(57)【要約】本発明は、１，２，４−ブタントリオールを簡便にかつ安価に製造する方法を提供することを目的とする。下記式（Ｉ）で表される原料リンゴ酸ジエステル、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン、３，４−ジヒドロキシブタン酸エステルまたはこれらの二以上の混合物を媒質中で水素化ホウ素ナトリウムの存在下に還元し、下記式（ＩＩ）で表される１，２，４−ブタントリオールを得る。この際、水素化ホウ素ナトリウムを第一アルコール中に含ませ、原料を第一アルコールとは異なる第二アルコールに含ませて、これらを反応に供する。式中、Ｒは炭素数４以下のアルキル基を示す。2003106392.tif 000017
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される原料リンゴ酸ジエステル、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン、３，４−ジヒドロキシブタン酸エステルまたはこれらの二以上の混合物を媒質中で水素化ホウ素ナトリウムの存在下に還元し、下記式（ＩＩ）で表される１，２，４−ブタントリオールを得るに当たり、水素化ホウ素ナトリウムを第一アルコール中に含ませ、原料を第一アルコールとは異なる第二アルコールに含ませて、これらを反応に供することを特徴とする１，２，４−ブタントリオールの製造方法。
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（式中、Ｒは炭素数４以下のアルキル基を示す）
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【請求項２】
水素化ホウ素ナトリウムを含ませた第一アルコール中に、第一アルコールとは異なる第二アルコール中に原料として下記式（Ｉ）で表されるリンゴ酸ジエステル、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン、３，４−ジヒドロキシブタン酸エステルまたはこれらの二以上の混合物を含む溶液を添加して原料を還元し、下記式（ＩＩ）で表される１，２，４−ブタントリオールを得ることを特徴とする１，２，４−ブタントリオールの製造方法。
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（式中、Ｒは炭素数４以下のアルキル基を示す）
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【請求項３】
水素化ホウ素ナトリウムを含ませた第一アルコールを、第一アルコールとは異なる第二アルコール中に原料として下記式（Ｉ）で表されるリンゴ酸ジエステル、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン、３，４−ジヒドロキシブタン酸エステルまたはこれらの二以上の混合物を含む溶液に添加して原料を還元し、下記式（ＩＩ）で表される１，２，４−ブタントリオールを得ることを特徴とする１，２，４−ブタントリオールの製造方法。
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（式中、Ｒは炭素数４以下のアルキル基を示す）
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【請求項４】
第一アルコールと、第一アルコールとは異なる第二アルコールとの混合溶媒中に原料として下記式（Ｉ）で表されるリンゴ酸ジエステル、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン、３，４−ジヒドロキシブタン酸エステルまたはこれらの二以上の混合物を含ませ、ここへ水素化ホウ素ナトリウムを添加して原料を還元し、下記式（ＩＩ）で表される１，２，４−ブタントリオールを得ることを特徴とする１，２，４−ブタントリオールの製造方法。
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（式中、Ｒは炭素数４以下のアルキル基を示す）
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【請求項５】
原料が下記式（ＩＩＩ）で表される光学活性リンゴ酸ジエステル、光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン、光学活性３，４−ジヒドロキシブタン酸エステルであり、還元で得られる化合物が下記式（ＩＶ）で表される光学活性１，２，４−ブタントリオールであることを特徴とする請求項１から４のいずれかに記載の１，２，４−ブタントリオールの製造方法。
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（式中、Ｒは炭素数４以下のアルキル基を示す）
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【請求項６】
水素化ホウ素ナトリウムの少なくとも一部が第一アルコール中に懸濁していることを特徴とする請求項１から３および５のいずれかに記載の１，２，４−ブタントリオールの製造方法。
【請求項７】
