(57)【要約】アズラクトン化合物（２）をアミジン化合物（３）と反応させ、酵素阻害剤（エラスターゼ阻害剤、キマーゼ阻害剤など）の中間体として有用なピリミジン化合物（１）を得る。2003106434.tif 000037（式中、各記号は明細書の記載と同義である）
2003106434.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２）
2003106434.tif 000015
（式中、Ｐ１は水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、アルケニル基、アラルキル基、ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ１はアルコキシ基またはトリアルキルシロキシ基を示す）
で表されるアズラクトン化合物またはその塩を式（３）
2003106434.tif 000016
（式中、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基または置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子およびアミノ基から選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ３はカルボキシル基またはカルボキシル基に誘導し得る基を示す）
で表されるアミジン化合物またはその塩と反応させることを特徴とする、式（１）
2003106434.tif 000017
（式中、Ｐ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である）
で表されるピリミジン化合物またはその塩の製造方法；但し、Ｐ１がフェニル基の時、Ｒ３はカルボキシル基に誘導し得る基を示す。
【請求項２】
式（３）で表されるアミジン化合物の酸付加塩を塩基で中和後、式（２）で表されるアズラクトン化合物またはその塩と反応させることを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
式（４）
2003106434.tif 000018
（式中、Ｐ１は請求項１と同義である）
で表されるα−アミノカルボン酸またはその塩を、式（５）：（Ｒ１）３ＣＨ（式中、Ｒ１は請求項１と同義である）で表されるオルソギ酸エステルと反応させて得られる式（２）で表されるアズラクトン化合物またはその塩を用いることを特徴とする、請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
Ｐ１がアルキル基、置換されていてもよいアリール基、アルケニル基、アラルキル基、ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基である、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
Ｐ１がクロロフェニル基、トリル基、フェニル基、ベンジル基またはメチル基であり、
Ｒ１がメトキシ基またはエトキシ基であり、
Ｒ３がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはカルボキシル基であり、かつ
Ｒ２がメチル基、フェニル基またはフルオロフェニル基である、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
Ｐ１がフェニル基、ベンジル基またはメチル基であり、
Ｒ１がメトキシ基またはエトキシ基であり、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、かつＲ２がメチル基、フェニル基またはフルオロフェニル基である、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
式（２）
2003106434.tif 000019
（式中、Ｐ１は水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、アルケニル基、アラルキル基、ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ１はアルコキシ基またはトリアルキルシロキシ基を示す）
で表されるアズラクトン化合物またはその塩を式（３）
2003106434.tif 000020
（式中、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基または置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子およびアミノ基から選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ３はカルボキシル基またはカルボキシル基に誘導し得る基を示す）
で表されるアミジン化合物またはその塩と反応させ、式（１）
2003106434.tif 000021
（式中、Ｐ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である）
で表されるピリミジン化合物またはその塩を得、得られた式（１）のピリミジン化合物またはその塩を脱保護反応に付すことを特徴とする、式（６）
2003106434.tif 000022
（式中、Ｒ２は前記と同義である）
で表される酢酸化合物またはその塩の製造方法；但し、Ｐ１がフェニル基の時、Ｒ３はカルボキシル基に誘導し得る基を示す。
【請求項８】
Ｐ１がアルキル基、置換されていてもよいアリール基、アルケニル基、アラルキル基、ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基である、請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
式（１）
2003106434.tif 000023
（式中、Ｐ１は水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、アルケニル基、アラルキル基、ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基または置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子およびアミノ基から選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ３はカルボキシル基またはカルボキシル基に誘導し得る基を示す）で表されるピリミジン化合物またはその塩を脱保護反応に付すことを特徴とする、式（６）
2003106434.tif 000024
（式中、Ｒ２は前記と同義である）
で表される酢酸化合物またはその塩の製造方法；但し、Ｐ１がフェニル基の時、Ｒ３はカルボキシル基に誘導し得る基を示す。
【請求項１０】
Ｐ１がアルキル基、置換されていてもよいアリール基、アルケニル基、アラルキル基、ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基である、請求項９記載の製造方法。
【請求項１１】
アルコール中、アルカリ金属水酸化物の存在下で、式（１）のピリミジン化合物またはその塩を脱保護反応に付すことを特徴とする、請求項７、９または１０記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｐ１がフェニル基である、請求項１０記載の製造方法。
【請求項１３】
下記工程１〜３を含むことを特徴とする、式（７）
2003106434.tif 000025
（式中、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基または置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子およびアミノ基から選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ６は−ＮＲ５Ｈ基または−Ｎ（Ｒ５）２基を示し、ここでＲ５はアミノ保護基を示す）
で表されるＮ−保護化合物またはその塩の製造方法；
工程１：式（２）
2003106434.tif 000026
（式中、Ｐ１は水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、アルケニル基、アラルキル基、ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ１はアルコキシ基またはトリアルキルシロキシ基を示す）
で表されるアズラクトン化合物またはその塩を式（３）
2003106434.tif 000027
（式中、Ｒ２は前記と同義であり、Ｒ３はカルボキシル基またはカルボキシル基に誘導し得る基を示す）
で表されるアミジン化合物またはその塩と反応させ、式（１）
2003106434.tif 000028
（式中、Ｐ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である）
で表されるピリミジン化合物またはその塩を得、
工程２：得られた式（１）のピリミジン化合物またはその塩を脱保護反応に付して、式（６）
2003106434.tif 000029
（式中、Ｒ２は前記と同義である）
で表される酢酸化合物またはその塩を得、
工程３：得られた式（６）の酢酸化合物またはその塩を、ピリミジン環の５位に置換しているアミノ基を保護する反応に付して、上記式（７）のＮ−保護化合物またはその塩を得る；
但し、Ｐ１がフェニル基の時、Ｒ３はカルボキシル基に誘導し得る基を示す。
【請求項１４】
Ｐ１がアルキル基、置換されていてもよいアリール基、アルケニル基、アラルキル基、ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基である、請求項１３記載の製造方法。
【請求項１５】
アルコール中、アルカリ金属水酸化物の存在下で工程２を行う、請求項１３または１４記載の製造方法。
【請求項１６】
式（１’）
2003106434.tif 000030
（式中、Ｐ１は水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、アルケニル基、アラルキル基、ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基または置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子およびアミノ基から選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ３’はカルボキシル基に誘導し得る基を示す）で表されるピリミジン化合物またはその塩におけるＲ３’をカルボキシル基に誘導することを特徴とする、式（７’）
2003106434.tif 000031
（式中、Ｐ１およびＲ２は前記と同義である）
で表されるＮ−保護化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１７】
Ｐ１がアルキル基、置換されていてもよいアリール基、アルケニル基、アラルキル基、ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基である、請求項１６記載の製造方法。
【請求項１８】
式（１）
2003106434.tif 000032
