【事件の表示】
　特願２００４−５５４４７６「ロフルミラスト及び（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロールを含有する新規医薬品」拒絶査定不服審判事件〔平成１６年　６月１０日国際公開、ＷＯ２００４／０４７８２８、平成１８年　３月１６日国内公表、特表２００６−５０８９９３〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯  
　本願は、２００３年１１月２６日（パリ条約による優先権主張　２００２年１１月２７日（ＥＰ）欧州特許庁）を国際出願日とする出願であって、平成２２年８月３０日付けで拒絶査定がなされ、これに対し、平成２２年１２月２８日に拒絶査定不服審判が請求されたものである。
　
　
２．本願発明
　本願の請求項１〜１０に係る発明は、平成２２年７月７日付け手続補正書の特許請求の範囲の請求項１〜１０に記載された事項により特定されるものであるところ、その請求項１に係る発明（以下「本願発明」という。）は次のとおりのものである。
　「【請求項１】
　ヒトにおける気道疾患の発症の抑制又は治療に使用される医薬品であって、
　ロフルミラスト、ロフルミラストの製剤学的に認容性の塩、又は、ロフルミラストのＮ−オキシドと、
　Ｒ，Ｒ−ホルモテロール又はＲ，Ｒ−ホルモテロールの製剤学的に認容性の塩と
を有する医薬品。」
　
　
３．引用例に記載された事項
（１）原査定の拒絶の理由に引用された、本願の優先日前に頒布された刊行物である国際公開第０１／１３９５３号（以下「引用例１」という。）には、以下の事項が記載されている。（引用例１は英語で記載されているので、訳文で示す。）
（ア）「１．経口投与すべきＰＤＥ４インヒビターまたはＰＤＥ３／４インヒビターグループからのＰＤＥインヒビターと、β２アドレナリン作動性受容体アゴニストとを一定または自由な組合せで組み合わせられて含有する薬剤。
・・・
３．気道疾患の治療において使用するための請求項１・・・に記載の薬剤。
・・・
５．ＰＤＥインヒビターがロフルミラスト、その塩および／またはそのＮ−オキシドである、請求項１・・・に記載の薬剤。」（２１ページの特許請求の範囲の欄）
　
（イ）「相乗作用のある組み合わせ
本発明の分野
　本発明による組合せで使用される物質は、ＰＤＥインヒビタークラスからの公知の活性化合物およびβ２アドレナリン作動性受容体アゴニストクラスからの活性化合物である。・・・
本発明の説明
−良好な抗炎症作用
−著しい気管支弛緩および気管支拡張
−良好な経口有効性（少なくともＰＤＥインヒビターに関して）
−少ない副作用
−長期治療に対する良好な適性
−気管支過反応性における有利な影響
　気道療法として使用できるＰＤＥインヒビターとβ２アドレナリン作動性受容体アゴニストとの組合せ使用は、上記の条件を著しく満たすことが見出された。
　本発明は、気道治療法として使用できるＰＤＥインヒビターとβ２アドレナリン作動性受容体アゴニストとの、気道疾患の治療における組合せ使用に関する。」（１ページ１〜２３行）
　
（ウ）「特に挙げることができるβ２アドレナリン作動性受容体アゴニストは、わずかな心臓作用しか有さず、従って治療、特に気道疾患の経口治療においても使用される選択的に作用する物質である。挙げることができるβ２アドレナリン作動性受容体アゴニストは、例えば、・・・フォルモテロール（formoterol）、サルメテロール（salmeterol）、・・・である。」（１５ページ下から４行〜１６ページ４行）
　
（エ）「薬理学
モデル
　オバルブミン−感作／−誘発されたブラウン−ノルウェイラット（Brown-Norway Rat）における遅延性気道反応
