(57)【要約】プロスタグランジン類またはその薬学的に許容し得る塩を有効成分とする、本発明の薬剤は、副作用が少なく止痒効果を有し、特にアトピー症状に伴う掻痒感を効果的に抑制することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロスタグランジン類またはその薬学的に許容し得る塩を有効成分とする掻痒性症状の予防または治療用薬剤。
【請求項２】
プロスタグランジン類またはその薬学的に許容し得る塩を有効成分とするアトピー症状の予防または治療用薬剤。
【請求項３】
プロスタグランジン類がプロスタグランジンアゴニストである、請求項１または２に記載の薬剤。
【請求項４】
プロスタグランジンアゴニストがプロスタグランジンＤＰ受容体アゴニスト、プロスタグランジンＥＰ受容体アゴニストまたはプロスタグランジンＩＰ受容体アゴニストである、請求項３に記載の薬剤。
【請求項５】
プロスタグランジン類がプロスタグランジンＥ類である請求項１または２に記載の薬剤。
【請求項６】
プロスタグランジン類がＢＷ２４５Ｃ、ＺＫ１１０８４１、ＲＳ９３５２０、１５−メチルＰＧＤ２若しくは光学異性体およびプロスタグランジンＤ２からなる群より選ばれる１種または２種以上である請求項１または２に記載の薬剤。
【請求項７】
プロスタグランジン類がプロスタグランジンＤ２、ＢＷ２４５Ｃ、ＺＫ１１０８４１、ＲＳ９３５２０および１５−メチルＰＧＤ２からなる群より選ばれる１種または２種以上である請求項１または２に記載の薬剤。
【請求項８】
プロスタグランジン類がプロスタグランジンＥ２、エンプロスチル、スルプロストン、ＡＨ１３２０５、ＧＲ６３７９９、Ｍ＆Ｂ２８７６７、ミソプロストール、１１−デオキシ−ＰＧＥ１、ＯＮＯ−ＡＥ−２４８、ＴＥＩ３３５６、１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ２、１−ヒドロキシ−ＰＧＥ１、プロスタグランジンＥ１およびリマプロストからなる群より選ばれる１種または２種以上である請求項１または２に記載の薬剤。
【請求項９】
プロスタグランジン類がプロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、スルプロストン、エンプロスチルおよびリマプロストからなる群より選ばれる１種または２種以上である請求項８に記載の薬剤。
【請求項１０】
プロスタグランジンＥ類がプロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２およびリマプロストから選ばれる１種または２種以上である請求項９に記載の薬剤。
【請求項１１】
プロスタグランジン類がシカプロスト、ベラプロスト、イロプロスト、ＯＮＯ−１３０１、カルバプロスタサイクリン、プロスタグランジンＩ２およびクリンプロストからなる群より選ばれる１種または２種以上である請求項１または２に記載の薬剤。
【請求項１２】
プロスタグランジン類がプロスタグランジンＩ２、シカプロスト、ベラプロスト、イロプロスト、およびクリンプロストからなる群より選ばれる１種または２種以上である請求項１１に記載の薬剤。
【請求項１３】
アトピー症状が、アトピー性皮膚炎またはアトピー性結膜炎である請求項２〜１２のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１４】
外用剤である請求項１〜１３のいずれか１項に記載の薬剤。
【請求項１５】
症状の予防または治療に有効である量のプロスタグランジン類またはその薬学的に許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含む掻痒性症状の予防または治療方法。
【請求項１６】
症状の予防または治療に有効である量のプロスタグランジン類またはその薬学的に許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含むアトピー症状の予防または治療方法。
【請求項１７】
掻痒性症状の予防または治療剤の製造における、プロスタグランジン類またはその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項１８】
アトピー症状の予防または治療剤の製造における、プロスタグランジン類またはその薬学的に許容し得る塩の使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、掻痒性症状の予防または治療用薬剤（以下、止痒剤ともいう）に関し、特にアトピー症状による掻痒感の解消に効果がある止痒剤に関する。
背景技術
近年、アトピー性皮膚炎、アトピー性結膜炎、老人性乾皮膚症などの掻痒性症状の患者数が急激に増加してきている。これらの疾患は原因不明の強い痒み感を有し、また掻痒行動（引っ掻き行動）により粘膜または皮膚に炎症が発生するものと考えられている。したがって、これらの症状の解消には掻痒感を解消することが非常に重要である。
従来、掻痒性症状に対しては、外用ステロイド剤、免疫抑制剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤などの薬剤が使用されている。しかし、ステロイド剤および免疫抑制剤は長期連用による副作用からその使用が制限されており、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤は、治療効果の点で十分満足のいくものが得られていない。
また、これまで止痒剤の評価は、ヒスタミン、セロトニン等の痒み惹起物質を動物の皮膚内に投与し掻痒行動を測定していたが、近年アトピー性皮膚炎などの掻痒性症状による痒みの発症は、単なる肥満細胞から放出されるヒスタミン等による反応ではないと報告されている（Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５，２０−２８，２００１）。
