【事件の表示】
　特願２００３−５３６４０４「ＭＮ結合および細胞接着中和活性を有するヒト抗体」拒絶査定不服審判事件〔平成１５年　４月２４日国際公開、ＷＯ０３／３３６７４、平成１７年　９月２９日国内公表、特表２００５−５２８８８４〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯
　本願は、平成１４年１０月１８日を国際出願日（パリ条約による優先権主張　２００１年１０月１８日　米国、２００２年５月２日　米国）とする国際出願であって、平成２０年４月２日付で特許請求の範囲について手続補正が提出され、さらに、平成２０年１１月７日付で手続補正書が提出されたが、平成２１年７月２２日付けの手続却下の処分により上記手続補正書は却下され、平成２１年８月７日付で拒絶査定がなされ、これに対して、平成２２年２月１日に拒絶査定に対する審判請求がなされるとともに、同日付で特許請求の範囲について手続補正がなされたものである。
　
第２　平成２２年２月１日付の手続補正についての補正却下の決定
［補正却下の決定の結論］
　
　平成２２年２月１日付の手続補正を却下する。
　
［理由］
１．補正後の本願発明 
　上記補正により、請求項１は、補正前の
　
「【請求項１】ＭＮタンパク質に結合するヒト抗体の精製された調製物であって、抗体がＭＮタンパク質のプロテオグリカンドメイン内のＧＥＥＤＬＰ反復領域に結合することを特徴とする、上記調製物。」
から、
「【請求項１】
ヒト抗体の精製された調製物であって、該ヒト抗体がＭＮタンパク質のプロテオグリカンドメイン内のＧＥＥＤＬＰ反復領域に結合し、かつ、該ヒト抗体が
（ａ）下記アミノ酸配列
　　【化１】
上記配列中、Ｘａａはいずれかのアミノ酸である
で表されるＶＨ１Ａ、
下記アミノ酸配列
　　【化２】
上記配列中、Ｘａａはいずれかのアミノ酸である
で表されるＶＨ１Ｂ、
下記アミノ酸配列
　　【化３】
上記配列中、Ｘａａはいずれかのアミノ酸である
で表されるＶＨ２、
下記アミノ酸配列
　　【化４】
上記配列中、Ｘａａはいずれかのアミノ酸である
で表されるＶＨ３、
下記アミノ酸配列
　　【化５】
上記配列中、Ｘａａはいずれかのアミノ酸である
で表されるＶＨ４、
下記アミノ酸配列
　　【化６】
上記配列中、Ｘａａはいずれかのアミノ酸である
で表されるＶＨ５、
下記アミノ酸配列
　　【化７】
上記配列中、Ｘａａはいずれかのアミノ酸である
で表されるＶＨ６よりなる群から選ばれる可変重鎖領域であって、該各可変重鎖領域が重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３領域をふくむものであり、かつ、
（ｉ）重鎖ＣＤＲ１領域が配列番号４８〜６０よりなる群から選択されるアミノ酸配列により置換されており、そして
（ｉｉ）重鎖ＤＲ３領域が配列番号６１〜８０よりなる群から選択されるアミノ酸配列により置換されている、
上記可変重鎖領域、ならびに
（ｂ）下記アミノ酸配列
　　【化８】
上記配列中、Ｘａａはいずれかのアミノ酸である
で表されるＶＬκ１、
下記アミノ酸配列
　　【化９】
上記配列中、Ｘａａはいずれかのアミノ酸である
で表されるＶＬκ２、
下記アミノ酸配列
　　【化１０】
上記配列中、Ｘａａはいずれかのアミノ酸である
で表されるＶＬκ３、
下記アミノ酸配列
　　【化１１】
上記配列中、Ｘａａはいずれかのアミノ酸である
で表されるＶＬκ４、
下記アミノ酸配列
　　【化１２】
上記配列中、Ｘａａはいずれかのアミノ酸である
で表されるＶＬλ１、
下記アミノ酸配列
　　【化１３】
上記配列中、Ｘａａはいずれかのアミノ酸である
で表されるＶＬλ２および
下記アミノ酸配列
　　【化１４】
上記配列中、Ｘａａはいずれかのアミノ酸である
で表されるＶＬλ３よりなる群から選ばれる可変軽鎖領域であって、該各可変軽鎖領域が軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３領域を含むものであり、かつ、
