(57)【要約】式（１）：2004007439.tif 000048［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は水素原子、水酸基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基等を、Ｒ９およびＲ１０は水素原子、または置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を、Ｒ１１およびＲ１２は水素原子、フッ素原子、または置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基等を、Ｗ１およびＷ２は酸素原子、硫黄原子等を、Ａは式：ＣＨまたはＣＲ３で表される基、または窒素原子を、Ｒ１３はカルボキシル基、置換基を有してもよいＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基等を表す。］で表される化合物またはその塩は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δ（ＰＰＡＲδ）へのアゴニスト活性を有し、血中高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）濃度の上昇剤、低ＨＤＬ血症の治療剤、および／または動脈硬化の治療剤として有用である。
2004007439.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
2004007439.tif 000043
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ１１アシルオキシ基、カルボキシル基、置換基を有してもよいＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換基を有してもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、置換基を有してもよいジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１０アリールスルホニルオキシ基、炭素原子の一つが式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０、１または２を表す。）、または−Ｎ（Ｒ１５）−（Ｒ１５は水素原子、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換基を有してもよいＣ１−Ｃ１１アシル基を表す。）で表される基で置き換えられていてもよいＣ５−Ｃ７環状アミノカルボニル基（当該Ｃ５−Ｃ７環状アミノカルボニル基は置換基を有してもよい）、シアノ基、およびハロゲン原子より選ばれる基を表す。但し、Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ７、またはＲ６とＲ８がベンゼン環上に互いに隣り合って存在する場合には、一緒になってベンゼン環、飽和または不飽和の５員または６員炭素環、または１または２個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５員または６員複素環を形成してもよく、これらの環は置換基を有してもよい。
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素原子、または置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、または置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表すか、または一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に炭素数３から７のシクロアルカン環を形成してもよく、当該シクロアルカン環は置換基を有してもよい。
Ｗ１およびＷ２はそれぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、または式：−Ｎ（Ｒ１６）−（Ｒ１６は、複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子または置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。）で表される基を表す。
Ａは、式：ＣＨまたはＣＲ３で表される基、または窒素原子を表す。
Ｒ１３はカルボキシル基、置換基を有してもよいＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいＣ３−Ｃ７アルケニルオキシカルボニル基、または置換基を有してもよいＣ７−Ｃ１６アリールアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換基を有してもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、置換基を有してもよいジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、置換基を有してもよい（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）カルバモイル基、炭素原子の一つが式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍは０、１または２を表す。）、または−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｒ１７は水素原子、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換基を有してもよいＣ１−Ｃ１１アシル基を表す。）で表される基で置き換えられていてもよいＣ５−Ｃ７環状アミノカルボニル基（当該Ｃ５−Ｃ７環状アミノカルボニル基は置換基を有してもよい）、またはテトラゾリル基が挙げられる。
但し、式（１）中、置換基Ｗ１が酸素原子または式：−Ｎ（Ｒ１６）−で表される基であり、かつ、置換基Ｗ２が酸素原子または式：−Ｎ（Ｒ１６）−で表される基である場合には、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の少なくとも一つは水素原子ではない。］で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
式（２）：
2004007439.tif 000044
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｗ１、Ｗ２、およびＡはそれぞれ請求項１と同意義を表す。］で表される、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
式（３）：
2004007439.tif 000045
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｗ１、Ｗ２、およびＡはそれぞれ請求項１と同意義を表す。］で表される、請求項１または２記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
式（４）：
2004007439.tif 000046
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｗ１、およびＷ２はそれぞれ請求項１と同意義を表す。］で表される、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ａが窒素原子である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｗ２が酸素原子である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｗ２が硫黄原子である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ｗ２が式：−Ｎ（Ｒ１６）−で表される基である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｗ１が酸素原子である、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
Ｗ１およびＷ２が共に酸素原子である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｗ１が酸素原子であり、Ｗ２が硫黄原子である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項１２】
Ｗ１が硫黄原子である、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項１３】
Ｗ１が硫黄原子であり、Ｗ２が酸素原子である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項１４】
Ｗ１が式：−Ｎ（Ｒ１６）−で表される基である、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項１５】
Ｒ１３がカルボキシル基である、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項１６】
Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方が水素原子以外の基である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
Ｒ５およびＲ６のいずれか一方が水素原子であり、他方が水素原子以外の基である、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項１８】
式（５）：
2004007439.tif 000047
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｗ１、Ｗ２、およびＡはそれぞれ請求項１と同意義を表し、Ｒ１はトリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を表す。］で表される、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物またはその塩。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤。
【請求項２１】
請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する、血中高密度リポ蛋白質濃度の上昇剤。
【請求項２２】
請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する、低ＨＤＬ血症の治療剤。
【請求項２３】
請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する、動脈硬化の治療剤。
【請求項２４】
治療が必要な患者に、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物またはその塩の有効量を投与することからなる、血中高密度リポ蛋白質濃度の上昇方法。
【請求項２５】
治療が必要な患者に、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物またはその塩の有効量を投与することからなる、低ＨＤＬ血症の治療方法。
【請求項２６】
治療が必要な患者に、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物またはその塩の有効量を投与することからなる、動脈硬化の治療方法。
【請求項２７】
請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物またはその塩の、血中高密度リポ蛋白質濃度上昇剤の製造のための使用。
【請求項２８】
請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物またはその塩の、低ＨＤＬ血症治療剤の製造のための使用。
【請求項２９】
請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物またはその塩の、動脈硬化治療剤の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、新規なビアリール誘導体、並びに、それらを有効成分として含有するペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δ（ＰＰＡＲδ）の活性化剤に関し、具体的な用途としては血中高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）濃度の上昇剤、低ＨＤＬ血症の治療剤、および／または動脈硬化の治療剤に関する。
【背景技術】  脂質代謝を維持する遺伝子群の発現制御を担う転写制御因子として同定されたペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）は、核内レセプターファミリーに属したリガンド依存性転写制御因子である。ＰＰＡＲは当初、フィブラート系薬剤のようなペルオキシソーム増殖剤をリガンドとする、内因性のリガンド未知なオーファンレセプターとして同定された。これがＰＰＡＲαである。その後、ヒトを初めとした多くの生物種でそのｃＤＮＡホモログが同定され、現在哺乳動物で知られているＰＰＡＲとしては、それぞれ異なる染色体上に位置するα、γ、δの３種のサブタイプが存在する。
このうちＰＰＡＲδは１９９２年にクローニングされたが、生理的リガンドは不明であり、これまで特異的アゴニストが存在しなかったこともあって、ＰＰＡＲαやＰＰＡＲγに比べて、生理的役割に関する解析が遅れていた。
しかしながら、最近、ＰＰＡＲδ特異的アゴニストの文献が報告され（例えば、非特許文献１）、ＰＰＡＲδの生理的機能についての重要な知見が公開された。それによれば、ＰＰＡＲδの活性化はマクロファージにおいて細胞外へコレステロールを汲み出す機能を有するＡＢＣＡ１遺伝子の発現を促進し、その結果細胞からのコレステロールの引き抜きを増大させる。またインビボにおいても、ＰＰＡＲδの活性化は血中ＨＤＬ−コレステロールの増加に繋がることが示され、ＰＰＡＲδの生理的役割として、コレステロール逆転送系の活性化が考えられるようになった。これらのことから、ＰＰＡＲδアゴニスト化合物には、血中ＨＤＬレベルの上昇作用、および、コレステロール逆転送系の活性化による動脈硬化病変の退縮作用が期待される。
ＰＰＡＲδアゴニスト作用を有する化合物としては、例えば開発番号ＧＷ−５０１５１６の化合物およびその類縁体が知られている（例えば特許文献１および非特許文１参照。）。従来までは、この開発番号ＧＷ−５０１５１６の化合物およびその類縁体が唯一ＰＰＡＲδに対する強力で高選択的なアゴニストであった（国際公開第０１／００６０３号パンフレット（請求の範囲、第５９−６１頁実施例６５−６７、オリバー他（Ｏｌｉｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．），プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンスイズ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），（米国），２００１年，第９８巻，ｐ．５３０６−５３１１）。
【発明の開示】
本発明の課題は、ＰＰＡＲδ活性化作用を有し、血中高密度リポ蛋白質濃度の上昇剤、低ＨＤＬ血症治療剤、および／または動脈硬化の治療剤等として有用な化合物を提供することにある。
【課題を解決する為の手段】
本発明者らは、下記式（１）で表される化合物またはその塩が、ＰＰＡＲδアゴニスト活性を有することを見い出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、次のものに関する。
〔１〕  式（１）：
2004007439.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８はそれぞれ独立して、水素原子、水酸基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−Ｃ６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ１１アシルオキシ基、カルボキシル基、置換基を有してもよいＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換基を有してもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、置換基を有してもよいジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１０アリールスルホニルオキシ基、炭素原子の一つが式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０、１または２を表す。）、または−Ｎ（Ｒ１５）−（Ｒ１５は水素原子、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換基を有してもよいＣ１−Ｃ１１アシル基を表す。）で表される基で置き換えられていてもよいＣ５−Ｃ７環状アミノカルボニル基（当該Ｃ５−Ｃ７環状アミノカルボニル基は置換基を有してもよい）、シアノ基、およびハロゲン原子より選ばれる基を表す。但し、Ｒ１とＲ２、Ｒ３とＲ４、Ｒ５とＲ７、またはＲ６とＲ８がベンゼン環上に互いに隣り合って存在する場合には、一緒になってベンゼン環、飽和または不飽和の５員または６員炭素環、または１または２個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５員または６員複素環を形成してもよく、これらの環は置換基を有してもよい。
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して、水素原子、または置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、または置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表すか、または一緒になってそれらが結合する炭素原子と共に炭素数３から７のシクロアルカン環を形成してもよく、当該シクロアルカン環は置換基を有してもよい。
Ｗ１およびＷ２はそれぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、または式：−Ｎ（Ｒ１６）−（Ｒ１６は、複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子または置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。）で表される基を表す。
Ａは、式：ＣＨまたはＣＲ３で表される基、または窒素原子を表す。
Ｒ１３はカルボキシル基、置換基を有してもよいＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいＣ３−Ｃ７アルケニルオキシカルボニル基、または置換基を有してもよいＣ７−Ｃ１６アリールアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換基を有してもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、置換基を有してもよいジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、置換基を有してもよい（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）カルバモイル基、炭素原子の一つが式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍは０、１または２を表す。）、または−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｒ１７は水素原子、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換基を有してもよいＣ１−Ｃ１１アシル基を表す。）で表される基で置き換えられていてもよいＣ５−Ｃ７環状アミノカルボニル基（当該Ｃ５−Ｃ７環状アミノカルボニル基は置換基を有してもよい）、またはテトラゾリル基が挙げられる。
但し、式（１）中、置換基Ｗ１が酸素原子または式：−Ｎ（Ｒ１６）−で表される基であり、かつ、置換基Ｗ２が酸素原子または式：−Ｎ（Ｒ１６）−で表される基である場合には、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８の少なくとも一つは水素原子ではない。］で表される化合物またはその塩。
〔２〕  式（２）：
2004007439.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｗ１、Ｗ２、およびＡはそれぞれ〔１〕と同意義を表す。］で表される、〔１〕記載の化合物またはその塩。
〔３〕  式（３）：
2004007439.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｗ１、Ｗ２、およびＡはそれぞれ〔１〕と同意義を表す。］で表される、〔１〕または〔２〕記載の化合物またはその塩。
〔４〕  式（４）：
2004007439.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｗ１、およびＷ２はそれぞれ〔１〕と同意義を表す。］で表される、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔５〕  Ａが窒素原子である、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔６〕  Ｗ２が酸素原子である、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔７〕  Ｗ２が硫黄原子である、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔８〕  Ｗ２が式：−Ｎ（Ｒ１６）−で表される基である、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔９〕  Ｗ１が酸素原子である、〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔１０〕  Ｗ１およびＷ２が共に酸素原子である、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔１１〕  Ｗ１が酸素原子であり、Ｗ２が硫黄原子である、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔１２〕  Ｗ１が硫黄原子である、〔１〕〜〔８〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔１３〕  Ｗ１が硫黄原子であり、Ｗ２が酸素原子である、〔１〕〜〔５〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔１４〕  Ｗ１が式：−Ｎ（Ｒ１６）−で表される基である、〔１〕〜〔７〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔１５〕  Ｒ１３がカルボキシル基である、〔１〕〜〔１４〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔１６〕  Ｒ５およびＲ６の少なくとも一方が水素原子以外の基である、〔１〕〜〔１５〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔１７〕  Ｒ５およびＲ６のいずれか一方が水素原子であり、他方が水素原子以外の基である、〔１〕〜〔１６〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔１８〕  式（５）：
2004007439.tif 000007
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｗ１、Ｗ２、およびＡはそれぞれ〔１〕と同意義を表し、Ｒ１はトリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を表す。］で表される、〔１〕〜〔１７〕のいずれかに記載の化合物またはその塩。
〔１９〕  〔１〕〜〔１８〕のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する医薬。
〔２０〕  〔１〕〜〔１８〕のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤。
〔２１〕  〔１〕〜〔１８〕のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する、血中高密度リポ蛋白質濃度の上昇剤。
〔２２〕  〔１〕〜〔１８〕のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する、低ＨＤＬ血症の治療剤。
〔２３〕  〔１〕〜〔１８〕のいずれかに記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する、動脈硬化の治療剤。
〔２４〕  治療が必要な患者に、〔１〕〜〔１８〕のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することからなる、血中高密度リポ蛋白質濃度の上昇方法。
〔２５〕  治療が必要な患者に、〔１〕〜〔１８〕のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することからなる、低ＨＤＬ血症の治療方法。
〔２６〕  治療が必要な患者に、〔１〕〜〔１８〕のいずれかに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することからなる、動脈硬化の治療方法。
〔２７〕  〔１〕〜〔１８〕のいずれかに記載の化合物またはその塩の、血中高密度リポ蛋白質濃度上昇剤の製造のための使用。
〔２８〕  〔１〕〜〔１８〕のいずれかに記載の化合物またはその塩の、低ＨＤＬ血症治療剤の製造のための使用。
〔２９〕  〔１〕〜〔１８〕のいずれかに記載の化合物またはその塩の、動脈硬化治療剤の製造のための使用。
本明細書に於いては上記式（１）で表される化合物またはその塩を、必要に応じ本発明化合物と略称する。
発明を実施するの最良の形態
本発明化合物における置換基を以下に説明する。なお、特に他の説明がない限り以下の説明は当該置換基が他の置換基の一部である場合にも該当する。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子または臭素原子が挙げられ、好ましくはフッ素原子または塩素原子が挙げられる。
Ｃ１−Ｃ６アルキル基とは、直鎖または分枝した炭素数１〜６のアルキル基を意味し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、２−プロピル基（イソプロピル基）、ブチル基、２−メチルプロピル基、３−メチルプロピル基（イソブチル基）、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基等を挙げることができる。
Ｃ２−Ｃ６アルケニル基とは、直鎖または分枝した炭素数２〜６のアルケニル基を意味し、具体的にはビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基を挙げることができる。
Ｃ３−Ｃ７アルケニルオキシカルボニル基とは、直鎖または分枝した炭素数２〜６のアルケニル基で置換されたカルボニル基を意味し、具体的にはビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、１−プロペニルオキシカルボニル基、２−メチル−１−プロペニルオキシカルボニル基、２−ブテニルオキシカルボニル基、１，３−ブタジエニルオキシカルボニル基を挙げることができる。Ｒ１３に於けるＣ３−Ｃ７アルケニルオキシカルボニル基として好ましくはアリルオキシカルボニル基が挙げられる。
Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基とは、炭素数３〜６のシクロアルキル基を意味し、具体的にはシクロペンチル基、シクロヘキシル基等を挙げることができる。
Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基とは、酸素原子の結合手の１つにＣ１−Ｃ６アルキル基が結合した基を意味し、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキシルオキシ基等を挙げることができる。
Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基とは、直鎖または分枝した炭素数１〜６のアルキル基が置換したアミノ基を意味し、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基等を挙げることができる。
ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基とは、直鎖または分枝した炭素数１〜６のアルキル基が同一または異なって２つ置換したアミノ基を意味し、具体的にはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基等を挙げることができる。
Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基とは、前記のＣ１−Ｃ６アルコキシ基で置換されたカルボニル基を意味し、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ペントキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
カルバモイル基とは、無置換のアミノカルボニル基を意味する。
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基とは、直鎖または分枝した炭素数１〜６のアルキル基が窒素原子上に置換したアルキルカルバモイル基を意味し、具体的にはメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、ｔ−ブチルカルバモイル基、ペンチルカルバモイル基、ヘキシルカルバモイル基等を挙げることができる。
ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基とは、直鎖または分枝した炭素数１〜６のアルキル基が、同一または異なって、窒素原子上に２つ置換したアルキルカルバモイル基を意味し、具体的にはジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基等を挙げることができる。
（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）カルバモイル基とは、炭素数３〜６のシクロアルキル基が置換したカルバモイル基を意味し、具体的にはシクロペンチルカルバモイル基、シクロヘキシルカルバモイル基等を挙げることができる。
Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基とは、直鎖または分枝した炭素数１〜６のアルキル基が置換したスルホニルオキシ基を意味し、具体的にはメタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基等を挙げることができる。
Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニルオキシ基とは、炭素数６〜１０のアリール基が結合したスルホニルオキシ基を意味し、具体的にはベンゼンスルホニルオキシ基および（１−または２−）ナフチルスルホニルオキシ基が挙げられる。
置換Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニルオキシ基の置換基は、１または複数、同一または異なって存在し得る。そのような置換基としては、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、メチレンジオキシ基、およびハロゲン原子が挙げられる。
置換Ｃ７−Ｃ１６アリールスルホニルオキシ基としてより具体的には、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基が挙げられる。
炭素数３から７のシクロアルカン環として具体的にはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンを挙げることができる。
Ｃ１−Ｃ１１アシル基としてはホルミル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、Ｃ４−Ｃ７シクロアルカンカルボニル基、およびＣ７−Ｃ１１アロイル基が挙げられる。
Ｃ１−Ｃ１１アシルオキシ基とは、酸素原子の結合手の１つにＣ１−Ｃ１１アシル基が結合した基を意味する。
Ｃ１−Ｃ１１アシルアミノ基とは、Ｃ１−Ｃ１１アシル基により置換されたアミノ基を意味する。
Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基とは、炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝状のアルキル基が置換したカルボニル基を意味し、具体的にはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等を挙げることができる。
Ｃ４−Ｃ７シクロアルカンカルボニル基とは、炭素数３〜６のシクロアルキル基が置換したカルボニル基を意味し、具体的にはシクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基等を挙げることができる。
Ｃ７−Ｃ１１アロイル基とは、フェニル基または（１−もしくは２−）ナフチル基が置換したカルボニル基を意味し、具体的にはベンゾイル基、１−ナフトイル基、および２−ナフトイル基が挙げられる。
置換Ｃ７−Ｃ１１アロイル基の置換基としてはＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、メチレンジオキシ基、およびハロゲン原子が挙げられ、１または複数、同一または異なって存在し得る。そのような置換Ｃ７−Ｃ１１アロイル基として具体的には、４−メトキシベンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、２−トルオイル基、３−トルオイル基、４−トルオイル基等を挙げることができる。
置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基における置換基は、１または複数、同一または異なって存在し得る。そのような置換基としては、例えばフェニル基、（１−または２−）ナフチル基等のアリール基、（２−、３−、または４−）ピリジル基、２−フリル基、２−チエニル基、２−イミダゾリル等の１または２個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５員または６員複素環式基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、ビニル基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ１−Ｃ１１アシルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子等を挙げることができる。
かかる置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基としては、具体的にはベンジル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、２−フルフリル基、２−チエニルメチル基、２−イミダゾリルメチル基、アリル基、メトキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−アミノエチル基、２−（メチルアミノ）エチル基、２−（ジメチルアミノ）エチル基、２−（アセトアミド）エチル基、トリフルオロメチル基等を挙げることができる。
置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基として好ましくはトリフルオロメチル基が挙げられる。
置換Ｃ３−Ｃ７アルケニルオキシカルボニル基、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、置換Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、置換（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、置換ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）カルバモイル基、置換Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、置換Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基、および置換Ｃ２−Ｃ７アルカノイルオキシ基等の置換基は、１または複数、同一または異なって存在し得る。そのような置換基としては上記置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基の置換基と同様の基が挙げられる。
置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基として好ましくはトリフルオロメトキシ基が挙げられる。
置換Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基における好ましい置換基としてフェニル基およびビニル基等を挙げることができる。かかる置換Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基としては、具体的にはベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基等を挙げることができる。
置換（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基における好ましい置換基としてフェニル基を挙げることができる。かかる置換（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基としては、具体的にはベンジルカルバモイル基、２−ヒドロキシエチルカルバモイル基、、２−メトキシエチルカルバモイル基等を挙げることができる。
置換ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基における好ましい置換基としてフェニル基を挙げることができる。かかる置換ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基としては、具体的にはＮ−ベンジル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチルカルバモイル基等を挙げることができる。
置換した炭素数３から７のシクロアルカン環、置換Ｃ４−Ｃ７シクロアルカンカルボニル基、および置換Ｃ４−Ｃ７シクロアルカンカルボニルオキシ基の置換基は、１または複数、同一または異なって存在し得る。そのような置換基としては、上記置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基の置換基と同様の基およびＣ１−Ｃ６アルキル基が挙げられる。
炭素原子の一つが式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０、１または２を表す。）、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（ｍは０、１または２を表す。）、−Ｎ（Ｒ１５）−（Ｒ１５は水素原子、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換基を有してもよいＣ１−Ｃ１１アシル基を表す。）、または−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｒ１７は水素原子、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換基を有してもよいＣ１−Ｃ１１アシル基を表す。）で表される基で置き換えられていてもよいＣ５−Ｃ７環状アミノカルボニル基（当該Ｃ５−Ｃ７環状アミノカルボニル基は置換基を有してもよい）としては、具体的には１−ピロリジニルカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、チオモルホリノカルボニル基、１−ピペラジニルカルボニル基が挙げられる。
そのようなＣ４−Ｃ６環状アミノカルボニル基上に置換する置換基は、１または複数、同一または異なって存在し得る。そのような置換基としては、炭素原子上の置換基として上記置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基の置換基と同様の基が、窒素原子上の置換基として置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、および置換基を有してもよいＣ１−Ｃ１１アシル基が挙げられ、具体的には例えば４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル基、４−アセチル−１−ピペラジニルカルボニル基等が挙げられる。
Ｃ７−Ｃ１６アリールアルコキシカルボニル基とは、アリール基が結合したアルコキシカルボニル基であって合計炭素数７〜１６のものを意味し、アルキル部分としてはＣ１−Ｃ６アルキル基が、アリール部分としてはフェニル基および（１−または２−）ナフチル基が挙げられる。
置換Ｃ７−Ｃ１６アリールアルコキシカルボニル基の置換基は、１または複数、同一または異なって存在し得る。そのような置換基としては、アルキル基上の置換基として上記置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基の置換基と同様の基が、アリール基上の置換基としてＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、メチレンジオキシ基、およびハロゲン原子が挙げられる。
Ｒ１３に於けるＣ７−Ｃ１６アリールアルコキシカルボニル基として好ましくはベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。
飽和または不飽和の５員または６員炭素環として具体的には、シクロペンテン、シクロヘキセン、およびベンゼン環が挙げられる。
置換した飽和または不飽和の５員または６員炭素環の置換基としてはＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、メチレンジオキシ基、およびハロゲン原子が挙げられる。
１または２個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５員または６員複素環のヘテロ原子としては酸素原子、硫黄原子、および窒素原子が挙げられる。
そのような飽和または不飽和の５員または６員複素環としては、例えばピロール、ピロリン、イミダゾール、ピリジン等の窒素原子を１〜２個含む５または６員環、オキサゾール等の窒素原子１個および酸素原子１個を含む５または６員環、チアゾール等の窒素原子１個および硫黄原子１個を含む５または６員環、１，３−ジオキソール、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキシン等の酸素原子を１〜２個含む５または６員環、またはチオフェン、２，３−ジヒドロ−１，４−ジチイン等の硫黄原子を１〜２個含む５または６員環が挙げられる。
置換した、１または２個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５員または６員複素環の置換基は、１または複数、同一または異なって存在し得る。そのような置換基としては、炭素原子上の置換基としてＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、およびハロゲン原子が、窒素原子上の置換基として置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、および置換基を有してもよいＣ１−Ｃ１１アシル基が挙げられる。
式（１）で表される化合物は、例えば以下の製法によって合成することができる。
すなわち、式（５）：
2004007439.tif 000008
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４はそれぞれ独立して、水素原子、適宜保護された水酸基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ１１アシルオキシ基、置換基を有してもよいＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換基を有してもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、置換基を有してもよいジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１０アリールスルホニルオキシ基、炭素原子の一つが式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは前記と同意義を表す。）、または−Ｎ（Ｒ３５）−（Ｒ３５は保護基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基または置換基を有してもよいＣ１−Ｃ１１アシル基を表す。）で表される基で置き換えられていてもよいＣ５−Ｃ７環状アミノカルボニル基（当該Ｃ５−Ｃ７環状アミノカルボニル基は置換基を有してもよい）、シアノ基、およびハロゲン原子より選ばれる基を表す。Ｒ２１とＲ２２、またはＲ２３とＲ２４がベンゼン環上に互いに隣り合って存在する場合には、一緒になってベンゼン環、飽和または不飽和の５員または６員炭素環、または１または２個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５員または６員複素環を形成してもよく、これらの環は置換されていてもよい。Ｒ９、Ｒ１０、およびＡは前記と同意義を表す。Ｘは脱離基を表す。］で表されるビアリール化合物と、式（６）：
2004007439.tif 000009
［式中、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、およびＲ２８はそれぞれ独立して、水素原子、適宜保護された水酸基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルコキシ基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ１１アシルオキシ基、置換基を有してもよいＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換基を有してもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、置換基を有してもよいジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、置換基を有してもよいＣ６−Ｃ１０アリールスルホニルオキシ基、炭素原子の一つが式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは前記と同意義を表す。）、または−Ｎ（Ｒ３５）−（Ｒ３５は前記と同じ意味を表す。）で表される基で置き換えられていてもよいＣ５−Ｃ７環状アミノカルボニル基（当該Ｃ５−Ｃ７環状アミノカルボニル基は置換基を有してもよい）、シアノ基、およびハロゲン原子より選ばれる基を表す。但し、Ｒ２５とＲ２７、またはＲ２６とＲ２８がベンゼン環上に互いに隣り合って存在する場合には、一緒になってベンゼン環、飽和または不飽和の５員または６員炭素環、または１または２個のヘテロ原子を含む飽和または不飽和の５員または６員複素環を形成してもよく、これらの環は置換されていてもよい。Ｒ１１、Ｒ１２およびＷ１は前記と同意義を表す。Ｗ３は酸素原子、硫黄原子または式：−Ｎ（Ｒ３６）−（Ｒ３６は置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または保護基を表す。）で表される基を表す。Ｒ３３は置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニル基、置換基を有してもよいＣ３−Ｃ７アルケニルオキシカルボニル基、または置換基を有してもよいＣ７−Ｃ１６アリールアルコキシカルボニル基を表す。］で表される化合物とを塩基の存在下反応させた後に、必要に応じ各種保護基を脱保護することによって、式（１）で表される化合物を得ることができる。
反応溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピペリジノン（ＮＭＰ）のような高極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトンのようなケトン系溶媒等を挙げることができる。
用いる塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム等の無機塩基、および、ピリジン、ルチジン、コリジン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾール等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（リチウムビストリメチルシリルアミド、ＬｉＨＭＤＳ）、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ナトリウムビストリメチルシリルアミド、ＮａＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラジド（カリウムビストリメチルシリルアミド、ＫＨＭＤＳ）、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の有機金属塩基を挙げることができる。
反応溶媒と塩基との組み合わせを選択する際には、反応溶媒自身が使用する塩基に対して安定であることが必要であり、特に有機金属塩基を用いる場合には注意が必要である。例えば、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（リチウムビストリメチルシリルアミド、ＬｉＨＭＤＳ）、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ナトリウムビストリメチルシリルアミド、ＮａＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラジド（カリウムビストリメチルシリルアミド、ＫＨＭＤＳ）等の有機金属塩基を用いる場合には、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒が好適であり、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の有機金属塩基や水素化ナトリウム、水素化リチウム等を用いる場合には、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒もしくは例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピペリジノン（ＮＭＰ）のような高極性非プロトン性溶媒が好適である。
上述の各反応における反応温度は、用いる塩基の種類により異なるが、−７８℃から溶媒の沸点の範囲内で適宜選択して行うことができる。各反応の反応時間は、反応温度および反応溶媒と用いる塩基との組み合わせにより大きく異なるが、概ね３０分ないし２〜３日の間である。
なお、式（５）で表されるビアリール化合物における脱離基Ｘとしては、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基（メシルオキシ基）、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基（トシルオキシ基）等を挙げることができる。
式（５）で表されるビアリール化合物、および（６）で表される化合物上に存在する水酸基、アミノ基、カルボキシル基等の官能基は、本反応を行う前に予め保護しておくことが好ましい。これらの保護基は、本反応条件下で安定であり、かつ、本反応終了後に必要に応じ適宜脱保護可能なものを選択することが望ましい。かかる保護基の選択は他の置換基の種類に大きく依存するが、アミノ基の保護基としては例えばベンジルオキシカルボニル基（Ｚ基、Ｃｂｚ基）、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ基）、９−フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）のようなカルバメート系の保護基を、水酸基の保護基としては例えばアセチル基、ベンゾイル基等のエステル系保護基や、ベンジル基、パラメトキシベンジル基等のエーテル系保護基を、カルボキシル基の保護基としては例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、アリル等のエステル型の保護基を挙げることができる。なお、このような保護基の導入法、脱保護法および選択の方法に関しては、例えばＧｒｅｅｎｅら著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１）に記載の内容を参考にすることができる。
式（１）におけるＲ１３がカルボキシル基である化合物の入手を所望する場合には、該エステル基を加水分解すればよい。かかるエステル基の加水分解方法としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル系溶媒あるいはこれらの混合溶媒中、当量ないしは大過剰量の水の存在下で、例えば水酸化セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基を作用させる方法を挙げることができる。
また、Ｒ１３がベンジルオキシカルボニル基である場合には、パラジウム−活性炭（Ｐｄ−Ｃ）を触媒として用いる接触水素添加によっても加水分解を行うことができる。
また、Ｒ１３がアリルオキシカルボニル基である場合には、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ジメドン、ポリメチルヒドロシロキサン等のアリルスキャベンジャーの存在下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等のパラジウム触媒を用いる方法によっても加水分解を行うこともできる。
また、Ｒ１３がｔ−ブトキシカルボニル基である場合には、例えばギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の酸を用いる方法によっても、加水分解を行うことができる。
いずれの反応においても、反応温度は用いる試薬や溶媒の種類により異なるが、氷冷から溶媒の沸点の範囲内で適宜選択して行うことができる。各反応の反応時間は、反応温度および反応溶媒と用いる試薬との組み合わせにより大きく異なるが、概ね１０分ないし２〜３日の間である。
なお、式（６）で表される化合物は公知の方法により合成が可能であり、その具体的な例は、例えばＷＯ０１／００６０３等に記載されている。なお、ＷＯ０１／００６０３においては、式（６）で表される化合物のうちＷ１が硫黄原子であるものを、相当するクロロスルホニル体を錫粉末を用いることにより還元して得ているが、錫粉末に代えて亜鉛粉末を用いても反応は同様に進行し、同一の目的物を得ることができる。またこの化合物は、相当するクロロスルホニル体に対して、例えば含水ジオキサンのような溶媒中、当量ないしは１０当量のトリフェニルホスフィンを作用させることによっても得ることができる。
あるいは、式（６）で表される化合物は、式（７）：
2004007439.tif 000010
（式中、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｗ１、およびＷ２は前記と同意義を表す。Ｒ１７は水素原子または保護基を表す。）で表される化合物と式（８）：
2004007439.tif 000011
（式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３３、およびＸは前記と同意義を表す。）で表される化合物とを、溶媒中、塩基の存在下反応させた後に、必要に応じ保護基Ｒ１７を脱保護することによって得ることができる。
反応溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピペリジノン（ＮＭＰ）のような高極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン系溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトンのようなケトン系溶媒等を挙げることができる。
用いる塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム等の無機塩基、および、ピリジン、ルチジン、コリジン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾール等の有機塩基、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（リチウムビストリメチルシリルアミド、ＬｉＨＭＤＳ）、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ナトリウムビストリメチルシリルアミド、ＮａＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラジド（カリウムビストリメチルシリルアミド、ＫＨＭＤＳ）、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の有機金属塩基を挙げることができる。
