(57)【要約】本発明は、優れたヒトキマーゼ阻害活性と酵素選択性を有する、下記式（Ｉ）のＮ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその薬学的に許容しうる塩またはそれを含有するキマーゼ阻害剤及び医薬を提供することができる。2003078419.tif 000023（各置換基は請求の範囲１に定義の通り。）
2003078419.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2003078419.tif 000020
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ異なっていてもよく低級アルキル基を、Ｒ４は
2003078419.tif 000021
（Ｘは酸素原子又はＮＨを、Ｙは酸素原子、硫黄原子又はＮＨを、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子で置換していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキル基を、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子で置換していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子で置換していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキル基を示す（ただし、Ｒ５及びＲ６、Ｒ７及びＲ８並びにＲ９及びＲ１０はそれぞれ同時に水素原子ではない））で表される単環複素環基又は
2003078419.tif 000022
で表される基（式中、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基、低級アルキルスルファニル基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基又は低級アルコキシカルボニル基を示す］により表されるＮ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］チアゾール−４−カルボン酸、５−フルオロ−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−２−イル）−２−メタンスルホニルフェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル−４−（５−メトキシ−４−メチルオキサゾール−２−イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル−４−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル−４−（（Ｅ）−２−メタンスルフィニル−２−メチルスルファニルビニル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミドから選ばれる請求項１記載のＮ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
請求項１又は２に記載のＮ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を含有することを特徴とするキマーゼ阻害剤。
【請求項４】
請求項１又は２に記載のＮ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を含有することを特徴とする医薬。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医薬、特にキマーゼを選択的に阻害するＮ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又は薬学的に許容しうるその塩、及びそれらを有効成分とするキマーゼ阻害剤に関する。それらの化合物は、キマーゼに対する選択的な阻害作用を有するため、キマーゼ活性に基づくアンギオテンシンＩＩ（以下、ＡｎｇＩＩと略す）産生又はエンドセリンＩ（以下、ＥＴ−１と略す）産生の異常亢進又は肥満細胞の活性化に起因する高血圧、心肥大、心筋梗塞、動脈硬化、糖尿病性又は非糖尿病性腎疾患、糖尿病性網膜症、経皮的冠状動脈形成術（以下、ＰＴＣＡと略す）施行後の再狭窄、バイパスグラフト施行後の内膜肥厚、慢性関節リウマチ、ケロイド、乾癬、アレルギー、炎症、喘息、アトピー性皮膚炎、固形腫瘍の予防・治療剤として有用である。
背景技術
ＡｎｇＩＩ及びＥＴ−１は、血圧上昇作用のほか、細胞増殖促進作用を有することから、高血圧、心肥大、心筋梗塞、動脈硬化、糖尿病性及び非糖尿病性腎疾患、ＰＴＣＡ施行後の再狭窄等の疾患の原因物質又は危険因子と考えられている。また、ＡｎｇＩＩはアンギオテンシン変換酵素（以下、ＡＣＥと略す）によりアンギオテンシンＩ（以下、ＡｎｇＩと略す）から生成することが知られており、ＡＣＥ阻害剤は上記疾病の予防・治療剤として多数開発されている。一方、ＥＴ−１はエンドセリン変換酵素（以下、ＥＣＥと略す）によりビッグエンドセリン（以下、ＢｉｇＥＴ−１と略す）から生成する２１アミノ酸残基からなる生理活性ペプチド（以下、ＥＴ（１−２１）と略す）であることが知られているが、ＥＣＥ阻害剤及びＥＴ−１受容体拮抗剤は未だ医薬品として開発段階にある。
近年、ＡＣＥの他にも肥満細胞顆粒に由来する酵素キマーゼが、ＡｎｇＩからＡｎｇＩＩを産生することが見出された。浦田らは、ヒト心臓からキマーゼを精製し、心臓や血管で産生されるＡｎｇＩＩ量の７〜８割がキマーゼによるものであることを示した（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５，２２３４８（１９９０））。また、ＡＣＥ阻害剤にＰＴＣＡ後の再狭窄に対する有効性が認められなかった事実［ＭＥＲＣＡＰＴＯＲ試験（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，８６（１），１００（１９９２））及びＭＡＲＣＡＰＴＯＲ試験（Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２７（１），１頁（１９９６））］及びイヌ頸静脈を用いたグラフト血管の内膜肥厚モデルに対しキマーゼ阻害剤が有効であったこと（宮崎、高井ら；Ｆｅｂｓ．Ｌｅｔｔ．，４６７，１４１，（２０００））を考え合わせるとＡｎｇＩＩ産生の異常亢進に起因する心臓・循環器系疾患の予防・治療には、ＡＣＥよりもむしろキマーゼを阻害することが重要であり、キマーゼ阻害剤の心臓・循環器系疾患への応用を示唆するものである。
さらに、最近においてキマーゼはＢｉｇＥＴ−１を特異的に３１アミノ酸残基からなる生理活性ペプチド（以下ＥＴ（１−３１）と略す）に分解することが明らかとなった。このＥＴ（１−３１）は、本来のＥＴ（１−２１）が作用する受容体に作用して、気管支収縮や血管収縮を起こすことが報告されている（木戸ら；Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５９，１９８７（１９９７））。なお、ヒト血中での濃度はＥＴ（１−３１）及びＥＴ（１−２１）のいずれも、ほぼ同程度の分布と活性を有し、心筋梗塞後ではＥＴ（１−３１）がＥＴ（１−２１）よりも増加し、発症２週間後まで維持されることが明らかとなり（玉置、西栖ら；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，８２（ｓｕｐｐｌ  Ｉ），２６（２０００））、キマーゼを阻害することの重要性、キマーゼ阻害剤の心臓・循環器系疾患への応用を示唆するものである。
以上より、キマーゼは、生理活性ペプチドの産生・分解、細胞外マトリックスのリモデリング、サイトカインとのネットワーク、免疫等に関与し、代謝回転の修復に寄与するものと考えられる。これらのことから、キマーゼ阻害剤は心臓・循環器系疾患への応用が期待される。
