(57)【要約】下記式（Ｉ）：2003080583.tif 000007（Ｒ１は、水素原子、アリール基、アルキル基又はアルコキシカルボニルアルキル基を表し；Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、アルキル基又はヒドロキシアルキル基を表し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同してアルキレン基を表し；Ｒ３は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フェニル基、又はアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルキルメルカプト基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基からなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基を表す。）で示されるピラゾロン誘導体又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む心筋症の予防及び／又は治療のための医薬。
2003080583.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
2003080583.tif 000006
（式中、Ｒ１は、水素原子、アリール基、炭素数１〜５のアルキル基又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基を表し；Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を表し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレン基を表し；Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フェニル基、又は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基からなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基を表す。）
で示されるピラゾロン誘導体又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む心筋症の予防及び／又は治療のための医薬。
【請求項２】
式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が下記の群：
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
４−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸、
１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−フェニル−３−プロピル−２−ピラゾリン−５−オン、
１，３−ジフェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−フェニル−１−（ｐ−トリル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３，４−ジメチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
４−イソブチル−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−４−フェノキシ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−４−フェニルメルカプト−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−フェニルインダゾール−３−オン、
３−（エトキシカルボニルメチル）−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１，３−ジメチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−エチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−ヒドロキエチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−シクロヘキシル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−ベンジル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（α−ナフチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−メチル−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−エチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（アセトアミドフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、及び１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン
から選ばれる請求の範囲第１項に記載の心筋症の予防及び／又は治療のための医薬。
【請求項３】
式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである請求の範囲第１項に記載の心筋症の予防及び／又は治療のための医薬。
