(57)【要約】一般式（Ｉ）2003043988.tif 000408（式中、すべての記号は明細書記載通り）で示されるピペリジン−２−オン誘導体化合物およびそれらの塩。一般式（Ｉ）で示される化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化を抑制するので、各種炎症性疾患、慢性関節リウマチ、変形性関節症、関節炎、骨粗鬆症、自己免疫疾患、感染症、敗血症、悪液質、脳梗塞、アルツハイマー病、喘息、慢性肺炎症性疾患、再灌流障害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、対宿主性移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、腫瘍増殖および転移、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、キャッスルマン病、心房内粘液腫、乾癬、皮膚炎、痛風、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、動脈硬化症、経皮経冠状動脈拡張術（ＰＴＣＡ）後再狭窄、膵炎の予防および／または治療に有用である。
2003043988.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2003043988.tif 000404
（式中、Ａ環は、Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環、または１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環を表わし、
Ｒ１は、
（１）Ｃ１〜８アルキル基、
（２）Ｃ２〜８アルケニル基、
（３）Ｃ２〜８アルキニル基、
（４）ハロゲン原子、
（５）−ＯＲ４基、
（６）−ＮＲ５Ｒ６基、
（７）−ＮＲ７ＣＯＲ８基、
（８）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０基、
（９）−ＣＯＯＲ１１基、
（１０）−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３基、
（１１）−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５基、
（１２）−ＳＲ１６基、
（１３）−Ｓ（Ｏ）Ｒ１７基、
（１４）−ＳＯ２Ｒ１８基、
（１５）−ＮＲ２２ＣＯＯＲ２３基、
（１６）−ＮＲ２４ＣＯＮＲ２５Ｒ２６基、
（１７）−ＣＯＲ２７基、
（１８）−ＮＯ２基、
（１９）−ＣＮ基、
（２０）−ＣＦ３基、
（２１）−ＯＣＦ３基、
（２２）Ｃｙｃ１、または
（２３）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）−ＯＲ４基、（ｃ）−ＮＲ５Ｒ６基、（ｄ）−ＮＲ７ＣＯＲ８基、（ｅ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０基、（ｆ）−ＣＯＯＲ１１基、（ｇ）−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３基、（ｈ）−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５基、（ｉ）−ＳＲ１６基、（ｉ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ１７基、（ｋ）−ＳＯ２Ｒ１８基、（ｌ）−ＮＲ２２ＣＯＯＲ２３基、（ｍ）−ＮＲ２４ＣＯＮＲ２５Ｒ２６基、（ｎ）−ＣＯＲ２７基、（ｏ）−ＮＯ２基、（ｐ）−ＣＮ基、（ｑ）−ＣＦ３基、（ｒ）−ＯＣＦ３基および（ｓ）Ｃｙｃ１から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換された、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基またはＣ２〜８アルキニル基を表わし、
Ｒ４〜Ｒ１８およびＲ２２〜Ｒ２７は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜８アルキル基、
（３）Ｃｙｃ１、または
（４）（ａ）−ＯＲ２８基、（ｂ）−ＮＲ２９Ｒ３０基、（ｃ）−ＮＲ３１ＣＯＲ３２基、（ｄ）−ＣＯＮＲ３３Ｒ３４基、（ｅ）−ＣＯＯＲ３５基、（ｆ）−ＳＯ２ＮＲ３６Ｒ３７基、（ｇ）−ＮＲ３８ＳＯ２Ｒ３９基、（ｈ）−ＣＯＮＲ４０ＮＲ４１Ｒ４２基、（ｉ）−ＣＯＮＲ４３ＯＲ４４基および（ｊ）Ｃｙｃ１から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ２８〜Ｒ４４は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜８アルキル基、
（３）Ｃｙｃ１
（４）−ＯＲ４５基、−ＮＲ４６Ｒ４７基およびＣｙｃ１から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ４５〜Ｒ４７は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ１またはＣｙｃ１によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｃｙｃ１は、Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環、または１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環を表わし（ただし、該炭素環または複素環は、１〜５個のＲ４８で置換されていてもよい。）、
Ｒ４８は、
（１）Ｃ１〜８アルキル基、
（２）ハロゲン原子、
（３）−ＮＯ２基、
（４）−ＣＮ基、
（５）−ＯＲ４９基、
（６）−ＮＲ５０Ｒ５１基、
（７）−ＣＯＯＲ５２基、
（８）−ＣＯＲ５３基、
（９）−ＣＯＮＲ５４Ｒ５５基、
（１０）−ＮＲ５６ＣＯＲ５７基、
（１１）−ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９基、
（１２）−ＮＲ６０ＳＯ２Ｒ６１基、
（１３）−ＳＲ６２基、
（１４）−ＳＯ２Ｒ６３基、
（１５）オキソ基、
（１６）−ＣＦ３基、
（１７）−ＯＣＦ３基、または
（１８）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）−ＮＯ２基、（ｃ）−ＣＮ基、（ｄ）−ＯＲ４９基、（ｅ）−ＮＲ５０Ｒ５１基、（ｆ）−ＣＯＯＲ５２基、（ｇ）−ＣＯＲ５３基、（ｈ）−ＣＯＮＲ５４Ｒ５５基、（ｉ）−ＮＲ５６ＣＯＲ５７基、（ｊ）−ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９基、（ｋ）−ＮＲ６０ＳＯ２Ｒ６１基、（ｌ）−ＳＲ６２基、（ｍ）−ＳＯ２Ｒ６３基、（ｎ）オキソ基、（ｏ）−ＣＦ３基および（ｐ）−ＯＣＦ３基から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ４９〜Ｒ６３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、フェニル基またはフェニル基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ２は、
（１）Ｃ１〜８アルキル基、
（２）−ＯＲ２０基、
（３）−ＮＲ６４Ｒ６５基、
（４）−ＣＯＯＲ６６基、
（５）−ＣＯＮＲ６７Ｒ６８基、
（６）−ＮＲ６９ＣＯＲ７０基、
（７）−ＳＯ２Ｒ７１基、
（８）−ＳＯ２ＮＲ７２Ｒ７３基、
（９）ＮＲ７４ＳＯ２Ｒ７５基、
（１０）−ＮＲ７６ＣＯＯＲ７７基、
（１１）Ｃｙｃ２、または
（１２）（ａ）−ＯＲ２０基、（ｂ）−ＮＲ６４Ｒ６５基、（ｃ）−ＣＯＯＲ６６基、（ｄ）−ＣＯＮＲ６７Ｒ６８基、（ｅ）−ＮＲ６９ＣＯＲ７０基、（ｆ）−ＳＯ２Ｒ７１基、（ｇ）−ＳＯ２ＮＲ７２Ｒ７３基、（ｈ）−ＮＲ７４ＳＯ２Ｒ７５基、（ｉ）−ＮＲ７６ＣＯＯＲ７７基、（ｊ）Ｃｙｃ２から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換された、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基またはＣ２〜８アルキニル基を表わし、
Ｒ２０およびＲ６４〜Ｒ７７は、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル基、（３）Ｃｙｃ２または（４）Ｃｙｃ２によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｃｙｃ２は、Ｃ５〜６の単環炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環複素環を表わし（ただし、該炭素環および複素環は、１〜５個のＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、−ＣＦ３基または−ＯＣＦ３基で置換されていてもよい。）、
ＧおよびＪは、それぞれ独立して、炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子を表わし、
Ｅは、Ｃ１〜４アルキレン基、Ｃ２〜４アルケニレン基、−Ｏ−、−Ｓ−、
2003043988.tif 000405
０−を表わし（ただし、Ｃ１〜４アルキレン基は１〜５個のＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基で置換されていてもよい。）、Ｒ２１およびＲ７８〜Ｒ８０は、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル基、（３）Ｃｙｃ３、（４）１〜５個のＣｙｃ３または水酸基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｃｙｃ３は、Ｃ５〜６の単環炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環複素環を表わし（ただし、該炭素環または複素環は、１〜５個のＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、−ＣＦ３基または−ＯＣＦ３基で置換されていてもよい。）、
Ｂ環は、Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環を表わし、
Ｒ３は、
（１）Ｃ１〜８アルキル基、
（２）Ｃ２〜８アルケニル基、
（３）Ｃ２〜８アルキニル基、
（４）ハロゲン原子、
（５）−ＯＲ８１基、
（６）−ＮＲ８２Ｒ８３基、
（７）−ＮＲ８４ＣＯＲ８５基、
（８）−ＣＯＮＲ８６Ｒ８７基、
（９）−ＣＯＯＲ８８基、
（１０）−ＳＯ２ＮＲ８９Ｒ９０基、
（１１）−ＮＲ９１ＳＯ２Ｒ９２基、
（１２）−ＳＲ９３基、
（１３）−Ｓ（Ｏ）Ｒ９４基、
（１４）−ＳＯ２Ｒ９５基、
（１５）−ＮＲ９６ＣＯＯＲ９７基、
（１６）−ＮＲ９８ＣＯＮＲ９９Ｒ１００基、
（１７）−ＯＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２基、
（１８）−ＮＯ２基、
（１９）−ＣＮ基、
（２０）−ＣＦ３基、
（２１）−ＯＣＦ３基、
（２２）Ｃｙｃ４、または
（２３）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）−ＯＲ８１基、（ｃ）−ＮＲ８２Ｒ８３基、（ｄ）−ＮＲ８４ＣＯＲ８５基、（ｅ）−ＣＯＮＲ８６Ｒ８７基、（ｆ）−ＣＯＯＲ８８基、（ｇ）−ＳＯ２ＮＲ８９Ｒ９０基、（ｈ）−ＮＲ９１ＳＯ２Ｒ９２基、（ｉ）−ＳＲ９３基、（ｊ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ９４基、（ｋ）−ＳＯ２Ｒ９５基、（ｌ）−ＮＲ９６ＣＯＯＲ９７基、（ｍ）−ＮＲ９８ＣＯＮＲ９９Ｒ１００基、（ｎ）−ＯＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２基、（ｏ）−ＮＯ２基、（ｐ）−ＣＮ基、（ｑ）−ＣＦ３基、（ｒ）−ＯＣＦ３基および（ｓ）Ｃｙｃ４から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換された、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基またはＣ２〜８アルキニル基を表わし、
Ｒ８１〜Ｒ１０２は、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル基、（３）Ｃｙｃ４または（４）Ｃｙｃ４、−ＯＲ１０３基、−ＣＯＮＲ１０４Ｒ１０５基および−ＣＯＯＲ１０６基から任意に選ばれた１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ１０３〜Ｒ１０６は、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル基、（３）Ｃｙｃ４または（４）Ｃｙｃ４および−ＯＲ１０７基から任意に選ばれた１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ１０７は、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル基、（３）Ｃｙｃ４または（４）Ｃｙｃ４によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｃｙｃ４は、Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環、または１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環を表わし（ただし、該炭素環または複素環は、１〜５個のＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、−ＣＦ３基または−ＯＣＦ３基で置換されていてもよい。）、
ｍは、０または１〜５の整数を表わし、
ｎは、０または１〜７の整数を表わし、
ｉは、０または１〜１２の整数を表わす。
ただし、
（１）ｍが２以上を表わすとき、Ｒ１は同じでも異なってもよく、
（２）ｎが２以上を表わすとき、Ｒ２は同じでも異なってもよく、
（３）ｉが２以上を表わすとき、Ｒ３は同じでも異なってもよく、
2003043988.tif 000406
重結合を表わし、
2003043988.tif 000407
わす。）
で示されるピペリジン−２−オン誘導体化合物またはそれらの非毒性塩。
【請求項２】
Ｇが炭素原子であり、かつＪが炭素原子である請求の範囲１記載の化合物またはそれらの非毒性塩。
【請求項３】
Ｇが窒素原子、酸素原子または硫黄原子であり、かつＪが炭素原子である請求の範囲１記載の化合物またはそれらの非毒性塩。
【請求項４】
Ｇが炭素原子であり、かつＪが窒素原子、酸素原子または硫黄原子である請求の範囲１記載の化合物またはそれらの非毒性塩。
【請求項５】
Ａ環がＣ５〜１０の単環または二環式炭素環である請求の範囲１記載の化合物またはそれらの非毒性塩。
【請求項６】
Ａ環が１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環である請求の範囲１記載の化合物またはそれらの非毒性塩。
【請求項７】
Ｂ環がＣ５〜１０の単環または二環式炭素環である請求の範囲１記載の化合物またはそれらの非毒性塩。
【請求項８】
Ｂ環が１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環である請求の範囲１記載の化合物またはそれらの非毒性塩。
【請求項９】
化合物が
（１）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−ベンジルピペリジン−２−オン、
（２）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（３）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ナフチルメチル）ピペリジン−２−オン、
（４）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジメチルベンジル）ピペリジン−２−オン、
（５）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−２−オン、
（６）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−２−オン、
（７）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（８）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−クロロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（９）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１０）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１１）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−ナフチルメチル）ピペリジン−２−オン、
（１２）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１３）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（４−エチルベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１４）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−ベンジルピペリジン−２−オン、
（１５）１−（２−クロロフェニル）−５−ベンジルピペリジン−２−オン、
（１６）１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ベンジルピペリジン−２−オン、
（１７）１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１８）１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフェニルメトキシメチル）フェニル］−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１９）１−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（２０）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−２−オン、
（２１）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロチオフェノキシ）ピペリジン−２−オン、
（２２）１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−５−ベンジルピペリジン−２−オン、
（２３）１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（２４）１−（２，６−ジクロロ−４−アミノフェニル）−５−ベンジルピペリジン−２−オン、
（２５）１−（２，６−ジクロロ−４−アミノフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（２６）１−［２，６−ジクロロ−４−（Ｎ−（４−メチルイミダゾール−５−イルメチル）アミノ）フェニル］−５−ベンジルピペリジン−２−オン、
（２７）１−［２，６−ジクロロ−４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル］−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（２８）１−［２，６−ジクロロ−４−（２−フェニルアセチルアミノ）フェニル］−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（２９）１−（２，６−ジクロロ−４−アセチルアミノフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（３０）１−［２，６−ジクロロ−４−（Ｎ−メチル−２−フェニルアセチルアミノ）フェニル］−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（３１）（３ＲＳ，５ＲＳ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン、
（３２）（３ＲＳ，５ＳＲ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン、
（３３）（３ＲＳ，５ＲＳ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−エチルピペリジン−２−オン、
（３４）（３ＲＳ，５ＳＲ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−エチルピペリジン−２−オン、
（３５）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メトキシメチルピペリジン−２−オン、
（３６）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５，５−ビス（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（３７）１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（３８）１−（２−メチルナフタレン−１−イル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（３９）１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−メトキシエトキシメトキシベンジル）ピペリジン−２−オン、
（４０）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（４−ニトロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（４１）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−シアノベンジル）ピペリジン−２−オン、
（４２）１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−ブロモベンジル）ピペリジン−２−オン、
（４３）１−（チアゾール−２−イル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２オン、
（４４）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシメトキシメチルベンジル）ピペリジン−２−オン、
（４５）１−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−クロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（４６）１−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（４７）１−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−クロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（４８）１−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（４９）１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（５０）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−ヒドロキシメチルピペリジン−２−オン、
（５１）１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（３−フェニルプロピ−１−エニル）−５−ヒドロキシメチルピペリジン−２−オン、
（５２）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、
（５３）１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、
（５４）３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−１，３−テトラヒドロオキサジン−２−オン、
（５５）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−アセチルピペラジン−２−オン、
（５６）４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロベンジル）モルホリン−３−オン、
（５７）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチル）ピペリジン−２−オン、
（５８）１−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチル）ピペリジン−２−オン、
（５９）１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２−チエニル）ヒドロキシメチル）ピペリジン−２−オン、
（６０）１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチル）ピペリジン−２−オン、
（６１）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フェニルエチル）ピペリジン−２−オン、
（６２）１−シクロヘキシル−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（６３）１−（２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（６４）１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（６５）（５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（６６）（５Ｓ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（６７）（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン、
（６８）（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ニトロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン、
（６９）（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン、
（７０）（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−２−オン、
（７１）（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−アミノピペリジン−２−オン、
（７２）（５Ｓ）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニルアミノ）ピペリジン−２−オン、
（７３）１−（４−（３−エトキシカルボニルプロピルカルボニルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（７４）１−（４−（３−カルボキシプロピルカルボニルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（７５）１−（４−（４−ヒドロキシブチルカルボニルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（７６）１−（４−（２−（エトキシカルボニル）エチルカルボニルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（７７）１−（４−（２−カルボキシエチルカルボニルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（７８）１−（４−（３−ヒドロキシプロピルカルボニルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（７９）１−（４−メタンスルホニルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（８０）１−（２，６−ジクロロ−４−（ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル）フェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（８１）１−（２，６−ジクロロ−４−（ピペリジン−２，６−ジオン−１−イル）フェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（８２）１−（４−ｔ−ブチルカルボニルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（８３）１−（４−メトキシカルボニルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（８４）１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）メチルカルボニルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（８５）１−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（８６）１−（４−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（８７）１−（４−（２−ヒドロキシベンジル）アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（８８）１−（４−（（２−メチルイミダゾール−４−イル）メチルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（８９）１−（４−（（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（９０）１−（４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（９１）１−（４−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（９２）１−（４−エチルアミノカルボニルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（９３）１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（９４）１−（４−（（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ベンジルオキシプロパノイルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（９５）１−（４−（（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノイルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（９６）１−（４−（Ｌ−セリルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（９７）１−（４−（Ｌ−チロシルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（９８）１−（４−（Ｌ−アスパラジニルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（９９）１−（４−（Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１００）１−（４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１０１）１−（４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１０２）１−（４−エトキシカルボニルメチルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１０３）１−（４−カルボキシメチルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１０４）１−（４−（Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１０５）１−（４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１０６）１−（４−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１０７）１−（４−（Ｎ−アミノカルボニルメチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１０８）１−（４−アミノカルボニルメチルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１０９）１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）カルボニルメチルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１１０）１−（４−メチルアミノカルボニルメチルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１１１）１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルメチルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１１２）１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アミノカルボニルメチルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１１３）１−（４−アミノアミノカルボニルメチルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１１４）１−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）カルボニルメチルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１１５）１−（４−ｔ−ブチルアミノカルボニルメチルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１１６）１−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）アミノカルボニルメチルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１１７）１−（４−ベンジルオキシアミノカルボニルメチルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１１８）１−（４−ヒドロキシアミノカルボニルメチルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１１９）１−（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル）アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１２０）１−（（４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル））−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１２１）１−（４−（Ｎ−（２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）エチル））−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１２２）１−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１２３）１−（４−（２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１２４）１−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１２５）１−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１２６）１−（４−（２−（イミダゾール−１−イル）エチルアミノ）−２，４−ジクロロフェニル）−５−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１２７）１−（４−（２−ピロリジン−１−イル）エチルアミノ−２，６−ジクロロフェニル−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１２８）１−（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１２９）１−（４−（Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１３０）１−（４−（２−メタンスルホニルアミノエチル）アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１３１）１−（４−（Ｎ−（２−メチルカルボニルアミノエチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１３２）１−（４−（２−メチルカルボニルアミノエチル）アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１３３）１−（４−（Ｎ−（２−アミノカルボニルアミノエチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１３４）１−（４−（２−アミノカルボニルアミノエチル）アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１３５）１−（４−（２−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１３６）１−（３−アミノ−６−クロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１３７）１−（３−メチルカルボニルアミノ−６−クロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１３８）１−（３−メタンスルホニルアミノ−６−クロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１３９）１−（３−エトキシカルボニルメチルアミノ−６−クロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１４０）１−（３−カルボキシルメチルアミノ−６−クロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１４１）１−（３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−クロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１４２）１−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１４３）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（４−アミノベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１４４）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（４−シクロヘキシルカルボニルアミノベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１４５）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルカルボニルアミノベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１４６）１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１４７）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシメチルベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１４８）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−アミノメチルベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１４９）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−（１−メチル−３−ｔ−ブチルピラゾール−５−イル）アミノカルボニルアミノメチルベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１５０）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ベンジルアミノカルボニルアミノメチルベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１５１）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フェニルアミノカルボニルアミノメチルベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１５２）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−シクロヘキシルアミノカルボニルアミノメチルベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１５３）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノカルボニルアミノメチルベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１５４）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−エチルアミノカルボニルアミノメチルベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１５５）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−（３−メチルフェニル）アミノカルボニルアミノメチルベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１５６）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−（２−トリフルオロメチルフェニル）アミノカルボニルアミノメチルベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１５７）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−メチルカルボニルアミノメチルベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１５８）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−（３，８，８−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミノカルボニルアミノメチルベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１５９）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−（１−メチル−３−ｔ−ブチルピラゾール−５−イル）アミノカルボニルオキシメチルベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１６０）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ホルミルベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１６１）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−（２−メトキシカルボニルビニル）ベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１６２）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−（２−メトキシカルボニルビニル）ベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１６３）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−（１−メチル−３−ｔ−ブチルピラゾール−５−イル）アミノカルボニル）エチルピペリジン−２−オン、
（１６４）１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１６５）１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−イソブチルオキシベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１６６）１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−エトキシカルボニルメトキシベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１６７）１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−カルボキシメトキシベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１６８）１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−（１−メチル−３−ｔ−ブチルピラゾール−５−イル）アミノカルボニルメチルオキシフェニルメチル）ピペリジン−２−オン、
（１６９）１−（４−メトキシカルボニル−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１７０）１−（４−カルボキシル−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１７１）１−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）アミノカルボニル−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１７２）１−（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミノカルボニル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１７３）１−（４−メチルアミノカルボニル−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１７４）１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）カルボニル−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１７５）１−（４−（モルホリン−４−イル）カルボニル−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１７６）１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１７７）１−（４−（３−エトキシカルボニルプロピル）アミノカルボニル−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１７８）１−（４−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノカルボニル−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１７９）１−（４−（３−カルボキシプロピル）アミノカルボニル−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１８０）１−（４−（２−カルボキシエチル）アミノカルボニル−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１８１）１−（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１８２）１−（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１８３）１−（４−アミノメチル−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１８４）１−（４−（４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブト−１−イニル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１８５）１−（４−（４−ヒドロキシブト−１−イニル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１８６）１−（４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブト−１−イニル））−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１８７）１−（４−（４−モルホリノブト−１−イニル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１８８）１−（４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブト−１−イニル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１８９）１−（４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１９０）（Ｅ）−１−（４−（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）ビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１９１）１−（４−（５−ヒドロキシペント−１−イニル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１９２）１−（４−（５−ヒドロキシペンチル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１９３）１−（４−（４−ホルミルブチル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１９４）１−（４−（４−カルボキシルブチル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１９５）（Ｅ）−１−（４−（２−（メトキシカルボニル）ビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１９６）（Ｅ）−１−（４−（２−（カルボキシル）ビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１９７）１−（４−メトキシカルボニル−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１９８）１−（４−カルボキシル−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（１９９）１−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）アミノカルボニル−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（２００）１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（２０１）１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（２０２）１−（４−（ピペラジン−１−イル）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（２０３）１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（２０４）１−（４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（２０５）１−（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（２０６）１−（４−（３−アミノプロピル）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（２０７）１−（４−（４−ヒドロキシブト−１−イニル）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（２０８）１−（４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチル）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（２０９）（Ｅ）−１−（４−（２−（メチルオキシカルボニル）ビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（２１０）（Ｅ）−１−（４−（２−アミノカルボニルビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（２１１）（Ｅ）−１−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（２１２）１−（４−（２−シアノエチル）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（２１３）１−（４−（２−メトキシカルボニルエチル）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（２１４）１−（４−（２−メチルアミノカルボニル）エチル−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（２１５）（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−メトキシカルボニル−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン、
（２１６）（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−カルボキシ−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン、
（２１７）（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノカルボニル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン、
（２１８）（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−プロピニル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン、
（２１９）（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン、
（２２０）１−（４−カルボキシル−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、
（２２１）１−（４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、
（２２２）１−（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、
（２２３）１−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノカルボニル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、
（２２４）１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−メトキシカルボニルベンジル）ピペリジン−２−オン、
（２２５）１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−カルボキシベンジル）ピペリジン−２−オン、
（２２６）１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−（２−メトキシカルボニルビニル）ベンジル）ピペリジン−２−オン、
（２２７）（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン、
（２２８）（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン、
（２２９）（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン、
（２３０）１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−２−オン、
（２３１）（３ＲＳ，５ＲＳ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロピペリジン−２−オン、
