(57)【要約】２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の単一の結晶、賦形剤、及び崩壊剤を含有する固形製剤及びその製造方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の単一の結晶、賦形剤、及び崩壊剤を含有する固形製剤。
【請求項２】
該単一の結晶が２２６ｐｐｍ、２３０ｐｐｍ、２７５ｐｐｍ、及び２８２ｐｐｍに特徴的なシグナルを有する固体１５Ｎ−ＮＭＲスペクトルを示す結晶形である請求の範囲第１項に記載の固形製剤。
【請求項３】
該単一の結晶が、反射角度２θで表して６．６２°、７．１８°、１２．８０°、１３．２６°、１６．４８°、１９．５８°、２１．９２°、２２．６８°、２５．８４°、２６．７０°、２９．１６°、及び３６．７０°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す請求の範囲第１項に記載の固形製剤。
【請求項４】
該賦形剤が乳糖、無水乳糖、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、Ｄ−マンニトール及びリン酸水素カルシウムから選ばれる１種以上である請求の範囲第１項に記載の固形製剤。
【請求項５】
該賦形剤を固形製剤１００重量部に対して、５０〜９８重量部含有する請求の範囲第１項または同第４項に記載の固形製剤。
【請求項６】
該崩壊剤がカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム及びクロスポビドンから選ばれる１種以上である請求の範囲第１項に記載の固形製剤。
【請求項７】
該崩壊剤を固形製剤１００重量部に対して、１〜２５重量部含有する請求の範囲第１項または同第６項に記載の固形製剤。
【請求項８】
さらに結合剤を含有する、請求の範囲第１項に記載の固形製剤。
【請求項９】
該結合剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンから選ばれる１種以上である請求の範囲第８項に記載の固形製剤。
【請求項１０】
該単一の結晶を固形製剤１００重量部に対して、１〜５０重量部含有する請求の範囲第１項に記載の固形製剤。
【請求項１１】
該単一の結晶の平均粒子径が、３μｍ以上５０μｍ以下である、請求の範囲第１項に記載の固形製剤。
【請求項１２】
該固形製剤が錠剤である請求の範囲第１項に記載の固形製剤。
【請求項１３】
２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の単一の結晶、賦形剤、及び崩壊剤を含有する固形製剤の製造方法。
【請求項１４】
該単一の結晶が２２６ｐｐｍ、２３０ｐｐｍ、２７５ｐｐｍ、及び２８２ｐｐｍに特徴的なシグナルを有する固体１５Ｎ−ＮＭＲスペクトルを示す結晶形である請求の範囲第１３項に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項１５】
該単一の結晶が、反射角度２θで表して６．６２°、７．１８°、１２．８０°、１３．２６°、１６．４８°、１９．５８°、２１．９２°、２２．６８°、２５．８４°、２６．７０°、２９．１６°、及び３６．７０°に特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す請求の範囲第１３項に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項１６】
該賦形剤が乳糖、無水乳糖、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、Ｄ−マンニトール及びリン酸水素カルシウムから選ばれる１種以上である請求の範囲第１３項に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項１７】
該賦形剤を固形製剤１００重量部に対して、５０〜９８重量部含有する請求の範囲第１３項または同第１６項に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項１８】
該崩壊剤がカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム及びクロスポビドンから選ばれる１種以上である請求の範囲第１３項に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項１９】
