(57)【要約】医薬品などの中間体として有用な種々の光学活性クロマン誘導体を、安価な原料から簡便に製造する方法を提供する。ジヒドロクマリンより１段階で得られる環状ヘミアセタール（１）を不斉還元反応を経て光学活性ハロヒドリン誘導体（３）に導き、これを環化することにより光学活性クロマン誘導体（１３）を製造する。
2003040382.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
2003040382.tif 000062
（式中、Ｘ１はハロゲンを表わす）で表される環状ヘミアセタール誘導体。
【請求項２】
一般式（２）
2003040382.tif 000063
（式中、Ｘ１はハロゲンを表わし、Ｍは水素、アルカリ金属またはハロゲン化アルカリ土類金属を表わす）で表されるハロ酢酸誘導体と塩基によって調製されるエノラートをジヒドロクマリンと反応させた後に、酸処理を行う、一般式（１）
2003040382.tif 000064
（式中、Ｘ１はハロゲンを表わす）で表される環状ヘミアセタール誘導体の製造方法。
【請求項３】
前記塩基が塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムである請求の範囲第２項記載の製造方法。
【請求項４】
エノラートとジヒドロクマリンを反応させる際にアミンを共存させる請求の範囲第２項または第３項記載の製造方法。
【請求項５】
一般式（３）
2003040382.tif 000065
（式中、Ｘ１はハロゲンを表わし、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、炭素数１から１２のアルキルスルホニル基、炭素数６から１２のアリールスルホニル基、炭素数１から１０のアシル基、または、炭素数３から１２のシリル基のいずれかを表わし、＊は不斉炭素を表わす）で表される光学活性ハロヒドリン誘導体。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２がそれぞれ独立して、水素、炭素数１から１２のアルキルスルホニル基、炭素数６から１２のアリールスルホニル基のいずれかである請求の範囲第５項記載の光学活性ハロヒドリン誘導体。
【請求項７】
不斉炭素の立体配置が（Ｓ）である請求の範囲第５項または第６項記載の光学活性ハロヒドリン誘導体。
【請求項８】
一般式（１）
2003040382.tif 000066
（式中、Ｘ１はハロゲンを表わす）で表される環状ヘミアセタール誘導体、あるいは一般式（４）
2003040382.tif 000067
（式中、Ｘ１はハロゲンを表わす）で表されるハロケトン誘導体、あるいはこれらの混合物に、これらをエナンチオ選択的に還元する酵素を作用させる、一般式（５）
2003040382.tif 000068
（式中、Ｘ１はハロゲンを表わし、＊は不斉炭素を表わす）で表される光学活性ハロヒドリンの製造方法。
【請求項９】
光学活性ハロヒドリンの立体配置が（Ｓ）である請求の範囲第８項記載の製造方法。
【請求項１０】
前記エナンチオ選択的な還元活性を有する酵素が、キャンディダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属に属する微生物の菌体、培養物またはそれらの処理物中に存在する請求の範囲第８項または第９項記載の製造方法。
【請求項１１】
前記エナンチオ選択的な還元活性を有する酵素が、キャンディダ・マグノリエ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｍａｇｎｏｌｉａｅ）、キャンディダ・マリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｍａｒｉｓ）から選ばれた微生物の培養液、菌体または菌体処理物中に存在する請求の範囲第１０項記載の製造方法。
【請求項１２】
前記エナンチオ選択的な還元活性を有する酵素が、キャンディダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属に属する微生物由来の還元酵素をコードするＤＮＡ、および該酵素が依存する補酵素を再生する酵素をコードするＤＮＡを有するプラスミドを含む形質転換細胞中に存在する請求の範囲第８項または第９項記載の製造方法。
【請求項１３】
前記形質転換細胞が、エシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）ＨＢ１０１（ｐＮＴＳ１Ｇ）受託番号ＦＥＲＭ  ＢＰ−５８３５またはエシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）ＨＢ１０１（ｐＮＴＦＰＧ）受託番号ＦＥＲＭ  ＢＰ−７１１７である請求の範囲第１２項記載の製造方法。
【請求項１４】
一般式（５）
2003040382.tif 000069
（式中、Ｘ１はハロゲンを表わし、＊は不斉炭素を表わす）で表される光学活性ハロヒドリンを塩基によって環化させる、式（６）
2003040382.tif 000070
（式中＊は不斉炭素を表わす）で表される光学活性２−ヒドロキシメチルクロマンの製造方法。
【請求項１５】
前記塩基が金属水酸化物である請求の範囲第１４項記載の製造方法。
【請求項１６】
環化させる際の反応溶媒として水を使用する請求の範囲第１４項または第１５項記載の製造方法。
【請求項１７】
光学活性ハロヒドリンにおける不斉炭素の立体配置が（Ｓ）であり、光学活性２−ヒドロキシメチルクロマンにおける不斉炭素の立体配置が（Ｒ）である請求の範囲第１４項、第１５項または第１６項記載の製造方法。
【請求項１８】
一般式（５）
2003040382.tif 000071
（式中、Ｘ１はハロゲンを表わし、＊は不斉炭素を表わす）で表される光学活性ハロヒドリンを塩基によって環化させた後に、スルホニル化剤を作用させる、一般式（７）
2003040382.tif 000072
（式中、Ｒ３はを表わし、＊は不斉炭素を表わす）で表される光学活性スルホニルオキシメチルクロマン誘導体の製造方法。
【請求項１９】
光学活性ハロヒドリンと塩基を反応させ、後処理を行わず連続してスルホニル化剤を添加する請求の範囲第１８項記載の製造製造方法。
【請求項２０】
前記塩基が金属水酸化物または金属水素化物である請求の範囲第１８項または第１９項記載の製造方法。
【請求項２１】
環化反応溶媒としてテトラヒドロフランを使用する請求の範囲第１８項、第１９項または第２０項記載の製造方法。
【請求項２２】
環化反応溶媒または環化反応溶媒として使用する混合溶媒の成分として、水を使用する請求の範囲第１８項、第１９項、第２０項または第２１項記載の製造方法。
【請求項２３】
前記スルホニル化剤が、メタンスルホン酸塩化物、ｐ−トルエンスルホン酸塩化物、ベンゼンスルホン酸塩化物のいずれかである請求の範囲第１８項、第１９項、第２０項、第２１項または第２２項記載の製造方法。
【請求項２４】
前記スルホニル化剤を作用させる際に、第３アミンを共存させる請求の範囲第１８項、第１９項、第２０項、第２１項、第２２項または第２３項記載の製造方法。
【請求項２５】
光学活性ハロヒドリンにおける不斉炭素の立体配置が（Ｓ）であり、光学活性スルホニルオキシメチルクロマン誘導体における不斉炭素の立体配置が（Ｒ）である請求の範囲第１８項、第１９項、第２０項、第２１項、第２２項、第２３項または第２４項記載の製造方法。
【請求項２６】
Ｒ３がメチル基、フェニル基、ｐ−トリル基のいずれかである請求の範囲第１８項、第１９項、第２０項、第２１項、第２２項、第２３項、第２４項または第２５項記載の製造方法。
【請求項２７】
一般式（７）
2003040382.tif 000073
（式中、Ｒ３は炭素数１から１２のアルキル基または炭素数６から１２のアリール基を表わし、＊は不斉炭素を表わす）で表される光学活性スルホニルオキシメチルクロマン誘導体と、一般式（８）
2003040382.tif 000074
（式中、Ｒ４、Ｒ５はぞれぞれ独立して、水素、炭素数１から１２のアルキル基、炭素数１から２０のアラルキル基、ホルミル基、あるいは炭素数２から１２のアシル基を表わし、Ｙ１は、水素、またはアルカリ金属を表わす）で示される含窒素化合物を反応させる、一般式（９）
2003040382.tif 000075
（式中、Ｒ４、Ｒ５はぞれぞれ独立して、水素、炭素数１から１２のアルキル基、炭素数１から２０のアラルキル基、ホルミル基、あるいは炭素数２から１２のアシル基を表わし、＊は不斉炭素を表わす）で表される光学活性アミノメチルクロマン誘導体の製造方法。
【請求項２８】
一般式（５）
2003040382.tif 000076
（式中、Ｘ１はハロゲンを表わし、＊は不斉炭素を表わす）で表される光学活性ハロヒドリンを塩基によって環化させた後に、スルホニル化剤を作用させて製造される光学活性スルホニルオキシメチルクロマン誘導体を使用する請求の範囲第２７項記載の製造方法。
【請求項２９】
前記含窒素化合物がアンモニアである請求の範囲第２７項または第２８項記載の製造方法。
【請求項３０】
前記含窒素化合物がフタルイミドカリウムである請求の範囲第２７項または第２８項記載の製造方法。
【請求項３１】
光学活性ハロヒドリンにおける不斉炭素の立体配置が（Ｓ）であり、光学活性アミノメチルクロマン誘導体における不斉炭素の立体配置が（Ｒ）である請求の範囲第２７項、第２８項、第２９項または第３０項記載の製造方法。
【請求項３２】
一般式（１０）
2003040382.tif 000077
（式中、Ｘ１はハロゲンを表わし、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して炭素数１から１２のアルキル基または炭素数６から１２のアリール基を表わし、＊は不斉炭素を表わす）で表される光学活性ジスルホネート誘導体に、プロトン性溶媒中、またはプロトン性溶媒を成分として含む混合溶媒中、塩基を作用させてスルホニル基の加溶媒分解反応と環化反応を行う、一般式（１１）
2003040382.tif 000078
（式中、Ｘ１、＊は前記に同じ）で表される光学活性２−ハロメチルクロマンの製造方法。
【請求項３３】
前記光学活性ジスルホネート誘導体が、一般式（５）
2003040382.tif 000079
（式中、Ｘ１はハロゲンを表わし、＊は不斉炭素を表わす）で表される光学活性ハロヒドリンに、スルホニル化剤を作用させて調製される請求の範囲第３２項記載の製造方法。
【請求項３４】
前記スルホニル化剤が、メタンスルホン酸塩化物、ｐ−トルエンスルホン酸塩化物、ベンゼンスルホン酸塩化物のいずれかである請求の範囲第３３項記載の製造方法。
【請求項３５】
前記スルホニル化剤を作用させる際に第３アミンを共存させる請求の範囲第３３項または第３４項記載の製造方法。
【請求項３６】
光学活性ハロヒドリンの不斉炭素の立体配置が（Ｓ）である請求の範囲第３２項、第３３項、第３４項または第３５項記載の製造方法。
【請求項３７】
Ｒ６、Ｒ７の少なくとも一方が、メチル基、フェニル基、トリル基のいずれかである請求の範囲第３２項、第３３項、第３４項、第３５項または第３６項記載の製造方法。
【請求項３８】
前記プロトン性溶媒として、水またはメタノールを使用する請求の範囲第３２項、第３３項、第３４項、第３５項、第３６項または第３７項記載の製造方法。
【請求項３９】
前記塩基として金属水酸化物を使用する請求の範囲第３２項、第３３項、第３４項、第３５項、第３６項、第３７項または第３８項記載の製造方法。
【請求項４０】
前記塩基としてアルカリ金属アルコキシドを使用する請求の範囲第３２項、第３３項、第３４項、第３５項、第３６項、第３７項、第３８項または第３９項記載の製造方法。
【請求項４１】
光学活性ジスルホネート誘導体における不斉炭素の立体配置が（Ｓ）であり、光学活性ハロメチルクロマンにおける不斉炭素の立体配置が（Ｒ）である請求の範囲第３２項、第３３項、第３４項、第３５項、第３６項、第３７項、第３８項、第３９項または第４０項記載の製造方法。
【請求項４２】
一般式（１１）
2003040382.tif 000080
（式中、Ｘ１はハロゲンを表わし、＊は不斉炭素を表わす）で表される光学活性２−ハロメチルクロマンと、一般式（８）
2003040382.tif 000081
（式中、Ｒ４、Ｒ５はぞれぞれ独立して、水素、炭素数１から１２のアルキル基、炭素数１から２０のアラルキル基、ホルミル基、あるいは炭素数２から１２のアシル基を表わし、Ｙ１は、水素、またはアルカリ金属を表わす）で示される含窒素化合物を反応させる、一般式（９）
2003040382.tif 000082
（式中、Ｒ４、Ｒ５はぞれぞれ独立して、水素、炭素数１から１２のアルキル基、炭素数１から２０のアラルキル基、ホルミル基、あるいは炭素数２から１２のアシル基を表わし、＊は不斉炭素を表わす）で表される光学活性アミノメチルクロマン誘導体の製造方法。
【請求項４３】
一般式（１０）
2003040382.tif 000083
