(57)【要約】本発明は、前立腺に対して過剰な作用を示さず、また、骨格筋組織、骨組織に特に強いアンドロゲン受容体アゴニスト作用を示す非ステロイド性の一般式（Ｉ）：2004000816.tif 000041（Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｍは請求項１で定義される通りである）で示されるテトラヒドロキノリン誘導体またはその塩、およびそれらを有効成分として含有する医薬を提供する。
2004000816.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2004000816.tif 000040
式中、Ｒ１はニトロ基またはシアノ基を表し、
ＸはＣＨまたはＯを表し、ＸがＣＨの場合には破線は二重結合を表し、
ｍは０または１を表し、
Ｙは炭素数１〜５のアルキル基及び炭素数３〜７のシクロアルキル基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい炭素数１〜５のアルキレン基を表し、
Ｒ２は水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基または炭素数７〜９のアラルキル基を表し、
Ｚは、−Ｂ−Ｏ−Ｑ
［式中、Ｂは炭素数１〜５のアルキル基及び炭素数３〜７のシクロアルキル基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい炭素数１〜５のアルキレン基を表し、Ｑは、水素原子；ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及び炭素数１〜５のアルコキシ基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい炭素数１〜５のアルキル基若しくは炭素数３〜７のシクロアルキル基；または、置換基Ｒ３を有してもよいアリール基、ヘテロアリール基若しくは炭素数７〜９のアラルキル基である、
Ｒ３はフッ素原子で置換されても良い炭素数１〜５のアルキル基、ハロゲン原子、アリール基、ヘテロアリール基、ニトロ基、シアノ基、
−Ａ−Ｒ４｛式中、Ａは、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＳ−、−ＣＯＮＲ５−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＯＳＯ２−、−Ｓ−、−ＳＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ５−、−ＮＲ５ＣＯ−、−ＮＲ５ＳＯ２−、−ＮＲ５ＣＯＮＨ−、−ＮＲ５ＣＳＮＨ−または−ＮＲ５ＣＯＯ−を表し（式中、Ｒ５は水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基または炭素数７〜９のアラルキル基である）、Ｒ４は水素原子、フッ素原子で置換されても良い炭素数１〜５のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、ハロゲン原子またはＲ６で置換されていてもよいアリール基若しくはヘテロアリール基（式中、Ｒ６は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基またはハロゲン原子を表す）であり、ただし、Ａが−ＮＲ５−若しくは−ＣＯＮＲ５−の場合にはＲ４とＲ５が一緒になって、これらが結合しているＮ原子とともに、ピロリジン若しくはピペリジンを形成しても良い）｝、または−Ａ’−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４’を表す｛式中、Ａ’は単結合、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＳ−、−ＣＯＮＲ５’−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＯＳＯ２−、−Ｓ−、−ＳＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ５’−、−ＮＲ５’ＣＯ−、−ＮＲ５’ＳＯ２−、−ＮＲ５’ＣＯＮＨ−、−ＮＲ５’ＣＳＮＨ−または−ＮＲ５’ＣＯＯ−を表し（式中、Ｒ５’は水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基または炭素数７〜９のアラルキル基である）、ｎは１または２の整数を表し、Ｒ４’は水素原子、フッ素原子で置換されても良い炭素数１〜５のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルキルアシルオキシ基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、Ｒ６’で置換されていてもよいアリール基若しくはヘテロアリール基（式中、Ｒ６’は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基またはハロゲン原子を表す）、またはＮＲ７’Ｒ８’（式中、Ｒ７’およびＲ８’はそれぞれ独立して前記Ｒ５’と同じ意味を表す、ただし、Ｒ７’とＲ８’が一緒になって、これらが結合している窒素原子と共に、ピロリジン若しくはピペリジンを形成しても良い）を表す、ただし、Ａ’が−ＮＲ５’−若しくは−ＣＯＮＲ５’−の場合にはＲ４’とＲ５’が一緒になって、これらが結合している−Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−と共に、ピロリジン若しくはピペリジンを形成しても良い｝］、またはＺは、−（ＣＨ２）ｒ−Ｗを表す
［式中、ｒは０〜２の整数を表し、Ｗはｐ位に置換基Ｒ９を有するフェニル基、置換基Ｒ１０を有してもよいナフチル基または独立した１〜３個のＲ１１で置換されてもよいヘテロアリール基を表す（式中、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は独立して前記Ｒ３と同じ意味を表す）］
で示されるテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｙが−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−であり、ＸがＣＨであり、ｍが０であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｚが−ＣＨ２−Ｏ−Ｑ（式中、Ｑは、炭素数１〜５のアルキル基を表す）である、請求項１に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｙが−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−であり、ｍが０であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｚが−Ｗ［式中、Ｗは独立した１〜３個のＲ１１で置換されてもよいヘテロアリール基またはｐ位に置換基Ｒ９を有するフェニル基｛式中、Ｒ１１およびＲ９は、独立してハロゲン原子、フッ素原子で置換されても良い炭素数１〜５のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、−Ａ−Ｒ４（式中、Ａは、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨＣＯ−若しくは−ＮＨＣＯＮＨ−であり、Ｒ４は、水素原子またはフッ素原子で置換されても良い炭素数１〜５のアルキル基である）または−Ａ’−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４’（式中、Ａ’は、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨＣＯ−若しくは−ＮＨＣＯＮＨ−であり、Ｒ４’は、水素原子、フッ素原子で置換されても良い炭素数１〜５のアルキル基、水酸基、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜５のアルコキシ基であり、ｎは１若しくは２の整数である）を表す｝を表す］である、請求項１に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｚがｐ位に置換基Ｒ９を有するフェニル基または置換基Ｒ１１を有するヘテロアリール基｛式中、Ｒ９およびＲ１１は、独立してハロゲン原子、−Ｏ−Ｒ４または−ＮＨＣＯ−Ｒ４（式中、Ｒ４は、水素原子またはフッ素原子で置換されても良い炭素数１〜５のアルキル基を表す）である｝である、請求項３に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｚがｐ位に置換基Ｒ９を有するフェニル基または置換基Ｒ１１を有するヘテロアリール基｛式中、Ｒ９およびＲ１１が−ＮＨＣＯ−Ｒ４（式中、Ｒ４は、水素原子またはフッ素原子で置換されても良い炭素数１〜５のアルキル基を表す）である｝である、請求項３に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項７】
アンドロゲン受容体アゴニストである請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
消耗性疾患または骨粗鬆症の予防または治療に用いることができる請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
