(57)【要約】ムスカリンＭ２受容体に対し強力かつ選択的な拮抗作用を有するアルカロイドであるヒンバシンの、有用な新規類縁体を提供する。下記一般式（１）2003055871.tif 000034で示されるヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体、ならびにそれらの酸付加塩類。
2003055871.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
2003055871.tif 000026
（式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、Ｒ２は１つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環のＯ、Ｎ、Ｓ等のヘテロ原子を１つ以上含んでも良い脂肪族複素環または芳香族複素環を表し、Ｒ３およびＲ４は一体となって酸素原子を表すか、あるいはＲ３が水素原子を表し、Ｒ４が水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、または低級アシルオキシ基を表し、ＡはＲ２と一体となって下記一般式（２）
2003055871.tif 000027
（ｍおよびｎは０、１または２であり、Ｒ５は水素原子、低級アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表す））で示されるデカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体、ならびにそれらの酸付加塩類。
【請求項２】
下記一般式（１−１）
2003055871.tif 000028
（式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、Ｒ３、Ｒ４は一体となって酸素原子を表すか、あるいはＲ３が水素原子を表し、Ｒ４が水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、または低級アシルオキシ基を表し、Ｒ６は水素原子、低級アルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基またはアミノ基の保護基を表し、Ｒ７は水素原子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、Ｒ８は水素原子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で示される、デカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体、ならびにそれらの酸付加塩類。
【請求項３】
下記一般式（１−２）
2003055871.tif 000029
（式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、Ｒ３およびＲ４は一体となって酸素原子を表すか、あるいはＲ３が水素原子を表し、Ｒ４が水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、または低級アシルオキシ基を表し、Ｒ９、Ｒ１０は一体となって酸素原子またはメチレン基を表すか、あるいはＲ９が水素原子を表し、Ｒ１０が水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、低級アシルオキシ基、酸素原子が置換されていてもよいヒドロキシメチル基、置換もしくは無置換のアリールスルフェニルメチル基、置換もしくは無置換のアリールスルホニルメチル基を表し、破線を伴った場合は、一方が一重結合で、他方が二重結合を表すか、あるいはいずれも一重結合を表す）で示される、デカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体。
【請求項４】
下記一般式（３）
2003055871.tif 000030
（式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、Ｒ３、Ｒ４は一体となって酸素原子を表すか、あるいはＲ３が水素原子を表し、Ｒ４が水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、または低級アシルオキシ基を表す）で示される、ヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体。
【請求項５】
デカヒドロ−４−［２−（Ｅ）−［６−メチルピペリジン−２−イル］エテニル］ナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オンである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
デカヒドロ−４−［２−（Ｅ）−［１，６−ジメチルピペリジン−２−イル］エテニル］ナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オンである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
下記一般式（１）
2003055871.tif 000031
（式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、Ｒ２は１つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環のＯ、Ｎ、Ｓ等のヘテロ原子を１つ以上含んでも良い脂肪族複素環または芳香族複素環を表し、Ｒ３およびＲ４は一体となって酸素原子を表すか、あるいはＲ３が水素原子を表し、Ｒ４が水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、または低級アシルオキシ基を表し、ＡはＲ２と一体となって下記一般式（２）
2003055871.tif 000032
（ｍおよびｎは０、１または２であり、Ｒ５は水素原子、低級アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表す））で示されるデカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体、ならびにそれらの酸付加塩類の一種以上を有効成分として含有することを特徴とする、ムスカリンＭ２サブタイプ受容体拮抗剤。
【請求項８】
下記一般式（１−１）
2003055871.tif 000033
（式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、Ｒ３、Ｒ４は一体となって酸素原子を表すか、あるいはＲ２が水素原子を表し、Ｒ４が水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、または低級アシルオキシ基を表し、Ｒ６は水素原子、低級アルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基またはアミノ基の保護基を表し、Ｒ７は水素原子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、Ｒ８は水素原子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で示される、デカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体、ならびにそれらの酸付加塩類の一種以上を有効成分として含有することを特徴とする、ムスカリンＭ２サブタイプ受容体拮抗剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ムスカリンＭ２受容体に対して強力かつ選択的な拮抗作用を示し、アルツハイマー症治療薬としての用途が期待されるヒンバシンの、新規類縁体であるデカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体およびその製造方法に関する。
背景技術
ヒンバシン（（＋）−ｈｉｍｂａｃｉｎｅ）は、１９５６年に松科植物の一種であるＧａｌｂｕｌｉｍｉｍａ  ｂａｃｃａｔａから単離・構造決定されたピペリジンアルカロイドであり、その構造的特徴としては、熱力学的に安定なトランスデカリン環に５員環ラクトンがシス配置で縮合する点、また４つの核間水素を含む８つの不斉中心を有している点、更に３環性部位とピペリジン環がトランス二重結合を介して結合している点、の３点を挙げることができる。
2003055871.tif 000003
近年、アルツハイマー型痴呆症に代表される老人性痴呆症が社会的に大きな問題となっており、その本質的治療薬が切望されている。そのアプローチのひとつとして、痴呆症患者における中枢のコリン作動性神経の機能低下という現象から、いわゆる「コリン仮説」に基づく治療薬の開発が活発に行われている。それらを大別すると以下の４つに分けることができる。即ち、（１）コリン取り込み阻害剤、（２）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、（３）コリンアセチルトランスフェラーゼ合成賦活剤、（４）ムスカリン受容体に作用するもの（ムスカリンＭ１アゴニストあるいはＭ２受容体のアンタゴニスト）、である。ヒンバシンは、神経終末のアセチルコリン放出を抑制する働きを持つと考えられるＭ２受容体に対して、強力かつ選択的に阻害作用を示すことが最近になって明らかとなり、抗痴呆薬としての可能性を見出された。
