(57)【要約】本発明の目的は、ＣＣＲ３のリガンドが、標的細胞上のＣＣＲ３に結合することを阻害する活性を有する低分子化合物、すなわちＣＣＲ３拮抗剤を提供することである。本発明は、下記式（Ｉ）で表わされる４，４−二置換ピペリジン誘導体、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、或いはそれを有効成分として含有する、喘息、アレルギー性鼻炎等のＣＣＲ３が関与する疾患を治療及び／又は予防する作用を有する医薬組成物である。2003091245.tif 000375
2003091245.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2003091245.tif 000374
［式中、Ｒ１はフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、又は芳香族複素環基（ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる原子を１〜３個有する。）を表わし、
Ｒ１におけるフェニル基又は芳香族複素環基は、ベンゼン環又は芳香族複素環基（ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる原子を１〜３個有する。）と縮合して縮合環を形成してもよく、
Ｒ１におけるフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、芳香族複素環基、又は縮合環は、無置換或いはハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ４アルキレンオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ベンゾイルアミノ基、ホルミル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ３〜Ｃ８（アルコキシカルボニル）メチル基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ４〜Ｃ９Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、ピペリジルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、Ｎ−メトキシカルバモイル基、（ホルミル）アミノ基、及びウレイド基からなる群から選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ１のフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、芳香族複素環基、又は縮合環の置換基は、無置換或いはＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、フェニル基、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、Ｃ３〜Ｃ７ラクタム基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、ベンゾイル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基からなる群から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい。
ただし、Ｒ１がＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基の場合、その置換基としてアミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基を含まない。
ｐは、１〜６の整数を表す。
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又はフェニル基を表わし、
Ｒ２及びＲ３におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニル基は、無置換或いはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、アミノ基、カルバモイル基、カルボキシル基、シアノ基、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個以上の置換基によって置換されてもよい。
Ｘは、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＳ−、又は単結合を表す。
ｑは、０又は１を表す。
ｒは、０又は１を表す。
Ｙは、−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｓ−、又は−ＮＲ８−を表す。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ４アルキレンオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、フェニルスルフォニル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ベンゾイルアミノ基、ホルミル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルカノイルアミノ基、Ｃ３〜Ｃ７アルケノイルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３〜Ｃ８（アルコキシカルボニル）メチル基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ４〜Ｃ９Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−（Ｃ７〜Ｃ１２フェニルアルキル）カルバモイル基、ピペリジルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、Ｎ−メトキシカルバモイル基、スルファモイル基、Ｃ１〜Ｃ６Ｎ−アルキルスルファモイル基、（ホルミル）アミノ基、（チオホルミル）アミノ基、ウレイド基、又はチオウレイド基を表し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の前記基は、それぞれ独立に、無置換或いはＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、フェニル基、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）基、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、（Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル）ピペリジル基、Ｃ３〜Ｃ７ラクタム基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ４〜Ｃ９Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−（Ｃ７〜Ｃ１２フェニルアルキル）カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、ベンゾイル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、及び複素環若しくは芳香族複素環（複素環若しくは芳香族複素環は、ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる原子を１〜３個有し、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい。
Ｒ８は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表わし、
Ｒ８におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基は、無置換或いはハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、カルバモイル基、メルカプト基、グアニジノ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、フェニル基（フェニル基は、無置換或いはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、及びベンジルオキシ基からなる群から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい。）、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ベンジルオキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキルスルホニル基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、及びウレイド基からなる群から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい。］
で表される化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
【請求項２】
前記式（Ｉ）において、Ｘが−ＳＯ２−である請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
【請求項３】
前記式（Ｉ）において、Ｘが−ＣＯ−である請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
【請求項４】
前記式（Ｉ）において、Ｘが−ＣＨ２−である請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
【請求項５】
前記式（Ｉ）において、Ｘが−ＣＳ−である請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
【請求項６】
前記式（Ｉ）において、Ｘが単結合である請求の範囲第１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
【請求項７】
前記式（Ｉ）において、Ｙが−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−である請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
【請求項８】
前記式（Ｉ）において、Ｙが−Ｓ−である請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
【請求項９】
前記式（Ｉ）において、Ｙが−ＮＲ８−である請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
【請求項１０】
前記式（Ｉ）において、Ｒ１が置換もしくは無置換のフェニル基である請求の範囲第１項〜第９項のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
【請求項１１】
前記式（Ｉ）において、Ｒ２が水素原子である請求の範囲第１項〜第１０項のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）において、Ｒ３が水素原子である請求の範囲第１項〜第１１項のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
【請求項１３】
前記式（Ｉ）において、ｑ＝０であり、かつｒ＝０である請求の範囲第１項〜第１２項のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
【請求項１４】
前記式（Ｉ）において、ｑ＝１であり、かつｒ＝０である請求の範囲第１項〜第１２項のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
【請求項１５】
前記式（Ｉ）において、ｑ＝０であり、かつｒ＝１である請求の範囲第１項〜第１２項のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
【請求項１６】
前記式（Ｉ）において、ｐ＝１である請求の範囲第１項〜第１５項のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
【請求項１７】
前記式（Ｉ）において、Ｙが−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｒ１が置換もしくは無置換のフェニル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が水素原子であり、ｑ＝０であり、ｒ＝０であり、ｐ＝１である請求の範囲第２項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
【請求項１８】
前記式（Ｉ）において、Ｙが−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｒ１が置換もしくは無置換のフェニル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が水素原子であり、ｑ＝０であり、ｒ＝０であり、ｐ＝１である請求の範囲第３項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
【請求項１９】
前記式（Ｉ）において、Ｙが−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｒ１が置換もしくは無置換のフェニル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が水素原子であり、ｑ＝０であり、ｒ＝０であり、ｐ＝１である請求の範囲第４項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
【請求項２０】
前記式（Ｉ）において、Ｙが−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｒ１が置換もしくは無置換のフェニル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が水素原子であり、ｑ＝０であり、ｒ＝０であり、ｐ＝１である請求の範囲第６項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
【請求項２１】
前記式（Ｉ）において、Ｒ４及びＲ５が、同一または異なって、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、アミノ基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、又はＣ１〜Ｃ６Ｎ−アルキルスルファモイル基である請求の範囲第１７項〜第２０項のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
【請求項２２】
前記式（Ｉ）において、Ｒ４及びＲ５が、同一または異なって、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、又はＣ１〜Ｃ６Ｎ−アルキルスルファモイル基、である請求の範囲第１７項〜第２０項のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
【請求項２３】
前記式（Ｉ）において、Ｒ１が、同一または異なって、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基である請求の範囲第１７項〜第２２項のいずれか１項に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
【請求項２４】
請求の範囲第１項〜第２３項のいずれか１項に記載の前記式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体を有効成分とする、ＣＣＲ３拮抗作用を有する医薬組成物。
【請求項２５】
請求の範囲第１項〜第２３項のいずれか１項に記載の前記式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体を有効成分とする、ＣＣＲ３が関与する疾患の予防及び／又は治療用組成物。
【請求項２６】
前記疾患がアレルギー性疾患である請求の範囲第２５項に記載の予防及び／又は治療用組成物。
【請求項２７】
前記アレルギー性疾患が、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、接触皮膚炎、又はアレルギー性結膜炎である請求の範囲第２６項に記載の予防及び／又は治療用組成物。
【請求項２８】
前記疾患が、炎症性腸疾患である請求の範囲第２５項に記載の予防及び／又は治療用組成物。
【請求項２９】
前記疾患が、エイズ（後天性免疫不全症候群）である請求の範囲第２５項に記載の予防及び／又は治療用組成物。
【請求項３０】
前記疾患が、好酸球増加症、好酸球性胃腸炎、好酸球増加性腸症、好酸球性筋膜炎、好酸球性肉芽腫、好酸球性膿疱性毛包炎、好酸球性肺炎、又は好酸球性白血病である請求の範囲第２５項に記載の予防及び／又は治療用組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ＣＣＲ３（Ｃ−Ｃ  Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ３）拮抗作用を有する４，４−二置換ピペリジン誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明は、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、接触皮膚炎、又はアレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、潰瘍性大腸炎又はクローン病等の炎症性腸疾患、好酸球増加症、好酸球性胃腸炎、好酸球増加性腸症、好酸球性筋膜炎、好酸球性肉芽腫、好酸球性膿疱性毛包炎、好酸球性肺炎、又は好酸球性白血病等の好酸球、好塩基球、又は活性化Ｔ細胞等の増加又は組織への浸潤が病気の進行、維持に主要な役割を演じている疾患、或いはＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）の感染に起因するエイズ（ＡＩＤＳ：後天性免疫不全症候群）に対する治療薬及び／又は予防薬として効果が期待できるＣＣＲ３拮抗剤に関する。
背景技術
近年、気管支喘息等のアレルギー性疾患の本質的な病態は慢性炎症であるという概念が確立され、なかでも好酸球の炎症局所への集積がその大きな特徴の一つとしてとらえられている（例えば、Ｂｕｓｓｅ，Ｗ．Ｗ．Ｊ．ＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８，１０２，Ｓ１７−Ｓ２２；藤澤隆夫  現代医療  １９９９，３１，１２９７等参照）。例えば、サルの喘息モデルにおいて抗接着分子（ＩＣＡＭ−１）抗体を投与することにより、好酸球の集積が抑えられ、遅発型の喘息症状発現が抑制されることからも、アレルギー性疾患における好酸球の重要性が強く示唆されている（Ｗｅｇｎｅｒ，Ｃ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９０，２４７，４５６）。
この好酸球の集積及び／又は遊走を引き起こす特異的走化因子（好酸球特異的ケモカイン）としてエオタキシンが同定された（例えば、Ｊｏｓｅ，Ｐ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９４，１７９，８８１；Ｇａｒｃｉａ−Ｚｅｐｄａ，Ｅ．Ａ．ｅｔａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．１９９６，２，４４９；Ｐｏｎａｔｈ，Ｐ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９６，９７，６０４；Ｋｉｔａｕｒａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６，２７１，７７２５等参照）。また、エオタキシンは好酸球上に発現しているＣＣＲ３に結合し、好酸球の集積及び／又は遊走の作用を発現することが解明された。さらに、エオタキシン−２、ＲＡＮＴＥＳ（ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｕｐｏｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｎｏｒｍａｌ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｅｄの略称。）、ＭＣＰ−２（ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ−２の略称。）、ＭＣＰ−３（ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ−３の略称。）、ＭＣＰ−４（ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ−４の略称。）等の走化性因子もエオタキシンよりも作用強度は弱いものの、ＣＣＲ３を介してエオタキシンと同様の作用を示し得ることが知られている（例えば、Ｋｉｔａｕｒａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６，２７１，７７２５；Ｄａｕｇｈｅｒｔｙ，Ｂ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９６，１８３，２３４９；Ｐｏｎａｔｈ，Ｐ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９６，１８３，２４３７；Ｈｉａｔｈ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９７，９９，１７８；Ｐａｔｅｌ，Ｖ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９７，１８５，１１６３；Ｆｏｒｓｓｍａｎｎ，Ｕ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８５，２１７１，１９９７等参照）。
エオタキシンの好酸球への作用は、好酸球の遊走惹起のみだけでなく、接着分子受容体（ＣＤ１１ｂ）の発現増強（例えば、Ｔｅｎｓｃｈｅｒ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，１９９６，８８，３１９５等参照）、活性酸素の産生促進（例えば、Ｅｌｓｎｅｒ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９６，２６，１９１９等参照）、ＥＤＮ（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎｅの略称）の放出促進（Ｅｌ−Ｓｈａｚｌｙ，ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８，１１７（ｓｕｐｐｌ．１），５５参照）等、好酸球の活性化に関する作用も報告されている。また、エオタキシンは骨髄からの好酸球及びその前駆細胞の血中への遊離を促進させる作用を有することも報告されている（例えば、Ｐａｌｆｒａｍａｎ，Ｒ．Ｔ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  １９９８，９１，２２４０等参照）。
