(57)【要約】ジクロフェナクまたはその塩の副作用軽減に関する。オルノプロスチルを含有することを特徴とするジクロフェナクまたはその塩の副作用軽減剤。ジクロフェナクまたはその非毒性塩とオルノプロスチルとの組み合わせからなる配合剤は、市販のジクロフェナク錠およびアースロテック錠に比し、同等以上の効果と速効性が期待でき、副作用（特に消化器障害、胃潰瘍、下痢／嘔吐、および腎障害）が少なく、優れた解熱、鎮痛、消炎剤効果を有する。また、配合剤を分離型製剤にすることにより、オルノプロスチルの安定性を向上させることができた。【特許請求の範囲】
【請求項１】
オルノプロスチルを有効成分として含有することを特徴とするジクロフェナクまたはその塩の副作用軽減剤。
【請求項２】
副作用が消化器障害である請求の範囲１記載の副作用軽減剤。
【請求項３】
オルノプロスチルの有効量およびジクロフェナクまたはその塩の有効量を含有する配合剤である請求の範囲１記載の副作用軽減剤。
【請求項４】
オルノプロスチルの有効量が生物学的触媒量である請求の範囲３記載の副作用軽減剤。
【請求項５】
オルノプロスチルの生物学的触媒量がジクロフェナクまたはその塩の１質量部に対して、１０万分の１から１０００分の１である請求の範囲４記載の副作用軽減剤。
【請求項６】
ジクロフェナクナトリウムを約２５ｍｇ含有し、かつオルノプロスチルを約５μｇ含有する請求の範囲３記載の副作用軽減剤。
【請求項７】
少なくとも１個以上の、オルノプロスチルおよび油性溶液基剤を含有する小型軟カプセル剤（Ａ）、およびジクロフェナクまたはその塩および賦形剤からなる製剤組成物（Ｄ−１）を含有する１つの固形剤である請求の範囲３記載の副作用軽減剤。
【請求項８】
固形剤が硬カプセル剤である請求の範囲７記載の副作用軽減剤。
【請求項９】
小型軟カプセル剤（Ａ）１００質量％に対して、油性溶液基剤を４０〜９５質量％含有し、製剤組成物（Ｄ−１）１００質量％に対して賦形剤を２０〜９５質量％含有する請求の範囲８記載の副作用軽減剤。
【請求項１０】
小型軟カプセル剤（Ａ）の数が１から４００個である請求の範囲８記載の副作用軽減剤。
【請求項１１】
小型軟カプセル剤（Ａ）の数が１または２個である請求の範囲８記載の副作用軽減剤。
【請求項１２】
小型軟カプセル剤（Ａ）の外径が０．１ｍｍから２ｍｍである請求の範囲１０記載の副作用軽減剤。
【請求項１３】
小型軟カプセル剤（Ａ）の外径が２ｍｍから６ｍｍである請求の範囲１１記載の副作用軽減剤。
【請求項１４】
油性溶液基剤が中鎖脂肪酸トリグリセリドである請求の範囲７記載の副作用軽減剤。
【請求項１５】
中鎖脂肪酸トリグリセリドがトリカプリリンである請求の範囲１４記載の副作用軽減剤。
【請求項１６】
賦形剤が糖類、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースから選択される１種または２種以上である請求の範囲７記載の副作用軽減剤。
【請求項１７】
製剤組成物（Ｄ−１）が顆粒剤である請求の範囲７記載の副作用軽減剤。
【請求項１８】
顆粒剤の平均粒子径が約２００μｍ〜６００μｍである請求の範囲１７記載の副作用軽減剤。
【請求項１９】
固形剤が錠剤である請求の範囲７記載の副作用軽減剤。
【請求項２０】
少なくとも１個以上の、オルノプロスチルおよび油性溶液基剤を含有する小型軟カプセル剤（Ａ）、および少なくとも１個以上の、ジクロフェナクまたはその塩および油性溶液基剤を含有する小型軟カプセル剤（Ｃ）を含有する１つの固形剤である請求の範囲３記載の副作用軽減剤。
【請求項２１】
固形剤が硬カプセル剤である請求の範囲２０記載の副作用軽減剤。
【請求項２２】
軟カプセル剤（Ａ）に含まれる油性溶液基剤がトリカプリリンであり、軟カプセル剤（Ｃ）に含まれる油性溶液基剤が中鎖脂肪酸トリグリセリドである請求の範囲２０記載の副作用軽減剤。
【請求項２３】
固形剤が錠剤である請求の範囲２０記載の副作用軽減剤。
【請求項２４】
オルノプロスチルおよび油性溶液基剤からなる製剤組成物（Ｂ）、および少なくとも１個以上の、ジクロフェナクまたはその塩および油性溶液基剤を含有する小型軟カプセル剤（Ｃ）を含有する１つの固形剤である請求の範囲３記載の副作用軽減剤。
【請求項２５】
固形剤が硬カプセル剤である請求の範囲２４記載の副作用軽減剤。
【請求項２６】
固形剤が軟カプセル剤である請求の範囲２４記載の副作用軽減剤。
【請求項２７】
少なくとも１個以上の、オルノプロスチルおよび油性溶液基剤を含有する小型軟カプセル剤（Ａ）、およびジクロフェナクまたはその塩および油性溶液基剤からなる製剤組成物（Ｄ−２）を含有する１つの固形剤である請求の範囲３記載の副作用軽減剤。
【請求項２８】
固形剤が軟カプセル剤である請求の範囲２７記載の副作用軽減剤。
【請求項２９】
固形剤が硬カプセル剤である請求の範囲２７記載の副作用軽減剤。
【請求項３０】
ジクロフェナクまたはその塩を含有する軟カプセル皮膜で、オルノプロスチルおよび油性溶液基剤を含有する製剤組成物（Ｂ）を被覆してなる軟カプセル剤である請求の範囲３記載の副作用軽減剤。
【請求項３１】
オルノプロスチルを含有する軟カプセル皮膜で、ジクロフェナクまたはその塩および油性溶液基剤からなる製剤組成物（Ｄ−２）を被覆してなる軟カプセル剤である請求の範囲３記載の副作用軽減剤。
【請求項３２】
少なくとも１個以上の、オルノプロスチルおよび４０〜９０質量％の油性溶液基剤を含有する小型軟カプセル剤（Ａ−１）、およびジクロフェナクまたはその塩および２０〜９５質量％の賦形剤からなる製剤組成物（Ｄ−３）を含有する硬カプセル剤であって、ジクロフェナクまたはその塩の消化器障害を軽減するための硬カプセル副作用軽減剤。
【請求項３３】
油性溶液基剤がトリカプリリンであって、賦形剤が糖類、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースから選択される１種または２種以上である請求の範囲３２記載の硬カプセル副作用軽減剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明はオルノプロスチルを含むことを特徴とするジクロフェナクまたはその塩の副作用軽減剤に関し、１製剤中に両成分の有効量を含有する配合剤に関する。
【背景技術】  従来より、解熱、鎮痛、消炎剤として、非ステロイド性抗炎症剤（Ｎｏｎ−Ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇ；以下ＮＳＡＩＤと略記する。）が有効であることが知られ、これまで数多くの化合物が上市されてきた。特に、ＮＳＡＩＤは熱性疾患、膠原病、整形外科的疾患などの解熱・鎮痛・抗炎症治療薬、および脳血管障害、虚血性心疾患などの循環器系疾患予防薬として長期間投与される機会が増し、高齢化社会の到来とともに使用頻度はますます増加しつつある。ＮＳＡＩＤにおけるこれらの作用機作はアラキドン酸からのプロスタグランジン（ＰＧ）Ｈ２合成経路であるシクロオキシゲナーゼ酵素（ＣＯＸ）を阻害し、各種ＰＧ誘導体（例えば、ＰＧＥ２、ＰＧＩ２、ＰＧＦ２α、ＴＸＡ２、ＰＧＤ２等）の生合成を抑制することにあると言われている。従来ＣＯＸには、構成型ＣＯＸ−１と誘導型ＣＯＸ−２が存在することが知られていたが、最近構成型のＣＯＸ−３が存在し、またＣＯＸ−２にも構成型が存在することが提唱されている（ＰｒｏＮＡＳ９９：１３３７１，２００２）。従来、代表的なＮＳＡＩＤとして、例えばジクロフェナク、インドメタシン、アセメタシン、アスピリン、ロキソブロフェン、イブプロフェン等が知られているが、これらはＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２およびＣＯＸ−３阻害活性において差があり、これらが各種ＮＳＡＩＤの特徴となっている。例えば、アスピリンはＣＯＸ−１およびＣＯＸ−３を阻害するが、ＣＯＸ−２阻害作用は弱い。また、アセトアミノフェンはＣＯＸ−３を選択的に阻害するものとして見出された。一方、インドメタシンやジクロフェナクはＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２およびＣＯＸ−３の全てを阻害し、その阻害強度は公知のＮＳＡＩＤの中でジクロフェナクが最強である（ＰｒｏＮＡＳ９９：１３９２６，２００２）。
従来、ＮＳＡＩＤは、消化器において粘膜保護作用を有するＰＧの生合成（主にＰＧＩ２、ＰＧＥ２と言われている。）を行うＣＯＸ−１を阻害するため、胃粘膜障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃部不快感といった消化器障害（以下、消化器障害という。）を引き起こすと考えられてきた。この考えに基づいて、選択的ＣＯＸ−２阻害剤は消化器障害の少ない鎮痛・消炎剤として、多くが開発されている。例えば、これらにはセレコキシブ、ロフェコキシブ、メロキシカム等がある（ＰｒｏＮＡＳ９６：７５６３，１９９９）。しかし、最近消化管粘膜内でのＣＯＸ−２は潰瘍修復に関与していることが証明され（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１１２：３８７−３９７，１９９７）、選択的ＣＯＸ−２阻害剤はＨ．ピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）、胃酸、エタノール等や残存するＣＯＸ−１阻害により粘膜障害が発症した潰瘍病変の治癒を遷延させることが指摘されている。よって、ＮＳＡＩＤにより誘発される消化器障害の発症はＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２両者の抑制が必要であることが示唆されている（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１１９：７０６，２０００）。事実、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるセレコキシブ、ロフェコキシブ等においても消化器障害の発症頻度は、従来の非選択的ＣＯＸ阻害剤（ＮＳＡＩＤ）に比して少ないが、確実に発症している（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１１７：７７６，１９９９，Ｌａｎｃｅｔ３５４（９１９６）：２１０６，１９９９）。また、従来のＮＳＡＩＤと同様に選択的ＣＯＸ−２阻害剤にも、腎臓でのＰＧ生合成（主にＰＧＩ２、ＰＧＥ２と言われている。）を阻害して腎血流量を低下させるため、腎障害を増悪化させたりするという重篤な副作用がある（ＪＰＥＴ２９８：７３５，１９９９）。また、選択的ＣＯＸ−２阻害剤の長期投与では従来のＮＳＡＩＤよりも、虚血性心疾患の発生率が高いとの報告がある（ＪＰＥＴ２８９：７３５，１９９９，ＪＡＭＡ２８６：９５４，２００１）。ＮＳＡＩＤによる消化器障害は多くの薬剤の中で最も頻度の高い副作用とされており、例えば、日本リウマチ財団が行った疫学調査（リウマチ３１（１）：９６−１１１，１９９１）でも、ＮＳＡＩＤ服用中の関節リウマチ患者１，００８例中６２．２％になんらかの消化管障害が内視鏡観察で見出された。特にその４１％が無症状であったことは治療上問題となっている。
