(57)【要約】本発明は、糖尿病による高血糖を呈する患者または耐糖能異常を呈する糖尿病予備軍と言われる人々に対して、耐糖能の改善効果があり、良好な血糖コントロールが期待できると共に、糖尿病性合併症の発症予防もまた期待でき、なおかつ、高い安全性により長期間の継続投与に耐えうる組成物を提供する。補酵素Ｑ、特に還元型補酵素Ｑ１０を主成分とする組成物を用いることにより、糖尿病患者等で悪化している耐糖能が改善すると共に、良好な血糖コントロールが得られ、血中の糖化ヘモグロビン量が低下する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
2003077895.tif 000007
（式中、ｎは１〜１２の整数を表す）で表される還元型補酵素Ｑを有効成分として含有してなる糖尿病用組成物。
【請求項２】
還元型補酵素Ｑ、および、下記式（２）
2003077895.tif 000008
（式中、ｎは１〜１２の整数を表す）で表される酸化型補酵素Ｑを有効成分として含有してなる糖尿病用組成物。
【請求項３】
補酵素Ｑが補酵素Ｑ１０である請求の範囲第１または２項記載の糖尿病用組成物。
【請求項４】
糖尿病用治療用薬剤を共に含有する請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の糖尿病用組成物。
【請求項５】
糖尿病用治療用薬剤が、スルフォニルウレア剤、スルフォンアミド剤、ビグアナイド剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン作用増強剤、または、インスリンである請求の範囲第４項記載の糖尿病用組成物。
【請求項６】
請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の糖尿病用組成物を含有してなる糖尿病用医薬品。
【請求項７】
請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の糖尿病用組成物を含有してなる糖尿病用機能性食品。
【請求項８】
請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の糖尿病用組成物を含有してなる糖尿病用動物用飼料。
【請求項９】
請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の糖尿病用組成物を用いることによる血糖コントロール方法。
【請求項１０】
請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の糖尿病用組成物を用いることによる糖尿病合併症予防方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、補酵素Ｑを含有してなる糖尿病用組成物に関する。
背景技術
糖尿病は最も一般的で重大な生活習慣病であり、全世界で１００万人以上の患者が知られている。更には、血糖値がやや高めである糖尿病予備軍といわれる人々の数は患者の数を遥かに上回る。このように糖尿病は、全世界的に重大な疾患である。
糖尿病には、インスリンの分泌不全によるＩ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）とインスリンに対する感受性の低下によるＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）が知られている。糖尿病患者の多くはＩＩ型糖尿病であり、このタイプの糖尿病は過食等不適当な生活習慣によって発症することが多い。
糖尿病の問題点は、高血糖による自覚症状がないため、長期の血糖コントロール不良に陥りやすく、それにより多くの合併症（網膜症、腎症、動脈硬化等）が引き起こされることである。例えば、日本では成人になってからの視力障害原因疾患の第一位が糖尿病性網膜症であり、慢性腎不全による人工透析に至る原因疾患の第二位が糖尿病性腎症である。このように重篤な合併症が発症することから、糖尿病の治療の第一目的は厳格な血糖コントロールの維持とされている。