反応溶媒と塩基との組み合わせを選択する際には、反応溶媒自身が使用する塩基に対して安定であることが必要であり、特に有機金属塩基を用いる場合には注意が必要である。例えば、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムヘキサメチルジシラジド（リチウムビストリメチルシリルアミド、ＬｉＨＭＤＳ）、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ナトリウムビストリメチルシリルアミド、ＮａＨＭＤＳ）、カリウムヘキサメチルジシラジド（カリウムビストリメチルシリルアミド、ＫＨＭＤＳ）等の有機金属塩基を用いる場合には、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒が好適であり、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の有機金属塩基や水素化ナトリウム、水素化リチウム等を用いる場合には、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒もしくは例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピペリジノン（ＮＭＰ）のような高極性非プロトン性溶媒が好適である。
上述の各反応における反応温度は、用いる塩基の種類により異なるが、−７８℃から溶媒の沸点の範囲内で適宜選択して行うことができる。各反応の反応時間は、反応温度および反応溶媒と用いる塩基との組み合わせにより大きく異なるが、概ね３０分ないし２〜３日の間である。  なお、式（７）で表される化合物における保護基Ｒ１７としては、Ｗ１が酸素原子または硫黄原子である場合には、例えばアセチル基、ベンゾイル基等のエステル系保護基や、ベンジル基、パラメトキシベンジル基等のエーテル系保護基を、Ｗ１が式：−Ｎ（Ｒ１６）−（式中、Ｒ１６は前記と同意義を表す。）で表される基である場合には、例えばベンジルオキシカルボニル基（Ｚ基、Ｃｂｚ基）、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ基）、９−フルオレニルメトキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）のようなカルバメート系の保護基を挙げることができる。これらの化合物は、公知化合物の一方の官能基−Ｗ１Ｈを適宜選択的に保護することによっても入手することができる。かかる保護基Ｒ１７の導入法、脱保護法および選択の方法に関しては、例えばＧｒｅｅｎｅら著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１）に記載の内容を参考にすることができる。
また、本反応においては使用する塩基の量を１当量とすることにより、式（７）で表される化合物におけるＲ１７が水素原子の場合でも、目的とする式（６）で表される化合物を入手することが可能である。この方法は、例えば、Ｗ１が酸素原子でありＷ２が硫黄原子である場合、Ｗ１が式：−Ｎ（Ｒ１６）−（式中、Ｒ１６は前記と同意義を表す。）で表される基でありＷ２が硫黄原子である場合等に、特に有効である。具体的には、溶媒として例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒もしくは例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピペリジノン（ＮＭＰ）のような高極性非プロトン性溶媒を用い、塩基として１当量のナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム等を用いて、チオール基のみを選択的にアニオン化させた後に、式（８）で表される化合物を加えれば良い。
また、上記の式（５）で表されるビアリール化合物は、式（９）：
2004007439.tif 000012
［式中、Ｒ２１およびＲ２２は前記と同意義を表し、Ｙはヨウ素原子、臭素原子、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す。］で表される化合物と、式（１０）：
2004007439.tif 000013
［式中、Ｒ２３、Ｒ２４、およびＡは前記と同意義を表す。Ｒ３７は式：−ＭｇＸ２（式中、Ｘ２は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）、式：−ＺｎＸ３（式中、Ｘ３は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）、式：−ＭｎＸ４（式中、Ｘ４は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。）、式：−Ｓｎ（Ｒ３９）３（式中、Ｒ３９はＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。）、または式：−Ｂ（ＯＲ４０）２（式中、Ｒ４０は水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表すか、または２つのＲ４０が一緒になってオルトフェニレン基、エチレン基、１，１，２，２−テトラメチルエチレン基または１，３−プロピレン基を形成する。）で表される基を表す。Ｒ３８はカルボキシル基、Ｃ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基または式：−ＣＲ９Ｒ１０ＯＲ４１（式中、Ｒ９およびＲ１０は前記と同意義を表す。Ｒ４１は水素原子または水酸基の保護基を表す。）で表される基を表す。］で表される有機金属化合物とのカップリング反応、あるいは、式（１１）：
2004007439.tif 000014
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ３７は前記と同意義を表す。］で表される有機金属化合物と、式（１２）：
2004007439.tif 000015
［式中、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ３８、Ａ、およびＹは前記と同意義を表す。］で表される化合物とのカップリング反応によりビアリール構造を構築し、引き続き、Ｒ３８を適宜変換することにより合成することができる。
このようなアリール−アリールクロスカップリング反応は、溶媒中、塩基の存在下または非存在下、パラジウム、ロジウムまたはニッケル触媒を用い、必要に応じて添加剤を加えることによって進行させることが可能である。
反応溶媒としては、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピペリジノン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホロアミド（ＨＭＰＡ）のような高極性非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル系溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールのようなアルコール系溶媒、水、あるいはこれらの混合溶媒等を挙げることができる。Ｒ３７が式：−Ｂ（ＯＲ４０）２（式中、Ｒ４０は前記と同意義を表す。）で表される基である場合は、上述の溶媒のいずれをも用いることが可能であるが、他の有機金属試薬を用いる場合には非水系の溶媒中で反応を行うのが好ましい。例えば、Ｒ３７が式：−ＭｇＸ２（式中、Ｘ２は前記と同意義を表す。）、式：−ＺｎＸ３（式中、Ｘ３は前記と同意義を表す。）または式：−ＭｎＸ４（式中、Ｘ４は前記と同意義を表す。）で表される基である場合にはエーテル系溶媒が、Ｒ３７が式：−Ｓｎ（Ｒ３９）３（式中、Ｒ３９は前記と同意義を表す。）で表される基である場合にはエーテル系溶媒または高極性非プロトン性溶媒が好ましい。
用いる触媒としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロパラジウム、［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム、パラジウム黒、パラジウム−活性炭等のパラジウム系の触媒、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ジクロロジロジウム等のロジウム系の触媒、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロニッケル、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ジクロロニッケル、［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル、塩化ニッケル、塩化ニッケル・トリエチルアミン錯体等のニッケル系の触媒を挙げることができる。これらの触媒は、基質に対して０．０１モル％の触媒量ないし２〜３当量の範囲で使用される。
必要に応じて用いる添加剤としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリメトキシリン、トリ（２−フリル）リン等の有機リン試薬、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、例えば臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等の相間移動触媒等が挙げられる。
塩基の存在下で反応を行う場合に用いる塩基としては、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素二ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、フッ化セシウム等の無機塩基、および、ピリジン、ルチジン、コリジン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾール等の有機塩基を挙げることができる。
上述の各反応における反応温度は、用いる塩基の種類により異なるが、−７８℃から溶媒の沸点の範囲内で適宜選択して行うことができる。各反応の反応時間は、反応温度および反応溶媒と用いる塩基との組み合わせにより大きく異なるが、概ね３０分ないし２〜３日の間である。
なお、上述のアリール−アリールクロスカップリング反応において、Ｒ３７が式：−ＭｇＸ２（式中、Ｘ２は前記と同意義を表す。）、式：−ＺｎＸ３（式中、Ｘ３は前記と同意義を表す。）または式：−ＭｎＸ４（式中、Ｘ４は前記と同意義を表す。）で表される基である場合には、これらは相当するハロゲン化アリールより系内で調製してクロスカップリング反応に用いることが望ましい。
上述のアリール−アリールクロスカップリング反応において操作性、汎用性の点から特に好ましいのはＲ３７が式：−Ｂ（ＯＲ４０）２（式中、Ｒ４０は前記と同意義を表す。）で表される基である場合であり、かかるクロスカップリング反応は「鈴木−宮浦カップリング反応」と称されている。「鈴木−宮浦カップリング反応」も上記反応条件下で行うことが可能である。
上記反応で得られた式（１３）：
2004007439.tif 000016
［式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ３８、およびＡは前記と同意義を表す。］で表されるビアリール化合物におけるＲ３８がカルボキシル基またはＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基である場合には、これらを還元剤を用いて還元し、ヒドロキシメチル基へと変換することができる。かかる還元剤としては、Ｒ３８がカルボキシル基である場合にはジボラン、三フッ化ホウ素のエーテル錯体共存下での水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等を、Ｒ３８がＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基である場合には水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等を挙げることができる。Ｒ３８が式：−ＣＲ９Ｒ１０ＯＲ４１（式中、Ｒ９およびＲ１０は前記と同意義を表す。Ｒ４１は水素原子または水酸基の保護基を表す。）で表される基である場合には、適宜脱保護することにより、式：−ＣＲ９Ｒ１０ＯＨ（式中、Ｒ９およびＲ１０は前記と同意義を表す。）で表される基へと変換することができる。あるいは、Ｒ３８がＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基である場合には、２当量以上のアルキルリチウムまたはハロゲン化アルキルマグネシウムを作用させることによっても式：−ＣＲ９Ｒ１０ＯＨ（式中、Ｒ９およびＲ１０は前記と同意義を表す。）で表される基へと変換することができる。
更にこの水酸基を適宜脱離基Ｘに変換することにより、上述の式（５）で表されるビアリール化合物へと変換することができる。例えばＸが臭素原子である化合物を得る方法としては、溶媒中、三臭化リンを作用させる方法、トリフェニルホスフィンの共存下四臭化炭素を作用させる方法等を挙げることができる。このように水酸基を適宜脱離基に変換する方法に関しては、例えばＨａｒｒｉｓｏｎ、Ｗａｄｅ、Ｓｍｉｔｈら著、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｖｏｌ．１−９、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９７１−２００１）に記載されている。
式（１）で表される化合物はまた、例えば以下の製法によっても合成することができる。
すなわち、式（１４）：
2004007439.tif 000017
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｗ２、およびＡは前記と同意義を表す。Ｗ４は酸素原子、硫黄原子または式：−Ｎ（Ｒ３６）−（Ｒ３６は前記と同意義を表す。）で表される基を表す。］で表される化合物と、前記の式（８）で表される化合物とを、溶媒中、塩基の存在下反応させた後に、必要に応じ各種保護基を脱保護することによって、式（１）で表される化合物を得ることができる。
式（１４）で表される化合物と式（８）で表される化合物との反応における反応条件は、前記の式（７）で表される化合物と式（８）で表される化合物との反応における反応条件を適用することが可能である。
なお、式（１４）で表される化合物は、式（１５）：
2004007439.tif 000018
［式中、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｗ１、およびＷ２は前記と同意義を表す。Ｒ１８は水素原子または保護基を表す。］で表される化合物と、前記の式（５）で表されるビアリール化合物とを反応させた後に、必要に応じ保護基Ｒ１８を脱保護することによって得ることができる。
ここで、Ｒ１８における保護基は、前出のＲ１７における保護基と同様のものが挙げられる。
式（１５）で表される化合物と式（５）で表される化合物との反応における反応条件は、前記の式（５）で表される化合物と式（６）で表される化合物との反応における反応条件を適用することが可能である。
また本反応においても、使用する塩基の量を１当量とすることにより、式（１５）で表される化合物におけるＲ１８が水素原子の場合でも、目的とする式（１４）で表される化合物を入手することが可能である。この方法は、例えば、Ｗ１が硫黄原子でありＷ２が酸素原子である場合、Ｗ１が硫黄原子でありＷ２が式：−Ｎ（Ｒ１６）−（式中、Ｒ１６は前記と同意義を表す。）で表される基である場合等に、特に有効である。具体的には、溶媒として例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒もしくは例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピペリジノン（ＮＭＰ）のような高極性非プロトン性溶媒を用い、塩基として１当量のナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム等を用いて、チオール基のみを選択的にアニオン化させた後に、式（５）で表される化合物を加えれば良い。
式（１）で表される化合物のうち、Ｒ１３が置換基を有してもよい（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、置換基を有してもよいジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルバモイル基、または炭素原子の一つが式：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０、１または２を表す。）、または−Ｎ（Ｒ１７）−（Ｒ１７は水素原子、置換基を有してもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、または置換基を有してもよいＣ１−Ｃ１１アシル基を表す。）で表される基で置き換えられていてもよいＣ５−Ｃ７環状アミノカルボニル基（当該Ｃ５−Ｃ７環状アミノカルボニル基は置換基を有してもよい）である化合物は、前述の方法により合成した式（１）で表される化合物のうちＲ１３がカルボキシル基であるものから誘導できる。すなわち、式（１）で表されるカルボン酸のカルボキシル基を種々のアミンまたはその塩と反応させてアミド化することによって合成できる。
カルボキシル基のアミド化の具体的な方法としては、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピペリジノン（ＮＭＰ）のような高極性非プロトン性溶媒中、必要に応じて例えばジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、必要に応じて例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）等の添加剤の共存下に、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ、ＥＤＣＩあるいはＷＳＣ・ＨＣｌ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の縮合剤を用いて種々のアミンまたはその塩と縮合させる方法等を例示することができる。
あるいは、式（１）で表されるカルボン酸を酸塩化物とした後に、種々のアミンまたはその塩と反応させてアミド化することによっても、目的物を合成することができる。すなわち、かかるカルボン酸を、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのような溶媒中、必要に応じて触媒量のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の共存下、塩化チオニルまたは塩化オキザリルと反応させることにより、酸塩化物へと変換することができる。かくして得られた酸塩化物を、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中、必要に応じて例えばジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、種々のアミンまたはその塩と反応させることにより、目的物を得ることができる。
式（１）で表される化合物のうち、Ｒ１３がカルバモイル基である化合物は、上述の酸塩化物を、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中、アンモニア気体またはアンモニア水と反応させることによって合成することができる。
更に、かくして得られた化合物のカルバモイル基を、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やＮ−メチルピペリジノン（ＮＭＰ）のような溶媒中、ピリジンや２，６−ルチジンのような塩基の存在下、塩化メタンスルホニルと反応させることにより、ニトリル基へと変換し、次いで、例えばトルエンのような溶媒中、酸化ジブチルスズ（ＩＶ）の存在下、トリメチルシリルアジドと反応させることにより、式（１）で表される化合物のうちＲ１３がテトラゾリル基である化合物へと変換することもできる。
上述の方法により合成される本発明の化合物を反応液から単離・精製するには、反応生成物の単離・精製において通常使用される手段を用いることができる。すなわち、反応混合物から目的物を単離・精製する場合は、反応混合物からの通常の単離・精製法、例えば溶媒抽出、イオン交換樹脂、担体としてシリカゲル、アルミナ等を用いたカラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分取、再結晶等を用いることができ、これらの単離・精製法は単独又は組み合わせて行うことができる。
前記式（１）で表される化合物またはその塩には、水やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
また、前記式（１）で表される化合物またはその塩は置換基によっては不斉炭素原子を含み立体異性体が存在する場合があるが、それらには各異性体の混合物や単離されたものを含む。
本発明の化合物においては、それらの塩、好ましくは医薬的又は獣医薬的に許容される塩も本発明の範疇に含まれる。ここで、塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等の無機塩基塩；トリエチルアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、ピリジニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩等の有機塩基塩；アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸塩；および、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ヒドロキシベンゼンスルホン酸、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸などのスルホン酸との塩などを挙げることができる。
これらの塩は、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、エーテル等の適当な溶媒中、対応する塩基または酸を作用させることによって調製することができる。
本発明の化合物またはその塩を投与する際には、薬学的に許容される通常の担体、結合剤、安定化剤、賦形剤、希釈剤、ｐＨ緩衝剤、崩壊剤、可溶化剤、溶解補助剤、等張剤などの各種調剤用配合成分を添加することができる。また本発明の化合物またはその塩は、経口的又は非経口的に投与することができる。すなわち通常用いられる投与形態、例えば粉末、顆粒、カプセル剤、錠剤、シロップ剤、懸濁液等の剤型で経口的に投与することができ、あるいは、例えば溶液、乳剤、懸濁液等の剤型にしたものを注射の型で非経口投与することができる他、スプレー剤の型で鼻孔内投与することもできる。
投与量及び投与回数は、投与法と患者の年齢、体重、病状等によって異なるが、通常は１日１ないし３回、経口的または経静脈的に投与する方法が好ましい。投与量は一回当たり１００μｇ〜２ｇ、好ましくは１ｍｇ〜２００ｍｇを用いることができ、投与回数を減らすために徐放性製剤を用いることもできる。
本発明の化合物またはその塩を有効成分として含有する治療剤には、対象疾患に罹患するおそれのある患者に対して予防的に投与するものも含まれる。
本発明の化合物の具体例を、以下に例示する。ただし本発明の化合物は、これらの例示化合物に限定されるものではない。
なお、以下の表中Ｍｅはメチル基を、Ｅｔはエチル基を、Ｐｒはｎ−プロピル基を、ｉＰｒはイソプロピル基を、ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチル基を、Ｐｅｎはｎ−ペンチル基を表す。
以下の実施例に於いてはこれらの化合物を必要に応じ化合物番号で参照する。
2004007439.tif 000019
2004007439.tif 000020
2004007439.tif 000021
2004007439.tif 000022
2004007439.tif 000023
2004007439.tif 000024
2004007439.tif 000025
2004007439.tif 000026
2004007439.tif 000027
2004007439.tif 000028
2004007439.tif 000029
2004007439.tif 000030
2004007439.tif 000031
2004007439.tif 000032
2004007439.tif 000033
2004007439.tif 000034
2004007439.tif 000035
2004007439.tif 000036
2004007439.tif 000037
2004007439.tif 000038
2004007439.tif 000039
2004007439.tif 000040
【実施例】  以下、製造例および実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
【実施例１】［２−メチル−４−（｛［４−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１９）の合成
（実施例１−１）［４−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メタノールの合成
参考例１で得られた５−ブロモ−２−メチルベンジルアルコール（２２０．０ｍｇ，１．０９４ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２５０．０ｍｇ，１．３１６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０．０ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ，３．２ｍｏｌ％）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（５００．０ｍｇ，３．６１８ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍｌ）を加え、還流下４時間攪拌した。室温まで冷却後に飽和重曹水を加えて、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、２８６．５ｍｇの目的物を白色結晶として得た（収率９８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６９（４Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ）．
（実施例１−２）３−（ブロモメチル）−４−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニルの合成
実施例１−１で得られた［４−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メタノール（１９２．４ｍｇ，０．７２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、トリフェニルホスフィン（３００．０ｍｇ，１．１４４ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（６００．０ｍｇ，１．８０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、２１８．５ｍｇの目的物を白色結晶として得た（収率９２％）。
（実施例１−３）（４−メルカプト−２−メチルフェノキシ）酢酸エチルの合成  ［４−（クロロスルホニル）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチル（１．００ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）と亜鉛粉末（０．５２２ｇ，３４．２ｍｍｏｌ）のエタノール懸濁液（１００ｍｌ）に４規定塩酸ジオキサン溶液（４．２８ｍｌ，１７．１ｍｍｏｌ）を室温下で加え、３０℃まで昇温した後２時間攪拌した。更に亜鉛粉末（１．０４ｇ，６８．４ｍｍｏｌ）と４規定塩酸ジオキサン溶液（９．５６ｍｌ，３４．２ｍｍｏｌ）を室温下加え、７０℃まで昇温した後２時間攪拌した。水を加えて反応を終了した後、エーテルにより抽出し、有機層を水で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥したのち、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、７１８ｍｇの目的物を油状物として得た（収率９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
（実施例１−４）［２−メチル−４−（｛［４−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸エチルの合成
実施例１−３で得られた（４−メルカプト−２メチルフェノキシ）酢酸エチル（１００．０ｍｇ，０．４４２ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（５００．０ｍｇ，１．５３５ｍｍｏｌ）のジメチルホムアミド（ＤＭＦ、１ｍｌ）溶液に、実施例１−２で得られた３−（ブロモメチル）−４−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル（１００．０ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）を加えたのち、室温で２時間攪拌した。反応液に１０％炭酸カリウム水溶液を加えた後、エーテルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥したのち、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、１０５．２ｍｇの目的物を無色油状物として得た（収率７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１６−７．０８（３Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
（実施例１−５）［２−メチル−４−（｛［４−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸の合成
実施例１−４で得られた［２−メチル−４−（｛［４−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸エチル（１０５．２ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６ｍｌ）に、メタノール（３ｍｌ）および２規定水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。１０％硫酸水素カリウム水溶液で液性を弱酸性にした後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、９９．１ｍｇの目的物を白色結晶として得た（定量的）。融点  １３７−１３９℃。
【実施例２】  実施例１と同様の手法により、以下の化合物を得た。
［２−メチル−４−（｛［５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物２０）；白色固体；融点  ９５−９７℃。
［２−メチル−４−（｛［６−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物２１）；無色のアモルファス；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７３９，１７０９，１４８９，１３２３，１２３８，１１６９，１１２６，１１０３，１０６４ｃｍ−１．
［２−メチル−４−（｛［２−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物２２）；白色固体；融点  １１７−１１９℃。
［４−（｛［４−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸（化合物２３）；白色固体；融点  ８０−８２℃。
［４−（｛［５−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸（化合物２４）；白色固体；融点  １０２−１０３℃。
［４−（｛［６−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸（化合物２５）；無色油状物質；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７３２，１４８９，１３２３，１２２３，１１６５，１１１９，１１１０，１０６８ｃｍ−１．
［４−（｛［２−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸（化合物２６）；白色固体；融点  １３０−１３１℃。
［４−（｛［４−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸（化合物２７）；白色固体；融点  １３４−１３６℃。
［４−（｛［６−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸（化合物２９）；無色油状物質；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７６３，１７４３，１４８９，１３２３，１２２７，１１６５，１１１９，１１０７，１０６８ｃｍ−１．
［４−（｛［２−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸（化合物３０）；白色固体；融点  １５９−１６２℃。
［４−（｛［４−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸（化合物３６）；白色固体；融点  １１５−１１７℃。
［４−（｛［４，５−ジメトキシ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸（化合物３７）；白色固体；融点  １２３−１２４℃。
［４−（｛［５，６−ジメトキシ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸（化合物３８）；白色固体；融点  １１５−１１８℃。
［４−（｛［２’，４’−ジフルオロ−４−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸（化合物４１）；白色固体；融点  １１１−１１３℃。
［４−（｛［２，４−ジフルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸（化合物９３）；白色固体；融点  ８３−８５℃。
［４−（｛［４−フルオロ−２−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸（化合物９６）；白色固体；融点  １３０−１３５℃。
［２−メチル−４−（｛［３’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物９３２）；無色油状物質；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７３４，１５９３，１４８９，１４３７，１３３５，１２６５，１２２５，１１９０，１１６３，１１２０，１０７４，１０５１ｃｍ−１．
［２−メチル−４−（｛［２’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物９３３）；無色粘稠性物質；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７３２，１６０１，１５７８，１４８９，１３１１，１２２７，１１６５，１１２２，１１０３，１０７２，１０３４ｃｍ−１．
（２−メチル−４−｛［（４’−メチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］チオ｝フェノキシ）酢酸（化合物９３４）；白色固体；融点  ７９−８０℃。
（２−メチル−４−｛［（３’−メチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］チオ｝フェノキシ）酢酸（化合物９３５）；無色油状物質；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７３２，１６０１，１５７８，１４８９，１４３５，１２９６，１２２３，１１８８，１１３８，１１０３，１０６８ｃｍ−１．
（２−メチル−４−｛［（２’−メチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］チオ｝フェノキシ）酢酸（化合物９３６）；無色アモルファス；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７２０，１５９２，１４８９，１４１９，１２２７，１１８８，１１３８，１１０３，１０６１ｃｍ−１．
（４−｛［（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］チオ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸（化合物９３７）；白色固体；融点  １１１−１１５℃。
（４−｛［（３’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］チオ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸（化合物９３８）；無色油状物質；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７３４，１５７８，１４８９，１４３５，１２９６，１２２５，１１９０，１１３８，１１０３，１０７０ｃｍ−１．
（４−｛［（２’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］チオ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸（化合物９３９）；白色固体；融点  ９３−９８℃。
（４−｛［（４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］チオ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸（化合物９４０）；白色固体；融点  １２７−１２９℃。
（４−｛［（３’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］チオ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸（化合物９４１）；無色油状物質；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７３６，１５９７，１５７４，１４８９，１４６２，１４３５，１２９６，１２１９，１１８８，１１３８，１１０３，１０５７，１０３８ｃｍ−１．
（４−｛［（２’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］チオ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸（化合物９４２）；無色油状物質；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７３０，１５９７，１４８９，１４２１，１２３６，１２２７，１１８８，１１３８，１０２４ｃｍ−１．
［２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物９４３）；無色アモルファス；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７２８，１４９３，１４３５，１２９６，１２５７，１１９６，１１４６，１１０３，１０６０ｃｍ−１．
［２−メチル−４−（｛［３’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物９４４）；無色油状物質；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７４３，１７１４，１５７８，１４９１，１４２９，１２４４，１２１７，１１９４，１１５７，１１４０，１１０３，１０７０ｃｍ−１．
（４−｛［（２’，４’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］チオ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸（化合物９４９）；白色固体；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７５１，１６２０，１５９７，１４９３，１４７７，１４０７，１２６５，１２３４，１１９２，１１３８，１０９９，９６８ｃｍ−１．
（４−｛［（２’，４’−ジクロロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］チオ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸（化合物９５２）；無色油状物質；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７３０，１５８９，１４８９，１４６６，１４３１，１３７３，１２９６，１２２５，１１８８，１１３８，１１０１，１０７２，１０２８ｃｍ−１．
【実施例３】［４−（｛［４−ヒドロキシ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸（化合物８３）の合成
（実施例３−１）５−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）ベンジルアルコールの合成
５−ブロモサリチルアルデヒド（２．１０ｇ，１０．４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、ジ（イソプロピル）エチルアミン（２．５０ｇ，１９．３３ｍｍｏｌ）次いでメトキシメチルクロリド（１．５０ｇ，１８．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ，１３．２２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に１０％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧下溶媒を留去し、２．５８ｇの目的物を得た。（定量的）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），３．４６（３Ｈ，ｓ），２．３４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
（実施例３−２）［４−（｛［４−（メトキシメトキシ）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチルの合成
実施例３−１で得られた５−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）ベンジルアルコールを用い、実施例１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），７．２０−７．１０（４Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｓ），３．５２（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
（実施例３−３）［４−（｛［４−ヒドロキシ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸の合成
実施例３−２で得られた［４−（｛［４−（メトキシメトキシ）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチルを、実施例１−５と同様の方法で加水分解して、相当するカルボン酸を得た。これ（１００ｍｇ，０．２０３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）に溶解し、６規定塩酸水を加え、室温で６時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧下溶媒を留去し、９１．０ｍｇの目的物を白色固体として得た。（定量的）
融点  １１８−１２０℃。
【実施例４】［４−（｛［４−エトキシ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸（化合物３１）の合成
実施例３−２で得られた［４−（｛［４−（メトキシメトキシ）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチル（１００ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍｌ）に溶解し、塩酸の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ，１ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、所望のヒドロキシ体を得た。これをジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１３８．２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）次いでヨウ化エチル（２００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物に１０％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧下溶媒を留去し、相当するエトキシ体を得た。これを実施例１−５と同様の方法で加水分解して、８２．９ｍｇの目的物を白色固体として得た。（通算収率９１％）
融点  １３３−１３４℃。
【実施例５】  実施例４と同様の手法により、以下の化合物を得た。
［４−（｛［４−イソプロポキシ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸（化合物３３）；白色固体；融点  １０５−１１０℃。
【実施例６】［２−イソプロピル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１２１）の合成
（実施例６−１）［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メタノールの合成
１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６．５２ｇ，２８．９５ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．５２ｇ，５ｍｏｌ％）のジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に、３−（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（４．００ｇ，２６．３２ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（８．３７ｇ）の水溶液（４０ｍｌ）を加え、６０℃で５時間攪拌した。水（１５０ｍｌ）を加えて反応を終了した後、酢酸エチルとトルエンの２：１混合溶媒により抽出し、有機層を水（１００ｍｌ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）、飽和重曹水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、５．６９ｇの目的物を淡黄色固体として得た（収率８６％）。
融点  ６３−６４℃。
（実施例６−２）３−（ブロモメチル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニルの合成
実施例６−１で得られた［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メタノール（５．６９ｇ，２２．５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下でトリフェニルホスフィン（７．１０ｇ，２７．０７ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１１．２２ｇ，３３．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温したのち３０分間攪拌した。飽和重曹水（１００ｍｌ）を加えて反応を終了した後、分液して、有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、８．１５ｇの目的物を無色の油状物質として得た（定量的）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．５５（２Ｈ，ｓ），７．４２−７．６８（８Ｈ，ｓ）．
（実施例６−３）（２−イソプロピルフェノキシ）酢酸エチルの合成
２−イソプロピルフェノール（５．４５ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下で炭酸カリウム（１１．１ｇ，８０．０ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチル（４．９ｍｌ，４４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物をトルエン（１００ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ）で３回、次いで飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、８．９７ｇの目的物を無色の油状物質として得た（定量的）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．５Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．７，７．７Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝０．９ａｎｄ７．４Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７，８．０Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４４（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
（実施例６−４）（２−イソプロピル−４−メルカプトフェノキシ）酢酸エチルの合成
実施例６−３で得られた（２−イソプロピルフェノキシ）酢酸エチル（８．８５ｇ，３９．８ｍｍｏｌ）を、氷冷下、クロロ硫酸（１２ｍｌ）中にゆっくりと滴下し、氷冷下で２時間攪拌した。反応混合物を氷中に滴下し、析出晶を濾取した。減圧乾燥して、１０．３５ｇの塩化スルホニル体を得た。（収率８１％）
得られた塩化スルホニル体の一部（１．００ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、亜鉛末（２．０４ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）および塩酸の１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｍ，３．９ｍｌ，１５．６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間攪拌した。一旦室温に戻して、先と同量の亜鉛末および塩酸の１，４−ジオキサン溶液を追加し、７０℃で２時間攪拌した。更にもう一度、同操作を繰り返した。室温に戻した後、反応混合物中に水（１５０ｍｌ）を加え、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、２２２ｍｇの目的物を無色の油状物質として得た（収率２７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．５Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４０−３．３１（２Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
（実施例６−５）［２−イソプロピル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸エチルの合成
実施例６−４で得られた（２−イソプロピル−４−メルカプトフェノキシ）酢酸エチル（２２２ｍｇ，０．８７３ｍｍｏｌ）のジメチルホムアミド（５ｍｌ）溶液に、炭酸セシウム（７７０ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）と実施例６−２で得られた３−（ブロモメチル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル（３３０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温下で一晩攪拌した。飽和重曹水（３０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、３５６ｍｇの目的物を無色の油状物質として得た（収率８３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４５−７．１２（６Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｓ），３．３１（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
（実施例６−６）［２−イソプロピル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸の合成  実施例６−５で得られた［２−イソプロピル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸エチル（３５６ｍｇ，０．７２９ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（３ｍｌ）の混合溶媒中に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（１．４６ｍｌ，２．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。２規定塩酸水で液性を弱酸性にした後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥したのち、減圧下溶媒を留去し、２８４ｍｇの目的物を白色固体として得た（収率８４％）。
融点  ８８−９０℃。
【実施例７】  実施例６と同様の手法により、以下の化合物を得た。
２−メチル−２−［２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］プロピオン酸（化合物１１６）；無色油状物質；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７１６，１４８５，１３２３，１２４２，１１６１，１１２２，１０６８ｃｍ−１．
［２−エチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１２０）；白色固体；融点  ７９−８１℃。
［２−（ｔ−ブチル）−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１２２）；白色固体；融点  ９９−１０３℃。
［２，３−ジメチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１２４）；白色固体；融点  １４２−１４３℃。
［２−フルオロ−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１２５）；白色固体；融点  １１９−１２１℃。
［２，６−ジフルオロ−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１２９）；白色固体；融点  １０９−１１１℃。
［２−クロロ−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１３０）；白色固体；融点  １２９−１３０℃。
［２−メトキシ−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１３４）；無色油状物質；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７４７，１５００，１３２３，１２４６，１２１９，１１６１，１１３０，１１１１，１０６８，１０３０，１０１８ｃｍ−１．
［３−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１４２）；白色固体；融点  １２５−１２８℃。
［３−フルオロ−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１４６）；白色固体；融点  １３３−１３５℃。
［２−ブロモ−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１５４）；白色固体；融点  １３０−１３６℃。
［２−トリフルオロメチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１５５）；白色固体；融点  １１３−１１４℃。
［２，５−ジメチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１５６）；白色固体；融点  １１５−１１８℃。
