(57)【要約】本発明は、２−アラルキル−３−アセチルチオプロピオン酸、および、３位に脱離基を有する２−アラルキルプロピオン酸を、入手容易な化合物から、高い純度で、簡便にかつ工業的に有利に製造する方法を提供する。３位にスルホニルオキシ基またはハロゲン原子を有する２−アラルキル−１−プロパノールを、酸性条件下、過マンガン酸塩を用いて酸化して、３位にスルホニルオキシ基またはハロゲン原子を有する高純度の２−アラルキルプロピオン酸を製造する。更に、これを、水存在下、チオ酢酸塩と反応させて、高純度の２−アラルキル−３−アセチルチオプロピオン酸を製造する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）；
2003059869.tif 000012
（式中、Ａｒは置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を表し、Ｌはスルホニルオキシ基またはハロゲン原子を表す）で表される２−アラルキル−１−プロパノールを、酸性条件下、過マンガン酸塩を用いて酸化することを特徴とする、下記一般式（２）；
2003059869.tif 000013
（式中、Ａｒ、Ｌは前記に同じ）で表される２−アラルキルプロピオン酸の製造方法。
【請求項２】
Ａｒが、置換されていてもよいフェニル基もしくは置換されていてもよいナフチル基である請求の範囲第１項に記載の製造方法。
【請求項３】
Ａｒが、置換されていてもよいフェニル基である請求の範囲第１項に記載の製造方法。
【請求項４】
Ｌが置換されていてもよい炭素数１〜６の直鎖、分岐もしくは環状のアルキルスルホニルオキシ基、または置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリールスルホニルオキシ基である請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
Ｌがメタンスルホニルオキシ基またはトルエンスルホニルオキシ基である請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
Ａｒがフェニル基、Ｌがメタンスルホニルオキシ基である請求の範囲第１項に記載の製造方法。
【請求項７】
Ｌがハロゲン原子である請求の範囲第１〜３項のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
過マンガン酸塩が、過マンガン酸アルカリ金属塩である請求の範囲第１〜７項のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項９】
過マンガン酸アルカリ金属塩が、過マンガン酸カリウムである請求の範囲第８項に記載の製造方法。
【請求項１０】
酸性条件下が酸性水溶液中であり、酸性水溶液が、水と酢酸、または、水と硫酸からなるものである請求の範囲第１〜９項のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１１】
酸性水溶液と有機溶剤の混合溶媒を用いる請求の範囲第１〜１０項のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１２】
有機溶剤が、水と相溶性のない有機溶剤であり、酸性水溶液との二相系で反応を行う請求の範囲第１１項に記載の製造方法。
【請求項１３】
水と相溶性のない有機溶剤が、酢酸の炭素数１〜６のアルキルエステルである請求の範囲第１２項に記載の製造方法。
【請求項１４】
酢酸の炭素数１〜６のアルキルエステルが酢酸エチルである請求の範囲第１３項に記載の製造方法。
【請求項１５】
有機溶剤が、水と相溶性のある有機溶剤である請求の範囲第１１項に記載の製造方法。
【請求項１６】
水と相溶性のある有機溶剤が、アセトン、テトラヒドロフラン又はｔｅｒｔ−ブタノールである請求の範囲第１５項に記載の製造方法。
【請求項１７】
酸性水溶液が硫酸と水からなり、アセトンとの混合溶媒系で反応を行う請求の範囲第１６項に記載の製造方法。
【請求項１８】
反応後、酸性条件下に、還元剤で処理することを特徴とする請求の範囲第１〜１７項のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１９】
還元剤が、亜硫酸水素塩、亜硫酸塩、ピロ亜硫酸塩、又は、それらの水溶液である請求の範囲第１８項に記載の製造方法。
【請求項２０】
下記一般式（２）；
2003059869.tif 000014
（式中、Ａｒは置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を表し、Ｌはスルホニルオキシ基またはハロゲン原子を表す）で表される２−アラルキルプロピオン酸を、水存在下に、チオ酢酸塩と反応させることを特徴とする、下記一般式（３）；
2003059869.tif 000015
（式中、Ａｒは前記に同じ）で表される２−アラルキル−３−アセチルチオプロピオン酸の製造方法。
【請求項２１】
Ａｒが、置換されていてもよいフェニル基もしくは置換されていてもよいナフチル基である請求の範囲第２０項に記載の製造方法。
【請求項２２】
Ａｒが、置換されていてもよいフェニル基である請求の範囲第２０項に記載の製造方法。
【請求項２３】
Ｌが、置換されていてもよい炭素数１〜６の直鎖、分岐もしくは環状のアルキルスルホニルオキシ基、または置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリールスルホニルオキシ基である請求の範囲第２０〜２２項のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２４】
Ｌが、メタンスルホニルオキシ基またはトルエンスルホニルオキシ基である請求の範囲第２０〜２２項のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２５】
Ａｒがフェニル基、Ｌがメタンスルホニルオキシ基である請求の範囲第２０項に記載の製造方法。
【請求項２６】
Ｌがハロゲン原子である請求の範囲第２０〜２２項のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２７】
反応溶媒が、水である請求の範囲第２０〜２６項のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２８】
反応溶媒が、水および有機溶剤の混合溶媒である請求の範囲第２０〜２６項のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２９】
有機溶剤が、水と相溶性のない有機溶剤であり、水との二相系で反応を行う請求の範囲第２８項に記載の製造方法。
【請求項３０】
水と相溶性のない有機溶剤が、芳香族炭化水素または酢酸の炭素数１〜６のアルキルエステルである請求の範囲第２９項に記載の製造方法。
【請求項３１】
水と相溶性のない有機溶剤が、トルエンまたは酢酸エチルである請求の範囲第３０項に記載の製造方法。
【請求項３２】
有機溶剤が、水と相溶性のある有機溶剤である請求の範囲第２８項に記載の製造方法。
【請求項３３】
水と相溶性のある有機溶剤が、炭素数１〜３のアルコール類である請求の範囲第３２項に記載の製造方法。
【請求項３４】
水と相溶性のある有機溶剤が、メタノールである請求の範囲第３３項に記載の製造方法。
【請求項３５】
チオ酢酸塩が、チオ酢酸アルカリ金属塩である請求の範囲第２０〜３４項のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項３６】
