(57)【要約】医薬品の合成中間体として重要な式（ＩＩＩ）で表される光学活性（Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−５−ヒドロキシ−３−オキソヘプト−６−エン酸エステルの新規製造方法であって、１，１’−ビ−２−ナフトールとチタンテトライソプロポキシドとから得られる光学活性ビナフトール−チタン錯体、金属塩およびアミンの存在下で、式（Ｉ）で表される１，３−ビス（トリメチルシリルオキシ）−１−アルコキシブタ−１，３−ジエンと式（ＩＩ）で表される（Ｅ）−３−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−キノリン−３−イル］−プロプ−２−エン−１−アールとを反応させ、次いで反応生成物を脱シリル化することからなる方法。
2003042180.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の皮膚へ近赤外スペクトルの波長を有する光を照射し、
被験者の皮膚から反射する近赤外スペクトルを取り出して、所定の検量式に近赤外スペクトルのデータを代入して被験者の生体成分濃度、例えば、グルコース濃度を求める方法であって、特徴部分は
被験者が属する種に関して、皮膚の厚みを示す皮膚厚パラメータに基づいて分類された異なるグループにそれぞれ対応する複数の異なる検量式を用意し、
被験者の皮膚厚パラメータを非侵襲手法により求めて、この皮膚厚パラメータに基づいて被験者のグループを識別し、
識別されたグループに合致する検量式を取り出して、被験者の生体成分濃度を計算することを特徴とする生体成分濃度の測定方法。
【請求項２】
被験者の皮膚から反射する近赤外スペクトルを統計的に分析して上記の皮膚厚パラメータを決定することを特徴とする請求項１に記載の生体成分濃度の測定方法。
【請求項３】
上記の近赤外スペクトルを主成分分析手法に基づいて分析することを特徴とする請求項２に記載の生体成分濃度の測定方法。
【請求項４】
被験者の皮膚から反射する近赤外スペクトルについて、個人の皮下脂肪の存在による特異的な吸収を示すとされる周波数における吸光度を分析して、この吸光度に基づいて上記の皮膚厚パラメータを決定することを特徴とする請求項１に記載の生体成分濃度の測定方法。
【請求項５】
上記の周波数が、１７００ｎｍから１８００ｎｍの領域から選択される所定の周波数であることを特徴とする請求項４に記載の生体成分濃度の測定方法。
【請求項６】
皮膚からの近赤外スペクトルが反射される共通の反射経路から皮膚面に沿ってそれぞれ異なる距離離れた複数の異なる入射経路を用意し、この入射経路の一つから選択的に近赤外スペクトルを皮膚に照射する、これら異なる入射経路は上記の複数のグループに適切なものとしてそれぞれ固有に割り当てられており、
複数の入射経路の一つを経て照射され皮膚から反射される近赤外スペクトルを分析して皮膚厚パラメータを決定して、決定された皮膚厚パラメータにて識別されるグループに割り当てられた一つの入射経路を選択し、
選択された入射経路を有効として近赤外スペクトルを皮膚に照射して皮膚から反射する近赤外スペクトルのデータを求め、上記皮膚厚パラメータで決定されたグループに固有の検量式によってこの近赤外スペクトルのデータを処理することを特徴とする請求項２に記載の生体成分濃度の測定方法。
【請求項７】
超音波厚さ測定器を用いて上記皮膚厚パラメータを決定することを特徴とする請求項２に記載の生体成分濃度の測定方法。
【請求項８】
光学コヒレレンストモグラフィーを用いて、上記皮膚厚パラメータを決定することを特徴とする請求項２に記載の生体成分濃度の測定方法。
【請求項９】
近赤外スペクトルを含む光を与える光源、
光源からの光を被験者の皮膚に導く入射ガイド、
被験者の皮膚から反射する近赤外スペクトルを導く反射ガイド、
反射ガイドを通る近赤外スペクトルを受けて近赤外スペクトルデータを与えるセンサー、
近赤外スペクトルデータを所定の検量式に代入して、被験者の生体成分濃度、たとえば、グルコース濃度を計算する演算ユニットを備えた装置であって、
この装置には、
被験者が属する種に関して、皮膚の厚みを示す皮膚厚パラメータに基づいて分類された異なるグループに対して複数の検量式を対応させて記憶する皮膚厚メモリー、
非侵襲手法によって皮膚厚パラメータを決定して、この皮膚厚パラメータによってグループを識別する手段とを備え、
上記演算ユニットが、識別されたグループに対応する検量式を上記皮膚厚メモリーから取り出して、被験者の生体成分濃度を計算することを特徴とする生体成分濃度の測定装置。
【請求項１０】
上記入射ガイドは皮膚に密接配置される投光端部を有し、上記反射ガイドは皮膚に密接配置される受光端部を有し、
上記受光端部は上記投光端部から皮膚面に沿って２ｍｍ以下の距離で離されたことを特徴とする請求項９に記載の生体成分濃度の測定装置。