また、ハムスタースポンジ皮下移植モデルに対し、ＡｎｇＩＩをスポンジ内投与し、７日目にスポンジを摘出し、ヘモグロビン含量を測定した結果、血管新生が認められた（毛細血管が主）。感作動物に抗原であるオボアルブミン（１０μｇ／ｓｉｔｅ／ｄａｙ）をスポンジ投与するとコンパウンド４８／８０の場合と同様に血管新生が起こる。この血管新生もキモスタチンにより阻害された（村松ら．；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５（８），５５４５（２０００））。以上の結果から、抗原刺激による肥満細胞活性化も血管新生を引き起こし得ることを示しており、この過程にもキマーゼが関与すると考えられ、様々な炎症性アレルギー疾患におけるキマーゼの新たな役割を示唆している。このような観点から、キマーゼ阻害剤は固形腫瘍、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、粥状動脈硬化に対する効果が期待される。
現在、キマーゼに対する阻害剤としては、特開平１０−７６６１号、特開平１１−４９７３９号、特開平１１−２４６４３７号、国際公開ＷＯ９８／０９９４９号、ＷＯ９８／１８７９４号、ＷＯ９９／４５９２８号、ＷＯ９９／３２４５９号及びＷＯ００／０６５９４号にペプチド型のキマーゼ阻害剤が開示されている。一方、特開平１０−８７４９３号、特開平１０−２４５３８４号、特開平１２−９５７７０号、ＷＯ９６／０４２４８号、ＷＯ９７／１１９４１号、ＷＯ９９／０９９７７号、ＷＯ００／０３９９７号、ＷＯ００／０５２０４号、ＷＯ００／１０９８２号、ＷＯ００／３２５８７、ＷＯ０１／３２２１４号、ＷＯ０１／３２６２１号及びＷＯ０１／８３４７１号に非ペプチド型のキマーゼ阻害剤が開示されている。しかしながら、現在までに臨床的に応用可能なキマーゼ阻害剤は見出されておらず、ＡｎｇＩＩ及びＥＴ−１産生の異常亢進に起因する心臓・循環器系疾患の予防・治療に結びつく臨床応用可能なキマーゼ阻害剤の開発が望まれている。
発明の開示
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討した結果、Ｎ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその薬学的に許容しうる塩が、優れたヒトキマーゼ阻害活性と酵素選択性を有することを見出した。すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
2003078419.tif 000003
［式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ異なっていてもよく低級アルキル基を、Ｒ４は
2003078419.tif 000004
（Ｘは酸素原子又はＮＨを、Ｙは酸素原子、硫黄原子又はＮＨを、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子で置換していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキル基を、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子で置換していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子で置換していてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキル基を示す（ただし、Ｒ５及びＲ６、Ｒ７及びＲ８並びにＲ９及びＲ１０はそれぞれ同時に水素原子ではない））で表される単環複素環基又は
2003078419.tif 000005
で表される基（式中、Ｒ１１及びＲ１２はそれぞれ異なっていてもよく、水素原子、低級アルキル基、低級アルキルスルファニル基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基又は低級アルコキシカルボニル基を示す］により表されるＮ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその薬学的に許容しうる塩に関するものである。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるＮ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその薬学的に許容しうる塩は、キマーゼに対して強力な阻害活性を有し、キマーゼ活性に基づくＡｎｇＩＩ及びＥＴ−１産生の異常亢進又は肥満細胞の活性化に起因する心臓・循環器系疾患の予防・治療に結びつく極めて有用な化合物である。
Ｒ１のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられ、なかでもフッ素原子又は塩素原子が好ましい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１１及びＲ１２の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられ、なかでもメチル基又はエチル基が好ましい。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のハロゲン原子で置換していてもよい低級アルキル基としては、低級アルキル基又はハロゲン原子で置換している低級アルキル基が挙げられる。ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられ、低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。ハロゲン原子で置換している低級アルキル基としては、例えばクロロメチル基、ブロモメチル基、１−クロロエチル基が挙げられ、クロロメチル基が好ましい。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルオキシ基又はｔｅｒｔ−ブチルオキシ基が挙げられ、なかでもメトキシ基又はエトキシ基が好ましい。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基が挙げられ、なかでもヒドロキシメチル基又はヒドロキシエチル基が好ましい。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１及びＲ１２の低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基が挙げられ、なかでもメトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基が好ましい。
Ｒ１１及びＲ１２の低級アルキルスルファニル基としては、例えばメタンスルファニル基、エタンスルファニル基、プロパンスルファニル基、ブタンスルファニル基等の炭素数１〜４個の直鎖状又は分枝状のものが挙げられ、なかでもメタンスルファニル基又はエタンスルファニル基が好ましい。
Ｒ１１及びＲ１２の低級アルキルスルフィニル基としては、例えばメタンスルフィニル基、エタンスルフィニル基、プロパンスルフィニル基、ブタンスルフィニル基等の炭素数１〜４個の直鎖状又は分枝状のものが挙げられ、なかでもメタンスルフィニル基又はエタンスルフィニル基が好ましい。
Ｒ１１及びＲ１２の低級アルキルスルホニル基としては、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基等の炭素数１〜４個の直鎖状又は分枝状のものが挙げられ、なかでもメタンスルホニル基又はエタンスルホニル基が好ましい。
