(57)【要約】式（１）：2003106423.tif 000031（式中、Ｒ１は置換もしくは無置換の低級アルキル基等を、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基等を、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、または置換されていてもよいアルキル基を、Ａｒはフェニル基等を表す）で表される化合物または薬学的に許容されるその塩は、β３−アドレナリン受容体刺激作用を有し、肥満症等の治療剤として有用である。
2003106423.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2003106423.tif 000024
（式中、Ｒ１は置換もしくは無置換の低級アルキル基、または式：−Ｘ１−Ｒ１ｅ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂ、−Ｘ１−Ｒ１ｅ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ａもしくは−Ｘ１−Ｒ１ｄで表される基を表し（式中、Ｘ１は単結合または式：−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１ｃ）−、−Ｎ（Ｒ１ｃ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１ｃ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２−で表される基を表し、Ｒ１ｅは単結合、または置換もしくは無置換の低級アルキレン基を表し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは無置換の低級アルキル基を表すが、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれらが結合する窒素原子と一緒になって、環中に式：−Ｏ−または−ＮＨ−で表される基を含有していてもよい３〜８員の飽和環状アミノ基を形成していてもよく（当該飽和環状アミノ基は無置換であるかまたは置換されていてもよい）、Ｒ１ｄは水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基または置換もしくは無置換のフェニル基を表す。）、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換の低級アルケニル基、置換もしくは無置換のアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基を表すか、または
Ｒ１とＲ２が一緒になってメチレンジオキシ基を形成し、該メチレンジオキシ基はカルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表し、
ＸおよびＹはいずれか一方がメチレン基を表し、他方が式：−Ｎ（Ｒ１８）−で表される基（式中、Ｒ１８は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のアシル基、置換もしくは無置換の低級アルキルスルホニル基、または置換もしくは無置換のアリールスルホニル基を表す）を表し、
ｚは１〜３の整数を表し、
Ａｒは以下の式（ＩＸ）、式（Ｘ）、または式（ＸＩＩＩ）で表される基を表す；
式（ＩＸ）：
2003106423.tif 000025
Ｒ８は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、置換もしくは無置換の低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のベンジルオキシ基、水酸基、ニトロ基、置換もしくは無置換の低級アルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のベンゼンスルホニル基、置換もしくは無置換の低級アルキルチオ基、置換もしくは無置換の低級アルキルスルフィニル基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基、置換もしくは無置換の低級アルカノイルアミノ基、置換もしくは無置換のモノもしくはジ低級アルキルアミノ基、置換もしくは無置換の低級アルキルスルホニルアミノ基、または置換もしくは無置換のベンゼンスルホニルアミノ基を表す。
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、水酸基、アミノ基または置換もしくは無置換のモノもしくはジ低級アルキルアミノ基を表し、または、
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のうち２つが一緒になってメチレンジオキシ基を形成し、該メチレンジオキシ基はカルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよく、または、
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のうち２つが一緒になって式：−ＮＲ８ａＣ（＝Ｏ）ＣＲ８ｂ＝ＣＲ８ｃ−で表される基（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、およびＲ８ｃは同一または異なって水素原子または置換もしくは無置換の低級アルキル基を表す）を形成してもよい。）で表される基、
式（Ｘ）：
2003106423.tif 000026
（式中、Ｚ１は酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｒ１１は水素原子、低級アルキル基、または式：−ＳＯ２Ｒ１４もしくは式：−ＮＲ１５Ｒ１６で表される基（式中、Ｒ１４は置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基を、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、または置換もしくは無置換のベンジル基を表す）を表し、
Ｒ１２は酸素原子、硫黄原子またはＨ２を表し、
Ｒ１３は酸素原子またはＨ２を表し、
ｎｎおよびｍｍはそれぞれ独立して０または１を表す。）
で表される基、または
式（ＸＩＩＩ）：
2003106423.tif 000027
（式中、Ｒ１７は水素原子、ハロゲン原子、またはシアノ基を表す）
で表される基）
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式：
2003106423.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、およびＡｒは請求項１と同じ意味を表す）で表される、請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
式：
2003106423.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、およびＡｒは請求項１と同じ意味を表す）で表される、請求項１記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ａｒが下記の置換基群：
2003106423.tif 000030
（式中、ｎは０、１、または２を表す）
から選ばれる基である、請求項１−３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ１が式：−Ｘ１−Ｒ１ｅ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂまたは−Ｘ１−Ｒ１ｅ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ａで表される基であり、
Ｘ１が単結合または式：−Ｏ−で表される基であり、
Ｒｌａおよび存在する場合にはＲ１ｂがそれぞれ独立して、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）無置換の低級アルキル基、
（ｉｉｉ）１または同一または異なって複数の置換基により置換された低級アルキル基であって、当該置換基はカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、水酸基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、カルバモイル基、インドリル基、グアニジノ基、およびイミダゾリル基、ならびに水酸基で置換されていてもよいフェニル基、から選ばれる、または
（ｉｖ）Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成する、環中に式：−Ｏ−または−ＮＨ−で表される基を含有していてもよい３〜８員の飽和環状アミノ基（当該飽和環状アミノ基は無置換であるか、またはカルボキシル基もしくは低級アルコキシカルボニル基によって置換されていてもよい）、
である、請求項１−４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ１が式：−Ｘ１−Ｒ１ｅ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂで表される基であり、当該式中の式：ＮＲ１ａＲ１ｂで表される基が、Ｎ末端で上記式中のカルボニル基と結合したアミノ酸またはアミノ酸エステル残基であって、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが環を形成していない場合にはＮ末端の窒素原子上にＲ１ａが結合した基であり、
Ｘ１およびＲ１ｅが単結合である、
請求項５記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、肥満症、高血糖症、頻尿、尿失禁、うつ病、または胆石の治療剤。
【請求項９】
治療が必要な患者に、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することからなる、肥満症、高血糖症、頻尿、尿失禁、うつ病、または胆石の治療方法。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、肥満症、高血糖症、頻尿、尿失禁、うつ病、または胆石の治療剤の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医薬品として有用である新規な環状アミン類およびその薬学的に許容される塩に関するものである。
背景技術
交感神経のβ−アドレナリン受容体にはβ１、β２およびβ３として分類される３種類のサブタイプが存在し、それらは特定の生体内組織に分布し、それぞれが特有の機能を有することが知られている。
例えば、β１−アドレナリン受容体は主に心臓に存在し、当該受容体を介する刺激は心拍数の増加、心収縮力の増強を引き起こす。β２−アドレナリン受容体は主に血管、気管支および子宮の平滑筋に存在し、当該受容体を介する刺激はそれぞれ血管および気管支の拡張および子宮収縮の抑制をもたらす。また、β３−アドレナリン受容体は主に脂肪細胞、胆嚢および腸管に存在し、その他に脳、肝臓、胃、前立腺等にも存在することが知られており、当該受容体を介する刺激により脂肪の分解亢進作用、腸管運動の抑制作用、グルコースの取り込み促進作用、抗うつ作用等が引き起こされることが報告されている。
また、最近、ヒト膀胱にも主としてβ３−アドレナリン受容体が存在し、β３−アドレナリン受容体刺激薬によりヒトの膀胱が弛緩することが報告されている。
これまでに多くのβ１−アドレナリン受容体刺激薬およびβ２−アドレナリン受容体刺激薬が開発されており、強心剤、気管支拡張剤および切迫流・早産防止剤等として医療に供されている。
一方、β３−アドレナリン受容体刺激薬は、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿または尿失禁、うつ病、胆石または胆道運動亢進に起因する疾患等の予防または治療薬としての有用性が見出されている。現在、優れたβ３−アドレナリン受容体刺激薬の開発に向けて研究開発が盛んに行われており、例えば国際公開ＷＯ９９／５１５６４号公報、公開特許公報平成８年第１９８８６６号、公開特許公報平成８年第２５９５５８号、国際公開ＷＯ９８／３１３５７号公報に記載されたものが知られているが、β３−アドレナリン受容体刺激薬として上市されるには至っていない。
それ故、優れたβ３−アドレナリン受容体刺激作用を有する新規なβ３−アドレナリン受容体刺激薬の開発が大いに望まれている。
より好ましくは、β１および／またはβ２−アドレナリン受容体刺激作用に比し、強力なβ３−アドレナリン受容体刺激作用を有することにより、β１および／またはβ２−アドレナリン受容体刺激作用に起因する、例えば、心悸亢進、手指の振戦等の副作用が減弱されたより選択性の高い新規なβ３−アドレナリン受容体刺激薬の開発が望まれている。
発明の開示
本発明が解決しようとする課題は、優れたβ３−アドレナリン受容体刺激作用を有する新規なβ３−アドレナリン受容体刺激薬、より好ましくは、β１および／またはβ２−アドレナリン受容体刺激作用に比し、強力なβ３−アドレナリン受容体刺激作用を有することにより、β１および／またはβ２−アドレナリン受容体刺激作用に起因する、例えば、心悸亢進、手指の振戦等の副作用が減弱されたより選択性の高い新規なβ３−アドレナリン受容体刺激薬を提供することにある。
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意研究したところ、前記式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩が優れたβ３−アドレナリン受容体刺激作用を有することを見出し、本発明を成すに至った。
即ち、本発明は、下記のものに関する。
〔１〕  式（Ｉ）：
2003106423.tif 000003
（式中、Ｒ１は置換もしくは無置換の低級アルキル基、または式：−Ｘ１−Ｒ１ｅ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂ、−Ｘ１−Ｒ１ｅ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ａもしくは−Ｘ１−Ｒ１ｄで表される基を表し（式中、Ｘ１は単結合または式：−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ１ｃ）−、−Ｎ（Ｒ１ｃ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１ｃ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２−で表される基を表し、Ｒ１ｅは単結合、または置換もしくは無置換の低級アルキレン基を表し、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、およびＲ１ｃはそれぞれ独立して、水素原子または置換もしくは無置換の低級アルキル基を表すが、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれらが結合する窒素原子と一緒になって、環中に式：−Ｏ−または−ＮＨ−で表される基を含有していてもよい３〜８員の飽和環状アミノ基を形成していてもよく（当該飽和環状アミノ基は無置換であるかまたは置換されていてもよい）、Ｒ１ｄは水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基または置換もしくは無置換のフェニル基を表す。）、
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換の低級アルケニル基、置換もしくは無置換のアミノ基、水酸基、低級アルコキシ基を表すか、または
Ｒ１とＲ２が一緒になってメチレンジオキシ基を形成し、該メチレンジオキシ基はカルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表し、
ＸおよびＹはいずれか一方がメチレン基を表し、他方が式：−Ｎ（Ｒ１８）−で表される基（式中、Ｒ１８は水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、置換もしくは無置換のアシル基、置換もしくは無置換の低級アルキルスルホニル基、または置換もしくは無置換のアリールスルホニル基を表す）を表し、
ｚは１〜３の整数を表し、
Ａｒは以下の式（ＩＸ）、式（Ｘ）、または式（ＸＩＩＩ）で表される基を表す；
式（ＩＸ）：
2003106423.tif 000004
Ｒ８は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、置換もしくは無置換の低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、置換もしくは無置換のベンジルオキシ基、水酸基、ニトロ基、置換もしくは無置換の低級アルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のベンゼンスルホニル基、置換もしくは無置換の低級アルキルチオ基、置換もしくは無置換の低級アルキルスルフィニル基、メルカプト基、シアノ基、アミノ基、置換もしくは無置換の低級アルカノイルアミノ基、置換もしくは無置換のモノもしくはジ低級アルキルアミノ基、置換もしくは無置換の低級アルキルスルホニルアミノ基、または置換もしくは無置換のベンゼンスルホニルアミノ基を表す。
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、水酸基、アミノ基または置換もしくは無置換のモノもしくはジ低級アルキルアミノ基を表し、または、
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のうち２つが一緒になってメチレンジオキシ基を形成し、該メチレンジオキシ基はカルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよく、または、
Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のうち２つが一緒になって式：−ＮＲ８ａＣ（＝Ｏ）ＣＲ８ｂ＝ＣＲ８ｃ−で表される基（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、およびＲ８ｃは同一または異なって水素原子または置換もしくは無置換の低級アルキル基を表す）を形成してもよい。）で表される基、
式（Ｘ）：
2003106423.tif 000005
（式中、Ｚ１は酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｒ１１は水素原子、低級アルキル基、または式：−ＳＯ２Ｒ１４もしくは式：−ＮＲ１５Ｒ１６で表される基（式中、Ｒ１４は置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のアラルキル基を、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、または置換もしくは無置換のベンジル基を表す）を表し、
Ｒ１２は酸素原子、硫黄原子またはＨ２を表し、
Ｒ１３は酸素原子またはＨ２を表し、
ｎｎおよびｍｍはそれぞれ独立して０または１を表す。）
で表される基、または
式（ＸＩＩＩ）：
2003106423.tif 000006
（式中、Ｒ１７は水素原子、ハロゲン原子、またはシアノ基を表す）
で表される基）
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
〔２〕  式：
2003106423.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、およびＡｒは〔１〕と同じ意味を表す）で表される、〔１〕記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
〔３〕  式：
2003106423.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、およびＡｒは〔１〕と同じ意味を表す）で表される、〔１〕記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
〔４〕  Ａｒが下記の置換基群：
2003106423.tif 000009
（式中、ｎは０、１、または２を表す）
から選ばれる基である、〔１〕−〔３〕のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
〔５〕  Ｒ１が式：−Ｘ１−Ｒ１ｅ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂまたは−Ｘ１−Ｒ１ｅ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ａで表される基であり、
Ｘ１が単結合または式：−Ｏ−で表される基であり、
Ｒ１ａおよび存在する場合にはＲ１ｂがそれぞれ独立して、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）無置換の低級アルキル基、
（ｉｉｉ）１または同一または異なって複数の置換基により置換された低級アルキル基であって、当該置換基はカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アミノ基、水酸基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、カルバモイル基、インドリル基、グアニジノ基、およびイミダゾリル基、ならびに水酸基で置換されていてもよいフェニル基、から選ばれる、または
（ｉｖ）Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成する、環中に式：−Ｏ−または−ＮＨ−で表される基を含有していてもよい３〜８員の飽和環状アミノ基（当該飽和環状アミノ基は無置換であるか、またはカルボキシル基もしくは低級アルコキシカルボニル基によって置換されていてもよい）、
である、〔１〕−〔４〕のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
〔６〕  Ｒ１が式：−Ｘ１−Ｒ１ｅ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ａＲ１ｂで表される基であり、当該式中の式：ＮＲ１ａＲ１ｂで表される基が、Ｎ末端で上記式中のカルボニル基と結合したアミノ酸またはアミノ酸エステル残基であって、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが環を形成していない場合にはＮ末端の窒素原子上にＲ１ａが結合した基であり、
Ｘ１およびＲ１ｅが単結合である、
〔５〕記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
〔７〕  〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
〔８〕  〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、肥満症、高血糖症、頻尿、尿失禁、うつ病、または胆石の治療剤。
〔９〕  治療が必要な患者に、〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することからなる、肥満症、高血糖症、頻尿、尿失禁、うつ病、または胆石の治療方法。
〔１０〕  〔１〕〜〔６〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の、肥満症、高血糖症、頻尿、尿失禁、うつ病、または胆石の治療剤の製造のための使用。
発明を実施するための最良の形態
以下、本明細書で使われる用語について詳説する。なお、他に指示のない限り、それぞれの基の説明は、その基が他の置換基の一部である場合にも該当する。
「置換ベンゼン」、「置換フェニル基」および「置換アリール基」の置換基は１個または複数個置換していてもよく、そのような置換基としては、例えばハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、式：−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）で表される基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のアミド基、置換もしくは無置換のウレア基、置換もしくは無置換のスルホンアミド基、式：−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）で表される基等を挙げることができる（上記式において、ｐは０、１または２である。以下同じ）。
「アリール基」としては、例えばフェニル、１−または２−ナフチル等の炭素原子数１０以下のアリール基が挙げられる。
「アラルキル基」のアリール部分としては、例えばフェニル、１−または２−ナフチル等の炭素原子数１０以下のアリール基が、アルキル部分としては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等の炭素原子数５以下のアルキル基が挙げられる。代表的なアラルキル基は例えばベンジル基、１−または２−フェネチル基等が挙げられる。
