(57)【要約】（Ａ）製剤全体の０．１〜５Ｗ／Ｖ％のミノキシジル（Ｂ）ポリエチレングリコール、ならびに（Ｃ）１，３−ブチレングリコールおよびグリセリンから選ばれる１種または２種、を含有することを特徴とする持続性育毛製剤は、１日１回の塗布で優れた育毛作用を得ることができ、さらに使用感にも優れた持続性ミノキシジル製剤である。本発明により、塗布の手間を少なくし、使用感に優れたミノキシジル製剤を提供することが可能になった。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）製剤全体の１〜５Ｗ／Ｖ％のミノキシジル（Ｂ）ポリエチレングリコール、ならびに（Ｃ）１，３−ブチレングリコールおよびグリセリンから選ばれる１種または２種、を含有することを特徴とする持続性育毛製剤。
【請求項２】
（Ｂ）成分および（Ｃ）成分の合計量が製剤全体の５〜２０Ｗ／Ｖ％の配合量である請求の範囲１記載の持続性育毛剤。
【請求項３】
さらに乳酸メンチルを配合した請求の範囲１記載の持続性育毛製剤。
【請求項４】
乳酸メンチルの配合量が製剤全体の０．１〜５Ｗ／Ｖ％である請求の範囲３記載の持続性育毛剤。
【請求項５】
製剤のｐＨが５．５〜９．５の範囲である請求の範囲１記載の持続性育毛製剤。
【請求項６】
さらにパントテニルエチルエーテルを配合した請求の範囲１記載の持続性育毛製剤。
【請求項７】
パントテニルエチルエーテルの配合量が製剤全体の０．５〜１％である請求の範囲６記載の持続性育毛剤。
【請求項８】
界面活性剤を実質的に配合しないことを特徴とする請求の範囲１記載の持続性育毛剤。
【請求項９】
（Ａ）製剤全体の１〜５Ｗ／Ｖ％のミノキシジル（Ｂ）ポリエチレングリコール、ならびに（Ｃ）１，３−ブチレングリコールおよびグリセリンから選ばれる１種または２種、を含有する持続性育毛製剤による禿、薄毛の治療方法。
【請求項１０】
育毛剤または発毛剤を製造するための（Ａ）製剤全体の１〜５Ｗ／Ｖ％のミノキシジル（Ｂ）ポリエチレングリコール、ならびに（Ｃ）１，３−ブチレングリコールおよびグリセリンから選ばれる１種または２種、からなる組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ミノキシジルを有効成分とする持続性の育毛製剤に関する。
従来技術
ミノキシジルは化学名を６−（１−ピペリジニル）−２，４−ピリミジンジアミン−３−オキサイドと称し、米国特許第４，１３９，６１９号に育毛剤としての適応が記載されている他、育毛、養毛作用について多数の報告がある。
ミノキシジル製剤は優れた育毛効果を有するものの、十分な効果を発揮するには１日に数回の塗布が必要であった。この様な塗布の手間を低減させるため、特開平１０−２６５３４３号、特開２００１−３４８３１４などでは１日１回の塗布で十分な育毛作用を得ることのできる持続性のミノキシジル製剤についても報告がされているが、さらに優れたものが求められていた。
また、ミノキシジル製剤で十分な育毛効果を得るためには長期間の継続的な投与が必要である。しかし、十分な使用実感が無いと使用者が継続使用を断念することが多くなり、結果的に十分な育毛効果が得られないなど、本来の有効性が導き出せないことがあった。そのためミノキシジル製剤においては、使用実感は非常に重要である。
従来のローション剤は、投与直後にアルコールの揮発に伴う一過性の使用実感が感じられたものの、薬剤がじわじわと浸透して行く実感を感じ難かったり、その効果が持続しているという実感も得難かった。
本発明は、１日１回の塗布で優れた育毛作用を得ることができ、さらに使用感にも優れた持続性ミノキシジル製剤を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明者らは、頭皮に塗布した製剤から頭皮へのミノキシジルの浸透力と使用実感を保持するための条件を、ミノキシジル製剤の組成面から検討していたところ、特定の多価アルコールを組み合わせて溶剤として使用すると持続した浸透性の保持が図れることを見出した。
