【事件の表示】
　特願２００２−５６９１７８「抗原特異的免疫応答を誘起及び／又は増強する、２２〜４５アミノ酸残基からなる長いペプチド」拒絶査定不服審判事件〔平成１４年　９月１２日国際公開、ＷＯ０２／７０００６、平成１６年　８月１９日国内公表、特表２００４−５２５１１５〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯・本願発明  
　本願は、２００１年１２月７日（パリ条約による優先権主張、２０００年１２月８日及び２００１年８月３１日、欧州特許庁）を国際出願日とする出願であって、平成２１年１１月１６日付けで拒絶査定されたところ、平成２２年３月２４日に拒絶査定不服審判請求がなされ、平成２４年１０月１８日付けで拒絶理由が通知され、平成２５年４月２２日付けで意見書とともに手続補正書が提出されたものである。 
　　　 　　　 
　そして、本願の請求項１〜４５に係る発明は、平成２５年４月２２日付け手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１〜４５に記載された事項により特定されるものであるところ、その請求項３０に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、次のとおりのものである。 
　　　
 「【請求項３０】　ヒトパピローマウイルス16 E7タンパクのアミノ酸３１〜７７で規定される中央部分から選ばれる免疫原性エピトープを含む、２２〜３５アミノ酸残基の長さのペプチドであって、前記免疫原性エピトープを含む２１アミノ酸残基以下のペプチドよりも効率的にHPV抗原特異的Ｔ細胞応答を誘起及び／又は増強できるペプチド（ただし、前記Ｔヘルパー細胞エピトープがDR15/E7 50-62である場合、該ペプチドはE7 43-77である）。」 
　　　
２．当審の拒絶理由 
　平成２４年１０月１８日付けで通知された拒絶理由の理由３及び４は、本願は、特許法第３６条第４項及び同条第６項第１号に規定する要件を満たしていないというものであり、以下の点を指摘している。 
　　　
　本願発明３（請求項３４〜３８，５０〜６０）の「前記免疫原性エピトープを含む２１アミノ酸残基以下のペプチドよりも効率的にＨＰＶ抗原特異的Ｔ細胞応答を誘起及び／又は増強できるペプチド」であることを当業者に認識できるように、発明の詳細な説明において裏付られていると認められる具体的なペプチドは、実施例５において、最小の９アミノ酸長のＣＴＬエピトープRAHYNIVTF（Ｅ７４９−５７）よりも強いＣＴＬ応答を誘起することが示されている、３５アミノ酸残基長のペプチド（Ｅ７４３−７７）のみである。
　本件出願時の技術常識を考慮しても、発明の詳細な説明の記載から、本願発明３の「ＨＰＶ１６Ｅ７タンパクのアミノ酸３１〜７７で規定される中央部分から選ばれる免疫原性エピトープを含む、２２〜４５アミノ酸残基の長さのペプチド」が「前記免疫原性エピトープを含む２１アミノ酸残基以下のペプチドよりも効率的にＨＰＶ抗原特異的Ｔ細胞応答を誘起及び／又は増強できる」ものであることを、当業者が認識することはできない。 
 　以上のことから、本願の発明の詳細な説明は、当業者が本願発明３を実施することができる程度に明確かつ十分に記載されていないし、かつ、本願発明３は、発明の詳細な説明において、「前記免疫原性エピトープを含む２１アミノ酸残基以下のペプチドよりも効率的にＨＰＶ抗原特異的Ｔ細胞応答を誘起及び／又は増強できるペプチド」の提供という課題が解決できることを当業者が認識できるように記載された範囲を超えるものであって、発明の詳細な説明に記載したものでない。 
　　
