(57)【要約】ＮＡＤ（Ｐ）Ｈに関連する疾患を予防または治療するための、式：2003091256.tif 000191（式中、Ｒ１ａ〜Ｒ２ａおよびＲ３〜Ｒ５は、本明細書中で定義される）で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
2003091256.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
2003091256.tif 000183
（式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３〜Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環基、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環オキシ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよい一置換カルボニルオキシ、置換されていてもよいカルバモイル、ジアゾ、置換されていてもよいアミジノ、アジド、ニトロソ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいイミノ、シアノ、メルカプト、置換されていてもよい一置換チオ、置換されていてもよい一置換チオオキシ、置換されていてもよい一置換スルフィニル、置換されていてもよい一置換スルホニル、スルホ、またはトリ置換シリルを示し、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３〜Ｒ５は、それぞれ任意の組み合わせで一緒になって環構造を形成してもよい）
で示される化合物（但し、以下の（１）〜（１０）：
（１）Ｒ１ａは、水素、ＯＨ、低級アルキル、炭素数が３〜８のシクロアルキル、ハロゲン低級アルキル、またはフェニルであり；
Ｒ２ａは、水素、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、カルボキシル、カルボキシ低級アルキル、−ＣＯＮＨＲ６（Ｒ６：水素、ハロゲン原子を有することのあるフェニル、または低級アルキル）、シアノ、置換基として水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシおよびフェニルチオ基からなる群より選択される基を有することのあるフェニル、フェニル環上に置換基として水酸基および低級アルコキシ基からなる群より選択される基を有することのあるフェニル低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル、ベンゾイル基、またはハロゲン原子を有することのある低級アルカノイル基または置換基としてフェニル基およびハロゲン原子からなる群より選択される基を有することのあるヒドロキシ低級アルキル基であり；
Ｒ３は、水素、またはＯＨであり；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、またはハロゲン低級アルキルであり；
Ｒ５は、
2003091256.tif 000184
であり、
Ｒ６は、水素、低級アルキル、または低級アルコキシである、化合物、
（２）Ｒ１ａ、Ｒ２ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、アミノ、アルキルアミノ、または（置換）フェニルであり；
Ｒ３は、（置換）アリール、または（置換）ヘテロアリールである、化合物、
（３）Ｒ１ａは、水素、（置換）低級アルキル、シクロアルキル、チエニル、フリル、低級アルケニル、または（置換）フェニルである化合物；
Ｒ２ａは、水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は、置換されていてもよいアミノである、化合物、
（４）Ｒ１ａは、水素、アルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ハロ、アミノ、またはニトロであり；
Ｒ２ａは、
2003091256.tif 000185
であり、Ｘは、ＣＨ、Ｎであり、Ｒ２ａの環上の窒素原子は置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ＯＨ、またはヘテロサイクリルである、化合物、
（５）Ｒ１ａは、水素、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＮＯ２、またはＮＨ２であり；
Ｒ２ａは、水素、（置換）アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、（置換）アルケニル、（置換）アルキニル、（置換）アリール、（置換）ヘテロサイクリル、アルコキシＮＲＲ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、または（置換）ヘテロアリールであり；
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＯＨ、ハロ、アミノ、ニトロであり；
Ｒ５は、水素、（置換）アルキル、シクロアルキル、アリール、（置換）ヘテロサイクリル、ハロ、ＯＨ、または（置換）ヘテロアリール、である化合物、
（６）Ｒ２ａは、置換アセチルまたは複素環で置換された低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり；
Ｒ３は、置換されていてもよいフェニルである、化合物、
（７）Ｒ１ａ、Ｒ２ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、（置換）アルキル、（置換）アルケニル、（置換）アリール、（置換）アラルキル、（置換）複素環基、または一緒になってアルキレン基であり；
Ｒ３は、置換されていてもよいアミノである、化合物、
（８）Ｒ１ａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、（アルキル）アミノ、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａは、水素、アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ３は、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアルコキシであり；
Ｒ５は、アリールである、化合物、
（９）Ｒ１ａは、置換基としてカルボキシ、低級アルコキシカルボキシ、および置換カルバモイルからなる群より選択される基で置換された、低級アルキルであり；
Ｒ２ａは、水素であり；
Ｒ３は、フェニルカルボニルアミノであって、該フェニル基は置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、水素である、化合物、
（１０）（２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）コハク酸、
（ここで、（１）〜（１０）に記載される化合物のうち、定義されていない置換基は、任意の置換基を示す）を除く）、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１ａおよびＲ２ａのいずれか一方が水素であり、他方が置換されていてもよいカルバモイルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
2003091256.tif 000186
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアリール低級アルキルであり、かつ
Ｒ２は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリール低級アルキル、置換されていてもよい複素環基低級アルキル、または置換されていてもよいアミノであり；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、隣接Ｎ原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成してもよく；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、または置換されていてもよいアミノであり；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、または置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ５は、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール低級アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルケニル、置換されていてもよいアリール低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環基、ハロゲン、ＣＨＯ、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいイミノである）
で示される、請求項１に記載の化合物
（但し、式：
2003091256.tif 000187
（式中、Ｒ２’は、水素、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ３’は、水素またはヒドロキシであり；Ｒ４’は、水素または低級アルキルであり；Ｒ５’は、フェニルチオ基を有しさらに低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されていてもよいフェニルであり）で示される化合物を除く）、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項４】
式：
2003091256.tif 000188
（式中、各置換基は前記と同意義）
で示される、請求項３に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が水素であり；Ｒ２が置換されていてもよいアリールである、請求項３または４に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ３が水素または置換されていてもよいアミノである、請求項３または４に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ４が水素である、請求項３または４に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ５が置換されていてもよいアリールである、請求項３または４に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ１が水素であり；Ｒ２が置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ３が水素または置換されていてもよいアミノであり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５が置換されていてもよいフェニルである、請求項３または４に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ２の置換されていてもよいフェニルにおける置換基が、置換されていてもよい複素環基、低級アルキルカルボニル、シクロアルキル、低級アルキル、置換されていてもよいアミノ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ低級アルキルオキシ、複素環基低級アルキルオキシ、アミノ低級キニル、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル複素環基オキシ、シアノ低級アルキル、およびフェニルからなる群から選択される１または２以上である、請求項９に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ２が置換されていてもよい複素環基フェニルである、請求項１０に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ２が置換されていてもよいピペラジノフェニル、置換されていてもよいピペリジノフェニル、または置換されていてもよいピロリジノフェニルである、請求項１０に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ５の置換されていてもよいフェニルにおける置換基が、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、アリール低級アルキルオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、フェニル、フェニルオキシ、フェニル低級アルキル、フェニル低級アルキルアミノ、フェニル低級アルキルチオ、フェニル低級アルケニル、フェニルカルバモイル、アミノ、シクロアルキル低級アルキルオキシ、およびヘテロアリール低級アルキルオキシからなる群から選択される１または２以上である、請求項９に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物を含有する、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害剤。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物を含有する、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈに関連する疾患の予防剤または治療剤。
【請求項１７】
前記疾患が、炎症、肺循環障害、虚血性心疾患、脳循環障害、動脈硬化症、糖尿病合併症、高血圧症および増殖関連疾患からなる群から選択される、請求項１６に記載の予防剤または治療剤。
【請求項１８】
前記疾患が、脳梗塞または糖尿病性網膜症である、請求項１６に記載の予防剤または治療剤。
【請求項１９】
式：
2003091256.tif 000189
（式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３〜Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環基、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環オキシ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよい一置換カルボニルオキシ、置換されていてもよいカルバモイル、ジアゾ、置換されていてもよいアミジノ、アジド、ニトロソ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいイミノ、シアノ、メルカプト、置換されていてもよい一置換チオ、置換されていてもよい一置換チオオキシ、置換されていてもよい一置換スルフィニル、置換されていてもよい一置換スルホニル、スルホ、またはトリ置換シリルを示し、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３〜Ｒ５は、それぞれ任意の組み合わせで一緒になって環構造を形成してもよい）
で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物を含有する、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害剤。
【請求項２０】
式：
2003091256.tif 000190
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアリール低級アルキルであり、かつ
Ｒ２は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリール低級アルキル、置換されていてもよい複素環基低級アルキル、または置換されていてもよいアミノであり；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、隣接Ｎ原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成してもよく；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、または置換されていてもよいアミノであり；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、または置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ５は、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール低級アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルケニル、置換されていてもよいアリール低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環基、ハロゲン、ＣＨＯ、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいイミノである）
で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物を含有する、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害剤。
【請求項２１】
ヒトを含む動物に請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈに関連する疾患の予防または治療方法。
【請求項２２】
前記疾患が、炎症、肺循環障害、虚血性心疾患、脳循環障害、動脈硬化症、糖尿病合併症、高血圧症および増殖関連疾患からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記疾患が、脳梗塞または糖尿病性網膜症である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
ＮＡＤ（Ｐ）Ｈに関連する疾患を治療または予防するために用いる医薬品を製造するための請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２５】
前記疾患が、炎症、肺循環障害、虚血性心疾患、脳循環障害、動脈硬化症、糖尿病合併症、高血圧症および増殖関連疾患からなる群から選択される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記疾患が、脳梗塞または糖尿病性網膜症である、請求項２４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
技  術  分  野
本発明は医薬、動物薬（畜産薬、獣医薬、水産薬等）等の分野に関する。さらに詳しくはＮＡＤ（Ｐ）Ｈに関連する疾患を予防または治療するための、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体および類似体ならびにそれを含有するＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害剤に関する。
背  景  技  術
好中球や貪食細胞等の免疫担当細胞由来の活性酸素種（Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｘｙｇｅｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ；ＲＯＳ）は侵入した病原体に対し生体防御的に働くだけでなく（Ｂａｂｉｏｒ，Ｂ．Ｍ．、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２９８、６５９−６６８，７２１−７２５、１９７８）、炎症や循環障害時には組織破壊的に働くと考えられている（Ｗｅｉｓｓ，Ｓ．Ｊ．、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２０、３６５−３７６、１９８９）。好中球によるＲＯＳの主要な産生源はＮＡＤ（Ｐ）Ｈ  ｏｘｉｄａｓｅであることから（Ｈａｌｌｅｔｔ，Ｍ．Ｂ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ，１６、２６４−２６８、１９９５）、好中球ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ  ｏｘｉｄａｓｅの阻害は炎症性疾患や循環障害など好中球が関与する疾患で臓器障害を軽減する可能性が示唆されていた（Ｓｃｈｍｉｄ−Ｓｃｈｏｎｂｅｉｎ，Ｇ．Ｗ．ら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ａｄｈｅｒｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、１９９５）。