すなわち本発明は、（Ａ）製剤全体の１〜５Ｗ／Ｖ％のミノキシジル（Ｂ）ポリエチレングリコール、ならびに（Ｃ）１，３−ブチレングリコールおよびグリセリンから選ばれる１種または２種、を含有することを特徴とする持続性育毛製剤である。
本発明で配合するミノキシジルの配合量は製剤全体（エアゾール剤のときは原液中）の１〜５Ｗ／Ｖ％（以下「Ｗ／Ｖ％」は、単に「％」で示すことがある）である必要があり、３〜５％が好ましい。配合量が少ないと育毛効果が不十分であり、配合量が多すぎるとミノキシジルの結晶が析出することがあるからである。
本発明では１，３−ブチレングリコールおよびグリセリンから選ばれる少なくとも１種とポリエチレングリコールを組み合わせて用いる必要がある。それらの多価アルコールの合計配合量は製剤全体の５〜２０％の配合量が好ましく、９〜２０％がより好ましく、９〜１５％がさらに好ましい。配合量が少ないと持続した効果が得にくく、配合量が多すぎると使用感の低下を招くからである。
本発明において、ポリエチレングリコール１質量部に対する他の多価アルコールの配合量は、０．１〜１０質量部が好ましく、０．５〜５質量部がさらに好ましく、１〜４質量部が最も好ましい。
また、１，３−ブチレングリコールおよびグリセリンのそれぞれの配合量は、ポリエチレングリコール１質量部に対して０．１〜５質量部が好ましく、０．２５〜５質量部がさらに好ましく、０．５〜２．５質量部が最も好ましい。
本発明では、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコールおよびグリセリンを同時に配合することもできるが、その場合にはグリセリンの配合量は製剤全体の４〜５％が好ましい。この範囲であると、ミノキシジルの溶解性が高く、またべたつきが少なくなるなど使用感にも優れているからである。
ここで、本発明で用いるポリエチレングリコールとしては重合度が３００〜４０００のものが好ましく、３００〜１０００のものがさらに好ましく、重合度が４００のポリエチレングリコールが特に好ましい。重合度が３００未満であるとポリエチレングリコールの品質保持が難しく、重合度が大きくなると使用感が悪くなり、また、その性状から製剤の製造が難しくなるからである。
本発明で用いるグリセリンは含量約９８％の濃グリセリンのことであり、通常用いられる含量約８５％のものを用いる場合にはその含有する水分量を考慮して配合量を決定する必要がある。
本発明では、さらに乳酸メンチルを配合すると、継続した薬剤の浸透実感が得られるため使用を継続しやすく、十分な効果を引き出すために有効である。
本発明で使用感向上のために配合する乳酸メンチルの配合量は製剤全体の０．１〜５％が好ましい。０．１％未満であると塗布時に与える浸透感が不十分であり、５％より多く配合してもそれ以上の浸透感は望めないからである。
本発明の持続性育毛剤の溶媒としては、エタノール、水またはそれらの混合液が好ましい。この場合の配合量はエタノールは４０〜８２％程度の範囲、水は５〜３０％の範囲が好ましい。特にエタノールを配合すると塗布直後のエタノール揮発による良好な使用感が得られることから好ましい。
本発明の持続性育毛製剤は、主薬成分のミノキシジルの安定性、使用感、使用時の肌への刺激感、薬物の浸透性などの点からｐＨ５．５〜９．５が好ましく、５．５〜６．５の範囲がさらに好ましい。このｐＨの調整には、通常用いられる酸および塩基を用いることができるが、製剤の調製や安定性の観点から好ましいものとしてクエン酸、塩酸、乳酸、リン酸およびそれらの塩などがあげられ、さらに好ましくは皮膚への影響が少ないリン酸およびその塩があげられる。
本発明の持続性育毛製剤では、必須成分の他、他の必要な活性成分や補助成分を加えることができる。本発明の持続性育毛製剤に添加、配合することが好ましい薬効成分としては、メントール、ビタミンＥアセテート、パントテニルエチルエーテル、ヒノキチオール、塩酸ピリドキシン、グリチルレチン酸および塩酸ジフェンヒドラミンからなる群より選ばれた成分をあげることができる。これらの選択成分のうち、持続効果の点からはメントールおよびパントテニルエチルエーテルが好ましい。
