(57)【要約】次の反応式に従う製造法により、抗菌剤として有用な化合物（２）が、安価かつ高収率で提供できる。2003097634.tif 000049
2003097634.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（３）
2003097634.tif 000037
［式中、Ｒは、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、または炭素数１から６のアルコキシ基を示し、Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から６のアルコキシ基を示す。］
で表される化合物を、式（４）
2003097634.tif 000038
［式中、Ｒ３は、水素原子またはアミノ基の保護基を示す。］
で表される化合物と反応させて式（５）
2003097634.tif 000039
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、先の定義に等しい。］
で表される化合物を得、これをオルトギ酸アルキルと反応させて式（６）
2003097634.tif 000040
［式中、Ｒ’は、炭素数１から６のアルキル基を示し、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は先の定義に等しい。］
で表される化合物を得、これに式（７）
2003097634.tif 000041
で表される化合物を反応させて式（８）
2003097634.tif 000042
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は先の定義に等しい。］
で表される化合物を得、これを閉環させ、得られる閉環化合物を続いてエステル加水分解を行うことを特徴とする式（２）
2003097634.tif 000043
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は先の定義に等しい。］
で表される化合物の製造法。
【請求項２】
式（４）で表される化合物を反応させる工程が、塩基存在下に反応を実施する工程である請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
塩基が、トリメチルアミン、トリエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、アンモニア、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムである請求項２に記載の製造法。
【請求項４】
塩基がトリエチルアミンである請求項２に記載の製造法。
【請求項５】
式（７）で表される化合物を反応させる工程が、式（７）の化合物の酸付加塩を使用し、かつ塩基存在下に反応を実施する工程である請求項１から４のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項６】
式（７）で表される化合物の塩が、塩酸、硫酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、またはフマール酸の塩である請求項５に記載の製造法。
【請求項７】
塩基が、トリメチルアミン、トリエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、アンモニア、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムである請求項５または６に記載の製造法。
【請求項８】
式（７）で表される化合物の塩がｐ−トルエンスルホン酸塩であり、塩基がトリエチルアミンである請求項５に記載の製造法。
【請求項９】
Ｒ１がフッ素原子である請求項１から８のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１０】
Ｒ２が水素原子である請求項１から９のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１１】
Ｒ２がメトキシ基である請求項１から９のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１２】
Ｒ３におけるアミノ基の保護基が、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アシル基、アラルキル基、アルコキシアルキル基及び置換シリル基よりなる群から選ばれる基である請求項１から１１のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１３】
Ｒ３におけるアミノ基の保護基が、アラルキルオキシカルボニル基及びアシル基よりなる群から選ばれる基である請求項１２に記載の製造法。
【請求項１４】
Ｒ３が第三級ブトキシカルボニル基またはアセチル基である請求項１３に記載の製造法。
【請求項１５】
Ｒがエトキシ基またはメトキシ基である請求項１から１４のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１６】
Ｒ’がエチル基またはメチル基である請求項１から１５のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項１７】
式（８）
2003097634.tif 000044
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は先の定義に等しい。］
で表される化合物を閉環させ、得られる閉環化合物を続いてエステル加水分解することを特徴とする式（２）
2003097634.tif 000045
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は先の定義に等しい。］
で表される化合物の製造法。
【請求項１８】
Ｒ１がフッ素原子である請求項１７に記載の製造法。
【請求項１９】
Ｒ２が水素原子である請求項１７または１８に記載の製造法。
【請求項２０】
Ｒ２がメトキシ基である請求項１７または１８に記載の製造法。
【請求項２１】
Ｒ３におけるアミノ基の保護基が、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アシル基、アラルキル基、アルコキシアルキル基及び置換シリル基よりなる群から選ばれる基である請求項１７から２０のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項２２】
Ｒ３におけるアミノ基の保護基が、アラルキルオキシカルボニル基及びアシル基よりなる群から選ばれる基である請求項２１に記載の製造法。
【請求項２３】
Ｒ３が第三級ブトキシカルボニル基またはアセチル基である請求項２２に記載の製造法。
【請求項２４】
Ｒがエトキシ基またはメトキシ基である請求項１７から２３のいずれか一項に記載の製造法。
【請求項２５】
式（５）
2003097634.tif 000046
［式中、Ｒは、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、または炭素数１から６のアルコキシ基を示し、Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から６のアルコキシ基を示し、Ｒ３は、水素原子またはアミノ基の保護基を示す。］
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項２６】
Ｒ１がフッ素原子である請求項２５に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項２７】
Ｒ２が水素原子である請求項２５または２６に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項２８】
Ｒ２がメトキシ基である請求項２５または２６に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項２９】