なお、具体的な化合物の例としては、２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］チアゾール−４−カルボン酸、２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル、５−フルオロ−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−２−イル）−２−メタンスルホニルフェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−［４−（４−クロロメチルチアゾール−２−イル）−２−メタンスルホニルフェニル］−５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル−４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル−４−（５−メチルチアゾール−２−イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル−４−（５−メトキシ−４−メチルチアゾール−２−イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル−４−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシメチルオキサゾール−２−イル）−２−メタンスルホニルフェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、Ｎ−［４−（４−クロロメチルオキサゾール−２−イル）−２−メタンスルホニルフェニル］−５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル−４−（４−メチルオキサゾール−２−イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル−４−（５−メトキシ−４−メチルオキサゾール−２−イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル−４−（５−エトキシ−４−メチルオキサゾール−２−イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル−４−（４，５−ジメチルオキサゾール−２−イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル−４−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド、５−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル−４−（（Ｅ）−２−メタンスルフィニル−２−メチルスルファニルビニル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミドが挙げられる。
次に、本発明のＮ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその薬学的に許容しうる塩の製造法について説明する。本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、下記に示す反応式で説明される製造法によって製造することができる。
2003078419.tif 000006
すなわち、化合物（ＩＩＩ）で示されるアミン（式中、Ｒ３及びＲ４は一般式（Ｉ）の化合物と同義である）をジオキサン、テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略す）、アセトン、ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦと略す）、ジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯと略す）、クロロホルム、ピリジン等又はそれらの混合溶媒中、−１０℃から溶媒の沸点温度までの範囲でナトリウムアミド、リチウムアミド、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデック−７−エン（以下、ＤＢＵと略す）等の塩基存在下、スルホニルクロリド（ＩＩ）（式中、Ｒ１及びＲ２は一般式（Ｉ）の化合物と同義である）と反応させることにより製造することができる。
なお、一般式（Ｉ）の化合物のＲ４が、
2003078419.tif 000007
であり、Ｒ６又はＲ８が水素原子以外の置換基を有する化合物の場合には、一般式（Ｉ）の化合物は、下記に示す反応式で説明される製造法によって製造することもできる。
2003078419.tif 000008
すなわち、文献既知の方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，２０１７（１９９７））に従い４−クロロ安息香酸から合成した化合物（ＩＶ）で示されるアミン（式中、Ｒ３は一般式（Ｉ）の化合物と同義であり、Ｒ１３は低級アルキル基を示す）をジオキサン、ＴＨＦ、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、クロロホルム、ピリジン等又はそれらの混合溶媒中、−１０℃から溶媒の沸点温度までの範囲でナトリウムアミド、リチウムアミド、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、ＤＢＵ等の塩基存在下、スルホニルクロリド（ＩＩ）（式中、Ｒ１及びＲ２は一般式（Ｉ）の化合物と同義である）と反応させ、化合物（Ｖ）を得た（工程Ｂ）後、エステル加水分解により化合物（ＶＩ）を得る（工程Ｃ）。次に、化合物（ＶＩ）と一般式（ＶＩＩ）で示されるアミン（Ｒ１４は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ１５は低級アルキル基又は低級アルコキシ基を示す）をトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ＤＢＵ等の塩基存在下、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（以下、ＤＣＣと略す）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（以下、ＥＤＣと略す）等の縮合剤を用いて反応させ化合物（ＶＩＩＩ）を得た（工程Ｄ）後、オキシ塩化リン又は五硫化二リンを用いて化合物（Ｉａ）及び化合物（Ｉｂ）を得る（工程Ｅ）ことにより製造することができる。
また、一般式（Ｉ）の化合物のＲ４が
2003078419.tif 000009
であり、Ｒ６及びＲ８が水素原子である化合物の場合には、一般式（Ｉ）の化合物は、下記に示す反応式で説明される製造法によって製造することもできる。
2003078419.tif 000010
すなわち、化合物（ＶＩ）とセリンエステル塩酸塩、システインエステル塩酸塩又はＳ−トリチルシステインエステル等をトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ＤＢＵ等の塩基存在下、ＥＤＣ等の縮合剤を用いて反応させて得た化合物（ＩＸ）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は一般式（Ｉ）の化合物と同義であり、Ｒ１６はトリチル基等の保護基を有してもよいヒドロキシメチル基又はメルカプトメチル基等を表し、Ｒ１７は低級アルキル基を示す）を、文献既知の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔｅｒｓ．，３３，９０７（１９９２）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３８，２６（１９７３）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５８，４４９４（１９９３）、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２，１１６５（２０００）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．Ｌｅｔｔｅｒｓ．，４２，４１７１（２００１））に従って化合物（ＸＩ）を得る（工程Ｆ及びＧ。式中、Ｚは酸素原子、硫黄原子又はＮＨを示す）。さらにエステル基の還元によりヒドロキシメチル基に変換することにより化合物（Ｉｃ）を製造することができる（工程Ｈ）。また、化合物（Ｉｃ）をハロゲン化することにより化合物（Ｉｄ）（Ｒ１８はハロゲン原子を示す）を製造することができ（工程Ｉ）、さらに化合物（Ｉｄ）のハロゲン原子の還元によりメチル基に変換することにより化合物（Ｉｅ）を製造することができる（工程Ｊ）。
