(57)【要約】本発明は、４’−メチル−２−シアノビフェニルをラジカル開始剤と酸化剤の存在下、臭素と反応させることを特徴とする、４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルの製造方法に関する。本発明によれば、ブロモ化反応の進行に伴って副生する臭化水素を酸化剤により臭素に再生することができるため、臭化水素による反応の阻害、臭素による着色等を防止することができ、医薬品の原料として有用な４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルを工業的に有利に製造することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
４’−メチル−２−シアノビフェニルをラジカル開始剤と酸化剤の存在下、臭素と反応させることを特徴とする４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルの製造方法。
【請求項２】
酸化剤が、臭素酸塩または塩素酸塩である請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
酸化剤が、臭素酸ナトリウムである請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
反応系中に、水を含有させることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
水の含有量が、触媒量である請求項４記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医薬品の合成中間体として有用な４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルを工業的に有利に製造する方法に関する。
背景技術
４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルは、医薬品、例えば特開昭６３−２３８６８号公報等に開示されているアンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物の合成中間体として有用である。４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルの製造方法は、これまで種々報告されている。
特開平６−１９２１７０号公報には、ハロゲン化炭化水素溶媒中、アゾビス化合物の存在下、Ｎ−ブロモスクシンイミド等の臭素化剤を用い、４−メチルビフェニル化合物を臭素化する方法が記載されている。しかし、この方法では、臭素化剤として高価なＮ−ブロモスクシンイミド等を用いており、工業的には不利な方法であった。
特開平８−１２７５６２号公報には、ラジカル開始剤存在下、臭素化剤として安価な臭素で反応させて４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルを製造する方法が記載されている。しかしながら、この方法では、臭素を等モル使用しており、臭化水素を副生する。副生した臭化水素は反応を阻害するため、反応を完結させるために、ラジカル開始剤の追加が必要であった。また、反応系中に残存する臭素が生成物を着色するため、工業用に供するには更に精製が必要となるという欠点があった。
特開２００２−８８０４４号公報には、上記の特開平８−１２７５６２号公報に記載の反応を減圧下で行うことにより、副生した臭化水素を系中から除去する方法が記載されている。しかし、この方法では、減圧下で行わなければならないため、特別の設備が必要となる。また、強酸性ガスである臭化水素ガスを処理するための設備も必要となり、工業的に有利な方法とは言い難い。さらに、臭素に含まれる臭素原子のうち、半分は反応に寄与しないため、経済的にも不利な方法であった。
ＷＯ９９／３３７８８には、臭化水素酸水溶液と過酸化水素との反応により生成する臭素を臭素化剤として用い、さらに臭素化に伴い副生する臭化水素を過酸化水素により、臭素に再生する方法が開示されている。しかし、この方法によると、４８％臭化水素酸水溶液と５０％過酸化水素水溶液を用いなければならず、系中の水の量が多くなり、容積効率が悪くなる。また、取扱いが危険な高濃度過酸化水素水溶液を用いなければならず、工業的に有利な方法とは言えなかった。
発明の開示
本発明の目的は、工業的に有利に４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルを製造することができる方法を提供することである。
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意研究を行った。即ち、ラジカル開始剤の存在下、４’−メチル−２−シアノビフェニルと臭素との反応において、酸化剤を共存させることにより、副生する臭化水素が臭素に転換されるため、臭化水素により反応が阻害されることなく進行することを見出した。また、臭素も０．５当量で反応が完結し、経済的に４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルを製造できることを見出し、本発明を完成するに到った。即ち、本発明は、以下のとおりである。
（１）４’−メチル−２−シアノビフェニルをラジカル開始剤と酸化剤の存在下、臭素と反応させることを特徴とする４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルの製造方法。
（２）酸化剤が、臭素酸塩または塩素酸塩である上記（１）に記載の製造方法。
（３）酸化剤が、臭素酸ナトリウムである上記（１）に記載の製造方法。
