(57)【要約】優れた免疫抑制作用を有し、かつ副作用の少ないジアリールスルフィド誘導体を提供することを目的とする。本発明のジアリールスルフィド誘導体は、一般式（１）2003029205.tif 000078で表されるジアリールスルフィド誘導体（具体例：２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール）で表される。
2003029205.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
2003029205.tif 000072
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、トリハロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、フェニル基、アラルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、無置換または置換基を有しても良いフェノキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、無置換または置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、シンナミルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フェノキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基、アセチル基、ニトロ基、シアノ基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、フェネチル基、ベンジルオキシ基、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、フェニル基、炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基を示し、ＸはＳ、ＳＯ、ＳＯ２を、ｎは１〜４の整数を示す］
で表されることを特徴とするジアリールスルフィド誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項２】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）
2003029205.tif 000073
［式中、Ｒ２、Ｒ３及びｎは前記定義に同じ］
で表される化合物であることを特徴とする請求項１記載のジアリールスルフィド誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項３】
前記Ｒ３が塩素原子であることを特徴とする請求項２に記載のジアリールスルフィド誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項４】
前記Ｒ３がトリフルオロメチル基であることを特徴とする請求項２に記載のジアリールスルフィド誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項５】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｂ）
2003029205.tif 000074
［式中、Ｒ２、Ｒ３及びｎは前記定義に同じであり、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜７の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基を示す］
で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載のジアリールスルフィド誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項６】
前記Ｒ３が塩素原子であることを特徴とする請求項５に記載のジアリールスルフィド誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項７】
前記Ｒ３がトリフルオロメチル基であることを特徴とする請求項５に記載のジアリールスルフィド誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項８】
前記一般式（１）で示される化合物が、
１）  ２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール、
２）  ２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）フェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール、
３）  ２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパンジオール、
４）  ２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］ブチル−１，３−プロパンジオール、
５）  ２−アミノ−２−［４−（３−（３’−クロロベンジルオキシ）フェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール、
６）  ２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−トリフルオロメチルフェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール、
７）  ２−アミノ−２−［４−（３，５−ビストリフルオロメチル−２−クロロフェニルチオ）フェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール、
８）  ２−アミノ−２−［４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール、
９）  ２−アミノ−２−［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール、又は
１０）  ２−アミノ−２−［２−トリフルオロメチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール
であることを特徴とする請求項１に記載のジアリールエーテル誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物。
【請求項９】
一般式（１）
2003029205.tif 000075
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、トリハロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、無置換または置換基を有しても良いフェニル基、アラルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、フェノキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、無置換または置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、シンナミルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フェノキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基、アセチル基、ニトロ基、シアノ基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、フェネチル基、ベンジルオキシ基、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、フェニル基、炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基を示し、ＸはＳ、ＳＯ、ＳＯ２を、ｎは１〜４の整数を示す］
で表されるジアリールスルフィド誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とする免疫抑制剤。
【請求項１０】
前記一般式（１）で示される化合物が、一般式（１ａ）
2003029205.tif 000076
