(57)【要約】本発明は、下記スキームにより、式（Ｉ）の５−チオ−Ｄ−アルドヘキソピラノース誘導体と式（ＩＩ）のＡｒ−ＯＨとを、ＰＲ１１Ｒ１２Ｒ１３で示されるホスフィン類及びＲ２１−Ｎ＝Ｎ−Ｒ２２で示されるアゾ試薬の存在下で反応させることによって式（ＩＩＩ）のアリール  ５−チオ−β−Ｄ−アルドヘキソピラノシド誘導体を製造する方法を提供する。2004014930.tif 000031
2004014930.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記スキームにより、式（Ｉ）の５−チオ−Ｄ−アルドヘキソピラノース誘導体と式（ＩＩ）のＡｒ−ＯＨとを、ＰＲ１１Ｒ１２Ｒ１３で示されるホスフィン類及びＲ２１−Ｎ＝Ｎ−Ｒ２２で示されるアゾ試薬の存在下で反応させることによって式（ＩＩＩ）のアリール  ５−チオ−β−Ｄ−アルドヘキソピラノシド誘導体を製造する方法：
2004014930.tif 000024
上記式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）中、
波線は、Ｄ体、Ｌ体及び混合物のいずれの立体異性体を含むことを意味し、
Ｙは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、
水素原子、Ｃ２−１０アシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１０アラルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ７−１０アラルキル基、アリル基、トリ（Ｃ１−６アルキル）シリル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基若しくはＣ２−６アルコキシカルボニル基であるか、
又はＹが−Ｏ−である場合、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３もしくはＲ３とＲ４が相まって、−Ｃ（ＲＡ）（ＲＢ）−（ＲＡ及びＲＢは同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はフェニル基である）を形成することができる、
上記式（ＩＩ）中、
Ａｒは任意の置換基で置換されてもよいアリール基である、
ＰＲ１１Ｒ１２Ｒ１３中、
Ｒ１１〜Ｒ１３は同一又は異なって、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいフェニル基、ピリジル基又はＣ１−６アルキル基を示す、
Ｒ２１−Ｎ＝Ｎ−Ｒ２２中、
Ｒ２１、Ｒ２２は同一又は異なって、Ｃ２−５アルコキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル基又はピペリジノカルボニル基を示す。
【請求項２】
2004014930.tif 000025
式（ＩＩ）が上記式（ＩＩ）’で表され、式（ＩＩＩ）が上記式（ＩＩＩ）’（Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の定義は請求項１の通りである）で表される請求項１に記載の方法であって、
上記式（ＩＩ）’及び（ＩＩＩ）’中、
Ａ１は同一又は異なった１〜４個の置換基で置換されてもよいアリール基であり、その置換基は、ハロゲン原子；水酸基；−＋ＮＨ３；−＋Ｎ（ＣＨ３）３；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ
｛式中、ｍは、０〜４の整数であり、Ｑは、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；スルホン酸基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ２−１０アシルアミノ基；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；カルバモイル基；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基；若しくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基である｝；
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ７−１０アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）；及び−Ｘ−Ａ２からなる群から選択される
［式中、Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０−３の整数である）、−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−を示し、Ａ２は、同一又は異なった１−４個の置換基により置換されてもよい、アリール基、ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基であり、
その置換基は、ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ’−Ｑ’
｛式中、ｍ’は、０〜４の整数であり、Ｑ’は、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；スルホン酸基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ２−１０アシルアミノ基；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；カルバモイル基；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基；若しくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基である｝；及び
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ７−１０アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）である］。
【請求項３】
2004014930.tif 000026
式（Ｉ）が上記式（ＩＶ）（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の定義は請求項１の通りである）で表され、式（ＩＩＩ）’が上記式（Ｖ）（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の定義は請求項１の通りであり、Ａ１の定義は請求項２の通りである）で表される請求項２に記載の方法。
【請求項４】
Ａ１は、−Ｘ−Ａ２（Ｘ及びＡ２の定義は請求項２で定義した通りである）により置換されたフェニル基であって、該フェニル基はさらに同一又は異なった１−３個の置換基により置換されてもよく、
その置換基は、ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ
（ｍ及びＱの定義は請求項２で定義した通りである）；及び
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ７−１０アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルオキシ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）である請求項３記載の方法。
【請求項５】
Ａ１が式
2004014930.tif 000027
［式中、Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０−３の整数である）、−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−を示し、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は同一又は異なって、
水素原子；ハロゲン原子；水酸基；−＋ＮＨ３；−＋Ｎ（ＣＨ３）３；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ
｛式中、ｍは、０〜４の整数であり、Ｑは、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；スルホン酸基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ２−１０アシルアミノ基；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；カルバモイル基；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基；若しくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基である｝；又は
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ７−１０アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）であり、
Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４は同一又は異なって、
水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ’−Ｑ’
｛式中、ｍ’は、０〜４の整数であり、Ｑ’は、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；スルホン酸基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ２−１０アシルアミノ基；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；カルバモイル基；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基；若しくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基である｝；又は
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ７−１０アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）である］
で表される請求項３記載の方法。
【請求項６】
Ａ１が式
2004014930.tif 000028
［式中、Ｘの定義は請求項５の通りであり、
Ｒ３０Ａ、Ｒ３１Ａ、Ｒ３２Ａ及びＲ３３Ａは同一又は異なって、
水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍＡ−ＱＡ
｛式中、ｍＡは、０〜４の整数であり、ＱＡは、ホルミル基；カルボキシル基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；若しくはＣ２−１０アシルアミノ基である｝；又は
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ７−１０アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルオキシ基；若しくはＣ７−１０アラルキルアミノ基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）であり、
Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４の定義は請求項５の通りである］
で表される請求項５記載の方法。
【請求項７】
式（Ｖ）化合物が下式：
2004014930.tif 000029
（式中、Ｒ３０Ｂ、Ｒ３１Ｂ、Ｒ３２Ｂ及びＲ３３Ｂは同一でも又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、水酸基又はヒドロキシＣ１−４アルキル基であり、ＲＣは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルチオ基であり、Ｒ４Ａは水素原子、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基又はＣ２−６アルカノイル基であり、Ｒ１Ａ〜Ｒ３Ａは同一でも又は異なってもよく、水素原子、Ｃ２−８アルカノイル基又はベンゾイル基である）
で表される化合物である請求項３記載の方法。
【請求項８】
式（Ｖ）化合物が下式：
2004014930.tif 000030
（式中、ＲＤは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はヒドロキシＣ１−４アルキル基であり、ＲＥは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はヒドロキシＣ１−４アルキル基である）で表される化合物である請求項３記載の方法。
【請求項９】
Ａｒが１〜４個の電子求引基で置換されたアリール基である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
Ａ１が１〜４個の電子求引基で置換されたアリール基である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３の少なくとも１個が電子求引基である、請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ３０Ａ、Ｒ３１Ａ、Ｒ３２Ａ及びＲ３３Ａの少なくとも１個が電子求引基である、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ３０Ｂ、Ｒ３１Ｂ、Ｒ３２Ｂ及びＲ３３Ｂの少なくとも１個が電子求引基である、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
電子求引基が、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、スルホン酸基、−＋ＮＨ３、−＋Ｎ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、−ＣＯＰｈ、−ＳＯ２ＣＨ３及びハロゲン原子から選択される、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、アリール５−チオ−β−Ｄ−アルドヘキソピラノシドをβ−選択的グルコシル化によって製造する方法に関する。
【背景技術】  慢性的な高血糖が、インスリン分泌を低下させると共にインスリン感受性を低下させ、これらがさらに血糖の上昇を引き起こし、糖尿病を悪化させると考えられている。これまでに、糖尿病治療薬として、ビグアナイド薬、スルホニルウレア薬、グリコシダーゼ阻害薬、インスリン抵抗性改善薬等が使用されている。しかしながら、ビグアナイド薬には乳酸アシドーシス、スルホニルウレア薬には低血糖、グリコシダーゼ阻害薬には下痢等の副作用が報告されている。従って、これまでとは異なった新しい作用機序の糖尿病治療薬の開発が望まれている。
天然から単離されたグルコース誘導体であるフロリジンは、腎臓での過剰なグルコースの再吸収を阻害し、グルコースの排泄を促進して血糖降下作用があることが示された（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，第８０巻，１０３７項，１９８７年、同第８７巻，１５１０項，１９８７年）。その後、このグルコースの再吸収が、腎臓近位尿細管のＳ１サイトに存在するナトリウム依存性グルコース供輸送体２（ＳＧＬＴ２）によることが明らかとなった（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，第９３巻，３９７項，１９９４年）。
