(57)【要約】本発明は、一般式（１）；2004016603.tif 000024（式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表される（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを還元することを特徴とする一般式（２）；2004016603.tif 000025（式中、Ｒは、前記と同様である。）で表されるＮ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンの製造方法である。本発明によれば、種々の医薬の中間体として有用なＮ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンを工業的に安価に、且つ容易に製造することができる。
2004016603.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）；
2004016603.tif 000016
（式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
で表される（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを還元することを特徴とする一般式（２）；
2004016603.tif 000017
（式中、Ｒは、前記と同様である。）
で表されるＮ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンの製造方法。
【請求項２】
水素化ホウ素ナトリウムまたはシアン化水素化ホウ素ナトリウムを用いて（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを還元することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
プロトン供給化合物の存在下に（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを還元することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
一般式（１）；
2004016603.tif 000018
（式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
で表される（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミン。
【請求項５】
一般式（１）中のＲがメチル基である請求項４に記載の（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミン。
【請求項６】
一般式（３）；
2004016603.tif 000019
（式中、Ｍは、アルカリ金属原子を示す。）
で表されるβ−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのアルカリ金属塩と、一般式（４）；
Ｈ２Ｎ−Ｒ      （４）
（式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
で表されるモノアルキルアミン化合物とを反応させることを特徴とする一般式（１）；
2004016603.tif 000020
（式中、Ｒは、前記と同様である。）
で表される（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンの製造方法。
【請求項７】
一般式（３）；
2004016603.tif 000021
（式中、Ｍは、アルカリ金属原子を示す。）
で表されるβ−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのアルカリ金属塩と、一般式（４）；
Ｈ２Ｎ−Ｒ      （４）
（式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
で表されるモノアルキルアミン化合物とを反応させて、一般式（１）；
2004016603.tif 000022
（式中、Ｒは、前記と同様である。）
で表される（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンとなし、引き続き、これを還元することを特徴とする一般式（２）；
2004016603.tif 000023
（式中、Ｒは、前記と同様である。）
で表されるＮ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンの製造方法。
【請求項８】
水素化ホウ素ナトリウムまたはシアン化水素化ホウ素ナトリウムを用いて（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを還元することを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
プロトン供給化合物の存在下に（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを還元することを特徴とする請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、Ｎ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンの製造方法に関する。Ｎ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンは、反応性が高く、種々の医薬の中間体として有用な化合物である。本発明は、また、Ｎ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンの製造中間体として有用な、新規化合物である（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンおよびその製造方法に関する。
【背景技術】  Ｎ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンの製造方法としては、例えば、１−（２−チエニル）−３−クロロプロパン−１−オンを、エタノール中、水素化ホウ素ナトリウムで還元して、３−クロロ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールとなし、次いで、アセトン中、ヨウ化ナトリウムでハロゲン交換して、３−ヨード−１−（２−チエニル）−１−プロパノールとなし、引き続き、テトラヒドロフラン中、モノメチルアミン水溶液を反応させる方法が知られている（ＣＨＩＲＡＬＩＴＹ，１２，２６−２９（２０００））。しかしながら、この方法は、原料である１−（２−チエニル）−３−クロロプロパン−１−オンが、非常に不安定な化合物であるため、工業的な方法とは言い難い。
一方、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンを製造する方法として、２−アセチルチオフェンとジメチルアミン塩酸塩とを、イソプロパノール中、パラホルムアルデヒドと塩酸の存在下で反応させて、（２−チエニル）（２−ジメチルアミノエチル）ケトンとなし、次いで、エタノール中、水素化ホウ素ナトリウムで還元する方法が知られている（特開平７−１８８０６５号公報）。
