(57)【要約】一般式2003035647.tif 000161「式中、Ｒ１およびＲ２は、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、アルアルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アミノ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、カルバモイル基もしくは複素環式基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、ニトロ基、オキソ基などから選ばれる一つ以上の基を；Ｒ３は、アルキルアミノ基、アミノ基、ヒドロキシル基などを；Ａ環は、５員もしくは６員の芳香族複素環またはベンゼン環を；ｍおよびｎは、１〜６の整数を；ｐは、１〜３の整数を、それぞれ示す。」で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩は、神経保護作用、神経再生促進作用および神経突起伸展増強作用を有し、中枢および末梢神経の疾病の治療薬として有用である。
2003035647.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
2003035647.tif 000146
「式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、アルケニルオキシ、アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルバモイルもしくは複素環式基、保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基、ニトロ基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基を；Ｒ３は、置換されていてもよいアルキルアミノ基、保護されていてもよいアミノまたはヒドロキシル基を；Ａ環は、５員もしくは６員の芳香族複素環またはベンゼン環を；ｍおよびｎは、１〜６の整数を；ｐは、１〜３の整数を、それぞれ示す。」
で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩。
【請求項２】
請求項１の一般式における
2003035647.tif 000147
で表される部分が以下（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）のいずれかである請求項１のアルキルエーテル誘導体またはその塩。
2003035647.tif 000148
【請求項３】
Ｒ１が、水素原子；Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子およびアルコキシ基である請求項１または２のアルキルエーテル誘導体またはその塩。
【請求項４】
ｍが２、ｎが２〜３およびｐが１〜２の整数である請求項１〜３のアルキルエーテル誘導体またはその塩。
【請求項５】
一般式
2003035647.tif 000149
「式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、アルケニルオキシ、アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルバモイルもしくは複素環式基、保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基、ニトロ基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基を；Ａ環は、５員もしくは６員の芳香族複素環またはベンゼン環を；ｍおよびｎは、１〜６の整数を、それぞれ示す。」
で表されるカルボン酸誘導体またはその塩に
一般式
2003035647.tif 000150
「式中、Ｒ３ａは、ジアルキルアミノ基、保護されたモノアルキルアミノ基、保護されたアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を；ｐは、１〜３の整数を、それぞれ示す。」
で表される化合物またはその塩を反応させ
一般式
2003035647.tif 000151
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ａ環、ｍ、ｎおよびｐは、上記同様の意味を示す。」
で表されるアルキルアミド誘導体またはその塩とするか、または、Ｒ３ａがヒドロキシル基の場合は、引き続き、ヒドロキシル基を保護反応に付し、Ｒ３ａが保護されているヒドロキシル基であるアルキルアミド誘導体またはその塩としてもよく、ついで得られたアルキルアミド誘導体を還元反応に付すことを特徴とする一般式
2003035647.tif 000152
「式中、Ｒ３は、置換されていてもよいアルキルアミノ基、保護されていてもよいアミノまたはヒドロキシル基を；Ｒ１、Ｒ２、Ａ環、ｍ、ｎおよびｐは、上記と同様の意味を示す。」
で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩の製造法。
【請求項６】
一般式
2003035647.tif 000153
「式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、アルケニルオキシ、アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルバモイルもしくは複素環式基、保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基、ニトロ基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基を；置換されていてもよいアルキルアミノ基、保護されたアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を；Ｒ３ａは、ジアルキルアミノ基、保護されたモノアルキルアミノ基、保護されたアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を；Ａ環は、５員もしくは６員の芳香族複素環またはベンゼン環を；ｍおよびｎは、１〜６の整数を；ｐは、１〜３の整数を、それぞれ示す。」で表されるアルキルアミド誘導体またはその塩。
【請求項７】
一般式
2003035647.tif 000154
「式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、アルケニルオキシ、アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルバモイルもしくは複素環式基、保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基、ニトロ基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基を；Ａ環は、５員もしくは６員の芳香族複素環またはベンゼン環を；Ｘ１は、脱離基を；ｍおよびｎは、１〜６の整数を、それぞれ示す。」
で表されるエーテル誘導体またはその塩に
一般式
2003035647.tif 000155
「式中、Ｒ３ａは、ジアルキルアミノ基、保護されたモノアルキルアミノ基、保護されたアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を；ｐは、１〜３の整数を、それぞれ示す。」
で表されるカルボン酸誘導体またはその塩を反応させることを特徴とする一般式
2003035647.tif 000156
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ａ環、ｍ、ｎおよびｐは、上記と同様の意味を示す。」
で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩の製造法。
【請求項８】
一般式
2003035647.tif 000157
「式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、アルケニルオキシ、アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルバモイルもしくは複素環式基、保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基、ニトロ基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基を；Ａ環は、５員もしくは６員の芳香族複素環またはベンゼン環を；ｍおは、１〜６の整数を、それぞれ示す。」
で表されるアルコール誘導体またはその塩に
一般式
2003035647.tif 000158
「式中、Ｒ３ｂは、ジアルキルアミノ基、保護されたモノアルキルアミノ基、保護されたアミノ基または保護されたヒドロキシル基を；Ｘ２は、脱離基を；ｎは、１〜６の整数を；ｐは、１〜３の整数を、それぞれ示す。」
で表されるＮ−アルキル環状アミノ誘導体を反応させることを特徴とする一般式
2003035647.tif 000159
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ｂ、Ａ環、ｍ、ｎおよびｐは、上記と同様の意味を示す。」
で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩の製造法。
【請求項９】
一般式
2003035647.tif 000160
「式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、アルケニルオキシ、アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルバモイルもしくは複素環式基、保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基、ニトロ基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基を；Ｒ３は、置換されていてもよいアルキルアミノ基、保護されていてもよいアミノまたはヒドロキシル基を；Ａ環は、５員もしくは６員の芳香族複素環またはベンゼン環を；ｍおよびｎは、１〜６の整数を；ｐは、１〜３の整数を、それぞれ示す。」
で表されるアルキルエーテル誘導体または薬理学的に許容される塩を含有する中枢および／または末梢神経の治療薬。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、新規なアルキルエーテル誘導体またはその塩、それら製造法、中間体並びに中枢・末梢神経の治療剤に関する。
技術背景
痴呆は、脳血管性痴呆と神経変性性痴呆に分けられ、それらの治療には、脳循環改善剤および脳機能改善剤などの各種薬剤が使用されている。
神経変性性痴呆の中で最も多いアルツハイマー病に特徴的な老人斑は、βアミロイド前駆蛋白質（β  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ）に由来する、アミロイドβ蛋白（Ａβ）を主成分とする。Ａβは、脳の神経細胞あるいは血管に沈着し痴呆などの症状を引き起こす原因物質とされている。さらに、Ａβそのものが神経細胞を障害することも報告されており、Ａβにより誘起される神経細胞毒性抑制剤がアルツハイマー病の治療薬として研究されている。
Ａβにより誘起される神経細胞毒性抑制作用を有する化合物としては、例えば、特開平３−２３２８３０、同４−９５０７０に記載の１，２−エタンジオール誘導体；国際公開ＷＯ００／７６９５７に記載のＮ−アルコキシアルキル−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミン誘導体などが知られている。
特開平３−２３２８３０、同４−９５０７０号に記載の１，２−エタンジオール誘導体の中で、特に、（Ｒ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エトキシ］エタノール塩酸塩は、Ａβによる神経細胞死に対し保護作用（ＳＯＣＩＥＴＹ  ＦＯＲ  ＮＥＵＲＯＳＣＩＥＮＣＥ，Ａｂｓｔｒａｃｔｓ，Ｖｏｌ．２４，Ｐａｒｔ１，ｐ２２８，１９９８）および神経成長因子（ＮＧＦ）の作用増強作用（ＷＯ９６／１２７１７）を有し、中枢および末梢神経の疾病の治療薬として有用である。しかし、さらに強い神経細胞保護作用や神経再生促進作用など中枢および末梢神経の疾病の治療薬に求められる性質を有する化合物の開発が望まれている。
発明の開示
本発明者らは、上記課題を解決することを目的として鋭意研究を行った結果、国際公開ＷＯ９９／３１０５６に記載されたカルシウム拮抗作用を有するアルキルエーテル誘導体の中に、カルシウム拮抗作用に加え、Ａβにより誘起される神経細胞毒性抑制作用を有する化合物があることを見出した。
さらに研究を進め、次の一般式［１］
2003035647.tif 000003
「式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルケニル、アルケニルオキシ、アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルバモイルもしくは複素環式基、保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基、ニトロ基およびオキソ基から選ばれる一つ以上の基を；Ｒ３は、置換されていてもよいアルキルアミノ、保護されていてもよいアミノまたはヒドロキシル基を；Ａ環は、５員もしくは６員の芳香族複素環またはベンゼン環を；ｍおよびｎは、１〜６の整数を；ｐは、１〜３の整数を、それぞれ示す。」
で表されるアルキルエーテル誘導体またはその塩が、神経保護作用、神経再生促進作用、神経突起伸展増強作用を有し、さらに代謝に対する安定性にも優れ、中枢および末梢神経の疾病の治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。
以下、本発明について詳述する。
本明細書において、特に断らない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１−１２アルキル基を；低級アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１−６アルキル基を；アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１−１２アルキルオキシ基を；低級アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分岐鎖状のＣ１−６アルキルオキシ基を；アルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルおよびオクテニルなどのＣ２−１２アルケニル基を；低級アルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどのＣ２−６アルケニル基を；アルケニルオキシ基とは、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、ヘプテニルオキシおよびオクテニルオキシ基などのＣ２−１２アルケニルオキシ基を；低級アルケニルオキシ基とは、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシおよびヘキセニルオキシ基などのＣ２−６アルケニルオキシ基を；アルキニル基とは、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニルなどのＣ２−６アルキニル基を；シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を；アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオおよびオクチルチオなどのＣ１−１２アルキルチオ基を；低級アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオおよびヘキシルチオなどのＣ１−６アルキルチオ基を；アリール基とは、フェニル、ナフチル、インダニルおよびインデニル基を；アリールオキシ基とは、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、インダニルオキシおよびインデニルオキシ基を；アルアルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチルおよびフェネチル基などのアルＣ１−６アルキル基を；アリールチオ基とは、フェニルチオ、ナフチルチオ、インダニルチオおよびインデニルチオ基を；アシル基とは、ホルミル基、アセチル、イソバレイル、プロピオニルおよびピバロイルなどのＣ２−１２アルカノイル基、ベンジルカルボニルなどのアルアルキルカルボニル基、ベンゾイル、ナフトイルなどのアロイル基を；アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニルおよびオクチルスルホニルなどのＣ１−１２アルキルスルホニル基を；低級アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルまたはペンチルスルホニルなどのＣ１−６アルキルスルホニル基を；アリールスルホニル基とは、フェニルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルおよびナフチルスルホニル基などを；低級アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、ブチルスルホニルオキシ、イソブチルスルホニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルオキシまたはペンチルスルホニルオキシなどのＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基を；アリールスルホニルオキシ基とは、フェニルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシおよびナフチルスルホニルオキシ基などを；アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノおよびジブチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を；モノアルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノなどのモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を；ジアルキルアミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノおよびジブチルアミノなどジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を；複素環式基とは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリル、チオモルホリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリル、キヌクリジニル、イミダゾリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、キノリル、キノリジニル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プリニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾピロリル、２，３−４Ｈ−１−チアナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］ジオキサニル、イミダゾ［２，３−ａ］ピリジル、ベンゾ［ｂ］ピペラジニル、クロメニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、イソインドリル、イソキノリル、１，３−ベンゾジオキソニルおよび１，４−ベンゾジオキサニル基などの窒素、酸素もしくは硫黄原子から選ばれる少なくとも一つ以上の異項原子を含む５員もしくは６員環、縮合環または架橋環の複素環式基を；環状アミノ基とは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリル、チオモルホリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリルおよびイミダゾリジニルなどの該環を形成する異項原子として一つ以上の窒素原子を含み、さらに一つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでもよい５員、６員もしくは７員環、縮合環または架橋環の環状アミノ基を；それぞれ意味する。
Ａ環の５員または６員環の芳香族複素環としては、該環を形成する異項原子、として酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる１つ以上の異項原子を含む複素環、例えば、トリアジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、ピランなどの５員または６員の芳香族複素環が挙げられる。
Ｒ１およびＲ２におけるアルキル基、アリール基、アルアルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、アルケニル基、アルケニルオキシ基、アミノ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、カルバモイル基および複素環式基並びにＲ３におけるアルキルアミノ基の置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、低級アルコキシ基、アリールオキシ基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基、低級アルケニル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルキルアミノ基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカルボキシル基、アシル基および複素環式基などから選ばれる基が挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジルおよびビス（４−メトキシフェニル）メチルなどのアル低級アルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、４−ニトロベンゾイルメチル、４−ブロモベンゾイルメチルおよび４−メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２，２，２−トリクロロエチルなどのハロゲノ−低級アルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどの低級アルキルシリル−低級アルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシ−低級アルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの低級アルコキシ−低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ−低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ−低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ−低級アルキル基；１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニルおよびアリルなどの低級アルケニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
ヒドロキシル基の保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル，イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニルおよびＳ−ベンジルチオカルボニルなどのアルコキシおよびアルキルチオ−カルボニル基；アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；プロパギルなどの低級アルキニル基；ベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、１−エトキシエチルおよび１−メチル−１−メトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどの低級アルキル−およびアリール−スルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
アミノ基の保護基としては、通常のアミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、メトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリブロモエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基；（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フタロイル、スクシニル、アラニルおよびロイシルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル低級アルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２，４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのアルキル−もしくはアリール−スルホニル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ−低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３，３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシリデンなどのシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアル−低級アルキルホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；並びにトリメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
また、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
一般式［１］のアルキルエーテル誘導体またはその塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を包含するものである。
本発明の一般式［１］のアルキルエーテル誘導体またはその塩として、好ましいものは、一般式［１］における
2003035647.tif 000004
で表される部分が以下のものが挙げられる。
2003035647.tif 000005
上記の中で、Ｒ１が、水素原子；Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子およびアルコキシ基であるものが好ましいものとして挙げられる。
さらに、一般式［１］において、ｍ＝２およびｎ＝２〜３のものが好ましく、ｐ＝１〜２のものがさらに好ましい化合物として挙げられる。
最も好ましいのものとして、上記（Ａ）におけるＲ１およびＲ２が水素原子；Ｒ３がヒドロキシル基；ｍ＝２；ｎ＝３；ｐ＝１であるものが挙げられる。
次に、一般式［１］のアルキルエーテル誘導体またはその塩の製造法について説明する。
一般式［１］のアルキルエーテル誘導体またはその塩は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによって、例えば、以下に示す製造法によって製造できる。
製造法１
2003035647.tif 000006
製造法２
2003035647.tif 000007
製造法３
2003035647.tif 000008
製造法４
2003035647.tif 000009
製造法５
2003035647.tif 000010
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、ｍ、ｎおよびｐは、前記したと同様の意味を有し；Ｒ３ａは、ジアルキルアミノ基、保護されたモノアルキルアミノ基、保護されたアミノ基または保護されていてもよいヒドロキシル基を；Ｒ３ｂは、ジアルキルアミノ基、保護されたモノアルキルアミノ基、保護されたアミノ基または保護されたヒドロキシル基を；Ｒ３ｃは、保護されたヒドロキシル基を；Ｒ３ｄは、モノアルキルアミノ基、アミノ基またはヒドロキシル基を；Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は脱離基を、それぞれ示す。」
脱離基としては、例えば、ハロゲン原子、低級アルキルスルホニルオキシ基およびアリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。
次いで、各製造法について説明する。
製造法１
（１−１）一般式［２］の化合物またはその反応性誘導体に、一般式［３］の化合物を反応させることにより、一般式［４］の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、実験化学講座、第２２巻、日本化学会編、第１３７−１７３頁、１９９２年（丸善）に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
一般式［２］の化合物の反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミドおよび活性エステルなどが挙げられる。
一般式［２］の化合物を遊離酸の形で使用する場合は、縮合剤の存在下に反応を行うことが好ましい。
縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのＮ，Ｎ’−ジアルキルカルボジイミド類；塩化チオニルおよびオキサリルクロリドなどのハロゲン化剤；エトキシカルボニルクロライドなどの酸ハロゲン化物；カルボニルジイミダゾールなどの活性アミド化剤；並びにジフェニルリン酸アジドなどのアジド化剤などが挙げられる。
縮合剤の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、等モル以上用いればよく、好ましくは、１〜５倍モルである。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、水；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；並びにピリジンなどのヘテロ芳香族類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応は、塩基の存在下に行うことができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび水酸化ナトリウムなどの有機塩基または無機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、０．５倍モル以上用いればよく、好ましくは、１〜１０倍モルである。
一般式［３］の化合物の使用量は、一般式［２］の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、１〜２０倍モルである。
この反応は通常、−１００〜２００℃、好ましくは、−６０〜１００℃で、１０分〜２０時間実施すればよい。
得られた一般式［４］の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
（１−２）一般式［４］の化合物の内、Ｒ３ａが保護されていていないヒドロキシル基の化合物は、通常のヒドロキシル基の保護反応に付すことにより、一般式［４ａ］の化合物に誘導することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第１０−１１８頁、１９９１年［セオドラ・ダブリュー・グリーン（Ｔｈｅｏｄｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎ）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．）］に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
このヒドロキシル基の保護反応に用いられる化合物としては、例えば、無水酢酸などの酸無水物；ベンゾイルクロリド、ピバロイルクロリド、メトキシカルボニルクロリド、エトキシカルボニルクロリドなどの酸ハロゲン化物；メトキシメチルクロリド、ベンジルオキシメチルクロリド、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド、トリチルクロリド、トリエチルシリルクロリドなどのハロゲン化物、安息香酸などの有機カルボン酸化合物、ジメトキシメタンなどのジアルコキシアルキル化合物、２−メトキシプロペン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランなどの非環状および環状アルコキシビニル化合物などが挙げられる。
ヒドロキシル基の保護反応に用いられる化合物の使用量は、一般式［４ａ］の化合物に対して、１倍モル以上用いればよく、好ましくは、１〜２倍モルである。
酸無水物、酸ハロゲン化物およびハロゲン化物を用いたヒドロキシル基の保護反応は、通常、塩基または脱ハロゲン化剤の存在下に行われ、使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機塩基または無機塩基が、また、脱ハロゲン化剤としては、酸化銀などの銀化合物が上げられる。
有機カルボン酸化合物を用いたヒドロキシル基の保護反応は、脱水剤の存在下に行われ、使用される脱水剤としては、例えば、トリフェニルホスフィン−ジイソプロピル＝アゾジカルボキシレートなどが挙げられる。
また、酸無水物、ジアルコキシアルキル化合物、非環状および環状アルコキシビニル化合物を用いたヒドロキシル基の保護反応は、通常、酸触媒の存在下に行われ、使用される酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸、塩酸および硫酸などの無機酸、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体などのルイス酸が挙げられる。
