(57)【要約】Ｌ−メントールを乳化剤のみで乳化した乳剤は調製後数時間は安定であるものの、その後は次第にＬ−メントールが分離して乳剤の表面に折出してくる。このようにＬ−メントールが乳剤から折出してくると、乳剤中の成分が不均一となり、この乳剤を例えば胃蠕動抑制剤として胃壁等に噴霧しても効果が一定せず、従って用時乳剤を調製することが必要であった。本発明においては、Ｌ−メントールを脂肪酸、脂肪酸エステルまたはそれらの混合物、乳化剤および水と混合して乳化することによりＬ−メントールの折出がなく安定なＬ−メントール水中油型乳剤とすることができた。また本乳剤はたとえば消化管内部に直接散布することにより速効性且つ持続的にその蠕動抑制効果が発揮され、緑内障患者など臭化ブチルスコポラミン使用禁忌患者に対しても安全に使用することができる。
2003097027.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ−メントール（ａ）、脂肪酸、脂肪酸エステル又はそれらの混合物（ｂ）および乳化剤（ｃ）を含有してなるＬ−メントール水中油型乳剤。
【請求項２】
脂肪酸、脂肪酸エステル又はそれらの混合物（ｂ）が４５℃で液状のものである請求項１記載のＬ−メントール水中油型乳剤。
【請求項３】
脂肪酸が、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸およびラウリン酸から選ばれた少なくとも一種である請求項１記載のＬ−メントール水中油型乳剤。
【請求項４】
脂肪酸エステルがグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、グリコール脂肪酸エステルおよび高級アルコール脂肪酸エステルから選ばれた少なくとも一種である請求項１または２記載のＬ−メントール水中油型乳剤。
【請求項５】
グリセリン脂肪酸エステルが、モノグリセライド、ジグリセライドおよびトリグリセライドから選ばれた少なくとも一種である請求項４記載のＬ−メントールの水中油型乳剤。
【請求項６】
グリセリン脂肪酸エステルが中鎖トリグリセライド（ＭＣＴ）、大豆油、菜種油、サフラワー油、トウモロコシ油、椰子油、オリーブ油、落花生油、胡麻油および綿実油から選ばれた少なくとも一種である請求項４記載のＬ−メントール水中油型乳剤。
【請求項７】
乳剤全体に対するＬ−メントール（ａ）の割合が０．０１〜５重量％である請求項１〜６のいずれかに記載のＬ−メントール水中油型乳剤。
【請求項８】
Ｌ−メントール（ａ）に対して脂肪酸、脂肪酸エステル又はそれらの混合物（ｂ）を０．１〜１００重量倍含有する請求項１または２記載のＬ−メントール水中油型乳剤。
【請求項９】
乳化剤（ｃ）が、可食性界面活性剤である請求項１〜８のいずれかに記載のＬ−メントール水中油型乳剤。
【請求項１０】
可食性界面活性剤が、非イオン界面活性剤である請求項９記載のＬ−メントール水中油型乳剤。
【請求項１１】
可食性非イオン界面活性剤がポリオキシアルキレングリコール、ショ糖脂肪酸エステルおよびソルビタン脂肪酸エステルから選ばれた少なくとも一種である請求項１０記載のＬ−メントール水中油型乳剤。
【請求項１２】
非イオン界面活性剤がポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールまたはポリソルベート８０である請求項１０記載のＬ−メントール水中油型乳剤。
【請求項１３】
Ｌ−メントール（ａ）および脂肪酸、脂肪酸エステル又はそれらの混合物（ｂ）の合計重量に対して乳化剤（ｃ）を０．０１〜２．０重量倍含有する請求項１または２記載のＬ−メントール水中油型乳剤。
