(57)【要約】本発明によれば一般式（１）2003033506.tif 000082［式中、Ｘは一般式（２）、（３）、または（４）2003033506.tif 000083を有する基であり、Ｙは式（５）、または式（６）2003033506.tif 000084を有する基であり、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、Ｃ３〜Ｃ６アルキル基またはフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｚ１は酸素原子または硫黄原子であり、Ｚ２は水素原子、メトキシ基、ハロゲンであり、ｍは１または２である］で表されるプロテアソーム阻害作用を有する新規なアミノボラン酸誘導体が得られる。プロテアソーム阻害作用を有する化合物は、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、自己免疫疾患治療剤、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）などの慢性炎症性疾患治療剤、抗がん剤、神経変性疾患治療剤として有用である。
2003033506.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
2003033506.tif 000077
［式中、Ｘは一般式（２）、（３）、または（４）
2003033506.tif 000078
を有する基であり、Ｙは式（５）、または式（６）
2003033506.tif 000079
を有する基であり、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、Ｃ３〜Ｃ６アルキル基またはフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｚ１は酸素原子または硫黄原子であり、Ｚ２は水素原子、メトキシ基、ハロゲンであり、ｍは１または２である］で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくはその水和物。
【請求項２】
一般式（７）
2003033506.tif 000080
［式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は前述した意義を有する］で表される請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくはその水和物。
【請求項３】
一般式（７）［式中、Ｘは一般式（２）であり、一般式（２）は２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、２−フリルメチル基、３−フリルメチル基、２−（２−チエニル）エチル基、２−（３−チエニル）エチル基または２−（２−フリル）エチル基であり、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、ブチル基、イソブチル基、プロピル基、イソプロピル基またはベンジル基を示す］で表される、請求項２記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくはその水和物。
【請求項４】
一般式（７）［式中、Ｘは一般式（３）であり、一般式（３）はフェニルメチル基、２−クロロフェニルメチル基、３−クロロフェニルメチル基、４−クロロフェニルメチル基、２−フルオロフェニルメチル基、３−フルオロフェニルメチル基、４−フルオロフェニルメチル基、２−メトキシフェニルメチル基、３−メトキシフェニルメチル基または４−メトキシフェニルメチル基であり、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、ブチル基、イソブチル基、プロピル基、イソプロピル基またはベンジル基を示す］で表される、請求項２記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくはその水和物。
【請求項５】
一般式（７）［式中、Ｘは一般式（４）であり、Ｚ１は酸素原子または硫黄原子であり、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、ブチル基、イソブチル基、プロピル基、イソプロピル基またはベンジル基を示す］で表される、請求項２記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくはその水和物。
【請求項６】
一般式（７）［式中、Ｘは２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、２−（２−フリル）エチル基、２−クロロフェニルメチル基、３−クロロフェニルメチル基、３−フルオロフェニルメチル基、４−フルオロフェニルメチル基、２−メトキシフェニルメチル基、３−メトキシフェニルメチル基、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル基または２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−イル基であり、であり、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、ブチル基、イソブチル基、プロピル基、イソプロピル基またはベンジル基を示す］で表される、請求項２記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくはその水和物。
【請求項７】
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン、３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン、３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン、（２−クロロフェニニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン、（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン、（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン、（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン、（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン、（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン、（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン、（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシンまたは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシンである、請求項２記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくはその水和物。
【請求項８】
一般式（８）
2003033506.tif 000081
［式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は請求項１で定義したものと同一である］で表される、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくはその水和物。
【請求項９】
一般式（８）［式中、Ｘは一般式（２）であり、一般式（２）は２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、２−フリルメチル基、３−フリルメチル基、２−（２−チエニル）エチル基、２−（３−チエニル）エチル基または２−（２−フリル）エチル基であり、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、ブチル基、イソブチル基、プロピル基、イソプロピル基またはベンジル基を示す］で表される、請求項８記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくはその水和物。
【請求項１０】
一般式（８）［式中、Ｘは一般式（３）であり、一般式（３）はフェニルメチル基、２−クロロフェニルメチル基、３−クロロフェニルメチル基、４−クロロフェニルメチル基、２−フルオロフェニルメチル基、３−フルオロフェニルメチル基、４−フルオロフェニルメチル基、２−メトキシフェニルメチル基、３−メトキシフェニルメチル基または４−メトキシフェニルメチル基であり、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、ブチル基、イソブチル基、プロピル基、イソプロピル基またはベンジル基を示す］で表される、請求項８記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくはその水和物。
【請求項１１】
一般式（８）［式中、Ｘは一般式（４）であり、Ｚ１は酸素原子または硫黄原子であり、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、ブチル基、イソブチル基、プロピル基、イソプロピル基またはベンジル基を示す］で表される、請求項８記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくはその水和物。
【請求項１２】
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル、３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル、３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル、（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル、（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル、（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル、（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル、（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル、（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル、（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル、（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステルまたは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステルである、請求項８記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩もしくはその水和物。
【請求項１３】
請求項１に記載の一般式（１）で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分とし、必要によって製剤上許容される医薬品添加物を配合してなる、プロテアソーム阻害薬。
【請求項１４】
請求項２に記載の一般式（７）、または請求項８に記載の一般式（８）で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分とし、必要によって製剤上許容される医薬品添加物を配合してなる、プロテアソーム阻害薬。
【請求項１５】
請求項７、または請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を有効成分とし、必要によって製剤上許容される医薬品添加物を配合してなる、プロテアソーム阻害薬。
【請求項１６】
炎症性腸疾患の治療薬または予防薬である、請求項１３記載のプロテアソーム阻害薬。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、新規なアミノボラン酸誘導体およびそれを有効成分として含有するプロテアソーム阻害薬に関する。プロテアソーム阻害薬は免疫抑制剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、自己免疫疾患治療剤、抗がん剤、神経変性疾患治療剤として有用である。
背景技術
プロテアソームは真核細胞の主として核や細胞質に存在するきわめて複雑な分子構造をした巨大な可溶性高分子タンパク質複合体であり、沈降係数２０ＳのＡＴＰ非依存型と沈降係数２６ＳのＡＴＰ依存型の２つの分子種として存在する。２０Ｓプロテアソームはそれ自身でキモトリプシン様活性やトリプシン様活性およびペプチジルグルタミルペプチド加水分解活性を有しており、短鎖のペプチドを分解することができる。２６Ｓプロテアソームは触媒機能を有する２０Ｓプロテアソームに制御サブユニット複合体が結合して形成されており、ユビキチン化を受けたタンパク質をペプチドやアミノ酸に分解する（実験医学  １５巻、２０５６頁、１９９７年、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｖｏｌ．２６８、５３３頁、１９９５年、Ｎａｔｕｒｅ  ｖｏｌ．３５７、３７５頁、１９９２年）。また、精製した古細菌プロテアソームの触媒機構の研究から、プロテアソームがスレオニンプロテアーゼであることも判明している（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｖｏｌ．２６８、５７９頁、１９９５年）。
プロテアソームの生理機能として、まずＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−２等の炎症性サイトカインやＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１等の接着分子の発現に重要な炎症性転写因子ＮＦ−κＢの活性化に重要な役割を担っている（Ｃｅｌｌ  ｖｏｌ．７８、７７３頁、１９９４年、Ｃｅｌｌ  ｖｏｌ．８０、５２９頁、１９９５年）。また、内在性抗原のプロセッシング酵素としても機能しており、免疫応答においても重要な機能を果たしている。さらに細胞周期の制御にも関与し癌抑制タンパク質の分解や神経細胞のアポトーシスにも関与している（Ｎａｔｕｒｅ  ｖｏｌ．３４９、１３２頁、１９９１年、Ｃｅｌｌ  ｖｏｌ．７５、４９５頁、１９９３年、ＦＥＢＳ  ｖｏｌ．３０４、５７頁、１９９２年、組織培養  ２２巻、１０６頁、１９９６年、ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｖｏｌ．１５、３８４５頁、１９９６年）。
炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）は下部消化管を中心とする慢性難治性の炎症性疾患である。炎症の増悪、軽減を繰り返すことを特徴とし、長期にわたって患者の生活の質に悪影響を及ぼす。疾患の原因は特定されていないが、遺伝的、環境的な素因に加え、何らかの切っ掛けにより腸粘膜の免疫破綻が起きると考えられている。薬物による根本的な治療法は現在まで存在しない。本疾患の詳細な病態についても未だ不明の点が多いが、活動期（炎症反応の増悪した時期）の患者組織には炎症性サイトカインや細胞接着分子などの産生亢進が認められ、これらによって炎症性細胞が炎症組織に浸潤し、炎症をさらに悪化、持続させるという悪循環に陥ると考えられている。炎症性サイトカインなど、炎症に関連する遺伝子の発現は、いくつかの転写因子によってコントロールされる。これらの転写因子のうち、最も良く知られているのがＮＦ−κＢである。
炎症性腸疾患の患者組織では、活動期の炎症部位でＮＦ−κＢの活性化が認められる。一方、活動期の非炎症部位や、緩解期（炎症反応の軽減化した時期）の組織ではほぼ正常範囲内にとどまっている（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ．１１５、３５７頁、１９９８年、Ｇｕｔ  ｖｏｌ．４２、４７７頁、１９９８年）。すなわち、ＮＦ−κＢの活性化を阻害することにより、炎症を緩解状態に導く、あるいは緩解状態を維持することが可能と考えられる。