［２−ジメチルカルバモイル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１６３）；白色固体；融点  ８４−８６℃。
［３−エチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１６７）；白色固体；融点  ９０−９３℃。
［３−ブロモ−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１７１）；白色固体；融点  １３０−１３４℃。
［３−トリフルオロメチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１７２）；白色固体；融点  １１４−１１７℃。
［５−フルオロ−２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１８２）；白色固体；融点  １３１−１３２℃。
［６−クロロ−２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１８３）；無色粘稠性物質；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７１３，１４６６，１３２７，１２６５，１２２２，１１６１，１１０３，１０６８，１０５７，１０１４ｃｍ−１．
［５−クロロ−２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１８５）；白色固体；融点  １１８−１２０℃。
［２−ブロモ−４−（｛［４−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物３９９）；白色固体；融点  １１１−１１５℃。
（４−｛［３’−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メトキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸（化合物５０９）；白色固体；融点  １５１−１５４℃。
［２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物９３１）；白色固体；融点  １２０℃。
（４−｛［（３’，４’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］チオ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸（化合物９４７）；無色油状物質；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７３２，１５９３，１５７４，１４８９，１４３５，１２９６，１２２３，１１８８，１１３８，１１０３，１０６７ｃｍ−１．
（４−｛［（３’，４’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］チオ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸（化合物９５０）；白色固体；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７４３，１７０５，１６０１，１５２０，１４９３，１４７７，１４２７，１２６５，１２４２，１１９６，１１５３，１１２，１０７６ｃｍ−１．
（４−｛［（３’，５’−ジフルオロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］チオ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸（化合物９５１）；白色固体；融点  ８７−８９℃。
（４−｛［（３’，４’−ジクロロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］チオ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸（化合物９５３）；白色固体；融点  ８９−９３℃。
（４−｛［（３’，５’−ジクロロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］チオ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸（化合物９５４）；白色固体；融点  １０２−１０４℃。
［４−（｛［３’−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸（化合物９５５）；白色固体；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７０１，１６２８，１５７４，１４８９，１４０８，１３２７，１２５７，１２２３，１１８４，１１３８，１１１９，１０６５，１０３４ｃｍ−１．
（４−｛［３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ベンジル］チオ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸（化合物９５６）；白色固体；融点  ７４−７７℃。
（４−｛［（４’−エチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］チオ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸（化合物９５８）；白色固体；融点  １０５−１１０℃。
（４−｛［（４’−イソプロピル−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］チオ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸（化合物９６０）；白色固体；融点  １０８−１１１℃。
（４−｛［（４’−シアノ−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］チオ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸（化合物９６２）；白色固体；融点  １０６−１１０℃。
（４−｛［（４’−カルボキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］チオ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸（化合物９６３）；白色固体；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７０１，１６７８，１６０８，１４９３，１４２７，１４１６，１２７７，１２３０，１２００，１１５７ｃｍ−１．
［４−（｛［４’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸（化合物９６６）；白色固体；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７４０，１５８９，１４８９，１４３９，１３９６，１２１９，１１８８，１１３８，１０９２，１０６８ｃｍ−１．
（４−｛［（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］チオ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸（化合物９６９）；白色固体；融点  １０５−１１０℃。
（４−｛［（４’−ブロモ−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］チオ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸（化合物９７０）；白色固体；融点  １２３−１２５℃。
【実施例８】２−メチル−２−［４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］プロピオン酸（化合物１０５）の合成
（実施例８−１）４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノールの合成
４−ヒドロキシチオフェノール（２００ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液中に６０％水素化ナトリウム（６３ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で１０分間攪拌した。反応液を氷冷し、実施例６−２の方法で得られた３−（ブロモメチル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル（６５４ｍｇ）を加え、室温下で２日間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）、水（２×２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、２９１ｍｇの目的物を無色の油状物質として得た（収率５１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ），７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．３３（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ）．
（実施例８−２）２−メチル−２−［４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］プロピオン酸エチルの合成
実施例８−１で得られた４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノール（８９．８ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）のジメチルホムアミド（３．５ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１７２ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、α−ブロモイソ酪酸エチル（１４６ｍｇ，０．７４７ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１８ｍｇ）を加え、室温下で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（１５ｍｌ）で３回、次いで飽和食塩水（１５ｍｌ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、９９．９ｍｇの目的物を淡黄色の油状物質として得た（収率８４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．１９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０５（ｓ，２Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）ａｎｄ１．２１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
（実施例８−３）２−メチル−２−［４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］プロピオン酸の合成
実施例８−２で得られた２−メチル−２−［４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］プロピオン酸エチルを用い、実施例６−６と同様の方法で加水分解して、９１．３ｍｇの目的物を白色固体として得た。（収率９７％）
融点  １０５−１０７℃。
【実施例９】  実施例８と同様の手法により、以下の化合物を得た。
２−［４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］プロピオン酸（化合物１０１）；無色油状物質；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７１２，１５９３，１４８９，１３２３，１２２７，１１６５，１１１１，１０６８ｃｍ−１．
３−メチル−２−［４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酪酸（化合物１０４）；無色油状物質；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７１６，１５９３，１４８９，１３２３，１２３０，１１６５，１１１１，１０６８ｃｍ−１．
２−フルオロ−２−［４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１０８）；白色固体；融点  １５８−１６０℃。
１−［４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］シクロブタンカルボン酸（化合物１１１）；白色固体；融点  ９１−９２℃。
［４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物９０２）；白色固体；融点  １４８−１５３℃。
【実施例１０】［４−（｛［４−カルボキシ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸（化合物８８）の合成
（実施例１０−１）２−ブロモ−５−（メトキシメトキシ）トルエンの合成
４−ブロモ−３−メチルフェノール（２．５０ｇ，１３．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍｌ）にジイソプロピルエチルアミン（３．８０ｇ，２９．４６ｍｍｏｌ）を加え、次いで塩化メトキシメチル（１．６２ｇ，２０．１２ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で一晩攪拌した後、反応混合物に飽和重曹水を加え、クロロホルムにより抽出した。有機層を１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥して、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、２．７０ｇの目的物を得た。（収率８７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９ａｎｄ８．９Ｈｚ），５．１４（２Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ）．
（実施例１０−２）４−（メトキシメトキシ）−２−メチル安息香酸エチルの合成
実施例１０−１で得られた２−ブロモ−５−（メトキシメトキシ）トルエン（２．７０ｇ，１１．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却して、ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５６Ｍ，９．０ｍｌ，１４．０４ｍｍｏｌ）を滴下した。同温で１５分間攪拌後、粉砕したドライアイス（約５０ｇ）を一気に加え、１時間かけて徐々に室温まで昇温した。反応混合物に１０％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥して、減圧下溶媒を留去し、所望のカルボン酸を粗生成物として得た。これをトルエン（５０ｍｌ）に懸濁し、９０℃に加熱して、ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（５ｍｌ）を加えた。同温で１時間攪拌後、室温まで放冷した。反応液を飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、２．０６ｇの目的物を得た。（通算収率７９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９１（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．８３（２Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４７（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
（実施例１０−３）４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸エチルの合成
実施例１０−２で得られた４−（メトキシメトキシ）−２−メチル安息香酸エチル（２．０６ｇ，９．１４ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、４規定塩酸の１，４−ジオキサン溶液（５ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで希釈して、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧下溶媒を留去し、１．５７ｇの目的物を得た。（収率９５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９０（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．６６（２Ｈ，ｍ），５．７２（１Ｈ，ｂｓ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５７（３Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
（実施例１０−４）３−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸エチルの合成
実施例１０−３で得られた４−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸エチル（５００ｍｇ，９．１４ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍｌ）に溶解し、氷冷下、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．００ｇ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物に１０％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出した。有機層を１０％硫酸水素カリウム水溶液、１０％炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥して、減圧下溶媒を留去し、所望のトリフレートを粗生成物として得た。得られたトリフレートを用い、実施例１−１と同様の方法でカップリング反応を行なって、５４２ｍｇの目的物を得た。（通算収率６７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０１（１Ｈ，ｍ），７．７１（４Ｈ，ｓ），７．４８−７．４３（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６８（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
（実施例１０−５）３−ブロモメチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸エチルの合成
実施例１０−４で得られた３−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸エチル（５４２ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（１０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３６３ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に加熱した。１５分間攪拌後、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（２０ｍｇ）を加え、同温で１時間攪拌。更に２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（２０ｍｇ）を追加し、同温で３時間攪拌した。室温まで放冷し、反応溶液に１０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製して、３１７ｍｇの目的物を得た。（収率４４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７３（４Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０ａｎｄ１．８Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
（実施例１０−６）［４−（｛［４−エトキシカルボニル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチルの合成
実施例１０−５で得られた３−ブロモメチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸エチル（３１７ｍｇ，０．８１９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１−４と同様の方法により、３７２ｍｇの目的物を得た。（収率８５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５２−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．１３−７．０７（３Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１９（３Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
（実施例１０−７）［４−（｛［４−カルボキシ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸の合成
実施例１０−６で得られた［４−（｛［４−エトキシカルボニル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸エチル（３７２ｍｇ，０．６９９ｍｍｏｌ）を用い、実施例１−５と同様の方法により、３３３ｍｇの目的物を白色固体として得た。（定量的）
融点  １８５−１８６℃。
【実施例１１】［４−（｛［５−カルボキシ−４−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸（化合物９９）の合成
（実施例１１−１）４−フルオロ−３−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニルの合成
市販の５−ブロモ−２−フルオロトルエン（１．９５ｇ，１０．３２ｍｍｏｌ）を用い、実施例１−１と同様の方法でカップリング反応を行なって、２．５７ｇの目的物を得た。（収率９８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．４３−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ）．
（実施例１１−２）４−フルオロ−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸エチルの合成
反応容器にブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５５Ｍ，６．５０ｍｌ，１０．０８ｍｍｏｌ）を加え、減圧下ヘキサンを留去した後、窒素で常圧に戻した。−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍｌ）を加えて残渣を溶解した後、同温にて撹拌下、カリウムｔ−ブトキシド（１．１２ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を２０分間かけて滴下した。ここへ、実施例１１−１で得られた４−フルオロ−３−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル（２．５７ｇ，１０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を、同温にて撹拌下、２０分間かけて滴下した。−７８℃にて３時間攪拌後、粉砕したドライアイス（約５０ｇ）を一気に加え、１時間かけて徐々に室温まで昇温した。反応混合物に１０％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥して、減圧下溶媒を留去し、所望のカルボン酸を粗生成物として得た。これをトルエン（５０ｍｌ）に懸濁し、９０℃に加熱して、ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（５ｍｌ）を加えた。同温で１時間攪拌後、室温まで放冷した。反応液を飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、２．２２ｇの目的物を得た。（通算収率６７％）  また、０．６２ｇの出発原料を回収した。（回収率２３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６ａｎｄ６．２Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６ａｎｄ６．２Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
（実施例１１−３）［４−（｛［５−カルボキシ−４−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸の合成
実施例１１−２で得られた４−フルオロ−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸エチルを用い、実施例１０−５以下に記載と同様の方法によって、目的物を白色固体として得た。（通算収率４５％）
融点  １７７−１７９℃。
【実施例１２】［４−（｛［４−ヒドロキシメチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸（化合物９２）の合成
（実施例１２−１）［４−（｛［４−カルボキシ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸メチルの合成
実施例１０で得られた［４−（｛［４−カルボキシ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸（２２６．４ｍｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）を２，２−ジメトキシプロパン（１０ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）に溶解し、塩化トリメチルシラン（２滴）を加えて一晩攪拌した。減圧下濃縮し、ヘキサンおよびトルエンの混合溶媒（１０：１）より結晶化した。生じた固体を濾取し、減圧下乾燥して、２０５ｍｇの目的物を得た。（収率８８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７２−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．１３−７．０７（２Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ）．
（実施例１２−２）［４−（｛［４−ヒドロキシメチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸の合成
実施例１２−１で得られた［４−（｛［４−カルボキシ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸メチル（５０．０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、−１０℃に冷却して、ボラン−ＴＨＦ錯体のＴＨＦ溶液（１．１５Ｍ，０．１ｍｌ，０．１１５ｍｍｏｌ）を滴下した。徐々に室温まで昇温し、室温にて２０時間攪拌した。反応混合物にメタノールを滴下して反応を停止し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製して、４１．６ｍｇの［４−（｛［４−ヒドロキシメチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸メチルを得た。（収率８６％）
これを実施例１−５と同様の方法により加水分解して、３９．６ｍｇの目的物を白色固体として得た。（収率９８％）
融点  １３１−１３３℃。
【実施例１３】  実施例１２と同様の手法により、以下の化合物を得た。
［４−（｛［４−フルオロ−５−ヒドロキシメチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸（化合物１００）；白色固体；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７１２，１４８５，１４７３，１３２６，１２２３，１１６５，１１１５，１０７２ｃｍ−１．
