(57)【要約】下記式（Ｉ）で示される化合物を塩基の存在下、トリメチルオキソスルホニウム塩等と反応させ、化合物（ＩＩ）を得、これを、化合物（ＩＶ）に変換し、さらに、塩基の存在下、１，２，４−トリアゾールと反応させることにより、抗真菌剤の中間体として有用なエポキシトリアゾール誘導体（Ｖ）およびその中間体を工業的手段で、安価に、高品質かつ効率よく製造することができる。2004000826.tif 000026（式中、Ａｒは、１〜３個のハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよいフェニル基を示し、Ｒは、水素原子または低級アルキル基を示し、Ｘは、脱離基を示す。）
2004000826.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2004000826.tif 000012
（式中、Ａｒは、１〜３個のハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよいフェニル基を示し、Ｒは、水素原子または低級アルキル基を示す。）で表される化合物を塩基の存在下、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応させることを特徴とする、式（ＩＩ）
2004000826.tif 000013
（式中、各記号は、前記と同義である。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
Ａｒが、２，４−ジフルオロフェニル基および２，５−ジフルオロフェニル基からなる群から選ばれる基である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒがメチル基である、請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
式（Ｉ）
2004000826.tif 000014
（式中、Ａｒは、１〜３個のハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよいフェニル基を示し、Ｒは、水素原子または低級アルキル基を示す。）で表される化合物を塩基の存在下、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応させ、式（ＩＩ）
2004000826.tif 000015
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表される化合物を製造する工程を含むことを特徴とする、式（ＩＩＩ）
2004000826.tif 000016
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項５】
さらに、式（ＩＩ）
2004000826.tif 000017
（式中、各記号は、請求項３記載と同義である。）
で表される化合物を塩基の存在下、１，２，４−トリアゾールと反応させる工程を含む、請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
Ａｒが、２，４−ジフルオロフェニル基および２，５−ジフルオロフェニル基からなる群から選ばれる基である、請求項４または５記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒがメチル基である、請求項６記載の製造方法。
【請求項８】
式（Ｉ）
2004000826.tif 000018
（式中、Ａｒは、１〜３個のハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよいフェニル基を示し、Ｒは、水素原子または低級アルキル基を示す。）で表される化合物を塩基の存在下、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応させ、式（ＩＩ）
2004000826.tif 000019
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表される化合物を製造する工程を含むことを特徴とする、式（ＩＶ）
2004000826.tif 000020
（式中、Ｘは脱離基を示し、他の各記号は前記と同義である。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項９】
さらに、式（ＩＩ）で表される化合物を式（ＩＶ）
2004000826.tif 000021
（式中、各記号は、請求項６記載と同義である。）
で表される化合物に変換する工程を含む、請求項８記載の製造方法。
【請求項１０】
Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基および２，５−ジフルオロフェニル基からなる群から選ばれる基である、請求項８または９記載の製造方法。
【請求項１１】
Ｒがメチル基である、請求項１０記載の製造方法。
【請求項１２】
式（Ｉ）
2004000826.tif 000022
（式中、Ａｒは、１〜３個のハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよいフェニル基を示し、Ｒは、水素原子または低級アルキル基を示す。）で表される化合物を塩基の存在下、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応させ、式（ＩＩ）
2004000826.tif 000023
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表される化合物を製造する工程を含むことを特徴とする、式（Ｖ）
2004000826.tif 000024
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表されるエポキシトリアゾール誘導体またはその塩の製造方法。
【請求項１３】
さらに、式（ＩＩ）で表される化合物を式（ＩＶ）
2004000826.tif 000025
（式中、Ｘは脱離基を示し、他の各記号は請求項９記載と同義である。）
で表される化合物に変換後、式（ＩＶ）で表される化合物を塩基の存在下、１，２，４−トリアゾールと反応させる工程を含む、請求項１２記載の製造方法。
【請求項１４】
Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基および２，５−ジフルオロフェニル基からなる群から選ばれる基である、請求項１２または１３記載の製造方法。
【請求項１５】
Ｒがメチル基である、請求項１４記載の製造方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）で表される化合物が、（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノンを脱保護することによって得られる（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノンである、請求項３、７、１１または１５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１７】
（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノン。
【請求項１８】
（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−プロパノン。
【請求項１９】
（２Ｒ）−２’，５’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン。
【請求項２０】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール。
【請求項２１】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−メタンスルホニルオキシブタン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、抗真菌剤として有用なトリアゾール化合物の中間体、特にエポキシトリアゾール誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】  式（ＶＩ）
2004000826.tif 000003
で表されるエポキシトリアゾール誘導体（以下、エポキシトリアゾール誘導体（ＶＩ）ともいう）は、抗真菌剤、例えば、特開平４−３５６４７１号公報または特開平５−２３００３８号公報等に記載されたトリアゾール化合物の有用な合成中間体である。
これまでに、エポキシトリアゾール誘導体（ＶＩ）の製造方法は、例えば、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ）、Ｖｏｌ．６７、１４２７−１４３３（１９９４）、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ、１９９４年５月、第６７巻、第５号、ｐ．１４２７−１４３３、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、Ｖｏｌ．４３（３）、４３２−４４０（１９９５）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ、１９９５年、第４３巻、第３号、ｐ．４３２−４４０等に報告されている。これらの方法では、下記反応スキームに示すように、テトラヒドロピラニル基等の保護基で水酸基を保護した式（ＶＩＩ）で表される化合物（以下、化合物（ＶＩＩ）ともいう）をハロゲン化トリメチルオキソスルホニウムを用いてエポキシ化反応を行っている。
2004000826.tif 000004
従来法で出発原料として使用する化合物（ＶＩＩ）は式（ＶＩＩ）におけるテトラヒドロピラニル基がヒドロキシル基である化合物（化合物（ＶＩＩ）の脱保護体ともいう）のヒドロキシル基をテトラヒドロピラニル基で保護することにより製造できる。しかしながら、これでは、保護基導入のためにテトラヒドロピラニル誘導体が化合物（ＶＩＩ）の脱保護体に対して当モル量必要となる等の経済面だけでなく、保護基導入とそれに伴い脱保護工程が必要となり、工程数が増える等の効率面からも工業的に不利な方法であった。また、従来法では、抗真菌剤であるトリアゾール化合物の中間体として利用できないジアステレオメリックな関係にある立体異性体が２０％程度副生するという問題もあった。化合物（ＶＩＩ）の脱保護体であるα−ヒドロキシケトン誘導体は、化学的に不安定であり、水酸基の保護無しに上記エポキシ化反応を行うことは、困難であろうと考えられていた。
本発明の目的は、エポキシトリアゾール誘導体（ＶＩ）等の後述のエポキシトリアゾール誘導体（Ｖ）またはその中間体を工業的手段で、安価に、高品質かつ効率よく製造する方法を提供することである。
【発明の開示】
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意、研究を行った。その結果、これまで困難であろうと予測されていた化合物（ＶＩＩ）の脱保護体を保護することなく、上記エポキシ化反応が意外にも進行することを見出した。さらには、ジアステレオ選択性も飛躍的に改善されることを見出し、本発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下のとおりである。
１．式（Ｉ）
2004000826.tif 000005
（式中、Ａｒは、１〜３個のハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよいフェニル基を示し、Ｒは、水素原子または低級アルキル基を示す。）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）ともいう）を塩基の存在下、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応させることを特徴とする、式（ＩＩ）
2004000826.tif 000006
（式中、各記号は、前記と同義である。）
で表される化合物（以下、化合物（ＩＩ）ともいう）の製造方法。
２．Ａｒが、２，４−ジフルオロフェニル基および２，５−ジフルオロフェニル基からなる群から選ばれる基である、前記１．の製造方法。
３．Ｒがメチル基である、前記２．の製造方法。
４．化合物（Ｉ）を塩基の存在下、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応させ、化合物（ＩＩ）を製造する工程を含むことを特徴とする、式（ＩＩＩ）
2004000826.tif 000007
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ）ともいう）またはその塩の製造方法。
５．さらに、化合物（ＩＩ）を塩基の存在下、１，２，４−トリアゾールと反応させる工程を含む、前記４．の製造方法。
６．Ａｒが、２，４−ジフルオロフェニル基および２，５−ジフルオロフェニル基からなる群から選ばれる基である、前記４．または５．の製造方法。
７．Ｒがメチル基である、前記６．の製造方法。
８．化合物（Ｉ）を塩基の存在下、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応させ、化合物（ＩＩ）を製造する工程を含むことを特徴とする、式（ＩＶ）
2004000826.tif 000008
（式中、Ｘは脱離基を示し、他の各記号は前記と同義である。）
で表される化合物（以下、化合物（ＩＶ）ともいう）の製造方法。
９．さらに、化合物（ＩＩ）を化合物（ＩＶ）に変換する工程を含む、前記８．の製造方法。
１０．Ａｒが、２，４−ジフルオロフェニル基および２，５−ジフルオロフェニル基からなる群から選ばれる基である、前記８．または９．の製造方法。
１１．Ｒがメチル基である、前記１０．の製造方法。
１２．化合物（Ｉ）を塩基の存在下、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応させ、化合物（ＩＩ）を製造する工程を含むことを特徴とする、式（Ｖ）
2004000826.tif 000009
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表されるエポキシトリアゾール誘導体（以下、エポキシトリアゾール誘導体（Ｖ）ともいう）またはその塩の製造方法。
１３．さらに、化合物（ＩＩ）を化合物（ＩＶ）に変換後、化合物（ＩＶ）を塩基の存在下、１，２，４−トリアゾールと反応させる工程を含む、前記１２．の製造方法。
１４．Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基および２，５−ジフルオロフェニル基からなる群から選ばれる基である、前記１２．または１３．の製造方法。
１５．Ｒがメチル基である、前記１４．の製造方法。
１６．式（Ｉ）で表される化合物が、（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノンを脱保護することによって得られる（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノンである、前記３．、７．、１１．または１５．のいずれかに記載の製造方法。
１７．（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノン。
１８．（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−プロパノン。
１９．（２Ｒ）−２’，５’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン。
２０．（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール。
２１．（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−メタンスルホニルオキシブタン。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、本発明を詳細に説明する。
まず、本明細書で使用している各記号の定義を行う。
本発明におけるアルキルにおいて、語頭（例えば、イソ、ネオ、ｓｅｃ−、ｔｅｒｔ−など）を付していない限り直鎖状であり、例えば単にプロピルとあれば、直鎖状のプロピルのことである。
「１〜３個のハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよいフェニル基」における「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が挙げられ、好ましくはフッ素原子が挙げられる。
「１〜３個のハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよいフェニル基」としては、例えば、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ヨードフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２，４−ジブロモフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基等が挙げられ、好ましくは２，４−ジフルオロフェニル基または２，５−ジフルオロフェニル基が挙げられる。
「低級アルキル基」とは、炭素数が好ましくは１〜１２、より好ましくは１〜３の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を示し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられ、好ましくはメチルが挙げられる。
「トリメチルオキソスルホニウム塩」としては、例えば、塩化トリメチルオキソスルホニウム、臭化トリメチルオキソスルホニウム、ヨウ化トリメチルオキソスルホニウム、メチル硫酸トリメチルオキソスルホニウム等が挙げられ、入手容易の点から、臭化トリメチルオキソスルホニウム、ヨウ化トリメチルオキソスルホニウムが好ましい。
「トリメチルスルホニウム塩」としては、例えば、塩化トリメチルスルホニウム、臭化トリメチルスルホニウム、ヨウ化トリメチルスルホニウム、メチル硫酸トリメチルスルホニウム等が挙げられ、入手容易の点から、臭化トリメチルスルホニウム、ヨウ化トリメチルスルホニウムが好ましい。
「脱離性置換基」と「脱離基」とは同一であり、例えば−ＯＳＯ２Ｒ１（Ｒ１は、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいフェニル基を示す。）等が挙げられ、好ましくは−ＯＳＯ２ＣＨ３が挙げられる。
上記Ｒ１の「置換されてもよい低級アルキル基」における「低級アルキル基」は、前記の「低級アルキル基」と同義である。
上記Ｒ１の「置換されてもよい低級アルキル基」における置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等が挙げられ、好ましくはフッ素原子が挙げられる。
上記Ｒ１における「置換されてもよい低級アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、フルオロメチル、トリフルオロメチル等が挙げられ、なかでも、メチル、トリフルオロメチルが好ましい。
上記Ｒ１の「置換されてもよいフェニル基」における置換基としては、例えば低級アルキル基、ハロゲン原子などが挙げられ、ここで挙げた「低級アルキル基」および「ハロゲン原子」は前記で定義された「低級アルキル基」および「ハロゲン原子」と同義であり、好ましくはメチルが挙げられる。
上記Ｒ１における「置換されてもよいフェニル基」としては、フェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−プロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−ブロモフェニル基等が挙げられ、好ましくは４−メチルフェニル基が挙げられる。
本発明における化合物（Ｉ）〜化合物（ＩＶ）およびエポキシトリアゾール誘導体（Ｖ）において、Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基または２，５−ジフルオロフェニル基であり、Ｒがメチル基であるのが特に好ましい。
本発明における化合物（Ｉ）〜化合物（ＩＶ）およびエポキシトリアゾール誘導体（Ｖ）は一つ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、本発明における化合物（Ｉ）〜化合物（ＩＶ）およびエポキシトリアゾール誘導体（Ｖ）としては、考えられるすべての光学活性体およびその混合物（例えば、ラセミ体、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物など）を含む。それぞれの好ましい立体配置を有する化合物は、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶａ）および（Ｖａ）