「置換アラルキル基」の置換基は、アリール部分および／またはアルキル部分に１個または複数個置換していてもよく、そのような置換基としては、例えばハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、メルカプト基、式：−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）で表される基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のアミノ基、置換もしくは無置換のアミド基、置換もしくは無置換のウレア基、置換もしくは無置換のスルホンアミド基、式：−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）で表される基等を挙げることができる。
「アルキル基」には「低級アルキル基」が含まれる。「低級アルキル基」としては、別段の指摘がない限り、Ｃ１〜Ｃ８の炭素数を持つ直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基が挙げられ、より具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルのような直鎖または分枝鎖の基、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチルなどのようなさらに高級な同族体と異性体が挙げられる。
「置換アルキル基」、「置換アルケニル基」、および「置換アルキレン基」の置換基は１個または複数個置換していてもよく、そのような置換基としては、例えばハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニルオキシ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルオキシカルボニルオキシ基、水酸基、メルカプト基、式：−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）で表される基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換もしくは無置換のアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、置換もしくは無置換のヘテロ環基、置換もしくは無置換のアリール基、オキソ基等の基を挙げることができる。
「アルケニル基」には「低級アルケニル基」が含まれる。「低級アルケニル基」としては、例えばビニル、アリル、プロペニル、２−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等の炭素原子数８以下の直鎖または分岐鎖のアルケニル基が挙げられる。
「アルキレン基」には「低級アルキレン基」が含まれる。「低級アルキレン基」としては、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等の炭素原子数８以下の直鎖または分岐鎖のアルキレン基が挙げられる。
「置換もしくは無置換のアルコキシ基」としては、置換もしくは無置換のアルキル基の結合部位に酸素原子が１つ結合した基が挙げられる。
「置換もしくは無置換のアルキルチオ基」としては、置換もしくは無置換のアルキル基の結合部位に硫黄原子が１つ結合した基が挙げられる。
「置換もしくは無置換のアルキルスルフィニル基」としては、置換もしくは無置換のアルキル基の結合部位に式：−ＳＯ−で表される基が１つ結合した基が挙げられる。
「置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基」としては、置換もしくは無置換のアルキル基の結合部位に式：−ＳＯ２−で表される基が１つ結合した基が挙げられる。
「置換もしくは無置換のアルコキシカルボニル基」としては、置換もしくは無置換のアルキル基の結合部位に式：−ＯＣ（＝Ｏ）−で表される基の酸素原子側が結合した基が挙げられる。
「置換もしくは無置換のアルカノイル基」としては、置換もしくは無置換のアルキル基の結合部位に式：−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基が１つ結合した基が挙げられる。
「置換もしくは無置換のアルカノイルアミノ基」としては、置換もしくは無置換のアルキル基の結合部位に式：−ＮＨＣ（＝Ｏ）−で表される基の炭素原子側が結合し、さらに窒素原子上にＣ１〜Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、フェニル基、アラルキル基、ヘテロ環基等が置換していてもよい基が挙げられる。
「置換もしくは無置換のアルキルアミノカルボニル基」としては、置換もしくは無置換のアルキル基の結合部位に式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で表される基の窒素原子側が結合し、さらに窒素原子上にＣ１〜Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、フェニル基、アラルキル基、ヘテロ環基等が置換していてもよい基が挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、および沃素原子が挙げられる。
「置換もしくは無置換のモノもしくはジ低級アルキルアミノ基」としては、アミノ基の水素が一つまたは両方が独立に、置換もしくは無置換のアルキル基で置換された基が挙げられる。
「置換もしくは無置換のアミド基」は、−ＮＲ１９ＣＯＲ２０で表される基であり、Ｒ１９としては水素原子、Ｃ１〜Ｃ８アルキル等が挙げられ、Ｒ２０としては、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、フェニル基、アラルキル基、ヘテロ環基等が挙げられる。
「置換もしくは無置換のスルホンアミド基」は−ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２で表される基であり、Ｒ２１としては水素原子、Ｃ１〜Ｃ８アルキル等が挙げられ、Ｒ２２としては、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、フェニル基、アラルキル基、ヘテロ環基等が挙げられる。
「置換もしくは無置換のアルキルスルホニルアミノ基」は−ＮＲ２３ＳＯ２Ｒ２４で表される基であり、Ｒ２３としてはＣ１〜Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、フェニル基、アラルキル基、ヘテロ環基等が挙げられ、Ｒ２４としてはＣ１〜Ｃ８アルキル基等が挙げられる。
「置換アミノ基」としては、アミノ基の水素原子の一つまたは両方が独立に、例えばＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、水酸基等の基で置換されたアミノ基が挙げられる。
シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどの３〜８員環シクロアルキル基が挙げられる。
「ヘテロ環」としては、５員環もしくは６員環の芳香族ヘテロ環または飽和もしくは不飽和脂肪族ヘテロ環が挙げられ、例えばピリジン環、イミダゾール環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、チアゾール環、イソチアゾール環、イソチアゾリン環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、イソオキサゾリン環、フラン環、チオフェン環、ピロール環、ピロリン環、ピロリジン環、ピラゾリン環、イミダゾリン環、テトラヒヒドロピラン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、ピロリジン環、ピペリジン環、などの、窒素、酸素、硫黄原子から選ばれた１〜４個のヘテロ原子と炭素原子で構成される５員環もしくは６員環ヘテロ環が挙げられる。
「ヘテロ環」の置換基としては、例えばハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基、水酸基、メルカプト基、式：−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）で表される基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アミノ基、アルキルアミノ基等の置換基が挙げられ、独立に１〜２個選ばれる。
「ヘテロ環基」としては、上記「ヘテロ環」の水素原子が結合手に変わったものを意味し、「ヘテロ環基」の置換基としては、上記「ヘテロ環」の置換基と同様のものが挙げられる。
環中に式：−Ｏ−または−ＮＨ−で表される基を含有していてもよい３〜８員の飽和環状アミノ基として具体的には、１−ピロリジニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ等が挙げられる。
環中に式：−Ｏ−または−ＮＨ−で表される基を含有していてもよい３〜８員の飽和環状アミノ基の置換基としては上記「ヘテロ環」の置換基と同様のものが挙げられる。
「アミノ酸残基」とは、アミノ酸のＮ末端の水素原子が結合手に変わった基を意味する。「アミノ酸エステル残基」とは、アミノ酸残基のカルボキシル基（複数ある場合には少なくとも１つ）の水素原子がアルキル基、アリール基、またはアラルキル基に置き換わった基が挙げられる。
インドリル基としては１−インドリル基および２−インドリル基が挙げられる。
イミダゾリル基としては２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、および５−イミダゾリル基が挙げられる。
アシル基としては、ホルミル基、例えばアセチル、プロパノイルなどの炭素原子数２〜６のアルカノイル基、例えばシクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニルなどの炭素原子数４〜７のシクロアルカンカルボニル基、例えばシクロペンテンカルボニル、シクロヘキセンカルボニルなどの炭素原子数３〜６のシクロアルケンカルボニル基、例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなどの炭素原子数６〜１０のアロイル基、例えば２−ピペリジンカルボニル、３−モルホリンカルボニルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子１〜２個を含む５又は６員の飽和複素環を有する飽和複素環−カルボニル基、例えばフロイル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子１〜２個を含む５又は６員の複素芳香族環を有する複素芳香族アシル基などが挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物のＲ１が、式：−Ｘ１−Ｒ１ｅ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１ａで表される基である場合、より具体的には次の式で表される基が挙げられる。
2003106423.tif 000010
（式中、Ｒｂは水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基、Ｒｂｂは置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基またはカルボキシル基、ｍは０−３の整数である）
で表される基。
式（Ｉ）で表される化合物のＲ１が、式：−Ｘ１−Ｒ１ｄで表される基である場合、より具体的には式：−Ｏ（ＣＨ２）ｐ−Ｒｃで表される基
（式中、Ｒｃは置換もしくは無置換の低級アルカノイル基、水酸基、シアノ基、置換もしくは無置換のフェニル基、置換もしくは無置換のヘテロ環基、置換もしくは無置換のモノ若しくはジ低級アルキルアミノカルボニル基、または下記式（Ｖａ）：
2003106423.tif 000011
（式中、ＲＡは水素原子または低級アルキル基を表す）で表される基を表し、ｐは１−４の整数を表す）が挙げられる。
本発明の化合物は、例えば以下に述べる方法により製造することができる。
製法（ａ）：
本発明化合物は、下記式（ＸＸＩＩ）：
2003106423.tif 000012
（式中、Ｒ４、Ｒ５、およびＡｒは前記と同じ意味を表す）
で表される化合物を下記式（Ｄ）：
2003106423.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、およびｚは前記と同じ意味を表す）
で表される化合物と還元条件下に反応させることにより製造することができる。
本製法における「還元条件下に反応させる」とは、カルボニル基に影響を及ぼすことなく、反応の途中で形成されるイミン部分のみを還元し得る還元剤の存在下または接触還元触媒の存在下に式（ＸＸＩＩ）で表される化合物と式（Ｄ）で表される化合物を反応させることを意味する。
ここで用いられる還元剤としては、例えば水素化シアノホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、接触還元触媒としては、例えばパラジウム、酸化白金等が用いられる。
本反応は、還元剤または接触還元触媒の存在下、適当な溶媒中で行われる。溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度は、還元剤を用いるときは通常約２０〜約８０℃の範囲から選ばれ、接触還元触媒を用いるときは、通常約１０℃〜約２５℃の範囲である。
出発原料として用いられる式（ＸＸＩＩ）で表される化合物は、市販のエナンチオマー混合物を常法に従い光学分割するか、文献記載の方法等により製造することができる（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０，７，９７８−９８１（１９７７年））。
前記式（Ｄ）で表される化合物は、公知化合物であるか、または公知化合物から公知の方法（例えばＫｅｖｉｎ，Ｉ．らの方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．１，１９９７，３２６１−３２７１）、Ｇｒａｙ，Ｌ．Ｇｒｕｎｅｗａｌｄらの方法（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ，３１，１６０７−１６１７））に準じて製造することができる。
また、特に式：
2003106423.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ１８は前記と同じ意味を表し、ｔ１およびｔ２は、ｔ１が０を表しｔ２が１もしくは２を表すか、またはｔ１が１を表しｔ２が１を表す）
で表される化合物は、以下のようにして合成することができる。
2003106423.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１８、ｔ１、およびｔ２は前記と同じ意味を表す）
工程（ｉ）は、例えば閉環メタセシス反応（ｒｉｎｇ  ｃｌｏｓｉｎｇ  ｍｅｔａｓｅｓｉｓ）で用いられる触媒、例えば以下のようなルテニウム錯体を用いることにより反応することができる。
2003106423.tif 000016
（式中、Ｐｈはフェニル基を、Ｃｙはシクロヘキシル基を表す）
本反応は、適当な溶媒中で行われ、使用する溶媒は原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであり、例えば塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。反応温度は、通常約２０〜約８０℃の範囲である。
工程（ｉｉ）は、例えば過酸化水素や、過酢酸やｍ−クロロ過安息香酸等の過酸を反応させることにより行うことができる。本反応は適当な溶媒中で行われ、使用する溶媒は原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであり、例えば、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。反応温度は、通常約２０〜約８０℃の範囲である。
工程（ｉｉｉ）は、例えば接触還元触媒の存在下反応させることにより反応できる。接触還元触媒としては、例えばパラジウム、酸化白金等が用いられる。本反応は、接触還元触媒の存在下で適当な溶媒中で行われる。溶媒としては、テトロヒドロフラン等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度は、通常約１０℃〜約２５℃の範囲である。
工程（ｉｖ）は、例えばアルコールをケトンに酸化できる試薬により行うことができ、例えば、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）等のクロム系酸化剤に代表される金属塩や金属酸化剤、スワン（Ｓｗｅｒｎ）等のＤＭＳＯ酸化に代表される有機酸化剤が挙げられる。本反応は適当な溶媒中で行われ、使用する溶媒は原料化合物の種類や反応試薬等に従って適宜選択されるべきであり、例えば、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。反応温度は、通常−７８℃〜８０℃である。
製法（ｂ）：
式（Ｉ）で表される本発明化合物はまた、下記式（Ｂ）：
2003106423.tif 000017
（式中、Ａｒは前記と同じ意味を表す）
で表される化合物を下記式（Ｃ）：
2003106423.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、およびｚは前記と同じ意味を表す）
で表される化合物またはその塩と反応させることにより製造することができる。
本反応は適当な溶媒中または無溶媒下で行われる。使用する溶媒は原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであり、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。なお、式（Ｃ）で表される化合物が塩酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩およびシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩等の有機酸塩のような酸付加塩の形である場合には、本反応は塩基の存在下に行われる。塩基の具体例としては、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、またはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられる。
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常、室温ないし約１５０℃、好ましくは約２５℃ないし約１００℃である。
本製法において、原料化合物である式（Ｂ）で表される化合物および式（Ｃ）で表される化合物が不斉炭素を有している場合、その不斉炭素に関する立体配置は、生成物である式（Ａ）で表される化合物において保持されている。すなわち、例えば、Ｒ体である式（Ｂ）で表される化合物と、Ｒ体である式（Ｃ）で表される化合物からは（Ｒ，Ｒ）の立体配置を有する本発明化合物が得られる。
前記式（Ｂ）で表される化合物の光学活性体は、公知化合物であるか、または公知化合物から公知の方法（例えばＢｌｏｏｍ，Ｊ．Ｄ．らの方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，３０８１−３０８４（１９９２））またはＥｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．およびＤｅｌｍｏｎｔｅ，Ｄ．Ｗ．の方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２１，５９６−５９７（１９５６））に準じて）により製造することができる。
前記式（Ｃ）で表される化合物は、公知化合物であるか、または公知化合物から公知の方法（例えばＮ．Ｄ．Ｈｅｉｎｄｅｌ等の方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３，７６０（１９７０））や、Ｋａｍｏｃｈｉ  Ｙ．らの方法（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．４３，８，１４２２−１４２４（１９９５））に準じて）により合成できる。また、前記式（Ｄ）で表される化合物のカルボニル基をアミノ基に変換することにより合成できる。この方法は公知の方法（例えばＫｅｖｉｎ，Ｉ．らの方法（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．１，１９９７，３２６１−３２７１））に準じて行うことができる。
製法（ｃ）：
本発明化合物はまた、下記式（ＸＩＸ）：
2003106423.tif 000019
（式中、Ｒ４、Ｒ５、およびＡｒは前記と同じ意味を表し、Ａは水酸基の保護基を表し、Ｂは臭素原子またはヨウ素原子を表す。＊１は不斉炭素原子を意味する。）で表される化合物と前記式（Ｃ）で表される化合物とを反応させ、保護基Ａを脱保護することにより得られる。
水酸基の保護基として、通常使用されるものであれば特に限定されないが、例えば通常容易にかつ選択的に脱保護できる保護基として、ベンジル基またはｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。これらの水酸基の保護基の導入に際しては公知の方法が用いられるが、例えば、ベンジル基の導入においては、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、炭酸カリウム存在下１ないし２倍モルのベンジルブロマイドと１．１倍モルのヨウ化ナトリウムを加え、室温で反応させる方法が挙げられる。また、トリエチルシリル基の導入は、ピリジンなどの溶媒中、１．２ないし２倍モルのトリエチルシリルクロライドなどのシリル化剤と０℃から３０℃で、１ないし３時間反応させる方法が挙げられる。
式（ＸＩＸ）で表される化合物と式（Ｃ）で表される化合物とのカップリング反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルスルホキシドなどの極性溶媒中、式（ＸＩＸ）で表される化合物に対して、式（Ｃ）で表される化合物を１ないし１．５倍モル使用し、プロトンのトラップ剤として、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのアミンの存在下、室温から９０℃で、好ましくは６０℃で５ないし１０時間加熱する。脱保護の条件として、保護基がのベンジル基である場合は、例えばパラジウムやニッケルなどの触媒を用いて、メタノールなどの溶媒中水素分解して脱保護することができる。あるいは保護基Ａがベンジル基またはメチル基などである場合は、例えば塩化メチレンなどの溶媒中で、三臭化ホウ素などのルイス酸で処理して脱保護することができる。保護基Ａがトリエチルシリル基などである場合は、例えばテトラヒドロフラン中酢酸と３ないし５倍モルのテトラブチルアンモニウムフルオリドを加え、室温で３０分ないし５時間処理することにより脱保護できる。
式（ＸＩＸ）で表される化合物は公知化合物であるか、または公知化合物から公知の方法により合成することができる。例えば式（ＸＸ）：
2003106423.tif 000020
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ａｒ、およびＢは前記と同じ意味を表す）で表される化合物を下記の方法等により還元し、次いで、水酸基を保護して得られる。
即ち、式（ＸＸ）で表される化合物の還元は、得ようとする式（ＸＩＸ）で表される化合物の水酸基の立体（＊１）がラセミの場合は、ボランや水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤により還元することにより得られる。反応は通常、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒中で、０℃〜溶媒の沸点の温度範囲で行われる。
また、式（ＸＩＸ）における＊１に関して、ＲまたはＳの光学異性体を得ようとする場合には、式：
2003106423.tif 000021
（式中、Ｐｈはフェニル基を表す）などのキラル補助剤を用いて行えばよい。即ち、式（ＸＸ）で表される化合物を上記２つのキラル補助剤のうちいずれかの存在下、ボランで還元することにより得られる。上記の還元反応は、テトラヒドロフランなどの溶媒中で行うことが好ましい。これらのキラル補助剤の調製およびその反応は文献（例えばコーリー（Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ）ら、ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）５６巻、４４２頁、１９９１年）に従って行えばよい。
