(57)【要約】直接打錠法により、有効成分の所望の放出制御パターンを発現できる成型品を提供すべく、外層と複数個の核、或いは部分的にくびれを有し実質的に複数個の核とみなしうる部分を有する核とを有し、それぞれの核の成型品外部からの距離により、核部分に含む有効成分の放出制御を行うことを特徴とする放出制御型成型品を考案した。本発明の成型品は、更に、単位成型品が複数個結合した構造として、核の分割面からの距離が、核の成型品外部からの距離を規定する成型品表面の外部基準面からの距離よりも充分に長く設定することで、分割後も放出特性が変わらない分割可能型放出制御成型品とすることができる。本発明の成型品は、核用杵とその核用杵の外周の一部又は全部を取り巻く外杵との２重構造からなる杵を臼の上下に有する一体圧縮成型手段を用いて、容易に製造することができる。
2003051339.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
外層と複数個の核とを有し、特定の位置に配置されたそれぞれの核の成型品外部からの距離により、核部分に含む有効成分の放出制御を行うことを特徴とする、放出制御型成型品。
【請求項２】
外層と、部分的にくびれを有し実質的に複数個の核とみなしうる部分を有する核とを有し、特定の位置に配置された核とみなしうるそれぞれの部分の成型品外部からの距離により、核部分に含む有効成分の放出制御を行うことを特徴とする、放出制御型成型品。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の放出制御型成型品が複数個結合した構造を有し、結合面を分割面として分割可能であり、個々の単位成型品のいずれの核も、分割面からの距離が、核の成型品外部からの距離を規定する成型品表面の外部基準面からの距離よりも充分に長いことを特徴とする、分割可能型の放出制御型成型品。
【請求項４】
更に、外層に含まれる賦形剤成分の特性により有効成分の放出制御を行うことを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の放出制御型成型品。
【請求項５】
外層に含まれる賦形剤成分が、主としてマトリックス型徐放基剤であることを特徴とする、請求項４に記載の放出制御型成型品。
【請求項６】
核に放出遅延特性を有する賦形剤成分を含有しないことを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の放出制御型成型品。
【請求項７】
複数のパルス型放出特性を有することを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の放出制御型成型品。
【請求項８】
圧縮成型法でのみ製造されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の放出制御型成型品。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、成型材料として、主として粉粒体を圧縮して製造する成型品に関するもので、具体的には、有効成分の制御された放出特性を保持する成型品に関するものである。
背景技術
近年、薬物療法においては、薬物の副作用の低減や消化管における吸収部位へのターゲッティング等、吸収過程のさらなる制御を目的として、いわゆる時間特異的放出制御製剤と呼ばれる固形製剤の開発が進められている。当該製剤は、広義には徐放性製剤、腸溶性製剤をも含むものであるが、一般的には、タイムラグ型製剤、或いはパルス型製剤と呼ばれる製剤を示すものである。
一般に、医薬品の場合、主薬と呼ばれる新薬候補化合物や市販医薬品の原薬（以下「主薬」と表す）は、様々な物理化学的及び生物薬剤学的特性を持つものがあり、その治療目的に応じた様々な主薬の放出制御（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ，ｉｎ  ｖｉｖｏ）の技術が必要となる。治療目的に即した医薬品の放出パターン（後述の溶出パターン、溶出特性と同意）を設定することで、▲１▼時間薬物治療による効力の向上と副作用の軽減、▲２▼大腸、直腸などでの局所放出による初回通過代謝の回避、▲３▼ペプチド性医薬品等の生物学的利用能の向上、▲４▼特定部位の局所治療  が可能となり、これらは、治療の合理化、適切化ばかりでなく、前述の例のような患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ）の向上にもつながる。そこで、このような主薬の放出制御を可能とする技術を確立するため、▲１▼多様な溶出パターンの創生、▲２▼精度の高い放出制御技術の構築、▲３▼溶出制御技術の小型化  が必要であると言われ続けている（小林：ＰＨＡＲＭ  ＴＥＣＨ  ＪＡＰＡＮ  ｖｏｌ．１７  Ｎｏ．１  ２００１）。
従来の時間特異的放出制御製剤の１つである、一定のラグタイムの後放出するシステムとしては、Ｕｅｄａ、Ｈａｔａらが開発したＴｉｍｅ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｅｘｐｌｏｓｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ（ＴＥＳ）がある（Ｈａｔａ，Ｕｅｄａ：ＰＨＡＲＭ  ＴＥＣＨ  ＪＡＰＡＮ  ｖｏｌ．４  １９８８）。当該製剤は、薬物層、膨潤層、水不溶性高分子層の３層コーティング構造を持つ製剤で、高分子被膜を通して外部からシステム内部へ浸入した水を膨潤剤が吸収、水和した結果発生した膨潤力による高分子被膜の崩壊により、速やかな薬物の放出を可能とする製剤である。また、別の時間特異的放出制御製剤としては、特開平７−２６５０号公報記載の、腸溶被膜を持つ外層とその内側に徐放化を可能とする内層、及び薬物を含む核からなる３層構造の製剤についても報告があり、本製剤も一定のタイムラグの後、速やかに溶出する製剤である。
また、前述の多層コーティングによる手法とは異なる方法により、時間特異的放出制御をしている製剤としては、ＲＰ  Ｓｈｅｒｅｒ社が開発したパルシンキャップ（Ｐｕｌｓｉｎｃａｐ）がある。本製剤は、不溶性のカプセルにハイドロゲルポリマー製プラグを装着しており、当該ゲルの長さにより放出時間を制御するものである。これはいずれも一定のラグタイムの後、速やかに主薬を放出する特性を保持している。しかし、これには特殊なカプセルを必要とし、その容量も限定があるなど実用面において課題も多い。
以上、従来のタイムラグ型製剤としての時間特異的放出制御製剤の一例をあげたが、これら製剤は多くの問題も抱えている。例えば、多層コーティングからなる時間特異的放出制御製剤は、各層のコーティング厚みにバラツキがあると、製剤の溶出特性にもバラツキを生じる。つまり、コーティング被膜の厚みを厳密に制御しない限り、溶出特性を厳密に制御することができないことを意味している。ところが、コーティングという製造方法を適用する限り、造膜のバラツキは不可避であり、具体的には、製剤ロット間でのフィルム層の厚みのバラツキのみならず、製剤１つを取ってみても、その部位により厚みが異なる（一般的に錠剤エッジ部分と他の部分の被膜厚みが異なり易い）のが現実である。このような点から、これら製剤は一般に、より均一なフィルムコーティングがし易い顆粒に適用されることが多く、錠剤そのものに適用することは、技術的に難しいと言わざるを得ない。また、コーティングを何層も重ねる方法は、製造コストの面からみても、煩雑かつ技術的にも難しく、一般的な溶出を示す製剤に比べ高コストとなることが問題である。
次に、溶出を複数繰り返すような放出特性（複数パルス）を持つ時間特異的放出制御製剤について述べる。前述のコーティングを繰り返す方法では、コーティングによる顆粒体積の増大を考慮した被膜厚み、或いはその中に主薬が存在する場合には、被膜厚みに応じた主薬濃度の調整も必要となり、更には、多層コーティングが増えれば製剤の小型化が困難になる等、精密な溶出制御を求めれば求めるほど、製造工程が煩雑かつ複雑となり、産業上成立し難くなる。