一方、以前から平滑筋細胞、線維芽細胞、血管内皮細胞などの非貪食細胞にもＮＡＤＰＨもしくはＮＡＤＨに依存したスーパーオキシドアニオン（Ｏ２−）の産生能があることが知られており、細胞増殖、透過性亢進、収縮弛緩などの細胞機能と関連する可能性が指摘されていた（Ｇｒｉｅｎｄｌｉｎｇ，Ｋ．Ｋ．ら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，８６、４９４−５０１、２０００）。当初、酵素本体は好中球ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ  ｏｘｉｄａｓｅとほぼ同じ物だと考えられていた。近年になって好中球ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ  ｏｘｉｄａｓｅの膜構成因子であるｇｐ９１−ｐｈｏｘのアイソザイムの遺伝子が次々とクローニングされた。現在ではＮｏｘ１からＮｏｘ５まで５種類のＮｏｘとペルオキシダーゼ活性も有するアイソザイムとしてＤｕｏｘ（ｄｕａｌ  ｏｘｉｄａｓｅ）も報告されており、Ｎｏｘ−Ｄｕｏｘファミリーを形成することが明らかとなっており、様々な組織、細胞機能の発現および疾患の発症に関与する可能性が示唆されている（Ｌａｍｂｅｔｈ，Ｊ．Ｄ．、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，９、１１−１７、２００２）。
血管平滑筋細胞、血管内皮細胞のＮＡＤ（Ｐ）Ｈ  ｏｘｉｄａｓｅはアンギオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）などの血圧調節ホルモン、サイトカイン、トロンビン、ＰＤＧＦ、インスリン、機械的刺激、高血糖、高脂血症などの多くの刺激によって活性化される事から様々な循環器系疾患への関与が予想されている。自然発症型高血圧ラットモデルあるいはＡｎｇＩＩ持続投与などによる高血圧ラットモデルではＮＡＤ（Ｐ）Ｈ  ｏｘｉｄａｓｅを介した血管壁でのＯ２−産生の増加が認められ、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ  ｏｘｉｄａｓｅの阻害によって血圧の上昇が抑制される事が報告されている（Ｃｈｅｎ，Ｘ．ら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，３８、６０６−６１１、２００１；Ｒｅｙ，Ｆ．Ｅ．ら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，８９、４０８−４１４、２００１）。このことは、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ  ｏｘｉｄａｓｅが血圧調節に関与する可能性を示唆している。
動脈硬化病変は血管の慢性的な炎症性増殖変化であり、血管壁で産生されるＲＯＳが発症進展に重要な役割を果たしている。ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ  ｏｘｉｄａｓｅの細胞質Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓの一つｐ４７ｐｈｏｘノックアウトマウスでは高コレステロール負荷による動脈硬化病変が抑制される事が報告されている（Ｓｔｏｋｅｓ，Ｋ．Ｙ．ら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，８８、４９９−５０５、２００１；Ｂａｒｒｙ−Ｌａｎｅ，Ｐ．Ａ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０８、１５１３−１５２２、２００１）。ＲＯＳはバルーン障害後に生じる新生内膜の増殖にも関与し、血管の再狭窄を引き起こす。近年、バルーン障害後の血管壁ではＮＡＤ（Ｐ）Ｈ  ｏｘｉｄａｓｅ活性が上昇することが報告されている（Ｓｈｉ，Ｙ．ら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２１、７３９−７４５、２００１；Ｓｚｏｃｓ，Ｋ．ら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２２、２１−２７、２００２）。また、細胞膜Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓの一つｐ２２ｐｈｏｘのＣ２４２Ｔ遺伝子変異によるＮＡＤ（Ｐ）Ｈ  ｏｘｉｄａｓｅの活性低下が冠動脈疾患発症率の低下と相関する事も報告されている（Ｉｎｏｕｅ，Ｎ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，９７、１３５−１３７、１９９８；Ｃａｉ，Ｈ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２９、７４４−７４８、１９９９；Ｃａｈｉｌｌｙ，Ｃ．ら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，８６、３９１−３９５、２０００）。これらの報告は、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ  ｏｘｉｄａｓｅが動脈硬化および冠動脈疾患の発症進展に関与する可能性を示唆している。
ＲＯＳは糖尿病合併症の発症進展にも関与する可能性が指摘されている。高糖刺激または糖化蛋白の刺激によって血管内皮細胞、平滑筋細胞などではＮＡＤ（Ｐ）Ｈ  ｏｘｉｄｓｅを介した酸化ストレスが亢進することが報告されている（Ｉｎｏｇｕｃｈｉ，Ｔ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４９、１９３９−１９４５、２０００；Ｈｉｎｋ，Ｕ．ら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，８８、Ｅ１４−Ｅ２２、２００１；Ｗａｕｔｉｅｒ，Ｍ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２８０、Ｅ６８５−Ｅ６９４、２００１）。糖尿病モデルラットでの網膜血管においてＮＡＤ（Ｐ）Ｈ  ｏｘｉｄａｓｅ活性の上昇と網膜血管内皮細胞の障害が相関する事も報告されている（Ｅｌｌｉｓ，Ｅ．Ａ．ら、Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．，２４、１１１−１２０、１９９８）。
脳卒中などの脳循環障害では組織障害に白血球が関与する事が報告されてきた（Ｈａｒｔｌ，Ｒ．ら、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．，１６、１１０８−１１１９、１９９６）。好中球ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ  ｏｘｉｄａｓｅ活性が欠損したマウスでは脳虚血病変が軽減される事が報告されている（Ｗａｌｄｅｒ，Ｃ．Ｅ．ら、Ｓｔｒｏｋｅ，２８、２２５２−２２５８、１９９７）。また、虚血、炎症、β−Ａｍｙｌｏｉｄ等の刺激はＭｉｃｒｏｇｌｉａ細胞のＮＡＤ（Ｐ）Ｈ  ｏｘｉｄａｓｅを活性化する事で神経細胞毒性を発揮する可能性も報告されている（Ｓｐｒａｎｇｅｒ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．，１８、６７４−６７８、１９９８；Ｖｉａｎｃａ，Ｖ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７４、１５４９３−１５４９９、１９９９；Ｇｒｅｅｎ，Ｓ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．，２１、３７４−３８４、２００１）。これらの結果はＮＡＤ（Ｐ）Ｈ  ｏｘｉｄａｓｅが脳卒中や神経変性疾患に関与する可能性を示唆している。
ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ  ｏｘｉｄａｓｅによって産生されるＲＯＳは細胞増殖および血管新生と関与することから腫瘍の増生との関連も示唆されている（Ａｒｎｏｌｄ，Ｒ．Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９８、５５５０−５５５５、２００１；Ａｒｂｉｓｅｒ，Ｊ．Ｌ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９９、７１５−７２０、２００２）。
上述した以外に腎臓、胃粘膜細胞、脂肪細胞、軟骨細胞等でもＮＡＤ（Ｐ）Ｈ  ｏｘｉｄａｓｅ活性が報告されており、細胞機能との関連が注目されている。上記の様にＮＡＤ（Ｐ）Ｈ  ｏｘｉｄａｓｅは広く、炎症、循環障害、増殖活性の亢進等に基づく疾患、すなわち高血圧、糖尿病性合併症、動脈硬化、冠動脈疾患、脳卒中、虚血性疾患、神経変性疾患、肺循環障害、腎炎、関節炎、炎症性疾患や癌等の発症進展に関係する。ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ  ｏｘｉｄａｓｅ阻害剤によりこれらの疾患は抑制できる可能性がある。
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン骨格を有する化合物には、以下のものが公知である。
特開平５−１１２５７１は、以下の化合物を開示する：
2003091256.tif 000003
ここで、Ｒ１：水素、ＯＨ；
Ｒ２：水素、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、−ＣＯＮＨＲ６（Ｒ６：水素、ハロゲン原子を有することのあるフェニル、低級アルキル）など
Ｒ３：水素、ＯＨ、低級アルキルなど
Ｒ５：水素、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、ハロゲン低級アルキル；
Ｒ４：水素、低級アルキル、低級アルコキシである。この化合物は、アンドロゲン作用発現の阻害を阻害し、用途としては、前立腺肥大、女性の多毛、男性型のハゲ、ニキビ等の処置に使用され得ることが開示される。
ＷＯ００／５９９０８は、以下の化合物を開示する。
2003091256.tif 000004
ここで、Ｒ３：（置換）アリール、（置換）ヘテロアルール
Ｒ４，Ｒ５：水素、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、アミノ、アルキルアミノ、（置換）フェニルである。この化合物は、コルチコトロピン放出因子レセプター拮抗作用を有し、用途としては、精神病、神経病、不安、トラウマストレス、接食障害、循環器系疾患等が挙げられる。
特開平１０−１０１６７２は、以下の化合物を開示する。
2003091256.tif 000005
ここで、Ｒ１：水素、（置換）低級アルキル、シクロアルキル、チエニル、フリル、低級アルケニル、（置換）フェニル
Ｒ５：水素、低級アルキルである。この化合物は、アデノシン増強剤として使用される。用途としては、心筋梗塞、脳梗塞の処置が挙げられる。
特開平７−１５７４８５は、以下の化合物を開示する。
2003091256.tif 000006
ここで、Ｒ１：水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ
Ｘ，Ｙ，Ｚ：Ｎ，ＣＲ３である。この化合物は、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤である。用途としては、循環器系疾患、例えば脳卒中の処置に使用される。
ＥＰ  ０３２８７００Ａ１は、以下の化合物を開示する。
2003091256.tif 000007
この化合物は、用途としては、脳循環器障害の処置が挙げられる。
ＷＯ００／５３６０５は、以下の化合物を開示する。
2003091256.tif 000008
ここで、Ｘ：ＣＨ，Ｎ
Ｒ１，Ｒ３：水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ＯＨ、ヘテロサイクリル；
Ｒ５：水素、アルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ハロ、アミノ、ニトロである。この化合物は、チロシンキナーゼ抑制作用を有する。用途としては、ガン、血管新生、糖尿病合併症、炎症等の処置が挙げられる。
ＷＯ９８／５４０９３は、以下の化合物を開示する。
2003091256.tif 000009
ここで、Ｒ１：水素、（置換）アルキル、シクロアルキル、アリール、（置換）ヘテロサイクリル、ハロ、ＯＨ、（置換）ヘテロアリール；
Ｒ２，Ｒ３：水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＯＨ、ハロ、アミノ、ニトロ；
Ｒ４：水素、（置換）アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、（置換）アルケニル、（置換）アルキニル、（置換）アリール、（置換）ヘテロサイクリル、アルコキシＮＲＲ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、（置換）ヘテロアリール；
Ｒ５：水素、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＮＯ２、ＮＨ２である。この化合物は、チロシンキナーゼ抑制作用を有する。用途としては、ガン、血管新生、糖尿病合併症、炎症の処置が挙げられる。
特開平４−２７０２８５は、以下の化合物を開示する。
2003091256.tif 000010
ここで、Ｙは、低級アルキレン、低級アルケニレン；
Ｚは、置換アセチル、複素環などである。この化合物は、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素を阻害する。用途としては、高脂血症の処置が挙げられる。
ＷＯ００／４４７５４は、以下の化合物を開示する。
2003091256.tif 000011
ここで、Ｒ２，Ｒ３：水素、ハロゲン、（置換）アルキル、（置換）アルケニル、（置換）アリール、（置換）アラルキル、（置換）複素環基、一緒になってアルキレン基
Ｘ：Ｎ，ＣＲ４である。この化合物は、脂肪蓄積を抑制する。用途としては、肥満、糖尿病、高血圧の処置が挙げられる。
特開２０００−３８３５０は、以下の化合物を開示する。
2003091256.tif 000012
ここで、Ｅ：Ｎ，ＣＲ９（Ｒ９：水素、アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ）
Ｒ１：水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、（アルキル）アミノ、アリール、ヘテロアリール
Ｊ：ＮＲ２Ｒ３，ＯＲ１０
Ｇ：Ｃ，Ｎである。Ａ環の複素環として、
2003091256.tif 000013
が挙げられる。この化合物は、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）受容体拮抗作用を有する。用途としては、糖尿病の処置が挙げられる。
特開平９−１６９７６２は、以下の化合物を開示する。
2003091256.tif 000014
ここで、Ｒ５：カルボキシ、低級アルコキシカルボキシ、（置換）カルバモイル（置換基：低級アルキル、フェニル低級アルキル）；
ｎ：１〜５である。この化合物の作用は不明である。用途としては、鎮痛、炎症、抗菌、血糖降下、ガン等における使用が挙げられる。
Ｋｈｉｍ．−Ｆａｒｍ．Ｚｈ（１９９５），２９（４），３７−３８は、（２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）コハク酸を開示する。用途としては、糖尿病の処置が挙げられる。
（発明が解決しようとする課題）
本発明は、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼを阻害する新規化合物およびその化合物を含む組成物を提供することを目的とする。本発明はまた、医薬組成物（医薬部外品を含む）、動物薬（畜産薬、獣医薬、水産薬等）組成物のほか、例えば、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈに関連する疾患を診断する診断薬を提供することを目的とする。
さらに本発明は、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼを阻害する新規化合物およびその化合物を含む組成物を提供することにより、炎症、循環障害、増殖活性の亢進等に基づく疾患、すなわち高血圧、糖尿病性合併症、動脈硬化、冠動脈疾患、脳卒中、虚血性疾患、神経変性疾患、肺循環障害、腎炎、関節炎、炎症性疾患や癌等を治療または予防することを目的とする。
発  明  の  要  旨
以下のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体および類似体が、好中球および血管内のＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害作用を有することを見出した。ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼを阻害することにより活性酸素（ＲＯＳ、スーパーオキシド）産生が抑制され、種々の循環障害（例：炎症、循環障害、増殖活性の亢進等に基づく疾患、すなわち高血圧、高脂血症、糖尿病、糖尿病性合併症、動脈硬化、冠動脈疾患、脳卒中、虚血性疾患、神経変性疾患、肺循環障害、脳循環障害、腎炎、関節炎、炎症性疾患や癌等）や胃粘膜障害（例：胃潰瘍）に対する効果を有する。
本発明によると、以下の項１）〜２６）が提供され、上記目的が達成される。
１）式：
2003091256.tif 000015
（式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３〜Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環基、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環オキシ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよい一置換カルボニルオキシ、置換されていてもよいカルバモイル、ジアゾ、置換されていてもよいアミジノ、アジド、ニトロソ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいイミノ、シアノ、メルカプト、置換されていてもよい一置換チオ、置換されていてもよい一置換チオオキシ、置換されていてもよい一置換スルフィニル、置換されていてもよい一置換スルホニル、スルホ、またはトリ置換シリルを示し、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３〜Ｒ５は、それぞれ任意の組み合わせで一緒になって環構造を形成してもよい）
で示される化合物（但し、以下の（１）〜（１０）：
（１）Ｒ１ａは、水素、ＯＨ、低級アルキル、炭素数が３〜８のシクロアルキル、ハロゲン低級アルキル、またはフェニルであり；
Ｒ２ａは、水素、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、カルボキシル、カルボキシ低級アルキル、−ＣＯＮＨＲ６（Ｒ６：水素、ハロゲン原子を有することのあるフェニル、または低級アルキル）、シアノ、置換基として水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシおよびフェニルチオ基からなる群より選択される基を有することのあるフェニル、フェニル環上に置換基として水酸基および低級アルコキシ基からなる群より選択される基を有することのあるフェニル低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル、ベンゾイル基、またはハロゲン原子を有することのある低級アルカノイル基または置換基としてフェニル基およびハロゲン原子からなる群より選択される基を有することのあるヒドロキシ低級アルキル基であり；
Ｒ３は、水素、またはＯＨであり；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、またはハロゲン低級アルキルであり；
Ｒ５は、
2003091256.tif 000016
であり、
Ｒ６は、水素、低級アルキル、または低級アルコキシである、化合物、
（２）Ｒ１ａ、Ｒ２ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、アミノ、アルキルアミノ、または（置換）フェニルであり；