Ｉ型糖尿病患者の血糖コントロールに対しては、インスリンの分泌不全が原因であることから、インスリン注射が絶大な効果を持つ。しかし、ＩＩ型糖尿病患者に対してはインスリンに対する感受性が低下していることから、インスリン注射はさほど有効性を示さないことが多い。このようなＩＩ型糖尿病患者に対する治療としては、第一に食餌制限を行い、食事性の過剰なカロリー摂取を制限することと体内のカロリーの消費を促進するための運動療法が選択されるが、食餌制限の継続は多くの場合、困難であることが多い。食餌制限および運動療法で目だった進展が無い患者に対しては、糖尿病薬の使用（スルフォニルウレア剤、ビグアナイド剤等）が試みられるが、これらの薬剤は大きな問題点を抱えている。即ち、スルフォニルウレア剤（ＳＵ剤）は、１９７０年代から第二世代の薬剤が用いられている長い使用経験を持つ薬剤であるが、血糖値の下げすぎにより低血糖を引き起こすことが知られている。また、空腹感を増強するため食餌制限の逸脱が起こりやすく、血糖コントロールを失敗させると共に、肥満を助長する事も多い。このような問題があるためＳＵ剤の使用には、医師による厳密なコントロールが必須となっている。一方、ビグアナイド剤（ＢＧ剤）も、１９７０年代から用いられてきている薬剤であるが、この薬剤は使用開始後まもなく、副作用として乳酸アシドーシスの発生が多数例報告された。近年、その使用方法と有効性が見直されてきつつあるものの、この薬剤もまた、医師の厳重な管理下での使用が必須である。
このような状況の下、新しい経口糖尿病薬の開発が試みられ、α−グルコシダーゼ阻害剤やインスリン作用増強剤等が開発されているが、未だ使用経験が乏しいため、安全性が高く、有用な薬剤と成りうるかどうかは今後の検討を待たねばならない。現に、インスリン作用増強剤であるトログリタゾンは肝障害の副作用により開発が中止された。
このように、糖尿病に対しては患者が安心して使える安全性の高い経口薬剤が殆ど無い状態であり、実際の治療の中心は食餌制限と言っても過言ではないが、厳密に食餌制限を行うことは、事実上、困難である場合が多い。食餌制限を行いやすくするために、糖尿病用の低カロリー食品が数多く開発されてはいるが、糖尿病の治療に対する貢献は、ごく部分的なものでしかない。更に、糖尿病に特徴的に起こる合併症に対する治療剤もないことから、血糖値を厳密にコントロールすることで合併症の予防を兼ねているのが現状である。従って、糖尿病に対しては、安全性が高い有用な薬剤、あるいは食餌制限中に安心して摂取できる有効な食品等の開発が望まれている。
補酵素Ｑは、細菌から哺乳動物まで広く生体に分布する必須成分であり、生体内の細胞中におけるミトコンドリアの電子伝達系構成成分であることが知られている。補酵素Ｑは、ミトコンドリア内において酸化と還元を繰り返すことで電子伝達系における伝達成分としての機能を担っているほか、還元型補酵素Ｑは抗酸化作用を示すことが知られている。ヒトでは、補酵素Ｑの側鎖が繰り返し構造を１０個持つ、補酵素Ｑ１０が主成分である。
補酵素Ｑ１０の重要な特徴として、その安全性が高いことが挙げられる。ラットに対する慢性毒性試験では、１２００ｍｇ／Ｋｇ／日、５２週間の連日投与でも、毒性的影響はなかったことが報告されている（Ｋ．Ｄ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ａｇｒｉｃ．Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍ．、４７、３７５６−３７６３、１９９９）。
補酵素Ｑ１０は、酸化型補酵素Ｑ１０が、日本ではうっ血性心不全薬として、欧米では健康食品として広く用いられている。酸化型補酵素Ｑ１０と糖尿病との関係では、効果を示唆する報告がなされているものの（Ｓｈｉｍｏｍｕｒａ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．、１９８１、臨床と研究、５８、１３４９−１３５２）、実際に、還元型補酵素Ｑ１０の使用による糖尿病患者に対する有効性は知られていない。還元型補酵素Ｑ１０は、酸化型補酵素Ｑ１０の活性型と考えられている物質であるが、空気中で容易に酸化を受けて酸化型補酵素Ｑ１０に変換されるために、製品としての使用は従来行われてこなかった。我々は、以前に、酸化型補酵素Ｑ１０単独に比較して、還元型補酵素Ｑ１０を混合することにより、補酵素Ｑ１０全体としての経口吸収性が高まることを見出した（特開平１０−１０９９３３号公報）が、糖尿病等の疾患に対して、還元型補酵素Ｑ１０が酸化型補酵素Ｑ１０に比較して優れた効果を示すかどうかは明らかではなかった。
