(57)【要約】下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩及びそれらの溶媒和物を有効成分とする血栓・塞栓形成の抑制剤に関する。2003026636.tif 000019〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は水素原子等を表わし、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕上記薬剤は、なかでも、一過性脳虚血発作及び脳梗塞から選ばれる虚血性脳血管障害における血栓・塞栓形成の抑制に対して有効である。
2003026636.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩及びそれらの溶媒和物を有効成分とする血栓・塞栓形成の抑制剤。
2003026636.tif 000011
〔上記式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基、またはＣ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基を表わし、Ｒ３は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、または−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ８のアルキル基を表わす。）または
2003026636.tif 000012
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ５のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
【請求項２】
一般式（１）で表される化合物が、下記式（２）で表わされる化合物、その塩及びそれらの溶媒和物から選ばれたものであることを特徴とする請求項１記載の血栓・塞栓形成の抑制剤。
2003026636.tif 000013
【請求項３】
塩が、塩酸塩であることを特徴とする請求項２記載の血栓・塞栓形成の抑制剤。
【請求項４】
一般式（１）で表される化合物が、下記式（３）で表わされる化合物、その塩及びそれらの溶媒和物から選ばれたものであることを特徴とする請求項１から３のいずれかに記載の血栓・塞栓形成の抑制剤。
2003026636.tif 000014
【請求項５】
血栓・塞栓形成の抑制が、狭心症、心筋梗塞及び虚血性脳血管障害から選ばれる疾患における血栓・塞栓形成の抑制であることを特徴とする請求項１から４のいずれかに記載の血栓・塞栓形成の抑制剤。
【請求項６】
虚血性脳血管障害が、一過性脳虚血発作及び脳梗塞から選ばれることを特徴とする請求項５に記載の血栓・塞栓形成の抑制剤。
【請求項７】
狭心症が、慢性安定狭心症及び不安定狭心症から選ばれることを特徴とする請求項５に記載の血栓・塞栓形成の抑制剤。
【請求項８】
血小板凝集阻害剤、抗凝固剤及び脳循環代謝改善剤から選ばれる薬剤を投与している患者に併用して投与されることを特徴とする請求項１から７のいずれかに記載の血栓・塞栓形成の抑制剤。
【請求項９】
血小板凝集阻害剤、抗凝固剤及び脳循環代謝改善剤から選ばれる薬剤を投与している患者に対し、当該薬剤の投与を中止した後に投与されることを特徴とする請求項１から７のいずれかに記載の血栓・塞栓形成の抑制剤。
【請求項１０】
下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩及びそれらの溶媒和物を有効成分とする薬剤と、該薬剤以外の血小板凝集阻害剤、抗凝固剤及び脳循環代謝改善剤から選ばれる薬剤を投与することによる、間歇性跛行改善剤。
2003026636.tif 000015
〔上記式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基、またはＣ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基を表わし、Ｒ３は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、または−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ８のアルキル基を表わす。）または
2003026636.tif 000016
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ５のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
【請求項１１】
