(57)【要約】漢方エキス粉末、繊維素グリコール酸および炭酸水素ナトリウムが配合されてなる漢方エキス含有錠剤組成物である。好ましくは、さらに、無水ケイ酸が配合されている。漢方エキス粉末に無水ケイ酸および水を添加して撹拌造粒する工程と、得られた造粒物に繊維素グリコール酸および炭酸水素ナトリウムを混合する工程と、を含む漢方エキス含有錠剤組成物の製造方法である。かかる漢方エキス含有錠剤組成物は、優れた崩壊性および溶出性を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
漢方エキス粉末、繊維素グリコール酸および炭酸水素ナトリウムが配合されてなることを特徴とする漢方エキス含有錠剤組成物。
【請求項２】
さらに、無水ケイ酸が配合されてなる請求の範囲第１項記載の漢方エキス含有錠剤組成物。
【請求項３】
前記繊維素グリコール酸の配合量が、前記漢方エキス粉末１００重量部に対し１〜５０重量部である請求の範囲第１項または第２項記載の漢方エキス含有錠剤組成物。
【請求項４】
前記炭酸水素ナトリウムの配合量が、前記漢方エキス粉末１００重量部に対し１〜５０重量部である請求の範囲第１項または第２項記載の漢方エキス含有錠剤組成物。
【請求項５】
前記無水ケイ酸の配合量が、前記漢方エキス粉末１００重量部に対し２５〜１００重量部である請求の範囲第２項記載の漢方エキス含有錠剤組成物。
【請求項６】
前記漢方エキス粉末が、葛根湯、葛根湯加川きゅう辛夷、乙字湯、安中散、八味地黄丸、大柴胡湯、小柴胡湯、柴胡桂枝湯、柴胡桂枝乾姜湯、黄連解毒湯、小青竜湯、防已黄耆湯、当帰芍薬散、加味逍遥散、桂枝茯苓丸、桂枝加竜骨牡蠣湯、麻黄湯、麦門冬湯、人参湯、白虎加人参湯、猪苓湯、補中益気湯、六君子湯、釣藤散、防風通聖散、大黄甘草湯、小建中湯、大建中湯、牛車腎気丸、人参養栄湯、三黄瀉心湯、柴苓湯、黄連湯、当帰建中湯、麻子仁丸、麻黄附子細辛湯、桂枝加芍薬大黄湯および桔梗湯からなる群から選択される少なくとも１種のエキス粉末である請求の範囲第１項または第２項記載の漢方エキス含有錠剤組成物。
【請求項７】
漢方エキス粉末に無水ケイ酸および水を添加して撹拌造粒する工程と、得られた造粒物に繊維素グリコール酸および炭酸水素ナトリウムを混合する工程と、を含むことを特徴とする漢方エキス含有錠剤組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は漢方エキス含有錠剤組成物（以下、単に「錠剤組成物」とも称する）およびその製造方法に関し、詳しくは、崩壊性および溶出性に優れた漢方エキス含有錠剤組成物およびその製造方法に関する。
【背景技術】  漢方エキス粉末（以下、「エキス粉末」とも称する）を含有する錠剤の製造方法としては、一般に、エキス粉末を含む錠剤組成物の混合末を直接打錠して錠剤を形成する直接粉末打錠法と、エキス粉末を含有する小径の造粒物を形成した後、この造粒物を含む錠剤組成物の混合末を打錠して錠剤とする打錠方法とがある。
漢方エキス粉末は吸水性が高いことから、製造上の取り扱い性等の観点からは水の添加を必要としない製造方法を用いることが好ましい。そのため、漢方エキスを含有する錠剤の製造においては、従来、混合末を直接打錠して錠剤を得る直接粉末打錠法が用いられることが多かった。
しかしながら、直接粉末打錠法を用いて製造された錠剤においては、漢方エキス粉末の結合性が強く、また、水の浸透性が悪いために一般的な膨潤性の崩壊剤の効果が低いことから、崩壊時間が長くなり、溶出性が低下する等の問題があり、実用上優れた錠剤を得ることができなかった。
この問題を解決するために、錠剤中のエキス粉末の含有量を低減する、多量の賦形剤や崩壊剤、結合剤等を加えるなどの方法が試されているが、これらの方法では、錠剤の大型化を招いたり、崩壊剤が高価であるために製造コストが高くなるなどの問題があった。また、炭酸水素ナトリウムを加えて溶出性を改良した錠剤なども知られているが、十分な効果が得られるものではなかった。
一方、造粒物を介して錠剤を製造する方法において、漢方エキス粉末を含有する造粒物を製造する際には、乾式破砕造粒法、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法等が用いられている。しかし、上述したように漢方エキス粉末は吸水性が高いので、これらの方法において水を加えるとエキス粉末の結合力が高くなって大きな塊状になりやすくなるため、造粒物の製造に際しては、水の添加量および速度を精密に制御する等の高度な技術やそのための設備等が必要となっていた。また、例えば、湿式押し出し造粒法においては、エタノール等の有機溶媒を使用することから最終製剤中の残留溶媒の問題があり、流動層造粒法においては、造粒中に造粒物の含水率を狭い範囲内で制御する必要があることから製造時間が長くなる等の問題があった。
そこで本発明の目的は、上述の問題点を解消し、漢方エキス粉末を含有させた場合における錠剤の崩壊性および溶出性を改良して、優れた崩壊性および溶出性を有する漢方エキス含有錠剤組成物およびその製造方法を提供することにある。
