(57)【要約】  優れたポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素阻害作用を有する４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩を提供する。  一般式（１）2004009556.tif 000129で表される４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩。
2004009556.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
2004009556.tif 000110
［式中、環Ａｒはフェニル基、ナフチル基、５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表し、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子を表し、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表し、
ＡはＣ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレンを表し、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、または一般式（２）
2004009556.tif 000111
（式中、Ｑ１はＣ１〜Ｃ４アルキレンを表し、
Ｒ５は水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基を表す）を表し、
Ｒ４はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環、または一般式（３）
2004009556.tif 000112
（式中、Ｑ２はＣ１〜Ｃ４アルキレンを表し、
Ｒ６は水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよい環状アルケニル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環、または一般式（４）
2004009556.tif 000113
（式中、Ｒ７、Ｒ８は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表すか、あるいはＲ７とＲ８とでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表す）を表し、
あるいは、Ｒ３とＲ４とでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表す］で表される４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩。
【請求項２】
一般式（１ａ）
2004009556.tif 000114
［式中、環Ａｒはフェニル基、ナフチル基、５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表し、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子を表し、
Ｒ２ａは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロケン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基を表し、
ＡはＣ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレンを表し、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、または一般式（２）
2004009556.tif 000115
（式中、Ｑ１はＣ１〜Ｃ４アルキレンを表し、
Ｒ５は水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基を表す）を表し、
Ｒ４はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環、または一般式（３）
2004009556.tif 000116
（式中、Ｑ２はＣ１〜Ｃ４アルキレンを表し、
Ｒ６は水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよい環状アルケニル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環、または一般式（４）
2004009556.tif 000117
（式中、Ｒ７、Ｒ８は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表すか、あるいはＲ７とＲ８とでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表す）を表し、
あるいは、Ｒ３とＲ４とでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表す］で表される請求項１記載の４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩。
【請求項３】
一般式（１ｂ）
2004009556.tif 000118
［式中、環Ａｒはフェニル基、ナフチル基、５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表し、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子を表し、
Ｒ２ａは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基を表し、
Ａ１はＣ１〜Ｃ４アルキレンを表し、
Ｒ３ａは水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を表し、
Ｒ４ａはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、または一般式（３）
2004009556.tif 000119
（式中、Ｑ２はＣ１〜Ｃ４アルキレンを表し、
Ｒ６は水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよい環状アルケニル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環、または一般式（４）
2004009556.tif 000120
（式中、Ｒ７、Ｒ８は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表すか、あるいはＲ７とＲ８とでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表す）を表し、
あるいは、Ｒ３ａとＲ４ａとでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表す］で表される請求項１記載の４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩。
【請求項４】
一般式（１ｃ）
2004009556.tif 000121
［式中、環Ａｒはフェニル基、ナフチル基、５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表し、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子を表し、
Ｒ２ａは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基を表し、
Ａ１はＣ１〜Ｃ４アルキレンを表し、
Ｒ３ａは水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を表し、
Ｒ４ｂはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、または一般式（３ａ）
2004009556.tif 000122
（式中、Ｑ２はＣ１〜Ｃ４アルキレンを表し、
Ｒ６ａは置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよい環状アルケニル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表す）を表し、
あるいは、Ｒ３ａとＲ４ｂとでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表す］で表される請求項１記載の４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩。
【請求項５】
一般式（１ｄ）
2004009556.tif 000123
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子を表し、
Ｒ２ａは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基を表し、
Ａ１はＣ１〜Ｃ４アルキレンを表し、
Ｒ３ａは水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を表し、
Ｒ４ｂはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、または一般式（３ａ）
2004009556.tif 000124
（式中、Ｑ２はＣ１〜Ｃ４アルキレンを表し、
Ｒ６ａは置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよい環状アルケニル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表す）を表し、
あるいは、Ｒ３ａとＲ４ｂとでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表す］で表される請求項１記載の４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩。
【請求項６】
一般式（１ｅ）
2004009556.tif 000125
［式中、Ｒ１ａは水素原子を表し、
Ｒ２ｂは水素原子を表し、
Ａ１はＣ１〜Ｃ４アルキレンを表し、
Ｒ３ｂとＲ４ｃはともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表す］で表される請求項１記載の４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩。
【請求項７】
一般式（１ｆ）
2004009556.tif 000126
［式中、Ｒ１ａは水素原子を表し、
Ｒ２ｂは水素原子を表し、
Ａ１はＣ１〜Ｃ４アルキレンを表し、
Ｒ３ｃはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を表し、
Ｒ４ｄはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を表す］で表される請求項１記載の４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩。
【請求項８】
一般式（１ｇ）
2004009556.tif 000127
［式中、Ｒ１ａは水素原子を表し、
Ｒ２ｂは水素原子を表し、
Ａ１はＣ１〜Ｃ４アルキレンを表し、
Ｒ３ｄは水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を表し、
Ｒ４ｅは一般式（３ａ）
2004009556.tif 000128
（式中、Ｑ２はＣ１〜Ｃ４アルキレンを表し、
Ｒ６ａは置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよい環状アルケニル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表す］で表される請求項１記載の４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩。
【請求項９】
前記一般式（１）で表される化合物が１，２−ジヒドロ−４−［４−（ジメチルアミノメチル）フェニル］−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン、１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［４−［（Ｎ−メチルベンジルアミノ）メチル］フェニル］−１−オキソイソキノリン、１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［４−［（Ｎ−メチル−２−フェニルエチルアミノ）メチル］フェニル］−１−オキソイソキノリン、１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［４−［（Ｎ−メチル−３−フェニルプロピルアミノ）メチル］フェニル］−１−オキソイソキノリン、１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［４−［（Ｎ−メチルシクロヘキシルメチルアミノ）メチル］フェニル］−１−オキソイソキノリン、１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−［４−［（ピロリジン−１−イル）メチル］フェニル］イソキノリンおよび１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−［４−［（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）メチル］フェニル］イソキノリンである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか１項に記載の４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以上を有効成分として含有することを特徴とするポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素阻害剤。
【請求項１１】
請求項１から９のいずれか１項に記載の４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以上を有効成分として含有することを特徴とする医薬。
【請求項１２】
請求項１から９のいずれか１項に記載の４−置換−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以上を有効成分として含有することを特徴とする、虚血性疾患（脳梗塞、心筋梗塞、急性腎不全等）の予防および／または治療剤。
【請求項１３】
請求項１から９のいずれか１項に記載の４−置換−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以上を有効成分として含有することを特徴とする、炎症性疾患（炎症性腸疾患、多発性脳硬化症、関節炎、慢性関節リュウマチ等）の予防および／または治療剤。
【請求項１４】
請求項１から９のいずれか１項に記載の４−置換−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以上を有効成分として含有することを特徴とする、神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病等）の予防および／または治療剤。
【請求項１５】
請求項１から９のいずれか１項に記載の４−置換−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以上を有効成分として含有することを特徴とする、糖尿病およびその合併症の予防および／または治療剤。
【請求項１６】
請求項１から９のいずれか１項に記載の４−置換−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩の一種以上を有効成分として含有することを特徴とする、頭部外傷の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩およびこれらを有効成分として含有するポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素阻害剤に関する。
【背景技術】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）合成酵素（ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ；以下、「ＰＡＲＰ」と略す。別名：ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ）は、核内ＤＮＡ機能調節タンパク質であり、ＤＮＡの損傷を認識することで活性化を受け、細胞内必須構成要素であるＮＡＤ（ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ  ａｄｅｎｉｎｅ  ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）を酵素基質として、ポリ（ＡＤＰ−リボース）をＤＮＡ−ポリメラーゼ等のアクセプタータンパク質に逐次転移させる酵素である。従って、ＰＡＲＰの過剰な活性化は、電子伝達系に必須なＮＡＤの枯渇に基づく細胞内エネルギー生産能の低下を惹起し、細胞死を招くと考えられている（Ｃ．Ｓｚａｂｏ，Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，２１，８５５（１９９６））また、ＰＡＲＰがインターロイキン−１β変換酵素様プロテアーゼファミリーの一つであるカスパーゼ−３の基質となって限定分解されることから、アポトーシス関連酵素としても注目を集めている。
更に、ＰＡＲＰ−ノックアウトマウスを用いた実験で、このノックアウトマウスの脳より採取した培養神経細胞が、一酸化窒素およびＮＭＤＡ（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ）等の興奮性アミノ酸による障害に対して抵抗性を示すこと、またこのノックアウトマウスは脳虚血による梗塞巣を約８０％以上抑制することが報告されている（Ｍ．Ｊ．Ｌ．Ｅｌｉａｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，３，１０８９（１９９７））。これらのことからＰＡＲＰ阻害剤は、脳梗塞や神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病等）に有効であると考えられている。これ以外にも、糖尿病、心筋梗塞や急性腎不全等の虚血あるいは虚血−再潅流による疾患、敗血症性ショック等の循環器系疾患、慢性関節リュウマチや多発性硬化症といった炎症性疾患にも有効であるとの報告がある（Ｃ．Ｓｚａｂｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．，１９，２８７（１９９８））。またＰＡＲＰ阻害剤は、ＨＩＶを含む抗レトロウイルス剤（Ｇ．Ａ．Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１８０，５０４（１９９１））や抗癌療法の増感剤（Ｃ．Ａｒｕｎｄｅｌ−Ｓｕｔｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒａｄｉａｔ．Ｒｅｓ．，１２６，３６７（１９９１）；Ｓ．Ｂｏｕｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，７２，８４９（１９９５））としても有用であることが報告されている。
以上のことから、ＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物は、ＰＡＲＰの過剰な活性化に起因する疾患、例えば、種々の虚血性疾患（脳梗塞、心筋梗塞、急性腎不全等）、炎症性疾患（炎症性腸疾患、多発性脳硬化症、関節炎、慢性関節リュウマチ等）、神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病等）、糖尿病、敗血症性ショック、頭部外傷等の予防および／または治療剤として有用であることが期待される。
ところで、現在知られているＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物としては表１記載の式（Ａ）〜（Ｐ）
2004009556.tif 000003
2004009556.tif 000004
が知られているが、いずれもイソキノリノン誘導体ではなく、本発明化合物とは構造を異にする。また、開示されているＰＡＲＰ阻害活性も十分とはいえない。
また、ＰＡＲＰ阻害活性を有するイソキノリノン構造を有する化合物としては、特開平２−１２４８７４号には式（Ｑ）
2004009556.tif 000005
（式中、ＲはＯＲ１、低級アルキル基、ＮＲ１Ｒ２、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ＣＯＯＸ２、ＣＮ、または  ＣＯＸ２（式中  Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、ベンジル基、低級アルカノイル基、または（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＨ）ｙ（ＣＨ２）ｍＡ（式中ｎは１〜４の整数を表し、ｙは０、または１の整数を表し、ｍは０〜５の整数を表し、Ａは
2004009556.tif 000006
を表す）を表し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、またはベンジル基を表し、Ｘ２は低級アルキル基、アリール基、またはアラアルキル基を表す）を表し、Ｘは独立して、ＯＲ１、Ｃ１〜４のＳ−アルキル基、またはＮＲ４Ｒ５（式中Ｒ４およびＲ５は独立して、水素原子、低級アルキル基、ベンジル基、低級アルカノイル基、または（ＣＨ２）ｎ（ＣＨＯＨ）ｙ（ＣＨ２）ｍＱ（式中ＱはＮ（ＣＨ３）２、またはＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２を表す）を表す）を表し、Ｚは−ＣＨＲ２ＣＨＲ３−、−ＣＲ６＝ＣＲ３−、または−ＣＲ３＝Ｎ−（式中Ｒ３は水素原子、アルキル基、フェニル基、またはベンジル基を表し、Ｒ６は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基、塩素原子、臭素原子、またはＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は独立して、水素原子または低級アルキル基を表す）を表す）を表し、Ｚが−ＣＲ３＝Ｎ−である場合、ＺのＮは環Ｎに結合する）で表される化合物が、
ＷＯ９９１１６２４号には式（Ｒ）
2004009556.tif 000007
（式中、Ｘは二重結合の酸素原子、または水酸基を表し、Ｒ７は水素原子、または低級アルキル基を表し、Ｙは独立して、５−６員環からなる単環式、二環式または三環式の炭化水素環、または複素環である縮合環を成すのに必要な原子を表し、Ｚは−ＣＨＲ２ＣＨＲ３−（式中Ｒ２およびＲ３は独立して、水素原子、アルキル基、アリール基、またはアラアルキル基を表す）、−Ｒ６Ｃ＝ＣＲ３−（式中Ｒ３およびＲ６は独立して水素原子、低級アルキル基、アリール基、アラアルキル基、ハロゲン原子、−ＮＯ２、−ＣＯＯＲ７、または−ＮＲ７Ｒ８（式中Ｒ８は水素原子、またはＣ１−Ｃ９のアルキル基を表す）を表し、Ｒ６とＲ３で独立して、５−６員環の芳香環を構成してもよい）、−Ｒ２Ｃ＝Ｎ−、−ＣＲ２（ＯＨ）−ＮＲ７、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ７−を表す）で表される化合物が知られている。しかしながら、これら特許出願明細書中には本発明化合物の特徴である５位に水酸基を有し、かつ４位にアリール基を有するイソキノリノンは開示されておらず、これらにおいて開示されている化合物のＰＡＲＰ阻害活性も十分とはいえない。
また、表２に記載の式（Ｓ）
2004009556.tif 000008
で表される化合物が知られているが、これら特許出願明細書中において開示されているイソキノリノン誘導体は５−ニトロソイソキノリノンのみであり、本発明化合物の特徴である５位に水酸基を有し、かつ４位にアリール基を有するイソキノリノン誘導体に関しては、記載が無い。
更に、ＰＡＲＰ阻害活性を有する構造類似化合物としては、ＷＯ００４４７２６号には式（Ｔ）
2004009556.tif 000009
［式中、Ｒ１は水酸基またはアミノ基によって置換されたＣ１〜４アルキル基、または−Ａ１−Ａ２−Ａ３（式中Ａ１は−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ４Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ５ＳＯ２−等を表し、Ａ２はＣ１〜８アルキレン基、Ｃ２〜８アルケニレン基、Ｃｙｃ１等を表し、Ａ３は水素原子、−ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃｙｃ２、−ＯＲ１９等を表す）を表す］（置換基の説明は一部を抜粋した）で表される化合物が、ＷＯ００６７７３４号には式（Ｕ）
2004009556.tif 000010
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、直鎖および分岐のＣ１−Ｃ６−アルキル基、水酸基、ニトロ基、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＨ−ＣＯ−Ｒ１３、またはＯ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基（式中Ｒ１１およびＲ１２は独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ４−アルキル基を表し、Ｒ１３は水素原子、Ｃ１−Ｃ４−アルキル基、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−フェニル基、またはフェニル基を表す）を表し、Ａ１は直鎖または分岐のＣ０−Ｃ６−アルキレンを表し、Ａ２は  ＮＲ２、ＮＲ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル−、Ｏ等を表し、Ａ３は置換基を有してもよい５−６員の単環または二環式の芳香環またはヘテロ芳香環を表す］（置換基の説明は一部を抜粋した）で表される化合物が知られているが、これらはいずれもフタラジノン誘導体であり、イソキノリノン誘導体である本発明化合物とは構造を異にする上、イソキノリノンの５位に相当する部位、すなわちフタラジノンの５位に水酸基を有している化合物は開示されていない。
また、４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体の構造類似化合物としては、ＵＳ４８９７３９１号には抗アレルギー、抗炎症および異常増殖抑制作用を有する化合物として、式（Ｖ）
2004009556.tif 000011
［式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アリールメチル基等を表し、Ｒ２は水素原子、アルキル基、アリール基等を表し、Ｒ３は水素原子、アルキル基、アリールメチル基、アリール基等を表し、Ｒ４およびＲ６は独立して、水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ８（式中Ｒ８は独立して、水素原子、またはアルキル基を表す）等を表し、Ｒ４およびＲ６の内、少なくとも一つは−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨＲ８等を表し、Ｒ５およびＲ７は独立して、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＦ３等を表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られているが、この特許出願明細書中に記載の化合物はすべてイソキノリノン環の５位と７位に同一の置換基を有しており、本発明化合物のように５位のみに水酸基を有した化合物は開示されていない上、開示されている製造法では本発明化合物のような５位のみに水酸基を有した化合物を製造することは困難である。更に  ４位のアリール基に関してもフェニル基のみの開示であり、置換基を有したフェニル基およびヘテロアリール基については開示されていない。また、ＰＡＲＰ阻害活性に関しても全く記載されていない。
また、表３に記載の式（Ｗ）
2004009556.tif 000012
で表される化合物が知られているが、いずれも２位に水素原子以外の置換基を有している上、５位に水酸基を有する化合物は開示されておらず、本発明化合物とは構造を異にする。また、ＰＡＲＰ阻害活性に関しては全く記載されていない。
本発明はＰＡＲＰの過剰な活性化に起因する疾患、例えば、種々の虚血性疾患（脳梗塞、心筋梗塞、急性腎不全等）、炎症性疾患（炎症性腸疾患、多発性脳硬化症、関節炎、慢性関節リュウマチ等）、神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病等）、糖尿病およびその合併症、頭部外傷等の予防および／または治療剤として開発が期待されるＰＡＲＰ阻害活性を有する新規な化合物を提供することにある。
【発明の開示】
本発明者らは、新規なＰＡＲＰ阻害活性を有する化合物の開発を目的として、鋭意研究を重ねた結果、４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩に優れたＰＡＲＰ阻害作用のあることを見出した。
すなわち、本発明によって、一般式（１）
2004009556.tif 000013
