(57)【要約】Ｌ−メントール、油脂および界面活性剤を含有し、油粒子の平均粒子径が１００ｎｍ未満の乳剤は、Ｌ−メントールの揮発等による含量低減が抑制され、液の光透過率が向上し、且つ長期保存によっても安定であるので、内視鏡による消化管の観察時など一時的に消化管の蠕動を抑制するのに好適に使用することができる。この乳剤は、Ｌ−メントール、油脂および界面活性剤を含有してなる水中油型乳剤を６０℃以上で加熱処理することにより得ることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ−メントール、油脂および界面活性剤を含有し、油粒子の平均粒子径が１００ｎｍ未満の乳剤である光透過率が向上した平滑筋蠕動抑制剤。
【請求項２】
乳剤の光透過率が５０％以上である請求項１記載の平滑筋蠕動抑制剤。
【請求項３】
乳剤全体に対し、Ｌ−メントールを０．０１〜５重量％、Ｌ−メントールに対して油脂を０．５〜１０重量倍およびＬ−メントールと油脂の合計重量に対して界面活性剤を０．１〜１０重量倍含有する請求項１または請求項２記載の平滑筋蠕動抑制剤。
【請求項４】
油脂が脂肪酸のモノグリセライド、ジグリセライドおよびトリグリセライドから選ばれた少なくとも一種である請求項１記載の平滑筋蠕動抑制剤。
【請求項５】
油脂が中鎖トリグリセライド（ＭＣＴ）、大豆油、菜種油、サフラワー油、トウモロコシ油、椰子油、オリーブ油、落花生油、胡麻油および綿実油から選ばれた少なくとも一種である請求項１記載の平滑筋蠕動抑制剤。
【請求項６】
界面活性剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である請求項１記載の平滑筋蠕動抑制剤。
【請求項７】
Ｌ−メントール、油脂および界面活性剤を含有してなる乳剤を６０℃以上で加熱処理する油粒子の平均粒子径が１００ｎｍ未満である光透過率の向上した平滑筋蠕動抑制剤の製造法。
【請求項８】
Ｌ−メントール、油脂および界面活性剤を含有し、油粒子の平均粒子径が１００ｎｍ未満である光透過率が向上した乳剤を平滑筋内壁に接触させる平滑筋蠕動抑制方法。
【請求項９】
乳剤の光透過率が５０％以上である請求項８記載の平滑筋蠕動抑制方法。
【請求項１０】
乳剤が、乳剤全体に対しＬ−メントールを０．０１〜５重量％、Ｌ−メントールに対して油脂を０．５〜１０重量倍およびＬ−メントールと油脂の合計重量に対して界面活性剤を０．１〜１０重量倍含有するものである請求項８記載の平滑筋蠕動抑制方法。
【請求項１１】
Ｌ−メントール、油脂および界面活性剤を含有し、油粒子の平均粒子径が１００ｎｍ未満の乳剤の、光透過率が向上した平滑筋蠕動抑制剤を製造するための使用。
【請求項１２】
乳剤の光透過率が５０％以上である請求項１１記載の使用。
【請求項１３】
乳剤が、乳剤全体に対しＬ−メントールを０．０１〜５重量％、Ｌ−メントールに対して油脂を０．５〜１０重量倍およびＬ−メントールと油脂の合計重量に対して界面活性剤を０．１〜１０重量倍含有するものである請求項１１記載の使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、透明度が改善され且つ長期間安定な乳剤からなるＬ−メントール含有平滑筋蠕動抑制剤に関する。
背景技術
消化管等の平滑筋の蠕動は、胃や大腸などの消化管内視鏡検査時における正確な診断の妨げとなり、微少癌などの微細な病変を見逃す原因ともなっている。
従来、消化管内視鏡検査時の抗蠕動薬として、抗コリン剤である臭化ブチルスコポラミン（商品名；ブスコパン注射液（商品名）、日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社製）やグルカゴンが用いられてきた。しかしながら臭化ブチルスコポラミンは緑内障、前立腺肥大、不整脈等を有する患者には使用禁忌であり、またグルカゴンは胃蠕動抑制効果が非常に弱い等といった問題があった。