また、錠剤にコーティングを繰り返す従来の放出制御製剤の更なる問題点は、錠剤の分割（割錠）が出来ないことにある。医療現場において錠剤の分割は、薬物濃度を患者個人個人の薬物動態に合わせるための方法として繁用される手法である。通例、分割錠には錠剤表面に凹線（割線）が設けられており、その線に沿って分割することで半錠投与を可能とするが、コーティングにより作られた放出制御製剤は、その特性を維持するためには、分割は不可能である。つまり、分割すれば、分割面の個々のコーティング層が直接外部に露出してしまう為、薬物の放出をコントロールできなくなるからである。
一方、特開平８−１５７３９２号公報、特開２０００−１２８７７９号公報には、異なる溶出特性をもつ複数の顆粒を事前に調整し、その複数の顆粒を混合しカプセル等に詰めた製剤とすることで、タイムラグを持ち、かつ複数パルスを保持する製剤を開示している。しかし、本製剤における顆粒も、コーティングによる溶出バラツキの問題を抱えるばかりか、複数の異なる溶出特性を持つ顆粒からなることにより、溶出バラツキの問題がより顕在化することは明らかである。又、別の方法として、従来の有核錠の製法を繰り返すことにより、複数の核を層状に配置することも理論上可能である。つまり、あらかじめ有核錠として製造した錠剤を核として新たに有核錠とすることで多核有核錠を製造する方法であるが、本法では、核錠にある程度の大きさが要求されるため、錠剤の大型化は避けられない。例えば、１層目の核錠を６ｍｍφとし、その核錠を導入する錠剤の直径を１０ｍｍφとした場合（核錠６ｍｍφの両方に２ｍｍの隙間をあけて導入）、３層目まで同方法を繰り返すと、最終錠剤の大きさは１４ｍｍと小型化が不可能であるばかりか、一般的に嚥下可能と言われる錠剤径を逸脱してしまう。当然ながら、製造コストの面においても、より高コストとなることは避けられず、現実的であるとはいえない。また、コーティング型の放出製剤同様、構造上分割することは不可能である。
発明の開示
本発明者は、上記従来技術の問題を解決するために、コーティング法ではなく、簡易な直接打錠による製造方法で、有効成分の所望の放出制御パターンを安定して実現できる成型品を提供すべく鋭意検討を行った。その結果、成型品内部に、有効成分を含有する実質的に複数個である核を局在させることに着目して、これら複数個の核が特定の位置に局在する成型品を考えた。即ち、本発明は、外層と複数個の核とを有し、特定の位置に配置されたそれぞれの核の成型品外部からの距離により、核部分に含む有効成分の放出制御を行うことを特徴とする放出制御型成型品、または、外層と、部分的にくびれを有し実質的に複数個の核とみなしうる部分を有する核とを有し、特定の位置に配置された核とみなしうるそれぞれの部分の成型品外部からの距離により、核部分に含む有効成分の放出制御を行うことを特徴とする放出制御型成型品である。更に、本発明の放出制御型成型品について、分割可能型の放出制御型成型品とするために、分割後もその放出特性が維持できるような核及び割線の配置について検討した結果、分割後も、分割前の核の成型品外部からの距離が変わらないように、以下のように分割面を設定した成型品を考案するに至った。即ち、本発明の放出制御型成型品が複数個結合した構造を有し、結合面を分割面として分割可能であり、個々の単位成型品のいずれの核も、分割面からの距離が、核の成型品外部からの距離を規定する成型品表面の外部基準面からの距離よりも充分に長いことを特徴とする、分割可能型の放出制御型成型品である。
本発明の放出制御型成型品は、核用杵とその核用杵の外周の一部又は全部を取り巻く外杵との２重構造からなる杵を有する一体圧縮成型手段を用いて、容易に製造することができる。
一例としては、核を成型品外部側から内部に向かって直線的に点在させ、成型品が外部側から内部に向かって侵食されることを利用して、外層及び／又は核を外部側から順に溶解させることにより、所定の放出ピークを複数箇所有する放出制御型成型品とすることができる。
発明を実施するための最良の形態
本明細書においては、医薬品における活性成分（有効成分、主成分）や食品における主成分のみならず、成型品からの放出制御の対象となるあらゆる成分を便宜的に「有効成分」と表現し、有効成分以外の成分、即ち、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、凝集防止剤等、通常、製剤技術分野や成型品製造技術分野で常用される種々の添加剤をまとめて「賦形剤成分」と表現する。
本発明の放出制御型成型品は、外層と実質的に複数個の核とを有し、特定の位置に配置されたそれぞれの核の成型品外部からの距離により核部分に含む有効成分の放出制御を行うことを特徴とする成型品である。実質的に複数個の核とは、複数個の核である場合と、部分的にくびれを有し実質的に複数個の核とみなしうる部分を有する核である場合が考えられる。
ここで、複数個の核とは、文字通り、他の核と隔離された状態にある複数の核を表す（図１  Ｂ１〜Ｂ７参照）。一方、部分的にくびれを有し実質的に複数個の核とみなしうる部分を有する核とは、本明細書においては、図１のＡ１〜Ａ７に示すような形態である。即ち、核を繋がった一つの成型物として捉えた場合は１つの核となるが、１つの核形状の中に「くびれ」が存在することで、見かけ上いくつかの核が結合したような状態の核である。このような核においては、実際の投与環境においては、核周辺の外層成分の膨潤等により、実質的に核と核が隔離されたり、或いは放出速度が変化し、有効成分の放出パターンにおけるピークが複数となる。
尚、１つの成型品内に、部分的にくびれを有し実質的に複数個の核とみなしうる部分を有する核は、単独で又は複数存在する場合があり（図１  Ａ１〜Ａ７参照）、更には、別の通常核が混在している場合もあり（図１Ｃ−１参照）、本発明は、これらのすべての態様を含む。尚、これらは後述の分割可能型の放出制御成型品についても同様である。
本発明において、核又は核とみなしうる部分（以後まとめて核とする）の成型品外部からの距離とは、それらの核の成型品外部からの最短距離である。この最短距離を決める成型品表面又は成型品表面の起点を、核の成型品外部からの距離を規定する外部基準面とする。この外部基準面は、面である場合だけでなく、点として捉えられる場合もあり、また、複数存在する場合もある。本発明において、核は成型品表面上を含んだ成型品内部に配置される。核が配置される位置は、目的とする放出パターンにより決定されるものである。即ち、本発明の成型品の放出パターンは、各々の核が配置される位置により決まってくる。つまり、最初の放出は最も成型品外部に近い核からの放出となり、順次、成型品内部方向に向かって放出する。例えば、トローチ様のドーナツ状成型品の場合、外部基準面は、成型品外側の外周面だけでなく、内側の穴部分にも存在する場合が多い。また、核と核との放出タイムラグは、各々の核の成型品外部からの距離の差に依存するため、前記距離の差が大きければ、最初の放出から次の放出までの時間が長くなる。ここで、核の位置は、所望の放出パターンに従って自由に設定することができる。言うまでも無いが、放出ピークの数は核の数に依存している。具体的な核の配置例は図１に示すが、外部基準面を１つにして複数の核を成型品外部側から内部に向かって直線的に点在させるパターン（典型的にはＡ１，Ｂ２等）のみならず、外部基準面を複数設定して、いくつかの方向から配置させるパターン（典型的にはＢ４，Ｂ７等）等、多くの配置パターンがある。