Ｒ３は、（置換）アリール、または（置換）ヘテロアリールである、化合物、
（３）Ｒ１ａは、水素、（置換）低級アルキル、シクロアルキル、チエニル、フリル、低級アルケニル、または（置換）フェニルである化合物；
Ｒ２ａは、水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は、置換されていてもよいアミノである、化合物、
（４）Ｒ１ａは、水素、アルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ハロ、アミノ、またはニトロであり；
Ｒ２ａは、
2003091256.tif 000017
であり、Ｘは、ＣＨ、Ｎであり、Ｒ２ａの環上の窒素原子は置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ＯＨ、またはヘテロサイクリルである、化合物、
（５）Ｒ１ａは、水素、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＮＯ２、またはＮＨ２であり；
Ｒ２ａは、水素、（置換）アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、（置換）アルケニル、（置換）アルキニル、（置換）アリール、（置換）ヘテロサイクリル、アルコキシＮＲＲ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、または（置換）ヘテロアリールであり；
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＯＨ、ハロ、アミノ、ニトロであり；
Ｒ５は、水素、（置換）アルキル、シクロアルキル、アリール、（置換）ヘテロサイクリル、ハロ、ＯＨ、または（置換）ヘテロアリール、である化合物、
（６）Ｒ２ａは、置換アセチルまたは複素環で置換された低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり；
Ｒ３は、置換されていてもよいフェニルである、化合物、
（７）Ｒ１ａ、Ｒ２ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、（置換）アルキル、（置換）アルケニル、（置換）アリール、（置換）アラルキル、（置換）複素環基、または一緒になってアルキレン基であり；
Ｒ３は、置換されていてもよいアミノである、化合物、
（８）Ｒ１ａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、（アルキル）アミノ、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａは、水素、アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ３は、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアルコキシであり；
Ｒ５は、アリールである、化合物、
（９）Ｒ１ａは、置換基としてカルボキシ、低級アルコキシカルボキシ、および置換カルバモイルからなる群より選択される基で置換された、低級アルキルであり；
Ｒ２ａは、水素であり；
Ｒ３は、フェニルカルボニルアミノであって、該フェニル基は置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、水素である、化合物、
（１０）（２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）コハク酸、
（ここで、（１）〜（１０）に記載される化合物のうち、定義されていない置換基は、任意の置換基を示す）を除く）、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
２）Ｒ１ａおよびＲ２ａのいずれか一方が水素であり、他方が置換されていてもよいカルバモイルである、項１）に記載の化合物。
３）式：
2003091256.tif 000018
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアリール低級アルキルであり、かつ
Ｒ２は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリール低級アルキル、置換されていてもよい複素環基低級アルキル、または置換されていてもよいアミノであり；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、隣接Ｎ原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成してもよく；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、または置換されていてもよいアミノであり；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、または置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ５は、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール低級アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルケニル、置換されていてもよいアリール低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環基、ハロゲン、ＣＨＯ、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいイミノである）で示される、項１）に記載の化合物
（但し、式：
2003091256.tif 000019
（式中、Ｒ２’は、水素、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ３’は、水素またはヒドロキシであり；Ｒ４’は、水素または低級アルキルであり；Ｒ５’は、フェニルチオ基を有しさらに低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されていてもよいフェニルであり）で示される化合物を除く）、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
４）式：
2003091256.tif 000020
（式中、各置換基は上記と同意義）
で示される、項３）に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
５）Ｒ１が水素であり；Ｒ２が置換されていてもよいアリールである、項３）または４）に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
６）Ｒ３が水素または置換されていてもよいアミノである、項３）または４）に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
７）Ｒ４が水素である、項３）または４）に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
８）Ｒ５が置換されていてもよいアリールである、項３）または４）に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
９）Ｒ１が水素であり；Ｒ２が置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ３が水素または置換されていてもよいアミノであり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５が置換されていてもよいフェニルである、項３）または４）に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
１０）Ｒ２の置換されていてもよいフェニルにおける置換基が、置換されていてもよい複素環基、低級アルキルカルボニル、シクロアルキル、低級アルキル、置換されていてもよいアミノ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ低級アルキルオキシ、複素環基低級アルキルオキシ、アミノ低級キニル、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル複素環基オキシ、シアノ低級アルキル、およびフェニルからなる群から選択される１または２以上である、項９）に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
１１）Ｒ２が置換されていてもよい複素環基フェニルである、項１０）に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
１２）Ｒ２が置換されていてもよいピペラジノフェニル、置換されていてもよいピペリジノフェニル、または置換されていてもよいピロリジノフェニルである、項１０）に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
１３）Ｒ５の置換されていてもよいフェニルにおける置換基が、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、アリール低級アルキルオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、フェニル、フェニルオキシ、フェニル低級アルキル、フェニル低級アルキルアミノ、フェニル低級アルキルチオ、フェニル低級アルケニル、フェニルカルバモイル、アミノ、シクロアルキル低級アルキルオキシ、およびヘテロアリール低級アルキルオキシからなる群から選択される１または２以上である、項９）に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
１４）項１）〜１３）のいずれかに記載の化合物を含有する、医薬組成物。
１５）項１）〜１３）のいずれかに記載の化合物を含有する、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害剤。
１６）項１）〜１３）のいずれかに記載の化合物を含有する、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈに関連する疾患の予防剤または治療剤。
１７）上記疾患が、炎症、肺循環障害、虚血性心疾患、脳循環障害、動脈硬化症、糖尿病合併症、高血圧症および増殖関連疾患からなる群から選択される、項１６）に記載の予防剤または治療剤。
１８）上記疾患が、脳梗塞または糖尿病性網膜症である、項１６）に記載の予防剤または治療剤。
１９）式：
2003091256.tif 000021
（式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３〜Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環基、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環オキシ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよい一置換カルボニルオキシ、置換されていてもよいカルバモイル、ジアゾ、置換されていてもよいアミジノ、アジド、ニトロソ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいイミノ、シアノ、メルカプト、置換されていてもよい一置換チオ、置換されていてもよい一置換チオオキシ、置換されていてもよい一置換スルフィニル、置換されていてもよい一置換スルホニル、スルホ、またはトリ置換シリルを示し、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３〜Ｒ５は、それぞれ任意の組み合わせで一緒になって環構造を形成してもよい）
で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物を含有する、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害剤。
２０）式：
2003091256.tif 000022
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアリール低級アルキルであり、かつ
Ｒ２は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリール低級アルキル、置換されていてもよい複素環基低級アルキル、または置換されていてもよいアミノであり；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、隣接Ｎ原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成してもよく；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、または置換されていてもよいアミノであり；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、または置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ５は、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール低級アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルケニル、置換されていてもよいアリール低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環基、ハロゲン、ＣＨＯ、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいイミノである）
で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物を含有する、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害剤。
２１）ヒトを含む動物に項１）〜２０）のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈに関連する疾患の予防または治療方法。
２２）上記疾患が、炎症、肺循環障害、虚血性心疾患、脳循環障害、動脈硬化症、糖尿病合併症、高血圧症および増殖関連疾患からなる群から選択される、項２１）に記載の方法。
２３）上記疾患が、脳梗塞または糖尿病性網膜症である、項２１）に記載の方法。
２４）ＮＡＤ（Ｐ）Ｈに関連する疾患を治療または予防するために用いる医薬品を製造するための項１）〜２０）のいずれかに記載の化合物の使用。
２５）上記疾患が、炎症、肺循環障害、虚血性心疾患、脳循環障害、動脈硬化症、糖尿病合併症、高血圧症および増殖関連疾患からなる群から選択される、項２４）に記載の使用。
２６）上記疾患が、脳梗塞または糖尿病性網膜症である、項２４）に記載の使用。
発  明  の  詳  細  な  説  明
本発明者らは鋭意努力を続けた結果、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ阻害作用を有する上記の骨格を有する化合物を見出した。本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる定義で用いられることが理解されるべきである。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキル」とは、直鎖状または分枝状のＣ１からＣ２０アルキルを包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−エチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロプル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、テトラヒドロゲラニル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−ノナデシル、およびｎ−エイコサニルが挙げられる。好ましくはＣ１からＣ９アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１からＣ６アルキル、特に好ましくはＣ１〜Ｃ４アルキルが挙げられる。
「置換されていてもよいアルキル」における置換基の好ましい具体例としては、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい一置換カルボニルオキシ、置換されていてもよいカルバモイル、ジアゾ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいイミノ、置換されていてもよいアミジノ、アジド、ニトロ、ニトロソ、メルカプト、置換されていてもよい一置換チオ、置換されていてもよい一置換チオオキシ、置換されていてもよい一置換スルフィニル、置換されていてもよい一置換スルホニル、スルホ、置換されていてもよい飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環オキシ、置換されていてもよいアシル、およびトリ置換シリル等が挙げられる。
なお、本明細書中で、各種の基が「低級」であるとは、その基中の炭素数が１〜１０、好ましくは１〜８、より好ましくは１〜６、特に好ましくは１〜４であることをいう。
本明細書中、「置換されていてもよいアルキル」におけるアルキル基中の水素を置換する置換基の数は１個〜５個、好ましくは１個〜３個である。置換基の位置は特に限定されない。
本明細書中、「置換されていてもよいアルケニル」とは、直鎖状または分枝状のＣ２からＣ１２アルケニルを包含する。これらは二重結合を可能な位置に可能な個数有することができ、それらの二重結合における配置は（Ｅ）配置または（Ｚ）配置を取りうるが、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル、ゲラニル、１−デセニル、１−テトラデセニル、１−オクタデセニル、９−オクタデセニル、１−エイコセニル、３，７，１１，１５−テトラメチル−１−ヘキサデセニル等を包含する。好ましくはＣ２からＣ８アルケニルが挙げられる。さらに好ましくはＣ２からＣ６アルケニルが挙げられる。この中では特にビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニルが好ましい。本明細書中、「置換されていてもよい」とは、上述した「置換されていてもよい」と称される「アルキル」の場合と同様である。
本明細書中、「置換されていてもよいアルケニル」における置換基の数は１個〜５個、好ましくは１個〜３個である。置換基の位置は特に限定されない。
本明細書中、「置換されていてもよいアルキニル」とは、直鎖状または分枝状のＣ２からＣ１２アルキニルを包含する。これらは三重結合を可能な位置に可能な個数有することができるが、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（プロパルギル）、２−ブチニル、２−ペンテン−４−イニル等の炭素数２ないし２０の二重結合を有していてもよいアルキニル基等が挙げられる。好ましくはＣ２からＣ８アルキニルが挙げられる。さらに好ましくはＣ２からＣ６アルキニルが挙げられる。本明細書中、「置換されていてもよい」とは、上述した「置換されていてもよい」と称される「アルキル」の場合と同様である。
本明細書中、「置換されていてもよいアルキニル」における置換基の数は１個〜５個、好ましくは１個〜３個である。置換基の位置は特に限定されない。上記の置換基の中で好ましいのは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシおよびアシル基である。
本明細書中、「置換されていてもよいアシル」とは、置換されていてもよいカルボン酸、置換されていてもよいオキシカルボン酸等から由来するアシル基等が挙げられる。具体的には、式
Ｒ６Ｃ（Ｏ）−、Ｒ７ＯＣ（Ｏ）−
［式中、Ｒ６、およびＲ７はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基または複素環基を示す］等で表わされる基等が挙げられる。好ましくは、式Ｒ６Ｃ（Ｏ）−で表される基である。
本明細書中、Ｒ６およびＲ７で示される「置換されていてもよい炭化水素基または複素環基」における「炭化水素基」としては、例えば、非環式基としては直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基（アルキル、アルケニル、アルキニル基等）等が挙げられ、環式基としては飽和または不飽和の脂環式炭化水素基（シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル基等）、アリール基等が挙げられる。
