールオキシ基、
ｋ）置換基を有していても良いＣ３−１４シクロアルキル基、
ｌ）置換基を有していても良い３ないし１４員環非芳香族複素環式基または
ｍ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基を表す］、
６）ＲＳ１ＲＳ２ＲＳ３ＳｉＯ−［ここにおいて、ＲＳ１、ＲＳ２およびＲＳ３は、同一または異なって、
ａ）Ｃ１−６アルキル基または
ｂ）Ｃ６−１４アリール基を表す］、
７）  ハロゲン原子、
８）  ＲＮ１ＲＮ２Ｎ−ＲＭ−［ここにおいて、ＲＭは、
ａ）単結合、
ｂ）−ＣＯ−Ｏ−、
ｃ）−ＳＯ２−Ｏ−、
ｄ）−ＣＳ−Ｏ−もしくは
ｅ）−ＣＯ−ＮＲＮ３−［ここにおいて、ＲＮ３は、水素原子または置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基を表す］（ただし、ｂ）ないしｅ）は、左端の結合子が窒素原子と結合する）、
ＲＮ１およびＲＮ２は、同一または異なって、
ａ）水素原子、
ｂ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｃ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
ｄ）置換基を有していても良い脂肪族Ｃ２−２２アシル基、
ｅ）置換基を有していても良い芳香族Ｃ７−１５アシル基、
ｆ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｇ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｈ）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキル基、
ｉ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキルスルホニル基、
ｊ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリールスルホニル基、
ｋ）ＲＮ１およびＲＮ２が一緒になって結合する窒素原子と共に形成する３ないし１４員環非芳香族複素環式基（該３ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、
ｌ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｍ）置換基を有していても良いＣ３−１４シクロアルキル基または
ｎ）置換基を有していても良い３ないし１４員環非芳香族複素環式基を表す］
９）  ＲＮ４ＳＯ２−Ｏ−［ここにおいて、ＲＮ４は、
ａ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｂ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｃ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルコキシ基、
ｄ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基、
ｅ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリールオキシ基、
ｆ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基、
ｇ）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキルオキシ基または
ｈ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキルオキシ基を表す］、
１０）  （ＲＮ５Ｏ）２ＰＯ−Ｏ−［ここにおいて、ＲＮ５は、
ａ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｂ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
ｃ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｄ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｅ）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキル基または
ｆ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基を表す］、
１１）  （ＲＮ１ＲＮ２Ｎ）２ＰＯ−Ｏ−［ここにおいて、ＲＮ１およびＲＮ２は、前記定義に同じ］あるいは
１２）  （ＲＮ１ＲＮ２Ｎ）（ＲＮ５Ｏ）ＰＯ−Ｏ−［ここにおいて、ＲＮ１、ＲＮ２およびＲＮ５は、前記定義に同じ］を表す］
で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項２】
式（Ｉ−ａ）
2004011459.tif 000050
［式中、Ｒ７ａおよびＲ２１ａは、同一または異なって、
１）置換基を有していても良いＣ２−２２アルコキシ基、
２）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基、
３）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキルオキシ基、
４）ＲａＣ（＝Ｙａ）−Ｏ−［ここにおいて、Ｙａは、酸素原子または硫黄原子、Ｒａ
は、
ａ）水素原子、
ｂ）置換基を有していても良いＣ２−２２アルキル基、
ｃ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
ｄ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｅ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｆ）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキル基、
ｇ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｈ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルコキシ基、
ｉ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基、
ｊ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリールオキシ基または
ｋ）置換基を有していても良い３ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基を表す］、
５）  ＲａＮ１ＲａＮ２Ｎ−ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、ＲａＮ１およびＲａＮ２は、同一または異なって、
ａ）水素原子、
ｂ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｃ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
ｄ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｅ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｆ）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキル基、
ｇ）ＲａＮ１およびＲａＮ２が一緒になって結合する窒素原子と共にする３ないし１４員環非芳香族複素環式基（該３ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、
ｈ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｉ）置換基を有していても良いＣ３−１４シクロアルキル基または
ｊ）置換基を有していても良い３ないし１４員環非芳香族複素環式基を表す］
６）ＲａＮ１ＲａＮ２Ｎ−ＳＯ２−Ｏ−［ここにおいて、ＲａＮ１およびＲａＮ２は、前記定義に同じ］、
７）ＲａＮ１ＲａＮ２Ｎ−ＣＳ−Ｏ−［ここにおいて、ＲａＮ１およびＲａＮ２は、前記定義に同じ］、
８）ＲａＮ４ＳＯ２−Ｏ−［ここにおいて、ＲａＮ４は、
ａ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｂ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｃ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルコキシ基、
ｄ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基、
ｅ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリールオキシ基、
ｆ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基、
ｇ）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキルオキシ基または
ｈ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキルオキシ基を表す］、
９）（ＲａＮ５Ｏ）２ＰＯ−Ｏ−［ここにおいて、ＲａＮ５は、
ａ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｂ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
ｃ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｄ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｅ）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキル基または
ｆ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基を表す］、
１０）  （ＲａＮ１ＲａＮ２Ｎ）２ＰＯ−Ｏ−［ここにおいて、ＲａＮ１およびＲａＮ２は、前記定義に同じ］あるいは
１１）  （ＲａＮ１ＲａＮ２Ｎ）（ＲａＮ５Ｏ）ＰＯ−Ｏ−［ここにおいて、ＲａＮ１、ＲａＮ２およびＲａＮ５は、前記定義に同じ］］
で表される請求項１記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項３】
Ｒ７および／またはＲ２１が、置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキルオキシ基、ＲＣ（＝Ｙ）−Ｏ−［ここにおいて、ＹおよびＲは、前記の定義に同じ］またはＲＮ１ＲＮ２Ｎ−ＲＭ−［ここにおいて、ＲＭは、
ａ）−ＣＯ−Ｏ−もしくは
ｂ）−ＣＳ−Ｏ−、ＲＮ１およびＲＮ２は、前記の定義に同じ（ただし、ａ）およびｂ）は、左端の結合子が窒素原子と結合する）］
で表される請求項１記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項４】
ＲＮ１およびＲＮ２は、同一または異なって、Ｃ１−６アルキル基またはＣ６−１４アリール基であるか、結合する窒素原子と一緒になって、
2004011459.tif 000051
る非芳香族複素環基を形成するで表される請求項１記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項５】
式（Ｉ−ｂ）
2004011459.tif 000052
［式中、Ｒ７ｂおよびＲ２１ｂは、同一または異なって、置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキルオキシ基、Ｒｂ−Ｃ（＝Ｙｂ）−Ｏ−［ここにおいて、Ｙｂは、酸素原子または硫黄原子、Ｒｂは、同一または異なって、
ａ）水素原子、
ｂ）置換基を有していても良いＣ２−６アルキル基、
ｃ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｄ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｅ）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
ｆ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｇ）置換基を有していても良い３ないし１４員環非芳香族複素環式基、
ｈ）式（ＩＩＩ）
2004011459.tif 000053
［式中、
Ａ）      ｎは、０ないし４の整数、
Ｘｂは、
ｉ）  −ＣＨＲｂＮ４−、
ｉｉ）  −ＮＲｂＮ５−、
ｉｉｉ）  −Ｏ−、
ｉｖ）  −Ｓ−、
ｖ）  −ＳＯ−または
ｖｉ）  −ＳＯ２−、
ＲｂＮ１は、
ｉ）  水素原子または
ｉｉ）  置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ＲｂＮ２は、
ｉ）  水素原子または
ｉｉ）  置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ＲｂＮ３およびＲｂＮ４は、同一または異なって、
ｉ）  水素原子、
ｉｉ）  置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ｉｉｉ）  置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
ｉｖ）  置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｖ）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｖｉ）  置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
ｖｉｉ）  置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
ｖｉｉｉ）  置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
ｉｘ）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｘ）  置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基、
ｘｉ）  −ＮＲｂＮ６ＲｂＮ７［ここにおいて、ＲｂＮ６およびＲｂＮ７は、同一または異なって、水素原子または置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を表す］または
ｘｉｉ）  ＲｂＮ３およびＲｂＮ４が一緒になって結合する炭素原子と共に形成する５ないし１４員環非芳香族複素環式基（該５ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、
ＲｂＮ５は、
ｉ）  水素原子、
ｉｉ）  置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ｉｉｉ）  置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
ｉｖ）  置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｖ）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｖｉ）  置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
ｖｉｉ）  置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
ｖｉｉｉ）  置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
ｉｘ）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｘ）  置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基または
ｘｉ）  ＲｂＮ３およびＲｂＮ５が一緒になって結合する窒素原子と共に形成する５ないし１４員環非芳香族複素環式基（該５ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、
Ｂ）
Ｘｂ、ｎ、ＲｂＮ３、ＲｂＮ４およびＲｂＮ５は、前記定義の基を表し、ＲｂＮ１およびＲｂＮ２は、一緒になって形成する５ないし１４員環非芳香族複素環式基（該５ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、
Ｃ）
Ｘｂ、ｎ、ＲｂＮ２、ＲｂＮ４およびＲｂＮｎ５は、前記定義の基を表し、ＲｂＮ１およびＲｂＮ３は、一緒になって形成する５ないし１４員環非芳香族複素環式基（該５ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）あるいは
Ｄ）
Ｘｂ、ｎ、ＲｂＮ１、ＲｂＮ４およびＲｂＮ５は、前記定義の基を表し、ＲｂＮ２およびＲｂＮ３は、一緒になって形成する５ないし１４員環非芳香族複素環式基（該５ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）を表すか、または
ｉ）式（ＩＶ）
2004011459.tif 000054
［式中、ＲｂＮ８およびＲｂＮ９は、同一または異なって、
ｉ）  水素原子、
ｉｉ）  置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ｉｉｉ）  置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｉｖ）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｖ）  置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基または
ｖｉ）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基を表す］］］］
で表される請求項２に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項６】
Ｒ７ａおよび／またはＲ２１ａが、Ｒａ１Ｃ（＝Ｙａ１）−Ｏ−［ここにおいて、Ｙａ１は、酸素原子または硫黄原子、Ｒａ１は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ２−６アルキル基、
３）置換基を有していても良いＣ６−１０アリール基、
４）置換基を有していても良い５ないし１４員ヘテロアリール基、
５）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基または
６）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基を表す］
で表される請求項２に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項７】
Ｒ７ａおよび／またはＲ２１ａが、Ｒａ２Ｃ（＝Ｙａ２）−Ｏ−［ここにおいて、Ｙａ２は、酸素原子または硫黄原子、Ｒａ２は、式（ＩＩＩ’）
2004011459.tif 000055
［式中、
Ａ）    ｎは、０ないし４の整数、
Ｘ１は、
１）  −ＣＨＲａＮ９−、
２）  −ＮＲａＮ１０−、
３）  −Ｏ−、
４）  −Ｓ−、
５）  −ＳＯ−または
６）  −ＳＯ２−、
ＲａＮ６およびＲａＮ７は、同一または異なって、
１）  水素原子または
２）  置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ＲａＮ８およびＲａＮ９は、同一または異なって、
１）  水素原子、
２）  置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）  置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
４）  置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
５）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
６）  置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
７）  置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
８）  置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
９）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
１０）置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基、
１１）−ＮＲａＮ１１ＲａＮ１２［ここにおいて、ＲａＮ１１およびＲａＮ１２は、同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を表す］または
１２）ＲａＮ８およびＲａＮ９が一緒になって形成する５ないし１４員環非芳香族複素環式基（該５ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、
ＲａＮ１０は、
１）  水素原子、
２）  置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）  置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
４）  置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
５）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
６）  置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
７）  置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
８）  置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
９）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
１０）置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基、
１１）結合する窒素原子ならびにＲａＮ６、ＲａＮ７およびＲａＮ８からなる群から選択される一種の置換基が一緒になって形成する５ないし１４員環非芳香族複素環式基（該５ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）または
１２）結合する窒素原子ならびにＲａＮ６、ＲａＮ７およびＲａＮ８からなる群から選択される２種の置換基が一緒になって形成する５ないし１４員環非芳香族複素環式基（該５ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）で表されるか、あるいは
Ｂ）    ｎ、Ｘ１、ＲａＮ７、ＲａＮ９およびＲａＮ１０は、前記定義の基を表し、ＲａＮ６およびＲａＮ８が一緒になって形成する５ないし１４員環芳香族複素環式基（該５ないし１４員環芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）を表す］］
で表される請求項２に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項８】
Ｘ１が−ＮＲａＮ１０−［ここにおいて、ＮＲａＮ１０は、前記の定義に同じ］で表される請求項６に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項９】
Ｒ７ａおよび／またはＲ２１ａは、Ｒａ３Ｃ（＝Ｙａ３）−Ｏ−［ここにおいて、Ｙａ３は、酸素原子または硫黄原子、Ｒａ３は、式（Ｖ）
2004011459.tif 000056
［式中、ｎは０ないし４の整数、
ＲａＮ１３は、
１）水素原子または
２）置換基を有していていても良いＣ１−６アルキル基
ＲａＮ１４は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いアミノ基、
３）置換基を有していても良いピリジル基、
４）置換基を有していても良いピロリジン−１−イル基、
５）置換基を有していても良いピペリジン−１−イル基、
６）置換基を有していても良いモルホリン−４−イル基または
７）置換基を有していても良いピペラジン−１−イル基を表す］］
で表される請求項２に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項１０】
Ｒ７ａおよび／またはＲ２１ａが、Ｒａ４ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、Ｒａ４は、式（ＶＩ）
2004011459.tif 000057
［式中、ｎ１およびｎ２は、同一または異なって、０ないし４の整数、
Ｘ２は、
１）−ＣＨＲａＮ１７−、
２）−ＮＲａＮ１８−、
３）−Ｏ−、
４）−Ｓ−、
５）−ＳＯ−または
６）−ＳＯ２−、
ＲａＮ１５は、
１）水素原子または
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ＲａＮ１６は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基または
４）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
ＲａＮ１７は、
１）  水素原子、
２）  置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）  置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
４）  置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
５）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
６）  置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
７）  置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
８）  置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
９）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
１０）−ＮＲａＮ１９ＲａＮ２０（ここにおいて、ＲａＮ１９およびＲａＮ２０は、同一または異なって、水素原子または置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を表す）または
１１）置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基、
ＲａＮ１８は、
１）  水素原子、
２）  置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）  置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
４）  置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
５）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
６）  置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
７）  置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
８）  置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
９）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基または
１０）  置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基を表す］］
で表される請求項２に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項１１】
Ｒ７ａおよび／またはＲ２１ａが、Ｒａ５ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、Ｒａ５は、式（ＶＩＩ）
2004011459.tif 000058
［式中、ｎ３は、１または２、
ＲａＮ２１は、
１）水素原子または
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ＲａＮ２２は、
１）水素原子または
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基を表す］］
で表される請求項２に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項１２】
Ｒ７ａおよび／またはＲ２１ａが、Ｒａ６ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、Ｒａ６は、式（ＶＩＩＩ）
2004011459.tif 000059
［式中、ｎ１およびｎ２は、同一または異なって、０ないし４の整数、
Ｘ３は、
１）−ＣＨＲａＮ２５−、
２）−ＮＲａＮ２６−、
３）−Ｏ−、
４）−Ｓ−、
５）−ＳＯ−または
６）−ＳＯ２−、
ＲａＮ２３は、
１）水素原子または
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ＲａＮ２４は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基または
４）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
ＲａＮ２５は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
４）置換基を有していても良いＣ１−６アルコキシ基、
５）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
６）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
７）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
８）置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
９）置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
１０）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
１１）−ＮＲａＮ２７ＲａＮ２８［ここにおいて、ＲａＮ２７およびＲａＮ２８は、同一または異なって、水素原子または置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を表す］または
１２）置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基、
ＲａＮ２６は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
４）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
５）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
６）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
７）置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
８）置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
９）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基または
１０）置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基を表す］］で表される請求項２に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項１３】
Ｒ７ａおよび／またはＲ２１ａが、Ｒａ７ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、Ｒａ７は、式（ＩＸ）
