【手続補正書】
【提出日】平成14年2月13日(2002.2.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】核酸ハイブリダイゼーションを検出および分類する方法


【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
核酸ハイブリダイゼーション複合体を検出する方法であって、
（１）（ａ）信号経路の一部と電磁的に結合された核酸プローブと
（ｂ）試料中の核酸標的
との間に形成されるハイブリダイゼーション複合体に関する電磁スペクトルを前記信号経路に沿って試験信号を伝搬することにより獲得し、そして
（２）前記プローブおよび特定の標的間のハイブリダイゼーション複合体に特徴的な信号の存在に関して前記スペクトルを検査し、そこで、
（ａ）前記信号が、相補的信号または不適正信号であること、前記プローブおよび前記標的間の相補的ハイブリダイゼーション複合体を示す相補的信号の存在並びに前記プローブおよび前記標的間の不適正複合体を示す不適正信号の存在について分析される、または
（ｂ）前記スペクトルが前記核酸プローブからの非結合核酸の洗浄前に獲得される、または
（ｃ）（２）（ａ）および（２）（ｂ）の両方の
いずれかである
ことを含む方法。
【請求項２】
前記信号が１０ＭＨｚ 〜１０００ＧＨｚ の範囲の周波数を有する請求項１の方法。
【請求項３】
請求項１の方法であって、前記核酸プローブおよび特定の標的間の既知のハイブリダイゼーション複合体について特徴的な既知の信号の存在、前記既知の信号は、相補的信号または不適正信号である、前記核酸プローブおよび前記特定の標的間の相補的ハイブリダイゼーションを示す前記相補的信号の存在並びに前記核酸プローブおよび前記特定の標的間の不適正複合体を示す前記不適正信号の存在に関して前記スペクトルを検査することを含む方法。
【請求項４】
前記プローブが装置内のプローブのアレイの成分である請求項１の方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
関連出願に対する引用
本出願は、米国特許仮出願第６０／０７３，４４５号（１９９８年２月２日提出）の利益を主張する米国特許出願第０９／２４３，１９４号（１９９９年２月１日提出）の一部継続出願である。本出願は、米国特許仮出願第６０／１３４，７４０号（１９９９年５月１８日提出）の利益も主張する。本出願は、「Ｔｅｓｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｓｅｎｓｏｒｓ ｆｏｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｅｖｅｎｔｓ」という表題の１９９９年８月２日にこれと同時に出願された米国特許出願第０９／３６５，９７８号に関連する。これらの出願は各々、全目的に関してこれらの記載内容が参照により本明細書中に含まれる。


【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
「信号経路」という用語は、ＤＣ静電場を含めた任意の有用な周波数の電磁信号を支持し得る生電気界面に沿った伝送媒質を指す。信号経路の非網羅的リストは、導電性および誘電性導波管構造、多重導線伝送媒質、例えば横断電磁（ＴＥＭ）伝送線、四極および八極線のようなＴＥ、ＴＭまたはＴＥＭモード伝搬を支持する３以上の導電性素子を有する伝送線、連結導波管、連結されることもされないこともある共鳴中空構造、その他の非様式構造、例えばワイヤ、プリント回路、ならびにその他の分布回路および集中インピーダンス導電構造等を含む。信号経路は、信号平面、基底平面または両方の構造の組合せを構造的に含む。典型的には、信号経路は、ＭＢＲ（分子結合領域）の表面に対して非直交性である方向に沿って形成される。信号経路が導電層または領域から成る実施態様では、導電性領域はその範囲全体に連続的に延びる。信号経路が非金属性、即ち誘電導波管である実施態様では、信号経路は、最少量の信号損失を有する経路、または３ ｍｈｏ／ｍより大きい伝導度を有する経路と定義される。


【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
説明したように、系１００は、信号源１１０、伝送線１２０、信号源／検出器基底平面１３０、バイオアッセイデバイス１５０および信号検出器１６０を含む。説明した実施態様は、バイオアッセイデバイス１５０に結合された２つの伝送線１２０を示すが、代替的実施態様では、単一伝送線をバイオアッセイデバイスに結合し得るか、あるいはさらに、３以上の伝送線がバイオアッセイデバイス１５０に結合し得る。伝送線１２０は、操作の所望の周波数の全体の信号の伝搬を支持し得る物質から形成される。伝送線１２０は、慣用的フォトリソグラフィーまたは半導体処理技法を用いて、アルミナ、ダイヤモンド、サファイア、ポリイミドまたはガラスのような支持体上に沈着された金のような導電層として実現される。