エオタキシン及びＣＣＲ３が、気管支喘息等のアレルギー性疾患において重要な役割を演じていることが、多くの報告により示唆されている。例えば、マウス喘息モデルにおいて抗エオタキシン抗体により好酸球浸潤が抑制されること（Ｇｏｎｚａｌｏ，Ｊ．−Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９６，９８，２３３２参照）、マウス皮膚アレルギーモデルにおいて抗エオタキシン抗血清により好酸球浸潤が抑制されること（Ｔｅｉｘｅｉｒａ，Ｍ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９７，１００，１６５７）、マウスモデルにおいて抗エオタキシン抗体が肺肉芽腫の形成を抑制すること（Ｒｕｔｈ，Ｊ．Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８，１６１，４２７６参照）、エオタキシン遺伝子欠損マウスを用いた喘息モデル及び間質性角膜炎モデルにおいて好酸球の浸潤が抑制されること（Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇ，Ｍ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９７，１８５，７８５参照）、喘息患者の気管支では健常者に比べエオタキシン及びＣＣＲ３の発現が、遺伝子レベル、蛋白レベルともに亢進していること（Ｙｉｎｇ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９７，２７，３５０７参照）、慢性副鼻腔炎患者の鼻上皮下組織ではエオタキシンの発現が亢進していること（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１７，６８３参照）等が報告されている。
また、炎症性大腸疾患である潰瘍性大腸炎及びクローン病の炎症部位において、エオタキシンが多く発現していることが報告されていることから（Ｇａｒｃｉａ−Ｚｅｐｄａ，Ｅ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．１９９６，２，４４９参照）、これらの炎症性腸疾患においてもエオタキシンが重要な役割を担っていることが考えられる。
これらのデータから、エオタキシンは、ＣＣＲ３を介して好酸球を病変部位に集積、活性化することにより、好酸球が病変の進展に深く関わっていると想定され得る疾患、例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、接触皮膚炎、又はアレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患、潰瘍性大腸炎又はクローン病等の炎症性腸疾患、或いは好酸球増加症、好酸球性胃腸炎、好酸球増加性腸症、好酸球性筋膜炎、好酸球性肉芽腫、好酸球性膿疱性毛包炎、好酸球性肺炎、又は好酸球性白血病等の発症、進展、又は維持に深く関与していることが強く示唆されている。さらに、ＣＣＲ３は好酸球のみならず好塩基球、Ｔｈ２リンパ球上にも発現しており、エオタキシンによりこれらの細胞の細胞内カルシウムイオン濃度上昇及び細胞遊走が惹起されることが報告されていることから、エオタキシン及びＣＣＲ３は好塩基球及びＴｈ２リンパ球の細胞を集積させ、活性化する事によってもアレルギー性疾患等、これらの細胞が関与する疾患の発症、進展、又は維持に関わっていると考えられる（例えば、Ｓａｌｌｕｓｔｏ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９７，２７７，２００５；Ｇｅｒｂｅｒ，Ｂ．Ｏ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌ．１９９７，７，８３６；Ｓａｌｌｕｓｔｏ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９８，１８７，８７５；Ｕｇｕｃｃｉｏｎｉ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９７，１００，１１３７；Ｙａｍａｄａ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９９７，２３１，３６５等参照）。
従って、エオタキシン等のＣＣＲ３のリガンドがＣＣＲ３に結合することを阻害する化合物、すなわち、ＣＣＲ３拮抗剤は、ＣＣＲ３のリガンドの標的細胞への作用を阻害するので、アレルギー性疾患又は炎症性腸疾患等の疾患の治療薬及び／又は予防薬として有用であることが期待できる。が、そのような作用を有する薬剤は知られてない。
また、ＨＩＶ−１（ヒト免疫不全ウイルス−１）が宿主細胞に感染する際にＣＣＲ３を利用する可能性のあることが報告されていることから、ＣＣＲ３拮抗剤はＨＩＶウイルス感染に起因するエイズ（ＡＩＤＳ：後天性免疫不全症候群）の治療薬若しくは予防薬としても有用であることが期待できる（例えば、Ｃｈｏｅ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  １９９６，８５，１１３５；Ｄｏｒａｎｚ，Ｂ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｅｌｌ  １９９６，８５，１１４９参照）。
最近、ピペリジン誘導体（ＷＯ９８０２１５１号明細書、ＷＯ９８０４５５４号明細書、ＷＯ００２９３７７号明細書、ＷＯ００３１０３３号明細書、ＷＯ００３５４４９号明細書、ＷＯ００３５４５１号明細書、ＷＯ００３５４５２号明細書、ＷＯ００３５４５３号明細書、ＷＯ００３５４５４号明細書、ＷＯ００３５８７６号明細書、ＷＯ００３５８７７号明細書、ＷＯ００５１６０７号明細書、ＷＯ００５１６０８号明細書、ＷＯ００５１６０９号明細書、ＷＯ００５１６１０号明細書、ＷＯ００５３６００号明細書、ＷＯ００５８３０５号明細書、ＷＯ００５９４９７号明細書、ＷＯ００５９４９８号明細書、ＷＯ００５９５０２号明細書、ＷＯ００５９５０３号明細書、ＷＯ００７６５１１号明細書、ＷＯ００７６５１２号明細書、ＷＯ００７６５１３号明細書、ＷＯ００７６５１４号明細書、ＷＯ００７６９７２号明細書、ＷＯ００７６９７３号明細書、ＷＯ０１０５７８２号明細書、ＷＯ０１１４３３３号明細書、ＷＯ０１６４２１６号明細書、ＷＯ０１７７１０１号明細書、ＷＯ０１９２２２７号明細書、ＷＯ０１９８２６８号明細書、ＷＯ０１９８２６９号明細書、ＷＯ０１９８２７０号明細書、ＷＯ０２０２５２５号明細書、ＷＯ０２０４４２０号明細書参照）、ピペラジン誘導体（ＥＰ０９０３３４９号明細書、ＷＯ００３４２７８号明細書、ＷＯ０１０２３８１号明細書参照）、及びその他の低分子化合物（ＷＯ９９５５３２４号明細書、ＷＯ９９５５３３０号明細書、ＷＯ０００４００３号明細書、ＷＯ００２７８００号明細書、ＷＯ００２７８３５号明細書、ＷＯ００２７８４３号明細書、ＷＯ００３１０３２号明細書、ＷＯ００４１６８５号明細書、ＷＯ００５３１７２号明細書、ＷＯ０１０９０８８号明細書、ＷＯ０１２８９８７号明細書、ＷＯ０１２９０００号明細書参照）が、ＣＣＲ３に対する拮抗活性を有することが報告されている。しかしながら、これらの化合物は、本発明の化合物とは異なる。
ＷＯ０１０７４３６号明細書及びＷＯ９９３７３０４号明細書には、ファクターＸａ阻害活性を有するオキソピペラジン誘導体が記載されているが、本発明のピペリジン誘導体に関する具体的記載はなく、またこれらのオキソピペラジン誘導体がＣＣＲ３拮抗阻害活性を有することは知られていない。ＷＯ０１３２６１５号明細書及びＷＯ０２６８４０９号明細書には、ＮＭＤＡ／ＮＲ２Ｂ拮抗活性を有するＮ−置換ピペリジン誘導体が記載されているが、本発明の４，４−二置換ピペリジン誘導体に関する具体的記載はなく、これらのＮ−置換ピペリジン誘導体がＣＣＲ３拮抗阻害活性を有することは知られていない。
本発明の目的は、ＣＣＲ３のリガンドが標的細胞上のＣＣＲ３に結合することを阻害する活性を有する低分子化合物、すなわちＣＣＲ３拮抗剤を提供することである。
本発明の更なる目的は、ＣＣＲ３のリガンドが標的細胞上のＣＣＲ３に結合することが病因の一つである疾患の治療剤及び／又は予防剤を提供することである。
発明の開示
本発明は、
（１）式（Ｉ）
2003091245.tif 000003
［式中、Ｒ１はフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、又は芳香族複素環基（ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる原子を１〜３個有する。）を表わし、
Ｒ１におけるフェニル基又は芳香族複素環基は、ベンゼン環又は芳香族複素環基（ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる原子を１〜３個有する。）と縮合して縮合環を形成してもよく、
Ｒ１におけるフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、芳香族複素環基、又は縮合環は、無置換或いはハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ４アルキレンオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ベンゾイルアミノ基、ホルミル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ３〜Ｃ８（アルコキシカルボニル）メチル基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ４〜Ｃ９Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、ピペリジルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、Ｎ−メトキシカルバモイル基、（ホルミル）アミノ基、及びウレイド基からなる群から選ばれる１個以上の置換基で置換されてもよく、
Ｒ１のフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、芳香族複素環基、又は縮合環の置換基は、無置換或いはＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、フェニル基、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、Ｃ３〜Ｃ７ラクタム基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、ベンゾイル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基からなる群から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい。
ただし、Ｒ１がＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基の場合、その置換基としてアミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、又はジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基を含まない。
ｐは、１〜６の整数を表す。
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又はフェニル基を表わし、
Ｒ２及びＲ３におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニル基は、無置換或いはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、アミノ基、カルバモイル基、カルボキシル基、シアノ基、及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個以上の置換基によって置換されてもよい。
Ｘは、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＳ−、又は単結合を表す。
ｑは、０又は１を表す。
ｒは、０又は１を表す。
Ｙは、−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｓ−、又は−ＮＲ８−を表す。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ４アルキレンオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基、フェニルスルフォニル基、ベンジル基、ベンジルオキシ基、ベンゾイルアミノ基、ホルミル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルカノイルアミノ基、Ｃ３〜Ｃ７アルケノイルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ３〜Ｃ８（アルコキシカルボニル）メチル基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ４〜Ｃ９Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−（Ｃ７〜Ｃ１２フェニルアルキル）カルバモイル基、ピペリジルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、Ｎ−メトキシカルバモイル基、スルファモイル基、Ｃ１〜Ｃ６Ｎ−アルキルスルファモイル基、（ホルミル）アミノ基、（チオホルミル）アミノ基、ウレイド基、又はチオウレイド基を表し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の前記基は、それぞれ独立に、無置換或いはＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、フェニル基、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）基、フェニル（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ピロリジニル基、ピペリジル基、（Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル）ピペリジル基、Ｃ３〜Ｃ７ラクタム基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ４〜Ｃ９Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基、Ｎ−フェニルカルバモイル基、Ｎ−（Ｃ７〜Ｃ１２フェニルアルキル）カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、ベンゾイル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、及び複素環若しくは芳香族複素環（複素環若しくは芳香族複素環は、ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる原子を１〜３個有し、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい。
Ｒ８は、水素原子又はＣ１〜Ｃ６アルキル基を表わし、
Ｒ８におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基は、無置換或いはハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、カルバモイル基、メルカプト基、グアニジノ基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、フェニル基（フェニル基は、無置換或いはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、及びベンジルオキシ基からなる群から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい。）、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ベンジルオキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキルスルホニル基、アミノ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、及びウレイド基からなる群から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい。］
で表される化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（２）前記式（Ｉ）において、Ｘが−ＳＯ２−である（１）に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（３）前記式（Ｉ）において、Ｘが−ＣＯ−である（１）に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（４）前記式（Ｉ）において、Ｘが−ＣＨ２−である（１）に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（５）前記式（Ｉ）において、Ｘが−ＣＳ−である（１）に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（６）前記式（Ｉ）において、Ｘが単結合である（１）に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（７）前記式（Ｉ）において、Ｙが−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−である（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（８）前記式（Ｉ）において、Ｙが−Ｓ−である（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（９）前記式（Ｉ）において、Ｙが−ＮＲ８−である（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（１０）前記式（Ｉ）において、Ｒ１が置換もしくは無置換のフェニル基である（１）〜（９）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（１１）前記式（Ｉ）において、Ｒ２が水素原子である（１）〜（１０）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（１２）前記式（Ｉ）において、Ｒ３が水素原子である（１）〜（１１）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（１３）前記式（Ｉ）において、ｑ＝０であり、かつｒ＝０である（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（１４）前記式（Ｉ）において、ｑ＝１であり、かつｒ＝０である（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（１５）前記式（Ｉ）において、ｑ＝０であり、かつｒ＝１である（１）〜（１２）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（１６）前記式（Ｉ）において、ｐ＝１である（１）〜（１５）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（１７）前記式（Ｉ）において、Ｙが−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｒ１が置換もしくは無置換のフェニル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が水素原子であり、ｑ＝０であり、ｒ＝０であり、ｐ＝１である（２）に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（１８）前記式（Ｉ）において、Ｙが−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｒ１が置換もしくは無置換のフェニル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が水素原子であり、ｑ＝０であり、ｒ＝０であり、ｐ＝１である（３）に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（１９）前記式（Ｉ）において、Ｙが−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｒ１が置換もしくは無置換のフェニル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が水素原子であり、ｑ＝０であり、ｒ＝０であり、ｐ＝１である（４）に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（２０）前記式（Ｉ）において、Ｙが−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−であり、Ｒ１が置換もしくは無置換のフェニル基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が水素原子であり、ｑ＝０であり、ｒ＝０であり、ｐ＝１である（６）に記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（２１）前記式（Ｉ）において、Ｒ４及びＲ５が、同一または異なって、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、アミノ基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、スルファモイル基、又はＣ１〜Ｃ６Ｎ−アルキルスルファモイル基である（１７）〜（２０）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（２２）前記式（Ｉ）において、Ｒ４及びＲ５が、同一または異なって、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、又はＣ１〜Ｃ６Ｎ−アルキルスルファモイル基、である（１７）〜（２０）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（２３）前記式（Ｉ）において、Ｒ１が、同一または異なって、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基である（１７）〜（２２）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（２４）（１）〜（２３）のいずれかに記載の前記式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体を有効成分とする、ＣＣＲ３拮抗作用を有する医薬組成物、
