(57)【要約】スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、式（Ｉ）で表される縮合プリン誘導体、式（ＩＩ）で表される縮合プリン誘導体2003097064.tif 000027およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上とを含有することを特徴とする糖尿病治療剤を提供する。
2003097064.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、式（Ｉ）
2003097064.tif 000019
（式中、Ｒ１ａは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ２ａは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ３ａは水素原子、低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、ｎａは０〜３の整数を表す）で表される縮合プリン誘導体、式（ＩＩ）
2003097064.tif 000020
｛式中、Ｘ…Ｙ…ＺはＲ１ｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ１ｂは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）またはＮ＝Ｃ−Ｗ［式中、Ｗはハロゲン、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ４とＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成する）、−ＯＲ６（式中、Ｒ６は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す）、−ＳＲ６ａ（式中、Ｒ６ａは前記Ｒ６と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキルまたはシアノを表す］を表し、Ｒ３ｂは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記Ｒ４およびＲ５と同義である）、−ＣＯ２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲンを表す）、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記Ｒ４およびＲ５と同義である）または−ＣＨＯを表し、Ｒ３ｂは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは低級アルコキシアルキルを表し、ｎｂは０〜３の整数を表し、Ｖ１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｖ２は置換低級アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｖ１が水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、かつ（ａ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ１ｂａＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ１ｂａは前記Ｒ１ｂの定義中、置換低級アルキル以外の基を表す）を表し、Ｒ２ｂが置換低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）、−ＣＯ２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌは前記と同義である）、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記と同義である）または−ＣＨＯを表すか、（ｂ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ１ｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ１ｂは前記と同義である）を表し、Ｒ３ｂが低級アルコキシアルキルを表すか、（ｃ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ１ｂｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ１ｂｂは置換低級アルキルを表す）を表すか、（ｄ）Ｘ…Ｙ…ＺがＮ＝Ｃ−Ｗ（式中、Ｗは前記と同義である）を表し、Ｒ２ｂが置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）、−ＣＯ２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌは前記と同義である）、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記と同義である）または−ＣＨＯを表すか、（ｅ）Ｘ…Ｙ…ＺがＮ＝Ｃ−Ｗ（式中、Ｗは前記と同義である）を表し、Ｒ３ｂが低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは低級アルコキシアルキルを表す場合、Ｖ２は低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールでもよい｝で表される縮合プリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上とを含有することを特徴とする糖尿病治療剤。
【請求項２】
スルホニル尿素抗糖尿病剤がグリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド、トラザミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセンチド、グリソラミド、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリシクラミドおよびグリブゾールから選ばれる１つ以上の抗糖尿病剤である請求の範囲１記載の糖尿病治療剤。
【請求項３】
非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤がリパグリニド、ナテグリニドおよびミツグリニドから選ばれる１つ以上の抗糖尿病剤である請求の範囲１または２記載の糖尿病治療剤。
【請求項４】
縮合プリン誘導体が（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン、（Ｒ）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オンまたは（Ｒ）−２−シクロブチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オンである請求の範囲１〜３のいずれかに記載の糖尿病治療剤。
【請求項５】
スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、式（Ｉ）
2003097064.tif 000021
（式中、Ｒ１ａは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ２ａは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ３ａは水素原子、低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、ｎａは０〜３の整数を表す）で表される縮合プリン誘導体、式（ＩＩ）
2003097064.tif 000022
｛式中、Ｘ…Ｙ…ＺはＲ１ｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ１ｂは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）またはＮ＝Ｃ−Ｗ［式中、Ｗはハロゲン、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ４とＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成する）、−ＯＲ６（式中、Ｒ６は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す）、−ＳＲ６ａ（式中、Ｒ６ａは前記Ｒ６と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキルまたはシアノを表す］を表し、Ｒ２ｂは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記Ｒ４およびＲ５と同義である）、−ＣＯ２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲンを表す）、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記Ｒ４およびＲ５と同義である）または−ＣＨＯを表し、Ｒ３ｂは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは低級アルコキシアルキルを表し、ｎｂは０〜３の整数を表し、Ｖ１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｖ２は置換低級アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｖ１が水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、かつ（ａ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ１ｂａＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ１ｂａは前記Ｒ１ｂの定義中、置換低級アルキル以外の基を表す）を表し、Ｒ２ｂが置換低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）、−ＣＯ２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌは前記と同義である）、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記と同義である）または−ＣＨＯを表すか、（ｂ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ１ｂｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ１ｂｂは前記と同義である）を表し、Ｒ３ｂが低級アルコキシアルキルを表すか、（ｃ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ１ｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ１ｂは置換低級アルキルを表す）を表すか、（ｄ）Ｘ…Ｙ…ＺがＮ＝Ｃ−Ｗ（式中、Ｗは前記と同義である）を表し、Ｒ２ｂが置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）、−ＣＯ２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌは前記と同義である）、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記と同義である）または−ＣＨＯを表すか、（ｅ）Ｘ…Ｙ…ＺがＮ＝Ｃ−Ｗ（式中、Ｗは前記と同義である）を表し、Ｒ３ｂが低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは低級アルコキシアルキルを表す場合、Ｖ２は低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールでもよい｝で表される縮合プリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上とを含有することを特徴とする糖尿病合併症の予防および／または治療剤。
【請求項６】
スルホニル尿素抗糖尿病剤がグリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド、トラザミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセンチド、グリソラミド、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリシクラミドおよびグリブゾールから選ばれる１つ以上の抗糖尿病剤である請求の範囲５記載の糖尿病合併症の予防および／または治療剤。
【請求項７】
非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤がリパグリニド、ナテグリニドおよびミツグリニドから選ばれる１つ以上の抗糖尿病剤である請求の範囲５または６記載の糖尿病合併症の予防および／または治療剤。
【請求項８】
縮合プリン誘導体が（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン、（Ｒ）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オンまたは（Ｒ）−２−シクロブチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オンである請求の範囲５〜７のいずれかに記載の糖尿病合併症の予防および／または治療剤。
【請求項９】
式（Ｉ）
2003097064.tif 000023
（式中、Ｒ１ａは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ２ａは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ３ａは水素原子、低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、ｎａは０〜３の整数を表す）で表される縮合プリン誘導体、式（ＩＩ）
2003097064.tif 000024
｛式中、Ｘ…Ｙ…ＺはＲ１ｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ１ｂは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）またはＮ＝Ｃ−Ｗ［式中、Ｗはハロゲン、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ４とＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成する）、−ＯＲ６（式中、Ｒ６は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す）、−ＳＲ６ａ（式中、Ｒ６ａは前記Ｒ６と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキルまたはシアノを表す］を表し、Ｒ２ｂは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記Ｒ４およびＲ５と同義である）、−ＣＯ２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲンを表す）、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記Ｒ４およびＲ５と同義である）または−ＣＨＯを表し、Ｒ３ｂは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは低級アルコキシアルキルを表し、ｎｂは０〜３の整数を表し、Ｖ１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｖ２は置換低級アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｖ１が水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、かつ（ａ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ１ｂａＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ１ｂａは前記Ｒ１ｂの定義中、置換低級アルキル以外の基を表す）を表し、Ｒ２ｂが置換低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）、−ＣＯ２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌは前記と同義である）、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記と同義である）または−ＣＨＯを表すか、（ｂ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ１ｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ１ｂは前記と同義である）を表し、Ｒ３ｂが低級アルコキシアルキルを表すか、（ｃ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ１ｂｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ１ｂｂは置換低級アルキルを表す）を表すか、（ｄ）Ｘ…Ｙ…ＺがＮ＝Ｃ−Ｗ（式中、Ｗは前記と同義である）を表し、Ｒ２ｂが置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）、−ＣＯ２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌは前記と同義である）、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記と同義である）または−ＣＨＯを表すか、（ｅ）Ｘ…Ｙ…ＺがＮ＝Ｃ−Ｗ（式中、Ｗは前記と同義である）を表し、Ｒ３ｂが低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは低級アルコキシアルキルを表す場合、Ｖ２は低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールでもよい｝で表される縮合プリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上を有効成分として含有する、スルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の効果増強剤。