［式中、Ｒ２、Ｒ３及びｎは前記定義に同じ］
で表されるジアリールスルフィド誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする請求項９に記載の免疫抑制剤。
【請求項１１】
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ｂ）
2003029205.tif 000077
［式中、Ｒ２、Ｒ３及びｎは前記定義に同じであり、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜７の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基を示す］
で表されるジアリールスルフィド誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とすることを特徴とする請求項９に記載の免疫抑制剤。
【請求項１２】
前記免疫抑制剤が、自己免疫疾患の予防または治療薬であることを特徴とする請求項９ないし請求項１１のいずれか１項に記載の免疫抑制剤。
【請求項１３】
前記免疫抑制剤が、慢性関節リウマチの予防または治療薬であることを特徴とする請求項９ないし請求項１１のいずれか１項に記載の免疫抑制剤。
【請求項１４】
前記免疫抑制剤が、乾癬またはアトピー性皮膚炎の予防または治療薬であることを特徴とする請求項９ないし請求項１１のいずれか１項に記載の免疫抑制剤。
【請求項１５】
前記免疫抑制剤が、気管支喘息または花粉症の予防または治療薬であることを特徴とする請求項９ないし請求項１１のいずれか１項に記載の免疫抑制剤。
【請求項１６】
前記免疫抑制剤が臓器移植および骨髄移植における拒絶反応の予防または治療薬であることを特徴とする請求項９ないし請求項１１のいずれか１項に記載の免疫抑制剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、免疫抑制剤として有用なジアリールスルフィド誘導体とその付加塩並びにその水和物に関する。
背景技術
免疫抑制剤は慢性関節リウマチ、腎炎、変形性膝関節炎、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患や炎症性腸疾患などの慢性炎症性疾患、喘息、皮膚炎などのアレルギー疾患の治療薬として多方面に利用されている。特に、医療技術の進歩に伴い、組織や臓器等の移植手術が数多く実施されるようになってきた近年の医療現場においては、移植後の拒絶反応をいかにうまくコントロールすることができるかが移植の成否を握っており、この領域においても免疫抑制剤は大変重要な役割を果たしている。
臓器移植においては、アザチオプリンやミコフェノール酸モフェチルに代表される代謝拮抗剤、シクロスポリンＡやタクロリムスに代表されるカルシニューリン阻害剤、プレドニゾロンに代表される副腎皮質ホルモン剤が用いられている。しかしながら、これらの薬剤は効果が不十分であったり、また腎障害などの重篤な副作用を回避するために薬物の血中濃度モニタリングが必須とされているものもあり、その効果や副作用の点で必ずしも満足のできるものではない。
さらに、免疫抑制剤の副作用を軽減し十分な免疫抑制作用を得るために、作用機序の異なる複数の薬剤を使用する多剤併用療法が一般的であり、前述した免疫抑制剤とは異なる作用機序を持つ新しいタイプの薬剤の開発も望まれている。
本発明者らはこのような課題を解決するために、２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体に着目し、新しいタイプの免疫抑制剤の探索を行った。
免疫抑制剤として、２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体が国際公開番号ＷＯ９４／０８９４３号（吉冨製薬株式会社、台糖株式会社）、特許公報平９−２５７９６０２号公報（吉冨製薬株式会社、台糖株式会社）に開示されているが、本発明の特徴であるジアリールスルフィド基を有する２−アミノ−１，３−プロパンジオール誘導体が優れた免疫抑制効果を示すことは知られていなかった。
発明の開示
本発明は、優れた免疫抑制作用を有し、かつ副作用の少ないジアリールスルフィド誘導体を提供することにある。
本発明者らは、代謝拮抗剤やカルシニューリン阻害剤とは作用機序を異にする免疫抑制剤について鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られている免疫抑制剤とは構造を異にした新規なジアリールスルフィド誘導体、特に一方のアリール基のパラ位にアミノプロパンジオール基を含む炭素鎖を有し、もう一方のアリール基のメタ位に置換基を有する化合物が強力な免疫抑制作用を有することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は一般式（１）
2003029205.tif 000003
［式中、Ｒ１はハロゲン原子、トリハロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、無置換または置換基を有しても良いフェニル基、アラルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、トリフルオロメチルオキシ基、フェノキシ基、シクロヘキシルメチルオキシ基、無置換または置換基を有しても良いアラルキルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、シンナミルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、フェノキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、炭素数１〜４の低級アルキルチオ基、炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基、炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基、ベンジルチオ基、アセチル基、ニトロ基、シアノ基を示し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、フェネチル基、ベンジルオキシ基、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、ヒドロキシ基、ベンジルオキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、フェニル基、炭素数１〜４の低級アルコキシメチル基を示し、ＸはＳ、ＳＯ、ＳＯ２を、ｎは１〜４の整数を示す］で表されることを特徴とするジアリールスルフィド誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とする免疫抑制剤である。
さらに詳しくは
一般式（１ａ）
2003029205.tif 000004
［式中、Ｒ２、Ｒ３及びｎは前記定義に同じ］で表されることを特徴とするジアリールスルフィド誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物、および一般式（１ｂ）
2003029205.tif 000005
［式中、Ｒ２、Ｒ３及びｎは前記定義に同じであり、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜７の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基を示す］で表されることを特徴とするジアリールスルフィド誘導体及び薬理学的に許容しうる塩並びにその水和物の少なくとも一種類以上を有効成分とする免疫抑制剤である。
本発明における上記一般式（１）、一般式（１ａ）及び一般式（１ｂ）は新規化合物である。本発明における一般式（１）で表される化合物の薬理学的に許容される塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩のような酸付加塩が挙げられる。
発明を実施するための最良の形態