一方ＰＧは、生体の種々の組織から分泌される生理活性物質である。その作用は、血流増加作用、血小板凝集抑制作用、胃酸分泌抑制作用、胃粘膜保護作用（サイトプロテクション作用）、子宮収縮作用など広範囲にわたり、ＰＧ誘導体の幾つかは抗潰瘍剤として既に上市されている（例えば、オルノプロスチル、ミソプロストール、エンプロスチル等）。
従来から、ＮＳＡＩＤの有する消化器障害を軽減する目的で、ＰＧ誘導体を用いることが試みられている。例えば、インドメタシンとオルノプロスチル、アセメタシンとオルノプロスチルとを併用投与すると、ＮＳＡＩＤの単独投与に比して消化器障害が軽減されたことが報告されている（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ９（７）：１８３−１９０，１９８９）。ＷＯ０２／０６６０３０号明細書にはジクロフェナクナトリウムとオルノプロスチルの組み合わせが記載されている。また、ＮＳＡＩＤ誘発胃潰瘍に対するミソプロストールの効果を検討した結果、胃潰瘍の発生は抑制されるが、さまざまな消化器系の副作用が同時に多発し、特に下痢の頻度が多いことが報告されている（Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ１１９（４）：２５７，１９９３）。
また、最近では、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールを含有する配合剤（アースロテック錠：商品名）が開発され、欧米では既に上市されている。しかしながら、このようなＮＳＡＩＤとＰＧ誘導体との組み合わせは、解熱、鎮痛、消炎作用または消化器障害の軽減作用が十分でなかったり、ＰＧの副作用（下痢、腹痛、腹部膨満感、消化不良、悪心、嘔吐等）が発生したりするため、十分に満足できる組み合わせとはいえない。例えば、先述したジクロフェナクナトリウムとミソプロストールを含有する配合剤の投与では、ジクロフェナクナトリウム単独投与に比してＰＧの副作用（下痢、軟便、腹痛、腹部膨満感、食欲不振、消化不良、悪心、嘔気、嘔吐等）が多発したことが上記配合剤の添付文書に記載されている。また、この配合剤はミソプロストールを外層にし、内層には腸溶状のジクロフェナクナトリウム製剤を含有する２層性製剤であるが、ジクロフェナクナトリウムが腸溶製剤であるため、その鎮痛作用において即効性はない。
以上のことから、最強のＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２、およびＣＯＸ−３阻害作用を有するジクロフェナクまたはその塩とＰＧ誘導体の組み合わせにおいて、ジクロフェナクまたはその塩の効果を保持しつつ、消化器障害や腎障害等の副作用をより効果的に軽減し、かつＰＧ誘導体の下痢・嘔吐等の副作用も軽減する新規の組み合わせが強く切望されている。また、ジクロフェナクまたはその塩とＰＧ誘導体を別々に服用することは、患者にとっては、飲み忘れ、一方の過多または過小服用等の負担が発生するため、患者の負担を減らすためにも１剤で服用可能な配合剤の開発が切望されている。また、ジクロフェナクまたはその塩とＰＧ誘導体を１製剤中に含有した場合、ＰＧ誘導体の安定性が損なわれる可能性もあり、ＰＧ誘導体が安定である配合剤設計も望まれている。また、配合剤の服用において患者のコンプライアンスを改善するために、より小型の配合剤の開発も望まれている。
【発明の開示】
従って、本発明の目的は、ジクロフェナクまたはその塩およびＰＧ誘導体の副作用を軽減し、かつＰＧ誘導体が安定である新規配合剤を提供することにある。
前記課題に鑑み、本発明者らは鋭意検討を行った結果、ジクロフェナクまたはその塩およびオルノプロスチルを組み合わせることにより、ジクロフェナクまたはその塩の効果を保持し、かつジクロフェナクまたはその塩の消化器障害および腎障害等の副作用が軽減されることを見出し、かつジクロフェナクナトリウムおよびオルノプロスチルを含有する配合剤において、両成分が接触しないような以下に示す製剤設計を行うことにより、オルノプロスチルが非常に安定になることを見出し、発明を完成した。また、オルノプロスチルを含有する小型シームレスカプセル剤とジクロフェナクまたはその塩および賦形剤からなる顆粒剤を組み合わせることにより、溶出性や安定性を維持しつつ配合剤の小型化が可能になることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）オルノプロスチルを有効成分として含有することを特徴とするジクロフェナクまたはその塩の副作用軽減剤、
（２）副作用が消化器障害である前記１記載の副作用軽減剤、
（３）オルノプロスチルの有効量およびジクロフェナクまたはその塩の有効量を含有する配合剤である前記１記載の副作用軽減剤、
（４）オルノプロスチルの有効量が生物学的触媒量である前記３記載の副作用軽減剤、
（５）オルノプロスチルの生物学的触媒量がジクロフェナクまたはその塩の１質量部に対して、１０万分の１から１０００分の１である前記４記載の副作用軽減剤、
（６）ジクロフェナクナトリウムを約２５ｍｇ含有し、かつオルノプロスチルを約５μｇ含有する前記３記載の副作用軽減剤、
（７）少なくとも１個以上の、オルノプロスチルおよび油性溶液基剤を含有する小型軟カプセル剤（Ａ）、およびジクロフェナクまたはその塩および賦形剤からなる製剤組成物（Ｄ−１）を含有する１つの固形剤である前記３記載の副作用軽減剤、
（８）固形剤が硬カプセル剤である前記７記載の副作用軽減剤、
（９）小型軟カプセル剤（Ａ）１００質量％に対して、油性溶液基剤を４０〜９５質量％含有し、製剤組成物（Ｄ−１）１００質量％に対して賦形剤を２０〜９５質量％含有する前記８記載の副作用軽減剤、
（１０）小型軟カプセル剤（Ａ）の数が１から４００個である前記８記載の副作用軽減剤、
（１１）小型軟カプセル剤（Ａ）の数が１または２個である前記８記載の副作用軽減剤、
（１２）小型軟カプセル剤（Ａ）の外径が０．１ｍｍから２ｍｍである前記１０記載の副作用軽減剤、
（１３）小型軟カプセル剤（Ａ）の外径が２ｍｍから６ｍｍである前記１１記載の副作用軽減剤、
（１４）油性溶液基剤が中鎖脂肪酸トリグリセリドである前記７記載の副作用軽減剤、
（１５）中鎖脂肪酸トリグリセリドがトリカプリリンである前記１４記載の副作用軽減剤、
（１６）賦形剤が糖類、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースから選択される１種または２種以上である前記７記載の副作用軽減剤、
（１７）製剤組成物（Ｄ−１）が顆粒剤である前記７記載の副作用軽減剤、
（１８）顆粒剤の平均粒子径が約２００μｍ〜６００μｍである前記１７記載の副作用軽減剤、
（１９）固形剤が錠剤である前記７記載の副作用軽減剤、
（２０）少なくとも１個以上の、オルノプロスチルおよび油性溶液基剤を含有する小型軟カプセル剤（Ａ）、および少なくとも１個以上の、ジクロフェナクまたはその塩および油性溶液基剤を含有する小型軟カプセル剤（Ｃ）を含有する１つの固形剤である前記３記載の副作用軽減剤、
（２１）固形剤が硬カプセル剤である前記２０記載の副作用軽減剤、
（２２）軟カプセル剤（Ａ）に含まれる油性溶液基剤がトリカプリリンであり、軟カプセル剤（Ｃ）に含まれる油性溶液基剤が中鎖脂肪酸トリグリセリドである前記２０記載の副作用軽減剤、
（２３）固形剤が錠剤である前記２０記載の副作用軽減剤、
（２４）オルノプロスチルおよび油性溶液基剤からなる製剤組成物（Ｂ）、および少なくとも１個以上の、ジクロフェナクまたはその塩および油性溶液基剤を含有する小型軟カプセル剤（Ｃ）を含有する１つの固形剤である前記３記載の副作用軽減剤、
（２５）固形剤が硬カプセル剤である前記２４記載の副作用軽減剤、
（２６）固形剤が軟カプセル剤である前記２４記載の副作用軽減剤、
（２７）少なくとも１個以上、のオルノプロスチルおよび油性溶液基剤を含有する小型軟カプセル剤（Ａ）、およびジクロフェナクまたはその塩および油性溶液基剤からなる製剤組成物（Ｄ−２）を含有する１つの固形剤である前記３記載の副作用軽減剤、
（２８）固形剤が軟カプセル剤である前記２７記載の副作用軽減剤、
（２９）固形剤が硬カプセル剤である前記２７記載の副作用軽減剤、
（３０）ジクロフェナクまたはその塩を含有する軟カプセル皮膜で、オルノプロスチルおよび油性溶液基剤を含有する製剤組成物（Ｂ）を被覆してなる軟カプセル剤である前記３記載の副作用軽減剤、
（３１）オルノプロスチルを含有する軟カプセル皮膜で、ジクロフェナクまたはその塩および油性溶液基剤からなる製剤組成物（Ｄ−２）を被覆してなる軟カプセル剤である前記３記載の副作用軽減剤、
（３２）少なくとも１個以上の、オルノプロスチルおよび４０〜９５質量％の油性溶液基剤を含有する小型軟カプセル剤（Ａ−１）、およびジクロフェナクまたはその塩および２０〜９５質量％の賦形剤からなる製剤組成物（Ｄ−３）を含有する硬カプセル剤であって、ジクロフェナクまたはその塩の消化器障害を軽減するための硬カプセル副作用軽減剤、および
（３３）油性溶液基剤がトリカプリリンであって、賦形剤が糖類、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースから選択される１種または２種以上である前記３２記載の硬カプセル副作用軽減剤に関する。
本発明において、ジクロフェナクとは｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］フェニル｝酢酸であり、ジクロフェナクの塩としては、薬理学的に許容されるものすべてが含まれる。
薬理学的に許容される塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、例えば、アルカリ金属（例えば、カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（例えば、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（例えば、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）またはそれらの混合物が挙げられる。本発明化合物の塩には、溶媒和物、または上記本発明化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。本発明化合物は、公知の方法で薬理学的に許容される塩に変換される。
