(57)【要約】接着分子、特に接着分子ＶＬＡ−４を解する細胞浸潤を阻害することにより、単球、リンパ球、好酸球などの白血球浸潤が原因となる炎症性疾患の予防、及び治療に有用な接着分子阻害剤の用途が開示されている。本発明のスピロ誘導体は、接着分子、特に接着分子ＶＬＡ−４を介する細胞接着を阻害する効果に優れているので、各種炎症性疾患の治療薬として有用である。例えば、下記式（１８）で示されるようなスピロ誘導体及びそれを有効成分として含む接着分子阻害剤を提供する。2003080611.tif 000108
2003080611.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉで表されるスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
2003080611.tif 000101
［式中、
ｌ及びｍはそれぞれ独立に０〜２の整数を表し、
ｎは１〜３の整数を表し、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
Ｂは、−ＣＨ２−又は−ＮＨ−を表し、
Ｃ’、Ｄはともに水素原子、又はＣ’とＤが一緒になって＝Ｏを表し、
Ｘ１、Ｙ１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基又はテトラゾリル基を表し、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６直鎖アルキル基、Ｃ３〜８分岐アルキル基、ベンジル基又は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３を表し、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜６直鎖アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６直鎖アルキル基、Ｃ３〜８分岐アルキル基、アリル基、ホモアリル基、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェニル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェネチル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたスチリル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチル基、又は無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチルメチル基を表し（置換基群Ｅは、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜８アルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基、Ｃ１〜８アルキルアシル基、Ｃ１〜８アルキルアシルアミノ基、及びテトラゾリル基からなる。）、
Ｒ４は、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、Ｃｙ、Ｃｙ−Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙ−Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃｙ−Ｃ２〜８アルキニル基、Ａｒ、Ａｒ−Ｃ１〜８アルキル基、Ａｒ−Ｃ２〜８アルケニル基又はＡｒ−Ｃ２〜８アルキニル基を表し、
Ｒ４において、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、
直鎖もしくは分岐であってもよく、また、独立に選択される１〜４個のＲ５で置換されていてもよく、
Ｃｙは、１〜４個のＲ６で置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル基、１〜４個のＲ６で置換されていてもよく、独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子、もしくは硫黄原子を含む３〜８員の単環性あるいは二環性ヘテロ環基（ただし、ヘテロ原子は直接Ａと結合することはない）であり、
Ａｒは、１〜５個のＲ７で置換されていてもよいフェニル基、１〜５個のＲ７で置換されていてもよいナフチル基、又は１〜５個のＲ７で置換されていてもよく、独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む５〜８員の単環性あるいは二環性ヘテロアリール基（ただし、ヘテロ原子は直接Ａと結合することはない）であり、
Ｒ５は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、−ＯＲａ又は−ＳＲａであり、
Ｒａは、水素、Ｃ１〜８アルキル基、アリル基、ホモアリル基、トリフルオロメチル基、フェニル基又はベンジル基であり、
Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立に、Ｒ５、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル基、シアノ基、ニトロ基、＝Ｏ、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｂ、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェニル基、又は無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基であり、
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェニル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェネチル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたスチリル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチル基、又は無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチルメチル基である
（ただし、Ａが−Ｃ（Ｏ）−である場合、
Ｒ４が、Ｃ１〜７の直鎖アルキル基、Ｃ３〜９の分岐アルキル基、アダマンチル基、０〜２個のハロゲン、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基もしくはテトラゾリル基で置換されたベンジル基もしくはフェネチル基、
式ＩＩ、
2003080611.tif 000102
（式中、Ｘ２、Ｙ２は、独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基又はテトラゾリル基を表す）
又は、式ＩＩＩ
2003080611.tif 000103
（式中、Ｒ８は炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、炭素数１〜６の直鎖アルキルアシル基、炭素数３〜８の分岐アルキルアシル基、炭素数５〜７のシクロアルキルアシル基、炭素数１〜６の直鎖アルキルスルホニル基、炭素数３〜８の分岐アルキルスルホニル基、又は
０〜２個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基もしくはテトラゾリル基で置換されたベンゾイル基、
０〜２個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基もしくはテトラゾリル基で置換されたフェニルスルホニル基、
０〜２個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基もしくはテトラゾリル基で置換されたベンジル基を表す）である化合物を除く。）］
【請求項２】
式Ｉで表されるスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
2003080611.tif 000104
［式中、
ｌ及びｍはそれぞれ独立に０〜２の整数を表し、
ｎは１〜３の整数を表し、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
Ｂは、−ＣＨ２−又は−ＮＨ−を表し、
Ｃ’、Ｄはともに水素原子、又はＣ’とＤが一緒になって＝Ｏを表し、
Ｘ１、Ｙ１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基又はテトラゾリル基を表し、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６直鎖アルキル基、Ｃ３〜８分岐アルキル基、ベンジル基又は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３を表し、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜６直鎖アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６直鎖アルキル基、Ｃ３〜８分岐アルキル基、アリル基、ホモアリル基、Ｃ６〜１０シクロアルキルアルキル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェニル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェネチル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたスチリル基、又は無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチルメチル基を表し（置換基群Ｅは、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜８アルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基、Ｃ１〜８アルキルアシル基、Ｃ１〜８アルキルアシルアミノ基、及びテトラゾリル基からなる。）、
Ｒ４は、１〜４個のＲ６で置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル基、１〜４個のＲ６で置換されていてもよい、独立に選ばれた１〜４個の窒素原子もしくは酸素原子を含む３〜８員の単環性あるいは二環性ヘテロ環基（ただし、ヘテロ原子は直接Ａと結合することはない）、１〜４個のＲ６で置換されていてもよいテトラヒドロチオフェン基もしくはテトラヒドロチオピラン基、３〜５個のＲ７で置換されていてもよいフェニル基、１〜４個のＲ７で置換されていてもよいナフチル基、１〜４個のＲ７で置換されていてもよく、独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む５〜８員の単環性あるいは二環性ヘテロアリール基、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル基、又は、１〜４個のＲ６で置換されていてもよい、独立に選ばれた１〜４個の窒素原子もしくは酸素原子を含む３〜８員の単環性ヘテロ環−Ｃ１〜８アルキル基を表し、
Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル基、−ＯＲａ、−ＳＲａ、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル基、シアノ基、ニトロ基、＝Ｏ、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｂ、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェニル基、又は無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基であり、
Ｒａは、水素、Ｃ１〜８アルキル基、アリル基、ホモアリル基、トリフルオロメチル基、フェニル基又はベンジル基であり、
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェニル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェネチル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたスチリル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチル基、又は無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチルメチル基を表す。］
【請求項３】
前記式Ｉ中、
ｌ、ｍ、ｎ、Ｂ、Ｃ’、Ｄ、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求の範囲第２項と同じ定義であり、
Ａは−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
Ｒ４は、１〜４個のＲ６で置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル基（Ｒ６は請求の範囲第２項と同じ定義）、３〜５個のＲ７で置換されていてもよいフェニル基（Ｒ７は請求の範囲第２項と同じ定義）、１〜４個のＲ７で置換されていてもよいナフチル基（Ｒ７は請求の範囲第２項と同じ定義）、１〜４個のＲ６で置換されていてもよい式ＩＶ
2003080611.tif 000105
（Ｒ６は請求の範囲第２項と同じ定義であり、式中、ｐは、０〜５の整数を表し、ｑは、０〜２の整数を表す。）、
１〜４個のＲ６で置換されていてもよい式Ｖ
2003080611.tif 000106
（Ｒ６は請求の範囲第２項と同じ定義であり、式中、ｒは、０〜５の整数を表し、ｓは、０〜２の整数を表し、Ｒ９は、水素、Ｃ１〜８アルキル、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェニル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェネチル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたスチリル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチル基、又は無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチルメチル基を表し、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及び置換基群Ｅは、請求の範囲第２項と同じ定義である）、
又は、１〜４個のＲ６で置換されていてもよい式ＶＩ
2003080611.tif 000107
（Ｒ６は請求の範囲第２項と同じ定義であり、式中、ｔは、０〜４の整数を表し、ｕは、０〜２の整数を表し、Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜８アルキル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェニル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェネチル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたスチリル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチル基、又は無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチルメチル基を表し、置換基群Ｅは請求の範囲第２項と同じ定義である）
を表すスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
式Ｉ中、
ｌ、ｍ、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｃ’、Ｄ、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求の範囲第２項と同じ定義であり、
Ｒ４が、式ＩＶ、式Ｖもしくは式ＩＶ（式ＩＶ、式Ｖ、及び式ＶＩは、請求の範囲第３項と同じ定義）を表すスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式Ｉ中、
ｌ、ｍ、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｃ’、Ｄ、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は請求の範囲第２項と同じ定義であり、
Ｒ４は、式ＩＶ（式中、ｐ及びｑは、請求の範囲第３項と同じ定義である）、式Ｖ（式中、ｒ及びｓは、請求の範囲第３項と同じ定義であり、Ｒ９は、水素、Ｃ１〜８アルキル基、−ＳＯ２Ｒｂもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒｂを表し、Ｒｂは、Ｃ１〜８アルキル基、置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェニル基、又は置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基を表し、置換基群Ｅは、請求の範囲第２項の定義と同じである）、又は式ＶＩ（式中、ｔ、及びｕは、請求の範囲第３項と同じ定義であり、Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜８アルキル基、置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェニル基、又は置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基を表し、置換基群Ｅは、請求の範囲第２項の定義と同じである）を表すスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
式Ｉ中、
Ａが−Ｃ（Ｏ）−である請求の範囲第１項記載のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
式Ｉ中、
Ｂが−ＮＨ−である請求の範囲第１項記載のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
式Ｉ中、
Ｃ’とＤが一緒になって＝Ｏである請求の範囲第１項記載のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
式Ｉ中、
Ｘ１とＹ１がともに水素である請求の範囲第１項記載のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式Ｉ中、
ｎが１である請求の範囲第１項記載のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式Ｉ中、
ｌが０である請求の範囲第１項記載のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式Ｉ中、
ｍが１又は２である請求の範囲第１項記載のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
式Ｉ中、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜６直鎖アルキル基、Ｃ３〜８分岐アルキル基又はベンジル基である請求の範囲第１項記載のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
式Ｉ中、
Ｒ１が水素又はＣ１〜６直鎖アルキル基である請求の範囲第１項記載のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
請求の範囲第１項記載のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する接着分子阻害剤。
【請求項１６】
前記接着分子がインテグリンファミリーである請求の範囲第１５項記載の接着分子阻害剤。
【請求項１７】
前記インテグリンファミリーがＶＬＡ−４である請求の範囲第１６項記載の接着分子阻害剤。
【請求項１８】
請求の範囲第１項記載のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１９】
請求の範囲第１項記載のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する炎症性疾患治療薬。
【請求項２０】
炎症性疾患がアレルギー性疾患又は自己免疫疾患である請求の範囲第１９項記載の炎症性疾患治療薬。
【請求項２１】
アレルギー性疾患が喘息、鼻炎又は皮膚炎である請求の範囲第２０項記載の炎症性疾患治療薬。
【請求項２２】
自己免疫疾患が多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、関節炎又は腎炎である請求の範囲第２０項記載の炎症性疾患治療薬。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、接着分子阻害剤、特にＶＬＡ−４阻害剤として有用な新規スピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩、それを有効成分とする接着分子阻害剤、特にＶＬＡ−４阻害剤、並びにそれを有効成分として含有する炎症性疾患治療薬に関する。
