【手続補正書】
【提出日】平成14年1月16日(2002.1.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】明細書
【発明の名称】神経学的疾患の治療のためのアゾアミノ酸誘導体
【特許請求の範囲】
【請求項１】次の式（Ｉ）：
【化１】
2004510684.tif 000001
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１またはＣ（Ｒ１）２であり；
Ａ、ＢおよびＲ１は独立して、Ｅ、（Ｃ１〜Ｃ１０）直鎖または分岐アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１０）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、あるいは（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、ここで前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル中の１〜２個の水素原子は、任意に且つ独立して、Ｅ、（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルまたはシクロアルケニルで置き換えられており、そして前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基中の１〜２個のメチレン（−ＣＨ２−）基は、任意に且つ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、＝Ｎ−、−Ｎ＝または−Ｎ（Ｒ３）−で置き換えられており、
あるいはＢ及びＲ１は独立して水素であり；ここで
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）直鎖または分岐アルキル、（Ｃ３〜Ｃ４）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、あるいは（Ｃ１〜Ｃ４）架橋アルキルから選択され、ここで前記架橋は、Ｒ３が結合している窒素原子と前記アルキル、アルケニルまたはアルキニルのいずれかの炭素原子との間で形成されて、環を形成し、該環は、任意にベンゾ融合しており；
ここでＥは、飽和、部分飽和または不飽和の、あるいは芳香族一環式または二環式環系であり、ここで各環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択された５〜７個の環原子を含み、そして４個以下の環原子はＮ、ＯまたはＳから選択され；
Ｅ中の１〜４個の水素原子は、任意に且つ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニル、Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］、Ｏ−［（Ｃ３〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニル］、（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ、（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ）（Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ）、（ＣＨ２）ｎ−Ｚ、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｚ、Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ、ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＺまたはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）で置き換えられており；
ここでＲ４およびＲ５の各々は独立して水素、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、（Ｃ３〜Ｃ５）直鎖または分岐アルケニルであるか、あるいはＲ４およびＲ５が同じ窒素原子に結合された時、その窒素原子と一緒になって５員環または６員環を形成し、ここで該環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択された１〜３個の追加のヘテロ原子を任意に含み、Ｒ４およびＲ５中の前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基はＺで任意に置換されており；
各ｎは独立して０〜４であり；
各Ｚは、飽和、部分飽和または不飽和の、一環式または二環式環系から独立して選択され、各環はＣ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択された５〜７個の環原子を含み、そして４個以下の環原子はＮ、ＯまたはＳから選択され；
Ｚ中の１〜４個の水素原子は、任意に且つ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ３）直鎖または分岐アルキル、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）直鎖または分岐アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ３）直鎖または分岐アルキル］、アミノ、ＮＨ［（Ｃ１〜Ｃ３）直鎖または分岐アルキル］、あるいはＮ−［（Ｃ１〜Ｃ３）直鎖または分岐アルキル］２で置き換えられており；
ＪおよびＫは、同時に水素ではないことを条件として、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルあるいはアルキニル、あるいはシクロヘキシルメチルから独立して選択され、ここで前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル中の１〜２個の水素原子は任意に且つ独立してＥで置き換えられており；
ここでＪおよびＫは、任意に且つ独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５および（ＣＨ２）ｎ−Ｚから選択された３個以下の置換基で置換されているか；あるいは
Ｋは、ＪまたはＲ１の一方と一緒になって、Ｏ、Ｎ、ＳおよびＳ（Ｏ２）から選択された３個以下の追加のヘテロ原子を任意に含む５〜７員の飽和または不飽和ヘテロ環式環を形成し、ここで前記ヘテロ環式環中の１〜４個の水素原子は、任意に且つ独立して、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、オキソ、ヒドロキシルまたはＺで置き換えられており、ここで前記ヘテロ環式環中の−ＣＨ２−基は、任意に且つ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−または−Ｎ（Ｒ３）−で置き換えられており、そして前記ヘテロ環式環は任意にＥと融合しており；
Ｇが存在する時、Ｇは、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｙ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−であり；
Ｙは酸素またはＮ（Ｒ６）であり；
ここでＲ６は、水素、Ｅ、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニルであるか；あるいはＲ６およびＤは、それらを結合している原子と一緒になって５員環系または６員環系を形成し、該環は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択された１〜３個の追加のヘテロ原子を任意に含み、そして前記環は任意にベンゾ融合しており；
Ｄは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、（Ｃ２〜Ｃ７）直鎖または分岐アルケニルまたはアルキニル、任意に（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖もしくは分岐アルキルまたは（Ｃ２〜Ｃ７）直鎖もしくは分岐アルケニルまたはアルキニルにより置換された（Ｃ５〜Ｃ７）シクロアルキルまたはシクロアルケニル、［Ｃ１〜Ｃ７−アルキル］−Ｅ、［（Ｃ２〜Ｃ７）−アルケニルまたはアルキニル］−Ｅ、あるいはＥであり；
ここでＤ中の前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖の１〜２個のＣＨ２基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｎ（Ｒ３）で任意に置き換えられており；
ｍは０〜３であり；そして
ｘは０又は１であり；
但し、Ｊが水素であるか、あるいはＧが−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−Ｙ、−Ｃ（Ｏ）−Ｙまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｙから選択され、Ｙ＝Ｏであるかぎり、Ｄは水素ではない］
を有する化合物、およびその医薬として許容される誘導体。
【請求項２】ＡおよびＢの各々は独立して−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｅまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｅから選択され；
Ｅは一環式または二環式芳香族環系であり、該環は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択された５〜７個の環原子を含み、そして１〜４個の環原子はＮ、ＳまたはＯから独立して選択され；
