(57)【要約】下記一般式（Ｉ）で示されるフェニルアセトニトリル誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する養毛剤。2003082234.tif 000041（一般式（Ｉ）中、Ｒ１，Ｒ２はそれぞれ水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基又はＣ２−１０アシル基である。また、ＮＲ１Ｒ２は３〜７員の複素環であってもよい。Ｒ３はＣ１−５アルキル基、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６はそれぞれ水素原子又はＣ１−４アルコキシ基である。）本発明によれば、有効成分として上記特定のフェニルアセトニトリル誘導体を含むことにより、ヒトの毛髪の発毛促進や、脱毛の防止・予防等に優れた効果を有する養毛剤が提供される。
2003082234.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示されるフェニルアセトニトリル誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する養毛剤。
2003082234.tif 000037
（一般式（Ｉ）中、Ｒ１，Ｒ２はそれぞれ水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基又はＣ２−１０アシル基である。また、ＮＲ１Ｒ２は３〜７員の複素環であってもよい。
Ｒ３はＣ１−５アルキル基である。
Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６はそれぞれ水素原子又はＣ１−４アルコキシ基を表す。）
【請求項２】
請求項１記載の養毛剤において、前記フェニルアセトニトリル誘導体が下記一般式（Ｉ−１）で示されることを特徴とする養毛剤。
2003082234.tif 000038
（一般式（Ｉ−１）中、Ｒ１，Ｒ２は前記一般式（Ｉ）の定義の通りである。）
【請求項３】
請求項１又は２記載の養毛剤において、Ｒ１、Ｒ２の一方が水素原子又はアルキル基であり、他方がアルキル基であることを特徴とする養毛剤。
【請求項４】
下記一般式（Ｉ）で示されるフェニルアセトニトリル誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有する皮膚外用剤。
2003082234.tif 000039
（一般式（Ｉ）中、Ｒ１，Ｒ２はそれぞれ水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基又はＣ２−１０アシル基である。また、ＮＲ１Ｒ２は３〜７員の複素環であってもよい。
Ｒ３はＣ１−５アルキル基である。
Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６はそれぞれ水素原子又はＣ１−４アルコキシ基を表す。）
【請求項５】
下記一般式（Ｉ−２）で示されるフェニルアセトニトリル誘導体又はその薬学的に許容される塩。
2003082234.tif 000040
（一般式（Ｉ−２）中、Ｒ７，Ｒ８はそれぞれ水素原子、Ｃ１−５アルキル基又はＣ２−５アルケニル基である。また、ＮＲ７Ｒ８は１個の窒素原子を含む３〜７員の非芳香族複素環あるいは１〜３個の窒素原子を含む５〜７員のヘテロ芳香族環であってもよい。ただし、Ｒ７、Ｒ８の何れか一方が水素原子又はメチル基である場合、他方はＣ２−５アルキル基又はＣ２−５アルケニル基である。）
【発明の詳細な説明】
本出願は、２００２年３月２８日付け出願の日本国特許出願２００２−９２３７７号の優先権を主張しており、ここに折り込まれるものである。
［技術分野］
本発明は、フェニルアセトニトリル誘導体及びこれを含有する養毛剤、皮膚外用剤に関する。
［背景技術］
現在、禿や脱毛の原因としては、毛根、皮脂腺などの器官に於ける男性ホルモンの活性化、毛包への血流量の低下、皮脂の分泌過剰、過酸化物の生成などによる頭皮の異常が考えられている。このため、従来頭髪の発毛・育毛を促進し、脱毛を防止することを目的とした養毛剤（育毛剤、発毛促進剤などとということもある）には前記の原因を取り除く、又は、軽減する作用を有する化合物又は組成物が一般に配合されている。
すなわち、現在、養毛剤に配合されている薬剤としては各種の作用を有する化合物あるいは生薬抽出物があり、それらが各種の組み合わせにおいて用いられている。その作用としては、血行促進作用、局所刺激作用、毛包賦活作用、抗男性ホルモン作用、抗脂漏作用などがある。血行促進作用を有する薬剤としては、センブリエキス、ビタミンＥ及びその誘導体、ニコチン酸ベンジルエステル等があり、局所刺激作用により血液循環を促進する薬剤としてはトウガラシチンキ、カンタリスチンキ、カンフル、ノニル酸ワニリルアミド等がある。毛包賦活作用を有する薬剤としては、ヒノキチオール、プラセンタエキス、感光素、パントテン酸及びその誘導体等が用いられる。抗男性ホルモン作用を有する薬剤としては、エストラジオール、エストロンがある。抗脂漏作用を有する薬剤としてイオウ、チオキソロン、ビタミンＢ６等がある。
その他、フケの発生を防止するために角質溶解作用、殺菌作用を有するサリチル酸、レゾルシン等が、頭皮の炎症を防止するためにグリチルリチン酸、メントール等が、さらには、毛包への栄養補給、酵素活性の賦活のためにアミノ酸、ビタミン、生薬エキス等が配合される。一方、最近の特許においては、例えばＤ（Ｌ）−パントラクトン（特開平８−２６９４２号公報）、２（１Ｈ）−ピリドン誘導体（特開平８−２０５２１号公報）、ＮＧ−ニトロ−Ｌ−アルギニン等（特開平７−３１６０２３号公報）、３−メチレンイソインドリン−１−オン誘導体（特開平７−３１６０２２号公報）、インドール誘導体（特開平７−３０４７３６号公報）等が発毛効果、育毛効果、脱毛予防効果等を有する薬剤として開示されている。
しかしながら、このような薬剤が配合されているにも関わらず、従来の養毛剤ではその効果は必ずしも充分なものではなかった。
［発明の開示］
本発明は前記従来技術の課題に鑑みなされたものであり、その目的はヒトの頭髪の発毛促進、育毛など養毛効果に優れる化合物及びそれを有効成分とする養毛剤を提供することにある。
前記目的を達成するために本発明者らが鋭意検討を進めた結果、ある種のフェニルアセトニトリル誘導体が毛包細胞の増殖促進作用を有し、養毛剤として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明にかかる養毛剤は、下記一般式（Ｉ）で示されるフェニルアセトニトリル誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする。
2003082234.tif 000003
（一般式（Ｉ）中、Ｒ１，Ｒ２はそれぞれ水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基又はＣ２−１０アシル基である。また、ＮＲ１Ｒ２は３〜７員の複素環であってもよい。
Ｒ３はＣ１−５アルキル基である。
Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６はそれぞれ水素原子又はＣ１−４アルコキシ基を表す。）
本発明の養毛剤において、前記フェニルアセトニトリル誘導体が下記一般式（Ｉ−１）で示されることが好適である。
2003082234.tif 000004
（一般式（Ｉ−１）中、Ｒ１，Ｒ２は前記一般式（Ｉ）の定義の通りである。）
また、Ｒ１、Ｒ２の一方が水素原子又はアルキル基であり、他方がアルキル基であることが好適である。
本発明にかかる皮膚外用剤は、下記一般式（Ｉ）で示されるフェニルアセトニトリル誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有することを特徴とする。
2003082234.tif 000005
（一般式（Ｉ）中、Ｒ１，Ｒ２はそれぞれ水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基又はＣ２−１０アシル基である。また、ＮＲ１Ｒ２は３〜７員の複素環であってもよい。
Ｒ３はＣ１−５アルキル基である。
Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６はそれぞれ水素原子又はＣ１−４アルコキシ基を表す。）
また、本発明にかかるフェニルアセトニトリル誘導体は、下記一般式（Ｉ−２）で示される化合物又はその薬学的に許容される塩であることを特徴とする。
2003082234.tif 000006
（一般式（Ｉ−２）中、Ｒ７，Ｒ８はそれぞれ水素原子、Ｃ１−５アルキル基又はＣ２−５アルケニル基である。また、ＮＲ７Ｒ８は１個の窒素原子を含む３〜７員の非芳香族複素環あるいは１〜３個の窒素原子を含む５〜７員のヘテロ芳香族環であってもよい。ただし、Ｒ７、Ｒ８の何れか一方が水素原子又はメチル基である場合、他方はＣ２−５アルキル基又はＣ２−５アルケニル基である。）
［発明を実施するための最良の形態］
本発明において、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ同一でも異なっても良く、水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基又はＣ１−１０アシル基であることができる。また、ＮＲ１Ｒ２は３〜７員の複素環であってもよい。なお、一般式（Ｉ）又は（Ｉ−１）において、Ｒ１、Ｒ２の一方が水素原子又はアルキル基であり、他方がアルキル基であることが好ましく、さらにはＲ１、Ｒ２が共にアルキル基であることが好ましい。
Ｒ１、Ｒ２において、Ｃ１−１０アルキル基とは炭素数１〜１０の、好ましくは１〜５の、直鎖もしくは分岐のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−エチルヘキシル、ヘプチル、ノニル、デシル等を挙げることができる。また、その一部あるいは全部が環状であってもよく、環状アルキル基としては例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２において、Ｃ２−１０アルケニル基とは直鎖もしくは分岐の、少なくとも一つの２重結合を有する炭素数２〜１０の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えばビニル、アリル、メタリル、２−ペンテニル、２−ブテニル、プレニル、３−オクテニル、４−デセニル等が挙げられる。また、その一部あるいは全部が環状であってもよく、環状アルケニル基としては、例えば、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等が挙げられる。
Ｒ１，Ｒ２においてアシル基とは、水素原子、アルキル基、アリール基又はアルケニル基を有する総炭素数１〜１０のカルボニル基である。例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、アクリロイル、ベンゾイル、トルオイル、シンナモイル等が挙げられる。
ＮＲ１Ｒ２が形成する複素環とは、Ｒ１、Ｒ２が結合している窒素原子を含む飽和又は不飽和の３〜７員の複素環を意味する。なお、該複素環は、さらに窒素、酸素、硫黄から選ばれるヘテロ原子をそれぞれ１〜２個含んでいてもよい。複素環としては、例えば、アジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサメチレンイミン環、ホモピペラジン環、ピペラジン環、モルホリン環、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環等が挙げられる。このうち、好ましくは、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環である。
一般式（Ｉ）において、Ｒ３は炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル等を挙げることができる。また、その一部あるいは全部が環状であってもよく、環状アルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基等が挙げられる。Ｒ３として好ましくはイソプロピル基である。
また、一般式（Ｉ）において、Ｒ４〜Ｒ６はそれぞれ同一又は異なって、水素原子あるいはＣ１−４アルコキシ基であることができる。Ｃ１−４アルコキシ基とは、炭素数１〜４のアルキル基を有するオキシ基であり、該アルキル基は直鎖、分岐、環状何れでもよい。例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられるが、好ましくはメトキシである。
また、前記一般式（Ｉ−２）で示されるフェニルアセトニトリル誘導体において、Ｒ７，Ｒ８はそれぞれ同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−５アルキル基又はＣ２−５アルケニル基を表す。また、ＮＲ７Ｒ８は１個の窒素原子を含む３〜７員の非芳香族複素環あるいは１〜３個の窒素原子を含む５〜７員のヘテロ芳香族環であってもよい。ただし、Ｒ７，Ｒ８の何れか一方が水素原子又はメチル基である場合、他方はＣ２−５アルキル基又はＣ２−５アルケニル基である。一般式（Ｉ−２）において、Ｒ７及びＲ８がアルキル基であることが好ましい。
Ｒ７、Ｒ８において、Ｃ１−５アルキル基とは炭素数１〜５の直鎖若しくは分岐状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、１−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチル等を挙げることができる。また、その一部あるいは全部が環状であってもよく、環状アルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基等が挙げられる。
Ｒ７、Ｒ８においてアルケニル基とは直鎖もしくは分岐の、少なくとも一つの２重結合を有する炭素数２〜５の不飽和脂肪族炭化水素基を意味し、例えばアリル、メタリル、２−ブテニル、プレニル等が挙げられる。また、その一部あるいは全部が環状であってもよく、環状アルケニルとしては、例えば、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等が挙げられる。
ＮＲ７Ｒ８が形成する非芳香族複素環とは、Ｒ７、Ｒ８が結合している窒素原子を含む飽和又は不飽和の３〜７員の非芳香族複素環を意味する。なお、該非芳香族複素環にはさらに酸素原子及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子をそれぞれ１〜２個含んでいてもよい。非芳香族複素環としては、例えば、アジリジン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサメチレンイミン環、モルホリン環等が挙げられる。このうち、好ましくは、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環である。