　ここで、当審の拒絶理由の「本願発明３」のうち請求項３４に係る発明は、平成２５年４月２２日付け手続補正書による補正後の請求項３０に係る発明に相当するから、本願発明に相当する。
 　　 　 
 ３．当審の判断 
（１）特許法第３６条第４項に規定する要件について
　本願発明は、上述のとおりペプチドの発明であるから、特許法第２条第３項第１号にいう物の発明である。また、物の発明における実施には、その物の使用をする行為が含まれる。そして、本願発明におけるその物の使用とは、「ヒトパピローマウイルス16 E7タンパクのアミノ酸３１〜７７で規定される中央部分から選ばれる免疫原性エピトープを含む、２２〜３５アミノ酸残基の長さのペプチド」を、「前記免疫原性エピトープを含む２１アミノ酸残基以下のペプチドよりも効率的にHPV抗原特異的Ｔ細胞応答を誘起及び／又は増強」するという作用を発揮するように使用することにほかならない。
　そうすると、本願明細書の発明の詳細な説明の記載が、当業者が本願発明の実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものといえるためには、本件出願時の技術常識から上記ペプチドが上記作用を発揮するように使用可能であることを当業者が認識できる場合を除き、発明の詳細な説明に上記ペプチドが上記作用を発揮するように使用可能であることを当業者が認識できるに足る記載がなされている必要がある。
　　　
　そこで、まず、本願明細書の発明の詳細な説明の記載を検討すると、該発明の詳細な説明には、以下（ア）〜（オ）の記載がある。
　　　
（ア）「このように
本発明の長いペプチドをワクチン投与することにより、最小のＣＴＬエピトープペプチドを用いた場合のような寛容の誘起が回避される。
１つのメカニズムは、Ｔ−ヘルパーエピトープとＣＴＬエピトープが１つのペプチド中で物理的に結合されることである。もう１つのメカニズムは、本発明の長いペプチド中に存在する少なくとも１つのＣＴＬ−及び／又はＴ−ヘルパーエピトープが、プロフェッショナル抗原提示細胞によって優先的に提示されることである。本発明のペプチドは、その大きさの故にＭＨＣクラスＩに直接結合することができず、外来性の抗原をプロセスしてＭＨＣクラスＩ中にペプチドを提示することができるプロフェッショナルＡＰＣ（例えば樹状細胞）によって取り込まれる必要がある。
　　　
（イ）「本発明において示されるように、ＣＴＬ応答のレベルは、樹状細胞の活性化に依存している。
我々の長いペプチドＨＰＶ１６ Ｅ７ワクチンの高い有効性をもたらす１つのメカニズムの１つは、天然のＨＰＶ１６ Ｅ７配列が、互いに物理的に結合されたＴ−ヘルパー−及びＣＴＬエピトープを含んでいることである。
２種又はそれ以上のＴ−ヘルパー及びＣＴＬエピトープを結合し、天然には生じない配列を有するかなりの大きさのペプチドをもたらすことができる。
　　　
（ウ）「結論として、ＣＴＬエピトープ長そのものの合成ペプチドで免疫すると、腫瘍排除能力の欠如を伴うＣＴＬ寛容がもたらされ得る。最小のエピトープで免疫することによるＣＴＬの寛容又は機能欠失の問題は、長いペプチド（２２〜３５アミノ酸残基）を用いることにより回避される。このことを証明するために、
我々は、１０アミノ酸長のＥ１Ａ誘導ＣＴＬエピトープを含む、３２アミノ酸の長いＥ１Ａ誘導ペプチドをＣ５７／Ｂ１６マウスにワクチン接種した。 前記１０アミノ酸長のペプチドエピトープは、そのまま接種すると腫瘍に対する防御が失われるものである。
対照的に、３２アミノ酸長のペプチドをワクチン接種した群のマウスは、第５０日には全て生きており、１００日間の追跡期間中にわずか１匹のみが死亡した。
　　　
（エ）「結果