式（ＸＸ）で表される化合物を還元後、臭素原子（ブロム体）からヨウ素原子への置換が必要とされる場合には、上述の還元して得られた化合物をさらにアセトンなどの溶媒中、ブロム体に対して３ないし１０倍モルのヨウ化ナトリウムなどのヨウ素化剤と還流温度で１ないし３時間加熱する方法が挙げられる。
その後、さらに前述の水酸基の保護の方法により、水酸基をトリエチルシリル基などの保護基で保護することにより、式（ＸＩＸ）で表される化合物を得ることができる。
式（ＸＸ）で表される化合物は、公知化合物であるか、または公知化合物から公知の方法（例えば、Ａ．Ａ．Ｌａｒｓｅｎらの方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１０，４６２（１９６７））またはＣ．Ｋａｉｓｅｒらの方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１７，４９（１９７４））に準じて）により合成できる。
製法（ｄ）：
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ４およびＲ５が水素原子である化合物は、下記式（Ｅ）：
2003106423.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、ｚ、およびＡｒは前記と同じ意味を表す）
で表される化合物を還元することによって製造することができる。
本製法は、溶媒中、還元剤の存在下に実施される。ここで使用し得る還元剤としては、例えばジボラン、水素化アルミニウムリチウムおよびそのアルコキシ錯体または遷移金属塩、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、オキシ塩化リンまたはカルボン酸（例えば酢酸、トリフルオロ酢酸）を添加した水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジグライムのようなエーテル類が挙げられる。反応温度は還元剤の種類等により異なるが、通常、約０℃ないし約１６０℃である。
本製法において、原料化合物である式（Ｅ）で表される化合物の不斉炭素に関する立体配置は生成物において保持されている。
原料化合物である式（Ｅ）で表される化合物は、公知化合物であるか、または公知化合物から公知の方法により合成することができる。例えば下記式（ＸＸＶ）：
2003106423.tif 000023
（式中、Ａｒは前記と同じ意味を表す）
で表される化合物を式（Ｃ）で表される化合物またはその塩と反応させることにより製造することができる。
式（ＸＸＶ）で表される化合物と前記式（Ｃ）で表される化合物との反応は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジコハク酸イミド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在下に実施することができる。縮合剤としてＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を用いる場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を添加して反応させてもよい。
本反応は適当な溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば製法（ｂ）で述べた溶媒が挙げられる。また、式（Ｃ）で表される化合物は製法（ｂ）で述べたのと同様に酸付加塩の形でも使用でき、この場合の反応は、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基の存在下で行われる。反応温度は、通常約２０℃ないし約５０℃である。
式（ＸＸＶ）で表される化合物および式（Ｃ）で表される化合物における不斉炭素に関する立体配置は、生成物である式（Ｅ）で表される化合物において保持されている。
式（ＸＸＶ）で表される化合物の光学活性体は、公知化合物であるか、または公知化合物から公知の方法により（例えばＣｏｌｌｅｔ，Ａ．およびＪａｃｑｕｅｓ，Ｊ．らの方法（Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｆｒａｎｃｅ，３３３０−３３３４（１９７３））に記載の方法に準じて）合成することができる。
前記式（Ｃ）で表される化合物の光学活性体は、公知化合物であるか、または公知化合物から公知の方法により（例えば日本特許公開公報６３−２２５５９号に記載の方法に準じて）製造することができる。
なお、以上説明した反応において、特定の保護基を例示した場合に限らず、各出発化合物がカルボキシル基や水酸基、アミノ基のような、反応に活性な基を有する場合には、これらの基を予め適当な保護基で保護しておき、本反応を実施した後に保護基を除去することにより、目的化合物を製造することができる。保護、脱保護の方法としては各々の保護基に応じ、文献（例えば、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９））記載の方法により行うことができる。
前記製造方法により得られる本発明の化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製方法、溶媒抽出法、再沈殿等により単離精製することができる。
本発明の化合物には水やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
またいずれの製法においても得られる生成物は、反応条件により酸付加塩または遊離塩基の形をとる。これらの生成物は常法により所望の酸付加塩または遊離塩基の形に変換することができる。
前記各製法によって得られる本発明の化合物または原料化合物がラセミ体またはジアステレオマー混合物である場合には、常法、例えば欧州特許出願公開第４５５００６号明細書に記載の方法に従って各立体異性体に分離することができる。
本発明の前記式（Ｉ）で表される化合物は、常法に従いその薬学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
本発明化合物は、これらを医薬として用いるにあたり経口的または非経口的に投与することができる。すなわち通常用いられる投与形態、例えば粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の剤型で経口的に投与することができ、あるいは、例えば、その溶液、乳剤、懸濁液の剤型にしたものを注射の型で非経口投与することができる。坐剤の型で直腸投与することもできる。前記の適当な投与剤型は、例えば、許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤、希釈剤に本発明化合物を配合することにより製造することができる。注射剤型で用いる場合には、例えば、許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤を添加することもできる。投与量および投与回数は、例えば、対象疾患、症状、年齢、体重、投与形態によって異なるが、通常は成人に対し１日あたり０．１〜２０００ｍｇ好ましくは１〜２００ｍｇを１回または数回（例えば２〜４回）に分けて投与することができる。
実施例
以下に、参考例、実施例および試験例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
参考例１
６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバミド酸エチル
６−メトキシキノリン−３−イルカルバミド酸エチル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１３巻，７６０頁（１９７０年））（２．４５ｇ，９．９５ｍｍｏｌ）および酸化白金（０．４９ｇ）を酢酸（７ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）に混合し、３気圧の水素雰囲気下で室温にて１５時間攪拌した。触媒をセライト濾過した後、濾液を濃縮した。残渣を飽和重曹水とクロロホルムを用いて分配抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−飽和アンモニアクロロホルム溶液＝１０：１）で精製して６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバミド酸エチル（０．９４ｇ，収率３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１６．６Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１１．２Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１１．２Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．６Ｈｚ）．
参考例２
６−メトキシ−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバミド酸エチル
６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバミド酸エチル（０．３０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３４ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（１３９μＬ，１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。酢酸エチルで希釈して、１規定塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮することにより６−メトキシ−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバミド酸エチル（０．３７ｇ，収率９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（３Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１６．４Ｈｚ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１６．９Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．２Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９３−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．１９（５Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．１Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．
参考例３
６−ヒドロキシ−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバミド酸エチル
６−メトキシ−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバミド酸エチル（０．３６ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に−１０℃にて三臭化ホウ素（０．２１ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を冷飽和重曹水へ注ぎ、塩酸で酸性にした後、クロロホルム−エタノール＝１０：１×５で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。クロロホルムより晶析して６−ヒドロキシ−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバミド酸エチル（２９３ｍｇ，収率８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１６．６Ｈｚ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１６．０Ｈｚ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１２．９Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，１２．９Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３５（１Ｈ，ｓ）．
参考例４
（（３−（エトキシカルボニル）アミノ）−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチル
６−ヒドロキシ−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバミド酸エチル（１５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（１０６μＬ，０．９５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１６４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液を１時間還流した。冷却後、不溶物を濾別して濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝２００：１）で精製して、ヘプタンより晶析して（（３−（エトキシカルボニル）アミノ）−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチル（１７８ｍｇ，収率９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｍ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１６．３Ｈｚ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１６．５Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１３．０Ｈｚ），３．９１−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．１Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．
参考例５
（（３−アミノ−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチル
（（３−（エトキシカルボニル）アミノ）−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチル（１７０ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液にヨウ化トリメチルシラン（０．５３ｍＬ，３．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４日間攪拌した。冷却後、メタノール（２０ｍＬ）を加え、クロロホルムで希釈後、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝１００：１→飽和アンモニアクロロホルム溶液）で精製して（（３−アミノ−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチル（５３ｍｇ，収率４３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１６．７Ｈｚ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１６．７Ｈｚ），３．４０−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．０），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
実施例１
（（３−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチル
（（３−アミノ−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチル（５０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−３−クロロスチレンオキサイド（０．０４２ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）の１−ブタノール（２ｍＬ）溶液を、１００℃にて１２時間攪拌した。冷却後、濃縮し、分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ厚，飽和アンモニアクロロホルム溶液−メタノール＝３０：１）で精製して（（３−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチル（２５ｍｇ，収率３４％）を約１：１のジアステレオ混合物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５９−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．８７（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．０３（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．３０（３Ｈ，ｍ），３．４６−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５６−４．６０（２Ｈ，ｍ），４．６７−４．７２（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ），７．２１−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．０Ｈｚ）．
実施例２
（（３−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸
（（３−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチル（１２ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の水（０．２ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）溶液を、室温で２．５時間攪拌した。塩酸で中和した後に濃縮して、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（商品名：コスモシール  ７５Ｃ１８−ＯＰＮ（ナカライテスク）（オクタデシルシリカゲル、粒子系７５μｍ、以下同じ），水→水−メタノール＝１０：１）で精製して（（３−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸（５，５ｍｇ，収率４４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．８２−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．０９−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．６７（１Ｈ，ｍ），４．１６−４．２７（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｓ），４．９１−４．９７（１Ｈ，ｍ），６．７３−６．７５（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．０Ｈｚ），７．２９−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５０（２Ｈ，ｍ）．
参考例６
６−メトキシ−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバミド酸エチル
６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバミド酸エチル（１．６６ｇ，６．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８５ｍＬ，１３．３ｍｍｏｌ）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（８１ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．９０ｇ，９．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。酢酸エチルで希釈して、１規定塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（飽和アンモニアクロロホルム溶液）で精製して６−メトキシ−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバミド酸エチル（２．２６ｇ，収率８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｍ），２．２９−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，１５．９Ｈｚ），３．４９−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｍ），４．１０（３Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，９．１Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５２−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
参考例７
６−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバミド酸エチル
６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバミド酸エチル（１．３７ｇ，５．５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．４１ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．３ｇ，１６ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍＬ）溶液を室温で１５時間攪拌した。不溶物を濾別して濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製して６−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバミド酸エチル（０．８９ｇ，収率６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７４−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），３．０２−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．５９−６．６１（２Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．９Ｈｚ）．
参考例８
６−ヒドロキシ−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバミド酸エチル
参考例３と同様の方法にて、６−メトキシ−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバミド酸エチルの代わりに６−メトキシ−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバミド酸エチルを用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１５．８Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，１６．１Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１３．３Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．１０−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
参考例９
６−ヒドロキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバミド酸エチル