Ｅ中の１〜４個の水素原子は、任意に且つ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニル、Ｏ−［（Ｃ１〜Ｃ６）直鎖または分岐アルキル］、Ｏ−［（Ｃ３〜Ｃ６）直鎖または分岐アルケニル］、（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ、（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ）（Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ）、（ＣＨ２）ｎ−Ｚ、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｚ、Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ、ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）で置き換えられている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｄが芳香族一環式または二環式環系であり、ここで各環は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択された５〜７個の環原子を含み、そして４個以下の環原子はＮ、ＯまたはＳから選択される請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】Ｄがフェニルであり、ｘが１である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】Ｇが−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】Ｇが−ＳＯ２−である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】Ｇが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】Ｇが−Ｃ（Ｏ）Ｙ−である、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】ｘが０であり、Ｄが、（Ｃ１〜Ｃ５）直鎖または分岐アルキルあるいは［（Ｃ１〜Ｃ３）直鎖または分岐アルキル］−Ｅから選択され；そして
Ｅが芳香族一環式または二環式環系であり、該環系中の各環は、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択された５〜７個の環原子を含み、そして１〜４個以下の環原子はＮ、ＳまたはＯから選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】Ｅがフェニルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】ＡおよびＢの各々が独立して−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｅまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｅから選択され；そして
Ｅがピリジルである；
請求項２に記載の化合物。
【請求項１２】請求項１に記載の化合物と薬学的に有効なキャリアとを含む組成物。
【請求項１３】神経栄養因子（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆｏｃｔｏｒ）をさらに含む請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】前記神経栄養因子が、神経成長因子（ＮＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）、ｇＩＧＦ−１およびＤｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉなどのその活性切断（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ）誘導体、酸性および塩基性線維芽細胞成長因子（それぞれａＦＧＦおよびｂＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、線毛神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、グリア細胞系由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ノイロトロピン−３（ＮＴ−３）およびノイロトロピン−４／５（ＮＴ−４／５）から選択される請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】前記神経栄養因子が神経成長因子（ＮＧＦ）である請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物を患者または神経細胞に投与する段階を含む、患者または生体外（ｅｘ ｖｉｖｏ）神経細胞における神経再生を刺激するか、あるいは神経損傷または神経退化を予防する方法。
【請求項１７】前記化合物が患者に投与され、そして薬学的に適するキャリアと合わせて薬学的に許容できる組成物に向けて配合される請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】前記化合物と合わせた多投薬形態の一部として、あるいは別個の投薬形態として神経栄養因子を前記患者に投与する追加の工程を含む請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】前記神経栄養因子が、神経成長因子（ＮＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）、ｇＩＧＦ−１およびＤｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉなどのその活性切断（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ）誘導体、酸性および塩基性線維芽細胞成長因子（それぞれａＦＧＦおよびｂＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、線毛神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、グリア細胞線由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ノイロトロピン−３（ＮＴ−３）およびノイロトロピン−４／５（ＮＴ−４／５）から選択される請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】前記神経栄養因子が神経成長因子（ＮＧＦ）である請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】三叉神経痛、舌咽神経痛、顔面神経麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、筋障害、進行性筋萎縮症、進行性延髄遺伝性筋萎縮症、椎間板ヘルニア症候群（ＨＩＤ）、破損椎間板ヘルニア症候群、椎間板ヘルニア症候群（ＰＩＤ）、頸椎症、そう症、胸部出口破壊症候群、鉛、ダプソン、ダニ類またはポルフィリン症によって引き起こされるものなどの末梢神経疾患、あるいは他の末梢性ミエリン症、アルツハイマー病、Ｇｕｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒｅ症候群、パーキンソン病および他のパーキンソン症候群、ＡＬＳ、トゥーレット症候群、多発性硬化症、他の中心性ミエリン症、脳卒中および脳卒中に付随した虚血、神経パロパシー（ｐａｒｏｐａｔｈｙ）、他の神経退化症、運動ニューロン疾患、坐骨挫傷、糖尿病に付随した神経障害、脊髄損傷、顔面神経挫傷および他の傷害、化学療法誘発神経障害および他の薬剤投与誘発神経障害ならびにハンチントン病から選択された疾患を患う患者を治療するために前記方法を用いる請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】生体外（ｅｘ ｖｉｖｏ）神経細胞における神経再生を刺激するために前記方法を用いる請求項１６に記載の方法。
【請求項２３】前記生体外（ｅｘ ｖｉｖｏ）神経細胞を神経栄養因子と接触させる追加の段階を含む請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】前記神経栄養因子が、神経成長因子（ＮＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）、ｇＩＧＦ−１およびＤｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉなどのその活性切断（ｔｒｕｎｃａｔｅｄ）誘導体、酸性および塩基性線維芽細胞成長因子（それぞれａＦＧＦおよびｂＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、線毛神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、グリア細胞線由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ノイロトロピン−３（ＮＴ−３）およびノイロトロピン−４／５（ＮＴ−４／５）から選択される請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】前記神経栄養因子は神経成長因子（ＮＧＦ）である請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、神経の病気と関連する神経の傷害を治療あるいは予防するためのアミノアルキル誘導体に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む組成物および神経の傷害を治療あるいは予防するためにこれらの組成物を利用する方法を提供する。
【０００２】
発明の背景
神経の病気は神経細胞の死あるいは損傷と関連する。神経の病気の代表的な治療法には、神経細胞死を抑制できる薬剤が関係する。より最近の研究方法では、神経成長の促進による神経再生の促進が関係する。
【０００３】
ニューロンの生存に決定的に重要な神経細胞の成長は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでは神経成長因子（ＮＧＦ）により刺激される。例えば、グリア細胞ラインから得られた神経栄養因子（ＧＤＮＦ）は、ｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏ両方で神経栄養活性を示し、最近はパーキンソン病の治療のために研究されている。インシュリンおよびインシュリン様成長因子がラットの褐色細胞腫ＰＣ１２細胞中の神経突起および培養交感神経細胞および感覚神経細胞中の神経突起の成長を刺激することが示された［Ｒｅｃｉｏ−Ｐｉｎｔｏら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， ６， ｐｐ． １２１１−１２１９ （１９８６）］。
