(57)【要約】本発明は、ピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩を有効成分とする、特に、神経因性疼痛に対し鎮痛効果を有するナトリウムチャネル阻害剤を提供することを目的とし、本発明のナトリウムチャネル阻害剤の有効成分であるピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩は、ピペリジンの窒素原子の置換基内に、アミド、スルホンアミド、ウレア又はカルボニル構造を有することを特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ−Ａ）で示されるピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩を有効成分とするナトリウムチャネル阻害剤。
（式（Ｉ−Ａ））
2004011430.tif 000063
（上記式（Ｉ−Ａ）中の記号は以下の意味を示す。
Ｃｙ１：置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロ環、
Ｒ１：Ｈ、ＯＨ、低級アルキル−Ｏ−又はハロ
ＡＬＫ１：低級アルキレン、低級アルケニレン、又は低級アルキニレン、
ＡＬＫ２：低級アルキレン、
Ｌ１：−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯ−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ３−又は−ＮＲ２ＣＯＣＯ−で示される基、
Ｒ２及びＲ３：同一又は異なって、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、（下記ａ群から選択される基で置換されていてもよいアリール）−低級アルキル、又は（下記ａ群から選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール）−低級アルキル、
［ａ群：ハロ、ＨＯ−、低級アルキル−Ｏ−］
Ｌ２：結合、−（Ｏ）ｎ４−（下記ｂ群から選択される置換基で置換されていてもよい低級アルキレン）−（Ｏ）ｎ５−、又は低級アルケニレン
［ｂ群：アリール、ＨＯ−、低級アルキル−Ｏ−］
Ｄ：Ｈ、又は下記に示される基
（基）
2004011430.tif 000064
（上記基中の記号は以下の意味を示す。
Ｃｙ２：ヘテロ環基又は炭化水素環基、
Ｒ４及びＲ５：同一又は異なって、（１ａ）置換されていてもよい低級アルキル、（２ａ）シクロアルキル、（３ａ）置換されていてもよいアリール、（４ａ）低級アルキル−ＣＯ−、（５ａ）ＨＯＯＣ−、（６ａ）低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、（７ａ）Ｈ２ＮＣＯ−、（８ａ）Ｈ２ＮＳＯ２−、（９ａ）低級アルキル−ＮＨＣＯ−、（１０ａ）低級アルキル−ＮＨＳＯ２−、（１１ａ）（低級アルキル）２−ＮＣＯ−、（１２ａ）（低級アルキル）２−ＮＳＯ２−、（１３ａ）Ｈ２Ｎ−、（１４ａ）置換されていてもよい低級アルキル−ＮＨ−、（１５ａ）（置換されていてもよい低級アルキル）２−Ｎ−、（１６ａ）置換されていてもよいアリール−ＮＨ−、（１７ａ）低級アルキル−ＣＯＮＨ−、（１８ａ）低級アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、（１９ａ）置換されていてもよい低級アルキル−Ｏ−ＣＯＮＨ−、（２０ａ）ＨＯ−、（２１ａ）置換されていてもよい低級アルキル−Ｏ−、（２２ａ）シクロアルキル−Ｏ−、（２３ａ）ヘテロ環基−Ｏ−、（２４ａ）ＨＳ−、（２５ａ）低級アルキル−Ｓ−、（２６ａ）シクロアルキル−Ｓ−、（２７ａ）シアノ、（２８ａ）ニトロ、（２９ａ）オキサイド、（３０ａ）ハロ、（３１ａ）置換されていてもよいヘテロ環基）、
−−−−−：単結合又は二重結合、
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、及びｎ６：同一又は異なって０又は１、但し、ｎ１＋ｎ２とｎ４＋ｎ５とは同一又は異なって０又は１）。
【請求項２】
前記式（Ｉ−Ａ）中の記号Ｃｙ１で示される基が、下記ｃ群から選択された置換基で置換されていてもよいアリール又は下記ｃ群から選択された置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであるピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩を有効成分とする請求の範囲第１項記載のナトリウムチャネル阻害剤。
［ｃ群：（１）低級アルキル、（２）シクロアルキル、（３）ハロ低級アルキル、（４）アリール−低級アルキル、（５）アリール、（６）ＨＯＯＣ−、（７）低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、（８）低級アルキル−ＣＯ−、（９）アリール−ＣＯ−、（１０）低級アルキル−ＳＯ２−、（１１）Ｈ２ＮＣＯ−、（１２）Ｈ２ＮＳＯ２−、（１３）低級アルキル−ＨＮＣＯ−、（１４）（低級アルキル）２−ＮＣＯ−、（１５）低級アルキル−ＨＮＳＯ２−、（１６）（低級アルキル）２−ＮＳＯ２−、（１７）ヘテロ環−ＣＯ−、（１８）Ｈ２Ｎ−、（１９）低級アルキル−ＮＨ−、（２０）（低級アルキル）２−Ｎ−、（２１）低級アルキル−ＣＯＮＨ−、（２２）低級アルキル−Ｏ−ＣＯＮＨ−、（２３）低級アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、（２４）ＨＯ−、（２５）低級アルキル−Ｏ−、（２６）シクロアルキル−低級アルキル−Ｏ−、（２７）アリール−低級アルキル−Ｏ−、（２８）メチレンジオキシ、（２９）エチレンジオキシ、（３０）１又は２個の低級アルキル基で置換されていてもヘテロ環、（３１）１又は２個のオキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよいヘテロ環基、（３２）シアノ、（３３）ニトロ、（３４）オキソ（Ｏ＝）、（３５）ハロ］
【請求項３】
前記式（Ｉ−Ａ）中の記号Ｒ４及びＲ５で示される基が、（１ｂ）下記ｄ群から選択された置換基で置換されていてもよい低級アルキル、（２ｂ）シクロアルキル、（３ｂ）下記ｄ群から選択された置換基で置換されていてもよいアリール、（４ｂ）低級アルキル−ＣＯ−、（５ｂ）ＨＯＯＣ−、（６ｂ）低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、（７ｂ）Ｈ２ＮＣＯ−、（８ｂ）Ｈ２ＮＳＯ２−、（９ｂ）低級アルキル−ＮＨＣＯ−、（１０ｂ）低級アルキル−ＮＨＳＯ２−、（１１ｂ）（低級アルキル）２−ＮＣＯ−、（１２ｂ）（低級アルキル）２−ＮＳＯ２−、（１３ｂ）Ｈ２Ｎ−、（１４ｂ）下記ｄ群から選択された置換基で置換されていてもよい低級アルキル−ＮＨ−、（１５ｂ）（下記ｄ群から選択された置換基で置換されていてもよい低級アルキル）２−Ｎ−、（１６ｂ）下記ｄ群から選択された置換基で置換されていてもよいアリール−ＮＨ−、（１７ｂ）低級アルキル−ＣＯＮＨ−、（１８ｂ）低級アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、（１９ｂ）下記ｄ群から選択された置換基で置換されていてもよい低級アルキル−Ｏ−ＣＯＮＨ−、（２０ｂ）ＨＯ−、（２１ｂ）下記ｄ群から選択された置換基で置換されていてもよい低級アルキル−Ｏ−、（２２ｂ）シクロアルキル−Ｏ−、（２３ｂ）ヘテロ環基−Ｏ−、（２４ｂ）ＨＳ−、（２５ｂ）低級アルキル−Ｓ−、（２６ｂ）シクロアルキル−Ｓ−、（２７ｂ）シアノ、（２８ｂ）ニトロ、（２９ｂ）オキサイド、（３０ｂ）ハロ、又は（３１ｂ）下記ｄ群から選択された置換基で置換されていてもよいヘテロ環基であるピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩を有効成分とする請求の範囲第１項又は第２項に記載のナトリウムチャネル阻害剤。
［ｄ群：（１）低級アルキル、（２）シクロアルキル、（３）ハロ低級アルキル、（４）アリール−低級アルキル、（５）アリール、（６）ＨＯＯＣ−、（７）低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、（８）低級アルキル−ＣＯ−、（９）低級アルキル−ＳＯ２−、（１０）Ｈ２ＮＣＯ−、（１１）Ｈ２ＮＳＯ２−、（１２）低級アルキル−ＨＮＣＯ−、（１３）（低級アルキル）２−ＮＣＯ−、（１４）低級アルキル−ＨＮＳＯ２−、（１５）（低級アルキル）２−ＮＳＯ２−、（１６）ヘテロ環−ＣＯ−、（１７）Ｈ２Ｎ−、（１８）低級アルキル−ＮＨ−、（１９）（低級アルキル）２−Ｎ−、（２０）低級アルキル−ＣＯＮＨ−、（２１）低級アルキル−Ｏ−ＣＯＮＨ−、（２２）低級アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、（２３）ＨＯ−、（２４）低級アルキル−Ｏ−、（２５）シクロアルキル−低級アルキル−Ｏ−、（２６）アリール−低級アルキル−Ｏ−、（２７）メチレンジオキシ、（２８）エチレンジオキシ、（２９）１又は２個の低級アルキル基で置換されていてもヘテロ環、（３０）１又は２個のオキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよいヘテロ環基、（３１）シアノ、（３２）ニトロ、（３３）オキソ（Ｏ＝）、（３４）ハロ］
【請求項４】
前記式（Ｉ−Ａ）中の記号Ｌ１で示される基が、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２−、又は−ＳＯ２ＮＲ２−であるピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩を有効成分とする請求の範囲第１項〜第３項の何れかに記載のナトリウムチャネル阻害剤。
【請求項５】
神経因性疼痛治療薬である請求の範囲第１項〜第４項の何れかに記載のナトリウムチャネル阻害剤。
【請求項６】
糖尿病性神経障害の疼痛治療薬である請求の範囲第１項〜第５項の何れかに記載のナトリウムチャネル阻害剤。
【請求項７】
ナトリウムチャネル阻害薬の製造のための請求の範囲第１項〜第４項の何れかに記載のナトリウムチャネル阻害剤の有効成分であるピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項８】
神経因性疼痛治療薬の製造のための請求の範囲第１項〜第４項の何れかに記載のナトリウムチャネル阻害剤の有効成分であるピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項９】
糖尿病性神経障害の疼痛治療薬の製造のための請求の範囲第１項〜第４項の何れかに記載のナトリウムチャネル阻害剤の有効成分であるピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
請求の範囲第１項〜第４項の何れかに記載のナトリウムチャネル阻害剤の有効成分であるピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、ナトリウムチャネルに起因する疾患の治療方法。
【請求項１１】
請求の範囲第１項〜第４項の何れかに記載のナトリウムチャネル阻害剤の有効成分であるピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、神経因性疼痛の治療方法。
【請求項１２】
請求の範囲第１項〜第４項の何れかに記載のナトリウムチャネル阻害剤の有効成分であるピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、糖尿病性神経障害の疼痛の治療方法。
【請求項１３】
下記式（Ｉ−Ｂ）で示されるピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩。
（式（Ｉ−Ｂ））
2004011430.tif 000065
（上記式（Ｉ−Ｂ）中の記号は以下の意味を示す。
Ｃｙ１：置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロ環、
Ｒ１：Ｈ、ＯＨ、低級アルキル−Ｏ−又はハロ
ＡＬＫ１：低級アルキレン、低級アルケニレン、又は低級アルキニレン、
ＡＬＫ２：低級アルキレン、
Ｌ１：−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯ−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ３−又は−ＮＲ２ＣＯＣＯ−で示される基、
Ｒ２及びＲ３：同一又は異なって、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、（下記ａ群から選択される基で置換されていてもよいアリール）−低級アルキル、又は（下記ａ群から選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール）−低級アルキル、
［ａ群：ハロ、ＨＯ−、低級アルキル−Ｏ−］
Ｌ２：結合、−（Ｏ）ｎ４−（下記ｂ群から選択される置換基で置換されていてもよい低級アルキレン）−（Ｏ）ｎ５−、又は低級アルケニレン
［ｂ群：アリール、ＨＯ−、低級アルキル−Ｏ−］
Ｄ：Ｈ、又は下記に示される基
（基）
2004011430.tif 000066
（上記基中の記号は以下の意味を示す。
Ｃｙ２：ヘテロ環基又は炭化水素環基、
Ｒ４及びＲ５：同一又は異なって、（１ａ）置換されていてもよい低級アルキル、（２ａ）シクロアルキル、（３ａ）置換されていてもよいアリール、（４ａ）低級アルキル−ＣＯ−、（５ａ）ＨＯＯＣ−、（６ａ）低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、（７ａ）Ｈ２ＮＣＯ−、（８ａ）Ｈ２ＮＳＯ２−、（９ａ）低級アルキル−ＮＨＣＯ−、（１０ａ）低級アルキル−ＮＨＳＯ２−、（１１ａ）（低級アルキル）２−ＮＣＯ−、（１２ａ）（低級アルキル）２−ＮＳＯ２−、（１３ａ）Ｈ２Ｎ−、（１４ａ）置換されていてもよい低級アルキル−ＮＨ−、（１５ａ）（置換されていてもよい低級アルキル）２−Ｎ−、（１６ａ）置換されていてもよいアリール−ＮＨ−、（１７ａ）低級アルキル−ＣＯＮＨ−、（１８ａ）低級アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、（１９ａ）置換されていてもよい低級アルキル−Ｏ−ＣＯＮＨ−、（２０ａ）ＨＯ−、（２１ａ）置換されていてもよい低級アルキル−Ｏ−、（２２ａ）シクロアルキル−Ｏ−、（２３ａ）ヘテロ環基−Ｏ−、（２４ａ）ＨＳ−、（２５ａ）低級アルキル−Ｓ−、（２６ａ）シクロアルキル−Ｓ−、（２７ａ）シアノ、（２８ａ）ニトロ、（２９ａ）オキサイド、（３０ａ）ハロ、又は（３１ａ）置換されていてもよいヘテロ環基）、
−−−−−：単結合又は二重結合、
