(57)【要約】本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される新規アミノメチル置換チアゾロベンゾイミダゾール誘導体又はその塩の提供に関する。前記誘導体又はその塩は、メタボトロピックグルタメート受容体作用を有し、経口活性が優れ医薬として有用である。2003078441.tif 000013（式中、Ｒ１：含酸素飽和ヘテロ環等、Ａｌｋ１：低級アルキレン、ｍ：０又は１、Ａｌｋ２：オキソ基で置換されてもよい低級アルキレン、ｎ：０又は１、Ｘ：結合，Ｏ，Ｓ又はＮＲ５、Ｒ３：Ｈ等、Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，Ｒ７：同一又は異なって、Ｈ等を示す。但し、Ｘが結合で且つｎが１の時、Ｒ３は、低級アルキル又はハロゲノ低級アルキルを示さない。また、ｍが１、Ｒ１がＯＨ又はＯＭｅで、Ａｌｋ１がＣ１−３アルキレンであり、且つ、１）Ｘが結合で、ｎが１で、且つＲ３がＨの時、又は２）Ｘが結合でｎが０で、且つＲ３がシクロヘキサンの時は、Ｒ４はＭｅ以外の基を示す。）
2003078441.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示されるアミノメチル置換チアゾロベンゾイミダゾール誘導体又はその塩。
2003078441.tif 000012
（ここに、式中の記号は、以下の意味を表す。
Ｒ１：置換されてもよい含酸素飽和ヘテロ環−、置換されてもよい含硫黄飽和ヘテロ環−、置換されてもよいシクロアルキル、−Ｏ−Ｒ６、又は−Ｓ−Ｒ７
Ａｌｋ１：低級アルキレン
ｍ：０又は１
Ａｌｋ２：オキソ基で置換されてもよい低級アルキレン
ｎ：０又は１
Ｘ：結合、Ｏ，Ｓ，又はＮＲ５
Ｒ３：Ｈ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、シアノ、又は飽和ヘテロ環−
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７：同一又は異なって、Ｈ，又は、低級アルキル但し、Ｘが結合で且つｎが１の時、Ｒ３は、低級アルキル又はハロゲノ低級アルキルを示さない。また、ｍが１、Ｒ１がＯＨ又はメトキシで、Ａｌｋ１がＣ１−３アルキレンであり、かつ、１）Ｘが結合で、ｎが１で、且つＲ３がＨのとき、又は２）Ｘが結合でｎが０で、且つＲ３がシクロヘキサンのときは、Ｒ４はメチル以外の基を示す。）
【請求項２】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１が置換されてもよい含酸素飽和ヘテロ環−、Ｒ３が低級アルキル又は飽和ヘテロ環−である請求の範囲１記載のアミノメチル置換チアゾロベンゾイミダゾール誘導体又はその塩。
【請求項３】
Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチル−６−［（オキセタン−３−イルアミノ）メチル］チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド；
６−｛［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド；
Ｎ−ネオペンチル−６−（｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ｝メチル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド；又はその塩。
【請求項４】
請求の範囲１記載のアミノメチル置換チアゾロベンゾイミダゾール誘導体又はその塩を有効成分として含有する医薬。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、安全性が高く医薬として有用な新規なアミノメチル置換チアゾロベンゾイミダゾール誘導体又はその塩に関する。
背景技術
グルタミン酸は、ほ乳類の中枢神経系において神経伝達物質として働いている（Ｍａｙｅｒ  Ｍ．Ｌ．ａｎｄ  Ｗｅｓｔｂｒｏｏｋ  Ｇ．Ｌ．，Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．，２８（１９８７）１９７−２７６）。最近の研究により、グルタミン酸の高次脳神経機能における重要性が明らかにされてきている。グルタミン酸は神経終末より放出され、シナプス後膜あるいは神経終末に存在するグルタミン酸受容体を介して神経細胞活性あるいは神経伝達物質の放出を調節している。グルタミン酸受容体は、種々の薬理学的、生理学的研究から、現在大きく二つのカテゴリーに分類されている。その一つはイオンチャネル内蔵型受容体であり、もう一つは代謝調節型（メタボトロピック）の受容体である（Ｈｏｌｌｍａｎｎ  Ｍ．ａｎｄ  Ｈｅｉｎｅｍａｎｎ  Ｓ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１７（１９９４）３１−１０８）。
分子生物学的研究により、メタボトロピックグルタメート受容体（以下ｍＧｌｕＲという場合もある）には、現在少なくともｍＧｌｕＲ１乃至ｍＧｌｕＲ８の異なる８種類のサブタイプが存在することが報告されている。ｍＧｌｕＲは、Ｇタンパク質を介してホスホリパーゼＣと共役し、イノシトール３リン酸（ＩＰ３）の産生、ならびに細胞内へのカルシウムイオンの動員を促進する受容体（グループＩ：ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５）と、Ｇｉタンパク質と共役しｃＡＭＰ産生を抑制する受容体（グループＩＩ：ｍＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕＲ３、グループＩＩＩ：ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８）とに分類される。これら受容体は、それぞれ異なる脳内分布を示し、例えばｍＧｌｕＲ６は脳内には存在せず網膜上にのみ存在するなどそれぞれの受容体が異なる生理的役割を担っているものと推察されている（Ｎａｋａｎｉｓｈｉ  Ｓ．，Ｎｅｕｒｏｎ  １３（１９９５）１０３１−１０３７）。
これまでイオンチャネル内蔵型グルタミン酸受容体と比較してｍＧｌｕＲに選択的な化合物が報告されており（Ｈａｙａｓｈｉ  Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０７（１９９２）５３９−５４３；Ｈａｙａｓｈｉ  Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１４（１９９５）３３７０−３３７７）、これらの化合物を用いた研究により、ｍＧｌｕＲと種々の病態との関連が以下▲１▼乃至▲６▼に報告されている。
▲１▼ｍＧｌｕＲ作動薬である（１Ｓ，３Ｒ）−１−アミノシクロペンタン−１，３−ジカルボン酸（以下（１Ｓ，３Ｒ）−ＡＣＰＤという）の投与により、てんかんが誘発される（Ｔｉｚｚａｎｏ  Ｊ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，１６２（１９９３）１２−１６；ＭｃＤｏｎａｌｄ  Ｊ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１３（１９９３）４４４５−４４５５）。さらに、ｍＧｌｕＲ１の拮抗薬で、かつｍＧｌｕＲ２の作動薬である（Ｓ）−４−カルボキシ−３−ヒドロキシフェニルグリシン（以下（Ｓ）−ＣＨＰＧという）の種々のてんかんモデルでの有効性が報告されている（Ｄａｌｂｙ，Ｎ．Ｏ．＆  Ｔｈｏｍｓｅｎ，Ｃ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２７６（１９９６）５１６−５２２）。
▲２▼脊髄後角神経細胞への痛覚刺激の伝達にｍＧｌｕＲの関与することが電気生理学的実験により証明されている（Ｙｏｕｎｇ，Ｍ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３３（１９９４）１４１−１４４；ｉｂｉｄ，３４（１９９５）１０３３−１０４１）。さらに、ラットにおいて、（Ｓ）−ＣＨＰＧに熱及び機械的痛覚刺激の回避反応を遅くさせる作用があることが報告されている（Ｙｏｕｎｇ，Ｍ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１１４（１９９５）３１６Ｐ）。
▲３▼（１Ｓ，３Ｒ）−ＡＣＰＤやｍＧｌｕＲ作動薬である（ＲＳ）−３，５−ジヒドロキシフェニルグリシン（以下３，５−ＤＨＰＧという）をマウスやラット脳実質に微量投与、又は全身投与するとけいれんを伴って、神経細胞死を引き起こすことが報告されている（Ｌｉｐａｒｔｉｔ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，５２（１９９３）ＰＬ８５−９０；ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ｊ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１３（１９９３）４４４５−４４５５；Ｔｉｚｚａｎｏ，Ｊ．Ｐ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３４（１９９５）１０６３−３０６７）。これは、ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５が活性化された結果によると考えられている。
▲４▼ベンゾジアゼピンの慢性投与により、依存性が形成されることがよく知られている。ベンゾジアゼピンの７日間持続投与後の２日目と３日目に、（１Ｓ，３Ｒ）−ＡＣＰＤのｍＧｌｕＲを介したイノシトール・リン脂質の代謝回転が上昇することが報告され、ベンゾジアゼピンの退薬症候群の発現にｍＧｌｕＲが関与していることが示唆されている（Ｍｏｒｔｅｎｓｅｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２７４（１９９５）１５５−１６３）。
▲５▼ｍＧｌｕＲグループＩの拮抗薬である１−アミノインダン−１，５−ジカルボン酸を脳室内投与することで、Ｎ−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン誘発黒質ドーパミン神経細胞死が抑制されると報告されている（Ａｇｕｉｒｒｅ，Ｊ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．１２（２００１）２６１５−２６１７）。
▲６▼ｍＧｌｕＲ１の拮抗薬は三叉神経節電気刺激により硬膜血管外へ蛋白が漏出することを抑制することが報告されている（ＷＯ０１／３２６３２）。
即ち、以上の報告は、ｍＧｌｕＲ１に作用する化合物が、てんかん、痛み、神経細胞死の抑制、ベンゾジアゼピン退薬症候群、片頭痛に有用であることを示している。
また、ラット脳梗塞モデルにおいて、ｍＧｌｕＲ１拮抗剤の有効性を確認していることから、ｍＧｌｕＲ１拮抗剤は脳梗塞の予防・治療剤として有用であると考えられる（特許文献１）。
更に、ｍＧｌｕＲ１拮抗剤が神経因性疼痛モデルでの痛覚閾値の低下を改善することが確認されたことから、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、癌性疼痛、術後慢性疼痛などの神経因性疼痛の治療剤としても有用である（特許文献２）。
ｍＧｌｕＲ１拮抗作用を有する化合物としては、上記特許文献１、２、３及び特許文献４において、チアゾロベンゾイミダゾール誘導体が開示されている。
しかしながら、上記特許文献１、３及び４に開示されたチアゾロベンゾイミダゾール誘導体は、非経口投与が主要な投与形態である脳梗塞を主要な適応症として見いだされた化合物であった。
また、特許文献２には、チアゾロベンゾイミダゾール環のベンゼン環部分に置換若しくは無置換アミノ基が置換したチアゾロベンゾイミダゾール誘導体が、経口投与で神経因性疼痛の治療効果を有することが報告されている。
【特許文献１】
ＰＣＴ国際公開パンフレットＷＯ９９／４４６３９
【特許文献２】
ＰＣＴ国際公開パンフレットＷＯ０１／０８７０５
【特許文献３】
ＰＣＴ国際公開パンフレットＷＯ００／５９９１３
【特許文献４】
特開２０００−３５１７８２号公報
発明が解決しようとする課題
本発明の目的は、優れた経口活性を有するメタボトロピックグルタメート受容体拮抗剤として、臨床上有用な新規なチアゾロベンゾイミダゾール誘導体及びその塩を提供することである。
また、上記特許文献２の化合物は経口活性を有するものの、遺伝子突然変異誘発性を有することが当社の研究により確認されているため、発癌作用を有する。この遺伝子突然変異誘発性は、アニリン性アミノ基を有する構造上の特徴により発現していると考えられ、アニリン性アミノ基を有する化合物は経口活性を有するものでも医薬品として臨床に用いることができないという欠点があった。
本発明者らは上記の課題を達成すべく鋭意研究を行ったところ、本発明のアミノメチルで置換されたチアゾロベンゾイミダゾール誘導体がメタボトロピックグルタメート受容体拮抗剤として強い経口活性を有し、且つ変異原性を有さず臨床上有用な化合物であることを見出し本発明を完成させるに至った。
なお、本発明化合物は、チアゾロベンゾイミダゾール環のベンゼン環部分に含酸素飽和ヘテロ環若しくは含硫黄飽和ヘテロ環等、又はこれらの飽和ヘテロ環で置換されたアルキルで置換されたアミノメチル基を置換基として有する点で、上記の特許文献１及び３に具体的に開示のない化合物である。
即ち、本発明は下記一般式（Ｉ）で示されるアミノメチル置換チアゾロベンゾイミダゾール誘導体又はその塩、及びそれらを有効成分とする医薬に関する。
具体的には、下記一般式（Ｉ）で示されるアミノメチル置換チアゾロベンゾイミダゾール誘導体又はその塩に関する。
2003078441.tif 000003
（ここに、式中の記号は、以下の意味を表す。
Ｒ１：置換されてもよい含酸素飽和ヘテロ環−、置換されてもよい含硫黄飽和ヘテロ環−、置換されてもよいシクロアルキル、−Ｏ−Ｒ６、又は−Ｓ−Ｒ７
Ａｌｋ１：低級アルキレン
ｍ：０又は１
Ａｌｋ２：オキソ基で置換されてもよい低級アルキレン
ｎ：０又は１
Ｘ：結合、Ｏ，Ｓ，又はＮＲ５
Ｒ３：Ｈ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、置換されてもよいシクロアルキル、シアノ、又は飽和ヘテロ環−
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７：同一又は異なって、Ｈ，又は、低級アルキル但し、Ｘが結合で且つｎが１の時、Ｒ３は、低級アルキル又はハロゲノ低級アルキルを示さない。また、ｍが１、Ｒ１がＯＨ又はメトキシで、Ａｌｋ１がＣ１−３アルキレンであり、かつ、１）Ｘが結合で、ｎが１で、且つＲ３がＨのとき、又は２）Ｘが結合でｎが０で、且つＲ３がシクロヘキシルのときは、Ｒ４はメチル以外の基を示す。）
好ましくは、一般式（Ｉ）において、Ｒ１が置換されてもよい含酸素飽和ヘテロ環−、Ｒ３が低級アルキル又は飽和ヘテロ環−であるアミノメチル置換チアゾロベンゾイミダゾール誘導体又はその塩；
