(57)【要約】水もしくは唾液に対して難溶性の成分および水を加えると粘稠性のある液となる成分を含有することを特徴とする服用時の口腔内でのザラツキ感が軽減された顆粒を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水もしくは唾液に対して難溶性の成分および水を加えると粘稠性のある液となる成分を含有することを特徴とする服用時の口腔内でのザラツキ感が軽減された顆粒。
【請求項２】
水もしくは唾液に対して難溶性の成分が、活性成分および／または賦形剤である請求の範囲１記載の顆粒。
【請求項３】
水もしくは唾液に対して難溶性の成分が、活性成分をアクリルポリマー、セルロースポリマー、天然高分子、油脂および油脂塩からなる群から選ばれる１種または２種以上の被覆剤で被覆またはマトリックス化した活性成分である請求の範囲１記載の顆粒。
【請求項４】
水もしくは唾液に対して難溶性の成分が、自立神経系作用薬、体性神経系作用薬、平滑筋作用薬、抗ヒスタミン・アレルギー用薬、中枢神経系作用薬、心臓血管系作用薬、利尿薬・抗利尿薬、呼吸器系作用薬、消化器系作用薬、血液・造血臓器作用薬、ホルモン、ビタミン、解毒薬、抗感染薬、抗悪性腫瘍薬、免疫学的医薬品、診断薬および麻薬・覚醒剤からなる群から選ばれる１種または２種以上の活性成分である請求の範囲１記載の顆粒。
【請求項５】
水もしくは唾液に対して難溶性の成分が、アセチルスピラマイシン、アモキシシリン、イコサペント酸エチル、イトラコナゾール、オキサトミド、グリブゾール、グルタチオン、ケトフェニルブタゾン、コバマミド、シサプリド、塩酸トドララジン、塩酸トロピセトロン、ドンペリドン、バルプロ酸ナトリウム、フルオロウラシル、塩酸フルナリジン、塩酸フルラゼパム、塩酸ベニジピン、塩酸ミノサイクリン、メベンダゾール、メドロキシプロゲステロン、ユビデカレノン、リン酸ピリドキサールおよびレボドバからなる群から選ばれる１種または２種以上の活性成分である請求の範囲１記載の顆粒。
【請求項６】
水を加えると粘稠性のある液となる成分が、結合剤および／または崩壊剤である請求の範囲１〜５のいずれかに記載の顆粒。
【請求項７】
水を加えると粘稠性のある液となる成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、プルラン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、寒天、コポリドン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウムおよびヒドロキシプロピルスターチからなる群から選ばれる１種または２種以上の結合剤および／または崩壊剤である請求の範囲１〜５のいずれかに記載の顆粒。
【請求項８】
水もしくは唾液に対して難溶性の成分がオキサトミドであり、水を加えると粘稠性のある液となる成分がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルスターチからなる群から選ばれる２種以上である請求の範囲１記載の顆粒。
【請求項９】
可溶性添加剤を含有する請求の範囲１〜８のいずれかに記載の顆粒。
【請求項１０】
請求の範囲１〜９のいずれかに記載の顆粒を、打錠機によって圧縮成形して得ることができる錠剤。
【請求項１１】
水を加えると粘稠性のある液となる成分を含有することを特徴とする、水もしくは唾液に対して難溶性の成分を含有する顆粒の服用性改善剤。
【請求項１２】
水もしくは唾液に対して難溶性の成分が、活性成分および／または賦形剤である請求の範囲１１記載の顆粒の服用性改善剤。
【請求項１３】
水を加えると粘稠性のある液となる成分が、結合剤および／または崩壊剤である請求の範囲１１または１２記載の顆粒の服用性改善剤。
【請求項１４】
水を加えると粘稠性のある液となる成分を含有することを特徴とする、水もしくは唾液に対して難溶性の成分を含有する顆粒の服用時の口腔内でのザラツキ感軽減剤。
【請求項１５】
水もしくは唾液に対して難溶性の成分が、活性成分および／または賦形剤である請求の範囲１４記載のザラツキ感軽減剤。
【請求項１６】
水もしくは唾液に対して難溶性の成分が、活性成分をアクリルポリマー、セルロースポリマー、天然高分子、油脂および油脂塩からなる群から選ばれる１種または２種以上の被覆剤で被覆またはマトリックス化した活性成分である請求の範囲１４記載のザラツキ感軽減剤。
【請求項１７】
水もしくは唾液に対して難溶性の成分が、自立神経系作用薬、体性神経系作用薬、平滑筋作用薬、抗ヒスタミン・アレルギー用薬、中枢神経系作用薬、心臓血管系作用薬、利尿薬・抗利尿薬、呼吸器系作用薬、消化器系作用薬、血液・造血臓器作用薬、ホルモン、ビタミン、解毒薬、抗感染薬、抗悪性腫瘍薬、免疫学的医薬品、診断薬および麻薬・覚醒剤からなる群から選ばれる１種または２種以上の活性成分である請求の範囲１４記載のザラツキ感軽減剤。
【請求項１８】
