(57)【要約】一般式（Ｉ）：2003035620.tif 000035［式中、Ｒ１は水素原子等を示し、Ｒ２はＮＨＳＯ２Ｒ３等を示す。ただし、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基等を示す。Ｒ５は水素原子等を示す。Ｒ６およびＲ７は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素原子等を示す。Ｘは酸素原子等を示す。Ｙは酸素原子等を示す。Ｚ１〜Ｚ６は炭素原子等を示す。ｎは０から６の整数であり、＊１、およびＲ５が水素原子でないときの＊２はそれぞれ不斉炭素原子を意味する。］で示される化合物またはその塩。
2003035620.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
2003035620.tif 000034
［式中、Ｒ１は水素原子、水酸基またはハロゲン原子を示し、Ｒ２はＮＨＳＯ２Ｒ３またはＳＯ２ＮＲ４Ｒ４’を示す。ただし、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ベンジル基、フェニル基またはＮＲ４Ｒ４’を示し、Ｒ４およびＲ４’は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示す。Ｒ５は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示す。Ｒ６およびＲ７は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、１個以上のハロゲン原子で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、置換基を有していてもよい−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｒ５または−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８を示す。Ｒ８は、ＯＲ５、ＣＮ、ＮＲ４１Ｒ４１’、ＣＯ２Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４１’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４１’、ＮＲ５１ＣＯＲ５（なお、Ｒ５は前記と同義であり、Ｒ５１は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示す。Ｒ４１およびＲ４１’は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、またはＲ４１およびＲ４１’が一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン基を示す。）またはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリルおよびピラゾリル、ヘキサメチレンイミニル、ピペリジニル、ピロリジニルから選ばれる複素環であり；当該イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルの環窒素原子の一つは、１個以上のハロゲン原子で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により任意に置換することができ；当該各複素環は、１個以上の環炭素原子に関して、それぞれ、水素、１個以上のハロゲン原子で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ９から独立に選ばれる１つ以上の置換基により任意に置換することができる。また、当該ヘキサメチレンイミニル、ピペリジニルおよびピロリジニルの環窒素原子は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ４Ｒ４’またはＳＯ２Ｒ５に置換することができる。Ｒ９は、ＮＲ４Ｒ４’、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４’、ＯＲ５、ＳＯ３Ｒ５、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＳＯ２ＮＲ４Ｒ４’を示す。（なお、Ｒ５、Ｒ４およびＲ４’は前記と同義である。）。ただし、Ｒ６とＲ７がそれぞれ水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換基を有していてもよい−（ＣＨ２）ｍ−フェニル基（ｍ＝０又は１）の何れかの同一または異なる基である組み合わせを除く；
ＸはＮＲ１０、酸素原子または硫黄原子を示す。
Ｙは酸素原子、ＮＨ、硫黄原子、又はメチレン基を示す。
Ｚ１〜Ｚ６はすべて炭素原子か、または、いずれか１つが窒素原子で残りが炭素原子であることを示す。
但し、Ｚ１が窒素原子である場合、Ｒ７は存在しない。また、Ｚ２が窒素原子である場合、Ｒ６は存在しない。また、Ｚ３〜Ｚ６のいずれかが窒素原子である場合、該当するＺからＹへの結合は生成しない。Ｒ１０は、水素原子、置換基を有していてもよい−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８を示し（Ｒ８は前記と同義である。）、ｎは、０から６の整数であり、＊１、およびＲ５が水素原子でないときの＊２はそれぞれ不斉炭素原子を意味する。］で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ）において、Ｚ１は窒素原子または炭素原子であり、Ｚ２〜Ｚ６は炭素原子である請求の範囲第１項記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
一般式（Ｉ）において、Ｒ８は、ＯＲ５、ＣＮ、ＮＲ４１Ｒ４１’、ＣＯ２Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４１’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４１’（なお、Ｒ５は前記と同義であり、Ｒ４１およびＲ４１’は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、またはＲ４１およびＲ４１’が一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン基を示す。）またはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリルおよびピラゾリルから選ばれる複素環であり；当該イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルの環窒素原子の一つは、１個以上のハロゲン原子で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により任意に置換することができ；当該各複素環は、１個以上の環炭素原子に関して、それぞれ、水素、１個以上のハロゲン原子で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ９から独立に選ばれる１つ以上の置換基により任意に置換することができる（なお、Ｒ９は前記と同義である。）；である請求の範囲第１項又は第２項記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
一般式（Ｉ）において、Ｚ２が窒素原子であってＲ６は存在せず、Ｚ１およびＺ３〜Ｚ６は炭素原子である請求の範囲第１項記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
一般式（Ｉ）において、Ｒ１の置換位置がアミノアルコール側鎖に対してパラ位（２位）である請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
一般式（Ｉ）において、Ｙが酸素原子、ＮＨまたは硫黄原子である請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
一般式（Ｉ）において、ＸがＮＨ、酸素原子または硫黄原子である請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
化合物が、（Ｒ）−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル；（Ｒ）−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；（Ｒ）−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチル；（Ｒ）−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−（３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−［３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）メチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸エチル；（Ｒ）−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；（Ｒ）−３−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］アクリル酸エチル；（Ｒ）−３−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］アクリル酸；（Ｒ）−３−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチル；（Ｒ）−３−［６−［２−［２−（３−メタンスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−［３−（２−アミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−［３−（２−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−［３−アセチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸エチル；（Ｒ）−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；（Ｒ）−［６−［２−［２−（３−メタンスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸エチル；（Ｒ）−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；（Ｒ）−［６−［２−［２−（４−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸エチル；（Ｒ）−［６−［２−［２−（４−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；（Ｒ）−［６−［２−［２−（４−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸エチル；（Ｒ）−［６−［２−［２−（４−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；（Ｒ）−［６−［２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メチルスルファモイル）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；（Ｒ）−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；（Ｒ）−３−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−［２−（２−メトキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−［３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エチルアミノ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル；（Ｒ）−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エチルアミノ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；（Ｒ）−［６−［２−［２−（４−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］酢酸エチル；（Ｒ）−［６−［２−［２−（４−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］酢酸エチル；（Ｒ，Ｒ）−６−［２−［２−（４−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］プロピオキシ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル；（Ｒ）−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル；（Ｒ）−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸；（Ｒ）−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル］酢酸エチル；（Ｒ）−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル］酢酸；（Ｒ）−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−フェニルベンゾチオフェン−３−イル］酢酸エチル；（Ｒ）−３−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−フェニルベンゾチオフェン−３−イル］プロピオン酸エチル；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−（２−ピロリジルカルボニルベンゾフラン−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−［２−（イソオキサゾール−３−イル）ベンゾフラン−６−イルオキシ］エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−５−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル；（Ｒ）−１−ベンジル−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；（Ｒ）−１−［３−（Ｎ’−メチルスルホニルアミノ）フェニル］メチル−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；（Ｒ）−１−［４−（Ｎ’−メチルスルホニルアミノ）フェニル］メチル−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−（２，３−ジトリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［１−ヒドロキシ−２−［２−（３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−（３−エチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［１−ヒドロキシ−２−［２−（３−メチル−２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−［２−（Ｎ’−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［１−ヒドロキシ−２−（３−メチル−２−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−［３−（２−アセチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−３−［６−［２−［２−ヒドロキシ−２−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）エチルアミノ］エトキシ］−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸エチル；（Ｒ）−Ｎ−［２−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−２−［２−（３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−３−［６−［２−［２−（４−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸エチル；（Ｒ）−３−［３−メチル−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド；（Ｒ）−３−［３−メチル−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸エチル；（Ｒ）−２−［３−メチル−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］酢酸エチル；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−（３−メチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−（１−ベンジル−３−メチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−（３−メトキシインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−［２−（３−メチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−［２−（３−メチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−クロロフェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−メチル−［５−［２−［２−（３−メチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシ］ベンゼンスルホンアミド；（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［３−［１−ヒドロキシ−２−［１−メチル−２−（３−メチルインダゾール−６−イルオキシ］エチルアミノ］エチル］フェニル］メタンスルホンアミドからなる群より選ばれた化合物である請求項１、２または４のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
