(57)【要約】本発明は、下記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する、アルツハイマー病の予防薬若しくは治療薬又はアミロイド蛋白線維化抑制剤ならびにアルツハイマー病の予防薬若しくは治療薬又はアミロイド蛋白線維化抑制剤として有用な特定された置換基を有する含窒素芳香複素環誘導体またはその薬理学上許容される塩に関する：2003045923.tif 000052（式中、Ｒ１，Ｒ２：Ｈ、アルキル；Ｚ１，Ｚ２：Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン；Ｚ３：アルコキシ、ＳＨ、アルキルチオ、ＮＨ２、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、ＯＨ、ハロゲン；Ｚ４，Ｚ５：Ｈ、ハロゲン；Ａ：４，６−ピリミジン−１，３−ジイル、１，３，５−トリアジン−２，６−ジイル等）。
2003045923.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
2003045923.tif 000045
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｚ１及びＺ２は、各々独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はハロゲン原子を示し、
Ｚ３は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、水酸基又はハロゲン原子を示し、
Ｚ４及びＺ５は、各々独立に、水素原子又はハロゲン原子を示し、
Ａは、下記式（ＩＩ）乃至（ＶＩ）
2003045923.tif 000046
（式中、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基又は水酸基を示し、
Ｒ４は、水素原子又はニトロ基を示し、
Ｒ５は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基又は水酸基を示し、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基又はモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基を示し、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基又は水酸基を示し、
Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基又はモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基を示す。）
で表される基を示す。］
で表される含窒素芳香複素環化合物又はその薬理学上許容される塩の少なくとも一つを有効成分として含有するアルツハイマー病の予防薬又は治療薬。
【請求項２】
下記一般式（ＶＩＩ）
2003045923.tif 000047
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｚ１及びＺ２は、各々独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン原子又はハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｚ４及びＺ５は、各々独立に、水素原子又はハロゲン原子を示し、
Ａは、下記式（ＩＩ）乃至（ＶＩ）
2003045923.tif 000048
（式中、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基又は水酸基を示し、
Ｒ４は、水素原子又はニトロ基を示し、
Ｒ５は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基又は水酸基を示し、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基又はモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基を示し、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基又は水酸基を示し、
Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基又はモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基を示す。）
で表される基を示す。］
で表される含窒素芳香複素環誘導体又はその薬理学上許容される塩。
【請求項３】
請求の範囲第２項において、Ｒ１及びＲ２が、各々独立に、水素原子又はＣ１−Ｃ２アルキル基である含窒素芳香複素環誘導体又はその薬理学上許容される塩。
【請求項４】
請求の範囲第２項において、Ｒ１及びＲ２が、水素原子である含窒素芳香複素環誘導体又はその薬理学上許容される塩。
【請求項５】
請求の範囲第２項乃至第４項から選択されるいずれか１項において、Ａが、式（ＩＩ）を有する基（式中、Ｒ３が、水素原子、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ又はモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ基であり、Ｒ４が、水素原子又はニトロ基である。）、式（ＩＩＩ）を有する基（式中、Ｒ５及びＲ６が、各々独立に、水素原子又はＣ１−Ｃ２アルキル基である。）、式（ＩＶ）を有する基（式中、Ｒ７及びＲ８が、各々独立に、水素原子又はＣ１−Ｃ２アルキル基である。）、式（Ｖ）を有する基（式中、Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４アルキルチオ基である。）又は式（ＶＩ）を有する基（式中、Ｒ１０及びＲ１１が、各々独立に、水素原子又はＣ１−Ｃ３アルキル基である。）である含窒素芳香複素環誘導体又はその薬理学上許容される塩。
【請求項６】
請求の範囲第２項乃至第４項から選択されるいずれか１項において、Ａが、式（ＩＩ）を有する基（式中、Ｒ３が、水素原子、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ又はモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ基であり、Ｒ４が、水素原子又はニトロ基である。）、式（ＩＩＩ）を有する基（式中、Ｒ５が、水素原子であり、Ｒ６が、メチル又はエチル基である。）、式（ＩＶ）を有する基（式中、Ｒ７及びＲ８が、水素原子である。）、式（Ｖ）を有する基（式中、Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４アルキルチオ基である。）又は式（ＶＩ）を有する基（式中、Ｒ１０及びＲ１１が、水素原子である。）である含窒素芳香複素環誘導体又はその薬理学上許容される塩。
【請求項７】
請求の範囲第２項乃至第４項から選択されるいずれか１項において、Ａが、式（ＩＩ）を有する基（式中、Ｒ３が、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はアミノ基であり、Ｒ４が、水素原子又はニトロ基である。）、又は式（Ｖ）を有する基（式中、Ｒ９が、Ｃ２−Ｃ４アルキル又はブトキシ基である。）である含窒素芳香複素環誘導体又はその薬理学上許容される塩。
【請求項８】
請求の範囲第２項乃至第４項から選択されるいずれか１項において、Ａが、式（ＩＩ）を有する基（式中、Ｒ３が、エチル、プロピル又はイソプロピル又はアミノ基であり、かつ、Ｒ４が、水素原子であるか、Ｒ３が、水素原子であり、かつ、Ｒ４が、ニトロ基である。）又は式（Ｖ）を有する基（式中、Ｒ９が、Ｃ２−Ｃ４アルキル基である。）である含窒素芳香複素環誘導体又はその薬理学上許容される塩。
【請求項９】
請求の範囲第２項乃至第８項から選択されるいずれか１項において、Ｚ１及びＺ２が、各々独立に、水素原子又はパラ位のフッ素原子、塩素原子もしくはＣ１−Ｃ２アルキル基であり、Ｚ１が結合するフェニル環上の水酸基がメタ位であり、Ｚ４及びＺ５が、水素原子である含窒素芳香複素環誘導体又はその薬理学上許容される塩。
【請求項１０】
請求の範囲第２項乃至第８項から選択されるいずれか１項において、Ｚ１及びＺ２が、各々独立に、水素原子又はパラ位のフッ素原子、塩素原子もしくはＣ１−Ｃ２アルキル基であり、Ｚ１が結合するフェニル環上の水酸基がメタ位であり、Ｚ４及びＺ５が、水素原子である含窒素芳香複素環誘導体又はその薬理学上許容される塩。
【請求項１１】
請求の範囲第２項乃至第８項から選択されるいずれか１項において、Ｚ１及びＺ２が、水素原子又はパラ位のメチル基であり、Ｚ１が結合するフェニル環上の水酸基がメタ位であり、Ｚ４及びＺ５が、水素原子である含窒素芳香複素環誘導体又はその薬理学上許容される塩。
【請求項１２】
下記一般式（ＶＩＩＩ）
2003045923.tif 000049
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基又は水酸基を示し、
Ｚ６は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はハロゲン原子を表す。）
で表されるピリミジン誘導体又はその薬理学上許容される塩。
【請求項１３】
請求の範囲第１２項において、Ｒ１及びＲ２が、水素原子であり、Ｒ３が、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、Ｚ６が、メトキシ基、エトキシ基又は塩素原子であるピリミジン誘導体又はその薬理学上許容される塩。
【請求項１４】
請求の範囲第２項において、下記より選択されるいずれか１つの含窒素芳香複素環誘導体又はその薬理学上許容される塩；
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
２−メチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
２−エチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
２−プロピル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
２−イソプロピル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
２−ブチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
２−アミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−５−ニトロピリミジン−４，６−ジアミン、
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
６−エチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−６−プロピル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
６−イソブチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
６−ｓ−ブチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
６−ｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
６−エチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン及び
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−３，６−ジアミン。
【請求項１５】
請求の範囲第２項において、下記より選択されるいずれか１つの含窒素芳香複素環誘導体又はその薬理学上許容される塩；
２−メチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン及び
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−３，６−ジアミン。
【請求項１６】
請求の範囲第２項乃至第１５項から選択されるいずれか１項に記載の含窒素芳香複素環誘導体又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有するアルツハイマー病の予防薬又は治療薬。
【請求項１７】
下記一般式（Ｉ）
2003045923.tif 000050
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｚ１及びＺ２は、各々独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はハロゲン原子を示し、
Ｚ３は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、水酸基又はハロゲン原子を示し、
Ｚ４及びＺ５は、各々独立に、水素原子又はハロゲン原子を示し、
Ａは、下記式（ＩＩ）乃至（ＶＩ）
2003045923.tif 000051
（式中、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基又は水酸基を示し、
Ｒ４は、水素原子又はニトロ基を示し、
Ｒ５は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基又は水酸基を示し、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基又はモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基を示し、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基又は水酸基を示し、
Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基又はモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基を示す。）
で表される基を示す。］
で表される含窒素芳香複素環化合物又はその薬理学上許容される塩の少なくとも一つを有効成分として含有するアミロイド蛋白線維化抑制剤。