なお、化合物（ＸＩ）のＺが硫黄原子である化合物（Ｉｆ）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は一般式（Ｉ）の化合物と同義であり、Ｒ１９は低級アルキル基を示す）をエステル加水分解することにより化合物（Ｉｇ）を製造することができる（工程Ｋ）。
2003078419.tif 000011
また、一般式（Ｉ）の化合物のＲ４が、
2003078419.tif 000012
である場合には、一般式（Ｉ）の化合物は、下記に示す反応式で説明される製造法によって製造することもできる。
2003078419.tif 000013
すなわち、化合物（ＸＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は一般式（Ｉ）の化合物と同義である）から、文献既知の方法（特開２０００−２５６２６２号）に従い化合物（ＸＩＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は一般式（Ｉ）の化合物と同義であり、Ｒ２０はハロゲン原子を示す）を得る（工程Ｌ）。さらにチオアセトアミド又はホルムアミドにより閉環させることにより化合物（Ｉｈ）を製造することができる（工程Ｍ）。
なお、一般式（Ｉ）の化合物のＲ４が、
2003078419.tif 000014
である場合には、下記に示す反応式で説明される製造法によって製造することができる。
2003078419.tif 000015
すなわち、化合物（Ｖ）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は一般式（Ｉ）の化合物と同義であり、Ｒ１３は低級アルキル基を示す）のエステル基を還元し、続いて酸化することによりアルデヒド基に変換した化合物（ＸＶ）を得（工程Ｎ、Ｏ）、文献既知の方法（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，５２，２０１３（１９７９））に従い化合物（Ｉｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は一般式（Ｉ）の化合物と同義であり、Ｒ１１及びＲ１２は前記と同義である）を製造することができる（工程Ｐ）。
このようにして生成された一般式（Ｉ）の化合物は、再結晶やカラムクロマトグラフィー等の慣用的手段により単離精製することができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、常法により薬学的に許容しうる酸又は塩基との塩、化合物によって塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等の無機酸との塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩等の有機酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属との塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属との塩に導くことができる。
一般式（Ｉ）の化合物には、水和物、各種溶媒和物が含まれる。一般式（Ｉ）の化合物にはそれらの結晶形がすべて包含される。
一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、経口又は非経口的（例えば、静脈もしくは筋肉内に注射）に投与することができる。
経口投与用製剤としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられる。
この経口投与用製剤は製剤分野において通常用いられる添加剤を配合し、公知の方法に従って製造することができる。このような添加剤としては、例えば乳糖、マンニトール、無水リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、でんぷん、カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤等が用いられる。
非経口投与用製剤としては、例えば注射剤等が挙げられる。このような注射剤は公知の方法、例えば一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を日局注射用水に溶解することにより製造される。必要により塩化ナトリウム等の等張化剤、リン酸水素ナトリウム、リン酸−水素ナトリウム等の緩衝剤等を配合してもよい。
一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の成人１日当たりの投与量は、患者の症状や体重、年齢、化合物の種類、投与経路によって変動し得るが経口投与の場合には、約０．０１ｍｇから１，０００ｍｇが適切であり、約０．１ｍｇから３００ｍｇが好ましい。非経口投与の場合は、経口投与の１０分の１量から２分の１量を投与すればよい。これらの投与量は、患者の症状や体重、年齢等により適宜増減することが可能である。
発明を実施するための最良の形態
次に本発明について、参考例及び実施例を挙げてより具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
［参考例１］メチル  ４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルベンゾエート
メチル  ４−アミノ−３−メタンスルホニルベンゾエート１４．０ｇをＴＨＦ３００ｍＬに溶解し、０℃にて水素化ナトリウム（油状、６０％）６．１０ｇを加えた。同温にて４０分間撹拌後、０℃にて２−クロロスルホニル−５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン１６．０ｇを加え、室温にて３時間撹拌した。原料消失を確認後、０℃にて２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて反応を停止した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルにて希釈し、その溶液を活性炭処理した後に酢酸エチル−エーテル（３：１）から再結晶することにより、無色粉末として標題化合物２４．８ｇを得た。
融点：２０２−２０４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６９（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，８．７，８．９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．８３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３１８２，１７２４，１６０４，１５０４，１４４２，１３９６，１３４６，１３０３，１１５７ｃｍ−１．
［参考例２］［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニル］安息香酸