炎症性腸疾患治療薬として現在汎用されているステロイド、５−アミノサリチル酸あるいはその誘導体がＮＦ−κＢの活性化を抑制することが細胞を用いた研究により証明されているほか、患者組織においても薬物投与の効果とともに活性化ＮＦ−κＢの減少が認められている（Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ｖｏｌ．１２４、４３１頁、１９９８年、Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  ｖｏｌ．９５、３４５２頁、２０００年など）。
プロテアソーム阻害薬はプロテアソームの生理機能の一つであるＮＦ−κＢの活性化を阻害することにより炎症性腸疾患に対し従来の薬物療法よりも強力な治療効果を発揮することが期待される。また、プロテアソームは細胞の増殖や免疫系の制御など様々な生命現象と深く関わっていることからその阻害薬は、臓器移植における拒絶反応などに有効な免疫抑制剤、あるいは慢性関節リウマチ、腎炎、全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患や喘息、皮膚炎などのアレルギー疾患の治療薬、癌さらには神経変性疾患治療薬として有効であるものと考えられる。
現在までに報告されているプロテアソーム阻害剤としてはラクタシスチン（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  ｖｏｌ．４０、１１３頁、１９９１年、タンパク質核酸酵素  ４１巻、３２７頁、１９９６年、細胞工学  １５巻、９２９頁、１９９６年）、ＴＭＣ−９５（特開平１１−２９５９５）などの天然物や、ペプチドアルデヒド（ＷＯ９５／２４９１４、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．ｖｏｌ．３８、２２７６頁、１９９５年、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．ｖｏｌ．６、２８７頁、１９９６年、特開平１０−３６２８９、特開平１１−２９２８３３）、ペプチド性ケトアミドやケトアルデヒド（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．ｖｏｌ．９、２６０３頁、１９９９年、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．ｖｏｌ．８、３７３頁、１９９８年）、ペプチド性エポキシケトン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．ｖｏｌ．３９、１３４３頁、１９９６年、特開平１１−１２４３９７、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ．６、８１１頁、１９９９年、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．ｖｏｌ．９、２２８３頁、１９９９年、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．ｖｏｌ．９、３３３５頁、１９９９年）、ペプチドホウ酸（ＷＯ９６／１３２６６、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．ｖｏｌ．８、３３３頁、１９９８年）などが報告されている。
発明の開示
本発明は、プロテアソームを阻害する物質を提供することによって、副作用の少ない優れた免疫抑制剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、自己免疫疾患治療剤、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）などの慢性炎症性疾患治療剤、抗がん剤、神経変性疾患治療剤を提供することにある。
本発明者らは、プロテアソーム選択的阻害活性を有する化合物について鋭意研究を重ねた結果、新規なアミノボラン酸誘導体がプロテアソームを強力に阻害することを見い出し本発明を完成させた。
プロテアソーム阻害作用を有するボラン酸誘導体としてはペプチドホウ酸（ＷＯ９６／１３２６６）が知られているが、本発明のボラン酸誘導体は主としてアシル側鎖がチエニルメチル、２−（フリル）エチル、（クロロフェニル）メチル、（フルオロフェニル）メチル、（メトキシフェニル）メチル、１，４−ベンゾジオキサンあるいは１，４−ベンゾジチアン誘導体であることで新規化合物である．またアシル側鎖にチエニル基を持つボラン酸（ＷＯ０１／２４２４、特開平２−９１０２３、特開平１−１６３１８５），フェニルメチル基を持つボラン酸（ＷＯ０１／２４２４、ＷＯ９８／２２４９６、ＷＯ９５／９６３４）が知られているが、本発明化合物とは部分構造が全く異なり、かつプロテアソーム阻害活性があることは報告されていない。
すなわち、本発明によれば、一般式（１）
2003033506.tif 000003
［式中、Ｘは一般式（２）、（３）、または（４）
2003033506.tif 000004
を有する基であり、Ｙは式（５）、または式（６）
2003033506.tif 000005
を有する基であり、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、Ｃ３〜Ｃ６アルキル基またはフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｚ１は酸素原子または硫黄原子であり、Ｚ２は水素原子、メトキシ基、ハロゲンであり、ｍは１または２である］で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩および水和物が提供される。
本発明の上記したアミノボラン酸酸誘導体の一般式（１）中のＲ１およびＲ２のＣ３〜Ｃ６アルキル基としては、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｎｅｏ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、１−フェニルプロピル基、１−フェニル−２−プロピル基、２−フェニル−２−プロピル基等が挙げられる。一般式（２）としては、２−チエニルメチル基、３−チエニルメチル基、２−フリルメチル基、３−フリルメチル基、２−（２−チエニル）エチル基、２−（３−チエニル）エチル基、２−（２−フリル）エチル基が挙げられる。一般式（３）としては、フェニルメチル基、２−クロロフェニルメチル基、３−クロロフェニルメチル基、４−クロロフェニルメチル基、２−フルオロフェニルメチル基、３−フルオロフェニルメチル基、４−フルオロフェニルメチル基、２−メトキシフェニルメチル基、３−メトキシフェニルメチル基、４−メトキシフェニルメチル基が挙げられる。一般式（３）のハロゲンとしては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。一般式（４）としては，２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル基，２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−イル基が挙げられる。
本発明の一般式（７）
2003033506.tif 000006
［式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は前述した意義を有する］
で示される化合物は、例えば、一般式（８）
2003033506.tif 000007
［式中、Ｘは一般式（２）、（３）、または（４）を有する基であり、Ｒ１およびＲ２は同一または異なって、Ｃ３〜Ｃ６アルキル基またはフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｚ１は酸素原子または硫黄原子であり、Ｚ２は水素原子、メトキシ基、ハロゲンであり、ｍは１または２である］で表される化合物を過ヨウ素酸または過ヨウ素酸塩、例えば、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ  登録商標  Ａ−２６，ｐｅｒｉｏｄａｔｅ  ｆｏｒｍ（ＣＡＳ  登録番号  ３９３３９−８５−０として登録されているイオン交換樹脂、Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  ｈａｓｓ  Ｃｏ．の登録商標）、フェニルボラン酸とを反応させて得ることが出来る。
反応は、無溶媒、水または有機溶剤例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン中、均一相、不均一相、または２相系で、氷冷下〜還流温度で実施される。
一般式（８）で示される化合物は、例えば、一般式（９）
2003033506.tif 000008
［式中、Ｘは一般式（２）、（３）、または（４）を有する基であり、Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ６アルキル基またはフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｚ１は酸素原子または硫黄原子であり、Ｚ２は水素原子、メトキシ基、ハロゲンであり、ｍは１または２である］で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体と、一般式（１０）
2003033506.tif 000009
［式中、Ｒ１はＣ３〜Ｃ６アルキル基またはフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、ＨＹは無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸または有機酸、例えばトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸］で表されるアミノボラン酸化合物を縮合剤、添加剤、塩基等の存在下に反応させて得ることが出来る。
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩等のカルボジイミド類、ジフェニルホスホリルアジド等のアジド類、カルボニルジイミダゾール、ジエチルピロカーボネート等が挙げられ、添加剤としては、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられ、塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基が挙げられる。
反応は、無溶媒、水または有機溶剤例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン中、均一相、不均一相、または２相系で、氷冷下〜還流温度で実施される。
一般式（９）で示される化合物は、例えば、一般式（１１）
2003033506.tif 000010
［式中、Ｘは一般式（２）、（３）または（４）を有する基であり、Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ６アルキル基またはフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ３は、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基またはベンジル基である］で表されるカルボン酸エステルを酸、塩基または接触還元にて脱保護して得ることが出来る。
メチルエステル、エチルエステルは、例えばジオキサン中、水酸化リチウム水溶液で脱保護する方法が挙げられる．ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、例えば塩化メチレン中トリフルオロ酢酸存在下に、脱保護する方法が挙げられる。ベンジルエステルは、例えばエタノール中，水素雰囲気下，パラジウム−活性炭素存在下に脱保護する方法が挙げられる。
一般式（１１）で示される化合物は、例えば、一般式（１２）
2003033506.tif 000011
［式中、Ｒ２は、Ｃ３〜Ｃ６アルキル基またはフェニルＣ１〜Ｃ６アルキル基であり、Ｒ３は、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジル基］で表されるアミノ酸エステルまたはその塩に、２−チエニル酢酸（２−チオフェン酢酸）、３−チエニル酢酸（３−チオフェン酢酸）、３−（２−フリル）プロピオン酸、２−クロロフェニル酢酸、３−クロロフェニル酢酸、４−クロロフェニル酢酸、２−フルオロフェニル酢酸、３−フルオロフェニル酢酸、４−フルオロフェニル酢酸、２−メトキシフェニル酢酸、３−メトキシフェニル酢酸、４−メトキシフェニル酢酸、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸、（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸、（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸または２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボン酸またはその反応性誘導体を縮合剤、添加剤、塩基等の存在下に反応させて得ることが出来る。
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩等のカルボジイミド類、ジフェニルホスホリルアジド等のアジド類、カルボニルジイミダゾール、ジエチルピロカーボネート等が挙げられ、添加剤としては、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられ、塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基が挙げられる。
反応は、無溶媒、水または有機溶剤例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、酢酸エチル、酢酸ブチル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン中、均一相、不均一相、または２相系で、氷冷下〜還流温度で実施される。
式（４）′または（４）″で示される２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボン酸およびその光学活性体は、まずラセミ体の式（４）′または（４）″で示される化合物を合成し、（Ｓ）−フェネチルアミンまたは（Ｒ）−フェネチルアミンと縮合した後、優先結晶化により分離する。その後、フェネチルアミド誘導体を、硫酸酸性条件で脱フェネチルアミド化することで、得ることが出来る。以上を反応スキームで示すと次のとおりである。
2003033506.tif 000012
一般式（１０）で示される化合物は、ＷＯ９６／１３２６６に開示された方法により合成することが出来る。一般式（１０）で示される化合物を得る反応を反応スキームで示すと次の通りである。
2003033506.tif 000013
一般式（１）で示される化合物を得る反応を反応スキームで示すと次の通りである。
2003033506.tif 000014
一般式（７）で示される化合物の具体例としては、
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
などが挙げられる。
一般式（８）で示される化合物の具体例としては、
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル
などが挙げられる。
一般式（９）で示される化合物の具体例としては、
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−フェニルアラニン
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシン
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシン
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−ロイシン
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン
などが挙げられる。
一般式（１１）で示される化合物の具体例としては、
