(57)【要約】支持体２と支持体２上に積層された粘着剤層３とを備えた経皮吸収型貼付剤１であって、粘着剤層３中に粘着付与剤としてロジン系樹脂および石油系樹脂が含有されており、ロジン系樹脂および石油系樹脂の合計配合量が１５質量％〜５０質量％であり、かつ、石油系樹脂の配合量がロジン系樹脂の配合量の１／３質量倍〜４質量倍であることを特徴とする経皮吸収型貼付剤。
2003070228.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
支持体と前記支持体上に積層された粘着剤層とを備えた経皮吸収型貼付剤であって、前記粘着剤層中に粘着付与剤としてロジン系樹脂および石油系樹脂が含有されており、ロジン系樹脂および石油系樹脂の合計配合量が１５質量％〜５０質量％であり、かつ、石油系樹脂の配合量がロジン系樹脂の配合量の１／３質量倍〜４質量倍である経皮吸収型貼付剤。
【請求項２】
前記ロジン系樹脂が水添ロジンエステルである、請求項１に記載の経皮吸収型貼付剤。
【請求項３】
前記石油系樹脂が脂環族系石油樹脂および脂環族系水添石油樹脂からなる群から選ばれる少なくとも一つの樹脂である、請求項１に記載の経皮吸収型貼付剤。
【請求項４】
前記粘着剤層中に、薬物としてジクロフェナクおよびその薬学的に許容できる塩からなる群から選ばれる少なくとも一種が含有されている、請求項１に記載の経皮吸収型貼付剤。
【請求項５】
前記粘着剤層中にＬ−メントールが更に含有されている、請求項１に記載の経皮吸収型貼付剤。
【請求項６】
前記粘着剤層中にポリエチレングリコールが更に含有されている、請求項１〜５のうちのいずれかに記載の経皮吸収型貼付剤。
【請求項７】
前記ポリエチレングリコールの平均分子量が２００〜２００００である、請求項６に記載の経皮吸収型貼付剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、支持体とその上に積層された粘着剤層とを備えた経皮吸収型貼付剤に関するものである。
背景技術
ケトプロフェンなどの抗炎症剤については、皮膚から吸収させる目的で多くの経皮吸収型貼付剤が知られており、天然ゴム、アクリル酸系ポリマー、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体などの熱可塑性弾性体からなる粘着基剤を用いた貼付剤が知られている。例えば、特許第２８１６７６５号公報においては、粘着基剤（ベースポリマー）としてのスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体と、粘着付与剤としてのロジンエステル誘導体と、溶解剤としてのＬ−メントールと、可塑剤としての流動パラフィンと、ケトプロフェンなどの抗炎症剤とからなる粘着剤層を有する貼付剤が開示されている。
しかしながら、特許第２８１６７６５号公報に記載のような従来の消炎鎮痛貼付剤であっても、十分な粘着力の経時的安定性を得るためにはロジンエステル誘導体の配合量を増加する必要がある反面、それに伴って薬物の放出性が低下するといった問題があり、特に薬物としてジクロフェナクまたはその塩のような一般的に溶解性と放出性の両立が困難な薬物を用いた場合にこのような問題が顕著であった。
発明の開示
本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、薬物としてジクロフェナクまたはその塩のような一般的に溶解性と放出性の両立が困難な薬物を用いた場合であっても、薬物の十分な溶解性および薬物の十分な放出性の双方がバランスよく高水準に達成され、しかも粘着力の経時的安定性にも優れた経皮吸収型貼付剤を提供することを目的とするものである。
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討を行った結果、粘着剤層における粘着付与剤としてロジン系樹脂および石油系樹脂を所定の配合比率で含有せしめることによって上記目的が達成されることを見出し、本発明に到達した。
すなわち、本発明の経皮吸収型貼付剤は、支持体と前記支持体上に積層された粘着剤層とを備えた経皮吸収型貼付剤であって、前記粘着剤層中に粘着付与剤としてロジン系樹脂および石油系樹脂が含有されており、ロジン系樹脂および石油系樹脂の合計配合量が１５質量％〜５０質量％であり、かつ、石油系樹脂の配合量がロジン系樹脂の配合量の１／３質量倍〜４質量倍であることを特徴とするものである。
