(57)【要約】式（１）：2003091216.tif 000023〔式中、ｍおよびｎはそれぞれ０〜４の整数を表し、ｍ＋ｎ＝４である。Ｌはシクロアルキル基、置換シクロアルキル基、芳香族基、または置換芳香族基を、Ｙはアリール基または置換アリール基を、Ｒは、水素原子、アルキル基等を、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、およびＲ３６は、同一または異なって、複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基等を表す。〕で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩は、ＡＣＡＴ阻害活性を有し、高脂血症や動脈硬化等の治療剤として有用である。
2003091216.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
2003091216.tif 000021
〔式中、ｍおよびｎはそれぞれ０〜４の整数を表し、ｍ＋ｎ＝４である。
Ｌはシクロアルキル基、置換シクロアルキル基、芳香族基、または置換芳香族基を表す。
Ｙはアリール基または置換アリール基を表す。
Ｒは、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、芳香族基、置換芳香族基、または式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２（Ｒ２は、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、芳香族基、または置換芳香族基を表す。）で表される基を表す。
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、およびＲ３４は、同一または異なって、複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、水酸基、アルコキシ基、アラルキルオキシ基を表すか、Ｒ３１とＲ３２、またはＲ３３とＲ３４のいずれかまたは両方が一緒になってオキソ基を表す。
Ｒ３５およびＲ３６は、同一または異なって、複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、または置換アルキル基を表すか、Ｒ３５とＲ３６が一緒になってオキソ基を表す。〕で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｙがフェニル基または置換フェニル基である、請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｌが置換フェニル基である、請求項２記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｌが式（２）：
2003091216.tif 000022
〔式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して置換もしくは無置換の低級アルキル基を表す。
Ｚは水素原子、水酸基、低級アルキルスルホンアミド基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、またはジ低級アルキルアミノ基を表す。〕
で表される基である、請求項３記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒが芳香族基または置換芳香族基である、請求項４記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒが置換フェニル基である、請求項５記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｙが置換されたフェニル基または置換されたピリジル基であって、該フェニル基またはピリジル基の置換基が、１または複数、同一または異なって、水酸基または式：−Ｏ−Ｅ−Ａ｛式中、Ｏは酸素原子を表し、Ｅは不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ａは、水素原子、水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アルキル置換もしくは無置換のベンゼンスルホニルオキシ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、フタルイミド基、シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基を表すか、または式：−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立して、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、ヘテロアリールメチル基、もしくはアラルキル基を表すか、またはＲ６およびＲ７が互いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに−ＮＲ８−（Ｒ８は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、低級アルコキシカルボニル基、またはベンジル基を表す。）を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和環状アミノ基を表す。）、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は前記と同じ意味を表す。）、または式：−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９（Ｒ９はアルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、または置換シクロアルキル基を表す。）で表される基を表す。｝で表される基である、請求項６記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｙ上の式：−Ｏ−Ｅ−Ａで表される置換基の少なくとも一つに於いて、Ｅが炭素原子数１〜４のアルキレン基である、請求項７記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｙ上の式：−Ｏ−Ｅ−Ａで表される置換基の少なくとも一つに於いて、Ａが水素原子もしくは水酸基である、請求項８記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｚが水素原子もしくはアミノ基である、請求項９記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して無置換の低級アルキル基である、請求項１０記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒが置換されたフェニル基または置換されたピリジル基であって、該フェニル基またはピリジル基の置換基が、１または複数、同一または異なって、水酸基または式：−Ｏ−Ｅ−Ａ｛式中、Ｏは酸素原子を表し、Ｅは不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ａは、水素原子、水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アルキル置換もしくは無置換のベンゼンスルホニルオキシ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、フタルイミド基、シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、または式：−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立して、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、ヘテロアリールメチル基、もしくはアラルキル基を表すか、またはＲ６およびＲ７が互いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに−ＮＲ８−（Ｒ８は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、低級アルコキシカルボニル基、またはベンジル基を表す。）を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和環状アミノ基を表す。）もしくは式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は前記と同じ意味を表す。）で表される基を表す。｝で表される基である、請求項１１記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ上の式：−Ｏ−Ｅ−Ａで表される置換基の少なくとも一つに於いて、Ｅが炭素原子数１〜４のアルキレン基である、請求項１２記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ上の式：−Ｏ−Ｅ−Ａで表される置換基の少なくとも一つに於いて、Ａが水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、または式：−ＮＲ６Ｒ７もしくは式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７で表される基である、請求項１３記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ上の式：−Ｏ−Ｅ−Ａで表される置換基の少なくとも一つに於いて、Ａが水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、または式：−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素原子もしくは低級アルキル基を表す）で表される基である、請求項１４記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ３およびＲ４がイソプロピル基である、請求項１５記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、およびＲ３６が全て水素原子である、請求項１から１６のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１９】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有するアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤。
【請求項２０】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する高脂血症または動脈硬化治療剤。
【請求項２１】
治療を必要とする患者に、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩の有効量を投与することからなる、高脂血症または動脈硬化の治療方法。
【請求項２２】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩の、高脂血症または動脈硬化治療剤の製造のための使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、アシル−ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害作用を有し、高脂血症治療薬および動脈硬化治療薬として有用な化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩及びそれらの用途に関する。
背景技術
先進国における死因の上位を占める脳卒中等の脳血管障害、心筋梗塞などは、いずれも動脈硬化を基礎疾患として発症する。疫学調査の結果から、高コレステロール血症が動脈硬化の危険因子の一つであることが指摘され、同疾患の予防・治療には、現在主に血中コレステロールを低下させる抗高脂血症薬が用いられているが、効果の点で決定的なものはない。近年、動脈硬化症の病巣においてマクロファージ由来の細胞がコレステロールエステルを脂肪滴として細胞内に蓄積し、泡沫化していることが観察され、病変の進展に深くかかわっていることが明らかとなって来た（Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １０，１６４〜１７７，１９９０）。また、動脈硬化病変部位の血管壁のＡＣＡＴ活性が高くなっており、血管壁にコレステロールエステルが蓄積していることが報告されている（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ６１７，４５８−４７１，１９８０）。従って、コレステロールのエステル化酵素であるＡＣＡＴの阻害剤は、マクロファージの泡沫化を抑制し、病変部位でのコレステロールエステルの蓄積を抑制することにより、動脈硬化病変の形成あるいは進展を抑制することができる。
一方、食物中のコレステロールは腸上皮細胞において遊離の型で吸収された後、ＡＣＡＴによりエステル化されカイロミクロンの形で血液中に放出される。従って、ＡＣＡＴの阻害剤は、食物中コレステロールの腸管吸収を抑制し、さらに腸管へ放出されたコレステロールの再吸収をも抑制し、血中コレステロールを低下させる（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３４，２７９−２９４，１９９３）。
公開特許公報平成２年第６４５６号、公開特許公報平成２年第６４５７号、およびＥＰ０２９３８８０は、ＡＣＡＴ阻害活性のあるフェニルウレア誘導体を開示しているが、いずれも本発明化合物とはその化学構造を異にする。
発明の開示
本発明の課題は、ＡＣＡＴ阻害活性を有し、高脂血症や動脈硬化等の治療薬として有用な化合物を提供することにある。
本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意検討を重ね、ピペリジン誘導体である下記式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩が強力なＡＣＡＴ阻害作用を有していることを見出し、本発明を完成するに至った。本発明の化合物は、上記に開示されている公知の化合物とは構造を異にする新規化合物である。
即ち、本発明は以下のものに関する。
〔１〕  式（１）：
2003091216.tif 000003
〔式中、ｍおよびｎはそれぞれ０〜４の整数を表し、ｍ＋ｎ＝４である。
Ｌはシクロアルキル基、置換シクロアルキル基、芳香族基、または置換芳香族基を表す。
Ｙはアリール基または置換アリール基を表す。
Ｒは、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、芳香族基、置換芳香族基、または式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２（Ｒ２は、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、芳香族基、または置換芳香族基を表す。）で表される基を表す。
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、およびＲ３４は、同一または異なって、複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、水酸基、アルコキシ基、アラルキルオキシ基を表すか、Ｒ３１とＲ３２、またはＲ３３とＲ３４のいずれかまたは両方が一緒になってオキソ基を表す。
Ｒ３５およびＲ３６は、同一または異なって、複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、または置換アルキル基を表すか、Ｒ３５とＲ３６が一緒になってオキソ基を表す。〕で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
〔２〕  Ｙがフェニル基または置換フェニル基である、〔１〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
〔３〕  Ｌが置換フェニル基である、〔２〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
〔４〕  Ｌが式（２）：
2003091216.tif 000004
〔式中、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して置換もしくは無置換の低級アルキル基を表す。
