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　特願２００８−　８８２３７「胃腸疾患および胃腸障害の処置のための長期持続性グルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）」拒絶査定不服審判事件〔平成２０年　８月　７日出願公開、特開２００８−１７９６５２〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１．手続の経緯・本願発明
　本願は、平成２０年３月２８日の出願であって、２００２年２月１５日（パリ条約による優先権主張２００１年２月１６日、米国）を国際出願日とする出願２００２−５６６２２４号の一部を分割出願したものであり、平成２１年５月１日付けで手続補正がなされ、同年１０月３０日付けで拒絶査定がなされ、これに対し、平成２２年３月３日に拒絶査定不服審判の請求がなされたものである。
　　
　そして本願発明は、平成２１年５月１日付け手続補正書の特許請求の範囲の請求項１に記載された以下のとおりのものである。
　　【請求項１】
胃腸組織増殖促進因子誘導体であって、以下：
　胃腸組織増殖促進活性を有するＧＬＰ−２ペプチドまたはそのアナログもしくはフラグメント；および
　該ペプチドに結合される反応性要素、
を含み、該誘導体は、インビボで、血液成分上の官能基と共有結合し得る、胃腸組織増殖促進因子誘導体。
　
　
第２．当審の判断（進歩性について）
１．引用文献
（１）引用文献１
　引用文献１（特表平１１−５０５５２１号公報）には、以下の事項が記載されている。
「
発明の概要
　今回、ＧＬＰ−２が、栄養性物質として作用して胃腸組織の成長を促進することがわかった。ＧＬＰ−２の効果は、特に、小腸の成長の増大によって示唆されるので、本明細書では、この効果を「腸管栄養」効果と称することとする。驚くべきことに、ＧＬＰ−２の成長促進効果は、膵島の成長にもあらわれ、具体的には、膵島が拡大、増殖する。したがって、本発明の、一般的目的は、ＧＬＰ−２およびＧＬＰ−２類似体を、治療目的ならびに治療関連目的で開発することにある。
  より具体的には、本発明の１つの態様では、調剤し、その後患者に投与するのに適した製剤学的に許容される剤型のＧＬＰ−２およびＧＬＰ−２類似体が提供される。
  本発明の別の態様では、ＧＬＰ−２又はＧＬＰ−２類似体、及び製剤学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物が提供される。
  本発明のさらに別の態様では、胃腸組織の成長及び増殖を必要としている患者の胃腸組織、たとえば、小腸ならびに膵島組織の増殖及び成長を促進させるにあたって、胃腸組織の成長を促進するのに有効な量のＧＬＰ−２又はＧＬＰ−２類似体を患者に送達する工程を含んでなる方法が提供される。
  本発明の別の態様では、新規な腸管栄養性ＧＬＰ−２類似体を同定するうえで有用な方法が提供され、この方法は、
      １）  少なくとも１個のアミノ酸の置換、欠失、付加、またはブロッキンング基をもつアミノ酸を有する腸管栄養性ＧＬＰ−２類似体を得、
      ２）  ラットＧＬＰ−２のために利用したとき腸管栄養効果を引き出すことができるレジメを用いて、哺乳動物を上記類似体で治療し、そして
      ３）  偽治療した対照の哺乳動物と比べて、小腸の重さ、および／または陰窩＋絨毛の高さおよび／または膵島の大きさに及ぼす上記類自体の効果を判定し、その結果として上記重さおよび／または上記高さおよび／または上記大きさの増加を引き出す類似体として上記腸管栄養性ペプチドを同定する、
工程を含むものである。
  本発明の別の態様では、脊椎動物ＧＬＰ−２の腸管栄養性類似体の形態の新規なＧＬＰ−２類似体が提供される。こうしたＧＬＰ−２類似体は、胃腸組織、たとえば、小腸組織ならびに膵島組織の増殖な及び成長を促進する。
  本発明の別の態様では、患者を治療して胃腸組織を回復させるための方法であって、（１）上記組織又は上記組織由来の細胞を、組織の成長を促進するのに有効な量のＧＬＰ−２又はＧＬＰ−２類似体とともに培養し、次に、（２）上記組織又は細胞を治療対象患者に移植する工程によって実施される前記方法が提供される。
  本発明の関連した態様では、胃腸組織又は上記胃腸組織由来の細胞を成長させる方法であって、上記組織又は細胞を、成長を促進するのに有効な量のＧＬＰ−２又はＧＬＰ−２類似体を加えた培養培地中で培養する工程を含んでなる前記方法が提供される。」（第７頁６行〜第８頁１７行）
