(57)【要約】本発明は、各種医薬品の製造中間体として有用な、式2004005251.tif 000021〔式中の（Ｓ）が付された炭素原子は（Ｓ）配置の炭素原子を示し、Ｚは、式2004005251.tif 000022または、式2004005251.tif 000023（式中の（Ｒ）が付された炭素原子は（Ｒ）配置の炭素原子を示す）で表される基である〕で表される新規なフェノール誘導体、並びにそれらを製造中間体として用いる、式2004005251.tif 000024（式中の（Ｒ）および（Ｓ）が付された炭素原子は前述と同じ意味をもつ）で表されるフェノール誘導体の製造方法を提供するものである。
2004005251.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
2004005251.tif 000012
〔式中の（Ｓ）が付された炭素原子は（Ｓ）配置の炭素原子を示し、Ｚは、式
2004005251.tif 000013
または、式
2004005251.tif 000014
（式中の（Ｒ）が付された炭素原子は（Ｒ）配置の炭素原子を示す）で表される基である〕で表されるフェノール誘導体。
【請求項２】
Ｚが、式
2004005251.tif 000015
で表される基である請求項１記載のフェノール誘導体。
【請求項３】
Ｚが、式
2004005251.tif 000016
（式中の（Ｒ）が付された炭素原子は（Ｒ）配置の炭素原子を示す）で表される基である請求項１記載のフェノール誘導体。
【請求項４】
式
2004005251.tif 000017
（式中の（Ｓ）が付された炭素原子は（Ｓ）配置の炭素原子を示す）で表されるフェノール誘導体を接触水素添加することを特徴とする、式
2004005251.tif 000018
（式中の（Ｒ）が付された炭素原子は（Ｒ）配置の炭素原子を示し、（Ｓ）が付された炭素原子は前述と同じ意味をもつ）で表されるフェノール誘導体の製造方法。
【請求項５】
式
2004005251.tif 000019
（式中の（Ｒ）が付された炭素原子は（Ｒ）配置の炭素原子を示し、（Ｓ）が付された炭素原子は（Ｓ）配置の炭素原子を示す）で表されるフェノール誘導体を脱フタロイル化することを特徴とする、式
2004005251.tif 000020
（式中の（Ｒ）および（Ｓ）が付された炭素原子は前述と同じ意味をもつ）で表されるフェノール誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、医薬品の製造中間体として有用なフェノール誘導体、およびその使用方法に関するものである。
さらに詳しく述べれば、本発明は医薬品の製造中間体として有用な、一般式
2004005251.tif 000003
〔式中の（Ｓ）が付された炭素原子は（Ｓ）配置の炭素原子を示し、Ｚは、式
2004005251.tif 000004
または、式
2004005251.tif 000005
（式中の（Ｒ）が付された炭素原子は（Ｒ）配置の炭素原子を示す）で表される基である〕で表される新規なフェノール誘導体、およびその使用方法に関するものである。
【背景技術】  光学活性なフェノール誘導体、特に、式
2004005251.tif 000006
（式中の（Ｒ）および（Ｓ）が付された炭素原子は前述と同じ意味をもつ）で表されるフェノール誘導体〔化学名：（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オール〕は医薬品の製造中間体として注目されており、例えば、肥満症、高血糖症、腸管運動亢進に起因する疾患の予防または治療剤として有用な２−アミノプロパノール誘導体（下記文献１参照）、尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤として有用なアミノエチルフェノキシ酢酸誘導体（下記文献２参照）、および頻尿、尿失禁、うつ病、胆石又は胆道運動亢進に起因する疾患の予防又は治療剤として有用なフェノキシ酢酸誘導体（下記文献３参照）などの製造上有用であることが記載されている。
従来、前記式（Ａ）で表される光学活性な化合物の製造方法としては、式
2004005251.tif 000007
（式中のアミノ基と水酸基の相対配置はエリスロ配置である）で表される鏡像異性体の混合物から（−）−Ｄ−酒石酸を用いる光学分割により前記式（Ａ）の化合物を得る方法が報告されている（下記文献４参照）。
しかしながら、前記式（Ａ）で表されるフェノール誘導体の製造方法は、前記式（Ｂ）で表される鏡像異性体の混合物を、入手しにくい非天然の（−）−Ｄ−酒石酸を用いて光学分割する必要がある上に、得られる前記式（Ａ）で表されるフェノール誘導体の収率が約１９％と低いものである。さらには、前記式（Ｂ）で表される鏡像異性体の混合物の光学分割において他方の光学活性体の再利用ができないために、製造した前記式（Ｂ）で表されるフェノール誘導体の大半が無駄になるなど極めて不経済な方法であった。
以上のように、これまで報告されている前記式（Ａ）で表される光学活性なフェノール誘導体を製造する方法は多くの課題を有しており、工業的規模での製造および環境問題上必ずしも満足できる製造方法ではない。そのため、より効果的かつ効率的に前記式（Ａ）で表される光学活性なフェノール誘導体を製造する方法が求められていた。
文献１：特開２００１−１１４７３６号公報
文献２：国際公開第９９／０５０９０号パンフレット
文献３：国際公開第００／０２８４６号パンフレット
文献４：Ｓｍｉｔｈ，Ｈｏｗａｒｄ  Ｅ．他４名，「Ａｇｏｎｉｓｔ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  β−ｐｈｅｎｅｔｈｙｌａ−ｍｉｎｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｎｏｒａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｃｙｃｌｉｃ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ３’，５’−ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｇｅｎｅｒａ−ｔｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ  ｉｎ  ｒａｔ  ｌｉｍｂｉｃ  ｆｏｒｅｂｒａｉｎ．」，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７７年，第２０巻，第７号，ｐ．９７８−９８１
【発明の開示】
本発明者らは、医薬品の製造中間体として有用な前記式（Ａ）で表される光学活性なフェノール誘導体の製造に好適な方法を見出すべく鋭意研究した結果、前記式（Ａ）の化合物を従来より容易に効果的かつ効率的に製造できる方法を見出し、本発明はこの製造過程で得られた知見に基づきなされたものである。