参考例３と同様の方法にて、６−メトキシ−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバミド酸エチルの代わりに６−メトキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバミド酸エチルを用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７０−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｓ），３．０２−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．２４（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５３−６．５５（２Ｈ，ｍ），６．６４−６．６５（１Ｈ，ｍ）．
参考例１０
（（３−（（エトキシカルボニル）アミノ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチル
参考例４と同様の方法にて、６−ヒドロキシ−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバミド酸エチルの代わりに６−ヒドロキシ−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバミド酸エチルを用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（３Ｈ，ｍ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３３−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１６．４Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１２．９Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｍ），４．１０（３Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５４−４．５６（１Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．１Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
参考例１１
（（３−（（エトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチル
参考例４と同様の方法にて、６−ヒドロキシ−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバミド酸エチルの代わりに６−ヒドロキシ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−イルカルバミド酸エチルを用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７１−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），３．０３−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．２９（１Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ）．
参考例１２
（（３−アミノ−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチル
参考例５と同様の方法にて、（（３−（エトキシカルボニル）アミノ）−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチルの代わりに（（３−（（エトキシカルボニル）アミノ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチルを用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１２（２Ｈ，ｍ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，１６．３Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１５．９Ｈｚ），２．８８−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，１３．２Ｈｚ），４．０８−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．
参考例１３
（（３−アミノ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチル
参考例５と同様の方法にて、（（３−（エトキシカルボニル）アミノ）−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチルの代わりに（（３−（（エトキシカルボニル）アミノ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチルを用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９，１６．０Ｈｚ），２．８６（３Ｈ，ｓ），２．８９−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１６．０Ｈｚ），３．２０−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．３９（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．８Ｈｚ）．
実施例３
（（３−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチル
実施例１と同様の方法にて、（（３−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチルの代わりに（（３−アミノ−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチルを用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２１−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．５２−２．７２（３Ｈ，ｍ），２．８４−２．９６（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５４−４．６０（１Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ），７．１９−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
実施例４
（（３−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチル
実施例１と同様の方法にて、（（３−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチルの代わりに（（３−アミノ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチルを用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６２−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），２．９８−３．０８（３Ｈ，ｍ），３．１４−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．２４（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．５８−４．６３（１Ｈ，ｍ），６．５４−６．５６（１Ｈ，ｍ），６．６３−６．６４（１Ｈ，ｍ），６．６９−６．７２（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ）．
実施例５
（（３−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチル
（（３−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチル（２０ｍｇ，０．０３５８ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（０．０２ｍＬ）およびチオアニソール（０．１ｍＬ）のトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）溶液を室温にて１日攪拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→飽和アンモニアクロロホルム溶液）で精製して（（３−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチル（１０ｍｇ，収率６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６１−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．０３−３．１４（４Ｈ，ｍ），３．３２−３．３５（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．５９−４．６３（１Ｈ，ｍ），６．４４−６．４７（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．６Ｈｚ），７．２１−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ）．
実施例６
（（３−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸・トリフルオロ酢酸塩
実施例２と同様の方法にて、（（３−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチルの代わりに（（３−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチルを用いて合成した。なお精製については逆相ＨＰＬＣ分取（オクタデシルシリル，商品名Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ，ＯＤＳ−Ａ（ＹＭＣ），内径５０×２０ｍｍ，粒径５μｍ，細孔径１２０オングストローム（以下逆相ＨＰＬＣ分取にはこのカラムを使用した）、０．０５％トリフルオロ酢酸／水−０．０３５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）を用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３９（３Ｈ，ｓ），２．６８−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．７７（２Ｈ，ｍ），４．４３−４．５２（１Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｓ），４．９１−４．９５（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．８８（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５４−７．６０（４Ｈ，ｍ）．
実施例７
（（３−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸・２トリフルオロ酢酸塩
実施例２と同様の方法にて、（（３−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチルの代わりに（（３−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチルを用いて合成した。なお精製は逆相ＨＰＬＣ分取（トリフルオロ酢酸／水／アセトニトリル）を用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．８８−２．８９（３Ｈ，ｍ），２．９９−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４２（４Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．９８−５．００（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．７９（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例８
（（３−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸・２トリフルオロ酢酸塩
実施例２と同様の方法にて、（（３−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチルの代わりに（（３−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチルを用いて合成した。なお精製は逆相ＨＰＬＣ分取（トリフルオロ酢酸／水／アセトニトリル）を用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．９４−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．４１−３．４７（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．９７−５．０１（１Ｈ，ｍ），６．５９−６．６１（１Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｍ），６．６８−６．７１（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例１４
（（３−（（（２Ｒ）−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）フェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチル
（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−（２−ヨード−１−トリエチルシリルオキシエチル）ベンゼン（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６巻，４４２頁（１９９１年））（２０２ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）および（（３−アミノ−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチル（９０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２３９μＬ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１５０℃で７時間攪拌した。冷却後、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→飽和アンモニアクロロホルム溶液）で精製して、（（３−（（（２Ｒ）−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）フェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチル（５３ｍｇ，収率２８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１８（６Ｈ，ｓ），０．４５−０．５３（６Ｈ，ｍ），０．８２−０．９８（９Ｈ，ｍ），０．９８（９Ｈ，ｓ），１．２８−１．３３（３Ｈ，ｍ），２．６（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．９３（４Ｈ，ｍ），３．０２−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｍ），３．７９−３．８４（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．５７−４．５８（２Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｍ），６．６７−６．７３（２Ｈ，ｍ），６．７６−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．６６（２Ｈ，ｍ）．
参考例１５
（（３−（（（２Ｒ）−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）フェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチル
参考例１４と同様の方法にて、（（３−アミノ−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチルの代わりに（（３−アミノ−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチルを用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．２０（６Ｈ，ｓ），０．４５−０．５０（６Ｈ，ｍ），０．８１−０．８６（９Ｈ，ｍ），０．９９（９Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１４−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５３−２．７７（４Ｈ，ｍ），３．０２−３．０９（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．５９−４．６５（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．０Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１４−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．４３−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
参考例１６
（（３−（（（２Ｒ）−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）フェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチル
参考例１４と同様の方法にて、（（３−アミノ−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチルの代わりに（（３−アミノ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチルを用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１８（６Ｈ，ｓ），０．４４−０．５２（６Ｈ，ｍ），０．８１−０．８４（９Ｈ，ｍ），０．９８（９Ｈ，ｓ），１．２８−１．３２（３Ｈ，ｍ），２．６２−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．９６（７Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．２４（１Ｈ，ｍ），４．２３−４．２９（２Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｍ），４．７２−４．７４（１Ｈ，ｍ），６．５０−６．５３（１Ｈ，ｍ），６．６２−６．６４（１Ｈ，ｍ），６．６７−６．７０（１Ｈ，ｍ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
実施例９
（（３−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）アミノ）−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチル
（（３−（（（２Ｒ）−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）フェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチル（５０ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（２６１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を室温で２日間攪拌した。反応液を飽和重曹水に加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（飽和アンモニアクロロホルム溶液−メタノール＝２０：１）で精製して、（（３−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）アミノ）−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチル（３４ｍｇ，収率１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５８−２．６４（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．９６（５Ｈ，ｍ），３．０４−３．１７（３Ｈ，ｍ），３．４８−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．６７−４．６９（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｍ），６．７１−６．７３（１Ｈ，ｍ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２１−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６１（１Ｈ，ｍ）．
実施例１０
（（３−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）アミノ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチル
実施例９と同様の方法にて、（（３−（（（２Ｒ）−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）フェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチルの代わりに（（３−（（（２Ｒ）−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）フェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチルを用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１６−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５３−２．８６（５Ｈ，ｍ），３．１３−３．１９（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５１−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．０Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１１−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
実施例１１
（（３−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）アミノ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸・２トリフルオロ酢酸塩
実施例９と同様の方法にて、（（３−（（（２Ｒ）−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）フェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチルの代わりに（（３−（（（２Ｒ）−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）フェニル）−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチルを用いて合成した。なお精製は逆相ＨＰＬＣ分取（トリフルオロ酢酸／水／アセトニトリル）を用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．８７−２．８８（３Ｈ，ｍ），３．００−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．５２（６Ｈ，ｍ），３．８７−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．９４−５．０８（１Ｈ，ｍ），６．７１−６．７７（３Ｈ，ｍ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