ＮＲ７Ｒ８が形成するヘテロ芳香族環とは、Ｒ７、Ｒ８が結合している窒素原子を含む５〜７員のヘテロ芳香族環を意味する。なお、該ヘテロ芳香族環にはさらに窒素原子を１〜２個含んでいてもよい。ヘテロ芳香族環としては、例えば、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環等が挙げられる。このうち、好ましくはピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環である。
本発明の養毛剤、皮膚外用剤は、前記一般式（Ｉ）のフェニルアセトニトリル誘導体を含有することを特徴とする。
特許第２５６９０８８号公報、特開昭６２−１６７７５２号公報、特公平４−４９５３８号公報、特開平３−２９１２６１号公報等には、カルシウム拮抗作用やセロトニン結合作用を有し、冠動脈性心疾患や高血圧などの治療剤として有用なフェニルアセトニトリル誘導体が記載されている。また、特公表平４−５０００６７公報には抗ガン剤の耐性破壊に効果があるフェニルアセトニトリル誘導体が記載されている。
しかしながら、上記の何れにおいても、本発明の一般式（Ｉ）で示されるフェニルアセトニトリル誘導体に養毛効果があることは記載されておらず、皮膚外用剤への適用もなされていない。
本発明の養毛剤、皮膚外用剤に含まれるフェニルアセトニトリル誘導体（Ｉ）のうち、ひとつの好適な例として前記一般式（Ｉ−１）で示される化合物が挙げられる。
また、フェニルアセトニトリル誘導体（Ｉ）のうち、前記一般式（Ｉ−２）の化合物はこれまで報告されておらず、新規な化合物である。
本発明の一般式（Ｉ）で示されるフェニルアセトニトリル誘導体には１つ以上の不斉中心が存在することがある。本発明においては、これらの不斉炭素に基づくエナンチオマー、ジアステレオマーまたはそれらの混合物であることができる。また、配座異性体及び幾何異性体等のその他の異性体が存在する場合には、これらも本発明に包含される。
また、本発明の効果を発揮する限りにおいて、上記Ｒ１、Ｒ２におけるアルキル基、アルケニル基、及び３〜７員複素環は、その置換可能な位置に置換基を１つ以上、例えば１〜５個有することができる。置換基としては、Ｃ３−８シクロアルキル、水酸基、メルカプト、シアノ、カルバモイル、カルボキシル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、−（ＯＡ１）ｎ−ＯＡ２［Ａ１はＣ１−４アルキレン、Ａ２はＣ１−４アルキル、ｎは０〜３の整数］で示される基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、エトキシエトキシ、メトキシエトキシエトキシ等）、フェノキシ、ハロゲノフェノキシ（例えばｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェノキシ、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモフェノキシ等）、Ｃ１−４アルキルチオ（例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等）、フェニルチオ、Ｃ１−４アルキルスルフィニル（例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル等）、Ｃ１−１０ハロアルキル（例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル等）、ホルミル、Ｃ１−５アルカノイル（例えばアセチル等）、ベンゾイル等が挙げられる。
また、非置換又は置換アミノ、すなわちＣ１−６アルカノイルアミノ（例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ等）、Ｃ１−３０アルキルアミノ（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノ、オクチルアミノ、ノニルアミノ、デシルアミノ、ウンデシルアミノ、ドデシルアミノ、トリデシルアミノ、テトラデシルアミノ、ペンタデシルアミノ、ヘキサデシルアミノ、ヘプタデシルアミノ、オクタデシルアミノ、ノナデシルアミノ、イコシルアミノ、ヘニコシルアミノ、ドコシルアミノ、トリコシルアミノ、テトラコシルアミノ、ペンタコシルアミノ、ヘキサコシルアミノ、ヘプタコシルアミノ、オクタコシルアミノ、ノナコシルアミノ、トリアコンチルアミノ等、これらのアルキル基は水酸基で置換されていてもよい）、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ（例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ等）なども挙げられる。
さらに、置換基として５又は６員の複素環基も挙げられる。このような複素環基としては、酸素、硫黄および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含む、非置換又は置換の複素環基が挙げられる。例えば、ピロリジル、ピペリジル、モルホリノ、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−イミダゾリル、１、２、３−または１、２、４−トリアゾリル、１Ｈまたは２Ｈ−テトラゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジル、３−または４−ピリダジニル、キノリル、イミダキノリル、インドリル等が挙げられる。これら５又は６員の複素環基は、通常Ｃ１−２の炭化水素基に置換している。置換の複素環基としては、１〜４個の置換基を有するものが挙げられ、このような置換基としては、例えばハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨード等）、Ｃ１−４アルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等）および、ハロゲノフェノキシ（ｏ−、ｍ−、またはｐ−クロロフェノキシ、ｏ−、ｍ−、またはｐ−ブロモフェノキシ等）等が挙げられる。
また、上記Ｒ７、Ｒ８におけるアルキル基、アルケニル基、非芳香族複素環及びヘテロ芳香族環も、その置換可能な位置に置換基を１つ以上、例えば１〜５個持つことができる。置換基としては、水酸基、メルカプト、シアノ、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１−４アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、２−メトキシエトキシ等）、Ｃ１−４アルキルチオ（例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等）、Ｃ１−４アルキルスルフィニル（例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル等）、Ｃ１−１０ハロアルキル（例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル等）等が挙げられる。
また、非置換又は置換アミノ、すなわちＣ１−６アルカノイルアミノ（例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ等）、Ｃ１−１０アルキルアミノ（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノ、オクチルアミノ、ノニルアミノ、デシルアミノ等、これらアルキル基は水酸基で置換されていてもよい）、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ（例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ等）などが挙げられる。
化合物（Ｉ）は、公知の反応を用いて製造することができる。以下、化合物（Ｉ−１）を例としてその代表的な合成方法を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の製造方法においては、Ｒ１、Ｒ２を適宜Ｒ７、Ｒ８に読み替えることができる。また、特に明記しない限りＲ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８は上記定義の通りである。また、化合物を光学活性体として得るためには、光学活性な原料、試薬又は触媒等を用いればよく、また、適切な段階で、クロマトグラフィー、分別再結晶等の分離操作を行なえばよい。また、配座異性体及び幾何異性体が存在する場合には、原料、反応条件の適切な選択、及び分離操作を行なうことで、純粋な配座異性体及び幾何異性体を得ることができる。また、官能基が分子内に存在し、この官能基が反応の妨害となる、あるいはその恐れのある場合には、適切な保護基を用いて効率的に反応を進行させることが好ましい。保護基の利用は、例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．ＷｕｔｓによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ等に従って実施できる。また、特に問題のない限り、各反応の条件や各工程の順序を変更することも可能であり、より適切な方法を選択することができる。
スキーム１
2003082234.tif 000007
化合物（Ｉ−１）は例えば、スキーム１の反応式のように、ジメトキシフェニルアセトニトリル（ＩＩＩ）を２−置換プロパンと反応させて化合物（ＩＶ）とし、これと１，３−ジ置換プロパンとを反応させて化合物（Ｖ）とした後、アミンと反応させることにより合成することができる。ここでＸ、Ｘ’はそれぞれ同一であっても異なっても良い脱離基を表し、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子、メシル基、トシル基などである。Ｘ、Ｘ’の定義は別に明記しない限り以下同じである。
ジメトキシフェニルアセトニトリル（ＩＩＩ）との反応で用いる２−置換プロパンとしては、例えば２−クロロプロパン、２−ブロモプロパン、２−ヨードプロパン等を用いることができる。反応は、通常、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等の塩基存在下、無溶媒下、あるいは溶媒存在下にて行なうことができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等が用いられる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物、試薬に応じて変化させれば良いが、通常−１５℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。具体的には、例えば、テトラヒドロフラン中、化合物（ＩＩＩ）と臭化イソプロピルをナトリウムアミド存在下、室温から還流温度にて反応させることにより目的を達する。
化合物（ＩＶ）との反応で用いられる１，３−ジ置換プロパンとしては、例えば１−クロロ−３−ヨードプロパン、１−ブロモ−３−ヨードプロパン、１−ブロモ−３−クロロプロパン、１，３−ジクロロプロパン、１，３−ジブロモプロパン、１，３−ジヨードプロパン等を用いることができる。反応は、通常、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等の塩基存在下、無溶媒下、あるいは溶媒存在下にて行なうことができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等が用いられる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物、試薬に応じて変化させれば良いが、通常−１５℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。具体的には、例えば、トルエン中、化合物（ＩＶ）と１−クロロ−３−ヨードプロパンをナトリウムアミド存在下、室温から還流温度にて反応させることにより目的を達する。
化合物（Ｖ）とアミンＮＲ１Ｒ２との反応は、通常、塩基の存在下に実施される。塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基あるいはブチルリチウム等の有機塩基が用いられる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等が用いられる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物、試薬に応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。具体的には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中、化合物（Ｖ）とアミンを炭酸カリウム存在下、室温から還流温度にて反応させることにより目的を達する。
また、化合物（Ｉ−１）は、スキーム２に示すように、アミンＮＲ１Ｒ２と１，３−ジ置換プロパンとから得られる化合物（ＶＩ）と化合物（ＩＶ）とを反応させることによっても合成することができる。
スキーム２
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アミンＮＲ１Ｒ２と１，３−ジ置換プロパンとの反応は通常、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基あるいはブチルリチウム等の有機塩基存在下、無溶媒下、あるいは溶媒存在下にて行なうことができる。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等が用いられる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物、試薬に応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。具体的には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中、アミンと１−クロロ−３−ヨードプロパンを炭酸カリウム存在下、室温から還流温度にて反応させることにより目的を達する。
化合物（ＶＩ）と化合物（ＩＶ）との反応は前述の化合物（ＩＶ）と１，３−ジ置換プロパンとの反応に準じて行なえばよく、すなわち、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等の塩基存在下、無溶媒下、あるいは溶媒存在下にて行なうことができる。
溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等が用いられる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物、試薬に応じて変化させれば良いが、通常−１５℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。具体的には、例えば、トルエン中、化合物（ＩＶ）と化合物（ＶＩ）をナトリウムアミド存在下、室温から還流温度にて反応させることにより目的を達する。
また、化合物（Ｖ）から化合物（Ｉ−１）を合成する方法はスキーム３に示す反応経路でも行うことができる。
スキーム３
2003082234.tif 000009
化合物（Ｖ）とモノアルキルアミンとの反応は前述の化合物（Ｖ）とアミンとの反応に準じて行なうことができる。すなわち、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基あるいはブチルリチウム等の有機塩基存在下、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の溶媒中にて反応を行なう。反応温度、反応時間は使用する原料化合物、試薬に応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。具体的には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中、化合物（Ｖ）とモノアルキルアミンを炭酸カリウム存在下、室温から還流温度にて反応させることにより目的を達する。
化合物（ＶＩＩ）と置換アルキルとの反応は、通常、塩基存在下にて、無溶媒下、もしくは溶媒下において実施される。この反応に用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基あるいはブチルリチウム等の有機塩基などがある。溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール等のアルコール類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等がある。反応温度、反応時間は使用する原料化合物、試薬に応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。具体的には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中、化合物（ＶＩＩ）と臭化アルキルを炭酸カリウム存在下、室温から還流温度にて反応させることにより目的を達する。
また、化合物（ＩＶ）から化合物（Ｉ−１）を合成する方法はスキーム４に示す反応経路でも行うことができる。
スキーム４
2003082234.tif 000010
化合物（ＩＶ）と化合物（ＶＩＩＩ）との反応は、通常、塩基存在下にて実施される。ここでＰ１、Ｐ２はそれぞれ同一でも異なっても良いカルボニル保護基を表し、例えば、低級アルキル基などが挙げられる。また、Ｐ１とＰ２とが一緒になってＣ２−６アルキレン基を形成していてもよい。塩基としては金属ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等を用いることができ、無溶媒下、もしくはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の溶媒下にて行われる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物、試薬に応じて変化させれば良いが、通常−１５℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。具体的には、例えば、トルエン中、化合物（ＩＶ）と化合物（ＶＩＩＩ）をナトリウムアミド存在下、室温から還流温度にて反応させることにより目的を達する。
化合物（ＩＸ）の脱保護による化合物（Ｘ）の合成は、通常、酸触媒下において実施される。酸触媒としては塩酸、硫酸、硝酸、塩化アルミニウム、四塩化チタン、塩化鉄、トリフルオロボラン等の無機酸、シュウ酸、テトライソプロポキシチタン等の有機酸などがある。この反応は通常、無溶媒下、または溶媒下にて実施され、溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、アセトン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の溶媒下にて行われる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物、試薬に応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。具体的には、例えば、アセトン中、化合物（ＩＸ）とシュウ酸を混合し、室温から還流温度にて反応させることにより目的を達する。
化合物（Ｘ）とアミンとの還元的アミノ化による化合物（Ｉ−１）の合成は、通常、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ化水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウムなどの還元剤存在下にて実施される。溶媒としては、メタノール、エタノール等アルコール類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の溶媒下で行われる。反応温度、反応時間は使用する原料化合物、試薬に応じて変化させれば良いが、通常０℃から溶媒の還流温度の範囲で行われる。具体的には、例えば、メタノール中にて化合物（Ｘ）とアミンを混合し、これにシアノ化水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ加え、室温から還流温度にて反応させることにより目的を達する。
上記の各反応において、必要であれば触媒、ハロゲン交換剤、ｐＨ調製剤、共溶媒等を逐次添加することができる。なお、上記の各反応式において用いられている原料化合物は商業上入手可能であるか、あるいは公知の方法を用いて適切な原料から合成することができる。
本発明において、化合物（Ｉ）は、必要に応じて酸付加塩とすることができる。酸付加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。これらの塩は通常の方法により容易に製造することができる。
化合物（Ｉ）は、その作用機序は明らかではないが、優れた毛包細胞増殖活性化作用を有するので、ヒトの頭髪の発毛促進、育毛、脱毛防止を目的とした養毛剤（育毛剤、発毛促進剤等を包含する概念である）として有用であり、これを頭皮に塗布することにより、脱毛の治療、改善、予防をはかることができる。
化合物（Ｉ）を含有する本発明にかかる養毛剤は、いわゆる男性型脱毛症や男性ホルモン性脱毛といわれる薄毛や脱毛のほか、円形脱毛症、粃糠性脱毛症、脂漏性脱毛症等の病的脱毛症に適用することができる。化合物（Ｉ）の使用量としては、性別、年齢、脱毛や薄毛等の程度等によって適宜決定されるべきものであるが、通常、０．０１〜２０ｍｇ／ｃｍ２を成人一人当たり一日一回、または数回に分けて頭皮に塗布又は散布する。
本発明の養毛剤は、発毛促進、育毛、脱毛予防等の養毛効果を目的とした医薬品、医薬部外品あるいは化粧品用の外用製剤として用いることができ、その剤型は本発明の効果を発揮できる剤型であれば任意に選択することができる。例えば、トニック、ローション、乳液、クリーム、軟膏、ジェル、エアゾール、スプレー、ムース等が挙げられる。また、その製品形態も、発毛促進剤、育毛料、頭皮トリートメント、ヘアトニック、シャンプー、リンス、ヘアパック、ヘアローション、コンディショナー、スカルプトリートメント等、任意の形態をとることができる。
本発明の養毛剤、皮膚外用剤中における化合物（Ｉ）の配合量は、本発明の効果を損なわない限り特に限定されないが、通常は０．００１〜２０質量％、好ましくは０．０１〜５質量％である。配合量が少なすぎると本発明の効果が十分発揮されないことがあり、多すぎる場合には製剤上好ましくない場合がある。なお、本発明においては、化合物（Ｉ）の２種以上を組み合わせて使用してもよい。
本発明の養毛剤、皮膚外用剤中には化合物（Ｉ）の他に、本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品、医薬部外品、化粧品等の分野で通常使用される成分を必要に応じて配合することができる。例えば、薬効成分としては、血行促進作用を有する薬剤として、センブリエキス、ビタミンＥ及びその誘導体、ニコチン酸ベンジルエステル等のニコチン酸エステル類などが挙げられる。局所刺激作用により血液循環を促進する薬剤としてはトウガラシチンキ、カンタリスチンキ、カンフル、ノニル酸ワニリルアミド等が挙げられる。毛包賦活作用を有する薬剤としては、ヒノキチオール、プラセンタエキス、感光素、パントテン酸及びその誘導体等が挙げられる。抗男性ホルモン作用を有する薬剤としては、エストラジオール、エストロン等のホルモン剤などが挙げられる。抗脂漏作用を有する薬剤としては、イオウ、チオキソロン、ビタミンＢ５等が挙げられる。
その他、フケの発生を防止するために角質溶解作用、殺菌作用を有するサリチル酸、レゾルシン等が挙げられ、頭皮の炎症を防止するためにはグリチルリチン酸及びその誘導体、メントール等が、さらには、毛包への栄養補給、酵素活性の賦活のためにセリン、メチオニン、アルギニン等のアミノ酸類、ビオチン等のビタミン類、生薬エキス等が挙げられる。
また、アルテア、ヨクイニン、ペパーミント、ヨウテイ、トウガラシ、アロエ、クコ、ヨモギ、イネ、マンケイシ、マンネンロウ、コッサイホ、エニシダ、リンドウ、タンジン、ヘチマ、キキョウ、マツ、クジン、トウキ、ベニバナ、メギ、ビンロウジ、ユーカリ、カゴソウ、モクツウ、ゴシツ、サイコ、チャ、カンゾウ、ホップ、キク、セネガ、ゴマ、センキュウ、カシュウ、カッコン、マイカイカ、サフラン、ローズマリー、ジオウ、ゼニアオイ等の植物抽出物を配合することもできる。
また、アルコキシカルボニルピリジンＮ−オキシド、塩化カルプロニウム、アセチルコリン誘導体等の血管拡張剤、セファランチン等の皮膚機能亢進剤、ヘキサクロロフェン、ベンザルコニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、ウンデシレン酸、トリクロロカルバニド、ビチオノール等の抗菌剤、亜鉛及びその誘導体、乳酸又はそのアルキルエステル、クエン酸等の有機酸類、トラネキサム酸等のプロテアーゼ阻害剤等を配合することもできる。また、その他の薬効成分も配合可能である。
また、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール類、高級脂肪酸、高級アルコール、炭化水素油、天然油脂、エステル油、シリコーン油等の油分、界面活性剤、香料、キレート剤、１，３−ブチレングリコール、ヒアルロン酸及びその誘導体、マルチトール、アテロコラーゲン、乳酸ナトリウム等の保湿剤、マルメロ粘質物、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム等の増粘剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、色素、水、安定化剤、粉末成分、水溶性高分子化合物、皮膜剤等も配合することができる。
以下、具体例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、配合量、濃度は特に指定のない限り、質量％で示した。
試験例１  不死化ヒト外毛根鞘細胞増殖促進活性試験
（１）不死化ヒト外毛根鞘細胞
Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ−ＳＦＭ培地（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ）に付属のサプリメントを添加した培地を用い、コラーゲンで表面をコートしたディッシュで培養した。セミコンフルエントな状態まで細胞を培養した後、０．０５％トリプシン／ＰＢＳ（−）で細胞を剥がし、継代培養を行った。
３０〜４０代目の細胞を増殖の検討に使用した。
（２）サンプルの調製
下記被験化合物をそれぞれ蒸留水で溶かし、１０ｍＭ溶液とし、ミリポアフィルターにて滅菌した。この水溶液をＫＢＭで所定の濃度に希釈してサンプルとして細胞に添加した。
被験化合物
実施例２１：２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−［メチル（３−メチルブチル）アミノ］−ペンタンニトリル塩酸塩
実施例２２：（Ｒ）−２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−（メチルアミノ）ペンタンニトリル塩酸塩
実施例２３：（Ｒ）−２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−［メチル（３−メチルブチル）アミノ］−ペンタンニトリル塩酸塩
（３）不死化ヒト外毛根鞘細胞増殖促進活性の評価
不死化ヒト外毛根鞘細胞を増殖培地ＫＧＭ（三光純薬、ＣＣ−３１１１）を用いてマイクロプレート（イワキ、２４穴）に播種し（２００００ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ）、３７℃で１日培養した。各ウェルを基礎培地ＫＢＭ（三光純薬、ＣＣ−３１０１）で１回洗浄した後、各サンプルを添加したＫＢＭに交換してさらに２日間培養した。［３Ｈ］ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（アマシャム・ファルマシア・バイオテク社、ＴＲＫ７５８、終濃度２０μＣｉ／ｍｌ）を添加し、３時間３７℃で培養した後、０．２５％トリプシン／ＰＢＳ（−）で細胞を剥がし、ガラスフィルター（Ｗａｔｍａｎｎ、ＧＬＣ）上に細胞を回収した。細胞に取り込まれなかった［３Ｈ］ｔｈｙｍｉｄｉｎｅを蒸留水で洗浄除去した後、フィルターを風乾し、放射活性を液体シンチレーションカウンターにて測定した。
（４）結果
試料濃度１０−９〜１０−１３Ｍの各化合物サンプルを添加した実験において、薬物添加群の放射活性の取り込み量を陰性対照培地（ＫＢＭ＋ｄＨ２Ｏ）での取り込み量を１００％として不死化ヒト外毛根鞘細胞増殖活性を評価した。その結果を表１に示す。
2003082234.tif 000011
上記表１から明らかなように、本発明にかかるフェニルアセトニトリル誘導体は不死化ヒト外毛根鞘細胞の増殖促進活性を示し、養毛剤として有用であることが理解される。
試験例２  人工ヒト毛球部細胞増殖促進活性試験
（１）初代外毛根鞘培養細胞の調製