［式中、環Ａｒはフェニル基、ナフチル基、５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表し、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子を表し、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロケン原子で置換されてもよい環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表し、ＡはＣ１〜Ｃ４アルキレン、Ｃ２〜Ｃ４アルケニレンを表し、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、または一般式（２）
2004009556.tif 000014
（式中、Ｑ１はＣ１〜Ｃ４アルキレンを表し、
Ｒ５は水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基を表す）を表し、
Ｒ４はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環、または一般式（３）
2004009556.tif 000015
（式中、Ｑ２はＣ１〜Ｃ４アルキレンを表し、
Ｒ６は水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよい環状アルケニル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環、または一般式（４）
2004009556.tif 000016
（式中、Ｒ７、Ｒ８は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基を表すか、あるいはＲ７とＲ８とでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表す）を表し、
あるいは、Ｒ３とＲ４とでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表す］で表される４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩、および一般式（１ｄ）
2004009556.tif 000017
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子を表し、
Ｒ２ａは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基を表し、
Ａ１はＣ１〜Ｃ４アルキレンを表し、
Ｒ３ａは水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を表し、
Ｒ４ｂはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、または一般式（３ａ）
2004009556.tif 000018
（式中、Ｑ２はＣ１〜Ｃ４アルキレンを表し、
Ｒ６ａは置換基を有してもよい環状アルキル基、置換基を有してもよい環状アルケニル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表す）を表し、
あるいは、Ｒ３ａとＲ４ｂとでともに結合して置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環を表す］で表される４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体とその薬理上許容される付加塩に優れたＰＡＲＰ阻害作用を見出し、本発明を完成するに至った。
本発明化合物の一般式（１）において、好ましくは、環Ａｒがフェニル基であり、Ｒ１が水素原子であり、ＡがＣ１〜Ｃ４アルキレンである化合物が挙げられる。これら好ましい化合物としては、例えば、以下の表４〜１２記載の化合物を挙げることができるが、本発明はこれら化合物またはその薬理上許容される付加塩に限定されるものではない。
2004009556.tif 000019
2004009556.tif 000020
2004009556.tif 000021
2004009556.tif 000022
2004009556.tif 000023
2004009556.tif 000024
2004009556.tif 000025
2004009556.tif 000026
2004009556.tif 000027
上記表４〜１２において、更に好ましい化合物としては、表４記載の例示番号１〜１２、１４、１６、１８、３７〜３９、４２、４４、表５記載の例示番号１〜３、表６記載の例示番号２、６〜９、２４、表７記載の例示番号２、３、８、９、１１〜１８、２０、２２、２４、３２、３４、３６、３９、４０、４８、表９記載の例示番号１〜１７、２０〜２２、２４、２５、２７〜２９、表１０記載の例示番号１〜４、６、７、９、１０、１４〜１６、１９〜２１、２４、表１１記載の例示番号１、２、表１２記載の例示番号２、８、１９、２５の化合物を挙げることができる。
本発明の一般式（１）の文中において『ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基』、『ハロゲン原子で置換されてもよい環状アルキル基』および『ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基』における『ハロゲン原子』とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、『低級アルキル基』とは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルなどの直鎖若しくは分岐した炭素数１〜６のものが挙げられ、『環状アルキル基』とは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの炭素数３〜７のものが挙げられ、『低級アルコキシ基』とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどの直鎖若しくは分岐した炭素数１〜５のものが挙げられる。また文中において、『置換基を有してもよい環状アルキル基』、『置換基を有してもよい環状アルケニル基』、『置換基を有してもよいアラルキル基』、『置換基を有してもよいアラルキルオキシ基』、『置換基を有してもよいフェニル基』、『置換基を有してもよいナフチル基』および『置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環』における『置換基』とは、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、置換基を有してもよいアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基、カルボキシ基で置換された低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基で置換されてもよいアミノ基で置換された低級アルキル基、置換基を有しても良い５員若しくは６員の環状アミノ基で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基、カルボキシ基で置換された低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基で置換されてもよいアミノ基で置換された低級アルコキシ基、置換基を有しても良い５員若しくは６員の環状アミノ基で置換された低級アルコキシ基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基、置換基を有しても良い５員若しくは６員の複素環式基などが挙げられ、『低級アルコキシカルボニル基』とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの直鎖若しくは分岐した炭素数１〜６のものが挙げられ、『置換基を有してもよいアミノ基』とは、アシル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、例えばアセチル、メタンスルホニル、フェニルスルホニルなどによって置換されてもよく、またハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいアラルキル基によって置換されていてもよいアミノ基が挙げられ、『置換基を有しても良い５員若しくは６員の環状アミノ基』における『５員若しくは６員の環状アミノ基』とは、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジル、モルホリル、チオモルホリルなどが挙げられ、『置換基を有してもよい環状アルケニル基』における『環状アルケニル基』とはシクロペンテニル、シクロヘキセニルなどの炭素数５〜７のものが挙げられ、『置換基を有してもよいアラルキル基』および『置換基を有してもよいアラルキルオキシ基』における『アラルキル基』とは、ベンジル、ジフェニルメチル、フェネチル、フェニルプロピルなどが挙げられる。ここで言う置換基とは上記で説明した『置換基』を指す。また『５員若しくは６員の複素環及びその縮合環』における『複素環』とは、置換基を有してもよい飽和若しくは不飽和の単環式又は多環式の窒素、酸素、硫黄原子を１個以上含有し得る複素環式基であり、例えばピロリジル、ピペリジル、ピペラジル、モルホリル、チオモルホリル、テトラヒドロピリジル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラチルなどが挙げられ、『その縮合環』とは、上記『複素環』のベンゼン縮合環（例えば、インドリル、テトラヒドロキノリル、ベンズオキサゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、シンノリルなどが挙げられる）あるいは上記『複素環』より任意に選ばれた２つの環より成る縮合環（例えば、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリミジンなどが挙げられる）を指す。
本発明の一般式（１）で表される化合物は、必要に応じて薬理上許容される塩とすることができる。薬理上許容される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トシル酸等との有機酸塩、およびナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等の塩基との塩が挙げられる。
また本発明の一般式（１）で表される化合物とその薬理上許容される塩は、その分子内塩、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。
本発明のＰＡＲＰ阻害活性を有する、一般式（１）で表される化合物は、以下に示す方法あるいは公知の方法の組合せによって製造することができる。
［製造法Ｉ］
2004009556.tif 000028
上記式中、環Ａｒ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前述したものと同意義を表し、Ｒ９はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基を表し、Ｒ１０はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基あるいはアシル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。
一般式（５）で表される化合物から一般式（６）で表される化合物への変換（工程Ｉ−Ａ）は、一般式（８）
2004009556.tif 000029
（式中、環Ａｒ、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前述したものと同意義を表し、Ｒ１１、Ｒ１２は同一または異なって、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基を表すか、あるいはＲ１１とＲ１２とでともに結合して、低級アルキル基で置換されてもよい５員若しくは６員の環状ピナコールエステルを形成してもよい）で表される化合物を用い、適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエンあるいはこれらの混液等中、適当な触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、塩化（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）等の存在下、適当な塩基、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等を加え、２０〜１６０℃で１〜４８時間反応させることにより行うことができる。
一般式（６）で表される化合物の内、Ｒ１０がアシル基である化合物は、一般式（７）で表される化合物へ変換することができる（工程Ｉ−Ｂ）。すなわち、適当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンあるいはこれらの混液等中、適当な塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、アンモニア等を用い、０〜１００℃で０．５〜２４時間反応させることにより行うことができる。
一般式（７）で表される化合物から一般式（１）で表される化合物への変換（工程Ｉ−Ｃ）は、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えば水、酢酸、メタノール、ジクロロメタンあるいはこれらの混液等中、適当な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等を用いるか、あるいは適当な脱アルキル化剤、例えばヨウ化トリメチルシリル、三臭化ホウ素等を用いて、２０〜１２０℃で１〜７２時間反応させることにより行うことができる。
また一般式（６）で表される化合物の内、Ｒ１０がハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基である化合物は、直接一般式（１）で表される化合物へ変換することができる（工程Ｉ−Ｄ）。すなわち、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えば水、酢酸、メタノール、ジクロロメタンあるいはこれらの混液等中、適当な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等を用いるか、あるいは適当な脱アルキル化剤、例えばヨウ化トリメチルシリル、三臭化ホウ素等を用いて、２０〜１２０℃で１〜７２時間反応させることにより行うことができる。また、これら適当な酸および脱アルキル化剤を段階的に２度にわたって反応させることにより行うこともできる。
［製造法ＩＩ］
2004009556.tif 000030
上記式中、環Ａｒ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘは前述したものと同意義を表し、Ａａは単結合、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン、Ｃ２〜Ｃ３アルケニレンを表し、Ｒ１０ａはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基を表す。
一般式（５）で表される化合物から一般式（９）で表される化合物への変換（工程ＩＩ−Ａ）は、一般式（１１）
2004009556.tif 000031
（式中、環Ａｒ、Ａａ、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２は前述したものと同意義を表す）で表される化合物を用い、工程Ｉ−Ａと同様の方法により行うことができる。
一般式（９）で表される化合物の内、Ｒ１０がハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基である化合物は、一般式（６ａ）で表される化合物へ変換することができる（工程ＩＩ−Ｂ）。すなわち、一般式（１２）
2004009556.tif 000032
（式中、Ｒ３、Ｒ４は前述したものと同意義を表す）で表される化合物を用い、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルムあるいはこれらの混液等中、必要に応じて適当な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、酢酸等、あるいは適当なルイス酸、例えば、塩化アルミニウム、塩化亜鉛等の存在下、適当な還元剤、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等を加え、０〜６０℃で１〜２４時間反応させることにより行うことができる。
一般式（６ａ）で表される化合物から一般式（１）で表される化合物への変換（工程ＩＩ−Ｃ）は、工程Ｉ−Ｄと同様の方法により行うことができる。
また一般式（９）で表される化合物の内、Ｒ１０がアシル基である化合物は、工程Ｉ−Ｂと同様の方法により、一般式（１０）で表される化合物へ変換することができる（工程ＩＩ−Ｄ）。
一般式（１０）で表される化合物から一般式（７）で表される化合物への変換（工程ＩＩ−Ｅ）は、一般式（１２）
2004009556.tif 000033
（式中、Ｒ３、Ｒ４は前述したものと同意義を表す）で表される化合物を用い、工程ＩＩ−Ｂと同様の方法により行うことができる。
一般式（７）で表される化合物から一般式（１）で表される化合物への変換（工程ＩＩ−Ｆ）は、工程Ｉ−Ｃと同様の方法により行うことができる。
［製造法ＩＩＩ］
2004009556.tif 000034
上記式中、環Ａｒ、Ａ、Ａａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘは前述したものと同意義を表す。
一般式（５）で表される化合物から一般式（１３）で表される化合物への変換（工程ＩＩＩ−Ａ）は、一般式（１５）
2004009556.tif 000035
（式中、環Ａｒ、Ａ、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２は前述したものと同意義を表す）で表される化合物を用い、工程Ｉ−Ａと同様の方法により行うことができる。
一般式（１３）で表される化合物から一般式（６）で表される化合物への変換（工程ＩＩＩ−Ｂ）は、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、適当なハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、臭化チオニル等を用い、−２０〜８０℃で０．５〜６時間反応させるか、あるいは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、適当なスルホニル化剤、例えばメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等を用い、−２０〜６０℃で０．５〜３時間反応させた後、一般式（１２）
2004009556.tif 000036
（式中、Ｒ３、Ｒ４は前述したものと同意義を表す）で表される化合物を用い、適当な溶媒、例えばメタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、必要に応じて適当なヨウ化塩、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等、あるいは適当な塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の存在下、０〜１２０℃で  １〜１２時間反応させることにより行うことができる。
一般式（６）で表される化合物の内、Ｒ１０がハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基である化合物は、工程Ｉ−Ｄと同様の方法により、一般式（１）で表される化合物へ変換することができる（工程ＩＩＩ−Ｃ）。また一般式（６）で表される化合物の内、Ｒ１０がアシル基である化合物は、工程Ｉ−Ｂと同様の方法により、一般式（７）で表される化合物へ変換することができる（工程ＩＩＩ−Ｄ）。
一般式（１３）で表される化合物の内、Ｒ１０がアシル基である化合物は、工程Ｉ−Ｂと同様の方法により、一般式（１４）で表される化合物へ変換することができる（工程ＩＩＩ−Ｅ）。
また一般式（１４）で表される化合物は、一般式（１０）で表される化合物から変換することもできる（工程ＩＩＩ−Ｆ）。すなわち、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、適当な還元剤、例えば、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等を用い、０〜８０℃で０．５〜１２時間反応させることにより行うことができる。
一般式（１４）で表される化合物から一般式（７）で表される化合物への変換（工程ＩＩＩ−Ｇ）は、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、適当なハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、臭化チオニル等を用い、−２０〜８０℃で０．５〜６時間反応させた後、一般式（１２）
2004009556.tif 000037
（式中、Ｒ３、Ｒ４は前述したものと同意義を表す）で表される化合物を用い、適当な溶媒、例えばメタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、必要に応じて適当なヨウ化塩、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等の存在下、０〜１２０℃で１〜１２時間反応させることにより行うことができる。
一般式（７）で表される化合物から一般式（１）で表される化合物への変換（工程ＩＩＩ−Ｈ）は、工程Ｉ−Ｃと同様の方法により行うことができる。
上記製造法ＩＩＩにおいて、一般式（１３）で表される化合物の内、Ｒ１０がハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基である一般式（１３ａ）で表される化合物、および一般式（１４）で表される化合物は、以下に示す別途合成法（製造法ＩＶ）を用いても合成することができる。
［製造法ＩＶ］
2004009556.tif 000038
上記式中、環Ａｒ、Ａ、Ａａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、Ｘは前述したものと同意義を表し、Ａｂは単結合またはメチレンを表し、Ｒ１３はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基を表す。
一般式（５）で表される化合物から一般式（１６）で表される化合物への変換（工程ＩＶ−Ａ）は、一般式（１８）
2004009556.tif 000039
（式中、環Ａｒ、Ａａ、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３は前述したものと同意義を表す）で表される化合物を用い、工程Ｉ−Ａと同様の方法により行うことができる。
また一般式（１６）で表される化合物の内、ＡａがＣ２〜Ｃ３アルケニレンである化合物は、一般式（１０ａ）で表される化合物から変換することもできる（工程ＩＶ−Ｂ）。すなわち、一般式（１９）
2004009556.tif 000040
（式中、Ｒ１３は前述したものと同意義を表し、Ｒ１４は低級アルキル基を表す）で表される化合物を用い、適当な溶媒、例えばメタノール、ベンゼン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、適当な塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン等の存在下、−７８〜８０℃で１〜６時間反応させることにより行うことができる。
一般式（１６）で表される化合物の内、Ｒ１０がハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基である化合物は、工程ＩＶ−Ｃにより、一般式（１３ａ）で表される化合物へ変換することができる。すなわち、適当な溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等中、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム等を用い、−２０〜６０℃で０．５〜６時間反応させることにより行うことができる。
また一般式（１６）で表される化合物の内、Ｒ１０がアシル基である化合物は、工程ＩＶ−Ｄにより、一般式（１７）で表される化合物へ変換することができる。すなわち、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール等中、適当なナトリウム低級アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等を用い、−２０〜２０℃で０．５〜５時間反応させることにより行うことができる。
一般式（１７）で表される化合物から一般式（１４）で表される化合物への変換（工程ＩＶ−Ｅ）は、工程ＩＶ−Ｃと同様の方法により行うことができる。
また一般式（１）で表される化合物の内、Ａがエチレンまたはエテニレンであり、Ｒ２が基−Ａ−ＮＲ３Ｒ４のオルト位に置換するニトロ基である一般式（１ｈ）および一般式（１ｉ）で表される化合物は、以下に示す方法を用いても合成することができる（製造法Ｖ）。
［製造法Ｖ］
2004009556.tif 000041
上記式中、環Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ａ、Ｘは前述したものと同意義を表す。
一般式（５）で表される化合物から一般式（２０）で表される化合物への変換（工程Ｖ−Ａ）は、一般式（２５）
2004009556.tif 000042
（式中、環Ａｒ、Ｒ１１、Ｒ１２は前述したものと同意義を表し、ニトロ基はメチル基のオルト位に置換する）で表される化合物を用い、工程Ｉ−Ａと同様の方法により行うことができる。
一般式（２０）で表される化合物の内、Ｒ１０がハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基または置換基を有してもよいアラルキル基である化合物は、工程Ｖ−Ｂにより、一般式（２１）で表される化合物へ変換することができる。すなわち、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン等中、一般式（２６）
2004009556.tif 000043
（式中、Ｒ１５は低級アルキル基を表する）で表される化合物を用い、必要に応じて一般式（１２）
2004009556.tif 000044
（式中、Ｒ３、Ｒ４は前述したものと同意義を表す）で表される化合物を添加し、１００〜１８０℃で１〜２４時間反応させることにより行うことができる。
一般式（２１）で表される化合物から一般式（１ｈ）で表される化合物への変換（工程Ｖ−Ｃ）は、工程Ｉ−Ｄと同様の方法により行うことができる。
一般式（２０）で表される化合物の内、Ｒ１０がアシル基である化合物は、工程Ｉ−Ｂと同様の方法により、一般式（２２）で表される化合物へ変換することができる。
一般式（２２）で表される化合物から一般式（２３）で表される化合物への変換（工程Ｖ−Ｅ）は、溶媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用い、工程Ｖ−Ｂと同様の方法により行うことができる。
また一般式（２３）で表される化合物は、工程Ｖ−Ｅと同様の方法により、一般式（２０）で表される化合物の内、Ｒ１０がアシル基である化合物から直接変換することもできる（工程Ｖ−Ｆ）。
一般式（２３）で表される化合物から一般式（１ｈ）で表される化合物への変換（工程Ｖ−Ｇ）は、工程Ｉ−Ｄと同様の方法により行うことができる。
また一般式（２３）で表される化合物は、工程Ｖ−Ｈにより、一般式（２４）で表される化合物に変換することができる。すなわち、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、適当な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等を用い、２０〜８０℃で０．５〜６時間反応させることにより行うことができる。
一般式（２４）で表される化合物から一般式（１ｉ）で表される化合物への変換（工程Ｖ−Ｉ）は、工程Ｉ−Ｄと同様の方法により行うことができる。
また一般式（１ｉ）で表される化合物は、工程Ｖ−Ｈと同様の方法により、一般式（１ｈ）で表される化合物から変換することもできる（工程Ｖ−Ｊ）。
更に一般式（１ｉ）で表される化合物は、一般式（１）で表される化合物の内、Ａがエチレンであり、Ｒ２が基−Ａ−ＮＲ３Ｒ４のオルト位に置換するアミノ基である一般式（１ｊ）で表される化合物に変換することもできる（工程Ｖ−Ｋ）。すなわち、適当な溶媒、例えばメタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、適当な触媒、例えばパラジウム−炭素、白金−炭素等を用い、常圧または必要に応じて加圧下、２０〜８０℃で１〜１２時間水素添加反応に付すことにより行うことができる。
製造法Ｉ〜Ｖにおいて、出発化合物である一般式（５）で表される化合物は、下記に示す方法により合成することができる（製造法ＶＩ）。
［製造法ＶＩ］
2004009556.tif 000045
上記式中、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘは前述したものと同意義を表す。一般式（２７）で表される化合物から一般式（２８）で表される化合物への変換（工程ＶＩ−Ａ）は、一般式（３２）
2004009556.tif 000046
（式中  Ｒ１０は前述したものと同意義を表し、Ｘ１はハロゲン原子を表す）で表される化合物を用い、適当な溶媒、例えばトルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、適当な塩基、例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等の存在下、０〜１４０℃で２〜４８時間反応させることにより行うことができる。