（２５）（１）〜（２３）のいずれかに記載の前記式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体を有効成分とする、ＣＣＲ３が関与する疾患の予防及び／又は治療用組成物、
（２６）前記疾患がアレルギー性疾患である（２５）に記載の予防及び／又は治療用組成物、
（２７）前記アレルギー性疾患が、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、接触皮膚炎、又はアレルギー性結膜炎である（２６）に記載の予防及び／又は治療用組成物、
（２８）前記疾患が、炎症性腸疾患である（２５）に記載の予防及び／又は治療用組成物、
（２９）前記疾患が、エイズ（後天性免疫不全症候群）である（２５）に記載の予防及び／又は治療用組成物、
（３０）前記疾患が、好酸球増加症、好酸球性胃腸炎、好酸球増加性腸症、好酸球性筋膜炎、好酸球性肉芽腫、好酸球性膿疱性毛包炎、好酸球性肺炎、又は好酸球性白血病である（２５）に記載の予防及び／又は治療用組成物、である。
発明を実施するための最良の形態
本発明のＲ１におけるフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、芳香族複素環基、又は縮合環の置換基の数、及びＲ１のフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、芳香族複素環基、又は縮合環の置換基のさらなる置換基の数は、化学的に可能と考え得る数であり、好ましくは０〜１５個、より好ましくは０〜１０個、さらにより好ましくは０〜７個である。
Ｒ１における「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基」とは、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチル基等の環状のアルキル基を意味し、その好適な具体例としては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、及びシクロヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１における、「芳香族複素環基（ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる原子を１〜３個有する。）」とは、例えば、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル（フラザニル）、及びチアジアゾリル基等の芳香族複素環基を意味し、その好適な具体例としては、チエニル、フリル、ピロリル、及びピリジル基等が挙げられる。
Ｒ１における「縮合環」とは、上記フェニル基又は芳香族複素環基が、ベンゼン環、又は芳香族複素環基（ヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子、及び窒素原子からなる群から選ばれる原子を１〜３個有する。）と可能な任意の位置で縮合して形成される２環式芳香族複素環基を意味し、その好適な具体例としては、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル及びベンゾイミダゾリル基等が挙げられる。
本発明のＲ１は、フェニル基、チエニル基、フラニル基、ピロリル基、ナフチル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、又はインドリル基である場合が特に好ましい。
Ｒ１におけるフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、芳香族複素環基、又は縮合環の置換基としての「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子等を意味し、その好適な具体例としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、イソヘキシル、２−メチルペンチル、及び１−エチルブチル基等のＣ１〜Ｃ６の直鎖又は分枝状のアルキル基を意味し、その好適な具体例としては、メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基」は、前記Ｒ１の「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基」の定義と同様であり、その好適な具体例も同じ基を挙げることができる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基」とは、例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、及び４−メチル−３−ペンテニル基等のＣ２〜Ｃ６の直鎖又は分枝状のアルケニル基を意味し、その好適な具体例としては、ビニル基及び２−メチル−１−プロペニル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基とオキシ基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、メトキシ基及びエトキシ基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基とチオ基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、メチルチオ基及びエチルチオ基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基」とは、例えば、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、及び１−メチルトリメチレン基等のＣ３〜Ｃ５の２価のアルキレン基を意味し、その好適な具体例としては、トリメチレン基及びテトラメチレン基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ２〜Ｃ４アルキレンオキシ基」とは、例えば、エチレンオキシ（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、トリメチレンオキシ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、テトラメチレンオキシ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、１，１−ジメチルエチレンオキシ（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ−）基等のＣ２〜Ｃ４の２価アルキレン基とオキシ基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、エチレンオキシ基及びトリメチレンオキシ基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基」とは、例えば、メチレンジオキシ（−ＯＣＨ２Ｏ−）、エチレンジオキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、トリメチレンジオキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）、プロピレンジオキシ（−ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−）基等のＣ１〜Ｃ３の２価アルキレン基と２個のオキシ基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、メチレンジオキシ基及びエチレンジオキシ基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基」とは、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、イソブチリル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、ピバロイル、４−メチルペンタノイル、３，３−ジメチルブタノイル、及び５−メチルヘキサノイル基等のＣ２〜Ｃ７の直鎖又は分枝状のアルカノイル基を意味し、その好適な具体例としては、アセチル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基とカルボニル基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、メトキシカルボニル基及びエトキシカルボニル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ基」とは、前記Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基とオキシ基とからなる基を意味し、その好適な具体例としてはアセチルオキシキ基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基」とは、前記Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基とアミノ基とから成る基を意味し、その好適な具体例としては、アセチルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基」とは、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基とスルホニル基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、メチルスルホニル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ３〜Ｃ８（アルコキシカルボニル）メチル基」とは、前記Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基とメチル基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、（メトキシカルボニル）メチル基及び（エトキシカルボニル）メチル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基」とは、前述したＣ１〜Ｃ６アルキル基によって置換されたアミノ基を意味し、その好適な具体例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基」とは、同一又は異なった２つの前述したＣ１〜Ｃ６アルキル基によって置換されたアミノ基を意味し、その好適な具体例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、及びＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基」とは、前述したＣ１〜Ｃ６アルキル基とカルバモイル基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、Ｎ−メチルカルバモイル基及びＮ−エチルカルバモイル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「Ｃ４〜Ｃ９Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基」とは、前記Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基とカルバモイル基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、Ｎ−シクロペンチルカルバモイル基及びＮ−シクロヘキシルカルバモイル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「ピペリジルカルボニル基」とは、ピペリジンとカルボニルが結合した基を意味し、好適な具体例としては（１−ピペリジル）カルボニル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「モルホリニルカルボニル基」とは、モルホリンとカルボニルが結合した基を意味し、好適な具体例としては（１−モルホリニル）カルボニル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「ピロリジニルカルボニル基」とは、ピロリジンとカルボニルが結合した基を意味し、好適な具体例としては（１−ピロリジニル）カルボニル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基としての「ピペラジニルカルボニル基」とは、ピペラジンとカルボニルが結合した基を意味し、好適な具体例としては（１−ピペラジニル）カルボニル基等が挙げられる。
また、Ｒ１の置換基として特に好ましいのは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基が挙げられる。
Ｒ１のフェニル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、芳香族複素環基、又は縮合環の置換基のさらなる置換基としての「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基」とは、例えば、エチニル、メチルエチニル、及びエチルエチニル基等のＣ２〜Ｃ６アルキニル基を意味し、その好適な具体例としては、エチニル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基のさらなる置換基としての「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基」とは、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル基等のＣ３〜Ｃ８の環状のアルケニル基を意味し、その好適な具体例としては、シクロヘキセニル基等が挙げられる。
Ｒ１の置換基のさらなる置換基としての「Ｃ３〜Ｃ７ラクタム基」とは、例えば、３−プロパンラクタム、４−ブタンラクタム、５−ペンタンラクタム、６−ヘキサンラクタム等の環状アミドから水素原子を１個除いた基を意味し、その好適な具体例としては「４−ブタンラクタムから水素原子を１個除いた基」等が挙げられる。
Ｒ１の置換基のさらなる置換基としてのＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、又はＣ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基は、Ｒ１の置換基についてそれぞれ定義されたものと同様であり、それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げることができる。
式（Ｉ）において、ｐは、１〜６の整数を表し、好ましくは１又は３である。
本発明のＲ２及びＲ３におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニル基の置換基の数は、化学的に可能と考え得る数であり、好ましくは０〜１３個、より好ましくは０〜１０個、さらにより好ましくは０〜７個である。
Ｒ２及びＲ３におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基は、Ｒ１の置換基として定義されたものと同様であり、同じ例を好適な具体例として挙げることができる。
Ｒ２及びＲ３におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基又はフェニル基の置換基としてのハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基及びＣ１〜Ｃ６アルコキシ基は、前記Ｒ１の置換基について定義されたものと同様であり、それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げることができる。
式（Ｉ）のＲ２及びＲ３は、それぞれ水素原子を表す場合が好ましく、どちらも水素原子を表わす場合が特に好ましい。
式（Ｉ）において、Ｘは、−ＣＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＳ−、又は単結合を表す。いずれも好適な具体例として挙げることができる。ここで、−ＣＯ−はカルボニル基を、−ＳＯ２−はスルホニル基を、−ＣＳ−はチオカルボニル基をそれぞれ意味する。
式（Ｉ）において、ｑは０又は１を表し、ｒは０又は１を表す。好適な具体例として、ｑ＝０かつｒ＝０、ｑ＝１かつｒ＝０、及びｑ＝０かつｒ＝１の場合を挙げることができる。
式（Ｉ）において、Ｙは、−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−、−Ｓ−、又は−ＮＲ８−を表す。いずれも好適な具体例として挙げることができる。
本発明のＲ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７における上記の基の置換基の数は、化学的に可能と考え得る数であり、好ましくは０〜１５個、より好ましくは０〜１０個、さらにより好ましくは０〜７個である。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基、Ｃ２〜Ｃ４アルキレンオキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンジオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ３〜Ｃ８（アルコキシカルボニル）メチル基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、又は、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、カルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ４〜Ｃ９Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基は、Ｒ１の置換基或いはそれら置換基のさらなる置換基についてそれぞれ定義されたものと同様であり、それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げることができる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７における「Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルカノイルアミノ基」とは、Ｃ４〜Ｃ１０シクロアルカノイル基とアミノ基からなる基を意味し、その好適な具体例は、シクロプロパノイルアミノ、シクロブタノイルアミノ、シクロペンタノイルアミノ、及びシクロヘキサノイルアミノ等が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７における「Ｃ３〜Ｃ７アルケノイルアミノ基」とは、Ｃ３〜Ｃ７アルケノイル基とアミノ基からなる基を意味し、その好適な具体例はアクリロイル等が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７における「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルアミノ基」とは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基とアミノ基からなる基を意味し、その好適な具体例はメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、及びブチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７における「Ｎ−（Ｃ７〜Ｃ１２フェニルアルキル）カルバモイル基」とは、カルバモイル基とＣ７〜Ｃ１２フェニルアルキル基からなる基を意味し、その好適な具体例はフェニルメチルカルバモイル及びフェニルエチルカルバモイル等が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７における「Ｃ１〜Ｃ６Ｎ−アルキルスルファモイル基」とは、Ｒ１の置換基としての「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」と同様の意味のＣ１〜Ｃ６アルキル基とスルスルファモイル基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイル等が挙げられる。
また、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７として特に好ましいのは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、及びＣ１〜Ｃ６Ｎ−アルキルスルファモイル基が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の置換基としてのＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ５アルキレン基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、Ｃ３〜Ｃ７ラクタム基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ４〜Ｃ９Ｎ−シクロアルキルカルバモイル基、Ｎ−（Ｃ７〜Ｃ１２フェニルアルキル）カルバモイル基、又はＣ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基は、Ｒ１の置換基、それら置換基のさらなる置換基、或いはＲ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７についてそれぞれ定義されたものと同様であり、それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げることができる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の置換基としての「（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）基」とは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基とＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる基を意味し、その好適な具体例はメトキシメトキシ、メトキシエトキシ、及びエトキシエトキシ基等が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の置換基としての「フェニル（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）基」とは、フェニル基とＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる基を意味し、その好適な具体例は、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、及びフェニルプロポキシ基等が挙げられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７の置換基としての「（Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル）ピペリジル基」とは、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基とピペリジル基からなる基を意味し、その好適な具体例は１−（アセチル）−４−ピペリジル基等を挙げられる。
