(57)【要約】薬物吸収性、薬物安定性、ゲル保形成、ゲル粘着性の全てにおいて優れ、しかも、製造時の調合及び充填が容易で、安価な製造が可能な経皮又は経粘膜適用のイオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物とその製造方法を提供する。イオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物において、イオン性合成高分子物質、非イオン性合成高分子物質、天然系高分子物質、多価アルコール類、架橋剤及び薬物を配合する。前期イオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物の製造において、各成分の混合及び練合時に、窒素置換及び／又は真空練合を実施して、ゲル中の溶存酸素を積極的に除去する。
2004019902.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イオン性合成高分子物質、非イオン性合成高分子物質、天然系高分子物質、多価アルコール類、架橋剤及び薬物を含むことを特徴とする、イオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物。
【請求項２】
イオン性合成高分子物質の配合量が０．１〜３．０重量％であり、非イオン性合成高分子物質の配合量が０．５〜３０．０重量％であり、天然系高分子物質の配合量が０．５〜１０．０重量％であり、多価アルコール類の配合量が１．０〜６０．０重量％であることを特徴とする請求の範囲第１項記載のイオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物。
【請求項３】
イオン性合成高分子物質（Ａ）、非イオン性合成高分子物質（Ｂ）及び天然系高分子物質（Ｃ）の配合組成（重量）が、
（Ｂ＋Ｃ）／Ａ≧１．５、且つ／又は、Ａ＋Ｂ＋Ｃ≧７重量％
であることを特徴とする請求の範囲第１項又は第２項記載のイオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物。
【請求項４】
イオン性合成高分子物質が、少なくともアニオン性官能基を有する重合性不飽和単量体を重合して得られるものであることを特徴とする請求の範囲第１項〜第３項のいずれかに記載のイオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物。
【請求項５】
イオン性合成高分子物質が、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸完全中和物、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体、メトキシエチレンマレイン酸共重合体、イソブチレン無水マレイン酸共重合体、イソブチレンマレイン酸共重合体及びカルボキシビニルポリマーからなる群から選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載のイオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物。
【請求項６】
非イオン性合成高分子物質が、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及びポリエチレンオキサイドからなる群から選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載のイオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物。
【請求項７】
天然系高分子物質が、ゼラチン、カラギーナン、ローカストビンガム、デキストリン、カルボキシメチルセルロース及びその金属塩からなる群から選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載のイオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物。
【請求項８】
多価アルコール類が、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、マンニトール及びエリスリトールからなる群から選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載のイオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物。
【請求項９】
架橋剤が、多価金属化合物、多官能エポキシ化合物及びホウ酸系化合物からなる群から選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする請求の範囲第１項〜第８項のいずれかに記載のイオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物。
【請求項１０】
薬物が、イオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物中において陰イオンを形成し、イオントフォレーシス製剤の陰極側からの投与が可能であるものであることを特徴とする請求の範囲第１項〜第９項のいずれかに記載のイオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物。
【請求項１１】
薬物が、水溶性ステロイドホルモンであることを特徴とする請求の範囲第１０記載のイオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物。
【請求項１２】
水溶液ステロイドホルモンが、リン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸デキサメタゾンナトリウム、メタスルホン安息香酸デキサメタゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム及びリン酸ベタメタゾンナトリウムから選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする請求の範囲第１１項記載のイオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物。
【請求項１３】
ｐＨが、４〜９の範囲であることを特徴とする請求の範囲第１項〜第１２項のいずれかに記載のイオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物。
【請求項１４】
各成分の添加及び練合時の窒素置換及び／又は真空練合により、ゲル中の溶存酸素が積極的に除去されたものであることを特徴とする請求の範囲第１項〜第１３項のいずれかに記載のイオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物。
【請求項１５】
イオン性合成高分子物質、非イオン性合成高分子物質、天然系高分子物質、多価アルコール類、架橋剤及び薬物を含む成分の混合及び練合時において、窒素置換及び／又は真空練合を実施して、ゲル中の溶存酸素を積極的に除去することを特徴とするイオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  この発明は、経皮及び経粘膜への適用に好適なイオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物及びその製造方法に関する。詳細には、イオン性合成高分子物質、非イオン性合成高分子物質、天然系高分子物質、多価アルコール類、架橋剤及び薬物を含み、保形性及び自己粘着性に優れ、高い薬物安定性と薬物吸収性を実現するイオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物とその製造方法に関する。