【請求項１８】
請求の範囲第２項乃至第１５項から選択されるいずれか１項に記載の含窒素芳香複素環誘導体又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有するアミロイド蛋白線維化抑制剤。
【発明の詳細な説明】
［技術分野］
本発明は、含窒素芳香複素環化合物またはその薬理学上許容される塩の少なくとも一つを有効成分として含有するアルツハイマー病の予防薬若しくは治療薬又アミロイド蛋白線維化抑制剤に関する。
また、本発明は、アルツハイマー病の予防薬若しくは治療薬又はアミロイド蛋白線維化抑制剤として有用な特定された置換基を有する含窒素芳香複素環誘導体に関する。
［背景技術］
βアミロイド蛋白（以下、Ａβと記す）は、アルツハイマー病患者の脳に顕著に存在する老人斑の主要構成成分であり、３９乃至４３アミノ酸からなる不溶性のペプチドであり、βアミロイド蛋白前駆体蛋白より酵素的に切断されて生成する。
最近のアルツハイマー病患者脳の詳細な病理研究から、痴呆症状発症の過程としては、まず患者脳内にＡβが蓄積し、それが引き金になり老人斑が形成され、その後十数年経てから、神経原線維変化ついで神経細胞変性脱落が起こることが報告されている［Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，ｖｏｌ．１２，４６３（１９８９）］。
さらに、４０個のアミノ酸からなるＡβ（Ａβ１−４０）及びその活性中心部分ペプチド（Ａβ２５−３５）が、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの実験系でラット初代海馬神経細胞を変性・壊死させ、細胞のＭＴＴ［３−（４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌｅ−２−ｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌ  ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ］還元能を特異的に低下させることが報告されている［それぞれＳｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ．２５０，２７９（１９９０）、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．６５，２５８５（１９９５）］。
ＡβによりＭＴＴ還元能が低下する細胞としては、例えば、ラット胎児海馬神経細胞、ＰＣ１２細胞、ＨｅＬａ細胞等が挙げられる。したがってこれらの細胞においてＡβによるＭＴＴ還元能低下抑制活性を測定することにより、Ａβの神経細胞に対する障害作用を抑制する物質を探索することが可能である。
一方、長期増強（ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ：  以下、ＬＴＰと記す）とは、海馬の神経線維を短時間高頻度で電気刺激することによって、シナプスの反応強度が長期間にわたって増強する現象で、記憶学習のモデルであると考えられている。海馬切片において、Ａβは、ＬＴＰに対し障害作用を有することが報告されている［Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．ｖｏｌ．６０，６５（２０００）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．ｖｏｌ．９５，６４４８（１９９８）等］。更に、Ａβを過剰発現させたトランスジェニックマウスにおいても、海馬でのＬＴＰが正常マウスと比較して抑制されており、学習行動実験において記憶学習能が低下していることが報告されている［Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｖｏｌ．２７４，９９（１９９６）］。
したがって、海馬においてＡβによるＬＴＰ障害を抑制する物質を探索することで、Ａβによる記憶障害を軽減する物質を探索することが可能である。
Ａβは少なくともアルツハイマー病発症の原因の一つであると考えられることから、Ａβにより誘起される神経細胞に対する障害作用を抑制させる物質は、アルツハイマー病に対する予防剤又は治療剤として有効である。
Ａβによる、神経細胞毒性を抑制する化合物としては、これまで、例えば、リファンピシン［Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，ｖｏｌ．２０４、７６（１９９４）］、コンゴレッド［Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，ｖｏｌ．９１，１２２４３（１９９４）］、ＡＺ３６０４１［Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，ｖｏｌ．１８，１７５０（１９９５）］等が知られている。
Ａβによる、海馬におけるＬＴＰ障害を抑制する化合物には（−）−ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ  Ａ［Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．ｖｏｌ．２７５（３）：１８７−１９０（１９９９）］などが報告されている。
一方、特徴的な線維構造をとって重合したアミロイド蛋白が種々の臓器、組織の細胞外に沈着することを特徴とする疾病は、アミロイドーシスと総称される。かかるアミロイドを構成する蛋白質として、例えば、アルツハイマー病において脳に沈着するＡβ、２型糖尿病において膵臓に沈着するアミリン、家族性アミロイドニューロパチーにおいて末梢神経に沈着する血清プレアルブミン（トランスサイレチン）、原発性および多発性骨髄腫に伴うアミロイドーシスの場合の免疫グロブリン軽鎖由来ＡＬ蛋白、続発性アミロイドーシスの場合のＡＡ蛋白などがある［例えば、Ｓｉｐｅ，Ｊ．Ｄ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，ｖｏｌ６１，９４７−９７（１９９２）など参照］。
アミロイド蛋白は、線維化の過程で、βシート構造をとることが、多くのアミロイド蛋白の共通する特徴として知られている［例えば、Ｓｉｐｅ，Ｊ．Ｄ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，ｖｏｌ６１，９４７−９７（１９９２）など参照］。
Ａβは代表的なアミロイド蛋白であり、アルツハイマー病患者の脳内で蓄積し、老人斑を形成し、老人斑中でβシート構造をとり線維化（フィブリル化）しており、チオフラビンやコンゴーレッドなどの線維構造を認識する色素により特異的に染色されることが知られている。さらに、Ａβは，βシート構造をとり線維化することによって培養神経細胞に対して毒性を示すことが知られている［Ｐｉｋｅ，Ｃ．Ｊ．ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，ｖｏｌ．１３，１６７６−１６８７（１９９３）］。
２型糖尿病において膵臓に沈着するアミロイド蛋白の主要構成成分であるアミリンも、βシート構造をとり線維化し、膵β細胞に対して毒性を示すこと、が知られている［Ｌｏｒｅｎｚｏ，Ａ．ｅｔ．Ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ．３６８，７５６−７６０（１９９４）］。
Ａβとアミリンなどのアミロイド蛋白は、ともにβシート構造をとって線維化し、細胞のＭＴＴ還元能を低下させて細胞毒性を示すことが報告されている。したがってＡβやアミリンをはじめこれらアミロイド蛋白の線維化を抑制する化合物は、その細胞に対する毒性を抑制すると考えられている。さらに、その細胞毒性発現の機構が、いくつかのアミロイド蛋白で共通していることから、あるアミロイド蛋白の細胞毒性を抑制し、線維化を抑制する薬剤は、他のアミロイド蛋白の細胞毒性を抑制し線維化を抑制しうると考えられる。
アミロイド蛋白の線維化が抑制されることにより、アルツハイマー病、２型糖尿病のほか、例えば免疫グロブリン性アミロイドーシス、反応性アミロイドーシス、家族性アミロイドーシス、透析関連アミロイドーシス、老人性アミロイドーシス、脳血管アミロイドーシス、遺伝性アミロイド性脳出血、クロイツフェルト・ヤコブ病、牛海綿状脳症、スクレピー、甲状腺髄様癌、インスリノーマ、限局性心房性アミロイド、皮膚アミロイドーシス、限局性結節性アミロイドーシスなどのアミロイドーシス、好ましくは、アルツハイマー病、２型糖尿病、透析関連アミロイドーシス、家族性アミロイドーシス、クロイツフェルト・ヤコブ病又は牛海綿状脳症、特に好ましくは、アルツハイマー病又は２型糖尿病の予防剤又は治療剤として有効である。
アミロイド蛋白の線維化を抑制する化合物としては、これまで、例えば、変異ペプチド（ＷＯ９６／２８４７１公報）、アントラザロンから誘導されるイミノ−アザ−アントラシクリノン誘導体（ＷＯ９８／３２７５４公報）、特定構造を有するチオナフタレン誘導体（特開平９−９５４４４号公報）、イソクロマン化合物（特開２０００−１９８７８１号公報）が知られている。アミロイド蛋白の中で特にＡβの線維化を抑制する化合物としては、ｉＡβ５［Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，ｖｏｌ．４，８２２−８２６（１９９８）］、ＰＴＩ−００７０３［Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ，ｖｏｌ．１９（Ｓｕｐｐｌ  ４）１０７０（１９９８）］が知られている。しかし、これらの化合物は、本発明のアミロイド蛋白線維化抑制剤の有効成分である含窒素芳香複素環化合物とまったく異なる構造を有する。
含窒素芳香複素環類については、例えば、３−［［４−［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−フェノール及び４−［［６−［（２，５−ジクロロフェニル）アミノ］−４−ピリミジニル］アミノ］−フェノールが抗ガン作用を有することが開示されており（ＷＯ００／１２４８５、ＷＯ００／１２４８６公報等）、また類似の４，６−ジアニリノ−ピリミジン誘導体が抗ガン作用を有することが開示されている（特表平９−５０６３６３）。また、４，４’−［（６−メチル−２，４−ピリミジンジイル）ジイミノ］ビスフェノール、４，４’−［（６−アミノ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジイミノ］ビスフェノール及び４，４’−［２，４−ピリミジンジイルジイミノ］ビスフェノールが抗菌作用又は抗ＨＩＶ作用を有することが開示されている［Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｖｏｌ．５８［５］，５１２−１３，（１９８１）、Ａｃｔａ  Ｃｉｅｎｃ．Ｉｎｄｉｃａ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．１１［１］，６６−７０，（１９８５）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．ｖｏｌ．９（３），４２３−４，（１９６６）、ＷＯ９９／３６４１０、ＷＯ９９／５０２５０］。
さらに、４位に置換基を有するトリアジン誘導体が、細胞内でリン酸基を転移しＡＴＰを生成する反応を触媒する酵素であるキナーゼの阻害作用を有し、アルツハイマー病等の治療に有用であることが開示されている（ＷＯ０１／２５２２０）。
［発明の開示］
本発明者らは、強い活性と安全性の高い、アルツハイマー病の予防薬または治療薬の開発を目的として、鋭意研究を行い、含窒素芳香複素環化合物が優れたＭＴＴ還元能低下抑制作用及び海馬における長期増強障害抑制作用を有し、アルツハイマー病の予防薬または治療薬として有用であることを見出して本発明を完成した。
さらに、本発明者らは、強い活性と安全性の高い、アミロイド蛋白の線維化を抑制し、アミロイド蛋白により引き起こされる細胞毒性を抑制しうる医薬の開発を目的として、鋭意研究を行い、含窒素芳香複素環化合物が優れたアミロイド蛋白の線維化に対する抑制作用を有し、さらに線維化したアミロイド蛋白に対する分解作用を有し、アミロイドーシス、例えば、アルツハイマー病、２型糖尿病等の予防剤又は治療剤として有用であることを見出して本発明を完成した。
本発明は、含窒素芳香複素環化合物又はその薬理上許容される塩の少なくとも一つを有効成分として含有するアルツハイマー病の予防薬若しくは治療薬又はアミロイド蛋白線維化抑制剤を提供する。
ならびに特定の置換基を有する含窒素芳香複素環誘導体を提供する。
即ち、本発明のアルツハイマー病の予防若しくは治療薬又はアミロイド蛋白線維化抑制剤の有効成分である含窒素芳香複素環化合物は、下記一般式（Ｉ）
2003045923.tif 000003
を有する。
上記式中、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｚ１及びＺ２は、各々独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はハロゲン原子を示し、
Ｚ３は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、水酸基又はハロゲン原子を示し、
Ｚ４及びＺ５は、各々独立に、水素原子又はハロゲン原子を示し、
Ａは、下記式（ＩＩ）乃至（ＶＩ）
2003045923.tif 000004
で表される基を示す。
また、上記式（ＩＩ）乃至（ＶＩ）中、
Ｒ３は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基又は水酸基を示し、
Ｒ４は、水素原子又はニトロ基を示し、
Ｒ５は、水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基又は水酸基を示し、
Ｒ７及びＲ８は、各々独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基又はモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基を示し、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基又は水酸基を示し、
Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基又はモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基を示す。