第一アルコールが炭素数４以上のアルコールであり、第二アルコールが炭素数３以下のアルコールであることを特徴とする請求項１から６のいずれかに記載の１，２，４−ブタントリオールの製造方法。
【請求項８】
第一アルコールが１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−２−プロパノールまたはこれらの二以上の混合物であり、第二アルコールがメタノール、エタノールまたはこれらの混合物であることを特徴とする請求項７記載の１，２，４−ブタントリオールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医薬や農薬などの合成中間体として有用な化合物である、１，２，４−ブタントリールの製造方法に関する。
背景技術
１，２，４−ブタントリオールは、古くから知られている産業上有用な化合物であり、医薬品の合成前駆体として広く用いられている。この化合物の合成法はＷＯ９９／４４９７６によって既に公知であるが、この方法では還元剤として比較的多量の水素化ホウ素ナトリウムを用いているにも拘わらず目的物が高収率で得られない。
本発明の目的は、１，２，４−ブタントリオールを簡便にかつ安価に製造する方法を提供することにある。
本発明者らは上記目的を達成すべく研究を重ねた結果、（１）水素化ホウ素ナトリウムの使用量の削減、（２）収率の向上、の二点を改善することができる方法を見出した。
発明の開示
本発明による、１，２，４−ブタントリオールの製造方法は、下記式（Ｉ）で表される原料リンゴ酸ジエステル、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン、３，４−ジヒドロキシブタン酸エステルまたはこれらの二以上の混合物を媒質中で水素化ホウ素ナトリウムの存在下に還元し、下記式（ＩＩ）で表される１，２，４−ブタントリオールを得るに当たり、水素化ホウ素ナトリウムを第一アルコール中に含ませ、原料を第一アルコールとは異なる第二アルコールに含ませて、これらを反応に供すること、もしくは、原料を第一アルコールと、第一アルコールとは異なる第二アルコールとの混合溶媒中に含ませ、ここへ水素化ホウ素ナトリウムを添加して、これらを反応に供することを特徴とする。
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（式中、Ｒは炭素数４以下のアルキル基を示す）
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本発明方法の第一の反応形態は、水素化ホウ素ナトリウムを含ませた第一アルコール中に、第一アルコールとは異なる第二アルコール中に原料として上記式（Ｉ）で表されるリンゴ酸ジエステル、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン、３，４−ジヒドロキシブタン酸エステルまたはこれらの二以上の混合物を含む溶液を添加して原料を還元し、上記式（ＩＩ）で表される１，２，４−ブタントリオールを得ることを特徴とする。
本発明方法の第二の反応形態は、水素化ホウ素ナトリウムを含ませた第一アルコールを、第一アルコールとは異なる第二アルコール中に原料として上記式（Ｉ）で表されるリンゴ酸ジエステル、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン、３，４−ジヒドロキシブタン酸エステルまたはこれらの二以上の混合物を含む溶液に添加して原料を還元し、上記式（ＩＩ）で表される１，２，４−ブタントリオールを得ることを特徴とする。
本発明方法の第三の反応形態は、第一アルコールと、第一アルコールとは異なる第二アルコールとの混合溶媒中に原料として上記式（Ｉ）で表されるリンゴ酸ジエステル、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン、３，４−ジヒドロキシブタン酸エステルまたはこれらの二以上の混合物を含ませ、ここへ水素化ホウ素ナトリウムのみを添加して原料を還元し、上記式（ＩＩ）で表される１，２，４−ブタントリオールを得ることを特徴とする。
本発明方法において、原料として下記式（ＩＩＩ）で表される光学活性リンゴ酸ジエステル、光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン、光学活性３，４−ジヒドロキシブタン酸エステルを用いると、還元により下記式（ＩＶ）で表される光学活性１，２，４−ブタントリオールが得られる。
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（式中、Ｒは炭素数４以下のアルキル基を示す）
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本発明方法の原料としてリンゴ酸ジエステル、３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトン、３，４−ジヒドロキシブタン酸エステルが用いられる。リンゴ酸ジエステルおよび３，４−ジヒドロキシブタン酸エステルのアルキル基Ｒは炭素数４以下のものであれば特に限定されないが、還元反応の反応性の点から好ましくはメチル基またはエチル基である。原料として光学活性体を用いると、その還元により光学活性１，２，４−ブタントリオールが得られる。
