(57)【要約】カルパイン阻害活性を有する、下記一般式（Ｉ）2003082837.tif 000019［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ置換基を有してもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩を提供する。
2003082837.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2003082837.tif 000013
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ置換基を有してもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ２が芳香族炭化水素基で置換された低級アルキル基である請求の範囲１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ）
2003082837.tif 000014
［式中、Ｒ１は置換基を有してもよい低級アルキル基、Ｒ２は低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ２が炭素数３または４の低級アルキル基である請求の範囲３記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
低級アルキル基がイソプロピルまたはイソブチルである請求の範囲４記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ１が置換基を有する低級アルキル基である請求の範囲１〜５記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
低級アルキル基が有する置換基が、置換基を有してもよい芳香族炭化水素基である請求の範囲６記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
芳香族炭化水素基がヒドロキシ基、低級アルコキシ基、シクロヘキシルメトキシ基、ハロゲン原子およびフェニル基からなる群より選択される基で置換された芳香族炭化水素基である請求の範囲７記載の化合物。
【請求項９】
芳香族炭化水素基がフェニル基、２−ナフチル基である請求の範囲７または８記載の化合物。
【請求項１０】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）
2003082837.tif 000015
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ置換基を有してもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩を含有する医薬。
【請求項１２】
カルパイン阻害剤である請求の範囲１１記載の医薬。
【請求項１３】
カルパインが関与する疾患の予防または治療剤である請求の範囲１２記載の医薬。
【請求項１４】
一般式（Ｉ）
2003082837.tif 000016
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ置換基を有してもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩および製薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
カルパイン阻害剤である請求の範囲１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
カルパインが関与する疾患を治療する方法であって、治療を必要とする哺乳動物に有効量の一般式（Ｉ）
2003082837.tif 000017
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ置換基を有してもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩を投与することからなる方法。
【請求項１７】
カルパイン阻害剤としての一般式（Ｉ）
2003082837.tif 000018
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ置換基を有してもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はカルパイン阻害活性を有する新規ヒドロキシモルホリノン誘導体に関する。また、本発明は新規ヒドロキシモルホリノン誘導体を含有する医薬に関する。
背景技術
カルパインは生体内に広く分布する細胞質内のタンパク分解酵素の一つであり、カルシウムイオンで活性化される。現在では、このカルパインの異常な活性化が脳卒中、クモ膜下出血、アルツハイマー病、虚血性疾患、筋ジストロフィー、白内障、血小板凝集、関節炎などの種々の疾患に関与していることが明らかとなっている［Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５巻，４１２頁（１９９４年）］。一方、カルパイン阻害剤は水晶体培養による実験的白内障モデルにおいて、水晶体の透明維持に効果があり［Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．，１０巻，６５７〜６６６頁（１９９４年）］、白内障治療剤（ＷＯ９３／２３０３２）などとして有用であることが分ってきている。これまで報告されているカルパイン阻害剤としては、ペプチドハロメタン誘導体（特公平６−２９２２９）、ペプチドジアゾメタン誘導体［Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２５３巻，７５１〜７５８頁（１９８８年）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５巻，２１６〜２２０頁（１９９２年）］、ペプチジルアルデヒド誘導体（ＥＰ７７１５６５、ＵＳＰ６０５７２９０など）などが挙げられるが、これらの阻害剤は、未だ実用化されていないのが現状である。
発明の開示
本発明者らは、カルパイン阻害活性を有する化合物を提供すべく鋭意努力した結果、強いカルパイン阻害活性を有する化合物を創製し、さらに研究を進めて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
2003082837.tif 000003
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ置換基を有してもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩、
（２）Ｒ２が芳香族炭化水素基で置換された低級アルキル基である上記（１）記載の化合物またはその塩、
（３）一般式（Ｉ）
2003082837.tif 000004
［式中、Ｒ１は置換基を有してもよい低級アルキル基、Ｒ２は低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩、
（４）Ｒ２が炭素数３または４の低級アルキル基である上記（３）記載の化合物またはその塩、
（５）低級アルキル基がイソプロピルまたはイソブチルである上記（４）記載の化合物またはその塩、
（６）Ｒ１が置換基を有する低級アルキル基である上記（１）〜（５）記載の化合物またはその塩、
（７）低級アルキル基が有する置換基が、置換基を有してもよい芳香族炭化水素基である上記（６）記載の化合物またはその塩、
（８）芳香族炭化水素基がヒドロキシ基、低級アルコキシ基、シクロヘキシルメトキシ基、ハロゲン原子およびフェニル基からなる群より選択される基で置換された芳香族炭化水素基である上記（７）記載の化合物、
（９）芳香族炭化水素基がフェニル基、２−ナフチル基である上記（７）または（８）記載の化合物、
（１０）（２Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン、
（１１）一般式（Ｉ）
2003082837.tif 000005
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ置換基を有してもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩を含有する医薬、
（１２）カルパイン阻害剤である上記（１１）記載の医薬、
（１３）カルパインが関与する疾患の予防または治療剤である上記（１２）記載の医薬、
（１４）一般式（Ｉ）
2003082837.tif 000006
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ置換基を有してもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩および製薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物、
（１５）カルパイン阻害剤である上記（１４）記載の医薬組成物、
（１６）カルパインが関与する疾患を治療する方法であって、治療を必要とする哺乳動物に有効量の一般式（Ｉ）
2003082837.tif 000007
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ置換基を有してもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩を投与することからなる方法、および
（１７）カルパイン阻害剤としての一般式（Ｉ）
2003082837.tif 000008
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ置換基を有してもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩の使用に関する。
本明細書中において、「低級アルキル基」は炭素数１〜６の直鎖状または分枝状アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルなど）、「芳香族炭化水素基」は炭素数６〜１０の単環式または縮合多環式の芳香族炭化水素基（例えばフェニル、ナフチル、２−ナフチルなど）、「脂環炭化水素基」は炭素数３〜１０の単環式または縮合多環式の脂環炭化水素基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、「複素環基」は１〜２個の窒素原子および／または１個の硫黄原子および／または１個の酸素原子を含む単環式または縮合多環式の芳香族または非芳香族複素環基（例えば３−インドリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−キノリル、イソキノリルなど）を指すものとする。
上記一般式（Ｉ）中、Ｒ１で表される低級アルキル基としては、上記記載のアルキル基が挙げられるが、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基であり、特に好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチルである。
Ｒ２で表される低級アルキル基としては、上記記載のアルキル基が挙げられるが、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基であり、特に好ましくは炭素数３〜４のアルキル基であり、とりわけイソプロピルおよびイソブチルが好ましい。
Ｒ１およびＲ２で表される低級アルキル基が有してもよい置換基としては、例えば下記の１）〜１９）の基が挙げられる：
１）置換基を有してもよい芳香族炭化水素基［例えばフェニル基、２−ナフチル基など：該置換基としては、例えばヒドロキシ基、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどの炭素数１〜６の直鎖状または分枝状アルコキシ基が挙げられ、好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基、特に好ましくはメトキシ、ブトキシである。）、シクロヘキシルメトキシ基、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、好ましくはフッ素、塩素である。）、アリール基（例えばフェニル基など）などである。］；
２）脂環炭化水素基；
３）複素環基；
４）水素原子、芳香族炭化水素基、脂環炭化水素基、複素環基のいずれかを有するオキシ基［例えばヒドロキシ、アリールオキシ（フェノキシ、ナフトキシ、２−ナフトキシなど）、アルコキシ（シクロヘキシルオキシなど）、３−インドリルオキシ、２−ピリジルオキシ、３−ピリジルオキシ、４−ピリジルオキシ、２−イミダゾリルオキシ、４−イミダゾリルオキシ、５−イミダゾリルオキシなど］；
５）芳香族炭化水素基、脂環炭化水素基、複素環基のいずれかで置換されていてもよい低級アルキル基を有するオキシ基［例えばアルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロヘキシルメトキシなど）、アラルキルオキシ（ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、ナフチルメトキシ、２−ナフチルメトキシ、２−ナフチルエトキシなど）、３−インドリルエトキシ、２−ピリジルメトキシ、３−ピリジルエトキシ、４−ピリジルプロポキシ、２−イミダゾリルメトキシ、４−イミダゾリルエトキシ、５−イミダゾリルプロポキシなど］；
６）芳香族炭化水素基、脂環炭化水素基、複素環基のいずれかで置換されていてもよいカルバモイル基（例えばカルバモイル、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、３−インドリルカルバモイル、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−イミダゾリルカルバモイル、４−イミダゾリルカルバモイル、５−イミダゾリルカルバモイルなど）；
７）芳香族炭化水素基、脂環炭化水素基、複素環基のいずれかで置換されていてもよい低級アルキル基を有するカルバモイル基（例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイル、ナフチルメチルカルバモイル、２−ナフチルエチルカルバモイル、シクロヘキシルメチルカルバモイル、３−インドリルエチルカルバモイル、２−ピリジルメチルカルバモイル、３−ピリジルエチルカルバモイル、４−ピリジルプロピルカルバモイル、２−イミダゾリルメチルカルバモイル、４−イミダゾリルエチルカルバモイル、５−イミダゾリルプロピルカルバモイルなど）；
８）芳香族炭化水素基、脂環炭化水素基、複素環基のいずれかでエステル化されていてもよいカルボキシ基（例えばカルボキシ、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニル、２−ナフトキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、３−インドリルオキシカルボニル、２−ピリジルオキシカルボニル、３−ピリジルオキシカルボニル、４−ピリジルオキシカルボニル、２−イミダゾリルオキシカルボニル、４−イミダゾリルオキシカルボニル、５−イミダゾリルオキシカルボニルなど）；
９）芳香族炭化水素基、脂環炭化水素基、複素環基のいずれで置換されていてもよい低級アルキル基でエステル化されたカルボキシ基（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フェニルエトキシカルボニル、ナフチルメトキシカルボニル、２−ナフチルメトキシカルボニル、２−ナフチルエトキシカルボニル、シクロヘキシルメトキシカルボニル、３−インドリルエトキシカルボニル、２−ピリジルメトキシカルボニル、３−ピリジルエトキシカルボニル、４−ピリジルプロポキシカルボニル、２−イミダゾリルメトキシカルボニル、４−イミダゾリルエトキシカルボニル、５−イミダゾリルプロポキシカルボニルなど）；
１０）芳香族炭化水素基、脂環炭化水素基、複素環基のいずれかで置換されていてもよいスルファニル基（例えばスルファニル、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、３−インドリルスルファニル、２−ピリジルスルファニル、３−ピリジルスルファニル、４−ピリジルスルファニル、２−イミダゾリルスルファニル、４−イミダゾリルスルファニル、５−イミダゾリルスルファニルなど）；
１１）芳香族炭化水素基、脂環炭化水素基、複素環基のいずれかで置換されていてもよい低級アルキル基を有するスルファニル基（例えばメチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、ブチルスルファニル、ペンチルスルファニル、ヘキシルスルファニル、ベンジルスルファニル、フェネチルスルファニル、ナフチルメチルスルファニル、２−ナフチルエチルスルファニル、シクロヘキシルメチルスルファニル、３−インドリルエチルスルファニル、２−ピリジルメチルスルファニル、３−ピリジルエチルスルファニル、４−ピリジルプロピルスルファニル、２−イミダゾリルメチルスルファニル、４−イミダゾリルエチルスルファニル、５−イミダゾリルプロピルスルファニルなど）；
１２）芳香族炭化水素基、脂環炭化水素基、複素環基のいずれかで置換されていてもよいアミノ基（例えばアミノ、アニリノ、ナフチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、３−インドリルアミノ、２−ピリジルアミノ、３−ピリジルアミノ、４−ピリジルアミノ、２−イミダゾリルアミノ、４−イミダゾリルアミノ、５−イミダゾリルアミノなど）；
１３）芳香族炭化水素基、脂環炭化水素基、複素環基のいずれかで置換されていてもよい低級アルキル基を有するアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ベンジルアミノ、フェネチルアミノ、ナフチルメチルアミノ、２−ナフチルエチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、３−インドリルエチルアミノ、２−ピリジルメチルアミノ、３−ピリジルエチルアミノ、４−ピリジルプロピルアミノ、２−イミダゾリルメチルアミノ、４−イミダゾリルエチルアミノ、５−イミダゾリルプロピルアミノなど）；
１４）芳香族炭化水素基、脂環炭化水素基、複素環基のいずれかを有するアシルアミノ基（例えばベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ、２−ナフトイルアミノ、シクロヘキシルカルボキサミド、３−インドリルカルボキサミド、２−ピリジルカルボキサミド、３−ピリジルカルボキサミド、４−ピリジルカルボキサミド、２−イミダゾリルカルボキサミド、４−イミダゾリルカルボキサミド、５−イミダゾリルカルボキサミドなど）；
１５）芳香族炭化水素基、脂環炭化水素基、複素環基のいずれかで置換されていてもよい低級アルキル基を有するアシルアミノ基（例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミノ、ピバロイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ、フェニルアセチルアミノ、フェニルプロピオニルアミノ、ナフチルアセチルアミノ、ナフチルプロピオニルアミノ、シクロヘキシルアセチルアミノ、３−インドリルプロピオニルアミノ、２−ピリジルアセチルアミノ、３−ピリジルプロピオニルアミノ、４−ピリジルブチリルアミノ、２−イミダゾリルアセチルアミノ、４−イミダゾリルプロピオニルアミノ、５−イミダゾリルブチリルアミノなど）；
１６）芳香族炭化水素基、脂環炭化水素基、複素環基のいずれかを有するスルホニルアミノ基（例えばベンゼンスルホニルアミノ、ナフタレンスルホニルアミノ、２−ナフタレンスルホニルアミノ、シクロヘキシルスルホニルアミノ、３−インドリルスルホニルアミノ、２−ピリジルスルホニルアミノ、３−ピリジルスルホニルアミノ、４−ピリジルスルホニルアミノ、２−イミダゾリルスルホニルアミノ、４−イミダゾリルスルホニルアミノ、５−イミダゾリルスルホニルアミノなど）；
１７）芳香族炭化水素基、脂環炭化水素基、複素環基のいずれかで置換されていてもよい低級アルキル基を有するスルホニルアミノ基（例えばメシルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ、ペンチルスルホニルアミノ、ヘキシルスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ、フェネチルスルホニルアミノ、ナフチルメチルスルホニルアミノ、２−ナフチルエチルスルホニルアミノ、シクロヘキシルメチルスルホニルアミノ、３−インドリルエチルスルホニルアミノ、２−ピリジルメチルスルホニルアミノ、３−ピリジルエチルスルホニルアミノ、４−ピリジルプロピルスルホニルアミノ、２−イミダゾリルメチルスルホニルアミノ、４−イミダゾリルエチルスルホニルアミノ、５−イミダゾリルプロピルスルホニルアミノなど）；
１８）芳香族炭化水素基、脂環炭化水素基、複素環基のいずれかで置換されていてもよいウレイド基（例えばウレイド、フェニルウレイド、ナフチルウレイド、２−ナフチルウレイド、シクロヘキシルウレイド、３−インドリルウレイド、２−ピリジルウレイド、３−ピリジルウレイド、４−ピリジルウレイド、２−イミダゾリルウレイド、４−イミダゾリルウレイド、５−イミダゾリルウレイドなど）；
１９）芳香族炭化水素基、脂環炭化水素基、複素環基のいずれかで置換されていてもよい低級アルキル基を有するウレイド基（例えばメチルウレイド、エチルウレイド、プロピルウレイド、ブチルウレイド、ペンチルウレイド、ヘキシルウレイド、ベンジルウレイド、フェネチルウレイド、ナフチルメチルウレイド、２−ナフチルエチルウレイド、シクロヘキシルメチルウレイド、３−インドリルエチルウレイド、２−ピリジルメチルウレイド、３−ピリジルエチルウレイド、４−ピリジルプロピルウレイド、２−イミダゾリルメチルウレイド、４−イミダゾリルエチルウレイド、５−イミダゾリルプロピルウレイドなど）。
特に上記で明記していない場合であっても、上記した芳香族炭化水素基、脂環炭化水素基、複素環基、低級アルキル基は、その合成可能な置換位置に置換基（例えばアルキル基、アシル基、オキソ基、エステル化されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基、ハロゲン原子、ニトロ基など）を有していてもよい。
Ｒ１で表される低級アルキル基が有する置換基としては、置換基を有してもよい芳香族炭化水素基、アラルキルオキシ基、芳香族炭化水素基を有するアシルアミノ基が特に好ましく、とりわけフェニルおよび２−ナフチル、ならびにヒドロキシ基、低級アルコキシ基（とりわけメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、シクロヘキシルメトキシ基、ハロゲン原子（とりわけフッ素、塩素）およびフェニル基で置換されたフェニル基が好ましい。
Ｒ２で表される低級アルキル基が有する置換基としては、芳香族炭化水素基が好ましく、特にフェニル基が好ましい。
さらに、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物およびその塩（以下、本発明化合物と記載することもある。）、また本発明化合物の各種の溶媒和や結晶多形ならびにプロドラッグをも包含する。本発明化合物の塩としては生理学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミンまたはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジンまたはオルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
本発明化合物は例えば、下記反応式
2003082837.tif 000009
［式中、各記号は前記と同意義を有する。］により製造することができる。一般式（ＩＩ）で表される化合物［以下、化合物（ＩＩ）と記載することもある。］のアミノアルコールのアミノ基にＲ３で表される保護基を導入する反応により一般式（ＩＩＩ）で表される化合物［以下、化合物（ＩＩＩ）と記載することもある。］を得ることができる。Ｒ３で表される保護基としてはベンジルオキシカルボニル基（以下、Ｚ基と記載することもある。）、９−フルオレニルメトキシカルボニル基（以下、Ｆｍｏｃ基と記載することもある。）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（以下、Ｂｏｃ基と記載することもある。）などの通常ペプチド合成の分野で用いられるものが挙げられる。例えば、Ｚ基を保護基として用いる場合、化合物（ＩＩ）を通常使用される有機溶媒［例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸エチルなどのような反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合溶媒］に溶解し、適当な塩基の存在下または非存在下でＮ−カルボベンゾキシオキシコハク酸イミドを加えることにより化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。反応温度は特に限定されないが、通常冷却下、室温または加温下であり、好ましくは氷冷下から室温の範囲である。また、Ｆｍｏｃ基を保護基として用いる場合、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）コハク酸イミドを用いて、Ｚ基の場合と同様の処理を行うことで化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。
一般式（ＩＶ）で表される化合物［以下、化合物（ＩＶ）と記載することもある。］は化合物（ＩＩＩ）の酸化反応を行うことにより得ることができる。酸化方法としては、例えばクロム酸酸化に分類される二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）酸化、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）酸化、ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）酸化、コリンズ（Ｃｏｌｌｉｎｓ）酸化、またはジメチルスルホキド（ＤＭＳＯ）酸化に分類されるスワン（Ｓｗｅｒｎ）酸化、ＤＭＳＯ−三酸化硫黄ピリジン錯体による酸化、ＤＭＳＯ−ＤＣＣによる酸化、ＤＭＳＯ−塩化オキサリルによる酸化、または次亜ハロゲン酸による酸化、Ｎ−ハロゲノカルボン酸アミドによる酸化など、自体公知の方法を使用することができるが、とりわけＤＭＳＯ−三酸化硫黄ピリジン錯体による酸化が好ましい。ＤＭＳＯ−三酸化硫黄ピリジン錯体を用いて酸化する反応は、化合物（ＩＩＩ）をＤＭＳＯもしくはＤＭＳＯと通常使用される有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチルなど）の混合溶媒に溶解し、ジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミンなどの塩基の存在下、三酸化硫黄ピリジン錯体を加えることで行うことができる。反応温度は特に限定されないが、通常冷却下、室温または加温下であり、好ましくは氷冷下から室温の範囲である。
一般式（Ｖ）で表される化合物［以下、化合物（Ｖ）と記載することもある。］は化合物（ＩＶ）のアルデヒドをエチレングリコールで環状アセタールを形成することにより、保護したものである。この反応は、化合物（ＩＶ）を通常使用される有機溶媒に溶解し、エチレングリコールを加え、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩の存在下で攪拌して行うことができる。通常使用される有機溶媒としては例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、酢酸エチルなどのような反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合溶媒が挙げらるが、好ましくはトルエンである。エチレングリコールの使用量は化合物（ＩＶ）に対して約１〜約２０倍当量で、好ましくは約３〜約６倍当量である。エチレングリコールの代わりにエタノールを用いて同様の反応を行い、ジエチルアセタールを形成することにより化合物（ＩＶ）のアルデヒドを保護することもできる。また、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩の代わりに通常酸触媒として用いられるｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸などの有機酸や塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸を用いても同様の反応を行うことができる。反応温度は約２０〜約２００℃であるが、好ましくは約５０〜約１５０℃である。
一般式（ＶＩ）で表される化合物［以下、化合物（ＶＩ）と記載することもある。］は化合物（Ｖ）の保護基であるＲ３を、用いた保護基より適宜方法を選択し、アミノ保護基の脱離反応に用いられる慣用的方法によって脱離することができる。例えばＲ３がＺ基の場合は慣用の金属触媒（例えばパラジウム炭素、ラネーニッケルなど）の存在下での接触還元により行われる。反応温度は、好ましくない副反応が起こらない範囲であれば、特に限定されず、通常、冷却下、室温または加温下で反応は行われる。Ｒ３がＦｍｏｃ基の場合は、慣用の塩基性試薬（例えばピペリジン、モルホリン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、ピペリジンポリマーなど）の存在下、攪拌することによりＲ３を脱離することができる。反応温度は特に限定されないが、通常冷却下、室温または加温下であり、好ましくは氷冷下から室温の範囲である。Ｒ３がＢｏｃ基の場合は、化合物（Ｖ）を通常使用される有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチルなどのような反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合溶媒）に溶解し、酸の存在下、攪拌することによりＲ３を脱離することができる。酸としては塩酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。また、市販されている塩酸の酢酸エチル溶液もしくはジオキサン溶液などを用いて脱離することもできる。反応温度は特に限定されないが、通常冷却下、室温または加温下であり、好ましくは氷冷下から室温の範囲である。化合物（ＶＩ）は次の反応に影響がなければ単離精製を行わず次の反応に用いてもよい。
一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物［以下、化合物（ＶＩＩＩ）と記載することもある。］は化合物（ＶＩ）と一般式（ＶＩＩ）で表される化合物またはその塩およびそれらの反応性誘導体のアミド化反応を行うことにより得ることができる。このアミド化反応は脱水縮合剤を用いるような通常のペプチド合成の方法などによって行われる。好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；例えばジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置換されたリン酸、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、例えばメタンスルホン酸等のスルホン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸または例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のような酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化アミド；または例えばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル等の活性化エステル、または例えばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル等が挙げられるが、好ましくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。脱水縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩または、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどが好適に使用される。反応に使用される有機溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、酢酸エチルまたはこれらの混合溶媒などが挙げらるが、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応温度は、好ましくない副反応が起こらない範囲であれば特に限定されず、通常冷却下、室温または加温下であり、好ましくは氷冷下から室温の範囲である。
一般式（Ｉ）で表される化合物は化合物（ＶＩＩＩ）の脱アセタール反応で得ることができる。この脱アセタール反応は、化合物（ＶＩＩＩ）を通常使用される有機溶媒または有機溶媒と水の混合溶媒に溶解し、酸を加え、攪拌することにより行うことができる。用いられる酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸などの有機酸や塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸が挙げられるが、特に好ましくは塩酸である。好適な塩酸濃度は約１Ｍ〜約６Ｍである。反応温度は特に限定されず、冷却下、室温または加温下で反応は行われる。反応時間は、約１〜約４８時間程度である。このようにして得られるヒドロキシモルホリノン誘導体は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
上記により製造される化合物としては、例えば（２Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン、（２Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−５−（２−フェニルエチル）−３−モルホリノン、（２Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−５−（２−ナフチルメチル）−３−モルホリノン、（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン、（２Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−３−モルホリノン、（２Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−５−（２−フェニルエチル）−３−モルホリノン、（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジベンジル−６−ヒドロキシ−３−モルホリノン、（２Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン、（２Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−（（４−メトキシフェニル）メチル）−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン、（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（４−ブトキシフェニル）メチル）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン、（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）メチル）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン、（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（２−フルオロフェニル）メチル）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン、（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（２−クロロフェニル）メチル）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン、（２Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシメチル−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン、（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（４−ビフェニル）メチル）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン、（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−（ベンゾイルアミノ）ブチル）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノンなどが挙げられる。特に好ましくは、（２Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノンである。
本発明化合物には、立体異性体が存在するが、本発明の化合物においては、すべての異性体およびそれらの異性体の混合物をもすべて包含するものである。
本発明化合物は文献未載の新規化合物であり、後記試験例に示すように優れたカルパイン阻害活性を有するため、それらを有効成分として、必要により後記の担体等を組み合わせることにより、カルパイン阻害剤としての医薬として有用である。後述の実施例に開示する化合物の構造式を表１に示す。
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本発明化合物を含有する医薬は、哺乳動物（例えばヒト、ラット、マウス、ウサギ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）のカルパインが関与する疾患、例えば虚血性疾患、免疫疾患、アルツハイマー病、骨粗鬆症、脳虚血疾患、白内障、緑内障、網膜（脈絡膜）疾患、光凝固による眼球後眼部合併症（例えば黄斑部浮腫、網膜剥離など）などの予防または治療薬として、あるいは血管新生などの抑制または治療薬として有用である。また、本発明化合物は従来の同種化合物より水溶性に優れているものが多く、従来困難であった水性液剤としての使用が可能となる。さらに、本発明化合物は組織移行性および吸収性に優れ、かつ毒性も非常に低く安全性にも優れている。
本発明化合物を含有する医薬は全身的または局所的に投与される。全身的には経口投与の他、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射など非経口的にも投与される。局所的には、皮膚、粘膜、鼻内、眼内などに投与される。
本発明化合物を含有する医薬の製剤形態としては、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、坐剤などの固形剤、およびシロップ剤、注射剤、点眼剤、点鼻剤などの液剤などが挙げられる。顆粒および錠剤として製造する場合には、例えば賦形剤（乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、結晶セルロースなど）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウムなど）、崩壊剤（デンプン、カルメロースナトリウム、炭酸カルシウムなど）、結合剤（デンプン糊液、ヒドロキシプロピルセルロース液、カルメロース液、アラビアゴム液、ゼラチン液、アルギン酸ナトリウム液など）などを用いることにより任意の剤形を製造することができる。また、顆粒剤および錠剤には、適当なコーティング剤（ゼラチン、白糖、アラビアゴム、カルナバロウなど）、腸溶性コーティング剤（例えば酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロースなど）などで剤皮を施してもよい。
カプセル剤として製造する場合には、適当な賦形剤、例えば流動性と滑沢性を向上させるためのステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸など、また加圧流動性のための結晶セルロースや乳糖などの他、上記崩壊剤などを適宜添加したものを均等に混和または、粒状、もしくは粒状としたものに適当なコーティング剤で剤皮を施したものを充填するか、適当なカプセル基剤（ゼラチンなど）にグリセリンまたはソルビトールなど加えて塑性を増したカプセル基剤で被包成形することもできる。これらカプセル剤には必要に応じて、着色剤、保存剤［二酸化イオウ、パラベン類（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル）］などを加えることができる。カプセル剤は通常のカプセルの他、腸溶性コーティングカプセル、胃内抵抗性カプセル、放出制御カプセルとすることもできる。腸溶性カプセルとする場合、腸溶性コーティング剤でコーティングした化合物または化合物に上記の適当な賦形剤を添加したものを通常のカプセルに充填または、カプセル自身を腸溶性コーティング剤でコーティング、もしくは腸溶性高分子を基剤として成形することができる。
坐剤として製造する場合には坐剤基剤（例えばカカオ脂、マクロゴールなど）を適宜選択して使用することができる。
シロップ剤として製造する場合、例えば安定剤（エデト酸ナトリウムなど）、懸濁化剤（アラビアゴム、カルメロースなど）、矯味剤（単シロップ、ブドウ糖など）、芳香剤などを適宜選択して使用することができる。
注射剤、点眼剤または点鼻剤として製造する場合、医薬上許容される添加物、例えば等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ホウ砂、ブドウ糖、プロピレングリコールなど）、緩衝剤（リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液、グルタミン酸、イプシロンアミノカプロン酸など）、保存剤（パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂など）、増粘剤（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなど）、安定化剤（亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエンなど）、ｐＨ調整剤（塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸など）などを適宜添加した溶液に溶解または分散することによって製造することができる。
なお、本発明化合物中、医薬品として望まれる適度な水溶性を有する化合物は、水溶性液剤として、特に上記したシロップ剤、注射剤、点眼剤および点鼻剤などの製剤に有利に使用できる。
上記シロップ剤、注射剤、点眼剤および点鼻剤における添加剤の添加量は、添加する添加剤の種類、用途などによって異なるが、添加剤の目的を達成し得る濃度を添加すればよく、等張化剤は、通常、浸透圧が約２２９〜約３４３ｍＯｓｍとなるよう、約０．５〜約５．０ｗ／ｖ％に添加する。また、緩衝剤は約０．０１〜約２．０ｗ／ｖ％程度、増粘剤は約０．０１〜約１．０ｗ／ｖ％程度、安定化剤は約０．００１〜約１．０ｗ／ｖ％程度添加する。ｐＨ調整剤は、適宜添加し、通常ｐＨ約３〜約９、好ましくは約４〜約８に調整される。
本発明化合物の投与量は対象となる疾患、症状、投与対象、投与方法などにより異なるが、例えば内服剤として成人に投与する場合は、１日数回、１回量約１〜約２００ｍｇ、好ましくは約１０〜１００ｍｇである。また、注射剤として成人に投与する場合は、１日１回、約０．１〜約５０ｍｇ、好ましくは約１〜約３０ｍｇである。また、局所的に目に使用する場合には、本発明化合物を通常約０．００１〜約１．０ｗ／ｖ％、好ましくは約０．０１〜約０．５ｗ／ｖ％含有する点眼液を、１回約２０〜約５０μＬ、１日数回点眼するのがよい。
発明を実施するための最良の形態
本発明を以下の参考例、実施例、試験例および製剤例に従いさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
