(57)【要約】２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプロピル）−７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピンの結晶性物質およびこれを含んでなる医薬組成物が開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角（２θ）：１１．２±０．１°、１４．４±０．１°、１５．５±０．１°、２５．３±０．１°に回折ピークを示す、２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプロピル）−７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピンの結晶性物質。
【請求項２】
ＨＰＬＣ面積百分率により評価したとき、９９％以上の純度を示す、請求項１記載の結晶性物質。
【請求項３】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によるＤＳＣチャートの吸熱ピークから、２４０〜２４６℃の範囲に融点（分解を伴う）を示す、請求項１または２記載の結晶性物質。
【請求項４】
請求項１から３いずれか一項に記載の結晶性物質を含んでなる、組成物。
【請求項５】
医薬として用いられる、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
抗アレルギー薬として用いられる、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
医薬組成物の製造のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶性組成物の使用。
【請求項８】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶性物質をヒトを含む動物に投与することを含んでなる、アレルギー疾患の予防または治療方法。
【請求項９】
抗アレルギー薬の製造のための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶性物質の使用。
【発明の詳細な説明】
［発明の背景］
発明の分野
本発明は、医薬品として有用な２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプロピル）−７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピンの新規な結晶性物質に関する。
背景技術
２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプロピル）−７，８−ジメトキシ−４（５Ｈ），１０−ジオキソ−２Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｃ］［１］ベンゾアゼピン（以下、本明細書において「化合物Ａ」と称する。）は、下記の化学構造を示す化合物であり、ＷＯ９９／１６７７０号公報（日本特許第３１８８４８２号公報、米国特許第６３７２７３５号公報）に記載されているように抗アレルギー剤としての利用が期待されている（これら公報の記式は引用することにより本明細書の開示の一部とされる。）。
2003055885.tif 000002
化合物Ａは、前記公報に記載の方法により製造した場合、ＨＰＬＣ面積百分率により評価される化合物Ａ成分の純度の低い、淡黄色粉末状の物質として得られる。これは化合物Ａと、分解物や類縁物等との混合物として得られるためと推定される。
医薬品製造においては、常に一定の作用効果が期待できるような同一品質の化合物を提供することが必要とされる。従って、医薬品製造原料として要求される均一な品質および一定の作用効果を確保するためには、単一の化合物を常に一定して提供することが必要であり、また保存上においても、同一品質を維持できる安定した結晶が望まれる。
［発明の概要］
本発明者らは、今般、化合物Ａの高純度で安定な新規結晶性物質を得ることに成功した。また、本発明者らは化合物Ａの新規な結晶性物質を高純度で安定に大量供給できる効率的な製造方法を見出した。本発明はこれらの知見に基づくものである。
従って、本発明は化合物Ａの結晶性物質およびその製造方法の提供をその目的としている。
そして、本発明による結晶性物質である化合物Ａは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角（２θ）：１１．２±０．１°、１４．４±０．１°、１５．５±０．１°、２５．３±０．１°に強い回折ピークを示すものである。
［発明の具体的説明］