上記本発明の経皮吸収型貼付剤においては、前記ロジン系樹脂が水添ロジンエステルであることが好ましく、また、前記石油系樹脂が脂環族系石油樹脂または脂環族系水添石油樹脂であることが好ましい。
また、本発明の経皮吸収型貼付剤としては、前記粘着剤層中に薬物としてジクロフェナクおよびその薬学的に許容できる塩からなる群から選ばれる少なくとも一種が含有されているものが好適である。
更に、本発明の経皮吸収型貼付剤においては、前記粘着剤層中にＬ−メントールおよび／またはポリエチレングリコールが更に含有されていることが好ましく、このようなポリエチレングリコールとしては平均分子量が２００〜２００００のものがより好ましい。
発明を実施するための最良の形態
図１は本発明の経皮吸収型貼付剤の好適な実施形態を示す模式断面図であり、本発明の経皮吸収型貼付剤１は、支持体２と支持体２上に積層された粘着剤層（感圧性接着剤層）３とを備えた経皮吸収型貼付剤であって、使用時には剥がされる離型フィルム４が更に積層されていてもよい。そして、粘着剤層３中に粘着付与剤としてロジン系樹脂および石油系樹脂が含有されているものである。
先ず、本発明の経皮吸収型貼付剤に係る粘着剤層について説明する。本発明に係る粘着剤層は、粘着基剤と粘着付与剤とを含有し、必要に応じて薬物を含有するものである。本発明に係る粘着基剤としては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−イソプレンゴム、スチレン−ブタジエンゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエンゴム、シリコーンゴム、アクリル系ポリマー（ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、メタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、グリシジルメタクリレート、メトキシエチルアクリレートおよびアクリル酸のうちの少なくとも２種類の共重合体）、天然ゴム、ポリウレタン系ゴムなどが挙げられ、中でも凝集性、耐候性、耐老化性、耐薬品性の観点からスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレンが好ましく、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体とポリイソブチレンとの混合物が特に好ましい。
このようなスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体としては、カリフレックスＴＲ−１１０７、ＴＲ−１１１１、ＴＲ−１１１２、ＴＲ−１１１７（商品名、シェル化学（株））、クインタック３５３０、３４２１、３５７０Ｃ（商品名、日本ゼオン（株））、ＪＳＲ  ＳＩＳ−５０００、５００２（商品名、日本合成ゴム（株））、クレイトンＤ−ＫＸ４０１ＣＳ、Ｄ−１１０７ＣＵ（商品名、シェル化学（株））、ソルプレン４２８（商品名、フィリップペトロリアム（株））などが挙げられ、１種又は２種以上の組合せを使用することができる。上記スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の配合量は、粘着剤層（粘着製剤）全体の好ましくは５〜４０質量％であり、より好ましくは１０〜３５質量％である。この配合量が上記下限未満では基剤の凝集力や保型性等が低下する傾向にあり、他方、上記上限を超えると基剤の凝集力が増加して粘着力の低下や作業性の低下等を招き易くなる傾向にある。
また、ポリイソブチレンとしては、オパノールＢ−３、Ｂ−１０、Ｂ−１５、Ｂ−５０、Ｂ−１００、Ｂ−２００（商品名、ＢＡＳＦ（株））、ビスタネックスＬＭ−ＭＳ、ＬＭ−ＭＨ、ＭＭＬ−８０、ＬＬＭ−１００、ＬＬＭ−１２０、ＬＬＭ−１４０（商品名、エクソン化学（株））、テトラックス３Ｔ、４Ｔ、５Ｔ、６Ｔ（商品名、日本石油化学（株））などが挙げられ、１種又は２種以上の組合せを使用することができる。上記ポリイソブチレンの配合量は、粘着剤層（粘着製剤）全体の好ましくは１〜２５質量％であり、より好ましくは２〜２０質量％である。この配合量が上記下限未満では基剤の粘着力が低下する傾向にあり、他方、上記上限を超えると長期保存時の基剤の保型性が低下する傾向にある。