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  メチル  エステル
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  メチル  エステル
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−フェニルアラニン  メチル  エステル
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  メチル  エステル
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  メチル  エステル
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  メチル  エステル
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  メチル  エステル
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  メチル  エステル
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  メチル  エステル
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  メチル  エステル
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  メチル  エステル
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  メチル  エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン  メチル  エステル
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン  メチル  エステル
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン  メチル  エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン  メチル  エステル
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシン  メチル  エステル
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシン  メチル  エステル
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−ロイシン  メチル  エステル
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  メチル  エステル
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  メチル  エステル
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  メチル  エステル
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  メチル  エステル
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  メチル  エステル
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  メチル  エステル
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  メチル  エステル
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  メチル  エステル
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  メチル  エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン  メチル  エステル
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン  メチル  エステル
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン  メチル  エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン  メチル  エステル
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  エチル  エステル
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  エチル  エステル
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−フェニルアラニン  エチル  エステル
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  エチル  エステル
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  エチル  エステル
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  エチル  エステル
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  エチル  エステル
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  エチル  エステル
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  エチル  エステル
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  エチル  エステル
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  エチル  エステル
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  エチル  エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン  エチル  エステル
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン  エチル  エステル
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン  エチル  エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン  エチル  エステル
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシン  エチル  エステル
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシン  エチル  エステル
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−ロイシン  エチル  エステル
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  エチル  エステル
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  エチル  エステル
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  エチル  エステル
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  エチル  エステル
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  エチル  エステル
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  エチル  エステル
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  エチル  エステル
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  エチル  エステル
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  エチル  エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン  エチル  エステル
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン  エチル  エステル
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン  エチル  エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン  エチル  エステル
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−ロイシン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ベンジル  エステル
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ベンジル  エステル
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ベンジル  エステル
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ベンジル  エステル
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ベンジル  エステル
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ベンジル  エステル
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ベンジル  エステル
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ベンジル  エステル
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ベンジル  エステル
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ベンジル  エステル
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ベンジル  エステル
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ベンジル  エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ベンジル  エステル
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ベンジル  エステル
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ベンジル  エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ベンンル  エステル
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシン  ベンジル  エステル
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−ロイシン  ベンジル  エステル
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−ロイシン  ベンジル  エステル
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  ベンジル  エステル
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  ベンジル  エステル
（４−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  ベンジル  エステル
（２−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  ベンジル  エステル
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  ベンジル  エステル
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  ベンジル  エステル
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  ベンジル  エステル
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  ベンジル  エステル
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−ロイシン  ベンジル  エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン  ベンジル  エステル
（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン  ベンジル  エステル
（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン  ベンジル  エステル
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−ロイシン  ベンジル  エステル
などが挙げられる。
一般式（１０）で示される化合物の具体例としては、
（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル  トリフルオロ酢酸塩、
（Ｒ）−ボロイソロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル  トリフルオロ酢酸塩、
（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル  トリフルオロ酢酸塩、
（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル  塩酸塩、
（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル  塩酸塩、（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル  硝酸塩、
（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル  硝酸塩、（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル  硫酸塩、
（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル  硫酸塩、（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル  メタンスルホン酸塩、
（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル  メタンスルホン酸塩、
（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル  パラトルエンスルホン酸塩、
（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル  パラトルエンスルホン酸塩、
などが挙げられる。