【０００４】
インシュリンおよびインシュリン様成長因子はまた、ｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏの損傷した運動神経の再生を刺激する［Ｎｅａｒら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ．， ｐｐ８９， １１７１６−１１７２０ （１９９２）； および、Ｅｄｂｌａｄｈら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， ６４１， ｐｐ． ７６−８２ （１９９４）］。同様に、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）は神経増殖［Ｄ． Ｇｏｓｐｏｄａｒｏｗｉｃｚら、Ｃｅｌｌ Ｄｉｆｆｅｒ．， １９， ｐ． １ （１９８６）］および成長［Ｍ． Ａ． Ｗａｌｔｅｒら、Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ．， １２， ｐ． １３５ （１９９３）］を刺激する。
【０００５】
しかしながら、神経の病気の治療に神経成長因子を使用する事に関連しては、幾つかの欠点がある。神経成長因子は、直ちに血液―脳の障壁を通過することが出来ず、血漿中では不安定であり、また、薬剤運搬性に乏しい。
【０００６】
最近は、小さな分子がｉｎ ｖｉｖｏの神経突起の成長を刺激することが示されている。神経の病気を患っている個人においては、神経成長のこの刺激は、ニューロンがさらに変質するのを予防し、神経細胞の再生を加速する。例えば、エストロゲンは、軸索および樹状突起（これらは、神経細胞により送り出された神経突起で、成長中の、あるいは損傷を受けた成人の脳中で細胞同士の連絡を行う）の成長を促進することが示された［Ｃ． Ｄｏｍｉｎｉｑｕｅ Ｔｏｒａｎ−Ａｌｌｅｒａｎｄら、Ｊ． Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ５６， ｐｐ． １６９−７８ （１９９６）； および、Ｂ． Ｓ． ＭｃＥｗｅｎら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ． Ｄｅｖ． Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．， ８７， ｐｐ． ９１−９５ （１９９５）］。エストロゲンを摂取する女性においては、アルツハイマー病の進行が遅くなる。エストロゲンは、ＮＧＦや他のニューロトロフィンを補足して、ニューロンが分化して生存するのを助けるという仮説が立てられている。
【０００７】
神経変性の病気の治療の他の標的箇所は、タンパク質のイムノフィリンクラスである。イムノフィリンは、サイクロスポリンＡ、ＦＫ５０６およびラパマイシンなどの免疫抑制剤の活動を仲介する可溶性タンパク質のファミリーである。特に関心が持たれるのは、１２ ｋＤａイムノフィリン、ＦＫ−５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ１２）についてである。ＦＫＢＰ１２はＦＫ−５０６およびラパマイシンと結合し、Ｔ細胞の活性化と増殖を抑制するに至る。
【０００８】
興味あることには、ＦＫ−５０６とラパマイシンの活動のメカニズムは異なっている。レビューについては、Ｓ． Ｈ． Ｓｏｌｏｍｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．， １， ｐｐ． ３２−３７ （１９５５）を参照されたい。タンパク質のロートマーゼ活性を抑制するＦＫＢＰ１２に対して親和性を有する化合物が神経成長の刺激活性を有することが報告されている［Ｌｙｏｎｓら， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ９１， ｐｐ． ３１９１−３１９５ （１９４４）］。このような化合物の多くは、また、免疫活性抑制の活性を有する。
【０００９】
感覚神経節ならびにＰＣ１２細胞中の神経突起の成長を刺激するのに、ＦＫ５０６（タクロライマス）はＮＧＦと相乗的に作用することが示された［Ｌｙｏｎｓら、（１９４４）］。この化合物はまた病巣脳の虚血において、神経保護的であり［Ｊ． ＳｈａｒｋｅｙおよびＳ． Ｐ． Ｂｕｔｃｈｅｒ， Ｎａｔｕｒｅ， ３７１， ｐｐ． ３３６−３３９ （１９９４）］、また、損傷坐骨神経における軸索再生の速度を増大させる［Ｂ． Ｇｏｌｄら、Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．， １５， ｐｐ． ７５０９−１６ （１９９５）］ことを示した。
【００１０】
しかしながら、免疫抑制化合物の使用は、これらの化合物を使用した長期治療が腎毒性［Ｋｏｐｐら、Ｊ． Ａｍ． Ｓｏｃ． Ｎｅｐｈｒｏｌ．， １， ｐ． １６２ （１９９１）］、神経系の欠損［Ｐ． Ｃ． ＤｅＧｒｏｅｎら、Ｎ． Ｅｎｇ． Ｊ． Ｍｅｄ．， ３１７， ｐ． ８６１ （１９８７）］および高血圧症［Ｋａｈｎら、Ｎ． Ｅｎｇ． Ｊ． Ｍｅｄ．， ３２１， ｐ． １７２５ （１９８９）］を起こし得るという欠点を持つ。
【００１１】
より最近は、ロートマーゼ活性を抑制するが、しかし、話しによれば、免疫抑制機能に欠けるＦＫＢＰ結合化合物のサブクラスの、神経成長刺激すへの使用が開示された［ＵＳ Ｐａｔｅｎｔ ５，６１４，５４７； ＷＯ ９６／４０６３３； ＷＯ ９６／４０１４０； ＷＯ ９７／１６１９０； Ｊ． Ｐ． Ｓｔｅｉｎｅｒら、Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ９４， ｐｐ． ２０１９−２３ （１９９７）； およびＧ． Ｓ． Ｈａｍｉｌｔｏｎら、Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ７， ｐｐ． １７８５−９０ （１９９７）を参照されたい］。
【００１２】
ピペリジン誘導体による神経細胞中の神経軸索の刺激がＷＯ ９６／４１６０９に記載されている。これまで、軸索成長を刺激するとして知られるピペリジンおよびピロリジン誘導体の臨床上の使用は有望ではない。これらの化合物が血漿中で不安定で、血液―脳の障壁を十分な量で通過しないからである。
神経細胞の傷害の治癒を促進することにより、色々な神経系変性の病気は治療出来るであろうが、これらの性質を有する薬剤は比較的少ない。かくして、神経病理的病気と関連する神経細胞の傷害を予防するか治療する能力のある新化合物および新組成物に対する需要が依然として存在する。
【００１３】
発明の概要
本発明は式（Ｉ）で示される化合物
【化２】
2004510684.tif 000002
および薬学的に受け入れられるこれらの化合物の誘導体を提供する。
【００１４】
ここで、
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ１又はＣ（Ｒ１）２であり；
Ａ、ＢおよびＲ１は独立してＥ，（Ｃ１−Ｃ１０）−直鎖あるいは枝分かれアルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）−直鎖あるいは枝分かれアルケニルあるいはアルキニル、あるいは（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、ここに、該アルキル、アルケニルあるいはアルキニルの１ないし２個の水素原子は任意且つ独立してＥ、（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルあるいはシクロアルケニルと置き換えられ、そして、ここに、該アルキル、アルケニルあるいはアルキニル基の１ないし２ケのＣＨ２基は任意および独立して−Ｏ−， −Ｓ−， −Ｓ（Ｏ）−， −Ｓ（Ｏ）２−， ＝Ｎ−， −Ｎ＝ あるいは −Ｎ（Ｒ３）−と置換され；
【００１５】
あるいはＢおよびＲ１は独立して水素であり；
ここに、Ｒ３は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−直鎖あるいは枝分かれアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）−直鎖あるいは枝分かれアルケニルあるいはアルキニル、あるいは（Ｃ１−Ｃ４）−架橋アルキルから選ばれ、ここで、該Ｒ３が結合している窒素原子と該アルキル、アルケニルあるいはアルキニルの任意の炭素原子との間が架橋されて環が形成され、そして、該環は任意にベンゾフューズされ（ｂｅｎｚｏｆｕｓｅｄ）；
【００１６】
ここに、Ｅは飽和、部分飽和あるいは不飽和であり、あるいは芳香属の単環あるいは二環システムであり、ここに、各環は独立してＣ， Ｎ， ＯあるいはＳから選ばれる５ないし７ケの環原子を含み、そして、ここに、４ケ以下の環原子はＮ， ＯあるいはＳから選ばれ；
【００１７】
ここに、Ｅ中の１ないし４ケの水素原子は、任意かつ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ニトロ、ＳＯ３Ｈ， トリフロロメチル、トリフロロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖あるいは枝分かれアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖あるいは枝分かれアルケニル、Ｏ−［（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖あるいは枝分かれアルキル］、Ｏ−［（Ｃ３−Ｃ６）−直鎖あるいは枝分かれアルケニル］、（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）， （ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ， （ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ）（Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ）， （ＣＨ２）ｎ−Ｚ， Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ， （ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｚ， Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ， ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ， １，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ， Ｃ（Ｏ）Ｏ−［（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖あるいは枝分かれアルキル］， Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＺあるいはＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）で置き換えられており；
