(57)【要約】低分子のＧＩＰ機能阻害剤、更には、ＧＩＰの機能阻害に基づく肥満の予防又は改善剤を提供する。一般式（Ｉ）、2003097031.tif 000019（但し式中、Ｒ１は水素、ハロゲン、ニトロ基又はシアノ基を、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ、水素又はハロゲン、水素又はメトキシ基を示すか、Ｒ２とＲ３とで置換されていてもよいベンゼン環又は同ピロール環を形成してもよく、Ａは窒素又はＣ−Ｒ４を、Ｒ４は、水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣＯ−Ｒ１０、又は−ＳＯ２−Ｒ１１を示すか、Ｒ３とで置換されていてもよいベンゼン環か同ピロール環を形成してもよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は水素又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を、Ｒ１０はＣ１−６アルキル基等を、Ｒ１１は置換されていてもよいモルホリル基等を意味する。）で表される化合物又はその医薬的に許容される塩を有効成分とする。
2003097031.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）、
2003097031.tif 000013
（但し、式中、Ｒ１は水素、ハロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基を、Ｒ２は水素またはハロゲン原子を示すか、Ｒ３とで置換されていてもよいベンゼン環あるいは置換されていてもよいピロール環を形成していてもよく、Ｒ３は水素またはメトキシ基を示す、もしくは、Ｒ２とで置換されていてもよいベンゼン環あるいは置換されていてもよいピロール環を形成するか、Ｒ４とで置換されていてもよいベンゼン環あるいは置換されていてもよいピロール環を形成していてもよく、Ａは窒素原子またはＣ−Ｒ４を、Ｒ４は水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣＯ−Ｒ１０、または−ＳＯ２−Ｒ１１を示すか、Ｒ３とで置換されていてもよいベンゼン環あるいは置換されていてもよいピロール環を形成していてもよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は同時にあるいは別々に水素または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ１０はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよいベンジルオキシメチル基、置換されていてもよいフェニルビニル基、または置換されていてもよいフェノキシメチル基を、Ｒ１１は置換されていてもよいモルホリル基、置換されていてもよいシクロペンチルアミノ基、置換されていてもよいピペリジニル基、またはジエチルアミノ基を意味する。）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする、ＧＩＰの機能阻害剤。
【請求項２】
下記の一般式、
2003097031.tif 000014
（但し、式中、Ｒ１は水素、ハロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基を、Ｂは−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、または−ＣＨ（Ｒ１２）−を意味し、Ｒ１２は水素またはＣ１−６アルキル基を意味し、Ｅは置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい１，３−ジオキサインダニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピロリル基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいオキサジアゾリル基、置換されていてもよいチアゾリル基、置換されていてもよい２−フェニル［１，３］ジオキソラニル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいキノキサリル基、または置換されていてもよいベンゾチエニル基を意味する。）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする、請求項１に記載のＧＩＰの機能阻害剤。
【請求項３】
下記の一般式、
2003097031.tif 000015
（但し、式中、Ｒ１は水素、ハロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基を、Ｋは水素、ヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキル基、−ＮＨＣＯ−Ｒ１３、−ＯＲ１４、−ＣＨ２Ｏ−ＣＯＮＨＲ１５、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ１６、−ＣＨ２ＣＯ−ＮＲ１７Ｒ１８または−ＳＯ２−Ｒ１９を、Ｌは水素または−Ｍ−Ｒ２０を意味し、Ｍは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ２−を意味し、Ｒ１３はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよいベンジルオキシメチル基、置換されていてもよいフェニルビニル基、または置換されていてもよいフェノキシメチル基を、Ｒ１４は水素または