この反応に使用される塩基、脱ハロゲン化剤、脱水剤の使用量は、ヒドロキシル基の保護反応に用いられる化合物に対して、１モル以上用いればよく、好ましくは、１〜２倍モルである。また、触媒の酸の使用量は、一般式［４ａ］の化合物に対して、０．００１〜１０倍モル用いればよく、好ましくは、０．０１〜１倍モルである。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；並びにピリジンなどのヘテロ芳香族類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応は、通常−１００〜２００℃、好ましくは、−６０〜１００℃で、１０分〜３０時間実施すればよい。
また、上記の各製造法において用いられる反応試薬または塩基は、それらの性質に応じ、それらを溶媒として用いることができる。
得られた一般式［４ａ］の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
（１−３）一般式［４］または一般式［４ａ］の化合物を、通常の還元反応に付すことにより、一般式［１］の化合物を製造することができる。
この還元反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第１５巻、［ＩＩ］、日本化学会編、第２９−２４４頁、１９７７年（丸善）に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；並びにメタノール、エタノールおよびイソプロパノールなどのアルコール類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
還元剤としては、例えば、水素化アルミニウムリチウムなどの水素化アルミニウム類；並びにジボラン、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体および水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素類が挙げられる。
還元剤として水素化ホウ素ナトリウムを使用する場合は、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体、などのルイス酸の存在下に反応を行うのが好ましい。
還元剤の使用量は、一般式［４］または一般式［４ａ］の化合物に対して、０．２倍モル以上用いればよく、好ましくは、０．５〜１０倍モルである。
ルイス酸の使用量は、還元剤に対して、等モル以上用いればよく、好ましくは、４／３〜２倍モルである。
この反応は、通常−５０〜２００℃、好ましくは、０〜１１０℃で、１０分〜２０時間実施すればよい。
製造法２
塩基の存在下または非存在下、一般式［５］の化合物に、一般式［３］の化合物を反応させることにより、一般式［１ａ］の化合物を製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、水、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；アセトニトリルなどのニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
必要に応じて用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび水酸化ナトリウムなどの有機塩基または無機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［５］の化合物に対して、０．５倍モル以上用いればよく、好ましくは、１〜２０倍モルである。
また、この反応は、触媒の存在下に行うこともできる。
触媒としては、例えば、ヨウ化カリウムおよびヨウ化ナトリウムなどが挙げられる。
触媒の使用量は、一般式［５］の化合物に対して、０．０１〜１０倍モル用いればよく、好ましくは、０．１〜１倍モルである。
一般式［３］の化合物の使用量は、一般式［５］の化合物に対して、等モル以上用いればよく、好ましくは、１〜２０倍モルである。
この反応は、通常、０〜２００℃、好ましくは、２０〜１５０℃で、１０分〜２０時間実施すればよい。
また、上記の各製造法において用いられる反応試薬または塩基は、それらの性質に応じ、それらを溶媒として用いることができる。
製造法３
塩基の存在下、一般式［６］の化合物に、一般式［７］の化合物を反応させることにより、一般式［１ｂ］の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第３８巻、第３２５１−３２５４頁、１９７５年および新実験化学講座、第１４巻、［Ｉ］、日本化学会編、第５６７−６１１頁、１９７７年（丸善）に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよびｔｅｒｔ−ブトキシカリウムなどが挙げられる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；並びに水などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応は、触媒の存在下または非存在下で行うことができる。
使用される触媒としては、通常知られている４級アンモニウム塩の相間移動触媒が挙げられ、好ましくは、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムおよび臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムなどが挙げられる。
この反応において、一般式［７］の化合物および塩基の使用量は、一般式［６］の化合物に対して、それぞれ、等モル以上用いればよく、好ましくは、１〜２０倍モルである。触媒の量は、０．００１〜１倍モルである。
この反応は通常、−５０〜２００℃、好ましくは、０〜１５０℃で、１０分〜２０時間実施すればよい。
製造法４
塩基の存在下または非存在下、一般式［８］の化合物に、一般式［９］の化合物を反応させることにより、一般式［１ｂ］の化合物を製造することができる。この反応は、自体公知の方法、例えば、製造法３と同様の方法で実施すればよい。
製造法５
（５−１）一般式［１ａ］の化合物および一般式［１ｂ］を通常の脱保護反応に付すことにより、一般式［１ｃ］の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第１０−１１８頁および第３０９−４０５頁、１９９１年［セオドラ・ダブリュー・グリーン（Ｔｈｅｏｄｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎ）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．）］に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
この脱保護反応は、例えば、酸あるいは塩基存在下の加水分解およびエステル交換反応、酸触媒下の置換および脱離反応、金属触媒下の加水素分解などの条件下で実施され、使用される塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水素化ナトリウムなどの無機塩基が、酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸、ギ酸、酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸、塩酸および硫酸などの無機酸、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、三フッ化ホウ素テトラヒドロフラン錯体などのルイス酸が、金属触媒としては、例えば、白金、パラジウム、パラジウム炭素、水酸化パラジウムなどの遷移金属類が挙げられる。
この反応に使用される塩基は、一般式［１ａ］および［１ｂ］の化合物に対して、１モル以上用いればよく、好ましくは、１〜５倍モルである。酸の使用量は、一般式［１ａ］および［１ｂ］の化合物に対して、１倍モル以上用いればよく、好ましくは、１．１〜１００倍モルである。また、金属触媒の酸の使用量は、一般式［１ａ］および［１ｂ］の化合物に対して、触媒量用いればよく、好ましくは、０．０１〜３０重量％である。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；ギ酸および酢酸などの有機カルボン酸類；水などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応は、通常−１００〜２００℃、好ましくは、−６０〜１２０℃で、１０分〜２０時間実施すればよい。
また、上記の各製造法において用いられる酸は、それらの性質に応じ、それらを溶媒として用いることができる。
（５−２）一般式［１ｃ］の化合物を、通常のヒドロキシル基およびアミノ基の保護反応、アミノ基のアルキル化反応に付すことにより、一般式［１ｂ］の化合物に誘導することができる。
このヒドロキシル基の保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第１０−１１８頁、１９９１年［セオドラ・ダブリュー・グリーン（Ｔｈｅｏｄｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎ）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．）］に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよく、実施例（１−２）と同様の方法で実施すればよい。
このアミノ基の保護反応は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第３０９−４０５頁、１９９１年［セオドラ・ダブリュー・グリーン（Ｔｈｅｏｄｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎ）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．）］に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
アミノ基の保護反応に用いられる化合物としては、例えば、無水酢酸などの酸無水物；アセチルクロリド、ベンゾイルクロリド、メシルクロリド、トシルクロリドなどの酸ハロゲン化物などが挙げられ、その使用量は、一般式［１ｃ］の化合物に対して、１倍モル以上用いればよく、好ましくは、１〜２倍モルである。
この反応は、通常、塩基の存在下に行われ、塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機塩基または無機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［１ｃ］の化合物に対して、０．５倍モル以上用いればよく、好ましくは、１〜１０倍モルである。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類；水などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応は通常、−１００〜２００℃、好ましくは、−６０〜１００℃で、１０分〜２０時間実施すればよい。
さらに、このアミノ基のアルキル化反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第１４巻、［ＩＩＩ］、日本化学会編、第１３３２〜１３９９頁（１９７７年、丸善）に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
アミノ基のアルキル化反応に用いられる化合物としては、例えば、ホルマリン、パラホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、アセトンなどのカルボニル化合物が挙げられる。
その使用量は、一般式［１ｃ］の化合物に対して、１倍モル以上用いればよく、好ましくは、１〜５倍モルである。
この反応は、通常、還元剤の存在下に行われ、還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素類が挙げられる。
還元剤の使用量は、カルボニル化合物に対して、０．５倍モル以上用いればよく、好ましくは、１〜１０倍モルである。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、水、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
この反応は通常、−１００〜２００℃、好ましくは、０〜１００℃で、１０分〜３０時間実施すればよい。
また、上記の各製造法において用いられる反応試薬は、それらの性質に応じ、それらを溶媒として用いることができる。
上記の製造法において、一般式［２］〜［９］の化合物は、塩として用いることもでき、それらの塩としては、一般式［１］の化合物の塩と同様の塩が挙げられる。また、一般式［１ａ］、［１ｂ］および［１ｃ］の化合物の塩としては、一般式［１］の化合物の塩と同様の塩が挙げられる。
一般式［１ａ］、［１ｂ］、［１ｃ］および［２］〜［９］の化合物において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができ、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することができる。
また、一般式［１ａ］、［１ｂ］、［１ｃ］および［２］〜［９］の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
一般式［１］、［１ａ］、［１ｂ］、［１ｃ］および［２］〜［９］の化合物において、ヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を有する化合物は、予めこれらのヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を通常の保護基で保護しておき、反応後、必要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
また、一般式［１］、［１ａ］、［１ｂ］および［１ｃ］のアルキルエーテル誘導体またはその塩を、例えば、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、ハロゲン化反応、スルホニル化反応、置換反応、脱水反応および加水分解反応など自体公知の方法を適宜組み合わせることによって、他の一般式［１］のアルキルエーテル誘導体またはその塩に誘導することができる。
このようにして得られた一般式［１］、［１ａ］、［１ｂ］および［１ｃ］のアルキルエーテル誘導体またはその塩は、抽出、晶出、蒸留およびカラムクロマトグラフィーなどの通常の方法によって単離精製することができる。
次ぎに、本発明化合物を製造するための原料である一般式［２］および［５］の化合物の製造法について説明する。
一般式［２］の化合物は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによって、例えば、以下に示す製造法Ａによって製造できる。
製造法Ａ
2003035647.tif 000011
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ３、ｍおよびｎは、前記したと同様の意味を有し；Ｒ４は、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基もしくは環状アミノカルボニル基を；Ｘ４は脱離基を、それぞれ示す。」
（Ａ−１）塩基の存在下、一般式［６］の化合物に、一般式［１０］の化合物を反応させることにより、一般式［１１］の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第１４巻、［Ｉ］、日本化学会編、第５６７−６１１頁、１９７７年（丸善）に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
（Ａ−２）塩基の存在下、一般式［８］の化合物に、一般式［１２］の化合物を反応させることにより、一般式［１１］の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、製造法（Ａ−１）と同様の方法で実施すればよい。
（Ａ−３）一般式［１１］の化合物を、通常のニトリル、エステルもしくはアミドの加水分解反応に付すことにより、一般式［２］の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第１４巻、［ＩＩ］、日本化学会編、第９３０−９５０頁、１９７７年（丸善）およびプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第１５２−１９２頁、１９８１年［セオドラ・ダブリュー・グリーン（Ｔｈｅｏｄｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎ）、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポレテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ．Ｉｎｃ．）］に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
（Ａ−４）塩基の存在下、一般式［６］の化合物に、一般式［１６］の化合物をマイケル付加反応（ｍｉｃｈａｅｌ  ａｄｄｉｔｉｏｎ）させることにより、一般式［１１ａ］の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブルチン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）、第４１巻、第１６５９−１６６３頁、１９９３年、新実験化学講座、第１４巻、［Ｉ］、日本化学会編、第５８５−５８７頁、１９７７年（丸善）および特開平３−９９０３８に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
（Ａ−５）一般式［１１ａ］の化合物を、通常のニトリル、エステルもしくはアミドの加水分解反応に付すことにより、一般式［２ａ］の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、（Ａ−３）と同様の方法で実施すればよい。
一般式［５］の化合物は、自体公知の方法またはそれらを適宜組み合わせることによって、例えば、以下に示す製造法Ｂによって製造できる。
製造法Ｂ
2003035647.tif 000012
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ａ、ｍおよびｎは、前記したと同様の意味を有し；Ｒ４ａは、アルコキシカルボニル基を；Ｒ５は、塩基性で安定なヒドロキシル保護基を；Ｘ５およびＸ６は、脱離基を、それぞれ示す。」
塩基性で安定なヒドロキシル保護基としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、および１−メチル−１−メトキシエチルなどの低級アルコキシ−低級アルキル基；並びにｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルおよびジフェニルメチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
（Ｂ−１）一般式［６］の化合物に、一般式［１３］の化合物を反応させることにより、一般式［５］の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第３８巻、第３２５１−３２５４頁、１９７５年および新実験化学講座、第１４巻、［Ｉ］、日本化学会編、第５６７−６１１頁、１９７７年（丸善）に記載の方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
（Ｂ−２）一般式［６］の化合物に、一般式［１４］の化合物を反応させ、次いで保護基を脱離することにより、一般式［１５］の化合物を製造することができる。
この反応は、自体公知の方法、例えば、製造法３と同様の方法で実施し、保護基を脱離すればよい。
（Ｂ−３）一般式［２］の化合物または一般式［１１ｂ］の化合物を、通常の還元反応に付すことにより、一般式［１５］の化合物を製造することができる。
この還元反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座、第１５巻、第２６−２４４頁、１９７７年（丸善）に記載されている方法またはそれに準じた方法で実施すればよい。
（Ｂ−４）塩基の存在下または非存在下、一般式［１５］の化合物に、ハロゲン化剤またはスルホニル化剤を反応させることにより、一般式［５］の化合物を製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エチルなどのエステル類；並びにアセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
また、必要に応じて用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、ピリジン、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機または無機塩基が挙げられる。
ハロゲン化剤としては、例えば、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、三塩化リン、五塩化リン、四臭化炭素−トリフェニルホスフィンおよび塩化チオニルなどが挙げられる。
スルホニル化剤としては、例えば、メタンスルホニルクロリドおよびｐ−トルエンスルホニルクロリドなどが挙げられる。
ハロゲン化剤またはスルホニル化剤および塩基の使用量は、一般式［１５］の化合物に対して、それぞれ、等モル以上用いればよく、好ましくは、１〜２倍モルである。
この反応は、通常、−５０〜２００℃、好ましくは、０〜５０℃で、１０分〜３０時間実施すればよい。
製造法ＡおよびＢにおける一般式［２］、［２ａ］、［６］、［８］、［１０］〜［１６］、［１１ａ］および［１１ｂ］の化合物において、ヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を有する化合物は、予めこれらのヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を通常の保護基で保護しておき、反応後、必要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することができる。
また、［２］、［２ａ］、［６］、［８］、［１０］〜［１６］、［１１ａ］および［１１ｂ］の化合物に異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができ、また水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することができる。
また、一般式［２］、［２ａ］、［６］、［８］、［１０］〜［１６］、［１１ａ］および［１１ｂ］の化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
本発明化合物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊抑制剤、固結・付着防止剤、滑沢剤、吸収・吸着担体、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤、被覆剤、吸収促進剤、ゲル化・凝固促進剤、光安定化剤、保存剤、防湿剤、乳化・懸濁・分散安定化剤、着色防止剤、脱酸素・酸化防止剤、矯味・矯臭剤、着色剤、起泡剤、消泡剤、無痛化剤、帯電防止剤、緩衝・ｐＨ調節剤などの各種医薬品添加物を配合して、経口剤（錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤など）、注射剤、坐剤、外用剤（軟膏剤、貼付剤など）、エアゾール剤などの医薬品製剤とすることができる。
上記各種薬剤は、通常の方法により製剤化される。
錠剤、散剤、顆粒剤などの経口用固形製剤は、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、無水第二リン酸カルシウム、部分アルファ化デンプン、コーンスターチおよびアルギン酸などの賦形剤；単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、水およびエタノールなどの結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸、かんてん末、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；ステアリルアルコール、ステアリン酸、カカオバターおよび水素添加油などの崩壊抑制剤；ケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、無水ケイ酸などの固結防止・付着防止剤；カルナバロウ、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム、硬化油、硬化植物油誘導体、胡麻油、サラシミツロウ、酸化チタン、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、リン酸水素カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールなどの滑沢剤；第４級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、尿素および酵素などの吸収促進剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびコロイド状ケイ酸などの吸収・吸着担体などの固形製剤化用医薬用添加物を用い、常法に従い調製すればよい。
さらに錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、胃溶性被覆錠、腸溶性被覆錠および水溶性フィルムコーティング錠とすることができる。
カプセル剤は、上記で例示した各種の医薬品と混合し、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質カプセルなどに充填して調製される。
また、溶剤、増量剤、等張化剤、溶解補助剤、乳化剤、懸濁化剤、増粘剤などの上記した各種の液体製剤化用添加物を用い、常法に従い調製して、水性または油性の懸濁液、溶液、シロップおよびエリキシル剤とすることもできる。
坐剤は、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリン、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドおよびウィテップゾールなどに適当な吸収促進剤を添加し調製すればよい。
注射剤は、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、クエン酸、酢酸、リン酸、乳酸、乳酸ナトリウム、硫酸および水酸化ナトリウムなどの希釈剤；クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびリン酸ナトリウムなどのｐＨ調整剤および緩衝剤；ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸およびチオ乳酸などの安定化剤；食塩、ブドウ糖、マンニトールまたはグリセリンなどの等張化剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、プロピレングリコール、安息香酸ナトリウム、安息香酸ベンジル、ウレタン、エタノールアミン、グリセリンなどの溶解補助剤；グルコン酸カルシウム、クロロブタノール、ブドウ糖、ベンジルアルコールなどの無痛化剤；および局所麻酔剤などの液体製剤化用の医薬品添加物を用い、常法に従い調製すればよい。
ペースト、クリームおよびゲル形態の軟膏剤は、例えば、白色ワセリン、ポリエチレン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコンおよびベントナイトなどの基剤；パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどの保存剤；安定剤；湿潤剤などの医薬品添加物を用い、常法により混合、製剤化すればよい。
貼付剤を製造する場合には、通常の支持体に上記軟膏、クリーム、ゲルまたはペーストなどを常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフおよび化学繊維からなる織布または不織布；軟質塩化ビニル、ポリエチレンおよびポリウレタンなどのフィルムまたは発泡体シートが使用できる。
上記製剤の投与方法は、特に限定されないが、製剤の形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度に応じて適宜決定される。
本発明製剤の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択されるが、通常成人に対して１日０．１〜５００ｍｇを１回から数回に分割して投与すればよい。
発明を実施するための最良の方法
次に本発明を実施例、参考例および試験例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、溶離液における混合比は、すべて容量比であり、また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、Ｂ．Ｗ．シリカゲル、ＢＷ−１２７ＺＨ及びＦＬ−１００ＤＸ（富士シリシア化学社製）を用いた。
また、反応図中の略号は次の意味を有する。
Ａｃ：アセチル、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｂｚ：ベンゾイル、Ｐｉｖ：ピバロイル、Ｂｎ：ベンジル、Ｔｒ：トリチル、ＭＯＭ：メトキシメチル、ＢＯＭ：ベンジルオキシメチル、ＴＥＳ：トリエチルシリル、ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル、Ｍｓ：メシル、Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ｐｈ：フェニル、ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
実施例１
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−アゼチジノールの製造
2003035647.tif 000013
（１）２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］酢酸１．２０ｇを塩化メチレン１２ｍＬに溶解し、この溶液にトリエチルアミン２．３ｍＬおよびイミダゾール０．３８ｇを加え、５℃に冷却後、塩化チオニル０．４１ｍＬを滴下し、同温で１時間攪拌した。−６０℃に冷却後、反応混合物にトリエチルアミン０．８２ｍＬおよび３−アゼチジノール・塩酸塩０．７２ｇを加え、同温で１時間、室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１．０に調整した後、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、黄色油状の２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１−エタノンを得た。
（２）上記の２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１−エタノンをテトラヒドロフラン１２ｍＬに溶解し、５℃に冷却後、ボラン−テトラヒドロフラン錯体の１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液１２．７ｍＬを滴下し、室温で１７時間攪拌した。反応混合物にアセトン１０ｍＬを加え、３０分間攪拌後、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸６．０ｍＬを加え、２時間加熱還流した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１３に調整し、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、黄色油状の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−アゼチジノール１．１３ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３７８，２９４３，１４３８，１１９８，１１１９，７０３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６−３．７（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例２
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−アゼチジノール・塩酸塩の製造
2003035647.tif 000014
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−アゼチジノール１．０３ｇを酢酸エチル４．２ｍＬに溶解し、この溶液に４．７６ｍｏｌ／Ｌ乾燥塩化水素−酢酸エチル溶液０．８６ｍＬを加え、室温で１時間、さらに５℃で１時間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥し、１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−アゼチジノール・塩酸塩０．９８ｇを得た。
融点：１０１−１０２℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３１３２，２９５２，１４２３，１３４０，１１５８，８１４，７０１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．２−３．３（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６−３．８（２Ｈ，ｍ），３．９−４．１（２Ｈ，ｍ），４．２−４．４（２Ｈ，ｍ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例３
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノールの製造
2003035647.tif 000015