請求の範囲第１項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする医薬。
【請求項１０】
医薬が糖尿病、肥満、高脂血症、または尿失禁のいずれかの治療または予防剤である請求の範囲第９項に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、糖尿病、肥満、高脂血症、消化器系疾患、うつ病、脂肪肝、または尿失禁の予防治療薬として有用な、新規化合物に関するものである。
背景技術
βアドレナリンレセプターは、β１、β２、β３に分類され、β１の刺激は、拍動数の増加、β２の刺激は、平滑筋組織の弛緩を誘起し、血圧を低下させ、β３は、脂肪細胞の脂肪分解を促進させ、熱産生を上昇させると考えられている。従って、β３作動薬が、糖尿病、肥満および高脂血症の予防、治療薬として有用であることが示されている（Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３０９，ｐｐ１６３−１６５，１９８４、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｂｅｓ．Ｒｅｌａｔ．Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｏｒｄ．，Ｖｏｌ．２０，ｐｐ１９１−１９９，１９９６、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．３２，ｐｐ６９−７６，１９９４、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，Ｖｏｌ．１０１，ｐｐ２３８７−２３９３，１９９８）。また、最近になって、排尿筋においてβ３アドレナリンレセプターが発現し、β３作動薬で排尿筋が弛緩することが示され（Ｊ．Ｕｒｉｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１６１，ｐｐ６８０−６８５，１９９９、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，Ｖｏｌ．２８８，ｐｐ１３６７−１３７３，１９９９）、尿失禁の予防、治療薬としての有用性が期待できる。
β３作動活性を有する化合物はいくつか知られているが、医薬品としての有用性を考えた場合は、選択性の高いすなわちβ１，β２刺激活性の低い化合物が特に求められている。なぜなら先に述べたようにβ１，β２刺激活性を併せ持つ化合物は、心拍数増加や血圧低下などの副作用を引き起こすからである。
従来β３に関係する化合物として、ＥＰ０２３３８５や文献（ドラッグス  オブ  ザ  フューチャー（Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｕｔｕｒｅ）、１９９１年、１６巻、７９７頁）に記載された下記の構造式：
2003035620.tif 000003
を有する化合物（ＢＲＬ３７３４４）、またＥＰ０４５５００６や文献（ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９９２年、３５巻、３０８１頁）に記載された下記の構造式：
2003035620.tif 000004
を有する化合物（ＣＬ３１６，２４３）、またはＷＯ９４２９２９０に記載された下記の構造式：
2003035620.tif 000005
を有する化合物、またＥＰ０６５９７３７には種々の化合物が記載されているが、たとえば、その明細書実施例１には下記の構造式：
2003035620.tif 000006
を有する化合物が例示されている。しかしながら、これらは本発明の化合物と明らかに構造を異にするものである。
また、心拍数増加作用、心筋収縮力増強作用および抗肥満作用がある化合物として、ＥＰ１７１７０２に記載の下記の構造式：
2003035620.tif 000007
を有する化合物が知られているが、この化合物は心臓へ作用する化合物であり、本発明化合物とは構造が異なり、かつ心臓への作用が強いという点で異なる。
さらに、α、β遮断作用、即ち血圧降下作用を有する化合物として、特開昭５５−５３２６２号、特開昭５８−４１８６０号に記載された下記の構造式：
2003035620.tif 000008
を有する化合物が知られ、また、血管拡張作用を有する化合物として、ドイツ特許ＤＥ２６５１５７２に記載された下記の構造式：
2003035620.tif 000009
を有する化合物があるが、本発明化合物と構造および用途が相違するものである。
本発明者らは、先に優れたβ３活性を有する化合物を発明し、ＷＯ９７２５３１１に、例えば下記構造式：
2003035620.tif 000010
を有する化合物を開示したが、本発明の化合物とは構造を異にする。
また、本発明者らは、国際公開番号ＷＯ０１／８３４５１号に例えば下記構造式：
2003035620.tif 000011
を有する化合物を開示した。
発明の開示
糖尿病、肥満症、高脂血症、または尿失禁等の治療および予防に用いられる、新規かつ有用なβ３選択的作動薬の発見が切望されてきた。
上記課題を解決するために、本発明者らは種々の化合物を合成し、その活性の研究をした結果、先に示した国際公開番号ＷＯ０１／８３４５１号に記載する発明を完成したが、更なる有用な化合物の提供が必要と考えた。本発明者らは鋭意検討し、更に多数の化合物を合成した結果、下記の一般式（Ｉ）で示される新規な２環性化合物が、選択的なβ３作動活性を有すると共に、安全性が高く、十分な血糖降下作用、脂肪分解作用を発揮し得ることを確認し、さらにヒト排尿筋を弛緩させることより抗尿失禁作用があることを確認して、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、以下の発明を包含する。
（１）一般式（Ｉ）：
2003035620.tif 000012
［式中、Ｒ１は水素原子、水酸基またはハロゲン原子を示し、Ｒ２はＮＨＳＯ２Ｒ３またはＳＯ２ＮＲ４Ｒ４’を示す。ただし、Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ベンジル基、フェニル基またはＮＲ４Ｒ４’を示し、Ｒ４およびＲ４’は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示す。Ｒ５は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示す。Ｒ６およびＲ７は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、１個以上のハロゲン原子で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、置換基を有していてもよい−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｒ５または−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８を示す。Ｒ８は、ＯＲ５、ＣＮ、ＮＲ４１Ｒ４１’、ＣＯ２Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４１’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４１’、ＮＲ５１ＣＯＲ５（なお、Ｒ５は前記と同義であり、Ｒ５１は水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を示す。Ｒ４１およびＲ４１’は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、またはＲ４１およびＲ４１’が一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン基を示す。）またはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリルおよびピラゾリル、ヘキサメチレンイミニル、ピペリジニル、ピロリジニルから選ばれる複素環であり；当該イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルの環窒素原子の一つは、１個以上のハロゲン原子で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により任意に置換することができ；当該各複素環は、１個以上の環炭素原子に関して、それぞれ、水素、１個以上のハロゲン原子で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ９から独立に選ばれる１つ以上の置換基により任意に置換することができる。また、当該ヘキサメチレンイミニル、ピペリジニルおよびピロリジニルの環窒素原子は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ４Ｒ４’またはＳＯ２Ｒ５に置換することができる。Ｒ９は、ＮＲ４Ｒ４’、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４’、ＯＲ５、ＳＯ３Ｒ５、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＳＯ２ＮＲ４Ｒ４’を示す。（なお、Ｒ５、Ｒ４およびＲ４’は前記と同義である。）。ただし、Ｒ６とＲ７がそれぞれ水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換基を有していてもよい−（ＣＨ２）ｍ−フェニル基（ｍ＝０又は１）の何れかの同一または異なる基である組み合わせを除く；
ＸはＮＲ１０、酸素原子または硫黄原子を示す。
Ｙは酸素原子、ＮＨ、硫黄原子、又はメチレン基を示す。
Ｚ１〜Ｚ６はすべて炭素原子か、または、いずれか１つが窒素原子で残りが炭素原子であることを示す。
但し、Ｚ１が窒素原子である場合、Ｒ７は存在しない。また、Ｚ２が窒素原子である場合、Ｒ６は存在しない。また、Ｚ３〜Ｚ６のいずれかが窒素原子である場合、該当するＺからＹへの結合は生成しない。Ｒ１０は、水素原子、置換基を有していてもよい−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８を示し（Ｒ８は前記と同義である。）、ｎは、０から６の整数であり、＊１、およびＲ５が水素原子でないときの＊２はそれぞれ不斉炭素原子を意味する。］で示される化合物またはその塩。
（２）一般式（Ｉ）において、Ｚ１は窒素原子または炭素原子であり、Ｚ２〜Ｚ６は炭素原子である前記（１）に記載の化合物またはその塩。
（３）一般式（Ｉ）において、Ｒ８は、ＯＲ５、ＣＮ、ＮＲ４１Ｒ４１’、ＣＯ２Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４１’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４１’（なお、Ｒ５は前記と同義であり、Ｒ４１およびＲ４１’は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、またはＲ４１およびＲ４１’が一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン基を示す。）またはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリルおよびピラゾリルから選ばれる複素環であり；当該イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルの環窒素原子の一つは、１個以上のハロゲン原子で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により任意に置換することができ；当該各複素環は、１個以上の環炭素原子に関して、それぞれ、水素、１個以上のハロゲン原子で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ９から独立に選ばれる１つ以上の置換基により任意に置換することができる（なお、Ｒ９は前記と同義である。）；で示される前記（１）または（２）に記載の化合物またはその塩。
（４）一般式（Ｉ）において、Ｚ２が窒素原子であってＲ６は存在せず、Ｚ１およびＺ３〜Ｚ６は炭素原子である前記（１）に記載の化合物またはその塩。
（５）一般式（Ｉ）において、Ｒ１の置換位置がアミノアルコール側鎖に対してパラ位（２位）である前記（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物またはその塩。
（６）一般式（Ｉ）において、Ｙが酸素原子、ＮＨまたは硫黄原子である前記（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物またはその塩。
（７）一般式（Ｉ）において、ＸがＮＨ、酸素原子または硫黄原子である前記（１）〜（６）のいずれかに記載の化合物またはその塩。
（８）化合物が、（Ｒ）−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル；（Ｒ）−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；（Ｒ）−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチル；（Ｒ）−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−（３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−［３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）メチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸エチル；（Ｒ）−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；（Ｒ）−３−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］アクリル酸エチル；（Ｒ）−３−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］アクリル酸；（Ｒ）−３−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチル；（Ｒ）−３−［６−［２−［２−（３−メタンスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−［３−（２−アミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−［３−（２−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−［３−アセチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸エチル；（Ｒ）−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；（Ｒ）−［６−［２−［２−（３−メタンスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸エチル；（Ｒ）−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；（Ｒ）−［６−［２−［２−（４−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸エチル；（Ｒ）−［６−［２−［２−（４−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；（Ｒ）−［６−［２−［２−（４−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸エチル；（Ｒ）−［６−［２−［２−（４−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；（Ｒ）−［６−［２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メチルスルファモイル）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；（Ｒ）−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；（Ｒ）−３−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−［２−（２−メトキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−［３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エチルアミノ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル；（Ｒ）−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エチルアミノ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；（Ｒ）−［６−［２−［２−（４−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］酢酸エチル；（Ｒ）−［６−［２−［２−（４−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］酢酸エチル；（Ｒ，Ｒ）−６−［２−［２−（４−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］プロピオキシ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル；（Ｒ）−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル；（Ｒ）−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸；（Ｒ）−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル］酢酸エチル；（Ｒ）−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル］酢酸；（Ｒ）−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−フェニルベンゾチオフェン−３−イル］酢酸エチル；（Ｒ）−３−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−フェニルベンゾチオフェン−３−イル］プロピオン酸エチル；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−（２−ピロリジルカルボニルベンゾフラン−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−［２−（イソオキサゾール−３−イル）ベンゾフラン−６−イルオキシ］エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−５−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル；（Ｒ）−１−ベンジル−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；（Ｒ）−１−［３−（Ｎ’−メチルスルホニルアミノ）フェニル］メチル−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；（Ｒ）−１−［４−（Ｎ’−メチルスルホニルアミノ）フェニル］メチル−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−（２，３−ジトリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［１−ヒドロキシ−２−［２−（３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−（３−エチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［１−ヒドロキシ−２−［２−（３−メチル−２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−［２−（Ｎ’−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［１−ヒドロキシ−２−（３−メチル−２−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−［３−（２−アセチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−３−［６−［２−［２−ヒドロキシ−２−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）エチルアミノ］エトキシ］−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸エチル；（Ｒ）−Ｎ−［２−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−２−［２−（３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−３−［６−［２−［２−（４−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸エチル；（Ｒ）−３−［３−メチル−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド；（Ｒ）−３−［３−メチル−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸エチル；（Ｒ）−２−［３−メチル−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］酢酸エチル；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−（３−メチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−（１−ベンジル−３−メチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−（３−メトキシインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−［２−（３−メチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−［２−（３−メチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−クロロフェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−メチル−［５−［２−［２−（３−メチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシ］ベンゼンスルホンアミド；（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［３−［１−ヒドロキシ−２−［１−メチル−２−（３−メチルインダゾール−６−イルオキシ］エチルアミノ］エチル］フェニル］メタンスルホンアミドからなる群より選ばれた化合物である前記（１）、（２）または（４）に記載の化合物またはその塩。
（９）前記（１）に記載の化合物またはその塩を有効成分とする医薬。
（１０）医薬が糖尿病、肥満、高脂血症、または尿失禁のいずれかの治療または予防剤である前記（９）に記載の医薬。
本明細書においては特に断らない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子あるいはヨウ素原子を示す。また、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基とは、１から６個の炭素を含む直鎖状もしくは分枝状の飽和炭化水素基を意味し、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル等を意味する。（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基とは３から６個の炭素を含む環状の飽和炭化水素基を意味し、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基を意味する。
Ｒ１は水素原子、水酸基またはハロゲン原子を示すが、水素原子、水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が例示され、水素原子、水酸基、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が好ましい例として挙げられる。ベンゼン環上のＲ１の置換位置は特に限定されないが、アミノエタノール側鎖に対しオルト位またはパラ位である位置が好ましく、このうち置換位置がパラ位（２位）である場合が特に好ましい。
Ｒ２はＮＨＳＯ２Ｒ３またはＳＯ２ＮＲ４Ｒ４’を示し、Ｒ３は炭素数１から６のアルキル基、ベンジル基、フェニル基またはＮＲ４Ｒ４’を示し、Ｒ４およびＲ４’は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を示す。このうち、Ｒ２の具体例を挙げるとＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＮＨＳＯ２Ｃ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｃ６Ｈ５、ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＳＯ２ＮＨＣＨ３、ＳＯ２ＮＨＣ２Ｈ５、ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２あるいはＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２が挙げられ、特に好ましい例としてはＮＨＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨＣＨ３あるいはＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２が挙げられる。
Ｒ１とＲ２の組み合わせにおいて、Ｒ１の置換位置がパラ位（２位）で、かつ水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子であり、Ｒ２がＮＨＳＯ２ＣＨ３またはＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である場合が好ましい。また、Ｒ１の置換位置がパラ位（２位）で、かつ水酸基であり、Ｒ２がＳＯ２ＮＨＣＨ３である場合も好ましい。
Ｒ５およびＲ５１は、水素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなどが例示され、水素原子、メチルまたはエチルである場合が好ましい。
Ｚ１〜Ｚ６はすべて炭素原子か、または、いずれか１つが窒素原子で残りが炭素原子であることを示し、例えば、Ｚ１〜Ｚ６が全て炭素原子の場合、Ｚ１が窒素原子でＺ２〜Ｚ６が炭素原子の場合、Ｚ２が窒素原子でＺ１およびＺ３〜Ｚ６が炭素原子の場合またはＺ３が窒素原子でＺ１、Ｚ２およびＺ４〜Ｚ６が炭素原子である場合が例示され、好ましい例としてＺ１〜Ｚ６が全て炭素原子である場合、Ｚ１が窒素原子でＺ２〜Ｚ６が炭素原子の場合またはＺ２が窒素原子でＺ１およびＺ３〜Ｚ６が炭素原子である場合が例示される。
Ｒ６およびＲ７は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、１個以上のハロゲン原子で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、置換基を有していてもよい−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｒ５または−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８を示す。Ｒ８は、ＯＲ５、ＣＮ、ＮＲ４１Ｒ４１’、ＣＯ２Ｒ５、ＳＯ３Ｒ５、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯ２ＮＲ４１Ｒ４１’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４１Ｒ４１’、ＮＲ５１ＣＯＲ５（なお、Ｒ５、Ｒ５１は前記と同義であり、Ｒ４１およびＲ４１’は同一であっても異なっていてもよく、各々独立に、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、またはＲ４１とＲ４１’とが一緒になって（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン基を示す。）またはピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、テトラゾリルおよびピラゾリル、ヘキサメチレンイミニル、ピペリジニル、ピロリジニルから選ばれる複素環であり；当該イミダゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルの環窒素原子の一つは、１個以上のハロゲン原子で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基により任意に置換することができ；当該各複素環は、１個以上の環炭素原子に関して、それぞれ、水素、１個以上のハロゲン原子で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ９から独立に選ばれる１つ以上の置換基により任意に置換することができる。また、当該ヘキサメチレンイミニル、ピペリジニルおよびピロリジニルの環窒素原子は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、ＣＯＲ５、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ４Ｒ４’またはＳＯ２Ｒ５に置換することができる。Ｒ９は、ＮＲ４Ｒ４’、ＣＯ２Ｒ５、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４Ｒ４’、ＯＲ５、ＳＯ３Ｒ５、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＳＯ２ＮＲ４Ｒ４’を示す。（なお、Ｒ５、Ｒ４およびＲ４’は前記と同義である。）。
Ｒ６とＲ７については上記したとおりであるが、ただし、Ｒ６とＲ７とがそれぞれ独立に水素原子、炭素数１から６のアルキル基、置換基を有してもよい−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基（ｎ＝０又は１）のからなる群から選択される組み合わせとなる場合は除く。Ｒ６とＲ７との組み合わせはＺ１〜Ｚ６が全て炭素原子の場合、Ｒ６が３−ピリジル、４−ピリジル、３−ピペリジニル、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３−ピペリジニル、２−エトキシカルボニルエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）エチル、２−アセチルアミノエチルのいずれかでＲ７がメチルまたはエチルの組み合わせの場合が好ましく、Ｒ７がメチルの場合が特に好ましい。また、Ｚ２が窒素原子でＺ１およびＺ３〜Ｚ６が炭素原子である場合、Ｒ６は存在せず、Ｒ７がメチル、エチル、メトキシなどが例示され、メチルの場合が好ましい。
“置換基を有してもよい−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基”における“置換基”とは水酸基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アシル基、ＮＲ４Ｒ４’、ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＨＳＯ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ニトロ基またはシアノ基を示す。フェニル基上の置換基の数は１から５個で、１から２個が好ましい。置換位置は特に限定されないが、（ＣＨ２）ｎに対してメタ位が好ましい。好ましい置換基としてメトキシ、水酸基が例示される。
また、Ｒ３、Ｒ９および置換基を有してもよい−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基の置換基におけるＲ４及びＲ４’は前記と同義であり、また互いに同一であっても異なっていてもよい。また、同様にＲ３、Ｒ８及びＲ９におけるＲ５は前記と同義であり、また互いに同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ６及び／又はＲ７がイミダゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルである場合、当該各複素環は、１個以上の環炭素原子が、それぞれ独立に、水素、１個以上のハロゲン原子で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ９（Ｒ９は前記と同義である）から独立に選ばれる１つ以上の置換基により任意に置換することができる。なお、上記“１つ以上の置換基”とは、置換可能な全結合部位数をａ（即ち、全置換した場合の置換基の数）とすると、“１〜ａ個”の置換基を意味する。各置換基の位置や組み合わせは特に限定されないが、置換基を有しない（即ち、全て水素原子である）か、または２個以上の置換基を有し、かつ、その内のひとつがハロゲン原子又はメチル基で残りが水素原子である組み合わせが好ましい。
ＸはＮＲ１０（Ｒ１０は水素原子、置換基を有していてもよい−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル基、または−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ８を示す（Ｒ８は前記と同義である））、酸素原子または硫黄原子を示し、ＸはＮＨ、酸素原子または硫黄原子である場合が好ましい。さらに、ＸはＮＨである場合がより好ましい。前記ｎは０から６の整数であり、０から３がより好ましい。
Ｙは酸素原子、ＮＨ、硫黄原子、又はメチレン基を示す。このうちＹが酸素原子、ＮＨまたは硫黄原子である場合が好ましい。さらに、Ｙは酸素原子またはＮＨである場合がより好ましい。
上記の一般式（Ｉ）において＊１は不斉炭素原子であり、Ｒ５が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基の場合には、さらに＊２も不斉炭素原子となる。その場合には、一般式（Ｉ）の化合物は、４つの異性体、即ち、（Ｒ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）（＊１，＊２の順序で表示）として存在し得る。また、Ｒ５が水素原子の場合は、２つの異性体が存在する。光学的に純粋な異性体のみならず、任意の比率の２つの異性体の混合物、任意の３つの異性体の混合物、または４つ全ての異性体の混合物も本発明の範囲内に包含される。薬理活性の発現という点からは、不斉炭素＊１の好ましい配置は、Ｒ配置である。