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を、Ｒ１５は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、シクロヘキシル基、または置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ１６は置換されていてもよいカルバモイルメチル基を、Ｒ１７、Ｒ１８は同時にあるいは別々に水素または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を意味するか、Ｒ１７とＲ１８とでピペリジニル基を形成していてもよく、Ｒ１９は置換されていてもよいモルホリル基、置換されていてもよいシクロペンチルアミノ基、置換されていてもよいピペリジニル基、またはジエチルアミノ基を、Ｒ２０は置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいベンジルアミノ基、置換されていてもよいベンジルピペラジニル基、置換されていてもよいピペリジニル基、置換されていてもよいモルホリル基、置換されていてもよいピロリジニル基、またはジエチルアミノカルボニルメトキシ基を意味する。）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする、請求項１に記載のＧＩＰの機能阻害剤。
【請求項４】
下記の一般式
2003097031.tif 000016
（但し、式中、Ｒ１は水素、ハロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基を、Ｑは置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいオキサジアゾリル基、置換されていてもよいチアゾリル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいフリル基、または置換されていてもよいチエニル基を意味する。）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする、請求項１に記載のＧＩＰの機能阻害剤。
【請求項５】
肥満の予防又は改善剤として使用することを特徴とする、請求項１〜請求項４のいずれかに記載のＧＩＰの機能阻害剤。
【請求項６】
下記の一般式（Ｉ）、
2003097031.tif 000017
（但し、式中、Ｒ１は水素、ハロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基を、Ｒ２は水素またはハロゲン原子を示すか、Ｒ３とで置換されていてもよいベンゼン環あるいは置換されていてもよいピロール環を形成していてもよく、Ｒ３は水素またはメトキシ基を示す、もしくは、Ｒ２とで置換されていてもよいベンゼン環あるいは置換されていてもよいピロール環を形成するか、Ｒ４とで置換されていてもよいベンゼン環あるいは置換されていてもよいピロール環を形成していてもよく、Ａは窒素原子またはＣ−Ｒ４を、Ｒ４は水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣＯ−Ｒ１０、または−ＳＯ２−Ｒ１１を示すか、Ｒ３とで置換されていてもよいベンゼン環あるいは置換されていてもよいピロール環を形成していてもよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は同時にあるいは別々に水素または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ１０はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよいベンジルオキシメチル基、置換されていてもよいフェニルビニル基、または置換されていてもよいフェノキシメチル基を、Ｒ１１は置換されていてもよいモルホリル基、置換されていてもよいシクロペンチルアミノ基、置換されていてもよいピペリジニル基、またはジエチルアミノ基を意味する。）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩の、ＧＩＰの機能阻害剤を製造するための使用。
【請求項７】
下記の一般式（Ｉ）、
2003097031.tif 000018
（但し、式中、Ｒ１は水素、ハロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基を、Ｒ２は水素またはハロゲン原子を示すか、Ｒ３とで置換されていてもよいベンゼン環あるいは置換されていてもよいピロール環を形成していてもよく、Ｒ３は水素またはメトキシ基を示す、もしくは、Ｒ２とで置換されていてもよいベンゼン環あるいは置換されていてもよいピロール環を形成するか、Ｒ４とで置換されていてもよいベンゼン環あるいは置換されていてもよいピロール環を形成していてもよく、Ａは窒素原子またはＣ−Ｒ４を、Ｒ４は水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣＯ−Ｒ１０、または−ＳＯ２−Ｒ１１を示すか、Ｒ３とで置換されていてもよいベンゼン環あるいは置換されていてもよいピロール環を形成していてもよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は同時にあるいは別々に水素または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ１０はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよいベンジルオキシメチル基、置換されていてもよいフェニルビニル基、または置換されていてもよいフェノキシメチル基を、Ｒ１１は置換されていてもよいモルホリル基、置換されていてもよいシクロペンチルアミノ基、置換されていてもよいピペリジニル基、またはジエチルアミノ基を意味する。）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩の、肥満の予防又は改善剤を製造するための使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、既に知られているメチリデンヒドラジド化合物を有効成分とするＧＩＰの機能阻害剤、更には、肥満の予防又は改善剤に関する。