ヒトの美容整形手術により入手した頭皮から単離した単離毛包の毛球部を切除した後、１０００ｕｎｉｔ／ｍｌ  ｄｉｓｐａｓｅ＋０．２％ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅを含むＫｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ−ＳＦＭ培地（ＧｉｂｃｏＢＲＬ：１１９６５−０１１）中で、３７℃で３０分間酵素処理した後、注射針（２７Ｇ）の先を用いて、結合織毛根鞘などの余分な毛包間葉系組織を取り除き、コラーゲンコーティングした培養器の培養部中に静置して、抗菌剤を含むＫｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ−ＳＦＭ培地中で、ｅｘｐｌａｎｔ  ｃｕｌｔｕｒｅを行った。培養約１週間後に細胞の増殖が確認できた時点で、培地を交換した。サブコンフルエントまで増殖した細胞を、ＰＢＳ（−）＋０．０５％ｔｒｙｐｓｉｎで３７℃で３分間処理した後、等量以上のＰＢＳ（−）＋０．１％ｔｒｙｐｓｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（Ｓｉｇｍａ）で反応を停止させ、遠心分離（１２００ｒｐｍ  Ｘ  ５ｍｉｎ）によって細胞を回収した。回収した細胞をＰＢＳ（−）に再懸濁した後、遠心分離（１２００ｒｐｍ  Ｘ  ５ｍｉｎ）によって、細胞を回収し、細胞の洗浄を行った。洗浄した細胞をセルバンカーＩＩ（ダイアヤトロン社：ＺＣＢ−２０１（１００））を用いて、液体窒素中で凍結保存を行い、初代外毛根鞘培養細胞を得た。
（２）初代培養毛乳頭細胞の調製
ヒトの美容整形手術により入手した頭皮から単離した単離毛包から切除して得た毛球部から、注射針（２７Ｇ）の先を用いて、毛乳頭部分を実体顕微鏡下で単離し、コラーゲンコーティングした培養器の培養部中に静置して、抗菌剤を含む１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地（ＧｉｂｃｏＢＲＬ：１１９６５−０９２）中で、ｅｘｐｌａｎｔ  ｃｕｌｔｕｒｅを行った。培養約２週間後に細胞の増殖が確認できた時点で培地を交換した。サブコンフルエントまで増殖した細胞を、ＰＢＳ（−）＋０．０５％ｔｒｙｐｓｉｎで３７℃で３分間処理した後、等量以上のＰＢＳ（−）＋０．１％ｔｒｙｐｓｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（Ｓｉｇｍａ）で反応を停止させ、遠心分離（１２００ｒｐｍ  Ｘ  ５ｍｉｎ）によって細胞を回収した。回収した細胞を、ＰＢＳ（−）に再懸濁した後、遠心分離（１２００ｒｐｍ  Ｘ  ５ｍｉｎ）によって細胞を回収し細胞の洗浄を行った。洗浄した細胞をセルバンカーＩＩ（ダイアヤトロン社：ＺＣＢ−２０１（１００））を用いて、液体窒素中で凍結保存を行い、初代毛乳頭培養細胞を得た。
（３）本人工毛球部の製造
上記により得られた初代毛乳頭培養細胞を、Ｔｙｐｅ  Ｉ  ｃｏｌｌａｇｅｎコートした７５ｃｍ２培養フラスコ中、１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ（ＧｉｂｃｏＢＲＬ：１１９６５−０９２）培地で３回継代培養（３７℃、５％ＣＯ２）し、セルバンカーＩＩ（ダイアヤトロン社：ＺＣＢ−２０１（１００））を用いて、液体窒素中で凍結保存を行った（ＤＰｃ）。
また、上記により得られた初代外毛根鞘細胞を、Ｔｙｐｅ  Ｉ  ｃｏｌｌａｇｅｎコートした７５ｃｍ２培養フラスコ中、Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ−ＳＦＭ（ＧｉｂｃｏＢＲＬ：１１９６５−０１１）培地で３回継代培養（３７℃、５％ＣＯ２）し、セルバンカーＩＩ（ダイアヤトロン社：ＺＣＢ−２０１（１００））を用いて、液体窒素中で凍結保存を行った（ＯＲＳｃ）。
凍結保存したＤＰｃおよびＯＲＳｃを解凍し、氷冷したＫｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ−ＳＦＭ培地で洗浄後、Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ−ＳＦＭ（＋）培地［Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ−ＳＦＭ培地に、５ｎｇ／ｍＬ上皮成長因子、５μｌ／ｍＬウシ脳下垂体抽出液を補充したもの］に分散させ、血球計算板を用いてそれぞれの細胞密度を計測した。次いで、それぞれの細胞の細胞密度を、５×１０４Ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調整後、氷冷下、等量ずつ混合した。混合した細胞懸濁ＫｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅＳＦＭ（＋）培地を、８０μｌずつ、スミロンセルタイト  スフェロイド９６Ｕプレート（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  Ｂａｋｅｌｉｔ  ｃｏ．，製）の各ウエルに播種し、２日間培養（３７℃、５％ＣＯ２）し、ＤＰｃの細胞集塊の周囲にＯＲＳｃが細胞接着した状態に細胞選別された本人工毛球部を、１ステップ法で製造した。
（４）被験薬剤の添加及び活性測定
被験薬剤を含むＷｉｌｌｉａｍ’ｓＥ（＋）培地［１０μｇ／ｍｌトランスフェリン、１０ｎｇ／ｍｌハイドロコルチゾン、１０μｇ／ｍｌインスリン、１０ｎｇ／ｍｌ  ｓｏｄｉｕｍ  ｓｅｌｅｎｉｔｅを補充］を、８０μｌずつ各ウエルに添加し、３７℃、５％ＣＯ２下で、２日間さらに培養を行った。
被験薬剤含有Ｗｉｌｌｉａｍ’ｓ  Ｅ（＋）培地は、被験薬剤を１０−９Ｍ又は１０−１１Ｍの濃度でエタノールに溶解したものをＷｉｌｌｉａｍ’ｓ  Ｅ（＋）培地に０．２％づつ添加して調製した。従って、各ウエルにおける被験物質の終濃度は、それぞれ１０−１２Ｍ又は１０−１４Ｍ、エタノールの終濃度は何れも０．１％であった。
また、陰性コントロールとして、エタノール０．２％を含むＷｉｌｌｉａｍ’ｓ  Ｅ（＋）培地を８０μｌ添加した（エタノールの終濃度０．１％）。
培養後、アラマーブルー（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ：ＤＡＬ１１００）、Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ−ＳＦＭ培地、Ｗｉｌｌｉａｍ’ｓ  Ｅ（＋）培地を、それぞれ、２：１：１（容量比）の割合で混合し、３７℃に温めた後、４０μｌずつ、各ウエルに添加し、３７℃で６時間の反応を行った。反応終了後、各ウエルから１００μｌずつ反応液を採取し、蛍光測定用白色９６穴プレート（Ｏｐａｑｕｅ  Ｐｌａｔｅ）（Ｃｏｓｔｅｒ：３９１２）の各ウエルに分注した。
各ウエルの蛍光強度を、励起波長５４４ｎｍ、蛍光波長５９０ｎｍに設定した、Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ  Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ  ＩＩ（大日本製薬社）で測定し、細胞を培養していない反応液（培地そのもの）の蛍光強度を差し引いて、これを各条件下での呼吸量として求めた。相対呼吸量（％）を、下記の計算式により算出した。
相対呼吸量（％）＝［呼吸量（被験薬剤）］／［呼吸量（陰性コントロール）］×１００
相対呼吸量を指標として、人工毛球部の細胞増殖促進効果を判定した。判定は以下の基準で行った。
−    ：効果がなし（相対呼吸量１０２％未満）
±    ：弱い効果が認められる（１０２％以上１０５％未満）
＋    ：効果が認められる（１０５％以上１１０％未満）
＋＋  ：強い効果が認められる（１１０％以上１１５％未満）
＋＋＋：非常に強い効果が認められる（１１５％以上）
（５）結果
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2003082234.tif 000013
上記表２から明らかなように、本発明にかかるフェニルアセトニトリル誘導体は人工毛球部を用いた試験においても細胞増殖促進活性を示し、養毛剤として有用であることが示唆された。特に、実施例８，１７，２５及び２８では強い効果が認められ、実施例４及び１８では非常に強い効果が認められた。
実施例１
２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−メチルアミノペンタンニトリルの合成
2003082234.tif 000014
（１）２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−３−メチルブチロニトリルの合成
３，４−ジメトキシアセトニトリル１７．７０ｇ（１００ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、ナトリウムアミド４．６８ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を分割して添加した。３０分撹拌した後、２−ブロモプロパン１４．７６ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を滴下し、６０℃加熱下１時間撹拌した。原料消失を確認後、メタノールを少量添加して過剰のナトリウムアミドを分解し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチルで抽出した後、液性が中性になるまで水で洗浄した。有機層を１ＰＳ濾紙でろ過した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−３−メチルブチロニトリル１７．８ｇ（８１ｍｍｏｌ，８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：１．０５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．００−２．１５（１Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．７６−６．８６（３Ｈ，ｍ）．（２）５−クロロ−２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピルペンタンニトリルの合成
２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−３−メチルブチロニトリル１０．１６ｇ（５０ｍｍｏｌ）を無水トルエン８０ｍｌに溶解し、撹拌下、ナトリウムアミド３．９０ｇ（１００ｍｍｏｌ）を分割して添加した。１２０℃にて２時間加熱還流した後、８０℃に冷却し、１−クロロ−３−ヨードプロパン１５．３３ｇ（７５ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１時間撹拌した。原料消失を確認後、メタノールを少量添加して過剰のナトリウムアミドを分解し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、液性が中性になるまで水で洗浄した。有機層を１ＰＳ濾紙でろ過した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５−クロロ−２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピルペンタンニトリル１２．０３ｇ（４１ｍｍｏｌ，８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．３８−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．００−２．３０（３Ｈ，ｍ），３．４５−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．８２−６．９６（３Ｈ，ｍ）．
（３）２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−メチルアミノペンタンニトリルの合成
５−クロロ−２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピルペンタンニトリル１０．４０ｇ（３５ｍｍｏｌ）を無水エタノール５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１４．５０ｇ（１０５ｍｍｏｌ）、３０％メチルアミンのメタノール溶液１８．００ｇ（１７５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム０．５０ｇを加えた後、封管し、１００℃で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した後、残渣を酢酸エチルで抽出し、液性が中性になるまで水で３回洗浄した。有機層に２Ｎ塩酸５０ｍｌを加え酸性とした後、水層を回収した。さらに３回２Ｎ塩酸で抽出した後、水層を合わせ、氷冷下、４８％水酸化ナトリウム水溶液で液性を塩基性にした後、酢酸エチル５０ｍｌにて３回抽出した。有機層を１ＰＳ濾紙でろ過した後、溶媒を留去し、２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−メチルアミノペンタンニトリル７．３６ｇ（２５ｍｍｏｌ，７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１４−１．２３（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．１４−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５１−２．６１（２Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．８３−６．６．８７（２Ｈ，ｍ），６．９１−６．９５（１Ｈ，ｍ）．
実施例２
２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アミノ］−ペンタンニトリルの合成
2003082234.tif 000015