該崩壊剤を固形製剤１００重量部に対して、１〜２５重量部含有する請求の範囲第１３項または同第１８項に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項２０】
さらに結合剤を含有する、請求の範囲第１３項に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項２１】
該結合剤がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンから選ばれる１種以上である請求の範囲第２０項に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項２２】
該単一の結晶を固形製剤１００重量部に対して、１〜５０重量部含有する請求の範囲第１３項に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項２３】
該単一の結晶の平均粒子径が、３μｍ以上５０μｍ以下である、請求の範囲第１３に項に記載の固形製剤の製造方法。
【請求項２４】
該固形製剤が錠剤である請求の範囲第１３項に記載の固形製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、経口投与を目的とした２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の固形製剤に関する。詳しくは、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸を単一の結晶形として含有する固形製剤及びその製造方法に関する。
背景技術
２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸は、ＷＯ９２／０９２７９号明細書に記載されているように、生体において強いキサンチンオキシターゼ阻害活性または尿酸低下作用を有し、痛風または高尿酸血症の治療薬として期待されている化合物である。
また、ＷＯ９９／６５８８５号明細書には、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の結晶多形体として以下の６種類が記載されている。すなわち粉末Ｘ線回折パターンが、反射角度２θで表してほぼ６．６２°、７．１８°、１２．８０°、１３．２６°、１６．４８°、１９．５８°、２１．９２°、２２．６８°、２５．８４°、２６．７０°、２９．１６°、及び３６．７０°に特徴的なピークを有するもの（Ａ晶）、同様に、ほぼ６．７６°、８．０８°、９．７４°、１１．５０°、１２．２２°、１３．５６°、１５．７６°、１６．２０°、１７．３２°、１９．３８°、２１．１４°、２１．５６°、２３．１６°、２４．７８°、２５．１４°、２５．７２°、２６．１２°、２６．６８°、２７．６８°、および２９．３６°に特徴的なピークを有するもの（Ｂ晶）、
同様に、ほぼ６．６２°、１０．８２°、１３．３６°、１５．５２°、１６．７４°、１７．４０°、１８．００°、１８．７０°、２０．１６°、２０．６２°、２１．９０°、２３．５０°、２４．７８°、２５．１８°、３４．０８°、３６．７２°、および３８．０４°に特徴的なピークを有するもの（Ｃ晶）、
同様に、ほぼ８．３２°、９．６８°、１２．９２°、１６．０６°、１７．３４°、１９．３８°、２１．５６°、２４．０６°、２６．００°、３０．０６°、３３．６０°、および４０．３４°に特徴的なピークを有するもの（Ｄ晶）、
同様に、ほぼ６．８６°、８．３６°、９．６０°、１１．７６°、１３．７４°、１４．６０°、１５．９４°、１６．７４°、１７．５６°、２０．００°、２１．２６°、２３．７２°、２４．７８°、２５．１４°、２５．７４°、２６．０６°、２６．６４°、２７．９２°、２８．６０°、２９．６６°、および２９．９８°に特徴的なピークを有するもの（Ｇ晶）、及び
非晶質体（「Ｅ晶」ということがある）である。
また、ＷＯ９９／６５８８５号明細書によれば、長期保存による晶形維持という意味では、Ａ晶、Ｃ晶、およびＧ晶が有用である旨、さらに工業的優位性という観点からはＡ晶が好ましい旨記載されている。
しかしながら、同明細書には、工業的優位性が具体的に何を意味するものであるかについては、記載も示唆もない。さらに、Ａ晶が工業的に優位であるということを裏付ける証拠（データ）もない。