2004000826.tif 000010
（式中、各記号は、前記１．および６．と同義である。）
で表される化合物である。
化合物（ＩＩＩ）およびエポキシトリアゾール誘導体（Ｖ）は、１，２，４−トリアゾール環を有しており、塩の形態であってもよい。化合物（ＩＩＩ）およびエポキシトリアゾール誘導体（Ｖ）の塩としては、例えば、鉱酸類（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等）、有機酸類（例えば、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸等）等との塩が挙げられる。
本発明の製造方法についてまとめると、以下のスキームのようになる。
2004000826.tif 000011
（式中、各記号は、前記１．および６．と同義である。）
１．化合物（ＩＩ）の製造方法（Ａ工程）
化合物（ＩＩ）は、例えば、溶媒中、塩基の存在下、化合物（Ｉ）をトリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応させることによって得ることができる。試薬の添加順序は特に限定はなく、例えば溶媒中にトリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩および塩基を仕込んだ後、化合物（Ｉ）を加えても；溶媒中にトリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩を仕込んた後、塩基を加えて反応させた溶液を、溶媒中に化合物（Ｉ）を仕込んだ溶液に加えてもよい。
Ａ工程で用いる塩基としては、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応して硫黄イリドを生成するものであれば、特に限定はなく、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属類；ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム等のアルキルアルカリ金属類；ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド類；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムが挙げられる。水素化ナトリウムは流動パラフィンなどの鉱油に分散させて滴下してもよい。
Ａ工程における塩基の使用量は、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩１モルに対して、通常０．２５モル〜１．１モル、好ましくは０．５モル〜１．０モル、さらに好ましくは０．６モル〜０．９モルである。Ａ工程において塩基の使用量がトリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩１モルに対して０．２５モル未満である場合、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩が必要以上に残ることになり経済的に不利であるばかりでなく、副反応を引き起こし、好ましくない。また、塩基の使用量がトリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩１モルに対して１．１モルを超える場合、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応しない塩基が過剰に残ることになり、経済的に不利であるばかりでなく、異性化を主体とした副反応を引き起こし、収率および品質が低下する虞がある。
Ａ工程におけるトリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対して、通常０．８モル〜５．０モル、好ましくは１．０モル〜３．０モル、さらに好ましくは１．１モル〜２．５モルである。Ａ工程において、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩の使用量が、化合物（Ｉ）１モルに対して０．８モル未満である場合、化合物（Ｉ）が一部未反応で残り、収率が低下する虞がある。また、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩の使用量が化合物（Ｉ）１モルに対して５．０モルを越える場合、使用量に見合う効果が得られず、経済的に不利である。
Ａ工程で用いる溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ｄｉｇｌｙｍｅ）、エチレングリコールジメチルエーテル、１，３−ジオキソラン、２−メチルテトラヒドロフラン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ヘキサメチルリン酸アミド（ＨＭＰＡ）、ニトロベンゼン、二硫化炭素、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性極性溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、２−クロロトルエン、３−クロロトルエン、４−クロロトルエン、２−クロロ−ｍ−キシレン、２−クロロ−ｐ−キシレン、４−クロロ−ｏ−キシレン、２，３−ジクロロトルエン、２，４−ジクロロトルエン、２，５−ジクロロトルエン、２，６−ジクロロトルエン、３，４−ジクロロトルエン、モノフルオロベンゼン等のハロゲン系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素等が挙げられ、または、これらの混合溶媒でもよい。混合溶媒とする場合には、従来公知の方法で、任意の割合で混合すればよい。
当該溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは４Ｌ〜３０Ｌ、さらに好ましくは５Ｌ〜２５Ｌである。
Ａ工程における反応は、用いる試薬などに依存するが、通常−４０℃〜１２０℃、好ましくは−２０℃〜６０℃、さらに好ましくは−１０℃〜４０℃で、通常０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜８時間行う。
Ａ工程で得られる化合物（ＩＩ）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、反応液を水にあけ、分液後、有機層を洗浄および濾過に付し、得られた濾液を洗浄、乾燥、減圧濃縮することによって、化合物（ＩＩ）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできる。また、化合物（ＩＩ）は、精製することなしに次反応に供することもできる。
Ａ工程で得られる化合物（ＩＩ）の１つである（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールは新規化合物であり、化合物（Ｉ）として（２Ｒ）−２’，５’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノンを用いることにより製造することができる。
Ａ工程における原料である化合物（Ｉ）は、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ、Ｖｏｌ．６０、１０２７−１０３６（１９８７）等に記載された方法によって合成することができる。例えば、Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基であり、かつＲがメチルである場合は、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ、Ｖｏｌ．６７、１４２７−１４３３（１９９４）に開示された化合物（ＶＩＩ）のテトラヒドロピラニルオキシ基を、公知の方法を用いて、脱保護することにより得ることができる。また、化合物（Ｉ）が、光学活性体である場合は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、Ｖｏｌ．４１（６）、１０３５−１０４２（１９９３）に開示された光学活性な化合物（ＶＩＩ）を同様に脱保護する方法や、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、３７、８１１７−８１２０（１９９６）記載の方法によって得ることができる。光学活性な化合物（Ｉ）を用いることによって、化合物（ＩＩ）の光学活性体を得ることができる。
化合物（Ｉ）の１つである（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノンは、（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノンを脱保護することによって製造できる。（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノンは新規化合物であり、後記の参考例１に記載の方法またはこれに準じた方法により製造することができる。即ち、（Ｒ）−乳酸アルキルをジアルキルアミンと反応させることにより、（Ｒ）−乳酸ジアルキルアミドを得、これをエチルビニルエーテルと反応させることにより、ヒドロキシル基を１−エトキシエチル基で保護し、ついで２，４−ジフルオロフェニルマグネシウムハライドを反応させることにより製造することができる。
化合物（Ｉ）の他の１つである（２Ｒ）−２’，５’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノンは、（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−プロパノンを脱保護することによって製造できる。（２Ｒ）−２’，５’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノンおよび（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−プロパノンは新規化合物であり、２，４−ジフルオロフェニルマグネシウムハライドの代わりに２，５−ジフルオロフェニルマグネシウムハライドを用いて、上記と同様に行うことにより製造することができる。
２．化合物（ＩＩＩ）の製造方法（Ｂ工程）
化合物（ＩＩＩ）は、例えば、溶媒中、塩基の存在下、化合物（ＩＩ）を１，２，４−トリアゾールと反応させることによって得ることができる。試薬の添加順序は特に限定はなく、例えば溶媒中に１，２，４−トリアゾールおよび塩基を仕込んた後、化合物（ＩＩ）を加えても；溶媒中に１，２，４−トリアゾールを仕込んた後、塩基を加えて反応させた溶液を、溶媒中に化合物（ＩＩ）を仕込んた溶液に加えてもよい。
Ｂ工程で用いる塩基としては、１，２，４−トリアゾールと安定した塩を形成するものであれば、特に限定はなく、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属類；ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム等のアルキルアルカリ金属類；ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド類；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の３級アミン類等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウム、炭酸カリウムが挙げられる。水素化ナトリウムは流動パラフィンなどの鉱油に分散させて滴下してもよい。
Ｂ工程における塩基の使用量は、１，２，４−トリアゾール１モルに対して、通常０．３モル〜１．３モル、好ましくは０．５モル〜１．１モル、さらに好ましくは０．８モル〜１．０モルである。Ｂ工程において塩基の使用量が１，２，４−トリアゾール１モルに対して０．３モル未満である場合、１，２，４−トリアゾールが必要以上に残存し、経済的に不利であるばかりでなく、反応終了後に残存した１，２，４−トリアゾールを分離しなければならず、好ましくない。また、塩基の使用量が１，２，４−トリアゾール１モルに対して１．３モルを越える場合、１，２，４−トリアゾールと反応しない塩基が、過剰に残ることになり、経済的に不利であるばかりでなく、副反応を引き起こし、収率および品質が低下する虞がある。
Ｂ工程における１，２，４−トリアゾールの使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．８モル〜５．０モル、好ましくは１．０モル〜３．０モル、さらに好ましくは１．１モル〜２．０モルである。Ｂ工程において、１，２，４−トリアゾールの使用量が化合物（ＩＩ）１モルに対して０．８モル未満である場合、化合物（ＩＩ）が一部未反応で残り、収率が低下する虞がある。また、１，２，４−トリアゾールの使用量が化合物（ＩＩ）１モルに対して５．０モルを越える場合、反応に関与しない１，２，４−トリアゾールが、過剰に残ることになり、経済的に不利であるばかりでなく、反応終了後に残存した１，２，４−トリアゾールを分離しなければならず、好ましくない。
なお、Ｂ工程において、反応を促進するために、例えば、臭化オクタデシルトリメチルアンモニウム、硫酸テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム等のテトラアルキルアンモニウム塩、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム等のトリアルキルベンジルアンモニウム塩等のいわゆる相間移動触媒を添加してもよい。
Ｂ工程で用いる溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば、ＴＨＦ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ｄｉｇｌｙｍｅ）、エチレングリコールジメチルエーテル、１，３−ジオキソラン、２−メチルテトラヒドロフラン等のエーテル類；ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＮＭＰ、ＤＭＩ、ＨＭＰＡ、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、アセトン、シクロヘキサノン、３−ペンタノン、ニトロベンゼン、二硫化炭素、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性極性溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、２−クロロトルエン、３−クロロトルエン、４−クロロトルエン、２−クロロ−ｍ−キシレン、２−クロロ−ｐ−キシレン、４−クロロ−ｏ−キシレン、２，３−ジクロロトルエン、２，４−ジクロロトルエン、２，５−ジクロロトルエン、２，６−ジクロロトルエン、３，４−ジクロロトルエン、モノフルオロベンゼン等のハロゲン系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素等が挙げられ、または、これらの混合溶媒でもよい。混合溶媒とする場合には、従来公知の方法により、任意の割合で混合すればよい。
当該溶媒の使用量は、化合物（ＩＩ）１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは３Ｌ〜３０Ｌ、さらに好ましくは５Ｌ〜２５Ｌである。
Ｂ工程における反応は、用いる試薬などに依存するが、通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃、さらに好ましくは２０℃〜９０℃で、通常０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１０時間行う。
Ｂ工程で得られる化合物（ＩＩＩ）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、反応液を水にあけ、分液後、有機層を洗浄および濾過に付し、得られた濾液を洗浄、乾燥、減圧濃縮することによって、化合物（ＩＩＩ）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできる。また、化合物（ＩＩＩ）は、精製することなしに次反応に供することもできる。
化合物（ＩＩＩ）は、公知の方法、例えば、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ，Ｖｏｌ．６７，１４２７−１４３３（１９９４）に記載された方法によって、エポキシトリアゾール誘導体（Ｖ）に誘導することができる。
３．化合物（ＩＶ）の製造方法（Ｃ工程）
化合物（ＩＶ）は、例えば、化合物（ＩＩ）の水酸基をスルホン酸エステル（−ＯＳＯ２Ｒ１）に誘導することによって製造することができる。
Ｃ工程において、化合物（ＩＩ）の水酸基を、スルホン酸エステルに誘導する方法としては、例えば、溶媒中、化合物（ＩＩ）を塩基の存在下、式、ＹＳＯ２Ｒ１（ＸＩ）（式中、Ｙは、塩素原子または臭素原子を示し、Ｒ１は、前記と同義である。）で表されるスルホン酸ハライド（以下、スルホン酸ハライド（ＸＩ）ともいう）または式、Ｏ（ＳＯ２Ｒ１）２（ＸＩＩ）（式中、Ｒ１は、前記と同義である。）で表されるスルホン酸無水物（以下、スルホン酸無水物（ＸＩＩ）ともいう）と反応させる方法が挙げられる。試薬の添加順序は特に限定はなく、例えば、溶媒中に化合物（ＩＩ）および塩基を仕込んだ後、スルホン酸ハライド（ＸＩ）またはスルホン酸無水物（ＸＩＩ）（以下、これらを特に区別しない場合、スルホン酸ハライド等ともいう）を加えても；溶媒中に化合物（ＩＩ）とスルホン酸ハライド等を仕込んた後、塩基を加えてもよい。
Ｃ工程で用いる塩基としては、例えば、脂肪族第３級アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等）、芳香族アミン類（例、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、コリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等）またはアルカリ金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、塩基性イオン交換樹脂（例、アンバーライトＩＲＡ−６７、アンバーライトＩＲＡ−９００等）等が挙げられ、トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウムが好ましく、特に、トリエチルアミンが好ましい。
Ｃ工程における塩基の使用量は、スルホン酸ハライド等１モルに対して、通常０．８モル〜３．０モル、好ましくは１．０モル〜２．０モル、さらに好ましくは１．０モル〜１．５モルである。Ｃ工程において塩基の使用量がスルホン酸ハライド等１モルに対して０．８モル未満である場合、発生する酸をトラップしきれず副反応を伴う上、反応速度が遅くなる傾向があり好ましくない。また、塩基の使用量がスルホン酸ハライド等１モルに対して３．０モルを越える場合、使用量に見合う効果が得られず、経済的に不利である。
Ｃ工程におけるスルホン酸ハライド等の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常０．８モル〜３．０モル、好ましくは１．０モル〜２．０モル、さらに好ましくは１．０モル〜１．５モルである。Ｃ工程において、スルホン酸ハライド等の使用量が、化合物（ＩＩ）１モルに対して０．８モル未満である場合、化合物（ＩＩ）が一部未反応で残り収率が低下する虞がある。また、スルホン酸ハライド等の使用量が化合物（ＩＩ）１モルに対して３．０モルを越える場合、反応に関与しないスルホン酸ハライド等が過剰に残ることになり、経済的に不利であるばかりでなく、副反応を引き起こし、好ましくない。
Ｃ工程で用いる溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、２−クロロトルエン、３−クロロトルエン、４−クロロトルエン、２−クロロ−ｍ−キシレン、２−クロロ−ｐ−キシレン、４−クロロ−ｏ−キシレン、２，３−ジクロロトルエン、２，４−ジクロロトルエン、２，５−ジクロロトルエン、２，６−ジクロロトルエン、３，４−ジクロロトルエン、モノフルオロベンゼン、ニトロベンゼン、二硫化炭素、トルエン、アセトニトリル、プロピオニトリル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン等が挙げられ、トルエンが好ましい。また、これらの混合溶媒でもよく、混合溶媒とする場合には、従来公知の方法により、任意の割合で混合すればよい。