［２−ヒドロキシメチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１５８）；無色油状物質；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７４０，１４８９，１４３９，１４００，１３２３，１１９６，１１６５，１１１１，１０６８，１０１４ｃｍ−１．
［３−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１９０）；
［５−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１９１）；無色油状物質；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７２４，１７０９，１４８９，１４４６，１３９６，１３２７，１２３８，１２１９，１１５７，１１１１，１０６８，１０４５ｃｍ−１．
【実施例１４】［４−（｛［４−ジメチルカルバモイル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸（化合物９１）の合成
実施例１２−１で得られた４−（｛［４−カルボキシ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸メチル（５０．０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、ジメチルアミン塩酸塩（８０ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１００ｍｇ）、ＨＯＢｔ（４０ｍｇ）、トリエチルアミン（１００ｍｇ）を順次加えた。室温にて３０時間攪拌した後、反応混合物に１０％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出した。有機層を１０％炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥して、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーにより精製して、２７．８ｍｇの［４−（｛［４−ジメチルカルバモイル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸メチルを得た。（収率５３％）
これを実施例１−５と同様の方法により加水分解して、２７．２ｍｇの目的物を白色固体として得た。（定量的）
融点  １５２−１５９℃。
ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７４７，１５８９，１４８５，１３２３，１２１５，１１８８，１１６１，１１２２，１１１１，１０６８ｃｍ−１．
【実施例１５】［４−（｛［４−フルオロ−５−ヒドロキシ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸（化合物９８）の合成
（実施例１５−１）４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニルの合成
反応容器にブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５５Ｍ，７．００ｍｌ，１０．８５ｍｍｏｌ）を加え、減圧下ヘキサンを留去した後、窒素で常圧に戻した。−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（２０ｍｌ）を加えて残渣を溶解した後、同温にて撹拌下、カリウムｔ−ブトキシド（１．２３ｇ，１１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を１０分間かけて滴下した。ここへ、実施例１１−１で得られた４−フルオロ−３−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル（２．６２ｇ，１０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を、同温にて撹拌下、３０分間かけて滴下した。−７８℃にて３時間攪拌後、トリメトキシボラン（１．２５ｇ，１２．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下した。同温で１時間撹拌後、１時間かけて徐々に室温まで昇温した。反応混合物中に酢酸（２ｍｌ）を加え、次いで３０％過酸化水素水（１ｍｌ）を加えて、室温にて一晩撹拌した。反応溶液を飽和重曹水で中和し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で過剰の過酸化水素を還元処理した後、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、１．５１ｇの目的物を得た。（収率５４％）  また、１．２３ｇの出発原料を回収した。（回収率４６％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４ａｎｄ７．９Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４ａｎｄ６．４Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ）．
（実施例１５−２）３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−フルオロ−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニルの合成
実施例１５−１で得られた４−フルオロ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル（１．３８ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（０．６８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシラン（１．１３ｇ，７．５０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、エーテルにより抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、１．６３ｇの目的物を得た。（収率８３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．００−６．９３（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），１．０３（９Ｈ，ｓ），０．２３（６Ｈ，ｓ）．
（実施例１５−３）［４−（｛［４−フルオロ−５−ヒドロキシ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］酢酸の合成
実施例１５−２で得られた３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−フルオロ−５−メチル−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニルを用い、実施例１０−５以下に記載と同様の方法によって、目的物を白色固体として得た。（通算収率５５％）
融点  １４３−１４６℃。
【実施例１６】［２−カルボキシ−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１６０）の合成
出発原料としてサリチル酸メチルを用い、実施例６と同様の方法により合成した。；無色粘稠性物質；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７２０，１５９３，１４８５，１４０４，１３２３，１２１９，１１６１，１１１１，１０６８，１０１４ｃｍ−１．
【実施例１７】  実施例１６と同様の手法により、以下の化合物を得た。
［２−カルボキシ−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１７６）；白色固体；融点  １７０−１７４℃。
［６−カルボキシ−２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１９５）；白色固体；融点  １１８−１２４℃。
［３−カルボキシ−２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１９６）；無色粘稠性物質；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７０５，１５７８，１４６２，１４３５，１３２３，１２３０，１１６５，１１０７，１０６８，１０１４ｃｍ−１．
［５−カルボキシ−２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１９７）；無色粘稠性物質；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７１６，１６８２，１４９３，１４１９，１３２７，１２４２，１１７６，１１０７，１０７２，１０１４ｃｍ−１．
【実施例１８】［２−カルバモイル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１６１）の合成
実施例１２と同様の方法により得られた［２−カルボキシ−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸メチル（２９９ｍｇ，０．６２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、氷冷下、塩化オキザリル（６０μｌ，０．６９ｍｍｏｌ）次いでＤＭＦ（１滴）を加えた。室温で２５分間撹拌した後、減圧下溶媒を留去し、低沸点物質をトルエンで共沸留去した（２ｍｌ×３回）。残渣をＴＨＦに溶解し、３０％アンモニア水（３５５ｍｇ，６．３ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）の混合溶媒中に滴下した。室温にて２時間撹拌した後、０．１規定塩酸水を加え、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、２６６ｍｇの［２−カルバモイル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸メチルを得た。（収率８９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３３（１Ｈ  ｄｄ，Ｊ＝８．６ａｎｄ２．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ）．
この一部（１１９ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）を実施例１−５と同様の方法により加水分解して、１１３ｍｇの目的物を白色固体として得た。（収率９７％）
融点  １９６−２００℃。
【実施例１９】  実施例１８と同様の手法により、以下の化合物を得た。
［３−カルバモイル−２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１９９）；白色固体；融点  １７０−１７２℃。
［５−カルバモイル−２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物２００）；白色固体；融点  １７５−１７８℃。
【実施例２０】［２−シアノ−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１５９）の合成
実施例１８で得られた［２−カルバモイル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸メチル（１７２ｍｇ，０．３６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３．６ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ピリジン（０．７３ｍｌ，９．０２ｍｍｏｌ）次いで塩化メタンスルホニル（０．３４ｍｌ，４．３３ｍｍｏｌ）を加えた。同温で２時間半撹拌した後、水を加え、酢酸エチルにより抽出した。有機層を１規定塩酸水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、１３７ｍｇの［２−シアノ−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸メチルを得た。（収率８３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８ａｎｄ２．４Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ）．
この一部（１２３ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）を実施例１−５と同様の方法により加水分解して、１１９ｍｇの目的物を黄色固体として得た。（定量的）
融点  １００−１０５℃。
【実施例２１】  実施例１８と同様の手法により、以下の化合物を得た。
［５−シアノ−２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１７９）；白色固体；融点  １１０−１１８℃。
【実施例２２】［５−メトキシメチル−２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１９４）の合成
実施例１２と同様の方法により得られた［５−ヒドロキシメチル−２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸メチル（８６ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．８ｍｌ）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％ａｓｓａｙ，９ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。同温で１５分間撹拌した後、ヨウ化メチル（１５μｌ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応混合物中に水素化ナトリウムおよびヨウ化メチルを先と同量追加し、室温にて８０分間撹拌した。室温まで冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、４３ｍｇのヒドロキシメチル体を得た。（収率４８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．２９（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ）．
これを実施例１−５と同様の方法により加水分解して、３７．４ｍｇの目的物を白色固体として得た。（定量的）
融点  ５５−５６℃。
【実施例２３】  実施例２２と同様の手法により、以下の化合物を得た。
［２−メトキシメチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１５７）；無色油状物質；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７３６，１４８５，１４００，１３２３，１２２３，１１６５，１１１１，１０６８，１０１４ｃｍ−１．
【実施例２４】［４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−ビニルフェノキシ］酢酸（化合物１６５）の合成
実施例７で得られた［［２−ブロモ−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸の合成中間体である［２−ブロモ−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸エチル（１１１ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下、トリブチルビニルスズ（７４μｌ，０．２５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、同温で７時間撹拌した。室温まで放冷した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１５％フッ化カリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、７３ｍｇのビニル置換体を得た。（収率７３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４ａｎｄ２．４Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．８ａｎｄ１１．３Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．８ａｎｄ１．３Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３ａｎｄ１．３Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
これを実施例１−５と同様の方法により加水分解して、６３ｍｇの目的物を白色固体として得た。（収率９２％）
融点  １１０−１１２℃。
【実施例２５】  実施例２４と同様の手法により、以下の化合物を得た。
［２−アリル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物１６６）；無色油状物質；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７４３，１７０５，１６１６，１４８１，１４３１，１３２３，１２３８，１２１９，１１８０，１１６５，１１１１，１０６８，１０１４ｃｍ−１．
【実施例２６】［４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝オキシ）フェニルチオ］酢酸（化合物２６３）の合成
（実施例２６−１）（４−ヒドロキシフェニルチオ）酢酸エチルの合成
４−ヒドロキシチオフェノール（２００ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液中に水素化ナトリウム（６０％ａｓｓａｙ，６３ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で１０分間攪拌した。反応液を−４０℃に冷却し、ブロモ酢酸エチル（０．２０ｍｌ，１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。同温で１０分間撹拌した後、バスを外し、室温まで昇温させた。一晩攪拌した後、反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（３×２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、３１１ｍｇの目的物を無色の油状物質として得た（収率９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
（実施例２６−２）［４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝オキシ）フェニルチオ］酢酸の合成
実施例２６−１で得られた（４−ヒドロキシフェニルチオ）酢酸エチル（１１７．８ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）および、実施例６−２の方法で得られた３−（ブロモメチル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル（２１０ｍｇ，０．６６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（６３２ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ×３回）および飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、１７７．７ｍｇの［４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝オキシ）フェニルチオ］酢酸エチルを薄黄色の油状物質として得た（収率７２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７０（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．１２（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
これを、実施例６−６と同様の方法で加水分解して、１５６ｍｇの目的物を白色固体として得た。（収率９５％）
融点  ９４−９６℃。
【実施例２７】Ｎ−（２−メチル−４−｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メトキシ｝フェニル）グリシン（化合物６６４）の合成
（実施例２７−１）３−［（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）メチル］−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニルの合成
３−メチル−４−ニトロフェノール（４００ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）および、実施例６−２の方法で得られた３−（ブロモメチル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル（６７７ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（９００ｍｇ，６．５１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。室温まで放冷した後、１０％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、６９７ｍｇの３−［（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）メチル］−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニルを得た（収率８４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．７１（４Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ７．５Ｈｚ），６．９５−６．８４（２Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ）．
（実施例２７−２）２−メチル−４−｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メトキシ｝アニリンの合成
実施例２７−１で得られた３−［（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）メチル］−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル（６９７ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、塩化スズ（ＩＩ）の２水和物（２．５０ｇ，１１．０８ｍｍｏｌ）を加え、還流下で６時間攪拌した。室温まで放冷した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を水で希釈し、飽和重曹水を加えて弱塩基性とした後、酢酸エチル（４０ｍｌ）により抽出した。有機層を２規定水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、４７６ｍｇの２−メチル−４−｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メトキシ｝アニリンを得た（収率７４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７０−７．６４（５Ｈ，ｍ），７．５５−７．４２（３Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４ａｎｄ２．６Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．０５（２Ｈ，ｓ），３．２３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．１６（３Ｈ，ｓ）．
（実施例２７−３）Ｎ−（２−メチル−４−｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メトキシ｝フェニル）グリシンの合成
実施例２７−２で得られた２−メチル−４−｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メトキシ｝アニリンを用い、実施例８−２以下に記載と同様の方法によって、目的物を白色固体として得た。
融点  ８９−９３℃。
【実施例２８】［２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メトキシ｝フェニル）チオ］酢酸（化合物２５７）の合成
（実施例２８−１）［２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メトキシ｝フェニル）チオ］酢酸メチルの合成
実施例２７−２で得られた２−メチル−４−｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メトキシ｝アニリン（４７６ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）を６規定塩酸水に懸濁し、−１０℃に冷却して、亜硝酸ナトリウム（２１０ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ）溶液を、内温を０℃以下に保ちながらゆっくりと滴下した。氷冷下で１時間撹拌した後、尿素（１０ｍｇ）を加えて過剰の亜硝酸ナトリウムを分解した。得られたジアゾニウム塩懸濁液を、４０℃に加熱したカリウムエチルキサンテート（８００ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）の水（５ｍｌ）溶液中に約１０分間かけてゆっくりと加え、同温で２時間攪拌した。室温まで放冷した後、クロロホルムにより抽出し、有機層を１０％炭酸カリウム水溶液、次いで水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を水酸化カリウム（２８０ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に溶解して、還流下２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物中にクロロ酢酸メチル（３２５ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液中に１０％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出した。有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、１７１ｍｇの［２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メトキシ｝フェニル）チオ］酢酸メチルを得た（収率２９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７２−７．６２（５Ｈ，ｍ），７．５８−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６ａｎｄ２．８Ｈｚ），５．１０（２Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ）．
（実施例２８−２）［２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メトキシ｝フェニル）チオ］酢酸の合成
実施例２８−１で得られた［２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メトキシ｝フェニル）チオ］酢酸メチル（１７１ｍｇ，０．３８３ｍｍｏｌ）を、実施例６−６と同様の方法で加水分解して、１６６ｍｇの目的物を白色固体として得た。（定量的）
融点  １１０−１１１℃。
【実施例２９】［２−メチル−４−｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メトキシ｝フェノキシ］酢酸（化合物５０７）の合成