一般式（２８）で表される化合物から一般式（２９）で表される化合物への変換（工程ＶＩ−Ｂ）は、適当な溶媒、例えばベンゼン、ジクロロメタン、酢酸エチル、メタノール等中、適当な過酸化物、例えば３−クロロ過安息香酸、モノペルオキシフタル酸マグネシウム等を用い、０〜８０℃で４〜７２時間反応させることにより行うことができる。
一般式（２９）で表される化合物から一般式（３０）で表される化合物への変換（工程ＶＩ−Ｃ）は、無溶媒、または適当な溶媒、例えば酢酸、トルエン、１，４−ジオキサンあるいはこれらの混液等中、適当な酸無水物、例えば無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸等を用い、４０〜１２０℃で１〜２４時間反応させた後、無溶媒、または適当な溶媒、例えば酢酸、メタノール、エタノール、アセトニトリルあるいはこれらの混液等中、水を用い、６０〜１２０℃で２〜４８時間反応させることにより行うことができる。
一般式（３０）で表される化合物から一般式（３１）で表される化合物への変換（工程ＶＩ−Ｄ）は、一般式（３３）
2004009556.tif 000047
（式中Ｒ９は前述したものと同意義を表し、Ｘ２はハロゲン原子を表す）で表される化合物を用い、適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、酢酸エチルあるいはこれらの混液等中、適当な銀塩、例えば酸化銀、トリフルオロ酢酸銀等の存在下、６０〜１１０℃で１〜２４時間反応させるか、あるいは無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等中、適当なハロゲン化剤、例えば塩化チオニル、臭化チオニル、オキシ塩化リン等を用い、０〜１００℃で０．５〜１２時間反応させた後、一般式（３４）
2004009556.tif 000048
（式中Ｒ９は前述したものと同意義を表し、Ｍはナトリウムまたはカリウムを表す）で表される化合物を用い、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、０〜１００℃で０．５〜１２時間反応させることにより行うことができる。
一般式（３１）で表される化合物から一般式（５）で表される化合物への変換（工程ＶＩ−Ｅ）は、適当な溶媒、例えば酢酸、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドあるいはこれらの混液等中、適当なハロゲン化剤、例えば臭素、Ｎ−ブロモスクシイミド、Ｎ−クロロスクシイミド等を用いて−２０〜１２０℃で２〜７２時間反応させて合成することができる。
また製造法Ｉ〜Ｖにおいて、一般式（８）、（１１）、（１５）、（１８）および（２５）で表される化合物は、公知の方法、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３８，３４４７（１９９７）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０，７５０８（１９９５）、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９５，２４５７（１９９５）等に記載の方法により、容易に合成することができる。
一般式（１）で表される化合物、または製造法Ｉ〜ＩＩＩにおける合成中間体である一般式（６）および一般式（７）で表される化合物において、Ｒ２を必要に応じて他の置換基に変換することも公知の方法により行うことができる。例えば、一般式（１）で表される化合物の内、Ｒ２がハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基である化合物は、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えば水、酢酸あるいはこれらの混液等中、適当な酸、例えば塩酸、臭化水素酸等を用い、６０〜１１０℃で１〜２４時間反応させることにより、一般式（１）で表される化合物の内、Ｒ２が水酸基である化合物に変換することができる。
また一般式（１）で表される化合物の内、Ｒ２がニトロ基である化合物は、適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、適当な触媒、例えば、パラジウム−炭素、白金−炭素などを用い、常圧または必要に応じて加圧下、２０〜８０℃にて１〜７２時間水素添加反応に付すことにより、一般式（１）で表される化合物の内、Ｒ２がアミノ基である化合物に変換することができ、更に適当な溶媒、例えば、クロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、適当なアシル化剤、例えば、無水酢酸、塩化アセチル等、あるいは適当なスルホニル化剤、例えばメタンスルホニルクロリド、４−トルエンスルホニルクロリド等を用い、無塩基あるいは適当な塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジンなどの存在下、０〜８０℃にて１〜２４時間反応させることにより、一般式（１）で表される化合物の内、Ｒ２が置換基を有してもよいアミノ基である化合物に変換することができる。
同様にして、一般式（１）で表される化合物、または製造法Ｉ〜ＩＩＩにおける合成中間体である一般式（６）および一般式（７）で表される化合物の内、Ｒ４が一般式（３）であり、Ｒ６が置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基または置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環であり、その置換基がハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基またはニトロ基である化合物も水酸基、アミノ基および置換基を有してもよいアミノ基に変換することができる。
一般式（１）で表される化合物、または製造法Ｉ〜ＩＩＩにおける合成中間体である一般式（６）および一般式（７）で表される化合物におけるＲ２、および一般式（１）で表される化合物、または製造法Ｉ〜ＩＩＩにおける合成中間体である一般式（６）および一般式（７）で表される化合物の内、Ｒ４が一般式（３）であり、Ｒ６が置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいナフチル基または置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環およびその縮合環である化合物における置換基を必要に応じて他の置換基に変換する方法は、これらに限定されるものではない。
本発明の一般式（１）で表される４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリン誘導体及びその付加塩は優れたＰＡＲＰ阻害活性を示す。本発明化合物を治療又は予防剤として使用する場合には、単独あるいは適時薬理学的に許容される賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤もしくはシロップ剤等により経口的に、あるいは注射剤もしくは経皮吸収剤、座薬等により非経口的に投与することができる。
また、本発明化合物は他の薬物と組み合わせて用いることができる。この場合併用投与であっても、配合剤として用いても良い。組み合わせに用いられる薬物としては、血栓溶解剤、抗血小板薬、脳保護薬、抗浮腫薬、抗凝固薬、解熱薬、脳循環代謝改善薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗炎症薬、ＡＣＥ阻害薬、消炎鎮痛薬又は血糖調節薬等が挙げられる。
また、本発明化合物は外科的療法、低体温療法や高圧酸素療法等の際にも併用して用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
以下に、参考例、実施例および試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
＜参考例１＞  ５−ベンゾイルオキシイソキノリン
2004009556.tif 000049
５−ヒドロキシイソキノリン（１５．０ｇ，１０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１０．９ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却した。撹拌下、塩化ベンゾイル（１５．２ｇ，１０８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に昇温させた。室温にて６時間撹拌後、ジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を留去することにより、淡褐色液体の表題化合物を２６．６ｇ得た。収率定量的。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．７９−７．８５（３Ｈ，ｍ），８．１２−８．１６（１Ｈ，ｍ），８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），９．４５（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例２＞  ５−ベンゾイルオキシイソキノリンＮ−オキシド
2004009556.tif 000050
参考例１の化合物（１．９２ｇ，７．７０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液に３−クロロ過安息香酸（２．４５ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去することにより、淡褐色粉末の表題化合物を２．３５ｇ得た。収率定量的。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８６−７．８８（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例３＞  ５−ベンゾイルオキシ−１，２−ジヒドロ−１−オキソイソキノリン
2004009556.tif 000051
参考例２の化合物（２９．９ｇ、１２３ｍｍｏｌ）に無水酢酸（１００ｍＬ）を加え、４時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、エタノール（１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）を加え、３０分間加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣にエタノールを加え、析出晶を濾取し、エタノールにて洗浄後、風乾することにより、褐色粉末の表題化合物を１９．０ｇ得た。収率６４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６４−７．７２（３Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１１．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
＜参考例４＞  ５−ベンゾイルオキシ−１−メトキシイソキノリン
2004009556.tif 000052
参考例３の化合物（２２．１ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液に酸化銀（Ｉ）（５７．９ｇ、２５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（３０ｍＬ）を加え、８時間加熱還流した。反応液をセライトを用いて濾過し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン：酢酸エチル（２０：１→１０：１）］にて精製することにより、無色粉末の表題化合物を９．８３ｇ得た。収率４２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．１０（３Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．６６−７．７３（３Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
＜参考例５＞  ５−ベンゾイルオキシ−４−ブロモ−１−メトキシイソキノリン
2004009556.tif 000053
参考例４の化合物（９．８３ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、撹拌下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．３９ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。０℃にて３０分間撹拌した後、室温に昇温し、１６時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン：酢酸エチル（２０：１→１０：１）］にて精製することにより、無色粉末の表題化合物を１１．６ｇ得た。収率９２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．１０（３Ｈ，ｓ），７．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７７−７．８２（３Ｈ，ｍ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．２８−８．３２（１Ｈ，ｍ）．
＜参考例６＞  ５−ベンゾイルオキシ−４−（４−ホルミルフェニル）−１−メトキシイソキノリン
2004009556.tif 000054
参考例５の化合物（２０．０ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）および４−ホルミルフェニルホウ酸（１２．６ｇ、８３．８ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）懇濁液に、［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（１：１）錯体（１．２２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）および２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（５５．８ｍＬ，１１２ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。冷後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣に少量の酢酸エチルを加え、結晶を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後、風乾することにより、黄色粉末の表題化合物を１６．６ｇ得た。収率７８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．１５（３Ｈ，ｓ），７．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１−７．５５（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．５９（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例７＞  ５−ベンゾイルオキシ−４−（３−ホルミルフェニル）−１−メトキシイソキノリン
2004009556.tif 000055
参考例５の化合物（３．５８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および３−ホルミルフェニルホウ酸（２．５５ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を用い、参考例６と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を２．９１ｇ得た。収率７６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．１４（３Ｈ，ｓ），７．２３−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．４６−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．７３−７．８０（３Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），９．７７（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例８＞  ４−（４−ホルミルフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン
2004009556.tif 000056
参考例６の化合物（６．６５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のエタノール−水（２：１、１５０ｍＬ）懸濁液に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１７．３ｍＬ，１７．３ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン：酢酸エチル＝４：１］にて精製することにより、淡黄色粉末の表題化合物を２．０８ｇ得た。収率４３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．０８（３Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．０４（１Ｈ，ｓ），１０．０６（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例９＞  ４−（３−ホルミルフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン
2004009556.tif 000057
参考例７の化合物（４．４６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を用い、参考例８と同様の方法により、淡黄色アモルファスの表題化合物を２．４３ｇ得た。収率７５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．０７（３Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６６−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ），７．８５−７．８７（２Ｈ，ｍ），１０．０６（１Ｈ，ｓ）９．８０−１０．２０（１Ｈ，ｂｒ）．
＜参考例１０＞  ５−ベンゾイルオキシ−４−（３−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１−メトキシイソキノリン
2004009556.tif 000058
参考例５の化合物（１．７９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）および３−ホルミル−４−メトキシフェニルホウ酸（１．３５ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を用い、参考例６と同様の方法により、淡褐色粉末の表題化合物を３１７ｍｇ得た。収率１５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．５５（３Ｈ，ｓ），４．１８（３Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６０−７．６７（３Ｈ，ｍ），７．７４−７．７６（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ），１０．２０（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例１１＞  ４−（３−ホルミル−４−メトキシフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン
2004009556.tif 000059
参考例１０の化合物（３１５ｍｇ、７６２μｍｏｌ）を用い、参考例８と同様の方法により、淡黄色粉末の表題化合物を１９２ｍｇ得た。収率８１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．９７（３Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６０−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），１０．４２（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例１２＞  ５−ベンゾイルオキシ−１−メトキシ−４−（４−メチル−３−ニトロフェニル）イソキノリン
2004009556.tif 000060
参考例５の化合物（２．５１ｇ、７．００ｍｍｏｌ）および４−メチル−３−ニトロフェニルホウ酸（１．９０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を用い、参考例６と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を２．５１ｇ得た。収率８７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．０４（３Ｈ，ｓ），４．１４（３Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ），７．６２−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．７７−７．８１（３Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ）．
＜参考例１３＞  １，５−ジメトキシ−４−［４−（２−ジメチルアミノ）エチル−３−ニトロフェニル］イソキノリン
2004009556.tif 000061
参考例１２の化合物（２．０７ｇ、５．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．３２ｍＬ，２５．０ｍｍｏｌ）を加え、６時間加熱環流した。冷後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣にエタノール（５０ｍＬ）次いで水素化ホウ素ナトリウム（５６７ｍｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱環流した。冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル（１：１）→酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミン（１０：１：０．１）］にて精製することにより、褐色粘凋性液体の表題化合物を４９８ｍｇ得た。収率２６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．３６（６Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５６（３Ｈ，ｓ），４．１６（３Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ）．
＜参考例１４＞  ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）フェニル］エタノール
2004009556.tif 000062
２−（４−ブロモフェニル）エタノール（５００ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ  ）のジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（６３２ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７３３ｍｇ，７．４７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（１：１）錯体（１０２ｍｇ，１２４μｍｏｌ）を加え、１２０℃にて５時間撹拌した。反応液に氷水およびトルエンを加え、不溶物を濾去した。有機層を分取し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル＝１：１］にて精製することにより、淡黄色油状物の表題化合物を４５５ｍｇ得た。収率８９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３４（１２Ｈ，ｓ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
＜参考例１５＞  ２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）フェニル］エタノール
2004009556.tif 000063
２−（３−ブロモフェニル）エタノール（４．１７ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を用い、参考例１４と同様の方法により、黄色油状物の表題化合物を３．９８ｇ得た。収率７７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３５（１２Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．３２−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．６９（２Ｈ，ｍ）．
＜参考例１６＞  ３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）フェニル］プロパノール
2004009556.tif 000064
３−（４−ブロモフェニル）プロパノール（５０８ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）を用い、参考例１４と同様の方法により、黄色油状物の表題化合物を２２９ｍｇ得た。収率３７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．３４（１２Ｈ，ｓ），１．８６−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．６９（２Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
＜参考例１７＞  ５−ベンゾイルオキシ−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−１−メトキシイソキノリン
2004009556.tif 000065
参考例５の化合物（６３４ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）および参考例１４の化合物（４４０ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を用い、参考例６と同様の方法により、淡黄色粉末の表題化合物を２２５ｍｇ得た。収率３２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１８（３Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．５１−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ）．
＜参考例１８＞  ５−ベンゾイルオキシ−４−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−１−メトキシイソキノリン
2004009556.tif 000066
参考例５の化合物（５．０７ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）および参考例１５の化合物（３．５２ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を用い、参考例６と同様の方法により、黄色油状物の表題化合物を４．０５ｇ得た。収率７１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．５４−２．６４（２Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１８（３Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．０Ｈｚ），７．４９−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．６３（３Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ）．
＜参考例１９＞  ５−ベンゾイルオキシ−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−１−メトキシイソキノリン
2004009556.tif 000067
参考例５の化合物（５．１２ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）および参考例１６の化合物（３．７５ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）を用い、参考例６と同様の方法により、淡黄色粉末の表題化合物を３．０３ｇ得た。収率５１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．５２−１．５９（２Ｈ，ｍ），２．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１８（３Ｈ，ｓ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ）．
＜参考例２０＞  ５−ベンゾイルオキシ−４−（５−ホルミル−２−チエニル）−１−メトキシイソキノリン
2004009556.tif 000068