水もしくは唾液に対して難溶性の成分が、アセチルスピラマイシン、アモキシシリン、イコサペント酸エチル、イトラコナゾール、オキサトミド、グリブゾール、グルタチオン、ケトフェニルブタゾン、コバマミド、シサプリド、塩酸トドララジン、塩酸トロピセトロン、ドンペリドン、バルプロ酸ナトリウム、フルオロウラシル、塩酸フルナリジン、塩酸フルラゼパム、塩酸ベニジピン、塩酸ミノサイクリン、メベンダゾール、メドロキシプロゲステロン、ユビデカレノン、リン酸ピリドキサールおよびレボドバからなる群から選ばれる１種または２種以上の活性成分である請求の範囲１４記載のザラツキ感軽減剤。
【請求項１９】
水を加えると粘稠性のある液となる成分が、結合剤および／または崩壊剤である請求の範囲１４〜１８のいずれかに記載のザラツキ感軽減剤。
【請求項２０】
水を加えると粘稠性のある液となる成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、プルラン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、寒天、コポリドン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウムおよびヒドロキシプロピルスターチからなる群から選ばれる１種または２種以上の結合剤および／または崩壊剤である請求の範囲１４〜１８のいずれかに記載のザラツキ感軽減剤。
【請求項２１】
水もしくは唾液に対して難溶性の成分がオキサトミドであり、水を加えると粘稠性のある液となる成分がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルスターチからなる群から選ばれる２種以上である請求の範囲１４記載のザラツキ感軽減剤。
【請求項２２】
可溶性添加剤を含有する請求の範囲１４〜２１のいずれかに記載のザラツキ感軽減剤。
【請求項２３】
水を加えると粘稠性のある液となる成分を含有することを特徴とする、水もしくは唾液に対して難溶性の成分を含有する顆粒を打錠機によって圧縮成形して得ることができる錠剤のザラツキ感軽減剤。
【請求項２４】
水もしくは唾液に対して難溶性の成分が、活性成分および／または賦形剤である請求の範囲２３記載の錠剤のザラツキ感軽減剤。
【請求項２５】
水を加えると粘稠性のある液となる成分が、結合剤および／または崩壊剤である請求の範囲２３または２４記載の錠剤のザラツキ感軽減剤。
【請求項２６】
水もしくは唾液に対して難溶性の成分を含有する顆粒に、水を加えると粘稠性のある液となる成分を含有させることを特徴とする該顆粒の服用性改善方法。
【請求項２７】
水もしくは唾液に対して難溶性の成分が、活性成分および／または賦形剤である請求の範囲２６記載の顆粒の服用性改善方法。
【請求項２８】
水を加えると粘稠性のある液となる成分が、結合剤および／または崩壊剤である請求の範囲２６または２７記載の顆粒の服用性改善方法。
【請求項２９】
水もしくは唾液に対して難溶性の成分を含有する顆粒に、水を加えると粘稠性のある液となる成分を含有させることを特徴とする該顆粒の服用時の口腔内でのザラツキ感軽減方法。
【請求項３０】
水もしくは唾液に対して難溶性の成分が、活性成分および／または賦形剤である請求の範囲２９記載のザラツキ感軽減方法。
【請求項３１】
水もしくは唾液に対して難溶性の成分が、活性成分をアクリルポリマー、セルロースポリマー、天然高分子、油脂および油脂塩からなる群から選ばれる１種または２種以上の被覆剤で被覆またはマトリックス化した活性成分である請求の範囲２９記載のザラツキ感軽減方法。
【請求項３２】
水もしくは唾液に対して難溶性の成分が、自立神経系作用薬、体性神経系作用薬、平滑筋作用薬、抗ヒスタミン・アレルギー用薬、中枢神経系作用薬、心臓血管系作用薬、利尿薬・抗利尿薬、呼吸器系作用薬、消化器系作用薬、血液・造血臓器作用薬、ホルモン、ビタミン、解毒薬、抗感染薬、抗悪性腫瘍薬、免疫学的医薬品、診断薬および麻薬・覚醒剤からなる群から選ばれる１種または２種以上の活性成分である請求の範囲２９記載のザラツキ感軽減方法。
【請求項３３】
水もしくは唾液に対して難溶性の成分が、アセチルスピラマイシン、アモキシシリン、イコサペント酸エチル、イトラコナゾール、オキサトミド、グリブゾール、グルタチオン、ケトフェニルブタゾン、コバマミド、シサプリド、塩酸トドララジン、塩酸トロピセトロン、ドンペリドン、バルプロ酸ナトリウム、フルオロウラシル、塩酸フルナリジン、塩酸フルラゼパム、塩酸ベニジピン、塩酸ミノサイクリン、メベンダゾール、メドロキシプロゲステロン、ユビデカレノン、リン酸ピリドキサールおよびレボドバからなる群から選ばれる１種または２種以上の活性成分である請求の範囲２９記載のザラツキ感軽減方法。
【請求項３４】
水を加えると粘稠性のある液となる成分が、結合剤および／または崩壊剤である請求の範囲２９〜３３のいずれかに記載のザラツキ感軽減方法。
【請求項３５】