【請求項１４】
Ｌ−メントール水中油型乳剤が、平均粒子径１００ｎｍ以上、５００ｎｍ以下のものである請求項１または２記載のＬ−メントール水中油型乳剤。
【請求項１５】
Ｌ−メントール（ａ）を脂肪酸、脂肪酸エステル又はそれらの混合物（ｂ）、乳化剤（ｃ）および水と混合して乳化するＬ−メントール水中油型乳剤の製造法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、調製後長期に亘りＬ−メントールの分離、折出のない安定なＬ−メントール水中油型乳剤およびその製造法に関する。
背景技術
胃内視鏡検査時における胃の蠕動は正確な診断の妨げとなり、微小癌等の微細な病変を見逃す原因ともなっている。
そこで従来、胃内視鏡検査時の抗蠕動薬として、抗コリン剤である臭化ブチルスコポラミン（商品名：ブスコパン他）やグルカゴンが用いられてきた。しかしながら、臭化ブチルスコポラミンは緑内障、前立腺肥大症、不整脈を有する患者等には使用禁忌であり、グルカゴンは胃蠕動抑制効果が非常に弱い等といった問題があった。
またこれらの製剤の中には投与により眼の調節障害、目眩等をおこす可能性があり、内視鏡検査時にこれらの製剤を投与された人は、検査終了後も暫くの間、たとえば自動車などの運転を避けねばならないという問題もあった。
一方、Ｌ−メントールが胃蠕動抑制作用を有していることは既に知られており、そのＬ−メントールを主成分として含有するペパーミントオイルの乳剤を胃幽門前庭部に直接投与することにより胃の蠕動を抑制することが行われている（ＧＡＳＴＲＯＩＮＴＥＳＴＩＮＡＬ  ＥＮＤＯＳＣＯＰＹ、５３巻Ｎｏ．２、１７２〜１７７（２００１）。
しかしペパーミントオイル中のＬ−メントールの含有量は、原料植物であるセイヨウハッカやニホンハッカの産地、生育状態、収穫時期、抽出法等によりかなりの変動があるので、ペパーミントオイルの一定量をそのまま胃蠕動抑制剤として用いても常に一定の効果が得られるとは限らない。そこでＬ−メントール乳剤の使用が考えられるが、実際に精製したＬ−メントールを乳化剤により乳化しただけでは、比較的短時間にＬ−メントールが乳剤から分離、析出してくる。このようにＬ−メントールが乳剤から折出してくると、乳剤中の成分が不均一となり、この一定量の乳剤を例えば胃蠕動制御剤として胃壁に噴霧しても効果が一定しない。
そこで本発明の目的は、調製後も長期に亘りＬ−メントールの分離、折出のない安定なＬ−メントール水中油型乳剤およびその製造法を提供しようとすることにある。
発明の開示
本発明者らは、安定なＬ−メントールの水性乳剤を得るため種々研究を重ねた結果、Ｌ−メントールを脂肪酸、脂肪酸エステルまたはそれらの混合物、乳化剤および水と混合して乳化することにより長期に亘りＬ−メントールの折出のない安定なＬ−メントール水中油型乳剤が得られることを知見し、更に検討を重ねて本発明を完成した。
すなわち本発明は、
（１）Ｌ−メントール（ａ）、脂肪酸、脂肪酸エステル又はそれらの混合物（ｂ）、および乳化剤（ｃ）を含有してなるＬ−メントール水中油型乳剤、
（２）脂肪酸、脂肪酸エステル又はそれらの混合物（ｂ）が４５℃で液状のものである（１）記載のＬ−メントール水中油型乳剤、
（３）脂肪酸が、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸およびラウリン酸から選ばれた少なくとも一種である（１）記載のＬ−メントール水中油型乳剤、