本発明による化合物Ａの結晶性物質は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、回折角（２θ）：１１．２±０．１°、１４．４±０．１°、１５．５±０．１°、２５．３±０．１°に強い回折ピークを示す。また、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によるＤＳＣチャートの吸熱ピークから評価して、２４０〜２４６℃の範囲に融点（分解を伴う）を示すものである。本発明による化合物Ａの結晶性物質は安定形である。このように同定された特定の物理化学的性質を示すような化合物Ａ生成物は、これまでまったく知られておらず、化合物Ａの新規な結晶性物質といえる。また、本発明による結晶性物質は、ＨＰＬＣ面積百分率により評価すると、化合物Ａ成分について９９％以上の純度をもつ。従って、本発明による化合物Ａの新規な結晶性物質は高純度であり、医薬品の原末として有利である。具体的には、本発明による化合物Ａの結晶性物質はアレルギー疾患の予防または治療に用いることが出来る。アレルギー疾患としては、例えば気管支喘息、湿疹、蕁麻疹、アレルギー性胃腸障害、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎などが挙げられる。従って、本発明の別の態様によれば、本発明による化合物Ａの結晶性物質を含んでなる組成物、とりわけ医薬組成物が提供される。さらに、本発明の別の態様によれば、本発明による化合物Ａの結晶性物質をヒトを含む動物に投与することを含んでなる、アレルギー疾患の予防または治療方法が提供される。また、本発明による別の態様によれば、抗アレルギー薬の製造のための、本発明による化合物Ａの結晶性物質の使用が提供される。
本発明による化合物Ａの結晶性物質は以下の製造方法により好ましく製造することができる。
その第一の方法は以下の通りである。この第一の方法は、化合物Ａを塩化メチレンに懸濁または溶解し、この懸濁液または溶液から粉末を得て、この粉末から２−プロパノールにて少なくとも１回結晶化することを基本とする。さらに詳細には、化合物Ａに、塩化メチレンを加え、撹拌して懸濁液とし、ロータリーエバポレータを用いて溶媒を留去する。残留物に２−プロパノールを加えて懸濁液とし、１〜５時間撹拌する。これを濾過し、再度２−プロパノールを加えて懸濁液とし、１〜５時間撹拌する。さらに濾過した後、濾取した試料に１０％２−プロパノール水溶液を加えて懸濁液とし、１〜２日撹拌する。濾過後、濾取した試料を室温で減圧乾燥することにより、本発明による化合物Ａの結晶性物質を得ることができる。
また、その第二の方法は以下の通りである。この第二の方法は５−（２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾイル）−２−（１−イソプロポキシルカルボニルオキシ−２−メチルプロピル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチルと酢酸とを反応させて化合物Ａを含む混合物を得て、この混合物に塩化メチレンを加え、水、重曹水、食塩水にて洗浄し、有機層を濃縮後、得られた濃縮物中の塩化メチレンをメタノールに置換して結晶化することを基本とする。さらに詳細には、５−（２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾイル）−２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプロピル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（ＷＯ９９／１６７７０号公報の実施例２０ｂの方法に従って得ることができる）を酢酸中で懸濁し、１０〜４０℃（好ましくは２０〜３０℃）で１５〜１８時間、次いで９０〜１１０℃（好ましくは９５〜１０５℃）で４〜６時間撹拌する。反応終了後、反応液に塩化メチレンを加え、この混液を水、５〜８％重曹水、更に２０％食塩水にて洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸マグネシウムにて脱水した後、減圧下濃縮する。濃縮液にメタノールを加えて再び濃縮する。この操作をもう一度繰り返し、０〜１０℃（好ましくは３〜７℃）で１０〜２０時間（好ましくは１５〜１８時間）撹拌して結晶化する。結晶を濾取し、０〜１０℃に冷却したメタノールにて洗浄後、４０〜５０℃で減圧下乾燥することにより、本発明の化合物Ａの結晶性物質を得ることができる。この反応において用いる酢酸等の量は、５−（２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾイル）−２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプロピル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル１ｇに対して、以下の量であることが好ましい。酢酸の量は３〜１０ｍＬであるのが好ましく、反応終了後に加える塩化メチレンの量は１０〜２０ｍＬが好ましく、有機層の洗浄に用いる水の量は１０〜２０ｍＬが好ましく、５〜８％重曹水の量は５〜１０ｍＬが好ましく、食塩水の量は１０〜２０ｍＬが好ましく、脱水後の減圧濃縮は溶液の量が３〜５ｍＬになるまで濃縮するのが好ましく、濃縮後に加えるメタノールの量は５〜２０ｍＬが好ましく、この後の減圧濃縮は溶液の量が３〜１０ｍＬになるまで濃縮するのが好ましい。とりわけ、この第二の方法は、化合物Ａの結晶性物質の大量供給に適したものである。
［実    施    例］
以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１：化合物Ａの製造法１