また、化合物（Ｉ）のうち、下記一般式（ＶＩＩ）
2003045923.tif 000005
又は下記一般式（ＶＩＩＩ）
2003045923.tif 000006
を有する含窒素芳香複素環誘導体は新規化合物である。
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ４、Ｚ５及びＡは、前述したものと同意義を示し、Ｚ６はＣ１−Ｃ６アルコキシ基又はハロゲン原子を示す。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｚ１及びＺ２の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」又はＲ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＺ６の「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」のＣ１−Ｃ６アルキル部分は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル又は１，２，２−トリメチルプロピル基であり得、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１におけるアルキル基とアルコキシ基のアルキル部分並びにＲ６及びＺ３におけるアルコキシ基のアルキル部分を除き、好適には、Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、さらに好適には、メチル又はエチル基であり、特に好適にはメチル基である。
Ｒ１及びＲ２におけるアルキル基とアルコキシ基のアルキル部分については、好適には、メチル又はエチル基である。
Ｒ３におけるアルキル基については、好適には、Ｃ１−Ｃ５アルキル基であり、さらに好適には、Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、よりさらに好適には、エチル、プロピル又はイソプロピル基である。Ｒ３におけるアルコキシ基のアルキル部分については、好適には、Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、さらに好適には、Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
Ｒ６におけるアルコキシ基のアルキル部分については、好適には、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、さらに好適には、メチル又はエチル基である。
Ｒ９におけるアルキル基については、好適には、Ｃ１−Ｃ５アルキル基であり、さらに好適には、Ｃ２−Ｃ４アルキル基であり、よりさらに好適には、エチル、プロピル、イソブチル、ｓ−ブチル又はｔ−ブチル基である。Ｒ９におけるアルコキシ基のアルキル部分については、好適には、Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、さらに好適には、メチル、エチル又はブチル基であり、特に好適にはブチル基である。
Ｒ１０及びＲ１１におけるアルキル基とアルコキシ基のアルキル部分については、好適には、Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
Ｚ３におけるにアルコキシ基のアルキル部分については、好適には、Ｃ１−Ｃ３アルキル基である。
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５及びＺ６の「ハロゲン原子」は、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素又は塩素原子であり、特に好適には、塩素原子である。
Ｚ１及びＺ２の「ハロゲン化Ｃ１−Ｃ６アルキル基」のＣ１−Ｃ６アルキル部分は、上記Ｃ１−Ｃ６アルキル基と同様のものであり、ハロゲン部分は、上記ハロゲン原子と同様のものであり、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１、１−ジフルオロエチル、１、２−ジフルオロエチル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、１、１−ジクロロエチル、１、２−ジクロロエチル基であり得、好適には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、１−フルオロエチル又は１−クロロエチル基であり、さらに好適には、トリフルオロメチル基である。
Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＺ３の「Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基」のＣ１−Ｃ６アルキル部分は、上記Ｃ１−Ｃ６のアルキル基と同様のものであり、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ基であり得、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１及びＺ３におけるチオアルキル基のアルキル部分を除き、好適には、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基であり、更に好適には、メチルチオ又はエチルチオ基であり、特に好適には、メチルチオ基である。
Ｒ３、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１及びＺ３におけるチオアルキル基のアルキル部分については、好適には、Ｃ１−Ｃ３アルキル基であり、特に好適には、メチルチオ基である。
Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＺ３の「モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基」のＣ１−Ｃ６アルキル部分は、上記Ｃ１−Ｃ６のアルキル基と同様のものであり、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジエチルアミノ、エチルプロピルアミノ又はジプロピルアミノ基であり得、Ｒ３及びＲ９を除き、好適には、メチルアミノ、エチルアミノ又はジメチルアミノ基であり、さらに好適には、メチルアミノ基である。Ｒ３及びＲ９におけるモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基については、好適には、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ基であり、さらに好適には、メチルアミノ基又はジメチルアミノ基である。
Ｚ３は、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基又は水酸基であり、更に好ましくは、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ基又は水酸基であり、特に好ましくは水酸基である。
前述の一般式（Ｉ）又は（ＶＩＩ）を有する本発明の化合物において、好適には、以下のものを挙げることができる。
１）Ｒ１及びＲ２が、各々独立に、水素原子又はＣ１−Ｃ２アルキル基である化合物、
２）Ｒ１及びＲ２が、水素原子である化合物、
３）Ａが、式（ＩＩ）を有する基（式中、Ｒ３が、水素原子、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ又はモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ基であり、Ｒ４が、水素原子又はニトロ基である。）、式（ＩＩＩ）を有する基（式中、Ｒ５及びＲ６が、各々独立に、水素原子又はＣ１−Ｃ２アルキル基である。）、式（ＩＶ）を有する基（式中、Ｒ７及びＲ８が、各々独立に、水素原子又はＣ１−Ｃ２アルキル基である。）、式（Ｖ）を有する基（式中、Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４アルキルチオ基である。）又は式（ＶＩ）を有する基（式中、Ｒ１０及びＲ１１が、各々独立に、水素原子又はＣ１−Ｃ３アルキル基である。）である化合物、
４）Ａが、式（ＩＩ）を有する基（式中、Ｒ３が、水素原子、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、又はモノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ基であり、Ｒ４が、水素原子又はニトロ基である。）、式（ＩＩＩ）を有する基（式中、Ｒ５が、水素原子であり、Ｒ６が、メチル又はエチル基である。）、式（ＩＶ）を有する基（式中、Ｒ７及びＲ８が、水素原子である。）、式（Ｖ）を有する基（式中、Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はＣ１−Ｃ４アルキルチオ基である。）又は式（ＶＩ）を有する基（式中、Ｒ１０及びＲ１１が、水素原子である。）である化合物、
５）Ａが、式（ＩＩ）を有する基（式中、Ｒ３が、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はアミノ基であり、Ｒ４が、水素原子又はニトロ基である。）、又は式（Ｖ）を有する基（式中、Ｒ９が、Ｃ２−Ｃ４アルキル又はブトキシ基である。）である化合物、
６）Ａが、式（ＩＩ）を有する基（式中、Ｒ３が、エチル、プロピル、イソプロピル又はアミノ基であり、かつ、Ｒ４が、水素原子であるか、Ｒ３が、水素原子であり、かつ、Ｒ４が、ニトロ基である。）又は式（Ｖ）を有する基（式中、Ｒ９が、Ｃ２−Ｃ４アルキル基である。）である化合物、
７）Ｚ１及びＺ２が、各々独立に、水素原子又はパラ位のフッ素原子、塩素原子もしくはＣ１−Ｃ２アルキル基であり
Ｚ３がメタ位の水酸基であり（化合物（Ｉ）の場合）、Ｚ１が結合するフェニル環上の水酸基がメタ位であり（化合物（ＶＩＩ）の場合）、
Ｚ４及びＺ５が、水素原子である化合物、
８）Ｚ１及びＺ２が、水素原子又はパラ位のメチル基であり
Ｚ３がメタ位の水酸基であり（化合物（Ｉ）の場合）、Ｚ１が結合するフェニル環上の水酸基がメタ位であり（化合物（ＶＩＩ）の場合）、
Ｚ４及びＺ５が、水素原子である化合物
を挙げることができる。
これらの組み合わせ、例えば、２）、３）乃至６）及び８）の組み合わせも好適である。これらの組み合わせの中で、２）、６）及び８）の組み合わせは、より好適である。
又、化合物（ＶＩＩＩ）において、
１）Ｒ１及びＲ２が、各々独立に、水素原子又はＣ１−Ｃ２アルキル基である化合物、
２）Ｒ１及びＲ２が、水素原子である化合物、
３）Ｒ３が、水素原子、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ基又はアミノ基である化合物、
４）Ｒ３が、水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はアミノ基である化合物、
５）Ｒ３が、エチル、プロピル、イソプロピル又はアミノ基である化合物、
６）Ｚ６が、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、フッ素原子又は塩素原子である化合物、
７）Ｚ６が、メトキシ基、エトキシ基又は塩素原子である化合物
を挙げることができる。
これらの組み合わせ、例えば、２）、３）乃至５）及び７）の組み合わせも好適である。これらの組み合わせの中で、２）、５）及び７）の組み合わせは、より好適である。
一般式（Ｉ）、（ＶＩＩ）、又は（ＶＩＩＩ）を有する本発明の化合物は、弱い酸性基であるフェノール性水酸基と、弱い塩基性基であるアミノ基、アルキルアミノ基等を、同一分子内に持つので、比較的強い塩基又は酸と反応させると、薬理上許容される塩を形成する。そのような塩は、塩基との塩としては、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩のようなアルカリ土類金属塩、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり得、好適には、アルカリ金属塩（特に、ナトリウム塩）である。
また、酸との塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、炭酸塩のような鉱酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸のようなカルボン酸塩であり得、好適には、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩又はリン酸塩である。
また、上記本発明の化合物又はその薬理上許容される塩が溶剤和物（例えば水和物）を形成する場合には、そのような塩も本発明に包含される。
前述の一般式（Ｉ）、（ＶＩＩ）又は（ＶＩＩＩ）における好適な化合物は、表１乃至５に具体的に例示することができる。なお、表１乃至表５の化合物は、それぞれ化合物（１）乃至化合物（５）の式を有する。
下記表で使用される省略記号において、Ｍｅはメチル基を、Ｅｔはエチル基を、Ｐｒはプロピル基を、ｉＰｒはイソプロピル基を、Ｂｕはブチル基を、ｉＢｕはイソブチル基を、ｓＢｕはｓ−ブチル基を、ｔＢｕはｔ−ブチル基を、Ｐｎはペンチル基を、Ｈｘはヘキシル基をそれぞれ示す。
下記一般式
2003045923.tif 000007
［式中、
Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは、同一又は異なって、水素原子又はＣ１−Ｃ４アルキル基（好適には、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは、同一又は異なって、水素原子又はメチル基を示し、さらに好適には、Ｒｘ、Ｒｙ及びＲｚは、メチル基）を示し、
ｎは、１又は２（好適には、２）を示す。］
は、公知化合物であり（例えば、特開平５−３２６５４号公報等参照）、優れたＭＴＴ還元能低下抑制作用及び海馬における長期増強障害抑制作用を有し、アルツハイマー病の予防薬又は治療薬として有用である。
2003045923.tif 000008
2003045923.tif 000009
2003045923.tif 000010
2003045923.tif 000011
2003045923.tif 000012
2003045923.tif 000013
2003045923.tif 000014