また、本発明の一般式（１）において、「ハロゲン原子」とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表し、「トリハロメチル基」とはトリフルオロメチル基、トリクロロメチル基を表し、「炭素数１〜７の低級アルキル基」とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどの直鎖もしくは分岐した炭素数１〜７の炭化水素が挙げられる。「置換基を有しても良いフェノキシ基」とは、ベンゼン環上の任意の位置にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基を有するものが挙げられる。「アラルキル基」、「アラルキルオキシ基」の「アラルキル基」とはベンジル基、ジフェニルメチル基、フェネチル基、フェニルプロピル基が挙げられる。また「炭素数１〜４の低級アルコキシ基」、「炭素数１〜４の低級アルキルチオ基」、「炭素数１〜４の低級アルキルスルフィニル基」、「炭素数１〜４の低級アルキルスルホニル基」などの「低級アルキル基」とは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどの直鎖もしくは分岐した炭素数１〜４の炭化水素を表し、「置換基を有しても良いアラルキル基」とは、ベンゼン環上の任意の位置にフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数１〜４の低級アルコキシ基を有するものが挙げられる。
本発明によれば、上記一般式（１）で表される化合物は例えば以下に示すような経路により製造することができる。
合成経路１
2003029205.tif 000006
合成経路１で一般式（３）
2003029205.tif 000007
［式中、Ｒ５は炭素数１〜４の低級アルキル基を、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、一般式（２）
2003029205.tif 000008
［式中、Ｙは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎは前述の通り］
で表される化合物と一般式（５）
2003029205.tif 000009
［式中、Ｒ５及びＢｏｃは前述の通り］
で表される化合物を塩基存在下作用させることによって製造することができる（第一工程）。
反応はメタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などを反応溶媒として用い、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどの無機塩基の存在下、反応温度としては０℃〜加熱還流下にて、好適には８０℃から１００℃にて行うことができる。
合成経路１で一般式（４）
2003029205.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、上記一般式（３）で表される化合物を還元することによって製造することができる（第二工程）。
反応は、ボラン（ＢＨ３）や９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）のようなアルキルボラン誘導体、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（（ｉＢｕ）２ＡｌＨ）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）等の金属水素錯化合物、好ましくは水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）を用い、反応溶媒としてはＴＨＦやエタノール、メタノールなどを用い、反応温度は０℃〜加熱還流下、好適には常温下にて行うことができる。
合成経路１で一般式（１）
2003029205.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、上記一般式（４）で表される化合物を酸分解することによって製造することができる（第三工程）。
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。
また、上記一般式（３）のうちＸがＳＯ、ＳＯ２である化合物、すなわち一般式（６）
2003029205.tif 000012
［式中、ｍは１または２を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］で表される化合物は、一般式（７）
2003029205.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］で表される化合物を酸化することによっても製造することができる。
反応は１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルムなどを反応溶媒として用い、酸化剤として過マンガン酸カリウムやｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素水を用い、０℃〜加熱還流下にて、好適には常温にて行うことができる。
一般式（１）の化合物のうちＸがＳＯ、ＳＯ２である化合物、すなわち一般式（８）
2003029205.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｂｏｃ，ｍ及びｎは前述の通り］で表される化合物は下記の合成経路によっても製造することができる。
合成経路２
2003029205.tif 000015
すなわち、一般式（９）
2003029205.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］で表される化合物と一般式（１２）、
2003029205.tif 000017
［式中、Ｒ６、Ｒ７は同一又は異なって水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基を示す］
または一般式（１３）、
2003029205.tif 000018
［式中、Ｒ８は炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ６及びＲ７は前述の通り］あるいは一般式（１４）
2003029205.tif 000019
［式中、Ｒ９は塩素原子、トリフルオロメタンスホニルオキシ基を示し、Ｒ６及びＲ７は前述の通り］で表される化合物を作用させることによって一般式（１０）
2003029205.tif 000020
［式中、Ｚは炭素原子、ケイ素原子を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｂｏｃ及びｎは前述の通り］で表される化合物を製造することができる。
一般式（９）で表される化合物と一般式（１２）または一般式（１３）で表される化合物との反応は、塩化亜鉛などのルイス酸存在下、あるいはカンファースルホン酸、パラトルエンスルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホン酸等の酸触媒の存在下、無溶媒あるいはＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレンを反応溶媒として用い、反応温度は常温〜１００℃にて行うことができる。
また、一般式（１４）との反応は、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、イミダゾールのような塩基の存在下、反応溶媒としてはＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルを用い、反応温度は０℃〜１００℃にて行うことができる。
合成経路２で一般式（１１）
2003029205.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｚ、Ｂｏｃ、ｍ及びｎは前述の通り］で表される化合物は上記一般式（１０）で表される化合物を酸化することによって製造することができる。
反応は１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルムなどを反応溶媒として用い、酸化剤として過マンガン酸カリウムやｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素水を用い、０℃〜加熱還流下にて、好適には常温にて行うことができる。
合成経路２で前述した一般式（８）で表される化合物は、上記一般式（１１）で表される化合物を酸分解するか、あるいは脱シリル化後酸分解することによって製造することができる。
