(57)【要約】選択的ＭＭＰ阻害活性を有する下記式2003055851.tif 000096［式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基などを表わし、Ｘはメチレン基またはＮＲ３を表わし（ただし、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基などを表わす。）、そしてＲ４は炭素数１〜４の低級アルキル基を表わす。］で表されるヒドロキサム酸誘導体。
2003055851.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
2003055851.tif 000094
［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、または低級ハロアルキル基を表わすか、あるいはＲ１およびＲ２は互いに結合して、炭素数２〜７の直鎖アルキレン基を表わすか、または式−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−で表わされる基を表わし（ただし、Ｙは−Ｏ−、−ＮＲ５−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−を表わし、ｍおよびｑは、互いに独立して１〜５の整数を表わし、かつ、ｍとｑとの和が２〜６であり、そしてＲ５は、水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換の低級アルキルカルボニル基、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換の低級アルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基、または置換もしくは無置換のカルバモイル基を表わす。）、Ｘは、メチレン基またはＮＲ３を表わし（ただし、Ｒ３は水素原子、または置換もしくは無置換の低級アルキル基を表わすか、あるいはＲ３はＲ１と一緒になって、それらが結合するＮ原子および炭素原子と共に、置換もしくは無置換のヘテロシクロアルカンを形成してもよい。）、そしてＲ４は、炭素数１〜４の低級アルキル基を表わす。］
で表されるヒドロキサム酸誘導体、その薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ。
【請求項２】
一般式（１）において、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して水素原子、または炭素数１〜３の低級アルキル基である請求項１記載のヒドロキサム酸誘導体、その薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ。
【請求項３】
一般式（１）において、Ｒ１およびＲ２が互いに結合した炭素数３〜５のアルキレン基である請求項１記載のヒドロキサム酸誘導体、その薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ。
【請求項４】
一般式（１）において、Ｒ１およびＲ２が、互いに結合して式−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−で表わされる基である請求項１記載のヒドロキサム酸誘導体、その薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ。
【請求項５】
一般式（１）の式−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−において、ｍとｑが共に２である請求項４記載のヒドロキサム酸誘導体、その薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ。
【請求項６】
一般式（１）において、ＸがＮ−Ｒ３であり、該Ｒ３が、水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、または、カルボキシ基、フェニル基（該フェニル基は低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。）、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、フリル基、チエニル基（該ピリジル基、フリル基およびチエニル基は低級アルキル基で置換されていてもよい。）、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ基、もしくは低級シクロアルコキシ基で置換された炭素数１〜４の低級アルキル基である請求項１記載のヒドロキサム酸誘導体、その薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ。
【請求項７】
一般式（１）において、ＸがＮ−Ｒ３であり、該Ｒ３が、Ｒ１と一緒になって、それらが結合するＮ原子および炭素原子と共に、それぞれ置換もしくは無置換のピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリンを形成する請求項１記載のヒドロキサム酸誘導体、その薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ。
【請求項８】
一般式（１）において、Ｘがメチレン基であり、Ｒ１およびＲ２が、互いに結合した炭素数３〜４の直鎖アルキレン基、または−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−である請求項１記載のヒドロキサム酸誘導体、その薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ。
【請求項９】
一般式（１）において、Ｒ４がメチル基である請求項１〜８のいずれかに記載のヒドロキサム酸誘導体、その薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ。
【請求項１０】
一般式（１）において、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して水素原子または炭素数１〜４の低級アルキル基であるか、あるいはＲ１およびＲ２が、互いに結合した炭素数３〜４の直鎖アルキレン基、または式−（ＣＨ２）２−Ｙ−（ＣＨ２）２−であり、ＸがＮ−Ｒ３であり、該Ｒ３が水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、または、カルボキシ基、フェニル基（該フェニル基は低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。）、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、フリル基、チエニル基（該ピリジル基、フリル基およびチエニル基は低級アルキル基で置換されていてもよい。）、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ基もしくはシクロアルコキシ基で置換されてた炭素数１〜４の低級アルキル基であり、そしてＲ４がメチル基である請求項１記載のヒドロキサム酸誘導体、その薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ。
【請求項１１】
一般式（１）において、Ｒ１およびＲ２が互いに結合した炭素数３〜４の直鎖アルキレン基、または−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−であり、ＸがＮ−Ｒ３であり、そのＲ３が炭素数１〜４の低級アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基である請求項１記載のヒドロキサム酸誘導体、その薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグ。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載のヒドロキサム酸誘導体、その薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを有効成分として含有するＭＭＰ−３および／またはＭＭＰ−１３選択的阻害剤であることを特徴とするＭＭＰ阻害剤。
【請求項１３】
ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−１４に対して非選択的であることを特徴とする請求項１２記載のＭＭＰ阻害剤。
【請求項１４】
ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９に対して非選択的であることを特徴とする請求項１３記載のＭＭＰ阻害剤。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれかに記載のヒドロキサム酸誘導体、その薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグを有効成分として含有するＭＭＰ−３および／またはＭＭＰ−１３の機能亢進が関与する疾患の治療または予防剤。
【請求項１６】
ＭＭＰ−３および／またはＭＭＰ−１３の機能亢進が関与する疾患が、関節炎である請求項１５記載の治療または予防剤。
【請求項１７】
関節炎が、変形性関節症または慢性関節リウマチである請求項１６記載の治療剤または予防剤。
【請求項１８】
ＭＭＰ−３、および／またはＭＭＰ−１３の機能亢進が関与する疾患が、炎症性疾患である請求項１５記載の治療または予防剤。
【請求項１９】
一般式（２）
2003055851.tif 000095
［式中、環Ａは置換もしくは無置換のベンゼン環または芳香族５〜６員ヘテロ環を表わし、Ｒ４’は炭素数１〜４の低級アルキル基を表わし、そしてｎは０〜２の整数を意味する。］
で表わされる化合物を有効成分とするＭＭＰ−１およびＭＭＰ−１４に対して非選択的であることを特徴とするＭＭＰ−３および／またはＭＭＰ−１３阻害剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、マトリックスメタロプロテイナーゼ（Ｍａｔｒｉｘ  Ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ：以下ＭＭＰと略記する。）阻害作用を有するヒドロキサム酸誘導体、並びに該ヒドロキサム酸誘導体を有効成分として含有する医薬に関する。
背景技術
ＭＭＰは、例えば生殖、増殖および分化等の様々な生理学的過程において重要な役割を演じる蛋白質分解酵素である。正常な生理的条件下では多くのＭＭＰの機能は生体組織内に存在するＭＭＰ阻害物質（Ｔｉｓｓｕｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ：ＴＩＭＰｓ）により制御されている。
ＭＭＰは、活性中心に金属（例えば亜鉛）を有しており、ＭＭＰサブファミリーは現在、１８種類（ＭＭＰ−１，ＭＭＰ−２，ＭＭＰ−３，ＭＭＰ−７，ＭＭＰ−８，ＭＭＰ−９，ＭＭＰ−１０，ＭＭＰ−１１，ＭＭＰ−１２，ＭＭＰ−１３，ＭＭＰ−１４，ＭＭＰ−１５，ＭＭＰ−１６，ＭＭＰ−１７，ＭＭＰ−１９，ＭＭＰ−２０，ＭＭＰ−２３，ＭＭＰ−２４）が知られている。
近年、ＭＭＰの機能が異常に亢進すると、生体に存在するＴＩＭＰｓでは制御できなくなり、種々の疾患の原因となることが判ってきた。例えば、慢性関節リウマチや変形性関節症等の骨・軟骨系の疾患の場合、ＭＭＰの異常亢進により、関節軟骨の糖蛋白質やコラーゲンが減少する（Ｊ．Ｔｒｚａｓｋｏｓ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｏｎｔｈｏｐａｅｄｉｃａ  Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ，６６，１５０（１９９５））。また、ＭＭＰは動脈硬化の発現や血管形成術後の再狭窄にも重要な役割を示していると言われている（Ｃ．Ｍ．Ｄｏｌｌｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｃ  Ｒｅｓ．，７７，８６３（１９９５））。また、ＭＭＰは乳癌組織をはじめいくつかの癌組織において高度に発現していることが知られており、癌の増殖・転移において重要な役割を果たしている可能性が強く指摘されている（Ｊ．Ｍ．Ｐ．Ｆｒｅｉｊｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２６９，１６７６６−１６７７３，１９９４）。また、ＭＭＰは、炎症を起こした歯茎から単離された繊維芽細胞中でも観察されている（Ｊ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ  Ｒｅｓ．，１６，４１７−４２４（１９８１））。
更に、炎症性疾患の増悪因子であるＴＮＦαを潜伏型から発現型へ変換する酵素、ＴＮＦ変換酵素（ＴＡＣＥ）（Ｎａｔｕｒｅ，３７０，５５５−５５７（１９９４））、アグリカナーゼ等もＭＭＰの範疇である。
中でも、ＭＭＰ−１３は、関節の軟骨の主要構成成分であるアグリカンを切断するアグリカナーゼとともに、関節に局在する酵素であり、軟骨のもう一つの主要構成成分であるＩＩ型コラーゲンに対して強い分解活性を有する酵素である。ＭＭＰ−１３は変形性関節症患者の軟骨に過剰発現されることが示されている（Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９７，７６１（１９９６））。また、この過剰発現は骨関節炎やリューマチ性関節炎の患者の関節においても認められる。従って、ＭＭＰ−１３は軟骨や骨吸収に関わる因子とされ、これらを阻害する薬剤を用いた治療は原因療法となり得ると考えられている。
従って、ＭＭＰ−１３を阻害する化合物は、変形性関節症・リウマチをはじめとする関節炎や各種細胞の転移、浸潤もしくは増殖抑制剤などの疾患の治療剤および予防剤として有用であると考えられる。
一方で、変形性関節症および慢性関節リウマチの治療には、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）が広く用いられている。しかしながら、このような薬剤による治療方法は対症療法であり、疾患の進展を抑制する原因療法に用いられるような薬剤治療が求められている。
以上のように、ＭＭＰの機能亢進が種々の疾患の原因となっており、その活性を抑制するＭＭＰ阻害剤は、上記疾患の治療、および予防に有効であると考えられている。
具体的なＭＭＰ阻害剤としては、ヒドロキサム酸を有するアリールスルホンアミド誘導体等が報告されている。
例えば、ＷＯ９７／２７１７４パンフレットには、α−アミノ酸のヒドロキサム酸誘導体が開示されている。また、ＷＯ９９／５１５７２パンフレット、またはＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  ６１０７３３７には、フェノキシフェニル部分構造を有するα−アミノ酸のヒドロキサム酸誘導体が開示されている。
しかしながら、これまでに４−（４−アルキルスルホニルフェノキシ）フェニルスルホンアミドを部分構造に有する化合物は知られていない。
ＭＭＰ阻害剤については、種々の化合物について、癌、慢性関節リウマチ、変形性関節炎等について、臨床試験が行われた。しかし、これまでのＭＭＰ阻害剤の臨床試験報告では、これらの化合物の多くが被験者に骨格筋や関節に対する痛みなどの副作用を引き起こすことが報告されている。
この原因としては、ＭＭＰ−１やＭＭＰ−１４（ＭＴ１−ＭＭＰ）等のＭＭＰ阻害が注目されている（現代医療，３２，９３１（２０００）、蛋白質核酸酵素，４５，１０８３（２０００））。また、ＭＭＰノックアウトマウスではＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１４ノックアウトマウスにともに骨形成異常が認められた。特にＭＭＰ−１４ノックアウトマウスでは、生後の発育で、コラーゲンの分解能の低下あるいは喪失による結合組織の代謝不全を原因とする表現型が現れたと考えられている（Ｋｅｎｎ  Ｈｏｌｍｂｅｄｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，９９，８１−９２（１９９９））。つまり、骨・軟骨組織の組織リモデリングの際にコラーゲンの分解活性の低下や喪失が起こっていることが示唆されており、副作用への関与が大いに考えられる。
したがって、上記副作用を持たない、ＭＭＰ阻害剤の開発が求められていた。
発明の開示
本発明は、ＭＭＰ−３、および／または、ＭＭＰ−１３を選択的に阻害する化合物、並びにＭＭＰ−３、および／またはＭＭＰ−１３を選択的に阻害し、副作用の軽減されたＭＭＰ阻害剤を有効成分する医薬を提供することにある。
本発明者らは、ＭＭＰ−３および／またはＭＭＰ−１３と、ＭＭＰ−１４およびＭＭＰ−１との阻害選択性、更にＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９との阻害選択性を検討することにより、主薬効と副作用との分離を大きくし、副作用を軽減できるのではないかと考えた。特に、骨格筋や関節に対する副作用の原因は、ＭＭＰ−１４を阻害することにあると考え、該ＭＭＰ−１４を阻害しない、ＭＭＰ−１３選択的阻害剤を得るべく、鋭意検討を行った。その結果、下記一般式（１）で示される４−（４−アルキルスルホニルフェノキシ）フェニル基を有する新規なヒドロキサム酸誘導体が優れたＭＭＰ−１３阻害活性を示す一方、ＭＭＰ−９やＭＭＰ−１４の阻害活性が著しく低いことを見出した。
また、後記一般式（２）で示される化合物がＭＭＰ阻害剤として公知（ＷＯ  ００／６３１９７パンフレット）であるが、ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−１４に対して非選択的であることを見出した。
本発明は以上の知見により完成するに至った。
なお本明細書において、「ＭＭＰ−１および／またはＭＭＰ−１４に対して非選択的」とは、該ＭＭＰ−１および／またはＭＭＰ−１４に対して阻害活性が著しく低いか、あるいは阻害活性を示さないことを意味する。具体的には化合物のＭＭＰ−１、および／またはＭＭＰ−１４に対する阻害率（ＩＣ５０値）もしくはＫｉ値が、ＭＭＰ−１３、および／またはＭＭＰ−３に対する５０％阻害率（ＩＣ５０値）もしくはＫｉ値に比べて極めて小さいことを意味する。
「ＭＭＰ−１４に対して非選択的」とは、好ましくはＭＭＰ−１４に対するＩＣ５０値／ＭＭＰ−１３に対するＩＣ５０値比が５０、より好ましくは１００、更に好ましくは３００以上である。
また、「ＭＭＰ−１に対して非選択的」とは、好ましくはＭＭＰ−１に対するＩＣ５０値／ＭＭＰ−１３に対するＩＣ５０値比が１００、より好ましくは５００、更に好ましくは１０００以上である。
発明を実施するための最良の形態
本発明は、一般式（１）
2003055851.tif 000003
［式中、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、または低級ハロアルキル基を表わすか、あるいはＲ１およびＲ２は互いに結合して、炭素数２〜７の直鎖アルキレン基を表わすか、または式−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−で表わされる基を表わし（ただし、Ｙは−Ｏ−、−ＮＲ５−、−Ｓ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−を表わし、ｍおよびｑは、互いに独立して１〜５の整数を表わし、かつ、ｍとｑとの和が２〜６であり、そしてＲ５は、水素原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基、置換もしくは無置換の低級アルキルカルボニル基、置換もしくは無置換の低級アルコキシカルボニル基、置換もしくは無置換の低級アルキルスルホニル基、置換もしくは無置換のスルファモイル基または置換もしくは無置換のカルバモイル基を表わす。）、Ｘは、メチレン基またはＮＲ３を表わし（ただし、Ｒ３が水素原子、または置換もしくは無置換の低級アルキル基を表わすか、あるいはＲ３はＲ１と一緒になって、それらが結合するＮ原子と炭素原子と共に、置換もしくは無置換のヘテロシクロアルカンを形成してもよい。）、そしてＲ４は、炭素数１〜４の低級アルキル基を表わす。］で表されるヒドロキサム酸誘導体、その薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグに関する。
本発明において、低級アルキル基とは、炭素数１〜５の飽和の直鎖もしくは分枝のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基、ペンチル基、２，２−ジメチルプロピル基などが挙げられる。