（式中、Ｐ１は水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、アルケニル基、アラルキル基、ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基または置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子およびアミノ基から選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ３はカルボキシル基またはカルボキシル基に誘導し得る基を示す；但し、Ｐ１がフェニル基の時、Ｒ３はカルボキシル基に誘導し得る基を示す）
で表されるピリミジン化合物またはその塩。
【請求項１９】
Ｐ１がアルキル基、置換されていてもよいアリール基、アルケニル基、アラルキル基、ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基である、請求項１８記載のピリミジン化合物またはその塩。
【請求項２０】
Ｐ１がアルキル基、アリール基またはアラルキル基を示し、Ｒ２がハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基または炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ３がカルボキシル基またはカルボキシル基に誘導し得る基を示す、請求項１９記載のピリミジン化合物。
【請求項２１】
無水酢酸、塩化亜鉛および酢酸ナトリウムの存在下、式（４）
2003106434.tif 000033
（式中、Ｐ１は水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、アルケニル基、アラルキル基、ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基を示す）
で表されるα−アミノカルボン酸またはその塩を、式（５）：（Ｒ１）３ＣＨ（式中、Ｒ１はアルコキシ基またはトリアルキルシロキシ基を示す）で表されるオルソギ酸エステルと反応させることを特徴とする、式（２）
2003106434.tif 000034
（式中、各記号は前記と同義である）
で表されるアズラクトン化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２２】
式（２’）
2003106434.tif 000035
（式中、Ｐ１’はアルキル基を示し、Ｒ１’はアルコキシ基を示す）
で表されるアズラクトン化合物。
【請求項２３】
Ｐ１’がメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基またはｎ−プロピル基であり、Ｒ１’がメトキシ基またはエトキシ基である請求項２２記載のアズラクトン化合物。
【請求項２４】
式（４’）
2003106434.tif 000036
（式中、Ｐ１’はアルキル基を示す）
で表されるα−アミノカルボン酸またはその塩を、式（５’）：（Ｒ１’）３ＣＨ（式中、Ｒ１’はアルコキシ基を示す）で表されるオルソギ酸エステルと反応させることを特徴とする、請求項２２記載のアズラクトン化合物またはその塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、エラスターゼ阻害剤、キマーゼ阻害剤などの酵素阻害剤などの医薬品の中間体として有用な化合物とその製造方法に関する。
背景技術
５−アミノ−６−オキソ−２−フェニルピリミジン骨格を有するエラスターゼ阻害剤、キマーゼ阻害剤などの酵素阻害剤の製造方法は種々報告されている。例えば、ＷＯ９３／２１２１０およびＷＯ９３／２１２１４には、５−アミノ−６−オキソ−２−フェニルピリミジン骨格を有する酵素阻害剤の中間体である２−（５−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）酢酸の製造方法が開示されており、シアノベンゼンから下記スキームに従って製造する方法が開示されている。しかしながら、この方法は工程数が多く、高価な試薬を使用している上、工業規模で行う際、Ｃｒｕｔｉｕｓ転位に伴った爆発の危険性が懸念されるため、必ずしも工業的に適した方法とは言えない。
2003106434.tif 000003
（スキーム中、Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニル基を示し、ＤＰＰＡはジフェニルホスホリルアジドを示し、Ａｃはアセチル基を示す。）
また、ＷＯ０１／２３３６１には、エラスターゼ阻害剤である５−アミノ−１−（置換）カルボニルメチル−２−フェニル−６−オキソピリミジン化合物の製造方法が開示されている。中間体として２−（５−ニトロ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）酢酸を経由しており、この酢酸化合物を、ニトロ酢酸エステルから下記スキームに従って製造する方法が開示されている。この方法は先のＷＯ９３／２１２１０およびＷＯ９３／２１２１４に比べて工程数が少ない点は好ましいが、ニトロ酢酸エステルが工業的に入手困難であり、しかもニトロ化合物であるため爆発の危険性も懸念されるため、必ずしも工業的に適した方法とは言えない。
2003106434.tif 000004
（スキーム中、Ａｃはアセチル基を示す。）
このように、酵素阻害剤の中間体として用いる化合物の従来の製造方法には問題がある。このため、安全でかつ工程数が少なく、比較的安価に製造できる、酵素阻害剤の中間体の開発が望まれている。
本発明の目的は、安全にかつ少ない工程数で、比較的安価に製造できる、酵素阻害剤の中間体とその製造方法の提供である。
発明の開示
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究した結果、下記式（１）で表される５−アミノ−４−オキソピリミジン骨格を有する新規化合物を酵素阻害剤の中間体として用いることができることを見出し、さらにこの中間体を、安全にかつ少ない工程数で、比較的安価に製造できる方法を見出し、本発明を完成するに至った。
また、下記式（１）で表されるピリミジン化合物の有するアシル基（特にベンゾイル基）等は脱保護し難く、常法（強酸性または強塩基性化合物の存在下）で脱保護した場合にはこれまでピリミジン化合物自体の分解や副反応を伴い、収率よく脱保護体を得ることが困難であった。そこで本発明者らは脱保護条件について鋭意研究した結果、アルコール中、アルカリ金属水酸化物存在下で行うことにより、驚くべきことに問題となっていた分解や副反応を抑制することに成功し、しかも直接塩として脱保護体（即ち、下記式（６）で表される酢酸化合物）を取得することにより、脱保護反応に伴って生成する化合物（アミノ保護基がベンゾイル基の場合の安息香酸に相当）と容易に分離精製することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
さらに、本発明者らは上記したピリミジン化合物および酢酸化合物の製造方法を利用することにより、当該酢酸化合物のアミノ基を保護した下記式（７）で表されるＮ−保護化合物を、安全に、比較的安価に、収率よく製造できることを見出した。
即ち、本発明は以下の通りである。
［１］  式（２）
2003106434.tif 000005
（式中、Ｐ１は水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、アルケニル基、アラルキル基、ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ１はアルコキシ基またはトリアルキルシロキシ基を示す）
で表されるアズラクトン化合物またはその塩（以下、特に区別しない限り、アズラクトン化合物（２）という）を式（３）
2003106434.tif 000006
（式中、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基または置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子およびアミノ基から選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ３はカルボキシル基またはカルボキシル基に誘導し得る基を示す）
で表されるアミジン化合物またはその塩（以下、特に区別しない限り、アミジン化合物（３）という）と反応させることを特徴とする、式（１）
2003106434.tif 000007
（式中、Ｐ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同義である）
で表されるピリミジン化合物またはその塩（以下、特に区別しない限り、ピリミジン化合物（１）という）の製造方法；但し、Ｐ１がフェニル基の時、Ｒ３はカルボキシル基に誘導し得る基を示す。
［２］  アミジン化合物（３）の酸付加塩を塩基で中和後、アズラクトン化合物（２）と反応させることを特徴とする、上記［１］の製造方法。
［３］  式（４）
2003106434.tif 000008
（式中、Ｐ１は上記［１］と同義である）
で表されるα−アミノカルボン酸またはその塩（以下、特に区別しない限り、α−アミノカルボン酸（４）という）を、式（５）：（Ｒ１）３ＣＨ（式中、Ｒ１は上記［１］と同義である）で表されるオルソギ酸エステル（以下、オルソギ酸エステル（５）という）と反応させて得られるアズラクトン化合物（２）を用いることを特徴とする、上記［１］の製造方法。
［４］  Ｐ１がアルキル基、置換されていてもよいアリール基、アルケニル基、アラルキル基、ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基である、上記［１］〜［３］のいずれかの製造方法。
［５］  Ｐ１がクロロフェニル基、トリル基、フェニル基、ベンジル基またはメチル基であり、
Ｒ１がメトキシ基またはエトキシ基であり、
Ｒ３がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基またはカルボキシル基であり、かつ
Ｒ２がメチル基、フェニル基またはフルオロフェニル基である、上記［１］〜［４］のいずれかの製造方法。
［６］  Ｐ１がフェニル基、ベンジル基またはメチル基であり、Ｒ１がメトキシ基またはエトキシ基であり、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、かつＲ２がメチル基、フェニル基またはフルオロフェニル基である、上記［１］〜［４］のいずれかの製造方法。
［７］  アズラクトン化合物（２）をアミジン化合物（３）と反応させ、ピリミジン化合物（１）を得、得られたピリミジン化合物（１）を脱保護反応に付すことを特徴とする、式（６）
2003106434.tif 000009
（式中、Ｒ２は上記［１］と同義である）
で表される酢酸化合物またはその塩（以下、特に区別しない限り、酢酸化合物（６）という）の製造方法；但し、Ｐ１がフェニル基の時、Ｒ３はカルボキシル基に誘導し得る基を示す。
［８］  Ｐ１がアルキル基、置換されていてもよいアリール基、アルケニル基、アラルキル基、ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基である、上記［７］の製造方法。
