(57)【要約】ボグリボースを低コストかつ安全な方法で簡便に製造しうる方法、ならびに該方法に好適に使用しうる製造中間体およびその製造法を提供すること。式（ＶＩ）：2003080561.tif 000022（Ｐｒｔは水酸基の保護基を示す）で表されるイノシトール誘導体、式（ＩＶ）：2003080561.tif 000023（Ｐｒｔは前記と同じ）で表されるシクロヘキサノン化合物をジヒドロキシアミノ化剤および還元剤を用いてジヒドロキシアミノ化させるイノシトール誘導体の製造法、イノシトール誘導体を酸化させ、得られたイノシトール化合物の保護基であるＰｒｔ基を脱保護させる式（ＶＩＩＩ）：2003080561.tif 000024で表されるボグリボースの製造法。
2003080561.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＶＩ）：
2003080561.tif 000015
（式中、Ｐｒｔは水酸基の保護基を示す）
で表されるイノシトール誘導体。
【請求項２】
Ｐｒｔが置換基を有していてもよい、ベンジル基、アシル基またはシリル基である請求項１記載のイノシトール誘導体。
【請求項３】
式（ＩＶ）：
2003080561.tif 000016
（式中、Ｐｒｔは水酸基の保護基を示す）
で表されるシクロヘキサノン化合物をジヒドロキシアミノ化剤および還元剤を用いてジヒドロキシアミノ化させることを特徴とする式（ＶＩ）：
2003080561.tif 000017
（式中、Ｐｒｔは前記と同じ）
で表されるイノシトール誘導体の製造法。
【請求項４】
ジヒドロキシアミノ化剤が式（Ｖ）：
2003080561.tif 000018
で表される２−アミノ−１，３−プロパンジオールまたはその誘導体である請求項３記載のイノシトール誘導体の製造法。
【請求項５】
Ｐｒｔが置換基を有していてもよい、ベンジル基、アシル基またはシリル基である請求項３または４記載のイノシトール誘導体の製造法。
【請求項６】
式（ＶＩ）：
2003080561.tif 000019
（式中、Ｐｒｔは水酸基の保護基を示す）
で表されるイノシトール誘導体を酸化させ、得られた式（ＶＩＩ）：
2003080561.tif 000020
（式中、Ｐｒｔは前記と同じ）
で表されるイノシトール化合物の保護基であるＰｒｔ基を脱保護させることを特徴とする式（ＶＩＩＩ）：
2003080561.tif 000021
で表されるボグリボースの製造法。
【請求項７】
Ｐｒｔが置換基を有していてもよい、ベンジル基、アシル基またはシリル基である請求項６記載のボグリボースの製造法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、イノシトール誘導体およびその製造法、ならびに該イノシトール誘導体を製造中間体として用いるボグリボースの製造法に関する。ボグリボースは、α−グルコシダーゼ阻害剤として糖尿病患者などの治療に有用な化合物である。
背景技術
ボグリボースを製造する方法としては、例えば、農薬として海外で市販されているバリダマイシンを微生物の培養液に添加することにより、ボグリボースの中間体であるバリエナミンを製造し（特公平２−２５８９号公報）、得られたバリエナミンからバリオールアミンを製造した後（特公平３−１６３３４号公報）、バリオールアミンを用いてボグリボースを製造する方法（特公平２−３８５８０号公報）が知られている。
しかしながら、この方法によれば、大量の培養上清からバリエナミンを精製するのに多大な労力と時間を要するので、生産効率の観点から好ましい方法であるとはいえない。また、この方法では、バリエナミンから得られたバリオールアミンを用いてボグリボースを製造する際に、バリエナミンおよびバリオールアミンは、いずれも極性が高いので、通常の精製方法では両者の分離が困難であることから、高純度を有するボグリボースを製造することが困難であるという欠点がある。さらに、この方法においては、試薬として毒物指定されているシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）が用いられているため、人体に対する安全性の面で好ましい方法であるとはいえない。
前記方法を改良したボグリボースの完全合成法として、グルコースからボグリボースを製造する方法が知られている（特許第２５９３６７７号明細書）。
しかしながら、この方法で用いられているトリフルオロ酢酸や脱ハロゲン化剤であるトリ−ｎ−ブチルスズは、いずれも毒性が強いため、特殊な製造設備を必要とするのみならず、これを用いた後の廃液の取扱いにおいて問題がある。
発明の開示
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、ボグリボースを低コストかつ安全な方法で簡便に製造しうる方法、ならびに該方法に好適に使用しうる製造中間体およびその製造法を提供することを目的とする。
即ち、本発明の要旨は、
（１）式（ＶＩ）：
2003080561.tif 000003
（式中、Ｐｒｔは水酸基の保護基を示す）
で表されるイノシトール誘導体、
（２）式（ＩＶ）：
2003080561.tif 000004
（式中、Ｐｒｔは前記と同じ）
で表されるシクロヘキサノン化合物をジヒドロキシアミノ化剤および還元剤を用いてジヒドロキシアミノ化させることを特徴とする式（ＶＩ）：
2003080561.tif 000005
（式中、Ｐｒｔは前記と同じ）
で表されるイノシトール誘導体の製造法、ならびに
（３）式（ＶＩ）：
2003080561.tif 000006
（式中、Ｐｒｔは前記と同じ）
で表されるイノシトール誘導体を酸化させ、得られた式（ＶＩＩ）：
2003080561.tif 000007
（式中、Ｐｒｔは前記と同じ）