この様な背景から、ＳＧＬＴ２阻害作用に基づく糖尿病治療薬の研究が盛んに行われ、数多くのフロリジン誘導体が報告されている（ヨーロッパ特許公開ＥＰ０８５０９４８号、国際特許公開ＷＯ０１６８６６０号、ＷＯ０１１６１４７号、ＷＯ０１７４８３４号、ＷＯ０１７４８３５号、ＷＯ０２５３５７３号、ＷＯ０２６８４３９号、ＷＯ０２２８８７２号、ＷＯ０２６８４４０号、ＷＯ０２３６６０２号、ＷＯ０２８８１５７号、ＷＯ０２２８８７２号、ＷＯ０２４４１９２号、ＷＯ０２６４６０６号、ＷＯ０３１１８８０号、ＷＯ０３２０７３７、ＷＯ０３００７１２号等）。また、フロリジン誘導体は経口投与すると、小腸に存在するグリコシダーゼでグリコシド結合が加水分解され、未変化体での吸収効率が悪く、血糖効果作用が弱い。そこで、フロリジン誘導体をプロドラッグにして投与し吸収効率を上げる、又はグリコシド結合を炭素に変換した化合物を合成し分解を防ぐなどの工夫がなされてきた（米国特許ＵＳ２００１００４１６７４号、ＵＳ２００２１３７９０３号、ＵＳ２００３１１４３号、国際特許公開ＷＯ０１２７１２８号、ＷＯ０２８３０６６号、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，第４１巻，９２１３項，２０００年）。
本発明者らは、グルコースアナログとして、アルドピラノースの環内酸素原子を硫黄原子に変換した５−チオアルドピラノースに着目した。５−チオアルドピラノースはアルドピラノースと異なった生物化学的な性質を示す。
しかし、グルコースの環内酸素原子を硫黄原子に変換した５−チオグルコースとアリールとのβ−グルコシド結合形成に関する報告例は一切ない。したがって、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド誘導体のＳＧＬＴ阻害作用に関する報告もない。
グリコシダーゼ阻害剤の創出を目的として、非還元性末端基に５−チオフコピラノースや５−チオグルコピラノースを有する２糖類の合成が行われており、この時のグリコシド結合形成に、トリクロロアセトイミデート法が有効であることが報告されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，第２５巻，２１２項，１９９３年、同第３３巻，７６７５項，１９９２年）。一般に、糖供与体の２位にアシル基があれば、隣接基関与が有効に働き１，２−トランスグリコシド結合形成に優位であることが広く知られている。ところが興味深いことに、５−チオアルドピラノースの場合に同じ方法を用いても１，２−シスグリコシドが優勢に得られ、１，２−トランスグリコシドが選択的に得られないことが知られている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｓｙｍｍ．，第５巻，２３６７項，１９９４年、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第６２巻，９９２項，１９９７年、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｇｌｙｃｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ，第１３巻，３１項，２００１年）。これまでに知られている糖類に対する選択的な１，２−トランスグリコシド合成に関する報告は、糖転移酵素とＵＤＰ−５’−チオガラクトースを用いた５’−チオ−Ｎ−ラクトサミンの合成（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，第１１４巻，５８９１項，１９９２年）とベンゾイル保護した５−チオグルコピラノシル  トリクロロアセトイミデートを用いる方法（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６２６項，２００２年）だけである。
また、フェノールを糖受容体とした５−チオグリコシド結合形成反応については、４−ニトロフェノールと５−チオ−Ｌ−アラビノピラノースとの光延反応による例がある（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，第３１１巻，１９１項，１９９８年）。あるいは、チオフェノール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，第４９巻，８９７７項，１９９３年）又はフェニルセレノール（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｓｙｍｍ．，第５巻，２３６７項，１９９４年）と５−チオ−Ｄ−グルコピラノースとのルイス酸を用いた縮合反応が報告されている。しかし、これらの反応においても生成物は１，２−シス及び１，２−トランスグリコシドの混合物である。つまり、アリール  １，２−トランス−５−チオグリコシド結合（β−５−チオグリコシド）を選択的に化学合成する方法は全く知られていない。
【発明の開示】
本発明は、選択的なアリール  ５−チオ−β−Ｄ−アルドヘキソピラノシド誘導体の新規製造法を提供することを目的としている。とりわけ、アリール  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドは、腎臓でのグルコース再吸収に関わるナトリウム依存性グルコース供輸送体（ＳＧＬＴ２）の活性を阻害し、尿糖排泄を促進することで血糖降下作用示すことが期待される。
本発明者らは、後述の参考例で示すような公知の様々なグリコシル化反応条件を適用して上記目的を達成できなかっが、意外にも、５−チオ−Ｌ−アラビノースにおけるβ−選択的グリコシル化がおこらない光延反応（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，第３１１巻，１９１項，１９９８年）の条件をチオアルドヘキソピラノースに適用した場合にβ−選択的グリコシル化がおこり、５−チオ−β−Ｄ−アルドヘキソピラノシド誘導体を選択的に合成できることを発見し、本発明を完成した。
本発明は、５−チオ−Ｄ−アルドヘキソピラノース誘導体とヒドロキシアリール誘導体をホスフィン類とアゾ試薬の存在下反応することによってＳＧＬＴ２阻害剤として有用なアリール  ５−チオ−β−Ｄ−アルドヘキソピラノシド誘導体あるいはその合成中間体を製造する方法を提供する。
詳細には、本発明は、下記スキームにより、式（Ｉ）の５−チオ−Ｄ−アルドヘキソピラノース誘導体と式（ＩＩ）のＡｒ−ＯＨとを、ＰＲ１１Ｒ１２Ｒ１３で示されるホスフィン類及びＲ２１−Ｎ＝Ｎ−Ｒ２２で示されるアゾ試薬の存在下で反応させることによって式（ＩＩＩ）のアリール  ５−チオ−β−Ｄ−アルドヘキソピラノシド誘導体を製造する方法を提供する：
2004014930.tif 000003
上記式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）中、
波線は、Ｄ体、Ｌ体及び混合物のいずれの立体異性体を含むことを意味し、
Ｙは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって、
水素原子、Ｃ２−１０アシル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１０アラルキル基、Ｃ１−６アルコキシＣ７−１０アラルキル基、アリル基、トリ（Ｃ１−６アルキル）シリル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基若しくはＣ２−６アルコキシカルボニル基であるか、
又はＹが−Ｏ−である場合、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３もしくはＲ３とＲ４が相まって、−Ｃ（ＲＡ）（ＲＢ）−（ＲＡ及びＲＢは同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はフェニル基である）を形成することができる、
上記式（ＩＩ）中、
Ａｒは任意の置換基で置換されてもよいアリール基である（ここで、置換基は、反応に関与しない置換基を意味する）、
ＰＲ１１Ｒ１２Ｒ１３中、
Ｒ１１〜Ｒ１３は同一又は異なって、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいフェニル基、ピリジル基又はＣ１−６アルキル基を示す、
Ｒ２１−Ｎ＝Ｎ−Ｒ２２中、
Ｒ２１、Ｒ２２は同一又は異なって、Ｃ２−５アルコキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル基又はピペリジノカルボニル基を示す。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明は、好ましくは、
2004014930.tif 000004
式（ＩＩ）が上記式（ＩＩ）’で表され、式（ＩＩＩ）が上記式（ＩＩＩ）’（Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の定義は上記の通りである）で表される上記に記載の方法であって、
上記式（ＩＩ）’及び（ＩＩＩ）’中、
Ａ１は同一又は異なった１〜４個の置換基で置換されてもよいアリール基であり、その置換基は、ハロゲン原子；水酸基；−＋ＮＨ３；−＋Ｎ（ＣＨ３）３；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ
｛式中、ｍは、０〜４の整数であり、Ｑは、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；スルホン酸基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ２−１０アシルアミノ基；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；カルバモイル基；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基；若しくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基である｝；
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ７−１０アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）；及び−Ｘ−Ａ２からなる群から選択される
［式中、Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０−３の整数である）、−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−を示し、Ａ２は、同一又は異なった１−４個の置換基により置換されてもよい、アリール基、ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基であり、
その置換基は、ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ’−Ｑ’
｛式中、ｍ’は、０〜４の整数であり、Ｑ’は、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；スルホン酸基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ２−１０アシルアミノ基；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；カルバモイル基；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基；若しくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基である｝；及び
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ７−１０アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）である］である方法を提供する。
本発明は、好ましくは、
2004014930.tif 000005
式（Ｉ）が上記式（ＩＶ）（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の定義は上記の通りである）で表され、式（ＩＩＩ）’が上記式（Ｖ）（Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の定義は上記の通りである）で表される上記の方法を提供する。
好ましくは、Ａ１は、−Ｘ−Ａ２（Ｘ及びＡ２の定義は上記で定義した通りである）により置換されたフェニル基であって、該フェニル基はさらに同一又は異なった１−３個の置換基により置換されてもよく、
その置換基は、ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ
（ｍ及びＱの定義は上記で定義した通りである）；又は
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ７−１０アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）である。
より好ましくは、Ａ１が下記式
2004014930.tif 000006
［式中、Ｘは−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−、−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｎ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ−、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０−３の整数である）、−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−を示し、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は同一又は異なって、
水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ
｛式中、ｍは、０〜４の整数であり、Ｑは、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；スルホン酸基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ２−１０アシルアミノ基；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；カルバモイル基；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基；若しくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基である｝；又は
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ７−１０アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）であり、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４は同一又は異なって、
水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ’−Ｑ’
｛式中、ｍ’は、０〜４の整数であり、Ｑ’は、ホルミル基；アミノ基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；スルホン酸基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ２−１０アシルアミノ基；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノ基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；カルバモイル基；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基；若しくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基である｝；又は