６−［２−（３−クロロプロポキシ）エチル］−１−ベンゾチオフェン１．００ｇをジメチルスルホキシド５ｍＬに溶解し、この溶液に３−アゼチジノール・塩酸塩０．８６ｇおよび炭酸カリウム１．６３ｇを加え、７５℃で２．５時間、９５℃で１．５時間攪拌した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１に調整し、水層を分取した。水層に酢酸エチルを加え、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調整し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝３０：１−５：１）で精製し、無色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール０．２８ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３９８，２９４０，２８６７，１１９７，１１０７，８２０，７５７
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６０（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５−３．６（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例４
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・塩酸塩の製造
2003035647.tif 000016
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール０．２８ｇを酢酸エチル３．０ｍＬに溶解し、この溶液に３．２５ｍｏｌ／Ｌ乾燥塩化水素−酢酸エチル溶液０．３５ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。次いで、減圧下に溶媒を留去し、淡黄色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・塩酸塩０．３０ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３２６４，２８６６，２５９６，１３９８，１１０９，１０４８，８２１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．８１（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８−３．９（２Ｈ，ｍ），３．８−４．０（２Ｈ，ｍ），４．４−４．６（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例５
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノールの製造
2003035647.tif 000017
実施例３と同様にして、無色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３６６，２９４２，２８５６，１４５８，１４３６，１１１３，７５０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６４（２Ｈ，ｑｎ＝７Ｈｚ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５−３．７（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ）
実施例６
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・塩酸塩の製造
2003035647.tif 000018
実施例４と同様にして、淡黄色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・塩酸塩を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３２９０，２８６８，１４５７，１４３６，１１１３，７５１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．８３（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７−３．８（２Ｈ，ｍ），３．７−３．９（２Ｈ，ｍ），４．３−４．５（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）
実施例７
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−７−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノールの製造
2003035647.tif 000019
実施例３と同様にして、無色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−７−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８６，２９４２，２８５６，１４５８，１１０５，７９６，７５５，７００
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６１（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５−３．７（２Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３−４．５（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）
実施例８
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−７−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・塩酸塩の製造
2003035647.tif 000020
実施例２と同様にして、無色結晶の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−７−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・塩酸塩を得た。
融点：１０５−１０６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３２５２，２８０６，２６２０，１３９８，１１３０，１１０６，８１１，７０８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．８２（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７−４．１（４Ｈ，ｍ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例９
（ａ）１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノールの製造１
2003035647.tif 000021
５−［２−（３−クロロプロポキシ）エチル］−１−ベンゾチオフェン６．５０ｇをジメチルスルホキシド３０ｍＬに溶解し、この溶液に３−アゼチジノール・塩酸塩５．６０ｇおよび５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１５．３ｍＬを加え、６５℃で３．５時間攪拌した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１に調整し、水層を分取した。水層に酢酸エチルを加え、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調整し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝３０：１−１０：１）で精製し、１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール４．７７ｇを得た。
（ｂ）１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノールの製造２
2003035647.tif 000022
（１）３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピオン酸１００ｇをテトラヒドロフラン３００ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１ｍＬを添加後、オキサリルクロリド４１．８ｍＬを１０分かけて滴下し、室温で１．５時間攪拌した。この溶液を、３−ヒドロキシアゼチジン・塩酸塩６５．７ｇおよび水酸化ナトリウム５９．５ｇの水６００ｍＬ溶液に１０℃で滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液に水６００ｍＬ、酢酸エチル５００ｍＬおよび食塩を加え、有機層を分取した。水層に酢酸エチル１００ｍＬを加え、有機層を分取し、得られた有機層を合わせた。有機層に水１００ｍＬを加え、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ３．５に調整し、有機層を分取した。有機層を約２００ｍＬになるまで濃縮し、飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物にトルエン３００ｍＬを加え、５０℃に加熱溶解後、４０℃で種晶を加え徐冷し、氷冷下で３０分間攪拌した。析出晶を濾取し、淡褐色結晶の３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１−プロパノン９６．６ｇを得た。
（２）３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１−プロパノン３０．０ｇをテトラヒドロフラン６０ｍＬに溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体の１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液２７５ｍＬを滴下後、室温で５時間攪拌した。反応液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸８１．９ｍＬを滴下し、１．５時間還流した。冷却後、減圧下に溶媒を約２９０ｍＬ濃縮し、不溶物を濾去した。濾液に水１２０ｍＬおよびトルエン６０ｍＬを加え、水層を分取し、トルエン６０ｍＬで洗浄した。水層に酢酸エチル９０ｍＬを加え、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９．５に調整後、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にフマル酸５．３５ｇ及びエタノール５４ｍＬを加え７４℃に加熱し溶解した後、酢酸エチル１６１ｍＬを滴下した。徐冷後、５〜１０℃で３０分間攪拌し、析出晶を濾取し、淡褐色結晶の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・１／２フマル酸塩２２．７ｇを得た。
（３）１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・１／２フマル酸塩２２．７ｇを水４５ｍＬに懸濁し、酢酸エチル６８ｍＬを加え、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９．５に調整後、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１−１０：１）で精製し、ジイソプロピルエーテル４０ｍＬより結晶化させ、固体の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール１６．０ｇを得た。
融点：６０−６２℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３０９５，２９４４，２７６９，１３６１，１１９１，１０９８，８１０，７０９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６１（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５−３．６（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１０
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・塩酸塩の製造
2003035647.tif 000023
実施例２と同様にして、無色結晶の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・塩酸塩を得た。
融点：７１−７３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３０１，２９３７，２８０９，２６３１，１１２５，１０９９，８１８，７６５，７１０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．８−１．９（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６−４．４（４Ｈ，ｍ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１１
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノールの製造
2003035647.tif 000024
実施例３と同様にして、無色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３６８，２９４６，２８５６，１４５７，１１０７，７５９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６０（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５−３．６（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３−４．５（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
実施例１２
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・塩酸塩の製造
2003035647.tif 000025
実施例４と同様にして、淡黄色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・塩酸塩を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３０２，２９６６，２８７７，２５９４，１４１２，１１０８，７６６
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．７８（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７−３．９（２Ｈ，ｍ），３．８−４．０（２Ｈ，ｍ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
実施例１３
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノールの製造
2003035647.tif 000026
３−［２−（３−クロロプロポキシ）エチル］−１−ベンゾチオフェン１．００ｇをジメチルスルホキシド５ｍＬに溶解し、この溶液に３−アゼチジノール・トリフルオロ酢酸塩１．１０ｇおよび炭酸カリウム１．６３ｇを加え、７０℃で２時間攪拌した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１に調整し、水層を分取した。水層に酢酸エチルを加え、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調整し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝３０：１〜１０：１）で精製し、無色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール０．５５ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３６８，２９４２，２８４５，１４２７，１１９１，１１０９，７５９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６２（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５−３．７（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３−４．５（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ）
実施例１４
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・塩酸塩の製造
2003035647.tif 000027
実施例４と同様にして、淡黄色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・塩酸塩を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３２８４，２９６６，２５９６，１４２８，１１１２，１０４９，７６５，７３４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．８３（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８−３．９（２Ｈ，ｍ），３．９−４．１（２Ｈ，ｍ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ）
実施例１５
Ｎ−（１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジニル）アセトアミドの製造
2003035647.tif 000028
５−［２−（３−クロロプロポキシ）エチル］−１−ベンゾチオフェン０．８０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８ｍＬに溶解し、この溶液にＮ−（３−アゼチジニル）アセトアミド１．２０ｇを加え、９０℃で１２時間攪拌した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝７：１）で精製し、淡黄色油状のＮ−（１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジニル）アセトアミド０．３９ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３２７６，２９４１，２８６０，１６５４，１５５９，１１１１，７５６，７０３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５９（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９７（３Ｈ，ｓ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），２，９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４−３．６（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．４−４．５（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１６
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールの製造
2003035647.tif 000029
（１）２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］酢酸０．７４ｇを塩化メチレン７．４ｍＬに溶解し、この溶液にトリエチルアミン１．３６ｍＬおよびイミダゾール０．２２ｇを加え、次いで、５℃に冷却後、塩化チオニル０．２４ｍＬを滴下し、同温で１時間攪拌した。−５０℃に冷却後、反応混合物にトリエチルアミン０．４５ｍＬおよび３−ピロリジノール０．３２ｍＬを加え、同温で１時間、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、有機層を分取した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで減圧下に溶媒を留去し、淡黄色油状の２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−エタノンを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８６，２９４２，１６３６，１１０６，７５８
（２）上記の２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−エタノンをテトラヒドロフラン７．４ｍＬに溶解し、氷冷下、ボラン−テトラヒドロフラン錯体の１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液７．４ｍＬを滴下し、室温で１７時間攪拌した。反応混合物にアセトン１０ｍＬを加え、３０分間攪拌後、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸１．５ｍＬを加え、２時間加熱還流した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、水層を分取した。水層に酢酸エチルを加え、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９．５に調整後、有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝３０：１−２０：１）で精製し、黄色油状の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール０．５３ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８６，２９４０，２８６７，１１１０，８２０，７５６
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），２．０−２．２（１Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７，９Ｈｚ），２．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ），２．６−２．７（３Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．３（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ）
実施例１７
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
2003035647.tif 000030
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール０．４８ｇを酢酸エチル２．０ｍＬに溶解し、この溶液に、シュウ酸０．１５ｇを含む酢酸エチル２．８ｍＬ溶液を加え、室温で１時間、さらに５℃で１時間攪拌した。析出晶を濾取し酢酸エチルで洗浄した後、乾燥し、無色結晶の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩０．４２ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３８４，２８６２，２６８７，１７１７，１６３６，１４００，１２００，１１１４，７２０
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．７−１．８（１Ｈ，ｍ），１．９−２．１（１Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），３．１−３．４（５Ｈ，ｍ），３．６−３．８（４Ｈ，ｍ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ）
実施例１８
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールの製造
2003035647.tif 000031
実施例１６（１）と同様にして、２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−エタノンを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６−２．２（２Ｈ，ｍ），２．９−４．０（８Ｈ，ｍ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），４．２−４．５（１Ｈ，ｍ），７．１−７．４（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
次いで、実施例１６（２）と同様にして、淡黄色油状の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８６，２９４１，２８６４，１４３８，１１１２，７５５，７０２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−２．０（１Ｈ，ｍ），２．０−２．９（７Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１９
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
2003035647.tif 000032
実施例１７と同様にして、無色結晶の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３４７，２９４３，２６８７，１７１９，１４０４，１１１９，７２０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．７−２．２（２Ｈ，ｍ），２．９−３．８（６Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２−４．５（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例２０
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールの製造
2003035647.tif 000033
実施例１６（１）と同様にして、油状の２−［２−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−エタノンを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３７４，２９４４，１６３７，１１０７，７６１
次いで、実施例１６（２）と同様にして、淡黄色油状の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３７６，２９３９，２８６７，１４５２，１４１３，１１１１，７６０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），２．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ），２．６−２．７（３Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
実施例２１
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・塩酸塩の製造
2003035647.tif 000034
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール０．６３ｇを酢酸エチル５．０ｍＬに溶解し、この溶液に３．２５ｍｏｌ／Ｌ乾燥塩化水素−酢酸エチル溶液０．８０ｍＬを加え、室温で１時間、さらに５℃で１時間攪拌した後、析出晶を濾取した。析出晶を酢酸エチルで洗浄した後、乾燥し、無色結晶の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・塩酸塩０．４３ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３２２９，２８７２，２６２５，１４５１，１４１３，１１１９，７７１
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．７−２．２（２Ｈ，ｍ），２．９−３．６（６Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例２２
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−７−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールの製造
2003035647.tif 000035
実施例１６（１）と同様にして、油状の２−［２−（１−ベンゾチオフェン−７−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−エタノンを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），３．１−３．３（３Ｈ，ｍ），３．３−３．６（３Ｈ，ｍ），３．８−４．０（２Ｈ，ｍ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），４．３−４．５（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３−７．４（２Ｈ，ｍ），７．４−７．５（１Ｈ，ｍ），７．６−７．８（１Ｈ，ｍ）
次いで、実施例１６（２）と同様にして、無色油状の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−７−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８５，２９４１，２８６７，１４５９，１３９５，１１０６，７９５，７５４，７０１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７，９Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ），２．６−２．７（３Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例２３
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−７−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・塩酸塩の製造
2003035647.tif 000036
実施例２１と同様にして、無色結晶の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−７−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・塩酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３２８３，２９３８，２７０６，１３９５，１３５８，１１２５，８１０，７２０
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．７−２．２（２Ｈ，ｍ），２．８−３．７（６Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７−３．８（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
実施例２４
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールの製造
2003035647.tif 000037
実施例１６（１）と同様にして、２−［２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−エタノンを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），３．１−３．３（３Ｈ，ｍ），３．３−３．７（３Ｈ，ｍ），３．８−４．０（２Ｈ，ｍ），４．１−４．２（２Ｈ，ｍ），４．２−４．５（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４（２Ｈ，ｍ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７−７．８（１Ｈ，ｍ）
次いで、実施例１６（２）と同様にして、淡黄色油状の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３９６，２９３９，１４５８，１４３８，１１１３，７４７，７２７
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ），２．６−２．８（３Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ）
実施例２５
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
2003035647.tif 000038
実施例１７と同様にして、無色結晶の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４３２，２８７１，１７１６，１４３６，１１２７，８２７，７６０，７０６
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．７−１．８（１Ｈ，ｍ），１．９−２．２（１Ｈ，ｍ），３．０−３．４（８Ｈ，ｍ），３．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
実施例２６
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールの製造
2003035647.tif 000039