背景技術
接着分子は、細胞と細胞、及び細胞と細胞間基質の接着に関与し、細胞の移動や細胞の活性化などに関与している。接着分子には、インテグリンファミリーやイムノグロブリンスーパーファミリーなど多数のファミリーが存在する。インテグリンファミリーは、リンパ球、単球、好塩基球、好酸球などの白血球上に発現している接着分子であり、α鎖、β鎖が非共有結合したヘテロダイマー構造を有しており、β鎖の分子種によりいくつかのサブファミリーに分類される（Ｃｅｌｌ，７６，３０１（１９９４））。インテグリンファミリーの１つであるＶＬＡ−４（ｖｅｒｙ  ｌａｔｅ  ａｎｔｉｇｅｎ−４）は、α４β１、ＣＤ４９ｄ／ＣＤ２９とも呼ばれ、リンパ球、単球、好酸球及びマスト細胞上に発現している（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，８，３６５（１９９０））。ＶＬＡ−４のリガンドとしては、血管内皮細胞上に存在しているＶＣＡＭ−１（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｅｌｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１）と細胞外マトリックスのフィブロネクチンのタイプＩＩＩ  ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅ  ｓｅｇｍｅｎｔのＣＳ−１領域の２つが知られている（Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ，１４，５０６（１９９３）；Ｃｅｌｌ，６０，５７７（１９９０））。白血球上のＶＬＡ−４は、これらのリガンドと相互作用し、細胞接着や血管外への遊走・浸潤、分化、増殖などの細胞機能に関与することが知られている（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｓｅｍｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．，１６，３７９（１９９５）。
ＶＬＡ−４とリガンドとの相互作用が、炎症・免疫反応で重要な役割を果たしていることは、機能阻害活性をもつ抗ＶＬＡ−４モノクローナル抗体を用いた研究から示唆されている（Ｃｉｂａ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，１８９，７９（１９９５））。その例としては、実験的自己免疫性脳脊髄炎（Ｎａｔｕｒｅ，３５６，６３（１９９２））、大腸炎（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９２，３７２（１９９３））、接触性過敏反応及び遅延型過敏反応（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５０，１１７２（１９９３）；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２３，６８２（１９９３））、関節炎（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，８９，１４４５（１９９２））、移植片対宿主病（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５３，５８１０（１９９４））、喘息（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１８０，７９５（１９９４））、腎炎（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９１，５７７（１９９３））、免疫複合体誘発肺組織傷害（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５０，２４０１（１９９３））などの動物モデルを用いた検討が挙げられる。これらの例では、ＶＬＡ−４を阻害することによる効果が報告されている。
ＣＳ−１領域のＶＬＡ−４に対する結合部位のアミノ酸配列は、ロイシン（Ｌｅｕ）−アスパラギン酸（Ａｓｐ）−バリン（Ｖａｌ）のアミノ酸３残基（ＬＤＶ）であることが報告されている（Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１２４，６０１（１９９４））。ＣＳ−１ペプチドあるいはＬＤＶの誘導体は、上述の抗体同様にＶＬＡ−４とリガンドの結合を阻害し、喘息や関節炎モデルに対して有効であることが報告されている（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９４，６５５（１９９４）；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８８，９０７２（１９９１））。またＶＣＡＭ−１のＶＬＡ−４に対する結合部位はドメイン１とドメイン４に存在し、そのうちＣＤループ上のアミノ酸配列であるグルタミン（Ｇｌｎ）−イソロイシン（Ｉｌｅ）−アスパラギン酸（Ａｓｐ）−セリン（Ｓｅｒ）−プロリン（Ｐｒｏ）−ロイシン（Ｌｅｕ）がＶＬＡ−４との結合に重要であることが、ＶＣＡＭ−１のミューテーションの結果から明らかにされている（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１２５，１３９５（１９９４）；Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１２４，６０１（１９９４）；Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１２５，２１５（１９９４）；Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１０７，２１２７（１９９４））。また、Ｊ．Ｈ．ＷＡＮＧらにより、グルタミン−イソロイシン−アスパラギン酸−セリン−プロリンを基本ペプチドとし、ＶＬＡ−４接着阻害活性を有する環状ペプチドＣｙｓ＊ＧｌｎＩｌｅＡｓｐＳｅｒＰｒｏＣｙｓ＊（Ｃｙｓ＊Ｃｙｓ＊は、ジスルフィド結合を示す）が報告されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９２，５７１４（１９９５）。しかし、一般的にペプチドミメティックスは生体内で不安定であることが知られており、非ペプチド性の低分子ＶＬＡ−４阻害化合物が望まれる。
一方、ＶＬＡ−４阻害活性を示す低分子化合物については、複数の報告例がある（例えば、ＷＯ０１／６８５８６、ＷＯ０１／５６９９４、ＷＯ０１／５５１２１、特開２００１−１６３８０２、特開２００１−８９３６８）。
しかしながら、ＶＬＡ−４阻害活性を示すことが知られている低分子化合物は、活性が十分でなく、新たな骨格を持ち、かつ、高いＶＬＡ−４阻害活性を示す化合物が望まれている。
発明の開示
アレルギー性炎症や慢性関節リウマチなどの慢性炎症性疾患が進展する原因は、白血球の炎症部位への過剰集積が繰り返されたことによるものであることが明らかになっている。しかしながら、これら疾患に対する従来の治療には、化学伝達物質の作用を阻害する作用、あるいは化学伝達物質の産生を抑制する作用、活性酸素の産生を阻害する作用を有する薬剤などが使用されている。また、ステロイド剤などのように白血球の活性化を抑制する薬剤も使用されている。これらの薬剤は、主作用として白血球が炎症部位へ集積する過程を抑制する作用を有していないため、炎症の進展を抑制することができない。これに対して、接着分子ＶＬＡ−４とＶＣＡＭ−１は、白血球が炎症部位に集積する過程に主に関与しているので、ＶＬＡ−４とＶＣＡＭ−１との接着阻害活性を有する新規な化合物は、白血球の炎症部位への集積を抑制すると考えられ、上記の疾患に有効な治療薬となる可能性が大きい。
本発明の目的は、接着分子、特に接着分子ＶＬＡ−４を介する細胞浸潤を阻害する物質を見いだすことにより、単球、リンパ球、好酸球などの白血球浸潤が原因となる炎症性疾患の予防、及び治療を可能とすることにある。
本発明者らは、鋭意検討した結果、特定のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩が、接着分子、特に接着分子ＶＬＡ−４を介する細胞接着を阻害する活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の発明を包含する。
（１）式Ｉ
2003080611.tif 000003
［式中、
ｌ及びｍはそれぞれ独立に０〜２の整数を表し、
ｎは１〜３の整数を表し、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
Ｂは、−ＣＨ２−又は−ＮＨ−を表し、
Ｃ’、Ｄはともに水素原子、又はＣ’とＤが一緒になって＝Ｏを表し、
Ｘ１、Ｙ１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基又はテトラゾリル基を表し、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６直鎖アルキル基、Ｃ３〜８分岐アルキル基、ベンジル基又は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３を表し、
Ｒ２は、水素又はＣ１〜６直鎖アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６直鎖アルキル基、Ｃ３〜８分岐アルキル基、アリル基、ホモアリル基、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェニル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェネチル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたスチリル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチル基、又は無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチルメチル基を表し（置換基群Ｅは、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜８アルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基、Ｃ１〜８アルキルアシル基、Ｃ１〜８アルキルアシルアミノ基、及びテトラゾリル基からなる。）、
Ｒ４は、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、Ｃｙ、Ｃｙ−Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙ−Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃｙ−Ｃ２〜８アルキニル基、Ａｒ、Ａｒ−Ｃ１〜８アルキル基、Ａｒ−Ｃ２〜８アルケニル基又はＡｒ−Ｃ２〜８アルキニル基を表し、
Ｒ４において、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、
直鎖もしくは分岐であってもよく、また、独立に選択される１〜４個のＲ５で置換されていてもよく、
Ｃｙは、１〜４個のＲ６で置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル基、１〜４個のＲ６で置換されていてもよく、独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む３〜８員の単環性あるいは二環性ヘテロ環基（ただし、ヘテロ原子は直接Ａと結合することはない）であり、
Ａｒは、１〜５個のＲ７で置換されていてもよいフェニル基、１〜５個のＲ７で置換されていてもよいナフチル基、又は１〜５個のＲ７で置換されていてもよく、独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む５〜８員の単環性あるいは二環性ヘテロアリール基（ただし、ヘテロ原子は直接Ａと結合することはない）であり、
Ｒ５は、ハロゲン、トリフルオロメチル基、−ＯＲａ又は−ＳＲａであり、
Ｒａは、水素、Ｃ１〜８アルキル基、アリル基、ホモアリル基、トリフルオロメチル基、フェニル基又はベンジル基であり、
Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立に、Ｒ５、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル基、シアノ基、ニトロ基、＝Ｏ、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｂ、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェニル基、又は無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基であり、
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェニル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェネチル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたスチリル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチル基、又は無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチルメチル基である
（ただし、Ａが−Ｃ（Ｏ）−である場合、
Ｒ４が、Ｃ１〜７の直鎖アルキル基、Ｃ３〜９の分岐アルキル基、アダマンチル基、０〜２個のハロゲン、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基もしくはテトラゾリル基で置換されたベンジル基もしくはフェネチル基、
式ＩＩ、
2003080611.tif 000004
（式中、Ｘ２、Ｙ２は、独立して、水素、ハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基又はテトラゾリル基を表す）
又は、式ＩＩＩ
2003080611.tif 000005
（式中、Ｒ８は炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の分岐アルキル基、炭素数１〜６の直鎖アルキルアシル基、炭素数３〜８の分岐アルキルアシル基、炭素数５〜７のシクロアルキルアシル基、炭素数１〜６の直鎖アルキルスルホニル基、炭素数３〜８の分岐アルキルスルホニル基、又は
０〜２個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基もしくはテトラゾリル基で置換されたベンゾイル基、
０〜２個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基もしくはテトラゾリル基で置換されたフェニルスルホニル基、
０〜２個のハロゲン、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基もしくはテトラゾリル基で置換されたベンジル基を表す）である化合物を除く。）］で表されるスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（２）式Ｉ
2003080611.tif 000006
［式中、
ｌ及びｍはそれぞれ独立に０〜２の整数を表し、
ｎは１〜３の整数を表し、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
Ｂは、−ＣＨ２−又は−ＮＨ−を表し、
Ｃ’、Ｄはともに水素原子、もしくはＣ’とＤが一緒になって＝Ｏを表し、
Ｘ１、Ｙ１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基又はテトラゾリル基を表し、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜６直鎖アルキル基、Ｃ３〜８分岐アルキル基、ベンジル基又は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３を表し、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６直鎖アルキル基を表し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６直鎖アルキル基、Ｃ３〜８分岐アルキル基、アリル基、ホモアリル基、Ｃ６〜１０シクロアルキルアルキル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェニル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェネチル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたスチリル基、又は無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチルメチル基を表し（置換基群Ｅは、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜８アルキルチオ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基、Ｃ１〜８アルキルアシル基、Ｃ１〜８アルキルアシルアミノ基、及びテトラゾリル基からなる。）、
Ｒ４は、１〜４個のＲ６で置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル基、１〜４個のＲ６で置換されていてもよい、独立に選ばれた１〜４個の窒素原子もしくは酸素原子を含む３〜８員の単環性あるいは二環性ヘテロ環基（ただし、ヘテロ原子は直接Ａと結合することはない）、１〜４個のＲ６で置換されていてもよいテトラヒドロチオフェン基もしくはテトラヒドロチオピラン基、３〜５個のＲ７で置換されていてもよいフェニル基、１〜４個のＲ７で置換されていてもよいナフチル基、１〜４個のＲ７で置換されていてもよく、独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む５〜８員の単環性あるいは二環性ヘテロアリール基、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル基、又は１〜４個のＲ６で置換されていてもよい、独立に選ばれた１〜４個の窒素原子もしくは酸素原子を含む３〜８員の単環性ヘテロ環−Ｃ１〜８アルキル基を表し、
Ｒ６とＲ７は、それぞれ独立に、ハロゲン、トリフルオロメチル基、−ＯＲａ、−ＳＲａ，Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル基、シアノ基、ニトロ基、＝Ｏ、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｂ、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェニル基、又は無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基であり、
Ｒａは、水素、Ｃ１〜８アルキル基、アリル基、ホモアリル基、トリフルオロメチル基、フェニル基又はベンジル基であり、
Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェニル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェネチル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたスチリル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチル基、又は無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチルメチル基を表す。］で表されるスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供する。
（３）前記式Ｉ中、
ｌ、ｍ、ｎ、Ｂ、Ｃ’、Ｄ、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記（２）と同じ定義であり、
Ａは−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し、
Ｒ４は、１〜４個のＲ６で置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル基（Ｒ６は前記（２）と同じ定義）、３〜５個のＲ７で置換されていてもよいフェニル基（Ｒ７は前記（２）と同じ定義）、１〜４個のＲ７で置換されていてもよいナフチル基（Ｒ７は前記（２）と同じ定義）、１〜４個のＲ６で置換されていてもよい式ＩＶ
2003080611.tif 000007
（Ｒ６は前記（２）と同じ定義であり、式中、ｐは、０〜５の整数を表し、ｑは、０〜２の整数を表す。）、
１〜４個のＲ６で置換されていてもよい式Ｖ
2003080611.tif 000008