また、これらの製剤の中には、投与により目の調節障害、目眩などを起こす可能性が危惧されるものもあり、内視鏡検査時にこれらの製剤を投与された人は、検査終了後も暫くの間、例えば自動車などの運転を避けねばならないなどの問題もあった。
そこで、近年上記のような問題を解決するために、消化管蠕動抑制作用のあるＬ−メントールを主成分として含有するペパーミントオイルを使用して、消化管蠕動抑制剤を製造することが検討がなされている（ＧＡＳＵＴＲＯＩＮＴＥＳＴＩＮＡＬ  ＥＮＤＯＳＣＯＰＹ、５３巻、Ｎｏ．２、１７２〜１７７（２００１））。しかし、従来の製剤は、ペパーミントオイルと水を乳化剤の存在下に混合、攪拌したのち室温で１日程度放置し、液の表面に浮かんだ油分を除き、可溶化した部分のみを採取したり、またペパーミントオイルと水を乳化剤の存在下に混合、攪拌したのち、室温で２４時間放置し、水層を濾過して油分を除去する方法で製造されているが、これらの方法で得られた製剤はペパーミントオイルの主成分である揮発性の高いＬ−メントールが調製後数時間以上室温下で放置される間に揮発してその含量が低下することがあり、患者に投与する際のＬ−メントールの含量が不均一になるという問題が生じる。そのため、従来の方法で調製された製剤の一定量を、例えば胃蠕動抑制剤として胃壁に噴霧しても効果が一定せず、蠕動が十分には抑制されないことがある。
また、これらの製剤では、調製後長期保存が困難なため用時調製する必要があるが、個々の医療現場での調製は困難である等の問題があった。
本発明者は、ペパーミントオイルの主成分であるＬ−メントールを脂肪酸および／または油脂とともに界面活性剤で乳化することにより、長期間保存してもＬ−メントールの析出のない水中油型の消化管蠕動抑制剤を開発した。しかし、この製剤のある物は乳濁していて消化管内壁に散布したとき、特にその部分に凹部や溝、皺があるとその部位に不透明な乳剤が溜まり、底部や奥部が見辛いことがあるという問題があった。
このような状況の下、Ｌ−メントールの揮発が抑制され、透明度、すなわち光透過率が改善され、且つ長期間安定な乳剤からなる消化管蠕動抑制剤の開発が強く望まれていた。
発明の開示
本発明者は、長期間安定で揮発性が低く、Ｌ−メントールの揮発性が抑制され、光透過率の高いＬ−メントール含有平滑筋蠕動抑制剤、特に消化管蠕動抑制剤を得るために種々研究を重ねた結果、Ｌ−メントール、油脂、界面活性剤及び水を混合した後、製造工程のいずれかの段階で乳剤を加熱処理をすることによって平均粒子径が１００ｎｍ未満のものに細分化され、液の光透過率が高められると共にＬ−メントールの揮発性が抑制され、且つ長期に亘り安定なＬ−メントール含有乳剤が得られた。この乳剤は殆ど透明で、胃内壁に散布したとき、その凹部や溝、皺に液が溜まっても内視鏡観察には全く支障がなかった。本発明はこれらの知見を基に更に検討を重ねて完成されたものである。
即ち本発明は
（１）Ｌ−メントール、油脂および界面活性剤を含有し、油粒子の平均粒子径が１００ｎｍ未満の乳剤である光透過率が向上した平滑筋蠕動抑制剤、
（２）乳剤の光透過率が５０％以上である（１）記載の平滑筋蠕動抑制剤、
（３）乳剤全体に対し、Ｌ−メントールを０．０１〜５重量％、Ｌ−メントールに対して油脂を０．５〜１０重量倍およびＬ−メントールと油脂の合計重量に対して界面活性剤を０．１〜１０重量倍含有する（１）または（２）記載の平滑筋蠕動抑制剤、
（４）油脂が脂肪酸のモノグリセライド、ジグリセライドおよびトリグリセライドから選ばれた少なくとも一種である（１）記載の平滑筋蠕動抑制剤、
