(57)【要約】本発明は式の一般式（Ｉ）、2003033493.tif 000051（式中、ＡはＯ又はＳ他を表し、Ｂ１はＮ他を表し、Ｂ２はＯ他を表し、Ｘ１及びＸ２はＯ、Ｓ又は結合手他を表し、Ｙは炭素数１〜８のアルキレン鎖を表し、ＺはＯ又はＳを表し、Ｒ１は置換基有していても良いアリール基他を表し、Ｒ２は炭素数２〜８のアルキル基他を表し、Ｒ３は炭素数１〜８のアルキル基又は炭素数２〜８のアルケニル基他を表し、Ｒ４及びＲ５は水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基他を表し、そしてＲ６は水素原子他を表す。但し、Ｚ及びＲ３はベンゼン環と結合し、Ｘ２はベンゼン環とは結合していない。）で表される化合物又はその塩及びこれを有効成分として含有するＰＰＡＲδの活性化剤に関する。
2003033493.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）、
2003033493.tif 000050
（式中、ＡはＯ、Ｓ又はＮＲ７を表し、
ここで、Ｒ７は水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｂ１はＣＷ又はＮを表し、
ここで、Ｗは水素原子又は結合手を表し、
Ｂ２はＯ，Ｓ又はＮＲ８を表し、
ここで、Ｒ８は水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｘ１及びＸ２はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ９）、ＣＨ（ＯＲ１０）、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｃ、又は結合手を表し、
ここで、Ｒ９及びＲ１０は水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｙは置換基として炭素数１〜８のアルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を有していても良い炭素数１〜８のアルキレン鎖を表し、
ＺはＮＨ、Ｏ又はＳを表し、
Ｒ１は置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、フェニル基、ピリジル基、若しくはハロゲン原子から選ばれる基若しくは原子を有していても良いアリール基又は環形成原子として１〜３個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子から選ばれるヘテロ原子と残りの炭素原子からなる５〜８員環の複素環基（さらにこの複素環にはベンゼン環が縮合していても良い）を表し、
Ｒ２は炭素数２〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、若しくは炭素数２〜８のアルキニル基、又は置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、フェニル基、ピリジル基、若しくはハロゲン原子から選ばれる基若しくは原子を有していても良いアリール基で置換されたアルキル基（アルキル部分の炭素数は１〜４）若しくは５〜８員環の複素環で置換されたアルキル基（複素環は環形成原子として１〜３個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子と残りの炭素原子からなり、そしてアルキル部分の炭素数は１〜４）を表し、
Ｒ３はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、又は炭素数２〜８のアルキニル基を表し、
Ｒ４及びＲ５は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、又は１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
そして、Ｒ６は水素原子、アミノ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルキル基、又はアルカリ金属を表す。
但し、Ｚ及びＲ３はベンゼン環と結合し、Ｘ２はベンゼン環とは結合していない。）
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
Ｒ１がオキサゾール環、チアゾール環又はイミダゾール環の２位に結合している請求の範囲第１項記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ｂ１がＮで、Ｂ２がＯである請求の範囲第１又は２項記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
Ｒ６が水素原子である請求の範囲第１〜３項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
Ｘ２が結合手である請求の範囲第１〜４項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
Ｘ１が結合手である請求の範囲第１〜５項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
Ｒ１が置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、フェニル基、ピリジル基、若しくはハロゲン原子から選ばれる基若しくは原子を有するアリール基である請求の範囲第１〜６項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
Ｒ２が炭素数２〜８のアルキル基である請求の範囲第１〜７項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｒ３が炭素数１〜８のアルキル基又は炭素数２〜８のアルケニル基である請求の範囲第１〜８項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
請求の範囲第１〜９項の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有するペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤に関する。
背景技術
ペルオキシソーム（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ）は動植物の細胞中に見られる小器官で、そのマトリックスにはカタラーゼをはじめとした種々の酵素が含まれている。ペルオキシソーム増殖剤（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ）は、このペルオキシソームの増殖を誘発する物質で抗脂血薬（フィブラート類）、除草剤、フタル酸塩可塑剤等の多様な化合物群が知られている。
イッセマン（Ｉｓｓｅｍａｎ）らによりこのペルオキシソーム増殖剤によって活性化される核内受容体が同定され、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＰＰＡＲ）と命名された。（Ｎａｔｕｒｅ，３４７，ｐ６４５−６５０，１９９０）
ＰＰＡＲはこれまでＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ及びＰＰＡＲδの３種のサブ・タイプの存在が確認されている。（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１，ｐ７３３５−７３５９，１９９４）
上述したフィブラート系薬剤はこのうちＰＰＡＲαに対しリガンド効果を有し、臨床では強い血清ＴＧ（トリグリセリド）の低下作用が認められている。
また糖尿病治療薬であるチアゾリジンジオン系化合物（Ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ，Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ，Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）は、ＰＰＡＲγのリガンドとして知られている。
ＰＰＡＲδ活性化作用を有する薬物としては、例えば次式、
2003033493.tif 000003
で表されるＧＷ−２４３３（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、次式、
2003033493.tif 000004
で表されるＬ−１６５０４１（Ｍｅｒｃｋ）或いは次式、
2003033493.tif 000005
で表されるＹＭ−１６６３８（山之内製薬）等が知られている。
ＧＷ−２４３３はアテローム硬化症の予防及び治療薬としての使用がＷＯ９２／１０４６８に記載され、Ｌ−１６５０４１は糖尿病治療剤や抗肥満薬としての使用がＷＯ９７／２８１１５に記載され、そしてＹＭ−１６６３８についてはＷＯ９９／０４８１５に血清コレステロール低下作用、ＬＤＬ−コレステロール低下作用を有する旨の記載がなされている。
更に最近、ＰＰＡＲδのリガンドは抗ガン剤や抗炎症剤としての応用を促す報告（ＪＢＣ，２７２（６）、ｐ３４０６−３４１０，１９９７；Ｃｅｌｌ、９９，ｐ３３５−３４５，１９９９）がなされている。
一方、本発明化合物の後記一般式（Ｉ）で表されるベンズイソキサゾール誘導体に類似する構造を有する化合物として、
2003033493.tif 000006
化合物Ａ（特許２５８１５２３号）、
2003033493.tif 000007
化合物Ｂ（ＷＯ９８／２８２５４）、
2003033493.tif 000008
化合物Ｃ（特開平８−３１１０６５号公報）、
2003033493.tif 000009
化合物Ｄ（ＷＯ９７／２７１９０）、及び
2003033493.tif 000010
化合物Ｅ（ＷＯ９６２０９３５）が知られている。
上記化合物Ａ、Ｂ及びＣは、いずれもベンズイソキサゾール環やベンゾフラン環の右側にカルボキシル基、シアノ基、又はα位にエトキシ基或いはプロピルチオ基が置換したカルボキシル基がアルキレン鎖を介して結合している。
一方、本発明化合物はベンズイソキサゾール環の５〜７位がエーテル又はチオエーテル結合で結合された酢酸又は２−アルキルプロピオン酸類であり、上記Ａ，Ｂ及びＣとは構造上の相違を有する。
尚、上記化合物Ａ、Ｂ及びＣ記載の化合物はインスリン抵抗性改善作用、血糖降下作用等を有する旨の報告がなされているが、これらの化合物がＰＰＡＲδのリガンドとして有用である旨の具体的な記載はない。
また、上記化合物Ｄはインドール環の１位とベンゾフラン環がアルキレン鎖を介して結合しており、ベンズイソキサゾール環の３位にチアゾール環やオキサゾール環がアルキレン鎖を介して結合している本発明化合物とは構造上相違し、しかもＷＯ９７／２７１９０にはＡＣＡＴ（アシル補酵素Ａ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害作用を有する旨の記載はあるが、具体的にＰＰＡＲδのリガンドとして有用である旨の記載はない。
一方、化合物Ｅはオキサゾール環の４位にフェネチル基のみを置換し、同じくベンゾフラン環のベンゼン環部分にはメトキシカルボニルメトキシ基のみを有しているのに対し、本発明化合物はオキサゾール環（チアゾール環）には置換フェニル基及びイソプロピル基等の２個の置換基を有し、さらにはベンゾフラン環（ベンゾイソキサゾール環）のベンゼン環部分にはカルボキシ置換アルコキシ基の他、プロピル基又はプロペニル基等の置換基を有し、構造上相違する。またＷＯ９６２０９３５には化合物ＥがＴＸＡ２受容体拮抗作用を有する旨の記載はあるが、ＰＰＡＲδのリガンドとして有用である旨の記載はない。