反応媒質としては互いに異なる二種類のアルコールを使用する。これらを本明細書全体を通して、第一アルコール、第二アルコールと記述する。水素化ホウ素ナトリウムを第一アルコール中に含ませると、水素化ホウ素ナトリウムは第一アルコール中に解け難く、その少なくとも一部、実質上全部が第一アルコール中に懸濁する。原料化合物を第二アルコール中に含ませると、原料は第二アルコール中に溶解する。
第一アルコールは好ましくは炭素数４以上、より好ましくは炭素数４〜１０のアルコールであり、例えば１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−２−プロパノールまたはこれらの二以上の混合物である。第二アルコールは好ましくは炭素数３以下のアルコールであり、より好ましくは、メタノール、エタノールまたはこれらの混合物である。
第一アルコールの量は水素化ホウ素ナトリウムに対するグラム比で好ましくは３〜１０、より好ましくは５〜７倍である。第二アルコールの量は原料化合物に対するグラム比で好ましくは０．３〜１．５、より好ましくは０．５〜０．９倍である。
反応形態には３種類ある。第一の反応形態は、水素化ホウ素ナトリウムを含ませた第一アルコール中に、第二アルコール中に原料を含ませた溶液を添加することを特徴とする。第二の反応形態は、水素化ホウ素ナトリウムを含ませた第一アルコールを、第二アルコール中に原料を含ませた溶液に添加することを特徴とする。第三の反応形態は、原料を第一アルコールと、第一アルコールとは異なる第二アルコールとの混合溶媒中に含ませ、ここへ水素化ホウ素ナトリウムをそのままの形態で添加することを特徴とする。
なお、水素化ホウ素ナトリウムの一部、もしくは実質上その全てが懸濁するような溶媒として、第一アルコールの代わりにエーテル系溶媒、とりわけテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を用いても反応を試みた。その結果、この場合の収率は８０％程度に留まることが判明した。さらに、ＴＨＦは一般的な性質として空気中で容易に酸化され、無色の爆発性の過酸化物を生じる危険性がある。したがって、水素化ホウ素ナトリウムの懸濁用溶媒としてＴＨＦを採用するのは好ましくない。
本発明方法における水素化ホウ素ナトリウムの使用量は原料に対するモル比で好ましくは１〜５当量、より好ましくは１．５〜１．８当量である。ＷＯ９９／４４９７６の実施例では原料に対し２当量以上の水素化ホウ素ナトリウムを用いている。したがって、本発明によって使用量の削減が可能となったことは明らかである。なお水素化ホウ素ナトリウムの使用量が少なすぎると反応が完結せずに収率が低下しがちであり、また、これを過剰に使用すると製造コストが嵩み、その上大量の塩が生成する原因ともなり、後の濾過作業が困難になるなどの問題が生じるため好ましくない。
本発明方法における反応温度は、添加中は好ましくは−２０〜８０℃、より好ましくは０〜５０℃、添加終了後の熟成中は好ましくは３０〜８０℃、より好ましくは５０〜７０℃である。反応は、通常は常圧で行うが、必要に応じて加圧下で行うこともできる。反応時間は、反応温度や反応圧力によって調整される。
発明を実施するための最良の形態
次に実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。
実施例１：（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオールの製造
ｉ）ターシャリーブタノール２６０ｇに水素化ホウ素ナトリウム４１．５ｇ（１．１モル）を加え、懸濁させた。得られた懸濁液に、メタノール７８ｇ中の（Ｓ）−リンゴ酸ジメチルエステル１００ｇ（０．６１７モル）の溶液を滴下した。
ｉｉ）この反応液を７０℃で５時間攪拌してから、これに３５％ＨＣｌ水溶液１２０ｍＬを加え、生じる不溶物を濾去した。その後、１６００ｍＬのメタノールを加え、酸性下でそのメタノールを留去することでホウ素を取り除いた。次いで減圧蒸留により精製を行い、（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオール５９．２ｇ（０．５５８モル）を得た。収率：９０．４％，光学純度：９９．１％ｅｅ。
実施例２：（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオールの製造
実施例１の工程ｉ）と同様にして得られた反応液を、７０℃で５時間攪拌してから、これに３５％ＨＣｌ水溶液１２０ｍＬを加え、生じる不溶物を濾去した。得られた濾液をイオン交換樹脂（オルガノ社製「ＸＥ−５８３」）２００ｇを充填したカラムに通して残存するホウ素を除去し、ついで減圧濃縮した。さらに蒸留による精製を行い、（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオール５８．６ｇ（０．５５２モル）を得た。収率：８９．５％、光学純度：９９．０％ｅｅ。
実施例３：（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオールの製造
セカンダリーブタノール２６０ｇに水素化ホウ素ナトリウム４１．５ｇ（１．１モル）を加え、懸濁させた。得られた懸濁液に、メタノール７８ｇ中の（Ｓ）−リンゴ酸ジメチルエステル１００ｇ（０．６１７モル）の溶液を滴下した。