これら選択成分の添加量は、特に制約はなく、使用感やミノキシジルの安定性あるいは溶剤系組成等を考慮しながら実験的に定めることができる。例えば、特に好ましい選択成分であるパントテニルエーテルは、最終組成物中で０．５〜１．０％程度となるよう配合すると塗布時の清涼感が向上し、製剤全体の使用感が向上することから好ましい。
本発明の持続性育毛製剤においては、上記した成分の他、一般の外用剤に使用される種々の活性成分や補助成分、例えば、賦形剤、血管拡張剤（塩化カルプロニウム、ニコチン酸ベンジル、センブリ抽出液、オタネニンジンエキス、トウガラシチンキなど）、抗ヒスタミン剤（塩酸イソチペンジルなど）、抗炎症剤（グアイアズレンなど）、角質溶解剤（尿素、サリチル酸など）、殺菌剤（グルコン酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノール、第４級アンモニウム塩、ピロクトンオラミンなど）、保湿剤（ヒアルロン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸など）、各種動植物（イチイ、ボタンピ、カンゾウ、オトギリソウ、附子、ビワ、カワラヨモギ、コンフリー、アシタバ、サフラン、サンシシ、ローズマリー、セージ、モッコウ、セイモッコウ、ホップ、プラセンタなど）の抽出物、ビタミン類（酢酸レチノール、アスコルビン酸、硝酸チアミン、シアノコバラミン、ビオチンなど）、抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエン、ピロ亜硫酸ナトリウム、トコフェロール、エデト酸ナトリウム、アスコルビン酸、イソプロピルガレートなど）、溶解補助剤（アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート類、プルロニック類、各種植物油、各種動物油、アルキルグリセリルエーテル、炭化水素類など）、代謝賦活剤、ゲル化剤（水溶性高分子など）、粘着剤、香料、清涼化剤（ハッカ油、カンフルなど）、染料などの通常使用される成分を本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。
ここで、通常外用剤に配合されることが多い成分である界面活性剤は、ミノキシジルの皮膚吸収に影響を与え、また使用感を低下させることがあるため、本発明の持続性育毛製剤には実質的に界面活性剤を配合しない方が好ましい。
本発明の持続性育毛製剤必須成分および必要があれば他の配合成分を配合して、通常の方法でローション剤、エアゾール剤、トニック剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤などの適当な外用製剤にして使用することができる。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例および試験例により、本発明をさらに具体的に説明する。
実施例１〜３
以下の表記載の処方で、精製水以外の成分を混合、攪拌して溶解し、精製水を加えて全量１００ｍＬとして実施例１〜３および比較例１のローション剤を調製した。
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試験例１（血中濃度測定試験）
ウィスター系ラット雄性（８週齢）の腹部を除毛し、エーテル麻酔下で背位に固定し、腹部の一定面積（２×３ｃｍ）に対し、１４Ｃ−ミノキシジルを用いて調製した実施例１〜３および比較例１のローション剤を各３０μＬ塗布した。１群４匹で所定の時間（０．５、１、２、４、６、８、１０、２４時間）ごとに頸部静脈より採血し、血液中のミノキシジル濃度を液体シンチュレーションカウンターで測定することにより血中ミノキシジル濃度を測定した。
結果を表２に示した。また、本結果の推移を図１に示した。
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実施例４
ミノキシジル１ｇ、１，３−ブチレングリコール５ｇ、マクロゴール４００  ５ｇおよびエタノール７０ｇを混合、攪拌して溶解し、精製水を加えて全量１００ｍＬとしてローション剤を調製した。
