(57)【要約】本発明は次の一般式（Ｉ）、2003099788.tif 000012（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基他を表し、Ｒ‘５は炭素数２〜８のアルキルカルボニル基他を表し、そして、Ｒ６及びＲ７は炭素数１〜８のアルキル基他を表す。）で表されるピペリジン誘導体又はその塩、並びにこれを有効成分として含有する抗酸化剤に関する。
2003099788.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）、
2003099788.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なっても良い水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、アラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキル部分の炭素数は１〜４）、又は炭素数６〜１０のアリール基を表し、
Ｒ５は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、アラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキル部分の炭素数は１〜４）、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、又は炭素数２〜８のアルキルカルボニル基を表し、
そして、Ｒ６及びＲ７は同一又は異なっても良い炭素数１〜８のアルキル基、５〜８員環のシクロアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、アラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキル部分の炭素数は１〜４）、又は炭素数６〜１０のアリール基を表す。）
で表されるピペリジン誘導体又はその塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２の何れか１つが水素原子以外で、他方が水素原子であり、且つＲ３及びＲ４の何れか１つが水素原子以外で、他方が水素原子である請求の範囲第１項記載のピペリジン誘導体又はその塩。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２の何れか１つが炭素数１〜８のアルキル基で、他方が水素原子であり、且つＲ３及びＲ４の何れか１つが炭素数１〜８のアルキル基で、他方が水素原子である請求の範囲第１項記載のピペリジン誘導体又はその塩。
【請求項４】
Ｒ１，Ｒ２及びＲ３，Ｒ４の炭素数１〜８のアルキル基がピペリジン環のトランス配置にある請求の範囲第３項記載のピペリジン誘導体又はその塩。
【請求項５】
Ｒ５が炭素数２〜８のアルキルカルボニル基である請求の範囲第１〜４項の何れかの項に記載のピペリジン誘導体又はその塩。
【請求項６】
Ｒ６及びＲ７が炭素数１〜８のアルキル基である請求の範囲第１〜５項の何れかの項に記載のピペリジン誘導体又はその塩。
【請求項７】
Ｒ６及びＲ７が共にｔ−ブチル基である請求の範囲第１〜５項の何れかの項に記載のピペリジン誘導体又はその塩。
【請求項８】
請求の範囲第１〜７項の何れかの項に記載のピペリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有する抗酸化剤。
【請求項９】
請求の範囲第１〜７項の何れかの項に記載のピペリジン誘導体又はその塩の酸化防止剤としての使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は抗酸化作用を有するピペリジン誘導体に関する。
背景技術
フェノール性水酸基を有する化合物が抗酸化作用を有することは良く知られている。例えばトコフェロール類、フラボン類、没食子酸類を代表とする天然型フェノール類やブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）類に代表される合成抗酸化剤等、数多くの化合物が報告されている。
また、アミン類も抗酸化作用を示し、各種アミノ酸類、４−アミノ−ｐ−ジフェニルアミンなどが抗酸化作用を有することが知られている。
さらにフェノール類及びアミン類はともに自動酸化の連鎖反応を抑制するラジカル阻害剤（ｆｒｅｅ  ｒａｄｉｃａｌ  ｓｃａｖｅｎｇｅｒ）として働くことも知られている。
従ってこれら抗酸化作用を有する化合物は、酸化されやすい原薬を含有する製剤の添加剤として利用されるばかりでなく、酸化ストレスに関連する疾患、例えば痴呆、炎症、虚血性疾患、発癌などの治療、予防薬としての可能性が考えられている。
しかしながら、かかるフェノール類及びアミン類を同一分子内にもった抗酸化剤はほとんど知られていない。これは、合成の難しさに加えて、おそらくフェノール性水酸基は塩基性条件で比較的不安定であることによるものと予想される。
本発明のピペリジン誘導体と構造が類似した化合物としては、高脂血症治療剤として知られているプロブコール（米国特許第３，５７６，８８３号公報）や抗ウイルス作用を有するＮ−メチル−４−ピペリドンビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）メルカプトール（ＷＯ  ９１／０１１２４号公報）等が挙げられるが、本発明のピペリジン誘導体はこれらとは明らかに構造上相違する。
発明の開示
本発明の目的はフェノール類及びアミン類を同一分子内にもった抗酸化作用を有するピペリジン誘導体を提供することにある。
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
2003099788.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なっても良い水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、アラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキル部分の炭素数は１〜４）、又は炭素数６〜１０のアリール基を表し、
Ｒ５は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、アラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキル部分の炭素数は１〜４）、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、又は炭素数２〜８のアルキルカルボニル基を表し、
そして、Ｒ６及びＲ７は同一又は異なっても良い炭素数１〜８のアルキル基、５〜８員環のシクロアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、アラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキル部分の炭素数は１〜４）、又は炭素数６〜１０のアリール基を表す。）