さらに、一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物で、Ｚ１が炭素原子又は窒素原子でＺ２〜Ｚ６が炭素原子である具体的な化合物としては、（Ｒ）−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル；（Ｒ）−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；（Ｒ）−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチル；（Ｒ）−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−（３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−［３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）メチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸エチル；（Ｒ）−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；（Ｒ）−３−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］アクリル酸エチル；（Ｒ）−３−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］アクリル酸；（Ｒ）−３−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸エチル；（Ｒ）−３−［６−［２−［２−（３−メタンスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−［３−（２−アミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−［３−（２−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−［３−アセチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸エチル；（Ｒ）−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；（Ｒ）−［６−［２−［２−（３−メタンスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸エチル；（Ｒ）−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；（Ｒ）−［６−［２−［２−（４−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸エチル；（Ｒ）−［６−［２−［２−（４−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；（Ｒ）−［６−［２−［２−（４−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸エチル；（Ｒ）−［６−［２−［２−（４−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；（Ｒ）−［６−［２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メチルスルファモイル）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；（Ｒ）−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］酢酸；（Ｒ）−３−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−［２−（２−メトキシエチル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−［３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エチルアミノ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル；（Ｒ）−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エチルアミノ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；（Ｒ）−［６−［２−［２−（４−クロロ−３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］酢酸エチル；（Ｒ）−［６−［２−［２−（４−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］酢酸エチル；（Ｒ，Ｒ）−６−［２−［２−（４−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］プロピオキシ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル；（Ｒ）−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチル；（Ｒ）−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸；（Ｒ）−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル］酢酸エチル；（Ｒ）−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−メチル−ベンゾフラン−３−イル］酢酸；（Ｒ）−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−フェニルベンゾチオフェン−３−イル］酢酸エチル；（Ｒ）−３−［６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−２−フェニルベンゾチオフェン−３−イル］プロピオン酸エチル；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−（２−ピロリジルカルボニルベンゾフラン−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−［２−（イソオキサゾール−３−イル）ベンゾフラン−６−イルオキシ］エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−５−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル；（Ｒ）−１−ベンジル−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；（Ｒ）−１−［３−（Ｎ’−メチルスルホニルアミノ）フェニル］メチル−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；（Ｒ）−１−［４−（Ｎ’−メチルスルホニルアミノ）フェニル］メチル−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−（２，３−ジトリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［１−ヒドロキシ−２−［２−（３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−（３−エチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［１−ヒドロキシ−２−［２−（３−メチル−２−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−［２−（Ｎ’−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［１−ヒドロキシ−２−（３−メチル−２−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−［３−（２−アセチルアミノエチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ］エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−３−［６−［２−［２−ヒドロキシ−２−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）エチルアミノ］エトキシ］−３−フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸エチル；（Ｒ）−Ｎ−［２−フルオロ−５−［１−ヒドロキシ−２−［２−（３−メチル−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］エチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−３−［６−［２−［２−（４−フルオロ−３−メチルスルホニルアミノフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸エチル；（Ｒ）−３−［３−メチル−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド；（Ｒ）−３−［３−メチル−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］プロピオン酸エチル；（Ｒ）−２−［３−メチル−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−１Ｈ−インドール−２−イル］酢酸エチル等が例示される。
また、一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物で、Ｚ２が窒素原子で、Ｚ１及びＺ３〜Ｚ６が炭素原子である具体的な化合物としては、（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−（３−メチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−（１−ベンジル−３−メチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−（３−メトキシインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−［２−（３−メチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−［５−［２−［２−（３−メチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−クロロフェニル］メタンスルホンアミド；（Ｒ）−Ｎ−メチル−［５−［２−［２−（３−メチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシ］ベンゼンスルホンアミド；（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−［３−［１−ヒドロキシ−２−［１−メチル−２−（３−メチルインダゾール−６−イルオキシ］エチルアミノ］エチル］フェニル］メタンスルホンアミド等が例示される。
次に、一般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法について例示する。
（製法１）
ＷＯ９７２５３１１およびＷＯ００５８２８７に記載の方法に準じて製造することができる。すなわち、第一工程として、一般式（ＩＩ）：
2003035620.tif 000013
［式中、Ｗは水素原子またはアミノ基の保護基を示し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｙ、Ｚ１〜Ｚ６および＊２はそれぞれ前記と同じ意味を示す。］で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）：
2003035620.tif 000014
［式中、Ｒ１’は水素原子、ＯＡ１（Ａ１は水酸基の保護基を示す）またはハロゲン原子を示す。Ｒ２’はＮＷ２ＳＯ２Ｒ３またはＳＯ２ＮＲ４Ｒ４’を示し、Ｗ２は水素原子またはアミノ基の保護基を示し、Ｌ２は、脱離基を意味する。Ｒ３、Ｒ４およびＲ４’は、それぞれ前記と同じ意味を示す。］で示される化合物とを反応させ、アミノケトン（−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＷ−）を得る。
第二工程として、得られたアミノケトンを還元してアミノアルコール（−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−ＮＷ−）とする。最後に、必要に応じベンゼン環上の水酸基の保護基Ａ１の脱保護、さらにはＷおよびＷ２が水素原子でなくアミノ基の保護基である場合はこれの脱保護を行うことにより、一般式（Ｉ）で示される目的化合物が得られる。Ｌ２の例としては塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などが挙げられる。ＷおよびＷ２がアミノ基の保護基である場合は通常の有機合成に用いられる保護基であれば限定されないが、好ましい例としてはベンジル基、置換基を有するベンジル基などが挙げられる。Ｒ１’がＯＡ１である場合の水酸基の保護基Ａ１についても通常の有機合成に用いられるものであれば限定されないが、好ましい例としてはベンジル基、置換基を有するベンジル基などが挙げられる。
第一工程において使われる一般式（ＩＩ）で示される化合物の使用量は、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物に対して等モル〜５倍モルである。反応により生成する酸を中和するために塩基を添加してもよく、その際用いられる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、あるいは、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基などが例として挙げられる。また一般式（ＩＩ）で示される化合物は塩の状態であっても用いることができ、その際は先に例示した塩基の添加を必ず行う。
反応に用いられる溶媒の例としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の低級アルコール、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の塩素化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、好ましくはジメチルホルムアミドが挙げられる。反応温度および反応時間は特に限定されないが、−３０℃から選択した溶媒の沸点との間の温度、好ましくは０℃〜３０℃の間の温度で、１０分〜２４時間の間で行われる。
第一工程で生じたアミノケトンは反応混合物から単離することなく第二工程である還元反応に用いることができるが、必要に応じ抽出、精製した後に還元反応に供してもよい。使用される還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、ボラン等が例示される。反応に用いられる溶媒の例としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の低級アルコール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、好ましくはエタノール、ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応温度および反応時間は特に限定されないが、−３０℃から選択した溶媒の沸点との間の温度、好ましくは０℃〜３０℃の間の温度で、１０分〜２４時間の間で行われる。
最終工程としてアミノ基および水酸基の保護基の除去が必要な場合は、使用している保護基の除去に通常使用される反応条件が用いられるが、ベンジル基、置換基を有するベンジル基が保護基として用いられている場合は、例えばパラジウム活性炭を触媒とした水素添加により除去することができる。
一般式（Ｉ）で示される化合物は＊１および＊２で示した不斉炭素を有するため、上述の方法ではラセミ混合物として得られる。ラセミ混合物を樟脳スルホン酸やマンデル酸などの光学活性な酸との付加塩とした後、分別結晶化することにより光学活性体に分離することができる。また、市販の光学活性カラムを用いても分離することができる。
さらに、上記第二工程において、ＷＯ００５８２８７に記載の方法に準じて、不斉還元の触媒の存在下、水素供給化合物と共に不斉還元を行うことによっても光学活性体が得られる。
（製法２）
ＷＯ９７２５３１１およびＷＯ０１０４０９２に記載の方法に準じて、一般式（Ｉ）で示される化合物は、以下に示す別の方法でも製造できる。すなわち、第一工程として、一般式（ＩＩ）で示される化合物と一般式（ＩＶ）：
2003035620.tif 000015
［式中、Ｌ２は脱離基を示し、Ａ２は水酸基の保護基を示す。Ｒ１’、Ｒ２’および＊１はそれぞれ前記と同じ意味を示す。］で示される化合物とを反応させアミノエーテル（−ＣＨＯＡ２−ＣＨ２−ＮＨＷ−）を得る。
次いで第二工程として、水酸基の保護基Ａ２の脱保護、必要に応じ水酸基の保護基Ａ１の脱保護、ＷおよびＷ２が水素原子でなくアミノ基の保護基である場合はこれの脱保護を行い、一般式（Ｉ）で示される目的化合物が得られる。脱離基Ｌ２の例としては塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などが挙げられ、このうちヨウ素原子である場合が特に好ましい。ＷおよびＷ２については前述の製法１に記載した通りである。Ｒ１’がＯＡ１である場合の水酸基の保護基Ａ１についても前述の製法１に記載した通りである。もう一つの水酸基の保護基Ａ２についても通常の有機合成に用いられる保護基であれば限定されないが、好ましい例としてはトリエチルシリル基が挙げられる。
一般式（ＩＩ）で示される化合物の使用量は、一般式（ＩＶ）で示される化合物に対して等モル〜１．５倍モルである。反応により生成する酸を中和するために塩基を添加してもよく、その際用いられる塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが例として挙げられる。また一般式（ＩＩ）で示される化合物は塩の状態であっても用いることができ、その際は先に例示した塩基の添加を必ず行う。
反応に用いられる溶媒の例としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられ、好ましくはジメチルホルムアミドが挙げられる。反応温度および反応時間は特に限定されないが、０℃〜９０℃の間の温度、好ましくは６０℃において、１０分〜２４時間の間で行われる。水酸基の保護基Ａ２の除去、および必要に応じその他の保護基の除去が行われるが、その際使用している保護基の除去に通常使用される反応条件を用いることができる。Ａ２としてトリエチルシリル基が用いられている場合は、これの除去として例えばテトラブチルアンモニウムフロリドを用いることができる。
光学活性体の製法としては、製法１で述べたと同様、光学活性な酸との付加塩としての分別結晶化あるいは市販の光学活性カラムによる分割などが挙げられる。
さらに、例えばＷＯ９７２５３１１およびＷＯ０１０４０９２に記載されている方法に準じて製造した一般式（ＩＶ）で示される化合物の光学活性体とＲ５が水素原子である一般式（ＩＩ）で示される化合物とを用いることによっても、一般式（Ｉ）の光学活性な化合物を製造することができる。
（製法３）
ＷＯ０１０４０９２に記載の方法に準じて、一般式（Ｉ）で示される化合物は、以下に示す別の方法でも製造できる。すなわち、一般式（Ｖ）：
2003035620.tif 000016
［式中、Ｌ３は水酸基または脱離基を示し、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ５、Ａ２、Ｗ、＊１および＊２はそれぞれ前記と同じ意味を示す。］で示される化合物と一般式（ＶＩ）：
2003035620.tif 000017
［式中、Ｙは酸素原子または硫黄原子を示し、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＺ１〜Ｚ６はそれぞれ前記と同じ意味を示す。］で示される化合物とを反応させる。
次いで第二工程として、水酸基の保護基Ａ２の脱保護、必要に応じ水酸基の保護基Ａ１の脱保護、さらにはＷおよびＷ２が水素原子でなくアミノ基の保護基である場合はこれの脱保護を行い、一般式（Ｉ）で示される目的化合物が得られる。
Ｌ３の脱離基としては塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などが挙げられ、このうち臭素原子である場合が特に好ましい。
一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は公知であり，例えばＷＯ９７２５３１１あるいは文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．１０，ｐ４６２（１９６６））に記載の方法により合成できる。また、一般式（ＩＶ）で示される化合物は公知であり、例えばＷＯ９７２５３１１に記載の方法により合成できる。さらに、一般式（Ｖ）で示される化合物は公知であり、例えばＷＯ０１０４０９２に記載の方法により合成できる。