【請求項１０】
スルホニル尿素抗糖尿病剤がグリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド、トラザミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセンチド、グリソラミド、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリシクラミドおよびグリブゾールから選ばれる１つ以上の抗糖尿病剤である請求の範囲９記載のスルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の効果増強剤。
【請求項１１】
非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤がリパグリニド、ナテグリニドおよびミツグリニドから選ばれる１つ以上の抗糖尿病剤である請求の範囲９または１０記載のスルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の効果増強剤。
【請求項１２】
縮合プリン誘導体が（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン、（Ｒ）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オンまたは（Ｒ）−２−シクロブチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オンである請求の範囲９〜１１のいずれかに記載のスルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の効果増強剤。
【請求項１３】
式（Ｉ）
2003097064.tif 000025
（式中、Ｒ１ａは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ２ａは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ３ａは水素原子、低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、ｎａは０〜３の整数を表す）で表される縮合プリン誘導体、式（ＩＩ）
2003097064.tif 000026
｛式中、Ｘ…Ｙ…ＺはＲ１ｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ１ｂは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）またはＮ＝Ｃ−Ｗ［式中、Ｗはハロゲン、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ４とＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成する）、−ＯＲ６（式中、Ｒ６は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す）、−ＳＲ６ａ（式中、Ｒ６ａは前記Ｒ６と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキルまたはシアノを表す］を表し、Ｒ２ｂは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記Ｒ４およびＲ５と同義である）、−ＣＯ２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲンを表す）、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記Ｒ４およびＲ５と同義である）または−ＣＨＯを表し、Ｒ３ｂは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは低級アルコキシアルキルを表し、ｎｂは０〜３の整数を表し、Ｖ１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｖ２は置換低級アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｖ１が水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、かつ（ａ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ１ｂａＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ１ｂａは前記Ｒ１ｂの定義中、置換低級アルキル以外の基を表す）を表し、Ｒ２ｂが置換低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）、−ＣＯ２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌは前記と同義である）、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記と同義である）または−ＣＨＯを表すか、（ｂ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ１ｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ１ｂは前記と同義である）を表し、Ｒ３ｂが低級アルコキシアルキルを表すか、（ｃ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ１ｂｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ１ｂｂは置換低級アルキルを表す）を表すか、（ｄ）Ｘ…Ｙ…ＺがＮ＝Ｃ−Ｗ（式中、Ｗは前記と同義である）を表し、Ｒ２ｂが置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）、−ＣＯ２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌは前記と同義である）、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記と同義である）または−ＣＨＯを表すか、（ｅ）Ｘ…Ｙ…ＺがＮ＝Ｃ−Ｗ（式中、Ｗは前記と同義である）を表し、Ｒ３ｂが低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは低級アルコキシアルキルを表す場合、Ｖ２は低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールでもよい｝で表される縮合プリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上とを有効成分として含有することを特徴とするスルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の副作用低減剤。
【請求項１４】
スルホニル尿素抗糖尿病剤がグリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド、トラザミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセンチド、グリソラミド、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリシクラミドおよびグリブゾールから選ばれる１つ以上の抗糖尿病剤である請求の範囲１３記載のスルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の副作用低減剤。
【請求項１５】
非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤がリパグリニド、ナテグリニドおよびミツグリニドから選ばれる１つ以上の抗糖尿病剤である請求の範囲１３または１４記載のスルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の副作用低減剤。
【請求項１６】
縮合プリン誘導体が（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン、（Ｒ）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オンまたは（Ｒ）−２−シクロブチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オンである請求の範囲１３〜１５のいずれかに記載のスルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の副作用低減剤。
【請求項１７】
スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、式（Ｉ）で表される縮合プリン誘導体、式（ＩＩ）で表される縮合プリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上が、別個の製剤形態で存在する請求の範囲１〜４のいずれかに記載の糖尿病治療剤。
【請求項１８】
スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、式（Ｉ）で表される縮合プリン誘導体、式（ＩＩ）で表される縮合プリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上が、別個の製剤形態で存在する請求の範囲５〜８のいずれかに記載の糖尿病合併症の予防および／または治療剤。
【発明の詳細な説明】
技  術  分  野
本発明は、縮合プリン誘導体を含有する糖尿病治療剤に関する。
背  景  技  術
糖尿病は、インスリンの分泌不足、その標的細胞側の感受性低下などに基づく糖代謝を中心とした代謝異常に起因し、高血糖をきたすことが大きな特徴である。高血糖が長期間持続すると、血管障害を主要因として、網膜症、腎症、神経障害など、種々の臓器や神経に深刻な合併症が生じる。従って、糖尿病の治療では血糖値をコントロールして正常値に維持することが極めて重要であり、そのための手段が古くから研究されている。
糖尿病のうち、発症が緩徐で生命維持に必ずしもインスリン治療を必要としない病型（２型糖尿病）では、運動療法や食事療法と薬物の組み合わせにより血糖値をコントロールする治療が行われている。薬物としては、経口血糖低下剤の一種であるスルホニル尿素インスリン分泌促進剤が臨床で広く用いられている。また、最近、ナテグリニドやリパグリニドといった非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカーであるインスリン分泌促進剤も市販されている。しかしながら、現在利用可能なインスリン分泌促進剤は、いずれも血糖値に非依存的にインスリン分泌を促進するため、用量を誤ると重篤な低血糖を引き起こす、または十分に血糖をコントロールできないという問題があり、必ずしも満足できるものではない。
一方、スルホニル尿素インスリン分泌促進剤とは異なる構造を有する縮合プリン誘導体が血糖値に応じてインスリン分泌を促進できる血糖降下剤となりうることが報告されている（国際公開ＷＯ００／０１３８８号公報、国際公開ＷＯ０１／４７９３１号公報）。
従来の血糖降下剤を複数組み合わせることについては、食事に関連したインスリン分泌を強め、食後高血糖を治療するために、短持続性のインスリン分泌促進剤を持続時間の長い血糖降下剤と併用することが開示されている（国際公開ＷＯ９８／５６３７８号公報）。短持続性のインスリン分泌促進剤としては、スルホニル尿素インスリン分泌促進剤であるグリキドンおよび非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカーであるレパグリニドとナテグリニドが、持続時間の長い血糖降下剤としては、インスリン分泌促進剤に限定していないが、グリベンクラミド、グリクラジドなどのスルホニル尿素インスリン分泌促進剤を含む化合物が例示されている。また、レパグリニドとインスリン分泌促進剤ではないメトフォルミンの組み合わせが知られている。
発  明  の  開  示
本発明の目的は、スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、縮合プリン誘導体とを含有する糖尿病治療剤などを提供することにある。
本発明は下記の（１）〜（１８）に関する。
（１）スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、式（Ｉ）
2003097064.tif 000003
（式中、Ｒ１ａは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ２ａは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ３ａは水素原子、低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、ｎａは０〜３の整数を表す）で表される縮合プリン誘導体、式（ＩＩ）
2003097064.tif 000004
｛式中、Ｘ…Ｙ…ＺはＲ１ｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ１ｂは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）またはＮ＝Ｃ−Ｗ［式中、Ｗはハロゲン、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ４とＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成する）、−ＯＲ６（式中、Ｒ６は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す）、−ＳＲ６ａ（式中、Ｒ６ａは前記Ｒ６と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキルまたはシアノを表す］を表し、Ｒ２ｂは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記Ｒ４およびＲ５と同義である）、−ＣＯ２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲンを表す）、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記Ｒ４およびＲ５と同義である）または−ＣＨＯを表し、Ｒ３ｂは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは低級アルコキシアルキルを表し、ｎｂは０〜３の整数を表し、Ｖ１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｖ２は置換低級アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｖ１が水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、かつ（ａ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ１ｂａＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ１ｂａは前記Ｒ１ｂの定義中、置換低級アルキル以外の基を表す）を表し、Ｒ２ｂが置換低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）、−ＣＯ２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌは前記と同義である）、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記と同義である）または−ＣＨＯを表すか、（ｂ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ１ｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ１ｂは前記と同義である）を表し、Ｒ３ｂが低級アルコキシアルキルを表すか、（ｃ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ１ｂｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ１ｂｂは置換低級アルキルを表す）を表すか、（ｄ）Ｘ…Ｙ…ＺがＮ＝Ｃ−Ｗ（式中、Ｗは前記と同義である）を表し、Ｒ２ｂが置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）、−ＣＯ２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌは前記と同義である）、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記と同義である）または−ＣＨＯを表すか、（ｅ）Ｘ…Ｙ…ＺがＮ＝Ｃ−Ｗ（式中、Ｗは前記と同義である）を表し、Ｒ３ｂが低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは低級アルコキシアルキルを表す場合、Ｖ２は低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールでもよい｝で表される縮合プリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上とを含有することを特徴とする糖尿病治療剤。