【請求項４】
心筋症が拡張型うっ血性心筋症、肥大型心筋症又は糖尿病性心筋症である請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項５】
心筋症が糖尿病性心筋症である請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項６】
心筋症が酸化的ストレスに起因する心筋症である請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ピラゾロン誘導体又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む心筋症の予防及び／又は治療のための医薬に関する。
背景技術
糖尿病性心筋症は、糖尿病によって起こる二次性の心筋症を指し、糖尿病以外に原因が判明しない心筋症とされている（Ｒｕｂｌｅｒ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，３０，５９５，１９７２）。病理学的には、Ｆｉｓｈｅｒらは冠動脈バイパス術時の心筋生検の結果、糖尿病患者では基底板の肥厚が顕著であり、心筋の肥大と間質の繊維化が強いと報告している（Ｆｉｓｈｅｒ，Ｖ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２８，１７３，１９７９）。
糖尿病の発症と酸化的ストレスとの関係については近年多くの研究が進み、両者には密接な関係があることが明らかになっている。例えば、糖尿病では、糖化タンパク質とそれらの細胞表面結合部位との相互作用が酸化的ストレスを誘導し、ストレス性タンパク質ヘムオキシゲナーゼ（ＨＯ）−１の発現が増加する（Ｆｏｒｅｓｔｉ，Ｒ．，Ｃｌａｒｋ，Ｊ．Ｅ．，Ｇｒｅｅｎ，Ｃ．Ｊ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７２，１８４１１−１８２４７，１９９７及びＩｓｈｉｚａｋａ，Ｎ．，Ａｉｚａｗａ，Ｔ．，Ｍｏｒｉ，Ｉ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２７９，Ｈ６７２−８，２０００）。
また、酸化的ストレスはヒドロキシラジカルの産生増加及び／又は非効率的な捕捉によって増大するが、これが結果的に心異常を引き起こすという証拠も増えつつある（Ｋａｕｌ，Ｎ．，Ｓｉｖｅｓｋｉ−Ｉｌｉｓｋｏｖｉｃ，Ｎ．，Ｈｉｌｌ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｍｅｔｈ．，３０，５５−６３，１９９３及びＰｅｎｎａｔｈｕｒ，Ｓ．，Ｗａｇｎｅｒ，ＪＤ．，Ｌｅｅｕｗｅｎｂｕｒｇｈ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０７，８５３−８６０，２００１）。
このように、糖尿病に起因する心異常と酸化的ストレスの関係が明らかになってきていることから、抗酸化作用を有する薬剤を糖尿病性心疾患の治療に利用する試みがなされている。例えば、脂質低下剤であるプロブコールはＬＤＬの酸化的修飾を阻止することにおいて強い抗酸化効果を有しているが、糖尿病性心筋症は抗酸化剤の欠損と関連があり、プロブコール処理が効率的であることが報告されている（Ｋａｕｌ，Ｎ．，Ｓｉｖｅｓｋｉ−Ｉｌｉｓｋｏｖｉｃ，Ｎ．，Ｈｉｌｌ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１６０／１６１，２８３−２８８，１９９６）。
一方、エダラボン（３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン）はＴＰＡ（１２−Ｏ−テトラデカノイル−フォルボール−１３−酢酸塩）−白血球系において酸素−誘導フリーラジカルによって生じる化学発光に対して完全な消光活性を有する（Ｍｕｒｏｔａ，Ｓ．，Ｍｏｒｉｔａ，Ｉ．，Ｓｕｄａ，Ｎ．，Ａｎｎ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，５９８，１８２−１８７，１９９０）。エダラボンはヒドロキシル化サリチル酸塩形成を阻害することからヒドロキシラジカル捕捉作用を有することが知られている（Ｗａｔａｎａｂｅ，Ｔ．，Ｙｕｋｉ，Ｓ．，Ｅｇａｗａ，Ｍ．，Ｎｉｓｈｉ，Ｈ．，Ｊ．Ｐａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２６８，１５９７−１６０４，１９９３）。また、エダラボンは培養ウシ大動脈内皮細胞のヒドロキシパーオキシド−誘導損傷を顕著に抑制し、同じ系におけるプロスタグランジン合成を高める。
このように、エダラボンは活性酸素をはじめとする種々のフリーラジカルを「消去する（スカベンジ）」ことで、細胞障害などを防ぐ働きをするフリーラジカルスカベンジャーである。本発明者らは先にヒドロキシラジカルによる膵ランゲルハンス島の細胞破壊に起因する血糖上昇に対してピラゾロン誘導体の保護効果を検討したところ、エダラボンがピラゾロン誘導体の中では最も強力な血糖上昇抑制作用を有することを見出した（特許第２９０６５１３号）。さらに、エダラボンはおそらくフリーラジカル捕捉及び抗酸化作用によって、ラットにおける脳虚血、心筋虚血に対する防御効果を発揮することもまた示されている（Ｙａｎａｇｉｓａｗａ，Ａ．，Ｍｉｙａｇａｗａ，Ｍ．，Ｉｓｈｉｋａｗａ，Ｋ．，Ｍｕｒｏｔａ，Ｓ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ａｎｇｉｏｌ．，３，１２−１５，１９９４及びＡｂｅ，Ｋ．，Ｙｕｋｉ，Ｓ．，Ｋｏｇｕｒｅ，Ｋ．，Ｓｔｒｏｋｅ，１９，４８０−４８５，１９９８）。また、エダラボンの上記効果は経口によっても効果があると報告されている（Ａｗａｎｏ，Ｈ．，Ｓｏｅｊｉｍａ，Ｊ．，Ｉｎｏｕｎｅ，Ｈ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２５（ｓｕｐｐｌ），１６１−１６２，１９９７）。しかしながら、これらの知見はエダラボンが酸化的ストレスが関与する疾患に有効であることを示すものではなく、特に酸化的ストレスが関与する糖尿病性の心異常に対してのエダラボンが有効であることを示唆ないし教示するものではない。
