(57)【要約】難水溶性薬物の溶解性を改善し、経口投与した場合の薬物吸収性を改善した固形状製剤を提供する。少なくとも、難水溶性薬物、界面活性剤および固体形成剤を含有し、該界面活性剤に対する難水溶性薬物の配合割合が２５（Ｗ／Ｗ）％以下であることを特徴とする、固形状製剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
難水溶性薬物、界面活性剤および固体形成剤を含み、該界面活性剤に対する難水溶性薬物の配合割合が２５（Ｗ／Ｗ）％以下である薬物の溶解性を改善した固形状製剤。
【請求項２】
界面活性剤に対する難水溶性薬物の配合割合が３〜２５（Ｗ／Ｗ）％である請求項１記載の製剤。
【請求項３】
製剤全量に対する界面活性剤の配合割合が２０（Ｗ／Ｗ）％以上である請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
界面活性剤がＨＬＢ８以上である請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。
【請求項５】
界面活性剤がポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、グリセリン脂肪酸エステルおよびショ糖脂肪酸エステルからなる群から選択される１または２以上である請求項１〜４のいずれかに記載の製剤。
【請求項６】
界面活性剤がポリエチレングリコールおよび／またはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである請求項５記載の製剤。
【請求項７】
固体形成剤がゼラチン、多糖類、セルロース類およびポリビニル類からなる群から選択される１または２以上である請求項１〜６のいずれかに記載の製剤。
【請求項８】
固体形成剤がゼラチン、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、プルラン、キサンタンガム、アラビアガム、カラギーナン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンからなる群から選択される１または２以上である請求項７記載の製剤。
【請求項９】
固体形成剤がゼラチン、寒天、ペクチンおよびアラビアガムからなる群から選択される１または２以上である請求項７記載の製剤。
【請求項１０】
固体形成剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロースおよび酢酸フタル酸セルロースからなる群から選択される１または２以上である請求項７記載の製剤。
【請求項１１】
固体形成剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである請求項７記載の製剤。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の製剤に賦形剤として白糖を添加した製剤。
【請求項１３】
難水溶性薬物の水溶解度が１００μｇ／ｍＬ以下である請求項１〜１２のいずれかに記載の製剤。
【請求項１４】
難水溶性薬物が、
式（Ｉ）：
2003072085.tif 000015
［式中、Ｒ１は置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；Ｒ２は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；Ｒ３は単結合、置換されていてもよいアリレンまたは置換されていてもよいヘテロアリレン；Ｒ４は単結合、−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、オキサジアゾールまたはテトラゾールジイル；Ｒ５は置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよい非芳香性複素環式基；ＲＡは水素または低級アルキル；ＹはＮＨＯＨまたはＯＨ；ｍは１または２；ただしＹがＮＨＯＨの時はＲ２は水素である］で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、請求項１３記載の製剤。
【請求項１５】
難水溶性薬物が、ニトロフェニルピリジンカルボン酸系薬物またはヒダントイン系薬物である、請求項１３記載の製剤。
【請求項１６】
薬物が速やかに溶解し、長時間にわたり過飽和溶解状態を維持する請求項１〜１５のいずれかに記載の製剤。
【請求項１７】
３７℃において溶出試験開始１０分後までに薬物の飽和溶解度よりも高く薬物が溶解し、それ以降１２０分間以上にわたって過飽和溶解状態を維持する請求項８記載の製剤。
【請求項１８】
３７℃のｐＨ５未満の溶出試験液において、薬物は溶解せず、３７℃のｐＨ５以上の溶出試験液において、溶出試験開始１０分後までに薬物の飽和溶解度よりも高く薬物が溶解し、それ以降９０分間以上にわたって過飽和溶解状態を維持する請求項１０記載の製剤。
【請求項１９】
経口投与における難水溶性薬物の吸収性が該薬物の水懸濁液を投与した時よりも増大した請求項１〜１８のいずれかに記載の製剤。
【請求項２０】
難水溶性薬物、界面活性剤および固体形成剤を水、アルコールおよびアセトンからなる群から選択される１または２以上の溶媒に溶解した後、該溶解液を乾燥することを特徴とする、請求項１〜１９のいずれかに記載の製剤の製造方法。
【請求項２１】
以下の溶液：
１）難水溶性薬物を界面活性剤に溶解した溶液；および
２）固体形成剤を水、アルコールおよびアセトンからなる群から選択される１または２以上の溶媒に溶解した溶液
を混合して乾燥することを特徴とする、請求項２０記載の製造方法。
【請求項２２】
界面活性剤に対する難水溶性薬物の配合割合が２５（Ｗ／Ｗ）％以下であり、難水溶性薬物、界面活性剤および固体形成剤を水、アルコールおよびアセトンからなる群から選択される１または２以上の溶媒に溶解した後、該溶解液を乾燥することによって製造した薬物の溶解性を改善した固形状製剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は固形状製剤、詳しくは難水溶性薬物、界面活性剤および固体形成剤からなる固形状製剤、さらに詳しくは製剤中から薬物が速やかに溶解して長時間にわたり過飽和溶解状態を維持し、しかも経口投与した場合の吸収性が改善された固形状製剤に関するものである。
背景技術