Ｚは水素原子、水酸基、低級アルキルスルホンアミド基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、またはジ低級アルキルアミノ基を表す。〕
で表される基である、〔３〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
〔５〕  Ｒが芳香族基または置換芳香族基である、〔４〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
〔６〕  Ｒが置換フェニル基である、〔５〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
〔７〕  Ｙが置換されたフェニル基または置換されたピリジル基であって、該フェニル基またはピリジル基の置換基が、１または複数、同一または異なって、水酸基または式：−Ｏ−Ｅ−Ａ｛式中、Ｏは酸素原子を表し、Ｅは不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ａは、水素原子、水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アルキル置換もしくは無置換のベンゼンスルホニルオキシ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、フタルイミド基、シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基を表すか、または式：−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立して、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、ヘテロアリールメチル基、もしくはアラルキル基を表すか、またはＲ６およびＲ７が互いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに−ＮＲ８−（Ｒ８は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、低級アルコキシカルボニル基、またはベンジル基を表す。）を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和環状アミノ基を表す。）、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は前記と同じ意味を表す。）、または式：−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９（Ｒ９はアルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、または置換シクロアルキル基を表す。）で表される基を表す。｝で表される基である、〔６〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
〔８〕  Ｙ上の式：−Ｏ−Ｅ−Ａで表される置換基の少なくとも一つに於いて、Ｅが炭素原子数１〜４のアルキレン基である、〔７〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
〔９〕  Ｙ上の式：−Ｏ−Ｅ−Ａで表される置換基の少なくとも一つに於いて、Ａが水素原子もしくは水酸基である、〔８〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
〔１０〕  Ｚが水素原子もしくはアミノ基である、〔９〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
〔１１〕  Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して無置換の低級アルキル基である、〔１０〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
〔１２〕  Ｒが置換されたフェニル基または置換されたピリジル基であって、該フェニル基またはピリジル基の置換基が、１または複数、同一または異なって、水酸基または式：−Ｏ−Ｅ−Ａ｛式中、Ｏは酸素原子を表し、Ｅは不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ａは、水素原子、水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、アラルキルオキシ基、アリールオキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アルキル置換もしくは無置換のベンゼンスルホニルオキシ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、フタルイミド基、シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、または式：−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立して、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、ヘテロアリールメチル基、もしくはアラルキル基を表すか、またはＲ６およびＲ７が互いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに−ＮＲ８−（Ｒ８は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、低級アルコキシカルボニル基、またはベンジル基を表す。）を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和環状アミノ基を表す。）もしくは式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は前記と同じ意味を表す。）で表される基を表す。｝で表される基である、〔１１〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
〔１３〕  Ｒ上の式：−Ｏ−Ｅ−Ａで表される置換基の少なくとも一つに於いて、Ｅが炭素原子数１〜４のアルキレン基である、〔１２〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
〔１４〕  Ｒ上の式：−Ｏ−Ｅ−Ａで表される置換基の少なくとも一つに於いて、Ａが水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、または式：−ＮＲ６Ｒ７もしくは式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７で表される基である、〔１３〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
〔１５〕  Ｒ上の式：−Ｏ−Ｅ−Ａで表される置換基の少なくとも一つに於いて、Ａが水素原子、水酸基、低級アルコキシ基、または式：−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素原子もしくは低級アルキル基を表す）で表される基である、〔１４〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
〔１６〕  Ｒ３およびＲ４がイソプロピル基である、〔１５〕記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
〔１７〕  ｍが２であり、ｎが２であり、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、およびＲ３６が全て水素原子である、〔１〕から〔１６〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩。
〔１８〕  〔１〕から〔１７〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
〔１８〕  〔１〕から〔１７〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有するアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤。
〔２０〕  〔１〕から〔１７〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分として含有する高脂血症または動脈硬化治療剤。
〔２１〕  治療を必要とする患者に、〔１〕から〔１７〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩の有効量を投与することからなる、高脂血症または動脈硬化の治療方法。
〔２２〕  〔１〕から〔１７〕のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩の、高脂血症または動脈硬化治療剤の製造のための使用。
発明を実施するための最良の形態
本発明における各種の基を詳細に説明すると次の通りである。なお、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分である場合にも該当する。
アルキル基または置換アルキル基のアルキル基部分としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数１〜１５個のアルキル基が挙げられ、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、３−ペンチル、３−メチルブチル、ヘキシル、３−ヘキシル、４−メチルペンチル、４−ヘプチル、オクチル、４−オクチル、デシル等が挙げられる。好ましくは直鎖または分枝した炭素原子数１〜６個のアルキル基が挙げられる。
アルケニル基、または置換アルケニル基のアルケニル基部分としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数２〜１５個のアルケニル基が挙げられ、具体的には例えばビニル、アリル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ヘキセニル、３−エチル−２−ペンテニル、４−エチル−３−ヘキセニル等が挙げられる。
アルキニル基、または置換アルキニル基のアルキニル基部分としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数３〜１５個のアルキニル基が挙げられ、具体的には例えば２−プロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、３−ヘキシニル、５−メチル−２−ヘキシニル、６−メチル−４−ヘプチニル等が挙げられる。
置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基の置換基は一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、置換基としては、例えば置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基等が挙げられる。
ハロゲン原子としては例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。好ましいハロゲン原子としてフッ素原子が挙げられる。
シクロアルキル基または置換シクロアルキル基のシクロアルキル基部分としては、例えば炭素原子数３〜８個のシクロアルキル基が挙げられ、具体的には例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。
置換シクロアルキル基の置換基は一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、置換基としては、例えば低級アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基等が挙げられる。好ましいハロゲン原子としてフッ素原子が挙げられる。
本発明でいう低級とは当該基のアルキル部分が低級アルキル基であることを意味し、そのような低級アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の炭素原子数が１〜６個の低級アルキル基を挙げることができる。低級アルキル基部分の置換基としては、例えばハロゲン原子、シアノ基、低級アルコキシ基等が挙げられる。好ましいハロゲン原子としてフッ素原子が挙げられる。
芳香族基としてはアリール基、ヘテロアリール基が挙げられる。
アリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基等の炭素原子数１０個以下のアリール基が挙げられる。
ヘテロアリール基としては、例えば窒素原子を１〜２個含む５〜６員単環式の基、窒素原子を１〜２個と酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５〜６員単環式の基、酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５員単環式の基、窒素原子１〜４個を含み、６員環と５または６員環が縮合した二環式の基等が挙げられ、具体的には、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チエニル、３−チエニル、３−オキサジアゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、２−チアゾリル、３−イソチアゾリル、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、２−フリル、３−フリル、３−ピロリル、２−キノリル、８−キノリル、２−キナゾリニル、８−プリニル等が挙げられる。
置換芳香族基の置換基としては、一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、例えばハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、メチレンジオキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基で置換された低級アルコキシ基、一個もしくは複数個のハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、式：−Ｏ−Ｅ−Ａ｛式中、Ｏは酸素原子を表し、Ｅは不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基を表し、Ａは、水素原子、水酸基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ベンジルオキシ基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、アルキル置換もしくは無置換のベンゼンスルホニルオキシ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、フタルイミド基、シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、または式：−ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は互いに独立して、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基置換低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、ヘテロアリールメチル基、もしくはアラルキル基を表すか、またはＲ６およびＲ７が互いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに−ＮＲ８−（Ｒ８は水素原子、低級アルキル基、フェニル基、低級アルコキシカルボニル基、またはベンジル基を表す。）を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和環状アミノ基を表す。）もしくは式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（Ｒ６およびＲ７は前記と同じ意味を表す。）で表される基を表す。｝で表される基等が挙げられる。
不飽和結合を含んでいてもよい炭素原子数１〜８の２価の炭化水素基としては、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、またはヘキサメチレン等のアルキレン基、プロペニレン、ブテニレン等のアルケニレン基、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン等のアルキニレン基が挙げられる。これらの基は直鎖であっても分枝していてもよい。