実施例１６（１）と同様にして、油状の２−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−エタノンを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．８−１．９（１Ｈ，ｍ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），３．１−３．６（６Ｈ，ｍ），３．８−４．０（２Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｓ），４．１３（１Ｈ，ｓ），４．３−４．５（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．３−７．４（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
次いで、実施例１６（２）と同様にして、淡黄色油状の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８８，２９３４，１４２６，１１１２，７６１，７３３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ），２．６−２．８（３Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ）
実施例２７
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
2003035647.tif 000040
実施例１７と同様にして、無色結晶の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３６３，２９２２，２６９１，１７１８，１６３６，１４２７，１４０４，１１１９，７６７，７２１
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．７−１．８（１Ｈ，ｍ），２．０−２．２（１Ｈ，ｍ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．１−３．４（６Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例２８
１−｛２−［２−（１−ナフチル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールの製造
2003035647.tif 000041
実施例１６（１）と同様にして、黄色油状の２−［２−（１−ナフチル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−エタノンを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３９２，２９４６，１６４５，１１３３，８００，７７９
次いで、実施例１６（２）と同様にして、淡黄色油状の１−｛２−［２−（１−ナフチル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３９５，２９４４，１１０７，７７８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−１．９（１Ｈ，ｍ），２．０−２．５（３Ｈ，ｍ），２．５−３．０（４Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），７．４−７．６（４Ｈ，ｍ），７．６−８．０（２Ｈ，ｍ），８．０−８．２（１Ｈ，ｍ）
実施例２９
１−｛２−［２−（１−ナフチル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
2003035647.tif 000042
実施例１７と同様にして、無色結晶の１−｛２−［２−（１−ナフチル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３６６，１４００，１１１６，７８０，７２０
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．６−２．３（２Ｈ，ｍ），２．７−３．５（８Ｈ，ｍ），３．５−３．９（４Ｈ，ｍ），４．２−４．５（１Ｈ，ｍ），７．４−７．６（４Ｈ，ｍ），７．７−８．０（２Ｈ，ｍ），８．０−８．２（１Ｈ，ｍ）
実施例３０
（３Ｓ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールの製造
2003035647.tif 000043
実施例１６（１）と同様にして、淡黄色油状の２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）］−１−エタノンを得た。
次いで、実施例１６（２）と同様にして、淡黄色油状の（３Ｓ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８６，２９３６，２８６７，１４３８，１１１１，７５５，７０２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−２．０（１Ｈ，ｍ），２．０−３．０（５Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例３１
（３Ｓ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
2003035647.tif 000044
実施例１７と同様にして、無色結晶の（３Ｓ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３６６，２９４１，２８６７，２６８６，１７１８，１７０１，１４０４，１１１４，７２０
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．５−２．２（２Ｈ，ｍ），２．８−３．５（８Ｈ，ｍ），３．７０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２−４．５（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例３２
（３Ｒ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールの製造
2003035647.tif 000045
実施例１６（１）と同様にして、無色結晶の２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）］−１−エタノンを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４０８，２９３７，１６３７，１１３７，１１０８，８１２，７０３
次いで、実施例１６（２）と同様にして、淡黄色油状の（３Ｒ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３７３，２９４０，１４３８，１１１１，７５５，７０２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−２．０（１Ｈ，ｍ），２．０−３．０（５Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例３３
（３Ｒ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
2003035647.tif 000046
実施例１７と同様にして、無色結晶の（３Ｒ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３１８，２８７０，１７１８，１１１４，７２０
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．５−２．２（２Ｈ，ｍ），２．８−３．５（８Ｈ，ｍ），３．７０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２−４．５（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例３４
（３Ｓ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールの製造
2003035647.tif 000047
実施例１６（１）と同様にして、無色油状の２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］−１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）］−１−エタノンを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８５，２９４４，１６３７，１１３３，８２０，６９９
次いで、実施例１６（２）と同様にして、無色油状の（３Ｓ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８５，２９４０，２８６７，１１１０，８２０，７５７
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ），２．６−２．７（３Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．３（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ）
実施例３５
（３Ｓ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
2003035647.tif 000048
実施例１７と同様にして、無色結晶の（３Ｓ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３６４，２９３８，２６９２，１７１８，１４００，１２０１，１１１４，７２０
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．７−１．８（１Ｈ，ｍ），１．９−２．１（１Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），３．１−３．３（５Ｈ，ｍ），３．７０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．３（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ）
実施例３６
（３Ｒ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールの製造
2003035647.tif 000049
実施例１６（１）と同様にして、油状の２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］−１−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）］−１−エタノンを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８６，２９４０，１６３７，１１０７，８２０，７５８
次いで、実施例１６（２）と同様にして、無色油状の（３Ｒ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８５，２９４０，２８６７，１１１０，８２０，７５７
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），２．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ），２．６−２．７（３Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．３（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ）
実施例３７
（３Ｒ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
2003035647.tif 000050
実施例１７と同様にして、無色結晶の（３Ｒ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３６４，２９３８，２６８８，１７１８，１４００，１２０１，１１１４，７２０
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．７−１．８（１Ｈ，ｍ），１．９−２．１（１Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），３．１−３．３（５Ｈ，ｍ），３．７０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．３（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ）
実施例３８
（３Ｒ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールの製造
2003035647.tif 000051
実施例１６（１）と同様にして、２−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エトキシ］−１−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）］−１−エタノンを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．８−１．９（１Ｈ，ｍ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），３．１−３．４（３Ｈ，ｍ），３．３−３．７（３Ｈ，ｍ），３．８−４．０（２Ｈ，ｍ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），４．３−４．５（１Ｈ，ｍ），７．２７（１／２Ｈ，ｓ），７．２８（１／２Ｈ，ｓ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．７−７．８（１Ｈ，ｍ），７．８−７．９（１Ｈ，ｍ）
次いで、実施例１６（２）と同様にして、黄色油状の（３Ｒ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８６，２９４２，１４５８，１４２９，１１１３，７５９，７３３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ），２．６−２．８（３Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ）
実施例３９
（３Ｒ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・塩酸塩の製造
2003035647.tif 000052
（３Ｒ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール０．９９ｇを酢酸エチル５．０ｍＬに溶解し、この溶液に３．２５ｍｏｌ／Ｌ乾燥塩化水素−酢酸エチル溶液１．１０ｍＬを加え、室温で１時間攪拌後、減圧下に溶媒を留去し、淡黄色油状の（３Ｒ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・塩酸塩１．０５ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３６８，２９４６，１５６０，１４３０，１１２１，７６５，７３４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．９−２．１（１Ｈ，ｍ），２．１−２．３（１Ｈ，ｍ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），３．１−３．２（４Ｈ，ｍ），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），３．８−３．９（４Ｈ，ｍ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例４０
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−４−ピペリジノールの製造
2003035647.tif 000053
実施例１６（１）と同様にして、油状の２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１−エタノンを得た。
次いで、実施例１６（２）と同様にして、黄色油状の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−４−ピペリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８６，２９３９，１１１０，１０７１，７５４，７０１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−２．３（６Ｈ，ｍ），２．５−３．０（２Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５−３．９（１Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例４１
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−４−ピペリジノール・塩酸塩の製造
2003035647.tif 000054
実施例２１と同様にして、淡褐色結晶の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−４−ピペリジノール・塩酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３１２，２９４６，２６９１，１４５７，１１２４，１０４３，７６９，７１２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−２．５（４Ｈ，ｍ），２．８−３．２（６Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８−４．２（３Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例４２
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピペリジノールの製造
2003035647.tif 000055
実施例１６（１）と同様にして、黄色油状の２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１−エタノンを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３４０８，２９３８，１６３７，１１１４，７０４
次いで、実施例１６（２）と同様にして、黄色油状の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピペリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８７，２９３７，１４３８，１１０９，７０３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．４−２．０（４Ｈ，ｍ），２．０−２．７（６Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６−３．９（１Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例４３
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピペリジノール・塩酸塩の製造
2003035647.tif 000056
実施例２１と同様にして、無色結晶の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピペリジノール・塩酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３２６０，２９４９，２６３８，１４３３，１１２９，１０４５，７０２，６６８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−２．０（４Ｈ，ｍ），２．１−２．８（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１−３．６（４Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８−４．１（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例４４
１−｛２−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］エチル｝−４−ピペリジノールの製造
2003035647.tif 000057
実施例１６（１）と同様にして、２−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］−１−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−１−エタノンを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３４０６，２９３１，１６３６，１１１０，７７１，７４０
次いで、実施例１６（２）と同様にして、無色油状の１−｛２−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］エチル｝−４−ピペリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３５９，２９３９，１４６８，１１１１，１０７３，８８２，７６８，７３９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−２．３（６Ｈ，ｍ），２．５−３．０（２Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５−３．８（１Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，２），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
実施例４５
１−｛２−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］エチル｝−４−ピペリジノール・塩酸塩の製造
2003035647.tif 000058
実施例２１と同様にして、淡黄色油状の１−｛２−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］エチル｝−４−ピペリジノール・塩酸塩を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３６６，２９３８，２６３８，１４５８，１１２６，７７６，７４２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６−２．４（４Ｈ，ｍ），２．８−３．２（８Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７−４．１（３Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，２），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
実施例４６
１−｛２−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールの製造
2003035647.tif 000059
（１）２−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］酢酸１．２８ｇをテトラヒドロフラン１３．０ｍＬに溶解し、５℃に冷却後、１，１’−カルボニルジイミダゾール１．４１ｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に、トリエチルアミン１．２２ｍＬおよび３−ピロリジノール０．７２ｍＬを加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１に調整し、有機層を分取した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで減圧下に溶媒を留去し、無色油状の２−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−エタノン１．３９ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３９８，２９４３，１６３７，１４６７，１１２８，１０３０，７７１，７４１
（２）２−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−エタノン１．３９ｇをテトラヒドロフラン１４．０ｍＬに溶解し、氷冷下、ボラン−テトラヒドロフラン錯体の１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液１４．４ｍＬを滴下し、室温で１７時間攪拌した。反応混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸８．０ｍＬを加え、１時間加熱還流した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調整後、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝３０：１−１０：１）で精製し、無色油状の１−｛２−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール０．９６ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８６，２９４１，１４６８，１２６１，１１１０，１０３０，８８２，７６９，７３８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−２．０（１Ｈ，ｍ），１．９−３．０（５Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４−７．５（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
実施例４７
１−｛２−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
2003035647.tif 000060
実施例１７と同様にして、無色結晶の１−｛２−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４１８，２９４５，２６９８，１７１５，１１９７，１１１１，７２０
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．６−２．３（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．０−３．５（６Ｈ，ｍ），３．５−３．８（４Ｈ，ｍ），４．２−４．５（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，２Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５−７．６（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
実施例４８
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３，４−ピロリジンジオールの製造
2003035647.tif 000061
実施例４６（１）と同様にして、黄色油状の２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−［（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３，４−ジヒドロキシ−１−ピロリジニル］−１−エタノンを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３７０，２９３５，２８７４，１６３６，１１３１，７５６，７０１
次いで、実施例４６（２）と同様にして、黄色油状の（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３，４−ピロリジンジオールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８６，２９３８，２８６６，１４３８，１１１３，７５６，７０３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．５−３．０（５Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．２−３．７（１Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９−４．４（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例４９
（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３，４−ピロリジンジオール・シュウ酸塩の製造
2003035647.tif 000062
実施例１７と同様にして、無色結晶の（３Ｒ＊，４Ｒ＊）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３，４−ピロリジンジオール・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３０９，２９２９，１７１８，１６１７，１１９９，１１０４，７０２
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：２．８−３．２（６Ｈ，ｍ），３．２−３．８（６Ｈ，ｍ），４．１−４．４（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例５０
１−｛２−［２−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−６−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールの製造
2003035647.tif 000063
実施例４６（１）と同様にして、無色油状の２−［２−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−６−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−エタノンを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３９４，２９４１，１６３７，１４６５，１１９７，１１３１，１０１５，８４１，７５９
次いで、実施例４６（２）と同様にして、無色油状の１−｛２−［２−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−６−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８６，２９４０，１４６６，１４３０，１１９８，１１３１，１０１５，８３７，７６２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−２．４（３Ｈ，ｍ），２．５−３．０（５Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
実施例５１
１−｛２−［２−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−６−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
2003035647.tif 000064
実施例１７と同様にして、無色結晶の１−｛２−［２−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−６−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３９６，２９４２，２６９１，１７１８，１６３６，１４６５，１１９８，１１３０，７２０
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．７−２．３（２Ｈ，ｍ），２．８−３．６（６Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５−３．９（４Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．２−４．５（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
実施例５２
１−｛２−［２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールの製造
2003035647.tif 000065
実施例４６（１）と同様にして、無色油状の２−［２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）−１−エタノンを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８１，２９４４，１６３８，１４７５，１２０１，１１２５，１０１１，７５８
次いで、実施例４６（２）と同様にして、無色油状の１−｛２−［２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３９８，２９３８，１４７５，１２０２，１０９４，７５７，７３０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−２．４（３Ｈ，ｍ），２．５−３．０（５Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
実施例５３
１−｛２−［２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・塩酸塩の製造
2003035647.tif 000066
実施例２１と同様にして、無色油状の１−｛２−［２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・塩酸塩を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３７７，２９３８，２６９４，１４７５，１２０２，１１２４，１０９３，１０１１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．７−２．２（２Ｈ，ｍ），２．８−３．６（６Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５−４．２（４Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．３−４．６（１Ｈ，ｍ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