難水溶性薬物は、経口投与した場合に、消化管で薬物が十分に溶解しないために吸収量が低下することが多い。このような薬物では、投与量が増すに従い薬物の吸収率が低下したり、摂食時の消化活動（消化管の収縮運動による機械的刺激、消化液分泌量の増加、消化管滞留時間の延長など）によって空腹時に比べて吸収率が変動しやすい。
難水溶性薬物をある種の界面活性剤に溶解した液や難水溶性薬物を包含したエマルションは、水系の液と混和した際に薬物の溶解度を一時的に増大させることが知られている。しかしながら、界面活性剤に溶解した液は高粘度のために、投与時の取扱いが不便であり、また錠剤等の製剤に加工することも困難である。またエマルションの場合、溶液状態では薬物の安定性は一般的に悪いために、これら溶液成分の固形化が望まれ、種々の技術が見出されている。界面活性剤の溶液を固形化した技術としては特開昭６２−２４２６１３号に、また、エマルションを固形化した技術としては、特開昭６０−２２４６１７号、特開昭６０−２３９４１７号、特開平４−２７５２１６号およびＷＯ００／００１７９号に開示されている。
しかしながら、上記いずれの文献の製剤にも、難水溶性薬物の溶解度を増大させたことは何ら記載されていない。また、エマルションの場合、難水溶性薬物としては油状薬物を使用するかまたは一旦薬物を油性基剤等に溶解しなければならず、薬物が限定される。したがってエマルションを用いず、薬物の溶解度を増大させ、しかも固形化した製剤が望まれていた。
発明の開示
本発明者らは、界面活性剤に難水溶性薬物を溶解した溶液と水性ゲル剤である固体形成剤を溶解した溶液を混合し、この溶液を乾燥することにより、薬物の水溶解度が溶解度以上のいわゆる過飽和溶解状態を長時間維持した固形状製剤が得られることを見出し、以下の発明を完成した。
（１）難水溶性薬物、界面活性剤および固体形成剤を含み、該界面活性剤に対する難水溶性薬物の配合割合が２５（Ｗ／Ｗ）％以下である薬物の溶解性を改善した固形状製剤。
（２）界面活性剤に対する難水溶性薬物の配合割合が３〜２５（Ｗ／Ｗ）％である上記（１）記載の製剤。
（３）製剤全量に対する界面活性剤の配合割合が２０（Ｗ／Ｗ）％以上である上記（１）または（２）に記載の製剤。
（４）界面活性剤がＨＬＢ８以上である上記（１）から（３）のいずれかに記載の製剤。
（５）界面活性剤がポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、グリセリン脂肪酸エステルおよびショ糖脂肪酸エステルからなる群から選択される１または２以上である上記（１）から（４）のいずれかに記載の製剤。
（６）界面活性剤がポリエチレングリコールおよび／またはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルである上記（５）記載の製剤。
（７）固体形成剤がゼラチン、多糖類、セルロース類およびポリビニル類からなる群から選択される１または２以上である上記（１）から（６）のいずれかに記載の製剤。
（８）固体形成剤がゼラチン、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、プルラン、キサンタンガム、アラビアガム、カラギーナン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンからなる群から選択される１または２以上である上記（７）記載の製剤。
（９）固体形成剤がゼラチン、寒天、ペクチンおよびアラビアガムからなる群から選択される１または２以上である上記（７）記載の製剤。
（１０）固体形成剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロースおよび酢酸フタル酸セルロースからなる群から選択される１または２以上である上記（７）記載の製剤。
（１１）固体形成剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである上記（７）記載の製剤。
（１２）上記（１）から（１１）のいずれかに記載の製剤に賦形剤として白糖を添加した製剤。
（１３）難水溶性薬物の水溶解度が１００μｇ／ｍＬ以下である上記（１）から（１２）のいずれかに記載の製剤。
（１４）難水溶性薬物が、
式（Ｉ）：
2003072085.tif 000002
［式中、Ｒ１は置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；Ｒ２は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；Ｒ３は単結合、置換されていてもよいアリレンまたは置換されていてもよいヘテロアリレン；Ｒ４は単結合、−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、オキサジアゾールまたはテトラゾールジイル；Ｒ５は置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよい非芳香性複素環式基；ＲＡは水素または低級アルキル；ＹはＮＨＯＨまたはＯＨ；ｍは１または２；ただしＹがＮＨＯＨの時はＲ２は水素である］で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物である、上記（１３）記載の製剤。
（１５）難水溶性薬物が、ニトロフェニルピリジンカルボン酸系薬物またはヒダントイン系薬物である、上記（１３）記載の製剤。
（１６）薬物が速やかに溶解し、長時間にわたり過飽和溶解状態を維持する上記（１）から（１５）のいずれかに記載の製剤。
（１７）３７℃において溶出試験開始１０分後までに薬物の溶解度よりも高く薬物が溶解し、それ以降１２０分間以上にわたって過飽和溶解状態を維持する上記（８）記載の製剤。
（１８）３７℃のｐＨ５未満の溶出試験液において、薬物は溶解せず、３７℃のｐＨ５以上の溶出試験液において、溶出試験開始１０分後までに薬物の溶解度よりも高く薬物が溶解し、それ以降９０分間以上にわたって過飽和溶解状態を維持する上記（１０）記載の製剤。
（１９）経口投与における難水溶性薬物の吸収性が該薬物の水懸濁液を投与した時よりも増大した上記（１）から（１８）のいずれかに記載の製剤。
（２０）難水溶性薬物、界面活性剤および固体形成剤を水、アルコールおよびアセトンからなる群から選択される１または２以上の溶媒に溶解した後、該溶解液を乾燥することを特徴とする、上記（１）から（１９）のいずれかに記載の製剤の製造方法。
