(57)【要約】（Ｓ）−２−［［３−［Ｎ−［４［（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェニル］メチル］ブタン酸（化合物（Ｉ）と言う。）を工業的スケールで製造するために、を見出し、それを製造する方法を確立することにある。アルコール系溶媒で再結晶し、酸塩基処理による精製によって、Ｘ線粉末回折において、少なくとも１７．７°、１９．０°及び２４．１°に回折角度（２θ）を示すことを特徴とする化合物（Ｉ）の均質で安定性に優れた新規な結晶を提供する。
2003050077.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｘ線粉末回折において、少なくとも１７．７°、１９．０°及び２４．１°に回折角度（２θ）を示すことを特徴とする（Ｓ）−２−［［３−［Ｎ−［４［（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェニル］メチル］ブタン酸（化合物（Ｉ））の新型結晶。
【請求項２】
化合物（Ｉ）を適切な溶媒から再結晶することを特徴とする請求項１に記載の新型結晶の製造方法。
【請求項３】
化合物（Ｉ）を低級アルコール又は水を含有する低級アルコールから再結晶した後、酸塩基処理することを特徴とする請求項１に記載の新型結晶の製造方法。
【請求項４】
請求項１記載の結晶を含有してなる医薬。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は，式（Ｉ）
2003050077.tif 000003
で表される（Ｓ）−２−［［３−［Ｎ−［４−［（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェニル］メチル］ブタン酸（以下化合物（Ｉ）と言う。）の安定な結晶形とその製造方法に関する。
背景技術
化合物（Ｉ）はヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、特にヒトＰＰＡＲαアイソフォームに対するアゴニストとして脂質代謝異常の治療に有用な化合物であり、特開２０００−５５３６７に開示した方法によって製造されていた。
化合物（Ｉ）を医薬品として工業的スケールで製造するために、均質で安定性に優れた結晶を見出し、かつその製造方法を確立することにある。
発明の開示
化合物（Ｉ）の物性や製造方法の研究・開発を進めて来たところ、従来の方法（特開２０００−５５３６７）により得られる結晶（旧型結晶と言う）とは異なる、より安定で均質性に富む新型結晶が工業的スケールで得られることを見出し、本発明を完成させたものである。即ち、従来の方法に従って製造された化合物（Ｉ）の粗結晶を適切な溶媒で再結晶すると、旧型結晶より高融点を示す安定で均質な結晶（新型結晶と言う）が得られることが判明した。さらにこの新型結晶を酸塩基処理により精製を行うと、結晶中に残留溶媒を含まない状態の新型結晶を取り出せることが明らかとなった。また、従来法によって得られた旧型結晶をさらに上述のような適当な溶媒で再結晶を行うことにより、本発明の新型結晶に変換できることも確認された。このようにして医薬品原末としてより好ましい性状を有する化合物（Ｉ）の新型結晶とその製造法を見出し、本発明を完成させたものである。
化合物（Ｉ）の新型結晶はＸ線粉末回折において、少なくとも１７．７°、１９．０°及び２４．１°に回折角度（２θ）を示すことを特徴とする結晶である。また従来の結晶より、高融点を有するものである。
化合物（Ｉ）の新型結晶は、通常、反応終了後に得られた粗結晶を、適当な溶媒で再結晶した後、引き続いて酸塩基処理で精製すれば、再現性よく得ることができる。
再結晶に用いる溶媒としては、エタノール等の低級アルコール類、含水低級アルコール類があげられる。好ましい溶媒としては、含水エタノール又は含水イソプロピルアルコールであり、先にアルコールに溶解後、水を加えても良い。酸塩基処理としては、再結晶より得られた新型結晶を一般的な無機塩基、好ましくは水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム水溶液に溶解、加温下、好ましくは５０℃前後に一般的な酸、好ましくは塩酸で中和、析出結晶を濾過、水洗することにより実施される。
本発明よって得られる新型結晶は吸湿性が無く、製造上で安定した供給が可能であり、かつ残留有機溶媒が無い。このような新型結晶は化合物（Ｉ）の工業的生産に極めて有利である。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例によって何等の制限を受けるものではない。
＜実施例１＞
（Ｓ）−２−［［３−［Ｎ−［４［（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェニル］メチル］ブタン酸（化合物（Ｉ））の新型結晶の製造