アラルキル基としては、前記アリール基が置換したアルキル基が挙げられる。
Ｒ６およびＲ７が互いに結合して、それらが結合する窒素原子とともに、環中にさらに−ＮＲ８−を１個、または酸素原子１個を含んでもよい、環を構成する炭素原子数が３から８個の飽和環状アミノ基として具体的には、１−ピロリジニル、１−ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、１−（４−メチル）ピペラジニル等が挙げられる。
アシル基としては、ホルミル基、例えばアセチル、プロパノイルなどの炭素原子数２〜６のアルカノイル基、例えばシクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニルなどの炭素原子数４〜７のシクロアルカンカルボニル基、例えばシクロペンテンカルボニル、シクロヘキセンカルボニルなどの炭素原子数３〜６のシクロアルケンカルボニル基、例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなどの炭素原子数６〜１０のアロイル基、例えば２−ピペリジンカルボニル、３−モルホリンカルボニルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子１〜２個を含む５又は６員の飽和複素環を有する飽和複素環−カルボニル基、例えばフロイル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子１〜２個を含む５又は６員の複素芳香族環を有する複素芳香族アシル基などが挙げられる。
Ｙにおける好ましい基としては、例えば、置換フェニル基が挙げられ、更に好ましい基としては、低級アルコキシ基置換フェニル基が挙げられる。
Ｒにおける好ましい基としては、置換もしくは無置換のフェニル基、ベンジル基、ピリジル基、２，２，２−トリフルオロエチル基が挙げられる。更に好ましい基としては置換フェニル基が挙げられる。
Ｌにおける好ましい基としては、式（２）：
2003091216.tif 000005
で表される基が挙げられる。
Ｒ３およびＲ４の好ましい基としては無置換の低級アルキル基が挙げられ、更に好ましい基としてはイソプロピル基が挙げられる。
Ｚの好ましい基としては、水素原子、水酸基、およびアミノ基が挙げられ、更に好ましい基としてはアミノ基が挙げられる。
「プロドラッグ」としては、生体内で容易に加水分解され、式（１）で表される化合物を再生するものが挙げられ、例えばカルボキシル基を有する化合物であればカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物、アルキルチオカルボニル基となった化合物、またはアルキルアミノカルボニル基となった化合物が挙げられる。また、例えばアミノ基を有する化合物であれば、そのアミノ基がアルカノイル基で置換されアルカノイルアミノ基となった化合物、アルコキシカルボニル基により置換されアルコキシカルボニルアミノ基となった化合物、アシロキシメチルアミノ基となった化合物、またはヒドロキシアミンになった化合物が挙げられる。また、例えば水酸基を有する化合物であれば、その水酸基が前記アシル基により置換されてアシロキシ基となった化合物、リン酸エステルとなった化合物、またはアシロキシメチルオキシ基となった化合物が挙げられる。これらのプロドラッグ化に用いる基のアルキル部分としては前記アルキル基が挙げられ、そのアルキル基は置換（例えば炭素原子数１〜６のアルコキシ基等により）されていてもよい。好ましい例としては、例えばカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物を例にとれば、メトキシカルボニル、メトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、２−メトキシエトキシカルボニル、２−メトキシエトキシメトキシカルボニルまたはピバロイルメトキシカルボニルなどのアルコキシ基により置換された低級（例えば炭素原子数１〜６）アルコキシカルボニル基が挙げられる。
薬学的に許容される塩としては、酸付加塩が挙げられ、酸付加塩を形成する酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸などの無機酸または、例えばギ酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。
本発明化合物は不斉炭素原子を含み立体異性体が存在するが、本発明化合物には各異性体の混合物や単離されたものを含む。
また、上記の化合物は遊離体、塩、水和物など何れであってもよい。
前記式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学的に許容される塩は、非経口的または経口的に投与することができる。すなわち溶液、乳剤、懸濁液等の液剤にしたものを注射剤として投与することができ、必要に応じて緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。また、坐剤の型で直腸投与することもできる。更に通常用いられる投与形態、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、シロップ剤、懸濁液等の型で経口的に投与することができる。このような投与剤型は通常の担体、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、安定剤などと有効成分を配合することにより、一般的方法に従って製造することができる。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの添加物を用いることもできる。投与量、投与回数は症状、年令、体重、投与形態等によって異なるが、注射剤として投与する場合には、通常は成人に対し０．１〜１００ｍｇを１回または数回（例えば２〜４回）に分けて投与することができる。経口投与する場合は、１日０．１〜１０００ｍｇ（好ましくは１〜４００ｍｇ）を１日１回または数回（例えば２〜４回）に分けて投与することができる。
本発明化合物は例えば以下の方法で合成できる。なお、以下の各反応に於いて原料化合物が置換基としてアミノ基などの反応性基を有する場合は、以下に具体的に保護基の使用を明示した場合以外でも、これらを必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより好適に反応を実施できる。保護および脱保護の方法としては、文献（例えばＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，３ｒｄ  ｅｄ．，ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ，ＩＮＣ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９））に記載されている方法で行うことができる。
（Ａ）１位にＲ１２で表されるアルキル基等が置換したピペリジンカルボニトリルである式（８）で表される化合物は、例えば以下のようにして合成することができる。ここで、Ｒ１２はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、芳香族基、または置換芳香族基を表す。
置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基の置換基としては、例えば置換もしくは無置換の芳香族基、置換もしくは無置換のシクロアルキル基、フッ素原子、トリフルオロメチル基、低級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ基等が挙げられる。置換シクロアルキルの置換基としては、例えば低級アルキル基、フッ素原子、トリフルオロメチル基、低級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ基等が挙げられる。置換芳香族基の置換基としては例えばフッ素原子、トリフルオロメチル基、メチレンジオキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、一個もしくは複数個のフッ素原子で置換された低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、ジ低級アルキルアミノ基等が挙げられる。
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（式中、Ｙ１はアリール基または置換アリール基を表し、置換基としては例えばフッ素原子、トリフルオロメチル基、メチレンジオキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、一個もしくは複数個のフッ素原子で置換された低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、ジ低級アルキルアミノ基等が挙げられる。Ｇ１およびＧ２は脱離基を表す。Ｗ１およびＷ２は水酸基の保護基を表す。Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を表す。ｍ’およびｎ’はそれぞれ１〜３の整数を表し、ｍ’＋ｎ’＝４である。ｍ、ｎ、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、およびＲ１２は前記と同じ意味を表す。）
ピペリジン環の３位または４位にシアノ基およびＹ１が置換した化合物を合成するには、まず式（５）で表される化合物を合成するルートが挙げられる。具体的には例えば、式（３）で表される化合物と１〜１．５モル当量の式（４）で表される化合物を１〜１．５モル当量以上の水素化ナトリウム等の塩基存在下、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させ、次いで式（４’）で表される化合物を１〜１．５モル当量以上の水素化ナトリウム等の塩基存在下、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させ、次いで水酸基の保護基を脱保護することにより、式（５）で表される化合物を得ることができる。なお、ｍ’＝ｎ’＝２である場合には、式（４）で表される化合物を２〜３モル当量の式（４）で表される化合物を２〜３モル当量以上の水素化ナトリウム等の塩基存在下で反応させればよい。
上記反応は通常溶媒中で行うが、溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、例えばエチルエーテル、ジメトキシエタン、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルスルホキド等を用いることができる。
一方、ピペリジン環の２位にシアノ基およびＹ１が置換した化合物を合成するには、まず式（５５）で表される化合物を合成するルートが挙げられる。具体的には例えば、式（５１）で表される化合物の水酸基を保護して式（５２）で表される化合物とし、次いで例えば、ＴＨＦなどのエーテル系溶媒中、１〜１．５モル当量のリチウムジイソプロピルアミド存在下−７８℃〜室温、または１〜１．５モル当量のナトリウムヘキサメチルジシラジド存在下０℃〜加熱還流下などの塩基性条件下で１〜１．５モル当量の式（５３）で表される化合物と反応させた後、脱保護させればよい。
Ｇ１およびＧ２で表される脱離基としては塩素原子、臭素原子等が用いられる。
水酸基の保護基としては反応を妨げない限り、何れの保護基でも良いが、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル基が適している。
脱保護は例えばＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，３ｒｄ  ｅｄ．，ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ，ＩＮＣ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている方法で行うことができる。
このようにして得られる式（５）または式（５５）で表される化合物を溶媒中、−３０℃〜−１０℃にて２〜５モル当量の塩基存在下、２〜５モル当量の無水トリフロオロメタンスルホン酸を反応させ、式（６）で表される化合物とし、ついで通常単離することなく、１〜３モル当量の式（７）で表される化合物および１〜３モル当量の塩基を加えることにより、式（８）で表される化合物を得ることができる。
溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、例えばエチルエーテル、ジメトキシエタン、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、アセトニトリル、イソブチロニトリル等のニトリル溶媒が用いられる。
塩基としては、トリエチルアミン等の３級アミンが好適である。
（Ｂ）１位が無置換のピペリジンカルボニトリル、および１位にＲ１３で表される芳香族基または置換芳香族基が置換したピペリジンカルボニトリルは、例えば以下のようにして合成することができる。ここで、Ｒ１３で表される置換芳香族基の置換基としては、例えばフッ素原子、トリフルオロメチル基、メチレンジオキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、一個もしくは複数個のフッ素原子で置換された低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、ジ低級アルキルアミノ基等が挙げられる。
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（式中、ｍ、ｎ、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｙ１およびＲ１３は前記と同じ意味を表す。Ｇ３は脱離基を表す。Ａｒ１は置換もしくは無置換のフェニル基を、Ａｒ２は水素原子、または置換もしくは無置換のフェニル基を表し、置換基としては低級アルキル基または低級アルコキシ基等が挙げられる。）
上記合成方法（Ａ）により得られる式（８）で表される化合物のうち式（９）で表される化合物について、常法に従い水素添加反応を行うことにより、式（１０）で表される化合物に導くことができる。
次いで、式（１１）で表される化合物とパラジウム触媒を用いたカップリング反応により式（１２）で表される化合物を合成することができる。
カップリング反応は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチラート存在下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、またはテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム等の０価パラジウム触媒と２，２’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチル、１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン等のリン配位子を用いることにより、行うことができる。
溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でも良いが、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒を用いることにより、好適に行い得る。
脱離基Ｇ３としてはヨウ素原子、臭素原子が好適である。
（Ｃ）上記合成法（Ａ）および（Ｂ）により得られる式（８）および（１２）で表される化合物から、例えば次の方法により式（１５）で表される本発明の化合物を合成することができる。
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（式中、ｍ、ｎ、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｌ、Ｙ、Ｙ１、Ｒ１２、およびＲ１３は前記と同じ意味を表す。Ｒ１５はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、芳香族基、または置換芳香族基を表し、これらの基の置換基としては、上記Ｒ１２について例示した基が挙げられる。）
上記の合成方法（Ａ）または（Ｃ）により得られた式（８）または（１２）で表される化合物を、常法に従い水素化リチウムアルミニウムで還元することにより、式（１３）で表される化合物に導くことができる。
次いで式（１３）で表される化合物を、通常は溶媒中で、式（１４）で表される化合物と、０℃〜１２０℃、好ましくは室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させ、必要に応じて置換基の変換、保護基の除去を行うことにより式（１５）で表される本発明化合物を好適に得ることができる。
溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、例えばエチルエーテル、ジメトキシエタン、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒、アセトニトリル、イソブチロニトリル等のニトリル溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。
（Ｄ）また、上記合成法（Ａ）および（Ｂ）により得られる式（８）および（１２）で表される化合物から、例えば次の方法によりアミノ基の結合する炭素原子上にオキソ基以外の置換基を有する式（６４）で表される本発明の化合物を合成することができる。
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（式中、ｍ、ｎ、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｌ、Ｙ、Ｙ１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１５は前記と同じ意味を表す。Ｒ３７およびＲ３８は、同一または異なって、複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子、アルキル基、または置換アルキル基を表す）
上記の合成方法（Ａ）または（Ｃ）により得られた式（８）または（１２）で表される化合物を、例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒中氷冷〜室温下、１〜１．５当量のジイソブチルアルミニウムハイドライド（ＤＩＢＡＬ）で還元することにより、式（５６）で表される化合物に導くことができる。
次に、例えばテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒中−７８℃〜室温下、１〜１．５当量のナトリウムアミド（ＮａＮＨ２）などの強塩基の存在下、１〜１．５当量の塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などのウイッティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）試薬と反応させることにより、式（５７）で表される化合物に導くことができる。
次に、例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒とトリフルオロ酢酸の１：１混合液中、氷冷〜室温下で反応させることにより、式（５８）で表される化合物に導くことができる。
次に、例えば塩化メチレンやクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒中室温〜４０℃下、１〜３当量の過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ４）などの酸化剤で酸化することにより、式（５９）で表される化合物に導くことができる。
次に、例えばジメチルホルムアミド中室温〜加熱還流下、約３当量の炭酸カリウムなどの塩基の存在下で１〜１．５当量のヨウ化メチルと反応させる方法などにより、式（６０）で表される化合物に導くことができる。
次に、例えばテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒中−７８℃〜室温下、１〜１．５当量のリチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基の存在下、１〜１．５当量の式：Ｒ３７−Ｇ１で表される化合物と反応させ、次いで１〜１．５当量のリチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基の存在下、１〜１．５当量の式：Ｒ３８−Ｇ２で表される化合物と反応させることにより、式（６１）で表される化合物に導くことができる（Ｇ１、Ｇ２、Ｒ３７およびＲ３８は前記と同じ意味を表す）。
次に、例えば水−エタノール１：４混合溶媒中室温〜加熱還流下、１〜３当量の水酸化ナトリウムで加水分解することで、式（６２）で表される化合物に導くことができる。
次に、例えばジメチルホルムアミド中氷冷〜６０℃下、１〜１．５当量のジフェニルホスホリルアジドおよび１〜１．５当量のトリエチルアミンと反応させてクルチウス（ｃｕｒｔｉｕｓ）転移させることで、式（６３）で表される化合物に導くことができる。
このようにして得られた式（６３）で表される化合物を、例えば上記（Ｃ）と同様にして式（１４）で表される化合物と反応させ、必要に応じて置換基の変換、保護基の除去を行うことにより、式（６４）で表される化合物に導くことができる。
（Ｅ）また、上記合成法（Ａ）および（Ｂ）により得られる式（８）および（１２）で表される化合物から、例えば次の方法によりアミノ基の結合する炭素原子上にオキソ基を有する式（６８）で表される本発明の化合物を合成することができる。
2003091216.tif 000011
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｌ、Ｙ、Ｙ１、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１５は前記と同じ意味を表す。）
上記の合成方法（Ａ）または（Ｃ）により得られた式（８）または（１２）で表される化合物を、例えば４８％臭化水素酸水溶液中室温〜加熱還流下反応させることにより、式（６５）で表される化合物に導くことができる。
次に、例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒中０℃〜室温下、１．２〜３当量の塩化オキザリル（ＣＯＣｌ）２と反応させることにより、式（６６）で表される化合物に導くことができる。
一方、例えば式（１４）で表される化合物を例えば２８％アンモニア水溶液：１，４−ジオキサン＝１：４混合液中で０℃〜室温下反応させることにより、式（６７）で表される化合物に導くことができる。
上記式（６６）で表される化合物を、例えば塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒中室温〜加熱還流下、１〜３当量のトリエチルアミンなどの塩基存在下上記式（１４）で表される化合物と反応させ、必要に応じて置換基の変換、保護基の除去を行うことにより、式（６８）で表される化合物に導くことができる。
（Ｆ）また、以下の方法でも式（１５’）で表される本発明化合物を得ることができる。
2003091216.tif 000012
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｌ、Ｙ、Ｙ１、およびＲ１５は前記と同じ意味を表す。Ｘは塩素原子または臭素原子を表す。Ｒ１０は低級アルキル基もしくは置換されていてもよいフェニル基を表す。）
式（１３’）で表される化合物に、式（１６）で表される化合物を０℃〜８０℃にて反応させカルバミン酸エステルとしたのち、更に式（１７）で表される化合物と室温〜溶媒の沸点までの温度、または室温〜１００℃にて反応させ、必要に応じて置換基の変換、保護基の除去をすることによって式（１５’）で表される本発明化合物を得ることができる。
式（１６）で表される化合物としては、例えばクロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸フェニル、クロロ炭酸ｐ−ニトロフェニル等を用いることができる。
反応は通常溶媒中で行い、溶媒としては反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、例えばエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒、アセトニトリル、イソブチロニトリル等のニトリル溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。
また、同様な方法で、先に式（１７）で表される化合物と式（１６）で表される化合物を反応させた後、式（１３’）で表される化合物と反応させ、必要に応じて置換基の変換、保護基の除去をすることによっても式（１５’）で表される本発明の化合物を得ることができる。
（Ｇ）上記（Ａ）〜（Ｄ）に記載した方法とは別の方法として、例えば次の方法によっても本発明化合物を合成することができる。
2003091216.tif 000013
（式中、ｍ’、ｎ’、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｌ、Ｙ、Ｙ１、Ｇ１、Ｘ、およびＲ１０は前記と同じ意味を表す。Ｒ１６はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、芳香族基、または置換芳香族基を表し、これらの基の置換基としては、上記Ｒ１２について例示した基が挙げられる。）
式（３）で表される化合物と１〜２モル当量の式（１８）で表される化合物を２〜３モル当量以上の水素化ナトリウム等の塩基存在下、室温〜溶媒の沸点までの温度にて反応させることにより式（１９）で表される化合物を得ることができる。
Ｇ１およびＧ２で表される脱離基としては塩素原子、臭素原子等が用いられる。
反応は通常、溶媒中で行うが、溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、例えばエチルエーテル、ジメトキシエタン、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジメチルスルホキド等を用いることができる。
このようにして得られる式（１９）で表される化合物を、常法に従い水素化リチウムアルミニウム等でニトリル基とアミド基を還元することにより、式（２０）で表される化合物を得ることができる。次いで、前記合成法（Ｃ）または（Ｆ）に於いて式（１３）または（１３’）で表される化合物から式（１５）または（１５’）で表される化合物を合成する方法と同様にして、式（２０）で表される化合物から式（２１）で表される本発明化合物を合成することができる。
また、前記合成法（Ｄ）と同様にして、式（１９）で表される化合物から式（６９）で表される化合物を合成した後、上記のように式（１４）で表される化合物と反応させるか、または式（１６）で表される化合物および式（１７）で表される化合物と反応させ、必要に応じて置換基の変換、保護基の除去を行うことにより、式（７０）で表される本発明化合物を合成することができる。
（Ｈ）上記の方法で得られた式（１５）または（１５’）で表される化合物のうち、式（２２）で表される化合物は、常法に従い水素添加反応を行うことにより、式（２３）で表される化合物に導くことができる。
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（式中、ｍ、ｎ、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｌ、Ｙ、Ａｒ１、およびＡｒ２は前記と同じ意味を表す。）
（Ｉ）このようにして得られる式（２３）で表される化合物から、以下の誘導体が合成できる。
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（式中、ｍ、ｎ、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｌ、Ｇ１、Ｇ２、Ｙ、およびＲ２は前記と同じ意味を表す。Ｒ１９はアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、シクロアルキル基、または置換シクロアルキル基を表す。Ｒ２１は芳香族基または置換芳香族基を表す。）
式（２３）で表される化合物と式（２４）で表される化合物を溶媒中、縮合剤を用いて０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜６０℃にて縮合させ、必要に応じて置換基の変換および／または脱保護することにより式（２５）で表される化合物を得ることができる。
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）等が用いられる。
また本反応は、式（２３）で表される化合物に対して１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量の塩基を添加することにより反応を好適に行うこともできる。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の３級アミン類またはピリジン等が適当である。
溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、例えば、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒、アセトニトリル、イソブチロニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類が用いられる。
また式（２４）で表される化合物を一旦反応性誘導体に導いた後、溶媒中式（２３）で表される化合物と、−１０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜６０℃にて反応させ、必要に応じて置換基の変換および／または脱保護することにより式（２５）で表される化合物を得ることもできる。
式（２４）で表される化合物の反応性誘導体としては、例えば酸クロライド、酸ブロマイド、酸無水物、若しくはメチル炭酸、エチル炭酸等との混合酸無水物などが用いられ、１〜５モル当量、好ましくは１〜３モル当量の塩基を添加することより反応を好適に行うこともできる。塩基としては、トリエチルアミン等の３級アミン類、ピリジンや、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩類、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩類などが用いられる。溶媒は反応を妨げない限りいかなる溶媒でもよく、例えば、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、酢酸エチル、酢酸プロピル等のエステル溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン溶媒、アセトニトリル、イソブチロニトリル等のニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類が用いられる。
また、式（２３）で表される化合物を、１〜５モル当量の式（２６）で表される化合物とメタノール、エタノール等の低級アルコール中、０〜５０℃にて１〜５モル当量の還元剤で処理し、必要に応じて置換基の変換および／または脱保護することにより、式（２７）で表される化合物を合成することができる。還元剤としては、水素化ほう素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、シアノ水素化ほう素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（ＮａＢ（Ｏ２ＣＣＨ３）３Ｈ）等を用いることで好適に行うことができる
また、式（２３）で表される化合物を溶媒中、式（２８）で表される化合物と反応させ必要に応じて置換基の変換および／または脱保護することにより、式（２９）で表される化合物を得ることができる。
反応は通常溶媒中０℃〜１００℃、好ましくは室温〜７０℃にて、必要に応じて塩基の存在下行うことができる。
溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、アセトン、２−ブタノン等のケトン溶媒、ジメチルホルムアミド等を用いることができ、塩基としては水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等を用いることができる。
炭酸カリウム、炭酸ナトリウムを用いる場合、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムを加えることにより収率が向上することがある。
Ｇ１で表される脱離基としては通常塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の芳香族スルホニルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基が用いられる。
更に、式（１０）で表される化合物から式（１２）で表される化合物への変換と同様にして、式（２３）で表される化合物を式（３０）で表される化合物とカップリグ反応させ、必要に応じて置換基の変換および／または脱保護することにより、式（３１）で表される化合物を得ることができる。
（Ｊ）基Ｙが置換されたフェニル基であって、当該置換基が式：−Ｏ−Ｅ−Ａで表される基である化合物は、例えば以下のようにして合成できる。
