(57)【要約】下記の式（１）で表される、チオアミド結合及び４級アンモニウム置換基を有するベンゾチアゼピン化合物を有効成分として含有する高脂血症治療及び予防剤等として有用な医薬、更には、胆汁うっ滞に伴う肝障害、特に原発性胆汁性肝硬変及び原発性硬化性胆管炎等の治療及び予防剤としても有用な医薬、更には、肥満、脂肪肝および脂肪性肝炎の治療及び予防剤として有用な医薬が提供される。2004020421.tif 000285  また、回腸胆汁酸輸送体阻害化合物を有効成分として含有する胆汁うっ滞による肝障害の治療及び予防剤が提供される。
2004020421.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（１）
2004020421.tif 000282
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から１０のアルキル基を示す。
ｍは、１又は２の整数である。Ｒ３及びＲ４は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から５のアルキル基を示す。
Ｙは、−ＮＨＣＳ−、−ＮＨＣＳＮＨ−又は−ＮＨＣＳＯ−のいずれかを示す。但し、該−ＮＨＣＳ−中の−ＮＨは隣接するベンゼン環に結合するボンドを示し、ＣＳ−は隣接するＺに結合するボンドを示し、該−ＮＨＣＳＯ−中の−ＮＨは隣接するベンゼン環に結合するボンドを示し、ＣＳＯ−は隣接するＺに結合するボンドを示す。
Ｚ−（Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７）ｎは、ｎ個の−Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７によって置換された、炭素数２から１０のアルキル基又はアルケニル基を示し、更に、Ｚを構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン又は−Ｏ−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。ｎは、１又は２の整数である。
Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７は、それぞれ独立した下記のＩ）、ＩＩ）、又はＩＩＩ）のいずれかである。
Ｉ）Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基又は炭素数２から１０のアルキニル基を示す。該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、ピペリジル、ピロリジル、モルフォリル、炭素数３から７のシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、チエニレン、フリレン、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−、−Ｎ＋Ｗ−Ｒ９Ｒ１０−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ８は炭素数１から５のアルキル基又は炭素数２から５のアルケニル基を示す。Ｒ８における該アルキル基及びアルケニル基は、フェニル、炭素数３から７のシクロアルキル、ヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から５のアルキル基又はアルケニル基を示し、フェニル、炭素数３から７のシクロアルキル、ヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｗ−はカウンターアニオンを示す。
ＩＩ）Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７は、アンモニウム窒素原子に加え、４個から９個の炭素原子によって形成されるモノシクロ環又はビシクロ環を示す。但し、Ｚとの結合位置はアンモニウム窒素原子である。該モノシクロ環及びビシクロ環は、環を形成する炭素原子のうち１つが、酸素、窒素又は硫黄のうちのいずれかの原子で置き変わっていてもよく、更に該モノシクロ環及びビシクロ環は、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、シアノ、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、炭素数３から７のシクロアルキル、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｒ１１のうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ１１は、炭素数１から８のアルキル基又は炭素数２から８のアルケニル基を示す。Ｒ１１における該アルキル基及びアルケニル基は、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、ピペリジル、ピロリジル、モルフォリル、炭素数３から７のシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基及びアルケニル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、チエニレン、フリレン、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−、−Ｎ＋Ｗ−Ｒ９Ｒ１０−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｗ−は、前記の通りである。Ｒ５、Ｒ６又はＲ７のうち、該モノシクロ環及びビシクロ環の形成に関与していない基は、上記Ｉ）と同じである。
ＩＩＩ）Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７は、ピリジニウム環、キノリニウム環又はイソキノリニウム環を示す。但し、Ｚとの結合位置はアンモニウム窒素原子である。該ピリジニウム環、キノリニウム環及びイソキノリニウム環は、シアノ、ニトロ、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、炭素数３から７のシクロアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｒ１２のうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ１２は、炭素数１から９のアルキル基又は炭素数２から９のアルケニル基を示す。Ｒ１２における該アルキル基及びアルケニル基は、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、炭素数３から７のシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基及びアルケニル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、チエニレン、フリレン、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−、−Ｎ＋Ｗ−Ｒ９Ｒ１０−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｗ−は、前記の通りである。
Ｘ−はカウンターアニオンを示す。］で表される化合物。
【請求項２】
Ｚ−（Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７）ｎがｎ個の−Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７によって置換された、炭素数２から１０のアルキル基を示し、Ｚを構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン又は−Ｏ−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｚ−（Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７）ｎが、１個の−Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７によって置換された、炭素数２から１０の直鎖状のアルキル基を示し、Ｚを構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン又は−Ｏ−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｚ−（Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７）ｎが、１個の−Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７によって置換された、炭素数２から１０の直鎖状のアルキル基、又は１個の−Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７によって置換され、Ｚを構成する１つのメチレンがフェニレンで置き変わった炭素数２から１０の直鎖状のアルキル基、又は１個の−Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７によって置換され、Ｚを構成する１つのメチレンが−Ｏ−で置き変わった炭素数２から１０の直鎖状のアルキル基、又は１個の−Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７によって置換され、Ｚを構成する１つのメチレンがフェニレンで置き変わり、更に別の１つのメチレンが−Ｏ−で置き変わった炭素数２から１０の直鎖状のアルキル基を示す請求項３項記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、炭素数２から１０の直鎖状のメチレン鎖、又は１つのメチレンがフェニレンで置き変わった炭素数２から１０の直鎖状のメチレン鎖、又は１つのメチレンが−Ｏ−で置き変わった炭素数２から１０の直鎖状のメチレン鎖、又は１つのメチレンがフェニレンで置き変わり、更に別の１つのメチレンが−Ｏ−で置き変わった炭素数２から１０の直鎖状のメチレン鎖を示す請求項４項記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが、炭素数２から１０の直鎖状のメチレン鎖を示す請求項５項記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが、パラ位又はメタ位の、−ＮＨＣＳ−又は−ＮＨＣＳＮＨ−を示す請求項５項記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが、パラ位又はメタ位の、−ＮＨＣＳ−又は−ＮＨＣＳＮＨ−を示す請求項６項記載の化合物。
【請求項９】
Ｙが、メタ位の−ＮＨＣＳＮＨ−を示し、Ｚが、炭素数２から１０の直鎖状のメチレン鎖を示す、請求項８項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙが、メタ位の−ＮＨＣＳ−を示し、Ｚが、炭素数２から１０の直鎖状のメチレン鎖を示す、請求項８項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが、メタ位の−ＮＨＣＳ−を示し、Ｚが、炭素数５の直鎖状のメチレン鎖を示す、請求項１０項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが、メタ位の−ＮＨＣＳＮＨ−を示し、Ｚは、１つのメチレンがフェニレンで置き変わった炭素数２から１０の直鎖状のメチレン鎖を示す、請求項５記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが、メタ位の−ＮＨＣＳ−又は−ＮＨＣＳＮＨ−を示し、Ｚが、下記の式（ｓｐ−１４）
2004020421.tif 000283
［式中、＊ａの結合先は式（１）中のＹであり、＊ｂの結合先はＮ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７である。］である請求項８項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが、メタ位の−ＮＨＣＳＮＨ−を示し、Ｚが、下記の式（ｓｐ−１４）
2004020421.tif 000284
［式中、＊ａの結合先は式（１）中のＹであり、＊ｂの結合先はＮ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７である。］である請求項１２項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７は、それぞれ独立した下記のＩ）、ＩＩ）、又はＩＩＩ）のいずれかである請求項１項から第１４項のいずれかに記載の化合物。
Ｉ）Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数３から８のアルケニル基又は炭素数３から９のアルキニル基を示す。該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、フェニル、チエニル、シクロヘキシル、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、チエニレン、フリレン、−Ｏ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−、−Ｎ＋Ｗ−Ｒ９Ｒ１０−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ８は炭素数１から３のアルキル基又は炭素数３のアルケニル基を示し、該アルキル基はフェニル又はヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から３のアルキル基又は炭素数３のアルケニル基を示し、該アルキル基はフェニル又はヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。
ＩＩ）Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７は、ピロリジニウム環、ピペリジニウム環、モルフォリニウム環、チオモルフォリニウム環、ピペラジニウム環、アゼパニウム環、キヌクリジニウム環又は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム環のいずれかであるモノシクロ環又はビシクロ環を示す。但し、Ｚとの結合位置はアンモニウム窒素原子である。該モノシクロ環及びビシクロ環は、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フェニル、−ＣＯＮＨ２、−Ｒ１１のうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ１１は、炭素数１から６のアルキル基又は炭素数３のアルケニル基を示す。Ｒ１１における該アルキル基は、ヒドロキシ、シアノ、フェニル、−ＣＯＮＨ２のうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基を構成する１つ以上のメチレンが、−Ｏ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ５、Ｒ６又はＲ７のうち、環の形成に関与していない基は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数３から４のアルケニル基又は炭素数３から６のアルキニル基を示す。Ｒ５、Ｒ６又はＲ７における該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、フェニル、チエニル、フリル、ピペリジル、ピロリジル、モルフォリル、シクロプロピル、シクロペンチル、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、−Ｏ−、−ＣＯ２−、のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。
ＩＩＩ）Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７は、ピリジニウム環、キノリニウム環又はイソキノリニウム環を示す。但し、Ｚとの結合位置はアンモニウム窒素原子である。該ピリジニウム環及びキノリニウム環は、シアノ、ニトロ、フェニル、チエニル、ピリジル、炭素数１から３のアルコキシ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−Ｒ１２のうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ１２は、炭素数１から９のアルキル基又は炭素数２から４のアルケニル基を示す。Ｒ１２における該アルキル基及びアルケニル基は、フェニル、ナフチル、ピリジル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基及びアルケニル基を構成する１つ以上のメチレンが、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ８は炭素数１から３のアルキル基を示し、該アルキル基は１つ以上のヒドロキシ基で置換されていてもよい。
【請求項１６】
Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７は、それぞれ独立した下記のＩ）、ＩＩ）、又はＩＩＩ）のいずれかである請求項１項から第１４項のいずれかに記載の化合物。
Ｉ）Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から１０の直鎖状のアルキル基、炭素数３から６又は８の直鎖状のアルケニル基、炭素数４、６又は７の分枝状のアルケニル基、炭素数３、５、６、７又は９の直鎖状のアルキニル基、又は炭素数６の分枝状のアルキニル基を示す。１）Ｒ５、Ｒ６及びＲ７における該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つの、フェニル、チエニル、シクロヘキシル、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのいずれかの基で置換されるか、２）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、２つのヒドロキシ基で置換されるか、３）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つのヒドロキシ基と１つの−ＳＯ３Ｈで置換されるか、４）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つのオキソ基と１つのフェニル基で置換されるか、５）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つのヒドロキシ基と２つのフェニル基で置換されるか、６）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つのメチレンが、フェニレン、フリレン、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−（但し、Ｒ８は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロペニル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル又はベンジルのいずれかの基を示す。）又は−Ｎ＋Ｗ−Ｒ９Ｒ１０−（但し、Ｒ９及びＲ１０は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロペニル、２−ヒドロキシエチル又はベンジルのいずれかの基を示す。）のいずれかで置き変わるか、７）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する２つのメチレンが、２つの−Ｏ−、１つのフェニレンと１つの−Ｏ−、１つの−Ｏ−と１つの−ＮＲ８−、又は１つの−ＮＨＣＯ−と１つの−Ｏ−のいずれかで置き変わるか、８）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する３つのメチレンが、２つの−Ｏ−と１つの−ＮＲ８−、又は１つのフェニレンと２つの−ＮＨＣＯ−のいずれかで置き変わるか、９）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つのヒドロキシ基で置換され、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つのメチレンが−Ｏ−で置き変わるか、１０）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つのヒドロキシ基で置換され、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つのメチレンが−ＮＲ８−で置き変わるか、１１）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つのヒドロキシ基で置換され、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つのメチレンがフリレンで置き変わるか、１２）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つのオキソ基で置換され、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つのメチレンがチエニレンで置き変わるか、又は１３）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つのオキソ基で置換され、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する２つのメチレンが１つの−Ｏ−と１つのフェニレンで置き変わるかの、いずれかであるか、又は、該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、置換も置き変わりもされない。
ＩＩ）Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７は、ピロリジニウム環、ピペリジニウム環、モルフォリニウム環、チオモルフォリニウム環、ピペラジニウム環、アゼパニウム環、キヌクリジニウム環又は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム環のいずれかであるモノシクロ環又はビシクロ環を示す。但し、Ｚとの結合位置はアンモニウム窒素原子である。該モノシクロ環及びビシクロ環は、１）１つの、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フェニル、−ＣＯＮＨ２、−Ｒ１１のいずれかの基で置換されるか、２）１つのシアノ基と１つのヒドロキシ基で置換されるか、３）１つのヒドロキシ基と１つの−Ｒ１１で置換されるか、４）１つのオキソ基と１つの−Ｒ１１で置換されるか、５）２つのオキソ基で置換されるか、又は６）２つの−Ｒ１１で置換されるかの、いずれかであるか、又は、該モノシクロ環及びビシクロ環は置換されない。この時のＲ１１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−プロペニル、ベンジル、アセチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−シアノエトキシ、（２−シアノエトキシ）メチル、２−カルバモイルエトキシ、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、フェニルアセチルアミノ、ブタノイルアミノ、ペンタノイルアミノのいずれかの基を示す。Ｒ５、Ｒ６又はＲ７のうち、環の形成に関与していない基は、炭素数１から６の直鎖状のアルキル基、炭素数３から４の直鎖状のアルケニル基、又は炭素数３、４又は６の直鎖状のアルキニル基を示す。１）Ｒ５、Ｒ６又はＲ７における該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つの、フェニル、チエニル、フリル、ピペリジル、ピロリジル、モルフォリル、シクロプロピル、シクロペンチル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＯ３Ｈのいずれかの基で置換されるか、２）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、２つのヒドロキシ基で置換されるか、３）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つのヒドロキシ基と１つの−ＳＯ３Ｈで置換されるか、４）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、４つのヒドロキシ基と１つのオキソ基で置換されるか、５）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つのニトロ基と１つのモルフォリル基で置換されるか、６）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つのメチレンが−ＣＯ２−で置き変わるか、又は７）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つのモルフォリル基で置換され、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つのメチレンが−Ｏ−で置き変わるかの、いずれかであるか、又は、該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、置換も置き変わりもされない。
ＩＩＩ）Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７は、１）１つの、シアノ、フェニル、チエニル、ピリジル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−Ｒ１２のいずれかの基で置換されたピリジニウム環、２）２つのシアノ基で置換されたピリジニウム環、３）２つの−Ｒ１２で置換されたピリジニウム環、４）１つのシアノ基と１つの−Ｒ１２で置換されたピリジニウム環、５）１つのフェニル基と１つの−Ｒ１２で置換されたピリジニウム環、６）１つの、シアノ、ニトロ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、−Ｒ１２のいずれかの基で置換されたキノリニウム環、７）１つのメトキシ基と１つの−Ｒ１２で置換されたキノリニウム環、８）１つのニトロ基と１つの−Ｒ１２で置換されたキノリニウム環、９）無置換のピリジニウム環、１０）無置換のキノリニウム環、又は１１）無置換のイソキノリニウム環の、いずれかを示し、この時のＲ１２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、５−ノニル、ビニル、ベンジル、３−フェニルプロピル、２−（１−ナフチル）ビニル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ヘキソキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−プロペニルオキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、２−（メトキシカルボニル）エチル、エトキシカルボニルメチルカルボニル、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル、２−カルボキシビニル、カルボキシメチルチオ、シアノメチル、２−ニトロビニル、２−（４−ピリジル）エチル、２−（４−ピリジル）ビニル、３−（４−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジル）−１，２−ジヒドロキシエチル、２−スルフォエチルのいずれかを示す。但し、Ｚとの結合位置はアンモニウム窒素原子である。
【請求項１７】
Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７は、それぞれ独立した下記のＩ）、ＩＩ）、又はＩＩＩ）のいずれかである請求項１項から第１４項のいずれかに記載の化合物。
Ｉ）Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から１０の直鎖状のアルキル基、１つのフェニル基で置換された炭素数１から１０の直鎖状のアルキル基、１つのヒドロキシ基で置換された炭素数１から１０の直鎖状のアルキル基、炭素数３から６又は８の直鎖状のアルケニル基、炭素数４、６又は７の分枝状のアルケニル基、炭素数３、５、６、７又は９の直鎖状のアルキニル基、炭素数６の分枝状のアルキニル基のいずれかを示す。
ＩＩ）Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７は、１つの、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−プロペニル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルのいずれかの基で置換されるか、又は無置換の、ピロリジニウム環、ピペリジニウム環、アゼパニウム環、キヌクリジニウム環又は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム環を示す。但し、Ｚとの結合位置はアンモニウム窒素原子である。Ｒ５、Ｒ６又はＲ７のうち、環の形成に関与していない基は、炭素数１から６の直鎖状のアルキル基、１つのフェニル基で置換された炭素数１から６の直鎖状のアルキル基、１つのヒドロキシ基で置換された炭素数１から６の直鎖状のアルキル基、炭素数３から４の直鎖状のアルケニル基、炭素数３、４又は６の直鎖状のアルキニル基のいずれかを示す。
ＩＩＩ）Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７は、無置換のピリジニウム環、無置換のキノリニウム環、無置換のイソキノリニウム環、１つの、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ビニル、フェニル、ベンジル、３−フェニルプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルのいずれかの基で置換されたピリジニウム環、２つの、メチル、エチルのいずれかの基で置換されたピリジニウム環、１つのフェニル基と１つのメチル基で置換されたピリジニウム環、１つのメチル、ｉ−プロピルのいずれかの基で置換されたキノリニウム環のいずれかを示す。但し、Ｚとの結合位置はアンモニウム窒素原子である。
【請求項１８】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ互いに異なっていてもよい炭素数２から６の直鎖状のアルキル基を示し、（ＮＲ３Ｒ４）ｍが、７位を置換したジメチルアミノ基、７位を置換したジエチルアミノ基、７位を置換したエチルメチルアミノ基、９位を置換したジメチルアミノ基、又は７位と９位の２箇所を置換したジメチルアミノ基のいずれかを示す請求項１５項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ互いに異なっていてもよい炭素数２から６の直鎖状のアルキル基を示し、（ＮＲ３Ｒ４）ｍが、７位を置換したジメチルアミノ基、７位を置換したジエチルアミノ基、７位を置換したエチルメチルアミノ基、９位を置換したジメチルアミノ基、又は７位と９位の２箇所を置換したジメチルアミノ基のいずれかを示す請求項１６項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ互いに異なっていてもよい炭素数２から６の直鎖状のアルキル基を示し、（ＮＲ３Ｒ４）ｍが、７位を置換したジメチルアミノ基、７位を置換したジエチルアミノ基、７位を置換したエチルメチルアミノ基、９位を置換したジメチルアミノ基、又は７位と９位の２箇所を置換したジメチルアミノ基のいずれかを示す請求項１７項記載の化合物。
【請求項２１】
（ＮＲ３Ｒ４）ｍが、７位を置換したジメチルアミノ基、７位を置換したジエチルアミノ基、又は７位を置換したエチルメチルアミノ基のいずれかを示し、Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７が、４−ｔ−ブチルピリジニウム基、３−（３−ヒドロキシプロピル）−ピリジニウム基、３−［２−（メトキシカルボニル）エチル］−ピリジニウム基、２−（ｎ−プロピル）−ピリジニウム基、４−フェニルキヌクリジニウム基、又は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム基のいずれかを示す請求項１８項記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１項記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２３】