（式中、Ｘ１はハロゲンを表わし、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して炭素数１から１２のアルキル基または炭素数６から１２のアリール基を表わし、＊は不斉炭素を表わす）で表される光学活性ジスルホネート誘導体に、プロトン性溶媒中、またはプロトン性溶媒を成分として含む混合溶媒中、塩基を作用させてスルホニル基の加溶媒分解反応と環化反応を行い、調製される光学活性２−ハロメチルクロマンを使用する請求の範囲第４２項記載の製造方法。
【請求項４４】
前記プロトン性溶媒として、水またはメタノールを使用する請求の範囲第４３項記載の製造方法。
【請求項４５】
前記塩基として金属水酸化物を使用する請求の範囲第４３項または第４４項記載の製造方法。
【請求項４６】
前記塩基としてアルカリ金属アルコキシドを使用する請求の範囲第４３項、第４４項または第４５項記載の製造方法。
【請求項４７】
前記含窒素化合物がアンモニアである請求の範囲第４２項、第４３項、第４４項、第４５項または第４６項記載の製造方法。
【請求項４８】
前記含窒素化合物がフタルイミドカリウムである請求の範囲第４２項、第４３項、第４４項、第４５項または第４６項記載の製造方法。
【請求項４９】
光学活性ジスルホネート誘導体における不斉炭素の立体配置が（Ｓ）であり、光学活性アミノメチルクロマン誘導体における不斉炭素の立体配置が（Ｒ）である請求の範囲第４２項、第４３項、第４４項、第４５項、第４６項、第４７項または第４８項記載の製造方法。
【請求項５０】
一般式（１２）
2003040382.tif 000084
（式中、Ｘ１はハロゲンを表わす）で表される（Ｒ）−２−ハロメチルクロマン。
【請求項５１】
Ｘ１が塩素である請求の範囲第５０項記載の（Ｒ）−２−ハロメチルクロマン。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は医薬品中間体、とくに、セロトニン受容体アゴニスト中間体（たとえば欧州特許第７０７００７号記載の中間体）として有用な光学活性クロマン誘導体の製造法およびその中間体に関連する。
背景技術
従来、一般式（１３）
2003040382.tif 000003
（式中、Ｚは水酸基、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、ハロゲンまたはアミノ基を表わし、＊は不斉炭素を表わす）で表わされる光学活性クロマン誘導体の製造法として、以下の技術が知られている。
１）ＥＰ４４８２５４には、リパーゼを用いた加水分解により、ラセミ体のクロマン−２−カルボキシレートの光学分割を行い、光学活性なエステルを取得し、さらにエステルを還元して、Ｚが水酸基である光学活性クロマン誘導体（１３）に相当する光学活性な２−ヒドロキシメチルクロマンを製造する方法が開示されている。しかしこの方法は基本的に光学分割法であるため、収率が低く非効率的である。また出発原料は市販されておらず別途これを製造する必要があるため、製造工程が煩雑となり非効率的である。
２）特開平５−２５１５８には、光学活性なブタントリオールから７段階の反応を経て光学活性な２−ヒドロキシメチルクロマンを製造する方法が開示されているが、製造過程が長く煩雑である。また、ここで得られている光学活性２−ヒドロキシメチルクロマンの光学純度は開示されていない。
３）ＷＯ９９／２９６８７には、ラセミ体のクロマン−２−カルボン酸を光学活性なアミン塩として晶析することにより光学分割を行い、得られた光学活性なカルボン酸をエステル化したのちに還元して、光学活性な２−ヒドロキシメチルクロマンを取得し、さらにメタンスルホニル化して、Ｚがメタンスルホニルオキシ基である光学活性クロマン誘導体（１３）に相当する光学活性な２−メタンスルホニルオキシメチルクロマンを製造する方法が開示されている。しかしこの方法は基本的に光学分割法であるため、収率が低く非効率的である。また出発原料は市販されておらず別途これを製造する必要があるため、製造工程が煩雑となり非効率的である。
４）ＥＰ５４６３８８およびＥＰ５４６３８９には、光学活性なクロマン−２−カルボキシレートを還元して、光学活性な２−ヒドロキシメチルクロマンを取得し、ｐ−トルエンスルホニル化して、Ｚがｐ−トルエンスルホニルオキシ基である光学活性クロマン誘導体（１３）に相当する光学活性な２−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルクロマンを製造する方法が開示されている。しかしここに光学活性クロマン−２−カルボキシレートの製造法は開示されていない。既知の方法で光学活性クロマン−２−カルボキシレートを製造する場合は、上記１や３のような煩雑かつ低収率な方法に頼る必要があり非効率的である。
５）ＥＰ７０７００７には、ラセミ体の２−アミノメチルクロマンをＬ−Ｎ−トシルプロリンとのジアステレオマー塩として２回再結晶し、Ｚがアミノ基である光学活性クロマン誘導体（１３）に相当する光学活性な２−アミノメチルクロマンを製造する方法が開示されている。しかしこの方法は２回再結晶を必要とする光学分割法であるため、収率が低く非効率的である。また出発原料は市販されておらず別途これを製造する必要があるため、製造工程が煩雑となり非効率的である。
６）同じくＥＰ７０７００７には、ラセミ体のクロマン−２−カルボン酸を光学活性アミンの塩として光学分割した後に、光学分割カラムクロマトグラフィーで精製して、光学活性なクロマン−２−カルボキシレートを取得し、加アンモニア分解と還元を経て、光学活性な２−アミノメチルクロマンを製造する方法が開示されている。しかしこの方法は光学分割法であるため、収率が低く非効率的であり、光学分割カラムを使用するなど実用的でない。また出発原料は市販されておらず別途これを製造する必要があるため、製造工程が煩雑となり非効率的である。
７）ＵＳ５１３７９０１には、クロマン−２−カルボン酸から光学活性フェネチルアミンのアミドを調製し、再結晶によってジアステレオマーを分割し、これを還元して光学活性な２−アミノメチルクロマンを製造する方法が開示されている。しかし、この方法も光学分割法であるため、収率が低く非効率的である。また出発原料は市販されておらず別途これを製造する必要があるため、製造工程が煩雑となり非効率的である。
以上のように、光学活性クロマン誘導体（１３）を製造するための従来技術は、ほとんどが収率の低い非効率的な光学分割法に頼っているため実用性に乏しい。また市販されている出発原料から製造するとなると、製造工程が長く煩雑となり非効率的であるため実用性に乏しい。さらに、Ｚがハロゲンである光学活性クロマン誘導体（１３）に相当する光学活性な２−ハロメチルクロマン誘導体は、その製造法が全く知られていない。
発明の開示
本発明は、上記現状に鑑み、実用性の高い光学活性クロマン誘導体の製造法、すなわち市販されている原料から、少ない工程数かつよい収率で、さまざまな種類の光学活性クロマン誘導体を効率よく製造するための実用的な方法を提供するものである。
本発明者らは、鋭意検討を行った結果、大量に市販されており安価に入手できるジヒドロクマリンを出発原料として環状ヘミアセタール誘導体を調製し、この環状ヘミアセタール誘導体のエナンチオ選択的な還元反応を経て、種々の光学活性クロマン誘導体を製造し得る方法を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、一般式（２）
2003040382.tif 000004
（式中、Ｘ１はハロゲンを表わし、Ｍは水素、アルカリ金属またはハロゲン化アルカリ土類金属を表わす）で表わされるハロ酢酸誘導体と塩基によって調製されるエノラートをジヒドロクマリンと反応させた後に、酸処理をおこなって、一般式（１）
2003040382.tif 000005
（式中、Ｘ１はハロゲンを表わす）で表わされる環状ヘミアセタール誘導体の製造方法に関する。
また本発明は、一般式（１）
2003040382.tif 000006
（式中、Ｘ１はハロゲンを表わす）で表わされる環状ヘミアセタール誘導体、あるいは一般式（４）
2003040382.tif 000007
（式中、Ｘ１はハロゲンを表わす）で表わされるハロケトン誘導体、あるいはこれらの混合物を、微生物の培養液、菌体または菌体処理物を用いてエナンチオ選択的な還元を行い、一般式（５）
2003040382.tif 000008
（式中、Ｘ１は前記に同じ、＊は不斉炭素を表わす）で表わされる光学活性ハロヒドリンの製造方法に関する。
また本発明は、一般式（５）
2003040382.tif 000009
（式中、Ｘ１はハロゲンを表わし、＊は不斉炭素を表わす）で表わされる光学活性ハロヒドリンを塩基によって環化させて、式（６）
2003040382.tif 000010
（式中＊は不斉炭素を表わす）で表わされる光学活性２−ヒドロキシメチルクロマンの製造方法に関する。
また本発明は、一般式（５）
2003040382.tif 000011
（式中、Ｘ１はハロゲンを表わし、＊は不斉炭素を表わす）で表わされる光学活性ハロヒドリンを塩基によって環化させた後に、スルホニル化剤を作用させる一般式（７）
2003040382.tif 000012
（式中、Ｒ３は炭素数１から１２のアルキル基または炭素数６から１２のアリール基を表わし、＊は不斉炭素を表わす）で表わされる光学活性スルホニルオキシメチルクロマン誘導体の製造方法に関する。
また本発明は、一般式（５）
2003040382.tif 000013
（式中、Ｘ１はハロゲンを表わし、＊は不斉炭素を表わす）で表わされる光学活性ハロヒドリンを塩基によって環化させた後に、スルホニル化剤を作用させて一般式（７）
2003040382.tif 000014
（式中、Ｒ３は炭素数１から１２のアルキル基または炭素数６から１２のアリール基を表わし、＊は不斉炭素を表わす）で表わされる光学活性スルホニルオキシメチルクロマン誘導体を調製し、一般式（８）
2003040382.tif 000015
（式中、Ｒ４、Ｒ５はぞれぞれ独立して、水素、炭素数１から１２のアルキル基、炭素数１から２０のアラルキル基、ホルミル基、あるいは炭素数２から１２のアシル基を表わし、Ｙ１は、水素、またはアルカリ金属を表わす）で示される含窒素化合物を反応させる一般式（９）
2003040382.tif 000016
（式中、Ｒ４、Ｒ５、＊は前記に同じ）で表わされる光学活性アミノメチルクロマン誘導体の製造方法に関する。
また本発明は、一般式（１０）
2003040382.tif 000017
（式中、Ｘ１はハロゲンを表わし、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して炭素数１から１２のアルキル基または炭素数６から１２のアリール基を表わし、＊は不斉炭素を表わす）で表わされる光学活性ジスルホネート誘導体に、プロトン性溶媒中、またはプロトン性溶媒を成分として含む混合溶媒中、塩基を作用させてスルホニル基の加溶媒分解反応と環化反応を行い、一般式（１１）
2003040382.tif 000018
（式中、Ｘ１、＊は前記に同じ）で表わされる光学活性２−ハロメチルクロマンの製造方法に関する。
また本発明は、一般式（１０）
2003040382.tif 000019
（式中、Ｘ１はハロゲンを表わし、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して炭素数１から１２のアルキル基または炭素数６から１２のアリール基を表わし、＊は不斉炭素を表わす）で表わされる光学活性ジスルホネート誘導体を、プロトン性溶媒中、またはプロトン性溶媒を成分として含む混合溶媒中、塩基を作用させてスルホニル基の加溶媒分解反応と環化反応を行い、一般式（１１）
2003040382.tif 000020
（式中、Ｘ１、＊は前記に同じ）で表わされる光学活性２−ハロメチルクロマンを調製し、一般式（８）
2003040382.tif 000021
（式中、Ｒ４、Ｒ５はぞれぞれ独立して、水素、炭素数１から１２のアルキル基、炭素数１から２０のアラルキル基、ホルミル基、あるいは炭素数２から１２のアシル基を表わし、Ｙ１は、水素、またはアルカリ金属を表わす）で示される含窒素化合物を反応させる一般式（９）
2003040382.tif 000022
（式中、Ｒ４、Ｒ５、＊は前記に同じ）で表わされる光学活性アミノメチルクロマン誘導体の製造方法に関する。
また本発明は、一般式（１）
2003040382.tif 000023
（式中、Ｘ１はハロゲンを表わす）で表わされる環状ヘミアセタール誘導体に関する。
また本発明は、一般式（３）
2003040382.tif 000024
（式中、Ｘ１はハロゲンを表わし、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、炭素数１から１２のアルキルスルホニル基、炭素数６から１２のアリールスルホニル基、炭素数１から１０のアシル基、または、炭素数３から１２のシリル基のいずれかを表わし、＊は不斉炭素を表わす）で表わされる光学活性ハロヒドリン誘導体に関する。