男子性腺機能低下症、男子性機能障害、性分化異常症、男性思春期遅発症、女性性器癌、乳癌、乳腺症、子宮内膜症および女性性機能障害からなる群から選択される疾患の予防または治療に用いることができる請求項７に記載の医薬。
【請求項１０】
造血機能障害及びその関連疾患の予防または治療に用いることができる請求項７に記載の医薬。
【請求項１１】
消粍性疾患または骨粗鬆症を予防または治療する方法であって、そのような予防又は治療を必要とする哺乳動物に、そのような疾患の予防又は治療に有効な量の請求項１〜５のいずれか１項に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１２】
男子性腺機能低下症、男子性機能障害、性分化異常症、男性思春期遅発症、女性性器癌、乳癌、乳腺症、子宮内膜症および女性性機能障害からなる群から選択される疾患を予防または治療する方法であって、そのような予防又は治療を必要とする哺乳動物に、そのような疾患の予防又は治療に有効な量の請求項１〜５のいずれか１項に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１３】
造血機能障害及びその関連疾患を予防または治療する方法であって、そのような予防又は治療を必要とする哺乳動物に、そのような疾患の予防又は治療に有効な量の請求項１〜５のいずれか１項に記載のテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、前立腺に対して過剰な作用を示さず、また、骨格筋組織、骨組織に特に強いアンドロゲン受容体アゴニスト作用を示すテトラヒドロキノリン誘導体またはその塩およびそれらを含有する医薬に関する。
【背景技術】  アンドロゲンはＣ１９ステロイドの総称であり、男性の正常な性分化と発育、思春期における男性化、睾丸における初期の造精機能の活性化及び男性機能の維持に重要な性ホルモンである。アンドロゲンはその約９０％が精巣ライディッヒ細胞から、残り１０％は副腎から、主にテストステロンとして産生され、血中へ分泌される。テストステロンは標的細胞に取り込まれ、５α−リダクターゼにより生物学的活性の強いジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）に変換され、テストステロンとともに男性の二次性徴発現（皮脂腺の増殖、ざ瘡、体毛の発生、声変り、顎鬚の発生）や外性器（陰茎、睾丸）、副性器（前立腺、精嚢腺）の発育、性的衝動と勃起の発現などに重要な役割を演じている。
一方、これらの主作用以外に、蛋白同化作用（骨格筋、骨量の増大、赤血球産生亢進作用など）、ゴナドトロピン分泌抑制作用などの生殖器系以外の作用を有し、アンドロゲン標的細胞は外・副性器組織に存在する他、脳、下垂体、筋組織、骨、腎臓など多岐に分布している（Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３３４，７０７−７１４，１９９６）。
これらの役割に加えて、アンドロゲンは抗炎症作用を示すことが報告され、炎症性細胞の増殖抑制やＩＬ−６等のサイトカイン産生を抑制することにより、関節炎や自己免疫疾患を緩和することが今日明らかにされつつある（Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ５５，８１１−８１５，１９９６）。
全てのアンドロゲン作用は標的細胞の核内に存在する分子量約１０万のアンドロゲン受容体（Ａｎｄｒｏｇｅｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、以下ＡＲという）を介して発現する。ＡＲは１９８８年にＣｈａｎｇ及びＬｕｂａｈｎらによりその遺伝子がクローニングされ、エストロゲン、プロゲステロン、ミネラルコルチコイド及びグルココルチコイド受容体と構造が類似し、一群の核内ステロイド受容体ファミリーを形成することが明らかにされた（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０，３２４−３２６、３２７−３３０、１９８８）。脂溶性に富むアンドロゲンは標的細胞膜を受動拡散により通過し、ＡＲのホルモン結合領域に特異的かつ高親和性に結合して二量体を形成し、特定遺伝子の上流に存在するアンドロゲン応答性ＤＮＡ領域（Ａｎｄｒｏｇｅｎ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔ：ＡＲＥ）に結合する。そして、標的遺伝子の転写が開始され、ｍＲＮＡの発現が起こり、アンドロゲン作用を司る機能蛋白質が産生されて作用が発現する（Ｔｒｅｎｄ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔ  ａｂｏｌｉｓｍ  ９，３１７−３２４，１９９８）。この機構において、ＡＲに結合し、天然リガンドであるテストステロン等と同様の作用を発現させる化合物はアゴニストと定義づけられる。
ＡＲアゴニストとして、テストステロンエステル及びその他の誘導体などのアンドロゲンステロイド製剤が、男子性腺機能低下症、消耗性疾患（悪性腫瘍、外傷、慢性腎疾患または熱傷由来）、骨粗鬆症などの治療に現在用いられている。
しかし、上記ステロイド製剤は、肝機能障害、胃腸障害などステロイド製剤特有の副作用の他に、男性患者特に高年齢者へ投与する場合には前立腺に対して過剰に作用するためにアンドロゲン依存性腫瘍（前立腺癌など）、前立腺肥大の発症や症状悪化を促す恐れがあり、また、女性患者へ投与する場合には声帯の変化（男性様の嗄声発現）、体躯部の多毛症、禿頭症、ざ瘡などの男性化作用が大きな問題であった。
従って、性腺機能低下症の治療には、前立腺に対して過剰な作用を示さず、副作用が少ない非ステロイド性ＡＲアゴニストが望まれ、研究開発が進められているが、世界的に認知された化合物は未だ創製されていない。
また消耗性疾患、骨粗鬆症を適応疾患とした場合には、骨格筋組織、骨組織に対して特に強いＡＲアゴニスト作用を示すものが望まれているが、このような化合物は未だ創製されていない。
【発明の開示】
本発明は、このようなＡＲを介する疾患の予防および治療研究を鑑みてなされたものであり、本発明の目的は、アンドロゲンステロイド製剤などに見られる前立腺に対する過剰な作用を示さず、また、骨格筋組織、骨組織に対して特に強いＡＲアゴニスト作用を示す非ステロイド性の新規化合物およびその塩を提供すること、さらにこれらを有効成分とする医薬を提供することにある。
本発明者らは、これらの課題を解決するため鋭意研究を行った結果、テトラヒドロキノリン誘導体の中で、特定の下記式（Ｉ）化合物（以下、「本発明化合物」という）が、前立腺に対して過剰作用せず、また、骨格筋組織、骨組織に対して特に強いＡＲアゴニスト作用を示す化合物であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の１態様によると、式（Ｉ）
2004000816.tif 000003
（上記式（Ｉ）に示される番号１〜１０は、ｍが１の場合であり、ｍが０の場合は、番号３の位置がないので、番号４〜１０を３〜９として位置を示し、以下の説明に用いる）。
式中、Ｒ１はニトロ基またはシアノ基を表し、
ＸはＣＨまたはＯを表し、ＸがＣＨの場合には破線は二重結合を表し、
ｍは０または１を表し、
Ｙは炭素数１〜５のアルキル基及び炭素数３〜７のシクロアルキル基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい炭素数１〜５のアルキレン基を表し、
Ｒ２は水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基または炭素数７〜９のアラルキル基を表し、
Ｚは、−Ｂ−Ｏ−Ｑ
［式中、Ｂは炭素数１〜５のアルキル基及び炭素数３〜７のシクロアルキル基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい炭素数１〜５のアルキレン基を表し、Ｑは、水素原子；ハロゲン原子、水酸基、シアノ基及び炭素数１〜５のアルコキシ基からなる群から選択される置換基で置換されてもよい炭素数１〜５のアルキル基若しくは炭素数３〜７のシクロアルキル基；または、置換基Ｒ３を有してもよいアリール基、ヘテロアリール基若しくは炭素数７〜９のアラルキル基である
Ｒ３はフッ素原子で置換されても良い炭素数１〜５のアルキル基、ハロゲン原子、アリール基、ヘテロアリール基、ニトロ基、シアノ基、