で表されるイノシトール化合物の保護基であるＰｒｔ基を脱保護させることを特徴とする式（ＶＩＩＩ）：
2003080561.tif 000008
で表されるボグリボースの製造法
に関する。
発明を実施するための最良の形態
本発明の式（ＶＩ）で表されるイノシトール誘導体は、式（Ｉ）：
2003080561.tif 000009
（式中、Ｐｒｔは前記と同じ）
で表されるヘキセノピラノシド誘導体を出発物質として用いることによって調製することができる。
式（Ｉ）で表されるヘキセノピラノシド誘導体は、安価でしかも容易に入手しうる化合物であり、例えば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）１９９４年５９巻３１３５−３１４１頁に記載の方法にしたがってグルコースから容易に製造することができる。
式（Ｉ）において、Ｐｒｔは、水酸基の保護基を示す。Ｐｒｔの代表例としては、置換基を有していてもよい、ベンジル基、アシル基、シリル基などを挙げることができる。かかる置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などの炭素数１〜４のアルキル基、メトキシ基などの炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基などが挙げられるが、本発明はかかる例示のみに限定されるものではない。
Ｐｒｔの具体例としては、ベンジル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、アセチル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基などが挙げられるが、本発明はかかる例示のみに限定されるものではない。これらの中では、ベンジル基およびｐ−メトキシベンジル基が好ましい。
式（Ｉ）で表されるヘキセノピラノシド誘導体の代表例としては、メチル６−デオキシ−２，３，４−トリス−Ｏ−（フェニルメチル）−α−Ｄ−キシロ−５−ヘキセノピラノシド、メチル６−デオキシ−２，３，４−トリス−Ｏ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−α−Ｄ−キシロ−５−ヘキセノピラノシドなどが挙げられる。
まず、式（Ｉ）で表されるヘキセノピラノシド誘導体を用いて、式（ＩＩ）：
2003080561.tif 000010
（式中、Ｐｒｔは前記と同じ）
で表されるシクロヘキサノン誘導体を調製する。式（Ｉ）で表されるヘキセノピラノシド誘導体から式（ＩＩ）で表されるシクロヘキサノン誘導体を製造する方法としては、例えば、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ），１９９６年３７巻６４９−６５２頁に記載の方法などが挙げられる。
より具体的は、例えば、式（Ｉ）で表されるヘキセノピラノシド誘導体を触媒の存在下で溶媒中で、Ｆｅｒｒｉｅｒ転位を実施することにより、式（ＩＩ）で表されるシクロヘキサノン誘導体を製造することができる。
触媒としては、例えば、水銀化合物、パラジウム化合物、ニッケル化合物などが挙げられる。これらの中では、パラジウム化合物が好ましく、塩化パラジウムがより好ましい。
溶媒としては、例えば、水、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトンなどを用いることができる。これらの中では、水とジオキサンとの混合溶媒、および水とアセトンとの混合溶媒が好ましい。
式（Ｉ）で表されるヘキセノピラノシド誘導体をＦｅｒｒｉｅｒ転位させる際の温度は、２０〜１００℃、とりわけ４０〜６０℃であることが好ましい。
次に、得られた式（ＩＩ）で表されるシクロヘキサノン誘導体から、例えば、カーボハイドレート・リサーチ（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ），１９９０年２０５巻、２８３−２９１頁に記載の方法にしたがって式（ＩＩＩ）：
2003080561.tif 000011
（式中、Ｐｒｔは前記と同じ）
で表されるイノシトール誘導体を製造することができる。より具体的には、式（ＩＩ）で表されるシクロヘキサノン誘導体に付加反応を行うことにより、式（ＩＩＩ）で表されるイノシトール誘導体を得ることができる。
式（ＩＩ）で表されるシクロヘキサノン誘導体の付加反応は、適当な溶媒中で、アルケニル化剤の存在下で行うことができる。
アルケニル化剤としては、例えば、ビニルマグネシウムブロミドなどが挙げられる。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジエトキシエタン、ジエトキシメタン、ヘキサン、トルエンなどが挙げられ、これらはそれぞれ単独でまたは２種以上を混合して用いることができる。これらの中では、トルエンが好ましい。
式（ＩＩ）で表されるシクロヘキサノン誘導体の付加反応を行うに際しては、反応温度は−７８〜１００℃、とりわけ−７８℃〜室温であることが好ましい。
反応の際の雰囲気は、例えば、チッ素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスであることが好ましい。
次に、得られた式（ＩＩＩ）で表されるイノシトール誘導体から、例えば、カーボハイドレート・リサーチ（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ），１９９０年２０５巻、２８３−２９１頁に記載の方法に準じて式（ＩＶ）：
2003080561.tif 000012
（式中、Ｐｒｔは前記と同じ）