本発明者らは、鋭意研究の結果、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の製剤化において、物理的安定性試験で最も安定と考えられる結晶形を用いても、薬物の溶出プロファイルにばらつきのない製剤を得ることができないこと、及び原薬の結晶（非晶質含む）の性質とは無関係に製剤化に適した結晶形が存在することを見出し本発明に到達した。
本発明の目的は、安定でかつ溶出プロファイルのばらつきが小さい、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の固形製剤を提供することである。
発明の開示
本発明は、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の単一の結晶、賦形剤、及び崩壊剤を含有する固形製剤を提供するものである。
さらに本発明は、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の単一の結晶、賦形剤、及び崩壊剤を含有する固形製剤の製造方法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明の２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸（以下、「本発明の薬物」ということがある。）の単一の結晶（以下、「本発明の薬物の結晶」ということがある。）とは、固体ＮＭＲ法により解析した場合に特定のスペクトルを有するもの、あるいは粉末Ｘ線回折において特定のピークを有するものをいう。
本発明の結晶、すなわち本発明の薬物のＡ晶は、固体１５Ｎ−ＮＭＲ法により解析した場合に、２２６ｐｐｍ、２２８ｐｐｍ、２７６ｐｐｍ、及び２８２ｐｐｍに特徴的なシグナルを有するスペクトルを示す。また、固体１３Ｃ−ＮＭＲ法により解析した場合に、２０ｐｐｍにほぼ等価なダブレットピークを示す。
さらに、本発明の結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、反射角度２θで表してほぼ６．６２°、７．１８°、１２．８０°、１３．２６°、１６．４８°、１９．５８°、２１．９２°、２２．６８°、２５．８４°、２６．７０°、２９．１６°、及び３６．７０°に特徴的なピークを有する。
本発明の薬物の結晶は、例えばＷＯ９２／０９２７９号明細書及びＷＯ９９／６５８８５号明細書に記載の方法により製造することができる。
本発明の固形製剤に含まれる本発明の薬物の結晶の含量は、固形製剤１００重量部に対して、１重量部から５０重量部の範囲にあることが好ましい。
また、本発明の固形製剤に含まれる本発明の薬物の結晶の平均粒子径は、特に限定されない。該平均粒子径は、画像解析法で測定した場合に３μｍ以上５０μｍ以下であることが好ましい。
本発明の固形製剤の賦形剤としては、乳糖、無水乳糖、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、Ｄ−マンニトールまたはリン酸水素カルシウムが挙げられ、特に乳糖、結晶セルロース、デンプン類あるいはそれらの組み合わせが好ましい。該賦形剤の含量は、固形製剤１００重量部に対して５０〜９８重量部、好ましくは６０〜９５重量部である。
本発明の固形製剤の崩壊剤としては、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムまたはクロスポビドンが挙げられる。特にクロスカルメロースナトリウムまたは部分アルファー化デンプンが好ましい。該崩壊剤の含量は、固形製剤１００重量部に対して１〜２５重量部、好ましくは１．５〜２０重量部である。
本発明の固形製剤には、製剤としての物性、外観、あるいは臭い等を改良するため、必要に応じて公知の結合剤、滑沢剤、コーティング剤、可塑剤、希釈剤、着色剤、保存剤、防腐剤、または嬌臭剤等を添加することができる。
本発明の結合剤としては、従来公知の結合剤を用いることができるが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、またはポリビニルピロリドンを好ましいものとしてあげることができる。該結合剤の含量は、固形製剤１００重量部に対して０．５〜２５重量部、好ましくは１〜２０重量部である。
本発明の固形製剤は、本発明の薬物の結晶、賦形剤、及び崩壊剤の混合物を圧縮成形することにより製造することができる。例えば、本発明の薬物の結晶と製剤原料とを適当な混合機で混合した後、直接打錠して製造する方法等が挙げられる。また、スラッグマシンあるいはローラーコンパクターを用いた乾式造粒により錠剤用顆粒を製造する方法や、水、エタノールまたは必要に応じて結合剤の溶液を用いた湿式造粒により錠剤用顆粒を製造する方法を用いてもよい。