−Ａ−Ｒ４｛式中、Ａは、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＳ−、−ＣＯＮＲ５−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＯＳＯ２−、−Ｓ−、−ＳＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ５−、−ＮＲ５ＣＯ−、−ＮＲ５ＳＯ２−、−ＮＲ５ＣＯＮＨ−、−ＮＲ５ＣＳＮＨ−または−ＮＲ５ＣＯＯ−を表し（式中、Ｒ５は水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基または炭素数７〜９のアラルキル基である）、Ｒ４は水素原子、フッ素原子で置換されても良い炭素数１〜５のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、ハロゲン原子またはＲ６で置換されていてもよいアリール基若しくはヘテロアリール基（式中、Ｒ６は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基またはハロゲン原子を表す）であり、ただし、Ａが−ＮＲ５−若しくは−ＣＯＮＲ５−の場合にはＲ４とＲ５が一緒になって、これらが結合しているＮ原子とともに、ピロリジン若しくはピペリジンを形成しても良い）｝、または−Ａ’−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４’を表す｛式中、Ａ’は単結合、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−ＣＯＳ−、−ＣＯＮＲ５’−、−Ｏ−、−ＯＣＯ−、−ＯＳＯ２−、−Ｓ−、−ＳＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ５’−、−ＮＲ５’ＣＯ−、−ＮＲ５’ＳＯ２−、−ＮＲ５’ＣＯＮＨ−、−ＮＲ５’ＣＳＮＨ−または−ＮＲ５’ＣＯＯ−を表し（式中、Ｒ５’は水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基または炭素数７〜９のアラルキル基である）、ｎは１または２の整数を表し、Ｒ４’は水素原子、フッ素原子で置換されても良い炭素数１〜５のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数２〜５のアルキルアシルオキシ基、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、Ｒ６’で置換されていてもよいアリール基若しくはヘテロアリール基（式中、Ｒ６’は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基またはハロゲン原子を表す）、またはＮＲ７’Ｒ８’（式中、Ｒ７’およびＲ８’はそれぞれ独立して前記Ｒ５’と同じ意味を表す、ただし、Ｒ７’とＲ８’が一緒になって、これらが結合している窒素原子と共に、ピロリジン若しくはピペリジンを形成しても良い）を表す、ただし、Ａ’が−ＮＲ５’−若しくは−ＣＯＮＲ５’−の場合にはＲ４’とＲ５’が一緒になって、これらが結合している−Ｎ−（ＣＨ２）ｎ−と共に、ピロリジン若しくはピペリジンを形成しても良い｝］、またはＺは、−（ＣＨ２）ｒ−Ｗを表す
［式中、ｒは０〜２の整数を表し、Ｗはｐ位に置換基Ｒ９を有するフェニル基、置換基Ｒ１０を有してもよいナフチル基または独立した１〜３個のＲ１１で置換されてもよいヘテロアリール基を表す（式中、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は独立して前記Ｒ３と同じ意味を表す）］
で示されるテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩、それらを有効成分として含有する医薬及びアンドロゲン受容体アゴニストに関する。
【図面の簡単な説明】図中、白四角は、被験物質をいれない場合のデータであり、また、＊：ＯＲＸ対照に対し、危険率ｐ＜５％にて有意に増加、＊＊：ＯＲＸ対照に対し、危険率ｐ＜１％にて有意に増加を示す。
図１は、本発明化合物（実施例１化合物）及びジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の前立腺重量に及ぼす効果の比較を示すグラフである。
図２は、本発明化合物（実施例１化合物）及びＤＨＴの大腿骨骨密度に及ぼす効果の比較を示すグラフである。
図３は、本発明化合物（実施例１化合物）及びＤＨＴの肛門挙筋重量に及ぼす効果の比較を示すグラフである。
図４は、本発明化合物（実施例１２及び６５化合物）及びＤＨＴの前立腺重量に及ぼす効果の比較を示すグラフである。
図５は、本発明化合物（実施例１２及び６５化合物）及びＤＨＴの大腿骨骨密度に及ぼす効果の比較を示すグラフである。
図６は、本発明化合物（実施例１２及び６５化合物）及びＤＨＴの肛門挙筋重量に及ぼす効果の比較を示すグラフである。
図７は、本発明化合物（実施例１１３及び１１４化合物）及びＤＨＴの前立腺重量に及ぼす効果の比較を示すグラフである。
図８は、本発明化合物（実施例１１３及び１１４化合物）及びＤＨＴの大腿骨骨密度に及ぼす効果の比較を示すグラフである。
図９は、本発明化合物（実施例１１３及び１１４化合物）及びＤＨＴの肛門挙筋重量に及ぼす効果の比較を示すグラフである。
図１０は、経口投与による本発明化合物（実施例１化合物）及び皮下投与によるプロピオン酸テストステロン（ＴＰ）の前立腺重量に及ぼす効果の比較を示すグラフである。
図１１は、経口投与による本発明化合物（実施例１化合物）及び皮下投与によるＴＰの大腿骨骨密度に及ぼす効果の比較を示すグラフである。
図１２は、経口投与による本発明化合物（実施例１化合物）及び皮下投与によるＴＰの肛門挙筋重量に及ぼす効果の比較を示すグラフである。
図１３は、経口投与による本発明化合物（実施例１０８化合物）及びメチルテストステロン（ＭＴ）の前立腺重量に及ぼす効果の比較を示すグラフである。
図１４は、経口投与による本発明化合物（実施例１０８化合物）及びＭＴの大腿骨骨密度に及ぼす効果の比較を示すグラフである。
図１５は、経口投与による本発明化合物（実施例１０８化合物）及びＭＴの肛門挙筋重量に及ぼす効果の比較を示すグラフである。
図１６は、経口投与による本発明化合物（実施例１２９化合物）及びＭＴの前立腺重量に及ぼす効果の比較を示すグラフである。
図１７は、経口投与による本発明化合物（実施例１２９化合物）及びＭＴの大腿骨骨密度に及ぼす効果の比較を示すグラフである。
図１８は、経口投与による本発明化合物（実施例１２９化合物）及びＭＴの肛門挙筋重量に及ぼす効果の比較を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明の他の態様によると、一般式（Ｉ）において、Ｙが−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−であり、ＸがＣＨであり、ｍが０であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｚが−ＣＨ２−Ｏ−Ｑ（式中、Ｑは、炭素数１〜５のアルキル基を表す）であるテトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
本発明の他の態様によると、一般式（Ｉ）において、Ｙが−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−であり、ｍが０であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｚが−Ｗ［式中、Ｗは独立した１〜３個のＲ１１で置換されてもよいヘテロアリール基またはｐ位に置換基Ｒ９を有するフェニル基｛式中、Ｒ１１およびＲ９は、独立してハロゲン原子、フッ素原子で置換されても良い炭素数１〜５のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、−Ａ−Ｒ４（式中、Ａは、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨＣＯ−若しくは−ＮＨＣＯＮＨ−であり、Ｒ４は、水素原子またはフッ素原子で置換されても良い炭素数１〜５のアルキル基である）または−Ａ’−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４’（式中、Ａ’は、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨＣＯ−若しくは−ＮＨＣＯＮＨ−であり、Ｒ４’は、水素原子、フッ素原子で置換されても良い炭素数１〜５のアルキル基、水酸基、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜５のアルコキシ基であり、ｎは１若しくは２の整数である）を表す｝を表す］である、テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
本発明の他の態様によると、−般式（Ｉ）において、Ｙが−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−であり、ｍが０であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｚがｐ位に置換基Ｒ９を有するフェニル基または置換基Ｒ１１を有するヘテロアリール基｛式中、Ｒ９およびＲ１１は、独立してハロゲン原子、−Ｏ−Ｒ４または−ＮＨＣＯ−Ｒ４（式中、Ｒ４は、水素原子またはフッ素原子で置換されても良い炭素数１〜５のアルキル基を表す）である｝である、テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
本発明の他の態様によると、一般式（Ｉ）において、Ｙが−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−であり、ｍが０であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｚがｐ位に置換基Ｒ９を有するフェニル基または置換基Ｒ１１を有するヘテロアリール基｛式中、Ｒ９およびＲ１１が−ＮＨＣＯ−Ｒ４（式中、Ｒ４は、水素原子またはフッ素原子で置換されても良い炭素数１〜５のアルキル基を表す）である｝である、テトラヒドロキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