（Ｒ６は前記（２）と同じ定義であり、式中、ｒは、０〜５の整数を表し、ｓは、０〜２の整数を表し、Ｒ９は、水素、Ｃ１〜８アルキル、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェニル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェネチル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたスチリル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチル基、又は無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチルメチル基を表し、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ及び置換基群Ｅは、前記（２）と同じ定義である）、
又は、１〜４個のＲ６で置換されていてもよい式ＶＩ
2003080611.tif 000009
（Ｒ６は前記（２）と同じ定義であり、式中、ｔは、０〜４の整数を表し、ｕは、０〜２の整数を表し、Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜８アルキル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェニル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェネチル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたスチリル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチル基、又は無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチルメチル基を表し、置換基群Ｅは前記（２）と同じ定義である）
を表すスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（４）式Ｉ中、
ｌ、ｍ、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｃ’、Ｄ、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記（２）と同じ定義であり、
Ｒ４が、式ＩＶ、式Ｖもしくは式ＶＩ（式ＩＶ、式Ｖ、及び式ＶＩは、前記（３）と同じ定義）を表すスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（５）式Ｉ中、
ｌ、ｍ、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｃ’、Ｄ、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記（２）と同じ定義であり、
Ｒ４は、式ＩＶ（式中、ｐ及びｑは、前記（３）と同じ定義である）、式Ｖ（式中、ｒ及びｓは、前記（３）と同じ定義であり、Ｒ９は、水素、Ｃ１〜８アルキル基、−ＳＯ２Ｒｂもしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒｂを表し、Ｒｂは、Ｃ１〜８アルキル基、置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェニル基、又は置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基を表し、置換基群Ｅは、前記（２）の定義と同じである）、又は式ＶＩ（式中、ｔ、及びｕは、前記（３）と同じ定義であり、Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜８アルキル基、置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェニル基、又は置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基を表し、置換基群Ｅは、前記（２）の定義と同じである）を表すスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（６）式Ｉ中、
Ａが−Ｃ（Ｏ）−である前記（１）ないし（５）のいずれかに記載のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（７）式Ｉ中、
Ｂが−ＮＨ−である前記（１）ないし（６）のいずれかに記載のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（８）式Ｉ中、
Ｃ’とＤが一緒になって＝Ｏである前記（１）ないし（７）のいずれかに記載のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（９）式Ｉ中、
Ｘ１とＹ１がともに水素である前記（１）ないし（８）のいずれかに記載のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（１０）式Ｉ中、
ｎが１である前記（１）ないし（９）のいずれかに記載のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（１１）式Ｉ中、
ｌが０である前記（１）ないし（１０）のいずれかに記載のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（１２）式Ｉ中、
ｍが１又は２である前記（１）ないし（１１）のいずれかに記載のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（１３）式Ｉ中、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜６直鎖アルキル基、Ｃ３〜８分岐アルキル基又はベンジル基である前記（１）ないし（１２）のいずれかに記載のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（１４）式Ｉ中、
Ｒ１が水素又はＣ１〜６直鎖アルキル基である前記（１）ないし（１３）のいずれかに記載のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩。
（１５）前記（１）ないし（１４）のいずれかに記載のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する接着分子阻害剤。
（１６）前記接着分子がインテグリンファミリーである前記（１５）に記載の接着分子阻害剤。
（１７）前記インテグリンファミリーがＶＬＡ−４である前記（１６）に記載の接着分子阻害剤。
（１８）前記（１）ないし（１４）のいずれかに記載のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（１９）前記（１）ないし（１４）のいずれかに記載のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する炎症性疾患治療薬。
（２０）炎症性疾患がアレルギー性疾患又は自己免疫疾患である前記（１９）に記載の炎症性疾患治療薬。
（２１）アレルギー性疾患が喘息、鼻炎又は皮膚炎である前記（２０）に記載の炎症性疾患治療薬。
（２２）自己免疫疾患が多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、関節炎又は腎炎である前記（２０）に記載の炎症性疾患治療薬。
さらに本発明は、上記本発明のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することを含む、接着分子の阻害方法を提供する。さらに本発明は、上記本発明のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩の、医薬を製造するための使用を提供する。さらに本発明は、上記本発明のスピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩の、接着分子阻害剤を製造するための使用を提供する。
本発明により、接着分子、特に接着分子ＶＬＡ−４を介する細胞浸潤を阻害する新規物質が提供され、これによって、単球、リンパ球、好酸球などの白血球浸潤が原因となる炎症性疾患の予防、及び治療が可能となった。
上述のように、本発明のスピロ誘導体は、一般式Ｉで表される。
ｌ及びｍは、それぞれ０〜２の整数を表す。
ｎは、１〜３の整数を表す。
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−を表す。
Ｂは、−ＣＨ２−又は−ＮＨ−を表す。
Ｃ’、Ｄはともに水素原子、もしくはＣ’とＤが一緒になって＝Ｏを表す。
Ｘ１及びＹ１は、独立して、水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素）、Ｃ１〜８アルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、１−メチルエチル基など）、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜８アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、１−メチルエトキシ基など）、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基又はテトラゾリル基（例えば、５−テトラゾリル基、１−テトラゾリル基）を表す。
Ｒ１は水素、Ｃ１〜６直鎖アルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基もしくはｎ−ヘキシル基）、Ｃ３〜８分岐アルキル（１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、３，５−ジメチルヘキシル基、３，６−ジメチルヘキシル基、４，５−ジメチルヘキシル基など）、ベンジル基又は−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３を表す。
Ｒ２は水素又はＣ１〜６直鎖アルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基もしくはｎ−ヘキシル基）を表す。
Ｒ３は水素、Ｃ１〜６直鎖アルキル基（メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基もしくはｎ−ヘキシル基）、Ｃ３〜８分岐アルキル基（１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、３，５−ジメチルヘキシル基、３，６−ジメチルヘキシル基、４，５−ジメチルヘキシル基など）、アリル基、ホモアリル基、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル基（シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロプロピルプロピル基、シクロプロピルブチル基、シクロプロピルペンチル基、シクロプロピルヘキシル基、シクロブチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロブチルプロピル基、シクロブチルブチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロペンチルプロピル基、シクロペンチルブチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘキシルプロピル基、シクロヘキシルブチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロオクチルメチル基など）、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェニル基（フェニル基、２−メチルフェニル基、２−シアノフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、２−クロロフェニル基、２−ニトロフェニル基、２−アミノフェニル基、２−ブロモフェニル基、２−フルオロフェニル基、２−テトラゾリルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、２−メチルチオフェニル基、２−アセチルフェニル基、２−アセチルアミノフェニル基、３−メチルフェニル基、３−シアノフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、３−クロロフェニル基、３−ニトロフェニル基、３−アミノフェニル基、３−ブロモフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−テトラゾリルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、３−メチルチオフェニル基、３−アセチルフェニル基、３−アセチルアミノフェニル基、４−メチルフェニル基、４−シアノフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−アミノフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−テトラゾリルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メチルチオフェニル基、４−アセチルフェニル基、４−アセチルアミノフェニル基、２，６−ジヒドロキシフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２，６−ジニトロフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基など）、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基（ベンジル基、２−シアノベンジル基、２−ヒドロキシベンジル基、２−クロロベンジル基、２−ニトロベンジル基、２−アミノベンジル基、２−ブロモベンジル基、２−フルオロベンジル基、２−テトラゾリルベンジル基、２−トリフルオロメチルベンジル基、２−メチルチオベンジル基、２−アセチルベンジル基、２−アセチルアミノベンジル基、３−シアノベンジル基、３−ヒドロキシベンジル基、３−クロロベンジル基、３−ニトロベンジル基、３−アミノベンジル基、３−ブロモベンジル基、３−フルオロベンジル基、３−テトラゾリルベンジル基、３−トリフルオロメチルベンジル基、３−メチルチオベンジル基、３−アセチルベンジル基、３−アセチルアミノベンジル基、４−シアノベンジル基、４−ヒドロキシベンジル基、４−クロロベンジル基、４−ニトロベンジル基、４−アミノベンジル基、４−ブロモベンジル基、４−フルオロベンジル基、４−テトラゾリルベンジル基、４−トリフルオロメチルベンジル基、４−メチルチオベンジル基、４−アセチルベンジル基、４−アセチルアミノベンジル基、２，６−ジヒドロキシベンジル基、２，６−ジメトキシベンジル基、２，６−ジクロロベンジル基、２，６−ジニトロベンジル基、２，６−ジメチルベンジル基など）、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェネチル基（フェネチル基、２−シアノフェネチル基、２−ヒドロキシフェネチル基、２−クロロフェネチル基、２−ニトロフェネチル基、２−アミノフェネチル基、２−ブロモフェネチル基、２−フルオロフェネチル基、２−テトラゾリルフェネチル基、２，６−ジヒドロキシフェネチル基、２，６−ジメトキシフェネチル基、２，６−ジクロロフェネチル基、２，６−ジニトロフェネチル基、２，６−ジメチルフェネチル基など）、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたスチリル基（スチリル基、２−シアノスチリル基、２−ヒドロキシスチリル基、２−クロロスチリル基、２−ニトロスチリル基、２−アミノスチリル基、２−ブロモスチリル基、２−フルオロスチリル基、２−テトラゾリルスチリル基、２，６−ジヒドロキシスチリル基、２，６−ジメトキシスチリル基、２，６−ジクロロスチリル基、２，６−ジニトロスチリル基、２，６−ジメチルスチリル基など）、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチル基（ナフチル基、２−シアノナフチル基、２−ヒドロキシナフチル基、２−クロロナフチル基、２−ニトロナフチル基、２−アミノナフチル基、２−ブロモナフチル基、２−フルオロナフチル基、２−テトラゾリルナフチル基、２，８−ジヒドロキシナフチル基、２，８−ジメトキシナフチル基、２，８−ジクロロナフチル基、２，８−ジニトロナフチル基、２，８−ジメチルナフチル基など）、又は無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチルメチル基（ナフチルメチル基、（２−シアノナフチル）メチル基、（２−ヒドロキシナフチル）メチル基、（２−クロロナフチル）メチル基、（２−ニトロナフチル）メチル基、（２−アミノナフチル）メチル基、（２−ブロモナフチル）メチル基、（２−フルオロナフチル基）メチル、（２−テトラゾリルナフチル）メチル基、（２，８−ジヒドロキシナフチル）メチル基、（２，８−ジメトキシナフチル）メチル基、（２，８−ジクロロナフチル）メチル基、（２，８−ジニトロナフチル）メチル基、（２，８−ジメチルナフチル）メチル基など）を表す。
置換基群Ｅは、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル基（メチル基、エチル基、１−メチルエチル基、１，１−ジメチルエチル基、プロピル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、ブチル基など）、Ｃ１〜８アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、１−メチルエチル基、１，１−ジメチルエチル基、１−メチルプロポキシ基、２−メチルプロポキシ基など）、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ１〜８アルキルチオ基（メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基など）、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基、Ｃ１〜８アルキルアシル基（アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基など）、Ｃ１〜８アルキルアシルアミノ基（アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基など）、及びテトラゾリル基を表す。
なお、本明細書において、アルキルアシル基とは、アルキル基がカルボニル基に結合した基を意味し、アルキルアシル基の炭素数は、アルキル部分の炭素数を表す。
Ｒ４によって表される「Ｃ１〜８アルキル基」は、直鎖もしくは分岐であってもよく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１，１−ジメチルエチル基、２，２−ジメチルプロピル基、３，５−ジメチルヘキシル基、３，６−ジメチルヘキシル基、４，５−ジメチルヘキシル基などを表し、また、独立に選択される１〜４個のＲ５で置換されていてもよい。
Ｒ４によって表される「Ｃ２〜８アルケニル基」は、直鎖もしくは分岐であってもよく、ビニル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１−ヘプテニル基、１−オクテニル基、アリル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−メチルビニル基、１−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１，２−ジメチル−１−プロペニル基、１−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−１−ブテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、１，２−ジメチル−１−ブテニル基などを表し、また、独立に選択される１〜４個のＲ５で置換されていてもよい。
Ｒ４によって表される「Ｃ２〜８アルキニル基」は、直鎖もしくは分岐であってもよく、エチニル基、１−プロピニル基、１−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１−ヘプチニル基、１−オクチニル基、３−メチル−１−ブチニル基、３，３−ジメチル−１−ブチニル基、３−メチル−１−ペンチニル基、４−メチル−１−ペンチニル基、３，３−ジメチル−１−ペンチニル基、３，４−ジメチル−１−ペンチニル基、３，３，４−トリメチル−１−ペンチニル基などを表し、また、独立に選択される１〜４個のＲ５で置換されていてもよい。
Ｒ４によって表される「Ｃｙ」は、１〜４個のＲ６で置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル基、又は１〜４個のＲ６で置換されていてもよく、独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む３〜８員の単環性あるいは二環性ヘテロ環基（ただし、ヘテロ原子は直接Ａと結合することはない）を表す。
