(57)【要約】下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩及びそれらの溶媒和物を有効成分とする心不全の予防及び／又は治療剤。2004019926.tif 000015
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩及びそれらの溶媒和物を有効成分とする心不全の予防及び／又は治療剤。
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〔上記式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基、又はＣ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基を表わし、Ｒ３は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ８のアルキル基を表わす。）又は
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（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ５のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
【請求項２】
一般式（１）で表される化合物が、下記式（２）で表わされる化合物、その塩及びそれらの溶媒和物から選ばれるものであることを特徴とする請求項１記載の心不全の予防及び／又は治療剤。
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【請求項３】
塩が、塩酸塩であることを特徴とする請求項２記載の心不全の予防及び／又は治療剤。
【請求項４】
一般式（１）で表される化合物が、下記式（３）で表わされる化合物、その塩及びそれらの溶媒和物から選ばれるものであることを特徴とする請求項１から３のいずれかに記載の心不全の予防及び／又は治療剤。
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【請求項５】
心不全がうっ血性心不全であることを特徴とする請求項１から４のいずれかに記載の心不全の予防及び／又は治療剤。
【請求項６】
ＡＣＥ阻害薬、利尿薬及びジキタリス製剤から選ばれる薬剤を既に投与している患者に、併用して投与されることを特徴とする請求項１から５のいずれかに記載の心不全の予防及び／又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は心不全の予防及び／又は治療剤に関する。
【背景技術】  正常の心臓は、安静時及び日常活動時に全身の諸臓器及び組織に必要かつ十分な血液を供給するポンプの役割を果たすが、様々な原因で心臓のポンプ機能が低下し、心臓が体に必要かつ十分な血液を送り出すことができなくなったときに生じる異常状態、例えば、呼吸困難や坐位呼吸、浮腫、胸・腹水貯溜、うっ血肝、乏尿などの症候群を臨床的に心不全として定義する。
そのため、心不全は、種々の心臓の異常が複合的に形成され、心室機能不全となり、先に示した臨床症状を示すものである。従って、心不全には種々の原因が同時に存在することが考えられ、単一の予防及び／又は治療剤でこれを予防及び／又は治療することは不十分であり、新たなメカニズムを持つ予防及び／又は治療剤が期待されている分野である。
現在、心不全の治療としては、利尿剤、ＡＣＥ阻害薬やジキタリス製剤の他にα遮断薬等が汎用されている。
降圧剤として南米、東南アジア、ヨーロッパで広く使用されているα遮断作用を有する５ＨＴ２受容体拮抗薬であるケタンセリン（Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ）は、うっ血性心不全の患者に対する有効性が報告されている（Ｄｅｍｏｕｌｉｎ  ＪＣ．ｅｔ  ａｌ．：Ｌａｎｃｅｔ  １１１８６−１１８８，１９８１）。しかし、本薬剤には、大規模な臨床的検討が数多くなされている中で致命的な心室性不整脈の発現が指摘されている（Ｓｉｎｇｈ  ＢＮ．ｅｔ  ａｌ．：Ｅｕｒ，Ｈｅａｒｔ  Ｊ．８：６６７−６６８，１９８７）。
一方、塩酸サルポグレラートに代表されるような下記式（２）
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で表される特定構造のアミノプロポキシビベンジル類は５ＨＴ２受容体に高い選択性を示し、血圧へはほとんど影響を与えないことが報告されており、さらに、重篤な副作用もほとんどなく、高い安全性を示す薬剤である。また、これまで脳循環障害、虚血性心疾患、末梢循環障害等の疾患における、血栓生成及び血管収縮に基づく種々の微小循環障害の改善に有効であることが知られている（特開平２−３０４０２２号公報）。さらに、ラットの冠動脈を結紮して作成した心筋梗塞モデルを用いた実験においては、無治療群に比べて塩酸サルポグレラートで治療すると、梗塞巣が有意に減少したことも報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ．７（１），１７５−９，２００２．）。