発明の要約
本発明の目的は、糖尿病患者の血糖コントロールに優れ、且つ、安全性の高い経口組成物を提供することである。
本発明者らは上記課題を解決すべく研究した結果、安全性の高い補酵素Ｑ、特に還元型補酵素Ｑを用いることで、糖尿病に対して有用な組成物が得られることを見出した。
即ち、本発明は、下記式（１）
2003077895.tif 000002
（式中、ｎは１〜１２の整数を表す）で表される還元型補酵素Ｑを有効成分として含有してなる糖尿病用組成物に関する。
また、本発明は、上記還元型補酵素Ｑ、および、下記式（２）
2003077895.tif 000003
（式中、ｎは１〜１２の整数を表す）で表される酸化型補酵素Ｑを有効成分として含有してなる糖尿病用組成物に関する。
更に、本発明は、補酵素Ｑが補酵素Ｑ１０である上記糖尿病用組成物；糖尿病用治療用薬剤を共に含有する上記糖尿病用組成物；糖尿病用治療用薬剤が、スルフォニルウレア剤  スルフォンアミド剤  ビグアナイド剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン作用増強剤、または、インスリンである上記糖尿病用組成物に関する。
また、本発明は、上記糖尿病用組成物を含有してなる医薬品、機能性食品、動物用飼料に関する。
更に、本発明は、上記糖尿病用組成物を用いることによる血糖コントロール方法、糖尿病合併症予防方法に関する。
発明の詳細な開示
以下に、本発明を詳述する。
補酵素Ｑは、下記式（１）
2003077895.tif 000004
（式中、ｎは１〜１２の整数を表す）、および、下記式（２）
2003077895.tif 000005
（式中、ｎは１〜１２の整数を表す）で表される。式（１）は還元型補酵素Ｑであり、式（２）は酸化型補酵素Ｑである。
酸化型補酵素Ｑおよび還元型補酵素Ｑを得る方法としては特に限定されず、例えば、合成、発酵、天然物からの抽出等の従来公知の方法により補酵素Ｑを得た後、クロマトグラフィーにより流出液中の酸化型補酵素Ｑ区分あるいは還元型補酵素Ｑ区分を濃縮する方法等を採用することができる。酸化型補酵素Ｑを得る場合には、公知の方法により得ることができる。還元型補酵素Ｑを得る場合には、必要に応じて上記補酵素Ｑに対し、水素化ほう素ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム（ハイドロサルファイトナトリウム）等の一般的な還元剤を添加し、常法により上記補酵素Ｑを還元して還元型補酵素Ｑとした後に、クロマトグラフィーによる濃縮を行っても良い。また、既存の高純度補酵素Ｑに上記還元剤を作用させる方法によっても、還元型補酵素Ｑを得ることができる。
本発明で使用する補酵素Ｑとしては、前記式（１）および式（２）で表されるように、側鎖の繰り返し単位（式中ｎ）が１〜１２のものが挙げられるが、なかでも側鎖繰り返し単位が１０のもの、即ち補酵素Ｑ１０が特に好適に使用できる。
本発明の糖尿病用組成物は、上記還元型補酵素Ｑを有効成分として含有してなるものであり、または、上記還元型補酵素Ｑおよび上記酸化型補酵素Ｑを有効成分として含有してなるものである。
当該糖尿病用組成物を得る方法としては、特に限定されず、例えば、上述のようにして得られる還元型補酵素Ｑを、または、当該還元型補酵素Ｑと上述のようにして得られる酸化型補酵素Ｑとを、イソプロピルアルコール、アセトン、エーテル等の通常使用される適当な溶剤に溶解させることにより、上記還元型補酵素Ｑを所望量含有する組成物を得ることができる。また、上記還元型補酵素Ｑを固体のまま用いてもよいし、または、上記還元型補酵素Ｑと上記酸化型補酵素Ｑとを固体のまま単に混合してもよい。更に、上述した補酵素Ｑの製造工程で得られる酸化型補酵素Ｑおよび還元型補酵素Ｑの混合物をそのまま使用することもできる。また、上記既存の高純度補酵素Ｑの還元反応の時間や還元剤の種類またはその量を制御することによっても、直接本発明の組成物を得ることができる。