本発明の分割可能型の放出制御成型品とは、前述の放出制御成型品が複数個結合した構造を有し、結合面を分割面として分割可能であり、個々の単位成型品のいずれの核も、分割面からの距離が、核の成型品外部からの距離を規定する成型品表面の外部基準面からの距離よりも充分に長いことを特徴とする。これは、分割面までの距離が外部基準面からの距離に比べて充分に長くない核が存在すると、分割することによって、当該核の外部基準面が分割面となり、成型品外部からの最短距離が変わる可能性があるからである。成型品の分割は、いつも均一に分割できるわけではないため、そのばらつきも見込んで、「充分に長い」という構成が必要となる。ここで、「充分に長い」とは、成型品のサイズにも左右されるが、例えば、少なくとも１ｍｍ以上長い、また、好ましくは、少なくとも２ｍｍ以上長いという程度と考えられる。このように、分割後の個々の成型品（単位成型品）の放出特性は、分割前の放出制御成型品の放出特性と同一のプロファイルを維持することになる。尚、複数個結合した構造を有するとは、実際に個々の単位成型品を結合させて製造したことを意味するものではなく、見かけ上、個々の単位成型品が結合されているような状態にあることを示す。同様に、結合面とは、実際に結合して製造された結合面ではなく、単位成型品の境界面として想定される、見かけ上の結合面である。また、本発明の分割可能型の放出制御成型品は、好ましくは分割位置に凹状の割線を有し、この割線の箇所で単位成型品に分割することができる。
分割可能型の放出制御成型品例としては、図９に示すような形態がある。図９のＡは、破線で示した分割面（割線の部位）から分割した場合、２つの放出制御成型品が得られる成型品例であり、図９のＢは、同様に４分割を可能とした成型品例である。図９のＣは、放出制御成型品を直線上に連続的に配置した連続体であり、割線を有する連結部位において個々の単位成型品への分割を可能とした成型品例である。尚、図９においては、矢印で外部基準面を示す。分割後又は分割前のいずれの成型品においても、核の成型品外部からの最短距離は、この外部基準面からの距離となる。また、当然のことながら、本分割可能型の放出制御成型品に用いる核は、複数個の核である場合と、部分的にくびれを有し実質的に複数個の核とみなしうる部分を有する核、あるいは、その両方が混在する場合が考えられる。
本発明においては、更に、使用する賦形剤成分により有効成分の放出制御を行うことができる。すなわち、有効成分を含有する核の成型品外部からの距離による放出制御に加えて、賦形剤成分による放出制御を併用することが可能である。賦形剤成分による放出制御とは、賦形剤成分の特性により、有効成分の放出速度を制御したり、放出タイムラグを制御したりするだけでなく、後述のように、部分的にくびれを有し実質的に複数個の核とみなしうる部分を有する核においても、重要な役割を果たす。ここで、有効成分の放出速度を制御する賦形剤成分は、核に含有させることも外層に含有させることもできる。
例えば、核に有効成分と徐放性の賦形剤成分を使用することで、有効成分の拡散速度が調節され、各パルスの放出を徐放型にすることもでき、更には、外層に溶解性の低い賦形剤成分を使用すると、各パルス間の放出タイムラグを長くすることができる。
また、外層の賦形剤成分に主としてマトリックス型徐放基剤を使用すると、部分的にくびれを有し実質的に複数個の核とみなしうる部分を有する核を採用するような本願発明の実施態様が特に有効となる。一般に、マトリックス型徐放基剤と有効成分からなる成型品の放出パターンは、通常錠剤のように急激に崩壊すること無く、成型品表面がゲル化しながら徐々に侵食されて成型品が小さくなるため、当該基剤を用いた場合、核を取り巻く外層成分の吸水による膨張、ゲル化、或いはそれらの組み合わせにより、核のくびれ部分が近接或いは接着することで、複数個の核と近似した機能を果たすことが出来る。つまり、吸水したマトリックス型徐放基剤は、その特性から、急激な有効成分の放出を防止すると共に、ゆっくりとした放出（徐放型の放出）にすることができるからである。マトリックス型徐放基剤としては、例えば、セルロース誘導体であるヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムや、それ以外にもポリビニルアルコール等がある。これらの成分は、単独で又は組み合わせて使用することができ、一般的な賦形剤成分と併用することもできる。
更に、通常の複数個の核を持つ成型品においても、上記性質を持つ基剤を外層に用いれば、マトリックス内での薬物の徐放型放出をしながら、全体の放出パターンとしては、複数の放出パルスを持つ製剤とすることもできる。逆に、外部から徐々に溶解させて核成分を放出させるには、外層に徐溶解性高分子等を用いればよく、当該成分としては、天然ポリマー類、合成ポリマー類、合成エラストマー類が上げられる（Ｐ３６ドラッグ・デリバリー・システムの実際  宮尾興平著）。例えば、ポリ乳酸や、乳酸−グリコール酸共重合体等がある。これらの成分についても、先のマトリックス基剤同様、単独で又は組み合わせて使用することができ、一般的な賦形剤成分と併用することもできる。
このように、本発明の成型品に用いる外層成分は、核からの有効成分の放出パターンに大きな影響を与える。一方、本発明における核は、一般には有効成分と賦形剤成分、あるいは実質的に有効成分のみからなる場合が想定される。前述のように、核にも外層のところで例示したのと同様の徐放性の賦形剤成分を使用することができるが、本発明の成型品は、個々の核の位置により放出が制御されているため、核からの有効成分の放出は早い方が好ましい。早い放出を可能とする成分としては、乳糖に代表される糖類や、崩壊剤としての機能も有する結晶セルロース等が挙げられる。逆に、核からの有効成分の放出を遅延させるような放出遅延特性を有する賦形剤成分を核に含有させて、核自身に放出遅延特性を持たせることは、核の位置による放出制御と重複するため、目的の放出特性を得ることが難しく好ましくない。尚、放出の遅延とは、有効成分そのものの放出特性等により放出速度が異なるため、厳密に規定することはできないが、本明細書においては、有効成分そのものの放出速度を故意に遅くすることを放出遅延と定義し、放出遅延特性を有する賦形剤成分とは、当該賦形剤により有効成分の放出速度を遅延させうる成分を示す。実際には、前述のマトリックス型徐放基剤等の高分子が挙げられるが、これに限定されるものではない。
以下に、本発明を、主として医薬品に適用する場合について述べる。
本発明における核（核とみなしうる部分も含む）の形状や大きさは、主として目的とする放出のパターンや放出量に依存した形状、大きさとすればよい。成型品全体の大型化を防止する上では、小さくすることが好ましいが、核を必要以上に小さくすることは、成型工程における核成分の充填を円滑に行う上で障害となりやすく、核成分における粉粒体物性の制限が厳しくなることから、小さすぎるのも好ましくない。結局、核が円形であれば３ｍｍ〜０．５ｍｍφであればよく、好ましくは２ｍｍ〜１ｍｍφになるよう設計すればよい。次に、核の形状においては、その形状は限定されるものでは無く、目的とする放出パターンに合った形状とすればよい。また、成型品内の核のそれぞれの形状、大きさを同一とする場合や、或いは同一でない場合等、種々の組み合わせが考えられるが、後記製造方法に記載した杵の杵先形状加工の難易性、或いは、製造工程時の粉粒体充填のし易さを考慮した形状、大きさとすることが好ましい。
一方、本発明の放出制御型成型品の形状、大きさは、前記核の形状、大きさにも左右されるが、掴み易いまたは燕下容易である形状、大きさとすることが好ましい。その形状は特に限定されないが、特に医薬品においては、円形もしくは楕円形の製剤とするのが好ましい。一方、その大きさは、例えば、円形錠であれば１３ｍｍφ以下であればよく、４ｍｍ〜１３ｍｍφ、好ましくは５ｍｍ〜１１ｍｍφ、更に好ましくは６ｍｍ〜９ｍｍφになるよう設計すればよい。
本発明の放出制御型成型品の外層及び核には、前記載と１部重複するが、所望により、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、凝集防止剤等（これらをまとめて賦形剤成分と定義済）、通常製剤技術分野で常用される種々の添加剤を配合してもよい。その添加量は、製剤技術分野で常用されている知見に基づく範囲で、問題なく使用することができる。また、有効成分は、核だけでなく外層にも添加することができ、常に有効成分の放出を継続的に維持しながら、ところどころに放出ピークをもつような放出パターンや、外層には核と異なる有効成分を含有させるような特殊なものも可能である。