一方、一般式（ＩＩ）で示される化合物は、一般式（Ｉ）で示される化合物合成の重要な中間体として特徴的であり、Ｒ５が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で、Ｒ６およびＲ７が同時に水素原子となる場合を除き、新規である。一般式（ＩＩ）で示される化合物の製造法を以下に例示する。
（製法ａ）
Ｙが酸素原子である一般式（ＩＩ）で示される化合物は以下の方法により製造することができる。すなわち、一般式（ＶＩ）
2003035620.tif 000018
［式中、Ｙは酸素原子を意味し、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＺ１〜Ｚ６はそれぞれ前記と同じ意味を示す。］で示される化合物と、一般式（ＶＩＩ）
2003035620.tif 000019
［式中、Ｌ１は脱離基を示し、Ｗ１はアミノ基の保護基を示し、Ｒ５および＊２はそれぞれ前記と同じ意味を示す。］で示される化合物を塩基の存在下で反応させる。
次いで第二工程としてアミノ基の保護基Ｗ１を脱保護する。最後に必要に応じこのアミノ基を別の保護基であるＷにて保護し直すことにより目的物が得られる。Ｗが水素原子、すなわちアミノ基がフリーの状態であっても次の反応に供することができる。脱離基Ｌ１の例としては塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などが挙げられる。アミノ基の保護基Ｗ１は通常の有機合成に用いられるものであれば特に限定されないが、好ましい例としてはベンジルオキシカルボニル基、置換基を有するベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などが挙げられる。Ｗの選択については一般式（Ｉ）の製法１で述べた通りである。
第一工程で用いられる一般式（ＶＩＩ）で示される化合物の使用量は、一般式（ＶＩ）で示される化合物に対して等モル〜５倍モルである。使用される塩基の例としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミンなどが挙げられる。反応に用いられる溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどが挙げられる。反応温度および反応時間は特に限定されないが、反応は、０℃から選択した溶媒の沸点との間の温度、好ましくは室温〜９０℃の間の温度で、１０分〜２４時間の間で行われる。
第二工程におけるアミノ基の保護基Ｗ１の除去は、使用している保護基の除去に通常使用される反応条件が用いられるが、ベンジルオキシカルボニル基、置換基を有するベンジルオキシカルボニル基が保護基として用いられている場合は、例えばパラジウム活性炭を触媒とした水素添加により除去することができ、ｔ−ブトキシカルボニル基が用いられている場合は、トリフルオロ酢酸や塩酸等の酸が用いられる。
（製法ｂ）
Ｙが硫黄原子である一般式（ＩＩ）で示される化合物は以下の方法により製造することができる。すなわち、一般式（ＶＩ）：
2003035620.tif 000020
［式中、Ｙは硫黄原子を意味し、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＺ１〜Ｚ６はそれぞれ前記と同じ意味を有する。］で示される化合物と、一般式（ＶＩＩ）：
2003035620.tif 000021
［式中、Ｗ１は水素原子を示し、Ｌ１は塩素原子または臭素原子を示し、Ｒ５および＊２はそれぞれ前記と同じ意味を示す。］で示される化合物の塩酸塩または臭化水素酸塩を反応させることにより、目的化合物が得られる。
一般式（ＶＩＩ）で示される化合物の使用量は、一般式（ＶＩ）で示される化合物に対して等モル〜１．５倍モルである。反応は通常塩基の存在下で行われ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、あるいは、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基などが例として挙げられる。反応に用いられる溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の低級アルコール、酢酸、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の塩素化炭化水素、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが単独であるいは複数溶媒の混合状態で用いられ、好ましくはテトラヒドロフランとメタノールの混合溶媒が用いられる。反応温度および反応時間は特に限定されないが、反応は、−３０℃から選択した溶媒の沸点との間の温度、好ましくは０℃〜３０℃の間の温度で、１０分〜２４時間の間で行われる。
（製法ｃ）
ＹがＮＨである一般式（ＩＩ）で示される化合物は以下の方法により製造することができる。すなわち、第一工程として、一般式（ＶＩＩＩ）：
2003035620.tif 000022
［式中、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＺ１〜Ｚ６はそれぞれ前記と同じ意味を示す。］で示されるトリフレートと、一般式（ＩＸ）
2003035620.tif 000023
［式中、Ｗ１およびＷ３はそれぞれアミノ基の保護基を示し、Ｒ５および＊２はそれぞれ前記と同じ意味を示す。］で示される化合物とを反応させる。この反応は、文献（Ｂ．Ｈ．Ｙａｎｇら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５７６，ｐｐ１２５−１４６（１９９９））に記載の方法に準じて実施できる。
次いで第二工程としてアミノ基の保護基Ｗ１を脱保護し、最後に必要に応じこのアミノ基を別の保護基であるＷにて保護し直すことにより一般式（ＩＩ’）：
2003035620.tif 000024
［式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｚ１〜Ｚ６、ＷおよびＷ３はそれぞれ前記と同じ意味を示す。］で示される化合物が得られる。
一般式（ＶＩＩＩ）のトリフレートは、Ｙが酸素原子である一般式（ＶＩ）の化合物を、通常使用される水酸基をトリフレートにする反応条件が用いられる。アミノ基の保護基Ｗ１は通常の有機合成に用いられる保護基であれば特に限定されないが、好ましい例としてはベンジルオキシカルボニル基、置換基を有するベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などが挙げられる。アミノ基の保護基Ｗ３は、通常の有機合成に用いられる保護基であれば特に限定されないが、好ましい例としてはベンジル基、置換基を有するベンジル基などが挙げられる。アミノ基の保護基Ｗ３は、脱保護してフリーのアミンにするよりも、脱保護しないで次の反応に供するほうがより好ましい。Ｗが水素原子、すなわちアミノ基がフリーの状態であっても次の反応に供することができる。Ｗの選択ついては一般式（Ｉ）の製法１で述べた通りである。第二工程におけるアミノ基の保護基Ｗ１の除去は、使用している保護基の除去に通常使用される反応条件が用いられる。
（製法ｄ）
Ｙがメチレン基である一般式（ＩＩ）で示される化合物の製造は、文献（Ｔｒｏｘｌｅｒら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，Ｖｏｌ．５１，ｐ１６１６，１９６８）や特許ＷＯ９４２９２９０に記載されている公知の方法あるいは、それらに準じた方法を用いて製造することができる。さらに、この他のＹがメチレン基である場合の、一般式（ＩＩ）で示される化合物の製造については、それ自体公知であるところの、各種インドール誘導体合成法、ベンゾフラン誘導体合成法、ベンゾチオフェン合成法に準じた方法で合成することもできる。
次に、一般式（ＶＩ）：
2003035620.tif 000025
［式中、Ｙは酸素原子または硫黄原子を示し、Ｒ６、Ｒ７、ＸおよびＺ１〜Ｚ６はそれぞれ前記と同じ意味を示す。］で示される化合物は、以下に記す公知の方法あるいはそれらに準じて製造することができる。
（製法ｉ）
すなわち、Ｒ７が水素原子または１個以上のハロゲン原子で任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である上記一般式（ＶＩ）で示される化合物の場合は、特許ＷＯ９４２９２９０に記載の方法に準じて合成できる。
（製法ｉｉ）
次に、Ｙが酸素原子であり、Ｚ１〜Ｚ６が炭素原子である一般式（ＶＩ）で示される化合物は下記の反応式で示される方法により合成できる。
すなわち、一般式（Ｘ）：
2003035620.tif 000026
［式中、Ｚ１〜Ｚ６は炭素原子を示し、Ｒ７は水素原子を示し、Ｙは酸素原子で、Ａ１は水酸基の保護基を示す。ＸおよびＲ６は前記と同じ意味を示す。］で示される化合物をＶｉｌｓｍｅｙｅｒ反応でホルミル化し、一般式（ＸＩ）：
2003035620.tif 000027
［式中、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、Ｚ１〜Ｚ６およびＡ１はそれぞれ前記と同じ意味を示す。］で示される化合物を得て、さらにこのホルミル基に対して有機化学反応で通常使用される反応を用いることによりＲ７を導入し、一般式（ＸＩＩ）：
2003035620.tif 000028
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｙ、Ｚ１〜Ｚ６およびＡ１はそれぞれ前記と同じ意味を示す。］で示される化合物を得る。最後に保護基Ａ１を通常使用される条件を用いて脱保護することにより、一般式（ＶＩ）で示される化合物を得ることができる。
一般式（Ｘ）の化合物は市販で入手容易な化合物を用いるか特許ＷＯ９４２９２９０記載の方法で合成するか、さらには下記の文献に記載の方法に準じて合成することができる。
すなわち、Ｘ＝ＮＨ，Ｙ＝Ｏ，Ｚ１が窒素原子または炭素原子，Ｚ２〜Ｚ６が炭素原子，Ｒ６＝アルキル基またはアリール基である一般式（Ｘ）で示される化合物は文献（Ｍｅｎｔｚｅｒら、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，ｐ５５５，ｐ５５９，１９５０）あるいは文献（Ｅ．ｖｏｎ  Ａｎｇｅｒｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．２５，ｐｐ１４３９−１４４７，１９８４）に記載の方法により合成できる。以下、同様にして、Ｘ＝Ｏ，Ｙ＝Ｏ，Ｚ１が窒素原子または炭素原子，Ｚ２〜Ｚ６が炭素原子，Ｒ６＝アルキル基である化合物は文献（Ｇ．Ｐａｎｄｅｙら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．３０，Ｎｏ．１４．ｐｐ１８６７−１８７０，１９８９）に記載の方法、Ｘ＝Ｓ，Ｙ＝Ｏ，Ｚ１が窒素原子または炭素原子，Ｚ２〜Ｚ６が炭素原子，Ｒ６＝アリール基である化合物は文献（Ｆｒｉｅｓら、Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．５２７，ｐ８３−１１４，１９３７）あるいは文献（Ｅ．ｖｏｎ  Ａｎｇｅｒｅｒら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，Ｖｏｌ．４１，ｐｐ５５７−５６２）に記載の方法、Ｘ＝ＮＨ，Ｙ＝Ｏ，Ｚ２が窒素原子，Ｚ１およびＺ３〜Ｚ６が炭素原子，Ｒ７＝アルキル基である化合物は文献（Ｓ．Ｃａｒｏｎら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｎｏ．４，ｐｐ５８８−５９２，１９９９）あるいは文献（Ｄａｖｉｅｓら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ｐｐ２４１２−２４１９，１９５５）に記載の方法、Ｘ＝ＮＨ，Ｙ＝ＮＨ，Ｚ２が窒素原子，Ｚ１およびＺ３〜Ｚ６が炭素原子，Ｒ７＝アルキル基である化合物は文献（Ｄａｖｉｅｓら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，ｐｐ２４１２−２４１９，１９５５）に記載の方法により合成できる。
また、一般式（ＸＩ）で示される化合物は、文献（Ｒ．Ｇａｓｔｐａｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４１，Ｎｏ．２５，ｐｐ４９６５−４９７２，１９９８）あるいは文献（Ｋ．Ｃａｒｄｗｅｌｌら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．１１０，ｐｐ２２４２−２２４８，１９８８）に記載の方法により合成できる。
このようにして得られる本発明化合物およびそれぞれの原料化合物、中間体は抽出、晶出、蒸留、クロマトグラフィーおよび再結晶などの常法に従って単離精製することができる。
本発明における一般式（Ｉ）の化合物の塩には、公知の塩が挙げられ、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩や、あるいは樟脳スルホン酸、マンデル酸、置換マンデル酸のような光学的に活性な酸との付加塩が含まれるが、医薬的に許容される塩が特に好ましい。
一般式（Ｉ）の化合物からその塩となす場合には、一般式（Ｉ）の化合物をメタノール、エタノールなどのアルコール類に溶解し、当量もしくは数倍量の酸成分を加えることにより、それらの酸付加塩を得ることができる。用いられる酸成分としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硫酸水素、リン酸二水素、クエン酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、グルコン酸、メタンスルホン酸などの医薬的に許容される鉱酸または有機酸を挙げることができる。
本発明における化合物およびその薬学的に許容される塩は、毒性が認められず医薬として有用であって、例えば、β３受容体作動活性を有することから、β３受容体関連疾患の治療および予防に用いられる医薬として利用できる。β３受容体関連疾患は、本受容体により媒介される作動活性により改善され得る疾患の総称であり、例えば、糖尿病、肥満、高脂血症、脂肪肝、消化器系疾患（好ましくは消化器系の異常運動または潰瘍）、鬱病等が挙げられる。また、その他、脂肪肝、または尿失禁等の治療及び予防にのために用いられる医薬としても利用できる。
国際尿禁制学会によると尿失禁の定義は、「客観的に証明できる不随意の尿漏で、日常生活上・衛生上支障をきたすもの」としている。
本発明の化合物は急性毒性の低い安全な化合物であり、その他に例えば薬物代謝酵素（チトクロムＰ４５０）のいくつかを阻害しないとの特徴を有する点で特徴的である。チトクロムＰ４５０の阻害の有無を調べる方法としては文献（Ｃｒｅｓｐｉ  Ｃ．Ｌ．ら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２４８巻、ｐｐ１８８−１９０、１９９７年）などに記載の公知の方法が挙げられる。
本発明における化合物およびその薬学的に許容される塩は合成的手法により得られたものであっても、生体内で代謝を受けた結果生成した場合でも同様にβ３受容体作動活性を有する。従って、生体内での代謝の結果、本発明の化合物が生成するような化合物を医薬として用いることも有用である。
本発明の医薬を製造するに当たっては、有効量の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩に、必要により薬学的に許容される担体を添加して、医薬組成物となすことが好ましい。薬学的に許容される担体としては、賦形剤、カルボキシメチルセルロースなどの結合剤、崩壊剤、滑沢剤、添加剤などが例示される。
本発明化合物をヒトに投与する際は、錠剤、粉末、顆粒、カプセル、糖衣錠、液剤、シロップ剤等の形で経口投与することができる。その他に注射剤等の非経口投与も可能である。その投与量は、患者の年齢、体重、症状の度合いによっても変わるが、一般には成人１日あたり、０．０１〜２０００ｍｇを１回または数回に分けて投与される。投与期間は、数週間〜数ヶ月の連日投与が一般的であるが、患者の症状により、１日投与量、投与期間ともに増減することができる。
本明細書は本願の優先権の基礎である特願２００１−３２７４６７号の明細書に記載される内容を包含する。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例、参考例および試験例により本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
以下の実施例において、種々の分析は下記のようにして行った。
（１）高速原子衝撃質量スペクトル（ＦＡＢ−ＭＳ）
日本電子株式会社製ＪＭＳ−ＡＸ５００型質量分析装置または同社製ＪＭＳ−ＳＸ１０２型質量分析装置を用いて測定した。マトリックスは３−ニトロベンジルアルコールを使用した。
（２）液体クロマトグラフ質量分析スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）
質量分析装置として、イギリス国Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ社製Ｐｌａｔｆｏｒｍ−ＬＣ型質量分析装置（イオン化はエレクトロスプレー（ＥＳＩ）法を使用）を用いた。液体クロマト装置はフランス国ＧＩＬＳＯＮ社製の装置を使用した。分離カラムは、日本国関東化学株式会社製Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ  ＲＰ−１８  ＧＰ  ５０−４．６（製品番号２５４６８−９６）を用いた。溶出条件を以下に記す。
流速；２ｍｌ／分
溶媒；Ａ液＝水、０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有
Ｂ液＝アセトニトリル、０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有
０分から５分までＢ液を５〜１００％（ｖ／ｖ）直線グラジェント
溶出時間を分で示した。
（３）プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトル
米国Ｖａｒｉａｎ社製Ｇｅｍｉｎｉ−３００型核磁気共鳴装置を用いて測定した。内部標準はテトラメチルシランを用いた。ケミカルシフトはδ値（ｐｐｍ）で示した。なお、分裂パターンは以下の例のように略表記した。ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｑｕｉｎｔｅｔ：五重線、ｍ：多重線、ｄｄ：二重二重線、ｄｔ：二重三重線、ｂｒｓ：広幅一重線。
（４）薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）
ドイツ国Ｍｅｒｃｋ社製ＴＬＣプレート（シリカゲル６０  Ｆ２５４、製品番号１，０５７１５）を用いた。展開後のＴＬＣプレートを波長２５４ｎｍの紫外線を照射することにより化合物の検出を行った。
（５）精製クロマトグラフィー
シリカゲルカラムカラムによる精製は、ドイツ国Ｍｅｒｃｋ社製シリカゲル６０を用い、混合溶媒（ｎ−ヘキサン／酢酸エチルあるいはクロロホルム／メタノール）で目的物を溶出した。
逆相カラムによる精製は、日本国ＹＭＣ社製カラム（ＹＭＣ  ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ  ＣＣＡＡＳ０５−０５２０ＷＴ）を用い、水−アセトニトリル（０．１％（ｖ／ｖ）酢酸含有）グラジェント溶出により目的物を溶出した。以下に詳細な溶出条件を示す。