【００１８】
ここに、Ｒ４とＲ５の各々は独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖あるいは枝分かれアルキル、（Ｃ３−Ｃ５）−直鎖あるいは枝分かれアルケニルであり、あるいは、ここに、Ｒ４とＲ５は、同一の窒素原子に結合している時には、この窒素原子と共に５ないし６員環を形成し、ここに該環は、独立してＮ， Ｏ あるいはＳから選ばれた１ないし３ケの付加的なヘテロ原子を任意に含み、ここに、Ｒ４およびＲ５中の該アルキル、アルケニルあるいはアルキニル基は任意にＺと置換され；
【００１９】
各ｎは独立して０ないし４であり；
各Ｚは、独立して飽和、部分飽和あるいは不飽和の単環あるいは二環システムから選ばれる。ここに、各環は、独立してＣ， Ｎ， Ｏあるいは Ｓから選ばれる５ないし７ケの環原子を含み、そして、ここに、４ケ以下の環原子はＮ， Ｏあるいは Ｓから選ばれ；
【００２０】
ここにＺ中の１ないし４水素原子は、任意かつ独立して、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ， （Ｃ１−Ｃ３）−直鎖あるいは枝分かれアルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）−直鎖あるいは枝分かれアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−［（Ｃ１−Ｃ３）−直鎖あるいは枝分かれアルキル］、アミノ、ＮＨ−［（Ｃ１−Ｃ３）−直鎖あるいは枝分かれアルキル］あるいはＮ−［（Ｃ１−Ｃ３）−直鎖あるいは枝分かれアルキル］２で置換され；
【００２１】
ＪおよびＫは独立して、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖あるいは枝分かれアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖あるいは枝分かれアルケニルあるいはアルキニル、あるいはシクロヘキシルメチルから選ばれ、ここに、該アルキル、アルケニルあるいはアルキニル中の１ないし２ケの水素原子は、任意かつ独立して、Ｅで置換され、
但し、ＪＡ−Ｋは同時に水素であることはなく；
ここに、ＪおよびＫは、任意に且つ独立に、ハロゲン、ＯＨ， Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ， ＮＯ２， Ｃ（Ｏ）ＯＨ， Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５， ＮＲ４Ｒ５および（ＣＨ２）ｎ−Ｚから選ばれた３ケ以下の置換基で置換され；あるいは、
【００２２】
Ｋは、Ｊ又はＲ１と一緒になって、Ｏ， Ｎ， ＳおよびＳ（Ｏ２）から選ばれる３ケ以下の付加的なヘテロ原子を任意に含む５ないし７員の飽和あるいは不飽和複素環を形成し、ここに、該複素環の１ないし４ケの水素原子は、任意かつ独立して（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖あるいは枝分かれアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖あるいは枝分かれアルケニルあるいはアルキニル、オキソ、ヒドロキシルあるいはＺと置換され、また、ここに、該複素環の任意の−ＣＨ２−基は任意かつ独立して−Ｏ−， −Ｓ−， −Ｓ（Ｏ）−， −Ｓ（Ｏ）２− あるいは −Ｎ（Ｒ３）−と置換され、また、ここに、該複素環は任意にＥとフューズされ（ｆｕｓｅｄ）；
【００２３】
Ｇは、存在する場合は、−Ｓ（Ｏ）２−， −Ｃ（Ｏ）−， −Ｓ（Ｏ）２−Ｙ−， −Ｃ（Ｏ）−Ｙ−， −Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−あるいは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｙであり；
Ｙは酸素あるいはＮ（Ｒ６）であり；
ここにＲ６は、水素、Ｅ、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖あるいは枝分かれアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−直鎖あるいは枝分かれアルケニルあるいはアルキニルであり、あるいは、ここに、Ｒ６とＤは結合している原子と共に５ないし７員環システムを形成し、ここに、該環は、Ｏ， Ｓ， Ｎ， ＮＨ， ＳＯあるいはＳＯ２から独立して選ばれた１ないし３ケの付加的なヘテロ原子を任意に含み、そして、ここに、該環は任意にベンゾフューズされ（ｂｅｎｚｏｆｕｓｅｄ）；
【００２４】
Ｄは、水素、（Ｃ１−Ｃ７）−直鎖あるいは枝分かれアルキル、（Ｃ２−Ｃ７）−直鎖あるいは枝分かれアルケニルあるいはアルキニル、任意に（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖あるいは枝分かれアルキルあるいは（Ｃ２−Ｃ７）−直鎖あるいは枝分かれアルケニルあるいはアルキニルで置換された（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルあるいはシクロアルケニル、［（Ｃ１−Ｃ７）−アルキル］−Ｅ， ［（Ｃ２−Ｃ７）−アルケニルあるいはアルキニル］−Ｅ、あるいはＥであり；
【００２５】
ここに、前記Ｄ中のアルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖の１ないし２ケのＣＨ２基は任意に−Ｏ−， −Ｓ−， −Ｓ（Ｏ）−， −Ｓ（Ｏ２）−あるいは −Ｎ（Ｒ３）−と置換され；
ｍは０〜３であり；
ｘは０又は１であり；
ただし、Ｊが水素であるか、Ｇが−Ｓ（Ｏ）２−， Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−， ＳＯ２−Ｙ， Ｃ（Ｏ）−ＹあるいはＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｙ（ここに、ＹはＯである）から選ばれる場合は、Ｄは水素ではない。
【００２６】
他の実施態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む薬剤組成物を提供する。これらの組成物は、神経再生および軸索生長によって影響されるいろいろな神経病の治療法、あるいはｅｘ ｖｉｖｏの神経細胞中の神経再生を刺激する方法に利用できる。このような病気の例としては，身体負傷あるいは糖尿病のような病気による末梢神経破壊、中枢神経系（例えば、脳あるいは脊髄）に対する損傷、卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病および筋萎縮性側索硬化症のような神経変性による神経疾患が挙げられる。
【００２７】
発明の具体的な説明
本発明は式（Ｉ）を有する化合物；
【化３】
2004510684.tif 000003
及びその医薬品として受け入れ可能な誘導体にあって、式中の：
【００２８】
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ１又はＣ（Ｒ１）２であり；
Ａ、Ｂ及びＲ１は独立にＥ、（Ｃ１−Ｃ１０）−直鎖又は分岐アルキル、（Ｃ２−Ｃ１０）−直鎖又は分岐アルケニル又はアルキニル、又は（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキル又はシクロアルケニルであり；前記アルキル、アルケニル又はアルキニル中の１又は２水素原子が随意且つ独立にＥ、（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキル又はシクロアルケニルにより置換され；そして前記アルキル、アルケニル、又はアルキニル基中の１ないし２個のＣＨ２−基が随意且つ独立に−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、＝Ｎ−、−Ｎ＝又は−Ｎ（Ｒ３）−により置換されるか；
【００２９】
又はＢ及びＲ１は独立に水素であり；
前記Ｒ３は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−直鎖又は分岐アルキル、（Ｃ３−Ｃ４）−直鎖又は分岐アルケニルあるいはアルキニル、又は（Ｃ１−Ｃ４）架橋型アルキルより選択され、前記架橋は前記Ｒ３が結合する窒素原子と前記アルキル、アルケニル又はアルキニル間に形成されて環を形成し、そして前記環は随意にベンゾ融合されるものであり；
前記Ｅは飽和、部分飽和又は不飽和型、あるいは芳香族単環式又は２環式環系であって、前記各環はＣ、Ｎ，Ｏ又はＳから独立に選択される５ないし７環原子を含み、；４を越えない環員がＮ、Ｏ又はＳより選択されるものであり；
【００３０】