当該溶媒の使用量は、化合物（ＩＩ）１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは４Ｌ〜３０Ｌ、さらに好ましくは５Ｌ〜２５Ｌである。
Ｃ工程における反応は、用いる試薬などに依存するが、通常−３０℃〜８０℃、好ましくは−１０℃〜６０℃、さらに好ましくは−５℃〜３０℃で、通常０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１０時間行う。
Ｃ工程で得られる化合物（ＩＶ）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、反応液を水にあけ、分液後、有機層を洗浄および濾過に付し、得られた濾液を洗浄、乾燥、減圧濃縮することによって、化合物（ＩＶ）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできる。また、化合物（ＩＶ）は、精製することなしに次反応に供することもできる。
Ｃ工程で得られる化合物（ＩＶ）の１つである（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−メタンスルホニルオキシブタンは新規化合物であり、化合物（ＩＩ）として（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールを用いることにより製造することができる。
Ｂ工程またはＣ工程における原料である化合物（ＩＩ）は、例えば、上記Ａ工程で得られたものを用いることができる。また、上記Ａ工程の原料として、光学活性な化合物（Ｉ）を用いることによって、化合物（ＩＩ）の光学活性体を得ることができる。Ｂ工程またはＣ工程において、化合物（ＩＩ）の光学活性体を用いることにより、それぞれ、化合物（ＩＩＩ）または化合物（ＩＶ）の光学活性体を得ることができる。
４．エポキシトリアゾール誘導体（Ｖ）の製造方法（Ｄ工程）
エポキシトリアゾール誘導体（Ｖ）は、例えば、溶媒中、塩基の存在下、化合物（ＩＶ）を１，２，４−トリアゾールと反応させることによって得ることができる。試薬の添加順序は特に限定はなく、例えば溶媒中に１，２，４−トリアゾールおよび塩基を仕込んた後、化合物（ＩＶ）を加えても；溶媒中に１，２，４−トリアゾールを仕込んた後、塩基を加えて反応させた溶液を、溶媒中に化合物（ＩＶ）を仕込んだ溶液に加えてもよい。
Ｄ工程で用いる塩基としては、１，２，４−トリアゾールと安定した塩を形成するものであれば、特に限定はなく、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属類；ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム等のアルキルアルカリ金属類；ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド類；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシドが挙げられる。水素化ナトリウムは流動パラフィンなどの鉱油に分散させて滴下してもよい。
Ｄ工程における塩基の使用量は、１，２，４−トリアゾール１モルに対して、通常０．３モル〜１．３モル、好ましくは０．５モル〜１．１モル、さらに好ましくは０．８モル〜１．０モルである。Ｄ工程において塩基の使用量が１，２，４−トリアゾール１モルに対して０．３モル未満である場合、１，２，４−トリアゾールが必要以上に残存し、経済的に不利であるばかりか、反応終了後に残存した１，２，４−トリアゾールを分離しなければならず、好ましくない。また、塩基の使用量が１，２，４−トリアゾール１モルに対して１．３モルを越える場合、１，２，４−トリアゾールと反応しない塩基が過剰に残ることになり、経済的に不利であるばかりでなく、副反応を引き起こし、収率および品質が低下する虞がある。
Ｄ工程における１，２，４−トリアゾールの使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、通常０．８モル〜５．０モル、好ましくは１．０モル〜３．０モル、さらに好ましくは１．１モル〜２．０モルである。Ｄ工程において、１，２，４−トリアゾールの使用量が、化合物（ＩＶ）１モルに対して、０．８モル未満である場合、化合物（ＩＶ）が一部未反応で残り、収率が低下する虞がある。また、１，２，４−トリアゾールの使用量が化合物（ＩＶ）１モルに対して５．０モルを越える場合、反応に関与しない１，２，４−トリアゾールが過剰に残ることになり、経済的に不利であるばかりでなく、反応終了後に残存した１，２，４−トリアゾールを分離しなければならず、好ましくない。
なお、Ｄ工程において、反応を促進するために、臭化オクタデシルトリメチルアンモニウム、硫酸テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム等のテトラアルキルアンモニウム塩、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム等のトリアルキルベンジルアンモニウム塩等のいわゆる相間移動触媒を添加してもよい。
Ｄ工程で用いる溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、ＴＨＦ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ｄｉｇｌｙｍｅ）、エチレングリコールジメチルエーテル、１，３−ジオキソラン、２−メチルテトラヒドロフラン等のエーテル類；ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＮＭＰ、ＤＭＩ、ＨＭＰＡ、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、アセトン、シクロヘキサノン、３−ペンタノン、ニトロベンゼン、二硫化炭素、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性極性溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、２−クロロトルエン、３−クロロトルエン、４−クロロトルエン、２−クロロ−ｍ−キシレン、２−クロロ−ｐ−キシレン、４−クロロ−ｏ−キシレン、２，３−ジクロロトルエン、２，４−ジクロロトルエン、２，５−ジクロロトルエン、２，６−ジクロロトルエン、３，４−ジクロロトルエン、モノフルオロベンゼン等のハロゲン系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素等が挙げられ、または、これらの混合溶媒でもよい。混合溶媒とする場合には、従来公知の方法により、通常の任意の割合で混合すればよい。
当該溶媒の使用量は、化合物（ＩＶ）１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは３Ｌ〜３０Ｌ、さらに好ましくは５Ｌ〜２５Ｌである。
Ｄ工程における反応は、用いる試薬などに依存するが、通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃、さらに好ましくは２０℃〜９０℃で、通常０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１０時間行う。
Ｄ工程で得られるエポキシトリアゾール誘導体（Ｖ）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、反応液を水にあけ、分液後、有機層を洗浄および濾過に付し、得られた濾液を洗浄、乾燥、減圧濃縮することによって、エポキシトリアゾール誘導体（Ｖ）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶に付して精製することもできる。また、エポキシトリアゾール誘導体（Ｖ）は、精製することなしに、目的とする医薬品化合物へと誘導する反応に供することもできる。
Ｄ工程における原料である化合物（ＩＶ）は、例えば、上記Ｃ工程で得られたものを用いることができる。また、上記Ｃ工程の原料として、光学活性な化合物（ＩＩ）を用いることによって、化合物（ＩＶ）の光学活性体を得ることができる。Ｄ工程において、化合物（ＩＶ）の光学活性体を用いることにより、エポキシトリアゾール誘導体（Ｖ）の光学活性体を得ることができる。
エポキシトリアゾール誘導体（Ｖ）は、例えば、特開平４−３５６４７１号公報、特開平５−２３００３８号公報等に記載の方法に従って、抗真菌剤として有用なトリアゾール化合物に誘導することができる。
【実施例】  以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
参考例１：（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン
（ａ）：（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−Ｏ−（１−エトキシエチル）乳酸アミド
（Ｄ）−乳酸メチル（４６９ｇ，４．５ｍｏｌ）のメタノール（２３４ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルアミン（４０５．７ｇ，９．０ｍｏｌ）を０〜１５℃で吹き込んだ後に、６０〜６５℃で密閉容器中２４時間攪拌し、減圧濃縮することにより（Ｄ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル乳酸アミドを５２５ｇ得た。こうして得られた（Ｄ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル乳酸アミドの一部（１０９ｇ，０．９３ｍｏｌ）のＴＨＦ（９７ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸（０．９ｇ，９．４ｍｍｏｌ）とエチルビニルエーテル（７４ｇ，１．０３ｍｏｌ）を順次１５〜２０℃で滴下して、５時間攪拌し、（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−Ｏ−（１−エトキシエチル）乳酸アミドのＴＨＦ溶液を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）１．１５−１．４１（９Ｈ，ｍ），２．９５（ｓ），２．９６（ｓ），３．１０（ｓ），３．１３（ｓ）（ｔｏｔａｌ  ６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２），３．４７−３．７０（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２Ｃ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．６２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，Ｈ−２），４．６８（ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．７８（ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ）（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ＯＣＨＣ）．
（ｂ）：（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノン
参考例１（ａ）に引き続き、このアミド溶液に室温下で、常法で２，４−ジフルオロブロモベンゼン（１８０ｇ，０．９３ｍｏｌ）とマグネシウム（２３ｇ，０．９５ｍｏｌ）から合成された２，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ（４８５ｍＬ）溶液を滴下し、終夜攪拌した。反応溶液は冷却した塩化アンモニウム水溶液に流入、クエン酸水溶液で中和後、トルエンで３回抽出した。有機層を混合後、塩化アンモニウム水溶液と水で順次洗浄して、（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノンのトルエン溶液を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）１．０９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ＯＣＣＨ３），１．３０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１．３７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ＯＣＣＨ３），１．４１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，Ｈ−３），３．４５−３．６０（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２Ｃ），４．７４−４．８５（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨＣ），４．８９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．０５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，Ｈ−２），６．８５−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．００（１Ｈ，ｍ），７．８９−７．９８（１Ｈ，ｍ）．
（ｃ）：（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン
参考例１（ｂ）に引き続き、トルエン溶液にメタノール（９７ｍＬ）とメタンスルホン酸（０．９ｇ，９．４ｍｍｏｌ）を添加後、４０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を５％食塩水（１回）と水（２回）で順次洗浄後、有機層を減圧蒸留することにより、表題化合物を薄黄色オイルとして１２０ｇ（収率６９％）得た。
参考例２：（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン
エタノール（９９．５％，５０ｍＬ）に（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピオフェノン（９．６２ｇ，３５．６ｍｍｏｌ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、Ｖｏｌ．４１（６）、１０３５−１０４２（１９９３）の記載にしたがって合成）を溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．８９ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加して、５０〜６０℃で１時間攪拌した。冷却後、反応液を約１０ｍＬまで減圧濃縮し、水（２０ｍＬ）を流入し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。抽出した酢酸エチル層を混合し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液の酢酸エチル溶液を濃縮した。得られた濃縮物（約９．５ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，３０ｇ）に付し、ｎ−ヘプタン−酢酸エチル（１０：１→５：１）にて溶出した。目的とする分画を濃縮し、表題化合物を薄黄色油状物として６．００ｇ（収率：９１％）得た。
実施例１：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール
臭化トリメチルスルホキソニウム（２．６６ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油分散品，０．２７ｇ，６．７９ｍｍｏｌ）を室温にて、少量ずつ添加した。水素の発生が止まった後、（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン（１．１０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（５ｍＬ）をゆっくりと滴下して、約３０分間攪拌した。反応終了後、反応液を水（５０ｍＬ）に滴下して、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。抽出した酢酸エチル層を混合し、水（２０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液の酢酸エチル溶液を濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１０ｇ）に付し、ｎ−ヘプタン−酢酸エチル（１０：１→２：１）にて溶出した。目的とする分画を濃縮し、無色油状物（１．０６ｇ）を得た。得られた無色油状物を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で面積百分率を分析したところ、主に表題化合物とそのジアステレオマーである（２Ｒ，３Ｓ）体の１２：１の混合物であった。
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（ウォーターズ製，５μｍ，３．９ｍｍ×１５０ｍｍ），カラム温度：３５℃，移動相：２０％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ），検出波長：２５４ｎｍ，保持時間：（２Ｒ，３Ｓ）体；１３．９分，（２Ｒ，３Ｒ）体；１４．３分
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）
（２Ｒ，３Ｒ）体：１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７９（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．０７−４．１１（１Ｈ，ｍ），６．７８−７．９１（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４４（１Ｈ，ｍ）
（２Ｒ，３Ｓ）体：１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．２２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．０７−４．１１（１Ｈ，ｍ），６．７８−７．９１（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４４（１Ｈ，ｍ）
実施例２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（３．５６ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１６ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、０〜５℃に冷却後、水素化ナトリウム（６０％油分散品，０．５ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を０〜５℃で、少量ずつ添加した。水素の発生が止まった後、さらに４時間熟成し、０〜５℃で、（２Ｓ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン（２．０ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（６ｍＬ）を５時間かけて滴下した。ＨＰＬＣ分析にて反応終了を確認後、反応液を水（５２ｍＬ）に滴下し、酢酸エチル（２６ｍＬ）で２回抽出した。抽出した酢酸エチル層を混合し、食塩水（１０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液の酢酸エチル溶液を濃縮し、薄黄色油状物（２．０３ｇ）を得た。得られた薄黄色油状物を上記のＨＰＬＣ条件で面積百分率を分析したところ、主に表題化合物とそのジアステレオマーである（２Ｓ，３Ｒ）体の２５：１の混合物であった。
１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１で得られたものと同一であった。
実施例３：（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，３−ブタンジオール