【請求項１１】
上記入射ガイド及び上記反射ガイドがそれぞれ光ファイバーで形成され、これらが一つのプローブヘッドに一体化され、プローブヘッドの対物端に上記投光端部と受光端部とが露出し、上記プローブには複数の異なる入射ガイドと単一の反射ガイドが備えられ、上記の対物端において、上記の異なる入射ガイドの投光端部が上記受光端部から異なる距離となり、
上記の異なる入射ガイドの一つを上記光源へ選択的に結合するセレクターが設けられ、選択された入射ガイドを通して反射近赤外線スペクトルを皮膚へ照射する、
上記処理ユニットは、更に、上記のグループのそれぞれと上記の異なる入射ガイドとの関係を保持するテーブルと、異なる入射ガイドの一つを介して投光して皮膚から反射された近赤外スペクトルデータに基づいてこれを統計的に分析することで上記の皮膚厚パラメータを決定して上記のグループを識別するモジュールを備え、
上記モジュールは上記テーブルから異なる入射ガイドの内で識別されたグループに対応する入射ガイドを選択し、上記セレクターにて選択した入射ガイドを有効として、近赤外スペクトルを皮膚へ投光してここから反射する近赤外スペクトルデータに基づいて生体成分濃度の計算を行うことを特徴とする請求項１０に記載の生体成分濃度の測定装置。
【請求項１２】
上記の受光端部から同じ距離離れた投光端部を有する複数の入射ガイドが、単一の反射ガイドの周りに設けられて、投光端部が受光端部の周りに同軸状に配置されたことを特徴とする請求項１１に記載の生体成分濃度の測定装置。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は生体成分濃度の測定方法およびその装置に関するものであり、特に、近赤外領域における光の吸収を利用し、分光分析手法により、生体組織中の化学成分の濃度を測定する生体成分濃度を測定する方法とその装置に関するものであって、皮膚組織中のグルコース濃度を定量分析に基づいて血糖値測定を行うために有用な方法とその装置に関する。
背景技術
日本特許公開２０００−１３１３２２号はグルコース濃度の定量方法及びその装置を開示している。この先行技術では、人体の皮膚へ近赤外スペクトルの波長を有する光を照射し、皮膚から反射する近赤外スペクトルを取り出して近赤外スペクトルのデータを得、これを所定の検量式に代入して、グルコース濃度を求めるものである。この場合、被験者たる人間や生物の皮膚組織には大きな個体差があるため、個々の被験者の皮膚組織中の生体成分濃度を測定する場合には、個体毎に検量式を作成して濃度測定が行われている。
しかしながら、個体毎、あるいは測定部分毎に検量式を作成する場合、測定対象である人や生物を長時間拘束し近赤外スペクトルおよび実測したデータを多変量解析することで検量式を作成する必要があり、被験者及び検量式を作成する側の負担が大きい。このため、個体差が大きな被験者群の各々について、簡単で且つ正確な測定を行うことが困難であった。
発明の開示
本発明は、上述の課題を解決するために為されたものであり、個体毎に検量式を作成することなく、個体差が大きい被験者の皮膚組織における生体成分濃度の測定を、行うことができる方法及びその装置を提供することを目的とするものである。
本発明に係る生体成分濃度の測定方法は、被験者の皮膚へ近赤外スペクトルの波長を有する光を照射し、被験者の皮膚から反射する近赤外スペクトルを取り出して、所定の検量式に近赤外スペクトルのデータを代入して被験者の生体成分濃度、例えば、グルコース濃度を求める方法である。本発明の特徴とするところは、被験者が属する種に関して、皮膚の厚みを示す皮膚厚パラメータに基づいて分類された異なるグループにそれぞれ対応する複数の異なる検量式を用意し、被験者の皮膚厚パラメータを非侵襲手法により求めて、この皮膚厚パラメータに基づいて被験者のグループを識別し、識別されたグループに合致する検量式を取り出して、被験者の生体成分濃度を計算することである。このため、皮膚厚パラメータに基づいて分類されたグループ毎に検量式を用意するだけでよく、個体毎に検量式を用意する必要がなくなり、多くの個体について、簡単かつ正確に生体成分濃度の測定を行うことができる。
好ましくは、被験者の皮膚から反射する近赤外スペクトルを統計的に分析することで、皮膚厚パラメータの決定を行うことが望ましい。これにより、グルコース濃度を測定するために使用される反射近赤外スペクトルを有効利用して、別の装置を使用せずに、皮膚厚パラメータに基づく分類を行うことができる。この統計分析としては、主成分分析手法が好適に用いられる。
上の統計的分析に変えて、被験者の皮膚から反射する近赤外スペクトルについて、個人の皮下脂肪の存在による特異的な吸収を示すとされる周波数における吸光度を分析して、この吸光度に基づいて上記の皮膚厚パラメータを決定することも有効である。すなわち、吸光度の分析により得られる皮下脂肪の量が皮膚厚と相関関係にあることを利用して、皮膚厚による個体の分類を容易に行うことが可能となる。吸光度を測定する周波数は、１７００ｎｍから１８００ｎｍの領域から選択される所定の周波数であることが望ましい。
