(57)【要約】
2003000712.tif 000026本発明は、優れたヒトＳＧＬＴ２活性阻害作用を発現し、糖尿病等の高血糖症に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な一般式（Ｉ）で表される含窒素複素環誘導体又はその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物、及びその医薬用途並びにその製造中間体を提供するものである（一般式（Ｉ）中、Ｘ１，Ｘ３はＮ又はＣＨ、Ｘ２はＮ又はＣＲ２、Ｘ４はＮ又はＣＲ３であり（但し、Ｘ１〜Ｘ４のうち１個又は２個はＮであり）、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は水素原子等である。）。
2003000712.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
2003000712.tif 000021
〔式中のＸ１およびＸ３は独立してＮまたはＣＨであり、Ｘ２はＮまたはＣＲ２であり、Ｘ４はＮまたはＣＲ３であり、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうち１個または２個がＮであり、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、環状低級アルキル基、ハロ低級アルキル基または一般式ＨＯ−Ａ−（式中のＡは低級アルキレン基、低級アルキレンオキシ基または低級アルキレンチオ基である）で表される基であり、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、環状低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アシルアミノ基、モノ低級アルキルアミノ基またはジ低級アルキルアミノ基であり、Ｒ３は水素原子または低級アルキル基である〕で表される含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
一般式
2003000712.tif 000022
〔式中のＰは水素原子またはプロドラッグを構成する基であり、Ｘ１およびＸ３は独立してＮまたはＣＨであり、Ｘ２はＮまたはＣＲ２であり、Ｘ４はＮまたはＣＲ３であり、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうち１個または２個がＮであり、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、環状低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アシルアミノ基、モノ低級アルキルアミノ基またはジ低級アルキルアミノ基であり、Ｒ３は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ１１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、環状低級アルキル基、ハロ低級アルキル基または一般式Ｐ１−Ｏ−Ａ−（式中のＰ１は水素原子またはプロドラッグを構成する基であり、Ａは低級アルキレン基、低級アルキレンオキシ基または低級アルキレンチオ基である）で表される基である〕で表される含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
一般式
2003000712.tif 000023
〔式中のＸ１およびＸ３は独立してＮまたはＣＨであり、Ｘ２はＮまたはＣＲ２であり、Ｘ４はＮまたはＣＲ３であり、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうち１個または２個がＮであり、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、環状低級アルキル基、ハロ低級アルキル基または一般式ＨＯ−Ａ−（式中のＡは低級アルキレン基、低級アルキレンオキシ基または低級アルキレンチオ基である）で表される基であり、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、環状低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アシルアミノ基、モノ低級アルキルアミノ基またはジ低級アルキルアミノ基であり、Ｒ３は水素原子または低級アルキル基である〕で表される含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
ＰおよびＲ１１のうち少なくとも一つにプロドラッグを構成する基を有している、請求項２記載の含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
ＰおよびＰ１におけるプロドラッグを構成する基がそれぞれ低級アシル基、低級アルコキシ低級アシル基、低級アルコキシカルボニル低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基または低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基である、請求項４記載の含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１〜５記載の含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分としてなる医薬組成物。
【請求項７】
ヒトＳＧＬＴ２活性阻害剤である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤である請求項６又は７記載の医薬組成物。
【請求項９】
高血糖症に起因する疾患が糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症および痛風からなる群より選択される疾患である、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
高血糖症に起因する疾患が糖尿病である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
高血糖症に起因する疾患が糖尿病性合併症である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１２】
高血糖症に起因する疾患が肥満症である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜５記載の含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法。
【請求項１４】
高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、請求項１〜５記載の含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項１５】
（Ａ）請求項１〜５記載の含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および（Ｂ）インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を組合わせてなる医薬。
【請求項１６】
高血糖症に起因する疾患の予防又は治療のための、請求項１５記載の医薬。
【請求項１７】
（Ｂ）成分が、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤であり、高血糖症に起因する疾患が糖尿病である、請求項１６記載の医薬。
【請求項１８】
（Ｂ）成分が、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体およびアミリンアゴニストからなる群より選択される少なくとも１種の薬剤である、請求項１７記載の医薬。
【請求項１９】
（Ｂ）成分が、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬およびインスリン又はインスリン類縁体からなる群より選択される薬剤である、請求項１８記載の医薬。
【請求項２０】
（Ｂ）成分が、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニストおよび利尿薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤であり、高血糖症に起因する疾患が糖尿病性合併症である、請求項１６記載の医薬。
【請求項２１】
（Ｂ）成分が、アルドース還元酵素阻害薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬およびアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤である、請求項２０記載の医薬。
【請求項２２】
（Ｂ）成分が、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、β３−アドレナリン受容体アゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤であり、高血糖症に起因する疾患が肥満症である、請求項１６記載の医薬。
【請求項２３】
（Ｂ）成分が、β３−アドレナリン受容体アゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤である、請求項２２記載の医薬。
【請求項２４】
食欲抑制剤がモノアミン再吸収阻害薬、セロトニン再吸収阻害薬、セロトニン放出刺激薬、セロトニンアゴニスト、ノルアドレナリン再吸収阻害薬、ノルアドレナリン放出刺激薬、α１−アドレナリン受容体アゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、Ｈ３−ヒスタミンアンタゴニスト、Ｌ−ヒスチジン、レプチン、レプチン類縁体、レプチン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、α−メラニン細胞刺激ホルモン、コカイン−アンドアンフェタミン−レギュレーテドトランスクリプト、マホガニータンパク、エンテロスタチンアゴニスト、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、ボンベシン、コレシストキニンアゴニスト、コルチコトロピン放出ホルモン、コルチコトロピン放出ホルモン類縁体、コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト、ウロコルチン、ソマトスタチン、ソマトスタチン類縁体、ソマトスタチン受容体アゴニスト、下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド、脳由来神経成長因子、シリアリーニュートロピックファクター、サイロトロピン放出ホルモン、ニューロテンシン、ソーバジン、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、オピオイドペプチドアンタゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、メラニン−コンセントレイティングホルモン受容体アンタゴニスト、アグーチ関連蛋白阻害薬およびオレキシン受容体アンタゴニストよりなる群から選択される薬剤である、請求項２３記載の医薬。
【請求項２５】
（Ａ）請求項１〜５記載の含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および（Ｂ）インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を有効量投与することからなる、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法。
【請求項２６】
高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、（Ａ）請求項１〜５記載の含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および（Ｂ）インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤の使用。
【請求項２７】
一般式
2003000712.tif 000024
〔式中のＸ１およびＸ３は独立してＮまたはＣＨであり、Ｘ４はＮまたはＣＲ３であり、Ｘ５はＮまたはＣＲ４であり、但し、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうち１個または２個がＮであり、Ｒ０は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、環状低級アルキル基、ハロ低級アルキル基または一般式Ｐ１０−Ｏ−Ａ−（式中のＰ１０は水素原子または水酸基の保護基であり、Ａは低級アルキレン基、低級アルキレンオキシ基または低級アルキレンチオ基である）で表される基であり、Ｒ３は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、環状低級アルキル基、低級アルコキシ基、保護基を有していてもよいアミノ基、低級アシルアミノ基、保護基を有していてもよいモノ低級アルキルアミノ基またはジ低級アルキルアミノ基である〕で表される含窒素複素環誘導体またはその塩。
【請求項２８】
一般式
2003000712.tif 000025
〔式中のＸ１およびＸ３は独立してＮまたはＣＨであり、Ｘ４はＮまたはＣＲ３であり、Ｘ５はＮまたはＣＲ４であり、但し、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうち１個または２個がＮであり、Ｒ０は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、環状低級アルキル基、ハロ低級アルキル基または一般式Ｐ１０−Ｏ−Ａ−（式中のＰ１０は水素原子または水酸基の保護基であり、Ａは低級アルキレン基、低級アルキレンオキシ基または低級アルキレンチオ基である）で表される基であり、Ｒ３は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、環状低級アルキル基、低級アルコキシ基、保護基を有していてもよいアミノ基、低級アシルアミノ基、保護基を有していてもよいモノ低級アルキルアミノ基またはジ低級アルキルアミノ基である〕で表される含窒素複素環誘導体またはその塩。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医薬品として有用な含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物、及びその医薬用途並びにその製造中間体に関するものである。
さらに詳しく述べれば、本発明は、ヒトＳＧＬＴ２活性阻害作用を発現し、糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症等の高血糖症に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な、一般式
2003000712.tif 000003
〔式中のＸ１およびＸ３は独立してＮまたはＣＨであり、Ｘ２はＮまたはＣＲ２であり、Ｘ４はＮまたはＣＲ３であり、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうち１個または２個がＮであり、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、環状低級アルキル基、ハロ低級アルキル基または一般式ＨＯ−Ａ−（式中のＡは低級アルキレン基、低級アルキレンオキシ基または低級アルキレンチオ基である）で表される基であり、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、環状低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アシルアミノ基、モノ低級アルキルアミノ基またはジ低級アルキルアミノ基であり、Ｒ３は水素原子または低級アルキル基である〕で表される含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物、及びその医薬用途並びにその製造中間体に関するものである。
背景技術
糖尿病は食生活の変化や運動不足を背景とした生活習慣病の一つである。それ故、糖尿病患者には食事療法や運動療法が実施されているが、充分なコントロールや継続的実施が困難な場合、薬物療法が併用されている。現在、糖尿病治療薬としては、ビグアナイド薬、スルホニルウレア薬やインスリン感受性増強薬などが使用されている。しかしながら、ビグアナイド薬には乳酸アシドーシス、スルホニルウレア薬には低血糖、インスリン感受性増強薬には浮腫などの副作用が認められることがある上、肥満化を促進させることが懸念されている。そのため、このような問題を解消すべく新しい作用機序による糖尿病治療薬の開発が嘱望されている。
近年、腎臓において過剰な糖の再吸収を阻害することで尿糖の排泄を促進させて血糖値を低下させる、新しいタイプの糖尿病治療薬の研究開発が推進されている（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，Ｖｏｌ．７９，ｐｐ．１５１０−１５１５（１９８７））。また、腎臓の近位尿細管のＳ１領域にＳＧＬＴ２（ナトリウム依存性グルコース輸送体２）が存在し、このＳＧＬＴ２が糸球体ろ過された糖の再吸収に主として関与していることが報告されている（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，Ｖｏｌ．９３，ｐｐ．３９７−４０４（１９９４））。それ故、ヒトＳＧＬＴ２を阻害することにより腎臓での過剰な糖の再吸収を抑制し、尿から過剰な糖を排泄させて血糖値を正常化することができる。従って、強力なヒトＳＧＬＴ２活性阻害作用を有し、新しい作用機序による糖尿病治療薬の早期開発が待望される。また、このような尿糖排泄促進薬は過剰な血糖を尿から排泄させるため、体内での糖の蓄積が減少することから、肥満症の防止又は軽減効果や利尿効果も期待できる。更には、高血糖症に起因し、糖尿病や肥満症の進展に伴い発症する各種の関連疾患にも有用であると考えられる。
発明の開示
本発明者らは、ヒトＳＧＬＴ２活性阻害作用を有する化合物を見出すべく鋭意検討した結果、前記一般式（Ｉ）で表される化合物が優れたヒトＳＧＬＴ２阻害活性を発現するという知見を得、本発明を成すに至った。
本発明は、ヒトＳＧＬＴ２活性阻害作用を発現し、腎臓での糖の再吸収を抑制し過剰な糖を尿中に排泄させることにより、優れた血糖低下作用を発現する、上記の含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物、及びその医薬用途並びにその製造中間体を提供するものである。
即ち、本発明は、一般式
2003000712.tif 000004
〔式中のＸ１およびＸ３は独立してＮまたはＣＨであり、Ｘ２はＮまたはＣＲ２であり、Ｘ４はＮまたはＣＲ３であり、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうち１個または２個がＮであり、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、環状低級アルキル基、ハロ低級アルキル基または一般式ＨＯ−Ａ−（式中のＡは低級アルキレン基、低級アルキレンオキシ基または低級アルキレンチオ基である）で表される基であり、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、環状低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アシルアミノ基、モノ低級アルキルアミノ基またはジ低級アルキルアミノ基であり、Ｒ３は水素原子または低級アルキル基である〕で表される含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグに関するものである。
また、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物、ヒトＳＧＬＴ２活性阻害剤および高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤に関するものである。
本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法に関するものである。
本発明は、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、前記一般式（Ｉ）で表される含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用に関するものである。
本発明は、（Ａ）前記一般式（Ｉ）で表される含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および（Ｂ）インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド１−類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を組合わせてなる医薬に関するものである。
本発明は、（Ａ）前記一般式（Ｉ）で表される含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および（Ｂ）インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を有効量投与することからなる、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法に関するものである。
本発明は、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、（Ａ）前記一般式（Ｉ）で表される含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、および（Ｂ）インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−１、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤の使用に関するものである。
更に、本発明は、一般式
2003000712.tif 000005
