(57)【要約】脳の発症脆弱性のメカニズムに着目し、既存抗精神病薬の欠点を補い、新規作用機作を担持した精神疾患治療薬を提供する。具体的には、症状が波状出現経過パターンを示す精神疾患に対して、発症脆弱性に相当する進行性脳機能障害を制御することによって寛解期のストレス応答を持続的に安定させ、症状の再燃を抑制する新規メカニズムからなる精神疾患治療薬を新規に見出し、この治療薬が統合失調症（精神分裂病、分裂病、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）、覚醒剤精神病、躁鬱病等の治療への有用性があることから本発明を完成した。すなわち本発明は、発症脆弱性相当進行性脳機能障害を制御する作用を担持する化合物を主成分とする疾患症状が波状出現経過パターンを示す精神疾患用の治療薬を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
精神疾患発症脆弱性に相当する進行性脳機能障害を制御する作用を担持する化合物を主成分とする疾患症状が波状出現経過パターンを示す精神疾患用の治療薬。
【請求項２】
精神疾患発症脆弱性に相当する進行性脳機能障害の制御が、脆弱性相当進行性脳機能障害の抑制である請求の範囲１に記載の精神疾患用治療薬。
【請求項３】
モデル動物において精神疾患発症脆弱性に相当する進行性脳機能障害が惹起される投薬手段が施され、その後該投薬手段の休薬期間中での候補化合物の投薬によって、その後のストレス負荷に対して、精神疾患発症脆弱性相当進行性脳機能障害の指標である行動感作の成立を特異的に防止する薬理効果を担持する化合物を主成分とする請求の範囲１又は２に記載の精神疾患用治療薬。
【請求項４】
投薬手段がアンフェタミン類化合物の投与である請求の範囲３に記載の精神疾患用治療薬。
【請求項５】
ストレス負荷が、アンフェタミン類化合物投与、アポモルフィン投与、ノミフェンシン投与、その他の直接または間接ドーパミンアゴニスト投与、尻尾のクリッピングから選ばれる請求の範囲３又は４に記載の精神疾患用治療薬。
【請求項６】
波状出現経過パターンを示す精神疾患が、統合失調症（精神分裂病、分裂病、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）、覚醒剤精神病、躁鬱病、又は自閉症である請求の範囲１〜５の何れか一に記載の精神疾患用治療薬。
【請求項７】
化合物が５−ＨＴ３受容体遮断薬である請求の範囲１〜６の何れか一に記載の精神疾患用治療薬。
【請求項８】
５−ＨＴ３受容体遮断薬が、オンダンセトロンである請求の範囲７に記載の精神疾患用治療薬。
【請求項９】
精神疾患発症脆弱性に相当する進行性脳機能障害を制御する作用をマーカーにすることを特徴とする新規化合物又は疾患症状が波状出現経過パターンを示す精神疾患用の治療薬のスクリーニング法。
【請求項１０】
精神疾患発症脆弱性に相当する進行性脳機能障害の制御が、脆弱性相当進行性脳機能障害の抑制である請求の範囲９に記載のスクリーニング法。
【請求項１１】
モデル動物において精神疾患発症脆弱性に相当する進行性脳機能障害が惹起される投薬手段が施され、その後該投薬手段の休薬期間中での候補化合物の投薬によって、その後のストレス負荷に対して、精神疾患発症脆弱性相当進行性脳機能障害の指標である行動感作の成立を特異的に防止する薬理効果を担持する化合物を選択する請求の範囲９又は１０に記載のスクリーニング法。
【請求項１２】
投薬手段がアンフェタミン類化合物の投与である請求の範囲１１に記載のスクリーニング法。
【請求項１３】
ストレス負荷が、アンフェタミン類化合物投与、アポモルフィン投与、ノミフェンシン投与、その他の直接または間接ドーパミンアゴニスト投与、尻尾のクリッピングから選ばれる請求の範囲１１又は１２に記載のスクリーニング法。
【請求項１４】
請求の範囲９〜１３の何れか一に記載のスクリーニング方法で得られる新規化合物又は疾患症状が波状出現経過パターンを示す精神疾患用の治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、新規作用機作を有する精神疾患治療薬に関する。さらに詳しくは、精神疾患発症脆弱性に相当する脳機能障害の進行を伴って症状が波状出現経過パターンを示す精神疾患に対する治療薬に関する。また、本発明の別の発明は、精神疾患発症脆弱性に相当する脳機能障害の進行を伴って症状が波状出現経過パターンを示す精神疾患に対する治療薬のスクリーニング方法の提供、精神疾患発症脆弱性に相当する進行性脳機能障害の制御をマーカーにする新規化合物又は精神疾患治療薬のスクリーニング方法の提供、及びスクリーニングされた新規化合物又は精神疾患治療薬に関する。