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ７−１０アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４〜６員ヘテロシクロアルキル基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）である］
で表される。
より好ましくは、Ａ１が下記式
2004014930.tif 000007
［式中、Ｘの定義は上記の通りであり、
Ｒ３０Ａ、Ｒ３１Ａ、Ｒ３２Ａ及びＲ３３Ａは同一又は異なって、
水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子及び水酸基からなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍＡ−ＱＡ
｛式中、ｍＡは、０〜４の整数であり、ＱＡは、ホルミル基；カルボキシル基；１〜４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；若しくはＣ２−１０アシルアミノ基である｝；又は
１〜４個の置換基で置換されてもよい、Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ７−１０アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルオキシ基；若しくはＣ７−１０アラルキルアミノ基（ここで、置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）であり、
Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４の定義は上記の通りである］
で表される上記の方法。
より好ましくは、式（Ｖ）化合物が下式：
2004014930.tif 000008
（式中、Ｒ３０Ｂ〜Ｒ３３Ｂは同一でも又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、カルボキシル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、水酸基又はヒドロキシＣ１−４アルキル基であり、ＲＣは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基又はＣ１−６アルキルチオ基であり、Ｒ４Ａは水素原子、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基又はＣ２−６アルカノイル基であり、Ｒ１Ａ〜Ｒ３Ａは同一でも又は異なってもよく、水素原子、Ｃ２−８アルカノイル基又はベンゾイル基である）
で表される化合物である。
より好ましくは、式（Ｖ）化合物が下式：
2004014930.tif 000009
（式中、ＲＤは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基又はヒドロキシＣ１−４アルキル基であり、ＲＥは水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はヒドロキシＣ１−４アルキル基である）で表される化合物である。
本発明は、Ａｒ（及びＡ１）が１〜４個の電子求引基で置換されたアリール基であることが好ましい。Ａ１が式（ＶＩ）（並びに式（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ））で表される場合には、Ｒ３０〜Ｒ３３（及びＲ３０Ａ〜Ｒ３３Ａ及びＲ３０Ｂ〜Ｒ３３Ｂ）の少なくとも１個が電子求引基であることが好ましい。
ここで、「電子求引基」とは、水素原子と比べて、結合原子側から電子を引きつけやすい置換基をいい、誘起効果やメソメリー効果（又は共鳴効果）などの置換基効果の総和として電子を引きつけることを意味している。
代表的なものとして、ホルミル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、スルホン酸基、−＋ＮＨ３、−＋Ｎ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、−ＣＯＰｈ、−ＳＯ２ＣＨ３及びハロゲン原子が挙げられる。
好ましくは、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＯＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、−ＣＯＰｈ（Ｐｈ：フェニル基を意味する）又はハロゲン原子である。
置換される位置は、アリールアルコールのＯＨ基に対し、オルト及び／又はパラ位が好ましい。
グルコシル化されるアリールアルコールに電子求引基が置換された化合物を用いることによって、高収率にグルコシル化反応を行うことができる。
これは、本反応において、グルコシル化されるアリールアルコールの酸性度が反応収率に大きく寄与していることが考えられる。
したがって、グルコシル化されるアリール基に電子求引基を導入し、グルコシル化反応を行い、その後、接触水素添加、加水分解、脱炭酸などによって電子求引基を除去するか又は当業者に周知の方法（例えば、還元）を用いて他の置換基に変換することによって目的のアリール  ５−チオ−β−Ｄ−アルドヘキソピラノシド誘導体を高収率に得ることができる。
例えば、臭素原子などハロゲン原子の電子求引基を導入したアリールアルコールを用いてグルコシル化反応を行った場合、その後接触水素添加によってハロゲン原子を除去することができる。
本反応に用いる、「ＰＲ１１Ｒ１２Ｒ１３で示されるホスフィン類」において、Ｒ１１〜Ｒ１３は同一又は異なって、Ｃ１−６アルキル基で置換されてもよいフェニル基（例えば、フェニル基、トリル基）、ピリジル基、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基を示す）である。ホスフィン類の好ましい例としては、トリフェニルホスフィン、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、トリトリルホスフィンやジフェニル−２−ピリジルホスフィン等が挙げられる。中でもトリフェニルホスフィン、ジフェニル−２−ピリジルホスフィンが好ましく、トリフェニルホスフィンがより好ましい。
「Ｒ２１−Ｎ＝Ｎ−Ｒ２２で示されるアゾ試薬」において、Ｒ２１、Ｒ２２は同一又は異なって、Ｃ２−５アルコキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルアミノカルボニル基、又はピペリジノカルボニル基を示す。アゾ試薬の好ましい例としては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートやジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）や１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン等を用いることができる。中でも、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートなどが挙げられる。
本反応に用いる溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等であり、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエンであり、より好ましくはトルエンである。
反応温度は−２０℃から室温が好ましい。
本反応に用いる出発原料は、市販品を用いても、又は下記のように合成してもよい。
式（Ｉ）で示される５−チオ−Ｄ−アルドヘキソピラノース誘導体は、
５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（ＩＶ）を例にあげて説明すると、例えば以下のようにして製造することができる。
2004014930.tif 000010
ペンタ−Ｏ−アセテート誘導体（Ｂ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，第２２巻，５０６１項，１９８１年、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，第３１巻，１５１４項，１９６６年）はＤ−グルコフラノ−３，６−ラクトン（Ａ）から８工程で合成することができる。
次に、化合物（Ｂ）を適当な溶媒（ＤＭＦ、ＴＨＦ、メタノール、エタノール等）中でヒドラジンアセテート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｌｅｔｔ．，第３３巻，７６７５項，１９９２年）、又はベンジルアミン、好ましくはメチルヒドラジンと酢酸の１：１混合物と作用させ、選択的に１位アセチル基を脱保護し化合物（Ｃ）を製造することができる。
反応温度は室温から８０℃で、反応時間は２０分から２４時間である。
また、化合物（Ｃ）の１位水酸基を保護した（例えば、テトラヒドロピラニル基で保護）後に、アセチル基を除去し、例えばＣ２−６アルカノイルクロリド又はベンゾイルクロリドを塩基性条件にて作用させる場合には、５−チオ−Ｄ−グルコピラノース誘導体（ＩＶ）の中で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同一又は異なって、Ｃ２−６アルカノイル基又はベンゾイル基である化合物に誘導することができる（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６２６項，２００２年）。
アグリコンに相当する、式（ＩＩ）のＡｒ−ＯＨ及び式（ＩＩ）’のＡ１−ＯＨは、フェノール誘導体の場合は、次の文献を参考に合成することができる：国際特許公開ＷＯ０１６８６６０号、ＷＯ０１７４８３４号、ＷＯ０１７４８３５号、ＷＯ０２２８８７２号、ＷＯ０２４４１９２号、ＷＯ０２６４６０６号、ＷＯ０３１１８８０号。
Ａ１−ＯＨのＡ１が式（ＶＩ）で示され、Ｘが−ＣＨ２−である化合物は、フェノール誘導体とベンジルアルコール誘導体を酸性条件下にて縮合することで製造することもできる。
縮合時に用いる酸としては例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等であり、溶媒を用いる場合は例えばニトロベンゼン等の高沸点溶媒が好ましい。反応温度は１００℃−２００℃であり、反応時間は１０分−１５０分である。
本反応完了後、さらに、必要に応じて糖水酸基の保護基の脱保護を行うことができる。
脱保護においては、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン等の塩基を用いることができる。反応に適当な溶媒はメタノール、エタノール、含水メタノール等である。
本発明において使用される用語が以下に定義される（定義中、「Ｃｘ−ｙ」とは、その後に続く基がｘ−ｙ個の炭素原子を有することを示す）。
「５−チオ−Ｄ−アルドヘキソピラノース誘導体」とは、アルドピラノースの５位の酸素原子、つまり環内酸素原子を硫黄原子で置換した糖アナログを意味する。例えば、５−チオ−Ｄ−グルコピラノース、５−チオ−Ｄ−ガラクトピラノース（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，第７６巻，１６５項，１９７９年）、５−チオ−Ｄ−マンノピラノース（Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．，第８巻，７５３項，１９８９年）、２−デオキシ−２−アミノ−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース、２−デオキシ−２−アミノ−５−チオ−Ｄ−ガラクトピラノース（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，第７巻，２５２３項，１９９７年）、５−チオ−Ｄ−アロピラノース、５−チオ−Ｄ−アルトロピラノース、５−チオ−Ｄ−イドピラノース、５−チオ−Ｄ−タロピラノースであり、中でも５−チオ−Ｄ−グルコピラノース誘導体がより好ましい。
式（Ｉ）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、水素原子、Ｃ２−１０アシル基（例えば、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基など）、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基）、Ｃ７−１０アラルキル基（例えば、ベンジル基）、Ｃ１−６アルコキシＣ７−１０アラルキル基（例えば、ｐ−メトキシベンジル基）、アリル基、トリ（Ｃ１−６アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基）、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基（例えば、メトキシメチル基）である。
また、Ｙが−Ｏ−である場合、Ｒ１とＲ２、Ｒ２とＲ３もしくはＲ３とＲ４が相まって、−Ｃ（ＲＡ）（ＲＢ）−（ＲＡ及びＲＢは同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又はフェニル基である）を形成することができるが、その例としては、アセタール基、イソプロピリデン基及びベンジリデン基をあげることができる。
「アリール基」とは、フェニル基、ナフチル基（１−ナフチル基、２−ナフチル基を含む）があげられ、好ましくはフェニル基を示す。
「Ｃ２−１０アシル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数２−１０の脂肪族アシル基（好ましくは、Ｃ２−６アルカノイル基である）及び芳香族アシル基を意味し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ベンゾイル基等が挙げられ、このうちアセチル基が好ましい。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素原子を１−６個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、３−メチルブチル基、ネオペンチル基などが挙げられる。
「Ｃ７−１０アラルキル基」とは、炭素原子数７−１０のアリールアルキル基をいい、例えば、ベンジル基、フェニルエチル基が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」は、炭素原子を１−６個有する直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を意味し、Ｃ１−４アルコキシ基が好ましい。Ｃ１−４アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基などが挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシＣ７−１０アラルキル基」とは、Ｃ１−６アルコキシ基とＣ７−１０アラルキル基が複合した形態を有しており、例えば、ｐ−メトキシベンジル基が挙げられる。
「トリ（Ｃ１−６アルキル）シリル基」とは、その基上の水素原子が３個のＣ１−６アルキル基によって置換されたシリル基を示す。例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基」とは、Ｃ１−６アルコキシ基とＣ１−６アルキル基が複合した形態を有しており、例えば、メトキシメチル基などが挙げられる。
「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子などが挙げられる。
「１〜４個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基」は、その基上の水素原子が１〜４個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）によって置換されたＣ１−６アルキル基を示す。例えば、トリフルオロメチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基、１，１，１−トリフルオロプロピル基、１，１，１−トリフルオロブチル基などが挙げられる。中でも、トリフルオロメチル基、１，１，１−トリフルオロエチル基が好ましい。