実施例５４
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジンアミンの製造
2003035647.tif 000067
（１）２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］酢酸１．００ｇをテトラヒドロフラン１０．０ｍＬに溶解し、５℃に冷却後、１，１’−カルボニルジイミダゾール１．０３ｇを加え、室温で１時間攪拌した。５℃に冷却後、反応混合物にトリエチルアミン０．８８ｍＬおよびｔｅｒｔ−ブチル＝３−ピロリジニルカルバメート１．１８ｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ４に調整した後、有機層を分取した。有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、減圧下に溶媒を留去し、淡黄色油状のｔｅｒｔ−ブチル＝１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］アセチル｝−３−ピロリジニルカルバメート２．００ｇを得た。
（２）上記のｔｅｒｔ−ブチル＝１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］アセチル｝−３−ピロリジニルカルバメート２．００ｇをテトラヒドロフラン２．０ｍＬに溶解し、５℃に冷却後、ボラン−テトラヒドロフラン錯体の１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液１０．６ｍＬを滴下し、室温で１７時間攪拌した。反応混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸３．５ｍＬを加え、３時間加熱還流した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調整した後、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝３０：１〜１５：１）で精製し、淡黄色油状の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジンアミン１．０１ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３５８，２９３８，２８６１，１４３８，１１１２，１０５２，７５５，７０３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２−１．７（１Ｈ，ｍ），１．９−３．０（７Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３−３．７（１Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例５５
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジンアミン・二シュウ酸塩
2003035647.tif 000068
１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジンアミン０．７１ｇを酢酸エチル３．０ｍＬに溶解し、この溶液に、シュウ酸０．４４ｇを含む酢酸エチル４．０ｍＬ溶液を加え、室温で１時間、さらに５℃で１時間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥し、無色結晶の１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジンアミン・二シュウ酸塩１．０３ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４７，２９３８，１４０６，１２７９，１１１５，７２０
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．７−２．５（２Ｈ，ｍ），２．８−３．５（８Ｈ，ｍ），３．５−４．０（５Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例５６
１−｛２−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジンアミンの製造
2003035647.tif 000069
実施例５４（１）と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル＝１−｛２−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］アセチル｝−３−ピロリジニルカルバメートを得た。
次いで、実施例５４（２）と同様にして、黄色油状の１−｛２−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジンアミンを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３５６，２９３８，１４６７，１２６１，１１１１，１０３０，８８２，７６９，７４０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２−１．７（１Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｓ），２．１−３．０（７Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３−３．７（１Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，２Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４−７．５（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
実施例５７
１−｛２−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジンアミン・シュウ酸塩の製造
2003035647.tif 000070
実施例１７と同様にして、無色結晶の１−｛２−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジンアミン・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４０８，２９５２，１６１５，１３１１，１１２７，７６９
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．５−１．９（１Ｈ，ｍ），１．８−２．４（１Ｈ，ｍ），２．１−３．０（６Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４−３．８（５Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，２Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４−７．６（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
実施例５８
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジノールの製造
2003035647.tif 000071
５−［２−（３−クロロプロポキシ）エチル］−１−ベンゾチオフェン１．２０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２ｍＬに溶解し、この溶液に３−ピロリジノール０．８２ｇおよび炭酸カリウム１．３０ｇを加え、８５℃で２．５時間攪拌した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１−１０：１）で精製し、無色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジノール０．７８ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８６，２９４３，１４３８，１１０６，１０５２，７５５，７０１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−２．０（３Ｈ，ｍ），２．０−３．０（７Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），７．１−７．３（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例５９
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジノール・塩酸塩の製造
2003035647.tif 000072
実施例２１と同様にして、無色結晶の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジノール・塩酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３６８，２９３７，２６９５，１４３８，１１０８，８２１，７６４，７０８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．８−２．３（４Ｈ，ｍ），２．３−３．６（６Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３−４．７（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例６０
１−｛３−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジノールの製造
2003035647.tif 000073
実施例５８と同様にして、淡黄色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８６，２９４２，１４６７，１２６１，１１０８，１０３０，８８３，７４０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−２．０（３Ｈ，ｍ），２．０−３．０（７Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．３−７．５（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
実施例６１
１−｛３−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジノール・塩酸塩の製造
2003035647.tif 000074
実施例３９と同様にして、淡黄色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジノール・塩酸塩を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３３９，２９４１，２６０５，１４６８，１２６２，１１１０，７７３，７４２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６−２．４（４Ｈ，ｍ），２．４−４．０（１２Ｈ，ｍ），４．４−４．８（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３−７．６（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
実施例６２
１−｛３−［２−（６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジノールの製造
2003035647.tif 000075
実施例５８と同様にして、黄色油状の１−｛３−［２−（６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３４２２，２９５２，１４５８，１２５７，１１０６，８３８，７４７，７１１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−３．０（１０Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４−３．６（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
実施例６３
１−｛３−［２−（６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジノール・塩酸塩の製造
2003035647.tif 000076
実施例３９と同様にして、黄色油状の１−｛３−［２−（６−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジノール・塩酸塩を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３７７，２９５４，２７０２，１４５８，１２５７，１１０７，７５０，７１２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．８−２．３（４Ｈ，ｍ），２．８−３．６（８Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
実施例６４
（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３，４−ピロリジンジオールの製造
2003035647.tif 000077
実施例５８と同様にして、無色油状の（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３，４−ピロリジンジオールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８７，２９４０，１４３８，１１５９，１１０８，１０５１，７０３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−１．９（２Ｈ，ｍ），２．４−２．８（６Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１−４．３（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例６５
（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３，４−ピロリジンジオール・塩酸塩の製造
2003035647.tif 000078
実施例２１と同様にして、無色結晶の（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３，４−ピロリジンジオール・塩酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３８１，２８７１，２６０２，１１２０，８０８，７６８，７１８
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．８−３．８（１２Ｈ，ｍ），３．９−４．３（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例６６
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−４−ピペリジノールの製造
2003035647.tif 000079
実施例５８と同様にして、淡黄色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−４−ピペリジノールを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８５，２９３５，１４３８，１３６４，１１１１，７５５，７０１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．４−２．２（８Ｈ，ｍ），２．１−２．５（２Ｈ，ｍ），２．５−３．０（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５−３．８（１Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１−７．３（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例６７
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−４−ピペリジノール・シュウ酸塩の製造
2003035647.tif 000080
実施例１７と同様にして、無色結晶の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−４−ピペリジノール・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２０，２８６６，１７１８，１６１６，１１９０，１１２０，７０５
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．５−２．０（６Ｈ，ｍ），２．８−３．１（８Ｈ，ｍ），３．４−３．８（１Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６−７．８（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例６８
１−｛２−［２−（２−ナフチル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノールの製造
2003035647.tif 000081
２−［２−（２−ナフチル）エトキシ］エチル＝メタンスルホネート０．８０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８ｍＬに溶解し、この溶液に３−ピロリジノール０．４５ｍＬおよび炭酸カリウム０．７５ｇを加え、９０℃で２時間攪拌した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝８：１−５：１）で精製し、無色油状の１−｛２−［２−（２−ナフチル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール０．５１ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３４２２，２９３８，１１１２，８２０，７４９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−１．９（１Ｈ，ｍ），２．０−２．５（３Ｈ，ｍ），２．５−３．０（４Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２−７．６（４Ｈ，ｍ），７．６−８．０（３Ｈ，ｍ）
実施例６９
１−｛２−［２−（２−ナフチル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩の製造
2003035647.tif 000082
実施例１７と同様にして、無色結晶の１−｛２−［２−（２−ナフチル）エトキシ］エチル｝−３−ピロリジノール・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３６６，２９４５，１４０５，１１１３，８２０，７２０
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．６−２．３（２Ｈ，ｍ），２．７−３．５（８Ｈ，ｍ），３．５−３．９（４Ｈ，ｍ），４．２−４．５（１Ｈ，ｍ），７．４−７．６（３Ｈ，ｍ），７．７−８．０（４Ｈ，ｍ）
実施例７０
（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３，４−ピロリジンジオールの製造
2003035647.tif 000083
２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル＝メタンスルホネート２．５０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５ｍＬに溶解し、この溶液に（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ピロリジンジオール・塩酸塩１．４０ｇおよびトリエチルアミン４．７０ｍＬを加え、９０℃で１時間攪拌した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調整し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝８：１−５：１）で精製し、黄色油状の（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３，４−ピロリジンジオール０．８４ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３９０，２９４０，１４３８，１１１１，１０５０，７０３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．５−３．０（６Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０−４．３（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例７１
（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３，４−ピロリジンジオール・塩酸塩の製造
2003035647.tif 000084
実施例２１と同様にして、無色結晶の（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛２−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］エチル｝−３，４−ピロリジンジオール・塩酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３１９４，２８５４，１３６５，１３４８，１１３０，１１１１，８２０，７１２
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：２．８−４．０（１２Ｈ，ｍ），３．９−４．３（２Ｈ，ｍ），７．２−７．５（２Ｈ，ｍ），７．７−８．２（３Ｈ，ｍ）
実施例７２
ｔｅｒｔ−ブチル＝１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジニルカルバメートの製造
2003035647.tif 000085
３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル＝メタンスルホネート０．７０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７ｍＬに溶解し、この溶液にｔｅｒｔ−ブチル＝３−ピロリジニルカルバメート・炭酸塩１．０３ｇおよびトリエチルアミン１．８６ｍＬを加え、９０℃で２時間攪拌した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１０に調整し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、減圧下に溶媒を留去し、黄色油状のｔｅｒｔ−ブチル＝１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジニルカルバメート１．１２ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２−１．９（３Ｈ，ｍ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．９−３．０（７Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０−４．３（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例７３
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジンアミンの製造
2003035647.tif 000086
ｔｅｒｔ−ブチル＝１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジニルカルバメート１．１２ｇを酢酸エチル７．０ｍＬに溶解し、この溶液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸１．８６ｍＬを加え、１時間加熱還流した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調整し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝３０：１−２０：１）で精製し、淡黄色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジンアミン０．３８ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３５７，２９３７，２８６１，２７９６，１１４６，１１０８，７５５，７０１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２−１．９（４Ｈ，ｍ），１．９−２．８（７Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例７４
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジンアミン・シュウ酸塩の製造
2003035647.tif 000087
実施例１７と同様にして、無色結晶の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジンアミン・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３９０，２８７１，１６１４，１３１０，１１２２，７６６
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．５−１．９（２Ｈ，ｍ），１．９−２．９（８Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３−３．７（１Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例７５
Ｎ−（１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジニル）アセトアミドの製造
2003035647.tif 000088
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジンアミン０．５０ｇを塩化メチレン５ｍＬに溶解し、−６０℃に冷却後、この溶液にトリエチルアミン０．２７ｍＬおよびアセチルクロリド０．１４ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝５０：１−１０：１）で精製し、黄色油状のＮ−（１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジニル）アセトアミド０．５５ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３２９２，２９４６，１６５４，１５６０，１１１０，７５７，７０２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−１．７（１Ｈ，ｍ），１．７−１．８（２Ｈ，ｍ），１．９４（３Ｈ，ｓ），２．１３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ），２．２−２．３（１Ｈ，ｍ），２．４−２．５（３Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１０Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４，９Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３−４．５（１Ｈ，ｍ），５．８−５．９（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例７６
Ｎ−（１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジニル）アセトアミド・塩酸塩の製造
2003035647.tif 000089
実施例２１と同様にして、淡褐色結晶のＮ−（１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジニル）アセトアミド・塩酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２２，２８６８，２４７５，１６６４，１５４２，１３４３，１１１７，７１１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．９−２．１（３Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．３−２．４（１Ｈ，ｍ），２．４−２．５（１Ｈ，ｍ），２．６−２．７（１Ｈ，ｍ），２．８−２．９（２Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４−３．５（１Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６−３．７（１Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例７７
Ｎ−（１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジニル）メタンスルホンアミド製造
2003035647.tif 000090
実施例７５と同様にして、黄色油状のＮ−（１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジニル）メタンスルホンアミドを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３２７０，２９２７，２８５６，１３２０，１１４８，１１１０，７５６
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６−１．８（３Ｈ，ｍ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１０Ｈｚ），２．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１０Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４，９Ｈｚ），２．９４（３Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例７８
Ｎ−（１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジニル）メタンスルホンアミド・シュウ酸塩の製造
2003035647.tif 000091
実施例１７と同様にして、無色結晶のＮ−（１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジニル）メタンスルホンアミド・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３２５０，２８６８，１７１８，１３１４，１１６５，１１１９，７０７
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．８−２．０（３Ｈ，ｍ），２．２−２．３（１Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．０−３．１（３Ｈ，ｍ），３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），３．２−３．３（１Ｈ，ｍ），３．４−３．５（１Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４−７．６（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例７９
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミンの製造
2003035647.tif 000092
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−ピロリジンアミン０．４３ｇをメタノール８．６ｍＬに溶解し、５℃に冷却後、この溶液に３７％ホルマリン０．３５ｍＬおよび水素化ホウ素ナトリウム０．０９ｇを加え、室温で１７時間攪拌した。氷冷下、反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸２．６ｍＬを加え、室温で３０分間攪拌した後、水および酢酸エチルを加え、水層を分取した。水層に酢酸エチルを加え、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９．５に調整し、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝５０：１−１０：１）で精製し、黄色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン０．３９ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９４５，２８６２，２７８６，１４５８，１１１１，７００
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６−１．８（３Ｈ，ｍ），１．９−２．０（１Ｈ，ｍ），２．２０（６Ｈ，ｓ），２．２−２．３（１Ｈ，ｍ），２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８，１２Ｈｚ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例８０
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン・二塩酸塩の製造
2003035647.tif 000093