【背景技術】  従来、統合失調症（精神分裂病、分裂病、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）治療薬の主たる開発指標は幻覚・妄想状態として表出するいわゆる陽性症状に対する抑制効果であり、動物実験における評価指標としてもアポモルフィン、アンフェタミン類などのドーパミン系直接または間接アゴニストの急性薬理効果として惹起される行動変化に対する拮抗作用が重視されてきた。実際、こうした指標によって開発された抗精神病薬は陽性症状に対する良好な改善効果を示す一方、高い再発率が問題となっている（Ｍａｒｄｅｒ  ＳＲ．Ａｎｔｉｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｐｓｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ  Ｒｅｓ  ３５，Ｓ８７−Ｓ９２，１９９９）。
このことは、寛解期においても発症脆弱性の改善は多くの患者において達成されていないことを示唆しており、既存抗精神病薬の弱点を示唆している。Ｌａｒｕｅｌｌｅは急性期統合失調症患者ではアンフェタミンによるドーパミン放出の亢進が認められるのに対して、寛解期では正常コントロール群と差が認められないことから、薬物治療中断後に再発の準備状態として内因性の感作成立過程が再開される可能性を示し、再発を防止するには急性期の症状抑制効果を指標とした治療に替わる方法が必要であることを述べている（Ｌａｒｕｅｌｌｅ  Ｍ．Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｒｅｃｅｎｔ  ｂｒａｉｎ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｒｅｖ３１，３７１−３８４，２０００．）。
統合失調症（精神分裂病、分裂病、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）の主因は、脳の精神疾患発症脆弱性（ｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙ）にあり、病前期において、この発症脆弱性は心理社会的ストレスとの相互作用によって形成されていく。そして、病相期に精神病エピソード（ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｅｐｉｓｏｄｅ）を経験することが病後の脆弱性の増強・維持にフィードバックされ、再発（ｒｅｌａｐｓｅ）準備状態となる。このような系が、統合失調症ストレス脆弱性モデルとして知られる（Ｃｉｏｍｐｉ  Ｌ．Ｔｈｅ  ｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ−ｐｓｙｃｈｏｓｏｃｉａｌ  ｓｙｓｔｅｍｓ：Ｆｏｕｒ  ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  ｐｓｙｃｈｏ−ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ．Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １５５，１５−２１，１９８９）。
既存の抗精神病薬には、このような脳の精神疾患発症脆弱性の制御を達成した医薬品はない。既存抗精神病薬は、一般的に長期予後改善が不十分で、またＱＯＬ（ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ、生活の質）においても不十分であった。
【発明の開示】
本発明は前記の如き、脳の精神疾患発症脆弱性のメカニズムに着目し、既存抗精神病薬の欠点を補い、新規作用機作を担持した精神疾患治療薬を提供しようとするものである。
本発明は、症状が波状出現経過パターンを示す精神疾患に対して、精神疾患発症脆弱性に相当する進行性脳機能障害を制御することによって寛解期のストレス応答を持続的に安定させ、症状の再燃を抑制する新規メカニズムからなる精神疾患治療薬を新規に見出し、この治療薬が統合失調症（精神分裂病、分裂病、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）、覚醒剤精神病、躁鬱病等の治療への有用性があることから本発明を完成した。
すなわち本発明は、
１．精神疾患発症脆弱性に相当する進行性脳機能障害を制御する作用を担持する化合物を主成分とする疾患症状が波状出現経過パターンを示す精神疾患用の治療薬、
２．精神疾患発症脆弱性に相当する進行性脳機能障害の制御が、脆弱性相当脳機能障害の抑制である前項１に記載の精神疾患用治療薬、
３．モデル動物において精神疾患発症脆弱性に相当する進行性脳機能障害が惹起される投薬手段が施され、その後該投薬手段の休薬期間中での候補化合物の投薬によって、その後のストレス負荷に対して、精神疾患発症脆弱性相当進行性脳機能障害の指標である行動感作の成立を特異的に防止する薬理効果を担持する化合物を主成分とする前項１又は２に記載の精神疾患用治療薬、
４．投薬手段がアンフェタミン類化合物の投与である前項３に記載の精神疾患用治療薬、
５．ストレス負荷が、アンフェタミン類化合物投与、アポモルフィン投与、ノミフェンシン投与、その他の直接または間接ドーパミンアゴニスト投与、尻尾のクリッピングから選ばれる前項３又は４に記載の精神疾患用治療薬、
