(57)【要約】下記に式で表されるフェニルアラニン誘導体、その類縁体及びこれらの医薬的に許容しうる塩は、α４インテグリン阻害活性を示し、これを各種疾患、例えば、α４インテグリンに関与するα４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤として用いることができる。2003053926.tif 000111（式中、Ｒ１はメチル基、Ｒ２はメトキシ基である。）
2003053926.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
2003053926.tif 000101
［Ａは下記一般式（２）、（２−１）、（２−２）、（２−３）、（２−４）、（２−５）で表される基を表し、
2003053926.tif 000102
（式中Ａｒｍは酸素原子、硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を０、１、２、３または４個含んだ、環状アルキル基または芳香環を示し、
Ｒ１は水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基、置換基を有しても良いアルケニル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換のスルファモイル基のいずれかを表し、
Ｒ２〜Ｒ６、Ｒ１０〜Ｒ３３はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換のスルファモイル基、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換のアミノ基、カルボキシル基、トリアルキルアンモニウム基のいずれかを示す。）
Ｂはヒドロキシル基、アルコキシ基、置換された低級アルコキシ基、ヒドロキシルアミノ基のいずれかを表し、
Ｃは、Ａが一般式（２）、（２−１）、（２−２）、（２−３）、（２−４）の場合には、アリール基、ヘテロアリール基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、低級アルコキシ基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、置換または無置換アミノ基、低級アルキルチオ基のいずれか、あるいは下記一般式（３）の有機基を示す。
2003053926.tif 000103
（式中、Ｄ，Ｄ’はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基のいずれかを示す。また、Ｄ及びＤ’は結合して環を形成してもよくそのとき環中に１または２個の酸素原子、窒素原子あるいは硫黄原子を含んでいてもよい。Ｅはアミノ基あるいは置換基を有しても良い低級アルキルアミノ基を示し、置換基を２つ有するアミノ基においてその置換基同士が結合して環を形成するものも含まれる。）
また、Ｃは、Ａが一般式（２−５）の場合には、一般式（３）の有機基を示す。
また、Ｊ及びＪ’はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、水酸基のいずれかを表す。］
【請求項２】
Ａが一般式（２）で表される基を表し、一般式（２）中Ａｒｍが酸素原子、硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を０、１、２、３または４個含んだ、環状アルキル基または芳香環を示し、
Ｒ１が水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基、置換基を有しても良いアルケニル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換のスルファモイル基のいずれかを表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６がそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換のスルファモイル基、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換のアミノ基、カルボキシル基、トリアルキルアンモニウム基のいずれかを示す。）
Ｂがヒドロキシル基、アルコキシ基、置換された低級アルコキシ基、ヒドロキシルアミノ基のいずれかを表し、
Ｃがアリール基、ヘテロアリール基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、低級アルコキシ基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、置換または無置換アミノ基、低級アルキルチオ基のいずれかを表す。
あるいは、Ｃが上記一般式（３）の有機基を示し、
（式中、Ｄ，Ｄ’がそれぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基のいずれかを示す。また、Ｄ及びＤ’が結合して環を形成してもよくそのとき環中に１または２個の酸素原子、窒素原子あるいは硫黄原子を含んでいてもよく、Ｅがアミノ基あるいは置換基を有しても良い低級アルキルアミノ基を示し、置換基を２つ有するアミノ基においてその置換基同士が結合して環を形成するものも含まれる。）
また、Ｊ及びＪ’がそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、水酸基のいずれかで表わされる請求項１記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項３】
一般式（１）中において、
Ａが上記一般式（２）を表し、
Ａｒｍがベンゼン環、
Ｒ１が低級アルキル基、
Ｒ２が低級アルキル基、低級アルコキシ基、水素原子のいずれかを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、低級アルカノイル基で置換されたアミノ基、低級アルキルオキシカルボニル基で置換されたアミノ基、低級アルキルスルホニル基、トリ低級アルキルアンモニウム基のいずれかで表される、請求項２記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項４】
一般式（１）中において、
Ｂがヒドロキシル基、低級アルコキシ基のいずれかで表される、請求項１〜２記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項５】
一般式（１）中において、
Ｃが上記一般式（３）、下記一般式（３−１）、（３−２）、（３−３）、（３−４）のいずれかで表される、請求項１〜２記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
2003053926.tif 000104
［式中、Ｒ７はハロゲン原子、メチル基のいずれかを示し、Ｒ８はハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、水素原子を示し、Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、トリ低級アルキルアンモニウム基、低級アルキルスルホニルアミノ基、テトラゾーリル基のいずれかを示す。］
【請求項６】
一般式（１）中において、
Ａが上記一般式（２）を表し、
Ａｒｍがベンゼン環、
Ｒ１が低級アルキル基、
Ｒ２が低級アルキル基、低級アルコキシ基、水素原子のいずれかを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、低級アルキルスルホニル基、トリ低級アルキルアンモニウム基のいずれかを表し、
Ｂがヒドロキシル基あるいは低級アルコキシ基を表し、
Ｃが上記一般式（３）、（３−１）、（３−２）、（３−３）、（３−４）のいずれかで表される、
請求項２記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項７】
一般式（１）中において、
Ａが上記一般式（２）を表し、
Ａｒｍがベンゼン環、
Ｒ１が低級アルキル基、
Ｒ２が低級アルキル基を表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、低級アルキルスルホニル基、トリ低級アルキルアンモニウム基のいずれかを表し、
Ｂがヒドロキシル基あるいは低級アルコキシ基を表し、
Ｃが上記一般式（３−１）、（３−２）のいずれかを表し、
Ｊ、Ｊ’が水素原子で表される、
請求項２記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項８】
一般式（１）中において、
Ａが上記一般式（２）を表し、
Ａｒｍがベンゼン環、
Ｒ１が低級アルキル基、
Ｒ２が低級アルコキシ基を表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、低級アルキルスルホニル基、トリ低級アルキルアンモニウム基のいずれかを表し、
Ｂがヒドロキシル基あるいは低級アルコキシ基を表し、
Ｃが上記一般式（３−１）、（３−２）のいずれかを表し、
Ｊ、Ｊ’が水素原子で表される、
請求項２記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項９】
一般式（１）中において、
Ａが上記一般式（２）を表し、
Ａｒｍがベンゼン環、
Ｒ１が低級アルキル基、
Ｒ２が水素原子を表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、低級アルキルスルホニル基、トリ低級アルキルアンモニウム基のいずれかを表し、
Ｂがヒドロキシル基あるいは低級アルコキシ基を表し、
Ｃが上記一般式（３−１）、（３−２）のいずれかを表し、
Ｊ、Ｊ’が水素原子で表される、
請求項２記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１０】
一般式（１）中において、
Ａが上記一般式（２）を表し、
Ａｒｍがベンゼン環、
Ｒ１がメチル基、エチル基のいずれかを表し、
Ｒ２がメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基ブチル基のいずれかを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、低級アルキルスルホニル基、トリ低級アルキルアンモニウム基のいずれかを表し、
Ｂがヒドロキシル基を表し、
Ｃが上記一般式（３−１）、（３−２）のいずれかを表し、Ｒ７はハロゲン原子またはメチル基を示し、Ｒ８はハロゲン原子を示し、Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、トリアルキルアンモニウム基、メタンスルホニルアミノ基、テトラゾーリル基のいずれかを表し、Ｊ、Ｊ’が水素原子で表される、
請求項２記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１１】
下記一般式（２２）で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
2003053926.tif 000105
［Ａ’は下記一般式（２３−１）、（２３−２）、（２３−３）又は（２３−４）で表される基のいずれかを表し、
2003053926.tif 000106
（式中Ａｒｍは酸素原子、硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を０、１、２、３または４個含んだ環状アルキル基または芳香環である。式（２３−４）中の実線と点線の複合線は、単結合、または二重結合をあらわす。また、Ｕ、Ｖ、ＸはＣ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（−Ｒ３８）（−Ｒ３９）、Ｃ（＝Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９））、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）、Ｐ（−Ｈ）（＝Ｏ）のいずれかを表し、ＷはＣ（−Ｒ４０）、窒素原子のいずれかを表し、
ここで、Ｒ３４〜Ｒ４０はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、置換された低級アルキル基、低級アルケニル基、置換された低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換された低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでも良い）オキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基、アンモニウム基のいずれかを表し、また、Ｒ３８及びＲ３９は結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてよく、
Ｂ’はヒドロキシル基、低級アルコキシ基、置換された低級アルコキシ基、ヒドロキシルアミノ基のいずれかを表し、
Ｃ’は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかを表し、
Ｄ’は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでも良い）オキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表す。
また、Ｃ’及びＤ’は結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよい。
Ｔは原子間結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｓ）のいずれかを表し、
Ｇ及びＧ’はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、ニトロ基のいずれかを表す。］
【請求項１２】
請求項１記載の一般式（１）中において、
Ａが下記一般式（２−６）を表し、
2003053926.tif 000107
Ｂがヒドロキシル基あるいは低級アルコキシ基を表し、
Ｃが一般式（３−１）、（３−２）、（３−３）のいずれかを表し、
2003053926.tif 000108
（式中、Ｒ７はハロゲン原子またはメチル基を示し、Ｒ８はハロゲン原子を示し、Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、トリアルキルアンモニウム基、メタンスルホニルアミノ基、テトラゾーリル基のいずれかを表す。）
Ｊ、Ｊ’が水素原子で表される、
フェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１３】
請求項１記載の一般式（１）中において、
Ａが下記一般式（２−７）を表し、
2003053926.tif 000109
Ｂがヒドロキシル基あるいは低級アルコキシ基を表し、
Ｃが上記一般式（３−１）、（３−２）、（３−３）のいずれかを表し、
2003053926.tif 000110
（式中、Ｒ７はハロゲン原子またはメチル基を示し、Ｒ８はハロゲン原子を示し、Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、トリアルキルアンモニウム基、メタンスルホニルアミノ基、テトラゾーリル基のいずれかを表す。）
Ｊ、Ｊ’が水素原子で表される、
フェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１４】
一般式（１）中において、
Ａが一般式（２−６）を表し、
Ｂがヒドロキシル基あるいは低級アルコキシ基を表し、
Ｃが記一般式（３−１）を表し、Ｒ７は塩素原子を示し、Ｒ８は塩素原子を示し、Ｒ９は水素原子を表し、
Ｊ、Ｊ’が水素原子で表される、
請求項１２記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１５】
一般式（１）中において、
Ａが一般式（２−７）を表し、
Ｂがヒドロキシル基あるいは低級アルコキシ基を表し、
Ｃが一般式（３−１）を表し、Ｒ７は塩素原子を示し、Ｒ８は塩素原子を示し、Ｒ９は水素原子を表し、
Ｊ、Ｊ’が水素原子で表される、
請求項１３記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項記載のフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするα４インテグリン阻害剤。
【請求項１７】
請求項１〜１５のいずれか１項記載のフェニルアラニン誘導体、またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするα４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療剤または予防剤。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか１項記載のフェニルアラニン誘導体、またはその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１５のいずれか１項記載のフェニルアラニン誘導体、またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするリウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は新規なフェニルアラニン誘導体及び医薬品としてのフェニルアラニン誘導体の使用に関するものである。また、α４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患の治療薬または予防薬として有用な化合物に関する。また、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶などの時に、α４インテグリンの関与が示されており、本発明の化合物はそのα４インテグリンに対する阻害作用を示し、これにより上記疾患の治療薬または予防薬として有用な化合物に関する。
炎症反応において、組織が微生物の進入を受けたり損傷を受けた場合、微生物の排除や損傷組織の修復に白血球が重要な役割を果たすことは広く一般に認識されている。また、この際通常血液中を循環している白血球が血管壁を通り抜け、障害を受けた組織中へ新規に補充される必要があることも広く一般に認識されている。白血球の血管内から組織中への浸潤は、白血球上に発現される一群のヘテロ二量体タンパク質であるインテグリン分子により担われることが明らかにされている。インテグリン分子はその使用するβ鎖により少なくも８つのサブファミリー（β１〜β８サブファミリー）に分類されるが、その代表的なものとしては、主にコラーゲン、フィブロネクチン等の細胞外マトリックスへの細胞成分の接着に作用するβ１、β３サブファミリー、免疫系の細胞−細胞間接着に作用するβ２サブファミリー、そして主に粘膜系組織への白血球の浸潤に関与するβ７サブファミリーが知られている（Ｓｈｉｍｉｚｕ  ｅｔ  ａｌ．Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７２：３２５−３８０，１９９９）。前述のα４インテグリンとしては、この内β１サブファミリーに属しα４β１鎖よりなるＶＬＡ−４（ｖｅｒｙ  ｌａｔｅ  ａｎｔｉｇｅｎ−４）分子及びβ７サブファミリーに属しα４β７鎖よりなるＬＰＡＭ−１（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  Ｐｅｙｅｒ’ｓ  ｐａｔｃｈ  ＨＥＶ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１）分子の２種類が知られている。血中に循環している白血球の多くは通常、血管内皮細胞に対しての接着親和性は低く血管外へは移動出来ない。しかしながら、Ｔ細胞、Ｂ細胞を中心とするリンパ球は生理的条件下において血流中より血管壁を通過しリンパ組織へ移動後、リンパ管を経て再び血流中に戻る、いわゆるリンパ球ホーミングと言われる現象により血管外への移動を行う。ＬＰＡＭ−１分子は、パイエル板等の腸管リンパ組織へのリンパ球ホーミングに関与することが知られている（Ｂｕｔｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７２：２０９−２５３，１９９９）。一方、炎症時には、炎症組織より放出されるサイトカイン、ケモカインにより血管内皮細胞が活性化され、白血球の血管内皮細胞への接着に関与する一群の細胞表面抗原（接着分子）の発現が惹起され、これらの接着分子を介し多くの白血球が血管外へ浸潤し、炎症組織へ到達する。