上記した本発明の化合物は、下記する実施例で示されるように、プロテアソームを阻害することによって、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、自己免疫疾患治療剤、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）などの慢性炎症性疾患治療剤、抗がん剤、神経変性疾患治療剤および予防薬として有用である。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は所望によって薬理学的に許容され得る酸または塩基との付加塩に変換することができ、これらの酸または塩基付加塩も本発明の範囲に包含される。酸付加塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等の無機酸との塩類、酢酸、コハク酸、シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、マロン酸、乳酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マンデル酸、スベリン酸等の有機酸との塩類が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、各種アンモニウム塩等の無機または有機塩基との塩類が挙げられる。
この一般式（Ｉ）で表される化合物を医薬として使用する場合には種々の投与形態の製剤とすることができる。すなわち、この製剤は経口的に錠剤、糖衣錠、硬質カプセル剤、軟質カプセル剤、腸溶製剤、または溶液、エマルジョンもしくは懸濁液のような液剤の形態で投与することができる。また、非経口投与の場合には注射剤、坐剤、注腸剤またはパップ剤等の形態で投与される。注腸剤は溶液、エマルジョンまたは懸濁液のような液剤で用いられる。
これらの製剤の調製にあたっては製剤化のための慣用の添加剤、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、防腐剤、溶解剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、粘着剤、甘味剤、着色剤、香味剤、張度調製剤、緩衝剤、酸化防止剤などを添加して製剤化することができる。
これら慣用の添加剤としては、例えば、賦形剤としては、例えば、乳糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど、結合剤としては、例えば、結晶セルロース、マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴールなど、滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、タルクなどが使用される。
本発明のプロテアソーム阻害薬の投与方法、投与量は各種製剤形態、患者の性別、疾患の程度により適宣選択されるが、有効成分の一日あたりの投与量は０．１ｍｇ〜１００ｍｇである。
発明を実施するための最良の形態
以下に処方例を示す。
2003033506.tif 000015
素錠の各成分を均一に混合し、直打用粉末とする。これを、ロータリー式打錠機で直径９．５ｍｍ、重量４００ｍｇの錠剤にした後、均一にしたフィルム成分で錠剤コーティング機によりフィルムコーティングを行う。
2003033506.tif 000016
ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルおよび主薬を温水に溶解し１００ｍＬとする。
2003033506.tif 000017
ゼラチン、ポリビニルアルコール、メチルセルロースをグリセリンに分散させ、これに、精製水、カオリン、ポリアクリル酸ナトリウム及び主薬を混合し、ポリエチレンフィルム上に延展する。
以下に本発明を実施例によってさらに説明するが、これらは本発明を具体的に説明するためのものであって、本発明を限定するものではない。
製造例  １ａ
（１Ｓ，２Ｓ，８Ｓ，６Ｒ）−４−イソブチル−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン
2003033506.tif 000018
イソブチルマグネシウムクロリド（２．０ｍｏｌ／Ｌエーテル溶液、１００ｍＬ）をナスフラスコに入れ、アルゴン置換した。滴下ロートにホウ酸トリエチル（２５ｍＬ）のエーテル溶液を入れ、−７８℃に冷却した。攪拌下にホウ酸トリエチルを滴下し、滴下終了後反応液を室温に戻し、１夜攪拌した。エーテルを加え、反応液を氷冷し、４０％硫酸（５０ｍＬ）を滴下し、室温下で７時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液をエーテル抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。
得られたイソブチルボラン酸のエーテル溶液を濃縮し、（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ，３Ｒ）−（＋）−ピナンジオール（１０ｇ）を加えて溶解した後、室温下に１夜攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製し、標題化合物（９．０１ｇ）を油状物として得た（収率１９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７４−０．９８（ｍ，１１Ｈ），１．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．７１−１．９５（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．１７−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３８（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ）
同様にして以下の化合物を得た。
製造例  １ｂ
（１Ｓ，２Ｓ，８Ｓ，６Ｒ）−４−ベンジル−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン
2003033506.tif 000019
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８２（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），１．８５−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．１３−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．０９−７．２７（ｍ，５Ｈ）
製造例  ２ａ
（１Ｓ，２Ｓ，８Ｓ，６Ｒ）−４−［（１Ｓ）−１−クロロ−３−メチルブチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン
2003033506.tif 000020
無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に塩化メチレン（３ｍＬ）を加え、−１００℃に冷却した。攪拌下にノルマルブチルリチウム（１．６ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液、３０ｍＬ）を滴下した。続いて製造例１ａで得られた（１Ｓ，２Ｓ，８Ｓ，６Ｒ）−４−イソブチル−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン（９．０ｇ）の無水テトラヒドロフラン溶液を滴下した。さらに塩化亜鉛（１．０ｍｏｌ／Ｌエーテル溶液、５９ｍＬ）を滴下し、室温下で一夜攪拌した。溶媒を留去し、エーテル（５００ｍＬ）を加えて氷冷し、攪拌下に飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ｍＬ）を加えた。エーテル層を分離し、水層をさらにエーテル抽出した。エーテル層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をヘキサンに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物（５．４７ｇ）を油状物として得た（収率５０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８４（ｓ，３Ｈ），０．８６−０．９６（ｍ，８Ｈ），１．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３２（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，９．８Ｈｚ），４．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ）
同様にして製造例１ｂで得られた化合物を用いて以下の化合物を得た。
製造例  ２ｂ
（１Ｓ，２Ｓ，８Ｓ，６Ｒ）−４−［（１Ｓ）−α−クロロフェネチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン
2003033506.tif 000021
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８３（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．１４−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），３．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，８．３Ｈｚ），４．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．１９−７．３３（ｍ，５Ｈ）
製造例  ３ａ
（１Ｓ，２Ｓ，８Ｓ，６Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）アミノ］−３−メチルブチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン
2003033506.tif 000022
製造例２ａで得られた（１Ｓ，２Ｓ，８Ｓ，６Ｒ）−４−［（１Ｓ）−１−クロロ−３−メチルブチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン（５．４７ｇ）の無水テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下に−７８℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、２２ｍＬ）を滴下し、室温まで昇温し、一夜攪拌した。溶媒を留去し、ヘキサンに分散し、析出した塩を濾去した。ヘキサンを留去し、得られた残渣を減圧蒸留し、標題化合物（５．４８ｇ）を油状物として得た（収率７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．１１（ｓ，１８Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．９４（ｍ，５Ｈ），２．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．１２−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ）
同様にして製造例２ｂで得られた化合物を用いて以下の化合物を得た。
製造例  ３ｂ
（１Ｓ，２Ｓ，８Ｓ，６Ｒ）−４−［（１Ｒ）−α−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）アミノ］フェネチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン
2003033506.tif 000023
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０６（ｓ，１８Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．０７−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１２．７Ｈｚ），２．８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１３．２Ｈｚ），４．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．１１−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，４Ｈ）
製造例  ４ａ
（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル  トリフルオロ酢酸塩
2003033506.tif 000024
製造例３ａで得られた（１Ｓ，２Ｓ，８Ｓ，６Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリメチルシリル）アミノ］−３−メチルブチル］−２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラトリシクロ［６．１．１．０２，６］デカン（５．４８ｇ）にペンタン（５０ｍＬ）を加えて溶解し、トリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）を加え、冷蔵庫中で１時間冷却した。析出した結晶を濾取、減圧乾燥し、標題化合物（４．０７ｇ）を得た（収率８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８２（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），０．９３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．５７−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．１９−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．５０−８．１０（ｂ，２Ｈ）
同様にして製造例３ｂで得られた化合物を用いて以下の化合物を得た。
製造例  ４ｂ
（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル  トリフルオロ酢酸塩
2003033506.tif 000025
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８０（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．７９−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．１４−２．２９（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），３．１２−３．２５（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，８．８Ｈｚ），７．１８−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．５７−７．９４（ｂ，１．５Ｈ）
製造例  ５ａ
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル
2003033506.tif 000026
ピロカテコール（７．２ｇ）、２，３−ジブロモプロピオン酸エチル（１７．９ｇ）のアセトン（３５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１４ｇ）を加え、９時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、不溶物を濾去した。濾液を減圧留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標題化合物（１２．６ｇ）を油状物として得た（収率９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２３−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．８５−６．９１（ｍ，３Ｈ），６．９９−７．０２（ｍ，１Ｈ）
製造例  ５ｂ
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボン酸エチル
