(57)【要約】アミノ酸を多量に含有する口腔内速崩壊錠およびその製造方法を提供する。アミノ酸と崩壊剤とを含む混合物を、結合剤水溶液を用いて造粒し乾燥して得られる造粒物を圧縮成形して得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳糖、マルトース、トレハロース、ソルビトール、ラクチトール、マンニトール、エリスリトール、キシリトールおよびマルチトールからなる群より選ばれる糖化合物とアミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと崩壊剤とを含む、口腔内速崩壊錠。
【請求項２】
アミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと崩壊剤とを含む混合物を、結合剤水溶液を用いて造粒し乾燥して得られる造粒物を圧縮成形して得られる、口腔内速崩壊錠。
【請求項３】
アミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと崩壊剤とを含む混合物を結合剤水溶液を用いて造粒し乾燥して得られる造粒物と、添加剤との混合物からなる成形材料を圧縮成形して得られる、口腔内速崩壊錠。
【請求項４】
前記結合剤水溶液が、乳糖水溶液である、請求の範囲第２項又は請求の範囲第３項に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項５】
前記結合剤水溶液が、マルトース水溶液、トレハロース水溶液、ソルビトール水溶液、エリスリトール水溶液、キシリトール水溶液、ラクチトール水溶液、マンニトール水溶液及びマルチトール水溶液からなる群より選ばれる水溶液である、請求の範囲第２項又は請求の範囲第３項に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項６】
前記添加剤が、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、ラクチトール、キシリトール、マルチトールおよび乳糖からなる群より選ばれる賦形剤を含むものである、請求の範囲第３項〜第５項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項７】
外部滑沢錠である、請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項８】
医薬品、栄養食品または栄養補助食品である、請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項９】
乳糖、マルトース、トレハロース、ソルビトール、エリスリトール、ラクチトール、マンニトール、キシリトールおよびマルチトールからなる群より選ばれる糖化合物とアミノ酸と崩壊剤とを含む混合物を準備する工程と、前記混合物を圧縮成形する工程とを備える、口腔内速崩壊錠の製造方法。
【請求項１０】
アミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと崩壊剤とを含む混合物を準備する工程と、
前記混合物を結合剤水溶液を用いて造粒し乾燥して造粒物を製造する工程と、
前記造粒物を圧縮成形する工程とを備える、口腔内速崩壊錠の製造方法。
【請求項１１】
アミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと、崩壊剤とを含む混合物を準備する工程と、
前記混合物を結合剤水溶液を用いて造粒し乾燥して造粒物を製造する工程と、
前記造粒物と添加剤とを混合して成形材料を準備する工程と、
前記成形材料を圧縮成形する工程とを備える、口腔内速崩壊錠の製造方法。
【請求項１２】
前記結合剤水溶液が、乳糖水溶液である、請求の範囲第１０項または請求の範囲第１１項に記載の口腔内速崩壊錠の製造方法。
【請求項１３】
前記結合剤水溶液が、マルトース水溶液、トレハロース水溶液、エリスリトール水溶液、キシリトール水溶液、ラクチトール水溶液、マンニトール水溶液、ソルビトール水溶液及びマルチトール水溶液からなる群より選ばれる水溶液である、請求の範囲第１０項又は請求の範囲第１１項に記載の口腔内速崩壊錠の製造方法。
【請求項１４】
前記添加剤が、トレハロース、マンニトール、エリスリトール、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトールおよび乳糖からなる群より選ばれる賦形剤を含むものである、請求の範囲第１１項〜第１３項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠の製造方法。
【請求項１５】
前記成形材料を圧縮成形する工程が、滑沢剤を塗布した杵、臼を用いることを特徴とする、請求の範囲第９項〜第１４項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠の製造方法。
【請求項１６】
製造される口腔内速崩壊錠が、医薬品、栄養食品または栄養補助食品である、請求の範囲第９項〜第１５項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠の製造方法。
【請求項１７】
乳糖、マルトース、トレハロース、ソルビトールおよびマルチトールからなる群より選ばれる糖化合物とアミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと崩壊剤とを含む、口腔内速崩壊錠。
【請求項１８】
アミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと崩壊剤とを含む混合物を、結合剤水溶液を用いて造粒し乾燥して得られる造粒物を圧縮成形して得られる、口腔内速崩壊錠。
【請求項１９】
アミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと崩壊剤とを含む混合物を結合剤水溶液を用いて造粒し乾燥して得られる造粒物と、添加剤との混合物からなる成形材料を圧縮成形して得られる、口腔内速崩壊錠。
【請求項２０】
前記結合剤水溶液が、乳糖水溶液である、請求の範囲第１８項又は請求の範囲第１９項に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項２１】
前記結合剤水溶液が、マルトース水溶液、トレハロース水溶液、ソルビトール水溶液およびマルチトール水溶液からなる群より選ばれる水溶液である、請求の範囲第１８項又は請求の範囲第１９項に記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項２２】
前記添加剤が、トレハロース、マンニトールおよび乳糖からなる群より選ばれる賦形剤を含むものである、請求の範囲第１９項〜第２１項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項２３】
外部滑沢錠である、請求の範囲第１７項〜第２２項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項２４】
医薬品、栄養食品または栄養補助食品である、請求の範囲第１７項〜第２３項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠。
【請求項２５】
乳糖、マルトース、トレハロース、ソルビトールおよびマルチトールからなる群より選ばれる糖化合物とアミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと崩壊剤とを含む混合物を準備する工程と、前記混合物を圧縮成形する工程とを備える、口腔内速崩壊錠の製造方法。
【請求項２６】
アミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと崩壊剤とを含む混合物を準備する工程と、
前記混合物を結合剤水溶液を用いて造粒し乾燥して造粒物を製造する工程と、
前記造粒物を圧縮成形する工程とを備える、口腔内速崩壊錠の製造方法。
【請求項２７】
アミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと、崩壊剤とを含む混合物を準備する工程と、
前記混合物を結合剤水溶液を用いて造粒し乾燥して造粒物を製造する工程と、
前記造粒物と添加剤とを混合して成形材料を準備する工程と、
前記成形材料を圧縮成形する工程とを備える、口腔内速崩壊錠の製造方法。
【請求項２８】
前記結合剤水溶液が、乳糖水溶液である、請求の範囲第２６項または請求の範囲第２７項に記載の口腔内速崩壊錠の製造方法。
【請求項２９】
前記結合剤水溶液が、マルトース水溶液、トレハロース水溶液、ソルビトール水溶液及びマルチトール水溶液からなる群より選ばれる水溶液である、請求の範囲第２６項又は請求の範囲第２７項に記載の口腔内速崩壊錠の製造方法。
【請求項３０】
前記添加剤が、トレハロース、マンニトールおよび乳糖からなる群より選ばれる賦形剤を含むものである、請求の範囲第２７項〜第２９項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠の製造方法。
【請求項３１】
前記成形材料を圧縮成形する工程が、滑沢剤を塗布した杵、臼を用いることを特徴とする、請求の範囲第２５項〜第３０項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠の製造方法。
【請求項３２】
製造される口腔内速崩壊錠が、医薬品、栄養食品または栄養補助食品である、請求の範囲第２５項〜第３１項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、アミノ酸を多量に含有する口腔内速崩壊錠およびその製造方法に関する。
背景技術
現在、アミノ酸を主成分として含む健康食品または栄養補助食品としては、アミノ酸を水に溶解したスポーツドリンク、アミノ酸を含んだゼリー、水と共に飲むアミノ酸混合顆粒等が知られている。
アミノ酸を含有する口腔内速崩壊剤としては、医薬品の分野では、健胃作用を持つ水溶性アズレン、Ｌ−グルタミン、崩壊剤、炭酸金属塩及び有機酸からなる経口用錠剤が既に提案されている（特開２０００−２６２８６号公報）。
しかしながら、特開２０００−２６２８６号公報に開示されているグルタミン含有口腔内速崩壊錠は、口腔内で、唾液と接触すると、炭酸金属塩が分解し、炭酸ガス（ＣＯ２ガス）を発生することにより、錠剤の崩壊を促進する、いわゆる発泡錠であるため、口腔内への刺激がある。また、特開２０００−２６２８６号公報に開示されているグルタミン含有口腔内速崩壊錠には、塩基性の炭酸金属塩や酸性の有機酸を加えるためアミノ酸の安定性にも問題があり、更には、味覚の調整も行いがたい、という問題もある。従って、このような発泡型の口腔内速崩壊錠は、栄養食品としての口腔内速崩壊錠としては好ましいとは言えない。
また、特開２０００−２６２８６号公報に開示されているグルタミン含有口腔内速崩壊錠は、打錠成形材料中に、有効成分や賦形剤の他にステアリン酸マグネシウム、ラウリル酸硫酸ナトリウム、タルク等の滑沢剤を混練し、これを圧縮成型することを特徴とする、いわゆる内部滑沢法により製造されており、実質的に、一錠中に含まれる有効成分（主薬）の含有量が少ないため、運動直後に必要とされる大量のアミノ酸を服用するためには大量の錠剤を摂取しなければならない。
