(57)【要約】本発明は次の一般式（Ｉ）、2003082819.tif 000027（式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基等を表し、Ｒ２及びＲ４は置換基を有していても良いフェニル基を表し、Ｒ３は水素原子、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されたメチル基を表し、Ｒ５はグリシン、アラニン、ロイシン、フェニルアラニン等のアミノ酸残基を表し、そして、ｍは１又は２を表す。）で表されるＮ−フェニル−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体又はその塩並びにこれを有効成分として含有する末梢性の鎮痛剤に関する。
2003082819.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩。
2003082819.tif 000025
（式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基、３〜８員環のシクロアルキル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を表し、
Ｒ２は１〜３個のハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルキル基から選択された基若しくは原子で置換されていても良いフェニル基を表し、
Ｒ３は水素原子、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されたメチル基を表し、
Ｒ４は１〜３個のハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、又はアミノ基から選択された基若しくは原子で置換されていても良いフェニル基を表し、
Ｒ５は置換されていても良いアミノ酸残基を表し、
そして、ｍは１又は２を表す。）
【請求項２】
Ｒ５が次の一般式（ＩＩ）
2003082819.tif 000026
（式中、Ａはアミノ酸からカルボキシル基とアミノ基を除いた部分を表し、Ｑは水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、そしてＴはヒドロキシ基、炭素数２〜１０のアルコキシ基、アリール部分の炭素数が６〜１０でアルキレン部分の炭素数が１〜６のアラルキルオキシ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、又は炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基を表す。）
で表される請求の範囲第１項記載の化合物、又はその塩。
【請求項３】
Ｒ５のアミノ酸残基が、グリシン、Ｎ−アルキルグリシン、アラニン、β−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、トリプトファン、ヒスチジン、プロリン、オキシプロリン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、チロシン、３−（２−ナフチル）アラニン、３−（３−ベンゾチエニル）アラニン、３−（４−ビフェニリル）アラニン若しくはγ−アミノ酪酸から選択された請求の範囲第１項又は第２項記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ２がフェニル基である請求の範囲第１〜３項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｒ４がフェニル基である請求の範囲第１〜４項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｒ３が炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されたメチル基である請求の範囲第１〜５項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
ｍが１である請求の範囲第１〜６項の何れかの項に記載の化合物、又はその塩。
【請求項８】
Ｒ１が炭素数１〜６のアルキル基である請求の範囲第１〜７項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
請求の範囲第１〜８項の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する鎮痛剤。
【請求項１０】
鎮痛作用が末梢性である請求の範囲第９項記載の鎮痛剤
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はＮ−フェニル−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体又はその塩、並びにこれを有効成分として含有する鎮痛剤に関する。
背景技術
Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体は、特開昭５１−１１５４７８号公報、特開昭５３−１４９９８０号公報、特開平２−２９２２７９号公報、又は特開平２−３００１６７号公報などに多くの化合物が報告されており、それらが鎮痛作用を有することが知られている。
たとえば、特開昭５１−１１５４７８号公報には、次式（Ａ）、
2003082819.tif 000003
また特開平２−３００１６７号公報には、次式（Ｂ）、
2003082819.tif 000004
で表されるＮ−フェニル−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体が鎮痛活性を有する化合物として記載されている。
また、Ｎ−フェニル−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体の代表的化合物であるフェンタニルは鎮痛薬や麻酔補助薬として臨床上使用されている。これらＮ−フェニル−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体の鎮痛作用は、オピオイド受容体の一つであるμ−受容体に対するアゴニスト作用によるものと考えられている。
μ−受容体アゴニストとしては、フェンタニル等のＮ−フェニル−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体のほかにモルヒネがよく知られている。しかしながら、これらの薬物は依存性、徐脈、呼吸抑制、消化管運動抑制等の副作用があり、副作用を軽減した新たな鎮痛剤の提供が求められている。
一方、μ−受容体を介する鎮痛作用は中枢性と考えられていたが、最近、末梢の知覚神経終末にもμ−受容体が存在し、これを介した鎮痛機構が存在することが報告されている（Ｃ．Ｓｔｅｉｎ，Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．，１９９３，７６，１８２−１９１；Ｃ．Ｓｔｅｉｎ，Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９５，３３２，１６８５−１６９０；Ａ．Ｈｅｒｚ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１９９６，１１０，９５−１０４．）。
かかる薬物としてはロペラミドが知られているが（Ｄ．Ｌ．Ｄｅｈａｖｅｎ−Ｈｕｄｋｉｎｓ  ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９９９，２８９，４９４−５０２）、ロペラミドは強い消化管運動抑制作用を併せ持っており、止しゃ薬として臨床上使用されている。
後述する本発明化合物は、上述したフェンタニルやロペラミドとは明確な構造上の相違を有している。また本発明のＮ−フェニル−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体においてピペリジンの１位はアルキル基で置換されているが、このアルキル基の末端の炭素原子は更にフェニル基及びアミド結合を介してアミノ酸残基が結合している。一方、ピペリジンの１位のアルキル基に関し、上記式（Ａ）記載の化合物では末端の炭素原子はフェニル基のみで置換されており、式（Ｂ）記載の化合物ではメトキシカルボニル基のみで置換されている。従って、本発明化合物はこれらの化合物とも構造上相違する。
ところで、上記式（Ａ）や式（Ｂ）記載の化合物やフェンタニルの鎮痛作用は中枢性と考えられている。
これに対し、末梢のμ−受容体に選択的に作用する薬物は、依存性、呼吸抑制等の中枢性の作用に基づく副作用がない鎮痛剤として期待される。
発明の開示
本発明の目的は鎮痛作用を有する新規なＮ−フェニル−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体又はその塩を提供することにある。
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩に関する。
2003082819.tif 000005
（式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基、３〜８員環のシクロアルキル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｒ２は１〜３個のハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、又はハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルキル基から選択された基若しくは原子で置換されていても良いフェニル基を表し、
Ｒ３は水素原子、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されたメチル基を表し、
Ｒ４は１〜３個のハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、又はアミノ基から選択された基若しくは原子で置換されていても良いフェニル基を表し、
Ｒ５は置換されていても良いアミノ酸残基を表し、
そして、ｍは１又は２を表す。）
また、本発明は上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩を有効成分として含有する鎮痛剤に関する。
発明を実施するための最良の形態
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）で、Ｒ１はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、若しくはシクロヘキシル基等の３〜８員環のシクロアルキル基、又はメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、若しくはペンチルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基（エトキシエチル基又はメトキシメチル基など）を表す。
Ｒ２は１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル基を表す。
ここで、フェニル基の置換基としては、フッ素原子、臭素原子、若しくは塩素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、若しくはペンチルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基、又は１〜３個のフッ素原子、臭素原子若しくは塩素原子等のハロゲン原子で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基（トリフルオロメチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、又は２−フルオロエチル基など）等が挙げられる。
Ｒ３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、若しくはプロピルオキシカルボニル基等の炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、又はエトキシメチル基、若しくはメトキシメチル基等の炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されたメチル基を表す。
Ｒ４は１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニル基を表す。
ここでフェニル基の置換基として、フッ素原子、臭素原子、若しくは塩素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、若しくはペンチルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基、１〜３個のフッ素原子、臭素原子若しくは塩素原子等のハロゲン原子で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基（トリフルオロメチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、又は２−フルオロエチル基など）、ニトロ基、シアノ基、又はアミノ基等が挙げられる。
Ｒ５は置換されていても良いアミノ酸残基を表す。
かかる置換されたアミノ酸残基としては、カルボキシル基がエステル、アミドに変換されたものやアミノ基の窒素原子がアルキル化されたものが挙げられる。ここで、アミノ酸はα−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸などが挙げられ、また天然アミノ酸、人工アミノ酸が挙げられる。
なお、アミノ酸残基はＬ−体でも、Ｄ−体でも良く、そのＮ末端が−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ（Ｒ４）−（ＣＨ２）ｍ−のカルボニル炭素と結合している。
そして、ｍは１又は２を表す。
▲１▼また、本発明化合物としては、上記一般式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５が次の一般式（ＩＩ）、
2003082819.tif 000006
（式中、Ａはアミノ酸からカルボキシル基とアミノ基を除いた部分を表し、Ｑは水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を表し、そしてＴはヒドロキシ基、炭素数２〜１０のアルコキシ基、アリール部分の炭素数が６〜１０でアルキレン部分の炭素数が１〜６のアラルキルオキシ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、又は炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基を表す。）
で表される化合物、又はその塩が好ましい。
▲２▼また本発明化合物としては、Ｒ５のアミノ酸残基がグリシン、Ｎ−アルキルグリシン、アラニン、β−アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、トリプトファン、ヒスチジン、プロリン、オキシプロリン、フェニルアラニン、フェニルグリシン、チロシン、３−（２−ナフチル）アラニン、３−（３−ベンゾチエニル）アラニン、３−（４−ビフェニリル）アラニン若しくはγ−アミノ酪酸から選択された上記一般式（Ｉ）又は上記▲１▼記載の化合物又はその塩が好ましい。
▲３▼また本発明化合物としては、Ｒ２がフェニル基である上記一般式（Ｉ）又は上記▲１▼又は▲２▼記載の化合物又はその塩が好ましい。
▲４▼また本発明化合物としては、Ｒ４がフェニル基である上記一般式（Ｉ）又は上記▲１▼〜▲３▼の何れかに記載の化合物又はその塩が好ましい。
▲５▼また本発明化合物としては、Ｒ３が炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されたメチル基である上記一般式（Ｉ）又は上記▲１▼〜▲４▼の何れかに記載の化合物又はその塩が好ましい。
▲６▼また本発明化合物としては、ｍが１である上記一般式（Ｉ）又は上記▲１▼〜▲５▼の何れかに記載の化合物又はその塩が好ましい。
▲７▼また本発明化合物としては、Ｒ１が炭素数１〜６のアルキル基である上記一般式（Ｉ）又は上記▲１▼〜▲６▼の何れかに記載の化合物又はその塩が好ましい。
上記一般式（Ｉ）又は上記▲１▼〜▲７▼の何れかに記載の化合物又はその塩は鎮痛剤として使用される。
かかる鎮痛剤の作用は末梢性であることが好ましい。
上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物にはジアステレオマーや光学異性体等も存在する場合もあるが、これらの異性体も本発明に含まれる。
更にまた、本発明化合物としては塩酸、硫酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸等の無機酸、有機酸等との塩、並びにナトリウム塩、カリウム塩等の塩基性塩等の製薬学的に許容される塩も含まれる。