流速；２０ｍｌ／分
溶媒；Ａ液＝水、０．１％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸含有
Ｂ液＝アセトニトリル、０．１％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸含有
０分から１分までＢ液を５％（ｖ／ｖ）に保持
１分から１１分までＢ液を５〜５０％直線グラジェント
１１分から１６分までＢ液を５０〜１００％直線グラジェント
以下の実施例において、次のような略語を用いる。
ＤＭＳＯ；ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ；テトラヒドロフラン
ＤＭＦ；ジメチルホルムアミド
実施例または参考例中で合成法および引用文献を記述しない中間体については、以下に合成法の記載されている文献とともに列挙する。
Ｎ−（３−ブロモアセチルフェニル）メタンスルホンアミド（Ｌａｒｓｅｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．９，ｐｐ８８−９７，１９６６）
２−ベンジルオキシ−５−ブロモアセチル−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（日本国公開特許公報、特開平９−２４９６２３）
Ｎ−（５−ブロモアセチル−２−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（日本国公開特許、特開平９−２４９６２３）
Ｎ−（３−ブロモアセチル−４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（ＷＯ９１／１２２３６）
（参考例１）
（Ｒ）−［３−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１−トリエチルシリルオキシ］エチル］フェニル］（メチルスルホニル）ベンジルアミンの合成
ＷＯ０１／０４０９２号明細書の実施例２６に記載の方法に従い、同明細書の実施例２９に記載の方法により取得した化合物１０（１７．６ｇ）とＮ−ベンジルエタノールアミン（３１．４ｍｌ）より標記化合物（１５．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．３６−０．４５（６Ｈ，ｍ），０．７９（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８），１．５０−１．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），２．４９−２．６９（３Ｈ，ｍ），２．７１−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８），４．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４），７．１１−７．３５（１４Ｈ，ｍ）
（参考例２）
Ｎ−（３−アセチル−４−クロロフェニル）メタンスルホンアミドの合成
１−（５−アミノ−２−クロロフェニル）エタノン（Ｒａｄｚｉｅｊｅｗｓｋｉらの方法により合成。Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，Ｖｏｌ．２６，ｐｐ１２２７−１２３８，１９８７）４１１ｍｇをトルエン５ｍｌに溶かし、ピリジン２３５μｌおよび塩化メタンスルホニル２２５μｌを加え、室温にて５０分攪拌した。反応液に水５０ｍｌを加え５０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を１規定塩酸水溶液５０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した後、無水硫酸ナトリウム５ｇで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、無色結晶状のＮ−（３−アセチル−４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド５９５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）７．４３−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），２．６７（３Ｈ，ｓ）
ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）Ｒｆ＝０．３１
ＬＣ−ＭＳ：溶出時間３．１分、ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ−Ｈ）−
（参考例３）
Ｎ−（３−ブロモアセチル−４−クロロフェニル）メタンスルホンアミドの合成
Ｎ−（３−アセチル−４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド３００ｍｇをジオキサン５ｍｌに溶かし、氷冷下臭素７７μｌを滴下した。室温にて１時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去し、残渣を水−エタノール混液（１：１）にて洗浄した。減圧下乾燥し無色結晶状のＮ−（３−ブロモアセチル−４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド３１２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）７．４６−７．３６（３Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ）
ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）Ｒｆ＝０．３１
ＬＣ−ＭＳ：溶出時間３．５分、ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ−Ｈ）−
（参考例４）
Ｎ−（３−アセチル−５−アミノフェニル）メタンスルホンアミドの合成
４ｇの３−アミノ−５−ニトロベンゾフェノン（Ｂｅｒｅｎｄらの方法により合成。Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．６９，ｐ４７１，１９０４）を４０ｍｌのピリジンに溶解し５０℃に保った。１．９ｍｌの塩化メタンスルホニルを加え２時間攪拌し、さらに１．７ｍｌの塩化メタンスルホニルを加え５０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、２００ｍｌの水に注いだ。析出した沈殿を濾取し、減圧下乾燥しＮ−（３−アセチル−５−ニトロフェニル）メタンスルホンアミドの粗生成物５．４ｇを得た。この全量を４０ｍｌのエタノールに溶解し、２０ｇの亜鉛末を加えた。さらに２ｍｌの濃塩酸を加えたのち、４時間加熱環流した。反応液を濾過し、濾液に１００ｍｌの酢酸エチルを加え、１００ｍｌの水で３回洗浄をした。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）にて精製し、３．９ｇのＮ−（３−アセチル−５−アミノフェニル）メタンスルホンアミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）８．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９６（１Ｈ，ｍ），６，９３（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｍ）
ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１）Ｒｆ＝０．５５
ＦＡＢ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝２２９（Ｍ＋Ｈ）＋
（参考例５）
Ｎ−（３−アセチル−５−クロロフェニル）メタンスルホンアミドの合成
３．５ｍｌの濃硫酸に０．３４ｇの亜硝酸ナトリウムを３回に分けて加えた。添加が終了した溶液を７０℃で１０分攪拌し亜硝酸ナトリウムを完全に溶解した。室温に戻した後、１ｇのＮ−（３−アセチル−５−アミノフェニル）メタンスルホンアミドを８ｍｌの酢酸に懸濁した溶液を、氷冷下でゆっくり加えた。３０分室温で放置した後、４０℃で３０分攪拌し、暗紅色のジアゾニウム塩溶液とした。０．９５ｇの塩化第一銅を１０ｍｌの濃塩酸に溶解した溶液に、室温下で、先程のジアゾニウム塩溶液をゆっくり加えた。発泡が治まった後、８０℃で３０分攪拌した。室温に戻した後に６０ｍｌの水を加え、１００ｍｌの酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を１００ｍｌの水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２）にて精製し、淡褐色粉末状のＮ−（３−アセチル−５−クロロフェニル）メタンスルホンアミド３５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）７．７２（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ）
ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１）Ｒｆ＝０．６０
ＦＡＢ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）＋
（参考例６）
Ｎ−（３−アセチル−５−ブロモフェニル）メタンスルホンアミドの合成
１ｇのＮ−（３−アセチル−５−アミノフェニル）メタンスルホンアミドを原料として用い、参考例４と同様の操作で調製した。ただし、操作中塩化第一銅の替わりに臭化第一銅１．５ｇを、濃塩酸の替わりに臭化水素酸を使用した。後処理も同様にして無色結晶状のＮ−（３−アセチル−５−ブロモフェニル）メタンスルホンアミド３５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１０．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８３（１Ｈ，ｍ），７，７３（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ）
ＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝１０：１）Ｒｆ＝０．８６
ＦＡＢ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋Ｈ）＋
（参考例７）
Ｎ−（３−ブロモアセチル−５−クロロフェニル）メタンスルホンアミドの合成
５００ｍｇのＮ−（３−アセチル−５−クロロフェニル）メタンスルホンアミドを１０ｍｌのジオキサンに溶解し、５０℃に保った。０．１１ｍｌの臭素を加え、３０分攪拌した後に５０ｍｌの水と５０ｍｌの酢酸エチルを加え抽出した。酢酸エチル層を５０ｍｌの水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）により精製し、無色結晶状のＮ−（３−ブロモアセチル−５−クロロフェニル）メタンスルホンアミド６００ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１０．２９（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．８０（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｍ），４．９２（２Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ）
ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）Ｒｆ＝０．８５
ＦＡＢ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝３２８（Ｍ＋Ｈ）＋
（参考例８）
Ｎ−（３−ブロモアセチル−５−ブロモフェニル）メタンスルホンアミドの合成
６５０ｍｇのＮ−（３−アセチル−５−ブロモフェニル）メタンスルホンアミドを出発原料として用い、参考例６同様の操作で調製し、淡褐色粉末状のＮ−（３−ブロモアセチル−５−ブロモフェニル）メタンスルホンアミド５１０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１０．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９１（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｍ），４．９１（２Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｓ）
ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）Ｒｆ＝０．７５
ＦＡＢ−ＭＳ、ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）＋
（参考例９）
６−ヒドロキシ−３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドールの合成
（工程Ａ）：５−メトキシ−２−［（ピリジン−３−イル）エチニル］アニリンの合成
文献（Ｍａら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．６６，ｐｐ４５２５−４５４２，２００１）に記載の方法に従って合成した２−ヨード−５−メトキシアニリン（５１９ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６０ｍｇ）、よう化銅（Ｉ）（２０ｍｇ）、トリエチルアミン（１０ｍｌ）および３−エチニルピリジン（３２３ｍｇ）を用い、文献（Ｗａｎｇら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．６４，ｐｐ９２５−９３２，１９９９）に記載の方法に従って標記化合物（３９７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．７９（３Ｈ，ｓ），４．２５−４．３５（２Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７），７．２４−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５），８．７２−８．７５（１Ｈ，ｍ）
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
（工程Ｂ）：６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドールの合成
文献（Ｋｎｏｃｈｅｌら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，Ｖｏｌ．３９，ｐｐ２４８８−２４９０，２０００）に記載の方法に準じ、参考例９工程Ａで取得した化合物（３９７ｍｇ）、カリウム−ｔ−ブトキシド（４１８ｍｇ）および１−メチル−２−ピロリドン（１４ｍｌ）を用い、標記化合物（３３７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）３．８８（３Ｈ，ｓ），６．８０−６．８４（２Ｈ，ｍ），６．９１−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．８６−７．９２（１Ｈ，ｍ），８．２４−８．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５０−８．５４（１Ｈ，ｍ），８．９０−８．９３（１Ｈ，ｍ）
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
（工程Ｃ）：６−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒドの合成
文献（Ｍａｇｎｕｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．１１０，ｐｐ２２４２−２２４８，１９８８）に記載の方法に準じ、反応温度を６０℃とし、参考例９工程Ｂに従って合成した化合物（５５７ｍｇ）、塩化ホスホリル（３５０μｌ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）を用い、標記化合物（５７３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）３．８３（３Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．５），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），８．１７−８．２２（１Ｈ，ｍ），８．７１−８．７５（１Ｈ，ｍ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１），９．９１（１Ｈ，ｓ），１２．２５−１２．４７（１Ｈ，ｂｒｓ）
（工程Ｄ）：６−メトキシ−３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドールの合成
水素化リチウムアルミニウム（２１６ｍｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に懸濁させ、参考例９工程Ｃで得られた化合物（５７３ｍｇ）を室温下ゆっくりと加え、４０℃に加熱した。４０℃で５分攪拌した後、０℃に冷却し水（２１６μｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（２１６μｌ）、水（６４８μｌ）の順に加え、反応混合物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、標記化合物（５０６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．４３（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．８０−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．８），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），７．８２−７．８６（１Ｈ，ｍ），８．３３−８．５１（１Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８），８．８１−８．８４（１Ｈ，ｍ）
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５７（クロロホルム：メタノール＝９：１）
（工程Ｅ）：６−ヒドロキシ−３−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドールの合成