背景技術
グルコースディペンデント−インスリノトロピックポリペプチド、別名ガストリックインヒビトリーポリペプチド（以下ＧＩＰと略す）は、グルカゴン・セクレチンファミリーに属する消化管ホルモンの一つである。ＧＩＰは、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）とともにインクレチンと称され、摂食時に小腸に存在するＫ細胞より分泌され、膵β細胞においてグルコースによるインスリン分泌を促進することによって、摂食に伴う栄養素の体内動態を調節している。他にも、ＧＩＰには、胃運動の抑制、腸液分泌刺激があるといわれている。しかしながら、発見当初の胃酸分泌抑制作用は現在では疑問視されている。ＧＩＰ受容体遺伝子は、膵β細胞、脂肪細胞以外にも幅広く発現しており、ＧＩＰは他の組織での作用も有することが想定されるが、その詳細については明らかではない。
一方、肥満は、現代日本人の食生活の欧米化により増加している生活習慣病であり、脂肪肝、糖尿病、痛風、高血圧、動脈硬化等の生活習慣病の危険因子となっている。医学的には、肥満は、遺伝的および環境的原因による相対的なカロリーの過剰摂取の結果、脂肪の異常蓄積を来した病態と認識され、医療の対象とされている。肥満の治療は、食事療法と運動療法を組み合わせて行われ、食欲抑制剤を使用することは少ない。肥満の予防剤又は改善剤としては、現在我が国で臨床使用されているものは、マジンドール（サノレックス）だけであり、そのほかには、β３アドレナリン受容体作動薬、中枢性作動薬、消化吸収阻害薬、脂質合成阻害薬、レプチンなどについて研究が展開されている。
高度肥満症の食事・運動療法の補助薬として市販されているマジンドールは、中枢性の食欲抑制薬であるが、臨床効果が不十分である上に、中枢性であるがために依存性の問題点が指摘されている。他にも、作用メカニズムの違う中枢性の食欲抑制薬が開発されているが、血圧増加、不安、頭痛などの中枢性の副作用が懸念される。脂質などの吸収抑制作用がメインであるリパーゼ阻害剤（オルリスタット）は、重篤な副作用の報告はないものの、脂肪便や放屁などの副作用が報告されている。また、レプチンは摂食量減少とエネルギー消費亢進による体重増加抑制作用を有するとして、肥満の治療薬になりうると期待されたが、臨床試験の結果、治療効果に限界が認められた。β３受容体アゴニストも抗肥満薬として期待されているが、高い受容体選択性が必須であり、選択性が不十分であると心臓などに対する副作用が懸念される。
このように、様々な作用メカニズムに基づく抗肥満薬が市販・研究開発中であるが、十分な体重抑制作用と安全性を兼ね備えた薬剤は未だない。
ＧＩＰと肥満との関係については殆ど研究がなされていなかったが、最近になって、その関係が明らかになりつつある。即ち、ＧＩＰの機能を探求する過程で、ＧＩＰ受容体遺伝子欠損マウスを用いて高脂肪食負荷試験を行い、野生型マウスで発症する肥満が、ＧＩＰ受容体遺伝子欠損マウスにおいては抑制される事が明らかとなった［Ｋ．Ｍｉｙａｗａｋｉら，”Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＧＩＰ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｐｒｅｖｅｎｔｓ  Ｏｂｅｓｉｔｙ”，ａｂｓｔｒａｃｔ  ＃３３５−ＰＰ，ｔｈｅ  ６１ｓｔ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｅｓｓｉｏｎｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２００１）］。これらＧＩＰ受容体遺伝子欠損マウスは、通常食を与えた場合は野生型マウスと体重変化の差が認められなかったことから、ＧＩＰの機能を阻害することによる悪い影響はないと考えられる。さらに、遺伝性肥満動物であるｏｂ／ｏｂマウスにおいても、ＧＩＰ受容体遺伝子を欠損させることにより肥満を抑制できることが明らかとなっている（ＷＯ  ０１／８７３４１）。
これらのことから、ＧＩＰが今までに提唱されていない新しい機序で肥満の原因となっていることが示唆され、ＧＩＰの機能を阻害する化合物、例えばＧＩＰ受容体拮抗剤やＧＩＰ産生抑制剤は、抗肥満作用を有し且つ安全な薬剤として有望である。
ＧＩＰの機能を阻害する化合物としては、ＧＩＰ受容体拮抗剤として、例えば、ＧＩＰ（６−３０）−ＮＨ２（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  ６９巻  １５１頁−１５４頁，１９９７年）や、ＧＩＰ（７−３０）−ＮＨ２（Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  １９９９年  ２７６巻  Ｅ１０４９頁−５４頁）が挙げられる。しかし、これらは長鎖ペプチドであり、経口吸収性や血中安定性に問題があり、これを抗肥満剤とするのは適当ではない。これらのペプチドの他には、ＧＩＰの機能を阻害する低分子化合物としては、ＷＯ  ０１／８７３４１に開示されている３−ブロモ−５−メチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オールがあるが、その阻害活性はＩＣ５０値が約４０μＭと弱い。このように、ＧＩＰの機能を強力に阻害する低分子化合物は未だ知られていない。