本発明に係る粘着剤層は、上記粘着基剤と共に粘着付与剤としてロジン系樹脂および石油系樹脂を含有する。ロジン系樹脂としては、天然樹脂ロジン、変性ロジン、ロジンエステル（ロジングリセリンエステル、ロジンペンタエリスリトールエステルなど）、水添ロジンエステル（水添ロジングリセリンエステル、水添ロジンペンタエリスリトールエステルなど）が挙げられ、中でも皮膚刺激性、耐老化性の観点から水添ロジンエステルが好ましく、水添ロジングリセリンエステルが特に好ましい。このようなロジン系樹脂としては、具体的にはエステルガムＨ（商品名、荒川化学工業（株））、パインクリスタルＫＥ−１００、ＫＥ−３１１（商品名、荒川化学工業（株））、フォーラル８５、１０５（商品名、理化ハーキュレス（株））、ステベライトエステル７、１０（商品名、理化ハーキュレス（株））などが挙げられ、１種又は２種以上の組合せを使用することができる。
また、石油系樹脂としては、Ｃ５系合成石油樹脂（イソプレン、シクロペンタジエン、１，３−ペンタジエン、１−ペンテンのうちの少なくとも２種の共重合体；２−ペンテン、ジシクロペンタジエンのうちの少なくとも２種の共重合体；１，３−ペンタジエン主体の樹脂など）、Ｃ９系合成石油樹脂（インデン、スチレン、メチルインデン、α−メチルスチレンのうちの少なくとも２種の共重合体など）、ジシクロペンタジエン系合成石油樹脂（ジシクロペンタジエンを主体とするイソプレンおよび／または１，３−ペンタジエンとの共重合体など）などが挙げられ、耐候性、粘着基剤との相溶性の観点からＣ９系合成石油樹脂が好ましい。また、石油系樹脂としては、別の分類の観点から、脂環族系石油樹脂（脂環族系炭化水素樹脂）、脂環族系水添石油樹脂、脂肪族系石油樹脂（脂肪族系炭化水素樹脂）、脂肪族系水添石油樹脂、芳香族系石油樹脂などが挙げられ、粘着力、粘着基剤との相溶性、耐老化性の観点から脂環族系石油樹脂、脂環族系水添石油樹脂が好ましく、脂環族系水添石油樹脂が特に好ましい。このような石油系樹脂としては、具体的にはアルコンＰ−７０、アルコンＰ−９０、アルコンＰ−１００、アルコンＰ−１１５、アルコンＰ−１２５（商品名、荒川化学工業（株））、エスコレッツ８０００（商品名、エッソ石油化学（株））などが挙げられ、１種又は２種以上の組合せを使用することができる。
本発明に係る粘着剤層においては、上記のロジン系樹脂および石油系樹脂の合計配合量が１５質量％〜５０質量％であり、好ましくは２０質量％〜４５質量％である。この合計配合量が上記下限未満では長時間の貼付を可能とする十分な粘着力が得られず、他方、上記上限を超えると薬物放出性の低下や剥離時の痛みが発生し、また皮膚のかぶれが発生し易くなる傾向にある。また、本発明に係る粘着剤層においては、上記の石油系樹脂の配合量がロジン系樹脂の配合量の１／３質量倍〜４質量倍であり、好ましくは２／５質量倍〜３質量倍である。この比率が上記下限未満では薬物の放出性が悪化し、また、樹脂の凝集力が小さいため保存中に支持体に粘着剤（膏体）が染み込んで粘着力の経時的な低下が発生する。他方、この比率が上記上限を超えると薬物との相溶性が悪化し、薬物の結晶化が発生する。
なお、本発明に係る粘着剤層は、上記のロジン系樹脂および石油系樹脂に加えて他の種類の粘着付与剤（テルペン系樹脂、フェノール系樹脂、キシレン系樹脂など）を更に含有していてもよい。
本発明に係る粘着剤層は、上記粘着基剤および粘着付与剤に加え、必要に応じて薬物を含有することが好ましい。本発明に適用可能な薬物としては、経皮吸収される薬物であればその種類は特に限定されず、例えば抗炎症剤、筋弛緩剤、強心剤、循環器官治療剤、抗アレルギー剤などが挙げられ、中でもサリチル酸、スルピリン、アンフェナク、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、トルメチン、ロベンザリット、ケトロラク、ケトプロフェン、イブプロフェン、フェルビナク、フルルビプロフェン、インドメタシン、ゾメラク、フルフェナム酸、フェノプロフェン、ブロムフェナク、コハク酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、リン酸デキサメタゾン、メタスルホ安息香酸デキサメタゾン、リン酸ベタメタゾン、コハク酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロン、プラステロン硫酸、ケトチフェン、オキシブチニン、フェンタニル、ペルゴリドおよびそれらの薬学的に許容できる塩からなる群から選択される抗炎症剤が好ましい。また、本発明の経皮吸収型貼付剤によれば薬物の溶解性と放出性の両立が容易に可能となるため、従来は溶解性と放出性の両立が困難であったジクロフェナクまたはその薬学的に許容できる塩を適用することが特に好ましい。