水を加えると粘稠性のある液となる成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、プルラン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、寒天、コポリドン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウムおよびヒドロキシプロピルスターチからなる群から選ばれる１種または２種以上の結合剤および／または崩壊剤である請求の範囲２９〜３３のいずれかに記載のザラツキ感軽減方法。
【請求項３６】
水もしくは唾液に対して難溶性の成分がオキサトミドであり、水を加えると粘稠性のある液となる成分がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルスターチからなる群から選ばれる２種以上である請求の範囲２９記載のザラツキ感軽減方法。
【請求項３７】
さらに可溶性添加剤を含有させる請求の範囲２９〜３６のいずれかに記載のザラツキ感軽減方法。
【請求項３８】
水もしくは唾液に対して難溶性の成分を含有する顆粒を打錠機によって圧縮成形して得ることができる錠剤に水を加えると粘稠性のある液となる成分を含有させることを特徴とする該錠剤の服用時の口腔内でのザラツキ感軽減方法。
【請求項３９】
水もしくは唾液に対して難溶性の成分が、活性成分および／または賦形剤である請求の範囲３８記載のザラツキ感軽減方法。
【請求項４０】
水を加えると粘稠性のある液となる成分が、結合剤および／または崩壊剤である請求の範囲３８または３９記載のザラツキ感軽減方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、服用性が改善された顆粒に関する。
背景技術
医薬品等において、顆粒は、汎用性の高い剤形として広く用いられ、特に高齢者や小児のように嚥下能力が低く、錠剤等の成型製剤の服用が困難な場合には有用である。また成人であっても、服用量が多くなった場合には、顆粒の方が他の剤形に比べて服用しやすい。さらに顆粒は、病態や年齢により服用量を正確に調整できる利点があり、調剤に適した剤形である。
しかしながら、顆粒の服用時には、口腔内に散らばった顆粒のすべてを口腔内から押し流す必要があるため、一般的に錠剤やカプセル剤の服用時と比較して多くの水を必要とする。もし顆粒を少量の水で服用すると、口腔内に顆粒が残留し、薬物の苦味が続いたり舌下や歯茎にザラツキ感を与え続けたりすることになる。このため、服用者はしばしば顆粒は服用しにくいという印象をもつことになる。特に小児は顆粒を服用することに対して抵抗することもある。
上記のように顆粒は、本来は服用性が高い剤形でありながら、服用時に水を多く必要とするために、服用しにくいという印象をもたれがちである。この点は、必要な量を必要なときに服用しなければならない医薬品にとっては、大変危惧される問題点であり、その解決が切に望まれてきた。
特に、水または唾液に対して難溶性の活性成分や賦形剤を含有する顆粒や、活性成分を被覆剤で被覆もしくはマトリックス化することで、水または唾液に対して難溶性になった活性成分を含有する顆粒は、口腔内で粒子の硬さを感じることによるザラツキ感を生じ易く、服用性を大きく低下させている。
従来は、顆粒に甘味剤や香料を添加してその服用性を改善する試みがなされてきたが、嗜好性の付与により服用時の味の不快感を改善しても、服用しにくいという顆粒の問題点の本質的な改善とはなっていない。顆粒の代用として、例えばドライシロップ剤を用いることも行われているが、ドライシロップ剤は顆粒よりも嵩が高く、服用時により多くの水を必要とするため、服用者はかえって服用しづらいという印象をもつこともある。またドライシロップ剤は、一定量の水に溶解または懸濁して使用することが前提となる製剤であるため、顆粒のような服用の仕方をすると、消化管内での崩壊および溶出が適切に起こらず、充分な薬効が得られなかったり、副作用が発現したりする危険性もある。
また、ゼリー飲料とともに顆粒を服用することで、粒子の硬さを感じることによるザラツキ感を払拭することで、服用性を改善した例がある。しかしながら、顆粒の数倍の体積のゼリー飲料を必要とするために、準備や服用に時間と手間がかかる。さらに、ゼリーとともに服用した場合、唾液や胃液と薬物との接触をさまたげ、その吸収や薬効発現に影響を与えたり、副作用が発現したりする危険性もある。
一方、錠剤等の成型製剤の一形態である口腔内速崩壊錠は、服用後に速やかに口腔内で溶解または崩壊し、高齢者や小児にも容易に服用できるようにした錠剤である（特開平５−２７１０５４、特開平８−２９１０５１）。また、同様に服用後に速やかに口腔内で溶解または崩壊する口腔速崩顆粒が知られている（特開平１１−３４３２３１、特許第３０１８３１８号）。しかし、水もしくは唾液に対して難溶性の活性成分や賦形剤または活性成分をアクリルポリマー、セルロースポリマー、天然高分子、油脂、油脂塩等からなる群から選ばれる１種または２種以上の被覆剤で被覆またはマトリックス化することで、水もしくは唾液に対して難溶性になった活性成分を含有する顆粒では、口腔内で充分に小さな粒子にまで溶解または崩壊しないと、ザラツキ感を生じることになり、服用感が大きく低下してしまう。
発明の開示
