(57)【要約】キナゾリン−４−オンもしくはその誘導体に、有機塩基の存在下、第一の有機溶媒中で塩素化剤を反応させ、次いで、その反応生成物に第二の有機溶媒の存在下にて、式：Ｒ５−ＮＨ−Ｒ６［Ｒ５およびＲ６は、水素原子または置換基を有していても良い炭化水素基を示す］で示されるアミン化合物を反応させることにより４−アミノキナゾリン誘導体を得ることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
2003066602.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は互いに独立に、下記の各反応に関与しない基を示すが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに結合して環を形成していても良い。］
で示されるキナゾリン−４−オン化合物に、有機塩基の存在下、第一の有機溶媒中で塩素化剤を反応させる第一工程、次いで、第一工程の反応生成物に第二の有機溶媒の存在下にて、式（２）：
2003066602.tif 000009
（式中、Ｒ５およびＲ６は互いに独立に、水素原子または置換基を有していても良い炭化水素基を示す。）
で示されるアミン化合物を反応させる第二工程からなることを特徴とする、式（３）：
2003066602.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、前記と同義である。）
で示される４−アミノキナゾリン化合物の製法。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ４、及びＲ６が水素原子で、Ｒ２及びＲ３が２−メトキシエトキシ基、そしてＲ５が３−エチニルフェニル基である請求の範囲１に記載の４−アミノキナゾリン化合物の製法。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ４、及びＲ６が水素原子で、Ｒ２がメトキシ基、Ｒ３が３−モルホリノプロポキシ基、そしてＲ５が３−クロロ−４−フルオロフェニル基である請求の範囲１に記載の４−アミノキナゾリン化合物の製法。
【請求項４】
式（１）のキナゾリン−４−オン化合物が、下記式（４）で示される６−ハロゲノキナゾリン−４−オンであり、式（２）のアミン化合物が、下記式（５）のアリールアミンであって、そして式（３）の４−アリールアミノキナゾリン化合物が、下記式（６）の６−ハロゲノ−４−アリールアミノキナゾリンである請求の範囲１に記載の製法：
2003066602.tif 000011
［各式中、Ｘはハロゲン原子を示し、そしてＡｒは置換基を有していてもよいアリール基を示す］。
【請求項５】
Ｘがヨウ素原子である請求の範囲４に記載の製法。
【請求項６】
Ａｒが３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）フェニル基である請求の範囲５に記載の製法。
【請求項７】
第一工程の反応を、キナゾリン−４−オン化合物、有機溶媒および塩素化剤の混合液中に、有機塩基を添加して行なうことを特徴とする請求の範囲１に記載の製法。
【請求項８】
有機塩基の使用量が、キナゾリン−４−オン化合物１モルに対して、０．８〜２．５モルの範囲にある請求の範囲１に記載の製法。
【請求項９】
第一の有機溶媒が、脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、エーテル、もしくはアミドである請求の範囲１に記載の製法。
【請求項１０】
第一の有機溶媒が芳香族炭化水素である請求の範囲１に記載の製法。
【請求項１１】
塩素化剤がオキシ塩化リンである請求の範囲１に記載の製法。
【請求項１２】
塩素化剤の使用量が、キナゾリン−４−オン誘導体１モルに対して、１．０〜２．５モルの範囲の量である請求の範囲１に記載の製法。
【請求項１３】
第二の有機溶媒が、ハロゲン化脂肪族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、ニトリル、ケトン、もしくはエーテルである請求の範囲１に記載の製法。
【請求項１４】
第一工程の反応および第二工程の反応の反応温度がいずれも１０〜１５０℃の範囲内の温度である請求の範囲１に記載の製法。
【請求項１５】
第一工程の生成物を反応混合物から単離することなく、第二工程に供する請求の範囲１に記載の製法。
【請求項１６】
式（４）：
2003066602.tif 000012
［各式中、Ｘはハロゲン原子を示す］。
で示される６−ハロゲンキナゾリン−４−オンに、有機塩基の存在下、有機溶媒中で塩素化剤を反応させることを特徴とする、式（７）：
2003066602.tif 000013
［式中、Ｘは、前記と同義である。］
で示される６−ハロゲノ−４−クロロキナゾリンの製法。
【請求項１７】
Ｘがヨウ素原子である請求の範囲１６に記載の製法。
【請求項１８】
反応を、６−ハロゲノキナゾリン−４−オン、有機溶媒および塩素化剤の混合液中に、有機塩基を添加して行なうことを特徴とする請求の範囲１６に記載の製法。
【請求項１９】
有機塩基の使用量が、キナゾリン−４−オン誘導体１モルに対して、０．８〜２．５モルの範囲にある請求の範囲１６に記載の製法。
【請求項２０】
有機溶媒が、脂肪族炭化水素、ハロゲン化脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、エーテル、もしくはアミドである請求の範囲１６に記載の製法。
【請求項２１】
有機溶媒が芳香族炭化水素である請求の範囲１６に記載の製法。
【請求項２２】
塩素化剤がオキシ塩化リンである請求の範囲１６に記載の製法。
【請求項２３】
塩素化剤の使用量が、キナゾリン−４−オン誘導体１モルに対して、１．０〜２．５モルの範囲の量である請求の範囲１６に記載の製法。
【請求項２４】
反応温度が１０〜１５０℃の範囲内の温度である請求の範囲１６に記載の製法。
【発明の詳細な説明】
［技術分野］
本発明は、キナゾリン−４−オン化合物から４−アミノキナゾリン化合物を製造する方法に関する。４−アミノキナゾリン化合物は、医薬や農薬等の合成中間体として有用な化合物である。本発明は特に、６−ハロゲノキナゾリン−４−オンから６−ハロゲノ−４−アリールアミノキナゾリンを製造する方法に関する。本発明はまた、この６−ハロゲノ−４−アリールアミノキナゾリンの製造原料として利用できる６−ハロゲノ−４−クロロキナゾリンを６−ハロゲノキナゾリン−４−オンから製造する方法にも関する。
［背景技術］
キナゾリン−４−オン化合物から４−アリールアミノキナゾリン化合物を製造する方法として、特開平１０−１５２４７７号公報には、大過剰の塩化オギザリルを用いて、６−ヨードキナゾリン−４−オンをクロロ化して６−ヨード−４−クロロキナゾリン（中間体）となし、減圧下で反応液を濃縮してこれを一旦単離した後、６−ヨード−４−クロロキナゾリンに５−アミノインドールを反応させて６−ヨード−４−（５−インドリルアミノ）キナゾリンを製造する方法が開示されている。しかしながら、その反応の収率はあまり高くない。また、その中間体である４−クロロキナゾリン化合物が、水分や熱等に対して不安定な化合物であるために、その取り扱いに注意を必要とする。