前記Ｅ中の１ないし４個の水素原子が随意且つ独立に水素、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖又は分岐アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖又は分岐アルケニル、Ｏ−［（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖又は分岐アルキル］、Ｏ−［（Ｃ３−Ｃ６）−直鎖又は分岐アルケニル］、（ＣＨ２）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）、（ＣＨ２）−ＮＨ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ、（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ）（Ｒ５−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ）、（ＣＨ２）ｎ−Ｚ、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ、（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｚ、Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ、ＣＨ＝ＣＨ−Ｚ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−［（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖又は分岐アルキル］、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ又はＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）により置換され；
【００３１】
前記Ｒ４及びＲ５は独立に水素、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖又は分岐アルキル、（Ｃ３−Ｃ５）−直鎖又は分岐アルケニルであるか、又は式中のＲ４及びＲ５は、同一窒素分子に結合する場合にはその窒素原子と共に５又は６員環を形成し、前記環は随意に１ないし３個の、Ｎ、Ｏ又はＳより独立に選択される追加のヘテロ原子を含み；Ｒ４及びＲ５中の前記アルキル、アルケニル又はアルキニル基は随意にＺにより置換され、
【００３２】
各ｎは独立に０ないし４であり；
各Ｚは飽和型、部分飽和型、又は不飽和型の単環式又は２環式環系より独立に選択され、前記各環はＣ、Ｎ、Ｏ又はＳから独立に選択される５ないし７個の環原子を含み；前記のうち４個を越えない環原子がＮ、Ｏ又はＳより選択され；
前記Ｚ中の１ないし４個の水素原子ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ３）−直鎖又は分岐アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）−直鎖又は分岐アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−［（Ｃ１−Ｃ３）−直鎖又は分岐アルキル］、アミノ、ＮＨ［（Ｃ１−Ｃ３）−直鎖又は分岐アルケニル］又は、Ｎ−［（Ｃ１−Ｃ３）−直鎖又は分岐アルケニル］２によりは随意且つ独立に置換され；
【００３３】
前記式中のＪ及びＫは（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖又は分岐アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖又は分岐アルケニル又はアルキニル、又はシクロアルキルより独立に選択され、前記アルキル、アルケニル又はアルキニル中の１ないし２個の水素原子は随意且つ独立にＥにより置換され；
但し、Ｊ及びＫが同時に水素であることはなく；
前記式中のＪ及びＫは任意に且つ独立に水素、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４Ｒ５及び（ＣＨ２）ｎ−Ｚから選択された最大３置換基により置換されるか；又は
【００３４】
Ｊ又はＲ１と一緒になって、任意且つ独立に１ないし４個のＯ、Ｎ、Ｓ及びＳ（Ｏ）２より選択されるヘテロ原子を含む５−７員飽和型又は不飽和型複素環式環を形成し、前記複素環式環中の１ないし４個の水素原子は随意且つ独立に、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖又は分岐アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖又は分岐アルケニルあるいはアルキニル、オキソ、ヒドロキシル又はＺにより置換され；そして前記複素環式環中の−ＣＨ２−基は随意且つ独立に−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、又は−Ｎ（Ｒ３）−により置換され；そして前記複素環式環は随意にＥにより融合され；
【００３５】
前記式中Ｇは存在する場合には−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−Ｙ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｙ−であり；
前記Ｙは水素又はＮ（Ｒ６）であり；
前記Ｒ６は水素、Ｅ、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖又は分岐アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−直鎖又は分岐アルケニルあるいはアルキニルであるか；又は前記Ｒ６及びＤはそれらが結合する原子と共に５ないし７員環系を形成し、前記環は随意に１ないし３個の、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、ＳＯ又はＳＯ２より独立に選択される追加ヘテロ原子を含み；そして前記環は随意にベンゾ融合され；
【００３６】
前記式中のＤは水素、（Ｃ１−Ｃ７）−直鎖又は分岐アルキル、（Ｃ２−Ｃ７）−直鎖又は分岐アルケニルあるいはアルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖又は分岐アルキル、（Ｃ２−Ｃ７）−直鎖又は分岐アルケニルあるいはアルキニル、［（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル］−Ｅ、［（Ｃ２−Ｃ７）−アルケニル又はアルキニル］−Ｅ、又はＥにより随意置換される（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキル又はシクロアルケニルであり；
【００３７】
前記Ｄ中のアルキル、アルケニル又はアルキニル鎖中の１ないし２個のＣＨ２基が、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−又は−Ｎ（Ｒ３）により随意置換されており；
ｍは０〜３であり；そして
ｘは０又は１であり；
Ｊが水素であるか、又はＧが−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、ＳＯ２−Ｙ、Ｃ（Ｏ）−Ｙ又はＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｙであり、ＹがＯであるときにはＤが水素でない、化合物及び医薬品として受け入れ可能なその誘導体を提供する。
好適実施態様によれば式（ｉ）のＡ及びＢはそれぞれ（Ｃ１−Ｃ１０）直鎖又は分岐アルキルであり、前記アルキル中の１−２個の水素は随意にＥにより置換される。
【００３８】
別の好適実施態様では、Ｂは水素である。
より好適な実施態様によれば、式（ｉ）のＡ及びＢはそれぞれ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｅ又は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｅである。
より好ましい実施態様によれば式（ｉ）のＥは（Ｃ１−Ｃ７）直鎖又は分岐アルキル、Ｅ又は［（Ｃ１−Ｃ６）直鎖又は分岐アルキル］−Ｅである。
より好ましい実施態様によれば、Ｄは芳香族単環式又は２環式システムであり、各環はＣ、Ｎ、Ｏ又はＳより独立に選択された５−７環原子を含み、前記環原子のうち４以下はＮ、Ｏ又はＳより選択されない。
【００３９】
さらにより好ましい実施態様によれば、Ｄはフェニル又はＣ１−Ｃ７直鎖又は分岐アルキル基である。
別のより好ましい実施態様によれば、式（Ｉ）中のＥは単環型又は２環式芳香族環系であり、前記環はＣ、Ｎ、Ｏ又はＳより独立に選択された５−７環原子を含み、前記１ないし４個の環原子は独立にＮ、Ｏ又はＳより選択される。
【００４０】
Ｅの好適実施態様は、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソチアゾリル、１、３、４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、１、３、５−トラジニル、１、３、５−トリチアニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、プリニル、シノリニル、フタラジニル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ポリミジニル、ピラジニル、インドリニル、インドリニジル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１、８−ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル及びベンゾチアゾリルを含み、前記Ｅは随意上記同様に置換される。
【００４１】
Ｅのより好ましい実施態様にはフェニル、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアフェニル、キノリニル、イソキノリニル及びベンゾチオフェニルが含まれ、前記Ｅは随意に上記同様置換される。
【００４２】
別の好適実施態様によれば、ＪはＨ，メチル、エチル又はベンジルである。
Ｋは（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖又は分岐アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖又は分岐アルケニル又はアルキニル、あるいはシクロヘキシルメチルより選択され、前記アルキル、アルケニル又はアルキニル中にある１ないし２個の水素原子は随意且つ独立にＥにより置換される。
【００４３】