一方、スポーツドリンクは、持ち運びに不便であり、多量の水分摂取から飲んだ後に膨満感を感じたり、汗や尿を過剰に排泄したりするという欠点がある。また、ゼリーや顆粒剤は運動継続中に飲みにくい。また、錠剤化したとしても通常の経口投与錠剤では、水と共に飲むことを必要とし、ジョギング等運動中に飲むことが困難であるため、スポーツ用健康食品として不便である。その上に、経口投与錠剤にするためには、成形材料をかなりの圧力で圧縮成形しなければならず、グルタミン等の一部のアミノ酸の安定性に問題がある。
このような問題を解決するために、アミノ酸を栄養組成物の主薬として大量に含む口腔内で迅速に崩壊する口腔内速崩壊錠の開発が望まれている。
発明の開示
本発明は、主薬として、アミノ酸を含有する製剤であって、口腔内で唾液と接触することで、速やかに崩壊する、服用時に水を必要としない口腔内速崩壊錠及びその製造方法を提供することを目的としている。
また本発明は、各種アミノ酸が、錠剤中に均一に分散している口腔内速崩壊錠及びその製造方法を提供することを目的としている。
また本発明は、主薬としてアミノ酸を含有する製剤であって、アミノ酸の安定性に優れた口腔内速崩壊錠及びその製造方法を提供することを目的としている。
また本発明は、主薬としてアミノ酸を含有する製剤であって、口腔内において崩壊時間が短い口腔内速崩壊錠及びその製造方法を提供することを目的としている。
また本発明は、主薬としてアミノ酸を含有する製剤であって、保存や運搬中に外部から力が加わっても錠剤に欠けが生じ難い、口腔内速崩壊錠及びその製造方法を提供することを目的としている。
また本発明は、錠剤中に発泡成分を含んでおらず、口腔内への刺激が少ないアミノ酸を含有する口腔内速崩壊錠及びその製造方法を提供することを目的としている。
請求の範囲第１項に記載の口腔内速崩壊錠は、乳糖、マルトース、トレハロース、ソルビトール、ラクチトール、マンニトール、エリスリトール、キシリトールおよびマルチトールからなる群より選ばれる糖化合物とアミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと崩壊剤とを含む。
請求の範囲第２項に記載の口腔内速崩壊錠は、アミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと崩壊剤とを含む混合物を、結合剤水溶液を用いて造粒し乾燥して得られる造粒物を圧縮成形して得られる。
請求の範囲第３項に記載の口腔内速崩壊錠は、アミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと崩壊剤とを含む混合物を結合剤水溶液を用いて造粒し乾燥して得られる造粒物と、添加剤との混合物からなる成形材料を圧縮成形して得られる。
請求の範囲第４項に記載の口腔内速崩壊錠は、請求の範囲第２項又は請求の範囲第３項に記載の口腔内速崩壊錠の、結合剤水溶液が乳糖水溶液である口腔内速崩壊錠である。
請求の範囲第５項に記載の口腔内速崩壊錠は、請求の範囲第２項又は請求の範囲第３項に記載の口腔内速崩壊錠の、結合剤水溶液がマルトース水溶液、トレハロース水溶液、ソルビトール水溶液、エリスリトール水溶液、キシリトール水溶液、ラクチトール水溶液、マンニトール水溶液及びマルチトール水溶液からなる群より選ばれる水溶液である口腔内速崩壊錠である。
請求の範囲第６項に記載の口腔内速崩壊錠は、請求の範囲第３項〜第５項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠の、添加剤がトレハロース、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、ラクチトール、キシリトール、マルチトールおよび乳糖からなる群より選ばれる賦形剤を含むものである。
請求の範囲第７項に記載の口腔内速崩壊錠は、請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠が、外部滑沢錠である口腔内速崩壊錠である。
請求の範囲第８項に記載の口腔内速崩壊錠は、請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠が、医薬品、栄養食品または栄養補助食品である口腔内速崩壊錠である。
請求の範囲第９項に記載の口腔内速崩壊錠の製造方法は、乳糖、マルトース、トレハロース、ソルビトール、エリスリトール、ラクチトール、マンニトール、キシリトールおよびマルチトールからなる群より選ばれる糖化合物とアミノ酸と崩壊剤とを含む混合物を準備する工程と、該混合物を圧縮成形する工程とを備える。
請求の範囲第１０項に記載の口腔内速崩壊錠の製造方法は、アミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと崩壊剤とを含む混合物を準備する工程と、該混合物を結合剤水溶液を用いて造粒し乾燥して造粒物を製造する工程と、該造粒物を圧縮成形する工程とを備える。
請求の範囲第１１項に記載の口腔内速崩壊錠の製造方法は、アミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと、崩壊剤とを含む混合物を準備する工程と、該混合物を結合剤水溶液を用いて造粒し乾燥して造粒物を製造する工程と、該造粒物と添加剤とを混合して成形材料を準備する工程と、該成形材料を圧縮成形する工程とを備える。
請求の範囲第１２項に記載の口腔内速崩壊錠の製造方法は、請求の範囲第１０項又は請求の範囲第１１項に記載の口腔内速崩壊錠の製造方法で用いる、結合剤水溶液が乳糖水溶液である口腔内速崩壊錠の製造方法である。
請求の範囲第１３項に記載の口腔内速崩壊錠の製造方法は、請求の範囲第１０項又は請求の範囲第１１項に記載の口腔内速崩壊錠の製造方法で用いる、結合剤水溶液が、マルトース水溶液、トレハロース水溶液、ソルビトール水溶液、エリスリトール水溶液、キシリトール水溶液、ラクチトール水溶液、マンニトール水溶液及びマルチトール水溶液からなる群より選ばれる水溶液である口腔内速崩壊錠の製造方法である。
