(57)【要約】下式：2003089431.tif 000041で表される新規なカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。広範囲のグラム陽性菌、グラム陰性菌、特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）やβ−ラクタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌（ＢＬＮＡＲ）などペニシリン結合蛋白（ＰＢＰ）変異にともない既存β−ラクタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有し、経口吸収性の高いβ−ラクタム薬剤を提供すること。
2003089431.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
2003089431.tif 000038
［式中、Ｒ１は炭素数１〜３の低級アルキルまたは水酸基により置換された炭素数１〜３の低級アルキルを表す。Ｒは水素原子または生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を表す。Ｙは水素原子、低級アルキル、水酸基、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＣＳＮＲ２Ｒ３、−ＯＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３もしくは−ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３を表すか、または水酸基、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＣＳＮＲ２Ｒ３、−ＯＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３および−ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３から選択される置換基で置換された低級アルキルを表わす。ただし、カルボキシル、水酸基およびアミノは適当な保護基により保護されていてもよい。Ｙはピリジン環に複数置換することもできる。ＹにおけるＲ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリールを表すか、または、Ｒ２およびＲ３が一緒になって窒素原子と共に置換されていてもよい３ないし７員のヘテロ環を表す。］で表されるカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項２】
Ｒで表される生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基が、式：
2003089431.tif 000039
［式中、Ｒ４は水素原子または低級アルキルを表す。Ｒ５は置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級シクロアルキルを表す。ｎは０または１を表す。］で表される基である請求項１記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項３】
Ｒが、式：
2003089431.tif 000040
［式中、Ｒ４、Ｒ５およびｎは請求項２における意味と同義である。］で表される基である請求項１記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が１−ヒドロキシエチルである請求項１〜３のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項５】
Ｙが低級アルキル、水酸基、低級アルキルオキシ、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＯＣＯＮＲ２Ｒ３もしくは−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３［式中、Ｒ２およびＲ３は請求項１における意味と同義である。］で表される基である請求項１〜４のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする医薬。
【請求項６】
Ｙが水酸基、低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、−ＮＲ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＯＣＯＮＲ２Ｒ３もしくは−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３［式中、Ｒ２およびＲ３は請求項１における意味と同義である。］から選択される置換基で置換された低級アルキルを表わす請求項１〜４のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする医薬。ただし、カルボキシル、水酸基およびアミノは適当な保護基により保護されていてもよい。
【請求項７】
Ｒ１が１−ヒドロキシエチルである請求項１〜６のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする医薬。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする抗菌剤。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする経口医薬。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする経口抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、新規なカルバペネム化合物に関する。詳細には、カルバペネム系の３位に、置換ピリジルが直接置換したカルバペネム化合物に関する。更には、これらを有効成分として含有する抗菌剤に関する。
従来技術
これまで開発・上市されてきたカルバペネム化合物は、消化管からの吸収性が乏しく、そのため、臨床上はいずれも注射剤として静脈注射での使用が行われているにすぎなかった。しかし、臨床の場においては、患者の事情や治療目的等の点で、薬剤投与に関して、いくつかの投与経路を選択できることが望ましい。特に、経口抗菌剤は、注射剤と比較し患者への投与が容易で簡便であることもあり、患者の在宅治療と言う点で、より利便性が高く、臨床上の有用性は極めて高いものがある。従って、幅広い抗菌スペクトルと高い抗菌活性を有しかつ経口投与が可能なカルバペネム化合物の開発が臨床上も強く望まれていた。
発明の開示
本発明は広範囲のグラム陽性菌およびグラム陰性菌、特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）やβ−ラクタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌（ＢＬＮＡＲ）などペニシリン結合蛋白（ＰＢＰ）変異にともない既存β−ラクタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有すると共に経口吸収性の高いカルバペネム薬剤を提供することを目的とする。
本発明者らは種々の検討を行った結果、カルバペネム骨格の３位に直接置換ピリジルが導入された化合物が高い抗菌活性を示し、広範囲のグラム陽性菌およびグラム陰性菌、特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）やβ−ラクタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌（ＢＬＮＡＲ）などペニシリン結合蛋白（ＰＢＰ）変異にともない既存β−ラクタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有することを見出した。また、２位のカルボキシル基に生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を導入した化合物が、経口投与において消化管からの吸収性に優れ、生体内で２位脱エステル体となり強力な抗菌活性を示すことを見出し、また、腎デヒドロペプチダーゼに対しても優れた耐性を有することを見出し、本発明を完成させるに到った。