［９］  ピリミジン化合物（１）を脱保護反応に付すことを特徴とする、酢酸化合物（６）の製造方法；但し、Ｐ１がフェニル基の時、Ｒ３はカルボキシル基に誘導し得る基を示す。
［１０］  Ｐ１がアルキル基、置換されていてもよいアリール基、アルケニル基、アラルキル基、ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基である、上記［９］の製造方法。
［１１］  アルコール中、アルカリ金属水酸化物の存在下で、ピリミジン化合物（１）を脱保護反応に付すことを特徴とする、上記［７］、［９］または［１０］の製造方法。
［１２］  Ｐ１がフェニル基である、上記［１０］の製造方法。
［１３］  下記工程１〜３を含むことを特徴とする、式（７）
2003106434.tif 000010
（式中、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基または置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子およびアミノ基から選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ６は−ＮＲ５Ｈ基または−Ｎ（Ｒ５）２基を示し、ここでＲ５はアミノ保護基を示す）
で表されるＮ−保護化合物またはその塩（以下、特に区別しない限り、Ｎ−保護化合物（７）という）の製造方法；
工程１：アズラクトン化合物（２）をアミジン化合物（３）と反応させ、ピリミジン化合物（１）を得、
工程２：ピリミジン化合物（１）を脱保護反応に付して酢酸化合物（６）を得、工程３：酢酸化合物（６）を、ピリミジン環の５位に置換しているアミノ基を保護する反応に付してＮ−保護化合物（７）を得る；
但し、Ｐ１がフェニル基の時、Ｒ３はカルボキシル基に誘導し得る基を示す。
［１４］  Ｐ１がアルキル基、置換されていてもよいアリール基、アルケニル基、アラルキル基、ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基である、上記［１３］の製造方法。
［１５］  アルコール中、アルカリ金属水酸化物の存在下で工程２を行う、上記［１３］または［１４］の製造方法。
［１６］  式（１’）
2003106434.tif 000011
（式中、Ｐ１は水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアリール基、アルケニル基、アラルキル基、ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基または置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子およびアミノ基から選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ３’はカルボキシル基に誘導し得る基を示す）で表されるピリミジン化合物またはその塩（以下、特に区別しない限り、ピリミジン化合物（１’）という）におけるＲ３’をカルボキシル基に誘導することを特徴とする、式（７’）
2003106434.tif 000012
（式中、Ｐ１およびＲ２は前記と同義である）
で表されるＮ−保護化合物またはその塩（以下、特に区別しない限り、Ｎ−保護化合物（７’）という）の製造方法。
［１７］  Ｐ１がアルキル基、置換されていてもよいアリール基、アルケニル基、アラルキル基、ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基である、上記［１６］の製造方法。
［１８］  ピリミジン化合物（１）。
［１９］  Ｐ１がアルキル基、置換されていてもよいアリール基、アルケニル基、アラルキル基、ハロアルキル基または置換されていてもよいアミノ基である、上記［１８］のピリミジン化合物またはその塩。
［２０］  Ｐ１がアルキル基、アリール基またはアラルキル基を示し、Ｒ２がハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基または炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ３がカルボキシル基またはカルボキシル基に誘導し得る基を示す、上記［１９］のピリミジン化合物。
［２１］  無水酢酸、塩化亜鉛および酢酸ナトリウムの存在下、α−アミノカルボン酸（４）をオルソギ酸エステル（５）と反応させることを特徴とする、アズラクトン化合物（２）の製造方法。
［２２］  式（２’）
2003106434.tif 000013
（式中、Ｐ１’はアルキル基を示し、Ｒ１’はアルコキシ基を示す）
で表されるアズラクトン化合物。
［２３］  Ｐ１’がメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基またはｎ−プロピル基であり、Ｒ１’がメトキシ基またはエトキシ基である上記［２２］のアズラクトン化合物。
［２４］  式（４’）
2003106434.tif 000014
（式中、Ｐ１’はアルキル基を示す）
で表されるα−アミノカルボン酸またはその塩を、式（５’）：（Ｒ１’）３ＣＨ（式中、Ｒ１’はアルコキシ基を示す）で表されるオルソギ酸エステルと反応させることを特徴とする、上記［２２］のアズラクトン化合物またはその塩の製造方法。
発明の実施の形態
Ｐ１およびＰ１’におけるアルキル基とは、炭素数が好ましくは１〜２０、より好ましくは１〜７である、直鎖状または分岐鎖状のアルキルであり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ラウリル基などが挙げられる。中でも、メチル基、エチル基が好ましい。
Ｐ１における置換されていてもよいアリール基とは、好ましくは６〜２０、より好ましくは６〜８の炭素数を有するアリール基であり、当該アリール基は下記置換基で１またはそれ以上置換されていてもよい。ここでいう置換基としては、例えば、ニトロ基、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基（炭素数：１〜６、例：メトキシ基）、ハロゲン原子（例：塩素原子、フッ素原子など）、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基（好ましい炭素数：１〜４、例：メチル基、エチル基、プロピル基など）、などが挙げられる。置換されていてもよいアリール基の具体例としては、フェニル基、ニトロフェニル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、トリル基などが挙げられ、中でもフェニル基が好ましい。
Ｐ１におけるアラルキル基とは、アリール部が好ましくは６〜１２、より好ましくは６〜８の炭素数を有するアリール基であり、アルキル部が好ましくは１〜６、より好ましくは１〜３の炭素数を有する、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であるアラルキル基を示す。アラルキル基の具体例としては、ベンジル基が好ましい。
Ｐ１におけるアルケニル基とは、炭素数が好ましくは２〜２０、より好ましくは２〜７である、直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基であり、例えば、ビニル基、アリル基、ホモアリル基、オレイル基などが挙げられ、中でもビニル基、アリル基が好ましい。
Ｐ１におけるハロアルキル基とは、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）が１または２以上置換した、炭素数が好ましくは１〜５、より好ましくは１〜３の直鎖または分岐鎖状アルキル基であり、例えばトリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、クロロメチル基などが挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基である。
Ｐ１における置換されていてもよいアミノ基とは、下記置換基で１または２置換されていてもよいアミノ基であり、ジ置換の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。ここでいう置換基としては、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基（炭素数：１〜６、例：メチル、エチル、イソプロピル）などが挙げられる。置換されていてもよいアミノ基の具体例としては、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基などが挙げられ、中でもアミノ基が好ましい。
Ｒ１およびＲ１’におけるアルコキシ基とは、炭素数が好ましくは１〜２０、より好ましくは１〜１０である、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。中でも、メトキシ基、エトキシ基が好ましい。
Ｒ１におけるトリアルキルシロキシ基とは、シロキシ基に同一または異なったアルキル基が三置換した基であり、各アルキル基は炭素数が好ましくは１〜３である、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基である。トリアルキルシロキシ基の具体例としては、トリメチルシロキシ基、トリエチルシロキシ基などが挙げられ、中でも、トリメチルシロキシ基が好ましい。
Ｒ２における炭素数１〜４のアルキル基とは、直鎖状または分岐鎖状であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。
Ｒ２におけるフェニル基の置換基の１つである置換されていてもよいアルキル基とは、炭素数が好ましくは１〜５、より好ましくは１〜３である、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、当該アルキル基は下記置換基で１またはそれ以上置換されていてもよい。当該置換基としては、例えば、ヒドロキシ基、ニトロ基などが挙げられる。置換されていてもよいアルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、ニトロメチル基などが挙げられ、中でも、メチル基、エチル基が好ましい。
Ｒ２におけるフェニル基の置換基の１つであるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、中でもフッ素原子、塩素原子が好ましい。
Ｒ２におけるフェニル基の置換基の１つであるアルコキシ基とは、炭素数が好ましくは１〜６、より好ましくは１〜３である、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。中でも、メトキシ基が好ましい。
Ｒ３およびＲ３’におけるカルボキシル基に誘導し得る基としては、ニトリル基、メチルヒドロキシ基、カルボニルアミド基、ホルミル基、ビニル基、ジメトキシメチル基、ジエトキシメチル基、一般式（４）：−ＣＯＯＲ４（式中、Ｒ４は、水素原子、アルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいアリール基、アルカリ金属、アルカリ土類金属を示す）で表される基などが挙げられる。
Ｒ４におけるアルキル基は、好ましくは炭素数１〜２０、より好ましくは１〜６である、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。中でも、ｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。