さらに本発明は、一般式（１２）
2003040382.tif 000025
（式中、Ｘ１はハロゲンを表わす）で表わされる（Ｒ）−２−ハロメチルクロマン誘導体に関する。
発明を実施するための最良の形態
本発明の概要を下記のスキーム１で表わすことができる。
2003040382.tif 000026
工程Ａ：ハロ酢酸誘導体（２）と塩基によって調製されるエノラートをジヒドロクマリンと反応させた後に酸処理を行い、環状ヘミアセタール誘導体（１）を製造する。
工程Ｂ：環状ヘミアセタール誘導体（１）をエナンチオ選択的に還元し、光学活性ハロヒドリン（５）を製造する。
工程Ｃ：光学活性ハロヒドリン（５）を塩基によって環化させて、光学活性２−ヒドロキシメチルクロマン（６）を製造する。
工程Ｄ：光学活性２−ヒドロキシメチルクロマン（６）にスルホニル化剤を作用させて、光学活性スルホニルオキシメチルクロマン誘導体（７）を製造する。
工程Ｅ：光学活性ハロヒドリン誘導体（５）にスルホニル化剤を作用させて、光学活性ジスルホネート誘導体（１０）を製造する。
工程Ｆ：光学活性ジスルホネート誘導体（１０）に、プロトン性溶媒中、塩基を作用させて光学活性２−ハロメチルクロマン（１１）を製造する。
工程Ｇ：光学活性スルホニルオキシメチルクロマン誘導体（７）に含窒素化合物（８）を反応させ光学活性アミノメチルクロマン誘導体（９）を製造する。
工程Ｈ：光学活性２−ハロメチルクロマン（１１）に含窒素化合物（８）を反応させ光学活性アミノメチルクロマン誘導体（９）を製造する。
上記スキーム１に表されるように、工程ＡからＨを適宜組み合わせれば、一般式（１３）
2003040382.tif 000027
（式中、Ｚは水酸基、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、ハロゲンまたはアミノ基を表わし、＊は不斉炭素を表わす）で表される光学活性クロマン誘導体を、市販されている安価な原料から３〜５工程で製造できる。また、本発明は光学分割法ではなく、エナンチオ選択的な還元反応により不斉を導入しているので、収率よく光学活性体を取得できる。
これらの光学活性クロマン誘導体は、医薬品中間体、とくに、セロトニン受容体アゴニストの合成中間体として有用である。セトロニン受容体アゴニストは、例えば中枢神経系の治療薬として運動障害改善剤などに利用することが期待できる。
以下に本発明の各工程を詳細に説明する。
工程Ａ
本工程は、ハロ酢酸誘導体（２）
2003040382.tif 000028
に塩基を作用させてエノラートを調製し、これをジヒドロクマリンと反応させた後、酸処理に付すことにより、環状ヘミアセタール誘導体（１）
2003040382.tif 000029
を調製することからなる。
ハロ酢酸誘導体（２）において、Ｘ１は、ハロゲンを表わす。具体的には、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などをあげることができる。原料の入手容易さの観点から、好ましくは塩素または臭素であり、さらに好ましくは塩素である。
また、Ｍは、水素、アルカリ金属、ハロゲン化アルカリ土類金属を表わす。具体的には、水素、リチウム、ナトリウム、カリウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化カルシウムなどをあげることができるが、これらに限定されるものではない。原料の入手容易さの観点から、好ましくは、ナトリウムまたは塩化マグネシウムであり、さらに好ましくはナトリウムである。
したがって好ましいハロ酢酸誘導体（２）として、たとえば、クロロ酢酸ナトリウム、ブロモ酢酸ナトリウム、塩化クロロ酢酸マグネシウム、および、臭化ブロモ酢酸マグネシウムがあげられる。
なお、あらかじめクロロ酢酸ナトリウムと塩化マグネシウムを混合し塩化ナトリウムを析出させて系中で調製した塩化クロロ酢酸マグネシウムを用いることもできる。
ハロ酢酸誘導体（２）の使用量は、ジヒドロクマリンに対して、１〜１０モル当量であり、好ましくは１〜３モル当量である。ハロ酢酸誘導体（２）の使用量が、１モル当量未満であると、反応収率が低下する傾向があり、１０モル当量を超えると、経済的に好ましくない。
ハロ酢酸誘導体（２）からエノラートを調製する際に用いられる塩基としてはとくに限定されず、たとえば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、塩化マグネシウムジイソプロピルアミド、臭化マグネシウムジイソプロピルアミド、塩化マグネシウムジシクロヘキシルアミドなどの金属アミド類；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、臭化メチルマグネシウム、塩化ｉ−プロピルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムなどのアルキル金属類；ナトリウムメトキシド、マグネシウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどの金属水素化物などをあげることができる。なかでも塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムが高収率をもたらすため好ましい。
このような塩基の使用量は、ジヒドロクマリンに対して、１〜１０モル当量であり、好ましくは２〜６モル当量である。塩基の使用量が、１モル当量未満であると、反応収率が低下する傾向があり、１０モル当量を超えると、経済的に好ましくない。
本工程において、エノラートとジヒドロクマリンを反応させる際にアミンを共存させると収率が向上する場合がある。
上記アミンとしては、第三アミンが好ましく、たとえば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロプロピルエチルアミン、トリオクチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジンなどのアルキルアミン；ジメチルアニリン、ジエチルアニリンなどのアリールアミン；ピリジン、キノリン、イソキノリンなどの芳香族アミンをあげることができる。取り扱いと入手容易さの観点から、トリエチルアミンが好ましい。
アミンの使用量は、ジヒドロクマリンに対し１〜５モル当量が好ましいが、大過剰量を使用してもさしつかえない。アミンの使用量が、１モル当量未満であると、アミン添加の効果が小さくなり好ましくない。
本工程において、ハロ酢酸誘導体、塩基、ジヒドロクマリンおよびアミンの混合順序は任意であるが、たとえば、ジヒドロクマリン、ハロゲン化酢酸誘導体およびアミンの混合溶液に対して塩基の溶液を滴下することで、エノラートの調製、および、エノラートとジヒドロクマリンの反応を一度に行うことができる。
本工程において用いられる反応溶媒は、とくに限定されないが、金属アミド類あるいはアルキル金属類を塩基として使用するときは非プロトン性有機溶媒が好ましい。非プロトン性有機溶媒として、たとえば、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタンなどのハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒などをあげることができる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。ＴＨＦに代表されるエーテル系溶媒は、各原料をよく溶解させるのでとくに好ましい。
反応温度は、通常、−１００℃〜１２０℃程度である。使用する塩基によって好ましい反応温度は異なるが、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムを塩基に使用するとき、反応温度を−２０℃〜６０℃とすると収率が高まるので好ましい。
本工程の酸処理で用いられる酸は、一般的な無機酸または有機酸であればよく、たとえば、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、クエン酸などをあげることができる。酸処理を行う際の温度はとくに限定されないが、−２０〜６０℃が適当である。
本工程の反応終了は、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィーなどの分析手段により、ジヒドロクマリンの消失を確認して判定する。
本工程において、一連の反応が終了した後、反応液から生成物を取得するためには、一般的な後処理を行えばよい。たとえば、酸処理の後、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサンなどの一般的な抽出溶媒を用いて抽出操作を行う。ここでハロ酢酸誘導体（２）が残存しているようなら、さらにアルカリ洗浄を行うと除去できる。
得られた抽出液から、減圧加熱などの操作により反応溶媒および抽出溶媒を留去すると、目的物が得られる。このようにして得られる目的物は、ほぼ純粋なものであるが、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィーなどの一般的な手法により精製を行って、さらに純度を高めてもよい。
工程Ｂ
本発明の工程Ｂにおいて、本発明者らは、環状ヘミアセタール誘導体（１）
2003040382.tif 000030
またはハロケトン誘導体（４）
2003040382.tif 000031
をエナンチオ選択的に還元し、光学活性ハロヒドリン（５）
2003040382.tif 000032
を製造するべく、微生物を用いた還元法を開発した。
すなわち、一般式（１）
2003040382.tif 000033
で表される環状ヘミアセタール誘導体、あるいは一般式（４）
2003040382.tif 000034
で表されるハロケトン誘導体、あるいはこれらの混合物を、微生物の培養液、菌体または菌体処理物を用いてエナンチオ選択的な還元を行い、一般式（５）
2003040382.tif 000035
で表される光学活性ハロヒドリンを製造する。
環状ヘミアセタール誘導体（１）とハロケトン誘導体（４）は分子内ヘミアセタールとケトンの異性体関係にある。すなわち、溶液中において環状ヘミアセタール誘導体（１）は溶液中で自発的にハロケトン誘導体（４）に変化し、同様にハロケトン誘導体（４）は環状ヘミアセタール誘導体（１）に変化する。したがって、一定の条件下で双方への変換は平衡状態に到達するため、溶液中において両者は常に一定の比率で存在している。それゆえ、エナンチオ選択的な還元反応によって光学活性ハロヒドリン（５）を製造するために、工程Ｂの原料として、環状ヘミアセタール誘導体（１）とハロケトン誘導体（４）の双方を使用できる。また、工程Ｂの原料として、環状ヘミアセタール誘導体（１）とハロケトン誘導体（４）の混合物を使用してもよい。
工程Ｂの原料である環状ヘミアセタール誘導体（１）またはハロケトン誘導体（４）において、Ｘ１はハロゲンを表わす。原料調達の容易さを考慮すれば、Ｘ１は塩素であることが好ましい。
光学活性ハロヒドリン（５）において式中の＊は不斉炭素を表わす。本工程で得られる光学活性ハロヒドリン（５）において、不斉炭素の立体配置は（Ｒ）または（Ｓ）である。一般に、セロトニン受容体アゴニストの中間体として光学活性ハロヒドリン（５）を製造する場合は、例えば、欧州特許第７０７００７号に記載の医薬品中間体へと誘導できるため、不斉炭素の立体配置が（Ｓ）であることが好ましい。
工程Ｂで用いられる、環状ヘミアセタール誘導体（１）またはハロケトン誘導体（４）をエナンチオ選択的に還元して光学活性ハロヒドリン（５）に変換する微生物は、以下に説明する方法によって見いだすことができる。
まず微生物の培養液５ｍｌから遠心分離などによって菌体を集め、１−クロロメチル−１−ヒドロキシクロマン２．５〜１．２５ｍｇおよびグルコース１２５ｍｇを含んだ１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）２．５ｍｌに懸濁し、試験管中で２〜３日間３０℃で振とうする。目的とする還元能力の評価は、振とう反応後の反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液中に生成した１−クロロ−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタン−２−オールを高速液体クロマトグラフィー（カラム：ダイセル／キラルセルＯＤ−Ｈ（商標）（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）、溶離液：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール＝９／１、流速：０．８ｍｌ／分、検出：２１０ｎｍ、カラム温度：３０℃、溶出時間（（２Ｓ）−１−クロロ−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタン−２−オール：１７．１分、（２Ｒ）−１−クロロ−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタン−２−オール：４５．３５分））による分析により行い得る。