【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
系１００はさらに、伝送線１２０に結合されたバイオアッセイデバイス１５０を含む。バイオアッセイデバイス１５０は、その上に界面伝送線が沈着される支持基材１５１を含有する。界面伝送線１５３は、試験信号の伝搬を支持するための界面を形成する。支持基材１５１は、ガラス、アルミナ、ダイヤモンド、サファイア、ケイ素、ガリウムヒ素のような任意の絶縁物質、または半導体処理に用いられるその他の絶縁物質から成る。


【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
前記の実施態様では、誘電性支持体１５８は、溶液１５７およびバイオアッセイデバイス基底平面１５９間に位置する。前記の実施態様では、誘電性層１５８およびバイオアッセイデバイス基底平面１５９はバイオアッセイデバイス１５０内に位置するが、しかし代替的実施態様では、一方または両方が外部に位置し得る。さらに、ＭＢＲ１５６および溶液１５７配置は入れ換えられ、バイオアッセイデバイス基底平面に向かって、あるいはこれらの層の近接性に加えて、界面伝送線１５３に動かすことができる。


【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７２】
次に段階６７２で、アンチリガンドはバイオアッセイデバイスまたはチップに段階６７３で結合され、そしてデバイスは測定系に接続される。段階６７４では、応答が最大特異性に関する特性化を必要とするか否かに関して決定が成される。その場合、分析物結合が最大結合を有する周波数が確定され（段階６７５ａ）、非特異的結合が最大作用を有する領域が確定され（段階６７５ｂ）、そして分析物結合のための独特の応答が確定される（段階６７５）スペクトル分析が実施される。特性化が必要ない場合、またはそうである場合、その完了後に、デバイスは較正される。この段階は、既知の濃度のリガンドをバイオアッセイデバイスに供給し、そしてその結果生じる応答を測定する（段階６７６ａ）ことにより、一実施態様において実施される。あるいは、較正（段階６７６ｂ）のためにより多くのデータ点が必要な場合には、異なる濃度を有する試料が選択され（段階６７６ｃ）、そしてこの濃度に対する応答が測定される（段階６７６ａ）。一実施態様では、段階６０２〜６１２にしたがって測定が成される。その後、段階６７７では、前記の応答からの較正点を記録することにより、外挿算法が成される。次に、段階６７８では、未知リガンド濃度の試料が測定される。この段階は、未知の試料をバイオアッセイデバイスに供給し、滴定算法に対して応答を相関させ、そしてそれからリガンド濃度を確定することにより、一実施態様において成し遂げられる。


【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７５】
図４Ｇは、本方法の一実施態様を示す。最初に、段階６８０では、種々の濃度の適切な抗体を結合し、これらの濃度の各々に関して、その結果生じる応答を特性化し、各濃度に関していくつかの値「ｘ」を得ることにより、分子結合表面が信号経路に沿って形成される。次に、段階６８２では、リガンドのいくつかの異なる濃度に関して抗体／リガンド結合応答を測定することにより、リガンドに関して同様の滴定曲線が作成され、そしてリガンド滴定曲線が予備決定される。次に、段階６８４では、抗体結合対リガンド結合の応答比を用いて尺度因子Ａが得られる。使用時点で、非較正検定が先ずプローブされて（段階６８６）、結合抗体の量「ｘ」が確定される。尺度因子「ｙ」は順次Ａ＊ ｘとして算定される。リガンドは次に検定に適用され、応答が測定されて（段階６８９）、応答および予定滴定曲線が尺度因子「ｙ」により較正されて（段階６９０）、未知の濃度が確定される。


【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８１】
図６は、本発明の周波数測定系の第二の例示的実施態様を示す。試験９２０下でのバイオアッセイデバイスは、中心導体９２１、キャビティ９２２ａを有する一次絶縁体９２２、二次絶縁体９２３および外部導体９２４を有する同軸トポロジーから成る。溶液９２６はキャビティ９２２ａを占有する。もちろん、他の回路トポロジーの装置も同様に試験し得る。