本発明のＲ８におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基の置換基の数、及びＲ８におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基の置換基であるフェニル基の置換基の数は、化学的に可能と考え得る数であり、好ましくは０〜１５個、より好ましくは０〜１０個、さらにより好ましくは０〜７個である。
Ｒ８としてのＣ１〜Ｃ６アルキル基は、Ｒ１の置換基について定義されたものと同様であり、同じ例を好適な具体例として挙げることができる。
Ｒ８におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基の置換基としてのハロゲン原子、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイル基、Ｃ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルオキシ基、Ｃ２〜Ｃ７アルカノイルアミノ基、Ｃ２〜Ｃ７Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキルスルホニル基、モノ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基及びジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基は、前記Ｒ１の置換基について定義されたものと同様であり、それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げることができる。
また、Ｒ８におけるＣ１〜Ｃ６アルキル基の置換基としてのフェニル基の置換基である「ハロゲン原子」、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」、又は「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」は、前記Ｒ１の置換基について定義されたものと同様であり、それぞれ同じ例を好適な具体例として挙げることができる。
式（Ｉ）の４，４−二置換ピペリジン誘導体の好適な具体例として、下記の表１〜表８に示される各置換基を含有する化合物を挙げることができる。表１〜表８において、「ｃｏｍｐｄ．Ｎｏ．」は「化合物番号」を意味する。
表１は、Ｘ＝単結合、ｑ＝０、ｒ＝０、かつＹ＝−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−で表される化合物の好適な具体例である。表２は、Ｘ＝−ＣＯ−、ｑ＝０、ｒ＝０、かつＹ＝−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−で表される化合物の好適な具体例である。表３は、Ｘ＝−ＳＯ２−、ｑ＝０、ｒ＝０、かつＹ＝−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−で表される化合物の好適な具体例である。表４は、Ｘ＝−ＣＨ２−、ｑ＝０、ｒ＝０、かつＹ＝−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−で表される化合物の好適な具体例である。表５は、Ｘ＝−ＣＯ−、ｑ＝０、ｒ＝０、かつＹ＝−Ｓ−で表される化合物の好適な具体例である。表６は、Ｘ＝−ＣＯ−、ｑ＝０、ｒ＝０、かつＹ＝−Ｎ（Ｒ８）−で表される化合物の好適な具体例である。表７は、Ｘ＝−ＣＯ−、ｑ＝１、ｒ＝０、かつＹ＝−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−で表される化合物の好適な具体例である。表８は、Ｘ＝−ＣＳ−、ｑ＝０、ｒ＝０、かつＹ＝−（Ｒ４）Ｃ＝Ｃ（Ｒ５）−で表される化合物の好適な具体例である。
2003091245.tif 000004
2003091245.tif 000005
2003091245.tif 000006
2003091245.tif 000007
2003091245.tif 000008
2003091245.tif 000009
2003091245.tif 000010
2003091245.tif 000011
2003091245.tif 000012
2003091245.tif 000013
2003091245.tif 000014
2003091245.tif 000015
2003091245.tif 000016
2003091245.tif 000017
2003091245.tif 000018
2003091245.tif 000019
2003091245.tif 000020
2003091245.tif 000021
2003091245.tif 000022
2003091245.tif 000023
2003091245.tif 000024
2003091245.tif 000025
2003091245.tif 000026
2003091245.tif 000027
2003091245.tif 000028
2003091245.tif 000029
2003091245.tif 000030
2003091245.tif 000031
2003091245.tif 000032
2003091245.tif 000033
2003091245.tif 000034
2003091245.tif 000035
2003091245.tif 000036
2003091245.tif 000037
2003091245.tif 000038
2003091245.tif 000039
2003091245.tif 000040
2003091245.tif 000041
2003091245.tif 000042
2003091245.tif 000043
2003091245.tif 000044
2003091245.tif 000045
2003091245.tif 000046
2003091245.tif 000047
2003091245.tif 000048
2003091245.tif 000049
2003091245.tif 000050
2003091245.tif 000051
2003091245.tif 000052
2003091245.tif 000053
2003091245.tif 000054
2003091245.tif 000055
2003091245.tif 000056
2003091245.tif 000057
2003091245.tif 000058
2003091245.tif 000059
2003091245.tif 000060
2003091245.tif 000061
2003091245.tif 000062
2003091245.tif 000063
2003091245.tif 000064
2003091245.tif 000065
2003091245.tif 000066
2003091245.tif 000067
2003091245.tif 000068
2003091245.tif 000069
2003091245.tif 000070
2003091245.tif 000071
2003091245.tif 000072
2003091245.tif 000073
2003091245.tif 000074
2003091245.tif 000075
2003091245.tif 000076
2003091245.tif 000077
2003091245.tif 000078
2003091245.tif 000079
2003091245.tif 000080
2003091245.tif 000081
2003091245.tif 000082
2003091245.tif 000083
2003091245.tif 000084
2003091245.tif 000085
2003091245.tif 000086
2003091245.tif 000087
2003091245.tif 000088
2003091245.tif 000089
2003091245.tif 000090
2003091245.tif 000091
2003091245.tif 000092
2003091245.tif 000093
2003091245.tif 000094
2003091245.tif 000095
2003091245.tif 000096
2003091245.tif 000097
2003091245.tif 000098
2003091245.tif 000099
2003091245.tif 000100
2003091245.tif 000101
2003091245.tif 000102
2003091245.tif 000103
2003091245.tif 000104
2003091245.tif 000105
2003091245.tif 000106
2003091245.tif 000107
2003091245.tif 000108
2003091245.tif 000109
2003091245.tif 000110
2003091245.tif 000111
2003091245.tif 000112
2003091245.tif 000113
2003091245.tif 000114
2003091245.tif 000115
2003091245.tif 000116
2003091245.tif 000117
2003091245.tif 000118
2003091245.tif 000119
2003091245.tif 000120
2003091245.tif 000121
2003091245.tif 000122
2003091245.tif 000123
2003091245.tif 000124
2003091245.tif 000125
2003091245.tif 000126
2003091245.tif 000127
2003091245.tif 000128
2003091245.tif 000129
2003091245.tif 000130
2003091245.tif 000131
2003091245.tif 000132
2003091245.tif 000133
2003091245.tif 000134
2003091245.tif 000135
2003091245.tif 000136
2003091245.tif 000137
2003091245.tif 000138
2003091245.tif 000139
2003091245.tif 000140
2003091245.tif 000141
2003091245.tif 000142
2003091245.tif 000143
2003091245.tif 000144
2003091245.tif 000145
2003091245.tif 000146
2003091245.tif 000147
2003091245.tif 000148
2003091245.tif 000149
2003091245.tif 000150
2003091245.tif 000151
2003091245.tif 000152
2003091245.tif 000153
2003091245.tif 000154
2003091245.tif 000155
2003091245.tif 000156
2003091245.tif 000157
2003091245.tif 000158
2003091245.tif 000159
2003091245.tif 000160
2003091245.tif 000161
2003091245.tif 000162
2003091245.tif 000163
2003091245.tif 000164
2003091245.tif 000165
2003091245.tif 000166
2003091245.tif 000167
2003091245.tif 000168
2003091245.tif 000169
2003091245.tif 000170
2003091245.tif 000171
2003091245.tif 000172
2003091245.tif 000173
2003091245.tif 000174
2003091245.tif 000175
2003091245.tif 000176
2003091245.tif 000177
2003091245.tif 000178
2003091245.tif 000179
2003091245.tif 000180
2003091245.tif 000181
2003091245.tif 000182
2003091245.tif 000183
2003091245.tif 000184
2003091245.tif 000185
2003091245.tif 000186
2003091245.tif 000187
2003091245.tif 000188
2003091245.tif 000189
2003091245.tif 000190
2003091245.tif 000191
2003091245.tif 000192
2003091245.tif 000193
2003091245.tif 000194
2003091245.tif 000195
2003091245.tif 000196
2003091245.tif 000197
2003091245.tif 000198
2003091245.tif 000199
2003091245.tif 000200
2003091245.tif 000201
2003091245.tif 000202
2003091245.tif 000203
2003091245.tif 000204
2003091245.tif 000205
2003091245.tif 000206
2003091245.tif 000207
2003091245.tif 000208
2003091245.tif 000209
2003091245.tif 000210
2003091245.tif 000211
2003091245.tif 000212
2003091245.tif 000213
2003091245.tif 000214
2003091245.tif 000215
2003091245.tif 000216
2003091245.tif 000217
2003091245.tif 000218
2003091245.tif 000219
2003091245.tif 000220
2003091245.tif 000221
2003091245.tif 000222
2003091245.tif 000223
2003091245.tif 000224
2003091245.tif 000225
2003091245.tif 000226
2003091245.tif 000227
2003091245.tif 000228
2003091245.tif 000229
2003091245.tif 000230
2003091245.tif 000231
2003091245.tif 000232
2003091245.tif 000233
2003091245.tif 000234
2003091245.tif 000235
2003091245.tif 000236
2003091245.tif 000237
2003091245.tif 000238
2003091245.tif 000239
2003091245.tif 000240
2003091245.tif 000241
2003091245.tif 000242
2003091245.tif 000243
2003091245.tif 000244
2003091245.tif 000245
2003091245.tif 000246
2003091245.tif 000247
2003091245.tif 000248
2003091245.tif 000249
2003091245.tif 000250
2003091245.tif 000251
2003091245.tif 000252
2003091245.tif 000253
2003091245.tif 000254
2003091245.tif 000255
2003091245.tif 000256
2003091245.tif 000257
2003091245.tif 000258
2003091245.tif 000259
2003091245.tif 000260
2003091245.tif 000261
2003091245.tif 000262
2003091245.tif 000263
2003091245.tif 000264
2003091245.tif 000265
2003091245.tif 000266
2003091245.tif 000267
2003091245.tif 000268
2003091245.tif 000269
2003091245.tif 000270
2003091245.tif 000271
2003091245.tif 000272
2003091245.tif 000273
2003091245.tif 000274
2003091245.tif 000275
2003091245.tif 000276
2003091245.tif 000277
2003091245.tif 000278
2003091245.tif 000279
2003091245.tif 000280
2003091245.tif 000281
2003091245.tif 000282
2003091245.tif 000283
2003091245.tif 000284
2003091245.tif 000285
2003091245.tif 000286
2003091245.tif 000287
2003091245.tif 000288
2003091245.tif 000289
2003091245.tif 000290
2003091245.tif 000291
2003091245.tif 000292
2003091245.tif 000293
2003091245.tif 000294
2003091245.tif 000295
2003091245.tif 000296
2003091245.tif 000297
2003091245.tif 000298
2003091245.tif 000299
2003091245.tif 000300
2003091245.tif 000301
2003091245.tif 000302
2003091245.tif 000303
2003091245.tif 000304
2003091245.tif 000305
2003091245.tif 000306
2003091245.tif 000307
2003091245.tif 000308
2003091245.tif 000309
2003091245.tif 000310
2003091245.tif 000311
2003091245.tif 000312
2003091245.tif 000313
2003091245.tif 000314
2003091245.tif 000315
2003091245.tif 000316
2003091245.tif 000317
2003091245.tif 000318
2003091245.tif 000319
2003091245.tif 000320
2003091245.tif 000321
2003091245.tif 000322
2003091245.tif 000323
2003091245.tif 000324
2003091245.tif 000325
2003091245.tif 000326
2003091245.tif 000327
2003091245.tif 000328
2003091245.tif 000329
2003091245.tif 000330
2003091245.tif 000331
2003091245.tif 000332
2003091245.tif 000333
2003091245.tif 000334
2003091245.tif 000335
2003091245.tif 000336
2003091245.tif 000337
2003091245.tif 000338
2003091245.tif 000339
2003091245.tif 000340
2003091245.tif 000341
2003091245.tif 000342
2003091245.tif 000343
2003091245.tif 000344
2003091245.tif 000345
2003091245.tif 000346
2003091245.tif 000347
2003091245.tif 000348
2003091245.tif 000349
2003091245.tif 000350
2003091245.tif 000351
2003091245.tif 000352
2003091245.tif 000353
2003091245.tif 000354
2003091245.tif 000355
2003091245.tif 000356
2003091245.tif 000357
2003091245.tif 000358
本発明は、ピペリジン化合物の薬学的に許容される酸付加体も含まれる。かかる酸として、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、及び炭酸等の無機酸、又はマレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、及び蟻酸等の有機酸が挙げられる。
さらに、本発明においては、例えばヨウ化１−（４−クロロベンジル）−１−メチル−４−［｛２−ベンズイミダゾリル｝アミノメチル］ピペリジニウム等の、環状アミン化合物のＣ１〜Ｃ６アルキル付加体も含まれる。Ｃ１〜Ｃ６アルキル付加体のアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチルペンチル、及び１−エチルブチルが好適な具体例として挙げられるが、特に好ましい例としては、メチル基及びエチル基等が挙げられる。また、アンモニウム陽イオンの対陰イオンの好適な具体例としては、フッ化物、塩化物、臭化物、又はヨウ化物等のハロゲン化物陰イオンを挙げることができる。
本発明の、式（Ｉ）で表わされる化合物は、光学活性炭素を含むことができるため、ラセミ体及び可能なすべての光学活性体も含まれる。
