(57)【要約】本発明によれば、コリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物が発毛促進作用を有し、該コリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物を含有する発毛促進剤が提供される。また、前記コリンエステラーゼ阻害作用はアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物が好ましく、特に、塩酸ドネペジルが有効な発毛促進効果を有する。さらに、本発明によれば、ドネペジル等のコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物を含有し、発毛促進作用を備える経皮適用製剤が提供され、前記経皮適用製剤が、液剤、クレーム剤、軟膏剤、硬膏剤又はテープ剤であることが好ましい。さらにまた、本発明によれば、ドネペジルを頭皮に適用する工程を含む頭皮の発毛促進方法が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
コリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物又はその薬理学的に許容できる塩を含有する発毛促進剤。
【請求項２】
前記コリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物がアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物である、請求項１記載の発毛促進剤。
【請求項３】
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物がドネペジルである、請求項２記載の発毛促進剤。
【請求項４】
前記コリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物の薬理学的に許容できる塩が塩酸塩である、請求項１記載の発毛促進剤。
【請求項５】
コリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物又はその薬理学的に許容できる塩を含有し、発毛促進作用を備える経皮適用製剤。
【請求項６】
前記コリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物がアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物である、請求項５記載の経皮適用製剤。
【請求項７】
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物がドネペジルである、請求項６記載の経皮適用製剤。
【請求項８】
前記コリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物の薬理学的に許容できる塩が塩酸塩である、請求項５記載の経皮適用製剤。
【請求項９】
前記経皮適用製剤が、液剤、クリーム剤、軟膏剤、硬膏剤又はテープ剤である、請求項５乃至８のうち何れか一項に記載の経皮適用製剤。
【請求項１０】
頭皮に、コリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物又はその薬理学的に許容できる塩を適用する工程を含む、頭皮の発毛促進方法。
【請求項１１】
前記コリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物がアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物である、請求項１０記載の発毛促進方法。
【請求項１２】
前記アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物がドネペジルである、請求項１１記載の発毛促進方法。
【請求項１３】
前記コリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物の薬理学的に許容できる塩が塩酸塩である、請求項１０記載の発毛促進方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、コリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物を含有する発毛促進剤、経皮適用製剤及び発毛促進方法に関する。
背景技術
コリンエステラーゼ阻害剤は、神経伝達物質としてのコリンの生体内における減少を阻害する。特に、脳内における神経伝達物質であるアセチルコリンの増量は、記憶障害や老年痴呆の症状改善に有効であり、中でも塩酸ドネペジルはアルツハイマー型老年痴呆の治療薬として広く用いられている（特許文献１参照）。
一方、頭髪の保護、発毛促進作用を謳う薬剤、化粧品が数多くの発売されていることは周知のごとくである。
しかしながら、市販の発毛促進剤はその効果が十分ではなく、優れた効果を有する薬剤が渇望されている。
そこで、本発明は、上記事情に鑑み、有用な発毛促進剤を提供することを第一の目的とする。
また、本発明は、有用な発毛促進作用を有する経皮適用製剤を提供することを第二の目的とする。
さらに、本発明は、有用な発毛促進方法を提供することを第三の目的とする。
〔特許文献１〕
特開平１−７９１５１号
発明の開示
本発明者は、有用な発毛促進剤を見出すべく鋭意研究を行った結果、まったく意外なことに、コリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物が発毛促進作用を有するという知見を得、本発明を完成するに至った。
すなわち、上記の第一の目的は、コリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物又はその薬理学的に許容できる塩を含有する発毛促進剤により達成される。