参考例５の化合物（１．００ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）溶液に、５−ホルミル−２−チオフェンホウ酸（１．３１ｇ，８．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１７ｍＬ，８．３８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（１：１）錯体（２２８ｍｇ，２８０μｍｏｌ）を加え、９時間加熱還流した。冷後、反応液をセライトにて濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン：酢酸エチル（４３１：１）］にて精製することにより、淡黄色粉末の表題化合物を９９０ｍｇ得た。収率９１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：４１９（３Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），９．３８（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例２１＞  ４−（５−ホルミル−２−チエニル）−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン
2004009556.tif 000069
参考例２０の化合物（４９．３ｍｇ，１２７μｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（３１．９ｍｇ，３８０μｍｏｌ）を加え、８時間加熱還流した。冷後、水を加え、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を用いてｐＨ１とした。これを酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン：酢酸エチル＝４：１］にて精製することにより、淡黄色粉末の表題化合物を３０．３ｍｇ得た。収率８４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：４．１７（３Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ），９．９６（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例２２＞  ５−ベンゾイルオキシ−４−（４−ホルミル−１−ナフチル）−１−メトキシイソキノリン
2004009556.tif 000070
参考例５の化合物（１．４３ｇ，４．００ｍｍｏｌ）および４−ホルミル−１−ナフタレンホウ酸（１．００ｇ，５．００ｍｍｏｌ）を用い、参考例６と同様の方法により、淡黄色粉末の表題化合物を１．２３ｇ得た。収率７１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．１９（３Ｈ，ｓ），６．８２−６．８４（２Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４０−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．２Ｈｚ），７．６５−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．９５（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例２３＞  ４−（４−ホルミル−１−ナフチル）−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン
2004009556.tif 000071
参考例２２の化合物（６１０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（９２．０ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。冷後、反応液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１］にて精製後、ジイソプロピルエーテルを加え、析出晶を濾取することにより、無色粉末の表題化合物を３２８ｍｇ得た。収率７１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．１４（３Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．４１−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．６４−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），９．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），９．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４５（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例２４＞  ５−ベンゾイルオキシ−４−（４−フルオロ−３−ホルミルフェニル）−１−メトキシイソキノリン
2004009556.tif 000072
参考例５の化合物（１．７９ｇ，５．００ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に４−フルオロ−３−ホルミルフェニルホウ酸（１．０１ｇ，６．００ｍｍｏｌ）、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（５．００ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（１：１）錯体（２０４ｍｇ，２５０μｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。冷後、有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン：酢酸エチル＝４：１］にて精製することにより、無色粉末の表題化合物を１．５８ｇ得た。収率７９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．１４（３Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１０．４Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５４−７．６９（６Ｈ，ｍ），７．７７−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．９２（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例２５＞  ４−（４−フルオロ−３−ホルミルフェニル）−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン
2004009556.tif 000073
参考例２４の化合物（１．５８ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍＬ）溶液に炭酸水素ナトリウム（９９１ｍｇ，１１．８ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱還流した。冷後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣にジクロロメタンを加え、濾取し、乾燥することにより、淡黄色粉末の表題化合物を７６５ｍｇ得た。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル＝４：１］にて精製し、更に１５５ｍｇを得た。総収量９２０ｍｇ。収率９７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．０７（３Ｈ，ｓ），７．０４−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，７．９Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６８−７．７７（４Ｈ，ｍ），１０．０５（１Ｈ，ｓ），１０．２８（１Ｈ，ｓ）．
＜参考例２６＞  ４−（５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン−４−イル）ケイ皮酸エチル
2004009556.tif 000074
６０％水素化ナトリウム、油性（３０１ｍｇ，７．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、ジエチルホスホノ酢酸エチル（８５３μＬ，４．３０ｍｍｏｌ）を滴下し、１５分間撹拌した。これに参考例８の化合物（１．００ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を滴下し、徐々に室温に戻しながら４時間撹拌した。反応液を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、室温にて３０分間撹拌した。これを酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン：酢酸エチル＝４：１］にて精製することにより、淡黄色粉末の表題化合物を９４７ｍｇ得た。収率７６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．０５（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５−７．７２（５Ｈ，ｍ），９．９６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
＜参考例２７＞  ５−ヒドロキシ−４−［４−（３−ヒドロキシプロペン−１−イル）フェニル］−１−メトキシイソキノリン
2004009556.tif 000075
水素化リチウムアルミニウム（１４６ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、参考例２６の化合物（５３７ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、徐々に室温に戻しながら３時間撹拌した。反応液に水（５ｍＬ）、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え３０分間撹拌した。これをセライトを用いて濾過し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）にて洗浄した。濾液の有機層を分取し、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン：酢酸エチル＝１：１］にて精製することにより、無色粉末の表題化合物を１７３ｍｇ得た。収率３７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：４．１５（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．５，１．２Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．９，５．５Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ），７．４４−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．９３−７．９６（１Ｈ，ｍ）．
＜実施例１＞  １，２−ジヒドロ−４−［４−（ジメチルアミノメチル）フェニル］−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
2004009556.tif 000076
工程１：参考例８の化合物（３００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌジメチルアミン−メタノール溶液（３．２１ｍＬ，６．４２ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（７３．２ｍｇ，５３７μｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（６７．２ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣に少量のジクロロメタンを加え、結晶を濾取し、ジクロロメタンにて洗浄後、風乾することにより、淡褐色粉末の４−［４−（ジメチルアミノメチル）フェニル］−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリンを２６２ｍｇ得た。収率７９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１９（６Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｓ），４．０６（３Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５（４Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．８８（１Ｈ，ｓ）．
工程２：４−［４−（ジメチルアミノメチル）フェニル］−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン（１０２ｍｇ，３３１μｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液に、４７％臭化水素酸（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて塩基性とした。析出晶を濾取し、水洗後、風乾することにより、褐色粉末の表題化合物を６６．２ｍｇ得た。収率６８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１７（６Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２０（４Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），９．６７（１Ｈ，ｂｓ），１１．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４．１３８３（＋１．５ｍｍｕ）．
＜実施例２〜４４＞  実施例１と同様の方法により、下記表１３記載の化合物を得た。
2004009556.tif 000077
《実施例２の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．０７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５７（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．４０−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），９．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ２・１／４Ｈ２Ｏ：Ｃ，７３．４８；Ｈ，６．９４；Ｎ，８．５７（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７３．４０；Ｈ，６．８３；Ｎ，８．４３（％）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２．１６８１（＋０．０ｍｍｕ）．
《実施例３の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．８５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４３−１．４８（４Ｈ，ｍ），２．３６（４Ｈ，ｂｒｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（４Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．６１（１Ｈ，ｓ），１１．２８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ２・３／４Ｈ２Ｏ：Ｃ，７２．６０；Ｈ，７．６２；Ｎ，７．７０（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．４８；Ｈ，７．２５；Ｎ，７．６７（％）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．１９６５（−３．０ｍｍｕ）．
《実施例４の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．８６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２４−１．３３（４Ｈ，ｍ），１．３９−１．４６（４Ｈ，ｍ），２．３９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．２０（４Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），９．５８（１Ｈ，ｓ），１１．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ２・１／８Ｈ２Ｏ：Ｃ，７５．７１；Ｈ，８．０１；Ｎ，７．３６（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７５．６５；Ｈ，８．１２；Ｎ，７．３２（％）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８．２２７５（−３．２ｍｍｕ）．
《実施例５の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．８５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２３−１．２６（６Ｈ，ｍ），１．４２−１．４５（４Ｈ，ｍ），２．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．２０（４Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），９．３０−９．８０（１Ｈ，ｂｒ），１１．１０−１１．４０（１Ｈ，ｂｒ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２Ｏ２・１／８Ｈ２Ｏ：Ｃ，７６．３９；Ｈ，８．４４；Ｎ，６．８５（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７６．３６；Ｈ，８．７０；Ｎ，６．８０（％）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．２６１３（−０．７ｍｍｕ）．
《実施例６の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４５−１．５４（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２０（４Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．６３（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ２・１／１０Ｈ２Ｏ：Ｃ，７４．０９；Ｈ，６．９０；Ｎ，８．６４（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７４．１７；Ｈ，６．９７；Ｎ，８．６９（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３２３．１７７３（＋１．４ｍｍｕ）．
《実施例７の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２９−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．４８（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２０（４Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．６２（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ２・１／１０Ｈ２Ｏ：Ｃ，７４．５７；Ｈ，７．２１；Ｎ，８．２８（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７４．５０；Ｈ，７．２５；Ｎ，８．３５（％）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６．１８１５（−２．３ｍｍｕ）．
《実施例８の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２６−１．３０（４Ｈ，ｍ），１．４０−１．５５（２Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．２０（４Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），９．６３（１Ｈ，ｓ），１１．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ２：Ｃ，７５．４０；Ｈ，７．４８；Ｎ，７．９９（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７５．２１；Ｈ，７．５１；Ｎ，８．０７（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３５１．２０５２（−２．０ｍｍｕ）．
《実施例９の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２７−１．３１（６Ｈ，ｍ），１．４４−１．４７（２Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２０（４Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．６３（１Ｈ，ｓ），１１．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２・１／１０Ｈ２Ｏ：Ｃ，７５．４２；Ｈ，７．７６；Ｎ，７．６５（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７５．３５；Ｈ，７．７４；Ｎ，７．７２（％）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４．２１２６（−２．５ｍｍｕ）．
《実施例１０の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．５７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．４６−３．５１（４Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１９−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．６５（１Ｈ，ｓ），１１．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ４・３／１０Ｈ２Ｏ：Ｃ，６６．７６；Ｈ，６．３３；Ｎ，７．７９（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．７９；Ｈ，６．３４；Ｎ，７．６６（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３５５．１６４４（−１．４ｍｍｕ）．
《実施例１１の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．０３（３Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７１−６．７６（３Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．１１−７．２２（６Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），９．６５（１Ｈ，ｓ），１１．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ２・４／５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７４．４９；Ｈ，５．８７；Ｎ，７．５５（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７４．４２；Ｈ，５．６５；Ｎ，７．４２（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３５７．１５８１（−２．２ｍｍｕ）．
《実施例１２の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１２（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．２２−７．３９（１０Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），９．６３（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｏ２・１／３Ｈ２Ｏ：Ｃ，７６．５７；Ｈ，６．０２；Ｎ，７．４４（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７６．５４；Ｈ，６．０１；Ｎ，７．４４（％）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０．１６７１（−１．０ｍｍｕ）．
《実施例１３の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．０９（３Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２１−７．３３（７Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．６３（１Ｈ，ｓ），１１．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ３・１／１０Ｈ２Ｏ：Ｃ，７４．６４；Ｈ，６．０６；Ｎ，６．９６（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７４．５６；Ｈ，６．１７；Ｎ，６．９５（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：４０１．１８５５（−１．１ｍｍｕ）．
《実施例１４の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．０８（３Ｈ，ｓ），２．８７（６Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），６．６９−６．７１（３Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２０−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１１．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ２・１Ｈ２Ｏ：Ｃ，７２．３７；Ｈ，６．７７；Ｎ，９．７４（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．６０；Ｈ，６．３８；Ｎ，９．７３（％）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．２０９０（−１．４ｍｍｕ）．
《実施例１５の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．０６（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），６．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），７．１９−７．２７（５Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５．１８０５（＋１．５ｍｍｕ）．
《実施例１６の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．２１−７．４０（１０Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），９．５９（１Ｈ，ｓ），１１．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ２：Ｃ，７８．１０；Ｈ，６．２９；Ｎ，７．２９（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７７．８８；Ｈ，６．４７；Ｎ，７．２８（％）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４．１８０２（−３．５ｍｍｕ）．
《実施例１７の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．２０（２Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２−７．４０（１０Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．６４（１Ｈ，ｓ），１１．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ４・１／１０Ｈ２Ｏ：Ｃ，７２．１４；Ｈ，５．３７；Ｎ，６．７３（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．１３；Ｈ，５．４９；Ｎ，６．７１（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：４１５．１６３０（−２．８ｍｍｕ）．