更に、本発明の好ましい実施形態においては、近赤外スペクトルが皮膚から反射される共通の反射経路からそれぞれ異なる距離離れた複数の異なる入射経路を用意し、この入射経路の一つから選択的に近赤外スペクトルを皮膚に照射する。これら異なる入射経路は上記の複数のグループに適切なものとしてそれぞれ固有に割り当てられており、複数の入射経路の一つを経て照射され皮膚から反射される近赤外スペクトルを分析して、上記の皮膚厚パラメータを決定し、決定された皮膚厚パラメータにて識別されるグループに割り当てられた一つの入射経路を選択し、選択された入射経路を経た近赤外スペクトルを皮膚から反射させ、皮膚厚パラメータで決定されたグループに固有の検量式によってこの近赤外スペクトルのデータを処理する。この手法は、求める生体成分を最もよく反映するとされる真皮組織の位置は、皮膚厚によって異なることを考慮したものであり、皮膚厚に応じた、すなわちグループに応じた反射経路を複数用意しておくことで、確実に真皮組織を通過する反射経路を選択できて、正確な生体成分濃度の測定を行うことができることが可能となる。
尚、皮膚厚パラメータの決定は、上記の統計手法や特定の周波数での吸光度によって反射近赤外スペクトルを分析する以外に、超音波厚さ測定器や光学コヒーレンストモグラフィーを用いた非侵襲方式によって行うようにしても良い。
上記の方法を実現する装置は、近赤外スペクトルを含む光を与える光源と、光源からの光を被験者の皮膚に導く入射ガイドと、被験者の皮膚から反射する近赤外スペクトルを導く反射ガイドと、反射ガイドを通る近赤外スペクトルを受けて近赤外スペクトルデータを与えるセンサーを備え、更に近赤外スペクトルを所定の検量式に代入して、被験者の生体成分濃度、たとえば、グルコース濃度を計算する演算ユニットを備えている。この装置には、被験者が属する種に関して、皮膚の厚みを示す皮膚厚パラメータに基づいて分類された異なるグループに対して複数の検量式を対応させて記憶する皮膚厚メモリー、非侵襲手法によって皮膚厚パラメータを決定して、この皮膚厚パラメータによってグループを識別する手段とを備えており、上記演算ユニットが、識別されたグループに対応する検量式を上記皮膚厚メモリーら取り出して、被験者の生体成分濃度を計算するものである。
上記の入射ガイドは皮膚に密接配置される投光端部を有し、上記反射ガイドは皮膚に密接配置される受光端部を有し、受光端部が投光端部から皮膚面に沿って２ｍｍ以下の距離で離されることが望ましい。このような配置とすることで、求める生体濃度を最もよく反映する真皮組織を通過して反射する近赤外スペクトルを得ることができ、正確な生体濃度の測定が可能となる。
好ましい実施形態においては、入射ガイド及び反射ガイドがそれぞれ光ファイバーで形成されてこれらが一つのプローブヘッドに一体化され、プローブヘッドの対物端に上記投光端部と受光端部とが露出しており、被験者の皮膚に対する操作が簡単となる。
また、プローブには複数の異なる入射ガイドと単一の反射ガイドとが備えられ、それぞれの入射ガイドの投光端部が受光端部から異なる距離に設定されることが好ましい。光源はセレクターによって異なる入射ガイドの一つへ選択的に結合され、選択された入射ガイドを通して皮膚へ近赤外線スペクトルが照射され、ここから反射された近赤外スペクトルを上記センサーに送り出す。処理ユニットは、更に、グループのそれぞれと上記の異なる入射ガイドとの関係を保持するテーブルと、異なる入射ガイドの一つを介して投光して皮膚から反射された近赤外スペクトルデータに基づいてこれを統計的に分析することで皮膚厚パラメータを決定してグループを識別するモジュールを備えている。このモジュールはテーブルから異なる入射ガイドの内で識別されたグループに対応する入射ガイドを選択し、選択された入射ガイドを上記セレクターより動作させて、選択された入射ガイドを介して近赤外スペクトルを皮膚に照射してここから反射する近赤外スペトルに基づいて、生体成分濃度の計算を行う。従って、皮膚厚によって異なる深さに位置する真皮組織を通過して反射する近赤外スペクトルを有効なデータとして取り出すことができ、これに基づいた正確な生体成分濃度の測定を行うことができることが可能となる。
入射ガイドは、単一の反射ガイドの周りに複数設けられて、プローブヘッドの対物端において、複数の投光端部が受光端部の同軸状に配置されることが望ましく、単一の受光端部に対して皮膚からの反射する近赤外スペクトルを確実に導くことができる。
発明を実施するための最良の形態