これら、白血球の接着を介した浸潤に関与する血管内皮細胞上の細胞表面抗原としては、主に好中球の接着に関与する接着分子Ｅ−セレクチン、主にリンパ球の接着に関与するＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１、主にパイエル板等の腸管リンパ組織でのリンパ球の接着に関与するＭＡｄＣＡＭ−１などが知られている（Ｓｈｉｍｉｚｕ  ｅｔ  ａｌ．Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７２：３２５−３８０，１９９９）。これら接着分子の内、ＶＣＡＭ−１は、ＶＬＡ−４及びＬＰＡＭ−１の両者共通のリガンドとして、またＭＡｄＣＡＭ−１は、ＬＰＡＭ−１のリガンドとして作用することが報告されている。ＶＬＡ−４，ＬＰＡＭ−１共通のリガンドとして、細胞外マトリックスの一種であるフィブロネクチンも同様に知られている（Ｓｈｉｍｉｚｕ  ｅｔ  ａｌ．Ａｄｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．７２：３２５−３８０，１９９９）。ＶＬＡ−４の属するβ１インテグリンサブファミリーは、リガンドとしてフィブロネクチン、コラーゲン、ラミニン等の細胞外マトリックスを用いる少なくも６つのインテグリン（ＶＬＡ−１〜ＶＬＡ−６）より成る。ＶＬＡ−５，β３サブファミリー、β５サブファミリーなど細胞外マトリックスをリガンドとするインテグリンの多くが、フィブロネクチン、ビトロネクチン、テネイシンやオステオポンチン中に存在するアルギニン−グリシン−アスパラギン酸（ＲＧＤ）配列を認識するのに対し、ＶＬＡ−４とフィブロネクチンとの結合ではこのＲＧＤ配列は関与せず、ロイシン−アスパラギン酸−バリン（ＬＤＶ）をコア配列とするＣＳ１ペプチド部分が関与する（Ｐｕｌｉｄｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６：１０２４１−１０２４５，１９９１．）。Ｃｌｅｍｅｎｔｓらは、ＶＣＡＭ−１及びＭＡｄＣＡＭ−１のアミノ酸配列中に、ＬＤＶと類似の配列を見いだした。ＶＣＡＭ−１及びＭＡｄＣＡＭ−１分子のこのＣＳ−１類似配列の一部を改変した変異体がＶＬＡ−４及びＬＰＡＭ−１と結合出来ないことが明らかにされ（Ｃｌｅｍｅｎｔｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１０７：２１２７−２１３５，１９９４，Ｖｏｎｄｅｒｈｅｉｄｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１２５：２１５−２２２，１９９４，Ｒｅｎｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１２５：１３９５−１４０６，１９９４，Ｋｉｌｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：２１９−２２６，１９９７．）、本ＣＳ−１類似配列がＶＬＡ−４／ＬＰＡＭ−１とＶＣＡＭ−１／ＭＡｄＣＡＭ−１との結合に重要であることが判明した。
また、ＣＳ−１類似構造を持つ同一のｃｙｃｌｉｃ  ｐｅｐｔｉｄｅがＶＬＡ−４及びＬＰＡＭ−１とＶＣＡＭ−１，ＭＡｄＣＡＭ−１及びＣＳ−１ペプチドとの結合を阻害することが報告されている（Ｖａｎｄｅｒｓｌｉｃｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８：１７１０−１７１８，１９９７）。以上の事実は、適切なα４インテグリン阻害剤（本文中でのα４インテグリン阻害剤とは、α４β１及び／もしくはα４β７インテグリンを阻害する物質を意味する）を用いることによりα４インテグリンとＶＣＡＭ−１，ＭＡｄＣＡＭ−１，フィブロネクチンとの全ての相互作用を遮断可能であることを示す。
血管内皮細胞におけるＶＣＡＭ−１の発現が、ＬＰＳやＴＮＦ−α、ＩＬ−１等の起炎症性物質により誘導されること、そして炎症時には白血球の血流から炎症組織への浸潤がこのＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１接着機構を用い行われることも知られている（Ｅｌｉｃｅｓ，Ｃｅｌｌ  ６０：５７７−５８４，１９９０，Ｏｓｂｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  ５９：１２０３−１２１１，１９８９，Ｉｓｓｅｋｕｔｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｅｘ．Ｍｅｄ．１８３：２１７５−２１８４，１９９６．）。ＶＬＡ−４は、活性化リンパ球、単球、エオジン好性白血球、マスト細胞、好中球細胞表面上に発現されるので、ＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１の接着機構はこれら細胞の炎症組織への浸潤に重要な役割を果たす。また、ＶＬＡ−４は、黒色腫細胞をはじめ多くの肉腫細胞上に発現することも報告されており、ＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１の接着機構がこれら腫瘍の転移に関与することも明らかにされている。種々の病理学的過程にこのＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１の接着機構が関与することは、種々の病理組織におけるＶＣＡＭ−１の発現を検討することにより明らかにされている。即ち、活性化された血管内皮細胞に加え、ＶＣＡＭ−１はリウマチ様滑膜（ｖａｎ  Ｄｉｎｔｈｅｒ−Ｊａｎｓｓｅｎ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：４２０７−４２１０，１９９１，Ｍｏｒａｌｅｓ−Ｄｕｃｒｅｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４９：１４２４−１４３１，１９９２．）、喘息（ｔｅｎ  Ｈａｃｋｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ  １２：１５１８−１５２５，１９９８．）及びアレルギー疾患における肺及び気道上皮（Ｒａｎｄｏｌｐｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０４：１０２１−１０２９，１９９９）、全身性エリテマトデス（Ｔａｋｅｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９２：３００８−３０１６，１９９３．），シェーグレン症候群（Ｅｄｗａｒｄｓ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．５２：８０６−８１１，１９９３．）、多発性硬化症（Ｓｔｅｆｆｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４５：１８９−２０１，１９９４．）、乾せん（Ｇｒｏｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２９：６７−７２，１９９３．）等の自己免疫疾患での炎症組織、動脈硬化斑（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９２：９４５−９５１，１９９３．）、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患での腸組織（Ｋｏｉｚｕｍｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１０３：８４０−８４７，１９９２  ａｎｄ  Ｎａｋａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．６９：７７−８５，１９９３．）、糖尿病における膵島炎組織（Ｍａｒｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．９：６３７−６４３，１９９６）、心臓及び腎臓移植拒絶中の移植片（Ｈｅｒｓｋｏｗｉｔｚ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４５：１０８２−１０９４，１９９４  ａｎｄ  Ｈｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．４７：１３８３−１３９１，１９９５．）などで発現の増強が見られることが報告されており、これら種々の病態においてもＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１の接着機構が関与する。
事実、これら炎症性疾患における動物モデルにおいて、ＶＬＡ−４もしくは、ＶＣＡＭ−１の抗体の生体内投与が病態の改善に有効であったことが多数報告されている。具体的には、Ｙｅｄｎｏｃｋら及びＢａｒｏｎらは、多発性硬化症モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルにおいて、α４インテグリンに対する抗体の生体内投与が発症率の抑制もしくは脳脊髄炎の抑制に効果を示すことを報告している（Ｙｅｄｎｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  ３５６：６３−６６，１９９２，Ｂａｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７７：５７−６８，１９９３．）。Ｚｅｉｄｅｒらは、リウマチモデルであるマウスコラーゲン関節炎においてα４インテグリンに対する抗体の生体内投与が発症率を抑制することを報告している（Ｚｅｉｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２１：２４５２５２，１９９５．）。また、喘息モデルにおけるα４インテグリン抗体の治療効果は、Ａｂｒａｈａｍら及びＳａｇａｒａらにより（Ａｂｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９３：７７６−７８７，１９９４  ａｎｄ  Ｓａｇａｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１２：２８７−２９４，１９９７．）、炎症性腸疾患モデルにおけるα４インテグリン抗体の効果は、Ｐｏｄｏｌｓｋｙら（Ｐｏｄｏｌｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９２：３７２−３８０，１９９３．）により、インシュリン依存型糖尿病モデルにおけるα４インテグリン抗体及びＶＣＡＭ抗体の効果は、Ｂａｒｏｎらにより（Ｂａｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９３：１７００−１７０８，１９９４．）報告されている。また、動脈硬化での血管形成術後の再狭窄をα４インテグリン抗体の投与が抑制可能なことも、バブーンモデルを用い明らかにされている（Ｌｕｍｓｄｅｎ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｖａｓｃ．Ｓｕｒｇ．２６：８７−９３，１９９７．）。同様に、α４インテグリンもしくはＶＣＡＭ抗体が、移植片拒絶の抑制及び癌転移の抑制に有効であることも報告されている（Ｉｓｏｂｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５３：５８１０−５８１８，１９９４  ａｎｄ  Ｏｋａｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｓｅｒ  Ｒｅｓ．５４：３２３３−３２３６，１９９４．）。
ＬＰＡＭ−１のリガンドであるＭＡｄＣＡＭ−１は、ＶＣＡＭ−１とは異なり腸管粘膜、腸間膜リンパ節、パイエル板、脾臓中の高内皮細静脈（Ｈｉｇｈ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｖｅｎｕｌｅ；ＨＥＶ）上に恒常的に発現し、粘膜系リンパ球のホーミングに関与することは前述した。ＬＰＡＭ−１／ＭＡｄＣＡＭ−１接着機構が、リンパ球ホーミングにおける生理的役割に加え、幾つかの病理的過程にも関与することも知られている。Ｂｒｉｓｋｉｎらは、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患の腸管炎症局所でのＭＡｄＣＡＭ−１の発現増強を報告している（Ｂｒｉｓｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１５１：９７−１１０，１９９７．）。また、Ｈａｎｎｉｎｅｎらはインシュリン依存性糖尿病モデルであるＮＯＤマウスの膵島炎組織中で、発現誘導が観察されることを報告している（Ｈａｎｎｉｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：６０１８−６０２５，１９９８．）。これら病態において、ＬＰＡＭ−１／ＭＡｄＣＡＭ−１接着機構が病態の進展に関与することは、抗ＭＡｄＣＡＭ抗体もしくは、抗β７インテグリン抗体の生体内投与により、炎症性腸疾患のマウスモデル（Ｐｉｃａｒｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８：２０９９−２１０６，１９９７．）や前述のＮＯＤマウスモデルにおいて病態の改善が認められる（Ｈａｎｎｉｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６０：６０１８−６０２５，１９９８  ａｎｄ  Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４６：１５４２−１５４７，１９９７．）ことにより明白である。
以上の事実は、適当なアンタゴニストによるＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１，ＬＰＡＭ−１／ＶＣＡＭ−１，ＬＰＡＭ−１／ＭＡｄＣＡＭ−１接着機構の遮断は、前述の慢性炎症性疾患の治療に関し有効である可能性を提供する。前述のＶＬＡ−４アンタゴニストとしての抗ＶＬＡ−４抗体の使用は、ＷＯ９３／１３７９８，ＷＯ９３／１５７６４，ＷＯ９４／１６０９４，及びＷＯ９５／１９７９０に記載されている。また、ＶＬＡ−４アンタゴニストとしてのペプチド化合物は、ＷＯ９４／１５９５８，ＷＯ９５／１５９７３，ＷＯ９６／００５８１，ＷＯ９６／０６１０８に、そしてＶＬＡ−４アンタゴニストとしてのアミノ酸誘導体は、ＷＯ９９／１０３１２、ＷＯ９９／１０３１３、ＷＯ９９／３６３９３、ＷＯ９９／３７６１８及びＷＯ９９／４３６４２に記載されている。しかしながら、経口吸収性の欠如、長期使用での免疫原性等の理由で実際に治療に用いられているものは現在のところ存在しない。また、ＶＬＡ−４アンタゴニストとしてのアミノ酸誘導体は、ＷＯ０１／３６３７６、ＷＯ０１／４７８６８、ＷＯ０１／７０６７０、ＷＯ０１／４２２１５にも記載されている。
一般式（１）においてＡに相当する部分が、単環構造の非芳香族複素環で表されるα４インテグリンアンタゴニストがＷＯ０１／４２２１５号公報に開示されているが、本発明で対象とする一般式（１）のＡが、一般式（２）、（２−１）〜（２−７）のいずれかで表される構造の化合物については開示されていない。
また、一般式（１）においてＡが（２−５）で表されるα４インテグリンアンタゴニストがＷＯ０２／２８８３０号公報に開示されているが、本発明で対象とする一般式（１）のＣが、一般式（３）で表される構造の化合物については開示されていない。
発明の開示
本発明は、α４インテグリン阻害作用を有する新規化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、α４インテグリン阻害作用を有する、経口投与可能な化合物を提供することを目的とする。
本発明は、又、α４インテグリン阻害剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、上記新規化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明は、又、α４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤を提供することを目的とする。
発明者らは、上記の課題を解決するために、種々のフェニルアラニン誘導体を合成しα４インテグリン阻害活性を調べた結果、ある特定の新規フェニルアラニン誘導体に優れたα４インテグリン阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は下記一般式（１）で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
2003053926.tif 000003
［Ａは下記一般式（２）、（２−１）、（２−２）、（２−３）、（２−４）、（２−５）で表される基を表し、
2003053926.tif 000004
（式中Ａｒｍは酸素原子、硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を０、１、２、３または４個含んだ、環状アルキル基または芳香環を示し、
Ｒ１は水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基、置換基を有しても良いアルケニル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換のスルファモイル基のいずれかを表し、
Ｒ２〜Ｒ６、Ｒ１０〜Ｒ３３はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換のスルファモイル基、ハロゲン原子、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換のアミノ基、カルボキシル基、トリアルキルアンモニウム基のいずれかを示す。）
Ｂはヒドロキシル基、アルコキシ基、置換された低級アルコキシ基、ヒドロキシルアミノ基のいずれかを表し、
Ｃは、Ａが一般式（２）、（２−１）、（２−２）、（２−３）、（２−４）である場合には、アリール基、ヘテロアリール基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、置換基を有してもよいアルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、低級アルコキシ基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、置換または無置換アミノ基、低級アルキルチオ基のいずれか、あるいは下記一般式（３）の有機基を示す。
2003053926.tif 000005
（式中、Ｄ，Ｄ’はそれぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基、置換基を有してもよい低級アルケニル基、置換基を有してもよい低級アルキニル基のいずれかを示す。また、Ｄ及びＤ’は結合して環を形成してもよくそのとき環中に１または２個の酸素原子、窒素原子あるいは硫黄原子を含んでいてもよい。Ｅはアミノ基あるいは置換基を有しても良い低級アルキルアミノ基を示し、置換基を２つ有するアミノ基においてその置換基同士が結合して環を形成するものも含まれる。）
またＣは、Ａが一般式（２−５）である場合には、Ｃは一般式（３）の有機基を示す。一般式（３）中のＤ，Ｄ’およびＥは上記と同様の基を示す。
また、Ｊ及びＪ’はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、水酸基のいずれかを表す。］
あるいは、本発明は下記一般式（２２）で示されるフェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
2003053926.tif 000006
［Ａ’は下記一般式（２３−１）、（２３−２）、（２３−３）又は（２３−４）で表される基のいずれかを表し、
2003053926.tif 000007
（式中Ａｒｍは酸素原子、硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を０、１、２、３または４個含んだ環状アルキル基または芳香環である。式（２３−４）中の実線と点線の複合線は、単結合、または二重結合をあらわす。また、Ｕ、Ｖ、ＸはＣ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（−Ｒ３８）（−Ｒ３９）、Ｃ（＝Ｃ（Ｒ３８）（Ｒ３９））、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｐ（＝Ｏ）（−ＯＨ）、Ｐ（−Ｈ）（＝Ｏ）のいずれかを表し、ＷはＣ（−Ｒ４０）、窒素原子のいずれかを表し、
ここで、Ｒ３４〜Ｒ４０はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、置換された低級アルキル基、低級アルケニル基、置換された低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換された低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでも良い）オキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基、アンモニウム基のいずれかを表し、また、Ｒ３８及びＲ３９は結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてよく、
Ｂ’はヒドロキシル基、低級アルコキシ基、置換された低級アルコキシ基、ヒドロキシルアミノ基のいずれかを表し、
Ｃ’は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかを表し、
Ｄ’は低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、環状アルキル（環中にヘテロ原子を含んでも良い）オキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルケニル基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換スルファモイル基のいずれかを表す。
また、Ｃ’及びＤ’は結合して環を形成してもよく、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいてもよい。
Ｔは原子間結合、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｓ）のいずれかを表し、
Ｇ及びＧ’はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルキルオキシ基、ニトロ基のいずれかを表す。］