しかし、一般式（２）に示す化合物が、心不全の予防及び／又は治療に有用であることは、本発明者らの知る限り、これまで報告されていない。
【発明の開示】
本発明の課題は、心不全の予防及び／又は治療に関する新たな薬剤を提供することにある。
本発明者らは、５ＨＴ２受容体の拮抗剤として知られる特定構造のアミノプロポキシビベンジル類が心不全の予防及び／又は治療に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明の要旨は以下の通りである。
（１）下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩及びそれらの溶媒和物を有効成分とする心不全の予防及び／又は治療剤。
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〔上記式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基、又はＣ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基を表わし、Ｒ３は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ４は−Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素原子又はＣ１〜Ｃ８のアルキル基を表わす。）又は
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（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ３〜Ｃ５のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
（２）一般式（１）で表される化合物が、下記式（２）で表わされる化合物、その塩及びそれらの溶媒和物から選ばれるものであることを特徴とする前記の心不全の予防及び／又は治療剤。
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（３）塩が、塩酸塩であることを特徴とする前記の心不全の予防及び／又は治療剤。
（４）一般式（１）で表される化合物が、下記式（３）で表わされる化合物、その塩及びそれらの溶媒和物から選ばれるものであることを特徴とする前記の心不全の予防及び／又は治療剤。
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（５）心不全がうっ血性心不全であることを特徴とする前記の心不全の予防及び／又は治療剤。
（６）ＡＣＥ阻害薬、利尿薬及びジキタリス製剤から選ばれる薬剤を既に投与している患者に、併用して投与されることを特徴とする前記の心不全の予防及び／又は治療剤。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、本発明を詳細に説明する。
本発明に係る心不全の予防／又は治療剤は、上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類並びに薬学上許容し得るその塩及びそれらの溶媒和物を有効成分とする（なお、本明細書において塩とは、エステルをも包含する広義の意味である。）。
上記一般式（１）で表される化合物は、セロトニン拮抗剤として、脳循環障害、虚血性心疾患、末梢循環障害等の疾患における、血栓生成及び血管収縮に基づく種々の微小循環障害の改善に有効であることが知られている（特開平２−３０４０２２号公報）。しかし、この化合物が心不全の治療及び／又は予防剤に有用であることは、全く予想外のことである。
上記一般式（１）の化合物について更に具体的に説明すると、式中、Ｒ１は水素原子；塩素原子、弗素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等のＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等のＣ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基を表わす。Ｒ２は水素原子；塩素原子、弗素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等のＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基を表わす。Ｒ３は水素原子；ヒドロキシル基；−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ等の−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）；−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）２−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ等の−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｌ−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わす。Ｒ４はアミノ基若しくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ブチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等の炭素数１〜８のアルキル基を１〜２個有するアミノ基を表わすか、又はトリメチレンアミノ基、ペンタメチレンアミノ基、３−カルボキシペンタメチレンアミノ基等の環にカルボキシル基が置換していてもよい４〜６員のポリメチレンアミノ基を表わす。
