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　特願２００３−５３６２６６「Ｇタンパク質結合受容体アンタゴニストとしての環状ペプチド」拒絶査定不服審判事件〔平成１５年　４月２４日国際公開、ＷＯ０３／３３５２８、平成１７年　６月　２日国内公表、特表２００５−５１５９７３〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯
　本願は、平成１４年１０月１７日を国際出願日（パリ条約による優先権主張外国庁受理２００１年１０月１７日　オーストラリア）とする出願であって、平成２０年９月３０日付で特許請求の範囲について手続補正がなされたが、平成２１年１０月１９日付で拒絶査定がなされ、これに対して、平成２２年３月１日に拒絶査定に対する審判請求がなされるとともに、同日付で特許請求の範囲について手続補正がなされたものである。
　
２．平成２２年３月１日付手続補正についての補正却下の決定
［補正却下の決定の結論］
　平成２２年３月１日付の手続補正を却下する。
［理由］
（１）補正後の本願発明  
　上記補正により特許請求の範囲の請求項１０、１５が削除され、特許請求の範囲の請求項１は、
「【請求項１】Ｇタンパク質結合受容体のアンタゴニストであり、アゴニスト活性を有さない化合物であって、下記の一般式：
　　【化１】　（以下、「化合物１の構造式」という。）
　
［式中、Ａは、Ｈ、アルキル、アリール、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ベンゾイル、ＮＨＳＯ３、ＮＨＳＯ２−アルキル、ＮＨＳＯ２−アリール、ＯＨ、Ｏ−アルキルまたはＯ−アリールであり；
Ｂは、アルキル、アリール、ベンジル、ナフチルもしくはインドール基、またはＬ−フェニルアラニンもしくはＬ−フェニルグリシンの側鎖であり；
Ｃは、グリシン、アラニン、ロイシン、バリン、プロリン、ヒドロキシプロリンまたはチオプロリンの側鎖であり；
Ｄは、Ｄ−ロイシン、Ｄ−ホモロイシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモシクロヘキシルアラニン、Ｄ−バリン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−ホモノルロイシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−テトラヒドロイソキノリン、Ｄ−グルタミン、Ｄ−グルタメートまたはＤ−チロシンの側鎖であり；
Ｅは、Ｌ−１−ナフチルもしくはＬ−３−ベンゾチエニルアラニンであり、またはＬ−フェニルアラニン、Ｌ−トリプトファンおよびＬ−ホモトリプトファンよりなる群から選ばれるアミノ酸の側鎖であり；
Ｆは、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｌ−シトルリンまたはＬ−カナバニンの側鎖、あるいはこれらのバイオ同配体であり；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎＮＨ−または−（ＣＨ２）ｎＳ−、ｎが１〜４の整数；−（ＣＨ２）２Ｏ−；−（ＣＨ２）３Ｏ−；−（ＣＨ２）３−；−（ＣＨ２）４−；−ＣＨ２ＣＯＣＨＲＮＨ−；あるいは−ＣＨ２ＣＨＣＯＣＨＲＮＨ−、Ｒが普通のまたは稀なアミノ酸の側鎖である］
を有する環状ペプチドまたはペプチド様化合物である化合物。」
。」から、
「【請求項１】Ｇタンパク質結合受容体のアンタゴニストであり、アゴニスト活性を有さない化合物であって、下記の一般式：
　　【化１】　（構造式は省略。化合物１の構造式）