２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−メチルアミノペンタンニトリル２．０３ｇ（７．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド７ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１．４５ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した後、イソペンチルブロミド１．５９ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をジクロロメタンで抽出し、液性が中性になるまで水で洗浄した。有機層を１ＰＳ濾紙でろ過した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アミノ］−ペンタンニトリル１．８４ｇ（５．１ｍｍｏｌ，７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１０−１．１９（１Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２５−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．４６−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，１２．２Ｈｚ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．０３−２．３４（６Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．８３−６．８７（２Ｈ，ｍ），６．９１−６．９５（１Ｈ，ｍ）．
実施例３〜１０
実施例２において、イソペンチルブロミドに代え、下記表２のようなハロゲン化アルキルを使用することにより、実施例３〜１０の化合物が製造できる。なお、表中、Ｍｓはメシル基を表す。
2003082234.tif 000016
実施例３〜１０の１Ｈ−ＮＭＲケミカルシフト値を下記に示す。
実施例３
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：０．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０９−１．１８（１Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４９−１．５７（１Ｈ，ｍ）１．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，１２．８Ｈｚ），２．０９（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１２（６Ｈ，ｓ），２．０８−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．２，７．３Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．８３−６．８６（２Ｈ，ｍ），６．９２−６．９６（１Ｈ，ｍ）．
実施例４
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：０．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１１−１．２０（１Ｈ，ｍ）１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５０−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，１２．２Ｈｚ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．０３−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．３７（４Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．８４−６．８６（２Ｈ，ｍ），６．９１−６．９５（１Ｈ，ｍ）．
実施例５
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０７−１．２１（１Ｈ，ｍ）１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３６−１．５７（３Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，１２．７Ｈｚ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．０３−２．３４（６Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．８３−６．８６（２Ｈ，ｍ），６．９１−６．９６（１Ｈ，ｍ）．
実施例６
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．０６−１．１８（１Ｈ，ｍ）１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４５−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，１２．７Ｈｚ），２．０３−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．８２−６．８６（２Ｈ，ｍ），６．９２−６．９４（１Ｈ，ｍ）．
実施例７
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０８−１．２２（１Ｈ，ｍ）１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２３−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．３３−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，１２．７Ｈｚ），２．０３−２．３４（６Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．８３−６．８６（２Ｈ，ｍ），６．９１−６．９４（１Ｈ，ｍ）．
実施例８
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．０６−１．１７（１Ｈ，ｍ）１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４３−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，１２．２Ｈｚ），１．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０５−２．２８（４Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．８３−６．８７（２Ｈ，ｍ），６．９１−６．９５（１Ｈ，ｍ）．
実施例９
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：０．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０８−１．１９（１Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４７−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，１２．２Ｈｚ），２．０３−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．２７−２．５３（４Ｈ，ｍ），３．４４−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．８２−６．８６（２Ｈ，ｍ），６．９１−６．９５（１Ｈ，ｍ）．
実施例１０
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：０．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１０−１．１９（１Ｈ，ｍ）１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４６−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，１２．７Ｈｚ），２．０７（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０８−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．２７−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．５６（２Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．５０−３．５９（６Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．８３−６．８６（２Ｈ，ｍ），６．９１−６．９４（１Ｈ，ｍ）．
実施例１１
２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ペンタンニトリルの合成
2003082234.tif 000017
５−クロロ−２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピルペンタンニトリル１．００ｇ（３．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、炭酸カリウム１．７４ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）、ジエチルアミン０．９２ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム０．０５ｇを加え、１００℃で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した後、残渣を酢酸エチルで抽出し、液性が中性になるまで水で３回洗浄した。有機層を１ＰＳ濾紙でろ過した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−ペンタンニトリル１．０８ｇ（３．３ｍｍｏｌ，９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０８−１．２１（１Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４５−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．７，１２．８Ｈｚ），２．０３−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．４９（６Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．８３−６．８６（２Ｈ，ｍ），６．９１−６．９５（１Ｈ，ｍ）．
実施例１２〜１８
実施例１１において、ジエチルアミンに代え、下記表３のようなジアルキルアミンを使用することにより、それぞれ実施例１２〜１５の化合物が製造できる。
2003082234.tif 000018
また、実施例１１において、ジエチルアミンに代え、下記表４のような環状アミンを使用することにより、それぞれ実施例１６〜１８の化合物が製造できる。
2003082234.tif 000019
実施例１２〜１８の１Ｈ−ＮＭＲケミカルシフト値を下記に示す。
実施例１２
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０６−１．１７（１Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３１−１．５４（５Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，１２．８Ｈｚ），２．０７（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０８−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．８３−６．８７（２Ｈ，ｍ），６．９１−６．９４（１Ｈ，ｍ）．
実施例１３
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．０１−１．１３（１Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３６−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，１２．７Ｈｚ），２．０６（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０７−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．８２−６．８６（２Ｈ，ｍ），６．９１−６．９４（１Ｈ，ｍ）．
実施例１４
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０６−１．３８（９Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４２−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８６（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．３９（６Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．８３−６．８７（２Ｈ，ｍ），６．９１−６．９４（１Ｈ，ｍ）．
実施例１５
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．８５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．９９−１．１１（１Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３８−１．５１（１Ｈ，ｍ），１．５７−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，１２．２Ｈｚ），１．９０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１８−２．２７（３Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．８３−６．８７（２Ｈ，ｍ），６．９０−６．９４（１Ｈ，ｍ）．
実施例１６