で表されるシクロヘキサノン化合物を得ることができる。より具体的には、式（ＩＩＩ）で表されるイノシトール誘導体を適当な溶媒中で酸化することにより、式（ＩＶ）で表されるシクロヘキサノン化合物を得ることができる。
溶媒としては、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。これらの中では、ジメチルスルホキシドが好ましい。
酸化剤としては、例えば、三酸化硫黄−ピリジン錯塩、ジメチルスルホキシド−塩化オキザリル、ジメチルスルホキシド−無水酢酸、ジメチルスルホキシド−無水トリフルオロ酢酸、ジメチルスルホキシド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、過ルテニウム酸テトラ−ｎ−プロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）−過塩素酸ナトリウムなどが挙げられる。これらの中では、三酸化硫黄−ピリジン錯塩が好ましい。
式（ＩＩＩ）で表されるイノシトール誘導体と酸化剤とを反応させる際の反応温度は、通常、−７８〜４０℃、とりわけ０〜４０℃であることが好ましい。
次に、得られた式（ＩＶ）で表されるシクロヘキサノン化合物をジヒドロキシアミノ化させることにより、本発明の式（ＶＩ）で表されるイノシトール誘導体を得ることができる。
式（ＩＶ）で表されるシクロヘキサノン化合物のジヒドロキシアミノ化は、溶媒中でジヒドロキシアミノ化剤および還元剤を用いて実施することができる。
ジヒドロキシアミノ化剤としては、例えば、式（Ｖ）：
2003080561.tif 000013
で表される２−アミノ−１，３−プロパンジオールおよびその誘導体が挙げられる。２−アミノ−１，３−プロパンジオールの誘導体の好適な例としては、例えば、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−アミンなどが挙げられる。これらの中では、２−アミノ−１，３−プロパンジオールが好ましい。
ジヒドロキシアミノ化剤の量は、完全に原料化合物（ＩＶ）を消失させる観点から、式（ＩＶ）で表されるシクロヘキサノン化合物１モルあたり、１〜５モル、好ましくは２〜３モルであることが望ましい。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ヘキサン、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルムなどが挙げられるが、本発明はかかる例示のみに限定されるものではない。これらの溶媒の中では、メタノールが好ましい。溶媒の量は、特に限定がないが、通常、式（ＩＶ）で表されるシクロヘキサノン化合物に対して同容量〜２０倍容量であることが好ましい。
還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウムやボランなどのボラン誘導体、水素化リチウムアルミニウム、パラジウム炭素や水酸化パラジウムなどのパラジウム触媒などが挙げられるが、これらの中では、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
還元剤の量は、完全に原料を消失させる観点から、１モルあたり、１〜１０モル、好ましくは３〜５モルであることが望ましい。
式（ＩＶ）で表されるシクロヘキサノン化合物のジヒドロキシアミノ化は、例えば、式（ＩＶ）で表されるシクロヘキサノン化合物およびジヒドロキシアミノ化剤を溶媒に溶解させた後、得られた溶液に還元剤を添加することによって行うことができる。この場合、溶液の液温は、−１０〜３０℃、好ましくは−１０℃〜室温であることが望ましい。
還元剤を前記溶液に添加して得られた溶液の液温を０〜５０℃、好ましくは０〜３０℃に維持しながら、必要に応じて攪拌することにより、ジヒドロキシアミノ化を行うことができる。反応時間は、特に限定がないが、通常、１〜２４時間程度である。
かくして、式（ＶＩ）で表されるイノシトール誘導体を得ることができる。なお、イノシトール誘導体は、得られた反応混合物から溶媒を留去し、残渣に水を添加して酢酸エチルなどで抽出することによって単離することができる。
得られた式（ＶＩ）で表されるイノシトール誘導体は、白色固体であり、ボグリボースの製造中間体として好適に使用しうるものである。
式（ＶＩ）で表されるイノシトール誘導体の代表例としては、３，４−ジデオキシ−２−Ｃ−エテニル−４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−１，５，６−トリス−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−エピ−イノシトールなどが挙げられる。
次に、得られた式（ＶＩ）で表されるイノシトール誘導体を製造中間体として用いることにより、式（ＶＩＩＩ）で表されるボグリボースを得ることができる。
より具体的には、例えば、以下の方法によって、式（ＶＩＩＩ）で表されるボグリボースを得ることができる。
まず、式（ＶＩ）で表されるイノシトール誘導体を酸化させる。イノシトール誘導体の酸化は、例えば、イノシトール誘導体を溶媒に溶解させたのち、得られた溶液にオゾンを吹き込むことにより、オゾン酸化させることができる。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、水、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ヘキサン、塩化メチレンなどが挙げられる。これらの中では、メタノールと塩化メチレンとの併用が好ましい。
溶液におけるイノシトール誘導体の濃度は、特に限定がないが、通常、５〜３０ｗ／ｖ％であることが好ましい。
なお、オゾン酸化の終点は、例えば、薄層液体クロマトグラフィーによりイノシトール誘導体のスポットが消失したことにより、確認することができる。