【背景技術】  イオントフォレーシスは、皮膚又は粘膜に電圧を印加し、電気的にイオン性薬物を泳動し、皮膚又は粘膜から薬物投与するものである。イオントフォレーシス装置は、陽極用と蔭極用のイオントフォレーシス用電極を一定間隔で皮膚に貼着し、電流発生器から生じた電流を該電極に導くことによって治療が実施されるように構成されている。また、イオントフォレーシス装置は、薬物貯蔵層と電極を組み合わせた構造からなり、薬物の体内血中濃度を一定時間維持できるように予め設計された一定量の薬効成分の他、安定した薬効を維持するために必要な種々の添加剤が封入されている。薬物貯蔵層は、別包装の薬物溶液を適用時に含浸させる「薬液滴下含浸型」、薬物を乾燥状態で保持し、適用時に溶解させる「用時溶解型」、さらに、水溶性高分子物質等の親水性ゲル基剤に予め薬物を配合した「マトリックス型」の３つに大別することができる。
しかし、何れの剤形も、薬物安定性、操作性、薬物吸収性等の面で問題を有しているため、問題の改善を目的として、これまでに数多くの発明がなされている。
例えば、特表平８−５０３８７５号公報には、治療時に、親水性高分子物質をポリウレタン発泡体に乾燥状態で保持した薬物貯蔵層に、薬物溶液を含浸させて使用する薬液滴下含浸型のイオントフォレーシス製剤が開示されている。この製剤は、親水性高分子物質が配合されているため、薬液の液漏れを防止することができ、またそれと同時に、薬物貯蔵層と皮膚との付着性を改善することができる。しかし、薬物溶液の含浸操作に時間を要する上、製剤構造が複雑であるため、操作性及び経済性の面で満足できる製剤とは言えなかった。
また、特表平７−５０７４６４号公報、特開平１１−１９２３１３号公報及び特開平１１−２３９６２１号公報には、薬物を薬物保持層に乾燥状態で保持し、適用時に含水ゲルや水密封カプセル等の水和手段によって薬物保持層を水和させ、薬物を溶解して活性化する用時溶解型製剤が開示されている。この製剤は、水分に不安定な薬物には非常に適した製剤であるが、構造が複雑なため量産化には程遠いと考えられており、構造的にも、水和手段から薬物貯蔵層への液漏れが懸念され、保管時の品質保証に問題があった。
また、一方で、水溶性高分子等の親水性ゲル基剤に薬物を予め配合したハイドロゲル製剤が開発されている。特開昭６３−９２３６０号公報及び特公平２−１７１８７公報に開示されているように、従来より、マトリックス型のイオントフォレーシス製剤用ハイドロゲル組成物としては、寒天等の天然系高分子物質やポリビニルアルコール等の非イオン性合成高分子物質を用いたゲル組成物が知られている。しかし、このような組成物は、粘着力がなく、経時的に離水が発生するなどの問題であった。
そのため、このような問題の解決を念頭に、パップ剤で繁用されているポリアクリル酸系のイオン系合成高分子を基剤に用いた化学架橋型のゲル組成が検討されてきた。
例えば、特願平１０−３３５６０２号公報には、塩基性薬物のイオントフォレーシス製剤用ハイドロゲル組成物として、ポリアクリル酸やメトキシエチレン無水マレイン酸共重合体等の酸性高分子物質、多価アルコール、ゼラチンを配合し、多官能エポキシ化合物で架橋させる組成物が開示されている。このゲル組成物は、ゲル保形性が強固で粘着力が非常に高いものである。また、酸性高分子物質自体がイオン性官能基を有することから、ｐＨ緩衝剤を別途加えなくてもｐＨ設定が可能であり、ｐＨ緩衝剤等の競合による薬物吸収性の低下を懸念する必要もないという利点を有していた。
しかし、アニオン性のイオン性合成高分子物質は、イオン性薬物や電解質を配合した場合に、製剤の粘度が急激に低下して、液状又は垢状となり、十分な保形性のあるゲル体が得られないことが知られていた。そのため、十分なゲル物性を得るには、イオン性薬物の配合を少なくするか、イオン性合成高分子を高濃度に配合する必要があったが、何れの場合も、薬物の放出量が低下してしまう問題があった。特に、イオン性合成高分子物質の高濃度配合については、イオン性合成高分子自身が導電性である点と、イオン性合成高分子物質がゲル中の自由水量を減少させることから、薬物の輸率の低下とゲル中での薬物の拡散抵抗の増加をもたらし、イオントフォレーシスによる薬物投与において、薬物吸収性が極端に低下することが明らかになっている。このような点から、イオン性合成高分子物質はゲル物性と薬物吸収性の面で相反する効果を有するため、イオントフォレーシス用ゲル基剤としては、注意を要するものであった。
そこで、ゲル物性と薬物吸収性の両方の向上を目的として、ポリアクリル酸系高分子物質にノニオン性官能基を導入した基剤が検討されている。例えば、アクリル酸とアクリルアミド共重合体を基剤としたゲル組成が特開平５−９７６６２号公報に、アクリル酸ナトリウムとＮ−ビニルアセトアミド共重合体を基剤としたゲル組成が特開平１０−３１６５９０号公報に開示されている。これらの基剤は、アニオン性宮能基が少ないことから、薬物との競合を抑制でき、その結果、薬物吸収性の減少を極力少なくできる。また、イオン成分の配合によるゲル粘度の低下も少なく、安定したゲル物性を得ることができる。
しかし、十分なゲル体を形成するには、架橋点となるイオン性官能基が少なく、高濃度の配合が必要であり、コスト面で経済的とは言えなかった。また、そのような基剤には、チキソトロピックな非ニュートン流動の特性があるため、高濃度配合時に製造面でのハードルが高くなるという問題もあった。特に、ゲルの充填を念頭においた製剤では、そのような組成の採用は困難である。また、イオン性合成高分子に比べるとゲル中のｐＨ緩衝能が小さいため、加水分解等によるｐＨ変動を十分に抑制できない。その結果、加水分解等で安定性に問題がある化合物では、十分な安定性を確保でない可能性が大きい。
即ち、従来のイオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物は以下のような問題点を有していた。
１）  非イオン系合成高分子物質又は天然系高分子物質をベース基剤としたゲル組成物では、粘着力がない上に、経時での離水発生が認められる。
２）  イオン性合成高分子物質をベース基剤としたゲル組成物では、イオン性薬物や電解質を配合した場合に、製剤の粘度が急激に低下し、同時にゲル物性も低下する。従って、十分なゲル物性を得るには、イオン性成分の配合量の制限やイオン性合成高分子物質の高濃度配合が必要となる。
３）  イオン性合成高分子物質は、導電性高分子物質であり、ゲル中の自由水量を減少させるため、イオントフォレーシスによる薬物投与において、高濃度配合時に薬物吸収性が極端に低下する。
４）  ノニオン性官能基を導入した弱イオン性合成高分子ベース基剤としたゲルでは、高い薬物吸収性を持つゲル物性を得ることができる。しかし、架橋点が少ないため、十分なゲル体を形成するには高濃度の配合が必要である上、特有のチキソトロピックな非ニュートン流動性から製造上の問題がある。
５）  非イオン性合成高分子物質及び弱イオン性合成高分子物質をベース基剤としたゲルでは、解離型官能基が少ないため、ｐＨ緩衝能が小さい。従って、加水分解等で安定性に問題がある化合物では、十分な安定性を確保でない。
このように、薬物吸収性、薬物安定性、ゲル保形性、ゲル粘着性の全てにおいて優れ、しかも量産可能なイオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物及びその製造方法は、未だ得られていないのが現状である。
本発明の目的は、上記の従来技術の問題点を解決するためになされたものであり、薬物吸収性、薬物安定性、ゲル保形性、ゲル粘着性の全てにおいて優れ、しかも、製造時の調合及び充填が容易で、安価な製造が可能な経皮又は経粘膜適用のイオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物とその製造方法を提供することを目的とする。