（２）スルホニル尿素抗糖尿病剤がグリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド、トラザミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセンチド、グリソラミド、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリシクラミドおよびグリブゾールから選ばれる１つ以上の抗糖尿病剤である上記（１）記載の糖尿病治療剤。
（３）非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤がリパグリニド、ナテグリニドおよびミツグリニドから選ばれる１つ以上の抗糖尿病剤である上記（１）または（２）記載の糖尿病治療剤。
（４）縮合プリン誘導体が（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン、（Ｒ）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オンまたは（Ｒ）−２−シクロブチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オンである上記（１）〜（３）のいずれかに記載の糖尿病治療剤。
（５）スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、式（Ｉ）
2003097064.tif 000005
（式中、Ｒ１ａは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ２ａは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ３ａは水素原子、低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、ｎａは０〜３の整数を表す）で表される縮合プリン誘導体、式（ＩＩ）
2003097064.tif 000006
｛式中、Ｘ…Ｙ…ＺはＲ１ｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ１ｂは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）またはＮ＝Ｃ−Ｗ［式中、Ｗはハロゲン、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ４とＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成する）、−ＯＲ６（式中、Ｒ６は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す）、−ＳＲ６ａ（式中、Ｒ６ａは前記Ｒ６と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキルまたはシアノを表す］を表し、Ｒ２ｂは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記Ｒ４およびＲ５と同義である）、−ＣＯ２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲンを表す）、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記Ｒ４およびＲ５と同義である）または−ＣＨＯを表し、Ｒ３ｂは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは低級アルコキシアルキルを表し、ｎｂは０〜３の整数を表し、Ｖ１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｖ２は置換低級アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｖ１が水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、かつ（ａ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ１ｂａＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ１ｂａは前記Ｒ１ｂの定義中、置換低級アルキル以外の基を表す）を表し、Ｒ２ｂが置換低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）、−ＣＯ２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌは前記と同義である）、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記と同義である）または−ＣＨＯを表すか、（ｂ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ１ｂｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ１ｂｂは前記と同義である）を表し、Ｒ３ｂが低級アルコキシアルキルを表すか、（ｃ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ１ｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ１ｂは置換低級アルキルを表す）を表すか、（ｄ）Ｘ…Ｙ…ＺがＮ＝Ｃ−Ｗ（式中、Ｗは前記と同義である）を表し、Ｒ２ｂが置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）、−ＣＯ２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌは前記と同義である）、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記と同義である）または−ＣＨＯを表すか、（ｅ）Ｘ…Ｙ…ＺがＮ＝Ｃ−Ｗ（式中、Ｗは前記と同義である）を表し、Ｒ３ｂが低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは低級アルコキシアルキルを表す場合、Ｖ２は低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールでもよい｝で表される縮合プリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上とを含有することを特徴とする糖尿病合併症の予防および／または治療剤。
（６）スルホニル尿素抗糖尿病剤がグリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド、トラザミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセンチド、グリソラミド、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリシクラミドおよびグリブゾールから選ばれる１つ以上の抗糖尿病剤である上記（５）記載の糖尿病合併症の予防および／または治療剤。
（７）非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤がリパグリニド、ナテグリニドおよびミツグリニドから選ばれる１つ以上の抗糖尿病剤である上記（５）または（６）記載の糖尿病合併症の予防および／または治療剤。
（８）縮合プリン誘導体が（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン、（Ｒ）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オンまたは（Ｒ）−２−シクロブチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オンである上記（５）〜（７）のいずれかに記載の糖尿病合併症の予防および／または治療剤。
（９）式（Ｉ）
2003097064.tif 000007
（式中、Ｒ１ａは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ２ａは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ３ａは水素原子、低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、ｎａは０〜３の整数を表す）で表される縮合プリン誘導体、式（ＩＩ）
2003097064.tif 000008
｛式中、Ｘ…Ｙ…ＺはＲ１ｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ１ｂは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）またはＮ＝Ｃ−Ｗ［式中、Ｗはハロゲン、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ４とＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成する）、−ＯＲ６（式中、Ｒ６は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す）、−ＳＲ６ａ（式中、Ｒ６ａは前記Ｒ６と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキルまたはシアノを表す］を表し、Ｒ２ｂは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記Ｒ４およびＲ５と同義である）、−ＣＯ２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲンを表す）、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記Ｒ４およびＲ５と同義である）または−ＣＨＯを表し、Ｒ３ｂは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは低級アルコキシアルキルを表し、ｎｂは０〜３の整数を表し、Ｖ１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｖ２は置換低級アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｖ１が水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、かつ（ａ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ１ｂａＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ１ｂａは前記Ｒ１ｂの定義中、置換低級アルキル以外の基を表す）を表し、Ｒ２ｂが置換低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）、−ＣＯ２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌは前記と同義である）、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記と同義である）または−ＣＨＯを表すか、（ｂ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ１ｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ１ｂは前記と同義である）を表し、Ｒ３ｂが低級アルコキシアルキルを表すか、（ｃ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ１ｂｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ１ｂｂは置換低級アルキルを表す）を表すか、（ｄ）Ｘ…Ｙ…ＺがＮ＝Ｃ−Ｗ（式中、Ｗは前記と同義である）を表し、Ｒ２ｂが置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）、−ＣＯ２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌは前記と同義である）、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記と同義である）または−ＣＨＯを表すか、（ｅ）Ｘ…Ｙ…ＺがＮ＝Ｃ−Ｗ（式中、Ｗは前記と同義である）を表し、Ｒ３ｂが低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは低級アルコキシアルキルを表す場合、Ｖ２は低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールでもよい｝で表される縮合プリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上を有効成分として含有する、スルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の効果増強剤。
（１０）スルホニル尿素抗糖尿病剤がグリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド、トラザミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセンチド、グリソラミド、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリシクラミドおよびグリブゾールから選ばれる１つ以上の抗糖尿病剤である上記（９）記載のスルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の効果増強剤。
（１１）非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤がリパグリニド、ナテグリニドおよびミツグリニドから選ばれる１つ以上の抗糖尿病剤である上記（９）または（１０）記載のスルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の効果増強剤。
（１２）縮合プリン誘導体が（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン、（Ｒ）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オンまたは（Ｒ）−２−シクロブチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オンである上記（９）〜（１１）のいずれかに記載のスルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の効果増強剤。
（１３）式（Ｉ）
2003097064.tif 000009
（式中、Ｒ１ａは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ２ａは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ３ａは水素原子、低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、ｎａは０〜３の整数を表す）で表される縮合プリン誘導体、式（ＩＩ）
2003097064.tif 000010