【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８３】
Ｂ．時間ドメイン測定系
図７は、本発明の時間ドメイン測定系１０００の一実施態様を示す。系は、パルス源１００２および試験回路１０２０（本明細書に記載の任意のバイオアッセイデバイスからなる）の入力１０２２に結合された検出器１００４を含む。代替的実施態様では、さらに別のパルス源および検出器が出力口１０２８に結合されて、完全２口測定能力を提供する。あるいはさらに、系は、反射信号を受理するために信号検出器が信号経路に結合される１口試験系を含み得る。特定の実施態様では、時間ドメイン測定系は、時間ドメイン反射計、例えばモデル番号１１８０１（Ｔｅｋｔｒｏｎｉｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）で構成される。他の高周波数測定系、例えば透過および反射信号パルスに基づいた信号情報を提供する時間ドメイン測定方式を有するネットワーク分析器を、代替的に用い得る。


【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８６】
誘電緩和周波数は、リガンドが周波数全体で電力を吸収する速度を測定することにより定量し得る。図８は、この測定をおこなうための系１１００の一実施態様である。測定系１１００は、図７に示した時間ドメイン測定系１０００と同様であり、パルス源１１０２および試験回路１１２０（本明細書に記載の任意のバイオアッセイデバイスからなる）の入力１１２２に結合された検出器１１０４を含む。完全２口測定能力を提供するために、さらに別のパルス源および検出器を出力口１１２８に結合し得る。特定の実施態様では、時間ドメイン測定系は、時間ドメイン反射計、例えばモデル番号１１８０１（Ｔｅｋｔｒｏｎｉｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製造）で構成される。他の高周波数測定系、例えば透過および反射信号パルスに基づいた信号情報を提供する時間ドメイン測定方式を有するネットワーク分析器を、代替的に用い得る。


【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１３】
２．アレイ試験取付具
図１２Ａは、本発明のＮｘＭアレイ試験取付具１６００の考え得る一実施態様の側面図を示す。試験取付具１６００は、上部プレート１６０２、底部プレート１６０４、ならびに前記の反応容器１６１０、バイオアッセイデバイス１７００（下記の１３Ａでさらに説明する）および底部スペーサー１６３０素子を保持する試料キャビティ１６４０（それぞれ、上記穴および底部穴１６４０ａおよび１６４０ｂを有する）を包含する。説明された実施態様では、反応容器１６１６の穴１６１８におけるバイオアッセイデバイスの上部表面に供給された試料に含有される。ＮｘＭアレイ試験取付具実施態様では、試料キャビティ１６４０の寸法、ならびに対応して反応容器１６１０および底部スペーサー１６３０の寸法は、バイオアッセイデバイス１７００を収容するように設計され、これらはバイオアッセイデバイスより大きいかまたは小さい。各アレイ素子は、各アレイ素子の信号経路との電磁的伝達において適用される試料の一部を保持するために、信号経路全体に嵌入領域を形成するための小さい一体的に置かれた構造を含む。


【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１５】
３．バイオアッセイアレイ
図１３Ａは、本発明の集積バイオアッセイアレイ１７００の一実施態様を示す。集積アレイ１７００は、測定系１５４０の信号源を介して、試験信号を提供される。アレイ１７００は、集積１ｘＮ入力スイッチ１７０２およびＭｘ１出力スイッチ１７０４を含み、これらは半導体二次加工過程中に一体的に形成される。入力の数は出力の数と同一であり、この場合、Ｍ＝Ｎであり、入力および出力の数は異なり得る。


【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１６】
１ｘＮ入力スイッチ１７０２は、進入試験信号をアレイ１７０３内の所望のアレイ素子に発送する。アレイ素子１７０３ｉ中のＭＢＲは、ＭＢＲを作り上げる分子結合事象の誘電特性により試験信号を変調する。Ｍｘ１出力スイッチ１７０４は、測定系１５４０の検出器に変調試験信号を発送する。試験系１５４０の分析器は、入力および変調試験信号を比較して、測定信号応答を確定する。各アレイ素子１７０３ｉは２口デバイスとして図示されているが、しかし１口または多口アレイ素子を代替的に用い得ると当業者は理解する。


【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１７】
前記のように、アレイ１７０３ならびに入力および出力スイッチ１７０２および１７０４は別個の構成成分としてまたはウエファー形態で二次加工され、そして用途によって種々の程度に集積し得る。図示実施態様では、アレイ１７０３ならびに入力および出力スイッチ１７０２および１７０４は半導体ウエファー上に一体的に形成される。別の実施態様では、入力および出力スイッチ１７０２および１７０４は、アレイ１７０３から離れて形成され、ワイヤまたはリボン結合により接続される。さらに別の実施態様では、入力および出力スイッチ１７０２および１７０４ならびにアレイ１７０３は各々別個のユニットである。他の配置も考え得ると当業者は理解する。