　
［式中、Ａは、Ｈ、アルキル、アリール、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ベンゾイル、ＮＨＳＯ３、ＮＨＳＯ２−アルキル、ＮＨＳＯ２−アリール、ＯＨ、Ｏ−アルキルまたはＯ−アリールであり；
Ｂは、アルキル、アリール、ベンジル、ナフチルもしくはインドール基、またはＬ−フェニルアラニンもしくはＬ−フェニルグリシンの側鎖であり；
Ｃは、グリシン、アラニン、ロイシン、バリン、プロリン、ヒドロキシプロリンまたはチオプロリンの側鎖であり；
Ｄは、Ｄ−ロイシン、Ｄ−ホモロイシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモシクロヘキシルアラニン、Ｄ−バリン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−ホモノルロイシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−テトラヒドロイソキノリン、Ｄ−グルタミン、Ｄ−グルタメートまたはＤ−チロシンの側鎖であり；
Ｅは、Ｌ−１−ナフチルもしくはＬ−３−ベンゾチエニルアラニンであり、またはＬ−フェニルアラニン、Ｌ−トリプトファンおよびＬ−ホモトリプトファンよりなる群から選ばれるアミノ酸の側鎖であり；
Ｆは、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｌ−シトルリンまたはＬ−カナバニンの側鎖、あるいはこれらのバイオ同配体であり；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎＮＨ−または−（ＣＨ２）ｎＳ−、ｎが１〜４の整数；−（ＣＨ２）２Ｏ−；−（ＣＨ２）３Ｏ−；−（ＣＨ２）３−；−（ＣＨ２）４−；−ＣＨ２ＣＯＣＨＲＮＨ−；あるいは−ＣＨ２ＣＨＣＯＣＨＲＮＨ−、Ｒが普通のまたは稀なアミノ酸の側鎖である、
　但し、ＤがＤ−フェニルアラニン以外である場合は、ＥはＬ−１−ナフチルアラニンであり、ＥがＬ−１−ナフチルアラニン以外である場合には、ＤはＤ−フェニルアラニンである］
を有する環状ペプチドまたはペプチド様化合物である化合物。」へと補正された。
　上記補正は、上記補正前の請求項１に記載した発明を特定するために必要な事項である化合物１の構造式におけるＤ、Ｅの置換基について、さらに「ＤがＤ−フェニルアラニン以外である場合は、ＥはＬ−１−ナフチルアラニンであり、ＥがＬ−１−ナフチルアラニン以外である場合には、ＤはＤ−フェニルアラニンである」という限定を付加するものであり、その補正前の当該請求項に記載された発明とその補正後の当該請求項に記載される発明の産業上の利用分野及び解決しようとする課題が同一であるから、請求項１についての補正は、平成１８年改正前特許法第１７条の２第４項第２号の特許請求の範囲の減縮を目的とするものに該当する。
　そこで、本件補正後の請求項１に記載されている事項により特定される発明（以下、「本願補正発明」という。）が、特許出願の際独立して特許を受けることができるものであるか（平成１８年改正前特許法第１７条の２第５項において準用する同法第１２６条第５項の規定に適合するか）について、以下検討する。
　
（２）引用例
　原査定の拒絶の理由で引用文献１として引用された本願優先日前の１９９９年１月７日に頒布された刊行物である国際公開９９／００４０６号（以下、「引用例」という。）には、
(i)「一つの好ましい実施態様において、化合物はＣ５ａＲに対するアンタゴニスト活性を有し、Ｃ５ａアゴニスト活性はなく、次の一般式を有する。
　　　構造ＩＩ　（以下、「構造式ＩＩ」という。）