Ｒ４における置換されていてもよいアラルキル基は、好ましくは炭素数７〜１２であるアラルキル基であり、当該アラルキル基は下記置換基で１またはそれ以上置換されていてもよい。置換基としては、例えばニトロ基、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基（炭素数：１〜３、例：メトキシ基）などが挙げられる。置換されていてもよいアラルキル基の具体例としては、ベンジル基、ニトロベンジル基、メトキシベンジル基などが挙げられ、中でもベンジル基が好ましい。
Ｒ４における置換されていてもよいアリール基は、好ましくは炭素数６〜１０であるアリール基であり、当該アリール基は下記置換基で１またはそれ以上置換されていてもよい。置換基としては、例えばニトロ基、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基（炭素数：１〜３、例：メトキシ基）などが挙げられる。置換されていてもよいアリール基の具体例としては、フェニル基、ニトロフェニル基、メトキシフェニル基などが挙げられ、中でもフェニル基が好ましい。
Ｒ４におけるアルカリ金属としては、ナトリウム、カリウム、リチウムなどが好ましい。
Ｒ４におけるアルカリ土類金属としては、１／２カルシウム、１／２マグネシウムが好ましい。
Ｒ５におけるアミノ保護基としては、例えばアラルキルオキシカルボニル基（総炭素数：８〜１３、例：ベンジオキシカルボニル基）、アルキルオキシカルボニル基（総炭素数：２〜２０、例：メチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、フタロイル基、ベンジリデン基、モノベンジル基、ジベンジル基、ホルミル基、アセチル基などが挙げられ、中でもベンジルオキシカルボニル基が好ましい。
Ｐ１はアルキル基、置換されていてもよいアリール基またはアラルキル基、あるいはアルキル基、アリール基またはアラルキル基が好ましく、
Ｒ２はハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基またはアルキル基が好ましく、
Ｒ３はカルボキシル基またはカルボキシル基に誘導し得る基が好ましい。
Ｒ２としては無置換のフェニル基が好ましい。
式（１）〜（４）、（６）、（７）、（１’）、（２’）および（７’）で表される化合物は、酸性の基を有する場合、アルカリ金属塩（たとえば、カリウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩など）、有機アミン塩（たとえば、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩など）などを形成でき、塩基性の基を有する場合、無機酸塩（たとえば、塩酸塩、硫酸塩など）、有機酸塩（たとえば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩など）などの塩を形成することができる。
ピリミジン化合物（１）の製造方法
従来の酵素阻害剤の中間体は、安全にかつ少ない工程数で、比較的安価に製造することができず、ひいては酵素阻害剤の収率の低下などの一因となっていた。これに対して、本発明における新規ピリミジン化合物（１）は、安全にかつ少ない工程数で、比較的安価に製造でき、酵素阻害剤の中間体として有用な化合物である。ピリミジン化合物（１）の中でも、Ｐ１がアルキル基、置換されていてもよいアリール基またはアラルキル基、あるいはアルキル基、アリール基またはアラルキル基を示し、Ｒ２がハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基または炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ３がカルボキシル基またはカルボキシル基に誘導し得る基を示す場合が好ましい。
ピリミジン化合物（１）は、アズラクトン化合物（２）をアミジン化合物（３）と反応させることにより得ることができる。この反応は、溶媒中で行い、具体的には、例えば、アミジン化合物（３）またはその溶液にアズラクトン化合物（２）またはその溶液を加え（溶液の場合には好ましくは滴下し）、加熱撹拌する。添加順序はこの逆であってもよい。
アミジン化合物（３）はフリー体では分解する傾向にあり、固体としては通常、安定な塩の形態で単離される。アミジン化合物（３）の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの酸付加塩が挙げられる。尚、アミジン化合物（３）において、Ｒ３がカルボキシル基の場合は、分子中のイミノ基と塩を形成して安定に存在し、またナトリウム塩、カリウム塩等の塩基付加塩としても安定に存在する。従って、フリー体であるアミジン化合物（３）をアズラクトン化合物（２）と反応させる場合、アミジン化合物（３）を塩基付加塩とするのに必要な量の塩基（例えば、ナトリウムエトキサイド、カリウムブトキサイド、ナトリウムメトキサイドなどのアルコキシド化合物）を用いるのが好ましい。
本発明において、これらアミジン化合物（３）の酸付加塩は、溶媒中で塩基を用いて中和し、一旦フリー体に変換した後にアズラクトン化合物（２）と反応させるのが好ましい。反応前に一旦フリー体とせず、例えば溶媒中にアミジン化合物（３）の塩及びアズラクトン化合物（２）を溶解し、塩基を添加して反応させることもできるが、この場合、目的物であるピリミジン化合物（１）の収率が低下する。中和に用いる塩基としては、特に限定されず、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどを挙げることができる。これらの塩基は水溶液として用いてもよい。中和は通常溶媒中で行われ、溶媒はアズラクトン化合物（２）との反応に用いるのと同じ溶媒を用いることができる。塩基の使用量はアミジン化合物（３）の塩をフリー体に変換できる量であれば特に限定はないが、経済上の観念からアミジン化合物（３）に対して３当量以下とするのが好ましい。
アズラクトン化合物（２）とアミジン化合物（３）との反応で用いうる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、酢酸エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ブチルなど）、炭化水素類（例えば、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アルコール類（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノールなど）、ジメチルホルムアミドなどが挙げられ、これらは１種または２種以上を併用してもよく、アセトニトリル、トルエン、エタノール、酢酸エチルが好ましく、アセトニトリル、トルエンおよびイソプロピルアルコールの単独または混合溶媒がより好ましく、中でもアセトニトリルおよびトルエンの単独または混合溶媒が好ましい。溶媒の使用量は、アズラクトン化合物（２）に対して、通常３〜１００倍重量であり、好ましくは５〜５０倍重量である。
アミジン化合物（３）の使用量は、アズラクトン化合物（２）に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
アズラクトン化合物（２）とアミジン化合物（３）との反応は、通常２０℃から用いる溶媒のリフラックス温度の範囲内（好ましくは３０〜９０℃）で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常１時間〜４８時間（好ましくは３時間〜２４時間）で終了する。
ピリミジン化合物（１）の単離精製は常法で行うことができる。例えば、反応終了後、反応液を酸性水溶液（例えば、塩酸、硫酸など）、アルカリ水溶液（例えば、飽和重曹水、食塩水など）で順次洗浄し、分液して得られた有機層を濃縮することにより、ピリミジン化合物（１）を精製することができる。さらに、これに晶析溶媒（例えば、エーテル類（例：ジエチルエーテル、ＴＨＦなど）、アセトン、アセトニトリル、炭化水素系溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンなど）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、水またはこれらの混合溶媒など）を加えて晶析させることにより、ピリミジン化合物（１）を単離することができる。
ピリミジン化合物（１）の製造に用いるアズラクトン化合物（２）およびアミジン化合物（３）は公知の方法で製造することができる。アミジン化合物（３）は、例えばＷＯ９３／２１２１０およびＷＯ９３／２１２１４に記載の方法またはそれに準じた方法で得ることができる。アズラクトン化合物（２）は、公知の製造方法で製造でき、中でも以下に詳述した方法で製造するのが経済性、効率の点で好ましい。
アズラクトン化合物（２）の製造方法
アズラクトン化合物（２）はα−アミノカルボン酸（４）をオルソギ酸エステル（５）と反応させることにより製造することができる。この反応は、無水酢酸の存在下で行うのが好ましい。また無溶媒で行うことができるが、溶媒中でも行うことができる。具体的には、例えば、α−アミノカルボン酸（４）をオルソギ酸エステル（５）及び無水酢酸と、無溶媒または溶媒中で加熱撹拌する。試薬の添加順序はこれに限定されず、適宜変更することができる。
α−アミノカルボン酸（４）とオルソギ酸エステル（５）との反応で用いうる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、酢酸エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチルなど）、トルエン、アセトニトリル、酢酸、ＴＨＦなどが挙げられ、好ましくは酢酸エチル、トルエンである。溶媒の使用量は、α−アミノカルボン酸（４）に対して、通常１〜２０倍重量であり、好ましくは１〜１０倍重量である。
オルソギ酸エステル（５）の使用量は、α−アミノカルボン酸（４）に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜３当量である。
無水酢酸の使用量は、α−アミノカルボン酸（４）に対して、通常３〜２０当量、好ましくは３〜１０当量である。
α−アミノカルボン酸（４）とオルソギ酸エステル（５）との反応は、通常４０℃から用いる溶媒のリフラックス温度（好ましくは５０〜１００℃）の範囲内で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常３０分〜一晩（好ましくは１時間〜３時間）で終了する。
α−アミノカルボン酸（４）とオルソギ酸エステル（５）との反応は、無水酢酸に加えて、塩化亜鉛および酢酸ナトリウムを用いることにより、よりアズラクトン化合物（２）を収率よく得ることができ、好ましい。これらの添加順序は特に限定はなく、例えば、α−アミノカルボン酸（４）に、オルソギ酸エステル（５）、無水酢酸、塩化亜鉛および酢酸ナトリウムを一括添加する。
α−アミノカルボン酸（４）とオルソギ酸エステル（５）との反応に用いる塩化亜鉛の使用量は、α−アミノカルボン酸（４）に対して、通常０．００１〜１．０モル当量であり、好ましくは０．０１〜０．２モル当量である。
