(57)【要約】安価な４−アミノピリジンを出発原料に用いて、含窒素ジカルボン酸またはそのエステル体とした後、これらの分子内縮合反応により含窒素環状β−ケト体とし、必要により加水分解反応を行い、次いで脱炭酸反応を行う、１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンの製造方法。また、下記式（ＩＩＩ）で表されるその製造中間体化合物。これにより、反応条件が温和で、副生成物が少なく精製過程が簡便で、工業的に安価で高純度の１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンが高収率で得られる。2003095446.tif 000017（式中、Ｒ３は水素原子または炭素原子数１〜４のアルキル基を表す。）
2003095446.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（ＩＩ）
2003095446.tif 000013
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立に水素原子または炭素原子数１〜４のアルキル基を表す。）
で表される化合物を塩基性条件下または中性条件下で環化反応させて、下記式（ＩＩＩ）で表されるβ−ケト体とし、
2003095446.tif 000014
（式中、Ｒ３は水素原子または炭素原子数１〜４のアルキル基を表す。）
さらに、必要に応じてエステルを酸性条件下または中性条件下において加水分解し、脱炭酸させることを特徴とする、下記式（Ｉ）で表される１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンの製造方法。
2003095446.tif 000015
【請求項２】
前記式（ＩＩ）で表される化合物が、４−アミノピリジンとアクリル酸誘導体とを反応させることにより製造される、請求の範囲１に記載の１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンの製造方法。
【請求項３】
下記式（ＩＩＩ）
2003095446.tif 000016
（式中、Ｒ３は水素原子または炭素原子数１〜４のアルキル基を表す。）
で表される化合物、またはその塩。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、種々の医薬品の合成中間体として有用な１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンの製造方法に関する。また、１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンの製造のために有用な中間化合物に関する。
背景技術
１−（４−ピリジル）−４−ピペリドン（以下、「ピペリドン化合物」とも表す）は、例えば、血液凝固に起因する種々の疾患に用いられる化合物を合成するための有用な中間体として幅広く用いられており、その具体例としては、例えば、国際公開第００／７８７４７号パンフレット、同第９９／５２８９５号パンフレット、同第９８／１１０８２号パンフレット、同第９７／３６８９９号パンフレット、同第９９／４００７５号パンフレット、独国特許出願公開第１９６１２８２７号明細書、同第１９５２４７６５号明細書等が挙げられる。
このピペリドン化合物は、従来、以下に示す２つの製造方法により製造されている。
（１）４−ケタール体と４−クロロピリジンをカップリングした後、酸を用いて脱保護する方法
2003095446.tif 000003
例えば、国際公開第９９／５２８９５号パンフレットに記載の方法ではピペリドン化合物までの全収率は５０％であり、同第００／７８７４７号パンフレットに記載の方法では６４％の収率である。
これらの方法では、４−ケタール体と４−クロロピリジンとのカップリング反応は、両方法ともトリエチルアミン存在下、エタノールを溶媒として、Ｓｅａｌｅｄ  ｔｕｂｅ（封管）中１５０℃で１５〜２２時間の反応条件を必要とする。
（２）４−ヒドロキシピペリジンと４−クロロピリジンをカップリングして得られる４−ヒドロキシ−１−（４−ピリジル）ピペリジンをＰＣＣ等により酸化する方法
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例えば、国際公開第９９／４００７５号パンフレットに記載の方法ではピペリドン化合物までの全収率は１８％で低収率である。
この方法では、４−ヒドロキシピペリジンと４−クロロピリジンとのカップリング反応は、３−メチル−１−ブタノール等の高沸点（１３０℃）の溶媒を用いて還流する高温条件を必要とし、また、ＰＣＣ酸化反応により、クロムを含有する廃液を生じる。
発明の開示
１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンは、医薬品の中間体として非常に有用であるにもかかわらず、従来の製造方法では、▲１▼カップリング反応において高熱、高圧等の厳しい条件が必要であること、▲２▼さらにこの反応の収率が低く、副生成物が多く見られるため精製が困難であること、▲３▼使用する原料が市販されているにもかかわらず高価であること、等の観点から工業的な製造ルートに用いるには大きな問題がある。
特に、該化合物の用途が医薬品の「中間体」であり、一般に高純度であることが要求されるため、反応後に精製する工程等を避けられないことから、反応条件が温和で、副生成物が少なく精製過程が簡便で、工業的に安価で高純度の１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンが高収率で得られる製造方法が望まれている。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意努力した結果、より安価な４−アミノピリジンを出発原料に用いて、含窒素ジカルボン酸またはそのエステル体とした後、これらの分子内縮合反応により含窒素環状β−ケト体とし、必要により加水分解反応を行い、次いで脱炭酸反応を行うと、温和な反応条件で、目的とする１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンが、高収率かつ高純度で、工業的に有利に得られることを見出し、本発明を完成した。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