（４）反応系中に、水を含有させることを特徴とする上記（１）〜（３）のいずれかに記載の製造方法。
（５）水の含有量が、触媒量である上記（４）記載の製造方法。
以下、本発明について詳細に説明する。本発明の製造方法の合成スキームを示すと次のようになる。
2003106406.tif 000002
本発明は、例えば、溶媒中、式（Ｉ）で表される４’−メチル−２−シアノビフェニルを、ラジカル開始剤と酸化剤の存在下、臭素と反応させることにより達成される。試薬の添加順序は特に限定はないが、操作性の観点から、溶媒中にあらかじめ仕込んだ４’−メチル−２−シアノビフェニル、ラジカル開始剤および酸化剤の混合物に、臭素またはその溶液を添加する順序で行うことが好ましいが、臭素とラジカル開始剤またはその溶液を同時に添加してもよい。また、反応を円滑に進行させるために、反応混合物を攪拌下に行うことが好ましい。
本発明において、臭素の使用量は、原料である４’−メチル−２−シアノビフェニル１モルに対して、０．４〜０．７モル、好ましくは０．４５〜０．６０モル、さらに好ましくは０．５２〜０．５８モルである。臭素の使用量が、４’−メチル−２−シアノビフェニル１モルに対して０．４モル未満である場合は、未反応原料が残存しやすくなる傾向があり、０．７モルを越える場合は、ジブロモ体の副生が増加する傾向がある。
本発明における原料である４’−メチル−２−シアノビフェニルは、公知の方法、例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１，３４，２５２５−２５４７、特開平４−２４４０８０号公報、特開平４−２５３９４９号公報、特開平６−９５３６号公報に記載の方法等により製造することができる。
ラジカル開始剤としては、アゾビス系化合物、過酸化物等のラジカル開始剤が用いられる。具体的にはアゾビス系化合物として、２，２’−アゾビス（４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル）、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）；過酸化物として過酸化ジベンゾイル、過酸化ジｔ−ブチル等が挙げられ、好ましくは、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）が挙げられ、特に好ましくは２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）が挙げられる。
ラジカル開始剤の使用量は、原料である４’−メチル−２−シアノビフェニルに対して、０．１〜１０モル％、好ましくは１〜４モル％である。ラジカル開始剤の使用量が、４’−メチル−２−シアノビフェニルに対して０．１モル％未満である場合は、反応が遅くなる傾向があり、１０モル％を越える場合は、それに見合う効果が小さくなり、工業的に不利になる傾向がある。
酸化剤としては、取扱いが比較的安全である酸化剤、例えば臭素酸ナトリウム、臭素酸カリウム等の臭素酸塩；塩素酸ナトリウム、塩素酸カリウム等の塩素酸塩が挙げられ、好ましくは、臭素酸ナトリウムが挙げられる。
酸化剤の使用量は、副生する臭化水素を臭素に再生するために必要な理論量またはその僅かに過剰量であればよく、原料である４’−メチル−２−シアノビフェニルに対して、９〜２０モル％、好ましくは１２〜１７モル％である。酸化剤の使用量が、４’−メチル−２−シアノビフェニルに対して９モル％未満である場合は、臭素が充分に再生されず、収率が低下する傾向があり、２０モル％を越える場合は、それに見合う効果が小さくなり、工業的に不利になる傾向がある。
本発明で用いられる溶媒としては、ハロゲン化炭化水素、炭素数５〜７のアルカン、脂肪族エステル等が挙げられ、具体的には塩化メチレン、エチレンジクロライド、四塩化炭素、モノクロルベンゼン、ｏ−ジクロルベンゼン、ブロモベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等が挙げられる。これらのうち、好ましくはモノクロルベンゼン、酢酸エチルである。
当該溶媒の使用量は、原料である４’−メチル−２−シアノビフェニルに対して通常０．５〜２０倍重量、好ましくは１〜２０倍重量、より好ましくは１〜１５倍重量、さらに好ましくは３〜１５倍重量である。この範囲より少ないと攪拌効率が悪くなる傾向があり、この範囲より多いと反応が遅くなるなど工業的に不利な傾向がある。
本発明における反応の系中に、水を含有させることが好ましい。水を含有させることにより、攪拌効率が飛躍的に向上し、反応を円滑に進行させることができる。水の含量は、使用する溶媒に対して０．０１〜５０％（ｗ／ｗ）であり、好ましくは、０．０５〜３０％（ｗ／ｗ）であるが、水の含量が、触媒量（使用する溶媒に対して０．０１〜２．０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．０５〜０．５％（ｗ／ｗ））程度であっても反応は充分進行する。水の含量が使用する溶媒に対して０．０１％（ｗ／ｗ）未満であると、攪拌効率が充分に向上しない傾向があり、５０％（ｗ／ｗ）を越えると、生産性が低下する傾向があり、工業的生産に好ましくない。
反応温度は、ラジカル開始剤等によって異なるが、通常は５０〜１００℃、好ましくは５０〜８５℃、より好ましくは６０〜８５℃、さらに好ましくは６０〜７０℃である。この範囲より低いと、反応が遅くなる傾向があり、この範囲より高いと、ラジカル開始剤が不安定になる傾向があるなど、工業的に無意味になりやすい。なお、ラジカル開始剤は、光照射によりラジカル生成させることもできる。その場合、水銀ランプ等を用いて行うことができる。また、反応時間も上記の各種反応条件に応じて適宜定められる（例えば、３〜１０時間程度）。