酢酸ナトリウムの使用量は、α−アミノカルボン酸（４）に対して、通常０．００１〜１．０モル当量、好ましくは０．０１〜０．２モル当量である。
無水酢酸、塩化亜鉛および酢酸ナトリウムを用いる場合、α−アミノカルボン酸（４）とオルソギ酸エステル（５）との反応は、通常５０〜１１０℃（好ましくは６０〜９０℃）の範囲内で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常１０分〜５時間（好ましくは３０分〜３時間）で終了する。
アズラクトン化合物（２）の単離精製は常法で行うことができる。例えば、得られた反応液を冷却し、有機溶媒（例えば、トルエン、アルコール（例えばエタノール、メタノール、イソプロパノールなど）など）を加えて濃縮し、これを晶析溶媒（例えば、ヘキサン、ヘプタン、水など）を添加して晶析させるか、あるいはシリカゲルカラムクラマトグラフィに付すことにより、アズラクトン化合物（２）を単離することができる。
尚、上記方法にて得られるアズラクトン化合物（２）の中でも、Ｐ１がアルキル基（例：メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−プロピル基など）であり、Ｒ１がアルコキシ基（例：メトキシ基、エトキシ基など）である化合物（即ち、化合物（２’））は新規である。
アズラクトン化合物（２）の製造に用いられるα−アミノカルボン酸（４）およびオルソギ酸エステル（５）は、それぞれ工業的入手が容易であるか、または通常のアシル化反応にて製造することができる。
得られたアズラクトン化合物（２）を単離することなく、そのままアミジン化合物（３）との反応に付すことによっても、ピリミジン化合物（１）を得ることができる。アズラクトン化合物（２）を単離することなく、そのままアミジン化合物（３）との反応に付す場合、アミジン化合物（３）との反応で使用する試料は、アズラクトン化合物（２）に替えてα−アミノカルボン酸（４）を基準にして上記範囲内で使用することができる。
酢酸化合物（６）の製造方法
ピリミジン化合物（１）は、ピリミジン環の５位に保護されたアミノ基が存在する。さらに、Ｒ３がカルボキシル基に誘導し得る基である時、ピリミジン環の１位の置換基は保護されたカルボキシル基を有することになる。即ち、本発明におけるピリミジン化合物（１）の脱保護反応とは、アミノ保護基だけでなく、Ｒ３がカルボキシル基に誘導し得る基である時にはカルボキシル基の保護基も除去させる反応を意味する。
ピリミジン化合物（１）に存在する当該アミノ保護基（例えば、アシル基（特にベンゾイル基））は除去し難く、通常強酸性または強塩基性化合物の存在下で除去する必要がある。本発明者らがピリミジン化合物（１）の脱保護をいくつかの条件で行った結果（後掲参考例参照）、ピリミジン化合物自体の分解や副反応が伴い、収率よく脱保護体を得ることが困難であった。
そこで本発明者らはこのような問題を解決するため、脱保護条件について鋭意研究した。その結果、脱保護を、アルコール中、アルカリ金属水酸化物存在下で行うことにより、驚くべきことに、問題となっていた分解や副反応を抑制することに成功し、しかも直接塩として脱保護体を取得することにより、脱保護体を脱保護反応に伴って生成する化合物（例えば、アミノ保護基がベンゾイル基の場合の安息香酸に相当）と容易に分離精製することができることを見出した。
即ち、アルコール中、アルカリ金属水酸化物の存在下、ピリミジン化合物（１）を脱保護反応に付すことにより、ピリミジン化合物自体の分解や副反応の発生を抑制でき、収率よく酢酸化合物（６）を製造することができて好ましい。以下、酢酸化合物（６）の製造方法として、当該好適な態様を挙げて説明するが、本発明の製造方法はこの態様に何ら限定されるものではない。
具体的には、ピリミジン化合物（１）、アルカリ金属水酸化物およびアルコールを加熱撹拌する。この時の温度および反応時間は特に限定はなく、通常６０℃から用いる溶媒のリフラックス温度の範囲内で、３〜２０時間で終了する。
脱保護反応に用いるアルコールとしては、炭素数が好ましくは１〜４のアルコールが挙げられ、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノールなどが挙げられ、特にメタノールが好ましい。アルコールの使用量は、ピリミジン化合物（１）に対して、通常５〜２０倍重量、好ましくは８〜１５倍重量である。
脱保護反応に用いうるアルカリ金属水酸化物としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられ、水酸化ナトリウムが好ましい。これらは１種または２種以上併用してもよく、アルカリ金属水酸化物は水和物として用いることもできる。アルカリ金属水酸化物の総使用量はピリミジン化合物（１）に対して、通常１〜２０当量、好ましくは１〜１０当量である。
上記好適な態様以外の酢酸化合物（６）の製造方法としては、例えばアセトニトリル、水、エタノール、酢酸のような溶媒（ピリミジン化合物（１）に対して０．５〜２０倍重量）中、塩酸、硫酸、臭素酸などの酸（ピリミジン化合物（１）に対して０．５〜２０当量）の存在下に、ピリミジン化合物（１）の脱保護を行う方法が挙げられる。
脱保護反応が進行すると、酢酸化合物（６）は塩（ナトリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩）の形態で結晶として析出してくる。必要により反応溶液を冷却し、生成した結晶を濾過などにより分離することで、酢酸化合物（６）の塩の結晶を得ることができる。また、反応溶液あるいは得られた塩の結晶を溶媒中、酸（例えば、塩酸）で中和することにより酢酸化合物（６）の塩をフリー体とすることができる。この際、酢酸化合物（６）の塩を含む溶液のｐＨを０〜３．５に調整するのが好ましい。酢酸化合物（６）のフリー体は抽出、晶析等の常法により結晶として単離することができる。
Ｎ−保護化合物（７）の製造方法
Ｎ−保護化合物（７）は、酢酸化合物（６）を、ピリミジン環の５位に置換しているアミノ基を保護する反応に付すことにより製造することができる。この反応は、通常、アミノ基を保護する際に使用する試薬（以下、アミノ保護試薬という）、例えばベンジルオキシカルボニルクロライド、メチルオキシカルボニルクロライド、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルクロライド、無水フタロイル酸、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート、ベンズアルデヒド、モノベンジルブロマイド、モノベンジルクロライド、無水酢酸、ギ酸・無水酢酸などを用いて行うことができる。
例えば、ベンジルオキシカルボニルクロライドがアミノ保護試薬である場合、具体的には、溶媒中、酢酸化合物（６）にアミノ保護試薬を添加し、撹拌する。このとき反応系のｐＨは好ましくは４〜１１、より好ましくは５〜８となるように調整するのが好ましく、ｐＨの調整は塩基（例えば、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなど）の添加によって行うことができる。
酢酸化合物（６）とアミノ保護試薬との反応に用いうる溶媒としては、この反応を阻害しない溶媒であればいかなるものでもよく、例えば水、ＴＨＦ、アルコール（例えば、メタノールなど）、アセトン、アセトニトリルなどが挙げられ、これらは混合溶媒として用いることもできる。中でも水が好ましい。溶媒の使用量は、酢酸化合物（６）に対して、５〜２０倍重量、好ましくは１０〜１５倍重量である。
アミノ保護試薬の使用量は、酢酸化合物（６）に対して、通常０．７〜３当量、好ましくは０．７〜１．５当量である。
酢酸化合物（６）とアミノ保護試薬との反応は、通常０〜４０℃（好ましくは０〜２０℃）で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常１〜２０時間（好ましくは２〜５時間）で終了する。
Ｎ−保護化合物（７）の単離精製は常法で行うことができる。例えば、得られた反応液を、例えば反応に塩基を用いた場合には酸性化合物（例えば、塩酸など）を添加するなどの手段で酸性（好ましくはｐＨ０〜３）とし、これに有機溶媒（例えば、酢酸エチルなど）を加えて抽出し、有機層を濃縮後、晶析溶媒（例えば、ヘキサンなど）を添加して晶析させることにより、Ｎ−保護化合物（７）を単離することができる。さらに純度を高めるため、再結晶化などに付すこともできる。
Ｎ−保護化合物（７）の原料である酢酸化合物（６）は、ピリミジン化合物（１）を脱保護反応に付すことにより得ることができる。ピリミジン化合物（１）を脱保護反応に付した後、酢酸化合物（６）を単離することなく、そのままＮ−保護化合物（７）を製造することができる。この場合、Ｎ−保護化合物（７）の製造に使用する試料は、酢酸化合物（６）に替えてピリミジン化合物（１）を基準にして上記範囲内で使用することができる。
Ｎ−保護化合物（７’）の製造方法
Ｎ−保護化合物（７’）は、ピリミジン化合物（１’）におけるＲ３をカルボキシル基に誘導することにより得ることができる。本発明において、「カルボキシル基に誘導する」とは、ピリミジン化合物（１’）における、カルボキシル基へ誘導し得る基を、直接または間接的にカルボキシル基に誘導することを意味する。間接的にカルボキシル基に誘導するとは、一旦、Ｒ３を何らかの基に誘導した後にカルボキシル基に誘導するということである。
当該「カルボキシル基に誘導する」反応においては、ピリミジン環の１位に置換しているアミノ保護基を除去させることなく、反応させる必要がある。「カルボキシル基に誘導する」反応は、Ｒ３の種類によって異なり、例えば、カルボキシル基への脱保護反応として通常利用される反応またはそれに準じる反応にピリミジン化合物（１’）を付すことにより、カルボキシル基に誘導することができる。以下に「カルボキシル基に誘導する」反応の具体例を挙げるが、本発明の方法はこれら具体例に何ら限定されない。
（１）Ｒ３がジメトキシメチル基である場合、ピリミジン化合物（１’）を酸処理してＲ３をホルミル基に誘導し、これをさらに酸化反応に付す。
（２）Ｒ３がメチルヒドロキシ基である場合、ピリミジン化合物（１’）を、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）、過マンガン酸カリウム−硫酸、亜塩素酸ナトリウム等による酸化に付す。
（３）Ｒ３がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合、ピリミジン化合物（１’）を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、塩酸などの酸で処理する。
（４）Ｒ３がメトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基である場合、ピリミジン化合物（１’）を通常のケン化反応に付す。
（５）Ｒ３がニトリル基である場合、ピリミジン化合物（１’）を塩基性水溶液中で加熱する。
上記（１）〜（５）は、当業者に公知の方法で行うことができる。
上記方法により得られるピリミジン化合物（１）および（１’）、酢酸化合物（６）およびＮ−保護化合物（７）および（７’）はいずれもエラスターゼ阻害剤、キマーゼ阻害剤などの酵素阻害剤の中間体として有用な化合物である。これらの化合物を酵素阻害剤に誘導する方法は種々あるが、例えば、ピリミジン化合物（１）から酢酸化合物（６）を得、酢酸化合物（６）からＮ−保護化合物（７）を得た後、あるいはピリミジン化合物（１’）からＮ−保護化合物（７’）を得た後、ＷＯ９３／２１２００、ＷＯ９３／２１２１４等に記載されているような公知の方法またはそれに準じた方法に付すことにより、酵素阻害剤を得ることができる。但し、Ｒ３がカルボキシル基でない場合には当業者に公知の方法によりＲ３をカルボキシル基に誘導した後、前記公知の方法などに付すことが必要である。