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１７．７ｇ，８０．６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、０〜５℃に冷却後、水素化ナトリウム（６０％油分散品、２．４７ｇ，６１．９ｍｍｏｌ）を０〜５℃で少量ずつ添加した。水素の発生が止まった後、さらに１．５時間熟成し、−５〜５℃で、（２Ｓ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン（１０．０ｇ，５３．８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（２０ｍＬ）を３．５時間かけて滴下した。ＨＰＬＣ分析により反応終了を確認後、１，２，４−トリアゾール（１２．８ｇ，１８５．７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１４．８ｇ，１０７．６ｍｍｏｌ）を添加し、内温９０〜９３℃で２時間加熱した。ＨＰＬＣ分析により付加反応の終了を確認後、水（２００ｍＬ）を流入し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。抽出した酢酸エチル層を混合し、水（１００ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液の酢酸エチル溶液を濃縮し、得られた油状物（１３．５ｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）とｎ−ヘプタン（３０ｍＬ）の混合溶媒、次いで、酢酸エチル（５ｍＬ）とｎ−ヘプタン（１０ｍＬ）の混合溶媒で順次洗浄後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ）で分散晶析させ、濾過乾燥後、表題化合物を白色結晶（２．２５ｇ）として得た。濾液を濃縮し、得られた濃縮物（８．０３ｇ）をＨＰＬＣ定量分析したところ、表題化合物が４．７６ｇ含まれていた。総収率は４８．５％であった。ＨＰＬＣ分析条件は、実施例１と同じ条件で行った（保持時間：７．５分）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．３１−４．３４（１Ｈ，ｍ），４．７９，４．８０（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｓ），６．７２−６．７９（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．８３，７．８５（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｓ）
実施例４：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン
（ａ）：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−メタンスルホニルオキシブタン
トルエン（５ｍＬ）に実施例１で得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールとそのジアステレオマーである（２Ｒ，３Ｓ）体の混合物（１２：１，０．３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３１２ｍＬ，２．２５ｍｍｏｌ）を加え、０〜１０℃に冷却後、メタンスルホニルクロリド（０．１４ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を滴下して、１時間攪拌した。逆相ＨＰＬＣで反応終了を確認後、水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、分液した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液の酢酸エチル溶液を濃縮し、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−メタンスルホニルオキシブタンを油状物（約０．４２ｇ）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．７５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８２−６．８７（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．４７（１Ｈ，ｍ）
（ｂ）：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン
１，２，４−トリアゾール（０．２５９ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３ｍＬ）に、約２０℃で水素化ナトリウム（６０％油分散品，０．１２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、水素が発生しなくなるまで約３時間攪拌した。このようにして得られた１，２，４−トリアゾールのナトリウム塩溶液に、実施例４（ａ）で得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−メタンスルホニルオキシブタンの全量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５．５ｍＬ）を、室温にて滴下し、７５〜８０℃で１．５時間攪拌した。反応液を水（２０ｍＬ）に滴下し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。抽出した酢酸エチル層を混合し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液の酢酸エチル溶液を濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５ｇ）に付し、ｎ−ヘプタン−酢酸エチル（１０：１）→酢酸エチルにて溶出した。目的とする分画を濃縮し、薄黄色油状物（０．２９７ｇ）を得た。得られた薄黄色油状物を、酢酸エチル（１ｍＬ）−ｎ−ヘプタン（４ｍＬ）の混合溶媒から結晶化させ、表題化合物（０．１８５ｇ，（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノンからの収率：４４％）を得た。ＨＰＬＣで分析したところ、光学純度１００％ｅ．ｅ．であった。
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ（ダイセル化学製，４．６ｍｍ×２５０ｍｍ），カラム温度：３０℃，移動相：１０％イソプロパノール−ｎ−ヘキサン（ｖ／ｖ），検出波長：２５４ｎｍ，保持時間：（２Ｒ，３Ｓ）体；１４．７分，（２Ｓ，３Ｒ）体；１９．１分
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．４３，４．８８（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），６．７０−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．９０−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．８１，７．９６（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｓ）
実施例５：（２Ｒ）−２’，５’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン
（ａ）：（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−プロパノン
２，４−ジフルオロブロモベンゼンの代わりに２，５−ジフルオロブロモベンゼン（６５ｇ，０．３４ｍｏｌ）を用いた以外は、参考例１（ｂ）と同様に行い、（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−プロパノン（６１ｇ，収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）１．０９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），１．３７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ），３．４５−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．７６−４．８５（１Ｈ，ｍ），４．９１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．０７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）（ｔｏｔａｌ  １Ｈ），７．０８−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５９（１Ｈ，ｍ）
（ｂ）：（２Ｒ）−２’，５’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン
実施例５（ａ）で得られた（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−プロパノンをトルエン（１４０ｍＬ）／ＴＨＦ（２０３ｍＬ）の混合溶液中に溶解させ、エチレングリコール（３５ｍＬ）とメタンスルホン酸（０．０７ｇ）を添加後、４０〜５０℃で６．５時間攪拌した。反応マスを５％食塩水（２回）と純水（３回）で順次に洗浄後、有機層を濃縮し、残さを減圧蒸留することにより、表題化合物（３０．３ｇ，収率６９％）を薄黄色オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．９９−５．０７（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．６４（１Ｈ，ｍ）
実施例６：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール
よう化トリメチルスルホキソニウム（４４．６ｇ，２０３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１７４ｍＬ）／ＴＨＦ（７３ｍＬ）混合溶媒に溶解し、８〜１２℃に冷却後、水素化ナトリウム（６０％油分散品，６．４ｇ，１６０ｍｍｏｌ）を流動パラフィン（６．４ｇ）に分散させたスラリーを８〜１５℃で滴下した。水素発生が止まった後、さらに１時間熟成し、同温度で（２Ｒ）−２’，５’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン（２９．０ｇ，１５６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７３ｍＬ）溶液を５時間かけて滴下した。ＨＰＬＣ分析で反応終了を確認後、反応液を水（２４７ｍＬ）、トルエン（１１６ｍＬ）の混合溶液に滴下し、塩酸で中和後、トルエンで抽出した。抽出液は水で２回洗浄後、溶媒を留去し、流動パラフィンを分液することにより薄黄色油状物（２２．９ｇ，ジアステレオマー混合物）を得た。なお、表題化合物とそのジアステレオマーである（２Ｒ，３Ｓ）体との比率は２０：１（ＨＰＬＣ面百比）であった。ＨＰＬＣ分析は、実施例１と同じ条件で行った（保持時間：（２Ｒ，３Ｓ）体；１２．６分，（２Ｒ，３Ｒ）体；１３．４分）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．１４−４．２０（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ）
実施例７：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−メタンスルホニルオキシブタン
実施例６で得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールとそのジアステレオマーである（２Ｒ，３Ｓ）体の混合物（２０：１，２２．９ｇ，１２４ｍｍｏｌ）のトルエン（１２９ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１３．４ｍＬ，１３３ｍｍｏｌ）を加え、冷却（０〜１５℃）後、メタンスルホニルクロリド（１４．３ｇ，１２５ｍｍｏｌ）を滴下して、２時間攪拌した。反応液に、水（８７ｍＬ）を加え、分液した。得られた有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して、表題化合物（２９．３ｇ，収率９２％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｓ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０４−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１８（１Ｈ，ｍ）
実施例８：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１、２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン
実施例７で得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−メタンスルホニルオキシブタン（２９．３ｇ，１１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４３ｍＬ）に溶解した溶液中に、事前に１，２，４−トリアゾール（１１．８ｇ，１７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４３ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％油分散品，６．７ｇ，１６７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加して調整した１，２，４−トリアゾールのナトリウム塩溶液を、約６０℃で滴下し、同温で２時間攪拌した。反応液は塩酸で中和後、７％食塩水に注ぎ、トルエンで３回抽出した。トルエン層は希塩酸及び１０％炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後、溶媒を留去し、トルエン（４３ｍＬ）／ヘプタン（６９ｍＬ）混合溶媒から再結晶することにより、純粋な（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン（１１．３ｇ，収率４３％，光学純度：１００％ｅ．ｅ．，融点６９℃）を得た。ＨＰＬＣ分析は、実施例４と同じ条件で行った（保持時間：（２Ｒ，３Ｓ）体；１７．５分，（２Ｓ，３Ｒ）体；２３．５分）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），６．７６−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．８９−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｓ）
比較例１：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブチル−［３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エーテル
ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）に水素化ナトリウム（６０％油分散品，０．６８ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）を加え、１５〜２０℃にて、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（３．９１ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。水素発生が止まった後、（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピオフェノン（４．０ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（８ｍＬ）を滴下して、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を水（１２０ｍＬ）に滴下し、酢酸エチルで３回（１２０ｍＬ，８０ｍＬ×２）抽出した。抽出した酢酸エチル層を混合し、飽和食塩水（４０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液の酢酸エチル溶液を濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５０ｇ）に付し、ｎ−ヘプタン−酢酸エチル（１０：１）にて溶出した。目的とする分画を濃縮し、主に表題化合物とそのジアステレオマーである（２Ｒ，３Ｓ）体の混合物を淡黄色油状物（３．８４ｇ）として得た。
得られた淡黄色油状物を参考例１と同様な方法で、保護基を脱保護した後、実施例１と同様のＨＰＬＣ条件で分析したところ、表題化合物とそのジアステレオマーである（２Ｒ，３Ｓ）体の比率は、４：１であった。
以上の結果に見るように、脱保護体である化合物（Ｉ）においても、意外なことに、トリメチルスルホキソニウム塩等との反応が、容易に進行し、化合物（ＩＩ）が得られることが分かった。化合物（Ｉ）が光学活性体の場合は、該反応において、ラセミ化することが懸念されたが、ほとんど観察されなかった。また、比較例１と実施例１、２および６に見るように、脱保護体である化合物（Ｉ）を用いることによって、テトラヒドロピラニル基で保護した場合より、ジアステレオ選択性が飛躍的に改善されることが分かった。さらに、実施例４および８に見るように、化合物（ＩＩ）の水酸基を脱離基とした化合物（ＩＶ）とすることにより、エポキシトリアゾール誘導体（Ｖ）を効率的に合成できることも分かった。
【産業上の利用可能性】  本発明の製造方法により、保護、脱保護の工程が削減されるばかりでなく、ジアステレオ選択性も飛躍的に向上し、さらには、化合物（ＩＩ）の水酸基を脱離基とすることにより、エポキシトリアゾール誘導体（Ｖ）およびその中間体を工業的手段で、安価に、高品質かつ効率よく製造することができる。
本出願は日本で出願された、特願２００２−１８０６１０、特願２００２−３１３３１７および特願２００２−３１８８３３を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含するものである。
【手続補正書】
【提出日】平成17年6月27日(2005.6.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
2004000826.tif 000027
（式中、Ａｒは、１〜３個のハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよいフェニル基を示し、Ｒは、水素原子または低級アルキル基を示す。）で表される化合物を塩基の存在下、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応させることを特徴とする、式（II）
【化２】
2004000826.tif 000028
（式中、各記号は、前記と同義である。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
Ａｒが、２，４−ジフルオロフェニル基および２，５−ジフルオロフェニル基からなる群から選ばれる基である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒがメチル基である、請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
式（I）
【化３】
2004000826.tif 000029
（式中、Ａｒは、１〜３個のハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよいフェニル基を示し、Ｒは、水素原子または低級アルキル基を示す。）で表される化合物を塩基の存在下、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応させ、式（II）
【化４】
2004000826.tif 000030
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表される化合物を製造する工程を含むことを特徴とする、式（III）