図１及び図２は、本発明の一実施形態に係る生体成分濃度の測定装置を示す。この装置は、ハロゲンランプである光源２０と、光源２０からの近赤外光スペクトルを含む光を集光する投光レンズ群３０と、投光レンズ群３０を通過した光を標準板１及び被験者の皮膚１０へ照射すると共にこれらから拡散反射された光を受光するためのプローブ４０と、プローブ４０からの光を集光する集光レンズ群５０と、集光レンズ群５０からを通過する近赤外スペクトルを分光する回折格子６０、回折格子６０で分光された近赤外スペクトルを検出するためのアレイセンサー７０、及びアレイセンサー７０からの近赤外スペクトルを示す電気信号を処理して、生体成分濃度を演算する演算ユニット１００とで構成される。本実施例においては、人体成分濃度の一例としてグルコース濃度を測定する装置を示す。アレイセンサー７０としてはＩｎＧａＡｓアレイ型受光素子が使用される。演算ユニット１００としてはパーソナルコンピュータが使用される。
プローブ４０は、それぞれ光ファイバーで形成された参照用プローブと測定用プローブとで構成され、各プローブは、光源１０からの光を標準板１や被験者の皮膚１０へ導く入射ガイド４１、４２と、ここからの反射光を回折格子６０へ導く反射ガイド４３、４４とで構成され、入射ガイドと反射ガイドの一端が対物ヘッド４５、４６に組み込まれ、これらの対物ヘッドがセラミック製の標準板１と被験者の皮膚１０とに対向配置される。両プローブは、光源２０からの光を受光する端部において、一つの受光ヘッド４７に集約されて、投光レンズ群３０に結合されている。また、各プローブは回折格子６０へ光を出力する端部において、出力ヘッド４８、４９に集約されて、シャッター５１、５２を介して集光レンズ群５０に接続されている。
上の測定装置を用いたグルコース濃度の測定原理について簡単に説明する。対物ヘッド４５を標準板１に近接対向させて、シャッター８１を開いて標準板１からの反射光（参照信号）をアレイセンサー７０で受光する。続いて、対物ヘッド４６を被験者の皮膚１０の表面へ９．８〜４９ｋＰａ（１００〜５００ｇｆ／ｃｍ２）の接触圧力、好ましくは、２９．４ｋＰａ（３００ｇｆ／ｃｍ２）の一定加重で当接させ、シャッター８２を開いて、皮膚組織内で拡散反射した近赤外スペクトル（生体信号）を反射ガイド４４を介してアレイセンサー７０で受光する。得られた参照信号と生体信号が演算ユニット１００によって処理されて被験者のグルコース濃度が算出される。
グルコース濃度を決定するには、予め作成した複数の検量式の中から適切なものを選択して使用される。各検量式は、皮膚厚が異なる被験者のグループ毎に作成されるものであり、多変量解析によるスペクトル解析手法を用い、標準手段で定量されたグルコース濃度を目的変量に、分光分析装置による測定で得た生体組織スペクトルを説明変数として多変量解析を行うことによって、被験者の皮膚厚に応じた異なる検量式が求められる。多変量解析手段としては、重回帰分析、ＰＬＳ回帰分析、ニューラルネットワーク等の解析手段が適用できる。
図３は、上記の演算ユニット１００において実行されるプログラムによって実現される各種の機能モジュールと、これに必要なデータをメモリーに保存したテーブルを示す。このテーブル１１０は、被験者が属する種に関して、皮膚の厚みを示す皮膚厚パラメータに基づいて分類された異なるグループ（本実施形態においてはグループＡとグループＢ）に対して複数の検量式（検量式１、検量式２）を対応させて記憶する皮膚厚メモリー構成するものである。機能モジュールとしては、アレイセンサー７０から出力される近赤外スペクトルをＡ／Ｄコンバータ７２で変換したデジタルデータを受けて、このデータから皮膚厚を求めるモジュール１０１と、求めた皮膚厚からグループを特定してこのグループに対応する検量式を選択するグループ決定モジュール１０２と、選択された検量式に近赤外スペクトルのデータを代入してグルコース濃度を測定する計算モジュール１０３と、測定されたグルコース濃度をディスプレイ１２０に表示する表示モジュール１０４とが用意される。
本実施形態に使用されるプローブは、図５に示すように対物ヘッド４６の端面において、光源からの光を皮膚へ照射するための入射ガイド４２を、皮膚からの反射光をアレイセンサー側に取り出す反射ガイド４４の周りに同軸上に配列するように設計されており、入射ガイドとして、反射ガイドとの距離が異なる２種類のものが用いられている。一つは、反射ガイド４４との間隔Ｌを６５０μｍとした１２本の第１の入射ガイド４２−１であり、もう一つは反射ガイド４４との間隔Ｌを３００μｍとした６本の第２の入射ガイド４２−２である。これらの第１と第２の入射ガイドは、後述する理由により、求められた皮膚厚に応じて選択されるものであり、図３に示すテーブル１１０には、皮膚厚に応じて、すなわち選択されたグループに対して、どちらの入射ガイドを選択するかの指令が格納され、皮膚からの反射スペクトルに基ついて最初に決定された皮膚厚のグループに応じた入射ガイドが上記のモジュール１０２にて選択され、このモジュールから切換信号発生モジュール１０６に指令が送られ、モジュール１０６からの切り換え信号が後述のセレクタ８０を動作させて第１と第２の入射ガイドの内の一つを選択し、選択された入射ガイドから送られる近赤外スペクトルを使用してグルコース濃度の測定が行われる。