チオ酢酸アルカリ金属塩が、チオ酢酸カリウムである請求の範囲第３５項に記載の製造方法。
【請求項３７】
チオ酢酸塩を、チオ酢酸と塩基を用いて系中で形成させる請求の範囲第２０〜３６項のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項３８】
反応を、不活性ガスの雰囲気下で実施することを特徴とする請求の範囲第２０〜３７項のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項３９】
下記一般式（２）；
2003059869.tif 000016
（式中、Ａｒ、Ｌは前記に同じ）で表される２−アラルキルプロピオン酸は、下記一般式（１）；
2003059869.tif 000017
（式中、Ａｒ、Ｌは前記に同じ）で表される２−アラルキル−１−プロパノールを、酸性条件下、過マンガン酸塩を用いて酸化して得られたものである請求の範囲第２０〜３８項のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項４０】
過マンガン酸塩が、過マンガン酸アルカリ金属塩である請求の範囲第３９項に記載の製造方法。
【請求項４１】
過マンガン酸アルカリ金属塩が、過マンガン酸カリウムである請求の範囲第４０項に記載の製造方法。
【請求項４２】
酸性条件下が酸性水溶液中であり、酸性水溶液が、水と酢酸、または、水と硫酸からなるものである請求の範囲第３９〜４１項のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項４３】
酸性水溶液と有機溶剤の混合溶媒を用いる請求の範囲第３９〜４２項のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項４４】
有機溶剤が、水と相溶性のない有機溶剤であり、酸性水溶液との二相系で反応を行う請求の範囲第４３項に記載の製造方法。
【請求項４５】
水と相溶性のない有機溶剤が、酢酸の炭素数１〜６のアルキルエステルである請求の範囲第４４項に記載の製造方法。
【請求項４６】
酸性水溶液が酢酸と水からなり、酢酸エチルとの混合溶媒の二相系で反応を行う請求の範囲第４５項に記載の製造方法。
【請求項４７】
有機溶剤が、水と相溶性のある有機溶剤である請求の範囲第４３項に記載の製造方法。
【請求項４８】
水と相溶性のある有機溶剤が、アセトン、テトラヒドロフラン又はｔｅｒｔ−ブタノールである請求の範囲第４７項に記載の製造方法。
【請求項４９】
酸性水溶液が水と硫酸からなり、アセトンとの混合溶媒系で反応を行う請求の範囲第４８項に記載の製造方法。
【請求項５０】
一般式（１）の化合物から一般式（２）への化合物への反応後、酸性条件下に、還元剤で処理することを特徴とする請求の範囲第３９〜４９項のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５１】
還元剤が、亜硫酸水素塩、亜硫酸塩、ピロ亜硫酸塩、又は、それらの水溶液である請求の範囲第５０項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、下記一般式（２）；
2003059869.tif 000002
（式中、Ａｒは置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を表し、Ｌはスルホニルオキシ基またはハロゲン原子を表す）で表される２−アラルキルプロピオン酸、とりわけ、光学活性な２−アラルキルプロピオン酸、及び、下記一般式（３）；
2003059869.tif 000003
（式中、Ａｒは置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を表す）で表される２−アラルキル−３−アセチルチオプロピオン酸、とりわけ、光学活性な２−アラルキル−３−アセチルチオプロピオン酸の製造法に関する。該化合物は、エンケファリナーゼ阻害やＡＣＥ阻害等の活性作用を有する鎮痛剤や血圧降下剤等、医薬その他の分野で使用され得る製造中間体として極めて有用な化合物である。
背景技術
従来、光学活性な２−アラルキル−３−アセチルチオプロピオン酸の製造方法としては、２−アラルキルアクリル酸へのチオ酢酸の付加反応による方法（特開平２−１５７２６０号公報、特開昭６２−２７０５５５号公報、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７，２４６１−２４７６（１９９４））が知られているが、該方法により得られる２−アラルキル−３−アセチルチオプロピオン酸は、一般的にラセミ体であることから、医薬用途等に有用な光学活性体を取得する上では、光学分割的手法を用いて所望の光学活性体を分離取得する操作が必要である。
２−アラルキル−３−アセチルチオプロピオン酸の光学分割に関して種々の方法が報告されているが（特開平１１−２２８５３２号公報、特開平８−５９６０６号公報、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５，６０２−６０８（１９９２））、いずれも光学分割の効率が悪く、用いる光学分割剤が高価であり、また煩雑な操作を要するなど、工業的に有用な方法とはいえない。
また、光学活性な２−アラルキル−３−アセチルチオプロピオン酸を製造するための別の方法として、該化合物の前駆物質である３位に脱離基を有する光学活性２−アラルキルプロピオン酸を、立体を維持したまま、３位脱離基をチオ酢酸で置換する方法が開示されている。例えば、
（ｉ）光学活性２−ベンジル−３−ヒドロキシプロピオン酸から、光延型反応（アゾジカルボン酸ジエステル／トリフェニルホスフィンとチオ酢酸）を利用して、テトラヒドロフラン中、アセチルチオ化する方法（特表平１１−５０３４７０号公報）、
（ｉｉ）光学活性２−ベンジル−３−クロロプロピオン酸とチオ酢酸カリウムをジメチルアセトアミド中、ヨウ化カリウムの存在下に反応して、アセチルチオ化する方法（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．５１，５１１−５１４、（１９９８））、
（ｉｉｉ）光学活性２−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシプロピオン酸にチオ酢酸と塩基、またはチオ酢酸のカリウム塩をメタノール中で作用させて、アセチルチオ化する方法（ＷＯ９８／０５６３４号公報）
等を挙げることができる。
しかしながら、（ｉ）の方法では、高価で工業的にも取り扱いに制限のある試剤を必要とし、また収率も８２％と必ずしも満足できるものではない。また（ｉｉ）の方法では、収率が５４％と極めて低く、工業的な利用には問題が多い。
これらに対して、（ｉｉｉ）の方法は、上記方法に比べ反応収率が高く（約９５％）、工業的に使用しうる方法である。しかしながら、本発明者らによる詳細な検討の結果、種々の不純物、例えば、目的化合物が脱アセチル化された２−アラルキル−３−メルカプトプロピオン酸（以下、脱アセチル体ともいう）やその類縁不純物等が副生することが分かった。このような不純物副生は、目的化合物の品質および収率の低下を招き、医薬品製造等、僅かな不純物も低減して高品質化を図ることが望まれる分野においては、改善すべき課題を有している。
このように、３位に脱離基を有する光学活性２−アラルキルプロピオン酸の立体を維持したまま、３位脱離基をチオ酢酸で置換することにおいて、不純物の副生を効果的に抑制し、高い品質と収率を得ることができる、簡便で、かつ、工業的に優れた、光学活性２−アラルキル−３−アセチルチオプロピオン酸の製造方法を開発することが望まれていた。