原料化合物として（４−メルカプト−２メチルフェノキシ）酢酸エチルに代えて（４−ヒドロキシ−２メチルフェノキシ）酢酸エチルを用いた以外は、実施例１−４と同様の方法により反応を行なって、［２−メチル−４−｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メトキシ｝フェノキシ］酢酸エチルを得た。（収率２９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７０（４Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．５８−７．４２（３Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８ａｎｄ２．６Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．０７（２Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
得られた化合物を、実施例１−５と同様の方法で加水分解して、目的物を白色固体として得た。（収率８８％）
融点  １１８−１２５℃。
ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７４７，１６１６，１５０４，１３３１，１２１９，１１６１，１１１１，１０６８，１０３４ｃｍ−１．
【実施例３０】  実施例２９と同様の手法により、以下の化合物を得た。
｛２−メチル−４−［（４’−メチル−１，１’−ビフェニル−３−イル）メトキシ］フェノキシ｝酢酸（化合物５０３）；白色固体；融点  １３２−１３７℃。
｛４−［（４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル）メトキシ］−２−メチルフェノキシ｝酢酸（化合物５０５）；白色固体；融点  １１０−１１５℃。
（３−メチル−４−｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メトキシ｝フェノキシ）酢酸（化合物５１３）；白色固体；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７４７，１６１６，１５８９，１５０４，１３３１，１２２７，１１６５，１１１５，１０７２，１０４９ｃｍ−１．
２−（２−メチル−４−｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸（化合物５１４）；無色油状物質；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７２０，１６１６，１４９７，１３２３，１２０７，１１６５，１１１１，１０６８，１０３８，１０１８ｃｍ−１．
３−メチル−２−（２−メチル−４−｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メトキシ｝フェノキシ）酪酸（化合物５１５）；無色油状物質；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７２０，１６１６，１４９７，１３２３，１２０７，１１６５，１１２２，１０６８，１０３４，１０１８ｃｍ−１．
３−メチル−２−（２−メチル−４−｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メトキシ｝フェノキシ）プロピオン酸（化合物５１６）；無色油状物質；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７１３，１６１６，１４９７，１３２３，１２１１，１１５７，１１１９，１０６８，１０３４，１０１８ｃｍ−１．
（２−メチル−４−｛［４’−（トリフルオロメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メトキシ｝フェノキシ）酢酸（化合物５１７）；白色固体；融点  ９３−９６℃。
（４−｛［４−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メトキシ｝−２−メチルフェノキシ）酢酸（化合物５２４）；白色固体；融点  １４８−１４９℃。
（４−｛［４−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メトキシ｝−３−メチルフェノキシ）酢酸（化合物５２６）；白色固体；融点  １６９−１７２℃。
【実施例３１】［４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）フェニルチオ］酢酸（化合物５６３）の合成
原料化合物として４−ヒドロキシチオフェノールに代えて４−アミノチオフェノールを用いた以外は、実施例２６と同様の方法を用いて、目的物を無色のアモルファスとして得た。
ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７０１，１６１６，１５９７，１４９７，１４００，１３２３，１１６５，１１１５，１０６８，１０１１ｃｍ−１．
【実施例３２】Ｎ−［４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェニル］グリシン（化合物６１３）の合成
（実施例３２−１）４−［｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ］アニリンの合成
４−アミノチオフェノール（２００ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液中に水素化ナトリウム（含量６０％，６４ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で１０分間攪拌した。反応液を氷冷し、実施例６−２の方法で得られた３−（ブロモメチル）−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル（６０５ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を加えた。同温で３０分間撹拌した後、バスを外し、室温まで昇温させた。一晩攪拌した後、反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和重曹水（２０ｍｌ）および水（２×２０ｍｌ）で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、２２９ｍｇの目的物を黄色固体として得た（収率４０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｂｒ．）．
（実施例３２−２）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェニル］グリシン・エチルエステルの合成
実施例３２−１で得られた４−［｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ］アニリン（２２９．４ｍｇ，０．６３８ｍｍｏｌ）を用い、実施例８−２と同様の方法により反応を行なって、Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェニル］グリシン・エチルエステルの粗生成物（３３０ｍｇ）を得た。このうち半分量をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート［（Ｂｏｃ）２Ｏ、１２０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ］および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。（Ｂｏｃ）２Ｏ（１２０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（９ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を追加して、更に７時間室温で撹拌した後に、反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、９９ｍｇの目的物を無色油状物質として得た（通算収率５８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３２−７．２３（４Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
（実施例３２−３）Ｎ−［４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェニル］グリシンの合成
実施例３２−２で得られたＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェニル］グリシン・エチルエステル（９４．７ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１−５と同様の方法により加水分解して、６５．２ｍｇの目的物を無色のアモルファスとして得た。
ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１６８２，１５８９，１４９７，１４２３，１３９６，１３２３，１１１５，１０７２，１０１４ｃｍ−１．
【実施例３３】２−［２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］アセトアミド（化合物７１３）の合成
実施例７で得られた［２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物９３１）（５００ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、塩化オキザリル（０．１０６ｍｌ，１．２１ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＭＦを１滴加え、室温で３０分間撹拌した。３０％アンモニア水（２ｍｌ）とＴＨＦ（５ｍｌ）の混合液を氷冷下撹拌し、ここへ上述の反応混合物を滴下した。室温で３時間撹拌後、反応液中に水を加え、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、４５１ｍｇの目的物を白色固体として得た。（収率９５％）
融点  １３２−１３４℃。
【実施例３４】  実施例３３と同様の手法により、以下の化合物を得た。
２−［４−（｛［４−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］アセトアミド（化合物７５８）；白色固体；融点  １２７−１２８℃。
２−（４−｛［４−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メトキシ｝−２−メチルフェノキシ）アセトアミド（化合物１０５８）；白色固体；融点  １４１−１４６℃。
【実施例３５】５−｛［２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］メチル｝−１Ｈ−テトラゾール（化合物７０１）の合成
（実施例３５−１）［４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］アセトニトリルの合成
実施例３３で得られた２−［２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］アセトアミド（４５１ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ピリジン（２０５ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１４４ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を順次加え、同温で３時間撹拌した。反応混合物中にピリジン（４１１ｍｇ，５．２０ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（２８７ｍｇ，２．５０ｍｍｏｌ）を順次追加し、同温で更に２時間撹拌した。反応液中に水を加え、酢酸エチルにより抽出した。有機層を１規定塩酸水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、４２１ｍｇの目的物を得た（収率９８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４２−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．１５（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ）．
（実施例３５−２）５−｛［２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］メチル｝−１Ｈ−テトラゾールの合成
実施例３５−１で得られた［４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］アセトニトリル（３１６ｍｇ，０．７６４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、酸化ジブチルスズ（ＩＶ）（７６ｍｇ，０．３０５ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアジド（２００ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を加え、還流下で３時間撹拌した。反応混合物に１規定塩酸を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、１９５ｍｇの目的物を白色固体として得た（収率５６％）。
融点  ７６−７８℃。
【実施例３６】Ｎ−ベンジル−２−［２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］アセトアミド（化合物７３８）の合成
実施例７で得られた［２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］酢酸（化合物９３１）（１００ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、ベンジルアミン（３６μｌ，０．３３０ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ，５０，６ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ，３５．７ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、９１．６ｍｇの目的物を白色固体として得た（収率８０％）。
融点  ９５−９６℃。
【実施例３７】  実施例３６と同様の手法により、以下の化合物を得た。
Ｎ−メチル−２−［２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］アセトアミド（化合物７１４）；白色固体；融点  １０７−１０８℃。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］アセトアミド（化合物７１５）；無色油状物質；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１６５５，１４８９，１４００，１３２３，１２３６，１１９４，１１６３，１１１１，１０６８，１０４１，１０１４ｃｍ−１．
Ｎ−ブチル−２−［２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］アセトアミド（化合物７２０）；白色固体；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：３２８４，１６５５，１５６０，１４８９，１４３９，１３３１，１２２８，１１９２，１１６５，１１１５，１０７２，１０１６ｃｍ−１．
１−｛［２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］アセチル｝ピロリジン（化合物７２１）；無色油状物質；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１６５４，１４８９，１４５０，１３２３，１２３４，１１９２，１１６３，１１１１，１０７０，１０４１，１０１６ｃｍ−１．
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］アセトアミド（化合物７２６）；白色固体；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：３４２５，１６８６，１６１４，１５３３，１４８９，１４３９，１３３１，１２９８，１２４６，１１６７，１１２０，１１１３，１０７０，１０１６，９７６ｃｍ−１．
Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−［２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］アセトアミド（化合物７２７）；無色油状物質；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１６７８，１５２９，１４８９，１４４１，１３２３，１２４２，１１９２，１１６３，１１１１，１０７０，１０１６ｃｍ−１．
Ｎ−｛［２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］アセチル｝グリシン・メチルエステル（化合物７２９）；白色固体；融点  １０１−１０２℃。
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］アセチル｝グリシン・メチルエステル（化合物７３２）；無色油状物質；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７４７，１６７６，１４８９，１４００，１３２３，１２３６，１２１１，１１９０，１１６３，１１１１，１０６８，１０４１，１０１６ｃｍ−１．
Ｎ−シクロヘキシル−２−［２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］アセトアミド（化合物７３５）；白色固体；融点  １０４−１０５℃。
Ｎ−シクロヘキシルメチル−２−［２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］アセトアミド（化合物７３７）；白色固体；融点  １００−１０１℃。
Ｎ−（２−フェニルエチル）−２−［２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］アセトアミド（化合物７３９）；白色固体；融点  １０３−１０４℃。
２−［２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド（化合物７４３）；白色固体；融点  １０４−１０６℃。２−［２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド（化合物７４４）；無色油状物質；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１６７０，１５２７，１４８９，１４２７，１３２３，１２４０，１１９０，１１６３，１１１１，１０７０，１０１６ｃｍ−１．
２−［２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド（化合物７４５）；無色油状物質；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１６７０，１６０３，１５２７，１４８９，１４１６，１３２３，１２４０，１１９０，１１６３，１１１１，１０７０，１０１６ｃｍ−１．
Ｎ−メチル−２−［４−（｛［４−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］アセトアミド（化合物７５９）；白色固体；融点  １１４−１１５℃。
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−［４−（｛［４−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］アセトアミド（化合物７７１）；白色固体；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１６４３，１５６０，１４９１，１３２５，１２４６，１１９２，１１５７，１１０５，１０７０，１０１６ｃｍ−１．
Ｎ−（２−フリルメチル）−２−［４−（｛［４−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］アセトアミド（化合物７８６）；白色固体；融点  ９１−９２℃。
２−［４−（｛［４−フルオロ−４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）−２−メチルフェノキシ］−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）アセトアミド（化合物７８８）；白色固体；融点  １１４−１１６℃。
【実施例３８】  Ｎ−｛［２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］アセチル｝グリシン（化合物７２８）の合成
実施例３７で得られたＮ−｛［２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］アセチル｝グリシン・メチルエステル（化合物７２９）（７１．８ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）を、実施例１−５と同様の方法により加水分解して、６４．２ｍｇの目的物を白色結晶として得た。（収率９２％）
融点  １６９−１７４℃。
【実施例３９】  実施例３８と同様の手法により、以下の化合物を得た。
Ｎ−メチル−Ｎ−｛［２−メチル−４−（｛［４’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝チオ）フェノキシ］アセチル｝グリシン（化合物７３１）；無色油状物質；ＦＴ−ＩＲ（ｆｉｌｍ）ν：１７３６，１６１６，１４８９，１４００，１３２３，１２３４，１１９０，１１６３，１１１１，１０６８，１０４１，１０１６ｃｍ−１．
【実施例４０】｛２−メチル−４−［（｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝メチル）チオ］フェノキシ｝酢酸（化合物８０２）の合成
（実施例４０−１）（６−ブロモピリジン−２−イル）メタノールの合成
６−ブロモピコリン酸（６００ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、４規定塩酸−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加え、４０℃で８時間撹拌した。室温まで放冷後、減圧下溶媒留去し、減圧下乾燥して得られたエステル体をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（４００ｍｇ，１０．５７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応混合物に１０％硫酸水素カリウム水溶液を加え、次いで飽和重曹水で中和して、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、３０７ｍｇの目的物を得た（通算収率５５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｓ），３．４４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
（実施例４０−２）｛［６−（４−トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝メタノールの合成
実施例４０−１で得られた（６−ブロモピリジン−２−イル）メタノール（３０７．４ｍｇ，１．６３５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１−１と同様の反応を行って、４０１．３ｍｇの目的物を得た（収率９７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），４．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
（実施例４０−３）２−（クロロメチル）−６−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン・塩酸塩の合成
実施例４０−２で得られた｛［６−（４−トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝メタノール（３０７．４ｍｇ，１．６３５ｍｍｏｌ）に１規定塩酸−エーテル溶液（３ｍｌ）を加え、超音波を照射して、相当する塩酸塩を析出させた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を塩化チオニル（３ｍｌ）に溶解して、還流下２時間撹拌した。室温まで放冷後、減圧下濃縮し、残渣にトルエンを加えて減圧下での濃縮を２度繰り返した。残渣を減圧下乾燥することにより、４０９．５ｍｇの目的物を得た。
（実施例４０−４）｛２−メチル−４−［（｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝メチル）チオ］フェノキシ｝酢酸の合成
実施例４０−３で得られた２−（クロロメチル）−６−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン・塩酸塩（１００ｍｇ）を用い、実施例１−４と同様の反応を行なって、１１７．３ｍｇの２−メチル−４−［（｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝メチル）チオ］フェノキシ｝酢酸エチルを得た。（収率７８％）
得られたエステル体（１１７．３ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）を実施例１−５と同様の方法により加水分解して、１０９．５ｍｇの目的物を得た。（収率９９％）
融点  ８４−８８℃。
【実施例４１】  実施例３６と同様の手法により、以下の化合物を得た。
［２−メチル−４−（｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝メトキシ）フェノキシ］酢酸（化合物８３１）；白色固体；融点  １８０−１８３℃。
【実施例４２】｛４−［（｛３−フルオロ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝メチル）チオ］−２−メチルフェノキシ｝酢酸（化合物８０５）の合成
（実施例４２−１）５−フルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジンの合成
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１．１０ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）を用い、実施例１−１と同様の反応を行って、１．０４ｍｇの目的物を得た（収率６９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２ａｎｄ８．６Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｍ）．
（実施例４２−２）６−シアノ−５−フルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジンの合成
実施例４２−１で得られた５−フルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン（５００ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、メタクロロ過安息香酸（５５０ｍｇ，３．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応が遅いため、メタクロロ過安息香酸（５５０ｍｇ，３．１９ｍｍｏｌ）を追加し、室温で１９時間、４０℃で２６時間撹拌した。反応混合物中に１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムにより抽出した。有機層を、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、相当するＮ−オキシド体を５３３ｍｇ得た。
得られたＮ−オキシド体（５０６ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、トリメチルシリルシアニド（２００ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）および塩化ジメチルカルバモイル（２２０ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５０時間撹拌した。反応混合物中に１０％炭酸カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲル薄層クロマトグラフィーを用いて精製し、１９３ｍｇの目的物を得た（通算収率３７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９ａｎｄ８．８Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９ａｎｄ８．８Ｈｚ）．