Ｒ４において、「Ｃｙ」によって表される「Ｃ３〜８シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基もしくはシクロオクチル基を表す。
Ｒ４において、「Ｃｙ」によって表される「独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む３〜８員の単環性あるいは二環性ヘテロ環基」は、飽和あるいは一部不飽和であってもよく、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アジリジン、アゼチジン、ジヒドロピロール、ピロリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、オキサゾリジン、チアゾリン、イミダゾリジン、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイミダゾール、ジオキソラン、ジチオラン、オキサチオラン、ジオキサン、ジチアン、ヘキサヒドロピリミジン、ピペラジン、ジヒドロオキサジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロピリミジン、オクタヒドロインドール、デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリンなどを表す。
Ｒ４によって表される「Ａｒ」は、１〜５個のＲ７で置換されていてもよいフェニル基、１〜５個のＲ７で置換されていてもよいナフチル基、又は１〜５個のＲ７で置換されていてもよく、独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む５〜８員の単環性あるいは二環性ヘテロアリール基（ただし、ヘテロ原子は直接Ａと結合することはない）を表す。
Ｒ４において、「Ａｒ」によって表される「独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む５〜８員の単環性あるいは二環性ヘテロアリール基」は、フラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾジオキサン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、ピロール、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、イミダゾール、ピラゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、オキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾオキサジン、チアゾール、イソチアゾール、ベンゾオキサチイン、フラゾール、トリアゾール、テトラゾールなどを表す。
Ｒ４によって表される「Ｃｙ−Ｃ１〜８アルキル基」は、「Ｃｙ」で置換されたメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１，１−ジメチルエチル基、２，２−ジメチルプロピル基、３，５−ジメチルヘキシル基、３，６−ジメチルヘキシル基、４，５−ジメチルヘキシル基などを表す。
Ｒ４によって表される「Ｃｙ−Ｃ１〜８アルケニル基」は、「Ｃｙ」で置換されたビニル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１−ヘプテニル基、１−オクテニル基、アリル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−メチルビニル基、１−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１，２−ジメチル−１−プロペニル基、１−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−１−ブテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、１，２−ジメチル−１−ブテニル基などを表す。
Ｒ４によって表される「Ｃｙ−Ｃ１〜８アルキニル基」は、「Ｃｙ」で置換されたエチニル基、１−プロピニル基、１−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１−ヘプチニル基、１−オクチニル基、３−メチル−１−ブチニル基、３，３−ジメチル−１−ブチニル基、３−メチル−１−ペンチニル基、４−メチル−１−ペンチニル基、３，３−ジメチル−１−ペンチニル基、３，４−ジメチル−１−ペンチニル基、３，３，４−トリメチル−１−ペンチニル基などを表す。
Ｒ４によって表される「Ａｒ−Ｃ１〜８アルキル基」は、「Ａｒ」で置換されたメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１，１−ジメチルエチル基、２，２−ジメチルプロピル基、３，５−ジメチルヘキシル基、３，６−ジメチルヘキシル基、４，５−ジメチルヘキシル基などを表す。
Ｒ４によって表される「Ａｒ−Ｃ１〜８アルケニル基」は、「Ａｒ」で置換されたビニル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１−ヘプテニル基、１−オクテニル基、アリル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−メチルビニル基、１−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１，２−ジメチル−１−プロペニル基、１−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−１−ブテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、１，２−ジメチル−１−ブテニル基などを表す。
Ｒ４によって表される「Ａｒ−Ｃ１〜８アルキニル基」は、「Ａｒ」で置換された１−プロピニル基、１−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１−ヘプチニル基、１−オクチニル基、３−メチル−１−ブチニル基、３，３−ジメチル−１−ブチニル基、３−メチル−１−ペンチニル基、４−メチル−１−ペンチニル基、３，３−ジメチル−１−ペンチニル基、３，４−ジメチル−１−ペンチニル基、３，３，４−トリメチル−１−ペンチニル基などを表す。
Ｒ６、Ｒ７、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄによって表される「Ｃ１〜８アルキル基」は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、１−メチルエチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、３−メチルヘキシル基、４−メチルヘキシル基、５−メチルヘキシル基、１，１−ジメチルエチル基、２，２−ジメチルプロピル基、３，５−ジメチルヘキシル基、３，６−ジメチルヘキシル基、４，５−ジメチルヘキシル基などを表す。
Ｒ６、Ｒ７によって表される「Ｃ２〜８アルケニル基」は、ビニル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１−ヘプテニル基、１−オクテニル基、アリル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−メチルビニル基、１−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１，２−ジメチル−１−プロペニル基、１−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−１−ブテニル基、３−メチル−１−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、２−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、１，２−ジメチル−１−ブテニル基などを表す。
Ｒ６、Ｒ７によって表される「Ｃ２〜８アルキニル基」は、直鎖もしくは分岐であってもよく、エチニル基、１−プロピニル基、１−ブチニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１−ヘプチニル基、１−オクチニル基、３−メチル−１−ブチニル基、３，３−ジメチル−１−ブチニル基、３−メチル−１−ペンチニル基、４−メチル−１−ペンチニル基、３，３−ジメチル−１−ペンチニル基、３，４−ジメチル−１−ペンチニル基、３，３，４−トリメチル−１−ペンチニル基などを表す。
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄによって表される「Ｃ３〜８シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基もしくはシクロオクチル基を表す。
Ｒ６、Ｒ７、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄによって表される「Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル基」は、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロオクチルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘプチルエチル基、シクロオクチルエチル基、シクロプロピルプロピル基、シクロブチルプロピル基、シクロペンチルプロピル基、シクロヘキシルプロピル基、シクロヘプチルプロピル基、シクロオクチルプロピル基、シクロプロピルブチル基、シクロブチルブチル基、シクロペンチルブチル基、シクロヘキシルブチル基、シクロヘプチルブチル基、シクロオクチルブチル基などを表す。
Ｒ６、Ｒ７、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄによって表される「無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェニル基」は、フェニル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、２−メチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、２−メチルチオフェニル基、２−シアノフェニル基、２−ニトロフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、２−アミノフェニル基、２−アセチルフェニル基、２−アセチルアミノフェニル基、２−テトラゾリルフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、３−ブロモフェニル基、３−メチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、３−メチルチオフェニル基、３−シアノフェニル基、３−ニトロフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、３−アミノフェニル基、３−アセチルフェニル基、３−アセチルアミノフェニル基、３−テトラゾリルフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メチルチオフェニル基、４−シアノフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、４−アミノフェニル基、４−アセチルフェニル基、４−アセチルアミノフェニル基、４−テトラゾリルフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２，６−ジブロモフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、２，６−ジメトキシフェニル基、２，６−ジトリフルオロメチルフェニル基、２，６−ジニトロフェニル基、２，６−ジヒドロキシフェニル基、２−ブロモ−６−メチルフェニル基、２−メチル−５−ニトロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２，４，６−トリクロロフェニル基などを表す。
Ｒ６、Ｒ７、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄによって表される「無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基」は、ベンジル基、２−フルオロベンジル基、２−クロロベンジル基、２−ブロモベンジル基、２−メチルベンジル基、２−メトキシベンジル基、２−トリフルオロメチルベンジル基、２−メチルチオベンジル基、２−シアノベンジル基、２−ニトロベンジル基、２−ヒドロキシベンジル基、２−アミノベンジル基、２−アセチルベンジル基、２−アセチルアミノベンジル基、２−テトラゾリルベンジル基、３−フルオロベンジル基、３−クロロベンジル基、３−ブロモベンジル基、３−メチルベンジル基、３−メトキシベンジル基、３−トリフルオロメチルベンジル基、３−メチルチオベンジル基、３−シアノベンジル基、３−ニトロベンジル基、３−ヒドロキシベンジル基、３−アミノベンジル基、３−アセチルベンジル基、３−アセチルアミノベンジル基、３−テトラゾリルベンジル基、４−フルオロベンジル基、４−クロロベンジル基、４−ブロモベンジル基、４−メチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、４−トリフルオロメチルベンジル基、４−メチルチオベンジル基、４−シアノベンジル基、４−ニトロベンジル基、４−ヒドロキシベンジル基、４−アミノベンジル基、４−アセチルベンジル基、４−アセチルアミノベンジル基、４−テトラゾリルベンジル基、２，６−ジフルオロベンジル基、２，６−ジクロロベンジル基、２，６−ジブロモベンジル基、２，６−ジメチルベンジル基、２，６−ジメトキシベンジル基、２，６−ジトリフルオロメチルベンジル基、２，６−ジニトロベンジル基、２，６−ジヒドロキシベンジル基などを表す。
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄによって表される「無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェネチル基」は、フェネチル基、２−フルオロフェネチル基、２−クロロフェネチル基、２−ブロモフェネチル基、２−メチルフェネチル基、２−メトキシフェネチル基、２−トリフルオロメチルフェネチル基、２−メチルチオフェネチル基、２−シアノフェネチル基、２−ニトロフェネチル基、２−ヒドロキシフェネチル基、２−アミノフェネチル基、２−アセチルフェネチル基、２−アセチルアミノフェネチル基、２−テトラゾリルフェネチル基、３−フルオロフェネチル基、３−クロロフェネチル基、３−ブロモフェネチル基、３−メチルフェネチル基、３−メトキシフェネチル基、３−トリフルオロメチルフェネチル基、３−メチルチオフェネチル基、３−シアノフェネチル基、３−ニトロフェネチル基、３−ヒドロキシフェネチル基、３−アミノフェネチル基、３−アセチルフェネチル基、３−アセチルアミノフェネチル基、３−テトラゾリルフェネチル基、４−フルオロフェネチル基、４−クロロフェネチル基、４−ブロモフェネチル基、４−メチルフェネチル基、４−メトキシフェネチル基、４−トリフルオロメチルフェネチル基、４−メチルチオフェネチル基、４−シアノフェネチル基、４−ニトロフェネチル基、４−ヒドロキシフェネチル基、４−アミノフェネチル基、４−アセチルフェネチル基、４−アセチルアミノフェネチル基、４−テトラゾリルフェネチル基、２，６−ジフルオロフェネチル基、２，６−ジクロロフェネチル基、２，６−ジブロモフェネチル基、２，６−ジメチルフェネチル基、２，６−ジメトキシフェネチル基、２，６−ジトリフルオロメチルフェネチル基、２，６−ジニトロフェネチル基、２，６−ジヒドロキシフェネチル基などを表す。
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄによって表される「無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたスチリル基」は、スチリル基、２−フルオロスチリル基、２−クロロスチリル基、２−ブロモスチリル基、２−メチルスチリル基、２−メトキシスチリル基、２−トリフルオロメチルスチリル基、２−メチルチオスチリル基、２−シアノスチリル基、２−ニトロスチリル基、２−ヒドロキシスチリル基、２−アミノスチリル基、２−アセチルスチリル基、２−アセチルアミノスチリル基、２−テトラゾリルスチリル基、３−フルオロスチリル基、３−クロロスチリル基、３−ブロモスチリル基、３−メチルスチリル基、３−メトキシスチリル基、３−トリフルオロメチルスチリル基、３−メチルチオスチリル基、３−シアノスチリル基、３−ニトロスチリル基、３−ヒドロキシスチリル基、３−アミノスチリル基、３−アセチルスチリル基、３−アセチルアミノスチリル基、３−テトラゾリルスチリル基、４−フルオロスチリル基、４−クロロスチリル基、４−ブロモスチリル基、４−メチルスチリル基、４−メトキシスチリル基、４−トリフルオロメチルスチリル基、４−メチルチオスチリル基、４−シアノスチリル基、４−ニトロスチリル基、４−ヒドロキシスチリル基、４−アミノスチリル基、４−アセチルスチリル基、４−アセチルアミノスチリル基、４−テトラゾリルスチリル基、２，６−ジフルオロスチリル基、２，６−ジクロロスチリル基、２，６−ジブロモスチリル基、２，６−ジメチルスチリル基、２，６−ジメトキシスチリル基、２，６−ジトリフルオロメチルスチリル基、２，６−ジニトロスチリル基、２，６−ジヒドロキシスチリル基などを表す。
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄによって表される「無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチル基」は１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−フルオロナフチル基、２−クロロナフチル基、２−ブロモナフチル基、２−メチルナフチル基、２−メトキシナフチル基、２−トリフルオロメチルナフチル基、２−シアノナフチル基、２−ニトロナフチル基、２−ヒドロキシナフチル基、２−アミノナフチル基、２，８−ジクロロナフチル基、２，８−ジメチルナフチル基、２，８−ジメトキシナフチル基、２，８−ジニトロナフチル基、２，８−ジヒドロキシナフチル基などを表す。
Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄによって表される「無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたナフチルメチル基」は、ナフチルメチル基、（２−シアノナフチル）メチル基、（２−ヒドロキシナフチル）メチル基、（２−クロロナフチル）メチル基、（２−ニトロナフチル）メチル基、（２−アミノナフチル）メチル基、（２−ブロモナフチル）メチル基、（２−フルオロナフチル基）メチル、（２−テトラゾリルナフチル）メチル基、（２，８−ジヒドロキシナフチル）メチル基、（２、８−ジメトキシナフチル）メチル基、（２，８−ジクロロナフチル）メチル基、（２，８−ジニトロナフチル）メチル基、（２，８−ジメチルナフチル）メチル基などを表す。
ｌとしていずれの整数も好ましいが、より好ましいのは、０又は１であり、最も好ましいのは、０である。
ｍとしていずれの整数も好ましいが、より好ましいのは、１又は２であり、最も好ましいのは、１である。
ｎとしていずれの整数も好ましいが、より好ましくは、１である。
Ａとしていずれの基も好ましいが、より好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−である。
Ｂとしていずれの原子も好ましいが、より好ましくは、−ＮＨ−である。
Ｃ’、Ｄとしていずれの基も好ましいが、より好ましくは、Ｃ’とＤが一緒になった＝Ｏである。
Ｘ１、Ｙ１としていずれの基も好ましいが、より好ましくは、水素、ハロゲン、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、シアノ基、ニトロ基又は水酸基であり、さらに好ましくは、水素である。
Ｒ１としていずれの基も好ましいが、より好ましいのは、水素又はＣ１〜６直鎖アルキル基である。
Ｒ２としていずれの基も好ましいが、より好ましくは水素である。
Ｒ３として好ましいのは水素、Ｃ１〜６直鎖アルキル基、Ｃ３〜８分岐アルキル基、Ｃ６〜１０シクロアルキルアルキル基又はベンジル基であり、さらに好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、２−メチルプロピル基又はベンジル基である。
Ｒ４としては、以下の（ｉ）〜（ｖｉｉ）から選択される基が望ましい。
（ｉ）１〜４個のＲ６で置換されていてもよいＣ３〜８シクロアルキル基、
（ｉｉ）１〜４個のＲ６で置換されていてもよい、独立に選ばれた１〜４個の窒素原子もしくは酸素原子を含む３〜８員の単環性あるいは二環性ヘテロ環基（ただし、ヘテロ原子は直接Ａと結合することはない）、
（ｉｉｉ）１〜４個のＲ６で置換されていてもよいテトラヒドロチオフェン基もしくはテトラヒドロチオピラン基、
（ｉｖ）３〜５個のＲ７で置換されていてもよいフェニル基、