該医薬組成物がコレステロール低下剤である請求項２２項記載の医薬組成物。
【請求項２４】
該医薬組成物が高脂血症、動脈硬化症、又は、シンドロームＸのいずれかの治療又は予防剤である請求項２３項記載の医薬組成物。
【請求項２５】
該医薬組成物が胆汁うっ滞に伴う肝障害の治療又は予防剤である請求項２２項記載の医薬組成物。
【請求項２６】
該医薬組成物が原発性胆汁性肝硬変、又は、原発性硬化性胆管炎のいずれかの治療又は予防剤である請求項２５項記載の医薬組成物。
【請求項２７】
該医薬組成物が肥満、又は、脂肪肝のいずれかの治療又は予防剤である請求項２２項記載の医薬組成物。
【請求項２８】
該医薬組成物が脂肪性肝炎の治療又は予防剤である請求項２２項記載の医薬組成物
【請求項２９】
回腸胆汁酸輸送体阻害化合物を有効成分として含有することを特徴とする胆汁うっ滞に伴う肝障害の治療又は予防剤である医薬組成物。
【請求項３０】
医薬組成物が原発性胆汁性肝硬変又は原発性硬化性胆管炎のいずれかの治療又は予防剤である請求項２９項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、チオアミド結合及び４級アンモニウム置換基を有する新規なベンゾチアゼピン化合物、及びそれらを含有する医薬組成物に関する。また、本発明は、胆汁うっ滞に伴う肝障害等を治療するための医薬組成物に関する。
【背景技術】  高脂血症は、血液中の中性脂肪やコレステロールなどが通常よりも高い状態であり、虚血性疾患の主要な危険因子であることから治療対象として知られている。また、高脂血症は、動脈硬化症を引き起こすことが知られており、特に血中コレステロール値を下げることが動脈硬化症の予防と治療に有効である。動脈硬化症は、心筋梗塞症、脳血栓症、末梢動脈閉塞症、閉塞性動脈硬化症の原因としても知られている。シンドロームＸは、Ｒｅａｖｅｎら（Ｄｉａｂｅｔｅｓ，３７，１５９５−１６０７，１９８８）が提唱したもので、個々の因子が独立に存在する場合には病態を示す程度ではないにもかかわらず、高インスリン血症、高脂血症、高血圧症、耐糖能異常等の危険因子が個人に集積することで、動脈硬化症が発症するマルチプルリスクファクター症候群である。これら疾患の予防もしくは治療には、コレステロール低下剤が有効であると考えられている（日本臨床  高脂血症上  ＩＳＳＮ００４７−１８５２）。
現在、市販されている高脂血症治療薬としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬や陰イオン交換樹脂薬などがあり、これらは、高脂血症の特に高コレステロール血症、動脈硬化症の予防もしくは治療に用いられている。更に、これらが原因となっている疾患である心筋梗塞症、脳血栓症、末梢動脈閉塞症、閉塞性動脈硬化症の予防もしくは治療にも用いられている。
【発明の開示】
新規な高脂血症治療及び予防剤等として有用な医薬、更には、胆汁うっ滞に伴う肝障害、特に原発性胆汁性肝硬変及び原発性硬化性胆管炎等の治療及び予防剤としても有用な医薬、更には、肥満、脂肪肝及び脂肪性肝炎の治療及び予防剤として有用な医薬の提供が、従来より求められていた。
上記課題を解決するために、本発明者らは種々の化合物を合成し、その活性を研究した結果、下記の式（１）で表される、チオアミド結合及び４級アンモニウム置換基を有する新規なベンゾチアゼピン化合物が、高い高脂血症治療及び予防効果を有することを確認し、更に、極めて強力な回腸胆汁酸輸送阻害活性を有し、血中コレステロール低下作用を有することを確認し、コレステロール低下剤として、特に高脂血症、動脈硬化症、シンドロームＸ等の治療及び予防剤として使用できることを確認した。更に、胆汁うっ滞による肝障害の治療及び予防効果を有することを確認し、胆汁うっ滞に伴う肝障害、特に原発性胆汁性肝硬変及び原発性硬化性胆管炎等の治療及び予防剤として使用できることを確認し、更に、体重減少効果及び脂肪肝治療効果を有することを確認し、肥満及び脂肪肝の治療及び予防剤として使用できることを確認し、更に、脂肪性肝炎の治療効果及び予防効果を有することを確認し、脂肪性肝炎の治療および予防剤として使用できることを確認した。
すなわち、本発明は、下記の式（１）で表される化合物である。
2004020421.tif 000003
［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から１０のアルキル基を示す。
ｍは、１又は２の整数である。Ｒ３及びＲ４は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から５のアルキル基を示す。
Ｙは、−ＮＨＣＳ−、−ＮＨＣＳＮＨ−又は−ＮＨＣＳＯ−のいずれかを示す。但し、該−ＮＨＣＳ−中の−ＮＨは隣接するベンゼン環に結合するボンドを示し、ＣＳ−は隣接するＺに結合するボンドを示し、該−ＮＨＣＳＯ−中の−ＮＨは隣接するベンゼン環に結合するボンドを示し、ＣＳＯ−は隣接するＺに結合するボンドを示す。
Ｚ−（Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７）ｎは、ｎ個の−Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７によって置換された、炭素数２から１０のアルキル基又は炭素数２から１０のアルケニル基を示し、更に、Ｚを構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン又は−Ｏ−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。
ｎは、１又は２の整数である。
Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７は、それぞれ独立した下記のＩ）、ＩＩ）、又はＩＩＩ）のいずれかである。
Ｉ）Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数２から１０アルケニル基又は炭素数２から１０のアルキニル基を示す。該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、ピペリジル、ピロリジル、モルフォリル、炭素数３から７のシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、チエニレン、フリレン、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−、−Ｎ＋Ｗ−Ｒ９Ｒ１０−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ８は炭素数１から５のアルキル基又は炭素数２から５のアルケニル基を示す。Ｒ８における該アルキル基及びアルケニル基は、フェニル、炭素数３から７のシクロアルキル、ヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から５のアルキル基又は炭素数２から５のアルケニル基を示し、フェニル、炭素数３から７のシクロアルキル、ヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｗ−はカウンターアニオンを示す。
ＩＩ）Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７は、アンモニウム窒素原子に加え、４個から９個の炭素原子によって形成されるモノシクロ環又はビシクロ環を示す。但し、Ｚとの結合位置はアンモニウム窒素原子である。該モノシクロ環及びビシクロ環は、環を形成する炭素原子のうち１つが、酸素、窒素又は硫黄のうちのいずれかの原子で置き変わっていてもよく、更に該モノシクロ環及びビシクロ環は、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、シアノ、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、炭素数３から７のシクロアルキル、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｒ１１のうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ１１は、炭素数１から８のアルキル基又は炭素数２から８のアルケニル基を示す。Ｒ１１における該アルキル基及びアルケニル基は、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、ピペリジル、ピロリジル、モルフォリル、炭素数３から７のシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基及びアルケニル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、チエニレン、フリレン、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−、−Ｎ＋Ｗ−Ｒ９Ｒ１０−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｗ−は、前記の通りである。Ｒ５、Ｒ６又はＲ７のうち、該モノシクロ環及びビシクロ環の形成に関与していない基は、上記Ｉ）と同じである。
ＩＩＩ）Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７は、ピリジニウム環、キノリニウム環又はイソキノリニウム環を示す。但し、Ｚとの結合位置はアンモニウム窒素原子である。該ピリジニウム環、キノリニウム環及びイソキノリニウム環は、シアノ、ニトロ、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、炭素数３から７のシクロアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｒ１２のうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ１２は、炭素数１から９のアルキル基又は炭素数２から９のアルケニル基を示す。Ｒ１２における該アルキル基及びアルケニル基は、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、炭素数３から７のシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基及びアルケニル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、チエニレン、フリレン、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−、−Ｎ＋Ｗ−Ｒ９Ｒ１０−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｗ−は、前記の通りである。
Ｘ−はカウンターアニオンを示す。］
さらに、各置換基について説明すると以下の通りである。
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基を示す。中でも、炭素数１から１０の直鎖状のアルキル基が好ましく、炭素数２から６の直鎖状のアルキル基が更に好ましい。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ互いに異なっていても好ましいが、同一のアルキル基であることが更に好ましい。Ｒ１及びＲ２の具体的な好ましい形態としては、Ｒ１及びＲ２がともにｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル基であるか、又はＲ１がエチル基でＲ２がｎ−ブチル基であることが挙げられる。
（ＮＲ３Ｒ４）ｍは、ｍ個のＮＲ３Ｒ４によって、６位から９位のいずれかが置換されることを意味する。ｍは、１又は２の整数であり、１又は２のいずれも好ましいが、更に好ましくは１である。置換位置としては、ｍが１の時は、７位又は９位が好ましく、更に好ましくは７位であり、ｍが２の時は、７位と９位の２箇所が、同一のＮＲ３Ｒ４で置換されることが好ましい。Ｒ３及びＲ４は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から５の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基を示す。中でも、炭素数１から３の直鎖状のアルキル基が好ましく、メチル又はエチル基が更に好ましく、メチル基が最も好ましい。（ＮＲ３Ｒ４）ｍの具体的な好ましい形態としては、７−ジメチルアミノ、７−ジエチルアミノ、７−エチルメチルアミノ、９−ジメチルアミノ又は７，９−ビス（ジメチルアミノ）基が挙げられる。
Ｙは、−ＮＨＣＳ−、−ＮＨＣＳＮＨ−又は−ＮＨＣＳＯ−のいずれかを示す。但し、−ＮＨＣＳ−中の−ＮＨは隣接するベンゼン環に結合するボンドを示し、ＣＳ−は隣接するＺに結合するボンドを示し、−ＮＨＣＳＯ−中の−ＮＨは隣接するベンゼン環に結合するボンドを示し、ＣＳＯ−は隣接するＺに結合するボンドを示す。Ｙについては、中でも、−ＮＨＣＳ−又は−ＮＨＣＳＮＨ−が好ましく、−ＮＨＣＳＮＨ−が特に好ましく、ベンゼン環上の置換位置としては、オルト、メタ、パラ位のいずれか１箇所であり、メタ又はパラ位が好ましく、メタ位が最も好ましい。
Ｚ−（Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７）ｎは、ｎ個の−Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７によって置換された、炭素数２から１０のアルキル基又は炭素数２から１０のアルケニル基を示し、更に、Ｚを構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン又は−Ｏ−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。ｎは、１又は２の整数であり、１又は２のいずれも好ましいが、更に好ましくは１である。
ｎ個の−Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７によって置換された、炭素数２から１０のアルキル基又は炭素数２から１０のアルケニル基の中では、炭素数２から１０の直鎖状又は分枝状のアルキル基が好ましく、炭素数２から１０の直鎖状のアルキル基又は炭素数３から７の分枝状のアルキル基が更に好ましい。１個の−Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７によって置換された場合は、炭素数２から１０の直鎖状のアルキル基又は炭素数３から７の分枝状のアルキル基のいずれも好ましいが、炭素数２から１０の直鎖状のアルキル基が更に好ましい。２個の−Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７によって置換された場合は、炭素数３から６の分枝状のアルキル基が好ましい。１個の−Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７によって置換された、炭素数２から１０の直鎖状のアルキル基の場合、Ｚは、炭素数２から１０の直鎖状のメチレン鎖を示すことが特に好ましい。
該Ｚを構成する１つ以上のメチレンは、フェニレン又は−Ｏ−のうちのいずれかで置き変わっていても好ましいが、Ｙが−ＮＨＣＳ−の時は全く置き変わっていない場合がより好ましく、Ｙが−ＮＨＣＳＮＨ−の時はフェニレンで置き変わっている場合がより好ましく、その場合のＺの好ましい形態は前述の通りである。
該Ｚを構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン又は−Ｏ−のうちのいずれかで置き変わる場合も、１個の−Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７によって置換された炭素数２から１０の直鎖状のアルキル基が好ましく、Ｚは、炭素数２から１０の直鎖状のメチレン鎖を示すことが特に好ましく、置き変わる形態としては、１つのメチレンがフェニレンで置き変わるか、１つのメチレンが−Ｏ−で置き変わるか、又は１つのメチレンがフェニレンで置き変わり、更に別の１つのメチレンが−Ｏ−で置き変わるかのいずれかの形態が好ましく、１つのメチレンがフェニレンで置き変わる形態が更に好ましい。但し、ここで言うメチレンが置き変わる−Ｏ−と、Ｙが示す−ＮＨＣＳＯ−の酸素原子とは異なる。フェニレンとしては下記の式（ｐｈｅ−１）、（ｐｈｅ−２）又は（ｐｈｅ−３）のいずれかであるが、好ましくは式（ｐｈｅ−１）又は（ｐｈｅ−２）であり、更に好ましくは式（ｐｈｅ−１）である。
2004020421.tif 000004
１つ以上のメチレンがフェニレン又は−Ｏ−で置き変わるとは、例えば、下記の図のようなことである。
2004020421.tif 000005
Ｚの具体的な好ましい形態としては、下記の式（ｓｐ−１）〜（ｓｐ−２２）、更には（ｓｐ−２３）〜（ｓｐ−２５）が挙げられる。式中、＊ａの結合先は式（１）中のＹであり、＊ｂの結合先はＮ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７である。式（ｓｐ−１９）、（ｓｐ−２０）は、ｎが２の時の具体例であり、それ以外は、ｎが１の時の具体例である。
2004020421.tif 000006
Ｙが−ＮＨＣＳ−の時、Ｚは上記の式（ｓｐ−１）〜（ｓｐ−１０）、（ｓｐ−１４）〜（ｓｐ−１６）、（ｓｐ−１８）、（ｓｐ−１９）、（ｓｐ−２１）、（ｓｐ−２２）のいずれかが特に好ましく、中でも式（ｓｐ−１）〜（ｓｐ−９）がより好ましく、（ｓｐ−４）が最も好ましい。Ｙが−ＮＨＣＳＮＨ−の時、Ｚは上記の式（ｓｐ−１）〜（ｓｐ−９）、（ｓｐ−１２）〜（ｓｐ−１４）、（ｓｐ−１７）、（ｓｐ−２０）のいずれかが特に好ましく、また（ｓｐ−２３）〜（ｓｐ−２５）も特に好ましく、中でも式（ｓｐ−１）〜（ｓｐ−９）、更には（ｓｐ−１４）、又は（ｓｐ−２３）、（ｓｐ−２４）がより好ましく、（ｓｐ−１４）が最も好ましい。Ｙが−ＮＨＣＳＯ−の時、Ｚは上記の式（ｓｐ−１）〜（ｓｐ−９）、（ｓｐ−１１）のいずれかが特に好ましく、中でも式（ｓｐ−１）〜（ｓｐ−９）がより好ましい。
Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７は、それぞれ独立した下記のＩ）、ＩＩ）、又はＩＩＩ）のいずれかである。
Ｉ）Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基又は炭素数２から１０のアルキニル基を示す。該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、ピペリジル、ピロリジル、モルフォリル、炭素数３から７のシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、チエニレン、フリレン、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−、−Ｎ＋Ｗ−Ｒ９Ｒ１０−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ８は炭素数１から５のアルキル基又は炭素数２から５のアルケニル基を示す。該アルキル基及びアルケニル基は、フェニル、炭素数３から７のシクロアルキル、ヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から５のアルキル基又は炭素数２から５のアルケニル基を示し、フェニル、炭素数３から７のシクロアルキル、ヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｗ−はカウンターアニオンを示す。
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がアルキル基を示す場合、炭素数は１から１０のいずれも好ましいが、炭素数１から１０の直鎖状アルキル基であることが更に好ましい。該アルキル基の具体的な好ましい例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、２，２−ジメチルペンチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デカニル、２，３−ジエチルヘキシル基が挙げられる。Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がアルケニル基を示す場合、炭素数は３から８であることが好ましく、炭素数３、４、５、６又は８の直鎖状アルケニル基であるか、炭素数４、６又は７の分枝状アルケニル基であることが更に好ましい。該アルケニル基の具体的な好ましい例としては、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、４−メチル−４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘキセニル、５−メチル−５−ヘキセニル、２，７−オクタジエニル基が挙げられる。Ｒ５、Ｒ６及びＲ７がアルキニル基を示す場合、炭素数は３から９であることが好ましく、炭素数３、５、６、７又は９の直鎖状アルキニル基であるか、炭素数６の分枝状アルキニル基であることが更に好ましい。該アルキニル基の具体的な好ましい例としては、２−プロピニル、２−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、２−ヘキシニル、２−ヘプチニル、２−ノニニル基が挙げられる。
これら好ましいアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特にアルキル基は、フェニル、チエニル、シクロヘキシル、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つ以上のメチレン、特に該アルキル基を構成する１つ以上のメチレンは、フェニレン、チエニレン、フリレン、−Ｏ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−（但し、Ｒ８は炭素数１から３のアルキル基又は炭素数３のアルケニル基、好ましくは炭素数１から３の直鎖状のアルキル基又は炭素数３の直鎖状のアルケニル基を示し、該アルキル基はフェニル又はヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。）、−Ｎ＋Ｗ−Ｒ９Ｒ１０−（但し、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から３のアルキル基又は炭素数３のアルケニル基、好ましくは炭素数１から３の直鎖状のアルキル基又は炭素数３の直鎖状のアルケニル基を示し、該アルキル基はフェニル又はヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。）のうちのいずれかで置き変わっていてもよく、該アルケニル基及びアルキニル基は、置換も置き変わりもされないことがより好ましい。
更に好ましい形態としては、１）Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が示す好ましいアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特にアルキル基が、１つの、フェニル、チエニル、シクロヘキシル、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのいずれかの基で置換されるか、２）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特に該アルキル基が、２つのヒドロキシ基で置換されるか、３）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特に該アルキル基が、１つのヒドロキシ基と１つの−ＳＯ３Ｈで置換されるか、４）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特に該アルキル基が、１つのオキソ基と１つのフェニル基で置換されるか、５）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特に該アルキル基が、１つのヒドロキシ基と２つのフェニル基で置換されるか、６）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つのメチレン、特に該アルキル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、フリレン、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−（但し、Ｒ８は、炭素数１から３の直鎖状のアルキル基、炭素数３の直鎖状のアルケニル基、１つのヒドロキシ基で置換された炭素数１から３の直鎖状のアルキル基又は１つのフェニル基で置換された炭素数１から３の直鎖状のアルキル基のいずれかを示し、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロペニル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、ベンジル基が挙げられる。）、−Ｎ＋Ｗ−Ｒ９Ｒ１０−（但し、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から３の直鎖状のアルキル基、炭素数３の直鎖状のアルケニル基、１つのヒドロキシ基で置換された炭素数１から３の直鎖状のアルキル基又は１つのフェニル基で置換された炭素数１から３の直鎖状のアルキル基のいずれかを示し、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロペニル、２−ヒドロキシエチル、ベンジル基が挙げられる。）のいずれかで置き変わるか、７）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する２つのメチレン、特に該アルキル基を構成する２つのメチレンが、２つの−Ｏ−、１つのフェニレンと１つの−Ｏ−、１つの−Ｏ−と１つの−ＮＲ８−、１つの−ＮＨＣＯ−と１つの−Ｏ−のいずれかで置き変わるか、８）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する３つのメチレン、特に該アルキル基を構成する３つのメチレンが、２つの−Ｏ−と１つの−ＮＲ８−、１つのフェニレンと２つの−ＮＨＣＯ−のいずれかで置き変わるか、９）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特に該アルキル基が１つのヒドロキシ基で置換され、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つのメチレン、特に該アルキル基を構成する１つのメチレンが−Ｏ−で置き変わるか、１０）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特に該アルキル基が１つのヒドロキシ基で置換され、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つのメチレン、特に該アルキル基を構成する１つのメチレンが−ＮＲ８−で置き変わるか、１１）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特に該アルキル基が１つのヒドロキシ基で置換され、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つのメチレン、特に該アルキル基を構成する１つのメチレンがフリレンで置き変わるか、１２）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特に該アルキル基が１つのオキソ基で置換され、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つのメチレン、特に該アルキル基を構成する１つのメチレンがチエニレンで置き変わるか、１３）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特に該アルキル基が１つのオキソ基で置換され、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する２つのメチレン、特に該アルキル基を構成する２つのメチレンが、１つの−Ｏ−と１つのフェニレンで置き変わるかの、いずれかであるか、又は、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７が示す好ましいアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、置換も置き変わりもされないことである。
最も好ましい形態としては、炭素数１から１０の直鎖状のアルキル基、１つのフェニル基で置換された炭素数１から１０の直鎖状のアルキル基、１つのヒドロキシ基で置換された炭素数１から１０の直鎖状のアルキル基、炭素数３から６又は８の直鎖状のアルケニル基、炭素数４、６又は７の分枝状アルケニル基、炭素数３、５、６、７又は９の直鎖状のアルキニル基、炭素数６の分枝状のアルキニル基のいずれかを示すことである。
具体的には、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（ｎ−ヘキシル）アンモニウム、Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（プロパルギル）アンモニウム又はＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（ｎ−ブチル）アンモニウムが好ましく、Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム又はＮ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギルアンモニウムが特に好ましい。
ＩＩ）Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７は、アンモニウム窒素原子に加え、４個から９個の炭素原子によって形成されるモノシクロ環又はビシクロ環を示す。但し、Ｚとの結合位置はアンモニウム窒素原子である。該モノシクロ環及びビシクロ環は、環を形成する炭素原子のうち１つが、酸素、窒素又は硫黄のうちのいずれかの原子で置き変わっていてもよく、更にヒドロキシ、オキソ、チオキソ、シアノ、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、炭素数３から７のシクロアルキル、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｒ１１のうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ１１は、炭素数１から８のアルキル基又は炭素数２から８のアルケニル基を示す。該アルキル基及びアルケニル基は、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、ピペリジル、ピロリジル、モルフォリル、炭素数３から７のシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基及びアルケニル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、チエニレン、フリレン、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−、−Ｎ＋Ｗ−Ｒ９Ｒ１０−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ８は炭素数１から５のアルキル基又はアルケニル基を示す。該アルキル基及びアルケニル基は、フェニル、炭素数３から７のシクロアルキル、ヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から５のアルキル基又は炭素数２から５のアルケニル基を示し、フェニル、炭素数３から７のシクロアルキル、ヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｗ−はカウンターアニオンを示す。Ｒ５、Ｒ６又はＲ７のうち、該モノシクロ環及びビシクロ環の形成に関与していない基は、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基又は炭素数２から１０のアルキニル基を示す。該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、ピペリジル、ピロリジル、モルフォリル、炭素数３から７のシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、ナフチレン、チエニレン、フリレン、ピリジレン、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−、−Ｎ＋Ｗ−Ｒ９Ｒ１０−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ８は炭素数１から５のアルキル基又は炭素数２から５のアルケニル基を示す。該アルキル基及びアルケニル基は、フェニル、炭素数３から７のシクロアルキル、ヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から５のアルキル基又は炭素数２から５のアルケニル基を示し、フェニル、炭素数３から７のシクロアルキル、ヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｗ−はカウンターアニオンを示す。
Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７が示すモノシクロ環又はビシクロ環としては、ピロリジニウム環、ピペリジニウム環、モルフォリニウム環、チオモルフォリニウム環、ピペラジニウム環、アゼパニウム環、キヌクリジニウム環又は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム環のいずれかが好ましく、該モノシクロ環及びビシクロ環は、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フェニル、−ＣＯＮＨ２、−Ｒ１１のうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。この時Ｒ１１としては、炭素数１から６のアルキル基又は炭素数３のアルケニル基が好ましく、炭素数１から５の直鎖状のアルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル基）、炭素数６の分枝状のアルキル基（例えば、３，３−ジメチルブチル基）又は炭素数３の直鎖状のアルケニル基（例えば、２−プロペニル基）が更に好ましく、該アルキル基は、ヒドロキシ、シアノ、フェニル、−ＣＯＮＨ２のうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基を構成する１つ以上のメチレンが、−Ｏ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ５、Ｒ６又はＲ７のうち、環の形成に関与していない基は、炭素数１から６のアルキル基（好ましくは炭素数１から６の直鎖状のアルキル基）、炭素数３から４のアルケニル基（好ましくは炭素数３から４の直鎖状のアルケニル基）、又は炭素数３から６のアルキニル基（好ましくは炭素数３、４又は６の直鎖状のアルキニル基）を示し、該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特に該アルキル基は、フェニル、チエニル、フリル、ピペリジル、ピロリジル、モルフォリル、シクロプロピル、シクロペンチル、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、カルボキシ、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、−Ｏ−、−ＣＯ２−、のうちのいずれかで置き変わっていてもよく、該アルケニル基及びアルキニル基は置換も置き変わりもされないことがより好ましい。
更に好ましい形態としては、該ピロリジニウム環、ピペリジニウム環、モルフォリニウム環、チオモルフォリニウム環、ピペラジニウム環、アゼパニウム環、キヌクリジニウム環及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム環が、１）１つの、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フェニル、−ＣＯＮＨ２、−Ｒ１１のいずれかの基で置換されるか、２）１つのシアノ基と１つのヒドロキシ基で置換されるか、３）１つのヒドロキシ基と１つの−Ｒ１１で置換されるか、４）１つのオキソ基と１つの−Ｒ１１で置換されるか、５）２つのオキソ基で置換されるか、又は６）２つの−Ｒ１１で置換されるかの、いずれかであるか、又は、該ピロリジニウム環、ピペリジニウム環、モルフォリニウム環、チオモルフォリニウム環、ピペラジニウム環、アゼパニウム環、キヌクリジニウム環及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム環は、置換されないことであり、この時のＲ１１は、炭素数１から５の直鎖状のアルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル基）、炭素数６の分枝状のアルキル基（例えば、３，３−ジメチルブチル基）又は炭素数３の直鎖状のアルケニル基（例えば、２−プロペニル基）を示し、１）該アルキル基は、１つの、ヒドロキシ、フェニルのいずれかの基で置換されるか、２）該アルキル基を構成する１つのメチレンが、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−のいずれかで置き変わるか、３）該アルキル基を構成する２つのメチレンが、１つの−Ｏ−と１つの−ＮＨＣＯ−で置き変わるか、４）該アルキル基は１つのシアノ基で置換され、更に該アルキル基を構成する１つのメチレンが−Ｏ−で置き変わるか、５）該アルキル基は１つの−ＣＯＮＨ２で置換され、更に該アルキル基を構成する１つのメチレンが−Ｏ−で置き変わるか、６）該アルキル基は１つのフェニル基で置換され、更に該アルキル基を構成する１つのメチレンが−ＣＯ２−で置き変わるか、７）該アルキル基は１つのフェニル基で置換され、更に該アルキル基を構成する１つのメチレンが−ＮＨＣＯ−で置き変わるか、又は８）該アルキル基は置換も置き変わりもされないかの、いずれかであり、具体的なＲ１１としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−プロペニル、ベンジル、アセチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−シアノエトキシ、（２−シアノエトキシ）メチル、２−カルバモイルエトキシ、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、フェニルアセチルアミノ、ブタノイルアミノ、ペンタノイルアミノ基が挙げられ、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７のうち、環の形成に関与していない基は、炭素数１から６の直鎖状のアルキル基、炭素数３から４の直鎖状のアルケニル基、又は炭素数３、４又は６の直鎖状のアルキニル基を示し、１）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特に該アルキル基は、１つの、フェニル、チエニル、フリル、ピペリジル、ピロリジル、モルフォリル、シクロプロピル、シクロペンチル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＯ３Ｈのいずれかの基で置換されるか、２）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特に該アルキル基は、２つのヒドロキシ基で置換されるか、３）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特に該アルキル基は、１つのヒドロキシ基と１つの−ＳＯ３Ｈで置換されるか、４）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特に該アルキル基は、４つのヒドロキシ基と１つのオキソ基で置換されるか、５）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特に該アルキル基は、１つのニトロ基と１つのモルフォリル基で置換されるか、６）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つのメチレン、特に該アルキル基を構成する１つのメチレンが−ＣＯ２−で置き変わるか、７）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基、特に該アルキル基は、１つのモルフォリル基で置換され、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つのメチレン、特にアルキル基を構成する１つのメチレンが−Ｏ−で置き変わるかの、いずれかであるか、又は、該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、置換も置き変わりもされないことである。
特に好ましい形態としては、１つの、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−プロペニル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルのいずれかの基で置換されるか、又は無置換の、ピロリジニウム環、ピペリジニウム環、アゼパニウム環、キヌクリジニウム環又は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム環で、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７のうち、環の形成に関与していない基は、炭素数１から６の直鎖状のアルキル基、１つのフェニル基で置換された炭素数１から６の直鎖状のアルキル基、１つのヒドロキシ基で置換された炭素数１から６の直鎖状のアルキル基、炭素数３から４の直鎖状のアルケニル基、炭素数３、４又は６の直鎖状のアルキニル基のいずれかを示すことである。
環の形成に関与していない基に関して、炭素数１から６の直鎖状のアルキル基の具体的な好ましい例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基が挙げられ、炭素数３から４の直鎖状のアルケニル基の具体的な好ましい例としては、２−プロペニル、３−ブテニル、２，７−オクタジエニル基が挙げられ、炭素数３、４又は６の直鎖状のアルキニル基の具体的な好ましい例としては、２−プロピニル、２−ブチニル、２，４−ヘキサジイニル基が挙げられる。
最も好ましい形態としては、１つの、ｎ−ブチル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシのいずれかの基で置換されるか、又は無置換の、キヌクリジニウム環又は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム環である。
具体的には、キヌクリジニウム−１−イル、４−フェニルキヌクリジニウム−１−イル、３−ヒドロキシキヌクリジニウム−１−イル、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム−１−イル、４−ｎ−ブチル−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム−１−イル、４−ベンジル−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム−１−イルが好ましく、キヌクリジニウム−１−イル、４−フェニルキヌクリジニウム−１−イル、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム−１−イルが特に好ましい例として挙げられる。中でも、４−フェニルキヌクリジニウム−１−イルが最も好ましい。又、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム−１−イルが最も好ましい場合もある。さらには、キヌクリジニウム−１−イルが最も好ましい別の場合もある。
他の最も好ましい形態としては、１つの、メチル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルのいずれかの基で置換されるか、又は無置換の、ピロリジニウム環、ピペリジニウム環、アゼパニウム環で、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７のうち、環の形成に関与していない基は、炭素数１から６の直鎖状のアルキル基、１つのフェニル基で置換された炭素数１から６の直鎖状のアルキル基、１つのヒドロキシ基で置換された炭素数１から６の直鎖状のアルキル基、炭素数３から４の直鎖状のアルケニル基、炭素数３、４又は６の直鎖状のアルキニル基のいずれかを示すことである。具体的には、１−メチル−ピロリジニウム−１−イル、１−エチル−ピロリジニウム−１−イル、１−ｎ−ブチル−ピロリジニウム−１−イル、１−ｎ−ペンチル−ピロリジニウム−１−イル、３−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジニウム−１−イル、１−エチル−３−ヒドロキシ−ピロリジニウム−１−イル、１−ベンジル−３−ヒドロキシ−ピロリジニウム−１−イル、１−メチル−ピペリジニウム−１−イル、１−エチル−ピペリジニウム−１−イル、１−ｎ−ブチル−ピペリジニウム−１−イル、１−ｎ−ペンチル−ピペリジニウム−１−イル、４−ベンジル−１−ｎ−ブチル−ピペリジニウム−１−イル、４−ベンジル−１−ｎ−ペンチル−ピペリジニウム−１−イル、３−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジニウム−１−イル、４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジニウム−１−イル、３−ヒドロキシメチル−１−メチル−ピペリジニウム−１−イル、１−ベンジル−４−ヒドロキシメチル−ピペリジニウム−１−イル、１−ベンジル−４−ヒドロキシエチル−ピペリジニウム−１−イル、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジニウム−１−イル、１−エチル−アゼパニウム−１−イル、１−ｎ−ブチル−アゼパニウム−１−イル、１−ｎ−ペンチル−アゼパニウム−１−イル、１−ベンジル−アゼパニウム−１−イル、１−ヒドロキシエチル−アゼパニウム−１−イルが好ましく、１−ｎ−ブチル−ピロリジニウム−１−イル、１−エチル−ピペリジニウム−１−イル、４−ベンジル−１−ｎ−ブチル−ピペリジニウム−１−イル、４−ベンジル−１−ｎ−ペンチル−ピペリジニウム−１−イル、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジニウム−１−イルがより好ましく、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジニウム−１−イルが最も好ましい例として挙げられる。
ＩＩＩ）Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７は、ピリジニウム環、キノリニウム環又はイソキノリニウム環を示す。但し、Ｚとの結合位置はアンモニウム窒素原子である。該ピリジニウム環、キノリニウム環及びイソキノリニウム環は、シアノ、ニトロ、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジル、炭素数３から７のシクロアルキル、炭素数１から５のアルコキシ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−Ｒ１２のうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ１２は、炭素数１から９のアルキル基又は炭素数２から９のアルケニル基を示す。該アルキル基及びアルケニル基は、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、チエニル、フリル、炭素数３から７のシクロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基及びアルケニル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、チエニレン、フリレン、シクロヘキシレン、シクロペンチレン、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−、−Ｎ＋Ｗ−Ｒ９Ｒ１０−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ８は炭素数１から５のアルキル基又は炭素数２から５のアルケニル基を示す。該アルキル基及びアルケニル基は、フェニル、炭素数３から７のシクロアルキル、ヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から５のアルキル基又は炭素数２から５のアルケニル基を示し、フェニル、炭素数３から７のシクロアルキル、ヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｗ−はカウンターアニオンを示す。
好ましくは該ピリジニウム環、キノリニウム環、イソキノリニウム環のうち、ピリジニウム環及びキノリニウム環、特にピリジニウム環が、シアノ、ニトロ、フェニル、チエニル、ピリジル、炭素数１から３のアルコキシ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−Ｒ１２のうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。この時、Ｒ１２は炭素数１から９のアルキル基（好ましくは炭素数１から７の直鎖状のアルキル基、炭素数３から５又は９の分枝状のアルキル基）、又は炭素数２から４のアルケニル基（好ましくは炭素数２から４の直鎖状のアルケニル基）を示し、該アルキル基及びアルケニル基、特にアルキル基は、フェニル、ナフチル、ピリジル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基及びアルケニル基を構成する１つ以上のメチレン、特に該アルキル基を構成する１つのメチレンが、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−のうちのいずれかで置き変わっていてもよく、Ｒ８は炭素数１から３のアルキル基（好ましくは炭素数１から３の直鎖状アルキル基）を示し、該アルキル基は１つ以上（好ましくは１つ）のヒドロキシ基で置換されていてもよい。
更に好ましい形態としては、１）１つの、シアノ、フェニル、チエニル、ピリジル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−Ｒ１２のいずれかの基で置換されたピリジニウム環、２）２つのシアノ基で置換されたピリジニウム環、３）２つの−Ｒ１２で置換されたピリジニウム環、４）１つのシアノ基と１つの−Ｒ１２で置換されたピリジニウム環、５）１つのフェニル基と１つの−Ｒ１２で置換されたピリジニウム環、６）１つの、シアノ、ニトロ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、−Ｒ１２のいずれかの基で置換されたキノリニウム環、７）１つのメトキシ基と１つの−Ｒ１２で置換されたキノリニウム環、８）１つのニトロ基と１つの−Ｒ１２で置換されたキノリニウム環、９）無置換のピリジニウム環、１０）無置換のキノリニウム環、又は１１）無置換のイソキノリニウム環の、いずれかであり、この時のＲ１２は、炭素数１から７の直鎖状のアルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル基）、炭素数３から５又は９の分枝状のアルキル基（例えば、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、３−ペンチル、５−ノニル基）、又は炭素数２から４の直鎖状のアルケニル基（例えば、ビニル、３−ブテニル基）を示し、１）該アルキル基及びアルケニル基、特に該アルキル基は、１つの、フェニル、ナフチル、ピリジル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−ＳＯ３Ｈのいずれかの基で置換されるか、２）該アルキル基及びアルケニル基、特に該アルキル基は、１つのオキソ基と１つのフェニル基で置換されるか、３）該アルキル基及びアルケニル基、特に該アルキル基は、２つのヒドロキシ基と１つの１つのピリジル基で置換されるか、４）該アルキル基及びアルケニル基を構成する１つのメチレン、特に該アルキル基を構成する１つのメチレンが、−ＣＯ２−で置き変わるか、５）該アルキル基及びアルケニル基、特に該アルキル基は、１つのヒドロキシ基で置換され、更に該アルキル基及びアルケニル基を構成する１つのメチレン、特に該アルキル基を構成する１つのメチレンが−ＮＨＣＯ−で置き変わるか、６）該アルキル基及びアルケニル基、特に該アルキル基は、１つのオキソ基で置換され、更に該アルキル基及びアルケニル基を構成する１つのメチレン、特に該アルキル基を構成する１つのメチレンが−ＣＯ２−で置き変わるか、７）該アルキル基及びアルケニル基、特に該アルキル基は、１つのフェニル基で置換され、更に該アルキル基及びアルケニル基を構成する１つのメチレン、特に該アルキル基を構成する１つのメチレンが−ＣＯ２−で置き変わるか、８）該アルキル基及びアルケニル基、特に該アルキル基は、１つのカルボキシ基で置換され、更に該アルキル基及びアルケニル基を構成する１つのメチレン、特に該アルキル基を構成する１つのメチレンが−Ｓ−で置き変わるか、９）該アルキル基及びアルケニル基、特に該アルキル基は、１つのヒドロキシ基と１つのオキソ基で置換され、更に該アルキル基及びアルケニル基を構成する１つのメチレン、特に該アルキル基を構成する１つのメチレンが−ＮＲ８−（但し、Ｒ８は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−ヒドロキシエチル又は３−ヒドロキシプロピル基を示す）で置き変わるか、又は１０）該アルキル基及びアルケニル基は置換も置き変わりもされないかの、いずれかであり、具体的なＲ１２としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、５−ノニル、ビニル、ベンジル、３−フェニルプロピル、２−（１−ナフチル）ビニル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ヘキソキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−プロペニルオキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、２−（メトキシカルボニル）エチル、エトキシカルボニルメチルカルボニル、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル、２−カルボキシビニル、カルボキシメチルチオ、シアノメチル、２−ニトロビニル、２−（４−ピリジル）エチル、２−（４−ピリジル）ビニル、３−（４−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジル）−１，２−ジヒドロキシエチル、２−スルフォエチル基が挙げられる。
特に好ましい形態としては、無置換のピリジニウム環、無置換のキノリニウム環、無置換のイソキノリニウム環、１つの、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ビニル、フェニル、ベンジル、３−フェニルプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルのいずれかの基で置換されたピリジニウム環、２つの、メチル、エチル基のいずれかの基で置換されたピリジニウム環、１つのフェニル基と１つのメチル基で置換されたピリジニウム環、１つの、メチル、ｉ−プロピルのいずれかの基で置換されたキノリニウム環の、いずれかである。
最も好ましい形態としては、１つの、ｔ−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−プロピル、エチル、メチル、ヒドロキシプロピル、メトキシカルボニルエチルのいずれかの基で置換されるか、又は無置換の、ピリジニウム環である。
具体的には、イソキノリニウム−１−イル、４−メチルピリジニウム−１−イル、３−（ｎ−ブチル）ピリジニウム−１−イル、４−エチルピリジニウム−１−イル、４−（ｔ−ブチル）ピリジニウム−１−イル、３−（３−ヒドロキシプロピル）−ピリジニウム−１−イル、３−（３−ヒドロキシプロピル）−ピリジニウム−１−イル、３−［２−（メトキシカルボニル）エチル］−ピリジニウム−１−イル、２−（ｎ−プロピル）−ピリジニウム−１−イルが好ましく、４−（ｔ−ブチル）ピリジニウム−１−イル、３−（３−ヒドロキシプロピル）−ピリジニウム−１−イル、３−［２−（メトキシカルボニル）エチル］−ピリジニウム−１−イル、２−（ｎ−プロピル）−ピリジニウム−１−イルが特に好ましい。
結局、Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７としては、Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウム、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギルアンモニウム、４−フェニルキヌクリジニウム−１−イル、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム−１−イル、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジニウム−１−イル、４−（ｔ−ブチル）ピリジニウム−１−イル、３−（３−ヒドロキシプロピル）−ピリジニウム−１−イル、３−［２−（メトキシカルボニル）エチル］−ピリジニウム−１−イル、２−（ｎ−プロピル）−ピリジニウム−１−イルよりなる群から選ばれた１種の基が好ましい。
Ｉ）〜ＩＩＩ）の説明中で用いたナフチルとしては、１−ナフチル、２−ナフチルが挙げられるが、好ましくは１−ナフチルである。ピリジルとしては、１−ピリジル、２−ピリジル、３−ピルジル、４−ピリジルが挙げられるが、好ましくは１−ピリジル又は４−ピリジルであり、更に好ましくは４−ピリジルである。キノリルとしては、１−キノリル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリルが挙げられるが、好ましくは１−キノリル又は４−キノリルである。チエニルとしては、２−チエニル、３−チエニルが挙げられるが、好ましくは２−チエニルである。フリルとしては、２−フリル、３−フリルが挙げられるが、好ましくは２−フリルである。ピペリジルとしては、１−ピペリジル、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジルが挙げられるが、好ましくは１−ピペリジル又は４−ピペリジルであり、更に好ましくは１−ピペリジルである。ピロリジルとしては、１−ピロリジル、２−ピロリジル、３−ピロリジルが挙げられるが、好ましくは１−ピロリジルである。モルフォリルとしては、２−モルフォリル、３−モルフォリル、４−モルフォリルが挙げられるが、特に４−モルフォリルが好ましい。炭素数３から７のシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルが好ましい例として挙げられる。フェニレンとしては、前記の式（ｐｈｅ−１）〜（ｐｈｅ−３）のいずれかであるが、好ましくは式（ｐｈｅ−１）又は（ｐｈｅ−２）であり、更に好ましくは式（ｐｈｅ−１）である。チエニレンとしては、下記の式（ｔｈｉ−１）〜（ｔｈｉ−４）のいずれかであるが、式（ｔｈｉ−１）が特に好ましい。
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フリレンとしては、下記の式（ｆｕｒ−１）〜（ｆｕｒ−４）のいずれかであるが、式（ｆｕｒ−１）が特に好ましい。
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シクロヘキシレンとしては、下記の式（ｈｅｘ−１）〜（ｈｅｘ−３）のいずれかであるが、好ましくは式（ｈｅｘ−１）又は（ｈｅｘ−２）であり、更に好ましくは、式（ｈｅｘ−１）である。シクロペンチレンとしては、下記の式（ｐｅｎ−１）又は（ｐｅｎ−２）のいずれかであるが、好ましくは式（ｐｅｎ−１）である。
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Ｉ）に該当する具体的な−Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７としては、下記の式（ａｎ−１）〜（ａｎ−１５８）、更には（ａｎ−３８０）、（ａｎ−３８１）が挙げられる。
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ＩＩ）に該当する具体的な−Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７としては、下記の式（ａｎ−１５９）〜（ａｎ−２９９）、更には（ａｎ−３８２）が挙げられる。
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ＩＩＩ）に該当する具体的な−Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７としては、下記の式（ａｎ−３００）〜（ａｎ−３７７）、更には（ａｎ−３７８）、（ａｎ−３７９）、また更には（ａｎ−３９４）〜（ａｎ−４０２）が挙げられる。
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Ｉ）〜ＩＩＩ）に該当する以外にも、具体的な−Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７としては、下記の式（ａｎ−３８３）〜（ａｎ−３９３）、更には（ａｎ−４０３）〜（ａｎ−４０７）が挙げられる。
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Ｗ−及びＸ−はカウンターアニオンを示し、正の電荷を帯びた本発明化合物中のアンモニウムイオンを電気的に中和し得る、価数に関係なく負の電荷を帯びたイオンであればよく、医薬的に許容されるアニオンが好ましい。例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＯＨ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＨＣＯ２−、ＣＨ３ＣＯ２−、ＣＦ３ＣＯ２−、ＣｌＯ４−、ＩＯ４−、ＨＣＯ３−、ＣＯ３２−、ＮＯ３−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４２−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＰＯ４２−、又はＰＯ４３−が好ましい例として挙げられ、中でもＣｌ−はＢｒ−が特に好ましい。Ｗ−及びＸ−は互いに異なっていてもよいが、同一であることが更に好ましい。
各置換基の組み合わせは特に限定されないが、例えば、
（１）Ｚ−（Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７）ｎが、ｎ個の−Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７によって置換された、炭素数２から１０のアルキル基を示し、Ｚを構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン又は−Ｏ−のいずれかで置き変わっていてもよい化合物；
（２）ｎが、１である、上記（１）に記載の化合物；
（３）Ｚが、炭素数２から１０の直鎖状のアルキル基、Ｚを構成する１つのメチレンがフェニレンで置き変わった炭素数２から１０の直鎖状のアルキル基、Ｚを構成する１つのメチレンが−Ｏ−で置き変わった炭素数２から１０の直鎖状のアルキル基、Ｚを構成する１つのメチレンがフェニレンで置き変わり、更に別の１つのメチレンが−Ｏ−で置き変わった炭素数２から１０の直鎖状のアルキル基である、上記（２）に記載の化合物；
（４）Ｚが、炭素数２から１０の直鎖状のメチレン鎖、又は１つのメチレンがフェニレンで置き変わった炭素数２から１０の直鎖状のメチレン鎖、又は１つのメチレンが−Ｏ−で置き変わった炭素数２から１０の直鎖状のメチレン鎖、又は１つのメチレンがフェニレンで置き変わり、更に別の１つのメチレンが−Ｏ−で置き変わった炭素数２から１０の直鎖状のメチレン鎖である上記（３）に記載の化合物；
（５）Ｚが、炭素数２から１０の直鎖状のメチレン鎖である、上記（４）に記載の化合物；
（６）Ｙが、パラ位又はメタ位の、−ＮＨＣＳ−又は−ＮＨＣＳＮＨ−である、上記（４）又は（５）に記載の化合物；
（７）Ｙが、メタ位の−ＮＨＣＳＮＨ−であり、Ｚが、炭素数２から１０の直鎖状のメチレン鎖である、上記（６）に記載の化合物；