本発明の目的は、水もしくは唾液に対して難溶性の成分を含有する顆粒を服用したときの口腔内での散らばりと粒子の硬さを感じることによるザラツキ感を払拭することで、該顆粒の服用性を改善することにある。
本発明は、以下の（１）〜（４０）に関する。
（１）  水もしくは唾液に対して難溶性の成分および水を加えると粘稠性のある液となる成分を含有することを特徴とする服用時の口腔内でのザラツキ感が軽減された顆粒。
（２）  水もしくは唾液に対して難溶性の成分が、活性成分および／または賦形剤である上記（１）記載の顆粒。
（３）  水もしくは唾液に対して難溶性の成分が、活性成分をアクリルポリマー、セルロースポリマー、天然高分子、油脂および油脂塩からなる群から選ばれる１種または２種以上の被覆剤で被覆またはマトリックス化した活性成分である上記（１）記載の顆粒。
（４）  水もしくは唾液に対して難溶性の成分が、自立神経系作用薬、体性神経系作用薬、平滑筋・作用薬、抗ヒスタミン・アレルギー用薬、中枢神経系作用薬、心臓血管系作用薬、利尿薬・抗利尿薬、呼吸器系作用薬、消化器系作用薬、血液・造血臓器作用薬、ホルモン、ビタミン、解毒薬、抗感染薬、抗悪性腫瘍薬、免疫学的医薬品、診断薬および麻薬・覚醒剤からなる群から選ばれる１種または２種以上の活性成分である上記（１）記載の顆粒。
（５）  水もしくは唾液に対して難溶性の成分が、アセチルスピラマイシン、アモキシシリン、イコサペント酸エチル、イトラコナゾール、オキサトミド、グリブゾール、グルタチオン、ケトフェニルブタゾン、コバマミド、シサプリド、塩酸トドララジン、塩酸トロピセトロン、ドンペリドン、バルプロ酸ナトリウム、フルオロウラシル、塩酸フルナリジン、塩酸フルラゼパム、塩酸ベニジピン、塩酸ミノサイクリン、メベンダゾール、メドロキシプロゲステロン、ユビデカレノン、リン酸ピリドキサールおよびレボドバからなる群から選ばれる１種または２種以上の活性成分である上記（１）記載の顆粒。
（６）  水を加えると粘稠性のある液となる成分が、結合剤および／または崩壊剤である上記（１）〜（５）のいずれかに記載の顆粒。
（７）  水を加えると粘稠性のある液となる成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、プルラン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、寒天、コポリドン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウムおよびヒドロキシプロピルスターチからなる群から選ばれる１種または２種以上の結合剤および／または崩壊剤である上記（１）〜（５）のいずれかに記載の顆粒。
（８）  水もしくは唾液に対して難溶性の成分がオキサトミドであり、水を加えると粘稠性のある液となる成分がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルスターチからなる群から選ばれる２種以上である上記（１）記載の顆粒。
（９）  可溶性添加剤を含有する上記（１）〜（８）のいずれかに記載の顆粒。
（１０）  上記（１）〜（９）のいずれかに記載の顆粒を、打錠機によって圧縮成形して得ることができる錠剤。
（１１）  水を加えると粘稠性のある液となる成分を含有することを特徴とする、水もしくは唾液に対して難溶性の成分を含有する顆粒の服用性改善剤。
（１２）  水もしくは唾液に対して難溶性の成分が、活性成分および／または賦形剤である上記（１１）記載の顆粒の服用性改善剤。
（１３）  水を加えると粘稠性のある液となる成分が、結合剤および／または崩壊剤である上記（１１）または（１２）記載の顆粒の服用性改善剤。
（１４）  水を加えると粘稠性のある液となる成分を含有することを特徴とする、水もしくは唾液に対して難溶性の成分を含有する顆粒の服用時の口腔内でのザラツキ感軽減剤。
（１５）  水もしくは唾液に対して難溶性の成分が、活性成分および／または賦形剤である上記（１４）記載のザラツキ感軽減剤。
（１６）  水もしくは唾液に対して難溶性の成分が、活性成分をアクリルポリマー、セルロースポリマー、天然高分子、油脂および油脂塩からなる群から選ばれる１種または２種以上の被覆剤で被覆またはマトリックス化した活性成分である上記（１４）記載のザラツキ感軽減剤。
（１７）  水もしくは唾液に対して難溶性の成分が、自立神経系作用薬、体性神経系作用薬、平滑筋作用薬、抗ヒスタミン・アレルギー用薬、中枢神経系作用薬、心臓血管系作用薬、利尿薬・抗利尿薬、呼吸器系作用薬、消化器系作用薬、血液・造血臓器作用薬、ホルモン、ビタミン、解毒薬、抗感染薬、抗悪性腫瘍薬、免疫学的医薬品、診断薬および麻薬・覚醒剤からなる群から選ばれる１種または２種以上の活性成分である上記（１４）記載のザラツキ感軽減剤。
（１８）  水もしくは唾液に対して難溶性の成分が、アセチルスピラマイシン、アモキシシリン、イコサペント酸エチル、イトラコナゾール、オキサトミド、グリブゾール、グルタチオン、ケトフェニルブタゾン、コバマミド、シサプリド、塩酸トドララジン、塩酸トロピセトロン、ドンペリドン、バルプロ酸ナトリウム、フルオロウラシル、塩酸フルナリジン、塩酸フルラゼパム、塩酸ベニジピン、塩酸ミノサイクリン、メベンダゾール、メドロキシプロゲステロン、ユビデカレノン、リン酸ピリドキサールおよびレボドバからなる群から選ばれる１種または２種以上の活性成分である上記（１４）記載のザラツキ感軽減剤。