このようにヒンバシンは、強力な活性と興味深い化学構造の２点から世界的に注目される化合物であり、近年いくつかのグループから分子内ディールス・アルダー反応を鍵反応とする全合成、ならびに誘導体合成が報告されている（Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉら、全合成：ａ）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９５，１１７，９３６９−９３７０．ｂ）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９９７，６２，５０２３−５０３３．誘導体合成：ａ）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９２，２，７９７−８０２．ｂ）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９３，３，１２４７−１２５２．ｃ）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９５，５，６１−６６．、Ｃｈａｃｋａｌａｍａｎｎｉｌら、全合成：ａ）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６，１１８，９８１２−９８１３．ｂ）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，１９３２−１９４０．誘導体合成：Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９９，９，９０１−９０６．など）。また、ヒンバシン類縁体については、分子内ディールス・アルダー反応を鍵反応としたＳｃｈｅｒｉｎｇグループによる下記特許が開示されている（Ｃｈａｃｋａｌａｍａｎｎｉｌら、ＷＯ９９２６９４３）。この中には、下記一般式中ヒンバシン３位置換基であるＲ１１ならびにＲ１２が共に水素原子である化合物が請求されているが、図中の「Ｈｅｔ」が単環あるいは２環あるいは３環性の複素芳香環しか請求されていない。更に当該特許にはＲ１１ならびにＲ１２が共に水素原子である化合物の具体的な製造例が開示されていない。また、当該特許は、トロンビン受容体拮抗作用を有する化合物として開示されており、本発明に示すようなムスカリンＭ２サブタイプ受容体拮抗作用に関しては一切触れられていない。
2003055871.tif 000004
請求項４に示すヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体の類似化合物として、以下に示す誘導体が公知である（Ｔｏｃｈｔｅｒｍａｎｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９４，３５，１１６５−１１６８）。当該文献では、下記ヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体が記述されているだけであり、またヒドロアズレンラクトン誘導体への変換が試みられているだけである。
2003055871.tif 000005
また本発明者らにより、分子間ディールス・アルダー反応を鍵反応とするヒンバシンの全合成が開示されている（寺島ら、特開２０００−２２９９６１、Ｔａｋａｄｏｉら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９９，４０，３３９９−３４０２）。
2003055871.tif 000006
当該特許はヒンバシンの合成に必要な製造中間体に関する請求であり、ヒンバシン３位置換基に相当するＲ１９が低級アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基が請求されているのみである。従って本発明に示すような、ヒンバシン３位置換基が水素原子であるという構造的特徴を有するヒンバシン類縁体の合成は、未だ報告されておらず、そのムスカリンＭ２サブタイプ受容体拮抗作用も明らかにされていない。
本発明の目的は、アルツハイマー症治療薬としての用途が期待される新規ヒンバシン類縁体およびそれらの製造中間体を提供することにある。
発明の開示
本発明者らは、上記課題を鑑み鋭意研究を重ねた結果、本発明の下記化合物が、強力かつ極めてサブタイプ選択的なムスカリンＭ２受容体拮抗作用を有することを見出し、またその製造において製造中間体として極めて有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は下記の一般式（１）
2003055871.tif 000007
（式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、Ｒ２は１つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環のＯ、Ｎ、Ｓ等のヘテロ原子を１つ以上含んでも良い脂肪族複素環または芳香族複素環を表し、Ｒ３およびＲ４は一体となって酸素原子を表すか、あるいはＲ３が水素原子を表し、Ｒ４が水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、または低級アシルオキシ基を表し、ＡはＲ２と一体となって下記一般式（２）
2003055871.tif 000008
（ｍおよびｎは０、１または２であり、Ｒ５は水素原子、低級アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表す））で示されるデカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体ならびにそれらの酸付加塩類、下記一般式（１−１）
2003055871.tif 000009
（式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、Ｒ３、Ｒ４は一体となって酸素原子を表すか、あるいはＲ３が水素原子を表し、Ｒ４が水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、または低級アシルオキシ基を表し、Ｒ６は水素原子、低級アルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基またはアミノ基の保護基を表し、Ｒ７は水素原子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、Ｒ８は水素原子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で示される、デカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体ならびにそれらの酸付加塩類、下記一般式（１−２）
2003055871.tif 000010
（式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、Ｒ３およびＲ４は一体となって酸素原子を表すか、あるいはＲ３が水素原子を表し、Ｒ４が水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、または低級アシルオキシ基を表し、Ｒ９、Ｒ１０は一体となって酸素原子またはメチレン基を表すか、あるいはＲ９が水素原子を表し、Ｒ１０が水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、低級アシルオキシ基、酸素原子が置換されていてもよいヒドロキシメチル基、置換もしくは無置換のアリールスルフェニルメチル基、置換もしくは無置換のアリールスルホニルメチル基を表し、破線を伴った場合は、一方が一重結合で、他方が二重結合を表すか、あるいはいずれも一重結合を表す）で示される、デカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体、ならびに下記一般式（３）
2003055871.tif 000011
（式中、Ｒ１はＲ１は水素原子、低級アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、Ｒ３、Ｒ４は一体となって酸素原子を表すか、あるいはＲ３が水素原子を表し、Ｒ４が水酸基、低級アルコキシ基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基、または低級アシルオキシ基を表す）で示される、ヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体ならびにその製造方法を提供するものである。
本発明において、「低級アルキル」とは、メチル、エチル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、プロピル、２−メチルプロピル等の直鎖もしくは分岐した炭素数１〜６のものがあげられ、飽和、不飽和を問わない。「アラルキル基」としては、ベンジル基、１−フェニルエチル基等があげられ、置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基等があげられる。「低級アルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、１−メチルエトキシ基、１，１−ジメチルエトキシ基、プロポキシ基、２−メチルプロポキシ基等の直鎖もしくは分岐した炭素数１〜６のものがあげられ、飽和、不飽和を問わない。「アラルキルオキシ基」としては、ベンジルオキシ基、１−フェニルエトキシ基等があげられ、置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基等があげられる。「低級アシルオキシ基」とは、ホルミル基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、２，２−ジメチルプロピオニルオキシ基等の炭素数１〜５のものがあげられる。「酸素原子が置換されていてもよいヒドロキシメチル基」とは、メチレン鎖が置換されていてもよいヒドロキシメチル基、アリールアシルオキシメチル基、あるいは酸素原子と一体となって脱離基を形成したヒドロキシメチル基等があげられる。ここでいう「アリールアシル基」とは、ベンゾイル基等があげられ、置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基等があげられる。また、水酸基の保護基としては、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のトリアルキルシリル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基等のアリールメチル基、アセチル基、プロピオニル基等のアシル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基、ベンジルオキシメチル基等のアラルキルオキシメチル基、テトラヒドロピラニル基等があげられ、その導入および除去は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ−Ｗｅｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，ｐｐ１４−１１８）。また、「酸素原子と一体になって脱離基」とは、例えば低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基等があげられる。「アミノ基の保護基」とは、例えばアセチル、プロピオニルのような低級アシル基、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、ベンジル基等があげられ、その導入および除去は文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ−Ｗｅｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，ｐｐ１４−１１８）。