なお、上記薬物の薬学的に許容できる塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム化合物などが挙げられ、具体的にはナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニア、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、テトラメチルアンモニウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどが含有される。
本発明に係る粘着剤層における薬物の配合量は、薬理効果を発揮する量であれば特に制限はないが、一般的には０．１〜４０質量％であり、好ましくは０．５〜３０質量％である。また、薬物は１種又は２種以上の組合せを使用することができる。
また、配合される薬物がジクロフェナクまたはその薬学的に許容できる塩のような酸性薬物の場合、粘着剤層に塩基性物質の付加塩化合物が更に含有されることが好ましい。なお、このような塩基性物質の付加塩化合物とは、塩基性物質に他の物質が付加して塩を形成した化合物であり、塩基性物質としてはルイス塩基が好ましく、他の物質としてはルイス酸などの電子不足系を有する物質または有機ハロゲン化物などの電子不足系を形成し得る物質が好ましい。このような塩基性物質の付加塩化合物としては、具体的にはアンモニウム化合物の塩類が挙げられ、塩化アンモニウムなどのアンモニアの酸付加塩やジエチルアミン塩酸塩などのアミン類の酸付加塩が好ましい。塩基性物質の付加塩化合物を添加すると、そのカチオン部分が酸性薬物のカチオン部分の一部または全部とイオン交換または複合イオン性物質を形成し、結果として形成されたイオン交換体または複合イオン性物質が薬物の経皮吸収性を改善する傾向にある。
本発明に係る粘着剤層における塩基性物質の付加塩化合物の配合量は、酸性薬物とイオン対を形成するのに十分な量であればよく、一般的には酸性薬物に対して０．５〜１０倍モルの範囲が好ましい。また、塩基性物質の付加塩化合物は１種又は２種以上の組合せを使用することができる。
本発明の貼付剤においては、粘着剤層中にさらに有機酸を含有させてもよい。このような有機酸としては、脂肪族（モノ、ジ、トリ）カルボン酸（酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、カプロン酸、カプリル酸、乳酸、マレイン酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸等）、芳香族カルボン酸（フタル酸、サリチル酸、安息香酸、アセチルサリチル酸等）、アルキルスルホン酸（メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロピルスルホン酸、ブタンスルホン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテルスルホン酸等）、アルキルスルホン酸誘導体（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペリジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸等）、コール酸誘導体（デヒドロコール酸等）を挙げることができ、中でもモノカルボン酸類又はアルキルスルホン酸類が好ましく、特に酢酸が好ましい。またこれらの有機酸は、その塩として、あるいは有機酸とその塩との混合物として用いてもよい。
このような有機酸及び／又はその塩は、薬物の皮膚透過性及び皮膚への刺激性を考慮すると、粘着剤層を構成する組成物全体の質量に基づいて、好ましくは０．０１〜２０質量％、さらに好ましくは０．１〜１５質量％、特に好ましくは０．１〜１０質量％の範囲内で適宜配合される。この配合量が０．０１質量％未満であると薬物の皮膚透過性が十分でなくなる傾向にあり、他方２０質量％を超えると皮膚刺激が生じ易くなる傾向にある。
本発明の貼付剤においては、粘着剤層に吸収促進剤をさらに含有させることが好ましい。このような吸収促進剤としては、従来皮膚での吸収促進作用が認められている化合物のいずれでも良く、例えば、
（１）炭素鎖数６〜２０の脂肪酸、脂肪族系アルコール、脂肪酸アミド、脂肪酸エーテル（以上は飽和、不飽和のいずれでもよく、また、環状、直鎖状、分枝状のいずれでもよい）、
