(57)【要約】本発明は、式１：2003072545.tif 000106（式１中、Ａは置換アリール基、置換ヘテロ環基及び置換シクロアルキル基からなる群より選択される基であって、置換基Ｘを少なくとも１個有し、更に置換基Ｙを少なくとも１個有していてもよい。ここで置換基ＸはＨＯ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯ−Ｃ２−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯＯＣ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−ＯＣＯ−Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２ＣＯ−Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−３アルキル）２ＮＣＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−３アルキル−ＣＯＮＨ−Ｃ１−６アルキル、ＨＯＯＣ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル等からなる群から選ばれ、置換基Ｙはハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、メトキシ、ＣＮ及びＣＦ３からなる群から選ばれる。）で示される環状アミン化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
2003072545.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
2003072545.tif 000105
（式１中、Ａはアリール基、ヘテロ環基及びシクロアルキル基からなる群より選択される基であって、置換基Ｘを少なくとも１個有し、更に置換基Ｙを少なくとも１個有していてもよく、
置換基ＸはＯＨで置換されたＣ１−６アルキル、（Ｏ−（ＯＨで置換されたＣ２−６アルキル））で置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＨで置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＯＯ（ＣＯ１−６アルキル）で置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＯＮＨ２で置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−３アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−３アルキル）で置換されたＣ１−６アルキル、（Ｏ−（ＣＯＯＨで置換されたＣ１−６アルキル））で置換されたＣ１−６アルキル、（Ｏ−（ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル）で置換されたＣ１−６アルキル））で置換されたＣ１−６アルキル、（Ｏ−（（Ｏ−Ｃ１−６アルキル）で置換されたＣ１−６アルキル））で置換されたＣ１−６アルキル、Ｏ−（（Ｏ−Ｃ１−６アルキル）で置換されたＣ１−６アルキル）、Ｏ−（（Ｏ−ハロゲンで置換されたＣ１−３アルキル）で置換されたＣ１−６アルキル）、Ｏ−（ＯＨで置換されたＣ２−６アルキル）、Ｏ−（（Ｏ−（ＯＨで置換されたＣ２−６アルキル））で置換されたＣ１−６アルキル）、Ｏ−（Ｎ（ＯＨで置換されたＣ２−３アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキル）、Ｏ−（ＣＮで置換されたＣ１−６アルキル）、Ｏ−（オキソ基で置換されたＣ１−６アルキル）、Ｏ−（ＣＯＯＨで置換されたＣ１−６アルキル）、Ｏ−（ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル）で置換されたＣ１−６アルキル）、Ｏ−（ＣＯＮＨ２で置換されたＣ１−６アルキル）、Ｏ−（ＳＯ２ＮＨ２で置換されたＣ１−６アルキル）、Ｏ−（ＣＯＮ（Ｃ１−３アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキル）及びＯ−ＣＨ（ＯＨで置換されたＣ１−２アルキル）２からなる群から選ばれ、
置換基Ｙはハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、メトキシ、ＣＮ及びＣＦ３からなる群から選ばれる。）
で示される環状アミン化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
置換基Ｘが−ＣＯＯＨで置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＯＮＨ２で置換されたＣ１−６アルキル、Ｏ−（（Ｏ−Ｃ１−６アルキル）で置換されたＣ１−６アルキル）及びＯ−（ＯＨで置換されたＣ２−６アルキル）からなる群から選ばれる請求の範囲第１項記載の環状アミン化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
置換基ＹがＦ、Ｃｌ、ＯＨ、メチル及びＣＮからなる群から選ばれる請求の範囲第２項記載の環状アミン化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
請求の範囲第１項記載の環状アミン化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項５】
請求の範囲第１項記載の環状アミン化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＣＣＲ３阻害薬。
【請求項６】
請求の範囲第１項記載の環状アミン化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する炎症性疾患治療薬。
【請求項７】
請求の範囲第１項記載の環状アミン化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、炎症性細胞浸潤に由来する疾患の治療薬。
【請求項８】
請求の範囲第１項記載の環状アミン化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、好酸球浸潤に由来する疾患の治療薬。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、環状アミン化合物又はその薬学的に許容される塩、及びこれらを有効成分として含有する医薬、特にＣＣＲ３阻害薬に関する。
背景技術
気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、チャーグ・ストラウス症候群、過好酸球性症候群、寄生虫症、あるいは潰瘍性大腸炎等の炎症性疾患における病理学的特徴の一つは、炎症局所への好酸球の集積である（例えば“サムターズ  イムノロジック  ディジージズ（Ｓａｍｔｅｒ’ｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）”、（米国）、１９９５年、第２９章、ｐ．５０１−５２７；“ザジャーナル  オブ  アレルギー  アンド  クリニカル  イムノロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）”、（米国）、２０００年、第１０６巻、ｐ．１０３３−１０４２参照。）。好酸球の細胞質には、ｍａｊｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ（ＭＢＰ）、ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ  ｃａｔｉｏｎｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ（ＥＣＰ）、ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎ（ＥＤＮ）、ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ（ＥＰＯ）とよばれる塩基性タンパク質によって主に構成される顆粒が存在している。これらのタンパク質は、強力な細胞障害活性を示す他、好塩基球、肥満細胞、血小板、あるいは好酸球自身を刺激することで、ヒスタミン、セロトニン、活性酸素、あるいはｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−８などの炎症性メディエーターの遊離を誘導することが知られている（例えば、“ザ  ジャーナル  オブ  イクスペリメンタル  メディスン（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）”、（米国）、１９８３年、第１５７巻、ｐ．１９８１−１９９１；“ザ  ジャーナル  オブ  イムノロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）”、（米国）、１９９５年、第１５４巻、ｐ．４７４９−４７５８参照。）。炎症局所に集積した好酸球は、このような顆粒タンパク質を放出することによって、上述したような炎症性疾患の発症に重要な役割を果たしている。従って、好酸球の組織集積を抑制する薬剤は、このような疾患の治療に貢献すると考えられる。
ステロイド性抗炎症薬は、好酸球性炎症性疾患を含む、多くの慢性炎症性疾患に対する有効な治療薬として臨床利用されており、好酸球の組織集積を強く抑制することが知られている。しかし、ステロイド剤には副腎萎縮、成長阻害、コラーゲン合成阻害による結合組織の脆弱化等の様々な副作用、あるいは耐性獲得による使用量の漸増といった問題が指摘されており、ステロイド剤に代わる、副作用の少ない好酸球集積抑制薬の開発が望まれている。
白血球の遊走反応や活性化を誘導するサイトカインとして、近年、ケモカインとよばれる一群のタンパク性メディエーターが見出されてきた。白血球は、その細胞表面にケモカイン受容体を発現しており、ケモカインがその受容体と結合することによって白血球の遊走反応やメディエーター遊離反応が惹起される。このうち好酸球はケモカイン受容体として主にＣＣＲ３を発現しており（例えば、“ザ  ユーロピアン  レスピラトリー  ジャーナル（Ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ）”、（デンマーク）、１９９６年、第９巻、ｐ．２４５４−２４６０；“ザ  ジャーナル  オブ  クリニカル  インベスティゲーション（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）”、（米国）、１９９７年、第９９巻、ｐ．９２６−９３６参照。）、そのリガンドであるＲＡＮＴＥＳ、ＭＣＰ−３、ＭＣＰ−４、ｅｏｔａｘｉｎはヒト喘息において気道上皮から高いレベルで産生されていることが報告されている（例えば、“ザ  ジャーナル  オブ  クリニカル  インベスティゲーション（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ）”、（米国）、１９９７年、第９９巻、ｐ．９２６−９３６；“アメリカン  ジャーナル  オブ  レスピラトリー  アンド  クリティカル  ケア  メディスン（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）”、（米国）、２０００年、第１６２巻、ｐ．７２３−７３２；“ザ  ジャーナル  オブ  アレルギー  アンド  クリニカル  イムノロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）”、（米国）、１９９９年、第１０３巻、ｐ．４７６−４８３；“アメリカン  ジャーナル  オブ  レスピラトリー  アンド  クリティカル  ケア  メディスン（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）”、（米国）、１９９６年、第１５４巻、ｐ．１８０４−１８１１；“アメリカン  ジャーナル  オブ  レスピラトリー  セル  アンド  モレキュラー  バイオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）”、（米国）、１９９６年、第１４巻、ｐ２７−３５参照。）。また鼻茸（慢性副鼻腔炎）の組織抽出液中には活性化好酸球の浸潤が認められ、ＣＣＲ３のリガンドであるｅｏｔａｘｉｎ、ｅｏｔａｘｉｎ−２及びＭＣＰ−４が有意に増加している（例えば、“ザ  ジャーナル  オブ  イムノロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）”、（米国）、１９９９年、第１６３巻、ｐ．１５４５−１５５１参照。）こと、ＲＡ患者の末梢血にＣＣＲ３陽性単核球が健常人と比べて有意に増加している（例えば、“アースライティス  アンド  リューマチズム（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ）”、（米国）、２００１年、第４４巻、ｐ．１０２２−１０３２参照。）ことが明らかになっている。更に、これらのケモカインの中で、ｅｏｔａｘｉｎは好酸球の脱顆粒を誘導することも知��れている（例えば、“ザ  ジャーナル  オブ  アレルギー  アンド  クリニカル  イムノロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）”、（米国）、２０００年、第１０６巻、ｐ．５０７−５１３参照。）。従って、好酸球性の炎症を制御する上でＣＣＲ３は有効なターゲットであると考えられている（例えば、“ネイチャー  レビューズ．イムノロジー（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）”、（英国）、２００１年、第１巻、ｐ．１０８−１１６参照。）。この他、気道の炎症をコントロールするＴ細胞である２型ヘルパーＴ（Ｔｈ２）細胞には、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＸＣＲ４、ＣＣＲ８の発現が認められ、Ｔｈ２細胞反応を抑制する方向に作用する１型ヘルパーＴ（Ｔｈ１）細胞にはＣＣＲ５やＣＸＣＲ３の発現が認められる（例えば、“ザ  ジャーナル  オブ  イクスペリメンタル  メディスン（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）”、（米国）、１９９８年、第１８７巻、ｐ．８７５−８８３；“ユーロピアン  ジャーナル  オブ  イムノロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）”、（ドイツ）、１９９９年、第２９巻、ｐ．２０３７−２０４５；“ザ  ジャーナル  オブ  イムノロジー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）”、（米国）、１９９８年、第１６１巻、ｐ．５１１１−５１１５；“フォリア  ヒストケミカ  エト  サイトバイオロジカ（Ｆｏｌｉａ  Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａ  ｅｔ  Ｃｙｔｏｂｉｏｌｏｇｉｃａ）”、（ポーランド）、２０００年、第３８巻、ｐ．２１−２３参照。）。従って、Ｔｈ２細胞に発現するケモカイン受容体の阻害薬も喘息に見られる気道の炎症を制御する上で重要なターゲットになると考えられる。
以上のような知見から、炎症性疾患の発症には種々のケモカイン受容体が関与しており、その中でも主要な炎症反応である好酸球性炎症、あるいはＴｈ２細胞の関与する炎症性疾患の制御にはＣＣＲ３阻害薬が有効であると考えられる。一方で、ＣＣＲ５はＴｈ１細胞やマクロファージ上に発現しているが、前記の炎症性疾患へのそのリガンド関与やＣＣＲ５の重要性を示唆する報告は乏しく、同炎症性疾患を制御する上でＣＣＲ３阻害薬がＣＣＲ５阻害薬より適した選択であることは容易に推測される。
ＣＣＲ３拮抗作用を有する化合物としてピペラジン、ピペリジン又はピロリジン誘導体（例えば、国際公開第００／１０４３９号パンフレット；国際公開第００／１４３３３号パンフレット；国際公開第００／３１０３２号パンフレット参照。）が報告されているが、本発明化合物とは構造が異なる。
また、下記に示す一般式で示された化合物は、ＣＣＲ５拮抗作用を有することが知られている（例えば、国際公開第０１／８７８３９号パンフレット参照）。
2003072545.tif 000003
（式中、Ｘは−ＣＯ−、−ＳＯ２−等、Ｒ１はアルキル（アリール基などの置換基を有してもよい）等、Ｒ２は水素、アルキル等、Ｒ３はアルキル、シクロアルキル、ＮＲ４５Ｒ４６等、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は水素、アルキル等、Ｒ４５は水素等、Ｒ４６はアリール等（置換基としてハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ２８Ｒ２９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３９Ｒ４０、ＣＯ２Ｒ４２、アルキル、アルコキシ、フェニル、フェニルアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルコキシ等を有していてもよい）、ｍ、ｐは０〜２を示す。詳細は当該公報参照。）
しかしながら、当該公報の物質クレームは広範囲であるものの、当該公報のＲ４６で示される基が有してもよい置換基の構造と一般式（１）で示される環状アミン化合物の置換基Ｘの構造が異なることから、当該公報の物質クレームと一般式（１）で示される環状アミン化合物の構造は異なる。また、当該公報にはＣＣＲ３拮抗作用については開示がない。
また本発明の一般式（１）で示される環状アミン化合物は、本願の優先権主張の基礎出願日以降に公開された文献に記載の、下記の一般式で示された化合物中に包含され、下記の化合物はＣＣＲ３拮抗作用を有することが知られている（例えば、国際公開第０２／１８３３５号パンフレット参照。）。
2003072545.tif 000004
（式中、Ａは置換されていてもよいアリール等、Ｘは−ＣＯ−、−ＳＯ２−等、Ｄは単環又は二環式アリール、ｎは０〜２を示す。）
当該公報の物質クレームは広範囲であり、一般式（１）で示される環状アミン化合物が含まれるが、具体的化合物例及び実施例部分には一般式（１）で示される環状アミン化合物の記載はない。
下記の化合物は、ｆａｃｔｏｒ  Ｘａ阻害作用を有することが知られている（例えば、国際公開第０１／６４６４２号パンフレット参照。）。
Ａ−Ｑ−Ｄ−Ｅ−Ｇ−Ｊ−Ｘ
（式中、Ａはアルキル、フェニル、ヘテロ環等、Ｑは−Ｏ−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−等、Ｄはフェニル、Ｃ５−１０員環（ヘテロ原子を含む）、Ｅはアルキル、−ＳＯ２−、ウレア等、Ｇはアルケニル、フェニル等、Ｊは−ＣＨ２−、−ＳＯ２−等、Ｘはフェニル、ナフチル等を示す。詳細は当該公報参照。）
しかしながら、当該公報にはＣＣＲ３拮抗作用及び炎症性疾患の治療に関しては何ら開示がない。また当該公報の物質クレームは広範囲であり、一般式（１）で示される環状アミン化合物を含むが具体的化合物例及び実施例部分には一般式（１）で示される環状アミン化合物の記載は全くない。
発明の開示
本発明が解決しようとする課題は、ＣＣＲ３阻害薬を見出すことによりリンパ球、好酸球、好塩基球などの白血球集積が原因となる炎症性疾患の予防及び治療を可能とする医薬を提供することにある。
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、一般式（１）で示される環状アミン化合物がＣＣＲ３に対して強い阻害活性を示すこと、及び動物を用いた喘息モデルにおいて、一般式（１）で示される環状アミン化合物が、優れた効果を示すことを見出した。更に動物を用いた経口吸収性試験において、一般式（１）で示される環状アミン化合物が、優れた生物学的利用率を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は、以下の発明を包含する
（１）式１：
2003072545.tif 000005
（式１中、Ａはアリール基、ヘテロ環基及びシクロアルキル基からなる群より選択される基であって、置換基Ｘを少なくとも１個有し、更に置換基Ｙを少なくとも１個有していてもよく、
置換基ＸはＯＨで置換されたＣ１−６アルキル、（Ｏ−（ＯＨで置換されたＣ２−６アルキル））で置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＨで置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル）で置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＯＮＨ２で置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−３アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−３アルキル）で置換されたＣ１−６アルキル、（Ｏ−（ＣＯＯＨで置換されたＣ１−６アルキル））で置換されたＣ１−６アルキル、（Ｏ−（ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル）で置換されたＣ１−６アルキル））で置換されたＣ１−６アルキル、（Ｏ−（（Ｏ−Ｃ１−６アルキル）で置換されたＣ１−６アルキル））で置換されたＣ１−６アルキル、Ｏ−（（Ｏ−Ｃ１−６アルキル）で置換されたＣ１−６アルキル）、Ｏ−（（Ｏ−ハロゲンで置換されたＣ１−３アルキル）で置換されたＣ１−６アルキル）、Ｏ−（ＯＨで置換されたＣ２−６アルキル）、Ｏ−（（Ｏ−（ＯＨで置換されたＣ２−６アルキル））で置換されたＣ１−６アルキル）、Ｏ−（Ｎ（ＯＨで置換されたＣ２−３アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキル）、Ｏ−（ＣＮで置換されたＣ１−６アルキル）、Ｏ−（オキソ基で置換されたＣ１−６アルキル）、Ｏ−（ＣＯＯＨで置換されたＣ１−６アルキル）、Ｏ−（ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル）で置換されたＣ１−６アルキル）、Ｏ−（ＣＯＮＨ２で置換されたＣ１−６アルキル）、Ｏ−（ＳＯ２ＮＨ２で置換されたＣ１−６アルキル）、Ｏ−（ＣＯＮ（Ｃ１−３アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキル）及びＯ−ＣＨ（ＯＨで置換されたＣ１−２アルキル）２からなる群から選ばれ、
置換基Ｙはハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、メトキシ、ＣＮ及びＣＦ３からなる群から選ばれる。）
で示される環状アミン化合物又はその薬学的に許容される塩。
（２）置換基Ｘが−ＣＯＯＨで置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＯＮＨ２で置換されたＣ１−６アルキル、Ｏ−（（Ｏ−Ｃ１−６アルキル）で置換されたＣ１−６アルキル）及びＯ−（ＯＨで置換されたＣ２−６アルキル）からなる群から選ばれる前記（１）に記載の環状アミン化合物又はその薬学的に許容される塩。
（３）置換基ＹがＦ、Ｃｌ、ＯＨ、メチル及びＣＮからなる群から選ばれる前記（２）に記載の環状アミン化合物又はその薬学的に許容される塩。
（４）前記（１）〜（３）のいずれかに記載の環状アミン化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（５）前記（１）〜（３）のいずれかに記載の環状アミン化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＣＣＲ３阻害薬。
（６）前記（１）〜（３）のいずれかに記載の環状アミン化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する炎症性疾患治療薬。
（７）前記（１）〜（３）のいずれかに記載の環状アミン化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、炎症性細胞浸潤に由来する疾患の治療薬。
（８）前記（１）〜（３）のいずれかに記載の環状アミン化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、好酸球浸潤に由来する疾患の治療薬。
前述のように、本発明の環状アミン化合物は前記式１で示される。
前記式１においてＡで表されるアリール基とは、炭素数６〜１４のアリール基を示し、好ましくは炭素数６〜１０の単環又は二環式アリール、更に好ましくはフェニル基である。
Ａで表されるヘテロ環基とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する４〜１４員の単環〜三環式ヘテロ環基であり、飽和環、芳香環、及びその部分的に水素化された環基を包含する。例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロリル、ピロリジニル、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピペリジル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、クロマニル、クロモニル（４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラニル）、ベンゾイミダゾロニル（２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾイミダゾリル）が挙げられる。前記ヘテロ環基は、好ましくは、不飽和ヘテロ環基であり、より好ましくはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリルである。
Ａで表されるシクロアルキル基とは、例えば炭素数３〜１０の環状のアルキル基を示し、好ましくは炭素数５〜８、更に好ましくはシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルである。
本明細書中、「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを表す。「アルキル」とは、直鎖状又は分岐状のいずれでもよく、「Ｃ１−６アルキル」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられ、「Ｃ１−３アルキル」とは前記「Ｃ１−６アルキル」のうち、炭素数１〜３のアルキル基を、「Ｃ２−６アルキル」とは前記「Ｃ１−６アルキル」のうち、炭素数２〜６のアルキル基を、「Ｃ２−３アルキル」とは前記「Ｃ１−６アルキル」のうち、炭素数２〜３のアルキル基をいう。「Ｃ１−６アルキル」は、好ましくはＣ１−３アルキル、更に好ましくはメチルである。