ジクロフェナクの塩として好ましくは、ナトリウム塩（ジクロフェナクナトリウム）である。
本発明に用いられるオルノプロスチルとしては、オルノプロスチル自身（１７Ｓ，２０−ジメチル−６−オキソ−プロスタグランジンＥ１メチルエステル）またはその、α−、β−またはγ−シクロデキストリン包接化合物が含まれるが、好ましくはオルノプロスチル自身である。
本発明の製剤はジクロフェナクまたはその塩を含有するため、解熱、鎮痛、消炎作用を有し、例えば、関節リウマチ、リウマチ熱、変形性関節症、強直性脊椎炎、変形性脊椎症、間接周囲炎（肩関節周囲炎等）、頸肩腕症候群、腱髄炎、神経痛、関節痛、筋肉痛、腰痛、手術後・外傷後・抜歯後の痛み・炎症、捻挫痛、打撲痛、歯痛、頭痛、痛風の痛み、月経痛、月経困難症、後陣痛、骨盤内炎症、背盤内炎症、膀胱炎、前眼部炎症および／または急性上気道炎（例えば、感冒、かぜ症候群、咽・喉頭炎等）等の治療および／または予防剤として用いることができる。
オルノプロスチルの消化管内での放出時期をジクロフェナクまたはその塩のそれより早くするか、または両者を同時にすることによって、有効性を減弱させることなく、消化器障害の出現、腎障害の増悪化を大きく抑えることができる。すなわち、本発明の製剤を投与後、オルノプロスチルを放出した後または放出と同時に、ジクロフェナクまたはその塩が放出するような放出パターンを示すように製剤化したものを使用することが好ましい。さらに、オルノプロスチル、ジクロフェナクまたはその塩ともに同じ部位で放出することが好ましく、特に共に胃で放出することが好ましい。本発明の製剤としては、１製剤中にオルノプロスチルおよびジクロフェナクまたはその塩を含有する配合剤が好ましい。
本発明の配合剤として分離型製剤が挙げられる。分離型製剤とは、ジクロフェナクまたはその塩とオルノプロスチルを直接接触しないように製剤設計したものである。
本発明の分離型製剤としては、例えば
１）以下の、少なくとも１個以上の（Ａ）、および（Ｄ）を含有する１つの硬カプセル剤、
２）以下の、少なくとも１個以上の（Ａ）および少なくとも１個以上の（Ｃ）を含有する１つの硬カプセル剤、
３）以下の（Ｂ）および少なくとも１個以上の（Ｃ）を含有する１つの硬カプセル剤、
４）以下の、少なくとも１個以上の（Ａ）、および（Ｄ）を含有する１つの軟カプセル剤、
５）以下の（Ｂ）および少なくとも１個以上の（Ｃ）を含有する１つの軟カプセル剤、
６）ジクロフェナクまたはその塩を含有する軟カプセル皮膜で以下の（Ｂ）を被覆してなる軟カプセル剤、
７）オルノプロスチルを含有する軟カプセル皮膜で以下の（Ｄ）を被覆してなる軟カプセル剤、
８）以下の、少なくとも１個以上の（Ａ）、および（Ｄ）を含有する１つの錠剤、
９）以下の、少なくとも１個以上の（Ａ）および少なくとも１個以上の（Ｃ）を含有する１つの錠剤等が挙げられる。
分離型製剤としては、少なくとも１個以上の（Ａ）および（Ｄ）を含有する１つの硬カプセル剤が好ましい。
（Ａ）：オルノプロスチルおよび油性溶液基剤を含有する小型軟カプセル剤、
（Ｂ）：オルノプロスチルおよび油性溶液基剤からなる製剤組成物、
（Ｃ）：ジクロフェナクまたはその塩および油性溶液基剤を含有する小型軟カプセル剤、
（Ｄ）：ジクロフェナクまたはその塩からなる製剤組成物。
本発明において、軟カプセル剤とはゼラチン皮膜に、例えば液状、懸濁状の内用液を充填したものであり、打ち抜き法（例えば、ロータリー法、平板法等）で製造したもの（例えば、オーバル（ｏｖａｌ）型、ラウンド（ｒｏｕｎｄ）型、サポジトリー（ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ）型、オブロング（ｏｂｌｏｎｇ）型、チューブ（ｔｕｂｅ）型等）や滴下法（例えば、二重ノズル法、三重ノズル法、四重ノズル法、五重ノズル法等）で製造したもの（シームレスカプセル）が含まれる。
軟カプセルのゼラチン皮膜はゼラチンを基剤とし、必要に応じて可塑剤を配合してもよい。
ゼラチンとしては、例えばアルカリ処理ゼラチン、酸処理ゼラチン、酵素処理ゼラチン、化学修飾ゼラチン等が挙げられ、一種あるいは二種以上適宜配合して用いることができる。
可塑剤としては、例えば濃グリセリン、グリセリン、ソルビトール、マルトース、グルコース、マルチトース、ショ糖、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類等が挙げられ、一種あるいは二種以上適宜配合して用いることができる。
ゼラチン、可塑剤の種類および配合比は目的とする軟カプセルの大きさ、形状等を考慮して適宜選択できる。また必要に応じて着色剤、防腐剤等を配合することができる。
剤皮の厚さは軟カプセル剤が十分な強度を保持し、かつ投与した際に適当な時期に崩壊し、有効成分を放出できる厚さであればよい。
硬カプセル剤とは、例えばゼラチンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル、プルランカプセル、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）カプセルに薬剤を充填したものである。硬カプセルのサイズとしては０００号〜５号までが挙げられ、服用が容易になるように２号〜５号カプセルが好ましく、より好ましくは４号カプセルである。
上記（Ａ）の「オルノプロスチルおよび油性溶液基剤を含有する小型軟カプセル剤」における油性溶液基剤としては、軟カプセル剤を製造可能でオルノプロスチルの安定性を損なわないものであればよい。例えば、シソ油、米胚芽油、小麦胚芽油、大豆油、ナタネ油、ハッカ油、ヒマワリ油、ヤシ油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、サフラワー油、ゴマ油、綿実油、パーム油、オリーブ油、ヒマシ油、魚油、イカ油、鯨油、牛脂、豚脂、蛇油、プロピレングリコール脂肪酸エステル、エステル化トウモロコシ油、サフラワー油脂肪酸、硬化油、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、トリカプリリン、グリセリン脂肪酸エステル、モノステアリン酸グリセリン、ポリソルベート８０等が挙げられ、これらの一種あるいは二種以上を適宜配合して用いてもよい。
油性溶液基剤として好ましくは、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）またはトリカプリリンである。中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）とは、脂肪酸の炭素鎖長が４〜１０である脂肪酸トリグリセリドを主成分とするものをいう。グリセリド中の脂肪酸部分はカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸等のものであり、脂肪酸部分はすべて同一であってもよいし異なっていてもよい。例えば、トリカプロイン、トリカプリリン、トリカプリン、トリラウリン等が挙げられる。好ましくはトリカプリリン、トリカプリンであり、より好ましくはトリカプリリンである。また、必要に応じて高粘度添加剤を一種あるいは二種以上適宜配合してもよい。高粘度添加剤は、液漏れ防止や均一にカプセルに充填するために用いられるものであればよく、例えば、ワックス（例えば、カスターワックス、サラシミツロウ、ミツロウ、カルナウバロウ、米糠ロウ等）、カカオ脂、硬化油、大豆油不けん化物、大豆硬化油等が挙げられる。
（Ａ）の小型軟カプセル剤の大きさ、形状、数量は、（Ａ）の小型軟カプセル剤を含有する硬カプセル、軟カプセル、錠剤等の大きさや形状等を考慮して適宜選択できる。小型軟カプセル剤の大きさ（外径）としては約０．５ｍｍから約８ｍｍが好ましく、より好ましくは約１ｍｍから約７ｍｍ、さらに好ましくは約２ｍｍから約６ｍｍ、さらに好ましくは約２ｍｍから約４ｍｍである。
本剤を投与した際、（Ａ）の胃内での分散性や即効性をより高めるためには、小型軟カプセル剤の数量を多くすることが好ましい。小型軟カプセルとしてはシームレスカプセルが好ましく、シームレスカプセルの外径としては約０．１ｍｍから４ｍｍが好ましく、より好ましくは約０．１ｍｍから２ｍｍである。小型軟カプセル剤の数量としては、例えば、１個から４００個が挙げられる。小型軟カプセル剤の外径が小さい場合の小型軟カプセル剤の数量として好ましくは１０個から４００個であり、より好ましくは２０個から１００個であり、さらに好ましくは３０個から５０個である。また、小型軟カプセル剤の外径が比較的大きい場合の小型軟カプセル剤の数量として好ましくは１個から２０個であり、より好ましくは１個から１０個であり、さらに好ましくは１個から２個である。（Ａ）の小型軟カプセル剤がシームレスカプセル剤である場合、１００質量％に対する小型軟カプセル剤皮の質量％として好ましくは約５〜６０％であり、より好ましくは約１０〜５０％であり、さらに好ましくは２０〜４５％である。（Ａ）の小型軟カプセル剤１００質量％に対する油性溶液基剤の質量％は好ましくは４０〜９５％、より好ましくは５０〜９０％、さらに好ましくは５５〜８０％である。。
上記（Ｂ）の「オルノプロスチルおよび油性溶液基剤からなる製剤組成物」としては、例えばオルノプロスチルを油性溶液基剤に溶解もしくは懸濁したものが挙げられる。油性溶液基剤としては、オルノプロスチルの安定性を損なわないものであればよい。例えば、シソ油、米胚芽油、小麦胚芽油、大豆油、ナタネ油、ハッカ油、ヒマワリ油、ヤシ油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、サフラワー油、ゴマ油、綿実油、パーム油、オリーブ油、ヒマシ油、魚油、イカ油、鯨油、牛脂、豚脂、蛇油、プロピレングリコール脂肪酸エステル、エステル化トウモロコシ油、サフラワー油脂肪酸、硬化油、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、トリカプリリン、グリセリン脂肪酸エステル、モノステアリン酸グリセリン、ポリソルベート８０等が挙げられ、これらの一種あるいは二種以上を適宜配合して用いてもよい。