本発明の放出制御型成型品の外層及び核には、有効成分として様々な薬物を含有することが出来る。当該製剤の放出特性を生かす薬物としては、早朝の狭心症の発作（胸の痛み）を予防薬であるニフェジピンや、がんの疼痛治療薬で連続した薬物の放出が求められる硫酸モルヒネ類が挙げられる。しかしながら、必ずしも、当該製剤の放出特性を考慮した薬物を選択する必要は無く、経口投与可能な薬物であれば、いずれを選択してもかまわない。
外層、核に含有させる成分は、そのまま使用することができるが、一旦常法により造粒して造粒粒状物を調製し、必要に応じて整粒して使用することもできる。また、造粒粒状物は、医薬品活性成分、機能性食品成分、或いは一般食品成分を不活性な担体上に結合剤とともにコーティングして調製することもでき、更には、造粒粒状物を徐放性被膜、タイムラグ被膜、腸溶性被膜、胃溶性被膜、水溶性被膜、糖衣等でコーティングしてもよい。
尚、本発明の放出制御型成型品は医薬品に限定されるものではなく、食品分野、サニタリー分野等にも応用することができる。核又は成型品全体の大きさ・形状、含有成分等は、それぞれの分野、目的に応じて決めればよい。また、経口摂取が可能なものに限定されるものではなく、サニタリー分野等では、溶液環境下において有効成分の放出を制御する成型品等も考えられる。
次に、本発明の放出制御型成型品の製造方法について、以下に詳細に説明する。
尚、本明細書においては、特に慣用的に粉末という用語を使用する部分を除き、成型材料として、粉末及び顆粒等を全て含めて粉粒体という用語を使用する。
本発明の放出制御型成型品は、核用杵とその核用杵の外周の一部又は全部を取り巻く外杵との２重構造（詳細は後述の杵構造の部分に示す）からなり、当該核用杵と外杵が、それぞれ摺動可能であり、圧縮操作が可能である杵を上下両方向に有する臼を備えた圧縮成型手段により、製造することができる。すなわち、本発明においては、有核タイプの成型品を１組の臼及び杵のみを用いて、一連の工程により圧縮成型することが可能である。そこで、本発明で実施される成型方法を一体成型法と呼ぶ。従来の有核成型品が、あらかじめ核を成型し、それを成型工程の途中に供給することにより製造していたため、それに対比する意味合いを持つ。
本一体成型法では、核の位置が所定の位置から外れることが無く、正確に局在させることが可能であることから、核の「ズレ」による放出パターンのバラツキといった問題を無くすことができる。即ち、本発明の放出制御型成型品は、多数の集合体として捉えた場合にその有用性がより明確となり、核の「ズレ」が存在しない放出制御型成型品の集合体とも表現される。尚、本明細書で、集合体とは、大量生産により製造された多数の成型品という意味合いをもち、具体的には、例えば１００個以上であり、場合によって１０００個以上、もしくは１００００個以上とすることもできる。本発明法では、核の大きさ・形状も自由に変更可能であることから、核の大きさ・形状に依存した放出制御、即ち、核に依存した有効成分の放出量の制御等が可能である。また、複数の核における有効成分の濃度を一定にして、核の大きさ、形状のみで各々の核の有効成分の放出量或いは放出パターンを変更することができる。
次に、本発明の放出制御型成型品の製造方法の最も好ましい態様と考えられる１例を、主に図２をもとに以下に詳細に説明する。尚、第一外層ＯＰ１用粉粒体、第二外層ＯＰ２用粉粒体等の表記は、異なる粉粒体を意味するために使用されているのではなく、部位を区別するために便宜的に用いている。また、核と言う表現は、前述の複数個の核及び／又は部分的にくびれを有し実質的に複数個の核とみなしうる核を含むものである。
まず、下核用杵５Ａ及び下外杵５Ｂを低下させた状態で（図２Ａ）、第一外層ＯＰ１用粉粒体を供給しながら下外杵５Ｂを上昇させ、下外杵５Ｂにより一部を囲まれる下核用杵５Ａ上の第一外層用空間２０１に、第一外層ＯＰ１用粉粒体を満たす（図２Ｂ）。必要に応じて下核用杵５Ａを上昇させて、余剰の第一外層用粉粒体を臼３外に排出した後、上核用杵４Ａ及び下核用杵５Ａを互いに相寄る向きに移動仮圧縮し（図２Ｃ）、第一外層を仮成型する。（外層成型工程）
次に、第一外層ＯＰ１の仮成型品を下核用杵５Ａと下外杵５Ｂにより保持したまま、必要に応じて下核用杵５Ａを低下させ、下外杵５Ｂにより一部を囲まれる第一外層ＯＰ１仮成型品上の核用空間２０２に核ＮＰ用粉粒体を供給する（図２Ｅ、Ｆ）。その後、必要に応じて下核用杵５Ａを上昇させて、余剰の核用粉粒体を臼３外に排出した後、上核用杵４Ａ及び下核用杵５Ａを互いに相寄る向きに移動仮圧縮し（図２Ｇ）、第一外層仮成型品と核を仮成型する。（外層核成型工程）
更に、第一外層と核の仮成型品を下核用杵５Ａと下外杵５Ｂにより保持したまま、下杵（下核用杵５Ａと下外杵５Ｂの両者もしくは下外杵５Ｂ）を低下させ（図２Ｉ）、臼３内の第一外層と核の仮成型品上及びその回りの第二外層用空間２０３に第二外層ＯＰ２用粉粒体を供給する（図２Ｊ、Ｋ）。第一外層仮成型品上に保持していた核の仮成型品が外層用粉粒体と外層仮成型品により一部が包含される状態にし（図２Ｋ）、必要に応じて余剰の第二外層ＯＰ２用粉粒体を臼３外に排出する（図２Ｌ）。尚、ここで、先に下外杵５Ｂを充分下げておいて、第一外層と核の仮成型品を見かけ上押し上げた状態にしてから、第二外層ＯＰ２用粉粒体を供給することもできる。その後、上杵（上核用杵４Ａと上外杵４Ｂ）及び下杵（下核用杵５Ａと下外杵５Ｂ）を互いに相寄る向きに移動し、第一外層と核と第二外層とからなる成型品全体を、必要に応じて予備圧縮（仮圧縮）を行い、最終的に本圧縮を実施する（図２Ｍ）。（全体成型工程）
図２Ｎは、完成した成型品を取り出す工程である。
尚、下外杵５Ｂを動かさずに、下核用杵５Ａのみを低下させてできる空間に第一外層粉粒体を供給する方法もある。
また、外杵の先端部（６Ｂ、７Ｂ）は、図３に示す完成品の円周上の縁７６に相当し、成型品の形態によっては平らであることもあるが、図２のように平らでない場合は、外層用粉粒体と核用粉粒体のコンタミネーションを防止するために、更に、第一外層ＯＰ１の供給後又はその圧縮成型時（仮成型時）もしくはその後、及び、核ＮＰの供給後又は第一外層ＯＰ１と核ＮＰの圧縮成型時（仮成型時）もしくはその後に、下外杵上７Ｂに残る残留粉粒体５７、５８を除去する工程（図２Ｄ、Ｈ）を追加するのが好ましい。本除去工程は、吸引、圧空噴射、ブラッシング、スクレッパー等、もしくはそれらの組み合わせにより実施することができる。これらを残留粉粒体除去手段という。
本発明の放出制御型成型品の製造方法は、前述の態様以外にも、種々の態様が考えられる。例えば、第一外層ＯＰ１用粉粒体で複数の核ＮＰ用粉粒体を収容可能なポット状の成型物を先に仮成型し、先のポット状の成型物に所定量の核ＮＰ用粉粒体を入れ、更に、第二外層ＯＰ２用粉粒体で覆った後圧縮する方法がある。また、核用粉粒体のみを仮成型して上核用杵と上外杵に保持し、第一外層ＯＰ１用粉粒体で満たされた下杵（下核用杵と下外杵）上に先の核を設置した後、核の周辺及び上方を第二外層ＯＰ２用粉粒体で覆って圧縮する方法等も考えられる。尚、上記別態様の製造方法の詳細は、本発明者らが先に出願したＷＯ／０１／９８０６７国際公開公報記載の製造方法を参考にされたい。尚、これらの製造方法は、いずれも、杵の作動方法や各種粉粒体の供給充填時期等が先の例とは異なるものの、第１例の製造方法に用いた杵臼と同様の杵臼にて実施可能な方法である。
本発明の放出制御型成型品の製造方法は、基本的には、前述のような上・下の杵と臼とがあれば、油圧式プレス機等により簡単に実施することができる。すなわち、本発明の工程順序に従い、上下の杵、もしくは核用杵、外杵を手動及び／又は自動にて所定位置まで動かし、目的とする粉粒体を充填した後、油圧式プレス機にて上下から挟み込むように押圧し、前述の一連の工程を行うことにより、簡単に実施することが出来る。他にも、以下に記載するような有核成型品の製造装置を使用して実施することもできる。