Ｒが、エトキシ基またはメトキシ基である請求項２５から２８のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項３０】
Ｒ３におけるアミノ基の保護基が、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アシル基、アラルキル基、アルコキシアルキル基及び置換シリル基よりなる群から選ばれる基である請求項２５から２９のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項３１】
Ｒ３が、アラルキルオキシカルボニル基及びアシル基よりなる群から選ばれる基である請求項３０に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項３２】
Ｒ３が、第三級ブトキシカルボニル基またはアセチル基である請求項２５から２８のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項３３】
式（６）
2003097634.tif 000047
［式中、Ｒは、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、または炭素数１から６のアルコキシ基を示し、Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から６のアルコキシ基を示し、Ｒ３は、水素原子またはアミノ基の保護基を示し、Ｒ’は、炭素数１から６のアルキル基を示す。］
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項３４】
Ｒ１がフッ素原子である請求項３３に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項３５】
Ｒ２が水素原子である請求項３３または３４に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項３６】
Ｒ２がメトキシ基である請求項３３または３４に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項３７】
Ｒが、エトキシ基またはメトキシ基である請求項３３から３６のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項３８】
Ｒ’が、エチル基またはメチル基である請求項３３から３７のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項３９】
Ｒ３におけるアミノ基の保護基が、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アシル基、アラルキル基、アルコキシアルキル基及び置換シリル基よりなる群から選ばれる基である請求項３３から３８のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項４０】
Ｒ３が、アラルキルオキシカルボニル基及びアシル基よりなる群から選ばれる基である請求項３９に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項４１】
Ｒ３が、第三級ブトキシカルボニル基またはアセチル基である請求項３３から３８のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項４２】
式（８）
2003097634.tif 000048
［式中、Ｒは、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、または炭素数１から６のアルコキシ基を示し、Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から６のアルコキシ基を示し、Ｒ３は、水素原子またはアミノ基の保護基を示す。］
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項４３】
Ｒ１がフッ素原子である請求項４２に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項４４】
Ｒ２が水素原子である請求項４２または４３に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項４５】
Ｒ２がメトキシ基である請求項４２または４３に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項４６】
Ｒが、エトキシ基またはメトキシ基である請求項４２から４５のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項４７】
Ｒ３におけるアミノ基の保護基が、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アシル基、アラルキル基、アルコキシアルキル基及び置換シリル基よりなる群から選ばれる基である請求項４２から４６のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項４８】
Ｒ３が、アラルキルオキシカルボニル基及びアシル基よりなる群から選ばれる基である請求項４７に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【請求項４９】
Ｒ３が、第三級ブトキシカルボニル基またはアセチル基である請求項４２から４６のいずれか一項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本願発明は、抗菌活性及び安全性の高いキノロンカルボン酸誘導体の製造中間体の製法及びその製法における重要な製造中間体に関するものである。
背景技術
キノロンカルボン酸の各種誘導体は、合成抗菌薬として医療に汎用されているが、耐性菌や副作用が治療上の大きな問題となっている。その様な問題の解決を図る目的で、多くのキノロンカルボン酸誘導体が合成され、その抗菌活性や安全性面の研究がなされている。
一般式（イ）で示される下記の化合物は、強力な抗菌活性を有する（特許第２７１４５９７号）。
2003097634.tif 000003
［式中、Ｒ１０はアミノ基、メチルアミノ基、水酸基、チオール基、又は水素原子を意味し、Ｒ１１は次の置換基
2003097634.tif 000004
（式中、Ｒ１２及びＲ１３は共同してメチレン鎖を形成し、３から６員環を形成する）であるか、４位の炭素原子にシクロプロパンがスピロ結合した３−ヒドロキシピロリジニル基を意味する。ＡはＣ−Ｘ３（式中、Ｘ３はハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、トリフルオロメチル基、又は水素原子を意味する）又は窒素原子を意味する。Ｘ１及びＸ２は各々独立してハロゲン原子を意味し、Ｚは水素原子、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシアルキル基、炭素数１から６のアルキル鎖のフェニルアルキル基、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニルオキシ基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、又は３−アセトキシ−２−オキソブチル基を意味する。］
この一般式（イ）で表される化合物の中でも、特に下記の化合物（１）
2003097634.tif 000005
［式中、Ｒ１４は、メトキシ基、または塩素原子を示す。］
は、強力な抗菌活性を有するばかりではなく、一般毒性はもとより安全性にも優れ、耐性菌や安全性の問題を解決できる化合物である。
化合物（１）のうち、Ｒ１４がメトキシ基の場合を例にとって、当該化合物の従来技術による製法を下式に示す。
2003097634.tif 000006
［式中、Ｒはアミノ基の保護基を示す。この置換基Ｒの定義は本発明とは無関係である。］
