(57)【要約】本発明は、式（１）2003091200.tif 000011（式中、Ｒは、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−１２アルキル基等を表し、Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、ｎは０または１から５の整数を表す。）で表される２−ハロケトン類と、式（２）：Ｒ１−ＮＨ２（式中Ｒ１は水素原子またはＣ１−１２アルキル基を表す）で表されるアミン類を、アルコール系溶媒を除く有機溶媒中、−３０℃〜溶媒の沸点未満の温度で反応させることを特徴とする、式（３）2003091200.tif 000012で表される２−アミノケトン類の製造方法、および得られた２−アミノケトン類を、酸クロリド類と反応させ、式（５）2003091200.tif 000013で表される化合物を製造する方法である。
2003091200.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
2003091200.tif 000006
（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ１−１２ハロアルキル基またはＣ１−１２アルコキシＣ１−１２アルキル基を表し、Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、ｎは０または１から５の整数を表す。）で表される２−ハロケトン類と、
式（２）；  Ｒ１−ＮＨ２（式中Ｒ１は水素原子またはＣ１−１２アルキル基を表す）で表されるアミン類を、アルコール系溶媒を除く有機溶媒中、−３０℃〜溶媒の沸点未満の温度で反応させることを特徴とする、式（３）
2003091200.tif 000007
（式中Ｒ，Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記と同じ意味を表す。）で表される２−アミノケトン類の製造方法。
【請求項２】
式（１）
2003091200.tif 000008
（式中、Ｒ、Ｒ２はおよびｎは請求項１と同じ意味を表す。）で表される２−ハロケトン類と、式（２）：  Ｒ１−ＮＨ２（式中Ｒ１は請求項１と同じ意味を表す。）で表されるアミン類を、アルコール系溶媒を除く有機溶媒中、−３０℃〜溶媒の沸点未満の温度で反応させ、式（３）
2003091200.tif 000009
（式中Ｒ，Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記と同じ意味を表す。）で表される２−アミノケトン類を製造したのち、式（４）：Ｒ３ＣＯＣｌ（Ｒ３はＣ１−１２アルキル基、置換基を有してもよいフェニル基または置換基を有してもよい複素環を表す。）で表される酸クロリド類を反応させることを特徴とする、式（５）
2003091200.tif 000010
（式中Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物の製造方法。
【請求項３】
有機溶媒が、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリル系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル等のエステル系溶媒、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等の塩素系溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）等のエーテル系溶媒及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）等の極性溶媒から選ばれる１種または２種以上である請求項１または２の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野：
本発明は、農薬、医薬等の中間体として有用な２−アミノケトン類の製造方法に関する。
背景技術：
ＦＲ２５０９１８６号公報には、ｐ−置換−２−クロロ−プロピオフェノンとｔ−ブチルアミンをエチルアルコール中で８時間加熱還流して反応させ、目的の２−アミノケトンを収率わずか１０％で得たことが記載されている。
ＤＥ２０５９６１８号公報には、ｍ−クロロ−２−クロロプロピオフェノンとｔ−ブチルアミンを、沃化ナトリウムの存在下アセトニトリル中１０時間加熱還流して反応させ、対応する２−アミノケトンを製造した例が記載されているが得量や収率の記載はない。
更に、日本公開特許Ｓ６０−１２０８４５号公報には、ｐ−置換−２−クロロ−プロピオフェノンとエチルアミン水溶液との反応例が記載されており、１時間加熱条件で反応させ、４５％の収率で目的物を得ている。
また、一般的にクロル体より反応性が高い２−ブロモケトンとアルキルアミンの反応は、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９２８，５０，２２９０に報告されている。その記載によると、２−ブロモプロピオフェノンとメチルアミンをアルコール溶媒中冷却下反応させ、５７％の収率で対応する２−アミノケトンを得ているが、他の高級アミンでの収率はさらに低い。また２−ブロモアセトフェノンとメチルアミンの例でも収率は２２％と低い。
発明の開示：