したがって、アトピー性皮膚炎などの掻痒性症状の予防及び治療に対して新たな作用機序に基づく止痒剤の開発が望まれている。
一方、プロスタグランジン類が痒み惹起成分であるという報告はなされているが止痒剤としての使用は知られていない（Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．４７，２８−３２，２００２）。
発明の開示
本発明の目的は、副作用が少ない新たな作用機序に基づく掻痒性症状の予防または治療用薬剤、特にアトピー症状の予防または治療用薬剤を提供することである。
本発明者らは、上記目的を達成するために、後述の評価方法を確立し、その方法を用いて検討した結果、プロスタグランジン類は副作用が少なく優れた止痒効果を有すること、特にアトピー症状に伴う掻痒感を効果的に抑制することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明の１態様によると、プロスタグランジン類またはその薬学的に許容し得る塩を有効成分とする掻痒性症状の予防または治療用薬剤を提供する。
本発明の他の態様によると、プロスタグランジン類またはその薬学的に許容し得る塩を有効成分とするアトピー症状の予防または治療用薬剤を提供する。
本発明の他の態様によると、プロスタグランジン類がプロスタグランジンアゴニストである、上記薬剤を提供する。
本発明の他の態様によると、プロスタグランジンアゴニストがプロスタグランジンＤＰ受容体アゴニスト、プロスタグランジンＥＰ受容体アゴニストまたはプロスタグランジンＩＰ受容体アゴニストである、上記薬剤を提供する。
本発明の他の態様によると、プロスタグランジン類がプロスタグランジンＥ類である上記薬剤を提供する。
本発明の他の態様によると、プロスタグランジン類がＢＷ２４５Ｃ、ＺＫ１１０８４１、ＲＳ９３５２０、１５−メチルＰＧＤ２若しくは光学異性体およびプロスタグランジンＤ２からなる群より選ばれる１種または２種以上である、上記薬剤を提供する。
本発明の他の態様によると、プロスタグランジン類がプロスタグランジンＤ２、ＢＷ２４５Ｃ、ＺＫ１１０８４１、ＲＳ９３５２０および１５−メチルＰＧＤ２からなる群より選ばれる１種または２種以上である、上記薬剤を提供する。
本発明の他の態様によると、プロスタグランジン類がプロスタグランジンＥ２、エンプロスチル、スルプロストン、ＡＨ１３２０５、ＧＲ６３７９９、Ｍ＆Ｂ２８７６７、ミソプロストール、１１−デオキシ−ＰＧＥ１、ＯＮＯ−ＡＥ−２４８、ＴＥＩ３３５６、１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ２、１−ヒドロキシ−ＰＧＥ１、プロスタグランジンＥ１およびリマプロストからなる群より選ばれる１種または２種以上である、上記薬剤を提供する。
本発明の他の態様によると、プロスタグランジン類がプロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、スルプロストン、エンプロスチルおよびリマプロストからなる群より選ばれる１種または２種以上である、上記薬剤を提供する。
本発明の他の態様によると、プロスタグランジンＥ類がプロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２およびリマプロストから選ばれる１種または２種以上である、上記薬剤を提供する。
本発明の他の態様によると、プロスタグランジン類がシカプロスト、ベラプロスト、イロプロスト、ＯＮＯ−１３０１、カルバプロスタサイクリン、プロスタグランジンＩ２およびクリンプロストからなる群より選ばれる１種または２種以上である、上記薬剤を提供する。
本発明の他の態様によると、プロスタグランジン類がプロスタグランジンＩ２、シカプロスト、ベラプロスト、イロプロスト、およびクリンプロストからなる群より選ばれる１種または２種以上である、上記薬剤を提供する。
本発明の他の態様によると、アトピー症状が、アトピー性皮膚炎またはアトピー性結膜炎である、上記薬剤を提供する。
本発明の他の態様によると、外用剤である、上記薬剤を提供する。
本発明の他の態様によると、症状の予防または治療に有効である量のプロスタグランジン類またはその薬学的に許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含む掻痒性症状の予防または治療方法を提供する。
本発明の他の態様によると、症状の予防または治療に有効である量のプロスタグランジン類またはその薬学的に許容し得る塩を哺乳動物に投与することを含むアトピー症状の予防または治療方法を提供する。
本発明の他の態様によると、掻痒性症状の予防または治療剤の製造における、プロスタグランジン類またはその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
本発明の他の態様によるとは、アトピー症状の予防または治療剤の製造における、プロスタグランジン類またはその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明の止痒剤について説明する。
本発明は、プロスタグランジン類またはその薬学的に許容し得る塩を含有することを特徴とする。
ここで、「プロスタグランジン類またはその薬学的に許容し得る塩」とは、さらに、全ての異性体（幾何異性体、光学異性体）、水和物、溶媒和物、結晶形を包含する。
ここで、「薬学的に許容し得る塩」とは、例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノメチルモノエタノールアミン、トロメタミン、リジン、テトラアルキルアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどとの塩、硫酸、塩酸、リン酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩などである。
本発明の有効成分である「プロスタグランジン類」とは、プロスタン酸を基本構造とし、五員環部分につく酸素原子と二重結合の違いに応じて、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ群があり、側鎖の二重結合の数により、１、２、３群にさらに分類される。プロスタグランジン類は、天然由来および合成由来いずれでもよい。
例えば、プロスタグランジンＤ類とは、９α−ヒドロキシル基と１１−オキソ基を有するプロスタン酸をいう。
例えば、プロスタグランジンＥ類とは、９−オキソ基と１１−ヒドロキシル基を有するプロスタン酸をいう。
例えば、プロスタグランジンＩ類とは、１１−ヒドロキシル基と６，９−エポキシ基を有するビシクロ環のプロスタン酸をいう。
好ましいプロスタグランジン類はプロスタグランジンアゴニストである。
「プロスタグランジンアゴニスト」とは、プロスタグランジン受容体に作動的に作用するものを意味し、プロスタグランジンアンタゴニストとして知られている化合物であっても、適用量によりアゴニスト作用を示すものであれば、本発明のプロスタグランジンアゴニストに含まれる。
ここで、「プロスタグランジン受容体」とは、それぞれのプロスタグランジンに特異的な受容体であって、Ｇタンパク質に共役して、サイクリックＡＭＰやイノシトール１，４，５−トリスリン酸を第二メッセンジャーとするシグナル伝達系につながっているものである。
好ましいプロスタグランジンアゴニストの例は、プロスタグランジンＤＰ受容体、ＥＰ受容体又はＩＰ受容体の各アゴニストである。
プロスタグランジンＤＰ受容体アゴニストは、マウスＤＰ受容体の発現細胞を用いた結合試験でＤＰ受容体との親和性が認められ、かつアデニル酸シクラーゼ系を活性化しｃＡＭＰの産生が化合物の濃度依存的に上昇するものとして判定することができる（Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．１９９４  Ｎｏｖ  ８；９１（２３）：１１１９２−６；この文献の内容は本明細書に援用される）。
プロスタグランジンＥＰ受容体アゴニストは、受容体の種類に応じてＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４の４種類のサブタイプ受容体アゴニストに分類することができる。ＥＰ１受容体は、Ｃａ２＋動員系に共役する受容体であり、ＥＰ２、ＥＰ４受容体はアデニル酸シクラーゼの活性化に共役する受容体であり、ＥＰ３受容体はアデニル酸シクラーゼの抑制に共役する受容体である。
プロスタグランジンＥＰ１受容体アゴニストは、マウスＥＰ１受容体の発現細胞を用いた結合試験でＥＰ１受容体との親和性が認められ、かつ同細胞において細胞外からのＣａ２＋流入による細胞内［Ｃａ２＋］の上昇を化合物の濃度依存的に引き起こすものとして判定することができる（Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９３  Ｓｅｐ  ２５；２６８（２７）：２０１７５−８、Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １９９５  Ｍａｙ  １１；１２４４（１）：４１−８参照；これらの文献の内容は本明細書に援用される）。
プロスタグランジンＥＰ２受容体アゴニストは、マウスＥＰ２受容体の発現細胞を用いた結合試験でＥＰ２受容体との親和性が認められ、かつ同細胞においてアデニル酸シクラーゼ系を活性化しｃＡＭＰの産生が化合物の濃度依存的に上昇するものとして判定することができる（Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９８６  Ｊａｎ；８７（１）：４５−５６、Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９４  Ａｕｇ；４６（２）：２１３−２０参照；これらの文献の内容は本明細書に援用される）。
プロスタグランジンＥＰ３受容体アゴニストは、受容体の種類によりα、βまたはγに分類されるが、ＥＰ３α受容体アゴニストは、マウスＥＰ３α受容体の発現細胞を用いた結合試験でＥＰ３α受容体との親和性が認められ、かつ同細胞においてアデニル酸シクラーゼ系の活性化を抑制しｃＡＭＰの産生が化合物の濃度依存的に減少するものとして判定することができる。または同細胞において細胞外からのＣａ２＋流入による細胞内［Ｃａ２＋］の上昇を化合物の濃度依存的に引き起こすものとして判定することができる（Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９２  Ａｐｒ  ５；２６７（１０）：６４６３−６、Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １９９３  Ｆｅｂ  １７；１１７５（３）：３４３−５０、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  １９９４  Ｏｃｔ  １４；２０４（１）：３０３−９参照；これらの文献の内容は本明細書に援用される）。
プロスタグランジンＥＰ４受容体アゴニストは、マウスＥＰ４受容体の発現細胞を用いた結合試験でＥＰ４受容体との親和性が認められ、かつ同細胞においてアデニル酸シクラーゼ系を活性化しｃＡＭＰの産生が化合物の濃度依存的に上昇するものとして判定することができる（Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９３  Ａｐｒ  １５；２６８（１１）：７７５９−６２、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  １９９５  Ｍａｙ  １５；３６４（３）：３３９−４１参照；これらの文献の内容は本明細書に援用される）。