この製法では１位にフルオロシクロプロピルアミノ基が導入されたキノロン母核化合物の７位にピロリジン化合物を置換反応させてピロリジニル基を導入している。
また、この製法では下記化合物（７）
2003097634.tif 000007
を１位の置換基の導入のために製造の初期段階で母核に導入させていた。
しかしながら、化合物（７）は製造コストが極めて高く、従来の製法では製造の初期段階にて使用することから、化合物（１）の製造コストの負荷を大きくするという問題があり、化合物（７）を製造の後半段階にて導入して製造コストの負荷を軽減するための解決策が求められてきた。
そこで、本発明は、優れた抗菌活性と高い安全性を有する上記のキノロンカルボン酸誘導体（１）の製造中間体である、化合物（２ａ）
2003097634.tif 000008
［式中、Ｒ１５は、メトキシ基、または水素原子を示す。］
の工業的に有利な製法と、その製法における重要な製造中間体を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明者らは、キノロンカルボン酸誘導体（１）の製造中間体（２ａ）を効率よく製造する方法について鋭意検討した結果、式（３）の化合物にピロリジン化合物を反応させてピロリジン置換基を導入し、キノロン環形成のための閉環反応直前に前記化合物（７）を反応させれば化合物（２ａ）を含む中間体が工業的に有利に製造できることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、
式（３）
2003097634.tif 000009
［式中、Ｒは、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、または炭素数１から６のアルコキシ基を示し、Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から６のアルコキシ基を示す。］
で表される化合物を、式（４）
2003097634.tif 000010
［式中、Ｒ３は、水素原子またはアミノ基の保護基を示す。］
で表される化合物と反応させて式（５）
2003097634.tif 000011
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、先の定義に等しい。］
で表される化合物を得、これをオルトギ酸アルキルと反応させて式（６）
2003097634.tif 000012
［式中、Ｒ’は、炭素数１から６のアルキル基を示し、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は先の定義に等しい。］
で表される化合物を得、これに式（７）
2003097634.tif 000013
で表される化合物を反応させて式（８）
2003097634.tif 000014
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は先の定義に等しい。］
で表される化合物を得、これを閉環させ、得られる閉環化合物を続いてエステル加水分解を行うことを特徴とする式（２）
2003097634.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は先の定義に等しい。］
で表される化合物の製造法；
式（８）
2003097634.tif 000016
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は先の定義に等しい。］
で表される化合物を閉環させ、得られる閉環化合物を続いてエステル加水分解することを特徴とする式（２）
2003097634.tif 000017
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は先の定義に等しい。］
で表される化合物の製造法；
式（５）
2003097634.tif 000018
［式中、Ｒは、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、または炭素数１から６のアルコキシ基を示し、Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から６のアルコキシ基を示し、Ｒ３は、水素原子またはアミノ基の保護基を示す。］
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物；
式（６）
2003097634.tif 000019
［式中、Ｒは、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、または炭素数１から６のアルコキシ基を示し、Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から６のアルコキシ基を示し、Ｒ３は、水素原子またはアミノ基の保護基を示し、Ｒ’は、炭素数１から６のアルキル基を示す。］
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物；
式（８）
2003097634.tif 000020
［式中、Ｒは、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、または炭素数１から６のアルコキシ基を示し、Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から６のアルコキシ基を示し、Ｒ３は、水素原子またはアミノ基の保護基を示す。］
で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
化合物（２）は、化合物（３）から下記の工程で製造することができる。
2003097634.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ及びＲ’は前記と同じ。］
化合物（３）において、Ｒ１及びＲ２は水素原子、フッ素原子、塩素原子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から６のアルコキシ基を示すが、これらの置換基は化合物（３）とアミン化合物（４）の反応を阻害しないものであれば特に限定はされない。これらのうち、Ｒ１としてはフッ素原子が好ましく、Ｒ２としてはメトキシ基または水素原子が好ましい。
アミン化合物（４）において、Ｒ３は水素原子、またはアミノ基の保護基を示す。アミノ基の保護基としては、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アシル基、アラルキル基、アルコキシアルキル基、および置換シリル基からなる群から選ばれるものでよい。これらのアミノ基の保護基は化合物（３）とアミン化合物（４）の反応を阻害せず、また、化合物（１）の製造において有効に脱保護できるものであれば特に限定はされない。Ｒ３としては、これらのうち、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アシル基、アルコキシアルキル基、または置換シリル基が好ましく、アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アシル基がより好ましい。
アルコキシカルボニル基としては、１〜３個のハロゲン原子が置換してもよいＣ１−６アルコキシカルボニル基が挙げられ、具体的には第三級ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等を挙げることができ、第三級ブトキシカルボニル基が好ましい。
アラルキルオキシカルボニル基としては、Ｃ１−６アルコキシ基又はニトロ基が置換してもよいＣ７−２０アラルキルオキシカルボニル基が挙げられ、具体的にはベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができ、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）が好ましい。