請求の範囲第１４項に記載の口腔内速崩壊錠の製造方法は、請求の範囲第１１項〜第１３項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠の製造方法で用いる、添加剤が、トレハロース、マンニトール、エリスリトール、ラクチトール、マルチトール、キシリトール、ソルビトールおよび乳糖からなる群より選ばれる賦形剤を含むものである口腔内速崩壊錠の製造方法である。
請求の範囲第１５項に記載の口腔内速崩壊錠の製造方法は、請求の範囲第９項〜第１４項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠の製造方法の、圧縮成形する工程が、滑沢剤を塗布した杵、臼を用いることを特徴とする口腔内速崩壊錠の製造方法である。
請求の範囲第１６項に記載の口腔内速崩壊錠の製造方法は、請求の範囲第９項〜第１５項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠の製造方法により製造される、口腔内速崩壊錠が、医薬品、栄養食品または栄養補助食品である口腔内速崩壊錠の製造方法である。
請求の範囲第１７項に記載の口腔内速崩壊錠は、乳糖、マルトース、トレハロース、ソルビトールおよびマルチトールからなる群より選ばれる糖化合物とアミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと崩壊剤とを含む。
請求の範囲第１８項に記載の口腔内速崩壊錠は、アミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと崩壊剤とを含む混合物を、結合剤水溶液を用いて造粒し乾燥して得られる造粒物を圧縮成形して得られる。
請求の範囲第１９項に記載の口腔内速崩壊錠は、アミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと崩壊剤とを含む混合物を結合剤水溶液を用いて造粒し乾燥して得られる造粒物と、添加剤との混合物からなる成形材料を圧縮成形して得られる。
請求の範囲第２０項に記載の口腔内速崩壊錠は、請求の範囲第１８項又は第１９項に記載の口腔内速崩壊錠の、結合剤水溶液が乳糖水溶液である。
請求の範囲第２１項に記載の口腔内速崩壊錠は、請求の範囲第１８項又は第１９項に記載の口腔内速崩壊錠の、結合剤水溶液がマルトース水溶液、トレハロース水溶液、ソルビトール水溶液及びマルチトール水溶液からなる群より選ばれる水溶液である。
請求の範囲第２２項に記載の口腔内速崩壊錠は、請求の範囲第１９〜第２１項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠の、添加剤がトレハロース、マンニトールおよび乳糖からなる群より選ばれる賦形剤を含むものである。
請求の範囲第２３項に記載の口腔内速崩壊錠は、請求の範囲第１７項〜第２２項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠が、外部滑沢錠である。
請求の範囲第２４項に記載の口腔内速崩壊錠は、請求の範囲第１７項〜第２３項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠が、医薬品、栄養食品または栄養補助食品である。
請求の範囲第２５項に記載の口腔内速崩壊錠の製造方法は、乳糖、マルトース、トレハロース、ソルビトールおよびマルチトールからなる群より選ばれる糖化合物とアミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと崩壊剤とを含む混合物を準備する工程と、前記混合物を圧縮成形する工程とを備える。
請求の範囲第２６項に記載の口腔内速崩壊錠の製造方法は、アミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと崩壊剤とを含む混合物を準備する工程と、混合物を結合剤水溶液を用いて造粒し乾燥して造粒物を製造する工程と、造粒物を圧縮成形する工程とを備える。
請求の範囲第２７項に記載の口腔内速崩壊錠の製造方法は、アミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群から選ばれる一つと、崩壊剤とを含む混合物を準備する工程と、混合物を結合剤水溶液を用いて造粒し乾燥して造粒物を製造する工程と、造粒物と添加剤とを混合して成形材料を準備する工程と、該成形材料を圧縮成形する工程とを備える。
請求の範囲第２８項に記載の口腔内速崩壊錠の製造方法は、請求の範囲第２６項又は第２７項に記載の口腔内速崩壊錠の製造方法で用いる、結合剤水溶液が乳糖水溶液である。
請求の範囲第２９項に記載の口腔内速崩壊錠の製造方法は、請求の範囲第２６項又は第２７項に記載の口腔内速崩壊錠の製造方法で用いる、結合剤水溶液が、マルトース水溶液、トレハロース水溶液、ソルビトール水溶液及びマルチトール水溶液からなる群より選ばれる水溶液である。
請求の範囲第３０項に記載の口腔内速崩壊錠の製造方法は、請求の範囲第２７項〜第２９項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠の製造方法で用いる、添加剤が、トレハロース、マンニトールおよび乳糖からなる群より選ばれる賦形剤を含むものである。
請求の範囲第３１項に記載の口腔内速崩壊錠の製造方法は、請求の範囲第２５項〜第３０項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠の製造方法の、圧縮成形する工程が、滑沢剤を塗布した杵、臼を用いることを特徴とする。
請求の範囲第３２項に記載の口腔内速崩壊錠の製造方法は、請求の範囲第２５項〜第３１項のいずれかに記載の口腔内速崩壊錠の製造方法により製造される、口腔内速崩壊錠が、医薬品、栄養食品または栄養補助食品である。