ＧＩＰは、グルカゴン、ＧＬＰ−１とともにグルカゴン・セクレチンファミリーに属する消化管ホルモンとして知られており、これらのアミノ酸一次配列はホモロジーが高い。また、その受容体蛋白の一次配列もホモロジーは高い。しかし、例えば、低分子のグルカゴンの機能阻害剤が、ＧＩＰおよび／またはＧＬＰ−１の機能阻害剤として作用するかどうかは明らかではない。例えば、非常に強いグルカゴン拮抗剤として知られているＬ−１６８，０４９は、グルカゴンと最もホモロジーが高いＧＬＰ−１レセプターに対する結合能は非常に低い［Ｍａｒｇａｒｅｔ  Ａ．Ｃａｓｃｉｅｒｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４（１３），８６９４−８６９７（１９９９）］。ここでは、Ｌ−１６８，０４９のＧＩＰ受容体に対する結合能については述べられていない。また、ＷＯ  ０２／００６１２で開示されている化合物は、ＧＩＰ及びＧＬＰ−１に比較すると、グルカゴン受容体に対してのみ強い拮抗活性を有している。さらに、ＷＯ  ００／３９０８８に開示されているグルカゴン拮抗活性を示す化合物についても、ＧＩＰレセプターに対する拮抗活性については知られていない。このように、同じファミリーに属するグルカゴンの拮抗剤がＧＩＰの拮抗剤として作用するかどうかは予測できるものではない。
本発明は、低分子のＧＩＰ機能阻害剤、更には、ＧＩＰの機能阻害に基づく、新しい作用メカニズムの肥満の予防又は改善剤を提供することを課題とする。
発明の開示
本発明者らは、ＧＩＰがその受容体を発現した細胞に作用して起こる現象を阻害する薬剤を開発するため鋭意研究したところ、強力なグルカゴン拮抗剤として知られているメチリデンヒドラジド化合物について、ＧＩＰの機能を阻害するという新たな活性を見出した。更に、これらの知見に基づいて研究した結果、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の一般式（Ｉ）
2003097031.tif 000003
（但し、式中、Ｒ１は水素、ハロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基を、Ｒ２は水素またはハロゲン原子を示すか、Ｒ３とで置換されていてもよいベンゼン環あるいは置換されていてもよいピロール環を形成していてもよく、Ｒ３は水素またはメトキシ基を示す、もしくは、Ｒ２とで置換されていてもよいベンゼン環あるいは置換されていてもよいピロール環を形成するか、Ｒ４とで置換されていてもよいベンゼン環あるいは置換されていてもよいピロール環を形成していてもよく、Ａは窒素原子またはＣ−Ｒ４を、Ｒ４は水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣＯ−Ｒ１０、または−ＳＯ２−Ｒ１１を示すか、Ｒ３とで置換されていてもよいベンゼン環あるいは置換されていてもよいピロール環を形成していてもよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は同時にあるいは別々に水素または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ１０はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよいベンジルオキシメチル基、置換されていてもよいフェニルビニル基、または置換されていてもよいフェノキシメチル基を、Ｒ１１は置換されていてもよいモルホリル基、置換されていてもよいシクロペンチルアミノ基、置換されていてもよいピペリジニル基、またはジエチルアミノ基を意味する。）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする、ＧＩＰ機能阻害剤であるとともに、肥満の予防又は改善剤である。
本発明は、ＧＩＰの機能を阻害する低分子化合物が提供される。更には、今までにない、ＧＩＰの機能阻害という新しいメカニズムに基づく肥満の予防又は改善剤を提供する。
発明を実施するための最良の形態
本発明で用いられるメチリデンヒドラジド化合物について、以下に詳細に説明する。本発明で用いられるＧＩＰの機能を阻害するメチリデンヒドラジド化合物は、以下の一般式（Ｉ）、
2003097031.tif 000004
（但し、式中、Ｒ１は水素、ハロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基を、Ｒ２は水素またはハロゲン原子を示すか、Ｒ３とで置換されていてもよいベンゼン環あるいは置換されていてもよいピロール環を形成していてもよく、Ｒ３は水素またはメトキシ基を示す、もしくは、Ｒ２とで置換されていてもよいベンゼン環あるいは置換されていてもよいピロール環を形成するか、Ｒ４とで置換されていてもよいベンゼン環あるいは置換されていてもよいピロール環を形成していてもよく、Ａは窒素原子またはＣ−Ｒ４を、Ｒ４は水素、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、−ＯＲ７、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＨＣＯ−Ｒ１０、または−ＳＯ２−Ｒ１１を示すか、Ｒ３とで置換されていてもよいベンゼン環あるいは置換されていてもよいピロール環を形成していてもよく、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は同時にあるいは別々に水素または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ１０はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよいベンジルオキシメチル基、置換されていてもよいフェニルビニル基、または置換されていてもよいフェノキシメチル基を、Ｒ１１は置換されていてもよいモルホリル基、置換されていてもよいシクロペンチルアミノ基、置換されていてもよいピペリジニル基、またはジエチルアミノ基を意味する。）