(57)【要約】下記式（Ｉ）で表される２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物、そのプロドラッグ若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物、それらの製造方法及びそれを含有する医薬組成物。2003064404.tif 000053〔式中、Ａは、下記式（ａ）で表される基等を意味し、2003064404.tif 000054（式中、Ｒ４及びＲ５の一方はシアノ、ニトロ等を、他方は水素等を意味する。）Ｒ１及びＲ２の一方は、基：−Ｄ−（Ｘ）ｍ−Ｒ６等を、他方は、基：−Ｅ−（Ｙ）ｎ−Ｒ７、水素、アリール等を、Ｒ３は水素等を、Ｄ及びＥはアリールを、Ｘ及びＹはＯ等を、Ｒ６及びＲ７は、アルキル、アリール、アリールアルキル等を、ｍ及びｎは０又は１を意味する。但し、アリールは置換されていてもよい。〕該化合物は強いグルカゴン受容体拮抗作用を有し、グルカゴンが関与する症状及び疾患の予防及び／又は治療薬として有用である。
2003064404.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物、そのプロドラッグ若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
2003064404.tif 000047
〔式中、Ａは、下記式（ａ）で表される基、又は置換されていてもよい２−フリル基以外のヘテロアリール基を意味し、
2003064404.tif 000048
〔式中、Ｒ４及びＲ５の一方は、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基、Ｃ１−２アルキルスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換カルバモイル基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換スルファモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリールメチルオキシカルボニル基、カルボキシル基、５−テトラゾリル基、スルホ基（−ＳＯ２ＯＨ）又はフルオロスルホニル基を意味し、Ｒ４及びＲ５の他方は、水素原子又はハロゲン原子を意味する。〕
Ｒ１及びＲ２の一方は、基：−Ｄ−（Ｘ）ｍ−Ｒ６、アリール基又はヘテロアリール基を意味し、
Ｒ１及びＲ２の他方は、基：−Ｅ−（Ｙ）ｎ−Ｒ７、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を意味するが、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ（当該ヒドロキシはアシル化、カルバメート化又はエーテル化されていてもよい）、ジ置換アミノ、アリール及びヘテロアリールから選択される１〜３個の原子又は基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基又はアリール置換Ｃ１−４アルキル基を意味し、
Ｄ及びＥは、同一又は異なって、アリーレン（ａｒｙｌｅｎｅ）基を意味し、
Ｘ及びＹは、同一又は異なって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲ８−、−ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ−又は−ＯＣＨ２ＣＯ−を意味し、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール置換Ｃ１−４アルキル基、又はヘテロアリール置換Ｃ１−４アルキル基を意味するが、アリール置換Ｃ１−４アルキル基又はヘテロアリール置換Ｃ１−４アルキル基におけるアルキル部分は、ヒドロキシで置換されていてもよく、
Ｒ８は水素原子又はＣ１−１０アルキルカルボニル基を意味し、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して０又は１を意味する。
但し、上記アリール基、アリール部分、ヘテロアリール基、ヘテロアリール部分及びアリーレン（ａｒｙｌｅｎｅ）基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ、メチレンジオキシ及びアリール（当該アリールはハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）から選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよい。〕
【請求項２】
下記式（Ｉ０）で表される２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物、そのプロドラッグ若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
2003064404.tif 000049
〔式中、Ａ０は、下記式（ａ０）で表される基；又はハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、ニトロ又はＣ１−３アルキルスルホニルで置換されていてもよい２−フリル基以外のヘテロアリール基を意味し、
2003064404.tif 000050
〔式中、Ｒ４０は、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基、Ｃ１−２アルキルスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換カルバモイル基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換スルファモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリールメチルオキシカルボニル基、カルボキシル基、５−テトラゾリル基、スルホ基（−ＳＯ２ＯＨ）又はフルオロスルホニル基を意味し、
Ｒ５０は、水素原子又はハロゲン原子を意味する。〕
Ｒ１０及びＲ２０の一方は、基：−Ｄ０−（Ｘ０）ｍ０−Ｒ６０；又は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−３アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ及びメチレンジオキシから選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよいアリール基若しくはヘテロアリール基を意味し、
Ｒ１０及びＲ２０の他方が、基：−Ｅ０−（Ｙ０）ｎ０−Ｒ７０；水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリール置換Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、アリール置換Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール置換Ｃ１−４アルキルオキシ、ジ置換アミノ、アリール及びヘテロアリールから選択される１〜３個の原子又は基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基若しくはＣ２−１０アルキニル基；Ｃ３−７シクロアルキル基；又は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−３アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ及びメチレンジオキシから選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよいアリール基若しくはヘテロアリール基であり、
Ｒ３０は、水素原子；ハロゲン原子；ヒドロキシ基；Ｃ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルコキシ基；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ、メチレンジオキシ及びアリール（当該アリールはハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）から選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよいアリール基若しくはヘテロアリール基；又はアリール部分がハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ、メチレンジオキシ及びアリール（当該アリールはハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）から選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよいアリール置換Ｃ１−４アルキル基を意味し、
Ｄ０及びＥ０は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロエトキシから選択される１〜３個の原子又は基で置換されていてもよいアリーレン（ａｒｙｌｅｎｅ）基を意味し、
Ｘ０及びＹ０は、同一又は異なって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲ８０−、−ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ−又は−ＯＣＨ２ＣＯ−を意味し、
Ｒ６０及びＲ７０は、同一又は異なって、Ｃ１−１０アルキル基；Ｃ２−１０アルケニル基；Ｃ２−１０アルキニル基；Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル基；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ、メチレンジオキシ及びアリール（当該アリールはハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）から選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよいアリール基若しくはヘテロアリール基；又は、アルキル部分はヒドロキシで置換されていてもよく、アリール部分及びヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ、メチレンジオキシ及びアリール（当該アリールはハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）から選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよいアリール置換Ｃ１−４アルキル基若しくはヘテロアリール置換Ｃ１−４アルキル基を意味し、
Ｒ８０は水素原子又はＣ１−１０アルキルカルボニル基を意味し、
ｍ０及びｎ０は、それぞれ独立して０又は１を意味する。〕
【請求項３】
Ａ０が式（ａ０）で表される基である請求の範囲第２項記載の２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物、そのプロドラッグ若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項４】
Ａ０が下記式（ｂ０）で表される基であり、
2003064404.tif 000051
〔式中、Ｒ４０はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ２−６アルキニル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基、Ｃ１−２アルキルスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換カルバモイル基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換スルファモイル基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、アリールメチルオキシカルボニル基、カルボキシル基、５−テトラゾリル基、スルホ基（−ＳＯ２ＯＨ）又はフルオロスルホニル基を意味する。〕
Ｒ１０及びＲ２０の一方が基：−Ｄ０−（Ｘ０）ｍ０−Ｒ６０；又は、ハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基若しくはインドリル基であり、
Ｒ１０及びＲ２０の他方が基：−Ｅ０−（Ｙ０）ｎ０−Ｒ７０、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、又はハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ３０が水素原子であり、
Ｄ０及びＥ０はいずれもフェニレン基であり、
Ｘ０及びＹ０が同一又は異なって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ−又は−ＯＣＨ２ＣＯ−であり、
Ｒ６０及びＲ７０が同一又は異なって、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、フェニルＣ１−４アルキル基、ナフチルメチル基、チエニルメチル基又はピリジルメチル基であり、これらの基の環状部分はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、メチルスルホニルアミノ、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ、メチレンジオキシ及びフェニル（当該フェニルはハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）から選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよく、
ｍ０及びｎ０が請求の範囲第２項の定義に同じである請求の範囲第３項記載の２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物、そのプロドラッグ若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項５】
下記式（Ｉａ）で表される２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物、そのプロドラッグ（ベンゾイル部分の４位のヒドロキシ基がアセトキシ基、ピバロイルオキシ基又はベンゾイルオキシ基に置き換わった化合物）若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
2003064404.tif 000052
〔式中、Ｒ４１はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、エチニル基、メチルスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又はカルバモイル基を意味し、
Ｒ１１はハロゲン原子；ビニル基；エチニル基；又は基：−Ｘ１−Ｒ６１、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基若しくはインドリル基を意味し、
Ｒ１１がハロゲン原子；ビニル基；エチニル基；である場合は、Ｒ２１は基：−Ｙ１−Ｒ７１、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基を意味し、
Ｒ１１が基：−Ｘ１−Ｒ６１、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基若しくはインドリル基である場合は、Ｒ２１は水素原子；ハロゲン原子；ビニル基；エチニル基；又は基：−Ｙ１−Ｒ７１、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基を意味し、
Ｘ１及びＹ１は、同一又は異なって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ−又は−ＯＣＨ２ＣＯ−を意味し、
Ｒ６１及びＲ７１は、同一又は異なって、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、フェニルＣ１−４アルキル基、ナフチルメチル基又はピリジルメチル基を意味し、これらの基の環状部分はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、メチルスルホニルアミノ、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ、メチレンジオキシ及びフェニル（当該フェニルはハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）から選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよい。〕
【請求項６】
Ｒ４１がシアノ基又はニトロ基である請求の範囲第５項記載の２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物、そのプロドラッグ（ベンゾイル部分の４位のヒドロキシ基がアセトキシ基、ピバロイルオキシ基又はベンゾイルオキシ基に置き換わった化合物）若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１１が基：−Ｘ１−Ｒ６１、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基若しくはインドリル基であり、Ｒ２１が水素原子、又は、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基であり、Ｘ１及びＲ６１が請求の範囲第５項の定義に同じであり、Ｘ１がフェニル基の３位又は４位に結合する請求の範囲第６項記載の２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物、そのプロドラッグ（ベンゾイル部分の４位のヒドロキシ基がアセトキシ基、ピバロイルオキシ基又はベンゾイルオキシ基に置き換わった化合物）若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１１がヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ２１が基：−Ｙ１−Ｒ７１で置換されていてもよいフェニル基であり、Ｙ１及びＲ７１が請求の範囲第５項の定義に同じであり、Ｙ１がフェニル基の３位又は４位に結合する請求の範囲第６項記載の２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物、そのプロドラッグ（ベンゾイル部分の４位のヒドロキシ基がアセトキシ基、ピバロイルオキシ基又はベンゾイルオキシ基に置き換わった化合物）若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項９】
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド、
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド、
３−［４−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［４−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
４−フェニル−３−［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド、
３−フェニル−４−［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド、
４−フェニル−３−［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド、
３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（３−フェノキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド、
３−（３−フェネチルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド、
３−（３−フェネチルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−（４−ピリジルメチルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−（４−メチルスルホニルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−（４−メチルスルホニルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド、
３−フェニル−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド、
３−フェニル−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−（３−メチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−（４−メチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−（３，４−ジメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−（２，４−ジメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−（２−メチルスルホニルアミノベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−ブチルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（３−メチルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−メチルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（３，４−ジメチルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（３−イソプロピルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−イソプロピルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−エチルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−ヘキシルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−ペンチルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−プロピルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（４−ペンチルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−（２−メトキシ−５−ピリジルメチルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−（２−アセチルアミノベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（３−イソペンチルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（３−ブトキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（３−ペンチルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（３−イソブトキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（３−ヘキシルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（３−ヘプチルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（３−ヘキシルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（３−ベンジルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−（３−ペンチルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−（２−メチル−２−プロペニルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、
３−［３−（２−ブテニルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド、及び
３−［３−（２−アリルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド
から選ばれる２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物若しくはそのプロドラッグ（ベンゾイル部分の４位のヒドロキシ基がアセトキシ基、ピバロイルオキシ基又はベンゾイルオキシ基に置き換わった化合物）若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１０】
活性分として請求の範囲第１〜９項のいずれか１項に記載の２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物、そのプロドラッグ若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項１１】
グルカゴンが関与する症状及び疾患の予防及び／又は治療に用いられる、請求の範囲第１０項の医薬組成物。
【請求項１２】
高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、Ｘ症候群、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、高トリグリセライド血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、心血管障害、高血圧、心肥大、消化管障害、肥満、肥満による糖尿病、及び糖尿病性合併症からなる群から選択される症状及び疾患の予防及び／又は治療に用いられる、請求の範囲第１０項又は第１１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
活性分として請求の範囲第１〜９項のいずれか１項に記載の化合物、そのプロドラッグ若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物の有効量を高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、Ｘ症候群、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、高トリグリセライド血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、心血管障害、高血圧、心肥大、消化管障害、肥満、肥満による糖尿病、及び糖尿病性合併症からなる群から選択される症状及び疾患の治療または予防を必要としている哺乳動物に投与する高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、Ｘ症候群、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、高トリグリセライド血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、心血管障害、高血圧、心肥大、消化管障害、肥満、肥満による糖尿病、及び糖尿病性合併症からなる群から選択される症状及び疾患の治療方法。
【請求項１４】
高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、Ｘ症候群、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、高トリグリセライド血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、心血管障害、高血圧、心肥大、消化管障害、肥満、肥満による糖尿病、及び糖尿病性合併症からなる群から選択される症状及び疾患の治療剤または予防剤の製造のための請求の範囲第１〜９項のいずれか１項に記載の化合物、そのプロドラッグ若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はグルカゴン受容体拮抗作用等を有する新規な２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物及びそれを含有する医薬組成物に関する。
背景技術
ヒトの血糖値はインスリン、グルカゴン、アドレナリン、成長ホルモンなどにより調節されており、この調節機構の異常から高血糖状態になったのが糖尿病である。糖尿病は１型糖尿病（インスリン依存性糖尿病あるいはＩＤＤＭ）と２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病あるいはＮＩＤＤＭ）に分けられる。１型糖尿病はインスリン分泌能の絶対的低下によって起こり、２型糖尿病はインスリン分泌能の相対的低下あるいは末梢組織および肝臓のインスリン感受性の低下によって起こる。肥満を伴わない２型糖尿病ではインスリン分泌能の低下が、肥満を伴う２型糖尿病ではインスリン感受性の低下が主たる原因と考えられている。しかし、インスリンだけではなくグルカゴンも糖尿病の成因に関わっていると考えられる。
グルカゴンは膵臓ランゲルハンス島α細胞から分泌される２９個のアミノ酸からなるペプチドホルモンで、肝臓において、糖原分解および糖新生を亢進させて血糖値を上昇させる。グルカゴンは細胞膜に存在するＧ蛋白共役７回膜貫通型の受容体に結合し、セカンドメッセンジャーとしてｃＡＭＰを介してその生理作用を現わす。
２型糖尿病患者においては血中グルカゴン値が上昇しており、肝糖産生が亢進している。このことが２型糖尿病患者の高血糖状態に関係している。したがって、グルカゴンの作用を抑制することは、肝糖産生を抑制し、血糖値の減少につながり、糖尿病患者の高血糖の改善に有用であることを示唆している。
ペプチド性のグルカゴン受容体拮抗薬が動物糖尿病モデルで血糖値を減少させることが報告されている（Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８２，２１５，１１１５−１１１６；Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１９８９，１０，１１７１−１１７７；Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９６，４５（Ｓｕｐｐｌ  ２），２２０Ａ）。しかし、これらペプチド性のグルカゴン受容体拮抗薬は酵素分解を受けやすく、経口投与での活性が得られないという問題がある。
非ペプチド性のグルカゴン受容体拮抗薬として、いくつかの提案がなされているが、臨床上使用されている化合物は現在までのところ存在せず、より優れた化合物の開発が期待されている。
ＷＯ９９／０１４２３には、下記式（１）で表されるヒドラジド化合物がグルカゴン拮抗薬又はインバースアゴニストであると開示されている。
2003064404.tif 000003
〔式中、Ｒ１及びＲ２は、独立して水素若しくは低級アルキルであるか、又は一緒になって共有結合を形成し、
Ｒ３及びＲ４は、独立して水素又は低級アルキルであり、
ｎは０、１、２又は３であり、
ｍは０又は１であり、
Ｘは＞Ｃ＝Ｏ、＞Ｃ＝Ｓ、＞Ｃ＝ＮＲ５又は＞ＳＯ２であり、
Ａは、下記式で表される基であり、
2003064404.tif 000004
（式中、Ｒ７は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、−ＳＣＦ３、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＣＨＦ２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣＨ２ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１３又は−ＯＳＯ２ＣＦ３であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、低級アルキル、アリール、−ＳＣＦ３、−ＳＲ１１、−ＣＨＦ２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＳＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＨ２ＯＲ１１、−ＣＨ２ＮＲ１１Ｒ１２、−ＯＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１３若しくは−ＯＳＯ２ＣＦ３であるか、又はＲ８及びＲ９は一緒になって−ＯＣＨ２Ｏ−若しくは−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成し、
Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素、−ＣＯＲ１３、−ＳＯ２Ｒ１３、低級アルキル又はアリールであり、
Ｒ１３は水素、低級アルキル、アリール−低級アルキル又はアリールであり、
Ｒ１０は水素、低級アルキル、アリール−低級アルキル又はアリールである。）Ｂは、下記式で表される基などであり、
2003064404.tif 000005
〔式中、Ｒ１４及びＲ１５は、独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｌＣＦ３、−ＮＯ２、−ＯＲ１６、−ＮＲ１６Ｒ１７、低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、−ＳＣＦ３、−ＳＲ１６、−ＣＨＦ２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｌＣＯＮＲ１６Ｒ１７、−Ｏ（ＣＨ２）ｌＣＯＮＲ１６Ｒ１７、−（ＣＨ２）ｌＣＯＲ１６、−（ＣＨ２）ｌＯＲ１６、−Ｏ（ＣＨ２）ｌＯＲ１６、−（ＣＨ２）ｌＮＲ１６Ｒ１７、−Ｏ（ＣＨ２）ｌＮＲ１６Ｒ１７、−ＯＣＯＲ１６、−ＣＯ２Ｒ１８、−Ｏ（ＣＨ２）ｌＣＯ２Ｒ１８、−Ｏ（ＣＨ２）ｌＣＮ、−Ｏ（ＣＨ２）ｌＣｌ、又はＲ１４及びＲ１５は一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）ｌＯ−若しくは−（ＣＨ２）ｌ−を形成し、
ｌは１、２、３又は４であり、
Ｒ１６及びＲ１７は、独立して水素、−ＣＯＲ１８、−ＳＯ２Ｒ１８、低級アルキル、アリールであるか、又はＲ１６及びＲ１７は一緒になってＣ２〜Ｃ７の環状アルキル橋を形成し、
Ｒ１８は水素、低級アルキル、アリール又はアリール−低級アルキルであり、
Ｗは−Ｎ＝又は−ＣＲ１９＝であり、
Ｙは−Ｎ＝又は−ＣＲ２０＝であり、
Ｚは−Ｎ＝又は−ＣＲ２１＝であり、
Ｖは−Ｎ＝又は−ＣＲ２２＝であり、
Ｑは−Ｎ２３、−Ｏ−又は−Ｓ−である。）
Ｋは、下記式で表される基であり、
2003064404.tif 000006
Ｄは、水素、下記式で表される基などである。
2003064404.tif 000007
〔式中、Ｙ′は−Ｎ＝又は−ＣＲ３２＝であり、