2003045923.tif 000015
2003045923.tif 000016
2003045923.tif 000017
2003045923.tif 000018
2003045923.tif 000019
2003045923.tif 000020
2003045923.tif 000021
2003045923.tif 000022
2003045923.tif 000023
2003045923.tif 000024
2003045923.tif 000025
2003045923.tif 000026
2003045923.tif 000027
2003045923.tif 000028
2003045923.tif 000029
2003045923.tif 000030
2003045923.tif 000031
2003045923.tif 000032
2003045923.tif 000033
2003045923.tif 000034
2003045923.tif 000035
上記化合物中、好適なものとしては、例示化合物番号：
１−１〜１−２７、１−２９〜１−３０、１−３２、１−３６〜１−３７、１−４０〜１−４１、１−５６、１−５８、１−６０、１−６２、１−６８〜１−６９、１−７１〜１−７２、１−７４〜１−７５、１−８６〜１−１０９、１−１１４〜１−１１６、１−１２０〜１−１２２、１−１２７〜１−１３６、１−１４７〜１−１５３、１−１５５〜１−１５６、１−１５８〜１−１６５、１−１７３〜１−１７５、１−１７８〜１−１８３、１−２００〜１−２０３、
２−１〜２−３、２−６〜２−８、２−１１〜２−１３、２−１６〜２−１８、２−２１〜２−２３、２−３１〜２−３３、２−３６〜２−３８、２−４１〜２−４３、２−４６〜２−４８、２−５６〜２−５８、２−６１〜２−６３、２−６６〜２−６８、２−７１〜２−７３、２−７６〜２−７８、２−８１〜２−８３、２−８６〜２−８８、２−９１〜２−９３、２−９６〜２−９８、２−１０１〜２−１０９、
３−１〜３−３、３−６〜３−８、３−１１〜３−１３、３−１６〜３−１８、３−２１〜３−２３、３−２６〜３−３２、
４−１〜４−３、４−６〜４−８、４−１１〜４−１３、４−１６〜４−１８、４−２１〜４−２３、４−２６〜４−２８、４−３１〜４−３３、４−３６〜４−３８、４−４１〜４−４３、４−４６〜４−４８、４−５１〜４−５３、４−５６〜４−５８、４−６１〜４−６３、４−６６〜４−６８、４−７１〜４−７３、４−７６〜４−７８、４−８１〜４−８３、４−８５〜４−８８、４−９１〜４−９３、４−９６〜４−９８、４−１０１〜４−１０３、４−１０６〜４−１０８、４−１１１〜４−１１３、４−１１６〜４−１１８、４−１２１〜４−１２３、４−１２６〜４−１２８、４−１３１〜４−１３３、４−１３６〜４−１３８、４−１４１〜４−１４３、４−１４６〜４−１４８、４−１５１〜４−１５３、４−１５６〜４−１５８、４−１６１〜４−１６３、４−１６６〜４−１６８、４−１７１〜４−１７３、４−１７６〜４−１７８、４−１８１〜４−１８３、４−１８６〜４−１８８、４−１９１〜４−１９３、４−１９６〜４−１９８、４−２０１〜４−２０３、４−２０６〜４−２０８、４−２１１〜４−２２５、４−２２８〜４−２３０、４−２３３〜４−２３５、４−２３８〜４−２４０、２−２４３〜４−２４５、４−２４８〜４−２５０、４−２５３〜４−２５５、４−２５８〜４−２６０、４−２６３〜４−２６５、４−２６８〜４−２７０、４−２７３〜４−２７５、４−２７８〜４−２８０、４−２８３〜４−２８５、４−２８８〜４−２９０、４−３０３〜４−３０５、４−３０８〜４−３１０、４−３１３〜４−３１５、４−３１８〜４−３２０、４−３２３〜４−３２５、４−３２８〜４−３３０、４−３５３〜４−３５５、４−３５８〜４−３６０、
５−１〜５−７、５−１２〜５−１７、５−２４〜５−２９、５−３５〜５−４０、５−４６〜５−４９、５−５４〜５−５７、５−６４〜５−６５
の化合物であり、さらに好適なものとしては、例示化合物番号：
１−１〜１−６、１−１１〜１−１２、１−２０〜１−２６、１−３０、１−７１、１−８７、１−８９、１−９１〜１−９３、１−１００〜１−１０６、１−１２７〜１−１３１、１−１４７〜１−１５０、１−１５２〜１−１５３、１−１５５〜１−１５６、１−１６１、１−１７３、１−１７８〜１−１８１、
２−１、２−６、２−１１、２−１６、２−２１、２−３１、２−３６、２−４１、２−４６、２−５６、２−６１、２−６６、２−７１、２−７６、２−８１、２−８６、２−９１、２−９６、２−１０２〜２−１０７、
３−１、３−６、３−１１、３−１６、３−２１、３−２６〜３−２８、３−３１〜３−３２、
４−１、４−６、４−１１、４−１６、４−２１、４−２６、４−３１、４−３６、４−４１、４−４６、４−５１、４−５６、４−６１、４−６６、４−７１、４−７６、４−８１、４−８５〜４−８６、４−９１、４−９６、４−１０１、４−１０６、４−１１１、４−１１６、４−１２１、４−１２６、４−１３１、４−１３６、４−１４１、４−１４６、４−１５１、４−１５６、４−２０１、４−２０６、４−２１１〜４−２２２、４−２６３、４−３０３、４−３１３、４−３５３、４−３５８、
５−１〜５−６、５−１２〜５−１７、５−２４〜５−２９、５−３５〜５−３９、５−５４〜５−５５、５−６４〜５−６５
の化合物であり、よりさらに好適なものとしては、例示化合物番号：
１−１、１−２、１−３、１−４、１−５、１−６、１−２２、１−３０、１−７１、１−１６１、１−１７３、２−１、２−１１、４−６、４−１１、４−２６、４−３１、４−３６、４−８１、４−２１２および５−１
の化合物であり、特に好適には、
１−１：Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
１−２：２−メチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
１−３：２−エチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
１−４：２−プロピル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
１−５：２−イソプロピル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
１−６：２−ブチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
１−２２：２−アミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン、
１−１７３：Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−５−ニトロピリミジン−４，６−ジアミン、
２−１：Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン、
４−６：６−エチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
４−１１：Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−６−プロピル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
４−２６：６−イソブチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
４−３１：６−ｓ−ブチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
４−３６：６−ｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
４−２１２：６−エチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン及び
５−１：Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−３，６−ジアミン
であり、最も好適には、
２−メチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン及び
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−３，６−ジアミン。
である。
［発明の実施の形態］
本発明の一般式（Ｉ）で表される含窒素芳香複素環化合物ならびに一般式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）で表される含窒素芳香複素環誘導体は、公知化合物であるか（例えば、国際公開第００／１２４８５号パンフレット）、以下の方法により、公知化合物を出発原料として用いて、製造することができる。
Ａ法
2003045923.tif 000036
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５及びＡは、前述のものと同意義を示し、Ｘ１及びＸ２は、ハロゲン原子（好適には、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、さらに好適には、塩素原子である。）を示す。
第Ａ−１工程は、不活性溶剤中、一般式（ＩＸ）を有するハロゲン化合物を一般式（Ｘ）を有するアミノフェノール類と反応させ、一般式（ＸＩ）を有する化合物を製造する工程である。
使用される不活性溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロインまたは石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼンまたはジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンまたはジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；またはメタノール、エタノール、プロパノール、２−エトキシエタノール、２−ブトキシエタノールのようなアルコール類であり得、好適には、エーテル類、アミド類またはアルコール類であり、特に好適には、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、２−エトキシエタノールまたは２−ブトキシエタノールである。
本工程は、所望により塩基、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンのような有機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩を加えることができ、好適には、有機塩基類である。
反応温度は、原料化合物または溶剤によって異なるが、通常０℃乃至２００℃であり、好適には、５０℃乃至１７０℃である。
反応時間は、反応温度、原料化合物及び溶剤によって異なるが、通常１０分間乃至２４時間であり、好適には、３０分間乃至８時間である。
反応終了後、目的化合物は、常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、溶剤を留去し、得られる残渣に水を注ぎ、水と混和しない溶剤（例えば、ベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）で抽出し、抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥させた後、溶剤を留去することによって目的化合物が得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えばカラムクロマトグラフィー等によって更に精製することができる。
第Ａ−１工程で使用されるアミノフェノール類（Ｘ）は、公知化合物であるか、公知の方法［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ｖｏｌ．４７、１７１２−１７１８（１９２５）、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．２６、１２５５−１２５９（１９８９）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１４４６−１４５０（１９９７）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，３０１７−３０２０（１９４９）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２４２６−２４３０（１９５１）］に準じて容易に製造される。
第Ａ−２工程は、目的化合物（Ｉ）を製造する工程であり、一般式（ＸＩ）を有する化合物及び一般式（ＸＩＩ）を有するアミン類を、第Ａ−１工程と同様に反応させることによって達成される。
また、化合物（Ｘ）と化合物（ＸＩＩ）が同一化合物の場合、ハロゲン化合物（ＩＸ）１モルに対し、化合物（Ｘ）２モル以上（好適には、２乃至３モル）を使用して、第Ａ−１工程と同様に反応させることによって、目的化合物（Ｉ）を得ることができる。
第Ａ−２工程で用いられる一般式（ＸＩＩ）を有するアミン類は、公知化合物であるか、公知の方法［Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，ｖｏｌ．３０、３６３９−３６４４（２０００）］に準じて容易に製造される。
第Ａ−１工程で使用される一般式（ＩＸ）を有する化合物において、Ａが式（Ｖ）を有する基であり、Ｒ９がＣ１−Ｃ６アルキル基である化合物（ＩＸａ）は、下記Ｂ法によっても製造することができる。
Ｂ法
2003045923.tif 000037
上記式中、Ｘ１及びＸ２は、前述のものと同意義を示し、Ｘ３はハロゲン原子（好適には、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、さらに好適には、塩素原子である。）を示し、Ｒ１２はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。