イノシトール誘導体の酸化終了後には、オゾニドを分解させるために、例えば、水素化ホウ素ナトリウムやボランなどのボラン誘導体、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を前記溶液に添加することが好ましい。この場合、還元剤の量は、完全にオゾニドを分解させる観点から、式（ＶＩ）で表されるイノシトール誘導体１モルあたり、３〜１０モル、好ましくは４〜６モルであることが望ましい。
次に、得られた溶液のｐＨは、過剰の還元剤を分解させるために、３〜５に調整することが好ましい。そのｐＨ調整剤としては、例えば、希塩酸、リン酸、酢酸などが挙げられるが、本発明はかかる例示のみに限定されるものではない。
また、この溶液のｐＨは、得られる式（ＶＩＩ）で表されるイノシトール化合物を抽出するために、水酸化ナトリウム水溶液などのアルカリ水溶液で、８〜１２、好ましくは１０〜１２に調整することが望ましい。
かくして式（ＶＩＩ）で表されるイノシトール化合物を得ることができる。得られたイノシトール化合物は、例えば、塩化ナトリウム水溶液などで洗浄した後、クロロホルムなどで抽出して単離した後、必要により、精製することにより、得ることができる。このイノシトール化合物は、白色固体の化合物として得ることができる。
このイノシトール化合物の代表例としては、３，４−ジデオキシ−４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−１，５，６−トリス−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−エピ−イノシトールなどが挙げられる。
次に、得られたイノシトール化合物を触媒の存在下で保護基であるＰｒｔの脱保護を行うことにより、式（ＶＩＩＩ）で表されるボグリボースを得ることができる。
イノシトール化合物の保護基（Ｐｒｔ基）の脱保護は、イノシトール化合物を溶媒に溶解させた後、これに触媒および水素源を添加することによって行うことができる。
溶媒としては、例えば、エタノールなどのアルコールを用いることができる。溶媒の量は、特に限定がないが、通常、イノシトール化合物１ｇあたり、５〜３０ｍＬ程度であればよい。
触媒としては、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム−黒、酸化プラチナ、ラネーニッケルなどを用いることができる。これらの中では、パラジウム−黒が好ましい。触媒の量は、特に限定がなく、通常、イノシトール化合物１ｇあたり、１００〜１０００ｍｇ程度であればよい。
水素源としては、例えば、ギ酸、ギ酸アンモニウムなどの水素化剤や、加圧下の水素ガスなどを用いることができる。なお、水素源の量は、通常使用される量であればよく、特に限定がない。
保護基の脱保護を行う際の雰囲気は、特に限定がないが、例えば、アルゴンガス、チッ素ガスなどの不活性ガス雰囲気であることが好ましい。
また、イノシトール化合物の保護基の脱保護を行う際の溶液の液温は、０〜１００℃、好ましくは室温〜６０℃であることが望ましい。
かくして、イノシトール化合物の保護基であるＰｒｔ基の脱保護を行うことにより、式（ＶＩＩＩ）で表されるボグリボースを得ることができる。
得られたボグリボースは、例えば、濾過、濃縮、洗浄、抽出、精製などの通常の分離操作により、単離して回収することができる。
かくして得られたボグリボースは、α−グルコシダーゼ阻害剤として糖尿病患者などの治療に好適に使用しうるものである。
本発明のボグリボースの製造法によれば、安価でしかも容易に入手しうるヘキセノピラノシド誘導体を出発原料として、選択性よく高収率でボグリボースの製造中間体であるイノシトール誘導体を得ることができる。さらにイノシトール誘導体の保護基であるＰｒｔを脱保護させることにより、イノシトール誘導体とボグリボースとの極性の差異により、高純度のボグリボースを得ることができる。
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。
製造例１〔［２Ｓ−（２α，３β，４α，５α）］−５−ヒドロキシ−２，３，４−トリス（フェニルメトキシ）−シクロヘキサノンと［２Ｓ−（２α，３β，４α，５β）］−５−ヒドロキシ−２，３，４−トリス（フェニルメトキシ）−シクロヘキサノンの混合物の調製〕
室温下、メチル６−デオキシ−２，３，４−トリス−Ｏ−（フェニルメチル）−α−Ｄ−キシロ−５−ヘキセノピラノシド２．０ｇのジオキサン６０ｍＬと水３０ｍＬの懸濁溶液に塩化パラジウム３９ｍｇを加え、４５℃で１６時間攪拌した。
反応終了後、反応混合物に水１００ｍＬを注ぎ、酢酸エチルにより抽出した（１００ｍＬ×１）。次に、有機相を水洗し（１００ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過により除き、濾液を減圧下溶媒留去し、残渣を酢酸エチル５ｍＬとｎ−ヘキサン５０ｍＬで結晶化することにより、［２Ｓ−（２α，３β，４α，５α）］−５−ヒドロキシ−２，３，４−トリス（フェニルメトキシ）−シクロヘキサノンと［２Ｓ−（２α，３β，４α，５β）］−５−ヒドロキシ−２，３，４−トリス（フェニルメトキシ）−シクロヘキサノンの混合物１．４０ｇを白色綿状結晶として得た（収率：７２．４％）。
ＦＴ−ＩＲ（ν，ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４９４，１７２３，１４９７，１４５３，１０９３，７４１，６９７