　ロフルミラスト、プマフェントリン（BYK-33043）およびサルメテロールの抗炎症活性をオバルブミン（ＯＶＡ）−感作およびＯＶＡ−誘発されたブラウン−ノルウェイラットにおいて測定した。感作は、感作の開始から１日、１４日および２１、２８日後に百日咳菌懸濁液ｉ．ｐ．およびＯＶＡ／ＡＨＧ懸濁液ｓ．ｃ．を同時に注射することにより行い、意識のあるブラウン−ノルウェイラットは１時間（〜２０ｍｌ／ｈ）のエアロゾル化されたＯＶＡ溶液の吸入により誘発された。誘発されない、感作されただけの動物をベースラインコントロールとして使用した。薬剤（ラクトースと綿密に混合された）またはプラセボコントロール（ラクトース）は、乾燥粉末としてＯＶＡ誘発の１時間前に気管内（ｉ．ｔ．）投与された。４８時間後に、ＯＶＡ誘発されたかまたは誘発されていない動物に麻酔をかけ、かつ動物１匹あたり３×４ｍｌのＢＡＬ緩衝液を使用して気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を行った。ＢＡＬ液中の全細胞および好酸球の数、ならびに無細胞ＢＡＬ液中のタンパク質の濃度を測定した。薬剤に誘発される相対的な変化を計算し、かつJonckheere Terpstra試験により統計分析した。
＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１ v.s. 非処置のＯＶＡ-誘発されたコントロール群
　
要約
　これとは反対に、３μｍｏｌ／ｋｇの用量でｉ．ｔ．投与された長時間作用性β２アドレナリン作動性受容体アゴニストであるサルメテロールは、肺胞空間への全細胞および好酸球の流入およびＢＡＬ流体中のタンパク質レベルにおいて阻害作用を示した。しかしデータは有意性に達していない。
　
　ＰＤＥインヒビターであるロフルミラストまたはプマフェントリンとサルメテロールの組合せ投与は、個々の化合物を単独で投与した場合と比較して相乗効果をもたらした。すなわち、β２アゴニストと組合せられた両方のＰＤＥインヒビターは、好酸球を著しく阻害し、かつＢＡＬ流体中のタンパク質濃度を減少させた。」（１９ページ１行〜２０ページ７行）
　
　同じく、原査定の拒絶の理由に引用された、本願の優先日前に頒布された刊行物である特表２００１−５０３７７２号公報（以下「引用例２」という。）には、以下の事項が記載されている。
（オ）「フォルモテロールの四つの異性体のすべてが合成されて、モルモットの気管における弛緩作用について簡単な試験が行われている[Murase et al，Chem．Pharm．Bull．26，1123-1129（1978）]。（Ｒ，Ｒ）−異性体が最も有効であり、その他は３ないし14倍効力が低いことが知られた。さらに最近この四つの異性体が、これらの、モルモットから単離された組織の中のβ-アドレノセプターとの生体外での相互作用能力に関して試験されている［Trofast et al，Chirallty 3，443-450(1991)]。効力の順位は、（Ｒ，Ｒ）＞＞（Ｒ，Ｓ）＝（Ｓ，Ｒ）＞（Ｓ，Ｓ）である。（Ｒ，Ｒ）−異性体は（Ｓ，Ｓ）−異性体より1000倍効力が高いことが知られた。予備的試験によれば、純粋な（Ｒ，Ｒ）−異性体の投与が特に優れた治療可能比を与えるだろうことが示されている。」（９ページ１６〜２５行）
　
（２）引用例１の記載事項（ア）によれば、引用例１には、特許を請求する発明として、ＰＤＥ４インヒビターと、β２アドレナリン作動性受容体アゴニストとを組み合わせて含有する薬剤が記載され、該薬剤が気道疾患の治療において使用するためのものであることや、上記ＰＤＥインヒビターがロフルミラスト、その塩および／またはそのＮ−オキシドであることも記載されている。また、同記載事項（ウ）によれば、上記β２アドレナリン作動性受容体アゴニストとして、フォルモテロールやサルメテロールなどがあることが記載されている。さらに同記載事項（エ）によれば、上記発明の薬理学の試験として、ロフルミラスト及びサルメテロールの抗炎症活性を、オバルブミンで感作させたラットにおいて測定した試験が記載され、ロフルミラストとサルメテロールの組合せ投与は、個々の化合物を単独で投与した場合と比較して相乗効果をもたらしたとされる試験結果が記載されている。