【発明の開示】
上記目的を達成するために、本発明者等は鋭意検討の結果、漢方エキス粉末に所定の化合物を配合することにより、崩壊性および溶出性を向上させた錠剤組成物が得られることを見出して、本発明を完成するに至った。
即ち、上記課題を解決するために、本発明の漢方エキス含有錠剤組成物は、漢方エキス粉末、繊維素グリコール酸および炭酸水素ナトリウムが配合されてなることを特徴とするものである。
また、本発明の漢方エキス含有錠剤組成物の製造方法は、上記漢方エキス含有錠剤組成物を製造するにあたり、漢方エキス粉末に無水ケイ酸および水を添加して撹拌造粒する工程と、得られた造粒物に繊維素グリコール酸および炭酸水素ナトリウムを混合する工程と、を含むことを特徴とするものである。
【図面の簡単な説明】  第１図は、実施例１および比較例１−１、１−２、１−３の錠剤の溶出曲線である。
第２図は、実施例２、３および比較例２、３の錠剤の溶出曲線である。
第３図は、実施例４および比較例４−１、４−２、４−３、４−４の錠剤の溶出曲線である。
第４図は、実施例５、６および比較例５、６の錠剤の溶出曲線である。
【発明を実施するための最良の形態】  以下に、本発明の具体的な実施の形態につき詳細に説明する。
本発明における漢方エキス粉末とは、通常の漢方処方から煎出した煎出液を濃縮および乾燥して得られるもので、例えば、葛根湯、葛根湯加川きゅう辛夷、乙字湯、安中散、八味地黄丸、大柴胡湯、小柴胡湯、柴胡桂枝湯、柴胡桂枝乾姜湯、黄連解毒湯、小青竜湯、防已黄耆湯、当帰芍薬散、加味逍遥散、桂枝茯苓丸、桂枝加竜骨牡蠣湯、麻黄湯、麦門冬湯、人参湯、白虎加人参湯、猪苓湯、補中益気湯、六君子湯、釣藤散、防風通聖散、大黄甘草湯、小建中湯、大建中湯、牛車腎気丸、人参養栄湯、三黄瀉心湯、柴苓湯、黄連湯、当帰建中湯、麻子仁丸、麻黄附子細辛湯、桂枝加芍薬大黄湯および桔梗湯等のエキス粉末を挙げることができるが、これに制限されるものではない。また、その他１種または２種以上の生薬から煎出し、煎出液を濃縮乾燥して得られる生薬エキス粉末も含む。
本発明においては、繊維素グリコール酸として、エーテル化度０．４〜０．６のカルボキシメチルセルロースを好適に用いることができる。また、繊維素グリコール酸の配合量は、漢方エキス粉末１００重量部に対して、好ましくは１〜５０重量部であり、より好ましくは１０〜４０重量部である。繊維素グリコール酸の配合量が１重量部未満であると本発明の崩壊性および溶出性の向上効果が十分ではなく、一方、５０重量部を超えてももはやそれ以上の効果は望めない。
また、炭酸水素ナトリウムの配合量は、漢方エキス粉末１００重量部に対して、好ましくは１〜５０重量部であり、より好ましくは５〜３０重量部である。炭酸水素ナトリウムの配合量が１重量部未満であると本発明の崩壊性および溶出性の向上効果が十分ではなく、一方、５０重量部を超えてももはやそれ以上の効果は望めない。
本発明の錠剤組成物に対しては、必要に応じて賦形剤や結合剤、流動化剤、滑沢剤等を添加することができ、これらには、糖や糖アルコールとして、乳糖、コーンスターチ、マルトース、マンニトール等、デンプンやデンプン誘導体として、トウモロコシデンプン、デキストリン、アルファー化デンプン等、セルロースやセルロース誘導体として、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等、無機物質として、合成ケイ酸アルミニウム、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が含まれる。
本発明の錠剤組成物を直接粉末打錠法により製造する場合には、漢方エキス粉末に繊維素グリコール酸および炭酸水素ナトリウムを配合し、この混合物を打錠して錠剤を製造する。打錠する方法には特に制限はなく、一般的な打錠機を用いることができる。
また、本発明の錠剤組成物を湿式造粒法により製造する場合には、繊維素グリコール酸および炭酸水素ナトリウムを配合するに先立って、漢方エキス粉末に対し無水ケイ酸および水を添加して撹拌造粒することが好ましく、これにより、錠剤組成物の崩壊性および溶出性を向上することができる。撹拌造粒は、高速撹拌造粒機にて水を滴下またはスプレーしながら行えばよい。その後、得られた造粒物に対し通常の乾燥、整粒を行ったのち、繊維素グリコール酸および炭酸水素ナトリウムを配合して打錠することで、本発明の錠剤組成物を得ることができる。
漢方エキス粉末に対する無水ケイ酸の配合量は、漢方エキス粉末１００重量部に対して２５〜１００重量部とすることが好ましい。無水ケイ酸の配合量が少なすぎると得られる錠剤の崩壊性または溶出性の改善効果が低くなり、多すぎると錠剤が大型化するとともに製造コストが高くなるので、より好適な配合量は３０〜５０重量部である。