なお、実施例で述べる化合物の分析値において、融点はＹａｎａｃｏ社製ＭＰ−５００Ｖ型（補正なし）を用いて測定した。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）はＶａｒｉａｎ社製Ｇｅｍｉｎｉ２０００型を用いて測定した。元素分析はＥｌｅｍｅｎｔａｌ社製Ｖａｒｉｏ  ＥＬ型を用いて行った。マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ）はＰｅｒｓｅｐｔｉｖｅ社製Ｖｏｙａｇｅｒ  ＤＥ  ＰＲＯ型を用いて行った。比旋光度（［α］Ｄ）はＨｏｒｉｂａ社製ＳＥＰＡ−２０００型を用いて測定した。
参考例１  ホモ−Ｌ−フェニルアラニノール（参考化合物１）
ホウ素化水素リチウム（３．６ｇ，１７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２００ｍＬ）に氷冷下でトリクロロメチルシラン（３６ｇ，３４０ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌した。この溶液に同条件下でホモ−Ｌ−フェニルアラニン（１０ｇ，５６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、１８時間攪拌した。この溶液に水素ガスが発生しなくなるまでメタノールを加えた。減圧濃縮後、５％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して白色固体の参考化合物１（９．２ｇ，９７％）を得た。
ｍｐ４０．３−４１．３℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３９（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．７５（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，４．１Ｈｚ），３．２６（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５，４．８Ｈｚ），７．１３−７．３０（ｍ，５Ｈ）．
参考例２  ３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニノール（参考化合物２）
ホモ−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニンを用いて参考例１と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物２を得た。
ｍｐ９４．１−９５．８℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３６（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，７．８Ｈｚ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，５．４Ｈｚ），２．９７（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．３１（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８８（ｍ，３Ｈ）．
参考例３  ２−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニノール（参考化合物３）
ホモ−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに２−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニンを用いて参考例１と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物３を得た。
ｍｐ８６．５−８８．５℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４，７．７Ｈｚ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７，５．９Ｈｚ），２．８４−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５，６．３Ｈｚ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２，４．８Ｈｚ），７．０９−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．３３（ｍ，２Ｈ）．
参考例４  ２−クロロ−Ｌ−フェニルアラニノール（参考化合物４）
ホモ−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに２−クロロ−Ｌ−フェニルアラニンを用いて参考例１と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物４を得た。
ｍｐ１３０．９−１３１．８℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，７．８Ｈｚ），２．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４，５．９Ｈｚ），２．９０−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５，６．６Ｈｚ），３．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５，４．５Ｈｚ），７．２０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，２Ｈ）．
参考例５  Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリノール（参考化合物５）
ホモ−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＯ−ベンジル−Ｌ−セリンを用いて参考例１と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物５を得た。
ｍｐ６２．１−６３．３℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８４（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３９（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，５Ｈ）．
参考例６  Ｎε−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジノール（参考化合物６）
ホモ−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮε−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジンを用いて参考例１と同様の操作を行い、白色固体の参考化合物６を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１０−１．５６（ｍ，６Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），２．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．８８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．０，６．１Ｈｚ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６，６．８Ｈｚ），３．３６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．６，４．４Ｈｚ），６．７４（ｂｒｓ，１Ｈ）．
参考例７  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニノール（参考化合物７）
Ｌ−フェニルアラニノール（２５ｇ，１７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５０ｍＬ）に氷冷条件下でＮ−カルボベンゾキシオキシコハク酸イミド（４１ｇ，１７０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２５ｇ，２５０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１８時間攪拌した。これを減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルで溶解した。この溶液を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサンから結晶化し、無色結晶の参考化合物７（４１ｇ，８７％）を得た。
ｍｐ９０．２−９１．０℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，９．３Ｈｚ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，５．５Ｈｚ），３．２７−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．９１−５．００（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１６−７．３７（ｍ，１０Ｈ）．  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ３：Ｃ，７１．５６；Ｈ，６．７１；Ｎ，４．９１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７１．４５；Ｈ，６．７２；Ｎ，４．６８．
参考例８  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−ホモ−Ｌ−フェニルアラニノール（参考化合物８）
Ｌ−フェニルアラニノールの代わりに参考化合物１を用いて参考例７と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物８を得た。
ｍｐ１２０．１−１２１．２℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５９（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．６８（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．４５（ｍ，３Ｈ），４．６５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．０３（ｓ，２Ｈ），７．０９−７．４４（ｍ，１１Ｈ）．  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ３：Ｃ，７２．２２；Ｈ，７．０７；Ｎ，４．６８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．５１；Ｈ，７．２０；Ｎ，４．８６．
参考例９  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニノール（参考化合物９）
Ｌ−フェニルアラニノールの代わりに参考化合物２を用いて参考例７と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物９を得た。
ｍｐ７４．９−７６．７℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１，９．０Ｈｚ），３．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７，５．０Ｈｚ），３．３６−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．９２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１８．５，１３．１Ｈｚ），７．１８−７．２５（ｍ，６Ｈ），７．３９−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．８９（ｍ，３Ｈ）．  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ３：Ｃ，７５．２０；Ｈ，６．３１；Ｎ，４．１８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７４．８４；Ｈ，６．３４；Ｎ，３．９９．
参考例１０  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニノール（参考化合物１０）
Ｌ−フェニルアラニノールの代わりにＤ−フェニルアラニノールを用いて参考例７と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物１０を得た。
ｍｐ７５．８−７６．２℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，９．０Ｈｚ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，５．３Ｈｚ），３．２７−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．９１−５．００（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１６−７．３７（ｍ，１０Ｈ）．  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ３：Ｃ，７１．５６；Ｈ，６．７１；Ｎ，４．９１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７１．３８；Ｈ，６．６３；Ｎ，５．００．
参考例１１  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−チロシンメチルエステル（参考化合物１１）
Ｌ−フェニルアラニノールの代わりにＬ−チロシンメチルエステルを用いて参考例７と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物１１を得た。
ｍｐ８５．９−８６．４℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７，１０．１Ｈｚ），２．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，５．１Ｈｚ），３．６１（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２６−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．２４（ｓ，１Ｈ）．  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１９Ｏ５：Ｃ，６５．６４；Ｈ，５．８１；Ｎ，４．２５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．３１；Ｈ，５．７９；Ｎ，４．１５．
参考例１２  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンメチルエステル（参考化合物１２）
参考化合物１１（１．５ｇ，４．６ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（２０ｍＬ）に、無水炭酸カリウム（１．３ｇ，９．１ｍｍｏｌ）とジメチル硫酸（０．６０ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を４時間還流した。室温に戻した後、そこへ水（１．０ｍＬ）を加え、残留したジメチル硫酸を分解するために２時間攪拌した。無機物をろ去した後、アセトンを減圧留去した。残渣をジクロロメタンに溶解後、この溶液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して白色固体の参考化合物１２（１．４ｇ，９０％）を得た。
ｍｐ８３．９−８７．９℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，１０．５Ｈｚ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４，５．０Ｈｚ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２６−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
参考例１３  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｏ−ブチル−Ｌ−チロシンメチルエステル（参考化合物１３）
参考化合物１１（１８ｇ，５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（７０ｍＬ）に無水炭酸カリウム（１５ｇ，１１０ｍｍｏｌ）と臭化ｎ−ブチル（１１ｇ，８２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１８時間攪拌した。無機物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮した。この残渣を酢酸エチルで溶解し、この溶液を１Ｍ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して無色オイル状の参考化合物１３（２０ｇ，９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３７−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，１０．２Ｈｚ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７，５．０Ｈｚ），３．５７−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），６．８１−６．８４（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
参考例１４  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｏ−シクロヘキシルメチル−Ｌ−チロシンメチルエステル（参考化合物１４）
臭化ｎ−ブチルの代わりに臭化メチルシクロヘキサンを用いて参考例１３と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物１４を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９６−１．８１（ｍ，１１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６３（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．９７−４．９８（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．８３（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．７４−７．７９（ｍ，１Ｈ）．
参考例１５  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−チロシノール（参考化合物１５）
参考化合物１１（１８ｇ，５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）に無水塩化リチウム（７．０ｇ，１６０ｍｍｏｌ）とホウ素化水素ナトリウム（６．２ｇ，１６０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに、エタノール（２００ｍＬ）を加えた後、この溶液を１８時間攪拌した。反応液に１０％クエン酸を加えることによりｐＨ４に調整し、テトラヒドロフランを減圧留去した。生成物をジクロロメタンで抽出し、この溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサンで結晶化し、無色結晶の参考化合物１５（１６ｇ，９１％）を得た。
ｍｐ６６．９−６８．２℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４６（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，５．０Ｈｚ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．６１（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．９６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１７．４，１２．６Ｈｚ），６．６３−６．６７（ｍ，２Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，５Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）．  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ４：Ｃ，６７．７６；Ｈ，６．３６；Ｎ，４．６５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．０９；Ｈ，６．３２；Ｎ，４．５４．
参考例１６  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシノール（参考化合物１６）
参考化合物１１の代わりに参考化合物１２を用いて参考例１５と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物１６を得た。
ｍｐ８１．７−８３．６℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５１（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，５．３Ｈｚ），３．２５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．９６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．６，１２．９Ｈｚ），６．８０−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．３６（ｍ，５Ｈ）．  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ４：Ｃ，６８．５５；Ｈ，６．７１；Ｎ，４．４４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．４１；Ｈ，６．６３；Ｎ，４．３７．
参考例１７  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｏ−ブチル−Ｌ−チロシノール（参考化合物１７）
参考化合物１１の代わりに参考化合物１３を用いて参考例１５と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物１７を得た。
ｍｐ６４．７−６５．３℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３７−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７３（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，５．１Ｈｚ），３．２６−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．９６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６．８，１２．６Ｈｚ），６．７８−６．８３（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．３７（ｍ，５Ｈ）．
参考例１８  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｏ−シクロヘキシルメチル−Ｌ−チロシノール（参考化合物１８）
参考化合物１１の代わりに参考化合物１４を用いて参考例１５と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物１８を得た。
ｍｐ５６．０−５７．２℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９７−１．８２（ｍ，１１Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，５．０Ｈｚ），３．２５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．９０−５．００（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，５Ｈ）．
参考例１９  Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−２−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニノール（参考化合物１９）
参考化合物３（３．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）にＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）コハク酸イミド（Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ）（６．０ｇ，１７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．７ｇ，２７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で１８時間攪拌した。これを減圧濃縮した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、この溶液を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を水およびメタノール溶液で洗浄し、無色結晶の参考化合物１９（６．９ｇ，４９％）を得た。
参考例２０  Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−２−クロロ−Ｌ−フェニルアラニノール（参考化合物２０）
参考化合物３の代わりに参考化合物４を用いて参考例１９と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物２０を得た。
ｍｐ１５８．１−１５９．８℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，９．９Ｈｚ），３．０７（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．２３（ｍ，３Ｈ），４．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．１７−７．４４（ｍ，９Ｈ），７．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
参考例２１  Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリノール（参考化合物２１）
参考化合物３の代わりに参考化合物５を用いて参考例１９と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物２１を得た。
ｍｐ１７８．１−１８４．８℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．４１−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３５（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７−７．４５（ｍ，９Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
参考例２２  Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−ビフェニルアラニノール（参考化合物２２）
Ｆｍｏｃ−Ｌ−ビフェニルアラニン（９．０ｇ，１９ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（５０ｍＬ）にＮ−メチルモルホリン（２．０ｇ，１９ｍｍｏｌ）とイソブチルクロロホーメイト（２．４ｇ，１９ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えた。この溶液を１時間攪拌した後、反応液をろ過して、ろ液を冷却した。この溶液にホウ素化水素ナトリウム（１．１ｇ，２９ｍｍｏｌ）の水溶液（５．０ｍＬ）を加え、さらに水（１５０ｍＬ）を加えた。沈殿物をろ取し、メタノールで洗浄して無色結晶の参考化合物２２（８．７ｇ，９９％）を得た。
ｍｐ１７０．５−１７１．１℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７，９．２Ｈｚ），２．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，４．８Ｈｚ），３．３２−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．２６（ｍ，３Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．４６（ｍ，１０Ｈ），７．５２−７．６８（ｍ，６Ｈ），７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
参考例２３  Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｎε−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジノール（参考化合物２３）
Ｌ−フェニルアラニノールの代わりに参考化合物６を用いて参考例７と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物２３を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２４−１．５４（ｍ，６Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），２．８８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．７，６．６Ｈｚ），３．１９−３．３９（ｍ，３Ｈ），４．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．０１（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３３−７．３７（ｍ，５Ｈ）．
参考例２４  Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｎε−ベンゾイル−Ｌ−リジノール（参考化合物２４）
参考化合物２３（６．３ｇ，１７ｍｍｏｌ）に２０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液（５．０ｍＬ）を氷冷下で加えた。この溶液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去しクロロホルムを加え、これを再度、減圧留去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で懸濁とし、塩化ベンゾイル（２．４ｇ，１７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５．２ｇ，５１ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で３時間攪拌し、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［カラム；ＵｌｔｒａＰａｃｋ  シリカゲル  ３００ｍｍ×３７ｍｍ（山善株式会社製），溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝２：１］により精製し、無色結晶の参考化合物２４（１．１ｇ，１８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２４−１．５９（ｍ，６Ｈ），３．２２−３．４３（ｍ，５Ｈ），４．６０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．００（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２９−７．５３（ｍ，８Ｈ），７．８１−７．８４（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｍ，１Ｈ）．
参考例２５  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナール（参考化合物２５）
参考化合物７（４０ｇ，１４０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１６０ｍＬ）とジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解し、氷冷した。これにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５４ｇ，４２０ｍｍｏｌ）と三酸化硫黄ピリジン錯体（６７ｇ，４２０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド懸濁液（８０ｍＬ）を加えた。この溶液を氷冷条件下で３０分間攪拌した。この反応液を酢酸エチルで希釈し、この溶液を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル混液から結晶化し、無色結晶の参考化合物２５（３０ｇ，７６％）を得た。
ｍｐ６６．２−６６．９℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１，１０．４Ｈｚ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１，４．２Ｈｚ），４．２（ｍ，１Ｈ），４．９６−５．０５（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．３９（ｍ，１０Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．５７（ｓ，１Ｈ）．  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ３：Ｃ，７２．０７；Ｈ，６．０５；Ｎ，４．９４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７１．６９；Ｈ，６．３０；Ｎ，４．７６．
参考例２６  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−ホモ−Ｌ−フェニルアラニナール（参考化合物２６）
参考化合物７の代わりに参考化合物８を用いて参考例２５と同様の操作を行い、微黄色オイル状の参考化合物２６を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７５（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．７３（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），７．１７−７．４５（ｍ，１０Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），９．４９（ｓ，１Ｈ）．
参考例２７  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニナール（参考化合物２７）
参考化合物７の代わりに参考化合物９を用いて参考例２５と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物２７を得た。
ｍｐ６５．０−６６．９℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８２（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７，５．３Ｈｚ），３．７４（ｍ，１Ｈ），４．８８−４．９９（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．５２（ｍ，８Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．８９（ｍ，４Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ）．
参考例２８  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニナール（参考化合物２８）
参考化合物７の代わりに参考化合物１０を用いて参考例２５と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物２８を得た。
ｍｐ６６．２−６６．９℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７２（ｄｄ，Ｈ，Ｊ＝１４．０，１０．４Ｈｚ），３．１５（ｄｄ，Ｈ，Ｊ＝１４．０，４．７Ｈｚ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．９６−５．０５（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．３９（ｍ，１０Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．５７（ｓ，１Ｈ）．  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１７ＮＯ３：Ｃ，７２．０７；Ｈ，６．０５；Ｎ，４．９４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．０９；Ｈ，６．０１；Ｎ，５．０５．
参考例２９  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−チロシナール（参考化合物２９）
参考化合物７の代わりに参考化合物１５を用いて参考例２５と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物２９を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５９（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，４．１Ｈｚ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．９４−５．１２（ｍ，２Ｈ），６．６７−６．７５（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．２４（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｍ，１Ｈ）．
参考例３０  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシナール（参考化合物３０）
参考化合物７の代わりに参考化合物１６を用いて参考例２５と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物３０を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１，１０．２Ｈｚ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１，４．５Ｈｚ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．９２−５．０５（ｍ，２Ｈ），６．８１−６．８６（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，６Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ）．
参考例３１  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｏ−ブチル−Ｌ−チロシナール（参考化合物３１）
参考化合物７の代わりに参考化合物１７を用いて参考例２５と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物３１を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３７−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７２（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，１０．１Ｈｚ），３．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３，４．７Ｈｚ），３．９２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１５（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），６．８０−６．８５（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），９．５６（ｓ，１Ｈ）．
参考例３２  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｏ−シクロヘキシルメチル−Ｌ−チロシナール（参考化合物３２）
参考化合物７の代わりに参考化合物１８を用いて参考例２５と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物３２を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９７−１．３１（ｍ，５Ｈ），１．６４−１．８２（ｍ，６Ｈ），２．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，１０．１Ｈｚ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１，４．５Ｈｚ），３．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．９６−５．０１（ｍ，２Ｈ），６．７９−６．８３（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．６９−７．７７（ｍ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ）．
参考例３３  Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−２−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニナール（参考化合物３３）
参考化合物７の代わりに参考化合物１９を用いて参考例２５と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物３３を得た。
ｍｐ６４．０−６４．６℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１，１０．５Ｈｚ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１，４．２Ｈｚ），４．０８−４．３８（ｍ，４Ｈ），７．０６−７．４５（ｍ，９Ｈ），７．６３−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．９１（ｍ，２Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ）．
参考例３４  Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−２−クロロ−Ｌ−フェニルアラニナール（参考化合物３４）
参考化合物７の代わりに参考化合物２０を用いて参考例２５と同様の操作を行い、無色結晶３４の参考化合物を得た。
ｍｐ８７．１−８８．２℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，１１．０Ｈｚ），３．２１（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．４０（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．４５（ｍ，９Ｈ），７．６３−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．９１（ｍ，２Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ）．
参考例３５  Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリナール（参考化合物３５）
参考化合物７の代わりに参考化合物２１を用いて参考例２５と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物３５を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．５０（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．３５（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．６，１２．３Ｈｚ），７．２９−７．４５（ｍ，１０Ｈ），７．７０−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．８９−７．９５（ｍ，２Ｈ），９．５２（ｓ，１Ｈ）．
参考例３６  Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−ビフェニルアラニナール（参考化合物３６）
参考化合物７の代わりに参考化合物２２を用いて参考例２５と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物３６を得た。
ｍｐ６８．５−６９．１℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７，９．３Ｈｚ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３，３．８Ｈｚ），４．０８−４．３９（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．４９（ｍ，１０Ｈ），７．５３−７．６９（ｍ，６Ｈ），７．８３−７．９１（ｍ，２Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ）．
参考例３７  Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｎε−ベンゾイル−Ｌ−リジナール（参考化合物３７）
参考化合物７の代わりに参考化合物２４を用いて参考例２５と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物３７を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３０−１．５９（ｍ，５Ｈ），１．７１−１．８３（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．９６（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．４２−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８２−７．８５（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６Ｈｚ）．
参考例３８  Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−フェニルエチル）（ベンジルオキシ）ホルムアミド（参考化合物３８）
参考化合物２５（２９ｇ，１００ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５００ｍＬ）にエチレングリコール（３１ｇ，５１０ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩（５．１ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を８０℃で１８時間攪拌した。反応終了後、この溶液を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル混液から結晶化し、無色結晶の参考化合物３８（３３ｇ，７５％）を得た。
ｍｐ８８．２−９２．２℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，１１．０Ｈｚ），２．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，３．８Ｈｚ），３．７８−３．９６（ｍ，５Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），７．１９−７．３５（ｍ，１１Ｈ）．  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ４：Ｃ，６９．７１；Ｈ，６．４７；Ｎ，４．２８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６９．６８；Ｈ，６．４９；Ｎ，３．９９．
参考例３９  Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−３−フェニルプロピル）（ベンジルオキシ）ホルムアミド（参考化合物３９）
参考化合物２５の代わりに参考化合物２６を用いて参考例３８と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物３９を得た。
ｍｐ１１１．３−１１２．４℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５９−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８７（ｍ，４Ｈ），４．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），５．０５（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．３８（ｍ，１１Ｈ）．  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ４：Ｃ，７０．３６；Ｈ，６．７９；Ｎ，４．１０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７０．５５；Ｈ，６．７８；Ｎ，３．９６．
参考例４０  Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−（２−ナフチル）エチル）（ベンジルオキシ）ホルムアミド（参考化合物４０）
参考化合物２５の代わりに参考化合物２７を用いて参考例３８と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物４０を得た。
ｍｐ１２８．０−１２８．６℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，１０．８Ｈｚ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，３．８Ｈｚ），３．８３−４．０４（ｍ，５Ｈ），４．８２−４．９４（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．３８−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．９０（ｍ，３Ｈ）．
参考例４１  Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−フェニルエチル）（ベンジルオキシ）ホルムアミド（参考化合物４１）
参考化合物２５の代わりに参考化合物２８を用いて参考例３８と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物４１を得た。
ｍｐ１２０．９−１２２．０℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１，１０．８Ｈｚ），２．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１，４．１Ｈｚ），３．７８−３．９６（ｍ，５Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），７．１９−７．３４（ｍ，１１Ｈ）．  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２１ＮＯ４：Ｃ，６９．７１；Ｈ，６．４７；Ｎ，４．２８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６９．６８；Ｈ，６．４９；Ｎ，４．３２．
参考例４２  Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）（ベンジルオキシ）ホルムアミド（参考化合物４２）
参考化合物２５の代わりに参考化合物２９を用いて参考例３８と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物４２を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５２（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．８９−５．０１（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．６７（ｍ，２Ｈ），７．００−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．３５（ｍ，６Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ）．
参考例４３  Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）（ベンジルオキシ）ホルムアミド（参考化合物４３）
参考化合物２５の代わりに参考化合物３０を用いて参考例３８と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物４３を得た。
ｍｐ５５．８−５８．６℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７，３．８Ｈｚ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．９５（ｍ，５Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．９４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１９．４，１２．８Ｈｚ），６．７９−６．８３（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．３５（ｍ，６Ｈ）．  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ５：Ｃ，６７．２１；Ｈ，６．４９；Ｎ，３．９２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．８５；Ｈ，６．４５；Ｎ，３．８６．
参考例４４  Ｎ−（（１Ｓ）−２−（４−ブトキシフェニル）−１−（２，５−ジオキソラニル）エチル）（ベンジルオキシ）ホルムアミド（参考化合物４４）
参考化合物２５の代わりに参考化合物３１を用いて参考例３８と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物４４を得た。
ｍｐ６４．５−６６．０℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３７−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７３（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１，３．６Ｈｚ），３．７２−３．９５（ｍ，７Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２１．８，１３．１Ｈｚ），６．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８−７．３５（ｍ，６Ｈ）．
参考例４５  Ｎ−（（１Ｓ）−２−（４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−１−（２，５−ジオキソラニル）エチル）（ベンジルオキシ）ホルムアミド（参考化合物４５）
参考化合物２５の代わりに参考化合物３２を用いて参考例３８と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物４５を得た。
ｍｐ６１．３−６２．４℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９８−１．３２（ｍ，５Ｈ），１．６４−１．８２（ｍ，６Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，３．９Ｈｚ），３．７１−３．７７（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．９５（ｍ，４Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．８８−４．９９（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．３５（ｍ，６Ｈ）．
参考例４６  Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）（９−フルオレニルメトキシカルボニル）ホルムアミド（参考化合物４６）
参考化合物２５の代わりに参考化合物３３を用いて参考例３８と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物４６を得た。
ｍｐ６７．８−７１．７℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６５（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，３．０Ｈｚ），３．８２−４．００（ｍ，５Ｈ），４．０８−４．１９（ｍ，３Ｈ），４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．０１−７．４５（ｍ，９Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．８９（ｍ，２Ｈ）．
参考例４７  Ｎ−（（１Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−１−（２，５−ジオキソラニル）エチル）（９−フルオレニルメトキシカルボニル）ホルムアミド（参考化合物４７）
参考化合物２５の代わりに参考化合物３４を用いて参考例３８と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物４７を得た。
ｍｐ６５．６−６６．１℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，３．３Ｈｚ），３．８４−３．９８（ｍ，５Ｈ），４．０７−４．１４（ｍ，３Ｈ），４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．１４−７．４６（ｍ，９Ｈ），７．６０−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．８７−７．８９（ｍ，２Ｈ）．
参考例４８  Ｎ−（（１Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−（２，５−ジオキソラニル）エチル）（９−フルオレニルメトキシカルボニル）ホルムアミド（参考化合物４８）
参考化合物２５の代わりに参考化合物３５を用いて参考例３８と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物４８を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．４４−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．７９−４．０５（ｍ，５Ｈ），３．９９−４．３２（ｍ，３Ｈ），４．４８−４．５１（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．４４（ｍ，１０Ｈ），７．６９−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
参考例４９  Ｎ−（（１Ｓ）−２−（４−ビフェニル）−１−（２，５−ジオキソラニル）エチル）（９−フルオレニルメトキシカルボニル）ホルムアミド（参考化合物４９）
参考化合物２５の代わりに参考化合物３６を用いて参考例３８と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物４９を得た。
ｍｐ１０１．５−１０３．３℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．４４−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．９２（ｍ，５Ｈ），４．１９−４．３２（ｍ，３Ｈ），４．４８−４．５１（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．４４（ｍ，１０Ｈ），７．６９−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
参考例５０  Ｎ−（（１Ｓ）−５−（ベンゾイルアミノ）−１−（２，５−ジオキソラニル）ペンチル）（ベンジルオキシ）ホルムアミド（参考化合物５０）  参考化合物２５の代わりに参考化合物３７を用いて参考例３８と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物５０を得た。
ｍｐ１０３．７−１０４．２℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２１−１．６０（ｍ，６Ｈ），３．２０−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９０（ｍ，４Ｈ），４．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），５．０１（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３０−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．４１−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．８０−７．８３（ｍ，２Ｈ），８．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
参考例５１  （１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−フェニルエチルアミン（参考化合物５１）
参考化合物３８を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（Ｐｄ；１０％）（１５ｇ）の存在下、常圧で接触還元を行った。１８時間攪拌後、パラジウム炭素をろ去した後、ろ液を濃縮し、無色オイルの参考化合物５１（１９ｇ，９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２１（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３，９．３Ｈｚ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３，４．４Ｈｚ），２．８８（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９７（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．１５−７．３１（ｍ，５Ｈ）．
参考例５２  （１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−３−フェニルプロピルアミン（参考化合物５２）
参考化合物３８の代わりに参考化合物３９を用いて参考例５１と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物５２を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３２（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９０（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．１３−７．３０（ｍ，５Ｈ）．
参考例５３  （１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−（２−ナフチル）エチルアミン（参考化合物５３）
参考化合物３８の代わりに参考化合物４０を用いて参考例５１と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物５３を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５７（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１，８．９Ｈｚ），２．９４−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．７９−４．０２（ｍ，４Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．４１−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８８（ｍ，３Ｈ）．
参考例５４  （１Ｒ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−フェニルエチルアミン（参考化合物５４）
参考化合物３８の代わりに参考化合物４１を用いて参考例５１と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物５４を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２５（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，９．３Ｈｚ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４，４．４Ｈｚ），２．８８（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．９７（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．１５−７．３１（ｍ，５Ｈ）．
参考例５５  （１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン（参考化合物５５）
参考化合物３８の代わりに参考化合物４２を用いて参考例５１と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物５５を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，９．０Ｈｚ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．９５（ｍ，４Ｈ），４．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．６５−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．０３（ｍ，２Ｈ）．
参考例５６  （１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（参考化合物５６）
参考化合物３８の代わりに参考化合物４３を用いて参考例５１と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物５６を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，９．０Ｈｚ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，４．５Ｈｚ），２．８３（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７６−３．９８（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．８１−６．８６（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ）．
参考例５７  （１Ｓ）−２−（４−ブトキシフェニル）−１−（２，５−ジオキソラニル）エチルアミン（参考化合物５７）
参考化合物３８の代わりに参考化合物４４を用いて参考例５１と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物５７を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４０−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，１３．７Ｈｚ），２．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，４．５Ｈｚ），２．８７（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．８９−４．０２（ｍ，４Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８７（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ）．
参考例５８  （１Ｓ）−２−（４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−１−（２，５−ジオキソラニル）エチルアミン（参考化合物５８）
参考化合物３８の代わりに参考化合物４５を用いて参考例５１と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物５８を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９６−１．３１（ｍ，６Ｈ），１．６３−１．８１（ｍ，５Ｈ），２．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，９．０Ｈｚ），２．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，４．５Ｈｚ），２．８１（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．９８（ｍ，４Ｈ），４．５８−４．５９（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．８３（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．１２（ｍ，２Ｈ）．
参考例５９  （１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−（２−フルオロフェニル）エチルアミン（参考化合物５９）
参考化合物４６（０．８０ｇ，１．８ｍｍｏｌ）をピペリジン（５．０ｍＬ）に溶解し、これを室温で１８時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（カラム：シリカゲル６０Ｎ（４０−５０ｍｅｓｈ）、溶離液：ジクロロメタン／メタノール／水（９：１：０．１））により精製し、無色オイル状の参考化合物５９（０．２０ｇ，５１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２８（ｓ，２Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９６（ｍ，５Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．９９−７．１５（ｍ，４Ｈ）．
参考例６０  （１Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−１−（２，５−ジオキソラニル）エチルアミン（参考化合物６０）
参考化合物４６の代わりに参考化合物４７を用いて参考例５９と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物６０を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３４（ｂｒｓ，２Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９７（ｍ，５Ｈ），４．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．１９−７．４２（ｍ，４Ｈ）．
参考例６１  （１Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−（２，５−ジオキソラニル）エチルアミン（参考化合物６１）
参考化合物４６の代わりに参考化合物４８を用いて参考例５９と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物６１を得た。
参考例６２  （１Ｓ）−２−（４−ビフェニル）−１−（２，５−ジオキソラニル）エチルアミン（参考化合物６２）
参考化合物４６の代わりに参考化合物４９を用いて参考例５９と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物６２を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３７（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，４．２Ｈｚ），２．９２（ｍ，１Ｈ），３．７８−４．００（ｍ，４Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．６６（ｍ，９Ｈ）．
参考例６３  （１Ｓ）−５−（ベンゾイルアミノ）−１−（２，５−ジオキソラニル）ペンチルアミン（参考化合物６３）
参考化合物３８の代わりに参考化合物５０を用いて参考例５１と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物６３を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１３−１．５７（ｍ，６Ｈ），２．５４−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．９０（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．４３−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）．
参考例６４  （２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−フェニルエチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタナミド（参考化合物６４）
参考化合物５１（１５ｇ，７８ｍｍｏｌ）、Ｌ−ロイシン酸（１０ｇ，７８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１２ｇ，８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．６ｇ，８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）に溶解した。これに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１６ｇ，８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（４０ｍＬ）を氷冷条件下で加えた。この溶液を室温で１８時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、この溶液を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化し、無色結晶の参考化合物６４（１８ｇ，７５％）を得た。
ｍｐ１０４．４−１０６．５℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０５−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１，１０．２Ｈｚ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１，４．５Ｈｚ），３．７４−３．９７（ｍ，５Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），５．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．１３−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）．  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ４：Ｃ，６６．４３；Ｈ，８．２０；Ｎ，４．５６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．６０；Ｈ，８．３０；Ｎ，４．２７．
参考例６５  （２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−３−フェニルプロピル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタナミド（参考化合物６５）
参考化合物５１の代わりに参考化合物５２を用いて参考例６４と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物６５を得た。
ｍｐ８６．５−８７．８℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３６−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．８４（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９７（ｍ，６Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），５．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．１４−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）．
参考例６６  Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−（２−ナフチル）エチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタナミド（参考化合物６６）
参考化合物５１の代わりに参考化合物５３を用いて参考例６４と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物６６を得た。
ｍｐ１４１．６−１４２．７℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６１−０．６５（ｍ，６Ｈ），０．９４−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７，１０．４Ｈｚ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，４．４Ｈｚ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．９９（ｍ，４Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３６−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．８６（ｍ，３Ｈ）．  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ４：Ｃ，７０．５６；Ｈ，７．６１；Ｎ，３．９２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７０．２１；Ｈ，７．６４；Ｎ，３．８０．
参考例６７  （２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−フェニルエチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタナミド（参考化合物６７）
参考化合物５１の代わりに参考化合物５４を用いて参考例６４と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物６７を得た。
ｍｐ１２０．９−１２２．０℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），１．１５−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１，１０．１Ｈｚ），２．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１，４．５Ｈｚ），３．７２−３．９８（ｍ，５Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），５．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．１４−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）．  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ４：Ｃ，６６．４３；Ｈ，８．２０；Ｎ，４．５６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．５３；Ｈ，８．２４；Ｎ，４．４６．
参考例６８  （２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−フェニルエチル）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタナミド（参考化合物６８）
Ｌ−ロイシン酸の代わりに（Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸を用いて参考例６４と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物６８を得た。
ｍｐ９１．４−９２．０℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．７４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７９（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９，１０．５Ｈｚ），２．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９，４．４Ｈｚ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，３．６Ｈｚ），３．７９−３．９７（ｍ，４Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．１３−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）．  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ４：Ｃ，６５．５１；Ｈ，７．９０；Ｎ，４．７７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．３６；Ｈ，７．８４；Ｎ，４．５４．
参考例６９  （２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−３−フェニルプロピル）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタナミド（参考化合物６９）
参考化合物５１の代わりに参考化合物５２を用いて、Ｌ−ロイシン酸の代わりに（Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸を用いて参考例６４と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物６９を得た。
ｍｐ１０４．４−１１１．６℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．６２−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），３．７３−４．００（ｍ，６Ｈ），４．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．１４−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）．  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ４：Ｃ，６６．４３；Ｈ，８．２０；Ｎ，４．５６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．７３；Ｈ，８．１８；Ｎ，５．００．
参考例７０  Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−フェニルエチル）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパナミド（参考化合物７０）
Ｌ−ロイシン酸の代わりに（Ｓ）−（−）−３−フェニル乳酸を用いて参考例６４と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物７０を得た。
ｍｐ１１９．２−１２１．０℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７，８．９Ｈｚ），２．６５−２．８５（ｍ，３Ｈ），３．７７−４．０１（ｍ，５Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．１２−７．２９（ｍ，１０Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）．  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ４：Ｃ，７０．３６；Ｈ，６．７９；Ｎ，４．１０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７０．２３；Ｈ，６．７１；Ｎ，４．０１．
参考例７１  Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタナミド（参考化合物７１）
