(57)【要約】本発明の目的は、神経変性疾患、好ましくは難治性神経変性疾患又は免疫性神経疾患の予防および／又は治療に有用な医薬を提供することである。本発明によれば、下記の式（Ｉ）：2003064395.tif 000009（式中、Ｒ１は水素原子、アリールなどを表し、Ｒ２は、水素原子、アリールオキシなどを表し、Ｒ３は１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、髄液中３−ＮＴ（３−Ｎｉｔｒｏｔｙｒｏｓｉｎ）値上昇に起因する神経変性疾患の予防又は治療剤が提供される。
2003064395.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）：
2003064395.tif 000007
（式中、Ｒ１は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、髄液中３−ＮＴ（３−Ｎｉｔｒｏｔｙｒｏｓｉｎ）値上昇に起因する神経変性疾患の予防又は治療剤。
【請求項２】
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、請求項１に記載の神経変性疾患の予防又は治療剤。
【請求項３】
３−ＮＴ値上昇抑制剤である、請求項１又は２に記載の神経変性疾患の予防又は治療剤。
【請求項４】
髄液中の３−ＮＴ値上昇に起因する神経変性疾患が難治性神経変性疾患又は免疫性神経疾患である、請求項１から３のいずれかに記載の神経変性疾患の予防又は治療剤。
【請求項５】
難治性神経変性疾患又は免疫性神経疾患が、ギラン・バレー症候群、慢性脱髄性炎症性多発性末梢神経炎、Ｆｉｓｈｅｒ症候群、脊髄小脳変性症、及びアルツハイマー病からなる群より選ばれる疾患である、請求項４記載の予防又は治療剤。
【請求項６】
下記の式（Ｉ）：
2003064395.tif 000008
（式中、Ｒ１は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、３−ＮＴ値上昇抑制剤。
【請求項７】
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、その水和物、又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含む、請求項６記載の３−ＮＴ値上昇抑制剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、神経変性疾患の予防又は治療剤に関する。
背景技術
神経変性疾患の定義は明確ではなく、あえて定義するとすれば、ある系統（例えば、錐体路系、後索系、脊髄小脳系など）の障害が単独で、あるいはそれらが組み合わさった臨床症状として、じわじわと緩除に発現し進行する疾患であり、かつその真の原因が不明なものを神経変性疾患と総称する［金澤一郎：最新内科学大系，６８：ｐ．３，中山書店（１９９７）］。
難治性神経変性疾患又は免疫性神経疾患の代表的なものには、ギラン・バレー
2003064395.tif 000003
性炎症性多発性末梢神経炎（ＣＩＤＰ：Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ  Ｉｎｆｒａｍｍａｔｏｒｙ  Ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、Ｆｉｓｈｅｒ症候群、脊髄小脳変性症、及びアルツハイマー病などがある。
ＧＢＳは、１０万人当たり２人程度の頻度で発症し、手足の麻痺が進行するばかりでなく、４分の１の患者では呼吸ができなくなり人工呼吸器を必要とする場合もある。
ＣＩＤＰの発病は急性、亜急性及び慢性の場合があるが、緩徐に進行する場合や、再発、再燃を繰り返す神経炎を意味する。障害される部位は脊髄から出て四肢、体幹の筋に繋がる運動神経、皮膚、関節などから脊髄へ入る感覚神経が障害されるために、四肢の運動麻痺、感覚麻痺（鈍麻、異常感覚など）がおこる。時に脳神経障害により眼球の運動麻痺（複視など）や稀に呼吸麻痺がおこる場合もある。
Ｆｉｓｈｅｒ症候群は目が動かなくなり、身体がふらついてうまく歩けなくなる病気であり、ＧＢＳとよく似た病気と考えられている。
脊髄小脳変性症は、小脳性又は脊髄性の運動失調を主な症候とし、小脳や脊髄の神経核や伝導路に病変の主座をもつ原因不明の変性疾患の総称である。一般的には発症は緩徐であるが進行性であり、病型によっては遺伝性に発現するものもある。頭部ＣＴやＭＲＩにより、小脳や脳幹の萎縮が見られることが多い。主要な症候は小脳性あるいは脊髄後素性の運動失調であるが、病型によっては自律神経症候や痙性対麻痺が主症状のものもあり、また錐体路症候や錐体外路症候などを示す場合もあり、症候は多彩である。
アルツハイマー病は、初老期（４５〜６５才）に発病する進行性の痴呆で、病理学的にはその脳内に多数の老人班と神経原線維変化が認められる。６５才以上の老年期に発症するいわゆる自然老化による老年痴呆も、病理学的には何ら本質的な差は認められないので、アルツハイマー型老年痴呆と呼ばれている。この疾患の患者数は、高齢者人口の増加とともに増え、社会的に重要な疾患となっている。
免疫性神経疾患の治療には副腎皮質ステロイド療法、血漿交換療法、免疫グロブリン静脈内投与療法等が行なわれる。免疫グロブリン大量静注療法と単純血漿交換療法の有効性が確立されているが、化合物による有効な治療剤は未だ存在せず、早急な治療剤の開発が望まれている。
発明の開示
本発明は、神経変性疾患、好ましくは難治性神経変性疾患又は免疫性神経疾患の予防および／又は治療に有用な医薬を提供することを目的とする。
本発明者らは、ピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む医薬が髄液中の３−ＮＴ値上昇抑制作用を有し、神経変性疾患の予防・治療剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明によれば、下記の式（Ｉ）：
2003064395.tif 000004
（式中、Ｒ１は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ２は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、髄液中３−ＮＴ（３−Ｎｉｔｒｏｔｙｒｏｓｉｎ）値上昇に起因する神経変性疾患の予防又は治療剤が提供される。
好ましくは、本発明の神経変性疾患の予防又は治療剤は、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む。
好ましくは、本発明の神経変性疾患の予防又は治療剤は、３−ＮＴ値上昇抑制剤である。
好ましくは、髄液中の３−ＮＴ値上昇に起因する神経変性疾患は難治性神経変性疾患又は免疫性神経疾患である。
好ましくは、難治性神経変性疾患又は免疫性神経疾患は、ギラン・バレー症候群、慢性脱髄性炎症性多発性末梢神経炎、Ｆｉｓｈｅｒ症候群、脊髄小脳変性症、及びアルツハイマー病からなる群より選ばれる疾患である。
本発明の別の側面によれば、上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、３−ＮＴ値上昇抑制剤が提供される。