その後、実施例１の工程ｉｉ）と同じ操作を行い、（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオール５８．３ｇ（０．５４９モル）を得た。収率：８９．０％，光学純度：９９．３％ｅｅ。
実施例４：（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオールの製造
メタノール７８ｇ中の（Ｓ）−リンゴ酸ジメチルエステル１００ｇ（０．６１７モル）の溶液に、セカンダリーブタノール２６０ｇに水素化ホウ素ナトリウム４１．５ｇ（１．１モル）を懸濁させた液を滴下した。
その後、実施例１の工程ｉｉ）と同じ操作を行い、（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオール５８．６ｇ（０．５５２モル）を得た。収率：８９．５％，光学純度：９９．０％ｅｅ。
実施例５：（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオールの製造
メタノール７８ｇ中の（Ｓ）−リンゴ酸ジメチルエステル１００ｇ（０．６１７モル）の溶液に、ターシャリーブタノール２６０ｇに水素化ホウ素ナトリウム４１．５ｇ（１．１モル）を懸濁させた液を滴下した。
その後、実施例１の工程ｉｉ）と同じ操作を行い、（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオール５８．９ｇ（０．５５５モル）を得た。収率：９０．０％，光学純度：９９．０％ｅｅ。
実施例６：（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオールの製造
ｉ）ターシャリーブタノール４００ｇとメタノール９０ｇの混合溶媒に（Ｓ）−リンゴ酸ジメチルエステル１００ｇ（０．６１７モル）を溶解してなる溶液に、水素化ホウ素ナトリウム４２．０ｇ（１．１モル）を徐々に添加した。
ｉｉ）この反応液を４０℃で２時間攪拌してから、これに３５％ＨＣｌ水溶液１４２ｇを加え、生じる不溶物を濾去した。その後、１６００ｍＬのメタノールを加え、酸性下でそのメタノールを留去することでホウ素を取り除いた。次いで減圧蒸留により精製を行い、（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオール６０．９ｇ（０．５７４モル）を得た。収率：９３．０％，光学純度：９９．０％ｅｅ。
比較例１：溶媒にエタノールのみ使用
ｉ）エタノール２６０ｇ中の（Ｓ）−リンゴ酸ジメチルエステル１００ｇ（０．６１７モル）の溶液に、温度を２０℃に保ちながら、水素化ホウ素ナトリウム４１．５ｇ（１．１モル）を加えた。
ｉｉ）この反応液を２０℃で１５時間攪拌した後、冷却し、飽和ＨＣｌ−ＥｔＯＨ２００ｍＬを加え、生じる不溶物を濾去した。濾液をイオン交換樹脂（オルガノ社製「ＸＥ−５８３」）２００ｇを充填したカラムを通して残存するホウ素を除去し、ついで減圧濃縮した。さらに蒸留による精製を行い、（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオール４２．６ｇ（０．４０１モル）を得た。収率：６５．０％、光学純度９９．０％ｅｅ。
比較例２：溶媒にトルエンとエタノールを使用
ｉ）トルエン２６０ｇに水素化ホウ素ナトリウム４１．５ｇ（１．１モル）を含ませ、ここにメタノール７８ｇ中の（Ｓ）−リンゴ酸ジメチルエステル１００ｇ（０．６１７モル）の溶液を滴下した。
ｉｉ）この反応液を２０℃で６時間攪拌した後、冷却し、飽和ＨＣｌ−ＥｔＯＨ２００ｍＬを加え、生じる不溶物を濾去した。濾液をイオン交換樹脂（オルガノ社製「ＸＥ−５８３」）２００ｇを充填したカラムを通して残存するホウ素を除去し、ついで減圧濃縮した。さらに蒸留による精製を行い、（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオール４５．９ｇ（０．４３３モル）を得た。収率：７０．２％、光学純度９９．０％ｅｅ。
産業上の利用可能性
本発明によれば、水素化ホウ素ナトリウムを第一アルコール中に含ませ、原料を第一アルコールとは異なる第二アルコールに含ませて、これらを反応に供するので、水素化ホウ素ナトリウムは第一アルコール中に懸濁し、高い濃度で反応にあずかり、その利用効率が高い。したがって、反応媒質として一種類のアルコールを用いる場合や、水素化ホウ素ナトリウムをトルエン中の懸濁液の形態とし、原料をメタノール中の溶液とする場合に比べ、反応を効率的に進めることができ、そのため高価な水素化ホウ素ナトリウムの使用量を削減しても収率を大幅に向上することができ、１，２，４−ブタントリオールをより安価に製造することができる。
また、原料を第一アルコールと、第一アルコールとは異なる第二アルコールとの混合溶媒中に含ませ、ここへ水素化ホウ素ナトリウムを添加する反応形式では、水素化ホウ素ナトリウムを第一アルコール中に含ませる上記反応形式よりさらに収率を高めることができる上に、反応時間の短縮をも達成することができる。
【国際調査報告】
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