実施例
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はかかる実施例によりなんら限定されるものではない。
実施例１
馬尿酸（５．０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、トリエチルオルトホルメート（５．４ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（８．６ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）を撹拌し、３時間リフラックスさせた。その後、冷却してトルエン（５０ｍｌ）およびエタノール（４ｍｌ）を加え濃縮した。更に、トルエン（３０ｍｌ）を加えて減圧濃縮した後、ヘキサン（１０ｍｌ）を加えて氷冷下で晶析した。析出物をろ過し、ヘキサンで洗浄し、母液を濃縮した後、ヘキサン（２ｍｌ）を加え、同様に晶析して２番晶を得た。得られた結晶を合わせて減圧下で乾燥し、４−エトキシメチレン−２−フェニル−５−アズラクトン結晶（４．２４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４８−１．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４２−４．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．５６（３Ｈ，ｍ），８．０６−８．０９（２Ｈ，ｍ）．
実施例２
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）フェニルアミジン塩酸塩（４．２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍｌ）および水（６ｍｌ）中に攪拌し、炭酸ナトリウム（７ｇ）を添加した。有機層を分離した後、水層にトルエン（５ｍｌ）を加えて抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させた。その溶液に４−エトキシメチレン−２−フェニル−５−アズラクトン（２．６０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）溶液を３０分かけて滴下し、室温で１時間、８０℃で一晩攪拌した。その後、１Ｎ塩酸水、飽和重曹水、食塩水で洗浄し、有機層を濃縮し、ヘキサン（１２ｍｌ）を加えて晶析させた。室温で攪拌後、結晶をろ取して乾燥後、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−６−オキソ−２−フェニル−５−ベンゾイルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン（３．９０ｇ、９６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．３１（９Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ），７．５１−７．６５（８Ｈ，ｍ），７．９７−８．００（２Ｈ，ｍ），８．７９（１Ｈ，ｓ），９．５８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ  ＭＨ＋４０６．２
実施例３
アセチルグリシン（０．２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）にトリエチルオルトホルメート（０．７６ｇ）、無水酢酸（１．７４ｇ）および酢酸エチル（１．５ｍｌ）を加え、９５℃で一晩攪拌した後、反応溶液を食塩水で洗浄し、有機層を濃縮後、トルエン（３ｍｌ）を加えて濃縮乾固させた。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）フェニルアミジン塩酸塩（２．２２ｍｍｏｌ）をトルエン（６ｍｌ）及び水中に撹拌し、炭酸ナトリウム（１．６ｇ）を添加した。有機層を分離した後、水層にトルエン（３ｍｌ）を加えて抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた溶液に先程得られた乾固物を添加し、６０℃、８０℃でそれぞれ一晩攪拌させた。反応溶液を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を濃縮乾固させ、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）２−（２−フェニル−５−アセチルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン−３−イル）酢酸を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．３６（９Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），７．４６−７．５６（５Ｈ，ｍ），８．８４（１Ｈ，ｓ），９．６２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ  ＭＨ＋３４４．２
実施例４
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−６−オキソ−２−フェニル−５−ベンゾイルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）にメタノール（６ｍｌ）と２８％ナトリウムメトキシド（２６１ｍｇ）を加えて７０℃で一晩攪拌した後、水（３ｍｌ）と４Ｎ水酸化ナトリウム（０．５４ｍｌ）を加えて４時間室温で攪拌させた。その後、減圧濃縮し、酢酸エチルを加え、塩酸でｐＨ１として洗浄を２回行った。水酸化ナトリウムでｐＨ７を調整してから、ベンジルオキシカルボニルクロライド（０．１７ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、ｐＨ７に調整しながら室温で２時間攪拌させた。酢酸エチルで洗浄した後、酢酸エチルと塩酸を加えて抽出し、濃縮してヘキサンを添加して晶析した。結晶をろ過し、乾燥させ、２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）酢酸（２１０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：４．５１（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．３４−７．５６（１０Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｓ）．
実施例５
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−６−オキソ−２−フェニル−５−ベンゾイルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）にメタノール（１０ｍｌ）と水酸化ナトリウム（０．３０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をリフラックス下で一晩撹拌させた。１０℃まで冷却して結晶を濾取し、アセトニトリルで洗浄した。得られた結晶を乾燥させて２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）酢酸のナトリウム塩（６５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：４．０９（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．４３（３Ｈ，ｍ），７．５２−７．５４（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ  ＭＨ＋２４６．２
実施例６
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−６−オキソ−２−フェニル−５−ベンゾイルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）にメタノール（８ｍｌ）と水酸化リチウム一水和物（０．４１ｇ、８ｍｍｏｌ）をリフラックス下で一晩撹拌させた。１０℃まで冷却して結晶を濾取し、アセトニトリルで洗浄した。得られた結晶を乾燥させて２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）酢酸のリチウム塩（５６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を得た。
実施例７
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−６−オキソ−２−フェニル−５−ベンゾイルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）にメタノール（８ｍｌ）と水酸化ナトリウム（０．４０ｇ、１０ｍｍｏｌ）をリフラックス下で一晩撹拌させた。水（５ｍｌ）を加え、メタノールを留去させ、メチル  ｔｅｒｔ−ブチル  エーテル（３ｍｌ）を加えて、６Ｎ塩酸にてｐＨ３に調整し、一晩撹拌させた。析出物を濾取し、水およびメチル  ｔｅｒｔ−ブチル  エーテルで洗浄し、得られた結晶を乾燥させ、２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）酢酸（５８５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：４．４６（２Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．４９（５Ｈ，ｍ）．
実施例８
２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）酢酸のナトリウム塩（５６０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を水（６ｍｌ）に溶解させ、ベンジルオキシカルボニルクロライド（０．４３ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、次に飽和炭酸水素ナトリウム水（水：３ｍｌ）により、ｐＨ６〜８に調整しながら室温で２時間撹拌させた。反応溶液をトルエンで洗浄した後、有機層に酢酸エチルと塩酸を加えて水層のｐＨを１に調整して抽出を行った。有機層を濃縮後、ヘキサンを添加して晶析した。結晶を濾過し乾燥させ、２−（５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）酢酸（６１０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を得た。得られた化合物の物性値は実施例４と同一であった。
実施例９