本発明の固形製剤の剤形は特に限定されないが、例として錠剤を挙げることができる。
本発明の固形製剤が錠剤である場合、該錠剤は、例えば、造粒、篩過、混合、及び打錠の各工程を経て製造することができる。さらに、コーティング工程を加えて、錠剤の表面を被覆することも可能である。
該錠剤の具体的な製造例は、以下のとおりである。
（１）造粒工程
従来公知の造粒機に、本発明の薬物の結晶、賦形剤、崩壊剤、及び結合剤を投入し、これらに水をスプレーして造粒を行い、造粒物を得る。
あるいは、従来公知の造粒機に、本発明の薬物の結晶、賦形剤、崩壊剤（結合剤以外）を投入し、これらに結合剤を溶解した水をスプレーして造粒を行い、造粒物を得ることも可能である。
得られた造粒物の水分率（乾燥減量法で測定）は、前者では１７〜２６重量％であり、後者では１０〜１６重量％程度となる。すなわち、後者の方法によると、より少ない水を用いた造粒が可能であり、生産時間の短縮にもつながる。乾燥減量法とは、赤外線照射によって粉体を加熱乾燥させ、含まれている水分の蒸発による重量変化から粉体中の水分率（％）を求める方法である。
また、後者の方法では、粒度別含量（造粒物の各粒度毎の主薬含量）が一定になりやすい傾向がある。
（２）篩過工程
得られた造粒物を所望の篩を用いて篩過し、粗大粒子（例えば７１０μｍ以上の粒子）を取り除く。
（３）混合工程
篩過後の造粒物に、崩壊剤、滑沢剤を加えて混合し、打錠用粉体を得る。
（４）打錠工程
得られた打錠用粉体を従来公知のロータリー打錠機を用いて打錠し、素錠を得る。
打錠工程において、打錠条件は、従来公知の条件に設定することができる。好ましい打錠圧としては、１３００ｋｇｆ／ｃｍ２以上５２００ｋｇｆ／ｃｍ２以下を挙げることができる。
（５）コーティング工程
コーティング剤を水に溶解してコーティング液を調整する。つづいて従来公知のコーティング装置を用いてかかるコーティング液により素錠にコーティングを施し、本発明の錠剤を得る。
本発明の薬物の結晶の粒子径は特に限定されないが、平均粒子径が３μｍ以上５０μｍ以下（画像解析法により測定）を好適な例としてあげることができる。平均粒子径が、３μｍより小さい場合、秤量の際に飛散しやすくなる、または秤量時や装置への原料投入時に注意が必要になる等の欠点がある。しかしながら、いかなる粒子径であっても、本発明の固形製剤を製造できないわけではない。
また、本発明の薬物の平均粒子径が、５０μｍより大きい場合は、固形製剤にした場合の溶出プロファイルに差が生じる。
本発明においては、単一の結晶（本発明の薬物の結晶）を用いることにより、溶出プロファイルのばらつきのない固形製剤及びその製造方法を提供することが可能である。しかしながら、本発明の薬物の結晶の粒子径を一定の範囲とすることにより、さらに均一な溶出プロファイルを有する固形製剤及びその製造方法を提供することが可能である。
本発明においては、単一の結晶（本発明の薬物の結晶）を用いることにより、良好な含量均一性を有する固形製剤及びその製造方法を提供することが可能である。しかしながら、本発明の薬物の結晶の粒子径を一定の範囲とすることにより、さらに含量均一性の高い（すなわち、ＣＶ値の小さい）固形製剤及びその製造方法提供することが可能である。
本発明においては、単一の結晶（本発明の薬物の結晶）を用いることにより、錠剤等への製剤化の過程で、有効成分の結晶転移を起こさない、安定な固形製剤及びその製造方法を提供することが可能である。
本発明の薬物は、０．８〜５０ｍｇ／日の用量で、１〜３回／一日の頻度で投与されることが好ましい。
本発明の固形製剤及びその製造方法は、キサンチンオキシターゼ阻害剤、尿酸低下剤、痛風治療剤、または高尿酸血症治療剤、およびこれらの製造方法として用いることができる。
本発明の固形製剤を投与することにより、痛風、または高尿酸血症を治療することができる。
すなわち本発明は、痛風、または高尿酸血症の治療方法及びその製造方法を提供するものでもある。
さらに、本発明は、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の単一の結晶（Ａ晶）の、固形製剤による投与方法も提供する。
以下に実施例について説明する。ただし、本発明は以下の実施例によって制限されるものではない。
実施例
２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の原薬の安定性、溶解速度、及び各結晶形の固体１５Ｎ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲを参考例として測定した。