本発明で使用する微生物は、上記の分析によって選択される。なかでもキャンディダ属に属する微生物が好適に使用でき、好ましくは、キャンディダ・マグノリエ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｍａｇｎｏｌｉａｅ）、キャンディダ・マリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｍａｒｉｓ）であり、より好ましくは、キャンディダ・マグノリエ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｍａｇｎｏｌｉａｅ）ＩＦＯ７０５、キャンディダ・マリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｍａｒｉｓ）ＩＦＯ１０００３である。これら微生物を、一般に入手または購入が容易な保存株から得ることができる。また、自然界から単離することもできる。なお、これらの微生物に変異を生じさせて、より本反応に有利な性質を有する菌株を得ることもできる。
これらの微生物の培養には、通常これらの微生物が資化し得る栄養源であればとくに制限なく使用され得る。たとえば、グルコース、スクロース、マルトースなどの糖類、乳酸、酢酸、クエン酸、プロピオン酸などの有機酸類、エタノール、グリセリンなどのアルコール類、パラフィンなどの炭化水素類、大豆油、菜種油などの油脂類、またはこれらの混合物などの炭素源や、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、尿素、酵母エキス、肉エキス、ペプトン、コーンスチープリカーなどの窒素源を混合することもできる。さらに、そのほかの無機塩、ビタミン類などの栄養源を適宜混合することもできる。
微生物の培養は通常一般の条件により行うことができ、たとえば、ｐＨ４．０〜９．５、温度範囲２０℃〜４５℃の範囲で、好気的に１０〜９６時間培養する。
環状ヘミアセタール誘導体（１）またはハロケトン誘導体（４）に、微生物が発現する酵素を作用させる場合においては、通常、上記微生物の培養液をそのまま反応に使用することもできるが、培養液の濃縮物も用いることによって酵素を作用させることができる。また、培養液中の成分が反応に悪影響を与える場合には、培養液を遠心分離などにより処理して得られる菌体または菌体処理物を使用することが好ましい。
上記微生物の菌体処理物としてはとくに限定されず、たとえば、アセトンや五酸化二リンによる脱水処理またはデシケーターや扇風機を利用した乾燥によって得られる乾燥菌体、界面活性剤処理物、溶菌酵素処理物、固定化菌体または菌体を破砕した無細胞抽出標品などをあげることができる。さらに、培養物よりエナンチオ選択的還元反応を触媒する酵素を精製し、これを使用してもよい。
さらに、上記酵素源として細胞融合または遺伝子操作などの遺伝学的手法により誘導された微生物も用いられ得る。エナンチオ選択的還元反応を触媒する酵素を生産するように遺伝子操作された微生物は、たとえば、エナンチオ選択的還元反応を触媒する酵素を単離および／または精製して酵素のアミノ酸配列の一部または全部を決定する工程、このアミノ酸配列に基づいて酵素をコードするＤＮＡ配列を得る工程、このＤＮＡをほかの微生物に導入して組み換え微生物を得る工程、およびこの組み換え微生物を培養して、当該酵素を得る工程を含有する方法により得られ得る（ＷＯ９８／３５０２５号、ＷＯ０１／００５９９号）。
還元反応の際には、基質である環状ヘミアセタール誘導体（１）またはハロケトン誘導体（４）を反応の初期に一括して添加してもよく、反応の進行にあわせて分割して添加してもよい。
また、反応時の温度は通常１０〜６０℃、好ましくは、２０〜４０℃であり、反応時のｐＨは２．５〜９、好ましくは、５〜９である。
反応液中の微生物の濃度はこれらの基質を還元する能力に応じ適宜決定すればよい。また、反応液中の基質濃度は０．０１〜５０％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、より好ましくは、０．１〜３０％である。基質濃度が０．０１％未満であると、生産性が著しく低下するため好ましくない。また、５０％を超えると反応収率があ低下する傾向がある。
反応は通常、反応の促進、収率の向上という理由から、振とうまたは通気攪拌しながら行う。反応時間は基質濃度、微生物の濃度およびそのほかの反応条件により適宜決定される。通常、生産性を考えると２〜１６８時間で反応が終了するように各条件を設定することが好ましい。
還元反応を促進させるために、反応液にグルコース、エタノールなどのエネルギー源を１〜３０％（Ｗ／Ｖ）の割合で加えると優れた結果が得られるので好ましい。また、一般に生物学的方法による還元反応に必要とされている還元型ニコチンアミド・アデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）、還元型ニコチンアミド・アデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）などの補酵素を添加することにより、反応を促進させることもできる。具体的には、反応液に直接これらを添加してもよく、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰＨを生成する反応系を酸化型の補酵素（ＮＡＤ、ＮＡＤＰ）とともに反応液に添加してもよい。たとえば、ギ酸脱水素酵素がギ酸から二酸化炭素と水とを生成する際にＮＡＤをＮＡＤＨに還元する反応系や、グルコース脱水素酵素がグルコースからグルコノラクトンを生成する際にＮＡＤまたはＮＡＤＰをＮＡＤＨまたはＮＡＤＰＨにそれぞれ還元する反応系を利用できる。
さらに、エナンチオ選択的な還元反応を触媒する酵素と、当該酵素が依存する補酵素ＮＡＤ（Ｐ）Ｈを再生する能力を有する酵素の遺伝子を同一宿主微生物内に導入した形質転換微生物の培養物またはその処理物などを用いて、上記と同様の反応を行えば、別途に還元型補酵素の再生に必要な酵素の添加なしに光学活性ハロヒドリン（５）を製造できるでの好ましい。
このような形質転換微生物としては、エナンチオ選択的な還元反応を触媒する酵素（たとえば、キャンディダ（Ｃａｎｄｉｄａ）属に属する微生物由来の酵素）をコードするＤＮＡ、および該酵素が依存する補酵素を再生する能力を有する酵素をコードするＤＮＡを有するプラスミドで形質転換された形質転換細胞があげられる。好ましくは補酵素を再生する能力を有する酵素がグルコース脱水素酵素である形質転換細胞、グルコース脱水素酵素が、バシラス・メガテリウム（Ｂａｃｉｌｌｕａｓ  ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍ）由来である形質転換細胞、プラスミドがｐＮＴＳ１ＧまたはｐＮＴＦＰＧである形質転換細胞、形質転換細胞が大腸菌である上記形質転換細胞などがあげられる。より好ましくは、エシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）ＨＢ１０１（ｐＮＴＳ１Ｇ）受託番号ＦＥＲＭ  ＢＰ−５８３５（平成９年２月２４日寄託、独立行政法人産業技術総合研究所  特許生物奇託センター、あて名；日本国茨城県つくば市東１丁目１番地１  中央第６）、エシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）ＨＢ１０１（ｐＮＴＦＰＧ）受託番号ＦＥＲＭ  ＢＰ−７１１７（平成１２年４月１１日寄託、独立行政法人産業技術総合研究所  特許生物寄託センター、あて名；日本国茨城県つくば市東１丁目１番地１  中央第６）があげられる。
また、トリトン（ナカライテスク社製）、スパン（関東化学社製）、ツイーン（ナカライテスク社製）などの界面活性剤を反応液に添加することも、反応が円滑に進行するため効果的である。さらに、基質および／または還元反応の生成物であるアルコール体による反応の阻害を回避する目的で、酢酸エチル、酢酸ブチル、イソプロピルエーテル、トルエンなどの水に不溶な有機溶媒を反応液に添加してもよい。さらに、基質の溶解度を高める目的で、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドなどの水に可溶な有機溶媒を添加することもできる。
本工程の反応終了は、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィーなどの分析手段により、原料の消失を確認して判定する。
還元反応により生成した光学活性ハロヒドリン（５）の採取は、反応液から直接、あるいは菌体などを分離後、酢酸エチル、トルエンなどの溶剤で抽出し、脱溶剤することにより行う。さらに、再結晶操作、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどにより精製すれば高純度の光学活性ハロヒドリン（５）を得ることができる。
工程Ｃ
本工程において、光学活性ハロヒドリン（５）
2003040382.tif 000036
を塩基によって環化させて、光学活性２−ヒドロキシメチルクロマン（６）
2003040382.tif 000037
を製造する。
本工程で使用できる光学活性ハロヒドリン（５）は、たとえば工程Ｂで製造される光学活性ハロヒドリン（５）である。したがって、Ｘ１はハロゲンであり、好ましくは塩素である。
本工程で使用できる塩基はとくに限定されないが、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化バリウムなどの金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸塩；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、塩化マグネシウムジイソプロピルアミド、臭化マグネシウムジイソプロピルアミド、塩化マグネシウムジシクロヘキシルアミドなどの金属アミド類；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、臭化メチルマグネシウム、塩化ｉ−プロピルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムなどのアルキル金属類；ナトリウムメトキシド、マグネシウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどの金属水素化物；トリエチルアミン、ジイソプロプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアニリン、ピリジンなどのアミン類；などをあげることができる。水素化ナトリウムや水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの金属水酸化物は、安価であり、本工程の塩基として好ましい。塩基の使用量は、１〜１０モル当量が適当である。
本工程で使用できる反応溶媒はとくに限定されないが、プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒が好ましい。プロトン性溶媒としては、たとえば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなどのアルコール系溶媒があげられ、非プロトン性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタンなどのハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒などをあげることができる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
好ましい溶媒は、使用する塩基の性質による。金属水酸化物を塩基として使用する場合は、溶媒または混合溶媒の成分として水を使用すると反応収率が高まるので好ましい。
また、後に工程Ｄの説明で述べるように、本発明をさらに効率よく実施するため、本工程の後処理を行わず連続して工程Ｄを実行できる。その場合は、溶媒としてＴＨＦが好ましい。
本工程の反応温度は、−８０〜１００℃であり、収率を高めるために０〜５０℃で反応を行うのが好ましい。反応温度が−８０℃未満であると、収率の低下が見られ、１００℃を超えると、副反応が進行する傾向がある。
本工程の反応終了は、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィーなどの分析手段により、光学活性ハロヒドリン（５）の消失を確認して判定する。
本工程の反応終了後に生成した光学活性２−ヒドロキシメチルクロマン（６）を単離する場合は、一般的な後処理を行えばよい。たとえば、塩酸、硫酸などの一般的な無機酸で塩基を中和した後、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサンなどの一般的な抽出溶媒を用いて抽出操作を行う。