一方、上記２−アラルキル−３−アセチルチオプロピオン酸の製造中間体として有用な、３位に脱離基を有する２−アラルキルプロピオン酸の製造方法としては、３位に脱離基を有する２−アラルキル−１−プロパノールを酸化して製造する方法が知られている。例えば、
（ｉｖ）光学活性２−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシ−１−プロパノールを、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシ（ＴＥＭＰＯ）誘導体を触媒として、次亜塩素酸ナトリウム水溶液を用いて酸化する方法、および
（ｖ）Ｊｏｎｅｓ試薬で酸化する方法（以上、ＷＯ９８／０５６３４号公報）
（ｖｉ）２−ベンジル−３−ヨード−１−プロパノールをＪｏｎｅｓ試薬で酸化する方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１６，７４７５−７４８０（１９９４））
などを挙げることができる。
しかし、（ｉｖ）の方法では、用いるハロゲン系酸化剤に由来する、芳香環がハロゲン化された化合物などの不純物副生（約１〜３％）が避けられず、また、これら不純物を除去して精製するには多大なる労力を要する。また（ｖ）や（ｖｉ）の方法では、クロム金属化合物を用いている。クロム金属化合物は、取り扱い上の制約や、猛毒性廃棄物の処理／管理に多大なる負荷を要すること、人や環境に対する悪影響が懸念されることから工業生産での使用は好ましくなく、また、経済性の面でも不利が多い。従って、こういった試剤の工業生産での使用は避けるべきである。
なお、３位に脱離基を有する２−アラルキル−１−プロパノールに対して、上記以外の酸化方法を適用した例は報告されていない。
このような現状から、不純物の副生が抑えられ、簡便で、かつ、工業的にも優れた、３位に脱離基を有する２−アラルキルプロピオン酸、とりわけ光学活性な３位に脱離基を有する２−アラルキルプロピオン酸を製造する方法の開発が望まれていた。
発明の要約
本発明は、上記現状に鑑み、３位に脱離基を有する２−アラルキルプロピオン酸、および２−アラルキル−３−アセチルチオプロピオン酸、とりわけ医薬その他の分野で使用される製造中間体として極めて有用な、３位に脱離基を有する光学活性２−アラルキルプロピオン酸、および光学活性２−アラルキル−３−アセチルチオプロピオン酸を、高純度で、経済的にかつ工業的に有利に製造する方法を提供することを目的とするものである。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、３位に脱離基を有する２−アラルキル−１−プロパノールを、酸性条件下、過マンガン酸塩を用いて酸化することにより、前記芳香環がハロゲン化された不純物などを副生することなく、また化合物中の脱離基が侵されることなく、高い収率で、高純度の３位が脱離基で置換された２−アラルキルプロピオン酸を製造できることを見出した。
また、３位が脱離基で置換された２−アラルキルプロピオン酸を、水存在下に、チオ酢酸塩と反応させることにより、副生する不純物を極めて低位に抑制して、高い収率で、極めて高純度の２−アラルキル−３−アセチルチオプロピオン酸を製造できることも見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記一般式（１）；
2003059869.tif 000004
（式中、Ａｒは置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を表し、Ｌはスルホニルオキシ基またはハロゲン原子を表す）で表される２−アラルキル−１−プロパノールを、酸性条件下、過マンガン酸塩を用いて酸化することを特徴とする、下記一般式（２）；
2003059869.tif 000005
（式中、Ａｒ、Ｌは前記に同じ）で表される２−アラルキルプロピオン酸の製造方法である。
また、本発明は、下記一般式（２）；
2003059869.tif 000006
（式中、Ａｒ、Ｌは前記に同じ）で表される２−アラルキルプロピオン酸を、水存在下に、チオ酢酸塩と反応させることを特徴とする、下記一般式（３）；
2003059869.tif 000007
（式中、Ａｒは前記に同じ）で表される２−アラルキル−３−アセチルチオプロピオン酸の製造方法である。
発明の詳細な開示
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明では、
工程ａ）下記一般式（１）；
2003059869.tif 000008
（式中、Ａｒは置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を表し、Ｌはスルホニルオキシ基またはハロゲン原子を表す）で表される２−アラルキル−１−プロパノールを酸化して、下記一般式（２）；
2003059869.tif 000009
（式中、Ａｒ、Ｌは前記に同じ）で表される２−アラルキルプロピオン酸を製造し、
工程ｂ）前記一般式（２）で表される化合物の脱離基Ｌを、チオ酢酸で置換して、下記一般式（３）；
2003059869.tif 000010
（式中、Ａｒは前記に同じ）で表される２−アラルキル−３−アセチルチオプロピオン酸を製造する。
上記化合物（１）、（２）および（３）においては、Ａｒは置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリール基を表す。
上記アリール基としては特に限定されないが、例えば、置換されていてもよいフェニル基もしくは置換されていてもよいナフチル基等が挙げられる。上記アリール基としては、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基が好ましく、フェニル基がより好ましい。
上記化合物（１）および（２）において、脱離基Ｌはスルホニルオキシ基またはハロゲン原子を表す。
スルホニルオキシ基としては特に限定されないが、例えば置換されていてもよい炭素数１〜６の直鎖、分岐もしくは環状のアルキルスルホニルオキシ基、または置換されていてもよい炭素数６〜１８のアリールスルホニルオキシ基が好ましい。上記スルホニルオキシ基の置換基としては、例えば、メチル基、ハロゲン原子、ニトロ基等が挙げられる。
上記アルキルスルホニルオキシ基の具体的な例としては、例えば、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等を挙げることができ、上記アリールスルホニルオキシ基としては、トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｏ−、ｐ−或いはｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基等を挙げることができる。中でもメタンスルホニルオキシ基もしくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基が好ましく、メタンスルホニルオキシ基がより好ましい。
脱離基Ｌがハロゲン原子である場合、ハロゲン原子としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を挙げることができ、なかでも塩素原子、臭素原子が好ましい。
また、上記化合物（１）および（２）において、Ａｒがフェニル基、Ｌがメタンスルホニルオキシ基であることが好ましい。
次に、各工程について説明する。
工程ａ）