更に好ましくは、Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチル−６−［（オキセタン−３−イルアミノ）メチル］チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド；６−｛［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド；Ｎ−ネオペンチル−６−（｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ｝メチル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド又はその塩；である。
更に本発明は、上記一般式（Ｉ）で示されるアミノメチル置換チアゾロベンゾイミダゾール誘導体又はその塩を有効成分として含有する医薬、好ましくはｍＧｌｕＲ１受容体拮抗剤に関する。
より好ましくは、上記のアミノメチル置換チアゾロベンゾイミダゾール誘導体又はその塩のｍＧｌｕＲ１受容体結合阻害量を含有するｍＧｌｕＲ１受容体拮抗作用を有する医薬組成物である。
更に好ましくは、上記のアミノメチル置換チアゾロベンゾイミダゾール誘導体又はその塩を有効成分として含有するｍＧｌｕＲ１受容体の活性化が関与する疾患の治療剤、具体的には、神経因性疼痛の治療剤に関する。
発明の実施するための最良の形態
本発明化合物についてさらに説明すると、次の通りである。
本明細書の一般式の定義において、特に断らない限り「低級」なる用語は炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。
「低級アルキル」とは、Ｃ１−６アルキルであり、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルなどの直鎖又は分枝のＣ１−４アルキル、さらに好ましくはＣ１−３アルキルである。
「低級アルキレン」とは、Ｃ１−６アルキレンであり、好ましくはメチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、プロピレン、エチルエチレン、テトラブチレンなどの直鎖または分枝Ｃ１−４アルキレン、さらに好ましくはＣ１−３アルキレンである。
「オキソ基で置換された低級アルキレン」とは、上記低級アルキレンのうち、直鎖または分枝Ｃ２−６アルキレン任意の炭素原子にオキソ基が置換した基を意味し、好ましくは、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−である。
「低級アルケニル」とは、Ｃ２−６アルケニルであり、好ましくはビニル、プロペニル、ブテニルなどの直鎖又は分枝のＣ２−４アルケニルさらに好ましくはＣ２−３アルケニルである。
「低級アルキニル」とは、Ｃ２−６アルキニルであり、好ましくはアセチニル、プロピニル、ブチニルなどの直鎖又は分枝のＣ２−４アルキニルさらに好ましくはＣ２−３アルキニルである。
「ハロゲン」とは、ハロゲン原子を意味し、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を意味する。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、前記低級アルキルの任意の１以上の水素原子が上記ハロゲン原子によって置換された基を意味し、トリフルオロメチルが好ましい。
「シクロアルキル」とは、３〜８員のシクロアルキルを意味し、好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等である。
「飽和ヘテロ環」とは、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子から選択されるヘテロ原子１乃至４個を含む３〜８員飽和ヘテロ環を意味し、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、イミダゾリジン、モルホリン、チオモルホリン、オキシラン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、［１，３］ジオキソラン、［１，４］ジオキサン、テトラヒドロチオフェン、［１，４］ジチアン、ヘキサヒドロアゼピン、ヘキサヒドロ−ピロロ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン等が挙げられる。
好ましくは、５員の含酸素飽和ヘテロ環及び含硫黄飽和ヘテロ環である。
「含酸素飽和ヘテロ環」とは、上記飽和ヘテロ環のうち、環中のヘテロ原子として必ず酸素原子を含む飽和ヘテロ環を意味する。即ち、１乃至３個の酸素原子の他に、窒素原子又は硫黄原子を１乃至２個を含んでいてもよい３〜８員飽和ヘテロ環を意味する。好ましくは、４〜６員含酸素飽和ヘテロ環であり、更に好ましくはオキセタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロピラン、モルホリンである。
「含硫黄飽和ヘテロ環」とは、上記飽和ヘテロ環のうち、環中のヘテロ原子として必ず硫黄原子を含む飽和ヘテロ環を意味する。即ち、１乃至３個の硫黄原子の他に、窒素原子又は酸素原子を１乃至２個を含んでいてもよい３〜８員飽和ヘテロ環を意味する。好ましくは、４〜６員飽和ヘテロ環であり、更に好ましくはチエタン、１，３−ジチオラン、テトラヒドロチオフェン、チアゾリジン、チオモルホリンである。
置換されてもよい含酸素飽和ヘテロ環、置換されてもよい含硫黄飽和ヘテロ環、置換されてもよいシクロアルキルは、環上の任意の炭素原子又はヘテロ原子に１乃至３個の置換基を有していてもよい。
置換基は、置換される基の当該分野で慣用される通常の置換基を意味するが、最も好ましい置換基としては、ハロゲン、シアノ、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル、ＯＨ、低級アルキル−Ｏ−、オキソ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−、カルボキシル、低級アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、低級アルキル−Ｏ−低級アルキル−、ニトロ、１又は２個の低級アルキルで置換されていてもよいアミノ等が挙げられる。
好ましくは、低級アルキル、低級アルキル−Ｏ−である。
本発明化合物は基の種類によっては、光学異性体（光学活性体、ジアステレオマー等）が存在する。また、本発明化合物はアミド結合や、二重結合を有する化合物もあり、互変異性体や幾何異性体も存在する。本発明には、これらの異性体の分離されたもの、あるいは混合物を包含する。
本発明化合物は酸又は塩基と塩を形成する。酸との塩としては塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。
塩基との塩としてはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、メグルミン、エタノールアミン等の有機塩基又はリジン、アルギニン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩が挙げられる。さらに、本発明化合物は水和物、エタノール等との溶媒和物や結晶多形を形成することができる。
更に本発明化合物には、薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれる。本発明化合物の薬理学的に許容されるプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．５：２１５７−２１６１（１９８５）に記載されている基や、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻  分子設計１６３頁から１９８頁に記載されている基が挙げられる。具体的には、加水分解、加溶媒分解により又は生理学的条件の下で本発明の１級アミン、又は２級アミン、ＯＨ、ＣＯＯＨ等に変換できる基であり、例としてはＯＨ基のプロドラッグとしては、例えば−ＯＣ（Ｏ）−置換されてもよい低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（ＲはＨ又は低級アルキルを示す、以下同様）、−ＯＣ（Ｏ）−置換されてもよい低級アルケニレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）−置換されてもよいアリール、−ＯＣ（Ｏ）−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）−置換されてもよい低級アルキル、−ＯＳＯ２−置換されてもよい低級アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｏ−フタリジル、５−メチル−１、３−ジオキソレン−２−オン−４−イル−メチルオキシ等が挙げられる。
本発明化合物は更に、鎮痛剤、抗ウィルス剤又は糖尿病治療剤等と併用して用いることが可能である。
鎮痛剤としては、ピリン系や非ピリン系等の非ステロイド系消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤ：ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇｓ）、中枢性鎮痛剤（ペンタゾシン等）、オピオイド系鎮痛剤（モルヒネ等）が挙げられる。
糖尿病治療剤としては、スルホニル尿素剤（トルブタミド等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース等）、チアゾリジンジオン剤（トリグリタゾン等）、ビグアナイド剤（メトホルミン等）が挙げられる。
抗ウィルス剤としては、アシクロビル，バラシクロビル，ファムシクロビル等が挙げられる。
上記の他、併用可能な薬剤としては、以下のものも挙げられる。
カルバマゼピンなどの抗痙攣剤、イミプラミンなどの抗うつ剤、メキシレチンなどの抗不整脈薬、リドカイン等の局所麻酔剤、キサンチン製剤（カフェイン等）、エルゴタミン剤、カルシウム拮抗剤（塩酸ロメリジン等）。
製造法
本明細書中、一般製法、参考例、実施例および表中の記号は以下の意味を示す。ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
製法１：還元的アミノ化
2003078441.tif 000004
（式中、ＲａはＯＨ、又は低級アルキル−Ｏ−、またはＮ（Ｒ４）（Ａｌｋ２）ｎ−Ｘ−Ｒ３を意味する。それ以外の記号は、前記のとおりである。以下同様）（ＩＩ）から（Ｉ−ａ）は通常の還元的アミノ化反応である。すなわち、アルデヒド（ＩＩ）と対応するアミンとを、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ＴＨＦ、メタノール、エタノール等の溶媒中、必要に応じて酢酸、塩酸等の酸触媒、またはチタニウムテトライソプロポキシド等のルイス酸存在下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いて反応を行うことで所望の（Ｉ−ａ）を得られる。（Ｉ−ａ）は（ＩＩ）と対応するアミンとをトルエン、ベンゼン等の不活性溶媒中、必要に応じてモレキュラーシーブス等の脱水剤、またはＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ脱水装置等での脱水反応条件下１０℃から１５０℃で反応させイミンとし、これをメタノール、エタノール等の溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤で処理することでも合成できる。また上記還元剤を用いる代わりに通常の接触還元条件、具体的には水素雰囲気下、パラジウム等の金属触媒を用いて（Ｉ−ａ）を合成することも出来る。
製法２：アルキル化
2003078441.tif 000005
（式中、Ａはハロゲン、またはスルホニルオキシ基等の脱離基を意味する。）
（ＩＩＩ）から（Ｉ−ａ）は通常のＮ−アルキル化反応である。すなわち、（ＩＩＩ）と対応するアミンとをＤＭＦ、アセトニトリル、クロロホルム、ＴＨＦ等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、エチルジイソプロピリアミン等の塩基存在下氷冷下から２００℃で反応を行うことで所望の（Ｉ−ａ）を得られる。この反応は対応するアミンを過剰量用いても良い。
製法３：アミド化
2003078441.tif 000006
（式中、ＢはＯＨ、またはＮ（Ｒ２’）（Ａｌｋ１）ｍ−Ｒ１を意味する。Ｒ２’はＨ、置換されてもよい低級アルキル、またはアミノ基の一般的な保護基を意味する。）
（ＩＶ）から（Ｉ−ｂ）は通常のアミド化反応である。すなわち、カルボン酸（ＩＶ）をＤＭＦ、ＴＨＦ、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等の不活性溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ジフェニルホスホリルトリアジド、１，１’−カルボニル−１Ｈ−イミダゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の縮合剤により活性化し、この活性体と対応するアミンとを反応させることで所望の（Ｉ−ｂ）を得られる。カルボン酸の活性化として、塩化チオニルやオキザリルクロリド等による酸塩化物法、混合酸無水物法、オキシ塩化リン等による活性リン酸エステル法等も用いることが出来る。
製法４：Ｎ−アルキル化
2003078441.tif 000007
（Ｉ−ｃ）から（Ｉ）は通常のＮ−アルキル化反応である。すなわち、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、アセトン、アセトニトリル等の不活性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウム等を塩基に用いて対応するハロゲン化アルキル、スルホン酸アルキルエステル等のアルキル化剤と。氷冷下から加温下にて反応させることで所望の（Ｉ）を得られる。
水酸基、アミノ基およびエステル基等の一般的な保護基等については、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ、ＴＨＥＯＤＯＲＡ  Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ  ａｎｄ  ＰＥＴＥＲ  Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ著に詳細に記載されており、この文献の開示は本明細書に組み込まれる。
なお、上記製造法は式中の置換基に限定されるものではなく本発明化合物が同様の置換基を有する場合や反応基質と反応試剤が逆の場合にも広く適用される。
このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま、あるいはその塩として単離・精製される。