（４）脂肪酸エステルがグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、グリコール脂肪酸エステルおよび高級アルコール脂肪酸エステルから選ばれた少なくとも一種である（１）または（２）記載のＬ−メントール水中油型乳剤、
（５）グリセリン脂肪酸エステルが、モノグリセライド、ジグリセライドおよびトリグリセライドから選ばれた少なくとも一種である（４）記載のＬ−メントールの水中油型乳剤、
（６）グリセリン脂肪酸エステルが中鎖トリグリセライド（ＭＣＴ）、大豆油、菜種油、サフラワー油、トウモロコシ油、椰子油、オリーブ油、落花生油、胡麻油および綿実油から選ばれた少なくとも一種である（４）記載のＬ−メントール水中油型乳剤、
（７）乳剤全体に対するＬ−メントール（ａ）の割合が０．０１〜５重量％である（１）〜（６）のいずれかに記載のＬ−メントール水中油型乳剤、
（８）Ｌ−メントール（ａ）に対して脂肪酸、脂肪酸エステル又はそれらの混合物（ｂ）を０．１〜１００重量倍含有する（１）または（２）記載のＬ−メントール水中油型乳剤、
（９）乳化剤（ｃ）が、可食性界面活性剤である（１）〜（８）のいずれかに記載のＬ−メントール水中油型乳剤、
（１０）可食性界面活性剤が、非イオン界面活性剤である（９）記載のＬ−メントール水中油型乳剤、
（１１）可食性非イオン界面活性剤がポリオキシアルキレングリコール、ショ糖脂肪酸エステルおよびソルビタン脂肪酸エステルから選ばれた少なくとも一種である（１０）記載のＬ−メントール水中油型乳剤、
（１２）非イオン界面活性剤がポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールまたはポリソルベート８０である（１０）記載のＬ−メントール水中油型乳剤、
（１３）Ｌ−メントール（ａ）および脂肪酸、脂肪酸エステル又はそれらの混合物（ｂ）の合計重量に対して乳化剤（ｃ）を０．０１〜２．０重量倍含有する（１）または（２）記載のＬ−メントール水中油型乳剤、
（１４）Ｌ−メントール水中油型乳剤が、平均粒子径１００ｎｍ以上、５００ｎｍ以下のものである（１）または（２）記載のＬ−メントール水中油型乳剤、および
（１５）Ｌ−メントール（ａ）を脂肪酸、脂肪酸エステル又はそれらの混合物（ｂ）、乳化剤（ｃ）および水と混合して乳化するＬ−メントール水中油型乳剤の製造法、
である。
本発明に使用されるＬ−メントール（ａ）は、セイヨウハッカＭｅｎｔｈａ  ｐｉｐｅｒｉｔａ又はニホンハッカＭｅｎｔｈａ  ａｖｅｎｓｉｓの植物を水蒸気蒸留することにより得られるペパーミントオイルの主成分で、その中に３０重量％以上含まれている。Ｌ−メントールはこのペパーミントオイルから分別蒸留などにより純度９０重量％以上のものとして得られる。また最近では、合成によっても製造されている。いずれにしても日本薬局方記載のＬ−メントールが好ましく用いられる。
本発明の乳剤は、このＬ−メントール（ａ）を脂肪酸、脂肪酸エステルまたはそれらの混合物（ｂ）および乳化剤（ｃ）の存在下に乳化して得ることができる。この脂肪酸、脂肪酸エステル又はそれらの混合物（ｂ）は、４５℃、好ましくは３８℃で液状であるものがよい。
本発明に用いられる脂肪酸としては、たとえばオレイン酸、ラウリン酸、デカン酸（カプリン酸）、リノール酸、リノレン酸等の炭素数８〜２２の脂肪酸が挙げられるが、中でもラウリン酸等の飽和脂肪酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸などの不飽和脂肪酸が好ましく、特にオレイン酸が好ましい。
