(57)【要約】（±）−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸を含有する坐剤の開発を企図して検討に入ったところ、当該化合物が直腸刺激作用を有していたため、患者の便意を誘発する可能性があることが判明した。便意を誘発する製剤は、患者のＱＯＬに悪影響を与えるため、医薬として用いることは困難である。本発明は、優れたＣＯＸ−２選択的阻害作用を有する当該化合物の直腸刺激性が少ない坐剤を提供することにある。（±）−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸を含有する坐剤の処方において、油脂性高融点坐剤基剤と軽質無水ケイ酸を配合することにより、上記課題を達成しうることを見出した。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
油脂性高融点坐剤基剤、軽質無水ケイ酸、及び（±）−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸若しくはその光学活性体、若しくはそれらいずれかの医薬上許容される塩、又はそれらいずれかの溶媒和物が含まれていることを特徴とする坐剤。
【請求項２】
油脂性高融点坐剤基剤が、グリセリド高融点坐剤基剤である、請求項１記載の坐剤。
【請求項３】
グリセリド高融点坐剤基剤中のグリセリドが、モノ、ジ、及び、トリグリセリドの混合物であって、かかる各グリセリドの１〜３個のアシル部分が、同一又は異なって、炭素数８〜２０の脂肪酸残基である、請求項２記載の坐剤。
【請求項４】
グリセリド高融点坐剤基剤が、ヨウ素価５以下である、請求項２又は３のいずれかに記載の坐剤。
【請求項５】
グリセリド高融点坐剤基剤が、水酸基価５０以下である、請求項２〜４のいずれかに記載の坐剤。
【請求項６】
油脂性高融点坐剤基剤の配合比率が、５重量％〜５０重量％である、請求項１〜５のいずれかに記載の坐剤。
【請求項７】
軽質無水ケイ酸が、親水性軽質無水ケイ酸である、請求項１〜６のいずれかに記載の坐剤。
【請求項８】
軽質無水ケイ酸が、比表面積５０〜４００ｍ２／ｇの軽質無水ケイ酸である、請求項１〜７のいずれかに記載の坐剤。
【請求項９】
軽質無水ケイ酸の配合比率が、０．１重量％〜５重量％である、請求項１〜８のいずれかに記載の坐剤。
【発明の詳細な説明】
技  術  分  野
本発明は、（±）−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸（以下、化合物Ａという）若しくはその光学活性体、若しくはそれらいずれかの医薬上許容される塩、又はそれらいずれかの溶媒和物（以下、化合物Ａ等という）、の坐剤に関する。
背  景  技  術
現在、多くの非ステロイド性鎮痛・抗症炎剤（ＮＳＡＩＤｓ）が知られており、その経口投与製剤（例えば、錠剤、顆粒剤、散剤）のみならず、直腸投与製剤も多く使用されている。
一般に、直腸投与は経口投与に比べ、（１）薬物の分解・代謝を軽減でき、（２）胃腸障害などの副作用が現れにくく、（３）経口投与困難な幼児や老人にも適し、（４）食事の影響を受けない、等の特徴を有し、薬物の投与方法の一態様として汎用されている。
しかしながら、ＣＯＸ−２選択的阻害作用を特徴とするＮＳＡＩＤｓとして知られている化合物Ａ（Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１７（１２），１５７７−１５８３（１９９４）等参照）については、経口投与製剤（錠剤、カプセル剤等）が上市されているのみで、直腸投与製剤は上市されていない。
発  明  の  開  示
化合物Ａ含有坐剤の開発を企図して検討に入ったところ、化合物Ａが直腸刺激作用を有していたため、患者の便意を誘発する可能性があることが判明した。便意を誘発する製剤は、患者のＱＯＬに悪影響を与えるため、医薬として用いることは困難である。
本発明は、優れたＣＯＸ−２選択的阻害作用を有する化合物Ａ等の直腸刺激性が少ない坐剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、化合物Ａ等を含有する坐剤の処方において、油脂性高融点坐剤基剤と軽質無水ケイ酸とを配合することにより、上記目的を達成しうることを見出し、本発明を完成した。