「１〜４個の水酸基で置換されたＣ１−６アルキル基」は、その基上の水素原子が１〜４個の水酸基によって置換されたアルキル基を示し、好ましくは、１個の水酸基によって置換されたＣ１−６アルキル基であるヒドロキシＣ１−６アルキル基、より好ましくは、ヒドロキシＣ１−４アルキル基である。例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基（１−ヒドロキシエチル基など）、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基などが挙げられる。
「１〜４個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基」は、その基上の水素原子がハロゲン原子によって置換されたアルコキシ基を示す。例えば、トリフルオロメトキシ基、１，１，１−トリフルオロエトキシ基、１，１，１−トリフルオロプロポキシ基、１，１，１−トリフルオロブトキシ基などが挙げられる。中でも、トリフルオロメトキシ基、１，１，１−トリフルオロエトキシ基などが好ましい。
「Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基」は、例えば、メトキシメトキシ基などが挙げられる。
「Ｃ２−１０アシルオキシ基」とは、Ｃ２−１０アシル基と−Ｏ−が複合した形態を有しており、好ましくは、Ｃ２−６アルカノイルオキシ基（例えば、アセチルオキシ基）、ベンゾイルオキシ基である。
「Ｃ２−６アルコキシカルボニル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状のＣ１−５アルコキシ基とカルボニル基との複合した形態を有しており、好ましくは、Ｃ２−５アルコキシカルボニル基であり、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられ、このうちメトキシカルボニル基が好ましい。
「Ｃ１−６アルキルチオ基」は、炭素原子を１−６個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基と１個のチオ基（−Ｓ−）が複合した形態を有しており、Ｃ１−４アルキルチオ基が好ましい。Ｃ１−６アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基などが挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」はＣ１−６アルキル基とスルフィニル基（−ＳＯ−）が複合した形態を有しており、メタンスルフィニル基、エタンスルフィニル基が好ましい。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」はＣ１−６アルキル基とスルホニル基（−ＳＯ２−）が複合した形態を有しており、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基が好ましい。
「Ｃ２−１０アシルアミノ基」はＣ２−１０アシル基とアミノ基が複合した形態を有しており、アセチルアミノ基が好ましい。
「Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基」は、Ｃ１−６アルキルスルホニル基とアミノ基が複合した形態を有している。例えば、メタンスルホニルアミノ基やエタンスルホニルアミノ基などが挙げられる。
「Ｃ１−６アルキルアミノ基」は、Ｃ１−６アルキル基とアミノ基が複合した形態を有している。例えば、メチルアミノ基やエチルアミノ基などが挙げられる。
「Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」は、２個のＣ１−６アルキル基とアミノ基が複合した形態を有している。例えば、ジメチルアミノ基やジエチルアミノ基などが挙げられる。
「Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基」は、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル）アミノ基とカルボニル基との複合した形態を有しており、好ましくは、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル基であり、Ｎ−メチルアミノカルボニル基などが挙げられる。
「Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基」は、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基とカルボニル基との複合した形態を有しており、好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル基であり、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル基などが挙げられる。
−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ、−（ＣＨ２）ｍ’−Ｑ’及び−（ＣＨ２）ｍＡ−ＱＡにおいて、ｍ、ｍ’及びｍＡが１以上の整数である場合の例を以下にあげる。
Ｑ、Ｑ’及びＱＡがＣ１−６アルコキシ基である場合は、メトキシメチル基などが挙げられる。
Ｑ及びＱ’がアミノ基である場合は、アミノメチル基などが挙げられる。
Ｑ、Ｑ’及びＱＡがＣ２−１０アシルオキシ基である場合は、アセチルオキシメチル基、ベンゾイルオキシエチル基などが挙げられる。
Ｑ、Ｑ’及びＱＡがＣ２−１０アシルアミノ基である場合は、アセチルアミノメチル基などが挙げられる。
Ｑ及びＱ’がＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基である場合は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル基などが挙げられる。
「Ｃ３−７シクロアルキル基」は、炭素原子を３−７個有する環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。中でも、シクロプロピル基が好ましい。
「アリールオキシ基」とは、アリール基と−Ｏ−が複合した形態を有しており、例えば、フェノキシ基、ナフトキシ基が挙げられる。
「Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基」とは、Ｃ３−７シクロアルキル基と−Ｏ−が複合した形態を有しており、シクロプロピルオキシ基、シクロペンチルオキシ基が挙げられる。
「Ｃ７−１０アラルキルオキシ基」は、Ｃ７−１０アラルキル基と−Ｏ−が複合した形態を有しており、例えば、ベンジルオキシ基、フェニルエチルオキシ基が挙げられる。
「Ｃ７−１０アラルキルアミノ基」は、Ｃ７−１０アラルキル基と−ＮＨ−が複合した形態を有しており、例えば、ベンジルアミノ基、フェニルエチルアミノ基が挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、ピリジル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基（２−フリル基、３−フリル基を含む）、チエニル基（２−チエニル基、３−チエニル基を含む）、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピロリル基（１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基を含み、１−ピロリル基が好ましい）、イミダゾリル基、トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチエニル基が挙げられる。
「４〜６員ヘテロシクロアルキル基」とは、環内に少なくとも１個のヘテロ原子（酸素原子、窒素原子又は硫黄原子）を含有する４〜６員ヘテロシクロアルキル基をいい、例えば、環内に一つ以上の窒素原子を有し、また一つ以上の酸素原子、硫黄原子が存在してもよい環状アミノ基などが挙げられる。例えば、モルホリノ基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、１−ピロリジニル基などが挙げられる。
１〜４個の置換基で置換されたヘテロアリール基の例として、置換基がＣ１−６アルキル基である場合を以下に説明する。
「Ｃ１−６アルキル基で置換されたチアゾリル基」は、その環上の少なくとも１つの水素原子がＣ１−６アルキル基、好ましくはＣ１−４アルキル基、より好ましくはメチル基によって置換されたチアゾリル基であり、例えば４−メチルチアゾール−２−イル基などが挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル基で置換されたピリジル基」は、その環上の少なくとも１つの水素原子がＣ１−６アルキル基、好ましくはＣ１−４アルキル基、より好ましくはメチル基によって置換されたピリジル基であり、例えば２−メチルピリジン−５−イル基などが挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル基で置換されたピラゾリル基」は、その環上の少なくとも１つの水素原子がＣ１−６アルキル基、好ましくはＣ１−４アルキル基、より好ましくはメチル基、エチル基によって置換されたピラゾリル基であり、例えば１−メチルピラゾール−４−イル基、１−エチルピラゾール−４−イル基などが挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル基で置換されたピロリル基」は、その環上の少なくとも１つの水素原子がＣ１−６アルキル基、好ましくはＣ１−４アルキル基、より好ましくはメチル基によって置換されたピロリル基であり、例えば１−メチルピロリル基などが挙げられる。
１〜４個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル基の例として、置換基がＣ１−６アルキル基である場合を以下に説明する。
「４−Ｃ１−６アルキルピペラジニル基」は、１つの窒素原子上の水素原子がＣ１−６アルキル基で置換された１−ピペラジニル基を示し、例えば４−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチルピペラジン−１−イル基等が挙げられる。
本発明化合物のより好ましい態様を以下にあげる。
Ｘの好ましい例は、−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０−３の整数である）、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０−３の整数である）、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０−３の整数である）である。
Ｘのより好ましい例は、−ＣＨ２−、−ＣＯ（ＣＨ２）ｎ−（ｎは０−２の整数である）である。
式（ＶＩ）及び（ＶＩ）’において、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４の好ましい例は、同一又は異なって、水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子および水酸基からなる群から選択される１−４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ’−Ｑ’
｛式中、ｍ’は、０−４の整数であり、Ｑ’がニトロ基；１−４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ１−６アルキルチオ基；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基；Ｃ１−６アルキルスルホニル基；Ｃ２−１０アシルアミノ基；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；カルバモイル基；Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基；若しくはＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル基である｝；又は
１−４個の置換基で置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ７−１０アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルアミノ基；ヘテロアリール基若しくは４−６員ヘテロシクロアルキル基（ここで置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）である。
Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３及びＲ４４のより好ましい例は、同一又は異なって、水素原子；ハロゲン原子；水酸基；ハロゲン原子および水酸基からなる群から選択される１−４個の置換基で置換されてもよいＣ１−６アルキル基；
−（ＣＨ２）ｍ’−Ｑ’
｛式中、ｍ’は、０−４の整数であり、Ｑ’がニトロ基；１−４個のハロゲン原子で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基；Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；Ｃ２−１０アシルオキシ基；Ｃ２−１０アシル基；Ｃ２−６アルコキシカルボニル基；Ｃ２−１０アシルアミノ基；Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基；若しくはカルバモイル基である｝；又は
１−４個の置換基で置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基；アリール基；Ｃ７−１０アラルキル基；アリールオキシ基；Ｃ７−１０アラルキルオキシ基；若しくはヘテロアリール基（ここで置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基からなる群から選択される）である。
本発明の５−チオ−β−Ｄ−グリコシル化反応について、以下のスキーム１及び２に示す具体例を例示して説明する。
また、本発明の反応が、以下に参考例で示す様々な公知のグリコシル化反応の条件を用いた場合の５−チオ−グリコシル化反応と比較して優れたβ選択的反応であることを説明する。
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（７）と２−（４−エチルベンジル）フェノール（９）をトリフェニルホスフィンとジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）の存在下で反応させることによって、８−１０％の収率で２’−（４’−エチルベンジル）フェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１０）を選択的に得ることができた。
スキーム１
2004014930.tif 000011
尚、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が他の置換基（例えば、ベンゾイル基あるいはピバロイル基）であっても同様に目的物を得ることが出来た。
また、ハロゲン原子、ニトロ基等の電子求引基で置換されたアリールアルコールを用いる場合には飛躍的に収率が向上することができた。
スキーム２
2004014930.tif 000012
例えば、２−（４−エチルベンジル）フェノールのフェノール環上に臭素原子等の電子求引基を導入したフェノール１１を用いるとグルコシル化反応の収率を５０−６０％に向上させることができた（実施例２）。尚、ベンゼン環上の電子求引基は光延反応後に除去することも可能であり、化合物１２のハロゲン原子を接触水素添加等で除去し化合物１０に誘導することもできる。