そこで、ジメチルアミン塩酸塩をモノアルキルアミン塩酸塩に変更し、上記方法に準じて、Ｎ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンを製造した場合、製造中間体である（２−チエニル）（２−モノアルキルアミノエチル）ケトンが不安定で、二量体であるＮ，Ｎ’，Ｎ’’−アルキル−ビス［１−［３−オキソ−３−（２−チエニル）プロパン］］アミンが生成するため、水素化ホウ素ナトリウムで還元した後に得られるＮ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンの収率が低いという問題がある。
【発明の開示】
本発明の目的は、Ｎ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンを工業的に安価に、且つ容易に製造する方法、およびその製造中間体を提供することにある。
本発明の他の目的および特徴は、以下の記載により明らかにされるであろう。
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討を重ねた結果、Ｎ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンを製造するための出発原料として、新規化合物である（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンが有用であることを見出した。そして、このものを、還元することにより、Ｎ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンを工業的に安価に、かつ容易に製造できることを見出した。さらに、上記（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンは、β−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのアルカリ金属塩とモノアルキルアミン化合物とを、反応させることにより製造できることを見出した。本発明者らは、これらの知見に基づいて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記に示すとおりのＮ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンの製造方法、該化合物の製造中間体である（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミン、およびその製造方法を提供するものである。
１．一般式（１）；
2004016603.tif 000003
（式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
で表される（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを還元することを特徴とする一般式（２）；
2004016603.tif 000004
（式中、Ｒは、前記と同様である。）
で表されるＮ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンの製造方法。
２．水素化ホウ素ナトリウムまたはシアン化水素化ホウ素ナトリウムを用いて（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを還元することを特徴とする上記項１に記載の方法。
３．プロトン供給化合物の存在下に（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを還元することを特徴とする上記項１または２に記載の方法。
４．一般式（１）；
2004016603.tif 000005
（式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
で表される（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミン。
５．一般式（１）中のＲがメチル基である上記項４に記載の（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミン。
６．一般式（３）；
2004016603.tif 000006
（式中、Ｍは、アルカリ金属原子を示す。）
で表されるβ−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのアルカリ金属塩と、一般式（４）；
Ｈ２Ｎ−Ｒ      （４）
（式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
で表されるモノアルキルアミン化合物とを反応させることを特徴とする一般式（１）；
2004016603.tif 000007
（式中、Ｒは、前記と同様である。）
で表される（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンの製造方法。
７．一般式（３）；
2004016603.tif 000008
（式中、Ｍは、アルカリ金属原子を示す。）
で表されるβ−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのアルカリ金属塩と、一般式（４）；
Ｈ２Ｎ−Ｒ      （４）
（式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
で表されるモノアルキルアミン化合物とを反応させて、一般式（１）；
2004016603.tif 000009
（式中、Ｒは、前記と同様である。）
で表される（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンとなし、引き続き、これを還元することを特徴とする一般式（２）；
2004016603.tif 000010
（式中、Ｒは、前記と同様である。）
で表されるＮ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンの製造方法。
８．水素化ホウ素ナトリウムまたはシアン化水素化ホウ素ナトリウムを用いて（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを還元することを特徴とする上記項７に記載の方法。
９．プロトン供給化合物の存在下に（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを還元することを特徴とする上記項７または８に記載の方法。
以下、Ｎ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンの製造方法、該化合物の製造中間体である（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミン、およびその製造方法について、より具体的に説明する。