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−６−オキソ−２−フェニル−５−ベンゾイルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン（０．５ｇ）にトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチルを加えて晶析した。析出物を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、得られた結晶を乾燥させ、２−（５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）酢酸（０．４１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：４．５６（２Ｈ，ｓ），７．５３−７．６５（８Ｈ，ｍ），７．９７−８．００（２Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｓ），９．５７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ  ＭＨ＋３５０．２
実施例１０
フェナセツル酸（３．０ｇ）、トリエチルオルトホルメート（３．０ｇ）、無水酢酸（５．５ｇ）及びトルエン（１０ｍｌ）をリフラックス下で３時間撹拌させた。その後、反応溶液を室温まで冷却し、エタノール及びトルエンを加えて濃縮乾固した。Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）フェニルアミジン塩酸塩（２．９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍｌ）及び水中に撹拌し、炭酸ナトリウムを添加した。有機層を分離した後、水層にトルエン（５ｍｌ）を加えて抽出し、有機層を合わせて食塩水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた溶液に先ほど得られた乾固物を添加し、７０℃で一晩撹拌した。反応溶液を１Ｎ塩酸、飽和炭化水素ナトリウム水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を濃縮乾固させ、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−６−オキソ−２−フェニル−５−フェニルアセチルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン（１．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４１（９Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．４９（１０Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ），９．０９（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ  ＭＨ＋４２０．４
実施例１１
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−６−オキソ−２−フェニル−５−ベンゾイルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン（６００ｍｇ）にメタノール（５ｍｌ）及び４Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍｌ）を加えて７０℃で３時間撹拌させた。反応溶液からメタノールを留去後、酢酸エチルを加え、水層のｐＨを塩酸で２として抽出を行った。酢酸エチル層を除去した後、水層を液体クロマトグラフィで分析したところ、２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）酢酸が２００ｍｇ得られた。
実施例１２
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−６−オキソ−２−フェニル−５−ベンゾイルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン（３００ｍｇ）にアセトニトリル（１ｍｌ）及び４Ｎ塩酸（３ｍｌ）を加えてリフラックス下で一晩撹拌させた。酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を除去した後、水層を液体クロマトグラフィで分析したところ、２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）酢酸が９４ｍｇ得られた。
実施例１３
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−６−オキソ−２−フェニル−５−ベンゾイルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン（１５０ｍｇ）にメタノール（１．５ｍｌ）及び水酸化ナトリウム（１００ｍｇ）を加えてリフラックス下で一晩撹拌させた。反応溶液からメタノールを留去後、水と酢酸エチルを加えて塩酸で水層をｐＨ２として抽出し、酢酸エチル層を除去した後、水層を液体クロマトグラフィで分析したところ、２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）酢酸が８６ｍｇ得られた。
実施例１４
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）メチルアミジン塩酸塩（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍｌ）、水（３ｍｌ）および炭酸ナトリウム（０．８ｇ）を加え、中和抽出し、トルエン層を飽和食塩水で洗浄した。４−エトキシメチレン−２−フェニル−５−アズラクトン（１６０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（１ｍｌ）を加えて８０℃で終夜攪拌した。その後、１Ｎ塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を濃縮し、析出物を濾過して乾燥させた。１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−６−オキソ−２−メチル−５−ベンゾイルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン（１３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４５（９Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），７．５０−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．９３−７．９５（２Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｓ），９．４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ  ＭＨ＋３４４．２
実施例１５
Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）フェニルアミジン塩酸塩（１．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）にトルエン（１５ｍｌ）、水（１０ｍｌ）および炭酸ナトリウム（２．５ｇ）を加え、中和抽出し、トルエン層を飽和食塩水で洗浄した。４−エトキシメチレン−２−フェニル−５−アズラクトン（０．６７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で終夜攪拌した。その後、１Ｎ塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を濃縮乾固させ、１−（２，２−ジメトキシエチル）−６−オキソ−２−メチル−５−ベンゾイルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン（１．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３．２８（６Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．１６−７．５６（８Ｈ，ｍ），７．９３−７．９４（２Ｈ，ｍ），８．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ  ＭＨ＋３８０．１
上記で得られた１−（２，２−ジメトキシエチル）−６−オキソ−２−メチル−５−ベンゾイルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）に酢酸（５ｍｌ）を加え、３Ｎ塩酸（８８μｌ、０．２ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で４時間拌した後、酢酸ナトリウム（３２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、過ホウ酸ナトリウム（４０５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、室温下で３日間撹拌した。その後、チオ硫酸ナトリウム（６５４ｍｇ）を加えて１時間撹拌した。これを濃縮乾固し、水（１０ｍｌ）を加え、水酸化ナトリウムでｐＨ８に調整し、トルエン（５ｍｌ）で２回洗浄した。水層を塩酸でｐＨ２として析出物を濾過して、水で洗浄した後、乾燥させ、２−（５−ベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）酢酸（０．３３ｇ）を得た。得られた化合物の物性値は実施例９と同一であった。
実施例１６
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−フルオロフェニルアミジン塩酸塩（２３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）にトルエン（４ｍｌ）、水（３ｍｌ）および炭酸ナトリウム（０．５ｇ）を加え、中和抽出し、トルエン層を飽和食塩水で洗浄した。４−エトキシメチレン−２−フェニル−５−アズラクトン（１３３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で終夜攪拌した。その後、１Ｎ塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を濃縮乾固させ、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−オキソ−２−（４−フルオロフェニル）−５−ベンゾイルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン（０．２３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４９（９Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．５７（６Ｈ，ｍ），７．９４（２Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ  ＭＨ＋４２４．４
