(57)【要約】本発明は、特定の光学活性触媒を用いたカルボン酸誘導体の速度論的光学分割法を提供する。式（Ａ）のカルボン酸誘導体のラセミ体またはジアステレオマー混合体を光学活性な触媒の存在下に求核剤と反応させ、式（Ｂ）の光学活性な求核剤誘導体を生成させる。該触媒として式（Ｃ）または（Ｄ）［式（Ｃ）、（Ｄ）中、Ｒ１は、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の、直鎖状、分枝状または脂環式の、ヘテロ原子を有してもよい、脂肪族炭化水素基を、Ｒ２がエチル基またはビニル基を、Ｒ５は水素原子またはメトキシ基をそれぞれ意味する。］で表される光学活性化合物を用いる。2003064420.tif 000023
2003064420.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｃ）または（Ｄ）
2003064420.tif 000018
［式（Ｃ）、（Ｄ）中、Ｒ１は、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の、直鎖状、分枝状または脂環式の、ヘテロ原子を有してもよい、脂肪族炭化水素基を、Ｒ２がエチル基またはビニル基を、Ｒ５は水素原子またはメトキシ基をそれぞれ意味する。］
で表される光学活性化合物。
【請求項２】
上記一般式（Ｃ）または（Ｄ）中、Ｒ１が、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の、直鎖状、分枝状または脂環式の、炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素基を意味する、請求項１に記載の光学活性化合物。
【請求項３】
上記一般式（Ｃ）または（Ｄ）中、Ｒ１が下記一般式（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）または（Ｋ）
2003064420.tif 000019
［式中（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）中、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同一もしくは異なり、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和、直鎖状、分枝状または脂環式の、ヘテロ原子を有してもよい、脂肪族炭化水素基、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは非置換の複素環基、または、非炭素系置換基もしくは原子を意味する。］
で表される、請求項１に記載の光学活性化合物。
【請求項４】
上記一般式（Ｃ）または（Ｄ）中、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ベンジル、アリル、プロピニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、２−メトキシエチル、２−ブチニル、ｉｓｏ−プロポキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルメチル、ｏ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−クロロベンジル、ｍ−クロロベンジル、ｐ−クロロベンジル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−フリルメチル、３−フリルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、プレニル、シンナミル、メタリル、ホモアリル、ホモベンジル、アミノカルボニルメチル、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル、シアノメチル、アセチルメチル、シクロプロピルメチル、３−フェニル−２−プロピニル、３−メトキシカルボニル−２−プロピニルまたは３−メトキシカルボニル−２−プロペニルを意味する、請求項１に記載の光学活性化合物。
【請求項５】
上記一般式（Ｃ）中のＲ１が下記一般式（Ｅ）で、または上記一般式（Ｄ）中のＲ１が下記一般式（Ｆ）で、
2003064420.tif 000020
［式（Ｅ）、（Ｆ）中、Ｒ２およびＲ５は式（Ｃ）について定義したものと同じ意味を有する。Ｒ３は、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の、直鎖状、分枝状または脂環式の、ヘテロ原子を有してもよい、二価の脂肪族炭化水素基を意味する。］
表される置換アルキル基を意味する、請求項１に記載の光学活性化合物。
【請求項６】
上記一般式（Ｅ）または（Ｆ）中、Ｒ３がエチレン、プロピレン、ブチレン、２−ブチニレン、２−ブテニレン、ｏ−キシリレン、ｍ−キシリレン、ｐ−キシリレン、２，５−フリルビスメチレン、３，４−フリルビスメチレン、２，５−チエニルビスメチレン、３，４−チエニルビスメチレン、２，６−ピリジルビスメチレン、３，５−ピリジルビスメチレン、２，３−ピラジルビスメチレン、２，５−ピラジルビスメチレン、２，６−ピラジルビスメチレン、３，６−ピリダジルビスメチレン、４，５−ピリダジルビスメチレン、２−オキソプロピレンまたは２，３−ジオキソブチレンを意味する、請求項５に記載の光学活性化合物。
【請求項７】
下記一般式（Ａ）
2003064420.tif 000021
［式（Ａ）中、ＸはＮＲ’基、酸素原子または硫黄原子を、Ｙは酸素原子または硫黄原子を、ＺはＮＲ’基、酸素原子または硫黄原子を、複数のＲは、同一もしくは異なり、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和、直鎖状、分枝状または脂環式の、ヘテロ原子を有してもよい、脂肪族炭化水素基、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは非置換の複素環基、または、非炭素系置換基もしくは原子を、ｎは整数１または２をそれぞれ意味する。ただし、ｎ＝１の場合２つのＲは同一でなく、ｎ＝２の場合Ｒが結合する隣接二炭素のうち少なくとも一方では２つのＲは同一でない。ＸおよびＺにおけるＲ’は上記Ｒと同じ意味を有するか、アシル基、スルホニル基、オキシカルボニル基またはアミノカルボニル基を意味する。］
で表されるキラルなカルボン酸誘導体のラセミ体またはジアステレオマー混合体を光学活性な触媒の存在下に反応溶媒中で求核剤（Ｎｕ−Ｈ）と反応させることにより、下記一般式（Ｂ）
2003064420.tif 000022
［式（Ｂ）中、ＮｕはＯＲ、ＮＲ２またはＳＲを意味し、Ｙ、Ｚ、Ｒ、ｎおよびＮｕのＲは前記と同じ意味を有する。］
で表される一方のエナンチオマーまたはジアステレオマーに富んだ求核剤誘導体、または他方のエナンチオマーまたはジアステレオマーに富んだ未反応カルボン酸誘導体、またはその両者を得るに当たり、
該触媒として請求項１〜６のいずれかに記載の光学活性化合物を用いることを特徴とする速度論的光学分割方法。
【請求項８】
速度論的光学分割が動的速度論的光学分割である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
求核剤（Ｎｕ−Ｈ）が第一級アルコールまたは水である請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
第一級アルコールが、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ベンジルアルコール、アリルアルコール、トリフルオロエタノールまたはシンナミルアルコールである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
反応溶媒が少なくとも一部芳香族系溶媒を含む請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１〜６のいずれかに記載の光学活性化合物よりなる、請求項７に記載のカルボン酸誘導体の速度論的光学分割または動的速度論的光学分割用の触媒。
【請求項１３】
請求項７〜１１に記載の速度論的光学分割方法に適用される請求項１２に記載の触媒。
【発明の詳細な説明】
［技術分野］
本発明は、アミノ酸のようなカルボン酸から導かれるカルボン酸誘導体の速度論的光学分割方法に関し、より詳しくは、キラルなカルボン酸化合物のラセミ体またはジアステレオマー混合体から導かれるカルボン酸誘導体を光学活性な触媒の存在下に求核剤と反応させて光学活性体を得る速度論的光学分割方法に関する。本発明はまた、上記光学分割方法に用いる触媒に関し、さらに例えば上記触媒として有用である新規光学活性化合物に関する。
［背景技術］
近年、光学活性化合物の需要は飛躍的に増加しており、特に製薬業界における医薬中間体としての需要が高まっている。このため、光学活性化合物を効率よく得る方法が盛んに研究されている。光学活性化合物を得る方法の一つに光学分割法がある。光学分割法には優先結晶法、ジアステレオマー分割法、速度論的分割法などが知られている。優先結晶法は適用範囲が狭いため、得られる化合物に大きな制限があり、ジアステレオマー分割法は化学量論量の分割剤が必要な上、多段階を要し、操作が煩雑であるなどの問題点があった。一方、速度論的分割法は、光学活性触媒を用いて反応を行うことにより、ラセミ体とエナンチオマー間で反応速度差が生じることを利用して、特定のエナンチオマーだけを優先的に反応させて光学分割をする手法であり、主に酵素を用いた分割が実用化されており、光学活性なアミノ酸やアルコールなどを得る有効な手段となっている。しかしながら、一般に酵素を用いた速度論的分割は、反応に長時間を要する上、高い光学収率を得るためには、基質の濃度を希薄にする必要があり、大量の光学活性化合物を得るには不向きであった。