［Ｎ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンの製造］
本発明のＮ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンの製造方法は、一般式（１）；
2004016603.tif 000011
で表される（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを還元することを特徴とする。
式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基を示す。
上記炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
還元する際に用いる還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム等の金属水素化物；水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム等の金属水素錯化合物；ボラン、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン等のボラン化合物；水素等が挙げられる。これらの中でも、還元力が高いという観点から、金属水素錯化合物が好ましく、水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウムがより好ましい。
上記還元剤の使用量は、（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンに対して０．１〜７倍モルであるのが好ましく、０．２〜５倍モルであるのがより好ましい。還元剤の使用量が０．１倍モル未満の場合には、充分に反応が進行せず収率が低下するおそれがある。一方、還元剤の使用量が７倍モルを超える場合には、使用量に見合う効果が得られず経済的でないおそれがある。
（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを還元する際の反応溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル；メタノール、エタノール等のアルコール；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル等が挙げられる。これらの中でも、芳香族炭化水素が好ましく、トルエンがより好ましい。
上記反応溶媒の使用量は、（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンに対して０．１〜３０倍重量であるのが好ましく、０．５〜２０倍重量であるのがより好ましい。反応溶媒の使用量が０．１倍重量未満の場合には、撹拌が困難になるおそれがある。一方、反応溶媒の使用量が３０倍重量を超える場合には、容積効率が悪化するおそれがある。
（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンの還元は、効率よく反応を進めるという観点から、プロトン供給化合物の存在下に行うことが好ましい。プロトン供給化合物としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール；ギ酸、酢酸、モノクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸等のカルボン酸；フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素等のハロゲン化水素；硫酸、メチル硫酸、パラトルエンスルホン酸等のスルホン酸等が挙げられる。これらの中でも、還元反応が進みやすいという観点から、カルボン酸が好ましく、酢酸がより好ましい。
上記プロトン供給化合物の使用量は、（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンに対して２０倍モル以下であるのが好ましく、０．１〜１０倍モルであるのがより好ましい。プロトン供給化合物の使用量が２０倍モルを超える場合には、使用量に見合う効果が得られず経済的でないおそれがある。
（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを還元する際の反応温度は、０〜１５０℃であるのが好ましく、２０〜１００℃であるのがより好ましい。反応温度が０℃未満の場合には、反応速度が遅く反応に長時間を要するおそれがある。一方、反応温度が１５０℃を超える場合には、不純物が生成するおそれがある。反応時間は、反応温度により異なるが、１〜３０時間であるのが好ましい。
反応終了後、Ｎ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンを含む反応溶液に、反応溶媒として水不溶性溶媒を使用した場合には、水を添加して分液し、反応溶媒として水可溶性溶媒を使用した場合には、水とトルエン等の水不溶性溶媒とを添加して分液する。次いで、分液により得られた有機層の溶媒を留去し、析出した結晶を再結晶することにより、Ｎ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンを単離することができる。
かくして得られるＮ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンは、一般式（２）；
2004016603.tif 000012
で表される化合物である。
式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基を示す。
上記炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
上記Ｎ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンの具体例としては、Ｎ−モノメチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミン、Ｎ−モノエチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミン、Ｎ−モノ（ｎ−プロピル）−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミン、Ｎ−モノイソプロピル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミン、Ｎ−モノ（ｎ−ブチル）−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミン、Ｎ−モノ（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミン等が挙げられる。
上記Ｎ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンは、反応性が高く、種々の医薬の中間体として有用な化合物である。
本発明のＮ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンの製造方法において用いられる一般式（１）；