単離・精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより、あるいは異性体間の物理的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、適当な原料を選択することにより、あるいはラセミ化合物のラセミ分割法（例えば、一般的な光学活性な塩基とのジアステレオマー塩に導き、光学分割する方法等）により立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。
本発明化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する製剤は、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。
製剤用の担体や賦形剤としては、固体又は液体いずれでも良く、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常成人１人当たり、１日につき１〜１，０００ｍｇ、好ましくは５０〜２００ｍｇの範囲で１日１回から数回に分け経口投与されるか又は成人１人当たり、１日につき１〜５００ｍｇの範囲で、１日１回から数回に分け静脈内投与されるか、又は、１日１時間〜２４時間の範囲で静脈内持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つまたはそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や、デンプン、繊維素グルコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０等がある。このような組成物はさらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
【実施例】
次に、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。尚、実施例で用いられる原料化合物の製造方法を参考例として説明する。（以下用いている略号については製造法と同様である。）
１Ｈ−ＮＭＲ；１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６または重クロロホルム（以下ＣＤＣｌ３という）を測定溶媒、テトラメチルシランを内部標準に用い、３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで測定し、化学シフトをｐｐｍで示した。ｂｒ：ｂｒｏａｄ、ｓ；ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ；ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ；ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ；ｑｕａｒｔｅｔ、ｍ；ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ＭＳ；質量分析（ＦＡＢ＋：陽イオン高速原子衝撃質量分析法。Ｍ：分子量）
Ｅｘ；実施例番号
Ｓａｌｔ；塩
Ｄａｔａ：物理化学的性状（質量分析）
精製に用いたカラムクロマトは充填剤にシリカゲルを用いた。
参考例１
６−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド
氷浴中、６−ヒドロキシメチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（２．４８ｇ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）懸濁液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．０３ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５．７５ｇ）を加え、反応混合物を氷浴中で３０分間さらに氷浴をはずして２時間攪拌した。反応混合物にメチルネオペンチルアミン塩酸塩（２．７５ｇ）、トリエチルアミン（２．８ｍｌ）を加え、反応混合物を同温度で２時間攪拌した。終了後、反応混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に注ぎ込んだ。不溶物を濾取し、水（１５０ｍｌ）で洗浄後、減圧加熱下乾燥することで淡黄色の表題化合物（１．９８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；０．９６（ｓ，９Ｈ），３．４１（ｂｒ，２Ｈ），３．４６（ｂｒ，３Ｈ），４．６７（ｄ，２Ｈ），５．３３（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ）
参考例２
６−ホルミル−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド
参考例１の化合物（３．３１ｇ）のＤＭＳＯ（５０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（５．５８ｍｌ）および三酸化硫黄・ピリジン混合物（７．９６ｇ）を加えた。反応混合物を発熱を伴いながら６時間攪拌した。終了後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注意しながら加えた。不溶物を濾取し、水（５００ｍｌ）で洗浄後、減圧加熱下乾燥することで淡象牙色の表題化合物（３．２１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；０．９７（ｓ，９Ｈ），３．４２（ｂｒ，２Ｈ），３．４８（ｂｒ，３Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ），８．６９（ｄ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ）
参考例３
６−クロロメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド  塩酸塩
参考例１の化合物（９９４ｍｇ）の塩化チオニル（５ｍｌ）溶液にＤＭＦ（１滴）を加えた。反応混合物を発熱、発泡を伴いながら３０分間攪拌した。終了後、反応混合物をトルエン（４０ｍｌ）で希釈した。析出物を濾取し、トルエンで洗浄後、減圧加熱下乾燥することで表題化合物（１１０５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；０．９７（ｓ，９Ｈ），３．４２（ｂｒ，２Ｈ），３．４８（ｂｒ，３Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ）
参考例４
エチル  ６−ホルミルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキレート
エチル  ６−ヒドロキシメチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキシレート（１９．３４ｇ）のＤＭＳＯ（３００ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（３９．０２ｍｌ）および三酸化硫黄・ピリジン混合物（５５．７１ｇ）を加えた。反応混合物を発熱を伴いながら２時間攪拌した。終了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注意しながら加えた。不溶物を濾取し、水で洗浄後、減圧加熱下乾燥することで淡象牙色の表題化合物（１９．１０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．３６（ｔ，３Ｈ），４．３９（ｑ，２Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ）
参考例５
エチル  ６−（｛［（（Ｒ）−テトラヒドロ−２−フリル）メチル］アミノ｝メチル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキシレート
参考例４の化合物（５．４９ｇ）のジクロロエタン（２００ｍｌ）溶液に（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミン（３．１ｍｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．４８ｇ）を加えて、室温で一昼夜攪拌した。終了後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を集めて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマト（溶出液；酢酸エチルついで酢酸エチル：メタノール＝９５：５、さらにクロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することで表題化合物（６．１０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．４２（ｔ，３Ｈ），１．５２−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．０２（ｍ  ３Ｈ），２．６８（ｄｄ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，１Ｈ），３．７２−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），４．０２−４．０９（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）
参考例６
エチル  ６−（｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（（Ｒ）−テトラヒドロ−２−フリル）メチル］アミノ｝メチル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキシレート
参考例５の化合物（６．１０ｇ）のクロロホルム（６０ｍｌ）溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（３．７１ｇ）のクロロホルム（３０ｍｌ）溶液を加えて、室温で２時間攪拌した。終了後、反応混合物を減圧下濃縮することで淡茶色の表題化合物（７．７４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；１．４３（ｔ，３Ｈ），１．３６−１．５７（ｍ，９Ｈ），１．８１−２．０２（ｍ，３Ｈ），３．０２−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．０１−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｔ，２Ｈ），４．６４（ｄ，１Ｈ），４．８４（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）
参考例７
６−（｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（（Ｒ）−テトラヒドロ−２−フリル）メチル］アミノ｝メチル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸
参考例６の化合物（７．７４ｇ）のメタノール（１００ｍｌ）懸濁液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を加えて、室温で２時間攪拌した。終了後、反応混合物に１Ｍ塩酸水溶液（４０ｍｌ）を加えた。析出物を濾取し、水で乾燥後、加熱減圧下乾燥することで無色の表題化合物（６．５７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．３７（ｂｒ，３Ｈ），１．４５（ｂｒ，６Ｈ），１．７３−１．９３（ｍ，３Ｈ），３．０６−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｄｄ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，１Ｈ），３．９８−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），４．６９（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），１３．８４（ｂｒ，１Ｈ）
参考例８
６−ヒドロキシメチル−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド
６−ヒドロキシメチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１２．４ｇ）のＤＭＦ（５００ｍｌ）懸濁液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０．１ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８．８ｇ）を加え、反応混合物を室温中で２時間攪拌した。反応混合物にネオペンチルアミン（１７．７ｍｌ）を加え、反応混合物を同温度で２時間攪拌した。終了後、反応混合物を０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｌ）に注ぎ込んだ。不溶物を濾取し、水、ついでヘキサンとジエチルエーテルの混合溶媒（混合比；３：１）で洗浄後、減圧加熱下乾燥することで表題化合物（１２．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；０．９４（ｓ，９Ｈ），３．１３（ｄ，２Ｈ），４．６８（ｄ，２Ｈ），５．３３（ｔ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｂｒ，１Ｈ），８．５２（ｔ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）
参考例９
６−ホルミル−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド
参考例８の化合物（１２．０ｇ）のＤＭＳＯ（２００ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２１．１ｍｌ）を加え、その後三酸化硫黄・ピリジン混合物（３０．０ｇ）を室温中徐々に添加した。添加終了後反応混合物を室温中１時間半攪拌した。終了後、反応混合物を０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｌ）に加えた。析出物を濾取し、水、ジエチルエーテルの順に洗浄後、加熱減圧下乾燥することで表題化合物（１０．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；０．９４（ｓ，９Ｈ），３．１４（ｄ，２Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ），８．５２（ｂｒ，１Ｈ），８．６７（ｔ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ），１０．１１（ｓ，１Ｈ）
参考例１０
Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−６−ヒドロキシメチル−Ｎ−メチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド
６−ヒドロキシメチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸（１２．４ｇ）のＤＭＦ（５００ｍｌ）懸濁液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０．１ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２８．８ｇ）を加え、反応混合物を室温中で１時間半攪拌した。反応混合物にＮ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアミン（１７．１ｍｌ）を加え、反応混合物を同温度で１時間攪拌した。終了後、反応混合物を０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｌ）に注ぎ込んだ。不溶物を濾取し、水、ついでヘキサンとジエチルエーテルの混合溶媒（混合比；３：１）で洗浄後、減圧加熱下乾燥することで表題化合物（８．６２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；３．０７−３．９８（ｍ，９Ｈ），４．６７（ｄ，２Ｈ），５．０８（ｂｒ，１Ｈ），５．３２（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｂｒ，１Ｈ），９．０４（ｂｒ，１Ｈ）
参考例１１
Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−６−ホルミル−Ｎ−メチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド
参考例１０の化合物（８．６ｇ）のＤＭＳＯ（１８０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１３．８ｍｌ）を加え、その後三酸化硫黄・ピリジン混合物（１９．７ｇ）を室温中徐々に添加した。添加終了後反応混合物を室温中１時間半攪拌した。終了後、反応混合物を０．０７Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．１５ｌ）に加えた。析出物を濾取し、水、ジエチルエーテルの順に洗浄後、加熱減圧下乾燥することで表題化合物（４．４１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；３．３０−３．９８（ｍ，９Ｈ），５．０９（ｂｒ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ，１Ｈ），９．２０（ｂｒ，１Ｈ），１０．０１（ｓ，１Ｈ）
参考例１２
（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミン
４−シアノ−４−メトキシテトラヒドロピラン（６００ｍｇ；Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，ｐｐ．９３７−９４０，１９８４）のジエチルエーテル（５ｍｌ）溶液を氷冷中、水素化リチウムアルミニウム（２４２ｍｇ）のジエチルエーテル（１０ｍｌ）懸濁液に２０分かけて滴下し、滴下終了後室温で４時間攪拌した。終了後、反応混合物を氷冷し、硫酸ナトリウム１０水和物を発泡が生じなくなるまで徐々に反応混合物に添加した。添加終了後不溶物を濾過し、濾過物をジエチルエーテルで洗浄した。濾液と洗液を合わせて減圧下濃縮し、表題化合物（５９７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．１７（ｂｒ，２Ｈ），１．４０−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６２（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｂｒ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．６６（ｍ，４Ｈ）
参考例１３
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−１，３−ジチオラン
１，３−ジチオラン−２−イルメチルアミン（１．０ｇ）の酢酸エチル（１５ｍｌ）溶液に室温中ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．６９ｇ）を加え、室温中一昼夜攪拌した。終了後、反応溶液を酢酸エチルと水の混合液に分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮することで表題化合物（１．８５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．３８（ｓ，９Ｈ），３．１０（ｔ，２Ｈ），３．１８（ｂｒ，４Ｈ），４．４９（ｔ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ，１Ｈ）
参考例１４
２−メチルアミノメチル−１，３−ジチオラン
参考例１３の化合物（１．８５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を氷冷下、水素化リチウムアルミニウム（５９７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）懸濁液に２０分かけて滴下し、滴下終了後一昼夜加熱還流した。終了後、反応混合物を氷冷し、硫酸ナトリウム１０水和物を発泡が生じなくなるまで徐々に反応混合物に添加した。添加終了後不溶物を濾過し、濾過物をジエチルエーテルで洗浄した。濾液と洗液を合わせて減圧下濃縮した後、加熱減圧下乾燥することで表題化合物（７８２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．７５（ｂｒ，１Ｈ），２．２８（ｄ，３Ｈ），２．６７（ｄｄ，２Ｈ），３．１４−３．１９（ｍ，４Ｈ），４．５５（ｔ，１Ｈ）
参考例１５
Ｎ−メチル−６−［（２−モルホリン−４−イルエトキシ）メチル］−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
参考例３の化合物（５６６ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）懸濁液に氷浴中水素化ナトリウム（６８ｍｇ）を加え、氷浴中５分間攪拌した（反応混合物１）。また２−モルホリン−４−イルエタノール（０．１７８ｍｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に氷浴中水素化ナトリウム（６８ｍｇ）を加え、氷浴中３５分間攪拌した（反応混合物２）。反応混合物１に対して反応混合物２を氷浴中滴下し室温に昇温後、水素化ナトリウム（５１ｍｇ）を徐々に添加し室温中一昼夜攪拌した。終了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマト（溶出液；クロロホルムついでクロロホルム：メタノール＝９０：１０ついでクロロホルム：メタノール＝８５：１５）で精製した。生成物を常法により塩酸塩とし、結晶化した残渣をエタノールと酢酸エチルで再結晶することにより表題化合物（９２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；０．９７（ｓ，９Ｈ），３．０９−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．４９（ｍ，９Ｈ），３．８５−３．９６（ｍ，６Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），１１．１９（ｂｒ，１Ｈ）
実施例５
Ｎ−メチル−６−メトキシブチルアミノメチル−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
実施例４の化合物（３０４ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１６６ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。終了後、反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマト（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）で精製することでＮ−メチル−６−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシブチル］アミノメチル−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド（３８０ｍｇ）を得た。この化合物（３８０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、氷浴中ヨウ化メチル（７１μｌ）および水素化ナトリウム（３６ｍｇ）を加えて氷浴中１時間攪拌した。反応混合物にさらにヨウ化メチル（２１３μｌ）を加えて室温で一昼夜攪拌した。終了後、反応混合物に氷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を集めて水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマト（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜１０：９０）で精製することでＮ−メチル−６−［（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メトキシブチル］アミノメチル−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド（５０ｍｇ）を得た。この化合物（５０ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍｌ）溶液に氷浴中４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液（６ｍｌ）を加えて、氷欲をはずして１時間攪拌した。終了後、反応混合物をエタノールに溶解した後に減圧下濃縮した。残渣を温エタノール−酢酸エチルの混合溶媒で洗浄することで表題化合物（４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；０．９７（ｓ，１Ｈ），１．５０−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７７（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｂｒ，２Ｈ），３．３１（ｔ，１Ｈ），３．４２（ｂｒ，２Ｈ），３．４８（ｂｒ，３Ｈ），４．２２−４．２８（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｂｒ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｂｒ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）；４１７（Ｍ＋１）
実施例６
Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチル−６−［（オキセタン−３−イルアミノ）メチル］チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド  １．５フマル酸塩
参考例３の化合物（３８６ｍｇ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液にオキセタン−３−イルアミン塩酸塩（５４８ｍｇ）、炭酸カリウム（６９１ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．６７ｍｌ）を加え、５０℃の油浴中一昼夜攪拌した。終了後、反応混合物を酢酸エチルと水の混合液に注いだ。不溶物を濾別し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集めて水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣を分取薄層クロマト（展開液；クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製した。生成物を常法によりフマル酸塩としエタノールと酢酸エチルより再結晶することで表題化合物（６５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；０．９７（ｓ，９Ｈ），３．４２（ｂｒ，２Ｈ），３．４７（ｂｒ，３Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．９３−４．０１（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），４．５９（ｔ，２Ｈ），６．６２（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），８．０７（ｂｒ，１Ｈ），９．０６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）；３８７（Ｍ＋１）
実施例８、９、１６、１９は実施例６と同様の方法により合成した。
実施例６（別法）
Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチル−６−［（オキセタン−３−イルアミノ）メチル］チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド  １．５フマル酸塩
参考例２の化合物（３２９ｍｇ）のジクロロエタン（１０ｍｌ）溶液にオキセタン−３−イルアミン塩酸塩（３２９ｍｇ）、トリエチルアミン（４１８μｌ）および酢酸（１７１μｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０６０ｍｇ）を加えて、室温でさらに２２時間攪拌した。終了後、反応混合物へ水および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて５％メタノール含有クロロホルムで抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマト（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１００：０〜１００：１０）で精製することでＮ−メチル−Ｎ−ネオペンチル−６−［（オキセタン−３−イルアミノ）メチル］チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド（３４３ｍｇ）を得た。得られた化合物をエタノールへ溶解し、これにフマル酸（１６５ｍｇ）を加えた後に、混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノールと酢酸エチルより再結晶することで表題化合物（２９８ｍｇ）を得た。