本発明の課題は、工業的に有利な２−アミノケトン類の製造方法を提供することである。
本発明は、安価で取り扱いやすい２−クロロケトン類とアミン類とを反応させ、緩和な条件下で好収率で２−アミノケトン類を製造する方法である。
即ち、本発明は第１に、式（１）
2003091200.tif 000003
（式中、Ｒは、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ１−１２ハロアルキル基またはＣ１−１２アルコキシＣ１−１２アルキル基を表し、Ｒ２は水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、ｎは０または１から５の整数を表す。）で表される２−ハロケトン類と、
式（２）：  Ｒ１−ＮＨ２（式中Ｒ１は水素原子またはＣ１−１２アルキル基を表す。）で表されるアミン類を、アルコール系溶媒を除く有機溶媒中、−３０℃〜溶媒の沸点未満の温度で反応させることを特徴とする、式（３）
2003091200.tif 000004
（式中Ｒ，Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記と同じ意味を表す。）で表される２−アミノケトン類の製造方法であり、
第２に、前記式（１）で表される２−ハロケトン類と、式（２）で表されるアミン類を、アルコール系溶媒を除く有機溶媒中、−３０℃〜溶媒の沸点未満の温度で反応させて得られる、式（３）で表される２−アミノケトン類を、式（４）：Ｒ３ＣＯＣｌ（Ｒ３はＣ１−１２アルキル基、置換基を有してもよいフェニル基または置換基を有してもよい複素環を表す。）で表される酸クロリド類と反応させることを特徴とする、式（５）
2003091200.tif 000005
（式中Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同一の意味を表す。）で表される化合物の製造方法である。
前記式（１）乃至、式（５）において、Ｒは、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子；シアノ基；メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル，ペンチル及びその異性体，ヘキシル及びその異性体、ヘプチル及びその異性体、ノニル及びその異性体、ドデシル等のＣ１−１２アルキル基；クロロメチル、フルオロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、ジブロモメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、トリブロモメチル、トリクロロエチル、トルフルオロエチル、ペンタフルオロエチル等のＣ１−１２ハロアルキル基；またはメトキシメチル，メトキシエチル，エトキシメチル，プロポキシメチル，ブトキシメチル等のＣ１−１２アルコキシＣ１−１２アルキル基を表し、ｎは０または１から５の整数を表す。ｎが２以上のとき、Ｒは同一でも相異なっていてもよい。
Ｒ２は、水素原子、またはメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル，ペンチル及びその異性体，ヘキシル及びその異性体等のＣ１−６アルキル基を表す。
Ｒ３は、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル，ｓ−ブチル，ｔ−ブチル，ペンチル及びその異性体，ヘキシル及びその異性体、ヘプチル及びその異性体、ノニル及びその異性体、ドデシル等のＣ１−１２アルキル基、置換基を有してもよいフェニル基または置換基を有してもよい複素環を表し、該複素環基としては、フラニル、ピラニル、ジオキサニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、インドリル等が挙げられる。置換基を有してもよいフェニル基または置換基を有してもよい複素環の置換基としては、ヒドロキシ基；カルボキシル基；アミノ基；メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルアミノ基等のモノ置換アミノ基；ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジフェニルアミノ、ジベンジルアミノ、フェニルメチルアミノ、アセチルメチルアミノ基等のジ置換アミノ基；フッ素、塩素、臭素等のハロゲン原子；メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，等のＣ１−６アルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ基等のＣ１−６アルコキシ基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル基等のＣ１−６アルコキシカルボニル基；ベンゼン環の任意の位置に置換基を有していてもよいフェニル基；‘ナフタレン環の任意の位置に置換基を有していてもよい’１−ナフチル、２−ナフチル基等のナフチル基；、フラニル、ピラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル等の複素環基（これらの基は、任意の位置に置換基を有していてもよい）等が挙げられる。更にこれらの基は、任意の位置に１乃至２個以上、同一または相異なって置換してもよい。