発明を実施するための最良の形態
本発明において用いられるアミノ酸としては、例えばグリシン、アラニン等の脂肪族アミノ酸、バリン、ロイシン、イソロイシン等の分岐鎖アミノ酸、セリン、スレオニン等のヒドロキシアミノ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸、アスパラギン、グルタミン等のアミド、リジン、ヒドロキシリジン、アルギニン、オルニチン等の塩基性アミノ酸、システイン、シスチン、メチオニン等の含硫アミノ酸、フェニルアラニン、チロシン等の芳香族アミノ酸、トリプトファン、ヒスチジン等の複素環式アミノ酸またはプロリン、４−ヒドロキシプロリン等のイミノ酸等があげられる。
アミノ酸誘導体としては、例えば、アセチルグルタミン、アセチルシステイン、カルボキシメチルシステイン、アセチルチロシン、アセチルヒドロキシプロリン、５−ヒドロキシプロリン、グルタチオン、クレアチン、Ｓ−アデニルメチオニン、グリシルグリシン、グリシルグルタミン、ＤＯＰＡ、アラニルグルタミン、カルニチン等があげられる。
本発明に用いられるアミノ酸においては、バリン、ロイシン、イソロイシン等の分岐鎖アミノ酸、アスパラギン、グルタミン等のアミド、または、リジン、ヒドロキシリジン、アルギニン、オルニチン等の塩基性アミノ酸が好ましく、バリン、ロイシン、イソロイシン等の分岐アミノ酸またはアスパラギン、グルタミン等のアミドがより好ましい。特に好ましいアミノ酸としては、バリン、ロイシン、イソロイシン、グルタミン、アルギニンがあげられる。
バリン、ロイシン、イソロイシン等の分岐鎖アミノ酸またはアスパラギン、グルタミン等のアミドは、２５℃の水に対して０．５％以上１０％以下の溶解度を持つ。
本発明の口腔内速崩壊錠中には、アミノ酸またはアミノ酸誘導体が単独または複数組み合わさって含有されていてもよい。アミノ酸またはアミノ酸誘導体の組合せは特に制限が無く、前述のアミノ酸およびアミノ酸誘導体からなる群より選ばれる２つ以上を任意に組合せて用いることができる。
アミノ酸の組合わせに関しては、分岐鎖アミノ酸、アミドおよび塩基性アミノ酸からなる群より選ばれる二つ以上のアミノ酸の組合せが好ましい。
好適なアミノ酸の組合せとしては、バリン、ロイシンおよびイソロイシンからなる３種類の分岐アミノ酸の組合せ、グルタミンと１種以上の分岐鎖アミノ酸の組合せ、アルギニンと１種以上の分岐鎖アミノ酸の組合せ、グルタミン、アルギニンおよび１種以上の分岐鎖アミノ酸の組合せ等があげられる。これら組合せには、更に他の種類のアミノ酸を組合わせてもよい。
口腔内速崩壊錠中のアミノ酸含量には特に制限はないが２０〜９８重量％が好ましく、３５〜９５重量％がより好ましく、５０〜９３重量％が特に好ましい。
崩壊剤としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウムが好ましい。
また、プロリン、アルギニン、オルニチン、リシン、グリシン等の吸水性アミノ酸を錠剤中５〜１５％配合させることにより崩壊剤として使用することができる。
崩壊剤は、製造される口腔内速崩壊錠中に、１〜３０重量％、好ましくは１〜１５重量％、より好ましくは１〜１０重量％となるように配合する。
本願発明において崩壊剤は２種類以上含まれていてもよい。
結合剤水溶液としては、特に制限はなく、純水等の水を単独で使用することもできるが、糖類を含有する水溶液が好ましい。糖類としては、特に制限はないが、例えば、乳糖、マルトース、トレハロース、ソルビトール、ラクチトール、マンニトール、エリスリトール、キシリトール又はマルチトールがあげられる。
本発明において結合剤として用いる、乳糖、マルトース、トレハロース、ソルビトール、ラクチトール、マンニトール、エリスリトール、キシリトール又はマルチトールの量は、口腔内速崩壊錠１錠中、１〜３０重量％が好ましく、１〜２０重量％がより好ましく、１〜１０重量％が特に好ましい。
これらの糖類は粉末で添加することができるが、水に溶解して得られる糖類含有水溶液を結合剤として使用して錠剤に添加することが好ましい。
結合剤水溶液中の糖類の濃度は、特に制限はないが、０．５〜２０重量％が好ましく、２〜１５重量％がより好ましく、５〜１０重量％が特に好ましい。
乳糖は、それ自身が、炭水化物としての栄養を有すると同時に、水に溶けるが、水に溶けても粘性が低いという性質を有する。
また、この口腔内速崩壊錠中には、添加剤が添加されていても良い。添加剤は、本発明の口腔内速崩壊錠の製造過程のいずれに添加されてもよく、例えば、アミノ酸と崩壊剤とを含む混合物に混合して使用されてもよく、またアミノ酸と崩壊剤とを含む混合物を造粒して得られる造粒物に混合して使用してもよい。
添加剤としては、医薬品、栄養食品、栄養補助食品に添加することができる成分で有れば特に制限はないが、例えば栄養炭水化物、コーティング剤、香料、甘味剤、矯味剤、着色剤、流動化剤、滑沢剤、賦形剤があげられる。これらの口腔内速崩壊錠中の濃度は、特に制限はないが各々微量〜２０重量％が好ましく、０．１〜１０重量％が特に好ましい。
例えば、栄養炭水化物としては、低熱量性の糖質である還元麦芽糖、デキストリン糖のオリゴ糖、苦み矯正剤であるシクロデキストリン、ベーターカロチン等の食用色素、ナイアシン、ビタミンＥ、アスコルビン酸、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２等のビタミンＢ類、ビタミンＡ、ビタミンＤ等のビタミン類、ナトリウム等のミネラル類、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、葉酸等があげられる。