（２３２）（３ＲＳ，５ＳＲ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロピペリジン−２−オン、
（２３３）（３ＲＳ，５ＲＳ）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン、
（２３４）（３ＲＳ，５ＳＲ）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン、
（２３５）（５Ｓ）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（メチル（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）アミノ）ピペリジン−２−オン、
（２３６）（５Ｓ）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（（２−ヒドロキシエチル）（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）アミノ）ピペリジン−２−オン、
（２３７）１−（４−（Ｎ−メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン、
（２３８）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、
（２３９）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−２−オン、
（２４０）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−メチルピペラジン−２−オン、
（２４１）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロフェニルカルボニル）ピペリジン−２−オン、
（２４２）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−２−オン、
（２４３）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル）ピペリジン−２−オン、
（２４４）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）ピペリジン−２−オン、
（２４５）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）１−ヒドロキシイミノメチル）ピペリジン−２−オン、
（２４６）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メトキシメチル）ピペリジン−２−オン、
（２４７）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−クロロメチル）ピペリジン−２−オン、
（２４８）（５Ｅ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジリデン）ピペリジン−２−オン、
（２４９）（５Ｅ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジリデン）ピペリジン−２−オン、
（２５０）１−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）１−ヒドロキシイミノメチル）ピペリジン−２−オン、または
（２５１）１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）ピペリジン−２−オン、
またはそれらの非毒性塩である請求の範囲１記載の化合物。
【請求項１０】
請求の範囲１に記載の一般式（Ｉ）で示されるピペリジン−２−オン誘導体化合物またはそれらの非毒性塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１１】
請求の範囲１に記載の一般式（Ｉ）で示されるピペリジン−２−オン誘導体化合物またはそれらの非毒性塩を有効成分として含有するｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤。
【請求項１２】
請求の範囲１に記載の一般式（Ｉ）で示されるピペリジン−２−オン誘導体化合物またはそれらの非毒性塩を有効成分として含有する各種炎症性疾患、慢性関節リウマチ、変形性関節症、関節炎、骨粗鬆症、自己免疫疾患、感染症、敗血症、悪液質、脳梗塞、アルツハイマー病、喘息、慢性肺炎症性疾患、再灌流障害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、対宿主性移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、腫瘍増殖および転移、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、キャッスルマン病、心房内粘液腫、乾癬、皮膚炎、痛風、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、動脈硬化症、経皮経冠状動脈拡張術（ＰＴＣＡ）後再狭窄、膵炎の予防および／または治療剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ピペリジン−２−オン誘導体に関する。
さらに詳しく言えば、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
2003043988.tif 000003
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示されるピペリジン−２−オン誘導体、またはそれらの非毒性塩、
（２）それらの製造方法、および
（３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
背景技術
ｐ３８  ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ（ＭＡＰ）キナーゼ（ｐ３８α／Ｍｐｋ２／ＲＫ／ＳＡＰＫ２ａ／ＣＳＢＰ）（ｐ３８ＭＡＰキナーゼと略記する。）は、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）刺激後のモノサイトにおいてチロシンリン酸化を誘導する酵素としてクローニングされ（Ｎａｔｕｒｅ，３７２，７３９（１９９４））、種々の細胞外刺激（物理的刺激：浸透圧ショック，熱ショック，紫外線照射、化学的刺激：エンドトキシン，過酸化水素，亜砒酸，炎症性サイトカインや成長因子）により活性化を受けるキナーゼである。また、ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン１（ＩＬ−１）、ＩＬ−６、ＩＬ−８などの炎症性サイトカインおよびケモカイン産生に関与することから、本酵素の活性化と疾患との関連性が強く示唆されている。従って、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化を抑制することにより、炎症性疾患を代表とする種々の病態に対する改善効果が期待される。
以上のことから、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤は、炎症性サイトカインおよびケモカインの産生異常、あるいはそれらに対する過剰反応が病態の成因および増悪に関与すると考えられる疾患、例えば各種炎症性疾患、慢性関節リウマチ、変形性関節症、関節炎、骨粗鬆症、自己免疫疾患、感染症、敗血症、悪液質、脳梗塞、アルツハイマー病、喘息、慢性肺炎症性疾患、再灌流障害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、対宿主性移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、腫瘍増殖および転移、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、キャッスルマン病、心房内粘液腫、乾癬、皮膚炎、痛風、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、動脈硬化症、経皮経冠状動脈拡張術（ＰＴＣＡ）後再狭窄、膵炎の予防および／または治療に有用であることが期待される。
ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤として、例えば、ＷＯ９９／６４４００号明細書には、一般式（Ａ）〜（Ｇ）
2003043988.tif 000004
（式中、Ｑ１ＡとＱ２Ａは、それぞれ独立して、５〜６員の芳香族炭素環またはヘテロ環等から選ばれ；
Ｑ１Ａは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、場合によりＮＲ’２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’またはＣＯＮＲ’２によって置換されたＣ１〜Ｃ３アルキル等から選ばれる１〜４つの置換基により置換され；
Ｑ２Ａは、それぞれ独立して、ハロゲン原子、場合によりＮＲ’２、ＯＲ’、ＣＯ２Ｒ’、Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ＝Ｃ−Ｎ（Ｒ’）２、Ｒ３またはＣＯＮＲ’２によって置換された直鎖または分岐したＣ１〜Ｃ３アルキル等から選ばれる置換基により、場合により４つまで置換され；
ＸＡは、もし存在するならば、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２）−等から選ばれ；
Ｒ１Ａは、水素原子、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、ＯＨまたはＯ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルから選ばれる。ただし、基中の記号は、必要な部分だけ抜粋した。）で示される化合物が、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤として有用であることが記載されている。
また、ＤＥ１０００２５０９号明細書には、
一般式（Ｈ）
2003043988.tif 000005
（式中、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂは水素原子、塩素原子、フッ素原子、ＯＨ等を表わし；
Ｒ３Ｂは、水素原子、ＯＨまたはＣＨ２ＮＲ６ＢＲ７Ｂを表わし；
Ｒ６ＢとＲ７Ｂは、一緒になってピロリジン、ピペリジン、モルホリン等を形成し；
Ｒ４Ｂは、水素原子、１〜３Ｃアルキル、フッ素原子、トリフルオロメチル基またはジフルオロメチル基を表わし；
ＸＢは、（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ８Ｂ、（ＣＨ２）ｎ−Ｓ、（ＣＨ２）ｑ等を表わす。ただし、基中の記号は、必要な部分だけ抜粋した。）で示される化合物が、ＩＬ−１２阻害剤として有用であることが記載されている。
発明の開示
本発明者らは、ｐ３８ＭＡＰキナーゼを対象としてその活性化を抑制することにより、疾患治療薬となり得る化合物を見出すべく鋭意研究した結果、後述の一般式（Ｉ）で示される新規なピペリジン−２−オン誘導体が目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）  一般式（Ｉ）
2003043988.tif 000006
（式中、Ａ環は、Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環、または１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環を表わし、
Ｒ１は、
（１）Ｃ１〜８アルキル基、
（２）Ｃ２〜８アルケニル基、
（３）Ｃ２〜８アルキニル基、
（４）ハロゲン原子、
（５）−ＯＲ４基、
（６）−ＮＲ５Ｒ６基、
（７）−ＮＲ７ＣＯＲ８基、
（８）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０基、
（９）−ＣＯＯＲ１１基、
（１０）−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３基、
（１１）−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５基、
（１２）−ＳＲ１６基、
（１３）−Ｓ（Ｏ）Ｒ１７基、
（１４）−ＳＯ２Ｒ１８基、
（１５）−ＮＲ２２ＣＯＯＲ２３基、
（１６）−ＮＲ２４ＣＯＮＲ２５Ｒ２６基、
（１７）−ＣＯＲ２７基、
（１８）−ＮＯ２基、
（１９）−ＣＮ基、
（２０）−ＣＦ３基、
（２１）−ＯＣＦ３基、
（２２）Ｃｙｃ１、または
（２３）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）−ＯＲ４基、（ｃ）−ＮＲ５Ｒ６基、（ｄ）−ＮＲ７ＣＯＲ８基、（ｅ）−ＣＯＮＲ９Ｒ１０基、（ｆ）−ＣＯＯＲ１１基、（ｇ）−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３基、（ｈ）−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５基、（ｉ）−ＳＲ１６基、（ｊ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ１７基、（ｋ）−ＳＯ２Ｒ１８基、（ｌ）−ＮＲ２２ＣＯＯＲ２３基、（ｍ）−ＮＲ２４ＣＯＮＲ２５Ｒ２６基、（ｎ）−ＣＯＲ２７基、（ｏ）−ＮＯ２基、（ｐ）−ＣＮ基、（ｑ）−ＣＦ３基、（ｒ）−ＯＣＦ３基および（ｓ）Ｃｙｃ１から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換された、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基またはＣ２〜８アルキニル基を表わし、
Ｒ４〜Ｒ１８またはＲ２２〜Ｒ２７は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜８アルキル基、
（３）Ｃｙｃ１、または
（４）（ａ）−ＯＲ２８基、（ｂ）−ＮＲ２９Ｒ３０基、（ｃ）−ＮＲ３１ＣＯＲ３２基、（ｄ）−ＣＯＮＲ３３Ｒ３４基、（ｅ）−ＣＯＯＲ３５基、（ｆ）−ＳＯ２ＮＲ３６Ｒ３７基、（ｇ）−ＮＲ３８ＳＯ２Ｒ３９基、（ｈ）−ＣＯＮＲ４０ＮＲ４１Ｒ４２基、（ｉ）−ＣＯＮＲ４３ＯＲ４４基および（ｊ）Ｃｙｃ１から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ２８〜Ｒ４４は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜８アルキル基、
（３）Ｃｙｃ１
（４）−ＯＲ４５基、−ＮＲ４６Ｒ４７基およびＣｙｃ１から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ４５〜Ｒ４７は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ１またはＣｙｃ１によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｃｙｃ１は、Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環または１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環を表わし（ただし、該炭素環または複素環は、１〜５個のＲ４８で置換されていてもよい。）、
Ｒ４８は、
（１）Ｃ１〜８アルキル基、
（２）ハロゲン原子、
（３）−ＮＯ２基、
（４）−ＣＮ基、
（５）−ＯＲ４９基、
（６）−ＮＲ５０Ｒ５１基、
（７）−ＣＯＯＲ５２基、
（８）−ＣＯＲ５３基、
（９）−ＣＯＮＲ５４Ｒ５５基、
（１０）−ＮＲ５６ＣＯＲ５７基、
（１１）−ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９基、
（１２）−ＮＲ６０ＳＯ２Ｒ６１基、
（１３）−ＳＲ６２基、
（１４）−ＳＯ２Ｒ６３基、
（１５）オキソ基、
（１６）−ＣＦ３基、
（１７）−ＯＣＦ３基、または
（１８）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）−ＮＯ２基、（ｃ）−ＣＮ基、（ｄ）−ＯＲ４９基、（ｅ）−ＮＲ５０Ｒ５１基、（ｆ）−ＣＯＯＲ５２基、（ｇ）−ＣＯＲ５３基、（ｈ）−ＣＯＮＲ５４Ｒ５５基、（ｉ）−ＮＲ５６ＣＯＲ５７基、（ｊ）−ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９基、（ｋ）−ＮＲ６０ＳＯ２Ｒ６１基、（ｌ）−ＳＲ６２基、（ｍ）−ＳＯ２Ｒ６３基、（ｎ）オキソ基、（ｏ）−ＣＦ３基および（ｐ）−ＯＣＦ３基から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ４９〜Ｒ６３は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、フェニル基またはフェニル基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ２は、
（１）Ｃ１〜８アルキル基、
（２）−ＯＲ２０基、
（３）−ＮＲ６４Ｒ６５基、
（４）−ＣＯＯＲ６６基、
（５）−ＣＯＮＲ６７Ｒ６８基、
（６）−ＮＲ６９ＣＯＲ７０基、
（７）−ＳＯ２Ｒ７１基、
（８）−ＳＯ２ＮＲ７２Ｒ７３基、
（９）−ＮＲ７４ＳＯ２Ｒ７５基、
（１０）−ＮＲ７６ＣＯＯＲ７７基、
（１１）Ｃｙｃ２、または
（１２）（ａ）−ＯＲ２０基、（ｂ）−ＮＲ６４Ｒ６５基、（ｃ）−ＣＯＯＲ６６基、（ｄ）−ＣＯＮＲ６７Ｒ６８基、（ｅ）−ＮＲ６９ＣＯＲ７０基、（ｆ）−ＳＯ２Ｒ７１基、（ｇ）−ＳＯ２ＮＲ７２Ｒ７３基、（ｈ）−ＮＲ７４ＳＯ２Ｒ７５基、（ｉ）−ＮＲ７６ＣＯＯＲ７７基、（ｊ）Ｃｙｃ２から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換された、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基またはＣ２〜８アルキニル基を表わし、
Ｒ２０およびＲ６４〜Ｒ７７は、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル基、（３）Ｃｙｃ２または（４）Ｃｙｃ２によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｃｙｃ２は、Ｃ５〜６の単環炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環複素環を表わし（ただし、該炭素環および複素環は、１〜５個のＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、−ＣＦ３基または−ＯＣＦ３基で置換されていてもよい。）、
ＧまたはＪは、それぞれ独立して、炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子を表わし、
Ｅは、Ｃ１〜４アルキレン基、Ｃ２〜４アルケニレン基、−Ｏ−、−Ｓ−、
2003043988.tif 000007
０−を表わし（ただし、Ｃ１〜４アルキレン基は１〜５個のＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基で置換されていてもよい。）、Ｒ２１およびＲ７８〜Ｒ８０は、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル基、（３）Ｃｙｃ３、（４）１〜５個のＣｙｃ３または水酸基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｃｙｃ３は、Ｃ５〜６の単環炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環複素環を表わし（ただし、該炭素環または複素環は、１〜５個のＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、−ＣＦ３基または−ＯＣＦ３基で置換されていてもよい。）、
Ｂ環は、Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環、または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環を表わし、
Ｒ３は、
（１）Ｃ１〜８アルキル基、
（２）Ｃ２〜８アルケニル基、
（３）Ｃ２〜８アルキニル基、
（４）ハロゲン原子、
（５）−ＯＲ８１基、
（６）−ＮＲ８２Ｒ８３基、
（７）−ＮＲ８４ＣＯＲ８５基、
（８）−ＣＯＮＲ８６Ｒ８７基、
（９）−ＣＯＯＲ８８基、
（１０）−ＳＯ２ＮＲ８９Ｒ９０基、
（１１）−ＮＲ９１ＳＯ２Ｒ９２基、
（１２）−ＳＲ９３基、
（１３）−Ｓ（Ｏ）Ｒ９４基、
（１４）−ＳＯ２Ｒ９５基、
（１５）−ＮＲ９６ＣＯＯＲ９７基、
（１６）−ＮＲ９８ＣＯＮＲ９９Ｒ１００基、
（１７）−ＯＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２基、
（１８）−ＮＯ２基、
（１９）−ＣＮ基、
（２０）−ＣＦ３基、
（２１）−ＯＣＦ３基、
（２２）Ｃｙｃ４、または
（２３）（ａ）ハロゲン原子、（ｂ）−ＯＲ８１基、（ｃ）−ＮＲ８２Ｒ８３基、（ｄ）−ＮＲ８４ＣＯＲ８５基、（ｅ）−ＣＯＮＲ８６Ｒ８７基、（ｆ）−ＣＯＯＲ８８基、（ｇ）−ＳＯ２ＮＲ８９Ｒ９０基、（ｈ）−ＮＲ９１ＳＯ２Ｒ９２基、（ｉ）−ＳＲ９３基、（ｊ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ９４基、（ｋ）−ＳＯ２Ｒ９５基、（ｌ）−ＮＲ９６ＣＯＯＲ９７基、（ｍ）−ＮＲ９８ＣＯＮＲ９９Ｒ１００基、（ｎ）−ＯＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２基、（ｏ）−ＮＯ２基、（ｐ）−ＣＮ基、（ｑ）−ＣＦ３基、（ｒ）−ＯＣＦ３基および（ｓ）Ｃｙｃ４から任意に選ばれる１〜５個の基によって置換された、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基またはＣ２〜８アルキニル基を表わし、
Ｒ８１〜Ｒ１０２は、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル基、（３）Ｃｙｃ４または（４）Ｃｙｃ４、−ＯＲ１０３基、−ＣＯＮＲ１０４Ｒ１０５基および−ＣＯＯＲ１０６基から任意に選ばれた１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ１０３〜Ｒ１０６は、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル基、（３）Ｃｙｃ４または（４）Ｃｙｃ４および−ＯＲ１０７基から任意に選ばれた１〜５個の基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ１０７は、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル基、（３）Ｃｙｃ４または（４）Ｃｙｃ４によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｃｙｃ４は、Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環、または１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環を表わし（ただし、該炭素環または複素環は、１〜５個のＣ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、−ＣＦ３基または−ＯＣＦ３基で置換されていてもよい。）、
ｍは、０または１〜５の整数を表わし、
ｎは、０または１〜７の整数を表わし、
ｉは、０または１〜１２の整数を表わす。
ただし、
（１）ｍが２以上を表わすとき、Ｒ１は同じでも異なってもよく、
（２）ｎが２以上を表わすとき、Ｒ２は同じでも異なってもよく、
（３）ｉが２以上を表わすとき、Ｒ３は同じでも異なってもよく、
2003043988.tif 000008
重結合を表わし、
2003043988.tif 000009
わす。）
で示されるピペリジン−２−オン誘導体化合物またはそれらの非毒性塩、
（２）それらの製造方法、および
（３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
本発明において、Ｃ１〜８アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
Ｃ２〜８アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル、オクテニル、オクタジエニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
Ｃ２〜８アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ブタジイニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキシニル、ヘキサジイニル、ヘプチニル、ヘプタジイニル、オクチニル、オクタジイニル基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
Ｃ１〜８アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
Ｃ１〜４アルキレン基としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンオクチルオキシ基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
Ｃ２〜４アルケニレン基としては、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
ハロゲン原子としては、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素原子が挙げられる。
Ｃ５〜１０の単環、二環式炭素環としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン環等が挙げられる。
Ｃ５〜６の単環炭素環としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン環等が挙げられる。
１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環複素環とは、１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環複素環アリール、またはその一部または全部が飽和したものである。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン環等が挙げられる。
１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の二環式複素環とは、１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の二環式複素環アリール、またはその一部または全部が飽和したものである。例えば、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン等が挙げられる。
１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環複素環とは、１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環複素環アリール、またはその一部または全部が飽和したものである。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、チオフェン、チオピラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン等が挙げられる。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。
例えば、アルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように
2003043988.tif 000010
置とβ−配置の混合物であることを表わす。
［塩］
本発明においてはすべての非毒性塩を包含する。例えば、一般的な塩、酸付加塩等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法で相当する酸付加塩に変換される。酸付加塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物またはその塩は、公知の方法により溶媒和物に変換することもできる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）のような溶媒和物が挙げられる。
本発明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が表わすそれぞれの基はいずれも好ましい。
一般式（Ｉ）中、Ｒ１として、好ましくはＣ１〜８アルキル基、ハロゲン原子、−ＮＲ５Ｒ６基、−ＮＲ７ＣＯＲ８基、−ＣＯＯＲ１１基、−ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３基、−ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１５基または−ＯＲ４基によって置換されたＣ１〜４アルキル基であり、より好ましくはＣ１〜４アルキル基、ハロゲン原子、−ＮＲ５Ｒ６基または−ＮＲ７ＣＯＲ８基であり、特に好ましくはメチル基、エチル基、フッ素原子または塩素原子である。
一般式（１）中、Ｒ２として、好ましくはＣ１〜８アルキル基、−ＯＲ２０、−ＣＯＯＲ６６またはＣｙｃ２によって置換されたＣ１〜４アルキル基であり、より好ましくはＣ１〜４アルキル基、−ＯＲ２０または−ＣＯＯＲ６６であり、特に好ましくはメチル基、エチル基、水酸基、メトキシ基、−ＣＯＯＨ基または−ＣＯＯＣＨ３基である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ３として、好ましくはＣ１〜８アルキル基、ハロゲン原子、−ＯＲ８１基、−ＮＲ９８ＣＯＮＲ９９Ｒ１００基、−ＯＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２基、−ＮＲ９８ＣＯＮＲ９９Ｒ１００基によって置換されたＣ１〜８アルキル−ＯＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２基によって置換されたＣ１〜８アルキル基であり、より好ましくはＣ１〜４アルキル基、ハロゲン原子または基、−ＮＲ９８ＣＯＮＲ９９Ｒ１００基によって置換されたＣ１〜４アルキル基または−ＯＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２基によって置換されたＣ１〜４アルキル基であり、特に好ましくはメチル基、フッ素原子、塩素原子、−ＣＨ２−ＮＲ９８ＣＯＮＲ９９Ｒ１００基または−ＣＨ２−ＯＣＯＮＲ１０１Ｒ１０２基である。
一般式（Ｉ）中、Ａ環として、好ましくは、Ｃ５〜１０の単環または二環式炭素環または１〜２個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜１０員の単環または二環式複素環であり、より好ましくはＣ５〜６の単環炭素環または１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環複素環アリールであり、特に好ましくはベンゼン環、ピリジン環、チオフェン環またはシクロヘキサン環である。
一般式（Ｉ）中、Ｂ環として、好ましくはＣ５〜１０の単環または二環式炭素環であり、特に好ましくはベンゼン環またはナフタレン環である。
一般式（Ｉ）中、Ｇとして、好ましくは炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子である。
一般式（Ｉ）中、Ｊとして、好ましくは炭素原子、酸素原子、硫黄原子である。
一般式（Ｉ）中、Ｅとして、好ましくはＣ１〜４アルキレン基、水酸基で置換されたＣ１〜４アルキレン基、Ｃ１〜４アルコキシ基で置換されたＣ１〜４アルキレン基、−Ｓ−または
2003043988.tif 000011
であり、特に好ましくは、メチレン、ヒドロキシメチレン、メトキシメチレン、ヒドロキシイミノメチレンである。
一般式（Ｉ）中、ｍとして、好ましくは０または１〜３の整数である。
一般式（Ｉ）中、ｎとして、好ましくは０または１〜３の整数である。
一般式（Ｉ）中、ｉとして、好ましくは０または１〜３の整数である。
本発明においては、ｍが２以上の場合のｍ個のＲ１、ｎが２以上の場合のｎ個のＲ２およびｉが２以上の場合のｉ個のＲ３は、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。
一般式（Ｉ）中、Ｃｙｃ１として、好ましくは、Ｃ５〜６の単環炭素環または１〜５個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環複素環であり、より好ましくはＣ５〜６の単環炭素環であり、特に好ましくはベンゼン環である。
一般式（Ｉ）中、Ｃｙｃ２として、好ましくは、Ｃ５〜６の単環炭素環または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環複素環であり、より好ましくはＣ５〜６の単環炭素環であり、特に好ましくはベンゼン環である。
一般式（Ｉ）中、Ｃｙｃ３として、好ましくは、Ｃ５〜６の単環炭素環または１〜４個の窒素原子、１〜２個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜６員の単環複素環であり、より好ましくはＣ５〜６の単環炭素環であり、特に好ましくはベンゼン環である。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、
一般式（Ｉ−Ａ−１）
2003043988.tif 000012
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ａ−２）
2003043988.tif 000013
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ａ−３）
2003043988.tif 000014
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ａ−４）
2003043988.tif 000015
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ｂ−１）
2003043988.tif 000016
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ｂ−２）
2003043988.tif 000017
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ｂ−３）
2003043988.tif 000018
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ｂ−４）
2003043988.tif 000019
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ｃ−１）
2003043988.tif 000020
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ｃ−２）
2003043988.tif 000021
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ｃ−３）
2003043988.tif 000022
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ｃ−４）
2003043988.tif 000023
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ｄ−１）
2003043988.tif 000024
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ｄ−２）
2003043988.tif 000025
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ｄ−３）
2003043988.tif 000026
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ｄ−４）
2003043988.tif 000027
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
一般式（Ｉ−Ｅ−１）
2003043988.tif 000028
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物および
一般式（Ｉ−Ｅ−２）
2003043988.tif 000029
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる。
本発明の具体的な好ましい化合物としては、表１〜表４２で示される化合物、実施例に記載した化合物およびそれらの非毒性塩が挙げられる。
表中、Ｐｈはフェニル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
2003043988.tif 000030
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2003043988.tif 000070
2003043988.tif 000071
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、以下の方法または実施例に記載した方法で製造することができる。
2003043988.tif 000072
化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ａ）
2003043988.tif 000073
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、以下の方法によって製造できる。
［１］一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）
2003043988.tif 000074
（式中、Ｘは脱離基（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トシル基、メシル基。）を表わし、Ｒ１−１、Ｒ２−１、Ｒ３−１およびＥ１はそれぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＥと同じ意味を表わす。ただし、Ｒ１−１、Ｒ２−１、Ｒ３−１およびＥ１によって表わされる基に含まれる水酸基、アミノ基、チオール基またはカルボキシル基は保護が必要な場合には保護されているものとし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を環化反応に付すことにより、一般式（Ｉ−１）
2003043988.tif 000075
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物とし、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
一般式（ＩＩ）で示される化合物の環化反応は公知であり、例えば、一般式（ＩＩ）で示される化合物を、有機溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、塩基（ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）の存在下、−２０〜４０℃で反応させることにより行なうことができる。
保護基の脱保護反応は以下の方法によって行なうことができる。
水酸基、アミノ基、チオール基またはカルボキシル基の保護基の脱保護反応はよく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはこれらの混合溶媒等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中または有機溶媒の非存在下、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
また、水酸基の保護基としては、例えばメトキシメチル基、２−テトラヒドロピラニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、アセチル基、ベンジル基、トリフェニルメチル基が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基が挙げられる。
チオール基の保護基としては、例えばベンジル基、メトキシベンジル基、アセトアミドメチル基、トリフェニルメチル基、アセチル基が挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基が挙げられる。
水酸基、アミノ基、チオール基またはカルボキシル基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されたものが用いられる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
［２］一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物は、一般式（ＩＩＩ）
2003043988.tif 000076
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を環化反応に付すことにより、一般式（Ｉ−１）で示される化合物とし、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによっても製造することができる。
上記環化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等）中、アゾ化合物（アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等）およびホスフィン化合物（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン等）の存在下、０〜６０℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法で行なうことができる。
［３］一般式（Ｉ−Ａ）で示される本発明化合物のうち、Ｅ２が酸素原子または硫黄原子を表わす化合物、すなわち、一般式（Ｉ−２）
2003043988.tif 000077
（式中、Ｅ２は酸素原子または硫黄原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（ＩＶ）
2003043988.tif 000078
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（Ｖ）
2003043988.tif 000079
（式中、Ｇは水酸基またはチオール基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応させることにより、一般式（Ｉ−２’）
2003043988.tif 000080
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物とし、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによっても製造することができる。
一般式（ＩＶ）で示される化合物と一般式（Ｖ）で示される化合物の反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等）中、アゾ化合物（アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等）およびホスフィン化合物（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン等）の存在下、０〜６０℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法で行なうことができる。
［４］一般式（Ｉ−Ａ）で示される本発明化合物のうち、Ｇが炭素原子、Ｒ２がピペリジン−２−オンの３位に一つだけ結合した化合物、すなわち一般式（Ｉ−３）
2003043988.tif 000081
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、前記した方法で製造した（Ｉ−１）のうちｎが０を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−１−４）
2003043988.tif 000082
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（ＶＩ）
2003043988.tif 000083
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応させることにより、一般式（Ｉ−４）
2003043988.tif 000084
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物とし、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによっても製造することができる。
一般式（Ｉ−１−４）で示される化合物と一般式（ＶＩ）で示される化合物の反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、塩基（リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）の存在下、−８０〜２０℃で反応させることにより行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法で行なうことができる。
［５］一般式（Ｉ−Ａ）で示される本発明化合物のうち、少なくとも１つのＲ１がアミノ基を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−５）
2003043988.tif 000085
（式中、ｊは０または１〜４の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、前記した方法で製造した（Ｉ−１）のうち、少なくとも１つのＲ１がニトロ基を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−１−５）
2003043988.tif 000086
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を還元し、一般式（Ｉ−６）
2003043988.tif 000087
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物とし、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによっても製造することができる。
ニトロ基の還元反応は公知であり、例えば水素添加反応および金属を用いた還元反応によって行なわれる。
水素添加反応は公知であり、水素添加による脱保護反応は、例えば不活性溶媒［エーテル系（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（例えば、アセトニトリル等）、アミド系（例えば、ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等］中、水素化触媒（例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、パラジウム、水酸化パラジウム、二酸化白金、ニッケル、ラネーニッケル、塩化ルテニウム等）の存在下、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、次亜塩素酸、ホウ酸、テトラフルオロホウ酸等）または有機酸（例えば、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等）の存在下または非存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。酸を用いる場合には、その塩を用いてもよい。
金属を用いた還元反応は公知であり、例えば水に混和する溶媒（エタノール、メタノール、酢酸等）中、塩酸水溶液の存在下または非存在下、金属（亜鉛、鉄、スズ、塩化スズ、塩化鉄等）を用いて、５０〜１５０℃の温度で行なわれる。
一般式（Ｉ−Ａ）で示される本発明化合物のうち、少なくとも１つのＲ３がアミノ基を表わす化合物も同様の方法によって製造することができる。
［６］一般式（Ｉ−Ａ）で示される本発明化合物のうち、少なくとも１つのＲ１がＮＲ５Ｒ６を表わし、かつＲ５がＣ１〜４アルキル基または１〜３個のＣｙｃ１によって置換されたＣ１〜４アルキル基を表わし（ただし、窒素原子の隣の炭素原子には１つのＣｙｃ１のみ置換するものとする。）、Ｒ６が水素原子を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−７）
2003043988.tif 000088
（式中、Ｒａは水素原子、Ｃ１〜３アルキル基、Ｃｙｃ１または１〜３個のＣｙｃ１が置換したＣ１〜３アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、前記した方法で製造した一般式（Ｉ−６）で示される化合物と、一般式（ＶＩＩ）
2003043988.tif 000089
（式中、Ｒａ−１はＲａと同じ意味を表わす。ただし、Ｃｙｃ１基に含まれる水酸基、アミノ基、チオール基またはカルボキシル基は保護が必要な場合には保護されているものとし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を還元的アミノ化反応に付し、一般式（Ｉ−８）
2003043988.tif 000090
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物とし、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによっても製造することができる。
還元的アミノ化反応は、一般式（Ｉ−６）で示される化合物と一般式（ＶＩＩ）で示される化合物から生成するイミンを単離した後還元してもよく、また反応系中にイミンを生成させ、単離せずに（ワンポットで）還元してもよい。
上記イミンの生成反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン等）中、脱水剤（例えば、無水硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブ（商品名）等）の存在下または非存在下、酸（例えば、塩酸、酢酸等）の存在下または非存在下、２０℃〜還流温度で行なわれる。
上記イミンの還元反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸、メタノール、エタノールおよびこれらの混合物等）中、還元剤（水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ジイソブチルアルミニウムヒドリド等）の存在下、０〜４０℃の温度で行なうか、または溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
上記還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸およびこれらの混合物等）中、還元剤（水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、０〜４０℃の温度で行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法で行なうことができる。
［７］一般式（Ｉ−Ａ）で示される本発明化合物のうち、少なくとも１つのＲ１がＮＲ７ＣＯＲ８を表わし、かつＲ７が水素を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−９）
2003043988.tif 000091
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、前記した方法で製造した一般式（Ｉ−６）で示される化合物と、一般式（ＶＩＩＩ）
2003043988.tif 000092
（式中、Ｒ８−１はＲ８と同じ意味を表わす。ただし、Ｒ８−１によって表わされる基に含まれる水酸基、アミノ基、チオール基またはカルボキシル基は保護が必要な場合には保護されているものとする。）で示される化合物をアミド化反応に付し、一般式（Ｉ−１０）
2003043988.tif 000093
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物とし、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによっても製造することができる。
上記アミド化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、アミンと不活性有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、酸ハライドと０〜４０℃の温度で反応させることにより行なうこともできる。
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（１−ｐｒｏｐａｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｙｃｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法で行なうことができる。
［８］一般式（Ｉ−Ａ）で示される本発明化合物のうち、少なくとも１つのＲ１がＮＲ７ＣＯＲ８を表わし、かつＲ７が水素原子を表わさない化合物、すなわち一般式（Ｉ−１１）
2003043988.tif 000094
（式中、Ｒ７−１１は、Ｒ７と同じ意味を表わす。ただしＲ７−１１は水素原子は表わさないものとし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（Ｉ−１０）で示される化合物と、一般式（ＩＸ）
2003043988.tif 000095
（式中、Ｒ７−１１−１はＲ７−１１と同じ意味を表わす。ただし、Ｒ７−１１−１によって表わされる基に含まれる水酸基、アミノ基、チオール基またはカルボキシル基は保護が必要な場合には保護されているものとする。）で示される化合物を反応させることにより、一般式（Ｉ−１２）
2003043988.tif 000096
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物とし、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによっても製造することができる。
一般式（Ｉ−１１）で示される化合物と一般式（ＩＸ）で示される化合物の反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、塩基（水素化ナトリウム、水素化カリウム等）の存在下、−２０〜６０℃で反応させることにより行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法で行なうことができる。
［９］一般式（Ｉ−Ａ）で示される本発明化合物のうち、Ｅ２がＮＲ２１を表わす化合物、すなわち、一般式（Ｉ−１３）
2003043988.tif 000097
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（ＩＩ−１３）
2003043988.tif 000098
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（ＩＩＩ−１３）
2003043988.tif 000099
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を還元的アミノ化反応に付すことにより、一般式（Ｉ−１３’）
2003043988.tif 000100
（式中、Ｒ２１−１はＲ２１と同じ意味を表わす。ただし、Ｒ２１によって表わされる基に含まれる水酸基、アミノ基、チオール基またはカルボキシル基は保護が必要な場合には保護されているものとし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物とし、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによっても製造することができる。
還元的アミノ化反応および保護基の脱保護反応は前記と同様の方法で行なうことができる。
［１０］一般式（Ｉ−Ａ）で示される本発明化合物のうち、Ｅ２が−ＮＲ７９ＳＯ２−を表わす化合物、すなわち、一般式（Ｉ−１４）
2003043988.tif 000101
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（ＩＩ−１３）
2003043988.tif 000102
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（ＩＩＩ−１３）
2003043988.tif 000103
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をスルホンアミド化反応に付すことにより、一般式（Ｉ−１４’）
2003043988.tif 000104
（式中、Ｒ７９−１はＲ２１と同じ意味を表わす。ただし、Ｒ７９によって表わされる基に含まれる水酸基、アミノ基、チオール基またはカルボキシル基は保護が必要な場合には保護されているものとし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物とし、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによっても製造することができる。
スルホンアミド化反応は公知であり、例えば、スルホニルハライドを塩基（ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法で行なうことができる。
［１１］一般式（Ｉ−Ａ）で示される本発明化合物は、一般式（ＩＩ−１５−１）
2003043988.tif 000105
（式中、Ｘは脱離基（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トシル基、メシル基。）を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
または一般式（ＩＩ−１５−２）
2003043988.tif 000106