2004011459.tif 000060
［式中、ｎ４は、１ないし３の整数、
ＲａＮ２９は、
１）置換基を有していても良いアミノ基、
２）置換基を有していても良いピロリジン−１−イル基、
３）置換基を有していても良いピペリジン−１−イル基または
４）置換基を有していても良いモルホリン−４−イル基を表す］］で表される請求項２に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項１４】
Ｒ７ａおよび／またはＲ２１ａが、Ｒａ８ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、Ｒａ８は、式（Ｘ）
2004011459.tif 000061
［式中、ｎ４は、１ないし３の整数、
ＲａＮ３０は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基または
４）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
ＲａＮ３１は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
４）置換基を有していても良い３ないし８員環非芳香族複素環式基、
５）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
６）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
７）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
８）置換基を有していても良い５員環ないし１４員環ヘテロアラルキル基または
９）置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基を表す］］で表される請求項２に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項１５】
Ｒ７ａおよび／またはＲ２１ａが、Ｒａ９ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、Ｒａ９は、式（ＸＩ）
2004011459.tif 000062
［式中、ｎ４は、１ないし３の整数、
ＲａＮ３２は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
４）置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
５）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
６）置換基を有していても良いピリジル基または
７）置換基を有していても良いテトラヒドロピラニル基を表す］］で表される請求項２に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項１６】
Ｒ７ａおよび／またはＲ２１ａが、Ｒａ１０ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、Ｒａ１０は、式（ＸＩＩ）
2004011459.tif 000063
［式中、ｍ１、ｍ２、ｍ３およびｍ４は、同一または異なって、０または１、
ｎ４は、１ないし３の整数、
ＲａＮ３３は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
４）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
５）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
６）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
７）置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
８）置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
９）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
１０）置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基を表す］］で表される請求項２に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項１７】
Ｒ７ａおよび／またはＲ２１ａが、Ｒａ１１ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、Ｒａ１１は、式（ＸＩＩＩ）
2004011459.tif 000064
［式中、ｍ５は１ないし３の整数、ｎ５は２または３を表す］］で表される請求項２に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項１８】
Ｒ７ａおよび／またはＲ２１ａが、Ｒａ１２ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、Ｒａ１２は、環上に置換基を有していてもよい、
2004011459.tif 000065
で表される基である］で表される請求項２に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項１９】
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−２１−ベンゾイロキシ−３，６−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−２１−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイロキシ−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリドおよび（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−２１−フェニルカルバモイロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリドである請求項１記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする医薬。
【請求項２１】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする医薬組成物。
【請求項２２】
遺伝子発現制御が有効な疾患に対する予防・治療剤としての請求項２０に記載の医薬。
【請求項２３】
ＶＥＧＦ産生抑制作用が有効な疾患に対する予防・治療剤としての請求項２０に記載の医薬。
【請求項２４】
血管新生阻害作用が有効な疾患に対する予防・治療剤としての請求項２０に記載の医薬。
【請求項２５】
血管新生阻害剤としての請求項２０記載の医薬。
【請求項２６】
抗腫瘍剤としての請求項２０記載の医薬。
【請求項２７】
血管腫治療剤としての請求項２０記載の医薬。
【請求項２８】
癌転移抑制剤としての請求項２０記載の医薬。
【請求項２９】
網膜血管新生症治療剤または糖尿病性網膜症治療剤としての請求項２０記載の医薬。
【請求項３０】
炎症性疾患治療剤としての請求項２０記載の医薬。
【請求項３１】
変形性関節炎、リューマチ性関節炎、乾せん、または遅延性過敏反応からなる炎症性疾患のための治療剤としての請求項２０載の医薬。
【請求項３２】
アテローム性動脈硬化症治療剤としての請求項２０記載の医薬。
【請求項３３】
固形腫瘍治療剤としての請求項２０記載の医薬。
【請求項３４】
固形腫瘍が肺癌、脳腫瘍細胞、乳癌、前立腺癌、卵巣癌細胞、大腸癌またはメラノーマである請求項３３に記載の医薬。
【請求項３５】
白血病治療剤としての請求項２０に記載の医薬。
【請求項３６】
遺伝子発現制御に基づく抗腫瘍剤としての請求項２０記載の医薬。
【請求項３７】
ＶＥＧＦ産生抑制作用に基づく抗腫瘍剤としての請求項２０記載の医薬。
【請求項３８】
血管新生阻害作用に基づく抗腫瘍剤としての請求項２０記載の医薬。
【請求項３９】
請求項２０に記載の医薬の薬理学上有効量を患者に投与して遺伝子発現制御が有効な疾患を予防・治療する方法。
【請求項４０】
請求項２０に記載の医薬の薬理学上有効量を患者に投与してＶＥＧＦ産生抑制作用が有効な疾患を予防・治療する方法。
【請求項４１】
請求項２０に記載の医薬の薬理学上有効量を患者に投与して血管新生阻害作用が有効な疾患を予防・治療する方法。
【請求項４２】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の、遺伝子発現制御が有効な疾患に対する予防・治療剤の製造のための使用。
【請求項４３】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の、ＶＥＧＦ産生抑制作用が有効な疾患に対する予防・治療剤の製造のための使用。
【請求項４４】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の、血管新生抑制作用が有効な疾患に対する予防・治療剤の製造のための使用。
【請求項４５】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の、固形腫瘍に対する予防・治療剤の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、医薬として有用な１２員環マクロライド系化合物、その製造法およびその用途に関する。
【背景技術】  従来、細胞毒性を有する化合物は抗癌剤として使われ、細胞毒性を指標として多くのスクリーニングが行われてきた。その結果、既存の抗癌剤の殆どは癌細胞と同時に細胞増殖が活発な正常組織、例えば骨髄・腸管上皮等にも障害を及ぼすため、患者のＱＯＬの改善は十分にはなされていない。
また、抗癌剤による治療は、白血病に対してはかなり効果が期待できるようになったものの、固形腫瘍に対しては必ずしも有効だとは言えないのが現状で、固形腫瘍に対して有効でかつ安全性の高い抗癌剤が強く求められている。
微生物の発酵産物からも、抗癌剤として使用を目的として、主にｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞毒性を指標としてスクリーニングが行われてきた。そして、数多くの細胞障害性を有する化合物が見出されてきたが、その多くは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞障害性が認められるのみで、ｉｎ  ｖｉｖｏで抗癌作用が見出された化合物は少なく、さらに固形腫瘍に対して有効性が示されている化合物は極めて少ない。
【発明の開示】
本発明の課題は、微生物の発酵産物またはその誘導体より、ｉｎ  ｖｉｔｒｏのみならずｉｎ  ｖｉｖｏで有効で、しかも固形腫瘍に対しても抗腫瘍効果を有する化合物を見出すことにある。
正常細胞の癌化は、当該細胞の遺伝子が変異し、正常とは異なった遺伝子が発現することにより引き起こされると考えられている。そこで、本発明者らは、癌細胞の遺伝子発現の変化が癌細胞の増殖抑制に繋がり得ること、即ち、例えば癌遺伝子・癌抑制遺伝子の発現を変化させることにより、あるいは細胞周期（ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ）に関与する遺伝子の発現を変化させることにより、癌細胞の増殖抑制が可能であろうとの推論に基づき鋭意研究を行った。本発明者らは、遺伝子発現の変化を起こす化合物、中でも特に低酸素状態でのＶＥＧＦ（Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ：血管内皮細胞増殖因子）産生を抑制する化合物が、癌による血管新生を抑制し、さらには固形腫瘍に対しても抗腫瘍活性を有することを期して、種々の微生物の発酵産物およびその誘導体を低酸素刺激Ｕ２５１細胞のＶＥＧＦ産生を指標としてスクリーニングを行った。その結果、本発明者らは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて低酸素状態でのＶＥＧＦ産生を抑制し、更にはｉｎ  ｖｉｖｏで固形腫瘍細胞の増殖を抑制する新規な生理活性物質である、下記式で表される１２員環マクロライド系化合物１１１０７Ｂを見出した。
2004011459.tif 000003
本発明者らは、更に鋭意研究した結果、１１１０７Ｂの７，２１位の両方を化学的に修飾した化合物（以下、これを７，２１位修飾１１１０７Ｂ誘導体と称する）がＶＥＧＦ産生と腫瘍細胞の増殖を抑制する活性を有することを見出し、本発明を完成した。
本発明の化合物に構造的に最も近似する先行技術としては、式（ＸＩＶ）
2004011459.tif 000004
で表されるＦＤ−８９５なる１２員環マクロライド化合物（特開平４−３５２７８３号公報）が挙げられる。該公報には、ＦＤ−８９５がＲＰＭ−１６４０培地でのＰ３８８マウス白血病細胞、Ｌ−１２１０マウス白血病細胞およびＨＬ−６０ヒト白血病細胞についてｉｎ  ｖｉｔｒｏの細胞障害活性が開示されている（公報第６欄、表２）。しかしながら、ＦＤ−８９５は、Ｐ３８８マウス白血病細胞を用いたｉｎ  ｖｉｖｏ実験においては抗腫瘍活性が無効であったことが報告されている（Ｓｅｋｉ−Ａｓａｎｏ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４７，１３９５−１４０１，１９９４）。
さらには、ＦＤ−８９５は、後述するとおり、水溶液中では不安定であるため、投与に際し輸液と混合することが困難であると予想されることから、抗腫瘍剤として十分な資質を有しているとは言えない。
すなわち本発明は、
１．式（Ｉ）
2004011459.tif 000005
［式中、Ｒ７およびＲ２１は、同一または異なって、
１）置換基を有していても良いＣ２−２２アルコキシ基、
２）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基、
３）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキルオキシ基、
４）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキルオキシ基、
５）ＲＣ（＝Ｙ）−Ｏ−［ここにおいて、Ｙは、酸素原子または硫黄原子、Ｒは、
ａ）  水素原子、
ｂ）  置換基を有していても良いＣ２−２２アルキル基、
ｃ）  置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
ｄ）  置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｅ）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｆ）  置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキル基、
ｇ）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｈ）  置換基を有していても良いＣ１−２２アルコキシ基、
ｉ）  置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基、
ｊ）  置換基を有していても良いＣ６−１４アリールオキシ基、
ｋ）  置換基を有していても良いＣ３−１４シクロアルキル基、
ｌ）  置換基を有していても良い３ないし１４員環非芳香族複素環式基または
ｍ）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基を表す］、
６）ＲＳ１ＲＳ２ＲＳ３ＳｉＯ−［ここにおいて、ＲＳ１、ＲＳ２およびＲＳ３は、同一または異なって、
ａ）  Ｃ１−６アルキル基または
ｂ）  Ｃ６−１４アリール基を表す］、
７）  ハロゲン原子、
８）  ＲＮ１ＲＮ２Ｎ−ＲＭ−［ここにおいて、ＲＭは、
ａ）  単結合、
ｂ）  −ＣＯ−Ｏ−、
ｃ）  −ＳＯ２−Ｏ−、
ｄ）  −ＣＳ−Ｏ−もしくは
ｅ）  −ＣＯ−ＮＲＮ３−［ここにおいて、ＲＮ３は、水素原子または置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基を表す］（ただし、ｂ）ないしｅ）は、左端の結合子が窒素原子と結合する）、
ＲＮ１およびＲＮ２は、同一または異なって、
ａ）  水素原子、
ｂ）  置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｃ）  置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
ｄ）  置換基を有していても良い脂肪族Ｃ２−２２アシル基、
ｅ）  置換基を有していても良い芳香族Ｃ７−１５アシル基、
ｆ）  置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｇ）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｈ）  置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキル基、
ｉ）  置換基を有していても良いＣ１−２２アルキルスルホニル基、
ｊ）  置換基を有していても良いＣ６−１４アリールスルホニル基、
ｋ）  ＲＮ１およびＲＮ２が一緒になって結合する窒素原子と共に形成する３ないし１４員環非芳香族複素環式基（該３ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、
ｌ）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｍ）  置換基を有していても良いＣ３−１４シクロアルキル基または
ｎ）  置換基を有していても良い３ないし１４員環非芳香族複素環式基を表す］、
９）  ＲＮ４ＳＯ２−Ｏ−［ここにおいて、ＲＮ４は、
ａ）  置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｂ）  置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｃ）  置換基を有していても良いＣ１−２２アルコキシ基、
ｄ）  置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基、
ｅ）  置換基を有していても良いＣ６−１４アリールオキシ基、
ｆ）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基、
ｇ）  置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキルオキシ基または
ｈ）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキルオキシ基を表す］、
１０）  （ＲＮ５Ｏ）２ＰＯ−Ｏ−［ここにおいて、ＲＮ５は、
ａ）  置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｂ）  置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
ｃ）  置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｄ）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｅ）  置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキル基または
ｆ）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基を表す］、
１１）  （ＲＮ１ＲＮ２Ｎ）２ＰＯ−Ｏ−［ここにおいて、ＲＮ１およびＲＮ２は、前記定義に同じ］あるいは
１２）  （ＲＮ１ＲＮ２Ｎ）（ＲＮ５Ｏ）ＰＯ−Ｏ−［ここにおいて、ＲＮ１、ＲＮ２およびＲＮ５は、前記定義に同じ］］
で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
２．式（Ｉ−ａ）
2004011459.tif 000006
［式中、Ｒ７ａおよびＲ２１ａは、同一または異なって、
１）置換基を有していても良いＣ２−２２アルコキシ基、
２）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基、
３）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキルオキシ基、
４）ＲａＣ（＝Ｙａ）−Ｏ−［ここにおいて、Ｙａは、酸素原子または硫黄原子、Ｒａは、
ａ）  水素原子、
ｂ）  置換基を有していても良いＣ２−２２アルキル基、
ｃ）  置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
ｄ）  置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｅ）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｆ）  置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキル基、
ｇ）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｈ）  置換基を有していても良いＣ１−２２アルコキシ基、
ｉ）  置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基、
ｊ）  置換基を有していても良いＣ６−１４アリールオキシ基または
ｋ）  置換基を有していても良い３ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基を表す］、
５）  ＲａＮ１ＲａＮ２Ｎ−ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、ＲａＮ１およびＲａＮ２は、同一または異なって、
ａ）  水素原子、
ｂ）  置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｃ）  置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
ｄ）  置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｅ）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｆ）  置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキル基、
ｇ）  ＲａＮ１およびＲａＮ２が一緒になって結合する窒素原子と共にする３ないし１４員環非芳香族複素環式基（該３ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、
ｈ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｉ）置換基を有していても良いＣ３−１４シクロアルキル基または
ｊ）置換基を有していても良い３ないし１４員環非芳香族複素環式基を表す］、
６）ＲａＮ１ＲａＮ２Ｎ−ＳＯ２−Ｏ−［ここにおいて、ＲａＮ１およびＲａＮ２は、前記定義に同じ］、
７）ＲａＮ１ＲａＮ２Ｎ−ＣＳ−Ｏ−［ここにおいて、ＲａＮ１およびＲａＮ２は、前記定義に同じ］、
８）ＲａＮ４ＳＯ２−Ｏ−［ここにおいて、ＲａＮ４は、
ａ）  置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｂ）  置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｃ）  置換基を有していても良いＣ１−２２アルコキシ基、
ｄ）  置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基、
ｅ）  置換基を有していても良いＣ６−１４アリールオキシ基、
ｆ）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基、
ｇ）  置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキルオキシ基または
ｈ）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキルオキシ基を表す］、
９）（ＲａＮ５Ｏ）２ＰＯ−Ｏ−［ここにおいて、ＲａＮ５は、
ａ）  置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｂ）  置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
ｃ）  置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｄ）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｅ）  置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキル基または
ｆ）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基を表す］、
１０）  （ＲａＮ１ａＮ２Ｎ）２ＰＯ−Ｏ−［ここにおいて、ＲａＮ１およびＲａＮ２は、前記定義に同じ］あるいは
１１）  （ＲａＮ１ＲａＮ２Ｎ）（ＲａＮ５Ｏ）ＰＯ−Ｏ−［ここにおいて、ＲａＮ１、ＲａＮ２およびＲａＮ５は、前記定義に同じ］］で表される
１．記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
３．Ｒ７および／またはＲ２１が、置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキルオキシ基、ＲＣ（＝Ｙ）−Ｏ−［ここにおいて、ＹおよびＲは、前記の定義に同じ］またはＲＮ１ＲＮ２Ｎ−ＲＭ−［ここにおいて、ＲＭは、
ａ）−ＣＯ−Ｏ−もしくは
ｂ）−ＣＳ−Ｏ−、ＲＮ１およびＲＮ２は、前記の定義に同じ（ただし、ａ）およびｂ）は、左端の結合子が窒素原子と結合する）］
で表される１．記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
４．ＲＮ１およびＲＮ２は、同一または異なって、Ｃ１−６アルキル基またはＣ６−１４アリール基であるか、結合する窒素原子と一緒になって、
2004011459.tif 000007
族複素環基を形成するで表される１．記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
５．式（Ｉ−ｂ）
2004011459.tif 000008
［式中、Ｒ７ｂおよびＲ２１ｂは、同一または異なって、置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキルオキシ基、Ｒｂ−Ｃ（＝Ｙｂ）−Ｏ−［ここにおいて、Ｙｂは、酸素原子または硫黄原子、Ｒｂは、同一または異なって、
ａ）  水素原子、
ｂ）  置換基を有していても良いＣ２−６アルキル基、
ｃ）  置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｄ）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｅ）  置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
ｆ）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｇ）  置換基を有していても良い３ないし１４員環非芳香族複素環式基、
ｈ）  式（ＩＩＩ）
2004011459.tif 000009
［式中、
Ａ）      ｎは、０ないし４の整数、
Ｘｂは、
ｉ）      −ＣＨＲｂＮ４−、
ｉｉ）    −ＮＲｂＮ５−、
ｉｉｉ）  −Ｏ−、
ｉｖ）    −Ｓ−、
ｖ）      −ＳＯ−または
ｖｉ）    −ＳＯ２−、
ＲｂＮ１は、
ｉ）        水素原子または
ｉｉ）      置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ＲｂＮ２は、
ｉ）        水素原子または
ｉｉ）      置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ＲｂＮ３およびＲｂＮ４は、同一または異なって、
ｉ）        水素原子、
ｉｉ）      置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ｉｉｉ）    置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
ｉｖ）      置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｖ）        置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｖｉ）      置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
ｖｉｉ）    置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
ｖｉｉｉ）  置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
ｉｘ）      置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｘ）        置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基、
ｘｉ）      −ＮＲｂＮ６ＲｂＮ７［ここにおいて、ＲｂＮ６およびＲｂＮ７は、同一または異なって、水素原子または置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を表す］または
ｘｉｉ）    ＲｂＮ３およびＲｂＮ４が一緒になって結合する炭素原子と共に形成する５ないし１４員環非芳香族複素環式基（該５ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）  、
ＲｂＮ５は、
ｉ）        水素原子、
ｉｉ）      置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ｉｉｉ）    置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
ｉｖ）      置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｖ）        置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｖｉ）      置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
ｖｉｉ）    置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
ｖｉｉｉ）  置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
ｉｘ）      置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｘ）        置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基または
ｘｉ）      ＲｂＮ３およびＲｂＮ５が一緒になって結合する窒素原子と共に形成する５ないし１４員環非芳香族複素環式基（該５ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、
Ｂ）
Ｘｂ、ｎ、ＲｂＮ３、ＲｂＮ４およびＲｂＮ５は、前記定義の基を表し、ＲｂＮ１およびＲｂＮ２は、一緒になって形成する５ないし１４員環非芳香族複素環式基（該５ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、
Ｃ）
Ｘｂ、ｎ、ＲｂＮ２、ＲｂＮ４およびＲＢＮｎ５は、前記定義の基を表し、ＲｂＮ１およびＲｂＮ３は、一緒になって形成する５ないし１４員環非芳香族複素環式基（該５ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）あるいは
Ｄ）
Ｘｂ、ｎ、ＲｂＮ１、ＲｂＮ４およびＲｂＮ５は、前記定義の基を表し、ＲｂＮ２およびＲｂＮ３は、一緒になって形成する５ないし１４員環非芳香族複素環式基（該５ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）を表すか、または
ｉ）式（ＩＶ）
2004011459.tif 000010
［式中、ＲｂＮ８およびＲｂＮ９は、同一または異なって、
ｉ）        水素原子、