本発明化合物の式（Ｉ）における置換基について説明する。
「炭素数１〜５のアルキル基」の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、３−メチルブチル基、ネオペンチル基などの直鎖または分枝鎖状のアルキル基があげられる。
「炭素数３〜７のシクロアルキル基」の具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基などがあげられる。
「炭素数１〜５のアルキレン基」の具体例としては、メチレン基、エチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基などがあげられる。
「炭素数７〜９のアラルキル基」の具体例としては、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基などがあげられる。
「アリール基」の具体例としては、フェニル基、ナフチル基（１−ナフチル基および２−ナフチル基）などがあげられる。
「ハロゲン原子」の具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子などがあげられる。
「ヘテロアリール基」の具体例としては、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピラジニル基、２−ピロリル基、２−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピロール基および３−ピロール基などがあげられる。
「炭素数１〜５のアルコキシ基」の具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−アミルオキシ基、３−メチルブトキシ基、ネオペンチルオキシ基などの直鎖または分枝鎖状のアルコキシ基があげられる。
「炭素数２〜５のアルキルアシルオキシ基」の具体例としては、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基およびピバロイルオキシ基などの直鎖または分枝鎖状のアルキルアシルオキシ基があげられる。
「炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基」の具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、およびｓｅｃ−ブトキシカルボニル基などの直鎖または分枝鎖状のアルコキシカルボニル基があげられる。
「フッ素原子で置換されても良い炭素数１〜５のアルキル基」のフッ素原子置換アルキル基の具体例としては、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、テトラフルオロエチル基などがあげられる。
「フッ素原子で置換されても良い炭素数１〜５のアルコキシ基」のフッ素原子置換アルコキシ基の具体例としては、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、テトラフルオロエトキシ基などがあげられる。
式（Ｉ）の化合物において、好ましい態様としては、以下のものがあげられる。
ｍは０が好ましい。
Ｙの定義において、炭素数１〜５のアルキレン基に置換されてもよい置換基の数は１〜３個が好ましく、また、置換基の好ましい例は、メチル基、エチル基があげられる。Ｙの好ましい例は、Ｙが−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−があげられる。
Ｒ２は、水素原子が好ましい。
Ｒ１は、ｍが１の場合は９位（ｍが０の場合８位）に置換されることが好ましい。Ｒ１の好ましい例はシアノ基である。
Ｚが−Ｂ−Ｏ−Ｑであるとき、ＸがＣＨが好ましく、Ｂは、炭素数１〜５のアルキレン基または１〜３個の置換基（メチル基、エチル基）で置換された炭素数１〜５のアルキレン基が好ましく、−ＣＨ２−がより好ましい、また、Ｑは、炭素数１〜５のアルキル基が好ましい。この場合、Ｒ１はニトロ基が好ましい。
Ｚが−（ＣＨ２）ｒ−Ｗであるとき、ｒが０であり、Ｗは独立した１〜３個のＲ１１で置換されてもよいヘテロアリール基またはｐ位に置換基Ｒ９を有するフェニル基｛式中、Ｒ１１およびＲ９は、独立してハロゲン原子、フッ素原子で置換されても良い炭素数１〜５のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、−Ａ−Ｒ４（式中、Ａは、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨＣＯ−若しくは−ＮＨＣＯＮＨ−であり、Ｒ４は、水素原子若しくはフッ素原子で置換されても良い炭素数１〜５のアルキル基）または−Ａ’−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４’（式中、Ａ’は、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｏ−、−ＮＨＣＯ−若しくは−ＮＨＣＯＮＨ−であり、Ｒ４’は、水素原子、フッ素原子で置換されても良い炭素数１〜５のアルキル基、水酸基、ハロゲン原子若しくは炭素数１〜５のアルコキシ基であり、ｎは１若しくは２の整数である）を表す｝が好ましい。
上記ヘテロアリール基の好ましい例としてはピリジル基があげられる。
上記Ｒ９及びＲ１１の具体例は、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、シアノ基、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ−ＣＯ２Ｍｅ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ２ＯＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＨがあげられる。
Ｒ９及びＲ１１は、ハロゲン原子、−Ｏ−Ｒ４または−ＮＨＣＯ−Ｒ４（式中、Ｒ４は、水素原子またはフッ素原子で置換されても良い炭素数１〜５のアルキル基を表す）がさらに好ましく、−ＮＨＣＯ−Ｒ４（式中、Ｒ４は、水素原子またはフッ素原子で置換されても良い炭素数１〜５のアルキル基を表す）がより好ましい。ここで、−Ｏ−Ｒ４の例は、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＣＦ３があげられる。また、−ＮＨＣＯ−Ｒ４の例は、−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＣＦ３、−ＮＨＣＯＨがあげられる。
本発明化合物の好ましい化合物は以下のものである。
２−メトキシ−Ｎ−［２−メチル−２−（８−ニトロ−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−プロピル］−１−アセタミド、
４−ブロモ−Ｎ−［２−メチル−２−（８−ニトロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）−プロピル］ベンズアミド
Ｎ−［２−メチル−２−（８−ニトロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）−プロピル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
Ｎ−［２−（８−シアノ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）−２−メチル−プロピル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド
Ｎ−［２−（８−シアノ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）−２−メチル−プロピル］−４−エトキシベンズアミド
６−アセチルアミノ−Ｎ−［２−（８−シアノ−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−２−メチル−プロピル］ニコチンアミド
４−アセチルアミノ−Ｎ−［２−（８−シアノ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）−プロピル］ベンズアミド
式（Ｉ）で表される本発明の化合物において不斉炭素が存在する場合には、そのラセミ体、ジアステレオ異性体および個々の光学異性体のいずれも本発明に包含されるものであり、また幾何異性体が存在する場合には（Ｅ）体、（Ｚ）体およびその混合物のいずれも本発明に包含されるものである。
式（Ｉ）で表される本発明化合物のテトラヒドロキノリン環は３つの不斉炭素をもつのでジアステレオ異性体が存在する。
本発明化合物の好ましい異性体は以下のものである。
（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−２−メトキシ−Ｎ−［２−メチル−２−（８−ニトロ−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−プロピル］−１−アセタミド（実施例１の化合物）
（３ａＳ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−４−ブロモ−Ｎ−［２−メチル−２−（８−ニトロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）−プロピル］ベンズアミド（実施例１２の化合物）