本発明の放出制御型成型品の製造装置は、従来から一般に用いられる回転式圧縮成型機、即ち、回転可能な回転盤を有し、該回転盤に臼孔を有する臼を設けるとともに、臼の上下両方向に上杵及び下杵を上下摺動可能に保持させておき、上杵及び下杵を互いに相寄る向きに移動させて、杵先を臼内に挿入した状態で押圧することにより、臼内に充填した粉粒体の圧縮操作を行う回転式圧縮成型機の機構及び構造の基本部分を採用している。更に、上杵及び下杵は、核用杵とその核用杵の外周の一部又は全部を取り巻く外杵との２重構造からなり、該核用杵と外杵がどちらも摺動可能であるとともに圧縮操作が可能な２重杵とし、当該２重杵の核用杵、外杵を動かす手段、及び、該核用杵、外杵の圧縮操作を可能とする手段を有し、前述の製造方法を一連の工程にて実施できるように組み上げられている。
即ち、本製造装置とは、回転可能な回転盤を有し、該回転盤に臼孔を有する臼を設けるとともに、臼の上下両方向に上杵及び下杵を上下摺動可能に保持させておき、上杵及び下杵を互いに相寄る向きに移動させて、杵先を臼内に挿入した状態で押圧することにより、臼内に充填した粉粒体の圧縮操作を行う回転式圧縮成型機において、上杵及び下杵のどちらも、核用杵とその核用杵の外周の一部又は全部を取り巻く外杵との２重構造からなり、該核用杵と外杵がどちらも摺動可能であるとともに圧縮操作が可能な２重杵とし、当該２重杵の核用杵、外杵を動かす手段、及び、該核用杵、外杵の圧縮操作を可能とする手段を有し、同一回転盤上において、核用粉粒体と外層用粉粒体のそれぞれの供給充填部位と、核用粉粒体及び／又は外層用粉粒体の圧縮成型部位と、成型品全体の圧縮成型部位を備えることを特徴とする製造装置である。本製造装置においては、通常、外層用粉粒体の供給充填部位は２箇所以上存在する。
尚、杵先の形状次第では、下外杵上及び／又は成型品上に残る残留粉粒体を除去する、残留粉粒体除去装置を有する場合もある。
本製造装置について、更に具体的に記載すれば、概ね下外杵により囲まれる下核用杵上の空間に第１粉粒体を供給する部位と、それに続く、上核用杵及び下核用杵による第１粉粒体の圧縮成型部位と、概ね下外杵により囲まれる下核用杵上（又は成型品上）の空間に第２粉粒体を供給する部位と、それに続く、上核用杵及び下核用杵による第２粉粒体の圧縮成型部位と、臼内の空間に最終粉粒体を供給する部位と、それに続く、上下の核用杵と外杵で成型品全体を圧縮成型する部位とを有することを特徴とする回転式圧縮成型機である。
本発明の放出制御型成型品の製造装置を更に詳細に説明するために、まず、従来からある回転式圧縮成型機から順次説明する。
回転式圧縮成型機は、図４に示すように、例えば、シャフト駆動のものにおいては、本体フレーム１１１の中央部に軸受１００により軸支された立シャフト１０１が配置してあり、この立シャフトはモータ１０２により回転駆動力を伝達され、この立シャフト近傍に、二つの機能部分に分けられる回転盤１０３が固定されている。更に、回転盤を挟むように、その上側部分に設けられて上杵を上下摺動可能に保持する上杵保持部１０４と、その下側部分に設けられて下杵を上下摺動可能に保持する下杵保持部１０５とが設けられ、回転盤１０３上には、臼１１４を着脱可能に嵌装するための臼取付孔１０６を同一円周上に複数個設けてなる臼部が存在する。上杵保持部１０４と下杵保持部１０５には、上杵及び下杵を摺動移動可能に保持する杵保持孔１０７が、それぞれ複数穿設されている。この回転盤において、下杵１０８と上杵１０９と臼１１４とが、各中心線を一致させて上下に配置されるように、それぞれの杵保持孔１０７と臼取付孔１０６が穿設されている。上杵１０９及び下杵１０８の軌道接触部位に対応する軌道１１０がそれぞれ設けてあり、この軌道上を後述する各カム等に係合案内させて、上下動するように構成してある。また、臼１１４には上杵１０９、下杵１０８の杵先を挿入させるための臼孔１１３が上下に貫通させてある。尚、図４において、１１２は圧縮ロール、１１５はホッパーである。
回転式圧縮成型機は、他に、シャフト駆動ではなく、回転盤にギヤを持つことで回転駆動力が伝達される、外接ギヤ駆動（エクスターナルギヤ方式）や内接ギヤ駆動（インターナルギヤ方式）のものも存在する。
次に、本発明で使用される２重構造の杵とその付随部分について説明する。
本発明で使用される２重杵は、核用杵とその核用杵の外周の一部又は全部を取り巻く外杵を有し、核用杵が外杵に囲まれない部分を除き、外杵外形が臼の内形に略同一な２重杵である。更に、該核用杵と外杵がどちらも摺動可能であるとともに、圧縮操作が可能である。ここで、核用杵と外杵は、両者が連動して摺動する部分を除くと、基本的にはそれぞれが独立して摺動可能である。又、基本的に当該杵においては、核用杵杵先は１つの核用杵が杵先で複数に分かれた構造であり、それぞれの核用杵杵先を独立の杵とはしていないが、これは複数核に同一の成型性を保持させる場合、圧縮時の圧力伝達量及び圧力伝達スピードを同一とすることができ好ましい。更には、杵の構造上複雑な形態とならず、杵製造及び杵作動の面においても有利である。尚、杵胴部分は一構造体で、杵先部分は別の構造体とし、胴部分と複数の杵先部分を固定することで一体化させるような杵構造とすることもできる。しかしながら、好ましくはないが、１つの核用杵の杵先を分岐させるのではなく、独立した複数の核用杵としてもよい。
杵先の具体的な形状の例としては、図１及び図９に示す成型品の形状がそのまま杵先形状を反映し、核を表す網掛け部分が核用杵となり、成型品の核以外（外層）の部分が外杵となる。また、図９の成型品上の分割面に割線を設ける場合は、杵表面に凸型の線を入れた杵を用いることで、成型品表面に凹型の窪みからなる割線を作ることができる。尚、割線は上杵、下杵いずれか、或いは両方に入れることができる。
杵の一例としては、図６に対応する杵で、図７に示すような構造の杵を例示することができる。この杵は、核用杵５Ａ、外杵５Ｂ、外杵圧縮ヘッド７８、核用杵圧縮ヘッド７９、外杵上下摺動調節ロール７３を有している。圧縮工程では、主として核部分の圧縮を核用杵圧縮ヘッド７９を圧縮ロール（４５、４７、４９、５１  図６）により押圧することで行い、核部分以外の圧縮を、外杵圧縮ヘッド７８を圧縮ロール（６８、７０  図６）により押圧することで行う。このようにして、核用杵、外杵の圧縮操作を可能にしている。
また、核用杵の上下摺動運動は、主として核用杵軌道と核用杵底部３７（核用杵圧縮ヘッド７９と同一部位）により通常の方法で制御しているが、外杵の上下摺動運動を可能とするため、外杵軌道と直接接触する上下摺動調節ロール７３を設けている。好ましくは、該ロール内にベアリング７７を複数配することで、該ロールを回転可能とし、外杵のスムーズな上下摺動運動を可能としている。
ここで、この上下摺動調節ロール７３を外杵圧縮ヘッド７８の外側に配し、上下摺動調節ロール７３と外杵圧縮ヘッド７８を分離することで、圧縮時に圧縮ロールが外杵圧縮ヘッド７８のみに加圧し、上下摺動調節ロール７３には直接加圧しない構造とし、上下摺動調節ロール７３内のベアリング７７が破損することを防止している。圧縮操作においては、より核用杵側にて外杵への加圧ができることから、圧縮ロールからの圧力を効率的に粉粒体に伝達することを可能としている。また、核用杵と外杵の圧縮ロール接触部位（外杵圧縮ヘッド７８と核用杵圧縮ヘッド７９）を上下に離すことにより、核用杵用と外杵用の圧縮ロールが干渉することを防止している。
図７は下杵であるが、上杵についても基本構造は同様である。尚、下杵と上杵との相違点は、上杵は臼内に挿入される杵先部分が短くなること、上と下の杵の動きが異なるため、杵の動きを規定する部分（杵内部の空間等）が異なること等である。
本発明で使用される２重杵は、他に、核用杵、外杵のそれぞれの動きを逆に制御する杵も考えられる。すなわち、核用杵の動きを上下摺動調節ロールと軌道にて制御し、外杵の動きを杵底部と軌道にて制御するものである。当該杵は、核用杵、外杵のそれぞれの動きを逆に制御していること以外は、上記図７の杵と同様のことが当てはまり、説明は省略する。