「１つ以上の置換基を有していてもよい、５〜１４員環のＯ、Ｎ、Ｓ等のヘテロ原子を１つ以上含んでも良い脂肪族複素環」における「１つ以上の置換基」とは、例えばハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基等があげられ、「脂肪族複素環」とは、例えばピロリジル、ピペリジル、ピペラジル、モルホリル等があげられる。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。「芳香族複素環」とは、例えばフラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラチル等があげられ、それらはまた、ベンゼン環と任意の位置で縮合していてもよい。この場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等によって置換されてもよく、また１〜２個の低級アルキル基によって置換されてもよい。「酸付加塩」とは、例えば塩酸、酢酸、硫酸等の無機酸類、及びクエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸等の有機酸類のような、薬理的に許容できる塩である。
本発明中の好ましい化合物としては、
（３ａＲ，４Ｓ，４ａＳ，８ａＲ，９ａＳ）−デカヒドロ−４−［２−（Ｅ）−［（２Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−２−イル］エテニル］ナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン、
（３ａＲ，４Ｓ，４ａＳ，８ａＲ，９ａＳ）−デカヒドロ−４−［２−（Ｅ）−［（２Ｓ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−２−イル］エテニル］ナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン、
（３ａＳ，４Ｒ，４ａＲ，８ａＳ，９ａＲ）−デカヒドロ−４−［２−（Ｅ）−［（２Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−２−イル］エテニル］ナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン、
（３ａＳ，４Ｒ，４ａＲ，８ａＳ，９ａＲ）−デカヒドロ−４−［２−（Ｅ）−［（２Ｓ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−２−イル］エテニル］ナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン、
ならびに、
（３ａＲ，４Ｓ，４ａＳ，８ａＲ，９ａＳ）−デカヒドロ−４−［２−（Ｅ）−［（２Ｒ，６Ｓ）−，１，６−ジメチルピペリジン−２−イル］エテニル］ナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン、
（３ａＲ，４Ｓ，４ａＳ，８ａＲ，９ａＳ）−デカヒドロ−４−［２−（Ｅ）−［（２Ｓ，６Ｒ）−１，６−ジメチルピペリジン−２−イル］エテニル］ナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン、
（３ａＳ，４Ｒ，４ａＲ，８ａＳ，９ａＲ）−デカヒドロ−４−［２−（Ｅ）−［（２Ｒ，６Ｓ）−１，６−ジメチルピペリジン−２−イル］エテニル］ナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン、
（３ａＳ，４Ｒ，４ａＲ，８ａＳ，９ａＲ）−デカヒドロ−４−［２−（Ｅ）−［（２Ｓ，６Ｒ）−１，６−ジメチルピペリジン−２−イル］エテニル］ナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン、
などがあげられる。
尚本発明化合物は、複数の不斉炭素を有しており相当する光学異性体が存在し得るが、これらの光学異性体およびこれらの混合物は本発明に包含されるものである。
本発明の一般式（１）で表される化合物群は、前記一般式（３）で表される化合物を鍵中間体とし、例えば下記の製造工程に従って製造することができる。
2003055871.tif 000012
（第一工程）
本工程は、前記一般式（４）で表される２（５Ｈ）−フラノンに前記一般式（５）で表される４，５，６，７−テトラヒドロイソベンゾフランを付加させ、前記一般式（３ａ）で表される４，９−エポキシオクタヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン誘導体を製造するものである。
本反応は塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化錫、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、過塩素酸リチウム等のルイス酸やウィルキンソン錯体等のロジウム錯体、ドデシル硫酸ナトリウムや臭化セチルトリメチルアンモニウム存在下、あるいは非存在下で行うことができる。反応は、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ニトロメタン、ニトロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒およびこれらと水の混合系溶媒の存在下あるいは非存在下で行われ、通常−２０℃から２００℃で円滑に進行する。また場合によっては２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）等のラジカル消去剤など、安定剤を添加しても良い。
（第二工程）
本工程は、前記第一工程で得られる前記一般式（３ａ）で表される４，９−エポキシオクタヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン誘導体中の二重結合を接触還元し、前記一般式（３ｂ）で表される４，９−エポキシデカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン誘導体を製造するものである。
本反応は、通常パラジウム−炭素、ラネーニッケル、水酸化パラジウム、ロジウム−アルミナ、酸化白金等の触媒を用いて溶媒中で行う。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール系溶媒およびこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。反応は０℃から１００℃で、９８．１ＫＰａから数百ＫＰａにて円滑に進行する。
（第三工程）
本工程は、前記第二工程で得られる前記一般式（３ｂ）で表される４，９−エポキシデカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン誘導体のエーテル結合を切断し、前記一般式（１−２ａ）で表されるオクタヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン誘導体を製造するものである。
本反応は、通常適当な反応剤、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、ｎ−ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化錫、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、過塩素酸リチウム等のルイス酸存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から１００℃で、円滑に進行する。
（第四工程）
本工程は、前記第三工程で得られる前記一般式（１−２ａ）で表されるオクタヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン誘導体を、適当な塩基を用いて二重結合を異性化し、前記一般式（１−２ｂ）で表されるオクタヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン誘導体を製造するものである。
本反応は、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、ｎ−ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール系溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から１００℃で、円滑に進行する。
（第五工程）
本工程は、前記第四工程で得られる前記一般式（１−２ｂ）で表されるオクタヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン誘導体中の二重結合を接触還元し、前記一般式（１−２ｃ）で表されるデカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン誘導体を製造するものである。
本反応は、通常パラジウム−炭素、ラネーニッケル、水酸化パラジウム、ロジウム−アルミナ、酸化白金等の触媒を用いて溶媒中で行う。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール系溶媒およびこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。反応は０℃から１００℃で、９８．１ＫＰａから数百ＫＰａにて円滑に進行する。
（第六工程）
本工程は、前記第五工程で得られる前記一般式（１−２ｃ）で表されるデカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン誘導体中のラクトンカルボニル基を還元し、更に生成した１，４−ジヒドロキシ−ドデカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体の１−ヒドロキシ基を選択的にアルキル化して保護し、前記一般式（１−２ｄ）で表される１−アルコキシ−４−ヒドロキシ−ドデカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体（Ｒ２４が低級アルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または低級アシル基を表す）を製造するものである。