上記各合成法により得られた化合物の内下記式（３２）で表される化合物から、下記の反応により式（３５）で表される化合物を合成することができる。
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（式中、ｍ、ｎ、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｌ、Ｇ２、Ｅ、およびＡは前記と同じ意味を表す。Ｒ２２はメチル基またはベンジル基を表す。Ｒ１は前記Ｒの定義のうち水素原子以外の基を表す。）
式（３２）で表される化合物の保護基であるＲ２２を、文献（例えばＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，３ｒｄ  ｅｄ．，ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ，ＩＮＣ．：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９））に記載されている方法で除去することにより式（３３）で表される化合物を得ることができる。
次いで、溶媒中式（３４）で表される化合物と反応させ、必要に応じて置換基の変換および／または脱保護を行うことにより、式（３５）で表される化合物を得ることができる。
反応は通常溶媒中０℃〜１００℃、好ましくは室温〜７０℃にて塩基の存在下行うことができる。
溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、アセトン、２−ブタノン等のケトン溶媒、ジメチルホルムアミド等を用いることができる。塩基としては水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、トリエチルアミン等を用いることができる。
炭酸カリウム、炭酸ナトリウムを用いる場合、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウムを加えることにより、収率が向上することがある。
Ｇ２で表される脱離基としては通常、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の芳香族スルホニルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基が用いられる。
以上説明した各々の反応の原料は、公知化合物であるか、または公知化合物から当業者に公知の方法によりもしくはそれに準じて合成することができる。
前記製造方法により得られる各化合物は、慣用の分離手段である再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製方法、溶媒抽出法、再沈殿等により単離精製することができる。
またいずれの製法においても得られる生成物は、反応条件により酸付加塩または遊離塩基の形をとる。これらの生成物は常法により所望の酸付加塩または遊離塩基の形に変換することができる。
実施例
以下に参考例、実施例により本発明特許を更に詳細に説明するが本発明を何ら限定するものではない。
参考例１
１−ベンゾイル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
水素化ナトリウム（１．３６ｇ，３４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，３０ｍｌ）溶液に（３−メトキシフェニル）アセトニトリル（１．９０ｍｌ，１３．６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）ベンズアミド（３．１７ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（１０ｍｌ）を室温下加えて一晩攪拌した。水を加えたのち酢酸エチルにより二回抽出し、有機層を水で二回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、ヘキサンより晶析し表題化合物２．２６ｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：１．９５−２．２１（４Ｈ，ｂｒｄ），３．２８（１Ｈ，ｂｒｄ），３．５４（１Ｈ，ｂｒｄ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｂｒｄ），４．９４（１Ｈ，ｂｒｄ），６．８７−６．９１（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４３（５Ｈ，ｓ）．
参考例２
［１−ベンジル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミンの合成
水素化リチウムアルミニウム（１．１８ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）のエーテル（５０ｍｌ）懸濁液に氷冷濃硫酸（１．７３ｍｌ，３１．２ｍｍｏｌ）を加えた。１−ベンゾイル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（２．００ｇ，６．２４ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（１０ｍｌ）を室温下加えて１５分間攪拌した後２時間加熱還流した。アンモニア水を加えたのちセライト濾過後、減圧下溶媒を留去し、表題化合物１．９４ｇを無色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：１．７６−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．２５（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．７５−６．７９（１Ｈ，ｍ），６．８６−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３１（６Ｈ，ｍ）．
参考例３
［１−フェニル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミンの合成
［１−フェニル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン（２００ｍｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に三臭素化ホウ素（０．０５８ｍｌ，０．６０９ｍｍｏｌ）を氷冷下１０分間かけて滴下し、室温まで昇温したのち一晩攪拌した。反応液に氷冷下メタノールを加えたのち減圧留去した。エーテルを加えたのち、３Ｎ塩酸水で２回抽出し、水層をアンモニア水でアルカリ性にした。無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、表題化合物１４４ｍｇを油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８０−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．０８−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｓ），２．８１−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．３７（４Ｈ，ｍ），６．５７−６．６０（１Ｈ，ｍ），６．６６−６．７９（３Ｈ，ｍ），６．８６−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１７（３Ｈ，ｍ），９．２４（１Ｈ，ｂｒｄｍ）．
参考例４
４−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）一（３−メトキシフェニル）ブタンニトリルの合成
水素化ナトリウム（１．７９ｇ，４４．８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，６０ｍｌ）溶液に（３−メトキシフェニル）アセトニトリル（２．５０ｍｌ，１７．９ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエチルｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（９．２２ｍｌ，４３．０ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（２０ｍｌ）を室温下加えて一晩攪拌した。水を加えたのちエーテルにより二回抽出し、有機層を水で三回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。次いで反応混合物をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１００ｍｌ）に溶解し、ふっ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ，１２．２ｇ，４６．５ｍｍｏｌ）を加え室温下一晩攪拌した。水を加えたのち酢酸エチルにより二回抽出し、有機層を水で二回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物２．９１ｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．９７−２．０２（４Ｈ，ｍ），３．１２−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１３），６．８７−７．０３（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．３６（１Ｈ，ｍ）．
参考例５−１
１−（４−フルオロフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
４−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−（３−メトキシフェニル）ブタンニトリル（７０ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍｌ）溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．１１ｍｌ，０．６２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８０ｍｌ，０．６２６ｍｍｏｌ）を−３０〜−２０℃下順次加えそのまま１５分間攪拌した。−３０〜−２０℃下４−フルオロアニリン（０．０３７ｍｌ，０．３８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアニリン（０．０６６ｍｌ，０．３８７ｍｍｏｌ）を加えて室温までゆっくり昇温し２時間攪拌した。水を加えて反応を終了した後、エーテルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥したのち、減圧下留去した。分取薄層クロマトグラフィー（分取ＴＬＣ）により精製し表題化合物５３．５ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１２−２．２７（４Ｈ，ｍ），２．８８−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．７８（５Ｈ，ｍ），６．９３−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．１５（６Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（１Ｈ，ｍ）．
参考例５−２
１−ベンズヒドリル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
参考例５−１と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０８（４Ｈ，ｍ），２．１８−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｓ），６．９１−６．９４（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．４４−７．４７（４Ｈ，ｍ）．
参考例６
４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
１−ベンズヒドリル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（３４．３ｍｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．００５ｍｌ，０．０９０ｍｍｏｌ）と１０％水酸化パラジウム（３．４ｍｇ）のメタノール（２０ｍｌ）懸濁液を水素雰囲気下３時間攪拌した。セライトろ過したのち溶媒を留去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち酢酸エチルにより抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。分取ＴＬＣを用いて精製し表題化合物１２．９ｍｇを油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８６−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．７９−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），６．９２−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３９（１Ｈ，ｍ）．
参考例７−１
１−（３−ピリジル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３，１４．０ｍｇ，１０ｍｏｌ％）と２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ，１７．０ｍｇ，２０ｍｏｌ％）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１００ｍｌ）溶液に３−ヨードピリジン（３４ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）、４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（３０ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチラート（４７ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）を室温下加えた後、５時間加熱還流した。飽和食塩水を加えて反応を終了した後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和食塩水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥したのち減圧留去した。分取ＴＬＣを用いて精製し、表題化合物２８．０ｍｇを油状物として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ２９４．１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：０．２２分，２．８６分
参考例７−２
１−［３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル
参考例７−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４００．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．１７分
参考例８
３−（ベンジルオキシ）−２−ブロモピリジンの合成
２−ブロモ−３−ピリジノール（１．７４ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４．１５ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１５０ｍｌ）溶液にベンジルブロマイド（１．４９ｍｌ，１２．５ｍｍｏｌ）を室温下加えて５５℃まで昇温したのち３時間攪拌した。水を加えて反応を終了した後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥したのち、減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を２．６１ｇ油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３３−７．４９（６Ｈ，ｍ），７．５８−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．９５−７．９８（１Ｈ，ｍ）．