発明の開示
本発明の課題は、糖尿病に起因する心筋症の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することにある。
本発明者らは、糖尿病に起因する心異常と酸化的ストレスとの関連性に着目し、上記課題を解決すべく種々の検討を行った結果、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体又は薬学的に許容されるその塩が自然発症型糖尿病のモデル動物であるＯＬＥＴＦ（Ｏｔｓｕｋａ  Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓ  Ｔｏｋｕｓｈｉｍａ  Ｆａｔｔｙ）ラットに見られる左心室（ＬＶ）機能の低下、心筋細胞の肥大を顕著に抑制するとともに心筋細胞の微細構造を保護することを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明によれば、下記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体又は薬学的に許容されるその塩を有効成分として含む心筋症の予防及び／又は治療のための医薬が提供される。
2003080583.tif 000003
（式中、Ｒ１は、水素原子、アリール基、炭素数１〜５のアルキル基又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基を表し；Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を表し；あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレン基を表し；Ｒ３は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フェニル基、又は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基からなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基を表す。）
本発明の好ましい態様によれば、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン又は薬学的に許容されるその塩である上記医薬、及び心筋症が拡張型うっ血性心筋症、肥大型心筋症、又は糖尿病性心筋症である上記医薬が提供される。
本発明の別の側面によれば、上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体又は薬学的に許容されるその塩の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、心筋症の予防及び／又は治療方法が提供される。本発明のさらに別の側面によれば、上記医薬の製造のための式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
発明を実施するための最良の形態
本発明の心筋症の予防及び／又は治療のための医薬は、本明細書に定義する式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体又は薬学的に許容されるその塩を含む。
本発明で用いる式（Ｉ）で示される化合物は、互変異性により、以下の式（Ｉ’）又は（Ｉ”）で示される構造をもとりうる。本明細書の式（Ｉ）には、便宜上、互変異性体のうちの１つを示したが、当業者には下記の互変異性体の存在は自明である。本発明の医薬の有効成分としては、下記の式（Ｉ’）又は（Ｉ”）で表される化合物又は薬学的に許容されるその塩を用いてもよい。
2003080583.tif 000004
式（Ｉ）において、Ｒ１の定義におけるアリール基は単環性又は多環性アリール基のいずれでもよい。例えば、フェニル基、ナフチル基などのほか、メチル基、ブチル基などのアルキル基、メトキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基、塩素原子などのハロゲン原子、又は水酸基等の置換基で置換されたフェニル基等が挙げられる。アリール部分を有する他の置換基（アリールオキシ基など）におけるアリール部分についても同様である。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義における炭素数１〜５のアルキル基は直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよい。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。アルキル部分を有する他の置換基（アルコキシカルボニルアルキル基）におけるアルキル部分についても同様である。
Ｒ１の定義における総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基としては、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基等が挙げられる。
Ｒ２の定義におけるアリールオキシ基としては、ｐ−メチルフェノキシ基、ｐ−メトキシフェノキシ基、ｐ−クロロフェノキシ基、ｐ−ヒドロキシフェノキシ基等が挙げられ、アリールメルカプト基としては、フェニルメルカプト基、ｐ−メチルフェニルメルカプト基、ｐ−メトキシフェニルメルカプト基、ｐ−クロロフェニルメルカプト基、ｐ−ヒドロキシフェニルメルカプト基等が挙げられる。