（ｖ）１〜４個のＲ７で置換されていてもよいナフチル基、１〜４個のＲ７で置換されていてもよく、独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む５〜８員の単環性あるいは二環性ヘテロアリール基、
（ｖｉ）Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル基、
（ｖｉｉ）１〜４個のＲ６で置換されていてもよい、独立に選ばれた１〜４個の窒素原子もしくは酸素原子を含む３〜８員の単環性ヘテロ環−Ｃ１〜８アルキル基
上記の場合、Ｃ３〜８シクロアルキル基としてはいずれの基も好ましいが、より好ましくは、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
独立に選ばれた１〜４個の窒素原子もしくは酸素原子を含む３〜８員の単環性あるいは二環性ヘテロ環基としては好ましいのは、１〜２個の窒素原子もしくは酸素原子を含む３〜８員の単環性ヘテロ環基（オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、ジオキソラン、ジオキサン、アジリジン、アゼチジン、ジヒドロピロール、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、イミダゾリジン、ジヒドロイミダゾリジン、テトラヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピペリジン、オキサゾリジン、ジヒドロオキサゾール、オキサチオランジヒドロオキサジンなど）であり、より好ましくは、１個の窒素原子もしくは酸素原子を含む３〜８員の単環性ヘテロ環基（オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン）である。
独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む５〜８員の単環性あるいは二環性ヘテロアリール基としてはいずれの基も好ましいが、より好ましくは、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、インドール、キノリン、イソキノリン、イミダゾール、ピラゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾールである。
Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル基として好ましいのは、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルエチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルエチル基である。
独立に選ばれた１〜４個の窒素原子もしくは酸素原子を含む３〜８員の単Ｃ１〜８環性ヘテロ環−Ｃ１〜８アルキル基として好ましいのは、ピロリジニルメチル基、ピペリジニルメチル基、イミダゾリニルメチル基、ピペリジニルメチル基、テトラヒドロフラニルメチル基、テトラヒドロピラニルメチル基、オキサゾリニルメチル基、ピロリジニルエチル基、ピペリジニルエチル基、イミダゾリニルエチル基、ピペリジニルエチル基、テトラヒドロフラニルエチル基、テトラヒドロピラニルエチル基、オキサゾリニルエチル基、ピロリジニルプロピル基、ピペリジニルプロピル基、イミダゾリニルプロピル基、ピペリジニルプロピル基、テトラヒドロフラニルプロピル基、テトラヒドロピラニルプロピル基、オキサゾリニルプロピル基であり、より好ましくは、ピロリジニルメチル基、ピペリジニルメチル基、テトラヒドロフラニルメチル基、テトラヒドロピラニルメチル基、ピロリジニルエチル基、ピペリジニルエチル基、テトラヒドロフラニルエチル基、テトラヒドロピラニルエチル基である。
Ｒ４のうち、Ｃ３〜８アルキル基の置換基Ｒ６としては、以下の置換基群から選択される基が好ましい。
ハロゲン、トリフルオロメチル基、−ＯＲａ、Ｃ１〜８アルキル基、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲｃＳＯ２Ｒｂ、フェニル基、ベンジル基。
Ｒ４のうち、独立に選ばれた１〜４個の窒素原子もしくは酸素原子を含む３〜８員の単環性あるいは二環性ヘテロ環基の置換基Ｒ６としては、以下の置換基群から選択される基が好ましい。
Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル基、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたフェニル基、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基。
Ｒ４のうち、テトラヒドロチオフェン基もしくはテトラヒドロチオピラン基の置換基Ｒ６として好ましいのは、−ＯＲａ、−ＳＲａ、Ｃ１〜８アルキル基、＝Ｏ、フェニル基、ベンジル基である。
Ｒ４のうち、フェニル基及びナフチル基の置換基Ｒ７として好ましいのは、ハロゲン、トリフルオロメチル基、−ＯＲａ、Ｃ１〜８アルキル基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基である。さらに好ましくは、ハロゲン、トリフルオロメチル基、水酸基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチル基、シアノ基、ニトロ基である。
Ｒ４のうち、独立に選ばれた１〜４個の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む５〜８員の単環性あるいは二環性ヘテロアリール基の置換基Ｒ７としては、以下の置換基群から選択される基が好ましい。
ハロゲン、トリフルオロメチル基、−ＯＲａ、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＯ２Ｒｂ、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基。
Ｒ４のうち、独立に選ばれた１〜４個の窒素原子もしくは酸素原子を含む３〜８員の単環性ヘテロ環−Ｃ１〜８アルキル基の置換基Ｒ７としては、以下の置換基群から選択される基が好ましい。
ハロゲン、トリフルオロメチル基、−ＯＲａ、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＳＯ２Ｒｂ、無置換もしくは置換基群Ｅの少なくとも一種の置換基で置換されたベンジル基。
Ｒ６、Ｒ７，Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃにおいて、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基、スチリル基、ナフチル基及びナフチルメチル基の置換基である置換基群Ｅとしていずれの基も好ましいが、より好ましいのは、ハロゲン、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、水酸基である。
本発明の化合物の具体例としては、以下の表１〜表４６に記載した化合物、それらの薬学的に許容される塩、及び実施例に記載した化合物が挙げられるが、本発明はそれらに限定されるものではない。なお、以下に示す具体的な化合物は、不斉中心の存在によって生じる異性体、すなわち、光学異性体及びその混合物を含むものとする。
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以下に式Ｉで表される化合物（以下、例えば「式Ｉで表される化合物」を単に「式Ｉ」のように表すことがある）の製造法を示すが、各化合物の製造法は、それらに限定されるものではない。また、各種製造法において、反応条件は以下に記載したものから適宜選択される。
式Ｉで表される化合物のうち、ｌ＝０、ｍ＝１、ｎ＝１、Ａが−Ｃ（Ｏ）−、Ｂが−ＮＨ−、Ｃ’とＤが一緒になって＝Ｏ、Ｒ１、Ｒ２が水素原子で表される式ＶＩＩは、
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（式中、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ３、Ｒ４は、前記定義と同じ。）
式ＶＩＩＩ
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（式中、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ３、Ｒ４は、前記定義と同じ。）
をメタノールなどのアルコール性溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液、水酸化バリウム水溶液などの塩基で加水分解することによって製造できる。水酸化ナトリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液、水酸化バリウム水溶液などの塩基による加水分解は、特に限定されないが、通常、０℃〜室温程度の温度下で１時間〜４８時間程度反応させることにより行うことができ、その添加量は、通常、式ＶＩＩＩに対して１当量〜４当量程度である。
式ＶＩＩＩは、式ＩＸ
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（式中、Ｒ４は前記定義と同じで、Ｚはクロロ基、ブロモ基又は水酸基を表す。）と、式Ｘから製造できる。
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（式中、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ３は、前記定義と同じ。）
式ＩＸにおいて、Ｚがクロロ基又はブロモ基の場合、式ＶＩＩＩは式ＩＸと式Ｘをテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどの３級アミン、あるいはピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンなどの存在下で反応させることによって製造できる。式ＩＸと式Ｘの反応は特に限定されないが、通常、０℃〜室温程度の温度下で１時間〜２４時間程度反応させることにより行うことができる。式ＩＸと式Ｘとの混合比率（モル比、以下、特に断りがない限り同じ）は特に限定されないが、通常、１：１〜２：１程度であり、また３級アミンの添加量は特に限定されないが、式ＩＸに対して通常、１当量〜４当量程度である。
式ＩＸにおいて、Ｚが水酸基の場合、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミン存在下、通常、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジシクロペンチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩（ＰｙＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＷＳＣ）などの縮合剤が用いられる。これら縮合剤の添加量は特に限定されないが、通常、式ＩＸに対して１当量〜３当量程度である。また、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）等の添加剤を加えることが、反応の進行に有利なことがある。
式ＶＩＩＩは、式ＸＩ
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（式中、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ３は、前記定義と同じ。）
をジクロロメタンやクロロホルムなどの溶媒中、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどの３級アミン存在下、通常、０．５当量〜２当量のジホスゲン、トリホスゲン、１，１−カルボニルジイミダゾールで処理した後、式ＸＩＩ
2003080611.tif 000061
（式中、Ｒ４は前記定義と同じ。）
と反応させることによっても製造できる。式ＸＩと式ＸＩＩとの混合比率は特に限定されないが、通常、１：１〜２：１程度であり、通常、０℃〜室温程度の温度下で１時間〜２４時間程度反応させることにより行うことができる。３級アミンの添加量は特に限定されないが、通常、ジホスゲン、トリホスゲン、１，１−カルボニルジイミダゾールに対して１当量〜４当量程度である。
また、式ＶＩＩＩは、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中、０℃〜室温程度の温度下で１時間〜２４時間程度、式ＸＩＩと式ＸＩＩＩ
2003080611.tif 000062
（式中、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ３は、前記定義と同じ。）
を反応させることによっても達成できる。式ＸＩＩと式ＸＩＩＩとの混合比率は特に限定されないが、通常１：１〜１：３程度である。
他の方法としてアセトニトリル、ジクロロメタン、ジメトキシエタンなどの溶媒中、炭酸水素ナトリウムやトリベンジルアミンなどの塩基存在下、式ＸＩＩとクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルやクロロギ酸フェニルと反応させた後（第１段階）、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジメトキシエタンなどの溶媒中、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどの３級アミン存在下、式ＸＩと反応させる（第２段階）方法がある。本方法では、反応に用いる炭酸水素ナトリウムやトリベンジルアミンなどの塩基は、特に限定されないが、通常、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルやクロロギ酸フェニルに対して１当量〜４当量程度である。３級アミンの添加量は、特に限定されないが、通常、式ＸＩに対して１当量〜６当量程度である。第１段階の式ＸＩＩとクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルやクロロギ酸フェニルとの反応温度は、特に限定されないが、通常、０℃〜室温程度であり、第２段階の反応温度は、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルの場合、通常、０℃〜５０℃程度であり、クロロギ酸フェニルの場合、室温〜加熱還流温度程度である。
式Ｘは、下記に示す工程によって製造することができる（なお、本明細書において、化学反応式中、「工程」は「ｓｔｅｐ」と記載する）。
2003080611.tif 000063
（式中、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ３は、前記定義と同じ）
工程１は、式ＸＩと式ＸＩＩの反応と同様に実施できる。
工程２は、窒素上のｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃと略す）を除去する工程である。通常、反応溶媒としてクロロホルムやジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒中、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸などを用いることによって達成できる。また、トリフルオロ酢酸単独でも実施できる。反応温度は、特に限定されないが、通常、０℃〜室温が選択される。反応時間は、反応温度等に応じて適宜選択されるが、通常１〜２４時間程度でよい。
式ＸＩＩは、市販のアスパラギンＸＶＩを原料として下記の工程により製造することができる。
2003080611.tif 000064
（式中、Ｒ４は前記定義と同じ）。
工程１は、式ＸＶＩと式ＩＸを用いて、式ＩＸと式Ｘの反応と同様に実施できる。また、式ＩＸのＺがクロロ基又はブロモ基の場合、塩基として水酸化ナトリウム水溶液や水酸化カリウム水溶液などを用いることも可能である。
工程２は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液などの塩基性溶媒中、式ＸＶＩＩと臭素を、特に限定されないが、通常、１時間〜８時間程度反応させることにより実施できる。反応温度は、特に限定されないが、通常、室温〜１００℃程度であり、臭素の添加量は、式ＸＶＩＩに対して通常、過剰量を用いる。また、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２，６９１８（１９９７）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４９，４２７２（１９８４）記載の方法によっても実施できる。
工程３はメタノールなどの溶媒中、０℃〜室温程度の温度下で、塩化チオニルを用いることにより実施できる。反応時間は、特に限定されないが、通常、１時間〜８時間程度である。式ＸＶＩＩＩと塩化チオニルとの混合比は、特に限定されないが、通常、１：１〜１：１０程度である。また、メタノールなどの溶媒中、０℃〜室温程度の温度下で、特に限定されないが、通常、過剰量のジアゾメタンやトリメチルシリルジアゾメタンで処理することによっても実施できる。
工程４は、クロロホルム、ジクロロメタンなどの溶媒中、０℃〜室温程度の温度下で、式ＸＩＸに対して過剰量の水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、トリエチルアミンなどの塩基を用いることにより実施できる。
式ＸＩＶは、市販の式ＸＸを用いて下記の工程で製造できる。
2003080611.tif 000065
工程１は、式ＸＩＩ製造工程のｓｔｅｐ２と同様に実施できる。工程２は、式ＸＩＩ製造工程のｓｔｅｐ３と同様に実施できる。工程３は、式ＸＩＩ製造工程のｓｔｅｐ４と同様に実施できる。
式Ｉで表される化合物のうち、ｌ＝０、ｍ＝１、ｎ＝１、Ａが−Ｓ（Ｏ）２−、Ｂが−ＮＨ−、Ｃ’とＤが一緒になって＝Ｏ、Ｒ１、Ｒ２が水素原子で表される式ＸＸＩＩＩは、
2003080611.tif 000066
（式中、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ３、Ｒ４は、前記定義と同じ。）
式ＸＸＩＶ
2003080611.tif 000067
（式中、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ３、Ｒ４は、前記定義と同じ。）
をメタノールなどのアルコール性溶媒、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液、水酸化バリウム水溶液などの塩基で加水分解することによって製造できる。水酸化ナトリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液、水酸化バリウム水溶液などの塩基による加水分解は、特に限定されないが、通常、０℃〜室温程度の温度下で１時間〜２４時間程度反応させることにより行うことができ、その添加量は、通常、式ＸＸＩＶに対して１当量〜４当量程度である。
式ＸＸＩＶは、式Ｘと式ＸＸＶ
2003080611.tif 000068
（式中、Ｒ４は前記定義と同じで、Ｚはクロロ基又はブロモ基を表す。）
をテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジクロロメタン、１，４−ジオキサンなどの溶媒中、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどの３級アミン、あるいはピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンなどの存在下で反応させることによって製造できる。式Ｘと式ＸＸＶの反応は特に限定されないが、通常、０℃〜室温程度の温度下で１時間〜２４時間程度反応させることにより行うことができる。式Ｘと式ＸＸＶとの混合比率は特に限定されないが、通常、１：１〜１：２程度であり、また３級アミンの添加量は特に限定されないが、式ＸＸＶに対して通常、１当量〜４当量程度である。
式Ｉで表される化合物は固相合成によっても製造することができる。さらに、固相合成を用いたスプリット＆プール法によっても製造することができる。スプリット＆プール法では、ＩＲＯＲＩ社のマイクロカンシステムやＭｉｍｏｔｏｐｅｓ社のランタンシステムなどを用いることができる。
式Ｉで表される化合物のうち、ｌ＝０、ｍ＝１、ｎ＝１、Ａが−Ｃ（Ｏ）−、Ｂが−ＮＨ−、Ｃ’とＤが一緒になって＝Ｏ、Ｒ１、Ｒ２が水素原子で表される式ＶＩＩは、式ＸＸＶＩ
2003080611.tif 000069
（式中、Ｘ１、Ｙ１、Ｒ３、Ｒ４は前記定義と同じであり、Ｒ１１は、通常の固相合成で使用される樹脂、例えばワングレジンを表す）
から切り出し反応を行うことによっても製造することができる。
式ＸＸＶＩからの切り出しは、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、水、メタノールなどの溶媒中、トリフルオロ酢酸、酢酸、塩酸などの酸を用いることで実施できる。好ましい酸性条件としては１％〜２０％トリフルオロ酢酸−塩化メチレン溶液である。反応温度は特に限定されないが、通常、０〜１００℃であり、好ましくは１０〜３０℃である。また、反応時間は特に限定されないが、通常、０．１〜２４時間であり、好ましくは０．１〜２時間である。
式ＸＸＶＩは、式ＸＩと式ＸＸＶＩＩ