得られた抽出液から、減圧加熱などの操作により反応溶媒および抽出溶媒を留去すると、目的物が得られる。このようにして得られる目的物は、ほぼ純粋なものであるが、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィーなどの一般的な手法により精製を行って、さらに純度を高めてもよい。
光学活性ハロヒドリン（５）および光学活性２−ヒドロキシメチルクロマン（６）において式中の＊は不斉炭素を表わす。
なお、本工程の反応は不斉炭素の立体配置が反転して進行する。すなわち、（Ｓ）体の光学活性ハロヒドリン（５）からは（Ｒ）体の光学活性２−ヒドロキシメチルクロマン（６）が得られる。
一般に、セロトニン受容体アゴニストの中間体として光学活性２−ヒドロキシメチルクロマン（６）を製造する場合は、例えば、欧州特許第７０７００７号に記載の医薬品中間体へと誘導できるため、（Ｓ）体の光学活性ハロヒドリン（５）から（Ｒ）体の光学活性２−ヒドロキシメチルクロマンを製造するのが好ましい。
工程Ｄ
本工程において、光学活性２−ヒドロキシメチルクロマン（６）
2003040382.tif 000038
にスルホニル化剤を作用させて、光学活性スルホニルオキシメチルクロマン誘導体（７）
2003040382.tif 000039
を製造する。
本工程で使用できるスルホニル化剤はとくに限定されないが、市販されているさまざまなスルホニル化剤を使用できる。たとえば、脂肪族スルホン酸塩化物、芳香族スルホン酸塩化物、脂肪族スルホン酸無水物、芳香族スルホン酸無水物などであり、具体的には、メタンスルホン酸塩化物、トリフルオロメタンスルホン酸塩化物、ベンゼンスルホン酸塩化物、ｐ−トルエンスルホン酸塩化物、ニトロベンゼンスルホン酸塩化物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、ニトロベンゼンスルホン酸無水物などをあげることができる。
中でも、メタンスルホン酸塩化物、ベンゼンスルホン酸塩化物、ｐ−トルエンスルホン酸塩化物、ニトロベンゼンスルホン酸塩化物が容易に入手できるので好ましく、メタンスルホン酸塩化物は安価であるのでさらに好ましい。
したがって、本工程で製造される光学活性スルホニルオキシメチルクロマン誘導体（７）において、Ｒ３は炭素数１から１２のアルキル基または炭素数６から１２のアリール基を表わし、具体的にはメチル基、エチル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、トリル基、ニトロフェニル基、メトキシフェニル基、ナフチル基などを表わし、とくに、メチル基、フェニル基、ｐ−トリル基、ニトロフェニル基などは、安価で且つ入手容易であるので好ましい。
また、スルホニル化剤を作用させる際に、第３アミンを共存させて反応を加速させてもよい。反応を触媒する効果を有するからである。ここで用いられる第３アミンはとくに限定されないが、たとえば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロプロピルエチルアミン、トリオクチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジンなどのアルキルアミン；ジメチルアニリン、ジエチルアニリンなどのアリールアミン；ピリジン、キノリン、イソキノリンなどの芳香族アミンをあげることができる。取り扱いと入手容易さの観点から、トリエチルアミンが好ましい。
本工程で使用できる反応溶媒はとくに限定されないが、プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒が好ましい。プロトン性溶媒としては、たとえば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなどのアルコール系溶媒があげられ、非プロトン性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタンなどのハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒などをあげることができる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
なお、本発明をさらに効率よく行うために、工程Ｃと工程Ｄを連続して実施することもできる。すなわち、工程Ｃの反応終了後の後処理を実施せず、連続してスルホニル化剤を添加することにより、より簡便に光学活性スルホニルオキシメチルクロマン誘導体（７）を製造できる。工程Ｃで後処理を行わない場合、工程Ｃと工程Ｄで反応溶媒を統一できる。その時は反応溶媒としてＴＨＦが好ましい。
本工程の反応温度は、−８０〜１５０℃であり、収率を高めるために０〜１００℃で反応を行うのが好ましい。
本工程の反応終了は、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィーなどの分析手段により、光学活性２−ヒドロキシメチルクロマン（６）の消失を確認して判定する。
本工程の反応終了後に生成した光学活性スルホニルオキシメチルクロマン誘導体（７）を単離する場合は、一般的な後処理を行えばよい。たとえば、水、希塩酸、希アルカリなどを加えて反応を停止し、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサンなどの一般的な抽出溶媒を用いて抽出操作を行う。
得られた抽出液から、減圧加熱などの操作により反応溶媒および抽出溶媒を留去すると、目的物が得られる。このようにして得られる目的物は、ほぼ純粋なものであるが、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィーなどの一般的な手法により精製を行って、さらに純度を高めてもよい。
光学活性２−ヒドロキシメチルクロマン（６）および光学活性スルホニルオキシメチルクロマン誘導体（７）において式中の＊は不斉炭素を表わす。
なお、本工程の反応は不斉炭素の立体配置を保持して進行する。すなわち、（Ｒ）体の光学活性２−ヒドロキシメチルクロマン（６）からは（Ｒ）体の光学活性スルホニルオキシメチルクロマン誘導体（７）が得られる。
一般に、セロトニン受容体アゴニストの中間体として光学活性スルホニルオキシメチルクロマン誘導体（７）を製造する場合は、例えば、欧州特許第７０７００７号に記載の医薬品中間体へと誘導できるため、（Ｒ）体の光学活性２−ヒドロキシメチルクロマンから（Ｒ）体の光学活性スルホニルオキシメチルクロマン誘導体（７）を製造するのが好ましい。
工程Ｅ
本工程において、光学活性ハロヒドリン誘導体（５）
2003040382.tif 000040
にスルホニル化剤を作用させて、光学活性ジスルホネート誘導体（１０）
2003040382.tif 000041
を製造する。
本工程で使用できる光学活性ハロヒドリン（５）は、たとえば工程Ｂで製造される光学活性ハロヒドリン（５）である。したがって、Ｘ１はハロゲンであり、好ましくは塩素である。
本工程で使用できるスルホニル化剤はとくに限定されないが、市販されているさまざまなスルホニル化剤を使用できる。たとえば、脂肪族スルホン酸塩化物、芳香族スルホン酸塩化物、脂肪族スルホン酸無水物、芳香族スルホン酸無水物などであり、具体的には、メタンスルホン酸塩化物、トリフルオロメタンスルホン酸塩化物、ベンゼンスルホン酸塩化物、ｐ−トルエンスルホン酸塩化物、ニトロベンゼンスルホン酸塩化物、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、ニトロベンゼンスルホン酸無水物などをあげることができる。
中でも、メタンスルホン酸塩化物、ベンゼンスルホン酸塩化物、ｐ−トルエンスルホン酸塩化物、ニトロベンゼンスルホン酸塩化物が容易に入手できるので好ましく、メタンスルホン酸塩化物は安価であるのでさらに好ましい。
したがって、本工程で製造される光学活性ジスルホネート誘導体（１０）において、Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、炭素数１から１２のアルキル基または炭素数６から１２のアリール基を表わし、具体的にはメチル基、エチル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、トリル基、ニトロフェニル基、メトキシフェニル基、ナフチル基などを表わす。とくに、メチル基、フェニル基、ｐ−トリル基、ニトロフェニル基などは、安価で且つ入手容易であるので好ましい。
また、スルホニル化剤を作用させる際に、第３アミンを共存させて反応を加速させてもよい。反応を触媒する効果を有するからである。ここで用いられる第３アミンはとくに限定されないが、たとえば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロプロピルエチルアミン、トリオクチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジンなどのアルキルアミン；ジメチルアニリン、ジエチルアニリンなどのアリールアミン；ピリジン、キノリン、イソキノリンなどの芳香族アミンをあげることができる。取り扱いと入手容易さの観点から、トリエチルアミンが好ましい。
本工程で使用できる反応溶媒はとくに限定されないが、プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒である。プロトン性溶媒としては、たとえば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなどのアルコール系溶媒があげられ、非プロトン性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタンなどのハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒などをあげることができる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
本工程の反応温度は、−８０〜１５０℃であり、収率を高めるために０〜１００℃で反応を行うのが好ましい。
本工程の反応終了は、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィーなどの分析手段により、光学活性ハロヒドリン誘導体（５）の消失を確認して判定する。
本工程の反応終了後に生成した光学活性ジスルホネート誘導体（１０）を単離する場合は、一般的な後処理を行えばよい。たとえば、水、希塩酸、希アルカリなどを加えて反応を停止し、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサンなどの一般的な抽出溶媒を用いて抽出操作を行う。
得られた抽出液から、減圧加熱などの操作により反応溶媒および抽出溶媒を留去すると、目的物が得られる。このようにして得られる目的物は、ほぼ純粋なものであるが、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィーなどの一般的な手法により精製を行って、さらに純度を高めてもよい。
光学活性ハロヒドリン（５）および光学活性ジスルホネート誘導体（１０）において式中の＊は不斉炭素を表わす。
なお、本工程の反応は不斉炭素の立体配置を保持して進行する。すなわち、（Ｓ）体の光学活性ハロヒドリン（５）からは（Ｓ）体の光学活性ジスルホネート誘導体（１０）が得られる。一般に、セロトニン受容体アゴニストの中間体として光学活性ジスルホネート誘導体（７）を製造する場合は、例えば、欧州特許第７０７００７号に記載の医薬品中間体へと誘導できるため、（Ｓ）体の光学活性ハロヒドリン誘導体から（Ｓ）体の光学活性ジスルホネート誘導体（１０）を製造するのが好ましい。
工程Ｆ
本工程において、光学活性ジスルホネート誘導体（１０）
2003040382.tif 000042
に、プロトン性溶媒中、塩基を作用させてスルホニル基の加溶媒分解と環化反応を行い、光学活性２−ハロメチルクロマン（１１）
2003040382.tif 000043
を製造する。
本工程で使用できる光学活性ジスルホネート誘導体（１０）は、たとえば工程Ｅで製造される光学活性ジスルホネート誘導体（１０）である。したがって、Ｘ１はハロゲンであり、好ましくは塩素である。Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立して、炭素数１から１２のアルキル基または炭素数６から１２のアリール基を表わし、具体的にはメチル基、エチル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、トリル基、ニトロフェニル基、メトキシフェニル基、ナフチル基などを表わす。とくに、メチル基、フェニル基、ｐ−トリル基、ニトロフェニル基などは、安価で且つ入手容易であるので好ましい。