本発明の第１態様は、下記式（ＩＩ）
2003095446.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立に水素原子または炭素原子数１〜４のアルキル基を表す。）
で表される化合物を塩基性条件下または中性条件下で環化反応させて、下記式（ＩＩＩ）で表されるβ−ケト体とし、
2003095446.tif 000006
（式中、Ｒ３は水素原子または炭素原子数１〜４のアルキル基を表す。）
さらに、必要に応じてエステルを酸性条件下または中性条件下において加水分解し、脱炭酸させることを特徴とする、下記式（Ｉ）で表される１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンの製造方法である。
2003095446.tif 000007
本発明の第１態様に用いる上記式（ＩＩ）で表される化合物は、後述する方法等により、製造することができる。
式（ＩＩ）で表される化合物のＲ１およびＲ２は、各々独立に水素原子または炭素原子数１〜４のアルキル基である。
炭素原子数１〜４のアルキル基として、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基等が挙げられる。
式（ＩＩ）で表される化合物におけるＲ１およびＲ２は、水素原子、メチル基またはエチル基であるのが好ましく、メチル基またはエチル基であるのがより好ましい。また、製造の容易さの観点からＲ１とＲ２は同じであるのが好ましい。
式（ＩＩＩ）で表される化合物のＲ３は、式（ＩＩ）で表される化合物の環化反応により、Ｒ１またはＲ２が脱離しないで残ったものであり、式（ＩＩ）と同じ意味を表す。
本発明の第１態様の製造方法は、まず、上記式（ＩＩ）で表される化合物を、塩基性条件下または中性条件下で環化反応させる。
この反応は、塩基性条件下または中性条件下行い、例えば、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水素化物、または、アルカリ金属等の塩基の存在下行う。好ましくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムまたはカリウム等の塩基の存在下行う。
これらの塩基の使用量は、上記式（ＩＩ）で表される化合物の１モルに対して、１モル以上であればよく、好ましくは、１〜４モルである。
また、上記塩基のうち、反応系内を不活性ガス雰囲気下にし、無水溶媒を用いるのが好適な塩基を使用する場合の条件等は、通常の手段、条件等を任意に選択することができる。
また、この反応は、上記の塩基を用いなくても行うことができる。
この反応は、溶媒、必要により無水溶媒を用いて、例えば、芳香族炭化水素またはアルコール溶媒あるいはこれらの無水溶媒を用いて行う。好ましくは、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、メタノール、エタノール、１−プロパノールもしくは２−プロパノール、または、これらの混合溶媒、あるいは、これらの無水溶媒等を用いて行う。
溶媒の使用量は特に限定されず、効率良く反応が進行する量と廃液量等との兼合いにより、適宜選択できる。
反応温度は、特に限定されないが、−２０℃〜２１０℃が好ましく、０℃〜１００℃が特に好ましい。
反応時間は、上記反応温度で反応が十分に進行すれば特に限定されないが、３０分〜６時間が好ましい。
この反応は平衡反応であるため、反応が進行するにつれて副生するアルコールまたは水（以下、「アルコール等」という）を除去しながら行ってもよい。
アルコール等を除去しながら行う方法は、通常用いられる方法、例えば、ディーン−スターク等の器具を用いる方法、副生するアルコール等よりも沸点の高い溶媒を用いる方法等を適宜選択することができる。
次に、得られたβ−ケト体を、必要に応じてエステルを酸性条件下または中性条件下において加水分解し、脱炭酸させる。
得られたβ−ケト体がβ−ケトエステル体である場合には、加水分解すると室温または加熱下容易に脱炭酸するため、製造工程の簡素化等の観点から、加水分解反応と脱炭酸反応を連続的（同時）に行うのが好ましい。
この加水分解反応または脱炭酸反応は、酸性条件下または中性条件下行い、例えば、プロトン酸等の存在下行う。好ましくは、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸等の存在下行う。
これらの酸の使用量は、反応系内が酸性となる量であれば、特に限定されない。
また、これらの反応は、上記の酸を用いなくても行うことができる。
これらの反応は、極性溶媒を用いて行う。好ましくは、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンまたはアセトニトリル、あるいはそれらの混合溶媒等を用いて行う。
反応温度は、特に限定されないが、４０℃〜１２０℃が好ましく、６０℃〜１００℃が特に好ましい。
反応時間は、上記反応温度で反応が十分に進行すれば特に限定されないが、３０分〜６時間が好ましい。なお、脱炭酸反応の終点は、二酸化炭素が発生しなくなる時点とする。
この加水分解反応および／または脱炭酸反応により、上記式（Ｉ）で表される１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンを得ることができる。
１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンは、医薬品の合成中間体として用いられるため、上記加水分解反応および／または脱炭酸反応後、必要に応じて精製するのが好ましい。
精製は、通常行われる方法、例えば、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフフィー（ＨＰＬＣ）、抽出、またはこれらの組合わせ等を適宜選択して行うことができる。本発明の製造方法により得られる、１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンは、高純度であるため、複雑な精製操作を必要とせず、工業的により適する簡単な精製方法、例えば、結晶化、抽出等により、医薬品の合成中間体として十分な純度を有する。