　
　式中、Ａは、Ｈ、アルキル、アリール、ＮＨ２，ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＨアリール、又はＮＨアシル；ＯＨ、Ｏアルキル又はＯアリールである；
　Ｂは、アルキル、アリール、フェニル、ベンジル、ナフチル若しくはインドール基、又はフェニルアラニン、ホモフェニルアラニン、トリプトファン、ホモトリプトファン、チロシン、及びホモチロシンよりなる群から選ばれるＤ−又はＬ−アミノ酸の側鎖である；
　Ｃは、プロリン、アラニン、ロイシン、バリン、イソロイシン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、チロシン、フェニルアラニン、シクロヘキシルアラニン、ノルロイシン、トリプトファン、システイン、及びメチオニンよりなる群から選ばれるＤ−又はＬ−、又はホモ−アミノ酸の側鎖である；
　Ｄは、シクロヘキシルアラニン、ホモシクロヘキシルアラニン、ロイシン、ノルロイシン、ホモロイシン、及びトリプトファンよりなる群から選ばれるＤ−又はＬ−アミノ酸の側鎖である；
　Ｅは、トリプトファン及びホモトリプトファンよりなる群から選ばれるＤ−又はＬ−アミノ酸の側鎖である；
　Ｆは、アルギニン、ホモアルギニン、リシン、及びホモリシンよりなる群から選ばれるＤ−又はＬ−アミノ酸の側鎖である；
　Ｘは、−（ＣＨ２）ｎＮＨ−又は−（ＣＨ２）ｎＳ−、ここでｎは１〜４の整数、好ましくは２又は３、−（ＣＨ２）２Ｏ−、−（ＣＨ２）３Ｏ−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、又は−ＣＨ２ＣＯＣＨＲＮＨ−、ここでＲは普通のまたは稀なアミノ酸の側鎖、である。」（第１５頁第４行〜第１６頁第１０行）、
(ii)「
表４
　
　　　化合物  　　　　　　　　　　　受容体親和性　 　アンタゴニスト効力　　アゴニスト活性
                              　　ＩＣ５０（μＭ） ＩＣ５０（μＭ）
７ ＭｅＦＫＰ（ｄＣｈａ）Ｗｒ    　１．８(15)　０．０８５(9)　 なし
　　　　（化合物８〜１０の結果は省略）
１１ Ａｃ−Ｆ−［ＫＰｄＣｈａ）Ｗｒ］３．２(40)０．０９０(5)　 なし
１２ Ａｃ−Ｆ−［ＯＰｄＣｈａ）Ｗｒ］０．２８(6)０．０１２(4)　なし
        （化合物４、１の結果は省略）
括弧内は実験回数。アミノ酸含量につき修正した。角括弧は環状部分を示す。」（第３７頁）、
(iii)「実施例５　アンタゴニスト構造のコンピューターモデル
　第７図で、環状アンタゴニスト１２のコンピューターモデル化構造と非環状アンタゴニスト７のＮＭＲ溶液構造との比較をしている。これら骨格構造は極めて類似しており、これら分子の受容体結合配座が同じ回転構造を有することを強く示唆する。化合物１２（１１よりも更に強力なアンタゴニスト）が、より短いリンカーを有し、回転を固定し、Ｐｈｅ、ｄＣｈａ、Ｔｒｐ、及びＡｒｇの主要側鎖に影響する配座空間を僅かに変化させる。」（第４４頁第７行〜第１７行）、と記載されている。
　
（３）対比
　上記引用例記載事項(ii)の表４にある、Ｃ５ａＲに対するアンタゴニスト活性を有し、Ｃ５ａアゴニスト活性を有しない化合物１２、Ａｃ−Ｆ−［ＯＰｄＣｈａ）Ｗｒ］をそのアミノ酸配列に代えて、上記引用例記載事項(i)にある構造式ＩＩにおける置換基Ａ〜Ｅ、Ｘで表わすと、化合物１２の置換基Ａは、ＮＨアシル（ＮＨアセチル）、ＢはＬ−フェニルアラニンの側鎖、Ｃはプロリンの側鎖、ＤはＤ−シクロヘキシルアラニンの側鎖、ＥはＬ−トリプトファンの側鎖、ＦはＬ−アルギニンの側鎖、Ｘは−（ＣＨ２）２ＮＨ−となる。