《実施例１８の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１０（６Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），６．７２−６．７３（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２１−７．３９（１０Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．６０（１Ｈ，ｓ），１１．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ２・１／４Ｈ２Ｏ：Ｃ，７５．０６；Ｈ，６．８８；Ｎ，９．７３（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７５．０４；Ｈ，６．９２；Ｎ，９．７１（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：４２８．２３５０（＋１．２ｍｍｕ）．
《実施例１９の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．２１（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．１５−７．３３（１０Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．６５（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｓ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ２・１／６Ｈ２Ｏ：Ｃ，７７．４９；Ｈ，６．３３；Ｎ，７．２３（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７７．４９；Ｈ，６．４１；Ｎ，７．３０（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３８５．１９２３（＋０．７ｍｍｕ）．
《実施例２０の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１９（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．５９（２Ｈ，ｍ），２．７１−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９９−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２１（６Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．３０−９．８０（１Ｈ，ｂｒ），１１．１０−１１．４０（１Ｈ，ｂｒ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：４１５．２０３９（＋１．８ｍｍｕ）．
《実施例２１の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．７６−１．８１（２Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｓ），６．７２−６．７４（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１５−７．３４（１０Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．６４（１Ｈ，ｓ），１１．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ２・１／１０Ｈ２Ｏ：Ｃ，７８．０１；Ｈ，６．６０；Ｎ，７．００（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７８．００；Ｈ，６．５８；Ｎ，７．０６（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３９９．２０７６（＋０．３ｍｍｕ）．
《実施例２２の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１２（３Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．２２−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ），７．７６−７．７９（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．０Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．６３（１Ｈ，ｓ），１１．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ２・４／５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７１．６０；Ｈ，５．９０；Ｎ，１０．８９（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７１．５２；Ｈ，５．８９；Ｎ，１０．８４（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：４０９．１９４３（＋２．７ｍｍｕ）．
《実施例２３の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．７０−０．９０（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．３０（３Ｈ，ｍ），１．５０−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．７５−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２０（４Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６−７．７８（１Ｈ，ｍ），９．６２（１Ｈ，ｓ），１１．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ２・１／２Ｈ２Ｏ：Ｃ，７４．７７；Ｈ，７．５８；Ｎ，７．２７（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７４．７７；Ｈ，７．３７；Ｎ，７．３４（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３７７．２２１９（−１．０ｍｍｕ）．
《実施例２４の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．４８−１．５７（４Ｈ，ｍ），１．９０−１．９３（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．１３（５Ｈ，ｍ），２．４２−２．４６（２Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｓ），５．４０（１Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．１９（４Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１０．９０−１１．５０（１Ｈ，ｂｒ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：４１５．２０３９（＋１．８ｍｍｕ）．
《実施例２５の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３３−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６７（１Ｈ，ｓ），１１．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９４．１３８３（＋１．５ｍｍｕ）．
《実施例２６の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４１−１．５０（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６−７．７８（１Ｈ，ｍ），９．２０−１０．００（１Ｈ，ｂｒ），１０．９０−１１．６０（１Ｈ，ｂｒ）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８．１５４７（＋２．２ｍｍｕ）．
《実施例２７の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１９−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１１．２８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０．１３０７（−１．０ｍｍｕ）．
《実施例２８の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．０３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５８（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６３−２．７６（４Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３１−７．４２（５Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５．２１３４（＋３．１ｍｍｕ）．
《実施例２９の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．８５（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．３３−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．６９（１Ｈ，ｓ），１１．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３２５．１１６３（−２．５ｍｍｕ）．
《実施例３０の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：４．３０（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２１−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），９．６３（１Ｈ，ｓ），１１．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２．１３５３（−１．６ｍｍｕ）．
《実施例３１の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：３．７９（４Ｈ，ｂｒｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３−７．４１（１０Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．６３（１Ｈ，ｓ），１１．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６．１５３７（＋１．２ｍｍｕ）．
《実施例３２の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．７２（４Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９９−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．２２（４Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６−７．７８（１Ｈ，ｍ），９．６５（１Ｈ，ｓ），１１．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０．１５１８（−０．７ｍｍｕ）．
《実施例３３の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．４１（２Ｈ，ｂｒｓ），１．５１（４Ｈ，ｂｒｓ），２．３５（４Ｈ，ｂｒｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２０（４Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），９．６５（１Ｈ，ｓ），１１．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４．１６９４（＋１．３ｍｍｕ）．
《実施例３４の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．４９（４Ｈ，ｂｒｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），７．４２−７．５２（５Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ３・２／３Ｈ２Ｏ：Ｃ，６８．９５；Ｈ，６．１７；Ｎ，８．０４（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．９０；Ｈ，６．１５；Ｎ，７．９９（％）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６．１４６８（−０．６ｍｍｕ）．
《実施例３５の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．４５（４Ｈ，ｂｒｓ），２．９１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．２２（４Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），９．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．２８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３５．１６５０（＋１．６ｍｍｕ）．
《実施例３６の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．００−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１１（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．３４（５Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．６５（１Ｈ，ｓ），１１．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ２・１／６Ｈ２Ｏ：Ｃ，７７．９０；Ｈ，５．８４；Ｎ，７．２７（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７７．８８；Ｈ，５．９３；Ｎ，７．３１（％）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２．１６９３（＋１．２ｍｍｕ）．
《実施例３７の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．５５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．１５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｓ），６．７４−６．７９（２Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．１９−７．２４（６Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），９．６７（１Ｈ，ｓ），１１．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ２・２／３Ｈ２Ｏ：Ｃ，７３．７４；Ｈ，６．２７；Ｎ，９．９２（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７３．６５；Ｈ，６．３３；Ｎ，９．７０（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：４１２．１９９９（−２．６ｍｍｕ）．
《実施例３８の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．４０（８Ｈ，ｂｒｓ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．６４（１Ｈ，ｓ），１１．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏ２・１／１０Ｈ２Ｏ：Ｃ，７５．８９；Ｈ，６．４２；Ｎ，９．８３（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７５．８４；Ｈ，６．４４；Ｎ，９．７７（％）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５．２１２２（＋１．９ｍｍｕ）．
《実施例３９の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．３４−１．４５（８Ｈ，ｍ），１．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），１．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．４１（４Ｈ，ｂｒｓ），２．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１７（４Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：４１８．２５２３（＋２．８ｍｍｕ）．
《実施例４０の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１５（６Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１４−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．６２（１Ｈ，ｓ），１１．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２・１／８Ｈ２Ｏ：Ｃ，７２．８９；Ｈ，６．２０；Ｎ，９．４４（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．８６；Ｈ，６．２４；Ｎ，９．４５（％）．
《実施例４１の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．９７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１９−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１１．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２．１６６３（−１．８ｍｍｕ）．
《実施例４２の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．８２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３８−１．４７（４Ｈ，ｍ），２．３５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．１８−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．５７（１Ｈ，ｓ），１１．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ２・１／５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７４．６３；Ｈ，７．５２；Ｎ，７．９１（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７４．５５；Ｈ，７．８１；Ｎ，８．０５（％）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．１９７４（−２．０ｍｍｕ）．
《実施例４３の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．６９（４Ｈ，ｓ），２．４４（４Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１７−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），９．６３（１Ｈ，ｓ），１１．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１７Ｎ３Ｏ２・１／１０Ｈ２Ｏ：Ｃ，７４．５６；Ｈ，６，３２；Ｎ，８．６９（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７４．５５；Ｈ，６．４９；Ｎ，８．６０（％）．
《実施例４４の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．３７−１．８２（６Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２９（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．７１（１Ｈ，ｓ），１１．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３４．１７００（＋１．９ｍｍｕ）．
＜実施例４５＞  １，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［４−［（４−ニトロベンジル）アミノメチル］フェニル］−１−オキソイソキノリン
2004009556.tif 000078
参考例８の化合物（２００ｍｇ，７１６μｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、塩化亜鉛（４８．８ｍｇ，３５８μｍｏｌ）次いで４−ニトロベンジルアミン（６５４ｍｇ，４．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム（２７．１ｍｇ，７１６μｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌後、水素化ホウ素ナトリウム（２７．１ｍｇ，７１６μｍｏｌ）を追加し、更に１時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸−４７％臭化水素酸−水（８：１：１）混液（５ｍｌ）を加え、１時間加熱環流した。冷後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてｐＨ８とした後、酢酸エチルを加え、室温にて１５分間撹拌した。析出晶を濾取し、水、酢酸エチルにて順次洗浄後、風乾した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ［酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミン＝１０：１：１］に付し、黄褐色粉末の表題化合物を７６．２ｍｇ得た。収率２６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．７４（２Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０１−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），８．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．６３（１Ｈ，ｓ），１１．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ１９Ｎ３Ｏ４・４／５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６６．４３；Ｈ，４．９９；Ｎ，１０．１１（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．４４；Ｈ，４．７５；Ｎ，１０．３９（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：４０２．１４３９（−１．５ｍｍｕ）．
＜実施例４６〜５７＞  実施例４５と同様の方法により、下記表１４記載の化合物を得た。
2004009556.tif 000079
《実施例４６の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．７２（２Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．６６（１Ｈ，ｓ），１１．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２０Ｎ２Ｏ４・２／３Ｈ２Ｏ：Ｃ，６９．８９；Ｈ，５．１８；Ｎ，６．７９（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６９．９０；Ｈ，５．０２；Ｎ，６．７７（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：４０１．１４３９（−１．２ｍｍｕ）．
《実施例４７の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．６８（２Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），９．４０−９．７０（１Ｈ，ｂｒ），１１．１０−１１．５０（１Ｈ，ｂｒ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３９０．１１０３（−３．２ｍｍｕ）．
《実施例４８の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．８６（６Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ），６．６８−６．７０（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．５０−１０．２０（１Ｈ，ｂｒ），１１．１０−１１．５０（１Ｈ，ｂｒ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：４００．１９９９（−２．６ｍｍｕ）．
《実施例４９の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．５４（２Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｓ），６．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．９９−７．０１（３Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．６０（１Ｈ，ｓ），１１．２５（１Ｈ，ｓ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３Ｏ２・２／５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７２．９６；Ｈ，５．８０；Ｎ，１１．１０（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７３．０３；Ｈ，５．８１；Ｎ，１０．９１（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３７２．１７１１（−０．１ｍｍｕ）．
《実施例５０の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．６５（２Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１９−７．３４（７Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．６１（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｓ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｏ３・１／２Ｈ２Ｏ：Ｃ，７２．８９；Ｈ，５．８６；Ｎ，７．０８（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．９５；Ｈ，５．７３；Ｎ，７．１７（％）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６．１６０７（−２．３ｍｍｕ）．