アシル基としては、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子等が置換していてもよいＣ２−６アルカノイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等が挙げられ、具体的にはアセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基を挙げることができ、アセチル基が好ましい。
アラルキル基としては、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基等が置換していてもよいＣ７−２０アラルキル基が挙げられ、具体的には１−フェニルエチル基、ベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等を挙げることができる。
アルコキシアルキル基としては、ハロゲン原子が置換していてもよいＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−５環状エーテル基等が挙げられ、具体的にはメトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基、テトラヒドロフラニル基等を挙げることができる。
置換シリル基としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基、トリ−Ｃ７−２０アラルキルシリル基、Ｃ１−６アルキルジフェニルシリル基等が挙げられ、具体的にはトリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等を挙げることができる。
Ｒとしてはカルボン酸エステルを形成し得る基であれば特に制限はない。このようなＲとしては、例えば、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、あるいは炭素数１から６のアルコキシ基を挙げることができる。これらの具体例としては、フェニルオキシ基、ベンジルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等を挙げることができる。またこれらはハロゲン原子やアルキル基などを置換基としてさらに有していてもよい。Ｒとしては、炭素数１から６のアルキル基を使用するのが簡便で好ましく、これらの中でもメチル基およびエチル基が好ましい。
化合物（５）を得る工程について説明する。この工程は、化合物（３）とアミン化合物（４）とを反応させることによって達成される。用いるアミン化合物（４）は、遊離塩基であってもよいし、無機酸または有機酸との塩であってもよい。アミン化合物は１当量以上を用いることが望ましい。
本工程は塩基存在下に実施するのが好ましい。すなわち、この工程においては反応の進行に伴ってＨＦが生成するため、このＨＦが例えば必要な保護基を脱離させる、アミン化合物と塩を形成して化合物（３）との反応を阻害する、反応缶を腐食させる、さらにＨＦが公害面での問題を引き起こすことなどが予想されるためである。これらの問題を予防するために本工程は塩基存在下に実施することが望ましい。塩基の使用量は１当量以上を使用するのが好ましい。また、本工程を化合物（４）の酸付加塩にて実施するときにはこの塩を遊離塩基とするためにも塩基が必要である。
アミン化合物（４）の塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマール酸等の無機酸もしくは有機酸の塩を挙げることができる。また、それらの塩は、水和物または溶媒和物となっていてもよい。
本工程において使用される塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の有機塩基、またはアンモニア、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を挙げることができるが、第三級アミン、特にトリエチルアミンが好ましい。
反応溶媒としては、反応を阻害しなければ特に限定はされないが、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等を挙げることができ、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。
反応温度は、反応液の凝固点から沸点の間で任意に選択可能であるが、好ましくは室温から反応液の沸点の間である。また、反応時間は、原料消失を確認するまでであるが、通常は１時間から１００時間であり、好ましくは１時間から２４時間である。
化合物（６）を得る工程について説明する。この反応は、化合物（５）とオルトギ酸アルキルとを無水酢酸中で反応させればよい。化合物（５）は必ずしも単離精製したものを用いる必要はないが、単離精製したものを用いる方が好ましい。オルトギ酸アルキルおよび無水酢酸は１当量以上を用いることが好ましい。
なお、オルトギ酸アルキルとしては炭素数１から６のアルキル基を有するものでよいが、オルトギ酸エチルまたはオルトギ酸メチルが好ましい。なお、このオルトギ酸アルキルのアルキル基部分が化合物（６）におけるＲ’となる。すなわち、Ｒ’としてはエチル基またはメチル基が好ましい。
また、反応促進のために、硫酸などの無機酸、酢酸などの有機酸、塩化亜鉛などのルイス酸を触媒として添加してもよい。
反応溶媒としては、反応を阻害しなければ特に限定はされないが、オルトギ酸アルキルを溶媒兼用で使用するのが好ましい。
反応温度は、反応液の凝固点から沸点の間で任意に選択可能であるが、好ましくは室温から溶媒の沸点の間である。また、反応時間は、原料消失を確認するまでであるが、通常は１時間から１００時間であり、好ましくは１時間から６時間である。
化合物（８）を得る工程について説明する。反応は、化合物（６）とアミン化合物（７）とを塩基存在下溶媒中で反応させればよい。化合物（６）は必ずしも単離精製したものを用いる必要はないが、単離精製したものを用いる方が好ましい。
塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の有機塩基、またはアンモニア、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を挙げることができるが、第三級アミン、特にトリエチルアミンが好ましい。塩基の量は、アミン化合物（７）が酸付加塩であるときは、これを遊離塩基とするのに必要な当量に加えて、反応により生成するフッ化水素の捕捉に必要な当量以上の塩基を用いるのがよい。
化合物（７）は酸付加塩となっていてもよい。このような酸付加塩を形成する酸は無機酸でも有機酸であってもいずれでもよいが、例えば無機酸としては塩酸、硫酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等を挙げることができ、また有機酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸（スルホン酸類、これらはハロゲン原子、アルキル基などの置換基をさらに有していてもよい。）、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、またはフマール酸（カルボン酸類）を挙げることができる。
反応溶媒としては、反応を阻害しなければ特に限定はされないが、例えばトルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等を挙げることができ、トルエンが好ましい。
反応温度は、反応液の凝固点から沸点の間で任意に選択可能であるが、好ましくは室温である。また、反応時間は、原料消失を確認するまでであるが、通常は３０分から２４時間であり、好ましくは３０分から６時間である。
化合物（２）を得る工程について説明する。反応は、化合物（８）を塩基の存在下、溶媒中で反応させればよい。また相間移動触媒を共存させてもよい。化合物（８）は必ずしも単離精製したものを用いる必要はないが、単離精製したものを用いる方が好ましい。
塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の有機塩基、またはアンモニア、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を挙げることができるが、水酸化カリウムが好ましい。塩基の量は、閉環反応時に生成するフッ化水素の捕捉およびエステルの加水分解に必要な当量以上の塩基を用いるのがよい。塩基は反応系に直接添加、または水などの溶媒に溶解して添加する方法を挙げることができるが、水溶液として添加するのがよい。また、塩基またはその溶液は反応溶媒と必ずしも混和する必要はない。
反応溶媒としては、反応を阻害しなければ特に限定はされないが、例えばトルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等を挙げることができ、トルエンが好ましい。
相間移動触媒としては、反応を進行させるものであれば特に限定はされないが、第四級ブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）が好ましい。
反応温度は、反応液の凝固点から沸点の間で任意に選択可能であるが、好ましくは室温から反応液の沸点の間である。また、反応時間は、原料消失を確認するまでであるが、通常は１時間から１００時間であり、好ましくは１時間から２４時間である。
本発明の製法において、化合物（２）は通常の操作により単離し、精製すればよい。すなわち、例えば反応液に適切な酸を添加してｐＨを調整した後、冷却下で攪拌し、析出した化合物（２）の結晶を濾取する方法や、反応液に適切な酸を添加してｐＨを調整した後、適切な抽出溶媒を加えて化合物（２）を抽出し、抽出液を濃縮した後、適切な抽出溶媒で再結晶する方法等が利用できる。
上記の製造法において、化合物（２）は遊離体として得てもよいし、塩として得てもよい。塩の例としては、塩酸、硫酸、硝酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマール酸等の無機酸もしくは有機酸の塩、あるいはナトリウム、カリウム、カルシウム、リチウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。さらには、化合物（２）が遊離体または塩のいずれの場合においても、溶媒和物として得てもよく、溶媒和物としては、水、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、アセトン等の溶媒和物の他に、空気中の水分を吸収して形成された水和物等を挙げることができる。
実施例
次に参考例及び実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。
参考例１：エチル  ２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイルアセテート
2003097634.tif 000022
２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシ安息香酸（１０．００ｇ，４８．５２ｍｍｏｌ）、トルエン（５０ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）の溶液に、塩化チオニル（５．６ｍＬ，１．５ｅｑ）を添加し、加熱還流下にて１時間攪拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、残留物にトルエン（１０ｍＬ）を加えて共沸した（３回）。共沸後の残留物にトルエン（５０ｍＬ）を加え、マロン酸ジエチル（７．７７ｇ，１．０ｅｑ）、マグネシウムエトキシド（１１．１０ｇ，２．０ｅｑ）を添加し、２５℃で１時間攪拌した。冷却後、硫酸（１９．０ｇ，４．０ｅｑ）／水（５０ｍＬ）にて有機層を洗浄し、更に飽和食塩水（５０ｍＬ）にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物に水（５０ｍＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１２０ｍｇ）を添加し、加熱還流下１６時間攪拌した。放冷後、トルエン（３０ｍＬ）にて有機層抽出（２回）し、有機層に炭酸水素ナトリウム（２．０ｇ）／水（３０ｍＬ）、および飽和食塩水（３０ｍＬ）にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物を微黄色オイルとして１１．８７ｇ（８９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｍ）
ＭＡＳＳ：ｍ／ｅ＝２７６（ＥＩＭＳ）
実施例１：エチル  ４−｛７−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル｝−２，５−ジフルオロ−３−メトキシベンゾイルアセテート
2003097634.tif 000023
エチル  ２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイルアセテート（５．００ｇ，１８．１０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５０ｍＬ）、トリエチルアミン（５．１ｍＬ，２．０ｅｑ）の溶液に、７−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（３．８４ｇ，１．０ｅｑ）を添加し、２５℃にて３日間、更に５０℃にて４時間攪拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、残留物にトルエン（５０ｍＬ）を加えて溶解後、水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）にて有機層を洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に付し、フラクションを合わせた後に溶媒を減圧留去し、標題化合物を黄緑色オイルとして６．３０ｇ（７４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６４−０．９０（４Ｈ，ｍ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３５（９Ｈ，ｓ），３．２８−４．２５（５Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１４．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｍ）
ＭＡＳＳ：ｍ／ｅ＝４６９（ＥＩＭＳ）
実施例２：エチル  ３−エトキシ−２−［４−｛７−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル｝−２，５−ジフルオロベンゾイル−３−メトキシ］アクリレート
2003097634.tif 000024
エチル  ４−｛７−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル｝−２，５−ジフルオロ−３−メトキシベンゾイルアセテート（１．００ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（１．２１ｍＬ，６ｅｑ）、オルトギ酸エチル（２．１３ｍＬ，６ｅｑ）に溶解後、１３０℃にて１４時間攪拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、残留物にトルエン（１０ｍＬ）を加えて共沸した（２回）。共沸後の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３．５／１）に付し、フラクションを合わせた後に、固形重曹にて酢酸を中和し、無機物を濾去した。濾液を減圧留去し、標題化合物を黄橙色固体として７９０ｍｇ（７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６１−０．９０（４Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３９（９Ｈ，ｓ），３．２６−４．２９（５Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１４．７Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｓ）