で表される化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
ここで、Ｒ１は水素でない方が好ましく、Ｒ１のハロゲン原子としては、臭素原子、塩素原子、フッ素原子が好ましい。また、Ｒ２のハロゲン原子としても、臭素原子、塩素原子、フッ素原子が好ましい。これらのことは、以下に記載の３つのグループの化合物にも当てはまる。
本発明のＧＩＰの機能を阻害するメチリデンヒドラジド化合物の中で、重要な化合物をいくつかに分類すると、以下のようになる。
まず第１グループは、下記の一般式、
2003097031.tif 000005
（但し、式中、Ｒ１は水素、ハロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基を、Ｂは−ＣＯ−、−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、または−ＣＨ（Ｒ１２）−を意味する。Ｒ１２は水素またはＣ１−６アルキル基を意味し、Ｅは置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよい１，３−ジオキサインダニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピロリル基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいオキサジアゾリル基、置換されていてもよいチアゾリル基、置換されていてもよい２−フェニル［１，３］ジオキソラニル基、置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいキノキサリル基、または置換されていてもよいベンゾチエニル基を意味する。）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
第２グループは、下記の一般式
2003097031.tif 000006
（但し、式中、Ｒ１は水素、ハロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基を、Ｋは水素、ヒドロキシル基で置換されたＣ１−７アルキル基、−ＮＨＣＯ−Ｒ１３、−ＯＲ１４、−ＣＨ２Ｏ−ＣＯＮＨＲ１５、−ＣＨ２ＮＨ−Ｒ１６、−ＣＨ２ＣＯ−ＮＲ１７Ｒ１８または−ＳＯ２−Ｒ１９を、Ｌは水素または−Ｍ−Ｒ２０を意味する。Ｍは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−ＣＨ２−ＳＯ−ＣＨ２−、または−ＣＨ２−ＳＯ２−ＣＨ２−を意味し、Ｒ１３はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、置換されていてもよいフリル基、置換されていてもよいチエニル基、置換されていてもよいベンジル基、置換されていてもよいベンジルオキシメチル基、置換されていてもよいフェニルビニル基、または置換されていてもよいフェノキシメチル基を、Ｒ１４は水素または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を、Ｒ１５は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、シクロヘキシル基、置換されていてもよいフェニル基を、Ｒ１６は置換されていてもよいカルバモイルメチル基を、Ｒ１７、Ｒ１８はそれぞれ同時にあるいは別々に水素または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を意味するか、Ｒ１７とＲ１８とでピペリジニル基を形成していてもよく、Ｒ１９は置換されていてもよいモルホリル基、置換されていてもよいシクロペンチルアミノ基、置換されていてもよいピペリジニル基、またはジエチルアミノ基を、Ｒ２０は置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいベンジルアミノ基、置換されていてもよいベンジルピペラジル基、置換されていてもよいピペリジニル基、置換されていてもよいモルホリル基、置換されていてもよいピロリジニル基、またはジエチルアミノカルボニルメトキシ基を意味する。）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
第３グループは、一般式
2003097031.tif 000007
（但し、式中、Ｒ１は水素、ハロゲン原子、ニトロ基またはシアノ基を、Ｑは置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいオキサジアゾリル基、置換されていてもよいチアゾリル基、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいフリル基、または置換されていてもよいチエニル基を意味する。）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