（ｉ）軽鎖ＣＤＲ１領域が配列番号８２および８３よりなる群から選択されるアミノ酸配列により置換されており、そして
（ｉｉ）軽鎖ＣＤＲ３領域が配列番号８１および８４〜８９よりなる群から選択されるアミノ酸配列により置換されている、
上記可変軽鎖領域を含んでなることを特徴とする、上記調製物。」
へと補正された。
　
　なお、補正後の請求項１の（ａ）（ｉｉ）の「重鎖ＤＲ３」は、「重鎖ＣＤＲ３」の誤記と認める。
　
２．新規事項の追加について
（１）本件補正
　本件補正は、補正前の請求項に記載した発明を特定するための事項である可変重鎖領域について、それぞれ特定のアミノ酸配列からなるＶＨ１Ａ、ＶＨ１Ｂ、ＶＨ２、ＶＨ３、ＶＨ４、ＶＨ５及びＶＨ６よりなる群から選ばれる可変重鎖領域であって、重鎖ＣＤＲ１領域が配列番号４８〜６０よりなる群から選択されるアミノ酸配列により置換されており、そして、重鎖ＣＤＲ３領域が配列番号６１〜８０よりなる群から選択されるアミノ酸配列により置換されているものであることを特定し、また、補正前の請求項に記載した発明を特定するための事項である可変軽鎖領域について、それぞれ特定のアミノ酸配列からなるＶＬκ１、ＶＬκ２、ＶＬκ３、ＶＬκ４、ＶＬλ１及びＶＬλ２よりなる群から選ばれる可変軽鎖領域であって、軽鎖ＣＤＲ１領域が配列番号８２および８３よりなる群から選択されるアミノ酸配列により置換されており、そして、軽鎖ＣＤＲ３領域が配列番号８１および８４〜８９よりなる群から選択されるアミノ酸配列により置換されているものであることを特定するものである。
　
（２）本願明細書の記載
ア．この出願の願書に最初に添付した明細書および図面（以下、「当初明細書等」という。）の表１には、下記の事項が記載されている。
「
　　　　　　　　　　　　　　　」（段落【００６１】〜【００６３】）
　このように、当初明細書等の表１には、ＶＨ（可変重鎖）の種類としてＶＨ１Ａ、ＶＨ１Ｂ、ＶＨ２、ＶＨ３、ＶＨ４、ＶＨ５及びＶＨ６が記載されており、ＶＬ（可変軽鎖）の種類としてＶＬκ１、ＶＬκ２、ＶＬκ３、ＶＬκ４、ＶＬλ１及びＶＬλ２のアミノ酸配列が記載されているが、いずれもフレームワーク領域のアミノ酸配列のみが記載されており、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３領域は、黒く塗られていて具体的なアミノ酸配列は記載されていない。
　
イ．当初明細書等の図２には、下記の事項が記載されている。
「FIGURE2
　配列情報
　　　　　　　　　　　　　　　　」（段落【図２ｂ】〜【図２ｃ】）
　このように、当初明細書等の図２には、ＶＨ３−ＣＤＲ１として配列番号４８〜６０、ＶＨ３−ＣＤＲ３として配列番号６１〜８０、ＶＬ１−ＣＤＲ３として配列番号８１、ＶＬ２−ＣＤＲ１として配列番号８２及び８３、ＶＬ２−ＣＤＲ３として配列番号８４〜８９のアミノ酸配列が記載されているが、ＣＤＲ２のアミノ酸配列については記載がなされていない。
　
（３）判断
　補正後の請求項１において規定された可変領域ＶＨ１Ａ〜ＶＨ６及びＶＬκ１〜ＶＬλ２のアミノ酸配列は、それぞれにおいてＣＤＲ２領域の具体的なアミノ酸配列を含むものである。
　しかしながら、当初明細書等の表１には、ＶＨ１Ａ〜ＶＨ６及びＶＬκ１〜ＶＬλ２のフレームワーク領域のアミノ酸配列は記載されているが、いずれの可変領域においてもＣＤＲ２領域のアミノ酸配列は記載されておらず、また、これらの可変領域におけるＣＤＲ２のアミノ酸配列が当業者にとって自明な事項であるとも認められない。
　
　さらに、補正後の請求項１において特定された可変重鎖の１つであるＶＨ１Ａについてみると、審判請求の理由において、補正後の請求項１のＶＨ１Ａのアミノ酸配列は、表１に基づくものである旨主張しているが（請求の理由の手続補正書第４頁）、補正後の請求項１のＶＨ１Ａのアミノ酸配列は、表１のＶＨ１Ａのアミノ酸配列よりもＣ末端が７残基短いものであり、このようにＣ末端の７残基のアミノ酸が切除された形のＶＨ１Ａアミノ酸配列は、当初明細書等には記載されていないし、当業者にとって自明な事項でもない。