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：０．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１１−１．２５（１Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５１−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，１２．８Ｈｚ），２．０８（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，１３．１Ｈｚ），２．２８−２．５１（６Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．８２−６．８７（２Ｈ，ｍ），６．９１−６．９６（１Ｈ，ｍ）．
実施例１７
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：０．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１０−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３６−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．４６−１．６２（５Ｈ，ｍ），１．８３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，１２．８Ｈｚ），２．０４−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．３２（６Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．８２−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９０−６．９４（１Ｈ，ｍ）．
実施例１８
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：０．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０９−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４６−１．６３（９Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，１２．３Ｈｚ），２．０２−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．５８（６Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），６．８２−６．８７（２Ｈ，ｍ），６．９１−６．９４（１Ｈ，ｍ）．
実施例１９
（Ｒ）−２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−メチルアミノペンタンニトリルの調製
２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−メチルアミノペンタンニトリル５．８０ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）をイソプロパノール５０ｍｌに溶解し、撹拌下、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸７．７３ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−２０℃で１日冷却し、析出した結晶をろ取し、１番晶と２番晶を合わせて再度イソプロパノールに懸濁させ洗浄した。ろ別した有機層を合わせて溶媒を留去し、水５０ｍｌを加えた後に、氷冷下４８％水酸化ナトリウム溶液１０ｍｌを加え、１０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した後、水で洗浄し、有機層を１ＰＳ濾紙でろ過した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製したものをイソプロパノール２０ｍｌに溶解し、撹拌下、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸２．９０ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−２０℃で１日冷却した後、析出した結晶をろ取し、（Ｒ）−２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−メチルアミノペンタンニトリルのジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸塩３．５７ｇ（２６％、旋光度（−）６９．０（Ｃ＝１．０，ａｂｓ．ＥｔＯＨ））を得た。
ジアステレオマー塩３．５７ｇ（５．３ｍｍｏｌ）に水２０ｍｌを加え、氷冷下４８％水酸化ナトリウム溶液４ｍｌを加え、１０分間撹拌した。酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出し、（Ｒ）−２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−メチルアミノペンタンニトリル１．４５ｇ（５．０ｍｍｏｌ，２５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．１４−１．２３（１Ｈ，ｍ），１．５４−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．１４−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５１−２．６１（２Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．８３−６．６．８７（２Ｈ，ｍ），６．９１−６．９５（１Ｈ，ｍ）．
実施例２０
（Ｒ）−２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アミノ］−ペンタンニトリルの調製
（Ｒ）−２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−メチルアミノペンタンニトリル１．４５ｇ（５．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム０．８３ｇ（６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した後、イソペンチルブロミド０．９１ｇ（６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をジクロロメタンで抽出し、液性が中性になるまで水で洗浄した。有機層を１ＰＳ濾紙でろ過した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−［メチル（３−メチルブチル）アミノ］−ペンタンニトリル０．８１ｇ（２．２ｍｍｏｌ，４４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１０−１．１９（１Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２５−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．４６−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，１２．２Ｈｚ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．０３−２．３４（６Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．８３−６．８７（２Ｈ，ｍ），６．９１−６．９５（１Ｈ，ｍ）．
実施例２１
２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アミノ］−ペンタンニトリル塩酸塩の合成
２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アミノ］−ペンタンニトリル１．８４ｇ（５．１ｍｍｏｌ）をジオキサン２ｍｌに溶解し、氷冷下、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液２ｍｌを加えて５分間撹拌した。溶媒留去後、トルエン共沸して２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アミノ］−ペンタンニトリル塩酸塩２．０２ｇ（５．１ｍｍｏｌ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８１−０．８７（６Ｈ，ｍ），１．０８−１．２０（３Ｈ，ｍ），１．１８−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．３９−１．６５（４Ｈ，ｍ），２．０６−２．２６（３Ｈ，ｍ），２．５３−２．６０（３Ｈ，ｍ），２．８１−３．１３（４Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．９３−７．００（３Ｈ，ｍ），１０．４４−１０．５５（１Ｈ，ｍ）．
実施例２２
（Ｒ）−２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−メチルアミノペンタンニトリル塩酸塩の合成
（Ｒ）−２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−メチルアミノペンタンニトリル８７０ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）をジオキサン２ｍｌに溶解し、氷冷下、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１．５ｍｌを加えて５分間撹拌した。溶媒留去後、トルエン共沸した残渣をヘキサン−ジエチルエーテルに溶解し、−２０℃で１日放置して析出した結晶をろ取することにより、（Ｒ）−２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−メチルアミノペンタンニトリル塩酸塩８５４ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ，８７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．６９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１３−１．２４（１Ｈ，ｍ），１．４９−１．５７（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．９１−７．００（３Ｈ，ｍ），８．８５（２Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
実施例２３
（Ｒ）−２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アミノ］−ペンタンニトリル塩酸塩の合成
（Ｒ）−２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アミノ］−ペンタンニトリル８０７ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）をジオキサン２ｍｌに溶解し、氷冷下、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１ｍｌを加えて５分間撹拌した。溶媒留去後、トルエン共沸して（Ｒ）−２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）アミノ］−ペンタンニトリル塩酸塩８８５ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８１−０．８７（６Ｈ，ｍ），１．０８−１．２０（３Ｈ，ｍ），１．１８−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．３９−１．６５（４Ｈ，ｍ），２．０６−２．２６（３Ｈ，ｍ），２．５３−２．６０（３Ｈ，ｍ），２．８１−３．１３（４Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），６．９３−７．００（３Ｈ，ｍ），１０．４４−１０．５５（１Ｈ，ｍ）．
実施例２４
２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−モルホリン−４”−イルペンタンニトリルの合成
2003082234.tif 000020
実施例１１において、ジエチルアミンの代わりにモルホリンを使用することにより、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１１−１．１９（１Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５０−１．６１（１Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，１２．９Ｈｚ），２．０８（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１０−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．３５（６Ｈ，ｍ），３．６６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．８２−６．８６（２Ｈ，ｍ），６．９０−６．９３（１Ｈ，ｍ）．
実施例２５
２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−ピロール−１”−イルペンタンニトリルの合成
2003082234.tif 000021