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、及びｎ６：同一又は異なって０又は１、但し、ｎ１＋ｎ２とｎ４＋ｎ５とは同一又は異なって０又は１、
なお、上記式（Ｉ−Ｂ）中の記号は、下記（ｉ）〜（ｖｉｉ）に示す関係を満たす。
（ｉ）Ｃｙ２がフェニルの場合、Ｃｙ１はアリール、ＡＬＫ１は炭素数２位以上の低級アルキレン、ｎ１は０かつＲ１はＨ、
（ｉｉ）Ｃｙ２がアダマンタンの場合、ＡＬＫ１は炭素数２位以上の低級アルキレン、
（ｉｉｉ）Ｃｙ２がピリジン以外の単環式ヘテロ環の場合、ＡＬＫ１は炭素数２位以上の低級アルキレン、
（ｉｖ）Ｃｙ２が２環式ヘテロ環の場合、Ｃｙ１はアリール又は置換されていてもよいヘテロ環、Ｌ１は−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯ−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ３−又は−ＮＲ２ＣＯＣＯ−で示される基、
（ｖ）Ｌ１が−ＮＲ２ＳＯ２−で示される基の場合、ｎ１は０、
（ｖｉ）基−Ｌ１−Ｌ２−Ｄが−ＣＯＮＲ２−低級アルキルの場合、ｎ１は０、
（ｖｉｉ）Ｌ１が−ＣＯ−で示される基の場合、Ｒ１はＨ）
【請求項１４】
前記式（Ｉ−Ｂ）中の記号Ｃｙ１で示される基が、下記ｃ群から選択された置換基で置換されていてもよいアリール又は下記ｃ群から選択された置換基で置換されていてもよいヘテロアリールである請求の範囲第１３項記載のピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩。
［ｃ群：（１）低級アルキル、（２）シクロアルキル、（３）ハロ低級アルキル、（４）アリール−低級アルキル、（５）アリール、（６）ＨＯＯＣ−、（７）低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、（８）低級アルキル−ＣＯ−、（９）アリール−ＣＯ−、（１０）低級アルキル−ＳＯ２−、（１１）Ｈ２ＮＣＯ−、（１２）Ｈ２ＮＳＯ２−、（１３）低級アルキル−ＨＮＣＯ−、（１４）（低級アルキル）２−ＮＣＯ−、（１５）低級アルキル−ＨＮＳＯ２−、（１６）（低級アルキル）２−ＮＳＯ２−、（１７）ヘテロ環−ＣＯ−、（１８）Ｈ２Ｎ−、（１９）低級アルキル−ＮＨ−、（２０）（低級アルキル）２−Ｎ−、（２１）低級アルキル−ＣＯＮＨ−、（２２）低級アルキル−Ｏ−ＣＯＮＨ−、（２３）低級アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、（２４）ＨＯ−、（２５）低級アルキル−Ｏ−、（２６）シクロアルキル−低級アルキル−Ｏ−、（２７）アリール−低級アルキル−Ｏ−、（２８）メチレンジオキシ、（２９）エチレンジオキシ、（３０）１又は２個の低級アルキル基で置換されていてもヘテロ環、（３１）１又は２個のオキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよいヘテロ環基、（３２）シアノ、（３３）ニトロ、（３４）オキソ（Ｏ＝）、（３５）ハロ］
【請求項１５】
前記式（Ｉ−Ｂ）中の記号Ｒ４及びＲ５で示される基が、（１ｂ）下記ｄ群から選択された置換基で置換されていてもよい低級アルキル、（２ｂ）シクロアルキル、（３ｂ）下記ｄ群から選択された置換基で置換されていてもよいアリール、（４ｂ）低級アルキル−ＣＯ−、（５ｂ）ＨＯＯＣ−、（６ｂ）低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、（７ｂ）Ｈ２ＮＣＯ−、（８ｂ）Ｈ２ＮＳＯ２−、（９ｂ）低級アルキル−ＮＨＣＯ−、（１０ｂ）低級アルキル−ＮＨＳＯ２−、（１１ｂ）（低級アルキル）２−ＮＣＯ−、（１２ｂ）（低級アルキル）２−ＮＳＯ２−、（１３ｂ）Ｈ２Ｎ−、（１４ｂ）下記ｄ群から選択された置換基で置換されていてもよい低級アルキル−ＮＨ−、（１５ｂ）（下記ｄ群から選択された置換基で置換されていてもよい低級アルキル）２−Ｎ−、（１６ｂ）下記ｄ群から選択された置換基で置換されていてもよいアリール−ＮＨ−、（１７ｂ）低級アルキル−ＣＯＮＨ−、（１８ｂ）低級アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、（１９ｂ）下記ｄ群から選択された置換基で置換されていてもよい低級アルキル−Ｏ−ＣＯＮＨ−、（２０ｂ）ＨＯ−、（２１ｂ）下記ｄ群から選択された置換基で置換されていてもよい低級アルキル−Ｏ−、（２２ｂ）シクロアルキル−Ｏ−、（２３ｂ）ヘテロ環基−Ｏ−、（２４ｂ）ＨＳ−、（２５ｂ）低級アルキル−Ｓ−、（２６ｂ）シクロアルキル−Ｓ−、（２７ｂ）シアノ、（２８ｂ）ニトロ、（２９ｂ）オキサイド、（３０ｂ）ハロ、又は（３１ｂ）下記ｄ群から選択された置換基で置換されていてもよいヘテロ環基である請求の範囲第１３項又は第１４項に記載のピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩。
［ｄ群：（１）低級アルキル、（２）シクロアルキル、（３）ハロ低級アルキル、（４）アリール−低級アルキル、（５）アリール、（６）ＨＯＯＣ−、（７）低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、（８）低級アルキル−ＣＯ−、（９）低級アルキル−ＳＯ２−、（１０）Ｈ２ＮＣＯ−、（１１）Ｈ２ＮＳＯ２−、（１２）低級アルキル−ＨＮＣＯ−、（１３）（低級アルキル）２−ＮＣＯ−、（１４）低級アルキル−ＨＮＳＯ２−、（１５）（低級アルキル）２−ＮＳＯ２−、（１６）ヘテロ環−ＣＯ−、（１７）Ｈ２Ｎ−、（１８）低級アルキル−ＮＨ−、（１９）（低級アルキル）２−Ｎ−、（２０）低級アルキル−ＣＯＮＨ−、（２１）低級アルキル−Ｏ−ＣＯＮＨ−、（２２）低級アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、（２３）ＨＯ−、（２４）低級アルキル−Ｏ−、（２５）シクロアルキル−低級アルキル−Ｏ−、（２６）アリール−低級アルキル−Ｏ−、（２７）メチレンジオキシ、（２８）エチレンジオキシ、（２９）１又は２個の低級アルキル基で置換されていてもヘテロ環、（３０）１又は２個のオキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよいヘテロ環基、（３１）シアノ、（３２）ニトロ、（３３）オキソ（Ｏ＝）、（３４）ハロ］
【請求項１６】
前記式（Ｉ−Ｂ）中の記号Ｌ１で示される基が、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２−、又は−ＳＯ２ＮＲ２−である請求の範囲第１３項〜第１５項の何れかに記載のピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
前記式（Ｉ−Ｂ）中の記号ＤにおけるＣｙ２で示される基が、ヘテロ環基である請求の範囲第１３項〜第１６項の何れかに記載のピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
前記式（Ｉ−Ｂ）で示されるピペリジン誘導体が、Ｎ−［２−（４−フェネチルピペリジノ）エチル］イソニコチンアミド、Ｎ−［２−（４−フェネチルピペリジノ）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−［２−（４−フェネチルピペリジノ）エチル］ニコチンアミド、４−イソプロポキシ−Ｎ−［２−（４−フェネチルピペリジノ）エチル］ニコチンアミド、３−メトキシ−Ｎ−［２−（４−フェネチルピペリジノ）エチル］イソニコチンアミド、Ｎ−［２−（４−フェネチルピペリジノ）エチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド、Ｎ−（２−｛４−［（２−エチルフェノキシ）メチル］ピペリジノ｝エチル）−４−モルホリノニコチンアミド、Ｎ−（２−｛４−［（２−エチルフェノキシ）メチル］ピペリジノ｝エチル）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソニコチンアミド、２−メチル−Ｎ−［２−（４−フェネチルピペリジノ）エチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−｛４−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］ピペリジノ｝エチル）ニコチンアミド、Ｎ−（２−｛４−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］ピペリジノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロイソニコチンアミド、Ｎ−（２−｛４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］ピペリジノ｝エチル）ニコチンアミド、Ｎ−［２−（４−フェネチルピペリジノ）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド、（Ｚ）−Ｎ−［２−（４−スチリルピペリジノ）エチル］ニコチンアミド、（Ｅ）−Ｎ−（２−｛４−［２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジノ｝エチル）ニコチンアミド、Ｎ−（２−｛４−［（２，６−ジメチルフェニル）エチニル］ピペリジノ｝エチル）ニコチンアミド、Ｎ−［２−（３−フェネチルピペリジノ）エチル］ニコチンアミド、Ｎ−［２−（４−フェネチルピペリジノ）エチル］ベンズアミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−フェネチルピペリジノ）プロパンアミド、及びＮ−ベンジル−Ｎ−［２−（４−フェネチルピペリジノ）エチル］ニコチンアミドからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物である請求の範囲第１３項記載のピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
請求の範囲第１３項〜第１８項の何れかに記載のピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩と製薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、ピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩を有効成分とする、特に、神経因性疼痛に対し鎮痛効果を有するナトリウムチャネル阻害剤、並びにピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】  電位依存性ナトリウムチャネルは神経の活動電位の発生及び伝播を司っているタンパク質である。電位依存性ナトリウムチャネルは共通構造として６回膜貫通のドメインが４つ繰り返された大きなαサブユニット、及び２つの小さなβサブユニットを有する。主なチャネル機能はαサブユニットが担っている。現在までに１０種以上のαサブユニットのサブタイプが存在することが知られている（Ｇｏｌｄｉｎ  ＡＬ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ８６８：３８−５０，１９９９）。それぞれの電位依存性ナトリウムチャネルサブタイプは中枢及び末梢神経組織において異なる分布を示す。それらは神経の興奮性を調節し、各組織の生理機能調節に重要な役割を果たす。また、様々な病態にも深く関わることが示唆されている（Ｇｏｌｄｉｎ  ＡＬ，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ６３：８７１−９４，２００１）。
近年、電位依存性ナトリウムチャネルは疼痛の神経伝達に深く関与することが明らかになり、ナトリウムチャネル作用薬は優れた疼痛治療薬、特に、神経因性疼痛治療薬となることが期待されている（非特許文献１参照）。
神経因性疼痛とは、末梢又は中枢神経機能異常による疼痛を意味し、糖尿病性神経障害の疼痛、癌性疼痛、三叉神経痛、幻肢痛、帯状疱疹後疼痛、視床痛等が挙げられる。神経因性疼痛の臨床像は、締め付けるような痛み、焼き付けるような痛み、痛覚過敏及び異痛症（アロディニア）等である。
医療現場において、疼痛緩和の目的には非ステロイド抗炎症薬及びモルヒネ等の麻薬性鎮痛薬等が使用され、さらに近年、ナトリウムチャネル阻害薬である抗不整脈薬及び抗痙攣薬も、疼痛緩和の目的に使用されるようになった。
非ステロイド抗炎症薬は、鎮痛効果は完全に満足されておらず、さらに胃腸障害、腎臓傷害等の副作用の問題を有する。モルヒネ等の麻薬性鎮痛薬は主に侵害受容性疼痛に対する効果は高いが、消化器系、呼吸器系、中枢神経系への副作用の問題が大きい。また、一般的にこれらの薬剤は、神経因性疼痛に対して効果が弱い。
既存のナトリウムチャネル阻害薬である、リドカイン及びメキシレチン等の抗不整脈薬、カルバマゼピン等の抗痙攣薬も疼痛緩和に利用されるようになってきた。しかしながら、これらのナトリウムチャネル阻害薬には痙攣、眠気等の中枢性副作用又は徐脈等の末梢性の望ましくない作用があるため、充分な増量が難しく、その結果充分な鎮痛効果が得られない問題点があった。
以上のように、神経因性疼痛の治療に有用な効果を有し、かつ安全性にも優れた鎮痛薬は未だ見出されていない。従って、特に、神経因性疼痛に対し鎮痛効果が高く、副作用の軽減された新規ナトリウムチャネル阻害薬及び神経因性疼痛治療薬が求められている。
ナトリウムチャネル阻害薬及び神経因性疼痛治療薬であるピペリジン骨格を有する化合物として、ピペリジン３位にフェノキシメチルを有する誘導体（特許文献１参照）、同４位にフェニルアミノを含む置換基を有する誘導体（特許文献２参照）、同４位にアリールシアノメチルからなる置換基を有する誘導体（特許文献３参照）、同１位にピリジル又はキノリル置換アルキルを有する誘導体（特許文献４参照）、スピロ構造を有する誘導体（特許文献５参照）が報告されている。
一方、ナトリウムチャネル阻害薬及び神経因性疼痛治療薬ではないが、ピペリジン骨格を有する化合物が、特許文献６〜１９に報告されている。
しかしながら、これらの特許文献には、ナトリウムチャネル阻害薬及び神経因性疼痛治療薬に関する開示も示唆もない。
以下に、背景技術としての特許文献及び非特許文献を列記する。
［特許文献］
特許文献１：欧州特許公開第８６９１１９号公報
特許文献２：欧州特許公開第１１８２１９３号公報
特許文献３：欧州特許公開第２５４８９４号公報
特許文献４：欧州特許公開第１２５４９０４号公報
特許文献５：ＰＣＴ国際公開パンフレットＷＯ００／７５１１６号
特許文献６：フランス公開特許第２７０６８９４号公報
特許文献７：ＰＣＴ国際公開パンフレットＷＯ９３／３０１４号
特許文献８：ＰＣＴ国際公開パンフレットＷＯ９６／３３７１３号
特許文献９：ＰＣＴ国際公開パンフレットＷＯ２００１／７４３６号
特許文献１０：ＰＣＴ国際公開パンフレットＷＯ９７／１０２０７号