第Ｂ−１工程は、公知の方法［Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，ｖｏｌ．３３，１３６５−１３６９（１９５０）］に準じる工程であり、不活性溶剤（例えば、ヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素類；またはジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類であり得、好適には、芳香族炭化水素類またはエーテル類であり、特に好適には、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルである。）中、一般式（ＸＩＩＩ）を有するトリハロトリアジン化合物を、アルカリ有機金属（例えば、メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウムのような有機リチウム試薬；メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミドのような有機マグネシウム試薬；トリメチルアルミニウムのような有機アルミニウム試薬；ジメチル亜鉛のような有機亜鉛試薬；またはジメチル銅リチウムのような有機銅試薬；などであり得、好適には、有機リチウム試薬または有機マグネシウム試薬である。）と、−７８℃乃至５０℃（好適には、−３０℃乃至３０℃）で、１０分間乃至８時間（好適には、３０分間乃至３時間）反応させることにより行われる。
反応終了後、目的化合物は、常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を濃縮または水と混合しないような有機溶剤（例えば、ベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を溜去することで得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えばカラムクロマトグラフィー等によって更に精製することができる。
第Ａ−１工程で使用される一般式（ＩＸ）を有する化合物は、下記Ｃ法によっても製造することができる。
Ｃ法
2003045923.tif 000038
上記式中、Ｘ１、Ｘ２及びＡは、前述のものと同意義を示す。
第Ｃ−１工程は、公知の方法［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．１７，１３２０−１３２７（１９５２）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．１８，６５３−６５６（１９５３）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．，Ｓｏｃ．Ｖｏｌ．７９，２２３０−２２３２（１９５７）］に準じる工程であり、無溶剤または不活性溶剤（例えば、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類；ジクロロエタンまたはジクロロベンゼンの、ハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；またはＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、キノリン、ジメチルアニリンのような有機塩基類；であり得、好適には、無溶剤または有機塩基類であり、特に好適には、ジメチルアニリンである。）中、一般式（ＸＩＶ）を有する化合物をハロゲン化剤（例えば、チオニルクロリドのようなチオニルハライド類；三塩化リン、三臭化リン、三ヨウ化リンのような三ハロゲン化リン類；五塩化リン、五臭化リン、五ヨウ化リンのような五ハロゲン化リン類；またはオキシ塩化リン、オキシ臭化リン、オキシヨウ化リンのようなオキシハロゲン化リン類；であり得、特に好適にはオキシ塩化リンである。）と、２０℃乃至１８０℃（好適には、７０℃乃至１５０℃）で、１時間乃至２４時間（好適には、３時間乃至５時間）反応させることにより行われる。なお、無溶剤の場合は、ハロゲン化剤を過剰に用いて反応を行う。
反応終了後、目的化合物は、常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を濃縮または水と混合しないような有機溶剤（例えば、ベンゼン、エーテル、酢酸エチル等）で抽出し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、溶剤を溜去することにより目的化合物が得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えばカラムクロマトグラフィー等によって更に精製することができる。
本発明の一般式（Ｉ）を有する含窒素芳香複素環化合物またはその薬理上許容される塩類を、アルツハイマー病の予防薬若しくは治療薬又はアミロイド蛋白線維化抑制剤として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤またはシロップ剤等による経口的または注射剤もしくは坐剤等による非経口的に投与することができる。
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、上記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、乳化剤（例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当り下限１ｍｇ（好適には、１０ｍｇ）、上限１０００ｍｇ（好適には、５００ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当り下限０．５ｍｇ（好適には、５ｍｇ）、上限５００ｍｇ（好適には、２５０ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することができる
［発明を実施するための最良の形態］
以下に、製造例、試験及び製剤例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
（製造例１）
６−エチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（例示化合物番号４−６）
（１Ａ）２，４−ジクロロ−６−エチル−１，３，５−トリアジン
公知の方法［Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，３３，１３６５−１３６９（１９５０）．］に準じて標記化合物を調製した。すなわち、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（４．６１ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）をベンゼン（５０．０ｍＬ）に窒素雰囲気下溶解し、氷浴にて冷却した。
この溶液を攪拌しながら、エチルマグネシウムブロミド（３．０Ｍエーテル溶液１０．０ｍＬ）を２０分かけて徐々に加え、氷冷下更に３０分攪拌を行った。反応は薄層クロマトグラフィーにて追跡し、反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０．０ｍＬ）を加え攪拌し、更にエーテル（２００ｍＬ）を加えて分液した。得られた有機層を分離し、蒸留水（２０．０ｍＬ）で、次いで、飽和食塩水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去して、粗製の標記化合物を得た。
得られた粗製の化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／１、ｖ／ｖ）を用いて精製し、標記化合物を得た（２．６７ｇ、収率６０％）。
（１Ｂ）６−エチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン
３−アミノフェノール（２．１８ｇ，２０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２０．０ｍＬ）に溶解した後、２，４−ジクロロ−６−エチル−１，３，５−トリアジン（１．７８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃で３時間攪拌した。
反応終了後、溶剤を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶液：塩化メチレン／メタノール＝２０／１、ｖ／ｖ）を用いて精製し、標記目的化合物を得た（２．２６ｇ、収率７０％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ：１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
マススペクトル（ＥＩ），ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋）。
（製造例２）
２−エチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（例示化合物番号１−３）
（２Ａ）４，６−ジクロロ−２−エチルピリミジン
公知の方法［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．１８，６５３−６５６（１９５３）．］に準じて調製した。すなわち、２−エチル−１Ｈ−ピリミジン−４，６−ジオン（１．４０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）に過剰量の塩化ホスホリル（６．３４ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間加熱還流した。固形物が完全に溶解した後、反応混合物を室温にまで冷却し、未反応の塩化ホスホリルを減圧下留去した。残さを細かく砕いた氷（２００ｇ）中に加え、放置し、氷が溶解した後、反応混合物にエーテル（２００ｍＬ）を加えて、分液した。得られた有機層を分離し、蒸留水（２０．０ｍＬ）で、次いで、飽和食塩水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去して、粗製の標記化合物を得た（１．６８ｇ、粗収率９５％）。
得られた粗製の化合物を更に精製することなく次の反応に用いた。
（２Ｂ）２−エチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン
３−アミノフェノール（１．０９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を２−エトキシエタノール（５．０ｍＬ）に溶解した後、４，６−ジクロロ−２−エチルピリミジン（０．８９ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１３０℃で５時間攪拌した。
反応は薄層クロマトグラフィーにて追跡し、反応終了後、溶剤を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶液：塩化メチレン／メタノール＝２０／１、ｖ／ｖ）を用いて精製し、標記化合物を得た（０．９７ｇ、収率６０％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．０６（１Ｈ，ｓ），６．３７（２Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．０９（４Ｈ，ｍ），８．９１（２Ｈ，ｂｒｓ），９．２７（２Ｈ，ｍ）。
マススペクトル（ＥＩ），ｍ／ｚ：３２２（Ｍ＋）。
（製造例３）
２−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（例示化合物番号１−１０８）
（３Ａ）２−メチル−４−クロロ−６−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）ピリミジン
２−エチル−１Ｈ−ピリミジン−４，６−ジオンに代えて２−メチル−１Ｈ−ピリミジン−４，６−ジオンを用いて、製造例２Ａに記載した方法に準じて調製した４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（１．６３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を３−アミノフェノール（１．０９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の２−エトキシエタノール（５．０ｍＬ）溶液に徐々に加え、反応混合物を１３０℃で４時間加熱した。反応は薄層クロマトグラフィーにて追跡し、反応終了後、反応混合物を室温にまで冷却し、析出した白色粉末を濾取した。濾取した粗生成物を更に精製することなく次の反応に用いた（１．７６ｇ，粗収率７５％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），１０．００（１Ｈ，ｓ）。
マススペクトル（ＥＩ），ｍ／ｚ：２３４（Ｍ−Ｈ＋）。
（３Ｂ）２−メチル−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ’−（３−メトキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン
２−メチル−４−クロロ−６−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）ピリミジン（０．７１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を３−メトキシアニリン（０．３７ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の２−エトキシエタノール（２．０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下加え、反応混合物を１３０℃で５時間攪拌した。
反応は薄層クロマトグラフィーにて追跡し、反応終了後、溶剤を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶液：塩化メチレン／メタノール＝２０／１、ｖ／ｖ）を用いて精製し、標記化合物を得た（０．４８ｇ、収率５０％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ：２．４０（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｓ），６．５９−６．７４（４Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
マススペクトル（ＥＩ），ｍ／ｚ：３２２（Ｍ＋）。
（製造例４）
２−メチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（例示化合物番号１−２）