ｉｉ）      置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ｉｉｉ）    置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｉｖ）      置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｖ）        置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基または
ｖｉ）      置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基を表す］］］］
で表される２．記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
６．Ｒ７ａおよび／またはＲ２１ａが、Ｒａ１Ｃ（＝Ｙａ１）−Ｏ−［ここにおいて、Ｙａ１は、酸素原子または硫黄原子、Ｒａ１は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ２−６アルキル基、
３）置換基を有していても良いＣ６−１０アリール基、
４）置換基を有していても良い５ないし１４員ヘテロアリール基、
５）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基または
６）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基を表す］
で表される２．記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
７．Ｒ７ａおよび／またはＲ２１ａが、Ｒａ２Ｃ（＝Ｙａ２）−Ｏ−［ここにおいて、Ｙａ２は、酸素原子または硫黄原子、Ｒａ２は、式（ＩＩＩ’）
2004011459.tif 000011
［式中、
Ａ）    ｎは、０ないし４の整数、
Ｘ１は、
１）  −ＣＨＲａＮ９−、
２）  −ＮＲａＮ１０−、
３）  −Ｏ−、
４）  −Ｓ−、
５）  −ＳＯ−または
６）  −ＳＯ２−、
ＲａＮ６およびＲａＮ７は、同一または異なって、
１）  水素原子または
２）  置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ＲａＮ８およびＲａＮ９は、同一または異なって、
１）  水素原子、
２）  置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）  置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
４）  置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
５）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
６）  置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
７）  置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
８）  置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
９）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
１０）置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基、
１１）−ＮＲａＮ１１ＲａＮ１２（ここにおいて、ＲａＮ１１およびＲａＮ１２は、同一または異なって、水素原子、置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を表す）または
１２）ＲａＮ８およびＲａＮ９が一緒になって形成する５ないし１４員環非芳香族複素環式基（該５ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、
ＲａＮ１０は、
１）  水素原子、
２）  置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）  置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
４）  置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
５）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
６）  置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
７）  置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
８）  置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
９）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
１０）置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基、
１１）結合する窒素原子ならびにＲａＮ６、ＲａＮ７およびＲａＮ８からなる群から選択される一種の置換基が一緒になって形成する５ないし１４員環非芳香族複素環式基（該５ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）または
１２）結合する窒素原子ならびにＲａＮ６、ＲａＮ７およびＲａＮ８からなる群から選択される２種の置換基が一緒になって形成する５ないし１４員環非芳香族複素環式基（該５ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）で表されるか、あるいは
Ｂ）    ｎ、Ｘ１、ＲａＮ７、ＲａＮ９およびＲａＮ１０は、前記定義の基を表し、ＲａＮ６およびＲａＮ８が一緒になって形成する５ないし１４員環芳香族複素環式基（該５ないし１４員環芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）を表す］］
で表される２．記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
８．  Ｘ１が−ＮＲａＮ１０−［ここにおいて、ＮＲａＮ１０は、前記の定義に同じ］で表される６．記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
９．  Ｒ７ａおよび／またはＲ２１ａは、Ｒａ３Ｃ（＝Ｙａ３）−Ｏ−［ここにおいて、Ｙａ３は、酸素原子または硫黄原子、Ｒａ３は、式（Ｖ）
2004011459.tif 000012
［式中、ｎは０ないし４の整数、
ＲａＮ１３は、
１）水素原子または
２）置換基を有していていても良いＣ１−６アルキル基（例えばメチル基、エチル基等）、
ＲａＮ１４は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いアミノ基（例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等）、
３）置換基を有していても良いピリジル基、
４）置換基を有していても良いピロリジン−１−イル基、
５）置換基を有していても良いピペリジン−１−イル基、
６）置換基を有していても良いモルホリン−４−イル基または
７）置換基を有していても良いピペラジン−１−イル基（例えば４−メチルピペラジン−１−イル基等）を表す］］
で表される２．記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
１０．Ｒ７ａおよび／またはＲ２１ａが、Ｒａ４ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、Ｒａ４は、式（ＶＩ）
2004011459.tif 000013
［式中、ｎ１およびｎ２は、同一または異なって、０ないし４の整数、
Ｘ２は、
１）−ＣＨＲａＮ１７−、
２）−ＮＲａＮ１８−、
３）−Ｏ−、
４）−Ｓ−、
５）−ＳＯ−または
６）−ＳＯ２−、
ＲａＮ１５は、
１）水素原子または
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ＲａＮ１６は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基または
４）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
ＲａＮ１７は、
１）  水素原子、
２）  置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）  置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
４）  置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
５）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
６）  置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
７）  置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
８）  置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
９）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
１０）−ＮＲａＮ１９ＲａＮ２０（ここにおいて、ＲａＮ１９およびＲａＮ２０は、同一または異なって、水素原子または置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を表す）または
１１）置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基、
ＲａＮ１８は、
１）  水素原子、
２）  置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）  置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
４）  置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
５）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
６）  置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
７）  置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
８）  置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
９）  置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基または
１０）  置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基を表す］］
で表される２．記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
１１．Ｒ７ａおよび／またはＲ２１ａが、Ｒａ５ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、Ｒａ５は、式（ＶＩＩ）
2004011459.tif 000014
［式中、ｎ３は、１または２、
ＲａＮ２１は、
１）水素原子または
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基（例えばメチル基、エチル基等）、ＲａＮ２２は、
１）水素原子または
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基（例えばメチル基、エチル基等）を表す］］で表される２．記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
１２．Ｒ７ａおよび／またはＲ２１ａが、Ｒａ６ＣＯ−Ｏ−（ここにおいて、Ｒａ６は、式（ＶＩＩＩ）
2004011459.tif 000015
［式中、ｎ１およびｎ２は、同一または異なって、０ないし４の整数、
Ｘ３は、
１）−ＣＨＲａＮ２５−、
２）−ＮＲａＮ２６−、
３）−Ｏ−、
４）−Ｓ−、
５）−ＳＯ−または
６）−ＳＯ２−、
ＲａＮ２３は、
１）水素原子または
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ＲａＮ２４は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基または
４）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
ＲａＮ２５は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
４）置換基を有していても良いＣ１−６アルコキシ基、
５）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
６）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
７）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
８）置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
９）置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
１０）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
１１）−ＮＲａＮ２７ＲａＮ２８［ここにおいて、ＲａＮ２７およびＲａＮ２８は、同一または異なって、水素原子または置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を表す］または
１２）置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基、
ＲａＮ２６は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
４）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
５）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
６）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
７）置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
８）置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
９）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基または
１０）置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基を表す］］で表される２．記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物：
１３．Ｒ７ａおよび／またはＲ２１ａが、Ｒａ７ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、Ｒａ７は、式（ＩＸ）
2004011459.tif 000016
［式中、ｎ４は、１ないし３の整数、
ＲａＮ２９は、
１）置換基を有していても良いアミノ基（例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基等）、
２）置換基を有していても良いピロリジン−１−イル基、
３）置換基を有していても良いピペリジン−１−イル基または
４）置換基を有していても良いモルホリン−４−イル基を表す］］で表される２．記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
１４．Ｒ７ａおよび／またはＲ２１ａが、Ｒａ８ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、Ｒａ８は、式（Ｘ）
2004011459.tif 000017
［式中、ｎ４は、１ないし３の整数、
ＲａＮ３０は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基または
４）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
ＲａＮ３１は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
４）置換基を有していても良い３ないし８員環非芳香族複素環式基、
５）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
６）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
７）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
８）置換基を有していても良い５員環ないし１４員環ヘテロアラルキル基または
９）置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基を表す］］で表される２．記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
１５．Ｒ７ａおよび／またはＲ２１ａが、Ｒａ９ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、Ｒａ９は、式（ＸＩ）
2004011459.tif 000018
［式中、ｎ４は、１ないし３の整数、
ＲａＮ３２は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
４）置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
５）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
６）置換基を有していても良いピリジル基または
７）置換基を有していても良いテトラヒドロピラニル基を表す］］で表される２．記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
１６．Ｒ７ａおよび／またはＲ２１ａが、Ｒａ１０ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、Ｒａ１０は、式（ＸＩＩ）
2004011459.tif 000019
［式中、ｍ１、ｍ２、ｍ３およびｍ４は、同一または異なって、０または１、
ｎ４は、１ないし３の整数、
ＲａＮ３３は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
４）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
５）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
６）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
７）置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
８）置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
９）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
１０）置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基を表す］］で表される２．記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
１７．Ｒ７ａおよび／またはＲ２１ａが、Ｒａ１１ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、Ｒａ１１は、式（ＸＩＩＩ）
2004011459.tif 000020
［式中、ｍ５は１ないし３の整数、ｎ５は２または３を表す］］で表される２．記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
１８．Ｒ７ａおよび／またはＲ２１ａが、Ｒａ１２ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、Ｒａ１２は、環上に置換基を有していてもよい、
2004011459.tif 000021
で表される基である］で表される請求項２に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
１９．（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−２１−ベンゾイロキシ−３，６−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−２１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイロキシ）−３，６−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリドおよび（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−２１−（Ｎ−フェニルカルバモイロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリドである１．記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物；
２０．１．から１９．のいずれかに記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする医薬；
２１．１．から１９．のいずれかに記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする医薬組成物；
２２．遺伝子発現制御が有効な疾患に対する予防・治療剤としての２０．記載の医薬；
２３．ＶＥＧＦ産生抑制作用が有効な疾患に対する予防・治療剤としての２０．記載の医薬；
２４．血管新生阻害作用が有効な疾患に対する予防・治療剤としての２０．記載の医薬；
２５．血管新生阻害剤としての２０．記載の医薬；
２６．抗腫瘍剤としての２０．記載の医薬；
２７．血管腫治療剤としての２０．記載の医薬；
２８．癌転移抑制剤としての２０．記載の医薬；
２９．網膜血管新生症治療剤または糖尿病性網膜症治療剤としての２０．記載の医薬；
３０．炎症性疾患治療剤としての２０．記載の医薬；
３１．変形性関節炎、リューマチ性関節炎、乾せんまたは遅延性過敏反応からなる炎症性疾患のための治療剤としての２０．記載の医薬；
３２．アテローム性動脈硬化症治療剤としての２０．記載の医薬；
３３．固形腫瘍治療剤としての２０．記載の医薬；
３４．固形腫瘍が肺癌、脳腫瘍細胞、乳癌、前立腺癌、卵巣癌細胞、大腸癌またはメラノーマである３３．記載の医薬；
３５．白血病治療剤としての２０．記載の医薬；
３６．遺伝子発現制御に基づく抗腫瘍剤としての２０．記載の医薬；
３７．ＶＥＧＦ産生抑制作用に基づく抗腫瘍剤としての２０．記載の医薬；
３８．血管新生阻害作用に基づく抗腫瘍剤としての２０．記載の医薬；
３９．２０．に記載の医薬の薬理学上有効量を患者に投与して遺伝子発現制御が有効な疾患を予防・治療する方法；
４０．２０．に記載の医薬の薬理学上有効量を患者に投与してＶＥＧＦ産生抑制作用が有効な疾患を予防・治療する方法；
４１．２０．記載の医薬の薬理学上有効量を患者に投与して血管新生阻害作用が有効な疾患を予防・治療する方法；
４２．１．から１９．のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の、遺伝子発現制御が有効な疾患に対する予防・治療剤の製造のための使用；
４３．１．から１９．のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の、ＶＥＧＦ産生抑制作用が有効な疾患に対する予防・治療剤の製造のための使用；
４４．１．から１９．のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の、血管新生抑制作用が有効な疾患に対する予防・治療剤の製造のための使用および
４５．１．から１９．のいずれか一項に記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の、固形腫瘍に対する予防・治療剤の製造のための使用に関する。
以下、本明細書において記載された各種の用語・記号等について説明する。
本明細書においては、本発明に係る化合物の化学式は、便宜の上から平面化学式で記載されているが、化学式から導かれる一定の異性体を含むことができる。本発明は、当該化合物の構造上存在する総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含むことができ、本発明は、便宜上の化学式の記載に限定されるものではなく、前記のいずれか一方の異性体、その混合物を含むことができる。従って、本発明の化合物は、分子内に不斉炭素原子を有する場合、光学活性体およびラセミ体が存在するが、本発明においては、いずれも含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが、同様に一種類の結晶形にのみ限定されず、いずれかの結晶形が単一であってもまたは複数の結晶形の混合物であってもよい。本発明の式（Ｉ）の化合物またはその塩は、無水物であっても水和物であってもよく、いずれも本発明に含まれる。本発明の式（Ｉ）の化合物が生体内で分解されて生じる代謝物および本発明の式（Ｉ）の化合物またはその塩のプロドラッグも本発明に包含される。
本願明細書において用いる「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味し、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が好ましく、中でも例えばフッ素原子、塩素原子等が好ましい。
本願明細書において用いる「Ｃ１−２２アルキル基／Ｃ２−２２アルキル基」とは、炭素数が１ないし２２個／２ないし２２個の直鎖または分枝状アルキル基を示し、例えばメチル基（Ｃ２−２２アルキル基の場合は除く）、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチルブチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等があげられ、好ましくは炭素数が１ないし６個の直鎖または分枝状アルキル基（Ｃ１−６アルキル基）／炭素数が２ないし６個の直鎖または分枝状アルキル基（Ｃ２−６アルキル基）を示し、例えばメチル基（Ｃ２−６アルキル基の場合は除く）、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等が挙げられ、中でも例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が好ましい。
本願明細書において用いる「不飽和Ｃ２−２２アルキル基」とは、炭素数２ないし２２個の直鎖または分枝状アルケニル基、あるいは炭素数が２ないし２２個の直鎖または分枝状アルキニル基を示し、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１，３−ヘキサンジエニル基、１，５−ヘキサンジエニル基、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−エチニル−２−プロピニル基、２−メチル−３−ブチピニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１，３−ヘキサンジインイル基、１，５−ヘキサンジインイル基等が挙げられ、好ましくは炭素数２ないし１０個の直鎖または分枝状アルケニル基あるいは炭素数が２ないし１０個の直鎖または分枝状アルキニル基を示し、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、３−メチル−２−ブテニル基、３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル基、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、３−メチル−１−プロピニル基等である。
本願明細書において用いる「Ｃ６−１４アリール基」とは、６ないし１４個の炭素原子で構成された芳香族炭化水素環式基を意味し、単環式基、二環式基、三環式基等の縮合環も含まれる。例えばフェニル基、インデニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基等があげられ、好ましくは例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等である。
本願明細書における「５ないし１４員環ヘテロアリール基」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる複素原子を１個以上含んでなる単環式、二環式または三環式の５ないし１４員芳香族複素環式基をいう。好適な例をあげると、含窒素芳香族複素環式基としては、例えばピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンツイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジル基、フタラジル基、ナフチリジニル基、キノキサリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、ブテリジニル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、カルバゾリル基、カルバゾリニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナシニル基、イミダゾピリジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾロピリジニル基、ピラゾロピリジニル基等；含硫黄芳香族複素環式基としては、例えばチエニル基、ベンゾチエニル基等；含酸素芳香族複素環式基としては、例えばフリル基、ピラニル基、シクロペンタピラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基等；２個以上の異種複素原子を含んでなる芳香族複素環式基としては、例えばチアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズチアジアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、オキサゾリル基、イソキサゾイル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフラニル基、フロピロリル基、ピリドオキサジニル基等があげられ、好ましくは、例えばチエニル基、フリル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基等である。
本願明細書において用いる「３（５）ないし１４員環非芳香族複素環式基」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる複素原子を１個以上含んでいても良い、単環式、二環式または三環式の３（５）ないし１４員環非芳香族複素環式基をいう。好適な例をあげると、例えばアジリジニル基（５ないし１４員環非芳香族複素環式の場合は除く。）、アゼチジル基（５ないし１４員環非芳香族複素環式の場合は除く。）、ピロリジニル基、ピロリル基、ピペリジニル基、ピぺラジニル基、ホモピペリジニル基、ホモピペラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリジル基、イミダゾリジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、イミダゾリニル基、オキサゾリニル基、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル基、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル基、１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル基、キヌクリジル基、テトラヒドロフラン−イル基、テトラヒドロチオフェン−イル基等があげられる。また、当該非芳香族複素環式基には、ピリドン環から誘導される基や非芳香族性の縮合環（例えばフタルイミド環、スクシンイミド環等から誘導される基）等も含まれる。