次に本発明化合物である一般式（Ｉ）の化合物の製造方法を記載する。
１．上記一般式（Ｉ）のＲ５が、Ｃ末端がエステル又はアミドに変換されたアミノ酸残基である化合物（Ｒ５が一般式（ＩＩ）で表される基の場合で、Ｔがアルコキシ基、アラルキルオキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基の場合）
（第１工程）
2003082819.tif 000007
（第２工程）
2003082819.tif 000008
（第３工程）
2003082819.tif 000009
（式中、Ｒ６はベンジル基、又は炭素数１〜６のアルキル基（分枝可）を表し、Ｚは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシルオキシ基、又はトシルオキシ基等の脱離基を表し、Ｔ１はアルコキシ基、アラルキルオキシ基、アルキルアミノ基又はジアルキルアミノ基を表し、そしてＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，ｍ，Ａ及びＱは前記と同じ）
１）出発原料（ａ）は、公知の方法（Ｐ．Ｇ．Ｈ．Ｖａｎ  Ｄａｅｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｚｎｅｕｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，１９７６，２６，１５２１、Ｄ．Ｌ．Ｆｅｌｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆ．Ｊ．Ｂｒａｃｋｅｅｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５，４２０７など）、及びそれらに準じる方法により合成することができる。
２）第１工程
▲１▼アセトニトリル等の反応に関与しない溶媒中、室温〜８０℃で、出発原料（ａ）と２−フェニルプロペン酸エステル（ｂ）とのＭｉｃｈａｅｌ反応により一般式（ｄ）の化合物を合成できる（ｍ＝１の場合）。
▲２▼アセトニトリル、４−メチル−２−ペンタノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、出発原料（ａ）と一般式（ｃ）で表されるハロゲン化物との反応により一般式（ｄ）の化合物を合成できる（ｍ＝２の場合）。反応温度は室温〜１００℃である。なお、一般式（ｃ）で表されるハロゲン化物で、Ｚが塩素原子または臭素原子である場合には、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムを共存させることが好ましい。
３）第２工程
▲１▼Ｒ３が炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基の場合：一般式（ｄ）の化合物で、Ｒ６はベンジル基またはｔ−ブチル基であり、脱保護（−Ｒ６）は、メタノール、エタノール等の溶媒中パラジウム−炭素等を触媒とした接触還元（ベンジル基の場合）、またはトリフルオロ酢酸等による酸処理（ｔ−ブチル基の場合）により行われる。
▲２▼Ｒ３が低級アルコキシカルボニル基以外（すなわち、水素原子、低級アルコキシメチル基の場合）：一般式（ｄ）の化合物で、Ｒ６はベンジル基、炭素数１〜６のアルキル基のいずれでも良く、ベンジル基またはｔ−ブチル基の場合には、上記▲１▼の方法により脱保護（−Ｒ６）が行われる。Ｒ６がｔ−ブチル基以外の炭素数１〜６のアルキル基の場合には、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の水と混和する有機溶媒と水との混合溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の強塩基を作用させることにより脱保護（−Ｒ６）が行われる。この場合の反応温度は０〜６０℃である。また、塩酸等による通常の酸加水分解反応を適用することもできる。この場合の反応温度は、２０〜１２０℃である。
４）第３工程
一般式（ｇ）で表される本発明化合物は、一般式（ｅ）の化合物とアミノ酸誘導体（ｆ）との縮合反応により得ることができる。この反応はジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒中、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド等の添加剤存在下、または非存在下に、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩等の縮合剤を用いて行われる。反応温度は０〜６０℃で、アミノ酸誘導体はα−アミノ酸の他に、β−アラニン、γ−アミノ酪酸の誘導体が含まれる。α−アミノ酸誘導体としてはＬ体、Ｄ体のいずれでも良い。アミノ酸誘導体が塩酸塩等の塩である場合には、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基を共存させる。また、α−アミノ酸誘導体の側鎖の官能基が本工程において反応に関与する可能性がある場合には、これを保護基で保護したものを使用する。
２．上記一般式（Ｉ）のＲ５が、Ｃ末端が無保護のアミノ酸残基である化合物（Ｒ５が一般式（ＩＩ）で表される基の場合で、Ｔがヒドロキシ基の場合）
2003082819.tif 000010
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，ｍ，Ａ及びＱは前記と同じ）
上記１で得られた一般式（ｇ）の化合物において、Ｔ１がアルコキシ又はアラルキルオキシ基である化合物を使用し、上記１の第２工程と同様な方法を適用することにより、Ｃ末端が無保護の一般式（ｈ）の本発明化合物を得ることができる。
かくして得られた本発明化合物の代表化合物例を次に示す。
本発明の代表化合物例１
2003082819.tif 000011
（式中、Ｒ１，Ｒ３、Ｒ７，Ｒ８及びｍは表１及び２記載のものを表す。）
【表１】
2003082819.tif 000012
（表中、Ｍｅはメチル基を、Ｅｔはエチル基を、ｎ−Ｐｒはｎ−プロピル基を、ｔ−Ｂｕはｔ−ブチル基を、そしてＢｎはベンジル基を表す。）
【表２】
2003082819.tif 000013
本発明の代表化合物例２
2003082819.tif 000014
（式中、Ｘ及びＹは表３記載のものを表す。）
【表３】
2003082819.tif 000015
本発明の代表化合物例３
2003082819.tif 000016
（式中、Ｒ３，Ｒ５及びＲ５のアミノ酸の立体配置は、表４〜８記載のものを表す。）
【表４】
2003082819.tif 000017
（表中、Ａｌａはアラニン、Ｖａｌはバリン、Ｌｅｕ−ＯＢｎはロイシンベンジルエステル、Ｌｅｕはロイシン、Ｉｌｅはイソロイシン、Ｐｈｅ−ＯＢｎはフェニルアラニンベンジルエステル、そしてＰｈｅはフェニルアラニンを表す。）
【表５】
2003082819.tif 000018
（表中、Ｔｙｒ−ＯＢｎはチロシンベンジルエステル、Ｔｙｒはチロシン、Ｃｙｓはシステイン、Ｓｅｒ−ＯＢｎはセリンベンジルエステル、Ｓｅｒはセリン、Ｔｈｒはスレオニン、Ｍｅｔはメチオニン、Ｌｙｓはリジン，Ａｒｇはアルギニン、Ａｓｐ（ＯＢｎ）−ＯＢｎはアスパラギン酸ジベンジルエステル、そしてＡｓｐはアスパラギン酸を表す。）
【表６】
2003082819.tif 000019
（表中、Ｇｌｕ（ＯＢｎ）−ＯＢｎはグルタミン酸ジベンジルエステル、Ｇｌｕ（ＯＢｎ）−ＯｔＢｕはグルタミン酸５−ベンジル−１−ｔ−ブチルエステル、Ｇｌｕ（ＯＢｎ）はグルタミン酸５−ベンジルエステル、Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＢｎはグルタミン酸１−ベンジル−５−ｔ−ブチルエステル、Ｇｌｕ−ＯＢｎはグルタミン酸１−ベンジルエステル、Ｇｌｕはグルタミン酸、Ｇｌｎ−ＯＥｔはグルタミンエチルエステル、Ｇｌｎ−ＯｔＢｕはグルタミンｔ−ブチルエステル、Ｇｌｎ−ＮＥｔ２はグルタミンジエチルアミド、そしてＧｌｎはグルタミンを表す。）
【表７】
2003082819.tif 000020
（表中、Ｔｒｐ−ＯＢｎはトリプトファンベンジルエステル、Ｔｒｐはトリプトファン、Ｈｉｓはヒスチジン、Ｐｒｏ−ＯＢｎはプロリンンベンジルエステル、そしてＰｒｏはプロリンを表す。）
【表８】
2003082819.tif 000021
（表中、Ｎａｌ−ＯＢｎは３−（２−ナフチル）アラニンベンジルエステル、Ｎａｌは３−（２−ナフチル）アラニン、Ｂｉｐ−ＯＢｎは３−（４−ビフェニリル）アラニンベンジルエステル、Ｂｉｐは３−（４−ビフェニリル）アラニン、３−（３−ベンゾチエニル）−Ａｌａ−ＯｔＢｕは３−（３−ベンゾチエニル）アラニンｔ−ブチルエステル、３−（３−ベンゾチエニル）−Ａｌａは３−（３−ベンゾチエニル）アラニン、４Ｈｙｐは４−ヒドロキシプロリンを表す。）
次に本発明の薬理実験について述べる。
本発明化合物について、［３Ｈ］ＤＡＭＧＯを用いた結合実験によるμ−受容体に対する親和性及び酢酸ライジング試験による鎮痛作用について薬理実験を行ったところ、後記実施例５０記載のように本発明化合物はμ−受容体に対する結合親和性を示し、優れた鎮痛作用を有することが明らかになった。（表９，１０参照）また末梢性及び中枢（全身）性μ−オピオイド受容体アンタゴニストによる拮抗試験から本発明化合物の鎮痛作用は末梢性であることが明らかになった。（表１１参照）
従って、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、優れた鎮痛作用を有することから、鎮痛剤として有用である。しかもかかる鎮痛作用は末梢性であることから依存性、呼吸抑制等の中枢性の作用に基づく副作用がない鎮痛剤として期待される。
本発明化合物は、ヒトに対して経口投与により、又は非経口投与により投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐薬、又は経皮剤等の剤型に製造することができる。
投与量は通常成人においては、本発明化合物を経口剤の場合には１日約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇを、注射剤の場合には約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、参考例及び実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
参考例１
２−フェニル−３−［４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸
（１）２−フェニル−３−［４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸メチル
４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン（３０２ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液に２−フェニルプロペン酸メチル（２５３ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）により精製し、表題化合物を白色結晶として得た（４２４ｍｇ、収率８３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２−１．４（２Ｈ，ｍ），
１．７−１．８（２Ｈ，ｍ），
１．９０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ），
２．２７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ），
２．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），
２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），
２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），
３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１３Ｈｚ），
３．５９（３Ｈ，ｓ），
３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），
４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），
７．０−７．１（２Ｈ，ｍ），
７．２−７．４（８Ｈ，ｍ）
（２）２−フェニル−３−［４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸
上記の２−フェニル−３−［４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸メチル（３７３ｍｇ，０．９４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム・１水和物（１２０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌後、反応混合物に１Ｍ塩酸（２．８６ｍｍｏｌ）を加え、減圧下に有機溶媒を留去した。得られた残留物を水（２０ｍＬ）で希釈し、クロロホルムで４回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１）により精製し、表題化合物を淡黄色結晶として得た（３３１ｍｇ、収率９２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），
１．８−２．０（４Ｈ，ｍ），
２．３７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ），
２．５６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ），
２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），
３．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ），
３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），
３．４−３．５（１Ｈ，ｍ），
３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），
４．７−４．８（１Ｈ，ｍ），
７．０−７．１（２Ｈ，ｍ），
７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），
７．２−７．４（６Ｈ，ｍ）
参考例２
３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
（１）２−フェニルプロペン酸ベンジル
２−フェニルプロペン酸（３９８ｍｇ，２．６９ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（３４９ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（６６ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に、氷冷下、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（６１０ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で０．５時間、室温で１５時間攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物に酢酸エチル及び５％クエン酸水溶液を加えて０．５時間攪拌し、不溶物を濾別し、有機層を分取した。有機層は水、飽和重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）により精製し、表題化合物を無色油状物として得た（５６７ｍｇ、収率８８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：５．２８（２Ｈ，ｓ），
５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），
６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），
７．３−７．５（１０Ｈ，ｍ）
（２）３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（３９３ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に２−フェニルプロペン酸ベンジル（３２０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により精製し、表題化合物を白色結晶として得た（４０７ｍｇ、収率７９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），