本発明の第２態様は、上記式（ＩＩ）で表される化合物が、４−アミノピリジンとアクリル酸誘導体とを反応させることにより製造される、第１態様の製造方法である。
すなわち、４−アミノピリジンとアクリル酸誘導体を反応させて、上式（ＩＩ）で表される化合物とし、
次に、これを塩基性条件下または中性条件下で環化反応させて、上記式（ＩＩＩ）で表されるβ−ケト体とし、
さらに、必要に応じてエステルを酸性条件下または中性条件下において加水分解し、脱炭酸させることを特徴とする、上記式（Ｉ）で表される１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンの製造方法である。
本発明の第２態様は、上記式（ＩＩ）で表される化合物を製造する以外は、上記第１態様と同様である。
上記式（ＩＩ）で表される化合物は、４−アミノピリジンとアクリル酸誘導体を反応させることにより得られる。
上記式（ＩＩ）で表される化合物を得る反応は、文献公知の方法、例えば、ジャーナル  オブ  ジ  アメリカン  ケミカル  ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）第１０４巻、７９９頁、１９８２年等に記載されている方法に準じて、安価な４−アミノピリジンを出発原料として得ることができる。
反応条件は、４−アミノピリジンとアクリル酸誘導体とを、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒存在下、または、無溶媒で、例えば、酢酸等の酸触媒存在下、または、非存在下に、加熱、好ましくは加熱還流することにより得ることができる。
アクリル酸誘導体としては、アクリル酸またはアクリル酸エステル等が挙げられる。
また、上記式（ＩＩ）で表される化合物のＲ１とＲ２がともに水素原子である場合には、４−アミノピリジンとアクリル酸とを反応させて得ることができるが、アクリル酸の代わりにアクリロニトリル、アクリルアミド等を反応させて、シアノ基、アミド基等を適当な条件下で加水分解して得ることも可能である。
第２態様で用いるアクリル酸エステルは、そのアルコキシ基が炭素原子数１〜４のアルコキシ基であり、該アルコキシ基中のアルキル基は第１態様で説明したアルキル基と同様である。
また、アクリル酸エステルは、１種単独でも２種以上を併用して用いてもよい。
この反応により、上記式（ＩＩ）で表される化合物を得ることができる。
本発明の第２態様の製造方法について、そのルートの一例を以下に示す。
2003095446.tif 000008
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は上記と同様である。）
本発明の製造方法では、Ｒ１〜Ｒ３の置換基にもよるが、Ｒ１〜Ｒ３がすべてエチル基の場合は、上記製造ルートにおいて、４−アミノピリジンから式（Ｉ）までの全収率は、約７５％と高収率を実現できる。
本発明の製造方法において、各工程で生成する化合物、例えば、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、通常、単離・精製して次工程に使用するのが好ましいが、工業的には各工程の反応終了後、通常行われる抽出、ろ過、洗浄、濃縮、留去、乾燥等の簡単な後処理を施した後、連続的に次工程で使用することも可能である。
本発明の製造方法の効果を、上記した先行技術（１）および（２）と対比して説明する。
（１）４−ケタール体と４−クロロピリジンをカップリングしてピペリドン化合物を得る方法および（２）４−ヒドロキシピペリジンと４−クロロピリジンをカップリングしてピペリドン化合物を得る方法を先行技術として挙げたが、これらの方法の全収率は、国際公開第９９／５２８９５号パンフレットに記載の方法で５０％、同第００／７８７４７号パンフレット記載の方法で６４％、同第９９／４００７５号パンフレット記載の方法で１８％である。
対して、本発明の製造方法では、全収率が７５％であり、国際公開第００／７８７４７号パンフレット記載の方法の収率を上回り、同第９９／４００７５号パンフレット記載の方法の収率に比して４倍以上の高収率を実現できる。
また上記技術（１）の製造方法の反応条件は、トリエチルアミン存在下エタノールを溶媒として、Ｓｅａｌｅｄ  ｔｕｂｅ（封管）中１５０℃で１５〜２２時間であり厳しく、工業的に製造するには専用設備を必要とする。また上記技術（２）の製造方法の反応条件は、厳しく高沸点（１３０℃）の溶媒を用いて還流する設備を必要とし、操作上危険性を伴うばかりでなく、特に、ＰＣＣ酸化する場合のクロムを含む廃液の処理に問題がある。
対して、本発明の製造方法は、低沸点の溶媒を使用できるため反応条件が温和であり、工業的製造方法として好適である。
本発明の製造方法は、医薬品の中間体として極めて有用な１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンを工業的規模で製造するにあたって、以下のような特別に有利な効果を奏し、その産業上の利用価値は極めて大きい。
１）本発明の製造方法によれば、上記した従来の方法のようなカップリング反応を用いないため、高熱、高圧等の厳しい条件を回避でき、温和な条件で製造できる。
２）本発明の製造方法によれば、副生成物が少なく、１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンの精製が容易である。
３）本発明の製造方法によれば、１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンが高収率、高純度で得られる。
４）本発明の製造方法によれば、安価な原料を用いて、温和な条件で目的とする化合物を得ることができ、コスト的に有利である。
本発明の第３態様は、上記式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその塩である。
上記式（ＩＩＩ）で表される化合物は、上記式（Ｉ）で表される１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンの合成中間体（中間化合物）である。