（式中、Ｘは脱離基（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トシル基、メシル基。）を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と一般式（ＩＩＩ−１５）
2003043988.tif 000107
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応させ、環化させることにより、一般式（Ｉ−１５’）
2003043988.tif 000108
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物とし、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによっても製造することができる。
この反応は公知であり、有機溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン等）中、アミンと２０〜１５０℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法で行なうことができる。
2003043988.tif 000109
す化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ｂ）
2003043988.tif 000110
（式中、ＥＢは、Ｃ１〜３アルキレン基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、前記した方法によって製造された化合物、すなわち、一般式（Ｉ−１６）
2003043988.tif 000111
（式中、Ｘは脱離基（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トシル基、メシル基。）を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物を脱離反応に付すことにより一般式（Ｉ−Ｂ’）
2003043988.tif 000112
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物とし、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによって製造することができる。
この脱離反応は公知であり、有機溶媒（メタノール、エタノール等）中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはそれらの水溶液等）と０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法で行なうことができる。
一般式（ＩＩ）〜（ＩＸ）で示される化合物はそれ自体公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
例えば、一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）で示される化合物は以下の反応工程式１で示される方法により製造することができる。
反応工程式中、Ｅｔはエチル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
反応工程式１
2003043988.tif 000113
前記反応工程式中、各反応はそれぞれ公知の方法によって行なわれる。また、前記反応工程式において、出発原料として用いる一般式（Ｘ）、（ＸＩ）および（ＸＩＩＩ）で示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いる高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
本発明におけるその他の出発物質および各試薬は、それ自体が公知であるか、または公知の方法によって製造することができる。
［本発明化合物の薬理活性］
本発明化合物がｐ３８αＭＡＰキナーゼ阻害活性を有することは、以下の実験によって証明された。
（１）ｐ３８αＭＡＰキナーゼ阻害活性の検討（１）
ｐ３８αＭＡＰキナーゼの基質であるアクティベイション・トランスクリプション・ファクター２（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ２；ＡＴＦ−２，Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社，＃９２２４Ｌ）を用いて、リコンビナント・ヒトｐ３８αＭＡＰキナーゼ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社，＃１４−２５１）によるＡＴＦ−２のリン酸化に対する本発明化合物の抑制作用を、抗リン酸化ＡＴＦ−２抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社，＃９２２１Ｌ）を用いたウェスタンブロッテイング法で検討した。すなわち、リコンビナント・ヒトｐ３８αＭＡＰキナーゼ（１００ｎｇ／ｔｕｂｅ）を含有する１０μＬのキナーゼ緩衝液（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社，＃９８０２）に既知濃度の本発明化合物を１０μＬ添加し、３０℃で１０分間プレインキュベーションした。次に、２０μＬのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）／ＡＴＦ−２混液を加え、３０℃で３０分間インキュベーションした後、２０μＬのＳＤＳバッファー（１８７．５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／６％ＳＤＳ／３０％グリセロール／１５０ｍＭ  ＤＴＴ／０．０３％ブロモフェノール・ブルー）添加により酵素反応を停止させた。１００℃で５分間加熱後、撹拌、遠心分離を行ない、再撹拌の後、２０μＬのサンプルをＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル（１０−２０％，第一化学薬品（株））にて電気泳動した。泳動後、常法によりＰＶＤＦ膜（Ｓｅｑｕｉ−Ｂｌｏｔ（商品名），０．２μｍ，ＢＩＯ−ＲＡＤ）にブロッティングを行なった。その後、ＰＶＤＦ膜をブロックエース（雪印乳業（株））にて処理し（室温，１時間）、抗リン酸化ＡＴＦ−２抗体を１．５時間反応させた後、ＴＢＳ−Ｔ溶液（０．０２Ｍ  Ｔｒｉｓ／０．１３７Ｍ  ＮａＣｌ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０，ｐＨ７．６）にて洗浄した。さらに２次抗体（抗ウサギＩｇＧ，ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ  ｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｌｉｎｋｅｄ  ｗｈｏｌｅ  ａｎｔｉｂｏｄｙ，Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＬＩＦＥ  ＳＣＩＮＣＥ）を１時間反応させ、ＴＢＴ−Ｔ溶液で洗浄した後、ウェスタンブロッティング検出薬（Ｗｅｓｔｅｒｎ  ｂｌｏｔｔｉｎｇ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｒｅａｇｅｎｔ；Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）を用いてリン酸化ＡＴＦ−２を検出した。
実施例１（１）で製造した本発明化合物を用いた結果を図１に示す。
図１からわかるように、実施例１（１）で製造した本発明化合物は０．３μＭ以上の濃度でｐ３８αＭＡＰキナーゼによるＡＴＦ−２のリン酸化を抑制した。また、その他の本発明化合物は、１μＭ以上の濃度でｐ３８αＭＡＰキナーゼによるＡＴＦ−２のリン酸化を抑制した。
（２）ｐ３８αＭＡＰキナーゼ阻害活性の検討（２）
ｐ３８αＭＡＰキナーゼの基質であるアクティベイション・トランスクリプション・ファクター２（以下ＡＴＦ−２と略記する。）を用いて、リコンビナント・ヒトｐ３８αＭＡＰキナーゼによるＡＴＦ−２のリン酸化に対する本発明化合物の抑制作用を検討した。
［実験方法］
リコンビナント・ヒトｐ３８αＭＡＰキナーゼ（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃１４−２５１）を含有するキナーゼ緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  β−グリセロリン酸、２ｍＭ  ジチオスレイトール、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）を、蛍光測定用３８４ｗｅｌｌプレートに添加した（５μＬ）（６．２５μｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ｗｅｌｌ）。さらに本発明化合物を含有するキナーゼ緩衝液（５μＬ）を添加し、室温で２０分間インキュベーションを行った。別途、キナーゼ緩衝液を用いて調製した基質混合液（ビオチン化ＡＴＦ２（５μｇ／ｍＬ）（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃１４−４３２）、アデノシン三リン酸（９０μｍｏｌ／Ｌ）（Ｓｉｇｍａ＃ＦＬ−ＡＡＳ）、抗リン酸化ＡＴＦ２抗体（２０倍希釈）（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＃９２２１Ｌ））を５μＬ添加し、３０℃で３０分間の酵素反応を行った。反応終了後、０．２５％ＢＳＡ、１００ｍＭ  ＥＤＴＡを含有するＨｅｐｅｓ緩衝液を５μＬ添加することにより、酵素反応を停止させた。この反応により生成された、リン酸化ＡＴＦ２と抗リン酸化ＡＴＦ２の複合体量をＡｌｐｈａ  ＳｃｒｅｅｎＴＭＲａｂｂｉｔ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎキット（Ｐａｃｋａｒｄ＃６７６０６０７）を用いて測定した。
本発明化合物の効果である、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの酵素阻害活性は、以下の式により、阻害率（％）として算出した。
阻害率（％）＝｛（ＡＣ−ＡＸ）／（ＡＣ−ＡＢ）｝×１００
ＡＢ：酵素非添加での測定値
ＡＣ：酵素添加、化合物非存在下での測定値
ＡＸ：酵素添加、化合物存在下での測定値
その結果、本発明化合物は、ＩＣ５０が１０μＭ以下を示した。例えば、実施例１（１）に示された化合物は、４２．９ｎＭであった。
（３）マウス・サイトカイン産生に対する作用
雄性Ｂａｌｂ／ｃマウス（日本チャールスリバー（株））に０．５％メチルセルロース（ＭＣ）に懸濁した本発明化合物を経口投与し、０．５時間後にリポポリサッカライド（ＬＰＳ，０５５：Ｂ５，Ｄｉｆｃｏ）を１ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与した（各群５例）。対照群（コントロール）には０．５％ＭＣを経口投与した（５例）。ＬＰＳ処置９０分後にエーテル麻酔下に腹部大静脈よりヘパリン加採血をおこない、遠心分離（１２，０００ｒｐｍ，３ｍｉｎ，４℃）により血漿を得た。得られた血漿サンプルは使用時まで−８０℃で保存した。血漿中のＴＮＦ−αおよびＩＬ−６は、それぞれＲ＆Ｄ社（＃ＭＴＡ００）およびＥｎｄｏｇｅｎ社（＃ＥＭ２ＩＬ６）のＥＬＩＳＡキットを用いて定量した。
上記の測定結果から、本発明化合物はサイトカイン産生に関して、有意に抑制を示すことがわかった。
（４）ヒト細胞株を用いたＴＮＦ−α産生阻害活性
ヒト単球系細胞株であるＴＨＰ−１を用いた、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）刺激によるＴＮＦ−α産生系における、本発明化合物の抑制作用を検討した。
［実験方法］
細胞培養用９６ｗｅｌｌプレートに、１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ−１６４０培地（以下、ＲＰＭＩ−１６４０と略記する。）を用いて、４０ｎｇ／ｍＬに調製したリポポリサッカライド（ＬＰＳ；Ｄｉｆｃｏ＃３１２０−２５−０）、および本発明化合物を含有するＲＰＭＩ−１６４０を、共に５０μＬ添加した。ＲＰＭＩ−１６４０を用いて、２ｘ１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製したＴＨＰ−１（大日本製薬＃０６−２０２）細胞懸濁液を、１００μＬ添加し、９０分間、３７℃のインキュベーター（５％ＣＯ２、９５％Ａｉｒ）内で培養を行った。反応終了後、培養上清を回収し、産生されたＴＮＦ−α量をＥＬＩＳＡキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ＃８５００９０１９２）を用いて測定した。
本発明化合物の効果である、ＴＮＦ−αの産生阻害活性は、以下の式により、阻害率（％）として算出した。
阻害率（％）＝｛（ＡＣ−ＡＸ）／（ＡＣ−ＡＢ）｝×１００
ＡＢ：ＬＰＳ非惹起下での測定値
ＡＣ：ＬＰＳ惹起下、化合物非存在下での測定値
ＡＸ：ＬＰＳ惹起下、化合物存在下での測定値
その結果、本発明化合物は、ＩＣ５０が１０μＭ以下を示した。例えば、実施例１（１）に示された化合物は、１４．５ｎＭであった。
［毒性］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。
［医薬品への適用］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化を抑制することにより、各種炎症性疾患、慢性関節リウマチ、変形性関節症、関節炎、骨粗鬆症、自己免疫疾患、感染症、敗血症、悪液質、脳梗塞、アルツハイマー病、喘息、慢性肺炎症性疾患、再灌流障害、血栓症、糸球体腎炎、糖尿病、対宿主性移植片拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、腫瘍増殖および転移、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、キャッスルマン病、心房内粘液腫、乾癬、皮膚炎、痛風、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、動脈硬化症、ＰＴＣＡ後再狭窄、膵炎の予防および／または治療に有用であることが期待される。
一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）その化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の慢性関節リウマチ、変形性関節症、関節炎等に対する予防および／または治療効果に対して補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えば、ステロイド剤、エラスターゼ阻害剤、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、接着分子阻害剤、抗ＴＮＦ−α製剤、免疫抑制剤、疾患修飾性抗リウマチ剤、非ステロイド系抗炎症剤等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎に対する予防および／または治療効果に対して補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えば、ステロイド剤、エラスターゼ阻害剤、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、接着分子阻害剤、抗ＴＮＦ−α製剤、免疫抑制剤、ロイコトリエン受容体拮抗剤、抗コリン薬、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、一酸化窒素合成酵素阻害剤、インターロイキン８拮抗剤、ポリ（ＡＤＰ）−リボースポリメラーゼ阻害剤、ミトコンドリアルベンゾジアゼピン受容体作動薬、抗酸化薬、局所麻酔薬、消化管潰瘍用剤、防御因子増強薬、メサラジン、サラゾスルファピリジン等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の喘息、慢性肺炎症性疾患、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）に対する予防および／または治療効果に対して補完および／または増強するための他の薬剤としては、例えば、、ステロイド剤、エラスターゼ阻害剤、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン類、プロスタグランジン合成酵素阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、接着分子阻害剤、ロイコトリエン受容体拮抗剤、抗コリン薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤、トロンボキサン合成酵素阻害剤、β２アドレナリン受容体刺激薬、キサンチン誘導体、去痰薬、抗生物質、抗ヒスタミン剤、サイトカイン阻害薬、フォルスコリン製剤、メディエーター遊離抑制薬等が挙げられる。
ステロイド剤としては、例えば、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、フルドロキシコルチド、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
エラスターゼ阻害剤としては、例えば、ＯＮＯ−５０４６、ＯＮＯ−６８１８、ＭＲ−８８９、ＰＢＩ−１１０１、ＥＰＩ−ＨＮＥ−４、Ｒ−６６５、ＺＤ−０８９２、ＺＤ−８３２１、ＧＷ−３１１６１６、ＤＭＰ−７７７、Ｌ−６５９２８６、Ｌ−６５８７５８、Ｌ−６８０８３３、Ｌ−６８３８４５、ＡＥ−３７６３等が挙げられる。
プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、ＰＧ受容体アゴニスト、ＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
ＰＧ受容体としては、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ、ＣＲＴＨ２）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）、ＴＸ受容体（ＴＰ）等が挙げられる。
プロスタグランジン合成酵素阻害剤としては、例えば、サラゾスルファピリジン、メサラジン、オサラジン、４−アミノサリチル酸、ＪＴＥ−５２２、オーラノフィン、カルプロフェン、ジフェンピラミド、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、パーサルミド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムベータデックス、ピロキシカムシンナメート、トロピンインドメタシネート、ザルトプロフェン、プラノプロフェン等が挙げられる。
ホスホジエステラーゼ阻害剤としては、例えば、ＰＤＥ４阻害剤であるロリプラム、シロミラスト（商品名アリフロ）、Ｂａｙ１９−８００４、ＮＩＫ−６１６、ロフルミラスト（ＢＹ−２１７）、シパムフィリン（ＢＲＬ−６１０６３）、アチゾラム（ＣＰ−８０６３３）、ＳＣＨ−３５１５９１、ＹＭ−９７６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＰＤ−１６８７８７、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５等、またはＰＤＥ５阻害剤である、シルデナフィル等が挙げられる。
接着分子阻害剤としては、例えば、α４インテグリン等の拮抗剤等が挙げられる。
抗ＴＮＦ−α製剤としては、ＴＮＦ−αに対する抗体、可溶性ＴＮＦ−α受容体、ＴＮＦ−α受容体に対する抗体等も含まれ、例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト等が挙げられる。
免疫抑制剤としては、例えば、メトトレキサート、シクロスポリン、アスコマイシン、レフルノミド、ブシラミン、サラゾスルファピリジン、アザチオプリン、タクロリムス、シクロフォスファミド等が挙げられる。
疾患修飾性抗リウマチ剤としては、例えば、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、アクタリット、Ｄ−ペニシラミン製剤、ロベンザリット二ナトリウム、ブシラミン、ヒドロキシクロロキン、サラゾスルファピリジン等が挙げられる。
非ステロイド系抗炎症剤としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
ロイコトリエン受容体拮抗剤としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカスト、ザフィルルカスト、セラトロダスト、ＭＣＣ−８４７、ＫＣＡ−７５７、ＣＳ−６１５、ＹＭ−１５８、Ｌ−７４０５１５、ＣＰ−１９５４９４、ＬＭ−１４８４、ＲＳ−６３５、Ａ−９３１７８、Ｓ−３６４９６、ＢＩＩＬ−２８４、ＯＮＯ−４０５７等が挙げられる。
抗コリン薬としては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオトロピウム、レバトロペート（ＵＫ−１１２１６６）等が挙げられる。
局所麻酔薬としては、例えば、塩酸コカイン、塩酸プロカイン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン等が挙げられる。
防御因子増強薬としては、例えば、スクラルファート、アルジオキサ、テプレノン、塩酸セトラキサート、オルノプロスチル等が挙げられる。
トロンボキサンＡ２受容体拮抗剤としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物、ＫＴ−２−９６２等が挙げられる。
トロンボキサン合成酵素阻害剤としては、例えば、塩酸オザグレル、イミトロダストナトリウム等が挙げられる。
β２アドレナリン受容体刺激薬としては、例えば、臭化水素酸フェノテロール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、フマル酸フォルモテロール、キシナホ酸サルメテロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、硫酸クロルプレナリン、エピネフリン、塩酸トリメトキノール、硫酸ヘキソプレナリンメシル、塩酸プロカテロール、塩酸ツロブテロール、ツロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、塩酸リトドリン、バンブテロール、塩酸ドペキサミン、酒石酸メルアドリン、ＡＲ−Ｃ６８３９７、レボサルブタモール、Ｒ、Ｒ−フォルモテロール、ＫＵＲ−１２４６、ＫＵＬ−７２１１、ＡＲ−Ｃ８９８５５、Ｓ−１３１９等が挙げられる。
キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン等が挙げられる。
去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキョウ精、炭酸水素ナトリウム、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、メチルシステイン塩酸塩、アセチルシステイン、塩酸Ｌ−エチルシステイン、チロキサポール等が挙げられる。
抗生物質としては、例えば、セフロキシムナトリウム、メロペネム三水和物、硫酸ネチルマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、ＰＡ−１８０６、ＩＢ−３６７、トブラマイシン、ＰＡ−１４２０、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシル等が挙げられる。吸入剤の抗生物質としては、例えば、ＰＡ−１８０６、ＩＢ−３６７、トブラマイシン、ＰＡ−１４２０、ドキソルビシン、硫酸アストロマイシン、塩酸セフェタメトピボキシル等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、塩酸セチリジン、ベポタスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、塩酸オロパタジン、ＴＡＫ−４２７、ＺＣＲ−２０６０、ＮＩＰ−５３０、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、ＢＰ−２９４、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン等が挙げられる。
サイトカイン阻害薬としては、例えばトシル酸スプラタスト（商品名アイピーディ）等が挙げられる。
メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ペミロラストカリウム等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物またはその非毒性の塩を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１μｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１μｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を超えて投与の必要な場合もある。
本発明化合物を投与する際には、経口投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。
カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、マンニット、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混和される。
組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加物、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有してもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜していてもよいし、また２以上の層で被膜していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば、精製水、エタノール）に含有される。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有してもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような安定化剤、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２，８６８，６９１号および同第３，０９５，３５５号明細書に詳しく記載されている。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商標）等がある。
このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
発明を実施するための最良の形態
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、ＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
参考例１
４−［Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］ブタン酸エチル
2003043988.tif 000114
アルゴン雰囲気下、２，６−ジクロロアニリン（５．９６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５０ｍｌ）に、氷冷下エチルグルタリルクロリド（９．８７ｇ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をイソプロピルエーテルにて洗浄して、以下の物性値を有する標題化合物（７．６７ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４１（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．０５（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．００（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
参考例２
４−［Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−２−ベンジルブタン酸エチル
2003043988.tif 000115
アルゴン雰囲気下、参考例１で製造した化合物（９０９ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）を−７８℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（１．５Ｍシクロヘキサン溶液、４．４ｍｌ）を滴下し、３０分間撹拌した後ベンジルブロミド（０．３９ｍｌ）を加え、−６０℃にて１時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４→３：７）にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物（１８８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５３（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  δ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．１３（ｍ，６Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−２．７７（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
参考例３
４−［Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−２−ベンジルブタノール
2003043988.tif 000116
アルゴン雰囲気下、参考例２で製造した化合物（１８０ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）に、氷冷下水素化ホウ素リチウム（１７０ｍｇ）を加え、室温にて４８時間撹拌した。反応液を氷水中にあけ、１Ｎ塩酸を加えた。反応液を酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物（１１７ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１７（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．１５（ｍ，６Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｂｒ，１Ｈ），２．０１−１．７５（ｍ，３Ｈ）。
参考例４
４−［Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−２−ベンジルブチルブロミド
2003043988.tif 000117
アルゴン雰囲気下、参考例３で製造した化合物（１１５ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液にトリフェニルホスフィン（１５５ｍｇ）と四臭化炭素（２４７ｍｇ）を加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製して、下記物性値を有する標題化合物（１１２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６１（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．１４（ｍ，６Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−ベンジルピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000118
アルゴン雰囲気下、参考例４で製造した化合物（１１０ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）に、氷冷下ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（３３ｍｇ）を加え、０℃にて１５分間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）にて精製して、以下の物性値を有する本発明化合物（８７ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４７（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４０−７．１６（ｍ，８Ｈ），３．３９−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．５８−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１（１）〜１（１２）
ベンジルブロミドの代わりに相当するハライドを用いて、参考例２→参考例３→参考例４→実施例１と同様の操作をし、以下に示す本発明化合物を得た。
実施例１（１）
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000119
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３４（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．７７（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．２９（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１（２）
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ナフチルメチル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000120
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３９（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８３−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．０，６．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１（３）
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジメチルベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000121
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４２（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９１（ｍ，３Ｈ），３．４３−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２３（ｍ，７Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１（４）
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメトキシベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000122
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２０（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１２（ｍ，５Ｈ），３．４１−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１（５）
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000123
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２７（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，５．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１（６）
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（３，５−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000124
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３６（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．６３（ｍ，３Ｈ），３．４１−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，１１．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１（７）
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−クロロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000125
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３８（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４２−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．１４（ｍ，４Ｈ），３．４６−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，５．７，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１（８）
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000126
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２９（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．０４−６．９５（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６１（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，１１．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１（９）
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000127
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３６（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１４−６．９９（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．３，６．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１（１０）
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−ナフチルメチル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000128
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４８（ｍ．２Ｈ），７．４３−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１（１１）
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000129
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４６（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９２−６．８４（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．５９−２．３７（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ）。
実施例１（１２）
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（４−エチルベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000130
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２８（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４２−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６０（ｍ，５Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−ベンジルピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000131
アルゴン雰囲気下、参考例３で製造した化合物（３．６５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）を氷冷し、トリフェニルホスフィン（４．９２ｇ）とジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、７．４１ｍｌ）を加え、０℃にて１５分間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）にて精製し、ｔ−ブチルメチルエーテルにて洗浄して、以下の物性値を有する本発明化合物（１．８９ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４７（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４０−７．１６（ｍ，８Ｈ），３．３９−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．５８−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ）。
実施例３
１−（２−クロロフェニル）−５−ベンジルピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000132
２，６−ジクロロアニリンの代わりに２−クロロアニリンを用いて、参考例１→参考例２→参考例３→参考例４→実施例１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４８−７．４３，７．３３−７．１６（ｍ，９Ｈ），３．４９−３．３９，３．２９−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．２７（ｍ，５Ｈ），２．０７−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６５（ｍ，１Ｈ）。
実施例４
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ベンジルピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000133
２，６−ジクロロアニリンの代わりに２，６−ジフルオロアニリンを用いて、参考例１→参考例２→参考例３→参考例４→実施例１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３３−７．１７（ｍ，６Ｈ），６．９９−６．９１（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６５（ｍ，１Ｈ）。
実施例５
１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000134
２，６−ジクロロアニリンの代わりに２，６−ジメチルアニリンを用い、ベンジルブロミドの代わりに２，４−ジフルオロベンジルブロミドを用いて、参考例１→参考例２→参考例３→参考例４→実施例１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３１（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１７−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．８７−６．７５（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．３，１１．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ）。
参考例５
２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシメチルアニリン
2003043988.tif 000135
アルゴン雰囲気下、４−アミノ−３，５−ジクロロ安息香酸（２．５ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下ボラン・テトラヒドロフラン錯体（１．０４Ｍテトラヒドロフラン溶液、３５ｍｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液にメタノールを加え、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して、以下の物性値を有する標題化合物を得た。得られた標題化合物は精製せず、次の反応に用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３２（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２１（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），１．５９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）。
参考例６
２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフェニルメトキシメチル）アニリン
2003043988.tif 000136
アルゴン雰囲気下、参考例５で製造した化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍｌ）に、氷冷下トリエチルアミン（３．６８ｍｌ）、トリチルクロリド（３．７１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６５ｍｇ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をイソプロピルエーテルにて洗浄して、以下の物性値を有する標題化合物（３．０ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５０−７．４３（ｍ，６Ｈ），７．３７−７．２０（ｍ，９Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ）。
実施例６
１−［２，６−ジクロロ−４−（１，１，１−トリフェニルメトキシメチル）フェニル］−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000137
２，６−ジクロロアニリンの代わりに参考例６で製造した化合物を用い、ベンジルブロミドの代わりに２，４−ジフルオロベンジルブロミドを用いて、参考例１→参考例２→参考例３→参考例４→実施例１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３２（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５０−７．４３（ｍ，６Ｈ），７．３９−７．２０（ｍ，１１Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７６−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，１１．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ）。
実施例７
１−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000138
実施例６で製造した化合物（３８０ｍｇ）を塩化メチレン（１ｍｌ）と水（０．１ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、０℃にて１時間撹拌した。反応液を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）にて精製した後、イソプロピルエーテルにて洗浄して、以下の物性値を有する本発明化合物（１６２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３４（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．７５（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．５３（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．６１（ｍ，３Ｈ），２．５９−２．２８（ｍ，３Ｈ）１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ）。
参考例７
４−［Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−２−ヒドロキシブタン酸エチル
2003043988.tif 000139
アルゴン雰囲気下、参考例１で製造した化合物（２．０９ｇ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１５ｍｌ）を−７８℃に冷却し、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、１５．２ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応液に２−（フェニルスルホニル）−３−フェニルオキザジリジン（２．１６ｇ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を加え、−７０〜６０℃にて４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７→２：３）にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物（１．３０ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３０（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．１９（ｍ，３Ｈ），３．１８（ｂｒ，１Ｈ），２．７７−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
参考例８
４−［Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−２−メトキシメトキシブタン酸エチル
2003043988.tif 000140
アルゴン雰囲気下、参考例７で製造した化合物（６５０ｍｇ）の塩化メチレン溶液（５ｍｌ）に、氷冷下ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍｌ）、クロロメチルメチルエーテル（０．７０ｍｌ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７→２：３）にて精製して、以下の物性値を有する標題化合物（３３０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４３（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７９−４．６８（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
参考例９
４−［Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−２−メトキシメトキシブタノール
2003043988.tif 000141
参考例２で製造した化合物の代わりに参考例８で製造した化合物を用いて、参考例３と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２２（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９１−４．６８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｂｒ，１Ｈ），２．６５−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．８６（ｍ，２Ｈ）。
参考例１０
４−［Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−２−メトキシメトキシブチル  ４−メチルベンゼンスルホネート
2003043988.tif 000142
アルゴン雰囲気下、参考例９で製造した化合物（１９０ｍｇ）のピリジン溶液（５ｍｌ）を０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１８０ｍｇ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４４（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），４．７５−４．６０（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），２．６１−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．０２−１．８０（ｍ，２Ｈ）。
参考例１１
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−メトキシメトキシピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000143
参考例４で製造した化合物の代わりに参考例１０で製造した化合物を用いて、実施例１と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３９（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），４．７９−４．７４（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．８７−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄｔ，Ｊ＝１７．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ）。
参考例１２
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000144
参考例１１で製造した化合物（１７８ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）と水（１ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、濃塩酸（０．１２ｍｌ）を加え、７０℃にて６時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和した後濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をイソプロピルエーテルにて洗浄して、以下の物性値を有する標題化合物（１０２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２１（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．２，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．０，８．４，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄｔ，Ｊ＝１８．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例８
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000145
アルゴン雰囲気下、参考例１２で製造した化合物（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、２，４−ジフルオロフェノール（６４ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２３２ｍｇ）を加え、氷冷した。反応液にジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、０．３５ｍｌ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）にて精製して、下記物性値を有する本発明化合物（５１ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４１（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．７６（ｍ，２Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．６８（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，９．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｔ，Ｊ＝１７．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４１−２．１８（ｍ，２Ｈ）。