【発明の開示】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、イオン性合成高分子物質、非イオン性合成高分子物質、天然系高分子物質、多価アルコール類、架橋剤及び薬物を含むことを特徴とするイオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物、及び窒素置換及び／又は真空練合によるゲル中の溶存酸素を積極的に除去することを特徴とする前記イオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物の製造方法が、上記の目的を達成し得ることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、イオン性合成高分子物質、非イオン性合成高分子物質、天然系高分子物質、多価アルコール類、架橋剤及び薬物を含むことを特徴とする、イオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物である。
本発明はまた、イオン性合成高分子物質の配合量が０．１〜３．０重量％であり、非イオン性合成高分子物質の配合量が０．５〜３０．０重量％であり、天然系高分子物質の配合量が０．５〜１０．０重量％であり、多価アルコール類の配合量が１．０〜６０．０重量％であることを特徴とする前記イオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物である。
本発明はまた、イオン性合成高分子物質（Ａ）、非イオン性合成高分子物質（Ｂ）及び天然系高分子物質（Ｃ）の配合組成（重量）が、
（Ｂ＋Ｃ）／Ａ≧１．５、且つ／又は、Ａ＋Ｂ＋Ｃ≧７重量％
であることを特徴とする前記イオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物である。
本発明はまた、イオン性合成高分子物質が、少なくともアニオン性官能基を有する重合性不飽和単量体を重合して得られるものであることを特徴とする前記イオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物である。
本発明はまた、イオン性合成高分子物質が、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸完全中和物、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体、メトキシエチレンマレイン酸共重合体、イソブチレン無水マレイン酸共重合体、イソブチレンマレイン酸共重合体及びカルボキシビニルポリマーからなる群から選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする前記イオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物である。
本発明はまた、非イオン性合成高分子物質が、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及びポリエチレンオキサイドからなる群から選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする前記イオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物である。
本発明はまた、天然系高分子物質が、ゼラチン、カラギーナン、ローカストビンガム、デキストリン、カルボキシメチルセルロース及びその金属塩からなる群から選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする前記イオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物である。
本発明はまた、多価アルコール類が、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、マンニトール及びエリスリトールからなる群から選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする前記イオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物である。
本発明はまた、架橋剤が、多価金属化合物、多官能エポキシ化合物及びホウ酸系化合物からなる群から選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする前記イオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物である。
本発明はまた、薬物が、イオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物中において陰イオンを形成し、イオントフォレーシス製剤の陰極側からの投与が可能であるものであることを特徴とする前記イオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物である。
本発明はまた、薬物が、水溶性ステロイドホルモンであることを特徴とする前記イオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物である。
本発明はまた、水溶液ステロイドホルモンが、リン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸デキサメタゾンナトリウム、メタスルホン安息香酸デキサメタゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム及びリン酸ベタメタゾンナトリウムから選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする前記イオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物である。
本発明はまた、ｐＨが、４〜９の範囲であることを特徴とする前記イオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物である。
本発明はまた、各成分の添加及び練合時の窒素置換及び／又は真空練合により、ゲル中の溶存酸素が積極的に除去されたものであることを特徴とする前記イオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物である。
本発明はまた、イオン性合成高分子物質、非イオン性合成高分子物質、天然系高分子物質、多価アルコール類、架橋剤及び薬物を含む成分の混合及び練合時において、窒素置換及び／又は真空練合を実施して、ゲル中の溶存酸素を積極的に除去することを特徴とするイオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物の製造方法である。
【図面の簡単な説明】  図１は、本発明のイオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物の薬効試験の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、本発明について、好適な実施形態を挙げて詳細に説明する。
本発明のイオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物において使用されるイオン性合成高分子物質は、親水性基剤で、解離型官能基を有するものであれば特に限定されないが、アニオン性官能基を有する重合性不飽和単量体を重合して得られるものであることが望ましい。例えば、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸完全中和物、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体、メトキシエチレンマレイン酸共重合体、イソブチレン無水マレイン酸共重合体、イソブチレンマレイン酸共重合体、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリルアミド、ポリアクリルアミド誘導体、Ｎ−ビニルアセトアミド、Ｎ−ビニルアセトアミド並びにアクリル酸及び／アクリル酸塩との共重合体等が好ましい例として挙げられる。また、これらの中でも、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸完全中和物、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体、メトキシエチレンマレイン酸共重合体、イソブチレン無水マレイン酸共重合体、イソブチレンマレイン酸共重合体、カルボキシビニルポリマーは特に好ましい。イオン性合成高分子物質は、これらの１種または２種以上が適宜組み合わせて用いられる。