１．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），
２．２−２．３（１Ｈ，ｍ），
２．４０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１１Ｈｚ），
２．５−２．６（３Ｈ，ｍ），
２．７−２．８（１Ｈ，ｍ），
３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），
３．７７（３Ｈ，ｓ），
３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），
５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），
５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），
７．２−７．３（１２Ｈ，ｍ），
７．４−７．５（３Ｈ，ｍ）
（３）３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
上記の３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル（４７９ｍｇ，０．９０６ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（４８ｍｇ）加え、室温１気圧で２時間接触水素添加した。触媒を濾別後、濾液を減圧下に濃縮乾固し、表題化合物を淡黄色結晶として得た（３９８ｍｇ、収率１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．８−１．９（２Ｈ，ｍ），
２．２−２．３（１Ｈ，ｍ），
２．４−２．５（１Ｈ，ｍ），
２．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），
２．８２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３，１２Ｈｚ），
２．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ），
３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），
３．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ），
３．３−３．４（１Ｈ，ｍ），
３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），
３．７８（３Ｈ，ｓ），
７．１−７．４（１０Ｈ，ｍ）
参考例３
３−［４−メトキシメチル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
（１）３−［４−メトキシメチル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
Ｎ−（４−メトキシメチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−フェニルプロピオンアミド（１３０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）及び２−フェニルプロペン酸ベンジル（１４１ｍｌ，０．４９ｍｍｏｌ）を用い、参考例２の（２）と同様にして、表題化合物を無色油状物として得た（１６７ｍｇ、収率６９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１−２．２（３Ｈ，ｍ），２．２−２．３（１Ｈ，ｍ），２．５−２．６（２Ｈ，ｍ），２．６−２．７（１Ｈ，ｍ）３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１２Ｈｚ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），４．０−４．１（２Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．２−７．４（１５Ｈ，ｍ）
（２）３−［４−メトキシメチル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
上記で得た３−［４−メトキシメチル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル（１０３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム−炭素（１０ｍｇ）用い、参考例２の（３）と同様にして接触水素添加して、表題化合物を白色粉末として得た（８４ｍｇ、収率９９％）。
ｍｐ：１２０−１２５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６，４００ＭＨｚ）δ：０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），２．２−２．６（４Ｈ，ｍ），２．７−２．８（１Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１２Ｈｚ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．２−７．４（１０Ｈ，ｍ）
実施例１
［２−フェニル−３−［４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロピオニルアミノ］酢酸ｔ−ブチル
参考例１の（２）で得た２−フェニル−３−［４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロピオン酸（１１４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシコハク酸イミド（３８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、氷冷下、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（６８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌後、反応混合物を氷冷し、グリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩（５４ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で０．５時間、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル及び重曹水で希釈し、不溶物を濾別した。有機層を分取し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、表題化合物を淡黄色油状物として得た（３９ｍｇ）。
実施例２
［２−フェニル−３−［４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロピオニルアミノ］酢酸
実施例１で得た［２−フェニル−３−［４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］プロピオニルアミノ］酢酸ｔ−ブチル（３９ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。室温で１時間攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物に酢酸エチルを加えて減圧濃縮する操作を３回繰り返した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１、続いて、クロロホルム／メタノール／水＝８０／２０／１）により精製し、表題化合物を淡黄色粉末として得た（２８ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）
δ：０．９９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．７−１．８（２Ｈ，ｍ），
１．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．１−２．２（２Ｈ，ｍ），
３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），
３．１−３．３（２Ｈ，ｍ），
３．６−３．７（２Ｈ，ｍ），
３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），
３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），
４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），
４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），
４．７−４．９（１Ｈ，ｍ），
７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），
７．３−７．４（５Ｈ，ｍ），
７．４−７．６（３Ｈ，ｍ）
実施例３
［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニルアミノ］酢酸ｔ−ブチル
参考例２の（３）で得た３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸（５８ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様にして、表題化合物を淡褐色油状物として得た（５６ｍｇ）。
実施例４
［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニルアミノ］酢酸
実施例３で得た［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニルアミノ］酢酸ｔ−ブチル（５６ｍｇ）を用い、実施例２と同様にして、表題化合物を微褐色粉末として得た（１３ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）
δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），
１．９４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．４−２．６（２Ｈ，ｍ），
３．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），
３．３−３．６（４Ｈ，ｍ），
３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），
３．８２（３Ｈ，ｓ），
３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），
４．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），
４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），
７．３−７．５（７Ｈ，ｍ），
７．５−７．６（３Ｈ，ｍ）
実施例５
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミン酸ジベンジルエステル
３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸（６６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、及びＬ−グルタミン酸ジベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、氷冷下、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（５０μＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で０．５時間、室温で１８時間攪拌後、反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチル及び重曹水で希釈した。有機層を分取し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）により精製し、表題化合物の一方のジアステレオマー（ジアステレオマーＡ：先に溶出）を４５ｍｇ（収率４０％）、ジアステレオマーＡともう一方のジアステレオマー（ジアステレオマーＢ：後に溶出）の混合物（Ａ／Ｂ＝１／４）を６０ｍｇ（収率５３％）得た。
ジアステレオマーＡ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），
１．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），
２．１−２．７（９Ｈ，ｍ），
２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），
２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），
３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），
３．７８（３Ｈ，ｓ），
４．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，８Ｈｚ），
５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），
５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），
５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），
５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），
７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），
７．２−７．４（１８Ｈ，ｍ），
９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例６
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミン酸
ジアステレオマーＡ
実施例５で得たＮ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミン酸ジベンジルエステルのジアステレオマーＡ（３７ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（４ｍｇ）加え、室温１気圧で２１時間接触水素添加した。反応混合物にメタノール（２ｍＬ）を加えて加熱することにより、析出した生成物を溶解し、触媒を濾別した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物にイソプロピルアルコール（２ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。析出した結晶を濾取し、イソプロピルアルコールで洗浄し、減圧乾燥して表題化合物を白色粉末として得た（２４ｍｇ、収率８６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）
δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．９−２．１（３Ｈ，ｍ），
２．２−２．４（５Ｈ，ｍ），
２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），
２．９−３．２（３Ｈ，ｍ），
３．４−３．５（１Ｈ，ｍ），
３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），
３．７９（３Ｈ，ｓ），
３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），
４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ），
７．２−７．５（１０Ｈ，ｍ）
実施例７
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−ロイシンベンジルエステル