すなわち本発明は、    ［１］式：
2003089431.tif 000003
［式中、Ｒ１は炭素数１〜３の低級アルキルまたは水酸基により置換された炭素数１〜３の低級アルキルを表す。Ｒは水素原子または生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を表す。Ｙは水素原子、低級アルキル、水酸基、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＣＳＮＲ２Ｒ３、−ＯＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３もしくは−ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３を表すか、または水酸基、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＣＳＮＲ２Ｒ３、−ＯＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３および−ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３から選択される置換基で置換された低級アルキルを表わす。ただし、カルボキシル、水酸基およびアミノは適当な保護基により保護されていてもよい。Ｙはピリジン環に複数置換することもできる。ＹにおけるＲ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリールを表すか、または、Ｒ２およびＲ３が一緒になって窒素原子と共に置換されていてもよい３ないし７員のヘテロ環を形成することもできる。］
で表されるカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
［２］  生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基が、式：
2003089431.tif 000004
［式中、Ｒ４は水素原子または低級アルキルを表す。Ｒ５は置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級シクロアルキルを表す。ｎは０または１を表す。］で表される基である上記１記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
［３］  Ｒが、式：
2003089431.tif 000005
［式中、Ｒ４、Ｒ５およびｎは上記２における意味と同義である。］で表される基である上記１記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
［４］  Ｒ１が１−ヒドロキシエチルである上記１〜３のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
［５］  Ｙが低級アルキル、水酸基、低級アルキルオキシ、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＯＣＯＮＲ２Ｒ３もしくは−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３［式中、Ｒ２およびＲ３は上記１における意味と同義である。］で表される基である上記１〜４のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする医薬。
［６］  Ｙが水酸基、低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、−ＮＲ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＯＣＯＮＲ２Ｒ３もしくは−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３［式中、Ｒ２およびＲ３は上記１における意味と同義である。］から選択される置換基で置換された低級アルキルを表わす上記１〜４のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする医薬。ただし、カルボキシル、水酸基およびアミノは適当な保護基により保護されていてもよい。
［７］  Ｒ１が１−ヒドロキシエチルである上記１〜６のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩。
［８］  上記１〜７のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする医薬。
［９］  上記１〜７のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする抗菌剤。
［１０］  上記１〜７のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする経口医薬。
［１１］  上記１〜７のいずれか記載のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩を有効成分とする経口抗菌剤。
発明の実施するための最良の形態
本発明の第１態様は、上記のカルバペネム化合物に関するものである。
「低級アルキル」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のものが挙げられる。
「水酸基により置換された炭素数１〜３の低級アルキル」としては例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル等が挙げられる。
「アリール」としては例えば、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ナフチル、キナゾリル、イソキナゾリル等の０〜３個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の芳香環が挙げられる。
「低級シクロアルキル」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等の炭素数３〜７のものが挙げられる。
「置換されていてもよい低級アルキル」、「置換されていてもよい低級シクロアルキル」及び「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、例えば水酸基、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級シクロアルキル、カルボキシル、ハロゲン原子、シアノ、−ＮＲ２Ｒ３、−ＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＯＣＯＮＲ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−Ｒ２ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２ＣＯＮＲ２Ｒ３（Ｒ２およびＲ３は前記と同義である。）、−ＣＯＯＣＨ２ＯＣＯＲ６（Ｒ６は低級アルキルを表わす。）等が挙げられる。これらの置換基は適当な保護基により保護されていてもよい。置換位置は化学的に可能な位置であれば制限はなく、一箇所あるいは複数箇所の置換が可能である。
