(57)【要約】一般式（Ｉ）2003042194.tif 000085（式中、すべての記号は明細書に記載の通り）で示される化合物、またはそれらの塩、およびそれらを有効成分として含有するペルオキシソーム増殖薬活性化受容体制御剤。一般式（Ｉ）で示される化合物は、ペルオキシソーム増殖薬活性化受容体を制御する活性を有しており、血糖降下剤、脂質低下剤、糖尿病、肥満、シンドロームＸ、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、高血圧、循環器系疾患、過食症、虚血性心疾患等の予防および／または治療剤、ＨＤＬコレステロール上昇剤、ＬＤＬコレステロールおよび／またはＶＬＤＬコレステロールの減少剤、糖尿病やシンドロームＸのリスクファクター軽減剤として有用である。
2003042194.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2003042194.tif 000081
（式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキレン基を表わし、
Ｚは−Ｏ−基、または−Ｓ−基を表わし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素原子、またはＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ５はＣ２〜８アルケニル基を表わし、
Ａは−Ｏ−基、または−Ｓ−基を表わし、
ＤはＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、またはＤ５を表わし、
Ｄ１はＣ１〜８アルキル基を表わし、
2003042194.tif 000082
ｒｉｎｇ１は１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子、または窒素原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよい、３〜７員の単環の飽和ヘテロアリールを表わし、
2003042194.tif 000083
ｒｉｎｇ２は
（１）一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１０の単環または二環式炭素環アリール、または
（２）酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環または二環式ヘテロアリールを表わし、
2003042194.tif 000084
Ｒ６は（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル基、（３）Ｃ１〜８アルコキシ基、（４）ＣＦ３基、（５）ＯＣＦ３基、（６）ハロゲン原子、（７）ニトロ基、または（８）ＮＲ７Ｒ８基を表わし、
Ｒ７およびＲ８は水素原子、またはＣ１〜８アルキル基を表わすか、または
Ｒ７およびＲ８は結合している窒素原子と一緒になって、１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子、または窒素原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよい、３〜７員の単環の飽和ヘテロアリールを表わし、さらに該飽和ヘテロアリールはＣ１〜８アルキル基で置換されてもよく、
ＥはＣＨ、または窒素原子を表わし、
ｍは１〜３の整数を表わす。）
で示されるカルボン酸誘導体化合物またはそれらの非毒性塩。
【請求項２】
Ｚが−Ｓ−基を表わす請求項１記載の化合物またはそれらの非毒性塩。
【請求項３】
Ｚが−Ｏ−基を表わし、ＤがＤ１、Ｄ２、Ｄ３、またはＤ４を表わす請求項１記載の化合物またはそれらの非毒性塩。
【請求項４】
ＤがＤ１である請求の範囲第１項記載の化合物またはその非毒性塩。
【請求項５】
ＤがＤ２である請求の範囲第１項記載の化合物またはその非毒性塩。
【請求項６】
ＤがＤ３である請求の範囲第１項記載の化合物またはその非毒性塩。
【請求項７】
ＤがＤ４である請求の範囲第１項記載の化合物またはその非毒性塩。
【請求項８】
ＤがＤ５である請求の範囲第１項記載の化合物またはその非毒性塩。
【請求項９】
化合物が、
（１）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・エチルエステル、または
（２）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸
である請求の範囲第４項記載の化合物またはその非毒性塩。
【請求項１０】
化合物が、
（１）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・エチルエステル、
（２）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（５−メチル−２−ピペリジノチアゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・エチルエステル、
（３）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−モルホリノ−５−メチルチアゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・ｔ−ブチルエステル、
（４）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸、
（５）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（５−メチル−２−ピペリジノチアゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸、または
（６）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（５−メチル−２−モルホリノチアゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸
である請求の範囲第５項記載の化合物またはその非毒性塩。
【請求項１１】
化合物が、
（１）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・エチルエステル、
（２）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（４−シクロヘキシルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・エチルエステル、
（３）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（４−（テトラヒドロピラン−４−イル）フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・エチルエステル、
（４）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸、
（５）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（４−シクロヘキシルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸、または
（６）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（４−（テトラヒドロピラン−４−イル）フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸
である請求の範囲第６項記載の化合物またはその非毒性塩。
【請求項１２】
化合物が、
（１）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（６−（パーヒドロアゼピン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・エチルエステル、または
（２）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（６−（パーヒドロアゼピン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸
である請求の範囲第７項記載の化合物またはその非毒性塩。
【請求項１３】
化合物が、
（１）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・エチルエステル、
（２）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（６−ジメチルアミノピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・エチルエステル、
（３）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・エチルエステル、
（４）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン酸・メチルエステル、
（５）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・エチルエステル、
（６）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（６−ピペリジノピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・エチルエステル、
（７）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（６−ジエチルアミノピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・エチルエステル、
（８）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（６−ピロリジノピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・エチルエステル、
（９）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（４−モルホリノフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・エチルエステル、
（１０）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・エチルエステル、
（１１）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸、
（１２）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（６−ジメチルアミノピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸、
（１３）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸、
（１４）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン酸、
（１５）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸、
（１６）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（６−ピペリジノピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸、
（１７）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（６−ジエチルアミノピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸、
（１８）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（６−ピロリジノピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸、
（１９）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（４−モルホリノフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸、または
（２０）２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸
である請求の範囲第８項記載の化合物またはその非毒性塩。
【請求項１４】
請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその非毒性塩を有効成分として含有するペルオキシソーム増殖薬活性化受容体制御剤。
【請求項１５】
請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその非毒性塩を有効成分として含有する糖尿病、肥満、シンドロームＸ、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、高血圧、循環器系疾患、過食症、虚血性心疾患の予防および／または治療剤。
【請求項１６】
請求の範囲第１項記載の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその非毒性塩を有効成分として含有するＨＤＬコレステロール上昇剤、ＬＤＬコレステロールおよび／またはＶＬＤＬコレステロールの減少剤、糖尿病および／またはシンドロームＸのリスクファクター軽減剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、カルボン酸誘導体化合物に関する。
さらに詳しく言えば、本発明は