反応は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸中、あるいはメタノール、エタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどの有機溶媒との混合溶液中に作用させ、反応温度は０℃〜常温下に行うことができる。
また、一般式（１１）のＺがケイ素原子である場合には、ＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン等を溶媒として用い、フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフルオリドを０℃〜常温下に作用させた後、上述した酸分解反応に付すことによっても合成できる。
実施例
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。
＜参考例１＞
２−クロロ−４−［（３−トリフルオロメチル）フェニルチオ］ベンズアルデヒド
2003029205.tif 000022
２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（１．１５ｇ）、３−（トリフルオロメチル）チオフェノール（１．３３ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．７６ｇ）を加え１２０℃にて１時間加熱撹拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製した。目的物（１．９６ｇ）を淡黄色油状物として得た。
＜参考例２〜９＞
以下、種々のチオフェノールとアルデヒドを用い、上記と同様な方法によって表１に示す化合物を合成した。
2003029205.tif 000023
＜参考例１０＞
２’−クロロ−４’−［（３−トリフルオロメチル）フェニルチオ］ケイヒ酸エチル
2003029205.tif 000024
アルゴンガス気流下、０℃にてジエチルホスホノ酢酸エチル（１．３５ｍＬ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（２７２ｍｇ）を加えて３０分撹拌後、参考例１の化合物（１．９６ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下した。同温にて２時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製した。目的物（１．７２ｇ）を無色油状物として得た。
＜参考例１１〜１８＞
参考例２〜９の化合物を用い上記と同様な方法によって表２に示す化合物を合成した。
2003029205.tif 000025
＜参考例１９＞
２’−クロロ−４’−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ジヒドロケイヒ酸エチル
2003029205.tif 000026
参考例１０の化合物（１．７２ｇ）をエタノール（７０ｍＬ）に溶解し０℃にて撹拌下、塩化ビスマス（７０３ｍｇ）を加えた。水素化ホウ素ナトリウム（６７３ｍｇ）を少量ずつ加えた後、同温にて１時間、室温にて３時間撹拌した。反応液に氷水を加え析出する不溶の無機残渣をセライト濾去し、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、目的物（１．５０ｇ）を無色油状物として得た。
＜参考例２０〜２５＞
参考例１１、１２、１４〜１７の化合物を用い、上記と同様な方法によって表３に示す化合物を合成した。
2003029205.tif 000027
＜参考例２６＞
４’−（３−ヒドロキシフェニルチオ）ジヒドロケイヒ酸
2003029205.tif 000028
アルゴンガス気流下、参考例２３の化合物（３．２０ｇ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ−三臭化ホウ素−塩化メチレン溶液（２０ｍＬ）を加えそのまま室温まで８時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製した。目的物（２．００ｇ）を無色粉末として得た。
＜参考例２７〜２８＞
参考例２４および２５の化合物を用い、上記参考例２６と同様に反応させ下記に示す化合物を合成した。
2003029205.tif 000029
＜参考例２９＞
４’−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）ジヒドロケイヒ酸ベンジル
2003029205.tif 000030
参考例２６の化合物（２．００ｇ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解後、ベンジルブロミド（２．４ｍＬ）、炭酸カリウム（２．００ｇ）を加え６０℃にて２時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製した。目的物（２．２９ｇ）を無色油状物として得た。
＜参考例３０＞
４’−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２’−クロロジヒドロケイヒ酸ベンジル
2003029205.tif 000031
参考例２７の化合物を用い上記参考例２９と同様に行い、目的物を黄色油状物として得た。
＜参考例３１＞
４’−［（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ）フェニルチオ］−２’−クロロジヒドロケイヒ酸メチル
2003029205.tif 000032
参考例２７の化合物（６．２０ｇ）のメタノール（７０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（２．２ｍＬ）を滴下後、１時間還流した。溶媒を減圧留去し無色油状物（５．８０ｇ）のメチルエステル体を得た。このエステル（５．８０ｇ）のＤＭＦ（８０ｍＬ）溶液にイミダゾール（１．５７ｇ）、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（３．４７ｇ）を０℃にて加え、室温まで７時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製した。目的物（７．２６ｇ）を無色油状物として得た。
＜参考例３２＞
４’−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２’−トリフルオロメチルジヒドロケイヒ酸エチル
2003029205.tif 000033
参考例２８の化合物をエタノールを用いて参考例３１と同様な操作によってエチルエステルを合成した後、引き続き参考例２９と同様な操作を行い、目的物を淡黄色油状物として得た。
＜参考例３３＞
４’−（３−クロロフェニルチオ）ジヒドロケイヒ酸メチル
2003029205.tif 000034
アルゴンガス気流下、参考例１８の化合物（３．６０ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し１０℃にて撹拌下に、マグネシウム（５００ｍｇ）を加えた。同温にて１時間撹拌後、さらにマグネシウム（２５０ｍｇ）を加えて３時間撹拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、目的物（３．１３ｇ）を淡黄色油状物として得た。
＜参考例３４＞
４’−（３−トリフルオロメチル−５−メチルフェニルチオ）ジヒドロケイヒ酸メチル
2003029205.tif 000035
参考例１３の化合物を用いて上記参考例３３と同様な方法によって目的物を無色油状物として得た。
＜参考例３５＞
２’−クロロ−４’−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ジヒドロシンナミルアルコール
2003029205.tif 000036
参考例１９の化合物（１．５０ｇ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃にて撹拌下、水素化アルミニウムリチウム（２００ｍｇ）を加えた。３０分後、２０％ＮａＯＨ水溶液を加え、析出する不溶の無機残渣をセライト濾去し、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、目的物（１．３８ｇ）を無色油状物として得た。
＜参考例３６〜４５＞
参考例２０〜２２、２４、２９〜３４の化合物を用い、上記参考例３５と同様な方法によって表４に示す化合物を合成した。
2003029205.tif 000037