（８）Ｙが、メタ位の−ＮＨＣＳ−であり、Ｚが、炭素数２から１０の直鎖状のメチレン鎖である、上記（６）に記載の化合物；
（９）Ｙが、メタ位の−ＮＨＣＳ−であり、Ｚが、炭素数５の直鎖状のメチレン鎖である、上記（８）に記載の化合物；
（１０）Ｙが、メタ位の−ＮＨＣＳＮＨ−であり、Ｚは、１つのメチレンがフェニレンで置き変わった炭素数２から１０の直鎖状のメチレン鎖である、上記（４）に記載の化合物；
（１１）Ｙが、メタ位の−ＮＨＣＳ−又は−ＮＨＣＳＮＨ−であり、Ｚが、下記の式（ｓｐ−１４）
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［式中、＊ａの結合先は式（１）中のＹであり、＊ｂの結合先はＮ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７である。］である、上記（６）に記載の化合物；
（１２）Ｙが、メタ位の−ＮＨＣＳＮＨ−である、上記（１０）または（１１）に記載の化合物；
（１３）Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７が、それぞれ独立した下記のＩ）、ＩＩ）、又はＩＩＩ）のいずれかである上記（１）から（１２）のいずれかに記載の化合物；
Ｉ）Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数３から８のアルケニル基又は炭素数３から９のアルキニル基を示す。該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、フェニル、チエニル、シクロヘキシル、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、チエニレン、フリレン、−Ｏ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−、−Ｎ＋Ｗ−Ｒ９Ｒ１０−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ８は炭素数１から３のアルキル基又は炭素数３のアルケニル基を示し、該アルキル基はフェニル又はヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から３のアルキル基又は炭素数３のアルケニル基を示し、該アルキル基はフェニル又はヒドロキシのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。
ＩＩ）Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７は、ピロリジニウム環、ピペリジニウム環、モルフォリニウム環、チオモルフォリニウム環、ピペラジニウム環、アゼパニウム環、キヌクリジニウム環又は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム環のいずれかであるモノシクロ環又はビシクロ環を示す。但し、Ｚとの結合位置はアンモニウム窒素原子である。該モノシクロ環及びビシクロ環は、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フェニル、−ＣＯＮＨ２、−Ｒ１１のうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ１１は、炭素数１から６のアルキル基又は炭素数３のアルケニル基を示す。Ｒ１１における該アルキル基は、ヒドロキシ、シアノ、フェニル、−ＣＯＮＨ２のうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基を構成する１つ以上のメチレンが、−Ｏ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ５、Ｒ６又はＲ７のうち、環の形成に関与していない基は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数３から４のアルケニル基又は炭素数３から６のアルキニル基を示す。Ｒ５、Ｒ６又はＲ７における該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、フェニル、チエニル、フリル、ピペリジル、ピロリジル、モルフォリル、シクロプロピル、シクロペンチル、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基を構成する１つ以上のメチレンが、フェニレン、−Ｏ−、−ＣＯ２−、のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。
ＩＩＩ）Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７は、ピリジニウム環、キノリニウム環又はイソキノリニウム環を示す。但し、Ｚとの結合位置はアンモニウム窒素原子である。該ピリジニウム環及びキノリニウム環は、シアノ、ニトロ、フェニル、チエニル、ピリジル、炭素数１から３のアルコキシ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−Ｒ１２のうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよい。Ｒ１２は、炭素数１から９のアルキル基又は炭素数２から４のアルケニル基を示す。Ｒ１２における該アルキル基及びアルケニル基は、フェニル、ナフチル、ピリジル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−ＳＯ３Ｈのうちのいずれか１つ以上の基で置換されていてもよく、更に該アルキル基及びアルケニル基を構成する１つ以上のメチレンが、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−のうちのいずれかで置き変わっていてもよい。Ｒ８は炭素数１から３のアルキル基を示し、該アルキル基は１つ以上のヒドロキシ基で置換されていてもよい。
（１４）Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７が、それぞれ独立した下記のＩ）、ＩＩ）、又はＩＩＩ）のいずれかである上記（１）から（１３）のいずれかに記載の化合物；
Ｉ）Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から１０の直鎖状のアルキル基、炭素数３から６又は８の直鎖状のアルケニル基、炭素数４、６又は７の分枝状のアルケニル基、炭素数３、５、６、７又は９の直鎖状のアルキニル基、又は炭素数６の分枝状のアルキニル基を示す。１）Ｒ５、Ｒ６及びＲ７における該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つの、フェニル、チエニル、シクロヘキシル、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈのいずれかの基で置換されるか、２）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、２つのヒドロキシ基で置換されるか、３）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つのヒドロキシ基と１つの−ＳＯ３Ｈで置換されるか、４）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つのオキソ基と１つのフェニル基で置換されるか、５）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つのヒドロキシ基と２つのフェニル基で置換されるか、６）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つのメチレンが、フェニレン、フリレン、−ＣＯ２−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＲ８−（但し、Ｒ８は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロペニル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル又はベンジルのいずれかの基を示す。）又は−Ｎ＋Ｗ−Ｒ９Ｒ１０−（但し、Ｒ９及びＲ１０は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロペニル、２−ヒドロキシエチル又はベンジルのいずれかの基を示す。）のいずれかで置き変わるか、７）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する２つのメチレンが、２つの−Ｏ−、１つのフェニレンと１つの−Ｏ−、１つの−Ｏ−と１つの−ＮＲ８−、又は１つの−ＮＨＣＯ−と１つの−Ｏ−のいずれかで置き変わるか、８）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する３つのメチレンが、２つの−Ｏ−と１つの−ＮＲ８−、又は１つのフェニレンと２つの−ＮＨＣＯ−のいずれかで置き変わるか、９）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つのヒドロキシ基で置換され、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つのメチレンが−Ｏ−で置き変わるか、１０）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つのヒドロキシ基で置換され、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つのメチレンが−ＮＲ８−で置き変わるか、１１）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つのヒドロキシ基で置換され、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つのメチレンがフリレンで置き変わるか、１２）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つのオキソ基で置換され、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つのメチレンがチエニレンで置き変わるか、又は１３）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つのオキソ基で置換され、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する２つのメチレンが１つの−Ｏ−と１つのフェニレンで置き変わるかの、いずれかであるか、又は、該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、置換も置き変わりもされない。
ＩＩ）Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７は、ピロリジニウム環、ピペリジニウム環、モルフォリニウム環、チオモルフォリニウム環、ピペラジニウム環、アゼパニウム環、キヌクリジニウム環又は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム環のいずれかであるモノシクロ環又はビシクロ環を示す。但し、Ｚとの結合位置はアンモニウム窒素原子である。該モノシクロ環及びビシクロ環は、１）１つの、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、フェニル、−ＣＯＮＨ２、−Ｒ１１のいずれかの基で置換されるか、２）１つのシアノ基と１つのヒドロキシ基で置換されるか、３）１つのヒドロキシ基と１つの−Ｒ１１で置換されるか、４）１つのオキソ基と１つの−Ｒ１１で置換されるか、５）２つのオキソ基で置換されるか、又は６）２つの−Ｒ１１で置換されるかの、いずれかであるか、又は、該モノシクロ環及びビシクロ環は置換されない。この時のＲ１１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−プロペニル、ベンジル、アセチルアミノ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−シアノエトキシ、（２−シアノエトキシ）メチル、２−カルバモイルエトキシ、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、フェニルアセチルアミノ、ブタノイルアミノ、ペンタノイルアミノのいずれかの基を示す。
Ｒ５、Ｒ６又はＲ７のうち、環の形成に関与していない基は、炭素数１から６の直鎖状のアルキル基、炭素数３から４の直鎖状のアルケニル基、又は炭素数３、４又は６の直鎖状のアルキニル基を示す。１）Ｒ５、Ｒ６又はＲ７における該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つの、フェニル、チエニル、フリル、ピペリジル、ピロリジル、モルフォリル、シクロプロピル、シクロペンチル、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、−ＳＯ３Ｈのいずれかの基で置換されるか、２）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、２つのヒドロキシ基で置換されるか、３）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つのヒドロキシ基と１つの−ＳＯ３Ｈで置換されるか、４）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、４つのヒドロキシ基と１つのオキソ基で置換されるか、５）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つのニトロ基と１つのモルフォリル基で置換されるか、６）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つのメチレンが−ＣＯ２−で置き変わるか、又は７）該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、１つのモルフォリル基で置換され、更に該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を構成する１つのメチレンが−Ｏ−で置き変わるかの、いずれかであるか、又は、該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、置換も置き変わりもされない。
ＩＩＩ）Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７は、１）１つの、シアノ、フェニル、チエニル、ピリジル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、カルボキシ、−ＣＯＮＨ２、−Ｒ１２のいずれかの基で置換されたピリジニウム環、２）２つのシアノ基で置換されたピリジニウム環、３）２つの−Ｒ１２で置換されたピリジニウム環、４）１つのシアノ基と１つの−Ｒ１２で置換されたピリジニウム環、５）１つのフェニル基と１つの−Ｒ１２で置換されたピリジニウム環、６）１つの、シアノ、ニトロ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、−Ｒ１２のいずれかの基で置換されたキノリニウム環、７）１つのメトキシ基と１つの−Ｒ１２で置換されたキノリニウム環、８）１つのニトロ基と１つの−Ｒ１２で置換されたキノリニウム環、９）無置換のピリジニウム環、１０）無置換のキノリニウム環、又は１１）無置換のイソキノリニウム環の、いずれかを示し、この時のＲ１２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、５−ノニル、ビニル、ベンジル、３−フェニルプロピル、２−（１−ナフチル）ビニル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ヘキソキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−プロペニルオキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、２−（メトキシカルボニル）エチル、エトキシカルボニルメチルカルボニル、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル、ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニル、２−カルボキシビニル、カルボキシメチルチオ、シアノメチル、２−ニトロビニル、２−（４−ピリジル）エチル、２−（４−ピリジル）ビニル、３−（４−ピリジル）プロピル、２−（４−ピリジル）−１，２−ジヒドロキシエチル、２−スルフォエチルのいずれかを示す。但し、Ｚとの結合位置はアンモニウム窒素原子である。
（１５）Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７は、それぞれ独立した下記のＩ）、ＩＩ）、又はＩＩＩ）のいずれかである上記（１）から（１４）のいずれかに記載の化合物；
Ｉ）Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、それぞれ互いに異なっていてもよい、炭素数１から１０の直鎖状のアルキル基、１つのフェニル基で置換された炭素数１から１０の直鎖状のアルキル基、１つのヒドロキシ基で置換された炭素数１から１０の直鎖状のアルキル基、炭素数３から６又は８の直鎖状のアルケニル基、炭素数４、６又は７の分枝状のアルケニル基、炭素数３、５、６、７又は９の直鎖状のアルキニル基、炭素数６の分枝状のアルキニル基のいずれかを示す。
ＩＩ）Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７は、１つの、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−プロペニル、ベンジル、ヒドロキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルのいずれかの基で置換されるか、又は無置換の、ピロリジニウム環、ピペリジニウム環、アゼパニウム環、キヌクリジニウム環又は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム環を示す。
但し、Ｚとの結合位置はアンモニウム窒素原子である。Ｒ５、Ｒ６又はＲ７のうち、環の形成に関与していない基は、炭素数１から６の直鎖状のアルキル基、１つのフェニル基で置換された炭素数１から６の直鎖状のアルキル基、１つのヒドロキシ基で置換された炭素数１から６の直鎖状のアルキル基、炭素数３から４の直鎖状のアルケニル基、炭素数３、４又は６の直鎖状のアルキニル基のいずれかを示す。
ＩＩＩ）Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７は、無置換のピリジニウム環、無置換のキノリニウム環、無置換のイソキノリニウム環、１つの、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ビニル、フェニル、ベンジル、３−フェニルプロピル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルのいずれかの基で置換されたピリジニウム環、２つの、メチル、エチルのいずれかの基で置換されたピリジニウム環、１つのフェニル基と１つのメチル基で置換されたピリジニウム環、１つのメチル、ｉ−プロピルのいずれかの基で置換されたキノリニウム環のいずれかを示す。但し、Ｚとの結合位置はアンモニウム窒素原子である。
（１６）Ｒ１及びＲ２が、それぞれ互いに異なっていてもよい炭素数２から６の直鎖状のアルキル基であり、（ＮＲ３Ｒ４）ｍが、７位を置換したジメチルアミノ基、７位を置換したジエチルアミノ基、７位を置換したエチルメチルアミノ基、９位を置換したジメチルアミノ基、又は７位と９位の２箇所を置換したジメチルアミノ基のいずれかである、上記（１３）から（１５）のいずれかに記載の化合物；
（１７）（ＮＲ３Ｒ４）ｍが、７位を置換したジメチルアミノ基、７位を置換したジエチルアミノ基、又は７位を置換したエチルメチルアミノ基のいずれかであり、Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７が、４−ｔ−ブチルピリジニウム基、３−（３−ヒドロキシプロピル）−ピリジニウム基、３−［２−（メトキシカルボニル）エチル］−ピリジニウム基、２−（ｎ−プロピル）−ピリジニウム基、４−フェニルキヌクリジニウム基、又は１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタニウム基のいずれかである上記（１６）に記載の化合物；
（１８）Ｒ１及びＲ２が、ともにｎ−ブチル基であり、（ＮＲ３Ｒ４）ｍが、７位を置換したジメチルアミノ基である上記（１７）に記載の化合物；
が非常に好ましい。
本発明化合物は、式（１）中の３位及び５位に加え、Ｚ及び（Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７）においても、不斉中心が存在し得るため、不斉中心の数に依存した複数の立体異性体が存在し得る。純粋な立体異性体のみならず、任意の複数の異性体の混合物も本発明の範囲内に含まれる。また、本発明化合物は、Ｚ及び（Ｎ＋Ｒ５Ｒ６Ｒ７）の種類により、複数の幾何異性体が存在し得る。純粋な幾何異性体のみならず、任意の複数の異性体の混合物も本発明の範囲内に含まれる。
また本発明は、本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成物、医薬組成物がコレステロール低下剤である医薬組成物、医薬組成物が高脂血症、動脈硬化症、又は、シンドロームＸのいずれかの治療又は予防剤である医薬組成物、医薬組成物が胆汁うっ滞に伴う肝障害の治療又は予防剤である医薬組成物、医薬組成物が原発性胆汁性肝硬変、又は、原発性硬化性胆管炎のいずれかの治療又は予防剤である医薬組成物、及び医薬組成物が肥満、又は、脂肪肝のいずれかの治療又は予防剤である医薬組成物、及び医薬組成物が脂肪性肝炎の治療又は予防剤である医薬組成物である。
また、本発明化合物は、その分子内にチオアミド結合を有することを特徴とすることから、ラジカルスカベンジャーとして作用することが十分期待される。ラジカルは、強力な細胞障害性を有するものであり、例えば消化管に作用して障害を起こさせる場合には、消化管疾患、例えば炎症性腸炎等を引き起こすことが考えられる（Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  １６：１５２−１５８，１９９８）。また、チオウレアは、ヒドロキシラジカルによる小腸のアミノ酸トランスポーター障害（つまり、アミノ酸の吸収阻害）に対して保護作用を有し、ラジカルスカベンジャーとして有用であると報告されている（Ｈａｙａｓｈｉ  Ｋ．ら、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２８，２６１−２６６，１９９３）。このことから考えても、本発明化合物が消化管疾患、例えば炎症性腸炎を予防治療することのできるラジカルスカベンジャーとしての作用を有すると考えられる。ラジカルスカベンジ作用を調べる方法としては、本発明化合物とヒドロキシラジカル発生化合物、例えば過酸化水素水やｔ−ＢｕＯＯＨなど、とを混ぜ、残存するラジカル量を物理化学的あるいは生化学的な方法を用いて測定する方法が挙げられる。また、小腸組織あるいは小腸上皮細胞株をヒドロキシラジカル発生化合物で傷害させるモデルにおいて、本発明の化合物を共存させて、障害の程度の低減効果をみる方法も挙げられる。なお、より具体的な方法として、Ｈａｙａｓｈｉらの方法（Ｈａｙａｓｈｉ  Ｋ．ら、Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２８，２６１−２６６，１９９３）を例示することができる。
本発明化合物の基本骨格である１，４−ベンゾチアゼピン骨格は、不斉中心の隣接位である４位に塩基性窒素を有しているため、カンファースルフォン酸誘導体及び酒石酸誘導体等の各種光学分割剤により光学活性体を容易に取得することができ、更には、該塩基性窒素の存在により各種酸と医薬的に許容される塩を形成するため、水溶性の良好な化合物を取得することもできることから、該骨格は医薬品を製造する上で有用な基本骨格である。該骨格に、チオアミド結合及び４級アンモニウム置換基を導入した本発明化合物は、新規な化合物であって、該骨格を有する公知化合物に比べて非常に強い回腸胆汁酸輸送阻害活性を示し、かつ生体内で代謝を受けにくい安定性を有し、かつ消化管に対する毒性の低減された化合物である。上記試験例によれば、コレステロール低下剤として有用であり、ひいては高脂血症、動脈硬化症、シンドロームＸ等の治療及び予防に用いられる医薬組成物として有用であることが確認された。また、胆汁うっ滞に伴う肝障害改善剤としても有用であり、ひいては胆汁うっ滞に伴う肝障害、例えば原発性胆汁性肝硬変、又は、原発性硬化性胆管炎の治療及び予防に用いられる医薬組成物としても有用であることが確認された。更には、肥満及び脂肪肝の治療及び予防に使用される医薬組成物としても有用であることが確認された。更には、脂肪性肝炎の治療および予防に使用される医薬組成物としても有用であることが確認された。また、回腸胆汁酸輸送体阻害化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、胆汁うっ滞による肝障害に対して有効であり、特に、原発性胆汁性肝硬変又は原発性硬化性胆管炎の治療及び予防に用いられる医薬組成物として有用であることが確認された。
発明の詳細な説明
式（１）で表される具体的な化合物としては、以下の化合物、及びそれらの酸付加塩が挙げられる。
Ｒ１及びＲ２がともにブチル基、ＮＲ３Ｒ４が７−ジメチルアミノ基、Ｘ−がＢｒ−、Ｙの結合位置がメタ位である化合物としては、表１に記載した化合物（１Ａ０００１〜１Ａ６６８１、１Ｕ０００１〜１Ｕ６６８１、１Ｃ０００１〜１Ｃ３９３０）が挙げられる。表１中の（ｓｐ−１）〜（ｓｐ−２５）及び（ａｎ−１）〜（ａｎ−３９３）は前記の通りである。
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更に、表１に記載した各化合物（１Ａ０００１〜１Ａ６６８１、１Ｕ０００１〜１Ｕ６６８１、１Ｃ０００１〜１Ｃ３９３０）のＹの結合位置がパラ位に変わった化合物（２Ａ０００１〜２Ａ６６８１、２Ｕ０００１〜２Ｕ６６８１、２Ｃ０００１〜２Ｃ３９３０）が挙げられる。例えば、化合物１Ａ０００１は化合物２Ａ０００１に変わったことを、ここでは意味し、以下についても同様である。
更に、表１に記載した各化合物（１Ａ０００１〜１Ａ６６８１、１Ｕ０００１〜１Ｕ６６８１、１Ｃ０００１〜１Ｃ３９３０）のＮＲ３Ｒ４が７−ジエチルアミノ基に変わった化合物（３Ａ０００１〜３Ａ６６８１、３Ｕ０００１〜３Ｕ６６８１、３Ｃ０００１〜３Ｃ３９３０）が挙げられる。
更に、表１に記載した各化合物（１Ａ０００１〜１Ａ６６８１、１Ｕ０００１〜１Ｕ６６８１、１Ｃ０００１〜１Ｃ３９３０）のＮＲ３Ｒ４が７−エチルメチルアミノ基に変わった化合物（４Ａ０００１〜４Ａ６６８１、４Ｕ０００１〜４Ｕ６６８１、４Ｃ０００１〜４Ｃ３９３０）が挙げられる。
更に、表１に記載した各化合物（１Ａ０００１〜１Ａ６６８１、１Ｕ０００１〜１Ｕ６６８１、１Ｃ０００１〜１Ｃ３９３０）のＮＲ３Ｒ４が９−ジメチルアミノ基に変わった化合物（５Ａ０００１〜５Ａ６６８１、５Ｕ０００１〜５Ｕ６６８１、５Ｃ０００１〜５Ｃ３９３０）が挙げられる。
更に、表１に記載した各化合物（１Ａ０００１〜１Ａ６６８１、１Ｕ０００１〜１Ｕ６６８１、１Ｃ０００１〜１Ｃ３９３０）のＮＲ３Ｒ４が７，９−ビス（ジメチルアミノ）基に変わった化合物（６Ａ０００１〜６Ａ６６８１、６Ｕ０００１〜６Ｕ６６８１、６Ｃ０００１〜６Ｃ３９３０）が挙げられる。
更に、表１に記載した各化合物（１Ａ０００１〜１Ａ６６８１、１Ｕ０００１〜１Ｕ６６８１、１Ｃ０００１〜１Ｃ３９３０）のＲ１及びＲ２がともにプロピル基に変わった化合物（７Ａ０００１〜７Ａ６６８１、７Ｕ０００１〜７Ｕ６６８１、７Ｃ０００１〜７Ｃ３９３０）が挙げられる。
更に、表１に記載した各化合物（１Ａ０００１〜１Ａ６６８１、１Ｕ０００１〜１Ｕ６６８１、１Ｃ０００１〜１Ｃ３９３０）のＲ１及びＲ２がともにペンチル基に変わった化合物（８Ａ０００１〜８Ａ６６８１、８Ｕ０００１〜８Ｕ６６８１、８Ｃ０００１〜８Ｃ３９３０）が挙げられる。
更に、表１に記載した各化合物（１Ａ０００１〜１Ａ６６８１、１Ｕ０００１〜１Ｕ６６８１、１Ｃ０００１〜１Ｃ３９３０）のＲ１及びＲ２がともにヘキシル基に変わった化合物（９Ａ０００１〜９Ａ６６８１、９Ｕ０００１〜９Ｕ６６８１、９Ｃ０００１〜９Ｃ３９３０）が挙げられる。
更に、表１に記載した各化合物（１Ａ０００１〜１Ａ６６８１、１Ｕ０００１〜１Ｕ６６８１、１Ｃ０００１〜１Ｃ３９３０）のＲ１がエチル基に変わった化合物（１０Ａ０００１〜１０Ａ６６８１、１０Ｕ０００１〜１０Ｕ６６８１、１０Ｃ０００１〜１０Ｃ３９３０）が挙げられる。
本発明の式（１）で表される化合物は、例えば以下の製造法により製造することができる。
（製造法）
式（１）で表される化合物のうち、Ｙが−ＮＨＣＳ−である化合物は、下記の式（３）
2004020421.tif 000132
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ及びＺは前記の通りである。
Ｙは−ＮＨＣＳ−を示す。
Ｘはアニオンとなり得る基を示す。］で表される化合物に、下記の式（２）
2004020421.tif 000133
［式中、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記の通りであり、前記の４級アンモニウム構造を３級アミン構造に変えたものである。］で表される化合物を反応させて得られる。
反応は、例えば、室温又は４０〜１００℃で、必要に応じアセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと略す。）などの溶媒中、式（３）で表される化合物に、当量以上好ましくは１〜５倍モルの式（２）で表される化合物を１〜４８時間反応させて行われる。
式（３）中のＸは、式（２）で表される化合物により求核置換を受け、アニオンとなって脱離する基であり、好ましくは医薬的に許容されるアニオンとなって脱離する基であり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシレート又はトシレートが好ましい例として挙げられるが、更に好ましくはＣｌ、Ｂｒ又はＩである。
