(57)【要約】２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−ドデカン酸、その塩、及びそのエステルから成る群から選択される物質とクロスカルメロースナトリウムとを含む混合物を含む安定性に優れた医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−ドデカン酸、その塩、及びそのエステルから成る群から選択される物質とクロスカルメロースナトリウムとを含む混合物を含む医薬組成物。
【請求項２】
２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−ドデカン酸、その塩、及びそのエステルから成る群から選択される物質とクロスカルメロースナトリウムの配合比が１０：１〜１：２０である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−ドデカン酸、その塩、及びそのエステルから成る群から選択される物質の安定化剤であって、クロスカルメロースナトリウムを含む安定化剤。
【請求項４】
２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−ドデカン酸、その塩、及びそのエステルから成る群から選択される物質の安定化方法であって、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−ドデカン酸、その塩、及びそのエステルから成る群から選択される物質とクロスカルメロースナトリウムとを含む混合物を調製する工程を含む安定化方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−ドデカン酸を含有する安定性に優れた医薬組成物に関する。
背景技術
２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−ドデカン酸は、低血糖症の危険性を伴わずに高い血糖レベルを正常化させるとともに、トリグリセライド、コレステロール、及びフィブリノーゲンを低下させるなどの価値ある薬理学的性質を有し、真正糖尿病の治療薬として有望である（特表平１０−５１０５１５号公報）。しかしながら、該化合物は経時的に分解し含量低下を引き起こすため、製剤中での安定性の改善が求められていた。
水分や酸素による不安定化の防止策として、一般的にはワックスコーティングを薬物に施したり、水分を保持する性質をもつトウモロコシデンプンを配合する方法や、窒素置換して保存する方法等が挙げられる。しかしながら、該化合物にワックスコーティングを施すと薬物の溶出遅延が生じるという問題があり、また水分を十分に保持できる量のトウモロコシデンプンを配合しても十分な効果が得られず、打錠時の成形性も悪化するなどの問題がある。また、窒素置換による保存方法でも安定化効果に乏しく、製造工程が煩雑になるので好ましくない。従って、該化合物の安定性を改善するための手段の開発が求められている。
発明の開示
本発明の課題は、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−ドデカン酸を含有する安定性に優れた医薬組成物を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−ドデカン酸とクロスカルメロースナトリウムとを混合物状態で維持すると、該混合物中における２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−ドデカン酸の安定性が向上することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−ドデカン酸、その塩、及びそのエステルから成る群から選択される物質とクロスカルメロースナトリウムとを含む混合物を含む医薬組成物を提供するものである。
本発明の好ましい態様によれば、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−ドデカン酸、その塩、及びそのエステルから成る群から選択される物質とクロスカルメロースナトリウムの配合比が１０：１〜１：２０である上記の医薬組成物が提供される。
別の観点からは、本発明により、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−ドデカン酸、その塩、及びそのエステルから成る群から選択される物質の安定化剤であって、クロスカルメロースナトリウムを含む安定化剤が提供される。
さらに別の観点からは、本発明により、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−ドデカン酸、その塩、及びそのエステルから成る群から選択される物質の安定化方法であって、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−ドデカン酸、その塩、及びそのエステルから成る群から選択される物質とクロスカルメロースナトリウムとを含む混合物を調製する工程を含む安定化方法が提供される。
発明を実施するための最良の形態
本発明の医薬組成物は、有効成分として２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−ドデカン酸、その塩、及びそのエステルから成る群から選択される物質を含有する。塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及びアルキルアンモニウム塩等があり、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩又はテトラメチルアンモニウム塩等が挙げられる。エステルとしては、例えばＣ１〜Ｃ６の脂肪族アルコールとのエステルがあり、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル及びイソプロピルエステル等が挙げられる。上記物質の中でも、特に２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−ドデカン酸のナトリウム塩が好ましい。