【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１９】
図１３Ｂの実施態様では、ＦＥＴ１７１０の供給源およびドレイン末端１７１２および１７１４は、それぞれ入力および出力口１７１１および１７１５として用いられ、ＦＥＴ１７１０のオン／オフ状態はゲートターミナル１７１３に適用される電圧により制御される。試料は、ＭＢＲ１７１６が供給源およびドレイン末端１７１２および１７１４間に平行経路を提供するよう、ＦＥＴ１７１０全体に適用される。ＦＥＴ１７１０は、閉じられた場合に、それが、ＭＢＲ１７１６を通る抵抗よりはるかに高い供給源抵抗（Ｒｄｓ）のためのドレインを提示するよう設計される。この場合、信号経路は、試験信号を変調するＭＢＲ１７１６を通って伝搬する。変調試験信号は回収され（ＤＣ遮断コンデンサーによりＤＣバイアスを除去するために）、入力試験信号と比較されて、ＭＢＲ１７１６内で起こる分子結合事象を検出および／または同定する。ＦＥＴ１７１０が活性化されると、それは、ＭＢＲ１７１６の抵抗と比較して非常に低いＲｄｓを提供する。この場合、ＭＢＲ１７１６は信号経路から有効にスイッチされて、信号は、それにより大きく影響されることなく伝搬する。したがって、スイッチを単に開閉することにより、アレイ素子はアドレスさせ得る。


【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２０】
図１３Ｃは、光学的にスイッチされるアレイ素子として用いられるＦＥＴのさらに別の実施態様を示す。ＦＥＴ１７２０は、図１３Ｂに記載したＦＥＴ１７１０と同様に接続され、感光性トランジスター、ダイオードまたはその他の感光性デバイスから成る。ゲート接合部１７２２は、例えば通常日光、レーザー、発光ダイオード（ＬＥＤ）またはＦＥＴ１７２０が高感受性を有する波長を有するその他の供給源であり得る。入射光はＦＥＴ１７２０を活性化して、ＭＢＲ１７２２をスイッチアウトする。ＦＥＴ１７２０が脱活されると、試験信号はＭＢＲ１７２２を通ってＦＥＴ入力１７２１からＦＥＴ出力１７２３に伝搬し、それにより変調される。変調試験信号は回収され（ＤＣ遮断コンデンサによる。図示せず）、分析されてその存在を確定し、および／またはＭＢＲ１７２２内の分子結合事象を同定する。


【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２２】
前記のように、アドレス可能スイッチ１７５３ａおよび１７５３ｃは、入力スイッチ１７５２および出力スイッチ１７５５を介して、信号源１７５１と信号検出器１７５６の間の試料領域１７５３ｂおよび１７５３ｄをスイッチ開閉するよう操作する。したがって、特定の列が伝送経路中に作られ、この場合、単一検定部位がインピーダンス不適正として出現する。各検定部位は、所望により、回路中に切り換えられるかまたは回路から外に切り換えられる。インピーダンス不適正の性質は、ＭＢＲにおける結合およびその他の変化の一関数である。さらに別の信号経路、例えば信号経路１７５４（試料領域１７５４ｂおよび１７５４ｄに平行して接続されたアドレス可能スイッチ１７５４ａおよび１７５４ｃを有する）はアレイ中に含まれ、他の低損失スイッチ（図示せず）を用いて他の経路にクロスストラップされて（ｃｒｏｓｓ−ｓｔｒａｐｐｅｄ）、試験信号を信号経路１７５３および１７５４間に伝搬させる。入力および出力スイッチ１７５２および１７５５は、アレイ１７５０への／からの試験信号を注入し、回収するために用いられる。当業者が理解するように、既述のアレイは任意数のＮｘＭ素子に伸びて、二次元アレイデバイスを提供する。


【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２３】
図１３Ｅは、図１３Ｄに示したアレイの回路等価モデルを示す。入力源１７５１、入力スイッチ１７５２、出力スイッチ１７５５および信号検出器は図１３Ｄに示されているスイッチインピーダンスＺは、信号経路Ｚｏの参照インピーダンスと密接にマッチングするよう設計され、検定インピーダンスＺＩＪは、スイッチまたは参照インピーダンスと大いに異なるよう設計される。したがって、検定インピーダンスの小変化は、任意の所定の列の電気的特性を支配し、したがって容易に検出可能である。インピーダンスに関する的確な値は、特定アレイに関する設計判定規準によっているが、しかしロード（検出器）への電力送達に関する最大効率が整合インピーダンス設計を用いて得られ、参照インピーダンスがしばしば５０Ωであるとみなされるような工学処理適用のある種の一般原理が当てはまる。