化学的手法による速度論的光学分割法の研究例はいくつか報告されている。最近、アミノ酸などカルボン酸誘導体を化学的に光学分割する方法として、シンコナアルカロイド誘導体を触媒として用いるウレタン保護アミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）のアルコリシスによる光学分割法が報告された（Ｄｅｎｇ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１，１２３，１２６９６−１２６９７．）。この報文は、この反応における触媒としてシンコナアルカロイドのキニジンが有効であり、さらにキニジンのアルコール部分をアリール基で保護した誘導体である（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮやＤＨＱＤ−ＰＨＮを用いると、より高い効率で光学分割が行えることを報告している。しかしながら、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮやＤＨＱＤ−ＰＨＮは合成が難しく、価格が極めて高く入手が困難な物質であるため、大量の光学分割を行うには不向きである。大量の光学分割を行うには、入手が容易で安価なキニジンを用いる必要があるが、触媒としてキニジンを用いると、キニジン自身がＵＮＣＡと反応して副生成物を与え、回収した触媒の純度低下を引き起こすなど、触媒の再利用性に問題がある。また、触媒として、（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮやキニジンを用いた場合、基質濃度を高めて光学分割を行うと、エナンチオマー選択性が低下する問題がある。このため、入手が容易で安定な、高い光学分割能をもつ新たな触媒の開発が望まれている。
［発明の開示］
本発明者は上記の点に鑑み、化学的手法による速度論的分割を鋭意検討した結果、特定の光学活性触媒を用いたカルボン酸誘導体の速度論的光学分割が高い効率で行えることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明によるカルボン酸誘導体の光学分割は、下記一般式（Ａ）
2003064420.tif 000003
［式（Ａ）中、ＸはＮＲ’基、酸素原子または硫黄原子を、Ｙは酸素原子または硫黄原子を、ＺはＮＲ’基、酸素原子または硫黄原子を、複数のＲは、同一もしくは異なり、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和、直鎖状、分枝状または脂環式の、ヘテロ原子を有してもよい、脂肪族炭化水素基、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは非置換の複素環基、または、非炭素系置換基もしくは原子を、ｎは整数１または２をそれぞれ意味する。ただし、ｎ＝１の場合２つのＲは同一でなく、ｎ＝２の場合Ｒが結合する隣接二炭素のうち少なくとも一方では２つのＲは同一でない。ＸおよびＺにおけるＲ’は上記Ｒと同じ意味を有するか、アシル基、スルホニル基、オキシカルボニル基またはアミノカルボニル基を意味する。］
で表されるキラルなカルボン酸誘導体のラセミ体またはジアステレオマー混合体を光学活性な触媒の存在下に反応溶媒中で求核剤（Ｎｕ−Ｈ）と反応させることにより、下記一般式（Ｂ）
2003064420.tif 000004
［式（Ｂ）中、ＮｕはＯＲ、ＮＲ２またはＳＲを意味し、Ｙ、Ｚ、Ｒ、ｎおよびＮｕのＲは前記と同じ意味を有する。］
で表される一方のエナンチオマーまたはジアステレオマーに富んだ求核剤誘導体、または他方のエナンチオマーまたはジアステレオマーに富んだ未反応カルボン酸誘導体、またはその両者を得るに当たり、
該触媒として下記一般式（Ｃ）または（Ｄ）
2003064420.tif 000005
［式（Ｃ）、（Ｄ）中、Ｒ１は、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の、直鎖状、分枝状または脂環式の、ヘテロ原子を有してもよい、脂肪族炭化水素基を、Ｒ２がエチル基またはビニル基を、Ｒ５は水素原子またはメトキシ基をそれぞれ意味する。］
で表される光学活性化合物を用いることを特徴とする速度論的光学分割方法に関するものである。
本発明における重要な構成要素である、基質としてのカルボン酸誘導体（Ａ）と、光学活性な触媒（ＣまたはＤ）と、求核剤（Ｎｕ−Ｈ）について、以下に詳細に説明をする。
本発明において基質として使用されるカルボン酸誘導体（Ａ）は、キラルなカルボン酸化合物のラセミ体またはジアステレオマー混合体から誘導され、触媒の存在下に求核剤によって攻撃される求電子反応部分を少なくとも一つ有し、かつ少なくとも一つの不斉炭素原子を有する環状化合物（例えば環状カーボネートやカーバメイト）である。
一般式（Ａ）で表されるカルボン酸誘導体において、ｎ＝１の場合は２つのＲは同一でなく、ｎ＝２の場合はＲが結合する隣接二炭素のうち少なくとも一方では２つのＲは同一でない。すなわち、複数のＲは、これらが結合する炭素原子のうち少なくとも１つが不斉炭素になるように、それぞれ選択される。
本明細書および請求の範囲において、飽和もしくは不飽和の脂肪族炭化水素基とは、飽和脂肪族炭化水素基すなわち、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル等のアルキル基、炭素−炭素間二重結合または炭素−炭素間三重結合のような炭素−炭素間不飽和基を有する脂肪族炭化水素基、すなわちビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル等のアルケニル基、またはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル等のアルキニル基であってよい。
本明細書および請求の範囲において、脂肪族炭化水素基の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル、アシル（アルカノイル、アリールカルボニル）アルコキシ、エステル（アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アシルオキシ）、ホスホリル、ホスフィン、ホスホネート、アミン、アミド、イミン、チオール、チオエーテル、チオエステル、スルホニル、スルフェート、スルホネート、ニトリル、ニトロ、アゾ、アジド、ヒドラジド、シリルまたは有機金属など、有機化学で一般に知られている基または原子が例示される。また、脂肪族炭化水素基の置換基上のアルキル基がさらに置換置を有してもよい。脂肪族炭化水素基は、置換基として芳香族炭化水素基を有するもの、すなわちアラルキル（例えばベンジル、フェネチル）、アラルケニル、アラルキニルであってもよく、置換基として複素環基を有するもの（例えばピリジルメチル基）であってもよい。
本明細書および請求の範囲において「ヘテロ原子を有してもよい」とは、炭化水素基の炭素原子が、窒素、酸素、硫黄、リン、セレンなどのヘテロ原子で置き換えられること、または、炭化水素基の炭素原子にヘテロ原子が単結合または多重結合で結合していることを意味する。前者の例として、エーテル結合、チオエーテル結合、−ＮＨ−結合、スルホニル結合などを有する炭化水素基（アルキル、アラルキル、アルキレン、アラルキレンなど）である。後者の例として、カルボニル基、チオカルボニル基、エステル基、アルデヒド基、ニトリル基などを有する炭化水素基が挙げられる。
Ｒとしての脂肪族炭化水素基の炭素数は特に制限はないが、好ましくは１〜３０であり、より好ましくは１〜２０である。また、脂環式炭化水素基の員数は好ましくは３〜１０、より好ましくは５〜７である。
Ｒとしての芳香族炭化水素基（アラルキル、アラルケニル、アラルキニルの芳香族炭化水素基も含む）は、３〜８の員数からなる単環式芳香族炭化水素基またはそれらが２以上縮環した多環式芳香族炭化水素基であり、例として、フェニル、ナフチル、フェナンシル、アントラニルなどが挙げられる。芳香族炭化水素基の置換基の例としては、脂肪族炭化水素基の置換基として先に例示したものが挙げられる。置換芳香族炭化水素基は、アルキル基を有するフェニル基、例えばトリル、Ｆｅのような遷移金属（Ｆｅが有機基を有してもよい）で置換された芳香族炭化水素基、例えばフェロセン環基であってもよい。
Ｒとしての複素環基は環内にヘテロ原子を有するものであれば、芳香族性のもののほか、非芳香族性のものであってもよい。複素環基のヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄、リン、セレンなどであってよい。また、複素環基は環内にカルボニル基を有してもよい。
芳香族複素環基の例としては、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアゾリルなどが挙げられる。非芳香族複素環基の例としては、ピロリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリル、ジヒドロフリル、１，３−ジチアニル、ラクトン、ラクタムなどいわゆる脂肪族ヘテロ環状化合物が挙げられる。複素環基の置換基としては、脂肪族炭化水素基の置換基として例示したものが挙げられる。
本明細書および請求の範囲において、一般式（Ａ）のＲとしての非炭素系置換基とは、Ｒが炭素以外の原子（例えば窒素、酸素、硫黄、リン、セレンなどのヘテロ原子）を含み、この原子で一般式（Ａ）の５員環または６員環の炭素に結合している基をいい、ヒドロキシ、アルコキシ、ホスホリル、ホスフィン、ホスホネート、アミン、アミド、イミン、チオール、チオエーテル、チオエステル、スルホニル、スルフェート、スルホネート、ニトロ、アゾ、アジド、ヒドラジド、シリル、ホウ素含有基、有機金属基等が例示される。一般式（Ａ）のＲとしての非炭素系原子とは、一般式（Ａ）の５員環または６員環の炭素に結合している１価の原子をいい、水素原子、ハロゲン原子が挙げられる。
ＸおよびＺにおけるＲの例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどの炭素数１〜２０のアシル基、メシル、トシルなどのスルフォニル基、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルなどのオキシカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基などのアミノカルボニル基など、文献（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｎｄ  ｅｄ．，米国、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９１，３０９−４０５．）記載のアミノ基やアミド基の保護基を挙げることができる。
ラセミ体の基質の代表的な例（Ａ−１〜Ａ−３）およびジアステレオマー混合体の基質の代表的な例（Ａ−４〜Ａ−５）を以下に構造式で示す。
2003064420.tif 000006
本発明において使用される触媒は、一般式（Ｃ）または（Ｄ）で表される光学活性なアミンである。
式（Ｃ）、（Ｄ）中、Ｒ１は、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の、直鎖状、分枝状または脂環式の、ヘテロ原子を有してもよい、脂肪族炭化水素基を、Ｒ２がエチル基またはビニル基を、Ｒ５は水素原子またはメトキシ基をそれぞれ意味する。