別の好適実施態様によれば、Ｊ及びＫは窒素原子と共に、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＳ（Ｏ２）より選択される最多３個までのヘテロ原子を随意含む５−７員複素環式環を形成し、前記複素環式環中の１ないし４個の水素は随意且つ独立に（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖又は分岐アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖又は分岐アルケニル又はアルキニル、オキソ、ヒドロキシル又はＺにより置換され；そして前記複素環式環中の−ＣＨ２−基は随意且つ独立に−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−、−Ｎ（Ｒ３）−により置換され；そして前記複素環式環は随意にＥと融合する。
【００４４】
他の好ましい態様によれば、Ｋ及びＲ１は窒素原子と一緒になって５−７員複素環を形成し、任意に、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＳ（Ｏ２）から選択された３個以下のヘテロ原子を含み、前記複素環中の１〜４個の水素原子は任意に且つ独立に（Ｃ１−Ｃ６）−直鎖又は分岐アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−直鎖又は分岐アルケニル又はアルキニル、オキソ、ヒドロキシあるいはＺにより置き換えられており、そして前記複素環中の−ＣＨ２−基は任意に且つ独立に−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ２）−又は−Ｎ（Ｒ３）−により置き換えられており、そして前記複素環基は任意にＥと融合している。
【００４５】
式（Ｉ）の化合物は立体異性体、幾何学異性体、又は安定型互変異性体である。発明は、Ｅ及びＺイソマー、Ｓ及びＲエナンチオマー、ジアステレオ異性体、ラセミ化合物及びそれらの混合体の様な、可能な全ての異性体を包含する。２の位置にある置換基がＳ配置を採ることが好ましい。
【００４６】
本発明の化合物は既知合成法により容易に調製することができる。例えば式（Ｉ）の化合物は下記スキームＩに示す如くに調製できるだろう：
【化４】
2004510684.tif 000004
【００４７】
ａ＝Ｊ−ＣＨＯ及びＮａＣＮＢＨ３、
ｂ＝ｘが０の場合Ｋ２ＣＯ３及びＤ−Ｃｌ又はＤ−Ｂｒ、ｘが１の場合ジイソプロピルエチルアミン及びＤ−Ｇ−Ｃｌ、
ｃ＝ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ又はトリフルオロ酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２； Ｋ−ＣＨＯ及びＮａＣＮＢＨ３、
ｅ＝ＣＯＣｌ２、続いて−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ａ）（Ｂ）のアミン又はアルコールの添加
【００４８】
当業者は本発明の化合物を製造するための類似の合成方法を知るであろう。
別の実施態様によれば、本発明は式（Ｉ）の化合物及び医薬品として受け入れ可能なキャリアーとを含む組成体を提供する。
【００４９】
これら組成体に使用できる医薬品として受け入れ可能なキャリアーには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンの様な血清蛋白質、リン酸塩の様なバッファー基質、グリシン、ソルビン酸、ソルビトールカリウム、飽和型植物性脂肪酸の部分グリセリド混合体、水、硫酸プロタミンの様な塩又は電解質、２ナトリウム水素リン塩、リン酸カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド性シリカ、３ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレンポリオキシピロピレン−ブラックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛油が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００５０】
別の実施態様では、本発明の組成体は式（Ｉ）の化合物、医薬品として受け入れ可能なキャリアー及び神経栄養性因子を含む。
ここで使用される場合、用語“神経栄養因子”とは神経組織の成長又は増殖を促進できる化合物を意味する。当分野では多くの神経栄養因子が同定されており、それら因子の幾つかは本発明の組成体中に利用されている。
【００５１】
これら神経栄養因子には、神経成長因子（ＮＧＦ）、インシュリン様成長因子（ＩＧＦ−１）及びｇＩＧＦ−１及びＤｅｓ（１−３）ＩＧＦ−Ｉの様なその活性型切断誘導体、酸性及び塩基性繊維芽細胞増殖因子（それぞれａＦＧＦ及びｂＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）及びニューロトロフィン４／５（ＮＴ−４／５）が含まれるが、これらに限定されるものではない。本発明の組成体に於ける最適神経栄養因子はＮＧＦである。
【００５２】
ここに使用される場合、本発明の組成体及び方法に使用される記載化合物は、医薬品として受け入れ可能なその誘導体を含むものである。“医薬品として受け入れ可能な誘導体”とは、本発明の化合物又は患者に投与することで本発明の化合物、又は病気又は物理的外傷からの神経損傷を修復すること、又は予防することを促進できることを特徴とするその代謝物あるいは残渣を（直接又は間接的に）提供することができるその他化合物の、医薬品として受け入れ可能ないずれかの塩、エステル又はそれらエステルの塩を意味する。
【００５３】
記載の化合物の医薬品として受け入れ可能な塩が使用される場合、これら塩は好ましくは無機又は有機酸及び塩基に由来する。これら酸性塩には次の物が含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホネート、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、硫酸樟脳塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、トシレート及びウンデカノエート。
【００５４】
塩基性塩にはアンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩の様なアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩の様なアルカリ土金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩の様な有機塩基の塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、及びアルギニン、リジン等のアミノ酸の塩が含まれる。また、塩基性窒素含有基はメチル、エチル、プロピル及びブチル塩化物、臭化物及びヨウ化物の様な低級アルキルハロゲンン化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸塩の様なジアルキル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル塩化物、臭化物及びヨウ化物の様な長鎖型ハロゲンン化物、ベンジル及びフェネチル臭化物の様なアラキルハロゲンン化物等の作用物質により４元化することができる。これにより水溶性又は油溶性、又は分散性産物が産生される。
【００５５】
本発明の組成体及び方法に利用される記載の化合物は、選択的生物学的特性を高めるために適当な機能性を付与され、変更されてもよい。この様な変更は当分野既知であり、特定生物学的システム（例えば血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を促進するもの、経口利用性を増すもの、注射による投与を可能にする溶解性の増加、代謝を変更するもの及び排出速度を変更するものが含まれる。
【００５６】
本発明の組成体は経口的、非腸管的、吸入スプレーにより、局所的、直腸、経鼻、口腔内、膣に投与されるか、又は埋め込み型リザーバーを利用して投与される。ここで使用される場合の用語“非腸管的”とは、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、滑液内、胸骨内、くも膜下内、肝臓内、病巣内及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。好ましくは、組成体は経口、腹膜内又は静脈内に投与される。
【００５７】
本発明の組成体の無菌注射形状は水性又は油性の懸濁液であろう。これら懸濁液は、好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用する当分野既知の技術により製剤化できるだろう。無菌の注射製剤はまた、無毒の非腸管的に受け入れ可能な希釈液又は溶媒、例えば１，３−ブタンジオールの様な溶媒による無菌の注射可能な溶液又は懸濁液でもよい。使用可能である受け入れ可能な賦形剤及び溶媒には水、リンガー液及び等張の塩化ナトリウム液が含まれる。
【００５８】
更に、無菌の固定油も一般に溶媒又は懸濁媒体として使用される。この目的に関しては、合成モノ−又はジ−グリセリドを含むいずれのブランドの固定油も使用できる。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体の様な脂肪酸は、オリーブ油又はカスターオイルのような天然の医薬品として受け入れ可能な油同様に注射製剤に有用であり、特にそれらのポリオキシエチレン化型が有用である。これら油溶液又は懸濁液はまたＰｈ． Ｈｅｌｖ又は同様のアルコールの様な長鎖型のアルコール希釈液又は分散体も含むことができる。
【００５９】
本発明の組成体はカプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液を含む経口的に受け入れ可能な投与形状で経口投与することができるが、これら形状に限定されない。経口使用に関する錠剤の場合、一般に使用されるキャリアーには乳糖及びコーンスターチが含まれる。一般にはステアリン酸マグネシウムのような光沢剤も加えられる。カプセル系除うでの経口投与に関しては、有用な希釈液には乳糖及び乾燥コーンスターチが含まれる。経口投与に関し水性懸濁液が必要な場合には、活性成分は乳化剤及び懸濁剤と組み合わされる。必要に応じて特定の甘味料、芳香剤、又は着色剤も加えることができるだろう。
【００６０】
あるいは本発明の組成体は直腸投与に適した座薬の形状で投与されるだろう。これらは作用物質を、室温にて個体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸内にて溶解し薬物を放出する、好適な非刺激性の賦形剤と混合することで調製できる。この様な材料にはココアバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが含まれる。