（５）油脂が中鎖トリグリセライド（ＭＣＴ）、大豆油、菜種油、サフラワー油、トウモロコシ油、椰子油、オリーブ油、落花生油、胡麻油および綿実油から選ばれた少なくとも一種である（１）記載の平滑筋蠕動抑制剤、
（６）界面活性剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油である（１）記載の平滑筋蠕動抑制剤、
（７）Ｌ−メントール、油脂および界面活性剤を含有してなる乳剤を６０℃以上で加熱処理する油粒子の平均粒子径が１００ｎｍ未満である光透過率の向上した平滑筋蠕動抑制剤の製造法、
（８）Ｌ−メントール、油脂および界面活性剤を含有し、油粒子の平均粒子径が１００ｎｍ未満である光透過率が向上した乳剤を平滑筋内壁に接触させる平滑筋蠕動抑制方法、
（９）乳剤の光透過率が５０％以上である（８）記載の平滑筋蠕動抑制方法、
（１０）乳剤が、Ｌ−メントールを０．０１〜５重量％、Ｌ−メントールに対して油脂を０．５〜１０重量倍およびＬ−メントールと油脂との合計重量に対して界面活性剤を０．１〜１０重量倍含有するものである（８）記載の平滑筋蠕動抑制方法、
（１１）Ｌ−メントール、油脂および界面活性剤を含有し、油粒子の平均粒子径が１００ｎｍ未満の乳剤の、光透過率が向上した平滑筋蠕動抑制剤を製造するための使用、
（１２）乳剤の光透過率が５０％以上である（１１）記載の使用、および
（１３）乳剤が、Ｌ−メントールを０．０１〜５重量％、Ｌ−メントールに対して油脂を０．５〜１０重量倍およびＬ−メントールと油脂との合計重量に対して界面活性剤を０．１〜１０重量倍含有するものである（１１）記載の使用、
である。
本発明に使用されるＬ−メントールは、例えばセイヨウハッカ又はニホンハッカの植物を水蒸気蒸留することにより得られるペパーミントオイルまたはハッカ油の主成分で、その中に通常３０重量％以上含まれている。Ｌ−メントール含有物としては、ペパーミントオイル又はハッカ油などをそのまま用いることもできるが、これらのペパーミントオイルまたはハッカ油をさらに分別蒸留などにより高度精製されたものを好ましく使用することができる。特に、Ｌ−メントールの純度９０重量％以上のものを使用するのが良い。また、最近では、合成によっても製造されている。いずれにしても日本薬局方記載のＬ−メントールの規格に適合するものが好適である。
本発明においては、Ｌ−メントールは、乳剤全体に対して０．０１〜５重量％、好ましくは０．１〜３重量％、更に好ましくは０．３〜１．５重量％含有させることができる。
本発明で使用する油脂は、医薬品で使用することが可能な油脂であれば特に規定はないが、好ましくは中鎖脂肪酸トリグリセライド（ＭＣＴ）や大豆油、オリーブ油、椰子油などの長鎖脂肪酸トリグリセライド（ＬＣＴ）が使用できる。
ＭＣＴとしては、脂肪酸部分の炭素数がＣ６〜Ｃ１２のものが使用でき、炭素数の異なるものを混合したものを使用できる（例、「パナセート８００」日本油脂社製、「ココナードＲＴ」花王株式会社製）。
また、この油脂は、Ｌ−メントールの溶剤として使用することができ、Ｌ−メントールに対して０．５〜１０重量倍、好ましくは、１〜５重量倍使用できる。なお、油脂は、乳剤全体に対しては通常０．１〜５重量％、好ましくは、０．５〜３重量％程度使用される。
本発明で使用する界面活性剤は、医薬品で使用することが可能な界面活性剤であれば特に制限はなく、たとえばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、蔗糖脂肪酸エステル、ポリソルベートなどが好ましく使用することができる。勿論、これらの界面活性剤の混合物を使用することもできる。なかでもポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を含有していることが好ましい。