本発明は、又、上記一般式（１）中において、
Ａが下記一般式（２−６）を表し、
2003053926.tif 000008
Ｂがヒドロキシル基あるいは低級アルコキシ基を表し、
Ｃが後述の一般式（３−１）、（３−２）、（３−３）のいずれかを表し、Ｒ７はハロゲン原子またはメチル基を示し、Ｒ８はハロゲン原子を示し、Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、トリアルキルアンモニウム基、メタンスルホニルアミノ基、テトラゾーリル基のいずれかを表し、
Ｊ、Ｊ’が水素原子で表される、
フェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
本発明は、又、上記一般式（１）中において、
Ａが下記一般式（２−７）を表し、
2003053926.tif 000009
Ｂがヒドロキシル基あるいは低級アルコキシ基を表し、
Ｃが後述の一般式（３−１）、（３−２）、（３−３）のいずれかを表し、Ｒ７はハロゲン原子またはメチル基を示し、Ｒ８はハロゲン原子を示し、Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、トリアルキルアンモニウム基、メタンスルホニルアミノ基、テトラゾーリル基のいずれかを表し、
Ｊ、Ｊ’が水素原子で表される、
フェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
本発明は、上記フェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするα４インテグリン阻害剤を提供する。
本発明は、上記フェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を含有する医薬組成物を提供する。
本発明は、又、上記フェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするα４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤を提供する。
発明を実施するための最良の形態
本明細書における「Ａｒｍ」は、酸素原子、硫黄原子または窒素原子より選ばれるヘテロ原子を０、１、２、３または４個含んだ、環状アルキル基または芳香環であり、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、テトラゾール等が挙げられ、より好ましくは、シクロヘキサン、ピペリジン、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、ピラゾール、テトラゾール等が挙げられる。
低級アルキル基等の「低級」という語は、炭素数が１〜６の基を意味し、好ましくは炭素数１〜４である。
置換基を有してもよいアルキル、アルケニル、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルカノイル基、アルキルアミノ基、アルキルスルホニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基等の成分としての「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキニル基」は直鎖若しくは分岐鎖状であることができ、その「アルキル基」の例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、セカンダリーブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられ、炭素数１〜６が好ましく、より好ましくは、１〜４であり、その「アルケニル基」の例としてはビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基等が挙げられ、炭素数２〜６が好ましく、より好ましくは、２〜４であり、その「アルキニル基」の例としてはエチニル基、プロピニル基、ブチニル基等が挙げられ、炭素数２〜８が好ましく、より好ましくは、２〜４である。
「ハロゲノ低級アルキル基」としては、例えばクロロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオルエチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルキル基」としては、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等が挙げられる。
「環状アルキル基」または成分としての「環状アルキル基」は、置換または無置換の環状アルキル基を意味し、好ましくは、炭素数３〜１０個の非芳香族炭化水素環基であり、例としてはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロペプチル基、ノルボルニル基、アダマンチル基、シクロヘキセニル基等が挙げられ、炭素数３〜８が好ましく、より好ましくは、３〜６である。
また、「環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基」は、置換または無置換のどちらでもよく、酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選択されるヘテロ原子を０〜４個含有する単環〜２環式の非芳香族環基をいい、例えば上述の環状アルキル基に加え、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、ピロリニル基、ピラゾリニル基、イミダゾリニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、チアゾリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、キヌクリジニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ジオキソラニル基、ウラシル基、ホモピペリジル基、ホモピペラジニル基、インドリニル基、イソインドリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基等が挙げられ、３〜８員環が好ましく、より好ましくは５〜７員環であり、特に、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ウラシル基が好ましい。
「アルコキシ基」としては例えばメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基等が挙げられ、「ハロゲノ低級アルコキシ基」としては例えば、トリクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられる。
「ヘテロ原子」は例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子が挙げられる。
「ハロゲン原子」はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示している。
「上記置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアルケニル基、置換基を有してもよいアルキニル基、置換カルバモイル、置換スルファモイル基、置換された低級アルコキシ基における置換基」としては、例えば上記Ｒ２〜Ｒ６およびＲ１０〜Ｒ４０が表す置換基が挙げられる。すなわち、ハロゲン原子、水酸基、置換または無置換の低級アルキル基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、置換または無置換の低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルケニル基、置換または無置換の低級アルキニル基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換のアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換のスルファモイル基、トリアルキルアンモニウム基等があげられる。
本明細書において、「アリール基、アリールスルホニル基、アリールカルボニル基、アリールアルコキシカルボニル基等の成分としてのアリール基」は、置換または無置換のアリール基を意味し、炭素数６〜１０の単環〜２環式芳香族炭化水素環基であり、例えば置換基を有しても良い、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられ、好ましくは置換基を有してもよいフェニル基である。
また、「ヘテロアリール基」あるいは成分としての「ヘテロアリール基」は、置換または無置換のヘテロアリール基を意味し、環原子として、酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜８員の単環〜３環式の芳香族ヘテロ環基を示し、例えば、置換基を有してもよい、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾイル基、トリアジニルテトラゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インダゾリル基、ベンズイソキザゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾチアジアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、プテリジニル基、イミダゾオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾイミダゾリル基、ジベンゾフラニル基、ジベンゾチエニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基等が挙げられ、好ましくは置換基を有しても良い、ピリジル基、フリル基、チエニル基等が挙げられる。
アリール基やヘテロアリール基が置換基を有する場合の置換基は複数であってもよく、例えば上記Ｒ２〜Ｒ６およびＲ１０〜Ｒ４０が表す置換基が挙げられる。すなわち、ハロゲン原子、水酸基、置換または無置換の低級アルキル基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、置換または無置換の低級アルケニル基、ヒドロキシ低級アルケニル基、ハロゲノ低級アルケニル基、置換または無置換の低級アルキニル基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基および低級アルキルチオ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換のアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、低級アルキルスルホニル基、置換または無置換のスルファモイル基、トリアルキルアンモニウム基等が挙げられる。
「アルカノイル基」としては、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ピバロイル基等が挙げられる。「ハロゲノ低級アルカノイル基」としては、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基等が挙げられる。
「アロイル基」はアリールカルボニルあるいはヘテロアリールカルボニル基を示し、例えば置換基を有しても良いベンゾイル基、ピリジルカルボニル基等が挙げられる。
「アルキルスルホニル基」としては、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基等があげられる。「アリールスルホニル基」としてはベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられる。「ヘテロアリールスルホニル基」としては、ピリジルスルホニル基等があげられる。「ハロゲノ低級アルキルスルホニル基」としては、トリフルオロメタンスルホニル基等が挙げられる。
「アルキルオキシカルボニル基」としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等、また「アリールアルコキシカルボニル基」としてはベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基等があげられる。
「置換カルバモイル基」としては、メチルカルバモイル基、アリールカルバモイル基等が挙げられる。「置換チオカルバモイル基」としては、メチルチオカルバモイル基、アリールチオカルバモイル基等が挙げられる。
本明細書において「置換アミノ基」とは、モノあるいはジ置換アミノ基を表し、その置換基としては、置換または無置換の低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルカノイル基、アロイル基、ハロゲノ低級アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、ハロゲノ低級アルキルスルホニル基、低級アルキルオキシカルボニル基、アリール置換低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、置換または無置換のチオカルバモイル基が挙げられる。置換アミノ基がジ置換アミノ基である場合２つの置換基は結合して環を形成してもよい。このような置換基としては例えば、ピロリジル基、ピペリジル基、モルホリニル基等が挙げられる。
また、本発明の一般式（１）で示されるフェニルアラニン誘導体は、不斉炭素を含む為、光学異性体も考えられるが、本発明で示している化合物はこの光学異性体も含んでいる。ただし、Ｌ体が好ましい。
また、本発明の一般式（２２）で示されるフェニルアラニン誘導体は、二重結合を含む為、幾何異性体も考えられるが、本発明で示している化合物はこの幾何異性体も含んでいる。ただし、Ｚ体が好ましい。
また、ジアテステレマーが存在する化合物については、そのジアステレオマー及びジアステレオマー混合物も含まれる。また、本発明の一般式（１）および（２２）で示されるフェニルアラニン誘導体は移動性の水素原子を含む為、種々の互変異性体も考えられるが、本発明で示している化合物はこの互変異性体も含んでいる。
また、本発明化合物におけるカルボキシル基［例えば一般式（１）あるいは（２２）におけるＢがヒドロキシ基である場合のカルボキシル基］は、生体内でカルボキシル基に変換される適当な置換基により置換されていてもよい。そのような置換基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．５：２１５７−２１６１（１９８５）、医薬品の開発（広川書店１９９０年刊）  ７巻  分子設計  Ｐ．１６３−１９８、あるいは最新  創薬化学（テクノミック１９９９年刊）  下巻  Ｐ．２７１−２９８に記載されているような基が挙げられ、より具体的には、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基などの低級アルコキシカルボニル基、ピバロイルオキシメチルオキシカルボニル基、２−モルフォリノエチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチルオキシカルボニル基などの置換基を有する低級アルコキシカルボニル基が挙げられる。
一般式（１）において、
Ａは上記一般式（２）が好ましく、一般式（２）中、Ａｒｍは酸素原子、硫黄原子、窒素原子より選ばれるヘテロ原子を０〜４個含んだ芳香環が好ましく、ベンゼン環、ピリジン環あるいはチオフェン環がより好ましく、更にはベンゼン環が好ましい。
式（２）中、Ｒ１は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基が好ましく、特にメチル基、エチル基が好ましい。
式（２）中、Ｒ２はハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノ低級アルキル基、水素原子、水酸基、低級アルコキシ基が好ましく、さらに好ましくは水素原子、水酸基、低級アルコキシ基であり、特にメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基が好ましい。
また、式（２）中、Ｒ２としては、低級アルキル基も好ましく、より好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基が好ましく、更に好ましくは、メチル基、プロピル基があげられる。
式（２）中、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５およびＲ６は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、ヘテロ原子で置換されてもよい環状アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、置換または無置換のアミノ基、低級アルキルスルホニル基、トリアルキルアンモニウム基が好ましい。
また、Ａは、上記一般式（２）を表し、一般式（２）中、Ａｒｍがベンゼン環、Ｒ１が低級アルキル基、Ｒ２が低級アルコキシ基、水素原子のいずれかを表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、低級アルカノイル基で置換されたアミノ基、低級アルキルオキシカルボニル基で置換されたアミノ基、低級アルキルスルホニル基、トリ低級アルキルアンモニウム基のいずれかで表されるのがより好ましい。このとき低級アルキル基で置換されたアミノ基の例としては例えばジメチルアミノ基が挙げられる。
また、Ａは、上記一般式（２）を表し、一般式（２）中、Ａｒｍがベンゼン環、Ｒ１が低級アルキル基、Ｒ２が低級アルキル基を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、低級アルカノイル基で置換されたアミノ基、低級アルキルオキシカルボニル基で置換されたアミノ基、低級アルキルスルホニル基、トリ低級アルキルアンモニウム基のいずれかで表されるのがより好ましい。このとき低級アルキル基で置換されたアミノ基の例としては例えばジメチルアミノ基が挙げられる。
Ｂはヒドロキシル基あるいは低級アルコキシ基が好ましい。ここでＢがヒドロキシル基の場合、エステル体となって化合物の血中濃度を高くすることができるので、Ｂはヒドロキシル基であるのが一層好ましい。尚、低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、イソプロピル基等が挙げられる。
また、Ｂが置換された低級アルコキシ基の場合の置換基としては、アリール基、ヘテロアリール基、環中にヘテロ原子を含んでもよい環状アルキル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヘテロアリールカルボニルオキシ基、環中にヘテロ原子を含んでもよい環状アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、ヘテロアリールオキシカルボニルオキシ基、環中にヘテロ原子を含んでもよい環状アルキルオキシカルボニルオキシ基が挙げられる。例えば、置換された低級アルコキシ基としては、ピバロイルオキシメトキシ基、モルホリン−４−イルエトキシ基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エトキシ基等が挙げられる。
Ｃはアリール基、ヘテロアリール基、上記一般式（３）、環中にヘテロ原子を含んでもよい環状アルキル基が好ましい。ここで、アリール基、ヘテロアリール基、環中にヘテロ原子を含んでもよい環状アルキル基は、上述したように置換基を有しても良く、その置換基としては例えば上記Ｒ３〜Ｒ６及びＲ１０〜Ｒ３３で述べたものと同様の置換基が挙げられる。
なかでも、Ｃは上記一般式（３）、下記一般式（３−１）、（３−２）、（３−３）、（３−４）のいずれかが好ましい。
2003053926.tif 000010
［式中、Ｒ７はハロゲン原子、メチル基のいずれかを示し、Ｒ８はハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、水素原子を示し、Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、トリ低級アルキルアンモニウム基、低級アルキルスルホニルアミノ基、テトラゾーリル基のいずれかを示す。］
さらには、Ｃは、上記一般式（３−１）が好ましく、特に、式（３−１）においてＲ８がハロゲン原子、メチル基を表すのが好ましい。そのような基の例として２，６−ジクロロフェニル基が挙げられる。
Ｊ、Ｊ’は、水素原子が好ましい。
一般式（１）の化合物としては、下記の化合物が好ましい。
Ａが上記一般式（２）を表し、Ａｒｍがベンゼン環、Ｒ１が低級アルキル基、Ｒ２が低級アルキル基、低級アルコキシ基、水素原子のいずれかを表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、低級アルカノイル基で置換されたアミノ基、低級アルキルオキシカルボニル基で置換されたアミノ基、低級アルキルスルホニル基、トリ低級アルキルアンモニウム基のいずれかで表される、フェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
ここで、さらに、Ｂがヒドロキシル基、低級アルコキシ基のいずれかを表す、フェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
ここで、さらに、Ｃが上記一般式（３）、（３−１）、（３−２）、（３−３）、（３−４）のいずれかで表される、フェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