図６は、本実施形態におけるグルコース濃度の測定を簡潔に示すフロー図であり、最初は、第１の入射ガイド４２−１を用いて間隔Ｌ＝６５０μｍとした測定条件の下で、被験者の皮膚から反射する近赤外スペクトルを予備的に測定し、このスペクトルを主成分分析することで被験者の皮膚厚を求めて対応するグループを決定し、このグループに応じた検量式を選択する。皮膚厚が１．２ｍｍ以上であるグループＡが選択された場合は、既に入力された近赤外スペクトルを利用してグルコース濃度の測定が行われる。また、皮膚厚が１．２ｍｍ未満のグループＢが選択された場合は、第２入射ガイド４４−２を用いて反射スペクトルを再測定し、これに基づいてグルコース濃度の測定を行う。この理由は後述する。
皮膚に当接させる対物ヘッド４６における、入射ガイド４２と反射ガイド４４の端部の間隔Ｌは上記の値以外が可能であるが、０．２ｍｍ〜２ｍｍの範囲から選択されることが望まれる。人間を含む生物の皮膚組織は、図４に示すように角質層を含む表皮層１２、真皮層１３、皮下組織層１４の３層から形成されている。表皮層１２の厚みは約０．２〜０．４ｍｍ、真皮層１３の厚みは約０．５〜２ｍｍ、皮下組織層１４の厚みは約１〜３ｍｍである。真皮層１３は毛細血管等が発達しており、血中グルコースに応じた物質移動が速やかに起こり、血中グルコース濃度に対して真皮層（真皮組織）１３中のグルコース濃度は追随して変化すると考えられている。皮下組織層１４は脂肪組織が中心であり、水溶性のグルコースは皮下組織層（皮下組織）１４中に均一に存在しにくい。従って、血中グルコース濃度を精度よく測定するには、真皮層１３の近赤外スペクトルを選択的に測定する必要があり、このために、入射ガイド４２と反射ガイド４４の端部の間隔Ｌを０．２ｍｍ〜２ｍｍと設定して、真皮層１３を通過して拡散反射される近赤外スペクトルを捉えるようにしている。すなわち、同図に示すように、入射ガイド４２の端部から照射された近赤外スペクトルが皮膚組織中を透過、拡散し、後方散乱した光が対物ヘッドの反射ガイド４４に到達する特性を利用したものである。この近赤外スペクトルは、図に示したＵ字型の経路Ａをとり、その経路の皮膚組織への到達深さは上の間隔Ｌにより変化するものであり、この間隔Ｌを０．２〜２ｍｍの範囲内に設定することにより、皮膚組織の真皮層１３を反映する近赤外スペクトルを選択的に測定することが可能となった。
次に検量式の作成について説明する。図７は被験者（Ｐ１、Ｐ５）について上の装置を用いて測定された近赤外スペクトルを示すグラフであり、図８は検量式を決定するための回帰係数を示すグラフである。図８に示すグラフでは、一人の被験者について経口でグルコース負荷を与え、人為的にグルコース濃度を変動させる実験を６回行い、実験で得られた皮膚の近赤外スペクトルと、血液から測定したグルコース濃度からなるデータを多変量解析することにより一つの検量式を求めた。この多変量解析はＰＬＳ回帰分析手法を用いた。被験者の性別は男、年齢は４１才、健常人である。皮膚の近赤外スペクトルは左手前腕内側部で行い、測定を行った部分の皮膚厚さは表皮層１２と真皮層１３の厚さの合計は約１．５ｍｍであった。皮膚厚さの測定はＣＯＲＴＥＸ社製（デンマーク）の超音波断層測定装置ＤｅｒｍａＳｃａｎ  Ｃ  Ｖｅｒ．３を用いて行った。
グルコース濃度を決定する検量式は下記の式で表される。
2003042180.tif 000003
ａｎ：波長ｎにおける回帰係数
ｘｎ：波長ｎにおける吸光度
ｂ：定数
グルコース濃度の決定に重要な波長は、大きな回帰係数を持つことから、回帰係数によってグルコース濃度の定量に重要な波長が推定できる。
ところで、図９の生体成分の吸光スペクトルに示されるように、グルコース分子は１６００ｎｍ付近の波長において、他の生体成分に比較して特異な吸収を示すことが知られるものであり、図８のグラフにおいて１６００ｎｍ付近で特徴的な正のピークを有する回帰係数が生体組織中のグルコース濃度を反映していることが証明される。尚、図９では最大吸光度を１に規格化して各種の生体成分の吸光度を示す。
上の検量式を決定するために使用したプローブ４０では、入射ガイド４２を１２本の反射ガイド４４の周りに等しい間隔Ｌ（６５０μｍ）で配置したもので、表皮層１２と真皮層１３をあわせた皮膚厚さが１．５ｍｍである被験者についてこのプローブ４０を用いて測定を行うことで、この被験者（皮膚厚さが１．５ｍｍのグループに属する）に対応する検量式が決定された。
ある個体に対して作成された検量式は、その個体に適切であっても、皮膚厚さに個体差があるため、そのまま他の個体に適用できるとは限らない。しかしながら、個体差があっても定量を目的とする生体成分（グルコース）は個体によらず共通であることから、その生体成分の変動（グルコースの変動）を捉えた検量式を用いれば、ある程度一般化された検量式を作成できることが期待できる。