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン０．３９ｇを酢酸エチル４．０ｍＬに溶解し、この溶液に３．２５ｍｏｌ／Ｌ乾燥塩化水素−酢酸エチル溶液０．８０ｍＬを加え、室温で１時間、さらに５℃で１時間攪拌した。析出晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄した後、乾燥し、無色結晶の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピロリジンアミン・二塩酸塩０．３２ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９３６，１４３７，１１０１，７０１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），２．４−２．６（２Ｈ，ｍ），２．８４（６Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．１−３．２（２Ｈ，ｍ），３．４−３．９（４Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３，７Ｈｚ），４．２−４．３（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例８１
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・１／２フマル酸塩の製造
2003035647.tif 000094
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール５．００ｇをエタノール１０．０ｍＬに溶解し、７０℃に加熱後、この溶液に、フマル酸０．９９ｇを加え、３０分間攪拌した。この溶液に酢酸エチル３０．０ｍＬを滴下し、６０℃で１５分間攪拌し、１時間かけて５℃に冷却後同温で１時間攪拌した。析出晶を濾取し酢酸エチルで洗浄した後、乾燥し、無色結晶の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・１／２フマル酸塩５．８３ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３２５８，２９３６，２８６２，１５７８，１３６０，１１１４，１１０９，７０７，６６５
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９−３．１（２Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６−３．８（２Ｈ，ｍ），４．１−４．３（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例８２
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノールの製造
2003035647.tif 000095
（１）３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピオン酸５．００ｇをトルエン１２．５ｍＬに懸濁し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．１ｍＬを添加後、１５℃で塩化チオニル１．６８ｍＬを滴下した後、室温で１時間攪拌した。この反応混合物を、３−ヒドロキシアゼチジン・１／２酒石酸塩４．４４ｇおよび水酸化ナトリウム３．７６ｇの水２５ｍＬ溶液に１０℃で滴下し、室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を希塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：アセトン＝３：１−１：１）で精製し、ジイソプロピルエーテルから結晶化し、無色結晶の３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１−プロパノン５．４８ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３１６，２８７５，１６１０，１４８１，１１１２，９９２，７０６
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．２−２．４（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６−３．８（５Ｈ，ｍ），３．８−４．０（１Ｈ，ｍ），４．１−４．３（２Ｈ，ｍ），４．４−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（２）３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１−プロパノン５．００ｇをテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム１．０９ｇを添加後、１０℃で三フッ化ホウ素−テトラヒドロフラン錯体４．２５ｍＬを滴下し、同温で１時間、４０℃で３時間攪拌した。１０℃に冷却後、反応混合物に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸３０ｍＬを滴下し、１時間還流した。冷却後、減圧下に溶媒を濃縮し、酢酸エチルを加え、２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９．４に調整後、有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を、カラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝２０：１−１０：１）で精製し、トルエン−ジイソプロピルエーテル（１：３，１４ｍＬ）から結晶化し、１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール２．３１ｇを得た。
実施例８３
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・マレイン酸塩の製造
2003035647.tif 000096
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール８．００ｇをアセトン５６ｍＬに溶解し、マレイン酸３．１９ｇを加え、６０℃に加熱し溶解した。反応混合物を徐冷した後、５℃で３０分間攪拌した。析出晶を濾取し、無色結晶の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・マレイン酸塩９．８９ｇを得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７−３．９（２Ｈ，ｍ），４．１−４．３（２Ｈ，ｍ），４．４−４．５（１Ｈ，ｍ），６．０４（２Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７−７．８（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例８４
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・硝酸塩の製造
2003035647.tif 000097
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール１０．０ｇを酢酸エチル２０ｍＬに溶解し、イソプロパノール２０ｍＬを添加後、室温で濃硝酸（６１％）２．６０ｍＬを滴下した。この反応混合物に酢酸エチル６０ｍＬを滴下し、同温で１時間、５℃で１時間攪拌した。析出晶を濾取し、無色結晶の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・硝酸塩１１．３ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３５４，２８８０，１３８５，１１０７，７１２
ＮＭＲ（ＤＭ2ＳＯ−ｄ６）δ値：１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．１−３．２（２Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７−３．９（２Ｈ，ｍ），４．０−４．４（２Ｈ，ｍ），４．４−４．５（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例８５
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・Ｌ−酒石酸塩の製造
2003035647.tif 000098
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール１０．０ｇを酢酸エチル４０ｍＬに溶解し、Ｌ−酒石酸５．１５ｇおよびエタノール４０ｍＬを加え、６５℃に加熱し溶解した。５０℃で２０分攪拌後、同温で酢酸エチル４０ｍＬを滴下し、さらに２０〜３０℃で１時間攪拌した。析出晶を濾取し、無色結晶の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・Ｌ−酒石酸塩１３．９ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３１８，２８０７，１３０５，１１２６，６７９，４８３
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．２−３．４（２Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８−４．０（２Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｓ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７−７．８（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例８６
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・１／２コハク酸塩の製造
2003035647.tif 000099
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール１０．０ｇを酢酸エチル３０ｍＬに溶解し、コハク酸２．０３ｇおよびイソプロパノール３５ｍＬを加え、還流して溶解した。反応混合物に酢酸エチル４０ｍＬを滴下後、除冷し５℃で３０分間攪拌した。析出晶を濾取し、無色結晶の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・１／２コハク酸塩１１．１ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３２５０，２９３６，１５７６，１３６１，１１０９，７０７，６５２
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｓ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５−３．６（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１−４．２（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７−７．８（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例８７
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・クエン酸塩の製造
2003035647.tif 000100
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール１０．０ｇをエタノール１４．４ｍＬに溶解し、クエン酸・１水和物７．２１ｇを加え、５０℃に加熱し溶解した。５０℃で酢酸エチル３５ｍＬおよびエタノール５．６ｍＬを加え、２５℃で攪拌した。反応混合物を４０℃に加熱後、酢酸エチル（４５ｍＬ）を滴下し、４０℃で１０分、１０〜２０℃で１時間攪拌した。析出晶を濾取し、無色結晶の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・クエン酸塩１４．９ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３７４，２９４３，１７２０，１２２４，１１０４，７０６
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５−３．６（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０−４．１（２Ｈ，ｍ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７−７．８（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例８８
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジニル＝ベンゾエートの製造
2003035647.tif 000101
（１）３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−アゼチニル）−１−プロパノン０．７０ｇを塩化メチレン７ｍＬに溶解し、この溶液にトリエチルアミン０．５７ｍＬを加え、５℃に冷却後、塩化ベンゾイル０．４２ｍＬを加え、同温度で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１に調整し、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝５：１−２：１）で精製し、無色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロパノイル｝−３−アゼチジニル＝ベンゾエート０．４５ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２８７３，１７１９，１６５４，１４５１，１２７４，１１１７，７１４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．３−２．４（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７−３．８（２Ｈ，ｍ），４．０−４．３（２Ｈ，ｍ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），４．４−４．６（１Ｈ，ｍ），５．２−５．４（１Ｈ，ｍ），７．１−７．３（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５−７．７（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０−８．１（２Ｈ，ｍ）
（２）１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロパノイル｝−３−アゼチジニル＝ベンゾエート０．５１ｇをテトラヒドロフラン１ｍＬに溶解し、氷冷下に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体の１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液６．８ｍＬを滴下し、室温で２２時間攪拌した。反応混合物にエタノール６．２ｍＬを加え、４時間還流した。冷却後、減圧下に溶媒を留去し、残留物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝５：１−クロロホルム）で精製し、無色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジニル＝ベンゾエート０．３３ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９４１，１７１８，１２７４，１１１５，７５５，７１３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．０−３．２（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７−３．８（２Ｈ，ｍ），５．２−５．３（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５−７．６（１Ｈ，ｍ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０−８．１（２Ｈ，ｍ）
実施例８９
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジニル＝ベンゾエート・マレイン酸塩の製造
2003035647.tif 000102
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジニル＝ベンゾエート０．２５ｇを酢酸エチル３ｍＬに溶解し、マレイン酸０．０７ｇを加え、加温し溶解した。反応混合物を冷却し、析出晶を濾取して、１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジニル＝ベンゾエート・マレイン酸塩０．１５ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２８７２，１７３２，１４５４，１３５８，１２７０，１１１９
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．１−３．３（２Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１−４．３（２Ｈ，ｍ），４．４−４．６（２Ｈ，ｍ），５．３−５．５（１Ｈ，ｍ），６．０４（２Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７−７．８（３Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０−８．１（２Ｈ，ｍ）
実施例９０
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジニル＝ピバレートの製造
2003035647.tif 000103
（１）３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−アゼチニル）−１−プロパノン１．００ｇを塩化メチレン８ｍＬに溶解し、この溶液にピリジン０．４０ｍＬを加え、氷冷下でピバロイルクロリド０．４８ｍＬを加え、室温で２２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸で酸性にし、有機層を分取した。有機層を２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝３：１−２：１）で精製し、無色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロパノイル｝−３−アゼチジニル＝ピバレート１．２０ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９７２，１７３０，１６５５，１４５８，１２８２，１１５１，１１１２，７０３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２１（９Ｈ，ｓ），２．２−２．４（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６−３．８（４Ｈ，ｍ），３．８−４．１（２Ｈ，ｍ），４．２−４．３（１Ｈ，ｍ），４．３−４．５（１Ｈ，ｍ），４．９−５．１（１Ｈ，ｍ），７．１−７．３（２Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（２）実施例８８（２）と同様にして、１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジニル＝ピバレートを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９３８，１７２７，１２８３，１１５６，１１１０，７５６，７０２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２０（９Ｈ，ｓ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６−３．８（４Ｈ，ｍ），４．９−５．１（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例９１
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジニル＝ピバレート・マレイン酸塩の製造
2003035647.tif 000104
実施例８９と同様にして、１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジニル＝ピバレート・マレイン酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２８６６，１７４０，１５７８，１４５２，１３５６，１１６５，１１２０，８７０
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．１８（９Ｈ，ｓ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），３．０−３．３（２Ｈ，ｍ），３．３−３．６（２Ｈ，ｍ），３．５−３．７（２Ｈ，ｍ），３．９−４．１（２Ｈ，ｍ），４．３−４．５（２Ｈ，ｍ），５．０−５．２（１Ｈ，ｍ），６．０５（２Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７−７．８（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例９２
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジニル＝メチル＝カーボネートの製造
2003035647.tif 000105
（１）実施例９０（１）と同様にして、１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロパノイル｝−３−アゼチジニル＝メチル＝カーボネートを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９４３，１７５１，１２７２，１１１０，７９１，７０５
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．２−２．４（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７−３．８（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），４．０−４．３（２Ｈ，ｍ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），４．９−５．１（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（２）実施例８８（２）と同様にして、１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジニル＝メチル＝カーボネートを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９５２，２８５８，１７４９，１４４２，１２７１，１１０９，７９２，７０４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９−３．１（４Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６−３．７（４Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ．ｓ），４．９−５．１（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例９３
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジニル＝メチル＝カーボネート・シュウ酸塩の製造
2003035647.tif 000106
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジニル＝メチル＝カーボネート０．３１ｇを酢酸エチル７ｍＬに溶解し、この溶液に、シュウ酸０．１０ｇを含む酢酸エチル１ｍＬ溶液を加え、室温で攪拌した。析出晶を濾取し、１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジニル＝メチル＝カーボネート・シュウ酸塩０．３４ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２８６３，２５９４，１７５３，１４４４，１２７８，１１１２，７１９
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．０−３．１（２Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．９−４．０（２Ｈ，ｍ），４．２−４．３（２Ｈ，ｍ），５．０−５．２（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ），７．７−７．８（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例９４
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジニル＝エチル＝カーボネートの製造
2003035647.tif 000107
（１）実施例９０（１）と同様にして、１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロパノイル｝−３−アゼチジニル＝エチル＝カーボネートを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９４２，２８７３，１７４７，１６５４，１４５０，１２６０，１１１１，７９１，７０４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２−２．４（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７−３．８（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），４．０−４．２（１Ｈ，ｍ），４．２−４．３（１Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），４．９−５．１（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（２）実施例８８（２）と同様にして、１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジニル＝エチル＝カーボネートを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９４１，１７５０，１２６２，１１１０，１０４９，７９２，７０４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９−３．１（４Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６−３．７（４Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．９−５．１（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例９５
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジニル＝エチル＝カーボネート・シュウ酸塩の製造
2003035647.tif 000108
実施例９３と同様にして、１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジニル＝エチル＝カーボネート・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９３２，２８６４，２５８３，１７４８，７８９，７１９
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．０−３．１（２Ｈ，ｍ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９−４．０（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．３（２Ｈ，ｍ），５．０−５．２（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．７−７．８（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例９６
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−（メトキシメトキシ）アゼチジンの製造
2003035647.tif 000109
（１）３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−アゼチニル）−１−プロパノン１．５２ｇを塩化メチレン８．５ｍＬに溶解し、この溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．６ｍＬを加え、５℃に冷却後、クロロメチルメチルエーテル１．０ｍＬを加え、室温で１７時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝３：１−１：１）で精製し、油状の３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−［３−（メトキシメトキシ）−１−アゼチジニル］−１−プロパノン１．４０ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９４１，２８６７，１６５４，１１１２，１０５５，９１９，７０４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．３−２．４（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．７−３．８（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８−４．１（２Ｈ，ｍ），４．１−４．４（３Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（２）実施例８８（２）と同様にして、１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−（メトキシメトキシ）アゼチジンを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９４３，１１１３，１０５９，１０１２，９１９，７０３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８−２．９（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５−３．７（４Ｈ，ｍ），４．２−４．３（１Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例９７
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−（メトキシメトキシ）アゼチジン・シュウ酸塩の製造
2003035647.tif 000110
実施例９３と同様にして、１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−（メトキシメトキシ）アゼチジン・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２８６６，１７１９，１６２４，１１１２，９８９，９２０，７０７
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．０−３．１（２Ｈ，ｍ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７−３．９（２Ｈ，ｍ），４．１−４．３（２Ｈ，ｍ），４．３−４．５（１Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７−７．８（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例９８
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−［（ベンジルオキシ）メトキシ］アゼチジンの製造
2003035647.tif 000111
（１）実施例９６（１）と同様にして、３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−｛３−［（ベンジルオキシ）メトキシ］−１−アゼチジニル｝−１−プロパノンを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２８７２，１６５４，１１１２，７００
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．３−２．４（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７−３．８（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８−４．３（４Ｈ，ｍ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２−７．４（６Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（２）実施例８８（２）と同様にして、１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−［（ベンジルオキシ）メトキシ］アゼチジンを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９４２，１１９６，１１１５，１０６０，７００
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５−３．７（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），７．２−７．４（６Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例９９