又、Ａが上記一般式（２）を表し、Ａｒｍがベンゼン環、Ｒ１が低級アルキル基、Ｒ２が低級アルコキシ基、水素原子のいずれかを表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、低級アルカノイル基で置換されたアミノ基、低級アルキルオキシカルボニル基で置換されたアミノ基、低級アルキルスルホニル基、トリ低級アルキルアンモニウム基のいずれかで表される、フェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
ここで、さらに、Ｂがヒドロキシル基、低級アルコキシ基のいずれかを表す、フェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
ここで、さらに、Ｃが上記一般式（３）、（３−１）、（３−２）、（３−３）、（３−４）のいずれかで表される、フェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が好ましい。
又、Ａが上記一般式（２）を表し、
Ａｒｍがベンゼン環、
Ｒ１が低級アルキル基、
Ｒ２が低級アルキル基を表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、低級アルキルスルホニル基、トリ低級アルキルアンモニウム基のいずれかを表し、
Ｂがヒドロキシル基あるいは低級アルコキシ基を表し、
Ｃが上記一般式（３−１）、（３−２）のいずれかを表し、
Ｊ、Ｊ’が水素原子で表される、
フェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩も、また好ましい。
又、Ａが上記一般式（２）を表し、
Ａｒｍがベンゼン環、
Ｒ１が低級アルキル基、
Ｒ２が低級アルコキシ基を表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、低級アルキルスルホニル基、トリ低級アルキルアンモニウム基のいずれかを表し、
Ｂがヒドロキシル基あるいは低級アルコキシ基を表し、
Ｃが上記一般式（３−１）、（３−２）のいずれかを表し、
Ｊ、Ｊ’が水素原子で表される、
フェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩も、また好ましい。
又、Ａが上記一般式（２）を表し、
Ａｒｍがベンゼン環、
Ｒ１が低級アルキル基、
Ｒ２が水素原子を表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、低級アルキルスルホニル基、トリ低級アルキルアンモニウム基のいずれかを表し、
Ｂがヒドロキシル基あるいは低級アルコキシ基を表し、
Ｃが上記一般式（３−１）、（３−２）のいずれかを表し、
Ｊ、Ｊ’が水素原子で表される、
フェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩も、また好ましい。
又、Ａが上記一般式（２）を表し、Ａｒｍがベンゼン環、Ｒ１がメチル基、エチル基のいずれかを表し、Ｒ２がメトキシ基、水素原子のいずれかを表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、低級アルキルスルホニル基、トリ低級アルキルアンモニウム基のいずれかを表し、
Ｂがヒドロキシル基を表し、
Ｃが上記一般式（３−１）あるいは（３−２）を表し、Ｒ７がハロゲン原子、メチル基のいずれかを示し、Ｒ８がハロゲン原子を示し、Ｒ９が水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、トリ低級アルキルアンモニウム基、メタンスルホニルアミノ基、テトラゾーリル基のいずれかを示し、
Ｊ、Ｊ’が水素原子で表される、フェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩がより好ましい。
又、Ａが上記一般式（２）を表し、
Ａｒｍがベンゼン環、
Ｒ１がメチル基、エチル基のいずれかを表し、
Ｒ２がメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、メチル基、エチル基、プロピル基ブチル基のいずれかを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、低級アルキルスルホニル基、トリ低級アルキルアンモニウム基のいずれかを表し、
Ｂがヒドロキシル基を表し、
Ｃが上記一般式（３−１）、（３−２）のいずれかを表し、Ｒ７はハロゲン原子またはメチル基を示し、Ｒ８はハロゲン原子を示し、Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、トリアルキルアンモニウム基、メタンスルホニルアミノ基、テトラゾーリル基のいずれかを表し、
Ｊ、Ｊ’が水素原子で表される、
フェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩も、また好ましい。
又、Ａが上記一般式（２）を表し、
Ａｒｍがベンゼン環、
Ｒ１がメチル基、エチル基のいずれかを表し、
Ｒ２がメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基のいずれかを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、低級アルキルスルホニル基、トリ低級アルキルアンモニウム基のいずれかを表し、
Ｂがヒドロキシル基を表し、
Ｃが上記一般式（３−１）、（３−２）のいずれかを表し、Ｒ７はハロゲン原子またはメチル基を示し、Ｒ８はハロゲン原子を示し、Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、トリアルキルアンモニウム基、メタンスルホニルアミノ基、テトラゾーリル基のいずれかを表し、
Ｊ、Ｊ’が水素原子で表される、
フェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が、さらに好ましい。
又、Ａが上記一般式（２）を表し、
Ａｒｍがベンゼン環、
Ｒ１がメチル基、エチル基のいずれかを表し、
Ｒ２がメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基のいずれかを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、低級アルキルスルホニル基、トリ低級アルキルアンモニウム基のいずれかを表し、
Ｂがヒドロキシル基を表し、
Ｃが上記一般式（３−１）、（３−２）のいずれかを表し、Ｒ７はハロゲン原子またはメチル基を示し、Ｒ８はハロゲン原子を示し、Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキルチオ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、トリアルキルアンモニウム基、メタンスルホニルアミノ基、テトラゾーリル基のいずれかを表し、
Ｊ、Ｊ’が水素原子で表される、
フェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩が、さらに好ましい。
又、Ａが上記一般式（２−１）、（２−２）、（２−３）、（２−４）を表し、Ｒ２〜Ｒ６、Ｒ１０〜Ｒ３３はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、トリ低級アルキルアンモニウム基のいずれかを表し、
Ｂがヒドロキシル基、低級アルコキシ基のいずれかを表し、
Ｃが上記一般式（３−１）、（３−２）、（３−３）、（３−４）のいずれかで表される、フェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩もまた、好ましい。
又、Ａが上記一般式（２−５）を表し、Ｒ３０〜Ｒ３３はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、水酸基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基で置換されたアミノ基、トリ低級アルキルアンモニウム基のいずれかを表し、
Ｂがヒドロキシル基、低級アルコキシ基のいずれかを表し、
Ｃが上記一般式（３）で表される、フェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩もまた、好ましい。
また、一般式（２２）において、
Ａ’は上記一般式（２３−１）が好ましく、一般式（２３−１）中、Ａｒｍは芳香環が好ましく、ベンゼン環、ピリジン環あるいはチオフェン環が好ましく、さらにはベンゼン環が好ましい。
式（２３−１）中、Ｒ３４は水素原子、置換基を有してもよい低級アルキル基が好ましく、特にメチル基、エチル基が好ましい。
式（２３−１）中、Ｒ３５〜Ｒ３７は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、トリアルキルアンモニウム基が好ましい。
Ｂ’はヒドロキシル基あるいは低級アルコキシ基が好ましく、より好ましくはヒドロキシル基である。このとき低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、イソプロピル基等が挙げられる。
また、Ｂ’が置換された低級アルコキシ基の場合の置換基としては、アリール基、ヘテロアリール基、環中にヘテロ原子を含んでもよい環状アルキル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヘテロアリールカルボニルオキシ基、環中にヘテロ原子を含んでもよい環状アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、ヘテロアリールオキシカルボニルオキシ基、環中にヘテロ原子を含んでもよい環状アルキルオキシカルボニルオキシ基が挙げられる。例えば、置換された低級アルコキシ基としては、ピバロイルオキシメトキシ基、モルホリン−４−イルエトキシ基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エトキシ基等が挙げられる。
Ｃ’は水素原子、低級アルキル基が好ましく、より好ましくは水素原子が好ましい。
Ｄ’はアリール基、ヘテロアリール基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基が好ましく、より好ましくはアリール基、ヘテロアリール基が好ましい。さらに好ましくは、置換基を有してもよいベンゼン環、置換基を有してもよいピリジン環が好ましい。ここで、アリール基、ヘテロアリール基、環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基は上述したように置換基を有してもよく、その置換基としては例えば、上記Ｒ３５〜Ｒ３７で述べたものと同様の置換基が挙げられる。
ＴはＣ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２が好ましく、より好ましくはＣ（＝Ｏ）が好ましい。
Ｇ及びＧ’はそれぞれ同じでも異なってもよく、水素原子が特に好ましい。］
また、一般式（１）において、
Ａが式（２−６）を表し、
Ｂがヒドロキシル基あるいは低級アルコキシ基を表し、
Ｃが上記一般式（３−１）を表し、Ｒ７は塩素原子を示し、Ｒ８は塩素原子を示し、Ｒ９は水素原子を表し、
Ｊ、Ｊ’が水素原子で表される、
フェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩がさらに好ましい。
また、一般式（１）において、
Ａが式（２−７）を表し、
Ｂがヒドロキシル基あるいは低級アルコキシ基を表し、
Ｃが上記一般式（３−１）を表し、Ｒ７は塩素原子を示し、Ｒ８は塩素原子を示し、Ｒ９は水素原子を表し、
Ｊ、Ｊ’が水素原子で表される、
フェニルアラニン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩がさらに好ましい。
より具体的には、実施例に記載の化合物が好ましいが、これら実施例に限定されるものではない。
以下に本発明化合物（１）の代表的製造法を説明する。
2003053926.tif 000011
フェニルアラニン誘導体（４）においてＰＲＯＴは例えばｔ−ブトキシカルボニル基のようなアミンの保護基を示し、Ｒは低級アルキル基あるいは固相担持体などを示し、Ｍはジアルコキシホウ素、ジヒドロキシホウ素あるいはトリアルキルスズなどを示す。（４）は例えば実施例１工程１のように、対応するヨウ素体のヨウ素を公知の反応を用いてＭに変換することにより調製できる。この（４）に対し、例えばＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）などの溶媒中でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）［ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］などのパラジウム触媒および炭酸ナトリウム水溶液などの塩基の存在下、ハライド（５）を作用させることにより（６）を得ることができる。ハライド（５）において、Ｒ２’，Ｒ３’，Ｒ４’，Ｒ５’Ｒ６’はそれぞれＲ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６の構造を持つか、または後の工程でそれぞれＲ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６へと変換可能な置換基であり、Ｘ１は臭素、ヨウ素などのハロゲン原子あるいはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などを示す。化合物（６）に対して例えばＲ１’−Ｘなどを作用させることによってカチオン（７）へと導くことができる。ここで、Ｒ１’はＲ１の構造を示すか、または後の合成工程のいずれかの段階でＲ１へと変換可能な置換基を示しＸはハロゲン原子等の脱離基を示す。カチオン（７）を、例えばｔ−ブチルアルコールなどの溶媒中、カリウムｔ−ブトキシドなどを作用させるといった方法などにより酸化しアミド（８）を得ることができる。
2003053926.tif 000012
またアミド（８）はフェニルアラニン誘導体（４）に対し、例えばＤＭＦなどの溶媒中でＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのパラジウム触媒および炭酸ナトリウム水溶液などの塩基の存在下、ハライド（９）を作用させることにより得ることもできる。ハライド（９）において、Ｘ２は臭素、ヨウ素などのハロゲン原子あるいはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などを示す。
なお、ハライド（５）やハライド（９）は例えば、参考例１の様に公知物質にハロゲン化等の公知の反応を用いることにより合成できる。
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次にアミド（８）を脱保護することにより、アミン（９）を得ることができる。例えばＰＲＯＴがｔ−ブトキシカルボニル基を示す場合には、塩化水素のジオキサン溶液などで処理することによって脱保護が可能である。アミン（９）は、ＤＭＦ，ジクロロメタンなどの有機溶媒中で必要に応じてＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）等の適切な添加剤と共にＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）等の縮合剤を用いて適当なカルボン酸と縮合させるか、あるいはジクロロメタンなどの溶媒中でトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下、カルボン酸ハライド、カルボン酸無水物などを反応させることでアミド（１０）へと導ける。ここでＣ’は式（１）記載のＣの構造を持つか後の工程でＣに変換可能な基を示す。（１０）について必要に応じてＲ１’−Ｒ５’，Ｃ’を変換することにより式（１）においてＡが式（２）を示し、Ｂが低級アルコキシ基を示す化合物を得ることができる。
以上のようにして合成されたエステル（１０）などを、たとえばＴＨＦ（テトラヒドロフラン）などの溶媒中、水酸化リチウム水溶液で処理するか、あるいは含水条件下、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液などで処理する等の、適切な条件で加水分解するか、あるいはＲが固相担持体を示す場合には含水ＴＦＡなどで担持体からの切り出しを行うことにより、一般式（１）においてＡが一般式（２）を表し、Ｂがヒドロキシル基を示すカルボン酸（１１）を得ることができる。
2003053926.tif 000014
また、一般式（１）において、Ａが一般式（２−１）、（２−４）の場合の合成法としては、以下の方法が挙げられる。Ｍとして、ジヒドロキシホウ素あるいはジアルキルホウ素を示すようなフェニルアラニン誘導体（４）に対して、酢酸銅（ＩＩ）の存在下、フェノール（３４）、（３５）を作用させることなどにより、アミド（３６）、（３７）がそれぞれ得られる。ここで、（３４）、（３５）中のＲ１０’〜Ｒ１４’およびＲ２４’〜Ｒ２９’はそれぞれＲ１０〜Ｒ１４およびＲ２４〜Ｒ２９の構造を持つか、または後の工程でそれぞれＲ１０〜Ｒ１４およびＲ２４〜Ｒ２９へと変換可能な置換基を示す。得られた（３６）、（３７）に対し、（８）から（１１）への変換の際と同様の処理を行うことにより、一般式（１）において、Ａがそれぞれ一般式（２−１）、（２−４）を表し、Ｂがヒドロキシル基を表す、カルボン酸（３８）、（３９）が得られる。
2003053926.tif 000015
また、一般式（１）において、Ａが一般式（２−２）の場合の合成法としては、以下の方法が挙げられる。なお、上図中、Ｒ４１はＲ４１−ＣＨ２−がＲ１６’−となるような官能基であり、Ｒ１５’〜Ｒ２０’はそれぞれＲ１５〜Ｒ２０の構造を持つか、またはいずれかの工程でＲ１５〜Ｒ２０へと変換可能な置換基を示す。フェニルアラニン誘導体（４０）において、ＰＲＯＴおよびＲは（４）で示したものと同様の官能基である。（４０）に対して、種々の公知なＮ−モノアルキル化法により、アリルアミン（４１）が得られる。ここで、アリルアミン（４１）に対して、ジクロロメタンなどの溶媒中、適切な塩基の存在下、２位にヨウ素あるいは臭素などのハロゲン原子を有する安息香酸ハライドを作用させることなどにより、アミド（４２）が得られる。ここで、Ｘ３はハロゲン原子を示す。アミド（４２）をＤＭＦなどの溶媒中、適切な塩基の存在下、酢酸パラジウムなどのパラジウム触媒を作用させることにより、環化体（４３）が得られる。得られた（４３）に対し、（８）から（１１）への変換の際と同様の処理を行うことにより、一般式（１）において、Ａが一般式（２−２）を表し、Ｂがヒドロキシル基を表す、カルボン酸（４４）が得られる。
2003053926.tif 000016
また、一般式（１）において、Ａが一般式（２−３）の場合の合成法としては、以下の方法が挙げられる。なお、上図中、Ｒ２１’〜Ｒ２３’はそれぞれＲ２１〜Ｒ２３の構造を持つか、またはいずれかの工程でＲ２１〜Ｒ２３へと変換可能な置換基を示す。フェニルアラニン誘導体（４０）に対して、ＤＭＦ，ジクロロメタンなどの有機溶媒中で必要に応じてＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）等の適切な添加剤と共にＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）等の縮合剤を用いて、６位にヒドロキシ基を有する種々のピコリン酸と縮合させることにより、アミド（４５）が得られる。得られた（４５）を、デカヒドロナフタレンなどの溶媒中、１，１−カルボニルビスイミダゾール、ホスゲンなどを作用させることにより環化体（４６）が得られる。得られた（４６）に対し、（８）から（１１）への変換の際と同様の処理を行うことにより、一般式（１）において、Ａが一般式（２−３）を表し、Ｂがヒドロキシル基を表す、カルボン酸（４７）が得られる。
2003053926.tif 000017
また、一般式（１）において、Ａが一般式（２−５）の場合の合成法としては、以下の方法が挙げられる。なお、上図中、Ｒ３０’〜Ｒ３３’はそれぞれＲ３０〜Ｒ３３の構造を持つか、またはいずれかの工程でＲ３０〜Ｒ３３へと変換可能な置換基を示す。フェニルアラニン誘導体（４０）に対して、ベンゼンなどの溶媒中、必要に応じて適切な塩基の存在下、無水フタル酸を作用させることなどにより、イミド（４８）が得られる。イミド（４８）に対し、（８）から（１１）への変換の際と同様の処理を行うことにより、一般式（１）において、Ａが一般式（２−５）を表し、Ｂがヒドロキシル基を表す、カルボン酸（４９）が得られる。
また、例えばカルボン酸（１１）、（３８）、（３９）、（４４）、（４７）、（４９）等と置換基を有する低級アルコールを、適当な縮合剤あるいは酸触媒存在下縮合させることにより、一般式（１）においてＢが置換基を有する低級アルコキシ基を示す化合物を得ることができる。
また、カルボン酸（１１）、（３８）、（３９）、（４４）、（４７）、（４９）等とヒドロキシルアミンとを適当な縮合剤を用いて縮合させることにより、一般式（１）においてＢがヒドロキシルアミノ基を示す化合物を得ることができる。
このようにして製造される式（１）で表される化合物およびその塩は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、抽出、晶析、各種クロマトグラフィー、再結晶などにより単離精製することができる。