また、界面活性剤のＬ−メントールと油脂に合計量に対する使用割合は、界面活性剤の種類により異なるが、通常０．１〜１０重量倍、好ましくは、０．５〜５．０重量倍である。この界面活性剤は、乳剤全体に対しては、０．１〜２０重量％、好ましくは、０．５〜１５重量％程度使用される。
さらに、前述の界面活性剤に加え、他の医薬品で使用することが可能な界面活性剤、例えば可食性の非イオン界面活性剤などを併用してもよい。本発明の乳剤は、このＬ−メントール、油脂および界面活性剤を含む水を攪拌する際に加熱処理するか攪拌混合した後、加熱処理を行うことによって得ることができる。
本発明でいう加熱処理とは、製造工程中のいずれかの時点で、Ｌ−メントールと油脂と界面活性剤を含むＬ−メントール含有乳剤を加熱すれば良く、特にその方法は限定されない。加熱処理の一例としては、例えばホモミキサーで混合物の乳化を加熱条件下で実施する、高圧乳化機で混合物の乳化を加熱条件下で実施する、乳剤を容器に充填した後に加熱滅菌する、乳剤を容器に充填し高温下で保存する、又は乳化の際に加熱処理した後さらに加熱滅菌をする等いずれの方法でも実施できる。加熱時間は攪拌条件によっても異なるが、１分から１４日間、好ましくは５分〜６時間加熱処理された状態にすることが好ましい。
また、加熱温度は、６０℃以上であれば良く、好ましくは７０℃〜１３０℃、特に好ましくは８０℃〜１２１℃である。加熱滅菌を通常の脂肪乳剤などの加熱条件（１１０〜１２１℃）で行うことにより満足な結果が得られる。
このようにして得られる本発明の平滑筋蠕動抑制剤である乳剤の平均粒子径は１００ｎｍ未満で、好ましくは７０ｎｍ以下、さらに好ましくは５０ｎｍ以下である。
なお、平均粒子径の測定は、１０ｍｍセルに試料０．１ｍＬを入れ、蒸留水を加えて試料溶液とし、この液を光散乱光度計（ＥＬＳ８０００、大塚電子株式会社）を用いて行った。ただし、乳剤の濃度が薄い場合又は濃い場合は、試料を加えたり希釈したりして測定を実施した。
従来の平均粒子径の大きい乳剤は、貯蔵中における液中のＬ−メントール含量の低下し、品質が一定しないと言う問題と、乳剤が白濁しており、消化管などの内視鏡検査時に患部に吹き付けた際に患部が確認しにくいと言う問題があった。しかし、本発明の乳剤は、油粒子が極めて微細であるので液は澄明もしくは微白色で光透過率が高く、また油脂の使用により保存中のＬ−メントール含量低下が抑制されるため、上記のような問題は生じない。
本発明の乳剤の光透過率は、５０％以上であることが好ましく、７０％以上であることがさらに好ましく、９０％以上であることが最も好ましい。
光透過率の測定は、１０ｍｍセルに試料溶液を入れ、Ｕ−２００１形ダブルビーム分光光度計（株式会社日立製作所）にて測定波長９００ｎｍで行った。
本発明の乳剤は、既知の乳化、可溶化と液の加温を組み合わせることにより行うことができる。好ましい方法として、次の方法を例示するがこれに限定されるものではない。
▲１▼まず、Ｌ−メントールを油脂に溶解させる。溶解は、室温下、又は加温下に行っても良い。次に、水に界面活性剤を加えてホモミキサーなどの攪拌機で分散させたものに、得られたＬ−メントールと油脂の均一な混合物を加え、ホモミキサーなどの攪拌機を用いて良く攪拌する。必要により、さらに超音波処理をしたり、高圧乳化機を用いるなどして乳剤の粒子がなるべく均質かつ微細なものとなるようにする。その後、この調製された乳剤を１１５℃、５〜３０分間オートクレーブ滅菌する。
▲２▼上記の方法にて乳剤を調製し、加温はオートクレーブ滅菌に替えて６０℃前後の温度で１週間程度保存する。
▲３▼水に界面活性剤を加え、ホモミキサーなどの攪拌機で分散させ、その後Ｌ−メントールと油脂を加えてホモミキサーにより８０℃以上、１０分間以上攪拌する。