参考例１の化合物２４．８ｇをメタノール５００ｍＬに溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム５０ｍＬを加えた。加熱還流下３時間撹拌後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に水を加えエーテルで洗浄した。水層に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をエーテル洗浄し、無色粉末として標題化合物１４．３ｇを得た。
融点：２９０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６６（３Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，９．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３２３９，２９２５，１６８７，１６０９，１５０１，１４４２，１４２１，１４００，１３５６，１２８７，１１６１ｃｍ−１．［参考例３］（２Ｓ）−２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニルカルボキシアミド］プロピオン酸メチルエステル
Ｌ−アラニンメチルエステル塩酸塩３．７８ｇをジクロロメタン１００ｍＬに懸濁し、０℃にてトリエチルアミン３．８ｍＬを加えた。ここに、参考例２の化合物１０．０ｇのジクロロメタン懸濁液１００ｍＬを加えた。同温にて５分間撹拌後、ＥＤＣ塩酸塩５．１９ｇを加え、室温にて１９時間撹拌した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて反応を停止した後、ジクロロメタン層を分離し、溶媒を減圧留去して得られた残渣に酢酸エチル−ＴＨＦ混合溶液（１：１）を加え水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をメタノールにて洗浄し、無色粉末として標題化合物９．２２ｇを得た。
融点：１６２−１６３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６９（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．７４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６，８．８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．７Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．７１（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３３２３，３２２２，３０６８，３００３，２９２４，１７３７，１６３６，１６０７，１４９６，１３０６，１１６５，９２４ｃｍ−１．
［参考例４］（４Ｒ）−２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］チアゾリン−４−カルボン酸メチルエステル
（２Ｒ）−２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニルカルボキシアミド］−３−トリチルチオプロピオン酸メチルエステル３１．０４ｇをジクロロメタン１５００ｍＬに溶解した。これを、０℃に冷却しヘキサメチルホスホルアミド１９．８ｍＬを加え、さらに四塩化チタン１２．９ｍＬを溶解したジクロロメタン溶液４３５ｍＬを滴下した。室温にて２１時間撹拌した後、水を加えて反応を停止した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、クロロホルム−ヘキサン（３：１）から再結晶することにより、無色粉末として標題化合物１１．０９ｇを得た。
融点：１７０−１７１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６８（３Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，１１．５Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，１１．５Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７，８．９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．９Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．７６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３１８６，３０２９，３０００，２９５４，２９２０，１７４４，１６０６，１４９８，１３５７，１２９３，１２２５，１１６３，１１３１，９８９，９２７ｃｍ−１．
［参考例５］５−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシメチル−２−メタンスルホニルフェニル）−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド
参考例１の化合物２．０８ｇをトルエン１２０ｍＬに溶解し、−３０℃に冷却後、１．０１ｍｏｌ／Ｌジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液２２．５ｍＬを加えた。同温にて５時間撹拌し、反応溶液に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで希釈し、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、３０分間室温で攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製し、無色粉末として標題化合物１．３８ｇを得た。
融点：１２０−１２１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６８（３Ｈ，ｓ），２．９６（３Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７，９．０Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．７Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），９．４８（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３５０４，３２２１，１６０８，１４９７，１３４７，１２９６，１１５０，９２６ｃｍ−１．
［参考例６］４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド）−３−メタンスルホニルベンズアルデヒド
参考例５の化合物８３０ｍｇを酢酸エチル２５ｍＬに溶解し、活性二酸化マンガン４．１５ｇを加え、室温で５時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、セライト濾過を行い、二酸化マンガンを除去した。溶媒留去し、無色粉末として標題化合物６９６ｍｇを得た。
融点：１６７−１７０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．７０（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７，９．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ＝４．５，９．０Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．９０（１Ｈ，ｓ），９．９２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３２６０，１６９４，１６０２，１４９６，１３０８，１１６４，９１２ｃｍ−１．