【化５】
2004000826.tif 000031
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項５】
さらに、式（II）
【化６】
2004000826.tif 000032
（式中、各記号は、請求項４記載と同義である。）
で表される化合物を塩基の存在下、１，２，４−トリアゾールと反応させる工程を含む、請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
Ａｒが、２，４−ジフルオロフェニル基および２，５−ジフルオロフェニル基からなる群から選ばれる基である、請求項４または５記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒがメチル基である、請求項６記載の製造方法。
【請求項８】
式（I）
【化７】
2004000826.tif 000033
（式中、Ａｒは、１〜３個のハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよいフェニル基を示し、Ｒは、水素原子または低級アルキル基を示す。）で表される化合物を塩基の存在下、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応させ、式（II）
【化８】
2004000826.tif 000034
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表される化合物を製造する工程を含むことを特徴とする、式（IV）
【化９】
2004000826.tif 000035
（式中、Ｘは脱離基を示し、他の各記号は前記と同義である。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項９】
さらに、式（II）で表される化合物を式（IV）
【化１０】
2004000826.tif 000036
（式中、各記号は、請求項８記載と同義である。）
で表される化合物に変換する工程を含む、請求項８記載の製造方法。
【請求項１０】
Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基および２，５−ジフルオロフェニル基からなる群から選ばれる基である、請求項８または９記載の製造方法。
【請求項１１】
Ｒがメチル基である、請求項１０記載の製造方法。
【請求項１２】
式（I）
【化１１】
2004000826.tif 000037
（式中、Ａｒは、１〜３個のハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよいフェニル基を示し、Ｒは、水素原子または低級アルキル基を示す。）で表される化合物を塩基の存在下、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応させ、式（II）
【化１２】
2004000826.tif 000038
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表される化合物を製造する工程を含むことを特徴とする、式（V）
【化１３】
2004000826.tif 000039
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表されるエポキシトリアゾール誘導体またはその塩の製造方法。
【請求項１３】
さらに、式（II）で表される化合物を式（IV）
【化１４】
2004000826.tif 000040
（式中、Ｘは脱離基を示し、他の各記号は請求項１２記載と同義である。）
で表される化合物に変換後、式（IV）で表される化合物を塩基の存在下、１，２，４−トリアゾールと反応させる工程を含む、請求項１２記載の製造方法。
【請求項１４】
Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基および２，５−ジフルオロフェニル基からなる群から選ばれる基である、請求項１２または１３記載の製造方法。
【請求項１５】
Ｒがメチル基である、請求項１４記載の製造方法。
【請求項１６】
式（I）で表される化合物が、（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノンを脱保護することによって得られる（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノンである、請求項３、７、１１または１５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１７】
（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノン。
【請求項１８】
（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−プロパノン。
【請求項１９】
（２Ｒ）−２’，５’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン。
【請求項２０】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール。
【請求項２１】
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−メタンスルホニルオキシブタン。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗真菌剤として有用なトリアゾール化合物の中間体、特にエポキシトリアゾール誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（VI）
【０００３】
【化１】
2004000826.tif 000041
【０００４】
で表されるエポキシトリアゾール誘導体（以下、エポキシトリアゾール誘導体（VI）ともいう）は、抗真菌剤、例えば、特開平４−３５６４７１号公報または特開平５−２３００３８号公報等に記載されたトリアゾール化合物の有用な合成中間体である。
【０００５】
これまでに、エポキシトリアゾール誘導体（VI）の製造方法は、例えば、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ）、Ｖｏｌ．６７、１４２７−１４３３（１９９４）、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ、１９９４年５月、第６７巻、第５号、ｐ．１４２７−１４３３、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）、Ｖｏｌ．４３（３）、４３２−４４０（１９９５）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ、１９９５年、第４３巻、第３号、ｐ．４３２−４４０等に報告されている。これらの方法では、下記反応スキームに示すように、テトラヒドロピラニル基等の保護基で水酸基を保護した式（VII）で表される化合物（以下、化合物（VII）ともいう）をハロゲン化トリメチルオキソスルホニウムを用いてエポキシ化反応を行っている。
【０００６】
【化２】
2004000826.tif 000042
【０００７】
従来法で出発原料として使用する化合物（VII）は式（VII）におけるテトラヒドロピラニル基がヒドロキシル基である化合物（化合物（VII）の脱保護体ともいう）のヒドロキシル基をテトラヒドロピラニル基で保護することにより製造できる。しかしながら、これでは、保護基導入のためにテトラヒドロピラニル誘導体が化合物（VII）の脱保護体に対して当モル量必要となる等の経済面だけでなく、保護基導入とそれに伴い脱保護工程が必要となり、工程数が増える等の効率面からも工業的に不利な方法であった。また、従来法では、抗真菌剤であるトリアゾール化合物の中間体として利用できないジアステレオメリックな関係にある立体異性体が２０％程度副生するという問題もあった。化合物（VII）の脱保護体であるα−ヒドロキシケトン誘導体は、化学的に不安定であり、水酸基の保護無しに上記エポキシ化反応を行うことは、困難であろうと考えられていた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、エポキシトリアゾール誘導体（VI）等の後述のエポキシトリアゾール誘導体（V）またはその中間体を工業的手段で、安価に、高品質かつ効率よく製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意、研究を行った。その結果、これまで困難であろうと予測されていた化合物（VII）の脱保護体を保護することなく、上記エポキシ化反応が意外にも進行することを見出した。さらには、ジアステレオ選択性も飛躍的に改善されることを見出し、本発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下のとおりである。
１.  式（I）
【００１０】
【化３】
2004000826.tif 000043
【００１１】
（式中、Ａｒは、１〜３個のハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよいフェニル基を示し、Ｒは、水素原子または低級アルキル基を示す。）で表される化合物（以下、化合物（I）ともいう）を塩基の存在下、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応させることを特徴とする、式（II）
【００１２】
【化４】
2004000826.tif 000044
【００１３】
（式中、各記号は、前記と同義である。）
で表される化合物（以下、化合物（II）ともいう）の製造方法。
２.  Ａｒが、２，４−ジフルオロフェニル基および２，５−ジフルオロフェニル基からなる群から選ばれる基である、前記１．の製造方法。
３.  Ｒがメチル基である、前記２．の製造方法。
４.  化合物（I）を塩基の存在下、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応させ、化合物（II）を製造する工程を含むことを特徴とする、式（III）
【００１４】
【化５】
2004000826.tif 000045
【００１５】
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表される化合物（以下、化合物（III）ともいう）またはその塩の製造方法。
５.  さらに、化合物（II）を塩基の存在下、１，２，４−トリアゾールと反応させる工程を含む、前記４．の製造方法。
６.  Ａｒが、２，４−ジフルオロフェニル基および２，５−ジフルオロフェニル基からなる群から選ばれる基である、前記４．または５．の製造方法。
７.  Ｒがメチル基である、前記６．の製造方法。
８.  化合物（I）を塩基の存在下、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応させ、化合物（II）を製造する工程を含むことを特徴とする、式（IV）
【００１６】
【化６】
2004000826.tif 000046
【００１７】
（式中、Ｘは脱離基を示し、他の各記号は前記と同義である。）
で表される化合物（以下、化合物（IV）ともいう）の製造方法。
９．  さらに、化合物（II）を化合物（IV）に変換する工程を含む、前記８．の製造方法。
１０．  Ａｒが、２，４−ジフルオロフェニル基および２，５−ジフルオロフェニル基からなる群から選ばれる基である、前記８．または９．の製造方法。
１１．  Ｒがメチル基である、前記１０．の製造方法。
１２．  化合物（I）を塩基の存在下、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応させ、化合物（II）を製造する工程を含むことを特徴とする、式（V）
【００１８】
【化７】
2004000826.tif 000047
【００１９】
（式中、各記号は前記と同義である。）
で表されるエポキシトリアゾール誘導体（以下、エポキシトリアゾール誘導体（V)ともいう）またはその塩の製造方法。
１３．  さらに、化合物（II）を化合物（IV）に変換後、化合物（IV）を塩基の存在下、１，２，４−トリアゾールと反応させる工程を含む、前記１２．の製造方法。
１４．  Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基および２，５−ジフルオロフェニル基からなる群から選ばれる基である、前記１２．または１３．の製造方法。
１５．  Ｒがメチル基である、前記１４．の製造方法。
１６．  式（I）で表される化合物が、（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノンを脱保護することによって得られる（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノンである、前記３．、７．、１１．または１５．のいずれかに記載の製造方法。
１７．  （２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノン。
１８．  （２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−プロパノン。
１９．  （２Ｒ）−２’，５’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン。
２０．  （２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール。
２１．  （２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−メタンスルホニルオキシブタン。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下、本発明を詳細に説明する。
まず、本明細書で使用している各記号の定義を行う。
【００２１】
本発明におけるアルキルにおいて、語頭（例えば、イソ、ネオ、ｓｅｃ−、ｔｅｒｔ−など）を付していない限り直鎖状であり、例えば単にプロピルとあれば、直鎖状のプロピルのことである。
【００２２】
「１〜３個のハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよいフェニル基」における「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が挙げられ、好ましくはフッ素原子が挙げられる。
【００２３】
「１〜３個のハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されてもよいフェニル基」としては、例えば、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ヨードフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２，４−ジブロモフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基等が挙げられ、好ましくは２，４−ジフルオロフェニル基または２，５−ジフルオロフェニル基が挙げられる。
【００２４】
「低級アルキル基」とは、炭素数が好ましくは１〜１２、より好ましくは１〜３の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を示し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられ、好ましくはメチルが挙げられる。
【００２５】
「トリメチルオキソスルホニウム塩」としては、例えば、塩化トリメチルオキソスルホニウム、臭化トリメチルオキソスルホニウム、ヨウ化トリメチルオキソスルホニウム、メチル硫酸トリメチルオキソスルホニウム等が挙げられ、入手容易の点から、臭化トリメチルオキソスルホニウム、ヨウ化トリメチルオキソスルホニウムが好ましい。
【００２６】
「トリメチルスルホニウム塩」としては、例えば、塩化トリメチルスルホニウム、臭化トリメチルスルホニウム、ヨウ化トリメチルスルホニウム、メチル硫酸トリメチルスルホニウム等が挙げられ、入手容易の点から、臭化トリメチルスルホニウム、ヨウ化トリメチルスルホニウムが好ましい。
【００２７】
「脱離性置換基」と「脱離基」とは同一であり、例えば−ＯＳＯ２Ｒ１（Ｒ１は、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよいフェニル基を示す。）等が挙げられ、好ましくは−ＯＳＯ２ＣＨ３が挙げられる。
【００２８】
上記Ｒ１の「置換されてもよい低級アルキル基」における「低級アルキル基」は、前記の「低級アルキル基」と同義である。
【００２９】
上記Ｒ１の「置換されてもよい低級アルキル基」における置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等が挙げられ、好ましくはフッ素原子が挙げられる。
【００３０】
上記Ｒ１における「置換されてもよい低級アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、フルオロメチル、トリフルオロメチル等が挙げられ、なかでも、メチル、トリフルオロメチルが好ましい。
【００３１】
上記Ｒ１の「置換されてもよいフェニル基」における置換基としては、例えば低級アルキル基、ハロゲン原子などが挙げられ、ここで挙げた「低級アルキル基」および「ハロゲン原子」は前記で定義された「低級アルキル基」および「ハロゲン原子」と同義であり、好ましくはメチルが挙げられる。
【００３２】
上記Ｒ１における「置換されてもよいフェニル基」としては、フェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、４−エチルフェニル基、４−プロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−ブロモフェニル基等が挙げられ、好ましくは４−メチルフェニル基が挙げられる。
【００３３】
本発明における化合物（I）〜化合物（IV）およびエポキシトリアゾール誘導体（V）において、Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基または２，５−ジフルオロフェニル基であり、Ｒがメチル基であるのが特に好ましい。
【００３４】
本発明における化合物（I）〜化合物（IV）およびエポキシトリアゾール誘導体（V）は一つ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、本発明における化合物（I）〜化合物（IV）およびエポキシトリアゾール誘導体（V）としては、考えられるすべての光学活性体およびその混合物（例えば、ラセミ体、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物など）を含む。それぞれの好ましい立体配置を有する化合物は、式（Ia)、（IIa）、（IIIa）、（IVa）および（Va）
【００３５】
【化８】
2004000826.tif 000048
【００３６】
（式中、各記号は、前記１．および８．と同義である。）
で表される化合物である。
【００３７】
化合物（III）およびエポキシトリアゾール誘導体（V）は、１，２，４―トリアゾール環を有しており、塩の形態であってもよい。化合物（III）およびエポキシトリアゾール誘導体（V）の塩としては、例えば、鉱酸類（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等）、有機酸類（例えば、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸等）等との塩が挙げられる。
【００３８】
本発明の製造方法についてまとめると、以下のスキームのようになる。
【００３９】
【化９】
2004000826.tif 000049
【００４０】
（式中、各記号は、前記１．および８．と同義である。）
１．化合物（II）の製造方法（Ａ工程）
化合物（II）は、例えば、溶媒中、塩基の存在下、化合物（I）をトリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応させることによって得ることができる。試薬の添加順序は特に限定はなく、例えば溶媒中にトリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩および塩基を仕込んだ後、化合物（I）を加えても；溶媒中にトリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩を仕込んだ後、塩基を加えて反応させた溶液を、溶媒中に化合物（I）を仕込んだ溶液に加えてもよい。