３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸（８８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）及びＬ−ロイシンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩（１０２ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を用い、実施例５と同様にして表題化合物の粗体を得た。この粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）により精製し、表題化合物の一方のジアステレオマー（ジアステレオマーＡ：先に溶出）を３７ｍｇ（収率２９％）、もう一方のジアステレオマー（ジアステレオマーＢ：後に溶出）を２０ｍｇ（収率１６％）得た。また、ジアステレオマー混合物（Ａ／Ｂ＝１／１．４）を６１ｍｇ（収率４８％）得た。
ジアステレオマーＡ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．４−１．８（５Ｈ，ｍ），
１．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２−２．３（１Ｈ，ｍ），
２．３−２．６（５Ｈ，ｍ），
２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），
２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），
３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），
３．７８（３Ｈ，ｓ），
４．６３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，８Ｈｚ），
５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），
５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），
７．１−７．５（１５Ｈ，ｍ），
８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ジアステレオマーＢ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．４−１．７（４Ｈ，ｍ），
１．７−１．８（１Ｈ，ｍ），
１．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２−２．４（３Ｈ，ｍ），
２．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），
２．５−２．７（２Ｈ，ｍ），
２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），
２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），
３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），
３．７８（３Ｈ，ｓ），
４．６７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，８Ｈｚ），
５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），
５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），
７．１−７．５（１５Ｈ，ｍ），
８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例８
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−ロイシン
実施例７で得たＮ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−ロイシンベンジルエステルのジアステレオマーＡ（３７ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（４ｍｇ）加え、室温１気圧で６時間接触水素添加した。触媒を濾別後、濾液を減圧下に濃縮乾固し、表題化合物のジアステレオマーＡを白色粉末として得た（３２ｍｇ，収率１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．３−１．６（３Ｈ，ｍ），
１．８４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），
２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），
２．６−３．１（５Ｈ，ｍ），
３．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｄｄ），
３．７８（３Ｈ，ｓ），
４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），
４．２−４．３（１Ｈ，ｍ），
７．１−７．４（１０Ｈ，ｍ），
７．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｄ）
表題化合物のジアステレオマーＢも、対応するベンジルエステル（２０ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）から同様にして、白色粉末として得た（１７ｍｇ，収率１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：０．７７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２−１．７（３Ｈ，ｍ），
１．８−２．２（５Ｈ，ｍ），
２．３−２．５（１Ｈ，ｍ），
２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），
２．８−３．１（２Ｈ，ｍ），
３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），
３．５−３．６（１Ｈ，ｍ），
３．７８（３Ｈ，ｓ），
４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），
７．２−７．５（１１Ｈ，ｍ）
実施例９
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−セリンベンジルエステル
３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸（６６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びＬ−セリンベンジルエステル塩酸塩（４７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を用い、実施例５と同様にして表題化合物を無色油状のジアステレオマー混合物（ジアステレオマーＡ／ジアステレオマーＢ＝１／１）として得た（９３ｍｇ、収率１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．６−１．９（２Ｈ，ｍ），
１．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２−２．７（６Ｈ，ｍ），
２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），
２．９６（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），
３．０７（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），
３．６−３．７（１Ｈ，ｍ），
３．７７（３Ｈ，ｓ），
３．８−３．９（２Ｈ，ｍ），
４．６−４．７（１Ｈ，ｍ），
５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），
５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），
７．１−７．４（１５Ｈ，ｍ），
８．６０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），
９．２２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
実施例１０
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−セリン
実施例９で得たＮ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−セリンベンジルエステルのジアステレオマー混合物（９３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を用い、実施例８と同様にして、表題化合物を白色粉末として得た（５１ｍｇ、収率６５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）
δ：０．９２５（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
０．９２９（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．９０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．９１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），
２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），
３．０−３．９（８Ｈ，ｍ），
３．７９（３Ｈ，ｓ），
４．２−４．３（２Ｈ，ｍ），
７．３−７．５（１０Ｈ，ｍ）
実施例１１
３−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニルアミノ］プロピオン酸ベンジル
３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸（６６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及びβ−アラニンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩（４７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を用い、実施例５と同様にして表題化合物を無色油状物として得た（５８ｍｇ、収率６４％）。
実施例１２
３−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニルアミノ］プロピオン酸
実施例１１で得た３−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニルアミノ］プロピオン酸ベンジル（５６ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を用い、実施例６と同様にして、表題化合物を白色粉末として得た（３９ｍｇ、収率８３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），
１．８４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２−２．４（４Ｈ，ｍ），
２．８−３．１（４Ｈ，ｍ），
３．２−３．４（３Ｈ，ｍ），
３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１３Ｈｚ），
３．７９（３Ｈ，ｓ），
４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），
７．２−７．８（１２Ｈ，ｍ）
実施例１３〜２７
参考例２の（３）で得た３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸及びそれぞれに対応するアミノ酸エステルの塩酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩を用い、実施例５と同様にして以下の化合物を得た。なお、ジアステレオマー分離はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより行い、先に溶出した方をジアステレオマーＡ、後に溶出した方をジアステレオマーＢとした。
実施例１３
Ｎ−メチル−Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］グリシンベンジルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０−２．３（２Ｈ，ｍ），２．３−２．７（５Ｈ，ｍ），２．９５（０．６Ｈ，ｓ），２．９７（２．４Ｈ，ｓ），３．２３（０．２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１３Ｈｚ），３．２９（０．８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１３Ｈｚ），３．７−３．８（０．２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．１７（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．９４（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．９８（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．０９（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１３（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．１−７．５（１５Ｈ，ｍ）
実施例１４
Ｎ−エチル−Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］グリシンベンジルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９−１．０（６Ｈ，ｍ），１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），１．８−１．９（３Ｈ，ｍ），２．１−２．６（６Ｈ，ｍ），３．１−３．５（３Ｈ，ｍ），３．７６（２．４Ｈ，ｓ），３．７７（０．６Ｈ，ｓ），３．９−４．２（３Ｈ，ｍ），５．００（０．４Ｈ，ｓ），５．１０（１．６Ｈ，ｓ），７．１−７．４（１５Ｈ，ｍ）
実施例１５
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−フェニルアラニンベンジルエステル
ジアステレオマーＡ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３−１．５（１Ｈ，ｍ），１．７−１．８（１Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０−２．１（１Ｈ，ｍ），２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），２．３−２．５（３Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１４Ｈｚ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１４Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６，６，８Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．９−７．５（２０Ｈ，ｍ），９．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ジアステレオマーＢ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３−１．５（１Ｈ，ｍ），１．６−１．７（１Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０−２．１（１Ｈ，ｍ），２．２−２．５（５Ｈ，ｍ），２．６−２．７（１Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１４Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１４Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６，６，７Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．８−６．９（２Ｈ，ｍ），７．１−７．４（１８Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
実施例１６
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−チロシンベンジルエステル