本発明の好ましい態様によれば、前記発毛促進剤において、前記コリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物がアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物であることを特徴とする。
本発明の好ましい態様によれば、前記発毛促進剤において、前記アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物がドネペジルであることを特徴とする。
本発明の好ましい態様によれば、前記発毛促進剤において、前記コリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物の薬理学的に許容できる塩が、塩酸塩であることを特徴とする。
また、上記の第二の目的は、コリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物又はその薬理学的に許容できる塩を含有し、発毛促進作用を備える経皮適用製剤により達成される。
本発明の好ましい態様によれば、前記経皮適用製剤において、前記コリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物がアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物であることを特徴とする。
本発明の好ましい態様によれば、前記経皮適用製剤において、前記アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物がドネペジルであることを特徴とする。
本発明の好ましい態様によれば、前記経皮適用製剤において、前記コリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物の薬理学的に許容できる塩が、塩酸塩であることを特徴とする。
本発明の好ましい態様によれば、前記経皮適用製剤において、前記経皮適用製剤が、液剤、クリーム剤、軟膏剤、硬膏剤又はテープ剤であることを特徴とする。
さらに、上記の第三の目的は、頭皮に、コリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物又はその薬理学的に許容できる塩を適用する工程を含む、頭皮の発毛促進方法により達成される。
本発明の好ましい態様によれば、前記発毛促進方法において、前記コリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物がアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物であることを特徴とする。
本発明の好ましい態様によれば、前記発毛促進方法において、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物がドネペジルであることを特徴とする。
本発明の好ましい態様によれば、前記発毛促進方法において、前記コリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物の薬理学的に許容できる塩が、塩酸塩であることを特徴とする。
なお、本発明において用いられる用語「発毛促進」とは、体毛、特に頭髪の伸長を促進することを意味する。また、前記用語「発毛促進」とは、育毛促進とも称され、その意味には、いわゆる抜け毛防止効果も含まれる。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明に係る発毛促進剤、経皮適用製剤及び発毛促進方法について、詳細に説明する。
本発明におけるコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物とは、コリンエステラーゼの活性を阻害する物質を意味し、コリンエステラーゼにはブチルコリンエステラーゼ、アセチルコリンエステラーゼ等が含まれる。アセチルコリンエステラーゼを阻害する化合物としては、ドネペジル、フィゾスティグミン、ガランタミン、リヴァスティグミン等が知られているが、特にドネペジルが好ましい。ドネペジルは、下記式（Ｉ）に示される、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジンであり、その薬理学的に許容できる塩であってもよい。
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本発明に利用されるドネペジルの製造方法は、公知の方法に準じて、反応原料、反応試薬、反応条件などを適宜選択し、容易に製造できる。例えば、特開平１−７９１５１号公報に記載の方法により製造することができる。
本発明における薬理学的に許容できる塩としては、たとえば、無機酸との塩、有機酸との塩などが挙げられる。酸は、当該化合物１分子に対し、０．１〜５分子の適宜な比で塩を形成する。
無機酸との塩の好ましい例としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩が挙げられ、有機酸との塩の好ましい例としては、たとえば、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
また、有機塩基との塩の好ましい例としては、たとえば、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
本発明において、発毛促進の観点から特に好ましい有効成分は、下記式（ＩＩ）で示される塩酸ドネペジルである。
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なお、本発明に利用されるドネペジルは不斉炭素を有しており、光学活性体として存在する場合があるが、光学活性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体の任意の混合物、又はラセミ体など、何れも本発明において使用することができる。