２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−ドデカン酸は、例えば特表平１０−５１０５１５号公報に記載された方法で製造することができ、塩又はエステルも通常の手段により当業者が容易に製造可能である。
本発明に用いるクロスカルメロースナトリウムは、カルボキシメチルセルロースナトリウムの架橋重合物であり、例えばアクジゾル（旭化成株式会社製）等が市販されている。クロスカルメロースナトリウムは賦形剤、崩壊剤、又は崩壊補助剤として当業界で汎用されており、当業者に容易に入手可能である。
２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−ドデカン酸、その塩、及びそのエステルから成る群から選択される物質とクロスカルメロースナトリウムとを含む混合物における両者の配合比は特に限定されないが、例えば、上記物質とクロスカルメロースナトリウムとの比が１０：１〜１：２０であることが好ましく、２：１〜１：１５であることが特に好ましい。
さらに本発明の医薬組成物には、上記の成分の他に、医薬の製造に通常用いられる製剤用添加物の１種又は２種以上を所望に応じて添加することが可能である。そのような製剤用添加物として、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等が挙げられる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、デンプン類、結晶セルロース、ショ糖、マンニトール、キシリトール、硬化油、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウム等が挙げられ、その配合量は、組成物全量に対して１０〜９５重量％が好ましく、より好ましくは３０〜９０重量％であり、特に好ましくは６０〜９０重量％である。
結合剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ゼラチン、プルラン等が挙げられ、その配合量は、組成物全重量に対して１〜１０重量％が好ましく、より好ましくは２〜８重量％であり、特に好ましくは３〜６重量％である。
崩壊剤としては、例えば、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられ、その配合量は、組成物全重量に対して２〜２５重量％が好ましく、より好ましくは３〜１５重量％であり、特に好ましくは４〜１０重量％である。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられ、その配合量は、組成物全重量に対して０．０１〜５．０重量％が好ましく、より好ましくは０．１〜２．０重量％であり、特に好ましくは０．５〜１．０重量％である。
上記の製剤用添加物を用いる場合、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−ドデカン酸、その塩、及びそのエステルから成る群から選択される物質の配合量は、医薬組成物全重量に対して０．１〜３０重量％が好ましく、より好ましくは０．１〜２０重量％であり、特に好ましくは０．１〜１０重量％である。上記の製剤用添加物を用いる場合、クロスカルメロースナトリウムの配合量は、医薬組成物全重量に対して０．１〜３０重量％が好ましく、より好ましくは０．１〜２０重量％であり、特に好ましくは０．１〜１５重量％である。
本医薬組成物は、所定量の２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−ドデカン酸、その塩、及びそのエステルから成る群から選択される物質とクロスカルメロースナトリウムとを、例えばＶ型混合機等により混合することにより調製できる。必要に応じて、上記混合物の調製の際に賦形剤、崩壊剤、結合剤などの製剤用添加物を加えて混合物を製造してもよい。この混合物に必要に応じて粉末化又は造粒などの適宜の製剤化操作を施した後、当業者に利用可能な適宜の手段により錠剤又はカプセル剤などの医薬用組成物を製造することができる。
上記の医薬組成物の調製にあたり、上記の混合物をそのまま用いてもよいが、該混合物に必要に応じて適宜の製剤用添加物を加え、当業者に利用可能な通常の手段を用いて錠剤又はカプセル剤などを製造してもよい。例えば、錠剤は、上記混合物に賦形剤や結合剤などの製剤用添加物を加えて湿式顆粒圧縮法（湿式法）や直接粉末圧縮法（乾式法）等により調製できる。また、カプセル剤は、上記の混合物を粉末化又は顆粒化した後、ゼラチンカプセルやＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）カプセル等に充填することにより調製できる。本発明の医薬組成物の形態は固形剤であれば特に限定はされず、錠剤、カプセル剤の他、散剤、顆粒剤、チュアブル剤、フィルムコーティング錠、糖衣錠等のいずれであってもよい。
上記の２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−ドデカン酸、その塩、及びそのエステルから成る群から選択される物質とクロスカルメロースナトリウムとを含む混合物は、乾式法または湿式法のいずれの方式で混合したものでもよい。例えば、湿式法の場合は該混合物に対して１０〜４０重量％の水、エタノール及びイソプロパノール等の結合液を加えて均一に練合した練合物であることが好ましい。得られた練合物を真空乾燥した後、必要に応じて整粒し、ステアリン酸マグネシウムなどを混合して上記方法にて錠剤またはカプセル剤を調製することができる。