尚、上記の解離型官能基には、総合的観点から、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＸ（Ｘ：対イオン）でカルボキシル基が少なくとも一つは含まれることが望ましい。
このようなイオン性合成高分子物質は、帯電した官能基が高分子骨格に付加した状態で存在するため、一般の無機系電解質に比べると輸率が非常に小さく、薬物との競合を抑制できるというメリットがある。また、組み合わせによって、ｐＨ設定が可能となると同時に、強力なｐＨ緩衝能を形成できるため、イオン性合成高分子物質の使用は、加水分解等で安定性が低下する薬物にとって好適である。また、ｐＨ調整時に、電解質を積極的に添加する必要がないので、薬物吸収性の低下防止にも貢献できる。
尚、イオン性合成高分子物質の配合量は、イオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物中、０．１〜３．０重量％であることが好ましく、より好ましくは１．５〜２．５重量％である。配合量が０．１重量％未満となると、十分なゲル保形力及びｐＨ緩衝能を形成できなくなるのに対して、３．０重量％を超えると、イオン性合成高分子による薬物の輸率の低下とゲル中の拡散抵抗の増加により、薬物吸収性が極端に低下するので好ましくない。
本発明のイオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物において使用される非イオン性合成高分子物質は、親水性で非イオン性の合成高分子物質であれば、特に限定されないが、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルホルマール、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルメタアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン・ビニルアセテート共重合体、ポリエチレンオキサイド、ポリプロピレンオキサイド等の合成高分子物質が挙げられ、中でもポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイドが好ましい。これらは、１種又は２種以上が適宜組み合わせて使用される。
このような非イオン性合成高分子物質の配合量は、イオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物において、０．５〜３０．０重量％であることが好ましく、より好ましくは３．０〜２０．０重量％である。配合量が０．５重量％未満となると、十分な保形性と粘着性が発揮されないのに対して、３０．０重量％を超えると、増粘による製造面での取り扱い性及び充填性が低下するので好ましくない。
本発明のイオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物において使用される天然系高分子物質は、完全な天然由来の高分子物質でも、意図的に誘導体化した半合成高分子物質のいずれでもよく、他の成分との相溶性に問題がなければ、特に限定されない。このような天然系高分子物質としては、例えば、アラビアガム、トラガントガム、ローカストビンガム、グアーガム、エコーガム、カラヤガム、寒天、デンプン、カラギーナン、アルギン酸及びその金属塩、アルギン酸プロピレングリコール、デキストラン、デキストリン、アミロース、ゼラチン、コラーゲン、プルラン、ペクチン、アミロペクチン、スターチ、キチン、キトサン、アルブミン、カゼイン、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びその金属塩、ヒドロキシプロピルスターチ、デンプン−アクリル酸グラフト重合体が挙げられ、これらの中でもカラギーナン、ゼラチン、ローカストビンガム、デキストリン、カルボキシメチルセルロース及びその金属塩が好ましい。これらの天然系高分子物質は、１種または２種以上が適宜組み合わせて使用される。
このような天然系高分子物質の配合量は、イオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物において、０．５〜１０．０重量％が好ましく、より好ましくは２．０〜６．５重量％である。配合量が０．５重量％未満となると、他の成分との競合によって十分なゲル化能を発揮できなくなるのに対して、１０．０重量％を超えると、ゲル物性は良好になるが、増粘による製造面での取り扱い性が低下するので、好ましくない。
尚、本発明のゲル組成物において、前記イオン性合成高分子と前記非イオン性合成高分子と天然系高分子の配合比は、前記イオン性合成高分子（Ａ）０．１〜３．０重量％、非イオン性高分子（Ｂ）０．５〜３０．０重量％及び天然系高分子（Ｃ）０．５〜１０．０重量％の範囲内で、
（Ｂ＋Ｃ）／Ａ≧１．５、且つ／又は、Ａ＋Ｂ＋Ｃ≧７重量％
であることが好ましく、より好ましくは
（Ｂ＋Ｃ）／Ａ≧２．５、且つ／又は、Ａ＋Ｂ＋Ｃ≧９重量
である。上記配合量が（Ｂ＋Ｃ）／Ａ＜１．５又はＡ＋Ｂ＋Ｃ＜７重量となると、十分なゲル保形性が得られないばかりか、浸み出しが発生するので、好ましくない。
本発明のイオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物において使用される多価アルコール類は、他の成分との相溶性に問題がなければ、特に限定されないが、グリセリン、エチレングリコール、ジエチレングルコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール等のグリコール類、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール等のジオール類、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、マンニトール、エリスリトール等の糖アルコール類が好ましいとして挙げられ、中でもグリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、マンニトール、エリスリトールは好ましく、グリセリンとＤ−ソルビトールの組み合わせは特に好ましい。これらの多価アルコール類は、１種又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。これらの多価アルコール類は、上記高分子物質の可塑剤として作用する以外に、水分の保湿効果及びゲル形成を促進する賦形剤としての効果も持ち合わせるものである。
多価アルコールの配合量は、イオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物において、１．０〜６０．０重量％が好ましく、より好ましくは５．０〜４０．０重量％である。その配合量が１．０重量％未満となると、十分な凝集力が得られないばかりか、含有する水が揮散し、十分な皮膚接着性が得られなくなる恐れがあるのに対し、６０．０重量％を超えると、ゲル強度が高くなり過ぎるため、粘着力低下と液の浸み出しが発生するので、好ましくない。
