(57)【要約】次の一般式2003105830.tif 000009「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎは、明細書の記載のとおり」で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩は、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物とを組み合わせることにより、抗ハイポキシア作用を相乗的に増強することから、本発明の組み合わせは脳機能を改善する方法として有用である。また、本発明の組み合わせに係る化合物を含有する医薬組成物は、脳血管性痴呆、老年性痴呆、アルツハイマー病、虚血性脳障害の後遺症および脳卒中における、脳内アセチルコリン神経の機能低下あるいは選択的な細胞死を原因とした記憶障害の治療・予防に有用である。
2003105830.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の成分（Ａ）および成分（Ｂ）を含有し、脳機能を改善する医薬組成物。
成分（Ａ）：一般式、
2003105830.tif 000007
「式中、Ｒ１は、置換されていてもよい複素環式基を；Ｒ２は、水素原子またはヒドロキシル基を；Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なって置換されていてもよいアルキル基、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成される置換されていてもよい環状アミノ基を；ｍは、１〜５の整数を；ｎは、１〜６の整数を、それぞれ示す。」
で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩。
成分（Ｂ）：アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する（Ａ）成分以外の化合物またはその塩。
【請求項２】
成分（Ａ）の一般式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎが以下（１）〜（３）いずれかの組合わせである化合物である請求項１記載の脳機能を改善させる医薬組成物。
（１）Ｒ１がハロゲン原子、アルキル基、フェニル基から選ばれる基で置換されていてもよいベンゾチエニル基またはベンゾフラニル基；Ｒ２がヒドロキシル基；Ｒ３がアルキル基；Ｒ４がアルコキシ置換フェニル基で置換されていてもよいアルキル基、またはＲ３およびＲ４がそれらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペリラジン環もしくはモルホリン環；ｍが１；ｎが２のアルキルエーテル誘導体またはその塩。
（２）Ｒ１がハロゲン原子、ヒドロキシル基で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシル基、アルキルチオ基、フェニル基、ピリジル基から選ばれる基で置換されていてもよいベンゾチエニル基またはベンゾフラニル基；Ｒ２が水素原子；Ｒ３がハロゲン原子、アルコキシ基もしくはニトロ基で置換されていてもよいフェニル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、アルキルアミノ基、アルキニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；Ｒ４がフェニル基で置換されていてもよいアルキル基；ｍが１；ｎが２〜３のアルキルエーテル誘導体またはその塩。
（３）Ｒ１がハロゲン原子、アルキル基、フェニル基から選ばれる基で置換されていてもよいベンゾチエニル基またはベンゾフラニル基；Ｒ２が水素原子；Ｒ３またはＲ４がヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基、またはＲ３およびＲ４がそれらが結合する窒素原子と一緒になって形成されるアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペリラジン環もしくはモルホリン環；ｍが１；ｎが２〜３のアルキルエーテル誘導体またはその塩。
【請求項３】
成分（Ｂ）がタクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ヒュペリジン、イピダクリン、ザナペジル、フェンセリン、キロスチグミン、ガンスチグミン、エンサクリン、Ｔ−８２から選ばれる一つ以上の化合物である請求項１または２記載の脳機能を改善させる医薬組成物。
【請求項４】
以下の成分（Ａ）および成分（Ｂ）を組み合わせて脳機能改善のために使用する方法。
成分（Ａ）：一般式、
2003105830.tif 000008
「式中、Ｒ１は、置換されていてもよい複素環式基を；Ｒ２は、水素原子またはヒドロキシル基を；Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なって置換されていてもよいアルキル基、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成される置換されていてもよい環状アミノ基を；ｍは、１〜５の整数を；ｎは、１〜６の整数を、それぞれ示す。」
で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩。
成分（Ｂ）：アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する（Ａ）成分以外の化合物またはその塩。
【請求項５】
成分（Ａ）の一般式において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎが以下（１）〜（３）いずれかの組合わせである化合物である請求項４記載の方法。