参考化合物５１の代わりに参考化合物５５を用いて参考例６４と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物７１を得た。
ｍｐ７１．４−７４．４℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７７−０．８５（ｍ，６Ｈ），１．１４−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．９６（ｍ，５Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），５．３５（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．６４（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），９．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ５：Ｃ，６３．１４；Ｈ，７．７９；Ｎ，４．３３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．７８；Ｈ，７．７３；Ｎ，４．３９．
参考例７２  Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタナミド（参考化合物７２）
参考化合物５１の代わりに参考化合物５６を用いて参考例６４と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物７２を得た。
ｍｐ８４．４−８８．４℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．０６−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，１０．４Ｈｚ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，４．７Ｈｚ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７３−３．９６（ｍ，５Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），５．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．７８−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）．  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ５：Ｃ，６４．０７；Ｈ，８．０７；Ｎ，４．１５．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．５６；Ｈ，７．４３；Ｎ，４．２５．
参考例７３  Ｎ−（（１Ｓ）−２−（４−ブトキシフェニル）−１−（２，５−ジオキソラニル）エチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタナミド（参考化合物７３）
参考化合物５１の代わりに参考化合物５７を用いて参考例６４と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物７３を得た。
ｍｐ８５．５−８６．３℃，  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．０９−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．７１（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，１０．４Ｈｚ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，４．５Ｈｚ），３．７３−３．９５（ｍ，７Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），５．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），６．７７−６．７９（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）．  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ３３ＮＯ５：Ｃ，６６．４６；Ｈ，８．７６；Ｎ，３．６９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．１１；Ｈ，８．６４；Ｎ，３．４２．
参考例７４  Ｎ−（（１Ｓ）−２−（４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−１−（２，５−ジオキソラニル）エチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタナミド（参考化合物７４）
参考化合物５１の代わりに参考化合物５８を用いて参考例６４と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物７４を得た。
ｍｐ１１１．０−１１２．２℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７７−０．８５（ｍ，６Ｈ），０．９２−１．３４（ｍ，７Ｈ），１．５３−１．８０（ｍ，７Ｈ），２．５６−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．９７（ｍ，７Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），５．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．７６−６．７９（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）．
参考例７５  Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタナミド（参考化合物７５）
参考化合物５１の代わりに参考化合物５９を用いて参考例６４と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物７５を得た。
ｍｐ８０．８−８３．４℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５３（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１，３．９Ｈｚ），３．７２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７７−３．９４（ｍ，４Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．０１−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）．
参考例７６  Ｎ−（（１Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−１−（２，５−ジオキソラニル）エチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタナミド（参考化合物７６）
参考化合物５１の代わりに参考化合物６０を用いて参考例６４と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物７６を得た。
ｍｐ５８．７−６０．２℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７６−０．７８（ｍ，６Ｈ），１．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５４（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７，３．８Ｈｚ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９７（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３，１．２Ｈｚ），５．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１８−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．４１（ｍ，３Ｈ）．
参考例７７  Ｎ−（（１Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−（２，５−ジオキソラニル）エチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタナミド（参考化合物７７）
参考化合物５１の代わりに参考化合物６１を用いて参考例６４と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物７７を得た。
ｍｐ７８．９−８０．７℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５−０．８７（ｍ，６Ｈ），１．３０−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．９２（ｍ，５Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．２６−７．４１（ｍ，６Ｈ）．
参考例７８  Ｎ−（（１Ｓ）−２−（４−ビフェニル）−１−（２，５−ジオキソラニル）エチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタナミド（参考化合物７８）
参考化合物５１の代わりに参考化合物６２を用いて参考例６４と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物７８を得た。
ｍｐ１２４．８−１２８．９℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），１．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５６（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４，１０．２Ｈｚ），２．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１，４．８Ｈｚ），３．７５−３．９８（ｍ，５Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），５．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２７−７．４７（ｍ，６Ｈ），７．５３−７．６４（ｍ，４Ｈ）．
参考例７９  （２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−５−（ベンゾイルアミノ）−１−（２，５−ジオキソラニル）ペンチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタナミド（参考化合物７９）
参考化合物５１の代わりに参考化合物６３を用いて参考例６４と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物７９を得た。
ｍｐ１１５．９−１１６．２℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２８−１．５８（ｍ，８Ｈ），１．６８−１．８０（ｍ，１Ｈ，３．１９−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．９２（ｍ，６Ｈ），４．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），５．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．４２−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈｚ），８．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）．
実施例１  （２Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン（化合物１）
参考化合物６４（２．０ｇ，６．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５０ｍＬ）に６Ｍ塩酸（１５０ｍＬ）を加えた。この溶液を室温で１８時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧除去後、この溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣシステム［カラム；ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ２５０×２０ｍｍ（ＹＭＣ社製），溶離液；アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸＝３０：７０：０．１］を用いて精製した。主画分を集め、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン／アセトン混液で結晶化し、無色結晶の化合物１（０．５０ｇ，２９％）を得た。
ｍｐ８４．０−８４．５℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４４（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，３．５Ｈｚ），４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．１７−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）．  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３：Ｃ，６８．４２；Ｈ，８．０４；Ｎ，５．３２．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．９３；Ｈ，７．９２；Ｎ，５．１１．  ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃａｌｃｄ  ２６４．１６０，Ｆｏｕｎｄ  ２６４．１９２．［α］Ｄ２５−７５．８°（Ｃ＝０．２１９）．
実施例２  （２Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−５−（２−フェニルエチル）−３−モルホリノン（化合物２）
参考化合物６４の代わりに参考化合物６５を用いて実施例１と同様の操作を行い、無色オイル状の化合物２を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４６−１．８３（ｍ，５Ｈ），２．５４−２．７４（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ），４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．１５−７．３１（ｍ，５Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．  ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃａｌｃｄ  ２７８．１７６，Ｆｏｕｎｄ  ２７８．２１６．［α］Ｄ２５−８０．４°（Ｃ＝０．２１４）．
実施例３  （２Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−５−（２−ナフチルメチル）−３−モルホリノン（化合物３）
参考化合物６４の代わりに参考化合物６６を用いて実施例１と同様の操作を行い、無色オイル状の化合物３を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８２−０．８８（ｍ，６Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，３．５Ｈｚ），４．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．３５−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．９０（ｍ，４Ｈ）．
実施例４  （２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン（化合物４）
参考化合物６４の代わりに参考化合物６７を用いて実施例１と同様の操作を行い、無色オイル状の化合物４を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１．４７−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．６６／４．６７（ｍ，１Ｈ），３．８６／４．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１，３．８Ｈｚ），６．７９／６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５／６．０Ｈｚ），７．２０−７．３３（ｍ，５Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）．  ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃａｌｃｄ  ２６４．１６０，Ｆｏｕｎｄ  ２６４．１９３．［α］Ｄ２５−９５．０°（Ｃ＝０．２００）．
実施例５  （２Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−３−モルホリノン（化合物５）
参考化合物６４の代わりに参考化合物６８を用いて実施例１と同様の操作を行い、白色固体の化合物５を得た。
ｍｐ３９．０−３９．５℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．６７（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ）．ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃａｌｃｄ  ２５０．１４４，Ｆｏｕｎｄ  ２５０．１８７．［α］Ｄ２５−１０８°（Ｃ＝０．２０９）．
実施例６  （２Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−５−（２−フェニルエチル）−３−モルホリノン（化合物６）
参考化合物６４の代わりに参考化合物６９を用いて実施例１と同様の操作を行い、無色オイル状の化合物６を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６３−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．７３（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．１５−７．３１（ｍ，５Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）．  ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃａｌｃｄ  ２６４．１６０，Ｆｏｕｎｄ  ２６４．１９０．［α］Ｄ２５−６６．１°（Ｃ＝０．２３３）．
実施例７  （２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジベンジル−６−ヒドロキシ−３−モルホリノン（化合物７）
参考化合物６４の代わりに参考化合物７０を用いて実施例１と同様の操作を行い、無色結晶の化合物７を得た。
ｍｐ１６５．５−１６６．０℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２２−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３，４．２Ｈｚ），４．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１７−７．３３（ｍ，８Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）．  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ３：Ｃ，７２．７１；Ｈ，６．４４；Ｎ，４．７１．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．７２；Ｈ，６．６７；Ｎ，４．７０．
実施例８  （２Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン（化合物８）
参考化合物６４の代わりに参考化合物７１を用いて実施例１と同様の操作を行い、無色オイル状の化合物８を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８２−０．９１（ｍ，６Ｈ），１．４１−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．７３（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．６８−６．７０（ｍ，２Ｈ），６．９５−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），９．２３（ｍ，１Ｈ）．
実施例９  （２Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−（（４−メトキシフェニル）メチル）−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン（化合物９）
参考化合物６４の代わりに参考化合物７２を用いて実施例１と同様の操作を行い、無色オイル状の化合物９を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８２−０．９１（ｍ，６Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．７３（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．８１−６．９０（ｍ，２Ｈ），７．０７−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）．
実施例１０  （２Ｓ，５Ｓ）−５−（（４−ブトキシフェニル）メチル）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン（化合物１０）
参考化合物６４の代わりに参考化合物７３を用いて実施例１と同様の操作を行い、無色オイル状の化合物１０を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８０−０．９５（ｍ，９Ｈ），１．３６−１．４９（ｍ，３Ｈ），１．５４−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，３．６Ｈｚ），４．８４（ｓ，１Ｈ），６．８２−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）．
実施例１１  （２Ｓ，５Ｓ）−５−（（４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）メチル）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン（化合物１１）
参考化合物６４の代わりに参考化合物７４を用いて実施例１と同様の操作を行い、無色オイル状の化合物１１を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６−０．９０（ｍ，６Ｈ），０．９７−１．３１（ｍ，５Ｈ），１．３６−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．８１（ｍ，７Ｈ），２．６３−２．７３（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．７４（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），６．８２−６．８７（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）．
実施例１２  （２Ｓ，５Ｓ）−５−（（２−フルオロフェニル）メチル）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン（化合物１２）  参考化合物６４の代わりに参考化合物７５を用いて実施例１と同様の操作を行い、無色オイル状の化合物１２を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７４−０．８９（ｍ，６Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１，３．８Ｈｚ），４．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．０１−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
実施例１３  （２Ｓ，５Ｓ）−５−（（２−クロロフェニル）メチル）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン（化合物１３）
参考化合物６４の代わりに参考化合物７６を用いて実施例１と同様の操作を行い、無色オイル状の化合物１３を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８７−０．９４（ｍ，６Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４４（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１，３．５Ｈｚ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．２４−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）．
実施例１４  （２Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシメチル−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン（化合物１４）
参考化合物６４の代わりに参考化合物７７を用いて実施例１と同様の操作を行い、無色オイル状の化合物１４を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８２−０．８９（ｍ，６Ｈ），１．４１−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．５２（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５，３．５Ｈｚ），４．４５−４．５４（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）．
実施例１５  （２Ｓ，５Ｓ）−５−（（４−ビフェニル）メチル）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン（化合物１５）
参考化合物６４の代わりに参考化合物７８を用いて実施例１と同様の操作を行い、無色結晶の化合物１５を得た。
ｍｐ４６．７−４８．８℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８７−０．９０（ｍ，６Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，３．５Ｈｚ），６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），７．２７−７．６７（ｍ，９Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）．
実施例１６  （２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−（ベンゾイルアミノ）ブチル）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン（化合物１６）
参考化合物６４の代わりに参考化合物７９を用いて実施例１と同様の操作を行い、無色結晶の化合物１６を得た。
ｍｐ１２８．４−１２９．０℃．  １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３７−１．６５（ｍ，８Ｈ），１．７１−１．８４（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，３．５Ｈｚ），４．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．４２−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．８１−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），８．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）．
試験例１  μ−カルパインおよびｍ−カルパイン阻害活性の測定
μ−カルパインおよびｍ−カルパインの阻害活性は文献［Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．ｖｏｌ．２０８，３８７−３９２（１９９３）］に記載された方法に準じて測定した。すなわち、０．５ｍｇ／ｍＬカゼイン、５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）、２０ｍＭジチオスレイトール、０．０３酵素単位μ−カルパイン（ヒト赤血球由来、Ｃｏｓｍｏ  Ｂｉｏ社製）またはｍ−カルパイン（ブタ腎臓由来、Ｃｏｓｍｏ  Ｂｉｏ社製）を含む反応液２００μＬ、種々の濃度の被験薬を含むジメチルスルホキシド溶液２．５μＬおよび２０ｍＭ塩化カルシウム水溶液５０μＬを９６穴プレートに添加した。３０℃、６０分間反応させた後、反応液１００μＬを別の９６穴プレートに移し、精製水５０μＬと５０％クマシーブリリアントブルー溶液１００μＬを加えて室温で１５分間放置した後、５９５ｎｍで吸光度を測定した。被験薬を含まず同様に処理した後測定したものをコントロール値、２０ｍＭ塩化カルシウム水溶液の代わりに１ｍＭ  ＥＤＴＡを添加したものをブランク値とし、以下の式により阻害率を計算し、５０％阻害に必要な量（ＩＣ５０）を求めた。
阻害率（％）＝｛１−（測定値−ブランク値）／（コントロール値−ブランク値）｝×１００
試験結果１
その結果を表１に示した。
2003082837.tif 000012
その結果、本発明化合物には、優れたカルパイン阻害活性が認められた。
試験例２  キシロース誘発ラット水晶体培養における水晶体白濁防止作用
雄性ＳＤ系ラット（５週齢）を屠殺後、基本培養液［１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ、ＧＩＢＣＯ社製）を含む無血清イーグル最小必須培地（ＭＥＭ、ＧＩＢＣＯ社製）］中で水晶体を摘出した。摘出した水晶体を３群に分け、以下のように培養（３７℃、５％ＣＯ２）した。
（１）ノーマル群は実験期間中を通じ基本培養液で培養した。
（２）コントロール群は３０ｍＭのキシロースを加えた基本培養液で培養した。
（３）薬物群は３０ｍＭのキシロースと１００μＭの化合物１を加えた基本培養液（薬物添加基本培養液）で培養した。
培養３日後、（２）はキシロースを除いた基本培養液に、（３）はキシロースを除いた薬物添加基本培養液に交換し、さらに１１日間培養した。培養終了後、実体顕微鏡下でビデオカメラを用いて水晶体の画像をコンピューターに取り込み、水晶体中央部の混濁度を画像解析により測定した。
試験結果２
その結果を図１に示した。ノーマル群の水晶体は透明であった。コントロール群の水晶体は中央部が白く混濁した。化合物１を添加した群（薬物群）はその混濁を抑制した。
以上の結果は、本発明の化合物１がキシロース誘発白内障抑制効果があることを示すものである。
試験例３  角膜透過性試験
ウサギをペントバルビタールを用いて屠殺し、眼球を摘出した。摘出した眼球の角膜輪部より約５ｍｍ強膜側を輪部にそって角膜を切り取り、サイド・バイ・サイド（ｓｉｄｅ−ｂｙ−ｓｉｄｅ）型の角膜透過実験装置に装着した。ドナーセルおよびレセプターセルには後述の製剤例４の点眼液および下記処方の緩衝液をそれぞれ加えた。この装置を３４℃で３時間インキュベートし、経時的にレセプターセルよりサンプリングを行い、透過した化合物１の濃度を高速液体クロマトグラフ法により定量した。
（レセプターセル緩衝液の処方）
塩化カルシウム                        ０．１３２ｇ
塩化カリウム                          ０．４ｇ
硫酸マグネシウム七水和物              ０．２ｇ
リン酸二水素ナトリウム二水和物        ０．１８７ｇ
塩化ナトリウム                        ７．８７ｇ
グルコース                            １．０ｇ
ｐＨ                                  ７．２
滅菌精製水                            適量
全量                                  １０００ｍＬ
高速液体クロマトグラフ法による定量結果から、時間に対する累積透過量曲線の直線部分を定常状態とみなし、傾きを透過速度（ｄＱ／ｄｔ）として求め、さらに次式によりみかけの透過係数（Ｐ）を計算した。
Ｐ＝（ｄＱ／ｄｔ）×（１／ΔＣ）
Ｐ：みかけの透過係数（ｃｍ／ｓ）
ΔＣ：ドナーセル内の薬物濃度
試験結果３
化合物１のみかけの透過係数（Ｐ）は１．９×１０−５ｃｍ／ｓであった。
試験例４  ラット網膜虚血障害に対する効果
雄性ＳＤ系ラット（体重：１５０〜２００ｇ，日本チャールズリバーより購入）を使用した。麻酔は、虚血の１５分前に５０ｍｇ／ｍＬケタミン注射液と２０ｍｇ／ｍＬキシラジン注射液の等量混合液をラットの大腿部筋肉内に１．０ｍＬ／ｋｇ体重投与した。虚血はスギタ式クリップミニタイプ（Ｎｏ．９８）を用いて網膜中心動脈を含む視神経を結紮し、５５分間血流遮断を行なった。ノーマル群には、網膜中心動脈の露出のみを行ない、虚血しなかった。虚血再潅流７日後に組織標本を作成した。組織標本を作成するために、過剰量のペントバルビタール溶液を腹腔内投与して屠殺し、左眼球を摘出した。摘出眼球は２％パラホルムアルデヒドおよび２．５％グルタルアルデヒド（０．１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７．４）の固定液にて２４時間固定した。固定後、パラフィン包埋ブロックを作製し、視神経乳頭中央を通る部位で３μｍの厚さで薄切して、ヘマトキシリン−エオジン（ＨＥ）染色を施した。光学顕微鏡下で、視神経乳頭中央より１〜２ｍｍにおける網膜断面０．２５ｍｍ幅あたりの、網膜の神経節細胞（ガングリオン細胞）数を計測した。
コントロール群には、カルボキシセルロースナトリウムを蒸留水に溶かして０．５％の濃度になるように調製した溶液（ＣＭＣ溶液）を、薬物群には化合物１をＣＭＣ溶液に１．０％になるように懸濁させた溶液を化合物１が１００ｍｇ／ｋｇ体重となるよう、それぞれ虚血開始１５分前および虚血解除直後に経口投与した。
試験結果４
その結果を図２に示した。虚血により、ガングリオン細胞数は正常群の約１／４に減少した（コントロール群）。これに対し、化合物１の投与（薬物群）は、虚血によるガングリオン細胞数の減少を有意に抑制した。
以上の結果は、本発明の化合物１が網膜虚血障害を改善する効果があることを示すものである。
試験例５  復帰突然変異試験
復帰突然変異試験は、ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）ＴＡ９８株，ＴＡ１５３７株，ＴＡ１００株，ＴＡ１５３５株および大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）ＷＰ２ｕｖｒＡ株の計５菌株を用いて、プレインキュベーション法（Ｍａｒｏｎ，Ｄ．Ｍ．ａｎｄ  Ａｍｅｓ，Ｂ．Ｎ．：Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．，１１３，１７３−２１５，１９８３）により行った〔−（Ｓ９）Ｍｉｘ〕。同時に代謝活性化系〔７週齢のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌ（解剖４日前０．０３ｇ／ｋｇ，解剖３，２，１日前０．０６ｇ／ｋｇ）および５，６−ｂｅｎｚｏｆｌａｖｏｎｅ（解剖２日前０．０８ｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した後、肝を摘出し、ホモジネートを作り９０００×ｇで遠心分離した上清画分（Ｓ９）Ｍｉｘ〕を加えた条件においても同様に試験を行った〔＋（Ｓ９）Ｍｉｘ〕。化合物１の溶媒および陰性対照として、ジメチルスルホキシドを使用した。
試験結果５
（１）用量設定試験
化合物１のＴＡ１００株〔−（Ｓ９）Ｍｉｘ〕では，最高１３１（１５．８μｇ／ｐｌａｔｅ）および最低１１５（１５８μｇ／ｐｌａｔｅ）と，いずれの用量においても陰性対照値（１１９）の２倍未満であった。同様にＴＡ１００株〔＋（Ｓ９）Ｍｉｘ〕および他の４菌株〔−／＋（Ｓ９）Ｍｉｘ〕の復帰変異コロニー数も、いずれの用量においても陰性対照値の２倍未満であった。
（２）本試験
化合物１のＴＡ１００株〔−（Ｓ９）Ｍｉｘ〕では，最高１４７（７８．１μｇ／ｐｌａｔｅ）および最低１１０（１２５０μｇ／ｐｌａｔｅ）と、いずれの用量においても陰性対照値（１３２）の２倍未満であった。同様にＴＡ１００株〔＋（Ｓ９）Ｍｉｘ〕および他の４菌株〔−／＋（Ｓ９）Ｍｉｘ〕の復帰変異コロニー数も、いずれの用量においても陰性対照値の２倍未満であった。
以上の結果、化合物１は用量設定試験、本試験いずれの用量においても、陰性対照値の２倍を越える復帰変異コロニー数は認められなかったことから、化合物１はネズミチフス菌及び大腸菌の計５菌株で細菌における変異原性は認められないと結論した。
製剤例１  錠剤
化合物５                                    ５．０ｇ
デンプン                                  １２．０ｇ
乳糖                                      ２７．２ｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ０．４ｇ
化合物５、乳糖およびデンプンを加えてよく混和し、湿性錠剤調製法に準じて打錠用顆粒とする。ステアリン酸マグネシウムを加えて打錠し、錠剤４００錠とする。錠剤は、必要に応じて、腸溶性コーティング剤（メタアクリル酸コポリマー）でコーティングする。
製剤例２  注射剤
化合物１                                １００ｍｇ
塩化ナトリウム                          ９００ｍｇ
１Ｎ水酸化ナトリウム                    適量
注射用蒸留水                    全量    １００ｍＬ
以上の成分を常法により無菌的に混和して注射剤とする。
製剤例３  点眼剤
化合物１                                １００ｍｇ
ホウ酸                                  ７００ｍｇ
ホウ砂                                  適量
塩化ナトリウム                          ５００ｍｇ
エデト酸ナトリウム                    ０．０５ｍｇ
塩化ベンザルコニウム              ０．０００５ｍｇ
滅菌精製水                  全量        １００ｍＬ
以上の成分を常法により無菌的に混和して点眼剤とする。
製剤例４  点眼剤
化合物１                                  ５０ｍｇ
ポリソルベート８０                      １００ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム二水和物          １００ｍｇ
塩化ナトリウム                          ９００ｍｇ
水酸化ナトリウム                        適量
ｐＨ                                    ７．０
滅菌精製水                      全量    １００ｍＬ
以上の成分を常法により無菌的に混和して点眼剤とした。
産業上の利用可能性
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、優れたカルパイン阻害活性を有しているため、カルパインが関与する種々の疾患、例えば虚血性疾患、免疫疾患、アルツハイマー病、骨粗鬆症、脳組織障害による疾患、白内障、緑内障、網脈絡膜疾患、光凝固による眼球後眼部合併症、血管新生を伴う疾患などの予防および治療薬として有用である。
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の新規な教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で色々な修正と変更をなし得ることは可能であるので、そのような修正および変更も、全て後記の特許請求の範囲で定義される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
本出願は、日本で出願された特願２００２−０９７１８６号を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
【図面の簡単な説明】
図１は、キシロース誘発ラット水晶体培養における化合物１の水晶体白濁防止効果を示すグラフである。各値は平均値±標準誤差を示す（ｎ＝５）。
図２は、ラット網膜虚血障害モデルにおける化合物１のガングリオン細胞障害に対する抑制効果を示すグラフである。各値は平均値±標準誤差を示す（ｎ＝８）。＊はステューデントのＴ検定によるコントロール群に対する有意差ｐ＜０．０５を表す。
【図１】
2003082837.tif 000020
【図２】
2003082837.tif 000021
【手続補正書】
【提出日】平成16年10月1日(2004.10.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】明細書
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2003082837.tif 000022
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ置換基を有してもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ２が芳香族炭化水素基で置換された低級アルキル基である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ）
【化２】
2003082837.tif 000023
［式中、Ｒ１は置換基を有してもよい低級アルキル基、Ｒ２は低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ２が炭素数３または４の低級アルキル基である請求項３記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
低級アルキル基がイソプロピルまたはイソブチルである請求項４記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ１が置換基を有する低級アルキル基である請求項１〜５記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
