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　特願２００６−５０４９９２「（Ｒ）−３，３−ジフェニルプロピルアミン−モノエステルの経皮投与」拒絶査定不服審判事件〔平成１６年１０月２１日国際公開、ＷＯ２００４／０８９３４６、平成１８年１０月　５日国内公表、特表２００６−５２２７５９〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯・本願発明
　
　本願は、２００４年４月３日（パリ条約による優先権主張２００３年４月８日、ドイツ）を国際出願日とする出願であって、平成２２年２月４日付けで拒絶査定がなされたのに対し、平成２２年６月１４日に拒絶査定不服審判が請求されたものである。
　そして、本願の請求項１〜２４に係る発明は、平成２１年１２月７日付け手続補正書における特許請求の範囲の請求項１〜２４に記載された事項により特定されるとおりのものであり、その請求項１に係る発明は、以下のとおりのものである。
　
「【請求項１】
（Ｒ）−２−［３−（１，１−ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェニルイソブチレート（フェソテロジン）を経皮投与するための装置であって、フェソテロジンがポリマーマトリックス中に存在し、かつ１日あたり０．５〜２０ｍｇの用量でヒトの皮膚を通過して放出されることを特徴とする、フェソテロジンを経皮投与するための装置。」（以下、「本願発明」という。）
　　
２．引用例
　
　原査定の拒絶の理由において引用された、本願優先日前に頒布された刊行物１である国際公開第９９／５８４７８号（以下、「引用例１」という。）には、以下の事項が記載されている。
　なお、原文は英文のため日本語訳で記載する。また、（１ｆ）の「
説明：
　
（１ａ）「・・・
Ｒ−（＋）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
　
（１ｂ）「請求項１〜１５に記載の３,３−ジフェニルプロピルアミン類および相溶性のある薬学的担体とを含有する薬学的組成物。」（第１１８頁に記載の請求項２６）
　
（１ｃ）「本発明の目的は、３,３−ジフェニルプロピルアミン類の新規な誘導体を提供することである。本発明のさらなる目的は、薬物の生体膜を通じての低すぎる吸収率または好ましくない新陳代謝などの不都合を回避する一方で、尿失禁症およびムスカリン様構造に起因する他の痙攣原性（ｓｐａｓｍｏｇｅｎｉｃ）症状を治療するための
プロドラッグとしてより有用となる３,３−ジフェニルプロピルアミン類の新規な誘導体
　
（１ｄ）「
本発明による化合物は、パッチ調合物に用いることができる。これらの化合物は、
経皮投与することができる
　これらの化合物および組成物は、前述のように、尿失禁症およびムスカリン様構造に起因する他の痙攣性症状を治療するために利用することができる。
特定の化合物の投与量は、その効力、投薬方法、患者の年齢および体重、および治療される症状の重さに依存して変動する
　
（１ｅ）「Ｒ−（＋）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル
Tｌｃ：Ｒｆ０.３８（４）、出発材料：０.２６；無色の油（収率９５％）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：・・・塩酸塩：無色の吸湿性の固体；・・・；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：・・・１７５.８９。 」（第６２頁第１３〜２４行）
　　
（１ｆ）「
説明：
示す。
化学構造  Ｘ−／−Ｙ
ＡｃＯ−／−ＯＡｃはアセテートを意味し、ＨＯ−／−ＯＢｕｔはヒドロキシとｎ−ブチレートを意味し、
ＨＯ−／−ＯｉＢｕｔはヒドロキシとイソ−ブチレートを意味し
　
（１ｇ）「これらの化合物を、それらの抗コリン活性について、モルモットの回腸を用いた標準的な組織分析法で試験した。・・・異なる複数の物質についてのＩＣ５０値を計算した。例を以下の表に示す。
　
インビトロにおけるモルモットの回腸内での抗コリン活性
　
　これらのデータによって受容体結合分析において得られた結果が確認され、変性が増大するにつれて化合物の抗コリン活性が低下することが証明される。」（第９３頁第１〜２２行）
　
（１ｈ）「ｄ）生体膜