「低級アルキルオキシ」としては、例えばメチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のものが挙げられる。
「低級アルキルチオ」としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のものが挙げられる。
「低級アルキルカルボニル」としては、例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数２〜７の低級アルキルカルボニルが挙げられる。
「低級アルキルカルボニルオキシ」としては、例えばメチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルカルボニルオキシ等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数２〜７の低級アルキルカルボニルオキシが挙げられる。
「低級アルキルオキシカルボニル」としては、例えばメチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル等の直鎖状または分枝鎖状の炭素数２〜７の低級アルキルオキシカルボニルが挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられ、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
「３ないし７員のヘテロ環」としては、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ジヒドロピロール、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、テトラヒドロアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ヘキサヒドロジアゼピン等の１または２個の窒素原子、０または１個の硫黄原子および０または１個の酸素原子を有する飽和または不飽和の３ないし７員のヘテロ環が挙げられる。
「置換されていてもよい３ないし７員のヘテロ環」の置換基としては、例えば低級アルキル、水酸基、低級アルキルオキシ、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、ハロゲン原子、シアノ等が挙げられる。
「生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基」としては、生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する限りいかなるものも含み、プロドラッグと総称される化合物群に誘導する際に使用される基が挙げられる。好ましい基としては、式：
2003089431.tif 000006
［式中、Ｒ４、Ｒ５およびｎは前記と同義である。］で表される基が挙げられる。具体的には、ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、シクロヘキシルアセチルオキシメチル、１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチル、エチルオキシカルボニルオキシ−１−エチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エチル等が挙げられ、特に好ましくは、ピバロイルオキシメチルが挙げられる。また、「生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基」の他の例として、メチル、エチル等の低級アルキル、およびメチルオキシメチル、エチルオキシメチル、２−メチルオキシエチル、２−メチルオキシエチルオキシメチル等の低級アルキルオキシ低級アルキル等、さらに（２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、（５−ｔ−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル、フタリジルを挙げることができる。
カルボキシルの保護基としては通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等の直鎖状または分枝鎖状で炭素数１〜５の低級アルキル、例えば２−ヨウ化エチル、２，２，２−トリクロロエチル等の炭素数１〜５のハロゲノ低級アルキル、例えばメチルオキシメチル、エチルオキシメチル、イソブチルオキシメチル等の炭素数１〜５の低級アルキルオキシメチル、例えばアセチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル，ピバロイルオキシメチル等の炭素数１〜５の低級脂肪族アシルオキシメチル、例えば１−エチルオキシカルボニルオキシエチル等の１−（炭素数１〜５の）低級アルキルオキシカルボニルオキシエチル、例えばベンジル、ｐ−メチルオキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル等のアラルキル基、例えばアリル、３−メチルアリル等の炭素数３〜７の低級アルケニル、ベンズヒドリル、フタリジル等が挙げられる。
水酸基の保護基およびアミノ基の保護基としては、通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル等の炭素数１〜５の低級アルキルオキシカルボニル、例えば２−ヨウ化エチルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル等の炭素数１〜５のハロゲノアルキルオキシカルボニル、例えばアリルオキシカルボニル等の置換または無置換の炭素数３〜７の低級アルケニルオキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−メチルオキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等のアラルキルオキシカルボニル、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリル等が挙げられる。さらに生体内で加水分解されて水酸基および／またはアミノ基を再生する各種保護基を用いることも可能であって、好適には例えば、（５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル）メチルオキシカルボニル等が挙げられる。
本発明のカルバペネム化合物の医薬品として許容される塩は、例えば常用の無毒性塩が挙げられる。その塩としては、例えば分子内に存在するカルボキシル基における塩として例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム等の無機性塩基塩、例えばトリエチルアンモニウム、ピリジニウム、ジイソプロピルアンモニウム等の有機性塩基塩が挙げられ、また、分子内に存在する塩基性基における塩として例えば塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸塩、例えばギ酸、酢酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸塩等が挙げられる。
本発明のカルバペネム化合物またはその医薬品として許容される塩は、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。
本発明の第２の態様は、本発明のカルバペネム化合物を有効成分とする医薬に関する。
本発明のカルバペネム化合物は、高い抗菌活性と共に優れた経口吸収性を示し、さらには優れたＤＨＰ−１に対する安定性を示すことから、臨床上優れた抗菌剤、特に経口投与抗菌剤となり得ることが示された。