また、上述したアミノ酸の中、ロイシン、イソロイシン、バリン、アルギニン等は苦みを有する。このような苦みを有するアミノ酸が口腔内速崩壊錠中に含まれる場合には、その表面を、セルロース系（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、アクリル系（例えば、メタアクリル酸コポリマー）、天然系（例えば、セラック）のようなコーティング剤でコーティングし、苦みをマスキングするようにしても良い。
また、香料としては、例えば、柑橘系のフレーバー、メントール等のような医薬品、食品で汎用されるものを用いることができ、甘味剤及び矯味剤としては、例えば、スクラロース、アスパルテーム、グルコース、フルクトース、サッカリン等があげられる。
着色剤としては、例えば、ベータカロチン等の食用色素や黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄等をあげることができる。
また、流動化剤または滑沢剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、ナタネ油脂末、タルク、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等をあげることができる。
賦形剤としては、例えばトレハロース、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、ラクチトール、キシリトール、マルチトール、乳糖等をあげる事ができる。
本発明に係る口腔内速崩壊錠は、錠剤内部に滑沢剤を含んでいても良いが、錠剤内部に滑沢剤が含まれていると、滑沢剤の撥水性が原因となって、錠剤の水に対する濡れ性が、錠剤内部に滑沢剤が含まれていない錠剤に比べて、低下するという現象が生じるので、錠剤の内部に滑沢剤を含有しないものが好ましい。
滑沢剤は、錠剤化する成形材料の流動性を改善するためや、製造される錠剤に、スティッキングや、ラミネーションや、キャッピング等の打錠障害や、打錠工程における杵や臼のギシツキを防止するために、通常、成形材料中に添加される成分であり例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムやステアリン酸カルシウム等のステアリン酸金属塩、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸、タルク、ナタネ油脂末等があげられる。栄養食品または栄養補助食品に使用する滑沢剤としては、安全性の観点から、日本薬局方、食品添加物公定書等に記載の滑沢剤を用いるのが好ましい。
本発明の、口腔内速崩壊錠は、乳糖、マルトース、トレハロース、ラクチトール、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトールおよびマルチトールからなる群より選ばれる糖化合物とアミノ酸と崩壊剤とを含む混合物を圧縮成形することにより製造される。また、本発明の口腔内速崩壊錠は、アミノ酸と崩壊剤とを含む混合物を結合剤水溶液を用いて造粒し乾燥して得られる造粒物を圧縮成形することにより製造される。
造粒方法としては、特に制限はないが、流動層造粒、転動流動層造粒、攪拌造粒、押出造粒等の湿式造粒よる調製が好ましいが、乾式造粒により造粒することもできる。これら造粒物の粒度や比表面積は打錠に差し支えない流動性があれば特に限定されず任意に設定することができる。
結合剤水溶液は、結合剤を純水等の水に溶解して製造することができ、溶解温度は特に制限がないが、４０〜１００℃が好ましく、５０〜９５℃が好ましく、６０〜９０℃が特に好ましい。造粒温度は特に制限はないが、４０〜１００℃が好ましく、４０〜９５℃がより好ましく、５０〜９０℃が特に好ましい。例えば、乳糖を結合剤として用いた場合は、これによりアミノ酸粒子−アミノ酸粒子間、崩壊剤粒子−崩壊剤粒子間、アミノ酸粒子−崩壊剤粒子間を結合している結合剤（乳糖）中に無水乳糖結晶が形成されやすくなり、これが、外部からの物理的な力に対して、形態保持性を発揮していると考えられる。
なお、本発明の乳糖水溶液を用いた口腔内速崩壊錠中には、無水乳糖結晶が存在しているが、該存在は例えば薬剤学、４８（１）、１（１９８８年）に記載のＸ線回折方法等で確認することができる。
乾燥方法としては特に制限はないが、例えば流動層乾燥、通風乾燥、減圧乾燥等があげられる。乾燥温度は特に制限はないが、４０〜１００℃が好ましく、５０〜９５℃が好ましく、６０〜９０℃が特に好ましい。
本発明において、錠剤の製造方法は特に制限はなく、例えばロータリー式打錠機を用いて行うことができる。打錠機としては、杵および臼に滑沢剤を塗布する装置を備えないものも使用できるが、杵および臼に滑沢剤を塗布する装置を備えたものを用いることが好ましい。圧縮形成は、滑沢剤を塗布した杵および臼または滑沢剤を塗布していない杵および臼を用いて行うことができる。
実施例１
グルタミン２６２０ｇ、バリン１３１０ｇ、イソロイシン１３１０ｇからなるアミノ酸混合物５２４０ｇと、カルボキシメチルセルロース５００ｇとを配合したものを攪拌造粒機（商品名：バーチカルグラニュレーターＶＧ−２５型、パウレックス社製）に投入し、この配合物が均一なものとなるまで混合して混合物３を得た。
マンニトール３００ｇを１５００ｇの精製水に６５℃で加温溶解して得た結合剤水溶液を攪拌造粒機（商品名：バーチカルグラニュレーターＶＧ−２５型、パウレック社製）に投入し、約３分間練合した。
その後、以上のようにして練合したものを、φ０．８ｍｍ口径のスクリーンを装着した押出造粒機（商品名：ＤＧＬ−１型、不二パウダル社製）に投入し、造粒した。
その後、以上のようにして造粒したものを、流動層乾燥機（商品名：ＦＬＯ−５、フロント産業社製）を用いて、約５０℃の温風で１５分間乾燥させることで、造粒物を得た。
次に、得られた造粒物を２８号金網を用いて整粒して、打錠用顆粒とした。