発明の実施の形態；
本発明の、前記式（１）で表される２−ハロケトン類と、式（２）で表されるアミン類との反応は、アルコール系溶媒を除く有機溶媒中、−３０℃〜溶媒の沸点未満の温度で行う。
反応溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル等のニトリル系溶媒、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、酢酸プロピル等のエステル系溶媒、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等の塩素系溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチル−ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）等のエーテル系溶媒及びジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）等の極性溶媒から選ばれる１種または２種以上の混合溶媒が使用できる。
反応温度は−３０℃から溶媒の沸点未満で反応は進行するが、好ましくは−１０℃〜４０℃の範囲である。
本反応は副生物が生成しやすいため、反応時間は、１〜６時間の範囲で副生物が生成しない時間が好ましい。
前記式（２）で表されるアミン化合物は２−クロルケトン化合物に対して２．０〜２０当量使用する。
反応終了後、得られる２−アミノケトン類は塩酸塩として単離は可能であるが、そのまま次工程に使用するのが好ましい。アシル化工程に好ましくない過剰に存在するアミンを低温で減圧下留去を行なう。
ついで、前記式（５）で表されるアシル化化合物の製造方法について説明する。
アシル化反応は、通常行われる反応方法が適用可能である。即ち、発生する塩化水素を捕獲するために、塩基の存在下で反応を行う。均一系の反応であれば好ましくは有機塩基を使用し、不均一系（有機溶媒−水の２層系）であれば無機塩基を使用するのが好ましい。
有機塩基としては、トリエチルアミン等の３級アミン類、ピリジン等の芳香族ピリジン類等が、無機塩基としては、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属の水酸化物が使用され、必要に応じて４級アンモニウム塩などの相間移動触媒も使用できる。
反応溶媒はアセトニトリル等のニトリル類、酢酸エチル等のエステル類、トルエン等の芳香族炭化水素、クロロホルム等のハロゲン系溶媒が用いられる。特にトルエン−水系やクロロホルム−水系の２層系での反応が均一系での反応より生成物の品位を保つのに好ましい。
反応温度は−５℃〜６０℃で好ましくは１５℃以下である。
反応時間は、０．５時間〜５時間である。
アシル化剤の使用量はアミノ体１当量に対して０．９〜１．５当量が用いられるが好ましくは０．９５〜１．１当量の使用が好ましい。
アシル化された粗生成物は溶媒による再結晶化で精製される。再結晶溶媒は例えばイソプロピルアルコールとｎ−ヘキサンの組み合わせで行なうことができる。濾液はリサイクルされ更に２次晶としてアシル体が回収される。
実施例：
つぎに実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例にのみ限定されるものではない。
なお、収率の算出は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて行なった。
ＨＰＬＣの条件：
カラム  ：ＯＤＳ−ＡＭ  １５０×６．０ｍｍ
温度    ：４０℃
移動相  ：アセトニトリル：水：１０％リン酸＝５００：５００：１
流量    ：１．５ｍＬ／ｍｉｎ．
ＵＶ    ：２５０ｍｍ
内部標準：ニトロベンゼン
なお、２−クロロプロピオフェノン（Ａ）の保持時間は７．７８（ｍｉｎ．）２−メチルアミノプロピオフェノン（Ｂ）は１．４９（ｍｉｎ．）不明物（Ｃ）は１．６０（ｍｉｎ．）不明物（Ｄ）は１．８６（ｍｉｎ．）である。不明物生成の割合は（Ｂ）に対する相対面積比から算出した。
また２−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノプロピオフェノンの保持時間は６．２６（ｍｉｎ．）ニトロベンゼンは５．１９（ｍｉｎ．）である。
＜実施例１＞  ２−メチルアミノプロピオフェノンの製造
１６％のメチルアミンのＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を７℃に冷却し、０．３４ｇの２−クロロプロピオフェノンを加え２１℃に達するまで１時間攪拌した。反応液中の生成物である２−（Ｎ−メチル）アミノプロピオフェノンのＨＰＬＣでの生成収率は９９．０％であった。
＜実施例２＞  ２−メチルアミノプロピオフェノンの製造
１８％のメチルアミンのアセトニトリル溶液（２．２ｍＬ）を３℃に冷却し、０．３４ｇの２−クロロプロピオフェノンを加え２２℃に達するまで１時間攪拌した。
２−（Ｎ−メチル）アミノプロピオフェノンのＨＰＬＣでの生成収率では９２％であった。
＜実施例３＞  ２−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノプロピオフェノンの製造