2003080611.tif 000070
（式中、Ｒ４、Ｒ１１は、前記定義と同じ）
をジメチルホルムアミド、塩化メチレン、テトラヒドロフランなどの溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの３級アミンの存在下で反応させることによって製造できる。式ＸＩと式ＸＸＶＩＩとの混合比率は特に限定されないが、通常、１：１〜５０：１程度であり、好ましくは２：１〜２０：１である。３級アミンの添加量は、特に限定されないが、通常、式ＸＸＶＩＩに対して１当量〜５０当量程度であり、好ましくは、１当量〜２０当量である。反応温度は特に限定されないが、好ましくは０℃〜５０℃である。反応時間は、反応温度等に応じて適宜選択されるが、通常、０．１時間〜２時間程度である。
式ＸＸＶＩＩは、式ＸＸＶＩＩＩと、
2003080611.tif 000071
（式中、Ｒ４、Ｒ１１は、前記定義と同じ）
クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルエステルを、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、又は塩化メチレン−テトラヒドロフラン混合溶媒などの溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンやＮ−メチルモルホリンなどの３級アミン存在下で反応させることによって製造できる。反応に用いるクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルエステルの使用量は、特に限定されないが、通常、式ＸＸＶＩＩＩに対して１当量〜５０当量程度であり、好ましくは、１当量〜２０当量である。３級アミンの添加量は、特に限定されないが、通常、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルエステルに対して１当量〜４当量程度である。反応温度は特に限定されないが、好ましくは０℃〜５０℃である。反応時間は、反応温度等に応じて適宜選択されるが、通常、０．１時間〜２時間である。
式ＸＸＶＩＩＩは、式ＸＸＩＸ
2003080611.tif 000072
（式中、Ｒ４、Ｒ１１は、前記定義と同じ）
をジメチルホルムアミドやジメチルアセトアミドなどの溶媒中、１〜２０％ヒドラジン水和物と反応させることによって製造できる。反応温度は特に限定されないが、通常、０℃〜５０℃である。反応時間は、反応温度等に応じて適宜選択されるが、通常、０．１〜２時間である。
式ＸＸＩＸは、式ＩＸと式ＸＸＸから製造できる。
2003080611.tif 000073
（式中、Ｒ１１は前記定義と同じ）
式ＩＸにおいて、Ｚがクロロ基又はブロモ基の場合、式ＸＸＩＸは式ＩＸと式ＸＸＸをテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどのアミン存在下で反応させることによって製造できる。式ＩＸと式Ｘの反応は特に限定されないが、通常、０℃〜５０℃程度の温度下で、１時間〜４８時間程度反応させることにより行うことができる。式ＩＸと式ＸＸＸとの混合比率は特に限定されないが、通常、１：１〜５０：１程度であり、好ましくは１：１〜２０：１である。アミンの添加量は特に限定されないが、式ＩＸに対して通常、１当量〜４当量程度である。
式ＩＸにおいて、Ｚが水酸基の場合、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの３級アミン存在下、通常、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジシクロペンチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩（ＰｙＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＷＳＣ）などの縮合剤が用いられる。これら縮合剤の添加量は特に限定されないが、通常、式ＩＸに対して１当量〜３当量程度である。また、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）等の添加剤を加えることが、反応の進行に有利なことがある。式ＩＸと式ＸＸＸとの混合比率は特に限定されないが、通常、１：１〜５０：１程度であり、好ましくは１：１〜２０：１である。式ＩＸと式ＸＸＸとの反応は特に限定されないが、通常、０℃〜５０℃程度の温度下で、１時間〜４８時間程度反応させることにより行うことができる。
式ＸＸＸは、ジメチルホルムアミドや塩化メチレンなどの溶媒中、式ＸＸＸＩ
2003080611.tif 000074
（式中、Ｒ１１は、前記定義と同じ）
を１０％〜３０％のピペリジンと反応させることによって製造できる。反応温度は特に限定されないが、通常、０℃〜５０℃程度であり、反応時間は反応温度等により適宜選択されるが、通常、０．１時間〜１０時間程度である。
式ＸＸＸＩは、ワングレジンなど通常の固相合成で使用される樹脂と、市販の式ＸＸＸＩＩ
2003080611.tif 000075
を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどの溶媒中、縮合剤を用いて反応させることによって製造することができる。縮合剤としては、ジイソプロピルカルボジイミドとジメチルアミノピリジンの組み合わせ、ジエチルアゾジカルボン酸エステルとトリフェニルホスフィンの組み合わせなどが用いられる。固相合成で使用される樹脂として、ワングレジンが好ましく用いられる。反応温度は特に限定されないが、好ましくは０℃〜５０℃である。反応時間は、反応温度等により適宜選択されるが、好ましくは１時間〜４８時間である。
本発明で用いる新規スピロ酸誘導体が１個又はそれ以上の不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体、ジアステレオ異性体及び個々の光学異性体が存在し得るが、本発明はそれらすべてを用いることができる。
前記各製法によって得られた反応生成物は、遊離化合物、その塩あるいは水和物などの各種の溶媒和物として単離され、精製される。塩は、通常の造塩処理に付すことにより製造できる。単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィーなど、通常の化学操作を適応して行われる。
各種異性体は、異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離できる。光学異性体は、一般的な光学分割法、例えば、分別結晶化又はクロマトグラフィーなどにより分離できる。また、光学活性体は、適当な光学活性化合物を原料として製造することもできる。
式Ｉで表される化合物の薬学的に許容される塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、及びマグネシウム塩）などの無機塩基塩、又はジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グクカミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩などの有機塩基塩、リジン、アルギニン塩付加塩などが挙げられる。
さらに、本発明は、本発明化合物（Ｉ）及びその塩の各種水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
本発明の化合物が接着分子阻害作用を有することは、例えば、インテグリンファミリーの一種であるＶＬＡ−４に対する接着阻害活性を測定することで確認できる。
本発明の化合物のＶＬＡ−４に対する接着阻害活性を調べる方法としては、Ｒａｍｏｓ細胞やＪｕｒｋａｔ細胞などのＶＬＡ−４発現細胞と、イムノプレートに固定したフィブロネクチンやフィブロネクチンフラグメント、例えばＣＳ−１配列（Ｇｌｙ  Ｐｒｏ  Ｇｌｕ  Ｉｌｅ  Ｌｅｕ  Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｔｈｒ）を含むペプチド（以下、ＣＳ−１ペプチド）の接着測定系を用いることができる。さらに別の方法として、ＶＬＡ−４蛋白質とイムノプレートに固定したフィブロネクチンやフィブロネクチンフラグメント、例えばＣＳ−１ペプチドの結合測定系を用いることができる。本発明においては、可溶性ＶＬＡ−４とＣＳ−１ペプチドの結合測定系（ＷＯ９８／３２７７１）において、化合物の阻害活性を評価することが好ましいが、これに限定されるものではない。化合物の阻害効果を見る際には、可溶性ＶＬＡ−４と被検化合物とをあらかじめ混合して用いるのがよい。
本発明の化合物は接着分子阻害作用、特にＶＬＡ−４接着阻害作用を有し、白血球の炎症部位への集積を抑制するので、炎症性疾患治療薬、特に慢性の炎症性疾患の治療薬として利用できる。中でも、疾患が喘息、皮膚炎、鼻炎に例示されるアレルギー性疾患及び関節炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎に例示される自己免疫疾患、肝炎、腎炎、臓器移植後の拒絶反応、Ｉ型糖尿病などに適用できる。より好ましくは、気管支喘息、アトピー性皮膚疾患、アレルギー性鼻炎などのアレルギー炎症性疾患、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎などの自己免疫疾患、肝炎、腎炎、臓器移植後の拒絶反応、Ｉ型糖尿病などである。この他にも、術後再狭窄予防、動脈硬化などの治療薬として用いることができる。
本発明においては、上述の方法により得られた化合物の炎症性疾患抑制効果をマウスの炎症モデルを用いて例示するが、これには限定されない。
アレルギー性炎症モデルとしては、種々のモデルが報告されている。例えば、アスカリスやブタクサ花粉を抗原とする腹膜炎モデル、あるいはハプテン抗原としてジニトロフルオロベンゼンやオキサゾロンを用いて感作・誘発する耳浮腫モデルにおいて、炎症局所に集積した白血球数や腫脹の抑制効果を測定することにより被験化合物の効果を検討する。より好ましくは、耳浮腫モデルにおいて、ジニトロフルオロベンゼンを抗原として用いることが好ましいが、これに限定されるものではない。
本発明の化合物を上記疾患の治療薬として用いる場合、式Ｉで表される化合物及びその塩基付加塩は、そのまま粉末剤として、又は適当な剤形の医薬組成物として哺乳動物に対して経口的又は非経口的（例えば経皮投与、静脈投与、直腸内投与、吸入投与、点鼻投与、点眼投与など）に投与することができる。
投与のための剤形としては、具体的には錠剤、散剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、注射剤、乳剤、懸濁剤、坐剤などが挙げられる。かかる剤形は自体公知の方法によって製造され、製剤分野において通常用いられる各種担体を含有するものである。例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、無痛化剤などが挙げられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。
賦形剤としては例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、澱粉、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤としては例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、澱粉、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えば澱粉、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤、又はポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤としては、例えばブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩の有効投与量及び投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度によっても異なるが、通常成人１日当り０．１〜１０００ｍｇを、好ましくは１〜３００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。
なお、上記各剤形は式Ｉで表される化合物もしくはその塩との配合により好ましくない相互作用を生じない限り、他の治療のための有効成分を含有してもよい。例えば、ステロイド剤、非ステロイド抗炎症剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン拮抗剤、気管支拡張剤、トロンボキサン合成阻害剤、トロンボキサン拮抗剤、ヒスタミン拮抗剤、ヒスタミン遊離抑制剤、血相板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗剤、セロトニン拮抗剤、アデノシン受容体拮抗剤、アドレナリンβ受容体刺激剤、免疫抑制剤、免疫調節剤などが挙げられる。
本明細書は、本願の優先権の基礎である特願２００２−８０６９７の明細書に記載された内容を包含する。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を挙げてこの発明の効果を具体的に説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。
実施例１
２−（（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４，５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル（１）
2003080611.tif 000076
アルゴン雰囲気下、３−アミノ−２−（（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル１２．９ｇをジクロロメタン７００ｍｌに溶解し、０℃にて飽和炭酸水素ナトリウム７．９ｇ、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニルエステル１４．３ｇを加え、室温で５．５時間攪拌した。反応混合物に２，４，８−トリアザ−２−メチル−４−フェニルスピロ［４．５］デカン−１−オン２１．７ｇとトリエチルアミン４１．１ｍｌを加え、室温で１３時間攪拌した。反応混合物を濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて、０．１規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝６０：１）にて精製し、２−（（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４，５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル２１．６ｇを得た（収率７５％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６３−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．６０（２Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．４９−３．９０（６Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．３８（１Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｍ），５．８４（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（２Ｈ，ｍ）．
実施例２
２−（（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４，５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル（２）
2003080611.tif 000077
アルゴン雰囲気下、１，１−カルボニルジイミダゾール５６４ｍｇをテトラヒドロフラン８ｍｌに溶解し、０℃にて３−アミノ−２−（（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル７６０ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を２５分かけて滴下した後、０．５時間攪拌した。反応混合物に２，４，８−トリアザ−４−フェニルスピロ［４．５］デカン−１−オン８０５ｍｇを加え、室温で１３時間攪拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせて、０．１規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、２−（（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４，５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル１．５５ｇを得た（収率９４％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４３（９Ｈ，ｓ），１．６４−１．７６（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．５９（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．８７（６Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．３８（１Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．７７（２Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（２Ｈ，ｍ）．
実施例３
２−（（フェニルスルホニル）アミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル（３）
2003080611.tif 000078
２−（（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４，５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル３６２ｍｇをジクロロメタン２ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加えて室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、クロロホルムに溶解し、０．５Ｍ炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をジクロロメタン４ｍｌに溶解した後、トリエチルアミン２０５μｌ、塩化ベンゼンスルホニル９５μｌを加え、室温で一夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を合わせて、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝６０：１）で精製し、２−（（フェニルスルホニル）アミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル２９５ｍｇを得た（収率７５％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６５−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．６１（２Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．４８（１Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），３．６３−３．８８（５Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），５．０６（１Ｈ，ｍ），６．０９（１Ｈ，ｍ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９０），６．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２），７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２），７．４７−７．６１（３Ｈ，ｍ），７．８３−７．８６（２Ｈ，ｍ）．
実施例４
２−（（フェニルスルホニル）アミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸（４）
2003080611.tif 000079