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−（トリチルオキシ）アゼチジンの製造
2003035647.tif 000112
（１）３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−アゼチニル）−１−プロパノン０．８５ｇをトルエン６．８ｍＬに溶解し、この溶液にピリジン０．３４ｍＬ、４−（ジメチルアミノ）ピリジン０．０２ｇおよび塩化トリチル０．９３ｇを加え、５０℃で３時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．８５ｍＬを加え、さらに５０℃で２４時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝５：１−３：１）で精製し、油状の３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−［３−（トリチルオキシ）−１−アゼチジニル］−１−プロパノン１．１５ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９４０，２８７０，１６５４，１１１６，７６２，７０７
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５−３．８（８Ｈ，ｍ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），７．１−７．５（１８Ｈ，ｍ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（２）実施例８８（２）と同様にして、１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−（トリチルオキシ）アゼチジンを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９４３，１４９２，１４４９，１１０４，７０６
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），２．３−２．４（２Ｈ，ｍ），２．５−２．７（２Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．０−３．１（２Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１−４．３（１Ｈ，ｍ），７．１−７．３（１１Ｈ，ｍ），７．３−７．５（７Ｈ，ｍ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１００
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−（トリチルオキシ）アゼチジン・シュウ酸塩の製造
2003035647.tif 000113
実施例９３と同様にして、１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−（トリチルオキシ）アゼチジン・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２８６６，１４９１，１４５１，１１５５，１１１０，７０４
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（４Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４−３．６（６Ｈ，ｍ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３−７．５（１６Ｈ，ｍ），７．６−７．８（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１０１
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−［（トリエチルシリル）オキシ］アゼチジンの製造
2003035647.tif 000114
（１）実施例９９（１）と同様にして、３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−｛３−［（トリエチルシリル）オキシ］−１−アゼチジニル｝−１−プロパノンを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９５４，２８７５，１６５４，１４５８，１１１３，１００４，７５０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．５７（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），０．９４（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．２−２．４（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６−３．９（５Ｈ，ｍ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），４．１−４．３（２Ｈ，ｍ），４．４−４．６（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（２）実施例８８（２）と同様にして、１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−［（トリエチルシリル）オキシ］アゼチジンを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９５１，１３８０，１２０１，１１１４，８６５，７４７，７０１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：０．５７（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ），０．９４（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５−３．７（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３−４．５（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１０２
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−（ベンジルオキシ）アゼチジンの製造
2003035647.tif 000115
（１）３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−（３−ヒドロキシ−１−アゼチニル）−１−プロパノン１．００ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８ｍＬに溶解し、この溶液に酸化銀（Ｉ）１．９０ｇおよびベンジルブロミド０．９７ｍＬを加え、室温で３１時間攪拌した。不溶物を濾去し、水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝３：１−１：４）で精製し、油状の３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−［３−（ベンジルオキシ）−１−アゼチジニル］−１−プロパノン１．００ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２８６９，１６５４，１１１２，７５４，７００
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．２−２．４（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６−３．８（４Ｈ，ｍ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），４．１−４．３（２Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２−７．５（７Ｈ，ｍ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（２）実施例１（２）と同様にして、１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−（ベンジルオキシ）アゼチジンを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９３９，１３５５，１１９４，１１１０，７５４，７００
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８−２．９（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５−３．７（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１−４．３（１Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２−７．４（６Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１０３
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−（ベンジルオキシ）アゼチジン・シュウ酸塩の製造
2003035647.tif 000116
実施例９３と同様にして、１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−（ベンジルオキシ）アゼチジン・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２８５９，１１１１，７００
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７−３．９（２Ｈ，ｍ），４．１−４．２（２Ｈ，ｍ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３−７．５（６Ｈ，ｍ），７．７−７．８（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１０４
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−（トリチルオキシ）アゼチジンの製造
2003035647.tif 000117
２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）−１−エタノール０．５４ｇをトルエン０．４ｍＬおよび５０％（Ｗ／Ｖ）水酸化ナトリウム水溶液７ｍＬに懸濁し、１−（３−クロロプロピル）−３−（トリチルオキシ）アゼチジン・シュウ酸塩１．４５ｇおよび臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム０．０３ｇを加え、７時間還流した。冷却した後、反応混合物に水およびトルエンを加え、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝７５：１）で精製し、淡黄色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−（トリチルオキシ）アゼチジン０．５９ｇを得た。
実施例１０５
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−（トリチルオキシ）アゼチジン・マレイン酸塩の製造
2003035647.tif 000118
実施例８９と同様にして、１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−（トリチルオキシ）アゼチジン・マレイン酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３０５９，１３４６，１１１９，８７１，７０６
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（４Ｈ，ｍ），３．１−３．３（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８−４．０（２Ｈ，ｍ），４．４−４．６（１Ｈ，ｍ），６．２３（２Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．５（１７Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１０６
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アゼチジンの製造
2003035647.tif 000119
実施例１０４と同様にして、２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）−１−エタノールと１−（３−クロロプロピル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アゼチジンから、１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アゼチジンを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９４３，２８５３，１２０１，１１１５，１０３７，９７５，７０３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．４−１．９（８Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４−３．６（１Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５−３．７（４Ｈ，ｍ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），４．２−４．４（１Ｈ，ｍ），４．５−４．６（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１０７
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジニル＝ピバレートの製造
2003035647.tif 000120
５−［２−（３−ブロモプロポキシ）エチル］−１−ベンゾチオフェン０．７５ｇをジメチルスルホキシド３．７５ｍＬに溶解し、この溶液に炭酸水素ナトリウム０．６３ｇおよび３−アゼチジニル＝ピバレート・塩酸塩０．７３ｇを加え、７０℃で４時間攪拌した。冷却した後、反応混合物に水２０ｍＬおよび酢酸エチル１５ｍＬを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝１：１−１：５）で精製し、淡黄色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジニル＝ピバレート０．７８ｇを得た。
実施例１０８
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−（トリチルオキシ）アゼチジンの製造
2003035647.tif 000121
３−（トリチルオキシ）アゼチジン・塩酸塩２．６９ｇを水１５ｍＬに懸濁させ、酢酸エチル２０ｍＬを加え、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に調整し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をジメチルスルホキシド１０ｍＬに溶解し、この溶液に炭酸水素ナトリウム０．８０ｇおよび３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５イル）エトキシ］プロピル＝メタンスルホネート２．００ｇを加え、５０℃で３時間攪拌した。反応混合物に水２０ｍＬおよび酢酸エチル２０ｍＬを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝３：１−１：３）で精製し、淡黄色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−（トリチルオキシ）アゼチジン２．８９ｇを得た。
実施例１０９
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル］−３−アゼチジニル＝アセテートの製造
2003035647.tif 000122
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール１．５０ｇをテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶解し、氷冷下、無水酢酸０．７３ｍＬおよび三ふっ化ほう素・ジエチルエーエル錯体０．０６ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝１００：１−５０：１）で精製し、淡黄色油状の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル］−３−アゼチジニル＝アセテート１．６３ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９４１，２８５９，１７４１，１３７５，１２３９，１１０９，７５６，７０３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９−３．１（４Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５−３．７（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．９−５．１（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１１０
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル］−３−アゼチジニル＝アセテート・シュウ酸塩の製造
2003035647.tif 000123
実施例９３と同様にして、１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル］−３−アゼチジニル＝アセテート・シュウ酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２８６２，１７４５，１２５３，１１０８，７１１
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８−４．０（２Ｈ，ｍ），４．２−４．３（２Ｈ，ｍ），５．０−５．２（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．７−７．８（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１１１
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・マレイン酸塩の製造
2003035647.tif 000124
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジニル＝ピバレート・マレイン酸塩１．３０ｇをイソプロパノール２．６ｍＬに懸濁し、２０℃で５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液２．１ｍＬを加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層にマレイン酸０．２９ｇを加え、加熱溶解後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチル５．２ｍＬおよびイソプロパノール１．３ｍＬを加え、室温で３０分間、氷冷下で１時間攪拌した。析出晶を濾取し、無色結晶の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・マレイン酸塩０．７６ｇを得た。
実施例１１２
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・マレイン酸塩の製造
2003035647.tif 000125
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジニル＝ベンゾエート・マレイン酸塩２．００ｇをイソプロパノール１０ｍＬに懸濁し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液７．８２ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物にマレイン酸０．４３ｇを加え、酢酸エチル−イソプロパノール（４：１，１０ｍＬ）から結晶化させ、無色結晶の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・マレイン酸塩１．２９ｇを得た。
実施例１１３
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・マレイン酸塩の製造
2003035647.tif 000126
１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−（トリチルオキシ）アゼチジン０．８３ｇをクロロホルム４ｍＬに溶解し、４．７５ｍｏｌ／Ｌ乾燥塩化水素−エタノール溶液１．６６ｍＬを加え、室温で６時間攪拌した。反応混合物に水およびクロロホルムを加え、水層を分取した。水層に酢酸エチルを加え、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調整し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物にマレイン酸０．１１ｇを加え、酢酸エチル−イソプロパノール（４：１，５ｍＬ）から結晶化させ、無色結晶の１−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル｝−３−アゼチジノール・マレイン酸塩０．３３ｇを得た。
参考例１
３−［２−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）エトキシ］−１−プロパノールの製造
2003035647.tif 000127
２−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）−１−エタノール２．２ｇをトルエン２．２ｍＬおよび５０％（Ｗ／Ｖ）水酸化ナトリウム水溶液８．８ｍＬに懸濁し、２−（３−クロロプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン４．４１ｇおよび硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム０．４２ｇを加え、２時間加熱還流した。冷却した後、反応混合物に水およびトルエンを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次いで、減圧下に溶媒を留去し、淡褐色油状の２−｛３−［２−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）エトキシ］プロポキシ｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピランおよび２−（３−クロロプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの混合物６．５０ｇを得た。
この混合物６．５０ｇをメタノール８．０ｍＬに溶解し、水８．０ｍＬおよびｐ−トルエンスルホン酸・一水和物０．７０ｇを加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物に、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝４：１−３：１）で精製し、油状の３−［２−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）エトキシ］−１−プロパノール１．４２ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３９４，２９４３，２８６７，１４１３，１１１０，７６１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．８１（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．０−７．４（２Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，７Ｈｚ）
参考例２
参考例１と同様にして以下の化合物を得た。
・３−［２−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）エトキシ］−１−プロパノール
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），１．８６（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．２−７．４（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
・３−［２−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）エトキシ］−１−プロパノール
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３９５，２９４２，２８６７，１４２７，１１１３，７６２，７３２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．８３（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ）
・３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−プロパノール
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３９８，２９３９，２８６６，１４３８，１１１０，７０４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．８２（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
・３−［２−（１−ベンゾチオフェン−６−イル）エトキシ］−１−プロパノール
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３８９，２９４２，２８６５，１３９７，１１１１，８１９，６９３
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．８２（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
・３−［２−（１−ベンゾチオフェン−７−イル）エトキシ］−１−プロパノール
参考例３
４−［２−（３−クロロプロポキシ）エチル］−１−ベンゾチオフェンの製造
2003035647.tif 000128
３−［２−（１−ベンゾチオフェン−４−イル）エトキシ］−１−プロパノール１．４０ｇを塩化メチレン７．０ｍＬに溶解し、塩化チオニル１．１０ｍＬおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．０５ｍＬを加え、５時間加熱還流した。次いで、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、黄色油状の４−［２−（３−クロロプロポキシ）エチル］−１−ベンゾチオフェン１．４３ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２８６７，１４１３，１１１３，７６０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．９９（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，７Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１−７．３（２Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）
参考例４
参考例３と同様にして以下の化合物を得た。
・２−［２−（３−クロロプロポキシ）エチル］−１−ベンゾチオフェン
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．０４（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ）
・３−［２−（３−クロロプロポキシ）エチル］−１−ベンゾチオフェン
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２８６５，１４２７，１１１５，７６２，７３２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．０２（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，７Ｈｚ）
・５−［２−（３−クロロプロポキシ）エチル］−１−ベンゾチオフェン
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２８６４，１４３８，１１１３，７５５，７０１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．０１（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
・６−［２−（３−クロロプロポキシ）エチル］−１−ベンゾチオフェン
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２８６４，１１１３，８２０，７６１，６９５，６５２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．００（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
・７−［２−（３−クロロプロポキシ）エチル］−１−ベンゾチオフェン
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２８６６，１４６０，１３９５，１１１５，７９５，７０１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．００（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
参考例５
３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル＝メタンスルホネートの製造
2003035647.tif 000129
３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−プロパノール２．０３ｇを塩化メチレン１６．８ｍＬに溶解し、氷冷下、この溶液にメタンスルホニルクロリド２．４３ｍＬ、トリエチルアミン４．３７ｍＬおよび４−（ジメチルアミノ）ピリジン０．１０ｇを加え、同温度で３０分間、さらに室温で１２時間攪拌した。反応混合物に塩化メチレンおよび水を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピル＝メタンスルホネート１．４０ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９３７，２８６６，１３５２，１１７４，１１１４，９４３，７０５，５２９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．９７（２Ｈ，ｑｎ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
参考例６
２−［２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］酢酸および２−［２−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−６−イル）エトキシ］酢酸の製造
（１）２，４−ジメトキシフェネチル＝アセテートの製造
2003035647.tif 000130
２−（２，４−ジメトキシフェニル）−１−エタノール１５．０ｇを塩化メチレン１５０ｍＬに溶解し、氷冷下、この溶液に無水酢酸９．３２ｍＬ、トリエチルアミン１３．８ｍＬおよび４−（ジメチルアミノ）ピリジン０．１０ｇを加え、同温度で３０分間、さらに室温で１２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１．５に調整した後、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、無色油状の２，４−ジメトキシフェネチル＝アセテート１７．２ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９５８，１７３６，１５０９，１２４３，１０３５，８３４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．０３（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８０（６Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）
同様にして２，５−ジメトキシフェネチル＝アセテートを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９５２，１７３６，１５０２，１２２６，１０４８，８０２，７１０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．０１（３Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７４（３Ｈ，ｓ）
（２）５−アセチル−２，４−ジメトキシフェネチル＝アセテートの製造
2003035647.tif 000131