　本発明の異なる複数の化合物を、それらのヒトの皮膚（厚さ２００μｍ）を貫通する能力について、ティエメッセンら（Ｔｉｅｍｅｓｓｅｎ  ｅｔ.ａｌ.）による３２℃での「細胞内流動（”Ｆｌｏｗ  ｔｈｇｒｏｕｇｈ  ｃｅｌｌ”）」（Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍ.Ｔｅｃｈｎｏｌ・１９９８；３４：９９−１０１）において試験した。ホスフェート緩衝液（ｐＨ：６.２）を受容体媒体として使用した。試料を異なる時点で取り出し、紫外線検出（２２０ｎｍ）を用いたＲＰ−ＨＰＬＣによって分析した。透過全体像を作成し、異なる複数の物質の平均流出速度を直線回帰分析法によって計算した。本発明の異なる複数の化合物について得られたデータの概要を以下の表に示す。
　
ヒトの皮膚の貫通
　
　ＨＯ−／−ＯＨのヒドロキシ基の二置換によって、親基のＨＯ−／−ＯＨに関して皮膚透過率が２０倍以上に高くなる。
驚くべきことに、フェノール系ヒドロキシ基の単置換によってヒトの皮膚に対する透過率が５０倍とさらに高くなった
　まとめると、これらの生体データは、本発明の化合物はヒトのムスカリン様Ｍ３受容体に結合するための親和力が低いことを示している。
これらの化合物は、生体膜、例えばヒトの皮膚に対する浸透力が高められており
　このように、
本発明による抗ムスカリン様プロドラッグは、優れたプロドラッグを規定するプロファイルを示した
　　
　原査定の拒絶の理由において引用された、本願優先日前に頒布された刊行物２である米国特許出願公開第２００２／０００４０６５号明細書（以下、「引用例２」という。）には、以下の事項が記載されている。
　なお、原文は英文のため日本語訳で記載する。また、下線は当審で付加した。
　　
（２ａ）「
発明の背景　活性薬剤を局所適用する手段として経皮薬物送達システムを使用することは、広く知られている。当該システムでは、活性薬剤を高分子組成物及び／又は感圧接着剤のような担体組成物に組み入れて、活性薬剤は、その担体組成物から使用者の皮膚又は粘膜を通して送達される
　
（２ｂ）「“モノリシック又は単層”のマトリックス−タイプ　デバイスにおいて、活性薬剤は典型的には可溶化されるか、あるいは、接着性の担体組成物に均質に混合される。前記接着性の担体組成物は、典型的には感圧接着剤又はバイオ接着剤であり、これらは薬剤の担体として、及び、システムを皮膚又は粘膜に接着する手段として機能する。当該デバイスは、一般的にはドラッグ−イン−接着デバイスと呼ばれ、例えば米国特許第4,994,267、5,446,070、5,474,783及び5,656,286に記載されており、これらは全てNoven Pharmaceuticals社、マイアミ、フロリダのものである。」（第１頁右欄第１０〜１９行）
　
（２ｃ）「本発明の他の目的は、７日間又はそれ以上の長期間に渡って活性薬剤の実質的なゼロ次放出プロフィールを得ること、及び、活性薬剤を、治療に有効な量で効果的に継続して送達することである。」（第２頁右欄第６〜１０行）
　
（２ｄ）「本発明の更なる目的は、７２時間を超えて７日間又はそれ以上の長期間に渡って、経皮送達システムの表面積を実質的に増加することなく、活性薬剤を実質的にゼロ次で送達し得る、経皮薬物送達システムを供給することである。」（第２頁右欄第１６〜２１行）
　
（２ｅ）「
接着性マトリックス組成物中の活性薬剤としては
プロドラッグ
所望の保持及び放出特性を有するけれども体内ｐＨで容易に代謝されるような
　
（２ｆ）「適切な接着剤は、経皮送達デバイス用の接着剤として知られているか又は経皮送達デバイス用の接着剤に適している全ての非毒性天然及び合成ポリマーを含んでおり、アクリル系ポリマー、粘弾性樹脂、シリコン系ポリマー（広く“ポリシロキサン”と呼ばれる）、ポリイソブチレン、ポリブチレン、エチレン／酢酸ビニルのようなゴム系接着剤、酢酸ビニル系接着剤、スチレン／ブタジエン接着剤、ポリイソプレン、スチレン及びスチレンブロック共重合ポリマー、及びアミド共重合ポリマーを含んでいる。」（第１７頁左欄第３〜１１行）
　
（２ｇ）「言及する図１は、感圧接着剤マトリックス組成物層１１、剥離層１２及び裏面層１３から構成されるマトリックス−タイプ経皮薬物送達システム１０を示している。剥離層１２の除去は、使用者に局所適用するための感圧接着剤マトリックス組成物を露出する。」（第１９頁右欄下から２行〜第２０頁左欄第４行）
　
（２ｈ）図１を以下に示す。
　
３．対比
　
　上記摘記事項（１ａ）〜（１ｈ）からみて、引用例１には、「Ｒ−（＋）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステルを投与するためのパッチ調合物」の発明が記載されている（以下、「引用発明」という。）
　そこで、本願発明と引用発明とを対比する。