で表されるピペリジン誘導体又はその塩に関する。
また本発明は上記一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有する抗酸化剤に関する。
さらにまた本発明は上記一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体又はその塩の酸化防止剤としての使用に関する。
発明を実施するための最良の形態
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体において、Ｒ１〜Ｒ７の炭素数１〜８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１〜Ｒ７の１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はｔ−ブチル基が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基又は２−フルオロエチル基等が挙げられる。
Ｒ１〜Ｒ７のアラルキル基（アリール部分の炭素数は６〜１０で、アルキル部分の炭素数は１〜４）としては、ベンジル基又はフェネチル基等が挙げられる。
Ｒ１〜Ｒ７の炭素数６〜１０のアリール基としては、フェニル基又はナフチル基等が挙げられる。
Ｒ５の炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基等が挙げられる。
Ｒ５の炭素数２〜８のアルキルカルボニル基としては、アセチル基又はプロピオニル基等が挙げられる。
Ｒ６及びＲ７の５〜８員環のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ６及びＲ７の炭素数１〜８のアルコキシ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
▲１▼本発明のピペリジン誘導体としては、上記一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体で、Ｒ１及びＲ２の何れか１つが水素原子以外で、他方が水素原子であり、且つＲ３及びＲ４の何れか１つが水素原子以外で、他方が水素原子である上記一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体又はその塩が好ましい。
▲２▼また、本発明のピペリジン誘導体としては、上記一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体で、Ｒ１及びＲ２の何れか１つが炭素数１〜８のアルキル基で、他方が水素原子であり、且つＲ３及びＲ４の何れか１つが炭素数１〜８のアルキル基で、他方が水素原子である上記一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体又はその塩が好ましい。
▲３▼また、本発明のピペリジン誘導体としては、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３、Ｒ４の炭素数１〜８のアルキル基がピペリジン環のトランス配置にある上記▲２▼に記載のピペリジン誘導体又はその塩が好ましい。
▲４▼また、本発明のピペリジン誘導体としては、上記一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体で、Ｒ５が炭素数２〜８のアルキルカルボニル基である上記一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体、又は上記▲１▼〜▲３▼の何れかに記載のピペリジン誘導体、又はその塩が好ましい。
▲５▼また、本発明のピペリジン誘導体としては、上記一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体で、Ｒ６及びＲ７が炭素数１〜８のアルキル基である上記一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体、又は上記▲１▼〜▲４▼の何れかに記載のピペリジン誘導体、又はその塩が好ましい。
▲６▼さらにまた、本発明のピペリジン誘導体としては、上記一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体で、Ｒ６及びＲ７が共にｔ−ブチル基である上記一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体、又は上記▲１▼〜▲４▼の何れかに記載のピペリジン誘導体、又はその塩が好ましい。
上記一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体はＲ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４が同一の場合を除きピペリジン環の４位に不斉炭素原子を有し、またＲ１とＲ２とが同一でない場合若しくはＲ３とＲ４が同一でない場合もピペリジン環のそれぞれ２，６位に不斉炭素原子を有する。
従って、本発明の上記一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体には光学活性体、ラセミ体も含まれる。
また、本発明の上記一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の塩は薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば塩酸若しくは硫酸等の無機酸との塩、又はクエン酸若しくは酒石酸等の有機酸との塩が挙げられる。
次に上記一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の合成方法を示す。
2003099788.tif 000004
一般式（ａ）で表されるカルボニル化合物と一般式（ｂ）で表されるメルカプトフェノールとの反応は、メタノール等の反応に関与しない溶媒中、酸性条件下（塩酸ガス等）で行うことができる。
尚、原料である一般式（ａ）で表されるカルボニル化合物は例えば、以下の合成ルートで得ることができる。
2003099788.tif 000005
また、原料である（ｂ）で表されるＲ６，Ｒ７がｔ−ブチル基の化合物は、例えば、以下の合成ルートで得ることができる。
2003099788.tif 000006
斯くして得られた本発明化合物の代表化合物例を表１〜３に示す。
2003099788.tif 000007
【表１】
2003099788.tif 000008
【表２】
2003099788.tif 000009
【表３】
2003099788.tif 000010
次に本発明化合物の薬理効果（抗酸化作用）について述べる。
本発明化合物の抗酸化作用は、ラット肝ミクロソームの脂質過酸化抑制作用を測定することで確認した。
（参考文献）