２−（（フェニルスルホニル）アミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル１９１ｍｇをテトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し、０．１規定水酸化ナトリウム水溶液４ｍｌ加え、０℃にて１８時間撹拌した。反応溶液に０．１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム／ジエチルエーテルから再沈殿させて、１３９ｍｇの２−（（フェニルスルホニル）アミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸を得た（収率７５％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６７−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５３（２Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．５４−３．７９（７Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｍ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２０），６．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０３），７．２４−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６１）．
実施例５
３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリクロロフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸メチル（５）
2003080611.tif 000080
２−（（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４，５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル２２０ｍｇをジクロロメタン２ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加えて室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をクロロホルムに溶解し、０．５Ｍ炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をジクロロメタン４ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２５０μｌ、塩化２，４，６−トリクロロベンゼンスルホニル１５１ｍｇを加えて、室温で一夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０：１）で精製し、３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリクロロフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸メチル２５１ｍｇを得た（収率８８％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６５−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．５９（２Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．８９（６Ｈ，ｍ），３．６１（３Ｈ，ｓ），４．２８（１Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），５．０９（１Ｈ，ｍ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２０），６．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２），７．２２−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｓ）．
実施例６
３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリクロロフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸（６）
2003080611.tif 000081
３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリクロロフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸メチル１４６ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、０℃にて０．１規定水酸化ナトリウム水溶液２．８ｍｌ加え、１７時間撹拌した。反応溶液に０．１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム／ジエチルエーテル，ｎ−ヘキサンから再沈殿させて、８９．１ｍｇの３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）−２−（（（２，４，６−トリクロロフェニル）スルホニル）アミノ）プロパン酸を得た（収率６３％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６８−１．７３（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５５（２Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．６１−３．０８（７Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｍ），６．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２０），６．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２），７．０９（１Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２０），７．４３（２Ｈ，ｓ）．
実施例７
２−（（（２−クロロ−６−メチルフェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル（７）
2003080611.tif 000082
２−（（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４，５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル２２０ｍｇをジクロロメタン２ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加えて、室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をクロロホルムに溶解し、０．５Ｍ炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をジクロロメタン４ｍｌに溶解し、トリエチルアミン２５０μｌ、塩化２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホニル１２２ｍｇを加えて、室温で一夜攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせて、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０：１）で精製し、２−（（（２−クロロ−６−メチルフェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル２３８ｍｇを得た（収率９２％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６５−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．６７（３Ｈ，ｓ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．７７（４Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．８４−３．８８（２Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），５．０７（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｍ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２０），６．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２），７．１９−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
実施例８
２−（（（２−クロロ−６−メチルフェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸（８）
2003080611.tif 000083
２−（（（２−クロロ−６−メチルフェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル１４７ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍｌに溶解し、０℃にて０．１規定水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌを加えて、１２時間撹拌した。反応溶液に０．１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をクロロホルム／ジエチルエーテル，ｎ−ヘキサンから再沈殿させて、９９．９ｍｇの２−（（（２−クロロ−６−メチルフェニル）スルホニル）アミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸を得た（収率７１％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６８−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｓ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．６１−３．８１（７Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｍ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９０），６．８４−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４４），７．２４−７．３７（４Ｈ，ｍ）．
実施例９
２−（（（２Ｓ）−５−オキソ−１−ベンジルピロリジン−２−イル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル（９）
2003080611.tif 000084
２−（（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４，５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル１８３ｍｇをジクロロメタン２ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加えて、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をクロロホルムに溶解し、０．５Ｍ炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をジクロロメタン３ｍｌに溶解し、（２Ｓ）−５−オキソ−１−ベンジルピロリジン−２−カルボン酸９０ｍｇ、ＢＯＰ試薬１９５ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２５９μｌを加えて、室温で一夜攪拌した。反応混合物に０．１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０：１）で精製し、２−（（（２Ｓ）−５−オキソ−１−ベンジルピロリジン−２−イル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル９６．９ｍｇを得た（収率４４％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．６３−１．６７（２Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．６２（５Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．５１−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８４−４．０１（４Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４４），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９），６．８７−６．８２（３Ｈ，ｍ），７．１８−７．３４（７Ｈ，ｍ）．
実施例１０
２−（（（２Ｓ）−５−オキソ−１−ベンジルピロリジン−２−イル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸（１０）
2003080611.tif 000085
２−（（（２Ｓ）−５−オキソ−１−ベンジルピロリジン−２−イル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル８５ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、０℃にて０．１規定水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍｌ加え、３．５時間撹拌した。反応溶液に０．１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン／クロロホルム／ジエチルエーテル／ｎ−ヘキサンから再沈殿させて、６４．９ｍｇの２−（（（２Ｓ）−５−オキソ−１−ベンジルピロリジン−２−イル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４，５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸を得た（収率８０％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．６２−１．６７（２Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．６３（５Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．７４（４Ｈ，ｍ），３．８１−３．９９（４Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｍ），４．７１（２Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９），６．７７−６．８１（３Ｈ，ｍ），７．１８−７．４１（７Ｈ，ｍ）．
実施例１１
２−（（（２Ｓ）−５−オキソ−１−ベンジルピロリジン−２−イル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル（１１）
2003080611.tif 000086
２−（（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４，５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル１１４ｍｇをジクロロメタン２ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加えて、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をクロロホルムに溶解し、０．５Ｍ炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をジクロロメタン２．５ｍｌとテトラヒドロフラン１．５ｍｌの混合溶媒に溶解し、（２Ｓ）−５−オキソ−１−ベンジルピロリジン−２−カルボン酸５７ｍｇ、ＢＯＰ試薬１２８ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１６８μｌを加えて、室温で一夜攪拌した。反応混合物に０．１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し、２−（（（２Ｓ）−５−オキソ−１−ベンジルピロリジン−２−イル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル５４．４ｍｇを得た（収率３９％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７３−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．６７（５Ｈ，ｍ），３．５７−３．９５（７Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｓ），５．１１−５．１６（２Ｈ，ｍ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４９），６．８３−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３２（７Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｍ）．
実施例１２
２−（（（２Ｓ）−５−オキソ−１−ベンジルピロリジン−２−イル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸（１２）
2003080611.tif 000087
２−（（（２Ｓ）−５−オキソ−１−ベンジルピロリジン−２−イル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル５１．９ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、０℃にて０．１規定水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌ加え、１６時間撹拌した。反応溶液に０．１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をメタノール／酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再沈殿させて、３４．３ｍｇの２−（（（２Ｓ）−５−オキソ−１−ベンジルピロリジン−２−イル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸を得た（収率６８％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．６６−１．７１（２Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．６２（５Ｈ，ｍ），３．５２−３．６９（４Ｈ，ｍ），３．８１−４．００（４Ｈ，ｍ），４．４７（１Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９），６．７６−６．８１（３Ｈ，ｍ），７．１８−７．３３（７Ｈ，ｍ）．
実施例１３
２−（オキソラン−２−イルカルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル（１３）
2003080611.tif 000088
２−（（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４，５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル１５０ｍｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１．５ｍｌを加えて室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をクロロホルムに溶解し、０．５Ｍ炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をジクロロメタン２．５ｍｌとテトラヒドロフラン１．５ｍｌの混合溶媒に溶解し、オキソラン−２−カルボン酸３４μｌ、ＢＯＰ試薬１６７ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２２０μｌを加えて、室温で一夜攪拌した。反応混合物に０．１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８０：１）で精製し、２−（オキソラン−２−イルカルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル５２．６ｍｇを得た（収率３４％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．７３−２．１１（５Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．５９（２Ｈ，ｍ），３．５５−４．０３（８Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．３８（１Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．７７（２Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｍ）．