４，６−ジクロロ−２−エチルピリミジンの代りに４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジンを用いて、製造例２Ｂに記載した方法に準じて標記化合物を得た（収率６０％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｓ），６．３５（２Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｍ），７．００−７．１０（４Ｈ，ｍ），８．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ）。
マススペクトル（ＥＩ），ｍ／ｚ：３０８（Ｍ＋）。
（製造例５）
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（例示化合物番号１−１）
４，６−ジクロロ−２−エチルピリミジンの代りに４，６−ジクロロピリミジンを用いて、製造例２Ｂに記載した方法に準じて標記化合物を得た（収率６０％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ：６．２０（１Ｈ，ｓ），６．３８（２Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．１３（４Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），９．３１（１Ｈ，ｓ）。
マススペクトル（ＥＩ），ｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋）。
（製造例６）
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（例示化合物番号２−１）
４，６−ジクロロ−２−エチルピリミジンの代りに２，４−ジクロロピリミジンを用いて、製造例２Ｂに記載した方法に準じて標記化合物を得た（収率８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ：６．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６３（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．９５−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４７（１Ｈ，ｓ），１０．８０（１Ｈ，ｓ）。
マススペクトル（ＥＩ），ｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋）。
（製造例７）
５，６−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（例示化合物番号２−１１）
４，６−ジクロロ−２−エチルピリミジンの代りに２，４−ジクロロ−５，６−ジメチルピリミジンを用いて、製造例２Ｂに記載した方法に準じて標記化合物を得た（収率７８％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ：２．１２（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．９４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．４０−９．６０（４Ｈ，ｂｒｓ）。
マススペクトル（ＥＩ），ｍ／ｚ：３２２（Ｍ＋）。
（製造例８）
２−ブチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（例示化合物番号１−６）
４，６−ジクロロ−２−エチルピリミジンの代りに４，６−ジクロロ−２−ブチルピリミジンを用いて、製造例２Ｂに記載した方法に準じて標記化合物を得た（収率７３％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３８（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．７６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．１７（２Ｈ，ｓ），９．４０（２Ｈ，ｓ）。
マススペクトル（ＥＩ），ｍ／ｚ：３５０（Ｍ＋）。
（製造例９）
２−プロピル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（例示化合物番号１−４）
４，６−ジクロロ−２−エチルピリミジンの代りに４，６−ジクロロ−２−プロピルピリミジンを用いて、製造例２Ｂに記載した方法に準じて標記化合物を得た（収率６８％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７９（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．０６（１Ｈ，ｓ），６．３７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０２−７．０７（４Ｈ，ｍ），８．９０（２Ｈ，ｓ），９．２８（２Ｈ，ｓ）。
マススペクトル（ＥＩ），ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋）。
（製造例１０）
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−６−プロピル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（例示化合物番号４−１１）
２，４−ジクロロ−６−エチル−１，３，５−トリアジンの代りに２，４−ジクロロ−６−プロピル−１，３，５−トリアジンを用いて、製造例１Ｂに記載した方法に準じて標記化合物を得た（収率６２％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７７（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．２６（２Ｈ，ｂｒｓ），９．５１（２Ｈ，ｂｒｓ）。
マススペクトル（ＥＩ），ｍ／ｚ：３３７（Ｍ＋）。
（製造例１１）
Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルピリミジン４，６−ジアミン（例示化合物番号１−３０）
３−メトキシアニリンの代りに３−エチルアミノフェノールを用いて、製造例３Ｂに記載した方法に準じて標記化合物を得た（収率４５％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ：１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．３９（１Ｈ，ｓ），６．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．０Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．０Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６５（２Ｈ，ｂｒｓ）。
マススペクトル（ＥＩ），ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋）。
（製造例１２）
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリダジン−３，６−ジアミン（例示化合物番号５−１）
４，６−ジクロロ−２−エチルピリミジンの代りに３，６−ジクロロピリダジンを用いて、製造例２Ｂに記載した方法に準じて標記化合物を得た（収率５５％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ：６．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．７Ｈｚ），６．９６−７．０７（４Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｓ），９．２３（１Ｈ，ｓ）。
マススペクトル（ＥＩ），ｍ／ｚ：２９４（Ｍ＋）。
（製造例１３）
２−アミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（例示化合物番号１−２２）
４，６−ジクロロ−２−エチルピリミジンの代りに２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンを用いて、製造例２Ｂに記載した方法に準じて標記化合物を得た（収率５５％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ：５．４９（１Ｈ，ｓ），６．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７７−６．８６（４Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．１４（２Ｈ，ｂｒｓ），９．３６（２Ｈ，ｂｒｓ）。
マススペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋Ｈ＋）。
（製造例１４）
２−メチルチオ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（例示化合物番号１−２０）
４，６−ジクロロ−２−エチルピリミジンの代りに４，６−ジクロロ−２−メチルチオ−ピリミジンを用いて、製造例２Ｂに記載した方法に準じて標記化合物を得た（収率６２％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ：２．４８（３Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｓ），６．３９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．０Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．０１（２Ｈ，ｓ），９．３１（２Ｈ，ｓ）。マススペクトル（ＥＩ），ｍ／ｚ：３４０（Ｍ＋）。
（製造例１５）
２−メチルチオ−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（例示化合物番号１−７１）
４，６−ジクロロ−２−エチルピリミジンの代りに４，６−ジクロロ−２−メチルチオ−ピリミジンを用い、３−アミノフェノールの代りに３−エチルアミノフェノールを用いて、製造例２Ｂに記載した方法に準じて標記化合物を得た（収率４３％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ：１．０４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），３．８０（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｓ），６．５０−６．６０（６Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．４２（２Ｈ，ｂｒｓ）。
マススペクトル（ＥＩ），ｍ／ｚ：３９６（Ｍ＋）。
（製造例１６）
６−ブトキシ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（例示化合物番号４−８１）
２，４−ジクロロ−６−エチル−１，３，５−トリアジンの代りに６−ブトキシ−２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン（１０．０ｍｍｏｌ）を用いて、製造例１Ｂに記載した方法に準じて標記化合物を得た（収率６２％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４２（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２５（２Ｈ，ｂｒｓ），９．２８（２Ｈ，ｂｒｓ），９．４５（２Ｈ，ｂｒｓ）。
マススペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ：３６８（Ｍ＋Ｈ＋）。
（製造例１７）
６−ブトキシ−Ｎ，Ｎ’−ジエチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（例示化合物番号４−８５）  ２，４−ジクロロ−６−エチル−１，３，５−トリアジンの代りに６−ブトキシ−２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジンを用い、３−アミノフェノールの代りに３−エチルアミノフェノールを用いて、製造例１Ｂに記載した方法に準じて標記化合物を得た（収率４７％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ：０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０８（６Ｈ，ｍ），１．２４（２Ｈ，ｍ），１．５２（２Ｈ，ｍ），３．７９（４Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｍ），６．６０−６．７０（６Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
マススペクトル（ＦＡＢ），ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
（製造例１８）
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−５−ニトロピリミジン−４，６−ジアミン（例示化合物番号１−１７３）
４，６−ジクロロ−２−エチルピリミジンの代りに４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジンを用いて、製造例２Ｂに記載した方法に準じて標記化合物を得た（収率８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ：６．６５（２Ｈ，ｍ），７．９５（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２２（４Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ），９．６０（２Ｈ，ｍ），１０．８０（２Ｈ，ｂｒｓ）。