実施例１２
（（３−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）アミノ）−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸・トリフルオロ酢酸塩
（（３−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）アミノ）−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチル（２０ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の水（０．２ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）溶液を、室温にて２時間攪拌した。１Ｎ塩酸を加えて酸性にしたのち、逆相ＨＰＬＣ分取（トリフルオロ酢酸／アセトニトリル／水）で精製して、（（３−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）アミノ）−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸・トリフルオロ酢酸塩（１３ｍｇ，収率５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．９５−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．０９（３Ｈ，ｍ），３．２２−３．４３（４Ｈ，ｍ），３．５９−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．８８−３．９２（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．９０−４．９３（１Ｈ，ｍ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８５−６．８７（２Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５０−７．５７（１Ｈ，ｍ）．
実施例１３
（（３−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）アミノ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸・トリフルオロ酢酸塩
実施例１２と同様の方法にて、（（３−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）アミノ）−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチルの代わりに（（３−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）アミノ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチルを用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３９（３Ｈ，ｓ），２．６７−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．５８（２Ｈ，ｍ），４．４３−４．５１（１Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．７６−４．８１（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｍ），６．７９−６．８１（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．１Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３２−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．６１（１Ｈ，ｍ）．
参考例１７
（Ｒ）−２−クロロ−１−ピリジン−３−イルエタノール
（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン［（−）−ＤＩＰ−Ｃｌ］２５ｇ（７７．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン９０ｍｌ中溶液に、攪拌下、−２５℃で、３−（２−クロロアセチル）ピリジン塩酸塩（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，６１巻，３３４頁（１９８３年））３．０ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．３９ｍｌ（１７．２ｍｍｏｌ）を添加後、反応混合物を−２５℃で３日間攪拌した。この混合物に、水３００ｍｌを添加し、それを室温まで温めた。混合物に酢酸エチルを添加し、有機相を分離した。水相を飽和重曹水で中和し、次に、酢酸エチルで６回抽出した。合せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝２０：１）にて精製して表記化合物（Ｒ）−２−クロロ−１−ピリジン−３−イルエタノール（２．０２ｇ，収率８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１１．３Ｈｚ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，１１．３Ｈｚ），４．９６−５．００（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．９Ｈｚ），７．７５−７．７８（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
参考例１８
（Ｒ）−（ピリジン−３−イル）オキシラン
（Ｒ）−２−クロロ−１−ピリジン−３−イルエタノール（２．０ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１００ｍｌ中溶液に、炭酸カリウム７．０２ｇを添加した。混合物を２．５時間加熱還流し、次に室温に冷却した。混合物を濾過し、濾過液を減圧下に蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝１００：１）にて精製して表記化合物（Ｒ）−（ピリジン−３−イル）オキシラン（１．４６ｇ，収率９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，５．３Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，５．３Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，４．０Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．３Ｈｚ），７．５３−７．５６（１Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
実施例１４
（（３−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチル
（Ｒ）−（ピリジン−３−イル）オキシラン（３６３ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）および（（３−アミノ−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチル（１２１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍＬ）溶液を１２０℃で９時間攪拌した。濃縮後、残渣を逆相ＨＰＬＣ分取（トリフルオロ酢酸／アセトニトリル／水）で精製した。精製後の残渣にクロロホルムおよび酢酸エチルおよび飽和重曹水を加えて攪拌したのち、分液した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮して目的の（（３−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチル（８ｍｇ，収率５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１６．７Ｈｚ），２．８９−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．６１（３Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５０−４．５３（１Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），５．２１−５．２６（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，９．１Ｈｚ），７．３１−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．９８−８．０２（１Ｈ，ｍ），８．５４−８．５７（１Ｈ，ｍ），８．７９−８．８０（１Ｈ，ｍ），８．９０（１Ｈ，ｓ）．
実施例１５
（（３−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ）−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチル
実施例１４と同様の方法にて、（（３−アミノ−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチルの代わりに（（３−アミノ−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチルを用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５６−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．９５−２．９７（３Ｈ，ｍ），３．０３−３．１９（３Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５０−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．９２（１Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．７７−４．７９（１Ｈ，ｍ），６．６９−６．７０（１Ｈ，ｍ），６．７３−６．７６（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．７５（１Ｈ，ｍ），８．５３−８．５５（１Ｈ，ｍ），８．６０−８．６２（１Ｈ，ｍ）．
実施例１６
（（３−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ）−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸・２トリフルオロ酢酸塩
（（３−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ）−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸エチル（３ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の水（０．２ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）溶液を、室温にて１時間攪拌した。１Ｎ塩酸を加えて酸性にしたのち、逆相ＨＰＬＣ分取（トリフルオロ酢酸／アセトニトリル／水）で精製して、（（３−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ）−１−（メタンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）オキシ）酢酸・２トリフルオロ酢酸塩（１ｍｇ，収率２３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．８９−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．２１−３．４１（３Ｈ，ｍ），３．５６−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．８９（１Ｈ，ｍ），４．１６−４．２７（１Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），５．０４−５．０９（１Ｈ，ｍ），６．７７−６．８１（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６１（１Ｈ，ｍ），８．０８−８．１４（１Ｈ，ｍ），８．５５−８．５６（１Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｓ）．
参考例１９
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−β−アラニンメチルエステル
窒素気流下、ｐ−アニジシン（１２．３ｇ，９９．９ｍｍｏｌ）とアクリル酸メチル（９．９ｇ，１１５ｍｍｏｌ）のベンゼン（２０ｍＬ）溶液に、四塩化チタン（０．２ｍＬ）を加えて、２０時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、水にあけてクロロホルムで分配抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝６：１→４：１→２：１）で分離精製することによりＮ−（４−メトキシフェニル）−β−アラニンメチルエステル（１５．５ｇ，収率７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．７６（１Ｈ，ｓ），６．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
参考例２０
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−β−アラニンメチルエステル
窒素気流下、Ｎ−（４−メトキシフェニル）−β−アラニンメチルエステル（１４．９ｇ，７１．２ｍｍｏｌ）のピリジン（５６ｍＬ）とベンゼン（２２ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１７．５ｇ，９１．８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２４時間撹拌した。反応液を水にあけて酢酸エチルで分配抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１→２：１→１：１）で分離精製してＮ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−β−アラニンメチルエステル（２４．６ｇ，収率９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６１（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
参考例２１
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−β−アラニン
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−β−アラニンメチルエステル（２４．５ｇ，６７．４ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）溶液に、６規定水酸化カリウム水溶液（１２．５ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３６時間撹拌した。反応液のｐＨを濃塩酸により１に調節し、ジエチルエーテルで分配抽出した。有機層を飽和重曹水により分配抽出し、水層を再び濃塩酸によりｐＨ１に調節した。酢酸エチルで分配抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することによりＮ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−β−アラニン（１９．９ｇ，収率９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
参考例２２
６−メトキシ−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン
窒素気流下、Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−β−アラニン（１９．４ｇ，６０．９ｍｍｏｌ）のトルエン（４００ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（４．９２ｍＬ，６７．４ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）を加えて、室温で３時間撹拌した。反応液の溶媒を留去することにより酸クロリド体を得た。
次に、窒素気流下、塩化アルミニウム（９．７３ｇ，７３．０ｍｍｏｌ）のベンゼン（２０ｍＬ）懸濁液に、先程調節した酸クロリド体のベンゼン（２００ｍＬ）溶液を氷冷下滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液を濃塩酸によりｐＨ１に調節し、水にあけて酢酸エチルで分配抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をメタノール（１００ｍＬ）とアセトン（５０ｍＬ）で再結晶することにより６−メトキシ−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン（１０．３ｇ，収率５１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．
参考例２３
６−メトキシ−４−メチレン−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
窒素気流下、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム（１４．９ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下ｎ−ブチルリチウム−テトラヒドロフラン溶液（１．５７Ｍ，２４ｍＬ，３７．７ｍｍｏｌ）を滴下して、そのまま３０分撹拌した。さらに、６−メトキシ−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−２，３−ジヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン（９．２３ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を滴下して、室温で１５時間撹拌した。反応液を水にあけて、クロロホルムで分配抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１→３：１）で分離精製して６−メトキシ−４−メチレン−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５．５４ｇ，収率６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２７（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝６．２，１．７，０．８Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
参考例２４
７−メトキシ−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−オン
硝酸銀（５．６７ｇ，３３．６ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）と水（３５ｍＬ）溶液に、６−メトキシ−４−メチレン−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（５．５３ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液を加えて、さらにヨウ素（４．２６ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間室温で撹拌し、反応液を濾取した。濾液の溶媒を留去し、残渣にクロロホルムと水を加えて分配した。有機層を飽和重曹水、１０％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１→２：１）で分離精製して７−メトキシ−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−オン（３．７９ｇ，収率６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４４（３Ｈ，ｓ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
参考例２５
７−メトキシ−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−オンオキシム
７−メトキシ−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−オン（３．５ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）のエタノール（７０ｍＬ）懸濁液に、ピリジン（１．７５ｍＬ）と塩化ヒドロキシアミン（１．０６ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）を加えて、３時間加熱還流した。反応液をクロロホルムにあけて、０．１規定塩酸水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をジエチルエーテルでリパルプ洗浄し、固体を濾取することにより、７−メトキシ−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−オンオキシム（３．１５ｇ，収率８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），２．８６，２．４８（ｔｏｔａｌ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．０８，３．３５（ｔｏｔａｌ２Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．６９−６．７６（２Ｈ，ｍ），７．１５，７．１４（ｔｏｔａｌ１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６３，７．６１（ｔｏｔａｌ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
参考例２６
７−メトキシ−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−アミン
７−メトキシ−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−オンオキシム（２．１５ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）の酢酸（８０ｍＬ）溶液に、酸化白金（２００ｍｇ）を加えて、水素気流下、オートクレーブ（３０ｋｇ／ｃｍ２）を用いて８時間撹拌した。セライトろ過し、濾液の溶媒を留去し、残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで分配抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより７−メトキシ−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−アミン（２．０６ｇ，収率１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．７９（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．７６（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．９０（１Ｈ，ｍ），６．６９−６．７５（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
参考例２７