ＷＯ  ９６／０９２９４には、６−ハロゲノキナゾリン−４−オンから６−ハロゲノ−４−クロロキナゾリンを製造する方法として、６−ハロゲノキナゾリン−４−オンに、大過剰のオキシ塩化リンを反応させる方法が記載されている。しかしながら、この方法では、悪臭のあるオキシ塩化リンを大量に用いなければならないという問題がある上に、反応生成物（６−ハロゲノ−４−クロロキナゾリン）の収率が低く、また、反応終了後、大過剰のオキシ塩化リンから反応生成物を取り出すために、大量の有機溶媒で抽出しなければならない等の、煩雑な後処理が必要であるという問題がある。
［発明の開示］
本発明は、キナゾリン−４−オン化合物から、４−アミノキナゾリン化合物を簡便に製造する方法を提供することを目的とする。本発明は特に、６−ハロゲノキナゾリン−４−オンから６−ハロゲノ−４−アリールアミノキナゾリンを簡便な方法で製造する方法を提供することを目的とする。本発明はまた、この６−ハロゲノ−４−アリールアミノキナゾリンの製造原料として利用することができる６−ハロゲノ−４−クロロキナゾリンを６−ハロゲノキナゾリン−４−オンから簡便に製造する方法を提供することも目的とする。
本発明は、式（１）：
2003066602.tif 000002
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は互いに独立に、下記の各反応に関与しない基を示すが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに結合して環を形成していても良い。］
で示されるキナゾリン−４−オン化合物に、有機塩基の存在下、第一の有機溶媒中で塩素化剤を反応させる第一工程、次いで、第一工程の反応生成物に第二の有機溶媒の存在下にて、式（２）：
2003066602.tif 000003
（式中、Ｒ５およびＲ６は互いに独立に、水素原子または置換基を有していても良い炭化水素基を示す。）
で示されるアミン化合物を反応させる第二工程からなることを特徴とする、式（３）：
2003066602.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、前記と同義である。）
で示される４−アミノキナゾリン化合物の製法にある。
本発明はまた、上記式（１）のキナゾリン−４−オン化合物が、下記式（４）で示される６−ハロゲノキナゾリン−４−オンであり、上記式（２）のアミン化合物が、下記式（５）のアリールアミンであって、そして上記式（３）の４−アリールアミノキナゾリン化合物が、下記式（６）の６−ハロゲノ−４−アリールアミノキナゾリンである製法にもある。
2003066602.tif 000005
［各式中、Ｘはハロゲン原子を示し、そしてＡｒは置換基を有していてもよいアリール基を示す］。
本発明はさらに、式（４）：
2003066602.tif 000006
［式中、Ｘはハロゲン原子を示す］。
で示される６−ハロゲノキナゾリン−４−オンに、有機塩基の存在下、有機溶媒中で塩素化剤を反応させることを特徴とする、式（７）：
2003066602.tif 000007
［式中、Ｘは、上記と同義である。］
で示される６−ハロゲノ−４−クロロキナゾリンの製法にもある。
［発明の詳細な説明］
本発明の反応において出発原料として使用するキナゾリン−４−オンは、前記の式（１）で示される。式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、置換基を有していても良く、第一工程および第二工程における反応に関与しない基であるが、例えば、水素原子、炭素原子数１〜１２のアルキル基、炭素原子数１〜１２のシクロアルキル基、炭素原子数７〜１５のアラルキル基、炭素原子数６〜１４のアリール基、ハロゲン原子、炭素原子数１〜１２のアルコキシル基、炭素原子数１〜１２のアルキルチオ基、炭素原子数６〜１４のアリールチオ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、カルボキシル基、エステル基またはアミド基を示す。ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに結合して環を形成していても良い。
上記アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。これらの基は、各種異性体を含む。
シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
アラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等が挙げられる。これらの基は、各種異性体を含む。
アリール基としては、例えば、フェニル基、ｐ−トリル基、ナフチル基、アントリル基等が挙げられる。これらの基は、各種異性体を含む。
ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
アルコキシル基としては、例えば、メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基等が挙げられる。これらの基は、各種異性体を含む。
アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等が挙げられる。これらの基は、各種異性体を含む。
上記のアリールチオ基としては、例えば、フェニルチオ基、ｐ−トリルチオ基、ナフチルチオ基、そしてアントリルチオ基が挙げられる。これらの基は各種異性体を含む。
上記のエステル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、そしてプロポキシカルボニル基が挙げられる。これらの基は各種異性体を含む。
上記のアルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、アルコキシル基、アルキルチオ基、アリールチオ基またはアミノ基は、置換基を有していても良い。その置換基としては、炭素原子を介する置換基、酸素原子を介する置換基、窒素原子を介する置換基、硫黄原子を介する置換基、ハロゲン原子等が挙げられる。
炭素原子を介する置換基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロブチル基等のシクロアルキル基；ビニル基、アリル基、プロペニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基等のアルケニル基；ピロリジル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の複素環基；フェニル基、トリル基、キシリル基、ビフェニリル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基等のアリール基；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、アクリロイル基、ピバロイル基、シクロヘキシルカルボニル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トルオイル基等のアシル基（アセタール化されていても良い）；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；フェノキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基；トリフルオロメチル基等のハロゲン化アルキル基；シアノ基が挙げられる。これらの基は、各種異性体を含む。