式（Ｉ）で表される化合物のＲ３が水素の場合、式（Ｉ）で表される構造は、下記式（ＩＩ）で表される構造と区別することはできず、同一の化合物である。従って本発明は、Ｒ３が水素の場合には、式（Ｉ）と式（ＩＩ）の両方の構造を含む。
2003091245.tif 000359
式（Ｉ）で表される化合物は、以下に示す一般的製造法のいずれかにより製造可能である。
＜製造法１＞
下記式（ＩＩＩ）
2003091245.tif 000360
（Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｑ、ｒ、Ｙ、Ｒ６及びＲ７は、式（Ｉ）においてそれぞれ定義されたものと同様である。）
で表される化合物１当量を、０．１−１０当量の下記式（ＩＶ）
2003091245.tif 000361
（Ｒ１及びｐは、式（Ｉ）においてそれぞれ定義されたものと同様である。Ｚはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を表す。）
で表されるアルキル化試薬で、溶媒の非存在下又は存在下で処理することによって式（Ｉ）で表される化合物を製造する。
この製造法１の反応は、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、又は炭酸水素ナトリウム等のような無機塩を含む塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はピリジン等のようなアミン類、或いは（ピペリジノメチル）ポリスチレン、（モルホリノメチル）ポリスチレン、（ジエチルアミノメチル）ポリスチレン、又はポリ（４−ビニルピリジン）等のような高分子支持塩基を用いることによって、円滑に実行することができる。
この製造法１の反応は、ヨウ化カリウム又はヨウ化ナトリウム等のようなヨウ化物を添加することによって促進される場合がある。
また、式（ＩＩＩ）の化合物は文献等による既知の方法で合成することが可能である。
＜製造法２＞
下記式（Ｖ）
2003091245.tif 000362
（Ｒ１及びｐは、式（Ｉ）においてそれぞれ定義されたものと同様である。）
で表されるアルデヒドの１当量を、式（ＩＩＩ）で表される化合物の０．１−１０当量で、溶媒の非存在下又は存在下に処理することによって、式（Ｉ）で表される化合物を製造する。
この製造法２の反応は、一般に還元的アミノ化反応と呼ばれるが、この反応条件はパラジウム、白金、ニッケル、又はロジウム等の金属を含む触媒、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等の水素化物複合体、ボランによる接触水素化、或いは電解還元等によって反応させてもよい。
＜製造法３＞
下記式（ＶＩ）
2003091245.tif 000363
（Ｒ１、ｐ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｑ及びｒは、式（Ｉ）において定義されたものと同様である。）
で表される化合物の１等量を、０．１−１０当量のカルボン酸又はその反応活性誘導体と溶媒の非存在下又は存在下に処理することによって、式（Ｉ）で表される化合物を製造する。
カルボン酸の反応活性誘導体には、有機合成化学で通常使用される反応性の高いカルボン酸誘導体、例えば、酸ハロゲン化物、酸無水物、又は混合無水物が含まれる。
製造法３の反応は、適当量のモレキュラーシーブのような脱水剤、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ又はＷＳＣ）、カルボジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウム、ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テロラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テロラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（ＴＮＴＵ）、Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ）、又はブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ）等の縮合剤を用いることによって、円滑に実行できる。
また、製造法３の反応は、製造法１に示す塩基を用いることによって円滑に実行できる。
また、式（ＶＩ）の化合物は文献等による既知の方法で合成することが可能である。
＜製造法４＞
下記式（ＶＩＩ）
2003091245.tif 000364
（Ｒ１、ｐ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、ｑ及びｒは、式（Ｉ）において定義されたものと同様である。）
で表せる化合物の１等量を、０．１−１０当量のアミンと溶媒の非存在下又は存在下に処理することによって、式（Ｉ）で表される化合物を製造する。
製造法４の反応は、製造法３で使用したものと同じ脱水剤、縮合剤又は塩基の適当量を用いることによって、円滑に進行させることができる。
また、式（ＶＩＩ）の化合物は文献等による既知の方法で合成することが可能である。
＜製造法５＞
下記式（ＶＩＩＩ）
2003091245.tif 000365
（Ｒ１、Ｒ２、ｐは、式（Ｉ）においてそれぞれ定義されたものと同様である。）
で表される化合物１当量を、０．１−１０当量の下記式（ＩＸ）
2003091245.tif 000366
（Ｒ３、ｑ、ｒは、式（Ｉ）においてそれぞれ定義されたものと同様である。ＸはＣＯを表す。）
で表される酸無水物で、溶媒の非存在下または存在下で処理することによって式（Ｉ）で表される化合物を製造する。
この製造法５の反応は、製造法１に示す塩基を用いることによって円滑に実行できる。
また、式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物は文献等による既知の方法で合成することが可能である。
＜製造法６＞
下記式（Ｘ）
2003091245.tif 000367
（Ｒ１、Ｒ２、ｐは、式（Ｉ）においてそれぞれ定義されたものと同様である。）
で表される化合物１当量を、０．１−１０当量の下記式（ＸＩ）
2003091245.tif 000368
（Ｒ３、Ｘ、ｑ、ｒは、式（Ｉ）においてそれぞれ定義されたものと同様である。ｓは０又は１を表す。）
で表されるスルファニル及びスルフィニル化合物で、溶媒の非存在下または存在下で処理することによって式（Ｉ）で表される化合物を製造する。
この製造法６の反応は、製造法１に示す塩基や、適当な酸（塩酸、硫酸、酢酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、又はメタンスルホン酸等）を用いることによって円滑に実行できる。
また、式（Ｘ）及び（ＸＩ）の化合物は文献等による既知の方法で合成することが可能である。
もし、製造法１〜６のそれぞれの化合物において、各反応条件において使用される基質と反応する官能基又は有機合成化学において一般に反応に悪影響を与えると考えられる官能基を含んでいる場合には、その官能基を既知の適当な保護基で保護し、その後、各製造法の反応と、既知の工程を用いて脱保護を行い、式（Ｉ）で表す化合物を得てもよい。
さらに本発明の化合物は、アルキル化、アシル化、又は還元等のような有機合成化学において通常使用される既知の反応を用いて、製造法１〜６によって製造される化合物の置換基（単数又は複数）をさらに変換することによって製造してもよい。
製造法１〜６のそれぞれにおいて、ジクロロメタン又はクロロホルム等のハロゲン化炭素、ベンゼン又はトルエン等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、又はアセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、又はイソプロピルアルコール等のアルコール類を、反応のために用いてもよい。
製造法１〜６のいずれにおいても、反応温度は−７８℃〜＋１５０℃の範囲にあり、好ましくは０℃〜１００℃である。反応完了後、濃縮、ろ過、抽出、固相抽出、再結晶、又はクロマトグラフィー等の通常の分離又は精製操作を用いて、式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体を単離することができる。これらは、通常の方法によって、薬学的に許容される酸付加体又はＣ１−Ｃ６アルキル付加体に変換することができる。
式（Ｉ）で表わされる化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又は、その薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体は、その治療有効量を製薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤とともに医薬組成物とすることによって、本発明のエオタキシン等のＣＣＲ３のリガンドが標的細胞上のＣＣＲ３に結合することを阻害する医薬、あるいはエオタキシン等のＣＣＲ３のリガンドの標的細胞への生理的作用を阻害する作用をもつ医薬、さらには、ＣＣＲ３が関与すると考えられる疾患の治療薬及び／又は予防薬とすることができる。すなわち、式（Ｉ）で表わされる４，４−二置換ピペリジン誘導体、その薬学的に許容される酸付加塩体、又は、その薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体は、経口的に、あるいは、静脈内、皮下、筋肉内、経皮、又は直腸内等非経口的に投与することができる。
経口投与の剤形としては、例えば錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤、カプセル剤等が挙げられる。
錠剤の形態にするには、例えば乳糖、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、又はポリビニルピロリドン等の結合剤、及びアルギン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、又はラウリル硫酸ナトリウム等の崩壊剤等を用いて、通常の方法により成形することができる。
丸剤、散剤、又は顆粒剤も同様に上記の賦形剤等を用いて、通常の方法によって成形することができる。液剤又は懸濁剤は、例えばトリカプリリン又はトリアセチン等のグリセリンエステル類、及び／又はエタノール等のアルコール類等を用いて、通常の方法によって成形される。カプセル剤は、顆粒剤、散剤、及び／又は液剤等をゼラチン等のカプセルに充填することによって成形される。
皮下、筋肉内、又は静脈内投与の剤型としては、水性又は非水性溶液剤等の形態にある注射剤がある。水性溶液剤は、例えば生理食塩水等が用いられる。非水性溶液剤は、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、又はオレイン酸エチル等が用いられ、これらに必要に応じて防腐剤及び／又は安定剤等が添加される。注射剤は、バクテリア保留フィルターを通す濾過又は殺菌剤の配合の処置等を適宜行うことによって無菌化される。
経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤又はクリーム剤等が挙げられ、軟膏剤は、ヒマシ油若しくはオリーブ油等の油脂類、又はワセリン等を用いて、クリーム剤は、脂肪油又はジエチレングリコール若しくはソルビタンモノ脂肪酸エステル等の乳化剤を用いて、通常の方法によって成形される。
直腸内投与のためには、ゼラチンソフトカプセル等の通常の座剤が用いられる。
本発明のピペリジン誘導体、その薬学的に許容される酸付加体、又は、その薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体の投与量は、疾患の種類、投与経路、患者の年齢と性別、及び、疾患の程度等によって異なるが、通常成人一人当たり１〜５００ｍｇ／日である。
実施例
本発明を以下の実施例に基づいて具体的に説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例に記載された化合物に限定されるものではない。この実施例における化合物番号は、表に好適な具体例として挙げられた化合物に付けられたものを表す。実施例番号とその実施例で製造される化合物の化合物番号は同一である。
［参考例１］
６−アザ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルの合成
６０％ＮａＨ  ｉｎ  ｏｉｌ（５．２８ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を０℃に冷却したＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）（２５０ｍＬ）に溶解し、ヨウ素化トリメチルスルホニウム（２９．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温まで昇温し、４０分間攪拌した。反応溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリドン（Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を２５．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ加え、室温で１時間、５５℃で１．５時間撹拌した。その後、反応溶液を氷冷した水（５００ｍＬ）へ注ぎ、ＡｃＯＥｔ（酢酸エチル）（５００ｍｌ×３回）で抽出した。酢酸エチル層を合わせた有機層を水、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ別後、ろ液を濃縮し、６−アザ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルを得た。１Ｈ−ＮＭＲにより同定した。収量２６．４ｇ、収率９９％だった。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４０−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．７４−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），３．３７−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７７（ｍ，２Ｈ）．
［参考例２］
４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルの合成
６−アザ−１−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１０．０ｇ，４６．９ｍｍｏｌ）のベンゼン−エーテル（２：１）混合溶液（７５０ｍＬ）を０℃に冷却し、その溶液中にＢＦ３・ＯＥｔ２（２９．６ｍＬ，２３４ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応溶液を、氷冷した１Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍｌ）へ注ぎ込み、攪拌した。ＡｃＯＥｔ（５００ｍｌ×３回）で抽出した後、水、飽和食塩水で洗浄し、最後に無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘａｎｅ）により精製し、４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルを得た。１Ｈ−ＮＭＲにより同定した。収量４．２６ｇ、収率３９％だった。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．８３−１．９３（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｂｒｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２０．３Ｈｚ），３．９４（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）
［参考例３］
４−（アミノメチル）−４−フルオロピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルの合成
４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（４．２６ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１８３ｍＬ）溶液に溶解し、０℃に冷却した。その溶液に、トリフェニルホスフィンを７．１９ｇ（２７．４ｍｍｏｌ）と、ＤＩＡＤ（ジイソプロピル  アゾジカルボキシレート）を５．３９ｍＬ（２７４ｍｍｏｌ）加えた。２０分攪拌後、フタルイミド（４．０３ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＡｃＯＥｔ／Ｈｅｘａｎｅ）により粗精製し、４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−４−フルオロピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルを得た。
その４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−４−フルオロピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルを、エタノール（２００ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン・１水和物（１０．０ｍＬ）を加えた。室温で２時間攪拌後、析出した固形物をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗精製物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、４−（アミノメチル）−４−フルオロピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルを得た。１Ｈ−ＮＭＲにより同定した。収量３．２３ｇ、収率７６％だった。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３６−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．８０−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２０．３Ｈｚ），３．０８（ｂｒｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．９５（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）．
《ベンズイミダゾール誘導体の合成》
［参考例４］
４−フルオロ−４−（｛［５−（メトキシカルボニル）ベンジイミダゾール−２−イル］アミノ｝メチル）ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
４−（アミノメチル）−４−フルオロピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（３．２３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解した。０℃で、チオカルボニルジイミダゾール（２．７３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．２７ｍｌ、３０．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２０ｍｌ）を３分間かけて滴下した。室温で１時間撹拌後、反応液へ３，４−ジアミノ安息香酸メチルエステル２塩酸塩（３．６６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で５．５時間撹拌した。更に、ジイソプロピルカルボジイミド（０．３２ｍｌ、１５．３ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で終夜撹拌した。得られた反応混合物へ、飽和食塩水を加えて、酢酸エチルエステル（２００ｍｌ）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で終夜乾燥させた。乾燥剤（無水硫酸ナトリウム）の濾別、濾液の濃縮の後に得られた茶褐色油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝４９：１→１９：１）にて精製し、４−フルオロ−４−（｛［５−（メトキシカルボニル）ベンジイミダゾール−２−イル］アミノ｝メチル）ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。収量０．８３８ｇ、収率６０％だった。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．４３−１．９５（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），３．０６（ｂｒｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２１．６Ｈｚ），３．８３−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ），７．９０（ｂｒｓ，１Ｈ）．
［参考例５］
２−｛［（４−フルオロ−４−ピペリジル）メチル］アミノ｝ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩の合成
４−フルオロ−４−（｛［５−（メトキシカルボニル）ベンジイミダゾール−２−イル］アミノ｝メチル）ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６ｍｌ）に溶解し、４規定塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（３．７ｍｌ、１４．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮して、２−｛［（４−フルオロ−４−ピペリジル）メチル］アミノ｝ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量１．１４ｇ、収率定量的、Ｍ＋１＝３０７．１
［実施例１−１］
２−［（｛１−［（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］４−フルオロ−４−ピペリジル｝メチル）アミノ］ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（化合物番号１−１）の合成