ＨＰＶ１６  Ｅ７Ｔヘルパー−及びＣＴＬエピトープを含む、３５アミノ酸長のＥ７４３−７７ペプチドを初回免疫−追加免疫ワクチン接種すると強いＣＴＬ応答がもたらされるマウス（Ｂ６）に、ＩＦＡと混合した、
最小のＣＴＬエピトープであるＨＰＶ１６ Ｅ７
４９−５７
又は３５残基長のＨＰＶ１６ Ｅ７
４３−７７
ペプチドを１回ワクチン接種した。
 Ｅ７
４９−５７
ペプチド特異的ＣＴＬの割合を
測定した。
強いＥ７４９−５７特異的ＣＴＬ応答を得るために、両方のワクチンを初回免疫−追加免疫法に用いた。これにより、初回免疫されたＴ細胞が、５０日後の第２のワクチン接種により応答が増強される前に記憶Ｔ細胞を形成することが可能であった。
最小ＣＴＬエピトープを２回投与されたマウスは、１回ワクチン接種の後と同等なＣＤ８
＋
Ｔ細胞応答を示した
対照的に、長いペプチドで初回免疫及び追加免疫されたマウスでは、
強いＥ７
４９−５７
特異的ＣＴＬ応答を示した
３５−ｍｅｒとＤＣ活性化アジュバントＯＤＮ−ＣｐＧをワクチン接種することによりＨＰＶ１６発現腫瘍を効果的に根絶し得る
長いペプチドワクチンの有効性を試験するために、腫瘍担持マウスを、ＯＤＮ−ＣｐＧと混合したＥ７４９−５７ ペプチド又は長いＥ７４３−７７ペプチドで免疫した。注目すべきことに、全てのマウスにおいて腫瘍が触診可能である時（第１０〜１４日）にワクチン接種を行った。２回目のワクチン接種は、Ｅ７特異的Ｔヘルパー及びＣＴＬ免疫を維持するために１４日後に行った。ＯＤＮ−ＣｐＧ単独で処理したマウスは、抗腫瘍活性を示さなかった（図１４Ａ）。動物の大部分は、処理後１４日以内に、激しい腫瘍増殖の故に殺さなければならなかった。ペプチド及びＯＤＮ−ＣｐＧで処理した両方の群においては、処理の８〜１２日後に腫瘍増殖の阻害が見られた。
Ｅ７
４９−５７
ペプチドとＯＤＮ−ＣｐＧで処理したマウスでは、９匹のうち３匹（動物の３０％）において根絶が観察されたが、他のものは一時的に腫瘍の増殖を安定化し得たに過ぎず、次いで腫瘍のために死亡した。対照的に、長いペプチドとＯＤＮ−ＣｐＧで処理した１０匹のマウスのうち８匹では、２００〜５００ｍｍ
３
のものもいくつかあった腫瘍が根絶された。
　　　
（オ）「我々の長いペプチドワクチンが高い有効性を有していることは、
他のことよりも、Ｔヘルパー及びＣＴＬエピトープが物理的に結合されていることに起因する。
そのサイズの故に、ペプチドを直接ＭＨＣクラスＩに結合させることができないので、前記長いペプチドは、外部由来の抗原をプロセスし、ＭＨＣクラスＩ中にペプチドを提示することができるプロフェッショナルＡＰＣに取り込まれる必要があった。
総合すると、これらのデータは、前記長いペプチド中に存在するＣＴＬ及びＴｈエピトープがプロフェッショナルＡＰＣの表面に好ましく提示されることを示している。
 　　　 
　上記（エ）には、実施例５の結果として、３５アミノ酸長のペプチドＥ７４３−７７（以下、「ＨＰＶ３５」という。）が、９アミノ酸長のＣＴＬエピトープＥ７４９−５７（以下、「ＨＰＶ９」という。）よりも強いＨＰＶ９ペプチド特異的ＣＴＬ応答を誘起できるペプチドであることが示され、かつ、ＨＰＶ３５がＨＰＶ９よりも効率的に腫瘍担持マウスの腫瘍を根絶することも示されている。しかしながら、発明の詳細な説明には、ＨＰＶ３５以外に、本願発明のペプチドの具体例は示されていない。
　また、上記（ア），（オ）には、長いペプチドをワクチン投与することにより、最小のＣＴＬエピトープペプチドを用いた場合のような寛容の誘起が回避されかつ強い特異的ＣＴＬ応答を誘起できるメカニズムとして、（i）Ｔ−ヘルパーエピトープとＣＴＬエピトープが
１つのペプチド中で物理的に結合