（２１）以下の溶液：
１）難水溶性薬物を界面活性剤に溶解した溶液；および
２）固体形成剤を水、アルコールおよびアセトンからなる群から選択される１または２以上の溶媒に溶解した溶液
を混合して乾燥することを特徴とする上記（２０）記載の製造方法。
（２２）界面活性剤に対する難水溶性薬物の配合割合が２５（Ｗ／Ｗ）％以下であり、難水溶性薬物、界面活性剤および固体形成剤を水、アルコールおよびアセトンからなる群から選択される１または２以上の溶媒に溶解した後、該溶解液を乾燥することによって製造した薬物の溶解性を改善した固形状製剤。
発明を実施するための最良の形態
本発明における難水溶性薬物は医薬品、医薬部外品、動物薬等、特に限定されないが、好ましくは難水溶性薬物の水溶解度が３７℃において１００μｇ／ｍＬ以下である。より好ましくは、下記式（Ｉ）
2003072085.tif 000003
［式中、Ｒ１は置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；Ｒ２は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；Ｒ３は単結合、置換されていてもよいアリレンまたは置換されていてもよいヘテロアリレン；Ｒ４は単結合、−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−、オキサジアゾールまたはテトラゾールジイル；Ｒ５は置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよい非芳香性複素環式基；ＲＡは水素または低級アルキル；ＹはＮＨＯＨまたはＯＨ；ｍは１または２；ただしＹがＮＨＯＨの時はＲ２は水素である］で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物である。さらに好ましくは、下記式（ＩＩ）
2003072085.tif 000004
［式中、Ｒ１’は、ベンジル、（インドール−３−イル）メチル、（１−メチルインドール−３−イル）メチル、（５−メチルインドール−３−イル）メチル、（５−フルオロインドール−３−イル）メチル、（１−アセチルインドール−３−イル）メチル、（１−メチルスルホニルインドール−３−イル）メチル、（１−アルコキシカルボニル−３−イル）メチル（例えば、エトキシカルボニルメチル）、またはｉ−プロピル；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記と同意義］で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物である。特に好ましくは、下記式（ＩＩＩ）
2003072085.tif 000005
［式中、Ｒ１”はベンジル、（インドール−３−イル）メチルまたは（１−メチルインドール−３−イル）メチル、Ｒ４’は−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−、Ｒ５’はフェニル、４−メチルフェニルまたは４−フルオロフェニル］で示される化合物その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、または下記式（ＩＶ）
2003072085.tif 000006
［式中、Ｒ６は置換されてもよいアリレン、または置換されてもよいヘテロアリレン；Ｒ１”およびＲ５’は前記と同意義］で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物である。本薬物は、抗悪性腫瘍薬として有用である。
また、他のより好ましい難水溶性薬物としては、ニトロフェニルピリジンカルボン酸系薬物またはヒダントイン系薬物がある。ニトロフェニルピリジンカルボン酸系薬物として具体的にはニフェジピン等、またヒダントイン系薬物として具体的にはフェニトイン等がある。なお、ニフェジピンは、カルシウム拮抗薬として、またフェニトインは、抗てんかん薬として使用されている。
他に本製剤に使用可能な薬物としては、解熱鎮痛薬として、例えばフェナセチン、インドメタシン、フルルビプロフェン等、強心薬として、例えばジギトキシン等、抗てんかん薬として、例えばジアゼパム、フェノバルビタール等、抗生物質として、例えばクロラムフェニコール、７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−（１，２，３−トリアゾール−４−イルチオメチルチオ）−１−カルバ−３−セフェム−４−カルボン酸、（＋）−（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ペンテンアミド］−３−カルバモイルオキシメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルまたはその製薬上許容される塩やそれらの水和物（例：塩酸塩・１水和物）等、抗アレルギー薬として、例えば（＋）−（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ベンゼンスルホンアミドビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］−５−ヘプテン酸カルシウム二水和物等、抗ヒスタミン薬として、例えばジフェンヒドラミン等、糖尿病治療薬として、例えばアセトヘキサミド等、抗真菌剤として、例えばフルコナゾール、クロトリマゾール、硝酸イソコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸ミコナゾール、ビフォナゾール、グリセオフルビン等、合成抗菌剤として、例えばオフロキサシン、塩酸シプロキサシン、トシル酸トスフロキサシン、ノフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、パズフロキサシン等、抗血小板薬として、例えばジピリダモール、シロスタゾール等、α１遮断薬として、例えば塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、塩酸ブラゾシン等、炭酸脱水素酵素阻害薬として、例えばアセタゾラミド、メタゾラミド等、副腎皮質ステロイドとして、例えばジフルプレドナート、ブテソニド、吉草酸ジフルコルトロン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酪酸クロベタゾン、フルオロメトロン等およびこれら薬物の薬学的に許容される塩が挙げられる。