実施例１−１
Ｎ−｛［１−ベンジル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
２，６−ジイソプロピルイソシアネート（１．２７ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１００ｍｌ）溶液に室温下［１−ベンジル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン（１．９４ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）を加えた。減圧下溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製し表題化合物３．０２ｇをアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：１．０５（１２Ｈ，ｂｒｄ），１．７８−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｍ），２．５３（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４９），３．４０（２Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），５．６３（１Ｈ，ｓ），６．５３−６．６２（３Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８６），７．２３−７．２８（７Ｈ，ｍ）．
実施例１−２
Ｎ−｛［１−フェニル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
実施例１−１と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：１．０６−１．１４（１２Ｈ，ｂｒｄ），１．８５−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．９４−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．０９−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．３６（４Ｈ，ｍ），３．７０−３．７９（４Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｓ），６．５５−６．６３（３Ｈ，ｍ），６．７６−６．８８（３Ｈ，ｍ），６．９９−７．３０（７Ｈ，ｍ）．
実施例２
Ｎ−｛［４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
５０％（ｗ／ｗ）パラジウム／炭素（２００ｍｇ）とＮ−｛［１−ベンジル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア（２．０２ｇ，３．９３ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）懸濁液を水素雰囲気下室温で４時間攪拌した。１０％塩酸／メタノール（２ｍｌ）を加えたのちセライト濾過後、減圧下溶媒を留去し、エーテルより晶析し、表題化合物の塩酸塩１．９３ｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０６（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７５），１．９０−２．０４（４Ｈ，ｂｒｄ），２．７４（２Ｈ，ｂｒｄ），２．９７−３．０６（４Ｈ，ｂｒｄｍ），３．３３（２Ｈ，ｂｒｄ），３．７７（３Ｈ，ｓ），５．８７（１Ｈ，ｂｒｄ），６．８３−６．９６（３Ｈ，ｂｒｄｍ），７．０４−７．３１（４Ｈ，ｂｒｄｍ），７．４７（１Ｈ，ｂｒｄ）．
実施例３
Ｎ−｛［１−アセチル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
Ｎ−｛［４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア塩酸塩（５００ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）にアセチルクロライド（１．２０ｍｌ，０．０８５ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた後、トリエチルアミン（２．４０ｍｌ，０．３３４ｍｍｏｌ）を加えて室温下２時間攪拌した。水を加えたのち酢酸エチルにより二回抽出し、有機層を水で二回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。次いで、エーテル／ヘキサン−から晶析し表題化合物３９９ｍｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：１．０８（１２Ｈ，ｂｒｄ），１．６５−１．７６（２Ｈ，ｂｒｄｍ），１．８８−１．９９（２Ｈ，ｂｒｄｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），３．０８−３．３１（６Ｈ，ｍ），３．５４−３．９１（５Ｈ，ｍ），６．００（１Ｈ，ｓ），６．５７−６．６７（４Ｈ，ｍ），７．０４−７．１１（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ）．
実施例４
Ｎ−｛［１−エチル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
水素化リチウムアルミニウム（１６ｍｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）のテトラハイドロフラン（ＴＨＦ，１０ｍｌ）懸濁液にＮ−｛［１−アセチル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア（２００ｍｇ，０．４３０ｍｍｏｌ）を室温下加えて一晩攪拌した。アンモニア水を加えたのちセライト濾過後、減圧下溶媒を留去し、分取用ＴＬＣにより精製し表題化合物を４５ｍｇ白色結晶として得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ４５２．１（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．６３分
実施例５−１
Ｎ−｛［１−メチル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
Ｎ−｛［４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア（５００ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に３７％ホルムアルデヒド水溶液（１７６ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）とシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ，１０３ｍｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を氷冷下加えた後、室温まで昇温し３時間攪拌した。水を加えたのち酢酸エチルにより二回抽出し、有機層を水で二回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、表題化合物４８１ｍｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：１．０７（１２Ｈ，ｂｒｄ），１．９７−２．１４（２Ｈ，ｂｒｄ），２．４０−２．５６（５Ｈ，ｂｒｄ），２．８３（２Ｈ，ｂｒｄ），３．０５−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｂｒｄ），３．７７（３Ｈ，ｓ），５．９０（１Ｈ，ｂｒｄ），６．５４−６．７４（３Ｈ，ｂｒｄｍ），７．０７−７．２８（５Ｈ，ｍ）．
実施例５−２
Ｎ−｛［１−ブチル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
実施例５−１と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１４），１．０６（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７８），１．８２（２Ｈ，ｂｒｄ），１．９８（２Ｈ，ｂｒｄ），２．１９（４Ｈ，ｂｒｄ），２．３０（２Ｈ，ｂｒｄ），２．５０（２Ｈ，ｂｒｄ），２．９７−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），５．６７（１Ｈ，ｂｒｄ），６．８０−７．３３（８Ｈ，ｂｒｄｍ）．実施例６−１
Ｎ−｛［１−フェニル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
［１−フェニル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン（３００ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１０ｍｌ）溶液にｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジイソプロピル−４−（｛［（４−ニトロフェニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）フェニルカルバメート（４８６ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え一晩攪拌した。水を加えたのち酢酸エチルにより二回抽出し、有機層を水で二回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。次いでシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し表題化合物５２２ｍｇを無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＣＤＣｌ３）：１．０２−１．１３（１２Ｈ，ｍ），１．５５（９Ｈ，ｓ），１．８６−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．９３−３．００（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．３８（４Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），５．７６（１Ｈ，ｓ），６．５９−６．８７（７Ｈ，ｍ），７．０４−７．２６（５Ｈ，ｍ）．
実施例６−２
Ｎ−｛［１−フェニル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
実施例例６−１と同様にして［１−フェニル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチルアミンから表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０４（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７８），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．８９−２．０１（４Ｈ，ｂｒｄ），２．９５−３．０４（４Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｂｒｄ），５．６９（１Ｈ，ｂｒｄ），６．６１−６．８９（６Ｈ，ｍ），７．１３−７．２４（６Ｈ，ｍ），９．０９（１Ｈ，ｂｒｄ），９．２８（１Ｈ，ｓ）．
実施例７−１
Ｎ−｛［１−フェニル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
Ｎ−｛［１−フェニル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア（１８８ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍｌ）溶液に１０％塩酸／メタノール（０．４０ｍｌ）を加え、室温下一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、ヘキサン／エーテルより晶析し表題化合物の塩酸塩１５５ｍｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０５（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７８），２．２８−２．３２（２Ｈ，ｂｒｄｍ），２．４９−２．５８（２Ｈ，ｂｒｄｍ），２．９８−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．７９（９Ｈ，ｂｒｄｍ），６．１７（１Ｈ，ｂｒｄ），６．７８−７．１１（５Ｈ，ｍ），７．３０−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．７３−７．８３（３Ｈ，ｍ）．
実施例７−２
Ｎ−｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
実施例７−１と同様にして表題化合物の塩酸塩を合成した。
融点：２３８−２４０℃
実施例７−３
Ｎ−｛［１−（２−ベンジルオキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
実施例７−１と同様にして表題化合物の塩酸塩を合成した。
融点：２０１−２０２℃
実施例７−４
Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
実施例７−１と同様にして表題化合物の塩酸塩を合成した。
融点：２０７−２０８℃
実施例８
Ｎ−｛［１−フェニル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
Ｎ−｛［１−フェニル−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア（３０９ｍｇ，０．５０３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に三臭化ホウ素（０．１４３ｍｌ，１．５１ｍｍｏｌ）を氷冷下加え室温下３時間攪拌した。メタノールを加え反応を終了させた。次いで重曹水を加え反応溶液を中和したのち酢酸エチルにより二回抽出し、有機層を水で二回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。ヘキサン／エーテルより晶析し表題化合物１８０ｍｇを白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０２（１２Ｈ，ｂｒｄ），１．９０−２．００（４Ｈ，ｂｒｄ），２．８７−２．４０（８Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｂｒｄ），５．６１（１Ｈ，ｂｒｄ），６．２８（２Ｈ，ｓ），６．６１−７．１８（１０Ｈ，ｂｒｄｍ），９．２３（１Ｈ，ｓ）．
実施例９
Ｎ−（｛１−フェニル−４−［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−Ｎ’−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
Ｎ−｛［１−フェニル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア（４６．５ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３１．３ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１０ｍｌ）懸濁液を室温下３０分間攪拌した後、３−ブロモプロピルベンジルエーテル（０．０２０ｍｌ，０．１１３ｍｍｏｌ）を加えて６０℃まで昇温したのち４時間攪拌した。さらに３−ブロモプロピルベンジルエーテル（０．０１３ｍｌ，０．０７８ｍｍｏｌ）を室温下加えて６０℃まで昇温したのち３時間攪拌した。水を加えたのち酢酸エチルにより１回抽出し、有機層を水で二回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。その反応混合物を１０％塩酸／メタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、５０％（ｗ／ｗ）パラジウム／炭素（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下２日間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて弱アルカリ性にした後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で二回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。分取ＴＬＣにより精製し表題化合物６．５ｍｇ（１５％）をアモルファスとして得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ５５９．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：２．８４分