（２）芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステル又はエーテル、
（３）乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）誘導体、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（Ｓｐａｎ系）、ポリソルベート系（Ｔｗｅｅｎ系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系（ＨＣＯ系）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類、植物油等が挙げられる。
具体的にはカプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、乳酸ラウリル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、Ｌ−メントール、ボルネオロール、ｄ−リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ−カンフル、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ＨＣＯ−６０、ピロチオデカン、オリーブ油が好ましく、中でもオレイン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、Ｌ−メントール、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ピロチオデカンがより好ましく、オレイン酸、オレイルアルコール、Ｌ−メントールが特に好ましい。配合される薬物がジクロフェナクまたはその薬学的に許容できる塩のような酸性薬物の場合、吸収促進剤としてオレイン酸、オレイルアルコール、Ｌ−メントールを用いると薬物の皮膚透過性がより向上する傾向にあり、Ｌ−メントールを用いると特に向上する傾向にある。
このような吸収促進剤は、２種以上混合して使用しても良く、特にオレイン酸とＬ−メントールとの組み合わせ、オレイルアルコールとＬ−メントールとの組み合わせが好ましい。これらの組み合わせによれば薬物の皮膚透過性が特に顕著に向上する傾向にある。また、上記吸収促進剤は、貼付剤としての充分な透過性及び発赤、浮腫等の皮膚への刺激性等を考慮して、粘着剤層を構成する組成物全体の質量に基づいて、好ましくは０．０１〜２０質量％、さらに好ましくは０．０５〜１０質量％、特に好ましくは０．１〜５質量％の範囲内で適宜配合される。
本発明の貼付剤においては、粘着剤層に溶解剤をさらに含有させることが好ましい。このような溶解剤としては液状脂肪酸エステル類（ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル等）、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クロタミトン等が挙げられ、中でもジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコールが好ましい。これらの溶解剤を用いると、薬物としてジクロフェナクまたはその塩のような一般的に溶解性と放出性の両立が困難な薬物を用いた場合であっても薬物の溶解性と皮膚透過性がより向上する傾向にあり、ポリエチレングリコールを用いると特に向上する傾向にある。
溶解剤としてポリエチレングリコールを用いる場合、その平均分子量が２００〜２００００のものが好ましく、４００〜６０００のものがより好ましく、１０００〜６０００のものが特に好ましい。ポリエチレングリコールの平均分子量が上記下限未満の場合、ポリエチレングリコールと薬物が反応してエステル対が生成し、経時的に薬物の含量が低下する傾向にあり、平均分子量が大きくなるにつれてこのような薬物含量の低下が十分に抑制される傾向にある。
このような溶解剤は２種以上混合して使用しても良く、粘着剤層を構成する組成物全体に基づく溶解剤の配合量は、充分な透過性及び貼付剤としての充分な凝集力の維持を考慮して合計で、好ましくは０．５〜２０質量％、より好ましくは１〜１５質量％、特に好ましくは１〜１０質量％の範囲内で適宜配合される。