好ましくは、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、３−ＮＴ値上昇抑制剤が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、髄液中３−ＮＴ値上昇に起因する神経変性疾患を予防又は治療する方法が提供される。
本発明のさらに別の側面によれば、髄液中３−ＮＴ値上昇に起因する神経変性疾患の予防又は治療剤の製造のための式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用が提供される。
発明を実施するための最良の形態
本発明による神経変性疾患の予防又は治療剤（以下、本発明の薬剤とも称する）は、本明細書に定義する式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含む。これらのうち、上記ピラゾロン誘導体の一水和物を用いることが好ましい。
本発明で用いる式（Ｉ）で示される化合物は、互変異性により、以下の式（Ｉ’）又は（Ｉ”）で示される構造をもとりうる。本明細書の式（Ｉ）には、便宜上、互変異性体のうちの１つを示したが、当業者には下記の互変異性体の存在は自明である。本発明の薬剤の有効成分としては、下記の式（Ｉ’）又は（Ｉ”）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を用いてもよい。
2003064395.tif 000005
式（Ｉ）において、Ｒ１の定義におけるアリール基は単環性又は多環性アリール基のいずれでもよい。例えば、フェニル基、ナフチル基などのほか、メチル基、ブチル基などのアルキル基、メトキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基、塩素原子などのハロゲン原子、又は水酸基等の置換基で置換されたフェニル基等が挙げられる。アリール部分を有する他の置換基（アリールオキシ基など）におけるアリール部分についても同様である。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義における炭素数１〜５のアルキル基は直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよい。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。アルキル部分を有する他の置換基（アルコキシカルボニルアルキル基）におけるアルキル部分についても同様である。
Ｒ１の定義における総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基としては、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基等が挙げられる。
Ｒ２の定義におけるアリールオキシ基としては、ｐ−メチルフェノキシ基、ｐ−メトキシフェノキシ基、ｐ−クロロフェノキシ基、ｐ−ヒドロキシフェノキシ基等が挙げられ、アリールメルカプト基としては、フェニルメルカプト基、ｐ−メチルフェニルメルカプト基、ｐ−メトキシフェニルメルカプト基、ｐ−クロロフェニルメルカプト基、ｐ−ヒドロキシフェニルメルカプト基等が挙げられる。
Ｒ２及びＲ３の定義における炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。Ｒ３の定義における炭素数５〜７のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
Ｒ３の定義において、フェニル基の置換基における炭素数１〜５のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられ、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられ、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト基、エチルメルカプト基、プロピルメルカプト基等が挙げられ、炭素数１〜４のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。
本発明の薬剤の有効成分として好適に用いられる化合物（Ｉ）として、例えば、以下に示す化合物が挙げられる。
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸；
１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−３−プロピル−２−ピラゾリン−５−オン；
１，３−ジフェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−フェニル−１−（ｐ−トリル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３，４−ジメチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−イソブチル−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェノキシ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェニルメルカプト−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３，３’，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−３−オン；
３−（エトキシカルボニルメチル）−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１，３−ジメチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−エチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキエチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−シクロヘキシル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ベンジル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（α−ナフチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−メチル−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（アセトアミドフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；及び
１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン
本発明の薬剤の有効成分としては、式（Ｉ）で表される遊離形態の化合物のほか、生理学的に許容される塩を用いてもよい。生理学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素塩、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、アスコルビン酸、クエン酸、サリチル酸、ニコチン酸、酒石酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルタミン、Ｌ−グルタミン等のアミンとの塩が挙げられる。また、グリシンなどのアミノ酸との塩を用いてもよい。