（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（７−メトキシ−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）アセトアミド
窒素気流下、７−メトキシ−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−アミン（２００ｍｇ，０．５７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、３−クロロマンデル酸（１０８ｍｇ，０．５７９ｍｍｏｌ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣＩ・ＨＣｌ、１３３ｍｇ，０．６９２ｍｍｏｌ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ、９３．５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１５時間撹拌した。反応液を水にあけてクロロホルムで分配抽出した。有機層を１規定塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム−メタノール＝５０：１）で分離精製して（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（７−メトキシ−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）アセトアミド（２３２ｍｇ，収率７８％）を約１：１のジアステレオ混合物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８５（１Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．４４−２．５２（２Ｈ，ｍ），３．３５，３．４７（ｔｏｔａｌ１Ｈ，ｍ），３．７６，３．７８（ｔｏｔａｌ３Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｓ），６．５８−６．７３（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．５７−７．６０（２Ｈ，ｍ）．
参考例２８
（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（（７−メトキシ−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）アミノ）エタノール
窒素気流下、（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（７−メトキシ−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）アセトアミド（９９ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、ボラン・ジメチルスルフィド錯体テトラヒドロフラン溶液（２Ｍ溶液，０．３ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を加えて、５時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、１０％塩化水素メタノール溶液（１０ｍＬ）を加えて１時間撹拌した。溶媒を留去して得られる残渣に、クロロホルムと水を加えて分配した。有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：１→１：２→酢酸エチル）で分離精製して（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（（７−メトキシ−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）アミノ）エタノール（７８．５ｍｇ，収率８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７５（１Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．４１−２．６３（３Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．９２，２．８５（ｔｏｔａｌ１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．６Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６１−６．６３（１Ｈ，ｍ），６．６９，６．７１（ｔｏｔａｌ１Ｈ，ｍ），７．１５−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
参考例２９
４−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−オール
窒素気流下、（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−２−（（７−メトキシ−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）アミノ）エタノール（７３．５ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、−１０℃で三臭化ホウ素（０．０２ｍＬ）を加えて、室温まで昇温しながら３時間撹拌した。氷冷した飽和重曹水に反応液をあけてクロロホルムで分配抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（飽和アンモニアクロロホルム溶液→飽和アンモニアクロロホルム溶液−メタノール＝２０：１）で分離精製して４−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼビン−７−オール（６１．１ｍｇ，収率８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７８（１Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｍ），２．４０，２．４１（ｔｏｔａｌ３Ｈ，ｓ），２．４５−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．８１（２Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．５０−６．５９（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２６（５Ｈ，ｍ），７．５６−７．６０（２Ｈ，ｍ）．
参考例３０
Ｎ−（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（７−ヒドロキシ−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル
窒素気流下、４−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−オール（５６ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４０ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１４時間撹拌した。反応液を水にあけてクロロホルムで分配抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム−メタノール＝５０：１）で分離精製して（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル（７−ヒドロキシ−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７．５ｍｇ，収率１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），１．６８−１．７７（２Ｈ，ｍ），２．３３，２．３４（ｔｏｔａｌ３Ｈ，ｓ），２．０５−２．５４（３Ｈ，ｍ），２．９６−３．５８（３Ｈ，ｍ），４．３８（１Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｍ），６．４２−６．６０（３Ｈ，ｍ），６．９４−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．５７，７．６２（ｔｏｔａｌ２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
参考例３１
（（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル
窒素気流下、Ｎ−（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（７−ヒドロキシ−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−４−イル）カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７．５ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（２４ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（２８μｌ，０．２５３ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１９時間撹拌した。反応液を水にあけて、クロロホルムで分配抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム−メタノール＝５０：１）で分離精製して（（４−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（５６ｍｇ，収率７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８−１．３６（３Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．６３（１Ｈ，ｍ），１．７７（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．４９（３Ｈ，ｍ），２．３３，２．３４（ｔｏｔａｌ３Ｈ，ｓ），２．９９−３．１１（ｔｏｔａｌ２Ｈ，ｍ），３．３３，３．６１（ｔｏｔａｌ１Ｈ，ｍ），４．２１−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．３７−４．４７（１Ｈ，ｍ），４．５９，４．６０（ｔｏｔａｌ２Ｈ，ｓ），４．７８（１Ｈ，ｍ），６．６３−６．６９（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．２４（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．５１−７．６２（２Ｈ，ｍ）．
実施例１７
（（４−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル
窒素気流下、（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（５６ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加えて、室温で４時間撹拌した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（飽和アンモニアクロロホルム溶液）で分離精製して、（（４−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（１７．２ｍｇ，収率２６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７４（１Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．４６−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．８４，２．９２（ｔｏｔａｌ１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．６Ｈｚ），４．２４−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．５１−４．５３（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），６．６６−６．７０（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
実施例１８
（（４−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル
窒素気流下、（（４−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（１５．１ｍｇ，０．０２６３ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）溶液に、氷冷下メタンスルホン酸（０．０３ｍＬ）、チオアニソール（０．１５ｍＬ）を加えて、室温まで昇温しながら１５時間撹拌した。反応液を冷アンモニア水にあけて、クロロホルムにより分配抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物を分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ厚，飽和アンモニアクロロホルム溶液−メタノール＝５０：１）により分離精製して（（４−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（１５．１ｍｇ，収率８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８５−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．８９−２．９９（４Ｈ，ｍ），３．０５，３．１０（ｔｏｔａｌ１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．３Ｈｚ），３．１３−３．２１（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ），４．７５−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．６１−６．６６（２Ｈ，ｍ），６．７３−６．７５（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．３７−７．３８（１Ｈ，ｍ）．
実施例１９
（（４−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸
（（４−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（２８２ｍｇ，０．６７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（４０ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１４時間撹拌した。１規定塩酸水溶液を用いてｐＨを７に調節した後、溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（商品名：コスモシール  ７５Ｃ１８−ＯＰＮ（ナカライテスク），水→水−メタノール＝１：９→２：８→３：７）で分離精製して（（４−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸（１４８ｍｇ，収率５６％）を約１：１のジアステレオ混合物として得た。
さらに、（（４−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸（ジアステレオ混合物、５０ｍｇ）を逆相ＨＰＬＣ分取（１回目：オクタデシルシリル，商品名ＹＭＣ  Ｐａｃｋ，ＯＤＳ−ＡＭ（ＹＭＣ），内径２５０ｘ３０ｍｍ，粒径５μｍ，細孔径１２０オングストローム、１０ｍＭ酢酸アンモニウム／水（ｐＨ４）−アセトニトリル、２回目：オクタデシルシリル，商品名Ｃｏｍｂｉｐｒｅｐ，ＯＤＳ−Ａ（ＹＭＣ），内径５０ｘ２０ｍｍ，粒径５μｍ，細孔径１２０オングストローム、０．０５％トリフルオロ酢酸／水−０．０３５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）でジアステレオ混合物を分離して、それぞれジアステレオ異性体（前出：１２．６ｍｇ、後出：２２．３ｍｇ）を２トリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ジアステレオ混合物）（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．７３−１．８６（１Ｈ，ｍ），２．００−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．７３−３．００（６Ｈ，ｍ），３．１５−３．２０（１Ｈ，ｍ），４．２９，４．３０（ｔｏｔａｌ２Ｈ，ｓ），４．７６，４．７８（ｔｏｔａｌ１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），６．６３，６．６５（ｔｏｔａｌ１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．７４−６．７７（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．４２−７．４３（１Ｈ，ｍ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ジアステレオ異性体：前出）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９０−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．９３−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．３７（４Ｈ，ｍ），３．４０−３．４５（１Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３９−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ），１３．０（１Ｈ，ｂｒｓ）．１Ｈ−ＮＭＲ（ジアステレオ異性体：後出）（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９０−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．２．７５（１Ｈ，ｍ），３．０４−３．１４（３Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．４５（１Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．１Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３９−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｓ），１３．０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例３２
（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル
窒素気流下、（（４−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（２５０ｍｇ，０．４３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下トリエチルアミン（０．５ｍＬ）とトリホスゲン（４７．５ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）を加えて、そのまま２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液にあけて酢酸エチルで分配抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）により分離精製して（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（２５５ｍｇ，収率９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８−１．３２（３Ｈ，ｍ），１．８５−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．３９，２．４２（ｔｏｔａｌ３Ｈ，ｓ），２．７８−３．３６（３Ｈ，ｍ），３．７５−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．２４−４．３４（３Ｈｍ），４．５６，４．５９（ｔｏｔａｌ２Ｈ，ｓ），５．４４−５．４８（１Ｈ，ｍ），６．６４−６．７５（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１６−７．４０（６Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
参考例３３
（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチルのジアステレオ混合物の分離。
（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ混合物）（１．１５ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン→ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により分離精製して、それぞれジアステレオ異性体（前出：５２８ｍｇ，後出：６１５ｍｇ）を分離した。
ジアステレオ異性体（前出）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．８７（１Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．５１（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．６Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）：
ジアステレオ異性体（後出）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９２（１Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．３９（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．６Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
参考例３４
（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ混合物）
窒素気流下、（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ混合物）（１０５ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）のテトラフルオロ酢酸（１ｍＬ）溶液に、氷冷下メタンスルホン酸（０．０２ｍＬ）、チオアニソール（０．１ｍＬ）を加えて２時間撹拌した。反応液を氷にあけてアンモニア水でｐＨを１０に調節し、クロロホルムで分配抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝５０：１→２０：１）で分離精製して（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（１９ｍｇ，収率２４％）をジアステレオ混合物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８８−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．８７−４．０１（２Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．６５−６．７５（３Ｈ，ｍ），７．１９−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．３９（３Ｈ，ｍ）．
参考例３５
（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ異性体：前出）