Ｚ′は−Ｎ＝又は−ＣＲ３３＝であり、
Ｖ′は−Ｎ＝又は−ＣＲ３４＝であり、
Ｗ′は−Ｎ＝又は−ＣＲ３５＝であり、
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４及びＲ３５は、独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＣＦ３、−（ＣＨ２）ｙＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＯ２、低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、−ＳＣＦ３、−ＳＲ２９、−ＣＨＦ２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、−ＯＳＯ２Ｒ２９、−ＯＳＯ２ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｙＣＯＮＲ２９Ｒ３０、−Ｏ（ＣＨ２）ｙＣＯＮＲ２９Ｒ３０、−（ＣＨ２）ｙＯＲ２９、−（ＣＨ２）ｙＮＲ２９Ｒ３０、−ＯＣＯＲ２９、−ＣＯＲ２９又は−ＣＯ２Ｒ２９であるか、或いはＲ２７とＲ２８、Ｒ３２とＲ３３、Ｒ３３とＲ３４、又はＲ３４とＲ３５が一緒になって−Ｏ（ＣＨ２）ｙＯ−を形成し、ここにおいてｙは０、１、２、３又は４である。〕〕
上記ＰＣＴ出願のクレームは、夥しい数の化合物を包含するが、Ｂがフラン環である化合物として、具体的には下記式（２）で表される化合物が唯一つ開示されているにすぎない。
2003064404.tif 000008
ＷＯ００／３９０８８には、ＷＯ９９／０１４２３で開示されている化合物と化学構造的に類似した化合物が、同様にグルカゴン拮抗薬又はインバースアゴニストであると開示されている。
また、特開昭４８−９１０６１［Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．，８０，１２０７４５ｖ（１９７４）］には、下記式（３）で表されるジフェニルフラン誘導体が抗菌，抗原虫作用を有し、医薬あるいは動物薬として有用である、と記載されている。
2003064404.tif 000009
（式中、Ｒ１及びＲ１′は同一又は異なり水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味し、Ｒ２は水素原子又はニトロ基を意味し、Ｒ３′はアシル基又はアリールスルホニル基を意味する。）
しかしながら、上記公開公報において具体的に記載されている２−フランカルボン酸２−アシルヒドラジド化合物は、第１表に示される９化合物のみである。
2003064404.tif 000010
発明の開示
本発明者らは鋭意研究を続けた結果、後記一般式（Ｉ）で表される新規２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物が強いグルカゴン受容体拮抗作用を有し、グルカゴンの関与する症状及び疾患の予防及び／又は治療薬として有用であることを見いだし、本発明を完成した。
本発明は、強いグルカゴン受容体拮抗作用を有する新規な２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物を提供することを目的とする。殊に本発明は、糖尿病の治療薬として有用な新規な２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物を提供することを目的とする。また、本発明は、該化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。これらの目的および他の目的および利点は、当業者にとって以下に示す記載から明らかであろう。
本発明によれば、下記式（Ｉ）で表される２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物、そのプロドラッグ若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物、それらの製造方法及びそれを含有する医薬組成物が提供される。
2003064404.tif 000011
〔式中、Ａは、下記式（ａ）で表される基、又は置換されていてもよい２−フリル基以外のヘテロアリール基を意味し、
2003064404.tif 000012
〔式中、Ｒ４及びＲ５の一方は、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基、Ｃ１−２アルキルスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換カルバモイル基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換スルファモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリールメチルオキシカルボニル基、カルボキシル基、５−テトラゾリル基、スルホ基（−ＳＯ２ＯＨ）又はフルオロスルホニル基を意味し、
Ｒ４及びＲ５の他方は、水素原子又はハロゲン原子を意味する。〕
Ｒ１及びＲ２の一方は、基：−Ｄ−（Ｘ）ｍ−Ｒ６、アリール基又はヘテロアリール基を意味し、
Ｒ１及びＲ２の他方は、基：−Ｅ−（Ｙ）ｎ−Ｒ７、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を意味するが、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、ハロゲン、ヒドロキシ（当該ヒドロキシはアシル化、カルバメート化又はエーテル化されていてもよい）、ジ置換アミノ、アリール及びヘテロアリールから選択される１〜３個の原子又は基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基又はアリール置換Ｃ１−４アルキル基を意味し、
Ｄ及びＥは、同一又は異なって、アリーレン（ａｒｙｌｅｎｅ）基を意味し、
Ｘ及びＹは、同一又は異なって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲ８−、−ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ−又は−ＯＣＨ２ＣＯ−を意味し、
Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル置換Ｃ１−４アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール置換Ｃ１−４アルキル基、又はヘテロアリール置換Ｃ１−４アルキル基を意味するが、アリール置換Ｃ１−４アルキル基又はヘテロアリール置換Ｃ１−４アルキル基におけるアルキル部分は、ヒドロキシで置換されていてもよく、
Ｒ８は水素原子又はＣ１−１０アルキルカルボニル基を意味し、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して０又は１を意味する。
但し、上記アリール基、アリール部分、ヘテロアリール基、ヘテロアリール部分及びアリーレン（ａｒｙｌｅｎｅ）基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ、メチレンジオキシ及びアリール（当該アリールはハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）から選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよい。〕
式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグとは、式（Ｉ）においてＡが式（ａ）で表される基である化合物におけるベンゾイル部分の４位のヒドロキシ基が修飾された化合物であって、生体内で酵素的又は化学的に開裂してヒドロキシ基に変換され得る化合物を意味し、例えば、ベンゾイル部分の４位のヒドロキシ基がエーテル化又はエステル化された化合物が挙げられる。
具体的には、当該ヒドロキシ基がＣ１−６アルコキシ基、非置換若しくは置換アリールメチルオキシ基、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ基、ホルミルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基（当該アルキル部分はアミノ、モノ若しくはジ置換アミノ又はカルボキシルで置換されていてもよい）、非置換若しくは置換アロイルオキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ基、又は無機酸に由来する酸残基を有するオキシ基で置き換わった化合物等が挙げられ、代表例としては、メトキシ基、ベンジルオキシ基、アセトキシ基、ピバロイルオキシ基、ジメチルアミノアセトキシ基、アラニルオキシ基、２−アミノ−２−メチルプロパノイルオキシ基、３−カルボキシプロパノイル基、ベンゾイルオキシ基、４−メトキシベンゾイルオキシ基、４−ジメチルアミノベンゾイルオキシ基、４−ジエチルアミノベンゾイルオキシ基、３，４，５−トリヒドロキシベンゾイルオキシ基、又はホスホオキシ基で置き換わった化合物等が挙げられるが、エステル型化合物が好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物又はそのプロドラッグの生理的に許容される塩類とは、構造中に酸付加塩を形成しうる基（例えば、置換又は非置換アミノ、置換又は非置換含窒素ヘテロアリール、含窒素ヘテロ環基）を有する式（Ｉ）の化合物又はそのプロドラッグの生理的に許容される酸付加塩、又は構造中に塩基との塩を形成しうる基（ＣＯＯＨ，ＳＯ３Ｈ，フェノール性ＯＨなど）を有する式（Ｉ）の化合物又はそのプロドラッグの生理的に許容される塩基との塩を意味する。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等の酸性アミノ酸塩が挙げられる。塩基との塩の具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩又はカルシウム塩のようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、ピリジン塩、トリエチルアミン塩のような有機塩基との塩、リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ及び塩は、水和物又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。また、式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグは、場合により１個以上の不斉炭素原子を有し、また幾何異性を生じることがある。したがって、式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグは、場合により、数種の立体異性体として存在しうる。これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の化合物に包含される。
溶媒和物を形成する溶媒としては、エタノール、プロパノール等のアルコール、酢酸等の有機酸、酢酸エチル等のエステル類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、ＤＭＳＯ等が例示される。
本明細書における用語について以下に説明する。
本明細書では、「Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ」のように炭素原子数を規定しているが、この炭素原子数は直後に続く基又は部分のみを修飾する。したがって、上記の場合、Ｃ１−６はアルキルのみを修飾するので、「Ｃ１アルキルカルボニルオキシ」とはアセトキシに該当する。
アルキル基及びアルキル部分は、直鎖状でも分枝鎖状でもよい。
本明細書でアルキル部分とは、Ｃ１−２アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、アリール置換Ｃ１−４アルキル基、ヘテロアリール置換Ｃ１−４アルキル基及びＣ１−１０アルキルカルボニル基における各アルキル基だけでなく、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基及びＣ１−６アルコキシ基中のアルコキシ（Ｏ−アルキル基）中のアルキル基、モノ若しくはジ置換アミノ基、モノ若しくはジ置換スルファモイル基、ジ置換アミノの置換基であるアルキル基を包含する。
アリール部分とは、アリールメチルオキシカルボニル基及びアリール置換Ｃ１−４アルキル基のアリール基を意味する。
ヘテロアリール部分とは、ヘテロアリール置換Ｃ１−４アルキル基のヘテロアリール基を意味する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩索、臭素、ヨウ素を意味するが、フッ素、塩素、臭素が好ましい。
「Ｃ１−１０アルキル基」とは、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル及びデシルが挙げられる。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ヘキシルが挙げられる。
「Ｃ１−４アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
「Ｃ１−３アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよく。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルが挙げられる。
「Ｃ１−２アルキル基」は、メチル又はエチルである。
「Ｃ３−７シクロアルキル基」の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
「Ｃ３−７シクロアルキル置換Ｃ１−４アルキル基」の具体例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘプチルメチルが挙げられる。
「Ｃ２−１０アルケニル基」とは、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、二重結合を少なくとも１個有するものを意味し、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、イソプロペニル、１−、２−若しくは３−ブテニル、２−、３−若しくは４−ペンテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニル、１−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、３−メチル−３−ブテニル及びこれらの均等物が挙げられる。
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、二重結合を少なくとも１個有するものを意味し、例えばビニル、アリル、１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、イソプロペニル、１−、２−若しくは３−ブテニル、２−、３−若しくは４−ペンテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニル、１−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、３−メチル−３−ブテニル及びこれらの均等物が挙げられる。
「Ｃ２−１０アルキニル基」とは、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、三重結合を少なくとも１個有するものを意味し、例えばエチニル、１−若しくは２−プロピニル、１−、２−若しくは３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル及びこれらの均等物が挙げられる。
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、直鎖状、分枝鎖状又は環状のいずれでもよく、三重結合を少なくとも１個有するものを意味し、例えばエチニル、１−若しくは２−プロピニル、１−、２−若しくは３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル及びこれらの均等物が挙げられる。
モノ若しくはジ置換アミノ基、モノ若しくはジ置換カルバモイル基又はモノ若しくはジ置換スルファモイル基における「モノ置換」とは、アミノ基、カルバモイル基又はスルファモイル基の窒素原子に結合する水素原子の１個がＣ１−６アルキルで置換されていることを意味し、「ジ置換」とは、アミノ基、カルバモイル基又はスルファモイル基の窒素原子に結合する水素原子の２個が同一又は異なるＣ１−６アルキルで置換されているか、或いは３〜８員、好ましくは５又は６員の含窒素環式基で置換されていることを意味する。含窒素環式基の具体例としては、モルホリノ、１−ピロリジニル、ピペリジノ及び４−メチル−１−ピペラジニルが挙げられる。
Ｃ１−６アルキルでモノ置換されたアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ヘキシルアミノが挙げられる。
Ｃ１−６アルキルでジ置換されたアミノ基としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジｎ−ブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジｎ−ペンチルアミノ、ジイソペンチルアミノ、ジヘキシルアミノが挙げられる。
Ｃ１−６アルキルでモノ置換されたカルバモイル基としては、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ｎ−ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、ｎ−ペンチルカルバモイル、イソペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイルが挙げられる。
Ｃ１−６アルキルでジ置換されたカルバモイル基としては、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジｎ−プロピルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル、ジｎ−ブチルカルバモイル、ジイソブチルカルバモイル、ジｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、ジｎ−ペンチルカルバモイル、ジイソペンチルカルバモイル、ジヘキシルカルバモイルが挙げられる。
Ｃ１−６アルキルでモノ置換されたスルファモイル基としては、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ｎ−プロピルスルファモイル、イソプロピルスルファモイル、ｎ−ブチルスルファモイル、イソブチルスルファモイル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル、ｎ−ペンチルスルファモイル、イソペンチルスルファモイル、ヘキシルスルファモイルが挙げられる。
Ｃ１−６アルキルでジ置換されたスルファモイル基としては、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、ジｎ−プロピルスルファモイル、ジイソプロピルスルファモイル、ジｎ−ブチルスルファモイル、ジイソブチルスルファモイル、ジｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル、ジｎ−ペンチルスルファモイル、ジイソペンチルスルファモイル、ジヘキシルスルファモイルが挙げられる。
「アリール基」とは、５又は６員の芳香族炭化水素環からなる単環又は多環系の基を意味し、具体例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アントリル、ビフェニリル、テトラヒドロナフチル、クロマニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニル、インダニル及びフェナントリルが挙げられる。
「アリーレン（ａｒｙｌｅｎｅ）基」とは、５又は６員の芳香族炭化水素環からなる単環又は多環系の２価基を意味し、具体例としては、フェニレン及びナフチレンが挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５又は６員の芳香環からなる単環又は多環系の基を意味し、多環系の場合には少なくとも１つの環が芳香環であればよい。具体例としては、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾ［ｂ］チエニル及びベンズイミダゾリルが挙げられる。
「アシル化されたヒドロキシ」とは、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ又はアリール置換Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシを意味する。
「カルバメート化されたヒドロキシ」とは、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ又はアリール置換Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルオキシを意味する。
「エーテル化されたヒドロキシ」とは、Ｃ１−６アルキルオキシ又はアリール置換Ｃ１−４アルキルオキシを意味する。
Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシの具体例としては、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、イソペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシが挙げられる。
アリールカルボニルオキシの具体例としては、フェニルカルボニルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ、フルオレニルカルボニルオキシ、アントリルカルボニルオキシ、ビフェニリルカルボニルオキシ、テトラヒドロナフチルカルボニルオキシ、クロマニルカルボニルオキシ、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルカルボニルオキシ、インダニルカルボニルオキシ及びフェナントリルカルボニルオキシが挙げられる。
アリール置換Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシの具体例としては、ベンジルカルボニルオキシ、ナフチルメチルカルボニルオキシ、フルオレニルメチルカルボニルオキシ、アントリルメチルカルボニルオキシ、ビフェニリルメチルカルボニルオキシ、テトラヒドロナフチルメチルカルボニルオキシ、クロマニルメチルカルボニルオキシ、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルメチルカルボニルオキシ、インダニルメチルカルボニルオキシ及びフェナントリルメチルカルボニルオキシ、フェネチルカルボニルオキシ、ナフチルエチルカルボニルオキシ、フルオレニルエチルカルボニルオキシ、アントリルエチルカルボニルオキシ、ビフェニリルエチルカルボニルオキシ、テトラヒドロナフチルエチルカルボニルオキシ、クロマニルエチルカルボニルオキシ、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルエチルカルボニルオキシ、インダニルエチルカルボニルオキシ及びフェナントリルエチルカルボニルオキシが挙げられる。
Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシの具体例としては、メチルアミノカルボニルオキシ、エチルアミノカルボニルオキシ、ｎ−プロピルアミノカルボニルオキシ、イソプロピルアミノカルボニルオキシ、ｎ−ブチルアミノカルボニルオキシ、イソブチルアミノカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルアミノカルボニルオキシ、イソペンチルアミノカルボニルオキシ、ヘキシルアミノカルボニルオキシが挙げられる。
アリールアミノカルボニルオキシの具体例としては、フェニルアミノカルボニルオキシ、ナフチルアミノカルボニルオキシ、フルオレニルアミノカルボニルオキシ、アントリルアミノカルボニルオキシ、ビフェニリルアミノカルボニルオキシ、テトラヒドロナフチルアミノカルボニルオキシ、クロマニルアミノカルボニルオキシ、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルアミノカルボニルオキシ、インダニルアミノカルボニルオキシ及びフェナントリルアミノカルボニルオキシが挙げられる。
アリール置換Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルオキシの具体例としては、ベンジルアミノカルボニルオキシ、ナフチルメチルアミノカルボニルオキシ、フルオレニルメチルアミノカルボニルオキシ、アントリルメチルアミノカルボニルオキシ、ビフェニリルメチルアミノカルボニルオキシ、テトラヒドロナフチルメチルアミノカルボニルオキシ、クロマニルメチルアミノカルボニルオキシ、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルメチルアミノカルボニルオキシ、インダニルメチルアミノカルボニルオキシ及びフェナントリルメチルアミノカルボニルオキシ、フェネチルアミノカルボニルオキシ、ナフチルエチルアミノカルボニルオキシ、フルオレニルエチルアミノカルボニルオキシ、アントリルエチルアミノカルボニルオキシ、ビフェニリルエチルアミノカルボニルオキシ、テトラヒドロナフチルエチルアミノカルボニルオキシ、クロマニルエチルアミノカルボニルオキシ、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルエチルアミノカルボニルオキシ、インダニルエチルアミノカルボニルオキシ及びフェナントリルエチルアミノカルボニルオキシが挙げられる。
Ｃ１−６アルキルオキシの具体例としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
アリールオキシの具体例としては、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、フルオレニルオキシ、アントリルオキシ、ビフェニリルオキシ、テトラヒドロナフチルオキシ、クロマニルオキシ、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルオキシ、インダニルオキシ及びフェナントリルオキシが挙げられる。
アリール置換Ｃ１−４アルキルオキシの具体例としては、ベンジルオキシ、ナフチルメチルオキシ、フルオレニルメチルオキシ、アントリルメチルオキシ、ビフェニリルメチルオキシ、テトラヒドロナフチルメチルオキシ、クロマニルメチルオキシ、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルメチルオキシ、インダニルメチルオキシ及びフェナントリルメチルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルエチルオキシ、フルオレニルエチルオキシ、アントリルエチルオキシ、ビフェニリルエチルオキシ、テトラヒドロナフチルエチルオキシ、クロマニルエチルオキシ、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルエチルオキシ、インダニルエチルオキシ及びフェナントリルエチルオキシが挙げられる。
炭素原子数を規定したアルキル、シクロアルキル、アルケニル若しくはアルキニル部分、又はアリール若しくはヘテロアリール部分を含む複合基の具体例としては、該当部分に各基についての前述の具体例を当てはめたものを挙げることができる。
例えば、Ｃ１−６アルコキシ基の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ及びヘキシルオキシが挙げられる。
トリフルオロエトキシ基としては、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ−が好ましい。
Ｃ１−２アルキルスルホニル基の具体例としては、メチルスルホニル及びエチルスルホニルが挙げられる。
Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基の具体例としては、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、イソブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ペンチルオキシカルボニルアミノ、イソペンチルオキシカルボニルアミノ及びヘキシルオキシカルボニルアミノが挙げられる。
Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基の具体例としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｎ−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、ｎ−ペンチルスルホニルアミノ、イソペンチルスルホニルアミノ、ヘキシルスルホニルアミノが挙げられる。
Ｃ１−６アルコキシカルボニル基の具体例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル及びヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
アリールメチルオキシカルボニル基の具体例としては、フェニルメチルオキシカルボニル、ナフチルメチルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシカルボニル、アントリルメチルオキシカルボニル、ビフェニリルメチルオキシカルボニル、テトラヒドロナフチルメチルオキシカルボニル、クロマニルメチルオキシカルボニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルメチルオキシカルボニル、インダニルメチルオキシカルボニル及びフェナントリルメチルオキシカルボニルが挙げられる。
アリール置換Ｃ１−４アルキル基の具体例としては、ベンジル、ナフチルメチル、フルオレニルメチル、アントリルメチル、ビフェニリルメチル、テトラヒドロナフチルメチル、クロマニルメチル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルメチル、インダニルメチル及びフェナントリルメチル、フェネチル、ナフチルエチル、フルオレニルエチル、アントリルエチル、ビフェニリルエチル、テトラヒドロナフチルエチル、クロマニルエチル、２，３−ジヒドロ−１，４−ジオキサナフタレニルエチル、インダニルエチル及びフェナントリルエチルが挙げられる。
ヘテロアリール置換Ｃ１−４アルキル基の具体例としては、フリルメチル、チエニルメチル、ピロリルメチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピリダジニルメチル、インドリルメチル、キノリルメチル、イソキノリルメチル、ベンゾ［ｂ］チエニルメチル及びベンズイミダゾリルメチル、フリルエチル、チエニルエチル、ピロリルエチル、イミダゾリルエチル、ピラゾリルエチル、オキサゾリルエチル、チアゾリルエチル、イソオキサゾリルエチル、イソチアゾリルエチル、ピリジルエチル、ピラジニルエチル、ピリミジニルエチル、ピリダジニルエチル、インドリルエチル、キノリルエチル、イソキノリルエチル、ベンゾ［ｂ］チエニルエチル及びベンズイミダゾリルエチルが挙げられる。
前記式（Ｉ）におけるＡとしては、式（ａ）で表される基が好ましく、下記（ｂ０）で表される基が更に好ましい。
2003064404.tif 000013
〔式中、Ｒ４０はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、Ｃ２−６アルキニル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基、Ｃ１−２アルキルスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換カルバモイル基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換スルファモイル基、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−４アルコキシカルボニル基、アリールメチルオキシカルボニル基、カルボキシル基、５−テトラゾリル基、スルホ基（−ＳＯ２ＯＨ）又はフルオロスルホニル基を意味する。〕
Ｒ４０としては、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、エチニル基、メチルスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又はカルバモイル基が好ましく、とりわけシアノ基又はニトロ基が好ましい。
Ｒ１又はＲ２で示される基：−Ｄ−（Ｘ）ｍ−Ｒ６又は−Ｅ−（Ｙ）ｎ−Ｒ７におけるＤ又はＥとしては、フェニレン基が好ましく、フェニレン基は１，２−、１，３−及び１，４−フェニレン基のいずれでもよいが、１，３−及び１，４−フェニレン基がさらに好ましい。
Ｘ又はＹとしては、Ｏ、Ｓ、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ−又は−ＯＣＨ２ＣＯ−が好ましく、ｍ及びｎは１が好ましい。
Ｘ又はＹがＯ又はＳである場合のＲ６又はＲ７で示される基の具体例としては、イソプロピル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、ノニル、デシル、シクロヘキシル、２−メチル−２−ブテニル、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、１−メチル−２−フェニルエチル、２−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、２−、３−若しくは４−フルオロベンジル、２−、３−若しくは４−メチルベンジル、４−イソプロピルベンジル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、２，４−、２，５−、３，４−、３，５−若しくは２，６−ジメチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、２，３，５，６−テトラメチルベンジル、２−、３−若しくは４−メトキシベンジル、２，３−若しくは２，５−ジメトキシベンジル、２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジル、３，４，５−トリメトキシベンジル、２−、３−若しくは４−トリフルオロメトキシベンジル、２−、３−若しくは４−トリフルオロメチルベンジル、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル、４−メチルスルホニルベンジル、２−、３−若しくは４−ジメチルアミノベンジル、２−、３−若しくは４−ニトロベンジル、４−クロロ−２−ジメチルアミノベンジル、４−クロロ−２−ニトロベンジル、４−クロロ−３−ジメチルアミノベンジル、４−クロロ−３−ニトロベンジル、２−クロロ−５−ジメチルアミノベンジル、２−クロロ−５−ニトロベンジル、３−ジメチルアミノ−２−メチルベンジル、２−メチル−３−ニトロベンジル、３−ジメチルアミノ−４−メチルベンジル、４−メチル−３−ニトロベンジル、２−ジメチルアミノ−５−メチルベンジル、５−メチル−２−ニトロベンジル、２−ジメチルアミノ−６−フルオロベンジル、６−フルオロ−２−ニトロベンジル、５−ジメチルアミノ−２−メトキシベンジル、２−メトキシ−５−ニトロベンジル、２−ジメチルアミノ−４，５−ジメトキシベンジル、４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンジル、２−ジメチルアミノ−４−トリフルオロメチルベンジル、２−ニトロ−４−トリフルオロメチルベンジル、４−ジメチルアミノ−３−フェニルベンジル、４−ニトロ−３−フェニルベンジル、２，３−ジクロロ−５−ヒドロキシメチルベンジル、３−ヒドロキシメチルベンジル、１−若しくは２−ナフチルメチル、２−、３−若しくは４−ピリジルメチル、２−クロロ−５−ピリジルメチル、４，５−ジクロロ−３−ピリジルメチル、２，６−ジクロロ−４−ピリジルメチル、４−メチル−２−ピリジルメチル、６−メチル−２−ピリジルメチル、３，４−ジメトキシ−２−ピリジルメチル、２−フェニル−５−ピリジルメチル、２−メチル−２−プロペニル及びこれらの均等物が挙げられる。