本工程で使用できる塩基はとくに限定されないが、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化バリウムなどの金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸塩；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、塩化マグネシウムジイソプロピルアミド、臭化マグネシウムジイソプロピルアミド、塩化マグネシウムジシクロヘキシルアミドなどの金属アミド類；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、臭化メチルマグネシウム、塩化ｉ−プロピルマグネシウム、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムなどのアルキル金属類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、マグネシウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどの金属水素化物；トリエチルアミン、ジイソプロプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアニリン、ピリジンなどのアミン類；などをあげることができる。水素化ナトリウムや水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの金属水酸化物；あるいは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、マグネシウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシドは安価であり、本工程の塩基として好ましい。塩基の使用量は、１〜１０モル当量が適当である。
本工程で使用できる反応溶媒は、プロトン性溶媒またはプロトン性溶媒を成分として含む混合溶媒である。プロトン性溶媒としては、たとえば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなどのアルコール系溶媒があげられる。水、またはメタノールは安価であり、本工程の溶媒として好ましい。
また、混合溶媒の一部に非プロトン性溶媒を使用しても差し支えない。非プロトン性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタンなどのハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒などをあげることができる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
本工程の反応温度は、−８０〜１００℃であり、収率を高めるために０〜８０℃で反応を行うのが好ましい。
本工程の反応終了は、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィーなどの分析手段により、光学活性ジスルホネート誘導体（１０）の消失を確認して判定する。
本工程の反応終了後に生成した光学活性２−ハロメチルクロマン（１１）を単離する場合は、一般的な後処理を行えばよい。たとえば、塩酸、硫酸などの一般的な無機酸で塩基を中和した後、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサンなどの一般的な抽出溶媒を用いて抽出操作を行う。
得られた抽出液から、減圧加熱などの操作により反応溶媒および抽出溶媒を留去すると、目的物が得られる。このようにして得られる目的物は、ほぼ純粋なものであるが、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィーなどの一般的な手法により精製を行って、さらに純度を高めてもよい。
光学活性ジスルホネート誘導体（１０）および学活性２−ハロメチルクロマン（１１）において式中の＊は不斉炭素を表わす。
なお、本工程の反応は不斉炭素の立体配置が反転して進行する。すなわち、（Ｓ）体の光学活性ジスルホネート誘導体（１０）からは（Ｒ）体の光学活性２−ハロメチルクロマン（１１）が得られる。一般に、セロトニン受容体アゴニストの中間体として光学活性２−ハロメチルクロマン（１１）を製造する場合は、例えば、欧州特許第７０７００７号に記載の医薬品中間体へと誘導できるため、（Ｓ）体の光学活性ジスルホネート誘導体（１０）から（Ｒ）体の光学活性２−ハロメチルクロマン（１１）を製造するのが好ましい。
工程Ｇ
光学活性スルホニルオキシメチルクロマン誘導体（７）
2003040382.tif 000044
に含窒素化合物（８）
2003040382.tif 000045
を反応させ光学活性アミノメチルクロマン誘導体（９）
2003040382.tif 000046
を製造する。
本工程に用いられる光学活性スルホニルオキシメチルクロマン誘導体（７）は、たとえば工程Ｄで製造される光学活性スルホニルオキシメチルクロマン誘導体（７）である。したがって、Ｒ３は炭素数１から１２のアルキル基または炭素数６から１２のアリール基を表わし、具体的にはメチル基、エチル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、トリル基、ニトロフェニル基、メトキシフェニル基、ナフチル基などを表わす。とくに、メチル基、フェニル基、ｐ−トリル基、ニトロフェニル基などは、安価で且つ入手容易であるので好ましい。
本工程で使用できる含窒素化合物（８）において、Ｒ４、Ｒ５はぞれぞれ独立して、水素、炭素数１から１２のアルキル基、炭素数１から２０のアラルキル基、ホルミル基、あるいは炭素数２から１２のアシル基を表わす。具体的には、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、オクチル基、ベンジル基、ナフチルメチル基、フェニルエチル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基などがあげられる。Ｒ４、Ｒ５はお互いにつながって環を形成していてもよい。環を形成している含窒素化合物の例として、ピロリジン、ピペリジン、フタルイミド、およびこれらの誘導体があげられる。
また、Ｒ４、Ｒ５として水素または後に水素に変換できる基が、セロトニンアゴニスト受容体の中間体として特に有用である。したがって、Ｒ４、Ｒ５としては水素、またはフタルイミドが好ましい。
一方、含窒素化合物（８）においてＹ１は、水素、またはアルカリ金属を表わす。具体的には、水素、リチウム、ナトリウム、カリウムなどがあげられる。
さらに具体的に含窒素化合物（８）としては、安価に入手できるアンモニアあるいはフタルイミドカリウムが好ましい。
本工程の反応は無溶媒で実施できるが、反応溶媒を使用してもよい。本工程で使用できる反応溶媒はとくに限定されないが、プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒が好ましい。プロトン性溶媒としては、たとえば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなどのアルコール系溶媒があげられ、非プロトン性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコール、ジメチルエーテルなどのエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタンなどのハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒などをあげることができる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
本工程の反応温度は、−８０〜１５０℃であり、収率を高めるために２０〜１２０℃で反応を行うのが好ましい。
また、含窒素化合物としてアンモニアを使用する場合は、アンモニアの揮発を抑えるためオートクレーブなどの耐圧密閉反応設備を使用するとよい。
本工程の反応終了は、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィーなどの分析手段により、光学活性スルホニルオキシメチルクロマン化合物（７）の消失を確認して判定する。
本工程の反応終了後に生成した光学活性アミノメチルクロマン誘導体（９）を単離する場合は、一般的な後処理を行えばよい。たとえば、反応後に希塩酸などの希酸を加えて、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサンなどの一般的な抽出溶媒を用いて抽出操作を行う。
得られた抽出液から、減圧加熱などの操作により反応溶媒および抽出溶媒を留去すると、目的物が得られる。このようにして得られる目的物は、ほぼ純粋なものであるが、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィーなどの一般的な手法により精製を行って、さらに純度を高めてもよい。
光学活性２−スルホニルオキシメチルクロマン誘導体（７）および光学活性アミノメチルクロマン誘導体（９）において式中の＊は不斉炭素を表わす。
なお、本工程の反応は不斉炭素の立体配置を保持して進行する。すなわち、（Ｒ）体の光学活性２−スルホニルオキシメチルクロマン誘導体（７）からは（Ｒ）体の光学活性アミノメチルクロマン誘導体（９）が得られる。一般に、セロトニン受容体アゴニストの中間体として光学活性アミノメチルクロマン誘導体（９）を製造する場合は、例えば、欧州特許第７０７００７号に記載の医薬品中間体へと誘導できるため、（Ｒ）体の光学活性２−スルホニルオキシメチルクロマン誘導体（７）から（Ｒ）体の光学活性アミノメチルクロマン誘導体（９）を製造するのが好ましい。
工程Ｈ
光学活性２−ハロメチルクロマン（１１）
2003040382.tif 000047
に含窒素化合物（８）
2003040382.tif 000048
を反応させ光学活性アミノメチルクロマン誘導体（９）
2003040382.tif 000049
を製造する。
本工程に用いられる光学活性２−ハロメチルクロマン（１１）は、たとえば工程Ｆで製造される光学活性２−ハロメチルクロマン（１１）である。したがって、Ｘ１はハロゲンであり、好ましくは塩素である。
本工程で使用できる含窒素化合物（８）において、Ｒ４、Ｒ５はぞれぞれ独立して、水素、炭素数１から１２のアルキル基、炭素数１から２０のアラルキル基、ホルミル基、あるいは炭素数２から１２のアシル基を表わす。具体的には、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、オクチル基、ベンジル基、ナフチルメチル基、フェニルエチル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基などがあげられる。Ｒ４、Ｒ５はお互いにつながって環を形成していてもよい。環を形成している含窒素化合物の例として、ピロリジン、ピペリジン、フタルイミド、およびこれらの誘導体があげられる。
また、Ｒ４、Ｒ５として水素または後に水素に変換できる基が好ましい。したがって、Ｒ４、Ｒ５として好ましくは水素、またはフタルイミドである。
一方、含窒素化合物（８）においてＹ１は、水素、またはアルカリ金属を表わす。具体的には、水素、リチウム、ナトリウム、カリウムなどがあげられる。
さらに具体的に含窒素化合物（８）としては、安価に入手できるアンモニアあるいはフタルイミドカリウムが好ましい。
本工程の反応は無溶媒で実施できるが、原料を溶解し、反応収率を高めるため、反応溶媒を使用してもよい。本工程で使用できる反応溶媒はとくに限定されないが、プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒である。プロトン性溶媒としては、たとえば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなどのアルコール系溶媒があげられ、非プロトン性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタンなどのハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒などをあげることができる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
本工程の反応温度は、−８０〜１５０℃であり、収率を高めるために２０〜１２０℃で反応を行うのが好ましい。
また、含窒素化合物としてアンモニアを使用する場合は、アンモニアの揮発を抑えるためオートクレーブなどの耐圧密閉反応設備を使用するとよい。
本工程の反応終了は、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィーなどの分析手段により、光学活性２−ハロメチルクロマン（１１）の消失を確認して判定する。