参考例３４と同様の方法にて、（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ混合物）の代わりに（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ異性体：前出）を用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９２（２Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．７，１３．６Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３５（３Ｈ，ｍ）．
参考例３６
（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ異性体：後出）
参考例３４と同様の方法にて、（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ混合物）の代わりに（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−（（４−メチルフェニル）スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ異性体：後出）を用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９９（２Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），２．８１（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．６５（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３５（３Ｈ，ｍ）．
参考例３７
（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル
窒素気流下、（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ混合物）（１９ｍｇ，００４２７ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、３５％ホルマリン水溶液（０．３ｍＬ）と酢酸（０．３ｍＬ）を加えて、さらにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）を加えて１５時間撹拌した。飽和重曹水にあけてクロロホルムで分配抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物を分取ＴＬＣ（クロロホルム−メタノール＝３０：１）で分離精製して（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（９．８ｍｇ，収率５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０，１，３１（ｔｏｔａｌ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８１−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．７６−３．０９（４Ｈ，ｍ），３．４２，３．４６（ｔｏｔａｌ１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３Ｈｚ），３．９１−４．００（２Ｈ，ｍ），４．２５，４．２７（ｔｏｔａｌ２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５４，４．５８（ｔｏｔａｌ２Ｈ，ｓ），５．４６，５．４９（ｔｏｔａｌ１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．７０−６．７８（２Ｈ，ｍ），６．８３−６．８６（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．４０（３Ｈ，ｍ）．
参考例３８
（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチルのジアステレオ混合物の分離。
（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ混合物）（１７０ｍｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１→３：１→２：１）で分離精製して、それぞれジアステレオ異性体（前出：８５ｍｇ，後出：８０ｍｇ）を分離した。
ジアステレオ異性体（前出）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８１−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．３，２．４Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．３Ｈｚ），３．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．３Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．３，４．４Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３Ｈｚ），３．９３−３．９９（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．６Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．３Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２１−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（３Ｈ，ｍ）．
ジアステレオ異性体（後出）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８６−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．３Ｈｚ），２．８２（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，９．３Ｈｚ），３．０１−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．３Ｈｚ），３．９０−３．９７（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），５．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．３Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２６−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４０（３Ｈ，ｍ）．
実施例２０
（（４−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸（ジアステレオ混合物）
（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ混合物）（９．８ｍｇ，０．０２１４ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に、１０規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えて１９時間撹拌した。反応液を１規定塩酸水溶液にてｐＨを７に調節し、溶媒を留去した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（商品名：コスモシール  ７５Ｃ１８−ＯＰＮ（ナカライテスク），水→水−メタノール＝４：１→７：３）にて精製することにより（（４−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸（ジアステレオ混合物）（６．５ｍｇ，収率７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８７（１Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．９７−３．１２（６Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｓ），６．７５−６．７９（２Ｈ，ｍ），６．８７−６．８９（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｍ）．
実施例２１
（（４−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸（ジアステレオ異性体：前出）
実施例２０と同様の方法を用いて、（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ混合物）の代わりに（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ異性体：前出）を用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．３７（２Ｈ，ｍ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．４２（６Ｈ，ｍ），３．６０−３．６２（１Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），５．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，３．２Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ）．
実施例２２
（（４−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸（ジアステレオ異性体：後出）
実施例２０と同様の方法を用いて、（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ混合物）の代わりに（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ異性体：後出）を用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８５−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．９０−２．９９（４Ｈ，ｍ），３．０２−３．１３（２Ｈ，ｍ）４．３１（２Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．７Ｈｚ），６．７４−６．７６（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２８−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ）．
参考例３９
（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ異性体：前出）
（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ異性体：前出）（２０．０ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．５０ｍＬ）に、アセトン（１３．１ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。反応液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８．６ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、３０分間攪拌した。飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して得られる粗生成物を分取ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：２）で分離精製して、（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ異性体：前出）（１９．６ｍｇ，収率８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，ｍ），２．６４（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１２．８Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，８．６Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３５（３Ｈ，ｍ）．
参考例４０
（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ異性体：後出）
参考例４０と同様の方法にて、（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ異性体：前出）の代わりに（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ異性体：後出）を用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１３．０Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｓ），５．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３５（３Ｈ，ｍ）．
実施例２３
（（４−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸・２トリフルオロ酢酸塩（ジアステレオ異性体：前出）
実施例２０と同様の方法を用いて、（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ混合物）の代わりに（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ異性体：前出）を用いて合成した。なお、精製は逆相ＨＰＬＣ分取（トリフルオロ酢酸／アセトニトリル／水）にて行った。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．２５（１Ｈ，ｍ），２．３６（１Ｈ，ｍ），３．２６（３Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，１２．６Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｍ），３．９５（１Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，１０．０Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ）．
実施例２４
（（４−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸・２トリフルオロ酢酸塩（ジアステレオ異性体：後出）
実施例２０と同様の方法を用いて、（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ混合物）の代わりに（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ異性体：後出）を用いて合成した。なお、精製は逆相ＨＰＬＣ分取（トリフルオロ酢酸／アセトニトリル／水）にて行った。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．３５（１Ｈ，ｍ），２．４４（１Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｍ），３．９０（１Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１０．３Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ）．
参考例４１
（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ異性体：前出）
（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ異性体：前出）（２０．０ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．５０ｍＬ）に、ベンズアルデヒド（９．５ｍｇ，０．０８９２ｍｍｏｌ）を加え１時間攪拌した。反応液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８．６ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、３０分間攪拌した。飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して得られる粗生成物を分取ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：２）で分離精製して、（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ異性体：前出）（２２．２ｍｇ，収率９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．７０（２Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９７（１Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１２．８Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２−７．４（９Ｈ，ｍ）．
参考例４２
（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ異性体：後出）
参考例４２と同様の方法にて、（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ異性体：前出）の代わりに（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ異性体：後出）を用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７７（２Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１２．８Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．９２（１Ｈ，ｍ），３．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ），５．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｍ），７．２−７．４（９Ｈ，ｍ）．
実施例２５
（（４−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸・２トリフルオロ酢酸塩（ジアステレオ異性体：前出）
実施例２０と同様の方法を用いて、（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ混合物）の代わりに（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ異性体：前出）を用いて合成した。なお、精製は逆相ＨＰＬＣ分取（トリフルオロ酢酸／アセトニトリル／水）にて行った。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８４（１Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｍ），２．７２（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．３２（６Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．９６（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．７Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．４２（７Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ）．
実施例２６
（（４−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸・２トリフルオロ酢酸塩（ジアステレオ異性体：後出）
実施例２０と同様の方法を用いて、（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ混合物）の代わりに（（４−（（５Ｒ）−５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−１−ベンジル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（ジアステレオ異性体：後出）を用いて合成した。なお、精製は逆相ＨＰＬＣ分取（トリフルオロ酢酸／アセトニトリル／水）にて行った。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８５（１Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．３２（６Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．９６（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．４２（７Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｓ）
参考例４３
４−メトキシ−２−（（トリフルオロアセチル）オキシ）安息香酸メチル
窒素気流下、４−メトキシ−２−ヒドロキシ安息香酸メチル（４．０１ｇ，２２．０１ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に，氷冷下トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．５５ｍＬ，３３．０ｍｍｏｌ）を加えてそのまま１時間撹拌した。反応液を氷水にあけて酢酸エチルで分配抽出した。有機層を１規定塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５０：１→２０：１）で分離精製して４−メトキシ−２−（（トリフルオロアセチル）オキシ）安息香酸メチル（６．８６ｇ，収率９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８９（３Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，２．４Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
参考例４４
２−アリル−４−メトキシ安息香酸メチル
窒素気流下、４−メトキシ−２−（（トリフルオロアセチル）オキシ）安息香酸メチル（４．５５ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４０ｍＬ）溶液に、塩化リチウム（５．１４ｇ，１２１．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．２８ｇ，８．６９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１．２２ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を加えて、十分に脱気した。さらにアリルトリブチルスズ（９ｍＬ，２９．０ｍｍｏｌ）を加えて１５０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水にあけてジエチルエーテルで分配抽出した。有機層を１規定塩酸水溶液、飽和フッ化カリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１５：１→１０：１）により分離精製して２−アリル−４−メトキシ安息香酸メチル（１．６０ｇ，収率５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７７−３．７９（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），５．００−５．０４（１Ｈ，ｍ），５．０５−５．０６（１Ｈ，ｍ），５．９６−６．０６（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．７８（２Ｈ，ｍ），７．９２−７．９４（１Ｈ，ｍ）．
参考例４５
（２−アリル−４−メトキシフェニル）メタノール