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：２．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１５．０Ｈｚ），２．３８−２．５８（ｍ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１５．０Ｈｚ），２．７２−２．８１（ｍ），３．６２−３．７５（ｍ），３．７５−３．８４（ｍ），３．９８−４．０８（ｍ），４．１４−４．２１（ｍ），４．２１−４．２８（ｍ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．６７−５．０７（ｍ），７．２２−７．４２（ｍ）
製造例２〔３−デオキシ−２−Ｃ−エテニル−１，５，６−トリス−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−エピ−イノシトールと３−デオキシ−２−Ｃ−エテニル−１，５，６−トリス−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−ミオ−イノシトールの混合物の調製〕
アルゴン気流中室温下、［２Ｓ−（２α，３β，４α，５α）］−５−ヒドロキシ−２，３，４−トリス（フェニルメトキシ）−シクロヘキサノンと［２Ｓ−（２α，３β，４α，５β）］−５−ヒドロキシ−２，３，４−トリス（フェニルメトキシ）−シクロヘキサノンの混合物（４．３３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン９０ｍＬに溶解させた。これを−７８℃に冷却した後、１．０Ｍビニルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液５０ｍＬを滴下し、同条件下で２時間攪拌し、さらに室温で１時間攪拌した。
反応終了後、得られた反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液１００ｍＬを注意深く注いだ後、酢酸エチルにより抽出した（１００ｍＬ×１）。有機相を水（１００ｍＬ×１）と飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×１）で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除き、濾液を減圧下溶媒を留去した。残渣を移動相溶媒に溶解し、シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝６５：３５）により精製し、目的物を含むフラクションを集め、減圧下で溶媒を留去した。
得られた淡黄色粘状物をｎ−ヘキサンで結晶化することにより、３−デオキシ−２−Ｃ−エテニル−１，５，６−トリス−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−エピ−イノシトールと３−デオキシ−２−Ｃ−エテニル−１，５，６−トリス−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−ミオ−イノシトールの混合物３．０３ｇを白色固体として得た（収率：６５．８％）。
ＦＴ−ＩＲ（ν，ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３５４１，３４７２，３０３１，２９１３，１４９７，１４５３，１０６６，７３６，６９８
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１５．３Ｈｚ），２．０７（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１５．３Ｈｚ），３．３８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．３，９．９Ｈｚ），４．１０（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），４．１０−４．１８（ｍ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．７０−４．９０（ｍ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１０．８Ｈｚ），５．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．１Ｈｚ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１７．１Ｈｚ），７．２２−７．４１（ｍ）
製造例３［２Ｒ−（２α，３β，４α，５α）］−５−エテニル−５−ヒドロキシ−２，３，４−トリス（フェニルメトキシ）−シクロヘキサノンの調製］
３−デオキシ−２−Ｃ−エテニル−１，５，６−トリス−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−エピ−イノシトールと３−デオキシ−２−Ｃ−エテニル−１，５，６−トリス−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−ミオ−イノシトールの混合物２．９９ｇを乾燥ジメチルスルホキシド溶液１５ｍＬおよびトリエチルアミン５．４３ｍＬに溶解させた。室温下、三酸化硫黄ピリジン錯塩３．１０ｇの乾燥ジメチルスルホキシド溶液１５ｍＬを滴下した後、同条件下で１時間攪拌した。