本発明に使用される脂肪酸エステルを構成する脂肪酸部分としては、たとえばカプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸など炭素数６〜２２の飽和脂肪酸や、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸などの炭素数１０〜２０の不飽和脂肪酸が挙げられ、アルコール部分としてはエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（分量子４００〜２００００程度）、ポリプロピレングリコール（分量子５００〜２００００程度）、ポリグリコールなどのグリコール類、グリセリン、ポリグリセリン（重合度２〜１０）などのグリセリン類が、さらに蔗糖、ソルビタンなどの糖又は糖アルコール類、炭素数１６〜３０の高級アルコール類などが挙げられる。
脂肪酸エステルとしては、たとえば、グリコールモノオレートなどのモノグリコール、グリコールジオレートなどのジグリコレート、グリセリンモノパルミテート、グリセリンモノオレートなどのモノグリセライド、グリセリンジパルミテート、グリセリンジオレートなどのジグリセライド、グリセリントリリノレート、グリセリントリオレエートなどのトリグセライド、ジ乃至デカグリコールのジ乃至デカ脂肪酸エステルなどのポリグリコールポリ脂肪酸エステル、ジ乃至デカグリセリンのジ乃至デカ脂肪酸エステルなどのポリグリセリンポリ脂肪酸エステル等が挙げられる。
脂肪酸トリグリセライドの混合物である植物油も脂肪酸エステルの好適な例であり、たとえば大豆油、菜種油、サフラワー油、トウモロコシ種、椰子油、オリーブ油、落花生油、胡麻油、綿実油のほか中鎖脂肪酸トリグリセライド（ＭＣＴ）などが挙げられる。
本発明に使用される乳化剤（ｃ）としては、可食性の非イオン界面活性剤、イオン界面活性剤などが挙げられるが、好ましいものとしては、ポリオキシアルキレングリコール類、例えばポリオキシエチレングリコール（例えば平均分子量１０００〜１０，０００）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（例えば平均分子量１０００〜２０，０００）、プロピレングリコール（例えば平均分子量１０００〜２０，０００）等ソルビタンまたは蔗糖の脂肪酸エステル、例えばソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（いわゆるポリソルベートタイプ）、スクロースモノオレート等が挙げられる。
乳剤の調製に当たっては既知のいずれの方法も使用することができる。好ましい方法の一つとして、次の方法を挙げることができる。
まずＬ−メントールを脂肪酸、脂肪酸エステル又はそれらの混合物に混合し、好ましくは溶解させる。混合や溶解は室温下または加温下に行ってもよく、好ましくは、４０〜５５℃の間で実施するのがよい。得られたＬ−メントールと脂肪酸もしくは脂肪酸エステルまたはそれらの混合物の均一な混合物に乳化剤を加えてホモミキサー等の攪拌機を用いてよく攪拌する。これに必要量の水を加えてさらに攪拌し、必要によりさらに超音波処理をしたり、高圧乳化機を用いて乳剤中の粒子がなるべく均質なものとなるようにする。このようにして得られる乳剤の平均粒子径は通常１００ｎｍ以上５００ｎｍ以下、好ましくは、１０５ｎｍ以上、３００ｎｍ以下のものである。
乳剤の調製に際して、各成分の使用割合は次のとおりである。
Ｌ−メントールの使用割合は、乳剤中０．０１〜５重量％、好ましくは０．１〜５重量％、更に好ましくは、０．５〜３重量％である。
Ｌ−メントールに対する脂肪酸または脂肪酸エステルの割合は０．１〜１００重量倍、好ましくは、０．１〜２０重量倍である