５−クロロ−２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピルペンタンニトリル１．００ｇ（３．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、カリウムｔ−ブトキシド０．６２ｇ（５．５ｍｍｏｌ）、ピロール０．３７ｇ（５．５ｍｍｏｌ）、トリス（３，６−ジオキサヘプチル）アミン０．１８ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム０．０５ｇを加え、４時間加熱還流した。溶媒を減圧下で留去した後、残渣を酢酸エチルで抽出し、液性が中性になるまで水で３回洗浄した。有機層を１ＰＳ濾紙で濾過した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物０．９２ｇ（２．８ｍｍｏｌ，８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：０．７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３９−１．５１（１Ｈ，ｍ），１．６６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，１２．８Ｈｚ），１．７８−１．８９（１Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０２−２．１１（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．８６−３．９４（１Ｈ，ｍ），６．１０−６．１２（２Ｈ，ｍ），６．５２−６．５４（２Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．８１−６．８８（２Ｈ，ｍ）．
実施例２６
２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−５−イミダゾール−１”−イル−２−イソプロピルペンタンニトリルの合成
2003082234.tif 000022
実施例２５において、ピロールの代わりにイミダゾールを使用することにより、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：０．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４１−１．５３（１Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，１２．８Ｈｚ），１．８２−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０３−２．１２（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．８３−３．９８（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７，３９（１Ｈ，ｍ）．
実施例２７
２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−ピラゾール−１”−イルペンタンニトリルの合成
2003082234.tif 000023
実施例２５において、ピロールの代わりにピラゾールを使用することにより、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：０．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５３−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，１２．７Ｈｚ），１．８４−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．０，１３．２Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．０６−４．１５（２Ｈ，ｍ），６．２３−６．２４（１Ｈ，ｍ），６．７１−６．７２（１Ｈ，ｍ），６．８１−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．４７（１Ｈ，ｍ）．
実施例２８
２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｎ−ペンチル）アミノ］ペンタンニトリルの合成
2003082234.tif 000024
実施例２において、イソペンチルブロミドの代わりにｎ−ペンチルブロミドを使用することにより、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０８−１．４４（７Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４７−１．５６（１Ｈ，ｍ），１，８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，１２．２Ｈｚ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．０４−２．３１（６Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），６．８３−６．８７（２Ｈ，ｍ），６．９１−６．９５（１Ｈ，ｍ）．
さらに、本発明化合物ならびにその製造方法を例示する。
実施例２９〜３３
実施例２において、イソペンチルブロミドの代わりに下記表５のアルキルハライドを用いることにより、それぞれ実施例２９〜３３の化合物を得る。
2003082234.tif 000025
実施例３４〜４６
実施例１（３）において３０％メチルアミンのメタノール溶液の代わりにエチルアミンを用いることにより２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−５−エチルアミノ−２−イソプロピルペンタンニトリルを得る。
実施例２において２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−メチルアミノペンタンニトリルの代わりに本化合物を用い、イソペンチルブロミドの代わりに下記表６のアルキルハライドを用いることにより、それぞれ実施例３４〜４６の化合物を得る。
2003082234.tif 000026
実施例４７〜５８
実施例１（３）において、３０％メチルアミンのメタノール溶液の代わりにプロピルアミンを用いることにより２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−プロピルアミノペンタンニトリルを得る。
実施例２において２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−メチルアミノペンタンニトリルの代わりに本化合物を用い、イソペンチルブロミドの代わりに下記表７のアルキルハライドを使用することにより、実施例４７〜５８の化合物を得る。
2003082234.tif 000027
実施例５９〜６９
実施例１（３）において３０％メチルアミンのメタノール溶液の代わりにイソプロピルアミンを用いることにより２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−イソプロピルアミノペンタンニトリルを得る。
実施例２において２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−メチルアミノペンタンニトリルの代わりに本化合物を用い、イソペンチルブロミドの代わりに下記表８のアルキルハライドを使用することにより、実施例５９〜６９の化合物を得る。
2003082234.tif 000028
実施例７０〜７９
実施例１（３）において３０％メチルアミンのメタノール溶液の代わりにｎ−ブチルアミンを用いることにより５−ブチルアミノ−２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピルペンタンニトリルを得る。
実施例２において２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−メチルアミノペンタンニトリルの代わりに本化合物を用い、イソペンチルブロミドの代わりに下記表９のアルキルハライドを使用することにより、実施例７０〜７９の化合物を得る。
2003082234.tif 000029
実施例８０〜８８
実施例１（３）において３０％メチルアミンのメタノール溶液の代わりにｉ−ブチルアミンを用いることにより２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−５−イソブチルアミノ−２−イソプロピルペンタンニトリルを得る。
実施例２において２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−メチルアミノペンタンニトリルの代わりに本化合物を用い、イソペンチルブロミドの代わりに下記表１０のアルキルハライドを使用することにより、実施例８０〜８８の化合物を得る。
2003082234.tif 000030
実施例８９〜９７
実施例１（３）において３０％メチルアミンのメタノール溶液の代わりにｎ−ペンチルアミンを用いることにより２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−ペンチルアミノペンタンニトリルを得る。
実施例２において２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−メチルアミノペンタンニトリルの代わりに本化合物を用い、下記表１１のアルキルハライドとの反応を同様に行うことにより、実施例８９〜９７の化合物を得る。
2003082234.tif 000031
実施例９８〜１０４
実施例１（３）において３０％メチルアミンのメタノール溶液の代わりにｔｅｒｔ−ブチルアミンを用いることにより５−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピルペンタンニトリルを得る。
実施例２において２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−メチルアミノペンタンニトリルの代わりに本化合物を用い、イソペンチルブロミドの代わりに下記表１２のアルキルハライドを使用することにより、実施例９８〜１０４の化合物を得る。
2003082234.tif 000032
実施例１０５〜１１０
実施例１（３）において３０％メチルアミンのメタノール溶液の代わりにｓｅｃ−ブチルアミンを用いることにより５−ｓｅｃ−ブチルアミノ−２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピルペンタンニトリルを得る。
実施例２において２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−メチルアミノペンタンニトリルの代わりに本化合物を用い、イソペンチルブロミドの代わりに下記表１３のアルキルハライドを使用することにより、実施例１０５〜１１０の化合物を得る。
2003082234.tif 000033
実施例１１１〜１１５
実施例１（３）において３０％メチルアミンのメタノール溶液の代わりにｓｅｃ−ペンチルアミンを用いることにより２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−（１”−メチルブチルアミノ）ペンタンニトリルを得る。
実施例２において２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−メチルアミノペンタンニトリルの代わりに本化合物を用い、イソペンチルブロミドの代わりに下記表１４のアルキルハライドを使用することにより、実施例１１１〜１１５の化合物を得る。
2003082234.tif 000034
実施例１１６〜１１９
実施例１（３）において３０％メチルアミンのメタノール溶液の代わりにネオペンチルアミンを用いることにより２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−５−（２”，２”−ジメチルプロピルアミノ）−２−イソプロピルペンタンニトリルを得る。
実施例２において２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−メチルアミノペンタンニトリルの代わりに本化合物を用い、イソペンチルブロミドの代わりに下記表１５のアルキルハライドを使用することにより、実施例１１６〜１１９の化合物を得る。
2003082234.tif 000035
実施例１２０〜１２２
実施例１（３）において３０％メチルアミンのメタノール溶液の代わりに３−アミノペンタンを用いることにより２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−５−（１”−エチルプロピルアミノ）−２−イソプロピルペンタンニトリルを得る。
実施例２において２−（３’，４’−ジメトキシフェニル）−２−イソプロピル−５−メチルアミノペンタンニトリルの代わりに本化合物を用い、イソペンチルブロミドの代わりに下記表１６のアルキルハライドを使用することにより、実施例１２０〜１２２の化合物を得る。
2003082234.tif 000036
以下、本発明にかかる養毛剤の配合例を示す。なお、配合量は特に限定のない限り、質量％で表す。
配合例１  育毛トニック
実施例２１                                                ０．５
ジオクタン酸ヒリドキシン                                  ０．１
パントテニルエチルエーテル                                ０．２
ヒノキチオール                                            ０．０５
ポリオキシエチレン（１２）ポリオキシプロピレン（６）
デシルテトラデシル                                      １．０
１−メントール                                            ０．１
殺菌剤                                                    適量
１，３−ブチレングリコール                                ３．０
エタノール                                              ７０．０
精製水                                                    残余
＜調製方法＞
常温でエタノール可溶成分をエタノールに撹拌しながら加えて溶解し、水溶性成分は精製水に溶かして、エタノール溶液に水溶液を加えて均一にした後、濾過した。
配合例２  発毛促進用液剤
実施例２２                                                ０．２
塩化カルプロニウム                                        １．０
パントテニルエチルエーテル                                ０．５
塩酸ジフェンヒドラミン                                    ０．１
ヒノキチオール                                            ０．１
酢酸ｄｌ−α−トコフェロール                              ０．１