Ｒ１としての置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の、直鎖状、分枝状または脂環式の、ヘテロ原子を有してもよい、脂肪族炭化水素基は、一般式（Ａ）のＲについて先に説明したものと同じ意味を有するものであってよい。脂肪族炭化水素基は、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル等のアルキル基、炭素−炭素間二重結合または炭素−炭素間三重結合のような炭素−炭素間不飽和基を有する脂肪族炭化水素基、すなわちビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル等のアルケニル基、またはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル等のアルキニル基であってよい。
脂肪族炭化水素基の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボニル、アシル（アルカノイル、アリールカルボニル）アルコキシ、エステル（アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アシルオキシ）、ホスホリル、ホスフィン、ホスホネート、アミン、アミド、イミン、チオール、チオエーテル、チオエステル、スルホニル、スルフェート、スルホネート、ニトリル、ニトロ、アゾ、アジド、ヒドラジド、シリルまたは有機金属など、有機化学で一般に知られている基または原子が例示される。また、脂肪族炭化水素基の置換基上のアルキル基がさらに置換置を有してもよい。脂肪族炭化水素基は、置換基として芳香族炭化水素基を有するもの、すなわちアラルキル（例えばベンジル、フェネチル）、アラルケニル、アラルキニルであってもよく、置換基として複素環基を有するもの（例えばピリジルメチル基）であってもよい。
好ましい光学活性化合物は、上記一般式（Ｃ）または（Ｄ）中、Ｒ１が、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の、直鎖状、分枝状または脂環式の、炭素数１〜２０の脂肪族炭化水素基を、Ｒ２がエチル基またはビニル基を、Ｒ５は水素原子またはメトキシ基をそれぞれ意味する化合物である。
別の好ましい光学活性化合物は、一般式（Ｃ）または（Ｄ）中、Ｒ１が、下記一般式（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）
2003064420.tif 000007
［式中（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）中、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同一もしくは異なり、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和、直鎖状、分枝状または脂環式の、ヘテロ原子を有してもよい、脂肪族炭化水素基、置換もしくは非置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは非置換の複素環基、または、非炭素系置換基もしくは原子を意味する。］
で表される基を、Ｒ２がエチル基またはビニル基を、Ｒ５は水素原子またはメトキシ基をそれぞれ意味する化合物である。
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０としての非炭素系置換基もしくは原子は、一般式（Ａ）のＲについて先に説明したものと同じ意味を有するものであってよい。
一般式（Ｃ）または（Ｄ）の化合物において、Ｒ１として一般式（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）、（Ｋ）のような基を有する化合物、すなわちＲ１がＯとの結合端にメチレン鎖（−ＣＨ２−）を有する構造の化合物は、合成が容易である上に光学分割反応において良好なエナンチオマー選択性を示す傾向にある。また、Ｒ１が不飽和結合またはヘテロ原子を含む基である場合も、良好なエナンチオマー選択性が得られる傾向にある。
さらに別の好ましい光学活性化合物は、式（Ｃ）または（Ｄ）中、Ｒ１がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ベンジル、アリル、プロピニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、２−メトキシエチル、２−ブチニル、ｉｓｏ−プロポキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルメチル、ｏ−メトキシベンジル、ｍ−メトキシベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−クロロベンジル、ｍ−クロロベンジル、ｐ−クロロベンジル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−フリルメチル、３−フリルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、プレニル、シンナミル、メタリル、ホモアリル、ホモベンジル、アミノカルボニルメチル、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル、シアノメチル、アセチルメチル、シクロプロピルメチル、３−フェニル−２−プロピニル、３−メトキシカルボニル−２−プロピニルまたは３−メトキシカルボニル−２−プロペニルを、Ｒ２がエチル基またはビニル基を、Ｒ５は水素原子またはメトキシ基をそれぞれ意味する化合物である。
上記一般式（Ｃ）中のＲ１は下記一般式（Ｅ）で表される置換アルキル基であってもよく、または上記一般式（Ｄ）中のＲ１が下記一般式（Ｆ）で表される置換アルキル基であってもよい。
2003064420.tif 000008
［式（Ｅ）、（Ｆ）中、Ｒ２およびＲ５は式（Ｃ）について定義したものと同じ意味を有する。Ｒ３は、置換もしくは非置換の、飽和もしくは不飽和の、直鎖状、分枝状または脂環式の、ヘテロ原子を有してもよい、二価の脂肪族炭化水素基を意味する。］
Ｒ３としての二価の脂肪族炭化水素基は、アルキレン基や、ビニレン基を有するアルキレン基等の外、置換基として芳香族炭化水素基を有するもの、すなわちアラルキレン基、または二価の基（−脂肪族炭化水素基−芳香族炭化水素基−脂肪族炭化水素基−）、例えば（−アルキレン−アリーレン−アルキレン−）であってもよく、置換基として複素環基を有するもの（−脂肪族炭化水素基−複素環基−脂肪族炭化水素基−）であってもよい。
さらに別の好ましい光学活性化合物は、式（Ｅ）または（Ｆ）中、Ｒ３がエチレン、プロピレン、ブチレン、２−ブチニレン、２−ブテニレン、ｏ−キシリレン、ｍ−キシリレン、ｐ−キシリレン、２，５−フリルビスメチレン、３，４−フリルビスメチレン、２，５−チエニルビスメチレン、３，４−チエニルビスメチレン、２，６−ピリジルビスメチレン、３，５−ピリジルビスメチレン、２，３−ピラジルビスメチレン、２，５−ピラジルビスメチレン、２，６−ピラジルビスメチレン、３，６−ピリダジルビスメチレン、４，５−ピリダジルビスメチレン、２−オキソプロピレンまたは２，３−ジオキソブチレンを表す化合物である。
一般式（Ｃ）および（Ｄ）において、キニジンおよびキニン（キニーネ）（Ｒ５＝メトキシ基）のジヒドロ体（Ｒ２＝エチル基）は、対応するキニジンおよびキニンの不飽和体（Ｒ２＝ビニル基）とほぼ同等の反応性および選択性を示すが、入手容易性からキニジンおよびキニンのジヒドロ体よりも不飽和体の方が好ましい。
一般式（Ｃ）および（Ｄ）で表される光学活性化合物は、例えば、対応する、キニンまたはキニジンもしくはこれらの誘導体のアルコール部分をアルキルハライドなどの親電子試薬でアルキル化する、いわゆるＷｉｌｌｉａｍｓｏｎ合成法などにて調製することができる。使用する溶媒にとくに制限はないが、ＤＭＦなどの双極性非プロトン性溶媒を使用するのが好ましい。このようにして得られた一般式（Ｃ）および（Ｄ）で表される光学活性化合物は、例えばＯ−プロピニル基を水和によりＯ−２−オキソプロピル基に変換するなど、さらに別の一般式（Ｃ）および（Ｄ）で表される光学活性化合物に誘導、変換することもできる。
上記光学活性触媒は、一般式（Ｃ）および（Ｄ）中、Ｒ１および／またはＲ２において形成された共有結合を介してポリマーや固体にこれを担持させ、不溶化して用いることもできる（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８０，２１，２１６７−２１７０）。不溶化した触媒は反応後、濾過により容易に回収することができる。
本発明にて使用される触媒の量は、基質に対して好ましくは０．００１〜１０００ｍｏｌ％、より好ましくは０．０１〜５００ｍｏｌ％、さらに好ましくは０．１〜３００ｍｏｌ％の範囲である。触媒が少なすぎるとエナンチオマー選択性および反応速度が低下し、多すぎると溶媒に対して溶解しにくい。触媒は、反応終了後に酸性水溶液により容易に抽出分離でき、再利用することが可能である。
本発明にて使用される求核剤（Ｎｕ−Ｈ）は、反応性電子対をもつ化学種であればよく、電気的に中性なもの、有機アニオン、無機アニオンのいずれでも構わない。これら求核剤の例として、含窒素求核剤（アミン、アミド、イミド、アンモニア、ヒドラジン、アジドなど）、含酸素求核剤（水、アルコール、水酸物イオン、アルコキサイド、シロキサン、カーボキシレート、パーオキサイドなど）、含硫黄求核剤（メルカプタン、チオレート、ビスルファイト、チオシアネートなど）、含炭素求核剤（シアニド、マロネート、アセチリド、エノレート、イノレート、グリニャール試薬、有機銅試薬、有機亜鉛試薬、有機リチウム試薬など）、ヒドリドアニオンなどが挙げられ、中でもアミン、水、アルコールまたはチオールが好ましく、さらに取り扱いが容易であることからアルコールが最も好ましい。さらに、反応速度の観点から、第一級アルコールが好ましく、具体的にはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ベンジルアルコール、アリルアルコールまたはトリフルオロエタノール、シンナミルアルコールなどが使用できる。また、求核剤部位を基質の一部に含有させれば、分子内反応による速度論的分割も行うことができる。