本発明は、各種医薬品の製造中間体として有用な前記式（Ａ）で表される光学活性なフェノール誘導体などを製造するために好適な新規な製造中間体およびその使用方法を提供するものである。
すなわち、本発明者らが新規に見出した、式
2004005251.tif 000008
（式中の（Ｓ）が付された炭素原子は前述と同じ意味をもつ）で表される光学活性なフェノール誘導体を製造原料として使用することにより、入手の困難な特殊な不斉触媒等を使用しなくとも、立体選択的に、式
2004005251.tif 000009
（式中の（Ｒ）および（Ｓ）が付された炭素原子は前述と同じ意味をもつ）で表される高純度のフェノール誘導体へ還元することができ、さらに得られる前記式（Ｉｂ）で表されるフェノール誘導体をメチルアミン、ヒドラジン等のアミンで処理することにより、これまでのような光学分割を行う必要が無く、従来より容易に効果的かつ効率的に高純度の光学活性なフェノール誘導体（Ａ）を製造することができることを見出した。
本発明の前記式（Ｉａ）および（Ｉｂ）で表される化合物は例えばスキーム１に示すようにして製造する事ができる。
2004005251.tif 000010
（式中の（Ｒ）および（Ｓ）が付された炭素原子は前述と同じ意味をもつ）
工程１
（Ｓ）−２−フタルイミドプロピオン酸（ＩＩＩ）の酸ハライドに代表される反応性官能的誘導体と、アニソールとをルイス酸存在下クロロベンゼン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等の有機溶媒中、通常４０℃〜８０℃で３〜２４時間反応させることによりフェノール誘導体（Ｉａ）が得られる。反応性官能的誘導体としては、（Ｓ）−２−フタルイミドプロピオニルクロリドを０．５〜１．５当量用いるのが望ましく、ルイス酸としては塩化アルミニウムを３．５〜５．０当量用いるのが望ましい。
工程２
得られた化合物（Ｉａ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、ジオキサン等の有機溶媒中、パラジウム炭素または水酸化パラジウム等のパラジウム触媒、ラネーニッケル等のニッケル触媒の存在下、通常室温〜溶媒の還流温度で１〜１０気圧にて１〜４８時間接触水素添加して還元することにより、化合物（Ｉｂ）が得られる。
前記式（ＩＩＩ）で表される光学活性な２−フタルイミドプロピオン酸は入手が容易で安価な天然の（Ｌ）−アラニンより公知の方法により製造することができる（下記文献５参照）。
本発明の新規化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）は、例えば以下のスキーム２に示す方法により、医薬品の製造中間体として有用な前記式（Ａ）で表される光学活性なフェノール誘導体を製造することができる。
2004005251.tif 000011
（式中の（Ｒ）および（Ｓ）が付された炭素原子は前述と同じ意味をもつ）
フェノール誘導体（Ｉｂ）を、脱フタロイル化、例えば、エタノール等の有機溶媒、または水、もしくはそれらの混合溶媒中、通常２０℃〜９０℃にてメチルアミン等の１級アミン、ヒドラジン無水物もしくはその水和物等で通常１〜４８時間処理することにより、医薬品の製造中間体として有用な化合物（Ａ）が得られる。１級アミンとしては、メチルアミンを３〜２０当量用いるのが望ましい。
スキーム２で得られる前記式（Ａ）で表されるフェノール誘導体は、例えば、前記文献１〜３記載の方法により、医薬品として有用な化合物に誘導することができる。
文献５：Ｈｏｏｇｗａｔｅｒ，Ｄ．Ａ．，他４名、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎ−ｐｈｔｈａｌｏｙｌ  ａｍｉｎｏ  ａｃ−ｉｄｓ  ａｎｄ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒｓ  ｕｎｄｅｒ  ｍｉｌｄ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」，１９７３年，第９２巻，第７号，ｐ．８１９−８２５
【実施例】  本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
【実施例１】（Ｓ）−２−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−２−オキソエチル〕イソインドール−１，３−ジオン
（Ｓ）−２−フタルイミドプロピオン酸（２５．０ｇ）とクロロベンゼン（２５ｍＬ）の混合物に、塩化チオニル（９．９ｍＬ）を加え外温８５℃で１２時間加熱撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、（Ｓ）−２−フタルイミドプロピオニルクロライドを得た。塩化アルミニウム（１６．７ｇ）とクロロベンゼン（１５０ｍＬ）の混合物にアニソール（１８．６ｍＬ）を加え、内温６０〜６５℃で，先の（Ｓ）−２−フタルイミドプロピオニルクロライドのクロロベンゼン（３０ｍＬ）溶液を２０分間かけて滴下し、内温６０〜６５℃にて１２時間加熱撹拌した。内温７０〜７５℃に昇温し、塩化アルミニウム（４５．６ｇ）を加え、同温にて３時間加熱撹拌した。内温を５０℃まで冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を滴下した。これを水（２５０ｇ）、エタノール（２５ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）の混合液に内温３０〜４５℃で加え，同温にて３０分間撹拌した。この混合物より有機層を分取し、有機層を食塩水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をトルエンより再結晶し、（Ｓ）−２−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−２−オキソエチル〕イソインドール−１，３−ジオン（１８．１ｇ、収率５３．６％、光学純度９９．９％ｅｅ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：
１．７３（３Ｈ，ｄ  Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｓ），５．６２（１Ｈ，ｄ  Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ  Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６５−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．７８（２Ｈ，ｄ  Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８−７．８５（２Ｈ，ｍ）