　そうすると、これら引用例１の記載を総合すれば、引用例１には、以下の発明（以下「引用発明」という。）が記載されているものと認められる。
「気道疾患の治療において使用するための薬剤であって、ＰＤＥ４インヒビターであるロフルミラスト、その塩および／またはそのＮ−オキシドと、フォルモテロールやサルメテロールなどのβ２アドレナリン作動性受容体アゴニストとを組み合わせて含有する薬剤。」
　
　
４．対比  
　本願発明と引用発明とを対比する。
　まず、引用発明にいう「薬剤」が、ヒトを治療の対象とすることは明らかであるから、引用発明にいう「気道疾患の治療において使用するための薬剤」は、本願発明にいう「ヒトにおける気道疾患の発症の抑制又は治療に使用される医薬品」に相当する。また、引用発明にいう「ＰＤＥ４インヒビターであるロフルミラスト、その塩および／またはそのＮ−オキシド」が、本願発明にいう「ロフルミラスト、ロフルミラストの製剤学的に認容性の塩、又は、ロフルミラストのＮ−オキシド」に相当し、引用発明にいう「とを組み合わせて含有する薬剤」が、本願発明にいう「とを有する医薬品」に相当するものであることは明らかである。また、本願明細書の【０００４】の「ここでＰＤＥ４阻害剤のロフルミラストとβ２アドレナリン受容体アゴニストのＲ，Ｒ−ホルモテロールとの組合せ使用は、・・・」なる記載から明らかなように、本願発明におけるＲ，Ｒ−ホルモテロールはβ２アドレナリン受容体アゴニストであるとされているから、引用発明にいう「フォルモテロールやサルメテロールなどのβ２アドレナリン作動性受容体アゴニスト」も、本願発明にいう「Ｒ，Ｒ−ホルモテロール又はＲ，Ｒ−ホルモテロールの製剤学的に認容性の塩」も、β２アドレナリン受容体アゴニストであることに変わりはない。
　
　したがって、両者は、
「ヒトにおける気道疾患の発症の抑制又は治療に使用される医薬品であって、
　ロフルミラスト、ロフルミラストの製剤学的に認容性の塩、又は、ロフルミラストのＮ−オキシドと、
　β２アドレナリン受容体アゴニストと
を有する医薬品。」
である点で一致し、以下の点で相違する。
・β２アドレナリン受容体アゴニストが、引用発明では「フォルモテロールやサルメテロールなどの」ものであるのに対し、本願発明では「Ｒ，Ｒ−ホルモテロール又はＲ，Ｒ−ホルモテロールの製剤学的に認容性の塩」である点（以下、「相違点」という。）
　
　
５．判断  
　上記相違点について検討する。
　引用例２の記載事項（オ）によれば、引用例２には、フォルモテロールの四つの異性体のすべてが合成されて、モルモットの気管における弛緩作用について簡単な試験が行われていて、（Ｒ，Ｒ）−異性体が最も有効であり、さらに、モルモットから単離された組織の中のβ-アドレノセプターとの生体外での相互作用能力に関して試験されていて、効力の順位は、（Ｒ，Ｒ）＞＞（Ｒ，Ｓ）＝（Ｓ，Ｒ）＞（Ｓ，Ｓ）であることが記載されている。
　ここで、より優れた医薬品を開発するために、より有効であるとされる成分を使用することは、当業者にとって当然のことといえるから、引用例１及び２の記載に接した当業者ならば、引用発明におけるβ２アドレナリン作動性受容体アゴニストとして、フォルモテロールやサルメテロールなどのものに代えて、フォルモテロールの四つの異性体の中でも最も有効であるとされる（Ｒ，Ｒ）−異性体、すなわち、Ｒ，Ｒ−ホルモテロールや、その製剤学的に認容性の塩を使用することに、格別の創意を要したものとはいえない。
　
　また、本願発明の効果について検討するに、本願明細書には、本願発明の効果について、以下の１）、２）の記載がある。
１）「本発明の課題は、以下の条件：
　−　顕著な抗炎症作用
　−　明確な気管支弛緩及び拡張
　−　少なくともＰＤＥ４阻害剤に関しての良好な経口利用可能性
　−　副作用が少ないこと
　−　長期療法に対する良好な適性
　−　気管支反応亢進に対する有利な影響