一般式（１）で表される化合物が、下記式（２）で表わされる化合物、その塩及びそれらの溶媒和物から選ばれたものであることを特徴とする請求項１０記載の間歇性跛行改善剤。
2003026636.tif 000017
【請求項１２】
塩が、塩酸塩であることを特徴とする請求項１１記載の間歇性跛行改善剤。
【請求項１３】
一般式（１）で表される化合物が、下記式（３）で表わされる化合物、その塩及びそれらの溶媒和物から選ばれたものであることを特徴とする請求項１０から１２のいずれかに記載の間歇性跛行改善剤。
2003026636.tif 000018
【請求項１４】
血小板凝集阻害剤が、アスピリン製剤または塩酸チクロピジンであることを特徴とする請求項１０から１３のいずれかに記載の間歇性跛行改善剤。
【請求項１５】
抗凝固剤が、ワルファリンカリウムまたはウロキナーゼであることを特徴とする請求項１０から１３のいずれかに記載の間歇性跛行改善剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は血栓・塞栓形成の抑制剤に存する。
背景技術
下記式（２）
2003026636.tif 000003
で表される塩酸サルポグレラートに代表されるような特定構造のアミノプロポキシビベンジル類は、セロトニン拮抗剤として、脳循環障害、虚血性心疾患、末梢循環障害等の疾患における、血栓生成及び血管収縮に基づく種々の微小循環障害の改善に有効であることが知られている（特開平２−３０４０２２号公報）。しかし、これらの化合物が血栓・塞栓形成の抑制、特に、一過性脳虚血発作（以下「ＴＩＡ」と称することもある）及び脳梗塞から選ばれる虚血性脳血管障害における血栓・塞栓形成の抑制に有用であることは、本発明者らの知る限り、これまで報告されていない。
一方、血小板凝集阻害剤であるクロピドグレル（Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）に関しては、虚血性脳血管障害の再発予防に有効であることが知られている（米国特許第５５７６３２８号公報）。しかし、血小板凝集阻害剤の虚血性脳血管障害の発症予防効果については多くの報告があるが、Ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ  Ｔｒｉａｌｉｓｔ（ＡＰＴ）ＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎによるＭｅｔａ−Ａｎａｌｙｓｉｓによれば、１４２試験における対照群に対する脳卒中、心筋梗塞、血管死に関するオッズ減少率は、血小板凝集阻害剤投与群全体で２７％（アスピリン投与で２５％、塩酸チクロピジン投与で３３％、アスピリン・ジピリダモール併用で２８％等）であり、うち、ＴＩＡ患者あるいは脳卒中患者を対象に実施された１８試験における対照群に対する非致死性脳卒中に関するオッズ減少率は２３％と報告されており（ＢＭＪ．３０８，８１，１９９４．）、虚血性脳血管障害の発症（再発）予防における血小板凝集阻害剤の効果（リスク軽減率）には限界がある。
塩酸サルポグレラートは、血小板及び血管平滑筋のセロトニン５−ＨＴ２受容体（レセプターと称することもある）に選択的に結合し、血小板凝集、とりわけセロトニンにより惹起された血小板凝集を抑制し（Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔａｓ．６５，４１５，１９９１．及び薬理と治療．１９，Ｓ−５９３，１９９１．）、セロトニンによる血管収縮及び血小板凝集に伴う血管収縮を抑制（薬理と治療、１９，Ｓ−６１１，１９９１．）すること、及び赤血球の変形能の改善作用（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｈｅｍｏｒｈｅｏｌｏｇｙ．１２，２６７，１９９２）を有し、ヒトにおいて末梢での循環改善作用（臨床医薬、７，１２０５，１９９１．及び臨床医薬、７，１７４７，１９９１）を示すことが報告されている。
すなわち塩酸サルポグレラートは、シクロオキシゲナーゼ阻害作用を主作用とするアスピリン、アデニレートシクラーゼ抑制の阻害作用、あるいは、アデニレートシクラーゼ活性化作用を主作用とする塩酸チクロピジン、クロピドグレルとは異なる作用機序によりＴＩＡ及び脳梗塞から選ばれる虚血性脳血管障害における血栓・塞栓形成に対する抑制効果が期待される。
従って本発明は、血栓・塞栓形成の抑制に関する新たな薬剤を提供することを目的としている。
発明の開示
本発明者らは上記のような課題を解決すべく鋭意検討した結果、５−ＨＴ２レセプターの拮抗剤として知られる特定構造のアミノプロポキシビベンジル類が血栓・塞栓形成の抑制に有用であり、なかでも、ＴＩＡや脳梗塞等の虚血性脳血管障害における血栓・塞栓形成の抑制に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち本発明の要旨は、下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩及びそれらの溶媒和物を有効成分とする血栓・塞栓形成の抑制剤に存する。