本発明のイオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物において使用される架橋剤は、特に限定されないが、例えば、多官能エポキシ化合物、多価金属化合物、ホウ酸系化合物が好ましい例として挙げられる。これらは、１種又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。架橋剤の好ましい組み合わせの例としては、非イオン系合成高分子物質及び天然系高分子物質の配合量が多い組成物においては、多価金属化合物とホウ酸系化合物の組み合わせ、イオン性合成高分子物質の配合量が多い基剤では、多官能エポキシ化合物と多価金属化合物の組み合わせ等が挙げられる。
多官能エポキシ化合物としては、ソルビトールポリグリシジルエーテル、ポリグリセロールポリグリシジルエーテル、ジグリセロールポリグリシジルエーテル、グリセロールポリグリシジルエーテル、エチレングリコールジグリシジルエーテル、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、ポリプロピレングリコールジグリシジルエーテル等が好ましい例として挙げられる。
多官能エポキシ化合物を用いる場合の配合量は、イオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物の全重量に対して、０．０１〜２．０重量％であることが好ましい。上記の配合量が、０．０１重量％未満となると、ゲル成形性が得られないのに対し、２重量％を超えると、過度の架橋が進行し、ゲル粘着性が低下するので、好ましくない。
多価金属化合物としては、アルミニウム化合物が好ましく、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム、塩化アルミニウム、硫酸アルミニウム、メタケイ酸マグネシウム、ジヒロドキシアルミニウムアミノアセテート、カオリン、ステアリン酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、硫酸アルミニウムカリウム、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、塩基性酢酸アルミニウム等が好ましい例として挙げられる。
多価金属化合物を用いる場合の配合量は、本発明のイオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物の全重量に対して、０．０１〜５．０重量％が好ましく、より好ましくは０．３〜３．０重量％である。上記配合量が０．０１重量％未満となると、他の成分との競合により十分なゲル化能を発揮できなくなるのに対して、５．０重量％を超えると、架橋剤による薬物の吸着が増加し、薬物吸収性を低下する傾向があるので、好ましくない。
ホウ酸系化合物としては、非イオン系合成高分子物質や天然系高分子物質の架橋剤として好適に使用されるホウ酸、ホウ酸アンモニウム、ホウ酸カルシウム、メタホウ酸ナトリウム、四ホウ酸ナトリウムが挙げられる。
ホウ酸系化合物を用いる場合の配合量は、本発明のイオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物の全重量に対して、０．０１〜１０重量％が好ましく、より好ましくは０．２〜２．０重量％である。上記の配合量が０．０１重量％未満となると、成型性のあるゲル体が得られず、１０重量％を超えると、過度の架橋による多価アルコールや水等の液体成分のゲル表面からの浸み出しが発生するため、好ましくない。
また、本発明のイオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物には、金属系化合物の硬化を調整する硬化調整剤を配合することができる。このような硬化調整剤としては、乳酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸や、エデト酸二ナトリウム等のキレート化合物を利用することができる。硬化調整剤を配合する場合の配合量は、薬物との競合を考慮し、イオントフォレーシス投与時の薬物吸収性を低下させない程度とすることが好ましい。
本発明のイオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物において配合される水は、皮膚角質層の膨潤、刺激性の緩和及び投与薬物の溶解と透過のために、イオントフォレーシス投与では非常に重要な成分である。
水の配合量は、イオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物の全体の重量に対して、１０〜８０重量％とすることが好ましく、より好ましくは３０〜６０重量％である。配合量が１０重量％未満となると、組成物中の水溶性薬物の溶解性が低下して、結晶が析出したり、組成物中の自由水量が低下して、拡散抵抗の増加が発生し、結果的に薬物吸収量が低下してしまうので、好ましくない。一方、配合量が８０重量％を超えると、十分なゲル体を形成するのが困難になるばかりか、水揮散性が高くなり、保管時及び投与時の品質保証が困難になるので、好ましくない。
本発明の粘着ゲル組成物に含有される薬物は、粘着ゲル組成物に溶解し、陽イオン又は陰イオンに解離するものであれば、あらゆる治療分野における薬物が使用可能であり、特に分子量１×１０２〜１×１０６の生理活性物質を広く用いることができる。
本発明において用いることができる薬物の例としては、例えば、抗アレルギー剤、麻酔剤、鎮痛剤、抗喘息薬、抗痙攣薬、抗腫瘍薬、解熱薬、抗不整脈薬、降圧薬、利尿薬、血管拡張薬、制吐薬、中枢神経系興奮薬、診断薬、ホルモン剤、抗炎症薬、抗うつ薬、抗精神病薬、免疫抑制薬、筋弛緩薬、抗ウイルス薬、抗生物質、抗血栓形成薬、骨吸収抑制剤、骨形成促進剤などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。これらは１種又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
陽イオンに解離しうる種々の薬物の例としては、バカンピシリン、スルタミシリン、セフポドキシムプロキセチル、セフテレラムピボキシル、セフメノキシム、セフェチィアム、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、ロキタマイシン、アミカシン、アルベカシン、アストロマイシン、ジベカシン、ゲンタマイシン、イセパマイシン、カナマイシン、ミクロノマシイン、シソマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、エタンブトール、イソニアシド、フルコナゾール、フルシトシン、ミコナゾール、アシクロビル、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、ホスホマイシン、バンコマイシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、シタラビン、ダカルバジン、ニムスチン、ペプロマイシン、プロカルバジン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、カルシトニン類、パタチドライドホルモン（ＰＴＨ）、顆粒球コロニー形成刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、メカセルミン、アリメマジン、クロルフェニラム、クレマスチン、メキタジン、アゼラスチン、ケトチフェン、オキサトミド、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、コルヒチン、カモスタッド、ガベキサート、ナファモスタット、ミゾリビン、ピロキシカム、プログルメタシン、エモルファゾン、チアラミド、ブプレノルフィン、エルゴタミン、フェナセチン、リルマザホン、トリアゾラム、ゾピクロン、ニトラゼパム、クロナゼパム、アマンタジン、ブロモクリプチン、クロルプロマジン、スルトプリド、クロルジアゼポキシド、クロキサゾラム、ジアゼパム、エチゾラム、オキサゾラム、アミトリプチリン、イミプラミン、