低級アルコキシ基とは、前記の低級アルキル基に酸素原子が結合した基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、１−メチルエトキシ基、ブトキシ基、１−メチルプロポキシ基、２−メチルプロポキシ基、１，１−ジメチルエトキシ基、ペンチルオキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基などが挙げられる。
低級アルキルチオ基とは、前記の低級アルキル基に硫黄原子が結合した基を意味し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、１−メチルエチルチオ基、ブチルチオ基、１−メチルプロピルチオ基、２−メチルプロピルチオ基、１，１−ジメチルエチルチオ基、ペンチルチオ基、２，２−ジメチルプロピルチオ基などが挙げられる。
低級アルキルスルフィニル基とは、前記の低級アルキル基にスルフィニルが結合した基を意味し、例えばメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、プロピルスルフィニル基、１−メチルエチルスルフィニル基、ブチルスルフィニル基、１−メチルプロピルスルフィニル基、２−メチルプロピルスルフィニル基、１，１−ジメチルエチルスルフィニル基、ペンチルスルフィニル基、２，２−ジメチルプロピルスルフィニル基などが挙げられる。
低級アルキルスルホニル基とは、前記の低級アルキル基にスルホニルが結合した基を意味し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、１−メチルエチルスルホニル基、ブチルスルホニル基、１−メチルプロピルスルホニル基、２−メチルプロピルスルホニル基、１，１−ジメチルエチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、２，２−ジメチルプロピルスルホニル基などが挙げられる。
低級アルキルカルボニル基とは、前記の低級アルキル基にカルボニルが結合した基を意味し、例えばアセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、２−メチルプロパノイル基、ペンタノイル基、２，２−ジメチルプロパノイル基などが挙げられる。
低級アルキルカルボニルオキシ基とは、前記の低級アルキルカルボニル基に酸素原子が結合した基を意味し、例えばアセチルオキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、２−メチルプロパノイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、２，２−ジメチルプロパノイルオキシ基などが挙げられる。
低級アルコキシカルボニル基とは、前記の低級アルコキシ基にカルボニルが結合した基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、１−メチルエトキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、１−メチルプロポキシカルボニル基、２−メチルプロポキシカルボニル基、１，１−ジメチルエトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、２，２−ジメチルプロポキシカルボニル基などが挙げられる。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味し、好ましくはフッ素原子または塩素原子、特に好ましくは、フッ素原子である。
低級ハロアルキル基とは、１〜５個のハロゲン原子で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えばトリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ジフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基などが挙げられる。
低級ハロアルコキシ基としては、１〜５個のハロゲン原子で置換された前記低級アルコキシ基を意味し、例えばトリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、ジフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロエトキシ基などが挙げられる。
炭素数２〜７の直鎖アルキレン基としては、エチレン、ｎ−プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレンなどが挙げられる。
低級シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
低級シクロアルコキシ基としては、前記の低級シクロアルキル基に酸素原子が結合した基を意味し、例えばシクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。
ヘテロシクロアルカンとしては、少なくとも１個の窒素原子を含み、その他に１個の窒素原子、１個の酸素原子、または１個の硫黄原子を含む４〜７員のヘテロシクロアルカンが挙げられる。該ヘテロシクロアルカンが硫黄原子を含む場合、該硫黄原子は１または２個の酸素原子で酸化されていてもよい。
該ヘテロシクロアルカンとしては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンオキシド、チオモルホリンジオキシド、パーヒドロアゼピンなどが挙げられる。
アリール基としては、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
アリールオキシ基とは、前記のアリール基に酸素原子が結合した基を意味し、フェノキシ基、１−ナフトキシ基、２−ナフトキシ基などが挙げられる。
アリールチオ基とは、前記のアリール基に硫黄原子が結合した基を意味する。
アリールスルホニル基とは、前記のアリール基にスルホニルが結合した基を意味する。
アリールカルボニル基とは、前記のアリール基にカルボニルが結合した基を意味する。
アリールカルバモイル基とは、前記のアリール基にカルバモイルが結合した基を意味する。
ヘテロアリール基とは、環内に０〜３個の窒素原子、０もしくは１個の酸素原子、０もしくは１個の硫黄原子から選ばれる、１〜３個のヘテロ原子を含む、単環または２環のヘテロアリール基であり、例えばフリル基、チエニル基、ピロリル基、アゼピニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、インドリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリル基、キノキサリニル基などが挙げられる。
ヘテロアリールオキシ基とは、前記のヘテロアリール基の、任意の炭素原子に酸素原子が結合した基を意味する。
ヘテロアリールチオ基とは、前記のヘテロアリール基の、任意の炭素原子に硫黄原子が結合した基を意味する。
ヘテロアリールスルホニル基とは、前記のヘテロアリール基の、任意の炭素原子にスルホニルが結合した基を意味する。
ヘテロアリールカルボニル基とは、前記のヘテロアリール基の、任意の炭素原子にカルボニルが結合した基を意味する。
ヘテロアリールカルバモイル基とは、前記のヘテロアリール基の、任意の炭素原子にカルバモイルが結合した基を意味する。
本発明における、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アリールカルボニル基、アリールカルバモイル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールカルバモイル基、およびヘテロアリールスルホニル基が置換されている場合、同一または異なる、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基としては、以下のａ）〜ｆ）が挙げられる。
ａ）ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、カルボキシ基、低級ハロアルキル基、低級ハロアルコキシ基。
ｂ）低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級シクロアルキル基、低級アルコキシカルボニル基。
ｃ）−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２。
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換されてもよい低級アルキル基を表わすか、−ＮＲ１１Ｒ１２は、下記の構造群から選ばれる１つの構造を意味する。
2003055851.tif 000004
（式中、ｑａは１または２の整数を表わし、ｒは０〜２の整数を表し、ｔは０〜２の整数を表わし、Ｒ１５は、低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、または低級アルコキシカルボニル基を表わし、Ｒ１６は、カルボキシ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、または１〜２個の低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基を表わす。）］
ｄ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４。
（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、互いに独立して、水素原子、または低級アルキル基を表わす。）
ｅ）−ＮＲ１７Ｒ１８。
（式中、Ｒ１７は、水素原子または低級アルキル基を表わし、Ｒ１８は、水素原子、低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、または低級アルキルスルホニル基を表わす。）
ｆ）無置換の低級アルキル基、または下記の１〜３個の置換基で置換された低級アルキル基。
［該置換基とは、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、シアノ基、カルボキシ基、水酸基、−ＮＲ１７Ｒ１８（式中、Ｒ１７およびＲ１８は、前記と同義である。）、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、前記と同義である。）、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、または−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、前記と同義である。）である。］
本明細書において、Ｒ１およびＲ２における、低級アルキル基が置換されている場合、同一または異なる置換基が１または複数個置換していてもよく、該置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級シクロアルキル基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、置換もしくは無置換のアリールオキシ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールオキシ基、置換もしくは無置換のアリールチオ基、置換もしくは無置換のヘテロアリールチオ基、置換もしくは無置換のアリールスルホニル基、置換もしくは無置換のヘテロアリールスルホニル基、−ＮＲ１７Ｒ１８（式中、Ｒ１７およびＲ１８は、前記と同義である。）などが挙げられる。
Ｒ３における低級アルキル基が置換されている場合、同一または異なる、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基としては、以下のａ）〜ｆ）が挙げられる。
ａ）カルボキシ基、水酸基、低級ハロアルキル基、低級ハロアルコキシ基、シアノ基。
ｂ）低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルコキシカルボニル基。
ｃ）−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２基、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２基、−ＮＨＣＯＮＲ１１Ｒ１２基。
（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、前記と同義である。）
ｄ）−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４。
（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、前記と同義である。）
ｅ）それぞれ、置換もしくは無置換の、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリールチオ基、アリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、ヘテロアリールチオ基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基。（前記ヘテロアリールとして、好ましくはフリル、およびチエニルが挙げられる。）
ｆ）それぞれ、同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基。
（上記ｆ）における基が置換されている場合の置換基としては、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基、低級アルコキシ基、１もしくは２の低級アルキル基で置換されたカルバモイル基、および低級シクロアルキル基で置換されたカルバモイル基が挙げられる。ここで、ヘテロアリールとして、好ましくはフリル、およびチエニルが挙げられる。）
Ｒ３がＲ１と一緒になってそれらが結合するＮ原子および炭素原子と共に形成するヘテロシクロアルカンが置換されている場合、同一または異なる１〜４個の置換基で置換されていてもよく、該置換基としては、以下のａ）またはｂ）が挙げられる。
ａ）置換基が炭素原子に結合している場合：
水酸基、カルボキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基。
ｂ）置換基が窒素原子に結合している場合：
それぞれ置換もしくは無置換の低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルスルホニル基（この群の基における置換基としては、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換のアリール基、置換もしくは無置換のヘテロアリール基が挙げられる。）；
それぞれ置換もしくは無置換のアリールカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、アリールカルバモイル基（置換基としては、前記アリール基における置換基と同じものが挙げられる。）；
−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２
［ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立して、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換されてもよい低級アルキル基を表わすか、−ＮＲ１１Ｒ１２は、下記の構造群から選ばれる１個の構造を意味する。
2003055851.tif 000005
（式中、ｑａ、ｒ、ｔ、Ｒ１５およびＲ１６は前記と同義である。）
前記ヘテロアリール基およびヘテロアリールカルボニル基におけるヘテロアリールとして、好ましくはフリルまたはチエニルが挙げられる。
あるいは、該ヘテロシクロアルカンの隣り合う２個の炭素原子上の２個の置換基が結合して、それぞれ置換もしくは無置換のベンゼン環、または単環の芳香族５〜６員ヘテロ環を形成していてもよい。ここで単環の芳香族５〜６員ヘテロ環としては、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子、１個の硫黄原子から選ばれる１〜２個のヘテロ原子を含む単環の芳香族５〜６員ヘテロ環が挙げられる。具体的にはピリジン環、ピリミジン環、チオフェン環およびフラン環が挙げられる。前記ベンゼン環、および単環の芳香族ヘテロ環の置換基としては、前記アリール基における置換基と同じものが挙げられる。
Ｒ５における低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基が置換されている場合、同一または異なる、１〜３個の置換基で置換されていてもよく、該置換基としては、低級アルコキシ基、低級シクロアルコキシ基およびアリールオキシ基が挙げられる。
Ｒ５におけるカルバモイル基およびスルファモイル基が置換されている場合、同一または異なる１〜２の置換基で置換されていてもよく、該置換基としては、低級アルキル基および低級アルコキシ基が挙げられる。または、２個の置換基が隣接する窒素原子とともに結合して、下記の構造群：
2003055851.tif 000006
（式中、ｑａ、ｒ、ｔ、Ｒ１５およびＲ１６は前記と同義である。）
から選ばれる１個の構造を形成していてもよい。
本発明において、一般式（１）におけるＲ１およびＲ２の好ましい態様の１つは、互いに同一の基を表わし、水素原子、または低級アルキル基である。更に好ましくは、水素原子、または炭素数１〜３の低級アルキル基である。
Ｒ１およびＲ２が互いに結合して炭素数３〜５のアルキレン基を表わすか、あるいはＲ１およびＲ２が結合して−（ＣＨ２）ｍ−Ｙ−（ＣＨ２）ｑ−を表わし、ｍとｑが共に２を表わすのもまた、好ましい態様である。また、前記において、Ｙが−Ｓ−または−Ｏ−であるものが好ましい。
Ｙが−ＮＲ５−を表わす場合、Ｒ５における、低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、または低級アルコキシカルボニル基の置換基としては、前記Ｒ３における低級アルキルの置換基と同じものが挙げられる。また、前記Ｒ５における置換カルバモイル基の置換基としては、前記−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２におけるＲ１１およびＲ１２と同じものが挙げられる。
またＲ１およびＲ２のうちの一方が水素原子の場合、他方はエチル基、１−メチルエチル基、プロピル基、２−メチルプロピル基などの低級アルキル基である場合も好ましい態様の１つであり、このときのＲ１およびＲ２が結合する炭素原子の立体配置は、Ｄ体が好ましい（なお、本明細書において、Ｄ体とはＦｉｓｈｅｒ投影法に基づく表記に従う。）。
Ｒ３は、好ましくは水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、またはカルボキシ基、フェニル基（該フェニル基は低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよい。）、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基（該ピリジル基は低級アルキル基で置換されていてもよい。）、炭素数１〜５の低級アルコキシカルボニル基および低級アルコキシ基からなる群から選ばれる基で置換された炭素数１〜４の低級アルキル基であり、具体的には、水素原子、メチル、エチル、イソブチル、メトキシエチル、イソプロポキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、低級アルコキシカルボニルエチル、低級アルコキシカルボニルメチルなどである。
また、Ｒ３がＲ１と一緒になってそれらがそれぞれ結合するＮ原子と炭素原子と共に形成するヘテロシクロアルカンは、好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、チオモルホリン、ピペラジンおよびモルホリンである。該ヘテロシクロアルカン上の炭素原子が置換されている場合の置換基として、好ましくはメチル、エチル、イソプロピル等の低級アルキル基が挙げられ、同一もしくは異なって、置換基が１〜３個置換していてもよい。該ヘテロシクロアルカン上の窒素原子が置換されている場合の置換基として、好ましくは、それぞれフェニル等のアリール基、またはピリジル等のヘテロアリール基で置換されていてもよい低級アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、ヘテロアリールカルボニル基、アリールカルボニル基、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（Ｒ１１、Ｒ１２は、好ましくは水素原子、低級アルキルであるか、Ｒ１１とＲ１２がＮ原子と共に環を形成し、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、Ｎ−低級アルキルカルボニルピペラジン、Ｎ−低級アルキルピペラジン、ピペラジンを意味する。）が挙げられる。特に好ましくは、ベンジルオキシカルボニル基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ベンジル基、モルホリノカルボニル基、１−ピロリジニルカルボニル基、１−ピペリジニルカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、２−ピリジルカルボニル基、３−ピリジルカルボニル基、４−ピリジルカルボニル基、アセチル基、プロピオニル基、２−フリルカルボニル基、２−チエニルカルボニル基、メタンスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ベンゾイル基、２−メトキシベンゾイル基、３−メトキシベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基などが挙げられる。