（１）一般式（Ｉ）
2003042194.tif 000003
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示されるカルボン酸誘導体化合物、またはそれらの非毒性塩、
（２）それらの製造方法、および
（３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
背景技術
最近、脂肪細胞分化マーカー遺伝子の発現誘導にかかわる転写因子の研究において、核内受容体であるペルオキシソーム増殖薬活性化受容体（Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ；以下、ＰＰＡＲ受容体と略記する。）が注目されている。ＰＰＡＲ受容体は、さまざまな動物種からｃＤＮＡがクローニングされ、複数のアイソフォーム遺伝子が見い出され、哺乳類ではα、δ、γの３種類が知られている（Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，５１，１５７（１９９４）；Ｇｅｎｃ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，４，２８１（１９９５）；Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２２４，４３１（１９９６）；Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，６，１６３４（１９９２）参照）。さらに、γ型は主に脂肪組織、免疫細胞、副腎、脾臓、小腸で、α型は主に脂肪組織、肝臓、網膜で発現し、δ型は主に組織特異性が見られず普遍的に発現していることが知られている（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３７，３５４（１９９６）参照）。
ところで、以下に示したチアゾリジン誘導体は、インスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）に対する治療薬として知られており、糖尿病患者の高血糖を是正するために用いられる血糖降下剤である。また、高インスリン血症の是正または改善、耐糖能の改善、また血清脂質の低下に効果を示し、インスリン抵抗性改善薬としてきわめて有望であると考えられている化合物である。
2003042194.tif 000004
また、これらのチアゾリジン誘導体の細胞内標的蛋白質の一つがＰＰＡＲγ受容体であり、ＰＰＡＲγの転写活性を増大させることが判明している（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３７，４１８９（１９９６）；Ｃｅｌｌ，８３，８０３（１９９５）；Ｃｅｌｌ，８３，８１３（１９９５）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，１２９５３（１９９５）参照）。従って、ＰＰＡＲγの転写活性を増大させるＰＰＡＲγ活性化剤（アゴニスト）は、血糖降下剤および／または脂質低下剤として有望であると考えられる。また、ＰＰＡＲγアゴニストはＰＰＡＲγ蛋白自身の発現を亢進することが知られている（Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１０，９７４（１９９６））ことから、ＰＰＡＲγを活性化するのみならずＰＰＡＲγ蛋白自身の発現を増加させる薬剤も臨床的に有用と考えられる。
核内受容体ＰＰＡＲγは脂肪細胞分化に関わっており（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２，５６３７（１９９７）およびＣｅｌｌ，８３，８０３（１９９５）参照）、これを活性化できるチアゾリジン誘導体は脂肪細胞分化を促進することが知られている。最近、ヒトにおいて、チアゾリジン誘導体が体脂肪を増生させ、体重増加、肥満を惹起するとの報告がなされた（Ｌａｎｃｅｔ，３４９，９５２（１９９７）参照）。従って、ＰＰＡＲγ活性を抑制する拮抗剤（アンタゴニスト）やＰＰＡＲγ蛋白自身の発現を減少したりできる薬剤も臨床的に有用であると考えられる。ところで、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４，２１００（１９９６）には、ＰＰＡＲγをリン酸化することによってその活性を抑制できる化合物が紹介されており、そのことからＰＰＡＲγ蛋白には結合しないものの、その活性を抑制する薬剤もまた臨床的に有用であると考えられる。
これらのことからＰＰＡＲγ受容体の活性化剤（アゴニスト）、また蛋白自身の発現を増加できるＰＰＡＲγ蛋白発現制御剤は血糖降下剤、脂質低下剤、糖尿病、肥満、シンドロームＸ、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、高血圧、循環器系疾患、過食症等の予防および／または治療剤として有用であることが期待される。
一方、ＰＰＡＲγ受容体の転写活性を抑制するアンタゴニスト、あるいは蛋白自身の発現を抑制できるＰＰＡＲγ蛋白発現制御剤は、血糖降下剤、糖尿病、肥満、シンドロームＸ等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、高血圧、過食症等の予防および／または治療剤として有用であることが期待される。
また、以下に示すフィブレート系化合物、例えば、クロフィブレート
2003042194.tif 000005
は脂質低下剤として知られているが、フィブレート系化合物の細胞内標的蛋白質の一つがＰＰＡＲα受容体であることも判明している（Ｎａｔｕｒｅ，３４７，６４５（１９９０）；Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，５１，１５７（１９９４）；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３２，５５９８（１９９３）参照）。これらのことから、フィブレート系化合物が活性化しうるＰＰＡＲα受容体の制御剤は、脂質低下作用を有していると考えられ、高脂血症等の予防および／または治療剤として有用であることが期待される。
これ以外にも、ＰＰＡＲαが関与する生物活性として、最近、ＷＯ９７３６５７９号明細書には抗肥満作用を有していることが報告された。また、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，３９，１７（１９９８）にはＰＰＡＲα受容体の活性化によって高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）コレステロール上昇作用、そして、低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）コレステロールや超低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ）コレステロール、さらにはトリグリセドの低下作用を有していることが報告されている。Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４６，３４８（１９９７）にはフィブレート系化合物の一つ、ベザフィブレートによって血中脂肪酸組成や高血圧の改善、インスリン抵抗性の改善が認められたと報告されている。従ってＰＰＡＲα受容体を活性化するアゴニストやＰＰＡＲα蛋白自身の発現を亢進するＰＰＡＲα制御剤は脂質低下剤、高脂血症治療薬として有用であるばかりでなく、ＨＤＬコレステロール上昇作用、ＬＤＬコレステロールおよび／またはＶＬＤＬコレステロールの減少作用、そして動脈硬化進展抑制やその治療、また肥満抑制効果が期待され、血糖降下剤として糖尿病の治療や予防、高血圧の改善、シンドロームＸのリスクファクター軽減や虚血性心疾患の発症予防にも有望であると考えられる。
一方、ＰＰＡＲδ受容体を有意に活性化したリガンドやＰＰＡＲδ受容体が関与する生物活性の報告は少ない。
ＰＰＡＲδは、ときにＰＰＡＲβ、あるいはヒトの場合にはＮＵＣ１とも称されている。これまでにＰＰＡＲδの生物活性として、ＷＯ９６０１４３０号明細書にはｈＮＵＣ１Ｂ（ヒトＮＵＣ１と１アミノ酸異なるＰＰＡＲサブタイプ）がヒトＰＰＡＲαや甲状腺ホルモンレセプターの転写活性を抑制できることが示されている。また、最近ではＷＯ９７２８１４９号明細書において、ＰＰＡＲδ蛋白質に高い親和性を有し、ＰＰＡＲδを有意に活性化する化合物（アゴニスト）が見出され、さらにそれらの化合物がＨＤＬ（高密度リポ蛋白）コレステロール上昇作用を有していることが報告された。従って、ＰＰＡＲδを活性化できるアゴニストには、ＨＤＬコレステロール上昇作用、それによる動脈硬化進展抑制やその治療、脂質低下剤や血糖降下剤としての応用が期待され、さらには高脂血症の治療、血糖降下剤、糖尿病の治療やシンドロームＸのリスクファクターの軽減や虚血性心疾患の発症予防にも有用であると考えられる。
背景技術
ＷＯ０１２１６０２号には、一般式（Ａ）
2003042194.tif 000006
（式中、ＸＡは１、２、３または４を表わし、ｍＡは１または２を表わし、ｎは１または２を表わし、ＱＡはＣまたはＮを表わし、ＡＡはＯまたはＳを表わし、ＺＡはＯまたは単結合を表わし、Ｒ１Ａは水素原子またはアルキルを表わし、ＸＡはＣＨまたはＮを表わし、Ｒ２ＡはＨ、アルキル等を表わし、Ｒ２ａＡ、Ｒ２ｂＡおよびＲ２ｃＡは水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノまたは置換されたアミノ（置換されたアミノとは、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、チオアルキルなどの１〜２個の同じまたは異なる基によって置換されたアミノ基を表わす。またアミノ基の置換基は結合している窒素原子と一緒になって１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、４−チアモルホリニル、１−ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニル（アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシによって置換されてもよい。）を形成してもよい。）を表わし、Ｒ３ＡはＨ、アルキル、アリールアルキル等を表わし、ＹはＣＯ２Ｒ４Ａ（Ｒ４Ａは水素、アルキル等を表わす。）等を表わす。）で示されるオキサおよびチアゾール誘導体およびそれらの薬学的に許容な塩が、抗糖尿病および抗肥満剤として有用であることが記載されている（式中の基の説明は必要な部分を抜粋した。）。
発明の開示
本発明者らは、ＰＰＡＲ受容体の制御作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究を行なった結果、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物が目的を達することを見出し、本発明を完成した。
本発明は、
（１）  一般式（Ｉ）
2003042194.tif 000007
（式中、ＸおよびＹはそれぞれ独立して、Ｃ１〜４アルキレン基を表わし、
Ｚは−Ｏ−基、または−Ｓ−基を表わし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、水素原子、またはＣ１〜８アルキル基を表わし、
Ｒ５はＣ２〜８アルケニル基を表わし、
Ａは−Ｏ−基、または−Ｓ−基を表わし、
ＤはＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、またはＤ５を表わし、
Ｄ１はＣ１〜８アルキル基を表わし、
2003042194.tif 000008
ｒｉｎｇ１は１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子、または窒素原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよい、３〜７員の単環の飽和ヘテロアリールを表わし、
2003042194.tif 000009
ｒｉｎｇ２は
（１）一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１０の単環または二環式炭素環アリール、または
（２）酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環または二環式ヘテロアリールを表わし、
2003042194.tif 000010
Ｒ６は（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル基、（３）Ｃ１〜８アルコキシ基、（４）ＣＦ３基、（５）ＯＣＦ３基、（６）ハロゲン原子、（７）ニトロ基、または（８）ＮＲ７Ｒ８基を表わし、
Ｒ７およびＲ８は水素原子、またはＣ１〜８アルキル基を表わすか、または
Ｒ７およびＲ８は結合している窒素原子と一緒になって、１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子、または窒素原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよい、３〜７員の単環の飽和ヘテロアリールを表わし、さらに該飽和ヘテロアリールはＣ１〜８アルキル基で置換されてもよく、
ＥはＣＨ、または窒素原子を表わし、
ｍは１〜３の整数を表わす。）
で示されるカルボン酸誘導体化合物またはそれらの非毒性塩、
（２）それらの製造方法、および
（３）それらを有効成分として含有する薬剤に関する。
本明細書中、Ｃ１〜８アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜８アルケニル基とは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１〜８アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１〜４アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基およびこれらの異性体である。