プロスタグランジンＩＰ受容体アゴニストは、マウスＩＰ受容体の発現細胞を用いた結合試験でＩＰ受容体との親和性が認められ、かつ同細胞においてアデニル酸シクラーゼ系を活性化しｃＡＭＰの産生が化合物の濃度依存的に上昇するものとして判定することができる。または同細胞においてＰＩ（ホスファチジルイノシトール）代謝の亢進を化合物の濃度依存的に引き起こすものとして判定することができる（Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  １９９４  Ａｐｒ  １；２６９（１３）：９９８６−９２、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  １９９４  Ｍａｙ  ９；３４４（１）：７４−８参照；これらの文献の内容は本明細書に援用される）。
プロスタグランジンＤＰ、ＥＰおよびＩＰ受容体アゴニストとしては、具体的には、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、プロスタグランジンＥ３、エクラプロスト（Ｅｃｒａｐｒｏｓｔ）、クリンプロスト（Ｃｌｉｎｐｒｏｓｔ）、ピミルプロスト（Ｐｉｍｉｌｐｒｏｓｔ）、リマプロスト（Ｌｉｍａｐｒｏｓｔ）、オザグレル（Ｏｚａｇｒｅｌ）、イブジラスト（Ｉｂｕｄｉｌａｓｔ）、オルノプロスチル（Ｏｒｎｏｐｒｏｓｔｉｌ）、アルプロスタジル（Ａｌｐｒｏｓｔａｄｉｌ）、エンプロスチル（Ｅｎｐｒｏｓｔｉｌ）、プロスタグランジンＩ１、プロスタグランジンＩ２、プロスタグランジンＩ３、ベラプロスト（Ｂｅｒａｐｒｏｓｔ）、イロプロスト（Ｉｌｏｐｒｏｓｔ）、ＢＷ２４５Ｃ、ＺＫ１１０８４１、ＲＳ９３５２０、スルプロストン（Ｓｕｌｐｒｏｓｔｏｎｅ）、ＡＨ１３２０５、ＧＲ６３７９９、Ｍ＆Ｂ２８７６７、フルプロステノール（Ｆｌｕｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）、クロプロステノール（Ｃｌｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）、プロスタレン（Ｐｒｏｓｔａｌｅｎｅ）、シカプロスト（Ｃｉｃａｐｒｏｓｔ）、オクチミバタカ（Ｏｃｔｉｍｉｂａｔａ）、ミソプロストール（Ｍｉｓｏｐｒｏｓｔｏｌ）、リオプロスチル（Ｒｉｏｐｒｏｓｔｉｌ）、エポプロステノール（Ｅｐｏｐｒｏｓｔｅｎｏｌ）、ジノプロストン（Ｄｉｎｏｐｒｏｓｔｏｎｅ）、トレプロスチニル（Ｔｒｅｐｔｏｓｔｉｎｉｌ）、トレプロステノール（Ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎｏｌ）、イソプロピル−ウノプロストン（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ  Ｕｎｏｐｒｏｓｔｏｎｅ）、ジメプロスト（Ｇｅｍｅｐｒｏｓｔ）、ロサプロストール（Ｒｏｓａｐｒｏｓｔｏｌ）、ＯＮＯ−１６０８、ＯＮＯ−８８１５、ＯＮＯ−４８１９、ＤＥ−０８５、エクラプロスト（ＡＳ−０１３）、１１−デオキシ−ＰＧＥ１（１１−ｄｅｏｘｙ−ＰＧＥ１）、ＡＹ２３６２６、ＯＮＯ−１３０１、ＯＮＯ−ＡＥ−２４８、ＴＥＩ３３５６、１３，１４−デヒドロ−１５−シクロヘキシルカルバプロスタサイクリン（１３，１４−ｄｅｈｙｄｒｏ−１５−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂａｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎｅ）、プロスタグランジンＤ１、プロスタグランジンＤ２、プロスタグランジンＤ３、１５−メチルＰＧＤ２（１５−ｍｅｔｈｙｌ  ＰＧＤ２）及びその光学異性体（例えば、１５（Ｓ）−１５−メチルＰＧＤ２）、１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ２（１６，１６−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−ＰＧＥ２）、カルバプロスタサイクリン（ｃａｒｂａｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎｅ）、イソカルバサイクリン（ｉｓｏｃａｒｂａｃｙｃｌｉｎｅ）、１−ヒドロキシＰＧＥ１（１−ｈｙｄｒｏｘｙ  ＰＧＥ１）、およびそれらの塩（例えば、ナトリウム、カルシウム、リジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなど）、誘導体（例えば、カルボン酸のエステル体など）をあげることができる。
代表的なＤＰ受容体アゴニストとしては、ＢＷ２４５Ｃ、ＺＫ１１０８４１、ＲＳ９３５２０、１５−メチルＰＧＤ２及びその光学異性体（特に、１５（Ｓ）−１５−メチル−ＰＧＤ２）、プロスタグランジンＤ２があげられる。
代表的なＥＰ受容体アゴニストとしては、プロスタグランジンＥ２、エンプロスチル、スルプロストン、ＡＨ１３２０５、ＧＲ６３７９９、Ｍ＆Ｂ２８７６７、ミソプロストール、１１−デオキシ−ＰＧＥ１、ＯＮＯ−ＡＥ−２４８、ＴＥＩ３３５６、１６，１６−ジメチル−ＰＧＥ２、１−ヒドロキシ−ＰＧＥ１、プロスタグランジンＥ１、リマプロストがあげられる。
代表的なＩＰ受容体アゴニストとしては、シカプロスト、ベラプロスト、イロプロスト、ＯＮＯ−１３０１、カルバプロスタサイクリン、プロスタグランジンＩ２、クリンプロストがあげられる。
なお、上記略号で示された化合物は各々下記の一般名を有する。
ＢＷ２４５Ｃ：３−［（３Ｒ）−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル］−２，５−ジオキソ−（４Ｓ）−イミダゾリジンヘプタン酸
ＺＫ１１０８４１：７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１−プロペニル］−３−ヒドロキシシクロペンチル］−（５Ｚ）−５−ヘプテン酸