ＷＯ９９／１６７７０号公報の実施例２０に記載の方法により得られた化合物Ａ１０．０１ｇに塩化メチレン０．２Ｌを加え、撹拌して懸濁液とした。ロータリーエバポレータを用いて溶媒を留去し、残留物に２−プロパノール０．２Ｌを加えて懸濁液とし、３時間撹拌を行った。これを濾過し、濾取した試料に、再度、２−プロパノール０．２Ｌを加えて懸濁液とし、３時間撹拌を行った。さらに濾過した後、濾取した試料に１０％２−プロパノール水溶液を０．２Ｌ加えて懸濁液とし、１日撹拌を行った。濾過後、濾取した試料を約１８時間室温で減圧乾燥させ、化合物Ａの結晶性物質を得た（９．７９ｇ、収率９７．８％）。
実施例２：化合物Ａの製造法２
５−（２−アミノ−４，５−ジメトキシベンゾイル）−２−（１−イソプロポキシカルボニルオキシ−２−メチルプロピル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル６ｋｇを酢酸６０Ｌに懸濁し、１７〜３０℃で１５時間、次いで９２〜９７℃で４．５時間撹拌した。反応液に塩化メチレン１２０Ｌを加え、水１２０Ｌにて２回、７％重曹水６０Ｌにて２回、更に２０％食塩水１２０Ｌにて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム２ｋｇにて脱水した後、減圧下３０Ｌまで濃縮した。濃縮液にメタノール６０Ｌを加え、再び３０Ｌまで減圧下濃縮した。同様の操作を繰り返し、濃縮液を５℃にて１８時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、３℃に冷却したメタノールにて洗浄した後、４０℃で減圧下乾燥して化合物Ａの結晶性物質を得た（５．０８ｋｇ、収率９３．７％）。
試験例１：粉末Ｘ線回折
実施例１で得られた結晶性物質を粉末Ｘ線回折装置により評価した。その測定条件は下記の通りとした。
装置：ＲＩＮＴ  ２１００（理学電機（株）製）
測定条件：Ｘ線；ＣｕＫα１、管電圧；４０ｋＶ、管電流；２０ｍＡ、単色化；グラファイトモノクロメータ、スキャンスピード；４°／ｍｉｎ、スキャンステップ；０．０２°、走査軸；２θ／θ、発散スリット；１°、散乱スリット；１°、受光スリット；０．３ｍｍ、走査範囲；２θ＝３〜４０°
実施例１で得られた本発明の結晶性物質の粉末Ｘ線回折パターンは図１に示される通りであった。
実施例１で得られた結晶性物質の粉末Ｘ線回折パターンにおける回折角（２θ）は１１．２±０．１°、１４．４±０．１°、１５．５±０．１°、２５．３±０．１°で特徴的なピークを示し、結晶性物質であることを示している。
試験例２：ＤＳＣ
実施例１で得られた結晶性物質を示差走査熱量計により評価した。その測定条件は下記の通りとした。
装置：ＤＳＣ２２０Ｕ（セイコーインスツルメンツ製）
測定条件：アルミニウム製開放パンに試料（３〜５ｍｇ）を充填し、窒素雰囲気下（ガス流量２０ｍＬ／ｍｉｎ）、昇温速度５℃／ｍｉｎ、測定温度範囲５０〜２８０℃
実施例１で得られた結晶性物質のＤＳＣチャートは図２に示される通りであった。
ＤＳＣチャートにおいて、実施例１で得られた本発明の結晶性物質は２４４℃に一つの吸熱ピークを有し、その開始温度は２４０℃、終了温度は２４６℃である。これは、実施例１で得られた本発明の結晶性物質の融点が２４０〜２４６℃の範囲（分解を伴う）であることを示している。
試験例３：純度
実施例１で得られた結晶性物質についてＨＰＬＣにより純度を測定した。
実施例１で得られた結晶性物質０．０１ｇにアセトニトリル１０ｍＬを加えた後、超音波で処理して溶解し、試料溶液とした。この液５μＬにつき、次の条件でＨＰＬＣによる分析を行った。バックグラウンド補正を行った後、各々のピーク面積を自動積分法により求めた。なお、ＨＰＬＣの測定条件は下記の通りとした。
装置：アジレント製  １１００シリーズ
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２４６ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする（関東化学製  Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ  ＲＰ−１８  ＧＰ  ４．６×２５０ｍｍを用いた）。
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：Ａ液  ５ｍｍｏｌ／Ｌギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ３．８）
Ｂ液  メタノール
Ａ液及びＢ液の送液は下記の表に従った。
2003055885.tif 000003
流量：１ｍＬ／ｍｉｎ
面積測定範囲：３〜６２分
実施例１で得られた結晶性物質は、ＨＰＬＣ面積百分率により評価すると、９９％の純度を有していた。
【図面の簡単な説明】
図１は、実施例１で得られた結晶性物質の粉末Ｘ線回折パターンである。
図２は、実施例１で得られた結晶性物質のＤＳＣチャートである。
【図１】
2003055885.tif 000004
【図２】
2003055885.tif 000005
【国際調査報告】
2003055885.tif 000006
2003055885.tif 000007
2003055885.tif 000008
2003055885.tif 000009
2003055885.tif 000010
2003055885.tif 000011