ここで、Ｒ１が結合する炭素原子の立体配置は、Ｄ体が好ましい。
Ｒ４は、好ましくは炭素数１〜３の低級アルキル基であり、更に好ましくはメチル基である。
Ｒ５は、好ましくは水素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、または低級アルコキシ基もしくは低級シクロアルキル基で置換された炭素数１〜４の低級アルキル基である。
一般式（１）において、Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して水素原子、または炭素数１〜３の低級アルキル基であり、ＸがＮＲ３（該Ｒ３がフェニル、ピリジル、炭素数１〜５の低級アルコキシカルボニル、カルボキシ、または炭素数１〜５の低級アルコキシで置換されていてもよい炭素数１〜３の低級アルキル基である。）であり、そしてＲ４がメチル基であるヒドロキサム酸誘導体が好ましい化合物である。
また一般式（１）において、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、炭素数３〜４の直鎖アルキレンを表わすか、式−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−を表わし、ＸはＮ−Ｒ３であり、該Ｒ３が炭素数１〜４の低級アルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１〜４の低級アルキル基であるヒドロキサム酸誘導体も好ましい化合物である。
以下に、本発明化合物（１）の製造方法を示す。
（製造法１：原料の製法）
４−（４−低級アルキルスルホニルフェノキシ）フェニルスルホニルクロリド
2003055851.tif 000007
（式中、Ｒ４は前記と同義であり、Ｅ１はヨウ素原子または臭素原子を表わす。）
工程１：
式（１−１）の化合物に対して、有機金属試薬を反応させた後、ジスルフィドを作用させ、式（１−２）の化合物に導くことができる。ここで、有機金属試薬としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム、フェニルリチウム等の有機リチウム試薬、イソプロピルマグネシウムブロミド、ジイソプロピルマグネシウム等の有機マグネシウム試薬などが挙げられる。ジスルフィドとしては、メチルジスルフィド、エチルジスルフィド、プロピルジスルフィド、イソプロピルジスルフィド、アリルジスルフィドなどが挙げられる。
溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、またはそれらの混合溶媒を挙げることができる。
反応温度は、−１００℃から室温で行われるが、好ましくは−７８℃から０℃である。反応時間は、主に反応温度、使用される原料および溶媒等の条件によって異なるが、通常３０分間から２４時間であり、好ましくは１時間から２４時間である。
工程２：
化合物（１−２）の化合物は、酸化剤で酸化することにより化合物（１−３）の化合物に導くことができる。ここで用いられる酸化剤としてはＯＸＯＮＥ（登録商標）、過酸化水素、メタクロロ過安息香酸、過酢酸などが挙げられる。
溶媒は、通常酸化反応に用いられる溶媒であれば特に限定されるものではないが、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール類、または水等が挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いることもできる。反応温度は通常−１０℃から４０℃が好ましい。反応時間は３０分から２４時間が好ましい。
工程３：
式（１−３）の化合物は、クロロスルホニル化反応によって、式（１−４）の化合物へ導くことができる。クロロスルホニル化剤としては、クロロ硫酸を用いることができ、必要に応じて塩化チオニル共存下に反応を行うことができる。該クロロスルホニル化反応は、通常無溶媒で行われるが、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば適当な溶媒を用いることもできる。
具体的な溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類などを用いることができる。
（製造法２）
2003055851.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は前記と同義であり、Ｅ２はメチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのカルボン酸の保護基を表わし、Ｅ３は水素原子、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチル基、アリル基、ベンジル基等のヒドロキサム酸の保護基を表わす。）
工程１：
カルボニル基が保護された、式（２−１）の化合物と式（１−４）で表わされるアリールスルホニルクロライドから、塩基存在下または非存在下に、式（２−２）の化合物に導くことができる。
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、またはそれらの混合溶媒を挙げられる。
使用できる塩基としては、通常、アミド化の反応に使用されるものであれば、特に限定されないが、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）等の含窒素有機塩基類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。
反応温度は、−２０℃から１５０℃の範囲で行われるが、好ましくは０℃から６０℃である。反応時間は、主に反応温度、使用される原料および溶媒等の条件によって異なるが、通常３０分間から４８時間であり、好ましくは３０分間から２４時間である。
工程２：
本工程は、式（２−２）の化合物のエステル基の脱保護により、式（２−３）の化合物へと導く工程である。本工程を実施するには、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９８１年）に記載されている方法が挙げられる。
具体的には、例えば以下のような方法で実施される。
（１）Ｅ２がメチル基、エチル基等の低級アルキル基の場合、アルカリ加水分解、または酸加水分解によってカルボン酸へと導くことができる。すなわち、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物の存在下、水とともに、反応に影響を与えないような溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類の共存または非共存下において、通常、室温から加熱還流の温度範囲で、３０分間から２日間反応させることにより、式（２−３）の化合物を得ることができる。
酸加水分解においては、硫酸、塩酸等の鉱酸、トリフロロ酢酸、トリフロロメタンスルホン酸等の有機酸存在下に、水中で通常室温から加熱還流下に、３０分から２日間反応させることにより、式（２−３）の化合物を得ることができる。（２）Ｅ２がベンジル基の場合、パラジウム／カーボン、水酸化パラジウム、ニッケル等の遷移金属触媒の存在下、必要ならばギ酸アンモニウム等を添加して、水素ガス雰囲気下で攪拌することにより、式（２−３）の化合物へと導くことができる。
この際溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、またはそれらの混合溶媒を用いることができる。
（３）Ｅ２がｔｅｒｔ−ブチル基の場合、塩酸、ギ酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸−臭化水素酸、トリフロロ酢酸等の酸、または、三フッ化ホウ素等のルイス酸を用いて式（２−３）に導くことができる。この際溶媒としてアセトニトリル、ジオキサンなどを用いることもできる。
工程３：
本工程は、式（２−３）の化合物のカルボキシル基を活性化した後、ヒドロキシルアミンまたは保護されたヒドロキシルアミンと反応させて行うことができる。ここで、保護されたヒドロキシルアミンとして適当なものはＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン、Ｏ−（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミンなどが挙げられる。
カルボキシ基の活性化方法としては、カルボキシ基を酸無水物法、混合酸無水物法、酸ハロゲン化物法、活性エステル法、または酸アジド法へ導く方法などが挙げられ、好ましくは酸ハロゲン化物法または混合酸無水物法である。
酸ハロゲン化物法を用いるときは、式（２−３）の化合物と、例えばオギザニルクロリド、塩化チオニル等のハロゲン化試薬を反応させて酸ハロゲン化物を調製した後、塩基の存在下でヒドロキシルアミンまたは保護されたヒドロキシルアミンと反応させ、式（２−４）を得ることができる。
ここで、塩基としては特に限定されないが、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）等の含窒素有機塩基類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。
溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、水、またはそれらの混合物が挙げられる。
反応温度は、−８０℃から１５０℃で行われ、好ましくは、通常−２０℃から８０℃である。反応時間は、主に反応温度、使用される原料および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分間から４８時間であり、好ましくは３０分間から２４時間である。
混合酸無水法を用いる場合は、式（２−３）の化合物を、塩基の存在下、酸ハロゲン化物と反応させることによって混合酸無水物とした後、ヒドロキシルアミンまたは保護されたヒドロキシルアミンと反応させ、式（２−４）の化合物に導くことができる。ここで、酸ハロゲン化物としてはメトキシカルボニルクロリド、エトキシカルボニルクロリド、イソプロピルオキシカルボニルクロリド、イソブチルオキシカルボニルクロリド、パラニトロフェノキシカルボニルクロリド、ｔ−ブチルカルボニルクロリドなどが挙げられる。塩基としては特に限定されないが、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）等の含窒素有機塩基類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基類などが挙げられる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、またはそれらの混合溶媒が用いられる。
反応温度は、通常−４０℃から８０℃であるが、好ましくは、−２０℃から３０℃である。反応時間は、主に反応温度、使用される原料および溶媒等の条件によって異なるが、通常３０分間から４８時間であり、好ましくは３０分間から２４時間である。
また、式（２−３）の化合物と保護されたヒドロキシルアミンを、脱水縮合剤、および塩基存在下または非存在下に反応させ、式（２−４）の化合物に導くこともできる。
ここで縮合剤としては、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル−ウロニウム  テトラヒドロボレイト（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウムヘキサフロロホスフェイト（ＨＢＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどを用いることができる。
溶媒は、特に限定されず、本工程の反応条件で反応しない溶媒であれば使用できる。具体的にはジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、水、またはそれらの混合溶媒が用いられる。
塩基としては特に限定されないが、好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）等の含窒素有機塩基類が挙げられる。
反応は、通常−１０℃から加熱還流下で行われるが、−２０℃から８０℃で行うことが好ましい。反応時間は、主に反応温度、使用される原料、および溶媒等の条件によって異なるが、通常３０分間から４８時間であり、好ましくは、３０分間から２４時間である。
その他、カルボン酸の活性化方法は、ＷＯ  ００／６３１９７パンフレット、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ（Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．１９８９）等に記載の方法に準じて実施される。
工程４：
化合物（２−４）においてＥ３がヒドロキサム酸の保護基を表わす場合、本工程により、脱保護することによって式（２−５）の化合物へ導くことができる。脱保護方法としては、それぞれの保護基に応じて、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９８１年）に記載されている方法などが用いることができる。具体的には、以下のような例を挙げることができる。すなわち、Ｅ３がｔ−ブチルである場合は、トリフルオロ酢酸または塩酸など強酸による処理、Ｅ３がベンジルである場合は、パラジウム／カーボンを用いた水素化分解、Ｅ３がアリルである場合は、触媒としての塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の存在下で、水素化トリブチルスズおよび酢酸による処理などが挙げられる。また、Ｅ３がトリメチルシリル基、もしくはｔ−ブチルジメチルシリル基である場合は、希塩酸等の酸性水溶液で処理することができる。
工程５：
式（２−２）の化合物は、ヒドロキシルアミンと反応させることによって、式（２−５）の化合物へ導くことができる。
例えば、ヒドロキシルアミン塩酸塩を、エタノール、プロパノール、メタノール等のアルコール系溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の塩基で処理することによって、遊離のヒドロキシルアミン溶液を調製し、式（２−２）の化合物と反応させる方法が挙げられる。
ここで、反応温度は、通常室温から１５０℃である。反応時間は、主に反応温度、使用される原料および溶媒等の条件によって異なるが、通常１０分間から４８時間であり、好ましくは、３０分間から２４時間である。該方法についてはＷＯ  ００／６３１９７パンフレットに記載されている。
（製造法３：原料の製法）
2003055851.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＥ２は前記と同義であり、Ｅ４は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表わす。）
工程１：
式（３−１）の化合物と、Ｒ３−ＮＨ２もしくはその塩とを、塩基存在下または非存在下に反応させ、式（３−２）の化合物に導くことができる。
ここで用いる塩基としては特に限定されないが、好適には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）等の含窒素有機塩基類が挙げられる。
溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒が好ましい。
反応温度は、−１０℃から加熱還流下で行われるが、好ましくは０℃から８０℃である。反応時間は、主に反応温度、使用される原料および溶媒等の条件によって異なるが、通常１時間から４８時間であり、好ましくは１時間から２４時間である。
工程２：
工程１と同様の方法で、式（２−１）の化合物と、Ｒ３−Ｃｌ、Ｒ３−Ｂｒ、またはＲ３−Ｉ等を用いて、式（３−２）の化合物を得ることができる。
あるいは、式（２−１）の化合物と、アルデヒドまたはケトンから調製したイミンに対して、ソディウムシアノボロヒドリドやソディウムトリアセトキシボロヒドリドなどのヒドリド還元剤を反応させて、式（３−２）の化合物に導くことができる。
ここで、溶媒としては酢酸、プロパン酸等の有機酸、エタノール、メタノールなどのアルコール、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル等を用いることができる。
反応温度は、−１０℃から加熱還流下で行われるが、好ましくは０℃から５０℃である。反応時間は、主に反応温度、使用される原料および溶媒等の条件によって異なるが、通常１時間から４８時間であり、好ましくは１時間から２４時間である。
式（３−２）の化合物は、製造例２と同様の方法で、本発明の化合物へ導くことができる。
（製造法４）
2003055851.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＥ２は前記と同義である。）
工程１：
式（２−２）の化合物に対して塩基を作用させた後、Ｒ３−Ｃｌ、Ｒ３−Ｂｒ、Ｒ３−Ｉ等のハロゲン化物と反応させることにより、式（４−１）に導くことができる。
ここで、塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化リチウム等の水素化金属、カリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、ジイソプロピルアミドなどを用いることができる。
溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、および、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒が好ましい。
反応時間は、主に反応温度、使用される原料および溶媒等の条件によって異なるが、好ましくは室温から加熱還流化下で、３０分間から７２時間撹拌することができる。
式（４−１）の化合物は、製造法２と同様の方法で、本発明の化合物へ導くことができる。
（製造法５）
2003055851.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＥ２は前記と同義であり、Ｅ５は、Ｅ２と異なる方法で脱保護可能なエステルの保護基を表し、Ｒ５１およびＲ５２はそれぞれ前記Ｒ１１およびＲ１２と同義であるか、Ｒ１１およびＲ１２に誘導可能な基を表わし、ｗは１〜５の整数を意味する。）
工程１：
式（５−１）の化合物は、製造法３に記載された方法で製造することができる。式（５−１）の化合物は、製造法２に示した方法を用いて式（５−２）の化合物へ導くことができる。ただし、脱保護方法は、エステルＥ２が脱保護されない条件を選択する。例えば、Ｅ２がエチル基を表わし、Ｅ５がベンジル基を表わす場合、接触還元を用いて選択的にＥ５のみ脱保護することができる。該方法については、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９８１年）に記載されている。
工程２：
式（５−３）の化合物は、式（５−２）の化合物を塩基存在下、混合酸無水物とした後、アミン：Ｒ５１Ｒ５２ＮＨと反応させ、式（５−３）の化合物へ導くことができる。混合酸無水物を用いた脱水縮合反応は、製造法２に示した方法で行うことができる。
あるいは、式（５−２）の化合物に対して適切な縮合剤存在下に、不活性溶媒中、塩基を用いて、アミン：Ｒ５１Ｒ５２ＮＨを通常０℃から室温で１時間から４８時間反応させることにより、式（５−３）の化合物に導くこともできる。