２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸の原薬（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、及びＧ晶）は、例えばＷＯ９２／０９２７９号明細書及びＷＯ９９／６５８８５号明細書に記載の方法により製造することができる。
参考例１
物理的安定性
４０℃／７５％ＲＨの条件下で、ガラス瓶にて開栓及び閉栓にて保存し、分解物をＨＰＬＣにより、結晶転移を粉末Ｘ線回折、熱質量測定法により測定し、５０％転移時間をもとめた。結果は、表１のとおりであり、６晶形とも分解物はなかった。Ａ晶、Ｃ晶、及びＧ晶は３ヵ月後も安定であったが、Ｂ晶、Ｄ晶、およびＥ晶は結晶転移がおきた。
2003082279.tif 000002
上記ＨＰＬＣにおいては、Ｗａｔｅｒｓ製２６９０を用い、測定波長は２１７ｎｍ、ＯＤＳカラムを用いて４０℃付近の一定温度で測定した。
上記粉末Ｘ線回折においては、島津製作所製ＸＲＤ−６０００を用いた。
上記熱質量測定法は、パーキンエルマー製  ＴＧＡ７、Ｐｙｒｉｓ１を用いて昇温速度４０℃／ｍｉｎで測定した。
参考例２
溶解速度
ＵＳＰ２４，＜１０８７＞Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎに従い、溶解速度を測定した。具体的には、次の方法で測定した。
プレートをセットして、あらかじめメノウ乳鉢で軽く粉砕した各結晶５０ｍｇを入れた。これに７５４ｋｇｆ／ｃｍ２の圧力を１分間加え、ペレットを作製した。試験液には日局崩壊試験用の第２液９００ｍＬを用い、毎分５０回転で試験を行った（溶出試験機（Ｖａｎｋｅｌ社））。続いて試験液をフィルターで濾過し、これを試料溶液として標準溶液に対して、吸光度測定法（速度長３１７ｎｍ）により試験した。結果は表２に示したとおりであり、６晶形の溶解速度は、Ｅ＞Ａ＞Ｂ＞Ｄ＞Ｇ＞Ｃであった。
2003082279.tif 000003
参考例３
結晶形の固体ＮＭＲデータの測定
製剤中の原薬分析方法は固体ＮＭＲ法に限定されるため、あらかじめ２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、及びＧ晶について固体ＮＭＲ法により解析したところ、それぞれ次のようなスペクトルを示した。
固体１５Ｎ−ＮＭＲ
Ａ晶：２２６ｐｐｍ、２２８ｐｐｍ、２７６ｐｐｍ、及び２８２ｐｐｍに鋭いピーク
Ｂ晶：２１６ｐｐｍ、２２２ｐｐｍ、及び２８４ｐｐｍに鈍いピーク
Ｃ晶：２１０ｐｐｍ、及び２８２ｐｐｍに鋭いシングルピーク
Ｄ晶：２２９ｐｐｍ、及び２６４ｐｐｍに鋭いシングルピーク
Ｅ晶：２２３ｐｐｍ、及び２８１ｐｐｍに鈍いピーク
Ｇ晶：２１６ｐｐｍ、及び２２２ｐｐｍに鋭いシングルピーク、さらに２８３ｐｐｍにダブレットピーク
固体１３Ｃ−ＮＭＲ（２０ｐｐｍのピークに特徴）
Ａ晶：ほぼ等価なダブレットピーク
Ｂ晶：非等価なダブレットピーク
Ｃ晶：ほぼ等価なトリプレットピーク
Ｄ晶：２本のシングルピーク
Ｅ晶：鈍いピーク
Ｇ晶：非等価なトリプレットピーク
以下の実施例においては、上記スペクトルデータにより各結晶形を特定した。
実施例１
２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸のＡ晶体８２．０５ｇ、乳糖（ファルマトース２００Ｍ、ＤＭＶ製）３２８．６１ｇ、部分アルファー化デンプン（ＰＣ−１０、旭化成製）７７．０３ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−ＳＬ、日本曹達製）１２．３１ｇを攪拌転動流動層造粒機（ニューマルメライザーＮＱ−１２５、不二パウダル製）に投入し、送風温度６０℃、送風量０．７ｍ３／分で流動させた。次いで、イオン交換水をスプレー速度１６ｇ／分でスプレーした後、６０℃で乾燥させ、約１２重量％の主薬を含有した顆粒を得た。振動篩機に作製した顆粒を通し、７１０μｍ以上の粒子を取り除いた篩過顆粒を得た。篩過顆粒１２００ｇにクロスカルメロースナトリウム（ＡｃＤｉＳｏｌ、旭化成製）２４．６ｇ、ステアリン酸マグネシウム（堺化学製）６．１５ｇをクロスロータリーミキサー（ＣＭ−１０−Ｓ、ツカサ工業製）で混合し、打錠用粉体を得た。この打錠用粉体をロータリー式打錠機（ＨＴ−Ｐ１８、畑鉄工所製、錠剤サイズ７ｍｍφ、打錠圧２５００ｋｇｆ／ｃｍ２）で打錠した。得られた製剤を固体１５Ｎ−ＮＭＲで分析したところ、２２６ｐｐｍ、２２８ｐｐｍ、２７６ｐｐｍ、及び２８２ｐｐｍに鋭いピークを示し、さらに固体１３Ｃ−ＮＭＲで分析したところ、２０ｐｐｍのピークがほぼ等価なダブレットピークを示したことから、製剤中での結晶形がすべてＡ晶であることが確認された。