本工程で用いられる３位にスルホニルオキシ基やハロゲン原子といった脱離基を有する２−アラルキル−１−プロパノール（１）は、公知の方法、例えば、ＷＯ９８／０５６３４号公報、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１４２７−３１（１９９５）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１６，７４７５−７４８０（１９９４）に記載の方法などにより得ることができる。
本工程では、上記一般式（１）で表される３位に脱離基を有する２−アラルキル−１−プロパノールを、酸性条件下、過マンガン酸塩を用いて酸化して、上記一般式（２）で表される３位に脱離基を有する２−アラルキルプロピオン酸を製造する。
本工程では、酸性水溶液中、過マンガン酸塩を用いて上記化合物（１）を酸化することが好ましい。具体的には、酸性水溶液中に、上記化合物（１）を添加し、これに過マンガン酸塩を添加して、好ましくは過マンガン酸塩を徐々に添加することにより、酸化反応を行うことができる。
該反応は、一般的には固液の不均一系で行われるが、クラウンポリエーテルなどを用いて、過マンガン酸塩を可溶化して用いることもできる。
上記反応で用いる過マンガン酸塩としては特に限定されないが、過マンガン酸アルカリ金属塩が好ましく、例えば、過マンガン酸カリウム、過マンガン酸ナトリウムなどを挙げることができ、特に過マンガン酸カリウムが好ましい。これらは単独で用いてもよく、二種以上を併用してもよい。
上記反応における過マンガン酸塩の使用量としては、一般的には反応基質である化合物（１）に対して１〜１０当量が用いられるが、好ましくは１．５〜５当量であり、より好ましくは２〜４当量である。
上記反応で用いる酸性水溶液とは、通常、酸性と定義されるｐＨ領域にある水溶液であれば特に限定されず、一般的にはｐＨ７より低いｐＨを示す水溶液であればよいが、好ましくはｐＨ６以下であり、より好ましくはｐＨ５以下の水溶液である。
上記過マンガン酸塩を用いて酸化反応を行うと、一般的には反応の進行に伴って、反応液は徐々にアルカリ性化されることから、反応液を酸性状態に保つ上では、予め過剰の酸を共存させる、または反応の進行に従って酸を添加することにより酸性状態を維持するのが好ましい。また、リン酸、ホウ酸、酢酸等のｐＨ緩衝作用物質を共存させて、酸性状態を維持する方法も好ましく使用できる。これらの方法は、組み合わせて用いることもできる。
上記酸性水溶液に用いる酸としては、特に限定されず、反応に悪影響のない有機酸や無機酸が用いられる。また、これらの酸は、弱酸であっても強酸であってもよい。
前記有機酸の具体例としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸などの脂肪族カルボン酸類；安息香酸などの芳香族カルボン酸類；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸などのスルホン酸類などが挙げられるが、なかでも酢酸が好ましい。また無機酸の具体例としては、例えば、硫酸、塩酸、リン酸、ホウ酸、硝酸などを挙げることができ、なかでも硫酸が好適に用いられる。これらの酸は、単独で用いてもよく、また二種以上を併用してもよい。
上記酸の使用量としては、反応混合物を酸性条件に保つことができる量であればよい。酸の種類により異なることから一概には云えないが、一般的には、上記過マンガン酸塩に対して１〜２０倍モルの酸を用いることが好ましく、より好ましくは１〜１０倍モルである。
上記反応においては、酸性水溶液を溶媒とすると、基質によっては懸濁状態となるが、これに過マンガン酸塩を添加して反応することで、目的化合物を得ることができる。また、反応に悪影響のない範囲で有機溶剤を併用し、酸性水溶液と有機溶剤の混合溶媒として用いてもよい。混合溶媒に基質を溶解して溶液状態とし、これに過マンガン酸塩を添加して反応を行うことも好ましい。これら有機溶剤としては特に限定されないが、水と相溶性のある有機溶剤や水と相溶性のない有機溶剤であってもよい。また、これらから有機溶剤の種類を問わず二種以上を選択して併用することもできる。
ここで、水と相溶性のある有機溶剤とは、２０℃の温度において、水と等容量を激しく攪拌混合し、混合を停止後、流動が収まった後にも水と異相を形成しない有機溶剤である。一方、水と異相を形成して、二相以上の相を形成する性質を持つものが水と相溶性のない有機溶剤である。
まず、反応溶媒として、酸性水溶液に水と相溶性のある有機溶剤を併用する場合について記述する。
ここで用いられる有機溶剤としては、特に限定されず、不活性溶液であればよいが、一般的には、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、エタノールなどが挙げられ、なかでもｔｅｒｔ−ブタノール、アセトンが好ましい。これら有機溶剤は、単独で用いてもよく、二種以上を併用してもよい。
酸性水溶液および水と相溶性のある有機溶剤の混合比率としては、酸性水溶液／水と相溶性のある有機溶剤の重量比として、９０／１０〜１０／９０、好ましくは８０／２０〜２０／８０である。
なお上記併用においては、硫酸と水からなる酸性水溶液とアセトンとの混合溶媒系とすることが、目的物の収量、品質を高める観点より好ましい。
次に、酸性水溶液に水と相溶性のない有機溶剤を併用する場合について記述する。この場合、該反応は二相系反応となる。従って、酸性水溶液および水と相溶性のない有機溶剤の混合比率も任意である。
好ましい水と相溶性のない有機溶剤としては、特に限定されないが、例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどの酢酸エステル類；ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、イソオクタン、メチルシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；メチルエチルケトン、ジイソプロピルケトンなどのケトン類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテル類などを挙げることができる。特に、酢酸の炭素数１〜６のアルキルエステルが好ましく、とりわけ酢酸エチルが好ましい。なお、これらは単独でも、二種以上を併用してもよい。
上記二相系での反応においては、相間移動触媒を併用することもできる。これらに用いる相間移動触媒は特に限定されないが、例えばカチオン活性剤として、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化トリカプリリルメチルアンモニウム、臭化トリオクチルメチルアンモニウムなどの四級アンモニウム塩を用いることができる。これは単独であっても、二種以上を併用してもよい。
上述した酸化反応における反応温度としては、反応が進行する温度であれば特に限定されず、用いる溶剤の沸点から氷結する温度の範囲で行うことができる。反応溶媒の種類により異なることから一概には云えないが、一般的には、−３０℃以上４０℃以下であり、好ましくは−２０℃以上３０℃以下である。本反応は比較的大きな発熱を伴う。反応温度の上昇は、収率、品質の低下を招くので、反応を適正に制御する上では、２０℃以下、好ましくは１０℃以下に冷却して反応を行うことが好ましい。一方、反応は低温ほど反応の完結に時間を要するので、工業的観点からは、−１０℃以上の温度で反応を行うことが好ましい。
尚、特に、上記二相系反応を用いる場合には、反応温度の上昇や反応の長時間化に対しても、化合物の分解等から保護され易い状態にあることから、特に安定性に注意を払う必要もなく、工業的な面からも利点が多い。