実施例７
Ｎ−メチル−６−（｛［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］アミノ｝メチル）−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド
参考例３の化合物（１．６２ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液にフタルイミドカリウム（２．３１ｇ）および炭酸カリウム（２．８７ｇ）を加えて室温で１４時間攪拌した。終了後、反応混合物を水（１００ｍｌ）に注ぎ込み、室温で３０分間攪拌した。析出物を濾取し、水、ついでヘキサンとジエチルエーテルの混合溶媒（混合比；３：１）で洗浄後、加熱減圧下乾燥することでＮ−メチル−Ｎ−ネオペンチル−６−［（フタルイミド）メチル］チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド（１．７６ｇ）を得た。この化合物（１．７５ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に氷冷中４０％メチルアミン−メタノール溶液（２．４ｍｌ）を滴下し、滴下終了後１時間加熱還流した。終了後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をカラムクロマト（溶出液；クロロホルム：メタノール：２９％アンモニア水＝１００：０：０〜９３：７：０．７〜９０：１０：１）で精製し、６−アミノメチル−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド（７０２ｍｇ）を得た。この化合物（５２４ｍｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に（３−メチルオキセタン−３−イル）メチルメタンスルファナート（２８６ｍｇ）および炭酸ナトリウム（４９６ｍｇ）を加え、１００℃の油浴中６日間攪拌した。終了後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をヘキサンと酢酸エチルより再結晶することで表題化合物（３１６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；０．９６（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｂｒ，１Ｈ），２．６７（ｂｒ，２Ｈ），３．４１（ｂｒ，２Ｈ），３．４７（ｂｒ，３Ｈ），３．８８（ｂｒ，２Ｈ），４．１７（ｄ，２Ｈ），４．３４（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）；４１５（Ｍ＋１）
実施例１０
Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチル−６−（｛［（（Ｒ）−テトラヒドロ−２−フルフリル）メチル］アミノ｝メチル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
参考例３の化合物（３８６ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（６９１ｍｇ）および（Ｒ）−テトラヒドロフルフリルアミン（５０６ｍｇ）を加えて室温で３時間攪拌した。終了後、反応混合物を酢酸エチルと水の混合液に注いだ。不溶物を濾別し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集めて水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマト（溶出液；酢酸エチルついでクロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製した。生成物を常法により塩酸塩としエタノールと酢酸エチルより再結晶することで表題化合物（１９２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；０．９７（ｓ，９Ｈ），１．５２−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｂｒ，２Ｈ），３．４８（ｂｒ，３Ｈ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ），４．１７−４．３６（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｂｒ，１Ｈ），９．６８（ｂｒ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）；４１５（Ｍ＋１）
実施例１１
Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチル−６−（｛［（（Ｓ）−テトラヒドロ−２−フルフリル）メチル］アミノ｝メチル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
参考例３の化合物（３４０ｍｇ）のＤＭＦ（１２ｍｌ）溶液に（Ｓ）−テトラヒドロフルフリルアミン（４９２ｍｇ）および炭酸カリウム（６７２ｍｇ）を加えて５０℃の油浴中１３時間攪拌した。終了後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。不溶物を濾別し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、１Ｍ塩酸水溶液で抽出した。水層をクロロホルムで洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で水層を塩基性とし（ｐＨ９〜１１）、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。生成物を常法により塩酸塩とし、２−プロパノールより再結晶することで表題化合物（１６５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；０．９７（ｓ，９Ｈ），１．５１−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９１（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｂｒ，２Ｈ），３．４７（ｂｒ，３Ｈ），３．７２（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ），４．１９−４．３１（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），９．２０−９．４６（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）；４１５（Ｍ＋１）
実施例１２
６−｛［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
参考例３の化合物（３４０ｍｇ）のＤＭＦ（１２ｍｌ）溶液に１，３−ジオキソラン−２−イルメチルアミン（１６７ｍｇ）および炭酸カリウム（６７２ｍｇ）を加えて５０℃の油浴中１２時間半攪拌した。終了後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。不溶物を濾別し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、１Ｍ塩酸水溶液で抽出した。水層をクロロホルムで洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で水層を塩基性とし（ｐＨ９〜１１）、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。生成物を常法により塩酸塩とし、２−プロパノールより再結晶することで表題化合物（１０４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；０．９７（ｓ，９Ｈ），３．１２−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｂｒ，２Ｈ），３．４７（ｂｒ，３Ｈ），３．８５−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．０４（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｂｒ，２Ｈ），５．１９（ｔ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｂｒ，１Ｈ），９．３７（ｂｒ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）；４１７（Ｍ＋１）
実施例１２（別法）
参考例２の化合物（１３６４ｍｇ）のジクロロエタン（４０ｍｌ）溶液に１，３−ジオキソラン−２−イルメチルアミン（１２８１ｍｇ）および酢酸（７１１μｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４３８７ｍｇ）を加えて、室温でさらに２０時間攪拌した。終了後、反応混合物へ１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて５％メタノール含有クロロホルムで抽出した。有機層を集めて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマト（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製することで６−｛［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド（１５６４ｍｇ）を得た。得られた化合物をエタノールへ溶解し、これに１Ｍ塩酸水を加えた後に、混合物を減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノールと酢酸エチルより再結晶することで表題化合物（１４１０ｍｇ）を得た。
実施例１３
Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチル−６−（｛メチル［（（Ｒ）−テトラヒドロ−２−フルフリル）メチル］アミノ｝メチル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド２塩酸塩
実施例２４の化合物（４４８ｍｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液に氷冷中ヨウ化メチル（１４６μｌ）、水素化ナトリウム（８８ｍｇ）を加え、氷冷中２時間半攪拌した。終了後反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマト（溶出液；クロロホルムついでクロロホルム：メタノール＝９０：１０ついでクロロホルム：メタノール＝８５：１５）で精製した。生成物を常法により塩酸塩とし、結晶化した残渣をエタノールと酢酸エチルで再結晶することにより表題化合物（１４０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；０．９７（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．７５（ｍ，３Ｈ），３．０３−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．４９（ｂｒｓ，３Ｈ），３．７１−３．８６（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．４７（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．６３（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｄ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｂｒ，１Ｈ），１１．０６（ｂｒ，１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ＋）；４２９（Ｍ＋１）
実施例１５
Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチル−６−｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］メチル｝チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
参考例３の化合物（３４０ｍｇ）のＤＭＦ（１２ｍｌ）溶液にテトラヒドロピラン−４−イルアミン塩酸塩（３６７ｍｇ）および炭酸カリウム（６７２ｍｇ）を加えて５０℃の油浴中３６時間攪拌した。終了後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。不溶物を濾別し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、１Ｍ塩酸水溶液で抽出した。水層をクロロホルムで洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で水層を塩基性とし（ｐＨ９〜１１）、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。生成物を常法により塩酸塩とし、エタノールより再結晶することで表題化合物（７７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；０．９７（ｓ，９Ｈ），１．７１（ｄｄｄ，２Ｈ），２．０６−２．１２（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３８（ｍ，３Ｈ），３．４３（ｂｒ，２Ｈ），３．４７（ｂｒ，３Ｈ），３．９４（ｄｄ，２Ｈ），４．２８−４．３２（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），９．３２−９．５４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）；４１５（Ｍ＋１）
実施例１７
Ｎ−メチル−Ｎ−ネオペンチル−６−（｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ｝メチル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