本明細書中、ハロゲン原子とは、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中、ｒｉｎｇ１によって表わされる、１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子、または窒素原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよい３〜７員の単環の飽和ヘテロアリールとは、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、パーヒドロオキサゼピン、テトラヒドロチアジン、パーヒドロチアゼピン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
本明細書中、Ｒ６およびＲ７が結合している窒素原子と一緒になって表わす、１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子、または窒素原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよい、３〜６員の単環の飽和ヘテロアリールとしては、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロチアジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
本明細書中、ｒｉｎｇ２によって表わされる、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１０の単環または二環式炭素環アリールとしては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、パーヒドロペンタレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン等が挙げられる。
本明細書中、ｒｉｎｇ２によって表わされる、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１０員の単環または二環式ヘテロアリールのうち、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、３〜１０員の単環または二環式ヘテロアリールとしては、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チイン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール等が挙げられる。
また、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された３〜１０員の単環または二環式ヘテロアリールとしては、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチイン（ジヒドロチオピラン）、テトラヒドロチイン（テトラヒドロチオピラン）、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンズオキサチアン、ジヒドロベンズオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン等が挙げられる。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。
例えば、アルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように
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α−配置とβ−配置の混合物であることを表わす。
本発明化合物は、公知の方法で非毒性塩に変換される。
非毒性塩は薬学的に許容される、水溶性のものが好ましい。
本発明化合物の非毒性塩としては、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）が挙げられる。
本発明化合物の非毒性塩には、溶媒和物、または上記本発明化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。
本発明において、ＰＰＡＲ受容体制御剤とは、ＰＰＡＲ受容体α型、γ型、δ型、α型＋γ型、α型＋δ型、γ型＋δ型およびα型＋γ型＋δ型制御剤のすべてを包含する。また、本発明の好ましい制御様式は、ＰＰＡＲ受容体α型制御剤、ＰＰＡＲ受容体γ型制御剤、ＰＰＡＲ受容体δ型制御剤、ＰＰＡＲ受容体α型＋γ型制御剤、ＰＰＡＲ受容体α型＋δ型制御剤であり、特に好ましくは、ＰＰＡＲ受容体α型＋γ型制御剤である。
また、本発明のＰＰＡＲ受容体制御剤には、ＰＰＡＲ受容体アゴニストおよびＰＰＡＲ受容体アンタゴニストも含まれる。好ましくは、ＰＰＡＲ受容体アゴニストであり、より好ましくはＰＰＡＲ受容体α型アゴニスト、ＰＰＡＲ受容体γ型アゴニスト、ＰＰＡＲ受容体δ型アゴニスト、ＰＰＡＲ受容体α型＋γ型アゴニスト、ＰＰＡＲ受容体α型＋δ型アゴニストであり、特に好ましくは、ＰＰＡＲ受容体α型＋γ型アゴニストである。
本明細書中、Ｒ５として好ましくは、プロペニル基であり、特に好ましくはアリル基である。
本明細書中、Ｘとして好ましくは、Ｃ１〜２アルキレン基（メチレン、エチレン）であり、特に好ましくはメチレン基である。
本明細書中、Ｙとして好ましくは、Ｃ１〜２アルキレン基（メチレン、エチレン）であり、特に好ましくはエチレン基である。
本明細書中、Ｚとして好ましくは、−Ｏ−基、または−Ｓ−基であり、特に好ましくは−Ｏ−基である。
本明細書中、Ａとして好ましくは、−Ｏ−基、または−Ｓ−基であり、特に好ましくは−Ｏ−基である。
本明細書中、Ｄとして好ましくは、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４であり、特に好ましくはＤ３およびＤ４であり、さらに好ましくはＤ４である。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−Ａ）
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（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ｉ−Ｂ）
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（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ｉ−Ｃ）
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（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式（Ｉ−Ｄ）
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（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、および一般式（Ｉ−Ｅ）
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（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる。
本発明の具体的な化合物としては、表１〜表５で示される化合物、実施例の化合物およびそれらの非毒性塩が挙げられる。
各表中、Ｍｅはメチル基を表わし、Ｅｔはエチル基を表わし、Ｐｒはプロピル基を表わし、ｉ−Ｐｒはイソプロピル基を表わし、ｔ−Ｂｕはターシャリブチル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
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［本発明化合物の製造方法］
（１）  一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒ１がＣ１〜８アルキル基を表わす化合物、すなわち、一般式（ＩＡ）
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（式中、Ｒ１−１はＣ１〜８アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）
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（式中、Ｒ９は脱離基（ハロゲン原子、メシルオキシ基、トシルオキシ基等）を表わし、
Ｄ６はＤと同じ意味を表わすが、Ｄ６によって表わされる基に含まれるアミノ基は保護が必要な場合には保護されているものとする。その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（ＩＩＩ）
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（式中、Ｒ１０はＯＨ基、またはＳＨ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応させ、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（テトロヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルホスファアミド（ＨＭＰＡ）等）中、塩基（水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ヨウ化ナトリウム、炭酸セシウム等）の存在下、０〜８０℃で行なわれる。
保護基の脱保護反応は以下の方法によって行うことができる。
アミノ基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）酸性条件下における脱保護反応、
（２）加水素分解による脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶煤（塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）中または有機溶媒の非存在下またはその水溶液中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
（２）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基等が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されたものが用いられる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
（２）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒ１がＣ１〜８アルキル基を表わし、Ｚが−Ｏ−基を表わす化合物、すなわち、一般式（ＩＢ）
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（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、一般式（ＩＶ）
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（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（ＩＩＩ−１）
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（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を反応させ、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することもできる。
この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等）中、アゾ化合物（アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等）およびホスフィン化合物（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン等）の存在下、相当するアルコール化合物と０〜６０℃で反応させることにより行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行うことができる。
（３）  一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｒ１が水素原子を表わす化合物、すなわち、一般式（ＩＣ）
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（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、前記一般式（ＩＡ）または（ＩＢ）で示される化合物を加水分解反応に付すことにより製造することができる。
前記の加水分解反応は公知であり、例えば、
（１）水と混和しうる有機溶媒（ＴＨＦ、ジオキサン、エタノール、メタノール等）またはそれらの混合溶媒中、アルカリ（水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）の水溶液を用いるか、
（２）アルカノール（メタノール、エタノール等）中、上記のアルカリを用いて無水条件で行なわれる。これらの反応は通常、０〜１００℃の温度で行なわれる。
一般式（ＩＩ）および（ＩＶ）で示される化合物は、公知化合物であるか、または公知の方法、または実施例記載の方法に準じて製造することができる。