特許文献１１：欧州特許公開第６２８５５１号
特許文献１２：米国特許第６５６６３６４号
特許文献１３：ＰＣＴ国際公開パンフレットＷＯ００／６６５５１号
特許文献１４：ＰＣＴ国際公開パンフレットＷＯ９９／３１０６０号
特許文献１５：ＰＣＴ国際公開パンフレットＷＯ９８／４３９５６号
特許文献１６：ＰＣＴ国際公開パンフレットＷＯ９３／２００６５号
特許文献１７：ＰＣＴ国際公開パンフレットＷＯ２００３／３５６４１号
特許文献１８：ＰＣＴ国際公開パンフレットＷＯ２００１／８５６９０号
特許文献１９：米国特許第６１００２７９号
［非特許文献］
非特許文献１：Ｔａｙｌｏｒ  ＣＰ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ  ２：３７５−３８８，１９９６
【発明の開示】
本発明の目的は、ピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩を有効成分とする、特に、神経因性疼痛に対し鎮痛効果を有するナトリウムチャネル阻害剤、並びにピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩を提供することにある。
本発明者らは上記の目的を達成すべく、ピペリジン誘導体に関し鋭意研究を行ったところ、ピペリジンの窒素原子の置換基がアミド、スルホンアミド、ウレア又はカルボニル構造を有するピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩が、ナトリウムチャネルに対する強い阻害活性を有し、さらに病態動物モデルであるストレプトゾトシン誘発糖尿病性神経障害マウス及びＬ５／Ｌ６脊髄神経結紮ラットにおいて有用な作用を有することを見出し本発明を完成させた。
本発明によれば、下記のピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩を有効成分とするナトリウムチャネル阻害剤、並びにピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩が提供される。すなわち、
下記式（Ｉ−Ａ）で示されるピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩を有効成分とするナトリウムチャネル阻害剤。
（式（Ｉ−Ａ））
2004011430.tif 000002
（上記式（Ｉ−Ａ）中の記号は以下の意味を示す。
Ｃｙ１：置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロ環、
Ｒ１：Ｈ、ＯＨ、低級アルキル−Ｏ−又はハロ
（但し、上記式（Ｉ−Ａ）において、ピペリジン環４位に、Ｃｙ１−（Ｏ）ｎ１−ＡＬＫ１−（Ｏ）ｎ２−で示される基が置換し、かつピペリジン環３位と４位との結合が二重結合である場合には、Ｒ１は存在しない。）、
ＡＬＫ１：低級アルキレン、低級アルケニレン、又は低級アルキニレン、
ＡＬＫ２：低級アルキレン、
Ｌ１：−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯ−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ３−又は−ＮＲ２ＣＯＣＯ−で示される基、
Ｒ２及びＲ３：同一又は異なって、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、（下記ａ群から選択される基で置換されていてもよいアリール）−低級アルキル、又は（下記ａ群から選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール）−低級アルキル、
［ａ群：ハロ、ＨＯ−、低級アルキル−Ｏ−］
Ｌ２：結合、−（Ｏ）ｎ４−（下記ｂ群から選択される置換基で置換されていてもよい低級アルキレン）−（Ｏ）ｎ５−、又は低級アルケニレン
［ｂ群：アリール、ＨＯ−、低級アルキル−Ｏ−］
Ｄ：Ｈ、又は下記に示される基
（基）
2004011430.tif 000003
（上記基中の記号は以下の意味を示す。
Ｃｙ２：ヘテロ環基又は炭化水素環基、
Ｒ４及びＲ５：同一又は異なって、（１ａ）置換されていてもよい低級アルキル、（２ａ）シクロアルキル、（３ａ）置換されていてもよいアリール、（４ａ）低級アルキル−ＣＯ−、（５ａ）ＨＯＯＣ−、（６ａ）低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、（７ａ）Ｈ２ＮＣＯ−、（８ａ）Ｈ２ＮＳＯ２−、（９ａ）低級アルキル−ＮＨＣＯ−、（１０ａ）低級アルキル−ＮＨＳＯ２−、（１１ａ）（低級アルキル）２−ＮＣＯ−、（１２ａ）（低級アルキル）２−ＮＳＯ２−、（１３ａ）Ｈ２Ｎ−、（１４ａ）置換されていてもよい低級アルキル−ＮＨ−、（１５ａ）（置換されていてもよい低級アルキル）２−Ｎ−、（１６ａ）置換されていてもよいアリール−ＮＨ−、（１７ａ）低級アルキル−ＣＯＮＨ−、（１８ａ）低級アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、（１９ａ）置換されていてもよい低級アルキル−Ｏ−ＣＯＮＨ−、（２０ａ）ＨＯ−、（２１ａ）置換されていてもよい低級アルキル−Ｏ−、（２２ａ）シクロアルキル−Ｏ−、（２３ａ）ヘテロ環基−Ｏ−、（２４ａ）ＨＳ−、（２５ａ）低級アルキル−Ｓ−、（２６ａ）シクロアルキル−Ｓ−、（２７ａ）シアノ、（２８ａ）ニトロ、（２９ａ）オキサイド、（３０ａ）ハロ、又は（３１ａ）置換されていてもよいヘテロ環基）、
−−−−−：単結合又は二重結合、
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、及びｎ６：同一又は異なって０又は１、但し、ｎ１＋ｎ２とｎ４＋ｎ５とは同一又は異なって０又は１）。
本発明においては、前記式（Ｉ−Ａ）中の記号Ｃｙ１で示される基が、下記ｃ群から選択された置換基で置換されていてもよいアリール又は下記ｃ群から選択された置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであることが好ましい。
［ｃ群：（１）低級アルキル、（２）シクロアルキル、（３）ハロ低級アルキル、（４）アリール−低級アルキル、（５）アリール、（６）ＨＯＯＣ−、（７）低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、（８）低級アルキル−ＣＯ−、（９）アリール−ＣＯ−、（１０）低級アルキル−ＳＯ２−、（１１）Ｈ２ＮＣＯ−、（１２）Ｈ２ＮＳＯ２−、（１３）低級アルキル−ＨＮＣＯ−、（１４）（低級アルキル）２−ＮＣＯ−、（１５）低級アルキル−ＨＮＳＯ２−、（１６）（低級アルキル）２−ＮＳＯ２−、（１７）ヘテロ環−ＣＯ−、（１８）Ｈ２Ｎ−、（１９）低級アルキル−ＮＨ−、（２０）（低級アルキル）２−Ｎ−、（２１）低級アルキル−ＣＯＮＨ−、（２２）低級アルキル−Ｏ−ＣＯＮＨ−、（２３）低級アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、（２４）ＨＯ−、（２５）低級アルキル−Ｏ−、（２６）シクロアルキル−低級アルキル−Ｏ−、（２７）アリール−低級アルキル−Ｏ−、（２８）メチレンジオキシ、（２９）エチレンジオキシ、（３０）１又は２個の低級アルキル基で置換されていてもヘテロ環、（３１）１又は２個のオキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよいヘテロ環基、（３２）シアノ、（３３）ニトロ、（３４）オキソ（Ｏ＝）、（３５）ハロ］
また、本発明においては、前記式（Ｉ−Ａ）中の記号Ｒ４及びＲ５で示される基が、（１ｂ）下記ｄ群から選択された置換基で置換されていてもよい低級アルキル、（２ｂ）シクロアルキル、（３ｂ）下記ｄ群から選択された置換基で置換されていてもよいアリール、（４ｂ）低級アルキル−ＣＯ−、（５ｂ）ＨＯＯＣ−、（６ｂ）低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、（７ｂ）Ｈ２ＮＣＯ−、（８ｂ）Ｈ２ＮＳＯ２−、（９ｂ）低級アルキル−ＮＨＣＯ−、（１０ｂ）低級アルキル−ＮＨＳＯ２−、（１１ｂ）（低級アルキル）２−ＮＣＯ−、（１２ｂ）（低級アルキル）２−ＮＳＯ２−、（１３ｂ）Ｈ２Ｎ−、（１４ｂ）下記ｄ群から選択された置換基で置換されていてもよい低級アルキル−ＮＨ−、（１５ｂ）（下記ｄ群から選択された置換基で置換されていてもよい低級アルキル）２−Ｎ−、（１６ｂ）下記ｄ群から選択された置換基で置換されていてもよいアリール−ＮＨ−、（１７ｂ）低級アルキル−ＣＯＮＨ−、（１８ｂ）低級アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、（１９ｂ）下記ｄ群から選択された置換基で置換されていてもよい低級アルキル−Ｏ−ＣＯＮＨ−、（２０ｂ）ＨＯ−、（２１ｂ）下記ｄ群から選択された置換基で置換されていてもよい低級アルキル−Ｏ−、（２２ｂ）シクロアルキル−Ｏ−、（２３ｂ）ヘテロ環基−Ｏ−、（２４ｂ）ＨＳ−、（２５ｂ）低級アルキル−Ｓ−、（２６ｂ）シクロアルキル−Ｓ−、（２７ｂ）シアノ、（２８ｂ）ニトロ、（２９ｂ）オキサイド、（３０ｂ）ハロ、又は（３１ｂ）下記ｄ群から選択された置換基で置換されていてもよいヘテロ環基であることが好ましい。
［ｄ群：（１）低級アルキル、（２）シクロアルキル、（３）ハロ低級アルキル、（４）アリール−低級アルキル、（５）アリール、（６）ＨＯＯＣ−、（７）低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、（８）低級アルキル−ＣＯ−、（９）低級アルキル−ＳＯ２−、（１０）Ｈ２ＮＣＯ−、（１１）Ｈ２ＮＳＯ２−、（１２）低級アルキル−ＨＮＣＯ−、（１３）（低級アルキル）２−ＮＣＯ−、（１４）低級アルキル−ＨＮＳＯ２−、（１５）（低級アルキル）２−ＮＳＯ２−、（１６）ヘテロ環−ＣＯ−、（１７）Ｈ２Ｎ−、（１８）低級アルキル−ＮＨ−、（１９）（低級アルキル）２−Ｎ−、（２０）低級アルキル−ＣＯＮＨ−、（２１）低級アルキル−Ｏ−ＣＯＮＨ−、（２２）低級アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、（２３）ＨＯ−、（２４）低級アルキル−Ｏ−、（２５）シクロアルキル−低級アルキル−Ｏ−、（２６）アリール−低級アルキル−Ｏ−、（２７）メチレンジオキシ、（２８）エチレンジオキシ、（２９）１又は２個の低級アルキル基で置換されていてもヘテロ環、（３０）１又は２個のオキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよいヘテロ環基、（３１）シアノ、（３２）ニトロ、（３３）オキソ（Ｏ＝）、（３４）ハロ］
また、本発明においては、前記式（Ｉ−Ａ）中の記号Ｌ１で示される基が、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２−、又は−ＳＯ２ＮＲ２−であることが好ましい。
本発明のナトリウムチャネル阻害剤は、好ましくは、神経因性疼痛治療薬又は糖尿病性神経障害の疼痛治療薬である。
また、本発明によれば、ナトリウムチャネル阻害薬の製造のための上述のナトリウムチャネル阻害剤の有効成分であるピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩の使用が提供される。
また、本発明によれば、神経因性疼痛治療薬の製造のための上述のナトリウムチャネル阻害剤の有効成分であるピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩の使用が提供される。
また、本発明によれば、糖尿病性神経障害の疼痛治療薬の製造のための上述のナトリウムチャネル阻害剤の有効成分であるピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩の使用が提供される。
また、本発明によれば、上述のナトリウムチャネル阻害剤の有効成分であるピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、ナトリウムチャネルに起因する疾患の治療方法が提供される。
また、本発明によれば、上述のナトリウムチャネル阻害剤の有効成分であるピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、神経因性疼痛の治療方法が提供される。
また、本発明によれば、上述のナトリウムチャネル阻害剤の有効成分であるピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩の治療有効量を患者に投与することを含む、糖尿病性神経障害の疼痛の治療方法が提供される。
また、本発明によれば、下記式（Ｉ−Ｂ）で示されるピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩が提供される。
（式（Ｉ−Ｂ））
2004011430.tif 000004
（上記式（Ｉ−Ｂ）中の記号は以下の意味を示す。
Ｃｙ１：置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロ環、
Ｒ１：Ｈ、ＯＨ、低級アルキル−Ｏ−又はハロ
（但し、上記式（Ｉ−Ｂ）において、ピペリジン環４位に、Ｃｙ１−（Ｏ）ｎ１−ＡＬＫ１−（Ｏ）ｎ２−で示される基が置換し、かつピペリジン環３位と４位との結合が二重結合である場合には、Ｒ１は存在しない。）、
ＡＬＫ１：低級アルキレン、低級アルケニレン、又は低級アルキニレン、
ＡＬＫ２：低級アルキレン、
Ｌ１：−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＣＯ−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ３−又は−ＮＲ２ＣＯＣＯ−で示される基、
Ｒ２及びＲ３：同一又は異なって、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、（下記ａ群から選択される基で置換されていてもよいアリール）−低級アルキル、又は（下記ａ群から選択される基で置換されていてもよいヘテロアリール）−低級アルキル、
［ａ群：ハロ、ＨＯ−、低級アルキル−Ｏ−］
Ｌ２：結合、−（Ｏ）ｎ４−（下記ｂ群から選択される置換基で置換されていてもよい低級アルキレン）−（Ｏ）ｎ５−、又は低級アルケニレン
［ｂ群：アリール、ＨＯ−、低級アルキル−Ｏ−］
Ｄ：Ｈ、又は下記に示される基
（基）
2004011430.tif 000005
（上記基中の記号は以下の意味を示す。
Ｃｙ２：ヘテロ環基又は炭化水素環基、