（１９）  水を加えると粘稠性のある液となる成分が、結合剤および／または崩壊剤である上記（１４）〜（１８）のいずれかに記載のザラツキ感軽減剤。
（２０）  水を加えると粘稠性のある液となる成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、プルラン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、寒天、コポリドン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウムおよびヒドロキシプロピルスターチからなる群から選ばれる１種または２種以上の結合剤および／または崩壊剤である上記（１４）〜（１８）のいずれかに記載のザラツキ感軽減剤。
（２１）  水もしくは唾液に対して難溶性の成分がオキサトミドであり、水を加えると粘稠性のある液となる成分がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルスターチからなる群から選ばれる２種以上である上記（１４）記載のザラツキ感軽減剤。
（２２）  可溶性添加剤を含有する上記（１４）〜（２１）のいずれかに記載のザラツキ感軽減剤。
（２３）  水を加えると粘稠性のある液となる成分を含有することを特徴とする、水もしくは唾液に対して難溶性の成分を含有する顆粒を打錠機によって圧縮成形して得ることができる錠剤のザラツキ感軽減剤。
（２４）  水もしくは唾液に対して難溶性の成分が、活性成分および／または賦形剤である上記（２３）記載の錠剤のザラツキ感軽減剤。
（２５）  水を加えると粘稠性のある液となる成分が、結合剤および／または崩壊剤である上記（２３）または（２４）記載の錠剤のザラツキ感軽減剤。
（２６）  水もしくは唾液に対して難溶性の成分を含有する顆粒に、水を加えると粘稠性のある液となる成分を含有させることを特徴とする該顆粒の服用性改善方法。
（２７）  水もしくは唾液に対して難溶性の成分が、活性成分および／または賦形剤である上記（２６）記載の顆粒の服用性改善方法。
（２８）  水を加えると粘稠性のある液となる成分が、結合剤および／または崩壊剤である上記（２６）または（２７）記載の顆粒の服用性改善方法。
（２９）  水もしくは唾液に対して難溶性の成分を含有する顆粒に、水を加えると粘稠性のある液となる成分を含有させることを特徴とする該顆粒の服用時の口腔内でのザラツキ感軽減方法。
（３０）  水もしくは唾液に対して難溶性の成分が、活性成分および／または賦形剤である上記（２９）記載のザラツキ感軽減方法。
（３１）  水もしくは唾液に対して難溶性の成分が、活性成分をアクリルポリマー、セルロースポリマー、天然高分子、油脂および油脂塩からなる群から選ばれる１種または２種以上の被覆剤で被覆またはマトリックス化した活性成分である上記（２９）記載のザラツキ感軽減方法。
（３２）  水もしくは唾液に対して難溶性の成分が、自立神経系作用薬、体性神経系作用薬、平滑筋作用薬、抗ヒスタミン・アレルギー用薬、中枢神経系作用薬、心臓血管系作用薬、利尿薬・抗利尿薬、呼吸器系作用薬、消化器系作用薬、血液・造血臓器作用薬、ホルモン、ビタミン、解毒薬、抗感染薬、抗悪性腫瘍薬、免疫学的医薬品、診断薬および麻薬・覚醒剤からなる群から選ばれる１種または２種以上の活性成分である上記（２９）記載のザラツキ感軽減方法。
（３３）  水もしくは唾液に対して難溶性の成分が、アセチルスピラマイシン、アモキシシリン、イコサペント酸エチル、イトラコナゾール、オキサトミド、グリブゾール、グルタチオン、ケトフェニルブタゾン、コバマミド、シサプリド、塩酸トドララジン、塩酸トロピセトロン、ドンペリドン、バルプロ酸ナトリウム、フルオロウラシル、塩酸フルナリジン、塩酸フルラゼパム、塩酸ベニジピン、塩酸ミノサイクリン、メベンダゾール、メドロキシプロゲステロン、ユビデカレノン、リン酸ピリドキサールおよびレボドバからなる群から選ばれる１種または２種以上の活性成分である上記（２９）記載のザラツキ感軽減方法。
（３４）  水を加えると粘稠性のある液となる成分が、結合剤および／または崩壊剤である上記（２９）〜（３３）のいずれかに記載のザラツキ感軽減方法。
（３５）  水を加えると粘稠性のある液となる成分が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、プルラン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、寒天、コポリドン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウムおよびヒドロキシプロピルスターチからなる群から選ばれる１種または２種以上の結合剤および／または崩壊剤である上記（２９）〜（３３）のいずれかに記載のザラツキ感軽減方法。