本発明の組成体はまた、特に治療対象が目、皮膚又は下部腸管を含む局所適用により容易に到達できる部位又は臓器を含む場合、局所的に投与することもできる。好適な典型的製剤はこれら領域又は臓器のそれぞれについて容易に調製される。
【００６１】
下部腸管への局所適用は直腸用座薬（上記参照）又は好適な浣腸製剤により実施できる。局所−経皮的パッチも使用できるだろう。
局所適用に関しては、組成体は活性成分を１又はそれより多いキャリアー中に懸濁し、又は溶解された状態で含む好適な軟膏の形に製剤化されてもよい。本発明の化合物の局所投与に適したキャリアーには、ミネラルオイル、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水が含まれるが、これらに限定されない。
【００６２】
あるいは組成体は、１又はそれより多い医薬品として受け入れ可能なキャリアー中に懸濁又は溶解された活性成分を含む好適なローション又はクリームの形に製剤化できる。好適キャリアーにはミネラルオイル、ソルビタンものステアリン酸塩、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セチルアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
眼への使用に関しては、組成体は等張のｐＨ調製された無菌食塩水を用いた微細懸濁液として、又は好ましくは等張のｐＨ調製された無菌の食塩水液として、塩化ベンジルアルコニウムの様な保存剤と共に又は無しに製剤化される。あるいは目への使用に関しては、組成体はワセリンの様な軟膏として製剤化されてもよい。
【００６４】
本発明の組成体はまた経鼻エアゾール又は吸入により投与されてもよい。この様な組成体は製剤分野周知の技術により調整され、そして食塩水溶液同様にベンジルアルコール又はその他好適保存剤、生物利用度を促進する吸収促進剤、フルオロカーボン及び／又はその他通常の可溶化剤もしくは分散剤を利用し調整される。
【００６５】
キャリアー材料と組合せられ単一投与形状を形成する記載の化合物及び随意の神経栄養因子の量は共に治療対象となる宿主、及び投与の具体的様式に依存し変わるだろう。好ましくは、組成体は記載化合物の投与体が０．０１−１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間で投与できる様に製剤化される。神経栄養因子が組成体中に存在する場合には、これら組成体を投与される患者に対し０．０１μｇ−１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量の神経栄養因子を投与することができる。
【００６６】
具体的患者に適した特異的投与量及び治療方法は使用される具体的な化合物、年齢、体重、一般健康状態、性別、食餌、投与時間、排泄速度、薬の組合せ及び治療担当医の判断や治療対象となる具体的疾患の重症度を含む各種要因に依存するだろう。活性成分の量は組成体中に具体的に処方される化合物及び神経栄養因子の量にも依存するだろう。
【００６７】
別の実施態様では、本発明はインビボ又はエクソビボにて神経細胞の神経損傷又は神経変性を修復し、又は防止するための方法を提供する。この様な方法は、神経細胞を上記化合物の何れかにより処理する段階を含む。好ましくはこの方法は患者に於ける神経損傷を修復又は予防し、化合物は追加的に医薬品として受け入れ可能なキャリアーを含む組成体に処方される。これら方法に利用される化合物の量は約０．０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間である。
【００６８】
別実施態様によれば、神経損傷の修復を促進し又は予防する方法は、神経細胞を本発明の組成体中に含まれる様な神経栄養因子により処理する追加段階を含む。本実施態様は、化合物および神経栄養因子を単一投与形状又は別々の複数の形状にて投与することを含む。別形状を利用する場合、それら同時、連続的、又はそれぞれ約５時間以内に投与されるだろう。
【００６９】
好ましくは、本発明の方法は神経細胞の軸索成長に利用される。従って化合物は広範囲の病気又は物理的外傷による神経損傷の治療又は予防に好適である。これらにはアルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ、ハンチントン病、ツレット病、脳卒中や卒中に伴う虚血、神経障害、その他神経変性疾患、運動神経疾患、座骨神経挫傷、脊椎傷害及び顔面神経挫傷が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
特に好ましい発明の実施態様では、方法は三叉神経痛、大咽頭神経痛、ペル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、筋肉損傷、進行性筋無力症、進行性遺伝性眼球筋萎縮症、ヘルニア型、断裂型又は脱出型無脊椎盤症候群、頸椎症、叢症、胸郭出口破損症候群、鉛、ダプソン、チック又はポルフィリアによる末梢神経症、その他末梢ミエリン障害、アルツハイマー病、グライン−バール症候群、パーキンソン病及びその他パーキンソン様疾患、ＡＬＳ、ツレット症候群、多発性硬化症、その他中枢ミエリン障害、脳卒中及び脳卒中に伴う虚血、神経障害、その他神経変性型疾患、運動神経病、座骨神経挫傷、糖尿病関連神経症、脊椎傷害、顔面神経挫傷及びその他外傷、化学療法−及びその他医薬品による神経症、及びハンチントン病の患者の治療に使用される。
【００７１】
より好ましくは、本発明の組成体はパーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、脳卒中、神経痛、筋肉萎縮、及びギラン−バレー症候群の治療に使用される。
【００７２】
医薬品として発明による化合物が使用される場合には、それらは活性成分だけでなくキャリアー、補助物質、及び／又は腸内又は非腸管的投与に好適な添加物も含む製剤の形状にて投与される。投与はカプセル又は錠剤の形状の固体として、溶液、懸濁液、エリキセル、エアゾール又は乳剤の形状の液体として経口又は舌下に、又は座薬の形で直腸に、あるいは注射に適した溶液の形で皮下、筋肉内又は静脈内に、或いは局所又はくも膜下に投与することができる。所望の医薬製剤に適した補助物質には、当業者既知の水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコール等の不活性型有機及び無機キャリアーが含まれる。医薬製剤はまた保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、又は浸透圧を変更するか、又は緩衝剤となる塩を含んでもよい。
【００７３】
注射に適した溶液又は懸濁液は、非腸管的投与に好適であり、特にポリヒドロキシエトキシル化カストール油中に活性化合物を含む水溶液が好適である。
没食子酸塩、動物又は植物性リン脂質、又はその混合物の様な界面活性型補助物質、及びリポゾーム又はそれらの成分はキャリアーシステムとして利用できる。
本発明の式（Ｉ）の化合物及びそれらの生理学的に受け入れ可能な塩の神経栄養作用はＷ．Ｅ．Ｌｙｏｎｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．Ｖｏｌ．９１、ｐｐ．３１９１−３１９５（１９９４）及びＷ．Ｅ．Ｌｙｏｎｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ、Ｖｏｌ．９１，３１９１−３１９５ページ（１９９４）の方法により決定できる。
【００７４】
本発明をより完全に理解するために以下の実施例を記載する。これらの実施例は説明のみの目的であり、どの点においても本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
実施例１．化合物１０３〜１０９
化合物１０３〜１０９は以下の一般式を有する。
【化５】
2004510684.tif 000005
【００７５】
式中、−（Ｇ）ｘ−Ｄは次の通りである。
−ＣＨ３−化合物１０３
−ＣＨ２ＣＨ３−化合物１０４
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３−化合物１０５
−ＣＨ２−Ｐｈ−化合物１０６
−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１０７
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−化合物１０８
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１０９
ここでＰｈはフェニルである。
【００７６】
実施例２．化合物１１０〜１１６
化合物１１０〜１１６は以下の一般式を有する。
【化６】
2004510684.tif 000006
【００７７】
式中、−（Ｇ）ｘ−Ｄは次の通りである。
−ＣＨ３−化合物１１０
−ＣＨ２ＣＨ３−化合物１１１
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３−化合物１１２
−ＣＨ２−Ｐｈ−化合物１１３
−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１１４
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−化合物１１５
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１１６
ここでＰｈはフェニルである。
【００７８】
実施例３．化合物１１７〜１２３
化合物１１７〜１２３は以下の一般式を有する。
【化７】
2004510684.tif 000007
【００７９】
式中、−（Ｇ）ｘ−Ｄは次の通りである。
−ＣＨ３−化合物１１７
−ＣＨ２ＣＨ３−化合物１１８
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３−化合物１１９
−ＣＨ２−Ｐｈ−化合物１２０
−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１２１
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−化合物１２２