（１）Ｒ１がハロゲン原子、アルキル基、フェニル基から選ばれる基で置換されていてもよいベンゾチエニル基またはベンゾフラニル基；Ｒ２がヒドロキシル基；Ｒ３がアルキル基；Ｒ４がアルコキシ置換フェニル基で置換されていてもよいアルキル基、またはＲ３およびＲ４がそれらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペリラジン環もしくはモルホリン環；ｍが１；ｎが２のアルキルエーテル誘導体またはその塩。
（２）Ｒ１がハロゲン原子、ヒドロキシル基で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシル基、アルキルチオ基、フェニル基、ピリジル基から選ばれる基で置換されていてもよいベンゾチエニル基またはベンゾフラニル基；Ｒ２が水素原子；Ｒ３がハロゲン原子、アルコキシ基もしくはニトロ基で置換されていてもよいフェニル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、アルキルアミノ基、アルキニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；Ｒ４がフェニル基で置換されていてもよいアルキル基；ｍが１；ｎが２〜３のアルキルエーテル誘導体またはその塩。
（３）Ｒ１がハロゲン原子、アルキル基、フェニル基から選ばれる基で置換されていてもよいベンゾチエニル基またはベンゾフラニル基；Ｒ２が水素原子；Ｒ３またはＲ４がヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成されるアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペリラジン環もしくはモルホリン環；ｍが１；ｎが２〜３のアルキルエーテル誘導体またはその塩。
【請求項６】
成分（Ｂ）がタクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ヒュペリジン、イピダクリン、ザナペジル、フェンセリン、キロスチグミン、ガンスチグミン、エンサクリン、Ｔ−８２から選ばれる一つ以上の化合物である請求項４または５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、アルキルエーテル誘導体およびアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物を含有する脳機能を改善するための医薬組成物および脳機能を改善するために、アルキルエーテル誘導体およびアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物を組み合わせて使用する方法に関する。
背景技術
脳血管障害後遺症や各種脳神経変性疾患において、脳神経細胞の機能低下と脳神経細胞死は密接な関係にあると言われている。特に脳血管性痴呆、老年性痴呆、アルツハイマー病、虚血性脳障害の後遺症および脳卒中では、脳内アセチルコリン神経の機能低下あるいは選択的な細胞死を原因とした記憶障害が発生する。
この記憶障害に対する対症療法のための医薬として、例えば、タクリン、ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物が用いられている。
一方、抗ハイポキシア作用は、インビトロ（試験管内実験）で神経細胞保護効果の評価に用いられ、インビボ（生体内実験）でも神経細胞保護効果を有する化合物が同作用を示すことが報告されている［アナルス・オブ・ニューヨーク・アカデミー・オブ・サイエンス（Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．）、第８９０巻、第４０６−４２０頁、１９９９年］。また、抗ハイポキシア作用は、脳内アセチルコリン神経を賦活する化合物やアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を示すタクリン（１，２，３，４−テトラヒドロ−９−アクリジナミン・塩酸塩）にも認められることが報告されている［ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、第６２巻、第８１−８６頁、１９９３年］。
従って、インビボにおける抗ハイポキシア作用を検討することは、神経細胞保護効果と脳内アセチルコリン神経賦活効果を各々単独あるいは併せ持つ化合物の評価方法として位置付けることができる。
特開平３−２３２８３０および特開平４−９５０７０に記載の１，２−エタンジオール誘導体またはその塩は、脳機能改善剤として有用な化合物であり、特に、（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］エタノール・塩酸塩（以下、Ｔ−５８８と称する。）は、好ましい化合物である。そして、Ｔ−５８８は、抗ハイポキシア作用と抗健忘作用を有し、脳内アセチルコリンの遊離を促進することが報告されている［ソシエティ・フォー・ニューロサイエンス・アブストラクツ（ＳＯＣＩＥＴＹ  ＦＯＲ  ＮＥＵＲＯＳＣＩＥＮＣＥ，Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）、第２１巻、第９４７頁、１９９５年］。また、アミロイドβタンパク質による神経細胞死に対し、保護作用を発揮すること［ソシエティ・フォー・ニューロサイエンス・アブストラクツ（ＳＯＣＩＥＴＹ  ＦＯＲ  ＮＥＵＲＯＳＣＩＥＮＣＥ，Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）、第２４巻、パート１、第２２８頁、１９９８年］および神経成長因子の作用増強作用を発揮すること（ＷＯ９６／１２７１７）が知られている。しかし、Ｔ−５８８の脳機能改善作用、とりわけ抗ハイポキシア作用を増強する薬物、方法に関しては報告されていない。