ＭＡＳＳ：ｍ／ｅ＝５２５（ＦＡＢＭＳ）
実施例３：エチル  ３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピルアミノ］−２−［４−｛７−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル｝−２，５−ジフルオロベンゾイル−３−メトキシ］アクリレート
2003097634.tif 000025
エチル  ３−エトキシ−２−［４−｛７−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル｝−２，５−ジフルオロベンゾイル−３−メトキシ］アクリレート（７６０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、トルエン（１５．２ｍＬ）、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．１ｅｑ）の溶液に、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルアミン・ｐ−トルエンスルホン酸塩（３５９ｍｇ，１．０ｅｑ）を添加し、２５℃にて１０分間攪拌した。有機層を水（１０ｍＬ，２回）、飽和食塩水（１０ｍＬ）にて有機層を洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物を黄橙色固体として７９０ｍｇ（９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６１−１．３１（６Ｈ，ｍ），１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３９（９Ｈ，ｓ），３．１８−４．１３（６Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１０．３Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）
ＭＡＳＳ：ｍ／ｅ＝５５４（ＦＡＢＭＳ）
実施例４：７−｛７−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル｝−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
2003097634.tif 000026
エチル  ３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピルアミノ］−２−［４−｛７−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル｝−２，５−ジフルオロベンゾイル−３−メトキシ］アクリレート（７４０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）、トルエン（１４．８ｍＬ）、３Ｎ−水酸化カリウム（２．２３ｍＬ，５ｅｑ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ，８ｍｇ）を添加し、５０℃にて４時間攪拌した。更に３Ｎ−水酸化カリウム（２．２３ｍＬ，５ｅｑ）を添加し、５０℃にて２時間攪拌した。氷冷後、３Ｎ塩酸水にて弱酸性とした後、懸濁状態の液に、水（１５ｍＬ）、飽和食塩水（５ｍＬ）を添加して分液した。水層をトルエン（２０ｍＬ×２回）にて再回収した後、有機層を全て合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝９５／５）に付し、フラクションを合わせた後に減圧留去した。残留物をトルエン（１．５ｍＬ）に溶解後、ヘキサン（１５ｍＬ）を添加し、２５℃にて３時間攪拌した。析出物を濾取し、乾燥後、標題化合物を黄橙色結晶として４１０ｍｇ（６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：既法にて合成した標題化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルに一致。
ＭＡＳＳ：既法にて合成した標題化合物と一致（ｍ／ｅ＝５０６；ＦＡＢＭＳ）。
実施例５：エチル  ４−｛７−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル｝−２，５−ジフルオロベンゾイルアセテート
2003097634.tif 000027
エチル  ２，４，５−トリフルオロベンゾイルアセテート（３．００ｇ，１２．１９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（６０ｍＬ）、トリエチルアミン（３．４ｍＬ，２．０ｅｑ）の溶液に、７−（Ｓ）−［第三級ブトキシカルボニルアミノ］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（３．１１ｇ，１．２ｅｑ）を添加し、４０℃にて２３時間攪拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチル（９０ｍＬ）を加えて４０℃にて加熱溶解後、水（３０ｍＬ×２回）にて有機層を洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物にヘキサン（６０ｍＬ）を添加し、２５℃にて１時間攪拌した。析出物を濾取し、乾燥後、標題化合物を微黄色結晶として５．１０ｇ（９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６４−０．９４（４Ｈ，ｍ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４５（９Ｈ，ｓ），３．２４−３．９１（５Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１４．３Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１４．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１４．０Ｈｚ）
ＭＡＳＳ：ｍ／ｅ＝４３９（ＥＩＭＳ）
実施例６：エチル  ３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピルアミノ］−２−［４−｛７−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル｝−２，５−ジフルオロベンゾイル］アクリレート
2003097634.tif 000028
エチル  ４−｛７−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル｝−２，５−ジフルオロベンゾイルアセテート（１．００ｇ，２．２９ｍｍｏｌ）を、無水酢酸（２．１６ｍＬ，１０ｅｑ）、オルトギ酸エチル（３．７９ｍＬ，１０ｅｑ）に溶解後、１３０℃にて３時間攪拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、残留物にトルエン（１０ｍＬ）を加えて共沸した（２回）。共沸後の残留物にトルエン（３０ｍＬ）、トリエチルアミン（０．３８ｍＬ，１．２ｅｑ）、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルアミン・ｐ−トルエンスルホン酸塩（５６４ｍｇ，１．０ｅｑ）を添加し、２５℃にて３０分間攪拌した。有機層を水（２０ｍＬ）、重曹水（１０ｍＬ，ＮａＨＣＯ３，１．０ｇ）にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）に付し、フラクションを合わせた後に、溶媒を減圧留去して、標題化合物を淡黄色固体として８７０ｍｇ（７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６９−１．５０（６Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３９（９Ｈ，ｓ），３．１６−４．００（６Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１４．０Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１４．０Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１４．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）