（３ａＳ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−Ｎ−［２−メチル−２−（８−ニトロ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）−プロピル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド（実施例６５の化合物）
（３ａＳ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−Ｎ−［２−（８−シアノ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）−２−メチル−プロピル］−４−トリフルオロメトキシベンズアミド（実施例１１３の化合物）
（３ａＳ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−Ｎ−［２−（８−シアノ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）−２−メチル−プロピル］−４−エトキシベンズアミド（実施例１１４の化合物）
（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−６−アセチルアミノ−Ｎ−［２−（８−シアノ−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−２−メチル−プロピル］ニコチンアミド（実施例１０８の化合物）
（３ａＳ＊，４Ｒ＊，９ｂＳ＊）−４−アセチルアミノ−Ｎ−［２−（８−シアノ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−フロ［３，２−ｃ］キノリン−４−イル）−プロピル］ベンズアミド（実施例１２９の化合物）
式（Ｉ）で表される本発明の化合物の塩としては、薬理学的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、フッ素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などのハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの無機酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフロオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩などの低級アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのアリールスルホン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、グリシン塩、アラニン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩などのアミノ酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩などがあげられる。本発明の化合物の溶媒和物も本発明に包含されるものであり、溶媒和物としてはアセトン、２−ブタノール、２−プロパノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどとの溶媒和物があげられる。
本発明のテトラヒドロキノリン誘導体は、以下に示す方法により製造することができる。
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（式中、すべての記号は前記と同じであり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を表す。）
式（Ｉ）で示される本発明化合物は、以下の工程１、２および３の反応により製造することができる。
（工程１）本工程では式（ａ）、（ｂ）および（ｃ）で示される化合物を、酸存在下または非存在下不活性溶媒中反応させることにより式（ＩＩ）で示される化合物を製造することができる。
式（ａ）、（ｂ）および（ｃ）で示される化合物は市販の試薬としてまたはそれから通常の化学反応により容易に誘導することにより入手できる。
本反応を具体的に説明すると、酸は有機酸、無機酸いずれも好ましく、たとえば酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、四塩化スズ、四塩化チタン、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ジエチルアルミニウムクロリド、エチルアルミニウムジクロリドなどが用いられる。酸は式（ａ）で示される化合物に対し触媒量〜１０当量用いるのが好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、水またはこれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度は−２０〜１００℃が好ましく、反応時間は５分〜４８時間が好ましい。
（工程２）本工程では、式（ＩＩ）で示される化合物を酸で処理して脱保護することにより式（ＩＩＩ）で示される化合物を製造することができる。
本反応を具体的に説明すると、酸は有機酸、無機酸いずれも好ましく、たとえば酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸などがあげられる。酸は式（ＩＩ）で示される化合物に対し１〜５０当量用いるのが好ましい。反応溶媒としては本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エタノール、水またはこれらの混合溶媒などが好ましい。反応温度は０〜１００℃が好ましく、反応時間は３０分〜２４時間が好ましい。
（工程３）本工程では、式（ＩＩＩ）で示される化合物と式（ｄ）あるいは式（ｄ’）で示される化合物とを、塩基存在下または非存在下無溶媒または不活性溶媒中で反応させ、アミド結合を形成させることにより式（Ｉ）で示される化合物を製造することができる。
アミド結合を形成させる反応は公知であり、酸ハライドを用いる方法や縮合剤などを用いる方法があげられる。
これらの反応を具体的に説明すると、酸ハライドを用いる方法は、式（ｄ）で示される酸ハライドと式（ＩＩＩ）で示される化合物とを塩基存在下または非存在下、無溶媒または不活性溶媒中で反応させてアミド化する方法である。塩基は三級アミンが好ましく、たとえばトリエチルアミンおよびピリジンなどがあげられる。式（ｄ）で示される酸ハライドは式（ＩＩＩ）で示される化合物に対して１〜１０当量用いるのが好ましい。塩基は酸ハライドに対し１当量〜大過剰量用いるのが好ましい。反応溶媒としては、本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、トルエンおよびピリジンなどが好ましい。反応温度は０〜８０℃が好ましく、反応時間は３０分〜２４時間が好ましい。
縮合剤を用いる方法は、式（ＩＩＩ）で示される化合物と式（ｄ’）で示される化合物とを、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどの縮合剤を用いて、塩基存在下または非存在下無溶媒または不活性溶媒中で反応させる方法である。縮合剤は、式（ｄ’）で示される化合物に対して１〜２当量用いるのが好ましい。塩基は三級アミンが好ましく、たとえば４−メチルモルホリン、トリエチルアミンおよびピリジンなどがあげられる。塩基は式（ｄ’）で示される化合物に対して１当量〜大過剰量用いるのが好ましい。反応溶媒は、本反応を著しく阻害しない溶媒であればとくに限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、クロロホルムおよび１，２−ジクロロエタンなどが好ましい。反応温度は０〜１５０℃が好ましく、反応時間は１〜４８時間が好ましい。
前述した製法で製造される本発明化合物は遊離化合物、その塩、その水和物もしくはエタノール和物などの各種溶媒和物または結晶多形の物質として単離精製される。本発明化合物の薬理学的に許容される塩は常法の塩形成反応により製造することができる。単離精製は抽出分別、結晶化、各種分画クロマトグラフィーなどの化学操作を適用して行われる。また光学異性体は適当な原料化合物を選択することにより、またはラセミ化合物のラセミ分割法により立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。
本発明のテトラヒドロキノリン誘導体またはその塩は、優れたＡＲアゴニスト作用を有しており、それらを有効成分として用いて医薬またはＡＲアゴニストとすることができ、種々のＡＲ関連疾患の予防および治療に広く適用することができる。
ＡＲアゴニスト作用により以下の疾患の治癒が期待できる。
蛋白同化作用により治癒が期待できる疾患としては、たとえば、骨組織に強い作用を示すことから、原発性骨粗鬆症（老人性、閉経後、若年性骨粗鬆症）及び続発性骨粗鬆症（甲状腺機能亢進症、クッシング症候群（ステロイド投与によるもの）、末端肥大症、性腺機能低下、骨形成不全症、低ホスファターゼ症若しくは糖尿病に由来する骨粗鬆症または不動性骨粗鬆症）などがあげられ、筋組織に強い作用を示すことから、手術後、悪性腫瘍、外傷、慢性腎疾患、熱傷、ＡＩＤＳ感染等に由来する消耗性疾患などがあげられ、赤血球産生亢進作用を示すことから、造血機能障害及びその関連疾患、例えば、再生不良性貧血、溶血性貧血、鎌状赤血球性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、骨髄線維症、腎性貧血などがあげられる。