比較例１
２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸としてＣ晶体を用いた以外は、実施例１と同様の方法で錠剤を作製した。得られた製剤を固体１５Ｎ−ＮＭＲで分析したところ、２１０ｐｐｍ、及び２８２ｐｐｍのピークがブロードニングしており、さらに固体１３Ｃ−ＮＭＲで分析したところ、２０ｐｐｍのピークが鈍いピークを示したことから、製剤中にＣ晶とＥ晶が含まれることが確認された。
比較例２
２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸としてＢ晶体を用いた以外は、実施例１と同様の方法で錠剤を作製した。得られた製剤を固体１５Ｎ−ＮＭＲで分析したところ、２１６ｐｐｍ、及び２２２ｐｐｍのピークがブロードニングしており２８４ｐｐｍに鈍いピークを示し、さらに固体１３Ｃ−ＮＭＲで分析したところ、２０ｐｐｍのピークが鈍いピークを示したことから、製剤中にＢ晶とＧ晶とＥ晶が含まれることが確認された。
比較例３
２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸としてＤ晶体を用いた以外は、実施例１と同様の方法で錠剤を作製した。得られた製剤を固体１５Ｎ−ＮＭＲで分析したところ、２１６ｐｐｍ、及び２２２ｐｐｍ、２２９ｐｐｍ、２６４ｐｐｍのピークがブロードニングしており２８４ｐｐｍに鈍いピークを示し、さらに固体１３Ｃ−ＮＭＲで分析したところ、２０ｐｐｍのピークが鈍いピークを示したことから、製剤中にＤ晶とＧ晶とＥ晶が含まれることが確認された。
比較例４
２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸としてＧ晶体を用いた以外は、実施例１と同様の方法で錠剤を作製した。得られた製剤を固体１５Ｎ−ＮＭＲで分析したところ、２１６ｐｐｍ、及び２２２ｐｐｍのピークがブロードニングしており２８４ｐｐｍに鈍いピークを示し、さらに固体１３Ｃ−ＮＭＲで分析したところ、２０ｐｐｍのピークが鈍いピークを示したことから、製剤中にＧ晶とＥ晶が含まれることが確認された。
実施例２
実施例１にて製造した錠剤を４０℃／７５％ＲＨの条件にて６ヶ月間保存し、製造直後と保存後の含量均一性、並びに結晶形を確認した。製造直後の含量は９９．７２％であり、含量のばらつきを示すＣＶ値（変動係数）は１．３７％であった。保存後の含量は９９．５％を保持し、またそのばらつきはＣＶ値で１．５５％と優れた均一性を示した。また、結晶形は製造直後同様、固体１５Ｎ−ＮＭＲで分析したところ、２２６ｐｐｍ、２２８ｐｐｍ、２７６ｐｐｍ、及び２８２ｐｐｍに鋭いピークを示し、さらに固体１３Ｃ−ＮＭＲで分析したところ、２０ｐｐｍのピークがほぼ等価なダブレットピークを示したことから、Ａ晶を保持していることが確認された。
比較例５
比較例１−４にて製造した錠剤を４０℃／７５％ＲＨの条件にて６ヶ月間保存し、製造直後と保存後の含量均一性、並びに結晶形を確認した。
比較例１で製造した製剤は、製造直後の含量が１００．３７％であり、そのばらつきはＣＶ値で１．１１％であった。保存後の含量は９９．５％以上を保持し、そのばらつきはＣＶ値で１．６８％と優れた均一性を示した。しかしながら、結晶形は固体ＮＭＲによりＣ晶とＥ晶からなることが確認された。また、保存後は、Ｅ晶が一部、Ｇ晶に転移していることが確認された。比較例２で製造した製剤は、製造直後の含量が９９．７５％であり、そのばらつきはＣＶ値で１．１１％であった。保存後の含量は９９．５％以上を保持し、そのばらつきはＣＶ値で１．９０％と優れた均一性を示した。しかしながら、結晶形は固体ＮＭＲによりＢ晶とＧ晶とＥ晶からなることが確認された。また、保存後は、Ｅ晶の割合が減少し、Ｇ晶の割合が増加していることが確認された。
比較例３で製造した製剤は、製造直後の含量が１００．０１％であり、そのばらつきはＣＶ値で１．３９％であった。保存後の含量は９９．５％以上を保持し、そのばらつきはＣＶ値で１．５４％と優れた均一性を示した。しかしながら、結晶形は固体ＮＭＲによりＤ晶とＧ晶とＥ晶からなることが確認された。また、保存後は、Ｅ晶の割合が減少し、Ｇ晶の割合が増加していることが確認された。
比較例４で製造した製剤は、製造直後の含量が９３．５％であり、そのばらつきはＣＶ値で４．５％と、主薬の仕込量に対し含量が極めて低く、ばらつきも大きく、市販化できるレベルには、至らなかった。よって、比較例４の製剤は保存試験を実施しなかった。