上記一般式（１）の化合物のうち、本発明で用いるのに好ましいもののいくつかを表−１に示す。
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これらのなかでも、アミノアルコキシ基−ＯＣＨ２Ｃ（Ｒ３）Ｈ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４がフェニル基の２−位に結合しているのが好ましい。また、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基、又はＣ２〜Ｃ６のジアルキルアミノ基が好ましく、Ｒ２は水素原子が好ましく、Ｒ４は少なくとも１個のＣ１〜Ｃ８のアルキル基を有するアミノ基又はトリメチレン基ないしはペンタメチレン基を有する４〜６員のポリメチレンアミノ基であるのが好ましく、ｍは０〜２の整数であるのが好ましい。特に好ましいのは、Ｒ１がメトキシ基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が水酸基であり、Ｒ４がジメチルアミノ基であるＮｏ．１５の化合物（以下、これを「Ｍ−１」という）及びそのコハク酸エステルであるＮｏ．１４の化合物である。
本発明では、一般式（１）で表わされる化合物の薬学的に許容される塩も用いることができる。このような塩を形成する酸としては、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、コハク酸、アジピン酸、プロピオン酸、酒石酸、マレイン酸、蓚酸、クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が用いられる。また、一般式（１）で表わされる化合物やその塩の溶媒和物、例えば水和物も用いることができる。これらのうちで特に好ましいのは、下記式（４）で表わされる（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチルアミノ）−２−プロピル水素スクシナートの塩酸塩（以下、これを「塩酸サルポグレラート」ということもある）である。
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本発明で用いる一般式（１）のアミノアルコキシビベンジル類は前述の如く公知化合物であり、特開昭５８−３２８４７号公報に記載の方法又はそれに準じた方法により、容易に合成できる。なお、上記式（４）で表される化合物である塩酸サルポグレラートを有効成分とする医薬は、三菱ウェルファーマ株式会社よりアンプラーグ（登録商標）として市販されており、本発明においてはアンプラーグをそのまま使用することも可能である。
本発明においては、上記化合物を心不全の予防及び／又は治療に供する。特に好ましくは、うっ血性心不全の予防及び／又は治療に供する。
さらに、本発明においては、ＡＣＥ阻害薬、利尿薬、ジキタリス製剤から選ばれる薬剤を既に投与している患者に、本発明の薬剤を併用して投与することも可能である。
上記で述べたＡＣＥ阻害薬の例としては、塩酸キナプリル（コナン）、カプトプリル（ブリストル）、マレイン酸エナラプリル（レニベース）、アラセプリル（セタプリル）、塩酸デラプリル（アデカット）、シラザプリル（インヒベース）、リシノプリル（ロンゲス、ゼストリル）、塩酸ベナゼプリル（チバセン）、イミダプリル（タナトリル、ノバロック）、塩酸テモカプリル（エースコール）、トランドラプリル（オドリック、プレラン）、ペリンドプリルエルブミン（コバシル）等が挙げられ、利尿薬としては、ブメタニド（ルネトロン）、ピレタニド（アレリックス）、アゾセミド（ダイアート）、トラセミド（ルプラック）、スピロノラクトン（アルダクトンＡ）、ヒドロクロロチアジド（ダイクロトライド）、メチクロチアジド（エンデュロン）、トリクロルメチアジド（フルイトラン）、シクロペンチアジド（ナビドレックス）、ベンチルヒドロクロロチアジド（ベハイド）、ペンフルチジド（ブリザイド）等が挙げられる。また、ジキタリス製剤としては、ジギトキシン（ジギトキシン）、ジゴキシン（ジゴキシン、ジゴシン）、メチルジゴキシン（ラニラピッド）、デスラノシド（ジギラノゲンＣ）、ラナトシドＣ（ジギラノゲンＣ）、プロスシラリジン（タルーシン、カラドリン）等が挙げられる。なお、上記かっこ内はいずれも登録商標である。
本発明に係る心不全の予防及び／又は治療剤の投与方法は任意である。
即ち、皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹腔内注射等の非経口投与も、また経口投与も可能である。
投与量は患者の年齢、健康状態、体重、同時処理があるならばその種類、処置頻度、所望の効果の性質等により決定される。