「ハロゲンで置換されたＣ１−３アルキル」とは、１個以上のハロゲン、好ましくはＦで置換されたＣ１−３アルキルであり、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル等であり、好ましくはトリフルオロメチルである。
前記式１において、Ａで表わされるアリール基、ヘテロ環基及びシクロアルキル基は、置換基Ｘを少なくとも１個有し、更に置換基Ｙを少なくとも１個有していてもよい。
置換基ＸはＯＨで置換されたＣ１−６アルキル、（Ｏ−（ＯＨで置換されたＣ２−６アルキル））で置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＯＯＨで置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル）で置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＯＮＨ２で置換されたＣ１−６アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１−３アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキル、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−３アルキル）で置換されたＣ１−６アルキル、（Ｏ−（ＣＯＯＨで置換されたＣ１−６アルキル））で置換されたＣ１−６アルキル、（Ｏ−（ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル）で置換されたＣ１−６アルキル））で置換されたＣ１−６アルキル、（Ｏ−（（Ｏ−Ｃ１−６アルキル）で置換されたＣ１−６アルキル））で置換されたＣ１−６アルキル、Ｏ−（（Ｏ−Ｃ１−６アルキル）で置換されたＣ１−６アルキル）、Ｏ−（（Ｏ−ハロゲンで置換されたＣ１−３アルキル）で置換されたＣ１−６アルキル）、Ｏ−（ＯＨで置換されたＣ２−６アルキル）、Ｏ−（（Ｏ−（ＯＨで置換されたＣ２−６アルキル））で置換されたＣ１−６アルキル）、Ｏ−（Ｎ（ＯＨで置換されたＣ２−３アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキル）、Ｏ−（ＣＮで置換されたＣ１−６アルキル）、Ｏ−（オキソ基で置換されたＣ１−６アルキル）、Ｏ−（ＣＯＯＨで置換されたＣ１−６アルキル）、Ｏ−（ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル）で置換されたＣ１−６アルキル）、Ｏ−（ＣＯＮＨ２で置換されたＣ１−６アルキル）、Ｏ−（ＳＯ２ＮＨ２で置換されたＣ１−６アルキル）、Ｏ−（ＣＯＮ（Ｃ１−３アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキル）及びＯ−ＣＨ（ＯＨで置換されたＣ１−２アルキル）２からなる群から選ばれる。置換基Ｘが２個以上存在する場合、これらは同一でも異なっていてもよい。
置換基Ｘとしての「ＯＨで置換されたＣ１−６アルキル」は、好ましくはヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシルである。
置換基Ｘとしての「（Ｏ−（ＯＨで置換されたＣ２−６アルキル））で置換されたＣ１−６アルキル」は、好ましくはヒドロキシエトキシメチル、ヒドロキシプロポキシメチル、ヒドロキシブトキシメチル、ヒドロキシペンチルオキシメチル、ヒドロキシヘキシルオキシメチル、ヒドロキシエトキシエチル、ヒドロキシプロポキシエチル、ヒドロキシブトキシエチル、ヒドロキシペンチルオキシエチル、ヒドロキシヘキシルオキシエチル、ヒドロキシエトキシプロピル、ヒドロキシプロポキシプロピル、ヒドロキシブトキシプロピル、ヒドロキシペンチルオキシプロピル、ヒドロキシヘキシルオキシプロピル、ヒドロキシエトキシブチル、ヒドロキシプロポキシブチル、ヒドロキシブトキシブチル、ヒドロキシペンチルオキシブチル、ヒドロキシヘキシルオキシブチル、ヒドロキシエトキシペンチル、ヒドロキシプロポキシペンチル、ヒドロキシブトキシペンチル、ヒドロキシペンチルオキシペンチル、ヒドロキシヘキシルオキシペンチル、ヒドロキシエトキシヘキシル、ヒドロキシプロポキシヘキシル、ヒドロキシブトキシヘキシル、ヒドロキシペンチルオキシヘキシル、ヒドロキシヘキシルオキシヘキシルである。
置換基Ｘとしての「−ＣＯＯＨで置換されたＣ１−６アルキル」は、好ましくはカルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシブチル、カルボキシペンチル、カルボキシヘキシルである。
置換基Ｘとしての「−ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル）で置換されたＣ１−６アルキル」は、好ましくはメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカルボニルメチル、ブトキシカルボニルメチル、ペンチルオキシカルボニルメチル、ヘキシルオキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、プロポキシカルボニルエチル、ブトキシカルボニルエチル、ペンチルオキシカルボニルエチル、ヘキシルオキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルプロピル、エトキシカルボニルプロピル、プロポキシカルボニルプロピル、ブトキシカルボニルプロピル、ペンチルオキシカルボニルプロピル、ヘキシルオキシカルボニルプロピル、メトキシカルボニルブチル、エトキシカルボニルブチル、プロポキシカルボニルブチル、ブトキシカルボニルブチル、ペンチルオキシカルボニルブチル、ヘキシルオキシカルボニルブチル、メトキシカルボニルペンチル、エトキシカルボニルペンチル、プロポキシカルボニルペンチル、ブトキシカルボニルペンチル、ペンチルオキシカルボニルペンチル、ヘキシルオキシカルボニルペンチル、メトキシカルボニルヘキシル、エトキシカルボニルヘキシル、プロポキシカルボニルヘキシル、ブトキシカルボニルヘキシル、ペンチルオキシカルボニルヘキシル、ヘキシルオキシカルボニルヘキシルである。
置換基Ｘとしての「−ＣＯＮＨ２で置換されたＣ１−６アルキル」は、好ましくはカルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイルプロピル、カルバモイルブチル、カルバモイルペンチル、カルバモイルヘキシルである。
置換基Ｘとしての「−ＣＯＮ（Ｃ１−３アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキル」は、好ましくはジメチルカルバモイルメチル、ジエチルカルバモイルメチル、ジプロピルカルバモイルメチル、ジメチルカルバモイルエチル、ジエチルカルバモイルエチル、ジプロピルカルバモイルエチル、ジメチルカルバモイルプロピル、ジエチルカルバモイルプロピル、ジプロピルカルバモイルプロピル、ジメチルカルバモイルブチル、ジエチルカルバモイルブチル、ジプロピルカルバモイルブチル、ジメチルカルバモイルペンチル、ジエチルカルバモイルペンチル、ジプロピルカルバモイルペンチル、ジメチルカルバモイルヘキシル、ジエチルカルバモイルヘキシル、ジプロピルカルバモイルヘキシルである。
置換基Ｘとしての「−ＮＨＣＯ（Ｃ１−３アルキル）で置換されたＣ１−６アルキル」は、好ましくはアセチルアミノメチル、プロピオニルアミノメチル、ブチリルアミノメチル、アセチルアミノエチル、プロピオニルアミノエチル、ブチリルアミノエチル、アセチルアミノプロピル、プロピオニルアミノプロピル、ブチリルアミノプロピル、アセチルアミノブチル、プロピオニルアミノブチル、ブチリルアミノブチル、アセチルアミノペンチル、プロピオニルアミノペンチル、ブチリルアミノペンチル、アセチルアミノヘキシル、プロピオニルアミノヘキシル、ブチリルアミノヘキシルである。
置換基Ｘとしての「（Ｏ−（ＣＯＯＨで置換されたＣ１−６アルキル））で置換されたＣ１−６アルキル」は、好ましくはカルボキシメトキシメチル、カルボキシエトキシメチル、カルボキシプロポキシメチル、カルボキシブトキシメチル、カルボキシペンチルオキシメチル、カルボキシヘキシルオキシメチル、カルボキシメトキシエチル、カルボキシエトキシエチル、カルボキシプロポキシエチル、カルボキシブトキシエチル、カルボキシペンチルオキシエチル、カルボキシヘキシルオキシエチル、カルボキシメトキシプロピル、カルボキシエトキシプロピル、カルボキシプロポキシプロピル、カルボキシブトキシプロピル、カルボキシペンチルオキシプロピル、カルボキシヘキシルオキシプロピル、カルボキシメトキシブチル、カルボキシエトキシブチル、カルボキシプロポキシブチル、カルボキシブトキシブチル、カルボキシペンチルオキシブチル、カルボキシヘキシルオキシブチル、カルボキシメトキシペンチル、カルボキシエトキシペンチル、カルボキシプロポキシペンチル、カルボキシブトキシペンチル、カルボキシペンチルオキシペンチル、カルボキシヘキシルオキシペンチル、カルボキシメトキシヘキシル、カルボキシエトキシヘキシル、カルボキシプロポキシヘキシル、カルボキシブトキシヘキシル、カルボキシペンチルオキシヘキシル、カルボキシヘキシルオキシヘキシルである。
置換基Ｘとしての「（Ｏ−（ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル）で置換されたＣ１−６アルキル））で置換されたＣ１−６アルキル」は、好ましくはメトキシカルボニルメトキシメチル、メトキシカルボニルエトキシメチル、メトキシカルボニルプロポキシメチル、メトキシカルボニルブトキシメチル、メトキシカルボニルペンチルオキシメチル、メトキシカルボニルヘキシルオキシメチル、メトキシカルボニルエトキシエチル、メトキシカルボニルプロポキシエチル、メトキシカルボニルブトキシエチル、メトキシカルボニルペンチルオキシエチル、メトキシカルボニルヘキシルオキシエチル、メトキシカルボニルエトキシプロピル、メトキシカルボニルプロポキシプロピル、メトキシカルボニルブトキシプロピル、メトキシカルボニルペンチルオキシプロピル、メトキシカルボニルヘキシルオキシプロピル、メトキシカルボニルエトキシブチル、メトキシカルボニルプロポキシブチル、メトキシカルボニルブトキシブチル、メトキシカルボニルペンチルオキシブチル、メトキシカルボニルヘキシルオキシブチル、メトキシカルボニルエトキシペンチル、メトキシカルボニルプロポキシペンチル、メトキシカルボニルブトキシペンチル、メトキシカルボニルペンチルオキシペンチル、メトキシカルボニルヘキシルオキシペンチル、メトキシカルボニルエトキシヘキシル、メトキシカルボニルプロポキシヘキシル、メトキシカルボニルブトキシヘキシル、メトキシカルボニルペンチルオキシヘキシル、メトキシカルボニルヘキシルオキシヘキシル、エトキシカルボニルメトキシメチル、プロポキシカルボニルメトキシメチル、ブトキシカルボニルメトキシメチル、ペンチルオキシカルボニルメトキシメチル、ヘキシルオキシカルボニルメトキシメチル、エトキシカルボニルエトキシメチル、エトキシカルボニルプロポキシメチル、エトキシカルボニルブトキシメチル、プロポキシカルボニルエトキシメチル、ブトキシカルボニルエトキシメチル、ペンチルオキシカルボニルエトキシエチル、ヘキシルオキシカルボニルエトキシエチルである。
置換基Ｘとしての「（Ｏ−（（Ｏ−Ｃ１−６アルキル）で置換されたＣ１−６アルキル））で置換されたＣ１−６アルキル」は、好ましくはメトキシメトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メトキシプロポキシメチル、メトキシブトキシメチル、メトキシペンチルオキシメチル、メトキシヘキシルオキシメチル、メトキシメトキシエチル、メトキシエトキシエチル、メトキシプロポキシエチル、メトキシブトキシエチル、メトキシペンチルオキシエチル、メトキシヘキシルオキシエチル、メトキシメトキシプロピル、メトキシエトキシプロピル、メトキシプロポキシプロピル、メトキシブトキシプロピル、メトキシペンチルオキシプロピル、メトキシヘキシルオキシプロピル、メトキシメトキシブチル、メトキシエトキシブチル、メトキシプロポキシブチル、メトキシブトキシブチル、メトキシペンチルオキシブチル、メトキシヘキシルオキシブチル、メトキシメトキシペンチル、メトキシエトキシペンチル、メトキシプロポキシペンチル、メトキシブトキシペンチル、メトキシペンチルオキシペンチル、メトキシヘキシルオキシペンチル、メトキシメトキシヘキシル、メトキシエトキシヘキシル、メトキシプロポキシヘキシル、メトキシブトキシヘキシル、メトキシペンチルオキシヘキシル、メトキシヘキシルオキシヘキシル、エトキシメトキシメチル、エトキシエトキシメチル、プロポキシエトキシメチル、ブトキシエトキシメチル、ペンチルオキシエトキシメチル、ヘキシルオキシエトキシメチル、エトキシメトキシエチル、エトキシエトキシエチル、エトキシプロポキシメチル、エトキシブトキシメチル、エトキシペンチルオキシメチル、エトキシヘキシルオキシメチル、エトキシプロポキシエチル、プロポキシエトキシエチル、プロポキシプロポキシエチル、プロポキシブトキシエチルである。
置換基Ｘとしての「Ｏ−（（Ｏ−Ｃ１−６アルキル）で置換されたＣ１−６アルキル）」は、好ましくはメトキシメトキシ、エトキシメトキシ、プロポキシメトキシ、ブトキシメトキシ、ペンチルオキシメトキシ、ヘキシルオキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、プロポキシエトキシ、ブトキシエトキシ、ペンチルオキシエトキシ、ヘキシルオキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシプロポキシ、プロポキシプロポキシ、ブトキシプロポキシ、ペンチルオキシプロポキシ、ヘキシルオキシプロポキシ、メトキシブトキシ、エトキシブトキシ、プロポキシブトキシ、ブトキシブトキシ、ペンチルオキシブトキシ、ヘキシルオキシブトキシ、メトキシペンチルオキシ、エトキシペンチルオキシ、プロポキシペンチルオキシ、ブトキシペンチルオキシ、ペンチルオキシペンチルオキシ、ヘキシルオキシペンチルオキシ、メトキシヘキシルオキシ、エトキシヘキシルオキシ、プロポキシヘキシルオキシ、ブトキシヘキシルオキシ、ペンチルオキシヘキシルオキシ、ヘキシルオキシヘキシルオキシである。
置換基Ｘとしての「Ｏ−（（Ｏ−ハロゲンで置換されたＣ１−３アルキル）で置換されたＣ１−６アルキル）」は、好ましくはトリフルオロメトキシメトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロメトキシプロポキシ、トリフルオロメトキシブトキシ、トリフルオロメトキシペンチルオキシ、トリフルオロメトキシヘキシルオキシである。
置換基Ｘとしての「Ｏ−（ＯＨで置換されたＣ２−６アルキル）」は、好ましくはヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシブトキシ、ヒドロキシペンチルオキシ、ヒドロキシヘキシルオキシである。
置換基Ｘとしての「Ｏ−（（Ｏ−（ＯＨで置換されたＣ２−６アルキル））で置換されたＣ１−６アルキル）」は、好ましくはヒドロキシエトキシメトキシ、ヒドロキシプロポキシメトキシ、ヒドロキシブトキシメトキシ、ヒドロキシペンチルオキシメトキシ、ヒドロキシヘキシルオキシメトキシ、ヒドロキシエトキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシエトキシ、ヒドロキシブトキシエトキシ、ヒドロキシペンチルオキシエトキシ、ヒドロキシヘキシルオキシエトキシ、ヒドロキシエトキシプロポキシ、ヒドロキシプロポキシプロポキシ、ヒドロキシブトキシプロポキシ、ヒドロキシペンチルオキシプロポキシ、ヒドロキシヘキシルオキシプロポキシ、ヒドロキシエトキシブトキシ、ヒドロキシプロポキシブトキシ、ヒドロキシブトキシブトキシ、ヒドロキシペンチルオキシブトキシ、ヒドロキシヘキシルオキシブトキシ、ヒドロキシエトキシペンチルオキシ、ヒドロキシプロポキシペンチルオキシ、ヒドロキシブトキシペンチルオキシ、ヒドロキシペンチルオキシペンチルオキシ、ヒドロキシヘキシルオキシペンチルオキシ、ヒドロキシエトキシヘキシルオキシ、ヒドロキシプロポキシヘキシルオキシ、ヒドロキシブトキシヘキシルオキシ、ヒドロキシペンチルオキシヘキシルオキシ、ヒドロキシヘキシルオキシヘキシルオキシである。
置換基Ｘとしての「Ｏ−（Ｎ（ＯＨで置換されたＣ２−３アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキル）」は、好ましくはビス（ヒドロキシエチル）アミノメトキシ、ビス（ヒドロキシプロピル）アミノメトキシ、ビス（ヒドロキシエチル）アミノエトキシ、ビス（ヒドロキシプロピル）アミノエトキシ、ビス（ヒドロキシエチル）アミノプロポキシ、ビス（ヒドロキシプロピル）アミノプロポキシ、ビス（ヒドロキシエチル）アミノブトキシ、ビス（ヒドロキシプロピル）アミノブトキシ、ビス（ヒドロキシエチル）アミノペンチルオキシ、ビス（ヒドロキシプロピル）アミノペンチルオキシ、ビス（ヒドロキシエチル）アミノヘキシルオキシ、ビス（ヒドロキシプロピル）アミノヘキシルオキシである。
置換基Ｘとしての「Ｏ−（ＣＮで置換されたＣ１−６アルキル）」は、好ましくはシアノメトキシ、シアノエトキシ、シアノプロポキシ、シアノブトキシ、シアノペンチルオキシ、シアノヘキシルオキシである。
置換基Ｘとしての「Ｏ−（オキソ基で置換されたＣ１−６アルキル）」は、好ましくはオキソ基で置換されたメトキシ、オキソ基で置換されたエトキシ、オキソ基で置換されたプロポキシ、オキソ基で置換されたブトキシ、オキソ基で置換されたペンチルオキシ、オキソ基で置換されたヘキシルオキシである。
置換基Ｘとしての「Ｏ−（ＣＯＯＨで置換されたＣ１−６アルキル）」は、好ましくはカルボキシメトキシ、カルボキシエトキシ、カルボキシプロポキシ、カルボキシブトキシ、カルボキシペンチルオキシ、カルボキシヘキシルオキシである。
置換基Ｘとしての「Ｏ−（ＣＯＯ（Ｃ１−６アルキル）で置換されたＣ１−６アルキル）」は、好ましくはメトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、プロポキシカルボニルメトキシ、ブトキシカルボニルメトキシ、ペンチルオキシカルボニルメトキシ、ヘキシルオキシカルボニルメトキシ、メトキシカルボニルエトキシ、エトキシカルボニルエトキシ、プロポキシカルボニルエトキシ、ブトキシカルボニルエトキシ、ペンチルオキシカルボニルエトキシ、ヘキシルオキシカルボニルエトキシ、メトキシカルボニルプロポキシ、エトキシカルボニルプロポキシ、プロポキシカルボニルプロポキシ、ブトキシカルボニルプロポキシ、ペンチルオキシカルボニルプロポキシ、ヘキシルオキシカルボニルプロポキシ、メトキシカルボニルブトキシ、エトキシカルボニルブトキシ、プロポキシカルボニルブトキシ、ブトキシカルボニルブトキシ、ペンチルオキシカルボニルブトキシ、ヘキシルオキシカルボニルブトキシ、メトキシカルボニルペンチルオキシ、エトキシカルボニルペンチルオキシ、プロポキシカルボニルペンチルオキシ、ブトキシカルボニルペンチルオキシ、ペンチルオキシカルボニルペンチルオキシ、ヘキシルオキシカルボニルペンチルオキシ、メトキシカルボニルヘキシルオキシ、エトキシカルボニルヘキシルオキシ、プロポキシカルボニルヘキシルオキシ、ブトキシカルボニルヘキシルオキシ、ペンチルオキシカルボニルヘキシルオキシ、ヘキシルオキシカルボニルヘキシルオキシである。
置換基Ｘとしての「Ｏ−（ＣＯＮＨ２で置換されたＣ１−６アルキル）」は、好ましくはカルバモイルメトキシ、カルバモイルエトキシ、カルバモイルプロポキシ、カルバモイルブトキシ、カルバモイルペンチルオキシ、カルバモイルヘキシルオキシである。
置換基Ｘとしての「Ｏ−（ＳＯ２ＮＨ２で置換されたＣ１−６アルキル）」は、好ましくはスルファモイルメトキシ、スルファモイルエトキシ、スルファモイルプロポキシ、スルファモイルブトキシ、スルファモイルペンチルオキシ、スルファモイルヘキシルオキシである。
置換基Ｘとしての「Ｏ−（ＣＯＮ（Ｃ１−３アルキル）２で置換されたＣ１−６アルキル）」は、好ましくはジメチルカルバモイルメトキシ、ジエチルカルバモイルメトキシ、ジプロピルカルバモイルメトキシ、ジメチルカルバモイルエトキシ、ジエチルカルバモイルエトキシ、ジプロピルカルバモイルエトキシ、ジメチルカルバモイルプロポキシ、ジエチルカルバモイルプロポキシ、ジプロピルカルバモイルプロポキシ、ジメチルカルバモイルブトキシ、ジエチルカルバモイルブトキシ、ジプロピルカルバモイルブトキシ、ジメチルカルバモイルペンチルオキシ、ジエチルカルバモイルペンチルオキシ、ジプロピルカルバモイルペンチルオキシ、ジメチルカルバモイルヘキシルオキシ、ジエチルカルバモイルヘキシルオキシ、ジプロピルカルバモイルヘキシルオキシである。
置換基Ｘとしての「Ｏ−ＣＨ（ＯＨで置換されたＣ１−２アルキル）２」は、好ましくはビス（ヒドロキシメチル）メトキシ、ビス（ヒドロキシエチル）メトキシである。
置換基Ｘとしては、特に、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシブチル、カルボキシペンチル、カルボキシヘキシル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイルプロピル、カルバモイルブチル、カルバモイルペンチル、カルバモイルヘキシル、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、プロポキシメトキシ、ブトキシメトキシ、ペンチルオキシメトキシ、ヘキシルオキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、プロポキシエトキシ、ブトキシエトキシ、ペンチルオキシエトキシ、ヘキシルオキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシプロポキシ、プロポキシプロポキシ、ブトキシプロポキシ、ペンチルオキシプロポキシ、ヘキシルオキシプロポキシ、メトキシブトキシ、エトキシブトキシ、プロポキシブトキシ、ブトキシブトキシ、ペンチルオキシブトキシ、ヘキシルオキシブトキシ、メトキシペンチルオキシ、エトキシペンチルオキシ、プロポキシペンチルオキシ、ブトキシペンチルオキシ、ペンチルオキシペンチルオキシ、ヘキシルオキシペンチルオキシ、メトキシヘキシルオキシ、エトキシヘキシルオキシ、プロポキシヘキシルオキシ、ブトキシヘキシルオキシ、ペンチルオキシヘキシルオキシ、ヘキシルオキシヘキシルオキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシブトキシ、ヒドロキシペンチルオキシ、ヒドロキシヘキシルオキシが好ましい。
置換基Ｙはハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ＯＨ、メトキシ、ＣＮ及びＣＦ３からなる群から選ばれる。置換基Ｙが２個以上存在する場合、これらは同一でも異なっていてもよい。
置換基Ｙとしてのハロゲンは、好ましくはＦ、Ｃｌである。置換基ＹとしてのＣ１−３アルキルは、好ましくはメチル、エチル、プロピルである。
置換基Ｙとしては、特に、Ｆ、Ｃｌ  ＯＨ、メチル、ＣＮが好ましい。
本発明の具体的化合物としては、例えば、表１に示す化合物が挙げられる。
2003072545.tif 000006
2003072545.tif 000007
2003072545.tif 000008
2003072545.tif 000009
2003072545.tif 000010
2003072545.tif 000011
以下に式１で示される化合物等（以下、例えば「式１等で示される化合物」等を単に「式１」等のように表すことがある）の製造法を示すが、各化合物の製造法は、それらに限定されるものではない。また、各種製造法において、反応条件は以下に記載したものから適宜選択される。
本発明で用いるアミン化合物が１個又はそれ以上の不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体、ジアステレオ異性体及び個々の光学異性体が存在し得るが、本発明はそれらすべてを用いることができる。
製造法
式１は式２
2003072545.tif 000012
をアセトニトリルやジクロロメタンなどの溶媒中、炭酸水素ナトリウム、３級アミンなどの塩基存在下、クロロギ酸４−ニトロフェニルやクロロギ酸フェニルなどとを反応させた後（第１段階）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン）などの３級アミン存在下又は非存在下、置換アリールアミン、置換ヘテロ環アミン、置換シクロペンチルアミン、置換シクロヘキシルアミン、置換シクロヘプチルアミン、置換シクロオクチルアミン等の対応するアミンと反応させること（第２段階）によって製造できる。本製造方法の第１段階に用いるクロロギ酸４−ニトロフェニルやクロロギ酸フェニルの使用量は、特に限定されないが、通常、式２に対して１当量〜５当量程度である。第１段階に用いる炭酸水素ナトリウムや３級アミンなどの塩基の使用量は、特に限定されないが、通常、クロロギ酸４−ニトロフェニルやクロロギ酸フェニルに対して１当量〜２０当量程度である。第２段階で用いる３級アミンの使用量は、特に限定されないが、通常、式２に対して１当量〜２０当量程度である。第１段階の式２とクロロギ酸４−ニトロフェニルやクロロギ酸フェニルとの反応温度は、特に限定されないが、０℃〜室温程度であり、第２段階の反応温度は、クロロギ酸４−ニトロフェニルの場合、通常、０℃〜５０℃程度であり、クロロギ酸フェニルの場合、室温〜加熱還流温度程度である。
また、アセトニトリルやジクロロメタンなどの溶媒中、炭酸水素ナトリウム、３級アミンなどの塩基存在下、置換アリールアミン、置換ヘテロ環アミン、置換シクロペンチルアミン、置換シクロヘキシルアミン、置換シクロヘプチルアミン、置換シクロオクチルアミン等の対応するアミンとクロロギ酸４−ニトロフェニルやクロロギ酸フェニルなどと反応させた後（第１段階）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなどの３級アミン存在下又は非存在下、式２と反応させること（第２段階）によっても製造できる。本製造方法の第１段階に用いるクロロギ酸４−ニトロフェニルやクロロギ酸フェニルの使用量は、特に限定されないが、通常、置換アリールアミン、置換ヘテロ環アミン、置換シクロペンチルアミン、置換シクロヘキシルアミン、置換シクロヘプチルアミン、置換シクロオクチルアミンに対して１当量〜５当量程度である。本製造方法の第１段階に用いる炭酸水素ナトリウムや３級アミンなどの塩基の使用量は、特に限定されないが、通常、クロロギ酸４−ニトロフェニルやクロロギ酸フェニルに対して１当量〜２０当量程度である。第２段階で用いる３級アミンの使用量は、特に限定されないが、通常、置換アリールアミン、置換ヘテロ環アミン、置換シクロペンチルアミン、置換シクロヘキシルアミン、置換シクロヘプチルアミン、置換シクロオクチルアミンに対して１当量〜２０当量程度である。第１段階の置換アリールアミン、置換ヘテロ環アミン、置換シクロペンチルアミン、置換シクロヘキシルアミン、置換シクロヘプチルアミン、置換シクロオクチルアミン等のアミンとクロロギ酸４−ニトロフェニルやクロロギ酸フェニルとの反応温度は、特に限定されないが、０℃〜室温程度であり、第２段階の反応温度は、クロロギ酸４−ニトロフェニルの場合、通常、０℃〜５０℃程度であり、クロロギ酸フェニルの場合、室温〜加熱還流温度程度である。