薬物の配合割合は、薬物の溶解度を増大させるために、薬物が界面活性剤に溶解できるような配合割合であればよいが、好ましくは界面活性剤に対する薬物の配合割合が２５（Ｗ／Ｗ）％以下、より好ましくは１〜２５（Ｗ／Ｗ）％、さらに好ましくは３〜２５（Ｗ／Ｗ）％である。この配合割合の場合、薬物を完全に界面活性剤に溶解し、薬物の溶解度を増大させることができる。また、製剤全量に対する薬物の配合割合は０．５（Ｗ／Ｗ）％以上、好ましくは０．５（Ｗ／Ｗ）％〜３０（Ｗ／Ｗ）％、より好ましくは０．７５（Ｗ／Ｗ）〜２７．５（Ｗ／Ｗ）％、さらに好ましくは１（Ｗ／Ｗ）％〜２５（Ｗ／Ｗ）％である。
本発明で使用する界面活性剤としては難水溶性薬物を溶解させる半固形または液状の界面活性剤で生理的に許容されるものであればよく、例えば、医薬品添加物規格１９９８（以下「薬添規」と略記することがある）および第７版食品添加物公定書（以下「食添」と略記することがある）に収載されている半固形または液状の界面活性剤を使用できる。但し、固形の界面活性剤であっても、加熱することによって液状になれば使用できる。界面活性剤のＨＬＢ（親水性疎水性バランス）は、好ましくは８以上、さらに好ましくは８〜２０、より好ましくは１２〜２０、特に好ましくは１４〜２０であり、例えば、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、グリセリン脂肪酸エステルおよびショ糖脂肪酸エステルである。
具体的には、ポリエチレングリコールとしては、マクロゴール２００（ＰＥＧ２００）、マクロゴール３００（ＰＥＧ３００）、マクロゴール４００（ＰＥＧ４００）、マクロゴール６００（ＰＥＧ６００）等が使用できる。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ４０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）等が使用できる。グリセリン脂肪酸エステルとしては、デカグリセリンステアリン酸モノエステル、デカグリセリンステアリン酸トリエステル、ヘキサグリセリンステアリン酸モノエステル、ヘキサグリセリンステアリン酸セスキエステル、テトラグリセリンステアリン酸モノエステル、ヘキサグリセリンステアリン酸トリエステル、ヘキサグリセリンステアリン酸モノエステル、デカグリセリンオレイン酸モノエステル、ヘキサグリセリンオレイン酸モノエステル、テトラグリセリンオレイン酸モノエステル、デカグリセリンカプリル酸モノエステル、デカグリセリンラウリン酸モノエステル、ヘキサグリセリンラウリン酸モノエステル、テトラグリセリンラウリン酸モノエステル、テトラグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ヘキサグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル等が使用できる。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００Ｅ．Ｏ．等が使用できる。特に好ましくは、ポリエチレングリコールであるマクロゴール４００（ＰＥＧ４００）および／またはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであるポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）１種または２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、これらの配合比は好ましくは１：１〜１：１０、より好ましくは１：２〜１：８、さらに好ましくは１：３〜１：７である。
本発明の界面活性剤の配合割合は、製剤中の主薬の含量などによっても異なるが、製剤全量に対して２０（Ｗ／Ｗ）％以上、好ましくは製剤全量に対して２０（Ｗ／Ｗ）％〜７０（Ｗ／Ｗ）％、より好ましくは２０（Ｗ／Ｗ）％〜６５（Ｗ／Ｗ）％、さらに好ましくは３０（Ｗ／Ｗ）％〜６２．５（Ｗ／Ｗ）％である。この範囲の上限以上であれば製剤が調製できず、下限以下であれば薬物の溶解性は改善しない。
本発明で使用する固体形成剤は、生理的に許容されるもので、水に溶解し、水中でゲルを形成する化合物であればよく、ゼラチン、多糖類、セルロース類およびポリビニル類が好ましい。具体的には、ゼラチン、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、プルラン、キサンタンガム、アラビアガム、カラギーナン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンであり、より好ましくはゼラチン、寒天、ペクチンおよびアラビアガムである。これらの１種または２種以上を組み合わせて用いてもよい。例えばゼラチンおよび寒天、寒天およびペクチン、寒天およびアラビアガムなどがあるが、これらの組み合わせに限定されるものではない好ましくは寒天及びゼラチンであり、またこれらの配合比は、好ましくは１：１〜１：２０、より好ましくは１：５〜１：１５、さらに好ましくは１：７．５〜１：１２．５である。
また、ｐＨ５以上で溶解する固体形成剤を用いれば、胃で溶解せず腸で溶解する腸溶性製剤を調製することができる。この場合の固体形成剤として、具体的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースであり、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートである。
本発明の固体形成剤の配合割合は、製剤中の主薬の含量などによっても異なるが、製剤全量に対して２０（Ｗ／Ｗ）％以上、好ましくは２０（Ｗ／Ｗ）％〜７０（Ｗ／Ｗ）％、より好ましくは２２．５（Ｗ／Ｗ）％〜６２．５（Ｗ／Ｗ）％、さらに好ましくは２５（Ｗ／Ｗ）〜６０（Ｗ／Ｗ）％である。
本発明の製剤は、難水溶性薬物、界面活性剤および固体形成剤によっては生理的に許容される賦形剤を配合してもよい。具体的には、白糖、乳糖、シリカ（二酸化ケイ素）、合成ケイ酸アルミニウムや結晶セルロース等が使用できるが、特に好ましくは白糖である。
本発明の上記賦形剤の配合割合は、製剤中の主薬の含量などによっても異なるが、好ましくは製剤全量に対して０．５（Ｗ／Ｗ）％〜５（Ｗ／Ｗ）％、より好ましくは０．７５（Ｗ／Ｗ）％〜４．５（Ｗ／Ｗ）％、さらに好ましくは１（Ｗ／Ｗ）％〜４（Ｗ／Ｗ）％である。