ＲＳ９３５２０：４−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｒ）−２−［（３Ｓ）−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−１−プロピニル］−３−ヒドロキシビシクロ［４．２．０］オクタ−７−イリデン］−（４Ｚ）−ブタン酸
ＯＮＯ−８８１５：Ｌ−リジン（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−クロロ−３−ヒドロキシ−２［（Ｅ）−（Ｓ）−４−（１−エチルシクロブチル）−４−ヒドロキシ−１−ブテニル］シクロペンチル］−５−ヘプテノエートＯＮＯ−１３０１：［７，８−ジヒドロ−５−［（Ｅ）−［［α−（３−ピリジル）ベンジリデン］アミノ−オキシ］エチル］−１−ナフチル−オキシ］酢酸
ＡＨ１３２０５：トランス−２−［４−（１−ヒドロキシヘキシル）フェニル］−５−オキソ−シクロペンタン−ヘプタン酸
ＧＲ６３７９９：（−）−［１（Ｒ）−［１α（ｚ），２β（Ｒ＊），３α］−７−［３−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシ−３−フェノキシプロポキシ）−５−オキソシクロペンチル］−４−ヘプテン酸４−（ベンゾイルアミノ）フェニルエステル
ＴＥＩ３３５６：（１６Ｓ）−１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−メチル−９（Ｏ）−メタノ−６（９α）−プロスタグランジンＩ１
本発明の止痒剤は、掻痒感を軽減・解消するものであれば限定はないが、特にアトピー（ＩｇＥ抗体を介した抗原特異的免疫反応）による痒みに有効である。この点から本発明の止痒剤は、アトピー症状の予防または治療用薬剤を包含するものである。
なお、本発明において「掻痒性症状」とは、限局性ないし汎発性のかゆみ及びそれに関連する炎症を皮膚及び粘膜に有する症状をいう。例えば、疥癬、蕁麻疹、湿疹、乾皮症（老人性乾皮症、皮脂欠乏性湿疹など）、乾癬、皮膚掻痒症、痒疹があげられる。
本発明において「アトピー症状」とは、アトピーが原因でおこる限局性ないし汎発性のかゆみ及びそれに関連する炎症を皮膚及び粘膜に有する症状、すなわちアトピーが原因でおこる掻痒性症状をいう。例えば、アトピー性皮膚炎およびアトピー性結膜炎があげられる。
本発明において「アトピー性皮膚炎」とは、増悪・寛解を繰り返す、掻痒のある湿疹を主病変とする疾患をいい、アトピー素因（ＩｇＥ抗体を産生しやすい素因）の個体に発生しやすい。
（評価方法）
本願の止痒剤を評価するにあたって、評価方法を以下の例１及び２により検討し、確立した。その評価方法について、説明する。
本評価方法は、アトピー性皮膚炎を発症したＮＣ／Ｎｇａマウスの掻痒行動が他の系統のマウスの掻痒行動と比較して持続時間が長いことに着目したものである。
つまり、この評価方法は、アトピー性皮膚炎を発症したＮＣ／Ｎｇａ系マウスの一定時間以上の自発性掻痒行動を抽出して測定することを特徴とする、アトピー性皮膚炎に対し止痒効果を有する薬物の評価方法である。
評価方法に用いるＮＣ／Ｎｇａマウスは、アトピー性皮膚炎の病態マウスとして知られている。このマウスは、自然発症的に激しい掻痒行動と皮膚病変を惹起し、その病変部位への炎症性細胞の顕著な湿潤や血中ＩｇＥ値の上昇といったアトピー性皮膚炎類似の症状を呈する（Ｈ．Ｍａｔｓｕｄａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．９（３），４６１−４６６（１９９７）；Ｈ．Ｓｕｔｏ，ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ  Ａｒｃｈ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２０（ｓｕｐｐｌ  １），７０−７５（１９９９））。
ＮＣ／Ｎｇａ系マウスは、アトピー性皮膚炎を発症しているものであれば特に限定はないが、好ましくは生後約８週齢以降のマウスであり、特に好ましくは１５〜２０週齢のマウスである。
被検薬物及び対照薬物の投与は、経口、塗布、皮内、腹腔内投与等を行うことができるが、好ましくは塗布投与である。
掻痒行動の測定は、動物の繰返し行動を検出する装置によって行う。繰返し行動を検出する装置の１例を以下に具体的に示す。
アトピー性皮膚炎を発症したＮＣ／Ｎｇａマウスの両後肢に磁石を備え付け、環状にコイルを巻き付けた空間に、当該マウスを収容する。当該マウスが行動するとそれに併せて磁石も動き、コイルに電流が生じる。そして磁石の動きによって、電流の変化が生じ、これを検出し測定及び解析する。当該装置は、掻痒測定システム（ニューロサイエンス社製）として市販されている。
検出された掻痒行動を、掻痒時間の長さにより分類し、その頻度を集計し、統計解析を行う。掻痒時間は１．０秒以上のものを抽出する。さらに好ましくは１．５秒以上のものを抽出する。１．５秒以上のものを抽出した場合、より誤差が少なくなるためである。
この評価方法により、アトピー性皮膚炎に対し止痒効果を有する薬物の評価を精度が高い水準で行うことが可能となった。つまり、誤差の原因となる歩行など掻痒行動以外の動作や、動物が自然に行う一般症状としての掻痒行動と、アトピー性皮膚炎モデルマウス特有の激しい掻痒行動を区別して測定することにより、精度が高い水準で薬物の止痒効果の評価が可能になった。
（例１）
［ＩＣＲ、ＢＡＬＢ／ｃ、皮膚炎発症及び未発症ＮＣ／Ｎｇａマウスの自発性掻痒行動数の１回持続時間毎の比較］
実験動物はアトピー性皮膚炎様の症状を発症しているＮＣ／Ｎｇａ系雄性マウス（１４週齢）と、対照群としてＩＣＲマウス（７週齢）、ＢＡＬＢ／ｃマウス（５週齢）、及び皮膚炎を発症していないＮＣ／Ｎｇａマウス（８週齢）、いずれも体重約３０ｇのものを用い、１群６匹とした。