一般的に有効成分の１日投与量は０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、通常１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重であり、１回あるいはそれ以上投与される。
本発明化合物を経口投与する場合は、錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、エリキシル剤等の形態で、また、非経口投与の場合は、液剤あるいは懸濁化剤等の殺菌した液状の形態で用いられる。上述の様な形態で用いられる場合、固体あるいは液体の毒性のない製剤的担体が組成に含まれ得る。
固体担体の例としては通常のゼラチンタイプのカプセルが用いられる。また、有効成分を補助薬とともに、あるいはそれなしに錠剤化、粉末包装される。
これらのカプセル、錠剤、粉末は一般的に５〜９５％、好ましくは５〜９０％重量の有効成分を含む。
即ち、これらの投与形式では１回の投与につき５〜５００ｍｇ、好ましくは２５〜２５０ｍｇの有効成分を含有するのがよい。
液状担体としては水あるいは石油、ピーナツ油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起源の、又は合成の油が用いられる。
また、一般に生理食塩水、デキストロールあるいは類似のショ糖溶液、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類が液状担体として好ましく、特に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常０．５〜２０％、好ましくは１〜１０％重量の有効成分を含むようにする。
【実施例】  以下、実施例に基づき本発明を具体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り以下の実施例に限定されるものではない。なお、以下で用いたアンプラーグは三菱ウェルファーマ株式会社から市販されているアンプラーグ（登録商標）を使用した。
【実施例１】５８歳、女性。基礎疾患として本態性高血圧症、糖尿病、高脂血症、慢性動脈閉塞症を有していた。
階段を上るときなどに、労作時の息切れとともに、足のしびれを訴え、血中脳型ナトリウム利尿ペプチド（ｂｒａｉｎ  ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ  ｐｅｐｔｉｄｅ：ＢＮＰ）濃度を測定したところ７５．６ｐｇ／ｄｌと高値を示した（正常は、２０ｐｇ／ｄｌ未満）ため、高血圧と糖尿病によるうっ血性心不全の状態であると判断し、心不全に対する治療を開始した。
治療開始時は、タナトリル（田辺製薬社）５ｍｇ／日、メインテート（田辺製薬社）５ｍｇ／日、ベイスン（武田薬品工業社）０．２ｍｇ×３回／日、メバロチン（三共社）１０ｍｇ／日を服用していた。
治療開始より、５ヶ月後に慢性動脈閉塞症の治療のために、アンプラーグ錠１００ｍｇ×３回／日を追加した。
アンプラーグを追加併用１ヵ月後より、追加併用前まで高値を示していた血中ＢＮＰ濃度が４２．１ｐｇ／ｄｌと改善し、１５ヵ月後には、胸部不快感、労作時の息切れの改善が認められた。また、安静時の心電図では虚血性の変化は認められない。
さらに、ＮＹＨＡ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）ＩＩ度の軽症心不全の状態がアンプラーグの長期投与によってＮＹＨＡＩ度の無症候性心不全まで改善したものと推測される。
【実施例２】７８歳、男性。基礎疾患として本態性高血圧症、糖尿病、狭心症を有していた。
基礎疾患の治療を目的として、ブロブレス（武田薬品工業社）８ｍｇ／日、ペルジピン（山之内製薬社）６０ｍｇ／日、セロケン（アストラゼネカ社）６０ｍｇ／日、シグマート（中外製薬社）１５ｍｇ／日、ニトロダームＴＴＳ（ノバルティスファーマ社）１枚／日を服用し、同時に、食事療法を行っていた。
平成１４年３月頃から時々、労作時の動悸を訴えるようになった。胸部レントゲン写真では、心陰影の拡大はみられないものの、血中ＢＮＰ値が８１．８ｐｇ／ｄｌと上昇しており、ＮＹＨＡ  ｃｌａｓｓＩＩ程度のうっ血性心不全と思われた。その後、下肢のしびれ感を訴えた。また、容積脈波の所見から軽度の慢性動脈閉塞症も合併していると考えられたため、平成１４年５月からアンプラーグ錠１００ｍｇ×３回／日を追加した。
アンプラーグを追加併用２ヵ月後には、労作時の動悸は軽快、ＮＹＨＡ  ｃｌａｓｓＩの状態へと改善が認められた。また、追加併用前まで高値を示していた血中ＢＮＰ濃度が５５．１ｐｇ／ｄｌと低下傾向を示した。
さらに、アンプラーグ追加併用４カ月後には、血中ＢＮＰ濃度が４５．０ｐｇ／ｄｌと低下し、以後同様の状態を維持している。
これらの結果より、心不全の予防及び／又は治療に対してアンプラーグは有効であることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】  本発明は、心不全に対して有用な予防及び／又は治療剤を提供することができる。
なお、本出願は、日本特許出願  特願２００２−２５４６５４号を優先権主張して出願されたものである。
【国際調査報告】
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