式（２）で表される化合物としては、下記の式（ｔａ−１）〜（ｔａ−４０７）で表される化合物が挙げられる。式番号の横に記載された「ＡＣ」はアクロス社製、「ＡＬ」はアルドリッチ社製、「ＢＯ」はバイオネット社製、「ＦＬ」はフルカ社製、「ＩＣ」はＩＣＮ−ＲＦ社製、「ＬＮ」はランカスター社製、「ＭＹ」はメイブリッジ社製、「ＮＣ」はナカライ社製、「ＰＦ」はファルツバウアー社製、「ＳＧ」はシグマ社製、「ＳＬ」はセイラー社製、「ＴＫ」は東京化成社製、「ＷＫ」は和光純薬社製、「ＷＴ」は渡辺化学社製をそれぞれ意味する。ｔａ−３７は、東京化成社製のジプロピルアミンに、炭酸カリウム存在下、東京化成社製の臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−５６は、東京化成社製のジブチルアミンに、炭酸カリウム存在下、東京化成社製の３−ブロモプロパノールを反応させて調製、ｔａ−５７は、ジブチルアミンに、炭酸カリウム存在下、東京化成社製の４−ブロモブタノールを反応させて調製、ｔａ−１１７は、セイラー社製の塩酸塩を中和して調製、ｔａ−１３７は、東京化成社製のＮ−エチルエタノールアミンに、炭酸カリウム存在下、臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−１３８は、アルドリッチ社製のＮ−プロピルエタノールアミンに、炭酸カリウム存在下、臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−１３９は、東京化成社製のＮ−ブチルエタノールアミンに、炭酸カリウム存在下、臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−１４５は、アルドリッチ社製の塩酸塩を中和して調製、ｔａ−１４８は、東京化成社製の塩酸塩を中和して調製、ｔａ−１５２は、ｔａ−９９に臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−１５３は、ｔａ−１００に臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−１５４は、ｔａ−１０１に臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−１５５は、ｔａ−１０５に臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−１５６は、ｔａ−１０６に臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−１５７は、ｔａ−１０８に臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−１５８は、ｔａ−１１２に臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−１６２は、東京化成社製のピロリジンに、炭酸カリウム存在下、東京化成社製の沃化ペンチルを反応させて調製、ｔａ−１７２は、メイブリッジ社製の塩酸塩を中和して調製、ｔａ−１７８は、ナカライ社製の塩酸塩を中和して調製、ｔａ−１８１は、東京化成社製のピペリジンに、炭酸カリウム存在下、東京化成社製の沃化ブチルを反応させて調製、ｔａ−１８２は、ピペリジンに、炭酸カリウム存在下、沃化ペンチルを反応させて調製、ｔａ−１８５は、ピペリジンに、炭酸カリウム存在下、臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−１９３は、ｔａ−２０７に水素化ホウ素ナトリウムを反応させて調製、ｔａ−２１２は、東京化成社製の塩酸塩を中和して調製、ｔａ−２３４は、東京化成社製のモルフォリンに、炭酸カリウム存在下、沃化ペンチルを反応させて調製、ｔａ−２３７は、モルフォリンに、炭酸カリウム存在下、臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−２５５は、東京化成社製のピペラジンに、炭酸カリウム存在下、東京化成社製の沃化エチルを反応させて調製、ｔａ−２５６は、ピペラジンに、炭酸カリウム存在下、沃化ブチルを反応させて調製、ｔａ−２５７は、ピペラジンに、炭酸カリウム存在下、沃化ペンチルを反応させて調製、ｔａ−２５９は、ピペラジンに、炭酸カリウム存在下、臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−２６４は、ｔａ−２５４に臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−２６５は、ｔａ−２５６に臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−２６６は、ｔａ−２６０に臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−２７９は、東京化成社製のアゼパンに、炭酸カリウム存在下、沃化ブチルを反応させて調製、ｔａ−２８０は、アゼパンに、炭酸カリウム存在下、沃化ペンチルを反応させて調製、ｔａ−２８１は、アゼパンに、炭酸カリウム存在下、臭化ベンジルを反応させて調製、ｔａ−２９０は、東京化成社製の塩酸塩を中和して調製、ｔａ−２９４は、東京化成社製の３−アミノキヌクリジン塩酸塩に、炭酸カリウム存在下、アルドリッチ社製のフェニルアセチルクロリドを反応させて調製、ｔａ−２９５は、３−アミノキヌクリジン塩酸塩に、炭酸カリウム存在下、アルドリッチ社製のブチリルクロリドを反応させて調製、ｔａ−２９６は、３−アミノキヌクリジン塩酸塩に、炭酸カリウム存在下、アルドリッチ社製のバレリルクロリドを反応させて調製、ｔａ−２９８は、ｔａ−２９７に東京化成社製の臭化ブチルを反応させて調製、ｔａ−２９９は、ｔａ−２９７に臭化ベンジルを反応させて調製する。
（ｔａ−１）〜（ｔａ−４０７）は、それぞれ前記の（ａｎ−１）〜（ａｎ−４０７）に対応する。
2004020421.tif 000134
2004020421.tif 000135
2004020421.tif 000136
2004020421.tif 000137
2004020421.tif 000138
2004020421.tif 000139
2004020421.tif 000140
2004020421.tif 000141
2004020421.tif 000142
2004020421.tif 000143
2004020421.tif 000144
2004020421.tif 000145
2004020421.tif 000146
2004020421.tif 000147
2004020421.tif 000148
式（３）で表される化合物は、下記の式（４−１）
2004020421.tif 000149
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、Ｚ及びＸは前記の通りである。
Ｙ’は−ＮＨＣＯ−を示す。但し、−ＮＨＣＯ−中の−ＮＨは隣接するベンゼン環に結合するボンドを示し、ＣＯ−は隣接するＺに結合するボンドを示す。］で表される化合物に、各種硫黄化剤を反応させて得られる。
反応は、例えば、室温又は５０〜１００℃で、テトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと略す。）、１，４−ジオキサン、トルエンなどの溶媒中、式（４−１）で表される化合物に、当量以上好ましくは１〜１０倍モルの硫黄化剤を１〜４８時間反応させて行われる。硫黄化剤としては、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（東京化成社製）、五硫化二リン（和光純薬社製）が好ましい例として挙げられる。
式（４−１）中のＹ’の置換位置としては、オルト、メタ又はパラ位のいずれでもよいが、好ましくはメタ又はパラ位であり、最も好ましくはメタ位である。式（４−１）で表される化合物は、下記の式（６−１）
2004020421.tif 000150
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｍは前記の通りである。］で表される化合物に、下記の式（５−１）
2004020421.tif 000151
［式中、ｎ、Ｚ及びＸは前記の通りである。
Ｌ１は脱離基を示す。］で表される化合物を反応させて得られる。
反応は、例えば、式（６−１）で表される化合物に、当量以上好ましくは１〜１．２倍モルの上記の式（５−１）で表される化合物を、過剰量好ましくは１．５〜３倍モルの、塩基好ましくはトリエチルアミンなどの有機塩基、又は炭酸カリウムなどの無機塩基存在下、ジクロロメタン又はＴＨＦなどの溶媒中、室温〜６０℃で１〜２４時間反応させて行われる。
式（５−１）中のＬ１は式（６−１）で表される化合物により求核置換を受け、脱離していく基であり、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシレート、トシレートが好ましい例として挙げられるが、更に好ましくはＣｌ又はＢｒである。Ｌ１はＸと互いに異なっていてもよいが、Ｌ１とＸが互いに等しいことも好ましい。式（５−１）で表される好ましい化合物としては、３−ブロモプロピオニルクロリド（ａｃ−１）、４−ブロモブチリルクロリド（ａｃ−２）、５−ブロモバレリルクロリド（ａｃ−３）、６−ブロモ−ｎ−カプロイルクロリド（ａｃ−４）（ａｃ−１〜ａｃ−４は、いずれも東京化成社製）、７−ブロモ−ｎ−ヘプタノイルクロリド（ａｃ−５）（東京化成社製の７−ブロモ−１−ヘプタノールを濃硫酸存在下酸化クロムＶＩで酸化し、続いて塩化チオニルを反応させて調製）、８−ブロモ−ｎ−オクタノイルクロリド（ａｃ−６）（東京化成社製の８−ブロモオクタン酸に塩化チオニルを反応させて調製）、９−ブロモ−ｎ−ノナノイルクロリド（ａｃ−７）（東京化成社製の９−ブロモ−１−ノナノールを濃硫酸存在下酸化クロムＶＩで酸化し、続いて塩化チオニルを反応させて調製）、１０−ブロモ−ｎ−デカノイルクロリド（ａｃ−８）（ファルツバウアー社製の１０−ブロモデカン酸に塩化チオニルを反応させて調製）、１１−ブロモ−ｎ−ウンデカノイルクロリド（ａｃ−９）（東京化成社製の１１−ブロモウンデカン酸に塩化チオニルを反応させて調製）、３−ブロモ−２−メチルプロピオニルクロリド（ａｃ−１０）（フルカ社製の３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸に塩化チオニルを反応させて調製）、４−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（ａｃ−１１）（アルドリッチ社製）、４−（ブロモメチル）フェニルアセチルクロリド（ａｃ−１２）（東京化成社製の４−（ブロモメチル）フェニル酢酸に塩化チオニルを反応させて調製）、２−［４−（ブロモメチル）フェニル］プロピオニルクロリド（ａｃ−１３）（東京化成社製の２−［４−（ブロモメチル）フェニル］プロピオン酸に塩化チオニルを反応させて調製）、３−（ブロモメチル）フェノキシアセチルクロリド（ａｃ−１４）（ランカスター社製の３−（ブロモメチル）フェノキシ酢酸に塩化チオニルを反応させて調製）、３−ブロモ−２−（ブロモメチル）プロピオニルクロリド（ａｃ−１５）（アルドリッチ社製の３−ブロモ−２−（ブロモメチル）プロピオン酸に塩化チオニルを反応させて調製）、３−ブロモアクリロイルクロリド（ａｃ−１６）（メイブリッチ社製の３−ブロモアクリル酸に塩化チオニルを反応させて調製）又は３−（ブロモメチル）クロトニルクロリド（ａｃ−１７）（セイラー社製の３−（ブロモメチル）クロトン酸に塩化チオニルを反応させて調製）が挙げられる。
式（６−１）中の１級アミノ基の置換位置としては、オルト、メタ又はパラ位のいずれでもよいが、好ましくはメタ又はパラ位であり、最も好ましくはメタ位である。
又、式（１）で表される化合物のうち、Ｙが−ＮＨＣＳ−である化合物は、下記の式（４−２）
2004020421.tif 000152
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｎ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ’、Ｚ及びＸ−は前記の通りである。］で表される化合物に、各種硫黄化剤を反応させることによっても得られる。
反応は、例えば、室温又は５０〜１００℃で、エタノール、１，４−ジオキサン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、式（４−２）で表される化合物に、当量以上好ましくは１〜１０倍モルの硫黄化剤を１〜４８時間反応させて行われる。硫黄化剤としては、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬、五硫化二リンが好ましい例として挙げられる。
式（４−２）で表される化合物は、式（４−１）で表される化合物に、式（２）で表される化合物を反応させて得られる。
反応は、例えば、室温又は４０〜１００℃で、必要に応じアセトニトリル又はＤＭＦなどの溶媒中、式（４−１）で表される化合物に、当量以上好ましくは１〜５倍モルの式（２）で表される化合物を１〜４８時間反応させて行われる。
式（１）で表される化合物のうち、Ｙが−ＮＨＣＳＮＨ−である化合物は、式（６−１）で表される化合物に、下記の式（５−２ａ）
2004020421.tif 000153
［式中、ｎ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｚ及びＸ−は前記の通りである。］で表される化合物を反応させて得られる。
反応は、例えば、室温又は４０〜１００℃で、クロロホルム、アセトニトリル又はＤＭＦなどの溶媒中、式（６−１）で表される化合物に、当量の式（５−２ａ）で表される化合物を１〜４８時間反応させて行われる。
式（５−２ａ）で表される化合物は、下記の式（５−２ｂ）
2004020421.tif 000154
［式中、ｎ、Ｚ及びＸは前記の通りである。］で表される化合物に、式（２）で表される化合物を反応させて得られる。
反応は、例えば、室温又は４０〜１００℃で、必要に応じアセトニトリル又はＤＭＦなどの溶媒中、式（５−２ｂ）で表される化合物に、当量以上好ましくは１〜５倍モルの式（２）で表される化合物を１〜４８時間反応させて行われる。
式（５−２ｂ）で表される化合物としては、２−ブロモエチルイソチオシアネート（ｉｓ−１）、３−ブロモプロピルイソチオシアネート（ｉｓ−２）（ｉｓ−１及びｉｓ−２は、いずれもトランスワールド社製）、４−ブロモブチルイソチオシアネート（ｉｓ−３）（Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．４９，９７１−９７４，１９７１に記載の方法に従い、東京化成社製の４−アミノブタノールを臭化水素酸でブロム化し、続いてチオフォスゲンを反応させて調製）、５−ブロモペンチルイソチオシアネート（ｉｓ−４）（同様に東京化成社製の５−アミノペンタノールから調製）、６−ブロモヘキシルイソチオシアネート（ｉｓ−５）（同様に東京化成社製の６−アミノヘキサノールから調製）、７−ブロモヘプチルイソチオシアネート（ｉｓ−６）（同様に渡辺化学社製の７−アミノヘプタノールから調製）、８−ブロモオクチルイソチオシアネート（ｉｓ−７）（同様に渡辺化学社製の８−アミノオクタノールから調製）、９−ブロモノニルイソチオシアネート（ｉｓ−８）（同様に渡辺化学社製の９−アミノノナノールから調製）、１０−ブロモデシルイソチオシアネート（ｉｓ−９）（同様に渡辺化学社製の１０−アミノデカノールから調製）、３−ブロモ−２，２−ジメチルプロピルイソチオシアネート（ｉｓ−１０）（同様に東京化成社製の３−アミノ−２，２−ジメチルプロパノールから調製）、５−ブロモ−４，４−ジメチルペンチルイソチオシアネート（ｉｓ−１１）（同様にＩＣＮ−ＲＦ社製の５−アミノ−２，２−ジメチルペンタノールから調製）、２−（２−ブロモエトキシ）エチルイソチオシアネート（ｉｓ−１２）（同様に東京化成社製の２−（２−アミノエトキシ）エタノールから調製）、２，２−ビス（ブロモメチル）ブチルイソチオシアネート（ｉｓ−１３）（同様にセイラー社製の２−（アミノエチル）−２−エチル−１，３−プロパンジオールから調製）、４−（ブロモメチル）フェニルイソチオシアネート（ｉｓ−１４）（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．３１，４９７−４８０，１９９４に記載の方法に従い、アルドリッチ社製のｐ−トリルイソチオシアネートから調製）、３−（ブロモメチル）フェニルイソチオシアネート（ｉｓ−１５）（同文献記載の方法に従い、アルドリッチ社製のｍ−トリルイソチオシアネートから調製）、２−（ブロモメチル）フェニルイソチオシアネート（ｉｓ−１６）（同文献記載の方法に従い、アルドリッチ社製のｏ−トリルイソチオシアネートから調製）、４−（２−ブロモエチル）フェニルイソチオシアネート（ｉｓ−１７）（Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．４９，９７１−９７４，１９７１に記載の方法に従い、東京化成社製の２−（４−アミノフェニル）エタノールを臭化水素酸でブロム化し、続いてチオフォスゲンを反応させて調製）が挙げられる。
式（１）で表される化合物のうち、Ｙが−ＮＨＣＳＯ−である化合物は、下記の式（６−２）
2004020421.tif 000155
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｍは前記の通りである。］で表される化合物に、下記の式（５−３ａ）
2004020421.tif 000156
［式中、ｎ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｚ及びＸ−は前記の通りである。］で表される化合物を反応させて得られる。
反応は、例えば、５０〜１５０℃で、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン又は２−エトキシエチルエーテルなどの溶媒中、式（６−２）で表される化合物に、当量以上好ましくは１〜５倍モルの、塩基好ましくは水素化ナトリウム、金属ナトリウムなどの無機塩基存在下、当量の式（５−３ａ）で表される化合物を１〜４８時間反応させて行われる。
式（６−２）中の−ＮＣＳの置換位置としては、オルト、メタ又はパラ位のいずれでもよいが、好ましくはメタ又はパラ位であり、最も好ましくはメタ位である。
式（５−３ａ）で表される化合物は、下記の式（５−３ｂ）
2004020421.tif 000157
［式中、ｎ、Ｚ及びＸは前記の通りである。］で表される化合物に、式（２）で表される化合物を反応させて得られる。
反応は、例えば、室温又は４０〜１００℃で、必要に応じアセトニトリル又はＤＭＦなどの溶媒中、式（５−３ｂ）で表される化合物に、当量以上好ましくは１〜５倍モルの式（２）で表される化合物を１〜４８時間反応させて行われる。
式（５−３ｂ）で表される化合物としては、２−ブロモエタノール（ａｌ−１）、３−ブロモプロパノール（ａｌ−２）、４−ブロモブタノール（ａｌ−３）、５−ブロモペンタノール（ａｌ−４）、６−ブロモヘキサノール（ａｌ−５）、７−ブロモヘプタノール（ａｌ−６）、８−ブロモオクタノール（ａｌ−７）、９−ブロモノナノール（ａｌ−８）、１０−ブロモデカノール（ａｌ−９）（ａｌ−１〜ａｌ−９は、いずれも東京化成社製）、３−ブロモ−２−メチルプロパノール（ａｌ−１０）、３−ブロモ−２，２−ジメチルプロパノール（ａｌ−１１）（ａｌ−１０及びａｌ−１１は、いずれもアルドリッチ社製）が挙げられる。
式（６−２）で表される化合物は、式（６−１）で表される化合物に、チオフォスゲンを反応させて得られる。
反応は、例えば、室温又は０〜１０℃で、必要に応じＴＨＦ又はジクロロメタンなどの溶媒中、式（６−１）で表される化合物に、当量以上好ましくは１〜５倍モルの、塩基好ましくはトリエチルアミンなどの有機塩基存在下、当量のチオフォスゲン（アルドリッチ社製）を１〜２４時間反応させて行われる。
式（６−１）で表される化合物は、文献記載の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３８，６３６７−６３７０，１９９７）に準じて、下記の式（７−２ａ）
2004020421.tif 000158
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｍは前記の通りである。］で表される化合物に、水素添加するか、又はヒドロキシルアミンを反応させるか、又は酸加水分解を施すことにより得られる。
水素添加の場合、反応は、例えば、室温又は４０〜１００℃で、メタノール、酢酸エチル又は１，４−ジオキサンなどの溶媒中、式（７−２ａ）で表される化合物に、１〜３０モル％の接触還元触媒存在下、１〜２４時間水素ガスを添加して行われる。好ましい接触還元触媒としてはパラジウム又は白金が挙げられる。
ヒドロキシルアミンを反応させる場合、反応は、例えば、室温で、メタノールなどの溶媒中、式（７−２ａ）で表される化合物に、当量以上好ましくは１〜５倍モルの酢酸ナトリウムなどの塩基存在下、当量以上好ましくは１〜３倍モルの塩酸ヒドロキシルアミン（東京化成社製）を１〜２４時間反応させて行われる。
酸加水分解の場合、反応は、例えば、室温で、必要に応じＴＨＦ又はメタノールなどの溶媒中、式（７−２ａ）で表される化合物に、過剰量好ましくは３０〜３００倍モルの酸、好ましくは１〜５規定塩酸を１〜２４時間反応させて行われる。
式（７−２ａ）中のイミノ基の置換位置としては、オルト、メタ又はパラ位のいずれでもよいが、好ましくはメタ又はパラ位である。
式（７−２ａ）で表される化合物は、文献記載の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３８，６３６７−６３７０，１９９７）に準じて、下記の式（７−２ｂ）
2004020421.tif 000159
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｍは前記の通りである。］で表される化合物に、ベンゾフェノンイミンを反応させて得られる。
反応は、例えば、室温又は４０〜１００℃で、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン又はトルエンなどの溶媒中、式（７−２ｂ）で表される化合物に、０．１〜１０モル％の酢酸パラジウムＩＩなどの有機パラジウム化合物、０．１〜１０モル％の２，２’−ビス（ジフェニルフォスフェニル）−１，１’−ビナフチルなどの有機リン化合物、及び１〜３倍モルの炭酸セシウムなどの無機塩基存在下、当量以上好ましくは１〜５倍モルのベンゾフェノンイミン（アルドリッチ社製）を１〜２４時間反応させて得られる。
式（７−２ｂ）中のトリフロロメシレートの置換位置としては、オルト、メタ又はパラ位のいずれでもよいが、好ましくはメタ又はパラ位である。式（７−２ｂ）中のトリフロロメシレートは、メシレート又はトシレートであってもよい。
式（７−２ｂ）で表される化合物は、下記の式（７−２ｃ）
2004020421.tif 000160
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｍは前記の通りである。］で表される化合物に、トリフロロメタンスルフォン酸無水物を反応させて得られる。
反応は、例えば、室温又は０〜１０℃で、必要に応じＴＨＦ又はジクロロメタンなどの溶媒中、式（６−１）で表される化合物に、当量以上好ましくは１〜２０倍モルの、塩基好ましくはトリエチルアミンなどの有機塩基存在下、当量以上好ましくは１〜３倍モルのトリフロロメタンスルフォン酸無水物（アルドリッチ社製）を１〜２４時間反応させて行われる。式（７−２ｂ）中のトリフロロメシレートが、メシレート又はトシレートに代わった化合物は、トリフロロメタンスルフォン酸無水物の代わりに、それぞれ同様に、メシルクロリド（東京化成社製）又はトシルクロリド（アルドリッチ社製）を反応させて得られる。
式（７−２ｃ）中の水酸基の置換位置としては、オルト、メタ又はパラ位のいずれでもよいが、好ましくはメタ又はパラ位である。
式（７−２ｃ）で表される化合物は、下記の式（７−２ｄ）
2004020421.tif 000161
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｍは前記の通りである。］で表される化合物に、ルイス酸、塩酸ピリジン又は沃化トリメチルシランを、反応させて得られる。
反応は、例えば、式（７−２ｄ）で表される化合物に、当量以上の塩化アルミニウム、三ハロゲン化ホウ素、四塩化チタン、四塩化スズなどの各種ルイス酸、塩酸ピリジン又は沃化トリメチルシランを、ジクロロメタンなどの溶媒中、０〜１０℃又は室温又は５０〜１５０℃で、１〜２４時間反応させて行われる。好ましくは２〜５倍モルの、三ハロゲン化ホウ素好ましくは三臭化ホウ素を、ジクロロメタンなどの溶媒中、室温又は０〜１０℃で、１〜５時間反応させて行われる。
式（７−２ｄ）中のメトキシ基の置換位置としては、オルト、メタ又はパラ位のいずれでもよいが、好ましくはメタ又はパラ位である。
式（７−２ｄ）で表される化合物は、下記の式（８）
2004020421.tif 000162
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｍは前記の通りである。
Ｗはメトキシ基又はニトロ基を示す。］で表される化合物のうち、Ｗがメトキシ基の化合物を還元して得られる。
反応は、例えば、式（８）で表される化合物のうち、Ｗがメトキシ基の化合物に、メタノール又はＴＨＦなどの溶媒中、当量以上の水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ナトリウム、ボラン又は水素化リチウムアルミニウムなどの各種還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム又はボランを、室温又は加熱下、１時間以上反応させて行われる。特に、ＴＨＦ中、２０〜５０倍モルのボランを、室温で１〜５時間反応させることが好ましい。
式（８）中のＷがメトキシ基の場合、置換位置としては、オルト、メタ又はパラ位のいずれでもよいが、好ましくはメタ又はパラ位であり、Ｗがニトロ基の場合、置換位置はメタ位である。
又、式（６−１）で表される化合物のうち、１級アミノ基の置換位置がメタ位である化合物は、下記の式（７−１）
2004020421.tif 000163
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｍは前記の通りである。］で表される化合物を還元することによっても得られる。
反応は、例えば、式（７−１）で表される化合物に、メタノール又はＴＨＦなどの溶媒中、当量以上の水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ナトリウム、ボラン又は水素化リチウムアルミニウムなどの各種還元剤、好ましくは水素化ホウ素ナトリウム又はボランを、室温又は加熱下、１時間以上反応させて行われる。特に、ＴＨＦ中、２０〜５０倍モルのボランを、室温で１〜５時間反応させることが好ましい。
式（７−１）で表される化合物は、式（８）で表される化合物のうち、Ｗがメタ位のニトロ基である化合物を還元して得られる。
反応は、例えば、室温又は４０〜１００℃で、メタノール、酢酸エチル又は１，４−ジオキサンなどの溶媒中、式（８）で表される化合物のうち、Ｗがメタ位のニトロ基である化合物に、１〜３０モル％の接触還元触媒存在下、１〜２４時間水素ガスを添加して行われる。好ましい接触還元触媒としてはパラジウム又は白金が挙げられる。
式（８）で表される化合物は、下記の式（１０−１）
2004020421.tif 000164
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ及びＷは前記の通りである。
Ｌ３はハロゲンを示す。］で表される化合物に、下記の式（９）
2004020421.tif 000165
［式中、Ｒ３及びＲ４は前記に記載の通りである。］で表される化合物を反応させて得られる。
反応は、例えば、必要に応じＴＨＦ、ジオキサン又はメタノールなどの溶媒中、式（１０−１）で表される化合物に、過剰量好ましくは１０〜５０倍モルの式（９）で表される化合物を、５０〜１５０℃で５〜７２時間反応させて行われる。
式（１０−１）中のＬ３が示すハロゲンとしては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩが挙げられるが、好ましくはＦ又はＣｌであり、更に好ましくはＦである。Ｌ３は、６〜９位のいずれを置換してもよいが、好ましくは、７位又は９位をモノ置換、又は７，９位をジ置換することであり、更に好ましくは７位をモノ置換することである。
式（９）で表される化合物としては、ジメチルアミン、ジエチルアミン又はエチルメチルアミン（いずれもアルドリッチ社製）が挙げられる。
式（１０−１）で表される化合物のうち、Ｗがメトキシ基である化合物は、下記の式（１１）
2004020421.tif 000166
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ３、ｍ及びＷ’前記の通りである。
Ｗ’はメトキシ基又は水素原子を示す。］で表される化合物のうち、Ｗ’がメトキシ基である化合物を酸化して得られる。
反応は、例えば、式（１１）で表される化合物のうち、Ｗ’がメトキシ基である化合物に、トリフロロ酢酸、ジクロロメタン、メタノール、アセトニトリル又は水などの溶媒中、当量以上の過酸化水素、メタクロロ過安息香酸若しくはオキソンなどの各種酸化剤、又は触媒量の三塩化ルテニウム存在下当量以上の過沃素酸ナトリウムを、氷冷下又は室温で１時間以上反応させて行われる。特に、ジクロロメタン−アセトニトリル−水混合溶媒中、０．０５〜０．２倍モルの三塩化ルテニウム存在下、２〜５倍モルの過沃素酸ナトリウムを、室温で５〜４８時間反応させることが好ましい。
式（１１）中のＷ’がメトキシ基の場合、置換位置としては、オルト、メタ又はパラ位のいずれでもよいが、好ましくはメタ又はパラ位である。
式（１０−１）で表される化合物のうち、Ｗがニトロ基である化合物は、下記の式（１０−２）
2004020421.tif 000167
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ３及びｍは前記の通りである。］で表される化合物をニトロ化して得られる。
反応は、例えば、式（１０−２）で表される化合物に、過剰量の硝酸及び硫酸、好ましくは１０〜４０倍モルの発煙硝酸及び１０〜２０倍モルの濃硫酸を、０〜１０℃又は室温で、３０分〜３時間反応させて行われる。
式（１０−２）で表される化合物は、式（１１）で表される化合物のうち、Ｗ’が水素原子である化合物を酸化して得られる。
反応は、例えば、式（１１）で表される化合物のうち、Ｗ’が水素原子である化合物に、トリフロロ酢酸、ジクロロメタン、メタノール、アセトニトリル又は水などの溶媒中、当量以上の過酸化水素、メタクロロ過安息香酸若しくはオキソンなどの各種酸化剤、又は触媒量の三塩化ルテニウム存在下当量以上の過沃素酸ナトリウムを、氷冷下又は室温で１時間以上反応させて行われる。特に、ジクロロメタン−アセトニトリル−水混合溶媒中、０．０５〜０．２倍モルの三塩化ルテニウム存在下、２〜５倍モルの過沃素酸ナトリウムを、室温で５〜４８時間反応させることが好ましい。
式（１１）で表される化合物は、文献記載の方法（ＷＯ９３／１６０５５）に準じて、下記の式（１２）
2004020421.tif 000168
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ３、ｍ及びＷ’は前記の通りである。］で表される化合物を脱水して得られる。
反応は、例えば、２，６−ルチジン、トルエン、キシレンなどの溶媒中、０．１〜１倍モルの、塩酸、トルエンスルフォン酸、カンファースルフォン酸などの酸、好ましくはトルエンスルフォン酸存在下、１００〜１５０℃で１０〜３６時間反応させて行われる。
式（１２）で表される化合物は、文献記載の方法（ＷＯ９３／１６０５５）に準じて、下記の式（１４）
2004020421.tif 000169
［式中、Ｌ３、ｍ及びＷ’は前記の通りである。］で表される化合物に、下記の式（１３）
2004020421.tif 000170
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記の通りである。］で表される化合物を反応させて得られる。
反応は、例えば、式（１４）で表される化合物に、当量の式（１３）で表される化合物を、酢酸ブチル−水混合溶媒などの溶媒中、過剰量好ましくは３〜５倍モルの、水酸化ナトリウムなどの無機塩基存在下、６０〜１２０℃で１〜５時間反応させて行われる。
式（１４）で表される化合物は、文献記載の方法（ＷＯ９３／１６０５５）に準じて、下記の式（１５−１）
2004020421.tif 000171
［式中、Ｌ３、ｍ及びＷ’は前記の通りである。］で表される化合物に塩基を反応させて得られる。
反応は、例えば、式（１５−１）で表される化合物に、メタノール、ＴＨＦ又はジオキサンなどの溶媒中、過剰量好ましくは３〜１０倍モルの、水酸化カリウムなどの無機塩基を、５０〜１００℃で１〜２４時間反応させて行われる。
又、式（１４）で表される化合物のうち、Ｗ’が水素原子である化合物は、下記の式（１５−２）
2004020421.tif 000172
［式中、Ｌ３及びｍは前記の通りである。Ｌ４はハロゲンを示す。］で表される化合物に、硫化金属化合物を反応させることによっても得られる。
反応は、例えば、式（１５−２）で表される化合物に、ジメチルスルフォキシド（以下ＤＭＳＯと略す。）又はＤＭＦなどの溶媒中、当量以上好ましくは１〜１．５倍モルの、硫化リチウム又は硫化ナトリウムなどの硫化金属化合物を、１００〜１５０℃で１〜５時間反応させて行われる。
式（１５−２）中のＬ４が示すハロゲンとしては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩが挙げられるが、好ましくはＦ又はＣｌであり、更に好ましくはＦである。Ｌ３とＬ４は異なっていてもよいが、同一であることが好ましい。
式（１５−１）で表される化合物は、文献記載の方法（ＷＯ９３／１６０５５）に準じて、下記の式（１６）
2004020421.tif 000173
［式中、Ｌ３、ｍ及びＷ’は前記の通りである。］で表される化合物を熱処理して得られる。
反応は、例えば、必要に応じてテトラデカン又はジフェニルエーテルなどの溶媒中、２００〜３００℃で１〜２４時間反応させて行われる。
式（１６）で表される化合物は、文献記載の方法（ＷＯ９３／１６０５５）に準じて、下記の式（１７）
2004020421.tif 000174
［式中、Ｌ３、ｍ及びＷ’は前記の通りである。］で表される化合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリドを反応させて得られる。
反応は、例えば、ＴＨＦ又はジオキサンなどの溶媒中、式（１６）で表される化合物に、過剰量好ましくは１．５〜３倍モルのトリエチルアミンなどの有機塩基、及び触媒量好ましくは０．１〜０．２倍モルのジメチルアミノピリジンなどの有機強塩基存在下、又は当量以上好ましくは１〜１．５倍モルの水素化ナトリウムなどの無機塩基存在下、当量以上好ましくは１〜１．５倍モルのＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド（東京化成社製）を、室温又は５０〜１００℃で１〜２４時間反応させて行われる。