　
　そうすると、上記補正事項は、出願当初明細書等に記載されている事項ではなく、出願当初の明細書又は図面のすべてを総合することによって導かれる技術的事項との関係で、新たな技術的事項を導入するものといえるから、新規事項を追加するものである。
　
３．むすび
　したがって、本件補正は、特許法第１７条の２第３項の規定に違反するので、同法第１５９条第１項において読み替えて準用する同法第５３条第１項の規定により却下すべきものである。
　
第３　本願発明
１．本願発明
　平成２２年２月１日付の手続補正は上記のとおり却下されたので、本願の請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、平成２０年４月２日付手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１に記載された事項により特定される、以下のとおりのものである。
　
「【請求項１】ＭＮタンパク質に結合するヒト抗体の精製された調製物であって、抗体がＭＮタンパク質のプロテオグリカンドメイン内のＧＥＥＤＬＰ反復領域に結合することを特徴とする、上記調製物。」
　
２．引用例
（１）原査定の拒絶の理由で引用例１として引用された本願優先日前に頒布された刊行物であるCancer Res.，１９９９年，Vol.59，No.7，p.1615-1619には、下記の事項が記載されている。（なお、下線は当審で付加した。以下、同様。）
ア．「１０名の原発性腎細胞癌（ＲＣＣ）患者におけるキメラＧ２５０（ｃＧ２５０）モノクローナル抗体（ｍＡｂ）の腫瘍取り込みは、固形癌において最も高いと報告されている。」（要約１〜３行）
　
イ「キメラｍＡｂ ｃＧ２５０
　キメラｍＡｂ ｃＧ２５０の製造、特性、反応性及びマウス前駆体は、すでに他で述べられている（9,11）。
キメラｍＡｂ ｃＧ２５０
マウスｍＡｂ Ｇ２５０の重鎖及び軽鎖の定常領域は、ヒトのアナログに置換された
ｍＡｂ ｃＧ２５０は
抗原Ｇ２５０と反応する
Ｇ２５０抗原は
ＭＮ抗原と一致
　
（２）原査定の拒絶の理由で引用例３として引用された本願優先日前に頒布された刊行物であるJ. Mol. Biol.，２０００年，Vol.296，No.1，p.57-86は「モジュール共通フレームワーク及びトリヌクレオチドでランダム化したＣＤＲに基づいた
完全合成ヒトコンビナトリアル抗体ライブラリー(HuCAL)
ア．「構造、アミノ酸配列多様性及び生殖細胞系の使用に関して、ヒト抗体レパートリーを分析することにより、我々は７つのＶＨ及び７つのＶＬ（４つのＶκ及び３つのＶλ）生殖系列ファミリーは、使用されているヒト抗体多様性の９５％以上をカバーすることを発見した。共通配列は、それぞれのファミリーに由来し、大腸菌における発現のために最適化された。すべての６つの相補性決定領域（ＣＤＲ）が多様性となるように作製するため、合成遺伝子は、モジュールとなるように設計され、また、ＣＤＲに隣接してユニークな制限酵素部位を導入することにより相互に整合性がとれるようにした。・・・すべての４９の組み合わせの遺伝子を、それ自体は問題となる制限部位自体は有していないファージミドベクター中にクローニングした後、計２×１０９メンバーの抗体ファージライブラリーの最初のセットが作成された。多様性は、マスター遺伝子のＶＨ及びＶＬのＣＤＲ３領域を、混合したトリヌクレオチドから作成され、自然なヒト抗体ＣＤＲ３配列に偏って作成されたＣＤＲ３ライブラリーカセットにより置換することにより作り出された。・・・多くの抗原に対する選択実験により、高い親和性の結合物の多様なセットを得た。・・・」（要約）
　