本発明にて使用される求核剤の量は、基質に対して好ましくは１０〜１０００ｍｏｌ％、より好ましくは２５〜５００ｍｏｌ％、さらに好ましくは４０〜２００ｍｏｌ％の範囲である。求核剤の量が少なすぎると、得られた一方の光学活性な求核剤誘導体（Ｂ）および他方の光学活性な未反応カルボン酸誘導体の光学純度が不十分な場合があり、多すぎるとエナンチオマー選択性が低下する傾向がある。
本発明における速度論的分割方法では、基質濃度を高くすれば、得られる光学活性体の単位収量は増加するが、エナンチオマー選択性は低下する。逆に基質濃度を低くすると、エナンチオマー選択性は向上するが、得られる光学活性体の単位収量が低下する。光学分割を行う基質濃度は好ましくは０．０００１〜５．０ｍｏｌ／ｌ、より好ましくは０．００１〜３．０ｍｏｌ／ｌ、さらに好ましくは０．０１〜１．０ｍｏｌ／ｌの範囲である。
本発明において、基質としてのカルボン酸誘導体（Ａ）と、光学活性な触媒（ＣまたはＤ）と、求核剤（Ｎｕ−Ｈ）の添加順序は、混合溶液中で攪拌、振とうまたは超音波などの手段を用いて速度論的分割を行う限り、特に制限されない。一般に基質および触媒の混合溶液中に求核剤を添加していく方法が、エナンチオマー選択性に好結果を与える。
本発明における速度論的分割方法においては、一般的に反応温度が高いほど反応時間は短縮することができるが、エナンチオマー選択性は低下する傾向があり、逆に反応温度が低いときは反応時間が長くなり、エナンチオマー選択性が向上する傾向がある。したがって反応温度は、使用する基質、触媒などの組み合わせにより変化するが、好ましくは−１００〜１００℃、より好ましくは−９０〜７０℃、さらに好ましくは−８０〜５０℃の間である。
本発明における速度論的分割方法は、溶媒中で行うのが好ましい。溶媒としては基質や触媒と反応しない不活性なものが望ましく、反応液は均一系（基質および触媒が溶解）、不均一系（基質および／または触媒の少なくとも一部が不溶）いずれでもよいが、均一系の方が反応速度に優れる利点がある。溶媒としては、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、シクロプロピルメチルエーテルなど）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなど）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ペンタンなど）、芳香族系溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、スチレン、アニソール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、安息香酸メチルなど）、エステル系溶媒（酢酸エチルなど）、ケトン系溶媒（アセトン、メチルエチルケトンなど）および非プロトン性極性溶媒（アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドなど）を１種または２種以上組み合わせて用いることができる。中でもエーテル系溶媒、芳香族系溶媒など低い極性の溶媒が高いエナンチオマー選択性を示す傾向にあり好ましい。基質と反応する溶媒であっても、その溶媒自身を求核剤として使用する場合や、溶媒と基質との反応速度が十分に遅い場合は、アルコールやアミンなどを溶媒とすることもできる。水または水酸物イオンを求核剤として使用する場合は、水または水酸物イオンを適量含む溶媒を使用することもできる。
芳香族系溶媒は、基質濃度を高くしてもエナンチオマー選択性の低下を抑える傾向を示すため、好ましい。芳香族系溶媒と他の溶媒１種または２種以上とを組み合わせて使用してもよい。
本発明における速度論的分割方法では、イオン性液体や超臨界流体などを溶媒として使用することもできる。また、エマルジョンやサスペンションなどの二相系溶媒および脂質二重相を溶媒として使用することもできる。さらに、固相中で反応を行うこともできる。
本発明における速度論的分割方法は、求核剤に反応性であるガス、例えばＨＣＮガスの雰囲気下で行うこともできる。このガス分圧は好ましくは０．１〜１０００ａｔｍ、より好ましくは０．５〜１００ａｔｍ、さらに好ましくは１〜１０ａｔｍの範囲である。
本発明は、また、上記一般式（Ｃ）または（Ｄ）で表される新規光学活性化合物にも関する。式（Ｃ）または（Ｄ）の記号の定義は上述した通りである。この光学活性化合物は、上述した通り、例えば上記光学分割方法に用いる触媒として有用である。
キラルなカルボン酸誘導体のラセミ体またはジアステレオマー混合体（Ａ）を基質として光学活性な触媒の存在下に求核剤（Ｎｕ−Ｈ）と反応させることにより、一方のエナンチオマーまたはジアステレオマーに富んだ求核剤誘導体、または他方のエナンチオマーまたはジアステレオマーに富んだ未反応カルボン酸誘導体、またはその両者を得る速度論的光学分割において、他方の光学活性な未反応のカルボン酸誘導体のラセミ化速度が上記求核剤による一方のエナンチオマーまたはジアステレオマーに富んだ求核剤誘導体（Ｂ）の生成反応速度に比べて著しく速い場合、上記他方の光学活性な未反応カルボン酸誘導体のラセミ化と同時に上記一方のエナンチオマーまたはジアステレオマーに富んだ求核剤誘導体（Ｂ）の生成反応を進行させることができる。この場合、一方の光学活性な求核剤誘導体（Ｂ）のみを高い光学純度で理論収率１００％で生成させる、いわゆる動的速度論的光学分割（ｄｙｎａｍｉｃ  ｋｉｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ；Ｎｏｙｏｒｉ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９９５，６８，３６−５５．）が可能である。
［発明を実施するための最良の形態］
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
反応器等
反応器を窒素雰囲気下にフレームドライ乾燥し、基質、求核剤、触媒、溶媒等の仕込んだ。ＭＳ４Ａ（モレキュラーシーブ，４Ａ（粉末）：米国Ａｌｄｒｉｃｈ社製）は、使用直前に減圧下、フレームドライ乾燥したものを使用した。
溶媒
ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）およびトルエンは、使用直前にベンゾフェノンケチルを用いて蒸留したものを使用した。
求核剤
メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、アリルアルコール（ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２ＯＨ）およびトリフルオロエタノール（ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ）をＣａＨ２乾燥下に蒸留して使用した。
原料合成
α−ラセミ体アミノ酸であるフェニルアラニン、４−クロロフェニルアラニン、２−チエニルアラニンはスイスＢＡＣＨＥＭ社から購入した。α−ラセミ体アミノ酸である２−アミノオクタン酸およびβ−ラセミ体アミノ酸である３−アミノブタン酸は米国Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した。α−ラセミ体ヒドロキシカルボン酸である３−フェニル乳酸およびマンデル酸はスイスＦＬＵＫＡ社から購入した。α−ラセミ体アミノ酸から誘導した５員環カルボン酸誘導体（基質（１）ａ、（１）ｂ、（１）ｃ、（１）ｄ）は、文献（Ｄａｌｙ，Ｗ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８８，２９，５８５９−５８６２；Ｆｕｌｌｅｒ，Ｗ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，１９９６，４０，１８３−２０５）に従って合成した。β−ラセミ体アミノ酸から誘導した６員環カルボン酸誘導体（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−メチル−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２，６−ジオン（基質（４））は、文献（Ｍｃｋｉｅｒｎａｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，６５４１−６５４４）に従って合成した。α−ヒドロキシカルボン酸から誘導した１，３−ジオキソラン−２，４−ジオン誘導体（基質（７）ａ、（７）ｂ）は、文献（Ｔｏｙｏｏｋａ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ．１９８９，２９，９７５−９７８）に従って合成した。
基質としてのカルボン酸誘導体の構造式は下記の通りである。
2003064420.tif 000009
触媒
キニジン、キニン、ジヒドロキニン、シンコニジンおよび（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮは、米国Ａｌｄｒｉｃｈ社から購入した。これらから、下記のように、Ｏ−アルキルエーテル誘導体であるＭｅ−Ｑ、Ｍｅ−ＱＤ、Ｂｎ−Ｑ、ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２−Ｑ、Ｅｔ−Ｑ、ＨＣ≡ＣＣＨ２−Ｑ、ｔ−ＢｕＯ２ＣＣＨ２−Ｑ、ＭｅＯＣＨ２ＣＨ２−Ｑ、ＨＣ≡ＣＣＨ２−ＨＱ、ＨＣ≡ＣＣＨ２−ＣＤ、ＭｅＣ≡ＣＣＨ２−Ｑ、ｉ−ＰｒＯ２ＣＣＨ２−Ｑ、ｏ−ＭｅＯＣ６Ｈ４ＣＨ２−Ｑ、ｏ−ＣｌＣ６Ｈ４ＣＨ２−Ｑ、２−ＰｙＣＨ２−Ｑ、２−ＦｕｒＣＨ２−Ｑ、２−ＴｈＣＨ２−Ｑ、Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２−Ｑ、Ｈ２ＮＣＯＣＨ２−Ｑ、Ｅｔ２ＮＣＯＣＨ２−Ｑ、ＮＣＣＨ２−Ｑ、ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５ＣＨ２−Ｑ、ＰｈＣ≡ＣＣＨ２−Ｑ、ＭｅＣＯＣＨ２−Ｑ、ｏ−Ｑ−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−Ｑ、Ｑ−（ＣＨ２）４−Ｑ、Ｑ−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−ＱおよびＨＣ≡ＣＣＨ２−ＱＤを導き、実施例で用いた。
比較例ではアルコール部分がフリーになっているキニジン、キニン、ジヒドロキニンおよびシンコニジン、並びにアルコール部分をアリール基で保護した（ＤＨＱＤ）２ＡＱＮを用いた。
光学分割反応前における触媒の化学純度は、１Ｈ  ＮＭＲ分析より、いずれも９９％以上であった。