本発明製剤において、好ましくは界面活性剤に対する薬物の配合割合は２５（Ｗ／Ｗ）％以下であり、製剤全量に対する各成分の配合量は、難水溶性薬物が０．５（Ｗ／Ｗ）〜３０（Ｗ／Ｗ）％、界面活性剤が２０（Ｗ／Ｗ）％〜７０（Ｗ／Ｗ）％、固体形成剤が２０（Ｗ／Ｗ）％〜７０（Ｗ／Ｗ）％、賦形剤を添加するならば０．５（Ｗ／Ｗ）〜５（Ｗ／Ｗ）％である。より好ましくは界面活性剤に対する薬物の配合割合は１〜２５（Ｗ／Ｗ）％であり、製剤全量に対する各成分の配合量は、難水溶性薬物が０．７５（Ｗ／Ｗ）〜２７．５（Ｗ／Ｗ）％、界面活性剤が２０（Ｗ／Ｗ）％〜６５（Ｗ／Ｗ）％、固体形成剤が２２．５（Ｗ／Ｗ）％〜６２．５（Ｗ／Ｗ）％、賦形剤を添加するならば０．７５（Ｗ／Ｗ）％〜４．５（Ｗ／Ｗ）％である。さらに好ましくは界面活性剤に対する薬物の配合割合は３（Ｗ／Ｗ）％〜２５（Ｗ／Ｗ）％であり、製剤全量に対する各成分の配合量は、難水溶性薬物が１（Ｗ／Ｗ）％〜２５（Ｗ／Ｗ）％、界面活性剤が３０（Ｗ／Ｗ）％〜６２．５（Ｗ／Ｗ）％、固体形成剤が２５（Ｗ／Ｗ）％〜６０（Ｗ／Ｗ）％、賦形剤を添加するならば１（Ｗ／Ｗ）％〜４（Ｗ／Ｗ）％である。
本発明の製剤を製造する場合、特に限定されないが、好ましくは難水溶性薬物、界面活性剤および固体形成剤を水、アルコールまたはアセトンからなる群から選択される１または２以上の溶媒に溶解した後、該水溶液、アルコール溶液またはアセトン溶液を乾燥することによって製造すればよい。例えば、まず１）界面活性剤（半固形または固形の界面活性剤の場合は、溶融させた後）に難水溶性薬物を溶解する。一方、２）固体形成剤を水、アルコールまたはアセトンからなる群から選択される１または２以上の溶媒に溶解する。１）と２）の溶液を混合し、乾燥して固形状製剤を調製すればよい。乾燥後、乳鉢、ハンマーミル、サンプルミル、ジェットミルなどで粉砕し、篩過して本製剤を得る。乾燥法は、当業者が周知の方法でよい。例えば、デシケーター中で乾燥したり、棚式乾燥機中で乾燥したり、噴霧乾燥機によって乾燥する方法がある。本製剤の形態は特に限定されないが、好ましくは顆粒剤、散剤および細粒剤であり、より好ましくは顆粒剤である。
本発明の製剤は、固形化することによって、そのままでも内服しやすく、携帯にも便利である。また、顆粒剤、散剤および細粒剤を調製後、それらを錠剤、顆粒剤、カプセル剤等に配合し、成形することも可能である。この際、錠剤や顆粒剤は、賦形剤、結合剤、滑沢剤など製剤学上許容される添加剤を含有しうる。また、カプセル剤の場合、硬カプセル剤や軟カプセル剤に充填しうる。これら錠剤、顆粒剤またはカプセル剤を成形後、それらの製剤に胃溶性フィルム基剤、疎水性フィルム基剤、腸溶性フィルム基剤をコーティングし、胃溶性、徐放性、腸溶性製剤を製造することもできる。
本発明製剤を水に添加すると、製剤中の薬物が速やかに溶解し、長時間にわたり薬物の溶解度以上に薬物が溶解する、いわゆる過飽和溶解状態を維持する。好ましくは第１４改正日本薬局方のパドル法［パドル攪拌速度５０ｒｐｍ、試験液温度３７±０．５℃］において溶出試験開始１０分後までに薬物の溶解度よりも高く薬物が溶解し、また６０分後において薬物の溶解度の１．５倍以上、より好ましくは３倍以上、さらに好ましくは４倍以上の薬物を溶解するものである。溶出試験開始６０分後以降、過飽和溶解状態を好ましくは６０分間以上、より好ましくは９０分間以上、さらに好ましくは１２０分間以上維持するものである。
また、好ましい一つの態様として、３７℃のｐＨ５未満の溶出試験液において、薬物は溶解せず、３７℃のｐＨ５以上の溶出試験液において、長時間にわたり過飽和溶解状態を維持する。好ましくは上記パドル法おいてｐＨ５以上の溶出試験液に製剤を投入後、１０分後までに薬物の溶解度よりも高く薬物が溶解し、また６０分後において薬物の溶解度の１．５倍以上、より好ましくは３倍以上、さらに好ましくは４倍以上の薬物を溶解するものである。薬物が溶出開始３０分後以降、過飽和溶解状態を好ましくは３０分間以上、より好ましくは６０分間以上、さらに好ましくは９０分間以上維持するものである。この場合、ｐＨ５以上で溶解する固体形成剤を用いればよい。
このように、溶解性を改善したことによって、本製剤を動物に経口投与した時の最高血中濃度（Ｃｍａｘ）は投与量や薬物によって異なるが、好ましくは薬物懸濁液を投与した時の１．２倍以上、より好ましくは２倍以上、さらに好ましくは２．５倍以上となる。また、血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）も投与量や薬物によって異なるが、好ましくは薬物懸濁液を投与した時の１．２倍以上、より好ましくは２．５倍以上、さらに好ましくは３．５倍以上となる。
本製剤は、基本的に薬物、界面活性剤および固体形成剤から構成されるが、薬物と界面活性剤または薬物と固体形成剤が複合体を形成している場合もありうる。
本製剤中に包含された薬物の水溶解度が増大した原因については以下の通り推測される。すなわち、原薬を界面活性剤に溶解し，それを固体形成剤とともに乾燥すると、本製剤中において原薬は界面活性剤中に分子単位で分散した状態で存在する。これを水に添加すると、水中で速やかに高濃度に原薬を含むミセルを形成し、水に溶解すると考えられる。
実施例
以下に、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、これは単に例示であって本発明を制限するものではない。
（実施例１〜４、比較例１、参考例１〜２）
表１に記載した処方で、実施例１〜４および比較例１の固形状製剤、参考例１〜２の溶液を調製した。実施例１製剤の製造法を下記に示す。他の実施例、比較例および参考例も同様にして製造した。なお、参考例の製剤は、標記の界面活性剤に薬物を溶解した溶液である。
製造法
調製に用いた原料を挙げる。薬物はＷＯ９７／２７１７４に記載の化合物Ａ（Ｎα−［２−［５−［［４−メチルフェニル］エチニル］チエニル］］スルフォニル］−Ｄ−トリプトファン）を粉砕して用いた。ポリエチレングリコールはマクロゴール４００（ＰＥＧ４００）を、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）を、白糖、ゼラチンおよび寒天は薬添規適合品を用いた。