2003026636.tif 000004
〔上記式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基、またはＣ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子またはＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基を表わし、Ｒ３は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、または−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ８のアルキル基を表わす。）または
2003026636.tif 000005
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ５のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
本発明の好ましい態様として、一般式（１）で表される化合物が、下記式（２）で表わされる化合物、その塩及びそれらの溶媒和物から選ばれたものであること；
2003026636.tif 000006
塩が、塩酸塩であること；一般式（１）で表される化合物が、下記式（３）で表わされる化合物、その塩及びそれらの溶媒和物から選ばれたものであること；
2003026636.tif 000007
血栓・塞栓形成の抑制が、狭心症、心筋梗塞及び虚血性脳血管障害から選ばれる疾患における血栓・塞栓形成の抑制であること；虚血性脳血管障害が、一過性脳虚血発作及び脳梗塞から選ばれること；狭心症が、慢性安定狭心症及び不安定狭心症から選ばれること；血小板凝集阻害剤、抗凝固剤及び脳循環代謝改善剤から選ばれる薬剤を投与している患者に併用して投与されること；並びに、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤及び脳循環代謝改善剤から選ばれる薬剤を投与している患者に対し、当該薬剤の投与を中止した後に投与されることが挙げられる。
また、本発明の要旨は、上記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩及びそれらの溶媒和物を有効成分とする薬剤と、該薬剤以外の血小板凝集阻害剤、抗凝固剤及び脳循環代謝改善剤から選ばれる薬剤を投与することによる、間歇性跛行改善剤に存する。好ましい態様として、上記一般式（１）で表される化合物が、上記式（２）で表わされる化合物、その塩及びそれらの溶媒和物から選ばれたものであること；塩が、塩酸塩であること；上記一般式（１）で表される化合物が、上記式（３）で表わされる化合物、その塩及びそれらの溶媒和物から選ばれたものであること；血小板凝集阻害剤が、アスピリン製剤または塩酸チクロピジンであること；並びに、抗凝固剤が、ワルファリンカリウムまたはウロキナーゼであることが挙げられる。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を更に詳細に説明する。
本発明に係る血栓・塞栓形成の抑制剤は、上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類並びに薬学上許容し得るその塩及びそれらの溶媒和物を有効成分とする（なお、本明細書において塩とは、エステルをも包含する広義の意味である。）。
上記一般式（１）で表される化合物は、セロトニン拮抗剤として、脳循環障害、虚血性心疾患、末梢循環障害等の疾患における、血栓生成及び血管収縮に基づく種々の微小循環障害の改善に有効であることが知られている（特開平２−３０４０２２号公報）。しかし、この化合物が血栓・塞栓形成の抑制に有用であり、なかでも、ＴＩＡや脳梗塞等の虚血性脳血管障害における血栓・塞栓形成の抑制に有用であることは、全く予想外のことである。