Ｌ−メントール（ａ）と脂肪酸、脂肪酸エステル又はその混合物（ｂ）の合計重量に対する乳化剤（ｃ）の割合は０．０１〜２．０重量倍、好ましくは、０．０３〜１．０重量倍である。
さらに必要により、増粘剤、安定化剤、保存剤、消泡剤などを適宜添加することができる。
増粘剤としては、カラギナン、メチルセルロース（ＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、グアーガム、ペクチンなどが挙げられる。これらの増粘剤を添加することにより乳剤が消化管内部に散布されたときの垂下速度を適当なものに調節することができる。増粘剤の添加量は増粘剤の種類により異なるが、通常０．０１〜５重量％の範囲で選択される。
安定化剤としては、たとえばエデト酸ナトリウムなどが、保存剤としては、たとえばソルビン酸、塩化ベンザルコニウム、パラベンなどが、消泡剤としてはたとえばジメチルポリシロキサンなどのシリコーンオイルが挙げられ、それぞれの適量を添加することができる。
本発明のＬ−メントール水中油型乳剤は、平滑筋に直接適用することにより、その蠕動を適切に抑制する効果がある。従って本発明のＬ−メントール水中油型乳剤からなる平滑筋蠕動抑制剤の適用部位としては、例えば食道、胃、十二指腸、胆管、小腸、大腸、結腸、直腸等の消化管平滑筋等があげられる。たとえば消化管手術時や内視鏡による手術時、内視鏡による消化管検査時、その他の消化管蠕動を抑制する必要のある医療行為において、本剤を噴霧機や内視鏡鉗子孔等を通じて、消化管内部に直接散布し、またはチューブ等を通して胃や腸などの消化器に満たし、乳剤を平滑筋に接触させる。噴霧機や内視鏡先端の鉗子孔からの一定量の乳剤の直接投与する場合は、前記の調製した乳剤をプレフィルシリンジ等の押し出し可能な容器に一回投与分を充填することが好ましい。勿論本発明の乳剤はバイアル、アンプルなどの容器に充填し保存することもできる。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例、比較例、試験例をあげて本発明を具体的に説明する。
実施例１
Ｌ−メントール１ｇとオレイン酸０．５ｇを混合し、５０℃の水浴中で溶解させた。ついで、蔗糖脂肪酸エステル（サーフホープＪ−１８１６三菱化学フーズ株式会社製）０．２ｇと水５０ｍＬを添加し、ホモミキサー（ＰＯＬＹＴＲＯＮ  ＰＴ１０００  ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ社製）で乳化した。水を加えて全量を１４０ｍＬとし、５０℃、３０分間超音波乳化機（ＳＯＮＩＦＩＥＲ２５０  ＢＲＡＮＳＯＮ社製）による乳化を行って、乳剤を得た。粒子径測定機（ＥＬＳ８０００大塚電子社製）による測定の結果、乳剤の平均粒子径は１６５．０ｎｍであった。
比較例１
Ｌ−メントール１ｇに蔗糖脂肪酸エステル（サーフホープＪ−１８１６三菱化学フーズ株式会社製）０．２ｇと水１００ｍＬを添加し、５０℃の水浴中ホモミキサーで乳化した。水を加えて全量を１４０ｍＬとし、５０℃、１０分間超音波乳化を行って乳剤を得た。乳剤の平均粒子径は、１８８．５ｎｍであった。
比較例２
Ｌ−メントール１ｇとプロピレングリコール５．０ｇを混合し、５０℃の水浴中で溶解させた。ついで、蔗糖脂肪酸エステル（サーフホープＪ−１８１６三菱化学フーズ株式会社製）０．１ｇ添加し、ホモミキサーで乳化した。水を加えて全量を１４０ｍＬとし、５０℃、１０分間超音波乳化機により乳化を行って乳剤を得た。乳剤の平均粒子径を粒子径測定機に測定したところ、１４５．９ｎｍであった。
実施例２