酸素原子を介する置換基としては、例えば、ヒドロキシル基；メトキシル基、エトキシル基、プロポキシル基、ブトキシル基、ペンチルオキシル基、ヘキシルオキシル基、ヘプチルオキシル基、ベンジルオキシル基、ピペリジルオキシル基、ピラニルオキシル基等のアルコキシル基；フェノキシル基、トルイルオキシル基、ナフチルオキシル基等のアリールオキシル基が挙げられる。これらの基は、各種異性体を含む。
窒素原子を介する置換基としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ブチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、フェニルアミノ基、ナフチルアミノ基等の第一アミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルブチルアミノ基、ジフェニルアミノ基等の第二アミノ基；モルホリノ基、チオモルホニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリジノ基、インドリル基等の複素環式アミノ基；イミノ基が挙げられる。これらの基は、各種異性体を含む。
硫黄原子を介する置換基としては、例えば、メルカプト基；チオメトキシル基、チオエトキシル基、チオプロポキシル基等のチオアルコキシル基；チオフェノキシル基、チオトルイルオキシル基、チオナフチルオキシル基等のチオアリールオキシル基等が挙げられる。これらの基は、各種異性体を含む。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
Ｒ５及びＲ６は、水素原子又は置換基を有していても良い炭化水素基であるが、炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等の炭素原子数１〜１２のアルキル基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素原子数１〜１２のシクロアルキル基；ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基等の炭素原子数７〜１３のアラルキル基；フェニル基、トリル基、ナフチル基、アントリル基等の炭素原子数７〜１３のアリール基が挙げられる。これらの基は、各種異性体を含む。
上記炭化水素基は置換基を有していても良く、その置換基としては、先にＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で示したものと同義である。
本発明の反応（第一工程）において使用する有機塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン等の脂肪族アミン類；ジメチルアニリン、ジエチルアニリン等の芳香族アミン類；ピリジン、キノリン、ピリミジン、４−ジメチルアミノピリジン等の複素環式アミン類が挙げられるが、好ましくは脂肪族アミン類、更に好ましくはトリエチルアミンが使用される。なお、これらの有機塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
有機塩基の使用量は、キナゾリン−４−オン誘導体１モルに対して、好ましくは０．８〜２．５モル、更に好ましく１．０〜１．５モルである。
本発明の第一工程の反応において使用する有機溶媒としては、反応に関与しないものならば特に限定されないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；クロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，３−ジメチルイミダゾリジノン等のアミド類が挙げられるが、好ましくは芳香族炭化水素類、更に好ましくはトルエンが使用される。これらの有機溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。有機溶媒は、必要ならば、反応中に追加しても構わない。
上記有機溶媒の使用量は、反応液の均一性や撹拌性によって適宜調節するが、キナゾリン−４−オン化合物１ｇに対して、好ましくは０．５〜３０ｇ、更に好ましくは１〜１０ｇ、特に好ましくは１〜５ｇである。
本発明の第一工程の反応において使用する塩素化剤としては、例えば、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル、塩化ニトロシル、塩素分子等が挙げられるが、好ましくはオキシ塩化リンが使用される。なお、これらの塩素化剤は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
前記塩素化剤の使用量は、キナゾリン−４−オン化合物１モルに対して、好ましくは０．９〜７．０モル、更に好ましくは１．０〜５．０モル、特に好ましくは１．０〜２．５モルである。
本発明の第二工程の反応において使用する有機溶媒としては、反応に関与しないものならば特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；クロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類が使用されるが、好ましくはケトン類、更に好ましくはメチルエチルケトンが使用される。これらの有機溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
この有機溶媒の使用量は、反応液の均一性や撹拌性によって適宜調節するが、キナゾリン−４−オン化合物１ｇに対して、好ましくは０．１〜１０ｍＬ、更に好ましくは０．５〜５ｍＬである。
本発明の反応の第二工程において使用するアミン化合物は、前記の式（２）で示される。
本発明の製法の反応は、例えば、不活性ガス雰囲気にて、キナゾリン−４−オン誘導体、有機塩基、塩素化剤及び有機溶媒を混合して、撹拌しながら反応させ（第一工程）、次いで、反応液に有機溶媒及びアミン化合物を添加して、撹拌しながら反応させる（第二工程）等の方法によって行われる。これらの反応の反応温度は、好ましくは１０〜１５０℃、更に好ましくは５０〜１２０℃、特に好ましくは４０〜１００℃であり、反応圧力は特に制限されない。
上記の第一工程と第二工程とを行なうことによって、主な生成物として４−アミノキナゾリン化合物の塩酸塩が得られるが、これは、塩基（例えば、アルカリ金属水酸化物の水溶液）を用いて中和することにより、遊離の４−アミノキナゾリン化合物とすることができる。
第二工程で得られた４−アミノキナゾリン化合物は、例えば、濾過、抽出、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
前述のように、キナゾリン−４−オン化合物として前記式（４）の６−ハロゲノキナゾリン−４−オンを用い、アミン化合物として前記式（５）のアリールアミンを用いることによって、前記式（６）の６−ハロゲノ−４−アリールアミノキナゾリンを得ることができる。