これに対して、以下のチオ糖誘導体を用いて公知のグリコシル化の反応の条件での５−チオ−グリコシル化反応は以下のとおりである。
2004014930.tif 000013
アリール  β−Ｄ−グルコピラノシドの合成には、Ｄ−グリコピラノシル  ブロミドを糖供与体として塩基に炭酸カリウム等と相関移動触媒を用いた反応が用いられる（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，第２０巻，２０９５項，１９９０年、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，第２９巻，２７７５項，１９９９年）。この方法を、５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル  ブロミド（１）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，第４９巻，８９７７項，１９９３年）と２−（４−エチルベンジル）フェノールとの縮合に応用したが目的物を得ることができず、原料回収に終わった（参考例１参照）。
グリコシル化に最も一般的に用いられている２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル  トリクロロアセトイミデート（２）とルイス酸触媒としてＴＭＳＯＴｆを用いて２−（４−エチルベンジル）フェノールのグルコシル化を行った。しかし、目的とする５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド〔２−（４−エチルベンジル）フェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド〕（１０）は得られなかった（参考例２参照）。
β−Ｏ−グルコシド合成に有利であるとの報告があった、グルコシルホスファイトと不溶解性酸触媒（ｍｏｎｔｍｏｒｉｌｌｏｎｉｔｅ  Ｋ−１０）との組み合わせを試した（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，第４３巻，８４７項，２００２年）。ジエチル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−α／β−Ｄ−グルコピラノシル  ホスファイト（３）とＫ−１０を用いて２−（４−エチルベンジル）フェノールのグルコシル化を行った。しかし、目的物は全く得られなかった。その他に、Ｙｂ（ＯＴｆ）２、Ｓｎ（ＯＴｆ）２、Ｓｃ（ＯＴｆ）３等のルイス酸触媒についても同様な反応を試したが、目的物を得ることができなかった（参考例４参照）。
グルコシル化反応での報告が数多くなされている１−Ｏ−アセチル化糖供与体をルイス酸で活性化するグルコシル化と同様の反応条件にて検討した（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，第６６巻，３７８項，１９３３年、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，第３１巻，５２８項，１９５３年、Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，第５９巻，２６１項，１９７７年、Ｃａｒｂｏｈｙｄｅ．Ｒｅｓ．，第７２巻，Ｃ１５項，１９７９年、Ｃａｒｂｏｈｙｄｅ．Ｒｅｓ．，第１１４巻，３２８項，１９８３年、Ｃａｒｂｏｈｙｄｅ．Ｒｅｓ．，第９３巻，Ｃ６項，１９８１年、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４５項，１９８９年、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，５３３項，１９９１年、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，９８５項，１９９１年）。１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（４）に対する２−（４−エチルベンジル）フェノールのグルコシル化を、上記文献に記載の種々のルイス酸を用いて実施したが目的物を得ることができなかった（参考例５参照）。
Ｔｉｅｔｚｅらは１−Ｏ−トリメチルシリル  グルコースとフェニルトリメチルシリル  エーテルをＴＭＳＯＴｆを触媒として、選択的にフェニル  β−Ｄ−グルコピラノシドを作る方法を報告している（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，第２３巻，４６６１項，１９８２年）。そこで、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリメチルシリル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（５）と２−（４−エチルベンジル）フェニルトリメチルシリル  エーテルを調整し反応を行ったが目的物は全く得られなかった（参考例６参照）。
５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド形成には速度論支配によるＳＮ２置換反応が有利であると考察し、１−Ｏ−スルホニル誘導体又は１，２−サイクリック  サルファイト経由（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，第３５巻，６２７９項，１９９４年）でのグルコシル化反応と同様の反応条件を用いて、１−Ｏ−トシル誘導体（６）又は１，２−サイクリック  サルファイト（８）と２−（４−エチルベンジル）フェノールとの反応を試みたが目的物を得ることができなかった（参考例７及び８参照）。
１位水酸基を直接脱水縮合する方法を試した。２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（７）と２−（４−エチルベンジル）フェノールをｍｏｎｔｍｏｒｉｌｌｏｎｉｔｅ  Ｋ−１０存在下加熱還流した。目的とするグルコシドは得られず、チオフェン誘導体（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，２７６３項，１９９０年）が主生成物として得られた（参考例９参照）。
また、リボフラノシド合成に有効なジホスホニウム塩を用いた反応（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１１４３項，１９９０年）も適応し、（７）と２−（４−エチルベンジル）フェノールとのグルコシル化反応を行ったが原料を回収するに終わった。
参考例１．
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（１）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，第４９巻，８９７７項，１９９３年）と２−（４−エチルベンジル）フェノール（９）、炭酸カリウム、ベンジルトリ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリドをクロロホルムの混合物を６０度で加熱した。しかし、グルコシル化生成物は全く得られなかった。副生物として２−（４−エチルベンジル）フェニルアセテートが得られた。
参考例２．
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシルトリクロロアセトイミデート（２）、２−（４−エチルベンジル）フェノール（９）、ＭＳ４ＡとＣＨ２Ｃｌ２の混合物に−７８度にてＴＭＳＯＴｆを加えた。この反応では、目的とする５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１０）は得られず、アリール  α−Ｃ−グルコシド（１６）（収率３０％）が得られた。
スキーム４
2004014930.tif 000014
参考例３．
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシル  トリクロロアセトイミデート（１７）、２−（４−エチルベンジル）フェノール（９）、ＭＳ４ＡとＣＨ２Ｃｌ２の混合物に−７８度にてＢＦ３・Ｅｔ２Ｏを加えた。この反応では、目的とする５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（１８）及び５−チオ−α−Ｄ−グルコピラノシド（１９）がそれぞれ１６％と１８％の収率で得られ、主生成物はアリール  α−Ｃ−グルコシド（２０）（収率５７％）であった。
スキーム５
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参考例４．
ジエチル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−α／β−Ｄ−グルコピラノシル  ホスファイト（３）、２−（４−エチルベンジル）フェノール（９）とｍｏｎｔｍｏｒｉｌｌｏｎｉｔｅ  Ｋ−１０の混合物をＣＨ３ＣＮ中、−２０度で反応した。しかし、目的物（１０）は得られずイミデート法と同様にごくわずかなアリール  α−Ｃ−グルコシド（１６）を与えた。
参考例５．
１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（４）、２−（４−エチルベンジル）フェノール（９）とルイス酸（Ｋ−１０、Ｙｂ（ＯＴｆ）３、Ｙｂ（ＯＴｆ）３、Ｓｃ（ＯＴｆ）２、ＳｎＣｌ４）を溶媒中（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、トルエン）で反応した。しかし、目的物（１０）を得ることができなかった。
参考例６．
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリメチルシリル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（５）、２−（４−エチルベンジル）フェニルトリメチルシリル  エーテル、ＭＳ４ＡとＣＨ２Ｃｌ２の混合物に０度にてＴＭＳＯＴｆを加えた。目的物（１０）は得られず、副生物として２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（７）が収率５４％で得られた。
参考例７．
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（７）から１−Ｏ−スルホニル誘導体を調整し、２−（４−エチルベンジル）フェノール（９）と反応を試みたが目的物（１０）は得られなかった。
参考例８．
３，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースから１，２−サイクリック  サルファイト（８）を調整し、２−（４−エチルベンジル）フェノール（９）と反応を試みたが目的物（１０）は得られなかった。
参考例９．
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（７）、２−（４−エチルベンジル）フェノール（９）、ｍｏｎｔｍｏｒｉｌｌｏｎｉｔｅ  Ｋ−１０、を溶媒中（ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＣｌ４、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２ＣＨＣｌ２、ＣＣｌ２＝ＣＣｌ２、トルエン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン）加熱還流した。目的物（１０）は得られず、チオフェン誘導体（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，２７６３項，１９９０年）が主生成物として得られた。
製造例
本発明の製造法に用いる出発物質を以下の製造例１〜７によって例示する。
製造例１
４−クロロ−２−（４−エチルベンジル）フェノールの製造
４−クロロフェノール（２．０ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）、４−エチルベンジルアルコール（２．１２ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（８０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を１６０℃で２５分間加熱攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、淡黄色油状の４−クロロ−２−（４−エチルベンジル）フェノール（１．７８ｇ，４６％）を得た。
製造例２
３−（４−エチルベンジル）−４−ヒドロキシ安息香酸メチルの製造
４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２０ｇ，１３１ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（８０ｍＬ）の混合物にヘキサメチレンテトラミン（２０ｇ，１４４ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。１００℃で３．５時間攪拌した後、濃塩酸（１０ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）を加えた。酢酸エチルで２回抽出し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０−６５：３５）にて精製し、無色粉末の３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（７．２４ｇ，３１％，ｍｐ  ８７．５−８９．０℃）を得た。
３−ホルミル−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（４．０ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の混合物に−７０℃で４−エチルフェニルリチウム［１−ブロモ−４−エチルベンゼン（１２．３ｇ，６６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）の混合物にｔ−ブチルリチウム（６６ｍｍｏｌ）で−７０℃にて３０分間攪拌して調整した。］を加えて１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５−５０：５０）にて精製し、淡黄色ガム状の３−［（４−エチルフェニル）ヒドロキシメチル］安息香酸メチル（２．９２ｇ，４６％）を得た。
３−［（４−エチルフェニル）ヒドロキシメチル］安息香酸メチル（２．８８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、１０％パラジウムカーボン（２００ｍｇ）、濃塩酸（０．５ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で１４時間攪拌した。不溶物をろ過した後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）にて精製し、無色粉末の３−（４−エチルベンジル）−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２．３８ｇ，８８％）を得た。
ｍｐ  １３４．０−１３７．０℃
製造例３
２−（４−エチルベンジル）レゾルシノールの製造
１，３−ジメトキシベンゼン（６．９ｇ，５０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）の混合物に、氷冷下、ｎ−ブチルリチウム（１．５７Ｍヘキサン溶液，３５ｍＬ）を加えて１．５時間攪拌した後に、４−エチルベンジルブロマイド（１０ｇ，５０ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えてさらに３．５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５−８５：１５）にて精製し、淡黄色粉末の１，３−ジメトキシ−２−（４−エチルベンジル）ベンゼン（６．３７ｇ，４９％，ｍｐ  ６２．５−６６．５℃）を得た。