なお、上記触媒の略号において、ＱＤはキニジン、Ｑはキニン、ＤＨＱはジヒドロキニン、ＣＤはシンコニジンをそれぞれ示す（Ｋａｃｐｒｚａｋ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００１，９６１−９９８．）。
Ｏ−アルキルエーテル誘導体の合成例を以下に示す。その他のＯ−アルキルエーテル誘導体もこれと同様の方法にて合成することができる。
Ｏ−メチルキニン（Ｍｅ−Ｑ）の合成
窒素雰囲気下に室温にて、ＮａＨ  ０．５２ｇ（１３ｍｍｏｌ、鉱油中純分６０％）をヘキサンで洗浄した後、ＤＭＦ５０ｍｌを加えて混濁液を得た。キニン３．２４ｇ（１１ｍｍｏｌ）を少しずつ混濁液に加え、反応液が黄色透明溶液になるまで２時間攪拌した後、０℃に冷却した。これにヨウ化メチル１．４２ｇ（１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた後、反応液を室温に戻し１時間攪拌した。反応液を再び０℃に冷却し、５０ｍｌの水を注意深く注ぎ、トルエン５０ｍｌを加えた。水層を分離しトルエンで洗浄（１５ｍｌ×３）し、このトルエンと合わせた有機層を水で洗浄（２０ｍｌ×５）し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン：ジエチルアミン＝２５：２５：１）にて精製し、無色粘凋液状のＯ−メチルキニンを得た（１．６２ｇ、収率４４％）。１Ｈ  ＮＭＲ分析によるＭｅ−Ｑの化学純度は９９％以上であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．８５−５．００（ｍ，３Ｈ），５．６５−５．８０（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｏ−メチルキニジン（Ｍｅ−ＱＤ）の合成
キニンをキニジンに変更した以外は、Ｍｅ−Ｑの合成と同様の操作にて合成を行い、無色粘凋液状のＯ−メチルキニジンを得た（１．７６ｇ、収率５２％）。１Ｈ  ＮＭＲ分析によるＭｅ−ＱＤの化学純度は９９％以上であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．００−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．７０−３．０５（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），５．０５−５．１２（ｍ，３Ｈ），６．０２−６．１５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｏ−ベンジルキニン（Ｂｎ−Ｑ）の合成
ヨウ化メチルを塩化ベンジルに変更した以外は、Ｍｅ−Ｑの合成と同様の操作にて合成を行い、無色粘凋液状のＯ−ベンジルキニンを得た（２．６９ｇ、収率６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ分析によるＢｎ−Ｑの化学純度は９９％以上であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．９０（ｍ，５Ｈ），２．１５−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．７０（ｍ，２Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．３７−４．４８（ｍ，２Ｈ），４．８８−５．２０（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６７−５．８３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．４１（ｍ，７Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｏ−アリルキニン（ＣＨ２＝ＣＨＣＨ２−Ｑ）の合成
ヨウ化メチルを塩化アリルに変更した以外は、Ｍｅ−Ｑの合成と同様の操作にて合成を行い、無色粘凋液状のＯ−アリルキニンを得た（２．８４ｇ、収率７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ分析によるＣＨ２＝ＣＨＣＨ２−Ｑの化学純度は９９％以上であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８７（ｍ，３Ｈ），２．１９−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．７３（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．８０−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．８８−４．９８（ｍ，２Ｈ），５．１３−５．３４（ｍ，３Ｈ），５．６７−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．８８−６．０２（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｏ−エチルキニン（Ｅｔ−Ｑ）の合成
ヨウ化メチルを臭化エチルに変更した以外は、Ｍｅ−Ｑの合成と同様の操作にて合成を行い、無色粘凋液状のＯ−エチルキニンを得た（２．０４ｇ、収率５８％）。１Ｈ  ＮＭＲ分析によるＥｔ−Ｑの化学純度は９９％以上であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．８６−４．９７（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６６−５．７９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｏ−プロピニルキニン（ＣＨ≡ＣＣＨ２−Ｑ）の合成
ヨウ化メチルを臭化プロピニルに変更した以外は、Ｍｅ−Ｑの合成と同様の操作にて合成を行い、無色粘凋液状のＯ−プロピニルキニンを得た（２．４７ｇ、収率６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ分析によるＣＨ≡ＣＣＨ２−Ｑの化学純度は９９％以上であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．８２（ｍ，５Ｈ），２．２０−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−４．９９（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６９−５．８２（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）キニン（ｔ−ＢｕＯ２ＣＣＨ２−Ｑ）の合成
ヨウ化メチルをクロロ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルに変更した以外は、Ｍｅ−Ｑの合成と同様の操作にて合成を行い、無色粘凋液状のＯ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）キニンを得た（２．３６ｇ、収率４９％）。１Ｈ  ＮＭＲ分析によるｔ−ＢｕＯ２ＣＣＨ２−Ｑの化学純度は９９％以上であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），２．２０−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−４．９９（ｍ，２Ｈ），５．２１−５．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６９−５．８２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４７（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｏ−（２−メトキシエチル）キニン（ＭｅＯＣＨ２ＣＨ２−Ｑ）の合成
ヨウ化メチルを２−メトキシエチルクロリドに変更した以外は、Ｍｅ−Ｑの合成と同様の操作にて合成を行い、無色粘凋液状のＯ−（２−メトキシエチル）キニンを得た（２．１４ｇ、収率５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ分析によるＭｅＯＣＨ２ＣＨ２−Ｑの化学純度は９９％以上であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．７５（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．６０（ｍ，５Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．８７−４．９８（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６７−５．７９（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｏ−プロピニルジヒドロキニン（ＣＨ≡ＣＣＨ２−ＤＨＱ）の合成
ヨウ化メチルを臭化プロピニルに、キニンをジヒドロキニンに変更した以外は、Ｍｅ−Ｑの合成と同様の操作にて合成を行い、無色粘凋液状のＯ−プロピニルジヒドロキニンを得た（２．８４ｇ、収率７１％）。１Ｈ  ＮＭＲ分析によるＣＨ≡ＣＣＨ２−ＤＨＱの化学純度は９９％以上であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−２．００（ｍ，１０Ｈ），２．３０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６９−５．８２（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｏ−プロピニルシンコニジン（ＣＨ≡ＣＣＨ２−ＣＤ）の合成
ヨウ化メチルを臭化プロピニルに、キニンをシンコニジンに変更した以外は、Ｍｅ−Ｑの合成と同様の操作にて合成を行い、無色粘凋液状のＯ−プロピニルシンコニジンを得た（２．５６ｇ、収率７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ分析によるＣＨ≡ＣＣＨ２−ＣＤの化学純度は９９％以上であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．８２（ｍ，５Ｈ），２．２０−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−４．９９（ｍ，２Ｈ），５．４８−５．５０（ｍ，１Ｈ），５．６９−５．８２（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．５９（ｍ，３Ｈ），８．１４−８．１８（ｍ，２Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｏ−（２−ブチニル）キニン（ＭｅＣ≡ＣＣＨ２−Ｑ）の合成