５−［３−［４−（Ｒ）−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−（Ｓ）−エチル−３−オキソプロピル］−２−メトキシ安息香酸ベンジルエステル１０４ｇ（０．２０７ｍｏｌ、特開２０００−５５３６７（実施例１６５））／酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）７２８ｍＬの溶液に、１０％パラジウム炭素（Ｐｄ−Ｃ）（乾燥品）６．９３ｇを加え、水素雰囲気下、内温３５℃で５時間撹拌した。触媒をろ別後、反応液を減圧濃縮し、無色油状物の５−［３−［４−（Ｒ）−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−（Ｓ）−エチル−３−オキソプロピル］−２−メトキシ安息香酸を得た。この油状物を脱水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４１３ｍＬに溶解，トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）６２．９ｇ（０．６２２ｍｏｌ）を加え、氷水冷下撹拌した。内温５℃でクロロギ酸エチル２２．５ｇ（０．２０７ｍｏｌ）を滴下し（内温８℃に上昇）、その後１時間撹拌した。［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチルアミン塩酸塩５５．２ｇ（０．２１８ｍｏｌ）を内温６℃で投入し、１時間撹拌した。反応液を水８２６ｍＬに注ぎ、酢酸エチルで２回（５１６ｍＬ，３０９ｍＬ）抽出した。
酢酸エチル層を合一し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ  ａｑ．）２０７ｍＬ，水４０５ｍＬ、飽和食塩水３６ｍＬで順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。室温で２時間減圧乾燥（真空ポンプ）し、Ｎ−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル−５−［３−［４−（Ｒ）−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−（Ｓ）−エチル−３−オキソプロピル］−２−メトキシベンズアミドの淡黄色油状物を１２６ｇ得た。この油状物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）８０６ｍＬに溶解、精製水２０２ｍＬを加え、氷水冷下撹拌した。この溶液に内温８℃で３１％過酸化水素水（Ｈ２Ｏ２）９１ｍＬ（０．８２９ｍｏｌ）を１０分間で滴下した。次いで、水酸化リチウム１水和物（ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ）１３．９ｇ（０．３３２ｍｏｌ）／精製水５５６ｍＬ溶液を内温８〜１０℃で８０分間で滴下、更に１時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム（ＮａＨＳＯ３）８６．２ｇ／精製水４３２ｍＬ溶液を２０分間で滴下後、１時間撹拌した。静置後水層を分取し、酢酸エチル２５９ｍＬで抽出した（水層ｐＨ１．３３：ｐＨメータ）。有機層を合一し、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチル５１８ｍＬに溶かし、冷水４１５ｍＬで洗浄後、氷水５７０ｍＬと１ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ  ａｑ．５７０ｍＬで調製した冷アルカリ水溶液で２回抽出した。水層を合一し、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（ＨＣＩ  ａｑ．）２７３ｍＬを加えた後、酢酸エチル８２９ｍＬ、３１１ｍＬで抽出した。酢酸エチル層を合一し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２７０ｍＬ（洗液のｐＨ７．３８：ｐＨメータ）、飽和食塩水４１ｍＬで順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物に酢酸エチル２０７ｍＬ、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）２１ｍＬを加えて加熱溶解後、ヘキサン３１１ｍＬを加えた。室温放冷下撹拌し、内温３０℃で氷水冷撹拌した。内温１０℃以下で１時間撹拌後，内温６℃で析出晶をろ取した。ヘキサン／酢酸エチル（３：１）混液１７３ｍＬで洗浄後、５０℃で３時間送風乾燥し、化合物（Ｉ）の粗結晶を７５．０ｇ得た。粗結晶７５．０ｇをエタノール（ＥｔＯＨ）４８３ｍＬに加熱溶解後、精製水２５７ｍＬを加えた。水冷撹拌後、内温２５℃で氷水冷却し、内温１０℃以下で１時間撹拌した。内温４℃で析出晶をろ取し、２５％ＥｔＯＨ／水３５７ｍＬで洗浄後、１時間通風乾燥した。５０℃で恒量になるまで乾燥し、本願化合物を７３．３ｇ（収率  ７８％）得た。
更に、この結晶７３．３ｇを精製水３４４ｍＬにけん濁し、０．５ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ  ａｑ．３９０ｍＬを加えて溶解後、ろ過した。ろ液を内温４５〜５０℃に加熱し、０．５ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ  ａｑ．８９ｍＬを加えた後、５分間撹拌した。次いで、０．５ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ  ａｑ．４４４ｍＬを滴下し後，水冷して内温２５℃とした。析出した結晶をろ過し、精製水７３３ｍＬで洗浄後、６５℃で８時間送風乾燥し、白色結晶性粉末の化合物（Ｉ）の新型結晶を７２．６ｇ（収率  ７８％）得た。
融点：１３２〜１３３℃（熱板法）．