2003033506.tif 000027
１，２−ベンゼンジチオールから製造例５ａと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ）
製造例  ６ａ
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸
2003033506.tif 000028
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸エチル（２．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を氷冷、攪拌下に、２０％水酸化カリウム水溶液（３．０ｍＬ）を滴下した。０℃、５時間攪拌した後、テトラヒドロフランのみを減圧留去し、氷冷下にて濃塩酸（１．１ｍＬ）を加えた。析出した結晶を濾取、減圧乾燥し、標題化合物（１．３１ｇ）を得た（収率７２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４．０Ｈｚ），６．８８−６．９０（ｍ，３Ｈ），６．９８−７．０２（ｍ，１Ｈ）
製造例  ６ｂ
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボン酸
2003033506.tif 000029
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンソジチイン−２−カルボン酸エチルから製造例６ａと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
製造例  ７
（２Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド
（２Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボキサミド
2003033506.tif 000030
製造例６ａで得られたカルボン酸（１４．１ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１１．２ｍＬ）を滴下して１２０℃、３時間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶かした後、氷冷下に（Ｓ）−１−フェニルエチルアミン（１０．２ｇ）とトリエチルアミン（８．８ｍＬ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液滴下した。室温で１２時間攪拌後、塩酸酸性下にクロロホルム抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して黄色の油状物を得た。油状物を酢酸エチル（１０ｍＬ）−ヘキサン（１０ｍＬ）から結晶化し、標題化合物の（Ｒ）−体を無色結晶として得た。
母液はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、（Ｓ）−体を無色結晶として得た。
（Ｒ）−体
ｍｐ  １０１−１０３℃，１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，７．３Ｈｚ），４．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ），４．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），５．１８（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７８（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８５−６．９９（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．３２（ｍ，５Ｈ）
（Ｓ）−体
ｍｐ  ７３−７５℃，１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，７．３Ｈｚ），４．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２．９Ｈｚ），４．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２．９Ｈｚ），５．１７（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．７９（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８５−６．９７（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．４１（ｍ，５Ｈ）
製造例  ８
（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸
2003033506.tif 000031
製造例７で得られた（Ｒ）−アミド体（２．５５ｇ）の酢酸（３０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）、硫酸（３ｍＬ）混合溶液を１２０℃で６１時間加熱還流した。反応液を留去後、クロロホルム抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、標題化合物の（Ｒ）−体を淡黄色結晶として得た。
同様の操作により製造例７で得られた（Ｓ）−アミド体（２．４７ｇ）から標題化合物の（Ｓ）−体を淡黄色結晶として得た。
製造例  ９ａ
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
2003033506.tif 000032
２−チエニル酢酸（０．７１ｇ）に（Ｓ）−フェニルアラニン  ｔｅｒｔ−ブチルエステル  塩酸塩（１．２９ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（１．５２ｇ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１．９２ｇ）、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．７６ｍＬ）を順次加え、室温下に３．５時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に酢酸エチルと１ｍｏｌ／Ｌ−塩酸を注ぎ、酢酸エチル抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（ｓ，９Ｈ），３．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７６（ｓ，２Ｈ），４．７３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ），６．０５（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，５．４Ｈｚ），６．９８−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２６（ｍ，４Ｈ）
製造例  ９ｂ
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン
2003033506.tif 000033
製造例９ａにて合成した２−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（全量）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、室温下で２時間攪拌した。溶媒を留去し、トルエン（１０ｍＬ）を加えてさらに共沸留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えて結晶化し、析出した結晶を濾取、減圧乾燥し，標題化合物（１．４０ｇ）を得た（収率９７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．３１（ｂｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．４７（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３．４Ｈｚ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，４．９Ｈｚ），７．１２−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ），８．３１（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
製造例  １０ａ
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
2003033506.tif 000034
３−チエニル酢酸から製造例９ａと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（ｓ，９Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），３．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．５８（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ），５．９０（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．９Ｈｚ），６．９５−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，４．９Ｈｚ）
製造例  １０ｂ
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン
2003033506.tif 000035
製造例１０ａで得られた化合物から，製造例９ｂと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），３．３２（ｂｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），４．４１−４．４８（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，４．９Ｈｚ），７．０６−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２９（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，４．９Ｈｚ），８．２２（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
製造例  １１ａ
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
2003033506.tif 000036
４−メトキシフェニル酢酸から製造例９ａと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（ｓ，９Ｈ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，７．８Ｈｚ），５．８１（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９２−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１６−７．２２（ｍ，３Ｈ）
製造例  １１ｂ
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン
2003033506.tif 000037
製造例１１ａで得られた化合物から，製造例９ｂと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．５０（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．７７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，５．４Ｈｚ），５．７８（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９１−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７−７．２４（ｍ，３Ｈ）
製造例  １２
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン
2003033506.tif 000038
３−メトキシフェニル酢酸から製造例９ａ，９ｂと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），３．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．７８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，５．４Ｈｚ），５．８２（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．６７−６．９７（ｍ，５Ｈ），７．１６−７．２８（ｍ，４Ｈ）
製造例  １３
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン
2003033506.tif 000039
２−メトキシフェニル酢酸から製造例９ａ，９ｂと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），３．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），３．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），３．６５（ｓ，３Ｈ），４．７７（ｂｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），６．４２（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．８１−６．９７（ｍ，４Ｈ），７．１４−７．３１（ｍ，５Ｈ）
製造例  １４
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン
2003033506.tif 000040
３−クロロフェニル酢酸から製造例９ａ，９ｂと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
１Ｈ−ＭＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），３．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），４．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．８０（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９３−７．３０（ｍ，９Ｈ）
製造例  １５
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン
2003033506.tif 000041
２−クロロフェニル酢酸から製造例９ａ，９ｂと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．６９（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．８５（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９６−７．４１（ｍ，９Ｈ）
製造例  １６
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン
2003033506.tif 000042
４−フルオロフェニル酢酸から製造例９ａ，９ｂと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），３．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），３．５２（ｓ，２Ｈ），４．７８−４．８５（ｍ，１Ｈ），５．７９（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９１−７．２７（ｍ，９Ｈ）