【００４１】
Ａ工程で用いる塩基としては、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応して硫黄イリドを生成するものであれば、特に限定はなく、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属類；ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム等のアルキルアルカリ金属類；ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド類；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムが挙げられる。水素化ナトリウムは流動パラフィンなどの鉱油に分散させて滴下してもよい。
【００４２】
Ａ工程における塩基の使用量は、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩１モルに対して、通常０．２５モル〜１．１モル、好ましくは０．５モル〜１．０モル、さらに好ましくは０．６モル〜０．９モルである。Ａ工程において塩基の使用量がトリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩１モルに対して０．２５モル未満である場合、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩が必要以上に残ることになり経済的に不利であるばかりでなく、副反応を引き起こし、好ましくない。また、塩基の使用量がトリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩１モルに対して１．１モルを超える場合、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応しない塩基が過剰に残ることになり、経済的に不利であるばかりでなく、異性化を主体とした副反応を引き起こし、収率および品質が低下する虞がある。
【００４３】
Ａ工程におけるトリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩の使用量は、化合物（I）１モルに対して、通常０．８モル〜５．０モル、好ましくは１．０モル〜３．０モル、さらに好ましくは１．１モル〜２．５モルである。Ａ工程において、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩の使用量が、化合物（I）１モルに対して０．８モル未満である場合、化合物（I）が一部未反応で残り、収率が低下する虞がある。また、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩の使用量が化合物（I）１モルに対して５．０モルを越える場合、使用量に見合う効果が得られず、経済的に不利である。
【００４４】
Ａ工程で用いる溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ｄｉｇｌｙｍｅ）、エチレングリコールジメチルエーテル、１，３−ジオキソラン、２−メチルテトラヒドロフラン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ヘキサメチルリン酸アミド（ＨＭＰＡ）、ニトロベンゼン、二硫化炭素、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性極性溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、２−クロロトルエン、３−クロロトルエン、４−クロロトルエン、２−クロロ−ｍ−キシレン、２−クロロ−ｐ−キシレン、４−クロロ−ｏ−キシレン、２，３−ジクロロトルエン、２，４−ジクロロトルエン、２，５−ジクロロトルエン、２，６−ジクロロトルエン、３，４−ジクロロトルエン、モノフルオロベンゼン等のハロゲン系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素等が挙げられ、または、これらの混合溶媒でもよい。混合溶媒とする場合には、従来公知の方法で、任意の割合で混合すればよい。
【００４５】
当該溶媒の使用量は、化合物（I）１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは４Ｌ〜３０Ｌ、さらに好ましくは５Ｌ〜２５Ｌである。
【００４６】
Ａ工程における反応は、用いる試薬などに依存するが、通常−４０℃〜１２０℃、好ましくは−２０℃〜６０℃、さらに好ましくは−１０℃〜４０℃で、通常０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜８時間行う。
【００４７】
Ａ工程で得られる化合物（II）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、反応液を水にあけ、分液後、有機層を洗浄および濾過に付し、得られた濾液を洗浄、乾燥、減圧濃縮することによって、化合物（II）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできる。また、化合物（II）は、精製することなしに次反応に供することもできる。
【００４８】
Ａ工程で得られる化合物（II）の１つである（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールは新規化合物であり、化合物（I）として（２Ｒ）−２’，５’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノンを用いることにより製造することができる。
【００４９】
Ａ工程における原料である化合物（I）は、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ、Ｖｏｌ．６０、１０２７−１０３６（１９８７）等に記載された方法によって合成することができる。例えば、Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基であり、かつＲがメチルである場合は、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ、Ｖｏｌ．６７、１４２７−１４３３（１９９４）に開示された化合物（VII）のテトラヒドロピラニルオキシ基を、公知の方法を用いて、脱保護することにより得ることができる。また、化合物（I）が、光学活性体である場合は、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、Ｖｏｌ．４１（６）、１０３５−１０４２（１９９３）に開示された光学活性な化合物（VII）を同様に脱保護する方法や、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、３７、８１１７−８１２０（１９９６）記載の方法によって得ることができる。光学活性な化合物（I）を用いることによって、化合物（II）の光学活性体を得ることができる。
【００５０】
化合物（I）の１つである（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノンは、（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノンを脱保護することによって製造できる。（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノンは新規化合物であり、後記の参考例１に記載の方法またはこれに準じた方法により製造することができる。即ち、（Ｒ）−乳酸アルキルをジアルキルアミンと反応させることにより、（Ｒ）−乳酸ジアルキルアミドを得、これをエチルビニルエーテルと反応させることにより、ヒドロキシル基を１−エトキシエチル基で保護し、ついで２，４−ジフルオロフェニルマグネシウムハライドを反応させることにより製造することができる。
【００５１】
化合物（I）の他の１つである（２Ｒ）−２’，５’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノンは、（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−プロパノンを脱保護することによって製造できる。（２Ｒ）−２’，５’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノンおよび（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−プロパノンは新規化合物であり、２，４−ジフルオロフェニルマグネシウムハライドの代わりに２，５−ジフルオロフェニルマグネシウムハライドを用いて、上記と同様に行うことにより製造することができる。
【００５２】
２．化合物（III）の製造方法（Ｂ工程）
化合物（III）は、例えば、溶媒中、塩基の存在下、化合物（II）を１，２，４−トリアゾールと反応させることによって得ることができる。試薬の添加順序は特に限定はなく、例えば溶媒中に１，２，４−トリアゾールおよび塩基を仕込んだ後、化合物（II）を加えても；溶媒中に１，２，４−トリアゾールを仕込んだ後、塩基を加えて反応させた溶液を、溶媒中に化合物（II）を仕込んだ溶液に加えてもよい。
【００５３】
Ｂ工程で用いる塩基としては、１，２，４−トリアゾールと安定した塩を形成するものであれば、特に限定はなく、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属類；ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム等のアルキルアルカリ金属類；ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド類；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類；１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン等の３級アミン類等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウム、炭酸カリウムが挙げられる。水素化ナトリウムは流動パラフィンなどの鉱油に分散させて滴下してもよい。
【００５４】
Ｂ工程における塩基の使用量は、１，２，４−トリアゾール１モルに対して、通常０．３モル〜１．３モル、好ましくは０．５モル〜１．１モル、さらに好ましくは０．８モル〜１．０モルである。Ｂ工程において塩基の使用量が１，２，４−トリアゾール１モルに対して０．３モル未満である場合、１，２，４−トリアゾールが必要以上に残存し、経済的に不利であるばかりでなく、反応終了後に残存した１，２，４−トリアゾールを分離しなければならず、好ましくない。また、塩基の使用量が１，２，４−トリアゾール１モルに対して１．３モルを越える場合、１，２，４−トリアゾールと反応しない塩基が、過剰に残ることになり、経済的に不利であるばかりでなく、副反応を引き起こし、収率および品質が低下する虞がある。
【００５５】
Ｂ工程における１，２，４−トリアゾールの使用量は、化合物（II）１モルに対して、通常０．８モル〜５．０モル、好ましくは１．０モル〜３．０モル、さらに好ましくは１．１モル〜２．０モルである。Ｂ工程において、１，２，４−トリアゾールの使用量が化合物（II）１モルに対して０．８モル未満である場合、化合物（II）が一部未反応で残り、収率が低下する虞がある。また、１，２，４−トリアゾールの使用量が化合物（II）１モルに対して５．０モルを越える場合、反応に関与しない１，２，４−トリアゾールが、過剰に残ることになり、経済的に不利であるばかりでなく、反応終了後に残存した１，２，４−トリアゾールを分離しなければならず、好ましくない。
【００５６】
なお、Ｂ工程において、反応を促進するために、例えば、臭化オクタデシルトリメチルアンモニウム、硫酸テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム等のテトラアルキルアンモニウム塩、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム等のトリアルキルベンジルアンモニウム塩等のいわゆる相間移動触媒を添加してもよい。
【００５７】
Ｂ工程で用いる溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば、ＴＨＦ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ｄｉｇｌｙｍｅ）、エチレングリコールジメチルエーテル、１，３−ジオキソラン、２−メチルテトラヒドロフラン等のエーテル類；ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＮＭＰ、ＤＭＩ、ＨＭＰＡ、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、アセトン、シクロヘキサノン、３−ペンタノン、ニトロベンゼン、二硫化炭素、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性極性溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、２−クロロトルエン、３−クロロトルエン、４−クロロトルエン、２−クロロ−ｍ−キシレン、２−クロロ−ｐ−キシレン、４−クロロ−ｏ−キシレン、２，３−ジクロロトルエン、２，４−ジクロロトルエン、２，５−ジクロロトルエン、２，６−ジクロロトルエン、３，４−ジクロロトルエン、モノフルオロベンゼン等のハロゲン系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素等が挙げられ、または、これらの混合溶媒でもよい。混合溶媒とする場合には、従来公知の方法により、任意の割合で混合すればよい。
【００５８】
当該溶媒の使用量は、化合物（II）１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは３Ｌ〜３０Ｌ、さらに好ましくは５Ｌ〜２５Ｌである。
【００５９】
Ｂ工程における反応は、用いる試薬などに依存するが、通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃、さらに好ましくは２０℃〜９０℃で、通常０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１０時間行う。
【００６０】
Ｂ工程で得られる化合物（III）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、反応液を水にあけ、分液後、有機層を洗浄および濾過に付し、得られた濾液を洗浄、乾燥、減圧濃縮することによって、化合物（III）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできる。また、化合物（III）は、精製することなしに次反応に供することもできる。
【００６１】
化合物（III）は、公知の方法、例えば、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ，Ｖｏｌ．６７，１４２７−１４３３（１９９４）に記載された方法によって、エポキシトリアゾール誘導体（V）に誘導することができる。
３．化合物（IV）の製造方法（Ｃ工程）
【００６２】
化合物（IV）は、例えば、化合物（II）の水酸基をスルホン酸エステル（−ＯＳＯ２Ｒ１）に誘導することによって製造することができる。
【００６３】
Ｃ工程において、化合物（II）の水酸基を、スルホン酸エステルに誘導する方法としては、例えば、溶媒中、化合物（II）を塩基の存在下、式、ＹＳＯ２Ｒ１（XI）（式中、Ｙは、塩素原子または臭素原子を示し、Ｒ１は、前記と同義である。）で表されるスルホン酸ハライド（以下、スルホン酸ハライド（XI）ともいう）または式、Ｏ（ＳＯ２Ｒ１）２（XII）（式中、Ｒ１は、前記と同義である。）で表されるスルホン酸無水物（以下、スルホン酸無水物（XII）ともいう）と反応させる方法が挙げられる。試薬の添加順序は特に限定はなく、例えば、溶媒中に化合物（II）および塩基を仕込んだ後、スルホン酸ハライド（XI）またはスルホン酸無水物（XII）（以下、これらを特に区別しない場合、スルホン酸ハライド等ともいう）を加えても；溶媒中に化合物（II）とスルホン酸ハライド等を仕込んだ後、塩基を加えてもよい。
【００６４】
Ｃ工程で用いる塩基としては、例えば、脂肪族第３級アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等）、芳香族アミン類（例、ピリジン、ピコリン、２,６−ルチジン、コリジン、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン等）またはアルカリ金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、塩基性イオン交換樹脂（例、アンバーライトＩＲＡ−６７、アンバーライトＩＲＡ−９００等）等が挙げられ、トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウムが好ましく、特に、トリエチルアミンが好ましい。
【００６５】
Ｃ工程における塩基の使用量は、スルホン酸ハライド等１モルに対して、通常０．８モル〜３．０モル、好ましくは１．０モル〜２．０モル、さらに好ましくは１．０モル〜１．５モルである。Ｃ工程において塩基の使用量がスルホン酸ハライド等１モルに対して０．８モル未満である場合、発生する酸をトラップしきれず副反応を伴う上、反応速度が遅くなる傾向があり好ましくない。また、塩基の使用量がスルホン酸ハライド等１モルに対して３．０モルを越える場合、使用量に見合う効果が得られず、経済的に不利である。
【００６６】
Ｃ工程におけるスルホン酸ハライド等の使用量は、化合物（II）１モルに対して、通常０．８モル〜３．０モル、好ましくは１．０モル〜２．０モル、さらに好ましくは１．０モル〜１．５モルである。Ｃ工程において、スルホン酸ハライド等の使用量が、化合物（II）１モルに対して０．８モル未満である場合、化合物（II）が一部未反応で残り収率が低下する虞がある。また、スルホン酸ハライド等の使用量が化合物（II）１モルに対して３．０モルを越える場合、反応に関与しないスルホン酸ハライド等が過剰に残ることになり、経済的に不利であるばかりでなく、副反応を引き起こし、好ましくない。
【００６７】
Ｃ工程で用いる溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、２−クロロトルエン、３−クロロトルエン、４−クロロトルエン、２−クロロ−ｍ−キシレン、２−クロロ−ｐ−キシレン、４−クロロ−ｏ−キシレン、２，３−ジクロロトルエン、２，４−ジクロロトルエン、２，５−ジクロロトルエン、２，６−ジクロロトルエン、３，４−ジクロロトルエン、モノフルオロベンゼン、ニトロベンゼン、二硫化炭素、トルエン、アセトニトリル、プロピオニトリル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン等が挙げられ、トルエンが好ましい。また、これらの混合溶媒でもよく、混合溶媒とする場合には、従来公知の方法により、任意の割合で混合すればよい。
【００６８】
当該溶媒の使用量は、化合物（II）１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは４Ｌ〜３０Ｌ、さらに好ましくは５Ｌ〜２５Ｌである。
【００６９】
Ｃ工程における反応は、用いる試薬などに依存するが、通常−３０℃〜８０℃、好ましくは−１０℃〜６０℃、さらに好ましくは−５℃〜３０℃で、通常０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１０時間行う。
【００７０】
Ｃ工程で得られる化合物（IV）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、反応液を水にあけ、分液後、有機層を洗浄および濾過に付し、得られた濾液を洗浄、乾燥、減圧濃縮することによって、化合物（IV）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできる。また、化合物（IV）は、精製することなしに次反応に供することもできる。
【００７１】