【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９４】
分析の代替的形態の一例として、ＳＮＰを含有する配列の野生型形態は配列：
【化１】
2004500035.tif 000001
（配列番号６）を有し、変異体対立遺伝子は配列：
【化２】
2004500035.tif 000002
（配列番号７）を有すると仮定する。野生型形態に対する相補的配列は、
【化３】
2004500035.tif 000003
（配列番号８）であるが、一方、変異体対立遺伝子に対する相補的配列は、
【化４】
2004500035.tif 000004
（配列番号９）である（全配列に関して、多型部位は太字で示す）。


【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１１】
Ｂ．方法
ＳＢＨの戦略は、以下の例により説明される。１２−ｍｅｒ標的ＤＮＡ配列ＡＧＣＣＴＡＧＣＴＧＡＡ（配列番号１０）を、完全組のオクタヌクレオチドプローブと混合する。完全相補性のみを考慮する場合、６５，５３６のオクタマープローブのうちの５つ−ＴＣＧＧＡＴＣＧ（配列番号１１）、ＣＧＧＡＴＣＧＡ（配列番号１２）、ＧＧＡＴＣＧＡＣ（配列番号１３）、ＧＡＴＣＧＡＣＴ（配列番号１４）およびＡＴＣＧＡＣＴＴ（配列番号１５）が標的とハイブリダイズする。ハイブリダイズプローブからの重複配列のアラインメントは、元の１２−ｍｅｒ標的の補体を再構築する：
ＴＣＧＧＡＴＣＧ（配列番号１１）
ＣＧＧＡＴＣＧＡ（配列番号１２）
ＧＧＡＴＣＧＡＣ（配列番号１３）
ＧＡＴＣＧＡＣＴ（配列番号１４）
ＡＴＣＧＡＣＴＴ（配列番号１５）
ＴＣＧＧＡＴＣＧＡＣＴＴ（配列番号１６）
ＳＢＨは２つのフォーマットで実施し得る。ハイブリダイゼーション法は、標的ＤＮＡを表面に取り付けることにより実行し得る。標的は次に、１組のオリゴヌクレオチドプローブを用いて、一度に１つ尋問される（Ｓｔｒｅｚｏｓｋａ 他「Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ」８８：１００８９−１００９３（１９９１）；およびＤｒｍａｎａｃ 他「Ｓｃｉｅｎｃｅ」２６０：１６４９−１６５２（１９９３）参照）（これらの記載内容は各々、参照により本明細書中に含まれる）。このアプローチは固定化およびハイブリダイゼーション検出の十分に確立された方法により実行し得るが、しかしそれは多数の操作を包含する。例えば、完全組のオクタヌクレオチドを利用して配列をプローブするためには、１万回のハイブリダイゼーション反応を実施しなければならない。


【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２４】
試験配列に比して不適正を組み入れている３つの核酸（１０−ｍｅｒ）を得た。核酸プローブ配列は、５’−ＣＡＴＡＴＣＡＴＴＣ−３’（配列番号１）で、５’末端でチオール化されていた。チオール基を用いて、プローブを金表面と結合させた。プローブを金表面に６０分間曝露した後、１ｘＳＳＣ（クエン酸ナトリウム食塩溶液）で洗浄した。配列の開始、中央または末端に不適正を有するように、不適正を組み入れている核酸を調製した（それぞれ５’−ＧＡＡＴＧＡＴＡＴＣ−３’（配列番号２）； ５’−ＧＡＡＴＣＡＴＡＴＧ−３’（配列番号３）； ５’−ＣＡＡＴＧＡＴＡＴＧ−３’（配列番号４））。相補的鎖（５’−ＧＡＡＴＧＡＴＡＴＧ−３（配列番号５））および非相補的シトシン「Ｃ」の１０−ｍｅｒ鎖から成る対象も試験した。対照プローブの各々を、金表面で３０分間、標的配列と接触させた後、１ｘＳＳＣで洗浄した。間隔を置いて数回にわたってＳ−パラメーターを測定することにより、プローブの存在下での各核酸に関するスペクトルを得た。


【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図１０Ａ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１０Ａ】
配列５’−ＣＡＴＡＴＣＡＴＴＣ−３’（配列番号１）を有する核酸プローブに対する相補的および不適正標的に関する信号を示す完全スキャン（１〜２１ ＧＨｚ）を示す。