Ｌ−メントール１ｇとオレイン酸０．４ｇおよびステアリン酸０．１ｇを混合し、５０℃の水浴中で溶解させた。ついで、蔗糖脂肪酸エステル（サーフホープＪ−１８１６三菱化学フーズ株式会社製）０．５ｇと水１００ｍＬを添加し、ホモミキサーで乳化した。水を加えて全量を１４０ｍＬとし、５０℃、１０分間超音波乳化を行って乳剤を得た。乳剤の平均粒子径は、１１１．２ｎｍであった。
実施例３
Ｌ−メントール１ｇとオレイン酸０．２５ｇおよびラウリン酸０．２５ｇを混合し、５０℃の水浴中で溶解させた。ついで、蔗糖脂肪酸エステル（サーフホープＪ−１８１６三菱化学フーズ株式会社製）０．５ｇと水１００ｍＬを添加し、ホモミキサーで乳化した。水を加えて全量を１４０ｍＬとし、５０℃、１０分間超音波乳化を行って乳剤を得た。乳剤の平均粒子径は、１０７．４ｎｍであった。
実施例４
Ｌ−メントール１ｇと大豆油４．０ｇを混合し、５０℃の水浴中で溶解させた。ついで、蔗糖脂肪酸エステル（サーフホープＪ−１８１６三菱化学フーズ株式会社製）０．５ｇと水５０ｍＬを添加し、ホモミキサーで乳化した。水を加えて全量を１４０ｍＬとし、５０℃、１０分間超音波乳化を行って乳剤を得た。乳剤の平均粒子径は、２１９．３ｎｍであった。
実施例５
Ｌ−メントール１ｇとＭＣＴ（パナセート８００Ｊ日本油脂株式会社製）２．０ｇを混合し、５０℃の水浴中で溶解させた。ついで、蔗糖脂肪酸エステル（サーフホープＪ−１８１６三菱化学フーズ株式会社製）０．３ｇと水５０ｍＬを添加し、ホモミキサーで乳化した。水を加えて全量を１４０ｍＬとし、５０℃、１０分間超音波乳化を行って乳剤を得た。乳剤の平均粒子径は、２０７．３ｎｍであった。
実施例６
Ｌ−メントール１ｇとラウリン酸０．２５ｇを混合し、５０℃の水浴中で溶解させた。ついで、蔗糖脂肪酸エステル（サーフホープＪ−１８１６三菱化学フーズ株式会社製）０．２ｇと水１００ｍＬを添加し、ホモミキサーで乳化した。水を加えて全量を１４０ｍＬとし、５０℃、１０分間超音波乳化を行って乳剤を得た。乳剤の平均粒子径は、１９９．４ｎｍであった。
実施例７
Ｌ−メントール１ｇとプロピレングリコール脂肪酸エステル（リケマールＰＯ−１００理研ビタミン社製）０．７５ｇを混合し、５０℃の水浴中で溶解させた。ついで、蔗糖脂肪酸エステル（サーフホープＪ−１８１６三菱化学フーズ株式会社製）０．５ｇと水１００ｍＬを添加し、ホモミキサーで乳化した。水を加えて全量を１４０ｍＬとし、５０℃、１０分間超音波乳化を行って乳剤を得た。乳剤の平均粒子径は、１２５．０ｎｍであった。
実施例８
Ｌ−メントール１ｇとプロピレングリコールモノオレート０．７５ｇを混合し、５０℃の水浴中で溶解させた。ついで、ポリソルベート−８０（イオネットＴ−８０ＰＡ三洋化成株式会社製）０．２５ｇと水１００ｍＬを添加し、ホモミキサーで乳化した。水を加えて全量を１４０ｍＬとし、５０℃、１０分間超音波乳化を行って、乳剤を得た。乳剤の平均粒子径は、１８６．７ｎｍであった。
実施例９
Ｌ−メントール１ｇとプロピレングリコールモノオレート０．７５ｇを混合し、５０℃の水浴中で溶解させた。ついで、蔗糖脂肪酸エステル（サーフホープＪ−１８１６三菱化学フーズ株式会社製）０．２５ｇと水１００ｍＬを添加し、ホモミキサーで乳化した。水を加えて全量を１４０ｍＬとし、５０℃、１０分間超音波乳化を行って乳剤を得た。乳剤の平均粒子径は、１６１．６ｎｍであった。
実施例１０
Ｌ−メントール１ｇとオリーブ油４．０ｇを混合し、５０℃の水浴中で溶解させた。ついで、蔗糖脂肪酸エステル（サーフホープＪ−１８１６三菱化学フーズ株式会社製）０．５ｇと水１００ｍＬを添加し、ホモミキサーで乳化した。水を加えて全量を１４０ｍＬとし、５０℃、１０分間超音波乳化を行って乳剤を得た。乳剤の平均粒子径は、２１８．２ｎｍであった。