本願明細書において用いる「Ｃ７−２２アラルキル基」とは、前記定義の「Ｃ１−２２アルキル基」において、置換可能な部分が前記定義の「Ｃ６−１４アリール基」で置換された基を意味し、具体的には、例えばベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等があげられ、好ましくは炭素数７ないし１０個のアラルキル基であり、例えばベンジル基、フェネチル基等である。
本願明細書において用いる「５ないし１４員環ヘテロアラルキル基」とは、前記定義の「Ｃ１−２２アルキル基」において、置換可能な部分が前記定義の「５ないし１４員環ヘテロアリール基」で置換された基を意味し、具体的には例えばチエニルメチル基、フリルメチル基、ピリジルメチル基、ピリダジルメチル基、ピリミジルメチル基、ピラジルメチル基等があげられ、好ましくは例えばチエニルメチル基、フリルメチル基、ピリジルメチル基等である。
本願明細書において用いる「Ｃ３−１４シクロアルキル基」とは、３ないし１４個の炭素原子で構成されたシクロアルキル基を示し、好適な基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等があげられ、好ましくは例えばシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等である。
本願明細書において用いる「Ｃ４−９シクロアルキルアルキル基」とは、前記定義の「Ｃ１−２２アルキル基」において、置換可能な部分が前記定義の「Ｃ３−１４シクロアルキル基」で置換された基を意味し、具体的には例えばシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロオクチルメチル基等があげられ、好ましくは例えばシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基等である。
本願明細書において用いる「Ｃ１−２２アルコキシ基／Ｃ２−２２アルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ１−２２アルキル基／Ｃ２−２２アルキル基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、好適な基としては、例えばメトキシ基（Ｃ２−２２アルキル基の場合は除く）、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉｓｏ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、ｉｓｏ−ヘキソキシ基、１，１−ジメチルプロピルオキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロピルオキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，２，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブチルオキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、２−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基等があげられ、好ましくは例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、２，２−ジメチルプロピルオキシ基等である。
本願明細書において用いる「不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基」とは、前記定義の「不飽和Ｃ２−２２アルキル基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味する。好適な基としては、例えばビニロキシ基、アリロキシ基、１−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、２−メチル−１−プロペニルオキシ基、２−メチル−２−プロペニルオキシ基、１−ブテニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、１−ペンテニルオキシ基、１−ヘキセニルオキシ基、１，３−ヘキサンジエニルオキシ基、１，５−ヘキサンジエニルオキシ基、プロパルギルオキシ基、２−ブチニルオキシ基等が挙げられ、好ましくは例えばアリロキシ基、ブロパルギルオキシ基、２−ブチニルオキシ基等である。
本願明細書において用いる「Ｃ６−１４アリールオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ６−１４アリール基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、具体的には、例えばフェニルオキシ基、インデニルオキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基、アズレニルオキシ基、ヘプタレニルオキシ基、インダセニルオキシ基、アセナフチルオキシ基、フルオレニルオキシ基、フェナレニルオキシ基、フェナントレニルオキシ基、アントラセニルオキシ基等が挙げられ、好ましくは例えばフェニルオキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基等である。
本願明細書において用いる「Ｃ７−２２アラルキルオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ７−２２アラルキル基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、具体的には、例えばベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、４−フェニルブチルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基、２−ナフチルメチルオキシ基等が挙げられ、好ましくは例えばベンジルオキシ基等である。
本願明細書において用いる「５ないし１４員環ヘテロアラルキルオキシ基」とは、前記定義の「５ないし１４員環ヘテロアラルキル基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、具体的には、例えばチエニルメチルオキシ基、フリルメチルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、ピリダジルメチルオキシ基、ピリミジルメチルオキシ基、ピラジルメチルオキシ基等が挙げられ、好ましくは例えばチエニルメチルオキシ基、フリルメチルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基等である。
本願明細書において用いる「５ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基」とは、前記定義の「５ないし１４員環ヘテロアリール基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、具体的には、例えばピロリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリダジニルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、ピラジニルオキシ基、トリアゾリルオキシ基、テトラゾリルオキシ基、ベンゾトリアゾリルオキシ基、ピラゾリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、ベンツイミダゾリルオキシ基、インドリルオキシ基、イソインドリルオキシ基、インドリジニルオキシ基、プリニルオキシ基、インダゾリルオキシ基、キノリルオキシ基、イソキノリルオキシ基、キノリジルオキシ基、フタラジルオキシ基、ナフチリジニルオキシ基、キノキサリルオキシ基、キナゾリニルオキシ基、シンノリニルオキシ基、プテリジニルオキシ基、イミダゾトリアジニルオキシ基、ピラジノピリダジニルオキシ基、アクリジニルオキシ基、フェナントリジニルオキシ基、カルバゾリルオキシ基、カルバゾリニルオキシ基、ペリミジニルオキシ基、フェナントロリニルオキシ基、フェナシニルオキシ基、イミダゾピリジニルオキシ基、イミダゾピリミジニルオキシ基、ピラゾロピリジニルオキシ基、ピラゾロピリジニルオキシ基、チエニルオキシ基、ベンゾチエニルオキシ基、フリルオキシ基、ピラニルオキシ基、シクロペンタピラニルオキシ基、ベンゾフリルオキシ基、イソベンゾフリルオキシ基、チアゾリルオキシ基、イソチアゾリルオキシ基、ベンゾチアゾリルオキシ基、ベンズチアジアゾリルオキシ基、フェノチアジニルオキシ基、イソキサゾリルオキシ基、フラザニルオキシ基、フェノキサジニルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、イソキサゾイルオキシ基、ベンゾオキサゾリルオキシ基、オキサジアゾリルオキシ基、ピラゾロオキサゾリルオキシ基、イミダゾチアゾリルオキシ基、チエノフラニルオキシ基、フロピロリルオキシ基、ピリドオキサジニルオキシ基等があげられ、好ましくは、例えばチエニルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリミジルオキシ基、ピラジルオキシ基等である。
本願明細書において用いる「脂肪族Ｃ２−２２アシル基」とは、前記定義の「Ｃ１−２２アルキル基」、「不飽和Ｃ２−２２アルキル基」において、その末端にカルボニル基が結合した基を意味し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ｉｓｏ−ブチリル基、バレリル基、ｉｓｏ−バレリル基、ピバロイル基、カプロイル基、デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、アラキドイル基、アクリロイル基、プロピオル基、クロトニル基、ｉｓｏ−クロトニル基、オレイノル基、リノレノイル基等があげられ、好ましくは炭素数２ないし６個の脂肪族アシル基であり、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ｉｓｏ−ブチリル基、アクリロイル基等である。
本願明細書において用いる「芳香族Ｃ７−１５アシル基」とは、前記定義の「Ｃ６−１４アリール基」または「５ないし１４員環ヘテロアリール基」において、その末端にカルボニル基が結合した基を意味し、例えばベンゾイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基、ピコリノイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基、フロイル基、チオフェンカルボニル基等が挙げられ、好ましくは例えばベンゾイル基、ピコリノイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基等である。
本願明細書において用いる「Ｃ１−２２アルキルスルホニル基」とは、前記定義の「Ｃ１−２２アルキル基」が結合したスルホニル基を意味し、具体的には、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｉｓｏ−プロピルスルホニル基等が挙げられ、好ましくは例えばメチルスルホニル基等である。
本願明細書において用いる「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」とは、前記定義の「Ｃ６−１４アリール基」が結合したスルホニル基を意味し、具体的には、例えばベンゼンスルホニル基、１−ナフタレンスルホニル基、２−ナフタレンスルホニル基等が挙げられ、好ましくは例えばベンゼンスルホニル基等である。
本願明細書において用いる「脂肪族Ｃ２−２２アシロキシ基」とは、前記定義の「脂肪族Ｃ２−２２アシル基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、例えばアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、アクリルオキシ基等が挙げられ、好ましくは例えばアセトキシ基、プロピオニルオキシ基等である。
本願明細書において用いる「Ｃ２−２２アルコキシカルボニル基」とは、前記定義の「Ｃ１−２２アルコキシ基」において、その末端にカルボニル基が結合した基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉｓｏ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉｓｏ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくは例えばエトキシカルボニル基、ｉｓｏ−プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等である。
本願明細書において用いる「不飽和Ｃ３−２２アルコキシカルボニル基」とは、前記定義の「不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基」において、その末端にカルボニル基が結合した基を意味し、例えばビニロキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、１−プロペニルオキシカルボニル基、イソプロペニルオキシカルボニル基、プロパルギルオキシカルボニル基、２−ブチニルオキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくは例えばアリロキシカルボニル基等である。
本願明細書において用いる「Ｃ１−２２アルキルチオ基」とは、前記定義の「Ｃ１−２２アルキル基」において、その末端に硫黄原子が結合した基を意味し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉｓｏ−プロピルチオ基等が挙げられ、好ましくは例えばメチルチオ基、エチルチオ基等である。
本願明細書において用いる「Ｃ１−２２アルキルスルフィニル基」とは、前記定義の「Ｃ１−２２アルキル基」において、その末端にスルフィニル基が結合した基を意味し、例えばメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、ｉｓｏ−プロピルスルフィニル基等があげられる。挙げられ、好ましくは例えばメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基等である。
本願明細書において用いる「Ｃ１−２２アルキルスルホニルオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ１−２２アルキルスルホニル基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、例えばメチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、ｎ−プロピルスルホニルオキシ基、ｉｓｏ−プロピルスルホニルオキシ基等が挙げられ、好ましくは例えばメチルスルホニルオキシ基等である。
本願明細書において用いる「置換基を有していても良い」の置換基とは、
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）チオール基、
（４）ニトロ基、
（５）ニトロソ基、
（６）シアノ基、
（７）カルボキシル基、
（８）ヒドロキシスルホニル基、
（９）アミノ基、
（１０）Ｃ１−２２アルキル基
（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等）、
（１１）不飽和Ｃ２−２２アルキル基
（例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基等）、
（１２）Ｃ６−１４アリール基
（例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等）、
（１３）５ないし１４員環ヘテロアリール基
（例えばチエニル基、フリル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基等）、
（１４）３ないし１４員環非芳香族複素環式基
（例えばアジリジニル基、アゼチジル基、ピロリジニル基、ピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペリジル基、ホモピペラジル基、イミダゾリル基、ピラゾリジル基、イミダゾリジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、イミダゾリニル基、オキサゾリニル基、キヌクリジル基等）
（１５）Ｃ３−１４シクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基）
（１６）Ｃ１−２２アルコキシ基
（例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｓｅｃ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等）、
（１７）不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基
（例えばビニロキシ基、アリロキシ基、１−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、エチニルオキシ基、１−プロピニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基、１−ブチニルオキシ基、２−ブチニルオキシ基等）
（１８）Ｃ６−１４アリールオキシ基
（例えばフェニルオキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基等）、
（１９）Ｃ７−２２アラルキルオキシ基
（例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、４−フェニルブチルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基、２−ナフチルメチルオキシ基等）
（２０）５ないし１４員環ヘテロアラルキルオキシ基
（例えばチエニルメチルオキシ基、フリルメチルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、ピリダジルメチルオキシ基、ピリミジルメチルオキシ基、ピラジルメチルオキシ基等）
（２１）５ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基
（例えばチエニルオキシ基、フリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリダジルオキシ基、ピリミジルオキシ基、ピラジルオキシ基等）、
（２２）脂肪族Ｃ２−２２アシル基
（例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ｉｓｏ−ブチリル基、バレリル基、ｉｓｏ−バレリル基、ピバリル基、カプロイル基、デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、アラキドイル基、アクリル基、プロピオル基、クロトニル基、ｉｓｏ−クロトニル基、オレイノル基、リノレノイル基等）、
（２３）芳香族Ｃ７−１５アシル基
（例えばベンゾイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基等）、
（２４）脂肪族Ｃ２−２２アシロキシ基
（例えばアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、アクリルオキシ基等）、
（２５）Ｃ２−２２アルコキシカルボニル基
（例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉｓｏ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉｓｏ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等）
（２６）不飽和Ｃ３−２２アルコキシカルボニル基
（例えばビニロキシカルボニル基、アリロキシカルボニル基、１−プロペニルオキシカルボニル基、イソプロペニルオキシカルボニル基、プロパルギルオキシカルボニル基、２−ブチニルオキシカルボニル基）、
（２７）Ｃ１−２２アルキルチオ基
（例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉｓｏ−プロピルチオ基等）、
（２８）Ｃ１−２２アルキルスルフィニル基
（例えばメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、ｉｓｏ−プロピルスルフィニル基等）、
（２９）Ｃ１−２２アルキルスルホニル基
（例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｉｓｏ−プロピルスルホニル基等）、
（３０）Ｃ６−１４アリールスルホニル基
（例えばベンゼンスルホニル基、１−ナフタレンスルホニル基、２−ナフタレンスルホニル基等）、
（３１）Ｃ１−２２アルキルスルホニルオキシ基
（例えばメチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、ｎ−プロピルスルホニルオキシ基、ｉｓｏ−プロピルスルホニルオキシ基等）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）ホルミル基等から選ばれる１個以上の基が挙げられ、好ましくは例えばアミノ基、Ｃ１−２２アルキル基、不飽和Ｃ２−２２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、３ないし１４員環非芳香族複素環式基、Ｃ３−１４シクロアルキル基等であり、中でも例えばアミノ基、Ｃ１−２２アルキル基、３ないし１４員環非芳香族複素環式基、Ｃ３−１４シクロアルキル基等が好ましい。また、「置換基を有していても良い」における当該置換基としてあげた前記（９）アミノ基および（３１）カルバモイル基は、さらに、１ないし２個のＣ１−２２アルキル基、不飽和Ｃ２−２２アルキル基またはＣ６−１４アリール基で置換されていてもよい。
次に、本発明の式（Ｉ）の化合物について説明する。
式（Ｉ）の化合物は、低酸素条件下でのＶＥＧＦ産生を抑制し、更にはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、固形腫瘍細胞の増殖抑制作用を有するが、７位側鎖および／または２１位側鎖を構造的な特徴とするため、中でも前記の式（１−ａ）の化合物が好ましく、特に式（Ｉ−ｂ）の化合物が好適である。より好ましい化合物の詳細な態様は、前記の「４．」ないし「１９．」の発明の化合物を例示することができる。
以下に、式（Ｉ）の化合物中、好適な化合物例について説明するが、後述する実施例化合物を含めて、好適な化合物群は、例えば化合物１、化合物２および化合物３である。中でも、好適な化合物は、化合物１等が挙げられる。
次に、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法について説明する。
式（Ｉ）の化合物は、生理活性物質１１１０７Ｂ［式（Ｉ）において、Ｒ７がアセトキシ基であり、Ｒ２１が水酸基である化合物］を産生する能力を有するストレプトミセス属に属する菌株を好気的条件下で培養し、菌体および培養液中から採取し、さらに得られた１１１０７Ｂを鍵化合物として、定法による化学的修飾を行うことにより、製造することができる。
第１に、１１１０７Ｂの製造方法を説明する。
１１１０７Ｂを生産するために使用する微生物としては、次の寄託菌株を例示することができる。当該菌株は平成１３年１１月２７日付で日本国３０５−８５６６茨城県つくば市東１丁目１番地１中央第６在の独立行政法人産業技術総合研究所、特許生物寄託センター（ＩＰＯＤ）に国際寄託されている。即ち、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．Ｍｅｒ−１１１０７は、ＦＥＲＭ  Ｐ−１８１４４として平成１２年１２月１９日付で日本国３０５−８５６６茨城県つくば市東１丁目１番３号在の工業技術院生命工学工業技術研究所に寄託され、さらに平成１３年１１月２７日付で日本国３０５−８５６６茨城県つくば市東１丁目１番地１中央第６在の独立行政法人産業技術総合研究所、特許生物寄託センター（ＩＰＯＤ）において、これを国際寄託ＦＥＲＭ  ＢＰ−７８１２に移管された。
１１１０７Ｂを製造するための菌株は、ストレプトミセス属に属し、１１１０７Ｂを産生する能力を有するものであれば、これらの菌株の変異体を含め特に制限はないが、上記の菌株の他には、例えばＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．Ａ−１５３２、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．Ａ−１５３３、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．Ａ−１５３４等を例示することができる。これらの菌株も平成１４年１月１８日付で日本国３０５−８５６６茨城県つくば市東１丁目１番地１中央第６在の独立行政法人産業技術総合研究所、特許生物寄託センター（ＩＰＯＤ）にそれぞれＦＥＲＭ  ＢＰ−７８４９、ＦＥＲＭ  ＢＰ−７８５０およびＦＥＲＭ  ＢＰ−７８５１として国際寄託されている。
次に、１１１０７Ｂの製造において、１．分離された生産菌株の性状、２．生産菌の培養法および３．活性物質の精製法について詳細に説明する。
１．分離された生産菌株の性状
本発明に使用する菌株として、ストレプトミセス属に属し、１１１０７Ｂを生産する能力を有する菌種はいずれも使用可能であると期待されるが、代表的な菌株として、本発明者らがＭｅｒ−１１１０７菌株と番号を付した菌株が挙げられる。この菌株の菌学的性状は次の通りである。
（１）．形態
本菌株は基生菌糸より螺旋状（Ｓｐｉｒａｌｅｓ）の気中菌糸を伸長する。成熟した気中菌糸の先に１０〜２０個程度の円筒形の胞子からなる胞子鎖を形成する。胞子の大きさは０．７×１．０μｍ位で、胞子の表面は平滑（ｓｍｏｏｔｈ）で、胞子のう、菌核、鞭毛等の特殊な器官は認められない。
（２）．各種培地における生育状態
各種培地上で２８℃、２週間培養後の本菌株の培養性状を以下に示す。色調の記載はコンテイナー・コーポレーション・オブ・アメリカのカラー・ハーモニー・マニュアル（Ｃｏｎｔａｉｎｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡｍｅｒｉｃａのＣｏｌｏｒ  Ｈａｒｍｏｎｙ  Ｍａｎｕａｌ）に従い、色名と括弧内に示す符号で表示する。
１）イースト・麦芽寒天培地
本菌株の生育は良好で、その表面に気中菌糸を着生し、灰色の胞子（Ｌｉｇｈｔ  ｇｒａｙ；ｄ）を形成する。培養裏面はＬｉｇｈｔ  ｍｅｌｏｎ  ｙｅｌｌｏｗ（３ｅａ）である。溶解性色素の産生は認められない。
２）オートミール寒天培地
本菌株の生育は中程度で、その表面に気中菌糸を僅かに着生し、灰色の胞子（Ｇｒａｙ；ｇ）を形成する。培養裏面はＮｕｄｅ  ｔａｎ（４ｇｃ）またはＰｕｔｔｙ（１  １／２  ｅｃ）である。溶解性色素の産生は認められない。
３）スターチ・無機塩寒天培地
本菌株の生育は良好で、その表面に気中菌糸を着生し、灰色の胞子（Ｇｒａｙ；ｅ）を形成する。培養裏面はＦａｗｎ（４ｉｇ）またはＧｒａｙ（ｇ）である。溶解性色素の産生は認められない。
４）グリセリン・アスパラギン寒天培地
本菌株の生育は良好で、その表面に気中菌糸を着生し、白色の胞子（Ｗｈｉｔｅ；ａ）を形成する。培養裏面はＰｅａｒｌ  ｐｉｎｋ（３ｃａ）である。溶解性色素の産生は認められない。
５）ペプトン・イースト・鉄寒天培地
本菌株の生育は悪く、その表面に気中菌糸を着生しない。培養裏面はＬｉｇｈｔ  ｍｅｌｏｎ  ｙｅｌｌｏｗ（３ｅａ）である。溶解性色素の産生は認められない。
６）チロシン寒天培地
本菌株の生育は良好で、その表面に気中菌糸を着生し、白色の胞子（Ｗｈｉｔｅ；ａ）を形成する。培養裏面はＰｅａｒｌ  ｐｉｎｋ（３ｃａ）である。溶解性色素の産生は認められない。
（３）．各種炭素源の同化性
プリードハム・ゴトリーブ寒天培地に各種の炭素源を加えた培地上での、２８℃、培養２週間後の本菌株の生育状況を以下に示す。
１）Ｌ−アラビノース      ±
２）Ｄ−キシロース        ±
３）Ｄ−グルコース        ＋
４）Ｄ−フルクトース      ＋
５）シュークロース        ＋
６）イノシトール          ＋
７）Ｌ−ラムノース        −
８）Ｄ−マンニトール      ＋
９）Ｄ−ラフィノース      ＋
（＋は同化する、±は多少同化する、−は殆ど同化しない。）
（４）．生理学的諸性質
本菌株の生理学的諸性質は以下の通りである。
（ａ）生育温度範囲（イースト・麦芽寒天培地、２週間培養）  １２℃〜３７℃
（ｂ）最適温度範囲（イースト・麦芽寒天培地、２週間培養）  ２１℃〜３３℃
（ｃ）ゼラチンの液化（グルコース・ペプトン・ゼラチン培地）    陰性
（ｄ）ミルクの凝固（スキムミルク培地）                        陰性
（ｅ）ミルクのペプトン化（スキムミルク培地）                  陰性
（ｆ）スターチの加水分解（スターチ・無機塩寒天培地）          陽性
（ｇ）メラニン様色素の産生（ペプトン・イースト・鉄寒天培地）  陰性
（チロシン培地）                      陰性
（ｈ）硫化水素の産生（ペプトン・イースト・鉄寒天培地）        陰性
（ｉ）硝酸塩の還元（０．１％硝酸カリ含有ブロス）              陰性
（ｊ）食塩への耐性（イースト・麦芽寒天培地、２週間培養）
食塩含有量４％以下で生育
（５）．菌体成分
本菌の細胞壁からＬＬ−ジアミノピメリン酸及びグリシンが検出された。
以上の菌学的性質から本菌株はストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属の菌であると思われる。そこで本発明者らは本菌株をストレプトミセス・エスピー・エムイーアール・１１１０７（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．Ｍｅｒ−１１１０７）と命名し、工業技術院生命工学工業技術研究所に受託番号ＦＥＲＭ  Ｐ−１８１４４として寄託している。
２．生産菌の培養法
本発明の生理活性物質１１１０７Ｂは、上記菌株を栄養源培地に接種し、好気的に培養することにより製造することができる。生理活性物質１１１０７Ｂの生産菌株としては、ストレプトミセス属に属し、１１１０７Ｂを生産する能力を有するものであれば、上記菌株に限らず全て本発明に利用できる。
上記微生物の培養方法は、原則的には一般微生物の培養方法に準ずるが、通常は液体培養による振とう培養、通気撹拌培養等の好気的条件下で実施するのが好ましい。培養に用いられる培地としては、ストレプトミセス属に属する微生物が利用できる栄養源を含有すればよく、各種の合成、半合成培地、天然培地等いずれも利用可能である。培地組成としては、炭素源として、例えばグルコース、シュークロース、フルクトース、グリセリン、デキストリン、澱粉、糖蜜、大豆油等を単独または組み合わせて用いることができる。窒素源として、例えばファーマメディア、ペプトン、肉エキス、大豆粉、カゼイン、アミノ酸、酵母エキス、尿素等の有機窒素源、例えば硝酸ナトリウム、硫酸アンモニウム等の無機窒素源を単独または組み合わせて用いることができる。その他例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸カルシウム、硫酸マグネシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、塩化コバルト等の塩類、重金属塩類、ビタミンＢ及びビオチン等のビタミン類も必要に応じ添加使用することができる。なお、培養中発泡が著しい場合には、各種消泡剤を適宜培地中に添加することもできる。消泡剤の添加にあたっては、目的物質の生産に悪影響を与えない濃度とする必要があり、例えば使用濃度としては０．０５％以下が望ましい。
培養条件は、該菌株が良好に生育して上記物質を生産し得る範囲内で適宜選択することができる。培地のｐＨは、例えば５〜９程度、通常中性付近とするのが望ましい。培養温度は、通常２０〜４０℃、好ましくは２３〜３５℃に保つのがよい。培養日数は２〜８日程度で、通常３〜５日程度である。上述した各種の培養条件は、使用微生物の種類や特性、外部条件等に応じて適宜変更でき、最適条件を選択できるのはいうまでもない。培養液中に蓄積された本発明の生理活性物質１１１０７Ｂは、その性状を利用した通常の分離手段、例えば溶媒抽出法、吸着樹脂法等により回収可能である。
３．活性物質の精製法