本工程の還元は、水素化ジイソブチルアルミニウム等の水素化ジアルキルアルミニウムを用いて行われる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒が用いられる。反応は、−１００℃から１００℃で円滑に進行する。引き続いて行われる１位水酸基のエーテル化は、アルコール溶媒中適当なルイス酸存在下で行われる。「適当なルイス酸」とは、例えば、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化錫、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、過塩素酸リチウム等が挙げられ、アルコール溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール系溶媒が好適に用いられる。反応は、通常−１００℃から１００℃で円滑に進行する。
また、１位水酸基へのアラルキル基あるいはアシル基の導入は、公知の方法（Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ−Ｗｅｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，ｐｐ４６−６６およびｐｐ８７−１１８）に従っても行われる。
（第七工程）
本工程は、前記第六工程で得られる前記一般式（１−２ｄ）で表される４−ヒドロキシドデカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体中の４位ヒドロキシ基を酸化し、前記一般式（１−２ｅ）で表される４−オキソ−デカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体を製造するものである。
本工程に用いられる酸化剤としては、クロム酸、三酸化クロム−ピリジン混合系、ジメチルスルホキシド−塩化オキザリル−トリエチルアミン混合系、ルテニウム錯体、デスーマーチン試薬等を用いて行うことができる。酸化は、通常溶媒中で行うことが望ましく、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒が用いられる。反応は−１００℃から１００℃で円滑に進行する。
（第八工程）
本工程は、前記第七工程で得られる前記一般式（１−２ｅ）で表される４−オキソ−デカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体中の４位カルボニル基に、メチルトリフェニルホスホニウム塩と塩基により調製したイリドを作用させることによりＷｉｔｔｉｇ反応を行い、前記一般式（１−２ｆ）で表される４−メチレン−ドデカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体を製造するものである。
本工程に用いられるホスホニウム塩としては、例えば、塩化メチルトリフェニルホスホニウム、臭化メチルトリフェニルホスホニウム、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウムが挙げられ、用いられる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、ｎ−ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下で行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール系溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から１００℃で、円滑に進行する。
（第九工程）
本工程は、前記第八工程で得られる前記一般式（１−２ｆ）で表される４−メチレン−ドデカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体中の４位メチレン基に、ヒドロホウ素化−酸化反応を行い、前記一般式（１−２ｇ）で表される４−ヒドロキシメチル−ドデカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体を製造するものである。
本反応に用いられるヒドロホウ素化剤としては、例えばボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−硫化ジメチル錯体、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン等が挙げられ、溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒及びこれらの混合系溶媒が用いられる。反応は−１１０℃から２００℃で、円滑に進行する。次いで行われる酸化反応では、過酸化水素水、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸等が用いられる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール系溶媒及びこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から１００℃で、円滑に進行する。なお、本工程中の化合物のうち数種のものは、不斉補助剤等を利用した光学分割あるいはＨＰＬＣ法等により光学異性体の分離が可能である。更に本分離条件下で、４位ヒドロキシメチル基に関する立体異性体をも分離することが可能である。
（第十工程）
本工程は、前記第九工程で得られる前記一般式（１−２ｇ）で表される４−ヒドロキシメチル−ドデカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体の１級水酸基に低級アシル基、置換あるいは無置換のアリールアシル基または脱離基を導入し、前記一般式（１−２ｈ）で表されるドデカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体（Ｒ２５が低級アルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、低級アシル基、１個以上の置換基を有していてもよいアリールアシル基または酸素原子と一体となって脱離基を表す）を製造するものである。
本反応に用いることのできる反応剤としては、例えばベンゾイルクロライド、４−ブロモベンゾイルクロライド、メタンスルホニルクロライドあるいはｐ−トルエンスルホニルクロライド等があげられる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール系溶媒及びこれらの混合系溶媒が用いられる。用いられる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、ｎ−ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下あるいは非存在下で行うことができる。反応は−１１０℃から２００℃で、円滑に進行する。
（第十一工程）
本工程は、前記第十工程で得られる前記一般式（１−２ｈ）で表されるドデカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体中の４位の脱離基で置換されたヒドロキシメチル基に、チオフェノール等の硫黄性の求核反応剤を反応させ、前記一般式（１−２ｉ）で表される４−アリールスルフェニルメチル−ドデカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体を製造するものである。
本反応に用いることのできる反応剤としては、例えば前述のチオフェノールあるいはｐ−トルエンチオール等があげられる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール系溶媒及びこれらの混合系溶媒が用いられる。用いられる塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、ｎ−ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下あるいは非存在下で行うことができる。反応は−１１０℃から２００℃で、円滑に進行する。
（第十二工程）
本工程は、前記第十一工程で得られる前記一般式（１−２ｉ）で表される４−アリールスルフェニルメチル−ドデカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体中のスルフェニル基に酸化反応を行い、前記一般式（１−２ｊ）で表される４−アリールスルホニルメチル−ドデカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体を製造するものである。
本工程で用いられる反応剤としては、例えば過酸化水素水、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸等が用いられる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール系溶媒及びこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、ｎ−ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下あるいは非存在下で行うことができる。反応は−１１０℃から２００℃で、円滑に進行する。
（第十三工程）
本工程は、前記第十二工程で得られる前記一般式（１−２ｊ）で表される４−アリールスルホニルメチル−ドデカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体に、前記一般式（６）で表されるピペリジン誘導体をカップリングさせ、生じたβ−ヒドロキシスルホン誘導体を還元的に処理することによって、前記一般式（１−１ａ）で表されるドデカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体を製造するものである。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール系溶媒及びこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、ｎ−ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下あるいは非存在下で行うことができる。反応は−１１０℃から２００℃で、円滑に進行する。