本発明の糖尿病用組成物において、補酵素Ｑの含有量としては、効果および価格等の観点から、組成物全量に対して０．００１〜２０重量％が好ましく、より好ましくは０．０１〜１０重量％である。
還元型補酵素Ｑの含有量としては、より優れた効果の観点から、補酵素Ｑ全量の６０重量％以上が好ましく、より好ましくは８０重量％以上である。
本発明の糖尿病用組成物においては、更に糖尿病用治療用薬剤を共に含有させることができる。当該糖尿病用治療用薬剤としては、例えば、スルフォニルウレア剤、スルフォンアミド剤、ビグアナイド剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン作用増強剤、インスリン等が挙げられる。
当該糖尿病用治療用薬剤の含有量としては、特に限定されず、医薬品、機能性食品、動物用飼料等の用途等に応じて適宜決定することができる。
本発明の糖尿病用組成物は、耐糖能の改善効果、血糖コントロールの改善効果等を有し、これにより、糖尿病発症の予防、糖尿病の治療、および、糖尿病合併症の予防等に有用である。
また、当該糖尿病用組成物は、血糖コントロール方法、糖尿病合併症予防方法等に用いることができる。
上記本発明の糖尿病用組成物は、例えば、糖尿病用医薬品、糖尿病用機能性食品または食品素材、糖尿病用動物用飼料等に使用することができる。ここでいう機能性食品とは、経口サプリメント、特定保健用食品、健康食品、栄養補助食品等、医薬品以外で経口的に摂取することにより、健康の維持または改善を目的とする製品を意味している。
また、当該糖尿病用組成物は、補酵素Ｑの経口投与が目的、または、補酵素Ｑおよび薬剤の経口投与が目的である組成物であれば、何等限定なく用いることができる。
本発明の糖尿病用組成物を医薬品、機能性食品、動物用飼料等として用いる場合、それらの剤型としては特に限定されず、例えば、粉末剤であってもよく、結合剤を加えて顆粒剤としてもよく、粉末をコーティング剤でコーティングしてもよく、粉末剤または顆粒剤更にはコーティング剤をカプセルに充填してカプセル剤としてもよい。また、天然油、油状の高級脂肪酸、高級脂肪酸モノグリセライド、界面活性剤またはこれらの混合物等を加え、油状のまま充填してソフトカプセル剤とすることもできる。この場合においては、ゼラチンを主体としたものまたはその他の水溶性高分子物質を主体としたもの等を使用することもできる。また、このようなカプセルにはマイクロカプセルも含まれる。
更に、特に機能性食品等に用いる場合には、従来用いられている糖尿病用の食品類に上記補酵素Ｑを含有させることもできる。
当該糖尿病用組成物中には、還元型補酵素Ｑを酸化から防護するために抗酸化剤を添加することが望ましいが、剤型によっては、添加しなくてもよい場合もある。この時に用いることができる抗酸化剤としては、例えば、クエン酸、クエン酸誘導体、ビタミンＣ、ビタミンＣ誘導体、リコペン、ビタミンＡ、カロテノイド類、ビタミンＢ、ビタミンＢ誘導体、フラボノイド類、ポリフェノール類、グルタチオン、セレン、チオ硫酸ナトリウム、ビタミンＥ、ビタミンＥ誘導体、スーパーオキサイドディスムターゼ（ＳＯＤ）、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ、グルタチオン還元酵素、カタラーゼ、アスコルビン酸ペルオキシダーゼ、およびこれらの混合物等が挙げられる。
同様に酸化防止の観点から、キレート剤を用いることもできる。当該キレート剤としては、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸およびその塩、エチレンジアミンジ酢酸およびその塩、ヒドロキシイミノジ酢酸およびその塩、ヒドロキシエチルエチレンジアミンテトラ酢酸およびその塩、ジエチレントリアミンペンタ酢酸およびその塩、ニトリロトリ酢酸およびその塩、トリエチレンテトラアミンヘキサ酢酸およびその塩、ジカルボキシメチルグルタミン酸テトラナトリウム塩、ジヒドロキシメチルグリシン、１，３−プロパンジアミンテトラ酢酸およびその塩、１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパンテトラ酢酸およびその塩、グルコン酸ナトリウム塩、ヒドロキシエチルイデンジホスホン酸、ニトリロトリス、ホスホノブタントリカルボン酸、およびこれらの混合物等が挙げられる。
