(57)【要約】４−メチル−１，３−チアゾールを出発物質とし、二酸化硫黄およびハロゲン化剤の存在下、グリニャール試薬（アルキルマグネシウムハライドまたはアリールマグネシウムハライド）を用いることを特徴とする式（Ｉ）で示される化合物の製造方法（式中、Ｘはハロゲン原子を表わす）。2004022549.tif 000009  本発明の方法によれば、ＰＧＥ２サブタイプＥＰ１受容体拮抗作用を有する医薬品中間体である式（Ｉ）で示される化合物を、−２０〜１０℃の温度の安全なアニオン反応で大量に合成することができる。
2004022549.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）４−メチル−１，３−チアゾールにアルキルマグネシウムハライドまたはアリールマグネシウムハライドを加える工程、
（２）工程（１）で得られた混合物に二酸化硫黄を加える工程、および
（３）工程（２）で得られた混合物にハロゲン化剤を加える工程
を含む４−メチル−１，３−チアゾール−２−イルスルホニルハライドの製造方法。
【請求項２】
（１）〜（３）の工程を、−２０〜１０℃で行ない、必要に応じ１０〜６０℃に昇温する請求の範囲１記載の製造方法。
【請求項３】
ハロゲン化剤がＮ−クロロコハク酸イミドである請求の範囲１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
請求の範囲１乃至３に記載の製造方法によって得られた４−メチル−１，３−チアゾール−２−イルスルホニルハライドを含有する不活性有機溶媒溶液。
【請求項５】
不活性有機溶媒が、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンおよびそれらの混合物から選択される請求の範囲４記載の溶液。
【請求項６】
４−メチル−１，３−チアゾール−２−イルスルホニルハライドの濃度が１．０Ｍ以下である請求の範囲４記載の溶液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は４−メチル−１，３−チアゾール−２−イルスルホニルハライドの製造方法に関する。さらに詳しく言えば、４−メチル−１，３−チアゾールを出発物質として用い、グリニャール試薬（すなわち、アルキルマグネシウムハライドまたはアリールマグネシウムハライド）、二酸化硫黄およびハロゲン化剤を順次反応させることを特徴とする式（Ｉ）
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（式中、Ｘはハロゲン原子を表わす。）で示される４−メチル−１，３−チアゾール−２−イルスルホニルハライドの製造方法および不活性有機溶媒溶液に関する。
【背景技術】  スルホンアミド骨格を有する化合物は医薬品として有用であるものが多い。例えば、ＷＯ９８／２７０５３号に記載の式（Ａ）
2004022549.tif 000004
（式中、すべての記号の定義は同明細書に記載の通りである。）で示される化合物のうちＺ４Ａがスルホニル基を表わす化合物およびＷＯ０２／０７２５６４号に記載の式（Ｂ）
2004022549.tif 000005
（式中、すべての記号の定義は同明細書に記載の通りである。）で示される化合物はともにスルホンアミド骨格を有し、ＥＰ１アンタゴニスト活性を有する化合物である。
１，３−チアゾール−２−イルスルホニルハライド化合物、特に１，３−チアゾール−２−イルスルホニルクロライドの製造法としては、以下の方法が知られている。
１）１，３−チアゾール誘導体に−７８℃でブチルリチウムおよび二酸化硫黄の存在下、Ｎ−クロロコハク酸イミドを反応させて、１，３−チアゾール−２−イルスルホニルクロライド誘導体を得る方法（ＷＯ９５／２３８０９号、特開平７−２７８０９５号（欧州特許公開第６７０３１０号）、ＷＯ９６／３１４９２号、ＷＯ９５／２９９０４号およびＷＯ９９／１９３００号明細書参照）。
２）２−メルカプト−１，３−チアゾール、２−フェニルチオ−１，３−チアゾールまたは２−ベンジルチオ−１，３−チアゾールの酸（塩酸または酢酸）溶液および塩素ガスを用いて、１，３−チアゾール−２−イルスルホニルクロライド誘導体を得る方法（ＷＯ９８／２７０６９号、特開昭５９−１４８０号（欧州特許公開第９５９２５号）、ＷＯ９０／０２１２６号およびＵＳ５９００４２７号明細書参照）。
１）の方法はブチルリチウムを用いるため、リチウムアニオンを系中で安定に存在させるために−７８℃周辺の低温に保持する厳密な温度制御が必要であるが、大量に合成する場合、このような温度制御操作は煩雑である。
２）の方法は、反応が水の存在下で行なわれるため、生成物のスルホニルクロライドが溶媒中で加水分解されてしまい収率が低いという問題がある。
式（Ｉ）で示される化合物のうち、４−メチル−１，３−チアゾール−２−イルスルホニルハライドは、ＷＯ０２／０７２５６４号の参考例５で上記の１）の方法に従ってメチル−ｔ−ブチルエーテル溶液として製造されているが、上述の通り低温に保持するための温度制御が煩雑である。
本発明者は、上記課題を鑑み鋭意研究した結果、より温度制御の容易な氷冷下（−２０〜１０℃の温度）で、グリニャール試薬（アルキルマグネシウムハライドまたはアリールマグネシウムハライド）を用いてアニオン反応を行なうことにより、式（Ｉ）で示される化合物が高収率で得られることを見出し、本発明を完成した。本発明の方法によれば、大量合成の場合でも、安全にかつ高収率で式（Ｉ）で示される化合物を製造することができる。
【発明の開示】
本発明は、式（Ｉ）