式（１７）で表される化合物は、文献記載の方法（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，８２３−８２４，１９９６）に準じて、下記の式（１９）
2004020421.tif 000175
［式中、Ｌ３及びｍは前記の通りである。］で表される化合物に、下記の式（１８）
2004020421.tif 000176
［式中、Ｗ’は前記の通りである。］で表される化合物を反応させて得られる。
反応は、例えば、式（１９）で表される化合物に、０．０５倍モルの塩化パラジウム、０．２倍モルの塩化リチウム及び２倍モルの炭酸ナトリウム存在下、２倍モルの式（１８）で表される化合物を、ＤＭＦなどの溶媒中、１００〜１５０℃で１〜２４時間反応させて行われる。
式（１８）で表される化合物としては、４−ヨードアニソール、３−ヨードアニソール、ヨードベンゼン（いずれも東京化成社製）が挙げられる。
式（１９）で表される化合物としては、５−フロロサリチルアルデヒド（アポロ社製）、３−フロロサリチルアルデヒド（アルドリッチ社製）が挙げられる。
又、式（１７）で表される化合物は、文献記載の方法（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｖｏｌ．３４，６４３−６５２，１９９４）に準じて、下記の式（２０）
2004020421.tif 000177
［式中、Ｌ３、ｍ及びＷ’は前記の通りである。］で表される化合物に、ルイス酸を反応させることによっても得られる。
反応は、例えば、必要に応じニトロベンゼンなどの溶媒中、式（２０）で表される化合物に、過剰量好ましくは１．５〜５倍モルの、ルイス酸好ましくは四塩化チタン又は塩化アルミニウム、更に好ましくは四塩化チタンを、１２０〜１６０℃で１〜２４時間反応させて行われる。
式（２０）で表される化合物は、文献記載の方法（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｖｏｌ．３４，６４３−６５２，１９９４）に準じて、下記の式（２１）
2004020421.tif 000178
［式中、Ｌ３及びｍは前記の通りである。］で表される化合物に、下記の式（２２）
2004020421.tif 000179
［式中、Ｗ’は前記の通りである。］で表される化合物を反応させて得られる。
反応は、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム又はＴＨＦなどの溶媒中、式（２１）で表される化合物に、当量以上好ましくは１〜１．５倍モルのトリエチルアミンなどの有機塩基存在下、当量の式（２２）で表される化合物を、４０〜６０℃で１〜５時間反応させて行われる。
式（２１）で表される化合物としては、４−フロロフェノール、２−フロロフェノール又は２，４−ジフロロフェノール（いずれも東京化成社製）が挙げられる。
式（２２）で表される化合物としては、４−メトキシベンゾイルクロリド、３−メトキシベンゾイルクロリド又はベンゾイルクロリド（いずれもアルドリッチ社製）が挙げられる。
式（１３）で表される化合物は、文献記載の方法（ＷＯ９３／１６０５５）に準じて、下記の式（２３）
2004020421.tif 000180
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記の通りである。］表される化合物に、クロルスルホン酸を反応させて得られる。
反応は、例えば、式（２３）で表される化合物に、当量以上好ましくは１〜２倍モルのクロルスルホン酸を、ジクロロメタンなどの溶媒中、０〜１０℃又は室温で１〜２４時間反応させて行われる。
式（２３）で表される化合物は、文献記載の方法（ＷＯ９３／１６０５５）に準じて、下記の式（２４）
2004020421.tif 000181
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記の通りである。］で表される化合物を還元して得られる。
反応は、例えば、式（２３）で表される化合物に、過剰量好ましくは１．５〜３倍モルの水素化リチウムアルミニウムを、ＴＨＦなどの溶媒中、室温又は５０〜６０℃で１〜５時間反応させて行われる。
式（２４）で表される化合物は、文献記載の方法（ＷＯ９３／１６０５５）に準じて、下記の式（２５）
2004020421.tif 000182
［式中、Ｒ１及びＲ２は前記の通りである。］で表される化合物を、酸で加水分解して得られる。
反応は、例えば、必要に応じＴＨＦ又はメタノールなどの溶媒中、式（２５）で表される化合物に、過剰量好ましくは３０〜３００倍モルの酸、好ましくは１〜５規定塩酸を、室温で１〜２４時間反応させて行われる。
式（２５）で表される化合物は、文献記載の方法（ＷＯ９３／１６０５５）に準じて、下記の式（２６）
2004020421.tif 000183
［式中、Ｒ１は前記の通りである。］で表される化合物に、塩基を反応させ、続いて下記の式（２７）
2004020421.tif 000184
［式中、Ｒ２は前記の通りである。Ｌ５はハロゲンを示す。］で表される化合物を反応させて得られる。
反応は、例えば、式（２６）で表される化合物に当量以上好ましくは１〜１．５倍モルの水素化ナトリウムなどの無機塩基を、ＤＭＦなどの溶媒中、０〜１０℃又は室温で１〜３時間反応させ、続いて、当量以上好ましくは１〜１．５倍モルの式（２７）で表される化合物を、０〜１０℃又は室温で１〜２４時間反応させて行われる。
式（２７）中のＬ５が示すハロゲンとしては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩが挙げられるが、好ましくはＢｒ又はＩであり、更に好ましくはＩである。
式（２７）で表される化合物としては、ヨードエタン、１−ヨードプロパン、１−ヨードブタン、１−ヨードペンタン、１−ヨードヘキサン（いずれも東京化成社製）が挙げられる。
式（２６）で表される化合物は、文献記載の方法（ＷＯ９３／１６０５５）に準じて、下記の式（２８）
2004020421.tif 000185
［式中、Ｒ１は前記の通りである。］で表される化合物に、ベンズアルデヒドを反応させて得られる。
反応は、例えば、式（２８）で表される化合物に、過剰量好ましくは２〜３倍モルのトリエチルアミンなどの有機塩基、及び過剰量好ましくは１．５〜２倍モルの無水硫酸マグネシウムなどの脱水剤存在下、当量以上好ましくは１〜１．２倍モルのベンズアルデヒド（和光純薬社製）を、ジクロロメタンなどの溶媒中、室温で１〜２４時間反応させて行われる。
式（２８）で表される化合物としては、２−アミノ酪酸メチル塩酸塩（東京化成社製）、２−アミノヘキサン酸メチル塩酸塩（ＢＡＣＨＥＭ社製）、２−アミノペンタン酸メチル塩酸塩（ＷＯ９３／１６０５５記載の方法に準じて、東京化成社製のノルバリンに、メタノール中塩化チオニルを反応させて調製）、２−アミノヘプタン酸メチル塩酸塩（同様にフルカ社製の２−アミノヘプタン酸から調製）、２−アミノオクタン酸メチル塩酸塩（同様に東京化成社製の２−アミノカプリル酸から調製）が挙げられる。
式（１）で表される化合物は、不斉中心の数に依存した複数の立体異性体が存在し得るが、ジアステレオマーの関係にある異性体は、式（１）、（３）、（４−１）、（４−２）、（６−１）、（６−２）、（７−２ａ）〜（７−２ｄ）で表される化合物のいずれかの合成段階において、シリカゲルカラムクロマトグラフィー又は分別晶析により分離可能であり、エナンチオマーの関係にある異性体は、式（１）、（３）、（４−１）、（４−２）、（６−１）、（６−２）、（７−２ａ）〜（７−２ｄ）で表される化合物のいずれかの合成段階において、光学活性担体を使用するカラムクロマトグラフィーか、又はジアステレオマーの関係に誘導化後のシリカゲルカラムクロマトグラフィー若しくは分別晶析により分離可能である。一方、幾何異性体は、式（１）、（３）、（４−１）、（４−２）で表される化合物のいずれかの合成段階において、シリカゲルカラムクロマトグラフィー又は分別晶析により分離可能である。
本発明における式（１）で表される化合物としては、該酸付加塩も含まれる。その酸付加塩としては、医薬的に許容されるような塩が好ましく、種々の公知の塩が挙げられ、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。酸付加塩となす場合には、式（１）で表される化合物に、当量若しくは数倍量の酸成分を加えることにより、それらの酸付加塩が得られる。用いられる酸成分としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硫酸水素、リン酸二水素、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸などのような医薬的に許容される鉱酸又は有機酸を挙げることができる。
本発明化合物は、回腸胆汁酸輸送阻害活性を有し、血中コレステロール低下作用及び胆汁うっ滞に伴う肝障害改善作用を有した。従って本発明化合物は、コレステロール低下剤、又は胆汁うっ滞に伴う肝障害改善剤として利用できることが確認された。また、ラットに、１回につきｋｇ体重当たり３ｍｇを、１日２回、３．５日経口投与したところ、全く死亡例は認められず、更に、微生物変異原性も観られなかったことより、本発明化合物が安全に使用できることが確認された。
コレステロール低下剤としては、具体的には、高脂血症、動脈硬化症、シンドロームＸのいずれかの治療及び予防のための医薬組成物が例示される。これらの疾患について更に具体的に説明すると、以下の通りである。
すなわち、高脂血症としては、高カイロミクロン血症、高ＬＤＬ血症、家族性高コレステロール血症、高ＶＬＤＬ血症、高トリグリセライド血症が挙げられ、あるいは、これらの複合した疾患も例示される。また、動脈硬化症としては、アテローム性動脈硬化症が本発明で治療及び予防の対象の好ましい例として挙げられる。シンドロームＸは前述の通り、高脂血症が要因の一つであったり、また結果として動脈硬化が発生する疾患である。
また、本発明化合物又はその医薬組成物は、胆汁うっ滞に伴う肝障害の治療及び予防を目的とした医薬としても有用であり、特に、原発性胆汁性肝硬変及び原発性硬化性胆管炎の治療及び予防剤として有用である。胆汁うっ滞は、何らかの原因により、結果として胆汁が肝臓から十二指腸に排泄されない状態を示す。この胆汁うっ滞が生ずると肝臓が障害されることがあり、これを胆汁うっ滞に伴う肝障害という。胆汁うっ滞に伴う肝障害の具体的な疾患としては、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆汁うっ滞性肝炎（胆細管炎性肝炎）等が挙げられる（南山堂  医学大辞典  １３３３−１３３４）。胆汁うっ滞の直接的な原因としては、胆管や胆嚢に生ずる胆石等によるものもあげることができる。また、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎は胆石を直接の原因としない疾患である。
また、本発明化合物又はその医薬組成物は、肥満又は脂肪肝の治療及び予防を目的とした医薬としても有用である。肥満とは、身体に脂肪が過剰に蓄積している状態を意味し、具体的にはＢＭＩ（Ｂｏｄｙ  Ｍａｓｓ  Ｉｎｄｅｘ）が、２６を超えるものを指す（池田義雄ら、日本臨床５３：２２９−２３６、１９９５）。脂肪肝とは、肝臓に通常多量の中性脂肪が蓄積した状態であり、一般に肝小葉の約３０％以上に脂肪滴が蓄積されたものが脂肪肝とされる（戸島恭一郎ら、日本臨床５３：３５４−３５８、１９９５）。
また、本発明化合物又はその医薬組成物は、脂肪性肝炎の治療及び予防を目的とした医薬としても有用である。脂肪性肝炎とは、肝臓への脂肪沈着と肝実質の炎症と繊維化が認められる疾患であり、炎症像を伴う点で脂肪肝とは全く異なる疾患である（東  俊文ら、肝胆膵４４：４２９−４３３、２００２）。脂肪性肝炎のうち、アルコールの摂取と因果関係の認められないものを、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）という。
本発明の医薬を製造するに当たっては、有効量の式（１）で表される化合物又はその塩に、必要により薬学的に許容される担体を添加して、医薬組成物となすことが好ましい。薬学的に許容される担体としては、賦形剤、カルボキシメチルセルロースなどの結合剤、崩壊剤、滑沢剤、添加剤などが例示される。本発明化合物をヒトに投与する際は、錠剤、粉末、顆粒、カプセル、糖衣錠、液剤、シロップ剤等の形で経口投与することができる。投与量は、患者の年齢、体重、症状の度合いによっても変わるが、一般には成人１日当たり、０．１〜５００ｍｇを１回又は数回に分けて投与される。投与期間は、数週間から数ヶ月の連日投与が一般的であるが、患者の症状により、１日投与量、投与期間ともに増減することができる。
更に、本発明者らは種々の公知の回腸胆汁酸輸送体（ＩＢＡＴ）阻害化合物の薬理活性を研究した結果、これらのＩＢＡＴ阻害化合物が、胆汁うっ滞による肝障害の治療及び予防効果を有することを確認し、これらの化合物が胆汁うっ滞に伴う肝障害、特に原発性胆汁性肝硬変及び原発性硬化性胆管炎等の治療又は予防剤として使用できることを確認した。
すなわち、本発明は、ＩＢＡＴ阻害化合物を有効成分として含有することを特徴とする胆汁うっ滞による肝障害の治療又は予防剤である医薬組成物である。また、胆汁うっ滞による肝障害の治療又は予防剤である医薬組成物としては、特に原発性胆汁性肝硬変又は原発性硬化性胆管の治療又は予防剤である医薬組成物が好ましい例として挙げられる。
前述のとおり、胆汁うっ滞とは、何らかの原因により、結果として胆汁が肝臓から十二指腸に排泄されない状態を示す。この胆汁うっ滞が生ずると肝臓が障害されることがあり、これを胆汁うっ滞に伴う肝障害という。胆汁うっ滞に伴う肝障害の具体的な疾患としては、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、胆汁うっ滞性肝炎（胆細管炎性肝炎）等が挙げられる（南山堂  医学大辞典  １３３３−１３３４）。また、前述の胆汁うっ滞の直接的な原因としては、胆管や胆嚢に生ずる胆石等によるものもあげることができる。また、胆石を直接の原因としない疾患としては、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎が挙げられる。原発性胆汁性肝硬変とは、胆管の慢性非化膿性破壊性胆管炎あるいは胆管消失による肝臓内での胆汁うっ滞が主たる病態の疾患であり、これに基づく症候として倦怠感、皮膚そう痒感、黄疸などが認められる疾患である。また原発性硬化性胆管炎は胆管の炎症性狭窄に基づく疾患であり、慢性の胆汁うっ滞に伴う症状（倦怠感、皮膚そう痒感など）が生じる疾患である。すなわち、本発明は、胆管の病変により、肝臓内に胆汁酸のうっ滞が生じ、結果的に肝臓障害にいたる疾患に対する薬剤を提供するものである。
胆汁うっ滞による肝障害に用いられるＩＢＡＴ阻害化合物としては、ＩＢＡＴに結合し、阻害する化合物であれば特に限定されない。ＩＢＡＴは回腸内膜上に存在する膜蛋白であり、肝臓から胆管を経て小腸内の放出される胆汁酸の回収を行っており、ＩＢＡＴの阻害化合物は、高脂血症治療薬として期待されている（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６８，１８０３５−１８０４６，１９９３）。国際特許出願ＷＯ９３／１６０５５及びＷＯ０２／０８２１１等の文献などに、ＩＢＡＴ阻害化合物が開示されているが、これらの化合物が、胆汁うっ滞に伴う肝障害に対する有効性、特に原発性胆汁性肝硬変及び原発性硬化性胆管炎に対する有効性は、全く開示されていない。
ＩＢＡＴ阻害化合物には、１，４−ベンゾチアゼピン誘導体、１，５−ベンゾチアゼピン誘導体、１，２−ベンゾチアゼピン誘導体、１−ベンゾチエピン誘導体、コール酸誘導体、リグナン類縁体などが含まれる。
具体的には、１，４−ベンゾチアゼピン誘導体及び１，５−ベンゾチアゼピン誘導体としては、ＷＯ０２／０８２１１、特表平１０−５０４０３５、ＷＯ００／６１５６８及び特開平１０−２７９５６８に記載されている化合物、及びそれらの塩、溶媒和物、又は生理学的機能を有する誘導体をＩＢＡＴ阻害化合物の例として挙げることができる。
また、１，２−ベンゾチアゼピン誘導体としては、ＷＯ００／４７５６８に記載されている化合物、及びそれらの塩、溶媒和物、又は生理学的機能を有する誘導体をＩＢＡＴ阻害化合物の例として挙げることができる。
更に、リグナン誘導体として、特許第２８３９８０５号、特願平４−２７７１５１、特願平５−３１０６３４及び特願平９−２４１２０６に記載されている化合物、及びそれらの塩、溶媒和物、又は生理学的機能を有する誘導体をＩＢＡＴ阻害化合物の例として挙げることができる。
更に、ＷＯ９３−１６０５５、ＷＯ９４−１８１８３、ＷＯ９４−１８１８４、ＷＯ９８−３８１８２、ＷＯ９９−３５１３５、ＷＯ９９−６４４１０、ＷＯ０１−６６５３３、ＷＯ９６−１６０５１、ＷＯ００−２０４３７、ＥＰ６２４５９３、ＥＰ６２４５９４，ＥＰ６２４５９５、ＥＰ６２４５９６、ＥＰ４８９４２３、ＷＯ０１−３４５７０、特開平６−３２１７８３、ＷＯ００−２０３９２、ＷＯ００−２０３９３、ＷＯ００−２０４１０、ＷＯ０２−０８２１１、ＷＯ９８−５６７５７、ＷＯ００−３５８８９、特開２０００−１７８１８８、特開２００１−８９４２９、ＷＯ０２−５００５１、ＷＯ０３−２２２８６、ＷＯ０３−２２８２５、ＷＯ０３−２２８３０、ＷＯ０３−２０７１０、ＷＯ０３−４３９９２及びＷＯ０３−４０１２７に記載されている化合物、及びそれらの塩、溶媒和物、又は生理学的機能を有する誘導体をＩＢＡＴ阻害化合物の例として挙げることができる。
更に、好ましいＩＢＡＴ阻害化合物として、以下の化合物を例示することができるが、あくまで例示であり、ＩＢＡＴ阻害化合物を含有することを特徴とする原発性胆汁性肝硬変又は原発性硬化性胆管炎の治療又は予防剤である医薬組成物に関する発明は、特定のＩＢＡＴ阻害化合物に依存するものでない。
１−｛４−〔４−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェノキシメチル〕ベンジル｝−４−アザ−１−アゾニアビシクロ〔２．２．２〕オクタン  クロリド（後述の化合物Ａ）；
トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド（後述の化合物Ｂ）；
トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド（後述の化合物Ｃ）；
シス−〔３−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−５−イル）フェニル〕トリメチルアンモニウム  アイオダイド（後述の化合物Ｄ）；
シス−１−｛４−［４−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−５−イル）フェノキシメチル］ベンジル｝−４−アザ−１−アゾニアビシクロ〔２．２．２〕オクタン  クロリド；
シス−｛４−〔３−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−５−イル）フェニルカルバモイル〕ブチル｝トリエチルアンモニウム  トリフロロアセテート；
２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサン酸〔３−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−５−イル）フェニル〕アミド；
２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキサン酸〔３−（３−ブチル−３−エチル−７−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−５−イル）フェニル〕アミド；
５−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシルアミノ）ペンタン酸〔３−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−５−イル）フェニル〕アミド；
５−（２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシルアミノ）ペンタン酸〔３−（３−ブチル−３−エチル−７−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−５−イル）フェニル〕アミド；
メチル  １−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３−エチルバレリル）−４−ヒドロキシ−６，７，８−トリメトキシ−２−ナフトエート（後述の化合物Ｅ）；
｛１−Ｏ−〔４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（３−エチルペンタノイル）−５，６，７−トリメトキシ−３−（メトキシカルボニル）ナフタレレン−１−イル〕−β−Ｄ−グルコピラノシド｝ウロン酸（後述の化合物Ｆ）；
ＩＢＡＴ阻害化合物としては、１，４−ベンゾチアゼピン誘導体、１，５−ベンゾチアゼピン誘導体、１，２−ベンゾチアゼピン誘導体、又は１−ベンゾチエピン誘導体等のそれぞれの塩、例えば酸付加塩も含まれる。その酸付加塩としては、医薬的に許容されるような塩が好ましく、種々の公知の塩が挙げられ、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩等が例示される。酸付加塩となす場合には、前述のＩＢＡＴ阻害化合物に、当量若しくは数倍量の酸成分を加えることにより、それらの酸付加塩が得られる。用いられる酸成分としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硫酸水素、リン酸二水素、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸などのような医薬的に許容される鉱酸又は有機酸を挙げることができる。
リグナン誘導体としては、塩を形成することが望ましく、製薬上許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、テトラメチルアンモニウム塩などの第４級アンモニウム塩、有機アミン塩（例：ジエチルアミン塩）、塩酸塩、硫酸塩などの無機酸付加塩または酢酸塩、シュウ酸塩、ベンゼンスルホンサン塩などの有機酸付加塩が挙げられる。
胆汁うっ滞による肝障害の治療又は予防剤である医薬組成物を製造するに当たっては、有効量のＩＢＡＴ阻害化合物に、必要により薬学的に許容される担体を添加して、医薬組成物となすことが好ましい。薬学的に許容される担体としては、賦形剤、カルボキシメチルセルロースなどの結合剤、崩壊剤、滑沢剤、添加剤などが例示される。本発明化合物をヒトに投与する際は、錠剤、粉末、顆粒、カプセル、糖衣錠、液剤、シロップ剤等の形で経口投与することができる。投与量は、患者の年齢、体重、症状の度合いによっても変わるが、一般には成人１日当たり、通常０．１ｍｇ以上、好ましくは１ｍｇ以上が例示され、上限としては、通常５ｇ以下、好ましくは１ｇ以下、特に好ましくは５００ｍｇ以下がそれぞれ例示される。これらの量を１回又は数回に分けて投与される。投与期間は、数週間から数ヶ月の連日投与が一般的であるが、患者の症状により、１日投与量、投与期間ともに増減することができる。
【実施例】  以下の実施例により、本発明を更に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｐｒｅｃｏａｔｅｄ  ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４（メルク社製）を使用、スポットはＵＶ（２５４ｎｍ）照射により確認した。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定には、ＡＬ−３００（ＦＴ−ＮＭＲ、ＪＥＯＬ社製）を用いて測定した。化学シフトはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として用い、δ（ｐｐｍ）で示した。マススペクトル（ＭＳ）はＪＭＳ−ＳＸ１０２（ＪＥＯＬ社製）を用い、高速原子衝突マススペクトラム（ＦＡＢ−ＭＳ）により測定した。シリカゲルカラムの充填剤は、Ｓｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０  ２３０〜４００メッシュ（メルク社製）を使用した。実施例中の操作で、「濾過」とは桐山ロート及び該ロート用濾紙（ともに日本理化学器械社製）を用いた濾過であり、「濃縮」とはエバポレータ（東京理化器械社製）を用いた減圧下の溶媒若しくは過剰試薬の留去である。
［実施例１］  １−｛５−［３−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド
工程ａ  メチル  ２−ベンジリデンアミノヘキサノエートの合成
２−アミノヘキサン酸メチル塩酸塩７．７９ｇのジクロロメタン７０ｍｌ懸濁液にトリエチルアミン（和光純薬社製）８．６７ｇ、無水硫酸マグネシウム７．７４ｇ及びベンズアルデヒド４．５５ｇを加え、室温で一晩撹拌した。反応懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣にエーテル２８０ｍｌを加え、生じた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣に再びエーテル２８０ｍｌを加え、同様に濾過、濃縮を繰り返し、標記化合物を１０．０ｇ得た。
工程ｂ  メチル  ２−ベンジリデンアミノ−２−ブチルヘキサノエートの合成
工程ａで得られた化合物８．０６ｇのＤＭＦ２５ｍｌ溶液に、アルゴン雰囲気中氷冷下、水素化ナトリウム１．６６ｇ（６０％油中分散物）（和光純薬社製）を加え、室温で２時間撹拌した。反応懸濁液にアルゴン雰囲中氷冷下、１−ヨードブタン８．９０ｇのＤＭＦ１５ｍｌ溶液を滴下し、室温で３時間撹拌した。反応懸濁液に氷冷下、塩化アンモニウム５．５ｇの水５０ｍｌ溶液を滴下し、エーテル８０ｍｌ及び水３０ｍｌを加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標記化合物を１０．０ｇ得た。
工程ｃ  メチル  ２−アミノ−２−ブチルヘキサノエートの合成
工程ｂで得られた化合物１５．４６ｇの石油エーテル７０ｍｌ溶液に１Ｎ塩酸３０ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液に水６０ｍｌを加えて分液した。水層をエーテル８０ｍｌで２回洗浄し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨを９から１０に調節した。水層に酢酸エチル１６０ｍｌを加えて分液し、有機層を飽和食塩水１６０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標記化合物を１０．０ｇ得た。
工程ｄ  ２−アミノ−２−ブチルヘキサノールの合成
水素化リチウムアルミニウム（和光純薬社製）７．５２ｇのＴＨＦ５０ｍｌ懸濁液に、工程ｃで得られた化合物１７．３４ｇのＴＨＦ１２０ｍｌ溶液を氷冷下滴下し、６０℃で１時間撹拌した。反応懸濁液に氷冷下、水２５ｍｌを滴下し、酢酸エチル６００ｍｌを室温で加えた。混合物をセライト濾過し、酢酸エチル９００ｍｌで洗浄した。濾液を濃縮し、標記化合物を１０．０ｇ得た。
工程ｅ  ２−アミノ−２−ブチルヘキシル  水素サルフェートの合成
工程ｄで得られた化合物７．９７ｇのジクロロメタン９０ｍｌ溶液に、クロルスルホン酸８．０４ｇを氷冷下滴下し、室温で一晩攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣にアセトン−エーテル（１：１）９０ｍｌを加え、−２０℃で３時間放置した。生じた析出物を濾取し、アセトン−エーテル（１：１）３００ｍｌで洗浄し、標記化合物を１０．０ｇ得た。
工程ｆ  ４−フロロ−２−ベンゾイルチオフェノールの合成
２，５−ジフロロベンゾフェノン１０．１ｇのＤＭＳＯ２００ｍｌ溶液にリチウムスルフィド（アルドリッチ社製）３．５ｇを加え、窒素雰囲気下１２０℃で３時間撹拌した。反応液に氷冷下、１Ｎ塩酸２００ｍｌを加え、更に酢酸エチル４００ｍｌ及び水２００ｍｌを加えて分液した。有機層を水４００ｍｌで洗浄し、次いで飽和食塩水２００ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標記化合物を１０．５４ｇ得た。
工程ｇ  ２−（２−アミノ−２−ブチルヘキシルチオ）−５−フロロ−ベンゾフェノンの合成
工程ｆで得られた化合物１０．５４ｇの酢酸ブチル１００ｍｌ溶液に、工程ｅで得られた化合物１１．５０ｇ及び水酸化ナトリウム７．２５ｇの水１００ｍｌ溶液を加え、９０℃で１時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル３００ｍｌ及び水３００ｍｌを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、クロロホルム−メタノール−２８％アンモニア水（５０：１：０．１）で溶出し、標記化合物を１０．０９ｇ得た。
工程ｈ  ３，３−ジブチル−２，３−ジヒドロ−７−フロロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピンの合成
工程ｇで得られた化合物１０．０８ｇの２，６−ルチジン（和光純薬社製）４０ｍｌ溶液にｐ−トルエンスホン酸一水和物（和光純薬社製）０．６０ｇを加え、１３０℃で３４時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル４００ｍｌ及び水４００ｍｌを加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（３０：１）で溶出し、標記化合物を７．８７ｇ得た。
工程ｉ  ３，３−ジブチル−２，３−ジヒドロ−７−フロロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
工程ｈで得られた化合物７．８６ｇのジクロロメタン５０ｍｌ溶液に、アセトニトリル１５０ｍｌ、過沃素酸ナトリウム（和光純薬社製）１３．３ｇの水７０ｍｌ溶液及び三塩化ルテニウム（和光純薬社製）０．４２ｇを加え、室温で２４時間撹拌した。反応懸濁液にジクロロメタン３００ｍｌ及び水３００ｍｌを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（６：１）で溶出し、標記化合物を５．７２ｇ得た。
工程ｊ  ３，３−ジブチル−２，３−ジヒドロ−７−フロロ−５−（３−ニトロフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
工程ｉで得られた化合物５．３２ｇに発煙硝酸２０ｍｌ及び濃硫酸１５ｍｌの混合溶液を氷冷下加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム溶液に氷冷下滴下し、更に室温でジクロロメタン１５０ｍｌ及び水５０ｍｌを加えて分液した。有機層を飽和食塩水１５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（５：１）で溶出し、標記化合物を５．４８ｇ得た。
工程ｋ  ３，３−ジブチル−２，３−ジヒドロ−７−ジメチルアミノ−５−（３−ニトロフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
工程ｊで得られた化合物５．４８ｇに、ジメチルアミン２ｍｏｌ／ｌ  ＴＨＦ溶液（アルドリッチ社製）２００ｍｌを加え、５５℃で１４時間加熱した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶出した。溶出物をエーテル５０ｍｌで洗浄し、標記化合物を５．６９ｇ得た。
工程ｌ  ３，３−ジブチル−２，３−ジヒドロ−７−ジメチルアミノ−５−（３−アミノフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
工程ｋで得られた化合物５．９ｇのクロロホルム１００ｍｌ溶液にメタノール１００ｍｌ及び１０％パラジウム−炭素（メルク社製）１．２ｇを加え、水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。反応懸濁液中の触媒を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、クロロホルム−メタノール（３０：１）で溶出し、標記化合物を４．３８ｇ得た。
工程ｍ  ３，３−ジブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−ジメチルアミノ−５−（３−アミノフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