現在、脳血管性痴呆、老年性痴呆、アルツハイマー病、虚血性脳障害の後遺症および脳卒中における、脳内アセチルコリン神経の機能低下あるいは選択的な細胞死を防止する観点で、神経細胞保護作用を有する化合物が検討されているが、その治療効果は定かでない。また、アルツハイマー病治療薬を含む脳機能改善薬として市販されているアセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、タクリン、ドネペジル、ガランタミンなど）は、肝毒性や、脳神経系以外のアセチルコリン神経賦活に伴う副作用を有する点が問題である。そして、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬の副作用軽減を目的として、例えば、イデベノンのような脳循環代謝改善剤とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合わせ（特開平１０−２５９１２６）や神経成長因子様の作用をもつ化合物（ＳＲ５７７４６Ａ）とアセチルコリンエステラーゼ阻害剤との組合わせ（ＷＯ９９／２５３６３）などが試みられている。
発明の開示
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、Ｔ−５８８を含む、次の一般式［１］
2003105830.tif 000003
「式中、Ｒ１は、置換されていてもよい複素環式基を；Ｒ２は、水素原子またはヒドロキシル基を；Ｒ３およびＲ４は、同一もしくは異なって置換されていてもよいアルキル基、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成される置換されていてもよい環状アミノ基を；ｍは、１〜５の整数を；ｎは、１〜６の整数を、それぞれ示す。」
で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩と、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物を組み合わせることにより、抗ハイポキシア作用が、相乗的に増強されることを見出した。そして、一般式［１］のアルキルエーテル誘導体またはその塩とアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物との組合わせが脳機能を改善する方法として有用であることから本発明を完成するに至った。
以下、本発明について詳述する。
本明細書において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１−１２アルキル基を；低級アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１−６アルキル基を；アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１−１２アルキルオキシ基；低級アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１−６アルキルオキシ基；アルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどのＣ２−１２アルケニル基を；低級アルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどのＣ２−６アルケニル基を；アルケニルオキシ基とは、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、ヘプテニルオキシおよびオクテニルオキシ基などのＣ２−１２アルケニルオキシ基を；低級アルケニルオキシ基とは、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシおよびヘキセニルオキシ基などのＣ２−６アルケニルオキシ基を；アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニルおよびペンチニルなどのＣ２−６アルケニル基を；シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を；アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオおよびオクチルチオなどのＣ１−１２アルキルチオ基を；低級アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオおよびヘキシルチオなどのＣ１−６アルキルチオ基を；アリール基とは、フェニル、ナフチル、インダニルおよびインデニル基を；アリールオキシ基とは、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、インダニルオキシおよびインデニルオキシ基を；アル低級アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチルおよびフェネチル基などのアルＣ１−６アルキル基を；アル低級アルケニル基とは、シンナミル基などのアルＣ２−６アルケニル基を；アル低級アルコキシ基とは、フェニルメチルオキシおよびナフチルメチルオキシ基などのアルＣ１−６アルコキシ基を；アル低級アルキルチオ基とは、フェニルメチルチオおよびナフチルメチルチオ基などのアルＣ１−６アルキルチオ基を；低級アルキレンジオキシ基とは、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシ基などのＣ１−６アルキレンジオキシ基を；低級アシル基とは、ホルミル、アセチルおよびエチルカルボニル基などのＣ１−６アシル基を；アロイル基とは、ベンゾイルおよびナフチルカルボニル基などのアリールカルボニル基を；アル低級アルケノイル基とは、シンナモイル基などのアルＣ２−６アルケノイル基を；低級アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルまたはペンチルスルホニルなどのＣ１−６アルキルスルホニル基を；アリールスルホニル基とは、フェニルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびナフチルスルホニル基などを；低級アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、ｎ−プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、ｎ−ブチルスルホニルオキシ、イソブチルスルホニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルオキシまたはペンチルスルホニルオキシなどのＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基を；アリールスルホニルオキシ基とは、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシおよびナフチルスルホニルオキシ基などを；アル低級アルキルスルホニル基とは、ベンジルスルホニルなどのアルＣ１−６アルキルスルホニル基を；低級アルキルスルホニルアミノ基とは、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノなどのＣ１−６アルキルスルホニルアミノ基を；アリールスルホニルアミノ基とは、フェニルスルホニルアミノ、ｐ−トルエンスルホニルアミノおよびナフチルスルホニルアミノ基などを；環状アミノ基とは、アゼチジニル、ピロジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリル、チオモルホリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリル、キヌクリジニルおよびイミダゾリニルなどの該環を形成する異項原子として一つ以上の窒素原子を含み、さらに一つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでもよい４員〜７員環、縮合環または架橋環の環状アミノ基を；また複素環式基とは、上記した環状アミノ基並びに、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、キノリジニル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピロニリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プリニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾピロリル、２，３−４Ｈ−１−チアナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］ジオキサニル、イミダゾ［２，３−ａ］ピリジル、ベンゾ［ｂ］ピペラジニル、クロメニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、イソインドリル、イソキノリル、１，３−ベンゾジオキソリルおよび１，４−ベンゾジオキサニル基などの該環を形成する異項原子として一つ以上の酸素原子もしくは硫黄原子を含んでいてもよい、窒素、酸素もしくは硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ以上の異項原子を５員もしくは６員環、縮合環または架橋環の複素環式基を；含窒素飽和６員複素環式基とは、ピペリジン、ピペラジン、ペルヒドロピリミジン、ペルヒドロピリダジンなどの異項原子として窒素原子を含む飽和の６員環基を意味する。
Ｒ１の複素環式基は、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ、低級アルキル、アリール、アル低級アルキル、低級アルコキシ、アル低級アルコキシ、アリールオキシ、カルバモイルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、アル低級アルキルチオ、アル低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノもしくは保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、ニトロ基、複素環式基、オキソ基および低級アルキレンジオキシ基などから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ３、Ｒ４のアミノ基、Ｒ３およびＲ４が結合する窒素原子と一緒になって形成される環状アミノ基は、ハロゲン原子、置換されていてもよいアミノ、低級アルキル、アリール、アル低級アルキル、アル低級アルケニル、アロイル、アル低級アルケノイルおよび複素環式基などから選ばれる一つ以上の基で置換されていてもよい。
また、上記のＲ１、Ｒ３、Ｒ４並びにＲ３およびＲ４が結合する窒素原子と一緒になって形成される環状アミノ基における置換基は、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アシル、シクロアルキル基、アル低級アルキル基などから選ばれる一つ以上の基でさらに置換されていてもよい。
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジルおよびビス（ｐ−メトキシフェニル）メチルなどのアル低級アルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチルおよびｐ−メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２，２，２−トリクロロエチルなどのハロゲノ−低級アルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどの低級アルキルシリル−低級アルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシ−低級アルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの低級アルコキシ−低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ−低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ−低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ−低級アルキル基；１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニルおよびアリルなどの低級アルケニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、１−エトキシエチルおよび１−メチル−１−メトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどの低級アルキル−およびアリール−スルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
アミノ基の保護基としては、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル低級アルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２，４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのアルキル−もしくはアリール−スルホニル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ−低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３，３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリデンなどのシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアル−低級アルキルホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；並びにトリメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。
一般式［１］のアルキルエーテル誘導体またはその塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を包含するものである。
成分（Ａ）のアルキルエーテル誘導体またはその塩として好ましいものは、一般式［１］において、以下の置換基の組合わせからなる化合物が挙げられる。
（１）Ｒ１がハロゲン原子、アルキル基、フェニル基から選ばれる基で置換されていてもよいベンゾチエニル基またはベンゾフラニル基；Ｒ２がヒドロキシル基；Ｒ３がアルキル基；Ｒ４がアルコキシ置換フェニル基で置換されていてもよいアルキル基、またはＲ３およびＲ４がそれらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ピペリラジン環もしくはモルホリン環；ｍが１；ｎが２のアルキルエーテル誘導体またはその塩。
具体的な化合物の例は、（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］エタノールである。
（２）Ｒ１がハロゲン原子、ヒドロキシル基で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、カルボキシル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシル基、アルキルチオ基、フェニル基、ピリジル基から選ばれる基で置換されていてもよいベンゾチエニル基またはベンゾフラニル基；Ｒ２が水素原子；Ｒ３がハロゲン原子、アルコキシ基もしくはニトロ基で置換されていてもよいフェニル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、アルキルアミノ基、アルキニル基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基；Ｒ４がフェニル基で置換されていてもよいアルキル基；ｍが１；ｎが２〜３のアルキルエーテル誘導体またはその塩。
具体的な化合物の例は、２−［［３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルエトキシ）プロピル］（メチル）アミノ］−１−エタノールである。
（３）Ｒ１がハロゲン原子、アルキル基、フェニル基から選ばれる基で置換されていてもよいベンゾチエニル基またはベンゾフラニル基；Ｒ２が水素原子；Ｒ３またはＲ４がヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、アルキルアミノ基から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル基、またはＲ３およびＲ４がそれらが結合する窒素原子と一緒になって形成されるアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペリラジン環もしくはモルホリン環；ｍが１；ｎが２〜３のアルキルエーテル誘導体またはその塩。
具体的な化合物の例は、１−［２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル］−３−アゼチジノールである。
一般式［１］のアルキルエーテル誘導体またはその塩は、特開平３−４７１５８、特開平３−２３２８３０、特開平４−９５０７０、ＷＯ９９／３１０５６、ＷＯ００／７６９５７、ＰＣＴ／ＪＰ０２／１０８２７などに記載の方法で製造することができる。
本発明で使用される成分（Ｂ）のアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物としては、例えば、以下の化合物が挙げられる。