Ｒ２及びＲ３の定義における炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。Ｒ３の定義における炭素数５〜７のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
Ｒ３の定義において、フェニル基の置換基における炭素数１〜５のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられ、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられ、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト基、エチルメルカプト基、プロピルメルカプト基等が挙げられ、炭素数１〜４のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。
本発明の医薬の有効成分として好適に用いられる化合物（Ｉ）として、例えば、以下に示す化合物が挙げられる。
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
４−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸、
１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−フェニル−３−プロピル−２−ピラゾリン−５−オン、
１，３−ジフェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−フェニル−１−（ｐ−トリル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３，４−ジメチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
４−イソブチル−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−４−フェノキシ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−４−フェニルメルカプト−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−フェニルインダゾール−３−オン、
３−（エトキシカルボニルメチル）−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１，３−ジメチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−エチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−ヒドロキエチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−シクロヘキシル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−ベンジル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（α−ナフチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−メチル−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−エチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（アセトアミドフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン。
本発明の医薬の有効成分としては、式（Ｉ）で表される遊離形態の化合物のほか、薬学的に許容される塩を用いてもよい。薬学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素塩、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、アスコルビン酸、クエン酸、サリチル酸、ニコチン酸、酒石酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルタミン、Ｌ−グルタミン等のアミンとの塩が挙げられる。また、グリシンなどのアミノ酸の塩を用いてもよい。
本発明の医薬の有効成分としては、上記式（Ｉ）で表される化合物又は薬学的に許容される塩の水和物又は溶媒和物を用いてもよい。溶媒和物を形成する有機溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどを例示することができる。また、上記式（Ｉ）で表される化合物は、置換基の種類により１以上の不斉炭素を有する場合があり、光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する場合ある。本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などを用いてもよい。
式（Ｉ）で表される化合物はいずれも公知の化合物あり、特公平５−３１５２３号公報などに記載された方法により当業者が容易に合成できる。
本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、通常は、有効成分である式（Ｉ）で示される化合物の重量として一般に経口投与の場合には一日あたり０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは一日あたり０．５〜５０ｍｇ／ｋｇであり、非経口投与の場合には一日あたり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇである。上記投与量は１日１回又は２〜３回に分けて投与するのが好ましく、年齢、病態、症状により適宜増減してもよい。