上記動物の後肢にスクラッチ測定用マグネットを挿入し、１日後に試験を行った。実験動物を１匹ずつ測定用ケージに入れ、１時間馴化させた後、掻痒行動を２４時間掻痒測定システム（ニューロサイエンス社製）により測定した。記録した波形は、スクラッチ計測・解析用ソフトウェア（ニューロサイエンス社製）により０．３〜０．５秒、０．５〜１．０秒、１．０〜１．５秒及び１．５秒以上の足の動きを１回の掻痒行動として数値化し、統計解析処理を行い、マウス系統間の有意差検定を行った。
（実験結果）
結果を下表に示した。
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各群の自発性掻痒行動数を測定したところ、０．３〜０．５秒及び０．５〜１．０秒の掻痒行動には差がなかったが、皮膚炎を発症しているＮＣ／Ｎｇａマウスにおいて１．０秒以上の掻痒行動が他群と比べて有意に多く、特に１．５秒以上の行動数は顕著に多かった。
上記例の結果に基づいて、アトピー性皮膚炎を発症したＮＣ／Ｎｇａ系マウスの１．０秒以上、好ましくは１．５秒以上の掻痒行動を抽出して測定することを含む、止痒効果を有する薬物の評価方法が確立された。
（例２）
・ＮＣ／Ｎｇａマウス自発性掻痒行動に対するタクロリムス及びデキサメタゾン外用の作用
すでに止痒効果が公知である薬物を用いて、上記確立した評価方法による止痒効果を検討した。
実験動物は体重約３０ｇの１４週齢のアトピー性皮膚炎を発症したＮＣ／Ｎｇａ系雄性マウス、１群６匹を用いた。
本試験に際しては、市販の掻痒測定システム（ニューロサイエンス社製）を用いた。上記動物の後肢にスクラッチ測定用マグネットを挿入し、１匹ずつ測定用ケージに入れ、掻痒行動数を２４時間測定した（薬物投与前の値）。その後、１００％エタノールに溶解した０．１％のタクロリムス（藤沢薬品工業）及びデキサメタゾン（和光純薬）各２００μｌを頭部及び背部皮膚に塗布し、再び掻痒行動数を２４時間記録した（薬物投与後の値）。対照群には１００％エタノールを塗布した。得られた結果から、１．５秒以上の足の動きを１回の掻痒行動として数値化し、統計解析処理を行い、薬物投与前の値、薬物投与後の値との間で有意差検定を行った。
結果を以下の表に示した。
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上記の評価方法により、タクロリムス及びデキサメタゾンが自発性掻痒行動数を抑制する作用を測定できることが示された。
上記評価方法を用いて以下の試験例の実験をおこなったところ、自然発症的にアトピー性皮膚炎様の皮膚疾患を発症するＮＣ／Ｎｇａマウスを用いた実験で、多くのプロスタグランジン類が自然発症的に惹起される掻痒行動を効果的に抑制することができることがわかった。
プロスタグランジン類は、従来の抗ヒスタミン剤及び抗アレルギー剤が有効ではない掻痒行動を抑制した。したがって、プロスタグランジン類は、これらの薬剤とは異なる作用機序でおこる掻痒を抑制していることが考えられる。
また、プロスタグランジン類は、外用適用したときに、副作用により長期連用が制限されているステロイド剤、免疫抑制剤と同等及びそれ以上の止痒効果を有することが示された。したがって、プロスタグランジン類は、外用適用による副作用が少なく長期連用が可能な点でこれらの薬剤より優れている。
本発明の止痒剤は経口、非経口又は局所経路のいずれかによって投与することができる。
本発明の止痒剤におけるプロスタグランジン類の症状の予防または治療に有効な量は患者の体重、年齢、性別等により適宜増減できるが、通常１回投与あたり０．１〜１００μｇであり１日に１回〜数回投与できる。
また、本発明の止痒剤は、有効成分として抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、ラニチジン、それらの塩など）も組み合わせて用いることができる。
本発明の止痒剤は、有効成分に通常の製剤化に用いられる担体、賦形剤、その他の添加剤を用いて医薬組成物として調製することができる。
製剤用の担体や賦形剤としては、例えば、水、エタノール、乳糖、微晶性セルロース、流動パラフィン、硬化油、蜜蝋、スクワラン、ステアリルアルコール、エチレングリコールなどやその他常用されるものをあげることができる。
添加剤としては、例えば、崩壊剤（デンプンなど）、結合剤｛ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース｝、滑沢剤（タルク、ステアリン酸グリセリンなど）、抗酸化剤、保存剤（パラベンなど）、コーティング剤（ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、着色料、矯味矯臭剤、美白剤（エラグ酸ナトリウムなど）、界面活性剤（ソルビタン脂肪酸エステルなど）、可塑剤、保湿剤（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ヒヤルロン酸など）などの通常使用される成分があげられる。
本発明の止痒剤は、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、硬膏剤、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤、エアゾール剤などの剤形で、内服剤、注射剤、外用剤（点眼剤、点鼻剤を含む）などとして投与することができる。
好ましい剤形としては、患部に直接投与できる点、投与が容易な点、全身副作用発生の可能性が低減する点などから外用剤があげられる。
ここで「外用剤」とは、外用液剤、エアゾール剤、外用散剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、硬膏剤、貼付剤などがあげられる。
本発明を以下の実施例および試験例によってさらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれに限定されない。本発明の記載に基づき種々の変更、修飾が当業者には可能であり、これらの変更、修飾も本発明に含まれる。