質量分析：ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３５，４５１（Ｍ＋，ｂａｓｅ  ｐｅａｋ）．
旋光度：［α］Ｄ２５＋２９°（Ｃ＝１．０，ＭｅＣＮ）．
元素分析：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ２６ＦＮＯ５（ＭＷ  ４５１．４９）：Ｃ，６９．１７；Ｈ，５．８０；Ｎ，３．１０．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６９．０３；Ｈ，５．８４；Ｎ，３．１１．
ＮＭＲスペクトル：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ，４００ＭＨｚ）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．４１〜１．５３（２Ｈ，ｍ），２．３８〜２．４５（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１３．７Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１３．７Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．９３〜６．９７（２Ｈ，ｍ），７．０１〜７．０５（３Ｈ，ｍ），７．１６〜７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１２．０９（１Ｈ，ｓ）．
純度試験：ＨＰＬＣ相対純度；９９．９％［ＨＰＬＣ条件：測定波長；２１０ｎｍ，カラム；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３（４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍ），プレカラム；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３（４．０ｍｍＩＤ×１０ｍｍ），移動相；ＭｅＣＮ／薄めたリン酸（１→１０００）＝６０：４０，カラム温度；３０℃，流量；１．０ｍＬ／ｍｉｎ，注入量（溶媒）；４μｇ／２μＬ（ＭｅＣＮ）］．
光学純度試験：ＨＰＬＣ相対純度；１００％ｅｅ［ＨＰＬＣ条件：測定波長；２１０ｎｍ，カラム；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−ＲＨ（４．６ｍｍＩＤ×１５０ｍｍ），プレカラム；Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３（４．０ｍｍＩＤ×１０ｍｍ），移動相；薄めたリン酸（１→１０００）：アセトニトリル（ＭｅＣＮ）＝５５：４５，カラム温度；４０℃，流量；１．０ｍＬ／ｍｉｎ，注入量（溶媒）；４μｇ／２μＬ（ＭｅＣＮ）］．
＜実施例２＞
（Ｓ）−２−［［３−［Ｎ−［４［（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチル］カルバモイル］−４−メトキシフェニル］メチル］ブタン酸（化合物（Ｉ））の新型結晶の製造
５−［３−［４−（Ｒ）−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル］−２−（Ｓ）−エチル−３−オキソプロピル］−２−メトキシ安息香酸ベンジルエステル５０．２ｇ（１００ｍｍｏｌ、特開２０００−５５３６７実施例１６５）／酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）３５１ｍＬの溶液に、１０％パラジウム炭素（Ｐｄ−Ｃ）（乾燥品）３．３４ｇを加え、水素雰囲気下、３５℃で２時間撹拌した。触媒をろ別した後、反応液を減圧濃縮し、無色油状物（４１．２ｇ）を得た。得られた油状物（４１．２ｇ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍＬ溶液にトリエチルアミン（３０．４ｇ，３００ｍｍｏｌ）を加え後、氷水冷却下、内温５℃でクロロぎ酸エチル（１０．０ｍＬ，１０５ｍｍｏｌ）を加えた後、１時間撹拌した。混合物に［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］メチルアミン塩酸塩（２６．６ｇ，１０５ｍｍｏｌ）を投入し、１時間撹拌した。反応液に水４００ｍＬを加えた後、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２回）で抽出し、酢酸エチル層を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、黄色油状物（６１．１ｇ）を得た。