６．波状出現経過パターンを示す精神疾患が、統合失調症（精神分裂病、分裂病、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）、覚醒剤精神病、躁鬱病、又は自閉症である前項１〜５の何れか一に記載の精神疾患用治療薬、
７．化合物が５−ＨＴ３受容体遮断薬である前項１〜６の何れか一に記載の精神疾患用治療薬、
８．５−ＨＴ３受容体遮断薬が、オンダンセトロンである前項７に記載の精神疾患用治療薬、
９．精神疾患発症脆弱性に相当する進行性脳機能障害を制御する作用をマーカーにすることを特徴とする新規化合物又は疾患症状が波状出現経過パターンを示す精神疾患用の治療薬のスクリーニング法、
１０．精神疾患発症脆弱性に相当する進行性脳機能障害の制御が、脆弱性相当進行性脳機能障害の抑制である前項９に記載のスクリーニング法、
１１．モデル動物において精神疾患発症脆弱性に相当する進行性脳機能障害が惹起される投薬手段が施され、その後該投薬手段の休薬期間中での候補化合物の投薬によって、その後のストレス負荷に対して、精神疾患発症脆弱性相当進行性脳機能障害の指標である行動感作の成立を特異的に防止する薬理効果を担持する化合物を選択する前項９又は１０に記載のスクリーニング法、
１２．投薬手段がアンフェタミン類化合物の投与である前項１１に記載のスクリーニング法、
１３．ストレス負荷が、アンフェタミン類化合物投与、アポモルフィン投与、ノミフェンシン投与、その他の直接または間接ドーパミンアゴニスト投与、尻尾のクリッピングから選ばれる前項１１又は１２に記載のスクリーニング法、
１４．前項９〜１３の何れか一に記載のスクリーニング方法で得られる新規化合物又は疾患症状が波状出現経過パターンを示す精神疾患用の治療薬、からなる。
【図面の簡単な説明】    （図１）
投薬スケジュールを示した。
（図２）
行動評価結果を示した。ＭＡＰ断薬期間中に投与したｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ、ｃｌｏｚａｐｉｎｅおよびｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎがＭＡＰ誘発行動感作成立におよぼす影響。数値は平均値±標準誤差で示す（ｎ＝１０）。＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１ｖｓ各生理食塩水前処理群（ｔ−ｔｅｓｔ）、†ｐ＜０．０５、†††ｐ＜０．００１ｖｓ  ＭＡＰ−ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ群（Ｔｕｋｅｙ  ｔｅｓｔ）。Ｎ．Ｓ．，統計的有意差なし。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明の新規メカニズムからなる精神疾患用治療薬の提供は、ストレス脆弱性モデルに対する神経科学的アプローチによって達成された。つまり統合失調症（精神分裂病、分裂病、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）における発症脆弱性の実体（ｆｅｅｄ−ｆｏｒｗａｒｄ  ａｎｄ  ｆｅｅｄ−ｂａｃｋ  ｌｏｏｐｓ）の少なくとも一部は覚醒剤精神病と共通する神経可塑的変化であること、および覚醒剤精神病における神経可塑的変化は実験動物における行動感作現象として再現可能であることを基礎とする。統合失調症において、健常人では精神病状態を惹起しない少量のアンフェタミン類などの中枢刺激薬（ｐｓｙｃｈｏｓｔｉｍｕｌａｎｔ）に応答して精神病状態が惹起され、また心理社会的ストレスにも鋭敏に応答するなど、発症脆弱性が認められる（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ＪＡ，Ｓｈｅｉｔｍａｎ  ＢＢ，Ｋｉｎｏｎ  ＢＪ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ：Ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ａｎｄ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １７，２０５−２２９，１９９７．）。覚醒剤精神病（Ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ  ＰｓｙｃｈｏｓｉｓもしくはＭｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ  Ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ）においても同様に、健常人より鋭敏に中枢刺激薬に応答して精神病状態が惹起され、また心理社会的ストレスによっても健常人では認められない精神病状態の再燃が起きる（Ｓａｔｏ  Ｍ，ＣｈｅｎＣ−Ｃ，Ａｋｉｙａｍａ  Ｋ，Ｏｔｓｕｋｉ  Ｓ．