本発明の貼付剤においては、粘着剤層にさらに可塑剤を含有させてもよい。このような可塑剤としては、流動パラフィン、石油系オイル（パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油等）、シリコンオイル、二塩基酸エステル（ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、液状ゴム（ポリブテン、液状イソプレンゴム等）、サリチル酸グリコール等が挙げられ、中でも流動パラフィン、液状ポリブテンが特に好ましい。
このような可塑剤は２種以上混合して使用しても良く、粘着剤層を構成する組成物全体に基づく可塑剤の配合量は、充分な透過性及び貼付剤としての充分な凝集力の維持を考慮して合計で、好ましくは５〜７０質量％、より好ましくは１０〜６０質量％、特に好ましくは１０〜５０質量％の範囲内で適宜配合される。
また、本発明の貼付剤においては、粘着剤層に必要に応じて、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤等をさらに配合してもよい。このような抗酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール等が望ましい。充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩（例えば、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等）、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が望ましい。架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属又は金属化合物等の無機系架橋剤が望ましい。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が望ましい。紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体等が望ましい。
このような抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤は、貼付剤の粘着剤層を構成する組成物全体の質量に基づいて合計で、好ましくは１０質量％以下、さらに好ましくは５質量％以下、特に好ましくは２質量％以下の範囲内で適宜配合される。
上記の諸成分を用いて調製される本発明に係る粘着剤層の厚み（後述する支持体及び剥離被覆物の厚みは含まない）は５０〜３００μｍであることが好ましく、より好ましくは８０〜２００μｍである。なお、上記の厚みが５０μｍ未満では粘着性や付着性の持続が低下する傾向にあり、他方、上記の厚みが３００μｍを超えると凝集力や保型性が低下する傾向にある。
本発明の経皮吸収型貼付剤に係る支持体としては、薬物の放出に影響しないものが望ましく、伸縮性又は非伸縮性のものが用いられ得る。本発明に使用可能な支持体としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等の合成樹脂のフィルム、シート、シート状多孔質体、シート状発泡体、織布又は不織布；紙；これらの積層体等が挙げられる。
次に、本発明の経皮吸収型貼付剤の製造方法の好適な一例について説明する。先ず、上記粘着剤層を構成する諸成分（薬物以外）をそれぞれ所定の割合で窒素等の不活性雰囲気下で加熱混合し、薬物を添加した後に更に撹拌して均一な溶解物を得る。また、上記諸成分および薬物をそれぞれ所定の割合となるようにヘキサン、トルエン、酢酸エチル等の有機溶剤に添加し、攪拌して均一な溶解物を得てもよい。
次に、この溶解物を通常の方法で直接支持体上に展延し、剥離被覆物で覆った後に所望の形状に切断するか、あるいは一旦この溶解物を剥離被覆物上に展延し、更に支持体上に被せて溶解物を支持体上に圧着転写させた後に所望の形状に切断しても良い。また、有機溶剤を用いて均一な溶解物を得ている場合は、支持体上に展延後乾燥機により乾燥して有機溶剤を揮発除去させた後に剥離被覆物で覆うか、あるいは剥離被覆物に展延後乾燥機により乾燥して有機溶剤を揮発除去させた後に支持体を圧着転写させることが好ましい。
このような剥離被覆物としては、剥離処理（例えばシリコーン処理）を施した剥離紙、セロファン又は合成樹脂フィルム（ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン等）が挙げられる。
なお、前記製造方法における各基剤成分、薬物、その他の添加成分を配合する順序はその一例を述べたに過ぎず、貼付剤の製造方法はこの配合順序の方法に限定されるものではない。