ジアステレオマー混合物（Ａ／Ｂ＝１／１）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３−２．６（１１Ｈ，ｍ），２．８−３．２（４Ｈ，ｍ），３．５−３．７（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．９−５．２（３Ｈ，ｍ），６．７−７．４（１９Ｈ，ｍ），９．１１（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．１８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１７
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−アスパラギン酸ジベンジルエステル
ジアステレオマー混合物：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．９（１．５Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０−２．１（０．５Ｈ，ｍ），２．２−３．１（１０Ｈ，ｍ），３．５０（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），３．５６（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．７６（１．５Ｈ，ｓ），３．７７（１．５Ｈ，ｓ），４．９−５．２（５Ｈ，ｍ），７．０−７．４（２０Ｈ，ｍ），９．４３（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．６３（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１８
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｄ−グルタミン酸ジベンジルエステル
ジアステレオマーＡ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．１−２．７（９Ｈ，ｍ），２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，８Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．２−７．４（１８Ｈ，ｍ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ジアステレオマーＢ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．８（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．１−２．６（９Ｈ，ｍ），２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，８Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．０−７．４（２０Ｈ，ｍ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１９
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミン酸５−ベンジル−１−ｔ−ブチルエステル
ジアステレオマーＡ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．７−２．０（３Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１−２．７（９Ｈ，ｍ），２．８−３．０（１Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．５１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７，５，８Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．２−７．５（１３Ｈ，ｍ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
実施例２０
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミン酸１−ベンジル−５−ｔ−ブチルエステル
ジアステレオマーＡ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１−２．４（５Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），２．５−２．７（２Ｈ，ｍ），２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝５，７，８Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．２−７．５（１３Ｈ，ｍ），８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
実施例２１
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミンｔ−ブチルエステル
ジアステレオマー混合物：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５−２．０（３Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０−２．７（９Ｈ，ｍ），２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），３．０２（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．０９（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．５−３．７（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．４−４．５（１Ｈ，ｍ），５．２４（０．５Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．３２（０．５Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．５７（０．５Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８０（０．５Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１−７．５（１０Ｈ，ｍ），８．４８（０．５Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例２２
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−トリプトファンベンジルエステル
ジアステレオマーＡ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２−１．３（１Ｈ，ｍ），１．６−１．９（５Ｈ，ｍ），１．９−２．１（１Ｈ，ｍ），２．１−２．４（３Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．７−２．８（１Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１５Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１５Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），５．１−５．２（１Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．０−７．６（１９Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ジアステレオマーＢ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−１．９（１Ｈ，ｍ），２．１−２．５（６Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１５Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１５Ｈｚ），３．５−３．６（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．９−５．１（１Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．０−７．５（１８Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．４４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
実施例２３
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｄ−トリプトファンベンジルエステル
ジアステレオマーＡ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２−１．３（１Ｈ，ｍ），１．６−１．９（５Ｈ，ｍ），１．９−２．１（１Ｈ，ｍ），２．１−２．４（３Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．７−２．８（１Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１５Ｈｚ），３．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１５Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），５．１−５．２（１Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．０−７．６（１９Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ジアステレオマーＢ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．９（４Ｈ，ｍ），１．９−２．５（７Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１５Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１５Ｈｚ），３．５−３．６（１Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．９−５．１（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０−７．５（１８Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
実施例２４
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−プロリンベンジルエステル
ジアステレオマーＡ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７−２．１（５Ｈ，ｍ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），２．４−２．７（５Ｈ，ｍ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），７．１−７．５（１５Ｈ，ｍ）
ジアステレオマーＢ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７−２．７（１２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），３．５−３．６（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．５−４．６（１Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．１−７．５（１５Ｈ，ｍ）
実施例２５
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニンベンジルエステル
ジアステレオマーＡ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１−１．３（１Ｈ，ｍ），１．５−１．７（１Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），２．１−２．３（４Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１３Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），５．０−５．２（１Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．９−７．８（２２Ｈ，ｍ），９．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ジアステレオマーＢ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０−１．２（１Ｈ，ｍ），１．４−１．６（１Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），２．１−２．５（５Ｈ，ｍ），２．６−２．８（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１３Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．９−５．１（１Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．７−７．８（２２Ｈ，ｍ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
実施例２６
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−３−（４−ビフェニリル）−Ｌ−アラニンベンジルエステル
ジアステレオマーＡ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），１．８３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．１−２．５（５Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１４Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１４Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），５．０−５．１（１Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．０−７．５（２０Ｈ，ｍ），９．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ジアステレオマーＢ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），１．６−１．９（３Ｈ，ｍ），１．９−２．１（１Ｈ，ｍ），２．３−２．５（５Ｈ，ｍ），２．７−２．８（１Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１４Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１４Ｈｚ），３．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．９−５．０（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２−７．６（１５Ｈ，ｍ），８．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
実施例２７
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−３−（３−ベンゾチエニル）−Ｌ−アラニンｔ−ブチルエステル