乳剤には、さらに必要により、他の有効成分や、増粘剤、安定化剤、保存剤、消泡剤など適宜添加することができる。
増粘剤としては、カラギナン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、グアーガム、ペクチンなどがあげられる。これらの増粘剤を添加することにより、乳剤が消化管内部に散布されたときの垂下速度を適当なものに調節することができる。
増粘剤の添加量は、増粘剤の種類により異なるが、乳剤に対して通常０．０１〜５重量％の範囲で選択される。
安定化剤としては、例えばエデト酸ナトリウムなどが、保存剤としては、例えばソルビン酸、塩化ベンザルコニウム、パラベン等が、消泡剤としては、例えばジメチルポリシロキサンなどのシリコーンオイルがあげられ、それぞれの適量を添加することができる。
本発明の平滑筋蠕動抑制剤の適用部位は、たとえば食道、胃、十二指腸、胆管、小腸、大腸、結腸、直腸などの消化管平滑筋である。そして本発明の蠕動抑制乳剤は、例えば開腹による消化管手術時や内視鏡による手術時、内視鏡による消化管検査時、その他の消化管平滑筋の蠕動を抑制する必要のある医療行為において、噴霧器や内視鏡鉗子孔などを通じて、消化管内部に直接散布し、またはチューブ等を通して胃や腸などの消化器に満たし、乳剤を平滑筋に接触させる。噴霧器や内視鏡先端の鉗子孔からの一定量の乳剤の直接投与する場合には、前記の調製した乳剤をプレフィルドシリンジなどの押出可能な容器に一回投与分を充填することが好ましい。勿論本発明の製品は、バイアル、アンプルなどの容器に充填し保存することもできる。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例をあげて、本発明を具体的に説明する。
実施例１
Ｌ−メントール（Ｌ−メントール（薄荷脳）、鈴木薄荷株式会社）１．１２ｇ及びＭＣＴ（ココナードＲＴ，花王株式会社）２．８ｇを混合し、６０℃の水浴中で溶解させ、Ｌ−メントール溶液とした。ポリソルベート８０（レオドールＴＷ−０１２０Ｖ、花王株式会社）０．２８ｇ、ショ糖脂肪酸エステル（サーフホープＪ１６１６、三菱化学フーズ株式会社）２．１ｇ及びＨＣＯ−６０（ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−６０，日光ケミカルズ株式会社）４．２ｇに水６０ｍＬを添加し、ホモミキサーで分散した。この液に、Ｌ−メントール溶液を加え、ホモミキサー（ＰＯＬＹＴＲＯＮ  ＰＴ１０００、ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ社製）で乳化した。ついで、この液に水を加えて全量を１４０ｍＬとし、さらにこの液を１０分間超音波乳化機（ＳＯＮＩＨＩＥＲ２５０、ＢＲＡＮＮＳＯＮ社製）で乳化し、乳剤とした。その後、この乳剤を、１１５℃、２０分間オートクレーブ滅菌を行うことで、目的の乳剤を得た。この乳剤の平均粒子径を粒子径測定機（ＥＬＳ８０００、大塚電子社製）により測定した結果、平均粒子径は２５．９ｎｍであった。
実施例２
Ｌ−メントール（Ｌ−メントール（薄荷脳）、鈴木薄荷株式会社）１．１２ｇ及びＭＣＴ（ココナードＲＴ、花王株式会社）２．８ｇを混合し、６０℃の水浴中で溶解させ、Ｌ−メントール溶液とした。ポリソルベート８０（レオドールＴＷ−０１２０Ｖ、花王株式会社）０．２８ｇ、ショ糖脂肪酸エステル（サーフホープＪ１６１６、三菱化学フーズ株式会社）１．６８ｇ及びＨＣＯ−６０（ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−６０、日光ケミカルズ株式会社）２．８ｇに水６０ｍＬを添加し、ホモミキサーで分散した。この液に、Ｌ−メントール溶液を加え、ホモミキサーで乳化した。ついで、この液に水を加えて全量を１４０ｍＬとし、さらにこの液を１０分間超音波乳化を行い、乳剤とした。その後、この乳剤を１１５℃２０分間オートクレーブ滅菌を行うことで、目的の乳剤を得た。この乳剤の平均粒子径は、３０．３ｎｍであった。
