(57)【要約】本発明は、各種医薬品の製造中間体として有用な、式2003062186.tif 000022（式中のＭはナトリウムイオンまたはカルシウムイオンを示し、ｎはＭがナトリウムイオンの場合１を示し、カルシウムイオンの場合２を示す）で表される新規な（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸金属塩、並びにそれを製造中間体として用いる、インスリン分泌促進作用および血糖低下作用を有し、糖尿病治療剤として有用な、式2003062186.tif 000023で表されるベンジルコハク酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の製造方法を提供するものである。
2003062186.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
2003062186.tif 000012
（式中のＭはナトリウムイオンまたはカルシウムイオンを示し、ｎは、Ｍがナトリウムイオンの場合１を示し、Ｍがカルシウムイオンの場合２を示す）で表される（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸金属塩。
【請求項２】
式
2003062186.tif 000013
で表される請求項１記載の（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸金属塩。
【請求項３】
式
2003062186.tif 000014
で表される請求項１記載の（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸金属塩。
【請求項４】
式
2003062186.tif 000015
（式中のＭはナトリウムイオンまたはカルシウムイオンを示し、ｎは、Ｍがナトリウムイオンの場合１を示し、Ｍがカルシウムイオンの場合２を示す）で表される（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸金属塩と塩化チオニルとを反応させることにより、式
2003062186.tif 000016
で表される（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−フェニル酪酸クロリドを製し、該化合物を式
2003062186.tif 000017
で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリンまたはその酸付加塩と、塩基性物質存在下または非存在下反応させ、式
2003062186.tif 000018
で表されるベンジルコハク酸誘導体を製し、加水分解後、必要に応じ中和または塩変換することを特徴とする、式
2003062186.tif 000019
で表されるベンジルコハク酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の製造方法。
【請求項５】
請求項４記載の製造方法において、式
2003062186.tif 000020
で表されるベンジルコハク酸誘導体をそのカルシウム塩の水和物に変換することを特徴とする、式
2003062186.tif 000021
で表されるベンジルコハク酸誘導体の薬理学的に許容される塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、各種医薬品の製造中間体として有用な、一般式
2003062186.tif 000003
（式中のＭはナトリウムイオンまたはカルシウムイオンを示し、ｎはＭがナトリウムイオンの場合１を示し、カルシウムイオンの場合２を示す）で表される（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸金属塩およびその使用方法に関するものである。
更に詳しく述べれば、本発明は、例えば、インスリン分泌促進作用および血糖低下作用を有し、糖尿病治療薬として有用な、式
2003062186.tif 000004
で表されるベンジルコハク酸誘導体〔化学名：（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イルカルボニル）プロピオン酸〕またはその薬理学的に許容される塩（下記文献１参照）の製造中間体として有用な、前記一般式（Ｉ）で表される（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸金属塩に関するものである。さらに本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸金属塩を製造中間体として使用することを特徴とする、前記式（Ａ）で表されるベンジルコハク酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の製造方法に関するものである。
背景技術
３−アルコキシカルボニル−４−フェニル酪酸誘導体またはその反応性官能的誘導体は、ベンジルコハク酸部分構造を有する各種医薬品の製造中間体として用いられ、例えば、インスリン分泌促進作用及び血糖低下作用を有し、糖尿病治療薬として有用な前記式（Ａ）で表されるベンジルコハク酸誘導体およびその薬理学的に許容される塩等の製造に有用であることが記載されている（下記文献１参照）。
また、前記式（Ａ）で表される化合物を製造するにあたり、式
2003062186.tif 000005
で表される３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸をその反応性官能的誘導体に誘導した後、式
2003062186.tif 000006
で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリンのリン酸付加塩と反応させ、次いでメチル基を除去する方法が報告されている（下記文献２参照）。
これに対し、これまで３−アルコキシカルボニル−４−フェニル酪酸誘導体の金属塩を製造中間体として前記式（Ａ）で表されるベンジルコハク酸誘導体を製造する報告例はなく、また３−アルコキシカルボニル−４−フェニル酪酸誘導体の金属塩の安定性に関する報告例も一切ない。
文献１：特開平４−３５６４５９号公報
文献２：特開２００１−２６１６４５号公報