上記酸化反応の完結後は、反応混合物中に存在する過剰の過マンガン酸塩や過マンガン酸塩の分解物などのマンガン化合物と目的化合物を分離する。この分離処理は、濾過等の固液分離操作によって行っても良いが、本発明者らは、マンガン化合物を還元剤で処理することにより、固液分離操作を要することなくマンガン化合物を容易に除去する方法を確立した。すなわち、酸性条件下に、還元剤で処理することによって、反応混合物中の上記マンガン化合物は水相に溶解し、有機溶剤を用いた抽出・分液といった簡便な操作で、目的化合物とマンガン化合物を分離することができる。
マンガン化合物を処理する際、用いる還元剤としては特に限定されないが、例えば、亜硫酸水；及び、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸アンモニウムなどの亜硫酸塩；亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、亜硫酸水素アンモニウムなどの亜硫酸水素塩；ピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウムなどのピロ亜硫酸塩；亜二チオン酸ナトリウム、亜二チオン酸アンモニウムなどの亜二チオン酸塩；チオ硫酸ナトリウム、チオ硫酸カリウム、チオ硫酸アンモニウム、チオ硫酸カルシウムなどのチオ硫酸塩；亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸カルシウムなどの亜硝酸塩；蓚酸、グリオキシル酸などのカルボン酸類；および、これらの水溶液を使用することができる。なかでも、亜硫酸水素塩、亜硫酸塩、ピロ亜硫酸塩、および、それらの水溶液が好ましい。これらは、単独で用いることも、二種以上を併用することもできる。
ここで酸性条件下とは、通常、酸性と定義されるｐＨ領域下であれば特に限定されないが、これはまた、酸性水溶液中であることも好ましく、一般的にはｐＨ７より低いｐＨを示す水溶液中であればよい。また、マンガン化合物が溶解する至適ｐＨ域に調整したものを用いることも好ましい。これはまた、用いる還元剤の種類により異なることから、一概には云えないが、通常、ｐＨ５以下であり、好ましくはｐＨ４以下であり、さらに好ましくはｐＨ３以下の水溶液である。従って、このｐＨ域に調整する上で、必要な量の硫酸や塩酸等の鉱酸類、またはグリオキシル酸などの有機酸類等の酸を用いて処理すればよい。これらはまた過剰に用いてもよい。
上記還元剤による処理は、一般的に発熱を伴うことから、処理温度を制御しながら還元剤を作用させるのが好ましい。通常、用いる溶剤が氷結しない温度以上、３０℃以下で処理するのが好ましい。
尚、一般的に、マンガン化合物を完全に溶解する上では、還元剤を、用いた過マンガン酸塩の１〜３倍モル用いることが好ましく、また、還元剤処理による発熱が収まった後、５℃以上、用いる溶剤の沸点以下、好ましくは１０℃以上、用いる溶剤の沸点以下の温度を保つことが好ましい。
上記処理により、マンガン化合物を水相に溶解させた後、有機溶剤で抽出して目的物を含む有機溶剤相（抽出液）を得る。有機溶剤相をさらに水洗して、マンガン化合物のさらなる低減除去を図ることも好ましい。
以上の操作により得られた目的物を含む抽出液から、溶剤を濃縮除去すると目的物が得られる。このようにして得られる目的物は、ほぼ純粋なものであるが、さらに晶析精製やカラムクロマトグラフィー等の一般的な手法により精製を加え、さらに純度を高めることも好ましい。
次に、工程ｂ）について記述する。
工程ｂ）
本工程で用いられる３位にスルホニルオキシ基やハロゲン原子を有する２−アラルキルプロピオン酸（２）は、上述した工程ａ）の方法によって製造されたものを用いることが好ましい。また、その他、公知の方法、例えば、ＷＯ９８／０５６３４号公報、ＷＯ９８／０５６３５号公報、特開平７−３１６０９４号公報、Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．５１，５１１−５１４（１９９８）、Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ．Ｂｅｒｉｃｈｔｅ．１２３、６３５−６３８（１９９０）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１６，７４７５−７４８０（１９９４）などに記載される方法によって製造したものであってもよい。
本工程では、上記化合物（２）を、水の存在下に、チオ酢酸塩と反応させて、前記２−アラルキル−３−アセチルチオプロピオン酸（３）を製造する。
本反応は、水の存在下で実施するものである。水の存在下に反応を行うと、不純物の副生を低位に抑制し、目的化合物（３）の収率、品質を高めることができる。特に、目的化合物（３）の脱アセチル化された２−アラルキル−３−メルカプトプロピオン酸（以下、脱アセチル体ともいう）やその類縁不純物、並びにその他不純物の副生を効果的に抑制して、高純度の目的化合物を高収率で製造することができる。
水を存在させる方法としては、水を単独溶媒として用いるのが簡便で、水による不純物副生抑制効果を最大化できるが、反応に悪影響のない範囲で有機溶剤を含んだ混合溶媒として水を用いてもよく、或いは、反応溶媒が有機溶剤であり、これに水を加えた混合溶媒として用いてもよい。
これらに用いる有機溶剤としては特に限定されず、水と相溶性のある有機溶剤や水と相溶性のない有機溶剤であってもよい。また有機溶剤は、プロトン性溶剤や非プロトン性溶剤であってもよい。ここで、「水と相溶性のある有機溶剤」、「水と相溶性のない有機溶剤」は、それぞれ工程ａ）で記載した定義に該当するものである。
水および水と相溶性のある有機溶剤からなる混合溶媒を用いる場合は、水の混合比率を高めて用いることが好ましい。この場合、水の混合比率が高い程、不純物副生を抑制する効果が高まり、より高純度の目的化合物（３）を得ることができる。
水と水と相溶性のある有機溶剤の混合比率は、有機溶剤の種類や目標とする目的化合物の品質にもよるが、水／水と相溶性のある有機溶剤の重量比として、一般的には１０／９０以上、より好ましくは２０／８０以上、更に好ましくは３０／７０以上である。また、水と水と相溶性のある有機溶剤の混合比率を５０／５０以上として、より高純度の目的化合物（３）を得ることも好適である。
上記水と相溶性のある有機溶剤の種類としては、特に限定されず、該反応に悪影響のない有機溶剤から選択して用いることができる。具体的には、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、エチレングリコール、メトキシエタノールなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；アセトンなどのケトン類；ヘキサメチルリン酸トリアミドなどのリン酸アミド類などが挙げられる。これら有機溶剤の内、目的化合物を高品質化する上では、プロトン性溶剤が好ましく、特にアルコール類、中でも炭素数の少ない低級のアルコール類、とりわけ炭素数１〜３のアルコールが好ましく、メタノールが最も好ましい。これら有機溶剤は、単独で用いても、二種以上を併用してもよい。
次に、水および水と相溶性のない有機溶剤からなる混合溶媒系を用いる場合について記述する。この場合、本反応は二相系反応となる。このため、水単独溶媒系で反応を行った場合と同様に、水による最大の不純物副生抑制効果を得ることができ、水と水と相溶性のない有機溶剤の混合比率も任意に設定できる。さらに、水と相溶性のない有機溶剤を併用することは、本反応における不純物副生抑制の観点からは、更に好ましい特性を付与することが分かった。すなわち、水と相溶性のない有機溶剤を併用することで相間移動型の反応様式が付与され、これによって、分解反応などに起因する不純物の副生が効果的に抑制され、本反応における不純物の副生抑制効果を一段と高める相加的な寄与を示すことが分かった。