ここで縮合剤としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）２２巻に表記されているものなどが挙げられる。例えば、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルホスホリルアジド等のリン酸エステル類、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド等のカルボジイミド類、２，２’−ジピリジルジスルフィド等のジスルフィド類とトリフェニルホスフィンのようなホスフィンの組合わせ、Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド等のリンハライド類、アゾジカルボン酸ジエチル等のアゾジカルボン酸ジエステルとトリフェニルホスフィン等のホスフィンの組み合わせ、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨーダイド等の２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウムハライド類、１，１’−カルボニルジイミダゾールなどが挙げられる。
不活性溶媒とは、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトン等のケトン類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチレンホスホアミド等の極性有機溶媒、またはこれらの混合溶媒等である。
塩基とは、通常の反応において塩基として使用されるものであれば特に限定されないが、例えばＮ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン等の含窒素有機塩基類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基類などである。
式（５−３）の化合物は、製造法２に記載された方法を用いて、本発明の化合物（１）へ導くことができる。
（製造法６）
2003055851.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｗ、Ｅ２およびＥ５は前記と同義である。）
工程１：
式（６−１）の化合物は、製造法３に記載された方法を用いて製造することができる。式（６−１）の化合物は、製造法２に示した方法を用いて式（６−２）の化合物へ導くことができる。ただし、脱保護方法は、エステルＥ５が脱保護されない条件を選択する。例えば、Ｅ５がエチル基を表し、Ｅ２がベンジル基を表わす場合、接触還元を用いて選択的にＥ２のみ脱保護することができる。該方法については、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９８１年）に記載されている。式（６−２）の化合物は、製造法２に記載された方法で、本発明の化合物（１）へと導くことができる。すなわち、−ＣＯＯＥ２基をヒドロキサム酸へ変換することができる。更に、Ｅ５を脱保護し、カルボキシ基へ変換することも可能である。
（製造法７）
2003055851.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｗ、Ｅ１およびＥ２は前記と同義であり、Ｅ６は、ｔ−ブチルジメチルシリル基等の水酸基の保護基、または置換されていてもよい低級アルキル基もしくは低級ハロアルキル基を表わす。）
工程１：
式（７−１）の化合物は、製造法２に記載された方法で、製造することができる。式（７−１）の化合物と式（７−２）の化合物を、製造法３に記載された方法で反応させることにより、式（７−３）の化合物を製造することができる。
工程２：
Ｅ６が水酸基の保護基の場合、式（７−３）の化合物は、Ｅ６を脱保護して、アルコール体とした後、水酸基を酸化することによって、式（７−４）の化合物へ導くことができる。
具体的には、例えばＥ６がｔ−ブチルジメチルシリル基である時、三フッ化ホウ素エーテル錯体を塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒中で、０℃から室温で、約１５分から６時間反応させてＥ６を脱保護し、中間体アルコールを形成させることができる。次いでアセトン溶媒中、ジョーンズ試薬を０℃から室温で１５分から３０分間作用させることによって、式（７−４）の化合物に導くことができる。
式（７−４）の化合物のカルボキシル基を適当な保護基で保護した後、製造法５または６に記載された方法を用いて、本発明の化合物（１）を製造することができる。また、式（７−３）の化合物より製造法２と同様の方法を用いて、エステル部分をヒドロキサム酸へと変換し、本発明の化合物（１）へと導くことができる。
（製造法８）
2003055851.tif 000014
（式中、ｍおよびｎは前記と同義であり、Ｙ３は−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＲ５−または−ＳＯ２−を表す。）
工程１：
還元剤により式（８−１）の化合物から式（８−２）の化合物に導く工程である。効果的な方法としては、一方のエステル基のみをアルデヒドに還元し、更にアルコールまで還元する方法である。−２０℃以下の温度（好適には−４０℃から−２０℃）にある（８−１）の不活性溶媒溶液（好適にはトルエンなど不活性芳香族溶媒）に適度に弱い還元剤（水素化ジイソプロピルアルミニウムなど）を作用させた後、メタノール、エタノールなどを添加する。更に、水素化ホウ素ナトリウムを加えて室温まで昇温させることで、（８−２）に導くことができる。
工程２：
エステルの加水分解工程である。メタノール等のアルコール類と水の共溶媒中の式（８−２）の化合物に、必要であればテトラヒドロフラン等のエーテル類を添加し，これに水酸化リチウムや水酸化ナトリウム等の塩基を加えて、５０℃から加熱還流下の温度で行うことができる。これを酸性条件で処理することで式（８−３）の化合物に導くことができる。
工程３：
式（８−３）の化合物に対して、適当な脱水剤を作用させてラクトン体：式（８−４）の化合物に導く工程である。
ジエチルエーテル等の不活性溶媒中の式（８−３）の化合物に対して、塩基としてトリエチルアミンなどの第３級アミン存在下に、トリフロロメタンスルホン酸無水物やメタンスルホン酸無水物などの脱水剤を作用させる方法が挙げられる。反応温度は氷冷下から室温が好ましく、反応時間は通常３０分間から１日間である。
工程４：
ラクトン：式（８−４）の化合物にチオール：式（８−５）の化合物のアニオンを作用させ、式（８−６）の化合物に導く工程である。
氷冷下から室温にあるジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒やテトラヒドロフラン等のエーテル中の式（８−５）の化合物に対して水素化ナトリウムや水素化カリウムなどの塩基を作用させる。これに対して、式（８−４）の化合物を加えることにより式（８−６）の化合物に導くことができる。
ラクトンを作用させる温度としては０℃から６０℃が好ましく、反応時間は通常３０分から１２時間である。
工程５：
カルボン酸：式（８−６）の化合物からヒドロキサム酸：式（８−７）の化合物に導く工程である。該工程は製造法２の工程３と同様にして行うことができる。好ましくは酸ハロゲン化法を用いる。
工程６：
スルフィド：式（８−７）の化合物から、スルホン：式（８−８）の化合物への酸化工程である。該工程は製造法１の工程２と同様にして行うことができる。
（製造法９）
2003055851.tif 000015
（式中、Ｙ１は単結合、メチレン、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ４およびＥ２は前記と同義である。）
式（９−１）の化合物を原料に用いて、製造法２と同様にして、式（９−２）の化合物を合成することができる。ここで、式（９−１）の化合物は、公知の方法を用いて製造することができる。
（製造法１０）
2003055851.tif 000016
（式中、Ｒ４およびＥ２は前記と同義であり、Ｅ６はＥ２と異なる方法で脱保護可能なアミノ基の保護基を表わす。）
工程１：
式（１０−１）を原料に用い、製造法２と同様にして、式（１０−５）の化合物を合成することができる。Ｅ６がアミノ基の保護基を表す場合、Ｅ６とＥ２の組み合わせとしては、例えば、ベンジル基とメチル基など低級アルキル基との組み合わせ、ｔ−ブトキシカルボニル基とメチル基など低級アルキル基との組合わせなどである。式（１０−１）の化合物は市販品を用いるか、公知の方法で調製することができる。
工程２：
前記プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９８１年）に記載された方法を用いて、式（１０−２）の化合物を脱保護することができる。
（製造法１１）
2003055851.tif 000017
（式中、Ｒ４、Ｅ２およびＥ６は前記と同義であり、Ｒ５３は式（１）においてＲ３とＲ１が一緒になって形成するヘテロシクロアルカンの置換基を表わす。）
工程１：
製造法１０と同様にして合成した式（１１−１）の化合物の保護基を脱保護することにより、式（１１−２）の化合物を合成することができる。ここで脱保護条件は、エステルの保護基Ｅ２が反応しなければ特に限定されない。例えば、Ｅ２がメチル基、エチル基などの低級アルキル基で、Ｅ６がベンジルのとき、製造法２の工程２（２）に記載された方法を用いることができる。また、Ｅ６がｔ−ブチルの場合、製造法２の工程２（３）に記載された方法を用いることができる。
工程２：
（Ｒ５３が低級アルキルカルボニル基、低級アリールカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アリールスルホニル基等で表される場合）
不活性溶媒中、トリエチルアミンなどの３級アミン、ピリジンなどの含窒素塩基または炭酸カリウム等の塩基存在下に、アシルクロリドなどアシルハライドを式（１１−２）の化合物に作用させる方法が挙げられる。ここで、不活性溶媒としてはジクロロメタンなどハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン等のエーテル類が好ましい。反応温度は０℃から加熱還流下で行うことができ、０℃から室温が好ましい。また、カルボン酸を用いたときには、（製造法５）−工程２と同様にして合成することができる。
（Ｒ５３が低級アルキルカルバモイル基等で表される場合）
式（１１−２）の化合物に対してイソシアネートを必要ならば、トリエチルアミンなどの３級アミン、ピリジンなどの含窒素塩基、不活性溶媒存在下に作用させる方法が挙げられる。または、式（１１−２）の化合物に対して、不活性溶媒中、クロロギ酸４−ニトロフェニルやホスゲンなどを３級アミン存在下に反応させた後、１級または２級のアミンを作用させる方法が挙げられる。不活性溶媒としてはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン等の芳香族炭化水素類が好ましい。反応温度は０℃から加熱還流下であり、室温から加熱還流下が好ましい。
（Ｒ５３が置換もしくは無置換の低級アルキル基等で表される場合）
製造法３と同様の方法で合成することができる。
工程３：
製造法２と同様の方法で合成することができる。
上記において説明した製造法において、反応点以外の何れかの官能基が説明した反応条件下で変化するか、または説明した方法を実施するのに不適切な場合は、反応点以外を保護し、反応させた後、脱保護することにより目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９８１年）等に記載されているような通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミンの保護基としてはエトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等を、また水酸基の保護基としてはトリ低級アルキルシリル、アセチル、ベンジル等を挙げることができる。
保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法［例えば、上記のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）参照］、あるいはそれらに準じた方法により行うことができる。
また、上記製造方法における、中間体、または最終生成物は、その官能基を適宜変換することによって、本発明に含まれる別の化合物へ導くこともできる。官能基の変換は、通常行われる一般的方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著（１９８９年）等参照］によって行うことができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として式（１０−１）の化合物の光学活性体を使用することもできる。
本発明の化合物（１）が、光学異性体、立体異性体、互変異性体、および／または幾何異性体を有する場合、本発明の化合物（１）は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
本発明の化合物（１）に、不斉炭素原子にもとづく１個以上の立体異性体が存在する場合、該異性体およびそれらの混合物もまた、本発明の範疇に含まれる。
本発明には、本発明の化合物（１）の薬学的に許容しうる塩もまた含まれる。本発明の化合物（１）が、カルボキシ基などの酸性基を有する場合、その塩基塩を製造するための物質として使用できる塩基は、それらの化合物と無毒性の塩基塩を形成するものである。それら無毒性塩基塩には、薬理学的に許容しうるカチオン、例えばアルカリ金属塩（例えばカリウム塩およびナトリウム塩）およびアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、例えばＮ−メチルグルカミン（メグルミン）、薬剤学的に許容しうる有機アミンの低級アルカノールアンモニウム塩その他の塩基塩が含まれるが、これらに限定されないし、これらの水等の薬剤学的に許容しうる溶媒和物でもよい。
本発明の化合物（１）が、ピリジルなどの塩基性基を有している場合、その酸付加塩を製造するために用いる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含有する塩類、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、パモエート［１，１′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］などの塩類を形成する酸である。
本発明の化合物（１）の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
また、本発明の化合物（１）およびその薬理学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。
本発明は、本発明の化合物（１）のプロドラッグも包含する。遊離のアミノ基、アミド基、ヒドロキシ基またはカルボキシル基をもつ化合物は、プロドラッグに変換できる。プロドラッグとしては、アミノ酸残基、または複数（例えば２〜４個）のアミノ酸残基を含むペプチドが、ペプチド結合を介して遊離のアミノ基、ヒドロキシ基またはカルボキシル基に共有結合した化合物が挙げられる。
ここで、アミノ酸残基としては、同一もしくは異なる任意のアミノ酸残基が挙げられ、例えば２０種類の天然アミノ酸、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン、メチオニンスルホンなどが挙げられる。
また、プロドラッグとしては、ヒドロキサム酸基の酸素原子、および／または窒素原子に共有結合したカーボネート、カルバメート、アミドおよび低級アルキルエステルも含まれる。
また、本発明の化合物（１）がカルボキシル基を有する場合、例えばＣｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，１９８０，４３５；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，３，３９（１９８９）に記載のプロドラッグなどが挙げられる。具体的には、カルボン酸の、エチルエステル等の低級アルキルエステル、エトキシカルボニルオキシメチル基等の低級アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ（１−メチル）メチル基等の低級シクロアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アシロキシメチルエステル、グリコレート、ラクテート、モルホリノエチルエステル等の生体内で分解されうるエステルが挙げられる。
また、本発明の化合物（１）が水酸基を有する場合のプロドラッグとしては、例えばアセチル基等のエステルが挙げられる。
本発明の化合物（１）、その薬学的に許容される塩、またはそれらのプロドラッグは、これを医薬として用いるにあたり、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、もしくは点滴剤、筋肉内注射、皮下注射、鼻腔内服剤、目薬、坐剤、経皮投与剤（軟膏、クリーム、ローション等）として投与することができる。経口投与のための形体としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤などが挙げられ、非経口投与のための形体としては、例えば、注射用水性剤もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。
これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤、滑沢剤、崩壊剤などを含有することができる。また、注射剤形で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤などを添加することもできる。また、適宜矯味矯臭剤を用いることもできる。
矯味矯臭剤としては、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料などを挙げることができる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニット、ソルビット等の糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン等の澱粉誘導体；結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム等のセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランなどの有機系賦形剤；および軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウム等の珪酸塩誘導体；燐酸カルシウム等の燐酸塩；炭酸カルシウム等の炭酸塩；硫酸カルシウム等の硫酸塩；などの無機系賦形剤を挙げることができる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋等のワックス類；硼酸：アジピン酸；硫酸ナトリウム等の硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム等のラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物等の珪酸類；および、上記澱粉誘導体などを挙げることができる。
結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば、前記賦形剤と同様の化合物およびクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンなどの化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。
安定剤としては、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール等のアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾール等のフェエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；およびソルビン酸を挙げることができる。
経口投与用には、賦形剤を含有する錠剤を、種々の崩壊剤の他に、造粒結合剤と一緒に用いてよい。また、滑沢剤は、しばしば錠剤成形用に極めて有用である。同様の種類の固体組成物を、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いてもよい（ここで好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖、高分子量ポリエチレングリコールも含まれる）。経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシル剤が望まれる場合、その活性成分は、種々の甘味剤、着香剤、着色剤または染料と一緒に、そして必要に応じて、乳化剤および／または懸濁化剤も、希釈剤と共に組合わせることができる。該希釈剤としては、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、またはそれらの混合物が挙げられる。動物の場合、それらは、動物用飼料または飲料水中に５−５０００ｐｐｍ、好ましくは２５−５０００ｐｐｍの濃度で含まれる。