Ａｃｕｔｅ  ｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐａｒａｎｏｉｄ  ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｓｔａｔｅ  ａｆｔｅｒ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ａｂｓｔｉｎｅｎｃｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｒｅｖｉｏｕｓ  ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ  ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ．Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １８，４２９−４４０，１９８３．）。実験動物においては、一旦アンフェタミン類の亜慢性投与を経験することによって、その後経験する中枢刺激薬に対する行動上の感受性が亢進し、少量の薬物によって通常の動物では認められない強い行動変化が誘導され、また、薬物を用いない物理的ストレス負荷によっても通常の動物では認められないストレス応答行動が惹起される（Ｖａｎｄｅｒｓｃｕｒｅｎ  ＬＪＭＪ，Ｋａｌｉｖａｓ  ＰＷ．Ａｌｔｅｒｎａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ  ａｎｄ  ｇｌｕｔａｍａｔｅｒｇｉｃ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ；ａｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １５１，９９−１２０，２０００．）。従って、統合失調症における精神疾患発症脆弱性と同様な神経科学的変化は覚醒剤精神病においても生じている事が推定され、この精神疾患発症脆弱性に相当する脳機能障害は実験動物にアンフェタミン類を亜慢性投与することによって実験的に評��可能であると判断できる。
以上の認識を元に、本発明者は仮説をたて、症状が波状出現経過パターンを示す精神疾患における発症脆弱性制御の実験動物モデルを覚醒剤複数回投与と覚醒剤休薬期間での薬理操作によって確立し、これにより精神疾患発症脆弱性相当脳機能障害の制御と再発（ｒｅｌａｐｓｅ）の関係を動物モデルとして確立した。この系を使い、この精神疾患発症脆弱性相当脳機能障害を特異的に制御する化合物の評価を行い、新規作用機作からなる精神疾患用治療薬を提供し本発明を完成した。
本発明で、精神疾患発症脆弱性に相当する脳機能障害とは、精神病状態経験に伴って起きる生体機能の長期持続的な変化に基づく精神病状態再発抵抗性の脆弱化の進行を意味する。その進行とは脆弱度の強くなること、抵抗性のより低下を意味する。これを制御する作用は、例えば動物モデル系において精神疾患発症脆弱性に相当する進行性脳機能障害が惹起される投薬手段が施され、その後該投薬手段の休薬期間中での候補化合物の投薬によって、その後のストレス負荷に対して、特異的に精神疾患発症脆弱性相当進行性脳機能障害の指標である行動感作の成立を防止する薬理効果の有無によって確認できる。そして、候補化合物からこのような薬理効果の有無によって選別された化合物は疾患症状が波状出現経過パターンを示す精神疾患用の治療薬となりうる。
精神疾患発症脆弱性に相当する進行性脳機能障害が惹起される投薬手段とは、例えばアンフェタミン類化合物（例えば、アンフェタミン、メタンフェタミン）の皮下または腹腔内投与によって行われる。その手段は、モデル動物によっても異なるが、例えば動物モデルがラットを使った場合、０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日で３日〜数週間（ケースによっては、３〜５日、或は１０日〜２週間）に渡り複数回（３〜５回）の投薬によって行われる。この投薬により、精神疾患発症脆弱性に相当する進行性脳機能障害の原因が導入され、投薬の停止以降、すなわち休薬中に脆弱性相当脳機能障害が進行するものと推定される。
本発明からなる精神疾患治療薬は、この休薬中における候補化合物の投薬によって効力を発揮することから特異的に選択される。従って、精神疾患発症脆弱性相当脳機能障害の進行に対して制御能をもち、精神疾患の寛解期に進行する発症脆弱性の増大に対して拮抗する。候補化合物は、個々薬剤に依存するが、一般的には０．０５ｍｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重／日で３日〜数週間（ケースによっては、３〜５日、或は１０日〜２週間）に渡り複数回（３〜５回）の投薬によって行われる。