本発明の一般式（１）あるいは（２２）で示される化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬的に許容しうるものであればよく、例えば、式中のカルボキシル基等の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロヘキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げることができる。式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げることができる。塩を形成する方法としては、一般式（１）あるいは（２２）の化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
本発明化合物は一般式（１）あるいは（２２）で示される化合物の溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含んでいる。
一般式（１）あるいは（２２）で示される化合物またはその塩は、そのままあるいは各種の医薬組成物として投与される。このような医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、デボー剤、またはシロップ剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。
例えば錠剤は、本発明の有効成分であるフェニルアラニン誘導体を既知の補助物質、例えば乳糖、炭酸カルシウムまたは燐酸カルシウム等の不活性希釈剤、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、アルギン酸、コーンスターチまたは前ゼラチン化デンプン等の膨化剤、ショ糖、乳糖またはサッカリン等の甘味剤、ペパーミント、アカモノ油またはチェリー等の香味剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはカルボキシメチルセルロース等の滑湿剤、脂肪、ワックス、半固形及び液体のポリオール、天然油または硬化油等のソフトゼラチンカプセル及び坐薬用の賦形剤、水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油等の溶液用賦形剤と混合することによって得られる。
一般式（１）あるいは（２２）で示される化合物またはその塩を有効成分とする阻害剤はα４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤に利用できる。
上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重などにより決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で１μｇ〜５ｇ、非経口投与の場合で０．０１μｇ〜１ｇを用いる。
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。これらは本発明の好ましい実施態様でありこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１  表１の実施例１に示す置換基を有する下記一般式（１２）で表される化合物の合成
工程１  （２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
2003053926.tif 000018
（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−ヨードフェニル）プロピオン酸メチルエステル（１．８ｇ）にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２７ｍｇ）、トリエチルアミン（２．１４ｍｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１３ｍｌ）、１，４−ジオキサン（２１ｍｌ）を加えて１００℃で１４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（１．０５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：４０６
ＣＨＮＯ：Ｃ２１Ｈ３２ＢＮＯ６
工程２  （２ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［４−（３−キノリニル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
2003053926.tif 000019
工程１で得られた化合物（５００ｍｇ）に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５１ｍｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．０７ｍｌ）、３−ブロモキノリン（１８５μｌ）、ＤＭＦ（１０ｍｌ）を加えて９０℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（１９０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：４０７
ＣＨＮＯ：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ４
工程３  （２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）フェニル］プロピオン酸
2003053926.tif 000020
工程２で得られた化合物（２００ｍｇ）に、ヨウ化メチル（２ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を加えて９５℃で１３時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた残留物にｔ−ブトキシカリウム（４８ｍｇ）、ｔ−ブチルアルコール（２ｍｌ）を加え２４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、５０％クエン酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し、逆相高速液体クロマトグラフィー（逆相ＨＰＬＣ）（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）入り）で精製することにより表題化合物（３１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：４２３
ＣＨＮＯ：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ５
工程４  （２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
2003053926.tif 000021
工程３で得られた化合物（１４ｍｇ）に、チオニルクロライド（５０μｌ）、メタノール（１ｍｌ）を加えて室温で１５時間撹拌した。溶媒を留去し、（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル  塩酸塩の粗精製物を得た。そこへ２，６−ジクロロベンゾイルクロライド（１０μｌ）、トリエチルアミン（１０μｌ）、ジクロロメタン（３００μｌ）を加え４時間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５０９
ＣＨＮＯ：Ｃ２７Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４
工程５  （２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）フェニル］プロピオン酸
2003053926.tif 000022
工程４で得られた化合物（１０ｍｇ）に、水酸化リチウム・一水和物（３ｍｇ）、テトラヒドロフラン（８００μｌ）、メタノール（２００μｌ）、水（２００μｌ）を加えて室温で３時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、１規定塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し、逆相ＨＰＬＣ（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％ＴＦＡ入り）で精製することにより表題化合物（７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：４９５
ＣＨＮＯ：Ｃ２６Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４
実施例１の化合物のＮＭＲデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．３３（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），５．２４（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．４０（６Ｈ，ｍ），７．５４−７．６０（４Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ）．
実施例２
表１の実施例２に示す置換基を有する下記一般式（１２）で表される化合物の合成
表１の実施例２に示す化合物は、実施例１工程３にてヨウ化メチルの変わりに対応するアルキル化試薬を用いて、実施例１と同様の工程を経ることで合成した。
実施例３〜５
表１の実施例３〜５に示す置換基を有する下記一般式（１２）で表される化合物の合成
表１の実施例３〜５に示す化合物は、実施例１工程２にて３−ブロモキノリンの変わりに対応する置換基を有する３−ブロモキノリン誘導体を用いて、実施例１と同様の工程を経ることで合成した。なおこれらの置換基を有する３−ブロモキノリン誘導体は参考例１に示すようにして合成することができる。参考例１では３−ブロモ−６−クロロキノリンの合成法を示すが、他の置換基を有する誘導体も同様にして合成することができる。
2003053926.tif 000023
2003053926.tif 000024
表１におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は式（１２）中の置換基である。
実施例６  表２の実施例６に示す置換基を有する下記一般式（１３）で表される化合物の合成
工程１  ３−ヨード−４−メトキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン
2003053926.tif 000025
４−ヒドロキシ−３−ヨード−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（５００ｍｇ）に、トリメチルシリルジアゾメタンの１Ｍヘキサン溶液（１０ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（４７９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：３１６
ＣＨＮＯ：Ｃ１１Ｈ１０ＩＮＯ２
工程２  （２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［４−（４−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
2003053926.tif 000026
工程１で得られた化合物（４４５ｍｇ）に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０５ｍｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．２１ｍｌ）、実施例１工程１で得られた化合物（５２０ｍｇ）、ＤＭＦ（１１ｍｌ）を加えて９０℃で３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（３８７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：４６７
ＣＨＮＯ：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２Ｏ６
工程３  （２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［４−（４−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル
2003053926.tif 000027
工程２で得られた化合物（３８７ｍｇ）に、４規定の塩化水素を含有する１，４−ジオキサン溶液（５ｍｌ）を加えて室温で３０分撹拌した。溶媒を留去し、得られた残留物に２，６−ジクロロベンゾイルクロライド（１９０μｌ）、トリエチルアミン（３５０μｌ）、ジクロロメタン（４ｍｌ）を加え１６時間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（３８６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５３９
ＣＨＮＯ：Ｃ２８Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５
工程４  （２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［４−（４−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）フェニル］プロピオン酸
2003053926.tif 000028
工程３で得られた化合物（４０ｍｇ）に、水酸化リチウム・一水和物（１０ｍｇ）、テトラヒドロフラン（５００μｌ）、メタノール（３０μｌ）、水（３０μｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、１規定塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し、逆相ＨＰＬＣ（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％ＴＦＡ入り）で精製することにより表題化合物（３３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５２５
ＣＨＮＯ：Ｃ２７Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５
実施例６の化合物のＮＭＲデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．９Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．９Ｈｚ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．４５（９Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
実施例７  表２の実施例７に示す置換基を有する下記一般式（１３）で表される化合物の合成
工程１  （２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［４−（４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）フェニル］プロピオン酸
2003053926.tif 000029
実施例６工程３で得られた化合物（１７５ｍｇ）に、４規定の塩化水素−ジオキサン溶液（３ｍｌ）、１規定塩酸（６００μｌ）を加えて９０℃で４時間撹拌した。反応液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％ＴＦＡ入り）で精製することにより表題化合物（１１８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５１１
ＣＨＮＯ：Ｃ２６Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５
実施例７の化合物のＮＭＲデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．９８（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），４．７１（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．５１（９Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１０．００（１Ｈ，ｓ）．
2003053926.tif 000030
2003053926.tif 000031
表２におけるＲ１、Ｒ２は式（１３）中の置換基である。
実施例８  （２Ｓ）−２−［［２−エチル−２−（１−ピロリジンカルボニル）ブタノイル］アミノ］−３−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）フェニル］プロピオン酸の合成
2003053926.tif 000032
ジエチルマロン酸  ８６．５ｍｇ、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール２２０ｍｇ、ＮＭＰ（１−メチル−２−ピロリジノン）３ｍｌ、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド２５１μｌの混合物を１時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後溶媒を留去した。
残留物に（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）フェニル］プロピオン酸  メチルエステル  塩酸塩  １００ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン  １００μｌ、ＮＭＰ  ２ｍｌを加え一時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、（２Ｓ）−２−［［２−エチル−２−［（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）カルボニル］ブタノイル］アミノ］−３−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）フェニル］プロピオン酸  メチルエステルの粗製物を得た。
この粗製物にＮＭＰ  ４ｍｌ、ピロリジン５５μｌを加え室温で２時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄したのち硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残留物に４Ｎ塩化水素を含有するジオキサン５ｍｌと水５ｍｌを加え、８０℃で３時間撹拌した。溶媒を留去し残留物を逆相ＨＰＬＣで精製し表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）５１８
実施例１１  表３の実施例１１に示す置換基を有する下記一般式（１４）で表される化合物の合成
2003053926.tif 000033
実施例４で得られた化合物（１０ｍｇ）に７．５％パラジウム炭素（５０％含水）（３ｍｇ）、酢酸エチル（１ｍｌ）を加え、水素雰囲気下、室温で１５時間撹拌した後、セライトろ過、溶媒留去し、逆相ＨＰＬＣ（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％ＴＦＡ入り）で精製することにより目的物（２．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５１０
ＣＨＮＯ：Ｃ２６Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４
実施例１２  表３の実施例１２に示す置換基を有する下記一般式（１４）で表される化合物の合成
表３の実施例１２に示す化合物は、原料として実施例５で得られる化合物を用いて実施例１１と同様の工程を経ることにより合成した。
実施例１３  表３の実施例１３に示す置換基を有する下記一般式（１４）で表される化合物の合成
工程１  ニトロ基の還元
2003053926.tif 000034
実施例４の合成中間体として得られる２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［４−（１−メチル−６−ニトロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）フェニル］プロピオン酸  メチルエステル（６４ｍｇ）を実施例１１と同様に処理することで目的物（４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５２４
ＣＨＮＯ：Ｃ２７Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４
工程２  メチル化
2003053926.tif 000035
工程１で得られた化合物（２０ｍｇ）にヨウ化メチル（１２ｕｌ）、炭酸カルシウム（８ｍｇ）、ＤＭＦ（２００ｕｌ）を加え６０℃にて２０時間撹拌した後、反応液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％ＴＦＡ入り）で精製することにより目的物（３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５５２