＜参考例４６＞
２’−クロロ−４’−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）ジヒドロシンナミルヨージド
2003029205.tif 000038
参考例３５の化合物（１．３８ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃にて撹拌下イミダゾール（５４５ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２．１０ｇ）、ヨウ素（２．００ｇ）を加えた。同温にて２時間、室温にて１．５時間撹拌後、イミダゾール（１６０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（６００ｍｇ）、ヨウ素（５００ｍｇ）を追加した。そのまま一晩撹拌した後、反応液に水を加えた後、チオ硫酸ナトリウムを加え、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）にて精製した。目的物（１．５５ｇ）を無色油状物として得た。
＜参考例４７〜５６＞
参考例３６〜４５の化合物を用い、上記参考例４６と同様な方法によって表５に示す化合物を合成した。
2003029205.tif 000039
＜参考例５７＞
４’−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２’−クロロフェネチルヨージド
2003029205.tif 000040
＜参考例５７−１＞
２’−クロロ−４’−（３−メトキシフェニルチオ）ベンジルシアニド
2003029205.tif 000041
参考例７の化合物を参考例３５と同様に処理しアルコール体を得た後、アルコール（５．６４ｇ）を塩化メチレン（１００ｍＬ）に溶解し三臭化リン（２．２５ｍＬ）を滴下した。室温にて１時間撹拌後氷水を加え、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し淡黄色油状物を得た。得られた油状物、シアン化カリウム（１．５６ｇ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）溶液を９０℃にて５時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製した。目的とするシアノ体（３．８１ｇ）を淡黄色油状物として得た。
＜参考例５７−２＞
２’−クロロ−４’−（３−メトキシフェニルチオ）フェニル酢酸エチル
2003029205.tif 000042
上記シアノ体（３．８１ｇ）、水酸化カリウム（３．６８ｇ）のエタノール（８０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）溶液を６時間加熱還流した。冷後不溶物を濾去し、濾液を希塩酸で中和した。酢酸エチルにて抽出後、水、飽和食塩水にて洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣にエタノール（５０ｍＬ）、塩化チオニル（２ｍＬ）を加え室温にて１時間撹拌後、溶媒を留去した。残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製した。エチルエステル体（３．８９ｇ）を無色油状物として得た。
＜参考例５７−３＞
４’−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２’−クロロフェニル酢酸エチル
2003029205.tif 000043
上記エチルエステルを参考例２６と同様に処理した後、参考例５７−２と同様にしてエチルエステル化しついで２９と同様に処理してベンジルエーテル体を得た。
４’−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２’−クロロフェネチルヨージド
上記参考例５７−３の化合物を原料として、参考例３５と同様に反応させ４’−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２’−クロロフェネチルアルコールを得た後、参考例４６と同様に反応を行い、目的物を無色油状物として得た。
＜参考例５８＞
１−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−３−クロロ−４−ヨードブチルベンゼン
2003029205.tif 000044
＜参考例５８−１＞
４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェネチルアルデヒド
2003029205.tif 000045
５７−３の化合物をアルカリ加水分解後、Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンと縮合させアミド体を得た後、参考例３５と同様に還元しアルデヒド体を黄色油状物として得た。
＜参考例５８−２＞
４−［（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］酪酸エチル
2003029205.tif 000046
上記５８−１の化合物を参考例１０と同様に処理し、ついで参考例１９と同様に処理し目的とする酪酸エチル誘導体を得た。
１−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−３−クロロ−４−ヨードブチルベンゼン
上記５８−２の化合物を原料として、参考例５７と同様に反応させ、目的物を無色油状物として得た。
＜参考例５９＞
４’−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２’−クロロベンジルブロミド
2003029205.tif 000047
＜参考例５９−１＞
２−クロロ−４−（３−ヒドロキシフェニルチオ）安息香酸エチル
2003029205.tif 000048
２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドのかわりに２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルを用いて参考例１と同様に反応させ２−クロロ−４−（３−メトキシフェニルチオ）ベンゾニトリルを得た後、参考例５７−２と同様な方法で反応させ加水分解し、引き続き参考例２６と同様な方法にて、メトキシ基を分解後、エステル化し目的物を黄色油状物として得た。
＜参考例５９−２＞
４’−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２’−クロロベンジルブロミド
参考例５９−１の化合物を参考例２９と同様にしてベンジルエーテル化した後、参考例３５と同様に反応させアルコール体へ変換した。続いて参考例４６と同様の反応をヨウ素のかわりに四臭化炭素を用いて行い目的物を無色油状物として得た。
＜実施例１＞
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）］フェニル−２−エトキシカルボニルペンタン酸エチル
2003029205.tif 000049
アルゴン気流下、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノマロン酸ジエチル（１．３ｍＬ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、室温にてナトリウム−ｔ−ブトキシド（４９０ｍｇ）を加えた。８０℃にて２０分撹拌した後室温にもどし、参考例４６（１．５５ｇ）の化合物のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した。その後、５時間加熱還流し、氷水に反応液をあけ酢酸エチルで抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製した。目的物（１．８７ｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．２２−１．３６（６Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４５−１．５３（２Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｂｒ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．２３（４Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．５６（５Ｈ，ｍ）。