｛式中、Ｘ…Ｙ…ＺはＲ１ｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ１ｂは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）またはＮ＝Ｃ−Ｗ［式中、Ｗはハロゲン、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ４とＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成する）、−ＯＲ６（式中、Ｒ６は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す）、−ＳＲ６ａ（式中、Ｒ６ａは前記Ｒ６と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキルまたはシアノを表す］を表し、Ｒ２ｂは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記Ｒ４およびＲ５と同義である）、−ＣＯ２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲンを表す）、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記Ｒ４およびＲ５と同義である）または−ＣＨＯを表し、Ｒ３ｂは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは低級アルコキシアルキルを表し、ｎｂは０〜３の整数を表し、Ｖ１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｖ２は置換低級アルキルまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｖ１が水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、かつ（ａ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ１ｂａＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ１ｂａは前記Ｒ１ｂの定義中、置換低級アルキル以外の基を表す）を表し、Ｒ２ｂが置換低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）、−ＣＯ２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌは前記と同義である）、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記と同義である）または−ＣＨＯを表すか、（ｂ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ１ｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ１ｂは前記と同義である）を表し、Ｒ３ｂが低級アルコキシアルキルを表すか、（ｃ）Ｘ…Ｙ…ＺがＲ１ｂｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ１ｂｂは置換低級アルキルを表す）を表すか、（ｄ）Ｘ…Ｙ…ＺがＮ＝Ｃ−Ｗ（式中、Ｗは前記と同義である）を表し、Ｒ２ｂが置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、ハロゲン、低級アルキルチオ、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）、−ＣＯ２Ｈ、低級アルコキシカルボニル、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌは前記と同義である）、−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記と同義である）または−ＣＨＯを表すか、（ｅ）Ｘ…Ｙ…ＺがＮ＝Ｃ−Ｗ（式中、Ｗは前記と同義である）を表し、Ｒ３ｂが低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは低級アルコキシアルキルを表す場合、Ｖ２は低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールでもよい｝で表される縮合プリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上とを有効成分として含有することを特徴とするスルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の副作用低減剤。
（１４）スルホニル尿素抗糖尿病剤がグリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド、トラザミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセンチド、グリソラミド、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリシクラミドおよびグリブゾールから選ばれる１つ以上の抗糖尿病剤である上記（１３）記載のスルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の副作用低減剤。
（１５）非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤がリパグリニド、ナテグリニドおよびミツグリニドから選ばれる１つ以上の抗糖尿病剤である上記（１３）または（１４）記載のスルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の副作用低減剤。
（１６）縮合プリン誘導体が（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン、（Ｒ）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オンまたは（Ｒ）−２−シクロブチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オンである上記（１３）〜（１５）のいずれかに記載のスルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の副作用低減剤。
（１７）スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、式（Ｉ）で表される縮合プリン誘導体、式（ＩＩ）で表される縮合プリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上が、別個の製剤形態で存在する上記（１）〜（４）のいずれかに記載の糖尿病治療剤。
（１８）スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、式（Ｉ）で表される縮合プリン誘導体、式（ＩＩ）で表される縮合プリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上が、別個の製剤形態で存在する上記（５）〜（８）のいずれかに記載の糖尿病合併症の予防および／または治療剤。
以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキルとしては、例えば炭素数１〜１０の、直鎖状、分枝鎖状、環状およびこれらの組み合わせからなるアルキルが包含される。直鎖状または分枝鎖状の低級アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを挙げることができる。環状の低級アルキルは、１または２個以上の環を有していてもよく、より具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルアダマンチル、アダマンチルなどを挙げることができる。これらのうち、ｔｅｒｔ−ブチルまたはシクロペンチルが好ましい。Ｒ１ａが表す低級アルキルとしては、直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキルまたは１〜３環性の環状低級アルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３−ノルアダマンチルなど）が好ましく、Ｒ２ａが表す低級アルキルとしては、直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキルまたは単環性の環状低級アルキルが好ましい。
アリールとしては、例えば単環性または２以上の縮合環からなる、炭素数６〜１４のアリール、より具体的にはフェニル、ナフチル、インデニル、アントラニルなどが挙げられる。
アラルキルとしては、例えばそのアリール部分が単環性または２以上の縮合環からなる、炭素数７〜１５のアラルキル、より具体的には、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチルなどが挙げられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などが挙げられ、環構成原子数が５〜１４の芳香族複素環基が好ましく、より具体的には、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プリニルなどが挙げられる。
置換アリール、置換アラルキルおよび置換芳香族複素環基の置換基としては、例えば同一または異なって、置換数１〜３の置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ低級アルキル置換アミノ、シアノなどが挙げられる。
上記の官能基において、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイルおよびモノもしくはジ低級アルキル置換アミノの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。ジ低級アルキル置換アミノにおいて、２個の低級アルキルは同一でも異なっていてもよい。低級アルケニルとしては、例えば直鎖状または分枝鎖状の炭素数２〜６のアルケニル、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。低級アルキニルとしては、例えば直鎖状または分枝鎖状の炭素数２〜６のアルキニル、より具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。低級アルケニルおよび低級アルキニルにおける不飽和結合の個数は特に限定されないが、好ましくは１個である。アラルキルおよびアラルキルオキシのアラルキル部分は前記アラルキルと同義であり、アリール、アリールオキシおよびアロイルのアリール部分は前記アリールと同義である。ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。
また、上記の官能基において、置換低級アルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換アラルキル、置換アリール、置換低級アルコキシ、置換アラルキルオキシ、置換アリールオキシ、置換アロイル、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルキルチオ、置換低級アルキルスルホニル、置換カルバモイルおよび置換低級アルカノイルの置換基としては、例えば同一または異なって、置換数１〜３のヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、スルホ、ホスホノ、これらの酸性基から誘導されるエステル基（低級アルキルエステル、アラルキルエステル、アリールエステルなど）などが挙げられる。ここで、ハロゲンは前記と同義であり、低級アルキルエステルの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、アラルキルエステルのアラルキル部分は前記アラルキルと同義であり、アリールエステルのアリール部分は前記アリールと同義である。置換基を有するアルキルの例として、より具体的には、ヒドロキシエチル、トリフルオロメチルなどを挙げることができる。
なお、式（Ｉ）において、Ｘ１またはＸ２の置換位置は特に限定されることはなく、それぞれ環上の任意の位置に置換可能である。また、Ｘ１またはＸ２が水素原子以外の置換基である場合、それらが結合する炭素原子の立体配置はＳまたはＲのいずれでもよい。ｎａは０であることが好ましい。
式（ＩＩ）の各基の定義において、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルコキシカルボニルおよび低級アルコキシアルキルのアルキル部分としては、例えば炭素数１〜１０の、直鎖状、分枝鎖状、環状およびこれらの組み合わせからなるアルキルが包含される。直鎖状または分枝鎖状の低級アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。環状の低級アルキルは、１または２個以上の環を有していてもよく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルアダマンチル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニルなどが挙げられる。
アリールおよびアラルキルのアリール部分としては、例えば単環性または２以上の縮合環からなる、炭素数６〜１４のアリール、より具体的にはフェニル、ナフチル、インデニル、アントラニルなどが挙げられる。
アラルキルとしては、例えばそのアリール部分が単環性または２以上の縮合環からなる、炭素数７〜１５のアラルキル、より具体的には、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチルなどが挙げられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などが挙げられ、環構成原子数が５〜１４の芳香族複素環基が好ましく、より具体的には、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プリニルなどが挙げられる。
脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環基などが挙げられ、より具体的には、ピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、オクタヒドロキノリル、ジヒドロインドリル、１，３−ジオキソイソインドリニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソラン−２−スピロシクロペンチルなどが挙げられる。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）などが挙げられ、より具体的には、ピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、ジヒドロインドリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリルなどが挙げられる。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。
置換アリール、置換アラルキル、置換芳香族複素環基および置換脂環式複素環基の置換基としては、例えば同一または異なって、置換数１〜３の置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、モノもしくはジ低級アルキル置換カルバモイル、モノもしくはジ低級アルキル置換アミノ、ハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノなどを挙げることができる。ここで、低級アルケニルとしては、例えば直鎖状または分枝鎖状の炭素原子数２〜６のアルケニル、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられ、低級アルキニルとしては、例えば直鎖状または分枝鎖状の炭素原子数２〜６のアルキニル、より具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。低級アルケニルおよび低級アルキニルにおける不飽和結合の個数は特に限定されないが、好ましくは１個である。低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、モノもしくはジ低級アルキル置換カルバモイルおよびモノもしくはジ低級アルキル置換アミノの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。アラルキルおよびアラルキルオキシのアラルキル部分は前記アラルキルと同義である。アリール、アリールオキシおよびアロイルのアリール部分は前記アリールと同義である。ハロゲンは前記ハロゲンと同義である。置換低級アルキル、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アロイル、置換アラルキル、置換アラルキルオキシ、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アルコキシ、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルキルチオ、置換低級アルキルスルホニルおよび置換低級アルカノイルの置換基としては、例えば同一または異なって置換数１〜３のヒドロキシ、前記と同義のハロゲン、カルボキシ、スルホ、ホスホノ、これらの酸性基から誘導されるエステル（低級アルキルエステル、アラルキルエステル、アリールエステルなど；これらエステルの低級アルキル部分、アラルキル部分およびアリール部分はそれぞれ前記と同義である）などを挙げることができる。ジ低級アルキル置換カルバモイルおよびジ低級アルキル置換アミノにおいて、それぞれカルバモイルおよびアミノに結合する２個の低級アルキルは同一でも異なっていてもよい。
置換低級アルキルの置換基としては、例えば同一または異なって置換数１〜３の低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、カルボキシ、ホスホノもしくはこれらの酸性基から誘導されるエステル（低級アルキルエステル、アラルキルエステル、アリールエステルなど；これらエステルの低級アルキル部分、アラルキル部分およびアリール部分はそれぞれ前記と同義である）、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、−ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は同一または異なって水素原子、低級アルキル、低級アルカノイル、アリール、アラルキルまたはアラルキルオキシを表すか、Ｒ１１とＲ１２が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成する）、ハロゲン、低級アルキルで置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどが挙げられる。ここで、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルで置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ、低級アルキルスルホニルおよび低級アルキルスルホニルオキシの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。アリールおよびアリールスルホニルオキシのアリール部分は前記アリールと同義である。アラルキルおよびアラルキルオキシのアラルキル部分は、前記アラルキルと同義である。ハロゲン、芳香族複素環基、脂環式複素環基および隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基は、それぞれ前記と同義である。置換芳香族複素環基および置換脂環式複素環基の置換基は、前記と同義である。