　また、本願補正発明の「化合物１の構造式」と上記引用例記載事項(i)の構造式ＩＩは、同一の基本骨格を有する同一の構造式であり、両者の置換基Ａ〜Ｅ、Ｘも同じ位置にあるから、本願補正発明の形式上の多数の選択肢で記載された化合物のうち、置換基ＡとしてＮＨ−アルキルを、ＢとしてＬ−フェニルアラニンの側鎖、Ｃとしてプロリンの側鎖、ＤとしてＤ−シクロヘキシルアラニンの側鎖、ＥとしてＬ−１−ナフチルアラニンの側鎖、ＦとしてＬ−アルギニンの側鎖、Ｘとして−（ＣＨ２）２ＮＨ−を選択した場合の本願補正発明（以下、「本願補正発明’」という。）の化合物と上記引用例記載の化合物１２とを比較する。
　引用例に記載のＣ５ａＲは、Ｇタンパク質結合受容体であるから、本願補正発明’の化合物と上記引用例の化合物１２は、「Ｇタンパク質結合受容体のアンタゴニストであり、アゴニスト活性を有さない化合物であって、化合物１の構造式の置換基Ａ〜Ｆ、Ｘのうち、置換基Ｂ〜Ｄ、Ｆ、Ｘがそれぞれ、ＢがＬ−フェニルアラニンの側鎖、Ｃがプロリンの側鎖、ＤがＤ−シクロヘキシルアラニンの側鎖、ＦがＬ−アルギニンの側鎖、Ｘが−（ＣＨ２）２ＮＨ−である環状ペプチド化合物」である点で一致し、両者は、（イ）置換基Ａが、前者ではＮＨアルキルであるのに対して、後者ではＮＨアシルである点、及び（ロ）置換基Ｅが、前者ではＬ−１−ナフチルアラニンの側鎖であるのに対して、後者ではＬ−トリプトファンの側鎖である点、の２点で相違する。
　
（４）当審の判断
　受容体に結合するペプチドリガンドの技術分野において、基本骨格構造を決定した後、さらに受容体への結合性、アンタゴニスト活性等を向上させるため、基本骨格以外の置換基を置換して誘導体を作製し、より結合性、活性に優れたものを得ようとすることは、上記引用例にも記載のように、本願優先日前既に自明の技術的課題であり、かつ周知の手段(必要であれば、特開平１０−７２３６３号公報参照）でもあった。
　このような本願優先日前の技術水準の下、引用例に記載の優れたアンタゴニスト活性を有する化合物１２を基にして、より優れた誘導体を得るために、各置換基を置換することは当業者が容易に想到し得ることであり、その際、引用例の化合物１２の置換基ＡのＮＨアセチル基をＮＨアルキル基に置換することは、上記引用例記載事項(ii)にあるアンタゴニスト活性の高い表４の化合物７の置換基ＡがＮＨメチル基であり、上記引用例記載事項(i)にも置換基Ａの選択肢としてＮＨアルキルが記載されているから、当業者であれば容易になし得ることである。
　また、上記引用例記載事項(iii)には、化合物１２が環状であり、Ｐｈｅ、ｄＣｈａ、Ｔｒｐ、及びＡｒｇの主要側鎖の配座空間が受容体との結合に影響することが示唆されているから、主要側鎖の構造と類似した置換基に置換すること、それがＬ−Ｔｒｐの側鎖であれば、同じく芳香族アミノ酸であり、同じような嵩高さのＬ−１−ナフチルアラニンの側鎖に置換しようとすることは、当業者であれば容易に想到し得ることである。このことは、上記特開平１０−７２３６３号公報の請求項７にも、Ｔｒｐと１−ナフチルアラニンが、置換基の選択肢として記載されており、芳香族アミノ酸間の置換として本願優先日前既に広く行われていた技術的事項であり、相違点（ロ）にも格別な技術的特徴は見出せない。
　そして、本願明細書の表１３の番号５２の置換基ＥのＴｒｐの側鎖に代え１−ナフチルアラニンの側鎖を用いた化合物は、表１２の番号１の置換基ＥがＴｒｐの側鎖である化合物（注、引用例の化合物１２と同じ化合物）に比べ、受容体への結合親和性、アンタゴニスト活性の両方とも劣っていることが示されており、本願補正発明’の化合物において奏される効果が、引用例に記載の化合物に比べ有利なものであるとはいえない。