工程ｌで得られた化合物４．３８ｇに、ボランＴＨＦ錯体１ｍｏｌ／ｌ  ＴＨＦ溶液（関東化学社製）１５０ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に氷冷下、発泡が収まるまで水１０ｍｌを適下し、室温で１．５時間撹拌した。更に酢酸エチル１５０ｍｌ、水５０ｍｌ及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌを室温で加えて分液した。有機層を水１５０ｍｌで洗浄し、室温で１．５時間放置した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出し、標記化合物を３．８３ｇ得た。
工程ｎ  ３，３−ジブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−ジメチルアミノ−５−［３−（６−ブロモヘキサノイル）アミノフェニル］−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
工程ｍで得られた化合物０．７３ｇのジクロロメタン１５ｍｌ溶液に、炭酸カリウム０．２７ｇを加え、次に６−ブロモ−ｎ−カプロイルクロリド０．３７ｇを加え、室温で２０分間攪拌した。反応溶液にジクロロメタン３５ｍｌ及び水５０ｍｌを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で溶出し、標記化合物を１．００ｇ得た。
工程ｏ  ３，３−ジブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−ジメチルアミノ−５−［３−（６−ブロモチオヘキサノイル）アミノフェニル］−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
工程ｎで得られた化合物５０ｍｇのＴＨＦ１．５ｍｌ溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬９０ｍｇを加え、室温で４０時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル６ｍｌ及び水８ｍｌを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶出し、標記化合物を３７ｍｇ得た。Ｒｆ値０．４１（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１展開）。
工程ｐ  １−｛５−［３−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミドの合成
工程ｏで得られた化合物３６ｍｇのアセトニトリル１ｍｌ溶液に、キヌクリジン（前述のｔａ−２８７）７ｍｇを加え、５０℃で２２時間加熱した。反応溶液を濃縮後、残渣をジクロロメタン０．２ｍｌに溶解し、エーテル２ｍｌを加え、生じた沈殿物を更にエーテル２ｍｌで洗浄し、標記化合物を３２ｍｇ得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８４（３Ｈ，ｔ）；０．９０（３Ｈ，ｔ）；１．１８−１．５１（８Ｈ，ｍ）；１．６０−２．２３（１７Ｈ，ｍ）；２．８４（６Ｈ，ｓ）；２．９５−３．１２（３Ｈ，ｍ）；３．２６−３．４３（３Ｈ，ｍ）；３．５８（６Ｈ，ｔ）；６．０３−６．０７（２Ｈ，ｍ）；６．４７（１Ｈ，ｄｄ）；７．３４−７．３９（２Ｈ，ｍ）；７．７２−７．７６（１Ｈ，ｍ）；７．８４（１Ｈ，ｄ）；７．９８（１Ｈ，ｓ）；１１．５６（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６７（Ｍ＋）。
［実施例２］  １−｛５−［３−（３−ブチル−３−エチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド
工程ａ  ３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−ジメチルアミノ−５−（３−アミノフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
実施例１の工程ａで用いた２−アミノヘキサン酸メチル塩酸塩の代わりに、２−アミノ酪酸メチル塩酸塩を用いて、実施例１の工程ａからｍの手順に従い、標記化合物を得た。
工程ｂ  １−｛５−［３−（３−ブチル−３−エチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミドの合成
本実施例の工程ａで得られた化合物を用いて、実施例１の工程ｎからｐの手順に従い、標記化合物を得た。
［実施例３］  １−｛５−［３−（３，３−ジプロピル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド
工程ａ  ３，３−ジプロピル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−ジメチルアミノ−５−（３−アミノフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
実施例１の工程ｃで得られた化合物の代わりに、２−アミノ−２−プロピルペンタン酸（アドバンスドケムテック社製）を用いて、実施例１の工程ｄからｍの手順に従い、標記化合物を得た。
工程ｂ  １−｛５−［３−（３，３−ジプロピル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミドの合成
本実施例の工程ａで得られた化合物を用いて、実施例１の工程ｎからｐの手順に従い、標記化合物を得た。
［実施例４］  １−｛５−［３−（３，３−ジペンチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド
工程ａ  ２−アミノヘプタン酸メチル塩酸塩の合成
２−アミノヘプタン酸２．１８ｇのメタノール５０ｍｌ懸濁液に、塩化チオニル（和光純薬社製）２．１９ｇを滴下し、６０℃で一晩攪拌した。メタノール及び塩化チオニルを留去し、残渣をエーテル２０ｍｌで洗浄し、標記化合物を２．８４ｇ得た。
工程ｂ  ３，３−ジペンチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−ジメチルアミノ−５−（３−アミノフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
本実施例の工程ａで得られた化合物を用いて、実施例１の工程ａからｍの手順に従い、途中工程ｂの段階で、１−ヨードブタンの代わりに、１−ヨードペンタンを反応させることで、標記化合物を得た。
工程ｃ  １−｛５−［３−（３，３−ジペンチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミドの合成
本実施例の工程ｂで得られた化合物を用いて、実施例１の工程ｎからｐの手順に従い、標記化合物を得た。
［実施例５］  １−｛５−［３−（３，３−ジヘキシル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド
工程ａ  ２−アミノオクタン酸メチル塩酸塩の合成
実施例４の工程ａで用いた２−アミノヘプタン酸の代わりに、２−アミノカプリル酸を用いて、標記化合物を得た。
工程ｂ  ３，３−ジヘキシル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−ジメチルアミノ−５−（３−アミノフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
本実施例の工程ａで得られた化合物を用いて、実施例１の工程ａからｍの手順に従い、途中工程ｂの段階で、１−ヨードブタンの代わりに、１−ヨードヘキサンを反応させることで、標記化合物を得た。
工程ｃ  １−｛５−［３−（３，３−ジヘキシル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミドの合成
本実施例の工程ｂで得られた化合物を用いて、実施例１の工程ｎからｐの手順に従い、標記化合物を得た。
［実施例６］  １−｛５−［３−（３，３−ジブチル−７−ジエチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド
工程ａ  ３，３−ジブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−ジエチルアミノ−５−（３−アミノフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
実施例１の工程ａからｍの手順に従い、途中工程ｋの段階で、ジメチルアミンの代わりに、ジエチルアミンを反応させることで、標記化合物を得た。
工程ｂ  １−｛５−［３−（３，３−ジブチル−７−ジエチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミドの合成
本実施例の工程ａで得られた化合物を用いて、実施例１の工程ｎからｐの手順に従い、標記化合物を得た。
［実施例７］  １−｛５−［３−（３，３−ジブチル−７−エチルメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド
工程ａ  ３，３−ジブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−エチルメチルアミノ−５−（３−アミノフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
実施例１の工程ａからｍの手順に従い、途中工程ｋの段階で、ジメチルアミンの代わりに、エチルメチルアミンを反応させることで、標記化合物を得た。
工程ｂ  １−｛５−［３−（３，３−ジブチル−７−エチルメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミドの合成
本実施例の工程ａで得られた化合物を用いて、実施例１の工程ｎからｐの手順に従い、標記化合物を得た。
［実施例８］  １−｛５−［３−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド（光学活性体）
工程ａ  ３，３−ジブチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７−ジメチルアミノ−５−（３−アミノフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド（光学活性体）の合成
実施例１の工程ｍで得られた化合物を、分取用光学カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ−ＯＪ（粒径１０μｍ、直径２ｃｍ、長さ２５ｃｍ、ダイセル化学工業社製）に付し、流速１８．９ｍｌ／ｍｉｎで、メタノールにて溶出し、Ｓ体とＲ体の化合物に分離した。得られた各光学活性体の分析用光学カラムでの保持時間は、７分と１４分であった。カラム；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ−ＯＪ（粒径１０μｍ、直径０．４６ｃｍ、長さ２５ｃｍ、ダイセル化学工業社製）、移動相；メタノール、流速；０．５ｍｌ／ｍｉｎ、検出ＵＶ波長；２８８ｎｍ。
工程ｂ  １−｛５−［３−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド（光学活性体）の合成
本実施例の工程ａで得られた光学活性な合成中間体を用いて、実施例１の工程ｎからｐの手順に従い、標記化合物を得た。
［実施例９］  １−（３−｛３−［３−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニル］チオウレイド｝プロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド
工程ａ  １−（３−イソチオシアナートプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミドの合成
３−ブロモプロピルイソチオシアネート５５ｍｇのアセトニトリル１ｍｌ溶液に、キヌクリジン３３ｍｇを加え、５０℃で１９時間加熱した。反応溶液を濃縮後、残渣をエーテル１ｍｌで３回洗浄し、標記化合物を得た。
工程ｂ  １−（３−｛３−［３−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニル］チオウレイド｝プロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミドの合成
実施例１の工程ｍで得られた化合物６０ｍｇのクロロホルム１．５ｍｌ溶液に、本実施例の工程ａで得られた化合物４３ｍｇのアセトニトリル０．５ｍｌ溶液を加え、５５℃で一晩加熱した。反応溶液を濃縮後、残渣をジクロロメタン０．３ｍｌに溶解し、エーテル１．５ｍｌを加え、生じた沈殿物を更にエーテル２ｍｌで洗浄し、標記化合物を７７ｍｇ得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８４（３Ｈ，ｔ）；０．９０（３Ｈ，ｔ）；１．１３−１．４９（８Ｈ，ｍ）；１．６８−２．２３（１３Ｈ，ｍ）；２．８４（６Ｈ，ｓ）；２．９９（１Ｈ，ｄ）；３．４０（１Ｈ，ｄ）；３．５２（６Ｈ，ｔ）；３．５９−３．７５（４Ｈ，ｍ）；６．００（１Ｈ，ｓ）；６．０２（１Ｈ，ｄ）；６．４８（１Ｈ，ｄｄ）；７．２４−７．３４（２Ｈ，ｍ）；７．４６（１Ｈ，ｄ）；７．６２（１Ｈ，ｓ）；７．８５（１Ｈ，ｄ）；８．５８（１Ｈ，ｓ）；９．４０（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５４（Ｍ＋）。
［実施例１０］  １−（３−｛３−［３−（３−ブチル−３−エチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニル］チオウレイド｝プロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド
実施例９の工程ｂの手順に従い、実施例１の工程ｍで得られた化合物の代わりに、実施例２の工程ａで得られた化合物を用いて、標記化合物を得た。
［実施例１１］  １−（３−｛３−［３−（３，３−ジプロピル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニル］チオウレイド｝プロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド
実施例９の工程ｂの手順に従い、実施例１の工程ｍで得られた化合物の代わりに、実施例３の工程ａで得られた化合物を用いて、標記化合物を得た。
［実施例１２］  １−（３−｛３−［３−（３，３−ジペンチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニル］チオウレイド｝プロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド
実施例９の工程ｂの手順に従い、実施例１の工程ｍで得られた化合物の代わりに、実施例４の工程ｂで得られた化合物を用いて、標記化合物を得た。
［実施例１３］  １−（３−｛３−［３−（３，３−ジヘキシル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニル］チオウレイド｝プロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド
実施例９の工程ｂの手順に従い、実施例１の工程ｍで得られた化合物の代わりに、実施例５の工程ｂで得られた化合物を用いて、標記化合物を得た。
［実施例１４］  １−（３−｛３−［３−（３，３−ジブチル−７−ジエチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニル］チオウレイド｝プロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド
実施例９の工程ｂの手順に従い、実施例１の工程ｍで得られた化合物の代わりに、実施例６の工程ａで得られた化合物を用いて、標記化合物を得た。
［実施例１５］  １−（３−｛３−［３−（３，３−ジブチル−７−エチルメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニル］チオウレイド｝プロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド
実施例９の工程ｂの手順に従い、実施例１の工程ｍで得られた化合物の代わりに、実施例７の工程ａで得られた化合物を用いて、標記化合物を得た。
［実施例１６］  １−（３−｛３−［３−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニル］チオラレイド｝プロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド（光学活性体）
実施例９の工程ｂの手順に従い、実施例１の工程ｍで得られた化合物の代わりに、実施例８の工程ａで得られた化合物を用いて、標記化合物を得た。
【実施例１７〜３７８５、４０６７〜５４０４、５４０７〜５４４８】
実施例９の工程ａからｂの手順に従い、下記の式に示すように、
2004020421.tif 000186
前述の式（５−２ｂ）で表される各種イソチオシアネート（ｉｓ−１）〜（ｉｓ−１７）のいずれか、及び前述の式（２）で表される各種３級アミン（ｔａ−１）〜（ｔａ−４０７）のいずれか、及び実施例１の工程ｍで得られた化合物を用いて、式（１Ａ）で表される表２記載の実施例１７〜実施例３７８５、実施例４０６７〜実施例５４０４、実施例５４０７〜実施例５４４８の化合物を得る。式（１Ａ）中の−ｓｐ−は、前記の（ｓｐ−１）〜（ｓｐ−２５）のいずれかを示し、−ａｎは、前記の（ａｎ−１）〜（ａｎ−４０７）のいずれかを示す。
2004020421.tif 000187
2004020421.tif 000188
2004020421.tif 000189
2004020421.tif 000190
2004020421.tif 000191
2004020421.tif 000192
2004020421.tif 000193
2004020421.tif 000194
2004020421.tif 000195
2004020421.tif 000196
2004020421.tif 000197
2004020421.tif 000198
2004020421.tif 000199
2004020421.tif 000200
2004020421.tif 000201
2004020421.tif 000202
2004020421.tif 000203
2004020421.tif 000204
2004020421.tif 000205
2004020421.tif 000206
2004020421.tif 000207
2004020421.tif 000208
2004020421.tif 000209
2004020421.tif 000210
2004020421.tif 000211
2004020421.tif 000212
2004020421.tif 000213
2004020421.tif 000214
2004020421.tif 000215
2004020421.tif 000216
2004020421.tif 000217
2004020421.tif 000218
2004020421.tif 000219
2004020421.tif 000220
2004020421.tif 000221
2004020421.tif 000222
2004020421.tif 000223
2004020421.tif 000224
2004020421.tif 000225
2004020421.tif 000226
2004020421.tif 000227
2004020421.tif 000228
2004020421.tif 000229
2004020421.tif 000230
2004020421.tif 000231
2004020421.tif 000232
2004020421.tif 000233
2004020421.tif 000234
2004020421.tif 000235
2004020421.tif 000236
2004020421.tif 000237
2004020421.tif 000238
【実施例３７８６〜４０６４】
実施例１の工程ｎからｐの手順に従い、下記の式に示すように、
2004020421.tif 000239
実施例１の工程ｍで得られた化合物、及び前述の式（５−１）で表される各種アシルハライド（ａｃ−１）〜（ａｃ−１７）のいずれか、及び前述の式（２）で表される各種３級アミン（ｔａ−１）〜（ｔａ−３９３）のいずれかを用いて、式（１Ｂ）で表される表３記載の実施例３７８６〜実施例４０６４の化合物を得る。式（１Ｂ）中の−ｓｐ−は、前記の（ｓｐ−１）〜（ｓｐ−２５）のいずれかを示し、−ａｎは、前記の（ａｎ−１）〜（ａｎ−３９３）のいずれかを示す。
2004020421.tif 000240
2004020421.tif 000241
2004020421.tif 000242
［実施例４０６５］  １−｛５−［４−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド
工程ａ  ４−メトキシ安息香酸−４−フロロフェニルエステルの合成
４−フロロフェノール（東京化成社製）６．０ｇのクロロホルム６０ｍｌ溶液に、トリエチルアミン６ｍｌ及び４−メトキシベンゾイルクロリド（東京化成社製）４．０ｇのクロロホルム４０ｍｌ溶液を加え、５５℃で１時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタン１００ｍｌ、水２００ｍｌ及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２５ｍｌを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標記の化合物を８．１ｇ得た。
工程ｂ  ４−フロロ−２−（−メトキシベンゾイル）フェノールの合成
工程ａで得られた化合物６．５５ｇに四塩化チタン（和光純薬社製）１０ｍｌを加え、１６０℃で４時間加熱した。反応混合物に氷冷下、水を１０ｍｌ滴下し、更にエーテル４００ｍｌ及び水４００ｍｌを室温で加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（８：１）で溶出し、標記化合物を３．４４ｇ得た。
工程ｃ  Ｏ−［４−フロロ−２−（４−メトキシベンゾイル）フェニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバメートの合成
工程ｂで得られた化合物３．４４ｇのジオキサン７０ｍｌ溶液にトリエチルアミン４．２４ｇ、ジメチルアミノピリジン（和光純薬社製）０．３４ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド（東京化成社製）２．１０ｇを加え、１００℃で２４時間撹拌した。反応懸濁液に酢酸エチル２００ｍｌ及び水２００ｍｌを加え分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）で溶出し、標記化合物を４．６５ｇ得た。
工程ｄ  Ｓ−［４−フロロ−２−（４−メトキシベンゾイル）フェニル］Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバメートの合成
工程ｃで得られた化合物４．６５ｇのテトラデカン（和光純薬社製）３０ｍｌ懸濁液を２５０℃で５時間加熱した。反応懸濁液にクロロホルム１２ｍｌを室温で加え、反応生成物を溶解した。この溶液をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶出し、標記化合物を２．１０ｇ得た。
工程ｅ  ４−フロロ−２−（４−メトキシベンゾイル）チオフェノールの合成
工程ｄで得られた化合物２．１０ｇのＴＨＦ２０ｍｌ溶液にメタノール２０ｍｌ及び水酸化カリウム１．８８ｇを加え、６０℃で２時間撹拌した。反応懸濁液に１Ｎ塩酸３０ｍｌを氷冷下加え、更に酢酸エチル１００ｍｌ及び水１００ｍｌを室温で加えて分液した。有機層を飽和食塩水１５０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標記化合物を１．６３ｇ得た。
工程ｆ  ３，３−ジブチル−２，３−ジヒドロ−７−フロロ−５−（４−メトキシフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
本実施例の工程ｅで得られた化合物を用いて、実施例１の工程ｇからｉの手順に従い、標記化合物を得た。
工程ｇ  ３，３−ジブチル−２，３−ジヒドロ−７−ジメチルアミノ−５−（４−メトキシフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
本実施例の工程ｆで得られた化合物を用いて、実施例１の工程ｋの手順に従い、標記化合物を得た。
工程ｈ  ３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
本実施例の工程ｇで得られた化合物を用いて、実施例１の工程ｍの手順に従い、標記化合物を得た。
工程ｉ  ３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
工程ｈで得られた化合物１．１５ｇのジクロロメタン１０ｍｌ溶液に、三臭化ホウ素の１ｍｏｌ／ｌジクロロメタン溶液（アルドリッチ社製）９ｍｌを−２０℃で滴下し、氷冷下１時間撹拌した。反応溶液を５％重曹水２００ｍｌ中に氷冷下滴下し、更に室温でジクロロメタン１００ｍｌを加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶出し、標記化合物を１．００ｇ得た。
工程ｊ  トリフロロメタンスルフォン酸  ４−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルエステル
工程ｉで得られた化合物７３５ｍｇのピリジン３．３ｍｌ溶液に、トリフロロメタンスルフォン酸無水物（アルドリッチ社製）３８８μｌを０℃で滴下し、室温で１時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル１０ｍｌ及び水１０ｍｌを加えて分液した。有機層を飽和硫酸銅水溶液１０ｍｌで洗浄し、更に飽和重曹水１０ｍｌで洗浄し、更に飽和食塩水１０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標記化合物を９１６ｍｇ得た。
工程ｋ  ３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−（４−アミノフェニル）−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドの合成
工程ｊで得られた化合物３．７７ｇのＴＨＦ３８ｍｌ溶液に、酢酸パラジウムＩＩ（アルドリッチ社製）３０３ｍｇ、２，２’−ビス（ジフェニルフォスフェニル）−１，１’−ビナフチル（アルドリッチ社製）９８６ｍｇ及び炭酸セシウム（和光純薬社製）４．４２ｇを加え、更に、ベンゾフェノンイミン（アルドリッチ社製）２．２ｍｌを加え、撹拌しながら２時間加熱下還流した。反応懸濁液中の不溶物を濾去し、濾液を濃縮した。残渣をメタノール６５ｍｌに溶解し、酢酸ナトリウム（和光純薬社製）２．１５ｇ及び塩酸ヒドロキシルアミン（東京化成社製）１．３８ｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応懸濁液にジクロロメタン７０ｍｌ及び飽和重曹水７０ｍｌを加えて分液した。有機層を飽和食塩水７０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶出し、標記化合物を２．４８ｇ得た。
工程ｌ  １−｛５−［４−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニルチオカルバモイル］ペンチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミドの合成
本実施例の工程ｋで得られた化合物を用いて、実施例１の工程ｎからｐの手順に従い、標記化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ）；０．９０（３Ｈ，ｔ）；１．１２−１．４８（８Ｈ，ｍ）；１．５３−２．２５（１７Ｈ，ｍ）；２．８２（６Ｈ，ｓ）；２．９９（１Ｈ，ｄ）；３．１０−３．５１（５Ｈ，ｍ）；３．６１（６Ｈ，ｔ）；５．９４（１Ｈ，ｄ）；６．０１（１Ｈ，ｓ）；６．４７（１Ｈ，ｄｄ）；７．４１（２Ｈ，ｄ）；７．８７（１Ｈ，ｄ）；８．２２（２Ｈ，ｄ）；１１．６２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６７（Ｍ＋）。
［実施例４０６６］  １−（３−｛３−［４−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニル］チオウレイド｝プロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド
実施例９の工程ｂの手順に従い、実施例１の工程ｍで得られた化合物の代わりに、実施例４０６５の工程ｋで得られた化合物を用いて、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５４（Ｍ＋）。
［実施例５４０５］  ベンジル−（４−｛３−［４−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニル］チオウレイド｝ベンジル）ジメチルアンモニウム  ブロミド
工程ａ  ベンジル−（４−イソチオシアナートベンジル）ジメチルアンモニウム  ブロミドの合成
実施例９の工程ａの手順に従い、３−ブロモプロピルイソチオシアネートの代わりに、４−（ブロモメチル）フェニルイソチオシアネート（前述のｉｓ−１４）を、キヌクリジンの代わりに、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン（前術のｔａ−３２）を用いて、標記化合物を得た。
工程ｂ  ベンジル−（４−｛３−［４−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニル］チオウレイド｝ベンジル）ジメチルアンモニウム
ブロミドの合成
実施例９の工程ｂの手順に従い、本実施例の工程ａで得られた化合物と、実施例４０６５の工程ｋで得られた化合物を用いて、標記化合物を得た。
［実施例５４０６］  １−（３−｛３−［４−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニル］チオウレイド｝ベンジル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミド
工程ａ  １−（３−イソチオシアナートベンジル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミドの合成
実施例９の工程ａの手順に従い、３−ブロモプロピルイソチオシアネートの代わりに、３−（ブロモメチル）フェニルイソチオシアネート（前述のｉｓ−１５）を用いて、標記化合物を得た。
工程ｂ  １−（３−｛３−［４−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェニル］チオウレイド｝ベンジル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  ブロミドの合成
実施例９の工程ｂの手順に従い、本実施例の工程ａで得られた化合物と、実施例４０６５の工程ｋで得られた化合物を用いて、標記化合物を得た。
【実施例５４４９〜５８５８】
実施例９の工程ａからｂの手順に従い、下記の図に示すように、
2004020421.tif 000243
前述の式（５−２ｂ）で表される各種イソチオシアネート（ｉｓ−１４）、（ｉｓ−１７）のいずれか、及び前述の式（２）で表される各種３級アミン（ｔａ−１）〜（ｔａ−４０７）のいずれか、及び実施例４の工程ｂで得られた化合物を用いて、式（１Ｃ）で表される表４記載の実施例５４４９〜実施例５８５８の化合物を得る。式（１Ｃ）中の−ｓｐ−は、前記の（ｓｐ−１４）、（ｓｐ−２５）のいずれかを示し、−ａｎは、前記の（ａｎ−１）〜（ａｎ−４０７）のいずれかを示す。
2004020421.tif 000244
2004020421.tif 000245
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2004020421.tif 000247
［試験例１］
コレステロール食負荷ラットにおける血中コレステロール低下作用
本試験例におけるコレステロール食負荷ラットにおける血中コレステロール低下作用は、［Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，１９９５，３６，１０９８−１１０５］に記載されている方法に準じて行った。