なお、式（ＩＩ）において、Ｖ１またはＶ２の置換位置は特に限定されることはなく、それぞれ環上の任意の位置に置換可能である。また、Ｖ１またはＶ２が水素原子以外の置換基である場合、それらが結合する炭素原子の立体配置はＳまたはＲのいずれでもよい。ｎｂは０であることが好ましい。
スルホニル尿素抗糖尿病剤とは、スルホニル尿素構造またはスルホンアミド構造を有するインスリン分泌促進物質を意味する。具体的には、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、グリメピリド、トラザミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボルヌリド、グリキドン、グリセンチド、グリソラミド、グリソキセピド、グリクロピラミド、グリシクラミド、グリブゾールなどが挙げられる。好ましくは、グリベンクラミド、グリクラジドまたはグリメピリドが挙げられ、特に好ましくは、グリベンクラミドが挙げられる。
非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤とは、スルホニル尿素構造またはスルホンアミド構造を有しないが、スルホニル尿素抗糖尿病剤と同様Ｋ＋ＡＴＰチャンネルを抑制することが知られているインスリン分泌促進物質を意味する。具体的には、リパグリニド、ナテグリニド、ミツグリニドなどが挙げられる。
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の薬理学的に許容される塩には、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩などの塩基付加塩、アミノ酸付加塩などが包含される。薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。薬理学的に許容される金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩のほか、アルミニウム塩、亜鉛塩などを挙げることができ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えば、モルホリン、ピペリジンなどの有機アミン付加塩を挙げることができる。薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えば、リジン、グリシン、フェニルアラニンなどの付加塩を挙げることができる。
スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤もその薬理学的に許容される塩の形態で使用することができ、該薬理学的に許容される塩は、化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩と同義である。
化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤並びにそれらの薬理学的に許容される塩は、水和物または溶媒和物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に使用することができる。溶媒和物を形成する溶媒の種類は薬理学的に許容されるものであれば特に限定されないが、例えば、エタノール、アセトンなどが挙げられる。化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の中には１または２個以上の不斉炭素を有するものもあるが、純粋な形態の光学異性体もしくはジアステレオ異性体、これら異性体の任意の混合物、またはラセミ体など、いずれも本発明に使用することができる。また、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、スルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤が二重結合を含む場合には、その配置はＺまたはＥのいずれであってもよく、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、スルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤に互変異性体が存在しうる場合には、いずれの互変異性体であってもよく、すべての可能な異性体およびそれらの混合物を本発明に使用することができる。
化合物（Ｉ）の製造方法は、国際公開ＷＯ９８／１５５５５号公報、特開平３−２０４８８０号公報、国際公開ＷＯ００／０１３８８号公報、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、３５巻、３５７８頁（１９９２年）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、３６巻、２５０８頁（１９９３年）、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー、３０巻、２４１頁（１９９３年）などに記載されている。化合物（ＩＩ）の製造方法は、国際公開ＷＯ０１／４７９３１号公報に記載されている。従って、これらの文献に開示された方法に従って、または試薬もしくは反応原料を適宜変更し、さらに必要に応じてそれらの方法に適宜の修飾もしくは改変を加えることにより、当業者は化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）を合成できる。
これらの製造方法において得られる中間体化合物および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製方法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの手段により単離・精製することができる。また、中間体化合物は、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）の薬理学的に許容される塩を製造する場合には、化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）の塩が得られるときはそのまま精製すればよく、また遊離の形で得られるときは適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて、塩を形成させればよい。塩の形態で得られた目的物質を遊離形態に変換した後、所望の塩に変換することも可能である。
化合物（Ｉ）として、好ましくは、式（Ｉ）において、Ｒ２ａが低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールであり、Ｒ３ａが水素原子または置換もしくは非置換のアラルキルであり、Ｘ２が水素原子であり、ｎａが０である化合物が挙げられ、化合物（ＩＩ）として、好ましくは、式（ＩＩ）において、Ｘ…Ｙ…ＺがＲ１ｂＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ１ｂは前記と同義である）であり、Ｒ２ｂが水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基であり、Ｒ３ｂが水素原子または低級アルキルであり、Ｖ１が水素原子であり、Ｖ２が置換低級アルキルであり、ｎｂが０である化合物が挙げられる。さらに好ましくは、式（Ｉ）において、Ｒ１ａが水素原子、ｎ−プロピル、シクロペンチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ２ａがｎ−プロピル、エチルまたはベンジルであり、Ｒ３ａが水素原子、メチルまたはベンジルであり、Ｘ１が水素原子、低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルであり、Ｘ２が水素原子であり、ｎａが０である化合物（Ｉ）、式（ＩＩ）において、Ｘ…Ｙ…ＺがＲ１ｂｃＮ−Ｃ＝０（式中、Ｒ１ｂｃはエチル、ｎ−プロピル、シクロプロピルメチルまたはベンジルを表す）であり、Ｒ２ｂがｎ−プロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルであり、Ｒ３ｂが水素原子であり、Ｖ１が水素原子であり、Ｖ２がピコリルであり、ｎｂが０である化合物（ＩＩ）が挙げられる。
また、より具体的には、好ましい化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）またはそれらの薬理学的に許容される塩として、以下を例示することができる。これらのうち、化合物１６、化合物１８〜２０、化合物２３、化合物３１、化合物３５、化合物３７、化合物４３、化合物５５、化合物９８、化合物１０４、化合物１０６、化合物１１０および化合物１１２が特に好ましい。また、これらの化合物の遊離形態の化合物または他の薬理学的に許容される塩も好ましい。なお、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）またはそれらの薬理学的に許容される塩はこれらの化合物に限定されないことに留意すべきである。これらのほか、特開平３−２０４８８０号公報または国際公開ＷＯ９８／１５５５５号公報に具体的に記載された化合物またはその薬理学的に許容される塩も化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）またはそれらの薬理学的に許容される塩として好ましい。
以下に、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）またはそれらの薬理学的に許容される塩の具体例を示す。
化合物１：（Ｒ）−８−エチル−７，８−ジヒドロ−２−（３−ノルアダマンチル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  Ｌ−酒石酸塩
化合物２：（Ｓ）−８−エチル−７，８−ジヒドロ−２−（３−ノルアダマンチル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  Ｄ−酒石酸塩
化合物３：（Ｒ）−７，８−ジヒドロ−８−イソプロピル−２−（３−ノルアダマンチル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物４：（Ｓ）−７，８−ジヒドロ−８−イソプロピル−２−（３−ノルアダマンチル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物５：７，８−ジヒドロ−２−（３−ノルアダマンチル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物６：（Ｒ）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−メチル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物７：（Ｒ）−２−シクロペンチル−８−エチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  Ｌ−酒石酸塩
化合物８：（Ｓ）−２−シクロペンチル−８−エチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  Ｄ−酒石酸塩
化合物９：（Ｒ）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−イソプロピル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１０：（Ｓ）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−イソプロピル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１１：（Ｒ）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−イソブチル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  Ｌ−酒石酸塩
化合物１２：（Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１３：８−ブチル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１４：（Ｓ）−８−シクロヘキシルメチル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１５：（Ｒ）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−フェニル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１６：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１７：（Ｓ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１８：２−シクロペンチル−８−（４−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１９：２−シクロペンチル−８−（３−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物２０：８−（４−クロロベンジル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物２１：８−（３−クロロベンジル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物２２：８−（２，６−ジクロロベンジル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物２３：８−（４−ブロモベンジル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物２４：８−（３−ブロモベンジル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物２５：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−メトキシベンジル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物２６：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ニトロベンジル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物２７：（Ｒ）−８−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物２８：（Ｓ）−８−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物２９：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物３０：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−ジフェニルメチル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物３１：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−フェネチル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物３２：（Ｒ）−４，８−ジベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物３３：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物３４：（Ｒ）−１，８−ジベンジル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物３５：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２，４−ジプロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物３６：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロプロピル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物３７：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロブチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物３８：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物３９：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−（３−ノルアダマンチル