油性溶液基剤として好ましくは、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）またはトリカプリリンである。中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）とは、脂肪酸の炭素鎖長が４〜１０である脂肪酸トリグリセリドを主成分とするものをいう。グリセリド中の脂肪酸部分はカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸等のものであり、脂肪酸部分はすべて同一であってもよいし異なっていてもよい。例えば、トリカプロイン、トリカプリリン、トリカプリン、トリラウリン等が挙げられる。好ましくはトリカプリリン、トリカプリンであり、より好ましくはトリカプリリンである。また、必要に応じて高粘度添加剤を一種あるいは二種以上適宜配合してもよい。高粘度添加剤は、液漏れ防止や均一にカプセルに充填するために用いられるものであればよく、例えば、ワックス（例えば、カスターワックス、サラシミツロウ、ミツロウ、カルナウバロウ、米糠ロウ等）、カカオ脂、硬化油、大豆油不けん化物、大豆硬化油等が挙げられる。
上記（Ｃ）の「ジクロフェナクまたはその塩および油性溶液基剤を含有する小型軟カプセル剤」における油性溶液基剤としては、軟カプセル剤を製造可能でジクロフェナクの安定性を損なわないものであればよい。例えば、シソ油、米胚芽油、小麦胚芽油、大豆油、ナタネ油、ハッカ油、ヒマワリ油、ヤシ油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、サフラワー油、ゴマ油、綿実油、パーム油、オリーブ油、ヒマシ油、魚油、イカ油、鯨油、牛脂、豚脂、蛇油、プロピレングリコール脂肪酸エステル、エステル化トウモロコシ油、サフラワー油脂肪酸、硬化油、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、トリカプリリン、グリセリン脂肪酸エステル、モノステアリン酸グリセリン、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール等が挙げられ、これらの一種あるいは二種以上を適宜配合して用いてもよい。
油性溶液基剤として好ましくは、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）またはトリカプリリンである。中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）とは、脂肪酸の炭素鎖長が４〜１０である脂肪酸トリグリセリドを主成分とするものをいう。グリセリド中の脂肪酸部分はカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸等のものであり、脂肪酸部分はすべて同一であってもよいし異なっていてもよい。例えば、トリカプロイン、トリカプリリン、トリカプリン、トリラウリン等が挙げられる。また、必要に応じて高粘度添加剤を一種あるいは二種以上適宜配合してもよい。高粘度添加剤は、液漏れ防止や均一にカプセルに充填するために用いられるものであればよく、例えば、ワックス（例えば、カスターワックス、サラシミツロウ、ミツロウ、カルナウバロウ、米糠ロウ等）、カカオ脂、硬化油、大豆油不けん化物、大豆硬化油等が挙げられる。（Ｃ）の小型軟カプセル剤の大きさ、形状、数量は、（Ｃ）の小型軟カプセル剤を含有する硬カプセル、軟カプセル、錠剤等の大きさや形状等を考慮して適宜選択できる。小型軟カプセル剤の大きさ（外径）としては約０．５ｍｍから約８ｍｍが好ましく、より好ましくは約１ｍｍから約７ｍｍ、さらに好ましくは約２ｍｍから約６ｍｍ、さらに好ましくは約２ｍｍから約４ｍｍである。小型軟カプセル剤の数量としては、例えば、１個から４００個が挙げられる。小型軟カプセル剤の外径が小さい場合の小型軟カプセル剤の数量として好ましくは１０個から４００個であり、より好ましくは２０個から１００個であり、さらに好ましくは３０個から５０個である。また、小型軟カプセル剤の外径が比較的大きい場合の小型軟カプセル剤の数量として好ましくは１個から２０個であり、より好ましくは１個から１０個であり、さらに好ましくは１個から２個である。（Ｃ）の小型軟カプセル剤１００質量％に対する小型軟カプセル剤皮の質量％として好ましくは約２０〜７０％であり、より好ましくは約３０〜６０％であり、さらに好ましくは約４０〜５０％である。（Ｃ）の小型軟カプセル剤１００質量％に対する油性溶液基剤の質量％は好ましくは３０〜８０％、より好ましくは４０〜７０％、さらに好ましくは５０〜６０％である。
上記（Ｄ）の「ジクロフェナクまたはその塩からなる製剤組成物」としては、例えばジクロフェナクまたはその塩および添加剤からなる製剤組成物や（Ｄ−２）ジクロフェナクまたはその塩および油性溶液基剤からなる製剤組成物等が挙げられる。また、ジクロフェナクまたはその塩および添加剤からなる製剤組成物は散剤、細粒剤、顆粒剤の形態をとってもよく、顆粒剤が好ましい。（Ｄ−２）のジクロフェナクまたはその塩および油性溶液基剤からなる製剤組成物における油性溶液基剤としては、ジクロフェナクまたはその塩の安定性を損なわないものであればよく、例えば、シソ油、米胚芽油、小麦胚芽油、大豆油、ナタネ油、ハッカ油、ヒマワリ油、ヤシ油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、サフラワー油、ゴマ油、綿実油、パーム油、オリーブ油、ヒマシ油、魚油、イカ油、鯨油、牛脂、豚脂、蛇油、プロピレングリコール脂肪酸エステル、エステル化トウモロコシ油、サフラワー油脂肪酸、硬化油、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）、トリカプリリン、グリセリン脂肪酸エステル、モノステアリン酸グリセリン、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール等が挙げられ、これらの一種あるいは二種以上適宜配合して用いてもよい。
油性溶液基剤として好ましくは、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）またはトリカプリリンである。中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）とは、脂肪酸の炭素鎖長が４〜１０である脂肪酸トリグリセリドを主成分とするものをいう。グリセリド中の脂肪酸部分はカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸等のものであり、脂肪酸部分はすべて同一であってもよいし異なっていてもよい。例えば、トリカプロイン、トリカプリリン、トリカプリン、トリラウリン等が挙げられる。
また、必要に応じて高粘度添加剤を一種あるいは二種以上適宜配合してもよい。高粘度添加剤は、液漏れ防止や均一にカプセルに充填するために用いられるものであればよく、例えば、ワックス（例えば、カスターワックス、サラシミツロウ、ミツロウ、カルナウバロウ、米糠ロウ等）、カカオ脂、硬化油、大豆油不けん化物、大豆硬化油等が挙げられる。ジクロフェナクまたはその塩および添加剤からなる製剤組成物における添加剤としては、例えば、１種または２種以上の賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、界面活性剤、香料、滑沢剤、着色剤、抗酸化剤、隠蔽剤、静電気防止剤、流動化剤、湿潤剤等を適宜配合したものが挙げられる。
賦形剤としては、例えば、糖類（例えば、ぶどう糖、果糖、麦芽糖、乳糖（ラクトース）、異性化乳糖（ラクチュロース）、還元乳糖（ラクチトール）、蔗糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、マルチトール、キシリトール、パラチノース等）、トレハロース、ソルビトール、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、結晶セルロース（例えば、アビセル、セオラス等）、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、ポリビニルピロリドン（例えば、コリドン２５）、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、部分α化デンプン、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、ゼラチン等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチ、トウモロコシデンプン等が挙げられる。
矯味剤としては、例えば白糖、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５’−イノシン酸ナトリウム、５’−グアニル酸ナトリウム等が挙げられる。
界面活性剤としては、例えばポリソルベート（ポリソルベート８０など）、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
香料としては、例えばレモン油、オレンジ油、メントール、はっか油等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
着色剤としては、例えば酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えばアスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン、亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥ等が挙げられる。
隠蔽剤としては、例えば酸化チタン等が挙げられる。
静電気防止剤としては、例えばタルク、酸化チタン等が挙げられる。
流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素等が挙げられる。
湿潤剤としては、例えばポリソルベート８０、ラウリル酸硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、マクロゴール、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）等が挙げられる。
添加剤として好ましくは、１種または２種以上の賦形剤や結合剤を適宜配合したものであり、賦形剤として好ましくは糖類、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、または無水リン酸カルシウムであり、糖類として好ましくは乳糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、またはキシリトールである。また、結合剤として好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリビニルアルコールである。
ジクロフェナクまたはその塩および添加剤からなる製剤組成物として好ましくは（Ｄ−１）ジクロフェナクまたはその塩および賦形剤からなる製剤組成物である。