また、式２をジクロロメタンやクロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどの溶媒中、通常０．５〜２．０当量のジホスゲン、トリホスゲン、１，１−カルボニルジイミダゾール、１，１−カルボニルビスベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ−ジスクシンイミジルカーボネート、ビス（４−ニトロフェニルカーボネート）などで処理した後、置換アリールアミン、置換ヘテロ環アミン、置換シクロペンチルアミン、置換シクロヘキシルアミン、置換シクロヘプチルアミン、置換シクロオクチルアミン等の対応するアミンと反応させることによっても製造できる。式２と置換アリールアミン、置換ヘテロ環アミン、置換シクロペンチルアミン、置換シクロヘキシルアミン、置換シクロヘプチルアミン、置換シクロオクチルアミンとの比率（モル比）は特に限定されないが、通常２：１〜１：２であり、通常、０℃〜５０℃程度の温度下で１〜２４時間程度反応させる。
また、置換アリールアミン、置換ヘテロ環アミン、置換シクロペンチルアミン、置換シクロヘキシルアミン、置換シクロヘプチルアミン、置換シクロオクチルアミン等の対応するアミンをジクロロメタンやクロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどの溶媒中、通常０．５〜２．０当量のジホスゲン、トリホスゲン、１，１−カルボニルジイミダゾール、１，１−カルボニルビスベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ−ジスクシンイミジルカーボネート、ビス（４−ニトロフェニルカーボネート）などで処理した後、式２と反応させることによっても製造できる。置換アリールアミン、置換ヘテロ環アミン、置換シクロペンチルアミン、置換シクロヘキシルアミン、置換シクロヘプチルアミン、置換シクロオクチルアミンと式２との比率（モル比）は特に限定されないが、通常２：１〜１：２であり、通常、０℃〜５０℃程度の温度下で１〜２４時間程度反応させる。
更に、アセトン、テトラヒドロフラン、トルエンなどの溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなどの３級アミン存在下又は非存在下、置換アリールカルボン酸、置換ヘテロ環カルボン酸、置換シクロペンチルカルボン酸、置換シクロヘキシルカルボン酸、置換シクロヘプチルカルボン酸、置換シクロオクチルカルボン酸等の対応するカルボン酸とクロロギ酸エチルなどと反応させた後（第１段階）、アジ化ナトリウム、ジフェニルホスホリルアジドなどと反応させ（第２段階）、更に得られたアジ化物を加熱し、イソシアネートとした後に、式２と反応させること（第３段階）によっても製造できる。本製造方法の第１段階に用いるクロロギ酸エチルの使用量は、特に限定されないが、通常、置換アリールカルボン酸、置換ヘテロ環カルボン酸、置換シクロペンチルカルボン酸、置換シクロヘキシルカルボン酸、置換シクロヘプチルカルボン酸、置換シクロオクチルカルボン酸に対して１当量〜２当量程度である。本製造方法の第１段階に用いる３級アミンなどの塩基の使用量は、特に限定されないが、通常、クロロギ酸エチルに対して１当量〜２０当量程度である。第２段階で用いるアジ化ナトリウム、ジフェニルホスホリルアジドの使用量は、特に限定されないが、通常、置換アリールカルボン酸、置換ヘテロ環カルボン酸、置換シクロペンチルカルボン酸、置換シクロヘキシルカルボン酸、置換シクロヘプチルカルボン酸、置換シクロオクチルカルボン酸に対して１当量〜１０当量程度である。第３段階で用いる式２の使用量は、特に限定されないが、通常、置換アリールカルボン酸、置換ヘテロ環カルボン酸、置換シクロペンチルカルボン酸、置換シクロヘキシルカルボン酸、置換シクロヘプチルカルボン酸、置換シクロオクチルカルボン酸に対して１当量〜５当量程度である。第１段階の置換アリールカルボン酸、置換ヘテロ環カルボン酸、置換シクロペンチルカルボン酸、置換シクロヘキシルカルボン酸、置換シクロヘプチルカルボン酸、置換シクロオクチルカルボン酸とクロロギ酸エチルとの反応温度は、特に限定されないが、０℃〜室温程度であり、第２段階のアジ化ナトリウム、ジフェニルホスホリルアジドとの反応温度は、通常、０℃〜室温程度であり、第３段階のイソシアネート化反応の反応温度は、通常、室温〜１５０℃程度である。
また、式１は下記の工程によっても製造することができる。
2003072545.tif 000013
（式中、Ｐ１は、窒素原子の保護基を表し、Ａは前記と同義である。）
前記式中のＰ１は、窒素原子の保護基を表し、その保護基の種類、及びその導入方法は、例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）」に記載されている。これらの反応条件に応じて適宜行えばよい。
工程１は、ウレアを製造する工程である。アセトニトリルやジクロロメタンなどの溶媒中、炭酸水素ナトリウム、３級アミンなどの塩基存在下、式３とクロロギ酸４−ニトロフェニルやクロロギ酸フェニルなどとを反応させた後（第１段階）、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなどの３級アミン存在下又は非存在下、置換アリールアミン、置換ヘテロ環アミン、置換シクロペンチルアミン、置換シクロヘキシルアミン、置換シクロヘプチルアミン、置換シクロオクチルアミン等の対応するアミンと反応させること（第２段階）により製造できる。本製造方法の第１段階に用いるクロロギ酸４−ニトロフェニルやクロロギ酸フェニルの使用量は、特に限定されないが、通常、式３に対して１当量〜５当量程度である。第１段階に用いる炭酸水素ナトリウムや３級アミンなどの塩基の使用量は、特に限定されないが、通常、クロロギ酸４−ニトロフェニルやクロロギ酸フェニルに対して１当量〜２０当量程度である。第２段階で用いる３級アミンの使用量は、特に限定されないが、通常、式３に対して１当量〜２０当量程度である。第１段階の式３とクロロギ酸４−ニトロフェニルやクロロギ酸フェニルとの反応温度は、特に限定されないが、０℃〜室温程度であり、第２段階の反応温度は、クロロギ酸４−ニトロフェニルの場合、通常、０℃〜５０℃程度であり、クロロギ酸フェニルの場合、室温〜加熱還流温度程度である。
工程２は、窒素原子の保護基Ｐ１を除去する工程である。その除去方法は、前記の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）」に記載されている。これらの反応条件に応じて適宜行えばよい。
工程３は、式５と式６を縮合する工程である。アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどの３級アミン、或いは炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基存在下、式５と式６とを反応させることによって製造できる。式５と式６の反応は特に限定されないが、通常、０℃〜８０℃程度の温度下で１時間〜２４時間程度反応させることにより行うことができる。式５と式６の混合比率（モル比）は特に限定されないが、通常３：１〜１：３程度であり、また３級アミン、塩基の使用量は特に限定されないが、通常、式５に対して１当量〜２０当量程度である。
式２は、下記の工程により製造することができる。
2003072545.tif 000014
（式中、Ｐ２は、窒素原子の保護基を表す。）
前記式中のＰ２は、窒素原子の保護基を表し、その保護基の種類、及びその導入方法は、例えば、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）」に記載されている。これらの反応条件に応じて適宜行えばよい。
工程１は、式７と式６を縮合する工程である。アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミンなどの３級アミン、或いは炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基存在下、式７と式６とを反応させることによって製造できる。式７と式６の反応は特に限定されないが、通常、０℃〜８０℃程度の温度下で１時間〜２４時間程度反応させることにより行うことができる。式７と式６の混合比率（モル比）は特に限定されないが、通常３：１〜１：３程度であり、また３級アミン、塩基の使用量は特に限定されないが、通常、式７に対して１当量〜２０当量程度である。工程２は、窒素原子の保護基Ｐ２を除去する工程である。その除去方法は、前記の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）」に記載されている。これらの反応条件に応じて適宜行えばよい。
前記各製法によって得られた反応生成物は、遊離化合物、その塩あるいは水和物などの各種の溶媒和物として単離され、精製される。塩は、通常の造塩処理に付すことにより製造できる。
単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、ろ過、再結晶、各種カラムクロマトグラフィーなど、通常の化学操作を適応して行われる。
各種異性体は、異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離できる。光学異性体は、一般的な光学分割法、例えば、分別結晶化又はクロマトグラフィーなどにより分離できる。また、光学異性体は、適当な光学活性化合物を原料として製造することもできる。
式１で示される化合物の薬学的に許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホウ酸、リン酸などの無機酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、乳酸、クエン酸、マロン酸、安息香酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などの有機酸、リジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン、グルタミン酸などのアミノ酸；との酸付加塩などが挙げられる。更に本発明は、本発明化合物（式１）及びその塩の各種の水和物や溶媒和物をも包含する。
式１で示される環状アミン化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記実施例において具体的に示されるように、ＣＣＲ３を介するケモカインの作用を阻害する。本発明の環状アミン化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＣＣＲ３の関与する喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎に代表される種々のアレルギー性疾患、慢性副鼻腔炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、肺アスペルギルス症、チャーグ・ストラウス症候群、好酸球増多症、寄生虫感染症、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、腎炎、動脈硬化症、ウイルス感染症、細菌感染症、肝炎、慢性肺疾患等の炎症性疾患等の予防、治療薬として有用であり、特に、炎症性細胞浸潤に由来する疾患、具体的には、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎に代表される種々のアレルギー性疾患、慢性副鼻腔炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、腎炎、動脈硬化症、ウイルス感染症、細菌感染症、肝炎、慢性肺疾患、好酸球増多症等の予防、治療薬として有用である。更に、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は、好酸球浸潤に由来する疾患、具体的には喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎に代表される種々のアレルギー性疾患、慢性副鼻腔炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、好酸球増多症等の予防、治療薬として一層有用である。これ以外にもＣＣＲ３を介するケモカインの関与する種々の疾患に対し、予防及び治療薬として用いることができる。
本発明でいう炎症性疾患とは、過剰な自己防衛反応の結果誘発される組織の侵襲や傷害が症状発現の原因となる疾患のことをいう。また、本発明でいう炎症性細胞浸潤に由来する疾患とは炎症性疾患の中でも、炎症性細胞の浸潤に由来する疾患をいい、例えば、好中球、好酸球、好塩基球、肥満細胞、リンパ球、マクロファージなどが局所へ過剰に浸潤あるいは集積した結果として、その組織の侵襲や傷害が誘導される疾患のことをいう。また、本発明でいう好酸球浸潤に由来する疾患とは炎症性細胞浸潤に由来する疾患の中でも特に好酸球浸潤に由来する疾患をいい、過剰に集積する炎症性細胞の一部が好酸球である場合の疾患のことをいう。
本発明の環状アミン化合物又はその薬学的に許容される塩は、炎症細胞浸潤に対する抑制作用に特に優れる化合物である。卵白アルブミン誘発マウス喘息モデルを用いた肺への炎症細胞浸潤に対する本発明の環状アミン化合物の抑制作用を実施例４３、４４に示した。ＰＢＳを投与した動物における炎症細胞浸潤数と比較し、本発明の環状アミン化合物である実施例１８の化合物を投与した動物における炎症細胞浸潤数は、半分以下に低下した。また、当該喘息モデルにおいて、一般式（１）で示される環状アミン化合物は、国際公開第０１／８７８３９号パンフレットの請求の範囲に含まれるが具体的開示のない化合物（例えば下記の化合物９）
2003072545.tif 000015
と比較して優れた効果を示す。
また、本発明の環状アミン化合物又はその薬学的に許容される塩は、特に哺乳動物における経口吸収性に優れた化合物である。本発明の環状アミン化合物の経口吸収性評価試験を行った結果を、実施例４５に示した。本発明の環状アミン化合物である実施例１０の化合物の生物学的利用率は１９％にも及んでおり、本発明の環状アミン化合物の優れた経口吸収性が本実施例によって確認できる。
式１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩は、そのまま粉末剤として、又は適当な剤形の医薬組成物として哺乳動物に対して経口的又は非経口的（例えば経皮投与、静脈投与、直腸内投与、吸入投与など）に投与することができる。投与のための剤形としては、具体的には錠剤、散剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ剤、液剤、注射剤、乳剤、懸濁剤、坐剤などが挙げられる。かかる剤形は自体公知の方法によって製造され、製剤分野において通常用いられる各種担体を含有するものである。例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、無痛化剤などが挙げられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、Ｄ−マンニトール、澱粉、ショ糖、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。結合剤としては、例えば結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、澱粉、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、例えば澱粉、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤、又はポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。等張化剤としては、例えばブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
本発明の環状アミン化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬として使用することができる。例えば、ＣＣＲ３阻害薬として、具体的には炎症性疾患の予防及び治療薬として使用することができ、特に、炎症性細胞浸潤に由来する疾患に使用するのが好ましく、好酸球浸潤に由来する疾患に対して一層好ましく用いられ得る。
式１で示される化合物又はその薬学的に許容される塩の有効投与量及び投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質又は重篤度によっても異なるが、通常成人１日当り１〜１０００ｍｇを、好ましくは１〜３００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。
なお、前記各剤形は式１で示される化合物又はその塩との配合により好ましくない相互作用を生じない限り、他の治療のための有効成分を含有又は併用してもよい。例えば、ステロイド剤、非ステロイド抗炎症剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン拮抗剤、気管支拡張剤、トロンボキサン合成阻害剤、トロンボキサン拮抗剤、ヒスタミン拮抗剤、ヒスタミン遊離抑制剤、血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗剤、セロトニン拮抗剤、アデノシン受容体拮抗剤、アドレナリンβ刺激剤、免疫抑制剤、免疫調節剤などが挙げられる。
本明細書は、本願の優先権の基礎である特願２００２−５１９００及び特願２００３−２０８２２の明細書に記載された内容を包含する。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。また、原料化合物の合成方法を参考例に示す。
参考例１  （Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イルアミン（１）
2003072545.tif 000016
（Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（７．８ｇ）、２−ブロモメチル−６−フルオロナフタレン（１２ｇ）及び炭酸カリウム（６．９ｇ）をアセトニトリル（２００ｍｌ）に加え、室温で５時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣に１０％塩化水素メタノール溶液（１２５ｍｌ）を加え、５５℃で１時間撹拌した後、濃縮した。残渣を炭酸カリウム水溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をアミン用クロマトレックスカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製すると、（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イルアミン（７．３ｇ）が油状物として得られた（収率７１％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４５（（Ｍ＋Ｈ）＋）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９５９，２８０４，１６１０，１５７７，１５１０，１４７８ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．５５（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８），７．２０−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．７），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．７２−７．８１（３Ｈ，ｍ）．
参考例２  ６−メトキシカルボニルメトキシピリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（２）
2003072545.tif 000017
６−ヒドロキシピコリン酸（２．７８ｇ）の酢酸エチル（３０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（４．２ｍｌ）、ベンジルブロミド（３．６ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄した（２．５６ｇ）。このうち１．１５ｇをジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（０．９０ｇ）とブロモ酢酸メチル（０．６２ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製すると、６−メトキシカルボニルメトキシピリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（１．２３ｇ）が得られた（収率４５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．７０（３Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７），７．２８−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．６７−７．８２（２Ｈ，ｍ）．
実施例１  １−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル］ウレア（３）
2003072545.tif 000018
６−メトキシカルボニルメトキシピリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル（１．２１ｇ）のメタノール（１２ｍｌ）溶液に、１０％パラジウムカーボン（５０％含水、１２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。パラジウムカーボンを濾過し、溶媒を留去した（８５０ｍｇ）。このうち４２２ｍｇをアセトン（２ｍｌ）に溶解して氷冷し、トリエチルアミン（０．３２ｍｌ）、クロロギ酸エチル（０．２１ｍｌ）のアセトン（２ｍｌ）溶液を加えて３０分間撹拌した後、アジ化ナトリウム（２６０ｍｇ）の水溶液（２ｍｌ）を加えた。２時間撹拌した後、反応溶液にトルエンを加えて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣を６０℃に加熱したベンゼンに加えて１時間撹拌した後、溶媒を留去した（４２０ｍｇ）。このうち２００ｍｇを酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イルアミン（１２５ｍｇ）を加えて室温で一晩撹拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（１９０ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製すると、１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル］ウレア（１３３ｍｇ）が得られた（収率６３％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５（（Ｍ＋Ｈ）＋），４２３（（Ｍ−Ｈ）−）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２５７，２９５４，２８１０，１６７２，１５９１，１５４９，１４６０，１４２３，１２２８ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６６−１．８２（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．８４（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６），３．７６−３．８４（２Ｈ，ｍ），４．１８−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．４６（１Ｈ，ｍ），４．６２−４．７６（１Ｈ，ｍ），６．２７−６．３５（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．７１−７．８１（３Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７）．
参考例３  （３−ニトロピリジン−２−イロキシ）酢酸メチルエステル（４）
2003072545.tif 000019
２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン（１．４０ｇ）をジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１．８ｇ）とブロモ酢酸メチル（１．２３ｍｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。析出した固体を酢酸エチルで洗浄すると、（３−ニトロピリジン−２−イロキシ）酢酸メチルエステル（６８０ｍｇ）が得られた（収率３２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８２（３Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．２），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０），８．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０）．
実施例２  １−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］ウレア（５）
2003072545.tif 000020