また本発明者らは、ベンズイソキサゾール誘導体に関する特許出願として、ＷＯ０１７９１９７を出願しているが、この特許の実施例化合物はそのベンズイソキサゾール環には、置換基が存在していない。これに対し、本願発明化合物では、ベンズイソキサゾール環には少なくと１つの置換基を有している。
本発明の目的はペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化作用を有する下記一般式（Ｉ）で表される化合物を提供することにある。
発明の開示
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
2003033493.tif 000011
（式中、ＡはＯ、Ｓ又はＮＲ７を表し、
ここで、Ｒ７は水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｂ１はＣＷ又はＮを表し、
ここで、Ｗは水素原子又は結合手を表し、
Ｂ２はＯ，Ｓ又はＮＲ８を表し、
ここで、Ｒ８は水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｘ１及びＸ２はＯ、Ｓ、ＮＨ、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ９）、ＣＨ（ＯＲ１０）、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｃ、又は結合手を表し、
ここで、Ｒ９及びＲ１０は水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基を表し、
Ｙは置換基として炭素数１〜８のアルキル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を有していても良い炭素数１〜８のアルキレン鎖を表し、
ＺはＮＨ、Ｏ又はＳを表し、
Ｒ１は置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、フェニル基、ピリジル基、若しくはハロゲン原子から選ばれる基若しくは原子を有していても良いアリール基又は環形成原子として１〜３個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子から選ばれるヘテロ原子と残りの炭素原子からなる５〜８員環の複素環基（さらにこの複素環にはベンゼン環が縮合していても良い）を表し、
Ｒ２は炭素数２〜８のアルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、若しくは炭素数２〜８のアルキニル基、又は置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、フェニル基、ピリジル基、若しくはハロゲン原子から選ばれる基若しくは原子を有していても良いアリール基で置換されたアルキル基（アルキル部分の炭素数は１〜４）若しくは５〜８員環の複素環で置換されたアルキル基（複素環は環形成原子として１〜３個の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選ばれるヘテロ原子と残りの炭素原子からなり、そしてアルキル部分の炭素数は１〜４）を表し、
Ｒ３はハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数２〜８のアルケニル基、又は炭素数２〜８のアルキニル基を表し、
Ｒ４及びＲ５は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、又は１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基を表し、
そして、Ｒ６は水素原子、アミノ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルキル基、又はアルカリ金属を表す。
但し、Ｚ及びＲ３はベンゼン環と結合し、Ｘ２はベンゼン環とは結合していない。）で表される化合物又はその塩に関する。
また本発明は上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を有効成分として含有するペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤に関する。
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）においてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０、並びにＹのアルキレン鎖が有していても良い置換基、Ｒ１のアリール基及び複素環基が有していても良い置換基及びＲ２のアリール基で置換されたアルキル基及び複素環で置換されたアルキル基が有していても良い置換基の炭素数１〜８のアルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基が挙げられる。
Ｒ２の炭素数２〜８のアルキル基としてはエチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ベンチル基又はヘキシル基が挙げられる。
Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５並びにＹのアルキレン鎖が有していても良い置換基、Ｒ１のアリール基及び複素環基が有していても良い置換基及びＲ２のアリール基で置換されたアルキル基及び複素環で置換されたアルキル基が有していても良い置換基の１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、１〜３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、またはｔ−ブチル基が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、２−フルオロエチル基等が挙げられる。
Ｒ２及びＲ３の炭素数２〜８のアルケニル基としては、ビニル基、アリル基が挙げられる。
Ｒ２及びＲ３の炭素数２〜８のアルキニル基としてはプロパルギル基が挙げられる。
Ｒ３のハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子または臭素原子等が挙げられる。
Ｒ２の炭素数３〜７のシクロアルキル基としてはシクロプロピル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等が挙げられる。
Ｒ１のアリール基及び複素環基が有していても良い置換基及びＲ２のアリール基で置換されたアルキル基及び複素環で置換されたアルキル基が有していても良い置換基の炭素数１〜８のアルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ１のアリール基及びＲ２のアリール基で置換されたアルキル基のアリール部分としては、フェニル基又はナフチル基が挙げられる。
Ｒ１の５〜８員環の複素環基及びＲ２の５〜８員環の複素環で置換されたアルキル基の複素環部分としては、ピリジル基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基、キノリル基等が挙げられる。
さらにＲ１の環形成原子として１〜３個の窒素原子、酸素原子若しくは硫黄原子から選ばれるヘテロ原子と残りの炭素原子からなる５〜８員環の複素環基とベンゼン環が縮合した複素環基として、キノリン環又はベンゾチエニル環が挙げられる。
Ｙの炭素素数１〜８のアルキレン鎖としては、メチレン、エチレンが挙げられる。
Ｒ３は１〜３個の同一又は異なるものでも良い。
またＲ６のアミノ基で置換された炭素数１〜８のアルキル基としては、ピペリジノ基、ピロリジノ基、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基等のアミノ基で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
▲１▼本発明化合物としては、上記一般式（Ｉ）の化合物で、Ｒ１がオキサゾール環、チアゾール環又はイミダゾール環の２位に結合している化合物又はその塩が好ましい。
▲２▼本発明化合物としては、上記一般式（Ｉ）の化合物又は上記▲１▼で、Ｂ１がＮで、Ｂ２がＯである化合物又はその塩が好ましい。
▲３▼本発明化合物としては、上記一般式（Ｉ）の化合物又は上記▲１▼、▲２▼でＲ６が水素原子である化合物又はその塩が好ましい。
▲４▼本発明化合物としては、上記一般式（Ｉ）の化合物又は上記▲１▼〜▲３▼でＸ２が結合手である化合物又はその塩が好ましい。
▲５▼本発明化合物としては、上記一般式（Ｉ）の化合物又は上記▲１▼〜▲４▼でＸ１が結合手である化合物又はその塩が好ましい。
▲６▼本発明化合物としては、上記一般式（Ｉ）の化合物又は上記▲１▼〜▲５▼でＲ１が置換基として炭素数１〜８のアルキル基、炭素数１〜８のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜８のアルキル基、水酸基、ニトロ基、アミノ基、フェニル基、ピリジル基、若しくはハロゲン原子から選ばれる基若しくは原子を有するアリール基である化合物又はその塩が好ましい。
▲７▼本発明化合物としては、上記一般式（Ｉ）の化合物又は上記▲１▼〜▲６▼でＲ２が炭素数２〜８のアルキル基である化合物又はその塩が好ましい。
▲８▼本発明化合物としては、上記一般式（Ｉ）の化合物又は上記▲１▼〜▲７▼でＲ３が炭素数１〜８のアルキル基又は炭素数２〜８のアルケニル基である化合物又はその塩が好ましい。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、薬理学的に許容される塩であってもよく、Ｒ６が例えばナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。
次に上記一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、ベンズイソキサゾール誘導体の合成スキームを以下に示す。
（合成方法１）
2003033493.tif 000012
2003033493.tif 000013
（反応式中、Ｒはメチル基、エチル基等の炭素数１〜６のアルキル基を表し、Ｑは塩素原子、臭素原子等の脱離基を表し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｘ１、Ｙ、Ｘ２及びＺは前記と同じ。）
一般式（ＩＩＩ）で表されるヒドロキシ（又はメルカプト）ベンズイソキサゾール誘導体は、一般式（ＩＩ）で表されるアミノベンズイソキサゾール誘導体を氷冷下、亜硝酸ナトリウム、鉱酸（硫酸）でジアゾ化した後、Ｚが酸素原子の場合は硫酸等で分解することにより、Ｚが硫黄原子の場合エチルキサントゲンサンカリウム等を作用させた後、加温することにより得られる。
一般式（Ｖ）で表される本発明のベンズイソキサゾール誘導体は、前記の一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に炭酸カリウム等の塩基の存在下、一般式（ＩＶ）で表される酢酸エステル誘導体を作用させることにより得られる。