実施例８（１）
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロチオフェノキシ）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000146
２，４−ジフルオロフェノールの代わりに２，４−ジフルオロチオフェノールを用いて、実施例８と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４７（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．８３（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，６．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，９．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ）。
実施例９
１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−５−ベンジルピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000147
２，６−ジクロロアニリンの代わりに２，６−ジクロロ−４−ニトロアニリンを用いて、参考例１→参考例２→参考例３→実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２６−８．２３（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．１７（ｍ，５Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ，１Ｈ）。
実施例９（１）
１−（２，６−ジクロロ−４−ニトロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000148
２，６−ジクロロアニリンの代わりに２，６−ジクロロ−４−ニトロアニリンを用い、ベンジルブロミドの代わりに２，４−ジフルオロベンジルブロミドを用いて、参考例１→参考例２→参考例３→実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５７（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，４．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．７８（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．６８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０
１−（２，６−ジクロロ−４−アミノフェニル）−５−ベンジルピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000149
実施例９で製造した化合物（４２１ｍｇ）を酢酸（１１ｍｌ）と水（２ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、鉄粉（４７０ｍｇ）を加え、室温にて１０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、セライト（商品名）を通してろ過した。ろ液を濃縮し、フロリジル（商品名）を通してろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をイソプロピルエーテルにて洗浄して、以下の物性値を有する本発明化合物（３７３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３３−７．１７（ｍ，５Ｈ），６．６２−６．５９（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），３．３５−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．５４−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０（１）
１−（２，６−ジクロロ−４−アミノフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000150
実施例９（１）で製造した化合物を用いて、実施例１０と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１８−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．６０−６．５８（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１
１−［２，６−ジクロロ−４−（Ｎ−（４−メチルイミダゾール−５−イルメチル）アミノ）フェニル］−５−ベンジルピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000151
実施例１０で製造した化合物（１００ｍｇ）、４−メチル−５−ホルミルイミダゾール（１５８ｍｇ）、無水硫酸マグネシウム（３５ｍｇ）をトルエン（３ｍｌ）に懸濁し、混合物を１．５時間還流した。反応液を濃縮し、残渣をメタノール（３ｍｌ）に懸濁した。懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム（５５ｍｇ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水で希釈し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルにて洗浄して、以下の物性値を有する本発明化合物（９３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２８（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．７０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，５Ｈ），６．７１（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．２２−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４１−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．４８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１（１）
１−［２，６−ジクロロ−４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル］−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000152
４−メチル−５−ホルミルイミダゾールの代わりにパラホルムアルデヒドを用いて、実施例１１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１８−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．５２−６．５０（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７２−２．６１（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２
１−［２，６−ジクロロ−４−（２−フェニルアセチルアミノ）フェニル］−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000153
実施例１０（１）で製造した化合物（１１５ｍｇ）とトリエチルアミン（５０μｌ）の塩化メチレン溶液（３ｍｌ）を氷冷し、フェニルアセチルクロリド（４８μｌ）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液に水を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をイソプロピルエーテルにて洗浄して、以下の物性値を有する本発明化合物（１０４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．０３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１６−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．７６（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．３２−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７０（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２（１）
１−（２，６−ジクロロ−４−アセチルアミノフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000154
フェニルアセチルクロリドの代わりにアセチルクロリドを用いて、実施例１２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．１２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．７７（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．６７（ｍ，３Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１３
１−［２，６−ジクロロ−４−（Ｎ−メチル−２−フェニルアセチルアミノ）フェニル］−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000155
実施例１２で製造した化合物（６５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１．３ｍｌ）に、水素化ナトリウム（５ｍｇ）とヨウ化メチル（９μｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製して、以下の物性値を有する本発明化合物（３４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２６−７．０１（ｍ，８Ｈ），６．８７−６．７９（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．５９−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４
（３ＲＳ，５ＲＳ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000156
アルゴン雰囲気下、実施例１（１）で製造した化合物（１３０ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）を−７８℃に冷却し、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．３９ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応液にヨウ化メチル（２４μｌ）を加え、−７０〜−６０℃にて３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）にて精製し、イソプロピルエーテル−ヘキサンにて洗浄して、以下の物性値を有する本発明化合物（２９ｍｇ）と実施例１４ａに示される本発明化合物（２０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５８（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．７７（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１４ａ
（３ＲＳ，５ＳＲ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000157
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．７７（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８３−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，９．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１４（１）
（３ＲＳ，５ＲＳ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−エチルピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000158
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いて、実施例１４と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物と、実施例１４（１）ａに示される本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６０（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，ｍ，１Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１４（１）ａ
（３ＲＳ，５ＳＲ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−エチルピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000159
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５６（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．７７（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１４（２）
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メトキシメチルピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000160
ヨウ化メチルの代わりにブロモメチルメチルエーテルを用いて、実施例１４と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５１（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．７６（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．２１（ｍ，５Ｈ），２．９８−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．６５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１５
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５，５−ビス（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000161
参考例２で製造した化合物の代わりに４−［Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）カルバモイル］−２，２−ビス（２，４−ジフルオロベンジル）ブタン酸エチルを用いて、参考例３→実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３０（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６０−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０８−６．９８（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１６（１）〜１６（１３）
相当するアミン誘導体と相当するハロゲン化ベンジル誘導体を用いて、参考例１→参考例２→参考例３→実施例２と同様の操作をし、以下の本発明化合物を得た。
実施例１６（１）
１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000162
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２４（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．７３（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．５５−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３５−１．９２（ｍ，８Ｈ），１．７４−１．６０（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６（２）
１−（２−メチルナフタレン−１−イル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000163
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２７（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８８−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．７２（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．２５（ｍ，８Ｈ），２．１４−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．６８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６（３）
１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−メトキシエトキシメトキシベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000164
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２８（酢酸エチル：ヘキサン＝７：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２２−７．０４（ｍ，６Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．７８−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３１−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．３，５．７，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．３，１２．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６（４）
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（４−ニトロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000165
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．６８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６（５）
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−シアノベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000166
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３９（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８２（ｍ，１Ｈ）２．００（ｍ，１Ｈ）２．５２（ｍ，２Ｈ）２．７０（ｍ，１Ｈ）２．９６（ｍ，２Ｈ）３．４０（ｍ，２Ｈ）７．２１（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｍ，４Ｈ）７．５６（ｍ，１Ｈ）７．６７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６（６）
１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−ブロモベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000167
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３５（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７５（ｍ，１Ｈ）２．０４（ｍ，１Ｈ）２．１２（ｓ，３Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）２．５０（ｍ，２Ｈ）２．６９（ｍ．１Ｈ）２．８１（ｍ，２Ｈ）３．２７（ｍ，２Ｈ）７．１０（ｍ，４Ｈ）７．２１（ｍ，２Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．９７，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）
実施例１６（７）
１−（チアゾール−２−イル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２オン
2003043988.tif 000168
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．７３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６２（ｍ，１Ｈ）１．９５（ｍ，１Ｈ）２．２６（ｍ，１Ｈ）２．７３（ｍ，４Ｈ）３．６６（ｄｄ，Ｊ＝１３．００，１０．４４Ｈｚ，１Ｈ）４．５１（ｍ，１Ｈ）６．８５（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝３．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｍ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１６（８）
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−メトキシメトキシメチルベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000169
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６１（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７５（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．８６−２．６３（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．３２（ｍ，５Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），７．３２−７．１７（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，３Ｈ）。
実施例１６（９）
１−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−クロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000170
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．９０−６．７０（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
実施例１６（１０）
１−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000171
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４８（ヘキサン：アセトン＝２：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．４５−６．３２（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
実施例１６（１１）
１−（３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−クロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000172
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２９（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．７２（ｍ，３Ｈ），３．４３−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．２０（ｍ，５Ｈ），２．０４−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４９（ｍ，９Ｈ）。
実施例１６（１２）
１−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000173
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（ｓ，９Ｈ）１．７２（ｍ，１Ｈ）１．９８（ｍ，１Ｈ）２．３８（ｍ，１Ｈ）２．５２（ｍ，１Ｈ）２．７１（ｍ，３Ｈ）３．３３（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）７．０６（ｍ，２Ｈ）７．１９（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｍ，３Ｈ）。
実施例１６（１３）
１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000174
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７１（ｍ，１Ｈ）１．９８（ｍ，１Ｈ）２．３５（ｍ，１Ｈ）２．５１（ｍ，１Ｈ）２．６８（ｍ，３Ｈ）３．３２（ｍ，２Ｈ）６．８３（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）７．５４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１７
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−ヒドロキシメチルピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000175
エチルグルタリルクロリドの代わりに４，４−ビス（エトキシカルボニル）−５−フェニルペンタン酸を用いて、参考例１→参考例２→実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３７（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４３−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．７８（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．９，６．９，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．９，９．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９３−１．７５（ｍ，３Ｈ）。
実施例１８
１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（３−フェニルプロピ−１−エニル）−５−ヒドロキシメチルピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000176
２，６−ジメチルアニリンと（（１Ｅ）−３−ブロモプロピ−１−エニル）ベンゼンを用いて、参考例１→参考例２→参考例３→実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３３（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３８−７．１８（ｍ，５Ｈ），７．１６−７．０４（ｍ，３Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１５．９，１Ｈ），６．１８（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．０２（ｍ，８Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ）。
参考例１３
３−（２，６−ジクロロフェニルアミノカルボニルアミノ）−２−（２，４−ジフルオロフェニルメチル）プロパン酸・エチルエステル
2003043988.tif 000177
３−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニルメチル）プロパン酸・エチルエステル（８３７ｍｇ）と２，６−ジクロロフェニルイソシアネート（６１７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃でトリエチルアミン（４１５μｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加えた。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルとメタノールで粉末にし、以下の物性値を有する標題化合物（８０３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３７（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｂｒ，１Ｈ），５．０６（ｂｒ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．７９（ｍ，３Ｈ），１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１９
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
2003043988.tif 000178
参考例１９で製造された化合物を用いて、参考例３→実施例２とと同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３２（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｂｒ，１Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ）。
実施例２０
１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
2003043988.tif 000179
２，６−ジクロロフェニルイソシアネートの代わりに４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニルイソシアネートを用いて、参考例１３→実施例１９と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４７（酢酸エチル：トルエン＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．１５（ｓ，３Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．５１（ｍ，１Ｈ）２．７４（ｍ，Ｊ＝７．８３，７．８３Ｈｚ，２Ｈ）３．２７（ｍ，４Ｈ）４．８８（ｍ，Ｊ＝３．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｍ，２Ｈ）７．１３（ｍ，１Ｈ）７．２２（ｓ，２Ｈ）。
参考例１４
３−（２，６−ジクロロフェニルアミノカルボニルオキシ）−２−（２，４−ジフルオロフェニルメチル）プロパン酸・エチルエステル
2003043988.tif 000180
３−アミノ−２−（２，４−ジフルオロフェニルメチル）プロパン酸・エチルエステルの代わりに３−ヒドロキシ−２−（２，４−ジフルオロフェニルメチル）プロパン酸・ベンジルエステルを用いて、参考例１３と同様に操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４３（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．９６（ｍ，３Ｈ）４．３７（ｍ，２Ｈ）５．０９（ｓ，２Ｈ）６．２０（ｍ，１Ｈ）６．７４（ｍ，２Ｈ）７．０６（ｍ，１Ｈ）７．２３（ｍ，３Ｈ）７．３５（ｍ，５Ｈ）。
参考例１５
３−（２，６−ジクロロフェニルアミノカルボニルオキシ）−２−（２，４−ジフルオロフェニルメチル）プロパン酸
2003043988.tif 000181
参考例１４で製造された化合物（２５６ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）に溶液に、５％パラジウム−炭素（５０ｍｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。反応混合物ををセライト（商品名）を通して濾過し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１５（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．０３（ｍ，３Ｈ）４．３６（ｍ，２Ｈ）６．４４（ｍ，１Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）７．１７（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｍ，２Ｈ）。
参考例１６
３−（２，６−ジクロロフェニルアミノカルボニルオキシ）−２−（２，４−ジフルオロフェニルメチル）プロパン酸
2003043988.tif 000182
４−アミノ−３，５−ジクロロ安息香酸の代わりに参考例１５で製造された化合物を用いて、参考例５と同様に操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３５（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．１２（ｍ，１Ｈ）２．４４（ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）２．６５（ｍ，２Ｈ）３．６０（ｍ，２Ｈ）４．１７（ｍ，１Ｈ）４．３２（ｍ，１Ｈ）６．３３（ｍ，１Ｈ）６．８０（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｍ，２Ｈ）７．４０（ｍ，２Ｈ）。
実施例２１
３−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−１，３−テトラヒドロオキサジン−２−オン
2003043988.tif 000183
参考例１６で製造された化合物を用いて、実施例２と同様に操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３９（酢酸エチル：トルエン＝１：４）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６４（ｍ，１Ｈ）２．８６（ｍ，２Ｈ）３．４０（ｍ，Ｊ＝１０．９９，７．４２Ｈｚ，１Ｈ）３．５６（ｍ，１Ｈ）４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９９，７．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．３９（ｍ，１Ｈ）６．８５（ｍ，２Ｈ）７．２３（ｍ，２Ｈ）７．４１（ｍ，２Ｈ）。
参考例１７
２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノカルボニルメチルアミノ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン酸・メチルエステル
2003043988.tif 000184
２−アミノ−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン酸・メチルエステル（１ｇ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、室温でトリエチルアミン（１．１ｍｌ）とＮ−（２，６−ジクロロフェニル）−２−ブロモアセトアミド（１．６９ｇ）を加えた。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加えた。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→３：２）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（０．９２ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．３１（ｍ，１Ｈ）２．８６（ｍ，１Ｈ）３．０９（ｍ，１Ｈ）３．２０（ｄ，Ｊ＝１７．８６Ｈｚ，１Ｈ）３．５７（ｍ，２Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）６．６９（ｍ，２Ｈ）７．１６（ｍ，２Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）。
参考例１８
２−（Ｎ−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノカルボニル）メチル−Ｎ−アセチルアミノ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン酸・メチルエステル
2003043988.tif 000185
参考例１７で製造された化合物（１３０ｍｇ）のジクロロメタン溶液に、０℃でアセチルクロリド（２４μｌ）とトリエチルアミン（４２μｌ）を加えた。反応混合物を１５分間撹拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加えた。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（９３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．１８（ｓ，３Ｈ）３．５２（ｍ，３Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ）４．０２（ｍ，２Ｈ）６．８７（ｍ，２Ｈ）７．１６（ｍ，２Ｈ）７．３９（ｍ，２Ｈ）１０．０６（ｓ，１Ｈ）。
実施例２２
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−アセチルピペラジン−２−オン
2003043988.tif 000186
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（トルエン：酢酸エチル＝３：７）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．０５  ａｎｄ  １．８０（ｓ  ａｎｄ  ｓ，３Ｈ），３．４５−３．０５（ｍ，３Ｈ），４．１２  ａｎｄ  ３．９７（ｍ，１Ｈ），４．２７  ａｎｄ  ３．９６（ｄ  ａｎｄ  ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ  ａｎｄ  Ｊ＝１９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０８  ａｎｄ  ４．４３（ｄ  ａｎｄ  ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，ａｎｄ  Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３５  ａｎｄ  ４．３９（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．７７（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，２Ｈ）。
参考例１９
２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノカルボニル）メチルオキシ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン酸・エチルエステル
2003043988.tif 000187
１−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノカルボニル）メチルオキシ酢酸・メチルエステル（２９０ｍｇ）と２，４−ジフルオロベンジルブロミド（１３４μｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃でリチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、２．０９ｍｌ）を加えた。反応混合物を−６０℃以下で１５分撹拌した。反応混合物に、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→７：３）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（５３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５６（トルエン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．７２（ｍ，２Ｈ），４．３４−４．０４（ｍ，５Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２３
４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロベンジル）モルホリン−３−オン
2003043988.tif 000188
参考例１９で製造された化合物を用いて、参考例３→実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．９２（ｍ，２Ｈ）３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４０，２．８８Ｈｚ，１Ｈ）３．７０（ｔ，Ｊ＝１１．４０Ｈｚ，１Ｈ）４．１９（ｍ，１Ｈ）４．３０（ｄ，Ｊ＝１７．０３Ｈｚ，１Ｈ）４．４８（ｄ，Ｊ＝１７．０３Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．２４（ｍ，２Ｈ）７．４０（ｍ，２Ｈ）。
参考例２０
４−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノカルボニル）−２−（（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチル）ブタン酸・エチルエステル
2003043988.tif 000189
参考例１で製造した化合物（１．５２ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃でリチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、１１．０ｍｌ）を加えた。３０分間撹拌した後に、２，４−ジフルオロベンゾアルデヒド（６０２μｌ）を加えた。反応混合物を−６０℃で４時間撹拌した。反応混合物に、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（１．９０ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３６（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５３−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），５．２３  ａｎｄ  ５．１８（ｍ  ａｎｄ  ｍ，１Ｈ），４．２２−４．００（ｍ，２Ｈ），３．３７  ａｎｄ  ３．２８（ｍ  ａｎｄ  ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ．１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３０−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．００（ｍ，３Ｈ）。
参考例２１
４−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノカルボニル）−２−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ブタン酸・エチルエステル
2003043988.tif 000190
参考例２０で製造された化合物（１．８５ｇ）のジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液にアルゴン雰囲気下、室温でイミダゾール（１．６９ｇ）とｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１．３７ｇ）を加えた。反応混合物を室温で３６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（２．１６ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．７３（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４６−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），５．２３  ａｎｄ  ５．１８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ  ａｎｄ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．０２−１．７５（ｍ，５Ｈ），１．３２  ａｎｄ  １．１７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ  ａｎｄ  ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８６  ａｎｄ  ０．８１（ｓ  ａｎｄ  ｓ，９Ｈ），０．０４６  ａｎｄ  ０．０１６（ｓ  ａｎｄ  ｓ，３Ｈ），−０．２１  ａｎｄ  −０．２７（ｓ  ａｎｄ  ｓ，３Ｈ）。
参考例２２
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000191
参考例２１で製造された化合物を用いて、参考例３→実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３９（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４９−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），４．９７−４．９０（ｍ，１Ｈ），３．５４  ａｎｄ  ３．４７（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ  ａｎｄ  ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８  ａｎｄ  ３．１２（ｍ  ａｎｄ  ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ）２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．６８（ｍ，１Ｈ），０．８９  ａｎｄ  ０．８６（ｓ  ａｎｄ  ｓ，９Ｈ），０．０４６  ａｎｄ  ０．０２０（ｓ  ａｎｄ  ｓ，３Ｈ），−０．１９  ａｎｄ  −０．２２（ｓ  ａｎｄ  ｓ，３Ｈ）。
実施例２４
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000192
参考例２２で製造された化合物（８７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でｔ−ブチルアンモニウムフルオライド・三水和物（１．１０ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（１）（５９ｍｇ）と（２）（３５３ｍｇ）をそれぞれ得た。
実施例２４（１）
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．５７（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，５．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．６２（ｍ，２Ｈ）。
実施例２４（２）
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４２（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４４（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，５．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２５（１）〜２５（４）
相当するアミド誘導体と相当するアルデヒド誘導体を用いて、参考例２０→参考例２１→参考例２２→実施例２４と同様の操作をし、以下の本発明化合物を得た。
実施例２５（１）
１−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000193
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３５  ａｎｄ  ０．２０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５０  ａｎｄ  １．５１（ｓ  ａｎｄ  ｓ，９Ｈ），１．９０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．１０（ｍ，３Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．７０（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．３５（ｍ，３Ｈ）。
実施例２５（２）および実施例２５（３）
１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２−チエニル）ヒドロキシメチル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000194
実施例２５（２）
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７６（ｍ，２Ｈ）２．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．５４（ｍ，３Ｈ）３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９０，９．５２Ｈｚ，１Ｈ）３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．９０，５．４９Ｈｚ，１Ｈ）４．９０（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｍ，２Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｍ，２Ｈ）。
実施例２５（３）
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８８（ｍ，１Ｈ）２．３５（ｍ，Ｊ＝３．４８，１．４６Ｈｚ，２Ｈ）２．５２（ｍ，Ｊ＝１７．７６Ｈｚ，２Ｈ）２．６９（ｍ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）３．１７（ｍ，１Ｈ）３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５３，１０．４４Ｈｚ，１Ｈ）４．８９（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｍ，２Ｈ）７．２９（ｍ，１Ｈ）７．５１（ｍ，２Ｈ）。
実施例２５（４）
１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（（２，４−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000195
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２２  ａｎｄ  ０．１１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．７８−１．６４（ｍ，６Ｈ），３．６１−３．０８（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），６．９８−６．７７（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．４０（ｍ，３Ｈ）。
参考例２３
４−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノカルボニル）−２−（２−フェニル−１−ヒドロキシエチル）ブタン酸・エチルエステル
2003043988.tif 000196
２，４−ジフルオロベンゾアルデヒドの代わりに、２−フェニルエタナールを用いて、参考例２０と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．０２（ｍ，７Ｈ），４．３１−３．９４（ｍ，３Ｈ），２．９４−２．１０（ｍ，８Ｈ），１．３８−１．２０（ｍ，３Ｈ）。
参考例２４
４−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノカルボニル）−２−（２−フェニル−１−（（イミダゾール−１−イル）チオオキソメトキシ）エチル）ブタン酸・エチルエステル
2003043988.tif 000197
参考例２３で製造された化合物（１．３２ｇ）のジクロロエタン（２０ｍｌ）溶液に、室温で１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．２２ｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（１．３２ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３２（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）。
参考例２５
４−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノカルボニル）−２−（２−フェニルエチル）ブタン酸・エチルエステル
2003043988.tif 000198
参考例２４で製造された化合物（１．３ｇ）、２，２’−アゾビス−イソブチロニトリル（８０ｍｇ）とトリブチルスズヒドリド（１．２９ｍｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をアセトニトリルで希釈し、ヘキサンで洗浄し、アセトニトリル層を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（８６７ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２１（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．１４（ｍ，６Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．２４−４．１５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．３０（ｍ，５Ｈ），２．１２−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．２０（ｍ，３Ｈ）。
実施例２６
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フェニルエチル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000199
参考例２５で製造された化合物を用いて、参考例３→実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３５（トルエン：酢酸エチル＝４：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．１６（ｍ，６Ｈ），３．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．６２（ｍ，３Ｈ）。
参考例２６
４−（２，４−ジフルオロフェニルメチル）−５−ヒドロキシペンタン酸・エチルエステル
2003043988.tif 000200
２−（２，４−ジフルオロフェニルメチル）−４−エトキシカルボニルブタン酸を用いて、参考例５と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）１．７１（ｍ，４Ｈ）２．３８（ｍ，２Ｈ）２．６５（ｍ，２Ｈ）３．５０（ｍ，２Ｈ）４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）６．８０（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）。