Ｘ又はＹが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合のＲ６又はＲ７で示される基の具体例としては、２−、３−若しくは４−メトキシフェニル、２−、３−若しくは４−ニトロフェニル、２−、３−若しくは４−アミノフェニル、２−、３−若しくは４−ジメチルアミノフェニル、２，３−、２，５−若しくは３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、４−メトキシベンジル、３，５−ジメトキシベンジル、２−ピリジルメチル、２−、３−若しくは４−メチルベンジル及びこれらの均等物が挙げられる。
Ｘ又はＹが−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ−である場合のＲ６又はＲ７で示される基の具体例としては、フェニル、２−、３−若しくは４−フルオロフェニル、２−、３−若しくは４−クロロフェニル、２−、３−若しくは４−ブロモフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、３，４−、３，５−若しくは２，６−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−イソプロピルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−、３−若しくは４−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−、３−若しくは４−ジメチルアミノフェニル、２−、３−若しくは４−ニトロフェニル、４−スルファモイルフェニル、２−クロロ−３−ピリジル、４−ヨード−２−ピリジル、４−メチル−２−ピリジル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル、２−メトキシ−３−トリフルオロメチル−５−ピリジル、２−、３−若しくは４−メチルベンジル及び及びこれらの均等物が挙げられる。
Ｘ又はＹが−ＯＣＨ２ＣＯ−である場合のＲ６又はＲ７で示される基の具体例としては、フェニル、２−、３−若しくは４−フルオロフェニル、２−若しくは４−クロロフェニル、３−若しくは４−ブロモフェニル、２，４−若しくは３，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−３−メチルフェニル、３−クロロ−４−エチルフェニル、２−、３−若しくは４−メトキシフェニル、２，４−若しくは２，５−ジメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−、３−若しくは４−ジメチルアミノフェニル、２−、３−若しくは４−ニトロフェニル、４−クロロ−３−ジメチルアミノフェニル、４−（１−ピロリジニル）フェニル、４−メチルスルホニルアミノフェニル、４−ジエチルスルファモイルフェニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、２−、３−若しくは４−メチルベンジル及び及びこれらの均等物が挙げられる。
前記式（Ｉ）におけるＲ１及びＲ２の定義は、以下のとおり読み替えることができる：
Ｒ１は基：−Ｄ−（Ｘ）ｍ−Ｒ６；アリール基；ヘテロアリール基；水素原子；ハロゲン原子；又は、ハロゲン、ヒドロキシ（当該ヒドロキシはアシル化、カルバメート化又はエーテル化されていてもよい）、ジ置換アミノ、アリール及びヘテロアリールから選択される１〜３個の原子又は基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基若しくはＣ２−１０アルキニル基を意味し、ここで
Ｒ１が基：−Ｄ−（Ｘ）ｍ−Ｒ６、アリール基又はヘテロアリール基である場合は、
Ｒ２は基：−Ｅ−（Ｙ）ｎ−Ｒ７；アリール基；ヘテロアリール基；水素原子；ハロゲン原子；又は、ハロゲン、ヒドロキシ（当該ヒドロキシはアシル化、カルバメート化又はエーテル化されていてもよい）、ジ置換アミノ、アリール及びヘテロアリールから選択される１〜３個の原子又は基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基若しくはＣ２−１０アルキニル基を意味し、
Ｒ１が水素原子；ハロゲン原子；又は、ハロゲン、ヒドロキシ（当該ヒドロキシはアシル化、カルバメート化又はエーテル化されていてもよい）、ジ置換アミノ、アリール及びヘテロアリールから選択される１〜３個の原子又は基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基若しくはＣ２−１０アルキニル基である場合は、
Ｒ２は基：−Ｅ−（Ｙ）ｎ−Ｒ７、アリール基又はヘテロアリール基を意味する。
本発明の化合物のうちで好適なものは、下記式（Ｉ０）で表される２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物、そのプロドラッグ若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物、それらの製造方法及びそれを含有する医薬組成物である。
2003064404.tif 000014
〔式中、Ａ０は、下記式（ａ０）で表される基；又はハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、ニトロ又はＣ１−３アルキルスルホニルで置換されていてもよい２−フリル基以外のヘテロアリール基を意味し、
2003064404.tif 000015
〔式中、Ｒ４０は、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロエトキシ基、Ｃ１−２アルキルスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、モノ若しくはジ置換カルバモイル基、スルファモイル基、モノ若しくはジ置換スルファモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、アリールメチルオキシカルボニル基、カルボキシル基、５−テトラゾリル基、スルホ基（−ＳＯ２ＯＨ）又はフルオロスルホニル基を意味し、
Ｒ５０は、水素原子又はハロゲン原子を意味する。〕
Ｒ１０及びＲ２０の一方は、基：−Ｄ０−（Ｘ０）ｍ０−Ｒ６０；又は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−３アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ及びメチレンジオキシから選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよいアリール基若しくはヘテロアリール基を意味し、
Ｒ１０及びＲ２０の他方が、基：−Ｅ０−（Ｙ０）ｎ０−Ｒ７０；水素原子；ハロゲン原子；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アリール置換Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、アリール置換Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール置換Ｃ１−４アルキルオキシ、ジ置換アミノ、アリール及びヘテロアリールから選択される１〜３個の原子又は基で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基若しくはＣ２−１０アルキニル基；Ｃ３−７シクロアルキル基；又は、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−３アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、ジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ及びメチレンジオキシから選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよいアリール基若しくはヘテロアリール基であり、
Ｒ３０は、水素原子；ハロゲン原子；ヒドロキシ基；Ｃ１−６アルキル基；Ｃ１−６アルコキシ基；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ、メチレンジオキシ及びアリール（当該アリールはハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）から選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよいアリール基若しくはヘテロアリール基；又はアリール部分が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ、メチレンジオキシ及びアリール（当該アリールはハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）から選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよいアリール置換Ｃ１−４アルキル基を意味し、
Ｄ０及びＥ０は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロエトキシから選択される１〜３個の原子又は基で置換されていてもよいアリーレン（ａｒｙｌｅｎｅ）基を意味し、
Ｘ０及びＹ０は、同一又は異なって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＳＯ２−、−ＮＲ８０−、−ＣＯ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ−又は−ＯＣＨ２ＣＯ−を意味し、
Ｒ６０及びＲ７０は、同一又は異なって、Ｃ１−１０アルキル基；Ｃ２−１０アルケニル基；Ｃ２−１０アルキニル基；Ｃ３−７シクロアルキル基；Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル基；ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ、メチレンジオキシ及びアリール（当該アリールはハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）から選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよいアリール基若しくはヘテロアリール基；又は、アルキル部分はヒドロキシで置換されていてもよく、アリール部分及びヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−３アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ、メチレンジオキシ及びアリール（当該アリールはハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）から選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよいアリール置換Ｃ１−４アルキル基若しくはヘテロアリール置換Ｃ１−４アルキル基を意味し、
Ｒ８０は水素原子又はＣ１−１０アルキルカルボニル基を意味し、
ｍ０及びｎ０は、それぞれ独立して０又は１を意味する。〕
式（Ｉ０）で表される化合物及びそのプロドラッグとは、式（Ｉ０）において、Ａ０が下記式（ｃ）で表される基；又はハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、シアノ、ニトロ又はＣ１−３アルキルスルホニルで置換されていてもよい２−フリル基以外のヘテロアリール基であり、
Ｒ１０、Ｒ２０及びＲ３０は前掲に同じである化合物を意味する。
2003064404.tif 000016
（式中、Ｑは水素原子；Ｃ１−６アルキル基；アリール部分がヒドロキシ、ジ置換アミノ及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいアリールメチル基；ヒドロキシＣ１−６アルキル基；ホルミル基；Ｃ１−６アルキルカルボニル基；アミノＣ１−６アルキルカルボニル基；モノ若しくはジ置換アミノＣ１−６アルキルカルボニル基；カルボキシＣ１−６アルキルカルボニル基；ヒドロキシ、ジ置換アミノ及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜３個の基で置換されてもよいアリールカルボニル基；Ｃ１−６アルコキシカルボニル基；又は、ホスホ基を意味し、Ｒ４０及びＲ５０は前掲に同じものを意味する。）
式（Ｉ０）においてＡ０が上記式（ａ０）で表される基であり、Ｒ１０、Ｒ２０及びＲ３０が前掲に同じである化合物、そのプロドラッグ若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物は好ましい。
更に好適な化合物は、式（Ｉ０）においてＡ０が式（ｂ０）
2003064404.tif 000017
で表される基であり、Ｒ１０及びＲ２０の一方が基：−Ｄ０−（Ｘ０）ｍ０−Ｒ６０；又は、ハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基若しくはインドリル基であり、
Ｒ１０及びＲ２０の他方が基：−Ｅ０−（Ｙ０）ｎ０−Ｒ７０、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、又はハロゲン若しくはヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ３０が水素原子であり、
Ｄ０及びＥ０はいずれもフェニレン基であり、
Ｘ０及びＹ０が同一又は異なって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ−又は−ＯＣＨ２ＣＯ−であり、
Ｒ６０及びＲ７０が同一又は異なって、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、フェニルＣ１−４アルキル基、ナフチルメチル基、チエニルメチル基又はピリジルメチル基であり、これらの基の環状部分はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、メチルスルホニルアミノ、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ、メチレンジオキシ及びフェニル（当該フェニルはハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）から選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよく、
ｍ０及びｎ０が前掲に同じである化合物、そのプロドラッグ若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物である。
更に好適な化合物は、下記式（Ｉａ）で表される化合物、そのプロドラッグ（ベンゾイル部分の４位のヒドロキシ基がアセトキシ基、ピバロイルオキシ基又はベンゾイルオキシ基に置き換わった化合物）若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物である。
2003064404.tif 000018
〔式中、Ｒ４１はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、エチニル基、メチルスルホニル基、シアノ基、ニトロ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基又はカルバモイル基を意味し、
Ｒ１１はハロゲン原子；ビニル基；エチニル基；又は基：−Ｘ１−Ｒ６１、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基若しくはインドリル基を意味し、
Ｒ１１がハロゲン原子；ビニル基；エチニル基；である場合は、Ｒ２１は基：−Ｙ１−Ｒ７１、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基を意味し、
Ｒ１１が基：−Ｘ１−Ｒ６１、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基若しくはインドリル基である場合は、Ｒ２１は水素原子；ハロゲン原子；ビニル基；エチニル基；又は基：−Ｙ１−Ｒ７１、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基を意味し、
Ｘ１及びＹ１は、同一又は異なって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ２ＣＯＮＨ−又は−ＯＣＨ２ＣＯ−を意味し、
Ｒ６１及びＲ７１は、同一又は異なって、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、フェニルＣ１−４アルキル基、ナフチルメチル基又はピリジルメチル基を意味し、これらの基の環状部分（例えば、環状のＣ２−１０アルケニル基、環状のＣ２−１０アルキニル基、フェニル部分、ナフチル部分又はピリジル部分）はハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシメチル、Ｃ１−３アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、ジ置換アミノ、カルバモイル、スルファモイル、メチルスルホニルアミノ、Ｃ１−３アルキルカルボニルアミノ、メチレンジオキシ及びフェニル（当該フェニルはハロゲン又はトリフルオロメチルで置換されていてもよい）から選択される１〜４個の原子又は基で置換されていてもよい。〕
一層好適な本発明の化合物は、式（Ｉａ）においてＲ４１がシアノ基又はニトロ基であり、Ｒ１１及びＲ２１が前掲に同じである化合物、そのプロドラッグ（ベンゾイル部分の４位のヒドロキシ基がアセトキシ基、ピバロイルオキシ基又はベンゾイルオキシ基に置き換わった化合物）若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物である。
特に好適な本発明の化合物は、式（Ｉａ）においてＲ４１がシアノ基又はニトロ基であり、Ｒ１１が基：−Ｘ１−Ｒ６１、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基若しくはインドリル基であり、Ｒ２１が水素原子、又は、Ｃ１−１０アルキル、ハロゲン又はヒドロキシで置換されていてもよいフェニル基であり、Ｘ１及びＲ６１が前掲に同じであり、Ｘ１がフェニル基の３位又は４位に結合する化合物、そのプロドラッグ（ベンゾイル部分の４位のヒドロキシ基がアセトキシ基、ピバロイルオキシ基又はベンゾイルオキシ基に置き換わった化合物）若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物である。
特に好適な別の本発明の化合物は、式（Ｉａ）においてＲ４１がシアノ基又はニトロ基であり、Ｒ１１がヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシで置換されていてもよいフェニル基であり、Ｒ２１が基：−Ｙ１−Ｒ７１で置換されていてもよいフェニル基であり、Ｙ１及びＲ７１が前掲に同じであり、Ｙ１がフェニル基の３位又は４位に結合する化合物、そのプロドラッグ（ベンゾイル部分の４位のヒドロキシ基がアセトキシ基、ピバロイルオキシ基又はベンゾイルオキシ基に置き換わった化合物）若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物である。
本発明の化合物のうちで、特に好適な化合物の具体例として以下の化合物、そのプロドラッグ（ベンゾイル部分の４位のヒドロキシ基がアセトキシ基、ピバロイルオキシ基又はベンゾイルオキシ基に置き換わった化合物）若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物が挙げられる。
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド（実施例１８の化合物）、
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１９の化合物）、
３−［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド（実施例１の化合物）、
３−［４−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド（実施例１５の化合物）、
３−［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例２０の化合物）、
３−［４−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１１３の化合物）、
４−フェニル−３−［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド（実施例９８の化合物）、
３−フェニル−４−［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド（実施例９９の化合物）、
４−フェニル−３−［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１００の化合物）、
３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド（実施例３の化合物）、
３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１０１の化合物）、
３−（３−フェノキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド（実施例２の化合物）、
３−（３−フェネチルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド（実施例４の化合物）、
３−（３−フェネチルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例２０９の化合物）、
３−［３−（４−ピリジルメチルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド（実施例１０２の化合物）、
３−［３−（４−メチルスルホニルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１２０の化合物）、
３−［３−（４−メチルスルホニルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド（実施例１３６の化合物）、
３−フェニル−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド（実施例６１の化合物）、
３−フェニル−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１４３の化合物）、
３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１１９の化合物）、
３−［３−（３−メチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１２３の化合物）、
３−［３−（４−メチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１２６の化合物）、
３−［３−（２，５−ジメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１２７の化合物）、
３−［３−（３，４−ジメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１２９の化合物）、
３−［３−（２，４−ジメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１２８の化合物）、
３−［３−（２−メチルスルホニルアミノベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１３８の化合物）、
３−（４−ブチルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１４２の化合物）、
３−（３−メチルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１４５の化合物）、
３−（４−メチルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１４６の化合物）、
３−（３，４−ジメチルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１５０の化合物）、
３−（３−イソプロピルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１５２の化合物）、
３−（４−イソプロピルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１５３の化合物）、
３−（４−エチルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１５６の化合物）、
３−（４−ヘキシルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１５８の化合物）、
３−（４−ペンチルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１５９の化合物）、
３−（４−プロピルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１６０の化合物）、
３−（４−ペンチルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１６２の化合物）、
３−［３−（２−メトキシ−５−ピリジルメチルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１６４の化合物）、
３−［３−（４−メトキシベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１７６の化合物）、
３−［３−（２−アセチルアミノベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１７９の化合物）、
３−（３−イソペンチルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１８０の化合物）、
３−（３−ブトキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１８１の化合物）、
３−（３−ペンチルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１８２の化合物）、
３−（３−イソブトキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１８３の化合物）、
３−（３−ヘキシルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１８４の化合物）、
３−（３−ヘプチルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１８５の化合物）、
３−（３−ヘキシルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１８８の化合物）、
３−（３−ベンジルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１８９の化合物）、
３−（３−ペンチルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１９２の化合物）、
３−［３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１９６の化合物）、
３−［３−（２−メチル−２−プロペニルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１９７の化合物）、
３−［３−（２−ブテニルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１９８の化合物）、及び
３−［３−（２−アリルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド（実施例１９９の化合物）。
本発明に含まれる化合物の具体例として、上述の特に好適な化合物及び後記実施例の化合物に加えて、下記第２表に示す化合物及びそのプロドラッグ（ベンゾイル部分の４位のヒドロキシ基がアセトキシ基、ピバロイルオキシ基又はベンゾイルオキシ基に置き換わった化合物）が挙げられる。
第２表、後記実施例の第７表及び第９表においては記載の簡略化のために以下の略号を使用し、置換基を有する基は、当該基の直後のカッコ内に置換基を記載することにより表す。
Ａｃ：アセチル基、Ｂｎ：ベンジル基、Ｂｕｔ：ｔｅｒｔ−ブチル基、Ｅｔ：エチル基、ｉＰｒ：イソプロピル基、Ｍｅ：メチル基、ＭＤＯ：メチレンジオキシ基、Ｍｏｒｐｈ：モルホリノ基、Ｎａｐｈ：ナフチル基、Ｐｈ：フェニル基、Ｐｙ：ピリジル基、Ｐｙｒｒ：１−ピロリジニル基。
したがって、例えば、『Ｐｈ［３−ＯＣＨ２（３−Ｐｙ）］』は、３−（３−ピリジルメトキシ）フェニル基を表し、『Ｐｈ［３−ＯＢｎ（２−Ｃｌ−４，５−ＭＤＯ）］』は、３−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジルオキシ）フェニル基を表し、『Ｐｈ［３−ＯＣＨ２ＣＯＮＨＰｈ［３，５−（ＯＭｅ）２］］』は、３−［（３，５−ジメトキシフェニル）カルバモイルメトキシ］フェニル基を表すことになる。
2003064404.tif 000019
2003064404.tif 000020
2003064404.tif 000021
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2003064404.tif 000023
式（Ｉ）で表される化合物及びそのプロドラッグは、例えば、下記式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物又はそのカルボキシル基における反応性誘導体とを反応させるか、又は式（ＩＶ）の化合物又はそのカルボキシル基における反応性誘導体と式（Ｖ）の化合物とを反応させ、必要に応じて生成物を他の式（Ｉ）の化合物に変換させることにより製造することができる。
2003064404.tif 000024
（式中、Ａ’は前掲Ａと同じ基であるか、あるいはＡの４位のヒドロキシ基がエーテル化、アシル化又はカルバメート化された基であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前掲に同じものを意味する。）
ヒドラジド化の具体例は、参考例４，１８，３１，３２，４０，７２，７３、８９等において説明されている。
式（ＩＩＩ）の化合物又は式（ＩＶ）の化合物のカルボキシル基における反応性誘導体としては、例えば活性エステル、酸無水物、酸ハライド（特に酸クロリド）を挙げることができる。活性エステルの具体例としては、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステルが挙げられる。酸無水物の具体例としては、対称酸無水物又はクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、イソ吉草酸、ピバリン酸等との混合酸無水物が挙げられる。
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物若しくはそのカルボキシル基における反応性誘導体との反応、或いは式（ＩＶ）の化合物若しくはそのカルボキシル基における反応性誘導体と式（Ｖ）の化合物との反応は、アミド結合形成反応に通常用いられる反応条件下に行われる。
式（ＩＩＩ）の化合物又は式（ＩＶ）の化合物自体を用いる場合には、本反応は通常、縮合剤の存在下に行われる。縮合剤の具体例としては、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ試薬）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ試薬）が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、又は、これら縮合剤と、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のペプチド合成試薬を組み合わせて用いることができる。
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物若しくはそのカルボキシル基における反応性誘導体との反応、或いは式（ＩＶ）の化合物若しくはそのカルボキシル基における反応性誘導体と式（Ｖ）の化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１−メチル−２−ピロリジノンが挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
本反応は必要に応じて塩基の存在下で行われる。塩基の具体例としては、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムのような無機塩基、或いは、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機塩基が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常、約０℃〜約１００℃である。
化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）又は化合物（Ｖ）の構造中に反応に関与する官能基が存在する場合には、それらを常法に従って保護しておき、反応終了後に保護基を脱離させることが望ましい。例えば、アルコール性ヒドロキシ基の保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基のようなトリアルキルシリル基が好ましく、当該保護基の脱離は、生成物をテトラヒドロフラン中、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することにより、容易にアルコール性ヒドロキシ基を有する式（Ｉ）の化合物に変換することができる。本反応の具体例は、参考例４３で説明されている。