培養終了後、培養液から１１１０７Ｂを採取するためには、一般に微生物代謝産物をその培養液から単離するために用いられる分離、精製の方法が利用できる。例えばメタノール、エタノール、ブタノール、酢酸エチル、クロロホルム等を用いた有機溶媒抽出、各種のイオン交換クロマトグラフィー、セファデックスＬＨ−２０等を用いたゲル濾過クロマトグラフィー、活性炭、シリカゲル等による吸着クロマトグラフィーもしくは薄層クロマトグラフィーによる吸脱着処理、あるいは逆相カラム等を用いた高速液体クロマトグラフィー等の公知のあらゆる方法がこれにあたる。また、精製方法は、ここに示した方法に特に限定されるものではない。
これらの方法を単独あるいは任意の順序に組み合わせ、また反復して用いることにより、１１１０７Ｂを単離・精製することができる。
次に、式（Ｉ）の化合物の製造方法を説明する。
式（Ｉ）の化合物は、単離・精製した１１１０７Ｂを出発化合物として、その化合物上の７位のアセトキシ基および／または２１位の水酸基を、一般的な有機合成手段として、例えばＡ．ウレタン誘導体の製造法、Ｂ．チオウレタン誘導体の製造法、Ｃ．エーテル誘導体の製造法、Ｄ．エステル誘導体の製造法、Ｅ．リン酸エステルまたはアミドリン酸エステル誘導体の製造法、Ｆ．硫酸エステルまたはアミド硫酸エステル誘導体の製造法、Ｇ．ハロゲン誘導体の製造法、Ｈ．スルホン酸エステル誘導体の製造法、Ｉ．アミン誘導体の製造法等を単独でまたは２種以上の合成手段を組合せることにより、式（Ｉ）の所望の置換基に変換し、各種の式（Ｉ）の化合物を合成することができる。また、１１１０７Ｂの３位、６位および２１位の水酸基は、必要に応じて水酸基の保護基の導入および除去を行うことができる。その種類及び製造に係る化合物の安定性により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社、第３版（３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）参照］又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。式（Ｉ）の化合物は、水酸基の保護基の導入・除去反応および前記の製造法を適宜組み合わせることにより製造することができる。具体的には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ７およびＲ２１が、前記の８）に列挙した置換基の化合物は、ウレタン誘導体の製造法、チオウレタン誘導体の製造法、アミド硫酸エステルの製造法またはアミン誘導体の製造法等を使用して、前記１）ないし４）に列挙した置換基の化合物は、エーテル誘導体の製造法を使用して、前記５）に列挙した置換基の化合物は、エステル誘導体の製造法を使用して、前記１０）ないし１２）に列挙した置換基の化合物は、リン酸エステルまたはアミドリン酸エステル誘導体の製造法を使用して、前記９）に列挙した置換基の化合物は、硫酸エステルまたはスルホン酸エステル誘導体の製造法を使用して、前記７）に列挙した置換基の化合物は、ハロゲン誘導体の製造法を使用して、前記６）に列挙した置換基の化合物は、水酸基の保護基の導入・除去反応を使用して、製造することができる。
次に、式（Ｉ）の化合物を製造するために使用する各種の合成方法について説明する。
Ａ．ウレタン誘導体の製造法
ウレタン誘導体の製造法の代表例として、７位ウレタン−２１位エステル誘導体の場合を掲げて、以下に具体的に説明する。
2004011459.tif 000022
［式中、Ｐｒｏ３ａおよびＰｒｏ６ａは、保護基、Ｒｃｏは、水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−２２アルキル基、置換基を有していてもよい不飽和Ｃ２−２２アルキル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、置換基を有していてもよい５ないし１４員環ヘテロアリール基、置換基を有していてもよいＣ７−２２アラルキル基または置換基を有していてもよい５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、Ｒｆは、置換基を有していてもよいＣ６−１４アリール基、Ｒａｍ１およびＲａｍ２は、前記定義に同じ基を示す。］
第Ａ１工程は、式（１ａ）の化合物を製造する工程である。本工程は１１１０７Ｂの３位の水酸基を選択的に保護することにより達成される。
３位の水酸基を選択的に保護する反応は、例えばトリエチルクロロシラン、ジエチルクロロイソプロピルシラン、クロロトリイソプロピルシランまたはｔ−ブチルクロロジメチルシラン等の使用量を制限し、塩基存在下、−１０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜室温にて行うことができる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しない不活性溶媒が望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例えばアセトニトリル等のニトリル類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピリドン、ヘキサメチルホスホリルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられ、好ましくは例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が用いられる。塩基としては、一般的な有機塩基が挙げられ、例えばイミダゾール、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（本明細書において用いる４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよびジメチルアミノピリジンは同義である）、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン等の芳香族塩基、例えばＮ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジ−ｉｓｏ−プロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等の３級アミン、例えばジ−ｉｓｏ−ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の２級アミン、例えばメチルリチウム、ブチルリチウム等のアルキルリチウム、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属のアルコキシド等である。例えばｔ−ブチルジメチルシリル保護の場合は、ｔ−ブチルクロロジメチルシランを１〜４当量、好ましくは１．５〜３当量、イミダゾールを２〜５当量、好ましくは２〜４当量用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、室温にて反応を行うことにより３位の水酸基が選択的に保護された化合物を得ることができる。例えばトリエチルシリル保護の場合は、クロロトリエチルシランを１〜２当量、好ましくは１．２〜１．５当量、トリエチルアミン等の塩基を２〜１０当量、好ましくは３〜５当量、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを０．２〜２当量、好ましくは０．３〜０．６当量を用いて、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中の溶媒中、氷冷下で反応を行うことで３位の水酸基が選択的に保護された化合物を得ることができる。
第Ａ２工程は、式（２ａ）の化合物を製造する工程である。本工程は、式（１ａ）の化合物中、２１位の水酸基をエステル化することにより達成される。
エステル化反応としては、例えば酸無水物と塩基、酸ハロゲン化物と塩基、カルボン酸と縮合剤、カルボン酸とトリメチルシリルクロリド、あるいは光延反応等を挙げることができる。酸無水物としては、各種カルボン酸無水物が用いられるが、具体的には例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、安息香酸等からなる混合酸無水物、対称型酸無水物、さらに無水コハク酸、無水グルタル酸、無水アジピン酸等のような環状酸無水物等が挙げられる。酸ハロゲン化物としては、各種酸クロリド、酸ブロミド等が用いられるが、具体的には例えばアセチルクロリド、プロピオニルクロリド、ベンゾイルクロリド、ベンゾイルブロミド等が挙げられる。塩基としては、例えば前記の有機塩基の他に、無機塩基等が挙げられる。無機塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、例えば水素化カルシウム等の水素化アルカリ土類金属、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩等が挙げられるが、好ましくは例えばイミダゾール、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、水素化ナトリウム等である。カルボン酸としては、各種カルボン酸が用いられるが、具体的には例えば酢酸、プロピオン酸等であり、縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、トリフルオロ酢酸無水物、カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等である。また光延反応ではトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートあるいはジイソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下、各種カルボン酸を置換させることができる。反応に使用する酸無水物と塩基、酸ハロゲン化物と塩基、カルボン酸と縮合剤は、式（１ａ）の化合物に対して、それぞれ１〜１０当量および０．５〜２０当量、１〜１０当量および０．５〜２０当量、１〜１０当量および０．５〜２０当量、１〜１０当量および１〜１０当量、好ましくはそれぞれ１〜５当量および０．５〜１０当量、１〜５当量および０．５〜１０当量、１〜１０当量および１〜１０当量である。各反応に使用される溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられる。好ましい溶媒としては例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等が用いられる。反応時間は１０分から３０時間であり、好ましくは１から２時間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度であり、好ましくは−１０℃から５０℃である。
第Ａ３工程は、式（３ａ）の化合物を製造する工程である。本工程は、式（２ａ）の化合物中、６位の水酸基を保護することにより達成される。
保護基としては、例えば１−エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド等を用いることができる。
１−エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド等の水酸基の保護を有する化合物は、例えばエチルビニルエーテルあるいはジヒドロピラン等の相当するビニルエーテルと式（３ａ）の化合物とを、酸の存在下処理することにより合成できる。
使用する酸としては、例えば一般的なピリジニウム  ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＰＴＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸、例えば塩化水素、硝酸、塩酸、硫酸等の無機酸であり、好ましくは、例えばピリジニウム  ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＰＴＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等が挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しない前記の不活性溶媒が挙げられ、好ましくは例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応時間は１０分から５日であり、好ましくは１日から２日である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度で、好ましくは室温である。反応に使用するビニルエーテルおよび酸は、式（３ａ）の化合物に対して、それぞれ１〜１００当量および０．０５〜２当量、好ましくはそれぞれ１０〜５０当量および０．１〜０．５当量である。
第Ａ４工程は、式（４ａ）の化合物を製造する工程である。本工程は、式（３ａ）の化合物のアセトキシ基を不活性溶媒中、塩基で処理し水酸基へと変換することにより達成される。
使用される塩基は主に無機塩基であり、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、例えば水素化カルシウム等の水素化アルカリ土類金属、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩、例えばリチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔ−ブトキシド等の金属のアルコキシド等が挙げられる。有機塩基としては、例えばグアニジン、アンモニア、ヒドラジン等が挙げられる。
使用される不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系の溶媒や水であり、またこれらと前記不活性溶媒とを混合して用いることもできる。反応時間は１０分から５日であり、好ましくは３０分間から１日である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度で、好ましくは室温である。反応に使用する塩基は、式（３ａ）の化合物に対して、１〜１０当量、好ましくは２〜５当量である。
第Ａ５工程は、式（５ａ）の化合物を製造する工程である。本工程は、式（４ａ）の化合物中、７位の水酸基を塩基の存在下、クロロホルメート誘導体で処理することにより達成される。クロロホルメート誘導体としては４−ニトロフェニルクロロホルメート、フェニルクロロホルメート、４−クロロフェニルクロロホルメート、４−ブロモフェニルクロロホルメート、２，４−ジニトロフェニルクロロホルメート等が挙げられる。塩基としては、前記した有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは例えばジイソプロピルエチルアミン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、水素化ナトリウム等が用いられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくは例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が用いられる。反応に使用するクロロホルメート誘導体および塩基は、式（４ａ）の化合物に対して、それぞれ１〜１０当量および１〜２０当量、好ましくはそれぞれ１〜５当量および１〜１０当量である。また、必要に応じて０．２〜２当量の４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを加えることで反応の進行を促進させることが可能である。反応時間は１０分から３０時間であり、好ましくは１から１０時間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度であり、好ましくは−１０℃から５０℃である。
第Ａ６工程は、式（６ａ）の化合物を製造する工程である。本工程は、式（５ａ）の化合物の炭酸エステルを不活性溶媒中、塩基の存在下、アミンと、あるいはアミンのみで処理することにより達成される。
使用されるアミンとしては、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、オクチルアミン、デシルアミン、シクロプロピルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、エチルメチルアミン、エチレンジアミン、１，３−プロパンジアミン、１，４−ブタンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−ブタンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，４−ブタンジアミン、Ｎ，Ｎ、Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，４−ブタンジアミン、Ｎ−エチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ−エチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ−エチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−１，４−ブタンジアミン、Ｎ，Ｎ、Ｎ’−トリエチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリエチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリエチル−１，４−ブタンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチル−１，４−ブタンジアミン、Ｎ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ−フェニルエチレンジアミン、Ｎ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ−フェニル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ、Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキサイド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキサイド、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、４−ヒドロキシピペリジン、４−メトキシピペリジン、１−メチルピペラジン、１−エチルピペラジン、１−プロピルピペラジン、１−ブチルピペラジン、１−イソプロピルピペラジン、１−シクロブチルピペラジン、１−シクロペンチルピペラジン、１−シクロヘキシルピペラジン、１−シクロヘプチルピペラジン、１−シクロオクチルピペラジン、１−（シクロプロピルメチル）ピペラジン、１−ベンジルピペラジン、１−メチルホモピペラジン、１−エチルホモピペラジン、１−（２−アミノエチル）ピロリジン、１−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル）ピロリジン）、１−（３−アミノプロピル）ピロリジン、１−（３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル）ピロリジン）、１−（２−アミノエチル）ピペリジン、１−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル）ピペリジン）、１−（３−アミノプロピル）ピペリジン、１−（３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル）ピペリジン）、４−（２−アミノエチル）モルホリン、４−（２−（メチルアミノ）エチル）モルホリン）、４−（３−アミノプロピル）モルホリン、４−（３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル）モルホリン）、１−（２−アミノエチル）−４−メチルピペラジン、１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジン、１−（３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル）−４−メチルピペラジン、１−アミノ−４−メチルピペリジン、１−メチルアミノ−４−メチルピペリジン、１−エチル−４−（Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン、１−メチルアミノ−４−プロピルピペリジン、１−ブチル−４−（Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピペリジン、１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピペリジン、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン、３−アミノキヌクリジン、３−（Ｎ−メチルアミノ）キヌクリジン、アニリン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−フェニレンジアミン、Ｎ，Ｎ，−ジメチル−ｍ−フェニレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−ｐ−フェニレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−ｍ−フェニレンジアミン、１−ナフチルアミン、２−ナフチルアミン、ベンジルアミン、Ｎ−メチルベンジルアミン、フェネチルアミン、Ｎ−メチルフェネチルアミン、２−ピコリルアミン、３−ピコリルアミン、４−ピコリルアミン、Ｎ−メチル−２−ピコリルアミン、Ｎ−メチル−３−ピコリルアミン、Ｎ−メチル−４−ピコリルアミン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン等が挙げられる。
塩基としては、前記した有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは、例えばジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、水素化ナトリウム等が用いられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が用いられる。反応に使用するアミンおよび塩基は、式（５ａ）の化合物に対して、それぞれ１〜１０当量および２〜２０当量、好ましくはそれぞれ１．５〜５当量および２〜１０当量である。反応時間は１０分から３０時間であり好ましくは１から２時間である。反応温度は、−７８℃から加熱還流の温度であり、好ましくは−１０℃から５０℃である。
また式（６ａ）の化合物は、式（４ａ）の化合物を、不活性溶媒中、塩基および／または塩化第一銅の存在下、イソシアネートと処理することによっても達成される（第Ａ７工程）。イソシアネートは特に限定されないが、例えばエチルイソシアネート、メチルイソシアネート、フェニルイソシアネート等である。塩基としては前記した有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは、例えばジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、水素化ナトリウム等が用いられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が用いられる。反応に使用する塩基およびイソシアネートは、式（４ａ）の化合物に対して、それぞれ１〜３０当量、１〜３０当量、好ましくはそれぞれ２〜１５当量、２〜１５当量である。塩化第一銅を用いる場合は１〜１０当量、好ましくは２〜６当量である。反応時間は１０分から３０時間であり、好ましくは１から３０時間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度であり、好ましくは−１０℃から５０℃である。
第Ａ８工程は、式（７ａ）の化合物を製造する工程である。本工程は、式（６ａ）の化合物中、３位および６位水酸基の保護基の脱保護をすることにより達成される。水酸基の保護基を脱保護する反応は、有機合成化学でよく知られている方法で行われる。
例えば、１−エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、トリエチルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル等の各水酸基の脱保護は不活性溶媒中、酸処理することにより容易に行われる。酸としては前記したような有機酸、無機酸であり、好ましくは、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等があげられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒であり、またこれらと前記不活性溶媒を混合して用いることもできる。反応に使用する酸は、式（６ａ）の化合物に対して、０．５〜５当量好ましくは１〜３当量である。反応時間は１０分から１０日であり、好ましくは１日から４日である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度で、好ましくは−１０℃から５０℃である。
また、式（１ａ）の化合物に対して第Ａ５工程と第Ａ６工程、または第Ａ７工程を行うことで２１位水酸基をウレタン構造に変換したのち、第Ａ３工程、第Ａ４工程、第Ａ５工程、第Ａ６工程および第Ａ８工程を行うことで７位および２１位をともにウレタン構造に変換した誘導体を合成することができる。さらにこのとき、お互いに異なるアミンをウレタン化に用いることで、互いに異なるウレタン構造を有する誘導体を合成することができる。
また、上述したＡ．ウレタン化に加えて、以下に説明するＢ．チオウレタン化、Ｃ．エーテル化、Ｄ．リン酸エステル化またはモノアミド硫酸エステル化、Ｅ．硫酸エステル化またはアミド硫酸エステル化、Ｆ．ハロゲン化、Ｇ．スルホン酸エステル化、Ｈ．アミノ化を第Ａ２工程または第Ａ５工程および第Ａ６工程に代えて行うことで、Ｒ７およびＲ２１に種々の構造を有する（Ｉ）の化合物を合成することができる。
Ｂ．チオウレタン誘導体の製造法（チオウレタン化）
チオウレタン誘導体は、式（１ａ）の化合物または式（４ａ）の化合物を不活性溶媒中、塩基またはビス（トリブチルチン）オキサイドの存在下、イソチオシアネートまたはチオカルバモイルクロリドと処理することによって水酸基をチオウレタン化したのち、第Ａ８工程に従って脱保護することにより合成される。
用いるイソチオシアネートは特に限定されないが、例えばエチルイソチオシアネート、メチルイソチオシアネート、フェニルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネート、アリルイソチオシアネート等が挙げられる。用いるチオカルバモイルクロリドは特に限定されないが、例えばＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルチオカルバモイルクロリド等が挙げられる。塩基としては前記した有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくはジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、水素化ナトリウム等が用いられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン等が用いられる。反応に使用する塩基またはビス（トリブチルチン）オキサイドおよびイソチオシアネートまたはチオカルバモイルクロリドは、式（１ａ）の化合物または式（４ａ）の化合物に対して、それぞれ１〜５当量および１〜１０当量、好ましくはそれぞれ１〜３当量および２〜５当量である。反応時間は１０分から７２時間であり好ましくは１から２４時間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度であり好ましくは−１０℃から７０℃である。
また、ウレタン誘導体の場合と同様に、７位および２１位が共にチオウレタン構造の誘導体を合成することも可能である。
Ｃ．エーテル誘導体の製造法（エーテル化）
エーテル誘導体は、式（１ａ）の化合物または式（４ａ）の化合物の水酸基をアルキル化したのち、第Ａ８工程に従って脱保護することにより合成される。
アルキル化は、塩基の存在下、式Ｒｍ−Ｘ（ここにおいて、Ｒｍは置換基を有していてもよいＣ２−２２アルキル基またはＣ３−２２不飽和アルキル基、Ｘは脱離基を表す）で表されるアルキル化剤で処理することにより合成することができる。Ｒｍの具体例としては、例えばメチル基、エチル基、アリール基、プロパルギル基、ベンジル基等を挙げることができる。また、脱離基の具体例としては、例えばクロル基、ブロム基、ヨード基、トリフルオロメタンスルホニル基等を挙げることができる。塩基としては前記した有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは例えば水素化ナトリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、８−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ナフタレン等が挙げられる。反応に使用される溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン等が用いられる。反応に使用するアルキル化剤および塩基は、式（１ａ）の化合物または式（４ａ）の化合物に対して、それぞれ３〜２０当量および５〜３０当量、好ましくはそれぞれ３〜５当量および５〜１０当量である。反応時間は１０分から３０時間であり、好ましくは１から２時間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度であり、好ましくは−１０℃から７０℃である。
Ｄ．エステル誘導体の製造法（エステル化）
エステル誘導体は、式（１ａ）の化合物または式（４ａ）の化合物の水酸基をエステル化したのち、第Ａ８工程に従って脱保護することにより合成される。
エステル化反応は、例えば酸無水物と塩基、酸ハロゲン化物と塩基、カルボン酸と縮合剤あるいは光延反応等により行われる。酸無水物としては各種カルボン酸無水物が用いられるが、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、安息香酸等からなる混合酸無水物、例えば対称型酸無水物、無水コハク酸、無水グルタル酸、無水アジピン酸等の環状酸無水物等であり、好ましくは、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水安息香酸等である。酸ハロゲン化物としては、例えば各種酸クロリド、酸ブロミド等が用いられるが、好ましくは例えばアセチルクロリド、プロピオニルクロリド、ベンゾイルクロリド、ベンゾイルブロミド等である。塩基としては、前記の有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは例えばイミダゾール、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピリジン、水素化ナトリウム等である。カルボン酸としては、各種カルボン酸が用いられるが、好ましくは例えば酢酸、プロピオン酸等であり、縮合剤としては、好ましくは例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、トリフルオロ酢酸無水物、カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等である。また光延反応ではトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートあるいはジイソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下、各種カルボン酸を置換させることができる。各反応に使用される溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくは例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等が用いられる。反応に使用する酸無水物と塩基、酸ハロゲン化物と塩基およびカルボン酸と縮合剤は、式（１ａ）の化合物または式（４ａ）の化合物に対して、１〜１０当量と３〜２０当量、１〜１０当量と３〜２０当量、１〜２０当量と１〜２０当量、好ましくは１〜５当量と２〜１０当量、１〜５当量と２〜１０当量、１〜５当量と１〜５当量である。また、必要に応じて０．２〜２当量の４−ジメチルアミノピリジンを加えることで反応の進行を促進させることが可能である。反応時間は１０分から３０時間であり、好ましくは１から２時間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度であり、好ましくは−１０℃から５０℃である。
Ｅ．リン酸エステルまたはアミドリン酸エステル誘導体の製造法（リン酸エステル化またはモノアミドリン酸エステル化）
リン酸エステル誘導体は、式（１ａ）の化合物または式（４ａ）の化合物の水酸基をリン酸エステル化したのち、第Ａ８工程に従って脱保護することにより合成される。