ジアステレオマーＡ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３−１．５（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．７−１．８（２Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．１−２．４（４Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），３．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１５Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１５Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１２Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．９−５．０（１Ｈ，ｍ），７．０−７．１（３Ｈ，ｍ），７．１−７．５（１０Ｈ，ｍ），７．８０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ジアステレオマーＢ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２−１．４（１Ｈ，ｍ），１．３６（９Ｈ，ｓ），１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０−２．１（１Ｈ，ｍ），２．１−２．６（６Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１５Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１５Ｈｚ），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．８−４．９（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．２−７．４（１０Ｈ，ｍ），７．７−７．９（２Ｈ，ｍ），８．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
実施例２８
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミンエチルエステル  シュウ酸塩
（１）Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミンエチルエステル
３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸及びＬ−グルタミンエチルエステルを用い、実施例５と同様にして表題化合物を得た。
ジアステレオマー混合物：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．９（３Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０−２．７（９Ｈ，ｍ），２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），３．０１（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．０７（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．５−３．７（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．１−４．２（２Ｈ，ｍ），４．５−４．６（１Ｈ，ｍ），５．３９（０．５Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．４６（０．５Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．４７（０．５Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．７１（０．５Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１−７．５（１０Ｈ，ｍ），８．８２（０．５Ｈ，ｂｒ  ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（２）Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミンエチルエステル  シュウ酸塩
上記で得たＮ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミンエチルエステル（５２ｍｇ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液にシュウ酸（８ｍｇ）を加えた。均一溶液になったのを確認後、減圧下に溶媒留去し、残留物にエーテル（６ｍＬ）を加えて一晩攪拌した。粉末状の不溶物を濾取し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物を白色粉末として５３ｍｇ得た。
ジアステレオマー混合物：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９３（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９４（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０９（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２５（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．３（８Ｈ，ｍ），２．３−２．６（２Ｈ，ｍ），３．１−３．５（５Ｈ，ｍ），３．８０（１．５Ｈ，ｓ），３．８２（１．５Ｈ，ｓ），３．９−４．２（３Ｈ，ｍ），４．２７（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），４．３９（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），７．２−７．６（１０Ｈ，ｍ）
実施例２９
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミンジエチルアミド  シュウ酸塩
（１）Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミンジエチルアミド
３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸及びＬ−グルタミンジエチルアミドを用い、実施例５と同様にして表題化合物を得た。
ジアステレオマーＡ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０−２．２（３Ｈ，ｍ），２．２−２．５（５Ｈ，ｍ），２．５−２．７（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（１Ｈ，ｍ），３．１−３．７（６Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．８−４．９（１Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１−７．５（１０Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
ジアステレオマーＢ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９−２．１（４Ｈ，ｍ），２．１−２．３（１Ｈ，ｍ），２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），２．６−２．７（２Ｈ，ｍ），２．７−２．８（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．１−３．５（３Ｈ，ｍ），３．５−３．７（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．８−４．９（１Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．７６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１−７．５（１０Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（２）Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミンジエチルアミド  シュウ酸塩
上記で得たＮ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミンジエチルアミド及びシュウ酸を用い、実施例２８の（２）と同様にして表題化合物を得た。
ジアステレオマーＡ（白色粉末）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．１（４Ｈ，ｍ），２．２−２．３（２Ｈ，ｍ），２．４−２．５（２Ｈ，ｍ），３．１−３．５（９Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），７．２−７．６（１０Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３３９０，２９８０，２９５０，１７４０，１６７０，１６４０，１４９０，１４５０，１３８０，１２５０，１２３０，１１５０，１１１０，１０７０，１０００，９５０，７００．
ジアステレオマーＢ（白色粉末）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７−１．８（１Ｈ，ｍ），１．９４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９−２．１（３Ｈ，ｍ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），２．４−２．６（２Ｈ，ｍ），３．１−３．７（９Ｈ，ｍ），３．７−３．８（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０−４．２（１Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１０Ｈｚ），７．２−７．６（１０Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４００，２９８０，２９４０，１７３０，１６５０，１５４０，１４９０，１４５０，１３８０，１２６０，１２３０，１２１０，１１４０，１１１０，１０７０，１０００，９５０，７００．
実施例３０
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミン酸５−ベンジルエステル  トリフルオロ酢酸塩（ジアステレオマーＡ）
実施例１９で得たＮ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミン酸５−ベンジル−１−ｔ−ブチルエステルのジアステレオマーＡ（６０ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下に留去し、残留物にエーテルを加えて不溶物をデカンテーションにより除去した。
エーテル溶液を濃縮、乾固し、表題化合物を淡褐色アモルファスとして得た（５７ｍｇ、収率８８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１−２．３（１Ｈ，ｍ），２．３−２．６（４Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），３．３−３．６（４Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１３Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．２−７．６（１５Ｈ，ｍ）
実施例３１
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミン酸１−ベンジルエステル（ジアステレオマーＡ）
実施例２０で得たＮ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミン酸１−ベンジル−５−ｔ−ブチルエステルのジアステレオマーＡ及びトリフルオロ酢酸を用い、実施例２と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．０（３Ｈ，ｍ）１．９０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１−２．４（５Ｈ，ｍ），２．６−２．８（１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１３Ｈｚ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．２−７．５（１５Ｈ，ｍ）
実施例３２
［［３−［４−メトキシメチル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニルアミノ］酢酸ｔ−ブチル
参考例３の（２）で得た３−［４−メトキシメチル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸（８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びグリシンｔ−ブチルエステル塩酸塩（４２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例５と同様にして表題化合物を無色油状物として得た（８５ｍｇ、収率８３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１−２．３（４Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），２．５−２．６（１Ｈ，ｍ），２．７−２．８（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．８−４．０（２Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｓ），７．１−７．３（１０Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
実施例３３
Ｎ−［［３−［４−メトキシメチル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミン酸ジベンジルエステル
３−［４−メトキシメチル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸（４９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及びＬ−グルタミン酸ジベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩（７５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を用い、実施例５と同様にして、表題化合物のジアステレオマーＡ（カラムクロマトグラフィーで先に溶出）を無色油状物として３０ｍｇ（収率３６％）、ジアステレオマーＢ（カラムクロマトグラフィーで後に溶出）を無色油状物として２９ｍｇ（収率３５％）得た。
ジアステレオマーＡ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７−１．９（３Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０−２．６（９Ｈ，ｍ），２．７−２．８（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１２Ｈｚ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），４．０−４．１（２Ｈ，ｍ），４．６−４．７（１Ｈ，ｍ），５．０−５．１（２Ｈ，ｍ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．１−７．４（２０Ｈ，ｍ），９．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ジアステレオマーＢ：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．７（１Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−１．９（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．１−２．６（８Ｈ，ｍ），２．７−２．８（１Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１２Ｈｚ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．５−３．６（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．６−４．７（１Ｈ，ｍ），５．０−５．１（２Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．１−７．４（２０Ｈ，ｍ），８．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
