(57)【要約】本発明の免疫系活性化剤は、癌あるいは糖尿病などに代表される生活習慣病の患者などの体調を調整し、症状の進行を抑制することに対し優れた効果を奏する。Ｌ−フェニルアラニン又はその生理学的に許容しうる塩若しくはエステルを有効成分とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ−フェニルアラニン又はその生理学的に許容しうる塩若しくはエステルを有効成分とすることを特徴とする免疫系活性化剤。
【請求項２】
癌抑制型である請求項１記載の免疫系活性化剤。
【請求項３】
糖尿病抑制型である請求項１記載の免疫系活性化剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、免疫系活性化剤に関し、更に詳しくは、二次的に糖尿病質者あるいは癌患者などの体調を調整し、症状の進行を抑制する免疫系活性化剤に関する。
背景技術
癌患者あるいはＩＩ型糖尿病質などの生活習慣病を患っている者は、抗癌剤あるいは糖尿病治療薬などの投薬と共に、健康食品の管理などを併用して体調を調整し、症状の緩和を行うのが通常である。投薬が激しい副作用を併発して危険な場合、あるいは投薬が既に効果を失っている場合などには、投薬などは行わずに食品管理だけを行う場合もある。
癌患者や糖尿病質などの生活習慣病患者などに対する飲食物管理で効果があると推奨される健康食品としては、たとえば、緑茶、アガリクス茸、マイタケ、昆布、キャベツ、カイアポイモなどが挙げられる。これらは、民間伝承的にその有効性が経験上知られてきた。
民間伝承的に経験上知られてきた健康食品の場合は、科学的定量的な根拠が乏しい。優れた効果が認められるものもあるが、中には実際はほとんど効果が認められないものも混在している。
また、非常に優れた効果が認められた食品であっても、個々の患者のケースでは、期待した効果が十分発揮されない場合もある。この理由として、薬効成分が不明であるために、体調に応じた摂取量あるいは摂取頻度の合理的な管理が困難で、患者一人一人の長年の勘と経験に基づかざるを得ないのが現状であることが挙げられる。
各種遊離アミノ酸を所定の割合で配合したグルタミン産生剤により免疫能改善に言及したもの（特開平７−２６７８５５号公報）もあるが、これはタンパク質合成を介した一般的栄養改善に伴う機能改善を予測したものであって、具体的な効果を証してはいない。またこのグルタミン産生剤は少なくとも１０種類の遊離アミノ酸を含むものであり、特定の遊離アミノ酸１種類のみによる効果に言及してはいない。
そこで本発明の目的は、癌あるいは糖尿病などに代表される生活習慣病の患者などの体調を調整し、症状の進行を抑制することができ、しかも、投薬と共にあるいは投薬治療とは別に行う飲食物管理を合理的かつ適切に行いうる安全度の高い免疫系活性化剤を提供することにある。
発明の開示
本発明者は、茶、アガリクス茸、マイタケ、昆布、ＡＨＣＣ（活性化ヘミセロース関連化合物＜Ａｃｔｉｖｅ  Ｈｅｘｏｓｅ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ＞）、カイアポイモなど、生活習慣病に効能があると言われている健康食品にはＬ−フェニルアラニンが共通に遊離状態で含まれていることを独自に見い出した（第１図および参考実験例参照）。そこで、マウスによる実験や生活習慣病を患っている者に対し、Ｌ−フェニルアラニンを水溶液形態で投与したところ、体調改善に優れた効果のあることが確認され、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、Ｌ−フェニルアラニン又はその生理学的に許容しうる塩若しくはエステルを有効成分とする免疫系活性化剤である。本発明の免疫系活性化剤は、癌抑制型免疫系活性化剤及び糖尿病抑制型免疫系活性化剤として、好適に用いることができる。
Ｌ−フェニルアラニンはヒトの必須アミノ酸の一つであり、動物タンパク質構成アミノ酸として肉類などを通じ、日常的に大量に食用に供されている。当然、人体にも含まれている。したがって、安全性も極めて高いことが認められる。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明の実施の形態を説明する。
本発明の免疫系活性化剤では、通常、下記式、
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で表わされる遊離形態のＬ−フェニルアラニンが用いられるが、特に遊離形態である必要はなく、薬理学的に許容される塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等、塩酸塩、硫酸塩等の鉱酸塩、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩等の有機酸塩等の形態で、又は生体内で加水分解されて遊離アミノ酸に変換されるエステルの形態で用いることもできる。