実施例１４
２−（オキソラン−２−イルカルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸（１４）
2003080611.tif 000089
２−（オキソラン−２−イルカルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル４５．２ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、０℃にて０．１規定水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌ加え、７．５時間撹拌した。反応溶液に０．１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をメタノール／ジエチルエーテルから再沈殿させて、２７．５ｍｇの２−（オキソラン−２−イルカルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸を得た（収率６３％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．６４−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８０−２．０９（３Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．６４（２Ｈ，ｍ），３．５５−４．０６（８Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｓ），６．７８−６．８２（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．２７（２Ｈ，ｍ）．
実施例１５
２−（（（２Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル（１５）
2003080611.tif 000090
２−（（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４，５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル１１４ｍｇをジクロロメタン２ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加えて、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をクロロホルムに溶解し、０．５Ｍ炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をジクロロメタン２．５ｍｌとテトラヒドロフラン１．５ｍｌの混合溶媒に溶解し、（２Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−カルボン酸４０．９ｍｇ、ＢＯＰ試薬１２８ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１６８μｌを加え、室温で一夜攪拌した。反応混合物に０．１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し、２−（（（２Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル３８．８ｍｇを得た（収率３１％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６６−２．１９（６Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．５３−２．６４（２Ｈ，ｍ），３．４１−３．８２（６Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｓ），５．８６（１Ｈ，ｍ），６．７２−７．００（４Ｈ，ｍ），７．２１−７．３５（３Ｈ，ｍ）．
実施例１６
２−（（（２Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸（１６）
2003080611.tif 000091
２−（（（２Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル３６．４ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、０℃にて０．１規定水酸化ナトリウム水溶液０．８ｍｌ加えて、１６時間撹拌した。反応溶液に０．１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をメタノール／酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再沈殿させて、９．４ｍｇの２−（（（２Ｓ）−１−アセチルピロリジン−２−イル）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸を得た（収率２７％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．６５−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．８６−２．３２（４Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．４４−２．５８（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．８０（６Ｈ，ｍ），３．８９−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．５３（２Ｈ，ｍ），４．８５（２Ｈ，ｓ），６．７８−６．８２（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．２７（２Ｈ，ｍ）．
実施例１７
２−（（１−アセチル（２−ピペリジル））カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル（１７）
2003080611.tif 000092
２−（（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４，５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル１１４ｍｇをジクロロメタン２ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌを加えて、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣をクロロホルムに溶解し、０．５Ｍ炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をジクロロメタン２．５ｍｌ／テトラヒドロフラン１．５ｍｌの混合溶媒に溶解し、１−アセチルピペリジン−２−カルボン酸５３．１ｍｇ、ＢＯＰ試薬１２８ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１６８μｌを加え、室温で一夜攪拌した。反応混合物に０．１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し、２−（（１−アセチル（２−ピペリジル））カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル４０．５ｍｇを得た（収率３２％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３０−１．７７（７Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（３Ｈ，ｍ），２．２７−２．６０（３Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．９６（９Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｓ），５．１４−５．３７（２Ｈ，ｍ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４９），６．８４−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３２（２Ｈ，ｍ）．
実施例１８
２−（（１−アセチル（２−ピペリジル））カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸（１８）
2003080611.tif 000093
２−（（１−アセチル（２−ピペリジル））カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸メチル３６．８ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶解し、０℃にて０．１規定水酸化ナトリウム水溶液０．８ｍｌ加え、１６時間撹拌した。反応溶液に０．１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をメタノール／酢酸エチル／ｎ−ヘキサンから再沈殿させて、１８．７ｍｇの２−（（１−アセチル（２−ピペリジル））カルボニルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸を得た（収率５２％）。
ＬＲ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．４７−１．７０（７Ｈ，ｍ），２．０７−２．２２（３Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．７９（６Ｈ，ｍ），３．８８−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｓ），５．２３（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．８２（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．２７（２Ｈ，ｍ）．
実施例１９
ワングレジン担持２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニルアミノ］−３−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘク−１−イリデン）−３−メチルブチルアミノ］プロパン酸（１０１）
2003080611.tif 000094
（構造式中、●はワングレジンを表し、以下、特に断りのない限り、同じ）
５０ｍｌのフィルター付シリンジ型反応容器に、ワングレジン２ｇ（ロード量：１．３ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた後、Ｎ−α−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］−Ｎ−ε−１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘク−１−イリデン）−３−メチルブチル−Ｌ−ジアミノプロパン酸（３．２ｇ，６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（７３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）、及びジシクロヘキシルカルボジイミド（１．０ｍｌ，６．６ｍｍｏｌ）を加え、４日間振蘯した。レジンを濾過し、ジメチルホルムアミド、メタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン（それぞれ２０ｍｌ、５回ずつ）で洗浄し、真空乾燥して、ワングレジン担持２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニルアミノ］−３−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソヘク−１−イリデン）−３−メチルブチルアミノ］プロパン酸（３．２ｇ，最大ロード量０．８１ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。
同様にして実施例化合物１０２を得た。
2003080611.tif 000095
実施例２１
ワングレジン担持２−（２，４，６−トリクロロベンゾイルアミノ）−３−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘク−１−イリデン）−３−メチルブチルアミノ］プロパン酸（１０３）
2003080611.tif 000096
マイクロカン（９６個）にワングレジン担持２−［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニルアミノ］−３−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘク−１−イリデン）−３−メチルブチルアミノ］プロパン酸（２０ｍｇずつ，ｃａ１６μｍｏｌ）を入れた。５００ｍｌフラスコにマイクロカン（９６個）、１０％ピペリジン塩化メチレン溶液（１００ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１時間振蘯した。濾過後、レジンをジメチルホルムアミド、メタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン（それぞれ１００ｍｌ、５回ずつ）で洗浄し、真空乾燥した。マイクロカン（１２個）に塩化メチレン（１２ｍｌ）、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリド（５６０μｌ，３．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８３０μｌ，５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間浸透し、濾過した。レジンをジメチルホルムアミド、メタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン（それぞれ１０ｍｌ、５回ずつ）で洗浄し、真空乾燥を行い、ワングレジン担持２−（２，４，６−トリクロロベンゾイルアミノ）−３−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘク−１−イリデン）−３−メチルブチルアミノ］プロパン酸を得た。
実施例２２〜２７
実施例２１と同様にして、表４８記載の化合物１０４−１０９を得た。
2003080611.tif 000097
実施例２８
２−（２，４，６−トリクロロベンゾイルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸（１１０）
2003080611.tif 000098
ワングレジン担持２−（２，４，６−トリクロロベンゾイルアミノ）−３−［１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘク−１−イリデン）−３−メチルブチルアミノ］プロパン酸が詰められたマイクロカン（１個）に２％ヒドラジン／ジメチルホルムアミド溶液（１ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１時間振蘯した。濾過後、レジンをジメチルホルムアミド、メタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン（それぞれ２ｍｌ、５回ずつ）で洗浄し、真空乾燥した。レジンにクロロホルミックアシッド４−ニトロフェニルエステル（６０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（５２μｌ，０．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン−テトラヒドロフラン（１：１混合溶媒、１ｍｌ）溶液を加え、室温で２０分間浸透した。濾過後、塩化メチレン−テトラヒドロフラン（１：１混合溶媒、２ｍｌ、３回）で洗浄し、真空乾燥した。レジンに１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（４８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２８μｌ，０．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液を加えて、室温で２０分間振蘯した。濾過後、レジンをジメチルホルムアミド、メタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン（それぞれ２ｍｌ、５回ずつ）で洗浄し、真空乾燥した。レジンに１０％トリフルオロ酢酸／塩化メチレン溶液（２ｍｌ）を加えて３０分間振蘯した。濾過後、レジンを塩化メチレン（１ｍｌ、２回）で洗浄し、濾液を集めて濃縮後、真空乾燥し、２−（２，４，６−トリクロロベンゾイルアミノ）−３−（（２，４，８−トリアザ−２−メチル−１−オキソ−４−フェニルスピロ［４．５］デク−８−イル）カルボニルアミノ）プロパン酸を得た。
ＬＣ−ＭＳデータ
カラム：Ｘｔｅｒｒａ  ＯＤＳ  ５μｍ，４．６＊５０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ）
展開溶媒：０．１％ギ酸水溶液：０．１％ギ酸アセトニトリル溶液＝９０：１０（０ｍｉｎ）→１０：９０（３−５ｍｉｎ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６８
保持時間：４．０６ｍｉｎ
実施例２９〜３４
実施例２８と同様にして、表４９記載の化合物１１１−１１６を得た。
2003080611.tif 000099
実施例３５
ＣＳ−１ペプチドと可溶性ＶＬＡ−４の結合に対する化合物の阻害効果
ＷＯ９８／３２７７１記載の方法に従い、被験化合物を評価した。すなわち、報告（Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．，２６２，６８８６（１９８７））に従って、ＣＳ−１配列を含むペプチド（Ｇｙｓ  Ｌｅｕ  Ｈｉｓ  Ｇｌｙ  Ｐｒｏ  Ｇｌｕ  Ｇｌｕ  Ｉｌｅ  Ｌｅｕ  Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ｓｅｒ  Ｔｈｒ）とラビットＩｇＧ（Ｓｉｇｍａ）のコンジュゲートを作製した。これをリン酸緩衝液（以下ＰＢＳ（−）と略す）で希釈し、９６穴イムノプレート（ＮＵＮＣ）に１００μｌ／ウェルずつ入れ、４℃、１６時間静置して固定化した。
次に、ウェル内をＰＢＳ（−）にて２回洗浄後、８０℃、１０分間加熱処理した１％ＢＳＡを含むＰＢＳ溶液を３００μｌ／ウェルずつ入れ、４℃、３時間静置し、その後ウェル内の溶液を吸引除去した。
各化合物と可溶性ＶＬＡ−４（１００μｌ）を室温で２０分間あらかじめ反応させた後、ウェル内でＣＳ−１ペプチドと３０℃で３時間反応させた。その後、非結合可溶性ＶＬＡ−４を吸引除去し、０．１％ＢＳＡ含有ＴＢＳ緩衝液（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１ｍＭ  ＭｎＣｌ２、ｐＨ７．４）で２回洗浄除去した。結合した可溶性ＶＬＡ−４にアビジン標識ワサビペルオキシダーゼ（Ｓｉｇｍａ）標識抗体を加えて反応させた。基質としてオルトフェニレンジアミンを加えて発色させ、４９０ｎｍで吸光度を測定した。この吸光度から被検化合物による結合阻害活性を求めた。表５０に代表的な化合物の阻害活性を示した。
2003080611.tif 000100
実施例３６
マウスアレルギー性炎症に対する化合物の阻害効果
７週齢の雄性Ｂａｌｂ／ｃ系マウス（日本チャールズリバー）を用い、抗ＤＮＰマウスＩｇＥ抗体を静脈内投与することにより感作を行った。感作の２４時間後に、アセトン：オリーブ油４：１の混合液に溶解した０．３８％ＤＮＦＢ（２，４−ｄｉｎｉｔｒｏｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｅｎｅ）を、マウスの右耳介に塗布して炎症を誘発した。誘発後１時間ごとに両耳介の厚さをｔｈｉｃｋｎｅｓｓ  ｇａｕｇｅで測定し、誘発前に対する誘発後の耳腫脹率（％）を算出した。被験化合物はエタノールに溶解して、誘発前に耳介に塗布した。
化合物１６は、ＤＮＦＢ誘発による耳腫脹率の増加を用量依存的に抑制し、そのＥＤ５０値は０．８ｍｇ／ｋｇであった。
本明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書中にとり入れるものとする。
産業上の利用の可能性
本発明により、接着分子、特に接着分子ＶＬＡ−４を介する細胞浸潤を阻害する新規物質が提供され、これによって、単球、リンパ球、好酸球などの白血球浸潤が原因となる炎症性疾患の予防、及び治療が可能となった。
【国際調査報告】
2003080611.tif 000109
2003080611.tif 000110