実施例３４
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−ヒスチジン
（１）Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−（１−トリチル）ヒスチジンｔ−ブチルエステル
３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸（１７０ｍｇ，０．３８８ｍｍｏｌ）及びＬ−（１−トリチル）ヒスチジンｔ−ブチルエステル（１９５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を用い、実施例５と同様にして表題化合物をジアステレオマー混合物として得た（３２２ｍｇ、収率９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９５（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３３（４．５Ｈ，ｓ），１．３６（４．５Ｈ，ｓ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１−２．７（７Ｈ，ｍ），２．７−３．１（３Ｈ，ｍ），３．４８（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），３．５６（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．７５（１．５Ｈ，ｓ），３．７６（１．５Ｈ，ｓ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），６．５０（０．５Ｈ，ｓ），６．５９（０．５Ｈ，ｓ），７．０−７．４（２５Ｈ，ｍ），８．２７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（２）Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−ヒスチジン
上記で得たＮ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−（１−トリチル）ヒスチジンｔ−ブチルエステルのジアステレオマー混合物（１６４ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で２日間攪拌した。減圧下に反応混合物を濃縮乾固後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水＝７０／３０／５）により精製し、表題化合物のジアステレオマーＡ（先に溶出）を３３ｍｇ（収率３０％）、ジアステレオマーＢ（後に溶出）を２０ｍｇ（収率１８％）得た。
ジアステレオマーＡ（白色粉末）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．１（２Ｈ，ｍ），２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），３．１−３．４（７Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，８Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．２−７．６（１０Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４２０，１７３０，１６７０，１６００，１４９０，１４５０，１３８０，１２５０，１２００，１１３０，８４０，８００，７００
ジアステレオマーＢ（白色粉末）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４−２．５（２Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１６Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１３Ｈｚ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１６Ｈｚ），３．３−３．６（４Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｓ），７．２−７．６（１０Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｓ）
実施例３５〜４５
実施例１３〜１８及び実施例２２〜２６で得た化合物をそれぞれ用い、実施例６と同様にして以下の化合物を得た。
実施例３５
Ｎ−メチル−Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］グリシン
白色粉末。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９３（１．８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９４（１．２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．６（６Ｈ，ｍ），２．８７（１．２Ｈ，ｓ），２．９８（１．８Ｈ，ｓ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１３Ｈｚ），３．１−３．７（５Ｈ，ｍ），３．７−３．９（１Ｈ，ｍ），３．８１（１．２Ｈ，ｓ），３．８５（１．８Ｈ，ｓ），３．９８（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．１８（０．６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１１Ｈｚ），４．４−４．５（０．８Ｈ，ｍ），７．２−７．６（１０Ｈ，ｍ）
実施例３６
Ｎ−エチル−Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］グリシン
白色粉末。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．６３（０．６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９−１．０（３Ｈ，ｍ），１．０３（２．４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．１（４．８Ｈ，ｍ），２．４８（０．４Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．６３（０．８Ｈ，ｂｒｄ，１４Ｈｚ），２．９−３．７（７．２Ｈ，ｍ），３．７−４．０（２．６Ｈ，ｍ），３．８１（０．６Ｈ，ｓ），３．８７（２．４Ｈ，ｓ），４．１７（０．８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），４．３２（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），４．５０（０．２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），７．２−７．６（１０Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４１５，２９４０，１７３４，１６４５，１４９３，１４５０，１３７９，１２５２，１２１７，１１４６，１０７２，１０２２，９８７，９４８，８０８，７６２，７０３
実施例３７
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−フェニルアラニン
ジアステレオマーＡ（白色粉末）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２−２．３（１Ｈ，ｍ），２．３−２．４（１Ｈ，ｍ），２．８−３．０（５Ｈ，ｍ），３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１４Ｈｚ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），７．０−７．６（１５Ｈ，ｍ）
ジアステレオマーＢ（白色粉末）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．１（２Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１４Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１３Ｈｚ），３．１−３．４（４Ｈ，ｍ），３．４−３．５（１Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ），６．９−７．６（１５Ｈ，ｍ）
実施例３８
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−チロシン
ジアステレオマーＡ［白色粉末。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）精製において、先に溶出したジアステレオマー］
ｍｐ：１５１−１５６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７−１．８（２Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２−２．４（２Ｈ，ｍ），２．８−３．１（７Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１２Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），６．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．６（１０Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：２９５８，２９４５，１７３６，１６５５，１５９５，１５１６，１４９３，１４５２，１３８３，１３００，１２５５，１２３６，１１７３，１１４６，１０７２，１００３，９４９，８２７，７０４，４１７
ジアステレオマーＢ［白色粉末。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）精製において、後に溶出したジアステレオマー］：
ｍｐ：１５４−１５９℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１４Ｈｚ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１４Ｈｚ），３．１−３．５（５Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１２Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），４．５−４．６（１Ｈ，ｍ），６．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１−７．６（１０Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４２９，２９５３，１７３６，１６５５，１５９５，１５１６，１４９１，１４５２，１３８３，１３００，１２３８，１１８６，１１４６，１１０９，１０７２，１００１，９４９，８２７，７０４，４９２，４１７
実施例３９
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−アスパラギン酸
ジアステレオマー混合物（白色粉末）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９３（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９４（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９−２．２（２Ｈ，ｍ），２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），２．６−２．７（１Ｈ，ｍ），２．７６（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１６Ｈｚ），２．９０（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１６Ｈｚ），３．１−３．８（６Ｈ，ｍ），３．８０（１．５Ｈ，ｓ），３．８１（１．５Ｈ，ｓ），４．１−４．２（１Ｈ，ｍ），４．４４（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，６Ｈｚ），４．５６（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，６Ｈｚ），７．２−７．６（１０Ｈ，ｍ）
実施例４０
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｄ−グルタミン酸
ジアステレオマーＡ（白色粉末）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９−２．１（３Ｈ，ｍ），２．２−２．４（５Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），２．９−３．２（３Ｈ，ｍ），３．３−３．４（１Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ），７．２−７．５（１０Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４２０，３３００，２９５０，１７３０，１６５０，１６００，１４９０，１４５０，１３８０，１３００，１２５０，１２２０，１１４０，７００．
ジアステレオマーＢ（白色粉末）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−１．９（１Ｈ，ｍ），１．９４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．０−２．２（４Ｈ，ｍ），２．３−２．４（１Ｈ，ｍ），２．５−２．６（１Ｈ，ｍ），３．１−３．２（２Ｈ，ｍ），３．３−３．４（２Ｈ，ｍ），３．５−３．６（１Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），７．２−７．６（１０Ｈ，ｍ）
実施例４１
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−トリプトファン
ジアステレオマーＡ（白色粉末）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３−１．５（１Ｈ，ｍ），１．６−１．７（１Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．２−２．３（２Ｈ，ｍ），２．５−２．７（３Ｈ，ｍ），２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１５Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１５Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，７Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），６．９−７．４（１０Ｈ，ｍ），７．４−７．６（４Ｈ，ｍ）
ジアステレオマーＢ（微褐色粉末）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．７（１Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），２．２−２．４（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１３Ｈｚ），２．９−３．４（６Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．９−７．６（１４Ｈ，ｍ）
実施例４２
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｄ−トリプトファン