ノルトリプチリン、セチプチリン、チクロピジン、アトロピン、臭化パンクロニウム、チザニジン、臭化ピリドスチグミン、ドブタミン、ドパミン、ベニジピン、ジルチアゼム、ニカルジピン、ベラパミル、アセプトロール、アテノロール、カルテオロール、メトピロロール、ニプラジロール、ピンドロール、プロプラノロール、ジピリダモール、ニコランジル、トラジピル、アジマリン、アプリンジン、ジベンゾリン、ジソピラミド、フレカイニド、イソプレナリン、リドカイン、メキシレチン、プロカイン、プロカインアミド、テトラカイン、シブカイン、プロパフェノン、キニジン、ヒドロクロロチアジド、トリクロロチアジド、トリパミド、アゾセミド、アモスラロール、ブドララジン、ブナゾシン、カドララジン、クロニジン、デラプリル、エナラプリル、グアネチジン、ヒドララジン、ラベタロール、プラゾシン、レセルピン、テラゾシン、ウラジピル、ニコモール、エピネフリン、エチレフリン、ミドドリン、パパベリン、クレンブテロール、フェノテロール、マブテロール、プロカテロール、サルブタモール、テルブタリン、ツロブテロール、チペプジン、アンブロキソール、ブロムヘキシン、シメチジン、ファモチジン、ラニチジン、ロキサチジンアセタート、ベネキサート、オメプラール、ピレンゼピン、スルピリド、シサプリド、ドンペリドン、メトクロプラミド、トリメブチン、コデイン、モルヒネ、フェンタニル、ペチジン、オキシブチン、リトドリン、トロジリン及びそれらの塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
陰イオンに解離しうる種々の薬物の例としては、アモキシシリン、アンピシリン、アスポキシシリン、ベンジルペニシリン、メチシリン、ピペラシリン、スルベニシリン、チカルシリン、セファクロル、セフェドロキシル、セフェレキシン、セファトリジン、セフィキシム、セフラジン、セフロキサジン、セファマンドール、セファゾリン、セフメタゾール、セフミノクス、セファペラゾン、セフォタキシム、セフォタテン、セフォキシチン、セフピラミド、セフスロジン、セフタジジム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフゾナム、アズトレオナム、カルモナム、フロモキセフ、イメペネム、ラタモキセフ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ビダラゾン、フルオロウラシル、メトトレキサート、レボチロキシン、リオチロニン、アンレキサノクス、クロモグリク酸、トラニラスト、グリクラジド、インシュリン類、プロスタグランジン類、ベンズブロマロン、カルバゾクロム、トラネキサム酸、アルコロフェナック、アスピリン、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メフェナム酸、スリンダク、チアプロフェン酸、トルメチン、スルピリン、ロベンザリット、ペニシラミン、アモバルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、チオペンタール、フェニトレン、バルプロ酸、ドロキシドパ、アセタゾラミド、ブメタニド、カンレン酸、エタクリン酸、アラセプリル、カプトプリル、リシノプリル、メチルドパ、クロフィラブラート、プラバスタチン、プロブコール、アルプロスタジル、アミノフィリン、テオフィリン、カルボシステイン、リン酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、メタスルホン安息香酸デキサメタゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、コハク酸プレドニゾロン、リン酸ベタメタゾン及びそれらの塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
これらの薬物の中でも、イオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物中において陰イオンを形成し、イオントフォレーシス製剤の陰極側からの投与が可能であるものが好ましく、水溶性ステロイド化合物、特に、リン酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、メタスルホン安息香酸デキサメタゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、コハク酸プレドニゾロン、リン酸ベタメタゾン及びそれらの塩は好ましい例として挙げられる。
このように、イオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物中において陰イオンを形成し、イオントフォレーシス製剤の陰極側からの投与が可能であるものが好ましいのは、陰イオンとゲル組成物中のイオン性合成高分子物質との静電的相互作用において、アニオン性官能基を有するイオン性合成高分子物質が、カチオン性官能基を有するイオン性合成高分子物質より相互作用が小さい点と、陰極側からの薬物投与で薬物吸収性を低下させる皮膚側から製剤側への水の移動（ｃｏｎｖｅｃｔｉｖｅ  ｆｌｏｗ）をゲルが抑制できる点からである。
尚、本発明の粘着ゲル組成物を用いると、加水分解や酸化分解により薬物安定性の維持が非常に難しい薬物でも、安定して配合することができる。本発明の粘着ゲル組成物は、成分の種類を適宜組み合わせることにより、ｐＨを自由に設定することが可能である上、強力なｐＨ緩衝能を形成することができるため、加水分解等によるｐＨ変動を抑制でき、分解速度を小さくすることができるからである。
さらに、後記する本発明の製造方法によれば、窒素処理及び真空下で調合することができるため、ゲル中の溶存酸素を大幅に削減でき、酸化分解速度を小さくすることが可能である。そのため、従来の技術では親水性基剤に配合できなかった薬物の使用も可能である。
尚、本発明の粘着ゲル組成物のｐＨは、薬物の安定性及び投与電極によって異なるため、限定されないが、薬物安定性や皮膚への安全性及びゲル物性を考慮すると、４〜９の範囲内であることが好ましい。
例えば、リン酸デキサメタゾンナトリウムを投与する場合には、加水分解を抑制するという観点と、陰イオンの陰極側投与であることを考慮して、ｐＨを弱アルカリ性側７〜９に設定することが好ましい。また、リドカインとエピネフリンの混合系で投与する場合には、エピネフリンの酸化分解の抑制という観点と陽イオンの陽極側投与であることを考慮して、ｐＨを酸性側４〜６に設定することが好ましい。尚、ｐＨの調整は、粘着ゲル組成物の成分である高分子物質の種類を選択することにより実施することができるので、薬物の輸率を低下させる電解質は、積極的には添加しないことが好ましい。
本発明の粘着ゲル組成物は、さらに、必要に応じて安定化剤、防腐剤、吸収促進剤、ｐＨ調整剤等を配合することも可能である。
次に、本発明の粘着ゲル組成物の製造方法の例について説明するが、本発明の粘着ゲル組成物の製造方法は、この方法に限定されるものではない。
本発明の粘着ゲル組成物の製造においては、各成分の添加及び練合時に、窒素置換及び／又は真空練合を実施することが望ましい。すなわち、真空練合機を用いて、窒素置換後に真空操作を実施し、ゲル中の溶存酸素を極力削減した状態で実施することが好ましい。また、前処理した成分の練合機への添加は、釜中の気密性を維持するために、ホッパーを用いて添加することが好ましいが、やむを得ず釜を開ける場合には、窒素置換後に再度真空操作を実施し、釜中の酸素濃度を抑制することが好ましい。また、調製中の釜内の真空度は、加熱温度によって異なるため、適宜設定することが望ましいが、内容物の膨張と攪拌効率を考慮して決定することが好ましい。例えば、加熱温度が６０℃以下の場合には、真空度を−０．０８Ｍｐａ以下に設定することができる。
本発明のイオントフォレーシス製剤用粘着ゲル組成物の調製手順については、特に限定されないが、発泡性の高い添加剤から順次添加し、ゲル中に泡が混入しないようにすることが好ましい。