次に、本発明の放出制御型成型品の製造装置、即ち回転式圧縮成型機として、前記の製造方法（図２）に対応する装置の１態様について、主に図５、６、及び、必要に応じて図２を用い、その各部の動きと共に詳細に説明する。
回転盤上で見ると、図５に示すように、粉粒体供給部８、９、１０、粉粒体充填部１１、１２、１３、粉粒体擦切部１４、１５、１６、圧縮成型部１７、１８、１９、２０、残留粉粒体除去部２１、２２、及び、製品取出部２３が、回転盤１の回転方向に沿って設置されている。
各機構に分けて説明するならば、粉粒体供給部（８、９、１０  図５）は、供給する粉粒体の順番により、第一外層ＯＰ１用粉粒体を供給する部位８、核ＮＰ用粉粒体を供給する部位９、および第二外層ＯＰ２用粉粒体を供給する部位１０に分けられ、それぞれの粉粒体を満たしたホッパー２４、２５、２６からの自然落下、もしくは、定量供給機（図示せず）による粉粒体供給がなされる。
粉粒体供給部により供給された各粉粒体は、次に粉粒体充填部（１１、１２、１３  図５）に送り込まれる。粉粒体充填部は、第一外層ＯＰ１、核ＮＰ、第二外層ＯＰ２に用いる各粉粒体を、第一外層用空間２０１、核用空間２０２、又は第二外層用空間２０３内（図２参照）に充填するための部位である。ここは、粉粒体供給部から供給されたそれぞれの粉粒体を、回転盤１上に設けられ粉粒体貯留と粉粒体供給の両機能を持ったオープンフィードシュー２７、２８、２９にて一定量に保持し、下核用杵５Ａをフレーム３４に設けた低下器３０、３１、３２により、また、場合によっては、下外杵５Ｂを下外杵軌道３６に設けた低下器３３により降下させることで、フィードシュー２７、２８、２９に保持された粉粒体を、第一外層用空間２０１、核用空間２０２または第二外層用空間２０３内（図２参照）に導入するようにしたものである。
詳述すれば、第一外層ＯＰ１用粉粒体の充填は、回転盤１上の第一オープンフィードシュー２７内で、下核用杵５Ａ及び下外杵５Ｂを降下させることにより行う（図２Ａ）。ここでは、下核用杵５Ａ及び下外杵５Ｂを降下させた状態で、第一外層ＯＰ１用粉粒体の充填中、或いは充填終了後に、下外杵５Ｂを、下外杵最先端部が回転盤１の表面と同じ高さとなるよう設置された下外杵軌道３６上を、下外杵上下摺動調節ロール７３を用いて移動させることにより、回転盤との高さを一定に保持する（図２Ｂ）。一方、下核用杵５Ａは、フレーム３４上に設けた下核用杵軌道３５上を、下核用杵底部３７（図７の核用杵圧縮ヘッド７９と実質的に同一部位）により移動させ、更に、下核用杵軌道３５上に設けた第一核用杵低下器３０を用いて、所定の位置に調節する。こうして、概ね下外杵５Ｂに囲まれる下核用杵５Ａ上の第一外層用空間２０１内に、第一外層ＯＰ１用粉粒体を導入するものである。
次に、核ＮＰ用粉粒体の充填は、回転盤１上の第二オープンフィードシュー２８内で、下核用杵５Ａを所定量上昇させ、更には、下外杵５Ｂを、下外杵５Ｂ最先端部が回転盤１の表面と同じ高さとなるよう設置された下外杵軌道３６上を、下外杵上下摺動調節ロール７３を用いて移動させることにより、回転盤との高さを一定に保持する（図２Ｅ〜Ｆ）。一方、下核用杵上端面７Ａ上に第一外層仮成型品を保持した下核用杵５Ａは、フレーム３４上に設けた下核用杵軌道３５上を下核用杵底部３７により移動させ、更に、下核用杵軌道３５上に設けた第二核用杵低下器３１を用いて降下させる。こうして、概ね下外杵５Ｂに囲まれる第一外層仮成型品上の核用空間２０２内に、核ＮＰ用粉粒体を導入するものである。
更に、第二外層ＯＰ２用粉粒体の充填は、回転盤１上の第三オープンフィードシュー２９内で、仮成型した第一外層ＯＰ１と核ＮＰを保持したままの下核用杵５Ａと下外杵５Ｂの両者もしくは下外杵５Ｂを降下させることにより行う（図２Ｉ、Ｊ）。ここでは、下外杵５Ｂは、下外杵軌道上３６に設けた下外杵用低下器３３を用いて降下させる。また、下核用杵５Ａは、フレーム３４上に設けた下核用杵軌道３５上を下核用杵底部３７により移動させ、下核用杵軌道３５上に設けた第三核用杵低下器３２を用いて降下させる。こうして、下核用杵５Ａと下外杵５Ｂの両者もしくは下外杵５Ｂのみを降下させることにより、臼３内の第一外層ＯＰ１と核ＮＰの仮成型品上及びその回りに生じる第二外層用空間２０３内に、第二外層ＯＰ２用粉粒体を導入するものである。
尚、図６においては、第三オープンフィードシュー２９が他のオープンフィードシューより大きく記載されているが、これは詳細に記載するためである。また、オープンフィードシューの代わりに、攪拌羽根を用いて粉粒体を臼内に強制充填する攪拌フィードシュー（前記オープンフィードシューと同じ位置に設置される。図示せず）を用いることもできる。
粉粒体充填部で粉粒体が充填された臼、杵は、次に、粉粒体擦切部（１４、１５、１６  図５）に入る。粉粒体擦切部は、上記のように供給、充填された、第一外層ＯＰ１用粉粒体、核ＮＰ用粉粒体、第二外層ＯＰ２用粉粒体のそれぞれを一定量に調節する。即ち、下外杵軌道３６、下核用杵軌道３５により、下核用杵５Ａもしくは下核用杵５Ａと下外杵５Ｂの両者を所定位置まで上昇させることにより、所定の空間から溢れ出した余剰の各粉粒体を擦切板３８、３９、４０により擦り切り、除去するようにしたものである。
詳述すれば、第一外層ＯＰ１用粉粒体の擦切は、回転盤１上の第一オープンフィードシュー２７に付属の擦切板３８にて行われる。ここでは、下外杵５Ｂの最先端部が回転盤と同一平面となる状態で、下核用杵５Ａを所定位置まで上昇させて、第一外層用空間２０１に充填された第一外層ＯＰ１用粉粒体の余剰分を該空間から溢れ出させる。更に、溢れ出した第一外層ＯＰ１用粉粒体をオープンフィードシュー２７に付属した擦切板３８により擦り切り、充填された第一外層ＯＰ１用粉粒体を一定量に出来るよう構成したものである（図２Ｂの前後）。
次に、核ＮＰ用粉粒体の擦り切りも、第一外層の場合と同様に、回転盤１上の第二オープンフィードシュー２８に付属の擦切板３９にて行われる。ここでは、下外杵５Ｂの最先端部が回転盤と同一平面となる状態で、下核用杵５Ａを所定位置まで上昇させることにより、核用空間２０２に充填された核ＮＰ用粉粒体の余剰分を該空間から溢れ出させる。更に、溢れ出した核ＮＰ用粉粒体を第二オープンフィードシュー２８に付属の擦切板３９により擦り切り、充填された核ＮＰ用粉粒体を一定量に出来るよう構成したものである（図２Ｆの前後）。
また、第二外層ＯＰ２用粉粒体の擦り切りも、第一外層、核の場合と同様に、回転盤１上の第三オーブンフィードシュー２９に付属の擦切板４０にて行う。ここでは、下核用杵５Ａを、または、下核用杵５Ａ及び下外杵５Ｂの両者を所定位置まで上昇させて、下核用杵５Ａと下外杵５Ｂにより保持していた第一外層と核の仮成型品を臼３に供給された第二外層ＯＰ２用粉粒体内に押し上げ、余剰の第二外層ＯＰ２用粉粒体を溢れ出させる。更に、溢れ出した第二外層ＯＰ２用粉粒体を第三オープンフィードシュー２９に付属の擦切板４０により擦り切り、充填された第二外層ＯＰ２粉粒体を一定量に出来るよう構成したものである（図２Ｋの後）。
粉粒体が所定量に充填された臼、杵は、次に、圧縮成型部（１７、１８、１９、２０  図５）に入る。圧縮成型部は、所定部位に所定量供給された第一外層ＯＰ１用粉粒体、核ＮＰ用粉粒体、第二外層ＯＰ２用粉粒体のいずれか、もしくはこれら（仮成型品も含む）の２つ以上の組み合わせを、フレーム３４に保持されている圧縮ロール（４４〜５１、６７〜７０）にて、仮圧縮もしくは本圧縮するものである。
詳述すれば、第一外層ＯＰ１用粉粒体または、第一外層ＯＰ１仮成型品と核ＮＰ用粉粒体の仮圧縮は、上核用杵４Ａと下核用杵５Ａの押圧によって行われる。ここでは、上核用杵軌道５２上に具備した上核用杵降下カム４１、４２により上核用杵４Ａを降下させ、好ましくは、併せて、上外杵軌道５６上に具備した上外杵降下カム５３、５４により上外杵４Ｂも所定位置まで降下させ、上核用杵４Ａ杵先を臼３内の下核用杵５Ａ上、下外杵５Ｂにより概ね囲まれる空間に挿入させる。このようにして、所定の空間内に充填された第一外層ＯＰ１用粉粒体、または第一外層ＯＰ１仮成型品と核ＮＰ用粉粒体を上下から拘束し、上仮圧縮ロール４４、４６と下仮圧縮ロール４５、４７により挟み込むように押圧することによって仮圧縮品を成型する（図２Ｃ、図２Ｇ）。尚、好ましくはないが、最初の第一外層ＯＰ１用粉粒体の圧縮成型部は、省略することも可能である。