試験例１
実施例１〜１０、比較例１及び２で得られた乳剤を２０ｍＬずつ２０ｍＬバイアル瓶にとり、密栓した後、室温（平均２５℃）で静置、調製直後から４８時間に渡って目視により乳剤の安定性を観察した。その結果を表１に示す。
【表１】
2003097027.tif 000003
○：浮遊油滴なし。
△：浮遊油滴がかすかに観察される。
×：浮遊油滴が明瞭に観察される。
表１の結果から明らかなように、本発明における実施例は比較例に比べ、保存安定性に優れていることが確認された。
試験例２
モルモット摘出回腸平滑筋のカルバコール刺激収縮に対するＬ−メントールの効果
試験材料及び方法
動物  Ｈａｒｔｌｅｙ系雄性モルモット（６〜１０週齢）
使用薬物  栄養維持液（Ｔｙｒｏｄｅ液）
組織標本の摘出および作成
１７〜２４時間絶食したモルモットの頭部を打僕して頸動脈より放血させることにより屠殺し、開腹して回腸を露出させた。盲腸より１０ｃｍ程度離れたところから１５ｃｍ程度回腸を摘出し栄養液に浸して内容物を除去した。長さ約２．０ｃｍの回腸標本を作製し実験に使用した。
マグヌス装置への固定
摘出組織標本をセルフィンに挟み、等尺性トランスデューサーに０．５〜１．５ｇの負荷をかけて懸吊した。その後安定させるため３０分以上懸吊し、薬物処置を開始した。あらかじめマグヌス管内は２０ｍＬのＴｙｒｏｄｅ液を満たした状態で２８℃に加温し、９５％ＣＯ２／５％Ｏ２の混合ガスを送気した。
薬物処置
実施例１で調製したＬ−メントール乳剤、Ｌ−メントールを処方しなかった以外は実施例１同様に調製した溶媒でそれぞれ摘出回腸平滑筋を処置し、その５分後に塩化カルバミルコリン（カルバコール）を薄い濃度から濃度段階的に処置した。なお、平滑筋の収縮反応が最大ピークから減少したときに、速やかにカルバコールを処置し、収縮反応が増大しなくなった時点で処置を終了した。Ｌ−メントールは最終濃度が８６．０ｍｇ／Ｌになるように処置した。また、陰性対照（無処置）も実施した。
結果
第１図から明らかなように、本発明のＬ−メントール乳剤（破線）はカルバコールの刺激収縮を明らかに抑制した。そのとき、溶媒（点線）は無処置（実線）と殆ど変わらず、収縮に影響を与えなかった。
産業上の利用可能性
本発明のＬ−メントール乳剤は調製後の乳化状態が安定であるので用時調製する必要が無く、また例えば消化管内視鏡鉗子孔から消化管内部に直接散布すると、短時間に消化管の蠕動抑制効果が発揮され、その効果が長時間持続する。さらに、ブスコパンのようにその使用が禁止されている緑内障、前立腺肥大症、不整脈患者などに対しても何ら支障なく使用することができるなどの利点を有しているので、安全且つ容易に消化管の蠕動を抑制することができる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、モルモット摘出回腸平滑筋のカルバコール刺激収縮に対するＬ−メントールの効果を示すグラフである。
【図１】
2003097027.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】平成15年9月15日(2003.9.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（補正後）Ｌ−メントール（ａ）、脂肪酸、脂肪酸エステル又はそれらの混合物（ｂ）および乳化剤（ｃ）を含有してなるＬ−メントール水中油型乳剤からなる平滑筋蠕動抑制剤。