以下に、置換基等について、更に詳細に説明する。
本明細書においては、置換されていても良いベンゼン環のように、「置換されていても良い」という用語が多数使用されているが、この「置換されていても良い」とは、いずれも、任意の（「任意の」とは複数の場合も含む。以後同じ。）水素が、例えば、Ｃ１−６アルキル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ハロゲン原子、カルボキサミド基、ヒドロキシメチル基、フェニル基、ジメチルアミノ基、Ｃ１−６アルキルオキシ基、またはニトロ基により置換されていてもよいことを意味する。
本明細書において用いられる全ての箇所におけるＣ１−６アルキル基とは、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖又は分枝鎖状アルキル基が挙げられる。これらの中でも、実施上の観点から、Ｃ１−３アルキル基が好ましい。同様に、Ｃ１−６アルキルオキシ基とは、具体的には、メチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の直鎖又は分枝鎖状アルキルオキシ基が挙げられる。これらの中でも、実施上の観点から、Ｃ１−３アルキルオキシ基が好ましい。Ｃ３−６シクロアルキル基とは、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等の環状アルキル基が挙げられる。
医薬的に許容される塩とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸とで、酸付加塩を形成した化合物をいう。
本発明のＧＩＰ機能阻害剤において含有されるメチリデンヒドラジド化合物は公知の化合物であり、ＷＯ  ００／３９０８８に記載の方法、あるいはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４４，３１４１−３１４９（２００１）に記載の方法により製造することができる。また、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社等のライブラリ供給会社から購入することもできる。
本発明は、前述のメチリデンヒドラジド化合物を有効成分とするＧＩＰの機能阻害剤であるとともに、当該化合物を、ＧＩＰの機能阻害剤を製造するために使用することに関するものである。ＧＩＰの機能阻害剤とは、ＧＩＰの受容体拮抗剤である可能性が考えられるが、試験結果からは明らかではない。本発明のＧＩＰの機能阻害剤は、生体におけるＧＩＰの役割を解明する低分子化合物として有用であるだけでなく、肥満の予防又は改善剤としても使用することができる。ＧＩＰの機能阻害剤が肥満の予防又は改善剤として使用できることについては、前述のように、「Ｋ．Ｍｉｙａｗａｋｉら，”Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＧＩＰ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｐｒｅｖｅｎｔｓ  Ｏｂｅｓｉｔｙ”，ａｂｓｔｒａｃｔ  ＃３３５−ＰＰ，ｔｈｅ  ６１ｓｔ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｅｓｓｉｏｎｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２００１）」やＷＯ  ０１／８７３４１に示されている。
本発明のメチリデンヒドラジド化合物の投与形態としては、「日本薬局方」製剤総則記載の各種投与形態が目的に応じて選択できる。例えば、錠剤の形態に成形するに際しては、通例、当該分野で用いられる経口摂取可能な成分を選択すればよい。例えば、乳糖、結晶セルロース、白糖、リン酸カリウム等の賦形剤がそれにあたる。更に、所望により、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、凝集防止剤等、通例製剤分野で常用される種々の添加剤を配合してもよい。
本発明製剤中に含有されるべき一般式（Ｉ）で表される有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲より適宜選択される。有効成分化合物の投与量は、その用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度により適宜選択されるが、通常、本発明化合物の量が一日、体重１ｋｇ当り約０．０１〜５００ｍｇ程度と考えられる。また、該製剤は一日に１〜４回に分けて投与することができる。しかしながら、投与量、回数は、治療すべき症状の程度、投与される化合物の選択及び選択された投与経路を含む関連する状況に鑑みて決定され、それ故、上記の投与量範囲及び回数は本発明の範囲を限定するものではない。
実施例
以下に実施例および参考例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
薬理試験に供給されるメチリデンヒドラジド化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４４，３１４１−３１４９（２００１）に記載の化合物、またはＷＯ  ００／３９０８８記載の化合物である。代表として、以下化合物を薬理試験に供給した。
［化合物１］４−ヒドロキシベンゾイックアシッド（２−ブロモベンジリデン）ヒドラジド
下記に示す化合物１は、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社より購入した。