次いで行われる還元的処理では、主にナトリウムアマルガムやヨウ化サマリウム等が用いられる。あるいはいったんβ−ヒドロキシスルホンをアセトキシ化あるいはベンゾイル化し、これを塩基を用いてβ−脱離後還元的にスルホニル基を除去してもよい。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール系溶媒及びこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド、ｎ−ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン等の三級有機塩基、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基存在下あるいは非存在下で行うことができる。反応は−１１０℃から２００℃で、円滑に進行する。
（第十四工程）
本工程は、前記第十三工程で得られる前記一般式（１−１ａ）で表されるドデカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体中の１位保護基を酸化的に除去し、前記一般式（１−１ｂ）で表される１−オキソデカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体を製造するものである。
本工程で用いられる反応剤としては通常ジョーンズ試薬等の酸化剤が用いられる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒が用いられる。反応は、−１００℃から１００℃で円滑に進行する。あるいは、酸性水溶液中で前記一般式（１−１ａ）で示される化合物（Ｒ９は低級アルキル基、置換もしくは無置換のアラルキル基、または低級アシル基を表す低級アルコキシ基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基または低級アシルオキシ基を表す）を反応させて前記一般式（１−１ａ）で示される化合物（Ｒ９が水酸基を表す）を製造し、次いで通常の酸化反応条件で反応させて前記一般式（１−１ｂ）で示される化合物を製造してもよい。本反応で用いられる「酸性水溶液」とは、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸類、及び酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸等の有機酸類の水溶液があげられる。また酸化反応は、クロム酸、三酸化クロム−ピリジン混合系、ジメチルスルホキシド−塩化オキザリル−トリエチルアミン混合系、ルテニウム錯体、デスーマーチン試薬等を用いて行うことができる。本工程は、通常溶媒中で行うことが望ましく、例えば、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒が用いられる。反応は−１００℃から１００℃で円滑に進行する。
更に前記一般式（１−１ｂ）で表される１−オキソデカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体（Ｒ６がアミノ基の保護基を表す）の場合、この保護基を除去し、前記一般式（１−１ｂ）で表される１−オキソデカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体（Ｒ６が水素原子を表す）、あるいは更にこの化合物を還元的にアルキル化し、前記一般式（１−１ｂ）で表される１−オキソデカヒドロナフト［２，３−ｃ］フラン誘導体（Ｒ６が低級アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表す）を製造することができる。
アミノ基の保護基の除去法は、文献記載の方法を適宜採用して行うことができる（Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ−Ｗｅｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，ｐｐ１４−１１８）。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール系溶媒及びこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から２００℃で、円滑に進行する。次いで行われる還元的アルキル化は、相当するアルキルアルデヒド存在下、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を反応させて行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール等のアルコール系溶媒及びこれらと水の混合系溶媒が好適に用いられる。反応は−１１０℃から２００℃で、円滑に進行する。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例および参考例により本発明を詳細に説明するが、本発明がこれらに限定されるものでないことはいうまでもない。
（実施例１）
３ａ，４，５，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−４，９−エポキシナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン
2003055871.tif 000013
フラン−２（５Ｈ）−オン３．００ｇ（３５．７ｍｍｏｌ）に、４，４’−チオビス（６−ｔｅｒｔ−ブチル−ｍ−クレゾール）０．９６ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）、４，５，６，７−テトラヒドロイソベンゾフラン６．５４ｇ（５３．５ｍｍｏｌ）の脱水エーテル溶液６ｍＬと過塩素酸リチウム３．１８ｇを加え、アルゴンフラッシュ後室温下４８時間攪拌した。反応混合物を１００ｍＬのエーテルで希釈して１００ｍＬの水に注ぎ、２層を分離した。水層を塩化メチレン抽出（１０ｍＬ×３）した。合した有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、次いで２：１、次いで１：１）にて精製し、３．６２ｇの表題化合物を得た（収率４９％）。ｍｐ．１０５−１０６℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．４６−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ）．ＩＲ（ＫＢｒ）：２９５０，１７５０，１１９０ｃｍ−１．ＨＲＭＳ（ＥＩ）（ｍ／ｚ）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１４Ｏ３（Ｍ＋）：２０６．０９４３．Ｆｏｕｎｄ，２０６．０９７０．
（実施例２）
デカヒドロ−４，９−エポキシナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン
2003055871.tif 000014
実施例１の化合物１７．０ｇ（８２．４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液３００ｍＬに、１０％パラジウム−炭素１．７０ｇ（１０％重量）を添加し、常温下９８．１ＫＰａにて接触還元に付した。５時間攪拌後反応混合物をセライト濾過し、残渣を酢酸エチル１００ｍＬを用いて洗浄した。合した有機層を減圧留去し、１６．８ｇの表題化合物を得た（収率９８％）。
ｍｐ．９０−９１℃（ヘキサン−酢酸エチル）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．０４−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．６８−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１７（ｍ，２Ｈ），３．００（ｔｄ，Ｊ＝８．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １９．４，１９．４，１９．５，１９．８，３７．８，３８．９，３９．６，４５．０，７２．４，８３．７，８６．２，１７８．６．ＩＲ（ＫＢｒ）：２９４０，１７６０ｃｍ−１．Ａｎａｌ．ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１６Ｏ３：ｃａｌｃｄ，Ｃ：６９．２１，Ｈ：７．７４；ｆｏｕｎｄ，Ｃ：６８．９７，Ｈ：７．７４．
（実施例３）
３ａ，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−オクタヒドロ−４−ヒドロキシナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン
2003055871.tif 000015
実施例２の化合物１０．０ｇ（４８．０ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン溶液５００ｍＬに、−７０℃にてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド−ヘキサン溶液（１．０５ｍｏｌ／Ｌ）２２８．７ｍＬ（０．２４ｍｏｌ）を滴下し、−４０℃まで自然昇温させながら約５時間攪拌した。反応混合物に冷希クエン酸水溶液５００ｍＬを加えて溶媒を留去し、残渣をエーテル抽出（１５０ｍＬ×３）した。有機層を飽和食塩水洗浄（１００ｍＬ）し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、９．８７ｇの表題化合物を得た（収率９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９８−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．８１−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８４（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２３（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＩ）（ｍ／ｚ）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１６Ｏ３（Ｍ＋）：２０８．１０９９．Ｆｏｕｎｄ，２０８．１０８６．
（実施例４）
３ａ，４，４ａ，５，６，７，８，９ａ−オクタヒドロ−４−ヒドロキシ−ナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン
2003055871.tif 000016