上記一般式（１）の化合物について更に具体的に説明すると、式中、Ｒ１は水素原子；塩素原子、弗素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等のＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等のＣ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基を表わす。Ｒ２は水素原子；塩素原子、弗素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等のＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基を表わす。Ｒ３は水素原子；ヒドロキシル基；−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ等の−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）；−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ等の−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わす。Ｒ４はアミノ基若しくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ブチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等の炭素数１〜８のアルキル基を１〜２個有するアミノ基を表わすか、またはトリメチレンアミノ基、ペンタメチレンアミノ基、３−カルボキシペンタメチレンアミノ基等の環にカルボキシル基が置換していてもよい４〜６員のポリメチレンアミノ基を表わす。
上記一般式（１）の化合物のうち、本発明で用いるのに好ましいもののいくつかを表−１に示す。
2003026636.tif 000008
2003026636.tif 000009
これらのなかでも、アミノアルコキシ基−ＯＣＨ２Ｃ（Ｒ３）Ｈ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４がフェニル基の２−位に結合しているのが好ましい。また、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基、またはＣ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基が好ましく、Ｒ２は水素原子が好ましく、Ｒ４は少なくとも１個のＣ１〜Ｃ８のアルキル基を有するアミノ基またはトリメチレン基ないしはペンタメチレン基を有する４〜６員のポリメチレンアミノ基であるのが好ましく、ｍは０〜２の整数であるのが好ましい。特に好ましいのは、Ｒ１がメトキシ基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が水酸基であり、Ｒ４がジメチルアミノ基であるＮｏ．１５の化合物（以下、これを「Ｍ−１」という）及びそのコハク酸エステルであるＮｏ．１４の化合物である。
本発明では、一般式（１）で表わされる化合物の薬学的に許容される塩も用いることができる。このような塩を形成する酸としては、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、コハク酸、アジピン酸、プロピオン酸、酒石酸、マレイン酸、蓚酸、クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が用いられる。また、一般式（１）で表わされる化合物やその塩の溶媒和物、例えば水和物も用いることができる。これらのうちで特に好ましいのは、下記式（４）で表わされる（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチルアミノ）−２−プロピル水素スクシナートの塩酸塩（以下、これを「塩酸サルポグレラート」ということもある）である。
2003026636.tif 000010
本発明で用いる一般式（１）のアミノアルコキシビベンジル類は前述の如く公知化合物であり、特開昭５８−３２８４７号公報に記載の方法またはそれに準じた方法により、容易に合成できる。なお、上記式（４）で表される化合物は、三菱ウェルファーマ株式会社よりアンプラーグ（登録商標）として市販されており、本発明においてはアンプラーグをそのまま使用することも可能である。
本発明においては、上記化合物を血栓・塞栓形成の抑制に供する。本発明においては、上記化合物が、慢性安定狭心症、不安定狭心症等から選ばれる狭心症、心筋梗塞、及び、ＴＩＡ、脳梗塞等の虚血性脳血管障害における血栓・塞栓形成の抑制に有効であることを見出した。なお、本発明においては、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤及び脳循環代謝改善剤から選ばれる薬剤を既に投与している患者に、本発明の薬剤を併用して投与することも可能であるし、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤及び脳循環代謝改善剤の投与を中止して、その後、本発明の薬剤を投与することも可能である。