好ましい調製方法の一例を挙げると、例えば、溶解時に発泡が見られる天然系高分子物質は、界面活性剤を添加し、水に予め加熱溶解させる。また、非イオン性合成高分子物質は、多価アルコール類に分散させる。得られた両調製品を、真空練合機で脱泡を行いながら、練合させる。次に、これに、イオン性合成高分子物質、防腐剤を多価アルコール類に分散させた前処理品と薬物を順次添加し、均一に溶解させる。最後に、多価金属化合物や多官能エポキシ化合物等の架橋剤を溶媒に分散又は溶解させた状態で添加し、均一になるまで練合することにより、本発明の粘着ゲル組成物を得ることができる。
上記の本発明の粘着ゲル組成物は、支持体の展膏面に予め導電性ペーストを印刷して形成された電極上に展膏するか、又は一旦剥離処理を施したフィルムや成型カップに粘着ゲル組成物を展膏又は充填した後に電極に転写圧着して、イオントフォレーシス用電極を得ることができる。
【実施例】  以下、実施例、試験例を挙げて、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでない。尚、以下において「部」とは、「重量部」を意味するものとする。
実施例１〜３１において使用される各成分の配合量は、表１〜８に示す通りであり、比較例１〜１１において使用される各成分の配合量は、表９〜１０に示す通りである。
【実施例１】  水５１．５５部にポリビニルアルコール（完全けん化物：クラレ社製）７．５部及びカラギーナン２．５部を添加し、加熱溶解させた。別に、ポリビニルピロリドン（Ｋ−９０：ＩＳＰ社製）７．５部、ポリアクリル酸ナトリウム（Ｆ−４８０ｓｓ：昭和電工社製）０．２５部、パラヒドロキシ安息香酸メチル０．１８部及びパラヒドロキシ安息香酸プロピル０．０２部を、グリセリン２５部に分散させた。両調製品を、真空練合機を用いて脱泡を行いながら練合した。
次に、これに、Ｄ−ソルビトール液２．０部及びリン酸デキサメタゾンナトリウム３．０部を添加し、均一に溶解させた。最後に、四ホウ酸ナトリウム０．５部を添加し、均一になるまで練合して、本発明の粘着ゲル組成物を得た。
尚、本発明の粘着ゲル組成物の製造では、前調製品の練合機への添加は、練合釜を開けて実施し、開釜時には窒素置換後に真空操作を実施した。
得られた粘着ゲル組成物を、剥離処理したポリエステルテレフタレート製の凸型成型容器（直径２４ｍｍ、深さ１．５ｍｍ）に０．８ｇ充填した後、剥離処理したポリエステルテレフタレートフィルムの剥離面を貼り合わせ、本発明の粘着ゲル組成物を得た。
【実施例２〜３】
実施例１と同一の製造方法により、本発明の粘着ゲル組成物を得た。
【実施例４】  水３４．２３部に、ゼラチン３．０部、Ｄ−ソルビトール液５．０部及びモノステアリン酸ポリエチレングリコール０．３部を添加し、加熱溶解させた。別に、ポリビニルアルコール（部分けん化物：クラレ社製）２部及びポリエチレンオキサイド（ｃｏａｇｕｌａｎｔ：ダウケミカル社）２部を、グリセリン１７部に分散させた。このようにして得られた両調製品を、真空練合機で脱泡を行いながら練合した。
次に、これに、ポリアクリル酸ナトリウム（Ｆ−４８０ｓｓ：昭和電工社製）１．０部、ポリアクリル酸部分中和物（ＮＰ−７００：昭和電工社製）０．５部、パラヒドロキシ安息香酸メチル０．１８部及びパラヒドロキシ安息香酸プロピル０．０２部をグリセリン１０部に分散させた調製品と、リン酸デキサメタゾンナトリウム３部及びβ−シクロデキストリン３．３部を水１５部に溶解させた調製品を、順次添加し、均一に溶解させた。
最後に、これに、乾燥水酸化アルミニウムゲル０．３７部をグリセリン３部に分散させた調製品とエチレングリコールジグリシジルエーテル０．１部を添加し、均一になるまで練合して、本発明の粘着ゲル組成物を得た。
本発明の粘着ゲル組成物の製造では、前調製品の練合機への添加は、練合釜を開けて実施し、開釜時には窒素置換後に真空操作を実施した。
得られた粘着ゲル組成物０．８ｇを、剥離処理したポリエステルテレフタレート製の凸型成型容器（直径２４ｍｍ，深さ１．５ｍｍ）に充填した後、剥離処理したポリエステルテレフタレートフィルムの剥離面を貼り合わせ、本発明の粘着ゲル組成物を得た。
【実施例５〜２５】
実施例４と同一の製造方法により、本発明の粘着ゲル組成物を得た。
【実施例２６〜２８】
薬物として、リン酸ベタメタゾンナトリウムを使用し、実施例２６は実施例１と同一の製造方法により、実施例２７〜２８は実施例４と同一の製造方法によって、本発明の粘着ゲル組成物を得た。
【実施例２９〜３１】
薬物として、塩酸リドカインを使用し、実施例２９は実施例１と同一の製造方法により、実施例３０〜３１は実施例４と同一の製造方法で本発明の粘着ゲル組成物を得た。
（比較例１〜６）
実施例４と同一の製造方法により、比較例１〜６の組成物を得た。
（比較例７）
水７１部にポリビニルアルコール（完全けん化物：ユニチカ社製）１２部を添加し、オートクレーブで１２０℃において、１５分加熱溶解させた。別に、リン酸デキサメタゾンナトリウム３部を水１４部に溶解させた。このようにして得られた両調製品を、均一になるまで練合した。得られた粘着ゲル組成物を、剥離処理したポリエステルテレフタレート製の凸型成型容器（直径２４ｍｍ、深さ１．５ｍｍ）に０．８ｇ充填した後、剥離処理したポリエステルテレフタレートフィルムの剥離面を貼り合わせ、−８０℃で凍結架橋させて、粘着ゲル組成物を得た。
（比較例８〜９）
水とグリセリンの混合液に、ゲル化剤、パラヒドロキシ安息香酸メチル及びパラヒドロキシ安息香酸プロピルを添加し、６０℃前後で加熱溶解させた。別に、リン酸デキサメタゾンナトリウムを水に溶解させた。このようにして得られた両調製品を均一になるまで練合した。
得られた粘着ゲル組成物を、剥離処理したポリエステルテレフタレート製の凸型成型容器（直径２４ｍｍ、深さ１．５ｍｍ）に０．８ｇ充填した後、剥離処理したポリエステルテレフタレートフィルムの剥離面を貼り合わせ、粘着ゲル組成物を得た。
（比較例１０）
特開平１０−３１６５９０号公報に記載の実施例３の製造方法により、粘着ゲル組成物を得た。
（比較例１１）
窒素置換及び真空処理を実施しないこと以外は、実施例４と同一の製造方法により、粘着ゲル組成物を得た。
（試験例１：ゲル物性評価）
実施例１〜３１及び比較例１〜１１の粘着ゲル組成物について、調製直後に粘度を測定し、室温において１４日放置し、架橋進行がほぼ終了した時点で、ゲル物性評価及び官能評価を実施した。実施例の結果を、表１〜８に、比較例１〜１１の結果を表９〜１０に示した。
また、各粘着ゲル組成物におけるイオン性合成高分子物質（Ａ）、非イオン性合成高分子物質（Ｂ）及び天然系高分子物質（Ｃ）の配合組成（重量）の構成比についても、同様に示した。
ゲル物性評価
＜ｐＨ＞
ｐＨメーターＦ−１５（堀場製作所社製）を用いて、平面型ガラス電極によりゲル表面のｐＨを測定した。各試料について３回測定を行い、その平均値を算出して、各試料のｐＨ値とした。
＜プローブタック＞
デジタルカウンター付プローブタックテスター（理学工業社製）を用いて、ベークライド製円筒型（φ５ｍｍ）プローブにより、プローブタックを測定した。測定条件は、下記の内容とし、各試料について３回測定を行った。
引張速度：１０ｍｍ／ｓｅｃ．
接触時間：１ｓｅｃ．
荷重５０ｇ（実荷重３０ｇ、リング荷重２０ｇ）
＜粘度＞
Ｖｉｓｃｏ  ｔｅｓｔｅｒ  ＶＴ−０４（ＲＩＯＮ社製）を用いて、調製直後のゲル粘度を測定した。尚、測定時のゲル温度は、成分によって調合温度が異なるため統一できないが、４５℃〜６０℃の範囲で実施した。
官能評価
官能評価の項目は、皮膚付着性、ベタツキ、ゲル保形性、ゲルからの溶媒及び水の浸み出し、カップ剥離性とした。判定基準は以下の通りである。
＜皮膚付着性＞
非常に良好な付着性：◎、良好な付着性：○、弱い付着性：△、全く付着性無し：×
＜ベタツキ＞
全く無し：◎、気にならない程度：○、やや強めのベタツキ感：△、非常に強いベタツキ感：×
＜ゲル保形性＞
高いゲル強度または高い形状記憶性があり、変形しない：◎
多少ゲル強度が低く変形するが、形状を維持する：○