本明細書中、「アシル」の好ましい具体例としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の炭素数１ないし６のアルカノイル、ベンゾイル、２，４−ジヒドロキシフェニルカルボニル、２，４−ジヒドロキシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）フェニルカルボニル等が挙げられる。「置換されていてもよい」とは、上述した「置換されていてもよい」と称される「アルキル」の場合と同様である。
「置換されていてもよいアシル」におけるアシル基中の水素を置換する置換基の数は１個〜５個、好ましくは１個〜３個である。置換基の位置は特に限定されない。さらに、「置換されていてもよいアシル」の好ましい例としては、置換されていてもよいアセチル、置換されていてもよいベンゾイル基が挙げられ、ここでベンゾイル基のベンゼン環水素を置換する置換基および置換位置としては、例えば、２−、３−、または４−フルオロ；２−、３−、または４−クロロ；２−、３−、または４−ブロモ；２−、３−、または４−ヨード；２−、３−、または４−メチル；２，３−、２，４−、または２，５−ジメチル；２，６−、３，４−、または３，５−ジメチル；２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリメチル；２−、３−、または４−エチル；２−、３−、または４−プロピル；２−、３−、または４−トリフルオロメチル；２−、３−、または４−メトキシ；２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジメトキシ；２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリメトキシ；２−、３−、または４−エトキシ；２−、３−、または４−プロポキシ；２−、３−、または４−トリフルオロメトキシ；２−、３−、または４−シアノ；２−、３−、または４−ニトロ；ならびにこれらの置換基および置換位置の任意の可能な組み合わせが挙げられる。
本明細書中、「トリ置換シリル」とは、シリル（−ＳｉＨ３）の３個の水素が置換されている基をいう。トリ置換シリルは、好ましくは、置換されていてもよいトリアルキルシリル、ジアルキルモノアリールシリル、またはモノアルキルジアリールシリルである。トリアルキルシリルの具体的な例としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルが挙げられる。モノアルキルジアリールシリルの例としては、ｔ−ブチルジフェニルシリルなどが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」の脂肪族炭化水素基とは、直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基（アルキル、アルケニル、アルキニル基等）をいう。
本明細書中、「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。「置換されていてもよい」とは、上述した「置換されていてもよい」と称される「アルキル」の場合と同様である。
本明細書中、「置換されていてもよいアルコキシ」としては、例えば、「低級アルコキシ」、「低級アルケニルオキシ」等が挙げられる。
本明細書中、「低級アルコキシ」としては、その低級アルキルは前記定義と同一であるが、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ネオブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ等の炭素数１ないし６のアルコキシが挙げられる。「置換されていてもよい」とは、上述した「置換されていてもよい」と称される「アルキル」の場合と同様である。
本明細書中、「低級アルケニルオキシ」としては、その低級アルケニルは前記定義と同一であるが、例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−メチル−１−プロペニルオキシ、１−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、２−エチル−１−ブテニルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシ、１−ペンテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ペンテニルオキシ、４−ペンテニルオキシ、４−メチル−３−ペンテニルオキシ等の炭素数２ないし７のアルケニルオキシが挙げられる。「置換されていてもよい」とは、上述した「置換されていてもよい」と称される「アルキル」の場合と同様である。
本明細書中、「アリールオキシ」とは、具体的には、式
Ｒ８Ｏ−
［式中、Ｒ８は、「置換されていてもよいアリール」の定義と同一である］等で表わされる基等が挙げられる。例えば、フェノキシ等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい一置換カルボニルオキシ」とは、具体的には、式
Ｒ９Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ１０ＯＣ（Ｏ）Ｏ−
［式中、Ｒ９、およびＲ１０は、「置換されていてもよいアシル」の定義と同一である］等で表わされる基等が挙げられる。例えば、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、複素環カルボニルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「アルキルカルボニルオキシ」としては、例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｔ−ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、イソペンチルカルボニルオキシ、ネオペンチルカルボニルオキシ、ｔ−ペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ等の炭素数２ないし７のアルキルカルボニルオキシが挙げられる。「置換されていてもよい」とは、上述した「置換されていてもよい」と称される「アルキル」の場合と同様である。
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル」とは、式
Ｒ１１Ｒ１２ＮＣ（＝Ｏ）−
［式中、Ｒ１１、Ｒ１２は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリール低級アルキル、置換されていてもよい複素環基低級アルキル、置換されていてもよいアミノ；またはＲ１１およびＲ１２は隣接Ｎ原子と一緒になって置換されていてもよい複素環を形成してもよい］等で表わされる基等が挙げられる。「置換されていてもよいカルバモイル」としては、具体的には、例えば、カルバモイル、Ｎ−モノ低級アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、Ｎ−低級アルコキシカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−低級アルコキシ−Ｎ−低級アルキルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−置換フェニルカルバモイル基等が挙げられる。「置換されていてもよい」とは、上述した「置換されていてもよい」と称される「アルキル」の場合と同様である。
上記の「Ｎ−モノ低級アルキルカルバモイル」としては、その低級アルキルは前記定義と同一であるが、例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−イソペンチルカルバモイル、Ｎ−ネオペンチルカルバモイル、Ｎ−ｔ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−１−エチルプロピルカルバモイル、Ｎ−ヘキシルカルバモイル等が挙げられる。
上記の「Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル」としては、その低級アルキルは前記定義と同一であるが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−ブチル−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−ブチル−Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルカルバモイル等が挙げられる。
上記の「Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−低級アルキルカルバモイル」としては、その低級アルキルは前記定義と同一であるが、例えば、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソブチルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−イソペンチルカルバモイル、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−ネオペンチルカルバモイル等の炭素数２〜７のＮ−ヒドロキシ−Ｎ−低級アルキルカルバモイル基が挙げられる。
上記の「Ｎ−低級アルコキシ−Ｎ−低級アルキルカルバモイル」としては、その低級アルキルは前記定義と同一であり、その全体の炭素数は３ないし１３であるＮ−低級アルコキシ−Ｎ−低級アルキルカルバモイル、例えば、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−イソブチルカルバモイル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルバモイル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−イソペンチルカルバモイル、Ｎ−メトキシ−Ｎ−ネオペンチルカルバモイル等が挙げられる。
上記の「Ｎ−置換フェニルカルバモイル」の置換基としては、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ等が挙げられ、それらの意味は前記定義と同様であるが、「Ｎ−置換フェニルカルバモイル」の好ましい具体例としては、例えば、（４−メチルフェニル）カルバモイル、（４−エチルフェニル）カルバモイル、（４−ヒドロキシフェニル）カルバモイル、（４−メトキシフェニル）カルバモイル、（２，３−ジヒドロキシフェニル）カルバモイル、（２，３−メトキシフェニル）カルバモイル、（２，４−ジヒドロキシフェニル）カルバモイル、（２，４−メトキシフェニル）カルバモイル、（２，６−ジヒドロキシフェニル）カルバモイル、（２，６−メトキシフェニル）カルバモイル、（２，４，６−トリヒドロキシフェニル）カルバモイル、（２，４，６−トリメトキシフェニル）カルバモイル、（２，４−ジメトキシ−６−ヒドロキシフェニル）カルバモイル、（２，６−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）カルバモイル、（４，６−ジヒドロキシ−２−メトキシフェニル）カルバモイル、（２，６−ジヒドロキシ−４−メトキシフェニル）カルバモイル、（２，３，４−トリメトキシフェニル）カルバモイル、（２，３−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）カルバモイル、（２，４−ジメトキシ−３−ヒドロキシフェニル）カルバモイル、（２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシフェニル）カルバモイル、（３，４−ジメトキシ−２−ヒドロキシフェニル）カルバモイル、（２，４−ジヒドロキシ−３−メトキシフェニル）カルバモイル、（２，４−ジメトキシ−６−メチルフェニル）カルバモイル、（２，６−ジメトキシ−４−メチルフェニル）カルバモイル等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ」としては、例えば、アミノ、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニル低級アルキルアミノ、ヒドロキシ低級アルキルアミノ、カルバモイルアミノ、低級アルコキシ低級アルキルアミノ、低級アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルアミノ等が挙げられる。「置換されていてもよい」とは、上述した「置換されていてもよい」と称される「アルキル」の場合と同様である。該置換基は、アミノのＮ原子と一緒になって、複素環を形成してもよい。
上記の「モノ低級アルキルアミノ」としては、その低級アルキルは前記定義と同一であるが、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等の炭素数１ないし６のモノ低級アルキルアミノ基が挙げられる。
上記の「ジ低級アルキルアミノ」としては、その低級アルキルは前記定義と同一であり、その全体の炭素数は２ないし２０であるジ低級アルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、イソプロピルエチルアミノ、ブチルメチルアミノ、ブチルエチルアミノ、イソブチルメチルアミノ、イソブチルエチルアミノ等が挙げられる。
上記の「低級アルキルカルボニルアミノ」としては、その低級アルキルは前記定義と同一であるが、例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノ、ｔ−ブチルカルボニルアミノ、ペンチルカルボニルアミノ、イソペンチルカルボニルアミノ等の炭素数２ないし７のアルキルカルボニルアミノ基が挙げられる。
本明細書中、「イミノ」とは、ＣＲ１３−ＮＨ−ＣＲ１４基またはＣＲ１５＝ＮＨ基をいい、ここで、Ｒ１３〜Ｒ１５は、水素、前記「アルキル」、「アラルキル」、「アシル」、置換されていてもよいアリールスルホニル（例えば、アルコキシフェニルスルホニル）、アルキルスルホニル、カルバモイル等を意味する。
本明細書中、「置換されていてもよいイミノ」における置換基の例としては、ヒドロキシ、アルコキシ、「アルキル」、「アラルキル」、「アシル」、置換されていてもよいアリールスルホニル（例えば、アルコキシフェニルスルホニル）、アルキルスルホニル、カルバモイル等が挙げられる。「置換されていてもよいイミノ」は、例えば、イミノ、ヒドロキシイミノ（オキシム）、メチルイミノ、エチルイミノ、ジメチルイミノ、ベンジルイミノ、ベンゾイルオキシイミノ、ベンゾイルイミノ、アセチルイミノ、プロピオニルイミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ、メチルスルホニルイミノ、４−メトキシフェニルスルホニルイミノ等が挙げられる。特にイミノ、メチルイミノ、ジメチルイミノ、ジエチルイミノ、アセチルイミノが好ましい。
本明細書中、「置換されていてもよいアミジノ」とは、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２基をいい、「置換されていてもよいアミジノ」における置換基は、上述した「置換されていてもよい」と称される「アルキル」の場合と同様であり、いずれの窒素原子が置換されてもよい。
本明細書中、「置換されていてもよい飽和または不飽和の脂環式炭化水素基」としては、例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、シクロアルカジエニル等が挙げられる。上記のシクロアルキル基の例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等の炭素数３ないし２０のシクロアルキル基等が挙げられる。上記のシクロアルケニル基の例としては、例えば、２−シクロペンチル−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等の炭素数４ないし２０のシクロアルケニル基等が挙げられる。上記のシクロアルカジエニル基の例としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等の炭素数４ないし２０のシクロアルカジエニル基等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアリール」としては、例えば、フェニル、インデニル、ナフチル、（１−ナフチル、２−ナフチル等）、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、フルオレニル（９−フルオレニル、１−フルオレニル等）等の炭素数６ないし２０のアリール基等が挙げられる。（置換）アリールとは、非置換アリールと置換アリールの両方を含む。
ここで、「置換されていてもよいフェニル」のベンゼン環の置換基および置換位置としては、例えば、２−、３−、または４−フルオロ；２−、３−、または４−クロロ；２−、３−、または４−ブロモ；２−、３−、または４−ヨード；２−、３−、または４−メチル；２，３−、２，４−、または２，５−ジメチル；２，６−、３，４−、または３，５−ジメチル；２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリメチル；２−、３−、または４−エチル；２−、３−、または４−プロピル；２−、３−、または４−トリフルオロメチル；２−、３−、または４−メトキシ；２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、または３，５−ジメトキシ；２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，５−、２，４，６−、または３，４，５−トリメトキシ；２−、３−、または４−エトキシ；２−、３−、または４−プロポキシ；２−、３−、または４−トリフルオロメトキシ；２−、３−、または４−シアノ；２−、３−、または４−ニトロ；ならびにこれらの置換基および置換位置の任意の可能な組み合わせが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」の複素環基とは、環系を構成する原子として酸素、硫黄、窒素の少なくとも１個のヘテロ原子を含有する複素環基を意味し、例えば、芳香族単環式複素環基、２環性または３環性の芳香族縮合複素環基または非芳香族単環式複素環基等が挙げられる。その単環式複素環基の具体例としては、例えば、フリル、チエニル、ピロニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル等が挙げられる。また、その２環性または３環性の芳香族縮合複素環基の具体例としては、例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリダジニル等が挙げられる。好ましい複素環基としては以下、
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から水素原子が一個消失したものが例示される。ここで、水素の欠失位置は、化学的に可能な任意の位置であり得、芳香環上であってもよく、非芳香族環上であってもよい。より好ましくは、５〜７員のＮ原子含有非芳香族環であり、例えば、ピペラジニル、ピペリジニル、またはピロリジニルである。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環オキシ」とは、具体的には、式
Ｒ１６Ｏ−
［式中、Ｒ１６は置換されていてもよい複素環基を示す］等で表わされる基等が挙げられる。
上記の「置換されていてもよい飽和または不飽和の脂環式炭化水素基」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよい複素環基」の置換基の好ましい例としては、例えば、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい一置換カルボニルオキシ、置換されていてもよいカルバモイル、ジアゾ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいイミノ、置換されていてもよいアミジノ、アジド、ニトロ、ニトロソ、メルカプト、置換されていてもよい一置換チオ、置換されていてもよい一置換チオオキシ、置換されていてもよい一置換スルフィニル、置換されていてもよい一置換スルホニル、スルホ、置換されていてもよい飽和または不飽和の脂環式炭化水素基、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよい複素環オキシ、置換されていてもよいアシル、およびトリ置換シリル等が挙げられる。置換基があるとすれば、その数は１個〜３個、好ましくは１個である。置換基の位置は特に限定されない。上記の置換基の中で好ましいのは、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルキルカルボニル基で置換された低級アルキルである。