２，４−ジメトキシフェネチル＝アセテート１７．０ｇを塩化メチレン１７０ｍＬに溶解し、氷冷下、この溶液にアセチルクロリド５．９３ｍＬおよび塩化アルミニウム１２．１ｇを加え、同温度で１時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え、析出晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥し、黄色結晶の５−アセチル−２，４−ジメトキシフェネチル＝アセテート１３．９ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．０１（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ）
同様にして４−アセチル−２，５−ジメトキシフェネチル＝アセテートを得た。（３）５−アセチル−４−ヒドロキシ−２−メトキシフェネチル＝アセテートの製造
2003035647.tif 000132
５−アセチル−２，４−ジメトキシフェネチル＝アセテート１３．９ｇをアセトニトリル７０ｍＬに溶解し、氷冷下、この溶液に塩化アルミニウム１３．９ｇおよび沃化ナトリウム７．８２ｇを加え、５０℃で３時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、この混合物に酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、黄色油状の５−アセチル−４−ヒドロキシ−２−メトキシフェネチル＝アセテート１３．３ｇを得た。
同様にして４−アセチル−５−ヒドロキシ−２−メトキシフェネチル＝アセテートを得た。
（４）１−［２−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシフェニル］−１−エタノンの製造
2003035647.tif 000133
上記の５−アセチル−４−ヒドロキシ−２−メトキシフェネチル＝アセテート１３．３ｇをエタノール３０ｍＬに溶解し、この溶液に５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液２１ｍＬを加え、室温で１７時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１に調整した後、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え、析出晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥し、黄色結晶の１−［２−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシフェニル］−１−エタノン８．３０ｇを得た。
同様にして１−［２−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］−１−エタノンを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．６−１．８（１Ｈ，ｍ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８−４．１（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），１１．９８（１Ｈ，ｓ）
（５）２−ブロモ−１−［２−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシフェニル］−１−エタノンの製造
2003035647.tif 000134
１−［２−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシフェニル］−１−エタノン１０．０ｇを塩化メチレン１００ｍＬに溶解し、この溶液に臭素２．９４ｍＬを滴下し、室温で１時間攪拌した。反応混合物を氷水中に導入し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、黄色油状の２−ブロモ−１−［２−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシフェニル］−１−エタノン１６．４ｇを得た。
同様にして２−ブロモ−１−［２−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）−５−メトキシフェニル］−１−エタノンを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３３７６，２９４１，１６４４，１４９６，１２４３，１０３４，７５７，６９０
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−１．８（１Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８−４．１（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｓ），１１．５１（１Ｈ，ｓ）
（６）２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１−エタノール
2003035647.tif 000135
上記の２−ブロモ−１−［２−ヒドロキシ−５−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシフェニル］−１−エタノン１６．４ｇをメタノール７０ｍＬに溶解し、この溶液に酢酸ナトリウム１７．３ｇを加え、５分間加熱還流した。冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をメタノール１５０ｍＬに溶解し、この溶液に水素化ホウ素ナトリウム６．３０ｇを分割添加し、室温で１時間攪拌した。次いで、この溶液に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えｐＨ１に調整し、更に室温で１時間攪拌した。この反応混合物を減圧下に濃縮し、水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、淡黄色結晶の２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１−エタノール１．４８ｇを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）
同様にして２−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−６−イル）−１−エタノールを得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
（７）２−［２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］酢酸の製造
2003035647.tif 000136
２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−５−イル）−１−エタノール１．７５ｇをｔｅｒｔ−ブタノール７．０ｍＬおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．７５ｍＬの混合液に溶解し、氷冷下、この溶液に１−クロロアセチルピペリジン２．２ｇおよびｔｅｒｔ−ブトキシカリウム１．５４ｇを加え、同温度で３０分間、さらに室温で２時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１に調整した後、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物を９０％エタノール水溶液１０．５ｍＬに溶解し、水酸化ナトリウム０．９１ｇを加え、３時間加熱還流した。冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１に調整した後、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え、析出晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥し、黄色結晶の２−［２−（６−メトキシ−１−ベンゾフラン−５−イル）エトキシ］酢酸１．４２ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９３９，１７３４，１４２６，１２５２，１２００，１１４８，１０９４，１０２２，７７１
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
同様にして２−［２−（５−メトキシ−１−ベンゾフラン−６−イル）エトキシ］酢酸を得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９４２，１７３１，１４６６，１４３１，１２４９，１１３２，１０１３，９５５，８３２，７６０
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）
参考例７
３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピオン酸の製造
2003035647.tif 000137
（１）２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）−１−エタノール４．６０ｇに水酸化カリウム２９ｍｇ、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム８３ｍｇおよびアクリル酸  ｔｅｒｔ−ブチル５．６７ｍＬを加え、４５〜５０℃で２時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水およびトルエンを加え、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１に調整し、有機層を分取した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、無色油状の３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル７．７０ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９７８，２８６７，１７２９，１３６８，１１５９，１１１２，７０２
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．４３（９Ｈ，ｓ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）（２）３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピオン酸  ｔｅｒｔ−ブチル７．６０ｇをトルエン２２．８ｍＬに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物９４ｍｇを加え、６時間還流した。冷却した後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をトルエン−シクロヘキサン混液（１：４、２３ｍＬ）から結晶化し、淡赤色結晶の３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピオン酸５．３０ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２８６０，１７１９，１２７３，１１２８，７０６
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
参考例８
３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピオン酸の製造
2003035647.tif 000138
（１）２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）−１−エタノール２．００ｇに水酸化カリウム１３ｍｇ、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム３６ｍｇおよびアクリロニトリル１．１１ｍＬを加え、４５℃で３時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ１に調整し、不溶物を濾去後、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、無色油状の３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピオノニトリル２．４６ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２８７０，２２５１，１１１４，７５７，７０４
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
（２）３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピオノニトリル２００ｍｇを酢酸０．６ｍＬに溶解し、水０．４ｍＬ及び硫酸０．１８４ｍＬを加え、９０〜１００℃で１時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、無色結晶の３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］プロピオン酸１４０ｍｇを得た。
参考例９
３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−プロパノールの製造
2003035647.tif 000139
（３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−プロピオン酸２．００ｇをテトラヒドロフラン８ｍＬに溶解し、トリエチルアミン１．３１ｍＬを加えた。次いで、この溶液を−２５℃に冷却後、クロロぎ酸エチル０．８８ｍＬのテトラヒドロフラン２ｍＬ溶液を滴下し、５℃で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル１５ｍＬおよび飽和食塩水１０ｍＬを加え、有機層を分取した。有機層を５℃に冷却後、水素化ほう素ナトリウム０．３６ｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に水２０ｍＬおよび酢酸エチル１０ｍＬを加え、有機層を分取した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、黄色油状の３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−プロパノール１．８９ｇを得た。
参考例１０
５−［２−（３−ブロモプロポキシ）エチル］−１−ベンゾチオフェンの製造
2003035647.tif 000140
３−［２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ］−１−プロパノール２．００ｇを塩化メチレン４０ｍＬに溶解し、この溶液にトリフェニルホスフィン５．５５ｇを加え、次いで、氷冷下、四臭化炭素８．４２ｇの塩化メチレン１０ｍＬ溶液を滴下し、室温で２０分間攪拌した。反応混合物に水２０ｍＬを加え、有機層を分取した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物にジエチルエーテルを加え、不溶物を濾去後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１−１０：１）で精製し、無色油状の５−［２−（３−ブロモプロポキシ）エチル］−１−ベンゾチオフェン１．９３ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２８６３，１４３７，１１１２，１０５１，７０１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，８Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
参考例１１
３−アゼチジニル＝ピバレート・塩酸塩の製造
2003035647.tif 000141
（１）１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アゼチジン−３−オール５０．０ｇをトルエン２００ｍＬおよびｔｅｒｔ−ブタノール１００ｍＬの混合液に溶解し、氷冷下、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム４１．２ｇを分割添加し、同温で１．５時間攪拌した。氷冷下、反応混合物にピバロイルクロリド４１．７ｍＬを滴下し、同温で３０分間攪拌した。反応混合物を水３００ｍＬに注ぎ、不溶物を濾去後、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた油状物を酢酸エチル２００ｍＬに溶解し、１０℃で、１．１５ｍｏｌ／Ｌ乾燥塩化水素−酢酸エチル溶液２５８ｍＬを加え、同温で２０分間攪拌した。析出晶を濾取し、無色結晶の１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アゼチジニル＝ピバレート・塩酸塩７０．８ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９６３，２５０９，２４３６，１７３１，１２８４，１１６１，６９９
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．１６（９Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６−４．３（３Ｈ，ｍ），４．４−４．７（２Ｈ，ｍ），４．９−５．２（１Ｈ，ｍ），７．３−７．５（３Ｈ，ｍ），７．６−７．７（２Ｈ，ｍ）
（２）１−［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］−３−アゼチジニル＝ピバレート・塩酸塩５０．０ｇのエタノール２５０ｍＬ溶液に、１０％パラジウム−活性炭素５ｇを加え、水素雰囲気下、１気圧、５０℃で９時間攪拌した。冷却後、不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸エチルおよびヘキサン（１：２）の混合液を加え、析出晶を濾取し、無色結晶の３−アゼチジニル＝ピバレート・塩酸塩２３．１ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９８８，１７１８，１１５６，８７７，７８９
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．２３（９Ｈ，ｓ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），４．３−４．５（２Ｈ，ｍ），５．２−５．４（１Ｈ，ｍ）
参考例１２
３−（トリチルオキシ）アゼチジン・塩酸塩の製造
2003035647.tif 000142
（１）１−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１−エタノン１０．０ｇを塩化メチレン５０ｍＬに溶解し、氷冷下、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン３１．２ｍＬおよび塩化トリチル２９．１ｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を氷水１００ｍＬに注ぎ、有機層を分取した。有機層を希塩酸、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物にジイソプロピルエーテルを加え、析出晶を濾取し、淡黄色結晶の１−［３−（トリチルオキシ）−１−アゼチジニル］−１−エタノン２１．７ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１６４６，１４５０，１１２４，７５０，７１１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．７４（３Ｈ，ｓ），３．６−３．８（４Ｈ，ｍ），４．４−４．５（１Ｈ，ｍ），７．２−７．５（１５Ｈ，ｍ）
（２）１−［３−（トリチルオキシ）−１−アゼチジニル］−１−エタノン２２．０ｇをメタノール８８ｍＬに懸濁し、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液６６ｍＬを加え、９時間還流した。反応混合物を、減圧下に溶媒留去し、水１１０ｍＬおよび酢酸エチル２２０ｍＬを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた油状物を酢酸エチル１５４ｍＬに溶解し、この溶液に２．９５ｍｏｌ／Ｌ乾燥塩化水素−酢酸エチル溶液２５ｍＬを加え、室温で攪拌した。析出晶を濾取し、無色結晶の３−（トリチルオキシ）アゼチジン・塩酸塩１３．７ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９００，２６２０，１４４７，７５１，７００
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：３．４−３．６（４Ｈ，ｍ），４．３−４．５（１Ｈ，ｍ），７．２−７．５（１５Ｈ，ｍ）
参考例１３
３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アゼチジン・塩酸塩の製造
2003035647.tif 000143
（１）１−（３−ヒドロキシ−１−アゼチジニル）−１−エタノン１．００ｇを塩化メチレン１０ｍＬに溶解し、この溶液に、３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン１．１９ｍＬおよびｐ−トルエンスルホン酸・一水和物０．０８ｇを加え、室温で一夜攪拌した。反応混合物に水１０ｍＬを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整し、有機層を分取した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製し、黄色油状の１−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−アゼチジニル］−１−エタノン１．７９ｇを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９４５，２８７５，１６５４，１４５８，１１３８，１０３６，９７１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．５−１．９（６Ｈ，ｍ），１．８７（３Ｈ，ｓ），３．４−３．６（１Ｈ，ｍ），３．８−４．４（５Ｈ，ｍ），４．５−４．７（２Ｈ，ｍ）
（２）参考例１２（２）と同様にして、１−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−アゼチジニル］−１−エタノンから３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アゼチジン・塩酸塩を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９５６，２６２７，１０３６，９７６，９１５
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．４−１．８（６Ｈ，ｍ），３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），３．７−４．２（５Ｈ，ｍ），４．４−４．７（２Ｈ，ｍ）
参考例１４
１−（３−クロロプロピル）−３−（トリチルオキシ）アゼチジン・シュウ酸塩の製造
2003035647.tif 000144
（１）３−（トリチルオキシ）アゼチジン・塩酸塩０．５０ｇをジメチルスルホキシド５ｍＬに溶解し、この溶液に炭酸カリウム０．４９ｇ、よう化カリウム０．３５ｇおよび１−ブロモ−３−クロロプロパン０．２２ｍＬを加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に、水１５ｍＬおよび酢酸エチル１０ｍＬを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、１−（３−クロロプロピル）−３−（トリチルオキシ）アゼチジンを得た。
（２）１−（３−クロロプロピル）−３−（トリチルオキシ）アゼチジンを酢酸エチル１０ｍＬに溶解し、この溶液にシュウ酸０．１５ｇを加え、室温で攪拌した。析出晶を濾取し、１−（３−クロロプロピル）−３−（トリチルオキシ）アゼチジン・シュウ酸塩０．３９ｇを得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３０３３，１４９１，１４４９，１１３９，７０６
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値：１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），３．０−３．１（２Ｈ，ｍ），３．５−３．７（６Ｈ，ｍ），４．３−４．５（１Ｈ，ｍ），７．２−７．４（１５Ｈ，ｍ）
参考例１５
１−（３−クロロプロピル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アゼチジンの製造
2003035647.tif 000145
参考例１４（１）と同様にして、３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アゼチジン・塩酸塩から、１−（３−クロロプロピル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）アゼチジンを得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：２９４３，２８３４，１２０３，１０３８，９７５，９１４，８７１
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ値：１．４−１．８（６Ｈ，ｍ），１．８−１．９（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．８−３．０（２Ｈ，ｍ），３．４−３．５（１Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６−３．７（２Ｈ，ｍ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），４．３−４．４（１Ｈ，ｍ），４．５−４．６（１Ｈ，ｍ）
試験例１
［神経突起伸展増強作用］
ＰＣ１２細胞［ラット副腎髄質褐色細胞腫（ＮＧＦ応答細胞）］を５％熱非動化（５６℃、３０分）馬血清（バイオウイッタカー社製）、５％熱非動化（５６℃、３０分）牛胎児血清（シグマ社製）、２５μｇ／ｍＬゲンタマイシン（ギブコＢＲＬ社製）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地（日水製薬社製）を用い、５％ＣＯ２、３７℃インキュベーター中で培養した。
培養したＰＣ１２細胞を１ｍＭのＥＤＴＡを含有するリン酸緩衝生理食塩液で３７℃、３０分間保温して培養ボトルより剥離し、１．５％熱非動化馬血清、１．５％熱非動化牛胎児血清、２５μｇ／ｍＬゲンタマイシンを含有する  ＲＰＭＩ１６４０培地で５×１０４ｃｅｌｌｓ／ｍＬに調製し、０．０１％ポリオルニチン［１５０ｍＭホウ酸緩衝液（ｐＨ８．４）に溶解］でコートした３５ｍｍ組織培養ディッシュ（ファルコン社製）へ２ｍｌずつ播き、次いで培地に４０ｎｇ／ｍＬとなるように２．５ｓ−ＮＧＦ（和光純薬社製）［０．１％牛血清アルブミン含有リン酸緩衝生理食塩液に溶解］および最終濃度１０μＭになるように試験化合物を同時に添加し、５％ＣＯ２、３７℃で培養した。培養４８時間後、１０％中性ホルマリン液で３０分間固定後、リン酸緩衝生理食塩液及び蒸留水で洗浄後乾燥した。位相差顕微鏡下任意の４視野を選び、それぞれの視野で５０個以上の細胞を観察し、総観察細胞数に対する細胞体の直径以上に神経突起を伸展した細胞数の割合（神経突起伸展率）を算出した。
神経突起伸展増強作用は、ＮＧＦによる神経突起伸展率を１００％としたときの、各試験化合物添加による神経突起伸展増強率で、次式より算出した。
（試験化合物添加による神経突起伸展率）÷（ＮＧＦによる神経突起伸展率）×１００（％）
その結果、神経突起伸展増強率は、実施例２の化合物：２６５％、実施例６の化合物：３００％、実施例１２の化合物：２９９％、実施例１４の化合物：２０７％、実施例２９の化合物：２１２％、実施例５１の化合物：２１６％、実施例５９の化合物：２４１％、実施例６９の化合物：２３３％、実施例７１の化合物：１８３％、実施例７４の化合物：２４６％、実施例８０の化合物：１９０％、実施例８１の化合物：１９０％であった。
試験例２
［神経再生促進作用］
試験は，ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．）、第２９０巻、第３４８頁、１９９９年およびニューロサイエンス（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、第８８巻、第２５７頁、１９９９年に記載の方法に準じて行った。
ＳＤ系ラット（雄６−７週齢、体重１７０−２８０ｇ）をペントバルビタール麻酔し、左側の坐骨神経を大腿部で露出し、神経を周囲の結合組織より分離し、臀部筋肉より約１ｃｍ末梢側を切断した。切断した神経の両端部は長さ８ｍｍ（内径１．３ｍｍ、外径１．８ｍｍ）の滅菌シリコンチューブに中央に１ｍｍの隙間ができるように３．５ｍｍ挿入し、固定し、神経はチューブと共に再度、筋肉組織内に戻し、切開部を縫合した。７日後より蒸留水で溶解した試験化合物を１ｍｇ／ｋｇの容量で経口投与し、以後１３日間１日１回同様に投与した。
神経切断２１日後、ペントバルビタール麻酔下で再度坐骨神経を露出し、大腿部、下腿部の神経を周囲の結合組織より分離し、切断部のシリコンチューブを取り外した。刺激電極を切断部位より中枢側に、記録電極を下腿部の最も末梢側に設置し、電気刺激を与え（ｖｏｌｔａｇｅ：２Ｖ，ｄｅｌａｙ：１ｍｓｅｃ，ｄｕｒａｔｉｏｎ：１００μｓｅｃ）刺激による活動電位を記録した。記録電極を徐々に中枢側に移動させ、活動電位が得られた最も末梢側の地点より切断部位までの距離を測定し再生距離とした。対照群には蒸留水のみを投与した。
試験化合物の坐骨神経再生率は、次式より算出した。
（投与群の再生距離）÷（対照群の再生距離）×１００（％）
その結果、坐骨神経再生率は、実施例４の化合物：１６７％、実施例１０の化合物：１８６％、実施例１２の化合物：１４２％、実施例１４の化合物：１５０％、実施例３１の化合物：１５５％、実施例３３の化合物：１６１％であった。
試験例３
［Ａβによって誘起される神経細胞死を抑制する作用］
Ａβによる培養神経細胞死に対する抑制効果は、ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．）、第６３９巻、第２４０頁、１９９４年に記載の方法に改変を加えて行なった。
Ｗｉｓｔａｒ系ラットの胎仔の脳（胎齢１７−１９日）より摘出した大脳皮質を細切後、トリプシン処理により神経細胞を解離した。細胞を４８穴組織培養プレートの１ウエル当たり１×１０５個づつ播種し、Ｂ２７添加物（ギブコＢＲＬ社製）および３．６ｍｇ／ｍＬグルコースを補足したダルベッコ改変イーグル培地下において、５％ＣＯ２、３７℃の条件下で培養を行った。
培養１２−１３日目に終濃度２５ｍｍｏｌ／Ｌとなるように塩化カリウム溶液を添加後、直ちに試験化合物を添加した。２４時間後に蒸留水に溶解したＡβ（２５〜３５残基ペプチド）を終濃度２０μｍｏｌ／Ｌとなるように添加した。さらに２４時間後に、Ｂ２７添加物および３．６ｍｇ／ｍＬグルコースを補足したダルベッコ改変イーグル培地に試験化合物を添加した培地で培地交換した。
培養神経細胞死に対する試験化合物の抑制作用は、ＭＴＴ還元能の低下抑制作用を指標とした。すなわち、培地交換の４８時間後にモスマンにより開発されたＭＴＴ  ａｓｓａｙ［ジャーナル・オブ・イムノロジカル・メソッズ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏ．Ｍｅｔｈｏｄｓ）、第６５巻、第５５頁、１９８３年］を行い、Ａβによって誘起されたＭＴＴ  ａｓｓａｙ値の減少に対する試験化合物の抑制率（％）を計算した。
抑制率＝［（Ａβ＋薬剤添加群のＭＴＴ  ａｓｓａｙ値）−（Ａβ添加群のＭＴＴ  ａｓｓａｙ値）］÷［無添加群のＭＴＴ  ａｓｓａｙ値−Ａβ添加群のＭＴＴ  ａｓｓａｙ値］×１００（％）
その結果、１μＭの濃度において、抑制率は、実施例４の化合物：６３％、実施例６の化合物：４８％、実施例１０の化合物：４２％、実施例１４の化合物：４８％、実施例３１の化合物：５０％、実施例３３の化合物：５４％、実施例６１の化合物：５２％、実施例６９の化合物：７０％、実施例７４の化合物：５０％、実施例８０の化合物：７５％であった。
試験例４
［ヒト肝ミクロゾーム代謝］
試験管に１００ｍｍｏｌ／Ｌのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）５０μＬと３ｍｇｐｒｏｔｅｉｎ／ｍＬプールドヒト肝ミクロゾーム（ジェンテスト社製）２５μＬを入れ、更に１０μＬの６６ｍｍｏｌ／Ｌグルコース６リン酸ナトリウム、１０μＬの１０ｕｎｉｔｓ／ｍＬグルコース６リン酸脱水素酵素、１０μＬの２６ｍｍｏｌ／Ｌニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸酸化型、１０μＬの６６ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウムおよび１３５μＬの１００ｍｍｏｌ／Ｌリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）を混和した溶液を添加し５分間プレインキュベーションした。６μｍｏｌ／Ｌとした試験化合物５０μＬを添加して反応を開始させ、３７℃、６０分間インキュベーションした（終容量３００μＬ）。アセトニトリルを６００μＬ添加して反応を停止させ、１２０００×ｇで１５分間、４℃で遠心分離後、上清を分取して減圧下、遠心濃縮し液体高速クロマトグラフィーに付し、試験化合物の代謝反応後の残存量を求めた。
残存率は以下の式から算出した。
残存率（％）＝［（６０分反応後の試験化合物によるピーク面積）÷（プレインキュベーション後試験化合物を添加と同時にアセトニトリルを添加し反応を止めた時の試験化合物によるピーク面積）］×１００
その結果、６０分後の残存率は、実施例４の化合物：８０％、実施例１０の化合物：７０％、実施例１２：８３％、実施例１４の化合物：７５％、実施例６１の化合物：７４％、実施例６９の化合物：７４％、実施例７１の化合物：８０％、実施例７４の化合物：７１％であった。
産業上の利用可能性
本発明の一般式［１］で表されるアルキルエーテル誘導またはその塩は、優れた神経突起伸展増強作用、神経再生促進作用および神経保護作用を有し、さらに代謝安定性にも優れ、中枢および末梢神経の疾病の治療薬として有用である。
【国際調査報告】
2003035647.tif 000162
2003035647.tif 000163