更に、一般式（ＶＩ）で表される本発明のベンズイソキサゾール誘導体は上記の一般式（Ｖ）で表される本発明のベンズイソキサゾール誘導体を水酸化リチウム、水酸化カリウム等の存在下、加水分解反応に付すことで得ることができる。
さらにまた、Ｒ３＝アリルの場合、原料である上記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は以下の反応スキームにて合成することができる。
2003033493.tif 000014
（反応式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２及びＹは前記と同じ。）
（合成方法２）
また、本発明のベンズイソキサゾール誘導体は下記の反応スキームにより得ることもできる。
2003033493.tif 000015
（反応式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、Ｑ及びＲは前記と同じ。）
（合成方法３）
また、本発明化合物は下記の反応スキームにより得ることもできる。
2003033493.tif 000016
2003033493.tif 000017
（反応式中、Ｒ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｂ２、Ａ及びＺは前記と同じ。）
上記反応スキームにおける出発物質であるハイドロキシインドールアルデヒド及びハイドロキシベンゾチオフェンアルデヒドは例えばＷＯ９６／３５６８８、ＥＰ５０５３２２記載の方法等を用いて得ることができる。
（合成方法４）
Ｒ３＝プロピル基である本発明化合物は以下の合成スキームにて製造できる。
2003033493.tif 000018
（反応式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ及びＲは前記と同じ。）
その他の上記一般式（Ｉ）で表される化合物も同様な方法により得ることができる。
斯くして得られた本発明化合物例を表１〜２０に示す。
（代表化合物１）
本発明化合物で、Ｘ２＝結合手、Ｂ１＝Ｎ、Ｂ２＝Ｏ、Ｒ６＝Ｈである下記の化合物例を表１〜５に示す。（Ｒ１、Ｒ２はイミダゾール環、オキサゾール環、チアゾール環のそれぞれ２位と４位に置換）
2003033493.tif 000019
【表１】
2003033493.tif 000020
【表２】
2003033493.tif 000021
【表３】
2003033493.tif 000022
【表４】
2003033493.tif 000023
【表５】
2003033493.tif 000024
（代表化合物２）
本発明化合物で、Ｘ２＝結合手、Ｂ１＝Ｎ、Ｂ２＝Ｏ、Ｒ６＝Ｈである下記の化合物例を表６〜１０に示す。（Ｒ１、Ｒ２はイミダゾール環、オキサゾール環、チアゾール環のそれぞれ２位と４位に置換）
2003033493.tif 000025
【表６】
2003033493.tif 000026
【表７】
2003033493.tif 000027
【表８】
2003033493.tif 000028
【表９】
2003033493.tif 000029
【表１０】
2003033493.tif 000030
（代表化合物３）
本発明化合物で、Ｘ２＝結合手、Ｒ６＝Ｈである下記の化合物例を表１１〜１５に示す。（Ｒ１、Ｒ２はイミダゾール環、オキサゾール環、チアゾール環のそれぞれ２位と４位に置換）
2003033493.tif 000031
【表１１】
2003033493.tif 000032
【表１２】
2003033493.tif 000033
【表１３】
2003033493.tif 000034
【表１４】
2003033493.tif 000035
【表１５】
2003033493.tif 000036
（代表化合物４）
本発明化合物で、Ｘ２＝結合手、Ｒ６＝Ｈである下記の化合物例を表１６〜２０に示す。（Ｒ１、Ｒ２はイミダゾール環、オキサゾール環、チアゾール環のそれぞれ２位と４位に置換）
2003033493.tif 000037
【表１６】
2003033493.tif 000038
【表１７】
2003033493.tif 000039
【表１８】
2003033493.tif 000040
【表１９】
2003033493.tif 000041
【表２０】
2003033493.tif 000042
（代表化合物５）
一般式（Ｉ）で、Ａ＝Ｓ、Ｘ１＝結合手、Ｘ２＝結合手、Ｙ＝ＣＨ２ＣＨ２、Ｂ１＝Ｎ、Ｂ２＝Ｏ、Ｒ１の置換位置が２位で、Ｒ２の置換位置が４位で（従って、Ｙは５位で結合）である場合の本発明化合物について、表２１及び２２に示す。
【表２１】
2003033493.tif 000043
【表２２】
2003033493.tif 000044
（代表化合物６）
一般式（Ｉ）でＡ＝Ｏ、Ｒ２＝イソプロピル基、Ｘ１＝結合手、Ｘ２＝結合手、Ｙ＝ＣＨ２ＣＨ２、Ｂ１＝Ｎ、Ｂ２＝Ｏ、Ｒ１の置換位置が２位で、Ｒ２の置換位置が５位で（従って、Ｙは４位で結合）である本発明化合物について表２３に示す。
【表２３】
2003033493.tif 000045
（代表化合物７）
一般式（Ｉ）で、Ｒ３がメチル基で，その置換位置が５位で、Ｘ１＝結合手、Ｘ２＝結合手、Ｙ＝ＣＨ２ＣＨ２、Ｂ１＝Ｎ、Ｂ２＝Ｏで、Ｒ１の置換位置が２位で、Ｒ２の置換位置が５位で（従って、Ｙは４位で結合）である本発明化合物を表２４に示す。
【表２４】
2003033493.tif 000046
次に本発明の薬理効果について述べる。
本発明化合物のＰＰＡＲδ活性化作用は、ＣＶ−１細胞に受容体プラスミド（ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲδ  ＬＢＤ）、ルシフェラーゼ発現プラスミド（ＵＡＳｘ４−ＴＫ−ＬＵＣ）及びβ−ガラクトシダーゼ（β−ＧＡＬ）発現プラスミドをＤＭＲＩＥ−Ｃにより遺伝子導入後、本発明化合物は、４０時間培養後、可溶化細胞をルシフェラーゼ活性及びβ−ＧＡＬ活性を測定することにより求めた。
尚、ルシフェラーゼ活性はβ−ＧＡＬ活性で補正し、Ｌ−１６５０４１で処理した細胞のルシフェラーゼ活性を１００％として、相対的なリガンド活性を算出した。（後記の実施例１１及び１２）
表２５、２６から明らかなように本発明化合物（実施例１、２、５〜１０）は選択的で強力なＰＰＡＲδ活性化作用を示した。
また、表２７から明らかなように、実施例６から得られた化合物は優れたＨＤＬコレステロール増加作用を有することが確認できた。（実施例１３）
従って、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、優れたＰＰＡＲδ活性化作用を有することから、血糖降下剤、脂質低下剤、肥満、シンドロームＸ，高コレステロール血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、循環器系疾患、過食症、虚血性疾患、肺ガン、乳がん、結腸ガン、大腸ガン、卵巣ガン等の悪性腫瘍、アルツハイマー病、炎症性疾患、骨粗鬆症（Ｍａｎｏ  Ｈ．ｅｔ．Ａｌ．，（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５：８１２６−８１３２）、バセドウ病眼症，副腎白質ジストロフィー等の予防、あるいは治療剤として期待される。
本発明化合物は、ヒトに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法によって投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。
投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を１日約０．１ｍｇ〜１００ｍｇ，経口投与で１日１ｍｇ〜２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
実施例１
［［７−アリル−３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−４−オキサゾリル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ］酢酸
（１）６−アセトアミド−３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−４−オキサゾリル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール
６−アセトアミド−３−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール（５７１ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１８ｍＬ）に溶解させた後、窒素雰囲気下、−７８℃にて２ＭのＬＤＡ（３．１ｍＬ，６．２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。続いて４−ヨードメチル−５−イソプロピル−２−（２，４−ジクロロフェニル）オキサゾール（１．１９ｇ，３．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液を７分間で滴下した。滴下後、同条件下で１時間攪拌した後、室温に戻し飽和の塩化アンモニウム水溶液ならびに酢酸エチルを加えた。有機層を分取した後、水、食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８０／１）にて精製し上記の標題化合物を微黄色油状物（９０４ｍｇ）として得た。（収率７０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．１０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２２（ｓ，３Ｈ），
２．９３（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ），
３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，９Ｈｚ）
７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，９Ｈｚ）
７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．０５（ｓ，１Ｈ）．
（２）６−ヒドロキシ−３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−４−オキサゾリル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール
上記の６−アセトアミド−３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−４−オキサゾリル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール（９００ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を３Ｎ塩酸（４５ｍＬ）に懸濁させた後、反応温度を１００℃に上げ４時間加熱した。反応終了を確認した後、室温に戻し飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した。酢酸エチルを加え有機層を分取した後、食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去することで残渣に６−アミノ−３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−４−オキサゾリル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール（７７０ｍｇ）を褐色油状物として得た。このアミノ体（７７０ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を２５％硫酸（９．３ｍＬ）に懸濁させた後、氷冷した。続いて、亜硝酸ナトリウム水溶液（１６６ｍｇ，２．４１ｍｍｏｌ／１．３ｍｌ）を５分間で滴下した後、同条件下で４５分間攪拌した。この反応溶液を加熱還流中の７５％硫酸水溶液（７．４ｍＬ）に５分間で滴下し、更に同条件下で、４時間加熱還流した。放冷後、ジエチルエーテルで抽出し飽和の塩化アンモニウム水溶液ならび食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ジエチルエーテルを減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製し上記の標題化合物を微黄色油状物（１３８ｍｇ）として得た。（２工程収率１７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．９３（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ），
３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
５．３６（ｓ，１Ｈ），
６．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）
６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）
７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（３）６−アリルオキシ−３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−４−オキサゾリル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール
上記の６−ヒドロキシ−３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−４−オキサゾリル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール（５００ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４９ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍＬ）に懸濁させた後、氷冷下で臭化アリル（２１７ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）を１分間で滴下した。室温に戻し、２０時間攪拌した後、不溶物を濾過、更にアセトンにて洗浄し溶媒を留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し上記の標題化合物を無色油状物（４２０ｍｇ）として得た。（収率７７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．１１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．９２（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ），
３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．５−４．６（ｍ，２Ｈ），
５．３−５．５（ｍ，２Ｈ），
６．０−６．１（ｍ，１Ｈ），
６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）
６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）
７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（４）７−アリル−６−ヒドロキシ−３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−４−オキサゾリル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール
６−アリルオキシ−３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−４−オキサゾリル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール（７０ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）を１８０℃にて４時間加熱した。室温に戻し、反応混合物を直接、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）に付し精製することで上記の標題化合物を白色粉末（４７ｍｇ）として得た。（収率６７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．１１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．９２（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ），
３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．６５−３．７０（ｍ，２Ｈ），
５．１５−５．２５（ｍ，２Ｈ），
５．４１（ｓ，１Ｈ），
６．０−６．１（ｍ，１Ｈ），
６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）
７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（５）［［７−アリル−３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−４−オキサゾリル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ］酢酸エチル
上記の７−アリル−６−ヒドロキシ−３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−４−オキサゾリル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール（４５ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）をアセトン（５．０ｍＬ）に懇濁させた後、ブロモ酢酸エチル（２５ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）のアセトン溶液を氷冷下で加えた。室温に戻し、２０時間攪拌した後、不溶物を濾過、更にアセトンにて洗浄後、溶媒を留去した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し上記の標題化合物を無色油状物（４３ｍｇ）として得た。
（収率８０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．１１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．９１（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ），
３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．６５−３．７０（ｍ，２Ｈ），
４．２５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
４．７０（ｓ，２Ｈ）
４．９５−５．１５（ｍ，２Ｈ），
６．０−６．１（ｍ，１Ｈ），
６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）
７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
（６）［［７−アリル−３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−４−オキサゾリル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ］酢酸
上記のエステル体（４０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）をエタノール−水（３．０ｍＬ−１．５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させた後、水酸化リチウムの一水和物（８ｍｇ）を加え２０時間攪拌した。反応溶液に氷を加え、続いて３Ｎ塩酸を加え中和した。析出した結晶を濾取した後、水洗後、一晩風乾させ更に減圧乾燥することで標題化合物（２５ｍｇ）を得た。（収率６６％）
白色粉末
ｍｐ  ８０−８５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．１３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．９４（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ），
３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．６５−３．７５（ｍ，２Ｈ），
４．７３（ｓ，２Ｈ）
５．０−５．２（ｍ，２Ｈ），
５．９−６．１（ｍ，１Ｈ），
６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）
７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
実施例２
２−［［７−アリル−３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−４−オキサゾリル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ］−２−メチルプロピオン酸
（１）２−［［７−アリル−３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−４−オキサゾリル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