　したがって、本願補正発明’は、引用例の記載および上記周知事項から当業者が容易に発明をすることができたものであるから、本願補正発明’を選択肢として包含する本願補正発明も同様であり、特許法第２９条第２項の規定により、特許出願の際独立して特許を受けることができない。
　
（５）審判請求人の主張
　審判請求人は、平成２２年４月２２日付審判請求書の手続補正書において、「本願効果をもたらす置換基が引用文献１に開示されていない以上、本願新規化合物を作成すには当業者の試行錯誤を要する事は明らかであります。ここで、本願補正後の請求項１に記載した化合物において、ＤがＤ−フェニルアラニンであるものとしては化合物３３（明細書[００１３]および[０１０４]に支持されております）、そしてＥ：Ｌ−１−ナフチルアラニン（明細書[００１４]に支持されております）であるものとしては化合物５２（明細書実施例３の[００９７]の表13に支持されております）に対応致します。…（途中省略）…
化合物５２においては、0.71μＭの結合親和性および46.6nmのアンタゴニスト活性を示しますが、このＥ位置がＬ−１−ナフチルアラニンからFluに置換された場合には（化合物54に対応致します）、結合親和性28.9μＭとなり、本願化合物52は化合物54の約40倍良好な結合親和性を示すことが判ります。本発明の化合物の一般式（Ｉ）のＡ−ＦおよびＸの基により作成される化合物が予測し得ない変形であり、構造中における些細な構造変化、例えば一つの置換基の違いにより、大きな機能特異性に関する変化をもたらす点は予測不可能であって、引用文献１には本願化合物を作成するに至る具体的な置換基が明示されていない以上、引用文献１により容易想到として、本願のような高い結合親和性かつ強力なアンタゴニスト活性を有する本願発明は拒絶されるべきでなく、本願の進歩性は否定されないものと思料致します。」と主張している。
　しかしながら、上記（４）に記載したように、Ｔｒｐから同じく芳香族アミノ酸である１−ナフチルアラニンに置換することは、本願優先日前既に周知の技術的事項であり、しかも、引用例には既に化合物１２として、本願の化合物５２より結合親和性、及びアンタゴニスト活性において優れた化合物が記載されており、本願の化合物５２は、引用例の記載と比べて有利な効果を奏するものではないから、審判請求人の上記主張は採用できない。
　
（６）むすび
　以上のとおり、本件補正は、平成１８年改正前特許法第１７条の２第５項において準用する同法第１２６条第５項の規定に違反するので、特許法第１５９条第１項の規定において読み替えて準用する同法第５３条第１項の規定により却下すべきものである。
　
３．本願発明について
　平成２２年３月１日付手続補正は上記のとおり却下されたので、本願請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、平成２０年９月１３日付手続補正書の特許請求の範囲の請求項１に記載された事項により特定される、以下のとおりのものである。
「【請求項１】Ｇタンパク質結合受容体のアンタゴニストであり、アゴニスト活性を有さない化合物であって、下記の一般式：
　　【化１】　（構造式は省略。化合物１の構造式）
　
［式中、Ａは、Ｈ、アルキル、アリール、ＮＨ−アルキル、Ｎ（アルキル）２、ＮＨ−アリール、ＮＨ−ベンゾイル、ＮＨＳＯ３、ＮＨＳＯ２−アルキル、ＮＨＳＯ２−アリール、ＯＨ、Ｏ−アルキルまたはＯ−アリールであり；
Ｂは、アルキル、アリール、ベンジル、ナフチルもしくはインドール基、またはＬ−フェニルアラニンもしくはＬ−フェニルグリシンの側鎖であり；
Ｃは、グリシン、アラニン、ロイシン、バリン、プロリン、ヒドロキシプロリンまたはチオプロリンの側鎖であり；