また、性作用により治癒が期待できる疾患としては、たとえば、男子性腺機能低下症、男子性機能障害（インポテンス、造精機能障害による男性不妊症）、性分化異常症（男性半陰陽）、男性思春期遅発症、女性性器癌（癌に伴う疼痛を包含する）、乳癌、乳腺症、子宮内膜症および女性性機能障害などがあげられる。
本発明の医薬は、これらのＡＲ関連疾患に対して広く適用することができ、また、ここに例示されていない疾患に対しても、ＡＲの機能調節が現在または将来必要とされる場合であれば、本発明の医薬を適用することができる。
本発明の医薬は、有効成分に通常の製剤化に用いられる担体、賦形剤（担体、賦形剤は、有機または無機の固体または液体いずれでもよい）、補助物質、安定化剤、浸潤剤、乳化剤、緩衝剤、その他薬理学的に許容される各種添加剤を用いて医薬組成物として調製することができ、投与経路に応じて適宜選択される剤型にすることができる。
本発明の医薬は、経口または非経口により投与することができ、全身投与であっても局所投与であってもよい。
剤型も特に制限されず、例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣錠、顆粒剤、細粒剤、吸入剤、座剤、液剤、シロップ、ドライシロップ、懸濁剤、乳剤、ローション、軟膏、貼付剤、スプレー剤、ゲル剤、点鼻剤、点眼剤、注射剤などがあげられる。
本発明の医薬のヒトへの投与量は、治療または予防の目的、患者の性別、体重、年齢、健康状態、疾患の種類や程度、剤型、投与経路、投与期間などの種々の条件により適宜決定する。本発明のテトラヒドロキノリン誘導体の１日当たりの投与量として概ね０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。
なお、本発明の医薬は、家畜、愛玩動物、飼育下または野生動物などの温血動物におけるアンドロゲン受容体を介する疾患の治療に使用しても良い。この場合の剤型および投与量はヒトに対する剤型および投与量を参考にして決定することができる。
【実施例】  以下に実施例をあげて本発明の化合物および製造法をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの記載によって限定的に解釈されるものではない。
なお、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準とし、ＪＮＭ−ＥＸ２７０型スペクトルメーター（２７０ＭＨｚ、日本電子（株）製）で測定し、δ値はｐｐｍで示した。
また、以下の構造式および表において、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｒはプロピル基、Ｂｕはブチル基、Ｐｈはフェニル基、Ｂｎはベンジル基、Ａｃはアセチル基を表す。
［実施例１］（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−２−メトキシ−Ｎ−［２−メチル−２−（８−ニトロ−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−プロピル］−１−アセタミドの製造
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（便宜上、化学構造式においては絶対配置の片方のみ表示し、他方の絶対配置は省略する。以下の化学構造式においても同様。）
（１）（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−［２−メチル−２−（８−ニトロ−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−プロピル］カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−ニトロアニリン１６．２ｇ、シクロペンタジエン１１．７ｍｌおよび（２，２−ジメチル−３−オキソ−プロピル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル２３．６ｇをアセトニトリル１２０ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸４．５ｍｌを０℃で加えた。室温で一晩撹拌した後、析出した結晶を濾取することにより標題化合物１６．８ｇを得た。物性値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（３Ｈ，ｓ），１．０３（３Ｈ，ｓ），１．３４（９Ｈ，ｓ），２．３１−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７４−５．７７（１Ｈ，ｍ），５．９４−５．９８（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８２−７．８６（２Ｈ，ｍ）．
（２）（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−２−メチル−２−（８−ニトロ−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−プロピルアミン
（１）でえた化合物１６．８ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液５０ｍｌを加えた。５０℃で３時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残留物をエーテルで洗浄し、標題化合物１５．２ｇを得た。物性値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（３Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｓ），２．２２−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．４７（１Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１４．２Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．７２−５．７４（１Ｈ，ｍ），５．９５−５．９７（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．７７−７．８１（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（３）（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−２−メトキシ−Ｎ−［２−メチル−２−（８−ニトロ−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−プロピル］−１−アセタミド
（２）でえた化合物１５．２ｇおよびトリエチルアミン１２ｍｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、メトキシアセチルクロリド４．８ｍｌを加えた。室温で５時間撹拌した後、水および酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し、標題化合物１２．６ｇを得た。物性値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（３Ｈ，ｓ），１．０９（３Ｈ，ｓ），２．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１５．５Ｈｚ），２．４３−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１４．５Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．４１（３Ｈ，ｓ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１４．５Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９７−５．９９（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８３−７．８７（２Ｈ，ｍ）．
以下、実施例１と同様にして実施例２〜２５に示す化合物を製造した。えられた化合物の物性値を表１〜４に示す。
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［実施例２６］（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−２−エトキシ−Ｎ−［２−メチル−２−（８−ニトロ−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−プロピル］−１−アセタミドの製造