ジクロフェナクまたはその塩および添加剤からなる製剤組成物は、散剤、細粒剤、顆粒剤の形態を取ってもよく、好ましい形態は顆粒剤である。
本発明製剤の小型化や溶出性において、顆粒剤の平均粒子径としては５０μｍから１５００μｍが好ましく、より好ましくは２００μｍから６００μｍである。（Ｄ−１）の製剤組成物の顆粒剤のかさ密度としては約０．４ｇ／ｍｌから０．９ｇ／ｍｌが好ましく、より好ましくは０．５ｇ／ｍｌから０．８ｇ／ｍｌである。（Ｄ−１）の製剤組成物１００質量％に対する賦形剤の質量％は、好ましくは２０〜９５％、より好ましくは３０〜９０％、さらに好ましくは５０〜８５％である。
（Ａ）の「オルノプロスチルおよび油性溶液基剤を含有する小型軟カプセル剤」および（Ｃ）の「ジクロフェナクまたはその塩および油性溶液基剤を含有する小型軟カプセル剤」は、公知の方法に準じて製造することができ、例えば、有効成分を油性溶液基剤に溶解または分散し、さらに必要に応じて高粘度添加剤を加えた後、打ち抜き法（例えば、ロータリー法、平板法等）や滴下法（例えば、二重ノズル法、三重ノズル法、四重ノズル法、五重ノズル法等）などの連続式軟カプセル製造装置を用いて、得られた処方液をゼラチン皮膜に充填することにより、行うことができる。「ジクロフェナクまたはその塩および糖類からなる製剤組成物」の散剤、細粒剤、顆粒剤は公知の造粒法により製造することができるし、造粒せず単に添加剤と混合することによっても製造することができる。造粒法の例としては、撹拌造粒法、流動層造粒法、乾式造粒法、転動撹拌流動層造粒法等が挙げられる。
「少なくとも１個以上の（Ａ）および（Ｄ）を含有する１つの硬カプセル剤」における硬カプセルのサイズとしては２号から５号が好ましく、より好ましくは３号または４号カプセルであり、（Ａ）の軟カプセル剤はシームレスカプセル剤が好ましく、かつそのシームレスカプセル剤の外径は好ましくは約０．１ｍｍ〜６ｍｍである。シームレスカプセル剤１００質量％に対するシームレスカプセル剤皮の質量％として好ましくは約５〜６０％であり、より好ましくは約１０〜５０％であり、さらに好ましくは２０〜４５％であり、シームレスカプセル剤１００質量％に対する油性溶液基剤の質量％は好ましくは４０〜９５％、より好ましくは５０〜９０％、さらに好ましくは５５〜８０％である。（Ｄ）のジクロフェナクまたはその塩からなる製剤組成物は、好ましくは（Ｄ−１）ジクロフェナクまたはその塩および賦形剤からなる製剤組成物である。賦形剤として好ましくは糖類、トウモロコシデンプン、結晶セルロース、または無水リン酸カルシウムであり、糖類として好ましくは乳糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、またはキシリトールである。（Ｄ−１）の製剤組成物は顆粒剤が好ましく、顆粒剤の平均粒子径としては５０μｍから１５００μｍが好ましく、より好ましくは２００μｍから６００μｍである。（Ｄ−１）の製剤組成物の顆粒剤のかさ密度としては約０．４ｇ／ｍｌから０．９ｇ／ｍｌが好ましく、より好ましくは０．５ｇ／ｍｌから０．８ｇ／ｍｌである。（Ｄ−１）の製剤組成物１００質量％に対する賦形剤の質量％は好ましくは２０〜９５％、より好ましくは３０〜９０％、さらに好ましくは５０〜８５％である。また、硬カプセルのサイズが０号の場合、（Ｄ−１）の製剤組成物１００質量％に対する賦形剤の質量％として好ましくは７０〜９５％であり、より好ましくは８０〜９５％である。硬カプセルのサイズが１号の場合、（Ｄ−１）の製剤組成物１００質量％に対する賦形剤の質量％として好ましくは５０〜９５％であり、より好ましくは８０〜９５％である。硬カプセルのサイズが２号の場合、（Ｄ−１）の製剤組成物１００質量％に対する賦形剤の質量％として好ましくは４０〜９５％であり、より好ましくは７５〜９５％である。硬カプセルのサイズが３号の場合、（Ｄ−１）の製剤組成物１００質量％に対する賦形剤の質量％として好ましくは２０〜９０％であり、より好ましくは７０〜９０％である。硬カプセルのサイズが４号の場合、（Ｄ−１）の製剤組成物１００質量％に対する賦形剤の質量％として好ましくは２０〜９０％であり、より好ましくは５０〜８５％である。硬カプセルのサイズが５号の場合、（Ｄ−１）の製剤組成物１００質量％に対する賦形剤の質量％として好ましくは２０〜８０％であり、より好ましくは５０〜７５％である。
「少なくとも１個以上の（Ａ）および（Ｄ）を含有する１つの硬カプセル剤」は公知の方法に準じて製造することができ、例えば、成分（Ａ）、（Ｄ）、さらに必要に応じて添加剤を硬カプセルにカプセル充填機を用いて充填し、さらに必要に応じてカプセル結合部分をシールすることにより、目的とする硬カプセル剤が得られる。
「少なくとも１個以上の（Ａ）および（Ｃ）を含有する１つの硬カプセル剤」における硬カプセルのサイズとしては２号から５号が好ましく、より好ましくは４号カプセルである。「少なくとも１個以上の（Ａ）および（Ｃ）を含有する１つの硬カプセル剤」は公知の方法に準じて製造することができ、例えば、成分（Ａ）、（Ｃ）、さらに必要に応じて添加剤を硬カプセルにカプセル充填機を用いて充填し、さらに必要に応じてカプセル結合部分をシールすることにより、目的とする硬カプセル剤が得られる。
「（Ｂ）および少なくとも１個以上の（Ｃ）を含有する１つの硬カプセル剤」における硬カプセルのサイズとしては２号から５号が好ましく、より好ましくは４号カプセルである。「成分（Ｂ）および（Ｃ）を含有する硬カプセル剤」は公知の方法に準じて製造することができ、例えば、成分（Ｂ）、（Ｃ）、さらに必要に応じて添加剤を硬カプセルにカプセル充填機を用いて充填し、さらに必要に応じてカプセル結合部分をシールすることにより、目的とする硬カプセル剤が得られる。
「少なくとも１個以上の（Ａ）および（Ｄ）を含有する１つの軟カプセル剤」は公知の方法に準じて製造することができ、例えば、打ち抜き法（例えば、ロータリー法、平板法等）や滴下法（例えば、二重ノズル法、三重ノズル法、四重ノズル法、五重ノズル法等）などの連続式軟カプセル製造装置を用いて行うことができる。
「（Ｂ）および少なくとも１個以上の（Ｃ）を含有する１つの軟カプセル剤」は公知の方法に準じて製造することができ、例えば、打ち抜き法（例えば、ロータリー法、平板法等）や滴下法（例えば、二重ノズル法、三重ノズル法、四重ノズル法、五重ノズル法等）などの連続式軟カプセル製造装置を用いて行うことができる。
「ジクロフェナクまたはその塩を含有する軟カプセル皮膜で（Ｂ）を被覆してなる軟カプセル剤」において、ジクロフェナクまたはその塩を含有する軟カプセル皮膜としては、例えばゼラチン皮膜にジクロフェナクまたはその塩を混合したものが挙げられる。ゼラチン皮膜はジクロフェナクまたはその塩の安定性を損なわないものであればよく、例えばアルカリ処理ゼラチン、酸処理ゼラチン、酵素処理ゼラチン、化学修飾ゼラチン等が挙げられ、一種あるいは二種以上適宜配合して用いることができ、さらに必要に応じて１種または２種以上の可塑剤を適宜配合してもよい。
可塑剤としては、例えば濃グリセリン、グリセリン、ソルビトール、マルトース、グルコース、マルチトース、ショ糖、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類等が挙げられる。
ゼラチン、可塑剤の種類および配合比は目的とする軟カプセルの大きさ、形状等を考慮して適宜選択できる。また必要に応じて着色剤、防腐剤等を配合することができる。剤皮の厚さは軟カプセル剤が十分な強度を保持し、かつ投与した際に適当な時期に崩壊し、有効成分を放出できる厚さであればよく、ジクロフェナクまたはその塩とオルノプロスチルの分離能を更に高めるために、二層以上の多層になっていてもよい。皮膜質量に対するジクロフェナクまたはその塩の質量％としては、約１〜２０％が好ましく、より好ましくは５〜１５％、さらに好ましくは８〜１２％である。皮膜を多層にする場合、本剤の服用感やオルノプロスチルまたはジクロフェナクまたはその塩の安定性を考慮して、例えば、ジクロフェナクまたはその塩を主に含有する皮膜層以外の皮膜層において、その皮膜層質量に対するジクロフェナクまたはその塩の質量％は、好ましくは０から５％であり、より好ましくは０から１％である。
ジクロフェナクまたはその塩を含有する軟カプセル皮膜で（Ｂ）を被覆してなる軟カプセル剤は公知の方法に準じて製造することができ、例えば打ち抜き法（例えば、ロータリー法、平板法等）や滴下法（例えば、二重ノズル法、三重ノズル法、四重ノズル法、五重ノズル法等）などの連続式軟カプセル製造装置を用いて、（Ｂ）を上記皮膜に充填することにより行うことができる。
「オルノプロスチルを含有する軟カプセル皮膜で（Ｄ）を被覆してなる軟カプセル剤」において、オルノプロスチルを含有する軟カプセル皮膜としては、例えばゼラチン皮膜にオルノプロスチルを混合したものが挙げられる。ゼラチン皮膜はオルノプロスチルの安定性を損なわないものであればよく、例えばアルカリ処理ゼラチン、酸処理ゼラチン、酵素処理ゼラチン、化学修飾ゼラチン等が挙げられ、一種あるいは二種以上適宜配合して用いることができ、さらに必要に応じて１種または２種以上の可塑剤を適宜配合してもよい。
可塑剤としては、例えば濃グリセリン、グリセリン、ソルビトール、マルトース、グルコース、マルチトース、ショ糖、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類等が挙げられる。
ゼラチン、可塑剤の種類および配合比は目的とする軟カプセルの大きさ、形状等を考慮して適宜選択できる。また必要に応じて着色剤、防腐剤等を配合することができる。剤皮の厚さは軟カプセル剤が十分な強度を保持し、かつ投与した際に適当な時期に崩壊し、有効成分を放出できる厚さであればよく、ジクロフェナクまたはその塩とオルノプロスチルの分離能を更に高めるために、二層以上の多層になっていてもよい。
（Ｄ）としては、ジクロフェナクまたはその塩を油性溶液基剤に溶解または分散したものが好ましい。オルノプロスチルを含有する軟カプセル皮膜で（Ｄ）を被覆してなる軟カプセル剤は公知の方法に準じて製造することができ、例えば打ち抜き法（例えば、ロータリー法、平板法等）や滴下法（例えば、二重ノズル法、三重ノズル法、四重ノズル法、五重ノズル法等）などの連続式軟カプセル製造装置を用いて、（Ｄ）を上記皮膜に充填することにより行うことができる。
「少なくとも１個以上の（Ａ）および（Ｄ）を含有する１つの錠剤」は公知の方法に準じて製造することができ、例えば（Ａ）、（Ｄ）および１種または２種以上の添加剤（上記ジクロフェナクまたはその塩および添加剤からなる製剤組成物における添加剤と同じ意味を表わす。）を例えば直接粉末圧縮法、湿式顆粒圧縮法、乾式顆粒圧縮法等によって錠剤化することにより行うことができる。