ＭＡＳＳ：ｍ／ｅ＝５２４（ＦＡＢＭＳ）
実施例７：７−｛７−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル｝−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
2003097634.tif 000029
エチル  ３−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シクロプロピルアミノ］−２−［４−｛７−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル｝−２，５−ジフルオロベンゾイル］アクリレート（１６）（５２４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、トルエン（１０．０ｍＬ）、３Ｎ−水酸化カリウム（２．０ｍＬ，６ｅｑ）の混合物に、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ，８ｍｇ）を添加し、５０℃にて１５時間攪拌した。氷冷後、３Ｎ塩酸水にて弱酸性とした後、懸濁状態の液に、水（１５ｍＬ）、飽和食塩水（５ｍＬ）を添加して分液した（分液性不良）。水層をトルエン（１０ｍＬ）にて再回収した後、有機層を全て合わせ、減圧留去した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に６０℃加熱溶解後、水（２０ｍＬ）を添加して分液した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物にトルエン（３ｍＬ）、ヘキサン（３０ｍＬ）を添加し、２５℃にて１時間攪拌した。析出物を濾取し、乾燥後、標題化合物を褐色固体として４６０ｍｇ（９７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６４−１．７８（６Ｈ，ｍ），１．３９（９Ｈ，ｓ），３．１３−３．９８（６Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｓ）
ＭＡＳＳ：ｍ／ｅ＝４７６（ＦＡＢＭＳ）
参考例２：７−｛７−（Ｓ）−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル｝−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
2003097634.tif 000030
７−｛７−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル｝−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（２３０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１．１ｍＬ）懸濁液に３Ｎ−塩酸（０．４８ｍＬ，３ｅｑ）を添加し、７０℃にて１．５時間攪拌した。２５℃に冷却後、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ，３ｅｑ）を滴下し、中和した。溶媒を減圧留去後、残留物にアセトニトリル（１１．５ｍＬ）、水（０．２３ｍＬ）を加え、２５℃にて１時間攪拌した。析出物を濾取し、乾燥後、標題化合物を淡褐色結晶として１０２ｍｇ（５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ−ＮａＯＤ）：既法にて合成した標題化合物の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルに一致。
ＭＡＳＳ：既法にて合成した標題化合物と一致（ｍ／ｅ＝３７５；ＥＩＭＳ）。
実施例８：エチル  ４−｛７−（Ｓ）−アセチルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル｝−２，５−ジフルオロ−３−メトキシベンゾイルアセテート
2003097634.tif 000031
エチル  ２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシベンゾイルアセテート（１．７１ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．３ｍＬ，２．０ｅｑ）の溶液に、７−（Ｓ）−アセチルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（１．００ｇ，１．０５ｅｑ）を添加し、７０℃にて７時間攪拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチル（６８ｍＬ）を加えて溶解後、水（３４ｍＬ）にて有機層を洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、残留物にヘキサン（３０ｍＬ）を添加し、２５℃にて１時間攪拌した。析出物を濾取し、乾燥後、標題化合物を微黄色結晶として１．９３ｇ（７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．５６−０．８６（４Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８３（３Ｈ，ｓ），３．４５−４．０４（５Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１４．４Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１５．４Ｈｚ）
ＭＡＳＳ：ｍ／ｅ＝４１１（ＦＡＢＭＳ）
参考例３：２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシ安息香酸エチル
2003097634.tif 000032
２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシ安息香酸（３０．００ｇ，１４５．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２４０ｍＬ）溶液に硫酸（３ｍＬ）を添加し、加熱還流下にて２０時間攪拌した。放冷後、溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて共沸した。共沸後の残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解後、水（９０ｍＬ）を加え、有機層を洗浄した（水層：酸性）。有機層を炭酸水素ナトリウム（１ｇ）／水（１００ｍＬ）にて洗浄し（水層：弱塩基性）、更に飽和食塩水（５０ｍＬ）にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、標題化合物を微黄色オイルとして３１．０１ｇ（９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１４．１Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｍ）