　
　上記記載より、引用文献１には、ＧＬＰ−２又はＧＬＰ−２類似体が胃腸組織の成長を促進することが記載されていると認められる。
　
（２）引用文献２
　引用文献２（国際公開第００／６９９１１号）には、以下の事項が記載されている。（なお、引用文献２のパテントファミリーである特表２００３−５２７３１２号公報を翻訳文として援用する。）
　
ａ．「　　　　　　 
発明の分野
　本発明は、改変されたインシュリン向性ペプチドに関する。詳細には、本発明は、グルカゴンのレベルに関連する、糖尿病ならびに他のインシュリン向性ペプチドに関連する疾患、消化管の機能および活性の処置のための長期間の作用を有する、改変されたグルカゴン様ペプチドおよびエキセンジンペプチドに関する。」（第１頁５〜１０行）
　
ｂ．「 　　　　　　
発明の要旨
　これらの要件を満たすために、本発明は、改変されたインシュリン向性ペプチド（ＩＴＰ）に関する。本発明は、共有結合を形成するように流動的な血液のタンパク質を含む細胞性のキャリア上の利用可能な官能基と反応し得る、新規の化学的に反応性であるインシュリン向性ペプチドの誘導体に関する。詳細には、本発明は、共有結合を形成するように流動的な血液のタンパク質上の利用可能な官能基と反応し得る、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）およびエキセンジン３およびエキセンジン４のような、インシュリン向性ペプチドの新規の化学的に反応性の誘導体に関する。本発明はまた、共有結合を形成するように流動性の血液のタンパク質上の利用可能な官能基と反応し得る、インシュリン向性ペプチドの新規の化学的に反応性の誘導体またはアナログに関する。」（第２頁５〜１７行）
　
ｃ．「
 反応性基
　
ｄ．「　　　　　　
発明の詳細な説明
　これらの定義を考慮すると、本発明の焦点は、それらの顕著な治療上の特性を改変することなく、バイオアベイラビリティを改善するように、半減期を延長するように、およびタンパク質キャリア上での選択的な結合を通じての分布を広げるように、インシュリン向性ペプチドを改変することである。本発明のための（限定的ではない）選り抜きのキャリアは、マレイミド部分を用いて誘導体化されたインシュリン向性のペプチドによって、その遊離チオールを介して結合されたアルブミンである。
　
　１．　
インシュリン向性ペプチド
　 　Ａ．
ＧＬＰ−１およびその誘導体
　ホルモンであるグルカゴンは、高分子量の前駆体分子として合成されることが公知である。これは続いて以下の３つのペプチドへとタンパク質分解的に切断される：グルカゴン、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、およびグルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）。」（第９頁１〜１５行）
　
ｅ．「１． 血液成分上のアミノ基、ヒドロキシル基、またはチオール基と反応して、安定な共有結合を形成する反応性基を含む、改変されたインシュリン向性ペプチドまたはその誘導体。」（第７９頁　クレーム１）
　
　上記ａ〜ｅの記載から、引用文献２には、インシュリン向性ペプチドに、血液成分上のアミノ基、ヒドロキシル基、またはチオール基と反応して安定な共有結合を形成するような反応性基を導入して、改変することが記載されていると認められ、またその改変とは、インシュリン向性ペプチドの「顕著な治療上の特性を改変することなく、バイオアベイラビリティを改善するように、半減期を延長するように、およびタンパク質キャリア上での選択的な結合を通じての分布を広げるように、インシュリン向性ペプチドを改変する」ことであると理解される。
　
２．対比・判断
　上記２．（１）に摘記したとおり、引用文献１には、ＧＬＰ−２又はＧＬＰ−２類似体が胃腸組織の成長を促進することが記載されており、ＧＬＰ−２又はＧＬＰ−２類似体は、ＧＬＰ−２ペプチドまたはそのアナログもしくはフラグメントに該当し、また胃腸組織の成長を促進することは、胃腸組織増殖促進因子であることに該当すると認められる。
　そうすると、引用文献１には、「ＧＬＰ−２ペプチドまたはそのアナログもしくはフラグメントからなる胃腸組織増殖促進因子」の発明（以下「引用発明」という。）が記載されていると認められる。
　本願発明と引用発明を対比すると、両者は、
「胃腸組織増殖促進因子であって、以下：