約６０℃に加温したＰＥＧ４００  １４０ｍｇおよびＴｗｅｅｎ８０  ５６０ｍｇを混合した溶液に化合物Ａ  １００ｍｇ溶解する。この液を「界面活性剤溶液」とする。一方、ゼラチン８００ｍｇおよび寒天８０ｍｇを１２ｍＬの蒸留水に加えて１００℃付近に保つ。この溶液を「固体形成剤溶液」とする。
界面活性剤溶液と固体形成剤溶液を混合し、その溶液を室温に放置してからデシケータに入れ、真空減圧して一晩保存する。得られた固形物を錠剤粉砕機で粉砕して２４ｍｅｓｈ通品を試料とした。
2003072085.tif 000007
・化合物Ａ：Ｎα−［２−［５−［［４−メチルフェニル］エチニル］チエニル］］スルフォニル］−Ｄ−トリプトファン
・ＰＥＧ４００：マクロゴール４００
・Ｔｗｅｅｎ８０：ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
溶出試験法および薬物濃度測定法
溶出試験は、第１４改正日本薬局方に規定の方法に従って行った。なお、試験液中へ投入した製剤中薬物量は、９０ｍｇであった。
試験法：日本薬局方  溶出試験法  第２法（パドル法）攪拌速度５０ｒｐｍ
試験液：蒸留水９００ｍＬ、水温３７±０．５℃、試験液採取量：２ｍＬ
試験液採取時間：試験開始１０、２０、３０、６０、９０、１２０、１８０分後
薬物濃度測定法：採取した液を孔径０．４５μｍフィルターでろ過した後、ろ液をアセトニトリルで希釈した。希釈した溶液中の薬物濃度をＨＰＬＣ法［波長：３１５ｎｍ、移動相：アセトニトリル／１％酢酸水溶液＝６／４（体積比）、カラム：ＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＭ  ＡＭ−３０２  Ｓ−５μｍ（１５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、ワイエムシー社製）］で測定した。
溶出率の計算法は、以下の式にそれぞれの数値を代入した。
2003072085.tif 000008
Ｗｓ：化合物Ａ標準品の量（ｍｇ）
ＡＴｉ，ＡＴｉ−１：ｉ回目およびｉ−１回目にサンプリングした試料のピーク面積
１／１００：希釈倍数，  Ｂ：製剤中薬物量（ｍｇ）
溶出試験結果
実施例１、３および比較例１の溶出率の測定結果を図１に示す。その結果、実施例１、３の場合、試験開始後より急速に薬物が溶出し、試験開始９０分後には溶出率１００％に達した。これに対し、比較例１の場合、１８０分後でも薬物は６０％程度しか溶出しなかった。なお、実施例１、３の場合、界面活性剤に対する薬物の配合割合はそれぞれ１４、２０（Ｗ／Ｗ）％であり、調製時において薬物は界面活性剤中で完全に溶解していた。これに対し、比較例１の場合、界面活性剤に対する薬物の配合割合は３３（Ｗ／Ｗ）％であり、調製時において、薬物は界面活性剤中で完全に溶解していなかった。
また、実施例２、４および参考例１、２について、薬物溶解濃度の測定結果を図２に示す。その結果、薬物溶解濃度は、溶出試験開始１０分後までに薬物の溶解度よりも高くなり、それ以降１２０分間以上にわたって溶解度よりも著しく高い濃度、いわゆる過飽和溶解状態を維持した。実施例２および実施例４の製剤の溶出挙動は、参考例１および参考例２の製剤とほぼ同じような溶出挙動を示した。
安定性試験法およびその結果
４０℃密栓状態で１ヶ月間保存した試料化合物Ａ１０ｍｇ相当量の実施例４製剤をアセトニトリル中にいれて、薬物を抽出し、抽出液中の薬物濃度をＨＰＬＣ法で測定した。その結果、薬物残存率は９９．８％であり、製剤中の薬物は安定であった。
（実施例５）
製造法
表２に記載した処方で、固形状製剤を製造した。製造法を下記に示す。
調製に用いた原料を挙げる。薬物はＷＯ９７／２７１７４に記載の化合物Ａ（Ｎα−［２−［５−［［４−メチルフェニル］エチニル］チエニル］］スルフォニル］−Ｄ−トリプトファン）を粉砕して用いた。ポリエチレングリコールはマクロゴール４００（ＰＥＧ４００）を、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）を、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ）は薬添規適合品を用いた。
約６０℃に加温したＰＥＧ４００  １００ｍｇおよびＴｗｅｅｎ８０  ４００ｍｇを混合した溶液に化合物Ａ  １００ｍｇ溶解する。この液を「界面活性剤溶液」とする。一方、ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ１２００ｍｇを４．５ｍＬのアセトンに加えて溶解する。この溶液を「固体形成剤溶液」とする。
界面活性剤溶液と固体形成剤溶液を混合し、デシケータに入れて真空減圧して一晩保存する。得られた固形物を錠剤粉砕機で粉砕して篩過し２４ｍｅｓｈ通品を試料とした。
2003072085.tif 000009
2003072085.tif 000010
・ＰＥＧ４００：マクロゴール４００
・Ｔｗｅｅｎ８０：ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
・ＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート
溶出試験法および薬物濃度測定法
溶出試験は、第１４改正日本薬局方に規定の方法に従って行った。まず製剤を第１液に投入して、１２０分後に試験液中の製剤を取り出した。その製剤を第２液中に投入し、引き続き溶出試験を行なった。なお、試験液中には薬物１２５ｍｇ相当量の製剤を投入した。
試験法：日本薬局方  溶出試験法  第２法（パドル法）攪拌速度  ５０ｒｐｍ
試験液：第１液（ｐＨ１．２）９００ｍＬ、水温３７±０．５℃
第２液（ｐＨ６．７）９００ｍＬ、水温３７±０．５℃
試験液採取時間：試験開始１２０、１２５、１３０、１３５、１５０、１６５、１８０、２４０分後
試験液採取量：２ｍＬ
薬物濃度測定法：採取した液を孔径０．４５μｍフィルターでろ過した後、ろ液をアセトニトリルで希釈した。希釈した溶液中の薬物濃度をＨＰＬＣ法［波長：３１５ｎｍ、移動相：アセトニトリル／１％酢酸水溶液＝６／４（体積比）、カラム：ＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＭ  ＡＭ−３０２  Ｓ−５μｍ（１５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、ワイエムシー社製）］で測定した。
溶出試験結果