Ｒ４及びＲ５：同一又は異なって、（１ａ）置換されていてもよい低級アルキル、（２ａ）シクロアルキル、（３ａ）置換されていてもよいアリール、（４ａ）低級アルキル−ＣＯ−、（５ａ）ＨＯＯＣ−、（６ａ）低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、（７ａ）Ｈ２ＮＣＯ−、（８ａ）Ｈ２ＮＳＯ２−、（９ａ）低級アルキル−ＮＨＣＯ−、（１０ａ）低級アルキル−ＮＨＳＯ２−、（１１ａ）（低級アルキル）２−ＮＣＯ−、（１２ａ）（低級アルキル）２−ＮＳＯ２−、（１３ａ）Ｈ２Ｎ−、（１４ａ）置換されていてもよい低級アルキル−ＮＨ−、（１５ａ）（置換されていてもよい低級アルキル）２−Ｎ−、（１６ａ）置換されていてもよいアリール−ＮＨ−、（１７ａ）低級アルキル−ＣＯＮＨ−、（１８ａ）低級アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、（１９ａ）置換されていてもよい低級アルキル−Ｏ−ＣＯＮＨ−、（２０ａ）ＨＯ−、（２１ａ）置換されていてもよい低級アルキル−Ｏ−、（２２ａ）シクロアルキル−Ｏ−、（２３ａ）ヘテロ環基−Ｏ−、（２４ａ）ＨＳ−、（２５ａ）低級アルキル−Ｓ−、（２６ａ）シクロアルキル−Ｓ−、（２７ａ）シアノ、（２８ａ）ニトロ、（２９ａ）オキサイド、（３０ａ）ハロ、又は（３１ａ）置換されていてもよいヘテロ環基）、
−−−−−：単結合又は二重結合、
ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、及びｎ６：同一又は異なって０又は１、但し、ｎ１＋ｎ２とｎ４＋ｎ５とは同一又は異なって０又は１、
なお、上記式（Ｉ−Ｂ）中の記号は、下記（ｉ）〜（ｖｉｉ）に示す関係を満たす。
（ｉ）Ｃｙ２がフェニルの場合、Ｃｙ１はアリール、ＡＬＫ１は炭素数２位以上の低級アルキレン、ｎ１は０かつＲ１はＨ、
（ｉｉ）Ｃｙ２がアダマンタンの場合、ＡＬＫ１は炭素数２位以上の低級アルキレン、
（ｉｉｉ）Ｃｙ２がピリジン以外の単環式ヘテロ環の場合、ＡＬＫ１は炭素数２位以上の低級アルキレン、
（ｉｖ）Ｃｙ２が２環式ヘテロ環の場合、Ｃｙ１はアリール又は置換されていてもよいヘテロ環、Ｌ１は−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯ−、−ＮＲ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、−ＮＲ２ＣＯＮＲ３−又は−ＮＲ２ＣＯＣＯ−で示される基、
（ｖ）Ｌ１が−ＮＲ２ＳＯ２−で示される基の場合、ｎ１は０、
（ｖｉ）基−Ｌ１−Ｌ２−Ｄが−ＣＯＮＲ２−低級アルキルの場合、ｎ１は０、
（ｖｉｉ）Ｌ１が−ＣＯ−で示される基の場合、Ｒ１はＨ）
本発明においては、前記式（Ｉ−Ｂ）中の記号Ｃｙ１で示される基が、下記ｃ群から選択された置換基で置換されていてもよいアリール又は下記ｃ群から選択された置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであることが好ましい。
［ｃ群：（１）低級アルキル、（２）シクロアルキル、（３）ハロ低級アルキル、（４）アリール−低級アルキル、（５）アリール、（６）ＨＯＯＣ−、（７）低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、（８）低級アルキル−ＣＯ−、（９）アリール−ＣＯ−、（１０）低級アルキル−ＳＯ２−、（１１）Ｈ２ＮＣＯ−、（１２）Ｈ２ＮＳＯ２−、（１３）低級アルキル−ＨＮＣＯ−、（１４）（低級アルキル）２−ＮＣＯ−、（１５）低級アルキル−ＨＮＳＯ２−、（１６）（低級アルキル）２−ＮＳＯ２−、（１７）ヘテロ環−ＣＯ−、（１８）Ｈ２Ｎ−、（１９）低級アルキル−ＮＨ−、（２０）（低級アルキル）２−Ｎ−、（２１）低級アルキル−ＣＯＮＨ−、（２２）低級アルキル−Ｏ−ＣＯＮＨ−、（２３）低級アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、（２４）ＨＯ−、（２５）低級アルキル−Ｏ−、（２６）シクロアルキル−低級アルキル−Ｏ−、（２７）アリール−低級アルキル−Ｏ−、（２８）メチレンジオキシ、（２９）エチレンジオキシ、（３０）１又は２個の低級アルキル基で置換されていてもヘテロ環、（３１）１又は２個のオキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよいヘテロ環基、（３２）シアノ、（３３）ニトロ、（３４）オキソ（Ｏ＝）、（３５）ハロ］
また、本発明においては、前記式（Ｉ−Ｂ）中の記号Ｒ４及びＲ５で示される基が、（１ｂ）下記ｄ群から選択された置換基で置換されていてもよい低級アルキル、（２ｂ）シクロアルキル、（３ｂ）下記ｄ群から選択された置換基で置換されていてもよいアリール、（４ｂ）低級アルキル−ＣＯ−、（５ｂ）ＨＯＯＣ−、（６ｂ）低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、（７ｂ）Ｈ２ＮＣＯ−、（８ｂ）Ｈ２ＮＳＯ２−、（９ｂ）低級アルキル−ＮＨＣＯ−、（１０ｂ）低級アルキル−ＮＨＳＯ２−、（１１ｂ）（低級アルキル）２−ＮＣＯ−、（１２ｂ）（低級アルキル）２−ＮＳＯ２−、（１３ｂ）Ｈ２Ｎ−、（１４ｂ）下記ｄ群から選択された置換基で置換されていてもよい低級アルキル−ＮＨ−、（１５ｂ）（下記ｄ群から選択された置換基で置換されていてもよい低級アルキル）２−Ｎ−、（１６ｂ）下記ｄ群から選択された置換基で置換されていてもよいアリール−ＮＨ−、（１７ｂ）低級アルキル−ＣＯＮＨ−、（１８ｂ）低級アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、（１９ｂ）下記ｄ群から選択された置換基で置換されていてもよい低級アルキル−Ｏ−ＣＯＮＨ−、（２０ｂ）ＨＯ−、（２１ｂ）下記ｄ群から選択された置換基で置換されていてもよい低級アルキル−Ｏ−、（２２ｂ）シクロアルキル−Ｏ−、（２３ｂ）ヘテロ環基−Ｏ−、（２４ｂ）ＨＳ−、（２５ｂ）低級アルキル−Ｓ−、（２６ｂ）シクロアルキル−Ｓ−、（２７ｂ）シアノ、（２８ｂ）ニトロ、（２９ｂ）オキサイド、（３０ｂ）ハロ、又は（３１ｂ）下記ｄ群から選択された置換基で置換されていてもよいヘテロ環基であることが好ましい。
［ｄ群：（１）低級アルキル、（２）シクロアルキル、（３）ハロ低級アルキル、（４）アリール−低級アルキル、（５）アリール、（６）ＨＯＯＣ−、（７）低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、（８）低級アルキル−ＣＯ−、（９）低級アルキル−ＳＯ２−、（１０）Ｈ２ＮＣＯ−、（１１）Ｈ２ＮＳＯ２−（１２）低級アルキル−ＨＮＣＯ−、（１３）（低級アルキル）２−ＮＣＯ−、（１４）低級アルキル−ＨＮＳＯ２−、（１５）（低級アルキル）２−ＮＳＯ２−、（１６）ヘテロ環−ＣＯ−、（１７）Ｈ２Ｎ−、（１８）低級アルキル−ＮＨ−、（１９）（低級アルキル）２−Ｎ−、（２０）低級アルキル−ＣＯＮＨ−、（２１）低級アルキル−Ｏ−ＣＯＮＨ−、（２２）低級アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、（２３）ＨＯ−、（２４）低級アルキル−Ｏ−、（２５）シクロアルキル−低級アルキル−Ｏ−、（２６）アリール−低級アルキル−Ｏ−、（２７）メチレンジオキシ、（２８）エチレンジオキシ、（２９）１又は２個の低級アルキル基で置換されていてもヘテロ環、（３０）１又は２個のオキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよいヘテロ環基、（３１）シアノ、（３２）ニトロ、（３３）オキソ（Ｏ＝）、（３４）ハロ］
また、本発明においては、前記式（Ｉ−Ｂ）中の記号Ｌ１で示される基が、−ＮＲ２ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２−、−ＮＲ２ＳＯ２−、又は−ＳＯ２ＮＲ２−であることが好ましい。
また、本発明においては、前記式（Ｉ−Ｂ）中の記号ＤにおけるＣｙ２で示される基が、ヘテロ環基であることが好ましい。
また、本発明においては、前記式（Ｉ−Ｂ）で示されるピペリジン誘導体が、Ｎ−［２−（４−フェネチルピペリジノ）エチル］イソニコチンアミド、Ｎ−［２−（４−フェネチルピペリジノ）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド、Ｎ−［２−（４−フェネチルピペリジノ）エチル］ニコチンアミド、４−イソプロポキシ−Ｎ−［２−（４−フェネチルピペリジノ）エチル］ニコチンアミド、３−メトキシ−Ｎ−［２−（４−フェネチルピペリジノ）エチル］イソニコチンアミド、Ｎ−［２−（４−フェネチルピペリジノ）エチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド、Ｎ−（２−｛４−［（２−エチルフェノキシ）メチル］ピペリジノ｝エチル）−４−モルホリノニコチンアミド、Ｎ−（２−｛４−［（２−エチルフェノキシ）メチル］ピペリジノ｝エチル）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）イソニコチンアミド、２−メチル−Ｎ−［２−（４−フェネチルピペリジノ）エチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド、Ｎ−（２−｛４−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］ピペリジノ｝エチル）ニコチンアミド、Ｎ−（２−｛４−［２−（２−メトキシフェニル）エチル］ピペリジノ｝エチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロイソニコチンアミド、Ｎ−（２−｛４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］ピペリジノ｝エチル）ニコチンアミド、Ｎ−［２−（４−フェネチルピペリジノ）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド、（Ｚ）−Ｎ−［２−（４−スチリルピペリジノ）エチル］ニコチンアミド、（Ｅ）−Ｎ−（２−｛４−［２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジノ｝エチル）ニコチンアミド、Ｎ−（２−｛４−［（２，６−ジメチルフェニル）エチニル］ピペリジノ｝エチル）ニコチンアミド、Ｎ−［２−（３−フェネチルピペリジノ）エチル］ニコチンアミド、Ｎ−［２−（４−フェネチルピペリジノ）エチル］ベンズアミド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−フェネチルピペリジノ）プロパンアミド、及びＮ−ベンジル−Ｎ−［２−（４−フェネチルピペリジノ）エチル］ニコチンアミドからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物であることが好ましい。
また、本発明においては、前記式（Ｉ−Ｂ）中の記号Ｃｙ１で示される基が、下記ｅ群から選択された基であることが好ましい。
［ｅ群：（１）（ＣＮ，ハロ，ＮＯ２，ヘテロ環，アルキル，ハロ−アルキル−，ＨＯ，シクロアルキル−アルキル−Ｏ−，アルキル−Ｏ−，ＨＯＯＣ，アルキル−Ｏ−ＣＯ−，Ｈ２ＮＣＯ−，アルキル−Ｎ−ＣＯ−，ヘテロ環−ＣＯ−，アリール−ＣＯ−，Ｈ２Ｎ，アルキル−Ｎ−，アルキルＣＯ−Ｎ−，又はアルキル−ＳＯ２−Ｎ−）で置換されていてもよいアリール、（２）Ｎ，Ｓ，Ｏから選択された１以上の原子からなる架橋されていてもよい飽和ヘテロ環、（３）Ｎ，Ｓ，Ｏから選択された１以上の原子からなる不飽和ヘテロ環］
また、本発明においては、前記式（Ｉ−Ｂ）中の記号Ｃｙ１で示される基が、下記ｆ群から選択された基であることが好ましい。
［ｆ群：（１）（ＣＮ，ハロ，ＮＯ２，ヘテロ環，アルキル，ハロ−アルキル−，ＨＯ，シクロアルキル−アルキル−Ｏ−，アルキル−Ｏ−，ＨＯＯＣ，アルキル−Ｏ−ＣＯ−，Ｈ２ＮＣＯ−，アルキル−Ｎ−ＣＯ−，ヘテロ環−ＣＯ−，アリール−ＣＯ−，Ｈ２Ｎ，アルキル−Ｎ−，アルキルＣＯ−Ｎ−，アルキル−ＳＯ２−Ｎ−）で置換されていてもよいフェニル，ナフチル、（２）オクタヒドロ−イソインドール，フラン，チオフェン，ベンゾフラン，ベンゾチオフェン，ベンゾチアゾール，キノリン，インドール，ベンゾイミダゾール，テトラゾール，１，３−ベンゾジオキソール（オキソ），イミダゾール，ピリジン］
また、本発明においては、前記式（Ｉ−Ｂ）中の記号Ｄで示される基が、下記ｇ群から選択された基であることが好ましい。
［ｇ群：（１）炭素数３〜１０個の架橋されていてもよい飽和炭素環、（２）不飽和炭素環、（３）Ｎ，Ｓ，Ｏから選択された１以上の原子からなる架橋されていてもよい飽和ヘテロ環、（４）Ｎ，Ｓ，Ｏから選択された１以上の原子からなる不飽和ヘテロ環］
また、本発明においては、前記式（Ｉ−Ｂ）中の記号Ｄで示される基が、下記ｈ群から選択された基であることが好ましい。
［ｈ群：（１）炭素数３〜１０の架橋されていてもよいシクロアルキル，フェニル，ナフチル，インデン、（２）モルホリン，ピロリジン，１−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン，４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、（３）ピリジル，テトラゾリル，ピペリジン，トリアゾリル，ピラゾール，チオフェン，チアゾール，ピラジン，ベンゾイミダゾール，インドール，インダゾール，イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン，フラン，キノリル，イソキノリル，ベンゾフラン，ベンゾ［ｂ］チオフェン，ピリミジン，イソオキサゾール］
また、本発明によれば、上述のピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩と製薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物が提供される。
以下、本発明の、前記式（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）で示されるピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明化合物」ということがある）並びにそれらを有効成分とするナトリウムチャネル阻害剤につき詳細に説明する。
［定義等］
本明細書中の構造式の定義において、特に断わらない限り「低級」なる用語は炭素数が１〜６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。
「低級アルキル」として、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等のＣ１−６アルキルが挙げられ、好ましくは、メチル又はエチルである。
「低級アルケニル」として、例えば、ビニル、プロペニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等のＣ２−６アルケニルが挙げられ、好ましくは、ビニルである。