ジアステレオマーＡ（白色粉末）：：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４−１．５（１Ｈ，ｍ），１．６−１．７（１Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．２−２．３（２Ｈ，ｍ），２．５−２．７（３Ｈ，ｍ），２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１５Ｈｚ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１５Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，７Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），６．９−７．４（１０Ｈ，ｍ），７．４−７．６（４Ｈ，ｍ）
ジアステレオマーＢ（白色粉末）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．７（１Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．０（１Ｈ，ｍ），２．２−２．４（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１３Ｈｚ），２．９−３．４（６Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｓ），６．９−７．６（１４Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４００，２９５０，１７４０，１６５０，１６００，１４９０，１４５０，１３８０，１２６０，１２３０，７４０，７００．
実施例４３
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−プロリン
ジアステレオマーＡ（白色粉末）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．７（１Ｈ，ｍ），１．８−２．１（５Ｈ，ｍ），１．９４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４−２．６（２Ｈ，ｍ），３．０−３．２（２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），３．４−３．５（１Ｈ，ｍ），３．６−３．８（３Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），４．２−４．３（２Ｈ，ｍ），７．２−７．６（１０Ｈ，ｍ）
ジアステレオマーＢ（白色粉末）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７−２．２（８Ｈ，ｍ），２．６−３．２（３Ｈ，ｍ），３．２−３．６（５Ｈ，ｍ），３．７−３．９（３Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．１−４．２（１Ｈ，ｍ），７．２−７．７（１０Ｈ，ｍ）
実施例４４
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニン
ジアステレオマーＡ（白色粉末）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．１−２．３（１Ｈ，ｍ），２．５−２．８（４Ｈ，ｍ），２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），３．０−３．４（２Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），７．０−７．８（１７Ｈ，ｍ）．
ジアステレオマーＢ（白色粉末）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２−２．４（２Ｈ，ｍ），２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１３Ｈｚ），３．０−３．３（３Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ），７．０−７．８（１７Ｈ，ｍ）．
実施例４５
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−３−（４−ビフェニリル）−Ｌ−アラニン
ジアステレオマーＡ（白色粉末）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．９（２Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），２．３−２．４（１Ｈ，ｍ），２．７−２．９（４Ｈ，ｍ），３．０−３．２（２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．５７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）７．１−７．６（２０Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３３３４，２９４７，１７３８，１６６６，１５９７，１４８９，１４５０，１３７１，１２６９，１１４６，１１１３，１０１１，９５７，８３９，８０８，７６６，７３３，７０６，６３０，５９８
ジアステレオマーＢ（白色粉末）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．０（４Ｈ，ｍ），２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１４Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１４Ｈｚ），３．１−３．４（４Ｈ，ｍ），３．４−３．６（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９−４．１（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１−７．６（１８Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４４８，３０５９，１７３６，１６６２，１５９５，１４９１，１４５２，１３８３，１２５５，１１４６，１０７２，１００９，７６４，７３３，７００
実施例４６
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミン
実施例２１で得たＮ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミンｔ−ブチルエステルを用い、実施例２と同様にして白色粉末の表題化合物（ジアステレオマー混合物）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９３（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９４（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．６（８Ｈ，ｍ），３．０７（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），３．１−３．８（５．５Ｈ，ｍ），３．８０（１．５Ｈ，ｓ），３．８１（１．５Ｈ，ｓ），４．０２（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．０４（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），４．１９（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ），４．３０（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ），７．２−７．６（１０Ｈ，ｍ）
実施例４７
Ｎ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−３−（３−ベンゾチエニル）−Ｌ−アラニン
実施例２７で得たＮ−［［３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−３−（３−ベンゾチエニル）−Ｌ−アラニンｔ−ブチルエステルを用い、実施例２と同様にして表題化合物を得た。
ジアステレオマーＡ（白色粉末）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），２．３−２．４（１Ｈ，ｍ），２．８−３．１（５Ｈ，ｍ），３．２−３．６（３Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．２−７．４（７Ｈ，ｍ），７．５−７．６（３Ｈ，ｍ），７．８−７．９（２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３３９８，３０６４，１７３５，１６７０，１５９５，１４９３，１４５２，１４３１，１３７９，１２５５，１２０１，１１４０，１０７２，１００３，９４９，８３５，８００，７６２，７０４
ジアステレオマーＢ（白色粉末）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４−２．５（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１５Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），３．２−３．５（６Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｂｒ  ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．２−７．６（１２Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４２７，１７３６，１６７０，１５９５，１４９１，１４５２，１３７９，１２５５，１２０１，１１４０，１０２２，１００２，９４９，８３３，７９８，７６１，７０４
実施例４８
［［３−［４−メトキシメチル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニルアミノ］酢酸  トリフルオロ酢酸塩
実施例３２で得た［［３−［４−メトキシメチル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニルアミノ］酢酸ｔ−ブチル（８５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）加え、室温で３時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下に留去し、残留物に酢酸エチル及びエーテルを加え、室温で３０分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄し、減圧乾燥して表題化合物を緑白色結晶として得た（６２ｍｇ、収率６６％）。
ｍｐ：２０４−２０７℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３−３．３（９Ｈ，ｍ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１３Ｈｚ），４．０−４．１（２Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），７．３−７．５（１０Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３３８１，２９３９，１７２４，１６６０，１５９３，１５２７，１４９３，１４５４，１４０４，１３７５，１２５０，１１８８，１１４０，１１０７，９７０，８３９，７９６，７７１，７２３，７０６，５１５
実施例４９
Ｎ−［［３−［４−メトキシメチル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌ−グルタミン酸
実施例３３で得たＮ−［［３−［４−メトキシメチル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニル］プロピオニル］−Ｌグルタミン酸ジベンジルエステルを用い、実施例６と同様にして表題化合物を得た。
ジアステレオマーＡ（白色粉末）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．１−２．４（７Ｈ，ｍ），２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），３．０−３．２（３Ｈ，ｍ），３．２−３．３（１Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），４．０−４．１（３Ｈ，ｍ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２−７．４（１０Ｈ，ｍ）
ジアステレオマーＢ（淡黄色粉末）：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−１．９（１Ｈ，ｍ），２．０−２．５（７Ｈ，ｍ），３．１−３．４（５Ｈ，ｍ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．１−４．２（１Ｈ，ｍ），４．２−４．３（１Ｈ，ｍ），７．３−７．５（１０Ｈ，ｍ）
実施例５０
（薬理実験）
Ｉ．測定方法
（１）ヒトμ−オピオイド受容体に対する結合親和性
μ−オピオイド受容体に対する結合実験は、遺伝子導入によりＣＨＯ−Ｋ１細胞に発現させたヒトμ−オピオイド受容体（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．Ｌ２５１１９）の膜標品（ＲＥＣＥＰＴＯＲ  ＢＩＯＬＯＧＹ  ＩＮＣ．）を用いて行った。放射性リガンドには［３Ｈ］ＤＡＭＧＯを用いた。
被験物質存在下、膜標品と終濃度５ｎＭ［３Ｈ］ＤＡＭＧＯとを加え、２２℃で２．５時間インキュベーションした。セルハーベスターを用いてＧＦ／Ｂフィルターで吸引濾過し反応を止め、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液で洗浄した。膜に残存する放射活性を液体シンチレーションカウンターにて測定した。なお、［３Ｈ］ＤＡＭＧＯの特異的結合量は、全結合量と非放射性ｎａｌｏｘｏｎｅ  １００ｎＭの存在下での結合量の差として算出した。
［３Ｈ］ＤＡＭＧＯの特異的結合に対する被験物質各濃度存在下での結合率を算出し、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰｒｉｓｍにてＩＣ５０値を求めた。
（２）鎮痛作用（酢酸ライジング法）
ＩＣＲ  系雄性マウスを１群８〜１０匹として用いた。被験物質を皮下投与３０分後に０．６％酢酸水溶液（０．１ｍＬ／１０ｇ体重）を腹腔内投与した。以後２０分間に発現するライジング数を計測した。コントロール群の発現数に対する抑制率よりＥＤ５０値を算出した。
（３）末梢性および全身性μ−オピオイド受容体アンタゴニストによる拮抗試験
ＩＣＲ系雄性マウスを１群８匹として用いた。血液脳関門を通過しない末梢性μ−オピオイド受容体アンタゴニストであるナロキソンメチオダイドあるいは全身性μ−オピオイド受容体アンタゴニストである塩酸ナロキソンの５ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与し、その１０分後に被験物質を皮下投与した。２０分後に０．６％酢酸水溶液を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ体重）し、以後の２０分間に発現するライジング数を計測した。被験物質単独群のライジング抑制率とナロキソンメチオダイドあるいは塩酸ナロキソン前処置群の抑制率を比較した。
なお、この実験において、比較薬物として用いたフェンタニルの鎮痛作用は末梢性アンタゴニストの前処置で何ら影響を受けなかったが、全身性アンタゴニストの前処置により完全に消失した。一方、もう一つの比較薬物として用いたロペラミドの鎮痛作用は末梢性アンタゴニストによってほぼ完全に拮抗された。以上の結果より、フェンタニルの鎮痛作用は末梢のμ−オピオイド受容体に起因するのではなく、中枢のμ−オピオイド受容体を介して発現することが確認された。また、ロペラミドの鎮痛作用は末梢のμ−オピオイド受容体を介して発現することが確認された。
ＩＩ．試験結果
試験結果
（１）μ−受容体に対する結合実験
【表９】
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（２）鎮痛作用
【表１０】
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（３）末梢性および全身性μ−オピオイド受容体アンタゴニストによる拮抗試験
【表１１】
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上記の表９及び１０から本発明化合物はμ−受容体に対する結合親和性を有し、優れた鎮痛作用を有することが明らかになった。また、表１１から、本発明化合物の鎮痛作用は末梢性であることが明らかとなった。
【国際調査報告】
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