本発明の医薬としては、上記一般式（Ｉ）で表される化合物及び薬学的に許容されるその塩、並びにそれらの水和物及びそれらの溶媒和物からなる群から選ばれる物質をそのまま投与してもよいが、一般的には、有効成分である上記の物質と製剤用添加物とを含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。
固体状の製剤用添加物の例としては、乳糖、白陶土（カオリン）、ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウム等が挙げられる。液状の製剤用添加物の例としては、シロップ、グリセリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水等が挙げられる。
本発明の医薬の形態は特に限定されず、当業者に利用可能な種々の形態をとることができる。
経口投与に適する医薬として、例えば、固体の製剤用添加物を用いて錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、又はトローチ剤などを調製することができ、液状の製剤用添加物を用いてシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤などを調製することができる。また、非経口投与に適する医薬として、注射剤、点滴剤、吸入剤、坐剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤などを調製することができる。
本発明の医薬は、糖尿病に伴う心臓疾患の予防及び／又は治療に有効である。糖尿病に伴う心臓疾患としては、代表的には糖尿病に起因する心筋症、具体的には糖尿病に起因する肥大型（閉塞性及び非閉塞性）心筋症、拡張型心筋症のほか、糖尿病に起因する心不全、心筋梗塞、狭心症、及び不整脈などが挙げられる。
心筋症は、心臓の下側の部屋（心室）の筋肉の壁の構造が変化したり、その機能が低下したりする進行性の疾患である。心筋症は、多くの既知の病気によって惹き起こされることもあるが、特定できる原因がないこともある。拡張型うっ血性心筋症は、心室は拡大するが、身体が必要とするだけの血液を拍出することができないために心不全に至る一群の心疾患である。肥大型心筋症は、心室の壁が厚くなる一群の心疾患である。通常、心筋の壁の肥厚はどれも仕事負荷の増加に対する筋肉の反応である。代表的な原因には、高血圧、大動脈弁の狭窄（大動脈弁狭窄）、血液が心臓から流出する際の抵抗を高める他の疾患などがある。糖尿病性心筋症は、糖尿病患者において心筋の微小循環障害や心筋細胞内の代謝障害等により惹き起こされる疾患である。
なお、本明細書において「糖尿病に起因する心筋症（又は糖尿病性心筋症）」の用語は、糖尿病によって起こる二次性の心筋症を意味しており、糖尿病以外に原因が判明しない心筋症として診断される疾患であり、その判断基準はルブラーらにより明確にされている（Ｒｕｂｌｅｒ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，３０，５９５，１９７２）。また、病理学的にもフィッシャーらにより判断基準が示されている（Ｆｉｓｈｅｒ，Ｖ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２８，１７３，１９７９）。従って、本発明の医薬の適用の適否はこれらの判断基準により判断することができる。
実施例
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例により限定されるものではない。
実施例１：
（実験方法）
（１）被験動物
雄性ＯＬＥＴＦラット（ｎ＝２５）及びそれらの糖尿病−耐性相同体、ＬＥＴＯ（Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓ  Ｔｏｋｕｓｈｉｍａ  Ｏｔｓｕｋａ）ラット（ｎ＝１０）を用いた（Ｋａｗａｎｏ，Ｋ．，Ｈｉｒａｓｈｉｍａ，Ｔ．，Ｍｏｒｉ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｄａｂｅｔｅｓ，４１，１４４２−１４２８，１９９２及びＹａｇｉ，Ｋ．，Ｋｉｍ，Ｓ．，Ｗａｎｉｂｕｃｈｉ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，２９，７２８−７３５，１９９７）。全ての動物は制御された室温（２０−２４℃）及び湿度（４０−７０％）下、１２時間の照射サイクルで特定の病原菌−フリーな施設で飼育し、標準実験ラット食（ＭＦ、Ｏｒｉｅｎｔａｌ  Ｙｅａｓｔ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）及びタップ水を自由に与えた。全ての手順は動物調査協会の指針に従った。
（２）実験手順
インスリン非依存型糖尿病を示す３０週齢の１０匹のＯＬＥＴＦラット（Ｓａｔｏ，Ｔ．，Ａｓａｈｉ，Ｙ．，Ｔｏｉｄｅ，Ｋ．，Ｎａｋａｙａｍａ，Ｎ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，３８，１０３３−１０４１，１９９５）を基礎対照（ｎ＝１０）として麻酔下で屠殺した。１５匹のＯＬＥＴＦラットを２つの群に分け、エダラボン１５ｍｇ／ｋｇ又は溶媒のみを２週間経口によって一日２回与えた。対照のＬＥＴＯラットを含む全ての動物において、２Ｆマイクロ−チップカテーテルを用いる心カテーテルによる血行動態測定、血糖及び酸化的ストレスのマーカーとしてチオバルビタール酸反応物質（ＴＢＡＲＳ）の測定のために血液採取した後、心臓を麻酔下で切り出した。左心室の部分を光顕微鏡研究のために１０％ホルムアルデヒド中で固定し、そして心臓の残りを電子顕微鏡研究のために０．２５％グルタルアルデヒド及び４．５％スクロースを含む４％パラホルムアルデヒド中で固定した（Ｈａｙａｓｈｉ，Ｔ．，Ｊａｍｅｓ，ＴＮ．，Ａｍ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．，１２９，９４６−９５９，１９９５）。