参考例２の化合物（２３０ｍｇ）のジクロロエタン（１０ｍｌ）溶液に酢酸（２０８μｌ）、（テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミン（２５２ｍｇ）を加え、室温で１時間半攪拌した。反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７８ｍｇ）を加え、室温でさらに１時間半攪拌した。終了後、反応溶液に１Ｍ塩酸水溶液（３０ｍｌ）を加え酸性（ｐＨ１〜３）にした後１Ｍ塩酸水溶液で抽出し、クロロホルムで洗浄した。水層を３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性（ｐＨ１１〜１３）へと導いた後、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマト（溶出液；クロロホルム：メタノール：２９％アンモニア水＝１００：０：０〜９３：７：０．７〜９０：１０：１）で精製した。生成物を常法により塩酸塩とし、エタノールと酢酸エチルより再結晶することで表題化合物（２２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；０．９７（ｓ，９Ｈ），１．１４−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｄｔ，２Ｈ），３．４２（ｂｒ，２Ｈ），３．４８（ｂｒ，３Ｈ），３．８３（ｄｄ，２Ｈ），４．２３−４．３２（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），９．４８−９．７０（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）；４２９（Ｍ＋１）
実施例１４、１８は実施例１７と同様の方法により合成した。
実施例２３
（Ｒ）−Ｎ−ネオペンチル−６−｛［（テトラヒドロ−３−フリル）アミノ］メチル｝チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
参考例９の化合物（４００ｍｇ）のジクロロエタン（１５ｍｌ）溶液に酢酸（３６２μｌ）、（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミンｐ−トルエンスルホン酸塩（９８８ｍｇ）、トリエチルアミン（５３０μｌ）を加え、室温中１時間攪拌した。続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４８５ｍｇ）を加え、室温でさらに２時間攪拌した。終了後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え攪拌後、不溶物を濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾液と洗液を合わせて減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマト（溶出液；クロロホルム：メタノール：２９％アンモニア水＝１００：０：０〜９３：７：０．７〜９０：１０：１）で精製した。生成物をクロロホルムで抽出し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。生成物を常法により塩酸塩とし、エタノールと酢酸エチルの混合溶媒で洗浄することにより表題化合物（３４６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；０．９２（ｓ，９Ｈ），２．０９−２．２５（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｄ，２Ｈ），３．６６（ｄｄ，１Ｈ），３．７４−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９８（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．４０（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｔ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｂｒ，２Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ＋）；３８７（Ｍ＋１）
実施例１、２、３、４、２０、２１、２２、２５、２７、２９、３２、８１は実施例２３と同様の方法により合成した。
実施例２４
（Ｒ）−Ｎ−ネオペンチル−６−（｛［（テトラヒドロ−２−フリル）メチル］アミノ｝メチル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
参考例７の化合物（３．１０ｇ）のＤＭＦ（７０ｍｌ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．４２ｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．０３ｇ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応混合物にネオペンチルアミン（２．４７ｍｌ）を加えて室温でさらに２時間攪拌した。終了後、反応混合物を水および酢酸エチルの混合物に分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め５％クエン酸水溶液、水、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマト（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３〜３：７）で精製することで（Ｒ）−Ｎ−ネオペンチル−６−（｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（テトラヒドロ−２−フリル）メチル］アミノ｝メチル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド（３．４０ｇ）を得た。この化合物（２５０ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液に氷浴中４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液（１５ｍｌ）を加えて、氷浴をはずして１時間攪拌した。反応混合物にエタノールを加えて溶解後、減圧下濃縮した。得られた結晶をエタノールと酢酸エチルの混合溶媒で洗浄することにより表題化合物（１７５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；０．９４（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄ，２Ｈ），３．６８−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８３（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２３（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．８９−８．９６（ｍ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）；４０１（Ｍ＋１）
実施例４８、４９、５０、５２、５３、５５、５７、５８、５９、６９、７０、７２、７３、７７、７８、８０は実施例２４と同様の方法により合成した。
実施例２６
６−｛［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
参考例９の化合物（３１５ｍｇ）のジクロロエタン（１５ｍｌ）溶液に酢酸（２８５μｌ）、１，３−ジオキソラン−２−イルメチルアミン（２８２μｌ）を加え、室温中１時間攪拌した。続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８２ｍｇ）を加え、室温でさらに１時間半攪拌した。終了後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え攪拌後、不溶物を濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾液と洗液を合わせて減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマト（溶出液；クロロホルム：メタノール：２９％アンモニア水＝１００：０：０〜９３：７：０．７〜９０：１０：１）で精製した。生成物を常法により塩酸塩とし、エタノールと酢酸エチルより再結晶することにより表題化合物（３６４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；０．９４（ｓ，９Ｈ），３．０４−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｄ，２Ｈ），３．８５−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．０２（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．４１（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｔ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），９．０７（ｔ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｂｒ，２Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ＋）；４０３（Ｍ＋１）
実施例２８
Ｎ−ネオペンチル−６−（｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ｝メチル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
参考例９の化合物（３１５ｍｇ）のジクロロエタン（１５ｍｌ）溶液に酢酸（２８５μｌ）、テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミン（３４６ｍｇ）を加え、室温中２時間攪拌した。続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８２ｍｇ）を加え、室温でさらに１時間攪拌した。終了後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え攪拌後、不溶物を濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾液と洗液を合わせて減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマト（溶出液；クロロホルム：メタノール：２９％アンモニア水＝１００：０：０〜９３：７：０．７〜９０：１０：１）で精製した。生成物を常法により塩酸塩とし、エタノールと酢酸エチルより再結晶することで表題化合物（２６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；０．９４（ｓ，９Ｈ），１．１４−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，２Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｄ，２Ｈ），３．２６（ｔ，２Ｈ），３．８３（ｄｄ，２Ｈ），４．３２（ｂｒ，２Ｈ），７．６７（ｂｒ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ，１Ｈ），８．４６（ｂｒ，１Ｈ），９．０１（ｂｒ，１Ｈ），９．５２（ｂｒ，３Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）；４１５（Ｍ＋１）
実施例３１
Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−６−［（オキセタン−３−イルアミノ）メチル］チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド
参考例１１の化合物（４４０ｍｇ）のジクロロエタン（１５ｍｌ）溶液に酢酸（３６２μｌ）、３−アミノオキセタン塩酸塩（４１７ｍｇ）、トリエチルアミン（５３０μｌ）を加え、室温中１時間攪拌した。続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４８５ｍｇ）を加え、室温でさらに４時間攪拌した。終了後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え攪拌後、不溶物を濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾液と洗液を合わせて減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマト（溶出液；クロロホルム：メタノール：２９％アンモニア水＝１００：０：０〜９３：７：０．７〜９０：１０：１）で精製した。生成物を２−プロパノールとジイソプロピルエーテルより再結晶することにより表題化合物（１３２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；３．２５−４．００（ｍ，１２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），４．５８（ｔ，２Ｈ），５．０８（ｂｒ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ，１Ｈ），９．０１（ｂｒ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）；４０３（Ｍ＋１）
実施例３０、３３、３６、３８、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７は実施例３１と同様の方法により合成した。
実施例３４
Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−６−｛［（Ｒ）−（テトラヒドロ−３−フリル）アミノ］メチル｝チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
参考例１１の化合物（４３９ｍｇ）のジクロロエタン（１５ｍｌ）溶液に酢酸（３６２μｌ）、（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミンｐ−トルエンスルホン酸塩（９８８ｍｇ）、トリエチルアミン（５３０μｌ）を加え、室温中１時間攪拌した。続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４８５ｍｇ）を加え、室温でさらに２時間攪拌した。終了後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え攪拌後、不溶物を濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾液と洗液を合わせて減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマト（溶出液；クロロホルム：メタノール：２９％アンモニア水＝１００：０：０〜９３：７：０．７〜９０：１０：１）で精製した。生成物を常法により塩酸塩とし、エタノールと酢酸エチルより再結晶することで表題化合物（４００ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．１０−２．３０（ｍ，２Ｈ），３．００−４．００（ｍ，１４Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｂｒ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｂｒ，１Ｈ），９．９５（ｂｒ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）；４１７（Ｍ＋１）