（３−ニトロピリジン−２−イロキシ）酢酸メチルエステル（２１２ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に１０％パラジウムカーボン（５０％含水、２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。パラジウムカーボンを濾過し、溶媒を留去した（１８０ｍｇ）。このうち９２ｍｇをアセトニトリル（４ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（６８ｍｇ）を加えて氷冷し、クロロギ酸−４−ニトロフェニル（１００ｍｇ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応溶液を氷冷し、（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イルアミン（１２５ｍｇ）とトリエチルアミン（０．２１ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（３８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に加えた。反応溶液に無水硫酸マグネシウム（３００ｍｇ）を加え、飽和硫酸ナトリウム水溶液を滴下した。酢酸エチルを加えて混合物を濾過した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製すると、１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］ウレア（１０２ｍｇ）が得られた（収率４７％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５（（Ｍ＋Ｈ）＋），４２３（（Ｍ−Ｈ）−）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３３２，２９５６，２８１０，１６８２，１６４３，１５５６，１３６９，１２１９ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５６−１．７２（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９），３．７５−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．９４−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．４０−４．５６（１Ｈ，ｍ），６．１７−６．２５（１Ｈ，ｍ），６．５６−６．７０（１Ｈ，ｍ），６．８５−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．８１（３Ｈ，ｍ），８．０８−８．１５（１Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｓ）．
参考例４  （３−ニトロピリジン−４−イロキシ）酢酸メチルエステル（６）
2003072545.tif 000021
４−ヒドロキシ−３−ニトロピリジンを原料として用い、参考例３と同様の手法を用いて（３−ニトロピリジン−４−イロキシ）酢酸メチルエステルを合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８９（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３）．
実施例３  １−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］ウレア（７）
2003072545.tif 000022
（３−ニトロピリジン−４−イロキシ）酢酸メチルエステルを原料として用い、実施例２と同様の手法を用いて１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］ウレアを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５（（Ｍ＋Ｈ）＋），４２３（（Ｍ−Ｈ）−）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２７４，２９５３，２８０８，１６８０，１６２８，１５５６，１４８７，１３８３，１２１９ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５８−１．７８（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．７０−４．１０（５Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０），７．１４−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．８０（３Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５），９．０９（１Ｈ，ｓ）．
参考例５  （２−ニトロピリジン−３−イロキシ）酢酸メチルエステル（８）
2003072545.tif 000023
３−ヒドロキシ−２−ニトロピリジンを原料として用い、参考例３と同様の手法を用いて（２−ニトロピリジン−３−イロキシ）酢酸メチルエステルを合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８２（３Ｈ，ｓ），４．８２（２Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．７），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．２）．
参考例６  ３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］ピリジン−２−イルアミン（９）
2003072545.tif 000024
水素化リチウムアルミニウム（２５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液に、（２−ニトロピリジン−３−イロキシ）酢酸メチルエステル（７０５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に無水硫酸マグネシウムを加え、飽和硫酸ナトリウム水溶液を滴下した。混合物を濾過した後、酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（３００ｍｇ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５８０ｍｇ）を加えて２時間撹拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウムカーボン（５０％含水、５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。パラジウムカーボンを濾過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）すると、３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］ピリジン−２−イルアミン（２９０ｍｇ）が得られた（収率３３％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．１０（６Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），３．９４−４．００（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．６４−４．７４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．１），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．３），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．３）．
実施例４  １−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル］ウレア（１０）
2003072545.tif 000025
（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イルアミン（１２５ｍｇ）のアセトニトリル（４ｍｌ）溶液に炭酸水素ナトリウム（６８ｍｇ）を加えて氷冷し、クロロギ酸−４−ニトロフェニル（１００ｍｇ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。これに３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］ピリジン−２−イルアミン（１３５ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．２１ｍｌ）を加え、５０℃で一晩撹拌した。反応溶液に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液、１ｍｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝６：１）で精製すると、１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル］ウレア（２０ｍｇ）が得られた（収率１０％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５（（Ｍ＋Ｈ）＋），４２３（（Ｍ−Ｈ）−）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２３９，２９５２，２８０４，１６５６，１５５２，１４８３，１２５５，１２２６ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７２−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０），３．９０−４．０１（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．３９−４．５３（１Ｈ，ｍ），６．７８−６．８８（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），７．１８−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．６），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６）７．６７−７．８５（４Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ），９．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９）．
参考例７  ３−アミノ−４−クロロフェノキシ酢酸メチルエステル（１１）
2003072545.tif 000026
４−クロロ−３−ニトロフェノール（５００ｍｇ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（４７８ｍｇ）、ブロモ酢酸メチル（０．３３ｍｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウムカーボン（５０％含水、３０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で４０分間撹拌した。パラジウムカーボンを濾過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：２）で精製すると、３−アミノ−４−クロロフェノキシ酢酸メチル（２０１ｍｇ）が得られた（収率３２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８０（３Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．０），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７）．
実施例５  １−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ウレア（１２）
2003072545.tif 000027
３−アミノ−４−クロロフェノキシ酢酸メチル（１０１ｍｇ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（４７ｍｇ）を加えて氷冷し、クロロギ酸−４−ニトロフェニル（９９ｍｇ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応溶液を氷冷し、（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イルアミン（１２６ｍｇ）とトリエチルアミン（０．１３ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（２４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に加えた。反応溶液に無水硫酸マグネシウム（１ｇ）を加え、飽和硫酸ナトリウム水溶液を滴下した。酢酸エチルを加えて混合物を濾過した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１５：１）で精製すると、１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［２−クロロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ウレア（９７ｍｇ）が得られた（収率４５％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９４４，２８０７，１６５８，１５８９，１５３８，１４２７，１３０７，１１３９，１０８３ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−２．９６（６Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９），３．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９），３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５），４．２６−４．３８（１Ｈ，ｍ），５．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），６．４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７），７．１１−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．６６−７．７９（４Ｈ，ｍ）．
参考例８  ２−アミノベンジロキシ酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３）
2003072545.tif 000028
２−ニトロベンジルアルコール（５００ｍｇ）をトルエン（３０ｍｌ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１０規定、２０ｍｌ）、ブロモ酢酸−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｍｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（７３６ｍｇ）を加えた。この反応液を室温で３時間撹拌し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した。この反応液にメタノール（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、鉄粉（７３７ｍｇ）、塩化アンモニウム（１ｇ）を加えた後、８０℃で４時間撹拌した。固形物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、有機溶媒を留去し、析出した固体を濾取すると、２−アミノベンジロキシ酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６８７ｍｇ）が得られた（８９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（９Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），６．６４−６．７０（２Ｈ，ｍ），７．０４−７．１７（２Ｈ，ｍ）．
実施例６  １−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［２−（２−ヒドロキシエトキシメチル）フェニル］ウレア（１４）
2003072545.tif 000029
２−アミノベンジロキシ酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを原料として用い、実施例５と同様の手法を用いて１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［２−（２−ヒドロキシエトキシメチル）フェニル］ウレアを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６６８，１６１２，１５８９，１５３８，１４７９，１４５４，１２４９，１１０３，８６９ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−２．９３（６Ｈ，ｍ），３．６０−３．７７（４Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），４．３５−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），６．９０−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．６８−８．０２（４Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｓ）．
参考例９  ３−アミノベンジロキシ酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５）
2003072545.tif 000030
３−ニトロベンジルアルコール、ブロモ酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルを原料として用い、参考例８と同様の手法を用いて３−アミノベンジロキシ酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），６．６０−６．７５（３Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８）．
実施例７  １−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［３−（２−ヒドロキシエトキシメチル）フェニル］ウレア（１６）
2003072545.tif 000031
３−アミノベンジロキシ酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを原料として用い、実施例５と同様の手法を用いて１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［３−（２−ヒドロキシエトキシメチル）フェニル］ウレアを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（（Ｍ＋Ｈ）＋），４３６（（Ｍ−Ｈ）−）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６６５，１６１２，１５２２，１４４６，１３５５，１２９５，１１０１ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５５−３．００（６Ｈ，ｍ），３．４９−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．６９（４Ｈ，ｍ），４．２０−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５），７．１４−７．８０（９Ｈ，ｍ）．
実施例８  １−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ウレア（１７）
2003072545.tif 000032
４−フルオロ−２−ニトロフェノールを原料として用い、参考例７及び実施例５と同様の手法を用いて１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ウレアを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２（（Ｍ＋Ｈ）＋），４４０（（Ｍ−Ｈ）−）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９４５，２８１４，１６７３，１６１５，１５４３，１４８０，１４４１，１２４７ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−２．９０（６Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９），３．７５−３．９２（４Ｈ，ｍ），４．２３−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），６．４５−６．７０（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．９５（７Ｈ，ｍ）．
実施例９  １−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［３−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ウレア（１８）
2003072545.tif 000033
２−フルオロ−６−ニトロフェノールを原料として用い、参考例７及び実施例５と同様の手法を用いて１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［３−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ウレアを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２（（Ｍ＋Ｈ）＋），４４０（（Ｍ−Ｈ）−）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：１６８２，１６００，１５５７，１４７９，１２５１，１１７０，１１４０ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５０−２．９５（６Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９），３．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９），３．７５−４．１５（４Ｈ，ｍ），４．３０−４．４５（１Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），６．６４−７．９５（９Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ）．
参考例１０  ３−アミノフェノキシ酢酸メチルエステル（１９）
2003072545.tif 000034
３−ニトロフェノールを原料として用い、参考例７と同様の手法を用いて３−アミノフェノキシ酢酸メチルエステルを合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．６９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．２４−６．３６（３Ｈ，ｍ），７．０２−７．１０（１Ｈ，ｍ）．
実施例１０  １−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ウレア（２０）
2003072545.tif 000035
３−アミノフェノキシ酢酸メチルエステルを原料として用い、実施例５と同様の手法を用いて１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ウレアを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４（（Ｍ＋Ｈ）＋），４２２（（Ｍ−Ｈ）−）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６３９，１５６５，１４７７，１４４２，１２９２，１２４０，８６７ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−３．０１（６Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８），４．３２−４．４０（１Ｈ，ｍ），６．５０−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．４９（５Ｈ，ｍ），７．７３−７．８２（３Ｈ，ｍ）．
参考例１１  ３−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミン（２１）
2003072545.tif 000036
３−ニトロフェノールを原料として用い、参考例３と同様の手法を用いて得た３−ニトロフェノキシ酢酸メチルエステル（２２０ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ）を加え、室温で１５分間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を水で洗浄し酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（４３ｍｇ）とヨウ化メチル（０．０６７ｍｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。反応液を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウムカーボン（５０％含水、１５ｍｇ）を加えて水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応液を濾過した後、濾液に１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、３−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミンが得られた（収率７６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．４４（３Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６７−３．７３（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．１０（２Ｈ，ｍ），６．２７−６．３６（３Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０）．