次に、φ１２ｍｍの平面杵を装着したロータリ型打錠磯（商品名：ＡＰ−１５型、畑鉄工所製）を用い、上記の打錠用顆粒を臼内に充填する前に、このロータリ型打錠機の臼の内周面、下杵の上面及び上杵の下面の各々に、滑沢剤を塗布し、内周面に滑沢剤が塗布された臼、上面に滑沢剤が塗布された下杵、下面に滑沢剤が塗布された上杵を用いて、上記した打錠用顆粒を、２０ｋＮの打錠圧で圧縮成形して、錠剤重量が５４０ｍｇの口腔内速崩壊錠を製造した。
尚、この例では、製造した口腔内速崩壊錠が、栄養食品または栄養補助食品の用途であることを考慮して、滑沢剤として、安全性の観点から、ショ糖脂肪酸エステルを用いた。
以下に打錠された錠剤の概要を示す。
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本口腔内速崩壊錠は、流通過程や打錠後の包装工程中、錠剤の損傷がない実用的硬度を保有し、口腔内で速やかに崩壊した。
実施例２
デキストリン２４００ｇ、ロイシン５５０ｇ、イソロイシン４５０ｇ、バリン３７０ｇ、グルタミン６２０ｇ、ビタミンミックス１００ｇ［ビタミンＡ（１８００ＩＵ／ｇ）１．１０重量％、ビタミンＢ１０．４２重量％、ビタミンＢ６０．６０重量％、ビタミンＢ１２０．１０重量％、ニコチン酸アミド０．５６重量％、パントテン酸カルシウム０．３１重量％、葉酸０．０１重量％、ビタミンＤ３０．２０重量％、ビタミンＣ９６．０２重量％］およびクロスポビドン３６０ｇを攪拌造粒磯（ＶＧ−２５型、パウレック製）に投入し、約３分間混合した。その後、２０％トレハロース水溶液４００ｇを加え造粒し、流動層乾燥機（ＦＬＯ−５型、フロイント産業社製）を用い８０℃の吸気温度で３０分間乾燥した。得られた造粒乾燥物を２０号金網で整粒し、アミノ酸造粒物を得た。そのアミノ酸造粒物２４１５ｇ、クロスポビドン９０ｇ、乳糖１０９５ｇを加え混合し打錠用顆粒とした。次に、滑沢剤塗布装置を装着したロータリー型打錠機（ＡＰ−１５型、畑鉄工所製）に１３ｍｍφの平型の金型を装着し、臼内に打錠用顆粒を充填する前に、ステアリン酸マグネシウムを杵表面、臼壁に塗布する装置を装着したロータリー型打錠機を用い、内周面にステアリン酸マグネシウムが塗布された臼、上面にステアリン酸マグネシウムが塗布された下杵、下面にステアリン酸マグネシウムが塗布された上杵を用いて、上記した打錠用顆粒を、錠剤重量約７２０ｍｇ、２０ｋＮの打錠圧で圧縮成形して、口腔内速崩壊錠を製造した。
以下に打錠された錠剤の概要を示す。
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本口腔内速崩壊錠は、流通過程や打錠後の包装工程中、錠剤の損傷がない実用的硬度を保有し、口腔内で速やかに崩壊した。
実施例３
ロイシン１２４０ｇ、イソロイシン９００ｇ、バリン１１８０ｇ、アルギニン７００ｇ、実施例２と同じビタミンミックス１００ｇ、クロスポビドン１８０ｇを攪拌造粒機（ＶＧ−２５型、パウレック社製）に投入し、約３分間混合した。その後、２０％マルトース水溶液４００ｇを加え造粒し、流動層乾燥機（ＦＬＯ−５型、フロイント産業社製）を用い８０℃の吸気温度で３０分間乾燥した。得られた造粒乾燥物を２０号金網で整粒し、アミノ酸造粒物を得た。そのアミノ酸造粒物２１９０ｇ、クロスポビドン９０ｇ、Ｄ−マンニトール１３２０ｇ、Ｌ−メントール２ｇを加え混合し打錠用顆粒とした。次に、滑沢剤塗布装置を装着したロータリー型打錠機（ＡＰ−１５型、畑鉄工所製）に１３ｍｍφの平型の金型を装着し、臼内に打錠用顆粒を充填する前に、ステアリン酸マグネシウムを杵表面、臼壁に塗布する装置を装着したロータリー型打錠機を用い、内周面にステアリン酸マグネシウムが塗布された臼、上面にステアリン酸マグネシウムが塗布された下杵、下面にステアリン酸マグネシウムが塗布された上杵を用いて、上記した打錠用顆粒を、錠剤重量約７２０ｍｇ、２０ｋＮの打錠圧で圧縮成形して、口腔内速崩壊錠を製造した。
以下に打錠された錠剤の概要を示す。
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本口腔内速崩壊錠は、流通過程や打錠後の包装工程中、錠剤の損傷がない実用的硬度を保有し、口腔内で速やかに崩壊した。
実施例４
まず、Ｌ−グルタミン（協和発酵工業株式会社製）５０００ｇとカルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）２７０ｇを攪拌造粒機（商品名：バーチカルグラニュレーターＶＧ−２５型、パウレック社製）に投入し、約３分間混合した。その後、攪拌造粒機（商品名：バーチカルグラニュレーターＶＧ−２５型、パウレックス社製）に、２０％乳糖水溶液を８００ｇ添加し、練合したものを、φ０．８ｍｍ口径のスクリーンを装着した押出造粒機（商品名：ＤＧＬ−１型、不二パウダル社製）に投入し、造粒した。その後、流動層乾燥機（商品名：ＦＬＯ−５、フロント産業社製）を用いて、約８０℃の温風で１５分間乾燥させることで、造粒物を得た。
次に、得られた造粒物を、２０号金網で整粒し打錠用顆粒とした。
次に、臼内に打錠用顆粒を充填する前に、ショ糖脂肪酸エステルを杵表面、臼壁に塗布する装置を装着したロータリー型打錠機を用い、内周面にショ糖脂肪酸エステルが塗布された臼、上面にショ糖脂肪酸エステルが塗布された下杵、下面にショ糖脂肪酸エステルが塗布された上杵を用いて、上記した打錠用顆粒を、２０ｋＮの打錠圧で圧縮成形して、口腔内速崩壊錠を製造した。
以下に打錠された錠剤の概要を示す。
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本口腔内速崩壊錠は、流通過程や打錠後の包装工程中、錠剤の損傷がない実用的硬度を保有し、口腔内で速やかに崩壊した。
実施例５