《実施例５１の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．６９（４Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２０−７．２７（５Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７−７．７９（１Ｈ，ｍ），９．５０−９．７０（１Ｈ，ｂｒ），１１．２０−１１．４０（１Ｈ，ｂｒ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｏ３・１／６Ｈ２Ｏ：Ｃ，７４．０２；Ｈ，５．７８；Ｎ，７．１９（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７４．０５；Ｈ，５．８３；Ｎ，７．１８（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３８７．１６９１（−１．８ｍｍｕ）．
《実施例５２の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．６５（２Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），６．８４−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．９９−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），９．６１（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｓ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ４・１／５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７１．４８；Ｈ，５．８５；Ｎ，６．６７（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７１．４９；，Ｈ，５．８２；Ｎ，６．６３（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：４１７．１８３４（＋２．０ｍｍｕ）．
《実施例５３の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．６３（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．７７（６Ｈ，ｓ），６．６９（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），９．６２（１Ｈ，ｓ），１１．２７（１Ｈ，ｓ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ５・１／５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６９．３８；Ｈ，５．９１；Ｎ，６．２２（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６９．３５；Ｈ，５．８８；Ｎ，６．２５（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：４４７．１９４３（＋２．３ｍｍｕ）．
《実施例５４の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．６２−２．７２（４Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．９９−７．０１（３Ｈ，ｍ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６−７．７８（１Ｈ，ｍ），９．１３（１Ｈ，ｓ），９．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｏ３・１／５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７３．９０；Ｈ，５．７９；Ｎ，７．１８（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７３．８６；Ｈ，５．９５；Ｎ，７．１６（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３８７．１６９８（−１．０ｍｍｕ）．
《実施例５５の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．７０（２Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．７７−７．７９（１Ｈ，ｍ），８．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），９．６１（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ２・１／３Ｈ２Ｏ：Ｃ，７２．７１；Ｈ，５．４５；Ｎ，１１．５６（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．７１；Ｈ，５．４９；Ｎ，１１．４２（％）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５１．１４６９（−０．８ｍｍｕ）．
《実施例５６の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．８０（２Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ），７．７７−７．８３（２Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｓ），９．６３（１Ｈ，ｓ），１１．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ２・４／５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７１．０７；Ｈ，５．５８；Ｎ，１１．３０（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７０．９５；Ｈ，５．４６；Ｎ，１１．２４（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３５８．１５８８（＋３．３ｍｍｕ）．
《実施例５７の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．８０−１．００（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．３０（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．８０（５Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．４０−９．７０（１Ｈ，ｂｒ），１１．００−１１．５０（１Ｈ，ｂｒ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ２・１／３Ｈ２Ｏ：Ｃ，７４．９７；Ｈ，７．２９；Ｎ，７．６０（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７４．８５；Ｈ，７．３０；Ｎ，７．８１（％）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２．１９８３（−１．１ｍｍｕ）．
＜実施例５８＞  １，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル］アミノメチル］フェニル］−１−オキソイソキノリン
2004009556.tif 000080
実施例１３の化合物（１６８ｍｇ，４２０μｍｏｌ）の酢酸（４ｍＬ）溶液に、４７％臭化水素酸（２ｍＬ）を加え、６時間加熱還流した。冷後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてｐＨ８とした。これを酢酸エチル−メタノール混液（１０：１）にて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣に少量の酢酸エチルを加え、結晶を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後、風乾することにより、無色粉末の表題化合物を１３０ｍｇ得た。収率７９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．０８（３Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｓ），６．７１−６．７４（３Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），９．２７（１Ｈ，ｓ），９．６３（１Ｈ，ｓ），１１．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｏ３・１／５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７３．９０；Ｈ，５．７９；Ｎ，７．１８（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７３．９３；Ｈ，５．７５；Ｎ，７．１３（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３８７．１７０４（−０．４ｍｍｕ）．
＜実施例５９＞  １，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［４−［（３−ヒドロキシベンジル）アミノメチル］フェニル］−１−オキソイソキノリン
2004009556.tif 000081
実施例５１の化合物（１００ｍｇ、２５９μｍｏｌ）を用い、実施例５８と同様の方法により、淡褐色粉末の表題化合物を７６．７ｍｇ得た。収率７９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．６３（２Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｓ），６．７２−６．８０（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０８−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），９．２６（１Ｈ，ｓ），９．６２（１Ｈ，ｓ），１１．２７（１Ｈ，ｓ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ３・１／６Ｈ２Ｏ：Ｃ，７３．５８；Ｈ，５．４６；Ｎ，７．４６（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７３．５６；Ｈ，５．４７；Ｎ，７．４１（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３７３．１５３３（−１．９ｍｍｕ）．
＜実施例６０＞  １，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［４−［（４−ヒドロキシベンジル）アミノメチル］フェニル］−１−オキソイソキノリン  臭化水素酸塩
2004009556.tif 000082
実施例５０の化合物（１９５ｍｇ、５０５μｍｏｌ）の酢酸（４ｍＬ）溶液に、４７％臭化水素酸（２ｍＬ）を加え、８時間加熱還流した。冷後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、析出晶を濾取し、水洗後、風乾することにより、無色粉末の表題化合物を２０８ｍｇ得た。収率９１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．９８（２Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．２７−７．３９（７Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），９．６１（１Ｈ，ｓ），９．６４（１Ｈ，ｓ），１１．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３７３．１５６８（＋１．６ｍｍｕ）．
＜実施例６１＞  １，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−［４−［（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）メチル］フェニル］イソキノリン
2004009556.tif 000083
参考例８の化合物（２００ｍｇ，７１６μｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（７６２ｍｇ，４．３０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を１２６ｍｇ得た。収率４２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．６９（２Ｈ，ｓ），３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１８−７．３５（８Ｈ，ｍ），７．４３−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．７６  −７．７８（１Ｈ，ｍ），９．６８（１Ｈ，ｓ），１１．２７（１Ｈ，ｓ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２４Ｎ２Ｏ２・３／５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７７．３４；Ｈ，６．０６；Ｎ，６．６８（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７７．３１；Ｈ，５．９１；Ｎ，６．６９（％）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．１８２９（−０．９ｍｍｕ）．
＜実施例６２＞  ４−［４−［（４−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）メチル］フェニル］−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリンおよび４−［４−［（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）メチル］フェニル］−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
2004009556.tif 000084
参考例８の化合物（２００ｍｇ，７１６μｍｏｌ）および４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン（８２２ｍｇ，４．３０ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の方法により、無色粉末の４−［４−［（４−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）メチル］フェニル］−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリンを５１．９ｍｇ（収率１７％）、および４−［４−［（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）メチル］フェニル］−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリンを１６４ｍｇ（収率５２％）得た。
４−［４−［（４−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）メチル］フェニル］−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．９５（２Ｈ，ｓ），２．８９（２Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），５．４０（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９８−７．００（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２３（７Ｈ，ｍ），７．２７−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），９．６３（１Ｈ，ｓ），１１．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ２６Ｎ２Ｏ２・１／２Ｈ２Ｏ：Ｃ，７７．９３；Ｈ，６．３１；Ｎ，６．４９（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７８．０７；Ｈ，６．３２；Ｎ，６．４４（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：４２３．２０７６（＋０．４ｍｍｕ）．
４−［４−［（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジノ）メチル］フェニル］−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．３５−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．５４（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｓ），４．１４（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９９−７．００（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２７（９Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），９．６２（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ３・１／５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７５．７２；Ｈ，６．４５；Ｎ，６．３１（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７５．７１；Ｈ，６．５２；Ｎ，６．３１（％）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１．２１５９（−１．９ｍｍｕ）．
＜実施例６３＞  １，２−ジヒドロ−４−［３−（ジプロピルアミノ）メチル−４−メトキシフェニル］−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
2004009556.tif 000085
参考例１１の化合物（１９０ｍｇ，６１４μｍｏｌ）およびジプロピルアミン（５０６μＬ，３．６９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を１４８ｍｇ得た。収率６２％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．８０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３６−１．４３（４Ｈ，ｍ），２．３５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７５−７．７７（１Ｈ，ｍ），９．４９（１Ｈ，ｓ），１１．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３・１／５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７１．９２；Ｈ，７．４５；Ｎ，７．２９（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７１．８６；Ｈ，７．４６；Ｎ，７．１４（％）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８０．２０９０（−１．０ｍｍｕ）．
＜実施例６４＞  １，２−ジヒドロ−４−［３−（ジプロピルアミノ）メチル−４−ヒドロキシフェニル］−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
2004009556.tif 000086
実施例６３の化合物（８４．６ｍｇ，２２２μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、１ｍｏｌ／Ｌ三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液（１．１１ｍｌ，１．１１ｍｍｏｌ）を加え、２４時間加熱還流した。冷後、反応液を氷水に注ぎ、炭酸ナトリウムを用いて、ｐＨ８とした。これをジクロロメタンを用いて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をクロマトレックスＮＨカラムクロマトグラフィ［酢酸エチル−メタノール＝２０：１］にて精製することにより、無色粉末の表題化合物を６９．８ｍｇ得た。収率８６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．８５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４７−１．５３（４Ｈ，ｍ），２．４２−２．４６（４Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９５−７．０１（３Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．２０−９．８０（１Ｈ，ｂｒ），１１．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６．１９５４（−１．０ｍｍｕ）．
＜実施例６５＞  １，２−ジヒドロ−４−［４−（２−ジメチルアミノ）エチル−３−ニトロフェニル］−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
2004009556.tif 000087
参考例１３の化合物（５７４ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を用い、実施例６４と同様の方法により、黄色粉末の表題化合物を６１．５ ｍｇ得た。収率１１％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．２０（６Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．７７−７．７９（２Ｈ，ｍ），９．９０（１Ｈ，ｓ），１１．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ４・１／３Ｈ２Ｏ：Ｃ，６３．５０；Ｈ，５．５２；Ｎ，１１．６９（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．５１；Ｈ，５．６４；Ｎ，１１．５３（％）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３．１４１３（−１．０ｍｍｕ）．
＜実施例６６＞  ４−［３−アミノ−４−（２−ジメチルアミノ）エチルフェニル］−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
2004009556.tif 000088
実施例６５の化合物（４６．０ｍｇ，１３０μｍｏｌ）のメタノール−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３：１、４ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（水分５１．１％、５．００ｍｇ）を加え、水素気流（常圧）下、室温にて２時間撹拌した。セライトを用いて触媒を濾去し、溶媒を留去した。得られた残渣にアセトンを加え、結晶を濾取し、アセトンを用いて洗浄後、風乾することにより、淡褐色粉末の表題化合物を３５．４ｍｇ得た。収率８４％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．２１（６Ｈ，ｓ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），９．１０−１０．１０（１Ｈ，ｂｒ），１０．８０−１１．３０（１Ｈ，ｂｒ）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２３．１６４７（＋１．４ｍｍｕ）．
＜実施例６７＞  １，２−ジヒドロ−４−［［４−（２−ジメチルアミノ）エチル］フェニル］−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
2004009556.tif 000089
工程１：参考例１７の化合物（２００ｍｇ，５０１μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（１００μＬ，７２０μｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（６０．０μＬ，７８０μｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（５．００ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（８３．２ｍｇ，５０１μｍｏｌ）を加え、封管中１００℃にて７時間撹拌した。冷後、反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、炭酸ナトリウムを用いてｐＨ９とした。これをジクロロメタンにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液（５．００ｍＬ，５．００ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、ジクロロメタンにて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［酢酸エチル−メタノール＝１：１］にて精製することにより、淡黄色粉末の４−［４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル］−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリンを９８．７ｍｇを得た。収率６１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．３４（６Ｈ，ｓ），２．５９−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．８８（２Ｈ，ｍ），４．１５（３Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ）．
工程２：４−［４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］フェニル］−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン（９１．３ｍｇ，２８３μｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に、４７％臭化水素酸（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を加え、１００℃にて１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてｐＨ８とし、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［酢酸エチル−メタノール＝１：１］にて精製し、酢酸エチル、水にて順次洗浄後、風乾することにより、淡黄色粉末の表題化合物を３７．２ｍｇ得た。収率４３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．２０（６Ｈ，ｓ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６−７．７８（１Ｈ，ｍ），９．６４（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ２・１／４Ｈ２Ｏ：Ｃ，７２．９４；Ｈ，６．６０；Ｎ，８．９５（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．８７；Ｈ，６．４９；Ｎ，８．９２（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３０９．１５７９（−２．４ｍｍｕ）．
＜実施例６８〜９２＞  実施例６７と同様の方法により、下記表１５記載の化合物を得た。
2004009556.tif 000090
《実施例６８の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．９２（６Ｈ，ｂｒｓ），１．３０−１．９０（４Ｈ，ｂｒ），２．８０−３．３０（４Ｈ，ｂｒ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２（４Ｈ，ｂｒｓ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．６１（１Ｈ，ｓ），１１．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３６５．２２４６（＋１．７ｍｍｕ）．
《実施例６９の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３９−１．４８（２Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５２−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７３（２Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），９．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ２：Ｃ，７４．９７；Ｈ，７．１９；Ｎ，８．３３（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７４．８６；Ｈ，７．２４；Ｎ，８．３９（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３３７．１９３８（＋２．２ｍｍｕ）．