更に、以上の抗酸化剤とキレート剤を併用することもできる。
本発明の糖尿病用組成物には、上記還元型補酵素Ｑの他に、更に薬剤学的および食品衛生学的に許容される他の素材を、常法により適宜添加混合してもよい。当該薬剤学的および食品衛生学的に許容される他の素材としては特に限定されず、例えば、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、コーティング剤、着色剤、凝集防止剤、吸収促進剤、溶解補助剤、安定化剤、健康食品素材、栄養補助食品素材、ビタミン等が挙げられる。
上記賦形剤としては特に限定されず、例えば、白糖、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、等が挙げられる。
上記崩壊剤としては特に限定されず、例えば、澱粉、寒天、クエン酸カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、デキストリン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、トラガント等が挙げられる。
上記滑沢剤としては特に限定されず、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられる。
上記結合剤としては特に限定されず、例えば、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トラガント、シェラック、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ソルビトール等が挙げられる。
上記コーティング剤としては特に限定されず、例えば、アラビアゴム、オパドライ、カゴソウ、カスターワックス、カルボキシビニルポリマー、カルメロース、含水二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、酢酸ビニル樹脂、ステアリン酸、セタノール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。
上記着色剤としては特に限定されず、例えば、医薬品あるいは食品に添加することが許可されているもの等を使用することができる。
上記凝集防止剤としては特に限定されず、例えば、ステアリン酸、タルク、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ酸等が挙げられる。
上記吸収促進剤としては特に限定されず、例えば、高級アルコール類、高級脂肪酸類、グリセリン脂肪酸エステル等の界面活性剤等が挙げられる。
上記溶解補助剤としては特に限定されず、例えば、フマル酸、コハク酸、りんご酸等の有機酸等が挙げられる。
上記安定化剤としては特に限定されず、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル等が挙げられる。
上記健康食品素材としては特に限定されず、例えば、漢方薬（例えば、胃苓湯、温経湯、温清飲、黄耆建中湯、黄連解毒湯、黄連湯、葛根湯、加味帰脾湯、加味逍遙散、甘麦大棗湯、桔梗湯、帰脾湯、九味檳榔湯、荊芥連翹湯、桂皮加芍薬大黄湯、桂皮加芍薬湯、桂皮加竜骨牡蛎湯、桂枝湯、桂枝人参湯、桂枝茯苓丸、啓脾湯、香蘇散、五虎湯、五積散、牛車腎気丸、五淋散、柴陥湯、柴胡加竜骨牡蛎湯、柴胡桂皮乾姜湯、柴胡桂枝湯、柴胡清肝湯、柴朴湯、柴苓湯、酸棗仁湯、滋陰降火湯、四逆散、四君子湯、四物湯、炙甘草湯、芍薬甘草湯、十全大補湯、十味敗毒湯、小建中湯、小柴胡湯、小青竜湯、消風散、辛夷清肺湯、神秘湯、真武湯、清上防風湯、清暑益気湯、清心蓮子飲、清肺湯、疎経活血湯、大黄甘草湯、大黄牡丹皮湯、大建中湯、大柴胡湯、大柴胡湯去大黄、大承気湯、大防風湯、治打撲一方、調胃承気湯、釣藤散、腸癰湯、猪苓湯、猪苓湯合四物湯、通導散、桃核承気湯、当帰飲子、当帰建中湯、当帰芍薬散、当帰湯、二陳湯、女神散、人参湯、人参養栄湯、排膿