＜実施例２〜１３＞
参考例４７〜５８の化合物を用い、上記実施例１と同様な方法によって表６に示す化合物を合成した。
2003029205.tif 000050
＜実施例１４＞
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エトキシカルボニル−５−［４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルフィニル）］フェニルペンタン酸エチル
2003029205.tif 000051
実施例２の化合物（１．５０ｇ）を塩化メチレン（８０ｍＬ）に溶解し、０℃撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸（４５０ｍｇ）を少量ずつ加えた。同温にて１時間、室温にて２時間撹拌後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製した。目的物（１．１０ｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１８−１．２１（６Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．４４−１．５２（２Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｂｒ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１４−４．２２（４Ｈ，ｍ），５．９１（１Ｈ，ｂｒ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例１５＞
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［４−（３−トリフルオロメチル−５−メチルフェニルスルフィニル）］フェニル−２−エトキシカルボニルペンタン酸エチル
2003029205.tif 000052
実施例５の化合物を用い、上記実施例１４と同様に行い目的物を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：６００（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．１８−１．２２（６Ｈ，ｍ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．４６−１．５０（２Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｂｒ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１４−４．２２（４Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例１６＞
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［２−クロロ−４−（３−トリフルオロメチルフェニルチオ）フェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール
2003029205.tif 000053
実施例１の化合物（１．８７ｇ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、０℃にて撹拌下水素化ホウ素リチウム（６７５ｍｇ）を加えた。引き続きエタノール（５ｍＬ）を加え、室温まで徐々に昇温しながら一晩撹拌した後、反応液に氷水を加え有機溶媒を減圧留去した。残渣に１０％クエン酸水を加えｐＨ３とした後、酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、目的物（１．１０ｇ）を無色油状物として得た。
ＦＡＢＭＳ：５２０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（９Ｈ，ｓ），１．６２−１．６５（４Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｂｒ），３．３１（２Ｈ，ｂｒ），３．５７−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．５５（４Ｈ，ｍ）。
＜実施例１７〜３０＞
実施例２〜１５の化合物を用い。上記実施例１６と同様な方法によって表７に示す化合物を合成した。
2003029205.tif 000054
＜実施例３１＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジ−ｔ−ブチル−５−［（３−クロロフェニルチオ）フェニル］プロピル−１，３，２−ジオキサシラン
2003029205.tif 000055
実施例３０の化合物（４９０ｍｇ）、２，６−ルチジン（０．３５ｍＬ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、０℃にてジ−ｔ−ブチルシリルビストリフルオロメタンスルホネート（０．５５ｍＬ）を加えた。室温まで５時間撹拌した後、反応液を氷水にあけ酢酸エチルにて抽出した。水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）にて精製し、目的物（６３０ｍｇ）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０５（９Ｈ，ｓ），１．０６（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．５７−１．６２（４Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｂｒ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０９−７．２０（６Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
＜実施例３２＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，２−ジ−ｔ−ブチル−５−［（３−クロロフェニルスルホニル）フェニル］プロピル−１，３，２−ジオキサシラン
2003029205.tif 000056
上記実施例３１の化合物を用い、実施例１４と同様に酸化し目的物を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．０４（９Ｈ，ｓ），１．０５（９Ｈ，ｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．５７（４Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｂｒ），３．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｂｒ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５０−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．８５（１Ｈ，ｍ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９１−７．９２（１Ｈ，ｍ）。
＜実施例３３＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［４−（３−ｔ−ブトキシジメチルシロキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
2003029205.tif 000057
実施例２９の化合物（１．８８ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（２．５ｍＬ）、パラトルエンスルホン酸（１００ｍｇ）を加え８０℃にて５時間加熱撹拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルにて抽出後、水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、目的物（１．１１ｇ）を無色粉末として得た。