実施例１０
Ｎ−［（１−フェニル−４−｛３−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
Ｎ−｛［１−フェニル−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア（１．８２ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．２３ｇ，８．８８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１００ｍｌ）懸濁液を室温下３０分間攪拌した後、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（１．１９ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）を加えて６０℃まで昇温したのち４時間攪拌した。さらにＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド（７９３ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）を室温下加えて７０℃まで昇温したのち４時間攪拌した。水を加えたのち酢酸エチルにより１回抽出し、有機層を水で二回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し表題化合物２．７６ｇをアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０３（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３９），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．８７−２．１０（６Ｈ，ｍ），２．９４−３．０３（４Ｈ，ｍ），３．３０−３．３２（２Ｈ，ｂｒｄ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６０），５．６７（１Ｈ，ｂｒｄ），６．６８−６．７３（３Ｈ，ｍ），６．８７−６．９７（３Ｈ，ｍ），７．１３−７．２５（６Ｈ，ｍ），７．７９−７．８６（４Ｈ，ｍ），９．０９（１Ｈ，ｓ）．
実施例１１−１
Ｎ−｛（１−フェニル−４−｛３−［３−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルボニルアミノプロポキシ］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル｝−Ｎ’−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
Ｎ−［（１−フェニル−４−｛３−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロポキシ］フェニル｝ピペリジン−４−イル）メチル］−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア（２．７６ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）を３０％メチルアミン／エタノール溶液（５０ｍｌ）に溶解させ、室温下一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、反応混合物（２５０ｍｇ，０．３８０ｍｍｏｌ）を分け取りその反応混合物をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１０ｍｌ）に溶解させた。３，３，３−トリフルオロプロピオン酸（３４．６ｍｇ，０．２７０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ，３１．０ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ，２２．０ｍｇ，０．１６２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４５ｍｌ，０．３２４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１０ｍｌ）溶液を室温下一晩攪拌した。水を加えたのち酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で二回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で一回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。分取ＴＬＣにより精製し精製物（１７９ｍｇ，６１％）をアモルファスとして得た。精製物を１０％塩酸／メタノール溶液に溶解し、一晩攪拌した。溶液を濃縮し、クロロホルム−酢酸エチルより晶析し、表題化合物の塩酸塩１４３ｍｇを白色結晶として得た。
融点：１９７−１９８℃
実施例１１−２
Ｎ−（｛１−フェニル−４−［３−（３−シクロプロピルカルボニルアミノプロポキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−Ｎ’−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
実施例１１−１と同様にして表題化合物の塩酸塩を合成した。
融点：１９７−１９９℃
実施例１２−１
Ｎ−｛［１−（３−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
（ａ）Ｎ−｛［１−（３−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
４−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−（３−メトキシフェニル）ブタンニトリル（７０ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）アセトニトリル（６ｍｌ）溶液に無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．１１ｍｌ，０．６２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８０ｍｌ，０．６２６ｍｍｏｌ）を−３０〜−２０℃下順次加えそのまま１５分間攪拌した。−３０〜−２０℃下ｍ−アニシジン（０．０４３ｍｌ，０．３８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６６ｍｌ，０．３８７ｍｍｏｌ）を加えて室温までゆっくり昇温し２時間攪拌した。水を加えて反応を終了した後、エーテルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥したのち、減圧留去した。水素化リチウムアルミニウム（２４ｍｇ，０．６３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，５ｍｌ）懸濁液に氷冷下濃硫酸（０．０１８ｍｌ，０．６３９ｍｍｏｌ）を加え室温まで昇温し３０分間攪拌した。ついで反応混合物のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を室温下加え３時間攪拌した。室温下ゆっくりアンモニア水を加え反応を終了した後、セライトろ過した。反応溶液を留去した後、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，６ｍｌ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジイソプロピル−４−（｛［（４−ニトロフェニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）フェニルカルバメート（９３ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）を室温下加えて一晩攪拌した。水を加えて反応を終了した後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で３回洗浄した。硫酸マグネシウムにより乾燥したのち、減圧留去した。分取ＴＬＣにより精製し表題化合物５０．１ｍｇをアモルファスとして得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ６４５．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．９９分
（ｂ）Ｎ−｛［１−（３−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
Ｎ−｛［１−（３−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア（５０．６ｍｇ，０．０７８５ｍｍｏｌ）を１０％塩酸／メタノール（１０ｍｌ）に溶解し、一晩攪拌した。溶液を濃縮し、酢酸エチルより晶析し、表題化合物の塩酸塩３１．８ｍｇを白色結晶として得た。
融点：１９４−１９５℃
実施例１２−１と同様にして以下の化合物を合成した。
実施例１２−２
Ｎ−｛［１−（３−メチルフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
融点：２０４−２０５℃
実施例１２−３
Ｎ−｛［１−（３−フルオロフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
融点：１８２−１８３℃
実施例１２−４
Ｎ−｛［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
融点：１８４−１８５℃
実施例１２−５
Ｎ−｛［１−（２，５−ジメトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
融点：２１０−２１２℃
実施例１２−６
Ｎ−｛［１−（４−フルオロフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
融点：２００−２０１℃
実施例１２−７
Ｎ−｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（３−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
融点：２００−２０１℃
実施例１２−８
Ｎ−｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
融点：１９９−２００℃
実施例１２−９
Ｎ−｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−フェニルピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
融点：２０９−２１０℃
実施例１２−１０
Ｎ−｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−フルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
融点：２１４−２１５℃
実施例１２−１１
Ｎ−｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−ベンジルオキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
融点：ｍｐ  １９８−２００℃
実施例１２−１２
Ｎ−｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（２−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
融点：１１４−１１６℃
実施例１２−１３
Ｎ−｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
融点：２０７−２０９
実施例１２−１４
Ｎ−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
融点：２０２−２０３℃
実施例１２−１５
Ｎ−｛［１−（５−メチル−２−メトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
融点：２１６−２１７℃
実施例１３
Ｎ−｛［１−（３−ピリジル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
参考例２−２、実施例６、実施例７と同様にして表題化合物の塩酸塩を合成した。
融点：１８４−１８５℃
実施例１４
参考例７、実施例１３と同様にして以下の化合物を合成した。
実施例１４−１
Ｎ−｛［１−（４−ピリジル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
融点：１９７−１９８℃
実施例１４−２
Ｎ−｛［１−（２−ピリジル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
融点：１９７−１９８℃
実施例１５−１
Ｎ−｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
Ｎ−｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−ベンジルオキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア（４０５ｍｇ，０．５６２ｍｍｏｌ）とパラジウム／炭素（４０ｍｇ）のメタノール（２０ｍｌ）懸濁液を水素雰囲気下室温で６時間攪拌した。セライトろ過したのち溶媒を減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して表題化合物２９３ｍｇをアモルファスとして得た。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ６３１．７（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．１２分
実施例１５−２
Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
実施例１５−１と同様にして、表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ７２１．３（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：４．１５分
実施例１５−３
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［（｛［１−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３，５−ジイソプロピル）カルバメート
実施例１５−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ６３２．５（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．１５分
実施例１６−１
Ｎ−｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−ブトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