候補化合物の投薬後、３日〜数週間（ケースによっては、３〜５日、或は１０日〜２週間）の完全休薬（精神疾患発症脆弱性に相当する脳機能障害が惹起される投薬も精神疾患治療薬候補化合物投薬も行わない）後、ストレス負荷が行われる。ストレス負荷は、例えば精神疾患発症脆弱性に相当する進行性脳機能障害が惹起される投薬手段のかなり軽度の手段で十分である（アンフェタミン類化合物投与の場合の１００分の１〜１０）が、一般的に知られるアポモルフィン投与、ノミフェンシン投与、その他の直接または間接ドーパミンアゴニスト投与、尻尾のクリッピング等でもよい。このストレス負荷に対するモデル動物の行動感作（例えば自発運動量）の成立に対して抑制に働くか、促進に働くかで、候補化合物の精神疾患発症脆弱性相当脳機能障害の進行に対する薬理効果の有無が確認される。
かくして選択された精神疾患発症脆弱性に相当する脳機能障害を制御し、その進行を防止する薬理効果をもつ化合物は症状が波状出現経過パターンを示す精神疾患に対して有効である。本発明からなる精神疾患治療薬は、症状が波状出現経過パターンを示す精神疾患に対して、進行性の精神疾患発症脆弱性相当脳機能障害を抑制することで、精神疾患の寛解期におけるストレス応答を持続的に安定化させ、症状の再燃（再発）を抑制する作用効果をもつ。そして、波状出現経過パターンを示す精神疾患は一般的に統合失調症（精神分裂病、分裂病、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）、覚醒剤精神病、躁鬱病、又は自閉症であることが知られていることから、上記のような作用機作を担持する化合物からなる精神疾患用治療薬は、統合失調症（精神分裂病、分裂病、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）、覚醒剤精神病、躁鬱病、又は自閉症の治療薬として有用である。
本発明の精神疾患治療薬は、精神疾患発症脆弱性制御剤あるいは精神疾患寛解期安定薬とも呼べるもので、精神疾患の寛解期に投与されることで再発の予防を実現する。投与方法は、一般的には製剤学的改良によって、自体公知の経口、非経口製剤が調製されるが、予防薬としてのその機能から経口投与が好適である。投与量は、各候補化合物の最適投与量が精神疾患発症脆弱性進行抑制能と毒性との相関により決定される。一般的には、経口の場合、０．０１〜１ｍｇ／ｋｇが想定される。
本発明では、上記系（覚醒剤誘導異常行動）を使い分析した結果、５−ＨＴ３受容体遮断薬は発症脆弱性に相当する脳機能障害の進行を制御する作用を担持する化合物であって、波状出現経過パターンを示す精神疾患の治療薬になる可能性があることを確認した。そして、５−ＨＴ３受容体遮断薬の例示としてはオンダンセトロンが具体的なものとして例示されたが、今後開発される新規な５−ＨＴ３受容体遮断薬も本発明に包含される。
本発明では、精神疾患発症脆弱性に相当する進行性脳機能障害を制御する作用と疾患症状が波状出現経過パターンを示す精神疾患用の治療薬との関係を明らかにしたから、精神疾患発症脆弱性に相当する進行性脳機能障害を制御する作用をマーカーにすれば新規化合物又は疾患症状が波状出現経過パターンを示す精神疾患用の治療薬のスクリーニング法として有用である。これには上記の精神疾患発症脆弱性相当進行性脳機能障害が惹起される投薬手段の適用、この手段の休薬中における候補化合物の投薬、そして再度のストレス負荷とそれへの応答をマーカーにしてスクリーニングが可能である。好適な系としては精神疾患発症脆弱性相当進行性脳機能障害が哺乳動物にアンフェタミン類化合物の複数回投与によっておこされたモデル系が利用できる。かくしてこのようなスクリーニング方法で得られる新規化合物又は疾患症状が波状出現経過パターンを示す精神疾患用の治療薬が提供される。
【実施例】  以下に本発明を実施例で具体的に説明するが、これはその代表例を示すものであって、本発明はこの実施例に限定されるものではない。
【実施例１】（実験方法）
材料と方法
図１の実験スケジュールに基づき、投薬及び評価を実施した。Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（ｎ＝１０）に対し、生後２４日齢から１日１回、１０日間メタンフェタミン（ＭＡＰ：２．０ｍｇ／ｋｇ体重）（コントロールとしてＭＡＰの溶媒として用いた生理食塩水）を皮下連投した。その後ＭＡＰ投与を２０日間休薬し、一方で候補化合物を１０日間連投した。投与化合物は、ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）（１．０ｍｇ／ｋｇ体重）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）（２０ｍｇ／ｋｇ体重）、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｏｒｏｎ）（０．１ｍｇ／ｋｇ体重）、コントロール（ｖｅｈｉｃｌｅ：各薬剤の溶媒に用いた０．１ＮＨＣＬを含む生理食塩水をＮａＯＨでｐＨを中性付近に調整したものを使用）を一日一回腹腔内投与した。さらに１０日間Ｄｒｕｇ−ｆｒｅｅの期間をおいて安定させ、３１日目（生後５４日齢）に全ての被験動物に少量のメタンフェタミン（０．１６ｍｇ／ｋｇ）を再度皮下投与した。投与後２０分間の行動（自発運動量）を小動物運動量測定システム（メルクエスト、富山）を用いて透明飼育ケージ内にて光線通過回数として測定し、評価した。