実施例３
ポリソルベート８０（レオドールＴＷ−０１２０Ｖ、花王株式会社）４．０ｇ、ショ糖脂肪酸エステル（サーフホープＪ１６１６、三菱化学フーズ株式会社）２４．０ｇ及びＨＣＯ−６０（ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−６０、日光ケミカルズ株式会社）４０．０ｇを水１６００ｍＬに添加し、ホモミキサーで分散した。この液に、ＭＣＴ（ココナードＲＴ、花王株式会社）４０．０ｇ及びＬ−メントール（Ｌ−メントール（薄荷脳）、鈴木薄荷株式会社）１６．０ｇを添加し、液温８０℃でホモミキサーで１０分間乳化した。この液に水を加えて全量を２０００ｍＬとし、目的の乳剤とした。この乳剤の平均粒子径は、２９．７ｎｍであった。
実施例４
ポリソルベート８０（レオドールＴＷ−０１２０Ｖ、花王株式会社）４．０ｇ、ショ糖脂肪酸エステル（サーフホープＪ１６１６、三菱化学フーズ株式会社）２０．０ｇ及びＨＣＯ−６０（ＭＫＫＯＬ  ＨＣＯ−６０、日光ケミカルズ株式会社）３６．０ｇを水１６００ｍＬに添加し、ホモミキサーで分散した。この液に、ＭＣＴ（ココナードＲＴ、花王株式会社）４０．０ｇ及びＬ−メントール（Ｌ−メントール（薄荷脳）、鈴木薄荷株式会社）１６．０ｇを添加し、液温８０℃でホモミキサーにより１０分間乳化した。この液に水を加えて全量を２０００ｍＬとし、目的の乳剤を得た。
この乳剤の平均粒子径は、３２．３ｎｍであった。
比較例１
ポリソルベート８０（レオドールＴＷ−０１２０Ｖ、花王株式会社）０．２８ｇ、ショ糖脂肪酸エステル（サーフホープＪ１６１６、三菱化学フーズ株式会社）２．１ｇ及びＨＣＯ−６０（ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−６０，日光ケミカルズ株式会社）４．２ｇを水６０ｍＬに添加し、ホモミキサーで分散した。この液に、ＭＣＴ（ココナードＲＴ、花王株式会社）２．８０ｇ及びＬ−メントール（Ｌ−メントール（薄荷脳）、鈴木薄荷株式会社）１．１２ｇを添加し、室温（乳化開始時における調製液温度：２２．７℃）でホモミキサーを用い乳化した。この液に水を加えて全量を１４０ｍＬとして乳剤を得た。この乳剤の平均粒子径は、２０７５．４ｎｍであった。
比較例２
ポリソルベート８０（レオドールＴＷ−０１２０Ｖ、花王株式会社）０．２８ｇ、ショ糖脂肪酸エステル（サーフホープＪ１６１６、三菱化学フーズ株式会社）１．６８ｇ及びＨＣＯ−６０（ＮＩＫＫＯＬ  ＨＣＯ−６０、日光ケミカルズ株式会社）２．８ｇを水６０ｍＬに添加し、ホモミキサーで分散した。この液に、ＭＣＴ（ココナードＲＴ、花王株式会社）２．８０ｇ及びＬ−メントール（Ｌ−メントール（薄荷脳）、鈴木薄荷株式会社）１．１２ｇを添加し、室温（乳化開始時における調製液温度：２３．２℃）でホモミキサーを用い乳化した。この液に水を加えて全量を１４０ｍＬとし、乳剤とした。この乳剤の平均粒子径は、８９１１．６ｎｍであった。
比較例３
Ｌ−メントール（Ｌ−メントール（薄荷脳）、鈴木薄荷株式会社）１６ｇ及びプロピレングリコール脂肪酸エステル（リケマールＰＯ−１００、理研ビタミン株式会社）１６ｇを混合し、６０℃の水浴中で溶解させ、Ｌ−メントール溶液とした。ポリソルベート８０（イオネットＴ−８０ＰＡ、三洋化成工業株式会社）６ｇ及びグリセリン脂肪酸エステル（エキセルＰ−４０Ｓ、花王株式会社）６ｇに水１６００ｍＬを添加し、ホモミキサーで分散した。この液にＬ−メントール溶液を加え、ホモミキサーで６０℃１０分間乳化した。次いで、この液に水を加えて全量を１９２０ｍＬと、更にこの液を高圧乳化機（３１０ｂａｒ）で５回乳化を行い乳剤を得た。