イ．「齧歯動物抗体においてよく観察されるＨＡＭＡ（ヒト抗マウス抗体）応答を避けるため、ヒト抗体は治療への応用に価値があると考えられ、特に興味深いものである（・・・）。タンパク質工学により齧歯動物抗体のキメラ化又はヒト化は、基となる分子の親和性及び特異性を成功裏に維持することができることが多くの実験により示されたが（・・・）、この戦略は、時間がかかるものであって、いまだに十分なヒト抗体を得ることはできない。」（５８頁左欄１６行〜２８行）
　
ウ．「リボソームディスプレイと同様に、ファージディスプレイ選択実験が、タンパク質、ペプチド、全細胞を含む多様な抗原に対して実行された。すべての４９の組み合わせからなるHuCAL1ライブラリーが選択実験のために使用された・・・表４に示すように、ペプチド結合物の結合定数は、マイクロモラー域であったが、タンパク質抗原への親和性は、大抵、低いナノモラー域であった。」（７３頁右欄２５行〜７４頁左欄２行）
　
エ．「
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」（７４頁表４）
　
（３）原査定の拒絶の理由で引用例６として引用された本願優先日前に頒布された刊行物である国際公開第００／２４９１３号には、下記の事項が記載されている。
ア．「【請求項１２】細胞接着アッセイにおいて脊椎動物細胞の接着を媒介するMNタンパク質またはMNポリペプチドであって、脊椎動物細胞の細胞外液環境中に導入されると細胞内接触の形成および前記脊椎動物細胞の互いの接着を妨げることを特徴とするMNタンパク質またはMNポリペプチド。・・・
【請求項１８】ATCC番号HB 11128の下でアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションに寄託されたハイブリドーマVU-M75から分泌される
M75モノクローナル抗体
特異的に結合された請求項１２記載のMNタンパク質またはMNポリペプチド
　
イ．「M75MAbについてのエピトープ
 
 M75エピトープは、MNタンパク質のプロテオグリカン領域内の６アミノ酸の６Ｘタンデム反復内[aa 61-96（配列番号97）]の少なくとも二つのコピー中に存在すると考えられる
GEEDLP
　
３．対比
　引用例１の記載事項ア及びイによると、引用例１には、ＭＮタンパク質に結合するマウス抗体において、定常領域をヒト由来のものとしたキメラ抗体が記載されている。
　本願発明と引用例１に記載された発明を対比すると、両者は、ＭＮタンパク質に結合する抗体の精製された調製物である点で一致し、下記の点で相違する。
相違点１：本願発明はヒト抗体であるのに対し、引用例１は抗体の定常領域のみがヒト由来であるキメラ抗体である点
相違点２：本願発明は、抗体がＭＮタンパク質のプロテオグリカンドメイン内のＧＥＥＤＬＰ反復配列に結合するのに対し、引用例１では、抗体が結合するエピトープが具体的に特定されていない点
　
４．判断
（１）相違点１及び２について
　引用例１の記載事項アに示されるように、引用例１に記載されたキメラ抗体は、ヒトに投与する用途で用いるものである。
　ところで、引用例３の記載事項イに示されるように、ある抗体をヒトに投与する用途で用いる場合、ヒト体内での望ましくない免疫反応を回避するために、所望の抗原に結合するヒト抗体を作製することは、周知の課題であるから、ＭＮタンパク質に結合するヒト抗体を得ようとすることは、当業者が容易に想起することである。
　そして、引用例３には、ヒト抗体ライブラリーをスクリーニングすることにより所望の抗原に結合することができる可変領域を取得したことが記載されている（記載事項ア、ウ及びエ）。
　してみると、ＭＮタンパク質に結合するヒト抗体を得るために、引用例３に記載されたヒト抗体ライブラリーをＭＮタンパク質によりスクリーニングすることは、当業者が容易に想到することである。