「低級アルキレン」として、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン等のＣ１−６アルキレンが挙げられ、好ましくは、メチレン又はエチレンである。
「低級アルケニレン」として、例えば、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン等のＣ２−６アルケニレンが挙げられ、好ましくは、ビニレンである。
「低級アルキニレン」として、例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン等のＣ２−６アルキニレンが挙げられ、好ましくは、エチニレンである。
「アリール」とは、炭素数が６〜１４個の１〜３環系芳香族炭化水素環基を意味し、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられ、好ましくは、フェニル又はナフチルである。
「シクロアルキル」とは、架橋されていてもよい炭素数が３〜１４個の１〜３環系脂肪族飽和炭化水素環基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロヘプチル、ビシクロオクチル、ビシクロノニル、ビシクロデカニル、トリシクロノニル、トリシクロデカニル（アダマンチル等）、トリシクロウンデカニル、トリシクロドデカニル等が挙げられ、好ましくは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロヘプチル、又はトリシクロデカニルである。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキル基の１〜３個の任意の単結合が２重結合になった不飽和脂肪族炭化水素環基を意味し、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル等が挙げられる。
「炭化水素環基」とは、上記シクロアルキル、シクロアルケニル若しくはアリール、又はそれらの縮合環基若しくはスピロ環基を意味し、上記アリール及びシクロアルキルの説明にて記載した縮合環基以外の縮合環基として、例えば、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル等が挙げられる。炭化水素環基は、好ましくは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロヘプチル、トリシクロデカニル、フェニル、ナフチル、又はインデニルである。
「含酸素ヘテロシクロアルキル」とは、上記シクロアルキルの任意の１又は２個の炭素原子が、酸素原子に置換されたものを意味し、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル等が挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル」とは、上記シクロアルキルの任意の１〜３個の炭素原子が、窒素、酸素、及び硫黄原子からなる群より選ばれる１〜３種のヘテロ原子に置換されたもの又は架橋されたものを意味し、例えば、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アザビシクロヘプチル、ジアザビシクロヘプチル、アザビシクロオクチル等が挙げられる。
「ヘテロシクロアルケニル」とは、上記シクロアルケニルの任意の１〜３個の炭素原子が、窒素、酸素、及び硫黄原子からなる群より選ばれる１〜３種のヘテロ原子に置換されたものを意味し、例えば、ピロリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチオピラニル等が挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素、及び硫黄原子からなる群より選ばれる１〜３種のヘテロ原子を１〜３個有する、原子数が５〜１４個の１〜３環系ヘテロアリールを意味し、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラジル、トリアジル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、キノキサリル、フロピリジル、チエノピリジル等が挙げられ、好ましくは、ピリジルである。
「ヘテロ環基」とは、上記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル若しくはヘテロアリール、又はそれらの縮合環基若しくはスピロ環基、或いはこの縮合環基又はスピロ環基と炭化水素環基とが縮合環又はスピロ環を形成した基を意味し、上記ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールの説明にて記載した縮合環基以外の縮合環基として、例えば、ジヒドロイソインドリル、オクタヒドロイソインドリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル等が挙げられる。ヘテロ環基は、好ましくは、ヘテロアリールである。
「ハロ」としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードが挙げられ、好ましくは、フルオロ又はクロロである。
「置換されていてもよい」とは、１〜３種の置換基１〜４個で置換されていてもよいことを意味し、その置換基として、例えば、（１）低級アルキル、（２）シクロアルキル、（３）ハロ低級アルキル、（４）アリール−低級アルキル、（５）アリール、（６）ＨＯＯＣ−、（７）低級アルキル−Ｏ−ＣＯ−、（８）低級アルキル−ＣＯ−、（９）アリール−ＣＯ−、（１０）低級アルキル−ＳＯ２−、（１１）Ｈ２ＮＣＯ−、（１２）Ｈ２ＮＳＯ２−、（１３）低級アルキル−ＨＮＣＯ−、（１４）（低級アルキル）２−ＮＣＯ−、（１５）低級アルキル−ＨＮＳＯ２−、（１６）（低級アルキル）２−ＮＳＯ２−、（１７）ヘテロ環−ＣＯ−、（１８）Ｈ２Ｎ−、（１９）低級アルキル−ＮＨ−、（２０）（低級アルキル）２−Ｎ−、（２１）低級アルキル−ＣＯＮＨ−、（２２）低級アルキル−Ｏ−ＣＯＮＨ−、（２３）低級アルキル−ＳＯ２ＮＨ−、（２４）ＨＯ−、（２５）低級アルキル−Ｏ−、（２６）シクロアルキル−低級アルキル−Ｏ−、（２７）アリール−低級アルキル−Ｏ−、（２８）メチレンジオキシ、（２９）エチレンジオキシ、（３０）１又は２個の低級アルキル基で置換されていてもヘテロ環、（３１）１又は２個のオキソ（＝Ｏ）で置換されていてもよいヘテロ環基、（３２）シアノ、（３３）ニトロ、（３４）オキソ（Ｏ＝）、（３５）ハロ等が挙げられる。
「ハロ低級アルキル」とは、１又は２種の上記ハロ１〜３個に置換された上記低級アルキルを意味し、例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロメチル、トリクロロエチル等が挙げられる。
本発明化合物は、置換基の種類によっては光学異性体（光学活性体、ジアステレオマー等）又は幾何異性体が存在する。従って本発明化合物には、これらの光学異性体又は幾何異性体の混合物や単離されたものも含まれる。
また、本発明化合物は酸付加塩又は塩基との塩を形成することができる。例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩；ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基；メチルアミン、エチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩を挙げることができる。さらに、本発明化合物及びその製薬学的に許容されるその塩は、水和物、エタノール等の溶媒和物や結晶多形を形成することができる。
さらに、本発明化合物には、生体内において代謝されて本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて含まれる。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．５：２１５７−２１６１（１９８５）に記載されている基や、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３〜１９８に記載されている基が挙げられる。具体的には、加水分解、加溶媒分解により、又は生理学的条件の下で本発明化合物の１級アミン又は２級アミン、ＨＯ−、ＨＯＣ（＝Ｏ）−等に変換できる基であり、例えば、ＨＯ−のプロドラッグとしては、置換されてもよい低級アルキル−ＣＯＯ−、置換されてもよいアリール−ＣＯＯ−、ＲＯ−ＣＯ−置換されてもよい低級アルキレン−ＣＯＯ−（ＲはＨ−又は低級アルキルを示す。以下同様）、ＲＯ−ＣＯ−置換されてもよい低級アルケニレン−ＣＯＯ−、ＲＯ−ＣＯ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ−ＯＯ−、ＲＯ−ＣＯ−ＣＯＯ−、ＲＯＳＯ２−置換されてもよい低級アルケニレン−ＣＯＯ−、フタリジル−Ｏ−、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル−メチルオキシ等が挙げられる。
［製造法］
本発明化合物は、その基本骨格或いは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の合成法を適用して製造することができる。以下にその代表的な化合物（Ｉａ）〜（Ｉｅ）の製造法について説明する。
（第一製法）
本発明化合物（Ｉａ）は、文献公知の製法により又は下記反応式に示すように、常法による化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）とのアミド化反応により製造することができる。本反応は、例えば、カルボジイミド等の縮合剤を用いて行うことができる。所望により、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の触媒を用いてもよい。また、本反応は、化合物（ＶＩ）を対応する酸クロライド、酸ブロマイド、又は酸無水物に変換した後、化合物（Ｖ）と反応させてもよい。この際所望により、トリエチルアミン等の塩基を用いてもよい。反応溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を用いることができ、反応温度は、冷却から加熱下までの間のいずれかの温度である。
化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＩ）を化合物（ＩＩＩ）を用い常法によりアルキル化を行い、その後Ｙをアミノに変換することにより得ることができる。アルキル化反応は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、又はジオキサン等を溶媒として、冷却から加熱下までの間のいずれかの温度で行うことができる。所望により、炭酸カリウム又は水素化ナトリウム等の塩基を用いてもよい。Ｙのアミノへの変換は、例えば、Ｙがシアノの場合は還元により、Ｙが保護されたアミノの場合は通常の脱保護（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｓｅｓｉｓ，（ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄ．ｏｒ  ｔｈｉｒｄ  ｅｄ．，ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ，ＩＮＣ．）により化合物（Ｖ）を製造することができる。
また、本発明化合物（Ｉｄ）は、下記反応式に示すように、上記アルキル化と同様の方法で、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＸ）とのアルキル化反応により製造することができる。
（反応式）
2004011430.tif 000006
又は、
（反応式）
2004011430.tif 000007
（上記反応式中、Ｙは、アシル又はフタイロイル等で保護されたアミノ又はシアノ等の容易にアミノに変換できる基を意味する。Ｘは、ハロ、メシルオキシ又はトシルオキシ等の脱離基を意味する。以下、同様である。）
（第二製法）
本発明化合物（Ｉｂ）は、下記反応式に示すように、化合物（ＩＩ）と化合物（ＶＩＩ）との還元的アミノ化反応により製造することができる。本反応は、例えば、酢酸等を溶媒とした酸性条件下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて行うことができる。また、本反応は、冷却から室温下までの間のいずれかの温度で行うことができる。
（反応式）
2004011430.tif 000008
（上記反応式中、ＡＬＫ３はＡＬＫ２より炭素数が１つ少ない低級アルキレンを意味する。以下同様である。）
（第三製法）
本発明化合物（Ｉｃ）は、下記反応式に示すように、化合物（ＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）とのマイケル付加反応により製造することができる。本反応は、例えば、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はジオキサン等を溶媒として、室温から加熱下までの間のいずれかの温度で行うことができる。
（反応式）
2004011430.tif 000009
（第四製法）
本発明化合物（Ｉｅ）は、下記反応式に示すように、化合物（Ｖ）とイソシアネート誘導体（Ｘ）との反応により製造することができる。本反応は、反応溶媒として、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等を用いることができる。また、本反応は、冷却から加熱下までの間のいずれかの温度で行うことができる。イソシアネート誘導体（Ｘ）は、対応するカルボン酸とリン酸アジド等の酸アジドとを反応させるクルチウス（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転移により容易に製造することができる。
（反応式）
2004011430.tif 000010
このように製造された本発明化合物は、アルキル化、置換、還元、酸化等の反応に付すことにより、別の誘導体に容易に導くことができる。
［原料合成］
本発明化合物の原料化合物は、特許文献４（欧州特許公開第１２５４９０４号公報）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２２，１３７６（１９５７）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２，２０８７（１９９９）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４１，６０２５（２０００）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３６，３４６５（１９９５）等に記載された合成法に準じて製造することができる。