薬物溶解濃度の測定結果を図３に示す。その結果、第１液中では溶出試験開始１２０分後まで薬物が溶出することはなく、続いて第２液中に投入すると薬物溶解濃度は溶出試験開始５分後までに薬物の溶解度よりも高くなり、それ以降９０分間以上にわたって溶解度よりも高い濃度を維持した。
（実施例６、比較例２）
製造法
表３に記載した処方で、実施例６の固形状製剤および比較例２の溶液を製造した。固形状製剤の製造法を下記に示す。
調製に用いた原料を挙げる。薬物はＷＯ０１／８３４６４記載の化合物Ｂ（（２Ｒ）−２−［［４−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゼンスルフォニル］アミノ］−３−フェニルプロピオン酸）を粉砕して用いた。ポリエチレングリコールはマクロゴール４００（ＰＥＧ４００）を、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）を、白糖、ゼラチンおよび寒天は薬添規適合品を用いた。
約６０℃に加温したＰＥＧ４００  ４００ｍｇおよびＴｗｅｅｎ８０  ６００ｍｇを混合した溶液に粉砕した化合物Ｂ  ６０ｍｇ溶解する。この液を「界面活性剤溶液」とする。一方、ゼラチン８００ｍｇおよび寒天８０ｍｇを１２ｍＬの蒸留水に加えて１００℃付近に保つ。この溶液を「固体形成剤溶液」とする。
界面活性剤溶液と固体形成剤溶液を混合し、その溶液を室温に放置してからデシケータに入れ、真空減圧して一晩保存する。得られた固形物を錠剤粉砕機で粉砕して篩過２４ｍｅｓｈ通品を試料とした。
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・化合物Ｂ：（２Ｒ）−２−［［４−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ベンゼンスルフォニル］アミノ］−３−フェニルプロピオン酸
・ＰＥＧ４００：マクロゴール４００
・Ｔｗｅｅｎ  ８０：ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
溶出試験法および薬物濃度測定法
溶出試験は、第１４改正日本薬局方に規定の方法に従って行った。なお、試験液中には薬物６０ｍｇ相当量の製剤を投入した。
試験法：日本薬局方  溶出試験法  第２法（パドル法）攪拌速度５０ｒｐｍ
試験液：蒸留水９００ｍＬ、水温３７±０．５℃
試験液採取時間：試験開始１０、２０、３０、６０、９０、１２０、１８０分後
試験液採取量：１ｍＬ
薬物濃度測定法：採取した液を孔径０．４５μｍフィルターでろ過した後、ろ液をアセトニトリルで希釈した。希釈した溶液中の薬物濃度をＨＰＬＣ法［測定波長：２５２ｎｍ、移動相：メタノール／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液＝６／４、カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＭ  ＡＭ−３０２  Ｓ−５μｍ（１５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、ワイエムシー社製）］で測定した。
溶出試験結果
薬物溶解濃度の測定結果を図４に示す。その結果、比較例２の薬物溶解濃度は、試験開始６０分後以降、溶解度より低くなった。これに対し、実施例６の薬物溶解濃度は、溶出試験開始１０分後までに薬物の溶解度よりも高くなり、それ以降１２０分間以上にわたり、溶解度よりも高い濃度を維持した。
（実施例７）
製造法
表４に記載した処方で、実施例７の固形状製剤および参考例３の溶液を製造した。固形状製剤の製造法を下記に示す。
調製に用いた原料を挙げる。ポリエチレングリコールはマクロゴール４００（ＰＥＧ４００）を、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）を、フェニトインおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースＴＣ−５ＥＷ（ＨＰＭＣ）は日本薬局方適合品を用いた。
約５５℃に加温したＰＥＧ４００  ５３０ｍｇおよびＴｗｅｅｎ８０  ８００ｍｇを混合した溶液にフェニトイン  ６０ｍｇ溶解する。この液を「界面活性剤溶液」とする。一方、ＨＰＭＣ  ２１００ｍｇを５．２ｍＬの蒸留水に加えて溶解する。この溶液を「固体形成剤溶液」とする。
界面活性剤溶液と固体形成剤溶液を混合し、その溶液を室温に放置してからデシケータに入れて真空減圧して一晩保存する。得られた固形物を錠剤粉砕機で粉砕して篩過し２４ｍｅｓｈ通品を試料とした。
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・ＰＥＧ４００：マクロゴール４００
・Ｔｗｅｅｎ８０：ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
・ＨＰＭＣ：ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ＴＣ−５ＥＷ
溶出試験法および薬物濃度測定法
溶出試験は、第１４改正日本薬局方に規定の方法に従って行った。試験液中には薬物６０ｍｇ相当量の製剤を投入した。
試験法：日本薬局方  溶出試験法  第２法（パドル法）攪拌速度５０ｒｐｍ
試験液：蒸留水９００ｍＬ、水温３７±０．５℃
試験液採取時間：試験開始１０、２０、３０、６０、９０、１２０、１８０分後
試験液採取量：１ｍＬ
薬物濃度測定法：採取した液を孔径０．４５μｍフィルターでろ過した後、ろ液をメタノールで希釈した。希釈した溶液中の薬物濃度をＨＰＬＣ法［測定波長：２２０ｎｍ、移動相：メタノール／水＝５５／４５、カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＵＧ１２０  Ｓ−３μｍ（１５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、資生堂社製）］で測定した。
溶出試験結果
薬物溶解濃度の測定結果を図５に示す。その結果、実施例７の薬物溶解濃度は溶出試験開始１０分後までに薬物の溶解度よりも高くなり、それ以降１２０分間以上にわたって溶解度よりも高い濃度を維持した。実施例７の溶出挙動は、参考例３とほぼ同じであった。
（実施例８）
製造法
表５に記載した処方で、実施例８の固形状製剤および参考例４の溶液を製造した。固形状製剤の調製法を下記に示す。