ヨウ化メチルを１−ブロモ−２−ブチンに変更した以外は、Ｍｅ−Ｑの合成と同様の操作にて合成を行い、無色粘凋液状のＯ−（２−ブチニル）キニンを得た（３．２３ｇ、収率７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ分析によるＭｅＣＨ≡ＣＣＨ２−Ｑの化学純度は９９％以上であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０−２．３０（ｍ，６Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），２．５６−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−４．９９（ｍ，２Ｈ），５．３０−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．６９−５．８０（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１０．０，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｏ−（ｉｓｏ−プロポキシカルボニルメチル）キニン（ｉ−ＰｒＯ２ＣＣＨ２−Ｑ）の合成
ヨウ化メチルをｉｓｏ−プロピルブロモアセテートに変更した以外は、Ｍｅ−Ｑの合成と同様の操作にて合成を行い、無色粘凋液状のＯ−（ｉｓｏ−プロポキシカルボニルメチル）キニンを得た（２．３３ｇ、収率５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ分析によるｉ−ＰｒＯ２ＣＣＨ２−Ｑの化学純度は９９％以上であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（ｄ，Ｊ＝１．９，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝１．６，３Ｈ），１．４２−１．８２（ｍ，５Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１６，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１６，１Ｈ），４．９０−５．００（ｍ，２Ｈ），５．０２−５．１０（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．３５（ｍ，１Ｈ），５．６９−５．８２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４３（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｏ−（ｏ−メトキシベンジル）キニン（ｏ−ＭｅＯＣ６Ｈ４ＣＨ２−Ｑ）の合成
ヨウ化メチルをｏ−メトキシベンジルブロマイドに変更した以外は、Ｍｅ−Ｑの合成と同様の操作にて合成を行い、無色粘凋液状のＯ−（ｏ−メトキシベンジル）キニンを得た（３．５６ｇ、収率７３％）。１Ｈ  ＮＭＲ分析によるｏ−ＭｅＯＣ６Ｈ４ＣＨ２−Ｑの化学純度は９９％以上であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．８２（ｍ，５Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．８８−４．９７（ｍ，２Ｈ），５．２−５．３（ｍ，１Ｈ），５．６９−５．８２（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝７．６，１Ｈ），７．３６−７．４（ｍ，５Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｏ−（ｏ−クロロベンジル）キニン（ｏ−ＣｌＣ６Ｈ４ＣＨ２−Ｑ）の合成
ヨウ化メチルをｏ−クロロベンジルクロライドに変更した以外は、Ｍｅ−Ｑの合成と同様の操作にて合成を行い、無色粘凋液状のＯ−（ｏ−クロロベンジル）キニンを得た（４．４９ｇ、収率９１％）。１Ｈ  ＮＭＲ分析によるｏ−ＣｌＣ６Ｈ４ＣＨ２−Ｑの化学純度は９９％以上であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−２．４０（ｍ，５Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．４８−４．５９（ｍ，２Ｈ），４．９０−５．００（ｍ，２Ｈ），５．２０−５．３５（ｍ，１Ｈ），５．６９−５．８２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４３（ｍ，７Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｏ−（２−ピリジニルメチル）キニン（２−ＰｙＣＨ２−Ｑ）の合成
ヨウ化メチルを２−ブロモメチルピリジンヒドロブロマイドに変更した以外は、Ｍｅ−Ｑの合成と同様の操作にて合成を行い、無色粘凋液状のＯ−（２−ピリジニルメチル）キニンを得た（３．６５ｇ、収率８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ分析による２−ＰｙＣＨ２−Ｑの化学純度は９９％以上であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．９８（ｍ，５Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．９０−５．００（ｍ，２Ｈ），５．２０−５．３５（ｍ，１Ｈ），５．６９−５．８２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．６５（ｍ，５Ｈ），７．７３（ｔｄ，Ｊ＝８．１，１．６，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝４．６，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｏ−（２−フリルメチル）キニン（２−ＦｕｒＣＨ２−Ｑ）の合成
ヨウ化メチルを２−フリルメチルメシレートに変更した以外は、Ｍｅ−Ｑの合成と同様の操作にて合成を行い、無色粘凋液状のＯ−（２−フリルメチル）キニンを得た（０．４４ｇ、収率１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ分析による、２−ＦｕｒＣＨ２−Ｑの化学純度は９９％以上であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．９８（ｍ，５Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−５．００（ｍ，２Ｈ），５．２０−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．６９−５．８２（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３１−６．３２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４９（ｍ，４Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｏ−（２−チエニルメチル）キニン（２−ＴｈＣＨ２−Ｑ）の合成
ヨウ化メチルを２−チエニルメチルメシレートに変更した以外は、Ｍｅ−Ｑの合成と同様の操作にて合成を行い、微黄色粘凋液状のＯ−（２−チエニルメチル）キニンを得た（０．４６ｇ、収率１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ分析による２−ＴｈＣＨ２−Ｑの化学純度は９９％以上であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．９８（ｍ，５Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０−５．００（ｍ，２Ｈ），５．２０−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．６９−５．８２（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４９（ｍ，４Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｏ−（３−メチル−２−ブテニル）キニン（Ｍｅ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２−Ｑ）の合成
ヨウ化メチルを１−クロロ−３−メチル−２−ブテンに変更した以外は、Ｍｅ−Ｑの合成と同様の操作にて合成を行い、微黄色粘凋液状のＯ−（３−メチル−２−ブテニル）キニンを得た（２．８０ｇ、収率６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ分析によるＭｅ２Ｃ＝ＣＨＣＨ２−Ｑの化学純度は９９％以上であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．４２−１．９０（ｍ，５Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．９０−５．００（ｍ，２Ｈ），５．１０−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．３４−５．３９（ｍ，１Ｈ），５．６９−５．８２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４３（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｏ−アミノカルボニルメチルキニン（ＮＨ２ＣＯＣＨ２−Ｑ）の合成