例えば、化合物（ＩＩａ）は、下記反応式に示すように、上記と同様に化合物（ＸＩＶ）又は（ＸＶＩ）のアミノの保護基を脱保護することにより製造することができる。化合物（ＸＩＶ）は、化合物（ＸＩ）を塩基性条件下アセチレン誘導体（ＸＩＩ）と反応させ、その後脱水を行うことで製造することができる。また、化合物（ＸＶＩ）は、化合物（ＸＶ）をウィッティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応に付すことで得ることができる。さらに、化合物（ＩＩａ）は、化合物（ＸＩＶ）又は（ＸＶＩ）を還元後、アミノの保護基を脱保護することにより製造することができる。
さらに、同様な方法により化合物（ＩＩａ）の位置異性体も製造することができる。
化合物（ＩＩ）中の記号ｎ１及びｎ２の何れかが１の場合は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２，２０８７（１９９９）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４１，６０２５（２０００）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３６，３４６５（１９９５）に記載された方法に準じて、容易に製造することができる。
（反応式）
2004011430.tif 000011
（上記反応式中、Ｚは、アミノの保護基を意味する。以下同様である。）
このようにして製造された本発明化合物は遊離のまま、或いはその塩として単離される。本発明化合物の塩は遊離の塩基である本発明化合物に通常の造塩反応を付すことにより製造することができる。
また、本発明化合物及びその塩は、その水和物、その溶媒和物、或いは、結晶多形の物質として単離精製される。単離精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより、或いは異性体間の物理的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、適当な原料を選択することにより、或いは、ラセミ化合物のラセミ分割法（例えば、一般的な光学活性な酸とのジアステレオマー塩に導き、光学分割する方法等）により立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。
［処方］
本発明化合物は、一般的に用いられている種々の処方を適用できる。以下にその代表的な処方について説明する。
本発明化合物及び製薬学的に許容されるその塩の１又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、製薬学的に許容される担体を含むことができ、通常、製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、座剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的（舌下投与を含む）又は非経口的に投与される。
本発明化合物及び製薬学的に許容されるその塩のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢、性別、投与ルート等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、成人１人当たり、１日につき１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、１０ｍｇ〜２００ｍｇの範囲で１日１回から数回に分け経口投与されるか、成人１人当たり、１日につき１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲で、１日１回から数回に分け静脈内投与されるか、又は、１日１時間〜２４時間の範囲で静脈内持続投与される。もちろん、前述のように、投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも１つの不活性な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；デンプン、繊維素グリコール酸カルシウム等の崩壊剤；ラクトース等の安定化剤；グルタミン酸又はアスパラギン酸等の溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は、必要により、ショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、製薬学的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば、精製水、エタノール等を含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に、可溶化又は溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤等の補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤等を含んでいてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含む。水性の溶液剤、懸濁剤は、例えば、注射剤用蒸留水、生理食塩水を含む。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油；エタノール等のアルコール類；ポリソルベート８０（商品名）等がある。このような組成物は、さらに、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、可溶化、溶解補助剤等の添加剤を含んでもよい。これらは、例えば、バクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、又は照射によって無菌化される。これらはまた、無菌の固体組成物を製造し、使用前に、無菌水又は無菌の注射溶媒に溶解して使用することもできる。
さらに、本発明化合物は、上記疾患の治療剤又はナトリウムチャネル阻害剤以外の機序で疼痛に有効な薬剤と共に使用してもよい。併用可能な疼痛に有効な薬剤として、麻薬性鎮痛薬、解熱性鎮痛薬、非ステロイド抗炎症薬等が挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【実施例】  以下、本発明のピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩（本発明化合物）を、本発明を実施するための最良の形態である実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
以下、本発明のピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩（本発明化合物）の実施例で得られたそれぞれの化合物の化学構造式（一般式）、その化合物を用いた実施例の番号、具体的な構成を表１〜表２５に示すとともに、これらの化合物の理化学的性状を、表２６〜表３７にそれぞれ示す。なお、表１〜表３７は、後述する表３９〜表４８とともに、本明細書の最後にまとめて示す。
また、実施例で使用した原料化合物の製造例を参考例１〜１０１によって具体的に説明する。
なお、表１〜表３７中の記号は以下の意味を示す。
［Ｅｘ．：実施例番号、Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ｐｒ：プロピル、ｉＰｒ：イソプロピル、Ｂｕ：ブチル、ｉＢｕ：イソブチル、ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、Ｐｈ：フェニル、Ａｃ：アセチル、Ｂｎ：ベンジル，ｃＢｕ：シクロブチル、ｃＰｅｎ：シクロペンチル、ｃＨｅｘ：シクロヘキシル、ｃＨｅｐ：シクロヘプチル、Ｓａｌｔ：塩、ｆｕｍａｒａｔｅ：フマレート、ｄｉｆｕｍａｒａｔｅ：ジフマレート、ｄｉｍａｌｅａｔｅ：ジマレエイト、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ：構造式、ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル（特記しない限りＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ内部標準、□）、ＭＳ：マススペクトル（ｍ／ｚ）（［（Ｍ＋Ｈ）＋］又は［（Ｍ−Ｈ）−］，ＦＡＢ又はＥＳＩ）、Ｄａｔａ：物理化学的性質］
【実施例１】  ２−（４−フェネチルピペリジノ）エチルアミン２００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に、室温にてイソニコチン酸１２７ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１７４ｍｇ及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２４８ｍｇを加え、室温にて終夜攪拌後、濃縮した。このものにクロロホルム５０ｍｌ及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｍｌを加え、有機層を分取し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：１：０．１）にて精製し、淡橙色結晶２５８ｍｇを得た。得られた結晶を酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、４規定塩酸−酢酸エチル３８２μｌを加え、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノール−テトラヒドロフランにより結晶化後、析出した結晶を濾取した。このものをエタノール−テトラヒドロフランより再結晶して、Ｎ−［２−（４−フェネチルピペリジノ）エチル］イソニコチンアミド  ２塩酸塩２１９ｍｇを得た。得られた化合物の化学構造式及び物理的性質を表１及び表２６に示す。
以下、実施例１と同様にして、実施例２〜２６５の化合物を得た（表１〜１５及び表２６〜３３）。
【実施例２６６】  ２−（４−フェネチルピペリジノ）エチルアミン２００ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に、０℃にてトリエチルアミン１８０μｌ、チオフェン−２−カルボニルクロリド１３３ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液を加え、室温にて３０分攪拌した。このものに酢酸エチル２０ｍｌ及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌを加え、有機層を分取し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：１：０．１）にて精製し、黄色結晶２９５ｍｇを得た。得られた結晶をエタノール１０ｍｌに溶解し、４規定塩酸−酢酸エチル２２０μｌを加え、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノールより結晶化後、析出した結晶を濾取した。このものをエタノールより再結晶して、Ｎ−［２−（４−フェネチルピペリジノ）エチル］チオフェン−２−カルボキサミド  １塩酸塩２４２ｍｇを得た。得られた化合物の化学構造式及び物理的性質を表１５及び表３３に示す。
以下、実施例２６６と同様にして、実施例２６７〜３６７の化合物を得た（表１５〜２０及び表３３〜３６）。
【実施例３６８】  ４−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ピペリジン４３９ｍｇのクロロホルム７ｍｌ溶液に、室温にてＮ−（２−オキソエチル）アダマンタン−１−カルボキサミド６６４ｍｇのクロロホルム３ｍｌ溶液及び酢酸１．２ｍｌを加え、３０分間攪拌後、氷冷下にてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム６３６ｍｇを加え、室温にて３８時間攪拌した。このものに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌを加え、クロロホルム２０ｍｌで２回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝３０：１：０．１）にて精製し、黄色油状物を得た。得られた油状物をエタノール５ｍｌに溶解し、４規定塩酸−酢酸エチル２１０μｌを加え、濃縮した。残渣をアセトン−ジエチルエーテルより結晶化後、析出した結晶を濾取した。このものをアセトン−ジエチルエーテルより再結晶して、Ｎ−（２−｛４−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］ピペリジノ｝エチル）アダマンタン−１−カルボキサミド  １塩酸塩１１４ｍｇを得た。得られた化合物の化学構造式及び物理的性質を表２０及び表３６に示す。
以下、実施例３６８と同様にして、実施例３６９〜３７５の化合物を得た（表２０〜２１及び表３６）。
【実施例３７６】  ６−クロロ−Ｎ−［２−（４−フェネチルピペリジノ）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド２６０ｍｇのエタノール３．５ｍｌ溶液に、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド１６２ｍｇを加え、封管中１５０℃にて終夜攪拌した。放冷後、このものに水５０ｍｌを加え、クロロホルム５０ｍｌで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝３０：１：０．１）で精製して、褐色油状物２３９ｍｇを得た。このものをエタノール５．０ｍｌに溶解し、４規定塩酸−酢酸エチル３３０μｌ及びジエチルエーテルを加え室温にて攪拌した。析出した結晶を濾取し、エタノール−ジエチルエーテルより再結晶して、６−エトキシ−Ｎ−［２−（４−フェニルピペリジノ）エチル］ピリジン−２−カルボキサミド  １塩酸塩７６ｍｇを得た。得られた化合物の化学構造式及び物理的性質を表２２及び表３６に示す。
以下、実施例３７６と同様にして、実施例３７７〜３９０の化合物を得た（表２１及び表３６）。
【実施例３９１】  メチル  ２−（２−｛１−［２−（ニコチノイルアミノ）エチル］−４−ピペリジル｝エチル）ベンゾエート９９０ｍｇのメタノール１０ｍｌ溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌを加え、３時間加熱還流した。放冷後、このものに１０％塩酸を加えてｐＨ３とした後に、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、得られた結晶をエタノール−酢酸エチルより再結晶して、２−（２−｛１−［２−（ニコチノイルアミノ）エチル］−４−ピペリジル｝エチル）安息香酸４５０ｍｇを得た。得られた化合物の化学構造式及び物理的性質を表２１及び表３６に示す。