以上のような反応で得られる４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルは、反応混合物から単離精製されるが、その方法としては、常法通り、無機塩を濾過等により除去した後、必要に応じて、溶媒を留去し、適当な別の溶媒で再結晶させる等により行うことができるが、これらに限定されるものではない。
また、本発明で得られる４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルは、例えば、特開昭６３−２３８６８号公報、特開平６−２９８６８４号公報等に記載された方法に従って、アンジオテンシンＩＩ拮抗作用を有する化合物に誘導することができる。
実施例
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例になんら限定されるものではない。
実施例１
モノクロルベンゼン（３００ｇ）に４’−メチル−２−シアノビフェニル（１０５ｇ，０．５４ｍｏｌ）、臭素酸ナトリウム（１２．３ｇ，０．０８２ｍｏｌ）を仕込み、内温を６５℃とした。２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（２．０ｇ，０．０１０ｍｏｌ）を加えた後、臭素（４５．６ｇ，０．２９ｍｏｌ）を５時間を要して滴下し、１時間保温した。ついで、生成した無機塩を濾別後、反応液を５℃まで冷却し、析出した結晶を濾過し、４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニル（１１０ｇ，０．４０５ｍｏｌ）を得た。収率は７５％であった。
実施例２
実施例１において、２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）の代りに２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）（２．５ｇ，０．０１０ｍｏｌ）を用いて、同様の反応と処理を行い、４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニル（１１３ｇ，０．４１６ｍｏｌ）を得た。収率は７７％であった。
実施例３
実施例１において、モノクロルベンゼン（３００ｇ）に水（０．３ｇ）を添加して、同様の反応と処理を行い、４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニル（１１４ｇ，０．４２１ｍｏｌ）を得た。収率は７８％であった。
実施例４
モノクロルベンゼン（１５７．５ｇ）に４’−メチル−２−シアノビフェニル（１０５ｇ，０．５４０ｍｏｌ）と、水（２２．９ｇ）に溶解した臭素酸ナトリウム（１２．１ｇ，０．０８０ｍｏｌ）を仕込み、内温を８０℃とした。２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（２．０ｇ，０．０１０ｍｏｌ）をモノクロルベンゼン（２１ｇ）に溶解した溶液（以下、Ａ溶液という）の１／６倍量を加えた。次にＡ溶液の５／６倍量と臭素（４５．６ｇ，０．２８７ｍｏｌ）を５時間かけて併注滴下し、７０℃で１時間保温した。水層を分液除去した後、反応液を５℃まで冷却し、析出した結晶を濾過し、４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニル（１１４ｇ，０．４１６ｍｏｌ）を得た。収率は７８％であった。
実施例５
モノクロルベンゼン（１０５．０ｇ）に４’−メチル−２−シアノビフェニル（１０５ｇ，０．５４０ｍｏｌ）と、水（２５．４ｇ）に溶解した臭素酸ナトリウム（１２．１ｇ，０．０８０ｍｏｌ）を仕込み、内温を８０℃とした。Ａ溶液の１／６倍量を加え、次にＡ溶液の５／６倍量と臭素（４５．６ｇ，０．２８７ｍｏｌ）を５時間かけて併注滴下し、７０℃で１時間保温した。水層を分液除去した後、反応液を５℃まで冷却し、析出した結晶を濾過し、４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニル（１１４ｇ，０．４１６ｍｏｌ）を得た。収率は７８％であった。
以上の結果に見るように、本発明の実施例では、酸化剤として臭素酸ナトリウムを共存させることにより、原料である４’−メチル−２−シアノビフェニルの０．５当量から僅かに過剰の臭素の使用量で、臭素化を行うことができることが分かった。
産業上の利用可能性
本発明の製造方法により、医薬品の原料として有用な４’−ブロモメチル−２−シアノビフェニルを工業的に有利に製造することができる。
本発明の製造方法により、ブロモ化反応の進行に伴って副生してくる臭化水素により反応が阻害されることがないので、反応が促進され、ラジカル開始剤を追加することなく反応を完結することができる。その結果、反応系中に残存する臭素は極微量となり、生成物の着色に至らないという利点もある。
また、強酸性ガスである臭化水素を反応系中から除去・処理しなくてもよいため、そのための特別の設備を設ける必要もない。さらに、臭素に含まれる２個の臭素原子を全て有効に利用できるため、経済的にも有利である。さらに、必要に応じて加える反応系中の水の量も比較的少ないため、容積効率を高くすることができ、また、危険な高濃度過酸化水素水溶液を用いる必要がない。
本出願は、日本で出願された特願２００２−１７２０１６を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含するものである。
【国際調査報告】
2003106406.tif 000003
2003106406.tif 000004