ヨウ化メチルを２−ブロモアセトアミドに変更した以外は、Ｍｅ−Ｑの合成と同様の操作にて合成を行い、微黄色粘凋液状のＯ−アミノカルボニルメチルキニンを得た（０．４２ｇ、収率１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ分析によるＮＨ２ＣＯＣＨ２−Ｑの化学純度は９９％以上であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．８２（ｍ，３Ｈ），３．０４−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．８８（Ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．９０−５．００（ｍ，２Ｈ），５．１０−５．２０（ｍ，１Ｈ），５．６９−５．７８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４３（ｍ，３Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル）キニン（Ｅｔ２ＮＣＯＣＨ２−Ｑ）の合成
ヨウ化メチルを２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドに変更した以外は、Ｍｅ−Ｑの合成と同様の操作にて合成を行い、微黄色粘凋液状のＯ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチル）キニンを得た（４．６１ｇ、収率９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ分析によるＥｔ２ＮＣＯＣＨ２−Ｑの化学純度は９９％以上であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝６．８，３Ｈ），１．４２−２．１０（ｍ，６Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０４−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８６−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．９０−５．００（ｍ，２Ｈ），５．１０−５．３０（ｍ，１Ｈ），５．７３−５．８６（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４５（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｏ−シアノメチルキニン（ＮＣＣＨ２−Ｑ）の合成
ヨウ化メチルをクロロアセトニトリルに変更した以外は、Ｍｅ−Ｑの合成と同様の操作にて合成を行い、微黄色粘凋液状のＯ−シアノメチルキニンを得た（１．２４ｇ、収率３０％）。１Ｈ  ＮＭＲ分析によるＮＣＣＨ２−Ｑの化学純度は９９％以上であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．８２（ｍ，５Ｈ），２．２０−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５−５．０２（ｍ，２Ｈ），５．２８−５．３５（ｍ，１Ｈ），５．６９−５．８２（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．４３（ｍ，３Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｏ−シクロプロピルメチルキニン（ｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５ＣＨ２−Ｑ）の合成
ヨウ化メチルをブロモメチルシクロプロパンに変更した以外は、Ｍｅ−Ｑの合成と同様の操作にて合成を行い、無色粘凋液状のＯ−シクロプロピルメチルキニンを得た（４．０７ｇ、収率９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ分析によるｃｙｃｌｏ−Ｃ３Ｈ５ＣＨ２−Ｑの化学純度は９９％以上であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１２−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４９−０．５３（ｍ，２Ｈ），１．４２−２．４０（ｍ，６Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．９０−５．００（ｍ，２Ｈ），５．００−５．２３（ｍ，１Ｈ），５．６９−５．８２（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４３（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｏ−（３−フェニル−２−プロピニル）キニン（ＰｈＣ≡ＣＣＨ２−Ｑ）の合成
ヨウ化メチルを１−ブロモ−３−フェニル−２−プロピンに変更した以外は、Ｍｅ−Ｑの合成と同様の操作にて合成を行い、無色粘凋液状のＯ−（３−フェニル−２−プロピニル）キニンを得た（３．２３ｇ、収率７８％）。１Ｈ  ＮＭＲ分析によるＰｈＣ≡ＣＣＨ２−Ｑの化学純度は９９％以上であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０−１．８０（ｍ，５Ｈ），２．２１−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−４．９９（ｍ，２Ｈ），５．３０−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．６９−５．８０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，７Ｈ），７．４８，（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｏ−（２−オキソプロピル）キニン（ＭｅＣＯＣＨ２−Ｑ）の合成
Ｏ−プロピニルキニン（ＨＣ≡ＣＣＨ２−Ｑ）２２８ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）を２０％硫酸０．５ｇに溶かし、酸化水銀９．１ｍｇ（０．０４２ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１０分攪拌した。さらに７０℃で２時間攪拌した後、０℃まで冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨ  ３ｍｌを注意深く滴下した。有機層を分離し、水層をエーテル２０ｍｌで抽出した。有機層を合せて、水３ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、残さをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン：ジエチルアミン＝２５：２５：１）にて精製し、無色粘凋状のＯ−（２−オキソプロピル）キニンを得た（１９４ｍｇ、収率８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ分析によるＭｅＣＯＣＨ２−Ｑの化学純度は９９％以上であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．８２（ｍ，５Ｈ），２．１７−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．５５−２．７１（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−４．９８（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７０−５．８２（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，３Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｏ−プロピニルキニジン（ＨＣ≡ＣＣＨ２−ＱＤ）の合成
ヨウ化メチルを臭化プロピニルに変更した以外は、Ｍｅ−ＱＤの合成と同様の操作にて合成を行い、無色粘凋液状のＯ−プロピニルキニジンを得た（２．４７ｇ、収率６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ分析によるＨＣ≡ＣＣＨ２−ＱＤの化学純度は９９％以上であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）・：１．２０−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８３（ｍ，１Ｈ），２．００−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．９７（ｍ，３Ｈ），３．０４−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．１６（ｍ，２Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０２−６．１７（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４５（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）．
ｏ−ビスキニノキシキシレン（ｏ−Ｑ−Ｘｙ−Ｑ）の合成
ヨウ化メチルをｏ−キシリレンジクロリド８７５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）に変更した以外は、Ｍｅ−Ｑの合成と同様の操作にて合成を行い、微黄色粘凋液状のｏ−ビスキニノキシキシレンを得た（５６５ｍｇ、収率１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ分析によるｏ−Ｑ−Ｘｙ−Ｑの化学純度は９９％以上であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８０−１．９０（ｍ，１０Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．９３−３．２８（ｍ，６Ｈ），３．８８（Ｓ，６Ｈ），４．３６（ｓ，４Ｈ），４．８７−４．９５（ｍ，４Ｈ），５．０５（ｂｒｓ，２Ｈ），５．６１−５．７５（ｍ、２Ｈ），７．２７−７．４８（ｍ，１０Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）．
１，４−ビスキニノキシブタン（Ｑ−（ＣＨ）４−Ｑ）の合成