長さ
天然
　そうすると、上記（ア）〜（イ）、（エ）〜（オ）を含む発明の詳細な説明の記載に接した当業者は、本願発明のペプチドの唯一の具体例であるＨＰＶ３５について、
天然のＨＰＶ１６ Ｅ７配列中の物理的に結合されたＴ−ヘルパーエピトープ及びＣＴＬエピトープ（すなわちＨＰＶ９）を含み、かつ、３５アミノ酸長を有するが故に、
　　　　
　一方、本件出願日前に頒布された「Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９９３年，Ｖｏｌ．２３，Ｎｏ．９，ｐ２２４２−２２４９」（以下、「参考文献Ａ」という。当該文献は英文なので、当審による訳文にて記載事項を示す。）には、「１００μｇのＤｂ−結合ペプチドＥ７４９−５７単独で免疫した後、腫瘍正着率は１００μｇのＥ７４４−６２（１４匹中１匹のマウス，７％）で免疫した動物と同程度に低かった（２１匹中２匹のマウス，９％）（表３）。」（２２４６頁右欄１２〜１５行）、「Ｅ７４９−５７はＴ−ヘルパー細胞エピトープＥ７４８−５４に部分的に重複しているのみであるから、そのＴ−ヘルパーエピトープは防御的ＣＴＬ反応に必須ではないようである。」（第２２４８頁左欄第３９−４１行）と記載されており、ここで、前記Ｅ７４４−６２（以下、「ＨＰＶ１９」という。）は、Ｔ−ヘルパーエピトープＥ７４８−５４及びこれに部分的に重複する最小ＣＴＬエピトープのＨＰＶ９を含む。
　すなわち、参考文献Ａの前記記載事項から、ＨＰＶ３５が含むのと共通する、部分的に重複するＴ−ヘルパーエピトープ及びＣＴＬエピトープ（ＨＰＶ９）を含むペプチドであっても、長さが１９アミノ酸長であるＨＰＶ１９の場合には、その腫瘍誘発防御効果はＨＰＶ９と同程度であって、ＨＰＶ３５のように効率的にHPV抗原特異的Ｔ細胞応答を誘起及び／又は増強できないことが、本件出願日前に公知であったといえる。
　そうすると、１９アミノ酸長より長く３５アミノ酸長より短いペプチドのうち、アミノ酸長がどれだけ以上のペプチドであれば、ＨＰＶ３５と同様に効率的にHPV抗原特異的Ｔ細胞応答を誘起及び／又は増強できるのかは、実験によってしか把握し得ないことであって、ＨＰＶ３５についての特異的ＣＴＬ応答と抗腫瘍効果のみを示す本願の発明の詳細な説明の記載からでは、当業者が推認することはできないといえる。
　　　
　また、本件出願日前に頒布された、Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１９８９年，Ｖｏｌ．１４３，Ｎｏ．９，ｐ２８１４−２８１９（以下、「参考文献Ｂ」という。）の要約及び図２〜６には、ブドウ球菌ヌクレアーゼ特異的Ｉ−Ｅｋ−制限Ｔ細胞クローンの免疫優性エピトープとしてのペプチド９１−１００の認識が、前記ペプチドに隣接領域としてペプチド８６−９０を付加した１５アミノ酸残基のペプチド８６−１００では増強されるのに対して、隣接領域としてペプチド１０１−１０５を付加した１５アミノ酸残基のペプチド９１−１０５では欠失すること、前記ペプチド９１−１０５の１アミノ酸を置換すると、隣接領域であるペプチド１０１−１０５のネガティブな影響が解消されることが記載されている。
　すなわち、参考文献Ｂの前記記載事項から、エピトープの両側隣接領域のアミノ酸配列がエピトープ認識にポジティブ／ネガティブに影響を及ぼし得ることが、本件出願日前に公知であったといえる。加えて、前述のとおり、参考文献Ａには、Ｔ−ヘルパーエピトープとＣＴＬエピトープの重複の程度がそれらの応答に影響を及ぼす可能性を示唆する記載もあるから、ＨＰＶ３５中に含まれるＴ−ヘルパーエピトープとＣＴＬエピトープ（ＨＰＶ９）は、互いに重複して天然のＨＰＶ１６ Ｅ７配列中に含まれる点で、特殊な位置関係にあるともいえる。