［実施例］
以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。
実施例１〜９および比較例１〜４
下記表１に示す諸成分をトルエンに混合して混合物とし、攪拌して均一な溶解物を得た。次に、この溶解物を乾燥後の厚みが１００μｍとなるように剥離被覆物（ポリエステルフィルム）上に展延し、乾燥機によりトルエンを揮発除去させた後に支持体（厚み約５５０μｍのポリエステル布）上に被せて粘着剤層を支持体上に圧着転写させて経皮吸収型貼付剤を得た。
なお、下記表１に示す処方の数値は「質量％」を意味する。また、表１に示す諸成分としては以下のものを使用した。
ＳＩＳ（スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体）：日本合成ゴム（株）社製、商品名：ＳＩＳ−５０００
ＰＩＢ（ポリイソブチレン）：ＢＡＳＦ社製、商品名：オパノールＢ−２００
流動パラフィン：カネダ（株）社製、商品名：ハイコールＭ−３５２
水添ロジンエステル樹脂：理化ハーキュレス（株）社製、商品名：フォーラル８５
脂環族系石油樹脂：荒川化学工業（株）社製、商品名：アルコンＰ−１００
ポリオキシエチレンオレイルエーテル：日光ケミカルズ（株）社製、商品名：ＮＩＫＫＯＬ  ＢＯ−７
ポリエチレングリコール：三洋化成工業（株）社製、商品名：マクロゴール４０００、平均分子量：２６００〜３８００
【表１】
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実施例１０〜１１
下記処方に示す諸成分を用いた以外は実施例１と同様にして経皮吸収型貼付剤を得た。なお、下記処方の数値は「質量％」を意味する。
実施例１０の処方：
ＳＩＳ                  １５
ＰＩＢ                  １０
流動パラフィン          ３４
水添ロジンエステル      １５
脂環族系石油樹脂        １５
塩化アンモニウム          １
オレイルアルコール        ３
Ｌ−メントール            ２
ジプロピレングリコール    ２
ジクロフェナクナトリウム  ３
実施例１１の処方：
ＳＩＳ                  １５
ＰＩＢ                  １０
流動パラフィン          ３４
水添ロジンエステル      １５
脂環族系石油樹脂        １５
塩化アンモニウム          １
オレイン酸                ３
Ｌ−メントール            ２
ポリエチレングリコール    ２
ジクロフェナクナトリウム  ３
実施例１２〜１７
ポリエチレングリコールとして下記のものを用いた以外は実施例２と同様にして経皮吸収型貼付剤を得た。
実施例１２：三洋化成工業（株）社製、商品名：マクロゴール２００、
平均分子量：１９０〜２１０
実施例１３：三洋化成工業（株）社製、商品名：マクロゴール４００、
平均分子量：３８０〜４２０
実施例１４：三洋化成工業（株）社製、商品名：マクロゴール６００、
平均分子量：５７０〜６３０
実施例１５：三洋化成工業（株）社製、商品名：マクロゴール１５００、
平均分子量：１３００〜１６００
実施例１６：三洋化成工業（株）社製、商品名：マクロゴール４０００、
平均分子量：２６００〜３８００
実施例１７：三洋化成工業（株）社製、商品名：マクロゴール６０００、
平均分子量：７３００〜９３００
試験例１（粘着性試験）
実施例１、５、６、８および比較例１、４で得られた経皮吸収型貼付剤の粘着力の経時的安定性を以下のようにして評価した。すなわち、予め２５℃の恒温室に３０分間以上放置した貼付剤を試料保持リングの大きさに合わせて切り取り、剥離被覆物（ライナー）を剥がした後に、粘着剤層の粘着面を下面にして試料保持リングに貼り付け、試料台上に配置した。次に、プローブシャフトを一定速度で上昇させ、貼付剤の粘着面と５ｍｍφベークライト製プローブとを１００ｇ／ｃｍ２の圧力荷重で１秒間接触させた。次に０．５ｃｍ／ｓｅｃの速度で再びプローブシャフトを下降させてプローブを粘着面より引き離し、その時に要した力（単位はｇ／ｃｍ２）を粘着力として測定した。なお、上記粘着力の測定を、製造直後の貼付剤と、４０℃−１ヶ月保存後の貼付剤と、５０℃−１ヶ月保存後の貼付剤とについて実施し、粘着力の経時的安定性を評価した。得られた結果を表２に示す。
【表２】