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１２３
ここでＰｈはフェニルである。
【００８０】
実施例４．化合物１２４〜１３０
化合物１２４〜１３０は以下の一般式を有する。
【化８】
2004510684.tif 000008
【００８１】
式中、−（Ｇ）ｘ−Ｄは次の通りである。
−ＣＨ３−化合物１２４
−ＣＨ２ＣＨ３−化合物１２５
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３−化合物１２６
−ＣＨ２−Ｐｈ−化合物１２７
−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１２８
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−化合物１２９
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１３０
ここでＰｈはフェニルである。
【００８２】
実施例５．化合物１３１〜１３７
化合物１３１〜１３７は以下の一般式を有する。
【化９】
2004510684.tif 000009
【００８３】
式中、−（Ｇ）ｘ−Ｄは次の通りである。
−ＣＨ３−化合物１３１
−ＣＨ２ＣＨ３−化合物１３２
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３−化合物１３３
−ＣＨ２−Ｐｈ−化合物１３４
−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１３５
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−化合物１３６
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１３７
ここでＰｈはフェニルである。
【００８４】
実施例６．化合物１３８〜１４４
化合物１３８〜１４４は以下の一般式を有する。
【化１０】
2004510684.tif 000010
【００８５】
式中、−（Ｇ）ｘ−Ｄは次の通りである。
−ＣＨ３−化合物１３８
−ＣＨ２ＣＨ３−化合物１３９
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３−化合物１４０
−ＣＨ２−Ｐｈ−化合物１４１
−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１４２
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−化合物１４３
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１４４
ここでＰｈはフェニルである。
【００８６】
実施例７．化合物１４５〜１５１
化合物１４５〜１５１は以下の一般式を有する。
【化１１】
2004510684.tif 000011
【００８７】
式中、−（Ｇ）ｘ−Ｄは次の通りである。
−ＣＨ３−化合物１４５
−ＣＨ２ＣＨ３−化合物１４６
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３−化合物１４７
−ＣＨ２−Ｐｈ−化合物１４８
−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１４９
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−化合物１５０
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１５１
ここでＰｈはフェニルである。
【００８８】
実施例８．化合物１５２〜１５８
化合物１５２〜１５８は以下の一般式を有する。
【化１２】
2004510684.tif 000012
【００８９】
式中、−（Ｇ）ｘ−Ｄは次の通りである。
−ＣＨ３−化合物１５２
−ＣＨ２ＣＨ３−化合物１５３
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３−化合物１５４
−ＣＨ２−Ｐｈ−化合物１５５
−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１５６
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−化合物１５７
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１５８
ここでＰｈはフェニルである。
【００９０】
実施例９．化合物１５９〜１６５
化合物１５９〜１６５は以下の一般式を有する。
【化１３】
2004510684.tif 000013
【００９１】
式中、−（Ｇ）ｘ−Ｄは次の通りである。
−ＣＨ３−化合物１５９
−ＣＨ２ＣＨ３−化合物１６０
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３−化合物１６１
−ＣＨ２−Ｐｈ−化合物１６２
−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１６３
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−化合物１６４
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１６５
ここでＰｈはフェニルである。
【００９２】
実施例１０．化合物１６６〜１７２
化合物１６６〜１７２は以下の一般式を有する。
【化１４】
2004510684.tif 000014
【００９３】
式中、−（Ｇ）ｘ−Ｄは次の通りである。
−ＣＨ３−化合物１６６
−ＣＨ２ＣＨ３−化合物１６７
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３−化合物１６８
−ＣＨ２−Ｐｈ−化合物１６９
−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１７０
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−化合物１７１
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１７２
ここでＰｈはフェニルである。
実施例１１．化合物１７３〜１７９
化合物１７３〜１７９を機構（ｓｃｈｅｍｅ）に従って製造し、それらは以下の一般式を有する。
【化１５】
2004510684.tif 000015
【００９４】
式中、−（Ｇ）ｘ−Ｄは次の通りである。
−ＣＨ３−化合物１７３
−ＣＨ２ＣＨ３−化合物１７４
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３−化合物１７５
−ＣＨ２−Ｐｈ−化合物１７６
−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１７７
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−化合物１７８
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１７９
ここでＰｈはフェニルである。
【００９５】
実施例１２．化合物１８０〜１８６
化合物１８０〜１８６を機構に従って製造し、それらは以下の一般式を有する。
【化１６】
2004510684.tif 000016
【００９６】
式中、−（Ｇ）ｘ−Ｄは次の通りである。
−ＣＨ３−化合物１８０
−ＣＨ２ＣＨ３−化合物１８１
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３−化合物１８２
−ＣＨ２−Ｐｈ−化合物１８３
−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１８４
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−化合物１８５
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１８６
ここでＰｈはフェニルである。
【００９７】
実施例１３．化合物１８７〜１９２
化合物１８７〜１９２を機構に従って製造し、それらは以下の一般式を有する。
【化１７】
2004510684.tif 000017
【００９８】
式中、−（Ｇ）ｘ−Ｄは次の通りである。
−ＣＨ３−化合物１８７
−ＣＨ２ＣＨ３−化合物１８８
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３−化合物１８９
−ＣＨ２−Ｐｈ−化合物１９０
−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１９１
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−化合物１９２
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１９３
ここでＰｈはフェニルである。
【００９９】
実施例１４．化合物１９３〜１９９
化合物１９３〜１９９を機構に従って製造し、それらは以下の一般式を有する。
【化１８】
2004510684.tif 000018
【０１００】
式中、−（Ｇ）ｘ−Ｄは次の通りである。
−ＣＨ３−化合物１９３
−ＣＨ２ＣＨ３−化合物１９４
−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３−化合物１９５
−ＣＨ２−Ｐｈ−化合物１９６
−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１９７
−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−Ｐｈ−化合物１９８
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｐｈ−化合物１９９
ここでＰｈはフェニルである。
【０１０１】
本発明者らは本発明の多くの実施形態を記載してきた一方で、本発明の生産物、プロセスおよび方法を利用する他の実施形態を提供するために本発明者らの基本構成を変えることが可能であることは明らかである。従って、本発明の範囲は、実施例を用いて提示されてきた特定の実施形態によるのではなく、添付した請求の範囲によって定められるべきであることが認められるであろう。