前記式（Ｂ）で表される３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸は、熱に対して不安定であり、室温下保存している間に徐々に分解し純度が低下してしまうという問題を有している。そのため、純度の低下した前記式（Ｂ）で表される３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸を医薬品の製造中間体として使用するためには精製を行い不純物を除く必要があるが、前記式（Ｂ）で表される３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸は粘性の高い油状物質のため不純物を精製により除去し医薬品の製造中間体として再び利用することは困難である。
また、純度の低下した前記式（Ｂ）で表される３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸を精製せずに用いた場合でも、前記式（Ａ）で表されるベンジルコハク酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩を製造する途中の工程もしくは最終の工程で不純物を除去することは困難である。
以上のように、従来報告されている前記式（Ｂ）で表される３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸のような熱に対して不安定な化合物を製造中間体として前記式（Ａ）で表されるベンジルコハク酸誘導体を製造する方法は、純度低下により不純物を含有してしまうのを防ぐために冷却保存等の特別な装置を必要としたり、保存時の温度管理等の余分な手間を必要とするという多くの課題を有しており、工業的規模での製造およびコスト上必ずしも満足できる製造方法ではない。そのため、より効率的かつ安定して医薬品の製造中間体として供することのできる方法が求められていた。
発明の開示
本発明者らは前記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される新規な（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸のナトリウム塩およびカルシウム塩が熱に対して極めて安定であるという良好な特性を有し、また当該化合物を製造中間体として用いることにより前記式（Ａ）またはその薬理学的に許容される塩を簡便に製造できることを見出した。
本発明は、ベンジルコハク酸部分構造を有する各種医薬品、例えば、糖尿病治療薬として有用な前記式（Ａ）で表されるベンジルコハク酸誘導体等の製造に好適な、保存安定性に優れた新規な製造中間体、およびその使用方法を提供するものである。
すなわち、従来製造中間体として報告されている前記式（Ｂ）で表される（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸は加温下で保存している間に分解が進行し純度が著しく低下してしまうのに対し、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸のナトリウム塩およびカルシウム塩は熱に対して極めて安定であり、加温下保存しても分解することがないことを見出した。
一方、（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸（Ｂ）の金属塩の中でもカリウム塩は熱に対して不安定であり、加温保存条件下で徐々に分解していき純度が低下してしまう。このように、金属塩の中でもナトリウム塩およびカルシウム塩のみが卓越して熱に対して安定であるという良好な特性を有していることは驚くべき事である。
上記のように、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸金属塩は、従来製造中間体として報告されている前記式（Ｂ）で表される（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸に比べ極めて熱に対して安定であるという良好な特性を有しており、これを使用することにより冷所保存等のための特別な装置を必要とすることなく、またさらに温度管理等の手間をかけることなく、効率よく、医薬品として有用な前記式（Ａ）で表されるベンジルコハク酸誘導体の製造することができるという優れた作用効果を発揮するものである。
さらには、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸金属塩は、前記式（Ｂ）で表される（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸に変換することなくその反応性官能的誘導体に誘導した後、前記式（Ｃ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリンもしくはその酸付加塩との反応を行うことが可能であり、熱的に不安定な製造中間体を再び経由する必要がないため、余分な工程や精製を行うことなく前記式（Ａ）で表されるベンジルコハク酸誘導体を簡便に製造することができる。
以上のように本発明は、前記式（Ａ）で表されるベンジルコハク酸誘導体を始めとする、ベンジルコハク酸部分構造を有する各種医薬品の製造中間体として有用であり、これを使用することにより、例えば糖尿病治療薬として有用な前記式（Ａ）で表されるベンジルコハク酸誘導体等の医薬品を効率的かつ安定的に製造することができ、工業的規模での製造上好適である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸金属塩は、以下の方法により製造することができる。
例えば、前記式（Ｂ）で表される（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸を、水、アセトン、メタノール、イソプロパノール、酢酸エチルなどの溶媒中、もしくはそれらの混合溶媒中、水酸化ナトリウム、もしくは水酸化カルシウムと反応させることにより、前記一般式（Ｉ）で表される（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸金属塩を簡便に製造することができる。反応温度は通常−１０〜６０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１〜２４時間である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸金属塩は、例えばスキーム１の方法により、血糖低下作用を有し、糖尿病治療薬として有用な前記式（Ａ）で表されるベンジルコハク酸誘導体を製造することができ、医薬品の製造中間体として極めて有用である。