また、第一外層ＯＰ１と核ＮＰの仮成型品と第二外層ＯＰ２用粉粒体の予備圧縮（仮圧縮）は、上核用杵４Ａ及び上外杵４Ｂ（上杵）と下核用杵５Ａ及び下外杵５Ｂ（下杵）との押圧によって行われる。上核用杵４Ａと上外杵４Ｂを臼３内に挿入させるため、上核用杵軌道５２上に具備した上核用杵降下カム４３及び上外杵軌道５６上に具備した上外杵降下カム５５により、上核用杵４Ａ及び上外杵４Ｂを所定位置まで降下させ、その杵先を臼３内に挿入する。このように、第一外層ＯＰ１と核ＮＰの仮成型品と第二外層ＯＰ２用粉粒体とを上下挟み込むように拘束し、上核用杵用予備圧縮ロール４８、上外杵用予備圧縮ロール６７、下核用杵用予備圧縮ロール４９、下外杵用予備圧縮ロール６８にて、予備的に押圧成型するものである。
予備圧縮（仮圧縮）に続く本圧縮は、前述の予備的に押圧成型した成型品をそのまま、上核用杵用本圧縮ロール５０、上外杵用本圧縮ロール６９、下核用杵用本圧縮ロール５１、下外杵用本圧縮ロール７０により、本格的に押圧成型するものである（図２Ｍ）。尚、好ましくはないが、前記、第一外層ＯＰ１と核ＮＰの仮成型品と第二外層ＯＰ２用粉粒体の予備圧縮部を省略して、この本圧縮部のみとすることも可能である。
次に、残留粉粒体除去部（２１、２２  図５）は、第一外層ＯＰ１もしくは核ＮＰ用粉粒体の仮圧縮部位、もしくはその直後の部位に設置されている。図２に示すように、仮圧縮工程もしくはその直後において、下外杵５Ｂの最先端面と同じ高さを維持した状態に下外杵５Ｂを保持し、下外杵上端面７Ｂ上に残った第一外層ＯＰ１用粉粒体５７または核ＮＰ用粉粒体５８を、吸引及び／又は圧空噴射等により除去するものである。
詳述すれば、図２に示す下外杵５Ｂの上端面７Ｂは、図３に示す完成品の円周上の縁７６（斜角）に相当し、当該部位に残留粉粒体５７、５８が残る。該残留粉粒体５７、５８は、回転盤１に設けたオープンフィードシュー及び攪拌フィードシューの擦切板３８、３９で擦り切り除去することが不可能であり、残留粉粒体を除去しない場合、第一外層ＯＰ１用粉粒体と核ＮＰ用粉粒体のコンタミネーション、及び、核ＮＰ用粉粒体と第二外層ＯＰ２用粉粒体のコンタミネーションが危惧される。そのため、実施態様においては、仮圧縮の工程の後に、回転盤１上に具備した第一残留粉粒体除去部２１及び第二残留粉粒体除去部２２により、残留粉粒体５７、５８を除去するものである（図２Ｄ、Ｈ）。残留成型材料除去部を構成する残留粉粒体除去機構は、例えば図８に示すように、回転盤１上に臼及び杵を挟み込むような形で回転盤面に平行に配し、臼表面に四方から圧空を噴射する圧空噴射ノズル６０と、残留粉粒体を吸引する吸引孔５９を配した吸引ボックス７５、６１とを配したものである。圧空噴射ノズル６０は、杵臼に対して四方から噴射し、更に臼面に近い吸引孔５９により残留粉粒体を吸引するため、残留粉粒体が外部に飛び散ることがなく、残留粉粒体５７、５８を確実に除去することが可能となる。
別の残留粉粒体を除去する方法としては、下外杵５Ｂ内部の空間に仮成型品を保持した状態で、上核用杵４Ａ又は上核用杵４Ａと上外杵４Ｂを上昇させ、下外杵上端面７Ｂ及び／又は仮成型品上に残った第一外層ＯＰ１用粉粒体または核ＮＰ用粉粒体を、臼上端面（回転盤に垂直な方向）から臼全体を吸引することにより除去する方法である。尚、当該方法は、仮成型品が吸引により吸い込まれないことが必須となり、外層成型工程、外層核成型工程の仮圧縮操作を省略することはできない。尚、この残留粉粒体除去部は、場合によっては省略されることもある。特に、表面が平らな成型品を作成する場合は、外杵の表面も平らであるので、残留粉粒体除去部は不要である。
最終的に成型された成型品は、成型機外に排出するため製品取出部（２３  図５）に送られる。製品取出部は、下核用杵５Ａ及び下外杵５Ｂの上昇により製品をせり上がらせ、シュート７２に導くスクレッパー７１を用いて、製品を取り出すよう配したものである。
詳述すれば、上核用杵４Ａと上外杵４Ｂとを、上核用杵上昇カム６２と上外杵上昇カム６３とにより上がり傾斜面に沿わせながら上昇させることにより、その杵先を臼３から抜き取り、更に、下核用杵押上レール６６と下外杵押上レール６５を用いて、下核用杵５Ａと下外杵５Ｂを上方に押し上げ、臼３内の成型品６４を完全に臼３外に押出すものである。尚、ここで、成型品を取り出しやすくするために、下外杵５Ｂ先端面を回転盤面と同一水準となるよう保持し、下核用杵５Ａをそれよりも少し上方に押し上げるのが好ましい（図２  Ｎ）。押出された成型品６４は、回転盤１外に排出するため、スクレッパー７１を用いてかき取り、その後シュート７２に導くことによって製品を取り出すよう配したものである。
図６に示す本発明の装置において、核用杵、外杵を動かす手段とは、軌道（下外杵軌道３６、下核用杵軌道３５、上外杵軌道５６、上核用杵軌道５２）、低下器（第一核用杵低下器３０、第二核用杵低下器３１、第三核用杵低下器３２、下外杵用低下器３３）、上昇カム（上核用杵上昇カム６２、上外杵上昇カム６３）、降下カム（上核用杵降下カム４１、４２、４３、上外杵降下カム５３、５４、５５）、押し上げレール（下核用杵押上レール６６、下外杵押上レール６５）及び、上下摺動調節ロール（下外杵上下摺動調節ロール７３、上外杵上下摺動調節ロール７４）、核用杵底部３７、ベアリング７７を指す。また、核用杵、外杵の圧縮操作を可能とする手段とは、圧縮ロール（上仮圧縮ロール４４、４６、下仮圧縮ロール４５、４７、上核用杵用予備圧縮ロール４８、上外杵用予備圧縮ロール６７、下核用杵用予備圧縮ロール４９、下外杵用予備圧縮ロール６８、上核用杵用本圧縮ロール５０、上外杵用本圧縮ロール６９、下核用杵用本圧縮ロール５１、下外杵用本圧縮ロール７０）及び、図７における、外杵圧縮ヘッド７８、核用杵圧縮ヘッド７９を指す。尚、これらは、装置本体だけでなく、杵側の要因も含んでいる。
【実施例】
以下、実施例をもって本発明に係る放出制御型成型品を具体的に説明する。
試験例１
［製造例１］
使用した杵は、杵先部分が外側から中心部に向かって概ね１ｍｍ間隔で３つ配置された、一辺が２ｍｍ×３ｍｍ、１ｍｍ×３ｍｍ、１ｍｍ×１ｍｍの長方形又は正方形である核用杵と、その核用杵の外周を取り巻く外径１０．０ｍｍφの外杵との２重構造を持ち、押圧可能な平型フチ角の杵である。前記杵を上下に配置した臼を使用し、以下の操作を行った。それぞれの杵表面に、少量のステアリン酸マグネシウム（太平化学産業社製）を塗布した。下核用杵を低下させた状態で、下外杵により囲まれる下核用杵上の空間のそれぞれに、ヒドロキシプロビルセルロースを成型品の外側から中心部に向かって、３２ｍｇ、１６ｍｇ、８ｍｇ（日本曹達製：ＨＰＣ−Ｌ）供給した。上核用杵及び下核用杵を互いに相寄る向きに移動し、表面が平らとなる程度に手動にて仮圧縮した。次に、下核用杵を低下させた状態で、先のヒドロキシプロビルセルロース仮成型品上の、下外杵により囲まれる空間に、外側から中心部に向かってテオフィリン８ｍｇ、４ｍｇ、２ｍｇ（静岡カフェイン工業社製：「日局」テオフィリン）を供給した。上核用杵及び下核用杵を互いに相寄る向きに移動し、表面が平らとなる程度に、先と同様手動にて仮圧縮した。更に、下杵を低下させた状態で、臼内の、ヒドロキシプロビルセルロースとテオフィリンからなる成型品上及びその周りの空間に、残りのヒドロキシプロビルセルロース３５２ｍｇを供給し、テオフィリン仮成型品がヒドロキシプロビルセルロースで完全に包含された状態とした。そして、上杵及び下杵を互いに相寄る向きに移動し、今度は油圧式ハンドプレス機（島津製作所社製：ＳＳＰ−１０Ａ）を用いて、約０．５トンの圧縮圧で打錠した。錠剤重量は１錠４２１ｍｇ、錠剤硬度は１３ｋｇであった。
［放出特性の評価］