リン酸エステル化反応としては、リン酸ハライドと塩基等により行われる。リン酸ハライドとしては各種のリン酸ハライドが用いられるが、例えばジアルコキシホスホリルクロリド、ジフェノキシホスホリルクロリド、アルコキシ（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）ホスホリルクロリド、アリルオキシ（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）ホスホリルクロリド、アルコキシ（Ｎ−置換アミノ）ホスホリルクロリド、アリルオキシ（Ｎ−置換アミノ）ホスホリルクロリド等が挙げられる。塩基としては、前記の有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは例えばピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等である。各反応に使用される溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくは、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が用いられる。反応に使用するリン酸ハライドおよび塩基は、式（１ａ）の化合物または式（４ａ）の化合物に対して、それぞれ１〜１０当量および２〜２０当量、好ましくはそれぞれ１〜５当量および２〜１０当量である。反応時間は１０分から７２時間であり、好ましくは１から２４時間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度であり、好ましくは−１０℃から５０℃である。３位または６位の置換基が水酸基の保護基の場合、当該水酸基の保護基を除去し、リン酸エステルまたはアミドリン酸エステル誘導体を製造することができる。
Ｆ．硫酸エステルまたはアミド硫酸エステル誘導体の製造法（硫酸エステル化またはアミド硫酸エステル化）
硫酸エステル誘導体またはアミド硫酸エステルは、式（１ａ）の化合物または式（４ａ）の化合物の水酸基を硫酸エステル化またはアミド硫酸エステル化したのち、第Ａ８工程に従って脱保護することにより合成される。
硫酸エステル化反応は、硫酸ハライドと塩基等により行われる。硫酸ハライドとしては、各種の硫酸ハライドが用いられるが、好ましくは、例えばアルコキシスルホニルクロリド、Ｎ，Ｎ−ジ置換スルファモイルクロリド等である。塩基としては、前記した有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは、例えばピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等である。各反応に使用される溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒等が挙げられる。好ましい溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応に使用する硫酸ハライドおよび塩基は、式（１ａ）の化合物または式（４ａ）の化合物に対して、それぞれ１〜１０当量および２〜２０当量、好ましくはそれぞれ１〜５当量および２〜１０当量である。反応時間は１０分から７２時間であり好ましくは１から２４時間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度であり好ましくは−１０℃から５０℃である。
Ｇ．ハロゲン誘導体の製造法（ハロゲン化）
ハロゲン誘導体は、式（１ａ）の化合物または式（４ａ）の化合物の水酸基をハロゲン化したのち、第Ａ８工程に従って脱保護することにより合成される。
ハロゲン化反応は、例えばジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）やトリフェニルホスフィンと塩基存在下、四臭化炭素、臭素、三臭化リン、ヨウ素や四塩化炭素と処理することで行うことができる。塩基としては、一般的な有機塩基および無機塩基が挙げられ、例えばジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、水素化ナトリウム等が挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。中でもジエチルアミノサルファートリフルオリドによるフッ素化反応が好ましく、反応に使用するジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）は、式（１ａ）の化合物または式（４ａ）の化合物に対して、それぞれ１〜５当量、好ましくは１〜３当量である。反応時間は１０分から３０時間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度である。
Ｈ．スルホン酸エステル誘導体の製造法（スルホン酸エステル化）
スルホン酸エステル誘導体は、式（１ａ）の化合物または式（４ａ）の化合物の水酸基をスルホニル化したのち、第Ａ８工程に従って脱保護することにより合成される。
スルホニル化反応は、塩基の存在下、例えばｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド等のスルホニルクロリドを作用させることで行うことができる。塩基としては一般的な有機塩基、無機塩基、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、水素化ナトリウム等が挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応に使用するスルホニルクロリドおよび塩基は、式（１ａ）の化合物または式（４ａ）の化合物に対して、それぞれ１〜５当量および２〜１０当量、好ましくはそれぞれ１〜３当量および２〜６当量である。反応時間は１０分から３０時間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度である。
Ｉ．アミン誘導体の製造法
アミン誘導体は、式（１ａ）の化合物または式（４ａ）の化合物の水酸基をアミノ化したのち、第Ａ８工程に従って脱保護することにより合成される。
アミノ化は、式（１ａ）の化合物または式（４ａ）の化合物の水酸基を直接、あるいは脱離性のよい基に変換した後、アジド基に変換し、さらにアミンへと還元するか、または水酸基を脱離性のよい基に変換した後、アミノ化することにより達成することができる。
水酸基をアジドへと変換する場合は例えば１）ジフェニルホスフォリルアジド（ＤＰＰＡ）、ジエチルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィン、２）ＤＰＰＡと１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、３）アジ化水素、ジエチルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィン、４）ＤＰＰＡ、テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）とトリブチルホスフィン、５）塩基存在下アジ化ナトリウム等を使用することができる。塩基としては前記の有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは例えばジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、水素化ナトリウム等が用いられる。また、パラジウム触媒存在下アジ化ナトリウムで処理することでアジドへと変換することも可能である。パラジウム触媒としては、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４等が挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン等が挙げられる。反応時間は１０分から３０時間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度である。
アジドからアミンへの還元は、例えばトリフェニルホスフィン、水素化リチウムアルミニウム等を用いることで行うことができる。また、水素雰囲気下、パラジウム炭素、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒等の触媒を用いることでアミンへの還元を行うこともできる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エタノール等が挙げられる。反応時間は１０分から３０時間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度である。
水酸基の脱離性のよい基への変換は、前記のハロゲン化またはスルホニル化に準じて行うことができる。脱離性のよい基は、例えばクロル基、ブロム基、ヨード基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等である。次いで、この脱離基に変換した化合物を不活性溶媒中、塩基存在下アミンと処理することにより、水酸基をアミノ基または置換基を有しているアミノ基に変換した化合物を合成することができる。
使用されるアミンは例えば、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン等が挙げられる。塩基としては前記の有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは例えばジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、水素化ナトリウム等が用いられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく前記不活性溶媒が挙げられる。好ましくは例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が用いられる。反応時間は１０分から３０時間であり好ましくは１から２時間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度であり好ましくは−１０℃から５０℃である。
また、上記アミノ化によって得られた化合物のアミノ基に対し、有機合成化学でよく知られている方法および上述の方法により、アルキル化、アシル化、カルバモイル化、スルホニル化することにより、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。以上に述べてきた、ＡないしＩの反応と水酸基の保護と脱保護を適宜組み合わせることによって、式（Ｉ）の化合物を合成することができる。
反応終了後、各反応の目的物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去して溶媒を減圧留去することによって、または反応混合物を酢酸エチルのような有機溶媒で希釈しこれを水洗し、有機層を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば常法、例えばカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等でさらに精製することができる。
次に、本発明の有用性を具体的に示すため、本発明の式（Ｉ）の化合物の代表化合物について、ＶＥＧＦ転写抑制活性、ＷｉＤｒヒト大腸癌細胞に対する増殖抑制作用、固形癌増殖抑制作用および体重減少（急性毒性）ならびに水溶液中の安定性を測定した。
試験例１  ＶＥＧＦの転写を抑制する化合物をスクリーニングするレポーター系の構築
ＶＥＧＦプロモータからの転写を反映したレポーター系を作製するため、ＶＥＧＦプロモータ配列をクローニングし、分泌型アルカリホスファターゼ（ＰＬＡＰ）ベクターに挿入してレポーターベクターを構築した。
ヒトＶＥＧＦのプロモータ領域を得るために、ファージライブラリーからＶＥＧＦゲノムをクローニングした。ＶＥＧＦ  ｃＤＮＡ（ＧｅｎＢａｎｋ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ：Ｘ６２５６８）を基に、配列番号１および配列番号２に記載の配列のＰＣＲプライマーをデザインし、ＰＣＲを行って約３４０ｂｐのフラグメントを得た。これをプローブとしてヒトゲノムファージライブラリー（ｈｕｍａｎ  ｇｅｎｏｍｉｃ  ｌｉｂｒａｒｙ、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社）をスクリーニングし、ＶＥＧＦ５’フランキング領域約５．４ｋｂを含むｐＵＣ１８−ＶＥＧＦＡを得た。このｐＵＣ１８−ＶＥＧＦＡをＫｐｎ  Ｉ／Ｎｈｅ  Ｉで切断し、得られた約２．３ｋｂのＶＥＧＦプロモーター領域を分泌型アルカリホスファターゼ（ＰＬＡＰ）レポーターベクター（後藤ら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４９，８６０−８７３，１９９６）のマルチクローニングサイトＫｐｎ  Ｉ／Ｎｈｅ  Ｉ間に挿入して、ＶＥＧＦ−ＰＬＡＰベクターを構築した。
１０％ウシ胎児血清を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ、ＳＩＧＭＡ社製）で培養したＵ２５１細胞に、上記ＶＥＧＦ−ＰＬＡＰベクターを導入し、１ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８（Ｍｅｒｃｋ社）存在下で培養し、Ｇ４１８耐性の安定クローン（Ｕ２５１／１−８細胞）を樹立した。
Ｕ２５１／１−８細胞は、Ｍｉｎｃｈｅｎｋｏらの報告（Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．，４０，３５−３９，１９９４）と同様低酸素下（２％Ｏ２インキュベーター）でＰＬＡＰを培地中に分泌し、ＶＥＧＦプロモータからの転写を反映したレポータ系であることが確認された。以下、このクローンを用いて低酸素刺激で誘導されるＶＥＧＦ産生を抑制する化合物のスクリーニングを行った。
試験例２  ７，２１位修飾１１１０７Ｂ誘導体のＶＥＧＦ転写抑制活性
血清中のアルカリホスファターゼの影響を除くため、Ｕ２５１／１−８細胞を充分量のＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ）で２回洗浄し、６５℃、２０分間処理により血清中のアルカリホスファターゼを失活させた血清を１０％含むＤＭＥＭ培地に希釈して４×１０４ｃｅｌｌｓ／１８０μｌづつ９６ウェルプレートに播いた。
ＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２）下３７℃で一晩培養した後、３倍系列で希釈した試験化合物を含む２０μｌの上記培養液を添加後、低酸素（２％Ｏ２）インキュベーターで１８時間培養した。培養上清中のＰＬＡＰ活性は、５０μｌの０．２８Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３−ＮａＨＣＯ３緩衝液（ｐＨ１０．０，８．０ｍＭ  ＭｇＳＯ４）に１０μｌの培養上清を添加し、最後に５０μｌのアルカリホスファターゼ基質（ルミステイン、株式会社ゲノムサイエンス）を添加した。１時間の反応後、ＰＬＡＰ活性をマイクロプレートリーダー（パーキンエルマー社）で化学発光を検出してアルカリホスファターゼ活性を測定した。通常酸素下でのＰＬＡＰ活性を０％、低酸素下処理したときの細胞のＰＬＡＰ活性を１００％とし、ＰＬＡＰ活性を５０％抑制する濃度をＰＬＡＰのＩＣ５０値とした。式（Ｉ）の化合物について、ＩＣ５０値を求め、代表的化合物のＩＣ５０値を、表２に示した。式（Ｉ）の化合物は強いＶＥＧＦ転写抑制活性を示した。
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試験例３  ＷｉＤｒヒト大腸癌細胞に対する増殖抑制作用
１０％ウシ胎児血清、ペニシリン（１００単位／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ、ＳＩＧＭＡ社製）で培養したＷｉＤｒヒト大腸癌細胞を、２×１０３ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌづつ９６ウェルプレートに播いた。ＣＯ２インキュベーターで一晩培養した後、３倍希釈系列の試験化合物を含む２０μｌの上記培養液を添加して培養した。３日後５０μｌの３．３ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ溶液を加え、更に１時間培養した後、生細胞によって還元され生成したホルマザンを１００μｌ  ＤＭＳＯで抽出して吸光度（Ａ５４０／Ａ６６０）を測定して、生細胞数の指標とした。
式（Ｉ）の化合物について、ＷｉＤｒヒト大腸癌細胞の増殖を５０％抑制する濃度（ＩＣ５０値）を求めた。代表的化合物のＩＣ５０値を、表２に示した。式（Ｉ）の化合物は強いＷｉＤｒヒト大腸癌細胞増殖抑制作用を示した。
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上記の薬理試験例から明らかなように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、遺伝子発現を変化させることにより、特にＶＥＧＦ産生を抑制することから、例えば癌治療剤、特に固形癌治療剤、癌転移抑制剤、糖尿病性網膜症治療剤、リューマチ性関節炎治療剤、血腫治療剤としての利用が期待される。さらに、試験例４の毒性試験で明らかなように、被検マウスの著しい体重減少を伴わない用量でＷｉＤｒヒト大腸癌細胞に対する増殖抑制作用効果が見られることから、式（Ｉ）の化合物は、安全性の高い化合物である。したがって、遺伝子発現制御が有効な疾患、ＶＥＧＦ産生抑制作用が有効な疾患および血管新生阻害作用が有効な疾患に対しては、予防・治療剤として有効である。「予防・治療」とは、予防もしくは治療又はそれらの両方を示す。本発明の式（Ｉ）の化合物は、より具体的には、抗癌剤として、特に固形腫瘍に対する抗癌剤・癌転移抑制剤として有効である。固形腫瘍としては、例えば膵臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍、頭頸部癌、食道癌、皮膚癌、肝癌、子宮癌、子宮頸癌、膀胱癌、甲状腺癌、精巣腫瘍、絨毛癌、骨肉腫、軟部組織肉腫、及び卵巣癌が挙げられ、特に大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、頭頸部癌、卵巣癌等の癌が好ましい。また、白血病に対する抗がん剤としても有効である。さらに、血管腫治療剤としても有効である。またＶＥＧＦ産生阻害作用に基づく、糖尿病性網膜症治療剤、リューマチ性関節炎治療剤、血管腫治療剤として有効である。これ以外にも、変形性関節炎、乾せん、遅延性過敏反応からなる炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症に対する治療剤としても有効である。
該化合物を、注射剤として調製する場合は、主薬に必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、関節内、静脈内用注射剤とする。
該化合物を各種疾患治療・予防剤として投与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤等として経口的に投与してもよいし、また噴霧剤、坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤として非経口的に投与してもよい。投与量は症状の程度、年齢、肝疾患の種類等により著しく異なるが、通常成人１日当たり約１ｍｇ〜１００ｍｇを１日１〜数回にわけて投与する。
製剤化の際は通常の製剤担体を用い、常法により製造する。すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等とする。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
【実施例】  以下に、実施例および参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、もとより本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
なお、以下に実施例の化学式において、使用される略号を示す。
Ａｃ：アセチル基
Ｂｚ：ベンゾイル基
ＥＥ：１−エトキシエチル基
Ｍｅ：メチル基
Ｍｓ：メタンスルホニル基
ＴＥＳ：トリエチルシリル基
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル基
実施例１  （８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−２１−ベンゾイロキシ−３，６−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物１）
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（実施例１−１工程）
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−６，２１−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−３−トリエチルシロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド
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（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド；１１１０７Ｂ（参考例１の化合物）（１．０ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．９４ｍＬ，６．７４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１１７ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を添加後０℃に冷却した。この溶液にクロロトリエチルシラン（０．４ｍＬ）をゆっくり添加し、反応溶液を０℃にて２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、精製水（１０ｍＬ）で３回および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウム乾燥後、濾過し濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭＥＲＣＫ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０，６３−２００μｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１）にて精製し、標記化合物（９７７ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ，８０．６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．６３（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１４−１．２２（１Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｓ），１．２７−１．５５（６Ｈ，ｍ），１．５８−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．６Ｈｚ），２．４１−２．６０（３Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，５．９Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．８，８．１Ｈｚ），３．８８−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，１５．４Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１５．４Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１５．４Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．４Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５１（Ｍ＋Ｈ）＋，６７３（Ｍ＋Ｎａ）＋．
（実施例１−２工程）
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−２１−ベンゾイロキシ−６−ヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−３−トリエチルシロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド
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（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−６，２１−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−３−トリエチルシロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（１０１ｍｇ，１５６μｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（５９．７ｍｇ，４８．９μｍｏｌ）を添加し０℃に冷却した。この溶液に塩化ベンゾイル（２８．０μＬ，２４１．０μｍｏｌ）を添加し室温で２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、精製水（４ｍＬ）で２回および飽和食塩水（４ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウム乾燥後濾過し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭＥＲＣＫ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０，６３−２００μｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→４：１）にて精製し、標記化合物（１０７ｍｇ，１４２μｍｏｌ，９１．０％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．６３（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｓ），１．２８−１．５１（４Ｈ，ｍ），１．５３−１．８２（５Ｈ，ｍ），１．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．４８（３Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１３．６Ｈｚ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１３．６Ｈｚ），２．５０−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．７Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，５．９Ｈｚ），３．８７−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．５，７．７Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，１５．４Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１５．０Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，１５．４Ｈｚ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．０Ｈｚ），７．４６−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．９８−８．０４（２Ｈ，ｍ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７７（Ｍ＋Ｎａ）＋．
（実施例１−３工程）
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−２１−ベンゾイロキシ−６−（１−エトキシエトキシ）−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−３−トリエチルシロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド
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（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−２１−ベンゾイロキシ−６−ヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−３−トリエチルシロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（９５．６ｍｇ，１２７μｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、エチルビニルエーテル（２００μＬ，２．０９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（３．２ｍｇ，１２．７μｍｏｌ）を室温で加え、反応溶液を同温にて１４．５時間撹拌した。この反応溶液にさらにエチルビニルエーテル（２００μＬ，２．０９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（２．５ｍｇ，９．９μｍｏｌ）を室温で加え、反応溶液を同温にて７．５時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、精製水（６ｍＬ）で２回および飽和食塩水（６ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウム乾燥後濾過し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭＥＲＣＫ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０，６３−２００μｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製し、標記化合物（８９．１ｍｇ，１０８μｍｏｌ，８５．１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．６１（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），０．９７７（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），０．９８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｓ），１．３０（１．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．３３（１．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．３３−１．８３（９Ｈ，ｍ），１．７１（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１３．９Ｈｚ），２．３７−２．４５（１．６Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１３．９Ｈｚ），２．４９−２．５８（０．４Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．７Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，５．９Ｈｚ），３．５４（１．２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６３（０．８Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８８−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．０４−５．１０（０．４Ｈ，ｍ），５．１３−５．２１（１．６Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，１５．４Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１５．０Ｈｚ），５．７１（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１５．４Ｈｚ），５．７５（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１５．４Ｈｚ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．０Ｈｚ），７．４５−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．９８−８．０５（２Ｈ，ｍ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８４９（Ｍ＋Ｎａ）＋．