低級アルキル基が有する置換基が、置換基を有してもよい芳香族炭化水素基である請求項６記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
芳香族炭化水素基がヒドロキシ基、低級アルコキシ基、シクロヘキシルメトキシ基、ハロゲン原子およびフェニル基からなる群より選択される基で置換された芳香族炭化水素基である請求項７記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
芳香族炭化水素基がフェニル基、２−ナフチル基である請求項７または８記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
（２Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノンまたはその塩。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）
【化３】
2003082837.tif 000024
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ置換基を有してもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩を含有する医薬。
【請求項１２】
カルパイン阻害剤である請求項１１記載の医薬。
【請求項１３】
カルパインが関与する疾患の予防または治療剤である請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
一般式（Ｉ）
【化４】
2003082837.tif 000025
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ置換基を有してもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩および製薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
カルパイン阻害剤である請求項１４記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はカルパイン阻害活性を有する新規ヒドロキシモルホリノン誘導体に関する。また、本発明は新規ヒドロキシモルホリノン誘導体を含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルパインは生体内に広く分布する細胞質内のタンパク分解酵素の一つであり、カルシウムイオンで活性化される。現在では、このカルパインの異常な活性化が脳卒中、クモ膜下出血、アルツハイマー病、虚血性疾患、筋ジストロフィー、白内障、血小板凝集、関節炎などの種々の疾患に関与していることが明らかとなっている［Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５巻，４１２頁（１９９４年）］。一方、カルパイン阻害剤は水晶体培養による実験的白内障モデルにおいて、水晶体の透明維持に効果があり［Ｃｕｒｒ．  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．，１０巻，６５７〜６６６頁（１９９４年）］、白内障治療剤（ＷＯ９３／２３０３２）などとして有用であることが分ってきている。これまで報告されているカルパイン阻害剤としては、ペプチドハロメタン誘導体（特公平６−２９２２９）、ペプチドジアゾメタン誘導体［Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２５３巻，７５１〜７５８頁（１９８８年）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５巻，２１６〜２２０頁（１９９２年）］、ペプチジルアルデヒド誘導体（ＥＰ７７１５６５、ＵＳＰ６０５７２９０など）などが挙げられるが、これらの阻害剤は、未だ実用化されていないのが現状である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明者らは、カルパイン阻害活性を有する化合物を提供すべく鋭意努力した結果、強いカルパイン阻害活性を有する化合物を創製し、さらに研究を進めて本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
すなわち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
【０００５】
【化５】
2003082837.tif 000026
【０００６】
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ置換基を有してもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩、
（２）Ｒ２が芳香族炭化水素基で置換された低級アルキル基である上記（１）記載の化合物またはその塩、
（３）一般式（Ｉ）
【０００７】
【化６】
2003082837.tif 000027
【０００８】
［式中、Ｒ１は置換基を有してもよい低級アルキル基、Ｒ２は低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩、
（４）Ｒ２が炭素数３または４の低級アルキル基である上記（３）記載の化合物またはその塩、
（５）低級アルキル基がイソプロピルまたはイソブチルである上記（４）記載の化合物またはその塩、
（６）Ｒ１が置換基を有する低級アルキル基である上記（１）〜（５）記載の化合物またはその塩、
（７）低級アルキル基が有する置換基が、置換基を有してもよい芳香族炭化水素基である上記（６）記載の化合物またはその塩、
（８）芳香族炭化水素基がヒドロキシ基、低級アルコキシ基、シクロヘキシルメトキシ基、ハロゲン原子およびフェニル基からなる群より選択される基で置換された芳香族炭化水素基である上記（７）記載の化合物またはその塩、
（９）芳香族炭化水素基がフェニル基、２−ナフチル基である上記（７）または（８）記載の化合物またはその塩、
（１０）（２Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノンまたはその塩、
（１１）一般式（Ｉ）
【０００９】
【化７】
2003082837.tif 000028
【００１０】
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ置換基を有してもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩を含有する医薬、
（１２）カルパイン阻害剤である上記（１１）記載の医薬、
（１３）カルパインが関与する疾患の予防または治療剤である上記（１２）記載の医薬、
（１４）一般式（Ｉ）
【００１１】
【化８】
2003082837.tif 000029
【００１２】
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ置換基を有してもよい低級アルキル基を示す。］で表される化合物またはその塩および製薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物、
（１５）カルパイン阻害剤である上記（１４）記載の医薬組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本明細書中において、「低級アルキル基」は炭素数１〜６の直鎖状または分枝状アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルなど）、「芳香族炭化水素基」は炭素数６〜１０の単環式または縮合多環式の芳香族炭化水素基（例えばフェニル、ナフチル、２−ナフチルなど）、「脂環炭化水素基」は炭素数３〜１０の単環式または縮合多環式の脂環炭化水素基（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、「複素環基」は１〜２個の窒素原子および／または１個の硫黄原子および／または１個の酸素原子を含む単環式または縮合多環式の芳香族または非芳香族複素環基（例えば３−インドリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−キノリル、イソキノリルなど）を指すものとする。
【００１４】
上記一般式（Ｉ）中、Ｒ１で表される低級アルキル基としては、上記記載のアルキル基が挙げられるが、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基であり、特に好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチルである。
【００１５】
Ｒ２で表される低級アルキル基としては、上記記載のアルキル基が挙げられるが、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基であり、特に好ましくは炭素数３〜４のアルキル基であり、とりわけイソプロピルおよびイソブチルが好ましい。
【００１６】
Ｒ１およびＲ２で表される低級アルキル基が有してもよい置換基としては、例えば下記の１）〜１９）の基が挙げられる：
１）置換基を有してもよい芳香族炭化水素基［例えばフェニル基、２−ナフチル基など：該置換基としては、例えばヒドロキシ基、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどの炭素数１〜６の直鎖状または分枝状アルコキシ基が挙げられ、好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基、特に好ましくはメトキシ、ブトキシである。）、シクロヘキシルメトキシ基、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、好ましくはフッ素、塩素である。）、アリール基（例えばフェニル基など）などである。］；
２）脂環炭化水素基；
３）複素環基；
４）水素原子、芳香族炭化水素基、脂環炭化水素基、複素環基のいずれかを有するオキシ基［例えばヒドロキシ、アリールオキシ（フェノキシ、ナフトキシ、２−ナフトキシなど）、アルコキシ（シクロヘキシルオキシなど）、３−インドリルオキシ、２−ピリジルオキシ、３−ピリジルオキシ、４−ピリジルオキシ、２−イミダゾリルオキシ、４−イミダゾリルオキシ、５−イミダゾリルオキシなど］；
５）芳香族炭化水素基、脂環炭化水素基、複素環基のいずれかで置換されていてもよい低級アルキル基を有するオキシ基［例えばアルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロヘキシルメトキシなど）、アラルキルオキシ（ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、ナフチルメトキシ、２−ナフチルメトキシ、２−ナフチルエトキシなど）、３−インドリルエトキシ、２−ピリジルメトキシ、３−ピリジルエトキシ、４−ピリジルプロポキシ、２−イミダゾリルメトキシ、４−イミダゾリルエトキシ、５−イミダゾリルプロポキシなど］；
６）芳香族炭化水素基、脂環炭化水素基、複素環基のいずれかで置換されていてもよいカルバモイル基（例えばカルバモイル、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、３−インドリルカルバモイル、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−イミダゾリルカルバモイル、４−イミダゾリルカルバモイル、５−イミダゾリルカルバモイルなど）；
７）芳香族炭化水素基、脂環炭化水素基、複素環基のいずれかで置換されていてもよい低級アルキル基を有するカルバモイル基（例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイル、ナフチルメチルカルバモイル、２−ナフチルエチルカルバモイル、シクロヘキシルメチルカルバモイル、３−インドリルエチルカルバモイル、２−ピリジルメチルカルバモイル、３−ピリジルエチルカルバモイル、４−ピリジルプロピルカルバモイル、２−イミダゾリルメチルカルバモイル、４−イミダゾリルエチルカルバモイル、５−イミダゾリルプロピルカルバモイルなど）；
８）芳香族炭化水素基、脂環炭化水素基、複素環基のいずれかでエステル化されていてもよいカルボキシ基（例えばカルボキシ、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボニル、２−ナフトキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、３−インドリルオキシカルボニル、２−ピリジルオキシカルボニル、３−ピリジルオキシカルボニル、４−ピリジルオキシカルボニル、２−イミダゾリルオキシカルボニル、４−イミダゾリルオキシカルボニル、５−イミダゾリルオキシカルボニルなど）；
９）芳香族炭化水素基、脂環炭化水素基、複素環基のいずれで置換されていてもよい低級アルキル基でエステル化されたカルボキシ基（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フェニルエトキシカルボニル、ナフチルメトキシカルボニル、２−ナフチルメトキシカルボニル、２−ナフチルエトキシカルボニル、シクロヘキシルメトキシカルボニル、３−インドリルエトキシカルボニル、２−ピリジルメトキシカルボニル、３−ピリジルエトキシカルボニル、４−ピリジルプロポキシカルボニル、２−イミダゾリルメトキシカルボニル、４−イミダゾリルエトキシカルボニル、５−イミダゾリルプロポキシカルボニルなど）；
１０）芳香族炭化水素基、脂環炭化水素基、複素環基のいずれかで置換されていてもよいスルファニル基（例えばスルファニル、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、３−インドリルスルファニル、２−ピリジルスルファニル、３−ピリジルスルファニル、４−ピリジルスルファニル、２−イミダゾリルスルファニル、４−イミダゾリルスルファニル、５−イミダゾリルスルファニルなど）；
１１）芳香族炭化水素基、脂環炭化水素基、複素環基のいずれかで置換されていてもよい低級アルキル基を有するスルファニル基（例えばメチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、ブチルスルファニル、ペンチルスルファニル、ヘキシルスルファニル、ベンジルスルファニル、フェネチルスルファニル、ナフチルメチルスルファニル、２−ナフチルエチルスルファニル、シクロヘキシルメチルスルファニル、３−インドリルエチルスルファニル、２−ピリジルメチルスルファニル、３−ピリジルエチルスルファニル、４−ピリジルプロピルスルファニル、２−イミダゾリルメチルスルファニル、４−イミダゾリルエチルスルファニル、５−イミダゾリルプロピルスルファニルなど）；
１２）芳香族炭化水素基、脂環炭化水素基、複素環基のいずれかで置換されていてもよいアミノ基（例えばアミノ、アニリノ、ナフチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、３−インドリルアミノ、２−ピリジルアミノ、３−ピリジルアミノ、４−ピリジルアミノ、２−イミダゾリルアミノ、４−イミダゾリルアミノ、５−イミダゾリルアミノなど）；
１３）芳香族炭化水素基、脂環炭化水素基、複素環基のいずれかで置換されていてもよい低級アルキル基を有するアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ベンジルアミノ、フェネチルアミノ、ナフチルメチルアミノ、２−ナフチルエチルアミノ、シクロヘキシルメチルアミノ、３−インドリルエチルアミノ、２−ピリジルメチルアミノ、３−ピリジルエチルアミノ、４−ピリジルプロピルアミノ、２−イミダゾリルメチルアミノ、４−イミダゾリルエチルアミノ、５−イミダゾリルプロピルアミノなど）；
１４）芳香族炭化水素基、脂環炭化水素基、複素環基のいずれかを有するアシルアミノ基（例えばベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ、２−ナフトイルアミノ、シクロヘキシルカルボキサミド、３−インドリルカルボキサミド、２−ピリジルカルボキサミド、３−ピリジルカルボキサミド、４−ピリジルカルボキサミド、２−イミダゾリルカルボキサミド、４−イミダゾリルカルボキサミド、５−イミダゾリルカルボキサミドなど）；
１５）芳香族炭化水素基、脂環炭化水素基、複素環基のいずれかで置換されていてもよい低級アルキル基を有するアシルアミノ基（例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミノ、ピバロイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ、フェニルアセチルアミノ、フェニルプロピオニルアミノ、ナフチルアセチルアミノ、ナフチルプロピオニルアミノ、シクロヘキシルアセチルアミノ、３−インドリルプロピオニルアミノ、２−ピリジルアセチルアミノ、３−ピリジルプロピオニルアミノ、４−ピリジルブチリルアミノ、２−イミダゾリルアセチルアミノ、４−イミダゾリルプロピオニルアミノ、５−イミダゾリルブチリルアミノなど）；
１６）芳香族炭化水素基、脂環炭化水素基、複素環基のいずれかを有するスルホニルアミノ基（例えばベンゼンスルホニルアミノ、ナフタレンスルホニルアミノ、２−ナフタレンスルホニルアミノ、シクロヘキシルスルホニルアミノ、３−インドリルスルホニルアミノ、２−ピリジルスルホニルアミノ、３−ピリジルスルホニルアミノ、４−ピリジルスルホニルアミノ、２−イミダゾリルスルホニルアミノ、４−イミダゾリルスルホニルアミノ、５−イミダゾリルスルホニルアミノなど）；
１７）芳香族炭化水素基、脂環炭化水素基、複素環基のいずれかで置換されていてもよい低級アルキル基を有するスルホニルアミノ基（例えばメシルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ、ペンチルスルホニルアミノ、ヘキシルスルホニルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ、フェネチルスルホニルアミノ、ナフチルメチルスルホニルアミノ、２−ナフチルエチルスルホニルアミノ、シクロヘキシルメチルスルホニルアミノ、３−インドリルエチルスルホニルアミノ、２−ピリジルメチルスルホニルアミノ、３−ピリジルエチルスルホニルアミノ、４−ピリジルプロピルスルホニルアミノ、２−イミダゾリルメチルスルホニルアミノ、４−イミダゾリルエチルスルホニルアミノ、５−イミダゾリルプロピルスルホニルアミノなど）；
１８）芳香族炭化水素基、脂環炭化水素基、複素環基のいずれかで置換されていてもよいウレイド基（例えばウレイド、フェニルウレイド、ナフチルウレイド、２−ナフチルウレイド、シクロヘキシルウレイド、３−インドリルウレイド、２−ピリジルウレイド、３−ピリジルウレイド、４−ピリジルウレイド、２−イミダゾリルウレイド、４−イミダゾリルウレイド、５−イミダゾリルウレイドなど）；
１９）芳香族炭化水素基、脂環炭化水素基、複素環基のいずれかで置換されていてもよい低級アルキル基を有するウレイド基（例えばメチルウレイド、エチルウレイド、プロピルウレイド、ブチルウレイド、ペンチルウレイド、ヘキシルウレイド、ベンジルウレイド、フェネチルウレイド、ナフチルメチルウレイド、２−ナフチルエチルウレイド、シクロヘキシルメチルウレイド、３−インドリルエチルウレイド、２−ピリジルメチルウレイド、３−ピリジルエチルウレイド、４−ピリジルプロピルウレイド、２−イミダゾリルメチルウレイド、４−イミダゾリルエチルウレイド、５−イミダゾリルプロピルウレイドなど）。
【００１７】
特に上記で明記していない場合であっても、上記した芳香族炭化水素基、脂環炭化水素基、複素環基、低級アルキル基は、その合成可能な置換位置に置換基（例えばアルキル基、アシル基、オキソ基、エステル化されていてもよいカルボキシ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基、ハロゲン原子、ニトロ基など）を有していてもよい。
【００１８】
Ｒ１で表される低級アルキル基が有する置換基としては、置換基を有してもよい芳香族炭化水素基、アラルキルオキシ基、芳香族炭化水素基を有するアシルアミノ基が特に好ましく、とりわけフェニルおよび２−ナフチル、ならびにヒドロキシ基、低級アルコキシ基（とりわけメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、シクロヘキシルメトキシ基、ハロゲン原子（とりわけフッ素、塩素）およびフェニル基で置換されたフェニル基が好ましい。
【００１９】
Ｒ２で表される低級アルキル基が有する置換基としては、芳香族炭化水素基が好ましく、特にフェニル基が好ましい。
【００２０】
さらに、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物およびその塩（以下、本発明化合物と記載することもある。）、また本発明化合物の各種の溶媒和や結晶多形ならびにプロドラッグをも包含する。本発明化合物の塩としては生理学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミンまたはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジンまたはオルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【００２１】
本発明化合物は例えば、下記反応式
【００２２】
【化９】
2003082837.tif 000030
【００２３】
［式中、各記号は前記と同意義を有する。］により製造することができる。一般式（ＩＩ）で表される化合物［以下、化合物（ＩＩ）と記載することもある。］のアミノアルコールのアミノ基にＲ３で表される保護基を導入する反応により一般式（ＩＩＩ）で表される化合物［以下、化合物（ＩＩＩ）と記載することもある。］を得ることができる。Ｒ３で表される保護基としてはベンジルオキシカルボニル基（以下、Ｚ基と記載することもある。）、９−フルオレニルメトキシカルボニル基（以下、Ｆｍｏｃ基と記載することもある。）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（以下、Ｂｏｃ基と記載することもある。）などの通常ペプチド合成の分野で用いられるものが挙げられる。例えば、Ｚ基を保護基として用いる場合、化合物（ＩＩ）を通常使用される有機溶媒［例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸エチルなどのような反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合溶媒］に溶解し、適当な塩基の存在下または非存在下でＮ−カルボベンゾキシオキシコハク酸イミドを加えることにより化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。反応温度は特に限定されないが、通常冷却下、室温または加温下であり、好ましくは氷冷下から室温の範囲である。また、Ｆｍｏｃ基を保護基として用いる場合、Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）コハク酸イミドを用いて、Ｚ基の場合と同様の処理を行うことで化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。
【００２４】
一般式（ＩＶ）で表される化合物［以下、化合物（ＩＶ）と記載することもある。］は化合物（ＩＩＩ）の酸化反応を行うことにより得ることができる。酸化方法としては、例えばクロム酸酸化に分類される二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）酸化、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）酸化、ジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ）酸化、コリンズ（Ｃｏｌｌｉｎｓ）酸化、またはジメチルスルホキド（ＤＭＳＯ）酸化に分類されるスワン（Ｓｗｅｒｎ）酸化、ＤＭＳＯ−三酸化硫黄ピリジン錯体による酸化、ＤＭＳＯ−ＤＣＣによる酸化、ＤＭＳＯ−塩化オキサリルによる酸化、または次亜ハロゲン酸による酸化、Ｎ−ハロゲノカルボン酸アミドによる酸化など、自体公知の方法を使用することができるが、とりわけＤＭＳＯ−三酸化硫黄ピリジン錯体による酸化が好ましい。ＤＭＳＯ−三酸化硫黄ピリジン錯体を用いて酸化する反応は、化合物（ＩＩＩ）をＤＭＳＯもしくはＤＭＳＯと通常使用される有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチルなど）の混合溶媒に溶解し、ジイソプロピルエチルアミンやトリエチルアミンなどの塩基の存在下、三酸化硫黄ピリジン錯体を加えることで行うことができる。反応温度は特に限定されないが、通常冷却下、室温または加温下であり、好ましくは氷冷下から室温の範囲である。
【００２５】
一般式（Ｖ）で表される化合物［以下、化合物（Ｖ）と記載することもある。］は化合物（ＩＶ）のアルデヒドをエチレングリコールで環状アセタールを形成することにより、保護したものである。この反応は、化合物（ＩＶ）を通常使用される有機溶媒に溶解し、エチレングリコールを加え、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩の存在下で攪拌して行うことができる。通常使用される有機溶媒としては例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、酢酸エチルなどのような反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合溶媒が挙げらるが、好ましくはトルエンである。エチレングリコールの使用量は化合物（ＩＶ）に対して約１〜約２０倍当量で、好ましくは約３〜約６倍当量である。エチレングリコールの代わりにエタノールを用いて同様の反応を行い、ジエチルアセタールを形成することにより化合物（ＩＶ）のアルデヒドを保護することもできる。また、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩の代わりに通常酸触媒として用いられるｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸などの有機酸や塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸を用いても同様の反応を行うことができる。反応温度は約２０〜約２００℃であるが、好ましくは約５０〜約１５０℃である。
【００２６】
一般式（ＶＩ）で表される化合物［以下、化合物（ＶＩ）と記載することもある。］は化合物（Ｖ）の保護基であるＲ３を、用いた保護基より適宜方法を選択し、アミノ保護基の脱離反応に用いられる慣用的方法によって脱離することができる。例えばＲ３がＺ基の場合は慣用の金属触媒（例えばパラジウム炭素、ラネーニッケルなど）の存在下での接触還元により行われる。反応温度は、好ましくない副反応が起こらない範囲であれば、特に限定されず、通常、冷却下、室温または加温下で反応は行われる。Ｒ３がＦｍｏｃ基の場合は、慣用の塩基性試薬（例えばピペリジン、モルホリン、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、ピペリジンポリマーなど）の存在下、攪拌することによりＲ３を脱離することができる。反応温度は特に限定されないが、通常冷却下、室温または加温下であり、好ましくは氷冷下から室温の範囲である。Ｒ３がＢｏｃ基の場合は、化合物（Ｖ）を通常使用される有機溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸エチルなどのような反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合溶媒）に溶解し、酸の存在下、攪拌することによりＲ３を脱離することができる。酸としては塩酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。また、市販されている塩酸の酢酸エチル溶液もしくはジオキサン溶液などを用いて脱離することもできる。反応温度は特に限定されないが、通常冷却下、室温または加温下であり、好ましくは氷冷下から室温の範囲である。化合物（ＶＩ）は次の反応に影響がなければ単離精製を行わず次の反応に用いてもよい。
【００２７】
一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物［以下、化合物（ＶＩＩＩ）と記載することもある。］は化合物（ＶＩ）と一般式（ＶＩＩ）で表される化合物またはその塩およびそれらの反応性誘導体のアミド化反応を行うことにより得ることができる。このアミド化反応は脱水縮合剤を用いるような通常のペプチド合成の方法などによって行われる。好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。反応性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；例えばジアルキルリン酸、フェニルリン酸、ジフェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲン化リン酸等の置換されたリン酸、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、例えばメタンスルホン酸等のスルホン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、トリクロロ酢酸等の脂肪族カルボン酸または例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のような酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化アミド；または例えばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステル等の活性化エステル、または例えばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル等が挙げられるが、好ましくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。脱水縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩または、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどが好適に使用される。反応に使用される有機溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、酢酸エチルまたはこれらの混合溶媒などが挙げらるが、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。反応温度は、好ましくない副反応が起こらない範囲であれば特に限定されず、通常冷却下、室温または加温下であり、好ましくは氷冷下から室温の範囲である。
【００２８】
一般式（Ｉ）で表される化合物は化合物（ＶＩＩＩ）の脱アセタール反応で得ることができる。この脱アセタール反応は、化合物（ＶＩＩＩ）を通常使用される有機溶媒または有機溶媒と水の混合溶媒に溶解し、酸を加え、攪拌することにより行うことができる。用いられる酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸などの有機酸や塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸が挙げられるが、特に好ましくは塩酸である。好適な塩酸濃度は約１Ｍ〜約６Ｍである。反応温度は特に限定されず、冷却下、室温または加温下で反応は行われる。反応時間は、約１〜約４８時間程度である。このようにして得られるヒドロキシモルホリノン誘導体は公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
【００２９】
上記により製造される化合物としては、例えば（２Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン、（２Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−５−（２−フェニルエチル）−３−モルホリノン、（２Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−５−（２−ナフチルメチル）−３−モルホリノン、（２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン、（２Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−３−モルホリノン、（２Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−５−（２−フェニルエチル）−３−モルホリノン、（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジベンジル−６−ヒドロキシ−３−モルホリノン、（２Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン、（２Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−（（４−メトキシフェニル）メチル）−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン、（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（４−ブトキシフェニル）メチル）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン、（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）メチル）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン、（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（２−フルオロフェニル）メチル）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン、（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（２−クロロフェニル）メチル）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン、（２Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシメチル−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン、（２Ｓ，５Ｓ）−５−（（４−ビフェニル）メチル）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン、（２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−（ベンゾイルアミノ）ブチル）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノンなどが挙げられる。特に好ましくは、（２Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノンである。
【００３０】
本発明化合物には、立体異性体が存在するが、本発明の化合物においては、すべての異性体およびそれらの異性体の混合物をもすべて包含するものである。
本発明化合物は文献未載の新規化合物であり、後記試験例に示すように優れたカルパイン阻害活性を有するため、それらを有効成分として、必要により後記の担体等を組み合わせることにより、カルパイン阻害剤としての医薬として有用である。後述の実施例に開示する化合物の構造式を表１に示す。
【００３１】
【表１−１】
2003082837.tif 000031
【００３２】
【表１−２】
2003082837.tif 000032
【００３３】
本発明化合物を含有する医薬は、哺乳動物（例えばヒト、ラット、マウス、ウサギ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）のカルパインが関与する疾患、例えば虚血性疾患、免疫疾患、アルツハイマー病、骨粗鬆症、脳虚血疾患、白内障、緑内障、網膜（脈絡膜）疾患、光凝固による眼球後眼部合併症（例えば黄斑部浮腫、網膜剥離など）などの予防または治療薬として、あるいは血管新生などの抑制または治療薬として有用である。また、本発明化合物は従来の同種化合物より水溶性に優れているものが多く、従来困難であった水性液剤としての使用が可能となる。さらに、本発明化合物は組織移行性および吸収性に優れ、かつ毒性も非常に低く安全性にも優れている。
【００３４】
本発明化合物を含有する医薬は全身的または局所的に投与される。全身的には経口投与の他、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射など非経口的にも投与される。局所的には、皮膚、粘膜、鼻内、眼内などに投与される。
【００３５】
本発明化合物を含有する医薬の製剤形態としては、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、坐剤などの固形剤、およびシロップ剤、注射剤、点眼剤、点鼻剤などの液剤などが挙げられる。顆粒および錠剤として製造する場合には、例えば賦形剤（乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、結晶セルロースなど）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウムなど）、崩壊剤（デンプン、カルメロースナトリウム、炭酸カルシウムなど）、結合剤（デンプン糊液、ヒドロキシプロピルセルロース液、カルメロース液、アラビアゴム液、ゼラチン液、アルギン酸ナトリウム液など）などを用いることにより任意の剤形を製造することができる。また、顆粒剤および錠剤には、適当なコーティング剤（ゼラチン、白糖、アラビアゴム、カルナバロウなど）、腸溶性コーティング剤（例えば酢酸フタル酸セルロース、メタアクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロースなど）などで剤皮を施してもよい。
【００３６】
カプセル剤として製造する場合には、適当な賦形剤、例えば流動性と滑沢性を向上させるためのステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、軽質無水ケイ酸など、また加圧流動性のための結晶セルロースや乳糖などの他、上記崩壊剤などを適宜添加したものを均等に混和または、粒状、もしくは粒状としたものに適当なコーティング剤で剤皮を施したものを充填するか、適当なカプセル基剤（ゼラチンなど）にグリセリンまたはソルビトールなど加えて塑性を増したカプセル基剤で被包成形することもできる。これらカプセル剤には必要に応じて、着色剤、保存剤［二酸化イオウ、パラベン類（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル）］などを加えることができる。カプセル剤は通常のカプセルの他、腸溶性コーティングカプセル、胃内抵抗性カプセル、放出制御カプセルとすることもできる。腸溶性カプセルとする場合、腸溶性コーティング剤でコーティングした化合物または化合物に上記の適当な賦形剤を添加したものを通常のカプセルに充填または、カプセル自身を腸溶性コーティング剤でコーティング、もしくは腸溶性高分子を基剤として成形することができる。
【００３７】
坐剤として製造する場合には坐剤基剤（例えばカカオ脂、マクロゴールなど）を適宜選択して使用することができる。
【００３８】
シロップ剤として製造する場合、例えば安定剤（エデト酸ナトリウムなど）、懸濁化剤（アラビアゴム、カルメロースなど）、矯味剤（単シロップ、ブドウ糖など）、芳香剤などを適宜選択して使用することができる。
【００３９】
注射剤、点眼剤または点鼻剤として製造する場合、医薬上許容される添加物、例えば等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ホウ砂、ブドウ糖、プロピレングリコールなど）、緩衝剤（リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液、グルタミン酸、イプシロンアミノカプロン酸など）、保存剤（パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂など）、増粘剤（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなど）、安定化剤（亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエンなど）、ｐＨ調整剤（塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸など）などを適宜添加した溶液に溶解または分散することによって製造することができる。
【００４０】
なお、本発明化合物中、医薬品として望まれる適度な水溶性を有する化合物は、水溶性液剤として、特に上記したシロップ剤、注射剤、点眼剤および点鼻剤などの製剤に有利に使用できる。
【００４１】
上記シロップ剤、注射剤、点眼剤および点鼻剤における添加剤の添加量は、添加する添加剤の種類、用途などによって異なるが、添加剤の目的を達成し得る濃度を添加すればよく、等張化剤は、通常、浸透圧が約２２９〜約３４３ｍＯｓｍとなるよう、約０．５〜約５．０ｗ／ｖ％に添加する。また、緩衝剤は約０．０１〜約２．０ｗ／ｖ％程度、増粘剤は約０．０１〜約１．０ｗ／ｖ％程度、安定化剤は約０．００１〜約１．０ｗ／ｖ％程度添加する。ｐＨ調整剤は、適宜添加し、通常ｐＨ約３〜約９、好ましくは約４〜約８に調整される。
【００４２】
本発明化合物の投与量は対象となる疾患、症状、投与対象、投与方法などにより異なるが、例えば内服剤として成人に投与する場合は、１日数回、１回量約１〜約２００ｍｇ、好ましくは約１０〜１００ｍｇである。また、注射剤として成人に投与する場合は、１日１回、約０．１〜約５０ｍｇ、好ましくは約１〜約３０ｍｇである。また、局所的に目に使用する場合には、本発明化合物を通常約０．００１〜約１．０ｗ／ｖ％、好ましくは約０．０１〜約０．５ｗ／ｖ％含有する点眼液を、１回約２０〜約５０μＬ、１日数回点眼するのがよい。
【実施例】
【００４３】
本発明を以下の参考例、実施例、試験例および製剤例に従いさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【００４４】
なお、実施例で述べる化合物の分析値において、融点はＹａｎａｃｏ社製ＭＰ−５００Ｖ型（補正なし）を用いて測定した。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）はＶａｒｉａｎ社製Ｇｅｍｉｎｉ２０００型を用いて測定した。元素分析はＥｌｅｍｅｎｔａｌ社製Ｖａｒｉｏ  ＥＬ型を用いて行った。マトリックス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ＭＳ）はＰｅｒｓｅｐｔｉｖｅ社製Ｖｏｙａｇｅｒ  ＤＥ  ＰＲＯ型を用いて行った。比旋光度（［α］Ｄ）はＨｏｒｉｂａ社製ＳＥＰＡ−２０００型を用いて測定した。
【００４５】
参考例１  ホモ−Ｌ−フェニルアラニノール（参考化合物１）
ホウ素化水素リチウム(3.6 g, 170 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(200 mL)に氷冷下でトリクロロメチルシラン(36 g, 340 mmol)を加え、３０分攪拌した。この溶液に同条件下でホモ−Ｌ−フェニルアラニン(10 g, 56 mmol)をゆっくり加え、１８時間攪拌した。この溶液に水素ガスが発生しなくなるまでメタノールを加えた。減圧濃縮後、５％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して白色固体の参考化合物１(9.2 g, 97%)を得た。
mp 40.3-41.3 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.39 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 2.54-2.75 (m, 3H), 3.17 (dd, 1H, J = 7.7, 4.1 Hz), 3.26 (m, 3H), 3.29 (dd, 1H, J = 10.5, 4.8 Hz), 7.13-7.30 (m, 5H).