前記式（４）及び（６）において、Ｘは、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）であるが、好ましくはヨウ素原子である。また、前記式（５）及び（６）において、Ａｒは、置換基を有していても良いアリール基であるが、アリール基としては、例えば、フェニル基、ビフェニリル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、ピリジル基、キノリル基、ピロリジル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の炭素原子数が６〜１４の炭素環芳香族基そして複素環芳香族基が挙げられる。
上記の置換基の例としては、本明細書において記述の炭素原子を介する置換基、酸素原子を介する置換基、窒素原子を介する置換基、硫黄原子を介する置換基、ハロゲン原子等が挙げられる。これら置換基の数や位置は限定されない。
反応原料として式（４）および式（６）の化合物を用いると、第二工程終了後に、主生成物として６−ハロゲノ−４−アリールアミノキナゾリンの塩酸塩が得られるが、これは、塩基（例えば、アルカリ金属水酸化物の水溶液）を用いて中和することによって、遊離の６−ハロゲノ−４−アリールアミノキナゾリンとすることが出来る。得られた６−ハロゲノ−４−アリールアミノキナゾリンは、例えば、濾過、抽出、濃縮、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の一般的な方法によって単離・精製される。
なお、前記の第一工程の出発原料として上記の式（４）の６−ハロゲノキナゾリン−４−オンを用いる場合には、第二工程を実施する前に、その反応主生成物である６−ハロゲノ−４−クロロキナゾリンを単離してもよい。
６−ハロゲノ−４−クロロキナゾリンは、反応終了後、例えば、反応液を冷却することによって結晶として取得することが出来るが、反応終了後、反応液に新たに有機溶媒を添加した後、液温を好ましくは−１０〜７０℃、更に好ましくは０〜３０℃に保ちながら撹拌することによって、結晶として析出させて取得するのが操作上好ましい。
有機溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；クロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類が使用されるが、好ましくはケトン類、更に好ましくはメチルエチルケトンが使用される。なお、これらの有機溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
有機溶媒の使用量は、反応液の均一性や撹拌性によって適宜調節するが、６−ハロゲノキナゾリン−４−オン１ｇに対して、好ましくは０．１〜１０ｍＬ、更に好ましくは０．５〜５ｍＬである。
また、得られた６−ハロゲノ−４−クロロキナゾリンの結晶は、アルカリ金属水酸化物の水溶液中で撹拌させて不純物（例えば、有機塩基の塩酸塩等）を除去することで、更に純度を高めることも出来る。
［実施例Ｉ−１］（４−（３−クロロ−４−フルオロ）アニリノキナゾリンの合成）
撹拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積２０ｍＬのガラス製容器に、窒素雰囲気下、キナゾリン−４−オン０．８０ｇ（５．５ミリモル）、オキシ塩化リン１．００ｇ（６．６ミリモル）及びトルエン１０ｍＬを加えた。その後、室温にて撹拌しながら、トリエチルアミン０．６６ｇ（６．６ミリモル）をゆるやかに加えた後、７５℃まで昇温して２時間反応させた。次いで、一旦、反応液を室温まで冷却してメチルイソブチルケトン１．６ｍＬ及び３−クロロ−４−フルオロアニリン０．９６ｇ（６．６ミリモル）を加えた後、再び７５℃まで昇温して、撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却した後、析出した結晶を濾過した。引き続き、該結晶を１モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液３０ｍＬ中に加え、室温で３０分間撹拌した。結晶を濾過して水３０ｍＬで洗浄した後、減圧下で乾燥させ、帯黄色結晶として、純度９９％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の４−（３−クロロ−４−フルオロ）アニリノキナゾリン１．３５ｇを得た（単離収率：８９％）。
４−（３−クロロ−４−フルオロ）アニリノキナゾリンの物性値は、以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））；７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．６４〜７．７０（１Ｈ，ｍ）、７．８１〜７．９２（３Ｈ，ｍ）、８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．４Ｈｚ）、８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．６６（１Ｈ，ｓ）、９．９０（１Ｈ，ｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；２７４（Ｍ＋１）
［実施例Ｉ−２］（６−メチル−４−（３−クロロ−４−メトキシ）アニリノキナゾリンの合成）
撹拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積２０ｍＬのガラス製容器に、窒素雰囲気下、６−メチルキナゾリン−４−オン０．８０ｇ（５．０ミリモル）、オキシ塩化リン０．９２ｇ（６．０ミリモル）及びトルエン５ｍＬを加えた。その後、室温にて撹拌しながら、トリエチルアミン０．６１ｇ（６．０ミリモル）をゆるやかに加えた後、７５℃まで昇温して２時間反応させた。次いで、一旦、反応液を室温まで冷却してメチルイソブチルケトン１．６ｍＬ及び３−クロロ−４−メトキシアニリン０．９４ｇ（６．０ミリモル）を加えた後、再び７５℃まで昇温して、撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却した後、析出した結晶を濾過した。引き続き、該結晶を１モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液３０ｍＬ中に加え、室温で３０分間撹拌した。結晶を濾過して水３０ｍＬで洗浄した後、減圧下で乾燥させ、帯黄色結晶として、純度９９％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の６−メチル−４−（３−クロロ−４−メトキシ）アニリノキナゾリン１．３６ｇを得た（単離収率：９１％）。
６−メチル−４−（３−クロロ−４−メトキシ）アニリノキナゾリンの物性値は、以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））；３．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｓ）、７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．５５（１Ｈ，ｓ）、９．６８（１Ｈ，ｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；３００（Ｍ＋１）