　引用発明における「Ｒ−（＋）−イソ酪酸−２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニルプロピル）−４−ヒドロキシメチルフェニルエステル」は、本願発明における「（Ｒ）−２−［３−（１，１−ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（ヒドロキシメチル）フェニルイソブチレート（フェソテロジン）」に相当する化合物（以下、「フェソテロジン」という。）である。
　また、引用発明における「・・・を投与するためのパッチ調合物」は、本願発明における「・・・を経皮投与するための装置」に相当する（（１ｄ））。
　よって、本願発明と引用発明とは、「フェソテロジンを経皮投与するための装置」である点で一致し、以下の点で相違する。
　
［相違点１］
　本願発明では、フェソテロジンがポリマーマトリックス中に存在するのに対し、引用発明ではこのような特定がされていない点。　
　　
［相違点２］
　本願発明では、フェソテロジンが１日あたり０．５〜２０ｍｇの用量でヒトの皮膚を通過して放出されるのに対し、引用発明ではこのような特定がされていない点。
　　
４．判断
　
（１）相違点１について
　
　活性薬剤を高分子組成物及び／又は感圧接着剤のような担体組成物に組み入れて用いる経皮薬物送達システムは、例えば引用例２における「
発明の背景
　そして、引用例２には、前記経皮薬物送達システムとして、ポリマーを含む感圧接着性マトリックス組成物層を設けた、マトリックス−タイプ経皮薬物送達システムが具体的に記載されており（（２ｆ）〜（２ｈ））、前記「感圧接着性マトリックス組成物」は、本願発明における「ポリマーマトリックス」に相当する。
　また、引用例２には、当該「感圧接着性マトリックス組成物」中の活性薬剤として、プロドラッグ等を含む種々の形態のものや、所望の保持及び放出特性を有するけれども体内ｐＨで容易に代謝されるもの等を使用できることが記載されている（（２ｅ））。
　このように、引用例２に記載のようなマトリックス−タイプ経皮薬物送達システム（（２ａ）〜（２ｈ））は、本願優先日当時、プロドラッグのような活性薬剤を経皮投与するための手段として汎用性の高い周知技術であったことは明らかである。
　したがって、引用発明における「・・・を投与するためのパッチ調合物」すなわち「・・・を経皮投与するための装置」において、活性薬剤でありプロドラッグであるフェソテロジン（（１ｃ））をポリマーマトリックス中に存在させたものとすることは、単なる周知技術の適用にすぎない。
　　
（２）相違点２について
　
　引用例１に記載の化合物の「抗コリン活性」を測定する試験（（１ｇ））で用いられているプロドラッグの一つである「（＋）ＨＯ−／−ＯｉＢｕｔ」（（１ｇ）の表の三番目）は、その化学構造の定義を示す「ＨＯ−／−ＯｉＢｕｔはヒドロキシとイソブチレートを意味し」との記載（（１ｆ））、及びフェソテロジンの化合物名中に光学活性の種類を示す「（＋）」の記載が含まれていること（（１ａ）及び（１ｅ））からみて、「フェソテロジン」を意味するものと認められる。
　また、上記試験に続いて記載され、「ｄ）生体膜」と題する、引用例１に記載の化合物の「ヒトの皮膚を貫通する能力」を測定する試験（（１ｈ））では、プロドラッグの一つである「ＨＯ−／−ＯｉＢｕｔ」（（１ｈ）の表の二番目）について、「ヒトの皮膚を貫通する能力」を示す「流出速度」が「１５０μｇ／ｃｍ２／２４時間」であることが示されている。
　ここで、前記（１ｈ）の表に記載の各プロドラッグには光学活性の種類を示す「（＋）」や「（−）」が特定されていないから、前記「ＨＯ−／−ＯｉＢｕｔ」は、文言上は「フェソテロジン及びその光学異性体との混合物（以下、「ラセミ体」という。）」を意味するものと解される（以下、「解釈Ａ」という）。
　ただ、上記「抗コリン活性」の結果を示す表（（１ｇ））において、唯一の「（−）」の光学異性体である「（−）ＨＯ−／−ＯＨ」の抗コリン活性（ＩＣ５０値が６８０ｎＭ）が、他の「（＋）」の光学異性体の抗コリン活性（ＩＣ５０値が２０〜２４０ｎＭ）と比較して著しく低いことが示されているのであるから、当該試験に続く上記「ヒトの皮膚を貫通する能力」を測定する試験（（１ｈ））では専ら（＋）の光学異性体を使用しており、（１ｈ）の表における「ＨＯ−／−ＯｉＢｕｔ」は、「（＋）ＨＯ−／−ＯｉＢｕｔ」すなわちフェソテロジンを意味するものと解することが、むしろ自然であるとも言える（以下、「解釈Ｂ」という）。