次に、以上のようにして一人の被験者（Ｐ１）のデータを用いて検量式を用いて、この被験者（Ｐ１）を含む被験者５人（Ｐ１〜Ｐ５））について、グルコース濃度の変動を推測した結果（推定値）を図１０及び図１１に、それぞれ、実際に血液から測定したグルコース濃度の変動（実測値）と共に示す。これらの被験者５人についての属性は表１に示す通りである。
2003042180.tif 000004
図１０のグラフに見られるように、被験者（Ｐ１）から作成した検量式を用いて、同じ被験者（Ｐ１）のグルコース濃度の変動を推定した場合、実測値との間の相関係数０．９程度の良好な推定が可能であることが判明した。
また、図１１から判明するように、被験者（Ｐ１）で作成した検量式を用いて他の被験者の血糖値変動を推定した場合、被験者Ｐ２の血糖値変動については良好な測定が可能であるが、他の被験者Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５についての血糖値測定は困難であることがわかった。図１２のグラフは被験者（Ｐ１）で作成した検量式を用いて５名の被験者（Ｐ１〜Ｐ５）の血糖値変動を推定した場合の実測値と推定値との関係を示し、この場合の相関係数は０．６９であり、一人の被験者（Ｐ１）に固有の検量式を、他の４人のグルコース濃度の測定に適用した場合は、相関関数が低いことが認められた。
次に、被験者Ｐ２〜Ｐ５の被験者についてもそれぞれ６回のグルコース負荷実験を実施し、血液から測定した実際のグルコース濃度のデータを基に、各被験者についてそれぞれ検量式を作成した。詳しくは、各被験者について６回のグルコース負荷実験を行い、６回の実験の内５つの実験を含む６通りの組み合わせ（Ｃ１〜Ｃ６）のデータから６個の検量式（ＣＥ１〜ＣＥ６）を作成し、各検量式を用いて、組み合わせから外れた残りの実験についてのグルコース推定値を求め、実際の測定値と推定値との相関関係を調べ、その結果を表２に示す。すなわち、被験者毎に行われたグルコース負荷実験において、得られた近赤外スペクトルのデータを、各被験者について作成した６個の検量式に代入して、全ての被験者についてのグルコース濃度の測定（推定）を行い、この推定値の信頼度を調べた。
2003042180.tif 000005
この表においては、各被験者について求めて６回の推測値と実測値との間の相関関係の平均値を基にして、相関係数の平均値が０．７以上の場合を○印、０．６以上０．７未満を△印、０．６未満を×印で示している。表２から分かるように、５名の被験者を用いたこの実験では、大きく２つの属性（グループＡ、グループＢ）に分かれ、各グループ内においてお互いに作成した検量式でグルコース濃度を正確に測定することができると判明した。これらのグループＡ、Ｂは、表１から明らかなように、皮膚厚さで分類されたものである。尚、表１での皮膚厚さは、超音波断層写真に基づいてこの断層写真より任意に選んだ３箇所の皮膚厚さ（表皮層と真皮層を合わせたもの）の平均値で算出した。
上の表２において、被験者Ｐ５に固有の検量式が自身のグルコース濃度の測定に有効でないことが示されたが、同じグループＢに属する被験者Ｐ３やＰ４に固有の検量式は、被験者Ｐ５のグルコース濃度の測定に有効であることが判明した。このことは、被験者Ｐ５の皮膚厚がかなり薄いことが原因であると考えられる。以上から総括すると、皮膚厚によって分類されるグループは、皮膚厚１．２ｍｍ以上のグループＡと皮膚厚１．２ｍｍ未満のグループＢとし、皮膚厚の薄いグループＢについては、皮膚厚が０．９ｍｍから１．１ｍｍの被験者に対して作成された検量式が有効であることが判る。
上記の実験結果に示すように、利用者の個人毎で検量式を作成するのでなく、生体成分の測定対象である患者や被験者を皮膚厚さ毎に分類し、分類したグループに対応する検量式を予め用意しておくことで、被験者毎に検量式を作成するといった煩雑なプロセスを必要とせずに、グルコース濃度を正確に測定できるものである。
検量式としては、表皮層と真皮層との合計の皮膚厚さＴが１．２ｍｍ以上の被験者の血糖値を推定する検量式１と、１．２ｍｍ未満の被験者のグルコース濃度を推定する検量式２の２種類の検量式が予め用意されて、演算ユニット１００内のテーブル１１０へ格納されている。
検量式１は、
2003042180.tif 000006
で表される。
検量式２は、
2003042180.tif 000007
で表される。式中のａｎとｃｎは波長ｎにおける回帰係数、ｘｎは波長ｎにおける吸光度、ｂとｄは定数をそれぞれ示す。
このようにして、皮膚厚が異なるグループに応じた検量式を選択することで、図１３や図１４に示すような、実測値に対する相関関数が０．９３や０．８５と高くなった信頼性の高い測定が可能となったものである。