反応終了後、得られた反応混合物に水１００ｍＬを注ぎ、酢酸エチルにより抽出した（１００ｍＬ×１）。有機相を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（１００ｍＬ×１）と水（１００ｍＬ×１）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除き、濾液を減圧下で溶媒を留去した。残渣を移動相溶媒に溶解し、シリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）により精製した。得られた粘状物をｎ−ヘキサンで結晶化することにより、２Ｒ−（２α，３β，４α，５α）］−５−エテニル−５−ヒドロキシ−２，３，４−トリス（フェニルメトキシ）−シクロヘキサノン２．４９ｇを白色固体として得た（収率：８３．７％）。
ＦＴ−ＩＲ（ν，ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３５４９，３０３２，２９０８，２８７２，１７３７，１４９７，１４５４，１１２９，１０２７，７５５，７００
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：２．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），２．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），３．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），５．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，１０．５Ｈｚ），５．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，１６．８Ｈｚ），５．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５，１６．８Ｈｚ），７．２０−７．４２（ｍ，１５Ｈ）
実施例１［３，４−ジデオキシ−２−Ｃ−エテニル−４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−１，５，６−トリス−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−エピ−イノシトールの製造］
室温下、［２Ｒ−（２α，３β，４α，５α）］−５−エテニル−５−ヒドロキシ−２，３，４−トリス（フェニルメトキシ）−シクロヘキサノン１．５０ｇと２−アミノ−１，３−プロパンジオール８９４ｍｇを乾燥メタノール２５ｍＬ中で２０時間攪拌した。これに、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム７４２ｍｇを加え、室温で１６時間攪拌した。
得られた反応混合物から減圧下で溶媒を留去した。残渣に水５０ｍＬを注ぎ、酢酸エチルにより抽出した（５０ｍ×１）。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後（５０ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過により除き、濾液から溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルカラム（酢酸エチル）により精製した。
かくして、３，４−ジデオキシ−２−Ｃ−エテニル−４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−１，５，６−トリス−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−エピ−イノシトール１．２７ｇを白色固体として得た（収率：７２．６％）。
融点：１３８−１３９℃
ＦＴ−ＩＲ（ν，ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３５８０，３４１６，３３１２，２８７９，１４９８，１４５４，１３６２，１０９３，１０４０，９２５，７４１，７００
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１５．３Ｈｚ），１．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１５．３Ｈｚ），２．７４−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），３．３６−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，９．９Ｈｚ），３．３６−３．４５（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），４．６０−４．８３（ｍ，６Ｈ），５．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，１０．８Ｈｚ），５．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，１７．４Ｈｚ），５．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，１７．４Ｈｚ），７．２０−７．４２（ｍ，１５Ｈ）
実施例２［３，４−ジデオキシ−４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−１，５，６−トリス−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−エピ−イノシトールの製造］
３，４−ジデオキシ−２−Ｃ−エテニル−４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−１，５，６−トリス−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−エピ−イノシトール７００ｍｇを塩化メチレン：メタノール（４：１）３０ｍＬに溶解し、−７８℃でオゾン（Ｏ３）をバブリングした（ＴＬＣで原料のスポットが消失するまでに要した時間：約４時間）。