製造例  １７
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン
2003033506.tif 000043
３−フルオロフェニル酢酸から製造例９ａ，９ｂと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），３．５４（ｓ，２Ｈ），４．２９−４．９９（ｂ，１Ｈ），４．８３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），５．８３（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８３−７．０３（ｍ，５Ｈ），７．１８−７．３３（ｍ，４Ｈ）
製造例  １８
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−フェニルアラニン
2003033506.tif 000044
３−（２−フリル）プロピオン酸（０．５８ｇ）に（Ｓ）−フェニルアラニンエチル  エステル  塩酸塩（０．９５ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（１．２６ｇ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（１．５９ｇ）、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．８４ｇ）を順次加え、室温下に１日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に酢酸エチルと１ｍｏｌ／Ｌ−塩酸を注ぎ、酢酸エチル抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物のエチルエステル体（１．１８ｇ）を結晶として得た。続いてエステル体（１．１８ｇ）をジオキサン（１８ｍＬ）に溶解し、０．５ｍｏｌ／Ｌ−水酸化リチウム水溶液（１９．２ｍＬ）を加え、室温下で２時間攪拌した。１ｍｏｌ／Ｌ−塩酸（１０ｍＬ）を加えてジオキサンを留去した。続いて酢酸エチルを加えて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、ジイソプロピルエーテルを加えて結晶化し，濾取，減圧乾燥し，標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５３（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２．０Ｈｚ），２．９５（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ），３．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），４．８８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，７．３Ｈｚ），５．９２（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．９Ｈｚ），６．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２．９Ｈｚ），７．０７−７．３３（ｍ，６Ｈ）
製造例  １９ａ
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
2003033506.tif 000045
製造例６ａで得られた化合物から，製造例９ａと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８４（Ｍ−Ｈ）＋
製造例  １９ｂ
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン
2003033506.tif 000046
製造例１９ａで得られた化合物から，製造例９ｂと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１１（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１４．０Ｈｚ），３．１５（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），３．２０（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１０．０Ｈｚ），３．２６（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１４．０Ｈｚ），４．１５（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１１．８Ｈｚ），４．２１（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１１．８Ｈｚ），４．２７（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１１．６Ｈｚ），４．４６（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１１．６Ｈｚ），４．６３（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ），４．６５（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，６．０Ｈｚ），４．８３−５．００（ｍ，１Ｈ），６．８５−７．００（ｍ，５Ｈ），７．１５−７．３８（ｍ，４Ｈ）
製造例  ２０ａ
（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
2003033506.tif 000047
製造例８で得られた（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸から，製造例９ａと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（ｓ，９Ｈ），３．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，７．８Ｈｚ），４．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ），４．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ），４．７３−４．７９（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１７−７．３５（ｍ，５Ｈ）
製造例  ２０ｂ
（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン
2003033506.tif 000048
製造例２０ａで得られた化合物から，製造例９ｂと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
ｍｐ．１８５−１８７℃，１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，６．４Ｈｚ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，５．９Ｈｚ），４．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，７．８Ｈｚ），４．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２．９Ｈｚ），４．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２．９Ｈｚ），４．８５−４．９３（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９１（ｍ，４Ｈ），６．９８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．２７−７．３８（ｍ，３Ｈ）
製造例  ２１ａ
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
2003033506.tif 000049
製造例８で得られた（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボン酸から，製造例９ａと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（ｓ，９Ｈ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，５．９Ｈｚ），３．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，５．４Ｈｚ），４．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，５．９Ｈｚ），４．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２．７Ｈｚ），４．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２．７Ｈｚ），４．７８−４．８４（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９８（ｍ，６Ｈ），７．０４（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１２−７．１８（ｍ，３Ｈ）
製造例  ２１ｂ
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン
2003033506.tif 000050
製造例２１ａで得られた化合物から，製造例９ｂと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
ｍｐ．１７６−１７８℃，１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，６．４Ｈｚ），３．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，５．４Ｈｚ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，５．９Ｈｚ），４．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２．４Ｈｚ），４．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２．４Ｈｚ），４．９５−５．０１（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．９８（ｍ，６Ｈ），７．１５−７．２２（ｍ，３Ｈ）
製造例  ２２
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン
2003033506.tif 000051
製造例６ｂで得られた化合物から，製造例９ａ，９ｂと同様の方法を用いて標題化合物を得た。
実施例  １ａ
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
2003033506.tif 000052
製造例９ｂで得られた２−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニン（０．１５ｇ）に製造例４ａで得られた（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル  トリフルオロ酢酸塩（０．２０ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（０．１６ｇ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（０．２１ｇ）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１６ｇ）を順次加え、室温下に４．５時間攪拌した。反応溶液を１ｍｏｌ／Ｌ−塩酸に注ぎ、酢酸エチル抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物（０．２６ｇ）を油状物として得た
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７５−０．８８（ｍ，９Ｈ），１．０６−１．７２（ｍ，１１Ｈ），１．７５−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６４（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．６３（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．９１（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．２６−７．３１（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．５８（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）
実施例  １ｂ
２−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
2003033506.tif 000053
実施例１ａで得られた２−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル（０．２６ｇ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（０．３２ｇ）、０．１ｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム水溶液（８ｍＬ）を加え、室温下に４時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液中のアセトンを減圧留去した後、酢酸エチルを加えて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにて精製した後、エーテル−ヘキサンから結晶化し、濾取、減圧乾燥し、標題化合物（２４．８ｍｇ）を得た（収率１３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７０−０．９０（ｍ，６Ｈ），１．１２−１．６５（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．４９−３．６８（ｍ，２Ｈ），４．５９−４．６５（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．９１（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．３３−７．４３（ｍ，１Ｈ），８．２９−８．４３（ｂｍ，１Ｈ），８．５３−８．７１（ｂｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８５（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋
実施例  ２ａ
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
2003033506.tif 000054
製造例１０ｂで得られた３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニンと製造例４ａで得られた（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル  トリフルオロ酢酸塩を原料に用いて実施例１ａと同様に合成を行ない、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７５−０．８７（ｍ，９Ｈ），１．０２−１．７４（ｍ，１１Ｈ），１．７７−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８９−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），４．１１−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．６５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．０４−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．７６−８．６６（ｂｍ，２Ｈ）