１，３−ジメトキシ−２−（４−エチルベンジル）ベンゼン（６．０ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（２１．６ｇ，１８７ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で１５時間加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を希塩酸水及び飽和食塩水で浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）にて精製し、淡茶色油状の２−（４−エチルベンジル）レゾルシノール（５．２ｇ，９７％）を得た。
製造例４
２−（４−トリフルオロメチルベンジル）フェノールの製造
マグネシウム（３．４４ｇ，１４２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に４−ブロモベンゾトリフルオリド（２−３ｍＬ）を室温で加えた。反応が開始したのを確認した後に残りの４−ブロモベンゾトリフルオリド（ｔｏｔａｌ  ２０．９ｇ，９３．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５６ｍＬ）溶液を滴下して、そのまま３０分間攪拌した。反応液を氷冷した後、２−ベンジルオキシベンズアルデヒド（１６．４ｇ，７７．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出して有機相を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０−８５：１５）にて精製し、２−ベンジルオキシ−（４’−トリフルオロメチル）ジフェニルメタノールを得た。
上記で得た２−ベンジルオキシ−（４’−トリフルオロメチル）ジフェニルメタノール、１０％パラジウム／カーボン（１．６８ｇ）、濃塩酸（３．４ｍＬ）及びメタノール（３３０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で１４．５時間攪拌した。不溶物をろ過した後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７−８５：１５）にて精製し、無色油状の２−（４−トリフルオロメチルベンジル）フェノール（１７．５ｇ，９０％）を得た。
製造例５
２−（４−エチルベンジル）−４−フルオロフェノールの製造
２−ブロモ−４−フルオロフェノール（２４．７ｇ，１２９ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムアイオダイド（４．８ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５．９ｇ，２６０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３９０ｍＬ）の混合物にベンジルブロミド（２３．５ｇ，１３７ｍｍｏｌ）を室温で加え１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル及び飽和食塩水の混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出して有機相を飽和食塩水で２回洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０−８０：２０）にて精製し、１−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−フルオロベンゼン（３３．０ｇ，９０％）を得た。
マグネシウム（３．２ｇ，１３３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物に１−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−フルオロベンゼン（２−３ｍＬ）を室温で加えた。加熱して反応が開始した後に、残りの１−ベンジルオキシ−２−ブロモ−４−フルオロベンゼン（ｔｏｔａｌ  ３０．０ｇ，１０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液を滴下して、そのまま３０分間攪拌した。反応液を氷冷した後、４−エチルベンズアルデヒド（１６．４ｇ，７７．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出して有機相を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０−８０：２０）にて精製し、２−ベンジルオキシ−５−フルオロ−（４’−エチル）ジフェニルメタノールを得た。
上記で得た２−ベンジルオキシ−５−フルオロ−（４’−エチル）ジフェニルメタノール、１０％パラジウムカーボン（１．７７ｇ）、濃塩酸（３．５ｍＬ）及びメタノール（３５０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で１３時間攪拌した。不溶物をろ過した後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０−８０：２０）にて精製し、黄色油状の２−（４−エチルベンジル）−４−フルオロフェノール（２１．０ｇ，８５％）を得た。
製造例６
２−（４−アセチルベンジル）フェノールの製造
２−（４−メトキシカルボニルベンジル）フェノール（２５０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、メタノール（１．０ｍＬ）、２Ｍ  ＮａＯＨ（４．０ｍＬ）の混合物を７５℃にて１時間攪拌した。氷冷した後に、反応液のｐＨを１Ｍ塩酸にて３．０にあわせた。析出した沈殿物を酢酸エチルにて抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣（２３０ｍｇ）にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え、つづいてＮ−Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸（３０１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．４５６ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）、ＷＳＣ  ＨＣｌ（２９６ｍｇ）、ＨＯＢＴ（２１０ｍｇ）を加えた。室温にて２時間攪拌した後に、反応液に飽和ＮａＨＣＯ３水を加えた。混合物を酢酸エチルにて２回抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、無色油状の４−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２５０ｍｇ，８９％）を得た。
次に、４−（２−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２５０ｍｇ，０．９２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に−２０℃にてメチルマグネシウムブロミド（１２％  ｉｎ  ＴＨＦ，２．８ｍＬ）を加えた。１５分後、２度目のメチルマグネシウムブロミド（１２％  ｉｎ  ＴＨＦ，２．５ｍＬ）を加えた。さらに、３度目のメチルマグネシウムブロミド（１２％  ｉｎ  ＴＨＦ，２．０ｍＬ）を加えた。１０分後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、無色粉末状の表題化合物（１１０ｍｇ，５３％）を得た。
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｎａ）
製造例７
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造
１，２，３，４，６−ペンタ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（３４．０ｇ，０．０８３７ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）溶液に、メチルヒドラジン（６．７０ｍＬ，０．１２０ｍｍｏｌ）、酢酸（１５ｍＬ，０．１２０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を氷冷下加えた。反応液を室温にて２．５時間撹拌した後に、反応液に０．５Ｍ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）を氷冷下にて加え、これを酢酸エチル（２５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機相を水（２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）の順で洗浄し、ＭｇＳＯ４、活性炭（１ｇ）を加えた。不溶物をろ過した後に、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテル（７０ｍＬ）から結晶化し、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−グルコピラノース（２６．９ｇ，８８％）を無色結晶として得た。
【実施例】  以下に、実施例をあげて本発明の製造法をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの記載によって限定的に解釈されるものではない。また、下記実施例における収率については出発原料の純度などにより収率が影響を受けているものがある。個々の化合物について製造するための最適化条件を選択することによって、さらに高い収率にすることが可能である。
【実施例１】  ２’−（４’−エチルベンジル）フェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（１００ｍｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）、２−（４−エチルベンジル）フェノール（１１７ｍｇ，０．５５１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１４４ｍｇ，０．５４８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物に、室温で、ジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、０．２４ｍＬ）をゆっくり滴下した。室温で２０時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、無色粉末状の表題化合物（１２ｍｇ，１１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），４．０８−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０４−７．１４（ｍ，６Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝５５７（Ｍ−Ｈ）
ｍｐ  １１４．０−１１９．０℃
【実施例２】  ４’，６’−ジブロモ−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（５１０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、４，６−ジブロモ−２−（４−エチルベンジル）フェノール（１．０５ｇ，２．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５５０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）及びトルエン（８ｍＬ）の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、１．０６ｇ，２．１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。室温で１２時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、無色粉末状の表題化合物（５５０ｍｇ，５５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．１７（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝７３７、７３９、７４０、７４２（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ  １５２．０−１５５．０℃．
【実施例３】２’−（４’−エチルベンジル）フェニル  ５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
４’，６’−ジブロモ−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド（４１０ｍｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５８ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム活性炭（５０％  ｗｅｔ、２００ｍｇ）、メタノール（２０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。反応液中の不溶物をセライトを通してろ過し、そのろ液を濃縮した。得られた残渣をメタノールー水から再結晶し無色粉末状の表題化合物（１７７ｍｇ，７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）：δ１．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８８−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９９（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，６Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ−Ｈ）
ｍｐ  １５６．５−１５７．５℃
【実施例４】４’−ブロモ−２’−ベンゾイルフェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２００ｍｇ，０．５４９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−ベンゾイルフェノール（７７３ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９１ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及びトルエン（１．６ｍＬ）の混合物に、氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、０．４８ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。室温で１２時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、表題化合物（２８２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．８９（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１４（ｍ，２Ｈ），５．１６−５．２５（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７７（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝６４５、６４７（Ｍ＋Ｎａ）．