Ｃ工程で得られる化合物（IV）の１つである（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−メタンスルホニルオキシブタンは新規化合物であり、化合物（II）として（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールを用いることにより製造することができる。
【００７２】
Ｂ工程またはＣ工程における原料である化合物（II）は、例えば、上記Ａ工程で得られたものを用いることができる。また、上記Ａ工程の原料として、光学活性な化合物（I）を用いることによって、化合物（II）の光学活性体を得ることができる。Ｂ工程またはＣ工程において、化合物（II）の光学活性体を用いることにより、それぞれ、化合物（III）または化合物（IV）の光学活性体を得ることができる。
【００７３】
４．エポキシトリアゾール誘導体（V）の製造方法（Ｄ工程）
エポキシトリアゾール誘導体（V）は、例えば、溶媒中、塩基の存在下、化合物（IV）を１，２，４−トリアゾールと反応させることによって得ることができる。試薬の添加順序は特に限定はなく、例えば溶媒中に１，２，４−トリアゾールおよび塩基を仕込んだ後、化合物（IV）を加えても；溶媒中に１，２，４−トリアゾールを仕込んだ後、塩基を加えて反応させた溶液を、溶媒中に化合物（IV）を仕込んだ溶液に加えてもよい。
【００７４】
Ｄ工程で用いる塩基としては、１，２，４−トリアゾールと安定した塩を形成するものであれば、特に限定はなく、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属類；ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム等のアルキルアルカリ金属類；ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド類；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシドが挙げられる。水素化ナトリウムは流動パラフィンなどの鉱油に分散させて滴下してもよい。
【００７５】
Ｄ工程における塩基の使用量は、１，２，４−トリアゾール１モルに対して、通常０．３モル〜１．３モル、好ましくは０．５モル〜１．１モル、さらに好ましくは０．８モル〜１．０モルである。Ｄ工程において塩基の使用量が１，２，４−トリアゾール１モルに対して０．３モル未満である場合、１，２，４−トリアゾールが必要以上に残存し、経済的に不利であるばかりか、反応終了後に残存した１，２，４−トリアゾールを分離しなければならず、好ましくない。また、塩基の使用量が１，２，４−トリアゾール１モルに対して１．３モルを越える場合、１，２，４−トリアゾールと反応しない塩基が過剰に残ることになり、経済的に不利であるばかりでなく、副反応を引き起こし、収率および品質が低下する虞がある。
【００７６】
Ｄ工程における１，２，４−トリアゾールの使用量は、化合物（IV）１モルに対して、通常０．８モル〜５．０モル、好ましくは１．０モル〜３．０モル、さらに好ましくは１．１モル〜２．０モルである。Ｄ工程において、１，２，４−トリアゾールの使用量が、化合物（IV）１モルに対して、０．８モル未満である場合、化合物（IV）が一部未反応で残り、収率が低下する虞がある。また、１，２，４−トリアゾールの使用量が化合物（IV）１モルに対して５．０モルを越える場合、反応に関与しない１，２，４−トリアゾールが過剰に残ることになり、経済的に不利であるばかりでなく、反応終了後に残存した１，２，４−トリアゾールを分離しなければならず、好ましくない。
【００７７】
なお、Ｄ工程において、反応を促進するために、臭化オクタデシルトリメチルアンモニウム、硫酸テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム等のテトラアルキルアンモニウム塩、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム等のトリアルキルベンジルアンモニウム塩等のいわゆる相間移動触媒を添加してもよい。
【００７８】
Ｄ工程で用いる溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、ＴＨＦ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ｄｉｇｌｙｍｅ）、エチレングリコールジメチルエーテル、１，３−ジオキソラン、２−メチルテトラヒドロフラン等のエーテル類；ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＮＭＰ、ＤＭＩ、ＨＭＰＡ、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、アセトン、シクロヘキサノン、３−ペンタノン、ニトロベンゼン、二硫化炭素、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性極性溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、２−クロロトルエン、３−クロロトルエン、４−クロロトルエン、２−クロロ−ｍ−キシレン、２−クロロ−ｐ−キシレン、４−クロロ−ｏ−キシレン、２，３−ジクロロトルエン、２，４−ジクロロトルエン、２，５−ジクロロトルエン、２，６−ジクロロトルエン、３，４−ジクロロトルエン、モノフルオロベンゼン等のハロゲン系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素等が挙げられ、または、これらの混合溶媒でもよい。混合溶媒とする場合には、従来公知の方法により、通常の任意の割合で混合すればよい。
【００７９】
当該溶媒の使用量は、化合物（IV）１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは３Ｌ〜３０Ｌ、さらに好ましくは５Ｌ〜２５Ｌである。
【００８０】
Ｄ工程における反応は、用いる試薬などに依存するが、通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１００℃、さらに好ましくは２０℃〜９０℃で、通常０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１０時間行う。
【００８１】
Ｄ工程で得られるエポキシトリアゾール誘導体（V）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、反応液を水にあけ、分液後、有機層を洗浄および濾過に付し、得られた濾液を洗浄、乾燥、減圧濃縮することによって、エポキシトリアゾール誘導体（V）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶に付して精製することもできる。また、エポキシトリアゾール誘導体（V）は、精製することなしに、目的とする医薬品化合物へと誘導する反応に供することもできる。
【００８２】
Ｄ工程における原料である化合物（IV）は、例えば、上記Ｃ工程で得られたものを用いることができる。また、上記Ｃ工程の原料として、光学活性な化合物（II）を用いることによって、化合物（IV）の光学活性体を得ることができる。Ｄ工程において、化合物（IV）の光学活性体を用いることにより、エポキシトリアゾール誘導体（V）の光学活性体を得ることができる。
【００８３】
エポキシトリアゾール誘導体（V）は、例えば、特開平４−３５６４７１号公報、特開平５−２３００３８号公報等に記載の方法に従って、抗真菌剤として有用なトリアゾール化合物に誘導することができる。
【実施例】
【００８４】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００８５】
参考例１：（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン
（ａ）：（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−Ｏ−（１−エトキシエチル）乳酸アミド
（Ｄ）−乳酸メチル（４６９ｇ，４．５ｍｏｌ）のメタノール（２３４ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルアミン（４０５．７ｇ，９．０ｍｏｌ）を０〜１５℃で吹き込んだ後に、６０〜６５℃で密閉容器中２４時間攪拌し、減圧濃縮することにより（Ｄ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル乳酸アミドを５２５ｇ得た。こうして得られた（Ｄ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル乳酸アミドの一部（１０９ｇ，０．９３ｍｏｌ）のＴＨＦ（９７ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸（０．９ｇ，９．４ｍｍｏｌ）とエチルビニルエーテル（７４ｇ，１．０３ｍｏｌ）を順次１５〜２０℃で滴下して、５時間攪拌し、（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−Ｏ−（１−エトキシエチル）乳酸アミドのＴＨＦ溶液を得た。
【００８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ） １．１５−１．４１（９Ｈ，ｍ），２．９５（ｓ）， ２．９６（ｓ）， ３．１０（ｓ）， ３．１３（ｓ）（ｔｏｔａｌ  ６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２）， ３．４７−３．７０（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２Ｃ）， ４．５０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）， ４．６２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，Ｈ−２）， ４．６８（ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ４．７８（ｑ，Ｊ＝５Ｈｚ）（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，ＯＣＨＣ）．
【００８７】
（ｂ）：（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノン
参考例１（ａ）に引き続き、このアミド溶液に室温下で、常法で２，４−ジフルオロブロモベンゼン（１８０ｇ，０．９３ｍｏｌ）とマグネシウム（２３ｇ，０．９５ｍｏｌ）から合成された２，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ（４８５ｍＬ）溶液を滴下し、終夜攪拌した。反応溶液は冷却した塩化アンモニウム水溶液に流入、クエン酸水溶液で中和後、トルエンで３回抽出した。有機層を混合後、塩化アンモニウム水溶液と水で順次洗浄して、（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロパノンのトルエン溶液を得た。
【００８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）１．０９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ＯＣＣＨ３）， １．３０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， １．３７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，ＯＣＣＨ３）， １．４１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）， １．４４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ，Ｈ−３）， ３．４５−３．６０（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ２Ｃ）， ４．７４−４．８５（１Ｈ，ｍ，ＯＣＨＣ），４．８９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）， ５．０５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）（ｔｏｔａｌ  １Ｈ，Ｈ−２）， ６．８５−６．９１（１Ｈ，ｍ）， ６．９５−７．００（１Ｈ，ｍ）， ７．８９−７．９８（１Ｈ，ｍ）．
【００８９】
（ｃ）：（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン
参考例１（ｂ）に引き続き、トルエン溶液にメタノール（９７ｍＬ）とメタンスルホン酸（０．９ｇ，９．４ｍｍｏｌ）を添加後、４０℃で２．５時間攪拌した。反応混合物を５％食塩水（１回）と水（２回）で順次洗浄後、有機層を減圧蒸留することにより、表題化合物を薄黄色オイルとして１２０ｇ（収率６９％）得た。
【００９０】
参考例２：（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン
エタノール（９９．５％，５０ｍＬ）に（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピオフェノン（９．６２ｇ，３５．６ｍｍｏｌ，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、Ｖｏｌ．４１（６）、１０３５−１０４２（１９９３）の記載にしたがって合成）を溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．８９ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を添加して、５０〜６０℃で１時間攪拌した。冷却後、反応液を約１０ｍＬまで減圧濃縮し、水（２０ｍＬ）を流入し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。抽出した酢酸エチル層を混合し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液の酢酸エチル溶液を濃縮した。得られた濃縮物（約９．５ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，３０ｇ）に付し、ｎ−ヘプタン−酢酸エチル（１０：１→５：１）にて溶出した。目的とする分画を濃縮し、表題化合物を薄黄色油状物として６．００ｇ（収率：９１％）得た。
【００９１】
実施例１：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール
臭化トリメチルスルホキソニウム（２．６６ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１３ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（６０％油分散品，０．２７ｇ，６．７９ｍｍｏｌ）を室温にて、少量ずつ添加した。水素の発生が止まった後、（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン（１．１０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（５ｍＬ）をゆっくりと滴下して、約３０分間攪拌した。反応終了後、反応液を水（５０ｍＬ）に滴下して、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。抽出した酢酸エチル層を混合し、水（２０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液の酢酸エチル溶液を濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，１０ｇ）に付し、ｎ−ヘプタン−酢酸エチル（１０：１→２：１）にて溶出した。目的とする分画を濃縮し、無色油状物（１．０６ｇ）を得た。得られた無色油状物を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で面積百分率を分析したところ、主に表題化合物とそのジアステレオマーである（２Ｒ，３Ｓ）体の１２：１の混合物であった。
【００９２】
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（ウォーターズ製，５μｍ，３．９ｍｍ×１５０ｍｍ）， カラム温度：３５℃，移動相：２０％ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ（ｖ／ｖ）， 検出波長：２５４ｎｍ，保持時間：（２Ｒ，３Ｓ）体；１３．９分， （２Ｒ，３Ｒ）体；１４．３分
【００９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）
（２Ｒ，３Ｒ）体：１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）， １．７９（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ３．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ４．０７−４．１１（１Ｈ，ｍ）， ６．７８−７．９１（２Ｈ，ｍ）， ７．３８−７．４４（１Ｈ，ｍ）
（２Ｒ，３Ｓ）体：１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）， ２．２２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）， ２．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ３．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ４．０７−４．１１（１Ｈ，ｍ）， ６．７８−７．９１（２Ｈ，ｍ）， ７．３８−７．４４（１Ｈ，ｍ）
【００９４】
実施例２：（２Ｓ，３Ｓ）−３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（３．５６ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１６ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、０〜５℃に冷却後、水素化ナトリウム（６０％油分散品，０．５ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を０〜５℃で、少量ずつ添加した。水素の発生が止まった後、さらに４時間熟成し、０〜５℃で、（２Ｓ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン（２．０ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（６ｍＬ）を５時間かけて滴下した。ＨＰＬＣ分析にて反応終了を確認後、反応液を水（５２ｍＬ）に滴下し、酢酸エチル（２６ｍＬ）で２回抽出した。抽出した酢酸エチル層を混合し、食塩水（１０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液の酢酸エチル溶液を濃縮し、薄黄色油状物（２．０３ｇ）を得た。得られた薄黄色油状物を上記のＨＰＬＣ条件で面積百分率を分析したところ、主に表題化合物とそのジアステレオマーである（２Ｓ，３Ｒ）体の２５：１の混合物であった。
１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１で得られたものと同一であった。
【００９５】
実施例３：（２Ｓ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，３−ブタンジオール