好ましい水と相溶性のない有機溶剤としては、特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどの酢酸エステル類；ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルなどのエーテル類などを挙げることができる。なかでも芳香族炭化水素類や酢酸の炭素数１〜６のアルキルエステル類が好ましく、とりわけトルエン、酢酸エチルがより好ましい。なお、これらは、単独で用いても、二種以上を併用してもよい。
上記二相系での反応においては、相間移動触媒を併用することもできる。これらに用いる相間移動触媒としては特に限定されないが、例えば、工程ａ）の説明で記載した四級アンモニウム塩などを触媒量添加して反応を行うこともできる。
本反応の反応温度は特に限定されず、用いる溶媒系の沸点から凝固点の範囲で行うことができる。具体的には、用いる反応溶媒の種類によって異なることから一概には云えないが、工業的な観点からは、一般的に−２０℃以上８０℃以下、好ましくは−１０℃以上７０℃以下、より好ましくは０℃以上６０℃以下である。本反応は低温ほど反応の完結に時間を要する。工業的観点から２４時間以内に反応を完結させる上では、２０℃以上で反応を行うことが好ましく、４０℃前後で好適に反応を行うことができる。
本反応に用いるチオ酢酸塩は、その塩の形態で反応に供することが好ましい。このような観点からは、チオ酢酸塩を用いることが好ましい。チオ酢酸塩としては、特に限定されないが、チオ酢酸ナトリウム、チオ酢酸カリウム、チオ酢酸リチウム、チオ酢酸セシウムなどのチオ酢酸アルカリ金属塩；チオ酢酸カルシウム、チオ酢酸マグネシウム、チオ酢酸バリウムなどのチオ酢酸アルカリ土類金属塩；チオ酢酸アンモニウムなどのチオ酢酸アミン塩などを挙げることができる。工業的には、チオ酢酸アルカリ金属塩が好ましく、チオ酢酸のナトリウム塩やカリウム塩がより好ましい。これらは、単独で用いても、二種以上を併用してもよい。
上記チオ酢酸塩の使用量としては、特に限定されず、基質に対し、一般的には１〜３当量であるが、好ましくは１〜２当量であり、より高い品質を得る上では、１．５当量を用いることが最も好ましい。
なお、チオ酢酸と塩基を用いて反応系中で上記チオ酢酸塩を形成させてもよい。チオ酢酸塩を反応系中で形成させる場合、一般的には、チオ酢酸の溶液に塩基を添加して、チオ酢酸塩を形成した後に基質を加えて反応させるが、チオ酢酸と基質を含む溶液に塩基を添加して、チオ酢酸塩を形成しながら反応を行うこともできる。チオ酢酸と基質を含む溶液に塩基を添加する場合、反応の進行に伴って変化するｐＨを、反応の至適ｐＨ域に維持しつつ、連続的に塩基を添加して反応を行うことも好ましく実施できる。また、この際、リン酸、ホウ酸、酢酸などのｐＨ緩衝作用物質を共存させる等の方法を併用してもよい。
ここで用いる塩基としては、特に限定されないが、例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウム三級ブトキシドなどのアルコキシアルカリ金属塩；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸カルシウム、炭酸バリウムなどの炭酸アルカリ土類金属塩；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウムなどのアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウムなどの水酸化アルカリ土類金属塩；トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリンなどの三級アミン類；テトラブチルアンモニウム水酸化物などの四級アンモニウム水酸化物などを挙げることができる。工業的な観点からは、好ましくは、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属水酸化物、アルコキシアルカリ金属塩などであり、より好ましくは、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシドなどである。これらは単独または二種以上を併用してもよい。
尚、塩基の使用量は特に制限されないが、一般的には、用いるチオ酢酸に対して０．８当量以上であり、より好ましくは１．０当量である。
本反応は、不活性ガス中で実施することが好ましく、一般的には窒素やアルゴン雰囲気下で行うとよい。
反応終了後、反応液から目的化合物を取得する上では、一般的な抽出溶剤で抽出するとよい。また、抽出液をさらに水洗することも好ましい。得られた抽出液を濃縮すると、目的化合物が得られる。このようにして得られる目的化合物は、ほぼ純粋なものであるが、カラムクロマトグラフィーなどの精製を行って、さらに高純度化することもできる。
ここで、本発明の好ましい実施形態を記述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
まず、工程ａ）に関し、反応基質として（Ｓ）−２−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシ−１−プロパノールを用いて、（Ｒ）−２−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシプロピオン酸を製造する場合について記述する。
一つの好ましい実施形態としては、例えば、（Ｓ）−２−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシ−１−プロパノールを酢酸エチルと水の混合溶媒に溶解し、酢酸酸性条件下に、過マンガン酸カリウム３．０当量（基質に対する当量、以後も同じ）を加えて反応させる方法である。
別の好ましい実施形態としては、（Ｓ）−２−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシ−１−プロパノールを、アセトンと水の混合溶媒に溶解し、硫酸酸性条件下に、過マンガン酸カリウム３．０当量を加えて反応させる方法である。
次に、工程ｂ）に関し、反応基質として（Ｒ）−２−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシプロピオン酸を用いて、（Ｓ）−２−ベンジル−３−アセチルチオプロピオン酸を製造する場合について記述する。
一つの好ましい実施形態としては、例えば、（Ｒ）−２−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシプロピオン酸と、チオ酢酸カリウム１．５当量とを、窒素雰囲気下、水とトルエン、または水と酢酸エチルの混合溶媒の二相系で、４０℃で反応させて目的物を得る方法である。
別の好ましい実施形態としては、（Ｒ）−２−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシプロピオン酸とチオ酢酸カリウム１．５当量を、窒素雰囲気下、水溶媒中、４０℃で反応させて目的物を得る方法である。
また別の好ましい実施形態としては、（Ｒ）−２−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシプロピオン酸とチオ酢酸カリウム１．５当量を、窒素雰囲気下、水とメタノールの５０対５０容量混合溶媒中、４０℃で反応させて目的物を得る方法である。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