　胃腸組織増殖促進活性を有するＧＬＰ−２ペプチドまたはそのアナログもしくはフラグメント；胃腸組織増殖促進因子」である点で一致し、本願発明は、「該ペプチドに結合される反応性要素、を含み、該誘導体は、インビボで、血液成分上の官能基と共有結合し得る、胃腸組織増殖促進因子誘導体」である、つまり、胃腸組織増殖促進因子が『インビボで血液成分上の官能基と共有結合し得る「反応性要素」を導入した（含む）誘導体』であるのに対して、引用発明の胃腸組織増殖促進因子は、そのような『誘導体』ではない点で相違している。
　
　そこで、この相違点について以下検討する。
　上記１．（２）のとおり、引用文献２には、インシュリン向性ペプチドに、血液成分上のアミノ基、ヒドロキシル基、またはチオール基と反応して安定な共有結合を形成するような反応性基を導入して、改変することが記載されてており、この改変によって、インシュリン向性ペプチドの「顕著な治療上の特性を改変することなく、バイオアベイラビリティを改善するように、半減期を延長するように、およびタンパク質キャリア上での選択的な結合を通じての分布を広げるように」できることが示されている。さらに、インシュリン向性ペプチドとして、上記１．（２）ｄに摘記のとおり、グルカゴン、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、およびグルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）が記載されている。
　引用発明は、上記のような改変をされたものではないが、「顕著な治療上の特性を改変することなく、バイオアベイラビリティを改善するように、半減期を延長するように、およびタンパク質キャリア上での選択的な結合を通じての分布を広げるように」することは、当業界の周知の技術課題であるといえ、引用発明にもそのような技術課題が存在することは、当業者にとって自明である。しかも引用文献２には、改変の対象となるインシュリン向性ペプチドとして、グルカゴン様ペプチド２（ＧＬＰ−２）も記載されているのである。
　そうすると、そのような技術課題を解決する目的で、引用発明の「ＧＬＰ−２ペプチドまたはそのアナログもしくはフラグメント」に、血液成分上の官能基と反応して安定な共有結合を形成するような「反応性基」を導入して改変することは、当業者が容易になし得ることである。
　そしてこの「反応性基」について、上記１．（２）ｃのとおり、引用文献２には、スクシンイミジル基、マレイミド基が挙げられており、このマレイミド基は、以下に示すとおり、本願発明の「反応性要素」の具体例として記載されているものである。
　すなわち、本願明細書の【００１３】段落には、「好ましい反応性要素は、インビボまたはインビトロ（またはエキソビボ）のいずれかで、血液成分上に存在するアミノ基、ヒドロキシ基、またチオール基と反応することによって、血液成分と共有結合を形成し得る。最も好ましい実施形態において、タンパク質上の官能基はチオール基であり、そして、反応性要素は、Ｍｉｃｈａｅｌアクセプター（例えば、アクロレイン誘導体、ハロアセテート、ハロアセトアミド、α，β−不飽和ケトン、α，β−不飽和エステル、α，β−不飽和アミド、α，β−不飽和チオエステルなど）、マレイミドまたはマレイミド含有基（例えば、γ−マレイミドブチリルアミド（ＧＭＢＡ）、またはマレイミドプロピオン酸（ＭＰＡ））であり、最も好ましくはＭＰＡである。」と記載されている。
　したがって、引用文献２に記載される「反応性基」は、本願発明の「反応性要素」に該当するものである。
　また、引用文献２に記載される、血液成分上のアミノ基、ヒドロキシル基、またはチオール基と反応して、安定な共有結合を形成する反応が、インビボでの反応であることは、当業者に明らかである。
　よって、引用発明に引用文献２に教示される改変をすること、すなわち引用発明において、『インビボで血液成分上の官能基と共有結合し得る「反応性要素」を導入した（含む）誘導体』とし、それによって、バイオアベイラビリティが改善され、半減期が延長された『誘導体』とすることは、当業者が容易になし得ることである。本願発明の延長されたインビボ半減期という効果は、引用文献２に記載された事項から当業者が予期し得る効果であって格別のものとは認められない。
　
３．むすび
　本願発明は、引用文献１、２に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることできない。
　　よって、結論のとおり審決する。