Ｌ−グルタミン（協和発酵工業株式会社製）５０００ｇ、オレンジフレーバー５５ｇ及びクロスポビドン２７０ｇを攪拌造粒機（製品名：バーチカルグラニュレーターＶＧ−２５型、パウレック社製）に投入し、約３分間練合した。その後、攪拌造粒磯（製品名：バーチカルグラニュレーターＶＧ−２５型、パウレックス社製）に、２０％乳糖水溶液を８００ｇ添加し、練合したものを、φ０．８ｍｍ口径のスクリーンを装着した押出造粒機（商品名：ＤＧＬ−１型、不二パウダル社製）に投入し、造粒した。その後、流動層乾燥機（商品名：ＦＬＯ−５、フロント産業社製）を用いて、約８０℃の温風で１５分間乾燥させることで、造粒物を得た。
次に、得られた造粒物を、２０号金網で整粒し打錠用顆粒とした。
次に、臼内に打錠用顆粒を充填する前に、ショ糖脂肪酸エステルを杵表面、臼壁に塗布する装置を装着したロータリー型打錠機を用い、内周面にショ糖脂肪酸エステルが塗布された臼、上面にショ糖脂肪酸エステルが塗布された下杵、下面にショ糖脂肪酸エステルが塗布された上杵を用いて、上記した打錠用顆粒を、２０ｋＮの打錠圧で圧縮成形して、口腔内速崩壊錠を製造した。
以下に打錠された錠剤の概要を示す。
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本口腔内速崩壊錠は、流通過程や打錠後の包装工程中、錠剤の損傷がない実用的硬度を保有し、口腔内で速やかに崩壊した。
実施例６
実施例４とは、結合剤の成分をトレハロースに変える以外は、実施例４と同様にして口腔内速崩壊錠を製造した。
以下に打錠された錠剤の概要を示す。
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その結果、実験例４とほぼ同様の、流通過程や打錠後の包装工程中、錠剤の損傷がない実用的硬度を保有し、口腔内で速やかに崩壊する口腔内速崩壊錠が得られることが判った。
実施例７
実施例４とは、結合剤の成分をマルトースに変える以外は、実施例４と同様にして口腔内速崩壊錠を製造した。
以下に打錠された錠剤の概要を示す。
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その結果、実験例４とほぼ同様の、流通過程や打錠後の包装工程中、錠剤の損傷がない実用的硬度を保有し、口腔内で速やかに崩壊する口腔内速崩壊錠が得られることが判った。
実施例８
実施例４とは、結合剤の成分をソルビトールに変える以外は、実施例４と同様にして口腔内速崩壊錠を製造した。
以下に打錠された錠剤の概要を示す。
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その結、果実験例４とほぼ同様の、流通過程や打錠後の包装工程中、錠剤の損傷がない実用的硬度を保有し、口腔内で速やかに崩壊する口腔内速崩壊錠が得られることが判った。
実施例９
実施例４とは、結合剤の成分をマルチトールに変える以外は、実施例４と同様にして口腔内速崩壊錠を製造した。
以下に打錠された錠剤の概要を示す。
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その結果、実験例４とほぼ同様の、流通過程や打錠後の包装工程中、錠剤の損傷がない実用的硬度を保有し、口腔内で速やかに崩壊する口腔内速崩壊錠が得られることが判った。
実施例１０
実施例２とは、結合剤を精製水に代える以外は、実施例２と同様にして口腔内速崩壊錠を製造した。
以下に打錠された錠剤の概要を示す。
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結合剤として、精製水を用いた場合であっても、得られる口腔内速崩壊錠は、実用的な硬度を有しており、且つ、口腔内で速やかに崩壊する口腔内速崩壊錠が得られることが判った。
実施例１１
実施例４とは、結合剤の成分をエリスリトールに変える以外は、実施例４と同様にして口腔内速崩壊錠を製造した。
以下に打錠された錠剤の概要を示す。
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その結果、実験例４とほぼ同様の、流通過程や打錠後の包装工程中、錠剤の損傷がない実用的硬度を保有し、口腔内で速やかに崩壊する口腔内速崩壊錠が得られることが判った。
実施例１２
実施例４とは、崩壊剤としてのカルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）をプロリンに変える以外は、実施例４と同様にして口腔内速崩壊錠を製造した。
以下に打錠された錠剤の概要を示す。
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その結果、実験例４とほぼ同様の、流通過程や打錠後の包装工程中、錠剤の損傷がない実用的硬度を保有し、口腔内で速やかに崩壊する口腔内速崩壊錠が得られることが判った。
産業上の利用の可能性
本発明により、主薬として、アミノ酸を含有する製剤であって、口腔内で唾液と接触することで、速やかに崩壊する、服用時に水を必要としない口腔内速崩壊錠及びその製造方法が提供される。
また、本発明により、各種アミノ酸が、錠剤中に均一に分散している口腔内速崩壊錠及びその製造方法が提供される。
また、本発明により、主薬として、アミノ酸を含有する製剤であって、アミノ酸の安定に優れた口腔内速崩壊錠及びその製造方法が提供される。
また、本発明により、主薬として、アミノ酸を含有する製剤であって、口腔内において崩壊時間が短い口腔内速崩壊錠及びその製造方法が提供される。
また、本発明により、主薬として、アミノ酸を含有する製剤であって、保存や運搬中に、外部から力が加わっても錠剤に欠けが生じ難い、口腔内速崩壊錠及びその製造方法が提供される。
また、本発明により、錠剤中に、発泡成分を含んでおらず、口腔内への刺激が少ないアミノ酸を含有する口腔内速崩壊錠及びその製造方法が提供される。
【国際調査報告】
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