〔式中のＸ１およびＸ３は独立してＮまたはＣＨであり、Ｘ４はＮまたはＣＲ３であり、Ｘ５はＮまたはＣＲ４であり、但し、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうち１個または２個がＮであり、Ｒ０は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、環状低級アルキル基、ハロ低級アルキル基または一般式Ｐ１０−Ｏ−Ａ−（式中のＰ１０は水素原子または水酸基の保護基であり、Ａは低級アルキレン基、低級アルキレンオキシ基または低級アルキレンチオ基である）で表される基であり、Ｒ３は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、環状低級アルキル基、低級アルコキシ基、保護基を有していてもよいアミノ基、低級アシルアミノ基、保護基を有していてもよいモノ低級アルキルアミノ基またはジ低級アルキルアミノ基である〕で表される含窒素複素環誘導体またはその塩、並びに一般式
2003000712.tif 000006
〔式中のＸ１およびＸ３は独立してＮまたはＣＨであり、Ｘ４はＮまたはＣＲ３であり、Ｘ５はＮまたはＣＲ４であり、但し、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうち１個または２個がＮであり、Ｒ０は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、環状低級アルキル基、ハロ低級アルキル基または一般式Ｐ１０−Ｏ−Ａ−（式中のＰ１０は水素原子または水酸基の保護基であり、Ａは低級アルキレン基、低級アルキレンオキシ基または低級アルキレンチオ基である）で表される基であり、Ｒ３は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、環状低級アルキル基、低級アルコキシ基、保護基を有していてもよいアミノ基、低級アシルアミノ基、保護基を有していてもよいモノ低級アルキルアミノ基またはジ低級アルキルアミノ基である〕で表される含窒素複素環誘導体またはその塩に関するものである。
本発明において、プロドラッグとは、生体内において活性本体である前記一般式（Ｉ）で表される含窒素複素環誘導体に変換される化合物をいう。前記一般式（Ｉ）で表される含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩のプロドラッグとしては、例えば、一般式
2003000712.tif 000007
〔式中のＰは水素原子またはプロドラッグを構成する基であり、Ｘ１およびＸ３は独立してＮまたはＣＨであり、Ｘ２はＮまたはＣＲ２であり、Ｘ４はＮまたはＣＲ３であり、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうち１個または２個がＮであり、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、環状低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アシルアミノ基、モノ低級アルキルアミノ基またはジ低級アルキルアミノ基であり、Ｒ３は水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ１１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、環状低級アルキル基、ハロ低級アルキル基または一般式Ｐ１−Ｏ−Ａ−（式中のＰ１は水素原子またはプロドラッグを構成する基であり、Ａは低級アルキレン基、低級アルキレンオキシ基または低級アルキレンチオ基である）で表される基であり、但し、ＰおよびＲ１１の少なくとも一つにプロドラッグを構成する基を有している〕で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を挙げることができる。
プロドラッグを構成する基としては、例えば、低級アシル基、低級アルコキシ低級アシル基、低級アルコキシカルボニル低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基等のプロドラッグにおいて通常使用することができる水酸基の保護基を挙げることができる。本発明の化合物の内プロドラッグにおいては、プロドラッグを構成する基は任意の水酸基に位置することができ、また複数でも構わない。
本発明において、低級アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。低級アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいう。低級アルキルチオ基とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキルチオ基をいう。低級アルキレン基とは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基をいう。低級アルキレンオキシ基とは、上記低級アルキレン基で置換された水酸基をいう。低級アルキレンチオ基とは、上記低級アルキレン基で置換されたチオール基をいう。環状低級アルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等の３〜７員環の環状アルキル基をいう。ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。ハロ低級アルキル基とは、異種または同種の１〜３個の上記ハロゲン原子で置換された上記低級アルキル基をいう。低級アシル基とは、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、シクロヘキシルカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖状若しくは枝分かれ状のアシル基、または炭素数４〜８の環状のアシル基をいう。低級アルコキシ低級アシル基とは、上記低級アルコキシ基で置換された上記低級アシル基をいう。低級アルコキシ低級アルコキシ基とは、上記低級アルコキシ基で置換された上記低級アルコキシ基をいう。低級アルコキシ低級アルキル基とは、上記低級アルコキシ基で置換された上記低級アルキル基をいう。低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基とは、上記低級アルコキシ低級アルコキシ基で置換された上記低級アルキル基をいう。低級アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖状もしくは枝分かれ状のアルコキシカルボニル基、または炭素数４〜８の環状のアルコキシカルボニル基をいう。低級アルコキシカルボニル低級アシル基とは、３−（エトキシカルボニル）プロピオニル基等の上記低級アルコキシカルボニル基で置換された上記低級アシル基をいう。低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基とは、２−メトキシエトキシカルボニル基等の上記低級アルコキシ基で置換された上記低級アルコキシカルボニル基をいう。モノ低級アルキルアミノ基とは上記低級アルキル基でモノ置換されたアミノ基をいう。ジ低級アルキルアミノ基とは同一または異なる上記低級アルキル基でジ置換されたアミノ基をいう。低級アシルアミノ基とは上記低級アシル基で置換されたアミノ基をいう。各種製造中間体における水酸基の保護基とは、上述のプロドラッグにおいて通常使用することができる水酸基の保護基の他、一般的な有機合成反応において用いられる水酸基の保護基をいい、具体的には、ベンジル基、メチル基、メトキシメチル基、アセチル基、ベンゾイル基、２−トリメチルシリルエトキシメチル基等を例示することができる。各種製造中間体におけるアミノ基の保護基とは、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基等の一般的な有機合成反応において用いられるアミノ基の保護基をいう。
本発明の前記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される含窒素複素環誘導体とは、３−ベンジル−２−ヒドロキシピリジン誘導体、４−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン誘導体、３−ベンジル−４−ヒドロキシピリジン誘導体、２−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン誘導体、４−ベンジル−３−ヒドロキシピリダジン誘導体、４−ベンジル−５−ヒドロキシピリダジン誘導体、３−ベンジル−４−ヒドロキシピリダジン誘導体、５−ベンジル−４−ヒドロキシピリミジン誘導体、４−ベンジル−５−ヒドロキシピリミジン誘導体、２−ベンジル−３−ヒドロキシピラジン誘導体をいう。また、当該化合物において互変異性体が存在する場合、本発明においては何れの互変異性体も含む。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される含窒素複素環誘導体及びそのプロドラッグは、例えば、下記のスキーム１により表される反応に従い製造することができる。
スキーム１
2003000712.tif 000008
（式中のＰ０はプロドラッグを構成する基であり、Ｙ１は塩素原子、臭素原子等の脱離基であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ０およびＲ１は前記と同じ意味をもつ）
工程１
前記一般式（ＩＩＩ）で表されるアルコール化合物又はその塩を、アセトブロモ−α−Ｄ−グルコースを用いて、不活性溶媒中、炭酸銀、酸化銀等の銀塩、または炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下に配糖化させることにより相当する前記一般式（ＩＩ）で表される化合物を製造することができる。配糖化反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはそれらの混合溶媒等を挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度により異なるが、通常２時間〜２日間である。
工程２
前記一般式（ＩＩ）で表される化合物をアルカリ加水分解させた後、必要に応じて常法に従い保護基を除去することにより、前記一般式（Ｉ）で表される本発明の含窒素複素環誘導体を製造することができる。加水分解反応時に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、またはそれらの混合溶媒等を挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等を挙げることができる。反応時間は通常０℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度により異なるが、通常３０分間〜６時間である。
工程３
前記一般式（Ｉ）で表される含窒素複素環誘導体の水酸基に、例えば、前記一般式（ＩＶ）で表される水酸基への保護基導入試薬を用いて、常法に従い通常プロドラッグにおいて使用可能な水酸基の保護基を導入することにより前記一般式（Ｉ）で表される含窒素複素環誘導体のプロドラッグ（例えば、前記一般式（Ｉａ）のプロドラッグ）を製造することができる。
前記製造方法（スキーム１）において出発原料として用いられる前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、例えば、下記のスキーム２により表される反応に従い製造することができる。
スキーム２
2003000712.tif 000009
〔式中のＭ１は水酸基の保護基であり、Ｍ２は水素原子または水酸基の保護基であり、Ｘ６はＮまたはＣＲ５であり、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、環状低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、Ｒ１２は水素原子、低級アルキル基またはアミノ基の保護基であり、Ｒ１３は水素原子または低級アルキル基であり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＲ０は前記と同じ意味をもつ（但し化合物（Ｖ）におけるＸ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６のうち１個または２個がＮである）〕
工程４
前記一般式（Ｖ）で表される化合物を、不活性溶媒中、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬を用いて酸化し、必要に応じて保護基を常法に従い除去することにより前記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造することができる。酸化反応時に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、またはそれらの混合溶媒等を挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。尚、Ｒ５がハロゲン原子の場合は、必要に応じて、溶媒中または無溶媒下、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基の存在下もしくは非存在下、前記一般式（ＶＩ）で表されるアミン誘導体またはその塩を反応させて置換基変換を行うことにより、相当する化合物に誘導することができる。置換反応時に用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブタノール、またはそれらの混合溶媒などを挙げることができ、反応温度は通常室温〜１５０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
工程５
前記一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を、１）不活性溶媒中、塩酸等の酸の存在下または非存在下、パラジウム炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて水素雰囲気下接触還元するか、２）還元剤を用いる還元反応により、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。１）の接触還元に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、イソプロパノール、またはそれらの混合溶媒等を挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。２）の還元剤を用いる還元反応は、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、三フッ化ホウ素等のルイス酸の存在下、水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤を用いることにより行うことができる。反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
前記製造方法（スキーム１）において出発原料として用いられる前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物のうち、下記一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物は、例えば、下記のスキーム３により表される反応に従い製造することもできる。
スキーム３
2003000712.tif 000010
（式中のＭ１、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６およびＲ０は前記と同じ意味をもつ）
工程６
前記一般式（Ｖ）で表される化合物を、不活性溶媒中、塩酸等の酸の存在下または非存在下、パラジウム炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて水素雰囲気下接触還元し、必要に応じて保護基を常法に従い除去することにより、一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物を製造することができる。接触還元に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、イソプロパノール、またはそれらの混合溶媒等を挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程７
前記一般式（Ｖ）で表される化合物の保護基Ｍ１を常法に従い除去することにより前記一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。
工程８
前記一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、塩酸等の酸の存在下または非存在下、パラジウム炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて水素雰囲気下接触還元し、前記一般式（ＩＩＩａ）で表される化合物を製造することができる。接触還元に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、イソプロパノール、またはそれらの混合溶媒等を挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
前記製造方法（スキーム１）において出発原料として用いられる前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物のうち、下記一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物は、例えば、下記のスキーム４により表される反応に従い製造することもできる。
スキーム４
2003000712.tif 000011
（式中Ｙ２は塩素原子または臭素原子であり、Ｒ０およびＲ４は前記と同じ意味をもつ）
工程９
前記一般式（ＩＸ）で表される化合物を不活性溶媒に溶解し、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジンアミドを通常−１００〜−５０℃にて通常１０分間〜２時間反応させた後、前記一般式（Ｘ）で表される化合物を反応混合物に加え、通常−１００℃〜室温にて反応させることにより、前記一般式（ＸＩ）で表される化合物を得ることができる。用いられる不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、またはそれらの混合溶媒等を挙げることができ、縮合反応における反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜６時間である。
工程１０
前記一般式（ＸＩ）で表される化合物とベンジルアルコールとを、トルエン、ベンゼンなどの溶媒中、トリス〔２−（２−メトキシエトキシ）エチル〕アミンの存在下、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基を用いて反応させることにより、前記一般式（Ｖａ）で表される化合物を製造することができる。反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
工程１１
前記一般式（Ｖａ）で表される化合物を、必要に応じて保護基を常法に従い除去した後、不活性溶媒中、塩酸等の酸の存在下または非存在下、パラジウム炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて水素雰囲気下接触還元することにより、前記一般式（ＩＩＩｂ）で表される化合物を製造することができる。接触還元に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、イソプロパノール、またはそれらの混合溶媒等を挙げることができ、反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
前記製造方法（スキーム１）において出発原料として用いられる前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物のうち、下記一般式（ＩＩＩｃ）で表される化合物は、例えば、下記のスキーム５により表される反応に従い製造することもで
スキーム５
2003000712.tif 000012
きる。
（式中のＲ６は低級アルキル基であり、Ｒ７は低級アルキル基、環状低級アルキル基、低級アルコキシ基、保護基を有していてもよいアミノ基、低級アシルアミノ基、保護基を有していてもよいモノ低級アルキルアミノ基またはジ低級アルキルアミノ基であり、Ｙ３はハロゲン原子、メシルオキシ基、トシルオキシ基等の脱離基であり、Ｒ０およびＲ３は前記と同じ意味をもつ）
工程１２
前記一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を、１）１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の溶媒中、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等の塩基の存在下に前記一般式（ＸＩＩＩ）で表されるベンジル誘導体と縮合させるか、２）テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の溶媒中、リチウムブロミド或いはリチウムクロリドの存在下または非存在下、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ−〔５，４，０〕−７−ウンデセン等の塩基を用いて前記一般式（ＸＩＩＩ）で表されるベンジル誘導体と縮合させることにより、前記一般式（ＸＩＶ）で表される化合物を製造することができる。反応１）における反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。また反応２）における反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが通常１時間〜１日間である。
工程１３
前記一般式（ＸＩＶ）で表される化合物と前記一般式（ＸＶ）で表される化合物またはその塩とを、アルコール系溶媒中、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の塩基の存在下、または非存在下に反応させることにより、前記一般式（ＩＩＩｃ）で表される化合物を得ることができる。反応に用いられるアルコール系溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、またはそれらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度により異なるが、通常２時間〜２日間である。
前記製造方法（スキーム１）において出発原料として用いられる前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物のうち、下記一般式（ＩＩＩｄ）で表される化合物およびその塩は、例えば、下記のスキーム６により表される反応に従い製造することもできる。
スキーム６
2003000712.tif 000013
（式中のＲ０、Ｒ３およびＲ６は前記と同じ意味をもつ）
工程１４