非経口投与用（筋肉内、腹腔内、関節内、皮下および静脈内使用）には、通常、活性成分の滅菌注射用溶液を製造する。本発明の化合物のゴマ油もしくはラッカセイ油中かまたは水性プロピレングリコール中溶液を用いることができる。それら水溶液は、必要ならば、好ましくは８より大のｐＨで適当に調整され、緩衝液とすることができる。また液体希釈剤で等張にすることが好ましい。この水溶液は、静脈内注射用に適している。それら油状溶液は、関節内、筋肉内および皮下注射用に適している。無菌条件下でのこれら全ての溶液の製造は、当業者に周知の標準的な製剤技術によって容易に行われる。
鼻腔内投与または吸入による投与には、活性化合物は、患者が絞り出すもしくはポンプで放出するポンプスプレー容器からの溶液もしくは懸濁液の形で、または加圧式容器もしくはネブライザーからのエアゾルスプレー状態として、適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを使用して、供給される。加圧式エアゾルの場合、投与単位は、計量された一定量を供給するバルブを与えることによって決定ができる。加圧式容器またはネブライザーは、活性化合物の溶液または懸濁液を入れることができる。吸入器または吹入器で用いるためのカプセルおよびカートリッジ（例えば、ゼラチンから製造される）は、本発明の化合物とラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末配合物を含有する製剤とすることができる。
また本発明の化合物は、カカオ脂または他のグリセリドなどの慣用的な坐剤基材を含有する坐剤または停留浣腸剤などの肛門用組成物中で製剤化できる。
本発明の化合物（１）、その薬学的に許容される塩、およびそれらのプロドラッグを投与する場合、その使用量は、症状、年齢、投与方法等によって異なるが、例えば、経口投与の場合には、成人に対して、１日当たり、下限として、０．０１ｍｇ（好ましくは１ｍｇ）、上限として、５０００ｍｇ（好ましくは５００ｍｇ）を、１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。静脈内投与の場合には、成人に対して、１日当たり、下限として、０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ）、上限として、１０００ｍｇ（好ましくは３０ｍｇ）を、１回または数回に分けて、症状に応じて投与することにより効果が期待される。
本発明の化合物（１）、そのプロドラッグ、およびそれらの薬学的に許容される塩はマトリックス金属プロテアーゼ阻害剤として有用である。したがって、過剰のまたは望ましくないマトリックス金属プロテアーゼに関係する疾患を治療または予防するのに使用される。
過剰のまたは望ましくないマトリックス金属プロテアーゼに関係する疾患としては、関節炎（例えば、変形性関節症およびリウマチ様関節炎）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸困難症候群、ぜん息、慢性閉塞性疾患、慢性気管支炎、気管支炎、アルツハイマー病、器官移植片毒性、悪液質、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、癌（例えば固形腫瘍癌、例えば結腸癌、乳癌、肺癌および前立腺癌、および造血悪性、たとえば白血病およびリンパ腫）、組織潰瘍、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、人工関節移植片の弛緩、アテローム硬化症（例えば、アテローム硬化性局面破裂、アテローム性斑裂開）、大動脈瘤（例えば、腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤）、うっ血性心不全、心筋梗塞、発作、大脳虚血、頭外傷、脊髄損傷、神経変性疾患（急性および慢性）、自己免疫疾患、ハンチントン病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、痛み、大脳アミロイド血管障害、ヌートロピックまたは認識増強、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、接眼レンズ脈管形成、角膜損傷、黄斑変性、異常創傷治癒、熱傷、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性潰瘍、腫瘍浸潤、腫瘍増殖、腫瘍転移、角膜瘢痕、強膜炎、ＡＩＤＳ、敗血症、敗血性ショック、ざ瘡、急性感染、アルコール中毒、ＡＬＳ、過敏症、狭心症、血管線維腫、食欲不振、ＡＲＤＳ、アスピリン非依存性抗血栓症、アトピー性皮膚炎、良性増殖症、出血、骨折、火傷、悪液質、心筋症、大脳出血、大脳血管性痴呆、ＣＨＦ、慢性皮膚創傷、冠動脈血栓症、のう胞性線維症、褥瘡性潰瘍、デュシェーヌ筋ジストロフィー、気腫、子宮内膜症、表皮水疱症、眼病、線維症、胃炎、糸球体病、糸球体腎炎、痛風、移植拒絶反応、歯茎炎、ＧＶＨＤ、橋本甲状腺炎、頭部外傷、頭痛、血管腫、肝炎、多毛症、高血圧、インシュリン抵抗性、間隙性腎炎、虚血、虚血性心臓病、カポージ肉腫、角質化、角膜炎、腎不全、リーシュマニア症、らい病、白血病、白血球浸潤、肝硬変、マラリア、下顎関節病、記憶障害、髄膜炎、片頭痛、流産、多発脳梗塞性痴呆、筋ジストロフィー、筋肉痛、重症筋無力症、ミエニン分解症、心筋梗塞、近視、血管新生緑内障、神経炎、眼腫瘍、視神経炎、パジェット病、疼痛、膵炎、パーキンソン病、歯周炎、末梢血管病、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、早産、胚膜早期裂開、プリオン病、増殖性網膜症、蛋白尿、偽痛風、乾癬、翼状片、肺気腫、放射線障害、ガラガラヘビ咬傷、ライター症候群、腎線維症、遠心咬合、再発性灌流障害、再狭窄、強膜炎、硬皮症、老年痴呆、老化、敗血症、敗血症性ショック、シャープ症候群、シェーグレン症候群、ＳＬＥ、脊椎分離症、狭窄症、不妊症、発作、鬱血性血栓症、化学療法による中毒症、中毒性ショック、結核、尿毒症、脈管炎、心室拡張、表皮水疱症およびメタロプロティナーゼ発現により特徴づけられる他の疾病。
特定の疾病の治療に本発明の化合物を用いる場合、本発明の化合物はその疾病のために使用される種々の存在する治療剤と組合わすことができる。リウマチ様関節炎または変形性関節症に対しては、本発明の化合物は、ＴＮＦα阻害剤、抗ＴＮＦモノクローナル抗体およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（Ｅｎｂｒｅｌ登録商標）、低用量メトトレキセート、レフニミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、アウラノフィン、標準的非ステロイド抗炎症剤、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチル酸類、例えばアスピリン、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）２阻害剤、例えばメロキシカム・セレコキシブおよびロフェコキシブ、鎮痛剤および関節内治療剤、例えばコルチコステロイド、およびヒアルロン酸、例えばヒアルガンおよびシンビクス等と組合わせて使用することができる。
本発明の化合物はまた、抗癌剤、例えばエンドスタチンおよびアンジオスタチンまたは細胞毒性薬物、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソール、タキソテレおよびアルカロイド、例えばビンクリスチン、および抗代謝物、例えばメトトレキサートと組合しても使用され得る。本発明の化合物はまた、心臓血管剤、例えばカルシウムチャネル遮断薬、脂質低下剤、例えばスタチン、フィブレート、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニストおよび血小板凝集インヒビターと組合わせても使用できる。
本発明の化合物はまた、中枢神経系薬剤、例えば抗うつ剤（例えばセルトラリン）、抗パーキンソン薬剤（例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、レクィップ、ミラテックス、ＭＡＯＢインヒビター、例えばセレジンおよびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばＡ−２阻害剤、ドパミン再摂取阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドパミンアゴニスト、および神経酸化窒素合成阻害剤）、および抗アルツハイマー薬剤、例えばアリセプト、タクリン、ＣＯＸ２阻害剤、プロペントフィリン（ｐｒｏｐｅｎｔｏｆｙｌｌｉｎｅ）またはメトロフォネートと組合わせて使用できる。
本発明の化合物はまた、骨粗鬆症剤、例えばドロロキシフェン、フォソマックス、エチドロネートおよび免疫抑制剤、例えばＦＫ−５０６およびラパマイシンと組合わせも使用し得る。
本発明はまた、一般式（２）
2003055851.tif 000018
［式中、環Ａは置換または無置換のベンゼン環または芳香族５〜６員ヘテロ環を表わし、Ｒ４’は炭素数１〜４の低級アルキル基を表わし、そしてｎは０〜２の整数を意味する。］
で表わされる化合物を有効成分とするＭＭＰ−１およびＭＭＰ−１４に対して非選択的であることを特徴とするＭＭＰ−３および／またはＭＭＰ−１３阻害剤に関する。
式（２）において、ｎは好ましくは０であり、Ｒ４’は好ましくは炭素数１〜３の低級アルキル基であり、更に好ましくはメチル基である。
式（２）中、環Ａが置換されている場合、１〜３の置換基で置換されていてもよい。環Ａの置換基としては、前記アリール基またはヘテロアリール基における置換基と同じものが挙げられる。好ましくは環Ａの置換基としては、カルボキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、置換もしくは無置換の低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、低級アルキル基で置換されていてもよいスルファモイル基が挙げられる。特に好ましくは、カルボキシ基、置換もしくは無置換の低級アルキル基が挙げられ、該低級アルキル基の置換基としては、水酸基、低級アルコキシ基、カルボキシ基、低級アルキル基で置換されていてもよいカルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基などが挙げられる。
式（２）中、環Ａは好ましくは、ベンゼン、ピリジン、チオフェン、ピラゾールである。式（２）で表される化合物の好ましい態様として、以下の式（３）または式（４）で表される化合物が挙げられる。
2003055851.tif 000019
（Ｒ４’は前記と同義であり、Ｒ２０およびＲ２１は環Ａにおける置換基と同義である。）
式（２）で示される化合物は、上記の化合物（１）の場合と同様にして投与される。
なお、式（２）で示される化合物は公知であり、ＷＯ  ００／６３１９７パンフレットに記載の方法により製造することができる。
実施例
以下実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下の実施例は本発明化合物の製造を示す。ＮＭＲデータはｐｐｍ（δ）で報告され、試料溶媒からのジュウテリウムのロック信号に対比したものである。市販の試薬はさらに精製せずに使用した。室温または周囲温度は２０℃から３０℃を表わす。非水性反応はすべて窒素雰囲気下で行われた。減圧下での濃縮は、回転蒸発器を用いたことを意味する。
得られた目的化合物は必要ならば、例えば再結晶、再沈殿、または、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウム−シリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、または、シリカゲルもしくは低級アルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
実施例１
４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）フェニルスルホニルクロリドの合成
工程（ｉ）
2003055851.tif 000020
窒素雰囲気下の化合物１（６９ｇ）のＴＨＦ（３５０ｍｌ）溶液を内温−７０℃に冷却した。これにｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（ｆ＝１．５６、１８７ｍｌ）を内温−６５℃以下で滴下した。全量滴下したのち、１時間同温度で攪拌した。次いで、メチルジスルフィド（２６．２ｍｌ）を内温−６０℃以下で滴下した。攪拌を続け、ゆっくりと室温に戻した。一晩攪拌後、反応系に水（５０ｍｌ）を滴下し、反応を終了させた。反応系を減圧濃縮し、塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルから抽出した。油層を水洗後、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製し、化合物２（６１．７ｇ、淡黄色液体）を得た。
工程（ｉｉ）
2003055851.tif 000021
化合物２（２０ｇ）、酢酸エチル（２５０ｍｌ）、メタノール（２５０ｍｌ）、水（２００ｍｌ）の混合溶液にＯＸＯＮＥ（登録商標）（１２２ｇ、アルドリッチ社）を小分けして加えた。３時間攪拌後、反応系に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、沈殿を濾別した。濾液を減圧濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。油層を水洗後、硫酸ナトリウムで脱水、減圧濃縮した。得られた白色固体を減圧乾燥した。これを２回繰り返し、化合物３（４６ｇ）を得た。
工程（ｉｉｉ）
2003055851.tif 000022
窒素雰囲気下にしたクロロ硫酸（６０ｇ）を氷冷下で攪拌した。これに化合物３（２０グラム）を加え、自然に任せて室温に戻した。一晩攪拌後、反応系を氷水（５００ｍｌ）に加えた。生成した白色固体を濾取し、水洗後、減圧乾燥し、白色固体化合物４（２１ｇ，７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ３．１９（ｓ，３Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ）
実施例２
Ｎ−ヒドロキシ−１−［イソブチル（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］シクロペンタンカルボキサミドの合成
2003055851.tif 000023
工程（ｉ）
化合物Ｉ（３７ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（３５ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（４００ｍｌ）を０℃で攪拌した。これに化合物ＩＩ（３３ｇ）を小分けにして加えた。終夜攪拌で室温まで昇温した。塩酸水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。油層を分離し、炭酸カリウム溶液、食塩水の順で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、化合物ＩＩＩ（３７．６ｇ）を得た。
工程（ｉｉ）
化合物ＩＩＩ（３７．６ｇ）にジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）、塩化β−メタリル（８．３６ｇ）、炭酸カリウム（１４．７２ｇ）、ヨウ化カリウム（１．１８ｇ）を加えた後、７０℃で１４時間攪拌した。室温に戻して、酢酸エチルと水を加えて抽出した。油層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７／３から６／４）で精製し、化合物ＩＶ（３８．２ｇ）を得た。
工程（ｉｉｉ）
化合物ＩＶ（３８．２ｇ）に酢酸エチル（３００ｍｌ）、５％パラジウム／炭素（２ｇ）を加え、室温、常圧の水素雰囲気下で攪拌した。８時間後、触媒をセライト濾別し、減圧濃縮し、化合物Ｖ（３２．１ｇ）を得た。
工程（ｉｖ）
化合物Ｖ（３２．１ｇ）のジクロロメタン（４００ｍｌ）溶液にジメチルホルムアミド（０．１ｇ）を加え、０℃で攪拌した。これにオギザリルクロリド（７．４６ｍｌ）を加えた。１時間後、室温にして６時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣にテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）を加えた。この溶液を、０℃で攪拌したヒドロキシルアミン塩酸塩（２２．９ｇ）、炭酸水素ナトリウム（３８．８ｇ）、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）、水（２０ｍｌ）の混合溶液に滴下した。反応溶液を減圧濃縮後、酢酸エチルと塩酸水を加えて、抽出した。油層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／６から３／７）で精製し、化合物ＶＩ（３２．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ０．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），７．２４−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）
実施例３
Ｎ１−ヒドロキシ−Ｎ２−（２−イソプロポキシエチル）−Ｎ２−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）グリシナミドの合成
2003055851.tif 000024
工程（ｉ）
２−イソプロポキシエチルアミン（２．５ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（４．２２ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）を０℃で攪拌し、ブロモ酢酸ベンジル（３．３ｍｌ）を滴下した。室温まで昇温し、８時間後酢酸エチルと食塩水から分液抽出した。油層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／４）で精製し、化合物Ｉ（４．３ｇ）を得た。
工程（ｉｉ）
０℃の化合物Ｉ（１ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に対して、化合物ＩＩ（１．４ｇ）を小分けにして加えた。室温として１２時間後、酢酸エチルと塩酸水から分液抽出した。油層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、化合物ＩＩＩ（１．５ｇ）を得た。
工程（ｉｉｉ）
化合物ＩＩＩ（１．４７ｇ）に酢酸エチル（３０ｍｌ）、５％パラジウム／炭素（０．１ｇ）を加えて、室温、常圧の水素雰囲気下で攪拌した。８時間後、触媒をセライト濾別し、減圧濃縮し、化合物ＩＶ（１．２ｇ）を得た。
工程（ｉｖ）
化合物ＩＶ（１．１９ｇ）にジクロロメタン（２０ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（１０ｍｇ）を加えた後、０℃でオギザリルクロリド（０．３ｍｌ）を加えた。室温で５時間攪拌後、減圧濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）を加えた。この溶液を０℃で攪拌したヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９ｇ）、炭酸水素ナトリウム（１．５ｇ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）、水（５ｍｌ）の混合溶液に滴下した。反応溶液を酢酸エチルと塩酸水を加えて、抽出した。油層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムから結晶化し、化合物Ｖ（０．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ）
実施例４