本発明のカルバペネム化合物はスタフィロコッカス・オウレウス、スタフィロコッカス・エピデルミディス、ストレプトコッカス・ピオゲネス、ストレプトコッカス・ニューモニア、エンテロコッカス・フェカーリスなどのグラム陽性菌、大腸菌、プロテウス属菌、クレブシエラ・ニューモニア、ヘモフィルス・インフルエンザ、淋菌、ブランハメラ菌などのグラム陰性菌を包含する広範囲な病原菌に対し抗菌活性を有する。特に近年分離頻度の増加が見られ臨床上の大きな問題となっているペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）やβ−ラクタメース非産生性アンピシリン耐性インフルエンザ菌（ＢＬＮＡＲ）などペニシリン結合蛋白（ＰＢＰ）変異にともない既存β−ラクタム剤に幅広く耐性を獲得したインフルエンザ菌に対して優れた抗菌活性を有することを見出した。
腎酵素であるデヒドロペプチダーゼ−Ｉ（ＤＨＰ−Ｉ）は天然由来のカルバペネム化合物を容易に分解することが知られているが、カルバペネム類である本発明化合物はＤＨＰ−Ｉに対し安定なものもあり単剤での使用が可能であるが、もし必要である場合にはＤＨＰ−Ｉ阻害剤との併用も可能である。
本発明のカルバペネム化合物を細菌感染症を治療する抗菌剤として用いるための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤等による経口投与、または例えば静脈内注射、筋肉内注射、直腸投与等による非経口投与等が挙げられる。
前記の適当な投与剤型は、許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤などに活性化合物を配合することにより、従来公知の技術を使用して製造することができる。注射剤型で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤などを添加することもできる。
投与量は症状、年齢、体重、投与形態、投与回数等によって異なるが、通常は成人に対し、一日１００〜３０００ｍｇを一回または数回に分けて投与する。必要に応じて減量あるいは増量するととができる。
本発明のカルバペネム化合物は種々の公知方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３９，２５３１−２５４９（１９８３）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３０，８７１−８８０（１９８７）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３１，２８５３−２８５６（１９９０），ｉｂｉｄ．３４，３２１１−３２１４（１９９３）、ｉｂｉｄ．３６，４５６３−４５６６（１９９５）、特公平４−４０３５７等）により製造することができる。例えばその一例として以下に示す方法が挙げられる。
2003089431.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＹは前記と同じ意味を表し、Ｒ７はカルボキシル基の保護基を、Ｒ１ａは炭素数１〜３の低級アルキル基または保護された水酸基により置換された炭素数１〜３の低級アルキルを表す。Ｚは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。］
工程１：化合物３の製法
化合物２の閉環反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒中で、反応温度＋８０℃〜２００℃の範囲で行ない化合物３を得る。原料化合物２は公知方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３９，２５３１−２５４９（１９８３）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３０，８７１−８８０（１９８７）等）により製造することができる。
工程２：カルバペネム化合物１（Ｒ＝水素原子）の製法
化合物３のＲ１ａにおける水酸基の保護基を除去し、同時にあるいは引き続いてＲ７におけるカルボキシル基の保護基を除去することにより、カルバペネム化合物１を得ることができる。保護基の除去方法は、酸、塩基、還元剤等で処理するそれ自体公知の方法であり、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，１９８１を参照することができる。
工程３：カルバペネム化合物１（Ｒ＝生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基）の製法
常法に従って、カルバペネム化合物１（Ｒ＝水素原子）に生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基を導入することによって、カルバペネム化合物１（Ｒ＝生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基）を得ることができる。例えば、カルバペネム化合物１（Ｒが水素原子である）またはそのカルボン酸塩に対して、必要に応じてジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の塩基の存在下に化合物４で表される各種ハライドを作用させてエステル化することにより、カルバペネム化合物１（Ｒ＝生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基）を得ることができる。反応溶媒は不活性なものであれば特に限定されないが、好適なものとしてジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホラミド、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトン等を挙げることができる。カルボン酸塩としては、好適にはナトリウム塩あるいはカリウム塩等を挙げることができる。反応温度は−７８℃〜＋１００℃の範囲で行われるが、−２０℃〜＋６０℃の範囲が好適である。
以上の工程において、化合物２の段階でＲ７が生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基である原料を用いて、各工程を経て、カルバペネム化合物１（Ｒ＝生体内で加水分解されてカルボキシル基を再生する基）を直接製造することもできる。
以上の工程において反応終了後は通常の有機化学的手法により成績体を取り出すことができるが、水溶性の成績体については例えば反応混合物の液性を中性付近とした後、吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、目的化合物の溶出する部分を分取し、凍結乾燥することにより反応成績体を得ることができる。
本発明のカルバペネム化合物の製造法は、この製造法によって何ら限定されるものではない。
本発明のカルバペネム化合物には、式：
2003089431.tif 000008
に示されるように、カルバペネム骨格の５位、６位の不斉炭素に基づく光学異性体が存在する。これらの異性体は便宜上すべて単一の式で示されているが、本発明には各不斉炭素原子に基づくすべての異性体および異性体混合物が含まれる。しかし、好適なものとして、５位の炭素原子がＲ配位である化合物（（５Ｒ，６Ｒ）または（５Ｒ，６Ｓ））を挙げることができ、さらに好ましくは、式：
2003089431.tif 000009
で示される配位を示す化合物が挙げられる。
さらに、Ｒ１が１−ヒドロキシエチルの場合、式：
2003089431.tif 000010
に示されるように８位においてもＲ配位のものとＳ配位の異性体があり、好適なものとしてＲ配位を挙げることができる。
３位側鎖のピリジン環上の−Ｙの置換位置に関しては、いずれの位置で置換された異性体であってもよい。
本発明のカルバペネム化合物の具体例として、例えば以下の例示化合物１〜４２に示した化合物を挙げることができる。
2003089431.tif 000011