行動評価（自発運動量）を統計解析で以下のように行った。自発運動量データは前処理（生理食塩水またはＭＡＰ亜慢性投与）の効果に対する薬剤処理（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ、ｃｌｏｚａｐｉｎｅ、ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎまたはｖｅｈｉｃｌｅ各亜慢性投与）の影響を検出するために、薬物処理ごとに対応のないｔ−検定を行い、各薬物処理条件下での行動感作成立の有無を個別に判別した。薬物処理の影響が見出された場合にはさらに生理食塩水又はＭＡＰ前処理ごとにＴｕｋｅｙ検定を用いた多重比較を実施し、薬物処理間の差の有意性を判別した。
評価の結果、コントロールであるｖｅｈｉｃｌｅ処理動物において、ＭＡＰチャレンジで誘発される自発運動量は生理食塩水前処理群に対してＭＡＰ前処理群で有意に増加しており、１０日間のＭＡＰ亜慢性投与による行動感作成立が確認された。ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌおよびｃｌｏｚａｐｉｎｅ処理動物においても同様にＭＡＰ行動感作が成立し、一方、ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ処理動物ではＭＡＰ行動感作の成立が認められなかった。さらに、ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ処理はｖｅｈｉｃｌｅ処理群と比較してＭＡＰ行動感作動物で誘発される運動量が有意に増大しており、一方、生理食塩水前処理動物においては薬物処理群間での有意な差が検出されなかったことから、ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ処理によるＭＡＰ行動感作の増強が示された（図２）。
定型および非定型抗精神病薬としてそれぞれ代表的であるｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ、ｃｌｏｚａｐｉｎｅはいずれもＭＡＰ亜慢性投与後の断薬期間中の投与では発症脆弱性に相当する脳機能障害のモデルである行動感作の成立を阻止できなかったことから、これらの抗精神病薬では、急性期の陽性症状に対する拮抗作用は認められても、発症脆弱性の改善効果は期待できないことを示唆した。また、非定型抗精神病薬であるｃｌｏｚａｐｉｎｅは定型抗精神病薬であるｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌと比較して再発率が低いとの報告があるが、本試験において断薬期間中に投与したｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌは行動感作をむしろ増強しており、ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ投与患者における高い再発率の要因にはコンプライアンスの低さに加えて発症脆弱性の増大効果がある可能性を示した。
５−ＨＴ３受容体遮断薬であるｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎは、本試験において、ＭＡＰ断薬期間中に進行する行動感作の成立を阻止していた。
【産業上の利用可能性】  以上のデータより、本発明者は既存抗精神病薬の欠点を補う新しいタイプの精神疾患治療薬として寛解期安定薬、ｐｓｙｃｈｏｓｔａｂｉｌｉｚｅｒという概念の確立を達成した。すなわち、本研究において用いたプロトコールのように、アンフェタミン類亜慢性投与後の断薬期間中の投与によって行動感作の発達・成立に対して阻害的効果を示す薬剤は、臨床において統合失調症（精神分裂病、分裂病、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）ならびに覚醒剤精神病の寛解期に進行する発症脆弱性の増大に対して拮抗し、ＱＯＬ（生活の質）を高い状態に維持したまま再発を抑制するという既存抗精神病薬にはみられなかった効果を期待できる。かくして本発明は新規作用機作を有する精神疾患治療薬を提供し、発症脆弱性の進行に伴い波状出現経過パターンを示す精神疾患に関与するモデル動物系を使った発症脆弱性相当進行性脳機能障害の制御をマーカーにする新規化合物又は精神疾患治療薬のスクリーニング方法の提供、及びスクリーニングされた新規化合物又は精神疾患治療薬を提供するから、精神疾患治療薬の革新技術を提供するものである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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