参考例９工程Ｄで取得した化合物（５０６ｍｇ）を塩化メチレン（脱水、１０ｍｌ）に溶かし氷冷下で三臭化ホウ素（１規定塩化メチレン溶液、６．４ｍｌ）を滴下した。室温に戻し１時間攪拌した後に氷冷し、水を加え、クロロホルムで抽出した。飽和食塩水による洗浄、硫酸ナトリウムによる乾燥、減圧下での溶媒留去の後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５〜９０：１０）にて精製し、標記化合物（４５６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）２．４８（３Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．７），８．４３−８．４８（１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７），８．８９−８．９２（１Ｈ，ｍ）
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３７（クロロホルム：メタノール＝９：１）
（参考例１０）
３−（６−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）プロピオン酸エチルの合成
（工程Ａ）：６−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボアルデヒドの合成
参考例９工程Ｃ記載の方法に準じ、文献（Ｇａｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．６２，ｐｐ９２９８−９３０４，１９９７）に記載の方法に従い合成した６−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール（３．８９ｇ）、塩化ホスホリル（６．７ｍＬ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）から標記化合物（４．６０ｇ）を粗精製物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．６０（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），８．６７−８．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．９０（１Ｈ，ｓ）
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３９（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）
（工程Ｂ）：３−（６−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）アクリル酸エチルの合成
文献（Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３６，ｐｐ２９０８−２９２０，１９９３）に記載の方法に準じ、参考例１０工程Ａで取得した化合物（６０８ｍｇ）、（カルベトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（１．１２ｇ）およびトルエン（３０ｍｌ）を用い、標記化合物（３３７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９），６．７４−６．７９（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９），８．０６−８．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４７（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）
（工程Ｃ）：３−（６−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）プロピオン酸エチルの合成
参考例１０工程Ｂで取得した化合物（３３７ｍｇ）をメタノール（６ｍｌ）とＴＨＦ（２ｍｌ）の混合溶媒に溶かし、１０％パラジウムカーボン粉末（１７７ｍｇ）を加え、系内を水素雰囲気下にした後、室温で５０分攪拌した。系内をアルゴン置換後、触媒を濾過し、ろ液の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（３３３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），８．２２−８．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４７（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）
（工程Ｄ）：３−（６−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）プロピオン酸エチルの合成
参考例９工程Ｅに記載の方法に準じ、参考例１０工程Ｃで取得した化合物（３３０ｍｇ）、三臭化ホウ素（１規定塩化メチレン溶液、３．０ｍｌ）および塩化メチレン（脱水、６ｍｌ）から標記化合物（２３９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．５９−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．９５−２．９９（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），４．８１−４．９２（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１），６．７０−６．７３（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），８．０８−８．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１６（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）
（参考例１１）
６−ヒドロキシ−３−メチルインダゾールの合成
（工程Ａ）：１−ベンジル−３−メチル−６−メトキシインダゾールの合成
文献（Ｓ．Ｃａｒｏｎら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｎｏ．４，ｐｐ５８８−５９２，１９９９）に記載の方法に準じて２−アセチル−５−メトキシフェニルメタンスルフォナート（７．０５ｇ）とベンジルヒドラジン二塩酸塩（８．７８ｇ）、酢酸ナトリウム三水和物（１４．９ｇ）から標題化合物４．５８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．５４（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），５．４７（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９），７．１６−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８）
（工程Ｂ）：１−ベンジル−６−ヒドロキシ−３−メチルインダゾールの合成
リービッヒ冷却管を備えたフラスコにピリジンおよび濃塩酸（各１００ｍｌ）を注意深く混合し、攪拌下１８０℃で１時間加熱し水を除去することでピリジン塩酸塩を調製した。これに参考例１１工程Ａで取得した化合物（４．５０ｇ）を加え１８０℃で２時間３０分攪拌した。反応液を氷水に空け、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを５付近に調整したあと、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残渣にクロロホルムとメタノールの１：１混合溶液を加え均一溶液とした後、溶媒を減圧下で留去した。残渣にヘキサンとエーテルの１：１混合溶媒を加えて結晶化させ、結晶をろ過した。結晶をヘキサンとエーテルの１：１混合溶媒で洗浄後乾燥し標題化合物２．２０ｇを得た。さらにろ液を濃縮し得られた残渣に対して再度同様の操作を行い、標題化合物６８８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）２．４０（３Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９），７．１５−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），９．５９（１Ｈ，ｓ）
（工程Ｃ）：６−ヒドロキシ−３−メチルインダゾールの合成
参考例１１工程Ｂで取得した化合物（１００ｍｇ）を０．１規定塩酸エタノール溶液（５ｍｌ）に溶かし１０％パラジウム炭素粉末（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下４０℃で５時間攪拌した。触媒をろ過し、ろ液を濃縮することで標題化合物６０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）；δ（ｐｐｍ）２．３７（３Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．９），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０）
（実施例１）
（Ｒ）−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル・塩酸塩の合成
（工程Ａ）：３−メチル−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルの合成
文献（Ｇａｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．６２，ｐｐ９２９８−９３０４，１９９７）に従って合成した３−メチル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１．００ｇ）を塩化メチレン（脱水、１３ｍｌ）に溶かし、氷冷下で三臭化ホウ素（１Ｍ／塩化メチレン、１７．２ｍｌ）を滴下した。室温に戻し４０分間攪拌した後に反応溶液を氷冷し、水を加え、クロロホルムで抽出した。飽和食塩水による洗浄、硫酸ナトリウムによる乾燥、減圧下での溶媒留去の後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１）にて精製し、標記化合物（４８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９），２．５７（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９），４．８６（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），８．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）
（工程Ｂ）：（Ｒ）−［３−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（２−エトキシカルボニル−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチル］アミノ］−１−トリエチルシリルオキシ］エチルフェニル］（メチルスルホニル）ベンジルアミンの合成
上記工程Ａで取得した化合物（８７ｍｇ）、参考例１の化合物（２６２ｍｇ）、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（１３６ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かし０℃に冷却した後トリブチルホスフィン（１９６μｌ）を滴下した。１０分攪拌した後室温に戻し終夜で攪拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加え酢酸エチルで３回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去ののち残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜２：１）にて精製し、淡黄色油状の標記化合物（１９３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．３８−０．４８（６Ｈ，ｍ），０．８１（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．６８−２．９１（４Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．８２（４Ｈ，ｍ），４．４０（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），４．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．１），７．１０−７．３０（１４Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７），８．６６−８．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）
（工程Ｃ）：（Ｒ）−２−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’−［２−（２−エトキシカルボニル−３−メチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチル］アミノ］−１−［３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）フェニル］エタノールの合成
上記工程Ｂで取得した化合物（１９３ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かし酢酸（１１５μｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ／ＴＨＦ溶液、２．０ｍｌ）を加え室温で２時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで３回抽出した。硫酸マグネシウムによる乾燥、減圧下による溶媒留去ののち、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：３）にて精製し、標記化合物（１６１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），２．５７５（３Ｈ，ｓ），２．５８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．６），２．８９（３Ｈ，ｓ），２．９２−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５），４．０２−４．０９（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．６），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１），７．０９−７．３５（１４Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），８．５９−８．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）
（工程Ｄ）：（Ｒ）−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル・塩酸塩の合成
上記工程Ｃで取得した化合物（１６１ｍｇ）をエタノール（１２ｍｌ）、ＴＨＦ（６ｍｌ）に溶かし、これに２０％水酸化パラジウムカーボン粉末（５０％含水品、１０３ｍｇ）を加え、系内を水素雰囲気下にしたのち６０℃で８０分攪拌した。系内をアルゴン置換しクロロホルム（５ｍｌ）を加え濾過を行った。濾液に０．１Ｎエタノール性塩酸（７ｍｌ）を加え減圧下溶媒を留去した。残渣にクロロホルムを加え析出した固体を濾取、乾燥し標記化合物（９６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＨＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９），３．００（３Ｈ，ｓ），３．０１−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．２７−４．３７（４Ｈ，ｍ），４．９４−５．０２（１Ｈ，ｍ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１），７．１０−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），８．７８−９．１５（２Ｈ，ｍ），９．８５（１Ｈ，ｓ），１１．３３（１Ｈ，ｓ）
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３３（フリー体）（クロロホルム：メタノール＝９：１）
（実施例２）
（Ｒ）−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸・塩酸塩の合成
実施例１で取得した化合物（４７ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶かし水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ、４５０μｌ）を加え５０〜５５℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、０．１Ｎエタノール性塩酸（８ｍｌ）を加え減圧下溶媒を留去した。残渣に水（５ｍｌ）を加え固体を濾取、乾燥し標記化合物（２８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）３．００（３Ｈ，ｓ），３．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．９），３．２２−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．９２−５．０２（１Ｈ，ｍ），６．２１−６．２７（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），７．１０−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），８．７４−９．１０（２Ｈ，ｍ），９．８５（１Ｈ，ｓ），１１．３９（１Ｈ，ｓ）
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３３（フリー体）（クロロホルム：メタノール＝９：１）
（実施例３）
（Ｒ）−１−メチル−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル・塩酸塩の合成