例えば、一般式（ＩＶ）で示される化合物のうち、２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エタノールは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１８５３−１８６４（１９９２）記載の方法に従って製造することができる。
例えば、一般式（ＩＶ）で示される化合物のうち、２−（５−メチル−２−（モルホリン−４−イル）オキサゾール−４−イル）エタノールは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，５０３７−５０５４（１９９８）記載の方法に従って製造することができる。
例えば、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は反応工程式１で示される方法によって製造することができる。
反応工程式１中、Ｒ１１は水酸基の保護基を表わし、Ｘ１はＣ１〜３アルキレンを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
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反応工程式１中、出発原料として用いる一般式（Ｖ）および（ＶＩＩ）で示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［薬理活性］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物が、ＰＰＡＲ受容体制御活性を有することは以下の実験で証明された。
ＰＰＡＲαアゴニスト活性およびＰＰＡＲγアゴニスト活性の測定：
（１）ヒトＰＰＡＲαまたはγ受容体を用いたルシフェラーゼアッセイの材料の調製
全体の操作は、基本的な遺伝子工学的手法に基づき、また酵母Ｏｎｅ−ハイブリッド、またはＴｗｏ−ハイブリッドシステムで常法となっている手法を活用した。
チミジンキナーゼ（ＴＫ）プロモーター支配下のルシフェラーゼ遺伝子発現ベクターとして、ＰｉｃａＧｅｎｅ  Ｂａｓｉｃ  Ｖｅｃｔｏｒ  ２（商品名、東洋インキ社、カタログＮｏ．３０９−０４８２１）からルシフェラーゼ構造遺伝子を切り出し、ＴＫプロモーターをもつｐＴＫβ（クロンテック社、カタログＮｏ．６１７９−１）から、必要最小のプロモーター活性として、ＴＫプロモーター（−１０５／＋５１）支配下のルシフェラーゼ遺伝子発現ベクターｐＴＫ−Ｌｕｃ．を作成した。ＴＫプロモーター上流に、酵母の基本転写因子であるＧａｌ４蛋白の応答配列、ＵＡＳを４回繰り返したエンハンサー配列を挿入し、４ｘＵＡＳ−ＴＫ−Ｌｕｃ．を構築し、レポーター遺伝子とした。以下に用いたエンハンサー配列（配列番号１）を示す。
配列番号１：Ｇａｌ４蛋白応答配列を繰り返したエンハンサー配列
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酵母Ｇａｌ４蛋白のＤＮＡ結合領域のカルボキシル末端に、核内受容体ヒトＰＰＡＲαまたはγ受容体のリガンド結合領域を融合させた、キメラ受容体蛋白を発現するベクターを以下のように作成した。すなわち、ＰｉｃａＧｅｎｅ  Ｂａｓｉｃ  Ｖｅｃｔｏｒ  ２（商品名、東洋インキ社、カタログＮｏ．３０９−０４８２１）を基本発現ベクターとして、プロモーター・エンハンサー領域はそのままに、構造遺伝子をキメラ受容体蛋白のそれに交換した。
Ｇａｌ４蛋白のＤＮＡ結合領域、１番目から１４７番目までのアミノ酸配列をコードするＤＮＡ下流に、ヒトＰＰＡＲαまたはγ受容体のリガンド結合領域をコードするＤＮＡが、フレームが合うように融合して、ＰｉｃａＧｅｎｅ  Ｂａｓｉｃ  Ｖｅｃｔｏｒ  ２のプロモーター・エンハンサー領域下流に挿入した。この際、発現したキメラ蛋白が核内に局在すべく、ヒトＰＰＡＲαまたはγ受容体のリガンド結合領域のアミノ末端には、ＳＶ４０  Ｔ−ａｎｔｉｇｅｎ由来の核移行シグナル、Ａｌａ  Ｐｒｏ  Ｌｙｓ  Ｌｙｓ  Ｌｙｓ  Ａｒｇ  Ｌｙｓ  Ｖａｌ  Ｇｌｙ（配列番号２）を配し、一方、カルボキシ末端には発現蛋白質の検出用にエピトープタグシークエンスとして、インフルエンザのヘマグルチニンエピトープ、Ｔｙｒ  Ｐｒｏ  Ｔｙｒ  Ａｓｐ  Ｖａｌ  Ｐｒｏ  Ａｓｐ  Ｔｙｒ  Ａｌａ（配列番号３）と翻訳停止コドンを順に配するようなＤＮＡ配列とした。
ヒトＰＰＡＲαまたはγ受容体のリガンド結合領域として用いた構造遺伝子部分は、Ｒ．Ｍｕｋｈｅｒｊｅｅら（Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，５１，１５７（１９９４）参照）、Ｍ．Ｅ．Ｇｒｅｅｎら（Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，４，２８１（１９９５）参照）、Ａ．Ｅｌｂｒｅｃｈｔら（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２２４，４３１（１９９６）参照またはＡ．Ｓｃｈｍｉｄｔら（Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，６，１６３４（１９９２）参照）に記載された、ヒトＰＰＡＲ受容体の構造比較から、
ヒトＰＰＡＲαリガンド結合領域：Ｓｅｒ１６７−Ｔｙｒ４６８
ヒトＰＰＡＲγリガンド結合領域：Ｓｅｒ１７６−Ｔｙｒ４７８
（ヒトＰＰＡＲγ１受容体、ヒトＰＰＡＲγ２受容体ではＳｅｒ２０４−Ｔｙｒ５０６に相当し、全く同じ塩基配列である。）をコードするＤＮＡを使用した。また、基本転写に対する影響をモニターすべく、ＰＰＡＲリガンド結合領域を欠失したＧａｌ４蛋白のＤＮＡ結合領域、１番目から１４７番目までのアミノ酸配列のみをコードするＤＮＡを有する発現ベクターも併せて調製した。
（２）ヒトＰＰＡＲαまたはγ受容体を用いたルシフェラーゼアッセイ
宿主細胞として用いたＣＶ−１細胞は常法に従って培養した。すなわち、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）に牛胎児血清（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ社、カタログＮｏ．２６１４０−０６１）を終濃度１０％になるように添加し、さらに終濃度５０Ｕ／ｍＬのペニシリンＧと５０μｇ／ｍＬの硫酸ストレプトマイシンを加えた培地にて、５％炭酸ガス中、３７℃で培養した。
レポーター遺伝子、Ｇａｌ４−ＰＰＡＲ発現ベクターの両ＤＮＡを、宿主細胞内へ導入するトランスフェクションに際し、細胞を予め１０ｃｍ  ｄｉｓｈに２×１０６ｃｅｌｌｓ播種しておき、血清を含まない培地で一回洗浄操作を施した後、同培地１０ｍＬを加えた。レポーター遺伝子１０μｇ、Ｇａｌ４−ＰＰＡＲ発現ベクター０．５μｇとＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ（商品名、ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ社、カタログＮｏ．１８３２４−０１２）５０μｌをよく混和し、上記培養ｄｉｓｈに添加した。３７℃で培養を５〜６時間続け、１０ｍＬの透析牛胎児血清（ＧＩＢＣＯ  ＢＲＬ社、カタログＮｏ．２６３００−０６１）２０％を含む培地を加えた。３７℃で一晩培養した後、細胞をトリプシン処理によって分散させ、８０００ｃｅｌｌｓ／１００ｍＬ  ＤＭＥＭ−１０％透析血清／ｗｅｌｌの細胞密度で９６穴プレートに再播種し、数時間培養し細胞が付着したとき、検定濃度の２倍濃度を含む本発明化合物のＤＭＥＭ−１０％透析血清溶液１００μｌを添加した。３７℃で４２時間培養し、細胞を溶解させ、常法に従ってルシフェラーゼ活性を測定した。
なお、本実験で、ＰＰＡＲαに対して有意にルシフェラーゼ遺伝子の転写を活性化できる陽性対照化合物カルバサイクリン（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２３３，２４２（１９９６）；Ｇｅｎｅｓ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，１０，９７４（１９９６）参照）１０μＭ添加時のルシフェラーゼ活性を１．０としたときの、本発明化合物１０μＭ添加時の相対活性を表６に示した。
また、ＰＰＡＲγに対して有意にルシフェラーゼ遺伝子の転写を活性化できる、すでに血糖降下剤として上市されている、陽性対照化合物トログリタゾン（Ｃｅｌｌ，８３，８６３（１９９５）、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３７，４１８９（１９９６）およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，６６５（１９９６）参照）１０μＭ添加時のルシフェラーゼ活性を１．０としたときの、本発明化合物１０μＭ添加時の相対活性を表７に示した。
さらに、有望化合物に対しては、３回行なって再現性を検討し、また、用量依存性の有無を確認した。
2003042194.tif 000031
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本発明化合物の血糖および血中脂質の低下作用は、例えば以下の方法によって測定することができる。
血糖および血中脂質の低下作用（１）：
雄性ＫＫＡｙ／Ｔａ  Ｊｃｌマウス（１群５匹）を８週齢で入荷後、個別ケージにて約１週間の予備飼育を行なう。予備飼育期間中は、固形飼料および上水道水を給水瓶から自由摂取させる。次に３日間、粉末飼料に切り替えて馴化飼育を行ない、実験を開始する。実験開始当日（０日）、体重を測定し、尾静脈からマイクロキャピラリーを用いて採血後、血糖値を測定する。血糖値を指標に層別無作為化法による群分けを行ない、１群５匹を割り付ける。翌日、午前に体重を測定し、以降６日間、本発明化合物を０．０３％（ｗ／ｗ）或いは０．０１％（ｗ／ｗ）、０．００３％（ｗ／ｗ）含む飼料、もしくは粉末飼料を与えて飼育する。投与開始４日目、および７日目午前に体重と摂餌量を測定し、平均摂餌量から投与用量を換算する。投与開始後６日目に尾静脈採血を行ない、血糖値、血漿中トリグリセリド（ＴＧ）値を測定する（飽食時血糖、ＴＧ値）。投与開始７日目の体重測定後、エーテル麻酔下で腹部大静脈から採血し、血中インスリン、遊離脂肪酸（ＮＥＦＡ）、ＧＯＴ、およびＧＰＴを市販のキットを用いて測定する。また、肝臓を摘出し、湿重量を測定する。外側左葉の一部から総ＲＮＡを抽出し、ノーザンブロット（Ｎｏｒｔｈｅｒｎ  Ｂｌｏｔ）法によって二頭酵素の遺伝子発現レベルを測定する。なお、摂餌量はコントロール群（粉末飼料のみ）、本発明化合物群（化合物を０．０３％或いは０．０１％、０．００３％含む粉末飼料）両者で有意な違いは認めず、平均摂時量から換算した投与量は０．０３％含有飼料投与群で約４０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなる。
ＫＫＡｙ／Ｔａマウスにおける飽食時の血糖、血中インスリン、ＮＥＦＡ値あるいは血漿中ＴＧ値の低下作用は糖尿病、高脂血症、動脈硬化症等の予防および／または治療剤としての可能性を示唆するものである。また、この作用はＰＰＡＲγの生体における活性化に由来している。一方、肝重量増加や肝の二頭酵素の発現量の増大はＰＰＡＲαの生体における活性化を反映していることが示唆される。
血糖および血中脂質の低下作用（２）：
雄性Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａラット（系統名Ｃｒｊ−［ＺＵＣ］−ｆａ／ｆａ）、および正常対照動物リーン（ｌｅａｎ）ラット（系統名Ｃｒｊ−［ＺＵＣ］−ｌｅａｎ）を８週齢で購入後、個別ケージにて約２週間の予備飼育を行なう。予備飼育期間中は、固形飼料および上水道水を自動給水装置から自由摂取させる。また、投与開始５日前より経口ゾンデを用いて擬似投与を行ない、実験を開始する。この間、一般状態観察を実施し、特に異常の認められなかった１０週齢の動物を試験に供する。実験開始日の午前中に体重測定を行ない、尾静脈からマイクロキャピラリーを用いて採血後、血糖、遊離脂肪酸（ＮＥＦＡ）、ＴＧ、並びにＨｂＡ１ｃ濃度を測定する。この中でＨｂＡ１ｃ値および体重を指標にして層別無作為化法により１群５匹を割り付ける。加えて、他のパラメーターの平均値に偏りが生じないように任意に入れ替える。群分け翌日以降、午前中に体重を測定した後、この体重に基いて本発明化合物を１３日間連続で経口ゾンデを用いて強制経口投与する。なお、対照群および正常対照群（ｌｅａｎラット）については媒体である０．５％  ＭＣを投与する。
投与開始１、４、７、１０および１３日目の午前中に摂餌量を測定し、平均摂餌量を算出する。投与開始７日目に尾静脈からマイクロキャピラリーを用いて採血後、血糖、ＮＥＦＡ、ＴＧ、およびＨｂＡ１ｃ濃度を測定する。また、投与開始１４日目に経口糖負荷試験（ＯＧＴＴ）を実施し、耐糖能改善作用を評価する。ＯＧＴＴは、その前日（投与開始後１３日目）より絶食とし、翌日（投与開始後１４日目）より採血を実施した後、４０％グルコース液を２ｇ／５ｍＬ／ｋｇ用量で経口投与する。糖負荷後、６０分および１２０分後に尾静脈からマイクロキャピラリーを用いて採血後、血糖値を測定する。
ＯＧＴＴ終了後、給餌を再開し、投与開始１５日目にも本発明化合物を投与する。投与開始１６日目の午前中に体重を測定し、ラットをエーテル麻酔下で腹部大静脈から採血し、血糖、血中インスリン、ＮＥＦＡ、ＴＧ、ＧＯＴ、およびＧＰＴを市販のキットを用いて測定する。また、肝臓を摘出し、湿重量を測定する。
Ｚｕｃｋｅｒ  ｆａ／ｆａラットにおける飽食時の血糖、血中インスリン、ＮＥＦＡ、ＨｂＡ１ｃ値あるいは血漿中ＴＧ値の低下作用は糖尿病や高脂血症や動脈硬化症等の予防および／または治療剤としての可能性を示唆するものである。また、ＯＧＴＴにおける空腹時血糖値の低下や耐糖能改善作用は糖尿病の予防および／または治療剤としての可能性を示唆する。これらの作用はＰＰＡＲγの生体における活性化に由来している。一方、肝重量増加はＰＰＡＲαの生体における活性化を反映していることが示唆される。