上記の７−アリル−６−ヒドロキシ−３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−４−オキサゾリル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール（９２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチル（１９６ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１，００ｍｍｏｌ）、をメチルエチルケトン（５．０ｍＬ）に懸濁させた後、２０時間加熱還流した。室温に戻した後、不溶物を濾過、更にメチルエチルケトンにて洗浄し溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し上記の標題化合物を無色油状物（１００ｍｇ）として得た。（定量的収率）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．０９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．６０（ｓ，６Ｈ），
２．９０（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ），
３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．６５−３．７０（ｍ，２Ｈ），
４．２３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．９５−５．１５（ｍ，２Ｈ），
６．０−６．１（ｍ，１Ｈ），
６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
（２）２−［［７−アリル−３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−４−オキサゾリル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ］−２−メチル−プロピオン酸
実施例１の（６）と同様の手法で標題化合物を得た。（収率７３％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．１０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．６３（ｓ，６Ｈ），
２．９２（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ），
３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．６５−３．７０（ｍ，２Ｈ），
５．００−５．１５（ｍ，２Ｈ），
５．９−６．１（ｍ，１Ｈ），
６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
実施例３
［［７−プロピル−３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−４−オキサゾリル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ］酢酸
（１）［［７−プロピル−３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−４−オキサゾリル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ］酢酸エチル
［［７−アリル−３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−４−オキサゾリル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ］酢酸エチル（６５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をエタノール（７．０ｍＬ）に溶解させた後、１０％Ｐｄ−Ｃ（６ｍｇ）を加えた。水素雰囲気下（常圧）で３時間攪拌した後、不要物を濾過した。濾液を濃縮し、残渣に上記の標題化合物を無色油状物（６３ｍｇ）として得た。（収率９７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
０．９７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．０９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．７−１．８（ｍ，２Ｈ），
２．９−３．０（ｍ，３Ｈ），
３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．２５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．７０（ｓ，２Ｈ），
６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（２）［［７−プロピル−３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−４−オキサゾリル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ］酢酸
実施例１の（６）と同様の手法で標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．１２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．７−１．８（ｍ，２Ｈ），
２．９−３．０（ｍ，３Ｈ），
３．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．２５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．７４（ｓ，２Ｈ），
６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
実施例４
２−［［７−アリル−３−［２−［２−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−４−イソプロピル−５−チアゾリル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ］−２−メチルプロピオン酸
下記の（１）〜（５）は実施例１と同様の手法で、また（６）及び（７）は実施例２と同様の手法で合成した。
（１）６−アセトアミド−３−［２−［２−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−４−イソプロピル−５−チアゾリル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール
微黄色油状物
収率２０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２３（ｓ，３Ｈ），
３．０３（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ），
３．２５−３．４０（ｍ，４Ｈ），
７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０７（ｓ，１Ｈ）．
（２）６−アミノ−３−［２−［２−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−４−イソプロピル−５−チアゾリル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール
微黄色油状物
収率９３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．０４（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ），
３．１５−３．４０（ｍ，４Ｈ），
４．０−４．０５（ｂｒ，２Ｈ），
６．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
（３）６−ヒドロキシ−３−［２−［２−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−４−イソプロピル−５−チアゾリル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール
微黄色油状物
収率３２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．０３（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ），
３．２−３．４（ｍ，４Ｈ），
５，９５−６．００（ｂｒ，１Ｈ），
６．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
（４）６−アリルオキシ−３−［２−［２−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−４−イソプロピル−５−チアゾリル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール
微黄色油状物
収率４９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．０４（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ），
３．２−３．４（ｍ，４Ｈ），
４．６０−４．６５（ｍ，２Ｈ），
５．３０−５．５０（ｍ，２Ｈ），
６．００−６．１５（ｍ，１Ｈ），
６．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（５）７−アリルオキシ−６−ヒドロキシ−３−［２−［２−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−４−イソプロピル−５−チアゾリル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール
白色粉末
収率７１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．０３（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ），
３．２−３．４（ｍ，４Ｈ），
３．６５−３．７５（ｍ，２Ｈ），
５．１５−５．３０（ｍ，２Ｈ），
５．５６（ｓ，１Ｈ），
６．００−６．１０（ｍ，１Ｈ），
６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
（６）２−［［７−アリル−３−［２−［２−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−４−イソプロピル−５−チアゾリル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
微黄色油状物
収率４８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．６２（ｓ，６Ｈ），
３．０２（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ），
３．２−３．４（ｍ，４Ｈ），
３．６５−３．７５（ｍ，２Ｈ），
４．２３（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
５．０−５．１５（ｍ，２Ｈ），
５．９５−６．１０（ｍ，１Ｈ），
６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