調製に用いた原料を挙げる。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）を、ニフェジピンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースＴＣ−５ＥＷ（ＨＰＭＣ）は日本薬局方適合品を用いた。
約８０℃に加温したＴｗｅｅｎ８０  ２１００ｍｇにニフェジピン  １５０ｍｇ溶解する。この液を「界面活性剤溶液」とする。一方、ＨＰＭＣ  ３１５０ｍｇを７．９ｍＬの蒸留水に加えて溶解する。この溶液を「固体形成剤溶液」とする。
界面活性剤溶液と固体形成剤溶液を混合し、その溶液を室温に放置してからデシケータに入れて真空減圧して一晩保存する。得られた固形物を錠剤粉砕機で粉砕して篩過し２４ｍｅｓｈ通品を試料とした。
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・Ｔｗｅｅｎ８０：ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
・ＨＰＭＣ：ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ＴＣ−５ＥＷ
溶出試験法および薬物濃度測定法
溶出試験は、第１４改正日本薬局方に規定の方法に従って行った。なお、試験液中には、薬物１００ｍｇ相当量の製剤を投入した。
試験法：日本薬局方  溶出試験法  第２法（パドル法）攪拌速度５０ｒｐｍ
試験液：蒸留水９００ｍＬ、水温３７±０．５℃
試験液採取時間：試験開始１０、２０、３０、６０、９０、１２０、１８０分後
試験液採取量：１ｍＬ
薬物濃度測定法：採取した液を孔径０．４５μｍフィルターでろ過した後、ろ液をメタノールで希釈した。希釈した溶液中の薬物濃度をＨＰＬＣ法［波長：２３５ｎｍ、移動相：メタノール／水＝５／３、カラム：ＹＭＣ−ＯＤＳ−ＡＭ  ＡＭ−３０２  Ｓ−５μｍ（１５０×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、ワイエムシー社製）］で測定した。
溶出試験結果
薬物溶解濃度の測定結果を図６に示す。その結果、実施例８の薬物溶解濃度は、溶出試験開始１０分後までに薬物の溶解度よりも高くなり、それ以降１２０分間以上にわたって溶解度よりも高い濃度を維持した。実施例８の溶出挙動は、参考例４とほぼ同じであった。
（実施例４の吸収性試験法）
得られた実施例４の固形状製剤について吸収性試験を行った。吸収性試験は以下のように行った。
実施例４の固形状製剤を錠剤粉砕機で粗く粉砕し、主薬量５０ｍｇおよび２００ｍｇ相当量の製剤をゼラチン空カプセルに充填した。このカプセルを投与前２４時間絶食した３頭の雄性ビーグル犬に経口投与した後、カテーテルで５０ｍＬの蒸留水を負荷投与した。対照として、１０ｍＬ中の主薬量が５０ｍｇおよび２００ｍｇとなるように調製した０．１％ＨＰＣ−ＳＬ懸濁液を、前述と同一の３頭のビーグル犬に、投与前２４時間の絶食後、胃カテーテルを用いて懸濁液試料１０ｍＬをイヌの胃内に投与し、引き続き、注射筒とカテーテルを洗い込むように４０ｍＬの蒸留水を負荷投与した。投与前および投与後に前肢静脈より採血し、血漿中の薬物濃度を、カラムスイッチングシステムを用いるＨＰＬＣ法で定量した。ＨＰＬＣ条件は、プレカラム：Ｃｏｓｍｏｓｉｌ  ５ｐｈ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、ナカライテスク社製）、分析カラム：Ｊ’ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ−Ｈ８０（７５ｍｍ×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、ワイエムシー社製）、プレカラム用移動相：０．１％トリフロロ酢酸／アセトニトリル＝４５：５５、分析カラム用移動相：０．１％トリフロロ酢酸／アセトニトリル＝３５：６５、検出波長３１５ｎｍとした。得られた血中濃度から、各投与試料投与後のＣｍａｘ（最高血中濃度）および台形法で算出したＡＵＣ（血中濃度曲線下面積）を比較した。
図７、図８に薬物５０および２００ｍｇ相当量の実施例４製剤および薬物懸濁液を投与した時における血中濃度−時間曲線を、また表６には、ＣｍａｘおよびＡＵＣ値を示す。その結果、薬物の懸濁液に比べて実施例４製剤の血中濃度は著しく増大し、２００ｍｇ投与時には懸濁液に比べてＣｍａｘは約２．８倍、ＡＵＣは約３．７倍となった。
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産業上の利用可能性
本製剤を経口投与した場合、難水溶性薬物の溶解性が改善されたことで、薬物の吸収性が該薬物の水懸濁液を投与した時よりも増大した。また、本製剤中に配合した薬物は、長期間保存しても安定であった。
【図面の簡単な説明】
図１：実施例１、３製剤、比較例１製剤における、化合物Ａの溶出挙動を示す。縦軸は薬物の溶出率（％）、横軸は溶出試験開始後の時間（分）を表す。
図２：実施例２、４製剤、参考例１、２製剤における、化合物Ａの溶解濃度を示す。縦軸は薬物溶解濃度（μｇ／ｍＬ）、横軸は溶出試験開始後の時間（分）を表す。
図３：実施例５製剤における、化合物Ａの溶解濃度を示す。縦軸は薬物溶解濃度（μｇ／ｍＬ）、横軸は溶出試験開始後の時間（分）を表す。
図４：実施例６製剤、比較例２製剤における、化合物Ｂの溶解濃度を示す。縦軸は薬物溶解濃度（μｇ／ｍＬ）、横軸は溶出試験開始後の時間（分）を表す。
図５：実施例７製剤、参考例３製剤における、フェニトインの溶解濃度を示す。縦軸は薬物溶解濃度（μｇ／ｍＬ）、横軸は溶出試験開始後の時間（分）を表す。
図６：実施例８製剤、参考例４製剤における、ニフェジピンの溶解濃度を示す。縦軸は薬物溶解濃度（μｇ／ｍＬ）、横軸は溶出試験開始後の時間（分）を表す。
図７：化合物Ａ  ５０ｍｇ相当量の実施例４製剤および薬物懸濁液を経口投与後の血中濃度−時間曲線を示す。縦軸は血中薬物濃度（μｇ／ｍＬ）、横軸は試験開始後の時間（時間）を表す。
図８：化合物Ａ  ２００ｍｇ相当量の実施例４製剤および薬物懸濁液を経口投与後の血中濃度−時間曲線を示す。縦軸は血中薬物濃度（μｇ／ｍＬ）、横軸は試験開始後の時間（時間）を表す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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