実施例  ２ｂ
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
2003033506.tif 000055
実施例２ａで得られた３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステルを原料に用いて実施例１ｂと同様に合成を行ない、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７０−０．９０（ｍ，６Ｈ），１．１３−１．６５（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１３．２Ｈｚ），３．２９−３．４６（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．７０（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．００（ｂｓ，１Ｈ），７．０９−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，４．９Ｈｚ），８．２３−８．３５（ｂｍ，１Ｈ），８．５６−８．７１（ｂｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３８５（Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ）＋
実施例  ３ａ
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル
2003033506.tif 000056
製造例１０ｂで得られた３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニンと製造例４ｂで得られた（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル  トリフルオロ酢酸塩を原料に用いて実施例１ａと同様に合成を行ない、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８０（ｓ，３Ｈ），１．０６−１．３９（ｍ，７Ｈ），１．６１−１．９５（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．９７（ｍ，５Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），４．０８−４．２６（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．６７（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．０１−７．３８（ｍ，１２Ｈ），８．２１（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．６２−８．７６（ｂｍ，１Ｈ）
実施例  ３ｂ
３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
2003033506.tif 000057
実施例３ａで得られた３−チエニルアセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステルを原料に用いて実施例１ｂと同様に合成を行ない、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．６３−３．４４（ｍ，７Ｈ），４．４０−４．７５（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．９６（ｂｓ，１Ｈ），６．９７−７．２９（ｍ，１０Ｈ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，４．９Ｈｚ），８．２１−８．３４（ｂｍ，１Ｈ，），８．５５−８．７９（ｂｍ，０．５Ｈ）
実施例  ４
３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
2003033506.tif 000058
製造例１８で得られた３−（２−フリル）プロピオニル−（Ｓ）−フェニルアラニンと製造例４ａで得られた（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル  トリフルオロ酢酸塩を原料に用いて実施例１ａ，１ｂと同様に合成を行ない、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．６７−０．９１（ｍ，６Ｈ），１．０７−１．６７（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．５４−３．１０（ｍ，５Ｈ），４．４１−４．７３（ｍ，１Ｈ），５．８５−５．９９（ｍ，１Ｈ），６．２１−６．３２（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．３５−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．９６−８．６６（ｂｍ，２Ｈ）
実施例  ５
（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
2003033506.tif 000059
製造例１４で得られた（３−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニンと製造例４ａで得られた（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル  トリフルオロ酢酸塩を原料に用いて実施例１ａ，１ｂと同様に合成を行ない、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７０−０．９１（ｍ，６Ｈ），１．１２−１．６７（ｍ，３Ｈ），２．５８−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．６９−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．５３（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．７１（ｍ，１Ｈ），６．９２−７．３０（ｍ，９Ｈ），８．３４−８．７２（ｂｍ，２Ｈ）
実施例  ６
（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
2003033506.tif 000060
製造例１５で得られた（２−クロロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニンと製造例４ａで得られた（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル  トリフルオロ酢酸塩を原料に用いて実施例１ａ，１ｂと同様に合成を行ない、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８３（ｂｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１５−１．６６（ｍ，３Ｈ），２．６１−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１４．２Ｈｚ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．５３（ｂｓ，２Ｈ），４．６３−４．７４（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．３８（ｍ，９Ｈ），８．３１−８．４１（ｂｍ，１Ｈ），８．５６−８．６９（ｂｍ，１Ｈ）
実施例  ７
（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
2003033506.tif 000061
製造例１６で得られた（４−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニンと製造例４ａで得られた（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル  トリフルオロ酢酸塩を原料に用いて実施例１ａ，１ｂと同様に合成を行ない、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７０−０．８９（ｍ，６Ｈ），１．０８−１．６５（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１５．１Ｈｚ），３．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），３．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．５７−４．７１（ｍ，１Ｈ），６．６７−７．２８（ｍ，９Ｈ），８．２８−８．４２（ｂｍ，１Ｈ），８．５５−８．７２（ｂｍ，１Ｈ）
実施例  ８
（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
2003033506.tif 000062
製造例１７で得られた（３−フルオロフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニンと製造例４ａで得られた（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル  トリフルオロ酢酸塩を原料に用いて実施例１ａ，１ｂと同様に合成を行ない、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７２−０．９１（ｍ，６Ｈ），１．１３−１．６４（ｍ，３Ｈ），２．５８−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１２．７Ｈｚ），３．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），３．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．５８−４．７０（ｍ，１Ｈ），６．７９−７．３０（ｍ，９Ｈ），８．４１（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．６６（ｂｓ，１Ｈ）
実施例  ９
（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
2003033506.tif 000063
製造例１１ｂで得られた（４−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニンと製造例４ａで得られた（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル  トリフルオロ酢酸塩を原料に用いて実施例１ａ，１ｂと同様に合成を行ない、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．５４−０．９８（ｍ，６Ｈ），０．９８−２．０９（ｍ，３Ｈ），２．６６−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８５−４．５６（ｍ，５Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），６．６８−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．８８−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．２８（ｍ，５Ｈ），７．５５−８．２７（ｂｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ−Ｈ）−
実施例  １０
（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
2003033506.tif 000064
製造例１２で得られた（３−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニンと製造例４ａで得られた（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル  トリフルオロ酢酸塩を原料に用いて実施例１ａ，１ｂと同様に合成を行ない、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８１（ｂｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１２−１．６６（ｍ，３Ｈ），２．５７−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１３．２Ｈｚ），３．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．１４−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．７０（ｍ，３Ｈ），４．５５−４．７１（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．７８（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．２７（ｍ，６Ｈ），８．０５−８．６９（ｂｍ，２Ｈ）
実施例  １１
（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
2003033506.tif 000065
製造例１３で得られた（２−メトキシフェニル）アセチル−（Ｓ）−フェニルアラニンと製造例４ａで得られた（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル  トリフルオロ酢酸塩を原料に用いて実施例１ａ，１ｂと同様に合成を行ない、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８２（ｂｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．１５−１．６５（ｍ，３Ｈ），２．５９−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），３．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１３．２Ｈｚ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．６７（ｍ，３Ｈ），４．６０−４．７１（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．９４（ｍ，３Ｈ），７．１１−７．２７（ｍ，６Ｈ），８．０１−８．１０（ｂｍ，１Ｈ），８．５８（ｂｓ，１Ｈ）
実施例  １２ａ
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル
2003033506.tif 000066
製造例１９ｂで得られた２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニンと製造例４ｂで得られた（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステル  トリフルオロ酢酸塩を原料に用いて実施例１ａと同様に合成を行ない、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８３（ｓ，１．５Ｈ），０．８６（ｓ，１．５Ｈ），１．１５（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），１．１９（ｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），１．８０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．０７（ｍ，２．５Ｈ），３．１２−３．２７（ｍ，１．５Ｈ），３．９３（ｄｄ，０．５Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１１．８Ｈｚ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１１．６Ｈｚ），４．３０−４．４２（ｍ，２Ｈ），４．５４−４．７０（ｍ，２Ｈ），５．７４−５．７９（ｍ，０．５Ｈ），５．９２−５．９６（ｍ，０．５Ｈ），６．８０−７．００（ｍ，５Ｈ），７．０１−７．３２（ｍ，１０Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ−Ｈ）−