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１７．７ｇ，８０．６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、０〜５℃に冷却後、水素化ナトリウム（６０％油分散品、２．４７ｇ，６１．９ｍｍｏｌ）を０〜５℃で少量ずつ添加した。水素の発生が止まった後、さらに１．５時間熟成し、−５〜５℃で、（２Ｓ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン（１０．０ｇ，５３．８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（２０ｍＬ）を３．５時間かけて滴下した。ＨＰＬＣ分析により反応終了を確認後、１，２，４−トリアゾール（１２．８ｇ，１８５．７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１４．８ｇ，１０７．６ｍｍｏｌ）を添加し、内温９０〜９３℃で２時間加熱した。ＨＰＬＣ分析により付加反応の終了を確認後、水（２００ｍＬ）を流入し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。抽出した酢酸エチル層を混合し、水（１００ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液の酢酸エチル溶液を濃縮し、得られた油状物（１３．５ｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）とｎ−ヘプタン（３０ｍＬ）の混合溶媒、次いで、酢酸エチル（５ｍＬ）とｎ−ヘプタン（１０ｍＬ）の混合溶媒で順次洗浄後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２０ｍＬ）で分散晶析させ、濾過乾燥後、表題化合物を白色結晶（２．２５ｇ）として得た。濾液を濃縮し、得られた濃縮物（８．０３ｇ）をＨＰＬＣ定量分析したところ、表題化合物が４．７６ｇ含まれていた。総収率は４８．５％であった。ＨＰＬＣ分析条件は、実施例１と同じ条件で行った（保持時間：７．５分）。
【００９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）， ２．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）， ４．３１−４．３４（１Ｈ，ｍ）， ４．７９，４．８０（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），４．８２（１Ｈ，ｓ）， ６．７２−６．７９（２Ｈ，ｍ）， ７．３８−７．４５（１Ｈ，ｍ）， ７．８３，７．８５（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｓ）
【００９７】
実施例４：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン
（ａ）：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−メタンスルホニルオキシブタン
トルエン（５ｍＬ）に実施例１で得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノールとそのジアステレオマーである（２Ｒ，３Ｓ）体の混合物（１２：１，０．３ｇ，１．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３１２ｍＬ，２．２５ｍｍｏｌ）を加え、０〜１０℃に冷却後、メタンスルホニルクロリド（０．１４ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を滴下して、１時間攪拌した。逆相ＨＰＬＣで反応終了を確認後、水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、分液した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液の酢酸エチル溶液を濃縮し、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−メタンスルホニルオキシブタンを油状物（約０．４２ｇ）として得た。
【００９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）１．４３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）， ２．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ３．１１（３Ｈ，ｓ）， ３．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ４．７５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）， ６．８２−６．８７（１Ｈ，ｍ）， ６．９０−６．９５（１Ｈ，ｍ）， ７．４１−７．４７（１Ｈ，ｍ）
【００９９】
（ｂ）：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン
１，２，４−トリアゾール（０．２５９ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３ｍＬ）に、約２０℃で水素化ナトリウム（６０％油分散品，０．１２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、水素が発生しなくなるまで約３時間攪拌した。このようにして得られた１，２，４−トリアゾールのナトリウム塩溶液に、実施例４（ａ）で得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−メタンスルホニルオキシブタンの全量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５．５ｍＬ）を、室温にて滴下し、７５〜８０℃で１．５時間攪拌した。反応液を水（２０ｍＬ）に滴下し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。抽出した酢酸エチル層を混合し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液の酢酸エチル溶液を濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５ｇ）に付し、ｎ−ヘプタン−酢酸エチル（１０：１）→酢酸エチルにて溶出した。目的とする分画を濃縮し、薄黄色油状物（０．２９７ｇ）を得た。得られた薄黄色油状物を、酢酸エチル（１ｍＬ）−ｎ−ヘプタン（４ｍＬ）の混合溶媒から結晶化させ、表題化合物（０．１８５ｇ，（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノンからの収率：４４％）を得た。ＨＰＬＣで分析したところ、光学純度１００％ｅ．ｅ．であった。
【０１００】
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ（ダイセル化学製，４．６ｍｍ×２５０ｍｍ），カラム温度：３０℃，移動相：１０％イソプロパノール−ｎ−ヘキサン（ｖ／ｖ），検出波長：２５４ｎｍ，保持時間：（２Ｒ，３Ｓ）体；１４．７分，（２Ｓ，３Ｒ）体；１９．１分
【０１０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．４３，４．８８（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），６．７０−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．９０−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．８１，７．９６（ｅａｃｈ  １Ｈ，ｓ）
【０１０２】
実施例５：（２Ｒ)−２’，５’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン
（ａ）：（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−プロパノン
２，４−ジフルオロブロモベンゼンの代わりに２，５−ジフルオロブロモベンゼン（６５ｇ，０．３４ｍｏｌ）を用いた以外は、参考例１（ｂ）と同様に行い、（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−プロパノン（６１ｇ，収率７０％）を得た。
【０１０３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， δｐｐｍ）１．０９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）， １．１６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ）， １．３０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， １．３７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ）， １．４２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）， １．４４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）（ｔｏｔａｌ  ３Ｈ）， ３．４５−３．６５（２Ｈ，ｍ）， ４．７６−４．８５（１Ｈ，ｍ）， ４．９１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）， ５．０７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）（ｔｏｔａｌ  １Ｈ）， ７．０８−７．１７（１Ｈ，ｍ）， ７．１９−７．２６（１Ｈ，ｍ）， ７．５０−７．５９（１Ｈ，ｍ）
【０１０４】
（ｂ）：（２Ｒ）−２’，５’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン
実施例５（ａ）で得られた（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−プロパノンをトルエン（１４０ｍＬ）／ＴＨＦ（２０３ｍＬ）の混合溶液中に溶解させ、エチレングリコール（３５ｍＬ）とメタンスルホン酸（０．０７ｇ）を添加後、４０〜５０℃で６．５時間攪拌した。反応マスを５％食塩水（２回）と純水（３回）で順次に洗浄後、有機層を濃縮し、残さを減圧蒸留することにより、表題化合物（３０．３ｇ，収率６９％）を薄黄色オイルとして得た。
【０１０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， δｐｐｍ）１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）， ３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）， ４．９９−５．０７（１Ｈ，ｍ）， ７．１４−７．１９（１Ｈ，ｍ）， ７．２６−７．３２（１Ｈ，ｍ）， ７．６０−７．６４（１Ｈ，ｍ）
【０１０６】
実施例６：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノール
よう化トリメチルスルホキソニウム（４４．６ｇ，２０３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１７４ｍＬ）／ＴＨＦ（７３ｍＬ）混合溶媒に溶解し、８〜１２℃に冷却後、水素化ナトリウム（６０％油分散品，６．４ｇ，１６０ｍｍｏｌ）を流動パラフイン（６．４ｇ）に分散させたスラリーを８〜１５℃で滴下した。水素発生が止まった後、さらに１時間熟成し、同温度で（２Ｒ）−２’，５’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン（２９．０ｇ，１５６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（７３ｍＬ）溶液を５時間かけて滴下した。ＨＰＬＣ分析で反応終了を確認後、反応液を水（２４７ｍＬ）、トルエン（１１６ｍＬ）の混合溶液に滴下し、塩酸で中和後、トルエンで抽出した。抽出液は水で２回洗浄後、溶媒を留去し、流動パラフィンを分液することにより薄黄色油状物（２２．９ｇ，ジアステレオマー混合物）を得た。なお、表題化合物とそのジアステレオマーである（２Ｒ，３Ｓ）体との比率は２０：１（ＨＰＬＣ面百比）であった。ＨＰＬＣ分析は、実施例１と同じ条件で行った（保持時間：（２Ｒ，３Ｓ）体；１２．６分，（２Ｒ，３Ｒ）体；１３．４分）。
【０１０７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， δｐｐｍ）１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）， １．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）， ２．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ３．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ４．１４−４．２０（１Ｈ，ｍ）， ６．９６−７．０４（２Ｈ，ｍ）， ７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ）
【０１０８】
実施例７：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−メタンスルホニルオキシブタン
実施例６で得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブタノ−ルとそのジアステレオマーである（２Ｒ，３Ｓ）体の混合物（２０：１，２２．９ｇ，１２４ｍｍｏｌ）のトルエン（１２９ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１３．４ｍＬ，１３３ｍｍｏｌ）を加え、冷却（０〜１５℃）後、メタンスルホニルクロリド（１４．３ｇ，１２５ｍｍｏｌ）を滴下して、２時間攪拌した。反応液に、水（８７ｍＬ）を加え、分液した。得られた有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して、表題化合物（２９．３ｇ，収率９２％）を油状物として得た。
【０１０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｓ），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０４−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１８（１Ｈ，ｍ）
【０１１０】
実施例８：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１、２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン
実施例７で得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−メタンスルホニルオキシブタン（２９．３ｇ，１１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４３ｍＬ）に溶解した溶液中に、事前に１，２，４−トリアゾール（１１．８ｇ，１７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４３ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６０％油分散品，６．７ｇ，１６７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加して調整した１，２，４−トリアゾールのナトリウム塩溶液を、約６０℃で滴下し、同温で２時間攪拌した。反応液は塩酸で中和後、７％食塩水に注ぎ、トルエンで３回抽出した。トルエン層は希塩酸及び１０％炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄後、溶媒を留去し、トルエン（４３ｍＬ）／ヘプタン（６９ｍＬ）混合溶媒から再結晶することにより、純粋な（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２’，５’−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン（１１．３ｇ，収率４３％，光学純度：１００％ｅ．ｅ．，融点６９℃）を得た。ＨＰＬＣ分析は、実施例４と同じ条件で行った（保持時間：（２Ｒ，３Ｓ）体；１７．５分，（２Ｓ，３Ｒ）体；２３．５分）
【０１１１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）， ３．１９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ）， ４．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）， ４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）， ６．７６−６．８０（１Ｈ，ｍ）， ６．８９−７．０３（２Ｈ，ｍ）， ７．８２（１Ｈ，ｓ）， ７．９８（１Ｈ，ｓ）
【０１１２】
比較例１：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−ブチル−［３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］エーテル
ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）に水素化ナトリウム（６０％油分散品，０．６８ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）を加え、１５〜２０℃にて、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（３．９１ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。水素発生が止まった後、（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピオフェノン（４．０ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（８ｍＬ）を滴下して、室温で１時間攪拌した。反応終了後、反応液を水（１２０ｍＬ）に滴下し、酢酸エチルで３回（１２０ｍＬ，８０ｍＬ×２）抽出した。抽出した酢酸エチル層を混合し、飽和食塩水（４０ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濾液の酢酸エチル溶液を濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，５０ｇ）に付し、ｎ−ヘプタン−酢酸エチル（１０：１）にて溶出した。目的とする分画を濃縮し、主に表題化合物とそのジアステレオマーである（２Ｒ，３Ｓ）体の混合物を淡黄色油状物（３．８４ｇ）として得た。
得られた淡黄色油状物を参考例１と同様な方法で、保護基を脱保護した後、実施例１と同様のＨＰＬＣ条件で分析したところ、表題化合物とそのジアステレオマーである（２Ｒ，３Ｓ）体の比率は、４：１であった。
【０１１３】
以上の結果に見るように、脱保護体である化合物（I）においても、意外なことに、トリメチルスルホキソニウム塩等との反応が、容易に進行し、化合物（II）が得られることが分かった。化合物（I）が光学活性体の場合は、該反応において、ラセミ化することが懸念されたが、ほとんど観察されなかった。また、比較例１と実施例１、２および６に見るように、脱保護体である化合物（I）を用いることによって、テトラヒドロピラニル基で保護した場合より、ジアステレオ選択性が飛躍的に改善されることが分かった。さらに、実施例４および８に見るように、化合物（II）の水酸基を脱離基とした化合物（IV）とすることにより、エポキシトリアゾール誘導体（V）を効率的に合成できることも分かった。
【産業上の利用可能性】
【０１１４】
本発明の製造方法により、保護、脱保護の工程が削減されるばかりでなく、ジアステレオ選択性も飛躍的に向上し、さらには、化合物（II）の水酸基を脱離基とすることにより、エポキシトリアゾール誘導体（V）およびその中間体を工業的手段で、安価に、高品質かつ効率よく製造することができる。
【０１１５】
本出願は日本で出願された、特願２００２−１８０６１０、特願２００２−３１３３１７および特願２００２−３１８８３３を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含するものである。
【国際調査報告】
2004000826.tif 000050
2004000826.tif 000051
2004000826.tif 000052
2004000826.tif 000053
2004000826.tif 000054