得られた油状物（６１．１ｇ）のテトラヒドロフラン−水（４：１）混液４８８ｍＬ溶液に、氷水冷却下、内温８℃で３１％過酸化水素水（４３．９ｍＬ，４００ｍｍｏｌ）を加えた後、水酸化リチウム１水和物（６．７１ｇ，１６０ｍｍｏｌ）の水２６８ｍＬ溶液を内温８℃で２０分間で滴下し、その後２時間撹拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム（４１．６ｇ）の水（２０８ｍＬ）溶液を滴下し、１時間撹拌した後、静置した。有機層を分取し、減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５５０ｍＬ×２回）で抽出した。水層を合わせ、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１２５ｍＬ）を加え（ｐＨ１．９１）、酢酸エチル（４００ｍＬ、１５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２７ｍＬ、洗液のｐＨ６．９５）、飽和食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体（５０．２ｇ）に酢酸エチル（５０ｍＬ）、ＩＰＡ（５ｍＬ）を加え、加熱還流して溶解させた後、ヘキサン（７６ｍＬ）を加え内温６５℃とした。室温放冷下で撹拌し（内温５９℃で晶析開始）、その後内温３０℃で氷水冷却し、内温１０℃以下で１時間撹拌した。析出晶をろ取し（内温６℃）、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）混液（１２６ｍＬ）で洗浄後、５０℃で５時間送風乾燥し、化合物（Ｉ）の粗結晶を３５．０ｇ得た。得られた粗結晶３５．０ｇにエタノール（２２８ｍＬ）を加え、加熱溶解した（内温５０℃）後、ろ過し、ろ液に精製水（１２１ｍＬ）を加え、水冷撹拌した（内温３８℃で晶析開始）。晶析後、１時間撹拌し、内温２５℃で氷水冷却し、内温１０℃以下で１時間撹拌した。析出晶をろ取し（内温６℃）、２５％エタノール水（１２６ｍＬ）で洗浄後、５０℃で１３．５時間送風乾燥し、白色針状の化合物（Ｉ）の新型結晶を３４．７ｇ（７７％）得た。
ｍｐ  １３１℃（熱板法）．
［α］Ｄ２４＝＋３０°（ｃ＝１．０，アセトニトリル）．
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  Ｃ２６Ｈ２６ＦＮＯ５（ＭＷ  ４５１．４９）：Ｃ，６９．１７；Ｈ，５．８０；Ｎ，３．１０．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６９．１９；Ｈ，５．６４；Ｎ，３．３４．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３５，４５１［Ｍ＋］．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４２−１．５４（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．００−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．１７−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．３Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１２．０８（１Ｈ，ｓ）．
＜実施例３＞結晶形の変換
従来法（特開２０００−１５７６０００号の実施例１７４）により得た化合物（Ｉ）の旧型結晶（融点：９５〜９６℃）１．５３ｇをエタノール９．９ｍＬに加熱溶解（４５℃）した。水５．４ｍＬを加え、放冷、次いで氷水にて冷却後（５℃）、析出結晶を濾過、２５％エタノール水７．５ｍＬで洗浄した。これを５０℃で２時間減圧乾燥し、化合物（Ｉ）の新型結晶１．４８ｇ（９６．７％）を得た。
融点：  １３２〜１３３℃（熱板法）
＜試験例１＞  粉末Ｘ線回折測定
粉末Ｘ線回折は理学社製Ｘ線回折装置ＲＩＮＴ２２００広角ゴニオメータを用い、ＣｕＫα線により測定した。本実施例化合物の結晶における回折角度（２θ）及び相対強度（ｃｐｓ）は図１に示した。従来の方法で得られた結晶（旧型結晶）の粉末Ｘ線回折パターンは図２に示した。この結果、本発明の実施例で得られた結晶は少なくとも２θ＝１７．７°、１９．０°及び２４．１°に特徴的な回折パターンを示し、従来の結晶とは異なるものであった。
＜試験例２＞  示差熱分析（ＤＴＡ）及び熱重量測定（ＴＧ）
結晶の熱的安定性を熱分析装置（ＳＩＩ：ＴＧ／ＤＴＡ６２００）を用いて比較した。図３は化合物（Ｉ）の新型結晶の、図４は旧型結晶の熱分析チャート及び熱重量測定である。新型結晶では１３１．４℃から転移による吸熱現象が見られ、１３２．０℃に融解による吸熱ピークを示した。一方、旧型結晶では１０９．７℃に吸熱ピークを示した。またいずれも重量変化は、認められなかった。このことから、新型結晶は熱的に安定した結晶であることが明らかとなった。
産業上利用可能性
従来の方法により得られる化合物（Ｉ）の結晶を、低級アルコール系の適切な溶媒で再結晶して新型結晶を得、更に酸塩基処理することにより、残留有機溶媒の無く、安定で均質な新型結晶を得ることができる。本発明により提供される均質で安定な新型結晶は吸湿性が無く、製造上で安定した供給が可能であり、化合物（Ｉ）の工業的生産に極めて有利である。
【図面の簡単な説明】
図１  本発明の新型結晶の粉末Ｘ線回折図。
図２  旧型結晶の粉末Ｘ線回折図。
図３  本発明の新型結晶の熱分析図。
図４  旧型結晶の熱分析図。
【図１】
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【図２】
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【図３】
2003050077.tif 000006
【図４】
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【国際調査報告】
2003050077.tif 000008
2003050077.tif 000009