「少なくとも１個以上の（Ａ）および少なくとも１個以上の（Ｃ）を含有する１つの錠剤」は公知の方法に準じて製造することができ、例えば（Ａ）、（Ｃ）および１種または２種以上の添加剤（上記ジクロフェナクまたはその塩および添加剤からなる製剤組成物における添加剤と同じ意味を表わす。）を例えば直接粉末圧縮法、湿式顆粒圧縮法、乾式顆粒圧縮法等によって錠剤化することにより行うことができる。
本発明医薬組成物の有効成分であるジクロフェナクまたはその塩、およびオルノプロスチルはともに、すでに上市されている薬物であり、公知の方法により製造することができる。
ジクロフェナクまたはその塩の有効量（投与量）は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、例えば、通常成人一人あたり、１日量として、１０ｍｇから５００ｍｇが挙げられ、好ましくは１０ｍｇから２００ｍｇ、より好ましくは２５ｍｇから１５０ｍｇである。ジクロフェナクまたはその塩を含有する製剤は１日１回または数回（例えば、２〜４回であり、好ましくは３〜４回）に分けて投与してもよい。好ましい投与方法としては経口投与である。
オルノプロスチルの有効量（投与量）は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、ジクロフェナクまたはその塩に対して、オルノプロスチルを生物学的触媒量投与すれば、ジクロフェナクまたはその塩の副作用を軽減できる。生物学的触媒量としては、例えば、０．１μｇから２００μｇが挙げられ、好ましくは１μｇから１００μｇであり、より好ましくは２．５μｇから８０μｇであり、さらに好ましくは５μｇから３０μｇである。オルノプロスチルを含有する製剤は１日１回または数回（例えば、２〜４回であり、好ましくは３〜４回）に分けて投与してもよい。好ましい投与方法としては経口投与である。
もちろん、ジクロフェナクまたはその塩およびオルノプロスチルの投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
本発明の配合剤（分離型製剤）において、１製剤中のジクロフェナクまたはその塩およびオルノプロスチルの含量の組み合わせとして好ましくは、ジクロフェナクまたはその塩１０ｍｇから２００ｍｇに対してオルノプロスチル２．５μｇから８０μｇであり、より好ましくはジクロフェナクまたはその塩２５ｍｇから１５０ｍｇに対してオルノプロスチル５μｇから３０μｇであり、さらに好ましくはジクロフェナクまたはその塩２５ｍｇに対してオルノプロスチル５μｇである。本発明の配合剤（分離型製剤）は１日１回または数回に分けて投与してもよく、好ましくは１日３〜４回投与するのが好ましい。投与時期はいつでも構わないが、好ましくは食後である。
ジクロフェナクまたはその塩の１質量部に対するオルノプロスチルの質量比（生物学的触媒量）として好ましくは、１０万分の１から１０００分の１であり、より好ましくは５万分の１から２５００分の１であり、より好ましくは２万５０００分の１から５０００分の１である。
胃酸、ペプシン、胆汁酸などの内因性因子やＨ．ピロリ菌、エタノール等の外因性因子からの消化管粘膜障害を防御するＰＧは、主にＣＯＸ−１により生合成されるＰＧＩ２（ＩＰ受容体）とＰＧＥ２（ＥＰ１，ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４受容体）であり、これらの作用はサイトプロテクション作用と言われている。ＮＳＡＩＤ誘発消化器障害を抑制するＰＧ誘導体には、これらのＰＧ受容体に対する親和性が異なり、その作用特性も異なる。例えばオルノプロスチル活性体は、ＰＧ受容体の中で、ＩＰ受容体に対する親和性は非常に強く、ＥＰ１、ＥＰ３、ＥＰ４受容体に対する親和性も強い。一方、ミソプロストール活性体はＥＰ３およびＥＰ４受容体への親和性は強いが、ＥＰ１受容体への親和性は弱く、ＩＰ受容体に対する親和性はほとんどない。よって、ミソプロストールは酸分泌抑制活性は強いがサイトプロテクション作用は弱い。一方、オルノプロスチルは酸分泌抑制作用は弱いが、サイトプロテクション作用は強力である。
本発明のＰＧ誘導体の安定性を改善できる分離型製剤においては、ジクロフェナクまたはその塩の代わりに目的に応じて他のＮＳＡＩＤ（例えば、アセメタシン、アスピリン、ロキソプロフェン、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、選択的ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、メロキシカム等）等）を用いても構わず、またオルノプロスチルの代わりに他のＰＧ誘導体（例えば、ミソプロストール、エンプロスチル等）を用いても構わない。
【産業上の利用可能性】［医薬品への適応］
本発明の副作用軽減剤は、解熱、鎮痛、消炎効果等を有し、例えば、関節リウマチ、リウマチ熱、変形性関節症、強直性脊椎炎、変形性脊椎症、間接周囲炎（例えば、肩関節周囲炎等）、頸肩腕症候群、腱髄炎、神経痛、関節痛、筋肉痛、腰痛、手術後・外傷後・抜歯後の痛み・炎症、捻挫痛、打撲痛、歯痛、頭痛、痛風の痛み、月経痛、月経困難症、後陣痛、骨盤内炎症、背盤内炎症、膀胱炎、前眼部炎症および／または急性上気道炎（例えば、感冒、かぜ症候群、咽・喉頭炎等）等の治療および／または予防剤として用いることができる。
また、本発明の副作用軽減剤（配合剤）はジクロフェナクまたはその塩の副作用（例えば、胃粘膜障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃部不快感等の消化器障害、腎障害の増悪化等）を軽減できる。
【発明の効果】
本発明の副作用軽減剤は、生物学的触媒量のオルノプロスチルによってジクロフェナクまたはその塩の副作用（例えば、消化器障害、腎障害等）を軽減し、下痢、嘔吐等の副作用も極めて少ない。また、本発明の配合剤は分離型製剤であるため、オルノプロスチルの安定性を向上できる。
【発明を実施するための最良の形態】  以下に、実施例として、製剤例および実験例（薬理試験、製剤の溶出試験、血中動態試験、安定性試験）を示すが、これらは本発明をよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
各実施例中で用いた略号は、以下の意味を表わす。
Ｄｉ＝ジクロフェナクナトリウム、Ｉｎ＝インドメタシン、Ａｃ＝アセメタシン、ＯＵ＝オルノプロスチル、ＭＩ＝ミソプロストール、ＧＣ＝グリセロール。
製剤例１：軟カプセル剤−１
トリカプリリン５２８ｇにモノステアリン酸グリセリン（ＭＧＳ−Ｂ）７２ｇを添加し、約６５℃に加温してＭＧＳ−Ｂを溶解した。冷却後、オルノプロスチル含有トリカプリリン溶液（６０ｍｇ／３００ｇ）３００ｇを添加し、混合した。さらにジクロフェナクナトリウム３００ｇを加え撹拌し、マイコロイダーを用いて継子を粉砕したのち１８０μｍ（８０ｍｅｓｈ）篩で篩過した。篩過液を減圧脱泡して処方液を得た。
上記の処方液をゼラチン、濃グリセリン、Ｄ−ソルビトール液からなる軟カプセル皮膜を用いて常法により充填、成形、乾燥を行って、軟カプセル化することにより、下記処方の軟カプセル剤（合計７，２００カプセル）を製造した。
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製剤例２：軟カプセル剤−２
トリカプリリン６００ｇにオルノプロスチル含有トリカプリリン溶液（６０ｍｇ／３００ｇ）３００ｇを添加し、混合した。さらにジクロフェナクナトリウム３００ｇを加え撹拌し、マイコロイダーを用いて継子を粉砕したのち１８０μｍ（８０ｍｅｓｈ）篩で篩過した。篩過液を減圧脱泡して処方液を得た。
上記の処方液をゼラチン、濃グリセリン、Ｄ−ソルビトール液からなる軟カプセル皮膜を用いて常法により充填、成形、乾燥を行って、軟カプセル化することにより、下記処方の軟カプセル剤（合計７，２００カプセル）を製造した。
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製剤例３：ゼラチン硬カプセル剤
トリカプリリン５４０ｇにオルノプロスチル含有トリカプリリン溶液（２００ｍｇ／２００ｇ）１０ｇを添加し、混合した。さらにジクロフェナクナトリウム５０ｇを加え、撹拌機にて撹拌し、１５０μｍ（１００ｍｅｓｈ）篩で篩過した。
上記の処方液を２号ゼラチン硬カプセルに常法により充填し、シール、乾燥を行うことにより、下記処方の硬カプセル剤（合計１，２００カプセル）を製造した。
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製剤例４：ＨＰＭＣ硬カプセル剤−１
２号ゼラチン硬カプセルの代わりに２号ＨＰＭＣ硬カプセルを用いて製剤例３と同様の操作を行うことにより、下記処方のＨＰＭＣ硬カプセル剤（合計１，２００カプセル）を製造した。
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製剤例５：ＨＰＭＣ硬カプセル剤−２
トリカプリリン５２３．５ｇに硬化油１６．５ｇを添加し、約９０℃に加温して硬化油を溶解した。冷却後、オルノプロスチル含有トリカプリリン溶液（２００ｍｇ／２００ｇ）１０ｇを添加し、混合した。さらにジクロフェナクナトリウム５０ｇを加え、撹拌機にて撹拌し、１５０μｍ（１００ｍｅｓｈ）篩で篩過した。
上記の処方液を２号ＨＰＭＣ硬カプセルに常法により充填し、シール、乾燥を行うことにより、下記処方の硬カプセル剤（合計１，２００カプセル）を製造した。
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製剤例６：ＨＰＭＣ硬カプセル剤−３
２号ゼラチン硬カプセルの代わりに２号ＨＰＭＣ硬カプセルを用いて製剤例３と同様の操作を行うことにより、下記処方のＨＰＭＣ硬カプセル剤（合計１，２００カプセル）を製造した。
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製剤例７：ＨＰＭＣ硬カプセル剤−４
２号ゼラチン硬カプセルの代わりに２号ＨＰＭＣ硬カプセルを用いて製剤例３と同様の操作を行うことにより、下記処方のＨＰＭＣ硬カプセル剤（合計１，２００カプセル）を製造した。
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製剤例８：分離型製剤−１
１）オルノプロスチル含有シームレスカプセル剤（組成物１）の製造
オルノプロスチル５０ｍｇをトリカプリリン８３．３ｇ中に溶解し、ゼラチン５４ｇと濃グリセリン６ｇからなる剤皮を用いて常法により、外径３ｍｍのシームレスカプセル（合計５，０００カプセル）を調製した。