上記の「低級アルキルカルボニル」の好ましい例としては、その低級アルキルは前記定義と同一であるが、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の炭素数２ないし６のアルカノイル基が挙げられる。
上記の「低級アルコキシカルボニル」の好ましい例としては、その低級アルコキシは前記定義と同一であるが、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル等の炭素数２ないし７のアルコキシカルボニル基が挙げられる。
それ以外の置換基の意味するところは、「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」の置換基の用語として述べた通りである。
本明細書中、「置換されていてもよい一置換チオ」とは、具体的には、式
Ｒ１７Ｓ−
［式中、Ｒ１７は置換されていてもよい炭化水素基または複素環基を示す］等で表わされる基等が挙げられる。「一置換チオ」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ネオブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等の炭素数１ないし６の一置換チオ基が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい一置換チオオキシ」とは、具体的には、式
Ｒ１８ＳＯ−
［式中、Ｒ１８は置換されていてもよい炭化水素基または複素環基を示す］等で表わされる基等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい一置換スルホン酸」とは、具体的には、式
Ｒ１９Ｓ（Ｏ）２−
［式中、Ｒ１９は置換されていてもよい炭化水素基または複素環基を示す］等で表わされる基等が挙げられる。
「置換されていてもよい一置換スルフィン酸」とは、具体的には、式
Ｒ２０Ｓ（Ｏ）−
［式中、Ｒ２０は置換されていてもよい炭化水素基または複素環基を示す］等で表わされる基等が挙げられる。
本明細書中、Ｒ１７〜Ｒ２０で示される「置換されていてもよい炭化水素基または複素環基」における「炭化水素基」としては、例えば、非環式基としては直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基（アルキル、アルケニル、アルキニル基等）等が挙げられ、環式基としては飽和または不飽和の脂環式炭化水素基（シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル基等）、アリール基等が挙げられる。
上記の「炭化水素基」のアルキル、アルケニル、アルキニル基の例としては、「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」において例示したものと同様のものが挙げられる。
上記の「炭化水素基」のシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル基の例としては、「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」の置換基において例示したものと同様のものが挙げられる。
上記の「炭化水素基」のアリール基の例としては、例えば、フェニル、インデニル、ナフチル、（１−ナフチル、２−ナフチル等）、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、フルオレニル（９−フルオレニル、１−フルオレニル等）等の炭素数６ないし２０のアリール基等が挙げられる。
上記の「置換されていてもよい炭化水素基または複素環基」における「複素環基」とは、環系を構成する原子として酸素、硫黄、窒素の少なくとも１個のヘテロ原子を含有する複素環基を意味し、好ましくは芳香族複素環基であり、例えば、芳香族単環式複素環基、２環性または３環性の芳香族縮合複素環基等が挙げられる。その単環式複素環基の具体例としては、例えば、フリル、チエニル、ピロニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリル等が挙げられる。また、その２環性または３環性の芳香族縮合複素環基の具体例としては、例えば、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリダジニル等が挙げられる。この中では、環系原子として酸素原子のみを含有する複素環基、例えば、フリル、ベンゾ〔ｂ〕フリル、２Ｈ−ピラン−３−イル、イソベンゾフラン、２Ｈ−クロメン−３−イル、キサンテニル、クロマニル、イソクロマニル、２Ｈ−フロ〔３，２−ｂ〕ピラン、シクロペンタ〔ｂ〕ピラン、２Ｈ−ベンゾピラニル等がより好ましい。
上記の「置換されていてもよい炭化水素基または複素環基」の置換基としては、「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」の置換基である「置換されていてもよい飽和または不飽和の脂環式炭化水素基」、「置換されていてもよいアリール」および「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。
「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」の好ましい具体例としては、下記の特に好ましい具体例に加えて、例えば、イソペンテニル、２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、３−ヒドロキシ−２−フェニルプロピル、３−（２，４−ジヒドロキシフェニルカルボニル）ブチル、２−メトキシ−３−メチル−ブチル、３−メトキシ−２−フェニルプロピル、２−（２−ブテニルオキシ）−３−メチル−ブチル、３−（２，４−ジヒドロキシフェニル）プロピル、３−（２，４−ジメトキシフェニルカルボニル）ブチル、２−ヒドロキシ−ブチル、２−ヒドロキシ−３−メチル−ペンチル、２−メトキシ−ブチル、２−メトキシ−３−メチル−ペンチル等が挙げられる。
「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」の特に好ましい具体例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロプル、ｎ−ヘキシル、３−メチルブチル、４−メチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、テトラヒドロゲラニル、ｎ−デシル、ｎ−ペンタデシル、トリフルオロメチル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、ゲラニル、２−プロピニル（プロパルギル）、２−ブチニル等が挙げられる。
本明細書中、「記号（＊）」とは不斉炭素の存在を示し、立体異性体であるＲ体、Ｓ体またはその混合物のいずれかを示す。本発明の化合物には、各種の立体異性体が存在し得るが、そのいずれもが本発明の化合物に含まれる。また、幾何異性体が存在する場合には、シスまたはトランスのいずれであってもよい。
本明細書中、Ｈは水素、ＯＨはヒドロキシ、Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、ｉ−Ｐｒはイソプロピル、ＴＢＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ＳＥＭは、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルを示す。Ｂｚｌは、ベンジル、Ｍｅは、メチル、Ｐｈはフェニル、ＭＯＭは、メトキシメチル、ＴＭＳはトリメチルシリル、ｐｒｅｎｙｌは、プレニル基（すなわち、３−メチル−２−ブテニル基）、ｐｒｅｎｙｌｏｘｙはプレニルオキシ、「ＯＣ６Ｈ１１−ｃ」は、シクロヘキシルオキシ、「ＯＣ６Ｈ１１−ｎ」は、直鎖のヘキシルオキシ、Ｔｓは、ｐ−トルエンスルホニル、ＴＢＤＰＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、Ｂｕｔは、ｔｅｒｔ−ブチル、ｉＰｒは、イソプロピル、ｐｉｃｏｌｙｌｏｘｙは、ピコリルオキシを示す。また、「（）２」は、二置換であることを示す。（置換）アルキル、（置換）アリールなどにおける（置換）は、その官能基が置換されているものと非置換のものの両方を示すために使用される。
本発明の置換基にα水素を有する化合物は、以下のような互変異性体を有する。
2003091256.tif 000024
これらの互変異性体も本発明に含まれる。
本発明化合物（Ｉａ）は好ましくは化合物（Ｉ）であり、より好ましくは化合物（Ｉ−１）である。化合物（Ｉａ）において、Ｒ１ａは好ましくは置換されていてもよいカルバモイルであり、より好ましくは−ＣＯＮＲ１Ｒ２である。Ｒ２ａは好ましくは水素である。
化合物（Ｉａ）において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３〜Ｒ５が、それぞれ任意の組み合わせで一緒になって環構造を形成する場合、該環は、前記の置換されていてもよい複素環や、置換されていてもよい炭化水素環を包含し、５〜７員環が好ましい。
本発明の１つの実施形態は、上記式（Ｉ）で示した場合、Ｒ１が水素であり；Ｒ２が置換されてもよいアリールであり；Ｒ３が水素または置換されてもよいアミノであり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５が置換されてもよいアリールである、化合物である。
本発明の好ましい実施形態は、上記式（Ｉ）で示した場合、Ｒ１が水素であり；Ｒ２が、置換されていてもよい複素環基、低級アルキルカルボニル、シクロアルキル、低級アルキル、置換されていてもよいアミノおよびフェニルからなる群から選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいアリールであり；Ｒ３が水素または置換されていてもよいアミノであり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５が、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、アリール低級アルキルオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、フェニル、フェニルオキシ、フェニル低級アルキル、フェニル低級アルキルオキシ、フェニル低級アルキルアミノ、フェニル低級アルキルチオ、フェニル低級アルケニル、フェニルカルバモイル、アミノ、シクロアルキル低級アルキルオキシ、およびヘテロアリール低級アルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいアリールである、化合物である。
本発明のさらに好ましい実施形態は、上記式（Ｉ）で示した場合、Ｒ１が水素であり；Ｒ２が、置換されていてもよい複素環基、低級アルキルカルボニル、シクロアルキル、低級アルキル、置換されていてもよいアミノおよびフェニルからなる群から選択される１または２以上の置換基で置換されたフェニルであり；Ｒ３が水素または置換されていてもよいアミノであり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５が、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、アリール低級アルキルオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、フェニル、フェニルオキシ、フェニル低級アルキル、フェニル低級アルキルアミノ、フェニル低級アルキルチオ、フェニル低級アルケニル、フェニルカルバモイル、アミノ、シクロアルキル低級アルキルオキシ、およびヘテロアリール低級アルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されたフェニルである、化合物である。
上記実施形態において、Ｒ２は好ましくは、置換されていてもよい複素環基で置換されたフェニル、より好ましくは置換されていてもよい５〜７員Ｎ原子含有非芳香族複素環基（例：ピペラジノ、ピペリジノ、ピロリジノ）で置換されたフェニルである。この場合、「置換されていてもよい」の置換基は、複素環上および／またはフェニル上の任意の位置に存在し得る。Ｒ３における置換されていてもよいアミノにおける置換基は、好ましくはヘテロ原子が介在してもよい低級アルキレン（例：−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−）、モノまたはジ低級アルキル、置換されていてもよいフェニル（置換基：ハロゲン等）等である。
本発明のなおさらに好ましい実施形態は、上記式（Ｉ）で示した場合、Ｒ１が水素であり；Ｒ２が置換されていてもよい２−、３−および４−ピペラジノフェニル、置換されていてもよい２−、３−、および４−ピロリジノフェニルならびに置換されていてもよい２−、３−および４−ピペリジノフェニルからなる群から選択され；Ｒ３が水素であり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５が、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、フェニル、フェニルオキシ、フェニル低級アルキル、フェニル低級アルキルオキシ、フェニル低級アルキルアミノ、フェニル低級アルキルチオ、フェニル低級アルケニル、フェニルカルバモイル、アミノ、シクロアルキル低級アルキルオキシ、およびヘテロアリール低級アルキルオキシからなる群から選択される置換基で置換されたフェニルである、化合物である。
本発明の目的化合物の「塩」としては、製薬上許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ塩とのなどが挙げられる。無機塩基との塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩としては、塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、過塩素酸、ヨウ化水素酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
本発明の化合物が１またはそれ以上のキラル中心を有する場合は、光学活性体として存在し得る。同様に、該化合物がアルケニルまたはアルケニレンを含む場合は、シスおよびトランス異性体の可能性が存在する。Ｒ−およびＳ−異性体、シスおよびトランス異性体の混合物やラセミ混合物を含むＲ−およびＳ−異性体の混合物は、本発明の範囲に包含される。不斉炭素原子はアルキル基のような、置換基にも存在し得る。このような異性体はすべて、それらの混合物と同様に本発明に包含される。特定の立体異性体が所望である場合は、あらかじめ分割した不斉中心を有する出発物質を、立体特異的反応に付する当業者には公知の方法により製造するか、または立体異性体の混合物を製造してから公知の方法により分割する方法により製造する。
プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有するＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害活性を有する化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な化合物となる化合物である。該化合物の誘導体は、酸誘導体または塩基誘導体の両者において活性を有するが、酸誘導体が哺乳類生物における溶解性、組織結合性、放出制御において有利である（Ｂｕｎｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５）。例えば、もとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル、またはもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミドのような酸性誘導体を含むプロドラッグは当業者にはよく知られている。該化合物が有している酸性基から誘導される単純な脂肪族のまたは芳香族のエステルは好ましいプロドラッグである。さらに好ましくは、酸性基のＣ１−Ｃ６アルキルエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル）、モルホリノエチルエステル、およびＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステルである。メチルエステルであるプロドラッグは、例えば、一般式（Ｉａ）で表わされる化合物のナトリウム塩とヨウ化メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  ＵＳＡ；製品番号Ｎｏ．２８，９５６−６として入手可能）を反応させる（ジメチルホルムアミド等の溶媒中）ことにより製造することができる。エチルエステルであるプロドラッグは、例えば、一般式（Ｉａ）で表わされる化合物のナトリウム塩とヨウ化エチル（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  ＵＳＡ；製品番号Ｎｏ．Ｉ−７７８−０として入手可能）を反応させる（ジメチルホルムアミド等の溶媒中）ことにより製造することができる。Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステルであるプロドラッグは、一般式（Ｉａ）で表わされる化合物のナトリウム塩と２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  ＵＳＡ；製品番号Ｎｏ．２５，０９９−６として入手可能）を反応させる（ジメチルホルムアミド等の溶媒中）ことにより製造することができる。モルホリノエチルエステルであるプロドラッグは、一般式（Ｉａ）で表わされる化合物のナトリウム塩と４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  ＵＳＡ；製品番号Ｎｏ．Ｃ４，２２０−３として入手可能）を反応させる（ジメチルホルムアミド等の溶媒中）ことにより製造することができる。場合によっては、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルのような二重エステル型プロドラッグを製造することもできる。
本明細書中、「製薬上許容される」なる用語は、製剤中の他の成分と適合し、受容者にとって有害ではないことを意味する。
本発明の目的化合物の「溶媒和物」としては、水和物やアルコール和物が例示され、水和物が好ましく、また、含水塩も含まれ、具体的には、一水和物、二水和物、六水和物等が挙げられる。
組成物としては、医薬組成物（医薬部外品を含む）、動物薬（畜産薬、獣医薬、水産薬等）組成物等が挙げられる。すなわち、人や動物におけるＮＡＤ（Ｐ）Ｈ阻害剤として、または、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈに関連する疾患を診断する診断薬としても有用である。
本発明の組成物を用いて処置され得る疾患には、炎症、肺循環障害、虚血性心疾患（例えば、冠動脈疾患）、脳循環障害（例えば、脳浮腫、脳梗塞）、動脈硬化症（例えば、アテローム性動脈硬化症）、糖尿病合併症、高血圧症、増殖関連疾患等が挙げられる。
以下に本発明の医薬組成物の一般的な調製法を示す。
本発明の化合物は、薬理学的に許容された担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、座剤等の固形製剤、またはシロップ剤、注射剤、懸濁剤、溶液剤、スプレー剤等の液状製剤として経口または非経口的に投与することができる。薬理学的に許容される担体としては、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、崩壊阻害剤、吸収促進剤、吸着剤、保湿剤、溶解補助剤、安定化剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。また、必要に応じ、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることができる。又、本発明の組成物には本発明以外のＮＡＤ（Ｐ）Ｈ阻害を有する物質を配合することも可能である。非経口の投与経路としては、静脈内注射、筋肉内注射、経鼻、直腸、膣および経皮等が挙げられる。