窒素気流下、水素化リチウムアルミニウム（２８９ｍｇ，７．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液に、−３０℃で２−アリル−４−メトキシ安息香酸メチル（１．５７ｇ，７．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を２０分間で滴下した。さらに０℃まで昇温して１時間撹拌した。反応液に、水（０．３ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）、水（０．９ｍＬ）を順次加えて、セライトろ過した。濾液を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１→１：１）で分離精製して（２−アリル−４−メトキシフェニル）メタノール（１．２３ｇ，収率９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．４６−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），５．００−５．１０（２Ｈ，ｍ），５．９５−６．０５（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．７７（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．２８（１Ｈ，ｍ）．
参考例４６
２−アリル−４−メトキシ安息香酸
窒素気流下、（２−アリル−４−メトキシフェニル）メタノール（８６０ｍｇ，４．８３ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に、ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）試薬（２Ｍ，６．０３ｍＬ，１２．０６ｍｍｏｌ）を加えて室温で１６時間撹拌した。反応液にイソプロパノールを加え、セライトろ過した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１→５：１）で分離精製して２−アリル−４−メトキシ安息香酸（５０３ｍｇ，収率３４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），５．０３−５．０５（１Ｈ，ｍ），５．０７−５．０８（１Ｈ，ｍ），５．９９−６．１０（１Ｈ，ｍ），６．７９−６．８２（２Ｈ，ｍ），８．０６−８．０８（１Ｈ，ｍ）．
参考例４７
３−（ヨードメチル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
窒素気流下、炭酸水素ナトリウム（４３７ｍｇ，５．２０ｍｍｏｌ）水溶液（１０ｍＬ）に、２−アリル−４−メトキシ安息香酸（５００ｍｇ，２．６０ｍｏｌ）を加えて均一になるまで激しく撹拌した。クロロホルム（１０ｍＬ）とヨウ素（１．３２ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。さらにヨウ化カリウム（１０ｍｇ）を加えて１４時間撹拌した。反応液をクロロホルムで薄めた後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより３−（ヨードメチル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（７４４ｍｇ，収率９０％）で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２，１０．５Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．２，３．７Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．４Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．５Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．５０−４．５７（１Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．
参考例４８
４−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−オン
窒素気流下、３−（ヨードメチル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（７３１ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、飽和アンモニア／メタノール溶液（４０ｍＬ）を加えて、２日間撹拌した。溶媒を留去し、粗生成物にメタノール（２ｍＬ）とアンモニア水溶液（０．５ｍＬ）を加えて溶解し、シリカゲル（１．５ｇ）を加えて溶媒を留去した。残渣をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール＝５０：１→２０：１→１：１）を行い分離精製して４−メトキシ−７−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−オン（１５２ｍｇ，収率３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．４Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．４，５．４Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．４Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．４，５．４Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．０６−４．１２（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
参考例４９
７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−オール
窒素気流下、４−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−１−オン（０．４５ｇ，２．１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体テトラヒドロフラン溶液（２Ｍ溶液，３．８ｍＬ，７．６ｍｍｏｌ）を加えて，２１時間加熱還流した。さらに１０％塩化水素メタノール溶液（３０ｍＬ）とメタノール（３０ｍＬ）を加えて２時間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣に飽和アンモニアクロロホルム溶液（１５０ｍＬ）を加えて溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（飽和アンモニアクロロホルム溶液→飽和アンモニアクロロホルム溶液−メタノール＝２０：１→１０：１）で分離して７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−オール（３７７ｍｇ，収率９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，８．４Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．４Ｈｚ），３．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，２．２Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
参考例５０
４−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸ｔｅｒｔブチル
窒素気流下、７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４−オール（３４０ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５７６ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ）を加えて室温で７時間攪拌した。反応液を水にあけてクロロホルムで分配抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム−メタノール＝５０：１）で分離精製して４−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸ｔｅｒｔブチル（２８２ｍｇ，０．９８５ｍｍｏｌ，５６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（９Ｈ，ｓ），３．０５−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９７（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．４７（３Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
参考例５１
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４，７−ジオール  窒素気流下、４−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸ｔｅｒｔブチル（２５７ｍｇ，０．８７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に、氷冷下三臭化ホウ素塩化メチレン溶液（１Ｍ溶液，２．６５ｍＬ，２．６５ｍｍｏｌ）を加えて、そのまま３時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えて溶媒を竜去した。残渣にメタノール（３０ｍＬ）を加えて、不溶物をろ別後溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（商品名：コスモシール  ７５Ｃ１８−ＯＰＮ（ナカライテスク），水→水−メタノール＝７：３→１：１→メタノール）で分離精製して２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４，７−ジオール（１５８ｍｇ，収率９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．１，８．３Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４，９．５Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ）），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
参考例５２
４，７−ジヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸ｔｅｒｔブチル
窒素気流下、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−４，７−ジオール（１５６ｍｇ，０．８７０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）とテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（Ｂｏｃ２Ｏ、２８５ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。反応液を水にあけてクロロホルムで分配抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム−メタノール＝２０：１）で分離精製して４，７−ジヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸ｔｅｒｔブチル（１７４ｍｇ，収率７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（９Ｈ，ｓ），２．９７−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｓ），３．６６−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｍ），４．２４−４．４２（２Ｈ，ｍ），６．６３−６．６８（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０１（１Ｈ，ｍ）．
参考例５３
７−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−４−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸ｔｅｒｔブチル
窒素気流下、４，７−ジヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸ｔｅｒｔブチル（１７４ｍｇ，０．６２３ｍｍｏｌ）のアセトン溶液に、ブロモ酢酸エチル（０．１ｍＬ，０．９２９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１０３ｍｇ，０．７４５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２１時間攪拌し、さらに５時間加熱還流した。室温に戻し、反応液をセライトろ過した。ろ液に水を加えてクロロホルムで分配抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム−メタノール＝５０：１）で分離精製して７−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−４−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸ｔｅｒｔブチル（２０８ｍｇ，収率９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３９（９Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．９４−４．００（１Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２４−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．３８−４．４８（１Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．
参考例５４
７−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−４−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸ｔｅｒｔブチル
窒素気流下、オキザリルクロリド（５２ｍｇ，０．４１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、−６０℃でジメチルスルホキシド（６５．７ｍｇ，０．８４１ｍｍｏｌ）を加えて１５分間攪拌し，さらに７−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−４−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸ｔｅｒｔブチル（１００ｍｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液を加えて１５分そのまま攪拌した。さらにトリエチルアミンを加えて、−６０℃で１５分間、室温で３０分攪拌した。反応液を水にあけてクロロホルムで分配抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１→３：１→２：１）で分離精製して７−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−４−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸ｔｅｒｔブチル（８０．４ｍｇ，収率８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４８，１．４３（ｔｏｔａｌ９Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），４．０７−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．２４−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．６２−４．６７（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），７．０９，７．０５（ｔｏｔａｌ１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．
参考例５５
４−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−７−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸ｔｅｒｔブチル
窒素気流下、７−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−４−オキソ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸ｔｅｒｔブチル（１０７．３ｍｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液に、（１Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール（５５．７ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。さらに、トリアセトキシホウ素化水素ナトリウム（１８７．４ｍｇ，０．８８４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で７時間攪拌した。反応液を水にあけてクロロホルムで分配抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム−メタノール＝１００：１→５０：１）で分離精製して４−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−７−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸ｔｅｒｔブチル（８６．３ｍｇ，収率７７％）を約１：１のジアステレオ混合物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４０（９Ｈ，ｓ），２．５３−３．１５（６Ｈ，ｍ），３．３７−３．５０（１Ｈ，ｍ），４．１４−４．３０（３Ｈ，ｍ），４．４３−４．６７（３Ｈ，ｍ），６．６８−６．７１（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．８２（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．３５（１Ｈ，ｍ）．
実施例２７
（（４−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル
窒素気流下、４−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−７−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンズアゼピン−２−カルボン酸ｔｅｒｔブチル（８３ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を加えて２７時間室温で攪拌した。反応液を飽和重曹水にあけてクロロホルムで分配抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物を分取ＴＬＣ（０．５ｍｍ厚、飽和アンモニアクロロホルム溶液：メタノール＝２０：１）で分離精製して（（４−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（５４．７ｍｇ，収率８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９，１．２８（ｔｏｔａｌ３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５８，２．５３（ｔｏｔａｌ１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，９．１Ｈｚ），２．９０−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），４．２５，４．２４（ｔｏｔａｌ２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５２，４．５１（ｔｏｔａｌ１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，９．４Ｈｚ），４．６０，４．５９（ｔｏｔａｌ２Ｈ，ｓ），６．６４，６．６３（ｔｏｔａｌ１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ），６．７８，６．７７（ｔｏｔａｌ１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１６−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．３４（１Ｈ，ｍ）．
実施例２８
（（４−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸・２トリフルオロ酢酸塩
（（４−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸エチル（２６．７ｍｇ，０．０６３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（１４ｍｇ，０．５８５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で６時間攪拌した。反応液を１規定塩酸溶液でｐＨ７に調節し、溶媒を留去した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ分取（トリフルオロ酢酸／水／アセトニトリル）にて分離精製して（（４−（（（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン−７−イル）オキシ）酢酸・２トリフルオロ酢酸塩（３０．６ｍｇ，収率８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：３．２３−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．６２−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．９４（１Ｈ，ｍ），４．３９−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｓ），４．９９−５．０２（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ），７．０４，７．０１（ｔｏｔａｌ１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３２−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ）．
試験例
マウス単回投与における血中遊離脂肪酸上昇作用の検討
７〜８週齢雄性ＩＣＲマウス（ＳＬＣ）に、供試化合物の０．５％メチルセルロース懸濁液を強制経口投与し、投与前および投与３０分後に採血を行った。投与懸濁液量はマウスでは１０ｍｌ／ｋｇ  ｂ．ｗ．とした。血清サンプル中の遊離脂肪酸濃度を、キット（商品名：ＮＥＦＡ−Ｃテストワコー（和光純薬））にてアシル−ＣｏＡシンセターゼ・アシル−ＣｏＡオキシダーゼ法（Ｓｈｉｍｉｚｕ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．９１，１０８−１１３（１９７９））により定量した。
例えば、実施例１８の化合物では１０ｍｇ／ｋｇの投与量で対照群と比較して０．４２ｍＥｑ／ｌの血清遊離脂肪酸の上昇が見られた。
産業上の利用可能性
式（Ｉ）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩は優れたβ３−アドレナリン受容体刺激作用を有し、例えば肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患、頻尿、尿失禁、うつ病、胆石、または胆道運動亢進に起因する疾患の治療剤として有用である。
【国際調査報告】
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