（３６）  水もしくは唾液に対して難溶性の成分がオキサトミドであり、水を加えると粘稠性のある液となる成分がヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルスターチからなる群から選ばれる２種以上である上記（２９）記載のザラツキ感軽減方法。
（３７）  さらに可溶性添加剤を含有させる上記（２９）〜（３６）のいずれかに記載のザラツキ感軽減方法。
（３８）  水もしくは唾液に対して難溶性の成分を含有する顆粒を打錠機によって圧縮成形して得ることができる錠剤に水を加えると粘稠性のある液となる成分を含有させることを特徴とする該錠剤の服用時の口腔内でのザラツキ感軽減方法。
（３９）  水もしくは唾液に対して難溶性の成分が、活性成分および／または賦形剤である上記（３８）記載のザラツキ感軽減方法。
（４０）  水を加えると粘稠性のある液となる成分が、結合剤および／または崩壊剤である上記（３８）または（３９）記載のザラツキ感軽減方法。
本発明の顆粒は、水もしくは唾液に対して難溶性の成分および水を加えると粘稠性のある液となる成分を含有する、服用時の口腔内（舌上、舌下、歯茎、上顎、喉等）でのザラツキ感が軽減されて服用性が改善された顆粒であれば特に限定されることはなく、また顆粒には、日本薬局方記載の丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等が包含される。
本発明で用いられる水もしくは唾液に対して難溶性の成分とは、薬物の服用時に用いる水の量に対して、溶けないかまたは一部が溶け残るものであるか、あるいは口腔内の唾液に対して、溶けないかまたは一部が溶け残るものを指し、水もしくは唾液に対して難溶性の成分としては、水もしくは唾液に対して難溶性の活性成分、水もしくは唾液に対して難溶性の賦形剤等が挙げられる。
水もしくは唾液に対して難溶性の活性成分には、活性成分をアクリルポリマー、セルロースポリマー、天然高分子、油脂、油脂塩等からなる群から選ばれる１種または２種以上の被覆剤で被覆またはマトリックス化して、水もしくは唾液に対して難溶性になった活性成分も包含される。このときの活性成分には溶解性の制約はなく、活性成分の特性に応じて、適当な被覆剤で被覆またはマトリックス化した結果において、水もしくは唾液に対して難溶性になった活性成分を指す。被覆またはマトリックス化の目的としては、味・臭気のマスキング、腸溶化または徐放化、遮光や防湿等の安定化等が挙げられ、公知の方法によって被覆またはマトリックス化することができる。中でも、味・臭気のマスキングは、服用性を向上させるためには考慮されることが好ましい。
本発明で用いられる被覆剤の具体例として、例えばメタアクリル酸コポリマー、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーやカルボキシビニルポリマー等のアクリルポリマー（該アクリルポリマーは、アクリル酸誘導体および／またはメタアクリル酸誘導体が重合したポリマーを意味する）、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースやセルロースアセテートフタレート等のセルロースポリマー、アラビアゴム、プルラン、アルギン酸、寒天やゼラチン等の天然高分子、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、硬化油、パラフィン、カルナバロウやグリセリン脂肪酸エステル等の油脂および油脂塩等から選ばれる１種または２種以上の被覆剤等が挙げられる。それらの被覆剤は、任意に可塑剤または可溶性添加剤と一緒に用いてもよく、例えば、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、ポリソルベート、糖、糖アルコールやオリゴ糖等と混合して用いてもよい。
水もしくは唾液に対して難溶性の活性成分としては、例えば、固形状、粉末状、結晶状、油状、溶液状等何れのものでもよく、その具体例としては、例えば自立神経系作用薬、体性神経系作用薬、平滑筋作用薬、抗ヒスタミン・アレルギー用薬、中枢神経系作用薬、心臓血管系作用薬、利尿薬・抗利尿薬、呼吸器系作用薬、消化器系作用薬、血液・造血臓器作用薬、ホルモン、ビタミン、解毒薬、抗感染薬、抗悪性腫瘍薬、免疫学的医薬品、診断薬、麻薬・覚醒剤等から選ばれる１種または２種以上の活性成分等が挙げられる。より具体的には、例えばアセチルスピラマイシン、アモキシシリン、イコサペント酸エチル、イトラコナゾール、オキサトミド、グリブゾール、グルタチオン、ケトフェニルブタゾン、コバマミド、シサプリド、トドララジン、トロピセトロン、ドンペリドン、バルプロ酸、ピリドキサール、フルオロウラシル、フルナリジン、フルラゼパム、ベニジピン、ミノサイクリン、メベンダゾール、メドロキシプロゲステロン、ユビデカレノン、レボドバおよびこれらの薬理的に許容される塩からなる群から選ばれる１種または２種以上の活性成分等が挙げられる。