上記で述べた血小板凝集阻害剤の例としては、アスピリン製剤（バファリン、バイアスピリン等）、塩酸チクロピジン（パナルジン等）、シロスタゾール（プレタール等）、ジピリダモール（ペルサンチン、アンギナール等）、オザグレルナトリウム（カタクロット、キサンボン等）、塩酸オザグレル（ベガ、ドメナン）、イコサペント酸エチル（エパデール等）、ベラプロストナトリウム（ドルナー、プロサイリン）、リマプロストアルファデクス（オパルモン、プロレナール）、アルプロスタジル製剤（リプル、パルクス、プロスタンディン等）等が挙げられ、抗凝固剤としては、ワルファリンカリウム（ワーファリン等）、アルガトロバン（ノバスタン、スロンノン等）、ヘパリン製剤（フラグミン、ヘパリンナトリウム等）等が挙げられ、繊維素溶解剤としては、ウロキナーゼ（ウロキナーゼ等）、ナサルプラーゼ（トロンボリーゼ等）、アルテプラーゼ（グルトパ等）、チソキナーゼ（プラスベータ等）、ナテプラーゼ（ミライザー）、パミテプラーゼ（ソリナーゼ）、モンテプラーゼ（クリアクター）等が挙げられる。また、脳循環代謝改善剤としては、シチコリン（エンサイン等）、アデノシン三リン酸二ナトリウム（アデホス等）、チトクロムＣ（チトクロンＳ等）、チトクロムＣ合剤（カルジオクローム）、ガンマ−アミノ酪酸（ガンマロン）、ＴＲＨ（ヒルトニン）、ホパンテン酸カルシウム（ホパテ）、塩酸メクロフェノキサート（ルシリドール）、塩酸アマンタジン（シンメトレル）、塩酸チアプリド（グラマリール）、スルピリド（アビリット、ドグマチール等）、幼牛血液活性物質（ソルコセリル）、酒石酸イフェンプロジル（アポノール、セロクラール）、ビンポセチン（カラン）、ニセルゴリン（サアミオン）、イブジラスト（ケタス）、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン（エポス等）、フマル酸ニゾフェノン（エコナール）、塩酸ファスジル（エリル）等が挙げられる。
ところで、上記一般式（１）で表される化合物は、間歇性跛行の改善に有効であることが知られている（特開平９−２８６７２２号公報）。また、上記のように、血栓・塞栓形成の抑制において、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤及び脳循環代謝改善剤との併用が可能である。従って、上記一般式（１）で表される化合物を有効成分とする薬剤を、間歇性跛行の改善を目的として患者に投与する際にも、当該薬剤以外の血小板凝集阻害剤、抗凝固剤及び脳循環代謝改善剤から選ばれる薬剤との併用が可能であることは容易に考えられる。併用される当該薬剤以外の血小板凝集阻害剤としては、アスピリン製剤、塩酸チクロピジン等が、抗凝固剤としては、ワルファリンカリウム、ウロキナーゼ等が、好ましいものとして挙げられる。
本発明に係る血栓・塞栓形成の抑制剤の投与方法は任意である。
即ち、皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹腔内注射等の非経口投与も、また経口投与も可能である。
投与量は患者の年齢、健康状態、体重、同時処理があるならばその種類、処置頻度、所望の効果の性質等により決定される。
一般的に有効成分の１日投与量は０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、通常１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重であり、１回あるいはそれ以上投与される。
本発明化合物を経口投与する場合は、錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、エリキシル剤等の形態で、また、非経口投与の場合は、液剤あるいは懸濁化剤等の殺菌した液状の形態で用いられる。上述の様な形態で用いられる場合、固体あるいは液体の毒性のない製剤的担体が組成に含まれ得る。
固体担体の例としては通常のゼラチンタイプのカプセルが用いられる。また、有効成分を補助薬とともに、あるいはそれなしに錠剤化、粉末包装される。
これらのカプセル、錠剤、粉末は一般的に５〜９５％、好ましくは５〜９０％重量の有効成分を含む。
即ち、これらの投与形式では１回の投与につき５〜５００ｍｇ、好ましくは２５〜２５０ｍｇの有効成分を含有するのがよい。
液状担体としては水あるいは石油、ピーナツ油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起源の、または合成の油が用いられる。
また、一般に生理食塩水、デキストロールあるいは類似のショ糖溶液、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類が液状担体として好ましく、特に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常０．５〜２０％、好ましくは１〜１０％重量の有効成分を含むようにする。