（７）２−［［７−アリル−３−［２−［２−［（４−トリフルオロメチル）フェニル］−４−イソプロピル−５−チアゾリル］エチル］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ］−２−メチルプロピオン酸
無色油状物
収率８１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．６５（ｓ，６Ｈ），
３．０１（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ，７Ｈｚ），
３．２−３．４（ｍ，４Ｈ），
３．６５−３．７５（ｍ，２Ｈ），
５．０−５．１５（ｍ，２Ｈ），
５．９５−６．１０（ｍ，１Ｈ），
６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
実施例５
［３−［２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］−エチル］−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ酢酸
（１）６−アセトアミド−３−［２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル］−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール
６−アセトアミド−３，５−ジメチル−１，２−ベンズイソキサゾール（９．１８ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３１５ｍＬ）に溶解させた後、窒素雰囲気下、−７８℃にて２ＭのＬＤＡ（５３ｍＬ，１０６．０ｍｍｏｌ）を４０分間かけて滴下した。さらに同条件（−７８℃）で１５分間攪拌した後、４−イソプロピル−５−ヨードメチル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−チアゾール（１８．５１ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）を４５分間で滴下した。１時間、同条件（−７８℃）で攪拌後、室温に戻し飽和の塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えた。酢酸エチル層を分取後、水、食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。酢酸エチルを留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し上記の標題化合物を微黄色結晶（７．４０ｇ）として得た。（収率３４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２６（ｂｓ，３Ｈ），
２．３２（ｓ，３Ｈ），
３．０４（ｍ，１Ｈ），
３．２６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６，８Ｈｚ），
３．３７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６，８Ｈｚ），
７．１２（ｂｓ，１Ｈ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．４０（ｂｓ，１Ｈ）．
（２）６−アミノ−３−［２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル］−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール
上記のアミド体（１８．０ｇ，３６．９ｍｍｏｌ）を４Ｍ塩酸（３６０ｍＬ）、酢酸（１８０ｍＬ）に懸濁させた後、２４時間加熱還流した。反応終了を確認後、室温に戻し氷冷水に注ぎ１０Ｎの水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した。酢酸エチルを加え有機層を分取した後、飽和の食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。溶媒を留去後、残渣の粗結晶を濾取、ヘキサン洗浄し標題化合物を微褐色結晶（１６．８ｇ）として得た。（収率９４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２１（ｓ，３Ｈ），
３．０５（ｍ，１Ｈ），
３．２１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），
３．３５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），
４．０１（ｂｓ，２Ｈ），
６．７５（ｓ，１Ｈ），
７．１４（ｓ，１Ｈ），
７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（３）６−ヒドロキシ−３−［２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル］−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール
上記のアニリン体（１５．４ｇ，３４．６ｍｍｏｌ）を２５％硫酸（１７０ｍｌ）に懸濁させた後、氷冷下で亜硝酸ナトリウム水溶液（３．１０ｇ，４５ｍｍｏｌ）を加えた。同条件で２０分間攪拌した後、１３０℃に加熱した７５％硫酸に２０分間で滴下した。同条件で３時間、加熱還流後、室温にもどし、氷冷水にあけた。酢酸エチルを加え有機層を分取、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。溶媒を留去後、残渣の粗結晶を濾取、ヘキサン洗浄し標題化合物を微褐色結晶（８．３６ｇ）得た。
（収率５４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．３０（ｓ，３Ｈ），
３．０４（ｍ，１Ｈ），
３．２−３．４（ｍ，４Ｈ），
５．３１（ｓ，１Ｈ），
６．９３（ｓ，１Ｈ），
７．２２（ｓ，１Ｈ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
（４）［３−［２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル］−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ酢酸エチル
実施例１の（５）と同様の手法で表記化合物を得た。
微黄色油状物  収率６５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．３３（ｓ，３Ｈ），
３．０４（ｍ，１Ｈ），
３．２−３．４（ｍ，４Ｈ），
４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
４．７１（ｓ，２Ｈ），
６．８３（ｓ，１Ｈ），
７．２５（ｓ，１Ｈ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
（５）［３−［２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル］−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ酢酸
実施例１の（６）と同様の手法で表記化合物を得た。
白色粉末  収率７１％
ｍｐ（ｄｅｃ）１８０−１９０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．３３（ｓ，３Ｈ），
３．０３（ｍ，１Ｈ），
３．２−３．４（ｍ，４Ｈ），
４．７７（ｓ，２Ｈ），
６．８７（ｓ，１Ｈ），
７．２６（ｓ，１Ｈ），
７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：２９６０，２９３０，１７４０，１６２０，１５２０，１４５０，１４２０，１３２０，１２８０，１２５０，１１６０，１１２０，１０６０，８４０．
実施例６
２−［［３−［２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル］−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ］−２−メチルプロピオン酸
（１）２−［［３−［２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル］−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル
実施例２の（１）と同様の手法で表記化合物を得た。
微黄色油状物  収率８５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．６７（ｓ，６Ｈ）
２．２６（ｓ，３Ｈ），
３．０２（ｍ，１Ｈ），
３．２−３．４（ｍ，４Ｈ），
４．２５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
６．７７（ｓ，１Ｈ），
７．２５（ｓ，１Ｈ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
（２）２−［［３−［２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル］−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ］−２−メチルプロピオン酸
実施例２の（２）と同様の手法で表記化合物を得た。
白色結晶  収率９４％
ｍｐ（ｄｅｃ）１６６−１６８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．７２（ｓ，６Ｈ）
２．２８（ｓ，３Ｈ），
３．０２（ｍ，１Ｈ），
３．２−３．４（ｍ，４Ｈ），
６．９３（ｓ，１Ｈ），
７．２５（ｓ，１Ｈ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３０００，１７２０，１６２０，１５２０，１４５０，１３７０，１３２０，１２８０，１１６０，１１２０，１０６０，８５０，８２０．
実施例７
［３−［２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル］−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］チオ酢酸
（１）３−［２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］−エチル］−６−メルカプト−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール
６−アミノ−３−［２−［イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル］−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール（４７５ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）をエタノール（３．３ｍＬ）に溶解させた。氷冷下（外温０℃）、濃塩酸（１．６８ｍＬ）を加えた後、亜硝酸ナトリウム（８１ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、キサントゲン酸カリウム（４３０ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）の水溶液を５分間で滴下後、反応温度を４５℃とし１８時間攪拌した。放冷後、反応溶液を水にあけ酢酸エチルで抽出し、有機層を分取、飽和の食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して、ジチオ炭酸エステル体を粗体（１３１ｍｇ）として得た。続いて、このジチオ炭酸エステル体をエタノールに溶解させた後、室温で水酸化カリウム（３６ｍｇ）の水溶液を加え、３時間加熱還流した。原料の消失を確認後、反応溶液を氷冷水にあけ、１Ｎ塩酸を加え中和した。酢酸エチルを加え有機層を分取後、飽和の食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン酢酸エチル／酢酸エチル＝５／１）で精製して標題化合物（６５ｍｇ）を得た。（収率７％）（２工程収率）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．３８（ｓ，３Ｈ），
３．０４（ｍ，１Ｈ），
３．２−３．４（ｍ，４Ｈ），
３．６０（ｓ，１Ｈ），
７．２６（ｓ，１Ｈ），
７．４９（ｓ，１Ｈ）
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
（２）［［３−［２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル］−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］チオ］酢酸エチル
実施例１の（５）と同様の手法で目的物を得た。
微黄色油状物  収率６９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．４１（ｓ，３Ｈ），
３．０３（ｍ，１Ｈ），
３．２−３．４（ｍ，４Ｈ），
３．７６（ｓ，２Ｈ），
４．２２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
７．２７（ｓ，１Ｈ），
７．４５（ｓ，１Ｈ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
（３）［３−［２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル］−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］チオ酢酸
実施例１の（６）と同様の手法で目的物を得た。
微黄白色粉末  収率７３％
ｍｐ（ｄｅｃ）１７０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．４２（ｓ，３Ｈ），
３．０３（ｍ，１Ｈ），
３．２−３．４（ｍ，４Ｈ），
３．８１（ｓ，２Ｈ），
７．２８（ｓ，１Ｈ），
７．４６（ｓ，１Ｈ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
実施例８
［３−［２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル］−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］アミノ酢酸
（１）［３−［２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル］−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］アミノ酢酸エチル
６−アミノ−３−［２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル］−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール（４４５ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（１５４ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１４２ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた。１８時間加熱還流した後、反応溶液を水にあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を分取後、飽和の食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、茶褐色粉末の標題化合物（１６０ｍｇ）を得た。（収率３０％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２５（ｓ，３Ｈ），
３．０５（ｍ，１Ｈ），
３．２−３．３（ｍ，４Ｈ），
３．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ）
４．６−４．７（ｂｒ，１Ｈ）
４．１２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）
６．５１（ｓ，１Ｈ），
７．１５（ｓ，１Ｈ），
７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
（２）［３−［２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル］−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］アミノ酢酸
実施例１の（６）と同様の手法で表記化合物を得た。
微褐色結晶  収率７３％
ｍｐ（ｄｅｃ）１８０−１８５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．２５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２５（ｓ，３Ｈ），
３．０４（ｍ，１Ｈ），
３．２−３．３（ｍ，４Ｈ），
４．０７（ｓ，２Ｈ），
６．５４（ｓ，１Ｈ），
７．１５（ｓ，１Ｈ），
７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４２５，２９５０，２９２５，１７４０，１６２０，１５２０，１４４０，１３８０，１３７０，１３２０，１２２０，１１６０，１０６０，８４０．
実施例９
［３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−４−オキサゾリル］エチル］−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ酢酸
（１）６−アセトアミド−３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−４−オキサゾリル］エチル］−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール
実施例５の（１）と同様の手法で表記化合物を得た。
褐色油状物  収率３４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．１０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２４（ｂｓ，３Ｈ），
２．２６（ｓ，３Ｈ），
２．９２（ｍ，１Ｈ），
３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
７．１６（ｂｓ，１Ｈ），
７．２８（ｓ，１Ｈ），
７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．３４（ｂｓ，１Ｈ）．
（２）６−アミノ−３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−４−オキサゾリル］エチル］−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール
実施例５の（２）と同様の手法で表記化合物を得た。
収率４２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．１０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．１４（ｓ，３Ｈ），
２．９２（ｍ，１Ｈ），
３．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．９７（ｂｓ，２Ｈ），
６．７２（ｓ，１Ｈ），
７．１３（ｓ，１Ｈ），
７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（３）３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−４−オキサゾリル］エチル］−６−ヒドロキシ−−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール
実施例５の（３）と同様の手法で表記化合物を得た。
淡黄色結晶  収率４４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．１１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２２（ｓ，３Ｈ），
２．９２（ｍ，１Ｈ），
３．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．１５（ｂｓ，１Ｈ），
６．８８（ｓ，１Ｈ），
７．１９（ｓ，１Ｈ），
７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，９Ｈｚ），
７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
（４）［［３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−４−オキサゾリル］エチル］−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ酢酸エチル
実施例５の（４）と同様の手法で表記化合物を得た。
収率９７％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．１１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２３（ｓ，３Ｈ），
２．９１（ｍ，１Ｈ），
３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．６９（ｓ，２Ｈ），
６．８０（ｓ，１Ｈ），
７．２４（ｓ，１Ｈ），
７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（５）［３−［２−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−４−オキサゾリル］−エチル］−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ酢酸
実施例５の（５）と同様の手法で表記化合物を得た。
収率８８％
淡黄色結晶
ｍｐ（ｄｅｃ）１８０−１８４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：
１．１１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