前記一般式（ＸＶＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体等の還元剤を用いて還元することにより前記一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を得ることができる。還元反応時に用いる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、またはそれらの混合溶媒等を挙げることができる。反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度により異なるが、通常１時間〜１日間である。尚、前記一般式（ＸＶＩ）で表される出発物質は、市販品を用いるか、或いは文献記載の方法またはそれと類似した方法に従い反応させることにより得ることができる（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３７，ｐｐ．５５５−５５９（１９７２）、ＳＹＮＬＥＴＴ，ｐｐ．１３７−１３８（１９９３））。
工程１５
前記一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬を用いて酸化することにより前記一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。酸化反応時に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、またはそれらの混合溶媒等を挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程１６
前記一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を、メタノール、エタノール、トルエン、ベンゼン、またはそれらの混合溶媒中、ヒドラジンまたはその水和物若しくはその塩と反応させ環化した後、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中、二酸化セレン等を用いて酸化することにより前記一般式（ＩＩＩｄ）で表される化合物を得ることができる。環化反応における反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。酸化反応における反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜２日間である。
前記製造方法（スキーム２）において出発原料として用いられる前記一般式（Ｖ）で表される化合物は、例えば、下記のスキーム７により表される反応に従い製造することができる。
スキーム７
2003000712.tif 000014
（式中のＸ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｒ０およびＭ１は前記と同じ意味をもつ）
工程１７
前記一般式（ＸＩＸ）で表される化合物の水酸基に、保護基Ｍ１を常法に従い導入することにより前記一般式（ＸＸ）で表される化合物を製造することができる。
工程１８
前記一般式（ＸＸ）で表される化合物を不活性溶媒に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウムを通常−１００〜０℃にて通常１０分間〜２時間反応させた後、前記一般式（Ｘ）で表される化合物を反応混合物に加え、さらに−１００℃〜室温にて反応させることにより、前記一般式（Ｖ）で表される化合物を得ることができる。当該反応に用いられる不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、またはそれらの混合溶媒等を挙げることができ、縮合反応における反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜６時間である。
前記製造方法（スキーム２）において出発原料として用いられる前記一般式（Ｖ）で表される化合物は、例えば、下記のスキーム８により表される反応に従い製造することもできる。
スキーム８
2003000712.tif 000015
（式中のＺはＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ、ＭｇＩまたはリチウム原子であり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｒ０およびＭ１は前記と同じ意味をもつ）
工程１９
前記一般式（ＸＸＩ）で表される化合物と前記一般式（ＸＸＩＩ）で表される化合物とを、不活性溶媒中、縮合させることにより前記一般式（Ｖ）で表される化合物を得ることができる。縮合反応時用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、またはそれらの混合溶媒等を挙げることができ、反応温度は通常−１００℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜６時間である。
前記製造方法（スキーム８）において出発物質として用いられる前記一般式（ＸＸＩ）で表される化合物は、例えば、下記のスキーム９により表される反応に従い製造することができる。
スキーム９
2003000712.tif 000016
〔式中のＸ７はＮまたはＣＲ８であり、Ｒ８は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、環状低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、Ｒ９は低級アルキル基であり、Ｙ４はハロゲン原子、メシルオキシ基、トシルオキシ基等の脱離基であり、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、Ｒ６およびＭ１は前記と同じ意味をもつ（但し、化合物（ＸＸＩＩＩ）及び化合物（ＸＸＶＩ）におけるＸ１、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ７のうち１個または２個がＮである）〕
工程２０
前記一般式（ＸＸ）で表される化合物を不活性溶媒に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウムを通常−１００〜０℃にて通常１０分間〜２時間反応させた後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを反応混合物に加え、さらに通常−１００℃〜室温にて通常３０分間〜１日間反応させ、次いで反応混合物を酸性水溶液で処理することにより、前記一般式（ＸＸＩ）で表される化合物を得ることができる。用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、またはそれらの混合溶媒等を挙げることができ、酸性水溶液は、例えば、酢酸、塩酸、コハク酸、シュウ酸等の水溶液等を挙げることができる。酸性水溶液での処理時間は用いる酸性水溶液の種類、反応温度により異なるが、通常５分間〜３０分間である。
工程２１
前記一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物の水酸基に、保護基Ｍ１を常法に従い導入することにより前記一般式（ＸＸＶ）で表される化合物を製造することができる。尚、Ｒ８が水酸基の場合は必要に応じて、前記一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を用いて常法に従いＯ−アルキル化することにより、相当する化合物へ誘導することができる。
工程２２
前記一般式（ＸＸＶ）を、不活性溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を用いて還元することにより、前記一般式（ＸＸＩ）で表される化合物を得ることができる。反応時に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常−１００℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜６日間である。
工程２３
前記一般式（ＸＸＶＩ）で表される化合物の水酸基に、保護基Ｍ１常法に従い導入することにより前記一般式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物を製造することができる。尚、Ｒ８が水酸基の場合は必要に応じて、前記一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を用いて常法に従いＯ−アルキル化することにより、相当する化合物へ誘導することができる。
工程２４
前記一般式（ＸＸＶＩＩ）を、１）不活性溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を用いて還元した後、２）不活性溶媒中、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬等の酸化剤を用いて酸化することにより前記一般式（ＸＸＩ）で表される化合物を得ることができる。還元反応時に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、またはそれらの混合溶媒等を挙げることができ、反応温度は通常−２０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。また、酸化反応時に用いられる溶媒としては、例えば、クロロホルム、塩化メチレン等を挙げることができ、反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
前記製造方法において得られる本発明の前記一般式（Ｉ）で表される含窒素複素環誘導体およびそのプロドラッグは、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽出法、固相抽出法等により単離精製することができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される含窒素複素環誘導体およびそのプロドラッグは、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基との塩を挙げることができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される含窒素複素環誘導体およびそのプロドラッグには、水やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される含窒素複素環誘導体およびそのプロドラッグのうち、グルコピラノシルオキシ部分を除き不斉炭素原子を有する化合物には、Ｒ配置の化合物とＳ配置の化合物の２種類の光学異性体が存在するが、本発明においてはいずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であっても構わない。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される含窒素複素環誘導体およびそのプロドラッグは、優れたヒトＳＧＬＴ２活性阻害作用により血糖降下作用を発揮する。それ故、糖尿病、糖尿病性合併症（例えば、網膜症、神経障害、腎症、潰瘍、大血管症）、肥満症、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風等の高血糖症に起因する疾患の予防または治療薬として極めて有用である。
また、本発明の化合物は、ＳＧＬＴ２活性阻害薬以外の少なくとも１種の薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用できる薬剤としては、例えば、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール（Ｄ−ｃｈｉｒｏｉｎｏｓｉｔｏｌ）、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物（ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ）生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ（Ｎ−ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ−α−ｌｉｎｋｅｄ−ａｃｉｄ−ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ）阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）類縁体（例えば、ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＡＢ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル（ｂｉｍｏｃｌｏｍｏｌ）、スロデキシド（ｓｕｌｏｄｅｘｉｄｅ）、Ｙ−１２８、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬等を挙げることができる。
本発明の化合物と上記の薬剤を１種類又はそれ以上組合わせて使用する場合本発明は、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による同時投与、及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による間隔をずらした投与のいずれの投与形態を含み、本発明の化合物と上記の薬剤を組合わせてなる医薬とは、上記の如く単一製剤としての投与形態や別個の製剤を組み合わせた投与形態を含む。
本発明の化合物は、１種類又はそれ以上の上記薬剤と適宜組合わせて使用することにより、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることができる。または、同様に、単独に使用する場合に比較してその使用量を減少させたり、或いは併用するＳＧＬＴ２活性阻害薬以外の薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。
組合わせて使用される薬剤の具体的な化合物や処置すべき好適な疾患について下記の通り例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではなく、具体的な化合物においてはそのフリー体、及びその又は他の薬理学的に許容される塩を含む。
インスリン感受性増強薬としては、トログリタゾン、塩酸ピオグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン、ダルグリタゾンナトリウム、ＧＩ−２６２５７０、イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＬＧ−１００６４１、ＮＣ−２１００、Ｔ−１７４、ＤＲＦ−２１８９、ＣＬＸ−０９２１、ＣＳ−０１１、ＧＷ−１９２９、シグリタゾン、エングリタゾンナトリウム、ＮＩＰ−２２１等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体γアゴニスト、ＧＷ−９５７８、ＢＭ−１７０７４４等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体αアゴニスト、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ−２９７、ＮＮ−６２２、ＣＬＸ−０９４０、ＬＲ−９０、ＳＢ−２１９９９４、ＤＲＦ−４１５８、ＤＲＦ−ＭＤＸ８等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体α／γアゴニスト、ＡＬＲＴ−２６８、ＡＧＮ−４２０４、ＭＸ−６０５４、ＡＧＮ−１９４２０４、ＬＧ−１００７５４、ベクサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）等のレチノイドＸ受容体アゴニスト、及びレグリキサン、ＯＮＯ−５８１６、ＭＢＸ−１０２、ＣＲＥ−１６２５、ＦＫ−６１４、ＣＬＸ−０９０１、ＣＲＥ−１６３３、ＮＮ−２３４４、ＢＭ−１３１２５、ＢＭ−５０１０５０、ＨＱＬ−９７５、ＣＬＸ−０９００、ＭＢＸ−６６８、ＭＢＸ−６７５、Ｓ−１５２６１、ＧＷ−５４４、ＡＺ−２４２、ＬＹ−５１０９２９、ＡＲ−Ｈ０４９０２０、ＧＷ−５０１５１６等のその他のインスリン感受性増強薬が挙げられる。インスリン感受性増強薬は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症の処置に好ましく、また抹消におけるインスリン刺激伝達機構の異常を改善することにより、血中グルコースの組織への取り込みを亢進し血糖値を低下させることから、糖尿病、高インスリン血症、糖代謝異常の処置に更に好ましい。
糖吸収阻害薬としては、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、ＣＫＤ−７１１、エミグリテート、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース、ＭＤＬ−７３，９４５等のα−グルコシダーゼ阻害薬、ＡＺＭ−１２７等のα−アミラーゼ阻害薬等が挙げられる。糖吸収阻害薬は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、糖代謝異常の処置に好ましく、また食物中に含まれる炭水化物の消化管における酵素消化を阻害し、体内へのグルコースの吸収を遅延または阻害することから、糖尿病、糖代謝異常の処置に更に好ましい。
ビグアナイド薬としては、フェンホルミン、塩酸ブホルミン、塩酸メトホルミン等が挙げられる。ビグアナイド薬は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、高インスリン血症、糖代謝異常の処置に好ましく、また肝臓における糖新生抑制作用や組織での嫌気的解糖促進作用あるいは抹消におけるインスリン抵抗性改善作用などにより、血糖値を低下させることから、糖尿病、高インスリン血症、糖代謝異常の処置に更に好ましい。
インスリン分泌促進薬としては、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリブリド（グリベンクラミド）、グリクラジド、１−ブチル−３−メタニリルウレア、カルブタミド、グリボルヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジンナトリウム、グリピナミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド、ナテグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物、レパグリニド等が挙げられる。インスリン分泌促進薬は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、糖代謝異常の処置に好ましく、また膵臓β細胞に作用しインスリン分泌を増加させることにより血糖値を低下させることから、糖尿病、糖代謝異常の処置に更に好ましい。
インスリン又はインスリン類縁体としては、ヒトインスリン、動物由来のインスリン、ヒトインスリン類縁体が挙げられる。これらの薬剤は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、糖代謝異常の処置に好ましく、糖尿病、糖代謝異常の処置に更に好ましい。
グルカゴン受容体アンタゴニストとしては、ＢＡＹ−２７−９９５５、ＮＮＣ−９２−１６８７等が挙げられ、インスリン受容体キナーゼ刺激薬としては、ＴＥＲ−１７４１１、Ｌ−７８３２８１、ＫＲＸ−６１３等が挙げられ、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬としては、ＵＣＬ−１３９７等が挙げられ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬としては、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ、ＴＳＬ−２２５、Ｐ−３２／９８等が挙げられ、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬としては、ＰＴＰ−１１２、ＯＣ−８６８３９、ＰＮＵ−１７７４９６等が挙げられ、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬としては、ＮＮ−４２０１、ＣＰ−３６８２９６等が挙げられ、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬としては、Ｒ−１３２９１７等が挙げられ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬としては、ＡＺＤ−７５４５等が挙げられ、肝糖新生阻害薬としては、ＦＲ−２２５６５９等が挙げられ、グルカゴン様ペプチド−１類縁体としては、エキセンジン−４（ｅｘｅｎｄｉｎ−４）、ＣＪＣ−１１３１等が挙げられ、グルカゴン様ペプチド−１アゴニストとしては、ＡＺＭ−１３４、ＬＹ−３１５９０２が挙げられ、アミリン、アミリン類縁体またはアミリンアゴニストとしては、酢酸プラムリンチド等が挙げられる。これらの薬剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬及びグルカゴン様ペプチド−１は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、高インスリン血症、糖代謝異常の処置に好ましく、糖尿病、糖代謝異常の処置に更に好ましい。
アルドース還元酵素阻害薬としては、ガモレン酸アスコルビル、トルレスタット、エパルレスタット、ＡＤＮ−１３８、ＢＡＬ−ＡＲＩ８、ＺＤ−５５２２、ＡＤＮ−３１１、ＧＰ−１４４７、ＩＤＤ−５９８、フィダレスタット、ソルビニール、ポナルレスタット（ｐｏｎａｌｒｅｓｔａｔ）、リサレスタット（ｒｉｓａｒｅｓｔａｔ）、ゼナレスタット（ｚｅｎａｒｅｓｔａｔ）、ミナルレスタット（ｍｉｎａｌｒｅｓｔａｔ）、メトソルビニール、ＡＬ−１５６７、イミレスタット（ｉｍｉｒｅｓｔａｔ）、Ｍ−１６２０９、ＴＡＴ、ＡＤ−５４６７、ゾポルレスタット、ＡＳ−３２０１、ＮＺ−３１４、ＳＧ−２１０、ＪＴＴ−８１１、リンドルレスタット（ｌｉｎｄｏｌｒｅｓｔａｔ）が挙げられる。アルドース還元酵素阻害薬は、糖尿病性合併症組織において認められる持続的高血糖状態におけるポリオール代謝経路の亢進により過剰に蓄積される細胞内ソルビトールをアルドース還元酵素を阻害することにより低下させることから、特には糖尿病性合併症の処理に好ましい。
終末糖化産物生成阻害薬としては、ピリドキサミン、ＯＰＢ−９１９５、ＡＬＴ−９４６、ＡＬＴ−７１１、塩酸ピマゲジン等が挙げられる。終末糖化産物生成阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により亢進される終末糖化産物生成を阻害することにより細胞障害を軽減させるため、特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