散及湯、麦門冬湯、八味地黄丸、半夏厚朴湯、半夏瀉心湯、白虎加人参湯、茯苓飲、茯苓飲合半夏厚朴湯、平胃散、防已黄耆湯、防風通聖散、補中益気湯、麻黄湯、麻黄附子細辛湯、麻杏甘石湯、麻子仁丸、木防已湯、抑肝散、抑肝散加陳皮半夏、六君子湯、立効散、竜胆瀉肝湯、苓甘姜味辛夏仁湯、六味丸等）、茶葉（例えば、緑茶、玄米茶、抹茶、煎茶、ほうじ茶、焙茶、ジャスミン茶、ウーロン茶、紅茶、黒茶、花茶、青茶、白茶等）、ハーブ（例えば、イタリアンパセリ、エリキャンペーン、オリーブ、オレガノ、カールドン、カモミール、カレープラント、キャットニップ、キャラウェイ、クリスマスローズ、クリムソンクローバ、コーンフラワー、コモンマロウ、サラダバーネット、サントリナ、シナモン、ジャスミン、ステビア、セージ、セイヨウボダイジュ、センテッドゼラニウム、セントジョーンズワート、ソープワート、ソロモンズシール、タイム、タンジー、チャービル、チャイブ、ナスタチウム、ナツメ、バジル、ハニーサックル、ヒソップ、フラックス、フェンネル、フォックスグローブ、ブラックリーホーリーホック、フレンチマリーゴールド、ベトニー、ヘリオトロープ、ベルガモット、ヘンプアグリモニー、ヘンルーダ、ポットマリーゴールド、ボリジ、ホワイトホアハウンド、マートル、マーレイン、マジョラム、ミント、ヤロウ、ラベンダー、レディースベッドストロー、レモングラス、レモンバーベナ、レモンバーム、ローズ、ローズマリー、ロケット、ワイルドストロベリー、ワイルドパンジー、わすれな草等）、プロポリス、イチョウ葉、青汁およびこれらの抽出物等が挙げられる。
上記栄養補助食品素材としては特に限定されず、例えば、アミノ酸類、金属イオン類、蛋白質類、糖類、脂肪酸類、酵母抽出物、野菜抽出物、魚肉抽出物、果実、果実抽出物等が挙げられる。
上記ビタミンとしては特に限定されず、例えば、ビタミンＡ類、ビタミンＢ類、ビタミンＣ、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類等が挙げられる。
本発明の還元型補酵素Ｑを含有する糖尿病用組成物を作製する際の、還元型補酵素Ｑの含有量、剤型、保存方法および保存形態は、医薬品、健康食品、食品、動物用医薬品、動物用飼料等の用途に応じて適宜決定できる。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
（実施例１）ＩＩ型糖尿病モデルラットに対する効果
ＩＩ型糖尿病のモデルラットであるＧＫラット（５週齢、雄）を用いて、還元型補酵素Ｑ１０および酸化型補酵素Ｑ１０の耐糖能改善効果を評価した。還元型補酵素Ｑ１０（２重量％の酸化型補酵素Ｑ１０を含む）および酸化型補酵素Ｑ１０は、それぞれ０．１重量％で粉末飼料に混合し、動物に自由摂取させた。但し、混合飼料中での還元型補酵素Ｑ１０の酸化による減少を防ぐため、２日に１回の頻度で飼料を新しいものに全量交換した。対照群には、補酵素Ｑ１０を含有しない粉末飼料を摂取させた。混合飼料の摂餌を開始してから、４週間後および６週間後に、耐糖能試験を実施した（各群ｎ＝４）。耐糖能試験では、５０％グルコース溶液を４ｍｌ／ｋｇの投与量で経口投与し、投与前、投与後３０分、６０分、９０分および１２０分の血糖値を測定した。血糖値は、尾静脈より採血し、簡易型血糖測定器で定量した。その結果を、図１および図２に示した。
図１は、投与４週間後の耐糖能試験の結果である。酸化型補酵素Ｑ１０投与群では、対照群に比較して糖負荷３０分後の血糖値の上昇を有意に抑制し、耐糖能の改善効果がみられた。また、還元型補酵素Ｑ１０投与群では、糖負荷３０分後を初めとして全ての測定時間で、血糖値が酸化型補酵素Ｑ１０に比べてより強く減少し、より良好な耐糖能の改善がみられた。
更に、投与６週間後の結果を図２に示した。酸化型補酵素Ｑ１０投与群の耐糖能は、４週間後に比較して更に改善がみられ、糖負荷後の血糖値の上昇を酸化型補酵素Ｑ１０に比べてより抑制した。また、還元型補酵素Ｑ１０投与群でも、全測定時間で血糖値の上昇のより強い抑制がみられ、全ての測定点で血糖値が２００ｍｇ／ｄｌ以下になる等、投与４週間後の場合に比較して、より強く耐糖能が改善した。