Ｄは、Ｄ−ロイシン、Ｄ−ホモロイシン、Ｄ−シクロヘキシルアラニン、Ｄ−ホモシクロヘキシルアラニン、Ｄ−バリン、Ｄ−ノルロイシン、Ｄ−ホモノルロイシン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−テトラヒドロイソキノリン、Ｄ−グルタミン、Ｄ−グルタメートまたはＤ−チロシンの側鎖であり；
Ｅは、Ｌ−１−ナフチルもしくはＬ−３−ベンゾチエニルアラニンであり、またはＬ−フェニルアラニン、Ｌ−トリプトファンおよびＬ−ホモトリプトファンよりなる群から選ばれるアミノ酸の側鎖であり；
Ｆは、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ホモアルギニン、Ｌ−シトルリンまたはＬ−カナバニンの側鎖、あるいはこれらのバイオ同配体であり；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｎＮＨ−または−（ＣＨ２）ｎＳ−、ｎが１〜４の整数；−（ＣＨ２）２Ｏ−；−（ＣＨ２）３Ｏ−；−（ＣＨ２）３−；−（ＣＨ２）４−；−ＣＨ２ＣＯＣＨＲＮＨ−；あるいは−ＣＨ２ＣＨＣＯＣＨＲＮＨ−、Ｒが普通のまたは稀なアミノ酸の側鎖である］
を有する環状ペプチドまたはペプチド様化合物である化合物。」
　
（１）引用例
　引用例の記載は、上記２．（２）に記載のとおりである。
　
（２）対比・判断
　本願発明の形式上の多数の選択肢で記載された化合物のうち、置換基ＡとしてＮＨアルキルを、ＢとしてＬ−フェニルアラニンの側鎖、Ｃとしてプロリンの側鎖、ＤとしてＤ−シクロヘキシルアラニンの側鎖、ＥとしてＬ−トリプトファンの側鎖、ＦとしてＬ−アルギニンの側鎖、Ｘとして−（ＣＨ２）２ＮＨ−を選択した場合の本願発明（以下、「本願発明’」という。）の化合物と、上記引用例記載の化合物１２とを比較すると、両者は、「Ｇタンパク質結合受容体のアンタゴニストであり、アゴニスト活性を有さない化合物であって、化合物１の構造式の置換基Ａ〜Ｆ、Ｘのうち、置換基Ｂ〜Ｆ、Ｘがそれぞれ、ＢがＬ−フェニルアラニンの側鎖、Ｃがプロリンの側鎖、ＤがＤ−シクロヘキシルアラニンの側鎖、ＥがＬ−トリプトファン、ＦがＬ−アルギニンの側鎖、Ｘが−（ＣＨ２）２ＮＨ−である環状ペプチド化合物」である点で一致し、両者は、置換基Ａが、前者ではＮＨアルキルであるのに対して、後者ではＮＨアセチルである点で相違する。
　しかしながら、引用例に記載の優れたアンタゴニスト活性を有する化合物１２を基にして、より優れた誘導体を得るために、各置換基を置換することは当業者が容易に想到し得ることであり、その際、引用例の化合物１２の置換基ＡのＮＨアセチル基をＮＨアルキル基に置換することは、上記引用例記載事項(i)にも置換基Ａの選択肢としてＮＨアルキルが記載されており、当業者であれば容易になし得ることである。
　そして、本願発明’の化合物において奏される効果が、引用例に記載の化合物に比べ有利なものであることは本願明細書には示されておらず、その効果が格別なものとはいえない。
　したがって、本願発明’は、引用例の記載から当業者が容易に発明をすることができたものであるから、本願発明’を選択肢として包含する本願発明も同様であり、特許法第２９条第２項の規定により、特許を受けることができない。
　
４．むすび
  以上のとおりであるから、本願請求項１に係る発明は、特許法第２９条第２項の規定により、特許を受けることができないので、他の請求項に係る発明については検討するまでもなく、本願は拒絶をすべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。