実施例３の化合物１．８９ｇ（９．０８ｍｍｏｌ）の脱水トルエン溶液５ｍＬに、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデ−７−セン６．７９ｍＬ（４５．４ｍｍｏｌ）を加え、約８０℃にて４時間加熱攪拌した。冷後溶媒を減圧留去し、エーテル５０ｍＬで希釈し、冷希クエン酸水溶液５０ｍＬを加えて洗浄した。水層からエーテル抽出（１０ｍＬ×３）した。合した有機層を飽和食塩水洗浄（２０ｍＬ）し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、１．３３ｇの表題化合物を得た（収率７０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．０３（ｑｄ，Ｊ＝１２．７，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１９−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｑｄ，Ｊ＝８．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｑ，Ｊ＝８．３，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄｔ，Ｊ＝７．３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２５．７，２７．１，３１．８，３４．８，３９．０，４１．３，４１．５，６８．６，７２．０，１１１．９，１４１．５，１７７．０．ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４５０，２９３０，１７７０，１０１０ｃｍ−１．ＨＲＭＳ（ＥＩ）（ｍ／ｚ）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１６Ｏ３（Ｍ＋）：２０８．１０９９．Ｆｏｕｎｄ，２０８．１０９５．
（実施例５）
デカヒドロ−４−ヒドロキシ−ナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン
2003055871.tif 000017
実施例４の化合物５．１２ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液１００ｍＬに、酸化白金０．５０ｇ（１０％重量）を添加し、常温下９８．１ＫＰａにて接触還元に付した。２時間攪拌後反応混合物をセライト濾過し、残渣を酢酸エチル１００ｍＬを用いて洗浄した。合した有機層を減圧留去し、４．９３ｇの表題化合物を得た（収率９５％）。
ｍｐ．１４９−１５０℃（ヘキサン−酢酸エチル）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８３−０．９３（ｍ，１Ｈ），０．９８−１．３２（ｍ，６Ｈ），１．６９−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−２．１２（ｍ，１Ｈ  ），２．６２（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｑ，Ｊ＝１１．７，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２５．６，２５．６，２８．９，３０．６，３２．９，３８．２，３９．６，４０．８，４３．６，６８．１，７３．０，１７８．９．ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０，２９２０，１７５０，１１９０ｃｍ−１．Ａｎａｌ．ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１８Ｏ３：ｃａｌｃｄ，Ｃ：６８．５５，Ｈ：８．６３；ｆｏｕｎｄ，Ｃ：６８．５２，Ｈ：８．８１．
（実施例６）
ドデカヒドロ−１−メトキシ−ナフト［２，３−ｃ］フラン−４−オール
2003055871.tif 000018
実施例５の化合物８．００ｇ（３８．０ｍｍｏｌ）の脱水エーテル溶液５００ｍＬに、−７０℃アルゴン雰囲気下、水素化ジイソブチルアルミニウム−ｎ−ヘキサン溶液（０．９３ｍｏｌ／Ｌ）１２２．７ｍＬ（０．１１ｍｏｌ）を滴下した。同温度にて約１時間攪拌後、メタノール−水混液（１０ｍＬ＋１０ｍＬ）をゆっくりと滴下し、室温下１時間攪拌した。残渣をセライトろ過し、酢酸エチル−メタノール（１０：１）混液にて洗浄（３００ｍＬ）した。溶媒を留去し、飽和食塩水３００ｍＬを加えて塩化メチレン−エタノール（１０：１）混液抽出（５０ｍＬ×５）した。無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去し、無色油状物である粗製のヘミアセタール体６．８８ｇを得た（収率８５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８３−１．３０（ｍ，７Ｈ），１．４３−１．８５（ｍ，５Ｈ），２．０２−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，５．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ａｐｐａｒｅｎｔ  ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＣＩ）（ｍ／ｚ）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１９Ｏ２（ＭＨ＋−Ｈ２Ｏ）：１９５．１３８５．Ｆｏｕｎｄ，１９５．１３６４．
これを脱水メタノール２００ｍＬと脱水塩化メチレン２００ｍＬの混液に溶解し、−７０℃アルゴン雰囲気下、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体５．９８ｍＬ（４８．６ｍｍｏｌ）を滴下し、自然昇温させながら約１２時間攪拌した。反応混合物にトリエチルアミン６．７８ｍＬ（４８．６ｍｍｏｌ）を加え、室温攪拌後、溶媒を留去した。残渣に冷希クエン酸水溶液３００ｍＬを加え、エーテル抽出（１００ｍＬ×３）し、有機層を飽和食塩水洗浄（１００ｍＬ）し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、４．５６ｇの表題化合物を得た（収率６２％）。
ｍｐ．７５−７７℃（ヘキサン−酢酸エチル）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８１−１．０５（ｍ，４Ｈ），１．１１−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６３−１．８４（ｍ，３Ｈ），２．０２−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，６．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２５．９，２５．９，２９．０，３２．０，３３．３，３８．４，４１．４，４３．３，４４．２，５４．４，６７．８，７４．５，１０９．５．ＩＲ（ＫＢｒ）：３３５０，２９２０，１０４０ｃｍ−１．Ａｎａｌ．ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ２２Ｏ３：ｃａｌｃｄ，Ｃ：６８．９９，Ｈ：９．８０；ｆｏｕｎｄ，Ｃ：６８．７０，Ｈ：９．６６．
（実施例７）
デカヒドロ−１−メトキシ−ナフト［２，３−ｃ］フラン−４（１Ｈ）−オン
2003055871.tif 000019
実施例６の化合物６９１．４ｍｇ（３．０６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液６ｍＬに、４−メチルモルホリンＮ−オキシド５３６．９ｍｇ（４．５８ｍｍｏｌ）とモレキュラーシーブス（ＭＳ）４Ａ  １．５０ｇを加え、次いでテトラプロピルアンモニウムパールテネート（ＴＰＡＰ）５３．７ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を加えて１時間室温撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、残渣をエーテル洗浄（３０ｍＬ）し、溶媒を留去した。残渣をエーテル５０ｍＬで希釈し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、次いで飽和食塩水洗浄（各２０ｍＬ）し、有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥し、濾過、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、６６７．０ｍｇの表題化合物を得た（収率９７％）。
ｍｐ．７８−７９℃（ヘキサン）．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．０８−１．３３（ｍ，５Ｈ），１．３９−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２５．１，２５．４，２５．５，３２．５，３４．２，４０．９，４８．０，５０．０，５０．８，５４．４，６９．１，１０９．４，２１１．４．ＩＲ（ＫＢｒ）：２９４０，１７００ｃｍ−１．Ａｎａｌ．ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ２０Ｏ３：ｃａｌｃｄ，Ｃ：６９．６１，Ｈ：８．９９；ｆｏｕｎｄ，Ｃ：６９．３２，Ｈ：９．０７．
（実施例８）
ドデカヒドロ−１−メトキシ−４−メチレンナフト［２，３−ｃ］フラン
2003055871.tif 000020
ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム１３．２ｇ（３２．５ｍｍｏｌ）の脱水エーテル懸濁液２００ｍＬに０℃アルゴン雰囲気下、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド−トルエン溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）３２．５ｍＬ（３２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて３０分攪拌後、−７８℃にて実施例７の化合物１．４６ｇ（６．５１ｍｍｏｌ）の脱水エーテル溶液３０ｍＬを滴下した。自然昇温させながら約６時間攪拌後、反応混合物に冷飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｍＬを加え、セライトろ過し、残渣をエーテル洗浄（２００ｍＬ）し、溶媒を留去した。残渣に水５０ｍＬを注ぎ、エーテル抽出（３０ｍＬ×３）した。有機層を飽和食塩水洗浄（３０ｍＬ）し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、７７７．６ｍｇの表題化合物を得た（収率５４％）。