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で示される４−メチル−１，３−チアゾール−２−イルスルホニルハライドの製造方法に関する。
具体的には、
１）（１）４−メチル−１，３−チアゾールにアルキルマグネシウムハライドまたはアリールマグネシウムハライドを加える工程、
（２）工程（１）で得られた混合物に二酸化硫黄を加える工程、および
（３）工程（２）で得られた混合物にハロゲン化剤を加える工程を含む４−メチル−１，３−チアゾール−２−イルスルホニルハライドの製造方法、
２）（１）〜（３）の工程を−２０〜１０℃で行ない、必要に応じ１０〜６０℃に昇温する前項１記載の製造方法、
３）ハロゲン化剤がＮ−クロロコハク酸イミドである前項１または２に記載の製造方法、
４）前項１または２記載の製造方法によって得られた４−メチル−１，３−チアゾール−２−イルスルホニルハライドを含有する不活性有機溶媒溶液、
５）不活性有機溶媒が、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンおよびそれらの混合物から選択される前項４記載の溶液、および
６）４−メチル−１，３−チアゾール−２−イルスルホニルハライドの濃度が１．０Ｍ以下である前項４記載の溶液に関する。
発明の詳細な説明
本発明において使用される一般にグリニャール試薬と称される、式（ＩＩＩ）
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で示されるアルキルマグネシウムハライドまたはアリールマグネシウムハライドは化合物は、一般的にアニオン反応に用いられる試薬である。
式（ＩＩＩ）中、ＲはＣ１〜８アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルまたはそれらの異性体）またはフェニルを表わし、Ｘはハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を表わす。
本発明において好ましく用いられるグリニャール試薬は、Ｃ１〜８アルキルマグネシウムクロライドであり、より好ましいのはイソプロピル塩化マグネシウムである。
本発明において、ハロゲン化剤とは、塩素化剤、臭素化剤、ヨウ素化剤を意味する。
塩素化剤としては、例えば、Ｎ−クロロコハク酸イミド、塩素ガス、Ｎ−クロロフタルイミド、塩化スルフリル、ＤＣＵ（Ｎ，Ｎ−ジクロロウレタン）、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン、ジクロロイソシアヌレートナトリウム、トリクロロイソシアヌレート、ジクロロイソシアヌレートナトリウム２水和物、Ｎ−クロロサッカリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジクロロスルファミル）安息香酸ナトリウム塩、Ｎ，Ｎ−ジクロロベンゼンスルホンアミド、４−（Ｎ，Ｎ−ジクロロスルファモイル）安息香酸、Ｎ，Ｎ−ジクロロトルエンスルホンアミド、Ｎ−クロロ−ｐ−トルエンスルホンアミドナトリウム塩水和物、Ｎ−クロロ−ｐ−トルエンスルホンアミドナトリウム塩三水和物、ベンゼンスルホンクロラミドナトリウム塩、ｏ−トルエンスルホンクロラミドナトリウム塩などが好適に用いられるが、特にＮ−クロロコハク酸イミド、塩素ガスおよびＮ−クロロフタルイミドが好ましく、中でもＮ−クロロコハク酸イミドが最も好ましい。
臭素化剤としては、臭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、臭化水素酢酸溶液などが好適に用いられる。
ヨウ素化剤としては、ヨウ素、ヨウ化カリウム、Ｎ−ヨードコハク酸イミドなどが好適に用いられる。
本発明の製造方法は、以下の３段階の主工程により構成される。
（１）第一工程
出発物質である４−メチル−１，３−チアゾールの不活性有機溶媒の溶液にグリニャール試薬（アルキルマグネシウムハライドまたはアリールマグネシウムハライド）を加える工程である。本工程は、−２０〜１０℃の温度で行なうことが好ましい。グリニャール試薬は不活性有機溶媒の溶液として加えることが好ましい。
（２）第二工程
第一工程で得られた混合物に二酸化硫黄を加える工程である。本工程（二酸化硫黄の添加）は、第一の工程後の混合物を２０〜６０℃の温度で撹拌したあと、−２０〜１０℃の温度に冷却して行なうことが好ましい。二酸化硫黄は不活性有機溶媒の溶液として加えることが好ましい。
（３）第三工程
第二工程で得られた混合物にハロゲン化剤を加える工程である。本工程（ハロゲン化剤の添加）は、第二工程後の混合物を−２０〜１０℃の温度で撹拌しながら行なうことが好ましい。ハロゲン化剤は不活性有機溶媒の溶液として加えることが好ましい。
第三工程を行なったあと、得られた混合物は−２０〜１０℃の温度でさらに撹拌することが好ましい。
（１）〜（３）の各工程において、反応試薬を仕込む温度は−２０〜１０℃が好ましく、必要に応じて、特に工程（１）の後は、混合物を２０〜６０℃の温度に昇温することが好ましい。
（１）〜（３）の各工程後の反応時間は特に限定されないが、１０分間から４時間、好ましくは３０分から２時間程度である。
本発明においては、反応混合物を厳密な温度制御を必要とする−７８℃という低温に保持することなく、氷冷で冷却が可能−２０〜１０℃の温度で目的化合物を製造することができるため、大量合成に適している。