また、本実施形態においては、被験者の皮膚厚さに応じて、第１入射ガイド４２−１と第２入射ガイド４２−２とを切り換え、入射光と反射光との間隔Ｌを変化させているため、図４に示すＵ字形の光経路を確実に真皮組織に到達させることとができ、測定の信頼度を向上させることができる。すなわち、皮膚厚さが薄いグループについては、間隔Ｌを小さくすることで、光経路を皮膚の浅い領域に形成して、真皮層１３を捉えるようにする。
本実施形態においては、皮膚からの反射する近赤外スペクトルのデータを、グルコース濃度の測定を行うことに加えて、皮膚厚さを測定するために有効に使用する。アレイセンサー７０から出力される近赤外スペクトルはＡ／Ｄコンバータ７２を経て演算ユニット１００にデジタルデータとして送られ、演算ユニット１００に設けた皮膚厚決定モジュール１０１において近赤外スペクトルのデータを主成分分析することによって、皮膚厚さが１．２ｍｍ以上のグループＡと１．２ｍｍ未満のグループＢとに分類される。図１５は、主成分分析により被験者の分類を行った結果を示すもので、表皮層と真皮層との合計の厚さが１．２ｍｍ以上の被験者のグループＡと、１．２ｍｍ未満の被験者のグループが第２主成分（ＰＣ２）により明確に分類できることを示している。図１４は、第２主成分のローディングプロットを示すもので、波長１７２８ｎｍと１７６９ｎｍに特徴的なピークを有し、このピークは図９に示した中性脂肪のピークと一致する。従って、第２主成分の寄与の大きさは皮下組織（脂肪組織）への光の到達度と解釈でき、皮膚厚さの代用特性として主成分分析による分類が利用できることを示している。すなわち、皮膚厚さの異なる個体差は皮下組織への光の到達量の違いとなり、最終的に近赤外スペクトルの形状差として表れる。この近赤外スペクトルの形状差を主成分分析用いて分類することで、皮膚厚さに基づく被験者の分類が可能となった。主成分分析以外にも、クラスタ分析、判別分析等の定性分析手法等の多変量解析によって同様の分類を行うことができる。このように、皮膚厚の測定は、皮膚からの反射スペクトルを分析するためのソフトウェアで達成することができ、皮膚厚を測定するために別のハードウェアを使用する必要がなく、装置を簡略化することができる。
図５に示すように配列された２種の第１入射ガイド４２−１と第２入射ガイド４２−２との切り換えは、投光レンズ群３０からプローブ４０への経路に設けたセレクター８０によって行われる。すなわち、セレクター８０によって、光源２０からの光を入射ガイド４２−１、４２−２へ選択的に導く。このセレクター８０は、第１入射ガイド４２−１への入射光量と第２入射ガイド４２−２への入射光量とを２：１の割合で調整する光量調整器と、２つのメカニカルシャッターとを備え、演算ユニット１００内で実現される切り換え信号発生モジュール１０６からの信号によって第１入射ガイドと第２入射ガイドとのどちらかが有効とされる。すなわち、６５０μｍの間隔Ｌ１を選択する時は第１入射ガイド４２−１側のメカニカルシャッターを開き、第２入射ガイド４２−２側を閉じる。
尚、演算ユニット１００には、前回のグルコース濃度の測定を行った際の測定条件、例えば、求められた皮膚厚等が測定履歴テーブル１１２に格納されており、被験者が同一人に固定される場合は、この測定履歴テーブル１１２から皮膚厚を取り出すことで、２回目以降のグルコース濃度の測定に際しては、皮膚厚を決定する手順を省くことができて、測定の短縮化が達成される。
上述の実施形態では、皮膚厚に応じて２つのグループＡ、Ｂと２つの検量式１，２及び２つの投受光間隔Ｌ１、Ｌ２を用意した例を示したが、本発明はこれに限定されるものではなく、３つ以上のグループとこれに対応する３つ以上の検量式及び３つ以上の投受光間隔を使用することも可能である。
尚、本発明は、上述した実施形態に限定されるものではなく、図１７及び図１８に示す第２の実施形態に示すように、対物ヘッド４６の端面に現れる受光ガイドとの距離を一定の６５０μｍの間隔としてもよい。この場合も、上の実施形態と同様に、グルコース濃度の測定のための皮膚からの反射スペクトルを利用し、これを主成分分析することで、被験者の皮膚厚を求め、この皮膚厚が該当するグループに固有の検量式を選択することで、信頼性の高いグルコース濃度の測定が可能である。
図１９は、本発明の第３の実施形態を示すもので、皮膚厚による被験者のグループの選択手法として、被験者の皮膚から反射する近赤外スペクトルについて１７２８ｎｍでの吸光度（Ａｂ１７２８）と１６７０ｎｍでの吸光度（Ａｂ１６７０）の比を用い、これを皮膚厚の識別に利用した。すなわち、Ａｂ１７２８／Ａｂ１６７０＞α（＝定数）の時は皮膚厚さＴが１．２ｍｍ未満、Ａｂ１７２８／Ａｂ１６７０≦αの時は皮膚厚さが１．２ｍｍ以上であると判断する。その後は、上記の実施形態と同様に、選択されたグループに固有の検量式に、近赤外スペクトルのデータを代入して、グルコース濃度の測定が行われた。尚、使用されるプローブは、受光ガイドと反射ガイドとの間隔が６５０μｍのものを用いた。