2004016603.tif 000013
で表される（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンは、新規化合物である。
式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基を示す。
上記炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
上記（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンの具体例としては、（Ｚ）−Ｎ−モノメチル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミン、（Ｚ）−Ｎ−モノエチル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミン、（Ｚ）−Ｎ−モノ（ｎ−プロピル）−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミン、（Ｚ）−Ｎ−モノイソプロピル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミン、（Ｚ）−Ｎ−モノ（ｎ−ブチル）−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミン、（Ｚ）−Ｎ−モノ（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミン等が挙げられる。これらの中でも、（Ｚ）−Ｎ−モノメチル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンが好ましい。
［（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンの製造］
上記一般式（１）で表される（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンは、一般式（３）；
2004016603.tif 000014
（式中、Ｍは、アルカリ金属原子を示す。）
で表されるβ−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのアルカリ金属塩と、一般式（４）；
Ｈ２Ｎ−Ｒ      （４）
（式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基を示す。）
で表されるモノアルキルアミン化合物とを反応させることにより得られる。
本発明に用いられるβ−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのアルカリ金属塩は、一般式（３）；
2004016603.tif 000015
で表される化合物である。
式中、Ｍは、アルカリ金属原子を示す。
上記アルカリ金属原子としては、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子等が挙げられる。
上記β−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのアルカリ金属塩の具体例としては、β−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのリチウム塩、β−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのナトリウム塩、β−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのカリウム塩等が挙げられる。これらの中でも、β−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのナトリウム塩が好ましい。
本発明に用いられるβ−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのアルカリ金属塩の製造方法としては、特に限定されず、例えば、２−アセチルチオフェンとアルカリ金属メトキシドを、ギ酸エチル中で反応させる方法（特開平２−２０２８６５号公報）等が挙げられる。
本発明に用いられるモノアルキルアミン化合物は、一般式（４）；
Ｈ２Ｎ−Ｒ      （４）
で表される化合物である。
式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基を示す。
上記炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
上記モノアルキルアミン化合物の具体例としては、モノメチルアミン、モノエチルアミン、モノ（ｎ−プロピル）アミン、モノイソプロピルアミン、モノ（ｎ−ブチル）アミン、モノ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミン等が挙げられる。これらの中でも、モノメチルアミンが好ましい。
本発明においては、モノアルキルアミン化合物として、上記モノアルキルアミン類の塩酸塩や硫酸塩を使用することもできる。
上記モノアルキルアミン化合物の使用量は、β−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのアルカリ金属塩に対して１〜５倍モルであるのが好ましく、１〜３倍モルであるのがより好ましい。モノアルキルアミン化合物の使用量が１倍モル未満の場合には、収率が低下するおそれがある。一方、モノアルキルアミン化合物の使用量が５倍モルを超える場合には、使用量に見合う効果が得られず経済的でないおそれがある。
β−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのアルカリ金属塩とモノアルキルアミン化合物とを反応させる際の反応溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル；メタノール、エタノール等のアルコール；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル等が挙げられる。これらの中でも、アルコールが好ましく、メタノールがより好ましい。
上記反応溶媒の使用量は、β−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのアルカリ金属塩に対して０．１〜３０倍重量であるのが好ましく、０．５〜２０倍重量であるのがより好ましい。反応溶媒の使用量が０．１倍重量未満の場合には、撹拌が困難になるおそれがある。一方、反応溶媒の使用量が３０倍重量を超える場合には、容積効率が悪化するおそれがある。
β−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのアルカリ金属塩とモノアルキルアミン化合物とを反応させる際の反応温度は、０〜１００℃であるのが好ましく、１０〜８０℃であるのがより好ましい。反応温度が０℃未満の場合には、反応速度が遅く反応に長時間を要するおそれがある。一方、反応温度が１００℃を超える場合には、不純物が生成するおそれがある。反応時間は、反応温度により異なるが、１〜３０時間であるのが好ましい。