［実施例Ｉ−３］（６−ヨード−４−ベンジルアミノキナゾリンの合成）
撹拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積２０ｍＬのガラス製容器に、窒素雰囲気下、６−ヨードキナゾリン−４−オン２．０ｇ（７．４ミリモル）、オキシ塩化リン１．３５ｇ（８．８ミリモル）及びトルエン１０ｍＬを加えた。その後、室温にて撹拌しながら、トリエチルアミン０．６６ｇ（６．６ミリモル）をゆるやかに加えた後、７５℃まで昇温して２時間反応させた。次いで、一旦、反応液を室温まで冷却してメチルイソブチルケトン３ｍＬ及びベンジルアミン３．１５ｇ（２９．４ミリモル）を加えた後、再び７５℃まで昇温して、撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却した後、析出した結晶を濾過した。引き続き、該結晶を１モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液３０ｍＬ中に加え、室温で３０分間撹拌した。結晶を濾過して水３０ｍＬで洗浄した後、減圧下で乾燥させ、帯黄色結晶として、純度９９％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の６−ヨード−４−ベンジルアミノキナゾリン２．２６ｇを得た（単離収率：８４％）。
６−ヨード−４−ベンジルアミノキナゾリンの物性値は、以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））；４．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．２２〜７．３９（５Ｈ，ｍ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ）、８．４８（１Ｈ，ｓ）、８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；３６２（Ｍ＋１）
［実施例Ｉ−４］（６−ヨード−４−ピペリジノキナゾリンの合成）
実施例Ｉ−３において、ベンジルアミンをピペリジン１．１３ｇ（１３．３ミリモル）に変えたこと以外は、実施例Ｉ−３と同様に反応を行った。その結果、帯黄色結晶として、純度８７％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の６−ヨード−４−ピペリジノキナゾリン２．２６ｇが得られた（単離収率：７９％）。
６−ヨード−４−ピペリジノキナゾリンの物性値は、以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））；１．６〜１．７（６Ｈ，ｍ）、３．６〜３．７（４Ｈ，ｍ）、７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ）、８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．６０（１Ｈ，ｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；３４０（Ｍ＋１）
［実施例ＩＩ−１］（６−ヨード−４−アニリノキナゾリンの合成）
撹拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積２０ｍＬのガラス製容器に、窒素雰囲気下、６−ヨードキナゾリン−４−オン２．００ｇ（７．３５ミリモル）、オキシ塩化リン１．３５ｇ（８．８ミリモル）及びトルエン６ｍＬを加えた。その後、室温にて撹拌しながら、トリエチルアミン０．８９ｇ（８．８ミリモル）をゆるやかに加えた後、７５℃まで昇温して２時間反応させた。次いで、一旦、反応液を室温まで冷却してアセトン３ｍＬ及びアニリン８２１ｍｇ（８．８ミリモル）を加えた後、再び７５℃まで昇温して、撹拌しながら１時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却した後、析出した結晶を濾過した。引き続き、該結晶を１モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液３０ｍＬ中に加え、室温で３０分間撹拌した。結晶を濾過して水３０ｍＬで洗浄した後、減圧下で乾燥させ、帯黄色結晶として、純度９７％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の６−ヨード−４−アニリノキナゾリン１．９１ｇを得た（単離収率：７３％）。
６−ヨード−４−アニリノキナゾリンの物性値は、以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））；７．１２〜７．１８（１Ｈ，ｍ）、７．３７〜７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．８２〜７．８８（２Ｈ，ｍ）、８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ）、８．６１（１Ｈ，ｓ）、９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、９．８７（１Ｈ，ｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；３４８（Ｍ＋１）
［実施例ＩＩ−２］（６−ヨード−４−アニリノキナゾリンの合成）
実施例ＩＩ−１において、アセトンをメチルイソブチルケトンに、アニリンの使用量を７５３ｍｇ（８．１ミリモル）に変えたこと以外は、実施例ＩＩ−１と同様に反応を行った。その結果、純度９９％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の６−ヨード−４−アニリノキナゾリン１．９０ｇを得た（単離収率：７４％）。
［実施例ＩＩ−３］（６−ヨード−４−（３−クロロ−４−メトキシ）アニリノキナゾリンの合成）
実施例ＩＩ−１において、アニリンを３−クロロ−４−メトキシアニリン１．３９ｇ（８．８ミリモル）に変えたこと以外は、実施例ＩＩ−１と同様に反応を行った。その結果、淡黄色結晶として、純度９６％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の６−ヨード−４−（３−クロロ−４−メトキシ）アニリノキナゾリン２．９２ｇを得た（単離収率：９６％）。
６−ヨード−４−（３−クロロ−４−メトキシ）アニリノキナゾリンの物性値は、以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））；３．８８（３Ｈ，ｓ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ）、８．６１（１Ｈ，ｓ）、８．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、９．８３（１Ｈ，ｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；４１２（Ｍ＋１）