本発明の薬剤の有効成分としては、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩の水和物、又は上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩の溶媒和物を用いてもよい。溶媒和物を形成する有機溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどを例示することができる。また、上記式（Ｉ）で表される化合物は、置換基の種類により１以上の不斉炭素を有する場合があり、光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する場合がある。本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などを用いてもよい。
式（Ｉ）で表される化合物はいずれも公知の化合物であり、特公平５−３１５２３号公報、特開昭６２−１０８８１４号公報などに記載された方法により当業者が容易に合成できる。
本発明の神経変性疾患の予防又は治療剤の投与形態は特に制限されず、経口的・非経口的に投与することができる。好ましくは、非経口的に、注射あるいは点滴により静脈内に投与すればよい。
本発明の神経変性疾患の予防又は治療剤として、前記式（Ｉ）のピラゾロン誘導体又はその塩の１種又は２種以上をそのまま患者に投与してもよいが、好ましくは、有効成分と薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物を加え、当業者に周知な形態の製剤として提供することが好ましい。
薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができる。経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、又は坐剤などを挙げることができる。
経口投与に適する製剤には、添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤を用いることができる。
注射あるいは点滴用に適する製剤には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のｐＨ調節剤等の製剤用添加物を用いることができる。
注射あるいは点滴用に適する製剤には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のｐＨ調節剤等の製剤用添加物を添加してもよい。
なお、前記式（Ｉ）のピラゾロン誘導体を有効成分とする脳保護剤（点滴剤）が、すでに臨床において使用されているので（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）、本発明の神経変性疾患予防・治療剤として、上記市販製剤をそのまま用いることができる。
本発明の医薬の投与量は、神経変性疾患の予防又は治療の目的、患者の年齢や状態などの条件に応じて適宜選択可能であるが、一般的には、成人に対して０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度を注射又は点滴により投与するか、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度を経口的に投与することが好ましい。注射により投与する場合には、例えば、特開昭６３−１３２８３３号公報に記載された注射剤などを用いることが好適である。なお、本発明の薬剤の有効成分である上記化合物は安全性が高く（マウス腹腔内投与ＬＤ５０  ２０１２ｍｇ／ｋｇ；ラット経口投与ＬＤ５０  ３，５００ｍｇ／ｋｇ：Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｔｏｘｉｃ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ，１９８１−１９８２）、発癌性もないことが証明されている（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｒｅｐｏｒｔ，８９，１９７８）。
本発明の薬剤は、髄液中の３−ＮＴ値上昇に起因する神経変性疾患、好ましくは難治性神経変性疾患又は免疫性神経疾患、さらに好ましくはギラン・バレー症候群、慢性脱髄性炎症性多発性末梢神経炎、Ｆｉｓｈｅｒ症候群、脊髄小脳変性症、又はアルツハイマー病の予防又は治療に有効である。即ち、本発明の薬剤は、上記の神経変性疾患の発症に先立って予防的に投与しておくこともできるし、神経変性疾患を発症した患者に対しては、症状の悪化の防止ないしは症状の軽減などを目的として、本発明の薬剤を該患者に投与することができる。さらにまた、本発明の薬剤は、髄液中の３−ＮＴ値上昇抑制剤としても有用である。
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されることはない。
実施例
合成例：１−フェニル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン（以下、エダラボンと称す）の合成
エタノール５０ｍｌ中にアセト酢酸エチル１３．０ｇ及びフェニルヒドラジン１０．８ｇを加え、３時間還流攪拌した。反応液を放冷後、析出した結晶をろ取し、エタノールより再結晶して、表題の化合物１１．３ｇを無色結晶として得た。
収率  ６７％
融点  １２７．５〜１２８．５℃
実験例１
ＡＬＳ患者にエダラボン３０ｍｇ／日を２週間点滴静注し、投与前後で患者の髄液を採取し、髄液中の３−ＮＴ値をｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ＥＩＡ（ｅｎｚｙｍｅｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ）で測定した。ＥＩＡ測定にはニトロチロシン測定キット（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社：国内代理店フナコシ）を使用し、統計解析は通常のｐａｉｒｅｄ  ｔ−ｔｅｓｔにより行なった。
結果を以下の表１に示す。エダラボンを投与したＡＬＳ患者の髄液中３−ＮＴ値は有意に低下した。
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産業上の利用の可能性
本明細書に記載の式（Ｉ）のピラゾロン誘導体は、髄液中の３−ＮＴ値上昇を抑制する作用を有するので、神経変性疾患、とりわけ、難治性神経変性疾患又は免疫性神経疾患の予防又は治療剤として有用であり、かつ安全性の高い医薬を提供することができる。
本出願が主張する優先権の基礎となる出願である特願２００２−２４７９４の明細書に記載の内容は全て、本明細書の開示の一部として本明細書中に引用により取り込むものとする。
【国際調査報告】
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