本発明としては、例えば、
（１）  油脂性高融点坐剤基剤、軽質無水ケイ酸、及び（±）−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸若しくはその光学活性体、若しくはそれらいずれかの医薬上許容される塩、又はそれらいずれかの溶媒和物が含まれていることを特徴とする坐剤、
（２）  油脂性高融点坐剤基剤が、グリセリド高融点坐剤基剤である、（１）記載の坐剤、
（３）  グリセリド高融点坐剤基剤中のグリセリドが、モノ、ジ、及び、トリグリセリドの混合物であって、かかる各グリセリドの１〜３個のアシル部分が、同一又は異なって、炭素数８〜２０の脂肪酸残基である、（２）記載の坐剤、
（４）  グリセリド高融点坐剤基剤が、ヨウ素価５以下である、（２）又は（３）のいずれかに記載の坐剤、
（５）  グリセリド高融点坐剤基剤が、水酸基価５０以下である、（２）〜（４）のいずれかに記載の坐剤、
（６）  油脂性高融点坐剤基剤の配合比率が、５重量％〜５０重量％である、（１）〜（５）のいずれかに記載の坐剤、
（７）  軽質無水ケイ酸が、親水性軽質無水ケイ酸である、（１）〜（６）のいずれかに記裁の坐剤、
（８）  軽質無水ケイ酸が、比表面積５０〜４００ｍ２／ｇの軽質無水ケイ酸である、（１）〜（７）のいずれかに記載の坐剤、
（９）  軽質無水ケイ酸の配合比率が、０．１重量％〜５重量％である、（１）〜（８）のいずれかに記載の坐剤、
を挙げることができる。
本発明に係る「医薬上許容される塩」としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、及び、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩などを挙げることができる。また、本発明に係る「溶媒和物」としては、水和物、エタノール和物などを挙げることができる。
本発明において「油脂性高融点坐剤基剤」とは、一般的な健常成人の直腸体温よりも高い融点（約３７．０℃以上）を有する油脂性坐剤基剤をいい、グリセリド高融点坐剤基剤（グリセリドを主要な構成物質とした油脂性高融点坐剤基剤）が好ましい。グリセリド高融点坐剤基剤中の各グリセリドは、同一又は異なる炭素数８〜２０（好ましくは、炭素数１２〜１８）の脂肪酸のモノ、ジ、及び、トリグリセリドの混合物であるのが望ましい。
グリセリド高融点坐剤基剤は、そのヨウ素価が５以下のものが好ましく、３以下のものがより好ましい。また、グリセリド高融点坐剤基剤は、その水酸基価が５０以下のものが好ましく、３０以下のものがより好ましい。例えば、ウイテプゾール（登録商標、以下同じ。）Ｅ−８５、ウイテプゾールＥ−７５、ウイテプゾールＥ−７６、ウイテプゾールＨ−１８５、ウイテプゾールＨ−３７、ウイテプゾールＨ−４２（以上、ＳＡＳＯＬ  Ｇｅｒｍａｎｙ  ＧｍｂＨ社製）、ファーマゾール（登録商標）Ａ−１０５（日本油脂社製）、ノバタ（登録商標、以下同じ。）Ｃ、ノバタＤ（以上、Ｈｅｎｋｅｌ社製）、サポサイアー（登録商標、以下同じ。）Ｂ、サポサイアーＢＭ、サポサイアーＢＭＬ、サポサイアーＢＳ２、サポサイアーＢＳ２Ｘ、サポサイアーＢＴ、サポサイアーＢＰ、サポサイアーＣ、サポサイアーＣＭ、サポサイアーＣＳ２、サポサイアーＣＳ２Ｘ、サポサイアーＣＴ、サポサイアーＤ、サポサイアーＤＭ、サポサイアーＮＢ、サポサイアーＮＣ（以上、ＧＡＴＴＥＦＯＳＳＥ社製）を挙げることができる。
また、「油脂性高融点坐剤基剤」には、医薬上許容される添加剤が配合されていてもよい。かかる添加剤としては、例えば、リン脂質（レシチン）、非イオン性界面活性剤（ポリソルベート類）、ミツロウ、エトキシ化されたセチルステアリルアルコール等を挙げることができる。かかる添加剤の坐剤中における配合量は、１０重量％以下が適当である。
一坐剤中における油脂性高融点坐剤基剤の配合比率は、用いる坐剤基剤の種類や他の添加剤の有無等により異なるが、５重量％〜５０重量％が適当であり８重量％〜４０重量％が好ましい。より好ましくは１０重量％〜３５重量％である。