　その際、引用例６の記載事項イには、抗ＭＮ抗体であるＭ７５抗体のエピトープは、プロテオグリカンドメイン内の反復領域内（61-96位）に存在することが記載されており、反復配列としてＧＥＥＤＬＰアミノ酸配列（61-66位、79-84位、85-90位、91-96位）が示唆されているから、ＭＮタンパク質のプロテオグリカンドメイン内のＧＥＥＤＬＰ反復領域を含むペプチドを用いてスクリーニングを行うことにより、ＭＮタンパク質のプロテオグリカンドメイン内のＧＥＥＤＬＰ反復領域に結合するヒト抗体を取得することは、当業者にとって格別な困難性を有することではない。
　
（２）効果について
　本願発明は、結合するエピトープにより特定された抗体の発明であって、様々な特性のものを含むから、従来技術からは予想できない顕著な効果を奏するものとはいえない。
　また、本願明細書において実際に取得された抗体の親和性についてみても、本願明細書の図６に記載された抗体の親和性は、４．６５×１０−９Ｍ（抗体３）〜６．４０×１０−６Ｍ（抗体４）の範囲にあり、この程度の親和性は従来技術に比して格別顕著なものとは認められない。
　
５．請求人の主張
　請求人は、審判請求の理由において、下記の点を主張する。
（１）引用例１は、マウスとヒトの成分を含むキメラＭＮ抗体を記載するが、本願発明を規定する特定の配列を何ら記載していない。
　引用例３は、ヒトＭＮ特異的抗体はいうまでもなく、ＭＮ特異的抗体すら何ら具体的に記載も示唆もしていない。
　このような引用例１と一般的なヒト抗体の調製に関する引用例３を組み合わせてみたところで、当業者が本願発明を容易に想到できたとする合理的な根拠は存在しない。
　また、引用例６は、ヒト抗体を記載しないことは勿論のこと、ヒトＭＮ特異的抗体を記載も示唆もしない。
　
（２）特定のＣＤＲ配列を有し、約０．６ｎＭ〜約１８００ｎＭの解離定数でプロテオグリカンのＧＥＥＤＬＰエピトープにおいてＭＮタンパク質に結合する抗体を初めとする本願発明のヒト抗ＭＮ抗体を含有することも何ら具体的に記載していない。
　
主張（１）について
　当業者であれば、引用例１に引用例３及び６を組み合わせて、本願発明のヒト抗体が容易に想到できることは、上記４．で述べたとおりである。
　請求人は、引用例１には、本願発明を規定する特定の配列が記載されていないことを主張するが、本願発明において、抗体のアミノ酸配列を特定していないのであるから、請求項の記載に基づかない主張である。
　
主張（２）について　
　請求人は、本願発明の抗体の解離定数を約０．６ｎＭ以上であると主張するが、実際に作製され、親和性を確認した抗体のうち、最も好ましい親和性（小さい値）を有する抗体は、図６の「抗体３」であり、その親和性は４．６５ｎＭ（４．６５×１０−９Ｍ）（図６）である。
　よって、本願発明の抗体の解離定数が約０．６ｎＭ以上であるという請求人の効果の主張は、本願明細書の記載に基づかないものである。
　また、例え、０．６ｎＭの親和性の抗体が本願明細書に記載されていたとしても、そのような親和性を有する抗体は、特定のアミノ酸配列を有する抗体の効果であるから、抗体のアミノ酸配列を特定していない本願発明が格別顕著な効果が奏されるものであることを示しているわけではない。
　念のため、０．６ｎＭという解離定数を有する抗体が顕著な効果といえるかどうか検討してみると、引用例３には、ヒト抗体ライブラリーから得られた抗体の親和性として、「０．０８２ｎＭ」が記載されていることからみて（表４の「インスリン」を抗原としたＣ５９ｓｃＦｖの欄）、係る数値は、格別顕著な効果であるとは認められない。
　
　よって、請求人の主張は採用することができない。
　
６．まとめ
　したがって、本願発明は、引用例１、３及び６に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。
　
第４　むすび 
　以上のとおりであるから、本願請求項１に係る発明は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、他の請求項に係る発明については検討するまでもなく、本願は拒絶をすべきものである。
　
　よって、結論のとおり審決する。