このように酸化型補酵素Ｑ１０の投与により、ＧＫラットの耐糖能を改善できることが判った。また、還元型補酵素Ｑ１０の投与により、酸化型の投与と比較してより強くＧＫラットの耐糖能を改善できることが、本試験の結果、明らかになった。興味深いことには、酸化型補酵素Ｑ１０投与群では、耐糖能の改善パターンは、投与４週間後および６週間後で同様であり、糖負荷３０分後の血糖値の上昇を抑制するが、１時間後まで血糖値は上昇を続けた後、ほぼ横ばいになり、対照群とあまり差がみられなくなる、というものであった。しかし、それに対して還元型補酵素Ｑ１０の耐糖能改善パターンは、投与４週間後および６週間後でも共に、３０分後の血糖値がピークであり、経時的に血糖値が下がっていくというものであった。ピーク時の３０分後でも血糖値は対照群よりは有意に低く、明かな耐糖能の改善が確認できている。このように還元型補酵素Ｑ１０による耐糖能の改善は、酸化型補酵素Ｑ１０による改善と異なるパターンであったことは驚くべきことである。我々は、以前の研究において酸化型補酵素Ｑ１０と還元型補酵素Ｑ１０では経口吸収性に差があるということを明らかにしている（特開平１０−１０９９３３号公報）。しかし、今回の試験で得られたＧＫラットに対する耐糖能の改善効果は、酸化型と還元型でその効果のパターンが異なっていた。このような結果は、吸収性の差のみでは説明できないことから、還元型補酵素Ｑ１０を用いることにより、酸化型補酵素Ｑ１０とは異なる効果が生体内で得られているものと考えられる。
（実施例２）血中糖化ヘモグロビン量への影響
実施例１と同様の方法で、１２週間飼育したＧＫラットの血中糖化ヘモグロビン（ヘモグロビンＡ１ｃ）量を測定した。その結果を表１に示すが、対照群の血中ヘモグロビンＡ１ｃ値に対し、還元型補酵素Ｑ１０投与群では、７８％まで有意な低下を示した。しかし、酸化型補酵素Ｑ１０投与群では、９２％と低下傾向は示したものの有意な低下ではなく、また、還元型補酵素Ｑ１０投与群の低下率よりも悪いものであった。糖化ヘモグロビンは、血糖コントロールの重要な指標として臨床でも用いられているパラメーターである。還元型補酵素Ｑ１０投与群で有意に低い値が得られた事は、本物質の投与によりＧＫラットの血糖コントロールが改善された事を示している。酸化型補酵素Ｑ１０投与群では、若干の低下に留まり、改善効果は還元型補酵素Ｑ１０投与群よりも低いものであった。これは、実施例１で示した耐糖能改善の不良が、糖化ヘモグロビン量に反映していると考えられる。
2003077895.tif 000006
産業上の利用可能性
本発明により、糖尿病患者およびその予備軍である耐糖能異常者に対して、良好な血糖コントロールを保つために有益な組成物を提供できる。また、補酵素Ｑを主成分とする本発明の糖尿病用組成物は、安全性が高いことから、長期の服用にも耐えられる有用性の高い組成物である。更に、本発明により、人間だけでなくペット等の愛玩動物の糖尿病に対する有用な組成物も提供できる。
【図面の簡単な説明】
図１は、補酵素Ｑ１０含有飼料を４週間摂餌したＧＫラットの耐糖能を表すグラフである。縦軸は、血糖値をｍｇ／ｄｌで表し、横軸はグルコースを負荷してからの時間を分で表している。プロットは４匹の平均値±標準偏差である。記号は、●：対照群、○：還元型補酵素Ｑ１０（２％の酸化型補酵素Ｑ１０を含む）群、□：酸化型補酵素Ｑ１０群を表している。＊、＊＊はそれぞれ危険率５および１％未満での対照群に対する有意差を表している（Ｄｕｎｎｅｔ検定）。
図２は、補酵素Ｑ１０含有飼料を６週間摂餌したＧＫラットの耐糖能を表すグラフである。縦軸は、血糖値をｍｇ／ｄｌで表し、横軸はグルコースを負荷してからの時間を分で表している。プロットは４匹の平均値±標準偏差である。記号は、●：対照群、○：還元型補酵素Ｑ１０（２％の酸化型補酵素Ｑ１０を含む）群、□：酸化型補酵素Ｑ１０群を表している。＊、＊＊はそれぞれ危険率５および１％未満での対照群に対する有意差を表している（Ｄｕｎｎｅｔ検定）。
【図１】
2003077895.tif 000009
【図２】
2003077895.tif 000010
【国際調査報告】
2003077895.tif 000011
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