血糖および血中脂質の低下作用（３）：
入荷時年齢３〜４歳、平均体重約３ｋｇの雄性カニクイザルを購入し、法定検疫を実施した全ての動物を試験実施施設にてさらに約１ヶ月以上の期間、施設検疫および馴化する。動物は、サルケージに個別収容し、市販固形飼料約１００ｇを１日１回給餌する。馴化が進むと動物は毎日ほぼ１時間以内に飼料を食べ終わるようになる。また、上水道水を自動給水装置から自由摂取させる。次に、１４日間の予備飼育を行ない、試験開始前２週、および１週に体重測定を実施後、後肢伏在静脈から採血し、血液学的検査（赤血球数、ヘマトクリット、血色素量、血小板数、および白血球数の測定）および血液化学的検査（ＧＯＴ、ＧＰＴ、アルカリフォスファターゼ、総蛋白質、尿中窒素、クレアチニン、クレアチニンキナーゼ、総ビリルビン、血糖、総コレステロール、ＨＤＬ、ＬＤＬ、およびＴＧの測定）を実施する。加えて、一般状態を観察し、馴化および予備飼育期間中順調に発育した個体を選別して使用する。また、予備飼育期間を含めて全動物の摂時量を毎日測定する。
各動物を馴化期間終了日の体重に基いて層別無作為化法による群分けを行ない、１群３頭を割り付ける。投与開始１、３、７、１０、１４日目午前に体重を測定し、最も新しい体重に基いて本発明化合物を投与する。希釈液または本発明化合物３〜１００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙを含む薬液を栄養カテーテルおよび注射筒を用いて１日１回、１４日間反復経鼻胃内投与する。投与開始後１、７、１４日目の本発明化合物投与前に採血し、上述の血液学的検査および血液化学的検査を実施し、本発明化合物は随時血糖値には影響しないことを確かめる。また投与開始前３週、および投与後１４日目の投与後１、２、４時間および給餌（１時間の摂取時間）後１、２、３時間に後肢伏在静脈或いは前腕皮静脈から採血し、血糖、ＴＧ値を測定する。
正常カニクイザルにおける空腹時血漿ＴＧ値の低下作用は高脂血症や動脈硬化症等の予防および／または治療剤としての可能性を示唆するものである。この作用はＰＰＡＲαの生体における活性化を反映していることが想定される。同様に、食餌負荷後のＴＧ上昇を抑制する点においてもこれは確認される。加えて、他の血液生化学的なパラメーターから毒性変化の有無が併せて評価できる。
［毒性］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると考えられる。
産業上の利用可能性
［医薬品への適用］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、およびそれらの非毒性塩は、ＰＰＡＲ受容体を制御する作用を有しており、血糖降下剤、脂質低下剤、糖尿病、肥満、シンドロームＸ、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、高血圧、循環器系疾患、過食症、虚血性心疾患等の予防および／または治療剤、ＨＤＬコレステロール上昇剤、ＬＤＬコレステロールおよび／またはＶＬＤＬコレステロールの減少剤、糖尿病やシンドロームＸのリスクファクター軽減剤としての応用が期待される。
また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、およびそれらの非毒性塩は特にＰＰＡＲαアゴニスト作用および／またはＰＰＡＲγアゴニスト作用を有しているため、血糖降下剤、脂質低下剤、糖尿病、肥満、シンドロームＸ、高コレステロール血症、高リポ蛋白血症等の代謝異常疾患、高脂血症、動脈硬化症、高血圧、循環器系疾患、過食症等の予防および／または治療剤、ＨＤＬコレステロール上昇作用、ＬＤＬコレステロールおよび／またはＶＬＤＬコレステロールの減少作用、そして動脈硬化進展抑制やその治療、また肥満抑制効果が期待され、血糖降下剤として糖尿病の治療や予防、高血圧の改善、シンドロームＸのリスクファクター軽減や虚血性心疾患の発症予防剤としての応用が期待される。
一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物の作用の補完および／または増強、そして糖尿病合併症治療の効果増強のための他の薬剤としては、例えば、スルフォニル尿素系血糖低下剤、ビグアナイド系製剤、α−グルコシダーゼ阻害薬、速効型インスリン分泌促進剤、インスリン製剤、ＰＰＡＲアゴニスト、ＰＰＡＲアゴニスト作用を有しないインスリン感受性増強剤、β３アドレナリン受容体作動薬、アルドース還元酵素阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤等と併用することが考えられる。
スルホニルウレア剤としては、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリクロピラミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリメピリド等が挙げられる。
ビグアナイド系製剤としては、塩酸ブフォルミン、塩酸メトフォルミン等が挙げられる。
α−グルコシダーゼ阻害薬としては、アカルボース、ボグリボース等が挙げられる。
速効型インスリン分泌促進剤としては、ナテグリニド、レパグリニド等が挙げられる。
ＰＰＡＲアゴニストとしては、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ＪＴＴ−５０１等が挙げられる。
ＰＰＡＲアゴニスト作用を有しないインスリン感受性増強剤としては、ＯＮＯ−５８１６、ＹＭ−４４０等が挙げられる。
β３アドレナリン受容体作動薬としては、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８等が挙げられる。
アルドース還元酵素阻害剤としては、エパルレスタット、フィダレスタット、ゼナレスタット等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の質量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与されるが、治療に際して最も効果的な投与経路を選択することが望ましい。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤・乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造される。
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて製造される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
噴霧剤、吸入剤、スプレー剤および点鼻剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２，８６８，６９１号および同第３，０９５，３５５号に詳しく記載されている。また、エアゾル剤としても構わない。
点鼻剤を投与する際には通常一般に薬剤を含有した溶液および粉末で、専用の点鼻器あるいは噴霧器を用い鼻腔内に定量的にスプレー（噴霧）投与される。
非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤としては、例えば、滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤（例えば、植物油等）等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性化剤（ポリソルベート８０（商品名）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）等などを必要に応じて適宜選択して含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか、無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
発明を実施するための最良の形態
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、ＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。なお、ＭＯＭＯはメトキシメトキシ基を表わす。
参考例１：
３−メトキシメトキシベンズアルデヒド
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３−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ナトリウム（３７４ｍｇ）を加え、０℃で２０分間撹拌した。反応混合物にメトキシメチルクロライド（０．９２ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を冷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１→５：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（１．３６ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６９（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ９．９８（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ）。
参考例２：
３−メトキシメトキシベンジルアルコール
2003042194.tif 000034
水素化リチウムアルミニウム（１７８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）懸濁液に参考例１で製造した化合物（１．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、同温度で２０分間撹拌した。反応混合物に飽和硫酸ナトリウム水溶液を滴下し、さらにエーテルを加えた。反応混合物を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、以下の物性値を有する粗製の標題化合物（１．３９ｇ）を得た。得られた標題化合物はそれ以上の精製をせず、次の反応に用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２５（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−６．９２（ｍ，３Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｂｒｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）。
参考例３：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−メトキシメトキシベンジル）アミノ）酢酸・エチルエステル
2003042194.tif 000035
参考例２で製造した化合物のテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）溶液に０℃でトリエチルアミン（２．０ｍＬ）およびトシルクロライド（０．７２ｍＬ）を加え、０℃で４０分間撹拌した。反応混合物にエタノール（０．２３ｍＬ）を加え、０℃で２０分間撹拌した。反応混合物にアセトニトリル（５．０ｍＬ）、炭酸カリウム（２．１６ｇ）およびＮ−アリルグリシン・エチルエステル（１．６８ｇ）のアセトニトリル（１８ｍＬ）溶液を加え、７５℃で４０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、冷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１→６：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（１．８４ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−６．９０（ｍ，３Ｈ），５．８８（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．８，１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−５．１０（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
参考例４：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）アミノ）酢酸・エチルエステル
2003042194.tif 000036
参考例３で製造した化合物（１．８０ｇ）のエタノール（６．１ｍＬ）溶液に４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液（３．１ｍＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（１．６１ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３９（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．８，１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
参考例５：
６−（パーヒドロアゼピン−１−イル）ニコチン酸
2003042194.tif 000037
アルゴン雰囲気下、６−クロロニコチン酸（５．０ｇ）およびパーヒドロアゼピン（７．１６ｍＬ）のキシレン（２０ｍＬ）懸濁液を１４０℃で３０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、ヘキサンで希釈し、希釈液をろ過した。不溶物を酢酸エチルに溶解した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（３．１９ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２１（クロロホルム：メタノール＝９：１）。