プロテインキナーゼＣ阻害薬としては、ＬＹ−３３３５３１、ミドスタウリン等が挙げられる。プロテインキナーゼＣ阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により認められるプロテインキナーゼＣ活性の亢進を抑制するため、特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、トピラマート等が挙げられ、ナトリウムチャンネルアンタゴニストとしては、塩酸メキシレチン、オクスカルバゼピン等が挙げられ、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬としては、デクスリポタム（ｄｅｘｌｉｐｏｔａｍ）等が挙げられ、脂質過酸化酵素阻害薬としては、メシル酸チリラザド等が挙げられ、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬としては、ＧＰＩ−５６９３等が挙げられ、カルニチン誘導体としては、カルニチン、塩酸レバセカルニン、塩化レボカルニチン、レボカルニチン、ＳＴ−２６１等が挙げられる。これらの薬剤、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド及びＹ−１２８は、特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬としては、セリバスタチンナトリウム、プラバスタチンナトリウム、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物、ＳＣ−４５３５５、ＳＱ−３３６００、ＣＰ−８３１０１、ＢＢ−４７６、Ｌ−６６９２６２、Ｓ−２４６８、ＤＭＰ−５６５、Ｕ−２０６８５、ＢＡＹ−ｘ−２６７８、ＢＡＹ−１０−２９８７、ピタバスタチンカルシウム、ロスバスタチンカルシウム、コレストロン（ｃｏｌｅｓｔｏｌｏｎｅ）、ダルバスタチン（ｄａｌｖａｓｔａｔｉｎ）、アシテメート、メバスタチン、クリルバスタチン（ｃｒｉｌｖａｓｔａｔｉｎ）、ＢＭＳ−１８０４３１、ＢＭＹ−２１９５０、グレンバスタチン、カルバスタチン、ＢＭＹ−２２０８９、ベルバスタチン（ｂｅｒｖａｓｔａｔｉｎ）等が挙げられる。ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬は、特には高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症の処置に好ましく、またヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂質血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症の処置に更に好ましい。
フィブラート系化合物としては、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラート、ＡＨＬ−１５７等が挙げられる。フィブラート系化合物は、特には高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症の処置に好ましく、また肝臓におけるリポ蛋白リパーゼの活性化や脂肪酸酸化亢進により血中トリグリセリドを低下させることから、高脂質血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症の処置に更に好ましい。
β３−アドレナリン受容体アゴニストとしては、ＢＲＬ−２８４１０、ＳＲ−５８６１１Ａ、ＩＣＩ−１９８１５７、ＺＤ−２０７９、ＢＭＳ−１９４４４９、ＢＲＬ−３７３４４、ＣＰ−３３１６７９、ＣＰ−１１４２７１、Ｌ−７５０３５５、ＢＭＳ−１８７４１３、ＳＲ−５９０６２Ａ、ＢＭＳ−２１０２８５、ＬＹ−３７７６０４、ＳＷＲ−０３４２ＳＡ、ＡＺ−４０１４０、ＳＢ−２２６５５２、Ｄ−７１１４、ＢＲＬ−３５１３５、ＦＲ−１４９１７５、ＢＲＬ−２６８３０Ａ、ＣＬ−３１６２４３、ＡＪ−９６７７、ＧＷ−４２７３５３、Ｎ−５９８４、ＧＷ−２６９６、ＹＭ１７８等が挙げられる。β３−アドレナリン受容体アゴニストは、特には肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の処置に好ましく、また脂肪におけるβ３−アドレナリン受容体を刺激し脂肪酸酸化の亢進によりエネルギーを消費させることから、肥満症、高インスリン血症の処置に更に好ましい。
アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬としては、ＮＴＥ−１２２、ＭＣＣ−１４７、ＰＤ−１３２３０１−２、ＤＵＰ−１２９、Ｕ−７３４８２、Ｕ−７６８０７、ＲＰ−７０６７６、Ｐ−０６１３９、ＣＰ−１１３８１８、ＲＰ−７３１６３、ＦＲ−１２９１６９、ＦＹ−０３８、ＥＡＢ−３０９、ＫＹ−４５５、ＬＳ−３１１５、ＦＲ−１４５２３７、Ｔ−２５９１、Ｊ−１０４１２７、Ｒ−７５５、ＦＣＥ−２８６５４、ＹＩＣ−Ｃ８−４３４、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、ＣＩ−９７６、ＲＰ−６４４７７、Ｆ−１３９４、エルダシミブ（ｅｌｄａｃｉｍｉｂｅ）、ＣＳ−５０５、ＣＬ−２８３５４６、ＹＭ−１７Ｅ、レシミビデ（ｌｅｃｉｍｉｂｉｄｅ）、４４７Ｃ８８、ＹＭ−７５０、Ｅ−５３２４、ＫＷ−３０３３、ＨＬ−００４、エフルシミブ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）等が挙げられる。アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬は、特には高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の処置に好ましく、またアシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂質血症、高コレステロール血症の処置に更に好ましい。
甲状腺ホルモン受容体アゴニストとしては、リオチロニンナトリウム、レボチロキシンナトリウム、ＫＢ−２６１１等が挙げられ、コレステロール吸収阻害薬としては、エゼチミブ、ＳＣＨ−４８４６１等が挙げられ、リパーゼ阻害薬としては、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＺＭ−１３１、ＲＥＤ−１０３００４等が挙げられ、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬としては、エトモキシル等が挙げられ、スクアレン合成酵素阻害薬としては、ＳＤＺ−２６８−１９８、ＢＭＳ−１８８４９４、Ａ−８７０４９、ＲＰＲ−１０１８２１、ＺＤ−９７２０、ＲＰＲ−１０７３９３、ＥＲ−２７８５６等が挙げられ、ニコチン酸誘導体としては、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコモール、ニセリトロール、アシピモクス、ニコランジル等が挙げられ、胆汁酸吸着薬としては、コレスチラミン、コレスチラン、塩酸コレセベラム、ＧＴ−１０２−２７９等が挙げられ、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬としては、２６４Ｗ９４、Ｓ−８９２１、ＳＤ−５６１３等が挙げられ、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬としては、ＰＮＵ−１０７３６８Ｅ、ＳＣ−７９５、ＪＴＴ−７０５、ＣＰ−５２９４１４等が挙げられる。これらの薬剤、プロブコール、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬及び低比重リポ蛋白受容体増強薬は、特には高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の処置に好ましい。
食欲抑制薬としては、モノアミン再吸収阻害薬、セロトニン再吸収阻害薬、セロトニン放出刺激薬、セロトニンアゴニスト（特に５ＨＴ２Ｃ−アゴニスト）、ノルアドレナリン再吸収阻害薬、ノルアドレナリン放出刺激薬、α１−アドレナリン受容体アゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、Ｈ３−ヒスタミンアンタゴニスト、Ｌ−ヒスチジン、レプチン、レプチン類縁体、レプチン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト（特にＭＣ３−Ｒアゴニスト、ＭＣ４−Ｒアゴニスト）、α−メラニン細胞刺激ホルモン、コカイン−アンドアンフェタミン−レギュレーテドトランスクリプト、マホガニータンパク、エンテロスタチンアゴニスト、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、ボンベシン、コレシストキニンアゴニスト（特にＣＣＫ−Ａアゴニスト）、コルチコトロピン放出ホルモン、コルチコトロピン放出ホルモン類縁体、コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト、ウロコルチン、ソマトスタチン、ソマトスタチン類縁体、ソマトスタチン受容体アゴニスト、下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド、脳由来神経成長因子、シリアリーニュートロピックファクター、サイロトロピン放出ホルモン、ニューロテンシン、ソーバジン、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、オピオイドペプチドアンタゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、メラニン−コンセントレイティングホルモン受容体アンタゴニスト、アグーチ関連蛋白阻害薬、オレキシン受容体アンタゴニスト等が挙げられる。具体的には、モノアミン再吸収阻害薬としては、マジンドール等が挙げられ、セロトニン再吸収阻害薬としては、塩酸デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、塩酸シブトラミン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸セルトラリン等が挙げられ、セロトニンアゴニストとしては、イノトリプタン、（＋）ノルフェンフルラミン等が挙げられ、ノルアドレナリン再吸収阻害薬としては、ブプロピオン、ＧＷ−３２０６５９等が挙げられ、ノルアドレナリン放出刺激薬としては、ロリプラム、ＹＭ−９９２等が挙げられ、β２−アドレナリン受容体アゴニストとしては、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、フェンテルミン、ベンズフェタミン、メタアンフェタミン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、ジエチルプロピオン、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等が挙げられ、ドーパミンアゴニストとしては、ＥＲ−２３０、ドプレキシン、メシル酸ブロモクリプチンが挙げられ、カンナビノイド受容体アンタゴニストとしては、リモナバント等が挙げられ、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、トピラマート等が挙げられ、Ｈ３−ヒスタミンアンタゴニストとしてはＧＴ−２３９４等が挙げられ、レプチン、レプチン類縁体またはレプチン受容体アゴニストとしては、ＬＹ−３５５１０１等が挙げられ、コレシストキニンアゴニスト（特にＣＣＫ−Ａアゴニスト）としては、ＳＲ−１４６１３１、ＳＳＲ−１２５１８０、ＢＰ−３．２００、Ａ−７１６２３、ＦＰＬ−１５８４９、ＧＩ−２４８５７３、ＧＷ−７１７８、ＧＩ−１８１７７１、ＧＷ−７８５４、Ａ−７１３７８等が挙げられ、ニューロペプチドＹアンタゴニストとしては、ＳＲ−１２０８１９−Ａ、ＰＤ−１６０１７０、ＮＧＤ−９５−１、ＢＩＢＰ−３２２６、１２２９−Ｕ−９１、ＣＧＰ−７１６８３、ＢＩＢＯ−３３０４、ＣＰ−６７１９０６−０１、Ｊ−１１５８１４等が挙げられる。食欲抑制薬は、特には糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症、糖代謝異常、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風の処置に好ましく、また中枢の食欲調節系における脳内モノアミンや生理活性ペプチドの作用を促進あるいは阻害することによって食欲を抑制し、摂取エネルギーを減少させることから、肥満症の処置に更に好ましい。
アンジオテンシン変換酵素阻害薬としては、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、ラミプリル、リシノプリル、塩酸イミダプリル、塩酸ベナゼプリル、セロナプリル一水和物、シラザプリル、フォシノプリルナトリウム、ペリンドプリルエルブミン、モベルチプリルカルシウム、塩酸キナプリル、塩酸スピラプリル、塩酸テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリルカルシウム、塩酸モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、レンチアプリル、等が挙げられる。アンジオテンシン変換酵素阻害薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましい。
中性エンドペプチダーゼ阻害薬としては、オマパトリラート、ＭＤＬ−１００２４０、ファシドトリル（ｆａｓｉｄｏｔｒｉｌ）、サムパトリラート、ＧＷ−６６０５１１Ｘ、ミキサンプリル（ｍｉｘａｎｐｒｉｌ）、ＳＡ−７０６０、Ｅ−４０３０、ＳＬＶ−３０６、エカドトリル等が挙げられる。中性エンドペプチダーゼ阻害薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましい。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬としては、カンデサルタンシレキセチル、カンデサルタンシレキセチル／ヒドロクロロチアジド、ロサルタンカリウム、メシル酸エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、ＥＸＰ−３１７４、Ｌ−１５８８０９、ＥＸＰ−３３１２、オルメサルタン、タソサルタン、ＫＴ−３−６７１、ＧＡ−０１１３、ＲＵ−６４２７６、ＥＭＤ−９０４２３、ＢＲ−９７０１等が挙げられる。アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましい。
エンドセリン変換酵素阻害薬としては、ＣＧＳ−３１４４７、ＣＧＳ−３５０６６、ＳＭ−１９７１２等が挙げられ、エンドセリン受容体アンタゴニストとしては、Ｌ−７４９８０５、ＴＢＣ−３２１４、ＢＭＳ−１８２８７４、ＢＱ−６１０、ＴＡ−０２０１、ＳＢ−２１５３５５、ＰＤ−１８０９８８、シタクセンタンナトリウム（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ）、ＢＭＳ−１９３８８４、ダルセンタン（ｄａｒｕｓｅｎｔａｎ）、ＴＢＣ−３７１１、ボセンタン、テゾセンタンナトリウム（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、Ｊ−１０４１３２、ＹＭ−５９８、Ｓ−０１３９、ＳＢ−２３４５５１、ＲＰＲ−１１８０３１Ａ、ＡＴＺ−１９９３、ＲＯ−６１−１７９０、ＡＢＴ−５４６、エンラセンタン、ＢＭＳ−２０７９４０等が挙げられる。これらの薬剤は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましく、高血圧の処置に更に好ましい。
利尿薬としては、クロルタリドン、メトラゾン、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、メチクロチアジド、インダパミド、トリパミド、メフルシド、アゾセミド、エタクリン酸、トラセミド、ピレタニド、フロセミド、ブメタニド、メチクラン、カンレノ酸カリウム、スピロノラクトン、トリアムテレン、アミノフィリン、塩酸シクレタニン、ＬＬＵ−α、ＰＮＵ−８０８７３Ａ、イソソルビド、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、フルクトース、グリセリン、アセトゾラミド、メタゾラミド、ＦＲ−１７９５４４、ＯＰＣ−３１２６０、リキシバプタン（ｌｉｘｉｖａｐｔａｎ）、塩酸コニバプタンが挙げられる。利尿薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫の処置に好ましく、また尿排泄量を増加させることにより血圧を低下させたり、浮腫を改善するため、高血圧、うっ血性心不全、浮腫の処置に更に好ましい。
カルシウム拮抗薬としては、アラニジピン、塩酸エホニジピン、塩酸ニカルジピン、塩酸バルニジピン、塩酸ベニジピン、塩酸マニジピン、シルニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フェロジピン、ベシル酸アムロジピン、プラニジピン、塩酸レルカニジピン、イスラジピン、エルゴジピン、アゼルニジピン、ラシジピン、塩酸バタニジピン、レミルジピン、塩酸ジルチアゼム、マレイン酸クレンチアゼム、塩酸ベラパミール、Ｓ−ベラパミール、塩酸ファスジル、塩酸ベプリジル、塩酸ガロパミル等が挙げられ、血管拡張性降圧薬としては、インダパミド、塩酸トドララジン、塩酸ヒドララジン、カドララジン、ブドララジン等が挙げられ、交換神経遮断薬としては、塩酸アモスラロール、塩酸テラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸プラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸プロプラノロール、アテノロール、酒石酸メトプロロール、カルベジロール、ニプラジロール、塩酸セリプロロール、ネビボロール、塩酸ベタキソロール、ピンドロール、塩酸タータトロール、塩酸ベバントロール、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、フマル酸ビソプロロール、マロン酸ポピンドロール、ニプラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸アセブトロール、塩酸チリソロール、ナドロール、ウラピジル、インドラミン等が挙げられ、中枢性降圧薬としては、レセルピン等が挙げられ、α２−アドレナリン受容体アゴニストとしては、塩酸クロニジン、メチルドパ、ＣＨＦ−１０３５、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン、モクソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、ロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）、塩酸タリペキソール等が挙げられる。これらの薬剤は、特には高血圧の処置に好ましい。
抗血小板薬としては、塩酸チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、塩酸サルポグレラート、塩酸ジラゼプ、トラピジル、ベラプロストナトリウム、アスピリン等が挙げられる。抗血小板薬は、特にはアテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全の処置に好ましい。
尿酸生成阻害薬としては、アロプリノール、オキシプリノール等が挙げられ、尿酸排泄促進薬としては、ベンズブロマロン、プロベネシド等が挙げられ、尿アルカリ化薬としては、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。これらの薬剤は、特には高尿酸血症、痛風の処置に好ましい。
例えば、ＳＧＬＴ２活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合、糖尿病の処置においては、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが好ましく、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体およびアミリンアゴニストからなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが更に好ましく、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬およびインスリン又はインスリン類縁体からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが最も好ましい。同様に、糖尿病性合併症の処置においては、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニストおよび利尿薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが好ましく、アルドース還元酵素阻害薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬およびアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。また、肥満症の処置においては、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、β３−アドレナリン受容体アゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組み合わせるのが好ましく、β３−アドレナリン受容体アゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解し、常法に従い調剤することにより製造することができる。また、ＳＧＬＴ２活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時に或いは別個に上記同様に製剤化することにより製造することができる。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である前記一般式（Ｉ）で表される含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそのプロドラッグの投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日あたり概ね０．１〜１０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日あたり概ね０．０１〜３００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。また、ＳＧＬＴ２活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合、本発明の化合物の投与量は、ＳＧＬＴ２活性阻害薬以外の薬剤の投与量に応じて減量することができる。