ｍｐ．５３−５５℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．００−１．３５（ｍ，６Ｈ），１．５４−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．２４（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝９．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２６．１，２６．３，２８．８，３２．９，３４．４，４１．４，４２．０，４５．１，４６．５，５４．５，７０．６，１０９．３，１０９．９，１４８．５．ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３０，１４４０，１３８０，１１９０，１０３０ｃｍ−１．ＨＲＭＳ（ＥＩ）（ｍ／ｚ）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ２２Ｏ２（Ｍ＋）：２２２．１６２０．Ｆｏｕｎｄ，２２２．１６０５．
（実施例９）
ドデカヒドロ−１−メトキシ−ナフト［２，３−ｃ］フラン−４−メタノール
2003055871.tif 000021
実施例８の化合物８８０．０ｍｇ（３．９６ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン溶液４０ｍＬに、−７８℃アルゴン雰囲気下、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１ｍｏｌ／Ｌ）５．９４ｍＬ（５．９４ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃まで自然昇温させながら１８時間攪拌した。反応混合物に水１０ｍＬを加えて反応を止め、次いで３０％過酸化水素水４．４９ｍＬと１０％水酸化ナトリウム水溶液４．４９ｍＬを加えて１．５時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に水２０ｍＬを注ぎ、エーテル抽出（５ｍＬ×３）した。有機層を飽和食塩水洗浄（１０ｍＬ）し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、異性体４種類の混合物である表題化合物を３２１．２ｍｇ得た（収率３４％）。
Ｒｆ＝０．４５（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
ＨＲＭＳ（ＣＩ）（ｍ／ｚ）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ２５Ｏ３（ＭＨ＋）：２４１．１８０４．Ｆｏｕｎｄ，２４１．１７８７．
（実施例１０）
ドデカヒドロ−４−（４−ブロモフェニル）カルボキシメチル−１−メトキシナフト［２，３−ｃ］フラン
2003055871.tif 000022
４−ブロモ安息香酸２２５．８ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液２ｍＬに塩化チオニル０．５０ｍＬを加えて８０℃で１時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を塩化メチレン２ｍＬで希釈し、氷冷攪拌下実施例９の化合物９０．０ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン２６１．０μＬ（１．８７ｍｍｏｌ）を滴下した。自然昇温させながら約１８時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣に希クエン酸水溶液１０ｍＬを注ぎ、酢酸エチル抽出（３ｍＬ×３）した。有機層を飽和食塩水洗浄（３ｍＬ）し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、異性体４種類の混合物である表題化合物を１５７．０ｍｇ得た（収率９９％）。
Ｒｆ＝０．３０（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）（ｍ／ｚ）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３８ＢｒＯ６Ｓ２［（Ｍ＋２，２’−ｄｉｔｈｉｏｄｉｅｔｈａｎｏｌ）Ｈ＋］：５７７．１２９３．Ｆｏｕｎｄ，５７７．１２４６．
上記混合物をＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ（ダイセル化学製）にて光学分割し（展開溶媒：ヘキサン：２−プロパノール＝５０：１）、溶出速度の速いものから順に異性体Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄを得た。
異性体Ａ：［α］Ｄ２６＋５．７°（ｃ０．１０，ＣＨＣｌ３）．ｍｐ．１０７−１０８℃（ヘキサン），無色プリズム晶．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８２−０．９６（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．４３（ｍ，６Ｈ），１．５３−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝９．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３，２．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３，２．３Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２６．２，２７．１，３０．４，３２．８，３４．７，３４．８，３６．４，３７．７，３９．１，４１．１，５４．５，６６．４，６９．５，１１０．２，１２８．０，１２９．２，１３１．１，１３１．１，１３１．８，１３１．８，１６６．０．ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５２８［（Ｍ＋ｄｉｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）Ｈ＋］．ＩＲ（ＫＢｒ）：２９４０，１７１０，１５９０，１２７０，１１１０ｃｍ−１．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）（ｍ／ｚ）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３９ＢｒＮＯ６［（Ｍ＋ｄｉｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）Ｈ＋］：５２８．１９６１．Ｆｏｕｎｄ，５２８．１９３５．Ａｎａｌ．ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２７ＢｒＯ４：ｃａｌｃｄ，Ｃ：５９．５８，Ｈ：６．４３；ｆｏｕｎｄ，Ｃ：５９．４７，Ｈ：６．３２．
異性体Ｂ：［α］Ｄ２２−４１°（ｃ０．６３，ＣＨＣｌ３）．ｍｐ．９４−９５℃（ペンタン−エーテル），無色プリズム晶．
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．６９−１．３４（ｍ，６Ｈ），１．５２−１．８１（ｍ，６Ｈ），１．８５−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ａｐｐａｒｅｎｔ  ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，２Ｈ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２６．０，２６．４，２９．７，３０．１，３２．１，３４．０，３８．３，３８．４，４０．６，４４．７，５４．５，６６．３，６７．７，１０９．１，１２８．２，１２９．０，１３１．１，１３１．１，１３１．８，１３１．８，１６５．８．ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋−ＯＭｅ）．ＩＲ（ＫＢｒ）：２９２０，１７２０，１５９０，１２７０，１１００ｃｍ−１．ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）（ｍ／ｚ）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２４ＢｒＯ３（Ｍ＋−ＯＭｅ）：３９１．０９０９．Ｆｏｕｎｄ，３９１．０９４９．Ａｎａｌ．ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２７ＢｒＯ４：ｃａｌｃｄ，Ｃ：５９．５８，Ｈ：６．４３；ｆｏｕｎｄ，Ｃ：５９．４７，Ｈ：６．３０．
異性体Ｃ：［α］Ｄ２３＋４２°（ｃ０．１６，ＣＨＣｌ３）．ｍｐ．９３−９４℃（ペンタン−エーテル），無色プリズム晶．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）（ｍ／ｚ）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２４ＢｒＯ３（Ｍ＋−ＯＭｅ）：３９１．０９０９．Ｆｏｕｎｄ，３９１．０９４９．Ａｎａｌ．ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２７ＢｒＯ４：ｃａｌｃｄ，Ｃ：５９．５８，Ｈ：６．４３；ｆｏｕｎｄ，Ｃ：５９．６８，Ｈ：６．３７．１Ｈ−ＮＭＲ，１３Ｃ−ＮＭＲ，ＭＳおよびＩＲスペクトルは、異性体Ｂと完全に一致した。
異性体Ｄ：［α］Ｄ２６−５．５°（ｃ０．１０，ＣＨＣｌ３）．ｍｐ．１０８−１０９℃（ヘキサン），無色プリズム晶．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）（ｍ／ｚ）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２５Ｈ３９ＢｒＮＯ６［（Ｍ＋ｄｉｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）Ｈ＋］：５２８．１９６１．Ｆｏｕｎｄ，５２８．１９２０．Ａｎａｌ．ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２７ＢｒＯ４：ｃａｌｃｄ，Ｃ：５９．５８，Ｈ：６．４３；ｆｏｕｎｄ，Ｃ：５９．４０，Ｈ：６．２６．