本工程の反応終了後に生成した光学活性アミノメチルクロマン誘導体（９）を単離する場合は、一般的な後処理を行えばよい。たとえば、反応後に希塩酸などの希酸を加えて、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサンなどの一般的な抽出溶媒を用いて抽出操作を行う。
得られた抽出液から、減圧加熱などの操作により反応溶媒および抽出溶媒を留去すると、目的物が得られる。このようにして得られる目的物は、ほぼ純粋なものであるが、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィーなどの一般的な手法により精製を行って、さらに純度を高めてもよい。
光学活性２−ハロメチルクロマン（１１）および光学活性アミノメチルクロマン誘導体（９）において式中の＊は不斉炭素を表わす。
なお、本工程の反応は不斉炭素の立体配置を保持して進行する。すなわち、（Ｒ）体の光学活性２−ハロメチルクロマン（１１）からは（Ｒ）体の光学活性アミノメチルクロマン誘導体（９）が得られる。一般に、セロトニン受容体アゴニストの中間体として光学活性アミノメチルクロマン誘導体（９）を製造する場合は、例えば、欧州特許第７０７００７号に記載の医薬品中間体へと誘導できるため、（Ｒ）体の光学活性２−ハロメチルクロマン（１１）から（Ｒ）体の光学活性アミノメチルクロマン誘導体（９）を製造するのが好ましい。
なお、本発明の工程Ａによって効率よく製造できる環状ヘミアセタール誘導体（１）
2003040382.tif 000050
は、文献未記載の新規化合物である。本化合物は、本発明者らによる検討の結果、上記製造法によって発明され、医薬品中間体としての用途が開発された。上記環状ヘミアセタール誘導体（１）においてＸ１はハロゲンを表わし、好ましくは塩素である。
また、光学活性ハロヒドリン誘導体（３）
2003040382.tif 000051
は、文献未記載の新規化合物である。光学活性ハロヒドリン誘導体（３）は本発明の工程ＢまたはＣ、あるいは本発明の工程Ｂによって効率よく製造できる光学活性ハロヒドリン（５）を公知の方法（たとえば、Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ．に記載されている方法など）によって水酸基をアシル化、シリル化するなどして簡単に誘導できる。光学活性ハロヒドリン誘導体（３）は、本発明者らによる検討の結果、上記製造法によって発明され、医薬品中間体としての用途が開発された。
上記光学活性ハロヒドリン誘導体（３）においてＸ１はハロゲンを表わし、好ましくは塩素である。
Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ独立して、水素、炭素数１から１２のアルキルスルホニル基、炭素数６から１２のアリールスルホニル基、炭素数１から１０のアシル基、または、炭素数３から１２のシリル基のいずれかを表わす。好ましくは水素、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基であり、もっとも好ましくは水素またはアルキルスルホニル基である。
具体的には水素、メタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ニトロベンゼンスルホニル基、メトキシベンゼンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基などがあげられ、好ましくは水素、メタンスルホニル基である。
＊は不斉炭素を表わし、一般に、セロトニン受容体アゴニストの中間体として光学活性ハロヒドリン（３）を使用する場合、例えば、欧州特許第７０７００７号に記載の医薬品中間体へと誘導できるため、不斉炭素の立体配置として（Ｓ）が好ましい。
また、本発明の工程Ｆによって効率よく製造できる（Ｒ）−２−ハロメチルクロマン（１２）
2003040382.tif 000052
は、光学活性化合物として文献未記載の新規化合物である。本化合物は、本発明者らによる検討の結果、上記製造法によって発明され、医薬品中間体としての用途が開発された。上記（Ｒ）−２−ハロメチルクロマン（１２）において、Ｘ１はハロゲンを表わし、好ましくは塩素である。
以下に実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は以下の例に限定されるものではない。
実施例１  ２−クロロメチル−２−ヒドロキシクロマン
2003040382.tif 000053
窒素ガス雰囲気下、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）にジヒドロクマリン（１５ｇ、１０１．２ｍｍｏｌ、和光純薬株式会社製）、クロロ酢酸ナトリウム（１７．６ｇ、１５１．８ｍｍｏｌ、ナカライテスク株式会社製）、トリエチルアミン（１０．２ｇ、１０１．２ｍｍｏｌ）を溶解し、外温０℃に冷却した。これに、ｔ−ブチルマグネシウムクロリド（１．６Ｍ  ＴＨＦ−トルエン（２．５：１．０）溶液、１９０ｍＬ、３０３．７ｍｍｏｌ）を内温２℃から６℃で、約１．５時間かけて添加し、添加終了後、外温０℃に保ったままさらに２時間撹拌を行った。反応溶液を２．５Ｍ塩酸（４００ｍＬ）に投入し、そののち、この混合溶液を室温にて２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出（１００ｍＬ×３回）、抽出液を飽和重曹水（８０ｍＬ×１回）ついで飽和塩化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ×１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濾過し、ろ液を濃縮し黄色油状物（１８．２ｇ）を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：７）で精製して２−クロロメチル−２−ヒドロキシクロマンの黄色油状物（１６．２ｇ、８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ２．００−２．０８（２Ｈ、ｍ）、２．２２−２．２８（２Ｈ、ｍ）、２．８５−２．９１（１Ｈ、ｍ）、３．１４−３．２６（１Ｈ、ｍ）、３．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ）、３．８７（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．５、３３．５Ｈｚ）、６．９７−７．１２（２Ｈ、ｍ）、７．２−７．３（２Ｈ、ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）δ２１．１、２８．２、５１．３、９４．９、１１７．０、１２１．２、１２１．５、１２７．５、１２９．１、１６１．８。
実施例２  （２Ｓ）−１−クロロ−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタン−２−オール
2003040382.tif 000054
グルコース４０ｇ、酵母エキス３ｇ、リン酸水素二アンモニウム６．５ｇ、リン酸水素二カリウム１ｇ、硫酸マグネシウム７水和物０．８ｇ、硫酸亜鉛７水和物６０ｍｇ、硫酸鉄７水和物９０ｍｇ、硫酸銅５水和物５ｍｇ、硫酸マンガン４水和物１０ｍｇ、塩化ナトリウム１００ｍｇ（いずれも１Ｌ当たり）の組成からなる液体培地（ｐＨ７．０）５ｍｌを大型試験管に入れ、１２０℃で２０分間蒸気殺菌を行った。これに、キャンディダ・マグノリエ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｍａｇｎｏｌｉａｅ）ＩＦＯ７０５を無菌的に１白金耳接種して、３０℃で２４時間振とう培養した。培養後、培養液を遠心分離により菌体を集め、グルコース４０ｍｇを含んだ１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）０．５ｍｌに懸濁した。これに、１−クロロメチル−１−ヒドロキシクロマン５ｍｇを添加して、３０℃で２４時間反応させた。反応後、反応液に５ｍｌの酢酸エチルを加えてよく混合し、有機相の一部を下記ＨＰＬＣ条件で分析したところ、１．５ｍｇの（２Ｓ）−１−クロロ−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタン−２−オールが生成していた（光学純度９８．５％ｅｅ）。
実施例３  （２Ｓ）−１−クロロ−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタン−２−オール
実施例２に記載の培地を用いて全く同様の操作により得た、キャンディダ・マリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｍａｒｉｓ）ＩＦＯ１０００３の培養液を用いて、同様に菌体反応を実施したところ、０．８ｍｇの（２Ｓ）−１−クロロ−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタン−２−オールが生成していた（光学純度９９．５％ｅｅ）。
実施例４  （２Ｓ）−１−クロロ−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタン−２−オール
バクトトリプトン  １６ｇ、イーストエキス  １０ｇ、塩化ナトリウム５ｇ（いずれも１Ｌ当たり）の組成からなる液体培地（ｐＨ７．０）５０ｍｌを５００ｍｌ用坂口フラスコに入れ、１２０℃で２０分間蒸気殺菌を行った。これに、エシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）ＨＢ１０１（ｐＮＴＳ１Ｇ）受託番号ＦＥＲＭ  ＢＰ−５８３５（平成９年２月２４日寄託、独立行政法人産業技術総合研究所  特許生物寄託センター、あて名；日本国茨城県つくば市東１丁目１番地１  中央第６）を無菌的に１白金耳接種して、３７℃で２４時間振とう培養した。培養後、培養液を遠心分離により菌体を集め、１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）５０ｍｌに懸濁した。これに、１−クロロメチル−１−ヒドロキシクロマン５００ｍｇ、グルコース５５０ｍｇ、ＮＡＤＰ＋１０ｍｇを添加して、３０℃で２４時間攪拌しつつ、反応液のｐＨを５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で６．５に保ちながら反応させた。反応後、反応液を１００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過によりこれを除き、減圧下溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４８０ｍｇの（２Ｓ）−１−クロロ−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタン−２−オールを得た（収率９５％）。実施例１に記載の方法により光学純度を測定したことろ９８．５％ｅｅであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ１．７４−１．９２（２Ｈ、ｍ）、２．７１−２．９０（２Ｈ、ｍ）、３．１６（１Ｈ、ｂｒ）、３．４５−３．６２（２Ｈ、ｍ）、３．７７（１Ｈ、ｂｒ）、６．７９−６．８８（３Ｈ、ｍ）、７．０９−７．２５（２Ｈ、ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）δ２５．４、３４．４、４９．８、７０．２、１１６．１、１２０．９、１２６．９、１２７．７、１３０．５、１５４．０。
実施例５  （２Ｓ）−１−クロロ−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタン−２−オール
実施例２に記載の培地を用いて全く同様の操作により得た、エシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）ＨＢ１０１（ｐＮＴＦＰＧ）受託番号ＦＥＲＭ  ＢＰ−７１１７（平成１２年４月１１日寄託、独立行政法人産業技術総合研究所  特許生物寄託センター、あて名；日本国茨城県つくば市東１丁目１番地１  中央第６）の菌体懸濁液５０ｍｌに、１−クロロメチル−１−ヒドロキシクロマン５００ｍｇ、グルコース５５０ｍｇ、ＮＡＤＰ２０ｍｇを添加して、３０℃で４８時間攪拌しつつ、反応液のｐＨを５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で６．５に保ちながら反応させた。反応後、実施例３と全く同様の操作により、４８０ｍｇの（２Ｓ）−１−クロロ−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタン−２−オールを得た（収率９５％）。実施例１に記載の方法により光学純度を測定したことろ９９．５％ｅｅであった。