実施例
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
参考例１
６−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．５ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液、５５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で２−クロロ−６−メトキシピリジン（８．９ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．６ｍＬ）を加え、さらに１．５時間撹拌した。反応混合物に酢酸（８．６ｍＬ）を加え、室温に昇温した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１〜３／１）で精製し、６−クロロ−３−ホルミル−２−メトキシピリジン（１１ｇ）を得た。４−エチルブロモベンゼン（１．３ｇ）のテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）溶液に−７８℃アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．５ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液、５．１ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物に６−クロロ−３−ホルミル−２−メトキシピリジン（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１９ｍＬ）溶液を加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７／１）で精製し、６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル＝４−エチルフェニル＝メタノール（１．４ｇ）を得た。得られた６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル＝４−エチルフェニル＝メタノール（０．５６ｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズイオドキソール−３（１Ｈ）−オン）（１．０ｇ）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（９ｍＬ）および１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（９ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７／１）で精製し、６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル＝４−エチルフェニル＝ケトン（０．４４ｇ）を得た。得られた６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル＝４−エチルフェニル＝ケトン（０．２６ｇ）、ベンジルアミン（５ｍＬ）および炭酸カリウム（０．２１ｇ）を１１０℃で１０時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、６−ベンジルアミノ−２−メトキシピリジン−３−イル＝４−エチルフェニル＝ケトン（０．２４ｇ）を得た。得られた６−ベンジルアミノ−２−メトキシピリジン−３−イル＝４−エチルフェニル＝ケトン（０．２４ｇ）のエタノール（６．９ｍＬ）溶液に１０％パラジウムカーボン粉末（０．４８ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、６−アミノ−３−（４−エチルベンジル）−２−メトキシピリジン（０．１３ｇ）を得た。得られた６−アミノ−３−（４−エチルベンジル）−２−メトキシピリジン（０．０５０ｇ）に３０％臭化水素酸酢酸溶液（１ｍＬ）を加え、９５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝９／１）で精製し、６−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．０３４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．９５（３Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．００−７．１５（５Ｈ，ｍ），１０．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例１
６−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−（４−エチルベンジル）ピリジン
６−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．０３４ｇ）の塩化メチレン（２．５ｍＬ）溶液にアセトブロモ−α−Ｄ−グルコース（０．１０ｇ）および炭酸銀（０．１７ｇ）を加え、遮光下５０℃にて３時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し６−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−（４−エチルベンジル）ピリジン（０．０８１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８５（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），３．９０−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，１２．３Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１２．３Ｈｚ），５．１５−５．２５（１Ｈ，ｍ），５．２５−５．４０（２Ｈ，ｍ），６．００−６．１０（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
参考例２
６−アミノ−３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
６−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．１９ｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．３５ｍＬ）を加え、８０℃で２２時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝６／１）で精製し、６−アミノ−３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．０１３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｂｒｓ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０５−７．１５（４Ｈ，ｍ）
実施例２
６−アミノ−２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−（４−エチルベンジル）ピリジン
６−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに、６−アミノ−３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンを用いて、実施例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８３（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），３．８５−４．００（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．３５（２Ｈ，ｍ），５．１５−５．４０（３Ｈ，ｍ），６．００−６．１５（２Ｈ，ｍ），７．００−７．２０（５Ｈ，ｍ）
参考例３
３−（４−エチルベンジル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
３−シアノ−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４．６ｇ）の塩化メチレン（１５０ｍＬ）溶液にベンジルブロミド（５．６ｍＬ）および炭酸銀（２６ｇ）を加え、遮光下５０℃にて３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝７／１）で精製し、２−ベンジルオキシ−３−シアノ−４，６−ジメチルピリジン（７．１ｇ）を得た。水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、８，７ｍＬ）に０℃で２−ベンジルオキシ−３−シアノ−４，６−ジメチルピリジン（２．４ｇ）のテトラヒドロフラン（４．３ｍＬ）溶液を加え、０℃で４時間撹拌した。反応混合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（４０ｍＬ）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／１〜２０／１〜１０／１）で精製し、２−ベンジルオキシ−３−ホルミル−４，６−ジメチルピリジン（０．９０ｇ）を得た。４−エチルブロモベンゼン（０．０４４ｇ）のテトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下−７８℃にて、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．５ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液、０．１７ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。２−ベンジルオキシ−３−ホルミル−４，６−ジメチルピリジン（０．０４８ｇ）のテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）溶液を加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、２−ベンジルオキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル＝４−エチルフェニル＝メタノール（０．０６６ｇ）を得た。得られた２−ベンジルオキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル＝４−エチルフェニル＝メタノール（０．０６１ｇ）のエタノール（３．５ｍＬ）溶液に、１０％パラジウムカーボン粉末（０．０３７ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１２時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製し、３−（４−エチルベンジル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．０３９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９０（２Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｓ），７．００−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ），１２．７１（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例３
２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−（４−エチルベンジル）−４，６−ジメチルピリジン
６−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに、３−（４−エチルベンジル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを用いて、実施例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７０（３Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１８（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），３．９０−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，１２．２Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．２Ｈｚ），５．１０−５．４０（３Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．１０（４Ｈ，ｍ）
参考例４
３−（４−メトキシベンジル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
４−ブロモアニソール、金属マグネシウム、触媒量のヨウ素およびテトラヒドロフランより常法に従いグリニャール試薬（０．５ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）を調製した。得られたグリニャール試薬（０．４１ｍＬ）を２−ベンジルオキシ−３−ホルミル−４，６−ジメチルピリジン（０．０１９ｇ）のテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）溶液に加え、室温で８０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、２−ベンジルオキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル＝４−メトキシフェニル＝メタノール（０．０１４ｇ）を得た。得られた２−ベンジルオキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル＝４−メトキシフェニル＝メタノール（０．０１４ｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、触媒量の１０％パラジウムカーボン粉末を加え、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製し、３−（４−メトキシベンジル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．０１０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
２．１４（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｓ），６．７０−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２５（２Ｈ，ｍ），１２．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例４
２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−（４−メトキシベンジル）−４，６−ジメチルピリジン
６−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに、３−（４−メトキシベンジル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを用いて、実施例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．７５（３Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），３．９０−４．００（２Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，１２．３Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．３Ｈｚ），５．１０−５．４０（３Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｓ），６．７０−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．９０−７．００（２Ｈ，ｍ）
参考例５
３−〔４−（２−メトキシメチルオキシエチル）ベンジル〕−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
４−（２−メトキシメチルオキシエチル）ブロモベンゼン（０．６０ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に−７８℃アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．５ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液、２．０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。更に２−ベンジルオキシ−３−ホルミル−４，６−ジメチルピリジン（０．４９ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、０℃で３時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、２−ベンジルオキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル＝４−（２−メトキシメチルオキシエチル）フェニル＝メタノール（０．７４ｇ）を得た。得られた２−ベンジルオキシ−４，６−ジメチルピリジン−３−イル＝４−（２−メトキシメチルオキシエチル）フェニル＝メタノール（０．１１ｇ）のエタノール（５．３ｍＬ）溶液に、１０％パラジウムカーボン粉末（０．０６５ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１１時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製し、３−〔４−（２−メトキシメチルオキシエチル）ベンジル〕−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．０７４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
２．１３（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），５．８５（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ），１２．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例５
２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔４−（２−メトキシメチルオキシエチル）ベンジル〕−４，６−ジメチルピリジン
６−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに、３−〔４−（２−メトキシメチルオキシエチル）ベンジル〕−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを用いて、実施例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．７２（３Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．９０−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，１２．３Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１２．３Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），５．１０−５．４０（３Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．１０（４Ｈ，ｍ）
実施例６
２−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔４−（２−メトキシメチルオキシエチル）ベンジル〕−４，６−ジメチルピリジン
２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔４−（２−メトキシメチルオキシエチル）ベンジル〕−４，６−ジメチルピリジン（０．１３ｇ）のメタノール（４．０ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝９／１）で精製し、２−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔４−（２−メトキシメチルオキシエチル）ベンジル〕−４，６−ジメチルピリジン（０．０８６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
２．１７（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，１２．０Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｓ），５．８５−５．９５（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．１５（４Ｈ，ｍ）
参考例６
６−メトキシ−３−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