なお、化合物（１）、（２）および（３）の化学純度分析は、以下の液体クロマトグラフィーを用いて行った。
カラム：ナカライテスク製  ＣＯＳＭＯＳＩＬ  ５Ｃ１８−ＡＲＩＩ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．  ５μｍ
溶離液：７．３５ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ４）／アセトニトリル＝６５／３５（ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２１０ｎｍ
カラム温度：４０℃
また、化合物（１）の光学純度分析は、以下の光学活性カラムを用いる液体クロマトグラフィーを用いて行った。
カラム：ダイセル製  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．  １０μｍ
溶離液：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール／トリフルオロ酢酸＝８０／２０／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２１０ｎｍ
カラム温度：４０℃
また、化合物（２）の光学純度分析は、以下の光学活性カラムを用いる液体クロマトグラフィーを用いて行った。
カラム：ダイセル製  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．  １０μｍ
溶離液：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール／トリフルオロ酢酸＝８０／２０／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２１０ｎｍ
カラム温度：４０℃
化合物（３）の光学純度分析は、以下の光学活性カラムを用いる液体クロマトグラフィーを用いて行った。
カラム：ダイセル製  ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ．  １０μｍ
溶離液：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール／トリフルオロ酢酸＝９０／１０／０．１（ｖ／ｖ／ｖ）
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２１０ｎｍ
カラム温度：４０℃
（実施例１）（Ｒ）−２−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシプロピオン酸
（Ｓ）−２−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシ−１−プロパノール２．４４ｇ（１０．０ｍｍｏｌ、光学純度９８．５％ｅｅ）を水２５ｍｌと酢酸エチル２５ｍｌの混合溶媒に溶解し、これに酢酸１２．０ｇ（２００．０ｍｍｏｌ、２０当量）を加え、５℃に冷却した混合液に、過マンガン酸カリウム４．７４ｇ（３０．０ｍｍｏｌ、３．０当量（基質に対する当量、以下も同じ））を４時間で添加し、攪拌しながら、さらに２時間反応した。
反応終了後、同温度で１５％硫酸を加えながら、混合液をｐＨ１に維持しつつ、亜硫酸水素ナトリウム６．２ｇを徐々に加え、この混合物を１５℃に暖めると、澄明な二相の混合液が得られた。水相を分離し、有機相を水２０ｍｌで２回洗浄した後、有機相を減圧濃縮した。得られた油状物には、（Ｒ）−２−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシプロピオン酸が２．３６ｇ含有されていた。収率９１．５％、純度９７．５％以上、光学純度９８．５％ｅｅ、芳香環がハロゲン化された不純物は認められなかった。
（参考例１）（Ｒ）−２−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシプロピオン酸
実施例１で得られた（Ｒ）−２−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシプロピオン酸２．２９ｇに、トルエン１０ｍｌを加え、３５℃に加熱して攪拌を行うと、結晶が析出した。この混合液にヘキサン１０ｍｌを添加した後、２５℃に冷却し、析出した結晶を濾過で取得した。結晶をトルエン５ｍｌとヘキサン１０ｍｌの混合液で洗浄し、減圧乾燥して、目的化合物（Ｒ）−２−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシプロピオン酸２．２０ｇを得た。収率９６．０％、純度９９．０％以上、光学純度９８．８％ｅｅ。
（実施例２）（Ｒ）−２−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシプロピオン酸
（Ｓ）−２−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシ−１−プロパノール２．４４ｇ（１０．０ｍｍｏｌ、光学純度９８．５％ｅｅ）を水６ｍｌと酢酸エチル１０ｍｌの混合溶媒に溶解し、これに酢酸６．０ｇ（１００．０ｍｍｏｌ、１０当量）を加え、５℃に冷却した混合液に、過マンガン酸カリウム４．７４ｇ（３０．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を４時間で添加し、攪拌しながら、さらに２時間反応した。
反応終了後、同温度で１５％硫酸を加えながら、混合液をｐＨ１に維持しつつ、亜硫酸水素ナトリウム４．２ｇを徐々に加え、この混合物を１５℃に暖めると、澄明な二相の混合液が得られた。水相を分離し、有機相を水５ｍｌで２回洗浄した後、有機相を減圧濃縮した。得られた油状物には、（Ｒ）−２−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシプロピオン酸が２．３３ｇ含有されていた。収率９０．１％、純度９７．５％以上、光学純度９８．５％ｅｅ、芳香環がハロゲン化された不純物は認められなかった。
（実施例３）（Ｒ）−２−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシプロピオン酸
実施例１で、反応時に臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム０．６４ｇ（２．０ｍｍｏｌ）が共存する以外は同様に反応を行い、目的化合物（Ｒ）−２−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシプロピオン酸２．３８ｇを含有する油状物を得た。収率９２．０％、純度９７．５％以上、光学純度９８．５％ｅｅ、芳香環がハロゲン化された不純物は認められなかった。
（実施例４）（Ｒ）−２−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシプロピオン酸
（Ｓ）−２−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシ−１−プロパノール２．４４ｇ（１０．０ｍｍｏｌ、光学純度９８．５％ｅｅ）を、１５％硫酸２５ｍｌとアセトン１２．５ｍｌの混合溶媒に溶解し、５℃に冷却した後、過マンガン酸カリウム４．７４ｇ（３０．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を４時間かけて添加し、攪拌しながら、さらに１時間反応した。