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物４０：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチルメチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物４１：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−イソプロピル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物４２：（Ｒ）−８−ベンジル−２−（３−フリル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物４３：（Ｒ）−８−ベンジル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物４４：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−２−（３−チエニル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物４５：８−（４−ブロモベンジル）−２−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物４６：８−（４−クロロベンジル）−７，８−ジヒドロ−２，４−ジプロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物４７：８−（４−クロロベンジル）−２−シクロヘキシル−４−プロピル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物４８：８−（４−クロロベンジル）−２−シクロブチル−４−プロピル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物４９：８−（４−フルオロベンジル）−２，４−ジプロピル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物５０：２−シクロヘキシル−８−（４−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物５１：（Ｒ）−２−シクロブチル−８−（３−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物５２：２−ブチル−８−（４−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物５３：８−（４−フルオロベンジル）−２−（２−フリル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物５４：（Ｒ）−８−（４−フルオロベンジル）−２−（３−フリル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物５５：（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（４−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物５６：８−（３−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−２，４−ジプロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物５７：２−シクロブチル−８−（３−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物５８：８−（３−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−２−イソブチル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物５９：２−（４−ブロモフェニル）−８−（３−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物６０：８−（２−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−２−イソブチル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物６１：２−シクロペンチル−８−（３−メチルベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン化合物６２：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（３−ヨードベンジル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物６３：２−シクロペンチル−８−（２，３−ジフルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物６４：２−シクロペンチル−８−（２，５−ジフルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物６５：８−（２，５−ジクロロベンジル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物６６：［２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン］−８−スピロ−１’−シクロペンタン  塩酸塩
化合物６７：［７，８−ジヒドロ−２−（３−ノルアダマンチル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン］−８−スピロ−１’−シクロペンタン
化合物６８：（Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−７，８−ジヒドロ−２−（３−ノルアダマンチル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物６９：（Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−フリル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物７０：（Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−７，８−ジヒドロ−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物７１：（Ｓ）−７，８−ジヒドロ−２，８−ジイソプロピル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物７２：［２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン］−８−スピロ−１’−シクロヘキサン  塩酸塩
化合物７３：８−（３−シアノベンジル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン５（４Ｈ）−オン
化合物７４：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−４−エチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物７５：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−４−シクロプロピルメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物７６：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロプロピルメチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物７７：８−（３−カルボキシベンジル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物７８：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（α，α−ジメチルベンジル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物７９：（Ｒ）−８−（４−ヒドロキシベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−２−（３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物８０：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−２−（３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物８１：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−フェニル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物８２：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物８３：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物８４：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−２−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物８５：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−２−（２−ピラジル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物８６：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−２−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物８７：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物８８：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物８９：８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物９０：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（２−フェニルベンジル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物９１：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物９２：２−シクロペンチル−８−［３−（２−フルオロフェノキシ）ベンジル］−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物９３：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（３−フェノキシベンジル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物９４：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物９５：８−ビス（３，５−トリフルオロメチルベンジル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物９６：８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−メチル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物９７：（Ｓ）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物９８：（Ｒ）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  Ｄ−酒石酸塩
化合物９９：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（２−ピコリル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１００：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（３−ピコリル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１０１：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１０２：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−８−（２−ピラジニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１０３：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−８−（４−ピリミジニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１０４：７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−２，４−ジプロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１０５：（Ｒ）−２−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１０６：（Ｒ）−２−シクロブチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  Ｄ−酒石酸塩
化合物１０７：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１０８：７，８−ジヒドロ−２−（１−メチルシクロヘキシル）−８−（４−ピコリル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ２塩酸塩
化合物１０９：７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１１０：２−シクロペンチル−４−シクロプロピルメチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ２塩酸塩
化合物１１１：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−シクロプロピルメチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ２塩酸塩
化合物１１２：２−シクロペンチル−４−エチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ２塩酸塩
化合物１１３：１−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−メチルスルホニルオキシメチル−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１１４：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−メチルスルホニルオキシメチル−１−メトキシメチル−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１１５：２−シクロペンチル−８−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−１−メトキシメチル−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１１６：８−アミノメチル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ２塩酸塩
化合物１１７：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−８−（１−ピラゾリルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１１８：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（１−イミダゾリルメチル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１１９：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−８−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１２０：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−８−（１−ピロリルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１２１：８−（１−ベンズイミダゾリルメチル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１２２：８−クロロメチル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１２３：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−フェニルアミノメチル−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ２塩酸塩