［実施例ＩＩ−４］（６−ヨード−４−（３−クロロ−４−メトキシ）アニリノキナゾリンの合成）
撹拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積５００ｍＬのガラス製容器に、窒素雰囲気下、６−ヨードキナゾリン−４−オン５１．７ｇ（１９０ミリモル）、オキシ塩化リン３５．０ｇ（２２８ミリモル）及びトルエン１５３ｍＬを加えた。その後、室温にて撹拌しながら、トリエチルアミン２３．１ｇ（２２８ミリモル）をゆるやかに加えた後、７５℃まで昇温して２時間反応させた。次いで、一旦、反応液を室温まで冷却してメチルエチルケトン５１ｍＬを加え１０分間撹拌した後、３−クロロ−４−メトキシアニリン４０．０ｇ（２２８ミリモル）ゆるやかに加えながら７５℃まで昇温、更にトルエン２５０ｍＬトルエン及びメチルエチルケトン１５０ｍＬを加えて、撹拌しながら同温度で２時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却した後、析出した結晶を濾過した。引き続き、該結晶を１モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液３００ｍＬ中に加え、室温で３０分間撹拌した。結晶を濾過して水５００ｍＬで洗浄した後、減圧下で乾燥させ、帯黄色結晶として、純度９９．５％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の６−ヨード−４−（３−クロロ−４−メトキシ）アニリノキナゾリン７３．４ｇを得た（単離収率：９４％）。
［実施例ＩＩ−５］（６−ヨード−４−（３−クロロ−４−メトキシ）アニリノキナゾリンの合成）
実施例ＩＩ−３において、アセトンをメチルイソブチルケトンに、３−クロロ−４−メトキシアニリンの使用量を１．２８ｇ（８．１ミリモル）に変えたこと以外は、実施例ＩＩ−３と同様に反応を行った。その結果、純度９９％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の６−ヨード−４−（３−クロロ−４−メトキシ）アニリノキナゾリン２．５５ｇを得た（単離収率：８４％）。
［実施例ＩＩ−６］（６−ヨード−４−（３−クロロ−４−フルオロ）アニリノキナゾリンの合成）
実施例ＩＩ−１において、アセトンをメチルイソブチルケトンに、アニリンを３−クロロ−４−フルオロアニリン１．１８ｇ（８．１ミリモル）に変えたこと以外は、実施例ＩＩ−１と同様に反応を行った。その結果、淡黄色結晶として、純度９９％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の６−ヨード−４−（３−クロロ−４−フルオロ）アニリノキナゾリン２．４５ｇを得た（単離収率：８３％）。
６−ヨード−４−（３−クロロ−４−フルオロ）アニリノキナゾリンの物性値は、以下の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））；７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．８２〜７．８７（１Ｈ，ｍ）、８．１２〜８．２１（２Ｈ，ｍ）、８．６６（１Ｈ，ｓ）、８．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、９．９５（１Ｈ，ｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；４００（Ｍ＋１）
［実施例ＩＩＩ−１］（６−ヨード−４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ］キナゾリンの合成）
撹拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積２００ｍＬのガラス製容器に、窒素雰囲気下、６−ヨードキナゾリン−４−オン９．８０ｇ（３６ミリモル）、オキシ塩化リン６．６３ｇ（４３ミリモル）及びトルエン３０ｍＬを加えた。その後、室温にて撹拌しながら、トリエチルアミン４．４１ｇ（８．８ミリモル）をゆるやかに加えた後、７０〜８０℃で３時間反応させた。次いで、一旦、反応液を室温まで冷却してアセトニトリル４０ｍＬ及び３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリン１１．８ｍｇ（４３ミリモル）を加えた後、撹拌しながら７０〜８０℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、析出した結晶を濾過して、アセトニトリル２０ｍＬで洗浄した。引き続き、該結晶を１モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液８０ｍＬ中に加え、室温で２時間撹拌した。結晶を濾過して水１００ｍ及びアセトニトリル２０ｍＬで洗浄した後、減圧下で乾燥させ、帯黄色結晶として、純度１００％（高速クロマトグラフィーによる面積百分率）の６−ヨード−４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ］キナゾリン１８．０ｇを得た（単離収率：９８％）。
６−ヨード−４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ］キナゾリンの物性値は、次の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））；５．２６（２Ｈ，ｓ）、７．１６〜７．２２（１Ｈ，ｍ）、７．２６〜７．３５（３Ｈ，ｍ）、７．４４〜７．５１（１Ｈ，ｍ）、７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）、８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．６１（１Ｈ，ｓ）、８．９６（１Ｈ，ｓ）、９．８５（１Ｈ，ｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；５０６（Ｍ＋１）
［実施例ＩＩＩ−２］（６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−（３−エチニルアニリノ）キナゾリン塩酸塩の合成）
撹拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積５０ｍＬのガラス製容器に、窒素雰囲気下、６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−オン４．０８ｇ（１３．９ミリモル）、オキシ塩化リン２．５５ｇ（１６．７ミリモル）、トリエチルアミン３．３７ｇ（３３．４ミリモル）及びトルエン１２ｍＬを加え、撹拌しながら７０〜８０℃で３時間反応させた。次いで、一旦、反応液を室温まで冷却して３−エチニルアニリン１．９４ｇ（１６．７ミリモル）を加えた後、撹拌しながら７０〜８０℃で２時間反応させた。更に、アセトニトリル１６ｍＬを加えて撹拌しながら室温で反応させた。反応終了後、析出した結晶を濾過して、冷却したアセトニトリル８ｍＬで洗浄した後、減圧下で乾燥させ、黄色固体として、純度７８．１％（高速クロマトグラフィーによる面積百分率）の６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−（３−エチニルアニリノ）キナゾリン塩酸塩６．７５ｇを得た（単離収率：８８％）。