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝−Ｎ−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）−β−アラニンジメチルアミドの合成
2003055851.tif 000025
工程（ｉ）
化合物Ｉ（４ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（５．９ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を０℃で攪拌し、これに化合物ＩＩ（６．０ｇ）を小分けにして加えた。４時間後反応系を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと食塩水から抽出した。油層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１、１／２）で精製し、化合物ＩＩＩ（３．０ｇ）を得た。
工程（ｉｉ）
０℃で攪拌した化合物ＩＩＩ（３．０ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、カリウムヘキサメチルジシラジド（１．５ｇ）を加えた。１０分後、室温とした。更に９０分後、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ−１−ヨードプロパン（２．１２ｇ）のジメチルホルムアミド溶液（５ｍｌ）を加えた。２日間攪拌後、酢酸エチルと食塩水から抽出した。硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１、１／２、０／１）で精製した。化合物ＩＶ（１．２ｇ）を得た。また、同時に化合物ＩＶの脱シリル体であるアルコール体（０．６ｇ）を得た。
工程（ｉｉｉ）
化合物ＩＶ（１．１７ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に対して、０℃でトリフロロボランジエチルエーテル錯体（０．４３ｍｌ）を加えた。２時間後、０．５規定塩酸とクロロホルムで分液抽出した。硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮した。
この残渣に工程（ｉｉ）で得たアルコール体（０．６グラム）を加え、アセトン（４０ｍｌ）を加えた。この溶液に、室温でＪｏｎｅ’ｓ試薬を反応系が橙色となるまで加えた。２０分後、沈殿をセライト濾別し、濾液を酢酸エチルと水で分液抽出した。油層を減圧濃縮後、トルエンと炭酸カリウム溶液から抽出した。水層を塩酸水で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。油層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、化合物Ｖ（１．２４ｇ）を得た。
工程（ｉｖ）
−１５℃の化合物Ｖ（０．４７ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．２５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、イソプロピルクロロホルメイト（０．１ｍｌ）を滴下した。１５分後、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（２モル濃度、０．７６ｍｌ）を滴下した。３０分後、塩酸水と酢酸エチルから分液抽出した。油層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／４）で精製した。精製したアミド体に、酢酸エチル（３０ｍｌ）、５％パラジウム／炭素（８０ｍｇ）を加えて、室温、常圧の水素雰囲気下で攪拌した。４時間後、触媒をセライト濾別し、減圧濃縮し、化合物ＶＩ（０．４ｇ）を得た。
工程（ｖ）
化合物ＶＩ（０．４２ｇ）、ジイソプロピルアミン（０．１５ｍｌ）のジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液に、室温でＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム  ヘキサフロロホスフェイト（ＨＢＴＵ、０．３ｇ）を加えた。３時間後、ジイソプロピルアミン（０．３ｍｌ）、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２ｇ）を加え、８０℃で１２時間攪拌した。室温に戻して、酢酸エチルと重曹水で分液抽出した。油層を塩酸水、食塩水の順で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝０／１、１／１００）で精製した。精製物にテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）、メタノール（２０ｍｌ）、５％パラジウム／炭素（０．１ｇ）を加えて、室温、常圧の水素雰囲気下で攪拌した。４時間後触媒をセライト濾別し、減圧濃縮し、化合物ＶＩＩ（０．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．９１（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ）
以下の実施例５−４８のうち、実施例５−７、９−２４、３２−３５、３７−３８、４１−４２、および４６−４８の化合物は実施例２と同様にして製造され、実施例８、３６、３９−４０、および４３−４４の化合物は実施例３と同様にして製造され、そして実施例２５−３１、および４５の化合物は実施例４と同様にして製造された。
実施例５
2003055851.tif 000026
Ｎ’１’−ヒドロキシ−Ｎ’２’−イソブチル−Ｎ’２’−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）グリシナミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）．
実施例６
2003055851.tif 000027
エチルＮ−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）−β−アラニネイト
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）．
実施例７
2003055851.tif 000028
Ｎ’１’−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’２’−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）アラニンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．２５（ｓ，６Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．８０（ｂｒ，１Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ）．
実施例８
2003055851.tif 000029
エチルＮ−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）−β−アラニネイト
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）．
実施例９
2003055851.tif 000030
Ｎ’１’−ヒドロキシ−Ｎ’２’エチル−２−メチル−Ｎ’２’−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）アラニンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．１９−３．２４（ｍ，５Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．９６−８．０３（ｍ，４Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ）．
実施例１０
2003055851.tif 000031
Ｎ’２’−ベンジル−Ｎ’１’−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ’２’−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）アラニンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．４６（ｓ，６Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，７Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．９４−７．９９（ｍ，４Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ）．
実施例１１
2003055851.tif 000032
Ｎ’１’−ヒドロキシ−Ｎ’２’−イソブチル−２−メチル−Ｎ’２’−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）アラニンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ０．７４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．９６−７．９９（ｍ，４Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ）．
実施例１２
2003055851.tif 000033
４−［ベンジル（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．８２（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．３９（ｍ，９Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）．
実施例１３
2003055851.tif 000034
Ｎ’１’−ヒドロキシ−Ｎ’２’−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）グリシナミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ３．２６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ）．
実施例１４
2003055851.tif 000035
４−［エチル（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）−Ｎ−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサアミド１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．１６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）．
実施例１５
2003055851.tif 000036
Ｎ−ヒドロキシ−４−［イソブチル（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ０．８４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．８２−２．０２（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．３２（ｍ，７Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．８５（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）．
実施例１６
2003055851.tif 000037
１−［エチル（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），１．４７−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ）．
実施例１７
2003055851.tif 000038
１−［ベンジル（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］−Ｎ−ヒロドキシシクロブタンカルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．６８（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），１０．８０（ｓ，１Ｈ）．
実施例１８
2003055851.tif 000039
Ｎ−ヒドロキシ−１−［イソブチル（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］シクロブタンカルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ０．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）．
実施例１９
2003055851.tif 000040
Ｎ−｛１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］メチル｝−Ｎ−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）−グリシンモルホリノアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ３．２３（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ）．
実施例２０
2003055851.tif 000041
Ｎ’１’−ヒドロキシ−Ｎ’２’−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ’２’−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）グリシナミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ２．６０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），８．５４（ｂｒ，１Ｈ），９．０３（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ）．
実施例２１
2003055851.tif 000042
１−［エチル（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシシクロブタンカルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．８４２（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ）．
実施例２２
2003055851.tif 000043
エチルＮ−｛［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］メチル｝−Ｎ−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）−グリシネイト
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）．
実施例２３
2003055851.tif 000044
エチルＮ−｛１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロペンチル｝−Ｎ−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）グリシネイト
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），１０．４２（ｓ，１Ｈ）．
実施例２４
2003055851.tif 000045
Ｎ−｛［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］メチル｝−Ｎ−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）−グリシン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ３．２３（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），８．９９＋９．２４（ｓ，１Ｈ），１０．２３＋１０．７０（ｓ，１Ｈ），１３．０２（ｂｒ，１Ｈ）．
実施例２５
2003055851.tif 000046
Ｎ−｛［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−ジメチルメチル｝−Ｎ−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）−β−アラニン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．４６（ｓ，６Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．９６−８．００（ｍ，４Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），１２．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例２６
2003055851.tif 000047
エチルＮ−｛１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロペンチル｝−Ｎ−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）−β−アラニネイト
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ）．
実施例２７
2003055851.tif 000048
Ｎ−｛１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロペンチル｝−Ｎ−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）−β−アラニン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．５６（ｍ，４Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｍ，４Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），１２．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例２８
2003055851.tif 000049
Ｎ’３’−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソ−１，１−ジメチルエチル］−Ｎ’１’−メチル−Ｎ’３’−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）−β−アラニンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．４７（ｓ，６Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），７．９７−８．００（ｍ，４Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），１０．４３（ｓ，１Ｈ）．
実施例２９
2003055851.tif 000050
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝−Ｎ−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）−β−アラニン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．８９（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ），１２．２８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例３０
2003055851.tif 000051