造粒時には、水に結合剤を加えて用いてもよい。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。これらの結合剤を水に溶解または分散させて、結合剤の水溶液として添加することができる。
水または結合剤水溶液の添加量は、漢方エキス粉末１００重量部に対し好適には３０〜７０重量部であり、上方より滴下またはスプレーにより添加するが、連続的にスプレーすると均一な粒度をもつ造粒物が得られるのでより好ましい。
造粒時間は通常３〜３０分であり、これにより細粒状および／または顆粒状の造粒物が得られる。その後、得られた造粒物に対して乾燥および整粒を実施するが、乾燥および整粒の条件には特に制限はなく、一般的な乾燥機および整粒機を用いることができる。また、造粒法についても特に制限されることはなく、湿式造粒法等慣用の方法を適宜用いることができる。
さらに、得られた造粒物に、繊維素グリコール酸と炭酸水素ナトリウムとを混合して打錠し、錠剤を製造する。打錠する方法には特に制限はなく、一般的な打錠機を用いることができる。
なお、漢方エキス粉末に対する繊維素グリコール酸および炭酸水素ナトリウムの好適配合量は、上記いずれの製造方法を用いる場合においても前記範囲内で適切に決定することができ、また、上掲したような賦形剤や結合剤、流動化剤、滑沢剤等の他の添加剤を必要に応じて適宜添加できる点も変わりない。
以下、本発明を実施例により詳細に説明する。
【実施例１】当帰芍薬散エキス粉末                                    １００．０重量部
カルボキシメチルセルロース（繊維素グリコール酸）          ３１．７重量部
炭酸水素ナトリウム                                        １４．９重量部
ステアリン酸マグネシウム                                    １．５重量部
軽質無水ケイ酸                                              ０．４重量部
上記原料を混合したものを打錠用混合末とし、これを打錠機により打錠し、錠剤重量３３０ｍｇの錠剤を得た。
比較例１−１
当帰芍薬散エキス粉末                                    １００．０重量部
結晶セルロース                                            ４７．０重量部
ステアリン酸マグネシウム                                    １．５重量部
上記原料を混合したものを打錠用混合末とし、これを打錠機により打錠し、錠剤重量３３０ｍｇの錠剤を得た。
比較例１−２
当帰芍薬散エキス粉末                                    １００．０重量部
結晶セルロース                                            ３２．２重量部
炭酸水素ナトリウム                                        １４．９重量部
ステアリン酸マグネシウム                                    １．５重量部
上記原料を混合したものを打錠用混合末とし、これを打錠機により打錠し、錠剤重量３３０ｍｇの錠剤を得た。
比較例１−３
当帰芍薬散エキス粉末                                    １００．０重量部
カルボキシメチルセルロース                                ３１．７重量部
結晶セルロース                                            １５．３重量部
ステアリン酸マグネシウム                                    １．５重量部
上記原料を混合したものを打錠用混合末とし、これを打錠機により打錠し、錠剤重量３３０ｍｇの錠剤を得た。
【実施例２】加味逍遥散エキス粉末                                    １００．０重量部
カルボキシメチルセルロース                                ３１．７重量部
炭酸水素ナトリウム                                        １４．９重量部
ステアリン酸マグネシウム                                    １．５重量部
軽質無水ケイ酸                                              ０．４重量部
上記原料を混合したものを打錠用混合末とし、これを打錠機により打錠し、錠剤重量３８０ｍｇの錠剤を得た。
比較例２
加味逍遥散エキス粉末                                    １００．０重量部
結晶セルロース                                            ４７．０重量部