実施例１１  １−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ウレア（２２）
2003072545.tif 000037
３−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミン（３９ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１７ｍｇ）を加えて氷冷し、クロロギ酸−４−ニトロフェニル（３７ｍｇ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応溶液を氷冷し、（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イルアミン（４６ｍｇ）とトリエチルアミン（０．０４８ｍｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液に炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製すると、１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［３−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ウレア（６６ｍｇ）が得られた（収率８８％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２５，２８０５，１６５０，１６０６，１５５４，１２９０，１１２６ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５８−１．６５（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．９７（５Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．７７（４Ｈ，ｍ），４．０２−４．３０（３Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），６．６０−６．８１（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．７５（８Ｈ，ｍ）．
参考例１２  Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−ニトロフェノキシ）アセタミド（２３）
2003072545.tif 000038
２−ニトロフェノールを原料として用い、参考例３と同様の手法を用いてＮ，Ｎ−ジメチル−２−（２−ニトロフェノキシ）アセタミドを合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．９８（３Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｍ）．
参考例１３  ２−（２−アミノフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（２４）
2003072545.tif 000039
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−ニトロフェノキシ）アセタミド（９００ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウムカーボン（５０％含水、９０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。パラジウムカーボンを濾過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製すると、２−（２−アミノフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（７６８ｍｇ）が得られた（収率９８％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９５（（Ｍ＋Ｈ）＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２４，１６６５，１６１９，１５１１，１４６１，１２２９ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．９９（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），６．６６−６．８６（４Ｈ，ｍ）．
実施例１２  ２−｛２−（３−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝ウレイド）フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（２５）
2003072545.tif 000040
２−（２−アミノフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミドを原料として用い、実施例１１と同様の手法を用いて２−｛２−（３−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝ウレイド）フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミドを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６５（（Ｍ＋Ｈ）＋）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３０５７，２９５６，２８０２，１６５４，１６０４，１５４１，１４５３，１２４８ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６４−１．７６（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．８９（３Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｓ），４．４１（１Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３），６．８７−８．５３（１１Ｈ，ｍ）．
参考例１４  （４−アミノフェノキシ）酢酸メチルエステル（２６）
2003072545.tif 000041
４−ニトロフェノールを原料として用い、参考例７と同様の手法を用いて（４−アミノフェノキシ）酢酸メチルエステルを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６４，３３６９，２７９４，１７４３，１５１４，１４４１，１２２３，１０９３，８２５，７８３ｃｍ−１
実施例１３  ［４−（３−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝ウレイド）フェノキシ］酢酸メチルエステル（２７）
2003072545.tif 000042
（４−アミノフェノキシ）酢酸メチルエステルを原料として用い、実施例１１と同様の手法を用いて［４−（３−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝ウレイド）フェノキシ］酢酸メチルエステルを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１３，２７９４，１７５１，１６３３，１５６４，１５０８，１２１１，１０７４，８２７ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６６（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８），２．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５），３．６９（２Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．２１（１Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．７１（３Ｈ，ｍ）．
実施例１４  １−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ウレア（２８）
2003072545.tif 000043
［４−（３−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝ウレイド）フェノキシ］酢酸メチルエステル（７４ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１４０ｍｇ）を加えた後、室温下で２時間撹拌した。メタノールを留去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をアミン用クロマトレックスカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：エタノール＝１０：１）で精製すると、１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ウレア（５８ｍｇ）が得られた（収率８４％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４（（Ｍ＋Ｈ）＋），４２２（（Ｍ−Ｈ）−）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１７，２８００，１６３５，１５６６，１５１０，１２３４，１０５５，８３５ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６４（１Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ），２．５３（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７），４．２３（１Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），７．１７（１Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），７．７３−７．７１（３Ｈ，ｍ）．
参考例１５  （４−アミノ−２−メトキシカルボニルメトキシフェノキシ）酢酸メチルエステル（２９）
2003072545.tif 000044
３，４−ジヒドロキシニトロベンゼンを原料として用い、参考例７と同様の手法を用いて（４−アミノ−２−メトキシカルボニルメトキシフェノキシ）酢酸メチルエステルを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１９，３３５０，２９６２，１７４９，１５１８，１４４１，１２８２，１２１７，１１７３，１１４２，１０６３，８２９ｃｍ−１
実施例１５  （４−｛３−［１−（６−フルオロナフタレン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］ウレイド｝−２−メトキシカルボニルメトキシフェノキシ）酢酸メチルエステル（３０）
2003072545.tif 000045
（４−アミノ−２−メトキシカルボニルメトキシフェノキシ）酢酸メチルエステルを原料として用い、実施例１１と同様の手法を用いて（４−｛３−［１−（６−フルオロナフタレン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］ウレイド｝−２−メトキシカルボニルメトキシフェノキシ）酢酸メチルエステルを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０３，２８５２，１７４７，１６４１，１５６８，１５１４，１４４１，１２１５，１０６５，８０４ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７３（１Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．７０（１Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），７．００（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９），７．６９−７．７６（３Ｈ，ｍ）．
実施例１６  １−［３，４−ビス（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−３−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝ウレア（３１）
2003072545.tif 000046
（４−｛３−［１−（６−フルオロナフタレン−２−イルメチル）ピロリジン−３−イル］ウレイド｝−２−メトキシカルボニルメトキシフェノキシ）酢酸メチルエステルを原料として用い、実施例１４と同様の手法を用いて１−［３，４−ビス（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−３−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝ウレアを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４（（Ｍ＋Ｈ）＋），４８２（（Ｍ−Ｈ）−）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０５，２９３３，１６３５，１５６０，１５１２，１２２５，１１３６，１０８０，１０４３，９０２ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６８（１Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｓ），３．８４（４Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），７．００（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．７７（３Ｈ，ｍ）．
参考例１６  ３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フェニルアミン（３２）
2003072545.tif 000047
３−アミノベンジルアルコール（８２７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（９２４ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３２０ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製すると、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フェニルアミン（１．５２ｇ）が得られた（収率９６％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３６７，２９５６，２８５６，１６２２，１４６４，１２５５，１０９３，８３９，７７７ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０６（６Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），６．６４（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０）．
実施例１７  １−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ウレア（３３）
2003072545.tif 000048
３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］ピリジン−２−イルアミンの代わりに３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フェニルアミンを原料として用い、実施例４と同様の手法を用いて１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ウレアを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４（（Ｍ＋Ｈ）＋），３９２（（Ｍ−Ｈ）−）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０９，２９４９，２７９６，１６３３，１５６６，１４８３，１２４２，１１３６，１０１０，８６９，７９６ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６６（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．８０（５Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｍ），６．２４（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８），７．３４−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．６５−７．７５（３Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｍ）．
参考例１７  ２−（３−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（３４）
2003072545.tif 000049
３−ニトロフェニル酢酸（３９６ｍｇ）をジクロロメタン（８ｍｌ）に溶解し、Ｂｏｐ試薬（９８６ｍｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（３５０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍｌ）を加え、室温下で一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）で精製した（５１３ｍｇ）。そのうちの４７２ｍｇをエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウムカーボン（５０％含水、６７ｍｇ）を加えて水素雰囲気下一晩撹拌した後、パラジウムカーボンを濾別し、濃縮した。残渣をアミン用クロマトレックスカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：エタノール＝１０：１）で精製すると、３１２ｍｇの２−（３−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミドが得られた（収率８０％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６２，３３５７，２９３６，１６３１，１４９５，１４０２，１１３５，８４６ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．９２（３Ｈ，ｓ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），６．５８（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９）．
実施例１８  ２−［３−（３−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝ウレイド）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド（３５）
2003072545.tif 000050
２−（３−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを原料として用い、実施例１１と同様の手法を用いて２−［３−（３−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝ウレイド）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミドを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４０，２７９４，１６２２，１５５４，１４８５，１２２８，１１３６，８７２，７７１ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６５（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｓ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），４．２２（１Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），７．００−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．３６−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．７３（３Ｈ，ｍ）．
参考例１８  Ｎ−（４−アミノベンジル）アセタミド（３６）
2003072545.tif 000051
４−ニトロベンジルアミン塩酸塩（４２１ｍｇ）をジクロロメタン（８ｍｌ）に加え、ジイソプロピルエチルアミン（１ｍｌ）、無水酢酸（０．５ｍｌ）を加え、室温下で一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：エタノール＝１０：１）で精製した（４３５ｍｇ）。そのうちの２３０ｍｇをテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウムカーボン（５０％含水、３０ｍｇ）加えて水素雰囲気下一晩撹拌した後、パラジウムカーボンを濾別し、濃縮した。残渣をアミン用クロマトレックスカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製すると、１９４ｍｇのＮ−（４−アミノベンジル）アセタミドが得られた（収率９５％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６５（（Ｍ＋Ｈ）＋）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３９６，３２４０，１６４３，１５５６，１５１４，１２７１，８２３ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９５（３Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６），５．５７（１Ｈ，ｍ），６．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５）．
実施例１９  Ｎ−［４−（３−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝ウレイド）ベンジル］アセタミド（３７）
2003072545.tif 000052
Ｎ−（４−アミノベンジル）アセタミドを原料として用い、実施例１１と同様の手法を用いてＮ−［４−（３−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝ウレイド）ベンジル］アセタミドを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５（（Ｍ＋Ｈ）＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６７，３３３０，２７９４，１６４１，１５６２，１２４６，８６８，７５６ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７４（１Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（１Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６），４．６３（１Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），７．１７−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．６９−７．７７（３Ｈ，ｍ）．
参考例１９  ３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロポキシ］フェニルアミン（３８）
2003072545.tif 000053
１−フルオロ−３−ニトロベンゼン（１．３９ｇ）、１，３−プロパンジオール（１．５ｍｌ）をジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（４００ｍｇ）を加え、８０℃で１時間撹拌した後、濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウムカーボン（５０％含水、４９ｍｇ）を加え水素雰囲気下一晩撹拌した後、パラジウムカーボンを濾別し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（２１４ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３２０ｍｇ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製すると、３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロポキシ］フェニルアミン（４９６ｍｇ）が得られた（収率１８％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３７２，２９５２，２８５６，１４９６，１４７１，１２９０，１２５５，１１９０，１１５０，１０９７，８３７，７７５ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０６（６Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｍ），６．４３−６．５１（３Ｈ，ｍ），７．１０−７．２６（１Ｈ，ｍ）．
参考例２０  １−｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−３−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝ウレア（３９）
2003072545.tif 000054
３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロポキシ］フェニルアミンを原料として用い、実施例１１と同様の手法を用いて１−｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−３−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝ウレアを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１９，２９５３，１６４１，１６０８，１５５１，１４８１，１２５０，１１０１，８４１，７７３ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０３（６Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．７２（１Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．２），２．３０（２Ｈ，ｍ），２．５４−３．０３（３Ｈ，ｍ），３．７９（４Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２），４．２７（１Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），７．１９−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．７６（３Ｈ，ｍ）．
実施例２０  １−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］ウレア（４０）
2003072545.tif 000055
１−｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロポキシ］フェニル｝−３−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝ウレア（８７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．１６ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。テトラヒドロフランを留去し、残渣をアミン用クロマトレックスカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：エタノール＝２０：１）で精製すると、１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］ウレア（６２ｍｇ）が得られた（収率８９％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（（Ｍ＋Ｈ）＋），４３６（（Ｍ−Ｈ）−）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３０３，２９５２，１６３９，１５６０，１２９０，１２４４，１０６４，８７０，７６４ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７４（１Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．９），２．２４−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９），２．９６（１Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９），４．２６（１Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６），７．０８−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｍ），７．７３（３Ｈ，ｍ）．
参考例２１  ３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブトキシ］フェニルアミン（４１）
2003072545.tif 000056
１，３−プロパンジオールの代わりに、１，４−ブタンジオールを原料として用い、参考例１９と同様の手法を用いて３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブトキシ］フェニルアミンを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６（（Ｍ＋Ｈ）＋）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３７３，２９２９，２８５６，１６４１，１６００，１４９７，１２５４，１１９０，１１５９，１０９３，８３５，７７３ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０６（６Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），１．６７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．２），１．８２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．２），３．６３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２），３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２），６．２３−６．３３（３Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９）．
参考例２２  １−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブトキシ］フェニル｝−３−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝ウレア（４２）
2003072545.tif 000057
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブトキシ］フェニルアミンを原料として用い、実施例１１と同様の手法を用いて１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブトキシ］フェニル｝−３−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝ウレアを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６６（（Ｍ＋Ｈ）＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１７，２９５３，１６４１，１６１０，１５５０，１４４０，１２９７，１２４９，１１１２，８３５，７７５ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０５（６Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．８６（５Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７），２．９５（１Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２），３．７３（２Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５），４．２６（１Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），６．９９（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．７６（３Ｈ，ｍ）．
実施例２１  １−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［３−（４−ヒドロキシブトキシ）フェニル］ウレア（４３）
2003072545.tif 000058
１−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブトキシ］フェニル｝−３−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝ウレアを原料として用い、実施例２０と同様の手法を用いて１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［３−（４−ヒドロキシブトキシ）フェニル］ウレアを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２（（Ｍ＋Ｈ）＋），４５０（（Ｍ−Ｈ）−）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１５，２９４９，１６４１，１６０８，１５５０，１４８３，１４４０，１２９４，１２２８，１１９０，１０４９，８６７，７７１ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６８−１．８４（５Ｈ，ｍ），２．２４−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５），２．９４（１Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２），４．２７（１Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），７．０５−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｍ），７．７１（３Ｈ，ｍ）．
参考例２３  ２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］フェニルアミン（４４）
2003072545.tif 000059
１−フルオロ−２−ニトロベンゼンとエチレングリコールを原料として用い、参考例１９と同様の手法を用いて２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］フェニルアミンを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４７３，３３７４，２９３３，２８５９，１６１８，１５０８，１４６６，１４４０，１２５５，１２１９，１１２６，８３５，７７９，７３９ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．１０（６Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２），６．６７−６．８５（４Ｈ，ｍ）．
参考例２４  １−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］フェニル｝−３−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝ウレア（４５）
2003072545.tif 000060
２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］フェニルアミンを原料として用い、実施例１１と同様の手法を用いて１−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］フェニル｝−３−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝ウレアを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３３６，２９２９，２８５６，１６５１，１６０３，１５３９，１４５２，１２５２，１１０９，９５８，８３５，７４４ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．１０（６Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），１．６５（１Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３），４．４０（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），６．６６−７．０３（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．４１−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．８０（３Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｍ）．
実施例２２  １−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ウレア（４６）
2003072545.tif 000061
１−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］フェニル｝−３−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝ウレアを原料として用い、実施例２０と同様の手法を用いて１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ウレアを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４（（Ｍ＋Ｈ）＋），４２２（（Ｍ−Ｈ）−）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３２，２８０８，１６３３，１６０４，１５４９，１２４８，１２１９，７４８ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６６（１Ｈ，ｍ），２．１２−２．８２（５Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３８（１Ｈ，ｍ），６．０６（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．９０（８Ｈ，ｍ）．
参考例２５  ３−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニルアミン（４７）
2003072545.tif 000062
１−フルオロ−３−ニトロベンゼンとジエチレングリコールを原料として用い、参考例１９と同様の手法を用いて３−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニルアミンを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４６４，３３７１，２９２９，２８５８，１７３６，１６２６，１４９６，１４６２，１２５４，１１９２，１１０５，８３７，７７７ｃｍ−１
参考例２６  １−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−（３−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ウレア（４８）
2003072545.tif 000063
３−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニルアミンを原料として用い、実施例１１と同様の手法を用いて１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−（３−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ウレアを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１９，２９３３，２８６２，１６４１，１６０８，１５５１，１２４６，１１４４，１１０９，８３７，７７３ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０６（６Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｍ），１．７１（１Ｈ，ｍ），１．２１−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５），３．６８−３．８３（６Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０），４．２４（１Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），７．０１（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８），７．４０−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．７６（３Ｈ，ｍ）．
実施例２３  １−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−｛３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ウレア（４９）
2003072545.tif 000064
１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−（３−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニル）ウレアを原料として用い、実施例２０と同様の手法を用いて１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−｛３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ウレアを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８（（Ｍ＋Ｈ）＋），４６６（（Ｍ−Ｈ）−）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４２，２９２５，１６６２，１６０４，１５５２，１２９２，１２４４，１１３２，１０６５，８７０，７６７ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６６（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．７８（８Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｍ），５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９），７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．７５（３Ｈ，ｍ）．
参考例２７  ２−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニルアミン（５０）
2003072545.tif 000065
１−フルオロ−２−ニトロベンゼンとジエチレングリコールを原料として用い、参考例１９と同様の手法を用いて２−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニルアミンを合成した。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３７３，３３６７，２９２９，２８５６，１６１６，１５０６，１４６０，１２７７，１２５３，１２２１，１１４２，１１０５，８３５，７７７ｃｍ−１
実施例２４  １−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル］ウレア（５１）
2003072545.tif 000066
２−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］エトキシ｝フェニルアミンを原料として用い、実施例４と同様の手法を用いて１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−｛２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］フェニル｝ウレアを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８（（Ｍ＋Ｈ）＋），４６６（（Ｍ−Ｈ）−）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３４４，２９２６，１６６０，１６０３，１５４７，１４４７，１２４９，１１１８，１０６７，７４８ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６６（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．５９（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．８６（８Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６），６．８２−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．７４−７．８３（３Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８）．
参考例２８  ２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロポキシ］フェニルアミン（５２）
2003072545.tif 000067
１−フルオロ−２−ニトロベンゼンと１，３−プロパンジオールを原料として用い、参考例１９と同様の手法を用いて２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロポキシ］フェニルアミンを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９２７，１７３９，１６１５，１５０５，１４６３，１２２１ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０５（６Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．９７−２．０６（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２），６．７０−６．８２（４Ｈ，ｍ）．
実施例２５  １−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］ウレア（５３）
2003072545.tif 000068
２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロポキシ］フェニルアミンを原料として用い、実施例４と同様の手法を用いて１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］ウレアを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（（Ｍ＋Ｈ）＋），４３６（（Ｍ−Ｈ）−）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３１，２９５４，２８０９，１６４０，１６０１，１５４８，１４５０，１２４８ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６３−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９），４．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９），４．３７（１Ｈ，ｍ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６），６．８７−７．９８（１１Ｈ，ｍ）．
参考例２９  ２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブトキシ］フェニルアミン（５４）
2003072545.tif 000069
１−フルオロ−２−ニトロベンゼンと１，４−ブタンジオールを原料として用い、参考例１９と同様の手法を用いて２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブトキシ］フェニルアミンを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６（（Ｍ＋Ｈ）＋）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９２９，１６１３，１５０６，１４７１，１３９０，１２２１ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０６（６Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），１．６６−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９２（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２），６．６８−６．７９（４Ｈ，ｍ）．
実施例２６  １−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［２−（４−ヒドロキシブトキシ）フェニル］ウレア（５５）
2003072545.tif 000070
２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ブトキシ］フェニルアミンを原料として用い、実施例４と同様の手法を用いて１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［２−（４−ヒドロキシブトキシ）フェニル］ウレアを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５２（（Ｍ＋Ｈ）＋），４５０（（Ｍ−Ｈ）−）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３３２，２９４８，２８０６，１６５３，１６０１，１５４９，１４５０，１２４８ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６２−１．９６（６Ｈ，ｍ），２．２６−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９），３．７５（２Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｓ），４．３８（１Ｈ，ｍ），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６），６．８０−８．０３（１１Ｈ，ｍ）．