ヨウ化メチルを１，４−ブタンジオールビスメシレート１．２３ｇ（５ｍｍｏｌ）に変更した以外は、Ｍｅ−Ｑの合成と同様の操作にて合成を行い、微黄色粘凋液状の１，４−ビスキニノキシブタンを得た（０．３５ｇ、収率１０％）。１Ｈ  ＮＭＲ分析によるＱ−（ＣＨ２）４−Ｑの化学純度は９９％以上であった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．８９（ｍ，１０Ｈ），２．２０−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．７２（ｍ，４Ｈ），３．０４−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．３１−３．５２（ｍ，６Ｈ），３．９４（Ｓ，６Ｈ），４．９５−５．０２（ｍ，４Ｈ），５．０２−５．１８（ｍ，２Ｈ），５．６４−５．７１（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．４０（ｍ，６Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）．
１，４−ビスキニノキシ−２−ブチン（Ｑ−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−Ｑ）の合成
ヨウ化メチルを２−ブチン−１，４−ジオールビスメシレート１．２１ｇ（５ｍｍｏｌ）に変更した以外は、Ｍｅ−Ｑの合成と同様の操作にて合成を行い、微黄色粘凋液状の１，４−ビスキニノキシ−２−ブチンを得た（０．２３ｇ、収率３％）。１Ｈ  ＮＭＲ分析によるＱ−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２−Ｑの化学純度は９９％以上であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．６６（ｍ，１０Ｈ），２．２０−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．８４（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．２９（ｍ，６Ｈ），３．９６（ｓ，６Ｈ），４．１０−４．８０（ｂｒ，４Ｈ），４．９４−５．０５（ｍ，６Ｈ），５．７２−５．８２（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ）．
機器分析
光学純度（エナンチオマー過剰率）は、（株）島津製作所製ＬＣ−６Ａ型高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）およびダイセル工業（株）製Ｃｈｉｒａｌｓｅｌ  ＡＳ、ＯＪおよびＯＤカラム（２５０×４．６ｍｍ）を用いて測定した各エナンチオマー比より下式に従って算出した。
エナンチオマー過剰率ｅｅ（％）
＝｛［（エナンチオマーＲ）−（エナンチオマーＳ）］の絶対値／［（エナンチオマーＲ）＋（エナンチオマーＳ）］｝×１００
転化率（ｃ）は、（株）島津製作所製ＧＣ−１４Ａ型気体・液体クロマトグラフィ（ＧＬＣ）および米国Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋｅｄ社製ＨＰ−５カラムを用いて測定した。
速度論的光学分割の効率指標であるｓ値は、下式に従って算出した。
ｓ＝ｋ（ｆａｓｔ）／ｋ（ｓｌｏｗ）
＝ｌｎ［１−ｃ（１＋ｅｅ）］／
ｌｎ［１−ｃ（１−ｅｅ）］
（ｃ＝転化率、ｅｅ＝エナンチオマー過剰率。すなわち基質と求核剤の反応により得られる一方の光学活性な求核剤誘導体（Ｂ）、例えば実施例１で得られる光学活性アミノ酸エステル（Ｒ−２ａ）および実施例２〜３３並びに比較例１〜９で得られる対応するエステル、または実施例３４および比較例１０で得られるエステル（Ｓ−５）、または実施例３５および比較例１１で得られるエステル（Ｓ−８ａ）のエナンチオマー過剰率）
ｓ値が大きいほどエナンチオマー選択性が高いことを示す。
なお、実施例３６、３７および比較例１２は動的速度論的光学分割であるため、得られるエステル（Ｓ−８ｂ）のｓ値は算出できないが、エステル（Ｓ−８ｂ）の光学純度を比較することにより、エナンチオマー選択性を比較できる。
回収した触媒の化学純度は、日本電子データム（株）製ＧＳＸ２７０型ＦＴ−ＮＭＲ装置を用いて測定した１Ｈ  ＮＭＲの回収触媒と不純物（キノリン環部分を含む不純物）のプロトン比により算出した。
（実施例１）
ラセミ体α−アミノ酸であるフェニルアラニンから誘導したＮ−アリルオキシカルボニル−４−ベンジル−１，３−オキサゾリン−２，５−ジオン（基質（１）ａ；２７．５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の無水エーテル（４ｍｌ）溶液（濃度：２５ｍｍｏｌ／ｌ）にモレキュラーシーブ４Ａ（１０ｍｇ）を加え、−６０℃に冷却し、Ｍｅ−ＱＤ（１３．５ｍｇ，０．４当量）を加え、５分間攪拌後、シリンジを用いて５％無水エタノール／エーテル溶液（５０μｌ；エタノール０．６当量）をゆっくり加えた。反応混合物をこの温度で３０時間攪拌した後、０．２Ｎ塩酸水溶液（５ｍｌ）を加えて反応を停止した。室温に戻し、有機層を分取した後、塩酸層をジエチルエーテル（２×２ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、抽出溶媒を減圧留去した。残渣に２０％水／テトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。溶液を濃縮後、残渣をエーテル（３ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を１Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（２×３ｍｌ）で抽出した。有機層を水洗（１ｍｌ）後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ液を濃縮すると、光学活性アミノ酸エステルすなわちＲ体エステル（Ｒ−２ａ）が得られた（１４４ｍｇ、収率５２％）。ＨＰＬＣ分析によるアミノ酸エステルのエナンチオマー過剰率は８１％ｅｅであった（ｓ値＝４９）。
上記炭酸ナトリウム水層を２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ３に調整し、酢酸エチル（２×２ｍｌ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、抽出溶媒を減圧留去すると、上記α−アミノ酸の光学活性体すなわちＳ体アミノ酸（Ｓ−３ａ）が得られた（９０ｍｇ、収率３６％）。ＨＰＬＣ分析によるアミノ酸のエナンチオマー過剰率は９９％ｅｅであった。
この実施例の反応を式（１）で示す。
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触媒回収のために、合わせた塩酸層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調整し、酢酸エチル（２×２ｍｌ）で抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、抽出溶媒を減圧留去すると、Ｍｅ−ＱＤが得られた（１２．７ｍｇ、回収率９４％）。回収したＭｅ−ＱＤの化学純度は、１Ｈ  ＮＭＲ分析より９９％以上であった。
実施例１の反応剤、反応条件、反応結果等を表１および表２に示す。
（比較例１）
触媒、反応条件等を表１に示すように変更した以外は、実施例１と同様の条件にて実験を行い、表２に示す結果を得た。
（実施例２〜３３、比較例２〜９）
反応剤、反応条件等を表１に示すように変更した以外は、実施例１と同様の条件にて実験を行い、表２に示す結果を得た。
表１中、基質は上述した基質（１）ａ、（１）ｂ、（１）ｃ、（１）ｄであり、表２中、エステルは実施例１のＲ体エステル（Ｒ−２ａ）に対応するＳ体エステル（Ｓ−２ａ、Ｓ−２ｂ、Ｓ−２ｃ、Ｓ−２ｄ）であり、アミノ酸は実施例１のＳ体アミノ酸（Ｓ−３ａ）に対応するＲ体アミノ酸（Ｒ−３ａ、Ｒ−３ｂ、Ｒ−３ｃ、Ｒ−３ｄ）である。
（実施例３４）
反応剤、反応条件等を表１に示すように変更した以外は、実施例１と同様の条件にて実験を行い、表２に示す結果を得た。
この実施例の反応を式（２）で示す。
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（比較例１０）
触媒、反応条件等を表１に示すように変更した以外は、実施例３４と同様の条件にて実験を行い、表２に示す結果を得た。
（実施例３５）
反応剤、反応条件等を表１に示すように変更した以外は、実施例１と同様の条件にて実験を行い、表２に示す結果を得た。
この実施例の反応を式（３）で示す。
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（比較例１１）
触媒、反応条件等を表１に示すように変更した以外は、実施例３５と同様の条件にて実験を行い、表２に示す結果を得た。
（実施例３６）
反応剤、反応条件等を表１に示すように変更した以外は、実施例１と同様の条件にて実験を行い、動的反応速度論的光学分割により表２に示す結果を得た。
この実施例の反応を式（４）で示す。
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（実施例３７、比較例１２）
触媒、反応条件等を表１に示すように変更した以外は、実施例３６と同様の条件にて実験を行い、表２に示す結果を得た。
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上記表から分かるように、実施例１〜８および１２〜３５では比較例１〜７および１０、１１に比べ高いエナンチオマー選択性（ｓ値）が得られた。また、実施例３６、３７は動的速度論的光学分割を行った例であり、比較例１２に比べ高いエナンチオマー選択性（光学純度）が得られた。なお、実施例９と実施例１０では共に溶媒としてトルエンを用い、後者は前者の基質濃度を５倍高めた例であり、実施例２と実施例１１では溶媒として共にエチルエーテルを用い、後者は前者の基質濃度を５倍高めた例である。基質濃度を高めると一般にｓ値は低下するが、トルエンのような芳香族系溶媒の使用の場合、他の溶媒に比べ、ｓ値の低下幅は小さかった。また、実施例３３は溶媒としてトルエンを用いて高い基質濃度で反応を行った例であり、比較例８、９に比べ高いエナンチオマー選択性（ｓ値）が得られた。
また、実施例では比較例に比べ高い触媒の回収後純度が得られた。
［産業上の利用可能性］
本発明により、ラセミ体カルボン酸誘導体を効率よく速度論的光学分割できる上、特にエナンチオマー選択性（ｓ値）の向上が達成され、触媒を高い純度で回収することができる。
【国際調査報告】
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