参考例２７
４−（２，４−ジフルオロフェニルメチル）−５−メチルスルホニルオキシペンタン酸・エチルエステル
2003043988.tif 000201
参考例２６で製造された化合物（１ｇ）のピリジン（６ｍｌ）溶液に０℃でメタンスルホニルクロリド（０．７６ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸に注ぎ、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。抽出物を１Ｎ塩酸、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（１．２１ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）１．７７（ｍ，２Ｈ）２．０８（ｍ，１Ｈ）２．４１（ｍ，２Ｈ）２．７１（ｍ，２Ｈ）３．０１（ｓ，３Ｈ）４．１０（ｍ，４Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１６（ｍ，１Ｈ）。
参考例２８
４−（２，４−ジフルオロフェニルメチル）−５−シクロヘキシルアミノペンタン酸・エチルエステル
2003043988.tif 000202
シクロヘキシルアミン（０．５２ｍｌ）のトルエン（２ｍｌ）溶液に、参考例２７で製造された化合物（１５０ｍｇ）のトルエン（１ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を３．５時間還流した。反応混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（１２０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１８（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０３（ｍ，２Ｈ）１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）１．４１（ｍ，２Ｈ）１．７１（ｍ，８Ｈ）２．３４（ｍ，４Ｈ）２．６１（ｍ，４Ｈ）４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ．２Ｈ）６．８０（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２７
１−シクロヘキシル−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000203
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２５（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０６（ｍ，１Ｈ）１．３６（ｍ，５Ｈ）１．６２（ｍ，３Ｈ）１．７９（ｍ，３Ｈ）２．０２（ｍ，１Ｈ）２．３２（ｍ，１Ｈ）２．４８（ｍ，１Ｈ）２．６３（ｍ，２Ｈ）２．８７（ｍ，Ｊ＝１１．９５，９．７５Ｈｚ，１Ｈ）３．２１（ｍ，Ｊ＝１２．０９，４．６７，１．６５Ｈｚ，１Ｈ）４．４６（ｍ，１Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｍ，１Ｈ）。
実施例２８（１）および２８（２）
シクロヘキシルアミンの代わりに相当するアミン誘導体を用いて、参考例２８→実施例２７と同様の操作をし、以下の本発明化合物を得た。
実施例２８（１）
１−（２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000204
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４４（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７３（ｍ，１Ｈ）２．０１（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｍ，１Ｈ）２．６３（ｍ，７Ｈ）３．４１（ｍ，２Ｈ）３．８７（ｍ，２Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１０（ｍ，２Ｈ）７．３６（ｍ，３Ｈ）。
実施例２８（２）
１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000205
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６０（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６７（ｍ，１Ｈ）１．９９（ｍ，１Ｈ）２．２８（ｍ，１Ｈ）２．５１（ｍ，１Ｈ）２．６６（ｍ，３Ｈ）３．４５（ｍ，２Ｈ）６．８３（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｍ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝１．８０Ｈｚ，２Ｈ）７．２５（ｔ，Ｊ＝１．８０Ｈｚ，１Ｈ）。
参考例２９
（２Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸・２−（トリメチルシリルオキシ）エチルエステル
2003043988.tif 000206
（２Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（５ｇ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に、室温で２−（トリメチルシリル）エタノール（１．７７ｇ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（３．０８ｍｌ）とジメチルアミノピリジン（１８３ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル／ヘキサンで希釈し、１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（１）（６．５ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３７（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．０４（ｓ，９Ｈ）１．００（ｍ，２Ｈ）１．４３（ｓ，９Ｈ）１．９８（ｍ，１Ｈ）２．２１（ｍ，１Ｈ）２．４６（ｍ，２Ｈ）４．２０（ｍ，３Ｈ）５．１２（ｓ，３Ｈ）７．３６（ｍ，５Ｈ）。
参考例３０
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ペンタン酸・２−（トリメチルシリルオキシ）エチルエステル
2003043988.tif 000207
リチウムジイソプロピルアミドの代わりに、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドと参考例２９で製造された化合物を用いて、参考例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４３（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．０４（ｓ，９Ｈ）０．９８（ｍ，２Ｈ）１．４２（ｓ，９Ｈ）２．０２（ｍ，２Ｈ）２．８８（ｍ，３Ｈ）４．１７（ｍ，２Ｈ）４．３８（ｍ，１Ｈ）４．９５（ｍ，２Ｈ）５．０５（ｄ，Ｊ＝１２．３６Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｍ，１Ｈ）７．１８（ｍ，２Ｈ）７．３１（ｍ，３Ｈ）。
参考例３１
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−アミノペンタン酸・２−（トリメチルシリルオキシ）エチルエステル
2003043988.tif 000208
参考例３０で製造された化合物（１．３ｇ）に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２７（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．０４（ｓ，９Ｈ）０．９７（ｍ，２Ｈ）１．８７（ｍ，２Ｈ）２．９０（ｍ，３Ｈ）３．４３（ｍ，１Ｈ）４．１７（ｍ，２Ｈ）５．０２（ｍ，２Ｈ）６．７３（ｍ，２Ｈ）７．０３（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｍ，２Ｈ）７．３２（ｍ，３Ｈ）。
参考例３２
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−カルボニルアミノペンタン酸・２−（トリメチルシリルオキシ）エチルエステル
2003043988.tif 000209
参考例３１で製造された化合物のギ酸（６．２３ｍｌ）溶液に０℃で無水酢酸（１．９５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（１．１５ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．０４（ｓ，９Ｈ）０．９９（ｍ，２Ｈ）２．１０（ｍ，２Ｈ）２．８７（ｍ，２Ｈ）４．１７（ｍ，３Ｈ）４．７３（ｍ，１Ｈ）４．９９（ｓ，２Ｈ）５．９７（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｍ，２Ｈ）７．０３（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｍ，３Ｈ）８．０２（ｓ，１Ｈ）。
参考例３３
（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−イソシアニドペンタン酸・２−（トリメチルシリルオキシ）エチルエステル
2003043988.tif 000210
参考例３２で製造された化合物（１８０ｍｇ）のジクロロメタン溶液に−７８℃でトリエチルアミン（１３５μｌ）と塩化ホスホリル（８７ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５５（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．０５（ｓ，９Ｈ）１．０２（ｍ，２Ｈ）２．０２（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｍ，１Ｈ）２．９７（ｍ，３Ｈ）４．２２（ｍ，３Ｈ）５．０８（ｍ，２Ｈ）６．７３（ｍ，２Ｈ）７．００（ｍ，１Ｈ）７．３０（ｍ，５Ｈ）。
参考例３４
（４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）ペンタン酸・２−（トリメチルシリルオキシ）エチルエステル
2003043988.tif 000211
トリブチルスズヒドリド（１４８ｍｇ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液に、参考例３３で製造された化合物と２，２’−アゾビス−イソブチロニトリル（４ｍｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１９：１→９：１）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（１３２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６２（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．０３（ｓ，９Ｈ）０．９５（ｍ，２Ｈ）１．９２（ｍ，２Ｈ）２．２９（ｍ，２Ｈ）２．８１（ｍ，３Ｈ）４．１４（ｍ，２Ｈ）５．０４（ｍ，２Ｈ）６．７２（ｍ，２Ｈ）７．０３（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｍ，２Ｈ）７．３２（ｍ，３Ｈ）。
参考例３５
（４Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）ペンタン酸
2003043988.tif 000212
参考例３４で製造された化合物を用いて、参考例２４と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４１（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．９３（ｍ，２Ｈ）２．３９（ｍ，２Ｈ）２．８５（ｍ，３Ｈ）５．０５（ｍ，２Ｈ）６．７２（ｍ，２Ｈ）７．０３（ｍ，１Ｈ）７．２２（ｍ，２Ｈ）７．３３（ｍ，３Ｈ）。
参考例３６
（２Ｓ）−４−（２，６−ジクロロフェニルアミノカルボニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニルメチル）ブタン酸・ベンジルエステル
2003043988.tif 000213
参考例３５で製造された化合物と塩化チオニルを用いて、酸クロライドとした後、参考例１と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３７（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．０２（ｍ，２Ｈ）２．３７（ｍ，２Ｈ）２．８９（ｍ，３Ｈ）５．１０（ｍ，２Ｈ）６．７５（ｍ，３Ｈ）７．０５（ｍ，１Ｈ）７．１９（ｍ，１Ｈ）７．３１（ｍ，７Ｈ）。
実施例２９
（５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000214
参考例３６で製造された化合物を用いて、参考例３→実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３４（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７３（ｍ，１Ｈ）１．９８（ｍ，１Ｈ）２．３８（ｍ，１Ｈ）２．５２（ｍ，１Ｈ）２．６８（ｍ，３Ｈ）３．３６（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１７（ｍ，２Ｈ）７．３８（ｍ，２Ｈ）。
実施例３０
（５Ｓ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000215
（２Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸の代わりに（２Ｒ）−４−メトキシカルボニル−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸を用いて、参考例２９→参考例３０→参考例３１→参考例３２→参考例３３→参考例３４→参考例３５→参考例３６→参考例３→実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３４（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７１（ｍ，１Ｈ）１．９７（ｍ，１Ｈ）２．３７（ｍ，１Ｈ）２．５１（ｍ，１Ｈ）２．６７（ｍ，３Ｈ）３．３５（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）７．１７（ｍ，２Ｈ）７．３７（ｍ，２Ｈ）。
参考例３７
2003043988.tif 000216
（２Ｒ）−４−（メトキシカルボニル）−２−メチルブタン酸と２，４−ジフルオロベンジルブロミドを用いて、参考例１９と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．６１（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．９５（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），６．７５−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例３１
（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000217
参考例３７で製造された化合物と２，６−ジクロロアニリンを用いて、参考例３６→参考例３→実施例２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．８４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３２（ｍ，３Ｈ）１．５３（ｍ，１Ｈ）２．０２（ｍ，１Ｈ）２．４６（ｍ，２Ｈ）２．６７（ｍ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．３５（ｍ，Ｊ＝１０．９９Ｈｚ，２Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１９（ｍ，Ｊ＝８．５２，７．４２Ｈｚ，２Ｈ）７．３６（ｍ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例３１（１）および３１（２）
参考例３７で製造された化合物と相当するアミン誘導体を用いて、参考例３６→参考例３→実施例２と同様の操作をし、以下に示す本発明化合物を得た。
実施例３１（１）
（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ニトロ−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000218
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．７０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）１．５４（ｍ，１Ｈ）２．０５（ｍ，１Ｈ）２．５５（ｍ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，２Ｈ）２．６９（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．３２（ｍ，２Ｈ）６．８３（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｍ，Ｊ＝８．１０，６．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｓ，２Ｈ）。
実施例３１（２）
（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000219
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４１（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，３Ｈ）１．４６（ｍ，１Ｈ）２．０６（ｍ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）２．３２（ｍ，１Ｈ）２．５１（ｍ，１Ｈ）２．６５（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．１９（ｍ，Ｊ＝１１．２６Ｈｚ，２Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）７．１０（ｍ，１Ｈ）７．２２（ｓ，２Ｈ）。
実施例３２
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000220
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２８（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．９５（ｍ，１Ｈ）２．４２（ｍ，１Ｈ）２．７４（ｍ，３Ｈ）３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９１，５．７７Ｈｚ，１Ｈ）３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９１，８．７９Ｈｚ，１Ｈ）４．５４（ｍ，１Ｈ）５．１４（ｓ，２Ｈ）５．８１（ｍ，１Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．２２（ｍ，３Ｈ）７．３６（ｍ，６Ｈ）。
実施例３３
（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−アミノピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000221
実施例３２で製造された化合物（１２５ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（３６ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素ガス雰囲気下、１０分間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）を通して、ろ過し、濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９：１）によって精製し、以下に示す本発明化合物（２４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４８（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．９２（ｍ，１Ｈ）２．０９（ｍ，１Ｈ）２．６４（ｍ，１Ｈ）２．８１（ｍ，２Ｈ）３．４２（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ）３．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．６９，６．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．２０（ｍ，２Ｈ）７．３９（ｍ，２Ｈ）。
参考例３７
（４Ｓ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）ペンタンアミド
2003043988.tif 000222
（４Ｓ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−（（２−メトキシエトキシ）メトキシ）ペンタン酸（１０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に、２，６−ジメチルアニリン（４．５ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２７ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８ｇ）、トリエチルアミン（１８ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（１１ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５３（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ）１．９６（ｍ，２Ｈ）２．２４（ｓ，６Ｈ）２．４８（ｍ，２Ｈ）３．３９（ｓ，３Ｈ）３．６５（ｍ，６Ｈ）３．９４（ｍ，１Ｈ）４．７２（ｓ，２Ｈ）５．１３（ｍ，１Ｈ）７．１０（ｍ，３Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）。
参考例３８
（４Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−５−ヒドロキシペンタンアミド
2003043988.tif 000223
参考例３７で製造された化合物を用いて、参考例３１と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２７（酢酸エチル：メタノール：２８％  アンモニア水＝１６：３：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．１５−２．３０（ｍ，１Ｈ）２．４５−２．６０（ｍ，１Ｈ）３．１０−３．３０（ｍ，２Ｈ）３．４０−３．５０（ｍ，１Ｈ）３．９５−４．２０（ｍ，２Ｈ）５．４０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）７．８４（ｓ，３Ｈ）１０．０５（ｓ，１Ｈ）。
参考例３９
（４Ｓ）−４−（ｔ−ブトキシカルボキシアミノ）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−５−ヒドロキシペンタンアミド
2003043988.tif 000224
参考例３８で製造された化合物（２００ｍｇ）のｔ−ブタノール（２ｍｌ）懸濁液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１ｍｌ）、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（２００ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６３（酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝８：１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５３（ｓ，９Ｈ）１．８０−２．０５（ｍ，２Ｈ）２．２２（ｓ，６Ｈ）２．５３（ｍ，２Ｈ）２．８４（ｍ，１Ｈ）３．５９−３．８０（ｍ，３Ｈ）５．１４（ｍ，１Ｈ）７．０２−７．２０（ｍ，３Ｈ）７．６１（ｓ，１Ｈ）。
参考例４０
（５Ｓ）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−アミノピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000225
参考例３９で製造された化合物を用いて、参考例２７→実施例１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４１（酢酸エチル：メタノール：２８％  アンモニア水＝８：１：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０８（ｓ，３Ｈ）２．１６（ｓ，３Ｈ）２．４７（ｍ，３Ｈ）３．０７（ｍ，１Ｈ）３．６１（ｍ，２Ｈ）４．１１（ｍ，１Ｈ）７．１６（ｍ，３Ｈ）８．０７（ｍ，２Ｈ）。
実施例３４
（５Ｓ）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニルアミノ）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000226
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６０（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．０３（ｍ，１Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）２．１８（ｓ，３Ｈ）２．５３（ｍ，３Ｈ）３．０４（ｍ，２Ｈ）４．１０（ｍ，Ｊ＝１４．２８，７．１４Ｈｚ，１Ｈ）４．４５（ｍ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｍ，２Ｈ）７．１６（ｍ，３Ｈ）７．７９（ｍ，１Ｈ）。
実施例３５
１−（４−（３−エトキシカルボニルプロピルカルボニルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000227
実施例１０（１）で製造された化合物を用いて、参考例１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５４（アセトン：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９５−８．９０（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．７５（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３２−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．６２−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．２７（ｍ，５Ｈ），２．０７−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３６
１−（４−（３−カルボキシプロピルカルボニルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000228
実施例３５で製造された化合物（１１４ｍｇ）のエタノール（２．２ｍｌ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２６ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。水層に酸性になるまで１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（８８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３９（酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１３−１１．８０（ｍ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），７．４５−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９６（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．１７（ｍ，７Ｈ），１．９２−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６８−１．４８（ｍ，１Ｈ）。
実施例３７
１−（４−（４−ヒドロキシブチルカルボニルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000229
実施例３６で製造された化合物を参考例５と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５１（酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３７  ａｎｄ  ７．３１（ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，ｅａｃｈ  １Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．７４（ｍ，２Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．４４−２．２３（ｍ，３Ｈ），２．０７−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６７（ｍ，４Ｈ）。
実施例３８
１−（４−（２−（エトキシカルボニル）エチルカルボニルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000230
実施例１０（１）で製造された化合物と３−クロロカルボニルプロパン酸・エチルエステルを用いて、参考例１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４６（アセトン：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３８  ａｎｄ  ７．３３（ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ｅａｃｈ  １Ｈ），７．３３−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．７４（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３４−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．４７（ｍ，８Ｈ），２．４５−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３９
１−（４−（２−カルボキシエチルカルボニルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000231
実施例３８で製造された化合物を用いて、実施例３６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３８（酢酸エチル：メタノール：水＝７：２：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３２−１２．００（ｍ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），７．７３  ａｎｄ  ７．７２（ｅａｃｈ  ｓ，ｅａｃｈ  １Ｈ），７．４６−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．９７（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６６−２．３７（ｍ，６Ｈ），２．３４−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５０（ｍ，１Ｈ）。
実施例４０
１−（４−（３−ヒドロキシプロピルカルボニルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000232
実施例３９で製造された化合物を用いて、実施例３７と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５５（酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．１７（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．７４（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．２８（ｍ，３Ｈ），２．０８−１．６５（ｍ，４Ｈ）。
実施例４１
１−（４−メタンスルホニルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000233
実施例１０（１）で製造された化合物（１２４ｍｇ）のジクロロメタン（３．２ｍｌ）溶液に、０℃でピリジン（０．１３ｍｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．０２６ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３→１：３）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（１２１ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３２（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２６−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．０２（ｍ，３Ｈ），６．７８−６．７３（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．４６−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６４（ｍ，１Ｈ）。
実施例４２
１−（２，６−ジクロロ−４−（ピロリジン−２，５−ジオン−１−イル）フェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000234
実施例１０（１）で製造された化合物（７６ｍｇ）のトルエン（４ｍｌ）溶液に、３，５−ジヒドロフラン−２，５−ジオン（２１ｍｇ）を加えた。反応混合物を２時間還流した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣にアセチルクロライド（５ｍｌ）を加えた。反応混合物を４５分間還流した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３→０：１）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（６１ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．７３（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，４Ｈ）２．７９−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，１Ｈ）。
実施例４３
１−（２，６−ジクロロ−４−（ピペリジン−２，６−ジオン−１−イル）フェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000235
３，５−ジヒドロフラン−２，５−ジオンの代わりに、３，４，５−トリヒドロピラン−２，６−ジオンを用いて、実施例４２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３２（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２０−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８８−６．７６（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９３（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ，１Ｈ）。
実施例４４
１−（４−ｔ−ブチルカルボニルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000236
実施例１０（１）で製造された化合物とピバロイルクロライドを用いて、参考例１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４６（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（ｍ，９Ｈ）１．７４（ｍ，２Ｈ）１．９７（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｍ，１Ｈ）２．５１（ｍ，１Ｈ）２．６８（ｍ，２Ｈ）３．２９（ｍ，２Ｈ）６．８０（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）。
実施例４５
１−（４−メトキシカルボニルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000237
実施例１０（１）で製造された化合物とメチルクロロホルメートを用いて、参考例１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３６（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７５（ｍ，１Ｈ）１．９９（ｍ，１Ｈ）２．３６（ｍ，１Ｈ）２．５５（ｍ，１Ｈ）２．７０（ｍ，３Ｈ）３．３１（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１３（ｍ，１Ｈ）７．１３（ｍ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）。
実施例４６
１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）メチルカルボニルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000238
実施例１０（１）で製造された化合物とクロロアセチルクロライドを用いて、参考例１→参考例１７と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３３（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０８（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，６Ｈ）１．７２（ｍ，１Ｈ）１．９５（ｍ，１Ｈ）２．３５（ｍ，１Ｈ）２．５１（ｍ，１Ｈ）２．６７（ｍ，７Ｈ）３．１５（ｓ，２Ｈ）３．３３（ｍ，２Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）７．６８（ｍ，２Ｈ）９．５５（ｍ，１Ｈ）。
実施例４７
１−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000239
実施例１０（１）で製造された化合物（１００ｍｇ）のジクロロエタン（２ｍｌ）溶液に、１−メチルピペリジン−４−オン（４４ｍｇ）、酢酸（７５μｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６５ｍｇ）を加え室温で２４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９：１）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（１９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３８（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（ｍ，２Ｈ）１．６６（ｍ，１Ｈ）１．９７（ｍ，３Ｈ）２．１４（ｍ，２Ｈ）２．３４（ｍ，４Ｈ）２．４９（ｍ，１Ｈ）２．６５（ｍ，３Ｈ）２．８０（ｍ，２Ｈ）３．１９（ｍ，１Ｈ）３．３１（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）３．７９（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，１Ｈ）６．５３（ｍ，２Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例４７（１）〜（４）
１−メチルピペリジン−４−オンの代わりに、相当するケトンまたはアルデヒド誘導体を用いて、実施例４７と同様の操作をし、以下に示す本発明化合物を得た。
実施例４７（１）
１−（４−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000240
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２７（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３３（ｍ，２Ｈ）１．６９（ｍ，１Ｈ）２．００（ｍ，６Ｈ）２．３３（ｍ，１Ｈ）２．４９（ｍ，１Ｈ）２．６６（ｍ，３Ｈ）２．８６（ｍ，１Ｈ）３．２１（ｍ，１Ｈ）３．３８（ｍ，３Ｈ）３．７９（ｍ，１Ｈ）３．９８（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．４５（ｍ，１Ｈ）６．５２（ｍ，２Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）
実施例４７（２）
１−（４−（２−ヒドロキシベンジル）アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000241
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６０（酢酸エチル：ヘキサン＝７：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６７（ｍ，１Ｈ）１．９６（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｍ，１Ｈ）２．５０（ｍ，１Ｈ）２．６７（ｍ，３Ｈ）３．３０（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）４．１７（ｄ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，２Ｈ）４．６３（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，１Ｈ）６．６０（ｍ，２Ｈ）６．８２（ｍ，４Ｈ）７．１４（ｍ，３Ｈ）７．４１（ｓ，１Ｈ）。
実施例４７（３）
１−（４−（（２−メチルイミダゾール−４−イル）メチルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000242
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２８（ジクロロメタン：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７１（ｍ，１Ｈ）１．９７（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｍ，４Ｈ）２．５１（ｍ，１Ｈ）２．６７（ｍ，３Ｈ）３．３２（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）４．０３（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，２Ｈ）４．７０（ｍ，１Ｈ）６．４１（ｍ，３Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）１０．１１（ｍ，１Ｈ）。
実施例４７（４）
１−（４−（（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）アミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000243
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５５（酢酸エチル：ヘキサン＝７：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３２（ｍ，２Ｈ）１．４７（ｓ，９Ｈ）１．６８（ｍ，１Ｈ）１．９６（ｍ，３Ｈ）２．３３（ｍ，１Ｈ）２．５２（ｍ，１Ｈ）２．６６（ｍ，３Ｈ）２．９２（ｍ，２Ｈ）３．３１（ｍ，３Ｈ）３．７７（ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ）４．０３（ｍ，２Ｈ）６．５４（ｍ，２Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）。
実施例４８
１−（４−（ピペリジン−４−イルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000244
実施例４７（４）で製造された化合物（１９３ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）、水（０．１ｍｌ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ｔ−ブチルメチルエーテル／テトラヒドロフランに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して以下の物性値を有する本発明化合物（１５９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１３（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３９（ｍ，２Ｈ）１．６８（ｍ，１Ｈ）１．９７（ｍ，３Ｈ）２．３３（ｍ，１Ｈ）２．５２（ｍ，２Ｈ）２．６８（ｍ，５Ｈ）３．１６（ｍ，２Ｈ）３．２９（ｍ，３Ｈ）３．９２（ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ）６．５３（ｍ，２Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）。
実施例４９
１−（４−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000245
実施例４８で製造された化合物を用いて、実施例４１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２６（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６２（ｍ，３Ｈ）１．９５（ｍ，１Ｈ）２．１１（ｍ，２Ｈ）２．３３（ｍ，１Ｈ）２．４９（ｍ，１Ｈ）２．６６（ｍ，３Ｈ）２．８１（ｓ，３Ｈ）２．９０（ｍ，２Ｈ）３．３１（ｍ，３Ｈ）３．７４（ｍ，２Ｈ）３．９２（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）６．５３（ｍ，２Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例５０
１−（４−エチルアミノカルボニルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000246
実施例１０（１）で製造された化合物とエチルイソシナネートを用いて、参考例１３と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２５（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１０（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，３Ｈ）１．７３（ｍ，１Ｈ）１．９９（ｍ，１Ｈ）２．３５（ｍ，１Ｈ）２．５３（ｍ，１Ｈ）２．６９（ｍ，３Ｈ）３．１９（ｍ，２Ｈ）３．３５（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）５．２５（ｔ，Ｊ＝５．３６Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｍ，３Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）。
実施例５１
１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000247
実施例１０（１）で製造された化合物を用いて、実施例１３と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５７（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６９（ｍ，１Ｈ）１．９５（ｍ，１Ｈ）２．３４（ｍ，１Ｈ）２．５０（ｍ，１Ｈ）２．６７（ｍ，３Ｈ）２．９４（ｓ，６Ｈ）３．３３（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）６．６４（ｍ，２Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例５２
１−（４−（（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ベンジルオキシプロパノイルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000248
実施例１０（１）で製造された化合物とＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリンを用いて、参考例３７と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３４（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．２７−９．１７（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．２２（ｍ，６Ｈ），７．２０−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．７４（ｍ，２Ｈ），５．６４−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．３８（ｍ，３Ｈ），３．９１−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．６２−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４０  ａｎｄ  ０．９８−０．９１（ｅａｃｈ  ｍ，ｔｏｔａｌｌｙ  ９Ｈ）。
実施例５３
１−（４−（（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノイルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000249
実施例５２で製造された化合物を用いて、参考例１５と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２９（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．３７−９．２４（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．８８−６．７４（ｍ，２Ｈ），５．７０−５．５８（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．２５（ｍ，５Ｈ），２．０７−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４０（ｍ，９Ｈ）。
実施例５４
１−（４−（Ｌ−セリルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000250
実施例５３で製造された化合物を用いて、実施例４８と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１８（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝７：２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７１（ｍ，１Ｈ）２．２３（ｍ，６Ｈ）２．６４（ｍ，１Ｈ）２．７２（ｍ，２Ｈ）３．３２（ｍ，２Ｈ）３．６０（ｍ，１Ｈ）３．８０（ｍ，１Ｈ）３．９３（ｍ，１Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）７．５８（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）９．７０（ｍ，１Ｈ）。
実施例５５
１−（４−（Ｌ−チロシルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000251
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリンの代わりに、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−チロシンを用いて、実施例５２→実施例５３→実施例５４と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５１（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝７：２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８２（ｍ，５Ｈ）２．３６（ｍ，１Ｈ）２．５３（ｍ，１Ｈ）２．７２（ｍ，４Ｈ）３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７０，４．２０Ｈｚ，１Ｈ）３．３５（ｍ，２Ｈ）３．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，４．２０Ｈｚ，１Ｈ）６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）７．５２（ｍ，１Ｈ）７．７４（ｍ，１Ｈ）９．５６（ｍ，１Ｈ）。
実施例５６
１−（４−（Ｌ−アスパラジニルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000252
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリンの代わりに、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−アスパラギンを用いて、実施例５２→実施例５３→実施例５４と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２２（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝７：２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８２（ｍ，４Ｈ）２．３４（ｍ，１Ｈ）２．５１（ｍ，１Ｈ）２．６９（ｍ，５Ｈ）３．３２（ｍ，２Ｈ）３．７６（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，１Ｈ）５．４２（ｍ，１Ｈ）５．９９（ｍ，１Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｓ，１Ｈ）９．７７（ｍ，１Ｈ）。
実施例５７
１−（４−（Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000253
実施例１６（１０）で製造された化合物と２−ブロモメチルピリジンを用いて、実施例１３と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３７（ｓ，９Ｈ）１．７０（ｍ，１Ｈ）１．９７（ｍ，１Ｈ）２．３５（ｍ，１Ｈ）２．５０（ｍ，１Ｈ）２．６９（ｍ，３Ｈ）３．３０（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）４．９０（ｓ，２Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１９（ｍ，３Ｈ）７．４６（ｍ，２Ｈ）７．６９（ｍ，１Ｈ）８．５８（ｍ，１Ｈ）。
実施例５８
１−（４−（ピリジン−２−イルメチルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000254