ステアリン酸マグネシウム                                    １．５重量部
上記原料を混合したものを打錠用混合末とし、これを打錠機により打錠し、錠剤重量３８０ｍｇの錠剤を得た。
【実施例３】桂枝茯苓丸エキス粉末                                    １００．０重量部
カルボキシメチルセルロース                                ２５．１重量部
結晶セルロース                                            ２３．２重量部
炭酸水素ナトリウム                                        １６．７重量部
ステアリン酸マグネシウム                                    １．７重量部
軽質無水ケイ酸                                              ０．５重量部
上記原料を混合したものを打錠用混合末とし、これを打錠機により打錠し、錠剤重量３３０ｍｇの錠剤を得た。
比較例３
桂枝茯苓丸エキス粉末                                    １００．０重量部
結晶セルロース                                            ６５．６重量部
ステアリン酸マグネシウム                                    １．７重量部
上記原料を混合したものを打錠用混合末とし、これを打錠機により打錠し、錠剤重量３３０ｍｇの錠剤を得た。
【実施例４】  大黄甘草湯エキス粉末１００重量部および軽質無水ケイ酸３０重量部を、高速撹拌造粒機を用いて、水５０重量部をスプレーにより添加しながら造粒した。造粒時間は１０分間とした。その後、乾燥、整粒を行い、造粒物を得た。なお、高速撹拌造粒機としては、株式会社パウレック製  バーチカルグラニュレーターＦＭ−ＶＧ−２５型を用いた。以下において同様である。
上記造粒物                                                  １３０重量部
カルボキシメチルセルロース                                    ３９重量部
炭酸水素ナトリウム                                              ９重量部
ステアリン酸マグネシウム                                        ２重量部
上記原料を混合したものを打錠用混合末とし、これを打錠機により打錠し、錠剤重量３００ｍｇの錠剤を得た。
比較例４−１
大黄甘草湯エキス粉末                                        １００重量部
結晶セルロース                                                ７８重量部
ステアリン酸マグネシウム                                        ２重量部
上記原料を混合したものを打錠用混合末とし、これを打錠機により打錠し、錠剤重量３００ｍｇの錠剤を得た。
比較例４−２
上記実施例４の造粒物                                        １３０重量部
結晶セルロース                                                ４８重量部
ステアリン酸マグネシウム                                        ２重量部
上記原料を混合したものを打錠用混合末とし、これを打錠機により打錠し、錠剤重量３００ｍｇの錠剤を得た。
比較例４−３
上記実施例４の造粒物                                        １３０重量部
結晶セルロース                                                ３９重量部
炭酸水素ナトリウム                                              ９重量部
ステアリン酸マグネシウム                                        ２重量部
上記原料を混合したものを打錠用混合末とし、これを打錠機により打錠し、錠剤重量３００ｍｇの錠剤を得た。
比較例４−４
上記実施例４の造粒物                                        １３０重量部
カルボキシメチルセルロース                                    ３９重量部
結晶セルロース                                                  ９重量部