以下、実施例３９１と同様にして、実施例３９２〜３９５の化合物を得た（表２２及び表３６）。
【実施例３９６】  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−（４−フェネチルピペリジノ）エチルカルバモイル］シクロヘキシルカルバメート２９１ｍｇのエタノール１０ｍｌ溶液に、室温にて４規定塩酸−酢酸エチル１．２０ｍｌを加え、５０℃にて１時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。残渣をエタノール−テトラヒドロフランより結晶化後、析出した結晶を濾取した。このものをエタノール−テトラヒドロフランより再結晶して、４−アミノ−Ｎ−［２−（４−フェネチルピペリジノ）エチル］シクロヘキサンカルボキサミド  ２塩酸塩１６９ｍｇを得た。得られた化合物の化学構造式及び物理的性質を表２１及び表３６に示す。
以下、実施例３９６と同様にして、実施例３９９の化合物を得た（表２２及び表３７）。
【実施例４００】  ４−フェネチルピペリジン３８０ｍｇのトルエン１０ｍｌ溶液に、室温にてＮ−ｔｅｒｔ−ブチルアクリルアミド２５５ｍｇを加え、９０℃にて１５時間攪拌後、濃縮した。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝３０：１：０．１）にて精製し、淡褐色固形物５２０ｍｇを得た。得られた固形物５００ｍｇを酢酸エチル２ｍｌに溶解し、４規定塩酸−酢酸エチル４７０μｌ及び酢酸エチル１０ｍｌを加え、室温にて攪拌した。析出した結晶を濾取して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−フェネチルピペリジノ）プロパンアミド  １塩酸塩４６７ｍｇを得た。得られた化合物の化学構造式及び物理的性質を表２２及び表３７に示す。
以下、実施例４００と同様にして、実施例４０１〜４１１の化合物を得た（表２２〜２３及び表３７）。
【実施例４１２】  Ｎ−［２−（４−フェネチルピペリジノ）エチル］ニコチンアミド２００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に、氷冷下にてベンジルブロミド７８μｌ及び６０％水素化ナトリウム２６ｍｇを加え、室温にて終夜攪拌後、濃縮した。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝３０：１：０．１）にて精製し、淡黄色油状物１７８ｍｇを得た。得られた油状物をエタノール２ｍｌに溶解し、シュウ酸７５ｍｇのエタノール１ｍｌ溶液及びジエチルエーテル２ｍｌを加え室温にて攪拌した。析出した結晶を濾取し、このものをエタノール−ジエチルエーテルより再結晶して、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（４−フェネチルピペリジノ）エチル］ニコチンアミド１シュウ酸塩１７４ｍｇを得た。得られた化合物の化学構造式及び物理的性質を表２３及び表３７に示す。
以下、実施例４１２と同様にして、実施例４１３〜４３９の化合物を得た（表２３〜２４及び表３７）。
【実施例４４０】  ４−フェネチルピペリジン５０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液に、氷冷下にて炭酸カリウム７３ｍｇ及び２−ブロモアセトフェノン６３ｍｇを加え、氷冷下にて３０分間攪拌後、酢酸エチル及び水を加えた。有機層を分取後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、無色固形物４２ｍｇを得た。得られた固形物４０ｍｇを酢酸エチル２ｍｌに溶解し、４規定塩酸−酢酸エチル８０μｌを加え、室温にて攪拌した。析出した結晶を濾取して、２−（４−フェネチルピペリジノ）−１−フェニルエタノン  １塩酸塩５１ｍｇを得た。得られた化合物の化学構造式及び物理的性質を表２４及び表３７に示す。
以下、実施例４４０と同様にして、実施例４４１の化合物を得た。
【実施例４４２】  ２−フェニル安息香酸１７１ｍｇのトルエン５ｍｌ溶液に、室温にてトリエチルアミン１３２μｌ及びジフェニルリン酸アジド２０４μｌを加え、８０℃にて１時間攪拌後、２−（４−フェネチルピペリジノ）エチルアミン２００ｍｇのトルエン５ｍｌ溶液を加え、８０℃にて３時間攪拌した。放冷後、このものにクロロホルム１００ｍｌ及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍｌを加え、有機層を分取し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝３０：１：０．１）にて精製し、淡黄色油状物４２０ｍｇを得た。得られた油状物を酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、４規定塩酸−酢酸エチル２４６μｌを加え、溶媒を減圧留去した。残渣をテトラヒドロフラン−ジエチルエーテルにより結晶化後、析出した結晶を濾取した。このものをテトラヒドロフラン−ジエチルエーテルより再結晶して、１−ビフェニル−２−イル−３−［２−（４−フェネチルピペリジノ）エチル］ウレア  １塩酸塩３１０ｍｇを得た。得られた化合物の化学構造式及び物理的性質を表２５及び表３７に示す。
【実施例４４３】  Ｎ−［２−（４−フェネチルピペリジノ）エチル］ニコチンアミド２２１ｍｇの塩化メチレン５ｍｌ溶液に、室温にて７７％  ｍ−クロロ過安息香酸１６１ｍｇを加え、室温にて１．５時間攪拌した。このものにクロロホルム５０ｍｌ及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｍｌを加え、有機層を分取し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝２０：１：０．１）にて精製し、白色結晶２２３ｍｇを得た。得られた結晶をエタノール−ジエチルエーテルより再結晶して、Ｎ−［２−（１−オキシド−４−フェネチルピペリジノ）エチル］ニコチンアミド８４ｍｇを得た。得られた化合物の化学構造式及び物理的性質を表２５及び表３７に示す。
【実施例４４４】  ３−ベンジロキシ−Ｎ−［２−（４−フェネチルピペリジノ）エチル］イソニコチンアミド５１７ｍｇの酢酸１０ｍｌ溶液に、１０％パラジウム炭素０．１ｇを加え、室温にて終夜、常圧で接触還元した後に、不溶物を濾過し、濾液を濃縮した。このものにクロロホルム５０ｍｌ及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５ｍｌを加え、有機層を分取し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝１０：１：０．１）にて精製し、淡橙色結晶１２３ｍｇを得た。得られた結晶をエタノール１０ｍｌに溶解し、４規定塩酸−酢酸エチル１７４μｌを加え、溶媒を減圧留去して、結晶を得た。この結晶にエタノール−エーテルを加えて攪拌後、結晶を濾取した。このものをエタノール−エーテルより再結晶して、３−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−フェネチルピペリジノ）エチル］イソニコチンアミド  ２塩酸塩８０ｍｇを得た。得られた化合物の化学構造式及び物理的性質を表２５及び表３７に示す。
以下、参考例１〜１０１によって、実施例で使用した原料化合物の製法を説明する。
（参考例１）
フェニルアセチレンと（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−オンとを、テトラヒドロフラン中、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下に反応させ、ベンジル  ４−ヒドロキシ−（４−フェニルエチニル）ピペリジン−１−カルボキシラートを製造した（ＭＳ：３３６）。
（参考例２）
ベンジル  ４−ヒドロキシ−（４−フェニルエチニル）ピペリジン−１−カルボキシラートをトルエン中、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物の存在下に反応させ、ベンジル  ４−フェニルエチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシラートを製造した（ＭＳ：３１８）。
（参考例３）
ベンジル  ４−ヒドロキシ−４−［（２−ピリジル）エチニル］ピペリジン−１−カルボキシラートをピリジン中、オキシ塩化リンの存在下に反応させ、ベンジル  ４−［（２−ピリジル）エチニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシラートを製造した（ＭＳ：３１９）。
（参考例４）
参考例３と同様に、ベンジル  ４−［（３−ピリジル）エチニル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシラートを製造した（ＭＳ：３１９）。
（参考例５）
ベンジル  ４−フェニルエチニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシラートを酢酸中、水素雰囲気下、１０％パラジウム炭素を用いて還元し、４−フェネチルピペリジンを製造した（ＭＳ：１９０）。
（参考例６）
（３−クロロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウム  ブロミドとｔｅｒｔ−ブチル  ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラートとを、Ｎ，Ｎ□ジメチルホルムアミド中、６０％水素化ナトリウムの存在下に反応させ、Ｅ，Ｚ異性体の混合物として、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−（３−クロロフェニル）ビニル］ピペリジン−１−カルボキシラートを製造した（ＭＳ：３２２）。
（参考例７〜１５）
参考例６と同様に、表３８に示す原料化合物を製造した。表３８には、この原料化合物の化学構造式（一般式）を示すとともに、参考例番号（Ｒｅｘ．）、この原料化合物の具体的な構成及び物理化学的性質を示す。
（参考例１６）
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−（３−クロロフェニル）ビニル］ピペリジン−１−カルボキシラートを酢酸エチル中、水素雰囲気下、１０％パラジウム炭素を用い還元し、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラートを製造した（ＭＳ：３２４）。
（参考例１７〜２５）
参考例１６と同様に、表３９に示す原料化合物を製造した。表３９には、この原料化合物の化学構造式（一般式）を示すとともに、参考例番号（Ｒｅｘ．）、この原料化合物の具体的な構成及び物理化学的性質を示す。
（参考例２６）
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］ピペリジン−１−カルボキシラートを酢酸エチル中、塩酸の存在下に反応させ、４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］ピペリジンを製造した（ＭＳ：２２４）。
（参考例２７〜３５）
参考例２６と同様に、表４０に示す原料化合物を製造した。表４０には、この原料化合物の化学構造式（一般式）を示すとともに、参考例番号（Ｒｅｘ．）、この原料化合物の具体的な構成及び物理化学的性質を示す。
（参考例３６）
２−メチルベンジルリン酸ジエチルと４−ピリジンカルボアルデヒドとを、テトラヒドロフラン中、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下に反応させた。粗生成物を酢酸中、水素雰囲気下、酸化白金を用いて還元し、４−［２−（２−メチルフェニル）エチル］ピペリジンを製造した（ＭＳ：２０４）。
（参考例３７〜３９）
参考例３６と同様に、表４１に示す原料化合物を製造した。表４１には、この原料化合物の化学構造式（一般式）を示すとともに、参考例番号（Ｒｅｘ．）、この原料化合物の具体的な構成及び物理化学的性質を示す。
（参考例４０）
イソニペコチン酸エチルと塩化ベンジルとを、テトラヒドロフラン中、炭酸カリウムの存在下に反応させ、エチル  １−ベンジルピペリジン−４−カルボキシラートを製造した。これをテトラヒドロフラン中、水素化リチウムアルミニウムで還元し、（１−ベンジルピペリジン−４−イル）メタノールを製造した。これをジメチルスルホキシド中、トリエチルアミン及び三酸化硫黄ピリジン錯体の存在下に反応させ、１−ベンジルピペリジン−４−イルカルボアルデヒドを製造した。これを、塩化メチレン中、四臭化炭素、トリフェニルホスフィン、及びトリエチルアミンの存在下に反応させ、１−ベンジル−４−（２，２−ジブロモビニル）ピペリジンを製造した。これをテトラヒドロフラン中、ｎ−ブチルリチウムの存在下に反応させ、１−ベンジル−４−エチニルピペリジンを製造した。これをジメチルホルムアミド中、ブロモベンゼン、トリエチルアミン、ヨウ化第一銅及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下に反応させ、１−ベンジル−４−フェニルエチニルピペリジンを製造した。これを塩化メチレン中、クロロ蟻酸メチルの存在下に反応させ、メチル  ４−フェニルエチニルピペリジン−１−カルボキシレートを製造した。これをイソプロピルアルコール中、１０％水酸化カリウム水溶液の存在下に反応させ、４−フェニルエチニルピペリジンを製造した（ＭＳ：１８６）。
（参考例４１）
参考例４０と同様に、４−［２−（２，６−ジメチルフェニル）エチニル］ピペリジンを製造した（ＭＳ：２１４）。
（参考例４２）
４−フェネチルピペリジンとブロモアセトニトリルをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムの存在下に反応させ、（４−フェネチルピペリジノ）アセトニトリルを製造した（ＭＳ：２２９）。
（参考例４３〜４６）
参考例４２と同様に、表４２に示す原料化合物を製造した。表４２には、この原料化合物の化学構造式（一般式）を示すとともに、参考例番号（Ｒｅｘ．）、この原料化合物の具体的な構成及び物理化学的性質を示す。
（参考例４７）
（４−ビニルピペリジノ）アセトニトリルと２−ブロモクロロベンゼンを、アセトニトリル中、トリエチルアミン、ｏ−トリルホスフィン、及び酢酸パラジウムの存在下に反応させ、｛４−［２−（２−クロロフェニル）ビニル］ピペリジノ｝アセトニトリルを製造した（ＭＳ：２６１）。
（参考例４８）
参考例４７と同様に、｛４−［２−（２，６−ジメチルフェニル）ビニル］ピペリジノ｝アセトニトリルを製造した（ＭＳ：２５５）。
（参考例４９）