本発明の式（ＩＩＩ）で表される化合物は、該化合物中の塩基性窒素と酸付加塩を形成する場合がある。かかる塩としては、特に限定されないが、具体的には、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸類；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、ソルビン酸、マンデル酸等の脂肪族モノカルボン酸、安息香酸、サリチル酸等の芳香族モノカルボン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、りんご酸、酒石酸等の脂肪族ジカルボン酸、クエン酸等の脂肪族トリカルボン酸等の有機カルボン酸類；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸等の脂肪族スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸等の有機スルホン酸類；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸類等との酸付加塩が挙げられる。
また、上記Ｒ３が水素原子である場合には、カルボキシ基と塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、特に限定されないが、具体的には、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属等の金属との塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、ピリジン、リシン、アルギニン、オルニチン等の有機塩基もしくは塩基性アミノ酸との塩や、アンモニウム塩等が挙げられる。
また、該化合物中のカルボニル基と塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム等の金属含有化合物との塩（配位化合物）、該化合物中のカルボキシ基と該化合物中の塩基性窒素との塩であってもよい。
これらの塩は、混合物となっていてもよい。
上記式（ＩＩＩ）で表される化合物は、必要により加水分解し、脱炭酸させることで、容易かつ高純度で、１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンを得ることができ、有用である。
その製造方法は、上記説明したのと同様である。
実施例
以下に、本発明をさらに詳細に説明するために実施例を挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）の測定にはジェオルＪＮＭ−ＬＡ３００  ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製、ＪＥＯＬＪＮＭ−ＬＡ３００）を用い、赤外吸収スペクトル（ＩＲ）の測定にはホリバＦＴ−７２０  ＦＴ−ＩＲ（ＨＯＲＩＢＡＦＴ−７２０）を用い、融点の測定にはメトラーＦＰ９０（（株）メトラー・トレド、ＭＥＴＴＬＥＲ  ＦＰ９０）を用い、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の測定には島津ＬＣ−１０Ａ（（株）島津製作所製）を用いた。
なお、本発明および実施例で用いる原料（例えば、４−アミノピリジン等）および試薬は、全て公知の手法により調製するか、または市販のものを使用できる。
（参考例１）
＜ジメチル  ３，３’−［Ｎ−（４−ピリジル）イミノ］ジプロピオネートの合成＞
４−アミノピリジン（１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（５ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）の混合物を４日間加熱還流した。過剰のアクリル酸メチルを減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ；１５０ｍＬ、酢酸エチル：ヘキサン＝４：６〜７：３）で精製することにより表題化合物（１．３８ｇ、収率４９％）を白色粉末として得た。
表題化合物の構造を下記に示す。
2003095446.tif 000009
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．２５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，５Ｈｚ），６．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，５Ｈｚ），３．８５−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．７０（６Ｈ，ｓ），２．６１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
（参考例２）
＜ジエチル  ３，３’−［Ｎ−（４−ピリジル）イミノ］ジプロピオネートの合成＞
４−アミノピリジン（１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（３．２５ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）溶液を４日間加熱還流した。エタノールおよび過剰のアクリル酸エチルを減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ；１５０ｍＬ、酢酸エチル：ヘキサン＝４：６〜７：３）で精製することにより表題化合物（２．７４ｇ、８８％）を無色油状物として得た。
油状物は室温で放置することにより固化した。
表題化合物の構造を下記に示す。
2003095446.tif 000010
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．２４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，５Ｈｚ），６．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，５Ｈｚ），４．１５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７２６，１５９７，１５２０，１３８１，１１９４，１１５５，９８７
（実施例１）