ゲル強度は弱く、変形時に破断が一部あり：△
極弱い衝撃でも変形し、完全に破断する：×
＜浸み出し＞
全く無し：◎、極弱いウエット感：○、少量の浸み出し：△、多量の浸みだし：×
＜カップ剥離性＞
ゲル残り全く無し：◎、極々微量のゲル残り：○、少量のゲル残り：△、剥離できないか、剥離時にゲル破壊有り：×
＜総合判定＞
非常に良好な物性で、使用にまったく問題なし：◎、良好な物性で、使用に問題なし：○、一部問題があるが、使用可能：△、使用不可：×
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（試験例２）
実施例１〜６、８〜１１、１３〜１５、２０〜２３及び比較例１〜３、７〜１０の組成物について、イオン性合成高分子物質、非イオン性合成高分子物質及び天然系高分子物質の構成比について、ゲル物性の総合評価やゲル粘度及び充填性への影響を検討した。その結果を表１１に示した。
2004019902.tif 000013
表１１に示す結果から、薬物吸収性を考慮しイオン性合成高分子（Ａ）の配合量を３％以内とした本発明の各実施例の組成物では、非イオン性合成高分子物質（Ｂ）及び天然系高分子物質（Ｃ）の配合量の関係が、（Ｂ＋Ｃ）／Ａが１．５倍以上でＡ＋Ｂ＋Ｃの配合量が７％以上の場合に、良好なゲル物性が得られ、調製直後のゲル粘度が３００００ｃｐｓ未満であり、製造時の取り扱い性も良く、充填型のゲル組成物としては最適なものであった。
一方、（Ｂ＋Ｃ）／Ａが１．５倍未満、またはＡ＋Ｂ＋Ｃの配合量が７％未満の比較例１〜３では、ゲル保形性が不十分である上に、ゲルのベタツキ及び浸み出しが顕著に認められた。
また、非イオン性合成高分子物質又は天然系高分子物質をどちらか単独で配合した比較例７〜９では、接着力の不足と浸み出しが発生し、Ｎ−ビニルアセトアミド共重合体を配合した比較例１０では、良好なゲル物性が得られたものの、ゲル粘度が著しく高い上に、特有のチキトロピック性があり、定量的な充填は不可能であった。
以上の結果より、本発明の粘着ゲル組成物は、機能面及び製造面で高い有用性を有することが明らかとなった。
（実験例２：ラット薬物吸収性試験）
表１２に記載した実施例１〜６、８、９、１３〜１５、２０、２３及び２４、比較例４〜１０の各粘着ゲル組成物（４．５ｃｍ２）に、塩化銀ペーストを印刷した電極を装着し、ドナー電極（陰極）とした。さらに、銀ペーストを印刷した電極の印刷面にＰＥＴ不織布を装着した製剤（４．５ｃｍ２）に生理食塩水を含浸させたものを、リファレンス電極（陽極）とした。
ＳＤラット７週齢（体重２５０ｇ）の腹部をシェーバー処理をした後、製剤を貼布し、エラテックステープ（アルケア社製）で固定し、さらに電源装置及び記録装置と接続したコードを製剤に接続し、通電（定電流：０．１０ｍＡ／ｃｍ２、通電時間：３ｈｒ）を開始した。採血は、経静脈よりシリンジで採血し、血漿をアルカリフォスファターゼにより脱リン酸化し、ＯＤＳカートリッジでクリーンアップ後、ＨＰＬＣでデキサメタゾンとして定量した。その結果を表１２に示す。
2004019902.tif 000014
表１２に示される結果より、非イオン性合成高分子物質及び天然系高分子物質の配合量の如何に関わらず、イオン性合成高分子物質の配合量の増加に伴い、薬物の血中濃度は低下しており、特に３．５％以上配合した場合（比較例４〜６）の血中濃度の低下は著しいことが明らかである。この理由としては、イオン性合成高分子物質物質が解離型官能基を有するため、導電性物質であるという点と、ゲル中の自由水量を減少させるという点が挙げられる。
また、比較例１０では、弱イオン性合成高分子物質Ｎ−ビニルアセトアミドを使用した製剤の結果が示されているが、このような基剤の場合には、血中濃度の低下はあまりみられていない。しかしながら、表８に支援されたように、比較例１０のものは、粘度が著しく高くなっており、充填適性が非常に悪いものであった。
以上の結果より、イオントフォレーシスによる薬物投与において、解離型官能基を有するイオン性合成高分子物質を３重量％より多く配合した場合は、薬物吸収性面で、負の効果を生じることが示唆された。
（試験例３：薬効試験）
実施例２、８、１５、２０と比較例５、６、１０を使用して、ウサギ慢性関節炎モデルによる炎症抑制効果を検討した。モデルの作成方法及び評価方法は、下記の通りとした。＜ＢＳＡ関節炎モデルの作成＞メチル化ＢＳＡ投与後、追加免疫を３回実施し、抗体を産生させた。抗体の産生を確認した後、足関節に０．１％ｍＢＳＡを０．５ｍｌ注入し、炎症を惹起させた。１週間隔で４回惹起実施した。４回目惹起の２４時間後に、炎症度合いを測定して群分けを実施して、薬剤投与を実施した。尚、対照足として、左足に生理食塩水０．５ｍｌを関節内投与した。
＜評価方法＞  関節左右（横）幅を測定し、炎症の度合いを２４時間、４８時間、７２時間、９６時間で評価した。その結果を図１に示した。
図１に示される結果より、非イオン性合成高分子物質及び天然系高分子物質の配合量の如何に関わらず、イオン性合成高分子物質の配合量が少ないほど、炎症の抑制度が高いことが判明した。この結果、試験例２（表１２）で示した薬物血中濃度と相関しており、薬効面からも、イオン性合成高分子物質の配合量は、少量にすることが望ましいことが判明した。
（試験例４：薬物安定性試験）
表１３に示す実施例２、４〜６、８、１３、１５、２０、２２及び比較例７〜１１の粘着ゲル組成物（４．５ｃｍ２）に、塩化銀ペーストを印刷した電極を装着した製剤を、アルミニウム包装を施した状態で、５０℃、７５％ＲＨで保存し、薬効成分（リン酸デキサメタゾンナトリウム）の経時的変化の度合いを検討した。さらに、ゲル表面のｐＨを測定し、薬物分解によるｐＨ変動幅を検討した。結果を表１３に示す。尚、薬物残存率は、平均±標準偏差（Ｎ＝３）で示した。
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表１３に示される結果から、イオン性合成高分子物質の配合量が多いほど、薬物の経時安定性が向上することが明らかである。また、経時安定性が高い組成物ほど、経時でのゲルｐＨ変動が小さいことが明らかになった。
以上の結果から、イオン性合成高分子物質が強力なｐＨ緩衝能を形成し、その結果、加水分解等によるｐＨ変動を抑制することができ、分解速度を小さくできることが判明した。本発明は、この知見に基づくものである。
さらに、表１３に示される実施例５と比較例１１の結果から、本発明の製造方法によれば、窒素処理及び真空下で調合を実施することができるので、ゲル中の溶存酸素を大幅に削減でき、その結果、酸化分解速度を小さくすることができることが明らかになった。
これらの結果から、本発明の粘着ゲル組成及び製造方法は、加水分解と酸化分解の両方からの分解抑制が可能であるため、加水分解及び酸化分解に対して薬物安定性の維持が非常に困難な薬物であっても、配合することができる。
【産業上の利用可能性】  本発明の粘着ゲル組成物は、調製時及び調製後のゲル特性に特異的なチキトロピック性がなく、しかも、ゲル粘度を中粘度以下に設定できるため、連続的に容易なゲル調製及び充填が可能で、低コストでの製造ができる。さらに、窒素充填及び真空下での製造が可能であるため、加水分解や酸化に対して弱い安定性を示す薬物を安定な状態で配合することができる。
また、本発明の粘着ゲル組成物は、従来のイオン性合成高分子配合のゲル組成物の欠点であった薬物輸率の低下と自由水の減少による薬物吸収性の低下をひき起こすことがなく、薬物高放出性であり、保形力及び接着性にも優れている。
本発明の粘着ゲル組成物及び製造方法は、取り扱い性、製造性、経時安定性、薬物放出性、薬理効果及び経済性の面において高い特性を有するため、イオントフォレーシス製剤用として非常に好適である。
【図１】
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【国際調査報告】
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