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３４（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６９（ｍ，１Ｈ）１．９２（ｍ，１Ｈ）２．３２（ｍ，１Ｈ）２．４９（ｍ，１Ｈ）２．６６（ｍ，３Ｈ）３．３２（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）４．３７（ｄ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，２Ｈ）５．２９（ｔ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｍ，２Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）７．２０（ｍ，３Ｈ）７．６７（ｔｄ，Ｊ＝７．６９，１．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．５８（ｍ，１Ｈ）。
実施例５９
１−（４−（Ｎ−エトキシカルボニルメチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000255
実施例１６（１０）で製造された化合物と２−ブロモ酢酸エチルを用いて、実施例１３と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３８（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３６（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．７５（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．１９（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．３０（ｍ，５Ｈ），２．０７−１．９３（ｍ，１Ｈ）１．８０−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．２２（ｍ，３Ｈ）。
実施例６０
１−（４−エトキシカルボニルメチルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000256
実施例５９で製造された化合物を用いて、参考例３１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３５（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）１．６９（ｍ，１Ｈ）１．９５（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｍ，１Ｈ）２．４９（ｍ，１Ｈ）２．６６（ｍ，３Ｈ）３．３１（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）３．８３（ｄ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ，２Ｈ）４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）４．５５（ｔ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，１Ｈ）６．５６（ｓ，２Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）。
実施例６１
１−（４−カルボキシメチルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000257
実施例６０で製造された化合物を用いて、実施例３６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１６（酢酸エチル：メタノール＝３：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５７（ｍ，１Ｈ）１．８４（ｍ，１Ｈ）２．２４（ｍ，１Ｈ）２．３９（ｍ，２Ｈ）２．６９（ｍ，２Ｈ）３．１８（ｍ，２Ｈ）３．８５（ｍ，２Ｈ）６．５５（ｍ，１Ｈ）６．６６（ｓ，２Ｈ）７．０２（ｍ，１Ｈ）７．１８（ｍ，１Ｈ）７．３８（ｍ，１Ｈ）１２．６８（ｍ，１Ｈ）。
実施例６２
１−（４−（Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000258
実施例５９で製造された化合物を用いて、実施例３６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１８（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４５（ｓ，９Ｈ）１．７２（ｍ，１Ｈ）２．００（ｍ，１Ｈ）２．３６（ｍ，１Ｈ）２．５５（ｍ，１Ｈ）２．７１（ｍ，３Ｈ）３．３３（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）４．１９（ｓ，２Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｍ，２Ｈ）。
実施例６３
１−（４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000259
実施例５９で製造された化合物（３．２８ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１．５３ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２．０８ｇ）を加え室温で１時間撹拌した。反応混合物液を水に注ぎ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１で抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（４４７ｍｇ）、水（８７０μｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテル／ヘキサンで洗浄し、以下の物性値を有する本発明化合物（２．０８ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３７（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（ｓ，９Ｈ）１．７１（ｍ，１Ｈ）１．９９（ｍ，１Ｈ）２．１７（ｍ，１Ｈ）２．３６（ｍ，１Ｈ）２．５１（ｍ，１Ｈ）２．６８（ｍ，３Ｈ）３．３３（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）３．７９（ｍ，４Ｈ）６．８３（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｍ，２Ｈ）。
実施例６４
１−（４−（２−ヒドロキシエチル）アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000260
実施例６３で製造された化合物を用いて、参考例３１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２８（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６９（ｍ，１Ｈ）１．９５（ｍ，１Ｈ）２．１０（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）２．３３（ｍ，１Ｈ）２．４９（ｍ，１Ｈ）２．６６（ｍ，３Ｈ）３．１７（ｑ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，２Ｈ）３．３３（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）３．７８（ｍ，２Ｈ）４．４４（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）６．５３（ｓ，２Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例６５
１−（４−（Ｎ−アミノカルボニルメチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000261
実施例５９で製造された化合物（３９５ｍｇ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１６８ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２２８ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１で抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、アンモニア水（５．０ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：９→０：１）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（３４８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：９）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４８（ｓ，９Ｈ）１．７０（ｍ，１Ｈ）１．９８（ｍ，１Ｈ）２．３５（ｍ，１Ｈ）２．５１（ｍ，１Ｈ）２．６９（ｍ，３Ｈ）３．３２（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）４．１７（ｓ，２Ｈ）５．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．８３（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｍ，２Ｈ）。
実施例６６
１−（４−アミノカルボニルメチルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000262
実施例６５で製造された化合物を用いて、実施例４８と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３９（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７０（ｍ，１Ｈ）１．９７（ｍ，１Ｈ）２．３５（ｍ，１Ｈ）２．５０（ｍ，１Ｈ）２．６６（ｍ，３Ｈ）３．３２（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）３．４７（ｄ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ，２Ｈ）５．２６（ｔ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ，１Ｈ）５．４０（ｍ，１Ｈ）６．４４（ｓ，２Ｈ）６．６６（ｍ，１Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）。
実施例６７
１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）カルボニルメチルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000263
実施例５９で製造された化合物とジメチルアミンを用いて、参考例３７→実施例４８と実施例４８と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２９（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６８（ｍ，１Ｈ）１．９５（ｍ，１Ｈ）２．３４（ｍ，１Ｈ）２．４９（ｍ，１Ｈ）２．６６（ｍ，３Ｈ）３．０３（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｓ，３Ｈ）３．３３（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）３．７８（ｄ，Ｊ＝４．１２Ｈｚ，２Ｈ）５．１９（ｍ，１Ｈ）６．５８（ｍ，２Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例６７（１）〜６７（８）
ジメチルアミンの代わりに、相当するアミン誘導体を用いて、実施例６７と同様の操作をし、以下に示す本発明化合物を得た。
実施例６７（１）
１−（４−メチルアミノカルボニルメチルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000264
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３８（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６９（ｍ，１Ｈ）１．９７（ｍ，１Ｈ）２．３４（ｍ，１Ｈ）２．５０（ｍ，１Ｈ）２．６６（ｍ，３Ｈ）２．８１（ｄ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，３Ｈ）３．３２（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）３．５６（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，２Ｈ）５．０１（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）６．４７（ｓ，２Ｈ）６．５４（ｍ，１Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例６７（２）
１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルメチルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000265
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６７（ｍ，１Ｈ）１．９５（ｍ，１Ｈ）２．３１（ｍ，４Ｈ）２．４４（ｍ，５Ｈ）２．６６（ｍ，３Ｈ）３．３２（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）３．４５（ｍ，２Ｈ）３．６８（ｍ，２Ｈ）３．８０（ｄ，Ｊ＝３．８５Ｈｚ，２Ｈ）５．２０（ｔ，Ｊ＝３．８５Ｈｚ，１Ｈ）６．５８（ｍ，２Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例６７（３）
１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）アミノカルボニルメチルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000266
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４５（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７０（ｍ，１Ｈ）１．９５（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｍ，１Ｈ）２．４９（ｍ，７Ｈ）２．６９（ｍ，３Ｈ）３．３２（ｍ，２Ｈ）３．４２  ａｎｄ  ３．９５（ｄ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ，ａｎｄ  ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ）４．９４  ａｎｄ  ５．０７（ｔ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，ａｎｄ  ｍ，１Ｈ）６．２２  ａｎｄ  ７．４９（ｓ  ａｎｄ  ｓ，１Ｈ）６．４５  ａｎｄ  ６．６０（ｓ  ａｎｄ  ｍ，２Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例６７（４）
１−（４−アミノアミノカルボニルメチルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000267
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６８（ｍ，１Ｈ）１．９７（ｍ，１Ｈ）２．３４（ｍ，１Ｈ）２．５０（ｍ，１Ｈ）２．６５（ｍ，３Ｈ）３．３２（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）３．５３（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，２Ｈ）３．８２（ｍ，２Ｈ）５．１８（ｍ，１Ｈ）６．４６（ｍ，２Ｈ）６．８３（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）７．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
実施例６７（５）
１−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）カルボニルメチルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000268
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２５（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６５（ｍ，１Ｈ）１．９７（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｍ，１Ｈ）２．５１（ｍ，１Ｈ）２．６６（ｍ，３Ｈ）３．１８（ｍ，１Ｈ）３．３３（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，２Ｈ）３．３９（ｍ，２Ｈ）３．５０（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，２Ｈ）３．６４（ｍ，２Ｈ）５．１０（ｍ，１Ｈ）６．４８（ｓ，２Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．０６（ｍ，１Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）。
実施例６７（６）
１−（４−ｔ−ブチルアミノカルボニルメチルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000269
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３６（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３１（ｓ，９Ｈ）１．７１（ｍ，１Ｈ）１．９６（ｍ，１Ｈ）２．３５（ｍ，１Ｈ）２．５０（ｍ，１Ｈ）２．６７（ｍ，３Ｈ）３．３４（ｍ，４Ｈ）５．１１（ｍ，１Ｈ）６．４２（ｍ，３Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）。
実施例６７（７）
１−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）アミノカルボニルメチルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000270
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２９（ジクロロメタン：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７０（ｍ，１Ｈ）１．９３（ｍ，１Ｈ）２．１７（ｓ，６Ｈ）２．３５（ｍ，３Ｈ）２．４９（ｍ，１Ｈ）２．６６（ｍ，３Ｈ）３．３３（ｍ，４Ｈ）３．６２（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，２Ｈ）５．０２（ｔ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ，１Ｈ）６．４９（ｍ，２Ｈ）６．８１（ｍ，３Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）。
実施例６７（８）
１−（４−ベンジルオキシアミノカルボニルメチルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000271
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２６（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７０（ｍ，１Ｈ）１．９５（ｍ，１Ｈ）２．４７（ｍ，３Ｈ）２．７１（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．３１（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）３．４４（ｍ，２Ｈ）４．９１（ｍ，３Ｈ）６．４１（ｍ，２Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｍ，５Ｈ）９．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
実施例６８
１−（４−ヒドロキシアミノカルボニルメチルアミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000272
実施例６７（８）で製造された化合物を用いて、参考例１５と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５６（ｍ，１Ｈ）１．８５（ｍ，１Ｈ）２．２７（ｍ，３Ｈ）２．６９（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．２８（ｍ，２Ｈ）３．６０（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，２Ｈ）６．６６（ｍ，３Ｈ）７．０２（ｍ，１Ｈ）７．１８（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｍ，１Ｈ）８．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．５９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
実施例６９
１−（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル）アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000273
実施例１６（１０）で製造された化合物と３−ブロモ−１−ベンジルオキシプロパンを用いて、参考例１３→参考例１５→参考例２７→参考例２８→実施例４８と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１３（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７１（ｍ，３Ｈ）１．９４（ｍ，１Ｈ）２．２４（ｓ，６Ｈ）２．３５（ｍ，３Ｈ）２．４９（ｍ，１Ｈ）２．６６（ｍ，３Ｈ）３．１２（ｍ，２Ｈ）３．３２（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）５．１６（ｍ，１Ｈ）６．５２（ｍ，２Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例７０
１−（（４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル））−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン（化合物１）および１−（４−（Ｎ−（２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）エチル））−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン（化合物２）
2003043988.tif 000274
実施例６３で製造した化合物とジメチルアミンを用いて、参考例２７→参考例２８と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物（１）および（２）をそれぞれ得た。
実施例７０（１）
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２２（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７１（ｍ，１Ｈ）１．９８（ｍ，１Ｈ）２．３７（ｍ，１Ｈ）２．５１（ｍ，１Ｈ）２．６８（ｍ，３Ｈ）３．３４（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）３．９９（ｍ，２Ｈ）４．４９（ｍ，２Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｍ，１Ｈ）７．６１（ｍ，２Ｈ）。
実施例７０（２）
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５１（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４８（ｓ，９Ｈ）１．７０（ｍ，１Ｈ）１．９９（ｍ，１Ｈ）２．２６（ｓ，６Ｈ）２．３６（ｍ，１Ｈ）２．５１（ｍ，３Ｈ）２．６９（ｍ，３Ｈ）３．３２（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）３．６８（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｍ，２Ｈ）。
実施例７１
１−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000275
実施例７０（２）で製造された化合物を用いて、参考例３１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６９（ｍ，１Ｈ）１．９５（ｍ，１Ｈ）２．２３（ｓ，６Ｈ）２．３４（ｍ，１Ｈ）２．４９（ｍ，３Ｈ）２．６６（ｍ，３Ｈ）３．０５（ｑ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，２Ｈ）３．３３（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）４．６１（ｔ，Ｊ＝４．５３Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｓ，２Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例７２
１−（４−（２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000276
ジメチルアミンの代わりにモルホリンを用いて、実施例７０と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４８（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６７（ｍ，１Ｈ）１．９５（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｍ，１Ｈ）２．４９（ｍ，５Ｈ）２．６５（ｍ，５Ｈ）３．０９（ｑ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，２Ｈ）３．３３（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）３．７１（ｍ，４Ｈ）４．６０（ｍ，１Ｈ）６．５９（ｍ，２Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例７２（１）〜７２（５）
モルホリンの代わりに相当するアミン誘導体を用いて、実施例７２と同様の操作をし、以下に示す本発明化合物を得た。
実施例７２（１）
１−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル）アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000277
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０１（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，６Ｈ）１．６９（ｍ，１Ｈ）１．９２（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｍ，１Ｈ）２．５１（ｍ，５Ｈ）２．６５（ｍ，５Ｈ）３．０２（ｍ，２Ｈ）３．３２（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）４．６７（ｍ，１Ｈ）６．５７（ｍ，２Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）。
実施例７２（２）
１−（４−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000278
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５１（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（ｍ，２Ｈ）１．６５（ｍ，５Ｈ）１．９４（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｍ，５Ｈ）２．５０（ｍ，３Ｈ）２．６６（ｍ，３Ｈ）３．０６（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）４．７２（ｍ，１Ｈ）６．５８（ｍ，２Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例７２（３）
１−（４−（２−（イミダゾール−１−イル）エチルアミノ）−２，４−ジクロロフェニル）−５−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000279
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４５（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６９（ｍ，１Ｈ）１．９５（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｍ，１Ｈ）２．５０（ｍ，１Ｈ）２．６６（ｍ，３Ｈ）３．３３（ｍ，４Ｈ）４．１１（ｍ，２Ｈ）４．６７（ｍ，１Ｈ）６．４２（ｓ，２Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）６．９５（ｓ，１Ｈ）７．０７（ｓ，１Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）７．５１（ｓ，１Ｈ）。
実施例７２（４）
１−（４−（２−ピロリジン−１−イル）エチルアミノ−２，６−ジクロロフェニル−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000280
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１９（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７４（ｍ，５Ｈ）１．９４（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｍ，１Ｈ）２．４９（ｍ，５Ｈ）２．６７（ｍ，５Ｈ）３．１０（ｍ，２Ｈ）３．３２（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）４．６４（ｔ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ，１Ｈ）６．５７（ｍ，２Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例７２（５）
１−（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000281
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４７（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６８（ｍ，１Ｈ）１．９６（ｍ，１Ｈ）２．３８（ｍ，１２Ｈ）２．６４（ｍ，６Ｈ）３．０７（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）４．６３（ｍ，１Ｈ）６．５７（ｍ，２Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例７３
１−（４−（Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000282
実施例６３で製造した化合物（６７７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（６５８ｍｇ）、フタルイミド（２０６ｍｇ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、１．０２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、フタルアミド体（７７６ｍｇ）を得た。得られたフタルアミド体（２４１ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、ヒドラジン・１水和物（９０μｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（１１２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２２（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（ｓ，９Ｈ）１．７１（ｍ，１Ｈ）１．９８（ｍ，１Ｈ）２．３５（ｍ，１Ｈ）２．５１（ｍ，１Ｈ）２．６９（ｍ，３Ｈ）２．９０（ｍ，２Ｈ）３．３２（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）３．６６（ｔ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１６（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｍ，２Ｈ）。
実施例７４
１−（４−（２−メタンスルホニルアミノエチル）アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000283
実施例７３で製造された化合物を用いて、実施例４１→実施例４８と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６８（ｍ，１Ｈ）１．９５（ｍ，１Ｈ）２．３４（ｍ，１Ｈ）２．５１（ｍ，１Ｈ）２．６８（ｍ，３Ｈ）２．９３（ｓ，３Ｈ）３．１２（ｍ，２Ｈ）３．２６（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）４．８５（ｍ，１Ｈ）５．４１（ｍ，１Ｈ）６．４１（ｓ，２Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例７５
１−（４−（Ｎ−（２−メチルカルボニルアミノエチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000284
実施例７３で製造された化合物（２７９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（２２０μｌ）、無水酢酸（１６２ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１：０→１９：１）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（１４８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（ｓ，９Ｈ）１．７１（ｍ，１Ｈ）１．９８（ｍ，４Ｈ）２．３６（ｍ，１Ｈ）２．５１（ｍ，１Ｈ）２．６８（ｍ，３Ｈ）３．３３（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）３．４５（ｍ，２Ｈ）３．７６（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）５．９２（ｍ，１Ｈ）６．８３（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｍ，１Ｈ）７．３０（ｍ，２Ｈ）。
実施例７６
１−（４−（２−メチルカルボニルアミノエチル）アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000285
実施例７５で製造された化合物を用いて、実施例４８と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２９（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７０（ｍ，１Ｈ）１．９５（ｍ，４Ｈ）２．３３（ｍ，１Ｈ）２．４９（ｍ，１Ｈ）２．６６（ｍ，３Ｈ）３．０４（ｍ，２Ｈ）３．３６（ｍ，４Ｈ）４．８８（ｔ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，１Ｈ）６．４２（ｓ，２Ｈ）６．５７（ｍ，１Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）。
実施例７７
１−（４−（Ｎ−（２−アミノカルボニルアミノエチル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000286
実施例７３で製造された化合物（２０３ｍｇ）の酢酸（１ｍｌ）、水（１ｍｌ）溶液に、シアン酸ナトリウム（２００ｍｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（９２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４２（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４８（ｓ，９Ｈ）１．７１（ｍ，１Ｈ）２．００（ｍ，１Ｈ）２．３６（ｍ，１Ｈ）２．５０（ｍ，１Ｈ）２．６７（ｍ，３Ｈ）３．３７（ｍ，４Ｈ）３．７５（ｍ，２Ｈ）４．５３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．９０（ｍ，１Ｈ）６．８４（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）７．３３（ｍ，２Ｈ）。
実施例７８
１−（４−（２−アミノカルボニルアミノエチル）アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000287
実施例７７で製造された化合物を用いて、実施例４８と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３６（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６９（ｍ，１Ｈ）１．９６（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｍ，１Ｈ）２．４９（ｍ，１Ｈ）２．６５（ｍ，３Ｈ）３．０４（ｍ，２Ｈ）３．３１（ｍ，４Ｈ）４．６７（ｓ，２Ｈ）５．０３（ｍ，１Ｈ）５．６７（ｍ，１Ｈ）６．４５（ｍ，２Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例７９
１−（４−（２−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）エチルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000288
実施例６３で製造された化合物（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（１９５ｍｇ）、４，４−ジメチル−２，５−ジオキソイミダゾリジン（５８ｍｇ）、ジエチルアゾジカルボキレート（４０％トルエン溶液、３０２μｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：７）によって精製し、イミダゾリジン化合物を得た。イミダゾリジン化合物のジクロロメタンン（２ｍｌ）、水（０．２ｍｌ）溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（１４５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３３（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３９（ｓ，６Ｈ）１．６８（ｍ，１Ｈ）１．９４（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｍ，１Ｈ）２．４８（ｍ，１Ｈ）２．６５（ｍ，３Ｈ）３．３１（ｍ，４Ｈ）３．７７（ｍ，２Ｈ）４．４９（ｔ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）５．４６（ｓ，１Ｈ）６．５６（ｍ，２Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）。
実施例８０
１−（３−アミノ−６−クロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000289
実施例１６（１１）で製造された化合物を用いて、参考例３１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５５（酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２５−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８７−６．７６（ｍ，２Ｈ），６．６１−６．４６（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．２０（ｍ，５Ｈ），２．０５−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６０（ｍ，１Ｈ）。
実施例８１
１−（３−メチルカルボニルアミノ−６−クロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000290
実施例８０で製造した化合物を用いて、実施例７５と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５５（酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７３−８．６３（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．６４（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．２５（ｍ，５Ｈ），２．０８−１．９１（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．６７（ｍ，１Ｈ）。
実施例８２
１−（３−メタンスルホニルアミノ−６−クロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000291
実施例８０で製造した化合物を用いて、実施例４１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４１（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４４−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１９−６．９３（ｍ，３Ｈ），６．８８−６．７２（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．７８−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．４１−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．６７（ｍ，１Ｈ）。
実施例８３
１−（３−エトキシカルボニルメチルアミノ−６−クロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000292
ヨウ化メチルの代わりにブロモ酢酸エチルと実施例８０で製造した化合物を用いて、実施例５１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２４（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２６−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．５３−６．３９（ｍ，２Ｈ），４．４７−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．２０（ｍ，５Ｈ），２．０８−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．２２（ｍ，３Ｈ）。
実施例８４
１−（３−カルボキシルメチルアミノ−６−クロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000293
実施例８３で製造した化合物を用いて、実施例３６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５１（酢酸エチル：メタノール：水＝６：３：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４５−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０８−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．５３−６．４５（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．１３（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．４７（ｍ，１Ｈ）。
実施例８５
１−（３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−クロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000294
実施例８４で製造した化合物を用いて、実施例３７と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４６（酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１４−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８４−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．２８−６．１０（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１２３（ｍ，３Ｈ），２．６１−２．４７（ｍ，４Ｈ），２．３９−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．６２（ｍ，２Ｈ）。
実施例８６
１−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000295
実施例１６（１２）で製造された化合物と２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−クロロエタンを用いて、実施例１３→実施例４８と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３９（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７０（ｍ，１Ｈ）１．９６（ｍ，１Ｈ）２．２３（ｍ，６Ｈ）２．３９（ｍ，２Ｈ）２．５２（ｔ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，２Ｈ）２．６６（ｍ，１Ｈ）２．７４（ｄ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ）３．０５（ｑ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ）３．３５（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）４．６２（ｍ，１Ｈ）６．５７（ｍ，２Ｈ）７．０５（ｍ，２Ｈ）７．１９（ｍ，２Ｈ）。
実施例８７
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（４−アミノベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000296
実施例１６（４）で製造された化合物を用いて、実施例１０と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３１（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４１−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７  ａｎｄ  ６．６３（ｅａｃｈ  ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，ｅａｃｈ  ２Ｈ），３．６６−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．４２（ｍ，４Ｈ），
２．３９−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，１Ｈ）。
実施例８８
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（４−シクロヘキシルカルボニルアミノベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000297
実施例８７で製造された化合物とシクロヘキサンカルボニルクロライドを用いて、実施例１２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．７２（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．５１（ｍ，７Ｈ），１．４８−１．１１（ｍ，５Ｈ）。
実施例８９
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（４−メチルカルボニルアミノベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000298
実施例８７で製造された化合物を用いて、実施例７５と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４２（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．８５（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５１（ｍ，１Ｈ）。
実施例９０
１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000299
実施例１６（９）で製造された化合物を用いて、参考例３１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２２（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７０（ｍ，１Ｈ）１．９４（ｍ，１Ｈ）２．２６（ｍ，１Ｈ）２．５６（ｍ，４Ｈ）３．３０（ｍ，２Ｈ）３．７６（ｍ，２Ｈ）６．５４（ｍ，１Ｈ）６．７７（ｍ，３Ｈ）６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３２，８．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｍ，１Ｈ）。
実施例９１
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシメチルベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000300
実施例１６（８）で製造された化合物（３．８６ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、濃塩酸（０．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で３．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を中和されるまで加えた後、減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテルで洗浄して、以下の物性値を有する本発明化合物（２．７４ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２６（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７７（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．６７（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３２（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．１７（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，３Ｈ）。
実施例９２
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−アミノメチルベンジル）ピペリジン−２−オン・塩酸塩
2003043988.tif 000301
実施例９１で製造された化合物を用いて、実施例７３→参考例３１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１８（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．８０（ｍ，１Ｈ）２．０１（ｍ，１Ｈ）２．３７（ｍ，１Ｈ）２．５２（ｍ，１Ｈ）２．６３（ｍ，１Ｈ）２．８６（ｍ，２Ｈ）３．３８（ｍ，１Ｈ）３．４９（ｍ，１Ｈ）４．２２（ｓ，２Ｈ）７．３５（ｍ，４Ｈ）７．４２（ｍ，１Ｈ）７．４９（ｍ，２Ｈ）。
実施例９３
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−（１−メチル−３−ｔ−ブチルピラゾール−５−イル）アミノカルボニルアミノメチルベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000302
実施例９２で製造された化合物（１３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、室温でＮ−（３−ｔ−ブチル−１−メチルピラゾール−５−イル）−１−（４−ジメチリデンヒドロピリジル）カルボアミド（１０８ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９：１、２回）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（クロロホルム：メタノール９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（ｓ，９Ｈ）１．７３（ｍ，１Ｈ）１．９５（ｍ，１Ｈ）２．５６（ｍ，５Ｈ）３．３８（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）３．６２（ｓ，３Ｈ）４．４５（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，２Ｈ）５．１１（ｍ，１Ｈ）５．９７（ｓ，１Ｈ）６．３７（ｓ，１Ｈ）７．２６（ｍ，７Ｈ）。
実施例９４
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ベンジルアミノカルボニルアミノメチルベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000303
実施例９２で製造した化合物とベンジルイソシアネートを用いて、参考例１３と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３４（クロロホルム：メタノール１９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６５（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，３Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，２Ｈ），６．３８（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１０Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ）。
実施例９４（１）〜９４（６）
ベンジルイソシアネートの代わりに相当するイソシアネートを用いて、実施例９４と同様の操作をし、以下に示す本発明化合物を得た。
実施例９４（１）
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−フェニルアミノカルボニルアミノメチルベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000304
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３３（クロロホルム：メタノール１９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６４（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，９Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）。
実施例９４（２）