フェノール性ヒドロキシ基が低級アルコキシ基に置き換わった式（Ｉ）の化合物が得られた場合には、常法に従って、フェノール性エーテルの開裂に適した条件下に処理することにより、フェノール性ヒドロキシ基を有する式（Ｉ）の化合物に変換することができる。フェノール性エーテルの開裂条件は、生成物の種類等により適宜選択されるべきであるが、例えば、生成物をジクロロメタン中の三臭化ホウ素、或いは無溶媒下に塩酸ピリジンで処理することにより、容易にフェノール性ヒドロキシ基を有する式（Ｉ）の化合物に変換することができる。フェノール性ヒドロキシ基がベンジルオキシ基に置き換わった式（Ｉ）の化合物が得られた場合には、常法に従って加水素分解することにより、フェノール性ヒドロキシ基を有する式（Ｉ）の化合物に変換することができる。フェノール性ヒドロキシ基がアルキルカルボニルオキシ基に置き換わった式（Ｉ）の化合物が得られた場合には、常法に従って加水分解することにより、フェノール性ヒドロキシ基を有する式（Ｉ）の化合物に変換することができる。一方、フェノール性ヒドロキシ基を有する式（Ｉ）の化合物は、常法に従って、各種のアルキル化剤と反応させるか、あるいは、各種のカルボン酸若しくはその反応性誘導体又は無機酸若しくはその反応性誘導体と反応させることにより、式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグに変換することができる。
上記製法における原料化合物である化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩＩ）、化合物（ＩＶ）及び化合物（Ｖ）は、自体公知の方法により製造することができるか、或いは市販されているので容易に入手することができる。以下に、代表的な製造方法について説明する。
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物製造における一段階前の化合物と考えられるので、最初に式（ＩＶ）の化合物の製造方法について説明する。
式（ＩＶ）の化合物又は該化合物のカルボキシル基における反応性誘導体は、以下に説明するようなフラン化合物の分野において公知の合成法又は反応を組み合わせることによって製造することができる。
１．フラン骨格の２位へのカルボキシル基の導入
フラン骨格の２位へのカルボキシル基の導入は、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．，１９７０，１８３８−１８４６、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．ＩＩ，１９９８，６７９−６８９、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，２８，１０９３−１０９６、参考例３６〜３９又は４２に記載の方法に従って、或いはこれらの方法に準じて行うことができる。この方法により、２位が無置換のフラン化合物から２−フランカルボン酸化合物が製造できる。この反応に用いる２位が無置換のフラン化合物は、例えば上記文献および参考例に記載の方法に従って、或いはこれらに準じた方法に従って製造できる。
２．フラン骨格への非置換又は置換（ヘテロ）アリール基の導入
３位、４位及び／又は５位に臭素を有する２−フランカルボン酸化合物と、非置換又は置換（ヘテロ）アリールボロン酸とを、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムのようなパラジウム触媒及び炭酸セシウムのような塩基の存在下に反応させると、３位、４位及び／又は５位が非置換又は置換（ヘテロ）アリール基である２−フランカルボン酸化合物が製造できる。本反応の具体例は、参考例２、５、１０〜１４、１７、１９、２３、３０、５４、５６、５８〜６１、６９、７１、７６〜７８、７９、８１及び８７において説明されている。
３位、４位及び／又は５位に臭素を有する２−フランカルボン酸化合物は市販されているか、或いは自体公知の方法、例えば参考例１及び１０に挙げる文献に記載の方法に従って、或いはこれらに準じた方法に従って製造できる。
非置換又は置換（ヘテロ）アリールボロン酸は市販されているか、或いは対応するブロモ（ヘテロ）アリール誘導体を原料として自体公知の方法、例えば参考例１６及び２９に記載の方法に従って、或いはこれらに準じた方法に従って製造できる。ブロモ（ヘテロ）アリール誘導体はは市販されているか、或いは自体公知の方法、参考例１５及び２８に記載の方法などに従って、或いはこれらに準じた方法に従って製造できる。
フラン骨格に導入された置換アリール基がベンジルオキシアリール基である場合は、該化合物は加水素分解することによってヒドロキシアリール基を有するフラン化合物へと変換される。ヒドロキシアリール基を有するフラン化合物を、常法に従って、アルキル化反応条件下に各種のアルキル化剤又は置換アリールアルキル化剤と反応させると、ヒドロキシ基がアルコキシ基又は置換アリールアルキルオキシ基に変換された化合物が得られる。本反応の具体例は、参考例３、６〜９、２０、２１、２７、２８及び７０において説明されている。
ヒドロキシアリール基を有する２−フランカルボン酸化合物は、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させてヒドロキシ基をトリフルオロメチルスルホニルオキシ基に変換させた後、ベンジルジンクブロミドなどの各種の有機亜鉛試薬と反応させると、ベンジルアリール基などの種々の置換基を有する２−フランカルボン酸化合物へと変換される。参考例２４及び２５は具体例を説明している。
３．３位及び４位に同一の非置換又は置換（ヘテロ）アリール基を有するカルボン酸化合物の合成
３位及び４位に同一の非置換又は置換（ヘテロ）アリール基を有する２−フランカルボン酸化合物は、薬学雑誌，１９７４，９４，１３１２−１３２１に記載の方法に準じて製造することができる。
４．脱離基の導入、続いての置換反応
参考例５２及び５５に示すように、３位及び４位又は３位にフェニル基を有する２−フランカルボン酸化合物は、臭素と反応させると、５位が容易にブロム化される。
２−フランカルボン酸化合物の５位の臭素原子は、例えば参考例５３に示すように、容易にＣ１−６アルコキシ基に変換される。また、該臭素原子は参考例２５に記載の方法に従ってＣ１−６アルキル基又はアリール置換Ｃ１−４アルキル基に変換される。
５．側鎖官能基の修飾
側鎖のアルコール性ヒドロキシ基は、常法に従って、アシル化、カルバメート化、アセトキシ化、非置換もしくは置換アミノカルボニルメチル化又はエーテル化することができ、参考例４４〜４７は具体例を説明している。
ヒドロキシメチル基は、容易に酸化されてホルミル基に変換される。ホルミル基はジ置換アミンとの還元的アミノ化反応により容易にジ置換アミノメチル基へと変換される。また、ホルミル基はＷｉｔｔｉｇ反応に付すことにより置換されていてもよいアルケニル基に変換される。参考例４８〜５０は具体例を説明している。
式（ＩＩＩ）の化合物及びカルボキシル基における反応性誘導体は市販されているか、或いは自体公知の方法、例えば後記参考例６２〜６８に記載の方法に従って、或いはこれらに準じた方法に従って製造することができる。式（ＩＩＩ）の化合物のフェノール性ヒドロキシ基がアセトキシ基に置換された化合物は市販されているか、或いは自体公知の方法、後記参考例８０、８５、８６に記載の方法に従って、或いはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
式（ＩＩ）の化合物又は式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物又は式（ＩＩＩ）の化合物の低級アルキルエステル（特にＣ１−２アルキルエステル）とヒドラジン一水和物とを常法に従って反応させるか、あるいは参考例８９に示す方法に準じることにより製造することができる。
上記製造方法或いはこれらに準じた製造方法により生成する式（Ｉ）の化合物又はそのプロドラッグは、クロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法に従って単離・精製することができる。式（Ｉ）の化合物又はそのプロドラッグは、構造中に存在する官能基の種類、原料化合物の選定、反応・処理条件等により、酸付加塩又は塩基との塩等の形で得られるが、常法に従って式（Ｉ）の化合物又はそのプロドラッグに変換することができる。一方、構造中に酸付加塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物又はそのプロドラッグは、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。また、構造中に塩基との塩を形成しうる基を有する式（Ｉ）の化合物又はそのプロドラッグは、常法に従って各種の塩基と処理することにより塩に導くことができる。
以下に、試験例を挙げて本発明化合物のグルカゴン受容体拮抗薬としての有用性を支持する効果について説明する。
試験例１  ─グルカゴン結合阻害試験─
本試験は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９２，１２，９１５−９１８に記載の方法に準じて、マウス肝臓又はラット肝臓から膜標本を作製し、これをグルカゴン受容体標本として、１２５Ｉ−グルカゴン結合活性を測定した。
ＳＤ系雄性ラット（体重約２５０ｇ）又はｄｄＹ系雄性マウス（体重約３０ｇ）より肝臓を摘出した。肝臓湿重量の２０倍量の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．２）を加え、ｇｌａｓｓ−Ｔｅｆｒｏｎホモジナイザーを用いてホモジナイズした。ホモジネートを３０，０００×ｇで１５分間遠心分離した。得られた沈渣を再び肝臓湿重量の２０倍量の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．２）に懸濁し、３０，０００×ｇで１５分間遠心分離した。得られた沈渣を肝膜標本とした。
肝膜標本を肝臓湿重量の１００倍量の１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ（ナカライテスク（株））と０．１ｍｇ／ｍｌ  ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ（和光純薬（株））を含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．２）に懸濁し、その０．１６ｍｌに１２５Ｉ−グルカゴン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．、米国）（最終濃度５０ｐＭ）及び試験化合物を加えて全量を０．２ｍｌとし、２５℃で３０分間インキュベートした。
膜に結合した１２５Ｉ−グルカゴンを０．１％ポリエチレンイミン（ナカライテスク（株））で前処理したＧＦ／Ｃフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｔｄ．、英国）上に吸引濾過することにより回収し、フィルターを５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．４）で３回洗浄し、フィルターの放射活性をγカウンター（ＡＲＣ−３６０）（アロカ（株））で測定した。全結合量より１μＭグルカゴン（（株）ペプチド研究所）存在下での非特異的結合量を差し引いて特異的結合量を求めた。なお、試験はｄｕｐｌｉｃａｔｅで行った。
試験化合物非存在下での結合量を１００％として、試験化合物各濃度における阻害率（％）を求め、５０％結合阻害濃度（ＩＣ５０値）をｐｓｅｕｄｏ  Ｈｉｌｌプロットにより算出した。結果を第３表に示す。
2003064404.tif 000025
2003064404.tif 000026
第３表から明らかなように、本発明の化合物は、マウス及びラットのグルカゴン受容体に対して強い結合阻害活性を示した。なお、第３表に示す化合物のいくつかが、ヒト正常肝細胞から調製した膜標本を用いたグルカゴン結合阻害試験において強い阻害活性を示すことを確認している。
試験例２  ─ラットにおけるグルカゴン刺激血糖上昇に対する阻害効果─
本試験は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４（１９），３１４１−３１４９に記載の方法に準じて行った。
試験には雄のＳＤ系ラット（試験時体重：２００〜２５０ｇ）を各群５〜１６匹使用した。試験化合物を０．５％トラガントに懸濁し、その所定用量を動物に経口投与した。３０分後にグルカゴン（（株）ペプチド研究所）を３．０μｇ／ｋｇの用量で静脈内投与し、１０分後にラット尾部より採血した。採取した血液を遠心分離し、血漿中のグルコース濃度をグルコースオキシダーゼ法により測定した。なお、動物は日本チャールズリバーより購入し、実験当日朝まで餌（標準飼料ＣＥ−２、日本クレア社）及び水を自由に摂取させた。
上記第３表に示す化合物のいくつかは、１０〜１００ｍｇ／ｋｇの投与量においてグルカゴン刺激血糖上昇を有意に抑制した。
試験例３  ─ＧＫ（Ｇｏｔｏ−Ｋａｋｉｚａｋｉ）ラットに対する血糖低下作用─
本試験には、血糖値が１６０ｍｇ／ｄＬ以上の雄性ＧＫラット（９−１１週齢）を使用した。ここでＧＫラットとは、２型糖尿病モデルラットとして確立された動物のことをいう。本試験に使用した動物は、試験開始前３日以内の血糖値が各群に偏りがないように各群９匹に群分けした。０．５％ＣＭＣに懸濁した試験化合物の所定用量を動物に経口投与し、４時間後にラット尾部より採血した。採取した血液を遠心分離し、血漿中のグルコース濃度をグルコースオキシダーゼ法により測定した。なお、動物は日本チャールズリバーより購入し、実験当日朝まで餌（標準飼料ＣＥ−２、日本クレア社）及び水を自由に摂取させた。
上記第３表に示す化合物のいくつかは、３〜１００ｍｇ／ｋｇの投与量において血糖値を有意に低下させた。
上記試験結果から明らかなように、式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ若しくはその生理的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物（以下「本発明の化合物」ということもある）は、強いグルカゴン受容体拮抗作用を有し、しかも毒性も低いので、グルカゴンが関与する症状及び疾患の予防及び／又は治療薬として使用することができる。具体的には、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、Ｘ症候群、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、高トリグリセライド血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、心血管障害、高血圧、心肥大、消化管障害、肥満、肥満による糖尿病、糖尿病性合併症（白内障、網膜症、角膜症、神経障害、腎症など）等の症状及び疾患の予防及び／又は治療に適用することができる。
本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与、直腸内投与、のいずれでもよいが、経口投与が好ましい。本発明の化合物の投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なるが、通常０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であり、１回又は数回に分けて投与することができる。
本発明の化合物は通常、医薬用担体と混合して調製した医薬組成物の形でグルカゴン受容体拮抗薬として適用される。医薬組成物の具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、注射剤、貼付剤、坐剤等が挙げられる。これらの医薬組成物は常法に従って調製される。
医薬用担体としては、医薬分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられる。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤製造に用いられる医薬用担体の具体例としては、乳糖、トウモロコシデンプン、白糖、マンニトール、硫酸カルシウム、結晶セルロースのような賦形剤、カルメロースナトリウム、変性デンプン、カルメロースカルシウムのような崩壊剤、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンのような結合剤、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油のような滑沢剤が挙げられる。錠剤は、カルナウバロウ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、ヒドロキシプロピルメチルフタレート、セルロースアセテートフタレート、白糖、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、リン酸カルシウムのようなコーティング剤を用い、周知の方法でコーティングしてもよい。
シロップ剤製造に用いられる担体の具体例としては、白糖、ブドウ糖、果糖のような甘味剤、アラビアゴム、トラガント、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、結晶セルロース、ビーガムのような懸濁化剤、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０のような分散剤が挙げられる。シロップ剤製造にあたっては、必要に応じて矯味剤、芳香剤、保存剤等を添加することができる。また、用時溶解または懸濁するドライシロップの形であってもよい。
坐剤の基剤の具体例としては、カカオ脂、飽和脂肪酸グリセリンエステル、グリセロゼラチン、マクロゴールが挙げられる。坐剤製造にあたっては、必要に応じて界面活性剤、保存剤等を添加することができる。
これらの医薬組成物は、通常、活性成分として式（Ｉ）の化合物、そのプロドラッグ若しくはその生理的に許容される塩又はその水和物若しくは溶媒和物を０．５％以上、好ましくは１０〜７０％の割合で含有することができる。これらの医薬組成物はまた、以下に述べる治療上有効な他の物質を含有していてもよい。
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、患者の症状等に応じて、２型糖尿病の治療又は予防に使用される各種の医薬とともに適用することもできる。医薬の具体例としては、スルホニル尿素薬（例、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリクロピラミド、クロルプロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド）、ビグアニド薬（例、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン）、αグルコシダーゼ阻害薬（例、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール）、速効型インスリン分泌促進薬（例、ナテグリド、レパグリニド、ミチグリニド）、アルドースリダクターゼ阻害薬（例、エパルレスタット）、インスリン、インスリン類似体、抗肥満薬（例、塩酸シブトラミン）及びリパーゼ阻害薬（例、オルリスタット）を挙げることができる。
発明を実施するための最良の形態
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、化合物の同定は、元素分析値、マススペクトル、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）などにより行った。ＨＰＬＣの分析条件は、カラム〔ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＳＧ  １２０（資生堂製）、４．６φ×１５０ｍｍ〕、温度３０℃、流速１ｍｌ／分、溶出溶媒：アセトニトリル／０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液＝４５／５５、ＵＶ検出（２５４ｎｍ）であった。
参考例及び実施例の記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
ＢＯＰ試薬：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、Ｐｙ  ＢＯＰ試薬：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＷＳＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩。
参考例１
３−ブロモ−２−フランカルボン酸エチルの製造：
３−ブロモ−２−フランカルボン酸（１７．２ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、ＷＳＣ（１７．３ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（１．１ｇ）及びエタノール（５．２ｍｌ）を加え２５℃で５時間攪拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３０）で精製して目的物を１７．５ｇ得た。
なお、原料化合物の３−ブロモ−２−フランカルボン酸はＢｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．，１９７０，１８３８−１８４６に記載の方法に従って２，３−ジブロモフランから、あるいはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．ＩＩ，１９９８，６７９−６８９に記載の方法に従って３−ブロモフランから製造した。
参考例２
３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フランカルボン酸の製造：
アルゴン気流下、参考例１の化合物（１．５ｇ）、３−ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールサイクリックエステル（２．４ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．８ｇ）及び炭酸セシウム（３．５ｇ）からなる混合物をＴＨＦ（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の混合溶媒中、１６時間加熱還流した。冷後、反応液にトルエンを加え、５％水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を濃塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、溶媒を減圧で留去して目的物を１．４ｇ得た。
参考例３
３−［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２，３，５，６−テトラメチルベンジルエステルの製造：
参考例２の化合物（０．７ｇ）のＤＭＦ（３５ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％、０．３７ｇ）を加え６０℃で３０分攪拌した。次いで、２，３，５，６−テトラメチルベンジルクロリド（１．７ｇ）及びヨウ化カリウム（６０ｍｇ）を加え同温度で１６時間攪拌した。反応液を氷水中にあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、溶媒を減圧で留去して目的物を０．９ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１９（ｓ，６Ｈ），２．２１（ｓ，６Ｈ），２．２７（ｓ，１２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９５−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）
参考例４
３−［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例３の化合物（０．５ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）とジオキサン（３ｍｌ）の混合溶液にヒドラジン一水和物（１．９４ｍｌ）を加え４時間加熱還流した。反応液を減圧で濃縮し、残渣に水を加え、結晶を濾取して目的物を０．５ｇ得た。
参考例５
３−（２−ヒドロキシフェニル）−２−フランカルボン酸エチルの製造：
（１）アルゴン気流下、参考例１の化合物（２．２０ｇ）、２−ベンジルオキシフェニルボロン酸（３．４０ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１．２０ｇ）及び炭酸セシウム（４．９０ｇ）からなる混合物をＴＨＦ（３０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）の混合溶媒中、終夜加熱還流した。冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０）で精製して３−（２−ベンジルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸エチルを３．４０ｇ得た。
（２）上記３−（２−ベンジルオキシフェニル）化合物（２．３０ｇ）のジオキサン（６０ｍｌ）溶液に５％パラジウム炭素を加え、４５℃で撹拌しながら水素添加した。計算量の水素を吸収した後、触媒を濾去し、濾液を減圧で濃縮して目的物を１．６０ｇ得た。
参考例６
３−［２−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例５の化合物（０．７ｇ）のＤＭＦ（３５ｍｌ）溶液に水素化ナトリウム（６０％、０．３９ｇ）を加え６０℃で３０分攪拌した。次いで、２，３，５，６−テトラメチルベンジルクロリド（１．８ｇ）、ヨウ化カリウム（６０ｍｇ）を加え同温度で１６時間攪拌した。反応液を参考例３と同様に処理して得た生成物（０．８ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（３．３ｍｌ）を加え５時間加熱還流した。反応液に水を加え析出結晶を濾取して目的物を０．５ｇ得た。
参考例７〜９
参考例６における２，３，５，６−テトラメチルベンジルクロリドの代わりに適切な臭素化合物を用い、参考例６と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
３−（２−イソプロポキシフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジド（参考例７）、
３−（２−プロポキシフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジド（参考例８）、
３−（２−フェネチルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジド（参考例９）
参考例１０
４−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
（１）３，４−ジブロモ−２−フランカルボン酸エチル（１．０ｇ）及びフェニルボロン酸（０．４５ｇ）を用い、参考例５（１）と同様に反応・処理して、４−ブロモ−３−フェニル−２−フランカルボン酸エチル及び３−ブロモ−４−フェニル−２−フランカルボン酸エチルからなる混合物を０．４５ｇ得た。
なお、原料化合物の３，４−ジブロモ−２−フランカルボン酸エチルは、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９８，２８，１０９３−１０９６と参考例１の方法に従って製造した。
（２）４−ブロモ−３−フェニル−２−フランカルボン酸エチル及び３−ブロモ−４−フェニル−２−フランカルボン酸エチルからなる混合物（０．４５ｇ）と４−メトキシフェニルボロン酸（０．３７ｇ）を用い、参考例５（１）と同様に反応・処理して、４−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−フランカルボン酸エチルを０．３ｇ得た。
（３）上記４−（４−メトキシフェニル）化合物（０．３ｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液にヒドラジン一水和物（０．９７ｍｌ）を加え３時間加熱還流した。
冷後、反応液にクロロホルム（５０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）を加え有機層を分取、減圧留去して目的物を０．３３ｇ得た。
参考例１１
３−フェニル−４−（４−ピリジル）−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
（１）参考例１０（１）と同様に反応・処理して得た４−ブロモ−３−フェニル−２−フランカルボン酸エチル及び３−ブロモ−４−フェニル−２−フランカルボン酸エチルからなる混合物（０．７ｇ）と４−ピリジルボロン酸（０．９４ｇ）を用い、参考例５（１）と同様に反応・処理し、生成物をアセトニトリルから再結晶して３−フェニル−４−（４−ピリジル）−２−フランカルボン酸エチルを０．４ｇ得た。
（２）上記４−（４−ピリジル）化合物（０．４ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液にヒドラジン一水和物（１．３６ｍｌ）を加え３時間加熱還流した。反応液を減圧留去後、残渣に水を加え析出結晶を濾取して目的物を０．３ｇ得た。
参考例１２
３−（２−フリル）−２−フランカルボン酸の製造：
（１）参考例１の化合物（０．６６ｇ）及び２−フリルボロン酸（０．６７ｇ）を用い、参考例５（１）と同様に反応・処理して、３−（２−フリル）−２−フランカルボン酸エチルを０．３８ｇ得た。
（２）上記３−（２−フリル）化合物（０．３８ｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．７６ｍｌ）を加え、撹拌しながら２時間加熱還流した。溶媒を減圧で留去した後、１Ｍ塩酸を加え、析出結晶を濾取して目的物を０．３０ｇ得た。
参考例１３
３−（２−チエニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例１の化合物（０．８８ｇ）及び２−チエニルボロン酸（１．０２ｇ）を用い、参考例５（１）と同様に反応・処理して３−（２−チエニル）−２−フランカルボン酸エチルを０．９１ｇ得た。この生成物（０．８８ｇ）を用い、参考例１０（３）と同様にしてヒドラジン一水和物と反応させて目的物を０．６２ｇ得た。
参考例１４
３−フェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例１の化合物（１．４０ｇ）及びフェニルボロン酸（１．５６ｇ）を用い、参考例５（１）と同様に反応・処理して３−フェニル−２−フランカルボン酸エチルを１．１２ｇ得た。この生成物（１．１０ｇ）を用い、参考例１０（３）と同様にしてヒドラジン一水和物と反応させて目的物を１．２０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．９６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，２Ｈ），１１．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）
参考例１５
３−フェノキシブロモベンゼンの製造：
１，３−ジブロモベンゼン（１５．７ｇ）、フェノール（８．０ｇ）、水酸化カリウム（３．８ｇ、乳鉢で粉砕）及び銅粉（０．１ｇ）からなる混合物を２１０℃で１８時間加熱還流した。冷後、反応混合物にトルエンを加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、次いで、トルエンを減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン）で精製して目的物を６．１ｇ得た。
参考例１６
３−フェノキシフェニルボロン酸の製造：
参考例１５の化合物（６．０ｇ）の無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液にアルゴン気流下、−７８℃でブチルリチウム（１．５６Ｍヘキサン溶液；１６ｍｌ）を加え同温度で３０分攪拌した。次いで、ホウ酸トリイソプロピルエステル（４．７ｇ）を加え−７８℃で３０分攪拌後、２５℃まで昇温し更に３０分攪拌した。反応液に１Ｍ塩酸（３０ｍｌ）を加え、２５℃で３０分攪拌したのち有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去して目的物を４．６ｇ得た。
参考例１７
３−（３−フェノキシフェニル）−２−フランカルボン酸エチルの製造：
アルゴン気流下、参考例１の化合物（１．０ｇ）、参考例１６の化合物（２．０ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．５ｇ）及び炭酸セシウム（３．０ｇ）からなる混合物をＴＨＦ（１５ｍｌ）と水（７ｍｌ）の混合溶媒中、１６時間加熱還流した。冷後、反応液に水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１５）で精製して目的物を１．３ｇ得た。
参考例１８
３−（３−フェノキシフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例１７の化合物（１．３ｇ）のエタノール（２ｍｌ）溶液にヒドラジン一水和物（２．０ｍｌ）を加え５時間加熱還流した。反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水洗し減圧で濃縮して目的物を１．４ｇ得た。
参考例１９
３−（２−フェノキシフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例１５における１，３−ジブロモベンゼンの代わりに１，２−ジブロモベンゼンを用い、参考例１５と同様に反応・処理して２−フェノキシブロモベンゼンを得た。この生成物を用い、参考例１６、１７及び１８と同様に反応・処理して目的物を得た。
参考例２０〜２１
参考例３における２，３，５，６−テトラメチルベンジルクロリドの代わりにベンジルブロミド又はフェネチルブロミドを用い、参考例３と同様に反応・処理して３−（３−ベンジルオキシ又はフェネチルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸エステルを得た。この生成物を用い、参考例１０（３）と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジド（参考例２０）、
３−（３−フェネチルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジド（参考例２１）
参考例２２
３−（２−ベンジルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例１８における参考例１７の化合物の代わりに、参考例５（１）の化合物を用い、参考例１８と同様に反応・処理して目的物を得た。
参考例２３
３−（２−ビフェニリル）−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例１７における３−フェノキシフェニルボロン酸の代わりに２−ビフェニリルボロン酸を用い、参考例１７と同様に反応・処理して、３−（２−ビフェニリル）−２−フランカルボン酸エチルを得た。この生成物を用い、参考例１１（２）と同様に反応・処理して目的物を得た。
参考例２４
３−（２−トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−２−フランカルボン酸エチルの製造：