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実施例１−（２）でえられた（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−２−メチル−２−（８−ニトロ−３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｃ］キノリン−４−イル）−プロピルアミン１００ｍｇ、エトキシ酢酸０．０４ｍｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、４−メチルモルホリン０．１ｍｌ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール６０．０ｍｇおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩９０．０ｍｇを加えた。室温で２時間撹拌した後、水および酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒  ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、標題化合物８０．０ｍｇを得た。物性値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（３Ｈ，ｓ），１．０９（３Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２５−２．３３（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１４．２Ｈｚ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．５６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１４．２Ｈｚ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８３−７．８６（２Ｈ，ｍ）．
以下、実施例２６と同様にして実施例２７〜１３１に示す化合物を製造した。えられた化合物の物性値を表５〜１４に示す。
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次に、本発明化合物の有用性を下記の試験例により説明するが、本発明はこれらの記載によって限定的に解釈されるものではない。
［試験例１］ラットアンドロゲン受容体（ラットＡＲ）に対する競合的結合試験
ラットＡＲ画分の調製：１１週齢の雄性ＳＤラットを精巣摘出後、３日目に前立腺を摘出、氷冷したＥＴ緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ，１ｍＭ  ＥＤＴＡ，５ｍＭ  ＤＴＴ，１０ｍＭモリブデン酸ナトリウム，ｐＨ７．４）中に回収した。前立腺を細切し、ＥＴ緩衝液を加え、ホモジナイザーを用いてホモジナイズした。このホモジネートを１００，０００×ｇ、６０分、４℃で超遠心分離した上清をラットＡＲ画分（以下ＡＲＦという）とした。
結合試験：３Ｈ−テストステロン（以下３Ｈ−Ｔという）をＥＴ緩衝液で希釈調製し、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）は３Ｈ−Ｔ（２．５ｎＭ）の最高濃度の４００倍濃度（最終濃度１μＭ）となるように調製した。３Ｈ−Ｔ調製液を、ＤＨＴ添加、無添加および各濃度の試験化合物を添加した１．５ｍｌチューブに加え、さらに２００μｇＡＲＦを加えて最終容量を１００μｌとした。４℃で２時間インキュベート後、０．０５％デキストランＴ７０−１．０％活性炭素溶液３００μｌを加えて、氷中でさらに１５分間インキュベートして未結合の３Ｈ−Ｔを吸着除去した。４℃、２，５００ｒｐｍ、５分間遠心分離後、その上清２７５μｌを液体シンチレーションバイアルに採り、クリアゾル２ｍｌを加え撹拌、静置後、液体シンチレーションカウンターで３Ｈ放射活性を測定した。
相対的結合阻害率の算出：以下の式から本発明化合物の結合阻害率（％）を算出し、その濃度−結合阻害曲線のプロビット（ｐｒｏｂｉｔ）解析により５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。
結合阻害率（％）＝１００×［１−（ａ−ｃ）／（ｂ−ｃ）］
ａ：本発明化合物添加サンプルの放射活性（３Ｈ−Ｔ＋化合物）
ｂ：本発明化合物無添加サンプルの放射活性（３Ｈ−Ｔのみ：総結合量）
ｃ：ＤＨＴ添加サンプルの放射活性（３Ｈ−Ｔ＋ＤＨＴ：非特異的結合量）
相対的結合阻害率（ＲＢＡ：Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｆｆｉｎｉｔｙ）は以下の式より求めた（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３８，８６３−８７０，１９９７）。
ＲＢＡ＝１００×（ハイドロキシフルタミドのＩＣ５０）／（本発明化合物のＩＣ５０）
上記より求めた本発明化合物のＲＢＡを表１５に示す。
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ハイドロキシフルタミドの結合阻害率を１００としたＲＢＡを求めた結果、本発明化合物は非常に強い結合阻害活性を示した。
［試験例２］精巣摘出（ＯＲＸ）ラットでの前立腺、肛門挙筋および大腿骨骨密度に対する効果
１２週齢雄ＳＤラットを精巣摘出後、翌日より実施例１の化合物（３、１０、３０ｍｇ／ｋｇ）およびＤＨＴ（０．１、１、１０ｍｇ／ｋｇ）を１日１回週５日で４週間連続皮下投与した。実施例化合物およびＤＨＴはジメチルスルホキシドに溶解後、オリーブ油で１０倍希釈して、各濃度の溶液を調製し試験に用いた。ＯＲＸ対照群には、ジメチルスルホキシドをオリーブ油で１０倍希釈したものを試験に用いた。精巣摘出せず、開腹手術して閉じたものを偽手術対照群として用いた。最終投与日の翌日に、腹側前立腺および肛門挙筋の湿重量の測定と右大腿骨骨密度のＤＥＸＡ法（二重エネルギーＸ線吸収法）による測定を行い、実施例１の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでの効果を評価した。
結果を表１６及び図１〜３に示す。
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実施例１の化合物は用量依存的に大腿骨骨密度を増加させ、３０ｍｇ／ｋｇで偽手術対照群と同レベルまで増加させる有意な効果が見られた。同様に実施例１の化合物は用量依存的に肛門挙筋重量を増加させ、３ｍｇ／ｋｇから有意な効果が見られた。前立腺重量は３０ｍｇ／ｋｇで偽手術対照群の約８０％であった。
一方ＤＨＴは、１０ｍｇ／ｋｇで有意な大腿骨骨密度及び肛門挙筋重量の増加が認められたが、前立腺重量は偽手術対照群の約１６０％に腫脹した。
これらの結果から実施例１の化合物は、前立腺に対しては天然アンドロゲンに見られるような過剰作用を示さないこと、また、特に骨組織及び筋肉組織に強い増殖作用を示す化合物であることが明らかとなった。
［試験例３］精巣摘出（ＯＲＸ）ラットでの前立腺、肛門挙筋および大腿骨骨密度に対する効果
１２週齢雄ＳＤラットを精巣摘出後、翌日より実施例１２、６５の化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）およびＤＨＴ（０．１、１、１０ｍｇ／ｋｇ）を１日１回週５日で４週間連続皮下投与した。実施例化合物およびＤＨＴはジメチルスルホキシドに溶解後、オリーブ油で１０倍希釈して、各濃度の溶液を調製し試験に用いた。ＯＲＸ対照群には、ジメチルスルホキシドをオリーブ油で１０倍希釈したものを試験に用いた。精巣摘出せず、開腹手術して閉じたものを偽手術対照群として用いた。最終投与日の翌日に、腹側前立腺および肛門挙筋の湿重量の測定と右大腿骨骨密度のＤＥＸＡ法（二重エネルギーＸ線吸収法）による測定を行い、実施例１２、６５の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでの効果を評価した。
結果を表１７及び図４〜６に示す。
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実施例１２の化合物は有意な大腿骨骨密度、肛門挙筋重量の増加効果を示した。このとき、前立腺重量は偽手術対照群の約３５％であった。また、実施例６５の化合物も有意な大腿骨骨密度、肛門挙筋重量の増加効果を示した。このとき、前立腺重量は偽手術対照群の約７０％であった。
一方ＤＨＴは、１０ｍｇ／ｋｇで有意な大腿骨骨密度増加及び１ｍｇ／ｋｇで有意な肛門挙筋重量の増加が認められたが、前立腺重量は１０ｍｇ／ｋｇで偽手術対照群の約１４５％に腫脹した。
これらの結果から実施例１２および６５の化合物は、前立腺に対しては天然アンドロゲンに見られるような過剰作用を示さないこと、また、特に骨組織及び筋肉組織に強い増殖作用を示す化合物であることが明らかとなった。
［試験例４］精巣摘出（ＯＲＸ）ラットでの前立腺、肛門挙筋および大腿骨骨密度に対する効果
１２週齢雄ＳＤラットを精巣摘出後、翌日より実施例１１３、１１４の化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）およびＤＨＴ（１０ｍｇ／ｋｇ）を１日１回週５日で４週間連続皮下投与した。実施例化合物およびＤＨＴはジメチルスルホキシドに溶解後、オリーブ油で１０倍希釈して、各濃度の溶液を調製し試験に用いた。ＯＲＸ対照群には、ジメチルスルホキシドをオリーブ油で１０倍希釈したものを試験に用いた。精巣摘出せず、開腹手術して閉じたものを偽手術対照群として用いた。最終投与日の翌日に、腹側前立腺および肛門挙筋の湿重量の測定と右大腿骨骨密度のＤＥＸＡ法（二重エネルギーＸ線吸収法）による測定を行い、実施例１１３、１１４の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでの効果を評価した。