薬理的に許容される塩は、薬理的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩等の有機酸塩が挙げられ、金属塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩が挙げられ、有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩が挙げられ、アミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン等の付加塩等が挙げられる。
水もしくは唾液に対して難溶性の賦形剤の種類は特に限定されないが、例えば、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ヒドロタルサイト、炭酸カルシウム等が挙げられる。
本発明の顆粒中の水もしくは唾液に対して難溶性の活性成分の含有量は、好ましくは０．００１％〜８０％、さらに好ましくは０．１％〜５０％であり、水もしくは唾液に対して難溶性の賦形剤の含有量は、好ましくは０．１％〜９５％、さらに好ましくは１％〜５０％である。
本発明で用いられる水を加えると粘稠性のある液となる成分としては、水を加えると、溶解または膨潤し、透明のまたは懸濁した粘性の液または粘稠性の液となるものであれば特に限定されないが、好ましくは、水を加えると粘稠性のある液となる結合剤、水を加えると粘稠性のある液となる崩壊剤等が挙げられる。より好ましくは、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキサイド、プルラン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、寒天、コポリドン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファ化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウムおよびヒドロキシプロピルスターチからなる群から選ばれる１種または２種以上の結合剤および／または崩壊剤等が挙げられる。該水を加えると粘稠性のある液となる成分は、服用時に用いる水や口腔内の唾液に接触することで、顆粒を弾力のある可塑な状態に導くとともに、顆粒が不必要に口腔内に散らばるのを防ぐ効果を有しており、顆粒が口腔内で崩壊した後にあっては、ザラツキ感の原因となる水もしくは唾液に対して難溶性の成分の周りを粘稠な液で取り囲み、舌上や喉等に対する物理的刺激を防止する効果を有する。
本発明で用いられる水を加えると粘稠性のある液となる成分としては、水１ｍＬに対して、０．１ｍｇ〜１０ｇを加えると一部または全部が粘稠性のある液になるものが好ましく、本発明の顆粒中の含有量は、好ましくは０．０１％〜９５％、さらに好ましくは０．１％〜５０％である。
本発明の顆粒は、可溶性添加剤を賦形剤として含有する顆粒であってもよい。この可溶性添加剤とは水に可溶であり、物理的または静電的作用等によって粒子同士を結合させる特性をもつ添加剤のことであり、その具体例としては、糖および糖アルコール、アミノ酸およびその誘導体、ポリエチレングリコール等のポリオール、可溶化したセルロース誘導体、可溶性のエポキシもしくはアクリルポリマー等が挙げられる。可溶性添加剤の例示における可溶性アクリルポリマーは、アクリル酸誘導体および／またはメタアクリル酸誘導体が重合したポリマーであって可溶性であるポリマーを意味する。可溶性添加剤の中でも、好ましくは２４未満の炭素原子を有する糖および糖アルコールが挙げられ、より好ましくはマンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールおよびトレハロースが挙げられる。可溶性添加剤を用いて顆粒を調製することにより、口腔内で迅速に溶解もしくは崩壊する特徴を有し、かつ必要な強度を有する顆粒を調製することが容易となるが、本発明における水を加えると粘稠性のある液となる成分を含むことで、たとえ充分に溶解または崩壊しない活性成分、賦形剤または活性成分を、アクリルポリマー、セルロースポリマー、天然高分子、油脂、油脂塩等からなる群から選ばれる１種または２種以上の被覆剤で、被覆もしくはマトリックス化することで、水もしくは唾液に対して難溶性になった活性成分を含有する顆粒であっても、ザラツキ感を生じること無く、より高度に服用性を改善できる。さらに、水を加えると粘稠性のある液となる成分の結合力によって、顆粒の強度は増し、水を加えると粘稠性のある液となる崩壊剤を用いた場合、口腔内での溶解または崩壊速度が速くなる。可溶性添加剤として、平均粒子径が５０μｍ未満の粉末または結晶の形態、または平均粒子径が５０μｍ未満の粉末または結晶が一次粒子として集まった、平均粒子径が３０〜５００μｍの二次粒子の形態のいずれかである可溶性添加剤を用いた場合、その服用性はより優れたものとなるが、平均粒子径が５０μｍ以上の粉末または結晶の形態、５０μｍ未満の粉末または結晶が一次粒子として集まった、平均粒子径が５００μｍ以上の二次粒子の形態のいずれかである可溶性添加剤であっても、その服用性は良好である。また、可溶性添加剤は、水を加えると粘稠性のある液となる成分を急速に溶解または膨潤することを助ける効果を有しており、この組み合わせはより好ましいものである。