本発明において「軽質無水ケイ酸」とは、二酸化ケイ素のうち、比表面積の大きい無水ケイ酸をいい、高純度のものが好ましい。当該軽質無水ケイ酸は、親水性のものと疎水性のものがあるが、親水性の軽質無水ケイ酸の方が好ましい。また、軽質無水ケイ酸の比表面積は、５０〜４００ｍ２／ｇのものが好ましく、１００〜３００ｍ２／ｇのものがより好ましい。例えば、アエロジル（登録商標、日本アエロジル社製）、カープレックス（登録商標、塩野義製薬社製）、サイロイド（登録商標、富士シリシア化学社製）、アドソリダー１０１（登録商標、フロイント産業社製）、軽質無水ケイ酸（トクヤマ社製）を挙げることができる。
一坐剤中における軽質無水ケイ酸の配合比率は、用いる坐剤基剤の種類や他の添加剤の有無等により異なるが、０．１重量％〜５重量％が適当であり、０．２重量％〜３重量％が好ましい。より好ましくは０．５重量％〜２重量％である。
本発明に係る坐剤中に含まれる化合物Ａ等の量は、病気の程度、年齢、体重などの患者の状態などを考慮した上で設定することが望ましいが、投与後、有効血中濃度を達成し得る量であればよく、通常は、一坐剤中、１０〜１０００ｍｇが適当であり、好ましくは２０〜８００ｍｇ、より好ましくは３０〜６００ｍｇである。
本発朋の坐剤は、一般的製法である、熔融法、圧縮成型法などの方法により製造することができる。すなわち、あらかじめ化合物Ａ等、油脂性高融点坐剤基剤、軽質無水ケイ酸、及び一般的に使用される坐剤基剤などの原料を溶融混和し、型に入れ冷却固化して成型することにより、本発明の坐剤を製造することができる（熔融法）。また、化合物Ａ等、油脂性高融点坐剤基剤、軽質無水ケイ酸、及び一般的に使用される坐剤基剤などの原料を混合し、顆粒状にしたものを加圧して成型することにより、本発明の坐剤を製造することができる（圧縮成型法）。
また、本発明にかかる坐剤の形状は、坐剤として投与できるものであれば特に問わないが、例えば、円すい形、紡すい形、球形、卵形を挙げることができる。
本発明の坐剤には、医薬上許容される添加剤を必要に応じて配合することができる。かかる添加剤としては、例えば、安定化剤（例、クエン酸、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類）、乳化剤（例、アラビアゴム、コレステロール、ステアリン酸ポリオキシル４０、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、薬用セッケン、ショ糖脂肪酸エステル類）、懸濁化剤（例、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート８０、トラガント、モノステアリン酸アルミニウム）、油脂類（動植物性油脂類（例、オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマシ油、綿実油、小麦胚芽油、カカオ油、牛脂、豚脂、羊毛脂、タートル脂、スクワラン、硬化油）、鉱物性油脂（例、ワセリン、固形パラフィン、流動パラフィン、脱水ラノリン、シリコン油）、ロウ類（例、ホホバ油、カルナウバロウ、ミツロウ、ラノリン））、溶解助剤（例、プロピレングリコール、ベンジルアルコール）、ｐＨ調整剤（緩衝剤）、粘稠性改善添加剤または基剤中の活性化合物の均質な分布をもたらす助剤、その他、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンアルコール、精製水等を挙げることができる。かかる添加剤の坐剤中における配合量は、２０重量％以下が適当である。
発明を実施するための最良の形態
以下に、実施例、比較例、試験例を掲げて、本発明をさらに詳しく説明する。本発明は、以下の実施例に限定されるものではないことは言うまでもない。
実施例１
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上記坐剤処方に従い、ウィテプゾールＥ−８５及びウィテプゾールＨ−５を約５０℃にて攪拌溶融後、約４５℃まで冷却し撹拌しながらジブチルヒドロキシトルエン及びブチルヒドロキシアニソール、アエロジル２００、化合物Ａを順次加えてその都度よく混和した後、約４０℃にて坐剤用コンテナに２ｇずつ充填し、冷却、固化して、本発明に係る化合物Ａ含有坐剤を得た。
実施例２
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上記坐剤処方に従い、以下実施例１に準じて、本発明に係る化合物Ａ含有坐剤を得た。