（実施例１−４工程）
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−２１−ベンゾイロキシ−６−（１−エトキシエトキシ）−７−ヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−３−トリエチルシロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド
2004011459.tif 000030
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−２１−ベンゾイロキシ−６−（１−エトキシエトキシ）−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−３−トリエチルシロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（８９．１ｍｇ，１０８μｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、反応溶液に炭酸カリウム（３０．２ｍｇ，２１９μｍｏｌ）を加えた。室温まで昇温し、反応溶液を同温で３．５時間撹拌した。この反応溶液に酢酸（１２．３μＬ，２１５μｍｏｌ）を加えた後濃縮した。濃縮物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６ｍＬ）、精製水（６ｍＬ）で２回および飽和食塩水（６ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウム乾燥後濾過し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭＥＲＣＫ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０，６３−２００μｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→４：１）にて精製し、標記化合物（６０．９ｍｇ，７７．６μｍｏｌ，７２．１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．６２（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２９−１．６９（１０Ｈ，ｍ），１．３４（１．８Ｈ，ｓ），１．３６（１．２Ｈ，ｓ），１．７２（３Ｈ，ｓ），１．７２−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．６Ｈｚ），２．３６−２．５９（３Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．７Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．８，５．９Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６０（０．４Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．６７（０．６Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．８５−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．８３−４．９２（１Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ２Ｏ），４．９８（０．４Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．１２−５．２１（１．６Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，１５．０Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１５．０Ｈｚ），５．７２（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１５．０Ｈｚ），５．７７（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１５．０Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．０Ｈｚ），７．４８−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．９９−８．０３（２Ｈ，ｍ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８０７（Ｍ＋Ｎａ）＋．
（実施例１−５工程）
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−２１−ベンゾイロキシ−６−（１−エトキシエトキシ）−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（４−ニトロフェノキシ）カルボキシ−３−トリエチルシロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド
2004011459.tif 000031
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−２１−ベンゾイロキシ−６−（１−エトキシエトキシ）−７−ヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−３−トリエチルシロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（５７．１ｍｇ，７２．７μｍｏｌ）を塩化メチレン（０．５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５１．０μＬ，３６６μｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（４．９ｍｇ，４０．１μｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃に冷却した。この溶液に４−ニトロフェニルクロロホルメート（４５．０ｍｇ，２２３μｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．５ｍＬ）を加え、反応溶液を室温に昇温し５時間撹拌した。さらにこの反応溶液に４−ニトロフェニルクロロホルメート（１７．８ｍｇ，８８．３μｍｏｌ）を加え、同温にて２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、精製水（１０ｍＬ）で２回および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウム乾燥後濾過し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭＥＲＣＫ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０，６３−２００μｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、標記化合物（１０６．６ｍｇ）を混合物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．６３（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９８０（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），０．９８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１７（１．２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１８（１．８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１９−１．７３（７Ｈ，ｍ），１．２９（１．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．３２（１．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），１．４１（１．８Ｈ，ｓ），１．４２（１．８Ｈ，ｓ），１．７３（３Ｈ，ｓ），１．７３−１．８（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．６８（４Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．７Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，５．９Ｈｚ），３．５４（１．２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６２（０．８Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８８−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．８９−４．９５（２Ｈ，ｍ），５．０８−５．１３（１Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．１，７．７Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１５．０Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，１５．４Ｈｚ），５．８１（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１５．４Ｈｚ），５．８５（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１５．４Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．０Ｈｚ），７．４２−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．５９−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．９９−８．０３（２Ｈ，ｍ），８．２９−８．３３（２Ｈ，ｍ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
（実施例１−６工程）
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−２１−ベンゾイロキシ−６−（１−エトキシエトキシ）−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−３−トリエチルシロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド
2004011459.tif 000032
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−２１−ベンゾイロキシ−６−（１−エトキシエトキシ）−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（４−ニトロフェノキシ）カルボキシ−３−トリエチルシロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（９８．４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却後メチルピペラジン（１２．５μＬ，１１３μｍｏｌ）を加え、反応溶液を３時間撹拌した。この反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ，  ＮＨ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ，１００μｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→５：１）にて精製し、標記化合物（５５．９ｍｇ，６１．３μｍｏｌ，９１．４％、２工程）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．６２（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９７５（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），０．９８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１５（１．２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１７（１．８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２５−１．７３（９Ｈ，ｍ），１．２８７（１．８Ｈ，ｓ），１．２９２（１．２Ｈ，ｓ）１．３０（１．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．３１（１．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．７１（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．３４−２．５９（８Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．７Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，５．９Ｈｚ），３．４４−３．６５（６Ｈ，ｍ），３．８８−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．９５（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．９６（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．０４（０．４Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．１２（０．６Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．１，７．０Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１５．０Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１５．０Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１５．０Ｈｚ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．０Ｈｚ），７．４５−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．９８−８．０４（２Ｈ，ｍ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１１（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例１−７工程）
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−２１−ベンゾイロキシ−３，６−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物１）
2004011459.tif 000033
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−２１−ベンゾイロキシ−６−（１−エトキシエトキシ）−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−３−トリエチルシロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（１９．７ｍｇ，２１．６μｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、反応溶液にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１２．２ｍｇ，４８．５μｍｏｌ）を室温で加え、反応溶液を同温にて５．５時間撹拌した。この反応溶液を濃縮し、酢酸エチル（３０ｍＬ）に懸濁した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６ｍＬ）、精製水（６ｍＬ）で２回および飽和食塩水（６ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウム乾燥後濾過し、濃縮した。濃縮物を薄層クロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ，ＮＨ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  Ｐｌａｔｅ，クロロホルム：メタノール＝４０：１）にて精製し、標記化合物（１４．３ｍｇ，１９．７μｍｏｌ，９１．２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｓ），１．３１−１．４３（３Ｈ，ｍ），１．５３−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．７２（３Ｈ，ｓ），１．７２−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３４−２．４５（５Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），２．５１−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．７Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，５．９Ｈｚ），３．３８−３．７２（４Ｈ，ｍ），３．７３−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．１，７．３Ｈｚ），５．５７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１５．４Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１５．４Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１５．４Ｈｚ），７．４５−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．９９−８．０４（２Ｈ，ｍ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２５（Ｍ＋Ｎａ）＋．
実施例２  （８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−２１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイロキシ）−３，６−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物２）
2004011459.tif 000034
（実施例２−１工程）
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−６−ヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−２１−（４−ニトロフェノキシ）カルボキシ−３−トリエチルシロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド
2004011459.tif 000035
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−６，２１−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−３−トリエチルシロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（２０１ｍｇ，３０９μｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、反応溶液にトリエチルアミン（２２０μＬ，１．５８ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（１７．０ｍｇ，１３９μｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃に冷却した。この溶液に４−ニトロフェニルクロロホルメート（１２５ｍｇ，６２０μｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２ｍＬ）を加え、反応溶液を室温に昇温した後、５時間撹拌し、さらに４−ニトロフェニルクロロホルメート（５０．０ｍｇ，２４８μｍｏｌ）を反応溶液に加え、反応溶液を室温にて２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６ｍＬ）、精製水（６ｍＬ）で２回および飽和食塩水（６ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウム乾燥後濾過し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭＥＲＣＫ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０，６３−２００μｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→３：１）にて精製し、標記化合物（２４６ｍｇ，３０２μｍｏｌ，９７．６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．６３（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），０．８１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），０．９３−１．０２（１５Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｓ），１．２８−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．４０−１．５１（３Ｈ，ｍ），１．５５−１．８１（５Ｈ，ｍ），１．７２（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．６Ｈｚ），２．４１−２．６０（３Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，５．９Ｈｚ），３．８８−３．９４（１Ｈ，ｍ），４．８１−４．９０（１Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ２Ｏ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，１５．４Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１５．０Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，１５．４Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．０Ｈｚ），７．４３−７．４８（２Ｈ，ｍ），８．２８−８．３３（２Ｈ，ｍ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８３８（Ｍ＋Ｎａ）＋．
（実施例２−２工程）
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−２１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイロキシ）−６−ヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−３−トリエチルシロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド
2004011459.tif 000036
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−６−ヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−２１−（４−ニトロフェノキシ）カルボキシ−３−トリエチルシロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（１２０ｍｇ，１４７μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却後ジメチルアミン（２Ｍテトラヒドロフラン溶液，１１１μＬ，２２１μｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。この反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭＥＲＣＫ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０，６３−２００μｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）にて精製し、標記化合物（８９．０ｍｇ，１２３μｍｏｌ，８３．６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．６３（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），０．８６９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｓ），１．２７−１．５３（５Ｈ，ｍ），１．５４−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１３．６Ｈｚ），２．４０−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１３．６Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．７Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，５．９Ｈｚ），２．９０（３Ｈ，ｂｒｓ），２．９２（３Ｈ，ｂｒｓ），３．８８−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．７２−４．７８（１Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，１５．０Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１５．０Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，１５．０Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．０Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４４（Ｍ＋Ｎａ）＋．
（実施例２−３工程）
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−２１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイロキシ）−６−（１−エトキシエトキシ）−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−３−トリエチルシロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド
2004011459.tif 000037
実施例１−３工程と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．６３（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｓ），１．３０（１．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．３３（１．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．３９−１．７２（９Ｈ，ｍ），１．７３（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１３．６Ｈｚ），２．３８−２．６０（３Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．７Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，５．９Ｈｚ），２．９０（３Ｈ，ｂｒｓ），２．９２（３Ｈ，ｂｒｓ），３．５４（１．２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６３（０．８Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８８−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．７２−４．７８（１Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．０３（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．０５（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．０６（０．６Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．１７（０．４Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１５．４Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１５．０Ｈｚ），５．７１（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１５．４Ｈｚ），５．７５（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１５．４Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．０Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８１６（Ｍ＋Ｎａ）＋．
（実施例２−４工程）
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−２１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイロキシ）−６−（１−エトキシエトキシ）−７−ヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−３−トリエチルシロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド
2004011459.tif 000038