ステアリン酸マグネシウム                                        ２重量部
上記原料を混合したものを打錠用混合末とし、これを打錠機により打錠し、錠剤重量３００ｍｇの錠剤を得た。
【実施例５】  葛根湯エキス粉末１００重量部および軽質無水ケイ酸３０重量部を、高速撹拌造粒機を用いて、水４８重量部をスプレーにより添加しながら造粒した。造粒時間は１０分間とした。その後、乾燥、整粒を行って、造粒物を得た。
上記造粒物                                                  １３０重量部
カルボキシメチルセルロース                                    ２１重量部
炭酸水素ナトリウム                                              ８重量部
ステアリン酸マグネシウム                                        ２重量部
上記原料を混合したものを打錠用混合末とし、これを打錠機により打錠し、錠剤重量３８０ｍｇの錠剤を得た。
比較例５
葛根湯エキス粉末                                            １００重量部
結晶セルロース                                                ５９重量部
ステアリン酸マグネシウム                                        ２重量部
上記原料を混合したものを打錠用混合末とし、これを打錠機により打錠し、錠剤重量３８０ｍｇの錠剤を得た。
【実施例６】  柴胡桂枝湯エキス粉末１００重量部および軽質無水ケイ酸３０重量部を、高速撹拌造粒機を用いて、水５３重量部をスプレーにより添加しながら造粒した。造粒時間は１０分間とした。その後、乾燥、整粒を行って、造粒物を得た。
上記造粒物                                                  １３０重量部
カルボキシメチルセルロース                                    ２６重量部
炭酸水素ナトリウム                                              ８重量部
ステアリン酸マグネシウム                                        ２重量部
上記原料を混合したものを打錠用混合末とし、これを打錠機により打錠し、錠剤重量３８０ｍｇの錠剤を得た。
比較例６
柴胡桂枝湯エキス粉末                                        １００重量部
結晶セルロース                                                ６５重量部
ステアリン酸マグネシウム                                        ２重量部
上記原料を混合したものを打錠用混合末とし、これを打錠機により打錠し、錠剤重量３８０ｍｇの錠剤を得た。
上記実施例１〜実施例６および比較例１−１〜比較例６で得られた錠剤に対して崩壊試験を実施した。崩壊試験は、日本薬局方収載の崩壊試験法に従い行った。試験液には３７℃の精製水を使用し、錠剤が崩壊するまでの時間を測定した。各検体について６個の錠剤の崩壊時間を測定し、その平均を算出した。
得られた試験結果を下記の表１中に示す。
2004006945.tif 000002
2004006945.tif 000003
次に、上記実施例１〜実施例６および比較例１−１〜比較例６の各錠剤に対して溶出試験を実施した。溶出試験は、日本薬局方収載の溶出試験法第２法（パドル法）に従い、以下に示す条件で行った。
試験液          ：精製水
試験液量        ：９００ｍＬ
液温            ：３７℃
パドル回転速度  ：５０ｍｉｎ−１
検出器          ：ＵＶ（紫外線）
得られた溶出試験の結果を下記の表２中に示す。また、実施例１および比較例１−１、１−２、１−３の溶出曲線を第１図に、実施例２、３および比較例２、３の溶出曲線を第２図に、実施例４および比較例４−１、４−２、４−３、４−４の溶出曲線を第３図に、実施例５、６および比較例５、６の溶出曲線を第４図に、夫々示す。
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【産業上の利用可能性】  以上説明してきたように、本発明によれば、漢方エキス粉末に対し所定の化合物を配合することにより、優れた崩壊性および溶出性を有する漢方エキス含有錠剤組成物およびその製造方法を提供することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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