実施例３５
Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−６−（｛［（（Ｒ）−テトラヒドロ−２−フリル）メチル］アミノ｝メチル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
参考例７の化合物（８００ｍｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液（７０ｍｌ）を加え、３時間攪拌した。終了後反応混合物を減圧下濃縮し、減圧下乾燥することで６−（｛［（Ｒ）−（テトラヒドロ−２−フリル）メチル］アミノ｝メチル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸２塩酸塩（７５３ｍｇ）を得た。この化合物（３７５ｍｇ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）懸濁液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６３ｍｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５３３ｍｇ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応混合物にＮ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチルアミン（３１７μｌ）を加えて室温でさらに２時間半攪拌した。終了後、反応混合物を水にあけ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマト（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０〜８５：１５）で精製した。生成物を常法により塩酸塩とし、エタノールとアセトニトリルより再結晶することで表題化合物（２８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．５１−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７４（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．６８−４．０１（ｍ，１１Ｈ），４．１５−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．３６（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｂｒ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，１Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），８．２０（ｂｒ，１Ｈ），８．９５−９．５０（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）；４３１（Ｍ＋１）
実施例３７
Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−６−｛［（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−メチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
参考例１１の化合物（３４５ｍｇ）のジクロロエタン（１５ｍｌ）溶液に酢酸（２８５μｌ）、２−アミノメチル−１，３−ジオキソラン（２８２μｌ）を加え、室温中１時間攪拌した。続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８２ｍｇ）を加え、室温でさらに１時間半攪拌した。終了後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え攪拌後、不溶物を濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾液と洗液を合わせて減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマト（溶出液；クロロホルム：メタノール：２９％アンモニア水＝１００：０：０〜９３：７：０．７〜９０：１０：１）で精製した。生成物を常法により塩酸塩とし、エタノールと酢酸エチルより再結晶することで表題化合物（３６３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；３．０６−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．３０−４．０３（ｍ，１３Ｈ），４．３３（ｂｒ，２Ｈ），５．１０（ｂｒ，１Ｈ），５．２５（ｔ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｂｒ，１Ｈ），９．５８（ｂｒ，２Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）；４３３（Ｍ＋１）
実施例３９
Ｎ−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−６−（｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］アミノ｝メチル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
参考例１１の化合物（３４５ｍｇ）のジクロロエタン（１５ｍｌ）溶液に酢酸（２８５μｌ）、テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミン（３４６ｍｇ）を加え、室温中２時間攪拌した。続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８２ｍｇ）を加え、室温でさらに１時間攪拌した。終了後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え攪拌後、不溶物を濾過し、クロロホルムで洗浄した。濾液と洗液を合わせて減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマト（溶出液；クロロホルム：メタノール：２９％アンモニア水＝１００：０：０〜９３：７：０．７〜９０：１０：１）で精製した。生成物を常法により塩酸塩とし、エタノールと酢酸エチルより再結晶することで表題化合物（３０９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．１５−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄ，２Ｈ），１．９６−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．２６−４．０６（ｍ，１８Ｈ），４．２５−４．３０（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｂｒ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｂｒ，１Ｈ），９．４４−９．６２（ｍ，２Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ＋）；４４５（Ｍ＋１）
実施例６１
Ｎ−（４−メトキシブチル）−Ｎ−メチル−６−（｛［（（Ｒ）−テトラヒドロ−２−フルフリル）メチル］アミノ｝メチル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
実施例６４
Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチル−６−（｛［（（Ｒ）−テトラヒドロ−２−フルフリル）メチル］アミノ｝メチル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
参考例７の化合物（４００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１６３ｍｇ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５３５ｍｇ）を加えて室温で４０分間攪拌した。反応混合物に４−アミノ−１−ブタノール（２５７μｌ）を加えて室温でさらに２０分間攪拌した。終了後、反応混合物を水および酢酸エチルの混合物に分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め水、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をヘキサンと酢酸エチルで再結晶することによりＮ−（４−ヒドロキシブチル）−６−（｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（（Ｒ）−テトラヒドロ−２−フルフリル）メチル］アミノ｝メチル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド（３８０ｍｇ）を得た。この化合物（３６０ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、氷冷中ヨウ化メチル（２２３μｌ）、水素化ナトリウム（６０〜７２％、油性）（５２ｍｇ）を加え、氷冷中１時間半攪拌した。終了後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマト（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０〜８５：１５）で精製することでＮ−（４−メトキシブチル）−Ｎ−メチル−６−（｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（（Ｒ）−テトラヒドロ−２−フルフリル）メチル］アミノ｝メチル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド（２１４ｍｇ）、及びＮ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチル−６−（｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（（Ｒ）−テトラヒドロ−２−フルフリル）メチル］アミノ｝メチル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド（１６５ｍｇ）を得た。Ｎ−（４−メトキシブチル）−Ｎ−メチル−６−（｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（（Ｒ）−テトラヒドロ−２−フルフリル）メチル］アミノ｝メチル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド（２００ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に室温中４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）を加えて、室温中２時間攪拌した。終了後反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を常法により塩酸塩とし、エタノールとアセトニトリルで再結晶することにより実施例６１の化合物（８６．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．４９−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．７６−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０４（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．５４（ｍ，１０Ｈ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ），４．１７−４．３５（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｂｒ，１Ｈ），９．０６（ｂｒ，１Ｈ），９．３４（ｂｒ，１Ｈ），９．６７（ｂｒ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）；４３１（Ｍ＋１）
さらにＮ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチル−６−（｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（（Ｒ）−テトラヒドロ−２−フルフリル）メチル］アミノ｝メチル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に室温中４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）を加えて、室温中２時間攪拌した。終了後反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を常法により塩酸塩とし、エタノールとアセトニトリルで再結晶することにより実施例６４の化合物（４２．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．４１−２．０３（ｍ，８Ｈ），２．８２−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．５４（ｍ，７Ｈ），３．７０（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ），４．１９−４．３７（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｂｒ，１Ｈ），９．３５（ｂｒ，１Ｈ），９．６８（ｂｒ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）；４１７（Ｍ＋１）
実施例６２、６５、６３、６６、６７は実施例６１、６４と同様の方法により合成した。
実施例７６