実施例１−４工程と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．６３（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），０．８９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０（１．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．３１（１．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．３３（１．８Ｈ，ｓ），１．３６（１．２Ｈ，ｓ），１．３８−１．７０（９Ｈ，ｍ），１．７３（３Ｈ，ｓ），２．３３−２．５９（４Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，５．９Ｈｚ），２．９０（３Ｈ，ｂｒｓ），２．９２（３Ｈ，ｂｒｓ），３．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６０（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．６７（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．８５−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．７３−４．７８（１Ｈ，ｍ），４．９０（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．９１（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．９８（０．４Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．１５（０．６Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，１５．４Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１５．０Ｈｚ），５．７２（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１５．４Ｈｚ），５．７７（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１５．４Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１５．０Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７４（Ｍ＋Ｎａ）＋．
（実施例２−５工程）
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−２１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイロキシ）−６−（１−エトキシエトキシ）−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（４−ニトロフェノキシ）カルボキシ−３−トリエチルシロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド
2004011459.tif 000039
実施例１−５工程と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．６４（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９９（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１７（１．２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１８（１．８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２９（１．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．３２（１．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．４１（１．８Ｈ，ｓ），１．４２（１．２Ｈ，ｓ），１．４２−１．７０（９Ｈ，ｍ），１．７４（３Ｈ，ｓ），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１３．６Ｈｚ），２．４０−２．５７（３Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．７Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，５．９Ｈｚ），２．９０（３Ｈ，ｂｒｓ），２．９２（３Ｈ，ｂｒｓ），３．５４（１．２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６２（０．８Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８９−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．５，７．３Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．０８−５．１３（１Ｈ，ｍ），５．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１５．０Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，１５．４Ｈｚ），５．８１（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１５．４Ｈｚ），５．８６（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１５．４Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．０Ｈｚ），７．４２−７．４９（２Ｈ，ｍ），８．２８−８．３３（２Ｈ，ｍ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ９３９（Ｍ＋Ｎａ）＋．
（実施例２−６工程）
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−２１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイロキシ）−６−（１−エトキシエトキシ）−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−３−トリエチルシロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド
2004011459.tif 000040
実施例１−６工程と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．６３（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１５（１．２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１７（１．８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２９０（１．８Ｈ，ｓ），１．２９１（１．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．３１１（１．２Ｈ，ｓ），１．３１２（１．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．３９−１．７３（９Ｈ，ｍ），１．７３（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３６−２．６０（８Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．７Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，５．９Ｈｚ），２．９０（３Ｈ，ｂｒｓ），２．９２（３Ｈ，ｂｒｓ），３．４０−３．６６（６Ｈ，ｍ），３．８８−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．５，７．３Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．９４（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），４．９５（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．０４（０．４Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．１２（０．６Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，１５．４Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１５．０Ｈｚ），５．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，１５．４Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．０Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８７８（Ｍ＋Ｎａ）＋．
（実施例２−７工程）
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−２１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイロキシ）−３，６−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物２）
2004011459.tif 000041
実施例１−７工程と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．３４−１．７１（９Ｈ，ｍ），１．７４（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．６２（６Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．７Ｈｚ），２．７１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，５．９Ｈｚ），２．９０（３Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．３８−３．７０（４Ｈ，ｍ），３．７５−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．５，７．３Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，１５．０），５．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１５．０Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，１５．０Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１５．０Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
実施例３  （８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−２１−（Ｎ−フェニルカルバモイロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物３）
2004011459.tif 000042
（実施例３−１工程）
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−６−ヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−２１−（Ｎ−フェニルカルバモイロキシ）−３−トリエチルシロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド
2004011459.tif 000043
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−６，２１−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−３−トリエチルシロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（１００ｍｇ，１５４μｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、反応溶液にトリエチルアミン（６４．２μＬ，４６１μｍｏｌ）およびフェニルイソシアネート（３４．０μＬ，３１２μｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で２５．５時間撹拌したのち、反応溶液にさらにトリエチルアミン（２００μＬ，１．４３ｍｍｏｌ）およびフェニルイソシアネート（９８．０μＬ，９００μｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で６時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６ｍＬ）、精製水（６ｍＬ）で２回および飽和食塩水（６ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウム乾燥後濾過し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭＥＲＣＫ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０，６３−２００μｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１）および薄層クロマトグラフィー（ＭＥＲＣＫ  ６０  Ｆ２５４，０．５ｍｍ，トルエン：アセトン＝５：１）にて精製し標記化合物（５４．０ｍｇ，７０．１μｍｏｌ，４５．６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．６２（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｓ），１．２７−１．７３（９Ｈ，ｍ），１．７１（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．６Ｈｚ），２．３７−２．４８（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１３．６Ｈｚ），２．５０−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．７Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，５．９Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｍ），４．８１−４．９２（２Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ２Ｏ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，１５．０Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１５．０Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，１５．０Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．０Ｈｚ），６．９７−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４８（２Ｈ，ｍ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７９２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
（実施例３−２工程）
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−６−（１−エトキシエトキシ）−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−２１−（Ｎ−フェニルカルバモイロキシ）−３−トリエチルシロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド
2004011459.tif 000044
実施例１−３工程と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．６２（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），０．９８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｓ），１．３０（１．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．３３（１．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．４０−１．６３（６Ｈ，ｍ），１．６５−１．７１（３Ｈ，ｍ），１．７１（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１３．９Ｈｚ），２．３７−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１３．９Ｈｚ），２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．３Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，５．９Ｈｚ），３．５４（１．２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６３（０．８Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８４−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．９２（２Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ２Ｏ），５．０２（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．０５（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．０６（０．４Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．１８（０．６Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，１５．８Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１５．０Ｈｚ），５．７１（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１５．８Ｈｚ），５．７５（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１５．８Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１５．０Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．１Ｈｚ），７，４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８６４（Ｍ＋Ｎａ）＋．
（実施例３−３工程）
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−６−（１−エトキシエトキシ）−７−ヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−２１−（Ｎ−フェニルカルバモイロキシ）−３−トリエチルシロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド
2004011459.tif 000045
実施例１−４工程と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．６２（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１７（１．２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１８（１．８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３０（１．８Ｈ，ｓ），１．３１（１．２Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１．３８−１．７１（９Ｈ，ｍ），１．７１（３Ｈ，ｓ），２．３３−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．３Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，５．９Ｈｚ），３．５３−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．６０（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．６７（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．８３−３．９２（１Ｈ，ｍ），４．８２−４．９１（２Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ２Ｏ），４．９８（０．４Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．１５（０．６Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１５．０Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１５．０Ｈｚ），５．７２（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１５．０Ｈｚ），５．７７（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１５．０Ｈｚ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．０Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．１Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８２２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
（実施例３−４工程）
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−６−（１−エトキシエトキシ）−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（４−ニトロフェノキシ）カルボキシ−２１−（Ｎ−フェニルカルバモイロキシ）−３−トリエチルシロキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド
2004011459.tif 000046
実施例１−５工程と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲＳｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．６３（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），０．９８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１７（１．２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１８（１．８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２９（１．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．３２（１．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．４１（１．８Ｈ，ｓ），１．４２（１．２Ｈ，ｓ），１．４１−１．７３（９Ｈ，ｍ），１．７３（３Ｈ，ｓ），２．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１３．９Ｈｚ），２．３８−２．６４（３Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．７Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｔ，＝２．２，５．９Ｈｚ），３．５４（１．２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６２（０．８Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８８−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．８３−４．９３（３Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ２Ｏ），５．０８−５．１３（１Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１５．０Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１５．４Ｈｚ），５．８１（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１５．４Ｈｚ），５．８５（０．４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１５．４Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．７Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４３−７．４９（２Ｈ，ｍ），８．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ９８７（Ｍ＋Ｎａ）＋．
（実施例３−５工程）
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−６−（１−エトキシエトキシ）−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−２１−（Ｎ−フェニルカルバモイロキシ）−３−トリエチルシロキ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド
2004011459.tif 000047
実施例１−６工程と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．６２（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），０．９８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１７（１．２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１８（１．８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２８（１．８Ｈ，ｓ），１．２９（１．２Ｈ，ｓ），１．３０８（１．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．３１４（１．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），１．４１−１．７２（９Ｈ，ｍ），１．７２（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３４−２．６０（８Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．３Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，５．９Ｈｚ），３．４６−３．６１（６Ｈ，ｍ），３．８５−３．９４（１Ｈ，ｍ），４．８３−４．９１（２Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ２Ｏ），４．９４（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．９５（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．０４（０．４Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．１２（０．６Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１５．４Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１５．４Ｈｚ），５．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１５．４Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．４Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．１Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ９２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例３−６工程）
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，６−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−２１−（Ｎ−フェニルカルバモイロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物３）
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実施例１−７工程と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｓ），１．２８−１．７２（９Ｈ，ｍ），１．７２（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），２．３７−２．６０（６Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．３Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，５．９Ｈｚ），３．４２−３．６９（４Ｈ，ｍ），３．７３−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．９２（１Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ２Ｏ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１５．４Ｈｚ），５．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１５．４Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１５．４Ｈｚ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．４Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．１Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【産業上の利用の可能性】
本発明によれば、本発明の式（Ｉ）の化合物は、遺伝子発現を変化させることにより、特にＶＥＧＦ産生を阻害して血管新生を阻害し、ｉｎ  ｖｉｖｏ固形腫瘍モデルにおいて優れた抗腫瘍効果を示す。さらには本発明の式（Ｉ）の化合物は水溶液中で安定であることから、例えば癌治療剤、特に固形癌治療剤、癌転移抑制剤、糖尿病性網膜症治療剤、リューマチ性関節炎治療剤、血腫治療剤等を提供することができる。
【国際調査報告】
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