２−｛［（４−フルオロ−４−ピペリジル）メチル］アミノ｝ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ−酢酸（１０：１）溶液（１．０ｍｌ）に、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５７．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液にメタノール（１．０ｍｌ）を加え、反応を停止し、１時間攪拌後、溶液をＳＣＸ（ボンドエルートＳＣＸ５００ＭＧ：カチオン性イオン交換樹脂、バリアン製）に付した。メタノール、続いてクロロホルム／メタノール（１／１）混合溶液で、ＳＣＸを洗浄後、０．５規定アンモニアジオキサン溶液で溶出し、２−［（｛１−［（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］４−フルオロ−４−ピペリジル｝メチル）アミノ］ベンズイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量５．１ｍｇ、収率１１％、Ｍ＋１＝４８１．１
［実施例１−２、１−３、１−４、１−５、１−６］
実施例１−１に従い、それぞれ対応する反応物を用いて、化学物番号１−２、１−３、１−４、１−５、及び１−６を合成した。結果を表９に示す。
2003091245.tif 000369
《キナゾリン−４−オン誘導体の合成  その１》
［参考例６］
４−［（｛［（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニルアミノ］チオキソメチル｝アミノ）メチル］−４−フルオロピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルの合成
４−（アミノメチル）−４−フルオロピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１０７１ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、ＦｍｏｃＮＣＳ（９−フルオレニルメトキシカルボニルイソチオシアネート）（１４２５ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応終了後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１−５／１）により精製し、４−［（｛［（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニルアミノ］チオキソメチル｝アミノ）メチル］−４−フルオロピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳ測定により同定した。
収量１８９６ｍｇ、収率８０％、Ｍ＋１＝５１４．２
［参考例７］
４−｛［（アミノチオキソメチル）アミノ］メチル｝−４−フルオロピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
４−［（｛［（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニルアミノ］チオキソメチル｝アミノ）メチル］−４−フルオロピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８９６ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、ピペリジン（１．８ｍｌ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応終了後、水（１００ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（１００ｍｌ×３回）で抽出した。抽出した有機層を、水（３００ｍｌ×２回）、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ別し濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１、酢酸エチル）により精製し、４−｛［（アミノチオキソメチル）アミノ］メチル｝−４−フルオロピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳ測定により同定した。
収量９００ｍｇ、収率８４％、Ｍ＋１＝２９２．１
［参考例８］
４−（（２Ｚ）−３−アミノ−２−アザ−３−メチルチオプロプ−２−エニル）−４−フルオロピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルヨウ化水素塩の合成
４−｛［（アミノチオキソメチル）アミノ］メチル｝−４−フルオロピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、ヨウ化メチル（２０２μｌ、３．２４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応終了後、濃縮し、デシケーター中で減圧乾燥し、４−（（２Ｚ）−３−アミノ−２−アザ−３−メチルチオプロプ−２−エニル）−４−フルオロピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルヨウ化水素塩を得た。ＬＣ−ＭＳ測定により同定した。
収量１２８０ｍｇ、収率９６％、Ｍ＋１＝３０６．１
［参考例９］
４−フルオロ−４−｛［（４−オキソヒドロキナゾリン−２−イル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
４−（（２Ｚ）−３−アミノ−２−アザ−３−メチルチオプロプ−２−エニル）−４−フルオロピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルヨウ化水素塩（１２８０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．６１６ｍｌ、４．４２ｍｍｏｌ）とイサト酸無水物（１４４０ｍｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃で２時間撹拌した。次に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて、反応を停止した。水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ×３回）で抽出した。抽出した有機層を水（１００ｍｌ×２）、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ別し濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１―１／２）により精製し、４−フルオロ−４−｛［（４−オキソヒドロキナゾリン−２−イル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳ測定により同定した。
収量４７３ｍｇ、収率４２％、Ｍ＋１＝３７７．１
［参考例１０］
２−｛［（４−フルオロ−４−ピペリジル）メチル］アミノ｝ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩の合成
参考例５に従い、４−フルオロ−４−｛［（４−オキソヒドロキナゾリン−２−イル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、２−｛［（４−フルオロ−４−ピペリジル）メチル］アミノ｝ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩を得た。
収量１８３ｍｇ、収率８３％、Ｍ＋１＝２７７．１
［実施例２−１］
２−［（｛１−［（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−フルオロ−４−ピペリジル｝メチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オン（化合物番号２−１）の合成
実施例１に従い、２−｛［（４−フルオロ−４−ピペリジル）メチル］アミノ｝ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩から、２−［（｛１−［（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］−４−フルオロ−４−ピペリジル｝メチル）アミノ］ヒドロキナゾリン−４−オンを得た。
収率５．２ｍｇ、収率３８％、Ｍ＋１＝４５１．１
［実施例２−２〜２−４］
実施例２−１に従い、化合物番号２−２、２−３、及び２−４で表された化合物を、それぞれ対応する反応物を用いて合成した。結果を表１０に示す。
2003091245.tif 000370
2003091245.tif 000371
《置換イサト酸無水物の合成  その１》
［参考例１１］
６−フルオロイサト酸無水物の合成
５−フルオロアントラニル酸（２．０３ｇ、１３．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、トリホスゲン（４．０８ｇ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応終了後、溶媒を除去し、残渣を減圧乾燥した。減圧乾燥した残渣をアセトン、続いてヘキサンで洗浄し、デシケーター中で減圧乾燥し、６−フルオロイサト酸無水物を得た。ＬＣ−ＭＳにより同定した。
収量１．５１６ｇ、収率６１％、Ｍ＋１＝１８１．９。
以下のイサト酸無水物をそれぞれ対応する反応物を用いて、参考例１１の方法に従い合成した。
６−メチルイサト酸無水物：収量１．２５１ｇ、収率７０％、Ｍ＋１＝１７８．０。
６−ニトロイサト酸無水物：収量０．８８９ｇ、収率４３％、Ｍ＋１＝２０８．９。
６−メチルイサト酸無水物：収量１．２５１ｇ、収率７０％、Ｍ＋１＝１７８．０。
５−カルボキシルイサト酸無水物：収量１．３５２ｇ、収率６５％、Ｍ＋１＝２０８．０。
６−フルオロイサト酸無水物：Ｍ＋１＝１８２．０。
６−ヒドロキシイサト酸無水物：Ｍ＋１＝１８０．０
６−メトキシイサト酸無水物：Ｍ＋１＝１９４．０。
５−メチルイサト酸無水物：Ｍ＋１＝１７８．０。
６−アセトアミドイサト酸無水物：収量０．４ｇ、収率９％、１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ２．０５（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ）．
［参考例１２］
２−｛［（４−フロオロ−４−ピペリジル）メチル］アミノ｝ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩類縁体の合成
参考例１１にて合成したイサト酸無水物を用いて、参考例９および参考例１０の方法に従い、以下に示す類縁体を合成した。
６−フルオロ−２−｛［（４−フロオロ−４−ピペリジル）メチル］アミノ｝ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩
収量３１０ｍｇ、収率９５％、Ｍ＋１＝２９５．０。
６−メチル−２−｛［（４−フロオロ−４−ピペリジル）メチル］アミノ｝ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩
収量２５７ｍｇ、収率６２％、Ｍ＋１＝２９１．１。
［実施例２−２１０、２−２１１、２−２２７、２−２２８、２−５１１、及び２−５１３］
実施例１に従い、参考例１２で得られた、それぞれ対応する２−｛［（４−フロオロ−４−ピペリジル）メチル］アミノ｝ヒドロキナゾリン−４−オン塩酸塩類縁体と化合物を用いて、化合物番号２−２１０、２−２１１、２−２２７、２−２２８、２−５１１、及び２−５１３で表された化合物を合成した。結果を表１０に示す。
《キナゾリン−４−オン誘導体の合成  その２》
［参考例１３］
２−（４−フルオロ−ピペリジン−４−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオンの合成
４−［（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル］−４−フルオロピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（２３ｇ）のジクロロメタン（２５０ｍｌ）溶液にトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）を加え室温で５時間攪拌する。得られた溶液を濃縮し、残渣をエーテルから再結晶し２−（４−フルオロ−ピペリジン−４−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオンのトリフロオロ酢酸塩を得た。
収量２２．６ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１．９０−２．２０（ｍ，４Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２０Ｈｚ），７．９２（ｍ，４Ｈ），８．７５（ｂｓ，１Ｈ），９．０５（ｂｓ，１Ｈ）．
［参考例１４］
２−［１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−４−フルオロ−ピペリジン−４−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオンの合成
２−（４−フルオロ−ピペリジン−４−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオンのトリフロオロ酢酸塩（２２．６ｇ）のジクロロメタン（３００ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（９ｍｌ）を加える。得られた溶液を５分間攪拌した後、３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１２．４ｇ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１９ｇ）を加え、室温にて３時間攪拌する。得られた溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、ジクロロメタンを濃縮、残渣をエーテルから再結晶し２−［１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−４−フルオロ−ピペリジン−４−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオンを得た。
収量２０．７ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１．８０−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２０Ｈｚ）、７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．９２（ｍ，４Ｈ）．
［参考例１５］
２−（４−アミノメチル−４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−４，６−ジクロロフェノールの合成
２−［１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−４−フルオロ−ピペリジン−４−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン（２０．７ｇ）のエタノール（６００ｍｌ）溶液にヒドラジン（１０ｍｌ）を加える。得られた溶液を加熱還流下で５時間攪拌し、その後、熱時濾過する。濾液を濃縮し、残渣に水を加えた後に、ジクロロメタンにて抽出し濃縮する。得られた残渣をイソプロピルエーテル−ペンタンから再結晶し、２−（４−アミノメチル−４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−４，６−ジクロロフェノールを得た。
収量１２．７ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１．６０−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．９５（ｍ，３Ｈ）、２．３０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．８５（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２０Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）．
［参考例１６］
Ｎ−｛［（｛１−［（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝メチル）アミノ］チオキソメチル｝（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボキシアミドの合成
２−（４−アミノメチル−４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−４，６−ジクロロフェノール（６ｇ）を用いて、参考例６と同様の方法で、Ｎ−｛［（｛１−［（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝メチル）アミノ］チオキソメチル｝（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボキシアミドを得た。
収量９．１ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１．７５−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），４．００（ｄｄ，２Ｈ），４．３５（ｄｄ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．９０（ｍ，４Ｈ）、１０．１５（ｔ，１Ｈ）、１１．５（ｓ，１Ｈ）．
［参考例１７］
［１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イルメチル］−チオウレアの合成
Ｎ−｛［（｛１−［（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシフェニル）メチル］（４−ピペリジル）｝メチル）アミノ］チオキソメチル｝（フルオレン−９−イルメトキシ）カルボキシアミド（９．１ｇ）を用い、参考例７と同様の方法で［１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イルメチル］−チオウレアを得た。
収量４．９５ｇ
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１．７５−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．７５−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄｄ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｂｓ，２Ｈ）、７．１０（ｂｓ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，１Ｈ）．
［参考例１８］
１−［１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イルメチル］−２−メチル−イソチオウレアの合成
［１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イルメチル］−チオウレア（４．９５ｇ）を用い、参考例８と同様の方法で、１−［１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イルメチル］−２−メチル−イソチオウレアを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１．７５−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ）、６．１５（ｂｓ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、９．２０（ｂｓ，２Ｈ）．
［実施例２−２８３］
１−［１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イルメチル］−２−メチル−イソチオウレア（０．５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．１５ｍｌ）及び６−アセトアミドイサト酸無水物（０．３２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、過熱還流下にて２４時間攪拌する。得られた溶液に水を加え、得られた沈殿を濾取しメタノールにて洗浄、化合物番号２−２８３で表された化合物を得た。
収量３００ｍｇ、収率９４％、Ｍ＋１＝５０８．３。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７５−１．８５（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｂｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），１０．０（ｂｓ，１Ｈ），１０．９５（ｂｓ，１Ｈ）．
［実施例２−６０７］
化合物（実施例番号２−２８３）（９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、濃塩酸（３ｍｌ）を添加し、過熱還流下６時間攪拌した。得られた溶液にアンモニア水溶液を加え、ジクロロメタンにて抽出した。得られた沈殿を濾取し、メタノールにて洗浄、化合物番号２−６０７で表された化合物を得た。
収量３２ｍｇ、収率４０％、Ｍ＋１＝４６６．３。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８５−２．００（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｂｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ）．
《置換イサト酸無水物の合成  その２》
［参考例１９］
Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミドの合成
クロラール（７３．８ｇ、０．４１ｍｏｌ）及び硫酸ナトリウム（１０６６ｇ）の水溶液（２．５ｍｌ）、３，４−ジメチルアミン（５０ｇ、０．４１ｍｏｌ）及び濃塩酸（３５．４ｍｌ）の水溶液（６００ｍｌ）の混合溶液にヒドロキシルアミン（９０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の水溶液（５００ｍｌ）を添加し、過熱還流下１時間攪拌する。得られた熱溶液を濾過し、得られた沈殿を水、続いてジクロロメタンにて洗浄し、Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミドを得た。
収量６３ｇ、収率８０％
［参考例２０］
４，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの合成