実施例３
実施例１にて製造した製剤の溶出プロファイルを製造直後並びに４０℃／７５％ＲＨの条件にて６ヶ月間保存後と比較した。溶出試験は試験液にｐＨ５．５Ｍｃｌｌｖａｉｎｅ緩衝液を用いたパドル法で実施し、それぞれ同一の製法で製造した３ロットをｎ＝３で合計９例実験した。結果を表３に示す。表３に示したように、各ポイントでの溶出率のばらつきも少なく、均一な溶出プロファイルが保存後も保たれていることを確認した。
2003082279.tif 000004
比較例６
比較例１−３にて製造した製剤の溶出プロファイルを製造直後並びに４０℃／７５％ＲＨの条件にて６ヶ月間保存後と比較した。溶出試験は試験液にｐＨ５．５  Ｍｃｌｌｖａｉｎｅ緩衝液を用いたパドル法で実施し、それぞれ同一の製法で製造した３ロットをｎ＝３で合計９例実験した。結果を表４〜６に示す。
比較例１の製剤は、表４に示したように、保存後の溶出プロファイルが、製造後に比べ遅い溶出を示している。また、各ポイントでの溶出率のばらつきも見られた。これは、保存によりＥ晶が溶解性の悪いＧ晶に変換した為と類推される。また、各ポイントのばらつきは、製剤中のＣ晶とＥ晶の割合がロットにより均一でないこと、また、Ｅ晶からＧ晶への変換量が一定でない為であると推定された。
比較例２の製剤は、表５に示したように、保存後の溶出プロファイルが、製造後に比べ遅い溶出を示している。また、各ポイントでの溶出率のばらつきも見られた。これは、保存によりＢ晶およびＥ晶が溶解性の悪いＧ晶に変換した為と類推される。また、各ポイントのばらつきは、製剤中のＢ晶とＥ晶の割合がロットにより均一でないこと、また、Ｂ晶およびＥ晶からＧ晶への変換量が一定でない為であると推定された。
比較例３の製剤は、表６に示したように、保存後の溶出プロファイルが、製造後に比べ遅い溶出を示している。また、各ポイントでの溶出率のばらつきも見られた。これは、保存によりＤ晶およびＥ晶が溶解性の悪いＧ晶に変換した為と類推される。また、各ポイントのばらつきは、製剤中のＤ晶とＥ晶の割合がロットにより均一でないこと、また、Ｄ晶およびＥ晶からＧ晶への変換量が一定でない為であると推定された。
2003082279.tif 000005
2003082279.tif 000006
2003082279.tif 000007
実施例４
２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸として、表７に記載の４種類の平均粒子径を有するＡ晶の粒子（粒子１〜４）用いた以外は、実施例１と同様の方法で錠剤（素錠）を作製した。得られた錠剤（素錠）に、精製水、ポリエチレングリコール、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるコーティング液により、コーティング機（ハイコーターＨＣＴ−３０、フロイント）を用いてコーティングを施し、コーティング錠を作製した。
得られた４種類のコーティング錠について、試験液にｐＨ５．５  Ｍｃｌｌｖａｉｎｅ緩衝液を用いたパドル法で溶出試験を実施した。結果を図７に示す。
2003082279.tif 000008
【図面の簡単な説明】
図１は、参考例１におけるＢ晶の結晶転移を示す粉末Ｘ線回折データである。
図２は、参考例１におけるＤ晶の結晶転移を示す粉末Ｘ線回折データである。
図３は、参考例１におけるＥ晶の結晶転移を示す粉末Ｘ線回折データである。
図４は、参考例１（４０℃／７５％ＲＨ開栓）におけるＢ晶の結晶転移速度を示すデータである。
図５は、参考例１（４０℃／７５％ＲＨ開栓）におけるＤ晶の結晶転移速度を示すデータである。
図６は、参考例１（４０℃／７５％ＲＨ開栓）におけるＥ晶の結晶転移速度を示すデータである。
図７は、実施例４における平均粒子径の異なるＡ晶（粒子１〜４）を含有する錠剤の溶出プロファイルである。
【図１】
2003082279.tif 000009
【図２】
2003082279.tif 000010
【図３】
2003082279.tif 000011
【図４】
2003082279.tif 000012
【図５】
2003082279.tif 000013
【図６】
2003082279.tif 000014
【図７】
2003082279.tif 000015
【国際調査報告】
2003082279.tif 000016
2003082279.tif 000017
2003082279.tif 000018
2003082279.tif 000019