参考例５の化合物（１．３ｇ）のピリジン（２０ｍｌ）溶液に、アルゴン気流中、氷冷下攪拌しながら、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２ｍｌ）を滴下した後、２５℃で１６時間攪拌した。反応液を水にあけジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル層を１Ｍ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、減圧で濃縮して粗製物を得た。この粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０）で精製して目的物を１．０ｇ得た。
参考例２５
３−（２−ベンジルフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
アルゴン気流下、参考例２４の化合物（１．０ｇ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．４ｇ）の無水ＴＨＦ溶液（２０ｍｌ）に、ベンジルジンクブロミド（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液；２８ｍｌ）を２５℃で滴下した後、３４時間加熱還流した。反応液を減圧で濃縮し、残渣に５％塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、溶媒を減圧で留去して粗製物を得た。この粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０）で精製して、３−（２−ベンジルフェニル）−２−フランカルボン酸エチルを０．６５ｇ得た。
この生成物を用い、参考例１１（２）と同様に反応・処理して目的物を得た。
参考例２６
３−（２−ヒドロキシフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例４における参考例３の化合物の代わりに参考例５の化合物を用い、参考例１１（２）と同様に反応・処理して目的物を得た。
参考例２７
３−（２−シクロヘキシルメチルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例６における２，３，５，６−テトラメチルベンジルクロリドの代わりにシクロヘキシルメチルブロミドを用い、参考例６と同様に反応・処理して目的物を得た。
参考例２８
４−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）ブロモベンゼンの製造：
４−ブロモフェノール（７．８ｇ）、２，３，５，６−テトラメチルベンジルクロリド（６．３ｇ）及び炭酸カリウム（６．５ｇ）からなる混合物をアセトン（５０ｍｌ）中１６時間加熱還流した。反応液を濾過し、濾液を減圧で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、３％水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。溶媒を減圧で留去して目的物を８．７ｇ得た。
参考例２９
４−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニルボロン酸の製造：
参考例１６における参考例１５の化合物の代わりに参考例２８の化合物（３．０ｇ）を用い、参考例１６と同様に反応・処理して目的物を１．７ｇ得た。
参考例３０
３−［４−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸エチルの製造：
アルゴン気流下、参考例２９の化合物（１．４ｇ）、参考例１の化合物（０．７ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．４ｇ）及び炭酸セシウム（１．６ｇ）からなる混合物をＴＨＦ（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）の混合溶媒中、１６時間加熱還流した。冷後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、減圧で濃縮して粗製物を得た。この粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１５）で精製して目的物を１．０ｇ得た。
参考例３１
３−［４−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例３０の化合物（１．０ｇ）のエタノール（４０ｍｌ）溶液にヒドラジン一水和物（２．６ｇ）を加え１６時間加熱還流した。反応液を冷却し、析出結晶を濾取、水洗したのち乾燥して目的物を０．９ｇ得た。
参考例３２
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸メチル（１４．００ｇ）及びヒドラジン一水和物（７．３３ｍｌ）からなる混合物にエタノール（５０ｍｌ）を加え、終夜攪拌しながら加熱還流した。反応液を減圧で濃縮しエタノールを加えた後、析出結晶を濾取して目的物を１３．８０ｇ得た。
なお、原料化合物の３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸メチルは、薬学雑誌，１９７４，９４，１３１２−１３２１に記載の方法に従って製造した。
参考例３３
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸の製造：
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸メチル（１０．００ｇ）と水酸化ナトリウム（１．７３ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の混液中、撹拌しながら３時間加熱還流した。溶媒を減圧で留去した後、１Ｍ塩酸を加え、析出結晶を濾取して目的物を５．２０ｇ得た。
参考例３４〜３５
参考例３３における３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸メチルの代わりに対応するメチルエステル化合物（薬学雑誌，１９７４，９４，１３１２−１３２１に記載の方法に従って製造）を用い、参考例３３と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−フランカルボン酸（参考例３４）、３，４−ビス（４−メチルフェニル）−２−フランカルボン酸（参考例３５）
参考例３６
３，４−ビス（４−クロロフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
（１）アセトニトリル（１０ｍｌ）中、４−クロロフェニル酢酸（１．７０ｇ）、４−クロロフェナシルブロミド（２．３３ｇ）及び炭酸カリウム（５．５３ｇ）からなる混合物を２時間攪拌しながら加熱還流した。反応混合物にトルエンと水を加え析出結晶を濾取した後、結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）で精製して、３，４−ビス（４−クロロフェニル）−２（５Ｈ）−フラノンを１．３７ｇ得た。
（２）上記フラノン化合物（１．７０ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に−７８℃で、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．０Ｍヘキサン溶液；５．４ｍｌ）を滴下した。２５℃に昇温後、濃硫酸（０．１ｍｌ）を加えて３時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０）で精製して３，４−ビス（４−クロロフェニル）フランを１．００ｇ得た。
（３）ジイソプロピルアミン（０．５４ｍｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に０℃で、ブチルリチウム（１．６０Ｍ  ヘキサン溶液；２．３７ｍｌ）を滴下した後、−７８℃で、上記フラン化合物（１．００ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下し、−７８℃で３０分撹拌した。反応液にドライアイスを加え、２５℃まで昇温した後、ジエチルエーテル及び２Ｍ塩酸を加えた。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣を結晶化して３，４−ビス（４−クロロフェニル）−２−フランカルボン酸を０．８０ｇ得た。
（４）上記カルボン酸化合物（０．８０ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、ＷＳＣ（０．６９ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０３ｇ）を加え、２５℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧で留去した後、残渣に酢酸エチルと水を加え、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）で精製して、３，４−ビス（４−クロロフェニル）−２−フランカルボン酸メチルを０．６０ｇ得た。
（５）上記エステル化合物（０．３８ｇ）を参考例３１と同様にしてヒドラジン一水和物と反応させて目的物を０．１５ｇ得た。
参考例３７〜３８
参考例３６（１）における４−クロロフェニル酢酸の代わりに適切なフェニル酢酸誘導体を用い、参考例３６と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジド（参考例３７）、
３，４−ビス（４−ブロモフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジド（参考例３８）
参考例３９
４−フェニル−３−ビニル−２−フランカルボン酸ヒドラジド及び３−フェニル−４−ビニル−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
ジイソプロピルアミン（１．５６ｍｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液に０℃で、ブチルリチウム（１．６０Ｍヘキサン溶液；７．００ｍｌ）を滴下した後、−７８℃で、３−フェニル−４−ビニルフラン（１．９０ｇ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液を滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応液にドライアイスを加え、２５℃まで昇温した後、ジエチルエーテルを加え２Ｍ塩酸で中和した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。
残渣にメタノール（２０ｍｌ）を加えた後、ＷＳＣ（４．８０ｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（０．０９ｇ）を加えて２５℃で０．５時間撹拌した。溶媒を減圧で留去し、酢酸エチルと水を加え、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３０）で精製して、４−フェニル−３−ビニル−２−フランカルボン酸メチルを０．７２ｇ、３−フェニル−４−ビニル−２−フランカルボン酸メチルを０．４０ｇ得た。
次いで、上記４−フェニル化合物（０．７０ｇ）及び上記３−フェニル化合物（０．４０ｇ）をそれぞれ、参考例３１と同様にしてヒドラジン一水和物と反応させて、４−フェニル−３−ビニル−２−フランカルボン酸ヒドラジドを０．３４ｇ、３−フェニル−４−ビニル−２−フランカルボン酸ヒドラジドを０．２０ｇ得た。
なお、原料化合物の３−フェニル−４−ビニルフランは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２０００，４１，１７−２０に記載の方法に従って、３−フェニル−２−プロピン−１−オールとビニルマグネシウムクロリドから製造した。
参考例４０
３−エチル−４−フェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
４−フェニル−３−ビニル−２−フランカルボン酸メチル（０．２０ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素を加え、２５℃で３時間撹拌しながら水素添加した。触媒を濾去し、濾液を減圧で濃縮して３−エチル−４−フェニル−２−フランカルボン酸メチルを０．２０ｇ得た。生成物を参考例３１と同様にしてヒドラジン一水和物と反応させて目的物を０．１２ｇ得た。
参考例４１
４−エチル−３−フェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例４０における４−フェニル−３−ビニル−２−フランカルボン酸メチルの代わりに３−フェニル−４−ビニル−２−フランカルボン酸メチルを用い、参考例４０と同様に反応・処理して目的物を得た。
参考例４２
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−フェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジド及び４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−フェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−フェニルフラン（１５．４０ｇ）及びテトラメチレンジアミン（９．６９ｍｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に−７８℃で、ブチルリチウム（１．６０Ｍヘキサン溶液；４０．００ｍｌ）を滴下した後、０．５時間撹拌した。反応液にドライアイスを加え、２５℃まで昇温した後、ジエチルエーテルを加え２Ｍ塩酸で中和した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。
残渣にメタノール（２０ｍｌ）を加えた後、ＷＳＣ（１２．２６ｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（０．２３ｇ）を加えて２５℃で０．５時間撹拌した。溶媒を減圧で留去し、ジエチルエーテルと水を加え、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→３％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）で精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−フェニル−２−フランカルボン酸メチルを２．２０ｇ、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−フェニル−２−フランカルボン酸メチルを１．７４ｇ得た。
次いで、上記４−フェニル化合物（０．１６ｇ）及び上記３−フェニル化合物（０．１７ｇ）をそれぞれ、参考例３１と同様にしてヒドラジン一水和物と反応させて、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−フェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジドを０．１６ｇ、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−フェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジドを０．１７ｇ得た。
なお、原料化合物の３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−フェニルフランは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９１，３２，５８８１−５８８４、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，６２，８７４１−８７４９に記載の方法に従って製造した。
参考例４３
４−ヒドロキシメチル−３−フェニル−２−フランカルボン酸メチルの製造：
４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−フェニル−２−フランカルボン酸メチル（２．２０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ  ＴＨＦ溶液；７．６２ｍｌ）を２５℃で加え、０．５時間撹拌した。反応液にクロロホルムと水を加え、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→３０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）で精製して目的物を１．００ｇ得た。
参考例４４
３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニルオキシメチル−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例４３の化合物（０．３５ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液にフェニルイソシアナート（０．２１ｍｌ）及びエチルジイソプロピルアミン（０．３３ｍｌ）を加え、攪拌しながら６時間加熱還流した。析出結晶を濾取して３−フェニル−４−フェニルアミノカルボニルオキシメチル−２−フランカルボン酸メチルを得た。
この生成物をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（１．００ｍｌ）を加え７０℃で４時間撹拌した後、溶媒を減圧で留去して目的物を得た。
参考例４５〜４６
適切な３−又は４−ヒドロキシメチル−２−フランカルボン酸メチル誘導体とシアナート化合物を用い、参考例４４と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
４−フェネチルアミノカルボニルオキシメチル−３−フェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジド（参考例４５）、
４−フェニル−３−フェニルアミノカルボニルオキシメチル−２−フランカルボン酸ヒドラジド（参考例４６）
参考例４７
４−ベンジルオキシメチル−３−フェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例４３の化合物（０．３５ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に２５℃で水素化ナトリウム（６０％；０．０８０ｇ）を加え０．５時間撹拌した後、ベンジルブロミド（０．２２ｍｌ）を加え４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し溶媒を減圧で留去した。残渣をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（１．００ｍｌ）を加え７０℃で４時間撹拌した後、溶媒を減圧で留去して目的物を０．１５ｇ得た。
参考例４８
３−フェニル−４−ピペリジノメチル−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
（１）参考例４３の化合物（０．３３ｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）溶液に二酸化マンガン（０．２５ｇ）を加え、２５℃で終夜撹拌した後、二酸化マンガンを濾去した。濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０）で精製して、４−ホルミル−３−フェニル−２−フランカルボン酸メチルを０．２２ｇ得た。
（２）上記４−ホルミル化合物（０．２５ｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液にピペリジン（０．０８４ｇ）を加え、２５℃で０．５時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（０．０８２ｇ）を加え５時間撹拌した。反応液にクロロホルムと水を加え、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧で留去して３−フェニル−４−ピペリジノメチル−２−フランカルボン酸メチルを０．１８得た。
（３）上記４−ピペリジノメチル化合物（０．１８ｇ）を用い、ヒドラジン一水和物（１．００ｍｌ）を加え７０℃で４時間撹拌した後、溶媒を減圧で留去して目的物を０．１８ｇ得た。
参考例４９
４−フェニル−３−ピペリジノメチル−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例４３における４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−フェニル−２−フランカルボン酸メチルの代わりに３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−フェニル−２−フランカルボン酸メチルを用い、参考例４３と同様に反応・処理して、３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２−フランカルボン酸メチルを得た。この生成物を用い、参考例４８と同様に反応・処理して目的物を得た。
参考例５０
３−フェニル−４−（４−フェニル−１−ブテニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
３−フェニルプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．５２ｇ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液に０℃で、ヘキサメチルジシラザン  カリウム塩（０．５Ｍトルエン溶液；２．３ｍｌ）を加え１時間撹拌した後、４−ホルミル−３−フェニル−２−フランカルボン酸メチル（０．２２ｇ）を加え、撹拌しながら４時間加熱還流した。反応液に水を加え、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）で精製して、３−フェニル−４−（４−フェニル−１−ブテニル）−２−フランカルボン酸メチルを得た。この生成物を参考例１０（３）と同様にしてヒドラジン一水和物と反応させて目的物を得た。
参考例５１
３−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
３−フランカルボン酸エチル（７．０ｇ）とヒドラジン一水和物（４．８ｍｌ）をエタノール（１０ｍｌ）中、６時間撹拌しながら加熱還流した。溶媒を減圧で留去した後、析出結晶をエタノールから再結晶して目的物を３．２ｇ得た。
参考例５２
５−ブロモ−３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸の製造：
（１）３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸メチル（１．００ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に０℃で臭素（０．１８ｍｌ）を加え同温度で４時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去して５−ブロモ−３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸メチルを１．２８ｇ得た。
（２）上記５−ブロモ化合物（０．７１ｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．００ｍｌ）を加え、撹拌しながら２時間加熱還流した。溶媒を減圧で留去した後、１Ｍ塩酸を加え、析出結晶を濾取して目的物を０．６９ｇ得た。
参考例５３
５−メトキシ−３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸の製造：
参考例５２（１）の化合物（２．２３ｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液にヨウ化銅（０．２３ｇ）とナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液；２．４６ｍｌ）を加え、終夜撹拌しながら加熱還流した。固体を濾去し、濾液を減圧濃縮した後、残渣をクロロホルムで希釈し、水洗した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０）で精製して、５−メトキシ−３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸メチルを１．４０ｇ得た。
この生成物（０．９２ｇ）を用い、参考例５２（２）と同様に反応・処理して目的物を０．９０ｇ得た。
参考例５４
３，４，５−トリフェニル−２−フランカルボン酸の製造：
参考例５２（１）の化合物（１．４０ｇ）及びフェニルボロン酸（２．１７ｇ）を用い、参考例２と同様に反応・処理して３，４，５−トリフェニル−２−フランカルボン酸メチルを０．９２ｇ得た。
この生成物（０．７０ｇ）を用い、参考例５２（２）と同様に反応・処理して目的物を０．６４ｇ得た。
参考例５５
５−ブロモ−３−フェニル−２−フランカルボン酸の製造：
３−フェニル−２−フランカルボン酸エチル（３．６０ｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に臭素（１．２９ｍｌ）を０℃で加えた後、２５℃で終夜撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去して５−ブロモ−３−フェニル−２−フランカルボン酸エチルを３．５０ｇ得た。
この生成物（０．２０ｇ）を用い、参考例５２（２）と同様に反応・処理して目的物を０．１５ｇ得た。
参考例５６
３，５−ジフェニル−２−フランカルボン酸の製造：
５−ブロモ−３−フェニル−２−フランカルボン酸エチル（１．１８ｇ）及びフェニルボロン酸（０．９８ｇ）を用い、参考例２と同様に反応・処理して３，５−ジフェニル−２−フランカルボン酸エチルを１．２１ｇ得た。
この生成物（０．８８ｇ）を用い、参考例５２（２）と同様に反応・処理して目的物を０．７０ｇ得た。
参考例５７
４−ブロモ−２−フランカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造：
（１）４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸（２０．００ｇ）、ＤＭＦジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（７１．０８ｍｌ）及びトルエン（１００ｍｌ）からなる混合物を９０℃で２時間攪拌した。反応液をトルエンで希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０）で精製して、４，５−ジブロモ−２−フランカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２０．１０ｇ得た。
（２）上記ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物（１０．００ｇ）のジエチルエーテル（１００ｍｌ）溶液に−７８℃でｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．５１Ｍペンタン溶液；３０．４８ｍｌ）を滴下した。−７８℃で反応終了を確認した後、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）中にあけた。ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈し、２Ｍ塩酸を加えた後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）で精製して目的物を１．８１ｇ得た。
参考例５８〜６１
参考例５７の化合物及び適切なフェニルボロン酸を用い、参考例５（１）と同様に反応・処理して４−フェニル−２−フランカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体を得た。次いで、この生成物を用い、参考例１０（３）と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
４−フェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジド（参考例５８）、
４−（２−ベンジルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジド（参考例５９）、
４−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジド（参考例６０）、
４−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジド（参考例６１）
参考例６２
３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸の製造：
３−シアノ−４−メトキシ安息香酸メチル（７０ｇ）と塩酸ピリジン（１２８．３ｇ）からなる混合物を１８０℃の油浴中で１時間撹拌した。反応混合物に氷水（１Ｌ）を加え析出結晶を濾取した後、酢酸エチルから再結晶して目的物を４８．１ｇ得た。
参考例６３
３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸ペンタフルオロフェニルエステルの製造：
参考例６２の化合物（４８．１ｇ）とペンタフルオロフェノール（５８．９ｇ）のＴＨＦ（５００ｍｌ）溶液に０℃で、ＷＳＣ（７５．２ｇ）を加え、２５℃で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗した後、ＭｇＳＯ４で乾燥、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／クロロホルム＝１／１０）で精製した後、酢酸エチルから再結晶して目的物を３２５ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．２３（ｄ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．６１（ｓ，１Ｈ）
参考例６４
４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸ペンタフルオロフェニルエステルの製造：
４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸（７．３ｇ）とペンタフルオロフェノール（７．４ｇ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に０℃で、ＷＳＣ（７．９ｇ）を加え、２５℃で終夜攪拌した。反応液に水（５０ｍｌ）を加え溶媒を減圧で留去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で精製して目的物を７．９ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：７．３５（ｄ，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）
参考例６５
３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メトキシ安息香酸ヒドラジドの製造：
（１）参考例１における３−ブロモ−２−フランカルボン酸及びエタノールの代わりに、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メトキシ安息香酸（５．００ｇ）及びメタノール（０．７６ｍｌ）を用い、参考例１と同様に反応・処理して３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メトキシ安息香酸メチルを５．５１ｇ得た。
（２）上記メチルエステル化合物（５．２６ｇ）とヒドラジン一水和物（４．５３ｍｌ）をエタノール（１０ｍｌ）中、撹拌しながら４時間加熱還流した。溶媒を減圧で留去した後、析出結晶を濾取して目的物を４．５０ｇ得た。
参考例６６
４−ベンジルオキシ−３−メトキシ安息香酸の製造：
（１）４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル（５．００ｇ）のアセトン（５０ｍｌ）溶液に、ベンジルブロミド（３．５９ｍｌ）と炭酸カリウム（５．６９ｇ）を加え４時間加熱還流した。固体を濾去し、濾液を減圧で濃縮した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧で留去して４−ベンジルオキシ−３−メトキシ安息香酸メチルを７．４７ｇ得た。
（２）上記４−ベンジルオキシ化合物（７．４７ｇ）のエタノール（１５ｍｌ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１３．７２ｍｌ）を加え２時間加熱還流した。溶媒を減圧で留去した後、２Ｍ塩酸を加え、析出結晶を濾取して目的物を７．００ｇ得た。
参考例６７
４−メトキシ−３−（Ｎ−メチルスルファモイル）安息香酸の製造：
（１）クロロスルホン酸（２０．００ｍｌ）に４−メトキシ安息香酸（４．５６ｇ）を２５℃で加えた後、３時間撹拌した。反応混合物に０℃で水を加え、析出結晶を濾取して３−クロロスルホニル−４−メトキシ安息香酸を３．３９ｇ得た。
（２）４０％メチルアミン水溶液（１０．００ｍｌ）に２５℃で上記３−クロロスルホニル化合物（１．００ｇ）を加え、終夜撹拌した。反応液に２Ｍ塩酸を加えた後、析出結晶を濾取して目的物を０．９２ｇ得た。
参考例６８
４−メトキシ−３−フェニル安息香酸の製造：
（１）参考例１における３−ブロモ−２−フランカルボン酸の代わりに３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸（４．６２ｇ）を用い、参考例１と同様に反応させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）で精製して３−ブロモ−４−メトキシ安息香酸エチルを４．６５ｇ得た。
（２）上記エチルエステル化合物（２．５９ｇ）とフェニルボロン酸（２．４４ｇ）を用い、参考例５（１）と同様に反応・処理して４−メトキシ−３−フェニル安息香酸エチルを２．５１ｇ得た。
（３）上記３−フェニル化合物（２．３１ｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０．８０ｍｌ）を加え、撹拌しながら２時間加熱還流した。溶媒を減圧で留去した後、１Ｍ塩酸を加え、析出結晶を濾取して目的物を１．９３ｇ得た。
参考例６９
４−フェニル−３−［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジド及び３−フェニル−４−［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
（１）３，４−ジブロモ−２−フランカルボン酸エチル（２．００ｇ）及び３−ベンジルオキシフェニルボロン酸（１．８０ｇ）を用い、参考例５（１）と同様に反応・処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０）で精製して、３−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−ブロモ−２−フランカルボン酸エチル及び４−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−ブロモ−２−フランカルボン酸エチルからなる混合物を１．７０ｇ、並びに３，４−ビス（３−ベンジルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸エチルを０．２６ｇ得た。