化合物１２４：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−ピペリジノメチル−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ２塩酸塩
化合物１２５：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−８−（１−ピロリジニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ２塩酸塩
化合物１２６：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−モルホリノメチル−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ２塩酸塩
化合物１２７：８−（４−ベンジル−１−ピペラジニルメチル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ３塩酸塩
化合物１２８：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−フェニル−１−ピペラジニルメチル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ３塩酸塩
化合物１２９：８−（４−ベンジルピペリジノメチル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ２塩酸塩
化合物１３０：８−ベンジルアミノメチル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ２塩酸塩
化合物１３１：（Ｒ）−１，８−ジベンジル−２−ブロモ−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１３２：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−１−メトキシメチル−２−メチルチオ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１３３：（Ｒ）−１，８−ジベンジル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−２−（１−ピロリジニル）イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１３４：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−２−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１３５：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−モルホリノ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン化合物１３６：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１３７：（Ｒ）−１，８−ジベンジル−２−ホルミル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１３８：（Ｒ）−１，８−ジベンジル−２−クロロメチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１３９：（Ｒ）−８−ベンジル−２−ジメチルアミノメチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１４０：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−ピペリジノメチル−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１４１：（Ｒ）−８−ベンジル−２−エトキシメチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ０．５フマル酸
化合物１４２：（Ｒ）−８−ベンジル−２−［（４Ｒ，５Ｒ）−ジメチル−１，３−ジオキサシクロペンタン−２−イル］−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１４３：（Ｒ）−１，８−ジベンジル−７，８−ジヒドロ−２−メトキシカルボニル−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１４４：（Ｒ）−１，８−ジベンジル−７，８−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１４５：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−ピペリジノカルボニル−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１４６：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−モルホリノカルボニル−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１４７：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  Ｄ−酒石酸塩
化合物１４８：（Ｒ）−８−ベンジル−２−（１−エトキシエチル）−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ０．５フマル酸塩
化合物１４９：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１５０：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシヘキシル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１５１：（Ｒ）−８−ベンジル−２−（１，３−ジオキソラン−２−スピロシクロペンタン−２’−イル）−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１５２：（Ｒ）−８−ベンジル−２−ベンジルオキシメチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ０．５フマル酸塩
化合物１５３：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−（α−メトキシベンジル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ０．５フマル酸塩
化合物１５４：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１５５：（Ｒ）−８−ベンジル−２−（２−カルボキシルエチル）−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１５６：（Ｓ）−８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７，８−ジヒドロ−２−（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１５７：（Ｒ）−８−ベンジル−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１５８：（Ｒ）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１５９：（Ｒ）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（アセトアミドメチル）シクロヘキシル］−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１６０：（Ｒ）−８−ベンジル−２−エチルチオメチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ０．５フマル酸塩
化合物１６１：（Ｒ）−８−ベンジル−２−エチルスルホニルメチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ０．５フマル酸塩
化合物１６２：（Ｒ）−１，８−ジベンジル−５−クロロ−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン
化合物１６３：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−５−（ｎ−プロピルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン
化合物１６４：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−５−（２−ピペリジノエチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン
化合物１６５：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−５−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン
化合物１６６：（Ｒ）−８−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−エトキシ−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン
化合物１６７：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−５−（３−メチルチオプロピルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン
化合物１６８：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−５−（３−メチルスルホニルプロピルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン
化合物１６９：（Ｒ）−８−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７，８−ジヒドロ−５−メチルチオ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン
化合物１７０：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−５−エチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン
化合物１７１：（Ｒ）−８−ベンジル−５−シアノ−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン
化合物１７２：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン
化合物１７３：（Ｒ）−８−ベンジル−４−カルボキシメチル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１７４：（（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−４−イル）−Ｎ−プロピルアセトアミド
化合物１７５：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−［３−（２−オキサゾリジノン−３−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ０．５フマル酸塩
化合物１７６：（Ｒ）−２−シクロペンチル−８−（４−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１７７：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１７８：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１７９：（Ｒ）−８−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７，８−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１８０：１−（（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−４−イル）ブタン−３−オンエチレンアセタール
化合物１８１：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１８２：（Ｒ）−８−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７，８−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１８３：（Ｒ）−９−ベンジル−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−ピリミジノ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１８４：８−ベンジル−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−ピリミジノ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  フマル酸塩
化合物１８５：２−シクロペンチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−８−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピリミジノ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上との組み合わせは、特に限定されることはないが、好ましい組み合わせとしては、例えば
▲１▼グリベンクラミドと化合物１６；
▲２▼グリベンクラミドと化合物９８；
▲３▼グリベンクラミドと化合物１０６；
▲４▼グリクラジドと化合物１６；
▲５▼グリクラジドと化合物９８；
▲６▼グリクラジドと化合物１０６；
▲７▼グリメピリドと化合物１６；
▲８▼グリメピリドと化合物９８；
▲９▼グリメピリドと化合物１０６；などが挙げられる。
なかでも、▲１▼グリベンクラミドと化合物１６；▲２▼グリベンクラミドと化合物９８；▲３▼グリベンクラミドと化合物１０６の組み合わせが好ましい。
スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上との組み合わせは、培養β細胞において相乗的なインスリン分泌促進作用を示し、ラットにおいて高い血糖降下作用を示すことから、糖尿病治療剤、糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎症、神経症など）の予防および／または治療剤などとして有用である。また、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上は、スルホニル尿素抗糖尿病剤もしくは非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の効果増強剤または副作用低減剤の有効成分としても有用である。
本発明の糖尿病治療剤または糖尿病合併症の予防および／または治療剤には、スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上とが組み合わせて用いられる。その際、上記の２成分だけを組み合わせて別々に、または同時に投与することも可能であるが、通常は、上記の組み合わせと１種または２種以上の製剤用添加物とを含む医薬用組成物の形態で提供されることが望ましい。
また、本発明のスルホニル尿素抗糖尿病剤もしくは非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の効果増強剤またはスルホニル尿素抗糖尿病剤もしくは非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の副作用低減剤としては、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上だけを投与することも可能であるが、通常は、有効成分である上記化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上と１種または２種以上の製剤用添加物とを含む医薬用組成物の形態で提供されることが望ましい。
本発明の糖尿病治療剤、糖尿病合併症の予防および／または治療剤、スルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の効果増強剤およびスルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の副作用低減剤は、ヒトおよびそれ以外の哺乳類動物に投与することができる。