結果を表１８及び図７〜９に示す。
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実施例１１３の化合物は有意な大腿骨骨密度、肛門挙筋重量の増加効果を示した。このとき、前立腺重量は偽手術対照群の約４０％であった。また、実施例１１４の化合物も有意な大腿骨骨密度、肛門挙筋重量の増加効果を示した。このとき、前立腺重量は偽手術対照群の約６０％であった。
一方ＤＨＴは、１０ｍｇ／ｋｇで有意な大腿骨骨密度増加及び有意な肛門挙筋重量の増加が認められたが、前立腺重量は偽手術対照群の約１４０％に腫脹した。
これらの結果から実施例１１３および１１４の化合物は、前立腺に対しては天然アンドロゲンに見られるような過剰作用を示さないこと、また、特に骨組織及び筋肉組織に強い増殖作用を示す化合物であることが明らかとなった。
［試験例５］精巣摘出（ＯＲＸ）ラットでの経口投与による前立腺、肛門挙筋および大腿骨骨密度に対する効果
１２週齢雄性ＳＤ系ラットを精巣摘出し、翌日より実施例１の化合物（１００ｍｇ／１０ｍｌ／ｋｇ）を１日１回週５日で４週間連続経口投与した。また陽性対照としてプロピオン酸テストステロン（ＴＰ）（１０ｍｇ／ｋｇ）を１日１回週５日で連続皮下投与した。試験化合物は０．５％メチルセルロース溶液を溶媒として懸濁し、ＴＰはジメチルスルホキシドに溶解後、オリーブ油で１０倍希釈して試験に用いた。ＯＲＸ対照群には、ジメチルスルホキシドをオリーブ油で１０倍希釈したものを試験に用いた。精巣摘出せず、開腹手術して閉じたものを偽手術対照群として用いた。最終投与日の翌日に、腹側前立腺および肛門挙筋の湿重量の測定と右大腿骨骨密度のＤＥＸＡ法（二重エネルギーＸ線吸収法）による測定を行い、実施例１の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでの効果を評価した。結果を表１９及び図１０〜１２に示す。
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実施例１の化合物はＴＰと同様ＯＲＸラットの大腿骨骨密度、及び肛門挙筋重量を有意に増加させ、偽手術対照群と同等まで回復させた。一方、実施例１の化合物を投与したラットの前立腺重量は偽手術対照群の約７５％を示したのに対し、ＴＰは偽手術対照群の約１２５％まで増加させた。
これらの結果から実施例１の化合物は、経口投与においても上記皮下投与と同様な結果を示し、前立腺に対してはＴＰに見られるように過剰作用を示さず、また、特に骨組織及び筋肉組織に強い増殖作用を示すことがわかった。
現在研究開発されている非ステロイド性ＡＲアゴニストは、経口投与した場合体内吸収が悪く、静脈または筋肉注射剤として適用されているが、注射剤として適用される場合、苦痛や通院などにより患者に負担をきたすため、実施例１の化合物は、患者に負担なく経口投与できる点で優れている。
［試験例６］精巣摘出（ＯＲＸ）ラットでの経口投与による前立腺、肛門挙筋および大腿骨骨密度に対する効果
１２週齢雄性ＳＤ系ラットを精巣摘出し、翌日より実施例１０８の化合物（３０ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇ）を１日１回週７日で４週間連続経口投与した。また陽性対照としてメチルテストステロン（ＭＴ）（１００ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇ）を１日１回週７日で連続経口投与した。試験化合物は０．５％メチルセルロース溶液を溶媒として懸濁し、試験に用いた。ＯＲＸ対照群には、０．５％メチルセルロース溶液（５ｍｌ／ｋｇ）を投与した。精巣摘出せず、開腹手術して閉じたものを偽手術対照群として用いた。最終投与日の翌日に、腹側前立腺および肛門挙筋の湿重量の測定と右大腿骨骨密度のＤＥＸＡ法（二重エネルギーＸ線吸収法）による測定を行い、実施例１０８の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでの効果を評価した。結果を表２０及び図１３〜１５に示す。
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実施例１０８の化合物はＭＴと同様ＯＲＸラットの大腿骨骨密度、及び肛門挙筋重量を有意に増加させ、偽手術対照群と同等まで回復させた。一方、実施例１０８の化合物を投与したラットの前立腺重量は偽手術対照群の約７０％を示したのに対し、ＭＴは偽手術対照群の約１２０％まで増加させた。
これらの結果から実施例１０８の化合物は、経口投与において、前立腺に対してはＭＴに見られるように過剰作用を示さず、また、特に骨組織及び筋肉組織に強い増殖作用を示すことがわかった。
現在研究開発されている非ステロイド性ＡＲアゴニストは、経口投与した場合体内吸収が悪く、静脈または筋肉注射剤として適用されているが、注射剤として適用される場合、苦痛や通院などにより患者に負担をきたすため、実施例１０８の化合物は、患者に負担なく経口投与できる点で優れている。
［試験例７］精巣摘出（ＯＲＸ）ラットでの経口投与による前立腺、肛門挙筋および大腿骨骨密度に対する効果
１２週齢雄性ＳＤ系ラットを精巣摘出し、翌日より実施例１２９の化合物（３０ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇ）を１日１回週７日で４週間連続経口投与した。また陽性対照としてメチルテストステロン（ＭＴ）（１００ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇ）を１日１回週７日で連続経口投与した。試験化合物は０．５％メチルセルロース溶液を溶媒として懸濁し、試験に用いた。ＯＲＸ対照群には、０．５％メチルセルロース溶液（５ｍｌ／ｋｇ）を投与した。精巣摘出せず、開腹手術して閉じたものを偽手術対照群として用いた。最終投与日の翌日に、腹側前立腺および肛門挙筋の湿重量の測定と右大腿骨骨密度のＤＥＸＡ法（二重エネルギーＸ線吸収法）による測定を行い、実施例１２９の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでの効果を評価した。結果を表２１及び図１６〜１８に示す。
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実施例１２９の化合物はＭＴと同様ＯＲＸラットの大腿骨骨密度、及び肛門挙筋重量を有意に増加させ、偽手術対照群と同等まで回復させた。一方、実施例１２９の化合物を投与したラットの前立腺重量は偽手術対照群の約８５％を示したのに対し、ＭＴは偽手術対照群の約１１５％まで増加させた。
これらの結果から実施例１２９の化合物は、経口投与において、前立腺に対してはＭＴに見られるように過剰作用を示さず、また、特に骨組織及び筋肉組織に強い増殖作用を示すことがわかった。
現在研究開発されている非ステロイド性ＡＲアゴニストは、経口投与した場合体内吸収が悪く、静脈または筋肉注射剤として適用されているが、注射剤として適用される場合、苦痛や通院などにより患者に負担をきたすため、実施例１２９の化合物は、患者に負担なく経口投与できる点で優れている。
以下に本発明化合物の製剤例を示すが、処方はこれらに限定されるものではない。
［製剤例１］錠剤
下記の処方にしたがって、１錠あたり有効成分２ｍｇを含有する錠剤を調製した。
実施例１の化合物              ２ｍｇ
澱粉                        ４８ｍｇ
乳糖                        ３０ｍｇ
結晶セルロース              １５ｍｇ
メチルセルロース              ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      ２ｍｇ
全量                      １００ｍｇ
［製剤例２］カプセル剤
下記の処方にしたがって、１錠あたり有効成分２ｍｇを含有する１００ｍｇの混合成分をカプセルに充填してカプセル剤を調製した。
実施例１の化合物              ２ｍｇ
澱粉                        ３８ｍｇ
乳糖                        ５０ｍｇ
結晶セルロース                ８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      ２ｍｇ
全量                      １００ｍｇ
【産業上の利用可能性】  本発明のテトラヒドロキノリン誘導体およびそれを有効成分とする医薬は、アンドロゲンステロイド製剤に見られる前立腺に対する過剰な作用を示さず、ＡＲアゴニスト作用を示すことができる。また、骨格筋組織、骨組織に特に強いＡＲアゴニスト作用を示すことができる。従って、本発明化合物は、種々のＡＲアゴニスト作用が有効と考えられる疾患の予防および治療を行うことができ、性腺機能低下症の予防、治療においては、前立腺に対する作用が適度であり、また副作用がより少ないものとして適用でき、また消耗性疾患、骨粗鬆症の予防、治療においては、骨格筋組織、骨組織などの標的組織に対して強い作用が期待できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【国際調査報告】
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