《実施例７０の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２３−１．３２（４Ｈ，ｍ），１．３９−１．４６（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｂｒｓ），２．５６（２Ｈ，ｂｒｓ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６−７．７８（１Ｈ，ｍ），９．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２・１／５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７５．０５；Ｈ，７．７８；Ｎ，７．６１（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７５．００；Ｈ，７．８４；Ｎ，７．７７（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３６５．２１９７（−３．２ｍｍｕ）．
《実施例７１の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１４（６Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．７３（２Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），９．５０−９．８０（１Ｈ，ｂｒ），１１．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３Ｏ２・１／５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７１．５９；Ｈ，７．４８；Ｎ，１１．３９（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７１．５７；Ｈ，７．５０；Ｎ，１１．２９（％）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６５．２０７８（−２．６ｍｍｕ）．
《実施例７２の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．７０−１．００（２Ｈ，ｂｒ），１．１０−１．３０（４Ｈ，ｍ），１．５０−１．８０（６Ｈ，ｍ），２．００−２．４０（４Ｈ，ｂｒ），２．６０−２．９０（２Ｈ，ｂｒ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．１０−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．６１（１Ｈ，ｓ），１１．２０−１１．３０（１Ｈ，ｍ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３９１．２３８９（＋０．３ｍｍｕ）．
《実施例７３の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．２０（３Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９８−７．００（１Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２−７．３３（６Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），９．６１（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ２・２／５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７６．６６；Ｈ，６．３８；Ｎ，７．１５（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７６．７３；Ｈ，６．２８；Ｎ，７．１０（％）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４．１８０３（−３．５ｍｍｕ）．
《実施例７４の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．２０（３Ｈ，ｂｒｓ），２．５４−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），９．６１（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ３・１／２Ｈ２Ｏ：Ｃ，７３．７４；Ｈ，６．４３；Ｎ，６．６１（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７３．５２；Ｈ，６．２８；Ｎ，６．５０（％）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４．１９５７（＋１．４ｍｍｕ）．
《実施例７５の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．２２（３Ｈ，ｓ），２．５７−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．７９−６．８１（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．８７（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６−７．７８（１Ｈ，ｍ），９．６１（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ３・１／６Ｈ２Ｏ：Ｃ，７４．８０；Ｈ，６．３６；Ｎ，６．７１（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７４．８１；Ｈ，６．３５；Ｎ，６．７５（％）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４．１９７７（＋３．３ｍｍｕ）．
《実施例７６の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１９（３Ｈ，ｂｒｓ），２．７６（２Ｈ，ｂｒｓ），４．９３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．６１（１Ｈ，ｓ），１１．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ２・１／５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７４．４９；Ｈ，６．３５；Ｎ，１０．４２（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７４．４７；Ｈ，６．３７；Ｎ，１０．３２（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：４００．２００２（−２．３ｍｍｕ）．
《実施例７７の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．２０（３Ｈ，ｂｒｓ），２．７８（２Ｈ，ｂｒｓ），２．８７（６Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｓ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．６２（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７．２２８６（＋２．７ｍｍｕ）．
《実施例７８の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．４７−１．５７（４Ｈ，ｍ），１．９０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．６２（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：４０３．２４０１（＋１．６ｍｍｕ）．
《実施例７９の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＨＳＯ−ｄ６，δ）：２．３２（３Ｈ，ｓ），２．６３−２．７３（８Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１２−７．３３（１０Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．６２（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ２・１／５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７７．６６；Ｈ，６．６２；Ｎ，６．９７（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７７．５７；Ｈ，６．６５；Ｎ，６．９４（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３９９．２０５３（−２．０ｍｍｕ）．
《実施例８０の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．７４（８Ｈ，ｂｒｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１７−７．１９（６Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），９．６３（１Ｈ，ｓ），１１．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：４２９．２１４６（−３．２ｍｍｕ）．
《実施例８１の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．７０−２．７７（４Ｈ，ｍ），２．８２−２．８８（４Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０７−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．１８（４Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），９．６３（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ２・１／５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７８．０５；Ｈ，６．１５；Ｎ，７．００（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７８．０３；Ｈ，６．１６；Ｎ，６．８６（％）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．１８０１（−３．７ｍｍｕ）．
《実施例８２の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．６５−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．１９（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１８（４Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２９−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．６３（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ２６Ｎ２Ｏ２・２／３Ｈ２Ｏ：Ｃ，７７．４０；Ｈ，６．３４；Ｎ，６．４５（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７７．４２；Ｈ，６．２３；Ｎ，６．５４（％）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．１９５１（−４．３ｍｍｕ）．
《実施例８３の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．２０−２．５０（８Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），９．６１（１Ｈ，ｓ），１１．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２・１／４Ｈ２Ｏ：Ｃ，７５．７３；Ｈ，６．７０；Ｎ，９．４６（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７５．７０；Ｈ，６．７４；Ｎ，９．３２（％）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．２２７４（＋１．５ｍｍｕ）．
《実施例８４の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１８（６Ｈ，ｓ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．０７−７．１１（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），９．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ２・１／３Ｈ２Ｏ：Ｃ，７２．５９；Ｈ，６．６３；Ｎ，８．９１（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．７０；Ｈ，６．６３；Ｎ，８．８３（％）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８．１５１７（−０．７ｍｍｕ）．
《実施例８５の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．８５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４６（４Ｈ，ｂｒｓ），２．６７（８Ｈ，ｂｒｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１１−７．２１（４Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４．２１３２（−１．９ｍｍｕ）．
《実施例８６の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．６７−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．１４（６Ｈ，ｓ），２．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ），９．６２（１Ｈ，ｓ），１１．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ２・１／８Ｈ２Ｏ：Ｃ，７３．９９；Ｈ，６．９１；Ｎ，８．６３（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７３．９４；Ｈ，６．９９；Ｎ，８．５９（％）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２２．１７０７（＋２．６ｍｍｕ）．
《実施例８７の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．８６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３４−１．４３（４Ｈ，ｍ），１．６５−１．７３（２Ｈ，ｍ），２．３３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６−７．７８（１Ｈ，ｍ），９．６１（１Ｈ，ｓ），１１．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ２・４／５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７３．３６；Ｈ，８．１１；Ｎ，７．１３（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７３．１０；Ｈ，８．０６；Ｎ，７．００（％）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８．２３４１（＋３．３ｍｍｕ）．
《実施例８８の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．６７−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．１３（６Ｈ，ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．２９−２．４０（６Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ２・１／４Ｈ２Ｏ：Ｃ，７１．９４；Ｈ，７．７４；Ｎ，１０．９４（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７１．９８；Ｈ，７．８１；Ｎ，１０．９５（％）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９．２２６３（＋０．３ｍｍｕ）．
《実施例８９の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．７８（２Ｈ，ｂｒｓ），２．１３（３Ｈ，ｂｒｓ），２．３８（２Ｈ，ｂｒｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．６２（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ３・１１／１０Ｈ２Ｏ：Ｃ，７２．３３；Ｈ，６．７９；Ｎ，６．２５（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．２９；Ｈ，６．５７；Ｎ，６．３３（％）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２８．２１００（＋０．０ｍｍｕ）．
《実施例９０の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．７４−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８６（６Ｈ，ｓ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０８−７．１１（４Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ２・Ｈ２Ｏ：Ｃ，７３．１８；Ｈ，７．２４；Ｎ，９．１４（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７３．３５；Ｈ，７．１１；Ｎ，８．８８（％）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１．２３８１（−３．６ｍｍｕ）．
《実施例９１の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．７５（２Ｈ，ｂｒｓ），２．３３（３Ｈ，ｂｒｓ），２．５５−２．６８（８Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１４−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．６０（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２．２２３４（−２．３ｍｍｕ）．
《実施例９２の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．６９−１．７６（２Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．３８（８Ｈ，ｂｒｓ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２−７．３３（６Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），９．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ２・１／３Ｈ２Ｏ：Ｃ，７５．７９；Ｈ，６．９５；Ｎ，９．１４（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７５．７５；Ｈ，７．０３；Ｎ，９．０９（％）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５３．２４０５（−１．１ｍｍｕ）．
＜実施例９３＞  １，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［４−［２−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル］アミノエチル］フェニル］−１−オキソイソキノリン
2004009556.tif 000091
実施例７４の化合物（９４．６ｍｇ，２２８μｍｏｌ）を用い、実施例５８と同様の方法により、淡褐色粉末の表題化合物を６１．５ｍｇ得た。収率６７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．９４（４Ｈ，ｂｒｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１６−７．２１（６Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），９．６２（１Ｈ，ｓ），１１．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：４０１．１８２６（−３．９ｍｍｕ）．
＜実施例９４＞  １，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［４−［２−［Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチル］アミノエチル］フェニル］−１−オキソイソキノリン
2004009556.tif 000092
実施例８０の化合物（１２９ｍｇ，３０１μｍｏｌ）を用い、実施例５８と同様の方法により、淡褐色粉末の表題化合物を１０６ｍｇ得た。収率８３％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．３１（３Ｈ，ｂｒｓ），２．６０−２．７３（８Ｈ，ｍ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．９９−７．０２（３Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｓ），９．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ３・１／２Ｈ２Ｏ：Ｃ，７３．７４；Ｈ，６．４４；Ｎ，６．６１（％）．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７３．５５；Ｈ，６．２７；Ｎ，６．６２（％）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：４１５．２０４４（＋２．３ｍｍｕ）．
＜実施例９５＞  １，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［４−［３−［Ｎ−（４−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メチル］アミノプロピル］フェニル］−１−オキソイソキノリン
2004009556.tif 000093
実施例８９の化合物（２３１ｍｇ，５３９μｍｏｌ）を用い、実施例５８と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を１７５ｍｇ得た。収率７８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．８１（２Ｈ，ｂｒｓ），２．１３（３Ｈ，ｂｒｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７０−６．７４（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１１−７．１８（６Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４．１９４５（＋０．１ｍｍｕ）．
＜実施例９６＞  １，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［４−［３−［Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］−Ｎ−メチル］アミノプロピル］フェニル］−１−オキソイソキノリン
2004009556.tif 000094
実施例９１の化合物（３６１ｍｇ，８１６μｍｏｌ）を用い、実施例５８と同様の方法により、淡黄色粉末の表題化合物を３１２ｍｇ得た。収率８９％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．６５−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｂｒｓ），２．３３（２Ｈ，ｂｒｓ），２．５４−２．６０（６Ｈ，ｍ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：４２８．２１２２（＋２．３ｍｍｕ）．
＜実施例９７〜１０３＞  参考例８の化合物または参考例９の化合物を用い、実施例４５と同様の方法により、下記表１６記載の化合物を得た。
2004009556.tif 000095
《実施例９７の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．３５−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．６５（４Ｈ，ｂｒｓ），１．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），１．９３−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．４６（４Ｈ，ｂｒｓ），２．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．４４（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．２０（４Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），９．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：４０３．２２３４（−２．６ｍｍｕ）．
《実施例９８の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．５７−１．６３（２Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１８−７．２４（４Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１１．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＨＲ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：３２４．１４５７（−１．７ｍｍｕ）．
《実施例９９の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１１（３Ｈ，ｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１４−７．３３（１０Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．６１（１Ｈ，ｓ），１１．２７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２２Ｎ２Ｏ２・１／１０Ｈ２Ｏ：Ｃ，７７．４４；Ｈ，６．０１；Ｎ，７．５３．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７７．２０；Ｈ，６．１３；Ｎ，７．３１．
ＨＲ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：３７０．１６７４（−０．７ｍｍｕ）．
《実施例１００の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．２０（３Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ），７．１０−７．２３（９Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ），９．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．２８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ２・１／１０Ｈ２Ｏ：Ｃ，７７．７３；Ｈ，６．３１；Ｎ，７．２５．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７７．６４；Ｈ，６．５１；Ｎ，７．０４．