（２）３−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−ブロモ−２−フランカルボン酸エチルと４−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−ブロモ−２−フランカルボン酸エチルからなる上記混合物（０．８０ｇ）とフェニルボロン酸（０．３７ｇ）を用い、参考例５（１）と同様に反応・処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０）で精製して、３−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−フェニル−２−フランカルボン酸エチル及び４−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−フェニル−２−フランカルボン酸エチルからなる混合物を０．６５ｇ得た。
（３）３−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−フェニル−２−フランカルボン酸エチル及び４−（３−ベンジルオキシフェニル）−３−フェニル−２−フランカルボン酸エチルからなる上記混合物（０．６５ｇ）を用い、参考例４０と同様に反応・処理して３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−フェニル−２−フランカルボン酸エチル及び４−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−フランカルボン酸エチルからなる混合物を０．５０ｇ得た。
（４）３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−フェニル−２−フランカルボン酸エチル及び４−（３−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−フランカルボン酸エチルからなる上記混合物（０．５０ｇ）を用い、参考例３と同様に反応・処理した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０）で精製して、４−フェニル−３−［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸エチルを０．２３ｇ、３−フェニル−４−［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸エチルを０．０９ｇ得た。
（５）このようにして得た４−フェニル−３−［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸エチル（０．２３ｇ）及び３−フェニル−４−［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸エチル（０．０９ｇ）を用い、それぞれを参考例１１（２）と同様に反応・処理して、４−フェニル−３−［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジドを０．２１ｇ、３−フェニル−４−［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジドを０．０８ｇ得た。
参考例７０
３−［３−（４−ピリジルメチルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例３における２，３，５，６−テトラメチルベンジルクロリドの代わりに４−ピリジルメチルブロミドを用い、参考例３と同様に反応・処理して３−［３−（４−ピリジルメチルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸４−ピリジルメチルエステルを得た。この生成物を用い、参考例１１（２）と同様に反応・処理して目的物を得た。
参考例７１
３−（３−アセチルアミノフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
（１）参考例５（１）における２−ベンジルオキシフェニルボロン酸の代わりに３−アミノフェニルボロン酸を用い、参考例５（１）と同様に反応・処理して３−（３−アミノフェニル）−２−フランカルボン酸エチルを得た。
（２）上記３−（３−アミノフェニル）化合物（０．６０ｇ）及びピリジン（４ｍｌ）からなる混合物に０℃で、無水酢酸（０．４０ｇ）を加えた後、２５℃で３時間撹拌した。反応液を冷１Ｍ塩酸中に加え、酢酸エチルで希釈した。有機層を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧で留去して３−（３−アセチルアミノフェニル）−２−フランカルボン酸エチル０．６５ｇを得た。
（３）上記３−（３−アセチルアミノフェニル）化合物（０．３６ｇ）のエタノール（２ｍｌ）溶液にヒドラジン一水和物（１．００ｇ）を加え３時間加熱還流した。冷後、反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）を加え、有機層を分取し、減圧濃縮して目的物を０．２８ｇ得た。
参考例７２
３−（３−ベンゾイルアミノフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
（１）参考例７１（２）における無水酢酸の代わりにベンゾイルクロリドを用い、参考例７１（２）と同様に反応・処理して３−（３−ベンゾイルアミノフェニル）−２−フランカルボン酸エチル０．２０ｇを得た。
（２）上記３−（３−ベンゾイルアミノフェニル）化合物（０．２０ｇ）を用い、参考例７１（３）と同様に反応・処理して目的物を０．２０ｇ得た。
参考例７３
３−［３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルアミノ）フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例７１（２）の化合物（０．３０ｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に０℃で、水素化ナトリウム（６０％、０．０５３ｇ）を加え３０分攪拌した。次いで、ベンジルブロミド（０．２３ｇ）を加え２５℃で終夜攪拌した。反応液を水中に加え酢酸エチルで希釈し、有機層を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製して、３−［３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルアミノ）フェニル］−２−フランカルボン酸エチルを得た。
この生成物を用い、参考例７１（３）と同様に反応・処理して目的物を０．３５ｇ得た。
参考例７４
３−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
（１）参考例７１（１）の化合物（０．５０ｇ）のピリジン（１５ｍｌ）溶液に０℃で、ベンジルクロロホルメート（０．４１ｇ）を加え２５℃で３時間攪拌した。反応液を１Ｍ塩酸中に加え、酢酸エチルで希釈し、有機層を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で精製して、３−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）−２−フランカルボン酸エチルを０．５８ｇ得た。
（２）上記３−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）化合物（０．５８ｇ）を用い、参考例７１（３）と同様に反応・処理して目的物を０．４５ｇ得た。
参考例７５
３，４−ビス（３−ベンジルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例６９（１）で得られた３，４−ビス（３−ベンジルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸エチル（０．２５ｇ）を用い、参考例１１（２）と同様に反応・処理して目的物を０．１７ｇ得た。
参考例７６
３，４−ビス［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例２８における４−ブロモフェノールの代わりに３−ブロモフェノールを用い、参考例２８と同様に反応・処理して３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）ブロモベンゼンを得た。この生成物を用い、参考例６９（１）と同様に反応・処理して、３，４−ビス［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸エチルを得た。この生成物を用い、参考例１１（２）と同様に反応・処理して目的物を得た。
参考例７７
３−［３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
（１）参考例５における２−ベンジルオキシフェニルボロン酸の代わりに３−ベンジルオキシフェニルボロン酸を用い、参考例５と同様に反応・処理して３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フランカルボン酸エチルを得た。
（２）参考例６における参考例５の化合物及び２，３，５，６−テトラメチルベンジルクロリドの代わりに、上記生成物及びブロモアセトフェノンを用い、参考例６と同様に反応・処理して、３−［３−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸エチルを得た。
（３）上記３−［３−（２−オキソ−２−フェニルエトキシ）フェニル化合物（０．２０ｇ）とメタノール（２０ｍｌ）の混合物に０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（０．０２５ｇ）を加え１時間撹拌した。溶媒を減圧で留去し、残渣に１Ｍ塩酸と酢酸エチルを加えた。有機層を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧で留去して、３−［３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ］フェニル］−２−フランカルボン酸エチルを０．１７ｇ得た。
（４）上記３−［３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ）フェニル化合物（０．１７ｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液にヒドラジン一水和物（０．９７ｍｌ）を加え３時間加熱還流した。冷後、反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）を加え、有機層を分取し、減圧濃縮して目的物を０．１６ｇ得た。
参考例７８
３−（４−フェノキシフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例１５における１，３−ジブロモベンゼンの代わりに１，４−ジブロモベンゼンを用い、参考例１５と同様に反応・処理して４−フェノキシブロモベンゼンを得た。この生成物を用い、参考例１６、１７及び１８と同様に反応・処理して目的物を得た。
参考例７９
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例１７における３−フェノキシフェニルボロン酸の代わりに４−ベンジルオキシフェニルボロン酸を用い、参考例１７と同様に反応・処理して３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸エチルを得た。この生成物を用い、参考例１８と同様に反応・処理して目的物を得た。
参考例８０
４−アセトキシ−３−ニトロ安息香酸の製造：
４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸（１００ｇ）及びピリジン（１１９．８２ｍｌ）からなる混合物へ無水酢酸（５５０ｍｌ）を加えた後、２５℃で３時間撹拌した。反応液を冷塩酸水中に加え析出結晶を濾取し、冷水で結晶を洗浄した。この結晶を、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して目的物を８５．４５ｇ得た。
参考例８１
３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例２の化合物を参考例１と同様に反応・処理して得たエチルエステル（１．４０ｇ）のアセトン（１０ｍｌ）溶液に炭酸セシウム（２．５１ｇ）、ヨウ化カリウム（０．１１ｇ）及び２−メチルベンジルクロリド（１．０９ｍｌ）を加え加熱還流した。反応液を濾過した後、濾液の溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１０）で精製して３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸エチルを１．４０ｇ得た。この生成物（１．４０ｇ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（１．６９ｍｌ）を加え５時間加熱還流した。反応液の溶媒を減圧で留去した後、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧で留去して目的物を１．４０ｇ得た。
参考例８２
３−［３−（３−メチルスルホニルアミドベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
（１）参考例８１の２−メチルベンジルクロリドの代わりに３−ニトロベンジルブロミドを用い参考例８１と同様に反応・処理して３−［３−（３−ニトロベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸エチルを得た。
（２）３−［３−（３−ニトロベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸エチル（２．２１ｇ）、還元鉄（１．７５ｇ）、塩化アンモニウム（０．６７ｇ）、エタノール（３０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）の混合物を１時間加熱還流した。反応液をセライト濾過し濾液の溶媒を減圧で留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製して３−［３−（２−アミノベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸エチルを１．６０ｇ得た。
（３）３−［３−（３−アミノベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸エチル（１．６０ｇ）、ジクロロメタン（１０ｍｌ）及びピリジン（０．６０ｍｌ）の混合液中へ、氷冷下メチルスルホニルクロリド（０．４１ｍｌ）を滴下した。１時間後、ジクロロメタンで反応液を希釈してから１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧で留去して３−［３−（３−メチルスルホニルアミドベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸エチルを１．７３ｇ得た。
（４）３−［３−（３−メチルスルホニルアミドベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸エチル（１．７３ｇ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（２．０９ｍｌ）を加え５時間加熱還流した。反応液の溶媒を減圧で留去した後、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧で留去して目的物を１．５０ｇ得た。
参考例８３
３−［３−（２−メトキシ−５−ピリジルメチルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
（１）参考例８１の２−メチルベンジルクロリドの代わりに２−クロロ−５−ピリジルメチルクロリドを用い、参考例８２と同様に反応・処理して３−［３−（２−クロロ−５−ピリジルメチルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸エチルを得た。
（２）上記エステル体（１．５ｇ）及びナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液；２０ｍｌ）の混合物を終夜で加熱還流した。溶媒を減圧で減圧で留去し、残渣に水、酢酸エチルを加えた後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄しＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧で留去して３−［３−（２−メトキシ−５−ピリジルメチルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸を得た。
（３）上記カルボン酸体を参考例１と同様に反応処理し、エチルエステル体とした後、参考例１０（３）と同様に反応・処理して目的物を得た。
参考例８４
３−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例２の化合物（１．４９ｇ）、ジクロロメタン（１０ｍｌ）及びトリエチルアミン（１．３４ｍｌ）の混合物へ氷冷下、メタンスルホニルクロリド（０．７３ｍｌ）を加え終夜攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）で精製し３−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸エチル１．４０ｇを得た。この化合物を参考例１０（３）と同様に反応・処理して目的物１．４０ｇを得た。
参考例８５
４−アセトキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸の製造：
参考例６２における３−シアノ−４−メトキシ安息香酸メチルの代わりに４−メトキシ−３−トリフルオロ安息香酸メチルを用い、参考例６２と同様の反応・処理を行い、４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸を得た。続いて、この化合物を用い、参考例８０と同様の反応・処理を行って目的物を得た。
参考例８６
４−アセトキシ−３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル安息香酸の製造：
（１）４−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル（１０ｇ）及びピリジン（１００ｍｌ）の混合物を終夜で加熱還流した。冷後、反応液に６Ｍ塩酸を加え、析出結晶を濾取し３−カルボキシ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルを９．１５ｇ得た。
（２）３−カルボキシ−４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３．９２ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔｅｒｔ−ブチルアセタール（１９．１９ｍｌ）、トルエン（５０ｍｌ）の混合物を１時間加熱還流した。冷後、反応液をトルエンで希釈し１０％クエン酸水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２０）で精製し３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−安息香酸メチルを４．００ｇ得た。
（３）３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−安息香酸メチル（１．００ｇ）及びジオキサン（１０ｍｌ）の混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍｌ）を２５℃で加え終夜撹拌した。反応液を１Ｍ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧で留去して３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−安息香酸を０．７８ｇ得た。
（４）３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ヒドロキシ−安息香酸を用い参考例８０と同様の反応・処理を行って目的物を得た。
参考例８７
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フランカルボン酸エチルの製造：
４−ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールサイクリックエステルを用い参考例２と同様に反応・処理を行い、３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フランカルボン酸を得た。さらに参考例１と同様に反応・処理を行って目的物を得た。
参考例８８
３−（３−フェネチルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例２の化合物を参考例１と同様に反応・処理して得られるエチルエステル体（０．９０ｇ）、フェネチルアルコール（０．７２ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（１．２６ｇ）及び無水ＴＨＦ（４０ｍｌ）の混合物中へ０℃下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．２６ｍｌ）を滴下し、２５℃にて撹拌した。３時間後、反応液中の溶媒を減圧で留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→２５％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）で精製して３−（３−フェノキシフェニル）−２−フランカルボン酸エチルを１．３４ｇ得た。この化合物を用い、参考例１０（３）と同様の反応・処理を行って目的物を１．２９ｇ得た。
参考例８９
３−［４−（フェニルアミノカルボニルメチルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
（１）参考例８７の化合物と２−クロロ−Ｎ−フェニル−アセトアミドを用い、参考例８１と同様のアルキル化反応・処理を行い３−［４−（フェニルアミノカルボニルメチルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸エチルを得た。
（２）上記化合物を用い、参考例５２（２）と同様に反応・処理して目的物のカルボン酸を得た。
（３）上記カルボン酸（１．２ｇ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジド（０．５６ｇ）、ＷＳＣ（１．０５ｇ）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）の混合液を２５℃で１時間攪拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→７０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）で精製し、１．２ｇの縮合体を得た。
（４）上記縮合体（０．６ｇ）と４Ｍ酢酸エチル性塩化水素（１４ｍｌ）の混合物を２５℃で終夜攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧で留去して目的物を０．５ｇ得た。
参考例９０
３−［４−（フェニルカルボニルメチルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジドの製造：
参考例８７の化合物及び２−ブロモアセトフェノンを用い参考例８９と同様に反応・処理して目的物を得た。
実施例１
３−［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
（ａ）ＤＭＦ（５ｍｌ）中、３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル（参考例６３の化合物；０．４５ｇ）及び３−［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジド（参考例４の化合物；０．５０ｇ）からなる混合物を７０℃で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸、水洗した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１０％メタノール／クロロホルムのグラジエント）で精製した後、酢酸エチルから再結晶して目的物０．３１ｇを得た。融点２１０〜２１１℃
（ｂ）酢酸エチル（１５ｍｌ）中、参考例４の化合物（１．０９ｇ）及び参考例６３の化合物（０．９９ｇ）からなる混合物を終夜攪拌しながら加熱還流した後、析出結晶を濾取した。この結晶をメタノール／酢酸エチルから再結晶して目的物を１．２５ｇ得た。融点２１０〜２１１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１６（ｓ，６Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），１１．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例２
３−（３−フェノキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
酢酸エチル（１５ｍｌ）中、３−（３−フェノキシフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジド（参考例１８の化合物）（０．５８ｇ）及び参考例６３の化合物（０．６５ｇ）からなる混合物を攪拌しながら終夜加熱還流した。反応液を水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して目的物を０．３８ｇ得た。融点２２７〜２２８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．９３−７．０７（ｍ，４Ｈ），７．０８−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），１１．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例３
３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
実施例２における参考例１８の化合物の代わりに参考例２０の化合物（０．４１ｇ）を用い、実施例２と同様に反応・処理して目的物を０．１５ｇ得た。融点１９０〜１９５℃（メタノール／酢酸エチルから再結晶）
実施例４
３−（３−フェネチルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：  実施例２における参考例１８の化合物の代わりに参考例２１の化合物（０．４４ｇ）を用い、実施例２と同様に反応・処理して目的物を０．１９ｇ得た。融点１３１〜１３４℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．０４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３６（ｍ，７Ｈ），７．４２−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），１１．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例５
３−（２−ベンジルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
ジクロロメタン（７０ｍｌ）中、参考例２２の化合物（１．００ｇ）、３−シアノ−４−ヒドロキシ安息香酸（参考例６２の化合物）（０．６５ｇ）及びＷＳＣ（０．９３ｇ）からなる混合物を２５℃で２時間攪拌した。反応液を１Ｍ塩酸中にあけ、クロロホルム（１００ｍｌ）を加えた後、析出物を濾去し、有機層を減圧で濃縮した。残渣を１Ｍ塩酸で洗浄した後、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して目的物を０．２０ｇ得た。融点１１８〜１２０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：５．１１（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９７（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４１（ｍ，７Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．２５（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ），１１．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例６
３−（２−ビフェニリル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、参考例２３の化合物（０．２８ｇ）及び参考例６３の化合物（０．３３ｇ）からなる混合物を７０℃の油浴中で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をメタノール／クロロホルムから再結晶して目的物０．３１ｇを得た。融点１５９〜１６２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．１０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．４７（ｍ，９Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．２７（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），１１．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例７
３−（２−ヒドロキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
実施例６における参考例２３の化合物の代わりに参考例２６の化合物（０．２２ｇ）を用い、実施例６と同様に反応・処理して目的物０．２６ｇを得た。融点１３５〜１４０℃（メタノール／クロロホルムから再結晶）
実施例８
３−（２−ベンジルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
実施例２における参考例１８の化合物の代わりに３−（２−ベンジルフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジド（参考例２５の化合物）（０．２９ｇ）を用い、実施例２と同様に反応・処理して目的物０．３５ｇを得た。融点１７５〜１７６℃（メタノール／酢酸エチル／クロロホルムから再結晶）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．８９（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．３０（ｍ，８Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，２Ｈ），１１．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例９
３−［２−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
酢酸エチル（１０ｍｌ）中、３−［２−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジド（参考例６の化合物）（０．３６ｇ）及び参考例６３の化合物（０．３３ｇ）からなる混合物を攪拌しながら終夜加熱還流した。析出結晶を濾取し、酢酸エチルから再結晶して目的物０．１８ｇを得た。融点２１５〜２１７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１３（ｓ，６Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），１１．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例１０
３−（２−イソプロポキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
実施例２における参考例１８の化合物の代わりに参考例７の化合物を用い、実施例２と同様に反応・処理して目的物０．１７ｇを得た。融点１２８〜１３０℃（酢酸エチルから再結晶）
実施例１１
３−（２−プロポキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
酢酸エチル（１０ｍｌ）中、参考例８の化合物（０．２９ｇ）及び参考例６３の化合物（０．３３ｇ）からなる混合物を攪拌しながら終夜加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→１０％メタノール／クロロホルムのグラジエント）で精製して目的物０．３６ｇを得た。融点１１４〜１１７℃（酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶）
実施例１２
３−（２−フェネチルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、参考例９の化合物（０．１６ｇ）及び参考例６３の化合物（０．１７ｇ）からなる混合物を７０℃の油浴中で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈、水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→８０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）で精製して目的物０．０１ｇを得た。ＨＰＬＣ保持時間：１０．３９分
実施例１３
３−（２−フェノキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
実施例１（ａ）における参考例４の化合物の代わりに参考例１９の化合物（０．２９ｇ）を用い、実施例１（ａ）と同様に反応・処理して目的物０．１９ｇを得た。融点１３４〜１３５℃（クロロホルムから再結晶）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．７３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９６（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），１１．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例１４
３−（２−シクロヘキシルメチルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