得られた（Ｓ）−２−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−２−オキソエチル〕イソインドール−１，３−ジオンの光学純度は以下の条件にて測定した。
使用カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ  ４．６×２５０ｍｍ
（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，ＬＴＤ．）
移動相：ヘキサン／イソプロパノール＝３／１
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
検出波長：２３０ｎｍ
【実施例２】（１Ｓ，２Ｒ）−２−〔２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕イソインドール−１，３−ジオン
（Ｓ）−２−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−２−オキソエチル〕イソインドール−１，３−ジオン（１７．７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（７．１ｇ：５０％Ｗ／Ｗの含水品）を加え、５．０気圧の水素雰囲気下室温にて１０時間撹拌した。不溶物をろ別後、ろ液に水（４００ｍＬ）を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を食塩水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。減圧下溶媒を留去し残留物をエタノール−ヘキサンより再結晶し、（１Ｓ，２Ｒ）−２−〔２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕イソインドール−１，３−ジオン（１６．８ｇ：収率５７％、光学純度１００％ｅｅ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ：
１．６３（３Ｈ，ｄ  Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．３５−４．４５（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ  Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．５４（２Ｈ，ｄ  Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ  Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６５−７．７（４Ｈ，ｍ）
得られた（１Ｓ，２Ｒ）−２−〔２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕イソインドール−１，３−ジオンの光学純度は以下の条件にて測定した。
使用カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ４．６×２５０ｍｍ
（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，ＬＴＤ．）
移動相：ヘキサン／イソプロパノール＝４／１
流速：０．５ｍＬ／分
カラム温度：２５℃
検出波長：２２５ｎｍ
【実施例３】（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オール
（１Ｓ，２Ｒ）−２−〔２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕イソインドール−１，３−ジオン（１．０ｇ）とメタノール（１．７ｍＬ）の懸濁液にメチルアミンのメタノール溶液（４０％Ｗ／Ｖ）（３．５ｍＬ）を加えアルゴン気流下１２時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去し残留物にテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に加熱下溶解させた後、室温にて放冷した。析出物をろ別した後、母液を減圧下溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル−メタノールより再結晶し、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オール（０．３０ｇ：収率５４％、光学純度１００％ｅｅ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ  ｐｐｍ：
１．０６（３Ｈ，ｄ  Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９−３．０５（１Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｄ  Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｄ  Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ  Ｊ＝８．５Ｈｚ）
得られた（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン−１−オールの光学純度は、エタノール中、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルで処理し、溶媒を留去後得られる残留物を以下の条件にて測定した。
使用カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ４．６×２５０ｍｍ
（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，ＬＴＤ．）
移動相：ヘキサン／イソプロパノール＝４／１
流速：０．５ｍＬ／分
カラム温度：２５℃
検出波長：２２５ｎｍ
【産業上の利用可能性】  本発明は、医薬品の製造中間体として有用な前記式（Ａ）で表される光学活性なフェノール誘導体の新規製造中間体、およびそれらの中間体を用いる化合物（Ａ）の製造方法を提供するものである。本発明の製造中間体を経由することにより、効果的かつ効率的に、前記式（Ａ）で表される光学活性なフェノール誘導を製造することができ、工業的規模での製造および環境問題上好適である。
【国際調査報告】
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