を満たす一定の気道治療薬を提供することである。
　
　ここでＰＤＥ４阻害剤のロフルミラストとβ２アドレナリン受容体アゴニストのＲ，Ｒ−ホルモテロールとの組合せ使用は、特にその２種の化合物の組合せが相乗作用する、すなわち相加効果より高い効果を示すという事実の点で前記の条件を著しく満たす。」（本願明細書【０００３】〜【０００４】）
　
２）「本発明による組合せ使用の相乗効果の点では、Ｒ，Ｒ−ホルモテロールをより低い用量において経口で使用し、こうしてより高い用量でＲ，Ｒ−ホルモテロールを経口投与する際の公知の副作用を回避することができる。」（【００１９】）
　
　ここで、上記の相乗作用、相乗効果を裏付けるに足る薬理試験結果の記載は本願明細書中に見いだせないが、審判請求人は、審判請求書において、それらを裏付けるものとして、以下の内容の参考資料Ａを提示し、それに続く以下の主張をしている。
「
　上記の参考資料Ａ中のグラフには、ロフルミラスト単独使用の場合の薬効（気管支弛緩及び拡張に関する効果）の実測値と、ロフルミラストとＲ，Ｒ−ホルモテロールの組み合わせ使用が相加的な薬効を示すとしたときの計算値と、ロフルミラストとＲ，Ｒ−ホルモテロールの組み合わせ使用の薬効の実測値とが示されています。そして、グラフからご理解いただけますとおり、ロフルミラストとＲ，Ｒ−ホルモテロールの組み合わせ使用の薬効の実測値は、相加的な薬効を逸脱しており、薬効の増大に関して相乗的な効果を示すことは明らかです。」
　
　そこで検討するに、本願発明の効果は、上記本願明細書の１）の記載から明らかなように、まず、ロフルミラストとβ２アドレナリン受容体アゴニストのＲ，Ｒ−ホルモテロールとの組合せ使用が相乗作用することにより、以下の条件を著しく満たすこととされ、それらの相乗作用のうち、気管支弛緩及び拡張に関する作用が参考資料Ａにより裏付けられている。
　−　顕著な抗炎症作用
　−　明確な気管支弛緩及び拡張
　−　少なくともＰＤＥ４阻害剤に関しての良好な経口利用可能性
　−　副作用が少ないこと
　−　長期療法に対する良好な適性
　−　気管支反応亢進に対する有利な影響
　しかしながら、上記効果は、いずれも、引用例１の記載事項（イ）における以下の記載、
「−良好な抗炎症作用
−著しい気管支弛緩および気管支拡張
−良好な経口有効性（少なくともＰＤＥインヒビターに関して）
−少ない副作用
−長期治療に対する良好な適性
−気管支過反応性における有利な影響」
の範囲に含まれるものであり、また、同記載事項（エ）によれば、引用例１においても、オバルブミンで感作させたラットにおける抗炎症活性における相乗効果が薬理学の試験によって裏付けられている。
　してみると、本願発明の上記効果は、引用例１の記載に基づいて当業者が予測し得た範囲のものに過ぎない。
　
　また、本願発明の効果は、上記本願明細書の２）の記載から明らかなように、Ｒ，Ｒ−ホルモテロールをより低い用量において経口で使用し、こうしてより高い用量でＲ，Ｒ−ホルモテロールを経口投与する際の公知の副作用を回避することができることともされている。
　しかしながら、相乗効果によって薬剤の効果が高まれば、その分、薬剤の用量をより低くすることができることは、当業者に自明のことであり、薬剤の用量をより低くすることができれば、その分、副作用を回避することができることも、当業者に自明のことである。してみれば、本願発明において、Ｒ，Ｒ−ホルモテロールの用量をより低くすることができ、より高い用量でＲ，Ｒ−ホルモテロールを投与する際の公知の副作用を回避することができることも、引用例１の記載に基づいて当業者が予測し得た範囲のものに過ぎない。
　してみると、本願発明の上記効果もまた、引用例１の記載に基づいて当業者が予測し得た範囲のものに過ぎない。
　
　
６．むすび  
　以上のとおり、本願発明は、引用例１及び２に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　
　よって、結論のとおり審決する。