　そうすると、上記「ＨＯ−／−ＯｉＢｕｔ」の流出速度は、解釈Ａによれば「ラセミ体」の流出速度、解釈Ｂによれば「フェソテロジン」の流出速度を意味することとなるが、解釈Ａの場合でも、ラセミ体の流出速度が「１５０μｇ／ｃｍ２／２４時間」という一つの特定の値であるとされているのであるから、その光学異性体の一方であるフェソテロジンの流出速度も必然的に同じ「１５０μｇ／ｃｍ２／２４時間」であると解される。したがって、フェソテロジンの流出速度は「１５０μｇ／ｃｍ２／２４時間」であると言える。
　さらに、本願優先日以前から通常使用されているマトリックス−タイプ経皮薬物送達システム、すなわち通常の市販の貼付剤の面積は、手のひら位のサイズ、例えば４０〜１００ｃｍ２程度のものであることを考慮すれば、上記流出速度の値からみて、通常のマトリックス−タイプ経皮薬物送達システムを使用した場合、フェソテロジンは、必然的に、２４時間すなわち１日あたり（１５０μｇ／ｃｍ２）×（４０〜１００ｃｍ２）＝６〜１５ｍｇ程度の用量でヒトの皮膚を通過して放出されるものと認められる。
　そして、引用例１における「特定の化合物の投与量は、その効力、投薬方法、患者の年齢および体重、および治療される症状の重さに依存して変動する。」との記載（（１ｄ））にあるように、フェソテロジンを経皮投与する場合、ヒトの皮膚を通過して放出される用量を、上記のような諸般の事情に合致するように適宜決定することは、当業者が当然に行う事項であるところ、当該用量を決定するにあたり、上記（１ｈ）の表で示された流出速度から認められる、１日あたり６〜１５ｍｇ程度という値を参考にしつつ、適宜調整して決定することは明らかである。
　したがって、引用発明において、フェソテロジンが１日あたり０．５〜２０ｍｇの用量でヒトの皮膚を通過して放出されるようにすることは、上記で指摘した引用例１の記載からみて、当業者が適宜調整し得た事項にすぎず、格別の困難性は認められない。
　
　なお、請求人は、平成２２年６月１４日付け審判請求書における「３．本願発明が特許されるべき理由」の「（２）本願発明と引用文献に記載されている発明との対比」の項目において、「たとえば３６頁に、パッチ製剤として使用することが可能であることが開示されているにすぎず、引用文献１に開示されている多数の化合物の中から、有効成分として特にフェソテロジンを選択すること、フェソテロジンが顕著に高い皮膚を通過する流出比を有していること、・・・教示も示唆もありません。」旨を主張している。
　しかし、既に指摘したように、引用例１には、フェソテロジンを意味する「（＋）ＨＯ−／−ＯｉＢｕｔ」の抗コリン活性が高いという結果が示されており（（１ｇ））、また、「ＨＯ−／−ＯｉＢｕｔ」の「ヒトの皮膚を貫通する能力」を示す「流出速度」が大きいという結果が示されており（（１ｈ））、さらに「驚くべきことに、フェノール系ヒドロキシ基の単置換によってヒトの皮膚に対する透過率が５０倍とさらに高くなった。」との記載（（１ｈ））があることからみて、引用例１に接した当業者であれば、フェノール系ヒドロキシ基を単置換して得られるフェソテロジンは、抗コリン活性が高く、かつ、ヒトの皮膚に対する透過率が非常に高い優れたプロドラッグであることを容易に理解するはずであるから、請求人の上記主張は認められない。
　　
（３）効果について
　
　上記（１）及び（２）で指摘したように、引用例１には、フェソテロジンは抗コリン活性が高く、ヒトの皮膚に対する透過率が非常に高いことが記載されており、引用例２に記載のように、マトリックス−タイプ経皮薬物送達システム経皮薬物送達システムは、本願優先日当時、活性薬剤を経皮投与するための手段として汎用性の高い周知技術であったのであるから、本願発明の構成をとることによる効果は、当業者が予測し得た程度のものであって、格別顕著な効果であるとは認められない。
　　
　なお、請求人は、平成２２年８月３日付け上申書において、「６．２ｍｇ／日というフェソテロジンの放出量が極めて高いものである」旨を主張しているが、上記（２）で指摘したように、引用例１に記載の「ＨＯ−／−ＯｉＢｕｔ」の流出速度の値（（１ｈ））からみて、６．２ｍｇ／日というフェソテロジンの放出量が、当業者の予測し得る範囲を超えるほど顕著に高い値であるとは言えない。
　　
（４）小括
　
　以上（１）〜（３）のように、本願発明は、その優先日前に頒布された刊行物である引用例１及び２に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　
５．むすび
　
　以上のように、本願請求項１に係る発明は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　したがって、その余の請求項に係る発明について論及するまでもなく、本願は拒絶されるべきである。
　よって、結論のとおり審決する。