濃硫酸（８５ｍｌ）の水溶液（１７ｍｌ）に、Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミド（３０ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、８５℃にて２時間攪拌した。得られた溶液を氷冷水に注ぎ、析出した橙色固体を濾取した。得られた固体を１０％水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、活性炭を添加し攪拌した。得られた溶液を濾過し、酢酸を用いてｐＨ３に調整にすることで、４，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを結晶として得た。
収量９．８ｇ、収率３０％
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），１０．５５（ｂｓ，１Ｈ）
［参考例２１］
６−アミノ−２，３−ジメチル安息香酸の合成
４，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（９．８ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（８．１ｇ、０．２ｍｏｌ）の水溶液（８０ｍｌ）を８５℃に加熱し、１０％過酸化水素水溶液（４３ｍｌ）をゆっくり加える。得られた溶液を８５℃にて２時間攪拌した後、室温まで冷却し、濾過する。濾液に硫酸を用いて、ｐＨ１に調整することで６−アミノ−２，３−ジメチル安息香酸を結晶として得た。
収量３．６ｇ、収率３８％
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０５（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），６．５０（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ）
［参考例２２］
５，６−ジメチルイサト酸無水物の合成
６−アミノ−２，３−ジメチル安息香酸（１ｇ、６ｍｍｏｌ）を用いて参考例１１の方法に従い、５，６−ジメチルイサト酸無水物を合成した。
収量５００ｍｇ、収率９２％
１Ｈ−ＮＭＲ（２００，ＤＭＳＯ）：２．２５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），１０．６５（ｂｓ，１Ｈ）
以下のイサト酸無水物をそれぞれ対応する反応物を用いて、参考例１９〜２２の方法に従い、合成した。
５−メチル−６−フルオロ−イサト酸無水物：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．４５（ｓ，３Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），１１．０（ｂｓ，１Ｈ）．
５−メチル−６−ブロモ−イサト酸無水物：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００，ＤＭＳＯ）：２．７５（ｓ，３Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），１０．７５（ｂｓ，１Ｈ）
６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホニル）−イサト酸無水物：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．６５（ｓ，６Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），１１．２（ｂｓ，１Ｈ）
６−メトキシ−７−メチル−イサト酸無水物：
Ｍ＋１＝２０８．０
５−メチル−６−メトキシ−イサト酸無水物：
Ｍ＋１＝２０８．０
６，７−ジメチル−イサト酸無水物：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００，ＤＭＳＯ）：２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｂｓ，１Ｈ）．
５，７−ジメチル−イサト酸無水物：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．９１（ｓ，１Ｈ）；６．７９（ｓ，１Ｈ）；２．５６（ｓ，３Ｈ）；２．３２（ｓ，３Ｈ）
６−エチル−イサト酸無水物：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００，ＤＭＳＯ）：７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，１Ｈ）；２．６４（ｑ，２Ｈ）；１．１８（ｔ，３Ｈ）．
６−エトキシ−イサト酸無水物：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３５（ｔ，３Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ），１０．５（ｂｓ，１Ｈ）
５−メチル−８−フルオロ−イサト酸無水物：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．５６（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ）
５、８−ジメチル−イサト酸無水物：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２７（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ）
６−イソプロピル−イサト酸無水物：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００，ＤＭＳＯ）：７．７３（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，１Ｈ）；２．９５（ｈ，１Ｈ）；１．２０（ｄ，６Ｈ）．
６−スルフォニルフェニル−イサト酸無水物：
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３５（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ）；８．００（ｍ，２Ｈ）；８．２５（ｄｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），１１．３０（ｓ，１Ｈ）
［実施例２−２９０、２９１、２９２、２９９、３０２、５９６、６００、６０３、６０４、６１０、６１３、６１９、６３６、６４８］
実施例２−２８３に従い、参考例２２にて得られた、それぞれ対応するイサト酸無水物と１−［１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イルメチル］−２−メチル−イソチオウレアを用いて、化合物番号２−２９０、２−２９１、２−２９２、２−２９９、２−３０２、２−５９６、２−６００、２−６０３、２−６０４、２−６１０，２−６１３、２−６１９、２−６３６、２−６４８で表された化合物を合成した。
化合物番号２−２９０：収量１２０ｍｇ、収率３５％、Ｍ＋１＝４７９．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８５−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），６．３２（ｂｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），１０．５０（ｂｓ，１Ｈ）
化合物番号２−２９１：収量８０ｍｇ、収率２８％、Ｍ＋１＝４７９．１
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６９−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．４５−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｔ，１Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），６．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ）．
化合物番号２−２９２：収量１２０ｍｇ、収率４３％、Ｍ＋１＝４７９．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８２−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．２７（ｄ，４Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄ，１Ｈ），３．６７（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），６．３５（ｂｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｂｓ，１Ｈ）
化合物番号２−２９９：収量９５ｍｇ、収率３０％、Ｍ＋１＝４８３．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８５−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｂｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄｄ，１Ｈ），１０．１０（ｂｓ，１Ｈ）
化合物番号２−３０２：収量１１ｍｇ、収率３％、Ｍ＋１＝４９５．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８５−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．８６（ｓ，５Ｈ），４．３４（ｂｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ）．
化合物番号２−５９６：収量９５ｍｇ、収率２８％、Ｍ＋１＝５４５．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８５−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｂｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），１０．８０（ｂｓ，１Ｈ）
化合物番号２−６００：収量１６０ｍｇ、収率５５％、Ｍ＋１＝４８３．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８５−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．７（ｄｄ，２Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），６．６（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ）．
化合物番号２−６０３：収量１７０ｍｇ、収率６０％、Ｍ＋１＝４７９．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８５−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．６（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，２Ｈ），３．８（ｓ，２Ｈ），６．４（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ）．
化合物番号２−６０４：収量５２ｍｇ、収率１８％、Ｍ＋１＝４９５．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８５−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，２Ｈ），３．８０−３．８７（ｂｒｓ，５Ｈ），６．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）１０．６６（ｂｒｓ，１Ｈ）．
化合物番号２−６１０：収量６８ｍｇ、収率２４％、Ｍ＋１＝４７９．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２１（ｔ，３Ｈ）；１．６５−２．００（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ）；２．７５−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ）；７．３７−７．５０（ｍ，２Ｈ）．
化合物番号２−６１３：収量１１６ｍｇ、収率４０％、Ｍ＋１＝４９３．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２１（ｄ，６Ｈ）；１．６５−２．００（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．７０−３．００（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｄｄ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｂｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）．
化合物番号２−６１９：収量２０ｍｇ、収率４１％、Ｍ＋１＝４９５．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５（ｔ，３Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｑ，２Ｈ）６．３０（ｂｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ）１０．８０（ｂｓ，１Ｈ）
化合物番号２−６３６：収量１２０ｍｇ、収率３４％、Ｍ＋１＝５９１．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７５−２．００（ｍ，４Ｈ），２．３０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｄｄ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｂｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｍ，３Ｈ）；７．９０（ｍ，３Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）
化合物番号２−６４８：収量９５ｍｇ、収率３０％、Ｍ＋１＝５５８．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８５−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｓ，６Ｈ），２．７５−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｄｄ，２Ｈ），６．７５（ｂｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），１１．５０（ｂｓ，１Ｈ）
《置換イサト酸無水物の合成  その３》
［参考例２３］
２−アミノ−５−メチルスルファニル安息香酸の合成
５−クロロ−２−ニトロ安息香酸（５０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の水溶液（５００ｍｌ）に４規定水酸化ナトリウム水溶液（４２ｍ）を添加した。得られた溶液にＮａ２Ｓ（６６ｇ、０．８ｍｏｌ）の水溶液（１５０ｍｌ）を加え、５５℃にて２．５時間攪拌した。得られた溶液に２０％水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）及びジメチル硫酸（６３ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて１時間攪拌した。得られた溶液に塩酸を加え、析出した沈殿を濾取、エーテルにて洗浄し、２−アミノ−５−メチルスルファニル安息香酸を得た。
収量１４ｇ、収率２６％
［参考例２４］
２−アミノ−５−メチルスルホニル安息香酸の合成
２−アミノ−５−メチルスルファニル安息香酸（１２ｇ、０．０５５ｍｏｌ）のジクロロメタン及びアセトン溶液に、ｍ−クロロ−過安息香酸（４２．７ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて３時間攪拌した。析出した固体を濾取、エーテル及びジクロロメタンにて洗浄し、２−アミノ−５−メチルスルホニル安息香酸を得た。
収量４ｇ、収率３０％
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．１５（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ），７．５５（ｂｓ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ）．
［参考例２５］
６−メタンスルホニル−イサト酸無水物の合成
２−アミノ−５−メチルスルホニル安息香酸（２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を用いて、参考例１１の方法に従い、６−メタンスルホニル−イサト酸無水物を合成した。
収量１５００ｍｇ、収率６６％
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．３５（ｓ，３Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ）
［実施例２−６２８］
実施例２−６０７に従い、参考例２５にて得られたイサト酸無水物と１−［１−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−ベンジル）−４−フルオロピペリジン−４−イルメチル］−２−メチル−イソチオウレアを用いて、化合物番号２−６２８で表された化合物を合成した。
収量６０ｍｇ、収率１９％、Ｍ＋１＝５２９．３。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８５−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｄｄ，２Ｈ，６．８０（ｂｓ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ）
《キナゾリン−４−オン誘導体の合成  その３》
［参考例２６］
６−ブロモ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オンの合成
２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（４．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）にチオニルクロリド（２０ｍｌ）を加え、過熱還流下で１時間攪拌した。チオニルクロリドを減圧下除去し、残渣にアセトン（５０ｍｌ）を加える。得られた溶液に、チオシアン酸アンモニウム（２．２ｇ）を加え、室温にて４時間攪拌した。析出した沈殿を濾取、酸性水、続いてアセトンにて洗浄し、６−ブロモ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オンを得た。
収量３．９５ｇ、収率８０％
［参考例２７］
６−ブロモ−２−メチルスルファニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの合成
６−ブロモ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（４．３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ｍｌ）に飽和水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温にて５時間攪拌した。析出した沈殿を濾取、アセトンで洗浄し、６−ブロモ−２−メチルスルファニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを得た。
収量２．５ｇ、収率５５％
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．６５（ｓ，３Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）１１．５５（ｂｓ，１Ｈ）．
［参考例２８］
６−ブロモ−２−メチルスルフィニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンの合成
６−ブロモ−２−メチルスルファニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に、ｍ−クロロ−過安息香酸（３．３ｇ、１９ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて２４時間攪拌した。得られた溶液を炭酸カリウム水溶液で洗浄、その後濃縮し、析出した固体を濾取、塩酸水溶液にて洗浄し、６−ブロモ−２−メチルスルフィニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オンを得た。
収量０．４ｇ、収率１５％
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．９５（ｓ，３Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ）１１．５５（ｂｓ，１Ｈ）．
［実施例２−２７５］
２−（４−アミノメチル−４−フルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）−４，６−ジクロロフェノール（０．４３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、６−ブロモ−２−メチルスルフィニル−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（０．４ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下で８時間攪拌した。得られた溶液に水を加え、析出した沈殿を濾取し、メタノールから再結晶することで、化合物番号２−２７５で表された化合物を合成した。
収量２２６ｍｇ、収率３０％、Ｍ＋１＝５２９．２。
１Ｈ−ＮＭＲ（２００Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８０−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），６．６５（ｂｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ）
《ベンゾチアジアジン−１，１−ジオン誘導体の合成》
［参考例２９］
７−フルオロ−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１，３−トリオンの合成