実施例  １２ｂ
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン
2003033506.tif 000067
実施例１２ａで得られた２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロフェニルアラニン  （＋）−ピナンジオール  エステルを原料に用いて実施例１ｂと同様に合成を行ない、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．７０−３．２０（ｍ，５Ｈ），３．７５−４．２０（ｍ，３Ｈ），４．５０−４．８０（ｍ，３Ｈ），６．６５−７．３０（ｍ，１４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４７３（Ｍ−Ｈ）−
実施例  １３ａ
（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
2003033506.tif 000068
製造例２０ｂで得られた（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニン（０．６０ｇ）に製造例４ａで得られた（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル  トリフルオロ酢酸塩（０．７０ｇ）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール・一水和物（０．５６ｇ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（０．７１ｇ）、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．５６ｇ）を順次加え、室温下に１３時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈した後、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物（０．８５ｇ）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７８−０．８６（ｍ，９Ｈ），１．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），１．２４−１．４０（ｍ，９Ｈ），１．８１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），１．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．１５−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，７．８Ｈｚ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，５．９Ｈｚ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，７．０Ｈｚ），４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１．９Ｈｚ），４．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２．７Ｈｚ），４．６０−４．６７（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８５−６．９０（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２０−７．３２（ｍ，６Ｈ）
実施例  １３ｂ
（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
2003033506.tif 000069
実施例１３ａで得られた（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル（０．１０ｇ）およびフェニルボラン酸（０．２１ｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）−水（０．５ｍＬ）混液を９０℃で２時間加熱した。反応液を減圧下で濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、標題化合物（０．０５７ｇ）を無色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７２−０．９０（ｍ，６Ｈ），１．１０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．５９（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８０−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．７１（ｍ，２Ｈ），６．７８−６．９２（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，５Ｈ），８．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例  １４ａ
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
2003033506.tif 000070
製造例２１ｂで得られた（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニンと製造例４ａで得られた（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル  トリフルオロ酢酸塩を原料に用いて実施例１３ａと同様に合成を行ない、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８３−０．８８（ｍ，９Ｈ），１．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．８５（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），１．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．１７−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．１６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ），４．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２．９Ｈｚ），４．６２−４．６９（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，４Ｈ），７．０９−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，４Ｈ）
実施例  １４ｂ
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
2003033506.tif 000071
実施例１４ａで得られた（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステルを原料に用いて実施例１３ｂと同様に合成を行ない、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．８２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２１−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．６４（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８５−２．９１（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．０３（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，５．９Ｈｚ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２．４Ｈｚ），４．６５−４．７５（ｍ，２Ｈ），６．８０−７．１２（ｍ，９Ｈ），８．１０（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例  １５ａ
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
2003033506.tif 000072
製造例２２で得られた２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニンと製造例４ａで得られた（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル  トリフルオロ酢酸塩を原料に用いて実施例１ａと同様に合成を行ない、標題化合物のジアステレオ混合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（ｍ，９Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｍ，５Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８２（ｍ，９Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｍ，５Ｈ）
実施例  １５ｂ
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステル
2003033506.tif 000073
実施例１５ａで得られた２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾベンゾジチイン−２−カルボニル−（Ｓ）−フェニルアラニル−（Ｒ）−ボロロイシン  （＋）−ピナンジオール  エステルを原料に用いて実施例１ｂと同様に合成を行ない、標題化合物のジアステレオ混合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７９（ｍ，６Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｍ，４Ｈ），７．２４（ｍ，５Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｍ，１Ｈ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．７６（ｍ，６Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｍ，２Ｈ），６．８０−７．２４（ｍ，９Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｍ，１Ｈ）
次に本発明の化合物の薬理効果について述べる。
（１）  プロテアソーム阻害作用
ウシ由来プロテアソームおよびヒト由来プロテアソーム阻害作用の測定
ウシ免疫型プロテアソームはウシの脾臓から精製し、ウシ構成型プロテアソームはウシの腎臓から精製した。
ヒト免疫型プロテアソームはＩＦＮ−γ刺激したＪ１１１細胞から精製し、ヒト構成型プロテアソームは無刺激のＪ１１１細胞から精製した。
各プロテアソームは、０．５〜１．０Ｕ／ｍＬの濃度になるように反応緩衝液（２０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）＋１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＤＴＴ）で希釈して使用した。キモトリプシン様活性の測定にはＳｕｃ−ＬＬＶＹ−ＭＣＡを基質として使用した。上述の蛍光標識基質は、ペプチド研究所より購入した。
初めに、化合物のＤＭＳＯ溶液を９６穴プレート（Ｕ底）に１μＬ／ｗｅｌｌずつ分注した。そこへ、プロテアソーム溶液（０．５〜１．０Ｕ／ｍＬ）を８９μＬ／ｗｅｌｌずつ分注して、プレートミキサーで混合した後、３７℃で１時間インキュベートした。続いて基質（２００μｍｏｌ／ＬのＳｕｃ−ＬＬＶＹ−ＭＣＡ）を１０μＬ／ｗｅｌｌずつ分注し、プレートミキサーで混合した後、３７℃で１時間インキュベートした。最後に１０％ＳＤＳ溶液を１００μＬ／ｗｅｌｌずつ分注して反応を停止させた後、マイクロプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ  Ａｒｖｏ  １４２０）でλｅｘ＝３５５ｎｍ、λｅｍ＝４６０ｎｍにおける蛍光強度を測定した。測定した蛍光強度を基に、次式でプロテアソーム阻害率を計算した。
2003033506.tif 000074
Ｔは試料溶液、Ｂはブランク溶液、Ｃはコントロール溶液の蛍光強度をそれぞれ示す。
得られたウシ由来プロテアソーム、ヒト由来プロテアソームの阻害作用を表１に示す。
2003033506.tif 000075
ＭＧ−３０４：
Ｎ−アセチル−（Ｓ）−ロイシル−（Ｓ）−β−（１−ナフチル）アラニル−（Ｒ）−ボロロイシン
2003033506.tif 000076
（２）  ＩＢＤ（炎症性腸疾患）に対する作用
ラットＴＮＢＳ大腸炎モデルは炎症性腸疾患治療薬の研究によく用いられる動物モデルの一つである（Ｇ．Ｐ．Ｍｏｒｒｉｓ  ｅｔ．ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１９８９，９６，７９５−８０３，Ｂ．Ｚｉｎｇａｒｅｌｌｉ  ｅｔ．ａｌ．，Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎｓ，１９９３，３９，１５０−１５６）。
モデルは２日間絶食した７週齢のＳＤ系雄性ラットに、トリニトロベンゼンスルホン酸（８０ｍｇ／ｍＬ）の５０％エタノール溶液０．２５ｍＬを経肛門的に注腸して作製した。
実施例  ２ｂ、１２ａ、１２ｂ記載化合物は０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム＋０．０１％Ｔｗｅｅｎ８０＋０．５％ＤＭＳＯ水溶液を基剤とする懸濁液とし、ＴＮＢＳ注腸の前日より１日１回７日間注腸投与した。基剤のみを同様に投与した群をコントロール群とした。
治療薬としての有効性を判断するため、炎症性腸疾患の治療に用いられている免疫抑制剤アザチオプリンを対照薬物として評価した。アザチオプリンは０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム＋０．０１％Ｔｗｅｅｎ８０＋０．５％ＤＭＳＯ水溶液を基剤とする懸濁液とし、ＴＮＢＳ注腸の前日より１日１回７日間経口投与した。
投与終了の翌日にラットを解剖して大腸を摘出し、大腸炎の重症度を肉眼的に評価したところ、実施例  ２ｂ、１２ａ、１２ｂ記載化合物、アザチオプリンとも症状を改善したが、実施例  ２ｂ、１２ａ、１２ｂ記載化合物の改善効果の方がアザチオプリンよりも優れていた。
産業上の利用可能性
本発明によれば、プロテアソーム阻害作用を有する新規なアミノボラン酸誘導体が得られる。プロテアソーム阻害作用を有する化合物は、免疫抑制剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、自己免疫疾患治療剤、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）などの慢性炎症性疾患治療剤、抗がん剤、神経変性疾患治療剤として有用である。
【国際調査報告】
2003033506.tif 000085
2003033506.tif 000086