（工程Ａ）：（Ｒ）−２−［Ｎ’−ベンジル−Ｎ’［２−（２−エトキシカルボニル−３−メチル−１−メチルインドール−６−イルオキシ）エチル］アミノ］−１−［３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルスルホニルアミノ）フェニル］エタノールの合成
上記実施例１の工程Ａで取得した化合物（１０２ｍｇ）、参考例１で得た化合物（３１４ｍｇ）、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（１６２ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かし０℃に冷却した後トリブチルホスフィン（２３０μｌ）を滴下した。そのまま１０分攪拌した後室温に戻して終夜で攪拌した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加え酢酸エチルで３回抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去ののち残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜３：１）にて精製した。残渣をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶かし、水素化ナトリウム（６０％  ｉｎ  パラフィン、４５ｍｇ）を加え室温で１０分間攪拌した。反応混合物にヨウ化メチル（５８μｌ）を加え室温で２０分攪拌した。塩酸水溶液で中和したのち酢酸エチルで４回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）にて精製し、溶媒留去後ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶かした。酢酸（３０μｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ／ＴＨＦ溶液、０．５ｍｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで３回抽出した。硫酸マグネシウムによる乾燥、減圧下による溶媒留去ののち、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜２：３）にて精製し、標記化合物（７３ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１０．２），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，３．６），２．８８（３Ｈ，ｓ），２．９９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．１，５．１），３．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．１，５．４），３．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５），４．０８−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，３．６），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１），７．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．５，２．１），７．１７−７．３６（１３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０）
（工程Ｂ）：（Ｒ）−１−メチル−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル・塩酸塩の合成
上記工程Ａで取得した化合物（７３ｍｇ）をエタノール（１０ｍｌ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かし、これに２０％水酸化パラジウムカーボン粉末（５０％含水品、７２ｍｇ）を加え、系内を水素雰囲気下にしたのち６０℃で２時間攪拌した。系内をアルゴン置換しクロロホルム（５ｍｌ）を加え濾過を行った。濾液に０．１Ｎエタノール性塩酸（７ｍｌ）を加え減圧下溶媒を留去した。残渣に少量のクロロホルムとジエチルエーテルを加え析出した固体を濾取し乾燥することで標記化合物（４２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２），２．９８−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２），４．３６−４．４５（２Ｈ，ｍ），４．９６−５．０５（１Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１），７．１０−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７），８．８７−９．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１０−９．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８５（１Ｈ，ｓ）
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．３７（フリー体）（クロロホルム：メタノール＝９：１）
（実施例４）
（Ｒ）−１−メチル−６−［２−［２−（３−メチルスルホニルアミノ）フェニル−２−ヒドロキシエチルアミノ］エトキシ］−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸・塩酸塩の合成
実施例２に記載の方法に準じて、実施例３の化合物から標記化合物（９．６ｍｇ）を得た。
実施例１〜４と同様な方法により、表１記載の化合物（実施例５〜８３）を合成した。表１記載の化合物のうち実施例１３、１４、１６、２０、２４および７２〜８３について液体クロマトグラフ質量分析スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）により測定したところ、目的とする化合物が生成していることを確認した。
2003035620.tif 000029
2003035620.tif 000030
2003035620.tif 000031
（実施例８４及び実施例８５）
（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−（３−メチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩の合成（実施例８４）
（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−（１−ベンジル−３−メチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩の合成（実施例８５）
（工程Ａ）：（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−［２−［Ｎ’−ベンジル−２−（１−ベンジル−３−メチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−トリエチルシリルオキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミドの合成
実施例１工程Ｂに記載の方法に準じて、参考例１に記載の化合物（１．２７ｇ）、参考例１１工程Ｂで取得した化合物（５３０ｍｇ）、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（８６０ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．３１ｇ）から標題化合物を１．５８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）０．３７−０．４６（６Ｈ，ｍ），０．８０（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．７０（４Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０），４．７２−４．８３（２Ｈ，ｍ），５．４４（２Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２），７．０２−７．３５（１９Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８）
（工程Ｂ）：（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［３−［２−［Ｎ’−ベンジル−２−（１−ベンジル−３−メチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミドの合成
実施例１工程Ｃに記載の方法に準じて、上記工程Ａで取得した化合物（１．５８ｇ）から標題化合物を１．０５ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）；δ（ｐｐｍ）２．５１−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．７４−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｓ），２．８７−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７），３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２），４．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．０），４．８０（２Ｈ，ｓ），５．４６（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９），７．１０−７．３５（１５Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５）
（工程Ｃ）：（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−（３−メチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩および、（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−（１−ベンジル−３−メチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩の合成
上記工程Ｂで取得した化合物（７４０ｍｇ）をＴＨＦとメタノール（各５ｍｌ）の混合溶媒に溶かし、これに２０％水酸化パラジウム／カーボン粉末（５０％含水品）（１８６ｍｇ）を加え、水素置換後５０℃で６時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。この残渣５０ｍｇを分取し精製することで実施例８５の化合物を得た。残りの残渣を０．１規定塩酸エタノール溶液（１３ｍｌ）に溶解し、２０％水酸化パラジウム／カーボン粉末（５０％含水品）（２０３ｍｇ）を加え、水素置換後５０℃で１時間攪拌した。少量の濃アンモニア水を加え生成した沈殿を溶解後、触媒をろ別しろ液を減圧下濃縮した。残渣をエタノールに溶解し０．１規定塩酸エタノール溶液を加え生じた結晶をろ過した。結晶をエーテルで洗浄後乾燥し、実施例８４の化合物を２７４ｍｇ得た。
（実施例８４）：（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−（３−メチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）２．４５（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．０２−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．３２−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｂｒ），４．９８−５．０２（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），８．９９（１Ｈ，ｂｒ），９．２６（１Ｈ，ｂｒ），９．８５（１Ｈ，ｓ）
（実施例８５）：（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−［２−（１−ベンジル−３−メチルインダゾール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−１−ヒドロキシエチル］フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）；δ（ｐｐｍ）２．４３（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．０１−３．４９（４Ｈ，ｍ），４．３４−４．３９（２Ｈ，ｍ），４．９６−５．０２（１Ｈ，ｍ），５．５２（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９），７．１１−７．３８（１１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），８．９６（１Ｈ，ｂｒ），９．１３（１Ｈ，ｂｒ），９．８５（１Ｈ，ｓ）
実施例８４、８５と同様な方法により表２に記載の化合物（実施例８６〜９０）を合成した。これらの化合物について液体クロマトグラフ質量分析スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）により測定したところ、目的とする化合物が生成していることを確認した。
2003035620.tif 000032
（試験例１）
ヒトβ３作動活性
ヒトβ３作動活性は、ヒトβ３遺伝子をｐｃＤＮＡ３（ｉｎ  ｖｉｔｒｏｇｅｎ）に挿入したものをトランスフェクトしたＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を用いて行った。ヒトβ３遺伝子は、まずβ３のプライマー（Ｋｒｉｅｆら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，ｖｏｌ．９１，ｐｐ３４４−３４９（１９９３））でヒト脂肪組織ｃＤＮＡ（クローンテック社製）を用いＰＣＲによりヒトβ３断片を得、これをプローブとしてヒトゲノミックライブラリー（クローンテック社製）より全長のヒトβ３遺伝子を得た。この細胞を１０％ウシ胎児血清、４００μｇ／ｍｌジェネチシン（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含むハムＦ−１２培地で培養した。この細胞を６穴プレートに５×１０５入れ、２４時間培養後、無血清のハムＦ−１２培地で２時間放置した。化合物を最初ＤＭＳＯで溶かした後、１ｍＭイソブチルメチルキサンチン、１ｍＭアスコルビン酸を含むハムＦ−１２で１０−５−１０−１２Ｍまで１０倍希釈し、細胞に加えた。３０分培養後、培地を抜き取り、１Ｎ  ＮａＯＨを０．５ｍｌ加え、２０分放置した。１Ｎ酢酸を０．５ｍｌ加え、撹拌後遠心をし、ｃＡＭＰＥＩＡキット（ケイマン社製）でｃＡＭＰの定量を行った。実施例のうちいくつかの化合物については、表３にＥＣ５０を示した。イソプロテレノールは、ＲＢＩ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）社より購入した。これらの化合物にヒトβ３活性があることがわかった。
2003035620.tif 000033
（試験例２）
心臓に対する作用
体重１８０〜２５０ｇの雄性モルモットから心臓を摘出し、右心房標本を作製し、５％ＣＯ２／９５％Ｏ２混合ガスで通気したクレブス液の入った器官浴槽にセットした。自動能は、ポリグラフ（日本光電  ＭＲ−６０００）に接続した等尺性トランスヂューサー（日本光電  ＴＢ−６１１Ｔ）を用いて測定した。実施例の化合物のＥＤ５０は、β３のＥＤ５０に比べて高く、これらの化合物は、選択的であり、心拍数を上昇させることが極めて少なく、副作用が少ないことが期待された。
（試験例３）
ヒトβ３を発現するトランスジェニックマウスでの薬理効果
試験例１で使用したヒトβ３遺伝子上流にマウスβ３プロモーターをつなぎ、Ｈｏｇａｎらの方法（Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）に従って、ヒトβ３を発現するトランスジェニックマウスを作製した。。このマウスでは、マウスβ３の発現する臓器でヒトβ３遺伝子を発現していた。
４時間絶食したこのトランスジェニックマウスに１０％ヒドロキシプロピル−β−サイクロデキストリン（アルドリッチ）に溶解した本発明化合物を、体重１０ｇ当たり０．１ｍｌの用量で経口投与し、０分、３０分、１時間、２時間後に眼底静脈叢より採血した。血糖値は、グルコーステストＢテストワコー（和光純薬）を用いて該試料中の血清グルコース濃度の測定を行った。遊離脂肪酸は、ＮＥＦＡ  ＨＡテストワコー（和光純薬社製）を用いて測定した。本発明化合物は、血糖降下作用があり、血中遊離脂肪酸濃度上げ、脂肪分解促進作用があることがわかった。
熱産生は、Ｌａｒｇｉｓら（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｖｏｌ．３２，ｐｐ６９−７６，１９９４）の方法に従い、ＯＸＹＭＡＸシステム（コロンバス社）を用いて測定した。本発明化合物を経口投与し、熱産生を測ったところ、本発明化合物に熱産生を上昇させる作用があることがわかった。
以上の結果は、本発明化合物が肥満、糖尿病の治療に有効であることを示している。
（試験例４）
尿失禁治療効果
ヒトの膀胱圧迫筋の収縮力の測定は、Ｔａｋｅｄａ  Ｍ．らの方法（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８８，ｐ１３６７−１３７３（１９９９））に従って行った。即ち、カルバコール（０．５ｘ１０−６Ｍ）による収縮を起こさせ、本発明化合物の弛緩作用を調べた。本発明化合物は、１０−５Ｍで膀胱圧迫筋を弛緩させたことより、本発明化合物が尿失禁に有効であることが示唆された。
（試験例５）
毒性試験
実施例１、２の各化合物は６週齢の雄性ｄｄｙマウス（日本チャールスリバー社製）に１００ｍｇ／ｋｇ経口投与し、８匹中全例に死亡例は認められず、他の化合物についても同様に毒性が低いことが示された。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書中にとり入れるものとする。
産業上の利用の可能性
本発明化合物は新規な化合物であり、かつヒトβ３アドレナリン受容体刺激活性が強く、薬物代謝酵素阻害も低いことから、薬物相互作用による副作用発生の可能性が低い化合物と考えられる。よって、糖尿病薬、肥満薬、高脂血症薬等のβ３アドレナリン受容体関連疾患の治療および予防に用いられる医薬として有用である。また、脂肪肝、尿失禁等の治療および予防のために用いられる医薬として有用である。
【国際調査報告】
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