Ａｒｕｏｍａ  Ｏ．Ｉ．ｅｔ  ａｌ．（１９９０）  Ａｎ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ａｎｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｐｒｏ−ｏｘｉｄａｎｔ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｆｏｏｄ  ａｄｄｉｔｉｖｅｓ  ａｎｄ  ｏｆ  ｔｒｏｌｏｘ  ｃ，ｖｉｔａｍｉｎ  Ｅ  ａｎｄ  ｐｒｏｂｕｃｏｌ．Ｆｒｅｅ  Ｒａｄ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｓ．１０，１４３−１５７．
後記実施例２に記載したように本発明化合物は１０μｍｏｌ／Ｌの濃度で、ラット肝ミクロソームの脂質過酸化を抑制した。
従って、本発明化合物は、優れた抗酸化作用を有することから、酸化されやすい原薬を含有する製剤の添加剤として利用することができる。また、酸化ストレスに関連する疾患、例えば痴呆、炎症、虚血性疾患、発癌などの治療、予防薬としても期待される。
さらにまた、本発明化合物は、食品の品質保持を目的として添加される酸化防止剤や、プラスチックの空気中の酸素による劣化を防止するためのプラスチック用酸化防止剤等として使用することもできる。
本発明化合物を酸化ストレスに関連する疾患に使用した場合、ヒトに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法によって投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。
添加剤としての使用量並びに酸化ストレスに関連する疾患に使用した場合の投与量は通常成人においては、注射剤で本発明化合物を１日約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ，経口投与で１日１ｍｇ〜２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例
実施例１  （合成例）
（１）トランス−１−アセチル−２，６−ジメチルピペリジン−４−オン
トランス−２，６−ジメチルピペリジン−４−オン  ３１０ｍｇ（純度８９．２％，２．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４ｍＬ，２．８７ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、塩化アセチル（０．２ｍＬ，２．８１ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を加え、室温で４時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１／１００）で精製して３１０ｍｇ（純度９５．６％、収率８３％）の標題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ＝１．２−１．４（６Ｈ，ｂｒ）
２．２０（３Ｈ、ｓ）
２．４４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１８Ｈｚ）
２．８−３．０（２Ｈ，ｂｒ）
４．２−４．３（１Ｈ，ｂｒ）
４．７−４．８（１Ｈ，ｂｒ）．
（２）１−アセチル−４−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチオ）−４−ヒドロキシ−トランス−２，６−ジメチルピペリジン
上記トランス−１−アセチル−２，６−ジメチルピペリジン−４−オン（１５０ｍｇ，純度９５．６％、０．８５ｍｍｏｌ）および３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル−４−ヒドロキシチオフェノール（６３４ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）を飽和塩酸ガス／メタノール溶液（３ｍＬ）に加え、６０−６５℃で１５時間３０分撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１−１／４およびメタノール／クロロホルム＝１／１００）で精製して３４０ｍｇ（収率９８％）の標題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ＝１．２−１．３（６Ｈ，ｍ）
１．４３（１８Ｈ，ｓ）
１．８−２．１（３Ｈ，ｂｒ）
２．４−２．８（４Ｈ，ｍ）
３．４−３．６（１Ｈ，ｂｒ）
４．２−４．５（１Ｈ，ｂｒ）
５．３０（１Ｈ，ｓ）
６．０−６．３（１Ｈ，ｂｒ）
７．２６（２Ｈ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（Ｍ＋）
実施例２  （脂質過酸化抑制作用）
（試験方法）
反応は以下の試薬を含む反応溶液１ｍＬ中で行った。
０．５ｍＬリン酸緩衝生理食塩液（４ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４，０．１５ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ，ｐＨ７．４），０．２５ｍｇ  ミクロソーム蛋白（ラット肝ミクロソーム１）），ＦｅＣｌ３（１００μｍｏｌ／Ｌ），実施例１記載の本発明化合物（１０及び１００μｍｏｌ／Ｌ），アスコルビン酸（１００μｍｏｌ／Ｌ）
過酸化反応はアスコルビン酸を加えることにより開始し，３７℃で２時間インキュベートした。過酸化物質はチオバルビツール酸（ＴＢＡ）法により測定した。すなわち、反応溶液を０．５ｍＬの１％（Ｗ／Ｖ）ＴＢＡ及び０．５ｍＬの２．８％（Ｗ／Ｖ）トリクロロ酢酸存在下，１００℃で１５分間加熱した後，発色原をブタノールで抽出し，有機層の５３２ｎｍにおける吸光度を測定した。
（参考文献）
１）Ｑｕｉｎｌａｎ  Ｇ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｌｅａｄ（ＩＩ）ａｎｄ  ａｌｕｍｉｎｉｕｍ（ＩＩＩ）ｉｏｎｓ  ｏｎ  ｉｒｏｎ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｌｉｐｉｄ  ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ，ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅｓ  ａｎｄ  ｒａｔ  ｌｉｖｅｒ  ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ９６２，１９６−２００．
（結果）
被験化合物は１０及び１００μｍｏｌ／Ｌの濃度で、鉄イオン存在下、アスコルビン酸で刺激したラット肝ミクロソームの脂質過酸化反応を完全に抑制した。
【国際調査報告】
2003099788.tif 000013
2003099788.tif 000014
2003099788.tif 000015
2003099788.tif 000016
2003099788.tif 000017
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