2003089431.tif 000012
2003089431.tif 000013
2003089431.tif 000014
2003089431.tif 000015
2003089431.tif 000016
2003089431.tif 000017
これら例示した化合物においては前述したように立体異性体が存在、またそれ以外にも不斉炭素原子に基づく立体異性体が存在するが、例示化合物はすべての異性体を含むものである。
実施例
次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限定されるものではない。
なお以下の実施例で用いている略号の意味は次の通りである。
ＡＬＯＣ：アリルオキシカルボニル基
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
Ｍｅ：メチル基
ＴＢＤＭＳ：ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル基
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
実施例１
2003089431.tif 000018
アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−ピリジン−３−イル−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（３６ｍｇ）と２−エチルヘキサン酸ナトリウム（１７．１ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（３ｍｇ）をＴＨＦ０．８ｍｌに溶解し、０℃に冷却後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（６．６ｍｇ）を加えた。３０分後にヘキサン（０．１ｍｌ）を加え１５分攪拌した。析出した沈殿を濾過し、これを減圧乾燥して、（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−ピリジン−３−イル−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（２３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）１．１６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，９．９Ｈｚ），３．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，８．４Ｈｚ），３．３８−３．４１（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２２（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．３２（ｓ，１Ｈ）
実施例２
2003089431.tif 000019
アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−ピリジン−３−イル−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（８ｍｇ）から上記実施例と同様にして、（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−ピリジン−３−イル−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得た後、これを直ちにＤＭＦ（０．５ｍｇ）に溶解した。０℃に冷却後、沃化ピバロイルオキシメチル（４．２ｍｇ）を加え１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと重曹水を加え分液し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−ピリジン−３−イル−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（１ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．１８（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２０−３．３５（ｍ，３Ｈ），４．２６−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３８（ｍ，１Ｈ），５．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）７．２９−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７５（ｍ，１Ｈ），８．５６−８．５９（ｍ，２Ｈ）
実施例３
2003089431.tif 000020
実施例１と同様にしてアリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートより実施例１と同様の方法により（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）１．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，９．９Ｈｚ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，８．５Ｈｚ），３．３６−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．６２（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．２Ｈｚ），８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
実施例４
2003089431.tif 000021
実施例１と同様にしてアリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−ピリジン−２−イル−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートより（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−ピリジン−２−イル−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）１．１０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，９．９Ｈｚ），３．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，８．５Ｈｚ），３．３３−３．３８（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１５（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４−７．６２（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．２６（ｍ，１Ｈ）
実施例５
2003089431.tif 000022