２．２６（ｓ，３Ｈ），
２．９３（ｍ，１Ｈ），
３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．３０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．７６（ｓ，２Ｈ）
６．８４（ｓ，１Ｈ），
７．２３（ｓ，１Ｈ），
７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），
７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７４９，１７１８，１６２５，１５６２，１５２１，１４５７，１４４６，１４２９，１３８８，１３６１，１３１７，１２８４，１２５１，１１６２，１１０３，１０８７，１０４１，８９８，８６３，８３１，８１７，７７５，７３２，６７４，６６７，６１１．
実施例１０
２−［［３−［２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル］−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ］−２−メチルプロピオン酸２−ピペリジノエチルエステル  塩酸塩
２−［［３−［２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］エチル］−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ］−２−メチルプロピオン酸（２４７ｍｇ，０．４６３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解させた後、氷冷下、オキザリルクロリド（０．０５３ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１−ｄｒｏｐ）を加えた。室温に戻し、窒素雰囲気下で３時間攪拌した後、減圧留去した。残渣の酸クロリド体をジクロロメタン（１０．０ｍＬ）に溶解させた後、ピペリジン２−エタノール（９０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７１ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ），４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ）を加えた。室温で２０時間攪拌した後、氷冷水に注いだ。酢酸エチルを加え有機層を分取した後、飽和食塩水、水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、無色油状物の２−［［３−［２−［４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル）フェニル−５−チアゾリル］−エチル］−５−メチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル］オキシ］−２−メチルプロピオン酸  ２−ピペリジノエチルエステルを得た（１９０ｍｇ）。このエステル体をジエチルエーテル（４．０ｍＬ）に溶解させた後、塩化水素−ジエチルエーテル溶液を加えた。析出した結晶を濾取することで標題化合物を１６０ｍｇ得た。（収率５１％）
白色結晶
ｍｐ７５−８０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：（フリー体）
１．２４（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．３−１．４（ｍ，２Ｈ），
１．５−１．６（ｍ，４Ｈ）
１．６８（ｓ，６Ｈ），
２．２６（ｓ，３Ｈ），
２．３−２．４（ｍ，４Ｈ），
２．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．０４（ｍ，１Ｈ），
３．２３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
３．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
４．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
６．８６（ｓ，１Ｈ），
７．２３（ｓ，１Ｈ），
７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
実施例１１  薬理実験１
ＰＰＡＲα、γ、δ活性化能の測定（１）
試験化合物〔実施例１〜４〕のＰＰＡＲα、γ及びδ活性化能を以下のように測定した。
Ｉ．測定方法
１）材料
アフリカミドリザル腎線維芽細胞（ＣＶ−１細胞）は，東北大学加齢医学研究所  医用細胞資源センターより入手した。すべての試験化合物は，ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し，最終ＤＭＳＯ濃度０．１％で試験に用いた。
２）プラスミド
受容体発現プラスミド（ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲα  ＬＢＤ、ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲγ  ＬＢＤ、ＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲδ  ＬＢＤ），レポータープラスミド（ＵＡＳｘ４−ＴＫ−ＬＵＣ），β−ガラクトシダーゼ発現プラスミド（βＧＡＬ）はＫｌｉｅｗｅｒ，Ｓ．Ａ．他，（（１９９２）Ｎａｔｕｒｅ，３５８：７７１−７７４）と同様のものを使用した。
３）トランスフェクション
ＣＶ−１細胞を１ウェル当たり２×１０５個の細胞濃度で，２４ウェル培養プレートに播き，２４時間，４％胎児ウシ血清（ＦＣＳ）添加ＯＰＴＩ−ＭＥＭ  Ｉ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｓｅｒｕｍ  Ｍｅｄｉｕｍ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）５００μｌ／ｗｅｌｌで培養した。その後，血清無添加のＯＰＴＩ−ＭＥＭで細胞を洗い，ＤＮＡ含有溶液〔１ウェル（２５０μｌ添加溶液）当たり，以下の成分を含有するもの；０．０３μｇのＧＡＬ４−ｈＰＰＡＲδ  ＬＢＤ，０．２５μｇのＵＡＳｘ４−ＴＫ−ＬＵＣ，０．３５μｇのβＧＡＬ、２μｌのリポフェクション試薬ＤＭＲＩＥ−Ｃ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ），これらをＯＰＴＩ−ＭＥＭに溶解し，室温で３０分間静置したもの〕を添加して，３７℃で５時間培養した。
４）試験化合物添加による細胞処理
ＤＮＡ含有溶液を除き，試験化合物（終濃度：１０−６Ｍになるように１００％ＤＭＳＯに溶解したもの）を含む４％ＦＣＳ−ＯＰＴＩ−ＭＥＭ  ５００μｌに新たに交換してさらに４０時間，３７℃で培養した。
５）レポーター遺伝子発現レベルの測定
培地を除き，ＰＢＳで２回洗った後，凍結融解を１回行い，１ウェル当たり，ルシフェラーゼ活性測定用可溶化緩衝液（２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＰＯ４（ｐＨ７．８），１５％ｖ／ｖ  Ｇｌｙｓｅｒｏｌ，２％ＣＨＡＰＳ，１％Ｌｅｃｉｔｈｉｎ，１％ＢＳＡ，４ｍＭ  ＥＧＴＡ（ｐＨ８．０），８ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１ｍＭ  ＤＴＴ）１００μｌを添加して，室温で１０分間放置した。そのうちの２０μｌを９６ウェル測定用プレートに分取して，ルシフェラーゼ基質溶液１００μｌ（ピッカジーン；ニッポンジーン社製）を添加し，ＭＬＲ−１００型マイクロルミノリーダ（コロナ電気社製）を用いて，１秒間の発光量（ルシフェラーゼ活性）を求めた。ルシフェラーゼ遺伝子の添加と同時に加えておいたβＧＡＬの細胞内導入による活性発現量を測定し，化合物添加によるルシフェラーゼ活性の変動を導入遺伝子のトランスフェクション効率で補正した。β−ガラクトシダーゼ活性の測定方法は，５０μｌの可溶化試料を別な９６ウェルプレートに分取し，ＯＮＰＧ（２−ニトロフェニル−β−Ｄ−ガラクトピラノシド）溶液１００μｌを添加して，室温で５分間インキュベートした。反応停止液（１Ｍ炭酸ナトリウム溶液）５０μｌを加え，４１４ｎｍの吸光度を測定した。溶媒として用いたＤＭＳＯ（０．１％濃度）のみで処理した細胞のルシフェラーゼ活性値（コントロール値）を０％に，対照薬（ＰＰＡＲα：１０−４Ｍ  ＷＹ−１６５０４１，ＰＰＡＲγ：１０−５Ｍ  Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ、ＰＰＡＲδ  １０−４Ｍ  Ｌ−１６５０４１）で処理した細胞のルシフェラーゼ活性値を１００％として，相対的なＰＰＡＲ活性化能を算出した。
ＩＩ．試験結果
試験結果を表２５に示す。
【表２５】
2003033493.tif 000047
表２５から明らかなように、実施例化合物は優れたＰＰＡＲの活性化作用を示した。
特に、実施例１及び２から得られた化合物は選択的なＰＰＡＲδの活性化作用を示した。
実施例１２  薬理実験２
ＰＰＡＲα、γ、δ活性化能の測定（２）
実施例５〜１０の化合物に関し、実施例１１と同様な方法でＰＰＡＲα、γ、δ活性化能を測定し、その結果を表２６に示す。
【表２６】
2003033493.tif 000048
ＰＰＡＲ活性化能：対照薬を１００％とした時の相対値
ＰＰＡＲα、γ、δ活性化能の測定は試験化合物濃度が１０−７Ｍの値、
ただし、実施例５，６，７のδ活性のみ１０−８Ｍの値
対照薬：
α  ＷＹ−１４６４３  １０−４Ｍ
γ  ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ  １０−５Ｍ
δ  Ｌ−１６５０４１  １０−４Ｍ
表２６から明らかなように、実施例６〜１０から得られた化合物は優れた選択的なＰＰＡＲδの活性化作用を示した。
実施例１３  薬理実験３
ＨＤＬコレステロール増加作用の測定
（試験方法）
ＨＤＬコレステロール増加作用を遺伝的肥満マウスであるｄｂ／ｄｂマウスを用いて検討した。ｄｂ／ｄｂマウス（１０週齢）を血清中ＨＤＬコレステロール量を基準に群分けし，１％メチルセルロース溶液に懸濁した本発明化合物（後期の各実施例により合成した化合物）及びＧＷ−５０１５１６を１日２回，１週間経口投与した。コントロール（薬物非投与群）には１％メチルセルロース溶液を同じく経口投与した。最終投与１６時間後に採血し，血清中ＨＤＬコレステロール量を測定した。測定はコレトリコンボ（株式会社ヘレナ研究所）を用いたアガロース電気泳動法で求めたアボ蛋白コレステロール比率を，ピュアオートＴＣＨＯ（第一化学薬品）を用いた酵素法により，自動分析装置（７０６０Ｅ型，株式会社日立製作所製）にて求めた総コレステロール量に代入して計算した。
（結果）
各化合物投与群の血清中ＨＤＬコレステロール量を求め，その値のコントロールに対する割合（パーセント）を計算しその結果を表２７に示す。
【表２７】
2003033493.tif 000049
表２７から明らかなように、実施例６から得られた化合物は優れたＨＤＬコレステロール増加作用を示した。
【国際調査報告】
2003033493.tif 000052
2003033493.tif 000053