本発明の顆粒は、一般製剤の製造に用いられる種々の添加剤を含んでいてもよく、またその添加量は一般製剤の製造に用いられる量でよい。このような添加剤としては、例えば酸味剤、発泡剤、人口甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤および可溶化剤等が挙げられる。
酸味剤としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸等が挙げられる。発泡剤としては、例えば重曹等が挙げられる。人口甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチン等が挙げられる。香料としては、例えばレモン、レモンライム、オレンジ、ストロベリー、バニラ、メントール等が挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸等が挙げられる。着色剤としては、例えば食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号等の食用色素・食用レーキ色素、ベンガラ等が挙げられる。安定化剤としては、例えばトコフェロール、亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤や、活性成分が塩基性の場合には塩基性物質等が、活性成分が酸性の場合には酸性物質等が挙げられる。可溶化剤としては、例えばシクロデキストリン、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
本発明の顆粒の製造は、一般に顆粒の製造で行われている方法、例えば流動層造粒、攪拌造粒、転動造粒、転動流動層造粒、押出し造粒等の各方法で行えばよい。
あらかじめ、水もしくは唾液に対して難溶性の成分、水を加えると粘稠性のある液となる成分、さらに必要により他の成分を加えてよく混合するのが好ましい。混合後に、精製水、エタノール等を用い造粒を行う。流動層造粒、攪拌造粒、転動造粒、転動流動層造粒、押出し造粒等で造粒を行う場合は、精製水、エタノール等を必要量添加して希望とする大きさに造粒する。このとき結合剤と共に精製水、エタノール等を添加してもよい。造粒後には一般に行われている方法で乾燥する。造粒後や乾燥後に、湿潤した環境等の特別な環境下に保管する等の処置は必ずしも要しない。乾燥した造粒物を、所望のフルイもしくはそれに準ずるもので分級することによって顆粒を得ることができる。このときフルイの目開きを調整することで、日本薬局方記載の丸剤、顆粒剤、細粒剤および散剤をそれぞれ得ることが可能である。得られた顆粒には、帯電防止剤や矯味・矯臭剤等を加えてもよい。また、ボトルに充填するか、分包品として包装してもよい。
また、こうして得られた顆粒を、打錠機によって圧縮成形して錠剤を製してもよい。
以下に実施例により本発明を具体的に説明する。
発明を実施するための最良の形態
実施例１
オキサトミド２ｇとヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化成工業：ＴＣ−５Ｅ）０．５ｇ、ヒドロキシプロピルスターチ５．５ｇおよびＤ−マンニトール９１．５ｇを乳鉢内で混合し、１５ｍＬの精製水を加えて練合した。この練合物を押し出し造粒機（不二パウダル社製：ドームグラン）で造粒し、乾燥機（池田理化社製：ドライイングオーブン）で乾燥し、顆粒を得た。
実施例２
オキサトミド２ｇとヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達：ＨＰＣ−ＳＳＬ）２ｇ、ヒドロキシプロピルスターチ５．５ｇおよびＤ−マンニトール９０ｇを乳鉢内で混合し、１５ｍＬの精製水を加えて練合した。この練合物を押し出し造粒機（不二パウダル社製：ドームグラン）で造粒し、乾燥機（池田理化社製：ドライイングオーブン）で乾燥し、顆粒を得た。
次に、本発明の顆粒の強度および崩壊性について試験例で説明する。
試験例１
顆粒の強度および崩壊性について、以下の通り試験を行った。
顆粒の強度は、顆粒１ｇを口径１５ｍｍの試験管に入れ、上下に振幅４０ｍｍ、毎分３００回、６０分間振盪したときの、微粒子の発生率（％）から評価し、崩壊性は、日本薬局方１３に従って崩壊試験を実施し、その平均崩壊時間（秒）から評価した。
その結果、実施例１および２で得られる顆粒の微粒子の発生率はそれぞれ５％未満であり、平均崩壊時間はそれぞれ１５秒以内であった。
上記より、本発明の顆粒は、充分な強度でかつ良好な崩壊性を呈するとともに、ザラツキ感のない服用性の良い顆粒であることが示された。
産業上の利用可能性
本発明により、ザラツキ感のない服用性の良い、水もしくは唾液に対して難溶性の成分を含有する顆粒を得ることができる。
【国際調査報告】
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