ＣＨＮＯ：Ｃ２９Ｈ２７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４
工程３  加水分解
2003053926.tif 000036
工程２で得られた化合物（３ｍｇ）を実施例７工程１と同様に処理することで目的物（１．２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５３８
ＣＨＮＯ：Ｃ２８Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４
実施例１４  表３の実施例１４に示す置換基を有する下記一般式（１４）で表される化合物の合成
工程１  加水分解
2003053926.tif 000037
実施例１３工程２で副生成物として得られた３−（４−｛（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，１−テトラメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリナミニウム（１０ｍｇ）を実施例７工程１と同様に処理することで目的物（６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５５２
ＣＨＮＯ：Ｃ２９Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４
実施例１５〜１６  表３の実施例１５〜１６に示す置換基を有する下記一般式（１４）で表される化合物の合成
表３の実施例１５〜１６の化合物は、実施例１工程２にて３−ブロモキノリンの変わりに対応する置換基を有する３−ブロモキノリン誘導体を用いて、実施例１と同様の工程を経ることで合成した。
2003053926.tif 000038
2003053926.tif 000039
表３におけるＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は式（１４）中の置換基である。
実施例１７  表４の実施例１７に示す置換基を有する下記一般式（１５）で表される化合物の合成
工程１  アシル化
2003053926.tif 000040
実施例１工程４の合成中間体として得られる（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）フェニル］プロピオン酸  メチルエステル  塩酸塩の粗精製物（３０ｍｇ）に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（３７ｍｇ）、２−クロロ−６−フルオロ安息香酸（４２ｍｇ）、トリエチルアミン（３４ｕｌ）、ジクロロメタン（２ｍｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４６ｍｇ）を加え３０℃で２４時間撹拌した後、反応液を濃縮し、酢酸エチルを加え、１規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去しシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより目的物（４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：４９３
ＣＨＮＯ：Ｃ２７Ｈ２２ＣｌＦＮ２Ｏ４
工程２  加水分解
2003053926.tif 000041
工程１で得られた化合物（４０ｍｇ）を実施例７工程１と同様に処理することで目的物（２７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：４７９
ＣＨＮＯ：Ｃ２６Ｈ２０ＣｌＦＮ２Ｏ４
実施例１８〜２０  表４の実施例１８〜２０に示す置換基を有する下記一般式（１５）で表される化合物の合成
表４の実施例１８〜２０の化合物は、実施例１７工程１にて２−クロロ−６−フルオロ安息香酸の変わりに対応するカルボン酸誘導体を用いて、実施例１７と同様の工程を経ることで合成した。実施例１９の化合物の合成に用いた２，４−ジクロロニコチン酸は、Ｅｌｅｎａ  Ｍａｒｚｉら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７号、１３７１ページ、２００１年）の方法に従って合成した。
2003053926.tif 000042
2003053926.tif 000043
表４におけるＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘは式（１５）中の置換基あるいは原子である。
実施例２１  下記式（１６）で表される化合物の合成
工程１  アミノ酸のレジンへの導入
2003053926.tif 000044
Ｗａｎｇレジン（１．１１ｍｍｏｌ／ｇ）１．４４ｇをＮＭＰ、ＤＣＭで交互に２回洗った後、ＮＭＰで３回洗った。この樹脂にＦｍｏｃ−Ｐｈｅ（４−ｉｏｄｏ）−ＯＨ  ２．７０ｇのＮＭＰ溶液（１０ｍｌ）、ピリジン１０．３０ｍｌのＮＭＰ溶液（４ｍｌ）、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド０．７５５ｍｌのＮＭＰ溶液（３ｍｌ）を順次加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を除き、樹脂をＤＭＦで３回、エタノールで３回、ＤＣＭで３回、ＮＭＰで３回洗浄した。得られた樹脂にＮＭＰ（７ｍｌ）を加え、ピリジン１．５４５ｍｌのＮＭＰ溶液（７ｍｌ）、及び無水酢酸１．５０６ｍｌのＮＭＰ溶液（７ｍｌ）を加えた。室温で２時間攪拌後反応液を除き、ＤＭＦで３回、エタノールで３回、ＤＣＭで３回洗浄した。得られた樹脂を減圧下に乾燥し、２．２２ｇの樹脂が得られた。
工程２  脱Ｆｍｏｃ反応
2003053926.tif 000045
工程１で得られた樹脂０．７８９ｇに２０％ピペリジンＤＭＦ溶液８ｍｌを加え、５分間攪拌した。反応液を除いたのち、再度２０％ピペリジンＤＭＦ溶液８ｍｌを加え、１５分間攪拌した。反応液を除いたのち、樹脂をＤＭＦで３回、エタノールで３回、ＤＣＭで３回洗浄した。
工程３  アシル化反応
2003053926.tif 000046
工程２で得られた樹脂に、ピリジン０．３２ｍｌのＤＣＭ溶液（２ｍｌ）、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド０．３４ｍｌのＤＣＭ溶液（３ｍｌ）を順次加え、室温で１６時間撹拌した。反応溶液を除き、樹脂をＤＭＦで３回、エタノールで３回、ＤＣＭで３回洗浄した。得られた樹脂を減圧下に乾燥し、０．７７２ｇの樹脂が得られた。
工程４  ボロネートの合成
2003053926.tif 000047
工程３で得られた樹脂４３６ｍｇにＤｉｃｈｌｏｒｏｂｉｓ（ｔｒｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）ｐａｌｌａｄｉｕｍ（ＩＩ）４７．１ｍｇ、Ｂｉｓ（ｎｅｏｐｅｎｔｙｌ  ｇｌｙｃｏｌａｔｏ）ｄｉｂｏｒｏｎ  ８００ｍｇ、及び酢酸カリウム２２０ｍｇを加え、更に脱気したＮＭＰ（６ｍｌ）をアルゴン雰囲気下に加えた。混合物を８０℃で１時間反応した。反応溶液を除き、ＤＭＦ、水、ＤＭＦ、エタノール、ＤＣＭでそれぞれ３回ずつ洗浄した。得られた樹脂を減圧下に乾燥し、０．４０３ｇの樹脂が得られた。
工程５  カップリング反応
2003053926.tif 000048
工程４で得られた樹脂８０．７ｍｇに無水酢酸銅（ＩＩ）２６１．３ｍｇ、モレキュラーシーブ４Ａ（７９．１ｍｇ）を加え、１（２Ｈ）−Ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｏｎｅ４００．０ｍｇおよびＤｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ９８４ｕＬのＮＭＰ溶液（４ｍＬ）を加えた。５０℃で２３時間攪拌したのち、反応溶液を除き、樹脂をＤＭＦ、水、エタノール、ＤＣＭでそれぞれ３回ずつ洗浄し、減圧下に乾燥した。
工程６  切り出しおよび精製
2003053926.tif 000049
工程５で得られた樹脂に、９５％トリフルオロ酢酸水溶液（２ｍｌ）を加え４０分間攪拌したのちに、濾過した。樹脂に、さらに９５％トリフルオロ酢酸水溶液（２ｍｌ）を加え４０分間攪拌した後に、濾過した。樹脂を更にアセトニトリル（１ｍｌ）で２回洗浄した。濾液と洗液を併せて濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ社Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム（５ｕｍ；１９ｍｍφｘ５０ｍｍ）、展開溶媒：水、アセトニトリル（ＴＦＡ０．０５％））で精製し１０．１ｍｇの目的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：４８２
ＣＨＮＯ：Ｃ２４Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４
2003053926.tif 000050
実施例２２  下記式（１７）で表される化合物の合成
工程１  樹脂の調製
2003053926.tif 000051
Ｗａｎｇレジン（０．７６ｍｍｏｌ／ｇ、２．３ｇ）にＦｍｏｃ−Ｐｈｅ（４−ｎｉｔｒｏ）−ＯＨ（Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル）（２．５ｇ）、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（０．７４５ｍＬ）、ピリジン（１．５ｍＬ）のＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）（２５ｍＬ）溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回、ＮＭＰで２回洗浄した。さらに、樹脂上の未反応の水酸基をキャッピングするために、無水酢酸（２０ｍＬ）、ピリジン（２０ｍＬ）、ＮＭＰ（２０ｍＬ）で２時間処理した後、余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程２  Ｆｍｏｃ基除去
2003053926.tif 000052
工程１で得られた樹脂に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）を加えて１５分反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程３  アシル化反応
2003053926.tif 000053
工程２で得られた樹脂２．０ｇに、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（１．１ｍＬ）、２，６−ルチジン（１．６ｍＬ）、ＮＭＰ（２６ｍＬ）を加えて１６時間反応させた後、溶媒を除去し、ＮＭＰ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程４  ニトロ基の還元
2003053926.tif 000054
ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１５．０ｇ）のＮＭＰ（３０ｍＬ）・ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）溶液を、工程３で得られた樹脂１．５ｇに加えて室温１６時間反応させた後、反応溶液を除き、ＮＭＰ、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程５  アシル化
2003053926.tif 000055
６−ヒドロキシピコリン酸（２８５ｍｇ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣＤ）（１５９ｕｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（２７９ｍｇ）をＮＭＰ（５．７５ｍｌ）に加え室温で一時間撹拌した。この溶液に工程４で得られた樹脂（２５０ｍｇ）を加え、さらに室温にて１４時間撹拌した後、反応溶液を除き、ＮＭＰ、メタノール、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程６  閉環反応、樹脂からの切り出し
2003053926.tif 000056
工程５で得られた樹脂（２６０ｍｇ）にＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）（２００ｍｇ）、デカヒドロナフタレン（２ｍｌ）を加え、９５℃で２０時間撹拌した。反応溶液を除き、ＤＭＦ、メタノール、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した後、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮した。その後、高圧液体クロマトグラフィ（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％ＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物を２６ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５００
ＣＨＮＯ：Ｃ２３Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ６
2003053926.tif 000057
実施例２３  下記式（１８）で表される化合物の合成
工程１  ２−ニトロベンゼンスルホニル化、アルキル化
2003053926.tif 000058
実施例２２工程４で得られた樹脂（４００ｍｇ）に２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（４００ｍｇ）、２，６−ルチジン（４００ｕｌ）、ジクロロメタン（８ｍｌ）を加え、４℃にて１９時間撹拌した後、反応溶液を除き、ＮＭＰ、メタノール、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄し減圧下で乾燥させた。得られた樹脂にアリルブロミド（８００ｕｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（８００ｕｌ）、ＮＭＰ（４ｍｌ）を加え、室温にて１５時間撹拌した後、水、ＮＭＰ、メタノール、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程２  ２−ニトロベンゼンスルホニル基の除去
2003053926.tif 000059
工程１で得られた樹脂（４００ｍｇ）にＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）（３００ｕｌ）、２−メルカプトエタノール（６００ｕｌ）、ＮＭＰ（３ｍｌ）を加え、１５分間撹拌した後、反応溶液を除き、ＮＭＰ、メタノール、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程３  アシル化
2003053926.tif 000060
工程２で得られた樹脂（４００ｍｇ）に２−ヨード安息香酸クロリド（２００ｍｇ）、ＤＩＥＡ（４００ｕｌ）、ＮＭＰ（４ｍｌ）を加え室温で１３時間撹拌した後、反応溶液を除き、ＮＭＰ、メタノール、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程４  溝呂木−Ｈｅｃｋ反応による閉環
2003053926.tif 000061
工程３で得られた樹脂（２００ｍｇ）にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４０ｍｇ）、トリエチルアミン（４００ｕｌ）、ＤＭＦ（２ｍｌ）を加え、９５℃で１０時間撹拌した。反応溶液を除き、ＤＭＦ、メタノール、ジクロロメタンでそれぞれ３回ずつ樹脂を洗浄した後、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮した。その後、高圧液体クロマトグラフィ（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％ＴＦＡ入り）を用いて精製を行い目的物を３０ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：４９５
ＣＨＮＯ：Ｃ２６Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４
実施例２３の化合物のＮＭＲデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．３０（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．３０（２Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．５５（７Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｔ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．８５（１Ｈ，ｔ），８．３０（１Ｈ，ｄ），９．１５（１Ｈ，ｄ）．
実施例２４  下記式（１９）で表される化合物の合成
工程１  （２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［４−（３−オキソ−２（３Ｈ）−イソキノリニル）フェニル］プロピオン酸
2003053926.tif 000062
（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［４−（ジヒドロキシボラニル）フェニル］プロピオン酸９８ｍｇ、３−ヒドロキシイソキノリン４６ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）４３ｍｇ、トリエチルアミン１７５μｌとジクロロメタン１０ｍｌの混合物を２日間撹拌した。エタノールで希釈し、セライト濾過して得られた濾液を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルで希釈した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、その水相を塩酸で酸性にし酢酸エチルで有機相に抽出した。飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去して得られた残留物を、ＨＰＬＣで分取し、目的化合物を得た。
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４５（９Ｈ，ｓ），３．２０（２Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｍ），７．００−７．６０（９Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ  ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）４０９（ＭＨ＋）
工程２  （２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［４−（３−オキソ−２（３Ｈ）−イソキノリニル）フェニル］プロピオン酸
2003053926.tif 000063
（２Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［４−（３−オキソ−２（３Ｈ）−イソキノリニル）フェニル］プロピオン酸を出発原料として実施例１の工程４と同様に処理した後、実施例７工程１と同様に加水分解、精製を行うことにより目的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：４８１
ＣＨＮＯ：Ｃ２５Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４
2003053926.tif 000064
実施例２５  下記式（２０）で表される化合物の合成
工程１  Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−ＮＯ２）−Ｏｅｔ
2003053926.tif 000065
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−ＮＯ２）−ＯＨ  ５ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩３．０９ｇ、エタノール５ｍｌ、ジメチルアミノピリジン２ｇをジクロロメタン中で３日間攪拌した。１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し目的化合物を得た。
収量４．６ｇ
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（３Ｈ，ｔ），１．４０（９Ｈ，ｓ），３．０５−３．３５（２Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ），４．６０（１Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｂｒ），７．３５（２Ｈ，ｄ），８．１５（２Ｈ，ｄ）．
工程２  Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）−Ｏｅｔ
2003053926.tif 000066
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−ＮＯ２）−ＯＥｔ  ４．６ｇ、１０％パラジウム炭素（５０％含水）９００ｍｇ、エタノールの混合物を水素雰囲気下一晩攪拌した後、セライトろ過、溶媒留去し目的化合物を得た。