実施例１（ａ）における参考例４の化合物の代わりに参考例２７の化合物を用い、実施例１（ａ）と同様に反応・処理して目的物０．１６ｇを得た。融点１４２〜１４３℃（酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶）
実施例１５
３−［４−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
酢酸エチル（１０ｍｌ）中、３−［４−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジド（参考例３１の化合物）（０．５０ｇ）及び参考例６３の化合物（０．４５ｇ）からなる混合物を攪拌しながら終夜加熱還流した。析出結晶を濾取し、メタノール／酢酸エチルから再結晶して目的物０．５６ｇを得た。融点１８３〜１８６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１８（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．３２（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），１１．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例１６
３−（４−フェノキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
実施例２における参考例１８の化合物の代わりに３−（４−フェノキシフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジド（参考例７８（１）の化合物；０．５８ｇ）を用い、実施例２と同様に反応・処理して目的物０．２１ｇを得た。融点１９９〜２００℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
実施例１７
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
酢酸エチル（１０ｍｌ）中、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジド（参考例７９の化合物；０．４４ｇ）及び参考例６３の化合物（０．５０ｇ）からなる混合物を攪拌しながら終夜加熱還流した。反応液に水を加え、析出結晶を濾取し、酢酸エチルから再結晶して目的物０．２９ｇを得た。融点２０８〜２０９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：５．１３（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），１１．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例１８
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
酢酸エチル（１５ｍｌ）中、３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジド（参考例３２の化合物）（５．２ｇ）及び参考例６３の化合物（６．１ｇ）からなる混合物を攪拌しながら終夜加熱還流した。析出結晶を濾取し、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物５．１ｇを得た。融点１７８〜１７９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．０６−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．３３（ｍ，１１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），１１．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例１９
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジドの製造：
酢酸エチル（１５ｍｌ）中、参考例３２の化合物（２．８ｇ）及び４−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸ペンタフルオロフェニルエステル（参考例６４の化合物）（３．５ｇ）からなる混合物を攪拌しながら終夜加熱還流した。析出結晶を濾取し、エタノール／酢酸エチルから再結晶して目的物３．２ｇを得た。融点２１４〜２１７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．０９−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．３３（ｍ，９Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ），１１．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例２０
３−［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジドの製造：
酢酸エチル（１５ｍｌ）中、３−［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジド（参考例３の化合物）（０．３６ｇ）と参考例６４の化合物（０．３５ｇ）からなる混合物を攪拌しながら終夜加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→５０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して目的物０．２５ｇを得た。融点１４０〜１４２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１７（ｓ，６Ｈ），２．１９（ｓ，６Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ），１１．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例２１
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（３−フロイル）ヒドラジドの製造：
参考例３２の化合物（０．５６ｇ）、エチルジイソプロピルアミン（０．７８ｍｌ）及びジクロロメタン（１０ｍｌ）からなる混合物に０℃で、３−フランカルボン酸クロリド（０．４５ｍｌ）を滴下し２５℃で終夜撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／クロロホルム＝１／５０）で精製して目的物０．４３ｇを得た。融点１８０〜１８３℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶）
実施例２２〜２３
実施例２１における３−フランカルボン酸クロリドの代わりに適切なカルボン酸クロリドを用い、実施例２１と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（２−テノイル）ヒドラジド融点１３２〜１３５℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶）（実施例２２）、
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−ニコチノイルヒドラジド  融点１８２〜１８５℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶）（実施例２３）
実施例２４
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（３−テノイル）ヒドラジドの製造：
参考例３２の化合物（０．５６ｇ）、３−チオフェンカルボン酸（０．２６ｇ）、ＢＯＰ試薬（０．８８ｇ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）からなる混合物に０℃で、トリエチルアミン（０．５５ｍｌ）を滴下し２５℃で終夜撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、２０％クエン酸水溶液、及び飽和食塩水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／クロロホルム＝１／１０）で精製して目的物０．７０ｇを得た。融点１９５〜１９７℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶）
実施例２５〜２８
実施例２４における３−チオフェンカルボン酸の代わりに適切なカルボン酸化合物を用い、実施例２４と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（イソニコチノイル）ヒドラジド  融点１１５〜１２０℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶）（実施例２５）、
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（２−ピリジンカルボニル）ヒドラジド  融点１９０〜１９２℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶）（実施例２６）、
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（３−ピロールカルボニル）ヒドラジド  ＨＰＬＣ保持時間：７．０２分（実施例２７）、
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（５−インドールカルボニル）ヒドラジド  ＨＰＬＣ保持時間：９．６８分（実施例２８）
実施例２９
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（２−ニトロ−４−テノイル）ヒドラジドの製造：
参考例３２の化合物（０．５６ｇ）、２−ニトロ−４−チオフェンカルボン酸（０．３４ｇ）、ＰｙＢＯＰ試薬（１．４１ｇ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）からなる混合物に０℃で、エチルジイソプロピルアミン（０．７０ｍｌ）を滴下し２５℃で終夜撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１Ｍ塩酸で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→８０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）で精製して目的物０．２６ｇを得た。融点１７０〜１７２℃（イソプロピルアルコールから再結晶）
実施例３０
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ヨードベンゾイル）ヒドラジドの製造：
実施例２９における２−ニトロ−４−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ヒドロキシ−３−ヨード安息香酸を用い、実施例２９と同様に反応・処理して目的物を得た。融点１７１〜１７４℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．３４（ｍ，８Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．２４（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ），１１．８７（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例３１
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（３−フルオロ−４−メトキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
参考例３２の化合物（１．１１ｇ）、３−フルオロ−４−メトキシ安息香酸（０．６８ｇ）、ＢＯＰ試薬（１．７７ｇ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）からなる混合物に０℃で、トリエチルアミン（１．１２ｍｌ）を滴下し、２５℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え、析出結晶を濾取し、水洗した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→５％メタノール／クロロホルムのグラジエント）で精製して目的物を１．３８ｇ得た。融点１１０〜１１２℃（酢酸エチルから再結晶）
実施例３２
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
実施例３１の化合物（０．８６ｇ）及びジクロロメタン（２０ｍｌ）からなる混合物中に０℃で、三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液；６．００ｍｌ）を滴下した後２５℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え、析出結晶を濾取し、この結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）で精製しエタノールから再結晶して目的物を０．６４ｇ得た。
融点２４３〜２４５℃
実施例３３〜３６
実施例３１における３−フルオロ−４−メトキシ安息香酸の代わりに適切な４−メトキシ安息香酸誘導体を用い、実施例３１と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（３−クロロ−４−メトキシベンゾイル）ヒドラジド  融点２０３〜２０７℃（メタノール／クロロホルムから再結晶）（実施例３３）、
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（３−ブロモ−４−メトキシベンゾイル）ヒドラジド  融点２４３〜２４５℃（エタノールから再結晶）（実施例３４）、
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（４−メトキシベンゾイル）ヒドラジド  融点２１０〜２１３℃（ＤＭＦ／水から再結晶）（実施例３５）、  ３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンゾイル）ヒドラジド  融点１９７〜１９９℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）（実施例３６）
実施例３７〜３９
実施例３２における実施例３１の化合物の代わりに実施例３３、３４又は３５の化合物を用い、実施例３２と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（３−クロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド  融点１９７〜１９９℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）（実施例３７）、
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド  融点２０８〜２１０℃（エタノールから再結晶）（実施例３８）、
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド  融点２６７〜２６８℃（エタノールから再結晶）（実施例３９）
実施例４０
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メトキシベンゾイル］ヒドラジドの製造：
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸（参考例３３の化合物）（３．７６ｇ）、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メトキシ−安息香酸ヒドラジド（参考例６５の化合物）（４．００ｇ）、ＢＯＰ試薬（９．４３ｇ）及びＤＭＦ（４０ｍｌ）からなる混合物に０℃で、トリエチルアミン（５．９５ｍｌ）を滴下し、２５℃で終夜撹拌した。反応液に水を加えた後、クロロホルムで希釈し有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製して目的物を６．４２ｇ得た。融点１３７〜１４１℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
実施例４１
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（３−アミノ−４−メトキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
実施例４０の化合物（４．８１ｇ）及びジクロロメタン（１０ｍｌ）からなる混合物に２５℃でトリフルオロ酢酸（８．００ｍｌ）を滴下した後、終夜撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、析出結晶を濾取して目的物を３．８５ｇ得た。ＨＰＬＣ保持時間：３．３６分
実施例４２
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
実施例３２における実施例３１の化合物の代わりに実施例４１の化合物（１．００ｇ）を用い、実施例３２と同様に反応・処理して目的物を０．９３ｇ得た。融点２６８〜２７０℃（メタノールから再結晶）
実施例４３
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルベンゾイル）ヒドラジドの製造：
実施例３６の化合物（０．５０ｇ）と塩酸ピリジン（５．００ｇ）からなる混合物を１５０℃の油浴中で０．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製して目的物０．１０ｇを得た。融点１４２〜１４３℃（クロロホルムから再結晶）
実施例４４
３，４−ビス（４−クロロフェニル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、３，４−ビス（４−クロロフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジド（参考例３６の化合物）（０．０９２ｇ）及び参考例６３の化合物（０．１１ｇ）からなる混合物を７０℃で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈、水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／クロロホルム＝１／２０）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して目的物を０．０５４ｇ得た。融点１９０〜１９１℃（酢酸エチルから再結晶）
実施例４５〜４６
実施例４４における参考例３６の化合物の代わりに参考例３７又は３８の化合物を用い、実施例４４と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
３，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド  融点２４３〜２４５℃（酢酸エチルから再結晶）（実施例４５）、
３，４−ビス（４−ブロモフェニル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド  融点１８８〜１９０℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）（実施例４６）
実施例４７
４−フェニル−３−ビニル−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
ＤＭＦ（５ｍｌ）中、４−フェニル−３−ビニル−２−フランカルボン酸ヒドラジド（参考例３９の化合物）（０．２０ｇ）と参考例６３の化合物（０．３２ｇ）からなる混合物を７０℃で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗した後、ＭｇＳＯ４で乾燥、溶媒を減圧で留去した。残渣を酢酸エチルから再結晶して目的物０．１７ｇを得た。融点１７０〜１７４℃
実施例４８〜５０
実施例４７における４−フェニル−３−ビニル−２−フランカルボン酸ヒドラジドの代わりに適切な２−フランカルボン酸ヒドラジド化合物を用い、実施例４７と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
３−フェニル−４−ビニル−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド  融点１７５〜１７７℃（酢酸エチルから再結晶）（実施例４８）、
３−エチル−４−フェニル−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド  融点１９０〜１９２℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）（実施例４９）、
４−エチル−３−フェニル−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド  融点１８６〜１８８℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）（実施例５０）
実施例５１
４−ヒドロキシメチル−３−フェニル−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
（１）ＤＭＦ（５ｍｌ）中、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−フェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジド（参考例４２の化合物）（０．１７ｇ）及び参考例６３の化合物（０．１７ｇ）からなる混合物を７０℃で３時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、水洗した後、ＭｇＳＯ４で乾燥、溶媒を減圧で留去し、４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−フェニル−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドを０．１７ｇ得た。
（２）上記ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル化合物のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、３．５ｍｌ）を２５℃で加え１時間撹拌した。反応液にクロロホルムと水を加え、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／クロロホルム＝１／２５）で精製して目的物を０．０７０ｇ得た。ＨＰＬＣ保持時間：２．０８分
実施例５２
３−ヒドロキシメチル−４−フェニル−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
実施例５１における４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−フェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジドの代わりに３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−４−フェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジドを用い、実施例５１と同様に反応・処理して目的物を得た。ＨＰＬＣ保持時間：２．７６分
実施例５３
４−（フェニルアミノカルボニルオキシメチル）−３−フェニル−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
４−（フェニルアミノカルボニルオキシメチル）−３−フェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジド（参考例４４の化合物）、参考例６３の化合物（０．５０ｇ）及びＤＭＦ（５ｍｌ）からなる混合物を７０℃で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗した後、ＭｇＳＯ４で乾燥、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→４％メタノール／クロロホルムのグラジエント）で精製して目的物を０．０３０ｇ得た。ＨＰＬＣ保持時間：６．２８分
実施例５４〜５９
参考例４５、４６、４７、４８、４９又は５０の化合物と参考例６３の化合物とを実施例５３と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
４−（フェネチルアミノカルボニルオキシメチル）−３−フェニル−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド  ＨＰＬＣ保持時間：６．１８分（実施例５４）、
３−（フェニルアミノカルボニルオキシメチル）−４−フェニル−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド  ＨＰＬＣ保持時間：７．６４分（実施例５５）、
４−ベンジルオキシメチル−３−フェニル−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド  ＨＰＬＣ保持時間：８．２０分（実施例５６）、
３−フェニル−４−ピペリジノメチル−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド  ＨＰＬＣ保持時間：３．３８分（実施例５７）、
４−フェニル−３−ピペリジノメチル−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド  ＨＰＬＣ保持時間：１．７０分（実施例５８）、
３−フェニル−４−（４−フェニル−１−ブテニル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド  ＨＰＬＣ保持時間：２５．９９分（実施例５９）
実施例６０
３−（２−チエニル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
参考例１３の化合物（０．６２ｇ）と参考例６３の化合物（０．９９ｇ）を用い、実施例１（ｂ）と同様に反応・処理し、生成物をメタノール／クロロホルムから再結晶して目的物０．２２ｇを得た。融点２５８〜２５９℃
実施例６１
３−フェニル−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
酢酸エチル（１０ｍｌ）中、参考例１４の化合物（０．４０ｇ）と参考例６３の化合物（０．６６ｇ）からなる混合物を終夜攪拌しながら加熱還流し、析出結晶を濾取した。この結晶をメタノール／酢酸エチルから再結晶して目的物０．２８ｇを得た。融点２１６〜２１７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：６．９６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，２Ｈ），１１．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例６２
４−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
酢酸エチル（１０ｍｌ）中、４−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジド（参考例１０の化合物）（０．３１ｇ）と参考例６３の化合物（０．３３ｇ）からなる混合物を終夜攪拌しながら加熱還流し、析出結晶を濾取した。この結晶を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶して目的物０．３１ｇを得た。融点１４６〜１４８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：３．３９（ｓ，３Ｈ），６．８５−６．９６（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．３４（ｍ，８Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），８，１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．３４（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，１Ｈ），１１．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例６３
３−フェニル−４−（４−ピリジル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
酢酸エチル（１０ｍｌ）中、３−フェニル−４−（４−ピリジル）−２−フランカルボン酸ヒドラジド（参考例１１の化合物）（０．２８ｇ）と参考例６３の化合物（０．３３ｇ）からなる混合物を終夜攪拌しながら加熱還流し、析出結晶を濾取した。この結晶を酢酸エチルから再結晶して目的物０．０２ｇを得た。
融点１７９〜１８１℃
実施例６４
４−フェニル−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
酢酸エチル（１０ｍｌ）中、参考例５８の化合物（０．１２ｇ）と参考例６３の化合物（０．１９ｇ）からなる混合物を終夜攪拌しながら加熱還流した。析出結晶を濾取して目的物０．０６ｇを得た。ＨＰＬＣ保持時間：３．３１分
実施例６５〜６７
実施例６４における参考例５８の化合物の代わりに、参考例５９、６０又は６１の化合物を用い、実施例６４と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
４−（２−ベンジルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド  ＨＰＬＣ保持時間：９．４８分（実施例６５）、
４−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド  ＨＰＬＣ保持時間：９．１７分（実施例６６）、
４−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド  ＨＰＬＣ保持時間：９．１０分（実施例６７）
実施例６８
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
実施例２４における３−チオフェンカルボン酸の代わりに４−ベンジルオキシ−３−メトキシ安息香酸（１．１１ｇ）を用い、実施例２４と同様に反応・処理して目的物を２．１０ｇ得た。融点２０３〜２０４℃（ＤＭＦ／水から再結晶）
実施例６９
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
実施例６８の化合物（０．８０ｇ）、ジオキサン（１００ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）及び１０％パラジウム炭素（０．１６ｇ）からなる混合物に４０℃で水素添加し、６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／クロロホルム＝１／９）で精製し、エタノールから再結晶して目的物を０．４０ｇ得た。
融点２１６〜２２０℃
実施例７０
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（４−メトキシ−３−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ヒドラジドの製造：
実施例４１の化合物（０．８５ｇ）、トリエチルアミン（０．４１ｍｌ）及びジオキサン（３０ｍｌ）からなる混合物に、０℃でメチルスルホニルクロリド（０．２８ｍｌ）を加えた後、２５℃に昇温して終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製して目的物を０．９５ｇ得た。融点１８０〜１８２℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
実施例７１
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−メチルスルホニルアミノベンゾイル）ヒドラジドの製造：
実施例７０の化合物（０．８６ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に０℃で三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液；５．１０ｍｌ）を加え２５℃で３時間撹拌した。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え０．３時間撹拌した後、２Ｍ塩酸、クロロホルムを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０→１５％メタノール／クロロホルムのグラジエント）で精製し、イソプロピルアルコールから再結晶して目的物を０．２９ｇ得た。融点２３０〜２３１℃
実施例７２
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（３−アセチルアミノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
実施例４２の化合物（０．８３ｇ）、エチルジイソプロピルアミン（１．０５ｍｌ）及びジオキサン（１０ｍｌ）からなる混合物に、０℃でアセチルクロリド（０．１７ｍｌ）を加えた後、２５℃に昇温して９日間撹拌した。溶媒を減圧で留去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和食塩水で洗浄した後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）で精製し酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して目的物を０．２５ｇ得た。融点２３３〜２３５℃
実施例７３
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（４−メトキシ−３−メチルスルファモイルベンゾイル）ヒドラジドの製造：
参考例３２の化合物（０．５６ｇ）、４−メトキシ−３−（Ｎ−メチルスルファモイル）安息香酸（参考例６７の化合物）（０．４９ｇ）を用い、実施例２４と同様に反応・処理して目的物を０．５０ｇ得た。融点２３９〜２４１℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
実施例７４
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−メチルスルファモイルベンゾイル）ヒドラジドの製造：
実施例７３の化合物（０．４０ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に０℃で三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液；２．３７ｍｌ）を加え２５℃で３時間撹拌した。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え０．３時間撹拌した後、２Ｍ塩酸、クロロホルムを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０→１５％メタノール／クロロホルムのグラジエント）で精製し、メタノール／酢酸エチルから再結晶して目的物を０．２９ｇ得た。融点１１９〜１２０℃