＜実施例３４＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［２−クロロ−４−（３−ヒドロキシフェニルチオ）フェニル］プロピル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
2003029205.tif 000058
上記実施例３３の化合物（１．１０ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、１ｍｏｌ／Ｌ−テトラブチルアンモニウムフルオリド−ＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を加えた。１０分後、反応液を水にあけ酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、目的物（９００ｍｇ）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．３９（９Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．６０（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．７８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｂｒ），７．２７（１Ｈ，ｂｒ），６．５３（１Ｈ，ｂｒ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１１−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
＜実施例３５＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［２−クロロ−４−（３−（３−クロロベンジルオキシ）フェニルチオ）フェニル］プロピル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
2003029205.tif 000059
実施例３４の化合物（５００ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５００ｍｇ）、ｍ−クロロベンジルブロミド（０．１６ｍＬ）を加え、７０℃にて１時間撹拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、目的物（５２０ｍｇ）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４１（３Ｈ，ｓ），１．４２（１２Ｈ，ｓ），１．５３−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｂｒ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｂｒ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），６．９２−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｓ）。
＜実施例３６＞
２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］プロピル−１，３−プロパンジオール塩酸塩
2003029205.tif 000060
実施例２６の化合物（６．９１ｇ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、３ｍｏｌ／Ｌ−塩酸含有酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え室温にて１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に塩化メチレン：ヘキサン＝１：５の混液を加え、結晶を濾取した。乾燥後、目的物（５．７５ｇ）を無色粉末として得た。
ＦＡＢＭＳ：４５８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５７（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．６４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．３６−３．４６（４Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．２９（８Ｈ，ｍ），７．７０（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
融点  １３２−１３３℃（ＥｔＯＨ−ｉＰｒ２Ｏ）
元素分析値（％）：Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮＯ３Ｓ・ＨＣｌとして
2003029205.tif 000061
＜実施例３７〜４５＞
実施例１６〜２４の化合物を用い上記実施例３６と同様な方法によって、表８に示す化合物を合成した。
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＜実施例４６＞
２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパンジオール塩酸塩
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実施例２５の化合物を用い実施例３６と同様な方法によって目的物を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７５−１．７９（２Ｈ，ｍ），２．６９−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．８Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．８Ｈｚ），７．３０−７．４２（８Ｈ，ｍ），７．８２（３Ｈ，ｂｒ）。
ＦＡＢＭＳ：４４４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
融点  １４３−１４５℃（ＥｔＯＨ−ｉＰｒ２Ｏ）
元素分析値（％）：Ｃ２４Ｈ２６ＣｌＮＯ３Ｓ・ＨＣｌとして
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＜実施例４７〜５１＞
実施例２７、２８、３０、３２、３５の化合物を用い上記実施例３６と同様な方法によって、表９に示す化合物を合成した。
2003029205.tif 000065
＜実施例５２＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［２−クロロ−４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）フェニル］メチル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
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参考例５９の化合物を用い、実施例１と同様な方法によってエステル体を合成後、実施例１６と同様な方法を用いジオール体に変換した。引き続き実施例３５と同様な操作によって目的物を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（６Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．８４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１．０Ｈｚ），６．９５−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．０Ｈｚ），７．２２−７．４１（８Ｈ，ｍ）。
＜実施例５３＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［２−クロロ−４−（３−ベンジルオキシフェニルスルフィニル）フェニル］プロピル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