また上述と同様の方法にて再度調製を行い、１及び２回目を併せた全量を４０００ｍＬとし、目的の乳剤を得た。この乳剤の平均粒子径は１４８．７ｎｍであった。
試験例１
前記実施例１〜４および比較例１，２で得られた乳剤をそれぞれ２０ｍＬ容量のバイアル瓶に２０ｍＬ収容し、２０℃で１ヶ月貯蔵後の平均粒子径、光透過率（％）を測定し、外観を観測した。その結果をそれぞれの初期値と共に表１に示した。
また、光透過率は、Ｕ−２００１型ダブルビーム分光光度計（（株）日立製作所社製）で１０ｍｍセルに試料を入れ、測定波長９００ｎｍで測定した。
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表１から明らかなように、実施例１〜４で得られた乳剤は製造直後はもとより、室温で１ヶ月保存後も光透過率は高く、殆ど澄明であった。一方、比較例１及び２で得られた乳剤は、製造直後から白色不透明で、光透過率は零か、殆ど零に近いものであった。
試験例２
前記実施例２および比較例３で得られた乳剤を２０ｍＬ容量のポリプロピレン製容器に２０ｍＬ収容し、２５℃で１ヶ月貯蔵後のＬ−メントール残存率を測定した。その結果をそれぞれの初期値と共に〔表２〕に示す。
なお、Ｌ−メントール残存率は、日本薬局法に記載のハッカ油のメントール定量法に準拠し、ガスクロマトグラフィー（ガスクロマトグラフ（ＧＣ−１４Ａ）島津製作所製）で測定した。
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表２から明らかな通り、実施例２で得られた乳剤（平均粒子径２５．９ｎｍ）は、室温下１ヶ月保存後もＬ−メントール残存率は９９．１％と極めて高かったのに比べ、比較例３で得られた乳剤（平均粒子径１４８．７ｎｍ）は、Ｌ−メントール残存率が９３．３％とかなり低下した。
試験例３
麻酔下イヌの胃蠕動運動に対するＬ−メントールの効果
試験材料及び試験方法
一昼夜絶食したイヌ（約１０ｋｇ）に、麻酔前投薬として硫酸アトロピンを静脈内投与した後、チオペンタールナトリウムを静脈内投与し、麻酔導入した。気管内チューブを挿入・固定した。亜酸化窒素と酸素の混合ガスを吹送した。イソフルラン気化器よりイソフルランを送った。イソフルランの濃度は０．５％より徐々に上昇させ維持麻酔とした。
この麻酔下のイヌを、左横臥位に固定し、常法に従い胃内視鏡を挿入した。次に、内視鏡鉗子口から、幽門へ実施例２で得られた乳剤で調製後１ヶ月保存した物を１０ｍＬ散布し、さらに直ちに空気１０ｍＬで鉗子口に残った乳剤を押し出した。乳剤投与後、胃幽門部の蠕動停止までの時間と停止時間を測定したところ次の表３に示す結果が得られた。また、いずれの場合も散布液は殆ど透明であったので、胃内壁への散布後内視鏡による観察には全く支障はなかった。
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表３から明らかなように、本発明の乳剤は、短時間に消化管の蠕動を停止させ、検査のために極めて適切な時間その蠕動を停止させることが明らかとなった。
産業上の利用可能性
本発明の液状平滑筋蠕動抑制剤は、液の透明度が向上し、Ｌ−メントールの揮発が抑制され、且つ常温（２５℃）で貯蔵した場合も長期に亘って安定である。従って、内視鏡による消化管の検査時など一時的に消化管の蠕動を抑制するのに好適に使用される。
【国際調査報告】
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