実施例
実施例１
下記の各成分を秤量し均一に混合した後、得られた混合粉末を直打法により１錠重量３００ｍｇになる様に打錠して錠剤を得た。
リマプロスト                              ０．６ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン              １００ｇ
乳糖                                    １７００ｇ
微結晶セルロース                          ５００ｇ
低置換ヒドロキシプロピルセルロース
Ｌ−ＨＰＣ（信越化学）                    ５００ｇ
タルク                                  ４９．４ｇ
硬化ヒマシ油                                ５０ｇ
実施例２
下記の成分を秤量し均一に混合した後、精製水とエタノールの下記容量を加え１０００ｍｌの液剤を得た。
リマプロスト                              ０．１ｇ
エタノール                                ２００ｍｌ
精製水                                    ８００ｍｌ
実施例３
下記の成分をそれぞれ混合し均一に乳化し、更に香料を適量加えクリーム剤５００ｇを得た。
スルプロストン                            ０．５ｇ
マレイン酸カルビノキサミン                    ５ｇ
エラグ酸ナトリウム                            ５ｇ
ヒヤルロン酸ナトリウム                        ３ｇ
メチルパラベン                                ２ｇ
精製水                                ２１８．５ｇ
流動パラフィン（＃７０）                    ５０ｇ
スクワラン                                １００ｇ
セトステアリルアルコール                    ６０ｇ
蜜蝋                                        ２０ｇ
モノステアリン酸グリセリン                  １５ｇ
ソルビタンモノラウレート                    ２０ｇ
プロピルパラベン                              １ｇ
実施例４
下記の各成分を秤量し均一に混合した後、得られた混合粉末を２号硬カプセルに２５０ｍｇづつ充填し、カプセル剤を得た。
リマプロスト                              ０．５ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン                    １００ｇ
乳糖                                      ３６０ｇ
微結晶セルロース                          ５００ｇ
タルク                                  ３９．５ｇ
実施例５
下記の成分をそれぞれ混合し均一に乳化し、更に香料を適量加えクリーム剤５００ｇを得た。
プロスタグランジンＥ２                    ０．５ｇ
マレイン酸カルビノキサミン                    ５ｇ
エラグ酸ナトリウム                            ５ｇ
ヒヤルロン酸ナトリウム                        ３ｇ
メチルパラベン                                ２ｇ
精製水                                ２１８．５ｇ
流動パラフィン（＃７０）                    ５０ｇ
スクワラン                                １００ｇ
セトステアリルアルコール                    ６０ｇ
蜜蝋                                        ２０ｇ
モノステアリン酸グリセリン                  １５ｇ
ソルビタンモノラウレート                    ２０ｇ
プロピルパラベン                              １ｇ
試験例
試験例１：ＮＣマウス自発掻痒行動に対する作用
体重約３０ｇの２０週齢のアトピー性皮膚炎を発症したＮＣ／Ｎｇａマウス（購入元ＳＬＣ）の両足に磁石を植え込み、その磁力感知により、足の動きを掻痒測定システム（ニューロサイエンス社製）により測定した。引っ掻き行為の内、１．５秒以上のものを掻痒行動としてその回数を継続的に測定した。掻痒行動には日内リズムがあるため、試験前日から２４時間の各動物個体の日内掻痒リズムを測定後、１００％エタノールに溶解した０．１％プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を０．２ｍｌ／マウスの割合で背部皮膚に塗布した。その後２４時間の掻痒行動を測定し薬物投与前後の掻痒行動数を比較した。実験データは、各動物間でのバラツキが大きいため、薬物投与前の初期値を１００％として数値化した。コントロールとして１００％エタノールを用い、比較薬剤としてデキサメタゾン（和光純薬）（ステロイド剤）、タクロリムス（藤沢薬品工業）（免疫抑制剤）を用い、同様に試験した。結果を表１に示した。