固形製剤における賦形剤としては、例えば、グルコース、ラクトース、スクロース、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、デンプン、炭酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、塩化ナトリウム、カオリンおよび尿素等が挙げられる。
固形製剤における滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ホウ酸末、コロイド状ケイ酸、タルクおよびポリエチレングリコール等が挙げられる。
固形製剤における結合剤としては、例えば、水、エタノール、プロパノール、白糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、デキストリン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デンプン溶液、ゼラチン溶液、ポリビニルピロリドン、リン酸カルシウム、リン酸カリウム、およびシェラック等が挙げられる。
固形製剤における崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カンテン末、ラミナラン末、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、アルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、デンプン、ステアリン酸モノグリセリド、ラクトースおよび繊維素グリコール酸カルシウム等が挙げられる。
固形製剤における崩壊阻害剤の好適な例としては、水素添加油、白糖、ステアリン、カカオ脂および硬化油等が挙げられる。
固形製剤における吸収促進剤としては、例えば、第４級アンモニウム塩基類およびラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
固形製剤における吸着剤としては、例えば、デンプン、ラクトース、カオリン、ベントナイトおよびコロイド状ケイ酸等が挙げられる。
固形製剤における保湿剤としては、例えば、グリセリン、デンプン等が挙げられる。
固形製剤における溶解補助剤としては、例えば、アルギニン、グルタミン酸、アスパラギン酸等が挙げられる。
固形製剤における安定化剤としては、例えば、ヒト血清アルブミン、ラクトース等が挙げられる。
固形製剤として錠剤、丸剤等を調製する際には、必要により胃溶性または腸溶性物質（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）のフィルムで被覆していてもよい。錠剤には、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーテイング錠あるいは二重錠、多層錠が含まれる。カプセル剤にはハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。座剤の形態に成形する際には、上記に列挙した添加物以外に、例えば、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、半合成グリセライド等を添加することができる。
液状製剤における溶剤の好適な例としては、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油およびトウモロコシ油等が挙げられる。
液状製剤における溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム等が挙げられる。
液状製剤における懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
液状製剤における等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
液状製剤における緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩およびクエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
液状製剤における無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウムおよび塩酸プロカイン等が挙げられる。
液状製剤における防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、２−フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
液状製剤における抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールおよびシステイン等が挙げられる。
注射剤として調製する際には、液剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であることが好ましい。通常、これらは、バクテリア保留フィルター等を用いるろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化する。さらにこれらの処理後、凍結乾燥等の方法により固形物とし、使用直前に無菌水または無菌の注射用希釈剤（塩酸リドカイン水溶液、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノールまたはこれらの混合溶液等）を添加してもよい。
さらに、必要ならば、医薬組成物は、着色料、保存剤、香料、矯味矯臭剤、甘味料等、ならびに他の薬剤を含んでいてもよい。
本明細書中、「投与する」とは、本発明の化合物またはそれを含む医薬組成物を、単独で、または他の治療剤と組み合わせて投与することを意味する。組み合わせは、例えば、混合物として同時に、別々であるが同時にもしくは並行して；または逐次的にかのいずれかで投与され得る。これは、組み合わされた薬剤が、治療混合物としてともに投与される提示を含み、そして組み合わせた薬剤が、別々であるが同時に（例えば、同じ個体へ別々の静脈ラインを通じての場合）投与される手順もまた含む。「組み合わせ」投与は、第１に与えられ、続いて第２に与えられる化合物または薬剤のうちの１つを別々に投与することをさらに含む。
本明細書中、「ＮＡＤ（Ｐ）Ｈに関連する疾患の兆候が見られる前にＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害剤を投与する」とは、例えば、上述したようなＮＡＤ（Ｐ）Ｈに関連する疾患の状態または兆候が医師の診断により確認されるか、または各患者が自覚する時点よりも前に、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害剤を上記のように投与することを意味する。
本明細書中、「高血圧」とは、加速性高血圧、副腎性高血圧、良性高血圧、境界型高血圧、本態性高血圧、ゴールドブラッド高血圧、特発性高血圧、動揺性高血圧、悪性高血圧、蒼白性高血圧、門脈圧亢進、分娩後高血圧、原発性高血圧、肺高血圧、腎性高血圧、腎血管性高血圧、二次性高血圧、もしくは全身性静脈性高血圧、またはＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼを阻害するのに十分な量の一般式（Ｉａ）で表わされる化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与することが必要とされる関連疾患をいう。
本明細書中、「糖尿病性合併症」とは、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパシー、もしくは糖尿病性網膜症、またはＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼを阻害するのに十分な量の一般式（Ｉａ）で表わされる化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与することが必要とされる関連疾患をいう。
本明細書中、「動脈硬化」とは、冠動脈硬化、肥厚性動脈硬化、高血圧性動脈硬化、動脈中膜硬化、メンケベルク動脈硬化、結節性動脈硬化、閉塞性動脈硬化、末梢性動脈硬化、もしくは老年性動脈硬化、またはＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼを阻害するのに十分な量の一般式（Ｉａ）で表わされる化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与することが必要とされる関連疾患をいう。
本明細書中、「冠動脈疾患」とは、狭心症、冠動脈瘤、冠動脈硬化、冠動脈血栓症、冠動脈血管痙攣、心筋梗塞、もしくは心筋気絶、またはＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼを阻害するのに十分な量の一般式（Ｉａ）で表わされる化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与することが必要とされる関連疾患をいう。
本明細書中、「脳卒中」とは、高血圧性脳内出血、脳梗塞、一過性虚血発作、もしくはクモ膜下出血、またはＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼを阻害するのに十分な量の一般式（Ｉａ）で表わされる化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与することが必要とされる関連疾患をいう。
本明細書中、「虚血性疾患」とは、心筋梗塞、もしくは発作、またはＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼを阻害するのに十分な量の一般式（Ｉａ）で表わされる化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与することが必要とされる関連疾患をいう。
本明細書中、「神経変性障害」とは、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、小脳変性、脳腫瘍、もしくは以前に関連した疾患、またはＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼを阻害するのに十分な量の一般式（Ｉａ）で表わされる化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与することが必要とされる関連疾患をいう。
本明細書中、「肺循環障害」とは、肺動脈血栓、塞栓症、肺水腫、肺高血圧症、もしくは慢性肺性心、またはＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼを阻害するのに十分な量の一般式（Ｉａ）で表わされる化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与することが必要とされる関連疾患をいう。
本明細書中、「腎炎」とは、免疫複合体性糸球体腎炎、糸球体腎炎、免疫関連糸球体腎炎（例えば、増殖性糸球体腎炎）、慢性糸球体腎炎、もしくは増殖性糸球体腎炎、またはＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼを阻害するのに十分な量の一般式（Ｉａ）で表わされる化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与することが必要とされる関連疾患をいう。
本明細書中、「関節炎」とは、急性リウマチ性関節炎、慢性関節リウマチ、クラミジア関節炎、慢性吸収性関節炎、乳び関節炎、腸疾患に基づく関節炎、フィラリア性関節炎、淋病性関節炎、通風性関節炎、血友病性関節炎、肥厚性関節炎、若年性関節炎、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、新生子ウマの関節炎、結節性関節炎、アルカプトン尿性関節炎、乾癬性関節炎、もしくは化膿性関節炎、またはＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼを阻害するのに十分な量の一般式（Ｉａ）で表わされる化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与することが必要とされる関連疾患をいう。
本明細書中、「炎症性疾患」とは、炎症性腸疾患、敗血症、敗血症ショック、成人呼吸窮迫症候群、膵臓炎、トラウマにより引き起こされるショック、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、慢性関節リウマチ、動脈硬化症、脳内出血、脳梗塞、心不全、心筋梗塞症、乾癬、嚢胞性繊維症、脳卒中、急性気管支炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、慢性細気管支炎、変形性関節症、痛風、脊髄炎、強直性脊椎炎、ロイター症候群、乾癬関節症、脊椎炎、年少者関節症または年少者強直性脊椎炎、反応性関節症、感染性関節炎または感染後の関節炎、淋菌性関節炎、結核性関節症、ウイルス性関節炎、菌による関節炎、梅毒性関節炎、ライム病、「脈管炎症候群」により引き起こされる関節炎、結節性多発動脈炎、過敏症脈管炎、Ｌｕｅｇｅｎｅｃ肉芽腫症、多発性筋痛リウマチ、関節細胞リウマチ、カルシウム結晶沈殿関節症、偽通風、非関節性リウマチ、滑液嚢炎、腱滑膜炎、上顆炎（テニス肘）、手根管症候群、繰り返し使用による障害（タイピング）、関節炎の混合形態、神経障害性関節症疾患、出血性関節症、血管性紫斑病、肥厚性骨関節症、多中心性網組織球症、特定の疾患により引き起こされる関節炎、血色素沈着症、鎌状赤血球病および他のヘモグロビン異常症、高リポ蛋白血症、低γ−グロブリン血症、上皮小体機能亢進症、末端肥大症、家族性地中海熱、Ｂｅｈａｔ病、全身性自己免疫疾患紅はん性、もしくは再発性多発性軟骨炎のような疾患、またはＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼを阻害するのに十分な量の一般式（Ｉａ）で表わされる化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与することが必要とされる関連疾患をいう。
本明細書中、「癌」とは、癌腫（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、骨膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌腫、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原生癌、腎細胞癌、肝細胞癌腫、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、頸部癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、もしくは上皮癌）、またはＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼを阻害するのに十分な量の一般式（Ｉａ）で表わされる化合物の治療上有効な量を哺乳動物に投与することが必要とされる関連疾患をいう。
様々な送達系が公知であり、そして本発明の化合物を投与するために用いられ得る（例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセルなど）。導入方法としては、皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、および経口経路が挙げられるがそれらに限定されない。化合物または組成物は、任意の好都合な経路により（例えば、注入またはボーラス注射により、上皮または粘膜内層（例えば、口腔粘膜、直腸粘膜および腸粘膜など）を通しての吸収により）投与され得、そして他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与され得る。投与は、全身的または局所的であり得る。さらに、本発明の薬学的化合物または組成物を、任意の適切な経路（脳室内注射および髄腔内注射を包含し；脳室内注射は、例えば、Ｏｍｍａｙａリザーバのようなリザーバに取り付けられた脳室内カテーテルにより容易にされ得る）により中枢神経系に導入することが望まれ得る。例えば、吸入器または噴霧器の使用、およびエアロゾル化剤を用いた処方により、肺投与もまた使用され得る。
本発明の化合物の投与量は、被験体の年齢、体重、症状または投与方法などにより異なり、特に限定されないが、通常成人１日あたり、経口投与の場合、０．０１ｍｇ〜１０ｇであり、好ましくは、０．１ｍｇ〜１ｇ、１ｍｇ〜１００ｍｇ、０．１ｍｇ〜１０ｍｇなどであり得る。非経口投与の場合、０．０１ｍｇ〜１ｇであり、好ましくは、０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、１ｍｇ〜１００ｍｇ、０．１ｍｇ〜１０ｍｇなどであり得る。
（発明を実施するための最良の形態）
本発明で用いられる化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、それ自体公知の方法により容易に製造することができる。該方法の具体例として、例えば以下の製造方法またはそれに準じる方法が挙げられる。化合物（Ｉａ）の製法として、化合物（Ｉ）の製法を例示する。
式（Ｉ）に含まれる本発明の化合物は、以下の化合物Ａと、任意の適切なアミンから合成され得る：
2003091256.tif 000025
当該反応は、当業者に周知のアミド化反応の条件に準じて行えばよい。
化合物Ａの置換基Ｒ３〜Ｒ５は、好ましくはハロゲン置換基等から誘導され得る。例えば、ハロゲン置換基を水素原子に置換するには、例えば、以下の反応式（Ｉ）
2003091256.tif 000026
に示されるように、Ｐｄ／ＣおよびＨ２等の反応条件でおこなえばよい。
ハロゲン置換基をアリールに置換するには、例えば、以下の反応式（ＩＩ）
2003091256.tif 000027
に示されるように、Ｐｄ錯体およびアリールホウ酸化合物を用いて、いわゆるＳｕｚｕｋｉ反応に準じておこなえばよい。
また例えば、化合物番号Ａ−２５３のようなアルキニル基を導入する場合には、Ｐｄ錯体およびアセチレン化合物を用いて、いわゆるＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ反応に準じておこなえばよい。
芳香族環上にハロゲンを置換する方法もまた、周知である。例えば、臭素または一塩化ヨウ素などにより、芳香族環上の水素原子は容易にハロゲン化され得る。
2003091256.tif 000028
環骨格上のケトンを、ハロゲン化する方法も当業者に周知の方法に準じて行えばよい。
2003091256.tif 000029
本発明の式（Ｉ）の化合物のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環骨格を合成する方法は、公知である。例えば、Ｎｏｖｉｎｓｏｎ，Ｔ．；Ｒｏｂｉｎｓ，Ｒ．Ｋ．；Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｔ．Ｒ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７７，２０（２），２９８−２９９、およびＡｎｎ．Ｃｈｉｍ．（Ｒｏｍｅ），１９７０，６０，２２５，Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．（Ｒｏｍｅ），１９７０，６０，２２７を参照のこと。
以下の反応式（ＩＶ）
2003091256.tif 000030
に示されるように、ピラゾール環とエトキシメチレンマロネートとの反応、さらに、生じたケトンのハロゲン化により、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環骨格を合成することもできる。
以上のように、本発明について、その詳細を種々の形態で記載したが、本明細書における具体的な実施形態および実施例は、単なる例示であって、本発明の範囲は、例示される特定の実施形態または実施例には決して限定されないことが理解される。
実  施  例
（実施例１）
（７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルの合成）
2003091256.tif 000031
Ｎｏｖｉｎｓｏｎ，Ｔ．；Ｒｏｂｉｎｓ，Ｒ．Ｋ．；Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｔ．Ｒ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７７，２０（２），２９８−２９９に従い合成した。
（実施例２）
（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルの合成）
2003091256.tif 000032