すなわち、７から９週齢のＳＤ（ＩＧＳ）系雄性ラットに０．４％コレステロール、０．５％胆汁酸を含む飼料を試験日前５日間与え、血中コレステロール値を上昇させ、コレステロール食負荷前に比べ明らかに血中コレステロールの上昇が認められたラットを選別し、試験に用いた。陰イオン交換樹脂薬であるコレスチミド（商品名：コレバイン顆粒７０％、三菱東京製薬製）を蒸留水に懸濁し、試験化合物は蒸留水に溶解あるいは懸濁し、開始日より毎日、１日２回、強制経口投与した（各ｎ＝８）。実験最終日の薬物投与３時間後、頚静脈溜より採血し、血清中のコレステロール値を測定して、試験化合物の効果を検討した。また、対照群としてコレステロール食のみを負荷し蒸留水を（１ｍｌ／ｋｇ）与えた群（ｎ＝８）を作成し、同様の処置を行った。総コレステロール及びＨＤＬコレステロールの測定は市販キットを用いた。総コレステロール値からＨＤＬコレステロール値を引いた値をＬＤＬ＋ＶＬＤＬコレステロール値とした。試験化合物を用いないコントロールの群のＬＤＬ＋ＶＬＤＬコレステロール値を１００％として一定量の試験化合物を用いた時のＬＤＬ＋ＶＬＤＬコレステロール値の減少率（％）を求めた。
結果を下記の表５に示す。本発明の化合物は、ＬＤＬ＋ＶＬＤＬコレステロール値の減少を示し、優れた血中コレステロール低下作用を有することを確認し、高脂血症治療及び予防剤として有用であることが示された。なお、本発明の化合物を、０．４％コレステロール、０．５％胆汁酸を含む飼料を与えると同時に強制経口投与した場合においても、血中コレステロールの上昇抑制作用を有することを確認し、高脂血症予防剤として有用であることが示された。なお、表５に示した以外の本発明の実施例各化合物に関しても優れた血中コレステロール低下作用を有することを確認し、特に高脂血症治療及び予防剤として有用であることが示された。
2004020421.tif 000248
＊）比較例は、コレスチミド（商品名：コレバイン顆粒７０％、三菱東京製薬製）を用いた。
［試験例２］
コール酸負荷ラットにおける門脈血中胆汁酸濃度低下作用
本試験例におけるコール酸負荷ラットにおける門脈血中胆汁酸濃度低下作用は、薬理と治療［Ｊｐｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，Ｖｏｌ．２４  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，１９９６，１０３（Ｓ−５７７）−１１０（Ｓ−５８４）］に記載されている方法に準じて行った。
すなわち、７から９週齢のＳＤ（ＩＧＳ）系雄性ラットを前日より絶食させ、薬物投与として、コール酸（２００ｍｇ／ｋｇ）と試験化合物を終濃度０．０５％あるいは１％の界面活性剤（商品名：Ｔｗｅｅｎ  ２０、ＢＩＯ−ＲＡＤ、あるいはＨＣＯ−６０、日本ケミカルズ株式会社）を含む蒸留水に溶解、あるいは懸濁し、強制経口投与２時間後に門脈より採血し、血清中の総胆汁酸値を測定して、試験化合物の効果を検討した（ｎ＝６）。また、対照群としてコール酸（２００ｍｇ／ｋｇ）のみを負荷した群（ｎ＝６）を作成し、同様の処置を行った。胆汁酸の測定は市販キット（商品名：総胆汁酸−テストワコー、和光純薬製）を用いた。試験化合物を用いないコントロールの群の値を１００％として一定量の試験化合物を用いた時の胆汁酸値の減少率（％）を求めた。
結果を下記の表６に示す。本発明の化合物は、胆汁酸値の減少示し、優れた胆汁酸再吸収阻害作用を有することを確認し、高脂血症治療及び予防剤として、更には胆汁うっ滞に伴う肝障害の治療薬として有用であることが示された。なお、表６に示した以外の本発明の実施例各化合物に関しても優れた胆汁酸再吸収阻害作用を有することを確認し、高脂血症治療及び予防剤、並びに胆汁うっ滞に伴う肝障害の治療薬として有用であることが示された。
2004020421.tif 000249
2004020421.tif 000250
＊）比較例１は、コレスチミド（商品名：コレバイン顆粒７０％、三菱東京製薬製）を用いた。
＊＊）比較例２は、ＷＯ０２／０８２１１に特定的に記載された化合物の中で、最も強い活性を示している化合物５（合成例１９）；１−｛４−［４−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェノキシメチル］ベンジル｝−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  クロリド（後述の化合物Ａ）を用いた。
＃）界面活性剤として、終濃度０．０５％のＴｗｅｅｎ  ２０を用いた。
＃＃）界面活性剤として、終濃度０．１％のＨＣＯ−６０を用いた。
［試験例３］
ラット肝臓コレステロール７−α−ヒドロキシラーゼ活性（７α−ＯＨａｓｅ）に対する作用
本試験例におけるラット肝臓コレステロール７−α−ヒドロキシラーゼ活性（７α−ＯＨａｓｅ）に対する作用は、［Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８６，１５８，２２８−２３２］に記載されている方法に準じて行った。
すなわち、試験化合物及びビークル（注射用水、商品名：大塚製薬）を６週齢のラットＳＤ（ＩＧＳ）に１４日間経口ゾンデを用いて投与した（ｎ＝５）。飼料として固型飼料（商品名：ＣＲＦ−１、オリエンタル酵母工業株式会社）を、飲料水として水道水に塩素添加し殺菌したものを給水ビンとして用いて、それぞれ自由に摂取させた。解剖後、肝臓を摘出し−８０℃で一次保存した。凍結融解した肝臓試料を１．１５％ＫＣｌ中でホモジナイズし、次いで遠心分離することにより肝臓ミクロソームを調製した。最終的なペレット化した材料を、リン酸ナトリウム塩／リン酸カリウム塩緩衝溶液中に再懸濁し、分別量をＮＡＤＰＨの存在下で３７℃、２０分間インキュベートした。生成した７α−ヒドロキシコレステロールをコレステロールオキシダーゼにより７α−ヒドロキシ−４−コレステン−３−オンに変換した。石油エーテル中に抽出した後に、有機溶媒を蒸発させ、残渣をイソプロパノール中に溶解する。抽出物の分別量を逆相ＨＰＬＣカラム（商品名：Ｆｉｎｅｐａｋ  ＳＩＬ−５、ＪＡＳＣＯ）に注入することにより酵素生成物を分離し、溶出する物質を２４０ｎｍのＵＶ検出器を用いて定量した。
本発明の化合物は、回腸胆汁酸輸送体であるＩＢＡＴによる血中コレステロール低下作用メカニズム［Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，１９９８，１８，１３０４−１３１１］に含まれる肝臓コレステロール７−α−ヒドロキシラーゼ活性（７α−ＯＨａｓｅ）に対して強力な増加作用を示し、高脂血症等の治療及び予防剤となり得ることを確認した。
［試験例４］
胆汁うっ滞に伴う肝障害（肝細胞アポトーシス）モデル
本試験例における胆汁うっ滞に伴う肝障害モデルは、［Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９５，２６８，Ｇ６１３−Ｇ６２１］に記載されている高コレステロール血症モデルの肝細胞におけるアポトーシス誘導を参考に行った。
すなわち、７から９週齢のＳＤ（ＩＧＳ）系雄性ラットに０．４％コレステロール、０．５％胆汁酸を含む飼料を４日間与え、コレステロール食負荷開始日より毎日、１日２回、試験化合物を強制経口投与した（各ｎ＝８）。また、対照群としてコレステロール食のみを負荷した群（ｎ＝８）を作成した。実験最終日の薬物投与３時間後、腹大動脈から放血後、直ちに肝臓を摘出し、１０％中性緩衝ホルマリン液（商品名：ＦＡ−Ｆ９６、国産化学製）で固定した。固定後、密閉式自動包埋装置（商品名：ＥＴＰ−１８０Ｂ、サクラ製）を使用して脱水及び包埋し、ミクロトーム（商品名：ＩＶＳ−４１０、サクラ製）を用いて厚さ２から５ミクロンの範囲で薄切り切片を作製後、自動染色装置（商品名：ＤＲＳ−６０、サクラ製）にてヘマトキシリン−エオジン染色の処置を行った。各切片の２００μｍ×２００μｍ範囲を同一切片で異なる１０ヶ所において有糸分裂細胞数の合計数を測定した。
結果を下記の表７に示す。本発明の化合物は、肝臓において有糸分裂細胞数の減少を示し、胆汁うっ滞に伴う肝障害改善作用を有することを確認し、胆汁うっ滞に伴う肝障害の治療及び予防剤として有用であることが示された。
2004020421.tif 000251
［試験例５］
胆汁うっ滞に伴う肝障害モデル（胆管部分結さつモデル）
本試験例における胆管部分結さつによる肝障害モデルは、菅野らの方法［肝臓４３  Ｓｕｐｐｌ（１）：Ａ１２６、２００２］を参考に行った。
すなわち、７から１０週齢のＳＤ（ＩＧＳ）系雄性ラットに、ペントバルビタール麻酔下開腹し、胆管の部分結さつ術を施行した。術前に大腿静脈より採血し、投与前値とした。術後翌日から、３．５日間、胆汁酸２００ｍｇ／ｋｇおよび試験化合物を１日２回強制経口投与した（プロトコールＡ）。また、胆管の部分結さつ術を施さないで、３．５日間、胆汁酸２００ｍｇ／ｋｇおよび試験化合物を１日２回強制経口投与した（プロトコールＢ）。いずれの場合においても試験化合物は、蒸留水あるいは１％ＨＣＯ６０（日本ケミカルズ株式会社製）水溶液に溶解あるいは懸濁し、対照群として生理食塩水を、比較例としてコレスチラミン（Ｓｉｇｍａ社製）を２５ｍｇ／ｋｇ、あるいはウルソデオキシコール酸（三菱ウェルファーマ製）を５０ｍｇ／ｋｇ投与した。また、手術の影響を考慮するため、場合により偽手術群（Ｓｈａｍ群）を設定した。実験最終日の薬物投与６時間後、腹大動脈から血液を採取し、血中のＡＳＴ（ＧＯＴ）、ＡＬＴ（ＧＰＴ）およびＡＬＰを、測定キット（それぞれＧＯＴＩＩ−ＨＡテストワコー、ＧＰＴＩＩ−ＨＡテストワコーおよびアルカリ性ホスファーＨＡテストワコー、いずれも和光純薬製）を用いて、オートアナライザー（ニッテク  ＡＮＡＬＡＹＺＥＲ  ＳＵＰＥＲ  Ｚ８１８）で測定した。
結果を下記の表８から表１０に示す。本発明の化合物は、胆管部分結さつおよび胆汁酸負荷による、ＡＳＴ、ＡＬＴ、およびＡＬＰの上昇を抑制し、胆汁うっ滞に伴う肝障害改善作用を有することを確認し、胆汁うっ滞に伴う肝障害の治療及び予防剤、特に原発性胆汁性肝硬変、および原発性硬化性胆管炎の治療及び予防剤として有用であることが示された。なお、表８から表１０に示した以外の本発明の実施例各化合物に関しても優れた胆汁うっ滞に伴う肝障害改善作用を有することを確認した。
（プロトコールＡ）
2004020421.tif 000252
（全例、Ｎ＝８、平均±標準誤差）比較例１として、コレスチラミンを２５ｍｇ／ｋｇを、比較例２として、ウルソデオキシコール酸を５０ｍｇ／ｋｇ投与した。溶媒として、蒸留水を用いた。
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（全例、Ｎ＝３、平均±標準誤差）比較例として、コレスチラミンを２５ｍｇ／ｋｇを投与した。実施例化合物においては、溶媒として、１％ＨＣＯ６０水溶液を用いた。
2004020421.tif 000254
（全例、Ｎ＝８、平均±標準誤差）比較例１として、コレスチラミンを２５ｍｇ／ｋｇを、比較例２として、ウルソデオキシコール酸を５０ｍｇ／ｋｇ投与した。溶媒として、蒸留水を用いた。
［試験例６］
肥満及び脂肪肝モデル
本試験例における肥満および脂肪肝モデルは、ＷＯ０２／０９７５７記載の方法を参考に行った。
すなわち、１０週齢のＫＫＡｙ／Ｔａ  Ｊｃｌ雄性マウスを肥満マウスとして用いた（Ｎ＝４〜７）。試験化合物を１％ＨＣＯ６０（日本ケミカルズ株式会社製）水溶液に溶解あるいは懸濁し、対照群として１％ＨＣＯ６０（日本ケミカルズ株式会社製）水溶液を、１日１回、２週間連続投与し、毎日体重測定を行い、投与前日の体重と比較した。薬物の最終投与翌日に、肝臓を摘出し、肝臓組織中のトリグリセリド濃度を、測定キット（トリグリセリドテストワコー、和光純薬製）を用いて測定した。結果を下記の表１１に示す。
本発明の化合物は、肥満マウスにおいて体重抑制効果および肝臓中のトリグリセリド低下効果を示し、肥満および脂肪肝の治療および予防薬として有用であることが示された。なお、表１１に示した以外の本発明の実施例各化合物に関しても優れた体重抑制効果および肝臓中のトリグリセリド低下効果を有することを確認した。
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［試験例７］
Ｃａｃｏ−２細胞を用いた回腸胆汁酸輸送体（ＩＢＡＴ：Ｉｌｅａｌ  Ｂｉｌｅ  Ａｃｉｄ  Ｔｒａｎｓｐｏｔｅｒ）を阻害する化合物のインビトロアッセイ
本試験例におけるＣａｃｏ−２細胞を用いたＩＢＡＴを阻害する化合物のインビトロアッセイは、［ＷＯ００／３５８８９］に記載されている試験例１に準じて行った。
すなわち、２４ウエル細胞プレートを用い、１×１０−５  Ｃｅｌｌ／ウエルでＣａｃｏ−２細胞を播種した。アッセイは、１４日以上培養した細胞を用い、細胞をアッセイバッファーである２５ｍＭのグルコースを含むハンクス緩衝液、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で１回洗浄後、試験化合物を添加したアッセイバッファーに置換し、終濃度８μＭの［３Ｈ］タウロコレート（商品名：ＮＥＴ−３２２、第一化学製）を入れ、３７℃で３０分間インキュベートし、［３Ｈ］タウロコレートをＩＢＡＴによってＣａｃｏ−２細胞に取り込ませた。反応停止は、アッセイバッファーに１ｍＭのタウロコレート（商品名：Ｔ−４００９、ＳＩＧＭＡ）を加えたバッファーで２回洗浄後、０．２Ｍ  ＮａＯＨにて細胞を溶解して行った。放射活性測定は、４ｍｌの液体シンチレーションカクテル（商品名：クリアゾル１、ナカライテスク製）中に細胞溶解物を入れよく攪拌した後、液体シンチレーションカウンター（パッカード製）で行った。試験化合物を用いないコントロールの放射活性と一定濃度の試験化合物を用いた時の放射活性から阻害率（％）を求め、ＩＢＡＴ活性を５０％阻害する試験化合物の濃度を求めた。この方法により、本発明の化合物は、ＩＢＡＴに対して強力な阻害活性を示し、高脂血症治療等の及び予防剤となり得ることを確認した。
［試験例８］
Ｃｏｓ７細胞を用いた一過性発現のヒトＩＢＡＴもしくはラットＩＢＡＴトランスポーターを阻害する化合物のインビトロアッセイ
本試験例におけるＣｏｓ７細胞を用いた一過性発現のヒトＩＢＡＴもしくはラットＩＢＡＴトランスポーターを阻害する化合物のインビトロアッセイは、［Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７４，Ｇ１５７−１６９］に記載されている方法に準じて行われた。
すなわち、２４ウエル細胞プレートを用い、２．５×１０−５  Ｃｅｌｌ／ウエルでＣｏｓ７細胞を播種し、１日後、ＦｕＧＥＮＥ６（ロッシュ製）を用いて、ヒトＩＢＡＴもしくはラットＩＢＡＴのｃＤＮＡを１ウエル当たり０．３μｇトランスフェクションした。アッセイは、トランスフェクションから１日培養後、細胞をアッセイバッファーである２５ｍＭのグルコースを含むハンクス緩衝液、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で１回洗浄後、試験化合物を添加したアッセイバッファーに置換し、終濃度８μＭの［３Ｈ］タウロコレートを入れ、３７℃で６０分間インキュベートし、［３Ｈ］タウロコレートをヒトＩＢＡＴもしくはラットＩＢＡＴによってＣｏｓ７細胞に取り込ませた。反応停止は、アッセイバッファーに１ｍＭのタウロコレートを加えたバッファーで２回洗浄後、０．２Ｍ  ＮａＯＨにて細胞を溶解して行った。放射活性測定は、４ｍｌの液体シンチレーションカクテル中に細胞溶解物を入れよく攪拌した後、液体シンチレーションカウンターで行った。試験化合物を用いないコントロールの放射活性と一定濃度の試験化合物を用いた時の放射活性から阻害率（％）を求め、ヒトＩＢＡＴもしくはラットＩＢＡＴ活性を５０％阻害する試験化合物の濃度を求めた。
結果を下記の表１２に示す。本発明の化合物は、ヒトＩＢＡＴとラットＩＢＡＴに対して強力な阻害活性を示すことが確認され、高脂血症等の治療及び予防剤となり得ることが示された。なお、表１２に示した以外の本発明の実施例各化合物についても、ヒトＩＢＡＴとラットＩＢＡＴに対して強力な阻害活性を示すことが確認された。
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＊）比較例は、ＷＯ９３／１６０５５に特定的に記載された合成例１の化合物；（−）−トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシドを用いた。
［試験例９］
Ｃｏｓ７細胞を用いた一過性発現の１７１番目アラニンがセリンに置換したヒトＩＢＡＴトランスポーターを阻害する化合物のインビトロアッセイ
本試験例におけるＣｏｓ７細胞を用いた一過性発現の１７１番目アラニンがセリンに置換したヒトＩＢＡＴトランスポーターを阻害する化合物のインビトロアッセイは、ヒトＩＢＡＴアミノ酸配列において１７１番目アラニンがセリンに置換するＩＢＡＴのｃＤＮＡを用いたのを除き、本試験例４と同様に行った。
なお、実際に人において、１７１番目アラニンがセリンに置換したＩＢＡＴトランスポーターを有する割合は、２８％と言われている［Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１９９７，９９，１８８０−１８８７］。
結果を下記の表１３に示す。値は、試験化合物濃度１０ｎＭにおける、試験化合物を用いないコントロールの放射活性に対しての阻害率（％）である。本発明の化合物は、１７１番目アラニンがセリンに置換したヒトＩＢＡＴに対して置換していないヒトＩＢＡＴと同等の強力な阻害活性を示すことが確認され、高脂血症等の治療及び予防剤となり得ることが示された。なお、表１３に示した以外の本発明の実施例各化合物についても、１７１番目アラニンがセリンに置換したヒトＩＢＡＴに対して強力な阻害活性を示すことが確認された。
2004020421.tif 000266
［試験例１０］
Ｃｏｓ７細胞を用いたＮａ＋依存性アミノ酸トランスポーター及びＮａ＋依存性水溶性ビタミントランスポーターに対する化合物のインビトロアッセイ
本試験例におけるＣｏｓ７細胞を用いた各種トランスポーターに対する化合物のインビトロアッセイは、［特表平１０−５０５８３０］の記載に準じて行われた。
すなわち、２４ウエル細胞プレートを用い、２．５×１０−５  Ｃｅｌｌ／ウエルでＣｏｓ７細胞を播種し、２日後、細胞をアッセイバッファーである２５ｍＭのグルコースを含むハンクス緩衝液、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）で１回洗浄後、試験化合物を添加したアッセイバッファーに置換し、終濃度８μＭの［３Ｈ］アラニン（商品名：ＮＥＴ−３４８、第一化学）もしくは［３Ｈ］ロイシン（商品名：ＮＥＴ−４６０、第一化学）もしくは［３Ｈ］フェニルアラニン（商品名：ＭＴ９０３、ＭＯＲＡＶＥＫ）もしくは［３Ｈ］メチオニン（商品名：ＭＴ８６２、ＭＯＲＡＶＥＫ）もしくは［３Ｈ］リジン（商品名：ＭＴ９０９、ＭＯＲＡＶＥＫ）もしくは［３Ｈ］コリン（商品名：ＴＲＫ５９３、アマシャムバイオサイエンス）を３７℃で６０分間インキュベートし、Ｃｏｓ７細胞に取り込ませた。反応停止は、アッセイバッファーで２回洗浄後、０．２Ｍ  ＮａＯＨにて細胞を溶解して行った。放射活性測定は、４ｍｌの液体シンチレーションカクテル中に細胞溶解物を入れよく攪拌した後、液体シンチレーションカウンターで行った。試験化合物を用いないコントロールの放射活性と一定濃度の試験化合物を用いた時の放射活性から阻害率（％）を求め、トランスポーター活性を５０％阻害する試験化合物の濃度を求めた。
なお、ＩＢＡＴが存在する小腸上皮細胞には、ＩＢＡＴ以外に各種のＮａ＋依存性トランスポーターが存在し、その中にアミノ酸トランスポーターと水溶性ビタミントランスポーターも含まれる。必須アミノ酸は、正常な成長及び健康な生命維持に不可欠であり［東京化学同人  生化学辞典第２版  Ｐ１０５２］、水溶性ビタミンの１つであるコリンは、ヒトにおいて欠乏症として脂肪肝と肝硬変がある［東京化学同人  生化学辞典第２版  Ｐ１０５０］。
結果を下記の表１４に示す。本発明の化合物は、ヒトＩＢＡＴとラットＩＢＡＴに対して有意な阻害特異性を示すことが確認され、高脂血症等の治療及び予防剤となり得ることが示された。他のアミノ酸であるロイシン、フェニルアラニン、メチオニン、リジン、さらに水溶性ビタミンであるコリンに対しても同様の効果が得られた。表１４に示した以外の本発明の実施例各化合物についても、ヒトＩＢＡＴとラットＩＢＡＴに対して有意な阻害特異性を示すことが確認された。
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［試験例１１］
微生物変異原性試験（Ａｍｅｓ  ｔｅｓｔ）
本試験例における微生物変異原性試験は、Ａｍｅｓ  Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙに準じて行った。
使用した菌株は、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＴＡ９８及びＳａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＴＡ１００を用いた。滅菌済みの前培養用培地（商品名：Ｎｕｔｒｉｅｎｔ  Ｂｒｏｔｈ  Ｎｏ．２、関東化学製）の入ったＬ字管にＳａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＴＡ９８もしくは、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＴＡ１００を一白金耳加え、振とう恒温槽にて３７℃、毎分１００回振とうで８時間培養した。０．０５ｍＭ  Ｌ−ヒスチジンと０．０５ｍＭ（＋）−ビオチンを含有した４５℃に保温した滅菌済み軟寒天２ｍｌに上記の菌液０．１ｍｌを加え、攪拌後、寒天最小グルコース寒天板培地（商品名：テスメディアＡＮ、オリエンタル酵母製）シャーレ上に展開し固化させた。濾紙（商品名：Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ａｓｈｌｅｓｓ  Ｎｏ．７、アドバンテック製）をパンチで打ち抜いて円形濾紙を作製、滅菌後、固化させた寒天上に配置し、１０ｍＭの濃度の試験化合物を円形濾紙上に１μｌ加えて３７℃で４８時間培養した。微生物変異原性の判定は、濾紙を中心とした試験化合物の拡散帯に変異コロニーを生じた場合を陽性とし、全く生じない場合を陰性とした。
結果は、本発明の実施例化合物すべてが、微生物変異原性試験（Ａｍｅｓ  ｔｅｓｔ）においてＴＡ９８及びＴＡ１００共に陰性を示し、変異原性が無いことを確認し、本発明化合物が安全であることが確認された。従って、高脂血症等の治療及び予防剤を目的とした医薬品となり得ることが示された。
［試験例１２］
消化管毒性
本発明化合物の消化管に対する毒性を評価するために、ヒト由来小腸上皮細胞株であるＣａｃｏ２細胞に対する細胞毒性を、Ｂｅｓｔｗｉｃｋ  ＣＳらの方法〔Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １４７４：４７−５５，１９９９〕を参考に行った。
すなわち、Ｃａｃｏ２細胞（ＡＴＣＣより購入）を１００００個／穴になるように、９６穴プレートに播種した〔ＭＥＭ−Ｅ培地、１０％ＦＢＳ（Ｆｅｔａｌ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ）、１％ＮＥＡＡ（Ｎｏｎ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄ）溶液、（以上、ＧＩＢＣＯ社製）〕。４８時間培養後、試験化合物を培地にて希釈し、各穴に添加した。２時間後、培養液を５０μｌ採取し、培養液中のＬＤＨ活性を、ＬＤＨ活性測定キット（ＣｙｔｏＴｏｘ９６  Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ａｓｓａｙ、プロメガ社製）を用いて測定した。Ｃａｃｏ２細胞を細胞溶解剤にて処理した時のＬＤＨ活性を１００％とした時の相対活性を計算し、Ｃａｃｏ２細胞に対する細胞毒性とした。
結果を下記の表１５に示す。その結果、本発明の化合物は、Ｃａｃｏ２に対する細胞毒性が少ないか、あるいは細胞毒性を示さないことが明らかになり、本発明の化合物は、消化管毒性が少ないが、あるいは消化管毒性を示さないことが明らかとなった。なお、本発明の対照例として使用している４級アンモニウム塩構造を有するＩＢＡＴ阻害剤（ＷＯ０２／０８２１１に特定的に記載された化合物の中で、最も強い活性を示している化合物５（合成例１９）（後述の化合物Ａ）；１−｛４−［４−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェノキシメチル］ベンジル｝−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  クロリド）は、小腸上皮細胞株に対して低濃度で障害性を示し、消化管毒性を有するのに対し、本発明の化合物は、消化管毒性が少ないかあるいは消化管毒性がないか、あるいは毒性が少ないことが示され、より医薬品として好ましいことが明らかとなった。
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＊）比較例は、ＷＯ０２／０８２１１に特定的に記載された化合物の中で、最も強い活性を示している化合物５（合成例１９）；１−｛４−［４−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェノキシメチル］ベンジル｝−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  クロリド（後述の化合物Ａ）を用いた。
［試験例１３］
胆汁うっ滞に伴う肝障害モデル（胆管部分結さつモデル）
本試験例の胆汁うっ滞に伴う肝障害モデルは試験例５に記した方法に準じて行った。
すなわち、８〜１０週齢のＳＤ（ＩＧＳ）系雄性ラットに、ペントバルビタール麻酔下開腹し、胆管の部分結さつ術を施行した。術後、胆汁酸２００ｍｇ／ｋｇ及びＩＢＡＴ阻害化合物を強制経口投与した（各ｎ＝３）。対照群として生理食塩水（ｎ＝６）を、投与した（ｎ＝３）。部分結さつ術の影響を見るために、ｓｈａｍ群（ペントバルビタール麻酔下開腹するが、胆管の部分結さつ術は施行しない群）及び無処置群を設定した（各ｎ＝３）。投与２４時間後、腹大動脈から血液を採取し、血中のＡＳＴ、ＡＬＴ及びＡＬＰを試験例５に記した方法を用いて測定した。
結果を下記の表１６および表１７に示す。ＩＢＡＴ阻害化合物は、胆管部分結さつによる、ＡＳＴ、ＡＬＴ、及びＡＬＰの上昇を抑制し、胆汁うっ滞に伴う肝障害改善作用を有することを確認し、胆汁うっ滞に伴う肝障害の治療及び予防剤、特に原発性胆汁性肝硬変及び原発性硬化性胆管炎の治療及び予防剤として有用であることが示された。なお、表１６に示した以外の本発明の各化合物に関しても優れた胆汁うっ滞に伴う肝障害改善作用を有することが期待できる。
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（全例、Ｎ＝３、平均±標準誤差）
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（全例、Ｎ＝３、平均±標準誤差）比較例として、コレスチラミンを２５ｍｇ／ｋｇを投与した。
［試験例１４］
胆汁うっ滞による肝障害モデル（胆汁酸負荷モデル）
本試験例における胆汁酸負荷による肝障害モデルは、試験例５のプロトコールＢと同様に行った。ただし、本試験例においては投与期間を４．５日間とした。結果を下記の表１８および表１９に示す。ＩＢＡＴ阻害化合物は、胆汁酸負荷による、ＡＳＴ及びＡＬＴの上昇を抑制し、胆汁うっ滞に伴う肝障害改善作用を有することを確認し、胆汁うっ滞に伴う肝障害の治療及び予防剤、特に原発性胆汁性肝硬変及び原発性硬化性胆管炎の治療及び予防剤として有用であることが示された。なお、表１８および表１９に示した以外の本発明の他の化合物に関しても優れた胆汁うっ滞に伴う肝障害改善作用を有することが期待できる。
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（全例、Ｎ＝６、平均±標準誤差）比較例１として、コレスチラミンを２５ｍｇ／ｋｇを、比較例２として、ウルソデオキシコール酸を５０ｍｇ／ｋｇ投与した。
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（全例、Ｎ＝６、平均±標準誤差）
なお、試験例において用いたＩＢＡＴ阻害剤及び、その製造法は以下のとおりである。
化合物Ａ；以下の構造式、化学名の化合物
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化学名：１−｛４−［４−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾチアゼピン−５−イル）フェノキシメチル］ベンジル｝−４−アザ−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン  クロリド（ＷＯ０２／０８２１１記載の方法によって製造）
化合物Ｂ；以下の構造式、化学名の化合物
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化学名：トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−７，８−ジメトキシ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド（特表平１０−５０４０３５に記載されている方法によって製造）
化合物Ｃ；以下の構造式、化学名の化合物
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化学名：トランス−３−ブチル−３−エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−５−フェニル−１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド（ＷＯ９３／１６０５５に記載されている方法によって製造）
化合物Ｄ；以下の構造式、化学名の化合物
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化学名：シス−〔３−（３，３−ジブチル−７−ジメチルアミノ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン−５−イル）フェニル〕トリメチルアンモニウムアイオダイド（特表２００１−５２６６２７記載の方法によって製造）
化合物Ｅ；以下の構造式、化学名の化合物
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化学名：メチル  １−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（３−エチルバレリル）−４−ヒドロキシ−６，７，８−トリメトキシ−２−ナフトエート（特許第２８３９８０５号に記載されている方法によって製造）
化合物Ｆ；以下の構造式、化学名の化合物
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化学名：｛１−Ｏ−〔４−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（３−エチルペンタノイル）−５，６，７−トリメトキシ−３−（メトキシカルボニル）ナフタレレン−１−イル〕−β−Ｄ−グルコピラノシド｝ウロン酸（特願平９−２４１２０６に記載されている方法によって製造）
［試験例１５］
脂肪性肝炎モデル
本試験例における脂肪性肝炎モデルは、Ｏｋａｎ  Ａらの方法（Ｄｉｇ  Ｄｉｓ  Ｓｃｉ  ４７：２３８９−２３９７，２００２）を参考に行った。
すなわち、７週齢のＷｉｓｔａｒラットにコリン欠乏食（オリエンタル酵母製）を２週間与えて、脂肪性肝炎モデルを作成した。試験化合物を０．５％メチルセルロース（和光純薬製）水溶液に懸濁し、対照群として０．５％メチルセルロース（和光純薬製）水溶液を、１日１回、２週間連続経口投与した。薬物の最終投与翌日に、腹大動脈から血液を採取し、血中のＡＳＴ（ＧＯＴ）およびＡＬＴ（ＧＰＴ）を、測定キット（それぞれＧＯＴＩＩ−ＨＡテストワコーおよびＧＰＴＩＩ−ＨＡテストワコー、いずれも和光純薬製）を用いて、オートアナライザー（ニッテク  ＡＮＡＬＡＹＺＥＲ  ＳＵＰＥＲ  Ｚ８１８）で測定した。結果を下記の表２０に示す。
本発明の化合物は、脂肪性肝炎モデルラットにおいて血液中のＡＳＴ、ＡＬＴの低下作用を示し、脂肪性肝炎の治療および予防薬として有用であることが示された。なお、表２０に示した以外の本発明の実施例各化合物に関しても優れたＡＳＴ、ＡＬＴの低下作用を有することを確認した。
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本発明を完全かつ明瞭に開示するために特徴的な実施例に関し記載してきた。しかし、添付の請求項は、上記実施例に限定されるべきものでなく、本明細書に示した基礎的事項の範囲内で当該技術分野の当業者が創作しうるすべての変形例及び代替可能な構成を具現化するように構成されるべきである。
【国際調査報告】
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