（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−２−メチルスルファニルプロピル）−６−（｛［（テトラヒドロ−２−フリル）メチル］アミノ｝メチル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド  ２塩酸塩
参考例７の化合物と２−メチル−２−メチルスルファニルプロピルアミンより実施例２４と同様の方法により合成できる（Ｒ）−Ｎ−（２−メチル−２−メチルスルファニルプロピル）−６−（｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（テトラヒドロ−２−フリル）メチル］アミノ｝メチル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド（４１３ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液にヨウ化メチル（７３μｌ）を加え、これに氷浴中水素化ナトリウム（６０〜７２％、油性）（３５ｍｇ）を加えて氷浴中１時間攪拌した。終了後、反応混合物に氷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を集めて水ついで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマト（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５〜２５：７５）で精製することで（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチル−２−メチルスルファニルプロピル）−６−（｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［（テトラヒドロ−２−フリル）メチル］アミノ｝メチル）チアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド（３９８ｍｇ）を得た。この化合物（３９８ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液に氷浴中４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液（１５ｍｌ）を加えて、氷浴をはずして２時間攪拌した。反応混合物にエタノールを加えて溶解後、減圧下濃縮した。得られた結晶をエタノールと酢酸エチルより再結晶することで表題化合物（３１８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；１．２９（ｓ，６Ｈ），１．５１−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．８１−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｂｒ，３Ｈ），３．６７−３．７４（ｍ，３Ｈ），３．７７−３．８４（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．３３（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），８．２４（ｂｒ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＦＡＢ＋）；４４７（Ｍ＋１）
実施例５１、５４、５６、６８、７１、７４、７５、７９は実施例７６と同様の方法により合成した。
以下の表に上記実施例の構造及び物性値を示す。
2003078441.tif 000008
2003078441.tif 000009
2003078441.tif 000010
（試験法）
１．ｍＧｌｕＲ１結合活性
ｍＧｌｕＲ１に対する本発明化合物の効果は特許文献３に記載の方法に準じて確認した。
本発明化合物の作用はｍＧｌｕＲ１に対する選択的、かつ強力な作用を有する（６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，３−ジメチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド）のトリチウムラベル体（特異活性；８１Ｃｉ／ｍｍｏｌ（Ａｍｅｒｓｈａｍ））を用いた結合実験により確認した。
上記化合物は、ｍＧｌｕＲ１α発現細胞を用いたフォスファチジルイノシトール（ＰＩ）加水分解系（Ｎａｔｕｒｅ  ３８３，８９−９２，１９９６）においてグルタミン酸の反応に対しＩＣ５０＝２４ｎＭという高い阻害活性を有している。
（ラット小脳Ｐ２膜画分の作成）
ラット（Ｗｉｓｔａｒ、雄性、９−１２週齢）を断頭し、小脳を摘出した。重量を測定し、７−１０倍量の０．３２Ｍショ糖溶液でホモジナイズした。９００ｘｇで１５分間遠心を行い、上清を別の容器に保管した（氷中）。沈査を１回目と同量の０．３２Ｍショ糖溶液で再度ホモジナイズし９００ｘｇで１５分間遠心を行った。この時得られた上清と先に得られた上清を合わせ１５，０００ｘｇで２０分間遠心を行った。沈査を５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４でホモジナイズし、１５，０００ｘｇで１５分間遠心を行った。この操作をもう一度繰り返した。沈査を５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４でホモジナイズし、１５，０００ｘｇで１５分間遠心を行った。沈査を適量の５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．４でホモジナイズし、小分けして−８０℃にて保存した。
（結合実験）
アッセイバッファーとして５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２，ｐＨ７．４を用いた。［３Ｈ］−（６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，３−ジメチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド）（特異活性；８１Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ａｍｅｒｓｈａｍ）、試験化合物及び約０．１ｍｇのラット小脳Ｐ２膜画分を全量で１００μＬになるように９６穴マイクロプレート内に懸濁し、室温（約２５℃）で４５分間インキュベーションを行った。インキュベーションの終了はＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂ  ｆｉｌｔｅｒを用いた濾過法で行った。放射能量は液体シンチレーションカウンターで測定した。競合実験には約２０ｎＭの［３Ｈ］−６−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，３−ジメチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミドを用い、特異結合は全結合量のうち１０μＭ  ６−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝−Ｎ−ネオペンチルチアゾロ［３，２−ａ］ベンゾイミダゾール−２−カルボキサミド（特許文献３  実施例７５に記載の化合物）によって置換された部分とした。試験化合物の評価は、特異結合に及ぼす結合阻害率を求めて行った。
蛋白定量はＢＩＯ−ＲＡＤ  ＤＣ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓｓａｙ（ＢＩＯ−ＲＡＤ）を用いた。標準物質として牛血清アルブミンを用い行った。
結果を表４に示す。
参考文献：
Ｔｈｏｍｓｅｎ−Ｃ；Ｍｕｌｖｉｈｉｌｌ−ＥＲ；Ｈａｌｄｅｍａｎ−Ｂ；Ｐｉｃｋｅｒｉｎｇ−ＤＳ；Ｈａｍｐｓｏｎ−ＤＲ；Ｓｕｚｄａｋ−ＰＤ，Ａ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍＧｌｕＲ１  ａｌｐｈａ  ｓｕｂｔｙｐｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｔｒｏｐｉｃ  ｇｌｕｔａｍａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ａ  ｃｌｏｎｅｄ  ｂａｂｙ  ｈａｍｓｔｅｒ  ｋｉｄｎｅｙ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ．，Ｂｒａｉｎ−Ｒｅｓ．１９９３  Ａｕｇ  １３；６１９（１−２）：２２−８
２．神経因性疼痛に対する抑制効果
１）ストレプトゾトシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ、以下ＳＴＺという）誘発糖尿病モデル
実験は既報（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ３９，５４１−５４４，１９９１）の一部を改変して行った。４週齢ＩＣＲマウスに対してＳＴＺを２００ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与する。投与２週間後の午後にｔａｉｌ  ｐｉｎｃｈ  ｔｅｓｔのｐｒｅ試験を行い、反応潜時が３秒以下の動物についてのみ翌日の実験に供した。薬物は１０ｍｇ／ｋｇを経口投与により負荷し、投与後３０分でｔａｉｌ  ｐｉｎｃｈ  ｔｅｓｔを行い、ｐｒｅ試験において測定された潜時との差を求めた。
なお、ＳＴＺを負荷していない正常マウスでは、本試験において平均６−７秒の反応潜時を示す。今回試験に用いたＳＴＺ負荷マウスは、明らかな痛覚閾値の低下が認められた反応潜時３秒以下のものを用いた。
結果を表４に示す。平均反応潜時差が２秒以上を＋（作用有り）、１．５秒以上２秒未満を±、１．５秒未満を−（作用無し）とした。
【表４】
2003078441.tif 000011
上記試験によって、本発明化合物は、ｍＧｌｕＲ１に特異的に結合する化合物であることが確認された。
また、本発明化合物は、経口投与で糖尿病による神経因性疼痛の治療効果を有することが確認された。
更に、本発明化合物は、アニリン性のアミノ基を有さない構造近似の対照化合物に比べ、経口活性が１０倍以上優れた化合物であり、経口剤として有用な化合物であることが確認された。
２）Ｌ５／Ｌ６脊髄神経結紮ラット
実験は既報（ＰＡＩＮ  ５０，３５５−３６３，１９９２）の一部を改変して行った。ＳＤラットを用い、ペントバルビタール麻酔下で左側腰神経（Ｌ５およびＬ６）を絹糸で結紮した。術後７日目から１４日目の間に以下の試験を実施した。
薬物を経口投与し、３０分後にｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｈａｉｒ（ＶＦＨ）ｔｅｓｔを行い、機械侵害刺激に対する痛覚閾値を求めた。測定は左右の後肢で実施した。
なお、擬手術ラットの痛覚閾値は、左右差はなく、１７−２０ｇ（ｌｏｇ（ｇ）：１．２３−１．３０）であり、Ｌ５／Ｌ６脊髄神経結紮ラットの手術側足で機械侵害刺激に対する痛覚閾値の低下が認められた。
有意差検定は、Ｄｕｎｎｅｔｔ法を用い、左右それぞれの足でコントロール群と薬物投与群との間で行った。
結果
実施例１５、１７、２８の化合物は３０ｍｇ／ｋｇの経口投与で手術側の閾値低下に対して有効性を示した。
これによりｍＧｌｕＲ１拮抗作用を有する化合物が神経圧迫による神経因性疼痛の治療効果を有することが確認された。
３．遺伝毒性
本発明化合物の遺伝子突然変異誘発性は、細菌を用いる復帰突然変異試験にて確認した。
試験方法は医薬品の遺伝毒性試験ガイドライン（医薬審  第１６０４号，平成１１年１１月１日）に従い，代謝活性化系の存在下および非存在下に，プレインキュベーション法により実施した．ただし，試験菌株はＳａｌｍｏｎｅｌｌａｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＴＡ９８およびＴＡ１００のみ使用した。
（細菌を用いる復帰突然変異試験）
試験管に，０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）０．５ｍＬ，一晩培養した試験菌懸濁液０．１ｍＬおよび試験物質溶液０．１ｍＬを加え，３７℃で２０分間振盪（６０往復／分）した後，約４５℃に保温した軟寒天２ｍＬを加えて最少グルコース寒天平板培地（プレート）に拡げ，３７℃で約４８時間培養した．代謝活性化試験の場合は，０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液の代わりに同量のＳ９Ｍｉｘを加え同様に操作した。
結果
代謝活性化試験に用いたＳ９ＭｉｘはＳ−９／ｃｏｆａｃｔｏｒ  Ａ  ｓｅｔ（ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌおよび５，６−ｂｅｎｚｏｆｌａｖｏｎｅで薬物代謝酵素を誘導したラット肝ホモジネートの９０００Ｘｇ上清とＣｏｆａｃｔｏｒ，Ａｍｅｓ試験用，オリエンタル酵母株式会社）を用いて調製した．Ｓ９Ｍｉｘ中のＳ９量は０．１ｍＬ／ｍＬとした。
溶媒はｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｐｈａｔｅを用いた。
４８時間培養後プレート上に生じたコロニーを計数した。
被験物質で処理したプレートの復帰変異コロニー数（平均値）が溶媒対照の復帰変異コロニー数（平均値）の２倍以上に増加し，用量依存性が認められ，再現性が確認された場合に遺伝子突然変異誘発性を有すると判断した。
上記試験の結果、アニリン性アミノ基を有する特許文献２に記載の化合物Ａ及び化合物Ｂは、本発明化合物と同等の経口活性を有する（特許文献２参照）が、化合物Ａは遺伝子突然変異誘発性が陽性であることが確認された。
一方、本発明の実施例１２の化合物は、特許文献２記載の化合物と同等若しくはそれ以上の経口活性を有し（ＳＴＺ誘発糖尿病モデルに於いて１０ｍｇ／ｋｇで有効）、かつ、遺伝子突然変異誘発性も陰性であることが確認された。
従って、本発明化合物は、優れた経口活性を有し、かつ遺伝子突然変異誘発性を有さず、臨床上有用な化合物であることが確認された。
産業上の利用可能性
本発明化合物は、メタボトロピックグルタメート受容体に強い作用を示す、経口活性に優れた化合物であり、糖尿病性や神経圧迫による神経因性疼痛に対しても優れた治療効果を有し、医薬として有用な化合物である。
また、本発明化合物は、アニリン性アミノ基を有さずに経口活性が改善が達成された化合物であり、アニリン性アミノ基に基づく遺伝子突然変異誘発性を有しないため臨床上有用である。
従って、本発明化合物は、ｍＧｌｕＲ１受容体が関与していると考えられる疾患、例えば、てんかん、痛み、神経細胞死の抑制、ベンゾジアゼピン退薬症候群、パーキンソン病、片頭痛、不安障害、脳梗塞（好ましくは脳梗塞急性期に投与する梗塞巣の進展防止剤）或いは神経因性疼痛（好ましくは、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、帯状疱疹後神経痛、癌性疼痛、術後慢性疼痛）の予防・治療剤として有用である。
【国際調査報告】
2003078441.tif 000014
2003078441.tif 000015