７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（１５．０ｇ）、酢酸ナトリウム（６．５４ｇ）、１０％パラジウム炭素（６６５ｍｇ）の酢酸エチル−エタノール（１−１，５０ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下攪拌した。反応終了後、反応液をろ過、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水、重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。黄色残渣をエタノールより再結晶し、淡黄色針状晶（９．９ｇ，７８％）を得た。ｍｐ：１１４−１１５℃。
（実施例３）
（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルおよび３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルの合成）
2003091256.tif 000033
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（６．００ｇ）のクロロホルム（６０ｍＬ）溶液に、氷冷下、臭素（１．６１ｍＬ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液を滴下した。同温１５分間攪拌後、水（１００ｍＬ）を加え、重曹で中和した。反応混合液をクロロホルムで抽出し、抽出層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルより再結晶し、黄色柱状晶（８．０３ｇ，９５％）を得た。Ｍｐ：１１３−１１４℃。
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（１．５３ｇ）、五酸化二ヨウ素（２３ｍｇ）のクロロホルム（１５ｍＬ）溶液に、４０℃下、一塩化ヨウ素（０．７０ｍＬ）を滴下した。生じる反応懸濁液を同温３０分間攪拌後、クロロホルムで希釈し、重曹水で中和した。クロロホルムで抽出し、抽出層を重曹水、食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、黄色針状晶（２．１３ｇ，９８％）を得た。ｍｐ：１４５−１４６℃。
（実施例４）
（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸および３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸の合成）
2003091256.tif 000034
３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（３．００ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液（１１ｍＬ）を加え、生じる懸濁液を室温下３０分間攪拌後、氷冷下、２規定塩酸（２２ｍＬ）にて中和した。メタノールを減圧留去して得られた析出物を濾取し、水洗、乾燥後、黄色固体（２．６０ｇ，９７％）を得た。Ｍｐ：約２００℃（昇華）。
３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（２．１０ｇ）より同様にして黄色固体（１．８２ｇ，９５％）を得た。ｍｐ：約２１５℃（約２００℃にて昇華）。
（実施例５）
（３−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルの合成）
2003091256.tif 000035
３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（１８．００ｇ）、３−クロロフェニルほう酸（１２．５０ｇ）、りん酸カリウム（３１．１２ｇ）、ジオキサン２００ｍｌの混合液を窒素気流下で攪拌してテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．５０ｇ）、を加え、３時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、水１５０ｍｌに注ぎ込み、トルエン３００ｍｌで抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−トルエン＝８：２）で精製して、３−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（１８．０５ｇ、８９％）を褐色柱状晶で得た。ｍｐ：１２６−１２９℃。
（実施例６）
（３−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸の合成）
2003091256.tif 000036
３−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（１８．００ｇ）、メタノール１２０ｍｌ、テトラヒドロフラン１２０ｍｌの混合液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液６０ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に２規定塩酸６０ｍｌを滴下し、析出する結晶を濾取し、３−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（１４．０２ｇ、８６％）を黄色針状晶で得た。
（実施例７）
（Ｎ−２−シクロヘキシルフェニル  ３−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミドの合成）
2003091256.tif 000037
３−（３−クロロフェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（０．０８ｇ）、２−シクロヘキシルアニリン（０．０６ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ混合液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾル（０．０５ｇ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（０．０７ｇ）、を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水２０ｍｌを注ぎ込み、酢酸エチル８０ｍｌで抽出した。抽出液を飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）で精製した後、酢酸エチルで再結して、Ｎ−２−シクロヘキシルフェニル  ３−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミド（０．０８ｇ、６４％）を黄色針状晶で得た。ｍｐ：１６０．２−１６１．４℃。
（実施例８）
（７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルの合成）
2003091256.tif 000038
Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．（Ｒｏｍｅ），１９７０，６０，２２５，Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．（Ｒｏｍｅ），１９７０，６０，２２７を参考に合成した。ｍｐ：２５６−２５７℃。
（実施例９）
（２−フェニル−７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルの合成）
2003091256.tif 000039
７−オキソ−２−フェニル−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルより７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルの合成法を参考に合成した。ｍｐ：１３５−１３７℃。
（実施例１０）
（２−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルの合成）
2003091256.tif 000040
２−フェニル−７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルより、前述したピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルの合成法に従い合成した。ｍｐ：１８０−１８１℃。
（実施例１１）
（２−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸の合成）
2003091256.tif 000041
２−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルより、前述した３−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸の合成法に従い合成した。
（実施例１２）
（Ｎ−（２−モルホリノフェニル）メチル  ２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミドの合成）
2003091256.tif 000042
２−フェニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸（１２０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０９１ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、−４０℃でクロロ炭酸エチル（０．０５３ｍｌ）を加えた。更に、２−モルホリノベンジルアミン（１１５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を加えた後、−２０℃まで昇温させた。反応溶液を減圧留去した後水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、アセトン−ジイソプロピルエーテルより再結晶化し、Ｎ−（２−モルホリノフェニル）メチル  ２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミド（１４２ｍｇ、６９％）を得た。ｍｐ：１９０−１９２℃。
（実施例１３）
（２−アミノ−４−（３−クロロフェニル）ピラゾール）
2003091256.tif 000043
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３２，２９１．に従い合成した。
（実施例１４）
（７−オキソ−３−（３−クロロフェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルの合成）
2003091256.tif 000044
２−アミノ−４−（３−クロロフェニル）ピラゾール（５．７３ｇ）の酢酸（５７ｍｌ）にジエチルエトキシメチレンマロネート（６．５８ｍｌ）を加え、５時間加熱還流した。酢酸を減圧留去した後、酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、１５分間加熱還流した。反応液を冷却後析出物を濾取し、７−オキソ−３−（３−クロロフェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（７．１５ｇ、７６％）を得た。
（実施例１５）
（３−（３−クロロフェニル）−７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルの合成）
2003091256.tif 000045
７−オキソ−３−（３−クロロフェニル）−４，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルより、７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルの合成法を参考に合成した。ｍｐ：１４０−１４１℃。
（実施例１６）
（３−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルの合成）
2003091256.tif 000046
３−（３−クロロフェニル）−７−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルより前述したピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルの合成法に従い合成した。ｍｐ：１３４．５−１３５．５℃。
（実施例１７）
（３−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸の合成）
2003091256.tif 000047
３−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルより前述した３−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−カルボン酸の合成法に従い合成した。ｍｐ：２７２−２７５℃（分解）。
（実施例１８）
（Ｎ−｛２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジノ）フェニル｝メチル  ３−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミドの合成）
2003091256.tif 000048
３−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボン酸より、前述したＮ−２−シクロヘキシルフェニル  ３−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−アミドの合成法に従い合成した。ｍｐ：２０１−２０２℃（分解）。
（実施例１９）
（Ｎ−（２−ピペラジノフェニル）メチル  ３−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミドの合成）
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Ｎ−｛２−（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジノ）フェニル｝メチル  ３−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミド（３００ｍｇ）、トリフルオロ酢酸（０．４２ｍｌ）のクロロホルム（６ｍｌ）溶液を６時間加熱還流した。反応液を冷却し、氷、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をアルミナカラムクロマトグラフィーで精製した後、テトラヒドロフラン−ジイソプロピルエーテルより再結晶化し、Ｎ−（２−ピペラジノフェニル）メチル  ３−（３−クロロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−アミド（２２０ｍｇ、９０％）を得た。ｍｐ：１８５−１８８℃。
これらの合成方法は、ここに具体的に示された化合物の類似体においても、同様な方法により適用可能である。
（実施例２０）
（種々の合成実施例）
上記実施例に記載の手法に従って、本発明の化合物をさらに合成した。合成した化合物のうちいくつかについて、融点および１Ｈ−ＮＭＲを測定した。ＮＭＲは、以下の条件を用いて行った：
１Ｈ−ＮＭＲ値は、重ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、重クロロホルムＣＤＣｌ３）、重ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ−ｄ５）溶媒中テトラメチルシランを内部標準として測定した。δ値は、ｐｐｍで、結合定数（Ｊ）はＨｚで表記した。データ中、ｓは一重線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｑｕｉｎｔは五重線、ｓｅｘｔは六重線、ｍは多重線、ｂｒは、幅広線を意味する。
ここで合成した化合物の構造は、以下の表１および２に示されるとおりである。各化合物について、測定されたものについて、融点およびＮＭＲの結果を示す。
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（実施例２１）
（本発明の化合物のインビトロ試験）
以下の方法により、本発明の代表的化合物のＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害活性をインビトロにおいて調べた。
（１．ウシ大動脈膜分画の調整）
酵素標品としてウシ大動脈膜分画を使用した。細切したウシ大動脈平滑筋層を鉄製臼で粉砕後、１０倍量のホモジナイズバッファー（ｐＨ７．４；２０ｍＭ  ＭＯＰＳ、２５０ｍＭ  Ｓｃｒｏｓｅ）中でホモジナイズし、１，０００ｇ（１５分、４℃）、１０，８００ｇ（１５分、４℃）および２９，０００ｇ（１５分、４℃）の分別遠心上清を、１００，０００ｇで６０分間遠心分離したｐｅｌｌｅｔを２０ｍＭ  ＭＯＰＳバッファー（ｐＨ７．４）に再懸濁し、酵素標品とし、−８０℃庫でストックした。
（２．ＮＡＤＨ／ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害活性の測定）
ＮＡＤＨ／ＮＡＤＰＨオキシダーゼ活性および化合物の阻害活性は、Ｇｒｉｅｎｄｌｉｎｇ等の方法（Ｇｒｉｅｎｄｌｉｎｇ  Ｋ、Ｏｌｌｅｒｅｎｓｈａｗ  ＪＤ、Ｍｉｎｉｅｒｉ  ＣＡ、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  ＲＷ（１９９４）Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ＩＩ  ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ  ＮＡＤＨ  ａｎｄ  ＮＡＤＰＨ  ｏｘｉｄａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｃｕｌｔｕｒｅｄ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｓｍｏｏｔｈ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌｓ．Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．７４；１１４１−１１４８）を改良し、ＮＡＤＨ／ＮＡＤＰＨオキシダーゼ反応時に生ずるＯ２−をｌｕｃｉｇｅｎｉｎによる化学発光を定量することで算出した。すなわち、５μＭ  ｌｕｃｉｇｅｎｉｎおよび１００μＭ  ＮＡＤＨを含む２０ｍＭ  ＭＯＰＳバッファー（ｐＨ７．４）にＮＡＤＨ／ＮＡＤＰＨオキシダーゼ酵素標品、ジメチルスルホキシドに溶解した本発明の化合物を添加して３７℃で反応させた。酵素反応によって放出されるＯ２−がｌｕｃｉｇｅｎｉｎを励起することで生じる化学発光をルミネッセンスリーダーで検出し、酵素活性として定量した。
（３．結果）
本発明の以下に例示する化合物は、すべてＩＣ５０値として１μＭ以下の値を示した：
Ａ５０、Ａ５５、Ａ７８、Ａ７９、Ａ９７、Ａ９９、Ａ１１４、Ａ１１７、Ａ１１９、Ａ１２３、Ａ１３４、Ａ１３９、Ａ１６４、Ａ１９８、Ａ２１２、Ａ２１５、Ａ２２２、Ａ２２７、Ａ２３１、Ａ２３４、Ａ２４３、Ａ２４７、Ａ２５２、Ａ２５３、Ａ２５５、Ａ２５９、Ａ２６２、Ａ２６８、Ａ２７７、Ａ２９３、Ａ２９９、Ａ３０２、Ａ３０３、Ａ３０９、Ａ３１１、Ａ３１６、Ａ３１８、Ａ３２６、Ａ３３５。
Ｂ２〜Ｂ９、Ｂ１１、Ｂ１３、Ｂ１５〜Ｂ２０、Ｂ２２、Ｂ２３、Ｂ２６、Ｂ２７、Ｂ２９、Ｂ３１〜Ｂ３３、Ｂ３５〜Ｂ４３、Ｂ４５〜Ｂ４７、Ｂ５０〜Ｂ６１、Ｂ６３〜Ｂ６６、Ｂ６８、Ｂ７２、Ｂ７４、Ｂ７５、Ｂ７７、Ｂ７９、Ｂ８１〜Ｂ９２、Ｂ９６、Ｂ１０２、Ｂ１０９〜Ｂ１１１、Ｂ１１３、Ｂ１２３、Ｂ１２４、Ｂ１２７、Ｂ１２９〜Ｂ１３２、Ｂ１３６〜Ｂ１４４、Ｂ１４６〜Ｂ１４８、Ｂ１５０、Ｂ１５１、Ｂ１５３〜Ｂ１５６、Ｂ１６０、Ｂ１６４〜Ｂ１６６、Ｂ１６８、Ｂ１７０〜Ｂ１７５、Ｂ１７７、Ｂ１７８、Ｂ１８２、Ｂ１８９、Ｂ１９１〜Ｂ１９３、Ｂ１９５〜Ｂ１９６、Ｂ１９８〜Ｂ２０３、Ｂ２０５〜Ｂ２１２、Ｂ２１４〜Ｂ２１８、Ｂ２２０〜Ｂ２２２、Ｂ２２４、Ｂ２２５、Ｂ２２７〜Ｂ２２９、Ｂ２３１〜Ｂ２４４、Ｂ２４６、Ｂ２４８、Ｂ２４９、Ｂ２５１、Ｂ２５３、Ｂ２５４、Ｂ２５８、Ｂ２６３〜Ｂ２７０、Ｂ２７２〜Ｂ２７７、Ｂ２７９、Ｂ２８１、Ｂ２８２、Ｂ２８６、Ｂ２９０〜Ｂ２９４、Ｂ２９６〜Ｂ２９８、Ｂ３００、Ｂ３０７、Ｂ３０８、Ｂ３１０〜Ｂ３１４、Ｂ３１６〜Ｂ３１８、Ｂ３２０〜Ｂ３２２、Ｂ３２４〜Ｂ３２８、Ｂ３３０〜Ｂ３３４。