実施例７５〜７８
参考例３２の化合物と適切な４−メトキシ安息香酸誘導体を用い、実施例２４と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（３，４−ジメトキシベンゾイル）ヒドラジド  融点１８１〜１８４℃（メタノール／クロロホルムから再結晶）（実施例７５）、
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（２，４−ジメトキシベンゾイル）ヒドラジド  融点２４０〜２４２℃（メタノール／クロロホルムから再結晶）（実施例７６）、
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（３，５−ジクロロ−４−メトキシベンゾイル）ヒドラジド  融点２２９〜２３０℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）（実施例７７）、
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（４−メトキシ−３−フェニルベンゾイル）ヒドラジド（実施例７８）
実施例７９〜８２
実施例７４における実施例７３の化合物の代わりに実施例７５、７６、７７又は７８の化合物を用い、実施例７４と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（３，４−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド  融点２４２〜２４４℃（イソプロピルアルコールから再結晶）（実施例７９）、
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（２，４−ジヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド  融点２８５〜２８８℃（メタノールから再結晶）（実施例８０）、
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド  融点２６１〜２６３℃（エタノールから再結晶）（実施例８１）、
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−フェニルベンゾイル）ヒドラジド  融点２１７〜２１８℃（イソプロピルアルコールから再結晶）（実施例８２）
実施例８３
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
参考例３２の化合物（０．２８ｇ）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸（０．１９ｇ）、ＰｙＢＯＰ試薬（０．５２ｇ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）からなる混合物に０℃で、トリエチルアミン（０．２８ｍｌ）を滴下し、２５℃で終夜撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０→５０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）で精製して目的物を０．０８ｇ得た。融点２４４〜２４７℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
実施例８４
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）−２−フランカルボン酸（３−フロイル）ヒドラジドの製造：
参考例３４の化合物（１．２９ｇ）、３−フランカルボン酸ヒドラジド（参考例５１の化合物）（０．８０ｇ）、ＢＯＰ試薬（２．６５ｇ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）からなる混合物に０℃で、トリエチルアミン（１．６７ｍｌ）を滴下し、２５℃で終夜撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／クロロホルム＝１／９）で精製して目的物を１．２７ｇ得た。融点１００〜１０２℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
実施例８５〜９０
実施例８４における参考例３４の化合物の代わりに適切な２−フランカルボン酸化合物を用い、実施例８４と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
５−ブロモ−３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸（３−フロイル）ヒドラジド  融点１１０〜１１５℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）（実施例８５）、
５−メトキシ−３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸（３−フロイル）ヒドラジド  融点１８９〜１９１℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）（実施例８６）、
３，４，５−トリフェニル−２−フランカルボン酸（３−フロイル）ヒドラジド融点２１０〜２１２℃（酢酸エチルから再結晶）（実施例８７）、
５−ブロモ−３−フェニル−２−フランカルボン酸（３−フロイル）ヒドラジド融点１９０〜１９１℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶）（実施例８８）、
３，５−ジフェニル−２−フランカルボン酸（３−フロイル）ヒドラジド  融点２１３〜２１４℃（エタノールから再結晶）（実施例８９）、
３−（２−フリル）−２−フランカルボン酸（３−フロイル）ヒドラジド  融点２１０〜２１３℃（エタノールから再結晶）（実施例９０）
実施例９１
３，４−ビス（４−メチルフェニル）−２−フランカルボン酸（３−フロイル）ヒドラジドの製造：
参考例３５の化合物（０．１０ｇ）、参考例５１の化合物（０．０４２ｇ）、ＢＯＰ試薬（０．１５ｇ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）からなる混合物に０℃で、トリエチルアミン（０．０９６ｍｌ）を滴下し、２５℃で終夜撹拌した。反応液に水を加えた後、析出結晶を濾取しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／クロロホルム＝１／９）で精製して目的物を０．０５ｇ得た。融点１８０〜１８１℃（エタノールから再結晶）
実施例９２
３，４−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−２−フランカルボン酸（３−フロイル）ヒドラジドの製造：
実施例８４の化合物（０．８６ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に０℃で、三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液；１２．００ｍｌ）を滴下し、２５℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え析出結晶を濾取した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／クロロホルム＝１／９）で精製して目的物を０．４０ｇ得た。融点１６８〜１７２℃（酢酸エチルから再結晶）
実施例９３
５−ヒドロキシ−３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸（３−フロイル）ヒドラジドの製造：
実施例８６の化合物（０．４４ｇ）、三臭化ホウ素（１Ｍジクロロメタン溶液；３．２７ｍｌ）とジクロロメタン（５ｍｌ）を用い、実施例３２と同様に反応・処理し、生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して目的物０．１３ｇを得た。融点１９５〜１９８℃
実施例９４
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（４−アセトキシ−３−シアノベンゾイル）ヒドラジドの製造：
実施例１８の化合物（０．４２ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１３ｇ）、トリエチルアミン（０．１７ｍｌ）及びジクロロメタン（５ｍｌ）からなる混合物に０℃で、アセチルクロリド（０．０８０ｍｌ）を加え同温で０．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して目的物０．２６ｇを得た。融点１３１〜１３３℃
実施例９５
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（４−ベンゾイルオキシ−３−シアノベンゾイル）ヒドラジドの製造：
実施例９４におけるアセチルクロリドの代わりにベンゾイルクロリド（０．３８ｍｌ）を用い、実施例９４と同様に反応・処理し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→５０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）で精製して目的物１．１０ｇを得た。融点１６３〜１６７℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
実施例９６
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ピバロイルオキシベンゾイル）ヒドラジド）の製造：
実施例９４におけるアセチルクロリドの代わりにピバロイルクロリド（０．４１ｍｌ）を用い、実施例９４と同様に反応・処理し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：０％→７０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）で精製して目的物０．９３ｇを得た。融点１５２〜１５４℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
実施例９７
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−シアノベンゾイル］ヒドラジドの製造：
実施例１８の化合物（０．４２ｇ）、炭酸エチレン（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ）（０．０８８ｇ）、ヨウ化テトラエチルアンモニウム（０．０２６ｇ）及びＤＭＦ（１０ｍｌ）からなる混合物を１００℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧で留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：５０％→９０％酢酸エチル／ヘキサンのグラジエント）で精製して目的物０．２６ｇを得た。ＨＰＬＣ保持時間：６．３１分
実施例９８
４−フェニル−３−［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
３−［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−４−フェニル−２−フランカルボン酸ヒドラジド（参考例６９の化合物；０．２１ｇ）と参考例６３の化合物（０．１９ｇ）とを用い、実施例５３と同様に反応・処理して目的物を０．０８ｇ得た。融点２０７〜２０９℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．０８（ｓ，６Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），６．８３−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９０−７．００（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ｓ，２Ｈ），１１．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例９９
３−フェニル−４−［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
３−フェニル−４−［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシフェニル）］−２−フランカルボン酸ヒドラジド（参考例６９の化合物；０．０８ｇ）と参考例６３の化合物（０．０７ｇ）とを用い、実施例５３と同様に反応・処理して目的物を０．０４５ｇ得た。融点２４２〜２４７℃（酢酸エチルから再結晶）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．０８（ｓ，６Ｈ），２．１８（ｓ，６Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），１１．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例１００
４−フェニル−３−［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジドの製造：
４−フェニル−３−［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジド（１．００ｇ）と参考例６４の化合物（０．８４ｇ）とを用い、実施例５３と同様に反応・処理して目的物を０．０８ｇ得た。融点１３０〜１３２℃（アセトニトリルから再結晶）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．０８（ｓ，６Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），６．８５−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．９３−７．００（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．３２（ｍ，７Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），１１．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例１０１
３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジドの製造：
参考例２０の化合物（０．８０ｇ）と参考例６４の化合物（０．９１ｇ）とを用い、実施例５３と同様に反応・処理して目的物を０．８０ｇ得た。融点１７１〜１７３℃（クロロホルムから再結晶）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：５．１１（ｓ，２Ｈ），６．９５−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．５０（ｍ，９Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．３９（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ），１１．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例１０２
３−［３−（４−ピリジルメチルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
３−［３−（４−ピリジルメチルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジド（参考例７０の化合物；０．７７ｇ）、参考例６３の化合物（０．８２ｇ）及びＤＭＦ（４ｍｌ）からなる混合物を７０℃で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水洗した後、析出した結晶を濾取した。この結晶を３０％メタノール性塩化水素に溶解し、溶媒を減圧留去後、残渣にアセトンを加えた。生成した固体を濾取しエタノールで洗浄して目的物の塩酸塩を０．４０ｇ得た。ＨＰＬＣ保持時間：１．５０分
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：５．４６（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．９４−８．００（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ），１１．９７（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例１０３〜１０９
対応するヒドラジド化合物を用い、実施例１（ｂ）と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
３−（３−ベンゾイルアミノフェニル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド  ＨＰＬＣ保持時間：３．７９分（実施例１０３）、
３−［３−（Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジルアミノ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド  融点２２１〜２２２℃（エタノール／酢酸エチルから再結晶）（実施例１０４）、
３−（３−アセチルアミノフェニル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド（参考例７１の化合物）ＨＰＬＣ保持時間：２．１３分（実施例１０５）、
３−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド  融点１７９〜１８１℃（エタノールから再結晶）（実施例１０６）、
３−（３−ブトキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド  融点１８６〜１８８℃（エタノールから再結晶）（実施例１０７）、
３−［３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエトキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド  ＨＰＬＣ保持時間：４．３２分（実施例１０８）、
３，４−ビス［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジド  融点（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶）（実施例１０９）
実施例１１０
３−（３−アミノフェニル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
実施例１０６の化合物（０．５０ｇ）、エタノール（３０ｍｌ）、メタノール（３０ｍｌ）及び５％パラジウム炭素（０．０５ｇ）からなる混合物に、２５℃で６時間撹拌しながら水素添加した。触媒を濾去し、濾液を減圧で濃縮した。残渣を１０％炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、酢酸で酸性とした。析出結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／クロロホルム＝１／９）で精製して目的物を０．０９ｇ得た。ＨＰＬＣ保持時間：１．４２分
実施例１１１
３−（４−ピリジル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
実施例６における参考例２３の化合物の代わりに３−（４−ピリジル）−２−フランカルボン酸ヒドラジド（参考例１４に記載の方法に準じて４−ピリジルボロン酸から製造）を用い、実施例６と同様に反応・処理して目的物を得た。融点２８０℃（メタノールから再結晶）
実施例１１２〜１１４
対応するヒドラジド化合物を用い、実施例２０と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
３−（４−ピリジル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド  融点２３７℃（メタノールから再結晶）（実施例１１２）、
３−［４−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド
融点２０３〜２０４℃（酢酸エチル／アセトニトリルから再結晶）（実施例１１３）、
３，４−ビス［３−（２，３，５，６−テトラメチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド  融点１７４〜１７５℃（メタノールから再結晶）（実施例１１４）
実施例１１５
３，４−ビス（３−ベンジルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
実施例１（ａ）における参考例４の化合物の代わりに参考例７５の化合物を用い、実施例１（ａ）と同様に反応・処理して目的物を得た。融点１７１〜１７４℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）
実施例１１６
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（４−アセトキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジドの製造：
実施例９４における実施例１８の化合物の代わりに、実施例１９の化合物を用い、実施例９４と同様に反応・処理して目的物を得た。ＨＰＬＣ保持時間：１５．１５分
実施例１１７〜１１８
実施例３１における３−フルオロ−４−メトキシ安息香酸の代わりに適切な４−メトキシ安息香酸誘導体を用い、実施例３１と同様に反応・処理して以下の化合物を得た。
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−メトキシベンゾイル）ヒドラジド  融点２２０〜２２５℃（エタノールから再結晶）（実施例１１７）、
３，４−ジフェニル−２−フランカルボン酸２−（４−メトキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジド  融点１５０〜１５８℃（ＤＭＦ／水から再結晶）（実施例１１８）
実施例１１９
３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジドの製造：
参考例８１の化合物を用い、実施例２０と同様に反応・処理して目的物を得た。
実施例１２０〜１３４
参考例８１において２−メチルベンジルクロリドの代わりに適当なハロゲン化アリール誘導体を用いて参考例８１と同様に反応・処理して得られた各種ヒドラジド誘導体を用い、実施例１１９と同様に反応・処理して第５表に示す化合物を得た。
2003064404.tif 000027
実施例１３５
３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
参考例８１の化合物を用いて、実施例１（ｂ）と同様に反応・処理して目的物を得た。
実施例１３６
３−［３−（４−メチルスルホニルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：  参考例８１において２−メチルベンジルクロリドの代わりに４−メチルスルホニルベンジルブロミドを用いて参考例８１と同様に反応・処理して得られたヒドラジド誘導体を用い、実施例１１９と同様に反応・処理して目的物を得た。
実施例１３７
３−［３−（３−メチルスルホニルアミノベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジドの製造：
実施例１１９における３−［３−（２−メチルベンジルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸ヒドラジドの代わりに参考例８２の化合物を用い、実施例１１９と同様に反応・処理して目的物を得た。
実施例１３８〜１４１
参考例８２において３−ニトロベンジルブロミドの代わりに適当なハロゲン化ニトロベンジル誘導体を用いて参考例８２と同様に反応・処理して得られた各種ヒドラジド誘導体を用い、実施例１１９と同様に反応・処理して第６表に示す化合物を得た。
2003064404.tif 000028
実施例１４２
３−（４−ブチルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジドの製造：
参考例１４においてフェニルボロン酸の代わりに４−ブチルフェニルボロン酸を用いて参考例１４と同様に反応・処理して得られた３−（４−ブチルフェニル）−２−フランカルボン酸ヒドラジド（１．６２ｇ）、４−アセトキシ−３−ニトロ安息香酸（参考例８０の化合物、１．６６ｇ）、ＷＳＣ（１．５０ｇ）、ＤＭＦ（２５ｍｌ）を用い、２５℃で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、２０％クエン酸水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させた後、２５℃で２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍｌ）を加え２時間攪拌した。反応液を塩酸水で中和し酢酸エチルで抽出した後、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をアセトニトリルで再結晶し目的物を１．８０ｇ得た。
実施例１４３〜１６３
参考例１４において適当なボロン酸誘導体を用いて参考例１４と同様に反応・処理して得られた各種ヒドラジド誘導体を用い、実施例１４２と同様に反応・処理して第７表に示す化合物を得た。
2003064404.tif 000029
実施例１６４
３−［３−（２−メトキシ−５−ピリジルメチルオキシ）フェニル］−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジドの製造：
参考例８３の化合物を用い、参考例２０と同様の反応・処理を行い目的物を得た。
実施例１６５〜１７１
相当するピリジルメチル誘導体を用いて合成したヒドラジド誘導体を用いて実施例１４２と同様に反応・処理して第８表に示す目的物を得た。
2003064404.tif 000030
実施例１７２
３−（３−メタンスルホニルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジドの製造：
参考例８４の化合物を用い、参考例２０と同様の反応・処理を行い目的物を得た。
実施例１７３〜１７４
参考例８４においてスルホニルクロリド誘導体を用いて合成したヒドラジド誘導体を用い、実施例２０と同様に反応・処理して第９表に示す目的物を得た。
2003064404.tif 000031
実施例１７５〜１８７
参考例８１において２−メチルベンジルクロリドの代わりに適当なハロゲン化物を用いて参考例８１と同様に反応・処理して得られた各種ヒドラジド誘導体を用い、実施例１４２と同様に反応・処理して第１０表に示す化合物を得た。
2003064404.tif 000032
実施例１８８〜１９２
参考例２４において参考例５の化合物の代わりに参考例７７（１）の化合物を用い、参考例２４と同様の反応・処理を行って３−（３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−２−フランカルボン酸エチルを得た。この化合物及び各種ジンクブロミドあるいは各種ジンククロリドを用い、参考例２５と同様に同様に反応・処理を行い得た各種ヒドラジン誘導体を用い、実施例１４２と同様に反応・処理を行って第１１表に示す化合物を得た。
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実施例１９３
３−フェニル−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルベンゾイル）ヒドラジドの製造：
参考例８５の化合物及び参考例１４の化合物を用い、実施例１４２と同様の反応・処理を行い目的物を得た。
実施例１９４
３−フェニル−２−フランカルボン酸２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
参考例８６の化合物、参考例１４の化合物を用い、実施例１４２と同様の反応・処理を行い目的物を得た。
実施例１９５
３−フェニル−２−フランカルボン酸２−（３−カルボキシ−４−ヒドロキシベンゾイル）ヒドラジドの製造：
実施例１９４の化合物（０．２ｇ）に４Ｍ酢酸エチル性塩酸を２５℃で加え終夜撹拌した。溶媒を減圧で留去した後、残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し目的物を０．１４ｇを得た。
実施例１９６〜２０６
参考例２の化合物を参考例１と同様に反応・処理を行って得た３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フランカルボン酸エチル及び参考例８７の化合物のいずれかと相当するハロゲン化物を用い、参考例８１と同様の反応・処理を行い各種ヒドラジド誘導体とした後、実施例１４２と同様の反応・処理を行い第１２、１３表に示す目的物を得た。
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実施例２０７〜２０８
参考例１４において適当なボロン酸誘導体を用いて参考例１４と同様に反応・処理して得られた各種ヒドラジド誘導体を用い、実施例１４２と同様に反応・処理して第１４表に示す化合物を得た。
2003064404.tif 000036
実施例２０９
３−（３−フェネチルオキシフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジドの製造：
参考例８８の化合物を用い、実施例１４２と同様に反応・処理して目的物を得た。
実施例２１０
３−（４−ベンジルフェニル）−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジドの製造：
参考例８７の化合物を用い、参考例２４と同様の反応・処理を行って３−（４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−２−フランカルボン酸エチルを得た。この化合物及びベンジルジンクブロミドを用い、参考例２５と同様に同様に反応・処理を行い得た各種ヒドラジン誘導体を用い、実施例１４２と同様に反応・処理を行って目的物を得た。
実施例２１１〜２１６
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フランカルボン酸エチル（参考例８７の化合物）と相当するハロゲン化物を用い、参考例８１と同様の反応・処理を行い各種ヒドラジド誘導体とした後、実施例１４２と同様の反応・処理を行い第１５表に示す化合物を得た。
また、参考例８９、９０の化合物を用い、実施例１４２と同様に反応・処理して第１５表に示す化合物を得た。
2003064404.tif 000037
実施例２１７〜２２１
参考例１４において適当なボロン酸誘導体を用いて参考例１４と同様に反応・処理して得られた各種ヒドラジド誘導体を用い、実施例１４２と同様に反応・処理して第１６表に示す化合物を得た。
2003064404.tif 000038
実施例２２２
５−ブロモ−３−フェニル−２−フランカルボン酸２−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾイル）ヒドラジドの製造：
参考例５５の中で得られる５−ブロモ−３−フェニル−２−フランカルボン酸エチルを用い参考例１０（３）と同様に同様に反応・処理を行ってヒドラジン誘導体を得た後、実施例１４２と同様に反応・処理を行って目的物を得た。
実施例２２３〜２２４
３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フランカルボン酸エチル（参考例７７（１）の化合物）と相当するハロゲン化物を用い、参考例８１と同様の反応・処理を行い各種ヒドラジド誘導体とした後、実施例１４２と同様の反応・処理を行って第１７表に示す化合物を得た。
2003064404.tif 000039
実施例２２５〜２３８
３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−フランカルボン酸エチル（参考例７７（１）の化合物）を用い、参考例２４と同様の反応・処理を行って３−（３−トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−２−フランカルボン酸エチルを得た。この化合物及び各種ジンクブロミドあるいは各種ジンククロリドを用い、参考例２５と同様に同様に反応・処理を行い得た各種ヒドラジン誘導体を用い、実施例１４２と同様に反応・処理を行って第１８表に示す化合物を得た。
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実施例２３９〜２４８
（１）参考例１４において適当なボロン酸誘導体を用いて参考例１４と同様に反応・処理を行って各種ヒドラジド誘導体を得た。
（２）４−ヒドロキシ−フルオロ安息香酸及び４−ヒドロキシ−３−クロロ安息香酸を用い参考例８０と同様の反応・処理を行って各種安息香酸誘導体を得た。
（３）（１）で得た各種ヒドラジド誘導体及び（２）で得た各種安息香酸誘導体あるいは４−アセトキシ−３−トリフルオロメチル安息香酸（参考例８５の化合物）を用い、実施例１４２と同様に反応・処理を行って第１９表に示す化合物を得た。
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実施例２４７〜２４８
参考例５５の中で得られる５−ブロモ−３−フェニル−２−フランカルボン酸エチル及び各種ジンクブロミドあるいは各種ジンククロリドを用い、参考例２５と同様に同様に反応・処理を行って得た各種ヒドラジン誘導体を用い、実施例１４２と同様に反応・処理を行って第２０表に示す化合物を得た。
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実施例１１９〜２４８の化合物の融点、ＨＰＬＣによる分析結果［保持時間（Ｒｔ）］又はＮＭＲスペクトルをそれぞれ第２１表、第２２表及び第２３表に示す。
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産業上の利用可能性
本発明の化合物（Ｉ）、そのプロドラッグ若しくはその生理的に許容される塩、又はその水和物若しくは溶媒和物は、強いグルカゴン受容体拮抗作用を有し、しかも毒性も低いので、グルカゴンが関与する症状及び疾患、例えば高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、Ｘ症候群、１型糖尿病、２型糖尿病、高脂血症、高トリグリセライド血症、高リポ蛋白血症、高コレステロール血症、動脈硬化症、グルカゴノーマ、急性膵炎、心血管障害、高血圧、心肥大、消化管障害、肥満、肥満による糖尿病、糖尿病性合併症（白内障、網膜症、角膜症、神経障害、腎症等）等の症状及び疾患の予防及び／又は治療に適用することができる。
【国際調査報告】
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