参考例６：
３−メトキシカルボニル−２−（６−（パーヒドロアゼピン−１−イル）ピリジン−３−イルカルボニルアミノ）プロパン酸・ベンジルエステル
2003042194.tif 000038
参考例５で製造した化合物（３．１９ｇ）および３−アミノ−３−ベンジルオキシカルボニルプロパン酸・メチルエステル・塩酸塩（４．３８ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３．３４ｇ）およびトリエチルアミン（４．４５ｍＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（２．９４ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．７７（クロロホルム：メタノール＝９：１）。
参考例７：
３−メトキシカルボニル−２−（６−（パーヒドロアゼピン−１−イル）ピリジン−３−イルカルボニルアミノ）プロパン酸
2003042194.tif 000039
１０％パラジウム炭素（３００ｍｇ、５０％ｗｅｔ）のエタノール（１０ｍＬ）懸濁液に、参考例６で製造した化合物（２．９４ｇ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液を加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１０（クロロホルム：メタノール＝９：１）。
参考例８：
３−アセチル−３−（６−（パーヒドロアゼピン−１−イル）ピリジン−３−イルカルボニルアミノ）プロパン酸・メチルエステル
2003042194.tif 000040
参考例７で製造した化合物および４−ジメチルアミノピリジン（４０ｍｇ）の無水ピリジン（１０ｍＬ）溶液に無水酢酸（１．２６ｍＬ）を加え、８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
参考例９：
２−（２−（６−（パーヒドロアゼピン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）酢酸・メチルエステル
2003042194.tif 000041
参考例８で製造した化合物の無水酢酸（２０ｍＬ）溶液に、濃硫酸（２ｍＬ）を加え、９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸カリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、以下の物性値を有する標題化合物（１．４４ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，５．７Ｈｚ，４Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．５２（ｍ，４Ｈ）。
参考例１０：
２−（２−（６−（パーヒドロアゼピン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エタノール
2003042194.tif 000042
アルゴンガス気流下、水素化リチウムアルミニウム（１６６ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）懸濁液に、参考例９で製造した化合物（１．４４ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を０℃で滴下し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却後、メタノール（１．０ｍＬ）を滴下し、１５分間撹拌した。反応混合物をジイソプロピルエーテルで希釈した。希釈液に飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応混合物を硫酸ナトリウムを敷いたフィルターでろ過した。不溶物をジイソプロピルエーテルで洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物（１．２０ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４５（酢酸エチル）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，５．７Ｈｚ，４Ｈ），３．４７−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．５２（ｍ，４Ｈ）。
実施例１：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（６−（パーヒドロアゼピン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・エチルエステル
2003042194.tif 000043
アルゴンガス雰囲気下、参考例１０で製造した化合物（５００ｍｇ）および参考例４で製造した化合物（６２３ｍｇ）の無水塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（６５６ｍｇ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（６３１ｍｇ）を室温で加え、１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで希釈後、ろ過した。ろ液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（７７７ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４７（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９４−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．１２（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，５．７Ｈｚ，４Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１（１）〜実施例１（１７）：
参考例１１で製造した化合物の代わりに相当するアルコール誘導体、および参考例５で製造した化合物またはその代わりに相当するフェノール誘導体を用いて、実施例１と同様の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。
実施例１（１）：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・エチルエステル
2003042194.tif 000044
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３５（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。
実施例１（２）：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・エチルエステル
2003042194.tif 000045
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４３（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．５，１０．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．４６−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５６−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１（３）：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・エチルエステル
2003042194.tif 000046
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６６（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，４Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．７５（ｍ，３Ｈ），５．８７（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．０８（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．３８−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１（４）：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（４−シクロヘキシルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・エチルエステル
2003042194.tif 000047
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６５（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９４−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．２８（ｍ，１０Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１（５）：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（４−（テトラヒドロピラン−４−イル）フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・エチルエステル
2003042194.tif 000048
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２０（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９６−７．８８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２８−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．０４（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１（６）：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（５−メチル−２−ピペリジノチアゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・エチルエステル
2003042194.tif 000049
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｍ，１Ｈ），５．２６−５．１２（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．３２（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７１−１．５４（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１（７）：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・エチルエステル
2003042194.tif 000050
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４６（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０３−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１（８）：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（６−ジメチルアミノピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・エチルエステル
2003042194.tif 000051
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２８（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７４（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｍ，１Ｈ），５．８７（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．８，１０．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１（９）：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・エチルエステル
2003042194.tif 000052
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２６（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。
実施例１（１０）：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン酸・メチルエステル