［実施例１］５−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル−４−（５−メトキシ−４−メチルチアゾール−２−イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド（化合物１）
アルゴン雰囲気下、２−メタンスルホニル−４−（５−メトキシ−４−メチルチアゾール−２−イル）アニリン４１ｍｇを、ＴＨＦ（３ｍＬ）−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）の混合溶液に溶解した。これを−２５℃に冷却し、水素化ナトリウム（油状、６０％）１５ｍｇを加え、同温にて１０分間攪拌した。さらに、２−クロロスルホニル−５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン４４ｍｇを加え、同温にて２時間撹拌後、１ｍｏＬ／Ｌ塩酸にて反応を停止した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチル−トルエン（２：１）にて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製し、淡黄色粉末として標題化合物５１ｍｇを得た。
融点：２１６−２１７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．２９（３Ｈ，ｓ），２．６８（３Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，８．６，８．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．２Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．５７（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３２０２，２９８９，２９１０，１６０４，１５５８，１５０１，１４４１，１３４９，１２９８，１２５３，１１５６，１１３３，９２６ｃｍ−１．
［実施例２］５−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル−４−（５−メトキシ−４−メチルオキサゾール−２−イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド（化合物２）
オキシ塩化リン２６ｍＬに、参考例３の化合物５．２８ｇを加え、３時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、氷に注ぎ、クロロホルムにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、無色粉末として標題化合物２．０２ｇを得た。
融点：２３２−２３３℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．０２（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，９．０，９．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．９Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．４Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，９．０Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３２５３，３０８３，３０００，２９２２，１６６５，１４９１，１４４２，１３９３，１３５４，１３０８，１１６９，１１３１ｃｍ−１．
［実施例３］５−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル−４−（５−メチルチアゾール−２−イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド（化合物３）
４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニル−Ｎ−（２−オキソプロピル）ベンズアミド１５０ｍｇの１，４−ジオキサン溶液５ｍＬに、五硫化二リン１３５ｍｇを加え４．５時間加熱還流した。反応液に水を加えて反応を停止し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシルカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル２：１〜１：１）にて精製し、アモルファスとして標題化合物１１５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．５１（３Ｈ，ｓ），２．６９（３Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６，８．９Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．６４（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３２４０，３０１０，２９２６，１６０７，１４９９，１３５３，１３０２，１１６０，９９４ｃｍ−１．
以下、実施例２及び実施例３と同様にして実施例４〜８の化合物４〜８を合成した。
2003078419.tif 000016
［実施例９］５−フルオロ−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシメチルチアゾール−２−イル）−２−メタンスルホニルフェニル］−３−メチルベンソ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド（化合物９）
リチウムアルミニウムヒドリド２９８ｍｇのＴＨＦ懸濁液２２６ｍＬに、５℃にて化合物１５  ４．５２ｇを溶解したＴＨＦ溶液４５２ｍＬを滴下し、室温にて６時間攪拌した。さらにリチウムアルミニウムヒドリド２９８ｍｇを加え、室温にて１４時間攪拌した。原料消失を確認後、１０℃にて水１０ｍＬを加えて反応を停止し、３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣にクロロホルムを加え、有機層を１ｍｏｌ／Ｌ硫酸、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製した。得られた結晶にクロロホルム１４０ｍＬ、ヘキサン２８ｍＬを加え加熱還流した。熱時ろ過した後、再結晶により得られた結晶をろ取し、減圧下乾燥し、淡黄色粉末として標題化合物２．５８ｇを得た。
融点：２０９−２１０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６９（３Ｈ，ｓ），３．０４（３Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６，８．８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．６５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３４２３，３２３７，３１１４，３０２６，２９３０，１６０５，１５０９，１４４５，１３５４，１２９４，１１５２，１１３５ｃｍ−１．
［実施例１０］Ｎ−［４−（４−クロロメチルチアゾール−２−イル）−２−メタンスルホニルフェニル］−５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド（化合物１０）