タクリン（Ｔａｃｒｉｎｅ）；ドネペジル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）に代表される特開平１−７９１５１に記載の化合物；リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）に代表される特開昭６１−２２５１５８に記載の化合物；ガランタミン（Ｇａｌａｎｔｈａｍｉｎｅ）に代表される特開昭６２−２１５５２７に記載の化合物；ヒュペリジン（Ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ）に代表される米国特許５１７７０８２に記載の化合物；イピダクリン（ｉｐｉｄａｃｒｉｎｅ）；ザナペジル（Ｚａｎａｐｅｚｉｌ）に代表される特開平５−１４０１４９に記載の化合物；フェンセリン（Ｐｈｅｎｓｅｒｉｎｅ）；キロスチグミン（Ｑｕｉｌｏｓｔｉｇｍｉｎｅ）；ガンスチグミン（Ｇａｎｓｔｉｇｍｉｎｅ）；エンサクリン（Ｅｎｓａｃｕｌｉｎ）に代表されるＷＯ９２／１８４９３に記載の化合物；Ｔ−８２に代表される特開平５−２７９３５５に記載の化合物など。これらの中で、成分（Ｂ）としてさらに好ましいものとして、タクリンおよびドネペジルが挙げられる。
一般式［１］のアルキルエーテル誘導体またはその塩とアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物またはその塩を含有する医薬組成物を製剤化する場合は、医薬上許容される賦形剤、担体、希釈剤および安定化剤などの製剤助剤を適宜用いて、常法により錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、注射剤または点眼剤などの製剤とすることができる。この製剤は、経口または非経口で投与することができる。また、投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択できるが、経口投与の場合、通常成人に対して１日当たり、０．０１〜５００ｍｇを１回から数回に分割して投与すればよい。
成分（Ａ）と成分（Ｂ）の配合割合は、適宜選択されるが、成分（Ａ）１重量部に対し、成分（Ｂ）０．０００５〜１重量部である。
成分（Ａ）と成分（Ｂ）の使用量は、その組合わせにより異なるが、例えば、成分（Ｂ）のアセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有する化合物の使用量は、末梢神経症状（主に下痢、涙、ヨダレなど副交感神経に基づく作用）が顕著に発現しない量であればよい。例えば、ドネペジルで、１日当たり約０．０５ｍｇ〜１０ｍｇ；ザナペジルで、１日当たり約１ｍｇ〜１２０ｍｇ；タクリンで、１日当たり約５ｍｇ〜２００ｍｇ；イピダクリンで、１日当たり約１０ｍｇ〜３００ｍｇ；リバステグミンで、１日当たり約０．５ｍｇ〜２０ｍｇである。
また、成分（Ａ）の使用量は、成分（Ｂ）のアセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有する化合物の種類により異なるが、１日当たり、０．０１〜５００ｍｇである。
実施例
以下に一般式［１］のアルキルエーテル誘導体またはその塩とアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物とを組み合わせによる神経細胞の賦活および保護作用について説明する。
抗ハイポキシア作用
（検体化合物）
化合物Ａ１：Ｔ−５８８
化合物Ａ２：２−［［３−（２−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルエトキシ）プロピル］（メチル）アミノ］−１−エタノール・１／２フマル酸塩
化合物Ａ３：１−［３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル］−３−アゼチジノール・マレイン酸塩
化合物Ｂ１：ドネペジル
化合物Ｂ２：タクリン
化合物Ｃ１：イデベノン
化合物Ｃ２：ＳＲ５７７４６Ａ
なお、試験化合物Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２は蒸留水に溶解し、試験化合物Ｃ１、Ｃ２は０．５％メチルセルロース溶液に懸濁して使用した。
（試験方法）
試験は、ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、第６２巻、第８１頁、１９９３年に記載の方法に準じて行った。
１群６〜１０匹のｄｄＹ系雄マウス（４−５週齢）に蒸留水に溶解または０．５％メチルセルロース溶液に懸濁した試験化合物を経口投与する。投与３０分後に、マウスを３００ｍＬのガラス容器に入れ、このガラス容器に４％酸素および９６％窒素からなる混合気体を５Ｌ／分の流量で通気し、通気開始からマウスが死亡するまでの時間を測定した。対照群には蒸留水を経口投与した。
試験化合物の抗ハイポキシア作用は次式：
（試験化合物投与群のマウス生存時間／対照群のマウス生存時間）×１００（％）
より求めた。その結果を表１〜表３に示す。
2003105830.tif 000004
2003105830.tif 000005
2003105830.tif 000006
産業上の利用可能性
一般式［１］のアルキルエーテル誘導体またはその塩とアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物を組み合わせることにより、抗ハイポキシア作用が相乗的に増強される。従って、本発明の組み合わせは脳機能を改善する方法として有用である。また、本発明の組み合わせに係る化合物を含有する医薬組成物は、脳血管性痴呆、老年性痴呆、アルツハイマー病、虚血性脳障害の後遺症および脳卒中における、脳内アセチルコリン神経の機能低下あるいは選択的な細胞死を原因とした記憶障害の治療・予防に有用である。
【国際調査報告】
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