【実施例５】４’−クロロ−２’−ベンジルフェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２００ｍｇ，０．５４９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−ベンジルフェノール（６０１ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９１ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及びトルエン（１．６ｍＬ）の混合物に、氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、０．４８ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。室温で１２時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）にて精製し、表題化合物（１７３ｍｇ，５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９１（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．３５（ｍ，８Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝５８７、５８９（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ  １１１．０−１１４．０℃
【実施例６】２’−（４’−エチルベンジル）−４’−メトキシカルボニルフェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（１．０ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）、３−（４−エチルベンジル）−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２．２３ｇ，８．２５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．４４ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）及びトルエン（５ｍＬ）の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、２．７７ｇ）をゆっくり滴下した。室温で１７時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５〜５０：５０）にて精製し、無色アモルファス状の表題化合物（６４６ｍｇ，３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．９  ａｎｄ  １２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．４  ａｎｄ  １２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８  ａｎｄ  ９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．３  ａｎｄ  １０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５  ａｎｄ  ８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．１１（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．２  ａｎｄ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝６３９（Ｍ＋Ｎａ）
【実施例７】２’−アセチル−３’−ヒドロキシ−５’−メチルフェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、２−アセチル−５−メチルレゾルシノール（１８２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２８８ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）及びトルエン（２ｍＬ）の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、５５５ｍｇ）をゆっくり滴下した。室温で１８時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０−５０：５０）にて精製し、淡黄色粉末状の表題化合物（８２ｍｇ，２８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．００（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．４  ａｎｄ  １２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝５．０  ａｎｄ  １２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．１  ａｎｄ  ９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．４  ａｎｄ  ９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．９  ａｎｄ  ９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），１３．１４（ｓ，１Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ  １６２．５−１６４．５℃．
【実施例８】３’−アセトキシ−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（１．２９ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）、２−（４−エチルベンジル）レゾルシノール（２．４２ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．８６ｇ，７．０９ｍｍｏｌ）及びトルエン（１３ｍＬ）の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、３．５８ｇ）をゆっくり滴下した。室温で２４時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５−５０：５０）にて精製し、３−ヒドロキシ−２−（４−エチルベンジル）フェニル２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの粗生成物（３３８ｍｇ）を得た。この粗生成物（３３８ｍｇ）及びピリジン（２ｍＬ）の混合物に無水酢酸（０．５ｍＬ）を室温で加えた。室温で２０時間攪拌した後に、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄後に無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、淡黄色ガム状の表題化合物（１３４ｍｇ，６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．８  ａｎｄ  １２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝５．２  ａｎｄ  １２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８  ａｎｄ  ９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．５  ａｎｄ  １０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．７  ａｎｄ  ９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０７（ｍ，５Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，１Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝６３９（Ｍ＋Ｎａ）
【実施例９】２’−（４’−メトキシベンジル）フェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２．００ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）、２−（４−メトキシベンジル）フェノール（５．８８ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．８８ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物に、氷冷下ジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、４．７９ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。室温で２０時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５）にて精製した。得られた粗生成物をメタノールで再結晶し、無色粉末状の表題化合物（４５７ｍｇ，１５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９３（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），４．０９−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．３３（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．２１（ｍ，６Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ  ８７．０−８９．０℃．
【実施例１０】２’−（４’−トリフルオロメチルベンジル）フェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２．００ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）、２−（４−トリフルオロメチルベンジル）フェノール（６．９１ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．８８ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物に、氷冷下ジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、４．７９ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。室温で２０時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５）にて精製した。得られた粗生成物をメタノールで再結晶し、無色粉末状の表題化合物（６３０ｍｇ，１９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９０（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），４．０７−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３２（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．４１（ｍ，２Ｈ），５．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．２９（ｍ，６Ｈ），７．５０−７．５３（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝６２１（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ  １４４．０−１４５．０℃．
【実施例１１】２’−（４’−フルオロベンジル）フェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２．００ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）、２−（４−フルオロベンジル）フェノール（５．５４ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．８８ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）及びトルエン（２０ｍＬ）の混合物に、氷冷下ジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、４．７９ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。室温で２０時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）にて精製した。得られた粗生成物をメタノールで再結晶し、無色粉末状の表題化合物（７５１ｍｇ，２５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９３（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），４．０９−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３３（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３３−５．４１（ｍ，２Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−７．２６（ｍ，８Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ  ９９．０−１０３．０℃．
【実施例１２】２’−（４’−エチルベンジル）フェニル  ２，４，６−トリ−Ｏ−ピバロイル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，４，６−トリ−Ｏ−ピバロイル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２００ｍｇ，０．４４６ｍｍｏｌ）、２−（４−エチルベンジル）フェノール（４７３ｍｇ，２．２３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５５ｍｇ，０．８９２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．６ｍＬ）の混合物に、室温で、ジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、０．３９ｍＬ）をゆっくり滴下した。室温で１０時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、表題化合物（９１ｍｇ，３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｍ  ２Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．２０（ｍ，８Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝６６５（Ｍ＋Ｎａ）．