2003042194.tif 000053
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４８（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０２−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．５，１０．０，６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，６Ｈ）。
実施例１（１１）：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・エチルエステル
2003042194.tif 000054
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４４（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．７４（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８−５．７４（ｍ，１Ｈ），５．２７−５．０４（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．０６（ｍ，４Ｈ），３．８７−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．２２（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ）。
実施例１（１２）：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（６−ピペリジノピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・エチルエステル
2003042194.tif 000055
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３３（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８５（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９８−５．７３（ｍ，１Ｈ），５．２７−５．０４（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．０３（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｂｒｓ，４Ｈ），３．３２−３．２２（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｂｒｓ，６Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ）。
実施例１（１３）：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（６−ジエチルアミノピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・エチルエステル
2003042194.tif 000056
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４８（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．７５（ｍ，３Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．３５−１．１５（ｍ，９Ｈ）。
実施例１（１４）：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（６−ピロリジノピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・エチルエステル
2003042194.tif 000057
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．８０（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９８−５．７４（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．０９（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１（１５）：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（４−モルホリノフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・エチルエステル
2003042194.tif 000058
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８７（ｍ，４Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．１１（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．３２−３．２０（ｍ，８Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１（１６）：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−モルホリノ−５−メチルチアゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・ｔ−ブチルエステル
2003042194.tif 000059
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．８５（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｍ，１Ｈ），５．２６−５．１０（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６．９ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）。
実施例１（１７）：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・エチルエステル
2003042194.tif 000060
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６４（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．００−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），５．９４−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．１１（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（６−（パーヒドロアゼピン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸
2003042194.tif 000061
実施例１で製造した化合物（７７７ｍｇ）のエタノールおよびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ、１：１）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）を室温で加え、１５時間撹拌した。反応混合物を２Ｎ塩酸でｐＨを約５に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（５４６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１８（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８２（ｍ，３Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９６−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．３５−５．２６（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ，４Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．００−２．７０（ｂｒ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．５０（ｍ，４Ｈ）。
実施例２（１）〜実施例２（１７）：
実施例１で製造した化合物の代わりに実施例１（１）〜実施例１（１７）で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作に付し、さらに必要に応じて公知の方法によって相当する塩に変換することにより、以下に示す本発明化合物を得た。
実施例２（１）：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸
2003042194.tif 000062
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３２（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１００：１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．７８（ｍ，３Ｈ），５．９２（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２（２）：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５−メチルチアゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸
2003042194.tif 000063
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６９（クロロホルム：メタノール：水＝５０：２０：１）；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２（３）：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・ナトリウム塩
2003042194.tif 000064
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３６（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．７４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．７０（ｍ，３Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），５．１９−４．９６（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｓ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
実施例２（４）：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（４−シクロヘキシルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸
2003042194.tif 000065
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３２（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．００（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．０３（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４８−５．３０（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．０４（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．９６−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．５２−１．１４（ｍ，５Ｈ）。
実施例２（５）：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（４−（テトラヒドロピラン−４−イル）フェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸
2003042194.tif 000066
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３９（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｍ，１Ｈ），５．５４−５．３８（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３４−４．０２（ｍ，６Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６２−３．５４（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．７０（ｍ，４Ｈ）。