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−シクロヘキシルアミノカルボニルアミノメチルベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000305
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３２（クロロホルム：メタノール１９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１５（ｍ，６Ｈ），１．６７（ｍ，７Ｈ），２．３７（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ）。
実施例９４（３）
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノカルボニルアミノメチルベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000306
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３２（クロロホルム：メタノール１９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６７（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１０Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ）。
実施例９４（４）
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−エチルアミノカルボニルアミノメチルベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000307
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２９（クロロホルム：メタノール１９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９７（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，２Ｈ），５．８１（ｔ，Ｊ＝４．６７Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ）。
実施例９４（５）
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−（３−メチルフェニル）アミノカルボニルアミノメチルベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000308
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（クロロホルム：メタノール１９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６６（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｍ，３Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｔ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｍ，８Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）。
実施例９４（６）
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−（２−トリフルオロメチルフェニル）アミノカルボニルアミノメチルベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000309
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５１（クロロホルム：メタノール１９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６７（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｍ，７Ｈ），７．５７（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例９５
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−メチルカルボニルアミノメチルベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000310
実施例９２で製造された化合物を用いて、実施例７５と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６１（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７５（ｍ，１Ｈ）１．９９（ｓ，３Ｈ）２．００（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｍ，１Ｈ）２．４８（ｍ，１Ｈ）２．６９（ｍ，３Ｈ）３．３８（ｍ，２Ｈ）４．４７（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，２Ｈ）５．６７（ｓ，１Ｈ）７．２３（ｍ，５Ｈ）７．３７（ｍ，２Ｈ）。
実施例９６
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−（３，８，８−トリメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）アミノカルボニルアミノメチルベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000311
１，１’−カルボニルイミダゾール（４５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に、実施例９２で製造された化合物（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を０℃で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に、３，８，８−トリメチル−２−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルアミン（５５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸を加え、抽出した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をアルカリ性となるまで加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮した。得られた残渣は、分取ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝９：１）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（１２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３４（クロロホルム：メタノール４０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１８（ｓ，６Ｈ），１．６７（ｍ，５Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，５Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，６Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ）。
実施例９７
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−（１−メチル−３−ｔ−ブチルピラゾール−５−イル）アミノカルボニルオキシメチルベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000312
実施例９１で製造された化合物を用いて、実施例９３と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３４（クロロホルム：メタノール１９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１７（ｓ，９Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ）。
実施例９８
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−ホルミルベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000313
実施例９１で製造された化合物（１７０ｍｇ）の酢酸エチル（３ｍｌ）とジメチルスルホキシド（３ｍｌ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（３８７μｌ）、三酸化硫黄・ピリジン錯体（２２３ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（１６９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７９（ｍ，１Ｈ）１．９９（ｍ，１Ｈ）２．３５（ｍ，１Ｈ）２．４８（ｍ，１Ｈ）２．６７（ｍ，１Ｈ）３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．９１，７．４２Ｈｚ，１Ｈ）３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１２．９１，６．０４Ｈｚ，１Ｈ）３．４２（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）７．２０（ｔ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｍ，１Ｈ）７．３８（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｍ，２Ｈ）７．８４（ｍ，１Ｈ）１０．１９（ｓ，１Ｈ）。
実施例９９
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−（２−メトキシカルボニルビニル）ベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000314
実施例９８で製造された化合物（１６５ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍｌ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１２０μｌ）、リチウムクロリド（２６ｍｇ）、ジメチルメトキシカルボニルメチルホスホネート（１２５ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（１９０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７２（ｍ，１Ｈ）１．９９（ｍ，１Ｈ）２．３０（ｍ，１Ｈ）２．４９（ｍ，１Ｈ）２．６８（ｍ，１Ｈ）２．８５（ｍ，２Ｈ）３．３８（ｍ，２Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝１５．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｍ，６Ｈ）７．５９（ｍ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝１５．６６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１００
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−（２−メトキシカルボニルビニル）ベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000315
実施例９９で製造された化合物を用いて、実施例３６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４３（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７６（ｍ，１Ｈ）１．９９（ｍ，１Ｈ）２．３２（ｍ，１Ｈ）２．５１（ｍ，１Ｈ）２．６９（ｍ，１Ｈ）２．８７（ｍ，２Ｈ）３．３６（ｍ，２Ｈ）６．４１（ｄ，Ｊ＝１５．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｍ，６Ｈ）７．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．４２，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｄ，Ｊ＝１５．６６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１０１
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２−（１−メチル−３−ｔ−ブチルピラゾール−５−イル）アミノカルボニル）エチルピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000316
実施例１００で製造された化合物と５−アミノ−１−メチル−３−ｔ−ブチルピラゾールを用いて、参考例３７→参考例１５と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５２（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（ｓ，９Ｈ）１．７４（ｍ，１Ｈ）２．００（ｍ，１Ｈ）２．３９（ｍ，２Ｈ）２．６８（ｍ，５Ｈ）３．０７（ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，２Ｈ）３．３８（ｍ，２Ｈ）３．５１（ｓ，３Ｈ）６．０４（ｓ，１Ｈ）７．１７（ｍ，６Ｈ）７．３５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１０２
１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−ヒドロキシベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000317
実施例１６（３）で製造された化合物を用いて、実施例４８と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３７（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６２（ｍ，１Ｈ）．１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．６２（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．１９（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），７．１４−６．９９（ｍ，５Ｈ）。
実施例１０３
１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−イソブチルオキシベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000318
実施例１０２で製造された化合物と１−ヨード−２−メチルプロパンを用いて、実施例５１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５６（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０４（ｍ，４Ｈ），６．８８−６．８１（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．３，１２．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１５−１．９４（ｍ，５Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１０４
１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−エトキシカルボニルメトキシベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000319
１−ヨード−２−メチルプロパンの代わりにブロモ酢酸エチルを用いて、実施例１０３と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３５（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）１．７１（ｍ，１Ｈ）２．０１（ｍ，１Ｈ）２．１２（ｓ，３Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）２．４９（ｍ，２Ｈ）２．６６（ｍ，１Ｈ）２．７７（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．２６（ｍ，２Ｈ）４．２４（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）４．６３（ｓ，２Ｈ）６．７３（ｍ，１Ｈ）６．９３（ｍ，１Ｈ）７．１２（ｍ，５Ｈ）。
実施例１０５
１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−カルボキシメトキシベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000320
実施例１０４で製造された化合物を用いて、実施例３６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６７（ｍ，１Ｈ）２．０１（ｍ，１Ｈ）２．１１（ｓ，３Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）２．５６（ｍ，２Ｈ）２．７４（ｍ，３Ｈ）３．２６（ｍ，２Ｈ）４．６５（ｍ，２Ｈ）６．７４（ｍ，１Ｈ）６．９１（ｍ，１Ｈ）７．１２（ｍ，５Ｈ）。
実施例１０６
１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−（１−メチル−３−ｔ−ブチルピラゾール−５−イル）アミノカルボニルメチルオキシフェニルメチル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000321
実施例１０５で製造された化合物と５−アミノ−１−メチル−３−ｔ−ブチルピラゾールを用いて、参考例３７と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２８（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２９（ｓ，９Ｈ）１．７０（ｍ，１Ｈ）２．０４（ｍ，４Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）２．４５（ｍ，２Ｈ）２．６８（ｍ，１Ｈ）２．７８（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ）３．２７（ｍ，２Ｈ）３．６１（ｓ，３Ｈ）４．６９（ｓ，２Ｈ）６．１４（ｓ，１Ｈ）６．８８（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｍ，４Ｈ）７．２３（ｍ，２Ｈ）７．９２（ｓ，１Ｈ）。
実施例１０７
１−（４−メトキシカルボニル−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000322
実施例１６（１）で製造された化合物（０．９３ｇ）のジメチルホルムアミド（４．６ｍｌ）溶液に、メタノール（４．６ｍｌ）、トリエチルアミン（０．９６ｍｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスホノ）フェロセン（１２６ｍｇ）、パラジウムアセテート（５１ｍｇ）を加えた。反応混合物を一酸化炭素ガス雰囲気下、７０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト（商品名）を通して、ろ過した。ろ液に水を加え、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→０：１）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（６７０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２３（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８０−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．７３（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０８
１−（４−カルボキシル−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000323
実施例１０７で製造した化合物を用いて、実施例３６とと同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．００−１２．７０（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），７．４３−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９５（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１６  ａｎｄ  ２．０７（ｅａｃｈ  ｓ，ｅａｃｈ  ３Ｈ），１．９０−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．５５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０９
１−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）アミノカルボニル−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000324
実施例１０８で製造された化合物（６０ｍｇ）のトルエン（１ｍｌ）溶液に、オキザリルクロリド（１５μｌ）とジメチルホルムアミド（２滴）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。このようにして得られた溶液を２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン）エチルアミン（２１μｌ）、ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）、トリエチルアミン（６８μｌ）の溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサンで洗浄し、以下の物性値を有する本発明化合物（２１ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝１０：９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４８（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．６７（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｂｒｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，９Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０９（１）〜１０９（７）
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン）エチルアミンの代わりに相当するアミン誘導体を用いて、実施例１０９と同様の操作をし、以下に示す本発明化合物を得た。
実施例１０９（１）
１−（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミノカルボニル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000325
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３２（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝１０：９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６７（ｍ，１Ｈ）１．８１（ｍ，２Ｈ）２．００（ｍ，１Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．３５（ｍ，７Ｈ）２．５３（ｍ，３Ｈ）２．６９（ｍ，３Ｈ）３．２０（ｍ，２Ｈ）３．５３（ｍ，２Ｈ）６．８０（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｍ，１Ｈ）７．５１（ｍ，２Ｈ）８．２９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０９（２）
１−（４−メチルアミノカルボニル−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000326
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６１（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝７：２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７０（ｍ，１Ｈ）２．０１（ｍ，１Ｈ）２．１４（ｓ，３Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）２．３１（ｍ，１Ｈ）２．５２（ｍ，１Ｈ）２．６８（ｍ，３Ｈ）２．９７（ｍ，３Ｈ）３．２０（ｍ，２Ｈ）６．１３（ｍ，１Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｍ，１Ｈ）７．４４（ｓ，２Ｈ）。
実施例１０９（３）
１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）カルボニル−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000327
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２５（酢酸エチル：トリエチルアミン＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６９（ｍ，１Ｈ）２．０１（ｍ，１Ｈ）２．１１（ｓ，３Ｈ）２．２１（ｓ，３Ｈ）２．２９（ｍ，１Ｈ）２．５２（ｍ，１Ｈ）２．６９（ｍ，３Ｈ）３．０７（ｍ，８Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｍ，３Ｈ）。
実施例１０９（４）
１−（４−（モルホリン−４−イル）カルボニル−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000328
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２８（酢酸エチル：トリエチルアミン＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６９（ｍ，１Ｈ）２．０１（ｍ，１Ｈ）２．１２（ｓ，３Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）２．３１（ｍ，１Ｈ）２．５２（ｍ，１Ｈ）２．６９（ｍ，３Ｈ）３．１６（ｍ，２Ｈ）３．６３（ｍ，８Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｍ，３Ｈ）。
実施例１０９（５）
１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン・塩酸塩
2003043988.tif 000329
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５１（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝７：２：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６４（ｍ，１Ｈ）１．８４（ｍ，１Ｈ）２．０６（ｓ，３Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）２．２８（ｍ，１Ｈ）２．４１（ｍ，４Ｈ）２．７３（ｍ，７Ｈ）３．０６（ｍ，４Ｈ）３．２５（ｍ，２Ｈ）７．０３（ｍ，１Ｈ）７．１９（ｍ，３Ｈ）７．４０（ｍ，１Ｈ）１０．９７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０９（６）
１−（４−（３−エトキシカルボニルプロピル）アミノカルボニル−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000330
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４７（酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１９−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．５０−６．４０（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｂｒｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２８−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．５９−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３６−２．２１（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０６−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０９（７）
１−（４−（２−エトキシカルボニルエチル）アミノカルボニル−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000331
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５２（酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１８−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．６８（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｂｒｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．４５（ｍ，６Ｈ），２．３９−２．２２（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１０（１）および１１０（２）
実施例１０９（６）または実施例１０９（７）で製造された化合物を用いて、実施例３６と同様の操作をし、以下に示す本発明化合物を得た。
実施例１１０（１）
１−（４−（３−カルボキシプロピル）アミノカルボニル−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000332
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３７（酢酸エチル：メタノール：水＝７：２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．６５（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２６（ｍ，３Ｈ），２．２１  ａｎｄ  ２．１７（ｅａｃｈ  ｓ，ｅａｃｈ  ３Ｈ），２．０８−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１０（２）
１−（４−（２−カルボキシエチル）アミノカルボニル−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000333
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２９（酢酸エチル：メタノール：水＝７：２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４５（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．７３（ｍ，３Ｈ），３．６８−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．６２−２．４６（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２３  ａｎｄ  ２．１４（ｅａｃｈ  ｓ，ｅａｃｈ  ３Ｈ），２．０７−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１１
１−（４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000334
実施例１０８で製造された化合物（５００ｍｇ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、ブタノール（５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．２３ｍｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．３５ｍｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応混合物にブロモ酢酸エチル（０．１４ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：３）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（４８６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２７（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１６−７．０５（ｍ，３Ｈ），６．８７−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），３．２６−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
実施例１１２
１−（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000335
実施例１１１で製造された化合物を用いて、参考例３１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４２（酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６４（ｍ，１Ｈ）１．９４（ｍ，１Ｈ）２．０１（ｓ，３Ｈ）２．１１（ｓ，３Ｈ）２．２８（ｍ，１Ｈ）２．４９（ｍ，１Ｈ）２．６７（ｍ，３Ｈ）３．１９（ｍ，２Ｈ）３．５５（ｍ，２Ｈ）６．４０（ｓ，２Ｈ）６．８３（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１２（１）
１−（４−アミノメチル−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000336
実施例１０７で製造された化合物を用いて、参考例３→実施例７３と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３４（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝７：２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６７（ｍ，１Ｈ）１．８７（ｍ，２Ｈ）２．００（ｍ，１Ｈ）２．１１（ｓ，３Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）２．３２（ｍ，１Ｈ）２．５１（ｍ，１Ｈ）２．６８（ｍ，３Ｈ）３．２１（ｍ，２Ｈ）３．７９（ｓ，２Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）７．０５（ｍ，２Ｈ）７．１３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１３
１−（４−（４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブト−１−イニル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000337
実施例１６（１）で製造された化合物（５ｇ）のジメチルホルムアミド（３６ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、３−ブチニルオキシテトラヒドロ−２−ピラン（２．８３ｇ）およびトリエチルアミン（１２ｍｌ）を加えた。混合物にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．８６ｇ）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２→３：１）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（５．０９ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２４（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１６−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．８７−６．７６（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．５７（ｍ，１Ｈ），３．９６−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，５Ｈ），２．５８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１８  ａｎｄ  ２．１６（ｅａｃｈ  ｓ，ｔｏｔａｌｌｙ  ３Ｈ），２．０８  ａｎｄ  ２．０７（ｅａｃｈ  ｓ，ｔｏｔａｌｌｙ  ３Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．４６（ｍ，５Ｈ）。
実施例１１４
１−（４−（４−ヒドロキシブト−１−イニル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000338
実施例１１３で製造された化合物（５．０９ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に、２Ｎ塩酸（１１ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３→メタノール：酢酸エチル＝１：３）によって精製し，以下の物性値を有する本発明化合物（０．９４ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２９（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６９（ｍ，１Ｈ）１．８７（ｍ，１Ｈ）１．９８（ｍ，１Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）２．１７（ｓ，３Ｈ）２．２９（ｍ，１Ｈ）２．５０（ｍ，１Ｈ）２．６６（ｍ，５Ｈ）３．２０（ｍ，２Ｈ）３．７７（ｍ，２Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｍ，３Ｈ）。
実施例１１５
１−（４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブト−１−イニル））−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000339
実施例１１４で製造された化合物とジメチルアミンを用いて、実施例７０と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５３（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝７：２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６５（ｍ，１Ｈ）１．９７（ｍ，１Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）２．１６（ｓ，３Ｈ）２．２９（ｍ，７Ｈ）２．５１（ｍ，５Ｈ）２．６６（ｍ，３Ｈ）３．１８（ｍ，２Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｍ，３Ｈ）。
実施例１１５（１）および１１５（２）
ジメチルアミンの代わりに相当するアミン誘導体を用いて、実施例１１５と同様の操作をし、以下に示す本発明化合物を得た。
実施例１１５（１）
１−（４−（４−モルホリノブト−１−イニル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000340
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６２（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝７：２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６７（ｍ，１Ｈ）１．９８（ｍ，１Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）２．１６（ｓ，３Ｈ）２．２９（ｍ，１Ｈ）２．５７（ｍ，１２Ｈ）３．１９（ｍ，２Ｈ）３．７２（ｍ，４Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｍ，３Ｈ）。
実施例１１５（２）
１−（４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブト−１−イニル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000341
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝７：２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６６（ｍ，１Ｈ）１．９８（ｍ，１Ｈ）２．０６（ｓ，３Ｈ）２．１６（ｓ，３Ｈ）２．３０（ｍ，４Ｈ）２．５５（ｍ，１６Ｈ）３．１９（ｍ，２Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）７．１３（ｍ，３Ｈ）。
実施例１１６
１−（４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000342
実施例１１５で製造した化合物を用いて、参考例１５と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４４（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝７：２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５８（ｍ，５Ｈ）１．９８（ｍ，１Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）２．１７（ｓ，３Ｈ）２．２１（ｓ，６Ｈ）２．３０（ｍ，３Ｈ）２．５０（ｍ，３Ｈ）２．６９（ｍ，３Ｈ）３．２０（ｍ，２Ｈ）６．８０（ｍ，２Ｈ）６．８９（ｓ，２Ｈ）７．１３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１７
（Ｅ）−１−（４−（２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）ビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000343
実施例１１５で製造した化合物（７４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．４ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、キノリン（１１ｍｇ）とパラジウム−バリウムスルフェート（２２ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。反応混合物をセライト（商品名）を通して、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝１：０：０→２０：１：１）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（５７ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５１（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝７：２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６９（ｍ，１Ｈ）２．００（ｍ，１Ｈ）２．１０（ｓ，３Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）２．２４（ｓ，６Ｈ）２．２９（ｍ，１Ｈ）２．３９（ｍ，２Ｈ）２．５２（ｍ，３Ｈ）２．６７（ｍ，３Ｈ）３．２１（ｍ，２Ｈ）５．６３（ｍ，１Ｈ）６．３６（ｍ，１Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｓ，２Ｈ）７．１３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１８
１−（４−（５−ヒドロキシペント−１−イニル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000344
実施例１６（１）で製造された化合物（４０８ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）溶液に、トリエリルアミン（２．５ｍｌ）、４−ペンチン−１−オール（１６８ｍｇ）を加えた。混合物に、アルゴン雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（４６ｍｇ）、ヨウ化銅（２３ｍｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：７→１：９）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（２７６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５１（ｍ，１Ｈ）１．６８（ｍ，１Ｈ）１．８３（ｍ，２Ｈ）２．００（ｍ，１Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）２．１６（ｓ，３Ｈ）２．２９（ｍ，１Ｈ）２．５０（ｍ，３Ｈ）２．６６（ｍ，３Ｈ）３．１８（ｍ，２Ｈ）３．８０（ｍ，２Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｍ，３Ｈ）。
実施例１１９
１−（４−（５−ヒドロキシペンチル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000345
実施例１１８で製造された化合物を用いて、参考例１５と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２８（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４１（ｍ，２Ｈ）１．６５（ｍ，６Ｈ）１．９９（ｍ，１Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）２．１７（ｓ，３Ｈ）２．２９（ｍ，１Ｈ）２．５０（ｍ，３Ｈ）２．６７（ｍ，３Ｈ）３．２１（ｍ，２Ｈ）３．６４（ｑ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ，２Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）６．８９（ｓ，２Ｈ）７．１２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２０
１−（４−（４−ホルミルブチル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000346
実施例１１９で製造された化合物を用いて、実施例９８と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５２（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６８（ｍ，５Ｈ）２．００（ｍ，１Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）２．１７（ｓ，３Ｈ）２．３０（ｍ，１Ｈ）２．４５（ｍ，２Ｈ）２．５３（ｍ，３Ｈ）２．６７（ｍ，３Ｈ）３．２３（ｍ，２Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）６．８９（ｓ，２Ｈ）７．１３（ｍ，１Ｈ）９．７７（ｔ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１２１
１−（４−（４−カルボキシルブチル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000347
実施例１２０で製造した化合物（１３３ｍｇ）のｔ−ブタノール（３．０ｍｌ）、水（０．８ｍｌ）溶液に、２−メチル−２−ブテン（９９ｍｇ）、リン酸二水素ナトリウム（３８ｍｇ）、８５％亜塩素酸ナトリウム（９９ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（１０８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２８（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６６（ｍ，５Ｈ）１．９９（ｍ，１Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）２．１７（ｓ，３Ｈ）２．３１（ｍ，３Ｈ）２．５３（ｍ，３Ｈ）２．６６（ｍ，３Ｈ）３．２２（ｍ，２Ｈ）６．８０（ｍ，２Ｈ）６．８８（ｓ，２Ｈ）７．１１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２２
（Ｅ）−１−（４−（２−（メトキシカルボニル）ビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000348
２−（３−ブチニロキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの代わりに２−プロペン酸・メチルエステルを用いて、実施例１１３と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２７（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６８（ｍ，１Ｈ）２．０１（ｍ，１Ｈ）２．１３（ｓ，３Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）２．３２（ｍ，１Ｈ）２．５１（ｍ，１Ｈ）２．６８（ｍ，３Ｈ）３．２１（ｍ，２Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）６．３７（ｄ，Ｊ＝１５．９０Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｍ，１Ｈ）７．２５（ｍ，２Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝１５．９０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１２３
（Ｅ）−１−（４−（２−（カルボキシル）ビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000349
実施例１２２で製造された化合物を用いて、実施例３６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４３（酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６３（ｍ，１Ｈ）１．８２（ｍ，１Ｈ）２．０３（ｓ，３Ｈ）２．１３（ｓ，３Ｈ）２．２５（ｍ，１Ｈ）２．４２（ｍ，２Ｈ）２．６９（ｍ，２Ｈ）３．０９（ｍ，１Ｈ）３．２３（ｍ，１Ｈ）６．４６（ｄ，Ｊ＝１６．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｍ，１Ｈ）７．１８（ｍ，１Ｈ）７．３８（ｍ，３Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝１６．１０Ｈｚ，１Ｈ）１２．３６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２４
１−（４−メトキシカルボニル−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000350
実施例１６（１３）で製造された化合物を用いて、実施例１０７と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３４（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７５（ｍ，１Ｈ）２．０１（ｍ，１Ｈ）２．３８（ｍ，１Ｈ）２．５３（ｍ，１Ｈ）２．７０（ｍ，３Ｈ）３．３５（ｍ，２Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）６．８３（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｍ，１Ｈ）８．０４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２５
１−（４−カルボキシル−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000351
実施例１２４で製造された化合物を用いて、実施例３６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３３（酢酸エチル：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６３（ｍ，１Ｈ）１．８７（ｍ，１Ｈ）２．３０（ｍ，１Ｈ）２．４５（ｍ，２Ｈ）２．７２（ｍ，２Ｈ）３．２７（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｍ，１Ｈ）７．１９（ｍ，１Ｈ）７．３９（ｍ，１Ｈ）７．９７（ｍ，２Ｈ）１３．６４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２６
１−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）アミノカルボニル−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000352
実施例１２５で製造された化合物を用いて、実施例１０９と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４７（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝７：２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７３（ｍ，１Ｈ）２．００（ｍ，１Ｈ）２．２７（ｓ，６Ｈ）２．３８（ｍ，１Ｈ）２．５３（ｍ，３Ｈ）２．７０（ｍ，３Ｈ）３．３５（ｍ，２Ｈ）３．４９（ｑ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，２Ｈ）６．８４（ｍ，３Ｈ）７．１５（ｍ，１Ｈ）７．７８（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２７
１−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000353
実施例７で製造された化合物とジメチルアミンを用いて実施例７０と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４２（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７２（ｍ，１Ｈ）１．９８（ｍ，１Ｈ）２．２５（ｓ，６Ｈ）２．３６（ｍ，１Ｈ）２．５１（ｍ，１Ｈ）２．６９（ｍ，３Ｈ）３．３５（ｍ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，４Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｍ，１Ｈ）７．３５（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２７（１）
１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000354