上記のようにして製造される本発明の医薬組成物は、高温下での保存安定性がよく、例えば錠剤の場合、６０℃の条件下で２週間保存後の２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−ドデカン酸ナトリウムの残存率は、９０％以上、カプセル剤の場合、６０℃の条件下で１週間保存した後の２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−ドデカン酸ナトリウムの残存率は、８５％以上である。
本発明の医薬組成物は、糖尿病疾患の治療剤として有用であり、一般的には２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−ドデカン酸ナトリウムとして、通常１〜６００ｍｇ／日を１回〜数回に分けて投与することができる。
実施例
以下の実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例によって限定されるものではない。
実施例１
２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−ドデカン酸ナトリウム１０．０ｇ、乳糖１１５０．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース４８．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム（商品名：アクジゾル，旭化成（株）製）１２０．０ｇを品川式混合攪拌機にて１０分混合し、精製水を４００．０ｍＬ入れ練合した。その後、練合物を６０℃条件下で４時間真空乾燥し、スピードミルにて整粒し、ステアリン酸マグネシウム１２．０ｇとをＶ型混合機にて混合し、菊水回転式打錠機１９ＴＵにて１錠１３４．０ｍｇとして錠剤化した。
実施例２
２，２−ジクロロ−１２−（ｐ−クロロフェニル）−ドデカン酸ナトリウム１０．０ｇ、乳糖１０５８．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム（商品名：アクジゾル，旭化成）１２０．０ｇをＶ形混合機にて１０分混合した後、ステアリン酸マグネシウム１２．０ｇ入れ引き続きＶ型混合機にて混合し、菊水回転式打錠機１９ＴＵにて１錠１２０．０ｍｇとして錠剤化した。
実施例３〜実施例５
クロスカルメロースナトリウムの配合量をかえて、実施例２と同様に１錠８０．０ｍｇとして錠剤化した。
比較例１
クロスカルメロースナトリウムに代えて同じ崩壊剤である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いて実施例１と同様に１錠１３４．０ｍｇとして錠剤化した。
比較例２
比較例１で得られた錠剤をガラス瓶に入れ、瓶内の空気を窒素置換した。
比較例３
比較例１に更にトウモロコシデンプンを加えて同様に１錠１３４．０ｍｇとして錠剤化した。
比較試験及びその結果
実施例１〜実施例５、比較例１〜比較例３で得られた錠剤をそれぞれガラス瓶に入れ密栓し６０℃の条件下で２週間保存した。２週間保存後の２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−ドデカン酸ナトリウムの含量をＨＰＬＣ法により測定した。その結果を表１に示す。
2003059337.tif 000002
クロスカルメロースナトリウムの代わりに、崩壊剤である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを使用した比較例１は、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−ドデカン酸ナトリウムの安定性が悪く、更に酸素を除去し窒素置換しての保存（比較例２）や、水分を保持する能力を持つトウモロコシデンプンの配合（比較例３）も満足のいく安定性は得られなかった。
それらに比べて、クロスカルメロースナトリウムを配合した実施例１〜実施例５は、６０℃の条件下で２週間保存後も安定であった。
実施例６
２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−ドデカン酸ナトリウム１．０ｇ、マンニトール２１１．５ｇ、タルク２５．０ｇ、クロスカルメロースナトリウム１２．５ｇをＶ型混合機にて１０分混合し混合末を得た。その混合末２５０．０ｍｇをＨＰＭＣカプセル（サイズ１号）にカプセル充填機を用いて充填しカプセル剤とした。
比較例４
実施例６からクロスカルメロースナトリウムを除いて実施例６と同様に２５０．０ｍｇのカプセル剤とした。
比較例５
比較例４で得られたカプセル剤をガラス瓶に入れ、瓶内の空気を窒素置換した。
比較例６
クロスカルメロースナトリウムに代えて同じ崩壊剤である低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを用いて実施例６と同様に２５０．０ｍｇのカプセル剤とした。
比較例７
クロスカルメロースナトリウムに代えて同じ崩壊剤であるカルボキシメチルスターチナトリウムを用いて実施例６と同様に２５０．０ｍｇのカプセル剤とした。
比較試験と結果
先の錠剤の比較試験と同様に、実施例６、比較例４〜７で得たカプセル剤をそれぞれ６０℃の条件下で１週間保存した後の２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−ドデカン酸ナトリウムの残存量を測定した。その結果を表２に示す。
2003059337.tif 000003
錠剤の結果と同様、クロスカルメロースナトリウムを配合した実施例６のカプセル剤は他の比較例のカプセル剤と比べて６０℃の条件下で１週間保存後でも安定であった。
産業上の利用可能性
本発明によれば、２，２−ジクロロ−１２−（４−クロロフェニル）−ドデカン酸を含有する安定性の優れた医薬組成物が提供される。
【国際調査報告】
2003059337.tif 000004
2003059337.tif 000005