反応終了後、酢酸エチル６０ｍｌを加え、同温度を維持しながら、これに亜硫酸水素ナトリウム３．６４ｇを加えると、澄明な二相の溶液が得られた。この時ｐＨは１であった。水相を分離し、有機相を水２０ｍｌで二回洗浄した後、有機相を減圧濃縮した。得られた油状物には、目的化合物（Ｒ）−２−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシプロピオン酸が２．３４ｇ含有されていた。収率９０．７％、純度９７．５％以上、光学純度９８．５％ｅｅ、芳香環がハロゲン化された不純物は認められなかった。
（実施例５）（Ｓ）−２−ベンジル−３−アセチルチオプロピオン酸
参考例１と同様にして得られた（Ｒ）−２−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシプロピオン酸９０．０ｇ（０．３４８ｍｏｌ、光学純度９８．５％ｅｅ）を、水４５０ｍｌとトルエン１３５０ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、チオ酢酸カリウム５９．７ｇ（０．５２３ｍｏｌ，１．５当量）を添加し、混合液を攪拌しながら４０℃で２４時間反応した。反応終了後、２０℃に冷却し、混合液に硫酸３０．８ｇを加えて酸性化（ｐＨ１）した。水相を分離し、有機相を水４５０ｍｌで二回洗浄した後、有機相を減圧濃縮した。得られた油状物には、目的化合物（Ｓ）−２−ベンジル−３−アセチルチオプロピオン酸８２．１ｇが含有されていた。収率９９．０％、純度９８．９％、脱アセチル体０．１％、光学純度９８．５％ｅｅ。
（実施例６）（Ｓ）−２−ベンジル−３−アセチルチオプロピオン酸
参考例１と同様にして得られた（Ｒ）−２−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシプロピオン酸１０．０ｇ（３８．７ｍｍｏｌ、光学純度９８．５％ｅｅ）を、水５０ｍｌと酢酸エチル１５０ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、チオ酢酸カリウム６．６ｇ（５８．１ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加し、混合液を攪拌しながら４０℃で２４時間反応した。反応終了後、２０℃に冷却し、混合物に硫酸３．５ｇを加えて酸性化（ｐＨ１）した。水相を分離し、有機相を水２５ｍｌで二回洗浄した後、有機相を減圧濃縮した。得られた油状物には、目的化合物（Ｓ）−２−ベンジル−３−アセチルチオプロピオン酸９．１ｇが含有されていた。収率９８．８％、純度９８．４％、脱アセチル体０．２％、光学純度９８．５％ｅｅ。
（実施例７）（Ｓ）−２−ベンジル−３−アセチルチオプロピオン酸
参考例１と同様にして得られた（Ｒ）−２−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシプロピオン酸１０．０ｇ（３８．７ｍｍｏｌ、光学純度９８．５％ｅｅ）を水２００ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、チオ酢酸カリウム６．６ｇ（５８．１ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加し、混合液を攪拌しながら４０℃で２４時間反応した。反応終了後、２０℃に冷却し、酢酸エチル２００ｍｌを添加した混合物に硫酸３．５ｇを加えて酸性化（ｐＨ１）した。水相を分離し、有機相を水２５ｍｌで二回洗浄した後、有機相を減圧濃縮した。得られた油状物には、目的化合物（Ｓ）−２−ベンジル−３−アセチルチオプロピオン酸が９．０ｇ含有されていた。収率９７．５％、純度９７．０％、脱アセチル体０．６％、光学純度９８．５％ｅｅ。
（実施例８）（Ｓ）−２−ベンジル−３−アセチルチオプロピオン酸
参考例１と同様にして得られた（Ｒ）−２−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシプロピオン酸１０．０ｇ（３８．７ｍｍｏｌ、光学純度９８．５％ｅｅ）を水１００ｍｌとメタノール１００ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、チオ酢酸カリウム６．６ｇ（５８．１ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加し、混合液を攪拌しながら４０℃で２４時間反応した。反応終了後、２０℃に冷却し、酢酸エチル２００ｍｌを添加した混合物に硫酸３．５ｇを加えて酸性化（ｐＨ１）した。水相を分離し、有機相を水２５ｍｌで二回洗浄した後、有機相を減圧濃縮した。得られた油状物には、目的化合物（Ｓ）−２−ベンジル−３−アセチルチオプロピオン酸８．９ｇが含有されていた。収率９６．８％、純度９６．３％、脱アセチル体１．７％、光学純度９８．５％ｅｅ。
（実施例９）（Ｓ）−２−ベンジル−３−アセチルチオプロピオン酸
参考例１と同様にして得られた（Ｒ）−２−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシプロピオン酸１０．０ｇ（３８．７ｍｍｏｌ、光学純度９８．５％ｅｅ）を水４０ｍｌとメタノール１６０ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、チオ酢酸カリウム６．６ｇ（５８．１ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加し、混合液を攪拌しながら４０℃で２４時間反応した。反応終了後、メタノールを減圧留去し、２０℃で酢酸エチル１００ｍｌを添加した混合物に、硫酸３．５ｇを加えて酸性化（ｐＨ１）した。水相を分離し、有機相を水２５ｍｌで二回洗浄した後、有機相を減圧濃縮した。得られた油状物には、目的化合物（Ｓ）−２−ベンジル−３−アセチルチオプロピオン酸８．８ｇが含有されていた。収率９５．８％、純度９５．７％、脱アセチル体２．６％、光学純度９８．５％ｅｅ。
（比較例１〜１０）（Ｓ）−２−ベンジル−３−アセチルチオプロピオン酸
（Ｒ）−２−ベンジル−３−メタンスルホニルオキシプロピオン酸１．０ｇ（３．８７ｍｍｏｌ）及び、チオ酢酸カリウム０．６６ｇ（５．８１ｍｍｏｌ，１．５当量）を以下の表に示す各溶媒１０ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、混合液を攪拌しながら４０℃で７時間反応すると、何れも原料の消失を認めた。反応終了後、２０℃に冷却し、これに酢酸エチル５０ｍｌと水１０ｍｌを加え、硫酸を加えて酸性化（ｐＨ１）した。水相を分離した後、有機相を純水１０ｍｌで洗浄し、有機相を減圧濃縮して得られた油状物を液体クロマトグラフィーにて分析し、それぞれについて、目的化合物（Ｓ）−２−ベンジル−３−アセチルチオプロピオン酸と総不純物量の比（ＨＰＬＣ；面積百分率）を求めた。結果を表１に示す。
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産業上の利用可能性
本発明は、上述の構成よりなるものであり、２−アラルキル−３−アセチルチオプロピオン酸、および、３位にスルホニルオキシ基やハロゲン原子を有する２−アラルキルプロピオン酸、とりわけ、医薬その他の分野で使用される製造中間体として極めて有用な、光学活性２−アラルキル−３−アセチルチオプロピオン酸、および、３位にスルホニルオキシ基やハロゲン原子を有する光学活性２−アラルキルプロピオン酸を、高い純度で、簡便にかつ工業的に有利に製造する方法を提供することができる。
【国際調査報告】
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