実施例
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
なお、以下で用いた塩酸サルポグレラートは三菱ウェルファーマ株式会社から市販されているアンプラーグ（登録商標）を使用した。
実施例１
６９歳、女性。一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）を発症し、発症３日後から２週間、カタクロット（小野製薬社）１６０ｍｇ／日にて治療。カタクロット（小野製薬社）投与終了９日後から塩酸サルポグレラート７５ｍｇ／日の投与を開始。３３７日間投与を継続し、その間ＴＩＡの再発及び脳梗塞の発症はみられなかった。副作用も認められなかった。
実施例２
４２歳、男性。ＴＩＡを発症。発症後、薬剤による治療はしていなかったが、発症２０日後から塩酸サルポグレラート１５０ｍｇ／日の投与を開始。３３７日間投与を継続し、その間ＴＩＡの再発及び脳梗塞の発症はみられなかった。副作用も認められなかった。
実施例３
５７歳、女性。ＴＩＡを発症し、発症３日後から約１ヶ月間小児用バファリン（ライオン社）８１ｍｇ／日にて治療。その後塩酸サルポグレラート３００ｍｇ／日に切り替えた。３３７日間投与を継続し、その間ＴＩＡの再発及び脳梗塞の発症はみられなかった。副作用も認められなかった。
実施例４
５７歳、男性。脳梗塞を発症し、発症翌日より、パナルジン（第一製薬社）２００ｍｇ／日、サブロミン（三共社）６０ｍｇ／日、コメリアン（興和社）６００ｍｇ／日にて治療していた。脳梗塞発症から約６年後に、ＴＩＡを発症し、これら３剤の投与を中止。ＴＩＡ発症１５日後から塩酸サルポグレラート１５０ｍｇ／日の投与を開始した。３３７日間投与を継続し、その間ＴＩＡ及び脳梗塞の再発はみられなかった。副作用も認められなかった。
実施例５
７３歳、女性。脳梗塞発症し、その１０ヶ月後にＴＩＡを発症。ＴＩＡ発症後、薬剤による治療はなく、ＴＩＡ発症約１ヶ月後より塩酸サルポグレラート３００ｍｇ／日の投与を開始。３３７日間投与を継続し、その間ＴＩＡ及び脳梗塞の再発はみられなかった。副作用も認められなかった。
実施例６
７３歳、男性。脳梗塞を発症し、パナルジン（第一製薬社）２００ｍｇ／日にて治療していた。脳梗塞発症から約４年７ヶ月後にＴＩＡを発症したため、パナルジン（第一製薬社）の投与を中止し、ＴＩＡ発症当日より塩酸サルポグレラート１５０ｍｇ／日の投与に切り替えた。３３６日間投与を継続し、その間ＴＩＡ及び脳梗塞の再発はみられなかった。副作用も認められなかった。
実施例７
６８歳、男性。脳梗塞を発症し、パナルジン（第一製薬社）３００ｍｇ／日にて治療していたが、脳梗塞発症から３年後にＴＩＡを発症。ＴＩＡ発症当日より１週間入院にてニコリンＨ（武田薬品工業社）１ｇを含めた点滴加療及びパナルジン（第一製薬社）３００ｍｇ／日の投与をおこない、その後塩酸サルポグレラート７５ｍｇ／日の投与に切り替えた。３３７日間投与を継続し、その間ＴＩＡ及び脳梗塞の再発はみられなかった。副作用も認められなかった。
実施例８
４４歳、男性。脳梗塞を発症しパナルジン（第一製薬社）２００ｍｇ／日にて治療していた。脳梗塞発症から２年後にＴＩＡを発症。ＴＩＡ発症当日よりパナルジン（第一製薬社）２００ｍｇ／日に加えて小児用バファリン（ライオン社）１６２ｍｇ／日の投与を開始し、ＴＩＡ発症約２ヶ月後より塩酸サルポグレラート７５ｍｇ／日の投与に切り替えた。３３７日間投与を継続し、その間ＴＩＡ及び脳梗塞の再発はみられなかった。副作用も認められなかった。
実施例９
７３歳、男性。脳梗塞を発症し、降圧剤とワーファリン（エーザイ社）にて治療し、発症８年後にパナルジン（第一製薬社）３００ｍｇ／日に切り替えたが、パナルジン（第一製薬社）投与開始約１０ヶ月後に脳梗塞を再発した。再発直後より補液、ウロキナーゼ、パナルジン（第一製薬社）３００ｍｇ／日にて治療し、再発後約５ヶ月はパナルジン（第一製薬社）３００ｍｇ／日の投与を継続していたが、その後塩酸サルポグレラート１５０ｍｇ／日の投与に切り替えた。４９６日間投与を継続し、その間ＴＩＡの発症及び脳梗塞の再発はみられなかった。副作用も認められなかった。
産業上の利用分野
本発明によれば、血栓・塞栓形成の抑制剤、なかでも、ＴＩＡ、脳梗塞等の虚血性脳血管障害における血栓・塞栓形成の抑制剤を提供可能である。
なお、本出願は、日本特許出願  特願２００１−２９２８５５号を優先権主張して出願されたものである。
【国際調査報告】
2003026636.tif 000020
2003026636.tif 000021
2003026636.tif 000022
2003026636.tif 000023