実施例２と同様にして（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−ピリジン−２−イル−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩より［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−ピリジン−２−イル−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．１９（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３．０Ｈｚ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），３．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，８．９Ｈｚ），４．２６−４．３７（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．７１（ｍ，１Ｈ），８．５５−８．６１（ｍ，１Ｈ）
実施例６
2003089431.tif 000023
実施例１と同様にしてアリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートより（５Ｒ，６Ｓ）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）１．２５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，９．９Ｈｚ），３．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，８．４Ｈｚ），３．４６−３．５１（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．２９（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．８２（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．２４（ｍ，１Ｈ）
実施例７
2003089431.tif 000024
実施例２と同様にして（５Ｒ，６Ｓ）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩より［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．１９（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１８−３．３３（ｍ，３Ｈ），４．２６−４．３９（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，１Ｈ），８．３４−８．３６（ｍ，１Ｈ）
実施例８
2003089431.tif 000025
実施例１と同様にしてアリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛６−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートより（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛６−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８６（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，９．９Ｈｚ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ），３．４３−３．４９（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２９（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．８８（ｍ，２Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ）
実施例９
2003089431.tif 000026
実施例２と同様にして（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛６−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩より［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛６−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．１９（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．２０−３．３５（ｍ，３Ｈ），４．２２−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．４８（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２．２Ｈｚ），７．９７（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．７Ｈｚ），８．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，０．７Ｈｚ）
実施例１０
2003089431.tif 000027
アリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（６−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（５５．６ｍｇ）を塩化メチレン（４ｍｌ）に溶解し、酢酸（２４ｍｇ），水素化トリブチル錫（０．５４ｍｌ），ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（９．５ｍｇ）を加え１時間撹拌した。重曹（０．１１ｇ）の水溶液（１０ｍｌ）を加えた後水層を抽出、ジエチルエーテルにて洗浄した。水層を逆相カラムクロマトグラフィーにて精製し（５Ｒ，６Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩（１７．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）１．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，９．７Ｈｚ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，８．６Ｈｚ），３．３０−３．３６（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．２０（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．１Ｈｚ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
実施例１１
2003089431.tif 000028
実施例２と同様にして（５Ｒ，６Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウム塩より［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］メチル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（６−アミノピリジン−３−イル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．１９（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２０−３．２７（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６６−７．６９（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）
参考例１
2003089431.tif 000029