参考例４：４−｛７−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル｝−２，５−ジフルオロ−３−メトキシ安息香酸エチル
2003097634.tif 000033
２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシ安息香酸エチル（４．００ｇ，１７．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４．７０ｇ，２．０ｅｑ）、７−（Ｓ）−［第三級ブトキシカルボニルアミノ］−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（４．３４ｇ，１．２ｅｑ）を添加して、加熱還流下にて６時間攪拌した。放冷後、無機物を濾去して、濾液の溶媒を減圧留去した。残留物に酢酸エチル（８０ｍＬ）を加えて溶解後、水（２０ｍＬ）にて有機層を洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、ヘキサンにて共沸した。残留物にヘキサン（８０ｍＬ）を添加し、２５℃にて１時間攪拌した。析出物を濾取し、乾燥後、標題化合物を無色結晶として５．３２ｇ（７３％）を得た。晶析母液の溶媒を減圧留去し、イソプロピルアルコール（２０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を添加し、氷冷下にて１時間攪拌した。析出物を濾取し、乾燥後、標題化合物を無色結晶として０．５５ｇ（８％、合計８１％）を得た。晶析母液の溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）に付し、フラクションを合わせた後に溶媒を減圧留去し、標題化合物を無色結晶として０．４０ｇ（５％、合計８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４３−０．９１（４Ｈ，ｍ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３８（９Ｈ，ｓ），３．３８−４．０６（５Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１４．３Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１５．０Ｈｚ）
ＭＡＳＳ：ｍ／ｅ＝４２７（ＦＡＢＭＳ）
参考例５：４−｛７−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル｝−２，５−ジフルオロ−３−メトキシ安息香酸
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４−｛７−（Ｓ）−第三級ブトキシカルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル｝−２，５−ジフルオロ−３−メトキシ安息香酸エチル（４．７５ｇ，１１．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（４７．５ｍＬ）溶液に、３Ｎ−水酸化カリウム（４．０ｍＬ，１．０８ｅｑ）を添加し、８０℃にて２時間攪拌した。氷冷後、３Ｎ塩酸水を加えて中性とした後、溶媒を減圧留去した。残留物にメタノール（９５ｍＬ）を添加し、無機物を濾去した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物を白色固体として５．１９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４７−０．９１（４Ｈ，ｍ），１．３８（９Ｈ，ｓ），３．３１−３．８５（５Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１４．６Ｈｚ）
ＭＡＳＳ：ｍ／ｅ＝３９８（ＥＩＭＳ）
参考例６：２，５−ジフルオロ−３−メトキシ−４−｛７−（Ｓ）−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル｝安息香酸エチル
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２，４，５−トリフルオロ−３−メトキシ安息香酸エチル（４．００ｇ，１７．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（９．４０ｇ，４．０ｅｑ）、７−（Ｓ）−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン・シュウ酸塩（６．２６ｇ，１．２ｅｑ）を添加し、加熱還流下にて６時間攪拌した。放冷後、無機物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去した。残留物に酢酸エチル（８０ｍＬ）を加えて溶解後、水（４０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）にて有機層を洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、標題化合物を微黄色オイルとして７．９９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．３９−１．２４（４Ｈ，ｍ），１．２４−１．５５（６Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｍ），３．３７−４．０２（５Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１４．４Ｈｚ），６．９０−７．４５（６Ｈ，ｍ）
ＭＡＳＳ：ｍ／ｅ＝４３１（ＦＡＢＭＳ）
参考例７：２，５−ジフルオロ−３−メトキシ−４−｛７−（Ｓ）−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル｝安息香酸
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２，５−ジフルオロ−３−メトキシ−４−｛７−（Ｓ）−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプト−５−イル｝安息香酸エチル（６．２２ｇ，１４．４５ｍｍｏｌ）のエタノール（９３ｍＬ）溶液に、３Ｎ−水酸化カリウム（５．３ｍＬ，１．１ｅｑ）を添加し、８０℃にて１．５時間攪拌した。氷冷後、１Ｎ塩酸（エタノール性）を加えて中性とした後、溶媒を減圧留去した。残留物に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて溶解後、水（５０ｍＬ×２回）にて有機層を洗浄した。溶媒を減圧留去して残留物にヘキサン（５０ｍＬ）を添加し、２５℃にて１時間攪拌した。析出物を濾取して乾燥後、標題化合物を無色結晶として４．１１ｇ（７１％）を得た。晶析母液を減圧留去し、残留物を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解後、ヘキサン（３０ｍＬ）を添加して２５℃にて１時間攪拌した。析出物を濾取して乾燥後、標題化合物を無色結晶として０．８３ｇ（１４％、合計８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４５−０．９１（４Ｈ，ｍ），１．２３−１．３５（６Ｈ，ｍ），２．５９（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．９３（５Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），７．１２−７．３２（６Ｈ，ｍ）ＭＡＳＳ：ｍ／ｅ＝４０３（ＦＡＢＭＳ）
産業上の利用可能性
本発明によれば抗菌剤として有用な化合物（２）が、安価かつ高収率で製造できる。
【国際調査報告】
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