クロロスルホニルイソシアナート（３．２９ｍＬ，３７．８ｍｍｏｌ）をニトロエタン（４５ｍＬ）に溶解し、−８０℃に冷却した。これに、４−フルオロアニリン（３．５０ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）のニトロメタン溶液（５ｍＬ）を、１０分間で滴下した。反応液を０℃まで昇温し、塩化アルミニウム（５．３３ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間加熱還流した後に、室温まで冷却してから、反応液を氷水（１２０ｍＬ）に注いだ。析出した結晶を濾取、乾燥して、７−フルオロ−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１，３−トリオンを得た。
収量３．７２ｇ、収率５５％、Ｍ＋１＝２１７．０。
参考例２９に従い、以下の２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１，３−トリオン誘導体を合成した。
７−メチル−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１，３−トリオン：収量４．２４ｇ、収率６７％、Ｍ＋１＝２１３．０。
［参考例３０］
２−アミノ−５−フルオロベンゼンスルホンアミドの合成
７−フルオロ−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１，３−トリオン（３．００ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）を、５０％硫酸（９０ｍＬ）に懸濁し、１３０℃で１時間攪拌した。反応液を氷浴で冷却しながら、４０％水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した。この水溶液を２００ｍＬまで減圧濃縮し、析出物を濾取した。これを酢酸エチル（１００ｍＬ）に懸濁させて、不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮、乾燥して２−アミノ−５−フルオロベンゼンスルホンアミドを得た。
収量２．２７ｇ、収率８６％、Ｍ＋１＝１９１．０。
参考例３０に従い、以下の２−アミノ−ベンゼンスルホンアミド誘導体を合成した。
２−アミノ−５−メチルベンゼンスルホンアミド：収量９５８ｍｇ、収率５５％、Ｍ＋１＝１８７．０。
［参考例３１］
２−ブロモ−４，５−ジメチルニトロベンゼンの合成
磁気撹拌子を備えた３００ｍＬなすフラスコに、４，５−ジメチル−２−ニトロアニリン１０．０２ｇ（６０．３ｍｍｏｌ）を量り取り、４８％臭化水素酸水溶液３０ｍＬと水３０ｍＬを加えて、激しく撹拌した。サスペンジョンは橙色であった。橙色サスペンジョンのまま、氷水−食塩浴上で冷却し、液温が５℃を上回らないように、亜硝酸ナトリウム４．４２２ｇ（６４．１ｍｍｏｌ）を２４ｍＬの水に溶解した水溶液を、サスペンジョンに滴下した。滴下が完了したとき、反応液は茶褐色溶液になった。氷水浴上でそのまま撹拌した。
磁気撹拌子を備えた１Ｌ三角フラスコへ、４８％臭化水素酸水溶液３０ｍＬ、臭化銅（Ｉ）１１．８５ｇ（８２．６ｍｍｏｌ）を入れて、氷水浴上で冷却し、撹拌しながら、上で得られた茶褐色溶液を５分間かけて滴下した。滴下終了後、氷水浴上で２０分間撹拌した後、８０℃の油浴上で激しく撹拌しながら加熱した。
１時間後に加熱を止め、室温で終夜撹拌した反応混合物を、酢酸エチル（３００ｍＬ×２回）で抽出し、抽出した有機層を合わせて、５規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水の順に有機層を洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、乾燥剤を減圧濾過により除去して、濾液を濃縮し、黄褐色固体を得た。この黄褐色固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ／１０：１）で精製し、茶褐色針状晶を得た。この茶褐色針状晶をヘキサンから再結晶し、黄色針状晶として得ることができた。収量６．６３７ｇ，収率４７．９％
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ）
［参考例３２］
２−ブロモ−４，５−ジメチルアニリンの合成
磁気撹拌子を備えた１００ｍＬなすフラスコに、２−ブロモ−４，５−ジメチルニトロベンゼン１．００６ｇ（４．３７５ｍｍｏｌ）を量り取り、２−メトキシエタノール１０ｍＬと水１０ｍＬを加えて撹拌し、懸濁させた。懸濁液にハイドロサルファイトナトリウム２．７９９ｇ（１０．０７ｍｍｏｌ）を加えて、１００℃の油浴上で激しく撹拌しながら加熱した。２．５時間後、得られた薄黄色サスペンジョンを加熱撹拌したまま、水１０ｍＬを加えると不溶物が消失し、薄黄色溶液となった。この薄黄色溶液に濃塩酸１０ｍＬを５分間かけて滴下し、滴下後２０分間還流させた。
つづいて室温まで反応液の温度を下げ、炭酸ナトリウムを粉末で加えて反応液を中和すると、ｐＨ７〜８付近で薄茶色〜白色の沈殿物が析出した。集めた沈殿物を乾燥させ、白色固体として目的物を得た。
収量０．８３２ｇ、収率９５．０％。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．１３（６Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ）
［参考例３３］
５−ブロモ−７，８−ジメチル−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１，３−トリオンの合成
参考例２９に従い、表題化合物を得た。
収量５．２７ｇ、収率８３％、Ｍ＋１＝３０４．９。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６９（１Ｈ，ｓ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ）
［参考例３４］
７，８−ジメチル−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１，３−トリオンの合成
５−ブロモ−７，８−ジメチル−２Ｈ，４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１，３−トリオン（５．２７ｇ，１７．３ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に懸濁し、ギ酸アンモニウム（５．４５ｇ，８６．５ｍｍｏｌ，５ｅｑ）を加えて、窒素置換した。これに１０％パラジウム−カーボン粉末（１．８４ｇ，１．７３ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）を加えて、４時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、セライトを通じて濾過した。濾液を氷冷して、析出した結晶を濾取、乾燥して表題化合物を得た。
収量３．６６ｇ、収率９４％、Ｍ＋１＝２２７．０。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ）
［参考例３５］
２−アミノ−５、６−ジメチルベンゼンスルホンアミドの合成
参考例３０に従い、表題化合物を得た。
収量１．９８ｇ、収率６１％、Ｍ＋１＝２０１．１。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２０（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．９８（２Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ）
参考例３０〜３５に従い、４−メチル−２−ニトロアニリンを原料にして、２−アミノ−６−メチルベンゼンスルホンアミドを合成した。
収量５５５ｍｇ、収率４５％。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ２．４８（３Ｈ，ｓ），６．１２（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９９−７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｓ）
［参考例３６］
４−フルオロ−４−｛［（７−フルオロ−１，１−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−３−イル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルの合成
参考例３にて合成した４−（アミノメチル）−４−フルオロピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１．０ｇ，４．３０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３０．０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。これに１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（８４４ｍｇ，４．７３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（８８ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）を滴下して、室温で２時間攪拌した。反応液に２−アミノ−５−フルオロベンゼンスルホンアミド（９８１ｍｇ，５．１６ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン（６３０ｍｇ，５．１６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１晩攪拌した。これにジイソプロピルカルボジイミド（０．６６２ｍＬ，４．３０ｍｍｏｌ）を加えて、１時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後に減圧濃縮して、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。これを水（２０ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→２：３）で精製して、４−フルオロ−４−｛［（７−フルオロ−１，１−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−３−イル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルを得た。
収量１．２７ｇ、収率６９％、Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ＝３３１．１。
参考例３６に従い、対応する２−アミノベンゼンスルホンアミド誘導体を用いて以下の化合物を合成した。
４−フルオロ−４−｛［（７−メチル−１，１−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−３−イル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：収量１３３ｍｇ、収率５６％、Ｍ＋１＝３２７．１。
４−フルオロ−４−｛［（８−メチル−１，１−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−３−イル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：収量９８９ｍｇ、収率５４％、Ｍ−Ｂｏｃ＋２Ｈ＝３２７．０。
４−フルオロ−４−｛［（７、８−ジメチル−１，１−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−３−イル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル：収量１２１ｍｇ、収率４２％、Ｍ＋１＝３４１．１。
［参考例３７］
７−フルオロ−３−｛［（４−フルオロ−４−ピペリジルメチル）アミノ］−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１−ジオン塩酸塩の合成
参考例５に従い、４−フルオロ−４−｛［（７−フルオロ−１，１−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−３−イル）アミノ］メチル｝ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルから表題化合物を得た。
収量６８９ｍｇ、収率５８％、Ｍ＋１＝３３１．０。
参考例３７に従い、以下の化合物を合成した。
７−メチル−３−［（４−フルオロ−４−ピペリジルメチル）アミノ］−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１−ジオン塩酸塩：収量１３６ｍｇ、収率９８％、Ｍ＋１＝３２７．１。
８−メチル−３−［（４−フルオロ−４−ピペリジルメチル）アミノ］−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１−ジオン塩酸塩：収量７３０ｍｇ、収率７９％、Ｍ＋１＝３２７．０。
７，８−ジメチル−３−［（４−フルオロ−４−ピペリジルメチル）アミノ］−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１−ジオン塩酸塩：収量６２ｍｇ、収率６７％、Ｍ＋１＝３４１．１。
［実施例３−５、３−６、３−８、３−９、３−２２０、３−２３５、３−３６８、３−５０７、３−５１９、及び３−５５１］
化合物番号３−５、３−６、３−８、３−９、３−２２０、３−２３５、３−３６８、３−５０７、３−５１９、及び３−５５１の化合物を、参考例３７で得られた３−｛［（４−フルオロ−４−ピペリジルメチル）アミノ］−４Ｈ−ベンゾ［ｅ］１，２，４−チアジアジン−１，１−ジオン塩酸塩誘導体に対し、それぞれ対応する反応物を用いて、実施例１の方法に従い、合成した。結果を表１１に示す。
2003091245.tif 000372
2003091245.tif 000373
［実施例４］
エオタキシンにより惹起されるＣＣＲ３発現細胞の細胞内カルシウム濃度上昇に対する被験化合物の阻害能の測定
ＣＣＲ３レセプターを安定して発現するＫ５６２細胞を用いて、細胞内カルシウム濃度上昇に対する、本発明の化合物の阻害能を次の方法にて測定した。
ＣＣＲ３発現Ｋ５６２細胞を、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｎ−［２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−Ｎ’−［２−ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ］）含有ＨＢＳＳ溶液（Ｈａｎｋｓ’  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、ギブコＢＲＬ社）に懸濁したものに、１ｍＭ  Ｆｕｒａ２アセトキシメチルエステル（同仁化学社製）を加え、３７℃にて３０分間インキュベートした。これを３４０ｎｍと３８０ｎｍで励起し、３４０／３８０比をモニターすることにより、細胞内カルシウム濃度を測定した。アゴニストとしてヒトエオタキシン（ゼンザイム・テクネ社製）（０．５μｇ／ｍｌ）を用い、被験化合物の阻害能は、エオタキシンで刺激する５分前にＣＣＲ３発現Ｋ５６２細胞を被験化合物で処理した時の細胞内カルシウム濃度を測定し、下記の式により抑制率（％）を算出した。
抑制率（％）＝｛１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）｝×１００
（Ａ：被験化合物で処理した後エオタキシンで刺激したときの細胞内カルシウム濃度、Ｂ：無刺激のときの細胞内カルシウム濃度、Ｃ：被験化合物で処理せずにエオタキシンで刺激したときの細胞内カルシウム濃度）
本発明の環状アミン誘導体の阻害能を測定し、２μＭの濃度で８０％以上の阻害能を有する化合物を以下に示した。
化合物番号Ｎｏ．１−：１〜６
化合物番号Ｎｏ．２−：１〜３、２１０、２１１、２２７、２２８、２７５、２８３、２９０、２９１、２９９、３０２、５１１、５１３、５９６、６００、６０４、６０７、６１０、６１３、６１９、６２８、６３６、６４８
化合物番号Ｎｏ．３−：５、６、８、９、２２０、２３５、３６８、５０７、５１９、５５１
［実施例５］
ＣＣＲ３発現細胞膜画分へのエオタキシンの結合に対する阻害能の測定
ヒトＣＣＲ３発現Ｌ１．２細胞を、アッセイバッファー［ＲＰＭＩ１６４０（ｐｈｅｎｏｌ  ｒｅｄ  ｆｒｅｅ），２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４），０．１％ＮａＮ３，０．１％ｇｅｌａｔｉｎ，０．０８％ＣＨＡＰＳ］に懸濁し、５×１０５／ｍＬの細胞懸濁液とした。被験化合物をアッセイバッファーで希釈した溶液を、被験化合物溶液とした。［１２５Ｉ］標識ヒトエオタキシン（アマシャム社製）を、１μＣｉ／ｍＬになるようにアッセイバッファーで希釈した溶液を標識リガンド溶液とした。０．５％ＢＳＡで被覆した９６ウェルマイクロプレート（ファルコン社製）に、１ウェルあたり、被験化合物溶液２５μＬ、標識リガンド溶液２５μＬ、膜画分懸濁液５０μＬの順番に分注し、撹拌後（反応溶液１００μＬ）、２５℃で９０分間インキュベートした。
反応終了後、あらかじめ０．５％ポリエチレンイミン溶液にフィルターを浸漬した９６ウェルフィルタープレート（ミリポア社製）で、反応液をフィルター濾過し、フィルターを冷洗浄バッファー（アッセイバッファー＋０．５Ｍ  ＮａＣｌ）１５０μＬで、４回洗浄した（冷洗浄バッファー１５０μＬを加えた後、濾過した）。フィルターを風乾後、液体シンチレーター（ＭｉｃｒｏＳｃｉｅｎｔ−Ｏ、パッカード社製）を、１ウェルあたり２５μＬずつ加え、フィルター上の膜画分が保持する放射能をトップカウント（パッカード社製）にて測定した。
被験化合物の代わりに非標識ヒトエオタキシン１００ｎｇを添加した時のカウントを非特異的吸着として差し引き、被験化合物を何も添加しない時のカウントを１００％として、ヒトエオタキシンのＣＣＲ３膜画分への結合に対する被験化合物の阻害能を算出した。
阻害率（％）＝｛１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）｝×１００
（Ａ：被験化合物添加時のカウント、Ｂ：非標識ヒトエオタキシン１００ｎｇ添加時のカウント、Ｃ：［１２５Ｉ］標識ヒトエオタキシンのみ添加した時のカウント）
［実施例６］
エオタキシンにより惹起されるＣＣＲ３発現細胞の細胞細胞遊走に対する被験化合物の阻害能の測定
ＣＣＲ３レセプターを安定して発現するＬ１．２細胞を用いて、細胞遊走能に対する本発明における化合物の阻害能を次の方法にて測定した。
被検化合物を０．５％ＢＳＡ含有ＲＰＭＩ１６４０（ギブコＢＲＬ社製）溶液に懸濁したものに、アゴニストとしてヒトエオタキシン（ゼンザイム・テクネ社製）（２０ｎｇ／ｍＬ）を加えたものをケモタキシス・チャンバー（ニューロ・プローブ社製）の下層に入れ、専用フィルターを上層チャンバーではさみこむようにしてセットした。上層チャンバーにも同じ被検化合物及びＣＣＲ３発現Ｌ１．２細胞を添加したのち、３７℃で２時間インキュベートした。
反応終了後、鑑別用血液染色液（ディフ・クイック、国際試薬社製）で専用フィルターを染色し、５５０ｎｍの吸光度の測定を行い、下記の式にて抑制率（％）を算出した。
抑制率（％）＝｛１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｂ）｝×１００
（Ａ：被験化合物で処理されたＣＣＲ３発現Ｌ１．２細胞を、エオタキシンで刺激したときの細胞遊走能、Ｂ：無刺激状態における細胞遊走能、Ｃ：被験化合物で処理せずにエオタキシンで刺激したときの細胞遊走能）
実施例５及び６において、本発明の化合物のいくつかで抑制率を測定したところ、その阻害能は、それぞれ実施例４のものと本質的におなじであった。
産業上の利用可能性
本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物は、エオタキシン等のＣＣＲ３のリガンドが標的細胞に結合することを阻害する活性、及び、エオタキシン等のＣＣＲ３のリガンドの標的細胞への生理的作用を阻害する活性を有し、ＣＣＲ３拮抗剤、例えば、エオタキシン等のＣＣＲ３のリガンドが標的細胞上のＣＣＲ３に結合することが病因の一つである疾患の治療剤及び／又は予防剤として利用可能である。
【手続補正書】
【提出日】平成15年11月20日(2003.11.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２３】
前記式（Ｉ）において、Ｒ１の置換基が、同一または異なって、それぞれ独立にハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基である請求の範囲第１７項〜第２２項のいずれか１項に記載の４，４−二置換ピペリジン誘導体、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
ルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、又はＣ１〜Ｃ６Ｎ−アルキルスルファモイル基、である（１７）〜（２０）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（２３）前記式（Ｉ）において、Ｒ１の置換基が、同一または異なって、それぞれ独立にハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシ基である（１７）〜（２２）のいずれかに記載の化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体、
（２４）（１）〜（２３）のいずれかに記載の前記式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体を有効成分とする、ＣＣＲ３拮抗作用を有する医薬組成物、
（２５）（１）〜（２３）のいずれかに記載の前記式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される酸付加体、又はその薬学的に許容されるＣ１〜Ｃ６アルキル付加体を有効成分とする、ＣＣＲ３が関与する疾患の予防及び／又は治療用組成物、
（２６）前記疾患がアレルギー性疾患である（２５）に記載の予防及び／又は治療用組成物、
（２７）前記アレルギー性疾患が、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、接触皮膚炎、又はアレルギー性結膜炎である（２６）に記載の予防及び／又は治療用組成物、
（２８）前記疾患が、炎症性腸疾患である（２５）に記載の予防及び／又は治療用組成物、
（２９）前記疾患が、エイズ（後天性免疫不全症候群）である（２５）に記載の予防及び／又は治療用組成物、




【国際調査報告】
2003091245.tif 000376
2003091245.tif 000377
2003091245.tif 000378
2003091245.tif 000379