製造例１の成型品の放出特性は、日本薬局方第１３改正一般試験法溶出試験法に準じ評価を実施した。尚、試験液は精製水とし、錠剤が試験容器に付着することを防止するため、「日局」に準じたシンカー内に成型品を入れて、溶出試験を実施した。溶出したテオフィリン量は、溶出試験機（富山科学社製：ＮＴＲ−６１００Ａ）により所定量サンプリングした検液について、フローセルＵＶシステム（島津製作所製：ＵＶ−１６００）により吸光度を測定し、溶出量を算出した。結果を図１０に示す。
図１０から、３．５時間、６．５時間、９時間に３つの放出ピークがあることがわかった。更に、最初のピーク面積に比べ、次のピーク、更にその次のピークが縮小していることがわかった。これは、核内に添加したテオフィリン量に依存した放出をしているためであり、核の大きさ（テオフィリン添加量）の違いが放出特性に反映されているものであると判断した。尚、溶出開始後７〜８時間付近に掛けて、核と核の間、即ち、賦形剤の溶解が進んでいる間において、テオフィリンの溶出が観察されたが、これは、本試験に用いた賦形剤がゲルマトリクスを作るヒドロキシプロピルセルロースであり、ゲルマトリクスを通した有効成分の拡散によるものと考えられた。
このように、多層コーティング被膜を持たず、なおかつ、核の位置と形状を調節することで、時間に依存した放出と、更にはその放出量をも簡単に制御できる成型品を得るに至った。
試験例２
試験例１は、精製水による溶出試験（中性付近のｐＨでの溶出試験）を実施したが、次に、胃液で解けず腸内で溶解するいわゆる腸溶性賦形剤（オイドラギット）を用いて、胃液条件下と腸内条件下を想定した試験条件にて評価を実施した。
［製造例２］
使用した杵は、杵先部分が外側から杵中心部に向かって１．５ｍｍφの核用杵杵先部分が３つ等分配置（図１のＢ−２のタイプ）された核用杵と、その核用杵の外周を取り巻く外径１０．０ｍｍφの外杵との２重構造を持ち、押圧可能な平型フチ角の杵である。前記杵を上下に配置した臼を使用し、以下の操作を行った。それぞれの杵表面に、少量のステアリン酸マグネシウム（同上）を塗布した。下核用杵を低下させた状態で、下外杵により囲まれる下核用杵上の空間のそれぞれに、オイドラギット（オイドラギットＬ１００−５５、樋口商会）をそれぞれ２０ｍｇづつ供給し、上核用杵及び下核用杵を互いに相寄る向きに移動し、表面が平らとなる程度に手動にて仮圧縮した。次に、下核用杵を低下させた状態で、先のオイドラギット仮成型品上の、下外杵により囲まれる空間に、外層側から中心部に向かってテオフィリン１０ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ（同上）を供給した。上核用杵及び下核用杵を互いに相寄る向きに移動し、表面が平らとなる程度に、先と同様手動にて仮圧縮した。更に、下杵を低下させた状態で、臼内の、オイドラギットとテオフィリンからなる成型品上及びその周りの空間に、残りのオイドラギット３２０ｍｇを供給して、テオフィリン仮成型品がオイドラギットで完全に包含された状態とした。上杵及び下杵を互いに相寄る向きに移動し、今度は油圧式ハンドプレス機（同上）を用いて、約０．４トンの圧縮圧で打錠した。錠剤重量は１錠４０２ｍｇ、錠剤硬度は１４Ｋｇであった。
［放出特性の評価］
製造例２の成型品の放出特性の評価は、試験例１に準じ実施した。
まず、始めに本製剤の酸性域（胃液条件下を想定）での溶出性を評価するため、溶出試験液として第１液（ｐＨ１．２）を使用して評価を実施した（図示せず）。その結果、第１液で２時間の溶出試験を実施したが、全く溶出は認められず、本製剤が充分な耐胃液性を保有していることがわかった。
次に、アルカリ域（腸内条件下を想定）での溶出性を評価するため、溶出試験液として第２液（ｐＨ６．８）を使用して評価を実施した（図１１）。その結果、１．５時間、５．５時間、８．５時間に３つの放出ピークがあることがわかった。更に、個々のピークの大きさの違いから、核内に添加したテオフィリン量に依存した放出をしていることが合わせて確認された。
以上のことから、直接打錠法による本製剤においても、従来技術にあるような、腸溶性被膜としての機能を持ちながら、かつ一定の間隔で有効成分の放出が可能な成型品を得ることができた。
以上、本発明の放出制御成型品について詳細に説明してきたが、本発明の技術的範囲は、上記した実施形態によって限定されるものではない。
産業上の利用の可能性
本発明は、多層コーティング等の従来の煩雑な製造方法により作られる放出制御成型品とは異なり、成型品内部に、有効成分を含有する実質的に複数個である核を局在させた成型品であるため、粉粒体から一度に成型品を成型することができる。そのため、生産効率がよいだけでなく、特定位置に核を配置できるため、出来上がった成型品のばらつきも極めて少なく、品質が保証された精度の高い放出制御成型品を製造することができる。つまり、食品や医薬品等、様々な分野で放出制御成型品を産業として成り立たせることができ、中でも、成型品に精度が要求される医薬品分野には最適である。
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明の放出制御成型品のバリエーションを示す図で、出来上がった成型品の断面を示す。網掛け部分が核、それ以外の部分が外層を表している。Ａシリーズは部分的にくびれを有し実質的に複数個の核とみなしうる部分を有する核を有する成型品例。Ｂシリーズは複数個の核を有する成型品例。Ｃは、前記Ａ，Ｂの両タイプの核が混在している成型品例。尚、本図はそのまま、本成型品の製造に使用する２重構造の分割杵先端部の例ともなる。その場合、網掛け部分が核用杵、それ以外の部分が外杵を表す。
第２図は、本発明の放出制御型成型品の製造方法の一例を示す杵先作動説明図である。便宜上、核用杵のみ斜線で示しているが、断面としての斜線は省略している。
第３図は、本発明の放出制御型成型品の一例で、（Ａ）側面模式図、（Ｂ）上面図、（Ｃ）２分割品の斜観図である。
第４図は、一般的な回転式圧縮成型機の全体正断面図である。ただし、杵、立シャフト及びホッパーは断面として表示していない。
第５図は、本発明の放出制御型成型品を製造可能な回転式圧縮成型機の一態様における回転盤上を示す模式的な平面図である。
第６図は、本発明の放出制御型成型品を製造可能な回転式圧縮成型機の一態様で、回転盤を展開して上下の杵の作動メカニズムを示す、一部断面部分も含む模式図である。
第７図は、本発明の放出制御型成型品を製造可能な２重構造の杵（下杵）の一例を示す、（Ａ）正面模式図、（Ｂ）正面断面図、（Ｃ）側面図、（Ｄ）杵先正面図である。
第８図は、本発明の残留粉粒体除去装置を示す図で、（Ａ）が鳥観図、（Ｂ）が上面図である。
第９図は、本発明の分割型放出制御成型品のバリエーションを示す図で、出来上がった成型品の断面を示す。網掛け部分が核、それ以外の部分が外層、破線が分割面を表している。また、矢印は外部基準面を示す。Ａシリーズは２分割を目的とした成型品例。Ｂシリーズは４分割を目的とした成型品例。Ｃシリーズは分割型放出制御成型品の連続体例である。尚、本図はそのまま、本成型品の製造に使用する２重構造の分割杵先端部の形態例ともなる。その場合、網掛け部分が核用杵、それ以外の部分が外杵を表し、破線が割線を形成するための凸型の線を表す。
第１０図は、外層にヒドロキシプロピルセルロースを用いた製造例１の放出制御型成型品の精製水による溶出パターン図。クローズサークルはテオフィリンの溶出率（％）、オープンサークルは単位時間あたりのテオフィリンの溶出率（％）を示す。
第１１図は、外層にオイドラギットを用いた製造例２の放出制御型成型品の試験液第２液（ｐＨ６．８）による溶出パターン図。クローズサークルはテオフィリンの溶出率（％）、オープンサークルは単位時間あたりのテオフィリンの溶出率（％）を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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