化合物９  １５９ｍｇをクロロホルム２０ｍＬに懸濁した。０℃にて塩化チオニル４７μＬを加え、室温にて２１時間撹拌した。さらに塩化チオニル１ｍＬを加え１時間加熱還流した。さらにトリエチルアミン２ｍＬを０℃にて加え３時間撹拌した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて反応を停止した。酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、淡褐色粉末として標題化合物１０４ｍｇを得た。
融点：１９０−１９１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６９（３Ｈ，ｓ），３．０４（３Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，８．６，８．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．８Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．６６（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３２３６，３０９８，３０２７，２９２７，１６０７，１５０７，１４５７，１３５４，１３０６，１１５６，１１３７，９１２ｃｍ−１．
［実施例１１］５−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル−４−（４−メチルチアゾール−２−イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド（化合物１１）
化合物１０  ６４ｍｇをアセトン１０ｍＬに溶解し、ヨウ化ナトリウム１８０ｍｇを加え２４時間加熱還流した後、さらにヨウ化ナトリウム１８０ｍｇを加えて１９時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチルに溶解し水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた５−フルオロ−Ｎ−［４−（４−ヨードメチルチアゾール−２−イル）−２−メタンスルホニルフェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミドを、トルエン（５ｍＬ）−ジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、水素化トリブチルスズ４５μＬ及び１．０６ｍｏｌ／Ｌトリエチルホウ素のヘキサン溶液１３μＬを加え室温にて６時間撹拌した。さらに水素化トリブチルスズ２４μＬを加えて室温にて３時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン〜ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、無色粉末として標題化合物２９ｍｇを得た。
融点：１９９−２００℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４８（３Ｈ，ｓ），２．６９（３Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６，８．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．６５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３２４３，３１０５，３０２８，２９２５，１６０７，１５０８，１４４２，１３５５，１３０８，１１６２，１１３５，９１３ｃｍ−１．
以下、実施例９〜１１と同様にして実施例１２〜１４の化合物１２〜１４を合成した。
2003078419.tif 000017
［実施例１５］２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（化合物１５）
参考例４の化合物１１．０６ｇをジクロロメタン２０４ｍＬに溶解し、０℃にてブロモトリクロロメタン２．４ｍＬを５分間かけて滴下した。同温にて２０分間撹拌した後、ＤＢＵ７．６ｍＬを１５分間かけて滴下した。室温にて５時間撹拌した後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸にて反応を停止した。有機層を分離し、水および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、無色粉末として標題化合物９．１８ｇを得た。
融点：２４１−２４２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．６１（３Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），７，４７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．５，９．０，９．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．９Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，９．０Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．６Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３１９３，３１１３，３０２１，３００３，２９２３，１７３０，１６０６，１５０９，１３９２，１３５９，１２９５，１２２５，１１６２，１１３１，９８８，９１８ｃｍ−１．
［実施例１６］２−［４−（５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホニルアミノ）−３−メタンスルホニルフェニル］チアゾール−４−カルボン酸（化合物１６）
化合物１５  ９５４ｍｇをメタノール４５ｍＬに溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム４．０ｍＬを加えた。加熱還流下２０分間撹拌後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をエーテル−水（１：１）にて抽出した。水層に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、析出した結晶をエーテル洗浄し、無色粉末として標題化合物７４６ｍｇを得た。
融点：２５７−２５８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．５９（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８，８．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．９Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．８Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３４４８，３２３３，３１０４，３０２７，２９２４，１７１１，１６０７，１５１６，１４６１，１３５２，１３０６，１２１７，１１５３，１１３７ｃｍ−１．
［実施例１７］５−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル−４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド（化合物１７）