（４−ヒドロキシメチルピペリジノ）アセトニトリルとフェノールとを、テトラヒドロフラン中、トリフェニルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシラートの存在下に反応させ、（４−フェノキシメチルピペリジノ）アセトニトリルを製造した（ＭＳ：２３１）。
（参考例５０）
参考例４９と同様に、［４−（２−エチルフェノキシメチル）ピペリジノ］アセトニトリルを製造した（ＭＳ：２５９）。
（参考例５１）
４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］ピペリジンとＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ブロモエチルアミンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムの存在下に反応させ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−｛４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］ピペリジノ｝エチル）アミンを製造した（ＭＳ：３６７）。
（参考例５２〜５５）
参考例５１と同様に、表４３に示す原料化合物を製造した。表４３には、この原料化合物の化学構造式（一般式）を示すとともに、参考例番号（Ｒｅｘ．）、この原料化合物の具体的な構成及び物理化学的性質を示す。
（参考例５６）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（４−フェニルエチニルピペリジノ）エチル］アミンをメタノール中、水素雰囲気下、キノリン及び５％パラジウム−硫酸バリウムを用いて反応させ、（Ｚ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［２−（４−スチリルピペリジノ）エチル］アミンを製造した（ＭＳ：３３１）。
（参考例５７）
４−フェネチルピペリジンと２−ニトロプロパンとを１，４−ジオキサン中、１規定水酸化ナトリウム水溶液及び３７％ホルマリン水溶液の存在下に反応させ、１−（２−メチル−２−ニトロプロピル）−４−フェネチルピペリジンを製造した（ＭＳ：２９１）。
（参考例５８）
（４−フェネチルピペリジノ）アセトニトリルをテトラヒドロフラン中、水素化リチウムアルミニウムの存在下に反応させ、２−（４−フェネチルピペリジノ）エチルアミンを製造した（ＭＳ：２３３）。
（参考例５９〜６６）
参考例５８と同様に、表４４に示す原料化合物を製造した。表４４には、この原料化合物の化学構造式（一般式）を示すとともに、参考例番号（Ｒｅｘ．）、この原料化合物の具体的な構成及び物理化学的性質を示す。
（参考例６７）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−｛４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］ピペリジノ｝エチル）アミンを酢酸エチル中、４規定塩酸□酢酸エチルの存在下に反応させ、（２−｛４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］ピペリジノ｝エチル）アミンを製造した（ＭＳ：２６７）。
（参考例６８〜７１）
参考例６７と同様に、表４５に示す原料化合物を製造した。表４５には、この原料化合物の化学構造式（一般式）を示すとともに、参考例番号（Ｒｅｘ．）、この原料化合物の具体的な構成及び物理化学的性質を示す。
（参考例７２）
１−（２−メチル−２−ニトロプロピル）−４−フェネチルピペリジンをメタノール中、水素雰囲気下、１規定塩酸及び１０％パラジウム炭素の存在下に還元し、１，１−ジメチル−２−（４−フェネチルピペリジノ）エチルアミン塩酸塩を製造した（ＭＳ：２６１）。
（参考例７３）
４−フェネチルピペリジンとアクリル酸エチルとを、トルエン中反応させ、エチル  ３−（４−フェネチルピペリジノ）プロピオナートを製造した（ＭＳ：２９０）。
（参考例７４）
３−メトキシ−４−シアノピリジンをエタノール中、水酸化ナトリウムの存在下に反応させ、３−メトキシイソニコチン酸を製造した（ＭＳ：１５２）。
（参考例７５）
４−クロロニコチン酸をイソプロパノール中、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下に反応させ、４−イソプロポキシニコチン酸を製造した（ＭＳ：１８０）。
（参考例７６〜７９）
参考例７５と同様に、表４６に示す原料化合物を製造した。表４６には、この原料化合物の化学構造式（一般式）を示すとともに、参考例番号（Ｒｅｘ．）、この原料化合物の具体的な構成及び物理化学的性質を示す。
（参考例８０）
４−クロロニコチン酸とモルホリンとを、イソプロパノール中反応させ、４−モルホリノニコチン酸を製造した（ＭＳ：２０７）。
（参考例８１〜８６）
参考例８０と同様に、表４７に示す原料化合物を製造した。表４７には、この原料化合物の化学構造式（一般式）を示すとともに、参考例番号（Ｒｅｘ．）、この原料化合物の具体的な構成及び物理化学的性質を示す。
（参考例８７）
２−クロロイソニコチン酸イソプロピルと３−ヒドロキシピロリジンとを、イソプロパノール中反応させ、２−（３−ヒドロキシピロリジノ）イソニコチン酸イソプロピルを製造した（ＭＳ：２５１）。
（参考例８８〜９３）
参考例８７と同様に、表４８に示す原料化合物を製造した。表４８には、この原料化合物の化学構造式（一般式）を示すとともに、参考例番号（Ｒｅｘ．）、この原料化合物の具体的な構成及び物理化学的性質を示す。
（参考例９４）
２−（３−ヒドロキシピロリジノ）イソニコチン酸イソプロピルをエタノール中、１規定水酸化ナトリウム水溶液の存在下に反応させ、２−（３−ヒドロキシピロリジノ）イソニコチン酸を製造した（ＭＳ：２０７）。
（参考例９５〜１００）
参考例９４と同様に、表４９に示す原料化合物を製造した。表４９には、この原料化合物の化学構造式（一般式）を示すとともに、参考例番号（Ｒｅｘ．）、この原料化合物の具体的な構成及び物理化学的性質を示す。
（参考例１０１）
テトラヒドロフルフリルアミンと２−クロロイソニコチン酸とを、トルエン中、アルゴン雰囲気下、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル及びナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下に反応させ、２−テトラヒドロフルフリルアミノイソニコチン酸を製造した（ＭＳ：２２１）。
【産業上の利用可能性】  本発明のピペリジン誘導体及びその製薬学的に許容される塩（本発明化合物）は、ナトリウムチャネル阻害作用を有するため、医薬、特に、ナトリウムチャネルが関与する疾患及び疾患に伴う症状の治療薬、好ましくは、神経因性疼痛に対する鎮痛薬として有用である。
例えば、神経因性疼痛とは、末梢又は中枢神経機能異常による疼痛を意味し、糖尿病性神経障害の疼痛、癌性疼痛、三叉神経痛、幻肢痛、帯状疱疹後疼痛、視床痛等が挙げられる。
［薬理試験］
以下、本発明化合物のうち代表的な化合物を用いたナトリウムチャネル阻害作用試験並びにマウス及びラットを用いた動物試験について詳細に説明する。
（ナトリウム（Ｎａ）チャネル阻害作用試験）
本発明化合物のうち代表的な化合物のナトリウムチャネル阻害作用はラットの脳組織を用いた［１４Ｃ］グアニジン取り込み実験により確認した。［１４Ｃ］グアニジン取り込み実験はＢｏｎｉｓｃｈらの方法（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １０８，４３６−４４２，１９９３）を改変して行った。ナトリウムのトレーサーである［１４Ｃ］グアニジンを用い、ナトリウムチャネル活性化剤であるベラトリジンによって誘発される［１４Ｃ］グアニジンのラット大脳皮質初代神経細胞への取り込みに対する阻害活性を測定した。
ａ．ラット大脳皮質初代神経細胞培養系の調製
妊娠ラット（Ｗｉｓｔａｒ、雌、妊娠１９日齢）をエーテル麻酔し、頸動脈切断により脱血死させた。妊娠ラットより胎児を摘出し、消毒用エタノールで消毒したのち大脳皮質を摘出した。大脳皮質をパパインで消化し、培養液に分散後ポリ−Ｌ−リジンコーティングした９６ウェル白色プレートに２．５×１０５細胞／ウェルの密度で捲種し、ＣＯ２インキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）で２日間培養した。
ｂ．試験化合物の評価
各ウェルをアッセイバッファー（１３５ｍＭ  Ｃｈｏｌｉｎｅ  Ｃｌ，５ｍＭ  ＫＣｌ，１ｍＭ  ＭｇＳＯ４，５．５ｍＭ  Ｇｌｕｃｏｓｅ，１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ，１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ−Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．４）で１回洗浄した後、アッセイバッファーを加え２５℃で１０分インキュベーションを行った。その後反応溶液（試験化合物、［１４Ｃ］グアニジン及び１００μＭベラトリジン）に置換し、２５℃で１５分インキュベーションを行った。反応の停止は冷洗浄バッファー（１３５ｍＭ  ＮａＣｌ，５ｍＭ  ＫＣｌ，１ｍＭ  ＭｇＳＯ４，１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ−Ｔｒｉｓ，ｐＨ７．４）で３回洗浄することにより行った。各ウェルに１７μＬの０．１Ｍ  ＮａＯＨを加え攪拌後、１００μＬのシンチレーターを加え更に攪拌し、液体シンチレーションカウンターで放射能を測定した。各実験におけるナトリウムチャネル特異的取り込み量は、全取り込みのうち１ｍＭメキシレチンにより阻害された部分とした。試験化合物のナトリウムチャネルへの作用は、特異的取り込みに対する５０％阻害率（ＩＣ５０値）で表す。
表５０に示すように、本発明化合物には、約１〜３０μＭのＩＣ５０値を示す化合物があり、メキシレチンの約７０μＭより強力であった。
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（ストレプトゾトシン誘発糖尿病性神経障害動物における鎮痛作用）
本発明化合物のうち代表的な化合物の神経因性疼痛の抑制効果はストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発糖尿病性神経障害マウスにおける鎮痛作用の評価により確認した。評価は、Ｋａｍｅｉらの方法（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ３９，５４１−５４４，１９９１）を一部改変して行った。
雄性４週齢ＩＣＲマウスに２００ｍｇ／ｋｇ体重のＳＴＺを腹腔内投与し、糖尿病性神経障害モデルを作成した。鎮痛作用の評価法はｔａｉｌ  ｐｉｎｃｈ  ｔｅｓｔを採用した。すなわち、鎮痛作用は尾をクランメで挟んでから動物が振り向き反応をとるまでの潜時の延長幅（秒）として検出した。ＳＴＺ投与後１４日目に試験化合物投与前試験を行い、試験化合物投与前反応潜時を測定した。試験化合物投与前反応潜時が３秒以下の動物のみを翌日（ＳＴＺ投与後１５日目）の試験化合物評価試験に供した。試験化合物評価試験においては試験化合物投与後反応潜時を測定した。試験化合物は３０ｍｇ／ｋｇを反応潜時測定の４５分前に経口投与した。結果を表５１に示す。試験化合物の鎮痛作用は、（試験化合物投与後反応潜時）−（試験化合物投与前反応潜時）の計算式によって潜時の延長幅（秒）として表す。
代表的な本発明化合物では、約１〜５秒の潜時の延長幅（秒）を示した。別途、本発明化合物の代わりに化合物を含まない溶媒（１０％ｗ／ｗ  ＤＭＳＯ／水）で同様に試験した結果、潜時の延長幅（秒）は、０．６９±０．３８秒（平均値±標準偏差）であった。
通常、この鎮痛試験では、約１秒以上は活性があると考えられ、１．５秒を超えると優れた活性があり、約２秒を超えるものは非常に優れた鎮痛作用があると評価される。従って、試験した実施例化合物は、比較例１及び２に比べ、優れた活性を有するものである。さらにこれら化合物のうち、例えば、実施例１、１９、３１６及び４１２等はメキシレチンの約３秒に比べ同等以上であった。
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比較例１：（特許文献４：欧州特許公開第１２５４９０４号公報）の実施例３０８に記載の化合物
比較例２：（特許文献４：欧州特許公開第１２５４９０４号公報）の実施例３３４に記載の化合物
（Ｌ５／Ｌ６脊髄神経結紮ラットにおける抗アロディニア効果）
神経因性疼痛における主要な症状の一つは触刺激に対する顕著な反応閾値低下（アロディニア）である。本発明化合物のうち代表的な化合物の神経因性疼痛の抗アロディニア効果はＬ５／Ｌ６脊髄神経結紮ラットにおける鎮痛作用の評価により確認した。評価は、Ｋｉｍ  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇの方法（Ｐａｉｎ  ５０，３５５−３６３，１９９２）を一部改変して行った。
ペントバルビタール麻酔下において、雄性５又は６週齢ＳＤラットの左側のＬ５及びＬ６腰神経を絹糸で結紮する手術を施した。鎮痛作用の評価法はｖｏｎ  Ｆｒｅｙｈａｉｒ  ｔｅｓｔを採用した。すなわち、動物の後足裏を毛髪（ｈａｉｒ）でつつき、足上げ反応を起こす最小の毛髪の強度を機械刺激に対する反応閾値（１０ｇ  ｇｒａｍ）とした。動物の結紮側足の反応閾値は手術後７日目から１４日目の間においては顕著に低下している（アロディニアの状態にある）ことが予備検討により確認出来たため、試験化合物の抗アロディニア効果は手術後７日目から１４日目の間の何れかの日に評価した。試験化合物評価前日に、試験化合物投与前反応閾値を測定した。試験化合物投与前反応閾値の群間の平均値の差及び群内のばらつきが小さくなるよう動物を４−５群に分けた。試験化合物評価試験においては試験化合物投与後反応閾値を測定した。試験化合物を反応閾値測定の３０分前に経口投与した。試験化合物の抗アロディニア作用の効力は、溶媒投与群の手術側足及び非手術側足の閾値をそれぞれ０％及び１００％と定義して算出したＥＤ５０値として表す。
本発明化合物には約２〜３ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値を示す化合物があり、メキシレチンの約７０ｍｇ／ｋｇと比べ非常に強力である。
上記試験によって、本発明化合物のうち代表的な化合物は、ナトリウムチャネル阻害作用を示すことが確認された。また、病態動物モデルである糖尿病性神経障害マウス及びＬ５／Ｌ６脊髄神経結紮ラットにおいて、経口投与で鎮痛作用を示すこと及び公知化合物より効果が優れていることが確認された。
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【国際調査報告】
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