　これに対して、本願発明のペプチドは、天然には生じない配列からなるペプチドも包含するものであるところ（上記（イ））、そのようなペプチドは、エピトープの両側隣接領域のアミノ酸配列やＴ−ヘルパーエピトープとＣＴＬエピトープとの位置関係がＨＰＶ３５の場合と種々多様に異なるから、それらのすべてがＨＰＶ３５と同様に効率的にHPV抗原特異的Ｔ細胞応答を誘起及び／又は増強できることを、ＨＰＶ３５についての特異的ＣＴＬ応答と抗腫瘍効果のみを示す本願の発明の詳細な説明の記載からでは、当業者が推認することはできないといえる。
　　　
　以上のことから、発明の詳細な説明には、ＨＰＶ３５以外のヒトパピローマウイルス16 E7タンパクのアミノ酸３１〜７７で規定される中央部分から選ばれる免疫原性エピトープを含む、２２〜３５アミノ酸残基の長さのペプチドが、前記免疫原性エピトープを含む２１アミノ酸残基以下のペプチドよりも効率的にHPV抗原特異的Ｔ細胞応答を誘起及び／又は増強するという作用を発揮するように使用可能であることを当業者が認識できるように記載されているとはいえない。
　よって、発明の詳細な説明には、上記ペプチドが上記作用を発揮するように使用可能であることを当業者が認識できるに足る記載は見いだせない。
 　　　 
　そこで、続いて、本願発明が、本件出願時の技術常識から上記ペプチドが上記作用を発揮するように使用可能であることを当業者が認識できる場合に該当するか否かを検討すると、ヒトパピローマウイルス16 E7タンパクのアミノ酸３１〜７７で規定される中央部分から選ばれる免疫原性エピトープを含む、２２〜３５アミノ酸残基の長さのペプチドが、前記免疫原性エピトープを含む２１アミノ酸残基以下のペプチドよりも効率的にHPV抗原特異的Ｔ細胞応答を誘起及び／又は増強することが、本件出願時の技術常識であることを示す文献等は見あたらないから、本願発明は、本件出願時の技術常識から上記ペプチドが上記作用を発揮するように使用可能であることを当業者が認識できる場合に該当するとは認められない。 
 　　　 
　したがって、本願明細書の発明の詳細な説明の記載は、特許法第３６条第４項に規定する要件に適合するものとはいえない。 
 　　　 
 （２）特許法第３６条第６項第１号に規定する要件について 
　特許請求の範囲の記載が、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件に適合するか否かは、特許請求の範囲の記載と発明の詳細な説明の記載とを対比し、特許請求の範囲に記載された発明が、発明の詳細な説明に記載された発明で、発明の詳細な説明の記載により当該発明の課題を解決できると当業者が認識できる範囲のものであるか否か、また、その記載や示唆がなくとも出願時の技術常識に照らし当該発明の課題を解決できると当業者が認識できる範囲のものであるか否かを検討して判断すべきものである。 
 　　　 
　ここで、本願発明の課題は、発明の詳細な説明の記載からみて、「ヒトパピローマウイルス16 E7タンパクのアミノ酸３１〜７７で規定される中央部分から選ばれる免疫原性エピトープを含む、２２〜３５アミノ酸残基の長さのペプチドであって、前記免疫原性エピトープを含む２１アミノ酸残基以下のペプチドよりも効率的にHPV抗原特異的Ｔ細胞応答を誘起及び／又は増強できるペプチド」を提供することにほかならない。 