（３）免疫組織化学
免疫組織化学的光顕微鏡研究のために、更なる切片をパラフィンブロックから得た。切片をヘム−オキシナーゼ（ＨＯ）−１（ｓｃ−１７９７，Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｌｏｎｏｇｙ，Ｉｎｃ．Ｕ．Ｋ．）に対するポリクローナル抗体といっしょに４℃で終夜インキュベートした。第二抗体とのインキュベーション後、切片をＶｅｃｔａｓｔａｉｎ  Ｅｌｉｔｅ  ＡＢＣ試薬（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）と反応させ、その後パーオキシダーゼ基質溶液（Ｖｅｃｔａｓｔａｉｎ  ３’３’−ｄｉａｍｉｎｏｂｅｎｚｉｄｉｎｅ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｋｉｔ，Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ，ＣＡ）と反応させた（Ｈａｙａｓｈｉ，Ｔ．，Ｉｊｉｒｉ，Ｙ．，Ｔｏｋｏ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｈｅａｒｔ  Ｊ．，２１，２９６−３０５，２０００）。
（４）統計学的分析
全ての結果は平均±標準偏差（ＳＤ）として表し、統計学的分析を１−ウェイＡＮＯＶＡによって行った。顕著な違いが認識されたとき、Ｓｃｈｅｆｆｅの多重範囲テストを用いて有意差のレベルを決定した。ｐ＜０．０５のとき統計学的に有意差ありと判定した。
（実験結果）
各測定事項の結果を表１に示す。
2003080583.tif 000005
（１）心重量、体重、心筋細胞平均横径、血糖及びＴＢＡＲＳ
表１に示されるように、３０週齢のＯＬＥＴＦはＬＥＴＯ（対照；ｎ＝１０）に比べて心重量が顕著に増加し、３２週齢のＯＬＥＴＦは体重も顕著に増加した。３２週齢のＯＬＥＴＦの心重量は３０週齢のＯＬＥＴＦとほぼ変わらなかった。
３０週齢のＯＬＥＴＦはＬＥＴＯに比較して血糖（ＢＳ；２６４±４６対１２８±５２ｍｇ／ｄｌ）、心筋細胞の平均横径（１９．９±０．５対１７．６±１．０μｍ）がともに増加したが、血漿中のチオバルビタール酸反応物質（ＴＢＡＲＳ；３．３±０．４対２．８±０．６ｎＭ／ｍｌ）はほぼ同じであった。３２週齢のＯＬＥＴＦは３０週齢のＯＬＥＴＦに比べて血糖、ＴＢＡＲＳ、心筋細胞の平均横径が増加した。エダラボンによる処理で血糖の増加は抑制されなかったが、ＴＢＡＲＳの増加、心筋細胞の肥大は顕著に抑制された。
（２）血行動態データ（心拍数、左心室（ＬＶ）収縮期圧、ＬＶ末端−拡張期圧、ピークのポジティブ及びネガティブｄＰ／ｄｔ）
表１に示されるように、３０週齢のＯＬＥＴＦはＬＥＴＯに比べて左心室（ＬＶ）収縮期圧が増加し、心拍数は顕著に減少した。３２週齢のＯＬＥＴＦはＬＶ末端−拡張期圧も増加したが、ピークのポジティブ及びネガティブｄＰ／ｄｔは顕著に減少した。エダラボンによる処理でピークのポジティブ及びネガティブｄＰ／ｄｔの低下は抑制されたが、ＬＶ収縮期圧及び末端−拡張期圧は何ら変化がなかった。
（３）光及び電子顕微鏡的研究
ＬＥＴＯ及びＯＬＥＴＦ（３２週齢）の心筋細胞の微細構造及びＨＯ−１に対する免疫反応性試験の光顕微鏡写真を第１図に示す。
ＬＥＴＯは正常な形態を示し（第１図Ａ）、ＨＯ−１は検出されなかった（第１図Ｄ）。３２週齢のＯＬＥＴＦでは心筋細胞肥大、筋線維の錯綜配列、筋原線維の疎少化、及び血管周囲の線維化が観察された（第１図Ｂ）。ＨＯ−１はＯＬＥＴＦでは顕著に増加した（第１図Ｅ）。これらの変化はエダラボンによって抑制された（第１図Ｃ及びＦ）。
ＬＥＴＯ及びＯＬＥＴＦ（３０週齢、３２週齢）の心筋細胞微細構造の電子顕微鏡写真を第２図に示す。
ＬＥＴＯは正常な形態を示した（第２図Ａ）。３０週齢のＯＬＥＴＦでは肥厚した毛管血管の基底膜、間質の線維化が観察されたが筋原線維の変性所見は軽度であった（第２図Ｂ）。３２週齢のＯＬＥＴＦは筋線維融解、空胞形成、及び異常形状のミトコンドリアが観察された（第２図Ｃ）。エダラボンは間質の線維化に対し何ら顕著な改善効果は示さなかったが、微細構造を保護した（第２図Ｄ）。
（４）免疫組織化学
ＨＯ−１に対する免疫反応性は３２週齢のＯＬＥＴＦラットで顕著に増加したが、それはエダラボン投与のＯＬＥＴＦラットでは減少する傾向にあった（第１図）。
産業上の利用可能性
本発明の医薬は糖尿病に起因する心筋症の予防及び／又は治療に有用である。特に、本発明の医薬は糖尿病に伴って発生する左心室（ＬＶ）機能の低下、心筋細胞の肥大などの心異常を顕著に抑制することができる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、ＬＥＴＯ及びＯＬＥＴＦ（３２週齢）の心筋細胞の微細構造及びＨＯ−１に対する免疫反応性試験の光顕微鏡写真を示す。
第２図は、ＬＥＴＯ及びＯＬＥＴＦ（３０週齢、３２週齢）の心筋細胞の微細構造の電子顕微鏡写真を示す。
【図１】
2003080583.tif 000008
【図２】
2003080583.tif 000009
【国際調査報告】
2003080583.tif 000010
2003080583.tif 000011
2003080583.tif 000012
2003080583.tif 000013