反応終了後、溶媒を留去した後、反応液に、水酸化ナトリウム水溶液と、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン等の有機溶媒とを添加して分液し、有機層を得る。得られた有機層から溶媒を留去して、析出した結晶を洗浄、乾燥することにより、（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを単離することができる。
また、得られた（Ｚ）−Ｎ−モノアルキル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンを単離することなく、還元工程に用いて、Ｎ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンを得ることもできる。
本発明は、反応性が高く、種々の医薬の中間体として有用なＮ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミンを工業的に安価に、且つ容易に製造する方法、およびその製造中間体を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
【実施例１】  撹拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた１Ｌ容の４つ口フラスコに、β−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのナトリウム塩８８．１ｇ（０．５０モル）およびメタノール１６８ｇを仕込み、３８．５重量％モノメチルアミン塩酸塩水溶液８７．８ｇ（０．５０モル）を２５℃で２０分間を要して滴下した。滴下終了後、３０℃で５時間反応させた。
反応終了後、メタノールを留去した。留去後、３．１重量％水酸化ナトリウム水溶液１２１．４ｇおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル１００ｇを添加して分液した。分液により得られた有機層から溶媒を留去し、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を、エタノール１００ｇで２回洗浄して、乾燥することにより、（Ｚ）−Ｎ−モノメチル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミン６２．５ｇ（０．３７４モル）を得た。β−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのナトリウム塩に対する収率は、７４．８％であった。
得られた（Ｚ）−Ｎ−モノメチル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンは、下記の物性を示した。
分子量：１６７．２３
融点：８５．３〜８６．４℃
元素分析：Ｃ；５７．２３％、Ｈ；５．５５％、Ｎ；８．３８％（理論値：Ｃ；５７．４６％、Ｈ；５．４２％、Ｎ；８．３７％）
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：３２３０、３０７９、３０６４、２９２９、２９０４、２８１３、１６２９、１５５２、１５１３、１４８８、１４２７、１４１３、１３５１、１２９０、１２５１、１２３４、１１７６、１１４５、１０９３、１０６０、１０１２、９７９、９５４、８５６、８４２、７５９、７４０、６９８、６６３、５６５、４６８、４５３
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ基準）δ（ｐｐｍ）：９．９０（ｂ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄｄ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ、１Ｈ）、５．５７（ｄ、１Ｈ）、３．０５（ｄ、３Ｈ）
【実施例２】  撹拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた３００ｍＬ容の４つ口フラスコに、実施例１と同様の方法で得られた（Ｚ）−Ｎ−モノメチル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミン８．７ｇ（０．０５２モル）、酢酸６．２ｇ（０．１０３モル）およびトルエン４２ｇを仕込み、５０℃に昇温した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム１．９６６ｇ（０．０５２モル）を添加し、８０℃で２時間反応させた。
反応終了後、反応液を２５℃に冷却し、１２．５重量％水酸化ナトリウム水溶液３０ｇを添加して分液した。分液により得られた有機層から溶媒を留去し、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を、トルエンとヘプタンの混合溶媒（重量比＝１：３）から再結晶することにより、Ｎ−モノメチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミン６．５ｇ（０．０３９モル）を得た。（Ｚ）−Ｎ−モノメチル−３−オキソ−３−（２−チエニル）プロペンアミンに対する収率は、７５．０％であった。
【実施例３】  撹拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた１Ｌ容の４つ口フラスコに、β−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのナトリウム塩８８．１ｇ（０．５０モル）およびメタノール１６８ｇを仕込み、３８．５重量％モノメチルアミン塩酸塩水溶液８７．８ｇ（０．５０モル）を２５℃で２０分間を要して滴下した。滴下終了後、３０℃で５時間反応させた。
反応終了後、メタノールを留去した。留去後、トルエン４００ｇを添加して分液した。分液により得られた有機層をフラスコ内に戻し、さらに１１０℃で水を留去した。なお、留去中に、水との共沸により留去されたトルエンは、水と分離してフラスコ内に戻した。次いで、２５℃に冷却した後、酢酸６０ｇ（１．０モル）を添加し、５０℃に昇温した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム１８．９ｇ（０．５モル）を添加し、８０℃で２時間反応させた。
反応終了後、反応液を２５℃に冷却し、１２．５重量％水酸化ナトリウム水溶液２９０ｇを添加して分液した。分液により得られた有機層から溶媒を留去し、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を、トルエンとヘプタンの混合溶媒（重量比＝１：３）から再結晶することにより、Ｎ−モノメチル−３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロパンアミン６１．６ｇ（０．３６モル）を得た。β−オキソ−β−（２−チエニル）プロパナールのナトリウム塩に対する収率は、７２．０％であった。
【国際調査報告】
2004016603.tif 000026
2004016603.tif 000027