スキーム１
2003062186.tif 000007
（式中のＭはナトリウムイオンまたはカルシウムイオンであり、ｎはＭがナトリウムイオンの場合１を示し、カルシウムイオンの場合２を示す）
［工程１］
前記一般式（Ｉ）で表される（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸金属塩を、不活性溶媒中、必要に応じ微量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド存在下、１〜５当量の塩化チオニルと反応させた後、減圧下溶媒を留去することにより、化合物（ＩＩ）を得ることができるが、必要に応じ化合物（ＩＩ）を単離することなくその反応溶液をそのまま次の工程に用いることもできる。反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチルなどを挙げることができる。反応温度は通常−１０〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１５分間〜５時間である。
［工程２］
化合物（ＩＩ）を、溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基存在下、１〜３当量の式（Ｃ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリンもしくはその酸付加塩と反応させることにより化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。反応に用いられる溶媒としては、例えば、水、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、もしくはそれらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常−１０〜５０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１２時間である。シス−ヘキサヒドロイソインドリンの酸付加塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の塩が挙げることができる。
［工程３］
化合物（ＩＩＩ）をメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類に溶解し、０〜７０℃にて、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の苛性アルカリ水溶液を加え加水分解を行い、必要に応じ塩酸等の酸を用いて中和することにより、化合物（Ａ）を得ることができる。
上記のように製造した化合物（Ａ）は公知の方法に従い、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このようなものとしては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などのような無機塩基との塩、モルホリン、ピペリジン、フェニルアラニノールなどの有機アミン、あるいはアミノ酸などをあげることができる。
また、化合物（Ａ）の薬理学的に許容される塩のうち、式
2003062186.tif 000008
で表されるカルシウム塩は、上記加水分解後反応終了後、その反応液に直接塩化カルシウムを加え、塩変換することによっても製造することができる。
前記式（Ａ）で表されるベンジルコハク酸誘導体またはその薬理学的に許容される塩の製造方法に使用する、前記式（Ｃ）で表されるシス−ヘキサヒドロイソインドリンおよびその酸付加塩は、公知の方法、例えば、下記文献３又は４記載の方法に従って製造することができる。
文献３：特開平１１−７１３４９号公報
文献４：特開２００１−２６１６４４号公報
実施例
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例にてさらに詳しく説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
実施例１
（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸ナトリウム塩
（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸（３．００ｇ）をアセトン（３０ｍＬ）に溶かし、氷冷撹拌下に水酸化ナトリウム（０．５７ｇ）の水（０．６０ｍＬ）溶液を加え、室温で一晩撹拌した。析出した結晶をろ取し、アセトン（１ｍＬ）で洗浄して（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸ナトリウム塩（２．９３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：
１．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，１５．４Ｈｚ），２．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１５．４Ｈｚ），２．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８０−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），７．０５−７．３０（５Ｈ，ｍ）
実施例２
（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸カルシウム塩
（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸（０．２５ｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶かし、室温撹拌下に水酸化カルシウム（０．０４２ｇ）を加え同温にて２時間撹拌後、メタノール（０．６ｍＬ）を追加し、さらに室温で一晩撹拌した。結晶をろ取し、メタノール（１ｍＬ）で洗浄して（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸カルシウム塩（０．２２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：