１Ｈ−ＮＭＲ，１３Ｃ−ＮＭＲ，ＭＳおよびＩＲスペクトルは、異性体Ａと完全に一致した。
（実施例１１）
ドデカヒドロ−１−メトキシ−４−［（フェニルスルホニル）メチル］ナフト［２，３−ｃ］フラン
2003055871.tif 000023
実施例９の化合物３１８．０ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液１０ｍＬに、トリエチルアミン９２２．１μＬ（６．６２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷アルゴン雰囲気下塩化メタンスルホニル３０７．２μＬ（３．９７ｍｍｏｌ）を滴下後、自然昇温させながら約７時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水２０ｍＬを加えてエーテル抽出（５ｍＬ×３）し、合した有機層を飽和食塩水洗浄（５ｍＬ）し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、Ｏ−メシル体を３７４．１ｍｇ得た（収率８９％）。カリウム−ｔ−ブトキシド１９７．７ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）の脱水ジメチルスルホキシド溶液１０ｍＬに、室温攪拌下、チオフェノール１８１．０μＬ（１．７６ｍｍｏｌ）を滴下し、１０分間攪拌した。これを上記Ｏ−メシル体３７４．１ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）の脱水ジメチルスルホキシド溶液１０ｍＬに加え、約２４時間室温攪拌した。反応混合物を冷水２０ｍＬに注ぎ、エーテル抽出（１０ｍＬ×３）した。水層から（クロロホルム：エタノール＝１０：１）抽出（５ｍＬ×３）し、合した有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過後、溶媒留去し、粗製のフェニルチオエーテル体を得た。これを２０ｍＬの塩化メチレンに溶解し、氷冷攪拌下、ｍ−クロロ過安息香酸（７０％）７２４．１ｍｇ（４．４１ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム４９３．５ｍｇ（４．４１ｍｍｏｌ）を加えた。４時間室温攪拌した後、反応混合物をセライトろ過し、残渣を塩化メチレン洗浄（５０ｍＬ）した。溶媒を減圧留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、エーテル抽出（３ｍＬ×３）した。有機層を飽和食塩水洗浄（３ｍＬ）し、無水硫酸マグネシウム乾燥し、ろ過し、溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、異性体４種類の混合物である２１３．６ｍｇの表題化合物を得た（２工程収率５０％）。
Ｒｆ＝０．４８（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
ＨＲＭＳ（ＣＩ）（ｍ／ｚ）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ４０ＮＯ６Ｓ［（Ｍ＋ｄｉｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）Ｈ＋］：４７０．２５７６．Ｆｏｕｎｄ，４７０．２５６０．
（実施例１２）
（２Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［２−（Ｅ）−［ドデカヒドロ−１−メトキシナフト［２，３−ｃ］フラン−４−イル］エテニル］−６−メチルピペリジン−１−カルボキシレート
2003055871.tif 000024
実施例１１の化合物２１３．６ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の脱水ジメトキシエタン溶液２ｍＬに、−７８℃アルゴン雰囲気下、ｎ−ブチルリチウム−ｎ−ヘキサン溶液（１．５ｍｏｌ／Ｌ）７８１．３μＬ（１．１７ｍｍｏｌ）を滴下した。５分間攪拌後、（２Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−ホルミル−６−メチル−１−ピペリジンカルボキシレート２６６．４ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）の脱水ジメトキシエタン溶液１ｍＬを滴下した。同温度下２時間攪拌し、反応混合物に水５ｍＬを加えて反応を止め、エーテル抽出（３ｍＬ×３）した。有機層を飽和食塩水洗浄（３ｍＬ×３）し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、次いで１：１）にて精製し、カップリング成績体２７２．３ｍｇをジアステレオマーの混合物として得た。
上記カップリング成績体２７２．３ｍｇのメタノール溶液１０ｍＬに、室温攪拌下ナトリウムアマルガム（５％）５．００ｇとリン酸水素二ナトリウム１．００ｇを加えて２時間室温攪拌した。反応混合物に水５ｍＬを加えてセライトろ過し、残渣をエーテル洗浄（１０ｍＬ）し、有機層を減圧留去した。残渣をエーテル抽出（３ｍＬ×３）し、有機層を飽和食塩水洗浄（３ｍＬ）し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、異性体４種類の混合物である表題化合物を７１．６ｍｇ得た（２工程収率２８％）。
Ｒｆ＝０．２５（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）
ＨＲＭＳ（ＣＩ）（ｍ／ｚ）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ４４ＮＯ４（ＭＨ＋）：４３４．３２７０．Ｆｏｕｎｄ，４３４．３２８６．
（実施例１３）
ドデカヒドロ−４−［２−（Ｅ）−［（２Ｒ，６Ｓ）−１，６−ジメチルピペリジン−２−イル］エテニル］ナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オン
2003055871.tif 000025
実施例１２の化合物７１．０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）のアセトン溶液５ｍＬに、室温攪拌下ジョーンズ試薬を０．１０ｍＬ加えた。２時間室温攪拌後、溶媒を留去し、残渣に水５ｍＬを加えてエーテル抽出（３ｍＬ×３）した。有機層を飽和食塩水洗浄（３ｍＬ）し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去し、更にシリガゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、（２Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−［２−（Ｅ）−［ドデカヒドロ−１−オキソナフト［２，３−ｃ］フラン−４−イル］エテニル］−６−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを１１．７ｍｇ得た（収率１７％）。
本化合物に塩化メチレン１ｍＬを加えて溶液とし、トリフルオロ酢酸０．５０ｍＬを加えて室温下１時間攪拌した。溶媒を留去後残渣に冷希水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬを加えてアルカリ性とし、（クロロホルム：エタノール＝１０：１）抽出（３ｍＬ×３）した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去し、粗製のデカヒドロ−４−［２−（Ｅ）−［（２Ｒ，６Ｓ）−６−メチルピペリジン−２−イル］エテニル］ナフト［２，３−ｃ］フラン−１（３Ｈ）−オンを得た。
本化合物のアセトニトリル溶液２ｍＬに、室温攪拌下３７％ホルムアルデヒド水０．５０ｍＬ、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム３．８７ｍｇ（６１．６μｍｏｌ）を加えて１．５時間室温攪拌した。反応混合物に酢酸を加えて中性とし、更に１．５時間攪拌後、冷希水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬを加えてアルカリ性として溶媒を減圧留去した。残渣をエーテル抽出（３ｍＬ×３）した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、異性体４種類の混合物である表題化合物３．２０ｍｇを得た（２工程収率３４％）。
Ｒｆ＝０．０７（酢酸エチル：メタノール＝２：１）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）（ｍ／ｚ）：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ３３ＮＯ２（Ｍ＋）：３３１．２５１１．Ｆｏｕｎｄ，３３１．２５０８．
産業上利用可能性
（受容体結合試験）
ムスカリンＭ１受容体への結合は、標本として大脳皮質を用い、３Ｈ−ピレンゼピンの特異的結合量で評価した。ムスカリンＭ２受容体への結合は、標本として脳幹と心臓を用い、３Ｈ−キヌクリジニルベンジレートの特異的結合量で評価した。非特異的結合量は１μｍｏｌ／Ｌアトロピンを用いて決定した。ラジオリガンドの濃度は、３Ｈ−ピレンゼピンは１ｎｍｏｌ／Ｌ、３Ｈ−キヌクリジニルベンジレートは０．５ｎｍｏｌ／Ｌとした。
試験管に膜標品、ラジオリガンドをとり、５０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液で全量１ｍＬとした。非特異的結合量を求めるときには１μｍｏｌ／Ｌアトロピンを、置換実験を行う時にはその被検化合物をそれぞれ加えた。各薬物等は５０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液を用いて希釈した。アッセイサンプルをよく攪拌した後、恒温振とう器でインキュベートし、セルハーベスタを用いてＢ／Ｆ分離を行った。フィルターはＧＦ／Ｂを用いた。このＢ／Ｆ分離を行うため、氷冷リン酸緩衝液５ｍＬで３回フィルターを洗浄した。フィルター上に捕集された放射活性は、１０ｍＬ  ＡＣＳ−ＩＩを用いてシンチレーションカウンターで測定した。
この結果、本発明化合物はＭ２受容体に対し有意な結合性を示した。本発明化合物はアルツハイマー症治療薬としての用途が期待される。
【国際調査報告】
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