（実施例４２−３）３−フルオロ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−カルボン酸メチルの合成
実施例４２−２で得られた６−シアノ−５−フルオロ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン（１９２．６ｍｇ，０．７２３ｍｍｏｌ）を４８％臭化水素水溶液（５ｍｌ）に懸濁し、還流下５時間撹拌した。室温まで放冷した後、反応混合物を水中に滴下して希釈し、酢酸エチルにより抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を１０％塩酸−メタノール溶液（５ｍｌ）に溶解し、５０℃で３時間撹拌した。反応混合物中に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去して、１８２．６ｍｇの目的物を得た（通算収率８４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３ａｎｄ８．６Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．０５（３Ｈ，ｓ）．
（実施例４２−４）｛［３−フルオロ−６−（４−トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝メタノールの合成
実施例４２−３で得られた３−フルオロ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−カルボン酸メチル（１８２．６ｍｇ，０．６１０ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（４００ｍｇ，１０．５７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３時間撹拌した。反応混合物に１０％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧下溶媒を留去し、１６７．８ｍｇの目的物を得た（定量的）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７６−７．６８（３Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．９１（２Ｈ，ｓ）．
（実施例４２−５）｛４−［（｛３−フルオロ−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝メチル）チオ］−２−メチルフェノキシ｝酢酸の合成
実施例４２−４で得られた｛［３−フルオロ−６−（４−トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル｝メタノール（１６７．８ｍｇ）を用い、実施例４０−３以下と同様の反応を行なって、１２７．３ｍｇの目的物を白色固体として得た。（通算収率４３％）
融点  ９４−９６℃。
〔参考例１〕
５−ブロモ−２−メチルベンジルアルコール（化合物１９の合成中間体）および３−ブロモ−２−メチルベンジルアルコール（化合物２２の合成中間体）の合成  オルトトルイル酸（２．７２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸溶液（１０ｍｌ）に９６％硫酸（２ｍｌ）を加え、次いでＮ−ブロモスクシンイミド（５．４０ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を２時間かけて少しずつ加えた。室温で７時間攪拌した後、反応物を水中に注入し、クロロホルムにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム（１．１３ｇ，２９．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。氷冷下で１５分間攪拌した後、三フッ化ホウ素のエーテル錯体（４．２６ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。室温で５時間攪拌した後、反応溶液に２規定水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、更に室温で５時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにより抽出した。有機層を１０％炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥して、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、５−ブロモ−２−メチルベンジルアルコール（低極性の生成物）を２．２４ｇ（収率５６％）、３−ブロモ−２−メチルベンジルアルコール（高極性の生成物）を０．４６ｇ（収率１１％）得た。
５−ブロモ−２−メチルベンジルアルコール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ）．
３−ブロモ−２−メチルベンジルアルコール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ）．
〔参考例２〕
３−ブロモ−５−メチルベンジルアルコール（化合物２０の合成中間体）の合成  ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．６６Ｍ，５．５ｍｌ，１４．６３ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）で希釈し、−１０℃に冷却して、塩化ブチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（０．９０Ｍ，８．２ｍｌ，７．３８ｍｍｏｌ）を滴下し、−１０℃で３０分間攪拌した。ここへ３，５−ジブロモトルエン（５．００ｇ，２０．０１ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液を約３０分間かけて滴下し、その後０℃で１時間攪拌した。この反応液を、氷冷したジメチルホルムアミド（２．００ｇ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液中に注入した。反応混合物に１０％硫酸水素カリウム水溶液を加え、トルエンにより抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、所望のアルデヒドを得た。これをメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ，１３．２２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に１０％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧下溶媒を留去して、１．８０ｇの目的物を得た。（通算収率６０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３０（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ）．
〔参考例３〕
参考例２と同様の方法により以下の合成中間体を得た。
３−ブロモ−５−フルオロベンジルアルコール（化合物２４の合成中間体）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３０（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ）．
３−ブロモ−２−メトキシベンジルアルコール（化合物３０の合成中間体）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．９Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．９Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）．
〔参考例４〕
３−ブロモ−４−メチルベンジルアルコール（化合物２１の合成中間体）の合成  ３−ブロモ−４−メチル安息香酸（１．０７５ｇ，５．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（３７８ｍｇ，１０．００ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、氷冷下１５分間攪拌した。ここへ三フッ化ホウ素のエーテル錯体（１．４２ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下し、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に２規定水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧下溶媒を留去し、１．０８５ｇの目的物を得た。（定量的）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５３（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．１４（２Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ）．
〔参考例５〕
参考例４と同様の方法により以下の合成中間体を得た。
５−ブロモ−２−クロロベンジルアルコール（化合物３６の合成中間体）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｓ）．
〔参考例６〕
３−ブロモ−４−メトキシベンジルアルコール（化合物２９の合成中間体）の合成
３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド（８６０ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３７８ｍｇ，１０．００ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に２規定塩酸水を滴下し、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧下溶媒を留去し、８５１ｍｇの目的物を得た。（収率９８％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．２Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ）．
〔参考例７〕
参考例６と同様の方法により以下の合成中間体を得た。
５−ブロモ−２−メトキシベンジルアルコール（化合物２７の合成中間体）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８４（３Ｈ，ｓ），２．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
５−ブロモ−２−フルオロベンジルアルコール（化合物２３の合成中間体）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６１−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．３４（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．０，９．２Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ）．
３−ブロモ−４−フルオロベンジルアルコール（化合物２５の合成中間体）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．５９−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ）．
〔参考例８〕
３−ブロモ−２−フルオロベンジルアルコール（化合物２６の合成中間体）の合成
ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．６６Ｍ，１０．０ｍｌ，２６．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）で希釈し、−７８℃に冷却して、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３．８０ｇ，２６．９０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで同温で１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（４．６５ｇ，２６．５７ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で２時間攪拌した。ここへ粉砕したドライアイス（約５０ｇ）を一気に加え、１時間かけて室温まで昇温した。反応混合物を減圧下濃縮し、水を加えてエーテルで洗浄した。水層を３規定塩酸水で酸性とし、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧下溶媒を留去し、所望のカルボン酸を得た。これを参考例４と同様の方法で還元し、１．０３０ｇの目的物を得た。（通算収率６７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｓ）．
〔参考例９〕
参考例８と同様の方法により以下の合成中間体を得た。
３−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジルアルコール（化合物９３の合成中間体）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４９（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１．７ａｎｄ８．８Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
３−ブロモ−６−フルオロ−２−メトキシベンジルアルコール（化合物９６の合成中間体）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１ａｎｄ８．８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），２．３１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
〔参考例１０〕
５−ブロモ−２，３−ジメトキシベンジルアルコール（化合物３７の合成中間体）
の合成
５−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（５００ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（４００ｍｇ，３．６２ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（６００ｍｇ，４．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に１０％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧下溶媒を留去後、得られた残渣をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ，５．２９ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に１０％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、３１４ｍｇの目的物を得た。（通算収率５９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６，２．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），４．６６（２Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ）．
〔参考例１１〕
参考例１０と同様の方法により以下の合成中間体を得た。
３−ブロモ−４，５−ジメトキシベンジルアルコール（化合物３８の合成中間体）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．４Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ）．
〔参考例１２〕
［２’，４’−ジフルオロ−４−メトキシ−１，１’−ビフェニル−３−イル］メタノール（化合物４１の合成中間体）の合成
市販の５−（２，４−ジフルオロフェニル）サリチル酸（ジフルニサール，１．００ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を、水素化リチウムアルミニウム（３０４ｍｇ，８．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）懸濁液中に少しずつ加え、室温にて３時間攪拌した。氷冷下、水（０．３ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍｌ）、水（０．９ｍｌ）を順次ゆっくりと滴下した後、セライトＴＭを用いて濾過した。濾液を減圧下濃縮した後、残渣をアセトン（２０ｍｌ）に懸濁し、炭酸カリウム（１．１１ｇ，８．００ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（０．２７ｍｌ，４．４０ｍｍｏｌ）を加え、還流下５時間攪拌した。室温まで冷却後、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、０．６８ｇの目的物を淡黄色の固体として得た（通算収率６７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４３−７．３５（３Ｈ，ｍ），６．９７−６．８７（３Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），２．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
〔参考例１３〕
（４−メルカプト−２−メトキシフェノキシ）酢酸エチル（化合物１３４の合成中間体）の合成
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（含量６０％，４５．７ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５ｍｌ）懸濁液に、室温撹拌下、トリイソプロピルシランチオール（０．２４５ｍｌ，１．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。ここへ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、次いで（４−ブロモ−２−メトキシフェノキシ）酢酸エチル（３３５ｍｇ，０．９３６ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍｌ）溶液を加え、６５℃で４時間半撹拌した。室温まで放冷した後、反応混合物中に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにより抽出した。有機層を、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、１１９ｍｇの［２−メトキシ−４−（トリイソプロピルシリル）チオフェノキシ］酢酸エチルを得た（収率２９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２ａｎｄ２．２Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１１−１．０４（２１Ｈ，ｍ）．
これを、窒素雰囲気下、ＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、氷冷下、フッ化テトラブチルアンモニウム（９４ｍｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）を加え、同温で４０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、３５ｍｇの目的物を得た（収率４９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０ａｎｄ１．８Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．４３（１Ｈ，ｓ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
〔参考例１４〕
（３−ブロモ−４−メルカプトフェノキシ）酢酸エチル（化合物１７１の合成中間体）の合成
実施例６−４と同様の方法で得られた［３−ブロモ−４−（クロロスルホニル）フェノキシ］酢酸エチル（３３５ｍｇ，０．９３６ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（９８２ｍｇ，３．７４ｍｍｏｌ）および水（１ｍｌ）を加え、室温で２０時間、次いで５０℃で９時間攪拌した。室温に戻した後、反応混合物中に、０．１５規定塩酸水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、８２ｍｇの目的物を白色結晶として得た（収率３０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６ａｎｄ２．７Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８２（１Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
〔参考例１５〕
（４−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）酢酸エチル（化合物５０７の合成中間体）の合成
（参考例１５−１）４−アセトキシ−２−メチルフェノールおよび４−アセトキシ−３−メチルフェノールの合成
２−メチル−１，４−ハイドロキノン（９．３９ｇ，７５．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２０．７ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下撹拌した。ここへ無水酢酸（４．７ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で３時間、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、濾過操作を行なった。濾上物をトルエンで洗浄後、濾洗液を合わせて飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、１．８６ｇの４−アセトキシ−２−メチルフェノール（収率１５％）および１．５０ｇの４−アセトキシ−３−メチルフェノール（収率１２％）をそれぞれ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２−メチル異性体δ：６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６ａｎｄ２．６Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ）．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３−メチル異性体δ：６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４ａｎｄ２．８Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．１１（３Ｈ，ｓ）．
（参考例１５−２）（４−ヒドロキシ−２−メチルフェノキシ）酢酸エチルの合成
参考例１５−１で得られた４−アセトキシ−２−メチルフェノール（２００ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（３３３ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下撹拌した。ここへブロモ酢酸エチル（２２１ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液を滴下し、室温で３時間半撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈し、水、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、２７５ｍｇの（４−アセトキシ−２−メチルフェノキシ）酢酸エチルを無色油状物質として得た。（収率９１％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６ａｎｄ２．６Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
上記の方法で得られた（４−アセトキシ−２−メチルフェノキシ）酢酸エチル（２．２９３ｇ，９．０９ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍｌ）に溶解し、氷冷下、炭酸カリウム（２．５１ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）を加えて、同温で１時間、更に室温で１時間撹拌した。反応混合物をエタノールで希釈して濾過操作を行なった。濾上物をエタノールで洗浄後、濾洗液を合わせて減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、１．５７６ｇの目的物を白色固体として得た。（収率８３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８ａｎｄ８．６Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
〔参考例１６〕
（４−ヒドロキシ−３−メチルフェノキシ）酢酸エチル（化合物５１３の合成中間体）の合成
参考例１５−１で得られた４−アセトキシ−３−メチルフェノールを用い、参考例１５−２と同様の操作を行なって、目的物を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８ａｎｄ８．６Ｈｚ），４．６０（１Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
〔実験例１〕
ＰＰＡＲδアゴニスト活性試験
培養ＣＯＳ−１細胞を１．０ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌ、０．５ｍｌ／ｗｅｌｌで２４穴培養皿に撒き込んだ（第１日）。第２日に、以下の▲１▼〜▲３▼の３種のプラスミドＤＮＡを一過性に細胞に導入した。▲１▼ＰＰＡＲδ−ＬＢＤ（リガンド結合領域、ｌｉｇａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎ）と、酵母の転写因子であるＧａｌ−４のＤＮＡ結合ドメインを融合した蛋白質を強制発現するプラスミド。▲２▼Ｇａｌ−４が結合するＤＮＡ配列をプロモーター領域に持つ、ホタル由来ルシフェラーゼレポータープラスミド。▲３▼ウミシイタケ由来ルシフェラーゼ発現プラスミド。
ＤＮＡ導入の４時間後、培地を被験化合物（０．１〜１０００ｎＭ）を添加した培地に交換した。化合物添加１６時間後、細胞を溶解し、細胞溶解液中のルシフェラーゼ活性を測定した。
ＤＮＡ導入効率は、ウミシイタケ由来ルシフェラーゼ活性で補正した。
各化合物のアゴニスト活性は、試験した最大濃度（すなわち、１０００ｎＭ）における活性の５０％の活性を与える値をＥＣ５０と定義し、０．１〜１０００ｎＭの範囲で得られた用量反応曲線からＥＣ５０値を算出して求めた。
実施例の化合物それぞれについてのＰＰＡＲδアゴニスト活性ＥＣ５０値を以下に示す。
なお表中「ＮＡ」は、１０００ｎＭにおけるルシフェラーゼ活性が、被検化合物の非添加条件におけるルシフェラーゼ活性の５倍以下であったことを意味する。
2004007439.tif 000041
2004007439.tif 000042
【発明の効果】
本発明化合物は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δ（ＰＰＡＲδ）へのアゴニスト活性を有しており、従って血中高密度リポ蛋白質（ＨＤＬ）濃度の上昇剤、低ＨＤＬ血症の治療剤、および／または動脈硬化の治療剤として有利に用いることができる。
【国際調査報告】
2004007439.tif 000049
2004007439.tif 000050
2004007439.tif 000051
2004007439.tif 000052
2004007439.tif 000053