本発明の糖尿病治療剤、糖尿病合併症の予防および／または治療剤、スルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の効果増強剤およびスルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の副作用低減剤の形態は特に限定されず、経口投与または非経口投与用の製剤形態のなかから治療や予防の目的に最も適した適宜の形態のものを選択することが可能である。経口投与に適した製剤形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、溶液剤、乳剤、懸濁剤、チュアブル剤などを挙げることができ、非経口投与に適する製剤形態としては、例えば、注射剤（皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射用など）、点滴剤、吸入剤、噴霧剤、坐剤、ゲル剤もしくは軟膏剤などの形態の経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、貼付剤もしくはテープ剤などの形態の経皮吸収剤などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
経口投与に適当な液体製剤、例えば、溶液剤、乳剤、またはシロップ剤などは、水、蔗糖、ソルビット、果糖などの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油などの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバー類などを用いて製造することができる。また、カプセル剤、錠剤、散剤、顆粒剤などの固体製剤の製造には、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いることができる。
非経口投与に適当な注射用または点滴用の製剤は、好ましくは、受容者の血液と等張な滅菌水性媒体に有効成分である上記の物質を溶解または懸濁状態で含んでいる。例えば、注射剤の場合、塩溶液、ブドウ糖溶液、または塩水とブドウ糖溶液との混合物からなる水性媒体などを用いて溶液を調製することができる。腸内投与のための製剤は、例えば、カカオ脂、水素化脂肪、水素化カルボン酸などの担体を用いて調製することができ、坐剤として提供される。また、噴霧剤の製造には、有効成分である上記の物質を微細な粒子として分散させることができ、受容者の口腔および気道粘膜を刺激せず、かつ有効成分の吸収を容易ならしめる担体を用いることができる。担体としては、具体的には、乳糖またはグリセリンなどが例示される。有効成分である物質および使用する担体の性質に応じて、エアロゾルまたはドライパウダーなどの形態の製剤が調製可能である。これらの非経口投与用製剤には、グリコール類、油類、フレーバー類、防腐剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される１種または２種以上の補助成分を添加することもできる。
本発明の糖尿病治療剤および糖尿病合併症の予防および／または治療剤の投与形態は、特に限定されず、投与時にスルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、▲１▼スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、▲２▼スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、▲３▼スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、▲４▼スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、▲５▼スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与などが挙げられる。なかでも、上記の▲２▼および▲３▼が好ましい。
さらに具体的には、スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上とを別々に錠剤などの経口剤とし、該２つの経口剤を同時に、または時間差をおいて投与することが好ましい。
本発明の糖尿病治療剤または糖尿病合併症の予防および／または治療剤の投与量および投与回数は、疾患の種類や重篤度、投与形態、患者の年齢や体重などの条件、合併症の有無などの種々の要因により適宜増減することができる。
スルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の投与量は、臨床上用いられる用量を基準として適宜選択することもできる。
例えば、スルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤を成人糖尿病患者（体重５０ｋｇ）に投与する場合、１日あたりの投与量は、通常０．０１〜５００００ｍｇ、好ましくは、０．１〜５０００ｍｇであり、この量を１日１回ないし数回に分けて投与することができる。
とりわけ、スルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤として、グリベンクラミドを用いる場合、成人糖尿病患者（体重５０ｋｇ）に投与する場合、１日あたりの投与量は、通常０．１〜１００ｍｇ、好ましくは、０．５〜５０ｍｇであり、この量を１日１回ないし数回に分けて投与することができる。
化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）またはそれらの薬理学的に許容される塩を成人糖尿病患者（体重５０ｋｇ）に投与する場合の投与量は、１日あたり通常０．０１〜５００００ｍｇ、好ましくは、０．１〜５０００ｍｇであり、この量を１日１回ないし数回に分けて投与することができる。
本発明の糖尿病治療剤または糖尿病合併症の予防および／または治療剤において、スルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上との配合比は、患者、患者の年齢および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。例えば、スルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤１重量部に対して、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）またはそれらの薬理学的に許容される塩を通常０．０００００１〜１０００００重量部程度、好ましくは０．００００１〜１００００重量部程度用いることができる。
本発明のスルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の効果増強剤およびスルホニル尿素抗糖尿病剤または非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の副作用低減剤における化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）またはそれらの薬理学的に許容される塩の投与量および投与回数は、前記の本発明の糖尿病治療剤などの投与量および投与回数の説明で記載した化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）またはそれらの薬理学的に許容される塩の投与量および投与回数に準じる。
本発明で使用されるスルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上との組み合わせは、例えば糖尿病（例、２型糖尿病、妊娠糖尿病など）の予防・治療剤；耐糖能不全の予防・治療剤；耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤；高脂血症（例、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症など）の予防・治療剤；高インスリン血症の予防・治療剤；糖尿病合併症（例、網膜症、腎症、神経障害、大血管障害など）の予防・治療剤；冠動脈および脳血管障害の予防・治療剤；高アンモニウム血症の予防・治療剤；肥満の予防・治療剤；シンドロームＸをもたらす高血圧、内臓肥満、インスリン抵抗性糖尿病の予防・治療剤；骨減少症や骨粗しょう症などの骨代謝障害の予防・治療剤などとして用いることができる。
本発明で使用されるスルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上との組み合わせが有する糖尿病治療効果（例、血糖降下作用など）は、例えば該組み合わせの投与前後に、投与対象の静脈血血漿中のグルコース、またはインスリンの濃度を測定し、得られる濃度を投与前後で比較することにより評価できる。本発明で使用されるスルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上との組み合わせは、優れたインスリン分泌促進作用と血糖降下作用を有する。
本発明で使用されるスルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上との組み合わせは、各活性成分を単独使用する場合と比較して、優れた医薬的性質（例、増強されたインスリン分泌促進作用、増強された血糖降下作用、各活性成分使用量の低減、低血糖などの副作用の低減、二次無効の低減、安定性の向上、バイオアベイラビリティーの向上、体内吸収性の向上など）を有する。特に本発明で使用されるスルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上との組み合わせのインスリン分泌効果は、それぞれ各活性成分単独の効果から予測される加算的インスリン分泌促進効果よりも大きい。さらに、この組み合わせにより、高い血糖降下作用が得られる。現在、ヒトを含む哺乳動物の治療に使用されているスルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤の組み合わせでは、このような相乗的なインスリン分泌効果は得られないので、この新しい組み合わせは、糖尿病治療剤としての有用性が極めて高い。また、スルホニル尿素抗糖尿病剤の使用量を低減させることにより、スルホニル尿素抗糖尿病剤を長期に使用した場合にしばしば見られる二次無効の発現を遅らせたり、発現そのものを軽減させたりすることができる。
次に、本発明で使用されるスルホニル尿素抗糖尿病剤および非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿病剤から選ばれる１つ以上と、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる１つ以上との組み合わせの効果について試験例で説明する。
試験例１：インスリン分泌促進作用
宮崎らによって報告された（エンドクリノロジー、１２７巻、１２６−１３１頁、１９９０年）株化された膵β細胞ＭＩＮ６細胞は、インスリン含量およびグルコース刺激によるインスリン分泌量が生体内の膵β細胞に近く、グルコース濃度に応答してインスリン分泌が上昇する点において生体内の膵β細胞の性質をよく保存している［上記文献およびダイアベトロジア、３６巻、１１３９−１１４５頁（１９９３年）］。また、ＭＩＮ６細胞は、糖尿病治療薬として用いられているスルホニル尿素剤、例えばグリベンクラミドに応答して、インスリン分泌が促進される［セルラー・シグナリング、５巻、７７７−７８６頁（１９９３年）］。
ＭＩＮ６細胞の培養およびＭＩＮ６細胞を用いたインスリン分泌試験は、基本的にダイアベトロジア、３６巻、１１３９−１１４５頁（１９９３年）に記載されている方法に従って行った。１４．５ｍｍｏｌ／ｌグルコース存在下において、化合物がインスリン分泌活性に与える影響を以下のようにして集めた細胞培養上清中のインスリン量を測定することにより求めた。２４ウェルプレートで培養したＭＩＮ６細胞を、２ｍｍｏｌ／ｌグルコースを含む緩衝液Ａ（１１９ｍｍｏｌ／ｌ塩化ナトリウム，４．７４ｍｍｏｌ／ｌ塩化カリウム，２．５４ｍｍｏｌ／ｌ塩化カルシウム，１．１９ｍｍｏｌ／ｌ硫酸マグネシウム，１．１９ｍｍｏｌ／ｌリン酸二水素カリウム，１０ｍｍｏｌ／ｌの２−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］エタンスルホン酸，０．１％牛血清アルブミン  ｐＨ７．３）１ｍｌを用いて２回洗浄した後、１ｍｌの２ｍｍｏｌ／ｌグルコースを含む緩衝液Ａ中、３７℃で４５分間孵置した。孵置後、培養上清を、各種濃度の試験化合物および８．４ｍｍｏｌ／ｌグルコースを含む緩衝液Ａ（１ｍｌ）と交換し、さらに、３７℃で４５分間孵置し、培養上清を集めた。
培養上清中に分泌された抗体反応性のインスリンを１％牛血清アルブミン、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０、０．１２％エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）・２Ｎａ、０．１％アジ化ナトリウムを含むりん酸緩衝液で希釈した後、放射線免疫測定法により定量した。ヒトインスリンを標準物質として標準曲線を作成し、その曲線からそれぞれのインスリン値を算出した。さらに、試験化合物の代わりに溶媒であるジメチルスルホキシドを添加したときに得られるインスリン値を１００％として、それぞれの測定値の相対量（％）を計算した。結果を、表１に４−８例の平均値で示す。
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表１に示すように、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）またはそれらの薬理学的に許容される塩（１μｍｏｌ／Ｌ）とグリベンクラミド（０．１μｍｏｌ／Ｌ）とを併用するとそれぞれの単独使用で得られるインスリン分泌量に比べて、著しいインスリン分泌量の上昇が認められる。一方、ナテグリニドには併用効果が認められない。
試験例２：血糖上昇抑制作用
国際公開ＷＯ０１／４７９３１号公報に従って合成した化合物９８、化合物１０６およびナテグリニド、およびシグマ社より購入したグリベンクラミドを、すべて０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース水溶液で懸濁し、０．５ｗ／ｖ％メチルセルロース水溶液で目的濃度に希釈し、５ｍＬ／ｋｇ体重の容量で、９週齢の雄性ＧＫラット（日本クレア、東京）に経口投与した。グルコースは注射用蒸留水で２０ｗ／ｖ％水溶液を調製し、１０ｍＬ／ｋｇ体重の容量で経口投与した。なお、血糖値は、２５Ｇの注射針（テルモ、東京）を用いて尾静脈から採血し、血糖測定器デキスターＺおよびデキスターＺセンサー（バイエル・三共、東京）により測定した。
ａ．グリベンクラミドとの併用を行わない場合の作用
薬効評価の２日前に群分けのための経口糖負荷試験を行った。実際には、２４時間絶食したラットの血糖値を測定後、２ｇ／ｋｇのグルコースを経口負荷し、グルコース負荷３０、６０および１２０分後に血糖値を測定した。血糖値の時間変化の血糖曲線下面積（ＡＵＣ）および各時点での血糖値の平均値が各群等しくなるように群分けした（各群６匹）。
薬効評価は、群分け２日後に、２４時間絶食したラットを用いて行った。血糖値を測定後、試験化合物を経口投与した。その後、グルコース負荷直前の血糖値を測定した後に２ｇ／ｋｇのグルコースを経口負荷した。グルコース負荷６０分後に血糖値を測定した。試験化合物はグルコース負荷１５分前に経口投与した。ｂ．グリベンクラミドと併用した場合の作用
薬効評価の２日前にａと同様の方法で経口糖負荷試験を行い、群分けした（ｎ＝６）。
薬効評価は、群分け２日後に、２４時間絶食したラットを用いて行った。グリベンクラミド非投与群以外の群に、グリベンクラミド３または１０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。その６時間後に血糖値を測定し、グルコースを２ｇ／ｋｇ経口投与した。グルコース負荷６０分後に血糖値を測定した。試験化合物はグルコース負荷１５分前に経口投与した。
結果を、表２〜４に示す。
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表２に示すように、グリベンクラミドとの併用を行わず、それぞれ単独の血糖上昇抑制作用を比較すると、化合物９８およびナテグリニドともに良好な血糖上昇抑制作用を示した。一方、表３に示すように、グリベンクラミド（３ｍｇ／ｋｇ）との併用を行うと、ナテグリニドの効果はむしろ減弱するが、化合物９８の効果は単独投与のときよりも増強された。また、グリベンクラミドの効果も単独投与のときよりも増強された。表４は、グリベンクラミドの用量をさらに高くした場合（１０ｍｇ／ｋｇ）にも縮合プリン誘導体に高い効果が認められることを示している。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を掲げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
実施例１：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
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実施例２：カプセル剤
常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製する。
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実施例３：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
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実施例４：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
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産業上の利用可能性
本発明により、スルホニル尿素抗糖尿剤または非スルホニル尿素Ｋ＋ＡＴＰチャンネルブロッカー抗糖尿剤および縮合プリン誘導体を含有する糖尿病治療剤を提供することができる。
【国際調査報告】
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