このように、近赤外スペクトルを脂肪成分由来の特異吸収波長を利用し、皮下脂肪量と皮膚厚（真皮層への到達深さ）とが比例することを根拠にして、皮膚厚さに基づくグループの選択に用いることができるものである。この場合も、前述の実施形態と同様に、別のハードウェアを追加すること無しに、非侵襲方式で、皮膚厚を求めることができるものである。
尚、本発明は上述の実施形態にのみ限定されるものではなく、図２０に示す第４の実施形態のように、超音波断層撮影装置を利用し、被験者の皮膚厚さを求めることも可能である。皮膚厚さの測定はＣＯＲＴＥＸ社製（デンマーク）の超音波断層測定装置ＤｅｒｍａＳｃａｎ  Ｃ  Ｖｅｒ．３を用いて行うことができる。
尚、皮膚厚さを計測する手段として超音波断層装置の他に、断層像として計測しない超音波測定手法を用いても構わない。また、光コヒーレンストモグラフィを用いて皮膚厚さの実測を行ってもよい。光コヒーレンストモグラフィーの代表的なものとして、低コヒーレンス干渉法と光周波数走査法がある。いずれの手法も数十μｍオーダーの分解能で生体の断層測定を可能としている。そして、近赤外レーザー光を前腕内側部に照射し、得られた皮膚断層画像から皮膚厚さを測定することができるものである。
また、被験者の属性を分類する指標としては皮膚厚さに加えて、皮膚の角質水分量、皮膚組織の水分濃度、皮膚組織の密度、皮膚の色、皮膚の表面粗さ、性別、年齢、人種を基準として、グループを細かく分類し、各グループ毎に検量式を用意することも可能である。この場合は、多種多様な被験者についてより精度の高いグルコース濃度の測定が期待できる。
尚、求める生体成分としてグルコースを説明したが、本発明は必ずしもこれに限定されるものではなく、組織水分量、中性脂肪、コレステロール、ＨｂＡ１ｃ（糖化ヘモグロビン）、フルクトサミン、アルブミン、グロブリン、尿酸等の生体成分の定量分析に利用できる。更に、これらを代用特性とする皮膚の健康度や皮膚年齢、老化度、皮膚の張り等の測定に利用できる。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明の一実施例に係る生体成分濃度の測定装置を示す概略図。
図２は、同上の装置を示すブロック図。
図３は、同上の装置の要部を示すブロック図。
図４は、同上の装置を用いての生体成分濃度の測定の基本原理を示す概略図。
図５は、同上の装置に用いられるプローブの端面を示す図。
図６は、同上の装置を用いた生体成分濃度の測定を示すフロー図。
図７は、同上の装置を用いて被験者の前腕内側部の皮膚で測定した近赤外スペクトルを示すグラフ図。
図８は、同上の装置に用いる検量式を統計手法に基づいて作成するための回帰係数と近赤外スペクトルの波長との関係を示すグラフ図。
図９は、代表的な生体成分の吸光スペクトルを示すグラフ図。
図１０は、時間の経過に伴って変化するグルコース濃度について同上の装置を用いて測定した推定値と実測値との関係を示すグラフ図。
図１１Ａ〜図１１Ｄは、同上の装置を用い、一つの検量式を用いて皮膚厚さの異なるすべての被験者についての測定を行った時のグルコース濃度の推測値と実測値との関係を示すグラフ図。
図１２は、同上の装置を用い、一つの検量式を用いて皮膚厚さの異なるすべての被験者についての測定を行った時のグルコース濃度の推測値と実測値との相関関係を示すグラフ図。
図１３は、同上の装置を用い、皮膚厚さが同じ一つのグループの被験者について、このグループに対応する一つの検量式を用いて測定を行った時のグルコース濃度の推測値と実測値との相関関係を示すグラフ図。
図１４は、同上の装置を用い、皮膚厚さが同じ他のグループの被験者について、このグループに対応する一つの検量式を用いて測定を行った時のグルコース濃度の推測値と実測値との相関関係を示すグラフ図。
図１５は、皮膚から反射する近赤外スペクトルを主成分分析した結果を示すグラフ図。
図１６は、同上の主成分分析における第２主成分のローディングプロットである。
図１７は、本発明の第２の実施例に係る生体成分濃度測定方法を示すフロー図。
図１８は、同上の生体成分濃度測定方法に使用するプローブの端面を示す図。
図１９は、本発明の第３の実施例に係る生体成分濃度測定方法を示すフロー図。
図２０は、本発明の第４の実施例に係る生体成分濃度測定方法を示すフロー図。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際公開パンフレット（コレクトバージョン）】
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【国際調査報告】
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