２−アセチルピリジン（１２ｇ）を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解し、−４０℃にてトリエチルアミン（２７．６ｍｌ），トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２６．９ｍｌ）を加え４時間撹拌した。反応液に重曹水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を乾燥、濃縮した。これを塩化メチレン（２５０ｍｌ）に溶解し、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−オキソ−２−アゼチジニル  アセテート（２８．５ｇ），三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１９．７ｇ）を加え０℃にて２４時間撹拌した。反応液に重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−（２−オキソ−２−ピリジン−２−イルエチル）アゼチジン−２−オン（３．２７ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．０７（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２．２Ｈｚ），３．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１０．１Ｈｚ），３．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，３．２Ｈｚ），４．０８−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２６（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９８−８．０８（ｍ，１Ｈ），８．６５−８．７１（ｍ，１Ｈ）
参考例２
2003089431.tif 000030
工程ａ）
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−（２−オキソ−２−ピリジン−２−イルエチル）アゼチジン−２−オン（３．２７ｇ）をトルエンに溶解し、アリルグリオキサレート一水和物（１．８６ｇ）を加え、脱水加熱還流した。溶媒を濃縮しそのまま次の反応に用いた。
工程ｂ）
工程ａ）の残渣物をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、−４０℃にて、２，６−ルチジン（１．５１ｇ）、塩化チオニル（１．０３ｍｌ）を加え２時間撹拌した。この溶液をセライトろ過した後、濃縮した。残渣物を、１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）に溶解し、２，６−ルチジン（１．５１ｇ），トリフェニルホスフィン（２．４６ｇ）を加え６０℃にて１０時間撹拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出し、重曹水、食塩水にて洗浄した。有機層を乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。
工程ｃ）
工程ｂ）の生成物をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、酢酸（２．６６ｍｌ），１Ｍ−テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリド／ＴＨＦ溶液（１６ｍｌ）を加え２０時間撹拌した。反応液に食塩水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を乾燥濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、アリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−３−ピリジン−２−イル−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレート（０．２９ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３．０Ｈｚ），３．３８−３．４７（ｍ，２Ｈ），４．２７−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．７７（ｍ，２Ｈ），５．１８−５．３８（ｍ，２Ｈ），５．８３−５．９７（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，１Ｈ），８．５５−８．６０（ｍ，１Ｈ）
参考例３
2003089431.tif 000031
参考例１および参考例２と同様にしてアリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．２２−３．３５（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．６３−４．７５（ｍ，２Ｈ），５．２０−５．３６（ｍ，２Ｈ），５．８２−５．９０（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．８２（ｍ，１Ｈ），８．３５−８．３８（ｍ，１Ｈ）
参考例４
2003089431.tif 000032
参考例１および参考例２と同様にしてアリル（５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−３−｛６−［（メチルアミノ）カルボニル］ピリジン−３−イル｝−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．３１（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），３．２０−３．３５（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．５８−４．７７（ｍ，２Ｈ），５．１７−５．３６（ｍ，２Ｈ），５．７６−５．９５（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．８４（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．５０−８．５４（ｍ，１Ｈ）
参考例５
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アミノ基をＡＬＯＣ基で保護した後、参考例１および参考例２と同様にしてアリル（５Ｒ，６Ｓ）−３−（６−｛［（アリルオキシ）カルボニル］アミノ｝ピリジン−３−イル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボキシレートを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．１７−３．３０（ｍ，３Ｈ），４．２１−４．３９（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．８０（ｍ，４Ｈ），５．１９−５．４５（ｍ，４Ｈ），５．７９−６．０８（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），７．７５−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．９５−８．０１（ｍ，１Ｈ），８．２７−８．３３（ｍ，１Ｈ）
本発明では、下記化合物から選択されるカルバペネム化合物が合成できる。
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【国際調査報告】
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