収量４．４ｇ
Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５（３Ｈ，ｔ），１．４０（９Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｂｒ），４．１５（２Ｈ，ｑ），４．４５（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｂｒ），６．６０（２Ｈ，ｄ），６．９５（２Ｈ，ｄ）．
工程３（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（４−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェニル］プロピオン酸エチルエステル  塩酸塩
2003053926.tif 000067
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）−ＯＥｔ  ２．７５ｇ、３−メチル無水フタル酸１．６７ｇ、ベンゼン４０ｍｌの混合物を加熱還流した。酢酸エチルを加え１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残留物をヘキサンで洗浄して得た（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシアミノ）−３−［４−（４−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェニル］プロピオン酸エチルエステルに４Ｎ塩化水素を含有するジオキサンを加え２時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残留物を酢酸エチルで洗浄し目的化合物を得た。
収量１．９ｇ
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１５（３Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｔ），７．４０（４Ｈ，ｓ），７．６５−７．８０（３Ｈ，ｍ），８．７０（３Ｈ，ｂｒ）．
工程４  （２Ｓ）−２−［［２−エチル−２−（１−ピロリジンカルボニル）ブタノイル］アミノ］−３−［４−（４−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェニル］プロピオン酸  エチルエステル
2003053926.tif 000068
ジエチルマロン酸  ８２．４ｍｇ、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール  ２１０ｍｇ、１−メチル−２−ピロリジノン  ３ｍｌ、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド  ２３９μｌの混合物を４時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残留物に（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（４−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェニル］プロピオン酸エチルエステル  塩酸塩  １００ｍｇ、ジイソプロピルエチルアミン４５μｌと１−メチル−２−ピロリジノン  ２ｍｌを加え４時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、（２Ｓ）−２−［［２−エチル−２−［（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）カルボニル］ブタノイル］アミノ］−３−［４−（４−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェニル］プロピオン酸  エチルエステルを得た。この得られた化合物全量に、１−メチル−２−ピロリジノン  ３ｍｌ、ピロリジン  ５０．８μｌを加え１時間撹拌した。１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した後、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残留物を逆相ＨＰＬＣで精製し目的化合物を得た。
収量  ６６ｍｇ
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５４８
ＣＨＮＯ：Ｃ３１Ｈ３７Ｎ３Ｏ６
実施例２５の化合物のＮＭＲデータ  Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．５０−０．７０（６Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ），１．５０−１．９０（８Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．８０（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．４０（５Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｑ），４．６０（１Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ），７．４５（２Ｈ，ｄ），７．６５−７．８５（３Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ）．
2003053926.tif 000069
実施例２６  下記式（２１）で表される化合物の合成
2003053926.tif 000070
実施例２５で得られた（２Ｓ）−２−［［２−エチル−２−（１−ピロリジンカルボニル）ブタノイル］アミノ］−３−［４−（４−メチル−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）フェニル］プロピオン酸  エチルエステルを出発原料として、実施例７の工程１と同様にして目的化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５２０
ＣＨＮＯ：Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ６
2003053926.tif 000071
実施例２７  下記一般式（２４）で表される化合物の合成
工程１  キナゾリンジオン環の構築
2003053926.tif 000072
４−アミノヨードベンゼン（１．５ｇ）にアセトニトリル（３０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（６ｍｌ）、２−イソシアネート安息香酸メチルエステル（１．３３ｇ）を加え７０℃で２時間撹拌した。その後、トリエチルアミン（１．１４ｍｌ）を加え、さらに７０℃で１２時間撹拌した後、析出した目的物を濾過し、アセトニトリルで洗浄した（２．１７ｇ）。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：３６５
ＣＨＮＯ：Ｃ１４Ｈ９ＩＮ２Ｏ２
工程２  メチル化
2003053926.tif 000073
工程１で得られた化合物（２．１７ｇ）にＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）、炭酸カリウム（９８８ｍｇ）、ヨードメタン（７４２ｕｌ）を加え、室温で４時間撹拌し、反応液を濃縮し、酢酸エチルを加え、１規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去しシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール）で精製することにより目的物（２．２ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：３７９
ＣＨＮＯ：Ｃ１５Ｈ１１ＩＮ２Ｏ２
工程３  アシル化
2003053926.tif 000074
（Ｄ，Ｌ）−セリンメチルエステル  塩酸塩（１．０ｇ）にジクロロメタン（１０ｍｌ）、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（１．０ｍｌ）、トリエチルアミン（１．８７ｍｌ）を加え、室温で１３時間撹拌した後、反応液を濃縮し、酢酸エチルを加え、１規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去し目的物の粗精製物（１．８０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：２９２
ＣＨＮＯ：Ｃ１１Ｈ１１Ｃｌ２ＮＯ４
工程４  脱水反応
2003053926.tif 000075
工程３で得られた化合物（１．２ｇ）にジクロロメタン（１６ｍｌ）、トリエチルアミン（１．３ｍｌ）、メタンスルホニルクロリド（４４４ｕｌ）を加え、室温で１３時間撹拌した後、反応液を濃縮し、酢酸エチルを加え、１規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去しシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより目的物（７９７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：２７４
ＣＨＮＯ：Ｃ１１Ｈ９Ｃｌ２ＮＯ３
工程５  カップリング
2003053926.tif 000076
工程４で得られた化合物（８００ｍｇ）にＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１７ｍｌ）、工程２で得られた化合物（１．２１ｇ）、トリエチルアミン（１．３ｍｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（８９２ｍｇ）、酢酸パラジウム（１３１ｍｇ）を加え、１２０℃で２時間撹拌した後、反応液を濃縮し、酢酸エチルを加え、１規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去しシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより目的物（８５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５２４
ＣＨＮＯ：Ｃ２６Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５
工程６  加水分解
2003053926.tif 000077
工程５で得られた化合物（６０ｍｇ）実施例７工程１と同様に処理することにより目的物（３９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５１０
ＣＨＮＯ：Ｃ２５Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５
実施例２７の化合物のＮＭＲデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．５４（３Ｈ，ｓ），７．３１−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．４３−７．５５（４Ｈ，ｍ），７．８０−７．８８（３Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ），１０．４８（１Ｈ，ｓ）．
2003053926.tif 000078
実施例２８〜３０
表５の実施例２８〜３０に示す置換基を有する上記一般式（１２）で表される化合物の合成
表５の実施例２８〜３０に示す化合物は、実施例１工程２にて３−ブロモキノリンの変わりに対応する置換基を有する３−ブロモキノリン誘導体を用いて、実施例１と同様の工程を経ることで合成した。なおこれらの置換基を有する３−ブロモキノリン誘導体は参考例１に示すようにして合成することができる。参考例１では３−ブロモ−６−クロロキノリンの合成法を示すが、他の置換基を有する誘導体も同様にして合成することができる。
2003053926.tif 000079
表１におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は式（１２）中の置換基である。
実施例３１〜３２
表６の実施例３１〜３２に示す置換基を有する上記一般式（１５）で表される化合物の合成
表６の実施例３１〜３２に示す化合物は、実施例１７工程１にて２−クロロ−６−フルオロ安息香酸の変わりに対応する置換基を有する安息香酸誘導体を用いて、実施例１７と同様の工程を経ることで合成した。
2003053926.tif 000080
表６におけるＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘは式（１５）中の置換基あるいは原子である。
実施例３３  下記一般式（２５）で表される化合物の合成
工程１  脱Ｍｅ化
実施例２８で得られた化合物（７ｍｇ）に、ＢＢｒ３の１Ｍジクロロメタン溶液（１ｍｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％ＴＦＡ入り）で精製することにより表題化合物（２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５１１
ＣＨＮＯ：Ｃ２６Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５
2003053926.tif 000081
実施例３４  表７の実施例１に示す置換基を有する下記一般式（２６）で表される化合物の合成
工程１  アシル化
実施例６工程３で中間体として得られる（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（４−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル（５０ｍｇ）に対し、２−クロロ−６−メチル安息香酸を用いて実施例１７工程１と同様にアシル化を行い、（２Ｓ）−２−［（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）アミノ］−３−［４−（４−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル（３８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５１９
ＣＨＮＯ：Ｃ２９Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ５
工程２  加水分解
工程１で得られた化合物（２０ｍｇ）を実施例６工程４と同様に加水分解することにより、目的物（１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５０５
ＣＨＮＯ：Ｃ２８Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ５
実施例３５〜３６
表７の実施例３５〜３６に示す置換基を有する下記一般式（２６）で表される化合物の合成
表７の実施例３５〜３６に示す化合物は、実施例３４工程１にて２−クロロ−６−メチル安息香酸の変わりに対応する置換基を有する安息香酸誘導体を用いて実施例３４と同様の工程を経ることで合成した。
2003053926.tif 000082
2003053926.tif 000083
表７におけるＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘは式（２６）中の置換基あるいは原子である。
実施例３７〜３９
表８の実施例３７〜３９に示す置換基を有する下記一般式（２７）で表される化合物の合成
表８の実施例３７〜３９に示す化合物は、原料としてそれぞれ実施例３４〜３６の工程１で得られる化合物を用いて、実施例７工程１と同様の条件で加水分解を行うことで合成した。
2003053926.tif 000084
2003053926.tif 000085
表８におけるＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘは式（２７）中の置換基あるいは原子である。
実施例４０  表９の実施例４０に示す置換基を有する下記一般式（２８）で表される化合物の合成
工程１  Ｏ−アルキル化
実施例７で得られた化合物（１３０ｍｇ）に、オルト蟻酸−ｎ−プロピル（５ｍｌ）を加え、１５０℃で８時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、１規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去しシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［４−（４−ｎ−プロポキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）フェニル］プロピオン酸ｎ−プロピルエステル（６０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５９５
ＣＨＮＯ：Ｃ３２Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５
工程２  加水分解
工程１で得られた化合物（６０ｍｇ）を実施例６工程４と同様に加水分解することにより、目的物（２１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５５３
ＣＨＮＯ：Ｃ２９Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５
実施例４１
表９の実施例４１に示す置換基を有する下記一般式（２８）で表される化合物の合成
表９の実施例４１に示す化合物は、実施例４０工程１にてオルト蟻酸−ｎ−プロピルの変わりにオルト蟻酸エチルを用いて実施例４０と同様の工程を経ることで合成した。
2003053926.tif 000086
2003053926.tif 000087
表９におけるＲ２は式（２８）中の置換基である。
実施例４２  表１０の実施例４２に示す置換基を有する下記一般式（２９）で表される化合物の合成
工程１  Ｎ−アルキル化、ブロム化
４−メチル−２−キノリノール（３．１８ｇ）に、沃化メチル（２．４ｍｌ）、炭酸カリウム（５．４ｇ）、ＤＭＦ（３０ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去した後、クロロホルムで希釈し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。得られた残査（２．５ｇ）にＮ−ブロモスクシンイミド（３．０７ｇ）、メタノール（１２０ｍｌ）を加え、９０℃にて２時間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより３−ブロモ−１，４−ジメチル−２（１Ｈ）−キノリノン（１．０１ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：２５２
ＣＨＮＯ：Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮＯ
３−ブロモ−１，４−ジメチル−２（１Ｈ）−キノリノンのＮＭＲデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．７２（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
工程２  カップリング
実施例１工程１で得られた化合物（３００ｍｇ）に対し、３−ブロモキノリンの代わりに実施例４２工程１で得られた化合物を用いて実施例１工程２と同様の処理をすることにより、２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［４−（１，４−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）フェニル］プロパン酸  メチルエステル（５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：４５１
ＣＨＮＯ：Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２Ｏ５
２−［（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［４−（１，４−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）フェニル］プロパン酸  メチルエステルのＮＭＲデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４４（９Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｍ），７．２１（４Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
工程３  脱Ｂｏｃ化、アシル化
工程２で得られた化合物（５０ｍｇ）を実施例６工程３と同様の処理をすることにより、２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［４−（１，４−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）フェニル］プロパン酸  メチルエステル（５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５２３