実施例２（６）：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（５−メチル−２−ピペリジノチアゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・１／２カルシウム塩
2003042194.tif 000067
ＴＬＣ：０．５５（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．１３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），５．１６−４．９８（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．３６−３．１２（ｍ，６Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．４８（ｍ，６Ｈ）。
実施例２（７）：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸
2003042194.tif 000068
フリー体
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２１（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０２−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．８３（ｍ，３Ｈ），５．９６（ｍ，１Ｈ），５．４４−５．２８（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
ナトリウム塩
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６１（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９５−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．７０（ｍ，３Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．００（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例２（８）：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（６−ジメチルアミノピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸
2003042194.tif 000069
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２６（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１００：１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８１（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２（９）：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（４−ジメチルアミノフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸
2003042194.tif 000070
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３１（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１００：１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８０（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｍ，２Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，６Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。
実施例２（１０）：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）−２−メチルプロパン酸
2003042194.tif 000071
フリー体
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３２（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０２−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｄｄｔ，Ｊ＝１６．８，１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）。
ナトリウム塩
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４２（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．９６−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１０．５，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，６Ｈ）。
実施例２（１１）：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸
2003042194.tif 000072
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２２（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８２（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０１−５．７８（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
実施例２（１２）：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（６−ピペリジノピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸
2003042194.tif 000073
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２８（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．７９（ｍ，３Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０２−５．７７（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）。
実施例２（１３）：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（６−ジエチルアミノピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸
2003042194.tif 000074
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２２（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．８１（ｍ，３Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．００−５．７８（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２（１４）：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（６−ピロリジノピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸
2003042194.tif 000075
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４９（クロロホルム：メタノール＝６：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．７３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−６．８１（ｍ，３Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０４−５．７７（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，４Ｈ）。
実施例２（１５）：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（４−モルホリノフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・塩酸塩
2003042194.tif 000076
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２５（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９１−６．７７（ｍ，３Ｈ），５．８１（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．０９（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．５２−３．０８（ｍ，９Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
実施例２（１６）：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（５−メチル−２−モルホリノチアゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸・２塩酸塩
2003042194.tif 000077
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２８（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．９６（ｂｒ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｍ，１Ｈ），５．５６−５．４７（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７６−３．５４（ｍ，８Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
実施例２（１７）：
２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸
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ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．００−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．９５−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．３７−５．２８（ｍ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。
製剤例１：
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
・２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（６−（パーヒドロアゼピン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸                              ・・・・・５．０ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）      ・・・・・０．２ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）                  ・・・・・０．１ｇ
・微結晶セルロース                                    ・・・・・４．７ｇ
製剤例２：
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍＬずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１００本を得た。
・２−（Ｎ−アリル−Ｎ−（３−（２−（２−（６−（パーヒドロアゼピン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンジル）アミノ）酢酸                              ・・・・・２．０ｇ
・マンニトール                                        ・・・・・２０ｇ
・蒸留水                                            ・・・・１０００ｍＬ
【配列表】
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【国際調査報告】
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