実施例５
ミノキシジル１ｇ、乳酸メンチル１ｇ、マクロゴール４００  ５ｇ、グリセリン５ｇおよびエタノール７０ｇを混合、攪拌して溶解し、精製水を加えて全量１００ｍＬとしてローション剤を調製した。
実施例
実施例１と同様にして、以下の表３〜表８に示した組成で、実施例および比較例のローション剤を調製した。
なお、表中「実」は実施例、「比」は比較例を示した。
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試験例２
以下の表９に示した処方について使用感試験を行った。
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使用感については、製剤から薬剤が浸透している実感を、心地よい刺激感の有無を回答してもらう形式でスコア付けを行った。
試験は被験者の一方の側頭部に本発明品、反対の側頭部に比較品をそれぞれ０．５ｍＬ（被験者２名）または１ｍＬ（被験者１名）塗布し、投与直後から９０分間、５〜３０分毎に被験者にスコアを付けさせて行った。
スコアは、５：強い浸透感を感じた、４：中程度の浸透感を感じた、３：浸透感を感じた、２：わずかな浸透感を感じた、１：浸透感を感じなかった、の５段階で評価した。
結果を表１０、表１１、図２および図３に示した。
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実施例２２
実施例４で調製したローション剤３０ｍＬをエアゾール缶に充填し、さらにジメチルエーテル７０ｍＬを加えてエアゾール剤とした。また、実施例５のローション剤も同様にしてエアゾール剤とすることが可能である。
実施例
表１０に示した処方で、常法により液剤を得た。
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試験例２
ウィスター系ラット雄性（８週齢）の腹部を除毛し、エーテル麻酔下で背位に固定し、腹部の一定面積（２×３ｃｍ）に対し、１４Ｃ−ミノキシジルを用いて、表１１に示した処方で調製した被検ローション剤を各３０μＬ塗布した。１群４匹で所定の時間（０．５、１、２、４、６、８、１０、２４時間）ごとに頸部静脈より採血し、血液中のミノキシジル濃度を液体シンチュレーションカウンターで測定することにより血中ミノキシジル濃度を測定した。結果を表１２および図４に示した。
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実施例・試験例
表１３に示した処方で、試験例２と同様にしてラット血中ミノキシジル濃度を経時的に測定した。結果を表１４、表１５、図５および図６に示した。
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産業上の利用可能性
本発明により、１日１回の塗布でも優れた効果を有し、使用実感が持続する商品性に優れた育毛剤の提供が可能となった。
【図面の簡単な説明】
図１  ラットの血中ミノキシジル濃度の推移を示した図であり、縦軸に濃度（ｎｇ  ｅｑ．／ｍＬ）、横軸に経過時間を示した。
図２  乳酸メンチル配合の有無による使用感試験の結果を示した図であり、縦軸に使用感の評価結果、横軸に塗布後の経過時間を示した。
図３  乳酸メンチル配合の有無による使用感試験の結果を示した図であり、縦軸に使用感の評価結果、横軸に塗布後の経過時間を示した。
図４  ラットの血中ミノキシジル濃度の推移を示した図であり、縦軸に濃度（ｎｇ  ｅｑ．／ｍＬ）、横軸に経過時間を示した。
図５  ラットの血中ミノキシジル濃度の推移を示した図であり、縦軸に濃度（ｎｇ  ｅｑ．／ｍＬ）、横軸に経過時間を示した。
図６  ラットの血中ミノキシジル濃度の推移を示した図であり、縦軸に濃度（ｎｇ  ｅｑ．／ｍＬ）、横軸に経過時間を示した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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