マススペクトル（ＥＩ），ｍ／ｚ：３３９（Ｍ＋）。
（製造例１９）
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（例示化合物番号１−８６）
４，６−ジクロロ−２−エチルピリミジンの代りに４，６−ジクロロピリミジンを用い、３−アミノフェノールの代りに３−アミノ−２−メチルフェノールを用いて、製造例２Ｂに記載した方法に準じて標記化合物を得た（収率４０％）。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ：１．９５（６Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｓ），６．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
マススペクトル（ＥＩ），ｍ／ｚ：３２２（Ｍ＋）。
（製造例２０）
Ｎ，Ｎ’−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（例示化合物番号２−１０１）
４，６−ジクロロ−２−エチルピリミジンの代りに２，４−ジクロロピリミジン（０．７４ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を用い、３−アミノフェノールの代りに３−アミノ−２−メチルフェノールを用いて、製造例２Ｂに記載した方法に準じて標記化合物を得た（収率５０％）。
マススペクトル（ＥＩ），ｍ／ｚ：３２２（Ｍ＋）。
（製造例２１）
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（例示化合物番号１−８８）
４，６−ジクロロ−２−エチルピリミジンの代りに４，６−ジクロロピリミジンを用い、３−アミノフェノールの代りに３−アミノ−４−メトキシフェノールを用いて、製造例２Ｂに記載した方法に準じて標記化合物を得た（収率６７％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ：３．７３（６Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｓ），６．８１（４Ｈ，ｍ），７．００（２Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．９９（１Ｈ，ｂｒｓ）。マススペクトル（ＥＩ），ｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋）。
（製造例２２）
６−メチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン（例示化合物番号２−６）
４，６−ジクロロ−２−エチルピリミジンの代りに２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジンを用いて、製造例２Ｂに記載した方法に準じて標記化合物を得た（収率７１％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．０１−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．３５（１Ｈ，ｓ），９．４４（１Ｈ，ｓ），９．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
マススペクトル（ＥＩ），ｍ／ｚ：３０８（Ｍ＋）。
（製造例２３）
２−メチル−Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（例示化合物番号１−１６１）
３−メトキシアニリンの代りに３−クロロアニリンを用いて、製造例３Ｂに記載した方法に準じて標記化合物を得た（収率５７％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ），δ：３．４９（３Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．６Ｈｚ），６．７３−６．７８（３Ｈ，ｍ），７．０４−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
マススペクトル（ＥＩ），ｍ／ｚ：３２６（Ｍ＋）。
（製造例２４）
２−メチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（４，６−ジフルオロ−３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（例示化合物番号１−１７１）
４，６−ジクロロ−２−エチルピリミジンの代りに４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジンを用い、３−アミノフェノールの代りに５−アミノ−２，４−ジフルオロフェノールを用いて、製造例２Ｂに記載した方法に準じて標記化合物を得た（収率５７％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），５．７７（１Ｈ，ｓ），７．２１（２Ｈ，ｔ，３ＪＨＦ＝１１．０Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｔ，４ＪＨＦ＝８．８Ｈｚ），８．５８（２Ｈ，ｂｒｓ），９．７９（２Ｈ，ｂｒｓ）。
マススペクトル（ＥＩ），ｍ／ｚ：３８０（Ｍ＋）。
（製造例２５）
２−イソプロピル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（例示化合物番号１−５）
４，６−ジクロロ−２−エチルピリミジンの代りに４，６−ジクロロ−２−イソプロピルピリミジンを用いて、製造例２Ｂに記載した方法に準じて標記化合物を得た（収率６５％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ），δ：１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｓ），６．４７（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，２．２，８．１Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，２．２，８．１Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
マススペクトル（ＥＩ），ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋）。
（製造例２６）
２−メチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（例示化合物番号１−９０）
４，６−ジクロロ−２−エチルピリミジンの代りに４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジンを用い、３−アミノフェノールの代りに３−アミノ−５−トリフルオロメチルフェノールを用いて、製造例２Ｂに記載した方法に準じて標記化合物を得た（収率４３％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ），δ：２．４６（３Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｓ），６．６８（２Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
マススペクトル（ＥＩ），ｍ／ｚ：４４４（Ｍ＋）。
（製造例２７）
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−６−メチル−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（例示化合物番号４−１）
２，４−ジクロロ−６−エチル−１，３，５−トリアジンの代りに２，４−ジクロロ−６−メチル−１，３，５−トリアジンを用いて、製造例１Ｂに記載した方法に準じて標記化合物を得た（収率７３％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ：２．２９（３Ｈ，ｓ），６．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．２７（２Ｈ，ｂｒｓ），９．５３（２Ｈ，ｂｒｓ）。
マススペクトル（ＥＩ），ｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋）。
（製造例２８）
６−ブチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミシ（例示化合物番号４−２１）
２，４−ジクロロ−６−エチル−１，３，５−トリアジンの代りに６−ブチル−２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジンを用いて、製造例１Ｂに記載した方法に準じて標記化合物を得た（収率６８％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３７（２Ｈ，ｓｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７／３Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．５１（２Ｈ，ｍ），６．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．０Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｓ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．２６（２Ｈ，ｂｒｓ），９．５１（２Ｈ，ｂｒｓ）。
マススペクトル（ＥＩ），ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋）。
（製造例２９）
Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（例示化合物番号１−２８）
４，６−ジクロロ−２−エチルピリミジンの代りに４，６−ジクロロピリミジンを用い、３−アミノフェノールの代りに３−メチルアミノフェノールを用いて、製造例２Ｂに記載した方法に準じて標記化合物を得た（収率４３％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ：３．２８（６Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｓ），６．５４−６．６４（６Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ），９．５０（２Ｈ，ｂｒｓ）。マススペクトル（ＥＩ），ｍ／ｚ：３４０（Ｍ＋）。
（製造例３０）
２−メチル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−４，６−ジアミン（例示化合物番号１−３１）
４，６−ジクロロ−２−エチルピリミジンの代りに４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジンを用い、３−アミノフェノールの代りに３−メチルアミノフェノールを用いて、製造例２Ｂに記載した方法に準じて標記化合物を得た（収率４５％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），３．２８（６Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｓ），６．５３−６．６１（６Ｈ，ｍ），７．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．４８（２Ｈ，ｂｒｓ）。マススペクトル（ＥＩ），ｍ／ｚ：３３６（Ｍ＋）。
（製造例３１）
６−イソブチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（例示化合物番号４−２６）
２，４−ジクロロ−６−エチル−１，３，５−トリアジンの代りに６−イソブチル−２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジンを用いて、製造例１Ｂに記載した方法に準じて標記化合物を得た（収率５０％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ：０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４２（１Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ），７．００−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｍ）。
マススペクトル（ＥＩ），ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋）。
（製造例３２）
６−エチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（例示化合物番号４−２１２）
３−アミノフェノールの代りに３−アミノ−３−メチルフェノールを用いて、製造例１Ｂに記載した方法に準じて標記化合物を得た（収率５５％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ：１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９６（６Ｈ，ｓ），２．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｂｒｓ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
マススペクトル（ＥＩ），ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋）。
（製造例３３）
６−ｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（例示化合物番号４−３６）