本発明における、コリンエステラーゼ阻害活性を有する化合物等の投与量は化合物の種類や剤形により異なり一概に言えないが、通常一回０．１〜１００ｍｇであり、ドネペジル等を頭皮に塗布する場合は、通常一回０．１〜１００ｍｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ、より好ましくは５〜５０ｍｇである。
本発明が対象とする発毛促進は、体毛、特に頭髪の伸長を促進することであり、その中でも、頭髪へのドネペジルに代表されるコリンエステラーゼ阻害活性を有する化合物は経皮的に投与されることが望ましいが、内服等の他の方法によることもできる。経皮的に適用される剤形は、特に限定されないが、液剤、クリーム剤、軟膏剤、硬膏剤又はテープ剤とすることが好ましい。
ドネペジル等の化合物を含有する液剤、クリーム剤、軟膏剤、硬膏剤又はテープ剤等は常法により製造することができ、例えば、液剤の場合はドネペジル等を水又はエタノール等の有機溶媒を含有する水に溶解し、必要に応じて、吸収促進剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、香料等を、常法により添加して製造することができる。
なお、本発明に利用される化合物であるドネペジル類は、ラットにおける毒性試験を行ったところ、約１００ｍｇ／ｋｇ以上の投与で重篤な毒性を示さなかった。
以下の実施例に示すように、ドネペジルによる発毛現象が顕著に促進されることから、本発明は、またドネペジルを頭皮に塗布することによる頭皮の発毛促進方法を提供する。
実施例
以下、本発明による発毛促進作用を、その好ましい実施形態に基づいて詳述するが、本発明は何等これらに限定されるものではない。
テープ剤の製造例
まず、本発明で利用したテープ剤について説明する。第１図は、本発明によるテープ剤を製造する際の処方を示す図である。第１図に示す処方をガラスバイアルに精密に秤取し、水を適量加えて希釈・攪拌した後、超音波処理にて均一な溶液を得た。この均一にした溶液をポリエチレン不織布２０ｃｍ×１５ｃｍに均一に塗布した。
その後、４０℃で一晩乾燥後、フッ素コートポリエチレンフィルムを付して、本発明に利用するテープ剤を得た。
前述のようにして得られたテープ剤を、４ｃｍ×３ｃｍに切断したテープアクティブ剤を作製した。被験動物にはＳＤ系ＳＰＦラットを用いた。なお、実験の供したラットは、１０週令と８週令のラットを使用した。
実験前日に、１０週令及び８週令の双方のラットをエーテル麻酔した後、背部の毛を電気バリカン及び電気シェーバーを用いて剃毛処理した。さらに、実験当日に除毛部位を電気シェーバーで再除毛した。
貼付部皮膚に異常がないことを確認した後、皮膚の皮脂除去のため７０％エタノールを含ませた脱脂綿で清拭した。清拭後エーテル麻酔したラットの背部皮膚にテープアクティブ剤は左右二枚ずつ貼付した。
また、液剤としてのローション剤は前記テープアクティブ剤の成分をガーゼに貼付・塗布し、パラフィルムで覆い、粘着性伸縮包帯で固定した。
貼付後７２時間固定し、その後テープを剥離し、基材の拭き取りを行った。なお、テーププラセボには、前記テープ剤の基材のみを用いた。
第２図は、１０週令及び８週令のラットを用いた、発毛促進作用に関する実験の結果を示す図である。ラット１０週令の実験系では、一例にてテープ剤貼付中に、テープ剤が剥がれたため発毛効果を確認することはできなかったが、他の２例では、テープ剤の貼付部分にて目視観察結果から、多量の発毛が認められた。これに対し、ドネペジルを未投与した１０週令の対照では、ラットの除毛部位には全く発毛が観測されなかった。したがって、ラット１０週令の実験結果から、テープ剤貼付部分の発毛は、自然発毛ではなく、テープ剤に含有されるドネペジルの作用に起因することを示している。
一方、ラット８週令の実験系では、テープ剤を７２時間貼付後、該テープ剤を剥離し、その２日後の除毛部位を観察した。その結果、テープアクティブ群（ドネペジル含有テープ剤）では、一例にて、テープ剤剥離後に微量の発毛が観測され、その２日後には多量の発毛が観測された。これに対し、テーププラセボ群及び対照としてのドネペジル未投与群では、除毛部位の発毛促進現象は全く観測されなかった。
また、同様な結果は、ローション剤でも得られた。ＫＩＳＯ  ＴＯ  ＲＩＮＳＨＯ§１（１１）：３２１７−３２２０  １９９７には、血流量の増加が発毛促進に関与することが開示されており、本発明の効果も血流量促進が関与していることが推測される。
上述のことから、コリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物であるドネペジルが、優れた発毛作用を有することが判明した。
そして、本技術分野の当業者であれば、頭皮にドネペジルを含有するテープ剤を貼付した場合も、発毛促進作用を有することは容易に理解できる。
産業上の利用可能性
本発明によれば、コリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物又はその薬理学に許容できる塩を有効成分とする発毛促進剤、経皮適用製剤及び発毛促進方法が提供され、頭髪の保護等の利用可能性を有する。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明による、ドネペジルを含有するテープ剤を製造する際の処方を示す図である。
第２図は、本発明によるラットを用いた、発毛促進作用に関する実験の結果を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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