２）ジクロフェナクナトリウムの顆粒剤（組成物２）の製造
ジクロフェナクナトリウム２５ｇおよびラクトース４４ｇ、トウモロコシデンプン２２ｇ、アビセル４５ｇ、コリドン２５  ４ｇを常法により造粒乾燥整粒し、平均粒子径４２０μｍの顆粒を得た。
３）ゼラチン硬カプセル剤の製造
上記のシームレスカプセル（組成物１）１個およびジクロフェナクの顆粒剤（組成物２）１４０ｍｇを常法により４号ゼラチン硬カプセルに充填することで下記処方のゼラチン硬カプセル剤（合計５００カプセル）を製造した。
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製剤例９：分離型製剤−２
１）ジクロフェナクナトリウム含有軟カプセル剤（組成物１）の製造
中鎖脂肪酸トリグセリド（ＭＣＴ）９００ｇにジクロフェナクナトリウム３００ｇを加え撹拌し、マイコロイダーを用いて継子を粉砕したのち１８０μｍ（８０ｍｅｓｈ）篩で篩過した。篩過液を減圧脱泡して処方液を得た。
上記の処方液をゼラチン、濃グリセリンからなる軟カプセル皮膜を用いて常法により充填、成形、乾燥を行い軟カプセル化することにより１カプセル当り１２．５ｍｇのジクロフェナクナトリウムを含有する外径５．５ｍｍのｒｏｕｎｄ型軟カプセル剤（合計１４，４００カプセル）を製造した。
２）オルノプロスチル含有液（組成物２）の製造
トリカプリリン５００ｇにオルノプロスチル５０ｍｇを添加して混合することにより、オルノプロスチル含有液を得た。
３）ＨＰＭＣ硬カプセル剤の製造
上記の軟カプセル剤（組成物１）２個およびオルノプロスチル含有液（組成物２）５０ｍｇを４号ＨＰＭＣ硬カプセルに常法により充填し、シール、乾燥を行うことにより、下記処方のＨＰＭＣ硬カプセル剤（合計２，０００カプセル）を製造した。
2004017954.tif 000010
製剤例１０：分離型製剤−３
１）オルノプロスチル含有軟カプセル剤の製造
トリカプリリン５００ｇにオルノプロスチルを５０ｍｇ添加し、混合して処方液を得た。上記の処方液をゼラチン、濃グリセリンからなる軟カプセル皮膜を用いて常法により充填、成形、乾燥を行って、軟カプセル化することにより、１カプセル当リオルノプロスチルを５μｇ含有する外径５．５ｍｍのｒｏｕｎｄ型軟カプセル剤（合計８，０００カプセル）を製造した。
上記の軟カプセル剤１個および製剤例９で製造したジクロフェナクナトリウム含有軟カプセル剤２個を常法により、２号ゼラチン硬カプセルに充填して、下記処方のゼラチン硬カプセル剤（合計２，０００カプセル）を製造した。
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製剤例１１：分離型製剤−４
１）オルノプロスチル含有液の製造
トリカプリリン９５０ｇにオルノプロスチルを１９ｍｇ添加して混合することにより、オルノプロスチル含有液を得た。
上記の処方液をゼラチン、濃グリセリンおよびジクロフェナクナトリウムを含有する軟カプセル皮膜を用いて、常法により充填、成形、乾燥を行って軟カプセル化することにより、下記処方のｏｂｌｏｎｇ型（短径６．７ｍｍ、長径１９．４ｍｍ）軟カプセル剤（合計１，２００カプセル）を製造した。
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製剤例１２：分離型製剤−５
１）オルノプロスチル含有シームレスカプセル（組成物１）の製造
オルノプロスチル５０ｍｇをトリカプリリン２５０ｇ中に溶解し、ゼラチン５４ｇと濃グリセリン６ｇからなる剤皮を用いて常法により、外径１ｍｍのシームレスカプセル（合計１００ｇ；１カプセル重量約０．８３ｍｇ）を調製した。
２）ジクロフェナクナトリウムの顆粒剤（組成物２）の製造
ジクロフェナクナトリウム２５ｇおよびラクトース４４ｇ、トウモロコシデンプン２２ｇ、アビセル４５ｇ、コリドン２５  ４ｇを常法により造粒乾燥整粒し、平均粒子径４２０μｍの顆粒を得た。
３）錠剤の製造
上記のシームレスカプセル（組成物１）３０．６ｍｇとラクトース３５ｍｇ、トウモロコシデンプン１５ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム０．３ｍｇを混合し、打錠することにより、一錠中に０．００５ｍｇのオルノプロスチルを含有する核錠１０００錠を得た。別に外殼用のジクロフェナクナトリウムの顆粒剤（組成物２）１００ｇとステアリン酸マグネシウム０．７１ｇを混合して外殻用造粒末とした。核錠の周囲に外殻用造粒末を核錠１錠当りに１４１ｍｇ充填して打錠し、外径７ｍｍの有核錠剤（合計５００錠）を得た。
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製剤例１３：分離型製剤−６
製剤例１２で製造したシームレスカプセル（組成物１）３０．６ｍｇおよび製剤例１２で製造したジクロフェナクナトリウムの顆粒剤（組成物２）１４０ｍｇを常法により４号ゼラチン硬カプセルに充填することで下記処方のゼラチン硬カプセル剤（合計５００カプセル）を製造した。
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実験例１：ＮＳＡＩＤ誘発胃潰瘍に対するオルノプロスチルの効果
（１）ＮＳＡＩＤ誘発胃潰瘍に対する効果（非炎症モデル）
自由摂水下で１６〜２４時間絶食させたＬｅｗ／Ｃｒｊ系雄性ラットの体重を測定後、各群の体重の平均がほぼ均一になるように群分けした。検体液（各ＮＳＡＩＤ懸濁液投与直前に、ＯＵ非含有溶液またはＯＵ溶液を投与（それぞれ、ＯＵ非含有溶液投与群、ＯＵ溶液投与群と呼ぶ。））を経口投与し、４時間後に頚椎脱臼によりラットを致死せしめ、胃を摘出した。なお、胃粘膜障害の観察を容易にするために、検体液投与３時間３０分後に４％ブリーリアント・ブルー６Ｂ（ｂｒｉｌｌｉａｎｔ  ｂｌｕｅ  ６Ｂ）生理食塩液を尾静脈より０．５ｍｌ注入した。摘出した胃は、内部に生理食塩液を充填し、さらにそれを１０％中性緩衝ホルマリンに浸して固定した。固定後、大彎に沿って切開し、生理食塩液中で軽く洗浄後、潰瘍発生の有無の観察および潰瘍の長さを測定した。潰瘍抑制率（ＯＵ非含有溶液投与群の潰瘍の長さに対するＯＵ溶液投与群の潰瘍の長さの比率）を算出した。なお、検体液の調整には以下の媒体を用いた。
・各ＮＳＡＩＤ懸濁液：０．５％メチルセルロース懸濁液、
・ＯＵ非含有溶液またはＯＵ溶液：０．５％エタノール含有リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）。
ＮＳＡＩＤ投与量設定のための予備試験（検体液として、各ＮＳＡＩＤ懸濁液のみを投与した。）の結果、各ＮＳＡＩＤ投与群同士で同程度の潰瘍を誘発させる投与量として、ＤｉおよびＡｃは３０ｍｇ／ｋｇ、Ｉｎは２０ｍｇ／ｋｇであったので、本試験および以後の試験ではこれらの投与量を用いた。
（２）炎症モデルにおける鎮痛効果、ＮＳＡＩＤ誘発胃潰瘍に対する効果
Ｌｅｗ／Ｃｒｊ系雄性ラットの体重測定後、エーテル麻酔下にて左側後肢足蹠皮内に流動パラフィンに」懸濁せしめたマイコバクテリウム・ブチリカム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  Ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ）０．１ｍｌ／匹を投与し、起炎した。なお、この日を起炎処置１日とした。起炎処置２１日に体重を測定後、右側後肢足首関節を４〜５秒間隔で５回屈曲、伸展刺激し、５回とも啼鳴反応を示すラットを選び各群の平均体重がほぼ均一になるように群分けした。なお、測定前日より自由摂水下で１６〜２４時間絶食した。検体液（各ＮＳＡＩＤ懸濁液投与直前に、ＯＵ非含有溶液またはＯＵ溶液を投与）を経口投与し、投与後１時間より４時間まで１時間間隔で啼鳴反応を観察した。各測定時に、上記と同様の刺激を加え、５回の試行のうち５回とも啼鳴を発しなかった場合を啼鳴反応陰性と判定した。検体液投与後の４回の判定で１回以上啼鳴反応陰性であったラットを鎮痛効果有りとし、有効率（鎮痛効果のあった動物数／実験動物数）を算出した。また（１）と同様にして、潰瘍抑制率を算出した。（１）および（２）の測定結果を表１に示す。
2004017954.tif 000015
表１から、Ｄｉ＋ＯＵ投与群（発明）の組み合わせは、Ｉｎ＋ＯＵ投与群（比較１）、Ａｃ＋ＯＵ投与群（比較２）の組み合わせと比べて、鎮痛効果（主作用）および潰瘍抑制効果（副作用軽減作用）ともに強力で最適の組み合わせであることがわかる。
また、各々のＮＳＡＩＤにおける鎮痛効果有効率は、ＯＵ投与群およびＯＵ非投与群において同等であり、ＯＵ投与はＮＳＡＩＤの鎮痛効果に影響を与えなかった。
実験例２：ジクロフェナクナトリウム誘発胃潰瘍に対するオルノプロスチルまたはミソプロストールの抑制効果の比較
自由摂水下で１６〜２４時間絶食させたＬｅｗ／Ｃｒｊ系雄性ラットの体重を測定後、各群の体重の平均がほぼ均一になるように群分けした。検体液（Ｄｉの３０ｍｇ／ｋｇ懸濁液投与直前に、ＯＵ非含有溶液またはＯＵ溶液、またはＭＩ非含有溶液またはＭＩ溶液を投与）を経口投与し、４時間後に頚椎脱臼によりラットを致死せしめ、胃を摘出した。以下、実験例１に従って、潰瘍抑制率（各ＰＧ（ＯＵ、ＭＩ）非含有溶液投与群の潰瘍の長さに対する各ＰＧ（ＯＵ、ＭＩ）溶液投与群の潰瘍の長さの比率）を算出した。なお、検体液の調整には以下の媒体を用いた。結果を表２に示す。
・Ｄｉ懸濁液：０．５％メチルセルロース懸濁液、
・各ＰＧ（ＯＵ，ＭＩ）非含有溶液またはＯＵおよびＭＩ溶液：０．５％エタノール含有リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）。
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表２から、ジクロフェナクナトリウム誘発胃潰瘍に対して、オルノプロスチルはミソプロストールに比し１０倍以上の抗潰瘍活性を示した。
実験例３：下痢誘発作用（ラット、経口投与）
下痢誘発作用は、オルノプロスチルおよびミソプロストールではそれぞれ、４００μｇ／ｋｇ（０例／５例）以上、および５０、１００μｇ／ｋｇ（各０例／５例、１例／５例）であり、安全域（最大無毒性量）ではオルノプロスチルはミソプロストールと比べて８倍以上である（括弧内の数値は下痢誘発動物数／実験動物数を意味する）。
よって、Ｄｉ＋ＯＵ投与群は、Ｄｉ＋ＭＩ投与分に比し、有用性において８０倍以上優れていた。
以上の実験１〜３の結果から、ＮＳＡＩＤとＰＧとの組み合わせとして、ＤｉとＯＵの組み合わせが最適であることがわかる。
実験例４：ジクロフェナクナトリウムとオルノプロスチルの投与時期と抗潰瘍効果