【００４６】
参考例２  ３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニノール（参考化合物２）
ホモ−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニンを用いて参考例１と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物２を得た。  
mp 94.1-95.8 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.36 (s, 2H), 2.58 (dd, 1H, J = 13.2, 7.8 Hz), 2.86 (dd, 1H, J = 13.2, 5.4 Hz), 2.97 (m, 1H), 3.20-3.31 (m, 2H), 4.61 (s, 1H), 7.38-7.51 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.82-7.88 (m, 3H).
【００４７】
参考例３  ２−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニノール（参考化合物３）
ホモ−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに２−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニンを用いて参考例１と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物３を得た。
mp 86.5-88.5 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.46 (dd, 1H, J = 13.4, 7.7 Hz), 2.72 (dd, 1H, J = 13.7, 5.9 Hz), 2.84-2.92 (m, 1H), 3.19 (dd, 1H, J = 10.5, 6.3 Hz), 3.30 (dd, 1H, J = 10.2, 4.8 Hz), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.21-7.33 (m, 2H).
【００４８】
参考例４  ２−クロロ−Ｌ−フェニルアラニノール（参考化合物４）
ホモ−Ｌ−フェニルアラニンの代わりに２−クロロ−Ｌ−フェニルアラニンを用いて参考例１と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物４を得た。
mp 130.9-131.8 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.53 (dd, 1H, J = 13.2, 7.8 Hz), 2.83 (dd, 1H, J = 13.4, 5.9 Hz), 2.90-2.98 (m, 1H), 3.22 (dd, 1H, J = 10.5, 6.6 Hz), 3.32 (dd, 1H, J = 10.5, 4.5 Hz), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.34-7.42 (m, 2H).
【００４９】
参考例５  Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリノール（参考化合物５）
ホモ−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＯ−ベンジル−Ｌ−セリンを用いて参考例１と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物５を得た。
mp 62.1-63.3 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.84 (m, 1H), 3.21-3.27 (m, 2H), 3.32-3.39 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.23-7.36 (m, 5H).
【００５０】
参考例６  Ｎε−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジノール（参考化合物６）
ホモ−Ｌ−フェニルアラニンの代わりにＮε−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジンを用いて参考例１と同様の操作を行い、白色固体の参考化合物６を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.10-1.56 (m, 6H), 1.36 (s, 9H), 2.71 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 2.88 (dd, 2H, J = 10.0, 6.1 Hz), 3.19 (dd, 1H, J = 10.6, 6.8 Hz), 3.36 (dd, 2H, J = 10.6, 4.4 Hz), 6.74 (brs, 1H).
【００５１】
参考例７  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニノール（参考化合物７）
Ｌ−フェニルアラニノール(25 g, 170 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(250 mL)に氷冷条件下でＮ−カルボベンゾキシオキシコハク酸イミド(41 g, 170 mmol)とトリエチルアミン(25 g, 250 mmol)を加えた。この溶液を室温で１８時間攪拌した。これを減圧濃縮後、残渣を酢酸エチルで溶解した。この溶液を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサンから結晶化し、無色結晶の参考化合物７(41 g, 87%)を得た。
mp 90.2-91.0 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.58 (dd, 1H, J = 13.8, 9.3 Hz), 2.85 (dd, 1H, J = 13.8, 5.5 Hz), 3.27-3.42 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 4.76 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 4.91-5.00 (m, 2H), 7.12 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.16-7.37 (m, 10H).  Anal. Calcd for C17H19NO3: C, 71.56; H, 6.71; N, 4.91. Found: C, 71.45; H, 6.72; N, 4.68.
【００５２】
参考例８  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−ホモ−Ｌ−フェニルアラニノール（参考化合物８）
Ｌ−フェニルアラニノールの代わりに参考化合物１を用いて参考例７と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物８を得た。
mp 120.1-121.2 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.59 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.46-2.68 (m, 2H), 3.23-3.45 (m, 3H), 4.65 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 5.03 (s, 2H), 7.09-7.44 (m, 11H).  Anal. Calcd for C18H21NO3: C, 72.22; H, 7.07; N, 4.68. Found: C, 72.51; H, 7.20; N, 4.86.
【００５３】
参考例９  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニノール（参考化合物９）
Ｌ−フェニルアラニノールの代わりに参考化合物２を用いて参考例７と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物９を得た。
mp 74.9-76.7 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.75 (dd, 1H, J = 14.1, 9.0 Hz), 3.04 (dd, 1H, J = 13.7, 5.0 Hz), 3.36-3.47 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 4.82 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 4.92 (dd, 2H, J = 18.5, 13.1 Hz), 7.18-7.25 (m, 6H), 7.39-7.51 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.81-7.89 (m, 3H).  Anal. Calcd for C21H21NO3: C, 75.20; H, 6.31; N, 4.18. Found: C, 74.84; H, 6.34; N, 3.99.
【００５４】
参考例１０  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニノール（参考化合物１０）
Ｌ−フェニルアラニノールの代わりにＤ−フェニルアラニノールを用いて参考例７と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物１０を得た。
mp 75.8-76.2 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.58 (dd, 1H, J = 13.6, 9.0 Hz), 2.85 (dd, 1H, J = 13.6, 5.3 Hz), 3.27-3.42 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 4.75 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 4.91-5.00 (m, 2H), 7.11 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.16-7.37 (m, 10H).  Anal. Calcd for C17H19NO3: C, 71.56; H, 6.71; N, 4.91. Found: C, 71.38; H, 6.63; N, 5.00.
【００５５】
参考例１１  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−チロシンメチルエステル（参考化合物１１）
Ｌ−フェニルアラニノールの代わりにＬ−チロシンメチルエステルを用いて参考例７と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物１１を得た。
mp 85.9-86.4 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.76 (dd, 1H, J = 13.7, 10.1 Hz), 2.92 (dd, 1H, J = 13.8, 5.1 Hz), 3.61 (s, 3H), 4.19 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.67 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.03 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.26-7.40 (m, 5H), 7.76 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 9.24 (s, 1H).  Anal. Calcd for C18H19O5: C, 65.64; H, 5.81; N, 4.25. Found: C, 65.31; H, 5.79; N, 4.15.
【００５６】
参考例１２  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンメチルエステル（参考化合物１２）
参考化合物１１(1.5 g, 4.6 mmol)のアセトン溶液(20 mL)に、無水炭酸カリウム(1.3 g, 9.1 mmol)とジメチル硫酸(0.60 g, 4.6 mmol)を加え、この溶液を４時間還流した。室温に戻した後、そこへ水(1.0 mL)を加え、残留したジメチル硫酸を分解するために２時間攪拌した。無機物をろ去した後、アセトンを減圧留去した。残渣をジクロロメタンに溶解後、この溶液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮して白色固体の参考化合物１２(1.4g, 90%)を得た。
mp 83.9-87.9 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.80 (dd, 1H, J = 13.5, 10.5 Hz), 2.97 (dd, 1H, J = 13.4, 5.0 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 4.22 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.84 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.16 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.26-7.38 (m, 5H), 7.78 (d, 1H, J = 8.1 Hz).
【００５７】
参考例１３  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｏ−ブチル−Ｌ−チロシンメチルエステル（参考化合物１３）
参考化合物１１(18 g, 55 mmol)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液(70 mL)に無水炭酸カリウム(15 g, 110 mmol)と臭化ｎ−ブチル(11 g, 82 mmol)を加えた。この溶液を室温で１８時間攪拌した。無機物をろ去した後、ろ液を減圧濃縮した。この残渣を酢酸エチルで溶解し、この溶液を１Ｍ塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して無色オイル状の参考化合物１３(20 g, 95%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.93 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.37-1.49 (m, 2H), 1.63-1.72 (m, 2H), 2.79 (dd, 1H, J = 13.5, 10.2 Hz), 2.97 (dd, 1H, J = 13.7, 5.0 Hz), 3.57-3.62 (m, 3H), 3.92 (t, 2H, J= 6.5 Hz), 4.21 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 6.81-6.84 (m, 2H), 7.12-7.15 (m, 2H), 7.26-7.38 (m, 5H), 7.78 (d, 1H, J = 8.1 Hz).
【００５８】
参考例１４  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｏ−シクロヘキシルメチル−Ｌ−チロシンメチルエステル（参考化合物１４）
臭化ｎ−ブチルの代わりに臭化メチルシクロヘキサンを用いて参考例１３と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物１４を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.96-1.81 (m, 11H), 2.77 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 3H), 3.73 (d, 2H, J = 5.7 Hz), 4.19 (m, 1H), 4.97-4.98 (m, 2H), 6.65-6.83 (m, 2H), 7.01-7.14 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 5H), 7.74-7.79 (m, 1H).
【００５９】
参考例１５  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−チロシノール（参考化合物１５）
参考化合物１１(18 g, 55 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(100 mL)に無水塩化リチウム(7.0 g, 160 mmol)とホウ素化水素ナトリウム(6.2 g, 160 mmol)を加えた。さらに、エタノール(200 mL)を加えた後、この溶液を１８時間攪拌した。反応液に１０％クエン酸を加えることによりｐＨ４に調整し、テトラヒドロフランを減圧留去した。生成物をジクロロメタンで抽出し、この溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサンで結晶化し、無色結晶の参考化合物１５(16 g, 91%)を得た。
mp 66.9-68.2 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.46 (m, 1H), 2.72 (dd, 1H, J = 14.0, 5.0 Hz), 3.34 (m, 1H), 3.51-3.61 (m, 2H), 4.69 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 4.96 (dd, 2H, J = 17.4, 12.6 Hz), 6.63-6.67 (m, 2H), 6.97-7.04 (m, 3H), 7.25-7.37 (m, 5H), 9.13 (s, 1H).  Anal. Calcd for C17H19NO4: C, 67.76; H, 6.36; N, 4.65. Found: C, 67.09; H, 6.32; N, 4.54.
【００６０】
参考例１６  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシノール（参考化合物１６）
参考化合物１１の代わりに参考化合物１２を用いて参考例１５と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物１６を得た。
mp 81.7-83.6 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.51 (m, 1H), 2.78 (dd, 1H, J = 14.0, 5.3 Hz), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.72 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 4.96 (dd, 2H, J = 15.6, 12.9 Hz), 6.80-6.85 (m, 2H), 7.05-7.13 (m, 3H), 7.25-7.36 (m, 5H).  Anal. Calcd for C18H21NO4: C, 68.55; H, 6.71; N, 4.44. Found: C, 68.41; H, 6.63; N, 4.37.
【００６１】
参考例１７  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｏ−ブチル−Ｌ−チロシノール（参考化合物１７）
参考化合物１１の代わりに参考化合物１３を用いて参考例１５と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物１７を得た。
mp 64.7-65.3 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.93 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.37-1.49 (m, 2H), 1.63-1.73 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.77 (dd, 1H, J = 13.5, 5.1 Hz), 3.26-3.41 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.92 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 4.72 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 4.96 (dd, 2H, J = 16.8, 12.6 Hz), 6.78-6.83 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.24-7.37 (m, 5H).
【００６２】
参考例１８  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｏ−シクロヘキシルメチル−Ｌ−チロシノール（参考化合物１８）
参考化合物１１の代わりに参考化合物１４を用いて参考例１５と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物１８を得た。
mp 56.0-57.2 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.97-1.82 (m, 11H), 2.49 (m, 1H), 2.77 (dd, 1H, J = 14.0, 5.0 Hz), 3.25-3.40 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.72 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 4.73 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 4.90-5.00 (m, 2H), 6.79-6.81 (m, 2H), 7.01-7.10 (m, 3H), 7.24-7.36 (m, 5H).
【００６３】
参考例１９  Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−２−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニノール（参考化合物１９）
参考化合物３(3.0 g, 18 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(30 mL)にＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）コハク酸イミド（Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ）(6.0 g, 17 mmol)とトリエチルアミン(2.7 g, 27 mmol)を加えた。この溶液を室温で１８時間攪拌した。これを減圧濃縮した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、この溶液を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣を水およびメタノール溶液で洗浄し、無色結晶の参考化合物１９(6.9 g, 49%)を得た。
【００６４】
参考例２０  Ｎ−(９−フルオレニルメトキシカルボニル）−２−クロロ−Ｌ−フェニルアラニノール（参考化合物２０）
参考化合物３の代わりに参考化合物４を用いて参考例１９と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物２０を得た。
mp 158.1-159.8 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.66 (dd, 1H, J = 13.8, 9.9 Hz), 3.07 (m, 1H), 3.32-3.47 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 4.08-4.23 (m, 3H), 4.86 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.17-7.44 (m, 9H), 7.64 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 7.88 (d, 2H, J = 7.5 Hz).
【００６５】
参考例２１  Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリノール（参考化合物２１）
参考化合物３の代わりに参考化合物５を用いて参考例１９と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物２１を得た。
mp 178.1-184.8 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：3.41-3.52 (m, 4H), 3.69 (m, 1H), 4.20-4.35 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 4.70 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.27-7.45 (m, 9H), 7.73 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.89 (d, 2H, J = 7.5 Hz).
【００６６】
参考例２２  Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−ビフェニルアラニノール（参考化合物２２）
Ｆｍｏｃ−Ｌ−ビフェニルアラニン(9.0 g, 19 mmol)のジメトキシエタン(50 mL)にＮ−メチルモルホリン(2.0 g, 19 mmol)とイソブチルクロロホーメイト(2.4 g, 19 mmol)を氷冷下で加えた。この溶液を１時間攪拌した後、反応液をろ過して、ろ液を冷却した。この溶液にホウ素化水素ナトリウム(1.1 g, 29 mmol)の水溶液(5.0 mL)を加え、さらに水(150 mL)を加えた。沈殿物をろ取し、メタノールで洗浄して無色結晶の参考化合物２２(8.7 g, 99%)を得た。
mp 170.5-171.1 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.65 (dd, 1H, J = 13.7, 9.2 Hz), 2.91 (dd, 1H, J = 13.8, 4.8 Hz), 3.32-3.46 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 4.12-4.26 (m, 3H), 4.81 (m, 1H), 7.20-7.46 (m, 10H), 7.52-7.68 (m, 6H), 7.88 (d, 2H, J = 7.8 Hz).
【００６７】
参考例２３  Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｎε−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジノール（参考化合物２３）
Ｌ−フェニルアラニノールの代わりに参考化合物６を用いて参考例７と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物２３を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.24-1.54 (m, 6H), 1.37 (s, 9H), 2.88 (dd, 2H, J = 12.7, 6.6 Hz), 3.19-3.39 (m, 3H), 4.59 (t, 1H, J= 5.7 Hz), 5.01 (s, 2H), 6.74 (m, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.33-7.37 (m, 5H).
【００６８】
参考例２４  Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｎε−ベンゾイル−Ｌ−リジノール（参考化合物２４）
参考化合物２３(6.3 g, 17 mmol)に２０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液(5.0 mL)を氷冷下で加えた。この溶液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去しクロロホルムを加え、これを再度、減圧留去した。残渣を酢酸エチル(100 mL)で懸濁とし、塩化ベンゾイル(2.4 g, 17 mmol)とトリエチルアミン(5.2 g, 51 mmol)を加えた。この溶液を室温で３時間攪拌し、１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー［カラム；ＵｌｔｒａＰａｃｋ  シリカゲル  ３００ｍｍ×３７ｍｍ（山善株式会社製），溶離液；酢酸エチル：ヘキサン＝２：１］により精製し、無色結晶の参考化合物２４(1.1 g, 18%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.24-1.59 (m, 6H), 3.22-3.43 (m, 5H), 4.60 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 5.00 (s, 2H), 6.95 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 7.29-7.53 (m, 8H), 7.81-7.84 (m, 2H), 8.42 (m, 1H).
【００６９】
参考例２５  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニナール（参考化合物２５）
参考化合物７(40 g, 140 mmol)をジメチルスルホキシド(160 mL)とジクロロメタン(80 mL)に溶解し、氷冷した。これにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(54 g, 420 mmol)と三酸化硫黄ピリジン錯体(67 g, 420 mmol)のジメチルスルホキシド懸濁液(80 mL)を加えた。この溶液を氷冷条件下で３０分間攪拌した。この反応液を酢酸エチルで希釈し、この溶液を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル混液から結晶化し、無色結晶の参考化合物２５(30 g, 76%)を得た。
mp 66.2-66.9 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.72 (dd, 1H, J = 14.1, 10.4 Hz), 3.15 (dd, 1H, J = 14.1, 4.2 Hz), 4.2 (m, 1H), 4.96-5.05 (m, 2H), 7.19-7.39 (m, 10H), 7.76 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 9.57 (s, 1H).  Anal. Calcd for C17H17NO3: C, 72.07; H, 6.05; N, 4.94. Found: C, 71.69; H, 6.30; N, 4.76.
【００７０】
参考例２６  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−ホモ−Ｌ−フェニルアラニナール（参考化合物２６）
参考化合物７の代わりに参考化合物８を用いて参考例２５と同様の操作を行い、微黄色オイル状の参考化合物２６を得た。  
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.75 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 2.55-2.73 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 7.17-7.45 (m, 10H), 7.85 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 9.49 (s, 1H).
【００７１】
参考例２７  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニナール（参考化合物２７）
参考化合物７の代わりに参考化合物９を用いて参考例２５と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物２７を得た。
mp 65.0-66.9 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.82 (m, 1H), 3.02 (dd, 1H, J = 13.7, 5.3 Hz), 3.74 (m, 1H), 4.88-4.99 (m, 2H), 7.14-7.52 (m, 8H), 7.72 (s, 1H), 7.80-7.89 (m, 4H), 9.63 (s, 1H).
【００７２】
参考例２８  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニナール（参考化合物２８）
参考化合物７の代わりに参考化合物１０を用いて参考例２５と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物２８を得た。
mp 66.2-66.9 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.72 (dd, H, J = 14.0, 10.4 Hz), 3.15 (dd, H, J = 14.0, 4.7 Hz), 4.20 (m, 1H), 4.96-5.05 (m, 2H), 7.19-7.39 (m, 10H), 7.75 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 9.57 (s, 1H).  Anal. Calcd for C17H17NO3: C, 72.07; H, 6.05; N, 4.94. Found: C, 72.09; H, 6.01; N, 5.05.
【００７３】
参考例２９  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−チロシナール（参考化合物２９）
参考化合物７の代わりに参考化合物１５を用いて参考例２５と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物２９を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.59 (m, 1H), 3.03 (dd, 1H, J = 14.0, 4.1 Hz), 4.14 (m, 1H), 4.94-5.12 (m, 2H), 6.67-6.75 (m, 2H), 7.02-7.04 (m, 2H), 7.31-7.40 (m, 5H), 7.70 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 9.24 (s, 1H), 9.56 (m, 1H).
【００７４】
参考例３０  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシナール（参考化合物３０）
参考化合物７の代わりに参考化合物１６を用いて参考例２５と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物３０を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.66 (dd, 1H, J= 14.1, 10.2 Hz), 3.07 (dd, 1H, J = 14.1, 4.5 Hz), 3.72 (s, 3H), 4.15 (m, 1H), 4.92-5.05 (m, 2H), 6.81-6.86 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 2H), 7.23-7.39 (m, 6H), 9.56 (s, 1H).
【００７５】
参考例３１  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｏ−ブチル−Ｌ−チロシナール（参考化合物３１）
参考化合物７の代わりに参考化合物１７を用いて参考例２５と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物３１を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.93 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.37-1.49 (m, 2H), 1.63-1.72 (m, 2H), 2.65 (dd, 1H, J = 14.0, 10.1 Hz), 3.07 (dd, 1H, J = 14.3, 4.7 Hz), 3.92 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 4.15 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 6.80-6.85 (m, 2H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.27-7.39 (m, 5H), 7.71 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 9.56 (s, 1H).
【００７６】
参考例３２  Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｏ−シクロヘキシルメチル−Ｌ−チロシナール（参考化合物３２）
参考化合物７の代わりに参考化合物１８を用いて参考例２５と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物３２を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.97-1.31 (m, 5H), 1.64-1.82 (m, 6H), 2.65 (dd, 1H, J = 14.0, 10.1 Hz), 3.06 (dd, 1H, J = 14.1, 4.5 Hz), 3.73 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 4.15 (m, 1H), 4.96-5.01 (m, 2H), 6.79-6.83 (m, 2H), 7.10-7.14 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 5H), 7.69-7.77 (m, 1H), 9.56 (s, 1H).
【００７７】
参考例３３  Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−２−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニナール（参考化合物３３）
参考化合物７の代わりに参考化合物１９を用いて参考例２５と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物３３を得た。
mp 64.0-64.6 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.78 (dd, 1H, J = 14.1, 10.5 Hz), 3.20 (dd, 1H, J = 14.1, 4.2 Hz), 4.08-4.38 (m, 4H), 7.06-7.45 (m, 9H), 7.63-7.67 (m, 2H), 7.87-7.91 (m, 2H), 9.53 (s, 1H).
【００７８】
参考例３４  Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−２−クロロ−Ｌ−フェニルアラニナール（参考化合物３４）
参考化合物７の代わりに参考化合物２０を用いて参考例２５と同様の操作を行い、無色結晶３４の参考化合物を得た。
mp 87.1-88.2 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.82 (dd, 1H, J = 14.0, 11.0 Hz), 3.21 (m, 1H), 4.09-4.40 (m, 4H), 7.09-7.45 (m, 9H), 7.63-7.67 (m, 2H), 7.88-7.91 (m, 2H), 9.54 (s, 1H).
【００７９】
参考例３５  Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリナール（参考化合物３５）
参考化合物７の代わりに参考化合物２１を用いて参考例２５と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物３５を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：3.50 (m, 1H), 3.74-3.75 (m, 2H), 4.22-4.35 (m, 3H), 4.50 (dd, 2H, J = 15.6, 12.3 Hz), 7.29-7.45 (m, 10H), 7.70-7.76 (m, 2H), 7.89-7.95 (m, 2H), 9.52 (s, 1H).
【００８０】
参考例３６  Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）−Ｌ−ビフェニルアラニナール（参考化合物３６）
参考化合物７の代わりに参考化合物２２を用いて参考例２５と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物３６を得た。
mp 68.5-69.1 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.76 (dd, 1H, J = 14.7, 9.3 Hz), 3.19 (dd, 1H, J = 14.3, 3.8 Hz), 4.08-4.39 (m, 4H), 7.28-7.49 (m, 10H), 7.53-7.69 (m, 6H), 7.83-7.91 (m, 2H), 9.57 (s, 1H).
【００８１】
参考例３７  Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｎε−ベンゾイル−Ｌ−リジナール（参考化合物３７）
参考化合物７の代わりに参考化合物２４を用いて参考例２５と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物３７を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.30-1.59 (m, 5H), 1.71-1.83 (m, 1H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.89-3.96 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 7.30-7.37 (m, 5H), 7.42-7.54 (m, 3H), 7.72 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.82-7.85 (m, 2H), 8.44 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 9.48 (d, 1H, J = 0.6 Hz).