参考例３０  ２−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミン（５６）
2003072545.tif 000071
２−メトキシエタノール（１．７ｍｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液を氷冷し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８００ｍｇ）と１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１．０ｇ）を加え、１２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウムカーボン（５０％含水、２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。パラジウムカーボンを濾過し、濾液を濃縮した。残渣をアミン用クロマトレックスカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）で精製すると、２−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミン（８５６ｍｇ）が得られた（収率７２％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４５８，３３５９，２９２８，２８８２，１６１６，１５０５，１４５８，１２７７，１２２０，１１２６，７４１ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．４５（３Ｈ，ｓ），３．７３−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．０８−４．１７（２Ｈ，ｍ），６．６６−６．７５（２Ｈ，ｍ），６．７８−６．８４（２Ｈ，ｍ）．
実施例２７  １−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ウレア（５７）
2003072545.tif 000072
２−（２−メトキシエトキシ）フェニルアミンを原料として用い、実施例１１と同様の手法を用いて１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］ウレアを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３３１，２９４０，２８０８，１６４２，１５４２，１４４８，１２４６，１１２４，８６９，７４６ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６５−１．７４（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９），２．８５−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．６９−３．８３（４Ｈ，ｍ），４．０９−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．４４（１Ｈ，ｍ），５．２１−５．２５（１Ｈ，ｍ），６．８５−７．００（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．６），７．４７−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．８０（３Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７）．
参考例３１  ２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］フェニルアミン（５８）
2003072545.tif 000073
２−（２−アミノフェニル）エタノールを原料として用い、参考例１６と同様の手法を用いて２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］フェニルアミンを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９２９，１６２４，１４９８，１４６１，１２５５，１０９５ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０２（６Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２），６．６８−７．０５（４Ｈ，ｍ）．
実施例２８  １−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ウレア（５９）
2003072545.tif 000074
２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］フェニルアミンを原料として用い、実施例４と同様の手法を用いて１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］ウレアを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８（（Ｍ＋Ｈ）＋），４０６（（Ｍ−Ｈ）−）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３１５，２９５３，２８０５，１６３５，１５５２，１４８０，１４４９，１２５０ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５９（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，９．９），２．７０−２．９１（４Ｈ，ｍ），３．６６−３．７６（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９），４．３３（１Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），７．１１−７．７７（１１Ｈ，ｍ）．
参考例３２  ３−（２−アミノフェニル）プロパノール（６０）
2003072545.tif 000075
３−（２−ニトロフェニル）アクリル酸メチルエステル（２．７ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に氷冷下、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（０．９５Ｍヘキサン溶液：３０ｍｌ）を滴下し、室温で２４時間撹拌した。反応溶液に水（３０ｍｌ）を加えて１時間撹拌した。固形物をろ別し、濾液を濃縮した。残渣をメタノール（５０ｍｌ）に溶解した後１０％パラジウムカーボン（５０％含水、２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をアミン用クロマトレックスカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製すると、３−（２−アミノフェニル）プロパノール（７６７ｍｇ）が得られた（収率３９％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３９３，３３１５，３２１４，２９３５，２８６７，１６４７，１５８４，１４９４，１４５９，１２６０，１１６０，１０５４，１０２７，９０７ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８２−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），２．９３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０），６．６８−６．７２（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．２），７．０１−７．０７（２Ｈ，ｍ）．
参考例３３  ２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル］フェニルアミン（６１）
2003072545.tif 000076
３−（２−アミノフェニル）プロパノールを原料として用い、参考例１６と同様の手法を用いて２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル］フェニルアミンを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６６（（Ｍ＋Ｈ）＋）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３６６，２９５３，２９２８，１６２１，１４９８，１４７１，１４６１，１２５６，１０９７，９６６，８３５ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０７（６Ｈ，ｓ），０．９２（９Ｈ，ｓ），１．７６−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９），６．６４−６．７４（２Ｈ，ｍ），６．９７−７．０５（２Ｈ，ｍ）．
実施例２９  １−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［２−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］ウレア（６２）
2003072545.tif 000077
２−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）プロピル］フェニルアミンを原料として用い、実施例４と同様の手法を用いて１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［２−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］ウレアを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２（（Ｍ＋Ｈ）＋），４２０（（Ｍ−Ｈ）−）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２４，２９５１，２７９５，１６２４，１５６０，１２５１ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５９−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．７４（７Ｈ，ｍ），２．８７−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．７９（２Ｈ，ｍ），４．３３−４．４１（１Ｈ，ｍ），５．３９−５．４７（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２９（３Ｈ，ｍ），７．３９−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．５４−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．７７（３Ｈ，ｍ）．
参考例３４  １−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン（６３）
2003072545.tif 000078
６−ニトロインダゾール（１．５６ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（１．５４ｇ）、ブロモ酢酸メチル（１ｍｌ）を加え、室温下一晩撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣のうち１．０９ｇをエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウムカーボン（５０％含水、８１ｍｇ）を加え水素雰囲気下一晩撹拌した後、パラジウムカーボンを濾別し、濃縮した。残渣のうち４００ｍｇをメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（４５０ｍｇ）を加え、３時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣のうち２９９ｍｇをテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（２００ｍｇ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２８０ｍｇ）を加えて２時間撹拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製すると、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミン（４７３ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．１９（６Ｈ，ｓ），０．９２（９Ｈ，ｓ），３．９５−３．９７（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１），４．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１），６．９７−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．８８−７．９３（２Ｈ，ｍ）．
実施例３０  １−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ウレア（６４）
2003072545.tif 000079
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−１Ｈ−インダゾール−６−イルアミンを原料として用い、実施例４と同様の手法を用いて１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル］ウレアを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３１４，１６３３，１５８９，１５５７，１５０９，１４７７，１２４９，１０６８，８６８ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４８−３．１１（６Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｓ），４．００−４．０２（３Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３），７．２０−７．９０（１０Ｈ，ｍ）．
参考例３５  ２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）エトキシ］フェニルアミン（６５）
2003072545.tif 000080
１−フルオロ−２−ニトロベンゼンと１，３−ジベンジルオキシ−２−プロパノールを原料として用い、参考例１９と同様の手法を用いて２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）エトキシ］フェニルアミンを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４７３，３３６３，２９３１，２８５８，１６１６，１５０４，１４６６，１２５５，１２１５，１０９７，８３９，７７７ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．１６（１２Ｈ，ｓ），０．８３（１８Ｈ，ｓ），３．７４−３．７８（４Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．０９（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．１），６．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），６．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８）．
実施例３１  １−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエトキシ）フェニル］ウレア（６６）
2003072545.tif 000081
２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）エトキシ］フェニルアミンを原料として用い、実施例４と同様の手法を用いて１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［２−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエトキシ）フェニル］ウレアを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４（（Ｍ＋Ｈ）＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３３２５，１６６８，１６０３，１５４９，１４４８，１２５０，１０４３，７４４ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５５−３．００（６Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．８７−３．９２（４Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝４．２），４．３７−４．４４（１Ｈ，ｍ），５．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８），６．９１−６．９９（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．７２−７．８１（３Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）．
参考例３６  ［４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−ニトロフェニル］カルバミン酸ベンジルエステル（６７）
2003072545.tif 000082
４−フルオロ−３−ニトロアニリン（１．８８ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（５０６ｍｇ）、カルボベンゾキシクロリド（１．８ｍｌ）を加え、室温下３時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた固体をジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸カリウム（１．８０ｇ）、２−アミノエタノール（１ｍｌ）を加え８０℃で５時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製すると、［４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−ニトロフェニル］カルバミン酸ベンジルエステル（１．６７ｇ）が得られた（収率４２％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．４），３．９４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．４），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１），７．３６−７．４０（６Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ）．
参考例３７  １−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン（６８）
2003072545.tif 000083
［４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−ニトロフェニル］カルバミン酸ベンジルエステル（６６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍｌ）、メタノール（１４ｍｌ）、水（１４ｍｌ）溶液に塩化アンモニウム（４６０ｍｇ）、鉄粉（３５０ｍｇ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。沈殿を濾過し、濾液を濃縮後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（２００ｍｇ）とｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３６０ｍｇ）を加え、２時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、そのうちの２３８ｍｇをオルトギ酸エチルエステル（５ｍｌ）に溶解し１００℃で６時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウムカーボン（５０％含水、１９ｍｇ）を加え水素雰囲気下一晩撹拌した後、パラジウムカーボンを濾別し、濾液を濃縮した。残渣シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製すると、１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミン（１３４ｍｇ）が得られた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０２（６Ｈ，ｓ），０．９６（９Ｈ，ｓ），３．６２（２Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），７．９６（１Ｈ，ｓ）．
実施例３２  １−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ウレア（６９）
2003072545.tif 000084
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルアミンを原料として用い、実施例４と同様の手法を用いて１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル］ウレアを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２８９，１６３５，１５６５，１２４９，１１４１，８７１ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１．５５（１Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．７４（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．１２（１Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１），４．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），７．３８−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），７．６８（１Ｈ，ｄ，１＝８．２），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．８４−７．９９（３Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ）．
参考例３８  ２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］−４−フルオロフェニルアミン（７０）
2003072545.tif 000085
５−フルオロ−２−ニトロフェノールを原料として用い、参考例３、６と同様の手法を用いて２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］−４−フルオロフェニルアミンを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．１０（６Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），３．９６−４．０６（４Ｈ，ｍ），６．４９−６．６５（３Ｈ，ｍ）．
実施例３３  １−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ウレア（７１）
2003072545.tif 000086
２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］−４−フルオロフェニルアミンを原料として用い、実施例４と同様の手法を用いて１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ウレアを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．８３（５Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．７３（１Ｈ，ｍ），６．４５−６．６２（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．７４（９Ｈ，ｍ）．
参考例３９  １−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（７２）
2003072545.tif 000087
６−ニトロインドールを原料として用い、参考例３４と同様の手法を用いて１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−１Ｈ−インドール−６−イルアミンを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９１（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：−０．１１（６Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９），４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９），６．３４−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