サリチル酸                                                ０．２
１−メントール                                            ０．２
グリチルリチン酸                                          ０．１
ｄｌ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム液                    １．０
エタノール                                              ７０．０
精製水                                                    残余
＜調製方法＞
常温でエタノール可溶成分をエタノールに撹拌しながら加えて溶解し、水溶性成分は精製水に溶かして、エタノール溶液に水溶液を加えて均一にした後、濾過した。
配合例３  育毛トニック
実施例２３                                                ０．５質量％
ジオクタン酸ピリドキシン                                  ０．１
パントテニルエチルエーテル                                ０．２
ヒノキチオール                                            ０．０５
ポリオキシエチレン（１２）ポリオキシプロピレン（６）
デシルテトラデシル                                        １．０
１−メントール                                            ０．１
殺菌剤                                                    適量
１，３−ブチレングリコール                                ３．０
エタノール                                              ７０．０
精製水                                                    残余
＜調製方法＞
常温でエタノール可溶成分をエタノールに撹拌しながら加えて溶解し、水溶性成分は精製水に溶かして、エタノール溶液に水溶液を加えて均一にした後、濾過した。
配合例４  発毛促進用液剤
実施例２１                                                ０．２
塩化カルプロニウム                                        １．０
パントテニルエチルエーテル                                ０．５
塩酸ジフェンヒドラミン                                    ０．１
ヒノキチオール                                            ０．１
酢酸ｄｌ−α−トコフェロール                              ０．１
サリチル酸                                                ０．２
１−メントール                                            ０．２
グリチルリチン酸                                          ０．１
ｄｌ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム液                    １．０
エタノール                                              ７０．０
精製水                                                    残余
＜調製方法＞
常温でエタノール可溶成分をエタノールに撹拌しながら加えて溶解し、水溶性成分は精製水に溶かして、エタノール溶液に水溶液を加えて均一にした後、濾過した。
配合例５  Ｏ／Ｗ型乳液
（Ｂ相）
ポリオキシエチレン（６０モル）付加硬化ヒマシ油            ２．０
グリセリン                                              １０．０
ジプロピレングリコール                                  １０．０
１，３−ブチレングリコール                                ４．０
実施例２２                                                ０．１
ポリエチレングリコール１５００                            ５．０
（Ｂ相）
オクタン酸イソセチル                                    １０．０
スクワラン                                                ５．０
ワセリン                                                  ２．０
プロピルパラベン                                          ２．０
（Ｃ相）
カルボキシビニルポリマー１％水溶液                      ３０．０
ヘキサメタリン酸ソーダ                                    ０．０３
イオン交換水                                              ８．３５
（Ｄ相）
イオン交換水                                              ４．５
（Ｅ相）
水酸化カリウム                                            ０．１２
イオン交換水                                              残余
＜調製方法＞
Ａ相およびＢ相をそれぞれ６０℃で加熱溶解し、混合してホモミキサー処理し、ゲルを調製した。このゲルにＤ相を徐々に添加してホモミキサーで分散させた。次に、このゲル分散物に、予め溶解させたＣ相を添加し、さらに予め溶解させたＥ相を添加してホモミキサーで乳化し、Ｏ／Ｗ型乳液を得た。
配合例６  クリーム
（Ａ相）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−テトラデシルアミンオキシド            ２．５
流動パラフィン                                              ５．０
セトステアリルアルコール                                    ５．５
グリセリルモノステアレート                                  ３．０
ポリオキシエチレン（２０モル）２−オクチルドデシルエーテル  ３．０
プロピルパラベン                                            ０．３
香料                                                        ０．１
（Ｂ相）
実施例２１                                                  １．０
グリセリン                                                  ８．０
ジプロピレングリコール                                    ２０．０
ポリエチレングレコール４０００                              ５．０
ヘキサメタリン酸ソーダ                                      ０．００５
イオン交換水                                                残余
＜調製方法＞
Ａ相およびＢ相をそれぞれ加熱溶解して混合し、ホモミキサーで乳化してクリームを得た。
配合例７  エアゾールスプレー
（原液処方）
９５％エタノール                                          ５０．０
グリチルリチン酸                                            ０．１
実施例２３                                                  ０．５
センブリエキス                                              ０．１
ラウリル硫酸ナトリウム                                      ０．１
硬化ヒマシ油エチレンオキシド（４０モル）付加物              ０．５
乳酸                                                        適量
乳酸ナトリウム                                              適量
香料                                                        適量
イオン交換水                                                残余
（充填処方）
原液                                                      ５０．０
液化石油ガス                                              ５０．０
＜調製方法＞
原液成分を溶解して原液を調製した。この原液を缶に充填し、バルブ装着後、ガスを充填してエアゾールスプレーを得た。
配合例８  シャンプー
（１）ココイルメチルタウリンナトリウム                        ２．０
（２）ポリオキシエチレン（８モル）オレイルアルコールエーテル  ２．０
（３）ラウリン酸ジエタノールアミド                            ４．０
（４）エチレングリコール脂肪酸エステル                        １．０
（５）グリセリン                                              ０．２
（６）メントール                                              ０．１
（７）実施例２１                                              ０．１
（８）エデト酸２ナトリウム                                    ０．１
（９）香料                                                    適量
（１０）精製水                                                残余
＜調製方法＞
（１０）を７０℃に加熱し、これに（１）〜（９）の成分を順次添加し、撹拌混合して溶解後、冷却してシャンプーを得た。
配合例９  リンス
（１）ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド                  １．５
（２）ジメチルポリシロキサン（２０ｃｓ）                        ３．０
（３）ポリオキシエチレン（１０モル）オレイルアルコールエーテル  １．０
（４）グリセリン                                                ５．０
（５）実施例２２                                                ０．５
（６）４−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン    適量
（７）紫外線吸収剤                                              適量
（８）精製水                                                    残余
＜調製方法＞
（８）に（１）、（３）及び（４）を加え、７０℃に加温して水相とした。その他の成分を加熱融解して７０℃に加温し、油相とした。水相に油相を加え、乳化機により撹拌混合後、冷却してリンスを得た。
配合例１０  スカルプトリートメント
（原液処方）
（１）流動パラフィン                                      ２７．０
（２）ステアリン酸                                          ５．０
（３）セタノール                                            ５．０
（４）ソルビタンモノオレエート                              ２．０
（５）ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート            ３．０
（６）実施例２２                                            ０．１
（７）１，３−ブチレングリコール                            ５．０
（８）防腐剤                                                適量
（９）精製水                                                残余
（充填処方）
原液                                                    ５０．０
液化石油ガス                                            ５０．０
＜調製方法＞成分（５）〜（６）を成分（１）〜（４）に溶解し、８０℃に加熱して均一に溶解した後、３０℃に冷却した。これを、３０℃にした成分（７）〜（９）の混合液に添加し、撹拌混合して原液を調製した。この原液を噴射剤とともに缶に充填し、スカルプトリートメントを得た。
以上のように、本発明によれば、有効成分として特定のフェニルアセトニトリル誘導体を含むことにより、ヒトの毛髪の発毛促進や、脱毛の防止・予防等に優れた効果を有する養毛剤が提供される。
【国際調査報告】
2003082234.tif 000042
2003082234.tif 000043