３−シアノ−２，６−ジメトキシ−４−メチルピリジン（０．１１ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に０℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、０．５３ｍＬ）を加えた。反応液を室温に昇温し、５日間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製し、３−ホルミル−２，６−ジメトキシ−４−メチルピリジン（０．０３４ｇ）を得た。４−ブロモアニソール、金属マグネシウム、触媒量のヨウ素およびテトラヒドロフランより常法に従い調製したグリニャール試薬（０．５ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、０．７２ｍＬ）を３−ホルミル−２，６−ジメトキシ−４−メチルピリジン（０．０３３ｇ）のテトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）溶液に加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、２，６−ジメトキシ−４−メチルピリジン−３−イル＝４−メトキシフェニル＝メタノール（０．０５３ｇ）を得た。得られた２，６−ジメトキシ−４−メチルピリジン−３−イル＝４−メトキシフェニル＝メタノール（０．０５３ｇ）の塩化メチレン（１．５ｍＬ）溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズイオドキソール−３（１Ｈ）−オン）（０．０９３ｇ）を加え、室温で４５分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１ｍＬ）および１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、２，６−ジメトキシ−４−メチルピリジン−３−イル＝４−メトキシフェニル＝ケトン（０．０４３ｇ）を得た。得られた２，６−ジメトキシ−４−メチルピリジン−３−イル＝４−メトキシフェニル＝ケトン（０．０４２ｇ）の塩化メチレン（１．５ｍＬ）溶液に０℃で三塩化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液、０．４４ｍＬ）を加えた後、反応液を室温に昇温し、３０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、２−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル＝４−メトキシフェニル＝ケトン（０．０２３ｇ）を得た。得られた２−ヒドロキシ−６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル＝４−メトキシフェニル＝ケトン（０．０２２ｇ）および三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（０．０４１ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）溶液に水素化シアノホウ素ナトリウム（０．０１１ｇ）を加え、６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、６−メトキシ−３−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．００８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
２．１５（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｓ），６．７０−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），１０．５０−１１．５０（１Ｈ，ｂｒ）
実施例７
２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６−メトキシ−３−（４−メトキシベンジル）−４−メチルピリジン
６−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに、６−メトキシ−３−（４−メトキシベンジル）−４−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを用いて、実施例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．７５（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．８０−３．９５（５Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，１２．３Ｈｚ），４．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．３Ｈｚ），５．１０−５．２０（１Ｈ，ｍ），５．２５−５．４０（２Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｓ），６．７０−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．９０−７．００（２Ｈ，ｍ）
参考例７
４−（４−エトキシベンジル）−３−ヒドロキシピリジン
３−ヒドロキシピリジン（０．９５ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％、０．４４ｇ）および〔２−（クロロメチルオキシ）エチル〕トリメチルシラン（２．１ｍＬ）を加え、室温で１３時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、３−｛〔２−（トリメチルシリル）エチル〕オキシメチルオキシ｝ピリジン（０．８９ｇ）を得た。得られた３−｛〔２−（トリメチルシリル）エチル〕オキシメチルオキシ｝ピリジン（０．２３ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、−７８℃にてｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．５１ｍｏｌ／Ｌペンタン溶液、０．８６ｍＬ）を加え、４０分間撹拌した。反応混合物に４−エトキシベンズアルデヒド（０．１８ｇ）のジエチルエーテル（６ｍＬ）溶液を加え、−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に昇温し、さらに３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、４−エトキシフェニル＝３−｛〔２−（トリメチルシリル）エチル〕オキシメチルオキシ｝ピリジン−４−イル＝メタノール（０．２８ｇ）を得た。得られた４−エトキシフェニル＝３−｛〔２−（トリメチルシリル）エチル〕オキシメチルオキシ｝ピリジン−４−イル＝メタノール（０．２７ｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．６８ｇ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）を加えた。不溶物をろ去し、ろ液を塩化メチレン／メタノール＝１０／１の混合溶媒で抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製し、４−エトキシフェニル＝３−ヒドロキシピリジン−４−イル＝メタノール（０．１６ｇ）を得た。得られた４−エトキシフェニル＝３−ヒドロキシピリジン−４−イル＝メタノール（０．１３ｇ）の酢酸（５．３ｍＬ）溶液に、１０％パラジウムカーボン粉末（０．１３ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ取した。結晶を減圧下乾燥し、４−（４−エトキシベンジル）−３−ヒドロキシピリジン（０．０９５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．７５−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．０５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ）
実施例８
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−（４−エトキシベンジル）ピリジン
６−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに、４−（４−エトキシベンジル）−３−ヒドロキシピリジンを用いて、実施例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９６（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．９５（３Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，１２．４Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１２．４Ｈｚ），５．１０−５．２５（２Ｈ，ｍ），５．２５−５．４０（２Ｈ，ｍ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．００−７．１０（２Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｓ）
参考例８
３−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
メシチルブロミド（０．７７ｇ）のテトラヒドロフラン（２．６ｍＬ）溶液に−７８℃、アルゴン雰囲気下ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．４８ｍｏｌ／Ｌペンタン溶液、５．３ｍＬ）加え、１時間撹拌した。反応混合物に２−メトキシピリジン（０．３３ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を加え、０℃に昇温し、１時間撹拌した。反応混合物を室温に昇温し、さらに１時間撹拌した。反応混合物に４−メトキシベンズアルデヒド（０．５７ｇ）のテトラヒドロフラン（４．２ｍＬ）溶液を加え、１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜２／１）で精製し、４−メトキシフェニル＝２−メトキシピリジン−３−イル＝メタノール（０．４３ｇ）を得た。得られた４−メトキシフェニル＝２−メトキシピリジン−３−イル＝メタノール（０．４１ｇ）の酢酸（２．１ｍＬ）溶液に、１０％パラジウムカーボン粉末（０．２１ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１０時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜４／１）で精製し、２−メトキシ−３−（４−メトキシベンジル）ピリジン（０．２９ｇ）を得た。得られた２−メトキシ−３−（４−メトキシベンジル）ピリジン（０．０２３ｇ）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液に０℃で三塩化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液、０．０６ｍＬ）を加え、室温に昇温し、１時間撹拌した。三塩化ホウ素（１ｍｏｌ／Ｌ塩化メチレン溶液、０．０６ｍＬ）を加え、さらに１５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、塩化メチレンとエタノールの混合物（１０／１）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝８／１）で精製し、３−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．００１７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），６．１０−６．２５（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．００−７．３５（４Ｈ，ｍ），１２．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例９
２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−（４−メトキシベンジル）ピリジン
６−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに、３−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンを用いて、実施例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．８８（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７５−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，１２．４Ｈｚ），４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１２．４Ｈｚ），５．１５−５．４５（３Ｈ，ｍ），６．１５−６．２５（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．３Ｈｚ），７．００−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．３Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，４．９Ｈｚ）
参考例９
５−（４−メトキシベンジル）−２，６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
アセト酢酸メチル（３．２ｍＬ）、４−メトキシベンジルクロリド（４．１ｍＬ）、リチウムブロミド（２．６ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（５．２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）懸濁液を１５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、２−（４−メトキシベンジル）アセト酢酸メチルを得た。アセトアミジン塩酸塩（２．０ｇ）のメタノール（６０ｍＬ）懸濁液にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、２．６ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した後、反応混合物に２−（４−メトキシベンジル）アセト酢酸メチルのメタノール（６ｍＬ）溶液を加え、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ取、乾燥して５−（４−メトキシベンジル）−２，６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．５４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：
２．１４（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ），１２．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例１０
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−（４−メトキシベンジル）−２，６−ジメチルピリミジン
５−（４−メトキシベンジル）−２，６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．３０ｇ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液に、アセトブロモ−α−Ｄ−グルコース（０．７６ｇ）および炭酸カリウム（０．２７ｇ）を加え、６０℃で１７時間撹拌した後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）で精製し、４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−（４−メトキシベンジル）−２，６−ジメチルピリミジン（０．２４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．７８（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．８５−４．００（２Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１２．４Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．４Ｈｚ），５．１０−５．４０（３Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．７０−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．９５−７．０５（２Ｈ，ｍ）
参考例１０
４−〔４−（２−ベンゾイルオキシエチル）ベンジル〕−３−ヒドロキシピリジン
４−（２−ベンゾイルオキシエチル）ベンジルアルコール（１．２ｇ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）溶液に二酸化マンガン（１２ｇ）を加え、室温で２３時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去し、４−（２−ベンゾイルオキシエチル）ベンズアルデヒド（０．８７ｇ）を得た。３−（メトキシメチルオキシ）ピリジン（０．２０ｇ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液に、−７８℃にてｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．５１ｍｏｌ／Ｌペンタン溶液、１．２ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物に４−（２−ベンゾイルオキシエチル）ベンズアルデヒド（０．４４ｇ）のジエチルエーテル（４ｍＬ）溶液を加え、室温に昇温し１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣にヘキサンおよび酢酸エチルを加え、結晶をろ取後、減圧下乾燥し、４−（２−ベンゾイルオキシエチル）フェニル＝３−（メトキシメチルオキシ）ピリジン−４−イル＝メタノール（０．３０ｇ）を得た。得られた４−（２−ベンゾイルオキシエチル）フェニル＝３−（メトキシメチルオキシ）ピリジン−４−イル＝メタノール（０．２８ｇ）のエタノール（４．８ｍＬ）溶液に濃塩酸（０．６ｍＬ）を加え、１０分間加熱還流した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ取後、乾燥することにより４−（２−ベンゾイルオキシエチル）フェニル＝３−ヒドロキシピリジン−４−イル＝メタノール塩酸塩（０．２８ｇ）を得た。得られた４−（２−ベンゾイルオキシエチル）フェニル＝３−ヒドロキシピリジン−４−イル＝メタノール塩酸塩（０．２７ｇ）のエタノール（６．９ｍＬ）溶液に１０％パラジウムカーボン粉末（０．２７ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３．５時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去した後、残渣に酢酸エチルおよびジエチルエーテルを加え、結晶をろ取した。得られた結晶に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧下留去した。残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶をろ取した後、減圧下乾燥して４−〔４−（２−ベンゾイルオキシエチル）ベンジル〕−３−ヒドロキシピリジン（０．１２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．１５−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．９５−８．０５（３Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｓ）
実施例１１
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔４−（２−ベンゾイルオキシエチル）ベンジル〕ピリジン
６−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに、４−〔４−（２−ベンゾイルオキシエチル）ベンジル〕−３−ヒドロキシピリジンを用いて、実施例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．９３（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８５−３．９５（３Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１２．２Ｈｚ），４．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１２．２Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．１０−５．２５（２Ｈ，ｍ），５．２５−５．４０（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．９５−８．０５（２Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ）
参考例１１
５−（４−エチルチオベンジル）−２，６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
４−エチルチオベンジルアルコール（３．７ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３．０ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（１．７ｍＬ）を０℃で加え、３０分間撹拌した。不溶物をろ去後、ろ液を水素化ナトリウム（６０％、０．８８ｇ）およびアセト酢酸メチル（２．４ｍＬ）の１，２−ジメトキシエタン（１００ｍＬ）懸濁液に加え、４時間加熱還流した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、２−（４−エチルチオベンジル）アセト酢酸メチル（６．１ｇ）を得た。アセトアミジン塩酸塩（０．８０ｇ）のメタノール（１５ｍＬ）懸濁液にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、１．７ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物に２−（４−エチルチオベンジル）アセト酢酸メチル（１．５ｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣に酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ取、乾燥して５−（４−エチルチオベンジル）−２，６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（０．３３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：