なお、本発明の方法による反応は、不活性気体（アルゴン、窒素など）の存在下、不活性有機溶媒（エーテル系溶媒（メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、エチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなど）、炭化水素系溶媒（ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン系溶媒（塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化水素など））およびそれらの混合物中で好適に行なわれる。
上記（１）、（２）および（３）の各工程において用いる不活性有機溶媒も、上記と同様の溶媒が好ましい。不活性有機溶媒として特に好ましいのは、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒またはそれらの混合物である。
本発明によって得られた式（Ｉ）で示される化合物は、塩基性部位および酸性部位の両方を有しているため、高濃度では不安定となる。従って、不活性有機溶媒溶液として得ることが好ましい。不活性有機溶媒溶液の濃度としては、１．０Ｍ以下が好ましく、さらに好ましくは０．５Ｍ以下である。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、実施例および比較例によって式（Ｉ）で示される化合物の製造方法を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１：グリニャール試薬を用いた４−メチル−１，３−チアゾール−２−イルスルホニルクロライドの製造方法
アルゴン雰囲気下、４−メチル−１，３−チアゾール（２．０ｇ）のメチル−ｔ−ブチルエーテル（４６ｍｌ）溶液にイソプロピル塩化マグネシウムのジエチルエーテル溶液（２．０ｍｏｌ／ｌ、１０．１ｍｌ）を１０℃以下で滴下し、４０℃で１時間撹拌した。混合物を氷冷し、二酸化硫黄のジメトキシエタン溶液（５．８３ｍｏｌ／ｌ、４．２ｍｌ）を１０℃以下で滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌した。続いてＮ−クロロコハク酸イミド（４．０５ｇ）を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物に０．２ｍｏｌ／ｌ塩酸を加え、メチル−ｔ−ブチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、以下の物性値を有する化合物のメチル−ｔ−ブチルエーテル溶液（含量３．５８ｇ；収率９０％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２５（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４４（ｑ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１で得られる化合物は医薬品の中間体として有用である。実施例１で得られた化合物の溶液を用いて、式（Ｂ）で示される化合物のうち、Ａｒが４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル基であるＰＧＥ２サブタイプＥＰ１受容体拮抗作用を有し、医薬として有用な化合物、すなわち式（Ｂ−１）
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で示される化合物を、ＷＯ０２／０７２５６４号明細書に記載の方法に従って製造することができる。
比較例１：酢酸−塩素ガスを用いた４−メチル−１，３−チアゾール−２−イルスルホニルクロライドの製造方法
３３％酢酸（１００ｍＬ）に塩素ガスを１５分間導入し、酢酸クロライドを調製し、そこへ５℃以下で４−メチル−１，３−チアゾール−２−チオール（１．９６ｇ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物の酢酸エチル溶液（含量：１．３１ｇ；収率４０％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．７２（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ）。
比較例２：塩酸−塩素ガスを用いた４−メチル−１，３−チアゾール−２−イルスルホニルクロライドの製造方法
４−メチル−１，３−チアゾール−２−チオール（２０ｇ）の２Ｎ塩酸（１０００ｍｌ）懸濁液に１０℃以下の温度で塩素ガスを１時間導入した（溶液が黄色となった）。混合物にアルゴンガスを導入したところ溶液が黄色から薄黄色に変化した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、以下の物性値を有する標題化合物のジエチルエーテル溶液（含量：１０．４ｇ；収率：３１％）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３１（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）。
前記従来技術２）の方法である比較例１および２では高収率で目的物を得ることはできないが、本発明の方法である実施例１では９０％という高い収率で目的物を得ることができる、本発明の製造方法は大量合成法として好適に用いることができる。
【国際調査報告】
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