Ｎ−｛１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロペンチル｝−Ｎ−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）−β−アラニン  ジメチルアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）１．５５（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．８８ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ）．
実施例３１
2003055851.tif 000052
エチルＮ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル｝−Ｎ−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）−β−アラニネイト
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）１．１９（ｔ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝６．８／Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．９０ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），１０．６９（ｓ，１Ｈ）．
実施例３２
2003055851.tif 000053
１−［エチル（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．１２（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ）．
実施例３３
2003055851.tif 000054
Ｎ−ヒドロキシ−１−［イソブチル（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］シクロヘキサンカルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ０．８２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），７．４２−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），１０．５７（ｓ，１Ｈ）．
実施例３４
2003055851.tif 000055
Ｎ−｛１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロペンチル｝−Ｎ−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）−グリシンジメチルアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．５５（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．９４−８．００（ｍ，４Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），１１．６４（ｓ，１Ｈ）．
実施例３５
2003055851.tif 000056
Ｎ−ヒドロキシ−１−［（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］シクロヘキサンカルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．２８（ｍ，６Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ）．
実施例３６
2003055851.tif 000057
Ｎ−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）−β−アラニン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ２．５５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），１０．６３（ｓ，１Ｈ），１２．３７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
実施例３７
2003055851.tif 000058
Ｎ’２’−ベンジル−Ｎ’１’−ヒドロキシ−Ｎ’２’−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）グリシナミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ３．２３（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，９Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｍ，２Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ）．
実施例３８
2003055851.tif 000059
Ｎ’１’−ヒドロキシ−Ｎ’２’−（４−メトキシベンジル）−Ｎ’２’−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）グリシナミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ３．２３（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ）．
実施例３９
2003055851.tif 000060
Ｎ’３’−［２−（ヒドロキシアミノ）−２−オキソエチル］−Ｎ’１’−メチル−Ｎ’３’−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）−β−アラニンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ２．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．８８（ｍ，３Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）．
実施例４０
2003055851.tif 000061
Ｎ−｛１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］メチル｝−Ｎ−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）−β−アラニンモルホリノアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ２．６６（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，６Ｈ），３．５１−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｓ，１Ｈ）．
実施例４１
2003055851.tif 000062
Ｎ’１’−ヒドロキシ−Ｎ’２’−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）−Ｎ’２’−（３−ピリジニルメチル）グリシナミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ３．２３（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ）．
実施例４２
2003055851.tif 000063
Ｎ’１’−ヒドロキシ−Ｎ’２’−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）−Ｎ’２’−（４−ピリジニルメチル）グリシナミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ３．２３（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），４．６８５（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．８５（ｂｒ，２Ｈ），７．９４−８．０１（ｍ，４Ｈ），７．７２−８．７９（ｂｒ，３Ｈ），１２．３０（ｓ，１Ｈ）．
実施例４３
2003055851.tif 000064
Ｎ１−ヒドロキシ−Ｎ２−（３−メトキシプロピル）−Ｎ２−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）グリシンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．７０（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．２１（ｍ，５Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｓ，１Ｈ）．
実施例４４
2003055851.tif 000065
Ｎ１−ヒドロキシ−Ｎ２−（２−メトキシエチル）−Ｎ２−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）グリシンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ３．１９（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ）．
実施例４５
2003055851.tif 000066
１−［（２−エトキシエチル）（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．０９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｍ，４Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ）．
実施例４６
2003055851.tif 000067
エチルＮ−｛１−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロブチル｝−Ｎ−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）グリシネイト
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ）．
実施例４７
2003055851.tif 000068
Ｎ−ヒドロキシ−１−［（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］シクロペンタンカルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．２７（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．７６（ｂｒ，１Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），１０．２１（ｓ，１Ｈ）．
実施例４８
2003055851.tif 000069
Ｎ−ヒドロキシ−１−［（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）アミノ］シクロブタンカルボキサミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１．６４（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｍ，２Ｈ），８．２１（ｂｒ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ）．
実施例４９
2003055851.tif 000070
工程（ｉ）：
チオグリコール酸（１０．８ｇ）、炭酸カリウム（６５ｇ）、ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）の混合物に、４−クロロ−３−ニトロ安息香酸エチル（２８．１ｇ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液を加え、８０℃に加熱した。混合物を６時間で攪拌した後、固体を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテル（５０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とを加え、黄色固体を濾取した。この固体を４Ｎ−塩酸を加えて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。取得物（２７．６３ｇ）はこのままで次反応に用いた。
先の取得物（１２．９ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１３ｇ）を加え、室温、水素雰囲気下で９時間激しく攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物（９．４ｇ）とＮ−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）（５．９ｇ）とのジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）（７．４ｇ）を加えた。室温で一夜攪拌し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ−塩酸、５％炭酸ナトリウム水および食塩水の順で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣をジエチルエーテルとヘキサンとから再結晶して精製し、化合物ＩＩ（８．５ｇ）を白色固体として得た。
工程（ｉｉ）：
化合物ＩＩ（８．４３ｇ）のジクロロメタン（８０ｍｌ）溶液に、塩化スルフリル（４．８グラム）を滴下した。室温で６時間攪拌し、減圧濃縮した。残渣をクロロホルムとヘキサンとから再結晶し、白色固体（８．８ｇ）を得た。
取得した白色固体（８．７グラム）とトリエチルホスファイト（１１．７グラム）の混合物を１２０℃で１０時間攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をテトラヒドロフランとジエチルエーテルから再結晶し、化合物ＩＩＩ（１０．５ｇ）を薄黄色固体として得た。
工程（ｉｉｉ）：
氷冷した窒素雰囲気下の４−（４−メチルスルホニルフェノキシ）ベンズアルデヒド（１．５ｇ）と化合物ＩＩＩ（１．９ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（０．５ｇ）を加えた。４時間後、反応系を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（１０ｍｌ）とヘキサン（５０ｍｌ）を加えた後、１Ｎ−塩酸（２０ｍｌ）、水（８０ｍｌ）の順に加え、更にヘキサン（１００ｍｌ）を加え、室温で２０分攪拌した。固体生成物を濾取し、減圧乾燥し、黄色固体（２．６ｇ）を得た。
黄色固体（２．６ｇ）にジオキサン（３００ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）、および５％Ｐｄ／Ｃ（２．６ｇ）を加えた。常圧の水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮した。白色固体の化合物ＩＶ（２．３ｇ）を得た。
工程（ｉｖ）：
氷冷した窒素雰囲気下の化合物ＩＶ（２．３ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、６０％水素化ナトリウム（０．２ｇ）を加えた後、室温で１時間攪拌した。再び氷冷下として、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（１ｍｌ）を滴下した。６時間後、塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１から７／３）で処理し、付加体（２．４ｇ）を得た。これに塩化メチレン（１５ｍｌ）、１，２−エタンジチオール（０．８ｍｌ）を加え、０℃として、トリフロロ酢酸（２０ｍｌ）を加えた。３時間後減圧濃縮した。ジイソプロピルエーテル（２０ｍｌ）、ヘキサン（２００ｍｌ）を加えて、出た固体を濾取乾燥し、化合物Ｖ（２．４ｇ）を得た。
工程（ｖ）：
−１５℃の窒素雰囲気下の化合物Ｖ（２．４ｇ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．６ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）に、イソプロピルクロロホルメイト（０．５ｍｌ）を滴下した。２０分後、Ｏ−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（０．７ｍｌ）を滴下した。室温まで、ゆっくりと昇温して、１Ｎ−塩酸と酢酸エチルから抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１から１／４）で処理し、化合物ＶＩ（１．９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ）８．６９（ｍ，１Ｈ），９．０３（ｂｒ，１Ｈ）
実施例５０
2003055851.tif 000071
０℃の実施例４９の化合物（ＶＩ）（０．５ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（８ｍｌ）に０．５Ｎ水酸化リチウム水溶液（３．５ｍｌ）を滴下した。ゆっくりと室温に戻し、１晩攪拌した。３Ｎ−塩酸（７０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（８０ｍｌｘ２）で抽出し、油層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。テトラヒドロフラン−ヘキサンから再結晶し、化合物ＶＩＩ（０．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ２．８１（ｍ，１Ｈ），３．１９（Ｓ，３Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），４．５２＋４．７３＋４．９５（２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＯ），７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），９．０５＋９．４６（ｓ，１Ｈ），１０．４１＋１０．８５（ｓ，１Ｈ），１３．１９（ｂｒ，１Ｈ）
下表１に挙げた実施例５１−５８の化合物は前記（製造法２及び製造法４）の方法で製造される。
2003055851.tif 000072
下表２に挙げた実施例５９−８０の化合物は前記（製造法４）の方法で製造される。
2003055851.tif 000073
2003055851.tif 000074
前記（製造法８）の方法に従い、下記化合物を製造することができる。
2003055851.tif 000075
Ｎ−ヒドロキシ−４−［（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド。
前記（製造法９）の方法に従い、下記化合物を製造することができる。
2003055851.tif 000076
Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）チオモルホリン−３−カルボキサミド。
前記（製造法１１）の方法に従い、下記化合物を製造することができる。
2003055851.tif 000077
ベンジル３−［（ヒドロキサミノ）カルボニル］−４−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）ピペラジン−１−カルボキシレート。
前記（製造法１１）の方法に従い、下記化合物を製造することができる。
2003055851.tif 000078
Ｎ−ヒドロキシ−１−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペラジン−２−カルボキサミド。
前記（製造法１１）の方法に従い、下記化合物を製造することができる。
2003055851.tif 000079
４−（２−フロイル）−Ｎ−ヒドロキシ−１−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド。
前記（製造法１０）の方法に従い、下記化合物を製造することができる。
2003055851.tif 000080
Ｎ−ヒドロキシ−１−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド。