【実施例１３】２’−（４’−エチルベンジル）フェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンゾイル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、２−（４−エチルベンジル）フェノール（３４７ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１７１ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）及びトルエン（２ｍＬ）の混合物に、室温でジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、２８４ｍｇ）をゆっくり滴下した。室温で１６．５時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、無色アモルファス状の表題化合物（４１ｍｇ，１５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．１  ａｎｄ  １２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．５  ａｎｄ  １２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．１  ａｎｄ  ９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．５  ａｎｄ  １０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４  ａｎｄ  ９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−７．６０（ｍ，２０Ｈ），７．７０−８．０５（ｍ，８Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝８２９（Ｍ＋Ｎａ）．
【実施例１４】２’−（４’−メチルベンジル）フェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
実施例１と同様の操作を行うことにより無色粉末の標題化合物を得た。
収率１４％
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｎａ）
ｍｐ  １０９．０−１１３．０℃
【実施例１５】２’−（４’−エトキシベンジル）フェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２．０ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）、２−（４−エトキシベンジル）フェノール（６．２５ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．８８ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物に、氷冷下、ジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、４．７９ｇ）をゆっくり滴下した。室温で１７時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５）にて精製した。得られた粉末をメタノールから再結晶して無色粉末の標題化合物を（５９８ｍｇ，１９％）を得た。
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝５９７（Ｍ＋Ｎａ）
ｍｐ  ９３．０−９４．５℃
【実施例１６】２’−（４’−エチルベンジル）−４’−メチルフェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
実施例１と同様の操作を行うことにより無色粉末の標題化合物を得た。
収率１８％
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝５９５（Ｍ＋Ｎａ）
ｍｐ  ７７．０−７９．５℃
【実施例１７】２’−（４’−エチルベンジル）−４’−フルオロフェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
実施例１と同様の操作を行うことにより黄色アモルファスの標題化合物を収率２３％にて得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．３４（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．０  ａｎｄ  ９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．６  ａｎｄ  １０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．７  ａｎｄ  ９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−７．１３（ｍ，７Ｈ）
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝５９９（Ｍ＋Ｎａ）
【実施例１８】４’−ブロモ−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
実施例１と同様の操作を行うことにより黄色アモルファスの標題化合物を収率３６％にて得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３３（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５  ａｎｄ  ８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７  ａｎｄ  ８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．３２（ｍ，７Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝６５９（Ｍ＋Ｎａ）．
【実施例１９】２’−ベンジルフェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
実施例１と同様の操作を行うことにより無色粉末の標題化合物を収率１８％にて得た。
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝５５３（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ  １２４．５−１２５．５℃．
【実施例２０】２’−（４’−ベンゾイルオキシベンジル）フェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
実施例１と同様の操作を行うことにより無色アモルファスの標題化合物を収率１６％にて得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９４（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．３４（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７  ａｎｄ  ９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４−５．４０（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５  ａｎｄ  ９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．２７（ｍ，８Ｈ），７．４７−７．６３（ｍ，３Ｈ），８．１７−８．２０（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝６７３（Ｍ＋Ｎａ）．
【実施例２１】２’−［４’−（２’−ベンゾイルオキシエチル）ベンジル］フェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
実施例１と同様の操作を行うことにより黄色油状の標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９０（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．１７（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），５．１３−５．１９（ｍ，１Ｈ），５．３２−５．３９（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７  ａｎｄ  ８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．２７（ｍ，８Ｈ），７．４０−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．９９−８．０３（ｍ，２Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝７０１（Ｍ＋Ｎａ）．
【実施例２２】２’−（４’−エチルベンジル）−５’−（メトキシメチルオキシ）フェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
実施例１と同様の操作を行うことにより無色ガム状の標題化合物を収率２３％にて得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２１−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．７  ａｎｄ  １１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．１  ａｎｄ  １１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．２０（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．５  ａｎｄ  １０．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７  ａｎｄ  ９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．３  ａｎｄ  ８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−７．１１（ｍ，４Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝６４１（Ｍ＋Ｎａ）．
【実施例２３】２’−（４’−エチルベンジル）−４’−クロロフェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
実施例１と同様の操作を行うことにより淡黄色ガム状の標題化合物を収率２８％にて得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．７  ａｎｄ  ８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．３６（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．０  ａｎｄ  ９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．５  ａｎｄ  １０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７  ａｎｄ  ９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．２０（ｍ，７Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝６１５（Ｍ＋Ｎａ）
【実施例２４】５’−アセチルオキシメチル−２’−（４’−エチルベンジル）フェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（１．０ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、５−アセチルオキシメチル−２−（４−エチルベンジル）フェノール（１．５ｇ，５．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９４１ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）及びトルエン（５ｍＬ）の混合物に、室温で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、３．２ｍＬ）を氷冷下滴下した。室温で２２時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）にて精製し、無色アモルファス状の表題化合物（６７０ｍｇ，３９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０，５．２，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８６−３．９２（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．０７（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，９．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．１５（ｍ，７Ｈ）．
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝６５３（Ｍ＋Ｎａ）．
【実施例２５】２’−ニトロフェニル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（５００ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）、２−ニトロフェノール（３８２ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４７７ｍｇ，２．７４ｍｍｏｌ）及びトルエン（２．５ｍＬ）の混合物に、氷冷下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、１．６２ｍＬ）をゆっくり滴下した。室温で５．５時間攪拌した後に、反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）にて精製し、淡黄色粉末状の表題化合物（４４５ｍｇ，６７％）を得た。
ＥＳＩ  ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋Ｎａ）．
ｍｐ  １７０．０−１７１．５℃．
上記実施例と同様な操作を行うことにより、下記表に示す化合物を合成することが出来た。
2004014930.tif 000016
2004014930.tif 000017
2004014930.tif 000018
2004014930.tif 000019
2004014930.tif 000020
2004014930.tif 000021
2004014930.tif 000022
2004014930.tif 000023
【産業上の利用可能性】  本発明によりアリール  １，２−トランス−５−チオグリコシド結合（β−５−チオグリコシド）を選択的に化学合成する方法の提供が可能となった。本発明の方法により、ＳＧＬＴ２阻害剤として有用なアリール  ５−チオ−β−Ｄ−アルドヘキソピラノシド誘導体あるいはその合成中間体を製造する方法を提供するができる。
【国際調査報告】
2004014930.tif 000032
2004014930.tif 000033
2004014930.tif 000034
2004014930.tif 000035