実施例３
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上記坐剤処方に従い、以下実施例１に準じて、本発明に係る化合物Ａ含有坐剤を得た。
実施例４
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上記坐剤処方に従い、以下実施例１に準じて、本発明に係る化合物Ａ含有坐剤を得た。
実施例５
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上記坐剤処方に従い、以下実施例１に準じて、本発明に係る化合物Ａ含有坐剤を得た。
実施例６
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上記坐剤処方に従い、以下実施例１に準じて、本発明に係る化合物Ａ含有坐剤を得た。
実施例７
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上記坐剤処方に従い、以下実施例１に準じて、本発明に係る化合物Ａ含有坐剤を得た。
比較例１（コントロール）
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上記坐剤処方に従い、以下実施例１に準じてコントロール坐剤を得た。
比較例２
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上記坐剤処方に従い、以下実施例１に準じて化合物Ａ含有坐剤を得た。
比較例３
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上記坐剤処方に従い、以下実施例１に準じて化合物Ａ含有坐剤を得た。
比較例４
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上記坐剤処方に従い、以下実施例１に準じて化合物Ａ含有坐剤を得た。
試験例１  刺激性評価
４０時間絶食した２〜５才の雄性ビーグル犬１群１０匹に実施例１、実施例２、実施例３、比較例１、比較例２、比較例３の各坐剤を直腸投与し、投与直後から投与６時間後まで排便の観察を行い、局所刺激性の指標とした。すなわち、排便匹数が少ない処方ほど局所刺激性が少ないことを表す。結果を表１に示す。
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表１から明らかなように、実施例１、実施例２と実施例３の坐剤は比較例１のプラセボ坐剤と同様な排便率を示し、比較例２、比較例３、比較例４の坐剤に比べて排便率が低くつまり局所刺激性が少ないことがわかった。
試験例２  吸収性評価
４０時間絶食した１才の雄性ビーグル犬１群３匹を用いて、実施例７で得られた坐剤を直腸投与し、比較として化合物Ａを２００ｍｇ含有する市販経口剤を１錠経口投与し、それぞれ投与してから０．５、１、１．５、２、３，４，６，８時間後に採血し、得られた血漿について所定の前処理を行い、血漿中化合物Ａの濃度をＨＰＬＣ法にて定量した。結果を表２及び図１に示す。
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表２及び図１からわかるように、本発明坐剤は錠剤に比べＣｍａｘが高く、Ｔｍａｘが短いことより、臨床的にも有用であることが示唆された。
産業上の利用可能性
以上のように、直腸刺激作用を有する化合物Ａ等を含有する坐剤の処方において、油脂性高融点坐剤基剤と軽質無水ケイ酸を配合することにより、直腸刺激作用を低減させ、患者のＱＯＬを向上させる化合物Ａ等含有坐剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明坐剤及び化合物Ａを含有する市販経口剤の吸収性を比較した血漿中濃度測定結果を示す。縦軸は化合物Ａの血漿中濃度（μｇ／ｍＬ）、横軸は時間（時間）を表し、−●−は本発明坐剤の試験結果、−○−は化合物Ａ含有錠剤の試験結果を表す。
【図１】
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【国際調査報告】
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