１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．９１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．３０（４Ｈ，ｍ），１２．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例１２
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−（４−エチルチオベンジル）−２，６−ジメチルピリミジン
５−（４−メトキシベンジル）−２，６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンの代わりに、５−（４−エチルチオベンジル）−２，６−ジメチル−３Ｈ−ピリミジン−４−オンを用いて、実施例１０と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．２０−１．３５（３Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．７５−４．００（３Ｈ，ｍ），４．００−４．３０（２Ｈ，ｍ），５．１０−５．４０（３Ｈ，ｍ），６．１５−６．２５（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ）
参考例１２
３−（４−ブチルベンジル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン
３−エトキシカルボニル−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン（９．７ｇ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）溶液にベンジルブロミド（８．９ｍＬ）および炭酸銀（４１ｇ）を加え、遮光下５０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、４−ベンジルオキシ−３−エトキシカルボニル−２，６−ジメチルピリジン（８．６ｇ）を得た。得られた４−ベンジルオキシ−３−エトキシカルボニル−２，６−ジメチルピリジン（８．６ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、０℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム（１．５ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液、５０ｍＬ）を加えた後、反応混合物を室温に昇温し、さらに４０分間撹拌した。反応混合物を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（６８ｍＬ）に注ぎ、次いで２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１３０ｍＬ）を加えた後、塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル−２．６−ジメチルピリジン（７．２ｇ）を得た。得られた４−ベンジルオキシ−３−ヒドロキシメチル−２．６−ジメチルピリジン（７．２ｇ）の塩化メチレン（１２０ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズイオドキソール−３（１Ｈ）−オン）（１５ｇ）を加え、室温で６．５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）および１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、４−ベンジルオキシ−３−ホルミル−２，６−ジメチルピリジン（５．３ｇ）を得た。４−ブチルブロモベンゼン（０．０５２ｇ）のテトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下−７８℃にて、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．５ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液、０．２０ｍＬ）を加え、同温にて３０分間撹拌した。反応混合物に４−ベンジルオキシ−３−ホルミル−２，６−ジメチルピリジン（０．０４８ｇ）のテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）を加え、０℃で５０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチルピリジン−３−イル＝４−ブチルフェニル＝メタノール（０．０４３ｇ）を得た。得られた４−ベンジルオキシ−２，６−ジメチルピリジン−３−イル＝４−ブチルフェニル＝メタノール（０．０４３ｇ）のエタノール（２．３ｍＬ）溶液に、１０％パラジウムカーボン粉末（０．０８５ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１２時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝８／１）で精製し、３−（４−ブチルベンジル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オン（０．０２７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２０−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．０５（４Ｈ，ｍ）；１２．５４（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例１３
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−（４−ブチルベンジル）−２，６−ジメチルピリジン
６−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに、３−（４−ブチルベンジル）−２，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−４−オンを用いて、実施例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２０−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．５８（３Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．６０（５Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），４．１５−４．３５（２Ｈ，ｍ），５．０５−５．３５（４Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．８５−６．９５（２Ｈ，ｍ），６．９５−７．１０（２Ｈ，ｍ）
参考例１３
３−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン
ｎ−ブチルリチウム（１．５７ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、２．０ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２３ｍＬ）溶液に、−７８℃で２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．５７ｍＬ）を加え、０℃に昇温し、３０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却した後、２−クロロピラジン（０．２２ｍＬ）を加え、同温にて１時間撹拌した。反応混合物に４−メトキシベンズアルデヒド（０．３５ｍＬ）を加え、さらに１．５時間撹拌した。反応混合物に濃塩酸（１．２ｍＬ）、エタノール（１．２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４．８ｍＬ）を加え、室温に昇温した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）で精製し、２−クロロピラジン−３−イル＝４−メトキシフェニル＝メタノール（０．３１ｇ）を得た。得られた２−クロロピラジン−３−イル＝４−メトキシフェニル＝メタノール（０．１３ｇ）、水酸化カリウム（０．１２ｇ）および炭酸カリウム（０．０７２ｇ）のトルエン（１ｍＬ）懸濁液に、ベンジルアルコール（０．０８０ｍＬ）およびトリス〔２−（２−メトキシエトキシ）エチル〕アミン（０．０１７ｍＬ）を加え、１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、２−ベンジルオキシ−３−（４−メトキシベンジル）ピラジン（０．０２６ｇ）を得た。得られた２−ベンジルオキシ−３−（４−メトキシベンジル）ピラジン（０．０２５ｇ）のエタノール（１ｍＬ）溶液に、１０％パラジウムカーボン粉末（０．００９９ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）で精製し、３−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン（０．００５５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
３．７７（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ），６．８０−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．２０−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），１２．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例１４
２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−（４−メトキシベンジル）ピラジン
６−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに、３−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラジン−２−オンを用いて、実施例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．８９（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０５（６Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８５−４．００（１Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１２．５Ｈｚ），５．１５−５．４５（３Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）
参考例１４
４−ベンジル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
２−ベンジルコハク酸水素＝１−メチル（０．７８ｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に０℃でボラン−テトラヒドロフラン錯体（０．９３ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、３．８ｍＬ）を加えた後、室温に昇温し、１５時間撹拌した。反応混合物に水および炭酸カリウムを加えジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩化メチレン（２０ｍＬ）に溶解し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズイオドキソール−３（１Ｈ）−オン）（１．２ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノール（５ｍＬ）に溶解後、ヒドラジン一水和物（０．１４ｍＬ）を加え、３０分間加熱還流した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製し、４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．３１ｇ）を得た。得られた４−ベンジル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．１６ｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に二酸化セレン（０．４８ｇ）を加え、４１時間加熱還流した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶をろ取後、減圧下乾燥し４−ベンジル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（０．０８３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：
３．７７（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．１５−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１３．０（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例１５
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−ベンジルピリダジン
６−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（４−エチルベンジル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンの代わりに、４−ベンジル−２Ｈ−ピリダジン−３−オンを用いて、実施例１と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：
１．９２（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），３．８５−３．９５（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．６Ｈｚ），５．１５−５．４５（３Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３５（３Ｈ，ｍ），８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）
実施例１６
６−（Ｎ−アセチルアミノ）−３−（４−エチルベンジル）−２−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ピリジン
２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔４−（２−メトキシメチルオキシエチル）ベンジル〕−４，６−ジメチルピリジンの代わりに、６−アミノ−２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−（４−エチルベンジル）ピリジンを用いて、実施例６と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３０−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１１．８Ｈｚ），３．７５−４．００（３Ｈ，ｍ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．００−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
実施例１７
６−アミノ−３−（４−エチルベンジル）−２−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ピリジン
２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔４−（２−メトキシメチルオキシエチル）ベンジル〕−４，６−ジメチルピリジンの代わりに、６−アミノ−２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−（４−エチルベンジル）ピリジンを用いて、実施例６と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．３０−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．９５（４Ｈ，ｍ），５．７５−５．８５（１Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．００−７．２０（５Ｈ，ｍ）
実施例１８
３−（４−エチルベンジル）−２−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン
２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔４−（２−メトキシメチルオキシエチル）ベンジル〕−４，６−ジメチルピリジンの代わりに、２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−（４−エチルベンジル）−４，６−ジメチルピリジンを用いて、実施例６と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．３０−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．０Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１２．０Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），５．８５−５．９５（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｓ），７．００−７．１５（４Ｈ，ｍ）
実施例１９
２−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−（４−メトキシベンジル）−４，６−ジメチルピリジン
２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔４−（２−メトキシメチルオキシエチル）ベンジル〕−４，６−ジメチルピリジンの代わりに、２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−（４−メトキシベンジル）−４，６−ジメチルピリジンを用いて、実施例６と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
２．１７（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１２．０Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１２．０Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），５．８５−５．９５（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．７０−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ）
実施例２０
２−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル〕−４，６−ジメチルピリジン
２−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔４−（２−メトキシメチルオキシエチル）ベンジル〕−４，６−ジメチルピリジン（０．０５４ｇ）の塩化メチレン（１．２ｍＬ）溶液に−２３℃でトリメチルブロモシラン（０．０６１ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した後、残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン／メタノール＝６／１）で精製し、２−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル〕−４，６−ジメチルピリジン（０．００８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
２．１７（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３０−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，１２．１Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．８５−５．９５（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｓ），７．００−７．２０（４Ｈ，ｍ）
実施例２１
２−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６−メトキシ−３−（４−メトキシベンジル）−４−メチルピリジン
２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔４−（２−メトキシメチルオキシエチル）ベンジル〕−４，６−ジメチルピリジンの代わりに、２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−６−メトキシ−３−（４−メトキシベンジル）−４−メチルピリジンを用いて、実施例６と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
２．１５（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１２．１Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．９０（５Ｈ，ｍ），３．９０−４．０５（１Ｈ，ｍ），５．８０−５．９０（１Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｓ），６．７０−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ）