得られた反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム１９８ｍｇを加え、室温で１時間反応させた後、これに、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液２０ｍＬを加え、ｐＨを４に調整した。
次に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨを１２に調整した後、クロロホルムで抽出した（５０ｍＬ×１）。有機相を水（５０ｍＬ×１）と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後（５０ｍＬ×１）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過により除き、濾液から溶媒を減圧下で留去した。残渣を移動相溶媒に溶解し、シリカゲルカラム（クロロホルム：メタノール＝９：１）により精製すると３，４−ジデオキシ−４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−１，５，６−トリス−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−エピ−イノシトール６０４ｍｇが白色泡状固体として得られた（収率：８５．５％）。
ＦＴ−ＩＲ（ν，ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４０１，２８７４，１４９７，１４５４，１３５９，１０６９，７３４，６９７
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ２，δ）：１．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１５．３Ｈｚ），２．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１５．３Ｈｚ），２．７６−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），３．４０−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，９．９Ｈｚ），３．６６−３．８５（ｍ，４Ｈ），４．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），４．６０−５．００（ｍ，６Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，１５Ｈ）
実施例３［３，４−ジデオキシ−４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトールの製造］
アルゴン気流中室温下で、３，４−ジデオキシ−４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−１，５，６−トリス−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−エピ−イノシトール１００ｍｇをメタノール１．９ｍＬに溶解した後、９０％ギ酸０．１ｍＬとパラジウム黒２０ｍｇを順に加え、６０℃で６時間攪拌した。反応混合物から触媒を吸引ろ過により除去し、得られた濾物をメタノールと水の混合溶媒［メタノール：水（容量比）＝１：１］３ｍＬで洗浄した後、濾液から溶媒を減圧留去した。
得られた残渣を強酸性イオン交換樹脂（ダウ・ケミカル社製、商品名：ＤＯＷＥＸ  ５０Ｗ×８）（Ｈ＋型）のカラムクロマトグラフに付し、カラムを水洗した後、目的物を０．５Ｎアンモニア水で溶出した。溶出フラクションを減圧濃縮し、残渣を強塩基性イオン交換樹脂〔オルガノ（株）製、商品名：ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ  ＣＧ−５０〕（ＮＨ４型）のカラムクロマトグラフに付し、水で溶出した。溶出フラクションを減圧濃縮し、残渣をエタノール５ｍＬ中で加熱還流した後、５℃の恒温室中で一夜放置した。
得られた析出固体を吸引により濾取し、３，４−ジデオキシ−４−［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトール３３ｍｇを得た（収率：６５．０％）。
ＦＴ−ＩＲ（ν，ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４５９，３２９７，２９５５，１０８９，１０５７，１０３７，５６９
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ，δ）：１．５１（ｄｄ，１Ｈ），２．０５（ｄｄ，１Ｈ），２．８３−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．８５（ｍ，１０Ｈ）
以上説明した本発明の製造法の概要をスキームに示すと以下のようになる。
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産業上の利用可能性
本発明の製造法によれば、ボグリボースを低コストかつ安全な方法で簡便に製造することができる。また、本発明によれば、ボグリボースの製造に好適に使用しうるボグリボースの製造中間体である式（ＶＩ）で表されるイノシトール誘導体が提供される。
【国際調査報告】
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