　しかしながら、（１）で説示したように、本願明細書の発明の詳細な説明には、ＨＰＶ３５以外の上記ペプチドが、前記免疫原性エピトープを含む２１アミノ酸残基以下のペプチドよりも効率的にHPV抗原特異的Ｔ細胞応答を誘起及び／又は増強できることを当業者が認識できるに足る記載がなされているとはいえないし、本件出願時の技術常識から上記ペプチドが前記免疫原性エピトープを含む２１アミノ酸残基以下のペプチドよりも効率的にHPV抗原特異的Ｔ細胞応答を誘起及び／又は増強できることを当業者が認識できるとも認められない。 
 　　　 
　そうすると、本願明細書の発明の詳細な説明により発明の課題を解決できると当業者が認識できる範囲はＨＰＶ３５であり、本件出願時の技術常識に照らしこれを本願発明の範囲まで拡張ないし一般化することはできないから、本願明細書の特許請求の範囲には、発明の詳細な説明及び本件出願時の技術常識により、発明の課題を解決できると当業者が認識できる範囲を超える発明が記載されている。
　したがって、本願明細書の特許請求の範囲の記載は、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件に適合するものとはいえない。
 　　　 
（３）審判請求人の主張について 
　審判請求人は、当審の拒絶理由に対する意見書（５．（９））において、（ア）実施例５にＨＰＶ３５がＨＰＶ９よりも抗原特異的Ｔ細胞応答を強く誘導することが具体的に示されている旨、（イ）実施例４の最小ＣＴＬエピトープを含む３２アミノ酸残基の長さのペプチドの腫瘍増殖防御に関する実験のデータも、抗原特異的Ｔ細胞応答の誘導及び／又は増強を裏付けるデータである旨、（ウ）参考文献Ａ及びＢで用いられているペプチドのサイズは本願発明の範囲外である旨、（エ）参考文献Ａは、ペプチドのサイズを２１残基以下にしてしまうと強い抗原特異的Ｔ細胞応答が得られないことを裏付ける文献である旨を述べ、これらを根拠に本願がいわゆるサポート要件及び実施可能要件を満足すると主張する。
　しかし、（ア）の点を考慮しても、本願がサポート要件及び実施可能要件を満たさないことは、（２）にて上述のとおりである。
　（イ）の点について、仮に審判請求人の主張を受け入れて実施例４を参照しても、以下に述べるとおり、依然として、本願はサポート要件及び実施可能要件を満たさない。
　すなわち、実施例４には、１０アミノ酸長のＥ１Ａ誘導ＣＴＬエピトープ（以下、「Ｅ１Ａ１０」という。）では腫瘍が防御されないのに対して、Ｅ１Ａ１０を含む、３２アミノ酸長の天然に存在するＥ１Ａ誘導ペプチド（以下、「Ｅ１Ａ３２」という。）では腫瘍が防御されることが示されている（上記（ウ））から、実施例４及び５を含む発明の詳細な説明の記載に接した当業者は、天然のＨＰＶ１６ Ｅ７配列中の物理的に結合されたＴ−ヘルパーエピトープ及びＣＴＬエピトープを含むペプチドのアミノ酸長が
３２
　なお、Ｅ１Ａ３２は、Ｔ−ヘルパーエピトープを含むか否かが不明であるから、Ｅ１Ａ３２の腫瘍防御効果が、ＨＰＶ３５と同様に、物理的に結合されたＴ−ヘルパーエピトープ及びＣＴＬエピトープを含むことにより、効率的にHPV抗原特異的Ｔ細胞応答を誘起及び／又は増強した結果生じたものであると、直ちに推認することはできない。
　（ウ）〜（エ）の点については、参考文献Ａ及びＢは、アミノ酸長が２２〜３１のペプチドや、エピトープの両側隣接領域のアミノ酸配列およびエピトープの位置関係が種々多様に異なる、天然に存在しない配列のペプチドが、ＨＰＶ３５と同様の作用を発揮し得ることを示す文献ではないから、本願がサポート要件及び実施可能要件を満たすものであることを示すための文献となり得ない。
　以上のことから、審判請求人の前記主張は採用できない。
 　　　 
４．むすび  
　以上のとおり、本願は、特許法第３６条第４項及び同条第６項第１号に規定する要件を満たしていないから、拒絶をすべきものである。  
　よって、結論のとおり審決する。