（実施例２２）
（本発明の化合物のインビボ試験）
次に、本発明の代表的化合物のＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害活性をインビボにおいて調べた。その結果、本発明の化合物は、好中球および血管内のＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害活性を示し、種々の循環障害（例：炎症、循環障害、増殖活性の亢進等に基づく疾患、すなわち高血圧、高脂血症、糖尿病、糖尿病性合併症、動脈硬化、冠動脈疾患、脳卒中、虚血性疾患、神経変性疾患、肺循環障害、脳循環障害、腎炎、関節炎、炎症性疾患や癌等）や胃粘膜障害（例：胃潰瘍）を処置することを明らかにした。
産業上の利用可能性
本発明によれば、好中球および血管内のＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害作用を有する、新規なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体および類似体が提供される。上記阻害作用により、種々の循環障害（例：炎症、循環障害、増殖活性の亢進等に基づく疾患、すなわち高血圧、高脂血症、糖尿病、糖尿病性合併症、動脈硬化、冠動脈疾患、脳卒中、虚血性疾患、神経変性疾患、肺循環障害、脳循環障害、腎炎、関節炎、炎症性疾患や癌等）や胃粘膜障害（例：胃潰瘍）を処置することができる。
【手続補正書】
【提出日】平成15年8月8日(2003.8.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
2003091256.tif 000192
（式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３〜Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環基、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環オキシ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよい一置換カルボニルオキシ、置換されていてもよいカルバモイル、ジアゾ、置換されていてもよいアミジノ、アジド、ニトロソ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいイミノ、シアノ、メルカプト、置換されていてもよい一置換チオ、置換されていてもよい一置換チオオキシ、置換されていてもよい一置換スルフィニル、置換されていてもよい一置換スルホニル、スルホ、またはトリ置換シリルを示し、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３〜Ｒ５は、それぞれ任意の組み合わせで一緒になって環構造を形成してもよい）
で示される化合物（但し、以下の（１）〜（１０）：
（１）Ｒ１ａは、水素、ＯＨ、低級アルキル、炭素数が３〜８のシクロアルキル、ハロゲン低級アルキル、またはフェニルであり；
Ｒ２ａは、水素、低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、カルボキシル、カルボキシ低級アルキル、−ＣＯＮＨＲ６（Ｒ６：水素、ハロゲン原子を有することのあるフェニル、または低級アルキル）、シアノ、置換基として水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシおよびフェニルチオ基からなる群より選択される基を有することのあるフェニル、フェニル環上に置換基として水酸基および低級アルコキシ基からなる群より選択される基を有することのあるフェニル低級アルキル基、低級アルカノイルオキシ低級アルキル、ベンゾイル基、またはハロゲン原子を有することのある低級アルカノイル基または置換基としてフェニル基およびハロゲン原子からなる群より選択される基を有することのあるヒドロキシ低級アルキル基であり；
Ｒ３は、水素、またはＯＨであり；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、またはハロゲン低級アルキルであり；
Ｒ５は、
2003091256.tif 000193
であり、
Ｒ６は、水素、低級アルキル、または低級アルコキシである、化合物、
（２）Ｒ１ａ、Ｒ２ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＣＮ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフォニル、アミノ、アルキルアミノ、または（置換）フェニルであり；
Ｒ３は、（置換）アリール、または（置換）ヘテロアリールである、化合物、
（３）Ｒ１ａは、水素、（置換）低級アルキル、シクロアルキル、チエニル、フリル、低級アルケニル、または（置換）フェニルである化合物；
Ｒ２ａは、水素または低級アルキルであり；
Ｒ３は、置換されていてもよいアミノである、化合物、
（４）Ｒ１ａは、水素、アルキル、ＯＨ、Ｏ−アルキル、ハロ、アミノ、またはニトロであり；
Ｒ２ａは、
2003091256.tif 000194
であり、Ｘは、ＣＨ、Ｎであり、Ｒ２ａの環上の窒素原子は置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ハロ、ＯＨ、またはヘテロサイクリルである、化合物、
（５）Ｒ１ａは、水素、アルキル、アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＮＯ２、またはＮＨ２であり；
Ｒ２ａは、水素、（置換）アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、（置換）アルケニル、（置換）アルキニル、（置換）アリール、（置換）ヘテロサイクリル、アルコキシＮＲＲ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、または（置換）ヘテロアリールであり；
Ｒ３、Ｒ４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＯＨ、ハロ、アミノ、ニトロであり；
Ｒ５は、水素、（置換）アルキル、シクロアルキル、アリール、（置換）ヘテロサイクリル、ハロ、ＯＨ、または（置換）ヘテロアリール、である化合物、
（６）Ｒ２ａは、置換アセチルまたは複素環で置換された低級アルキレンまたは低級アルケニレンであり；
Ｒ３は、置換されていてもよいフェニルである、化合物、
（７）Ｒ１ａ、Ｒ２ａは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、（置換）アルキル、（置換）アルケニル、（置換）アリール、（置換）アラルキル、（置換）複素環基、または一緒になってアルキレン基であり；
Ｒ３は、置換されていてもよいアミノである、化合物、
（８）Ｒ１ａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、（アルキル）アミノ、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ２ａは、水素、アルキル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、またはアルコキシであり；
Ｒ３は、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアルコキシであり；
Ｒ５は、アリールである、化合物、
（９）Ｒ１ａは、置換基としてカルボキシ、低級アルコキシカルボキシ、および置換カルバモイルからなる群より選択される基で置換された、低級アルキルであり；
Ｒ２ａは、水素であり；
Ｒ３は、フェニルカルボニルアミノであって、該フェニル基は置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、水素である、化合物、
（１０）（２，５−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）コハク酸、
（ここで、（１）〜（１０）に記載される化合物のうち、定義されていない置換基は、任意の置換基を示す）を除く）、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ１ａおよびＲ２ａのいずれか一方が水素であり、他方が置換されていてもよいカルバモイルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式：
2003091256.tif 000195
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアリール低級アルキルであり、かつ
Ｒ２は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリール低級アルキル、置換されていてもよい複素環基低級アルキル、または置換されていてもよいアミノであり；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、隣接Ｎ原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成してもよく；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、または置換されていてもよいアミノであり；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、または置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ５は、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール低級アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルケニル、置換されていてもよいアリール低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環基、ハロゲン、ＣＨＯ、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいイミノである）
で示される、請求項１に記載の化合物
（但し、式：
2003091256.tif 000196
（式中、Ｒ２’は、水素、低級アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ３’は、水素またはヒドロキシであり；Ｒ４’は、水素または低級アルキルであり；Ｒ５’は、フェニルチオ基を有しさらに低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されていてもよいフェニルであり）で示される化合物を除く）、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項４】
式：
2003091256.tif 000197
（式中、各置換基は前記と同意義）
で示される、請求項３に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ１が水素であり；Ｒ２が置換されていてもよいアリールである、請求項３または４に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ３が水素または置換されていてもよいアミノである、請求項３または４に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ４が水素である、請求項３または４に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ５が置換されていてもよいアリールである、請求項３または４に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ１が水素であり；Ｒ２が置換されていてもよいフェニルであり；Ｒ３が水素または置換されていてもよいアミノであり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５が置換されていてもよいフェニルである、請求項３または４に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ２の置換されていてもよいフェニルにおける置換基が、置換されていてもよい複素環基、低級アルキルカルボニル、シクロアルキル、低級アルキル、置換されていてもよいアミノ、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ低級アルキルオキシ、複素環基低級アルキルオキシ、アミノ低級キニル、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル複素環基オキシ、シアノ低級アルキル、およびフェニルからなる群から選択される１または２以上である、請求項９に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ２が置換されていてもよい複素環基フェニルである、請求項１０に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ２が置換されていてもよいピペラジノフェニル、置換されていてもよいピペリジノフェニル、または置換されていてもよいピロリジノフェニルである、請求項１０に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ５の置換されていてもよいフェニルにおける置換基が、ハロゲン、ハロゲン化低級アルキル、アリール低級アルキルオキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルキルチオ、フェニル、フェニルオキシ、フェニル低級アルキル、フェニル低級アルキルアミノ、フェニル低級アルキルチオ、フェニル低級アルケニル、フェニルカルバモイル、アミノ、シクロアルキル低級アルキルオキシ、およびヘテロアリール低級アルキルオキシからなる群から選択される１または２以上である、請求項９に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物を含有する、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害剤。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物を含有する、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈに関連する疾患の予防剤または治療剤。
【請求項１７】
前記疾患が、炎症、肺循環障害、虚血性心疾患、脳循環障害、動脈硬化症、糖尿病合併症、高血圧症および増殖関連疾患からなる群から選択される、請求項１６に記載の予防剤または治療剤。
【請求項１８】
前記疾患が、脳梗塞または糖尿病性網膜症である、請求項１６に記載の予防剤または治療剤。
【請求項１９】
式：
2003091256.tif 000198
（式中、
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３〜Ｒ５は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい複素環基、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよい複素環オキシ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよい一置換カルボニルオキシ、置換されていてもよいカルバモイル、ジアゾ、置換されていてもよいアミジノ、アジド、ニトロソ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいイミノ、シアノ、メルカプト、置換されていてもよい一置換チオ、置換されていてもよい一置換チオオキシ、置換されていてもよい一置換スルフィニル、置換されていてもよい一置換スルホニル、スルホ、またはトリ置換シリルを示し、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３〜Ｒ５は、それぞれ任意の組み合わせで一緒になって環構造を形成してもよい）
で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物を含有する、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害剤。
【請求項２０】
式：
2003091256.tif 000199
（式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアリール低級アルキルであり、かつ
Ｒ２は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいヘテロアリール低級アルキル、置換されていてもよい複素環基低級アルキル、または置換されていてもよいアミノであり；あるいは
Ｒ１およびＲ２は、隣接Ｎ原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成してもよく；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、または置換されていてもよいアミノであり；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、または置換されていてもよいアリールであり；
Ｒ５は、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリール低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいアリール低級アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルケニル、置換されていてもよいアリール低級アルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよいアリール低級アルキルカルボニル、置換されていてもよい複素環基、ハロゲン、ＣＨＯ、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいイミノである）
で示される化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物を含有する、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害剤。
【請求項２１】
ヒトを含む動物に請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈに関連する疾患の予防または治療方法。
【請求項２２】
前記疾患が、炎症、肺循環障害、虚血性心疾患、脳循環障害、動脈硬化症、糖尿病合併症、高血圧症および増殖関連疾患からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記疾患が、脳梗塞または糖尿病性網膜症である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
ＮＡＤ（Ｐ）Ｈに関連する疾患を治療または予防するために用いる医薬品を製造するための請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項２５】
前記疾患が、炎症、肺循環障害、虚血性心疾患、脳循環障害、動脈硬化症、糖尿病合併症、高血圧症および増殖関連疾患からなる群から選択される、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記疾患が、脳梗塞または糖尿病性網膜症である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２７】
（追加）Ｒ１ａが置換されていてもよいカルバモイルである、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項２８】
（追加）Ｒ１ａが置換されていてもよいカルバモイル、Ｒ２ａが水素である、請求項１に記載の化合物、そのプロドラッグ、その製薬上許容される塩、またはその溶媒和物。
【請求項２９】
（追加）請求項２７または２８に記載の化合物を含有する、医薬。
【請求項３０】
（追加）請求項２７または２８に記載の化合物を含有する、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ阻害剤。
【国際調査報告】
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