Ｎ−（４−アセチル−２−メタンスルホニルフェニル）−５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド２００ｍｇをクロロホルム４．０ｍＬに溶解し、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド１９４ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に水を加えて反応を停止した後、一度溶媒留去し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えｐＨ２〜３に調整した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残査をメタノールで洗浄し、無色固体としてＮ−（４−ブロモアセチル−２−メタンスルホニルフェニル）−５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド２０１ｍｇを得た。このようにして得られたＮ−（４−ブロモアセチル−２−メタンスルホニルフェニル）−５−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド１５０ｍｇをジオキサン（１．５ｍＬ）−エタノール（１．５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、炭酸水素ナトリウム５３ｍｇ、チオアセトアミド２６ｍｇを順次加え、加熱還流下２時間攪拌した。反応溶液に水を加えて反応を停止した後、溶媒を減圧留去し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えｐＨ２〜３に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、淡黄色結晶の標題化合物６１ｍｇを得た。
融点：２１７−２２０℃
１Ｈ−ＮＮＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６８（３Ｈ，ｓ），２．７５（３Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｓ）７．２７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７，９．０Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ＝４．５，９．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．５５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３２３７，１６０４，１５１４，１３５２，１２９６，１１６３，８９９ｃｍ−１．
［実施例１８］５−フルオロ−Ｎ−［２−メタンスルホニル−４−（（Ｅ）−２−メタンスルフィニル−２−メチルスルファニルビニル）フェニル］−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−スルホンアミド（化合物１８）
参考例６の化合物１３５ｍｇをアルゴン雰囲気下ＴＨＦ２ｍＬに溶解し、室温でメチルメチルスルフィニルメチルスルフィド１９６ｍｇ，４０％トライトンＢのメタノール溶液８６２μＬを順次加え、加熱還流下、１６時間攪拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製し、無色アモルファスの標題化合物１０５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．３２（３Ｈ，ｓ），２．７０（３Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），３．０４（３Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０，９．３Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ  Ｊ＝４．８，９．０Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．６５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ  νｍａｘ（ＫＢｒ）：３４４６，３２２５，１６０４，１４９２，１３０３，１１６３，１１３３，９２４ｃｍ−１．
以下に、各実施例の機器データを示す。
2003078419.tif 000018
次に、本発明の代表的な化合物について、下記の試験例により、キマーゼ阻害活性について試験した。
［試験例１］ヒトキマーゼ阻害活性の測定
ヒトキマーゼはヒトキマーゼをコードする遺伝子（ＦＥＢＳ．Ｌｅｔ．，４１２，８６（１９９７））を組み込んだバキュロウィルスを感染させたカイコから得られたものを用いた。
キマーゼ活性は、文献既知の方法（宮崎ら；血管，２０，２０７（１９９７））を参考にした。すなわち、ＡｎｇＩＩと共に生成する遊離Ｈｉｓ−Ｌｅｕとｏ−フタルアルデヒド（以下、ＯＰＴと略す）を反応させて蛍光誘導体とし、その量を蛍光光度計を用いて定量することにより測定した。
まず各被検化合物３．６μｍｏｌを試験管に秤量し、ＤＭＳＯ３ｍＬに溶解した。このＤＭＳＯ溶液を０．０１％トライトンＸ−１００及び０．５ｍｏｌ／Ｌ塩化カリウムを含む２０ｍｍｏｌ／Ｌトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）で１０００倍希釈して１．２×１０−６ｍｏｌ／Ｌ溶液とし、さらに緩衝液で順次希釈して、１．２×１０−６ｍｏｌ／Ｌから１．２×１０−９ｍｏｌ／Ｌまでの被検試料溶液を調製した。各濃度の被検試料溶液又は緩衝液５００μＬに対し酵素溶液５０μＬを加え、３７℃で１０分間プレインキュベーションした後、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＡｎｇＩ溶液５０μＬを加えて反応を開始した。ＡｎｇＩはヒトアンギオテンシンＩ（ＳＩＧＭＡ製）を使用した。反応に用いる酵素溶液はこの条件で約６割の基質を加水分解するように調整し、酵素を含まない緩衝液を添加した反応を盲検とした。３７℃で１２０分間インキュベートした後１５％トリクロロ酢酸９００μＬを加えて反応を停止した。その後反応液を４℃、３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して得た上清１ｍＬに２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム２ｍＬ及びメタノール１ｍＬを加えた。ここに１ｍＬ中にＮ−アセチル−Ｌ−システイン１．２ｍｇ及びＯＰＴ１ｍｇを含むメタノール溶液１００μＬを加えて誘導体化反応を開始し、室温にて正確に１時間放置した後、励起波長３０４ｎｍ、蛍光波長５０２ｎｍの蛍光強度を測定した。測定は各試料及び盲検について２回繰返し、その平均値から盲検の平均値を差引いた蛍光強度をキマーゼ活性とした。
なお、被検試料溶液に替えて緩衝液を用いて酵素反応を行ったものをコントロールとし、またキマーゼ活性の阻害率はコントロールのキマーゼ活性から被検試料添加時の活性を減じた差をコントロールのキマーゼ活性で除して求めた。また、各阻害率から５０％阻害濃度（以下、ＩＣ５０値という）を算出した。
代表的な化合物についてのヒトキマーゼの１０−７ｍｏｌ／Ｌにおける阻害率及びＩＣ５０値を表４に示す。
2003078419.tif 000019
産業上の利用分野
本発明のＮ置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその薬学的に許容しうる塩は、キマーゼに対する選択的な阻害作用を有し、キマーゼ活性に基づくアンギオテンシンＩＩ又はエンドセリンＩ産生の異常亢進に又は肥満細胞の活性化に起因する心臓・循環器系疾患、特に心筋梗塞、ＰＴＣＡ施行後の再狭窄及びバイパスグラフト後の内膜肥厚の予防・治療剤として有用である。
【国際調査報告】
2003078419.tif 000024
2003078419.tif 000025
2003078419.tif 000026
2003078419.tif 000027