２−クロロプロピオフェノン（１．６９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解し、メチルアミンガスを６時間吹き込みながら室温で反応させて、２−（Ｎ−メチル）アミノプロピオフェノンを得た（ＨＰＬＣによる換算収率６２．２％であった）。反応液を２４℃の水浴に浸しながら濃縮し、過剰のメチルアミンを留去した後、濾過により析出したメチルアミン塩酸塩を濾別しトルエン（１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を１５℃以下に冷却した後、ベンゾイルクロライド（１．４１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ水溶液（ＮａＯＨ  ０．４７ｇ，１．８ｍｍｏｌを水５ｍｌに溶解したもの）を１５℃以下に保ちながら同時滴下した。室温で１時間反応させた後分液し、有機層を１Ｎ塩酸（１５ｍｌ）続いて水（１５ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した溶液を濃縮して２−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノプロピオフェノンを得た。ＨＰＬＣによる換算収率４６．９％。
＜実施例４＞  ２−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノプロピオフェノンの製造
２−クロロプロピオフェノン（３３．７２ｇ，２００ｍｍｏｌ）を１０℃以下に冷却し、１８％メチルアミンアセトニトリル溶液（１８０ｍｌ，７８９ｍｍｏｌ）を反応液を１０℃以下に保ちながら加えた後、１６℃±３℃で３時間反応させて、２−（Ｎ−メチル）アミノプロピオフェノンを得た（ＨＰＬＣによる換算収率９８．９％であった）。
反応液を１５℃以下の水浴に浸しながら３０分濃縮して過剰のメチルアミンを留去した後、７℃に冷却したトルエン（５０ｍｌ）を加えて２５℃以下の水浴に浸しながら再度３０分濃縮した。濾過により析出したメチルアミン塩酸塩を濾別し７℃に冷却したトルエン（１５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を１５℃以下に冷却した後、ベンゾイルクロライド（２８．４０ｇ，２００ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ水溶液（ＮａＯＨ  ９．５７ｇ，２３９ｍｍｏｌを水１００ｍｌに溶解したもの）を１５℃以下に保ちながら同時滴下した。室温で１時間反応させた後分液し、有機層を１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）続いて水（１００ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した溶液を濃縮して２−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノプロピオフェノンを得た（ＨＰＬＣによる換算収率７９．４％）。イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（５０ｍｌ）を加えて６０℃まで加熱し、ｎ−ヘキサン（２５０ｍｌ）を加えて攪拌しながら徐々に冷却した。析出した結晶を濾過してＩＰＡ：ｎ−ヘキサン＝３：１溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて２−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチル）アミノプロピオフェノン（１次晶として２９．６５ｇ，純度＞９９％，２工程の収率５５．５％）を得た。
＜参考例１＞  ２−メチルアミノプロピオフェノンの製造
２−クロロプロピオフェノン（Ａ）３３７ｍｇを１ｍＬのクロロホルムに溶解し、４０％メチルアミンのメタノール溶液（市販品）  １ｍＬを加え室温で１時間反応した。ＨＰＬＣの分析から２−（Ｎ−メチル）アミノプロピオフェノン（Ｂ）２．１．６％、未反応の２−クロロプロピオフェノン（Ａ）６４．６％、構造不明物（Ｄ）０．５％であった。３時間後ではそれぞれ（Ｂ）４４．３％、（Ａ）４０．５％、（Ｄ）６．５％となった。
＜参考例２＞
反応溶媒としてクロロホルムに替え、トルエンを用いて参考例１と同様に反応を行なった。１時間後で、（Ｂ）２７．３％、（Ａ）８１．０％、３時間後で（Ｂ）３９．２％、（Ａ）４０．９％、（Ｄ）６．７％であった。
＜参考例３＞
反応溶媒としてクロロホルムに替え、アセトニトリルを用いて参考例１と同様に反応を行なった。１時間後で（Ｂ）５６．９％、（Ａ）４４．７％、３時間後で（Ｂ）４８．６％、（Ａ）１５．７％、構造不明物（Ｄ）１２．５％、不明物（Ｃ）１０．９％であった。
＜参考例４＞
反応溶媒としてクロロホルムに替え、メタノールを用いて参考例１と同様に反応を行なった。１時間後で（Ｂ）２０．１％、（Ａ）８４．３％、（Ｄ）１．５％、３時間後で（Ｂ）３４．９％、（Ａ）５０．１％（Ｄ）５．６％、５時間後で（Ｂ）２７．３％、（Ａ）３２．２％、（Ｄ）２７．７％、（Ｃ）１５．７％であった。
産業上の利用可能性：
本発明によれば、農医薬等の中間体として有用な２−アミノケトン類を、安価な２−クロロケトン類とアミン類とを原料とし、緩和な反応条件で収率良く、工業的に有利に製造することができる。
【国際調査報告】
2003091200.tif 000014
2003091200.tif 000015