実施例１７
Ｎ−カルボキシメチル−フェニルアミジンナトリウム塩（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（３ｍｌ）と４−エトキシメチレン−２−ベンジル−５−アズラクトン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で終夜攪拌した。その後、濃縮し、水（３ｍｌ）と酢酸エチル（３ｍｌ）を加えて洗浄し、水層に塩酸を加えてｐＨ２に調整して酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を濃縮乾固させ、２−（（５−フェニルアセチルアミノ）−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）酢酸（１２２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：３．８４（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．５５（１０Ｈ，ｍ），８．８３（１Ｈ，ｓ），９．７１（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ  ＭＨ＋３６４．２
実施例１８
アセチルグリシン（０．４ｇ）に、トリエチルオルトホルメート（１．７ｍｌ）、無水酢酸（３．２ｍｌ）、塩化亜鉛（４７ｍｇ）および酢酸ナトリウム（３０ｍｇ）を加え、８０℃で１．５時間撹拌した。ＨＰＬＣにて分析したところ、４−エトキシメチレン−２−メチル−５−アズラクトンが収率５２％で生成していた。トルエンとエタノールを加え、濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し、４−エトキシメチレン−２−メチル−５−アズラクトン（０．２６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｓ）．
実施例１９
アセチルグリシン（１．０ｇ）に、トリメチルオルトホルメート（１．３６ｇ）、無水酢酸（３．１ｇ）、塩化亜鉛（１１７ｍｇ）および酢酸ナトリウム（８６ｍｇ）を加え、８０℃で１．５時間撹拌した。トルエンとエタノールを加え、濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し、４−メトキシメチレン−２−メチル−５−アズラクトン（０．５４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．２８（３Ｈ，ｓ），４．１０（３Ｈ，ｓ，），７．１３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＡＰＣＩ）Ｍ／Ｚ  ＭＨ＋１４２．１
実施例２０
ｐ−クロロベンゾイルグリシン（１．０ｇ）に、トリエチルオルトホルメート（０．９７ｇ）、無水酢酸（１．９ｇ）およびトルエン（５ｍｌ）を加え、１００℃で４時間撹拌した。エタノール（０．５ｇ）およびトルエン（１０ｍｌ）を加え、濃縮し、ヘキサンを加え、析出物を濾取することにより、４−エトキシメチレン−２−ｐ−クロロフェニル−５−アズラクトン（０．８２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｓ，），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ  ＭＨ＋２５１．９４
実施例２１
ｐ−トルオイルグリシン（１．０ｇ）に、トリエチルオルトホルメート（１．０７ｇ）、無水酢酸（２．１１ｇ）およびトルエン（１ｍｌ）を加え、１００℃で４時間撹拌した。エタノール（０．５ｇ）およびトルエン（１０ｍｌ）を加え、濃縮し、ヘキサンを加え、析出物を濾取することにより、４−エトキシメチレン−２−ｐ−トリル−５−アズラクトン（０．７５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ，），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ  ＭＨ＋２３１．９１
実施例２２
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）フェニルアミジン塩酸塩（４９０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）に、トルエン（６ｍｌ）、水（３ｍｌ）および炭酸ナトリウム（０．８ｇ）を添加し、中和抽出した。トルエン層を飽和食塩水で洗浄した。４−エトキシメチレン−２−Ｐ−クロロフェニル−５−アズラクトン（３４８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。その後、１Ｎ塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を濃縮し、ヘキサンを加えて晶析させ、析出物を濾取し、乾燥させた。１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−６−オキソ−２−フェニル−５−ｐ−クロロベンゾイルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン（５８４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４６（９Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），７．４７−７．５４（７Ｈ，ｍ），７．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｓ），９．２４（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ  ＭＨ＋４４０．３０，−４３８．３０
実施例２３
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）フェニルアミジン塩酸塩（４９０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）に、トルエン（６ｍｌ）、水（３ｍｌ）および炭酸ナトリウム（０．８ｇ）を添加し、中和抽出した。トルエン層を飽和食塩水で洗浄した。４−エトキシメチレン−２−ｐ−トリル−５−アズラクトン（３２０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。その後、１Ｎ塩酸水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を濃縮し、ヘキサンを加えて晶析させ、析出物を濾取し、乾燥させた。１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル）−６−オキソ−２−フェニル−５−ｐ−トルオイルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン（５５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４６（９Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４８−７．５１（５Ｈ，ｍ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｓ），９．２７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ  ＭＨ＋４２０．３７
実施例２４
Ｎ−（カルボキシメチル）フェニルアミジン（３４５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）に、イソプロピルアルコール（５ｍｌ）および２１％ナトリウムエトキサイド−エタノール溶液（０．６２ｇ）を添加し、撹拌した。その後、５０℃にて４−エトキシメチレン−２−ｐ−クロロフェニル−５−アズラクトン（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５時間攪拌した。その後、濃縮し、水と酢酸エチルを加えて洗浄し、水層を塩酸水溶液にてｐＨ２に調整した。析出物を濾取し、乾燥させることにより、２−（５−ｐ−クロロベンゾイルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）酢酸（４０１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：４．５６（２Ｈ，ｓ），７．５４−７．６３（７Ｈ，ｍ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｓ），９．７２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ  ＭＨ＋３８４．１，ＭＨ−３８２．０
実施例２５
ギ酸（１．５ｍｌ）中に無水酢酸（０．５ｍｌ）を添加して室温で１時間撹拌させた後、２−（５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）酢酸（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。トルエン（５ｍｌ）を加えて濃縮し、酢酸エチルで洗浄し、析出物を濾取し、減圧乾燥させることにより、２−（５−ホルミルアミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロピリミジン−１−イル）酢酸（１０８ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：４．５３（２Ｈ，ｓ），７．４９−７．５８（５Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｓ），８．８９（１Ｈ，ｓ），１０．０５（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／Ｚ  ＭＨ−２７２．２
参考例
アセチルグリシン（０．４ｇ）にトリエチルオルトホルメート（１．７ｍｌ）と無水酢酸（３．２ｍｌ）を加え、８０℃で８時間撹拌した。ＨＰＬＣにて分析したところ、４−エトキシメチレン−２−メチル−５−アズラクトンが収率２２％で生成していた。
産業上の利用可能性
本発明により、新規ピリミジン化合物（１）を安全でかつ工程数が少なく、比較的安価に製造することができ、またピリミジン化合物（１）から収率よく酢酸化合物（６）を製造することができ、しかも得られた酢酸化合物（６）の分離精製を驚くほど容易に行うことができる。さらに本発明により、安全に、比較的安価に、収率よくＮ−保護化合物（７）を製造することもできる。本発明の方法で得られる、ピリミジン化合物（１）および（１’）、酢酸化合物（６）およびＮ−保護化合物（７）および（７’）は、エラスターゼ阻害剤、キマーゼ阻害剤などの酵素阻害剤などの医薬品の中間体として有用である。
本出願は日本で出願された特願２００２−１７４９１６を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含するものである。
【国際調査報告】
2003106434.tif 000038
2003106434.tif 000039