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プロスタグランジンＥ２は０．１％の外用適用により、止痒効果が知られているデキサメタゾンおよびタクロリムスと同程度の強い効果でＮＣマウスの自発性掻痒行動を減少させた。
試験例２：ＮＣマウス自発掻痒行動に対する作用
体重約３０ｇの２０週齢のアトピー性皮膚炎を発症したＮＣ／Ｎｇａマウス（購入元ＳＬＣ）の両足に磁石を植え込み、その磁力感知により、足の動きを掻痒測定システム（ニューロサイエンス社製）により測定した。引っ掻き行為の内、１．５秒以上のものを掻痒行動としてその回数を継続的に測定した。掻痒行動には日内リズムがあるため、試験前日から２４時間の各動物個体の日内掻痒リズムを測定後、１００％エタノールに溶解した各薬物を０．２ｍｌ／マウスの割合で背部皮膚に塗布した。本発明の薬物としてプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、リマプロスト（合成品）、スルプロストン（合成品）およびベラプロスト（合成品）を用いた。その後２４時間の掻痒行動を測定し薬物投与前後の掻痒行動数を比較した。実験データは、薬物塗布前後２４時間の総掻痒回数から掻痒抑制率を算出し表２に示した。
掻痒抑制率（％）＝（塗布前掻痒回数−塗布後掻痒回数）ｘ１００／塗布前掻痒回数
有意差検定は、各薬物濃度塗布群の個々動物における薬物塗布前後の掻痒回数について対応のあるｔ検定（ｐａｉｒｅｄ  ｔ−ｔｅｓｔ）を用いて処理した。０．５％以下の危険率で有意差のあるものを「有効」と判定した。
コントロールとして１００％エタノールを用い、比較薬剤として、表２に示す所定の濃度のデキサメタゾン（和光純薬）（ステロイド剤）、タクロリムス（ＦＫ−５０６）（藤沢薬品工業）（免疫抑制剤）、マレイン酸クロルフェニラミン（金剛化学）（抗ヒスタミン剤）を用いて同様に試験した。ただし、マレイン酸クロルフェニラミンは経口投与した。結果を表２に示した。
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プロスタグランジンＥ２は０．１％の外用適用により、アトピー性皮膚炎治療薬として知られているデキサメタゾンおよびタクロリムスと同程度の強い効果でＮＣマウスの自発性掻痒行動を減少させた。また、プロスタグランジンＤ２、リマプロスト、スルプロストンおよびベラプロストは、これら従来のアトピー性皮膚炎治療薬の１０〜１００倍の強い止痒効果を示した。抗ヒスタミン剤であるマレイン酸クロルフェニラミンでは自発性掻痒行動を抑制することはできなかった。
試験例３：ＮＣマウス皮膚炎症モデルに対する作用
当業者に公知の方法（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．７６，１７５−１８３（１９９８）Ｊｕｎ  Ｈｉｒｏｉ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆＴａｃｒｏｌｉｍｕｓ  Ｈｙｄｒａｔｅ（ＦＫ−５０６）Ｏｉｎｔｍｅｎｔ  ｏｎ  Ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｉｎ  ＮＣ／Ｎｇａ  Ｍｉｃｅ参照）に準じた方法を用いて、プロスタグランジン類の止痒効果を確認するために以下の試験をおこなった。
（実験方法）
動物：４週齢のＳＰＦ  ＮＣマウス（雄性）を日本ＳＬＣより購入し、入荷後直ちに皮膚炎を発症した雄性ＮＣマウス（２０週齢以上）と２週間以下のような状態で同居させ掻痒行動を誘発させた。１ケージ当たり皮膚炎発症マウス及び皮膚炎未発症マウス各４匹ずつをおが屑ケージ（３４×１７×３９ｃｍ）に同居させ、室温２３±３℃、湿度５５±１５％、照明１２時間（ａｍ７：００−ｐｍ１９：００）に設定された動物舎において飼育した。
２週間同居後、購入したマウスを取り出し、別ケージに１ケージ当たり８匹で試験開始までさらに１４週間飼育した。薬剤塗布開始直前にそれぞれのケージの皮膚炎スコアが均等になるようにマウスを振り分け、１ケージ当たり４匹で飼育した。
皮膚炎スコアは、毛並み、脱毛、出血、痂皮形成の４項目について、それぞれ無症状：０，軽度：１，中度：２，重度：３にスコア化（合計の最小：０，合計の最大：１２）したものを用いた。
薬物投与：皮膚炎症を発症したＮＣマウスと同居により皮膚炎症を発症した２０週齢ＮＣマウス背部皮膚に１００％エタノール、１００％エタノールに溶解した各０．０１％のリマプロスト、ベラプロスト（各合成品）をエッペンドルフピペットを用いてそれぞれ２００μｌずつ、７回／週、４週間塗布した。
なお、無処置群は何も処置を施さなかった。各群とも１群あたり８匹で試験し、皮膚炎症状の観察を上記皮膚炎スコアにより１回／週で４週間行った。
各群の皮膚炎スコアから平均値±標準偏差を求め、各薬物投与群のエタノール投与群に対する有意差をｔ検定（ｔ−ｔｅｓｔ）を用いて統計処理した。
（実験結果）
皮膚炎症状についての観察結果を図１及び図２に示す（図中、＊：Ｐ＜０．０５）。
図１及び２から明らかなように、リマプロスト、ベラプロスト投与群は、エタノール投与群に比較し有意な皮膚炎スコア抑制作用を示した。
産業上の利用可能性
本発明の止痒剤は、掻痒性症状に対して皮膚炎などの炎症を惹起させる痒みを特異的に抑制することができ、特にアトピー症状に有効である。また、本発明の止痒剤は、従来のステロイド剤、免疫抑制剤に見られるような副作用がなく優れた止痒効果を有するので長期連用しても安全性が高い。また、本発明の止痒剤は、従来の抗ヒスタミン剤及び抗アレルギー剤では有効ではない痒みを抑制することができる。
【図面の簡単な説明】
図１は、薬物投与後４週間経時的に観察した皮膚炎スコアを示す。
図２は、薬物投与後４週間目に観察した皮膚炎スコアを示す。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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