オルノプロスチル溶液の投与時期を、ジクロフェナクナトリウム懸濁液投与前、ジクロフェナクナトリウム懸濁液投与と同時（直前投与）、ジクロフェナクナトリウム懸濁液投与後とした場合における潰瘍抑制効果（潰瘍発生率＝潰瘍発生動物数／実験動物数、および潰瘍抑制率）を測定した。結果を表３に示す。
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潰瘍抑制効果は、ＯＵの投与時期としてＤｉと同時またはＤｉの投与前、特にＤｉの投与１０分前から５分前（抗潰瘍係数を指標にした）が効果的であったが、後投与では効果が減弱した。
実験例５：本発明製剤の消炎効果（ジクロフェナクナトリウムの血中濃度）
自由摂水下で固形飼料（ＤＳ−５（商品名）；オリエンタル酵母工業（株）、２００ｇ／回／日）で飼育した雌性ビーグル犬（１０〜１５ヶ月齢、総数５匹）に、後述するＤｉ含有製剤検体（Ｄｉの投与量として７５ｍｇに相当する個数）を給餌１時間後に、強制的に経口投与した。さらにその直後に胃カテーテルにより、水（１０ｍｌ）を強制的に経口投与した。検体の投与前、投与０．５、１、２、３、４、６および２４時間後に、橈側皮静脈から血液を採取した。採取した血液を遠心分離（４℃、３０００ｒｐｍ、１５分）して、血漿を得た。得られた血漿についてＤｉの濃度を測定した。
さらに、同様の実験操作を１週間毎に、Ｄｉ含有製剤検体（下記参照）を替えて、各実験動物で２回（合計で３回）行った。測定したＤｉの血中濃度推移から、Ｃｍａｘ（最大血中濃度）、Ｔｍａｘ（投与開始から、最大血中濃度に到達するまでの時間）、ＡＵＣ（曲線下面積）（平均値）を算出した。結果を表４に示す。
Ｄｉ含有製剤検体
・製造例１で製造した製剤：Ｄｉ＋ＯＵ配合剤（Ｄｉ（２５ｍｇ）＋ＯＵ（５μｇ）の配合剤）
・比較製剤１：Ｄｉ単独製剤（ボルタレン錠（商品名）、Ｄｉ（２５ｍｇ）の単独製剤）
・比較製剤２：Ｄｉ＋ＭＩ配合剤（アースロテック錠（商品名）、Ｄｉ（７５ｍｇ）＋ＭＩ（２００μｇ）の配合剤）
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表４より、本発明製剤は、比較製剤１、２に対して、同等以上のＣｍａｘを有しており、同等以上の効果（解熱、鎮痛、消炎）を有することが十分予測される。さらに、本発明製剤は、比較製剤１、２に対して、Ｔｍａｘが早いことから、速効性を有していることが予測される。また、ＡＵＣにおいて、本発明製剤は、比較製剤１とほぼ同等であることがわかった。
以上のことから本発明のジクロフェナクナトリウムとオルノプルスチルの配合剤は、市販のジクロフェナクナトリウム単独製剤や、市販のジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの配合剤と同等またはそれ以上の効果（解熱、鎮痛、消炎効果）と速効性を有していることがわかる。
実験例６：腎障害に対するオルノプルスチルの効果
ＳＰＦ／Ｃｒｊ系雄性ラット（９週齢）の体重を測定後、各群の体重の平均がほぼ均一になるように群分けした。給餌下で、４８時間（±２時間）絶水したラットに５０％グリセロール（媒体：生理食塩液）（１０ｍｌ／ｋｇ）を皮下投与し、その４８時間後にエーテル麻酔下で頚静脈より血液約１．５ｍｌを採取する。オルノプロスチル（媒体：１％無水エタノール含有０．４％Ｔｗｅｅｎ８０溶液）は、グリセロール投与直前に経口投与する。グリセロール投与２時間後に給水した。採取した血液を遠心分離（約４℃、３０００ｒｐｍ、１５分）して血清を得た。得られた血清について、尿素窒素（ＵＮと略する。）（ウレアーゼ・Ｇ１ＤＨ法）およびクレアチニン（ＣＲＥと略する。）（クレアチニナーゼ・Ｆ−ＤＡＯＳ法）を生化学自動分析装置（ＡＵ４００（商品名）、オリンパス光学工業株式会社）にて測定した。結果を表５に示す。
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表５より、オルノプロスチルは虚血性腎不全モデルであるグリセロール誘発腎障害（血清中のＵＮ値、ＣＲＥ値の上昇）を有意に抑制しており、腎障害に有効であることがわかる。また、その投与量は実験例１で示したＮＳＡＩＤに伴なう胃潰瘍抑制効果を示す投与量と同量である。従って、オルノプロスチルとジクロフェナクナトリウムの配合剤は、ジクロフェナクの有する腎障害の増悪化を軽減できることが予測できる。なお、腎障害抑制作用は、酸分泌抑制剤および／または防御因子増強剤では認められない効果である。
実験例７：製造時のオルノプロスチル安定性に対する剤形の影響
製剤例２〜５について、製剤製造時におけるオルノプロスチルの分解生成物（１１−デオキシ−Δ１０体：１７Ｓ，２０−ジメチル−６−オキソ−プロスタグランジンＡ１メチルエステル）の生成率を高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で分析した。
分解物の生成率は、オルノプロスチルと分解物の和を１００として算出した。分析結果を表６に示す。
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製剤例２で示す軟カプセル剤は、製造直後に約２０％の分解生成率を示したのに対し、製剤例３〜５の硬カプセル剤は、ほとんど１１−デオキシ−Δ１０体が生成されなかった。
実験例８：保存時のオルノプロスチル安定性に対するカプセル材質の影響
製剤例３から５について、製剤をガラスビンに詰め、その詰めたガラスビンを６０℃の安定性試験装置に保存した。２週、４週の時間間隔で試料を採取し、分解生成物（１１−デオキシ−Δ１０体）の生成率をＨＰＬＣで分析した。分析用のサンプルの調製ならびにＨＰＬＣの条件は、実験例７と同様に行った。分析結果を表７に示す。
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製剤例３で示すゼラチン硬カプセルは、６０℃／４週において約４０％の分解生成率が認められたのに対し、製剤例４、製剤例５で示すＨＰＭＣ硬カプセルは、ほとんど１１−デオキシ−Δ１０体が生成されなかった。
実験例９；分離型製剤におけるオルノプロスチルの安定性
製剤例８を分離型製剤の代表例として、分離型製剤におけるオルノプロスチルの経時的な安定性を混合型製剤（製剤例４）と比較評価した。分解生成物の生成率は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用し、オルノプロスチルの分解物（８−イソ体：１７Ｓ，２０−ジメチル−６−オキソ−８−イソプロスタグランジンＥ１メチルエステル；１１−デオキシ−Δ１０体：１７Ｓ，２０−ジメチル−６−オキソ−プロスタグランジンＡ１メチルエステル）の分析を行った。
分解物の生成率は、オルノプロスチルと分解物の和を１００として算出した。分析結果を表８に示す。
2004017954.tif 000022
製剤例４で示す混合型製剤は、６０℃で経時的に分解物である８−イソ体が生成したのに対し、製剤例８の分離型製剤は、８−イソ体および１１−デオキシ体の生成が認められず極めて安定であった。
実験例１０：本発明製剤の副作用（胃および小腸潰瘍、下痢、嘔吐）軽減効果
自由摂水下で飼育した雄ビーグル犬（１４〜１９ヶ月齢）の体重を測定後、各群の体重の平均がほぼ均一になるように群分けした（各群６〜８匹）。Ｄｉ含有製剤検体（Ｄｉの投与量として２２５ｍｇに相当する個数）を、実験動物に強制的に経口投与した。投与後６時間までに一般状態（嘔吐および下痢）を観察した。
投与翌日に４％ブリリアントブルー（２０ｍｌ）を静脈内投与し、２時間以上放置後、ビーグル犬にペントバルビタールナトリウム（２５ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与し、麻酔下で頚動脈にカニューレを挿入し、放血致死させた。胃を取り出した。胃は胃粘膜が観察できるように切り開いた後、潰瘍発生部位をカウントし、各潰瘍の長径と短径をノギスで計測し、潰瘍面積（ｍｍ２）を求めた。また、比較例としてボルタレン錠およびアースロテック錠を用いた。
投与６時間までの嘔吐または下痢の発現の有無、および投与１日後の潰瘍の発生率について、以下の表９に示す。
Ｄｉ含有製剤検体
・製造例７で製造した製剤：Ｄｉ＋ＯＵ配合剤（Ｄｉ（２５ｍｇ）＋ＯＵ（５μｇ）の配合剤）
・比較製剤１：Ｄｉ単独製剤（ボルタレン錠（商品名）、Ｄｉ（２５ｍｇ）の単独製剤）
・比較製剤２：Ｄｉ＋ＭＩ配合剤（アースロテック錠（商品名）、Ｄｉ（７５ｍｇ）＋ＭＩ（２００μｇ）の配合剤）
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製造例７で製造した製剤では、胃粘膜潰瘍の程度を胃粘膜潰瘍個数および胃粘膜潰瘍面積で比較した場合、比較製剤１と比較して製造例７で製造した製剤では共に有意な減少が見られた。しかし、比較製剤２は比較製剤１に比し、これらの胃潰瘍発症は逆に増加傾向を示した。一方、小腸粘膜潰瘍は、製造例７で製造した製剤および比較製剤１においてはいずれも認められなかったが、比較製剤２においては６例中１例に小腸潰瘍が認められた。
比較製剤１では投与日において全例に嘔吐または下痢の発現は見られなかったが、比較製剤２では６例中４例に嘔吐または下痢が見られ、比較製剤１とはこれらの発症において有意差が認められた。一方、製造例７で製造した製剤は６例中１例に下痢が見られたのみであった。
各製剤におけるジクロフェナク血中濃度を測定し、比較検討した。その結果、製造例７で製造した製剤では、比較製剤１に比較し、ジクロフェナクナトリウムの血中発現が早く、Ｔｍａｘ値も同様に早い傾向を示したが、ＣｍａｘおよびＡＵＣは比較製剤１とほぼ同程度の値を示した。一方、比較製剤２では、比較製剤１と比較してジクロフェナクナトリウムの血中発現が遅れたが、ＣｍａｘおよびＡＵＣが比較製剤１とほぼ同程度の値を示した。
実験例１１：本発明製剤の溶出試験
製剤例８で製造した製剤の有効成分（オルノプロスチルおよびジクロフェナクナトリウム）の溶出試験を以下の条件で行った。
装置：日本薬局方一般試験法溶出試験法第２法（パドル法）、
試験液量：９００ｍｌ、
温度：３７±０．５℃、
回転数：５０ｒｐｍ、
試験液：日本薬局方崩壊試験第１液（ｐＨ１．２）。
溶出試験開始後、規定時間毎に溶出液２０ｍｌをとり、直ちに３７℃に加温した同容量の試験液を補った。溶出液は孔径０．５μｍ以下のメンブランフィルターでろ過し、初めのろ液１０ｍｌを除いた次のろ液を試料溶液とした。
ジクロフェナクナトリウムの測定は、紫外可視吸光度測定法により行い、オルノプロスチルの測定は、液体クロマトグラフ法により行った。その結果、オルノプロスチルの溶出性は、ジクロフェナクナトリウムより速いことが確認された。
【国際調査報告】
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