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実施例２６の化合物を用い、実施例３５と同様に反応させた後、実施例１４と同様に酸化して目的物を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４０（３Ｈ，ｓ），１．４１（１２Ｈ，ｓ），１．５１−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．９Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２−７．４２（９Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）。
＜実施例５４＞
５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−［２−クロロ−４−（３−ベンジルオキシフェニルスルホニル）フェニル］プロピル−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
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実施例５３の化合物を用い、実施例１４と同様に酸化して目的物を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．４０（３Ｈ，ｓ），１．４１（１２Ｈ，ｓ），１．５３−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．５Ｈｚ），７．３１−７．５３（９Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
＜実施例５５−５７＞
実施例５２−５４の化合物を用い実施例３６と同様な方法によって表１０に示す化合物を合成した。
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次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を実験例によって示す。
＜実験例１＞  マウス宿主対移植片拒絶反応に対する被験化合物の抑制作用
トランスプランテーション（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）、第５５巻、第３号、第５７８−５９１頁，１９９３年．に記載の方法を参考にして行った。ＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウス９〜１１週齢（日本クレア、日本チャールス・リバーまたは日本エスエルシー）から脾臓を採取した。脾臓は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ（−）、日水製薬）またはＲＰＭＩ−１６４０培地（ギブコまたは岩城硝子）中に取り出し、ステンレス・メッシュを通過させることにより、または、スライドグラス２枚ですり潰しセルストレーナー（７０ミクロン、ファルコン）を通過させることにより脾細胞浮遊液にした。この脾細胞浮遊液を遠心して上清を除去した後、塩化アンモニウム−トリス等張緩衝液を加えて赤血球を溶血させた。ＰＢＳ（−）またはＲＰＭＩ−１６４０培地で３回遠心洗浄した後、ＲＰＭＩ−１６４０培地に浮遊した。これに最終濃度が２５μｇ／ｍＬとなるようにマイトマイシンＣ（協和醗酵）を加え、３７℃、５％ＣＯ２下で３０分間培養した。ＰＢＳ（−）またはＲＰＭＩ−１６４０培地で３回遠心洗浄した後、ＲＰＭＩ−１６４０培地に２．５×１０８個／ｍＬとなるように浮遊し、これを刺激細胞浮遊液とした。刺激細胞浮遊液２０μＬ（５×１０６個／匹）を、２７Ｇ針およびマイクロシリンジ（ハミルトン）を用いてＣ３Ｈ／ＨｅＮ系雄性マウス７〜９週齢（日本クレア、日本チャールス・リバーまたは日本エスエルシー）の右後肢足蹠部皮下に注射した。正常対照群には、ＲＰＭＩ−１６４０培地のみを注射した。４日後に、右膝下リンパ節を摘出し、メトラーＡＴ２０１型電子天秤（メトラー・トレド）を用いて重量を測定した。被験化合物は、刺激細胞注射日から３日後まで、１日１回、計４回、連日腹腔内投与した。対照群には、被験化合物の調製に用いたものと同じ組成の溶媒を投与した。表１１に示す。
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＜実験例２＞  マウス遅延型過敏反応に対する被験化合物の抑制作用
メソッズ・イン・エンザイモロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ）、第３００巻、第３４５−３６３頁、１９９９年．に記載の方法を参考にして行った。１％（ｖ／ｖ）となるように１−フルオロ−２，４−ジニトロベンゼン（ＤＮＦＢ、ナカライテスク）をアセトン：オリブ油（４：１）混合液に溶解した。１％ＤＮＦＢ溶液をＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウス（日本エスエルシーまたは日本チャールス・リバー）６〜８週齢の左右後肢足蹠部に１０μＬずつ塗布して抗原感作を行った。この抗原感作を２日連続して行い、これを０日目および１日目とした。５日目に同抗原を耳にチャレンジして遅延型過敏反応を惹起した。まず、抗原チャレンジ前の左右耳厚をダイヤルシックネスゲージＧ（０．０１−１０ｍｍ、尾崎製作所）を用いて測定した。次に、被験化合物を投与した。３０分後、アセトン：オリブ油（４：１）混合液に溶解した０．２％（ｖ／ｖ）ＤＮＦＢ溶液を右耳の表裏に１０μＬ塗布し、抗原チャレンジを行った。左耳には、溶媒のみをチャレンジした。２４時間後に耳厚増加量を測定し、右耳と左耳の耳厚増加量の差を各個体のデータとした。被験化合物は、超純水に溶解、あるいは懸濁した後、マウスの体重１０ｇ当たり０．１ｍＬずつ経口投与した。対照群には、超純水を投与した。結果を表１２に示す。
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＜実験例３＞  マウス皮膚移植モデルに対する被験化合物の作用
マウス皮膚移植モデルを用いて、拒絶反応に対する作用を検討した。移植実験は、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・バイオロジー（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌｏｇｙ）、２８巻、３号、３８５〜４０５頁、１９５１年に記載の方法を参考にして行った。
まず、ＤＢＡ／２系雄性マウスから背部の皮膚を剥離し、脂肪層と浅在筋膜を取り除いた後、直径８ｍｍの円形の移植片を作成した。続いて、麻酔したＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウスの背中の皮膚をピンセットでつまみ上げてメスで切り取り、直径約８ｍｍの円形の移植床を作った。ＢＡＬＢ／ｃマウスの移植床にＤＢＡ／２マウス由来の移植片を置いて、上から押し付け、その上に救急絆創膏を貼り付けた。移植６日後に絆創膏を取り外し、その後は毎日、移植片を観察した。移植片が完全に脱落するまでの日数を生着期間として、化合物の作用を評価した。被験化合物は超純水に溶解して、移植当日から１日１回、経口投与した。なお、コントロール群には、超純水を同様に投与した。
結果を図１〜図３に示す。
以上のように、一般式（１）で表される本発明化合物は動物実験モデルにおいてその有効性が確認された。
産業上の利用可能性
上述のように、本発明は、新規なジアリールスルフィド誘導体、特に一方のアリール基のパラ位にアミノプロパンジオール基を含む炭素鎖を有し、もう一方のアリール基のメタ位に置換基を有するジアリールスルフィド誘導体に強力な免疫抑制作用を有することを見出したものである。このような免疫抑制作用を有する化合物は、臓器移植および骨髄移植における拒絶反応の予防または治療薬、自己免疫疾患の予防または治療薬、慢性関節リウマチの予防または治療薬、乾癬またはアトピー性皮膚炎の予防または治療薬及び気管支喘息または花粉症の予防または治療薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
図１は、マウス皮膚移植モデルに対する被験化合物の作用を示すグラフである。
図２は、マウス皮膚移植モデルに対する被験化合物の作用を示すグラフである。
図３は、マウス皮膚移植モデルに対する被験化合物の作用を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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