６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−（３−エチニルアニリノ）キナゾリン塩酸塩の物性値は、次の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））；３．６３（２Ｈ，ｓ）、３．７８〜３．８０（４Ｈ，ｍ）、４．２８（１Ｈ，ｓ）、４．３３〜４．４１（４Ｈ，ｍ）、７．３９〜７．５２（３Ｈ，ｍ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ，ｓ）、８．４６（１Ｈ，ｓ）、８．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）、１１．６０（１Ｈ，ｓ）、１４．９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；３９４（Ｍ＋１）
［実施例ＩＩＩ−３］（４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの合成）
撹拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積５０ｍＬのガラス製容器に、窒素雰囲気下、６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−オン２．００ｇ（６．３ミリモル）、オキシ塩化リン１．１９ｇ（７．６ミリモル）、トリエチルアミン０．７６ｇ（６．３ミリモル）及びトルエン８ｍＬを加え、撹拌しながら、７０〜８０℃で３時間反応させた。次いで、一旦、反応液を室温まで冷却して、３−クロロ−４−フルオロアニリン１．０９ｇ（６．３、ミリモル）及びトルエン６ｍＬを加え（撹拌しながら１１０で１０時間反応させた。さらに、アセトニトリル８ｍＬを加えて撹拌しながら、室温で反応させた。反応終了後、析出した結晶を濾過して、冷却したアセトニトリル５ｍＬで洗浄した。引き続き、該結晶を１モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１６ｍＬ中に加え、室温で４時間撹拌した。結晶を濾過して水５０ｍ及びアセトニトリル５ｍＬで洗浄した後、減圧下で乾燥させ、帯土色固体として、純度８９％（高速クロマトグラフィーによる面積百分率）の４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン２．２８を得た（単離収率：７１％）。
４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンの物性値は、次の通りであった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ｐｐｍ））；１．９３〜２．００（２Ｈ，ｍ）、２．３６〜２．５１（６Ｈ，ｍ）、３．５７〜３．６０（４Ｈ，ｍ）、３．９７（３Ｈ，ｓ）、４．１９〜４．２１（２Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｓ）、７．４２〜７．４８（１Ｈ，ｍ）、７．７８〜７．８４（２Ｈ，ｍ）、８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．７Ｈｚ）、８．５０（１Ｈ，ｓ）、９．５６（１Ｈ，ｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；４４７（Ｍ＋１）
［実施例ＩＶ−１］（６−ヨード−４−クロロキナゾリンの合成）
撹拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積１００ｍＬのガラス製容器に、窒素雰囲気下、６−ヨードキナゾリン−４−オン２０．０ｇ（７３．５ミリモル）、オキシ塩化リン１３．５ｇ（８８．２ミリモル）及びトルエン６０ｍＬを加えた。次いで、室温にて撹拌しながら、トリエチルアミン８．９２ｇ（８８．２ミリモル）をゆるやかに加えた後、７５℃まで昇温して２時間反応させた。反応終了後、反応液を０℃まで冷却して１時間撹拌し、析出した６−ヨード−４−クロロキナゾリンの淡黄色結晶を濾過した。引き続き、該結晶を０．１モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬ中に加え、室温で３０分間撹拌した。結晶を濾過して水１２０ｍＬで洗浄した後、減圧下で乾燥させ、帯黄色結晶として、純度９９．３％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の６−ヨード−４−クロロキナゾリン１９．３ｇを得た（単離収率：９０％）。
なお、反応液中の６−ハロゲノ−４−クロロキナゾリンの分析は、反応終了後、６−ハロゲノ−４−クロロキナゾリンにメタノールを反応させて、定量的に６−ハロゲノ−４−メトキシキナゾリンに誘導した後、高速液体クロマトグラフィーを用いて行った。
６−ヨード−４−クロロキナゾリンの物性値は以下の通りであった。
融点；１７３℃（分解）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３，δ（ｐｐｍ））；７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．０Ｈｚ）、８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、９．０６（１Ｈ，ｓ）
ＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）；２９１（Ｍ＋１）
［実施例ＩＶ−２］（６−ヨード−４−クロロキナゾリンの合成）
撹拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積２０ｍＬのガラス製容器に、窒素雰囲気下、６−ヨードキナゾリン−４−オン２．００ｇ（７．３５ミリモル）、オキシ塩化リン１．２４ｇ（８．０９ミリモル）及びトルエン１０ｍＬを加えた。次いで、室温にて撹拌しながら、トリエチルアミン０．８２ｇ（８．０９ミリモル）をゆるやかに加えた後、７５℃まで昇温して２時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液にメタノール１００ｍＬを加え、同温度で１５分間撹拌して６−ヨード−４−メトキシキナゾリンに誘導した。反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、６−ヨード−４−クロロキナゾリンが２．１１ｇ生成していたことが分かった（反応収率：９９％）。
［実施例ＩＶ−３］（６−ヨード−４−クロロキナゾリンの合成）
実施例ＩＶ−２において、オキシ塩化リンの量を１．８０ｇ（１１．８ミリモル）に、トリエチルアミンの量を１．１９ｇ（１１．８ミリモル）にしたこと以外は、実施例ＩＶ−２と同様に反応を行った。その結果、６−ヨード−４−クロロキナゾリンが２．１１ｇ生成していたことが分かった（反応収率：９９％）。