【００８２】
参考例３８  Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−フェニルエチル）（ベンジルオキシ）ホルムアミド（参考化合物３８）
参考化合物２５(29 g, 100 mmol)のトルエン溶液(500 mL)にエチレングリコール(31 g, 510 mmol)とｐ−トルエンスルホン酸ピリジン塩(5.1 g, 20 mmol)を加えた。この溶液を８０℃で１８時間攪拌した。反応終了後、この溶液を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル混液から結晶化し、無色結晶の参考化合物３８(33 g, 75%)を得た。
mp 88.2-92.2 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.62 (dd, 1H, J = 14.0, 11.0 Hz), 2.84 (dd, 1H, J = 14.0, 3.8 Hz), 3.78-3.96 (m, 5H), 4.82 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 4.90 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 4.96 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 7.19-7.35 (m, 11H).  Anal. Calcd for C19H21NO4: C, 69.71; H, 6.47; N, 4.28. Found: C, 69.68; H, 6.49; N, 3.99.
【００８３】
参考例３９  Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−３−フェニルプロピル）（ベンジルオキシ)ホルムアミド（参考化合物３９）
参考化合物２５の代わりに参考化合物２６を用いて参考例３８と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物３９を得た。
mp 111.3-112.4 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.59-1.78 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.75-3.87 (m, 4H), 4.74 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 5.05 (s, 2H), 7.15-7.38 (m, 11H).  Anal. Calcd for C20H23NO4: C, 70.36; H, 6.79; N, 4.10. Found: C, 70.55; H, 6.78; N, 3.96.
【００８４】
参考例４０  Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−（２−ナフチル）エチル)（ベンジルオキシ）ホルムアミド（参考化合物４０）
参考化合物２５の代わりに参考化合物２７を用いて参考例３８と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物４０を得た。
mp 128.0-128.6 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.79 (dd, 1H, J = 13.8, 10.8 Hz), 3.02 (dd, 1H, J = 14.0, 3.8 Hz), 3.83-4.04 (m, 5H), 4.82-4.94 (m, 3H), 7.09-7.22 (m, 5H), 7.38-7.51 (m, 4H), 7.73 (s, 1H), 7.80-7.90 (m, 3H). 
【００８５】
参考例４１  Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−フェニルエチル）（ベンジルオキシ）ホルムアミド（参考化合物４１）
参考化合物２５の代わりに参考化合物２８を用いて参考例３８と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物４１を得た。
mp 120.9-122.0 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.62 (dd, 1H, J = 14.1, 10.8 Hz), 2.84 (dd, 1H, J = 14.1, 4.1 Hz), 3.78-3.96 (m, 5H), 4.82 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 4.90 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 4.96 (d, 1H, J = 12.9 Hz), 7.19-7.34 (m, 11H).  Anal. Calcd for C19H21NO4: C, 69.71; H, 6.47; N, 4.28. Found: C, 69.68; H, 6.49; N, 4.32.
【００８６】
参考例４２  Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）（ベンジルオキシ）ホルムアミド（参考化合物４２）
参考化合物２５の代わりに参考化合物２９を用いて参考例３８と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物４２を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.52 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.79 (d, 4H, J = 3.3 Hz), 4.89-5.01 (m, 2H), 6.64-6.67 (m, 2H), 7.00-7.02 (m, 2H), 7.19-7.35 (m, 6H), 9.16 (s, 1H).
【００８７】
参考例４３  Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）（ベンジルオキシ）ホルムアミド（参考化合物４３）
参考化合物２５の代わりに参考化合物３０を用いて参考例３８と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物４３を得た。
mp 55.8-58.6 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.55 (m, 1H), 2.77 (dd, 1H, J = 13.7, 3.8 Hz), 3.72 (s, 3H), 3.76-3.95 (m, 5H), 4.80 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 4.94 (dd, 2H, J = 19.4, 12.8 Hz), 6.79-6.83 (m, 2H), 7.12-7.14 (m, 2H), 7.19-7.35 (m, 6H).  Anal. Calcd for C20H23NO5: C, 67.21; H, 6.49; N, 3.92. Found: C, 66.85; H, 6.45; N, 3.86.
【００８８】
参考例４４  Ｎ−（（１Ｓ）−２−（４−ブトキシフェニル）−１−（２，５−ジオキソラニル）エチル）（ベンジルオキシ）ホルムアミド（参考化合物４４）
参考化合物２５の代わりに参考化合物３１を用いて参考例３８と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物４４を得た。
mp 64.5-66.0 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.93 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.37-1.50 (m, 2H), 1.63-1.73 (m, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.77 (dd, 1H, J = 14.1, 3.6 Hz), 3.72-3.95 (m, 7H), 4.79 (m, 1H), 4.94 (dd, 1H, J = 21.8, 13.1 Hz), 6.80 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.11 (d, 2H, J= 8.4 Hz), 7.18-7.35 (m, 6H).
【００８９】
参考例４５  Ｎ−（（１Ｓ）−２−（４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−１−（２，５−ジオキソラニル）エチル）（ベンジルオキシ）ホルムアミド（参考化合物４５）
参考化合物２５の代わりに参考化合物３２を用いて参考例３８と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物４５を得た。
mp 61.3-62.4 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.98-1.32 (m, 5H), 1.64-1.82 (m, 6H), 2.55 (m, 1H), 2.76 (dd, 1H, J = 13.8, 3.9 Hz), 3.71-3.77 (m, 3H), 3.79-3.95 (m, 4H), 4.80 (d, 1H, J= 3.9 Hz), 4.88-4.99 (m, 2H), 6.78-6.81 (m, 2H), 7.09-7.12 (m, 2H), 7.18-7.35 (m, 6H).
【００９０】
参考例４６  Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）（９−フルオレニルメトキシカルボニル）ホルムアミド（参考化合物４６）
参考化合物２５の代わりに参考化合物３３を用いて参考例３８と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物４６を得た。
mp 67.8-71.7 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.65 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H, J = 13.8, 3.0 Hz), 3.82-4.00 (m, 5H), 4.08-4.19 (m, 3H), 4.86 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.01-7.45 (m, 9H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.87-7.89 (m, 2H).
【００９１】
参考例４７  Ｎ−（（１Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−１−（２，５−ジオキソラニル）エチル）（９−フルオレニルメトキシカルボニル）ホルムアミド（参考化合物４７）
参考化合物２５の代わりに参考化合物３４を用いて参考例３８と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物４７を得た。
mp 65.6-66.1 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：3.07 (dd, 1H, J = 13.8, 3.3 Hz), 3.84-3.98 (m, 5H), 4.07-4.14 (m, 3H), 4.87 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.14-7.46 (m, 9H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.87-7.89 (m, 2H).  
【００９２】
参考例４８  Ｎ−(（１Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−（２，５−ジオキソラニル）エチル）（９−フルオレニルメトキシカルボニル）ホルムアミド（参考化合物４８）
参考化合物２５の代わりに参考化合物３５を用いて参考例３８と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物４８を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：3.44-3.58 (m, 2H), 3.79-4.05 (m, 5H), 3.99-4.32 (m, 3H), 4.48-4.51 (m, 2H), 7.15-7.44 (m, 10H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.89 (d, 2H, J = 7.5 Hz).
【００９３】
参考例４９  Ｎ−（（１Ｓ）−２−（４−ビフェニル）−１−（２，５−ジオキソラニル）エチル）（９−フルオレニルメトキシカルボニル）ホルムアミド（参考化合物４９）
参考化合物２５の代わりに参考化合物３６を用いて参考例３８と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物４９を得た。
mp 101.5-103.3 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：3.44-3.58 (m, 2H), 3.79-3.92 (m, 5H), 4.19-4.32 (m, 3H), 4.48-4.51 (m, 2H), 7.15-7.44 (m, 10H), 7.69-7.75 (m, 2H), 7.89 (d, 2H, J = 7.5 Hz).
【００９４】
参考例５０  Ｎ−（（１Ｓ）−５−（ベンゾイルアミノ）−１−（２，５−ジオキソラニル）ペンチル）（ベンジルオキシ）ホルムアミド（参考化合物５０） 
参考化合物２５の代わりに参考化合物３７を用いて参考例３８と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物５０を得た。
mp 103.7-104.2 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.21-1.60 (m, 6H), 3.20-3.26 (m, 2H), 3.51-3.61 (m, 1H), 3.75-3.90 (m, 4H), 4.72 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 5.01 (m, 2H), 7.12 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.30-7.38 (m, 5H), 7.41-7.54 (m, 3H), 7.80-7.83 (m, 2H), 8.43 (t, 1H, J = 6.3 Hz).
【００９５】
参考例５１  （１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−フェニルエチルアミン（参考化合物５１）
参考化合物３８を酢酸エチル(250 mL)に溶解し、パラジウム炭素(Pd; 10%)(15 g)の存在下、常圧で接触還元を行った。１８時間攪拌後、パラジウム炭素をろ去した後、ろ液を濃縮し、無色オイルの参考化合物５１(19 g, 95%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.21 (s, 2H), 2.44 (dd, 1H, J = 13.3, 9.3 Hz), 2.79 (dd, 1H, J = 13.3, 4.4 Hz), 2.88 (m, 1H), 3.80-3.97 (m, 4H), 4.61 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.15-7.31 (m, 5H).
【００９６】
参考例５２  （１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−３−フェニルプロピルアミン（参考化合物５２）
参考化合物３８の代わりに参考化合物３９を用いて参考例５１と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物５２を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.32 (s, 2H), 1.45 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 2.54-2.56 (m, 2H), 2.79 (m, 1H), 3.75-3.90 (m, 4H), 4.58 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.13-7.30 (m, 5H).
【００９７】
参考例５３  （１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−（２−ナフチル）エチルアミン（参考化合物５３）
参考化合物３８の代わりに参考化合物４０を用いて参考例５１と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物５３を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.57 (s, 2H), 2.63 (dd, 1H, J = 13.1, 8.9 Hz), 2.94-3.05 (m, 2H), 3.79-4.02 (m, 4H), 4.68 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.41-7.51 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.82-7.88 (m, 3H).
【００９８】
参考例５４  （１Ｒ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−フェニルエチルアミン（参考化合物５４）
参考化合物３８の代わりに参考化合物４１を用いて参考例５１と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物５４を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.25 (s, 2H), 2.44 (dd, 1H, J = 13.2, 9.3 Hz), 2.79 (dd, 1H, J = 13.4, 4.4 Hz), 2.88 (m, 1H), 3.79-3.97 (m, 4H), 4.61 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.15-7.31 (m, 5H).
【００９９】
参考例５５  （１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン（参考化合物５５）
参考化合物３８の代わりに参考化合物４２を用いて参考例５１と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物５５を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.34 (dd, 1H, J= 13.5, 9.0 Hz), 2.67 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.78-3.95 (m, 4H), 4.58 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 6.65-6.69 (m, 2H), 6.98-7.03 (m, 2H).
【０１００】
参考例５６  （１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミン（参考化合物５６）
参考化合物３８の代わりに参考化合物４３を用いて参考例５１と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物５６を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.39 (dd, 1H, J= 13.5, 9.0 Hz), 2.72 (dd, 1H, J = 13.5, 4.5 Hz), 2.83 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.76-3.98 (m, 4H), 4.59 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 6.81-6.86 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 2H).
【０１０１】
参考例５７  （１Ｓ）−２−（４−ブトキシフェニル）−１−（２，５−ジオキソラニル）エチルアミン（参考化合物５７）
参考化合物３８の代わりに参考化合物４４を用いて参考例５１と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物５７を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.96 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.40-1.52 (m, 2H), 1.66-1.75 (m, 2H), 2.43 (dd, 1H, J = 9.2, 13.7 Hz), 2.75 (dd, 1H, J = 13.5, 4.5 Hz), 2.87 (m, 1H), 3.79-3.86 (m, 2H), 3.89-4.02 (m, 4H), 4.63 (m, 1H), 6.84-6.87 (m, 2H), 7.13-7.16 (m, 2H).
【０１０２】
参考例５８  （１Ｓ）−２−（４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−１−（２，５−ジオキソラニル）エチルアミン（参考化合物５８）
参考化合物３８の代わりに参考化合物４５を用いて参考例５１と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物５８を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.96-1.31 (m, 6H), 1.63-1.81 (m, 5H), 2.37 (dd, 1H, J = 13.2, 9.0 Hz), 2.70 (dd, 1H, J = 13.5, 4.5 Hz), 2.81 (m, 1H), 3.71-3.73 (m, 2H), 3.75-3.98 (m, 4H), 4.58-4.59 (m, 1H), 6.80-6.83 (m, 2H), 7.09-7.12 (m, 2H).
【０１０３】
参考例５９  （１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−（２−フルオロフェニル）エチルアミン（参考化合物５９）
参考化合物４６(0.80 g, 1.8 mmol)をピペリジン(5.0 mL)に溶解し、これを室温で１８時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（カラム：シリカゲル６０Ｎ（４０−５０ｍｅｓｈ）、溶離液：ジクロロメタン／メタノール／水（９：１：０．１））により精製し、無色オイル状の参考化合物５９(0.20 g, 51%)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.28 (s, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 3.80-3.96 (m, 5H), 4.65 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.99-7.15 (m, 4H).
【０１０４】
参考例６０  （１Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−１−（２，５−ジオキソラニル）エチルアミン（参考化合物６０）
参考化合物４６の代わりに参考化合物４７を用いて参考例５９と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物６０を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.34 (brs, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.75-3.97 (m, 5H), 4.69 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.19-7.42 (m, 4H).
【０１０５】
参考例６１  （１Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−（２，５−ジオキソラニル）エチルアミン（参考化合物６１）
参考化合物４６の代わりに参考化合物４８を用いて参考例５９と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物６１を得た。
【０１０６】
参考例６２  （１Ｓ）−２−（４−ビフェニル）−１−（２，５−ジオキソラニル）エチルアミン（参考化合物６２）
参考化合物４６の代わりに参考化合物４９を用いて参考例５９と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物６２を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.37 (s, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.83 (dd, 1H, J = 13.2, 4.2 Hz), 2.92 (m, 1H), 3.78-4.00 (m, 4H), 4.65 (m, 1H), 7.31-7.66 (m, 9H).
【０１０７】
参考例６３  （１Ｓ）−５−（ベンゾイルアミノ）−１−（２，５−ジオキソラニル）ペンチルアミン（参考化合物６３）
参考化合物３８の代わりに参考化合物５０を用いて参考例５１と同様の操作を行い、無色オイル状の参考化合物６３を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：1.13-1.57 (m, 6H), 2.54-2.60 (m, 1H), 3.22-3.28 (m, 2H), 3.76-3.90 (m, 4H), 4.55 (d, 1H, J= 4.3 Hz), 7.43-7.54 (m, 3H), 7.83 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 8.43 (t, 1H, J = 5.0 Hz).
【０１０８】
参考例６４  （２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−フェニルエチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタナミド（参考化合物６４）
参考化合物５１(15 g, 78 mmol)、Ｌ−ロイシン酸(10 g, 78 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(12 g, 85 mmol)およびトリエチルアミン(8.6 g, 85 mmol)をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(120 mL)に溶解した。これに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩(16 g, 85 mmol)のジクロロメタン懸濁液(40 mL)を氷冷条件下で加えた。この溶液を室温で１８時間攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、この溶液を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化し、無色結晶の参考化合物６４(18 g, 75%)を得た。
mp 104.4-106.5 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.78 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.05-1.20 (m, 2H), 1.59 (m, 1H), 2.69 (dd, 1H, J = 14.1, 10.2 Hz), 2.86 (dd, 1H, J = 14.1, 4.5 Hz), 3.74-3.97 (m, 5H), 4.16 (m, 1H), 4.83 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 5.40 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.13-7.27 (m, 5H), 7.34 (d, 1H, J = 9.6 Hz).  Anal. Calcd for C17H25NO4: C, 66.43; H, 8.20; N, 4.56. Found: C, 66.60; H, 8.30; N, 4.27.
【０１０９】
参考例６５  （２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−３−フェニルプロピル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタナミド（参考化合物６５）
参考化合物５１の代わりに参考化合物５２を用いて参考例６４と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物６５を得た。
mp 86.5-87.8 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.89 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.36-1.53 (m, 2H), 1.64-1.84 (m, 3H), 2.46 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 3.75-3.97 (m, 6H), 4.80 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 5.47 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 7.14-7.19 (m, 3H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.41 (d, 1H, J = 9.3 Hz).  
【０１１０】
参考例６６  Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−（２−ナフチル）エチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタナミド（参考化合物６６）
参考化合物５１の代わりに参考化合物５３を用いて参考例６４と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物６６を得た。
mp 141.6-142.7 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.61-0.65 (m, 6H), 0.94-1.01 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 2.85 (dd, 1H, J = 13.7, 10.4 Hz), 3.05 (dd, 1H, J = 14.0, 4.4 Hz), 3.72 (m, 1H), 3.81-3.99 (m, 4H), 4.27 (m, 1H), 4.90 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 5.41 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.36-7.48 (m, 4H), 7.67 (s, 1H), 7.77-7.86 (m, 3H).  Anal. Calcd for C21H27NO4: C, 70.56; H, 7.61; N, 3.92. Found: C, 70.21; H, 7.64; N, 3.80.
【０１１１】
参考例６７  （２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−フェニルエチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタナミド（参考化合物６７）
参考化合物５１の代わりに参考化合物５４を用いて参考例６４と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物６７を得た。
mp 120.9-122.0 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.80 (d, 3H, J = 3.9 Hz), 0.83 (d, 3H, J = 3.9 Hz), 1.15-1.34 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 2.70 (dd, 1H, J = 14.1, 10.1 Hz), 2.86 (dd, 1H, J = 14.1, 4.5 Hz), 3.72-3.98 (m, 5H), 4.14 (m, 1H), 4.83 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 5.28 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 7.14-7.27 (m, 5H), 7.44 (d, 1H, J = 9.3 Hz).  Anal. Calcd for C17H25NO4: C, 66.43; H, 8.20; N, 4.56. Found: C, 66.53; H, 8.24; N, 4.46.
【０１１２】
参考例６８  （２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−フェニルエチル）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタナミド（参考化合物６８）
Ｌ−ロイシン酸の代わりに（Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸を用いて参考例６４と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物６８を得た。
mp 91.4-92.0 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.46 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.74 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.79 (m, 1H), 2.70 (dd, 1H, J = 13.9, 10.5 Hz), 2.87 (dd, 1H, J = 13.9, 4.4 Hz), 3.60 (dd, 1H, J = 6.0, 3.6 Hz), 3.79-3.97 (m, 4H), 4.22 (m, 1H), 4.83 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 5.31 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.13-7.26 (m, 5H), 7.33 (d, 1H, J = 9.3 Hz).  Anal. Calcd for C16H23NO4: C, 65.51; H, 7.90; N, 4.77. Found: C, 65.36; H, 7.84; N, 4.54.
【０１１３】
参考例６９  （２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−３−フェニルプロピル）−２−ヒドロキシ−３−メチルブタナミド（参考化合物６９）
参考化合物５１の代わりに参考化合物５２を用いて、Ｌ−ロイシン酸の代わりに（Ｓ）−（＋）−２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸を用いて参考例６４と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物６９を得た。
mp 104.4-111.6 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.82 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.93 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 1.62-1.86 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 3.73-4.00 (m, 6H), 4.81 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 5.41 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 7.14-7.19 (m, 3H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.42 (d, 1H, J = 9.3 Hz).  Anal. Calcd for C17H25NO4: C, 66.43; H, 8.20; N, 4.56. Found: C, 65.73; H, 8.18; N, 5.00.
【０１１４】
参考例７０  Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−フェニルエチル）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパナミド（参考化合物７０）
Ｌ−ロイシン酸の代わりに（Ｓ）−（−）−３−フェニル乳酸を用いて参考例６４と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物７０を得た。
mp 119.2-121.0 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.43 (dd, 1H, J = 13.7, 8.9 Hz), 2.65-2.85 (m, 3H), 3.77-4.01 (m, 5H), 4.17 (m, 1H), 4.81 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 5.55 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.12-7.29 (m, 10H), 7.45 (d, 1H, J = 9.6 Hz).  Anal. Calcd for C20H23NO4: C, 70.36; H, 6.79; N, 4.10. Found: C, 70.23; H, 6.71; N, 4.01.
【０１１５】
参考例７１  Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタナミド（参考化合物７１）
参考化合物５１の代わりに参考化合物５５を用いて参考例６４と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物７１を得た。
mp 71.4-74.4 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.77-0.85 (m, 6H), 1.14-1.37 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.73-3.96 (m, 5H), 4.06 (m, 1H), 4.79 (d, 1H, J= 3.0 Hz), 5.35 (m, 1H), 6.61-6.64 (m, 2H), 6.95-6.99 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 9.12 (d, 1H, J = 6.0 Hz).  Anal. Calcd for C17H25NO5: C, 63.14; H, 7.79; N, 4.33. Found: C, 62.78; H, 7.73; N, 4.39.
【０１１６】
参考例７２  Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−（４−メトキシフェニル）エチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタナミド（参考化合物７２）
参考化合物５１の代わりに参考化合物５６を用いて参考例６４と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物７２を得た。
mp 84.4-88.4 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.79 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.06-1.21 (m, 2H), 1.57 (m, 1H), 2.61 (dd, 1H, J = 14.0, 10.4 Hz), 2.79 (dd, 1H, J = 14.0, 4.7 Hz), 3.69 (s, 3H), 3.73-3.96 (m, 5H), 4.11 (m, 1H), 4.81 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 5.39 (d, 1H, J= 5.7 Hz), 6.78-6.81 (m, 2H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.28 (d, 1H, J = 9.6 Hz).  Anal. Calcd for C18H27NO5: C, 64.07; H, 8.07; N, 4.15. Found: C, 63.56; H, 7.43; N, 4.25.
【０１１７】
参考例７３  Ｎ−（（１Ｓ）−２−（４−ブトキシフェニル）−１−（２，５−ジオキソラニル）エチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタナミド（参考化合物７３）
参考化合物５１の代わりに参考化合物５７を用いて参考例６４と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物７３を得た。
mp 85.5-86.3 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.78 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 0.91 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.09-1.15 (m, 2H), 1.35-1.47 (m, 2H), 1.51-1.71 (m, 3H), 2.60 (dd, 1H, J = 14.0, 10.4 Hz), 2.79 (dd, 1H, J = 13.8, 4.5 Hz), 3.73-3.95 (m, 7H), 4.11 (m, 1H), 4.81 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 5.39 (d, 1H, J= 5.7 Hz), 6.77-6.79 (m, 2H), 7.06-7.09 (m, 2H), 7.27 (d, 1H, J = 9.3 Hz).  Anal. Calcd for C21H33NO5: C, 66.46; H, 8.76; N, 3.69. Found: C, 66.11; H, 8.64; N, 3.42.
【０１１８】
参考例７４  Ｎ−（（１Ｓ）−２−（４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）−１−（２，５−ジオキソラニル）エチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタナミド（参考化合物７４）
参考化合物５１の代わりに参考化合物５８を用いて参考例６４と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物７４を得た。
mp 111.0-112.2 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.77-0.85 (m, 6H), 0.92-1.34 (m, 7H), 1.53-1.80 (m, 7H), 2.56-2.65 (m, 1H), 2.74-2.82 (m, 1H), 3.69-3.97 (m, 7H), 4.09 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 5.26 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 6.76-6.79 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.26 (d, 1H, J = 9.3 Hz).
【０１１９】
参考例７５  Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２，５−ジオキソラニル）−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタナミド（参考化合物７５）
参考化合物５１の代わりに参考化合物５９を用いて参考例６４と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物７５を得た。
mp 80.8-83.4 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.74 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.04 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.53 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.90 (dd, 1H, J= 14.1, 3.9 Hz), 3.72 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 3.77-3.94 (m, 4H), 4.19 (m, 1H), 4.84 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.01-7.09 (m, 2H), 7.16-7.27 (m, 2H), 7.32 (d, 1H, J = 9.9 Hz).
【０１２０】
参考例７６  Ｎ−（（１Ｓ）−２−（２−クロロフェニル）−１−（２，５−ジオキソラニル）エチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタナミド（参考化合物７６）
参考化合物５１の代わりに参考化合物６０を用いて参考例６４と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物７６を得た。
mp 58.7-60.2 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.76-0.78 (m, 6H), 1.08 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.54 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 3.04 (dd, 1H, J = 13.7, 3.8 Hz), 3.74 (m, 1H), 3.82-3.97 (m, 4H), 4.30 (m, 1H), 4.89 (dd, 1H, J = 3.3, 1.2 Hz), 5.43 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.29-7.41 (m, 3H).