ジメチルアミンの代わりに、１−メチルピペラジンを用いて、実施例１２７と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２３（酢酸エチル：トリエチルアミン＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７３（ｍ，１Ｈ）１．９８（ｍ，１Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）２．４５（ｍ，１０Ｈ）２．６５（ｍ，１Ｈ）２．７２（ｍ，２Ｈ）３．３４（ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，２Ｈ）３．４３（ｓ，２Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２８
１−（４−（ピペラジン−１−イル）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，６−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000355
実施例１６（１３）で製造された化合物（５００ｍｇ）のトルエン（５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、ピペラジン（７６６ｍｇ）およびナトリウムｔ−ブトキシド（１６０ｍｇ）を加えた。混合物にジクロロビス（トリ−ｏ−トルイルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４４ｍｇ）を加えた。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト（商品名）を通して、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝１：０：０→１０：２：１）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（９６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２０（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７０（ｍ，１Ｈ）１．９５（ｍ，１Ｈ）２．３３（ｍ，１Ｈ）２．４９（ｍ，１Ｈ）２．６７（ｍ，３Ｈ）２．９９（ｍ，４Ｈ）３．１５（ｍ，４Ｈ）３．３３（ｄ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，２Ｈ）６．８３（ｍ，４Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２８（１）
１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000356
ピペラジンの代わりに１−メチルピペラジンを用いて、実施例１２８と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５８（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７１（ｍ，１Ｈ）１．９５（ｍ，１Ｈ）２．３４（ｍ，４Ｈ）２．５２（ｍ，５Ｈ）２．６７（ｍ，３Ｈ）３．２１（ｍ，４Ｈ）３．３２（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ）６．８１（ｍ，４Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２９
１−（４−（３−ヒドロキシ−１−プロピニル）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000357
実施例１６（３）で製造された化合物と２−プロピン−１−オールを用いて、実施例１１８と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４５（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７０（ｍ，１Ｈ）１．７８（ｔ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，１Ｈ）１．９８（ｍ，１Ｈ）２．３７（ｍ，１Ｈ）２．５１（ｍ，１Ｈ）２．６９（ｍ，３Ｈ）３．３３（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）４．４７（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，２Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）７．４３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３０
１−（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000358
実施例１２９で製造された化合物を用いて、実施例７０→参考例１５と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４６（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝８：１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７４（ｍ，３Ｈ）１．９７（ｍ，１Ｈ）２．２３（ｓ，６Ｈ）２．２９（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ）２．３８（ｍ，１Ｈ）２．５６（ｍ，４Ｈ）２．７２（ｍ，２Ｈ）３．３４（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）７．２０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３１
１−（４−（３−アミノプロピル）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン・塩酸塩
2003043988.tif 000359
実施例１２９で製造された化合物を用いて、参考例１５→実施例７３と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２７（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７２（ｍ，１Ｈ）１．９８（ｍ，３Ｈ）２．４６（ｍ，７Ｈ）２．９２（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）７．２８（ｍ，２Ｈ）８．１６（ｍ，３Ｈ）。
実施例１３２
１−（４−（４−ヒドロキシブト−１−イニル）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000360
実施例１６（３）で製造された化合物と３−ブチン−１−オールを用いて、実施例１１８と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３８（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７０（ｍ，１Ｈ）１．８２（ｔ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ，１Ｈ）１．９８（ｍ，１Ｈ）２．３５（ｍ，１Ｈ）２．５０（ｍ，１Ｈ）２．６８（ｍ，５Ｈ）３．３３（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）３．７９（ｑ，Ｊ＝６．２０Ｈｚ，２Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）７．４１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３３
１−（４−（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチル）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000361
実施例１３２で製造された化合物を用いて、実施例１３０と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２１（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（ｍ，２Ｈ）１．６８（ｍ，３Ｈ）１．９８（ｍ，１Ｈ）２．２１（ｓ，６Ｈ）２．２７（ｍ，２Ｈ）２．３６（ｍ，１Ｈ）２．５５（ｍ，４Ｈ）２．７２（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）７．１６（ｍ，３Ｈ）。
実施例１３４
（Ｅ）−１−（４−（２−（メチルオキシカルボニル）ビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000362
実施例１６（３）で製造した化合物を用いて、実施例１２２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７３（ｍ，１Ｈ）２．００（ｍ，１Ｈ）２．３８（ｍ，１Ｈ）２．５３（ｍ，１Ｈ）２．６６（ｍ，１Ｈ）２．７３（ｍ，２Ｈ）３．３５（ｍ，２Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）６．４１（ｄ，Ｊ＝１５．９０Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｍ，１Ｈ）７．５３（ｍ，３Ｈ）。
実施例１３５
（Ｅ）−１−（４−（２−アミノカルボニルビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000363
実施例１３４で製造した化合物と２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン）エチルアミンの代わりにアンモニア水を用いて、実施例１０８→実施例１０９と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５４（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７４（ｍ，１Ｈ）２．００（ｍ，１Ｈ）２．３８（ｍ，１Ｈ）２．５４（ｍ，１Ｈ）２．７１（ｍ，３Ｈ）３．３６（ｍ，２Ｈ）５．４６（ｍ，１Ｈ）６．０４（ｍ，１Ｈ）６．２４（ｄ，Ｊ＝１５．６０Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｍ，３Ｈ）。
実施例１３６
（Ｅ）−１−（４−（２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000364
実施例１３５で製造した化合物（３１２ｍｇ）のジクロロメタン（７．１ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃でピリジン（０．３４ｍｌ）と無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．２４ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（２９６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５２（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７４（ｍ，１Ｈ）１．９９（ｍ，１Ｈ）２．３７（ｍ，１Ｈ）２．５３（ｍ，１Ｈ）２．７０（ｍ，３Ｈ）３．３３（ｍ，２Ｈ）５．８９（ｄ，Ｊ＝１６．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝１６．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３７
１−（４−（２−シアノエチル）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000365
実施例１３６で製造された化合物を用いて、参考例１５と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３８（酢酸エチル：ヘキサン）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７３（ｍ，１Ｈ）１．９８（ｍ，１Ｈ）２．３６（ｍ，１Ｈ）２．５１（ｍ，１Ｈ）２．６８（ｍ，５Ｈ）２．９２（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，２Ｈ）３．３４（ｍ，２Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｍ，１Ｈ）７．２６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３８
１−（４−（２−メトキシカルボニルエチル）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000366
実施例１３４で製造された化合物を用いて、参考例１５と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４６（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７１（ｍ，１Ｈ）１．９７（ｍ，１Ｈ）２．３５（ｍ，１Ｈ）２．５１（ｍ，１Ｈ）２．６３（ｍ，３Ｈ）２．７２（ｍ，２Ｈ）２．９０（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｈ）３．３３（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１５（ｍ，１Ｈ）７．２３（ｍ，２Ｈ）
実施例１３９
１−（４−（２−メチルアミノカルボニル）エチル−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000367
実施例１３８で製造された化合物とを用いて、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン）エチルアミンの代わりにメチルアミンを用いて、実施例１０８→実施例１０９と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４１（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７４（ｍ，１Ｈ）１．９８（ｍ，１Ｈ）２．３７（ｍ，３Ｈ）２．５２（ｍ，１Ｈ）２．６５（ｍ，１Ｈ）２．７２（ｍ，２Ｈ）２．７８（ｄ，Ｊ＝４．９０Ｈｚ，３Ｈ）２．９２（ｍ，２Ｈ）３．３３（ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，２Ｈ）５．６１（ｍ，１Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４０
（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−メトキシカルボニル−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000368
実施例３１（２）で製造された化合物を用いて、実施例１０７と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）１．４６（ｍ，Ｊ＝１２．６４Ｈｚ，１Ｈ）２．０６（ｍ，１Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）２．３６（ｍ，１Ｈ）２．５２（ｍ，１Ｈ）２．６６（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．２２（ｄ，Ｊ＝１１．２６Ｈｚ，２Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｍ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４１
（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−カルボキシ−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000369
実施例１４０で製造された化合物を用いて、実施例３６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１５（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３２（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）１．４８（ｍ，１Ｈ）２．０７（ｍ，１Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）２．３７（ｍ，１Ｈ）２．５６（ｍ，１Ｈ）２．６６（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．２４（ｍ，Ｊ＝１１．５４Ｈｚ，２Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｍ，１Ｈ）７．７１（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４２
（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノカルボニル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000370
実施例１４１で製造された化合物を用いて、実施例１０９と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１５（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）１．４６（ｍ，１Ｈ）２．１４（ｓ，３Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）２．２５（ｍ，Ｊ＝１５．９３Ｈｚ，１Ｈ）２．２７（ｓ，６Ｈ）２．５１（ｍ，４Ｈ）２．６５（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．１８（ｍ，２Ｈ）３．５０（ｍ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ）６．７９（ｍ，３Ｈ）７．１１（ｍ，１Ｈ）７．４７（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４３
（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−プロピニル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000371
４−ペンチン−１−オールの代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロピニルアミンと実施例３２（２）で製造された化合物を用いて、実施例１１８と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１５（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）１．４５（ｍ，Ｊ＝１２．６４Ｈｚ，１Ｈ）２．０６（ｍ，１Ｈ）２．０６（ｓ，３Ｈ）２．１４（ｓ，３Ｈ）２．３３（ｍ，Ｊ＝１０．１６Ｈｚ，１Ｈ）２．３４（ｓ，６Ｈ）２．５２（ｍ，１Ｈ）２．６５（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．２０（ｍ，Ｊ＝１１．５４Ｈｚ，２Ｈ）３．４５（ｓ，２Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｍ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４４
（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000372
実施例１４３で製造された化合物を用いて、参考例１５と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，３Ｈ）１．４５（ｍ，１Ｈ）１．７５（ｍ，２Ｈ）２．０７（ｍ，１Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）２．１４（ｓ，３Ｈ）２．２３（ｓ，６Ｈ）２．３０（ｍ，３Ｈ）２．５３（ｍ，３Ｈ）２．６４（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．２２（ｍ，Ｊ＝１１．２６Ｈｚ，２Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）６．８９（ｓ，２Ｈ）７．１１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４５
１−（４−カルボキシル−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
2003043988.tif 000373
実施例２０で製造された化合物を用いて、実施例１０７→実施例１０８と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４５（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．１０（ｓ，３Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）２．３５（ｍ，１Ｈ）２．７１（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．１２（ｍ，４Ｈ）６．５８（ｍ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｍ，１Ｈ）７．１９（ｍ，１Ｈ）７．３９（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４６
１−（４−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
2003043988.tif 000374
実施例１４５で製造された化合物を用いて、実施例１１１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４３（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（ｓ，９Ｈ）２．１４（ｓ，３Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）２．５０（ｍ，１Ｈ）２．７３（ｍ，２Ｈ）３．２６（ｍ，４Ｈ）４．７７（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，１Ｈ）６．４０（ｓ，１Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｍ，３Ｈ）。
実施例１４７
１−（４−アミノ−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
2003043988.tif 000375
実施例１４６で製造された化合物を用いて、参考例３１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４３（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．０８（ｓ，３Ｈ）２．１７（ｓ，３Ｈ）２．４９（ｍ，Ｊ＝２．７５Ｈｚ，１Ｈ）２．７２（ｍ，２Ｈ）３．２６（ｍ，４Ｈ）３．５５（ｓ，２Ｈ）４．９２（ｓ，１Ｈ）６．３８（ｓ，２Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）７．１３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４８
１−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノカルボニル）−２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
2003043988.tif 000376
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４５（酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝８：１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．２２（ｓ，３Ｈ）２．２７（ｓ，６Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）２．５１（ｍ，３Ｈ）２．７４（ｍ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，２Ｈ）３．２８（ｍ，４Ｈ）３．５０（ｍ，２Ｈ）４．８４（ｍ，Ｊ＝３．８５Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｍ，１Ｈ）６．８３（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｍ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｓ，２Ｈ）
実施例１４９
１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−メトキシカルボニルベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000377
実施例１６（５）で製造された化合物を用いて、実施例１０７と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３２（酢酸エチル：トルエン＝３：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６６（ｍ，１Ｈ）２．０４（ｍ，１Ｈ）２．１１（ｓ，３Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）２．３３（ｍ，１Ｈ）２．４６（ｍ，１Ｈ）２．６６（ｍ，１Ｈ）２．９４（ｍ，１Ｈ）３．１２（ｍ，１Ｈ）３．２８（ｍ，２Ｈ）３．８８（ｍ，３Ｈ）７．０９（ｍ，３Ｈ）７．２７（ｍ，２Ｈ）７．４３（ｍ，１Ｈ）７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．９７，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１５０
１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−カルボキシベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000378
実施例１４９で製造された化合物を用いて、実施例３６と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３６（酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６４（ｍ，１Ｈ）１．８３（ｍ，１Ｈ）１．９９（ｍ，３Ｈ）２．１３（ｍ，３Ｈ）２．３２（ｍ，２Ｈ）２．９９（ｍ，３Ｈ）３．２９（ｍ，２Ｈ）７．０７（ｓ，３Ｈ）７．３０（ｍ，２Ｈ）７．４６（ｍ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）１２．９３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１５１
１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（２−（２−メトキシカルボニルビニル）ベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000379
実施例１６（５）で製造された化合物を用いて、実施例１２２と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３５（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．６５（ｍ，１Ｈ）２．００（ｍ，４Ｈ）２．２１（ｍ，４Ｈ）２．４６（ｍ，１Ｈ）２．６６（ｍ，１Ｈ）２．８４（ｍ，２Ｈ）３．２５（ｍ，２Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）６．３９（ｄ，Ｊ＝１５．６６Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｍ，２Ｈ）７．１７（ｍ，１Ｈ）７．３０（ｍ，２Ｈ）７．５９（ｍ，２Ｈ）７．９９（ｄ，Ｊ＝１５．６６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１５２
（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000380
実施例３１（１）で製造された化合物を用いて、実施例１０と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．７３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）１．４６（ｍ，Ｊ＝１２．３６Ｈｚ，１Ｈ）１．９９（ｍ，１Ｈ）２．４３（ｍ，２Ｈ）２．６５（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ）３．３１（ｍ，Ｊ＝１０．７１Ｈｚ，２Ｈ）３．８５（ｓ，２Ｈ）６．６１（ｓ，２Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１５３
（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000381
実施例１５２で製造した化合物を用いて、参考例３９と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５２（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，３Ｈ）１．５０（ｍ，１Ｈ）１．４８（ｓ，９Ｈ）２．０５（ｍ，１Ｈ）２．３７（ｍ，１Ｈ）２．５３（ｍ，１Ｈ）２．６５（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ）３．２７（ｍ，２Ｈ）６．８２（ｍ，２Ｈ）７．１０（ｍ，２Ｈ）７．５１（ｍ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｓ，１Ｈ）。
実施例１５４
（３Ｒ，５Ｒ）−１−（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000382
実施例１５３で製造した化合物を用いて、実施例５７→実施例５８と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．０２（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）１．４６（ｍ，１Ｈ）１．９８（ｍ，１Ｈ）２．２３（ｓ，６Ｈ）２．５３（ｍ，４Ｈ）２．６４（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ）３．０６（ｍ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ，２Ｈ）３．２９（ｍ，２Ｈ）４．６０（ｍ，１Ｈ）６．５６（ｓ，２Ｈ）６．８１（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１５５
１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000383
実施例１８で製造した化合物を用いて、参考例１５と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４５（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３２−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．０６（ｍ，５Ｈ），３．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝，１２．０，５．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．５９（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，１１．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０７−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．３６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１５６
（３ＲＳ，５ＲＳ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロピペリジン−２−オン（化合物１）および（３ＲＳ，５ＳＲ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロピペリジン−２−オン（化合物２）
2003043988.tif 000384
実施例１（１）で製造された化合物（３１５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃でリチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、９００μｌ）を加えた。混合物を同温度で、３０分間撹拌した。混合物に、３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）−１，２−オキサジリジン（２４５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を−７０℃で加えた。反応混合物を−７０℃で６時間撹拌した。反応混合物に、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（１）（２９ｍｇ）、（２）（３７ｍｇ）をそれぞれ得た。
実施例１５６（１）
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５６（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７８（ｍ，１Ｈ）２．３６（ｍ，１Ｈ）２．５２（ｍ，１Ｈ）２．７５（ｍ，２Ｈ）３．３９（ｍ，２Ｈ）３．５０（ｓ．１Ｈ）４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８１，５．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）７．２６（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１５６（２）
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５１（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．１１（ｍ，２Ｈ）２．７６（ｍ，３Ｈ）３．４３（ｍ，３Ｈ）４．４４（ｍ，１Ｈ）６．８３（ｍ，２Ｈ）７．２１（ｍ，２Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１５７
（３ＲＳ，５ＲＳ）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン（化合物１）および（３ＲＳ，５ＳＲ）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルピペリジン−２−オン（化合物２）
2003043988.tif 000385
実施例５で製造された化合物を用いて、実施例１４と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物（１）および（２）をそれぞれ得た。
実施例１５７（１）
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５３（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１８−７．０２（ｍ，４Ｈ），６．８８−６．７５（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，１２．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１５７（２）
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１８−７．０２（ｍ，４Ｈ），６．８８−６．７５（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．７７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．９，３．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１５８
（５Ｓ）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（メチル（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）アミノ）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000386
実施例３４で製造された化合物を用いて実施例５１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．１７（ｓ，３Ｈ）２．２３（ｍ，１Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．６３（ｍ，４Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）３．５１（ｍ，Ｊ＝１２．６４，１０．１６Ｈｚ，１Ｈ）４．１４（ｍ，１Ｈ）６．９４（ｍ，２Ｈ）７．１３（ｍ，３Ｈ）７．７８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１５８（１）
（５Ｓ）−１−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（（２−ヒドロキシエチル）（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）アミノ）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000387
ヨウ化メチルの代わりに２−ブロモエタノールと実施例３４で製造された化合物を用いて実施例５１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２２（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８４（ｍ，１Ｈ）２．１７（ｓ，３Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）２．５４（ｍ，４Ｈ）２．９２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０１，３．０２Ｈｚ，１Ｈ）３．０６（ｍ，１Ｈ）３．２３（ｍ，１Ｈ）３．６６（ｍ，３Ｈ）４．２５（ｍ，１Ｈ）６．９５（ｍ，２Ｈ）７．１２（ｍ，３Ｈ）７．７７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１５９
１−（４−（Ｎ−メチルカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000388
実施例１２（１）で製造された化合物を用いて実施例１３と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３３（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７４（ｍ，１Ｈ）２．０４（ｍ，４Ｈ）２．３９（ｍ，１Ｈ）２．５３（ｍ，１Ｈ）２．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．７７，３．５７Ｈｚ，１Ｈ）２．７３（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．２６（ｓ，３Ｈ）３．３６（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）６．８３（ｍ，２Ｈ）７．１６（ｍ，１Ｈ）７．２６（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６０
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−メチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
2003043988.tif 000389
実施例１９で製造された化合物を用いて実施例１３と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５３（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８８−６．７７（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６１
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）ピペラジン−２−オン
2003043988.tif 000390
実施例１９で製造された化合物を用いて、実施例１１４と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１９（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．８５（ｍ，２Ｈ）３．３６（ｍ，１Ｈ）３．５０（ｍ，２Ｈ）３．６８（ｄ，Ｊ＝１７．５８Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｄ，Ｊ＝１７．５８Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｍ，２Ｈ）７．２３（ｍ，２Ｈ）７．４０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６２
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−メチルピペラジン−２−オン・塩酸塩
2003043988.tif 000391
実施例１６１で製造された化合物とホルムアルデヒドを用いて、実施例４７→参考例３１と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３１（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）；
ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ３．１８（ｍ，４Ｈ）３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２８，４．４０Ｈｚ，１Ｈ）３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１４．０１，４．１２Ｈｚ，１Ｈ）３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０１，９．６１Ｈｚ，１Ｈ）４．３４（ｍ，３Ｈ）７．０３（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｍ，４Ｈ）。
実施例１６３
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロフェニルカルボニル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000392
実施例２４で製造された化合物を用いて、実施例９８と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３３（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９４（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，５．７，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｍ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，１１．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６４
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000393
実施例１６３で製造された化合物（３００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃でメチルマグネシウムブロミド（０．９３Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．８５ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→３：２）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（１）（１２５ｍｇ）と（２）（８５ｍｇ）をそれぞれ得た。
実施例１６４（１）
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．７８（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．３，１１．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６４（２）
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３２（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．７７（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．６３（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．０，１１．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１６５
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000394
実施例１６４（１）で製造された化合物（７５ｍｇ）のトルエン（３ｍｌ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸（７ｍｇ）を加えた。反応混合物を１３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（７０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４５（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．７８（ｍ，２Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，５．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．０，５．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．０，１１．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６６
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000395
実施例１６５で製造された化合物を用いて、参考例１５と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４７（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．７７（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，５．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，１１．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ）１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１６７
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）１−ヒドロキシイミノメチル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000396
実施例１６３で製造された化合物（１０７ｍｇ）のピリジン（３ｍｌ）溶液に、塩酸ヒドロキシアミン（５８ｍｇ）を加えた。反応混合物を６０℃で８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し、以下の物性値を有する本発明化合物（９６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２７（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１２  ａｎｄ  ７．５１（ｓ  ａｎｄ  ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．８３（ｍ，２Ｈ），４．００−３．１６（ｍ，３Ｈ），２．８１−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２３−１．９１（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６８
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メトキシメチル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000397
実施例２４で製造された化合物を用いて、実施例１３と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３１（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４０−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．７，５．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６９
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−クロロメチル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000398
実施例２４で製造した化合物（１２ｍｇ）のトルエン（１ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（１０μｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（１２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．７２（ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７１（ｍ，１Ｈ）１．９２（ｍ，１Ｈ）２．６２（ｍ，３Ｈ）３．１６  ａｎｄ  ３．６２（ｍ  ａｎｄ  ｄｄ  Ｊ＝１１．８１，９．４３Ｈｚ，１Ｈ）３．３４  ａｎｄ  ３．３８（ｔ  ａｎｄ  ｍ，Ｊ＝１１．１７Ｈｚ，１Ｈ）５．１５（ｄ  ａｎｄ  ｄ，Ｊ＝９．３４  ａｎｄ  Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｍ，２Ｈ）７．３７（ｍ，４Ｈ）。
実施例１７０
（５Ｅ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジリデン）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000399
実施例１６９で製造された化合物（１２ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（１１０ｍｇ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を中和されるまで加え、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（トルエン：酢酸エチル＝４：１、２回展開）で精製して、以下の物性値を有する本発明化合物（１．９ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４６（酢酸エチル：トルエン＝３：７）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６６（ｍ，２Ｈ）２．７８（ｍ，２Ｈ）４．３０（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，２Ｈ）６．４４（ｓ，１Ｈ）６．８８（ｍ，２Ｈ）７．２５（ｍ，２Ｈ）７．４２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１７１
（５Ｅ）−１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジリデン）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000400
実施例２５（４）で製造された化合物を用いて、実施例１６９→実施例１７０と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６４（ｍ，２Ｈ）２．７７（ｍ，２Ｈ）４．２７（ｄ，Ｊ＝１．２８Ｈｚ，２Ｈ）６．４４（ｓ，１Ｈ）６．８８（ｍ，２Ｈ）７．２４（ｍ，１Ｈ）７．５９（ｓ，２Ｈ）。
実施例１７２
１−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−５−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）１−ヒドロキシイミノメチル）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000401
実施例２５（１）で製造された化合物を用いて、実施例１６３→参考例３１→実施例１６８と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３５（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．０７（ｍ，２Ｈ）２．６５（ｍ，２Ｈ）３．８０−３．１１（ｍ，３Ｈ）３．９１（ｓ，２Ｈ）６．６０（ｍ，２Ｈ）６．９２（ｍ，２Ｈ）７．２３（ｍ，１Ｈ）７．６８  ａｎｄ  ８．２３（ｓ  ａｎｄ  ｓ，１Ｈ）。
参考例４２
１−（２，６−ジクロロフェニル）ピペリジン−２，５−ジオン
2003043988.tif 000402
参考例１２で製造した化合物を用いて、実施例９８と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．９１（ｍ，４Ｈ）４．１６（ｓ，２Ｈ）７．２８（ｍ，１Ｈ）７．４３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１７３
１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）ピペリジン−２−オン
2003043988.tif 000403
参考例４２で製造された化合物と２，４−ジフルオロアニリンを用いて、実施例４７と同様の操作をし、以下の物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３３（酢酸エチル：トルエン＝１：４）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．１２（ｍ，１Ｈ）２．２６（ｍ，１Ｈ）２．７３（ｍ，２Ｈ）３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９５，６．１８Ｈｚ，１Ｈ）３．８５（ｍ，１Ｈ）４．００（ｍ，２Ｈ）６．７６（ｍ，３Ｈ）７．２２（ｍ，１Ｈ）７．３９（ｍ，２Ｈ）。
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
・１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）
ピペリジン−２−オン                                ・・・・・５．０ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）    ・・・・・０．２ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤〕                ・・・・・０．１ｇ
・微結晶セルロース                                  ・・・・・４．７ｇ
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１００本を得た。
・１−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）
ピペリジン−２−オン                                ・・・・・２．０ｇ
・マンニトール                                      ・・・・・  ２０ｇ
・蒸留水                                          ・・・・１０００ｍｌ
【図面の簡単な説明】
図１は、実施例１（１）で製造した本発明化合物がｐ３８αＭＡＰキナーゼによるＡＴＦ−２のリン酸化を抑制することを示す写真である。
【図１】
2003043988.tif 000409
【国際調査報告】
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