［実施例ＩＶ−４］（６−ヨード−４−クロロキナゾリンの合成）
実施例ＩＶ−２において、オキシ塩化リンの量を２．４８ｇ（１６．２ミリモル）に、トリエチルアミンの量を１．６４ｇ（１６．２ミリモル）にしたこと以外は、実施例ＩＶ−２と同様に反応を行った。その結果、６−ヨード−４−クロロキナゾリンが２．１４ｇ生成していたことが分かった（反応収率：１００％）。
［実施例ＩＶ−５］（６−ヨード−４−クロロキナゾリンの合成）
実施例ＩＶ−２において、反応温度を５５℃に変えたこと以外は、実施例ＩＶ−２と同様に反応を行った。その結果、６−ヨード−４−クロロキナゾリンが２．０５ｇ生成していたことが分かった（反応収率：９６％）。
［実施例ＩＶ−６］（６−ヨード−４−クロロキナゾリンの合成）
実施例ＩＶ−２において、反応温度を９５℃に変えたこと以外は、実施例ＩＶ−２と同様に反応を行った。その結果、６−ヨード−４−クロロキナゾリンが２．０９ｇ生成していたことが分かった（反応収率：９８％）。
［実施例ＩＶ−７］（６−ヨード−４−クロロキナゾリンの合成）
実施例ＩＶ−４において、トリエチルアミンをＮ，Ｎ−ジメチルアニリン１．９６ｇ（１６．２ミリモル）に変えたこと以外は、実施例ＩＶ−４と同様に反応を行った。その結果、６−ヨード−４−クロロキナゾリンが１．９２ｇ生成していたことが分かった（反応収率：９０％）。
［実施例ＩＶ−８］（６−ヨード−４−クロロキナゾリンの合成）
実施例ＩＶ−４において、トリエチルアミンをピリジン１．２８ｇ（１６．２ミリモル）に変えたこと以外は、実施例ＩＶ−４と同様に反応を行った。その結果、６−ヨード−４−クロロキナゾリンが１．９６ｇ生成していたことが分かった（反応収率：９２％）。
［実施例ＩＶ−９］（６−ヨード−４−クロロキナゾリンの合成）
撹拌装置、温度計及び還流冷却器を備えた内容積５００ｍＬのガラス製容器に、窒素雰囲気下、６−ヨードキナゾリン−４−オン５０．０ｇ（１８４ミリモル）、オキシ塩化リン３３．８ｇ（２２１ミリモル）及びトルエン３００ｍＬを加えた。次いで、室温にて撹拌しながら、トリエチルアミン２２．３ｇ（２２１ミリモル）をゆるやかに加えた後、６０℃で３０分間、７５℃で２時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却してアセトン５０ｍＬを添加した。その後、０℃まで冷却して３０分間撹拌し、析出した６−ヨード−４−クロロキナゾリンの淡黄色結晶を濾過した。引き続き、該結晶を水２００ｍＬ中に加えた後、１モル／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液９ｍＬを添加して、室温にて３０分間撹拌した（この時の反応液のｐＨは１０〜１１）。結晶を濾過してアセトン１００ｍＬ、水２００ｍＬ、アセトン１００ｍＬの順で洗浄した後、減圧下６０℃で乾燥させ、帯黄色結晶として、純度９９％（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率）の６−ヨード−４−クロロキナゾリン４７．４ｇを得た（単離収率：８９％）。
［実施例ＩＶ−１０］（６−ヨード−４−クロロキナゾリンの合成）
実施例ＩＶ−９において、アセトンをメチルエチルケトンに変えたこと以外は、実施例ＩＶ−９と同様に反応を行った。その結果、６−ヨード−４−クロロキナゾリン４４．９ｇを得た（単離収率：８４％）。
［実施例ＩＶ−１１］（６−ヨード−４−クロロキナゾリンの合成）
実施例ＩＶ−９において、アセトンをメチルイソプロピルケトンに変えたこと以外は、実施例ＩＶ−９と同様に反応を行った。その結果、６−ヨード−４−クロロキナゾリン４８．６ｇを得た（単離収率：９１％）。
［実施例ＩＶ−１２］（６−ヨード−４−クロロキナゾリンの合成）
実施例ＩＶ−９において、アセトンをアセトニトリルに変えたこと以外は、実施例ＩＶ−９と同様に反応を行った。その結果、６−ヨード−４−クロロキナゾリン４８．１ｇを得た（単離収率：９０％）。
［実施例ＩＶ−１３］（６−ヨード−４−クロロキナゾリンの合成）
実施例ＩＶ−９において、アセトンをクロロホルムに変えたこと以外は、実施例ＩＶ−９と同様に反応を行った。その結果、６−ヨード−４−クロロキナゾリン４８．１ｇを得た（単離収率：９０％）。
［実施例ＩＶ−１４］（６−ヨード−４−クロロキナゾリンの合成）
実施例ＩＶ−９において、アセトンをテトラヒドロフランに変えたこと以外は、実施例ＩＶ−９と同様に反応を行った。その結果、６−ヨード−４−クロロキナゾリン４７．６ｇを得た（単離収率：８９％）。
［実施例ＩＶ−１５］（６−ヨード−４−クロロキナゾリンの合成）
実施例ＩＶ−１において、トルエンをクロロベンゼンに変えたこと以外は、実施例ＩＶ−１と同様に反応を行った。その結果、６−ヨード−４−クロロキナゾリン４８．１ｇを得た（単離収率：９０％）。
［実施例ＩＶ−１６］（６−ヨード−４−クロロキナゾリンの合成）
実施例ＩＶ−１において、反応終了後の撹拌温度を０℃から２５℃に変えたこと以外は、実施例ＩＶ−１と同様に反応を行った。その結果、６−ヨード−４−クロロキナゾリン４５．４ｇを得た（単離収率：８５％）。
［実施例ＩＶ−１７］（６−ヨード−４−クロロキナゾリンの合成）
実施例ＩＶ−１０において、反応終了後の撹拌温度を０℃から２５℃に変えたこと以外は、実施例ＩＶ−１０と同様に反応を行った。その結果、６−ヨード−４−クロロキナゾリン４４．９ｇを得た（単離収率：８４％）。
［実施例ＩＶ−１８］（６−ヨード−４−クロロキナゾリンの合成）
実施例ＩＶ−９において、アセトンをメチルイソプロピルケトンに、反応終了後の撹拌温度を０℃から２５℃に変えたこと以外は、実施例ＩＶ−９と同様に反応を行った。その結果、６−ヨード−４−クロロキナゾリン４７．０ｇを得た（単離収率：８８％）。
［実施例ＩＶ−１９］（６−ヨード−４−クロロキナゾリンの合成）
実施例ＩＶ−９において、アセトンをメチルイソブチルケトンに、反応終了後の撹拌温度を０℃から２５℃に変えたこと以外は、実施例ＩＶ−９と同様に反応を行った。その結果、６−ヨード−４−クロロキナゾリン４４．９ｇを得た（単離収率：８４％）。
［産業上の利用可能性］
本発明の製法により、キナゾリン−４−オン化合物から、４−アミノキナゾリン化合物を簡便に製造することができる。また、本発明の製法により、特に、６−ハロゲノキナゾリン−４−オンから６−ハロゲノ−４−アリールアミノキナゾリンを簡便な方法で製造することが可能になる。また、本発明の製法により、特に、６−ヨード−４−［３−クロロ−４−（３−フルオロベンジルオキシ）アニリノ］キナゾリン、６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−（３−エチニルアニリノ）キナゾリン、及び４−（３−クロロ−４−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンに変換することができる。これらの化合物は、優れた薬理的性質を示す化合物の製造の中間原料としての有用である。
【国際調査報告】
2003066602.tif 000014
2003066602.tif 000015