【０１２１】
参考例７７  Ｎ−（（１Ｓ）−２−ベンジルオキシ−１−（２，５−ジオキソラニル）エチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタナミド（参考化合物７７）
参考化合物５１の代わりに参考化合物６１を用いて参考例６４と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物７７を得た。
mp 78.9-80.7 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.85-0.87 (m, 6H), 1.30-1.47 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.76-3.92 (m, 5H), 4.13 (m, 1H), 4.43-4.51 (m, 2H), 4.94 (d, 1H, J= 3.6 Hz), 5.53 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.26-7.41 (m, 6H).
【０１２２】
参考例７８  Ｎ−（（１Ｓ）−２−（４−ビフェニル）−１−（２，５−ジオキソラニル）エチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタナミド（参考化合物７８）
参考化合物５１の代わりに参考化合物６２を用いて参考例６４と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物７８を得た。
mp 124.8-128.9 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.75 (d, 6H, J = 9.9 Hz), 1.13 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.56 (m, 1H), 2.74 (dd, 1H, J = 14.4, 10.2 Hz), 2.91 (dd, 1H, J = 14.1, 4.8 Hz), 3.75-3.98 (m, 5H), 4.21 (m, 1H), 4.87 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 5.41 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.27-7.47 (m, 6H), 7.53-7.64 (m, 4H).
【０１２３】
参考例７９  （２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ）−５−（ベンゾイルアミノ）−１−（２，５−ジオキソラニル）ペンチル）−２−ヒドロキシ−４−メチルペンタナミド（参考化合物７９）
参考化合物５１の代わりに参考化合物６３を用いて参考例６４と同様の操作を行い、無色結晶の参考化合物７９を得た。
mp 115.9-116.2 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.84 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.85 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.28-1.58 (m, 8H), 1.68-1.80 (m, 1H, 3.19-3.26 (m, 2H), 3.75-3.92 (m, 6H), 4.78 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 5.45 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 7.42-7.53 (m, 3H), 7.83 (dd, 2H, J= 8.2, 1.5 Hz), 8.41 (t, 1H, J = 5.2 Hz).
【０１２４】
実施例１  （２Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン（化合物１）
参考化合物６４(2.0 g, 6.5 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(150 mL)に６Ｍ塩酸(150 mL)を加えた。この溶液を室温で１８時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧除去後、この溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をＨＰＬＣシステム［カラム；ＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−Ａ  ２５０×２０ｍｍ（ＹＭＣ社製），溶離液；アセトニトリル：水：トリフルオロ酢酸＝３０：７０：０．１］を用いて精製した。主画分を集め、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン／アセトン混液で結晶化し、無色結晶の化合物１(0.50 g, 29%)を得た。
mp 84.0-84.5 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.88 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.44 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 2.71-2.81 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 4.09 (dd, 1H, J = 9.8, 3.5 Hz), 4.84 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 6.65 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 7.17-7.34 (m, 5H), 7.79 (d, 1H, J = 4.5 Hz).  Anal. Calcd for C15H21NO3: C, 68.42; H, 8.04; N, 5.32. Found: C, 67.93; H, 7.92; N, 5.11.  MALDI-TOF MS [M+H]+ Calcd 264.160, Found 264.192. [α]D25 -75.8° (C = 0.219).
【０１２５】
実施例２  （２Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−５−（２−フェニルエチル）−３−モルホリノン（化合物２）
参考化合物６４の代わりに参考化合物６５を用いて実施例１と同様の操作を行い、無色オイル状の化合物２を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.87 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.90 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.46-1.83 (m, 5H), 2.54-2.74 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 4.10 (dd, 1H, J = 9.6, 3.6 Hz), 4.96 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.15-7.31 (m, 5H), 8.01 (d, 1H, J = 3.6 Hz).  MALDI-TOF MS [M+H]+ Calcd 278.176, Found 278.216. [α]D25-80.4° (C = 0.214).
【０１２６】
実施例３  （２Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−５−（２−ナフチルメチル）−３−モルホリノン（化合物３）
参考化合物６４の代わりに参考化合物６６を用いて実施例１と同様の操作を行い、無色オイル状の化合物３を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.82-0.88 (m, 6H), 1.41 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 2.89-2.97 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 4.11 (dd, 1H, J = 9.8, 3.5 Hz), 4.94 (d, 1H, J= 3.9 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 7.35-7.53 (m, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.76-7.90 (m, 4H).
【０１２７】
実施例４  （２Ｓ，５Ｒ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン（化合物４）
参考化合物６４の代わりに参考化合物６７を用いて実施例１と同様の操作を行い、無色オイル状の化合物４を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.85 (d, 3H, J = 4.2 Hz), 0.87 (d, 3H, J = 4.5 Hz), 1.47-1.65 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 2.71-2.82 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.66/4.67 (m, 1H), 3.86/4.10 (dd, 1H, J = 9.1, 3.8 Hz), 6.79/6.97 (d, 1H, J = 4.5/6.0 Hz), 7.20-7.33 (m, 5H), 7.62 (d, 1H, J = 4.5 Hz).  MALDI-TOF MS [M+H]+ Calcd 264.160, Found 264.193.  [α]D25 -95.0° (C = 0.200).
【０１２８】
実施例５  （２Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−３−モルホリノン（化合物５）
参考化合物６４の代わりに参考化合物６８を用いて実施例１と同様の操作を行い、白色固体の化合物５を得た。
mp 39.0-39.5 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.92 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 0.99 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 2.30 (m, 1H), 2.75-2.78 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.88 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 6.67 (m, 1H), 7.16-7.35 (m, 5H), 7.81 (m, 1H).  MALDI-TOF MS [M+H]+ Calcd 250.144, Found 250.187.  [α]D25 -108° (C = 0.209).
【０１２９】
実施例６  （２Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）−５−（２−フェニルエチル）−３−モルホリノン（化合物６）
参考化合物６４の代わりに参考化合物６９を用いて実施例１と同様の操作を行い、無色オイル状の化合物６を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.84 (d, 3H, J = 6.9 Hz), 0.96 (d, 3H, J = 7.2 Hz), 1.63-1.85 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.53-2.73 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 5.03 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.15-7.31 (m, 5H), 8.05 (d, 1H, J = 3.9 Hz).  MALDI-TOF MS [M+H]+ Calcd 264.160, Found 264.190.  [α]D25 -66.1° (C = 0.233).
【０１３０】
実施例７  （２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジベンジル−６−ヒドロキシ−３−モルホリノン（化合物７）
参考化合物６４の代わりに参考化合物７０を用いて実施例１と同様の操作を行い、無色結晶の化合物７を得た。
mp 165.5-166.0 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：2.22-2.38 (m, 2H), 2.92-3.05 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 4.34 (dd, 1H, J = 6.3, 4.2 Hz), 4.77 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 6.99 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.17-7.33 (m, 8H), 7.83 (d, 1H, J = 4.5 Hz).  Anal. Calcd for C18H19NO3: C, 72.71; H, 6.44; N, 4.71. Found: C, 72.72; H, 6.67; N, 4.70.
【０１３１】
実施例８  （２Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン（化合物８）
参考化合物６４の代わりに参考化合物７１を用いて実施例１と同様の操作を行い、無色オイル状の化合物８を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.82-0.91 (m, 6H), 1.41-1.64 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 2.58-2.73 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.82 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.68-6.70 (m, 2H), 6.95-6.97 (m, 2H), 7.74 (d, 1H, J= 3.9 Hz), 9.23 (m, 1H).
【０１３２】
実施例９  （２Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−（（４−メトキシフェニル）メチル）−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン（化合物９）
参考化合物６４の代わりに参考化合物７２を用いて実施例１と同様の操作を行い、無色オイル状の化合物９を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.82-0.91 (m, 6H), 1.44 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 2.60-2.82 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.70-3.73 (m, 3H), 4.09 (m, 1H), 4.84 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 6.64 (d, 1H, J= 4.2 Hz), 6.81-6.90 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.77 (d, 1H, J = 4.2 Hz).
【０１３３】
実施例１０  （２Ｓ，５Ｓ）−５−（（４−ブトキシフェニル）メチル）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン（化合物１０）
参考化合物６４の代わりに参考化合物７３を用いて実施例１と同様の操作を行い、無色オイル状の化合物１０を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.80-0.95 (m, 9H), 1.36-1.49 (m, 3H), 1.54-1.72 (m, 3H), 1.78 (m, 1H), 2.63-2.76 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.93 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 4.08 (dd, 1H, J= 9.6, 3.6 Hz), 4.84 (s, 1H), 6.82-6.88 (m, 2H), 7.05-7.10 (m, 2H), 7.77 (d, 1H, J = 3.9 Hz).
【０１３４】
実施例１１  （２Ｓ，５Ｓ）−５−（（４−（シクロヘキシルメトキシ）フェニル）メチル）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン（化合物１１）
参考化合物６４の代わりに参考化合物７４を用いて実施例１と同様の操作を行い、無色オイル状の化合物１１を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.86-0.90 (m, 6H), 0.97-1.31 (m, 5H), 1.36-1.63 (m, 2H), 1.67-1.81 (m, 7H), 2.63-2.73 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 3.71-3.74 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 4.84 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 6.82-6.87 (m, 2H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.76 (d, 1H, J = 3.9 Hz).
【０１３５】
実施例１２  （２Ｓ，５Ｓ）−５−（（２−フルオロフェニル）メチル）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン（化合物１２）
参考化合物６４の代わりに参考化合物７５を用いて実施例１と同様の操作を行い、無色オイル状の化合物１２を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.74-0.89 (m, 6H), 1.51 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 2.77-2.81 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 4.04 (dd, 1H, J = 10.1, 3.8 Hz), 4.87 (brs, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.01-7.27 (m, 4H), 7.81 (d, 1H, J = 4.8 Hz).
【０１３６】
実施例１３  （２Ｓ，５Ｓ）−５−（（２−クロロフェニル）メチル）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン（化合物１３）
参考化合物６４の代わりに参考化合物７６を用いて実施例１と同様の操作を行い、無色オイル状の化合物１３を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.87-0.94 (m, 6H), 1.61 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.92 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 3.44 (m, 1H), 4.09 (dd, 1H, J = 10.1, 3.5 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.24-7.45 (m, 4H), 7.86 (d, 1H, J = 4.5 Hz).
【０１３７】
実施例１４  （２Ｓ，５Ｓ）−５−ベンジルオキシメチル−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン（化合物１４）
参考化合物６４の代わりに参考化合物７７を用いて実施例１と同様の操作を行い、無色オイル状の化合物１４を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.82-0.89 (m, 6H), 1.41-1.65 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 3.25-3.52 (m, 3H), 4.11 (dd, 1H, J = 9.5, 3.5 Hz), 4.45-4.54 (m, 2H), 5.11 (m, 1H), 7.26-7.39 (m, 5H), 7.82 (d, 1H, J = 3.9 Hz).
【０１３８】
実施例１５  （２Ｓ，５Ｓ）−５−（（４−ビフェニル）メチル）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン（化合物１５）
参考化合物６４の代わりに参考化合物７８を用いて実施例１と同様の操作を行い、無色結晶の化合物１５を得た。
mp 46.7-48.8 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.87-0.90 (m, 6H), 1.60 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 2.81-2.83 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 4.10 (dd, 1H, J = 9.8, 3.5 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 7.27-7.67 (m, 9H), 7.84 (d, 1H, J = 3.9 Hz).
【０１３９】
実施例１６  （２Ｓ，５Ｓ）−５−（４−（ベンゾイルアミノ）ブチル）−６−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−３−モルホリノン（化合物１６）
参考化合物６４の代わりに参考化合物７９を用いて実施例１と同様の操作を行い、無色結晶の化合物１６を得た。
mp 128.4-129.0 ℃.  1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ：0.86 (d, 3H, J = 5.8 Hz), 0.88 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.37-1.65 (m, 8H), 1.71-1.84 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 4.07 (dd, 1H, J = 9.7, 3.5 Hz), 4.91 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 7.42-7.54 (m, 3H), 7.81-7.84 (m, 2H), 7.88 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 8.40 (t, 1H, J = 5.3 Hz).
【０１４０】
試験例１  μ−カルパインおよびｍ−カルパイン阻害活性の測定
μ−カルパインおよびｍ−カルパインの阻害活性は文献［Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ． ｖｏｌ．２０８，３８７−３９２（１９９３）］に記載された方法に準じて測定した。すなわち、０.５ｍｇ／ｍＬカゼイン、５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７.４）、２０ｍＭジチオスレイトール、０.０３酵素単位μ−カルパイン（ヒト赤血球由来、Ｃｏｓｍｏ Ｂｉｏ社製）またはｍ−カルパイン（ブタ腎臓由来、Ｃｏｓｍｏ Ｂｉｏ社製）を含む反応液２００μＬ、種々の濃度の被験薬を含むジメチルスルホキシド溶液２.５μＬおよび２０ｍＭ塩化カルシウム水溶液５０μＬを９６穴プレートに添加した。３０℃、６０分間反応させた後、反応液１００μＬを別の９６穴プレートに移し、精製水５０μＬと５０％クマシーブリリアントブルー溶液１００μＬを加えて室温で１５分間放置した後、５９５ｎｍで吸光度を測定した。被験薬を含まず同様に処理した後測定したものをコントロール値、２０ｍＭ塩化カルシウム水溶液の代わりに１ｍＭ ＥＤＴＡを添加したものをブランク値とし、以下の式により阻害率を計算し、５０％阻害に必要な量（ＩＣ５０）を求めた。
阻害率（％）＝｛１−（測定値−ブランク値）／（コントロール値−ブランク値）｝×１００
【０１４１】
試験結果１
その結果を表２に示した。
【０１４２】
【表２】
2003082837.tif 000033
【０１４３】
その結果、本発明化合物には、優れたカルパイン阻害活性が認められた。
【０１４４】
試験例２  キシロース誘発ラット水晶体培養における水晶体白濁防止作用
雄性ＳＤ系ラット（５週齢）を屠殺後、基本培養液［１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ、ＧＩＢＣＯ社製）を含む無血清イーグル最小必須培地（ＭＥＭ、ＧＩＢＣＯ社製）］中で水晶体を摘出した。摘出した水晶体を３群に分け、以下のように培養（３７℃、５％ＣＯ２）した。
（１）ノーマル群は実験期間中を通じ基本培養液で培養した。
（２）コントロール群は３０ｍＭのキシロースを加えた基本培養液で培養した。
（３）薬物群は３０ｍＭのキシロースと１００μＭの化合物１を加えた基本培養液（薬物添加基本培養液）で培養した。
培養３日後、（２）はキシロースを除いた基本培養液に、（３）はキシロースを除いた薬物添加基本培養液に交換し、さらに１１日間培養した。培養終了後、実体顕微鏡下でビデオカメラを用いて水晶体の画像をコンピューターに取り込み、水晶体中央部の混濁度を画像解析により測定した。
【０１４５】
試験結果２
その結果を図１に示した。ノーマル群の水晶体は透明であった。コントロール群の水晶体は中央部が白く混濁した。化合物１を添加した群（薬物群）はその混濁を抑制した。
以上の結果は、本発明の化合物１がキシロース誘発白内障抑制効果があることを示すものである。
【０１４６】
試験例３  角膜透過性試験
ウサギをペントバルビタールを用いて屠殺し、眼球を摘出した。摘出した眼球の角膜輪部より約５ｍｍ強膜側を輪部にそって角膜を切り取り、サイド・バイ・サイド（ｓｉｄｅ−ｂｙ−ｓｉｄｅ）型の角膜透過実験装置に装着した。ドナーセルおよびレセプターセルには後述の製剤例４の点眼液および下記処方の緩衝液をそれぞれ加えた。この装置を３４℃で３時間インキュベートし、経時的にレセプターセルよりサンプリングを行い、透過した化合物１の濃度を高速液体クロマトグラフ法により定量した。
（レセプターセル緩衝液の処方）
塩化カルシウム                        ０．１３２ｇ
塩化カリウム                          ０．４ｇ
硫酸マグネシウム七水和物              ０．２ｇ
リン酸二水素ナトリウム二水和物        ０．１８７ｇ
塩化ナトリウム                        ７．８７ｇ
グルコース                            １．０ｇ
ｐＨ                                  ７．２
滅菌精製水                            適量
全量                                  １０００ｍＬ
高速液体クロマトグラフ法による定量結果から、時間に対する累積透過量曲線の直線部分を定常状態とみなし、傾きを透過速度（ｄＱ／ｄｔ）として求め、さらに次式によりみかけの透過係数（Ｐ）を計算した。
Ｐ＝（ｄＱ／ｄｔ）×（１／ΔＣ）
Ｐ：みかけの透過係数（ｃｍ／ｓ）
ΔＣ：ドナーセル内の薬物濃度
【０１４７】
試験結果３
化合物１のみかけの透過係数（Ｐ）は１．９×１０−５ｃｍ／ｓであった。
【０１４８】
試験例４  ラット網膜虚血障害に対する効果
雄性ＳＤ系ラット（体重：１５０〜２００ｇ，日本チャールズリバーより購入）を使用した。麻酔は、虚血の１５分前に５０ｍｇ／ｍＬケタミン注射液と２０ｍｇ／ｍＬキシラジン注射液の等量混合液をラットの大腿部筋肉内に１．０ｍＬ／ｋｇ体重投与した。虚血はスギタ式クリップミニタイプ（Ｎｏ．９８）を用いて網膜中心動脈を含む視神経を結紮し、５５分間血流遮断を行なった。ノーマル群には、網膜中心動脈の露出のみを行ない、虚血しなかった。虚血再潅流７日後に組織標本を作成した。組織標本を作成するために、過剰量のペントバルビタール溶液を腹腔内投与して屠殺し、左眼球を摘出した。摘出眼球は２％パラホルムアルデヒドおよび２．５％グルタルアルデヒド（０．１Ｍリン酸緩衝液、ｐＨ７．４）の固定液にて２４時間固定した。固定後、パラフィン包埋ブロックを作製し、視神経乳頭中央を通る部位で３μｍの厚さで薄切して、ヘマトキシリン−エオジン（ＨＥ）染色を施した。光学顕微鏡下で、視神経乳頭中央より１〜２ｍｍにおける網膜断面０．２５ｍｍ幅あたりの、網膜の神経節細胞（ガングリオン細胞）数を計測した。
コントロール群には、カルボキシセルロースナトリウムを蒸留水に溶かして０．５％の濃度になるように調製した溶液（ＣＭＣ溶液）を、薬物群には化合物１をＣＭＣ溶液に１．０％になるように懸濁させた溶液を化合物１が１００ｍｇ／ｋｇ体重となるよう、それぞれ虚血開始１５分前および虚血解除直後に経口投与した。
【０１４９】
試験結果４
その結果を図２に示した。虚血により、ガングリオン細胞数は正常群の約１／４に減少した（コントロール群）。これに対し、化合物１の投与（薬物群）は、虚血によるガングリオン細胞数の減少を有意に抑制した。
以上の結果は、本発明の化合物１が網膜虚血障害を改善する効果があることを示すものである。
【０１５０】
試験例５  復帰突然変異試験
復帰突然変異試験は、ネズミチフス菌（Salmonella typhimurium）TA98株， TA1537株，TA100株，TA1535株および大腸菌（Escherichia coli）WP2uvrA株の計５菌株を用いて、プレインキュベーション法（Maron, D. M. and Ames, B. N. : Mutation Res., 113, 173-215, 1983）により行った〔−（S9）Mix〕。同時に代謝活性化系〔7週齢のSprague Dawleyラットにphenobarbital（解剖４日前0.03 g/kg， 解剖３，２，１日前0.06 g/kg）および5,6-benzoflavone（解剖２日前0.08 g/kg）を腹腔内投与した後、肝を摘出し、ホモジネートを作り9000×gで遠心分離した上清画分(S9)Mix〕を加えた条件においても同様に試験を行った〔＋（S9）Mix〕。化合物１の溶媒および陰性対照として、ジメチルスルホキシドを使用した。
【０１５１】
試験結果５
（１）用量設定試験
化合物１のTA100株〔−（S9）Mix〕 では，最高１３１（15.8μg/plate）および最低１１５（158μg/plate）と，いずれの用量においても陰性対照値（１１９）の２倍未満であった。同様にTA100株〔＋（S9）Mix〕および他の４菌株〔−／＋（S9）Mix〕の復帰変異コロニー数も、いずれの用量においても陰性対照値の２倍未満であった。
（２）本試験
化合物１のTA100株〔−（S9）Mix〕では，最高１４７（78.1μg/plate）および最低１１０（1250μg/plate）と、いずれの用量においても陰性対照値（１３２）の２倍未満であった。同様にTA100株〔＋（S9）Mix〕および他の４菌株〔−／＋（S9）Mix〕の復帰変異コロニー数も、いずれの用量においても陰性対照値の２倍未満であった。
以上の結果、化合物１は用量設定試験、本試験いずれの用量においても、陰性対照値の２倍を越える復帰変異コロニー数は認められなかったことから、化合物１はネズミチフス菌及び大腸菌の計５菌株で細菌における変異原性は認められないと結論した。
【０１５２】
製剤例１  錠剤
化合物５                                    ５．０ｇ
デンプン                                  １２．０ｇ
乳糖                                      ２７．２ｇ
ステアリン酸マグネシウム                    ０．４ｇ
化合物５、乳糖およびデンプンを加えてよく混和し、湿性錠剤調製法に準じて打錠用顆粒とする。ステアリン酸マグネシウムを加えて打錠し、錠剤４００錠とする。錠剤は、必要に応じて、腸溶性コーティング剤（メタアクリル酸コポリマー）でコーティングする。
【０１５３】
製剤例２  注射剤
化合物１                                    １００ｍｇ
塩化ナトリウム                              ９００ｍｇ
１Ｎ水酸化ナトリウム                        適量
注射用蒸留水                        全量    １００ｍＬ
以上の成分を常法により無菌的に混和して注射剤とする。
【０１５４】
製剤例３  点眼剤
化合物１                                    １００ｍｇ
ホウ酸                                      ７００ｍｇ
ホウ砂                                      適量
塩化ナトリウム                              ５００ｍｇ
エデト酸ナトリウム                        ０．０５ｍｇ
塩化ベンザルコニウム                  ０．０００５ｍｇ
滅菌精製水                      全量        １００ｍＬ
以上の成分を常法により無菌的に混和して点眼剤とする。
【０１５５】
製剤例４  点眼剤
化合物１                                      ５０ｍｇ
ポリソルベート８０                          １００ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム二水和物              １００ｍｇ
塩化ナトリウム                              ９００ｍｇ
水酸化ナトリウム                            適量
ｐＨ                                        ７．０
滅菌精製水                          全量    １００ｍＬ
以上の成分を常法により無菌的に混和して点眼剤とした。
【産業上の利用可能性】
【０１５６】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、優れたカルパイン阻害活性を有しているため、カルパインが関与する種々の疾患、例えば虚血性疾患、免疫疾患、アルツハイマー病、骨粗鬆症、脳組織障害による疾患、白内障、緑内障、網脈絡膜疾患、光凝固による眼球後眼部合併症、血管新生を伴う疾患などの予防および治療薬として有用である。
【０１５７】
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の新規な教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で色々な修正と変更をなし得ることは可能であるので、そのような修正および変更も、全て後記の特許請求の範囲で定義される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
【０１５８】
本出願は、日本で出願された特願２００２−０９７１８６号を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、キシロース誘発ラット水晶体培養における化合物１の水晶体白濁防止効果を示すグラフである。各値は平均値±標準誤差を示す（ｎ＝５）。
【図２】図２は、ラット網膜虚血障害モデルにおける化合物１のガングリオン細胞障害に対する抑制効果を示すグラフである。各値は平均値±標準誤差を示す（ｎ＝８）。＊はステューデントのＴ検定によるコントロール群に対する有意差ｐ＜０．０５を表す
【国際調査報告】
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