実施例３４  １−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］ウレア（７３）
2003072545.tif 000088
１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エチル］−１Ｈ−インドール−６−イルアミンを原料として用い、実施例４と同様の手法を用いて１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−イル］ウレアを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６８（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．９４（５Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１），４．３６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．４６（１Ｈ，ｍ），６．４８−７．７２（１２Ｈ，ｍ）．
参考例４０  ２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フェニルアミン（７４）
2003072545.tif 000089
３−ニトロサリチル酸メチルエステルとを原料として用い、参考例３、６と同様の手法を用いて２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フェニルアミンを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０９６（６Ｈ，ｓ），０．１２（６Ｈ，ｓ），０．９３（９Ｈ，ｓ），０．９４（９Ｈ，ｓ），３．９３（４Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．６４−６．９４（３Ｈ，ｍ）．
実施例３５  １−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−ヒドロキシメチルフェニル］ウレア（７５）
2003072545.tif 000090
２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）フェニルアミンを原料として用い、実施例４と同様の手法を用いて１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−ヒドロキシメチルフェニル］ウレアを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５９（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．９５（５Ｈ，ｍ），３．６８−３．８５（６Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ），５．５６（１Ｈ，ｍ），６．８６−８．２１（１０Ｈ，ｍ）．
参考例４１  ２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］−５−メチルフェニルアミン（７６）
2003072545.tif 000091
４−クロロ−３−ニトロトルエン、エチレングリコールを原料として用い、参考例１９と同様の手法を用いて２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］−５−メチルフェニルアミンを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０９（６Ｈ，ｓ），０．９０（９Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０），６．４５（１Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０）．
実施例３６  １−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メチルフェニル］ウレア（７７）
2003072545.tif 000092
２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］−５−メチルフェニルアミンを原料として用い、実施例４と同様の手法を用いて１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メチルフェニル］ウレアを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６３（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．９０（８Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．８６（１Ｈ，ｍ），６．６９−７．７６（１０Ｈ，ｍ）．
参考例４２  ３−アミノ−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］ベンゾニトリル（７８）
2003072545.tif 000093
４−クロロ−３−ニトロベンゾニトリル（１．００ｇ）、エチレングリコール（０．９ｍｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（２４１ｍｇ）を加え、室温で１０分撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣のうち６２５ｍｇをテトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶解し、メタノール（１０ｍｌ）、水（１２ｍｌ）、鉄粉（５０３ｍｇ）、塩化アンモニウム（５７０ｍｇ）を加えた後、６０℃で４時間撹拌した。固形物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、有機溶媒を留去し、析出した固体を濾取した。そのうちの４１０ｍｇをテトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（２３５ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（３８１ｍｇ）を加え室温で３時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０）で精製すると、３３３ｍｇの３−アミノ−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］ベンゾニトリルが得られた。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０９（６Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），３．９８−４．１３（６Ｈ，ｍ），６．８１−７．０４（３Ｈ，ｍ）．
実施例３７  １−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［５−シアノ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ウレア（７９）
2003072545.tif 000094
３−アミノ−４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］ベンゾニトリルを原料として用い、実施例４と同様の手法を用いて１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［５−シアノ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ウレアを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６２（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．９１（５Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．８３（１Ｈ，ｍ），６．７３−８．３８（１０Ｈ，ｍ）．
実施例３８  １−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ウレア（８０）
2003072545.tif 000095
２，５−ジクロロニトロベンゼン、エチレングリコールを原料として用い、参考例４２、及び実施例４と同様の手法を用いて１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ウレアを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６１（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．８５（５Ｈ，ｍ），３．６６−４．２５（７Ｈ，ｍ），６．７７−８．１０（９Ｈ，ｍ）．
実施例３９  １−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［３−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ウレア（８１）
2003072545.tif 000096
２，３−ジクロロニトロベンゼン、エチレングリコールを原料として用い、参考例４２、及び実施例４と同様の手法を用いて１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［３−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ウレアを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．６６（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．８８（５Ｈ，ｍ），３．７６−４．２７（７Ｈ，ｍ），６．９６−７．９８（９Ｈ，ｍ）．
参考例４３  （３−ヒドロキシ−２−ニトロフェノキシ）酢酸メチルエステル（８２）
2003072545.tif 000097
２−ニトロレゾルシノール（３．１０ｇ）のジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１．４５ｇ）、ブロモ酢酸メチル（０．９５ｍｌ）を加え室温で一晩撹拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製すると（３−ヒドロキシ−２−ニトロフェノキシ）酢酸メチルエステル（５９１ｍｇ）が得られた（収率２６％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．８２（３Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５），１０．１２（１Ｈ，ｓ）．
参考例４４  ２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］フェニルアミン（８３）
2003072545.tif 000098
水素化リチウムアルミニウム（１１３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に、（３−ヒドロキシ−２−ニトロフェノキシ）酢酸メチルエステル（３４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に無水硫酸マグネシウムを加え、飽和硫酸ナトリウム水溶液を滴下した。析出した沈殿を濾別し、溶媒を留去した。残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウムカーボン（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３０分撹拌した。パラジウムを濾別した後溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（５１０ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（９０４ｍｇ）を加え２時間撹拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）すると２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］フェニルアミン（１６１ｍｇ）が得られた（収率２７％）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８（（Ｍ＋Ｈ）＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．１０（６Ｈ，ｓ），０．２３（６Ｈ，ｓ），０．９１（９Ｈ，ｓ），１．０２（９Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２），６．４４−６．５４（３Ｈ，ｍ）．
実施例４０  １−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［２−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ウレア（８４）
2003072545.tif 000099
２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−６−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エトキシ］フェニルアミンを原料として用い、実施例４と同様の手法を用いて１−｛（Ｒ）−１−［（６−フルオロナフタレン−２−イル）メチル］ピロリジン−３−イル｝−３−［２−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ウレアを合成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０（（Ｍ＋Ｈ）＋）
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３３４７，２９４３，２８１４，１６５７，１５５８，１４７９，１２５４，１１０３，１０７２，７３５ｃｍ−１
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．６３（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５），２．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３），３．７２（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．９２−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３），６．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３），７．２０−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．７５（３Ｈ，ｍ）．
実施例４１  ヒトＣＣＲ３発現細胞（ＣＣＲ３／Ｂ３００−１９細胞）を用いた細胞内Ｃａ２＋濃度評価
１％のウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ  １６４０培地に蛍光指示薬であるｆｕｒａ−２  ＡＭ（（株）同仁化学研究所）を最終濃度が５μＭとなるように添加した溶液を作製し、１×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍｌとなるように、ヒトＣＣＲ３を形質転換させたＢ３００−１９細胞（Ｃｅｌｌ第２７巻、３８１−３９０頁、１９８１年）を懸濁した。３７℃にて、３０分間静置することにより細胞内にｆｕｒａ−２  ＡＭを取り込ませた後、０．１％のウシ血清アルブミンを含むｂａｓｉｃ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（５．４ｍＭ  ＫＣｌ、１３０ｍＭ  ＮａＣｌ、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５．５ｍＭ  ｇｌｕｃｏｓｅ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）にて２回洗浄し、２×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌとなるように再懸濁した。細胞内Ｃａ２＋濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）の測定は、ＣＡＦ−１１０（日本分光（株））を用いて行った。細胞懸濁液に最終濃度が５０ｎｇ／ｍｌとなるようにｈｕｍａｎ  ｅｏｔａｘｉｎ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）を添加すると、［Ｃａ２＋］ｉの増加が観察された。ｈｕｍａｎ  ｅｏｔａｘｉｎを添加する１分前に被験化合物を添加し、ｈｕｍａｎ  ｅｏｔａｘｉｎによる［Ｃａ２＋］ｉの増加に対する影響を測定することで、被験化合物のＣＣＲ３阻害活性をＩＣ５０値（ｈｕｍａｎ  ｅｏｔａｘｉｎを添加することにより生じる［Ｃａ２＋］ｉの増加を５０％抑制する濃度）で示した。表２に代表的な化合物の阻害活性を示した。
2003072545.tif 000100
実施例４２  マウスＣＣＲ３発現細胞を用いた細胞内Ｃａ２＋濃度評価
３×１０５〜５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌとなるようにマウスＣＣＲ３発現ＣＨＯ細胞を１０％のウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ  １６４０培地に懸濁し、９６穴プレートに１００μｌ／ｗｅｌｌずつ播種して一晩培養した。細胞を洗浄後、１％のウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ  １６４０培地に蛍光指示薬であるｆｌｕｏ−３  ＡＭ（（株）同仁化学研究所）を最終濃度が５μＭとなるように添加した溶液を４０μｌずつ添加し、更に１．５〜２時間培養した。その後、蛍光指示薬を含む溶液を取り除いて細胞を洗浄し、０．１％ＢＳＡを含むＨａｎｋｓ’ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（インビトロジェン株式会社、東京、日本）を１００μｌ添加した。細胞内Ｃａ２＋濃度評価はＦｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を用いて行った。最終濃度が５０ｎｇ／ｍｌとなるようにｍｏｕｓｅ  ｅｏｔａｘｉｎ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．，ＵＳＡ）を添加すると、［Ｃａ２＋］ｉの増加が観察された。Ｍｏｕｓｅ  ｅｏｔａｘｉｎを添加する１分前に被験化合物を添加し、ｍｏｕｓｅ  ｅｏｔａｘｉｎによる［Ｃａ２＋］ｉの増加に対する影響を測定することで、被験化合物のＣＣＲ３阻害活性をＩＣ５０値（ｍｏｕｓｅ  ｅｏｔａｘｉｎを添加することにより生じる［Ｃａ２＋］ｉの増加を５０％抑制する濃度）で示した。表３に代表的な化合物の阻害活性を示した。
2003072545.tif 000101
実施例４３  卵白アルブミン誘発マウス喘息モデルを用いた肺への炎症性細胞浸潤に対する抑制作用１
本発明化合物について、卵白アルブミン（ＯＶＡ）を抗原として用いたマウス喘息モデルにおける、肺への炎症性細胞浸潤に対する抑制作用を評価した。
雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスを６週齢で購入後、１週間の予備飼育を経て実験に用いた。マウスは試験開始１日目及び１４日目に２０μｇの卵白アルブミン（ＯＶＡ）と２ｍｇの水酸化アルミニウムを含む混合液０．２ｍｌを腹腔内投与することにより感作した。２８日目に、２０μｇ／ｍｌのＯＶＡ−ＰＢＳを添加した超音波式ネブライザー（ＮＥ−Ｕ１２、オムロン、京都、日本）で発生させたエアロゾルを２０分間吸入させ、喘息反応を誘発した（誘発群）。非誘発群はＰＢＳのみを２０分間吸入させた（非誘発群）。本発明化合物の入っていない溶媒又は本発明化合物を含む薬液はＯＶＡ−ＰＢＳを吸入する前に投与した。投与は、本発明化合物溶液を充填したＯｓｍｏｔｉｃ  Ｐｕｍｐ（Ａｌｚｅｔ社製）２本を背部皮下に埋め込むことにより、試験開始２７日目から３０日目まで持続的に投与した。非誘発群、薬剤非投与コントロール群には、溶媒のみを充填したｐｕｍｐ  ２本を背部皮下に埋め込んだ。誘発してから４８時間後に、エーテル麻酔下に放血致死させた後、気管カニューレを挿入し、０．７ｍｌの生理食塩水で肺胞腔内を４回洗浄し、細胞を回収した。この肺胞腔内洗浄液をプラスチックチューブに移して遠心分離し、上清を取り除いた後、細胞を１ｍｌのＨａｎｋ’ｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（インビトロジェン株式会社、東京、日本）に懸濁した。この細胞懸濁液中に含まれる総白血球数を多項目自動血球計数装置（トーアメディカル株式会社、兵庫、日本）を用いて測定した。
肺への炎症性細胞浸潤の大部分は好酸球であり、前記のように計測した非誘発群の総白血球（常在細胞）数の平均値を、個々の個体における総白血球数から差し引くことにより炎症性細胞浸潤数を算出した。更に、各個体の炎症性細胞浸潤数をコントロール群における炎症性細胞浸潤数の平均値で除することにより、％  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌ（コントロール群を１００とした場合の値）を算出した。表４に代表的な化合物についての数値（％  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌ）を示した。
2003072545.tif 000102
実施例４４  卵白アルブミン誘発マウス喘息モデルを用いた肺への炎症性細胞浸潤に対する抑制作用２
本発明化合物について、卵白アルブミン（ＯＶＡ）を抗原として用いたマウス喘息モデルにおける、肺への炎症性細胞浸潤に対する抑制作用を評価した。
雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスを６週齢で購入後、１週間の予備飼育を経て実験に用いた。マウスは試験開始１日目及び１４日目に２０μｇの卵白アルブミン（ＯＶＡ）と２ｍｇの水酸化アルミニウムを含む混合液０．２ｍｌを腹腔内投与することにより感作した。２８日目及び２９日目に、２０μｇ／ｍｌのＯＶＡ−ＰＢＳを添加した超音波式ネブライザー（ＮＥ−Ｕ１２、オムロン、京都、日本）で発生させたエアロゾルを２０分間吸入させ、喘息反応を誘発した（誘発群）。非誘発群はＰＢＳのみを２０分間吸入させた（非誘発群）。本発明化合物の入っていない溶媒又は本発明化合物を含む薬液はＯＶＡ−ＰＢＳを吸入する前に投与した。投与は、本発明化合物溶液を充填したＯｓｍｏｔｉｃ  Ｐｕｍｐ（Ａｌｚｅｔ社製）２本を背部皮下に埋め込むことにより、試験開始２７日目から３０日目まで持続的に投与した。非誘発群、薬剤非投与コントロール群には、溶媒のみを充填したｐｕｍｐ  ２本を背部皮下に埋め込んだ。誘発してから２４時間後に、エーテル麻酔下に放血致死させた後、気管カニューレを挿入し、０．７ｍｌの生理食塩水で肺胞腔内を４回洗浄し、細胞を回収した。この肺胞腔内洗浄液をプラスチックチューブに移して遠心分離し、上清を取り除いた後、細胞を１ｍｌのＨａｎｋ’ｓ  ｂａｌａｎｃｅｄ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ（インビトロジェン株式会社、東京、日本）に懸濁した。この細胞懸濁液中に含まれる総白血球数を多項目自動血球計数装置（トーアメディカル株式会社、兵庫、日本）を用いて測定した。
２０μｇ／ｍｌのＯＶＡ−ＰＢＳ吸入による喘息誘発を２８日目及び２９日目に行った以外は実施例４３と同様にして本発明化合物の活性を測定した。実施例４３と同様の方法により炎症性細胞浸潤数を算出し、更に、各個体の炎症性細胞浸潤数をコントロール群における炎症性細胞浸潤数の平均値で除することにより、％  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌ（コントロール群を１００とした場合の値）を算出した。表５に代表的な化合物及び、国際公開第０１／８７８３９号パンフレットの請求の範囲に含まれるが具体的開示のない化合物（化合物９）の数値（％  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌ）を示した。実施例４３の結果と併せて、本実施例の化合物は、化合物９と比較して優れた炎症細胞の浸潤抑制効果が認められた。
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実施例４５  サルにおける経口吸収性評価
被験薬剤をカニクイザルに投与（静脈内投与：０．５ｍｇ／ｋｇ、経口投与：１．０ｍｇ／ｋｇ）後、血漿を経時的に採取した。採取した血漿をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを用いて前処理後、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより血漿中の被験薬剤濃度を測定し、血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出した。経口投与後のＡＵＣを静脈内投与後のＡＵＣで除すことにより、経口吸収性の指標である生物学的利用率を求めた。表６に本発明の環状アミン化合物である実施例１０の化合物を投与した場合における血漿中濃度から算出した生物的利用率の数値を示した。
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本明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書中にとり入れるものとする。
産業上の利用の可能性
本発明の化合物は、医薬製剤の活性成分として有用である。特にＣＣＲ３拮抗作用を有するため、炎症性疾患等の予防、治療薬として有用であり、特に、炎症性細胞浸潤に由来する疾患、更に、好酸球浸潤に由来する疾患の予防、治療薬として一層有用である。
また、本発明の化合物は、哺乳動物における経口吸収に優れた化合物であり、経口投与時においても優れた薬効を示す化合物である。
【国際調査報告】
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