前記（製造法９）の方法に従い、下記化合物を製造することができる。
2003055851.tif 000081
Ｎ−ヒドロキシ−４−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）モルホリン−３−カルボキサミド。
前記（製造法１１）の方法に従い、下記化合物を製造することができる。
2003055851.tif 000082
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−メトキシエチル）−１−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）ピペラジン−２−カルボキサミド。
実施例２と同様にして、下記化合物を製造することができる。
2003055851.tif 000083
Ｎ２−エチル−Ｎ１−ヒドロキシ−Ｎ２−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）バリナミド。
実施例２と同様にして、下記化合物を製造することができる。
2003055851.tif 000084
Ｎ１−ヒドロキシ−Ｎ２−イソブチル−Ｎ２−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）バリナミド。
実施例４と同様にして、下記化合物を製造することができる。
2003055851.tif 000085
Ｎ１−ヒドロキシ−Ｎ２−（２−エトキシエチル）−Ｎ２−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）バリナミド。
実施例４と同様にして、下記化合物を製造することができる。
2003055851.tif 000086
Ｎ１−ヒドロキシ−Ｎ２−（２−イソプロポキシエチル）−Ｎ２−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）バリナミド。
実施例４と同様にして、下記化合物を製造することができる。
2003055851.tif 000087
Ｎ１−ヒドロキシ−Ｎ２−（２−メトキシプロピル）−Ｎ２−（｛４−［４−（メチルスルホニル）フェノキシ］フェニル｝スルホニル）バリナミド。
製剤例１
錠剤の製造
各成分を混合し、必要に応じて造粒した後、打錠することで、錠剤を製造することができる。
組  成                                        量（ｍｇ／錠剤）
実施例２の化合物                                  ２０
乳糖                                              ７０
トウモロコシデンプン                              １７
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース                ８
ヒドロキシプロピルセルロース                        ４
ステアリン酸マグネシウム                            １
合    計                                        １２０
製剤例２
錠剤の製造
各成分を混合し、必要に応じて造粒した後、打錠することで、錠剤を製造することができる。
組  成                                      量（ｍｇ／錠剤）
実施例２４の化合物                              ２０
Ｄ−マンニトール                                ６０
リン酸水素カルシウム                            ２５
カルメロースカルシウム                            ８
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                ４
タルク                                            ３
合    計                                      １２０
試験例
ＴＴＣ緩衝液はＭＭＰ−２酵素アッセイキットに付属しており、組成は５０ｍＭ  ｔｒｉｓ、１ｍＭ塩化カルシウム溶液、０．０５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００溶液からｐＨ７．５に調製した溶液である。
ＡＢＴＳはＭＭＰ−２酵素アッセイキットに付属している。
Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ＰＯＤはストレプトアビジン−ペルオキシダーゼを表す。
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌは２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール塩酸塩である。
０．０５％Ｂｒｉｊ３５はポリオキシエチレンドデシルエタンの０．０５％溶液である。
２．５ｍＭ  ４−アミノフェニル水銀アセテート（ＡＭＰＡ）溶液は、４−アミノフェニル水銀アセテート（３５ミリグラム）、０．１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、ＴＴＣ緩衝液（３０ｍｌ）からｐＨ７．０から７．５となるように調製した溶液である。ＮａＮ３はナトリウムアジドを表わす。
ＭＯＣＡｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａ２ｐｒ（ＤＮＰ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２は（７−メトキシクマリン−４−イル）−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｌ−［Ｎ−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル］−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２（ペプチド研）である。
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味する。
ＭＯＰＳは３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸を意味する。
試験例１  ＭＭＰ−３阻害活性測定試験
ＭＭＰ−３活性化
ヒトプロストロメリジンｃＤＮＡのＣ末端が切断された物をサブクローニングし（ｐｒｏＭＭＰ−３，ｃＤＮＡ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｉｎ  Ｎａｔｕｒｅ，３４８，６９９−７０４（１９９０））、大腸菌で発現、更にＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３０，６４７６−６４８３（１９９１）の記載にしたがって精製された。ｐｒｏＭＭＰ−３の活性化は、１ｍＭ４−アミノフェニル水銀アセテートで６０分間３７℃で処理することにより行われた。
阻害試験方法
酵素活性試験をＣ．Ｇ．Ｋｎｉｇｈｔの方法（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，２９６（３），２６３−２６６（１９９２））に従って行った。
活性ＭＭＰ−３（２０ｎＭ、１０μｌ）、緩衝液（７０μｌ、１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ溶液、１０ｍＭ塩化カルシウム溶液、１００ｍＭ塩化ナトリウム溶液および０．０５％Ｂｒｉｊ−３５溶液を含むｐＨ７．５溶液）、ＭＯＣＡｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａ２ｐｒ（ＤＮＰ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２の０．１％ＤＭＳＯ溶液（１００μＭ，１０μｌ）と被験化合物のＤＭＳＯ溶液を１．５時間、３７℃でインキュベーションした。混合物を９６孔のプレート上に１００μｌ／ウェルで処理し、３７℃で培養、化合物存在下での酵素活性を蛍光強度（λ  ｅｘ  ３２０ｎｍ、λ  ｅｍ  ４０５ｎｍ）測定し、ＩＣ５０を算出した。
試験例２  ＭＭＰ−１３阻害活性測定試験
ＭＭＰ−１３活性化
プロコラーゲナーゼ−３（ｐｒｏＭＭＰ−１３）ｃＤＮＡのＣ末端が切断された物をサブクローニングする（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９（２４），１６７６６−１６７７３（１９９４））ため、２個の合成オリゴヌクレオチドプライマー
（５’−ＧＧＡＡＴＴＣＣＡＴＡＴＧＣＴＧＣＣＧＣＴＧＣＣＧＡＧＴＧＧＴＧＧＴＧ  ＡＴＧＡＡＧＡＴＧ−３’および５’−ＴＴＴＧＧＡＴＣＣＴＴＡＧＣＣＧＴＡＣＡＧＧＣＴＴＴＧＡＡＴＡＣＣＴＴＧＴＡＣＡＴＣＧＴＣＡＴＣＡＧＧ−３’：前者は最初のメチオニンを含む特有のＮｄｅＩ部（下線部）のための配列が組み込まれており、後者は終止コドンとＢａｍＨＩ部（下線部）のための配列を有する。）が、ヒト軟骨細胞ｃＤＮＡライブラリーと共にＰＣＲで用いられた。これらのプライマーとＰｆｕ  ＤＮＡポリメラーゼ（ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ）によりＰＣＲで、完全なＭＭＰ−１３の８４のアミノ酸の原配列と１６４のアミノ酸とをコードする７６７ｂｐフラグメントが生成した。該フラグメントはＮｄｅＩとＢａｍＨＩとで取出され、ｐＥＴ１１ａ（ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ）のＮｄｅＩおよびＢａｍＨＩ部に接続され、Ｅ．ｃｏｌｉ  ＢＬ２１（ＤＥ３）中に形質転換され培養された。粗製の細胞抽出物がＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙの記載にしたがって調製された。該抽出物を２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．２）／５ｍＭ  ＣａＣｌ２／０．０２％ＮａＮ３溶液で透析し、ＳＰ−セファロースＨＰカラム（１．６ｘ１０ｃｍ、アマシャム−ファルマシアバイオテック）に処し、溶出を５０ｍｌの０から０．３ｍ塩化ナトリウム溶液の直線的変化により行った。（一部精製したｐｒｏＭＭＰ−１３は約０．２Ｍで溶出した。）溶出分画を２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．９）／５ｍＭ  ＣａＣｌ２／２００ｍＭ（ＮＨ４）２ＳＯ４／０．０２％ＮａＮ３溶液で透析し、フェニルセファロースＨＰカラム（１．６ｘ５ｃｍ、アマシャム−ファルマシアバイオテック）に付し、溶出を０．２Ｍから０Ｍ硫酸アンモニウム溶液の直線的変化により行った。（精製したｐｒｏＭＭＰ−１３は約５０ｍＭで溶出した。）溶出分画をＹＭ−５限外濾過膜で濃縮、４−アミノフェニル水銀アセテートで活性化し、活性ＭＭＰ−１３をＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ誌の記載に従いゲル濾過クロマトグラフィーによりプロペプチド断片から分離した。
阻害試験方法
酵素活性試験をＣ．Ｇ．Ｋｎｉｇｈｔの方法（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，２９６（３），２６３−２６６（１９９２））に従って行った。
活性ＭＭＰ−１３（２０ｎＭ、１０μｌ）、緩衝液（７０μｌ、１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ溶液、１０ｍＭ塩化カルシウム溶液、１００ｍＭ塩化ナトリウム溶液および０．０５％Ｂｒｉｊ−３５溶液を含むｐＨ７．５溶液）、ＭＯＣＡｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａ２ｐｒ（ＤＮＰ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２の０．１％ＤＭＳＯ溶液（１００μＭ，１０μｌ）と被験化合物のＤＭＳＯ溶液を１．５時間、３７℃でインキュベーションした。混合物を９６ウエルのプレート上に１００μｌ／ウェルで処理し、３７℃で培養、化合物存在下での酵素活性を蛍光強度（λ  ｅｘ  ３２０ｎｍ、λ  ｅｍ  ４０５ｎｍ）測定し、ＩＣ５０を算出した。
試験例３  ＭＭＰ−２阻害活性測定試験
ＭＭＰ−２酵素アッセイキット（Ｇｅｌａｔｉｎａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ａｓｓａｙ、ロッシュ・ダイアゴニスティックス）を使用した。
ＭＭＰ−２活性化
１．２ＵヒトＭＭＰ−２（２０μｌ、ベーリンガーマンハイム  ３０Ｕ凍結乾燥品）、ＴＴＣ緩衝液（９８０μｌ）、２．５ｍＭ  ４−アミノフェニル水銀アセテート溶液（１４４μｌ）を３７℃で３０分間インキュベートした後、使用時まで氷冷下で保存した。
阻害試験方法
所定濃度の化合物のＤＭＳＯ溶液（２μｌ）、ビオチン標識されたゼラチン（１８８μｌ）、活性化ＭＭＰ−２の溶液（１０μｌ）を９６ウエルアッセイプレート（タンパク非吸着型）のウェルに入れ、よく振盪し、３７℃で１時間インキュベーションした。この溶液をＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎをコーティングしたプレートに移し、１５℃から３０℃で３０分間振盪した。その後、３回ＴＴＣ緩衝液（２００μｌ）で洗浄した。更にＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ＰＯＤ（２００μｌ）を添加し、１５℃から２５℃で６０分間振盪したのち、３回ＴＴＣ緩衝液（２００μｌ）で洗浄した。ついで、ＡＢＴＳ溶液（２００μｌ）を加え、室温で４０分放置後、蛍光強度４０５ｎｍで測定し、ＩＣ５０を算出した。
尚、上記測定にあたり、コントロールおよびブランクはウェル調製時に以下のように調製した。コントロールはサンプル溶液の替りにＤＭＳＯ（２μｌ）を加えた。また、ブランクはサンプル溶液の替りにＤＭＳＯ（２μｌ）を加え、かつ活性化ＭＭＰ−２溶液（１０μｌ）の替りに、１．２ＵヒトＭＭＰ−２を加えずに活性化ＭＭＰ−２溶液調製時と同様に調製した溶液（１０μｌ）を加えた。
試験例４  ＭＭＰ−９阻害活性測定試験
ＭＭＰ−９活性化
緩衝液（１９０μｌ；５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ溶液、０．５ｍ塩化ナトリウム溶液、５ｍＭ塩化カルシウム溶液、からｐＨ７．５に調整したもの）、ヒトＭＭＰ−９（１０μｌ）、トリプシン溶液（２０μｌ；トリプシン３ｍｇを５ｍｌ活性化緩衝液に溶解）を混合し、３７℃で１０分間インキュベーションした。これにアプロチニン溶液（２０μｌ；アプロチニン３ｍｇを５ｍｌ緩衝液に溶解）を加え、３７℃で１０分間インキュベーションした。ついで、緩衝液（２ｍｌ）を追加した。これを使用時まで氷冷下で保存した。
阻害試験方法
所定濃度の化合物のＤＭＳＯ溶液（２μｌ）、ビオチン標識されたゼラチン（１８８μｌ）、活性化ＭＭＰ−９の溶液（１０μｌ）を９６ウエルアッセイプレート（タンパク非吸着型）のウェルに入れ、よく振盪し、３７℃で１時間インキュベーションした。この溶液をストレプトアビジンをコーティングしたプレートに移し、１５℃から３０℃で３０分間振盪した。その後、３回ＴＴＣ緩衝液（２００μｌ）で洗浄した。更にＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ＰＯＤ（２００μｌ）を添加し、１５℃から２５℃で６０分間振盪したのち、３回ＴＴＣ緩衝液（２００μｌ）で洗浄した。ついで、ＡＢＴＳ溶液（２００μｌ）を加え、室温で４０分放置後、蛍光強度４０５ｎｍで測定し、ＩＣ５０を算出した。
なお、上記測定にあたり、コントロールはサンプル溶液の替りにＤＭＳＯ（２μｌ）を加えた。また、ブランクはサンプル溶液の替りにＤＭＳＯ（２μｌ）を加え、かつ活性化ＭＭＰ−９溶液（１０μｌ）の替りに、１．２ＵヒトＭＭＰ−９を加えずに活性化ＭＭＰ−２溶液調製時と同様に調製した溶液（１０μｌ）を加えた。
試験例５  ＭＭＰ−１４（ＭＴ１−ＭＭＰ）阻害活性測定試験
ヒトリコンビナントＭＴ１−ＭＭＰはメーカー；バイオジェネシス社、購入先；コスモバイオ（ナカライテスク）を使用した。
阻害試験方法
アッセイ緩衝液（７０μｌ；０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ溶液，０．１Ｍ塩化ナトリウム溶液，１０ｍＭ塩化カルシウム溶液，０．０５％Ｂｒｉｊ３５からｐＨ７．５に調製した溶液）、化合物の０．１％ｗ／ｗＤＭＳＯ溶液（１０μｌ）、ＭＭＰ基質溶液（１０μｌ；ＭＯＣＡｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａ２ｐｒ（ＤＮＰ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２、ペプチド研をアッセイ緩衝溶液で５０μＭに希釈した溶液）、ヒトリコンビナントＭＴ１−ＭＭＰ（０．４ｐｇ／１０μｌ／ウェル）をよく攪拌振盪した。これを蛍光プレートリーダーにて測定した（λ  ｅｘ３２０ｎｍ／λ  ｅｍ４０５ｎｍ）。３７℃で０．５時間インキュベーションした後、各時間ごとに蛍光プレートリーダーにて測定し（λ  ｅｘ３２０ｎｍ／λ  ｅｍ４０５ｎｍ）、ＩＣ５０を算出した。
阻害値はＭＴ１−ＭＭＰを添加したウェルの蛍光平均値から、ブランクのウェルの平均値を差し引いた値から算出した。なお、ブランクとしては、ＭＴ１−ＭＭＰ溶液の代わりにＡｓｓａｙ  ｂｕｆｆｅｒを１０μｌ添加した混合液を用いた。
試験例６  ＭＭＰ−１阻害活性測定試験
ＭＭＰ−１（間質コラゲナーゼ：ＥＣ３．４．２４．７、ヒトリューマチ滑膜線維芽細胞、ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ  ｃａｔ．４４４２０８）は３７℃で６０分間ＡＭＰＡで活性化した。被験物質は５０ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）、１０ｍＭ塩化カルシウム水溶液、１０μＭ塩化亜鉛を含んだ反応混合物中、活性化ＭＭＰ−１と３７℃で６０分間プレインキュベートした。これに２５μＭＭｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｄｐａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２を加えて、３７℃で１２０分間インキュベートした。酵素活性はＭｃａ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙの蛍光強度により測定し、ＩＣ５０を算出した。
試験例１〜６の結果を表３に示した。尚、表中の阻害活性値はＩＣ５０値（ｎＭ）を表す。
2003055851.tif 000088
2003055851.tif 000089
なお、比較例１の化合物は下記式で示され、上記実施例４９および５０と同様にして製造した。
2003055851.tif 000090
試験例７  アジュバント関節炎（インビボ）
実験動物としてＬｅｗｉｓ系雄性ラットを用いた。Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍの死菌菌体を０．５％の濃度になるように流動パラフィンに懸濁した液をラットの右側後肢足蹠皮下に注入した。１０日後に左側後肢にも明確な２次炎症の発症の見られた動物を選び、０．５％メチルセルロース溶液に懸濁させた本発明化合物（実施例２の化合物）を１２日間連続１日１回経口投与し、投与終了から５時間後の後肢容積を投与開始時の後肢容積と比較し、この差により腫脹抑制作用の評価を行った。
その結果を表４に示した。
2003055851.tif 000091
試験例８  ラット半月板切除モデル試験（インビボ）
実験動物として６週齢のＳＤ（ＩＧＳ）系雄性ラットを用いた。右後肢の関節の半月板を部分的に切除した。実施例２の化合物を１日１回５０ｍｇ／ｋｇを３週間経口投与した。関節部の組織標本を作製し、サフラニン０／ファーストグリーン染色を施し、軟骨変性を評価した。病態コントロール群の軟骨変性の程度を１００％とし、被験薬投与群の軟骨の変性程度を算出した。軟骨変性率は３３％であった。（＊；ｐ＜０．０５，Ｓｔｅｅｌ−ｔｅｓｔ）
【配列表】
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【国際調査報告】
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