ＣＨＮＯ：Ｃ２８Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４
２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［４−（１，４−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）フェニル］プロパン酸  メチルエステルのＮＭＲデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．３１（３Ｈ，ｓ），３．３１（２Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），５．２４（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．３２（８Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
工程４  加水分解
工程３で得られた化合物（３０ｍｇ）を実施例７工程１と同様の処理をすることにより、表題化合物（１４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５０９
ＣＨＮＯ：Ｃ２７Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４
実施例４２のＮＭＲデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．２６（３Ｈ，ｓ），２．９４−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５−７．４６（６Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
実施例４３
表１０の実施例４３に示す置換基を有する下記一般式（２９）で表される化合物の合成
表１０の実施例４３に示す化合物は、実施例４２工程１にて沃化メチルの変わりに対応するアルキル化剤を用いて実施例４２と同様の工程を経ることで合成した。
2003053926.tif 000088
2003053926.tif 000089
表１０におけるＲ１は式（２９）中の置換基である。
実施例４４
下記式（３０）で表される化合物の合成
工程１  ブロム化、メチル化
参考例２で得られた化合物（６００ｍｇ）を１Ｍ臭化カリウム水溶液（４．０ｍｌ）に懸濁し、これに臭素（２２１ｕｌ）を１Ｍ臭化カリウム水溶液（７．８ｍｌ）で希釈したものを加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、析出した結晶を濾過した。得られた残査に、１Ｍテトラメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液を反応液から泡が出なくなるまで加えた後、２時間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより３−ブロモ−６−クロロ−４−メトキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン（２００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：３０２
ＣＨＮＯ：Ｃ１１Ｈ９ＢｒＣｌＮＯ２
３−ブロモ−６−クロロ−４−メトキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンのＮＭＲデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．７７（３Ｈ，ｓ），４．１１（３Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ）．
工程２  カップリング、脱Ｂｏｃ化、アシル化
工程１で得られた化合物（２００ｍｇ）に対し、実施例４２工程２〜３の操作を行うことで、３−［４−（６−クロロ−４−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）フェニル］−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］プロパン酸メチルエステル（３７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５７３
ＣＨＮＯ：Ｃ２８Ｈ２３Ｃｌ３Ｎ２Ｏ５
３−［４−（６−クロロ−４−メトキシ−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）フェニル］−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］プロパン酸メチルエステルのＮＭＲデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．４５（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．２４（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２３−７．３４（７Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，２．７Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
工程３  加水分解
工程２で得られた化合物（２０ｍｇ）に対し、実施例６工程４の操作を行うことで、表題化合物（１５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５５９
ＣＨＮＯ：Ｃ２７Ｈ２１Ｃｌ３Ｎ２Ｏ５
2003053926.tif 000090
実施例４５
下記式（３１）で表される化合物の合成
工程１  １−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−キノリノンの合成
３−オキソヘキサン酸エチルエステル（２．１ｍｌ）にアニリン（１ｍｌ）、トルエン（６６ｍｌ）を加え、１２０℃で一晩撹拌した。溶媒を留去し、得られた残査に硫酸（４０ｍｌ）を加えた後、８０℃にて７時間撹拌した。反応液を氷にあけ、ｐＨ＝３に調整し、析出した結晶を濾過した。得られた残査に沃化メチル（３ｍｌ）、炭酸カリウム（１．９ｇ）、ＤＭＦ（２０ｍｌ）を加えて室温にて２６時間撹拌した。溶媒を留去した後、ジクロロメタンで希釈し、１規定塩酸、飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去しシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール）で精製することにより１−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−キノリノン（８００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：２０２
ＣＨＮＯ：Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ
工程２  ブロム化
工程１で得られた化合物（８００ｍｇ）に対し、実施例４２工程１と同様にブロム化を行い、３−ブロモ−１−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−キノリノン（４００ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：２８０
ＣＨＮＯ：Ｃ１３Ｈ１４ＢｒＮＯ
３−ブロモ−１−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−キノリノンのＮＭＲデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．７０（２Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
工程３  カップリング、脱Ｂｏｃ化、アシル化、加水分解
工程２で得られた化合物（３００ｍｇ）に対し、実施例４２工程２〜４と同様にカップリング、脱Ｂｏｃ化、アシル化、加水分解を行うことで、表題化合物（２２３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５３７
ＣＨＮＯ：Ｃ２９Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４
実施例４５の化合物のＮＭＲデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）０．７９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４８（２Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｍ），２．９３−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２８−７．４４（６Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
2003053926.tif 000091
実施例４５と同様にして、（２Ｓ）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−［４−（４−エチル−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）フェニル］プロパン酸および（２Ｓ）−３−［４−（４−ブチル−１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリニル）フェニル］−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］プロパン酸を製造することができる。
実施例４６
下記式（３２）で表される化合物の合成
工程１  水素添加
実施例２３工程４にて複生成物として得られるＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−メチレン−１−オキシ−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−イソキノリニル）フェニルアラニン（１０ｍｇ）に７．５％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）、酢酸エチル（５ｍｌ）を加え、室温で水素雰囲気下５時間撹拌した。セライトを用いて濾過した後、溶媒を留去し、逆相ＨＰＬＣ（水−アセトニトリル、それぞれ０．１％ＴＦＡ入り）で精製することにより目的物（１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：４９７
ＣＨＮＯ：Ｃ２６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４
実施例４６の化合物のＮＭＲデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３５（３Ｈ，ｄ），２．９０−４．１０（５Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．６０（１０Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ），９．１０（１Ｈ，ｄ）．
2003053926.tif 000092
実施例４７
下記式（３３）で表される化合物の合成
工程１  Ｎ−アルキル化
１，４−ジヒドロ−３Ｈ−イソクロメン−３−オン（５００ｍｇ）に臭化水素のエタノール溶液（２５％、１０ｍｌ）を加え、７０℃にて一晩撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で粗精製することにより、［２−（ブロモメチル）フェニル］酢酸エチルエステルの粗精製物を得た。この粗精製物（４００ｍｇ）に３−（４−アミノフェニル）−２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］プロパン酸メチルエステル（５２０ｍｇ）、トリエチルアミン（４９０ｕｌ）、ＤＭＦ（５ｍｌ）を加え、１２５℃で６時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより２−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−３−（４−｛［２−（２−エトキシ−２−オキソエチル）ベンジル］アミノ｝フェニル）プロパン酸メチルエステル（５１０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５４２
ＣＨＮＯ：Ｃ２８Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５
工程２  環化、加水分解
工程１で得られた化合物（２４０ｍｇ）を、実施例６工程４と同様な条件にさらすことにより、環化および加水分解が進行し、表題化合物（２２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：４８３
ＣＨＮＯ：Ｃ２５Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４
実施例４７の化合物のＮＭＲデータ：１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）３．３０（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），５．２３（１Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．３６（１１Ｈ，ｍ）．
2003053926.tif 000093
実施例４８〜７２
下記表１１中の化合物の合成
表１１中の実施例４８〜７２に示すエステル化合物は、本明細書の実施例中の対応するカルボン酸体の合成の過程で中間体として得るか、あるいは、対応するカルボン酸体を既知の方法によってエステル化することによって得た。エステル化の方法としては、カルボン酸体をメタノール中、塩化チオニルと作用させる方法、あるいは各種溶媒中トリメチルシリルジアゾメタンを作用させる方法で行った。
2003053926.tif 000094
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参考例１
３−ブロモ−６−クロロキノリンの合成
Ｊ．Ｊ．Ｅｉｓｃｈ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２７巻、１３１８ページ、１９６２年）の方法と同様に行った。６−クロロキノリン（２５０ｍｇ）に臭素（７９μｌ）、四塩化炭素（２ｍｌ）を加えて９０℃で２時間撹拌した。その後、反応液にピリジン（１２３μｌ）を加え、さらに同温度で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製することにより表題化合物（２５０ｍｇ）を得た。
参考例２
６−クロロ−２，４−キノリンジオールの合成
Ｄ．Ｒ．Ｂｕｃｋｌｅ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１８巻、７２６ページ、１９７５年）の方法と同様に行った。５〜８位に他の置換基を有した２，４−キノリンジオールも、この方法で合成を行うことができる。
実施例９  ＶＣＡＭ阻害活性  （ＶＣＡＭ−１／α４β１結合アッセイ）
インテグリンα４β１を発現していることが知られているヒトＴ細胞系細胞株Ｊｕｒｋａｔ（ＡＴＣＣ  ＴＩＢ−１５２）のＶＣＡＭ−１への結合を阻害する試験物質の能力を測定した。
９６ウェルのマイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ  Ｍａｘｉｓｏｒｐ）に緩衝液Ａ（０．１Ｍ  ＮａＨＣＯ３、ｐＨ９．６）で希釈した組換えヒトＶＣＡＭ−１（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）溶液（５００ｎｇ／ｍｌ）を１００μｌ／ウェル加え、４℃で一晩インキュベートした。結合していないＶＣＡＭ−１はＰＢＳで１回洗浄することにより除いた。洗浄後、ブロックエース（大日本製薬）をＰＢＳで４倍に希釈した緩衝液（緩衝液Ｂ）を１５０μｌ／ウェル加え、室温で１時間インキュベートした。緩衝液Ｂの除去後に、ＰＢＳで１回洗浄を実施した。
Ｊｕｒｋａｔ細胞をダルベッコ改変イーグル培地（ＳＩＧＭＡ、以下ＤＭＥＭと呼ぶ）で２回洗浄し、１０μｇ／ｍｌのＣａｌｃｅｉｎ−ＡＭ（和光純薬）を含むＤＭＥＭ中で３７℃、３０分間、暗所にてインキュベートすることにより蛍光標識した後、結合緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％  ＢＳＡを含むＤＭＥＭ）に再懸濁した。
プレートに結合緩衝液で希釈した種々の濃度の試験物質を５０μｌ加え、直ちに蛍光標識したＪｕｒｋａｔ細胞（４×１０６細胞／ｍｌ）を５０μｌ加え（最終容量１００μｌ／ウェル）、室温で３０分間インキュベートした。プレート振盪機（ＩＫＡ  ＭＴＳ−４）上で８００ｒｐｍ、３０秒間振盪し、直ちに溶液を除去することにより、結合していない細胞を除いた。蛍光プレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ  １４２０  ＡＲＶＯマルチラベルカウンター）を用いてウェルに残った結合細胞の蛍光量を定量した（フィルター  励起波長：４８５ｎｍ、発光波長：５３５ｎｍ）。ここで得られた蛍光強度はＶＣＡＭ−１に結合してプレート上に残ったＪｕｒｋａｔ細胞の数に比例する。試験物質を含まないウェルの蛍光強度を１００％とした時の種々の濃度における各試験物質の結合率を求め、５０％結合阻害をもたらす濃度ＩＣ５０を計算した。
得られた試験結果を表５に示す。
実施例１０  ＶＣＡＭ阻害活性  （ＶＣＡＭ−１／α４β７結合アッセイ）
インテグリンα４β７を発現していることが知られているヒトＢ細胞リンパ腫細胞株ＲＰＭＩ−８８６６のＶＣＡＭ−１への結合を阻害する試験物質の能力を測定した。
９６ウェルのマイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ  Ｍａｘｉｓｏｒｐ）に緩衝液Ａ（０．１Ｍ  ＮａＨＣＯ３、ｐＨ９．６）で希釈した組換えヒトＶＣＡＭ−１（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）溶液（５００ｎｇ／ｍｌ）を１００μｌ／ウェル加え、４℃で一晩インキュベートした。結合していないＶＣＡＭ−１はＰＢＳで１回洗浄することにより除いた。洗浄後、ブロックエース（大日本製薬）をＰＢＳで４倍に希釈した緩衝液（緩衝液Ｂ）を１５０μｌ／ウェル加え、室温で１時間インキュベートした。緩衝液Ｂの除去後に、ＰＢＳで１回洗浄を実施した。
ＲＰＭＩ−８８６６細胞を１０μｇ／ｍｌのＣａｌｃｅｉｎ−ＡＭ（和光純薬）を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＳＩＧＭＡ、以下ＤＭＥＭと呼ぶ）中で３７℃、３０分間インキュベートすることにより蛍光標識した後、４ｍＭのＭｎＣｌ２を含む結合緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％  ＢＳＡを含むＤＭＥＭ）に再懸濁した。
プレートに結合緩衝液で希釈した種々の濃度の試験物質を５０μｌ加え、直ちに蛍光標識したＲＰＭＩ−８８６６細胞（４×１０６細胞／ｍｌ）を５０μｌ加え（最終容量１００μｌ／ウェル）、室温で３０分間インキュベートした。プレート振盪機（ＩＫＡ  ＭＴＳ−４）上で８００ｒｐｍ、３０秒間振盪し、直ちに溶液を除去することにより、結合していない細胞を除いた。蛍光プレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ  １４２０  ＡＲＶＯマルチラベルカウンター）を用いてウェルに残った結合細胞の蛍光量を定量した（フィルター  励起波長：４８５ｎｍ、発光波長：５３５ｎｍ）。ここで得られた蛍光強度はＶＣＡＭ−１に結合してプレート上に残ったＲＰＭＩ−８８６６細胞の数に比例する。試験物質を含まないウェルの蛍光強度を１００％とした時の種々の濃度における各試験物質の結合率を求め、５０％結合阻害をもたらす濃度ＩＣ５０を計算した。
得られた試験結果を表５に示す。
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上記から明らかのごとく本発明の新規フェニルアラニン誘導体は優れたα４インテグリン阻害活性を示した。
従って本発明の新規フェニルアラニン誘導体はα４インテグリン依存性の接着過程が病態に関与する炎症性疾患、リウマチ様関節炎、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、喘息、乾せん、アレルギー、糖尿病、心臓血管性疾患、動脈硬化症、再狭窄、腫瘍増殖、腫瘍転移、移植拒絶いずれかの治療剤または予防剤を提供するものであり、上記炎症性腸疾患としては、クローン病及び潰瘍性大腸炎が含まれる。ここで、本発明化合物は経口投与時の血中濃度あるいはバイオアベイラビリティーが高く、経口剤として有用である。
また、本発明化合物は、酸性あるいはアルカリ性溶液中での安定性に優れ有用である、例えば種々の剤型への適用が可能である。
【国際調査報告】
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