実施例２２
４−（４−エトキシベンジル）−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ピリジン
２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔４−（２−メトキシメチルオキシエチル）ベンジル〕−４，６−ジメチルピリジンの代わりに、３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−（４−エトキシベンジル）ピリジンを用いて、実施例６と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．３０−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．２Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，１２．２Ｈｚ），３．９５−４．１０（４Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７５−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ）
実施例２３
２−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−（４−メトキシベンジル）ピリジン
２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔４−（２−メトキシメチルオキシエチル）ベンジル〕−４，６−ジメチルピリジンの代わりに、２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−（４−メトキシベンジル）ピリジンを用いて、実施例６と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
３．３５−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．１Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８０−４．００（３Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８０−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．３Ｈｚ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．０Ｈｚ）
実施例２４
４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−（４−メトキシベンジル）−２，６−ジメチルピリミジン
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−（４−メトキシベンジル）−２，６−ジメチルピリミジン（０．２４ｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．０４０ｍＬ）を加え、室温で５０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝７／１）で精製し、４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−（４−メトキシベンジル）−２，６−ジメチルピリミジン（０．１１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
２．３４（３Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１１．９Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，１１．９Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．００−６．１０（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ）
実施例２５
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル〕ピリジン
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔４−（２−ベンゾイルオキシエチル）ベンジル〕ピリジン（０．０８６ｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．００８ｍＬ）を加え、２５℃で２３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝４／１）で精製し、３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル〕ピリジン（０．０４４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３０−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．８０（３Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．２Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．１０−７．２５（４Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ）
実施例２６
５−（４−エチルチオベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−２，６−ジメチルピリミジン
４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−（４−メトキシベンジル）−２，６−ジメチルピリミジンの代わりに、４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−（４−エチルチオベンジル）−２，６−ジメチルピリミジンを用いて、実施例２４と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３０−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．１Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１２．１Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．００−６．１０（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．３０（４Ｈ，ｍ）
実施例２７
３−（４−ブチルベンジル）−４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−２，６−ジメチルピリジン
２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔４−（２−メトキシメチルオキシエチル）ベンジル〕−４，６−ジメチルピリジンの代わりに、４−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−（４−ブチルベンジル）−２，６−ジメチルピリジンを用いて、実施例６と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２５−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．６０（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１２．１Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，１２．１Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），５．０５−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．１０（５Ｈ，ｍ）
実施例２８
２−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−（４−メトキシベンジル）ピラジン
２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−〔４−（２−メトキシメチルオキシエチル）ベンジル〕−４，６−ジメチルピリジンの代わりに、２−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−（４−メトキシベンジル）ピラジンを用いて、実施例６と同様の方法で標記化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
３．３５−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．１Ｈｚ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，１２．１Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．３０（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）
実施例２９
４−ベンジル−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ピリダジン
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−ベンジルピリダジン（０．０５５ｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．０１０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝７／１）で精製し、４−ベンジル−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）ピリダジン（０．０３２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
３．３０−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１２．１Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１２．１Ｈｚ），３．９５−４．１０（２Ｈ，ｍ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１５−７．４０（６Ｈ，ｍ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）
実施例３０
３−（４−メトキシベンジル）−２−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン
２−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−３−（４−メトキシベンジル）−４，６−ジメチルピリジン（０．３２ｇ）の２，４，６−トリメチルピリジン（３．８ｍＬ）溶液に、−４０℃でクロロギ酸メチル（０．１８ｍＬ）の塩化メチレン（０．４ｍＬ）溶液を加えた後、室温に昇温し、７時間撹拌した。反応混合物に１０％クエン酸水溶液（１２ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、３−（４−メトキシベンジル）−２−（６−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４，６−ジメチルピリジン（０．２７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：
２．１５（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．５５（３Ｈ，ｍ），３．５５−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１１．７Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，１１．７Ｈｚ），５．９０−６．００（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｓ），６．７０−６．８０（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ）
試験例１
ヒトＳＧＬＴ２活性阻害作用確認試験
１）ヒトＳＧＬＴ２発現プラスミドベクターの作製
ＳＵＰＥＲＳＣＲＩＰＴ  Ｐｒｅａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ：ＬＩＦＥ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ製）を用いて、ヒト腎臓由来のｔｏｔａｌ  ＲＮＡ（Ｏｒｉ  ｇｅｎｅ製）をオリゴｄＴをプライマーとして逆転写し、ＰＣＲ増幅用ｃＤＮＡライブラリーを作製した。上記ヒト腎ｃＤＮＡライブラリーを鋳型として、配列番号１および２で示される下記のオリゴヌクレオチド０７０２Ｆおよび０７１２Ｒをプライマーに用い、Ｐｆｕ  ＤＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ社製）を用いたＰＣＲ反応によりヒトＳＧＬＴ２をコードするＤＮＡ断片を増幅した。増幅されたＤＮＡ断片をクローニング用ベクターｐＣＲ−Ｂｌｕｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製）にこのキットの標準法に従いライゲーションした。常法により大腸菌ＨＢ１０１コンピテントセル（東洋紡（株）製）に導入した後、形質転換株をカナマイシン５０μｇ／ｍＬを含むＬＢ寒天培地で選択した。この形質転換株の１つからプラスミドＤＮＡを抽出精製し、配列番号３および４で示される下記のオリゴヌクレオチド、０７１４Ｆおよび０７１５Ｒをプライマーとして用い、Ｐｆｕ  ＤＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ社製）を用いたＰＣＲ反応によりヒトＳＧＬＴ２をコードするＤＮＡ断片を増幅した。増幅されたＤＮＡ断片を制限酵素ＸｈｏＩおよびＨｉｎｄＩＩＩで消化した後、Ｗｉｚａｒｄ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｒｏｍｅｇａ製）により精製した。この精製したＤＮＡ断片を融合化蛋白質発現用ベクターｐｃＤＮＡ３．１（−）Ｍｙｃ／Ｈｉｓ−Ａ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製）の対応する制限酵素部位に組み込んだ。常法により大腸菌ＨＢ１０１コンピテントセル（東洋紡（株）製）に導入した後、形質転換株をアンピシリン１００μｇ／ｍＬを含むＬＢ寒天培地で選択した。この形質転換株からプラスミドＤＮＡを抽出精製し、ベクターｐｃＤＮＡ３．１（−）Ｍｙｃ／Ｈｉｓ−Ａのマルチクローニング部位に挿入されたＤＮＡ断片の塩基配列を調べた。Ｗｅｌｌｓらにより報告されたヒトＳＧＬＴ２（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，Ｖｏｌ．２６３，ｐｐ．４５９−４６５（１９９２））に対し、このクローンは１塩基の置換（４３３番目のイソロイシンをコードするＡＴＣがＧＴＣに置換）を有していた。この結果４３３番目の残基のイソロイシンがバリンに置換したクローンを得た。このカルボキシ末端側最終残基のアラニンの次から配列番号５で示されるペプチドを融合化したヒトＳＧＬＴ２を発現するプラスミドベクターをＫＬ２９とした。
2003000712.tif 000017
２）ヒトＳＧＬＴ２一過性発現細胞の調製
ヒトＳＧＬＴ２発現プラスミドＫＬ２９を電気穿孔法によりＣＯＳ−７細胞（ＲＩＫＥＮ  ＣＥＬＬ  ＢＡＮＫ  ＲＣＢ０５３９）に導入した。電気穿孔法はジーンパルサーＩＩ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ製）を用い、ＯＰＴＩ−ＭＥＭ  Ｉ培地（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ：ＬＩＦＥ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ製）５００μＬに対しＣＯＳ−７細胞２×１０６個とＫＬ２９２０μｇを含む０．４ｃｍキュベット内で０．２９０ｋＶ、９７５μＦの条件下行った。遺伝子導入後、細胞を遠心分離により回収し細胞１キュベット分に対し１ｍＬのＯＰＴＩ−ＭＥＭ  Ｉ培地を加え懸濁した。この細胞懸濁液を９６ウェルプレートの１ウェルあたり１２５μＬずつ分注した。３７℃、５％ＣＯ２の条件下一晩培養した後、１０％ウシ胎仔血清（三光純薬（株）製）、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬペニシリンＧナトリウム（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ：ＬＩＦＥ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ製）、１００μｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ：ＬＩＦＥ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ製）を含むＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ：ＬＩＦＥ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ製）を１ウェルあたり１２５μＬずつ加えた。翌日まで培養しメチル−α−Ｄ−グルコピラノシド取り込み阻害活性の測定に供した。
３）メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド取り込み阻害活性の測定
ヒトＳＧＬＴ２一過性発現ＣＯＳ−７細胞の培地を除去し、１ウェルあたり前処置用緩衝液（１４０ｍＭ塩化コリン、２ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭ２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕エタンスルホン酸、５ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液ｐＨ７．４）を２００μＬ加え、３７℃で１０分間静置した。前処置用緩衝液を除去し、再度同一緩衝液を２００μＬ加え、３７℃で１０分間静置した。試験化合物を含む取り込み用緩衝液（１４０ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、５ｍＭメチル−α−Ｄ−グルコピラノシド、１０ｍＭ２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕エタンスルホン酸、５ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液ｐＨ７．４）５２５μＬに７μＬのメチル−α−Ｄ−（Ｕ−１４Ｃ）グルコピラノシド（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ製）を加え混合し、取り込み用緩衝液とした。対照群に試験化合物を含まない取り込み用緩衝液を調製した。また試験化合物およびナトリウム非存在下の基礎取り込み測定用に塩化ナトリウムに替えて１４０ｍＭの塩化コリンを含む基礎取り込み用緩衝液を同様に調製した。前処置用緩衝液を除去し、取り込み用緩衝液を１ウェルあたり７５μＬずつ加え３７℃で２時間静置した。取り込み用緩衝液を除去し、洗浄用緩衝液（１４０ｍＭ塩化コリン、２ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭメチル−α−Ｄ−グルコピラノシド、１０ｍＭ２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕エタンスルホン酸、５ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液ｐＨ７．４）を１ウェルあたり２００μＬずつ加えすぐに除去した。この洗浄操作をさらに２回行い、０．２Ｎ水酸化ナトリウムを１ウェルあたり７５μＬずつ加え細胞を可溶化した。可溶化液をピコプレート（Ｐａｃｋａｒｄ製）に移し、１５０μＬのマイクロシンチ４０（Ｐａｃｋａｒｄ製）を加えマイクロプレートシンチレーションカウンター  トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ製）にて放射活性を計測した。対照群の取り込み量から基礎取り込み量を差し引いた値を１００％とし、取り込み量の５０％阻害する濃度（ＩＣ５０値）を濃度−阻害曲線から最小二乗法により算出した。その結果は以下の表１の通りである。
2003000712.tif 000018
産業上の利用可能性
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される含窒素複素環誘導体およびその薬理学的に許容される塩、並びにそのプロドラッグは、優れたヒトＳＧＬＴ２活性阻害作用を発現し、腎臓での糖の再吸収を抑制し過剰な糖を尿中に排泄させることにより、優れた血糖低下作用を発揮する。本発明により糖尿病、糖尿病性合併症、肥満症等の高血糖症に起因する疾患の予防または治療薬を提供することができる。また、前記一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物およびそれらの塩は、前記一般式（Ｉ）で表される含窒素複素環誘導体およびその薬理学的に許容される塩、並びにそのプロドラッグを製造する際の中間体として重要であり、この化合物を経由することにより、当該化合物を容易に製造することができる。
「配列表フリーテキスト」
配列番号１：合成ＤＮＡプライマー
配列番号２：合成ＤＮＡプライマー
配列番号３：合成ＤＮＡプライマー
配列番号４：合成ＤＮＡプライマー
配列番号５：ヒトＳＧＬＴ２のカルボキシル末端アラニン残基に融合したペプチド
【配列表】
2003000712.tif 000019
2003000712.tif 000020
【国際調査報告】
2003000712.tif 000027
2003000712.tif 000028
2003000712.tif 000029
2003000712.tif 000030
2003000712.tif 000031
2003000712.tif 000032