Ｎ−｛［１−（２−メトキシフェニル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア（５０ｍｇ，０．０７９３ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３２．９ｍｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１０ｍｌ）溶液に１−ヨードブタン（０．０１４ｍｌ，０．１１９ｍｍｏｌ）を室温下加えて５０℃まで昇温したのち３時間攪拌した。更に、炭酸カリウム（８７．０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）と１−ヨードブタン（０．０２８ｍｌ，０．２３８ｍｍｏｌ）を加えたのち３時間攪拌した。水を加えて反応を終了した後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で２回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。反応混合物を４Ｎ塩酸／ジオキサン（５ｍｌ）に溶解させ室温下一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち、酢酸エチルより晶析し表題化合物の塩酸塩３５．２ｍｇを白色結晶として得た。
融点：１９２−１９３℃
実施例１６−２
Ｎ−｛［１−（２−ブトキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア
実施例１６−１と同様にして表題化合物の塩酸塩を合成した。
融点：１９３−１９４℃
実施例１６−３
Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−｛［１−（３−メトキシピリジン−２−イル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ウレア
実施例１６−１と同様にして表題化合物の塩酸塩を合成した。
融点：１８８−１８９℃
実施例１６−４
Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−｛［１−［（３−プロポキシピリジン−２−イル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル］ウレア
実施例１６−１と同様にして表題化合物の塩酸塩を合成した。
融点：１８６−１８８℃
実施例１６−５
Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−｛［１−［（３−ｉｓｏ−プロポキシピリジン−２−イル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル］ウレア
実施例１６−１と同様にして表題化合物の塩酸塩を合成した。
融点：１９０−１９１℃
実施例１６−６
Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−｛［１−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル］メチル｝ウレア
実施例１６−１と同様にして表題化合物の塩酸塩を合成した。
融点：１８９−１９１℃
実施例１６−７
Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−｛［１−［３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ウレア
実施例１６−１と同様にして表題化合物の塩酸塩を合成した。
融点：１９６−１９７℃
実施例１６−８
Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−｛［１−［３−（２−エトキシエトキシ）ピリジン−２−イル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ウレア
実施例１６−１と同様にして表題化合物の塩酸塩を合成した。
融点：１９７−１９８℃
実施例１６−９
Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−｛［１−［３−（２−フェノキシエトキシ）ピリジン−２−イル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ウレア
実施例１６−１と同様にして表題化合物の塩酸塩を合成した。
融点：１９０−１９１℃
実施例１６−１０
Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−（｛４−（３−メトキシフェニル）−１−［３−（３−メトキシプロポキシ）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−イル｝メチル）ウレア
実施例１６−１と同様にして表題化合物の塩酸塩を合成した。
融点：１７４−１７５℃
実施例１７
Ｎ−｛［１−（２−ベンジルオキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
水素化リチウムアルミニウム（５２．０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）のエーテル（２０ｍｌ）懸濁液に１−（２−ベンジルオキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボニトリル（１８４ｍｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）のエーテル（１５ｍｌ）溶液を室温下加えた後、３時間加熱還流した。室温下ゆっくりアンモニア水を加え反応を終了した後、セライトろ過した。反応溶液を留去した後、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１０ｍｌ）に溶解しｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジイソプロピル−４−（｛［（４−ニトロフェニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）フェニルカルバメート（１９６ｍｇ，０．４２６ｍｍｏｌ）を室温下加えた３時間攪拌した後、飽和炭酸カリウム水溶液を加えて反応を終了した後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和炭酸カリウム水溶液で４回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥したのち、減圧留去し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物２４６ｍｇをアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０２（１２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０），１．９８−２．０７（４Ｈ，ｍ），２．９４−２．９９（４Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｂｒｄｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．６３（１Ｈ，ｂｒｄ．），６．８４−７．４５（１７Ｈ，ｍ），９．０９（１Ｈ，ｂｒｄ．）．
実施例１８−１
Ｎ−（｛１−［２−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル｝メチル）−Ｎ’−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
Ｎ−｛［１−（２−ヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝−Ｎ’−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレア（３０ｍｇ，０．０４７６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３３ｍｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１０ｍｌ）溶液に３−ブロモプロピル  アセテート（３４ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）を室温下加えて５５℃まで昇温したのち５時間攪拌した。水を加えて反応を終了した後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を水で二回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。反応混合物をメタノール（５ｍｌ）／水（１ｍｌ）に溶解させ炭酸カリウム（８０ｍｇ，０．５７９ｍｍｏｌ）を室温下加えそのまま３時間攪拌した。水を加えて反応を終了した後、酢酸エチルにより抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で２回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。反応混合物を４Ｎ塩酸／ジオキサン（５ｍｌ）に溶解し一晩攪拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルから晶析し、表題化合物の塩酸塩１４．３ｍｇを白色結晶として得た。
融点：１８８−１８９℃
実施例１８−２
Ｎ−（｛１−（２−メトキシフェニル）−４−［３−（３−ヒドロキシプロポキシ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝メチル）−Ｎ’−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）ウレアの合成
実施例１８−１と同様にして表題化合物を得た。
融点：２０３−２０５℃
実施例１８−３
Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−｛［１−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ウレア
実施例１８−１と同様にして表題化合物の塩酸塩を合成した。
融点：１７４−１７６℃
実施例１９
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［（｛［１−［３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３，５−ジイソプロピルフェニル）カルバメート
参考例２、実施例６−１と同様にして表題化合物を合成した。
高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ／ｚ  ７２２．４（Ｍ＋Ｈ）
保持時間：３．５７分
実施例２０−１
Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−｛［１−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ウレア
ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［（｛［１−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝アミノ）カルボニル］アミノ｝−３，５−ジイソプロピルフェニル）カルバメート（６．８０ｍｇ，０．０１０８ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸のジオキサン（５ｍｌ）に溶解し、一晩攪拌した。溶液を濃縮し、酢酸エチルより晶析し、表題化合物の塩酸塩を５．６０ｍｇ白色結晶として得た。
融点：１９９−２０１℃
実施例２０−２
Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−｛［１−［（３−ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−イル］メチル｝ウレア
実施例２０−１と同様にして表題化合物の塩酸塩を合成した。
融点：１７１−１７２℃
以上の実施例、参考例の項に保持時間を記載した高速液体クロマトグラフィー分析の実施条件は以下の通りである。
カラム：オクタデシル基化学結合型シリカ（ＯＤＳ）、孔径５μｍ、粒径１２ｎｍ、カラム長５０ｍｍ、カラム内径４．６ｍｍ（商品名ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ  ＯＤＳ−Ａ（Ｓ−５μｍ，１２ｎｍ）５０ｘ４．６ｍｍ（株式会社ワイエムシィ））
流速：３．５ｍｌ／ｍｉｎ
測定波長：２２０ｎｍ
移動層：Ａ液；０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液
Ｂ液；０．０３５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
タイムプログラム：
2003091216.tif 000018
前記式（１）に該当する本発明の化合物として、以上の実施例に記載された化合物のほかに以下の化合物を挙げることができる。
Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−｛［１−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−２−イル］メチル｝ウレア
Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−｛［１−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−３−イル］メチル｝ウレア
Ｎ−｛［（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）アミノ］カルボニル｝−１−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−（３−メトキシフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−｛［１−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−（３−メトキシフェニル）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル］メチル｝ウレア
Ｎ−（４−アミノ−２，６−ジイソプロピルフェニル）−Ｎ’−｛［１−［２−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−４−（３−メトキシフェニル）−２，６−ジオキソピペリジン−４−イル］メチル｝ウレア
試験例
本発明化合物のＡＣＡＴ阻害活性の評価は以下の方法で実施される。
１．ヒト結腸腺癌由来Ｃａｃｏ−２細胞を用いたＡＣＡＴ阻害活性の測定
Ｃａｃｏ−２細胞を用いたＡＣＡＴ活性の測定は文献（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２８，１０５７−１０６６，１９８７，Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６８，１９１−１９９，１９９５）に準じた方法で、放射活性体の〔１−３Ｈ〕オレイン酸を基質として、生成したラベル化コレステロールオリエイトの放射活性より酵素活性を算出した。得られた結果を表１に示す。
2003091216.tif 000019
２．ラット腹腔内由来マクロファージにおけるＡＣＡＴ阻害活性の測定
ラット腹腔内由来マクロファージは文献（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，１１２６，７３−８０，１９９２）に記載の方法に従って調製した。ＡＣＡＴ活性は、上記文献（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，１１２６，７３−８０，１９９２）に記載された方法に準じた方法で、放射活性体の［９、１０−３Ｈ］オレイン酸と文献（Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，１２１３，１２７−１３４，１９９４）に記載の方法に従って再構成したリポソーム中に含まれる外因性のコレステロールを用いて生成したラベル化コレステリルオリエイトの放射活性により酵素活性を算出した。得られた結果を表２に示す。
2003091216.tif 000020
産業上の利用可能性
本発明のピペリジン誘導体またはその酸付加塩はヒト結腸腺癌由来Ｃａｃｏ−２細胞およびラット腹腔内由来マクロファージにおいてＡＣＡＴ活性を強力に阻害する。従って、血中脂質低下剤としてのみならず、動脈硬化それ自体、あるいは動脈硬化に関連する諸疾患、例えば、脳梗塞、脳血栓、一過性脳溢血、狭心症、心筋梗塞、末梢性血栓及び閉塞等の予防、治療に有用である。
【国際調査報告】
2003091216.tif 000024
2003091216.tif 000025
2003091216.tif 000026
2003091216.tif 000027
2003091216.tif 000028