２，４−ジクロロ−６−エチル−１，３，５−トリアジンの代りに６−ｔ−ブチル−２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジンを用いて、製造例１Ｂに記載した方法に準じて標記化合物を得た（収率４８％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ：１．３２（９Ｈ，ｓ），６．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．２７（２Ｈ，ｂｒｓ），９．３９（２Ｈ，ｂｒｓ）。
マススペクトル（ＥＩ），ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋）。
（製造例３４）
６−ｓ−ブチル−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシフェニル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジアミン（例示化合物番号４−３１）
２，４−ジクロロ−６−エチル−１，３，５−トリアジンの代りに６−ｓ−ブチル−２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジンを用いて、製造例１Ｂに記載した方法に準じて標記化合物を得た（収率５２％）。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ），δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５９（１Ｈ，ｄｄｑ，Ｊ＝６．４，７．４，１４．０Ｈｚ），１．８３（１Ｈ，ｄｄｑ，Ｊ＝６．４，７．４，１４．０Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｄｄｑ，Ｊ＝６．４，６．４，６．４Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｓ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
マススペクトル（ＥＩ），ｍ／ｚ：３５１（Ｍ＋）。
（実施例１）
ＭＴＴ還元能低下抑制作用
ＨｅＬａ細胞は、大日本製薬から購入したものを用いた。
ＨｅＬａ細胞を、９６ウエルミクロプレートに１，０００個／ウエルとなるように、１０％非働化ＦＢＳ（Ｆｅｔａｌ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ，ウシ胎児血清）を含むＭＥＭ培地（Ｍｉｎｉｍｕｍ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｍｅｄｉｕｍ：ＳＩＧＭＡ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ社製）に懸濁して播種し、５％ＣＯ２存在下、３７℃でインキュベータにて一晩培養した。
被検化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、ＤＭＳＯの最終濃度が０．１重量％以下になるようにＭＥＭ培地で希釈して前日播種した細胞に添加し、βアミロイド蛋白（Ａβ１−４０：ＳＩＧＭＡ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ社製）をＭＥＭ培地に溶解したものを、Ａβ１−４０が最終濃度１００ｎｇ／ｍＬとなるように添加した。５％非働化ＦＢＳを含むＭＥＭ培地１００μＬ／ウエルで、５％ＣＯ２存在下、３７℃でインキュベータを使用して一晩培養した。
なお、Ａβ１−４０は緩衝液に溶解して、一晩放置することによりアミロイドを凝集させてから使用した。
被検化合物の阻害率を求めるため、細胞のみのもの、細胞にＡβ１−４０を加えたもの、細胞に被検化合物のみを加えたものも、同様の条件で一晩インキュベーションした。
翌日、ＭＴＴ［３−（４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌｅ−２−ｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ：和光純薬工業社製］をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で５ｍｇ／ｍＬに調製したものを１０μＬ／ウエル添加し、５％ＣＯ２存在下、３７℃で２時間インキュベーションした後、培地を除き、生成したホルマザン色素を１００μＬ／ウエルのイソプロパノールを加えて溶解し、マイクロプレートリーダー（モレキュラー・デバイセス社製）を用いて比色定量（Ａ５７０ｎｍ−Ａ６５０ｎｍ）を行い、ＨｅＬａ細胞のＭＴＴ還元能の変化を測定した。
被検化合物の阻害率（抑制率）（％）は以下の式により求めた。
阻害率（％）＝［（ａ−ｂ）／（ａ−ｃ）］×１００
上式中、ａは、無処置時のＭＴＴ還元能を表し、ｂは、Ａβ１−４０および被検化合物添加時のＭＴＴ還元能を表し、ｃは、Ａβ１−４０単独添加時のＭＴＴ還元能を表す。
表６に、ＨｅＬａ細胞におけるＡβ１−４０（１００ｎＭ）のＭＴＴ還元能低下抑制作用を５０％阻害濃度（ＩＣ５０）として示す。
表６に示すように、本発明の化合物は、優れたＭＴＴ還元能低下抑制作用を示した。
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４−（７−ヒドロキシ−２，４，４−トリメチル−クロマン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジオールについて、上記試験方法と同様にして、ＭＴＴ還元能低下抑制作用を５０％阻害濃度（ＩＣ５０）として測定し、得られた測定値は、１２μＭであった。
（実施例２）
長期増強障害抑制作用
長期増強障害抑制作用についての試験方法の詳細は、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，Ｖｏｌ．２０、２００３−１０（２０００）に記載の方法に準じて行った。すなわち、３週令乃至４週令のウィスタ系雄性ラットの脳の海馬から厚さ４００μｍの急性切片を作成し、βアミロイド蛋白（Ａβ１−４２：ＳＩＧＭＡ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ社製）および製造例１又は１２の化合物を溶解した人工脳脊髄液に急性切片を浸漬し、５時間の前処理をした。
製造例１の化合物を用いた測定では、人工脳脊髄液中のＡβ１−４２の濃度は５００ｎＭであり、製造例１の化合物の濃度は１μｇ／ｍＬであった。製造例１２の化合物を用いた測定では、人工脳脊髄液中のＡβ１−４２の濃度は１μＭであり、製造例１２の化合物の濃度は３μｇ／ｍＬであった。なお、Ａβ１−４２は、一晩放置することによりアミロイドを凝集させてから使用した。
前処理をした急性切片に、１００Ｈｚで１００パルスの高頻度刺激を適用し、細胞外記録法により場の興奮性シナプス後電位（ｆｉｅｌｄ  ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ  ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ：ｆＥＰＳＰ）を測定した。
高頻度刺激を適用してから３０秒ごとにｆＥＰＳＰを測定し、ｆＥＰＳＰの傾き（ｆＥＰＳＰ  ｓｌｏｐｅ値、単位は［％］）を計測し、０〜２０分、２０〜４０分、４０〜６０分の間のｆＥＰＳＰ  ｓｌｏｐｅ値の平均値を求めた。この実験を５回繰り返し行った。結果を表７に示す。表中の値は、５回の実験で得られた５個の平均値の平均の値±標準誤差である。表中、「実験１」は製造例１の化合物を用いた測定を表し、「実験２」は製造例１２の化合物を用いた測定を表し、「Ａβ」はＡβ１−４２を表す。
対照群として、人工脳脊髄液のみで前処理した急性切片と、Ａβ１−４２を溶解した人工脊髄液で前処理した急性切片と、製造例１又は１２の化合物のみを溶解した人工脳脊髄液で前処理した急性切片について、同様の条件でｆＥＰＳＰ［ｍＶ］を測定し、ｆＥＰＳＰ  ｓｌｏｐｅ値［％］の平均値を求めた。
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対照群では高頻度刺激を適用することにより６０分間にわたり、シナプス伝達の増強が認められた。しかし、Ａβ１−４２で５時間の前処置を施した切片群では、長期増強は誘導されたものの、その維持が障害された。
これに対し、単独では無作用である製造例１又は製造例１２で合成した化合物をＡβ１−４２と共に５時間の前処置をすることにより、Ａβ１−４２によるＬＴＰの障害が抑制された。
表７に示すように、本発明の化合物は、Ａβによるシナプス伝達の障害に対する優れた抑制作用を示した。
４−（７−ヒドロキシ−２，４，４−トリメチル−クロマン−４−イル）ベンゼン−１，３−ジオール（下記表において、化合物Ａと記す。）について、上記試験方法と同様にして、ｆＥＰＳＰ  ｓｌｏｐｅ値［％］の平均値を求めた。得られた測定値を下記に示す。
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（実施例３）
Ａβの線維化阻害作用および線維状Ａβの分解作用
Ａβの線維化阻害作用および線維状Ａβの分解作用について、チオフラビン結合アッセイ法を用いて評価した。試験方法の詳細は、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、ｖｏｌ．２７４、２５９４５−２５９５２（１９９９）に記載の方法に準じておこなった。
Ａβの線維化阻害作用の測定では、Ａβ１−４２の濃度は２５μＭであり、製造例４又は製造例１２で合成された化合物の濃度は、各々１００μｇ／ｍＬであった。Ａβ１−４２のみ、及びＡβ１−４２に製造例４若しくは製造例１２で合成された化合物を添加したものを、３７℃で２日間インキュベーションして、Ａβの線維化阻害作用の測定を行った。
線維状Ａβの分解作用の測定では、Ａβ１−４２の濃度は２５μＭであり、製造例４又は製造例１２で合成された化合物の濃度は各々１００μｇ／ｍＬであった。Ａβ１−４２を３７℃で２日間乃至３日間インキュベーションした後、製造例４若しくは製造例１２で合成された化合物を添加したもの、及び添加しないＡβ１−４２を、更に２日間インキュベーションして、線維状Ａβの分解作用の測定を行った。
Ａβの線維化阻害作用と線維状Ａβの分解作用の測定は、上記前処理により各々得られたサンプル１００μＬ、蒸留水８００μＬ、グリシン（１００ｍＭ）１ｍＬ及びチオフラビン（１００μＭ）５０μＬをキュベットに入れて、励起波長４３５ｎｍ、蛍光波長４９０ｎｍでの蛍光度を測定して行った。
結果を、表９に示す。表中の値は、Ａβ１−４２（２５μＭ）のみをインキュベーションし得られたサンプルについて、上記と同様の方法で、励起波長４３５ｎｍ、蛍光波長４９０ｎｍでの蛍光度を測定して得られた蛍光強度を１００％として百分率で算出したものであり、３回乃至９回の実験で得られた３個乃至９個の平均値の平均値±標準誤差である。表中、「実験３」は製造例４の化合物を用いた測定を表し、「実験４」は製造例１２の化合物を用いた測定を表し、「Ａβ」はＡβ１−４２を示す。
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Ａβ単独では強いチオフラビン蛍光が認められた。このことはＡβが線維を形成したことを示す。しかし、線維形成前に製造例４の化合物又は製造例１２の化合物を添加して得られたサンプルでは、チオフラビン蛍光は減弱し、Ａβの線維化が阻害されたことが示された。同様の結果が、線維形成後に製造例４の化合物又は製造例１２の化合物を添加して得られたサンプルでも認められ、線維状Ａβが分解されたことが示された。
表８に示すように、本発明の化合物は、Ａβの線維化を阻害する作用と同時に、形成されたＡβの線維を分解する作用を有することが明らかとなった。
（製剤例１）  製造例１の化合物の散剤
製造例１の化合物５ｇ、乳糖８９５ｇ及びトウモロコシデンプン１００ｇをブレンダーで混合すると、散剤が得られる。
（製剤例２）  製造例１の化合物の顆粒剤
製造例１の化合物５ｇ、乳糖８６５ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１００ｇを混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液３００ｇを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
（製剤例３）  製造例１の化合物のカプセル剤
製造例１の化合物５ｇ、乳糖１１５ｇ、トウモロコシデンプン５８ｇ及びステアリン酸マグネシウム２ｇをＶ型混合機を用いて混合した後、３号カプセルに１８０ｍｇずつ充填するとカプセル剤が得られる。
（製剤例４）  製造例１の化合物の錠剤
製造例１の化合物５ｇ、乳糖９０ｇ、トウモロコシデンプン３４ｇ、結晶セルロース２０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｇをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠すると錠剤が得られる。
［産業上の利用可能性］
前記一般式（Ｉ）を有する化合物を含有する本発明の医薬は、βアミロイド蛋白により引起されるＭＴＴ還元能低下に対する抑制作用または海馬神経細胞の長期増強障害に対する抑制作用に優れるので、アルツハイマー病の予防薬または治療薬として有用である。
本発明のアミロイド蛋白線維化抑制剤は、アミロイド蛋白の線維化に対する抑制作用及び線維化したアミロイド蛋白の分解作用に優れるので、アミロイドーシス、例えば、アルツハイマー病、２型糖尿病、免疫グロブリン性アミロイドーシス、反応性アミロイドーシス、家族性アミロイドーシス、透析関連アミロイドーシス、老人性アミロイドーシス、脳血管アミロイドーシス、遺伝性アミロイド性脳出血、クロイツフェルト・ヤコブ病，牛海綿状脳症、スクレピー、甲状腺髄様癌、インスリノーマ、限局性心房性アミロイド、皮膚アミロイドーシス、限局性結節性アミロイドーシスの予防剤又は治療剤として有用であり、好ましくは、アルツハイマー病、２型糖尿病、透析関連アミロイドーシス、家族性アミロイドーシス、クロイツフェルト・ヤコブ病又は牛海綿状脳症の予防剤又は治療剤として有用であり、特に好ましくは、アルツハイマー病又は２型糖尿病の予防剤又は治療剤として有用である。
また、本発明の含窒素芳香複素環誘導体またはその薬理学上許容される塩は、温血動物用（特に、ヒト用）のアルツハイマー病の予防薬若しくは治療薬、又はアミロイド蛋白線維化抑制剤として有用である。
【国際調査報告】
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