ＨＲ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：３８４．１８６７（＋３．０ｍｍｕ）．
《実施例１０１の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．７５（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１２−７．１９（６Ｈ，ｍ），７．２２−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ），９．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．２７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ２：Ｃ，７８．３６；Ｈ，６．５８；Ｎ，７．０３．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７８．１９；Ｈ，６．７５；Ｎ，６．９６．
ＨＲ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：３９８．２０１３（＋１．９ｍｍｕ）．
《実施例１０２の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４７（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．３１（２Ｈ，ｂｒ），３．４５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．２Ｈｚ），７．１３−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．２Ｈｚ），９．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．２６（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ２・３／１０Ｈ２Ｏ：Ｃ，７３．２８；Ｈ，６．９５；Ｎ，８．５５．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７３．０５；Ｈ，６．９７；Ｎ，８．３０．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３２３．１７３１（−２．８ｍｍｕ）．
《実施例１０３の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．０９（３Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．２Ｈｚ），７．１４−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．２Ｈｚ），９．６１（１Ｈ，ｓ），１１．２７（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：４０１．１８３３（−３．２ｍｍｕ）．
＜実施例１０４＞  １，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−［３−［（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）メチル］フェニル］イソキノリン
2004009556.tif 000096
参考例９の化合物（２００ｍｇ，７１６μｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（７６２ｍｇ，４．３０ｍｍｏｌ）を用い、実施例４５と同様の方法により、褐色粉末の表題化合物を２０８ｍｇ得た。収率７１％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．４６（２Ｈ，ｂｒｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．２Ｈｚ），７．１５−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．３３（８Ｈ，ｍ），７．３９−７．４１（２Ｈ，ｍ），９．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．２６（１Ｈ，ｂｒ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：４０９．１９１５（−０．１ｍｍｕ）．
＜実施例１０５〜１０８＞  参考例２１の化合物を用い、実施例４５と同様の方法により、下記表１７記載の化合物を得た。
2004009556.tif 000097
《実施例１０５の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１９（６Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：３００．０９２３（−０．９ｍｍｕ）．
《実施例１０６の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２３−１．３４（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．４７（２Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．７４（１Ｈ，ｓ），１１．３４（１Ｈ，ｓ）．
ＨＲ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：３４２．１３８５（−１．７ｍｍｕ）．
《実施例１０７の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．７１（４Ｈ，ｓ），３．７４（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．７５（１Ｈ，ｓ），１１．３４（１Ｈ，ｓ）．
ＨＲ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：３２６．１１０７（＋１．８ｍｍｕ）．
《実施例１０８の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１７（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５−７．３５（７Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＨＲ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：３７６．１２５７（＋１．１ｍｍｕ）．
＜実施例１０９＞  １，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−［４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル）アミノメチル］−１−ナフチル］−１−オキソイソキノリン
2004009556.tif 000098
参考例２３の化合物（１００ｍｇ，３０４μｍｏｌ）およびＮ−メチルプロピルアミン（１８７μＬ，１．８２ｍｍｏｌ）を用い、実施例４５と同様の方法により、灰白色粉末の表題化合物を２５．５ｍｇ得た。収率２６％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５５（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｓ），６．８１−６．８４（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，１．２Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．３１（１Ｈ，ｓ），１１．３４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：３７３．１９３０（＋１．４ｍｍｕ）．
＜実施例１１０＞  ４−［４−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル］−１−ナフチル］−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
2004009556.tif 000099
参考例２３の化合物（１００ｍｇ，３０４μｍｏｌ）およびＮ−メチルベンジルアミン（２３５μＬ，１．８２ｍｍｏｌ）を用い、実施例４５と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を４４．４ｍｇ得た。収率３５％。
１Ｈ−ＮＨＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１２（３Ｈ，ｓ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．９１−３．９９（２Ｈ，ｍ），６．８１−６．８３（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３６（８Ｈ，ｍ），７．４４−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．２８（１Ｈ，ｓ），１１．３４（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：４２１．１８９５（−２．１ｍｍｕ）．
＜実施例１１１＞  １，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソ−４−［４−［（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）メチル］−１−ナフチル］イソキノリン
2004009556.tif 000100
参考例２３の化合物（１００ｍｇ，３０４μｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（３２３ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）を用い、実施例４５と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を７６．４ｍｇ得た。収率５５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．７４−２．８４（３Ｈ，ｍ），３．１９（３Ｈ，ｂｒ），４．０３（２Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８３−６．８４（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．５２（１１Ｈ，ｍ），７．１５−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．３４（１Ｈ，ｓ），１１．３５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＨＲ−ＦＡＢ＋（ｍ／ｚ）：４５９．２０７２（−０．１ｍｍｕ）．
＜実施例１１２〜１１６＞  参考例２５の化合物を用い、実施例４５と同様の方法により、下記表１８記載の化合物を得た。
2004009556.tif 000101
《実施例１１２の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．３２（６Ｈ，ｓ），３．６３−３．６５（２Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．０３−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ），９．７０（１Ｈ，ｓ），１１．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２・３／４Ｈ２Ｏ：Ｃ，６６．３５；Ｈ，５．７２；Ｎ，８．６０．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．３４；Ｈ，５．５４；Ｎ，８．４３．
ＨＲ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：３１２．１２６１（−１．３ｍｍｕ）．
《実施例１１３の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：０．８１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２１−１．２５（４Ｈ，ｍ），１．４２−１．４５（２Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．００−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．６４（１Ｈ，ｓ），１１．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：３６８．１８８４（−１．６ｍｍｕ）．
《実施例１１４の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１１（３Ｈ，ｓ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，８．６Ｈｚ），７．１７−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ），９．６６（１Ｈ，ｓ），１１．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２：Ｃ，７４．２１；Ｈ，５．４５；Ｎ，７．２１．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７４．０９；Ｈ，５．４６；Ｎ，７．２３．
ＨＲ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：３８８．１５８３（−０．４ｍｍｕ）．
《実施例１１５の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．６８（４Ｈ，ｂｒｓ），３．６３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．０１−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ），９．６７（１Ｈ，ｓ），１１．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．２Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２・１／５Ｈ２Ｏ：Ｃ，７０．２４；Ｈ，５．７２；Ｎ，８．１９．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７０．２１；Ｈ，５．５４；Ｎ，８．１８．
ＨＲ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：３３８．１４２９（−０．１ｍｍｕ）．
《実施例１１６の化合物》
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｓ），７．００−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．５０−９．９０（１Ｈ，ｂｒ），１１．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：３５６．１５６８（＋３．２ｍｍｕ）．
＜実施例１１７＞  ４−［４−（３−ジメチルアミノプロペン−１−イル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
2004009556.tif 000102
工程１：参考例２７の化合物（２６．１ｍｇ，８４．９μｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（７．４４μｌ，１０２μｍｏｌ）を加え、徐々に室温に戻しながら１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒留去した。これをテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解後、２ｍｏｌ／Ｌジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（２５５μｌ，５１０μｍｏｌ）を加え、封管中１００℃にて６時間撹拌した。冷後、反応液を減圧濃縮し、クロマトレックスＮＨカラムクロマトグラフィ［酢酸エチル：メタノール＝１０：１］にて精製することにより、無色粉末の４−［４−（３−ジメチルアミノプロペン−１−イル）フェニル］−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリンを１７．１ｍｇ得た。収率６０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．３１（６Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．１５（３Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．９，６．７Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ），７．４３−７．５３（５Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ）．
工程２：４−［４−（３−ジメチルアミノプロペン−１−イル）フェニル］−５−ヒドロキシ−１−メトキシイソキノリン（１５．０ｍｇ，４４．９μｍｏｌ）を用い、実施例１の工程２と同様の方法により、淡褐色粉末の表題化合物を１２．７ｍｇ得た。収率８８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１８（６Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１６．５，６．７Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），９．６７（１Ｈ，ｓ），１１．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：３２０．１５０１（−２．４ｍｍｕ）．
＜実施例１１８＞  ４−［４−［３−（ピロリジン−１−イル）プロペン−１−イル］フェニル］−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
2004009556.tif 000103
参考例２７の化合物（５０．０ｍｇ，１６３μｍｏｌ）およびピロリジン（８１．６μｌ，９７８μｍｏｌ）を用い、実施例１１７と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を１７．１ｍｇ得た。収率３０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．７０（４Ｈ，ｂｒｓ），２．４７（４Ｈ，ｂｒｓ），３．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．９，６．７Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３０−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＨＲ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：３４６．１６７０（−１．１ｍｍｕ）．
＜実施例１１９＞  ４−［４−［３−［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノ］プロペン−１−イル］フェニル］−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
2004009556.tif 000104
参考例２７の化合物（５０．０ｍｇ，１６３μｍｏｌ）およびＮ−メチルベンジルアミン（１２６μｌ，９７８μｍｏｌ）を用い、実施例１１７と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を３．１ｍｇ得た。収率５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１５（３Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．９，６．７Ｈｚ），６．５５−６．６０（１Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２４−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．６８（１Ｈ，ｓ），１１．２９（１Ｈ，ｓ）．
ＨＲ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：３９６．１８５３（＋１．５ｍｍｕ）．
＜実施例１２０＞  ４−［４−［３−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）プロペン−１−イル］フェニル］−１，２−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン
2004009556.tif 000105
参考例２７の化合物（５０．０ｍｇ，１６３μｍｏｌ）および４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（１７３ｍｇ，９７８μｍｏｌ）を用い、実施例１１７と同様の方法により、無色粉末の表題化合物を２８．５ｍｇ得た。収率４０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．６８−２．７１（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．９，６．７Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２１−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），９．６８（１Ｈ，ｓ），１１．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）．
ＨＲ−ＭＳ（Ｍ／ｚ）：４３４．１９６６（−２．８ｍｍｕ）．
＜実施例１２１＞  １，２−ジヒドロ−４−［４−（ジメチルアミノメチル）フェニル］−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン  メタンスルホン酸塩
2004009556.tif 000106
実施例１の化合物（４１４ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）懸濁液に、メタンスルホン酸（１０１μＬ，１．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にアセトンを加え、析出晶を濾取し、アセトンにて洗浄後、乾燥することにより、淡褐色粉末の表題化合物を４９２ｍｇ得た。収率８８％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．３２（３Ｈ，ｓ），２．７７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ），７．３２−７．４３（５Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ），９．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．７０（１Ｈ，ｓ），１１．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２・ＣＨ４Ｏ３Ｓ・１／３Ｈ２Ｏ：Ｃ，５７．５６；Ｈ，５．７６；Ｎ，７．０７．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．４９；Ｈ，５．５６；Ｎ，６．８５．
＜実施例１２２＞  １，２−ジヒドロ−４−［４−（ジメチルアミノメチル）フェニル］−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン  塩酸塩
2004009556.tif 000107
実施例１の化合物（２００ｍｇ，６７９μｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液に、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（６７９μＬ，６７９μｍｏｌ）を用い、実施例１２１と同様の方法により、淡褐色粉末の表題化合物を２３７ｍｇ得た。収率定量的。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．７１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ），９．７９（１Ｈ，ｓ），１０．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ：Ｃ，６１．９８；Ｈ，６．０７；Ｎ，８．０３．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．９４；Ｈ，５．７５；Ｎ，７．７７．
＜実施例１２３＞  １，２−ジヒドロ−４−［４−（ジメチルアミノメチル）フェニル］−５−ヒドロキシ−１−オキソイソキノリン  臭化水素酸塩
2004009556.tif 000108
実施例１の化合物（２００ｍｇ，６７９μｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液に、１ｍｏｌ／Ｌ臭化水素酸（６７９μＬ，６７９μｍｏｌ）を用い、実施例１２１と同様の方法により、淡褐色粉末の表題化合物を２５０ｍｇ得た。収率９７％。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．６９（６Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．０４−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），９．６９（１Ｈ，ｓ），９．４０−１０．００（１Ｈ，ｂｒ），１１．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２・ＨＢｒ・１／５Ｈ２Ｏ：Ｃ，５７．０７；Ｈ，５．１６；Ｎ，７．３９．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５７．０７；Ｈ，５．３２；Ｎ，７．０５．
＜試験例＞  ＰＡＲＰ活性に対する阻害実験
ＰＡＲＰ（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ  ４６６７−０５０−０１）を５０ｍｍｏｌ／Ｌトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．８）、１００ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌおよび１ｍｍｏｌ／Ｌジチオスレイトールより成る緩衝液にて３５倍希釈して実験に用いた。１１７．６ｍｍｏｌ／Ｌトリス−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１１．８ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２、５．９ｍＭジチオスレイトールおよび０．４ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤより成る緩衝液７６．５μＬ、［１４Ｃ］ＮＡＤ（ＮＥＮ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．ＮＥＣ７４３、３７０ｋＢｑ／ｍＬ）２．５μＬ、活性化ＤＮＡ（Ｔｒｅｖｉｇｅｎ  ４６６７−５０−０６）１μＬ、被験化合物または被験化合物溶剤１０μＬおよび３５倍希釈したＰＡＲＰ溶液１０μＬをプラスティック試験管に入れ、よく混合した後、水浴中にて２５℃に加温した。１０分後、氷冷２０％トリクロロ酢酸１ｍＬの添加により反応を中止し、試験管を氷上に一夜静置した。吸引濾過により、沈殿をガラス繊維フィルター上に集め、５％トリクロロ酢酸で５回洗浄した。フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。被験化合物非存在下における酵素活性を１００％とし、これを５０％に低下させる被験化合物の濃度（ＩＣ５０値）を算出した。
2004009556.tif 000109
本試験結果を表１９に示した。この結果から、本発明の新規な４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体及びその塩は優れたＰＡＲＰ阻害活性を有することが確認された。
産業上利用可能性
上記のことから、本発明化合物は新規な４一置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体及びその塩であり、優れたＰＡＲＰ阻害活性を有する。
ＰＡＲＰ阻害活性を有する本発明化合物は、ＰＡＲＰの過剰な活性化に起因する疾患、例えば、種々の虚血性疾患（脳梗塞、心筋梗塞、急性腎不全等）、炎症性疾患（炎症性腸疾患、多発性脳硬化症、関節炎、慢性関節リュウマチ等）、神経変性疾患（アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病等）、糖尿病、敗血症性ショック、頭部外傷等の予防および／または治療剤として有用である。
【国際調査報告】
2004009556.tif 000130
2004009556.tif 000131
2004009556.tif 000132
2004009556.tif 000133