２．００−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．８５−３．００（１Ｈ，ｍ），３．４６（３Ｈ，ｓ），７．０５−７．３０（５Ｈ，ｍ）
参考例１
（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸カリウム塩
（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸（０．９８ｇ）をアセトン（２０ｍＬ）に溶かし、氷冷撹拌下に水酸化カリウム（０．２０ｇ）の水（０．５ｍＬ）溶液をを加え、減圧下に溶媒を留去した。残留物にジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸カリウム塩（０．６０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：
１．９０−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），７．０５−７．３５（５Ｈ，ｍ）
実施例３
ビス〔（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロインドリン−２−イルカルボニル）プロピオン酸〕カルシウム・二水和物
（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸ナトリウム塩（５．４７ｇ）をトルエン（３０ｍＬ）に加え、氷冷撹拌下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）および塩化チオニル（１．９５ｍＬ）を加え、氷冷下に５分間、室温下に３０分間撹拌した。得られた（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸クロリドを、シス−ヘキサヒドロイソインドリン・リン酸塩（５．２５ｇ）および炭酸カリウム（１５．５ｇ）の水溶液（６０ｍＬ）に、水冷撹拌下に５０分間かけて滴下した。滴下後、水冷下に３０分間撹拌し、室温下に３０分間撹拌した後、トルエン層を分取した。水層をトルエン（２０ｍＬ）で抽出し、トルエン層と合わせた後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ去後、溶媒を減圧下に留去して（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イルカルボニル）プロピオン酸メチル（７．８０ｇ）を得た。得られた（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イルカルボニル）プロピオン酸メチル（７．８０ｇ）をイソプロパノール（１５ｍＬ）に溶かし、室温下に水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｏｌ／Ｌ、５．４ｍＬ）を加え、室温下に１時間撹拌後、５０℃で４時間撹拌した。反応液にイソプロパノール（５ｍＬ）および水（４０ｍＬ）を加えた後、塩化カルシウム（１．７ｇ）を水（１０ｍＬ）に溶かした水溶液を５０℃撹拌下に滴下した。さらに５０℃で２時間撹拌後、放冷下に３時間撹拌して析出した結晶をろ取し、得られた結晶を水（５０ｍＬ）で洗浄して結晶（７．３８ｇ）を得た。得られた結晶（５．０ｇ）をメタノール／水より再結晶して、ビス〔（２Ｓ）−２−ベンジル−３−（シス−ヘキサヒドロインドリン−２−イルカルボニル）プロピオン酸〕カルシウム・二水和物（４．４６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ｐｐｍ：
１．２０−１．６０（８Ｈ，ｍ），２．１０−２．３５（３Ｈ，ｍ），２．５５−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．４５（５Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．３０（５Ｈ，ｍ）
試験例１
熱安定性試験
（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸（０．１ｇ）、（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸ナトリウム塩（０．１ｇ）、（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸カルシウム塩（０．１ｇ）および（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸カリウム塩（０．１ｇ）をそれぞれ栓をしたガラス瓶中、８０℃にて加温保存し、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）を用いて以下の条件にて経時的に純度を測定した。
使用カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３  ４．６×２５０ｍｍ
（ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．）
移動相：Ａ液  リン酸二水素カリウム水溶液  （０．０２ｍｏｌ／Ｌ）
Ｂ液  アセトニトリル
グラジエント勾配は表１の通り実施した。尚、１５分から４０分は直線勾配である。
2003062186.tif 000009
流速：１．０ｍＬ／分
カラム温度：２５℃
検出波長：２１０ｎｍ
分解率は加温保存前の純度と加温保存後の純度より、下記式に基づき計算した。
分解率（％）＝１００−（加温保存後の純度／加温保存前の純度）×１００
その結果は表２の通りである。
2003062186.tif 000010
2003062186.tif 000011
産業上の利用可能性
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される（３Ｓ）−３−メトキシカルボニル−４−フェニル酪酸金属塩は、前記式（Ａ）で表されるベンジルコハク酸誘導体を始めとする、ベンジルコハク酸部分構造を有する各種医薬品の製造中間体として有用であり、これを経由することにより、例えば、糖尿病治療薬として有用な前記式（Ａ）で表されるベンジルコハク酸誘導体等の医薬品を効率的かつ安定的に製造することができ、工業的規模での製造上好適である。
【国際調査報告】
2003062186.tif 000024
2003062186.tif 000025