＜１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンの合成＞
アルゴン雰囲気下で水素化ナトリウム（オイルフリー；０．４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下に参考例２で得られるジエチル  ３，３’−［Ｎ−（４−ピリジル）イミノ］ジプロピオネート（２．９４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０ｍＬ）溶液を加えた。無水エタノール（０．５８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を内温５℃以下に保ちながらゆっくり加えた。氷冷下で１０分間攪拌後、室温に戻して１．５時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、４Ｎ塩酸（４０ｍＬ）で抽出した。塩酸溶液を１時間加熱還流したのち、氷冷下に炭酸カリウムでアルカリ性として塩化メチレン（３０ｍＬ×６）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、ろ取することにより、表題化合物（１．４９ｇ、８５％）を淡褐色結晶として得た。
表題化合物の構造は、上記式（Ｉ）である。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：８．３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，５Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，５Ｈｚ），３．７５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．５７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：１７０３，１５９５，１５１０，１４００，１２２８，９９９，９７６，８１０
ｍ．ｐ．：１０７．２〜１０８．９℃
ＨＰＬＣ純度：＞９９％
ＨＰＬＣの測定条件を以下に示す。
カラム；ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＳＧ
溶媒；アセトニトリル：２０ｍＭ酢酸−エタノールアミン緩衝液（ｐＨ９．６）＝１０：９０
（実施例２）
＜メチル  １−（４−ピリジル）−４−ピペリドン−３−カルボキシレートの合成＞
アルゴン雰囲気下、参考例１で得られるジメチル  ３，３’−［Ｎ−（４−ピリジル）イミノ］ジプロピオネート（１３３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１．３３ｍＬ）溶液に、氷冷下で２８％ナトリウムメトキシド−無水メタノール溶液（１９３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻して３０分間、５０℃で３０分間攪拌し、更に１時間加熱還流した。氷冷下反応液に水を加え、１Ｎ塩酸水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ；５ｍＬ、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜１：４）で精製することにより、表題化合物の粗生成物を淡黄色油状物として得た。
表題化合物の構造を下記に示す。
2003095446.tif 000011
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１２．００（１Ｈ，ｂｓ），８．３４−８．２５（２Ｈ，ｍ），６．７５−６．６６（２Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．６３−２．４７（２Ｈ，ｍ）
（実施例３）
＜エチル  １−（４−ピリジル）−４−ピペリドン−３−カルボキシレートの合成＞
アルゴン雰囲気下、参考例２で得られるジエチル  ３，３’−［Ｎ−（４−ピリジル）イミノ］ジプロピオネート（１．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、氷冷下でナトリウムｔ−ブトキシド（０．４８ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻して１．５時間攪拌した。ナトリウムｔ−ブトキシド（０．４８ｇ、５ｍｍｏｌ）を追加し、更に１時間室温で攪拌した。氷冷下反応液に水を加え、１Ｎ塩酸水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０ｍＬ、塩化メチレン：メタノール＝１９：１〜９：１）で精製することにより表題化合物（０．８４ｇ、６８％）を淡黄色油状物として得た。
表題化合物の構造を下記に示す。
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１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１２．０９（１Ｈ，ｂｓ），８．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ），６．７０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，５Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）
産業上の利用可能性
本発明により、反応条件が温和で、副生成物が少なく精製過程が簡便で、工業的に安価で高純度の１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンが高収率で得られる製造方法を提供できる。
具体的には、高熱、高圧等の厳しい条件を回避でき、副生成物が少なく、安価な原料を用いて、高収率、高純度で、種々の医薬品の合成中間体として有用な１−（４−ピリジル）−４−ピペリドンを製造する方法を提供できる。
したがって、これらの特徴を有する本発明の製造方法は、工業的製造方法として好適であり、産業上の利用価値は極めて高い。
【国際調査報告】
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