【請求項２】
（補正後）脂肪酸、脂肪酸エステル又はそれらの混合物（ｂ）が４５℃で液状のものである請求項１記載のＬ−メントール水中油型乳剤からなる平滑筋蠕動抑制剤。
【請求項３】
（補正後）脂肪酸が、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸およびラウリン酸から選ばれた少なくとも一種である請求項１記載のＬ−メントール水中油型乳剤からなる平滑筋蠕動抑制剤。
【請求項４】
（補正後）脂肪酸エステルがグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、グリコール脂肪酸エステルおよび高級アルコール脂肪酸エステルから選ばれた少なくとも一種である請求項１または２記載のＬ−メントール水中油型乳剤からなる平滑筋蠕動抑制剤。
【請求項５】
（補正後）グリセリン脂肪酸エステルが、モノグリセライド、ジグリセライドおよびトリグリセライドから選ばれた少なくとも一種である請求項４記載のＬ−メントール水中油型乳剤からなる平滑筋蠕動抑制剤。
【請求項６】
（補正後）グリセリン脂肪酸エステルが中鎖トリグリセライド（ＭＣＴ）、大豆油、菜種油、サフラワー油、トウモロコシ油、椰子油、オリーブ油、落花生油、胡麻油および綿実油から選ばれた少なくとも一種である請求項４記載のＬ−メントール水中油型乳剤からなる平滑筋蠕動抑制剤。
【請求項７】
（補正後）乳化剤全体に対するＬ−メントール（ａ）の割合が０．０１〜５重量％である請求項１〜６のいずれかに記載のＬ−メントール水中油型乳剤からなる平滑筋蠕動抑制剤。
【請求項８】
（補正後）Ｌ−メントール（ａ）に対して脂肪酸、脂肪エステル又はそれらの混合物（ｂ）を０．１〜１００重量倍含有する請求項１または２記載のＬ−メントール水中油型乳剤からなる平滑筋蠕動抑制剤。
【請求項９】
（補正後）乳化剤（ｃ）が、可食性界面活性剤である請求項１〜８のいずれかに記載のＬ−メントール水中油型乳剤からなる平滑筋蠕動抑制剤。
【請求項１０】
（補正後）可食性界面活性剤が、非イオン界面活性剤である請求項９記載のＬ−メントール水中油型乳剤からなる平滑筋蠕動抑制剤。
【請求項１１】
（補正後）可食性非イオン代面活性剤がポリオキシアルキレングリコール、ショ糖脂肪酸エステルおよびソルビタン脂肪酸エステルから選ばれた少なくとも一種である請求項１０記載のＬ−メントール水中油型乳剤からなる平滑筋蠕動抑制剤。
【請求項１２】
（補正後）非イオン界面活性剤がポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールまたはポリソルベート８０である請求項１０記載のＬ−メントール水中油型乳剤からなる平滑筋蠕動抑制剤。
【請求項１３】
（補正後）Ｌ−メントール（ａ）および脂肪酸、脂肪酸エステル又はそれらの混合物（ｂ）の合計重量に対して乳化剤（ｃ）を０．０１〜２．０重量倍含有する請求項１または２記載のＬ−メントール水中油型乳剤からなる平滑筋蠕動抑制剤。
【請求項１４】
（補正後）Ｌ−メントール水中油型乳剤が、平均粒子径１００ｎｍ以上、５００ｎｍ以下のものである請求項１または２記載のＬ−メントール水中油型乳剤からなる平滑筋蠕動抑制剤。
【請求項１５】
（補正後）Ｌ−メントール（ａ）を脂肪酸、脂肪酸エステル又はそれらの混合物（ｂ）、乳化剤（ｃ）および水と混合して乳化するＬ−メントール水中油型乳剤からなる平滑筋蠕動抑制剤の製造法。
【国際調査報告】
2003097027.tif 000005
2003097027.tif 000006
2003097027.tif 000007