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［化合物２］３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイックアシッド［１−（２，３，５，６−テトラメチルベンジル）インドール−４−イル］メチリデンヒドラジド
下記に示す化合物２は、ＷＯ  ００／３９０８８に記載の方法によって製造した。
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［化合物３］３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイックアシッド（４−メトキシナフタレン−１−イル）メチリデンヒドラジド
下記に示す化合物３は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４４，３１４１−３１４９（２００１）に記載の方法によって製造した。
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［化合物４］３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイックアシッド［１−（５−クロロチオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］メチリデンヒドラジド
下記に示す化合物４は、ＷＯ  ００／３９０８８に記載の方法によって製造した。
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次に、上記化合物１〜４を用いた試験例を示す。
［薬理試験例１］
ＧＩＰ機能阻害剤（ＧＩＰ受容体拮抗剤等）の評価係としては、ＧＩＰの細胞内伝達物質であるｃＡＭＰの産生阻害活性を指標とした以下の方法を用いた。
久保田らの方法（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４５：１７０１−１７０５，１９９６）に従い、ＧＩＰ  ｃＤＮＡをＣＨＯ細胞に導入したヒトＧＩＰ受容体発現細胞を用いた。１ｍＭイソブチルメチルキサンチン、５．６ｍＭグルコース、０．５％牛血清アルブミンを含むリン酸緩衝生理食塩液ｐＨ７．４中で、３７℃、３０分間、薬剤存在下あるいは非存在下で１００ｐＭ  ＧＩＰの刺激によりｃＡＭＰを産生させた。その後、ｃＡＭＰアッセイシステム（ＰＥバイオシステムズ）を用い、添付のＬｙｓｉｓ  Ｂｕｆｆｅｒにて細胞を溶解し、細胞内に蓄積したｃＡＭＰ量の測定を行い、検体によるＧＩＰ機能阻害活性を求めた。また、ＧＩＰ受容体とは全く無関係な作用についても検証するために、ＧＩＰ受容体遺伝子を導入しないＣＨＯ細胞（ＧＩＰ受容体非発現細胞）を用いて、５μＭ  ｆｏｒｓｋｏｌｉｎで刺激した際のｃＡＭＰ生成に対する検体の阻害作用も確認した。阻害活性はそれらのＩＣ５０値（ＧＩＰによるｃＡＭＰの産生を５０％阻害するために必要な化合物の濃度）によって表した。ＧＩＰ受容体非発現細胞においてはｃＡＭＰ生成に対する阻害活性を示さないが、ＧＩＰ受容体発現細胞において、ＧＩＰ刺激によるｃＡＭＰ生成を阻害する化合物を活性化合物とした。測定時の用量−阻害曲線を図１に、ＩＣ５０値の計算結果を表１に示す。
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化合物１〜４は、ＧＩＰ受容体非発現細胞においては、ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ刺激に対するｃＡＭＰ生成の阻害活性を示さなかったが、ＧＩＰ受容体発現細胞においては、ＧＩＰ刺激に対するｃＡＭＰ生成を阻害した。すなわち、化合物１〜４は、ＧＩＰの機能を阻害したことを表す。
詳細に解析すれば、化合物１が弱いながらもＧＩＰの機能を阻害したことから、阻害活性を示す必須構造は、４−ヒドロキシベンゾイックアシッドベンジリデンヒドラジドであることが推測できる。これに加えて、ヒドロキシル基のオルト位に塩素原子、フッ素原子、ニトロ基もしくはシアノ基を導入することによって、又は、ベンジリデン基をインドール−４−メチリデン基もしくはナフタレン−１−メチリデン基に変更することによって活性が向上すると考察できる。例えば、化合物２はインドール−４−イルメチリデンヒドラジド誘導体であり、必須構造に加え前記ヒドロキシル基のオルト位にシアノ基を導入するとともに、ベンジリデン基をインドール−４−イルメチリデン基に変更することにより、高活性な化合物となっていると考察される。
［薬理試験例２］
検体の受容体選択性を確認するために、ＧＩＰと同様にグルカゴン・セクレチンファミリーに属するＧＬＰ−１の受容体を発現させたＣＨＯ細胞を用いて、それぞれＧＬＰ−１（６０ｐＭ）で刺激した際のｃＡＭＰ生成に対する検体の阻害活性を、ＧＩＰ受容体に対するＩＣ５０を示す濃度において確認した。比較対照としては、５００ｎＭＧＩＰ（７−３０）−ＮＨ２（ｔＧＩＰ）を使用した。化合物１〜４は、ｔＧＩＰと同様に、ＧＬＰ−１受容体を発現させた細胞において、ＧＬＰ−１刺激に対するｃＡＭＰ生成の阻害活性を示さなかった。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本明細書中の薬理試験例１における各化合物添加時のｃＡＭＰ生成量を、化合物非存在下のｃＡＭＰ生成量に対する比で表した図面である。
【図１】
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【国際調査報告】
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