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表２に示した結果から明らかなように、本発明の貼付剤は粘着力の経時的安定性において優れているが、粘着付与剤として石油系樹脂を配合しないかあるいはその配合量が少ない貼付剤は粘着力の経時的安定性が劣っていることが確認された。
試験例２（薬物溶解性試験）
実施例２、３、７、９および比較例２、３で得られた経皮吸収型貼付剤の薬物溶解性（薬物結晶化）を以下のようにして評価した。すなわち、貼付剤を２５℃−６０％の恒温恒湿器に１ヶ月間保存した後、粘着剤層中の薬物の結晶化を以下の基準：
×  結晶析出
△  わずかに結晶が見られる
○  結晶析出なし
で観察し、評価した。得られた結果を表３に示す。
【表３】
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表３に示した結果から明らかなように、本発明の貼付剤は薬物溶解性において優れているが、粘着付与剤としてロジン系樹脂を配合しないかあるいはその配合量が少ない貼付剤は薬物溶解性が劣っていることが確認された。
試験例３（Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物皮膚透過性試験）
実施例１、４、５、１０、１１および比較例１、４で得られた経皮吸収型貼付剤の薬物皮膚透過性を以下のようにして評価した。すなわち、ヘアレスマウス（８週令、雌）の背部皮膚を摘出した後、真皮側の脂肪を注意深く取り除き、真皮側がレセプター層となるように、３７℃の水をレセプター層の外周部に循環させたフロースルーセルに装着した。この角質層側に貼付剤を貼付し、レセプター層にｐＨ７．４のリン酸緩衝液を用い、１ｍｌ／時間の速さで４時間毎に２４時間までサンプリングを行った。各時間毎に得られた溶液は、流量を正確に測り、高速液体クロマトグラフィー法により薬物濃度を測定し、４時間あたりの透過速度を算出し、下記式にしたがって定常状態での皮膚透過速度を決定した。得られた結果を図２および図３に示す。
皮膚透過速度（μｇ／ｃｍ２／ｈｒ）＝〔サンプル濃度（μｇ／ｍｌ）×
流量（ｍｌ）〕
／製剤の適用面積（ｃｍ２）×４ｈｒ
図２に示した結果から明らかなように、本発明の貼付剤は薬物放出性において優れているが、粘着付与剤として石油系樹脂を配合しないかあるいはその配合量が少ない貼付剤は薬物放出性が劣っていることが確認された。
また、図３に示した結果から明らかなように、吸収促進剤としてオレイルアルコールとＬ−メントールとの組み合わせ（実施例１０）、オレイン酸とＬ−メントールとの組み合わせ（実施例１１）を用いた場合に薬物の皮膚透過性が特に向上することが確認された。
試験例４（薬物安定性試験）
実施例１２〜１７で得られた経皮吸収型貼付剤の薬物安定性を以下のようにして評価した。すなわち、貼付剤を４０℃で２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月および５０℃で２ヶ月間保存した後、保存後の貼付剤中における薬物（ジクロフェナク）の残存量を液体クロマトグラフィーにより測定し、薬物残存率（％）を算出した。尚、測定は３回繰り返し行ない、得られた結果の平均値を表４に示した。
【表４】
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表４に示した結果から明らかなように、ポリエチレングリコールの平均分子量が大きくなるにつれて薬物含量の低下が十分に抑制されることが確認された。
産業上の利用可能性
以上説明したように、本発明によれば、薬物としてジクロフェナクまたはその塩のような一般的に溶解性と放出性の両立が困難な薬物を用いた場合であっても、薬剤の十分な溶解性および薬物の十分な放出性の双方がバランスよく高水準に達成され、しかも粘着力の経時的安定性にも優れた経皮吸収型貼付剤を得ることが可能となる。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明の経皮吸収型貼付剤の好適な実施形態を示す模式断面図である。
図２は、実施例１，４，５および比較例１，４における薬物放出性試験の結果を示すグラフである。
図３は、実施例１，１０，１１における薬物放出性試験の結果を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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