実施例６  （Ｒ）−２−ヒドロキシメチルクロマン
2003040382.tif 000055
（２Ｓ）−１−クロロ−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタン−２−オール（３．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に対して２Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（４３ｍＬ、８７．２ｍｍｏｌ）を室温にてゆっくりと添加し、そののちさらに１時間撹拌を行った。反応溶液を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬ×３回）、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濾過し濾液を濃縮し、白色固体（２．９０ｇ）を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：７）で精製して（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルクロマンと６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ａ］−シクロヘプテン−７−オールの混合物を淡黄色油状物（２．７４ｇ、９６％）として得た。粗生成物の高速液体クロマトグラフィー分析を行った結果、２−ヒドロキシメチルクロマンの含有量は８０％（収率７７％）であった。なお、この混合物を分離精製することなく、つぎの反応を行った。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ１．８０−１．９７（２Ｈ、ｍ）、２．２（１Ｈ、ｂｒ）、２．７５−２．９３（２Ｈ、ｍ）、３．７３−３．９９（２Ｈ、ｍ）、４．１０−４．１４（１Ｈ、ｍ）、３．７７（１Ｈ、ｂｒ）、６．８１−６．８７（２Ｈ、ｍ）、７．００−７．１５（２Ｈ、ｍ）。
実施例７  （Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシメチルクロマン
2003040382.tif 000056
窒素雰囲気下、テトラヒドロフランに実施例６で得た（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルクロマン（２．７４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、含量８０％）およびトリエチルアミン（２．５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を溶解し、外温０℃に冷却した。これに塩化メタンスルホニル（２．３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、そののち、１時間撹拌を行った。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出（５０ｍＬ×３回）を行った。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濾過し、濾液を濃縮し、（Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシメチルクロマンを白色の固体（４．００ｇ、９５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ１．８３−１．９６（１Ｈ、ｍ）、２．０１−２．１０（１Ｈ、ｍ）、２．７７−２．９４（２Ｈ、ｍ）、３．１０（１Ｈ、ｓ）、４．２７−４．２９（１Ｈ、ｍ）、４．３６−４．４６（２Ｈ、ｍ）、６．７９−６．８９（２Ｈ、ｍ）、７．０２−７．１６（２Ｈ、ｍ）。
実施例８  （Ｒ）−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルクロマン
2003040382.tif 000057
実施例７と同様の手法を用い、塩化メタンスルホニルの代わりに塩化ｐ−トルエンスルホニルを作用させ、（Ｒ）−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシメチルクロマンを白色固体（６０％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ１．７６−１．８２（１Ｈ、ｍ）、１．９７−２．０３（１Ｈ、ｍ）、２．４５（３Ｈ、ｓ）、２．７１−２．８２（２Ｈ、ｍ）、４．１６−４．２３（３Ｈ、ｍ）、６．６８（１Ｈ、ｄ）、６．８３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１．５、７．５Ｈｚ）、７．００−７．０７（２Ｈ、ｍ）、７．３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
実施例９  （Ｒ）−２−アミノメチルクロマン
2003040382.tif 000058
オートクレーブ内にて、（Ｒ）−２−メタンスルホニルオキシメチルクロマン（１０．０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、含量８０％）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解した後、外温−７８℃に冷却した。続いて液体アンモニア（１２０ｍＬ、５．４ｍｏｌ）をオートクレーブに入れ、封をした後、外温６５℃に加熱（内温５６．４から５７．６℃、内圧２．０ＭＰａ）、２４時間撹拌を行った。オートクレーブ内を常温、常圧に戻した後、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（７０ｍＬ×３回）で抽出を行った。残った水層に３０重量％  水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬを加え、再び酢酸エチル（７０ｍＬ×３回）で抽出を行い、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ×１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濾過し、濾液を濃縮し、（Ｒ）−２−アミノメチルクロマンを淡黄色透明な液体（４．２４ｇ、８７％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ１．６３（１Ｈ、ｂｒ）、１．７０−１．８１（１Ｈ、ｍ）、１．９０−１．９７（１Ｈ、ｍ）、２．７１−２．９２（４Ｈ、ｍ）、３．９２−３．９８（１Ｈ、ｍ）、６．７８−６．８６（２Ｈ、ｍ）、６．９７−７．１４（２Ｈ、ｍ）。
実施例１０  （Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（メタンスルホニルオキシ）ブチル］フェニルメタンスルホナート
2003040382.tif 000059
窒素ガス雰囲気下、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に（２Ｓ）−１−クロロ−４−（２−ヒドロキシフェニル）ブタン−２−オール（１．４１ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．９０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を溶解し、外温０℃に冷却した。これに、塩化メタンスルホニル（３．２４、２８．３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、添加終了後、外温０℃に保ったままさらに１時間撹拌を行った。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチル（３０ｍＬ×３回）で抽出を行った。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ×１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濾過し、濾液を濃縮し、（Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（メタンスルホニルオキシ）ブチル］フェニルメタンスルホナートをの固体（２．５７ｇ、８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ２．１３（２Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝５．８、８．３Ｈｚ）、２．７６−２．８５（１Ｈ、ｍ）、２．８７−２．９４（１Ｈ、ｍ）、３．１３（３Ｈ、ｓ）、３．２６（１Ｈ、ｓ）、３．７０−３．７９（２Ｈ、ｍ）、４．８６−４９１（２Ｈ、ｔｔ、Ｊ＝５．８、５．８Ｈｚ）、７．２５−７．３３（４Ｈ、ｍ）。
実施例１１  （Ｒ）−２−クロロメチルクロマン
2003040382.tif 000060
（Ｓ）−２−［４−クロロ−３−（メタンスルホニルオキシ）ブチル］フェニルメタンスルホナート（１０．８ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、続いて、３Ｍ  水酸化カリウム水溶液（１００ｍＬ）を室温にてゆっくりと滴下を行った。４０時間撹拌を行ったのち、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、ロータリーエバポレーターにてエタノールの除去を行い、残差を酢酸エチル（１００ｍＬ×３回）で抽出を行った。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濾過し、濾液を濃縮し固体（３．６ｇ）を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１０）で精製し、（Ｒ）−２−クロロメチルクロマンを液体（２．５０ｇ、４５％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ１．８５−１．９５（１Ｈ、ｍ）、２．１２−２．１８（１Ｈ、ｍ）、２．７６−２．９３（２Ｈ、ｍ）、３．６４−３．７７（２Ｈ、ｍ）、４．２０−４．２６（２Ｈ、ｍ）、６．８３−６．８８（２Ｈ、ｍ）、７．０４−７．１２（２Ｈ、ｍ）。
実施例１２  （Ｒ）−２−Ｎ−フタロイルアミノメチルクロマン
2003040382.tif 000061
窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に（Ｒ）−２−クロロメチルクロマン（１５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、カリウムフタルイミド（３０４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を溶解し、９０℃にて２０時間撹拌を行った。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（２０ｍＬ×３回）で抽出を行った。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×１回）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濾過し、濾液を濃縮し固体（２２０ｍｇ）を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）で精製し、（Ｒ）−２−Ｎ−フタロイルアミノメチルクロマンを白色固体（１４１ｍｇ、５７％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ１．７４−１．９２（２Ｈ、ｍ）、２．７１−２．９０（２Ｈ、ｍ）、３．１６（１Ｈ、ｂｒ）、３．４５−３．６２（２Ｈ、ｍ）、３．７７（１Ｈ、ｂｒ）、６．７９−６．８８（３Ｈ、ｍ）、７．０９−７．２５（２Ｈ、ｍ）、７．７１−７．７６（２Ｈ、ｍ）、７．８６−７．９０（２Ｈ、ｍ）。
実施例１３  （Ｒ）−２−Ｎ−フタロイルアミノメチルクロマン
（Ｒ）−２−ヒドロキシメチルクロマン（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１２と同様の操作を行い、（Ｒ）−２−Ｎ−フタロイルアミノメチルクロマンを得た（収率６０％）。
産業上の利用可能性
本発明によって、光学活性クロマン誘導体をジヒドロクマリンから３〜５工程で合成する実用的な製造方法、および光学活性クロマン誘導体を製造するための重要中間体が提供された。
【国際調査報告】
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