健康食品中にＬ−フェニルアラニンが共通に含まれることは以下のような方法で確認することができる。すなわち、Ｌ−フェニルアラニンを含有する抽出源を食塩水中で粉砕する。抽出源としては、例えば、マイタケ、緑茶、ＡＨＣＣ、アガリクス茸などが挙げられる。粉砕する際に使用する食塩水は、０．３モル／１０−３ｍ３程度の濃度が好ましい。粉砕にあたっては、例えば、家庭用ミキサーなどで約５分間程度撹拌するとよい。次いで、ろ過で固形成分を除去し、続いて、ロータリーエバポレーターで吸引減圧し、成分を濃縮する。これで、Ｌ−フェニルアラニンを含む抽出液を得ることができる。
得られた抽出液を逆相クロマトグラフで分離精製する。逆相クロマトグラフによる精製は次のようにして行う。固定相としては、例えば、Ｓｏｕｒｃｅ  ＲＰＣ（ファルマシア社販売）を用い、移動相としては、例えば、水−アセトニトリル混合液を用いる。
常温又は室温下で３０分程度かけ、降下によって分画する。分画成分中、アセトニトリル０．５％付近で溶出する。濃縮後、再クロマトグラフィーによって精製する。実際に、アガリクス茸について得られた分画チャートを第１図に示す。
本発明においては、このような方法で得られる天然Ｌ−フェニルアラニンの他、Ｌ−フェニルアラニンという商品名で、東京化成（株）、和光純薬（株）、その他の製薬会社などから販売されている化学合成による市販品を好適に用いることができる。
本発明のＬ−フェニルアラニン含有免疫系活性化剤は、適当量摂取することにより、例えば、癌患者、糖尿病質者などはその進行を抑制する方向に体調が改善化され、病気に対する抵抗力も強化される。
本発明の免疫系活性化剤の投与形態は、特に制限されるものではないが、経口投与に適した液剤又は用時に溶解して使用する粉末製剤とすることができる。あるいは、粉末製剤を食品添加物として使用してもよい。これら製剤の調製は常法に従い、適当な薬理担体及び希釈剤を用いることにより行うことができる。担体及び希釈剤としては、製剤分野で慣用されるものをいずれも使用することができる。かかる希釈剤として飲用水を使用して経口投与にて摂取することは、調製及び投与の容易さ並びに摂取管理の観点から好ましい。
本発明の免疫系活性化剤の投与量は、これを投与される患者の病理状態、栄養状態、年齢、体重等に応じて適宜に増減させ、特に規定されるものではない。例えば、患者の体力回復剤、体調改善薬を目的とする場合、水１００×１０−６ｍ３中に０．０５〜１．０グラム、特には０．１〜０．５グラムの遊離Ｌ−フェニルアラニンの粉末を溶解した水溶液を一回の摂取量とし、一日１〜６回、特には２〜５回程度摂取するようにし、症状あるいは体調により１週間〜数ケ月間連続的に摂取する。これにより、一般に病気の進行が減速し、あるいは体力の回復が図られる。
以下、本発明を実施例に基づき説明する。
＜実験例１：糖尿病動物＞
遺伝性糖尿病モデルマウス（Ｃ５７ＢＬ／ＫｓＪ−ｄｂ／ｄｂ  Ｊｃｌ）、６匹（オス３、メス３）にＬ−フェニルアラニンを経口投与した。
投与方法は、遊離Ｌ−フェニルアラニン（和光純薬（株）製）の粉末を飲用水に下記の第１表に示す濃度で溶解し、この水溶液を檻の中のマウスが適宜自由に飲用できる状態にした。当初、０．１ｗ／ｖ％の濃度で２００１年６月８日から投与を開始したが、同年６月２５日からは投与濃度を０．５ｗ／ｖ％に上げた。
検査個体に現れた血糖値を各検査日に検査した。
平均値とその上下幅を統計値とし、統計値を併せて第１表及び第２表に示す。第１表にオス、第２表にメスを表示する。
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第１表、第２表の統計値を、グラフ第２図、第３図に実線で示した。
また、Ｌ−フェニルアラニンを投与しない同一種マウスの個体についてその血糖値変化を公開データに基づき同図中に破線で示した。
第１表、第２表及び第２図、第３図から、Ｌ−フェニルアラニンは、個体差はあるものの濃度０．１ｗ／ｖ％でも血糖値抑制効果が認められ、０．５ｗ／ｖ％では一層明確に血糖値抑制効果が認められた。
このことから、約０．３ｗ／ｖ％程度の濃度値以上から血糖値の抑制に際だった効果を期待できることが分かった。
＜実験例２：皮膚癌動物＞
実験用マウス（Ｓｑ１６）３匹それぞれに皮膚癌を皮下接種し、生存日数を調べた。生存期間中、０．４ｗ／ｖ％濃度でＬ−フェニルアラニン（和光純薬（株）製）の粉末を水に溶解した飲用水を、適宜各マウスが飲用できる状態に置いた。
死亡後、内臓各部の重量を測定した。接種前の体重を１００％とし、増減を併せて示す。
結果を第３表に示す。
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＜実験例２の対照実験＞
飲用水にＬ−フェニルアラニンを溶解しなかった外は上記実験例２と同様の実験を行った。結果を第４表に示す。
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第３表の値を第４表の値で除した数値を増減比として第５表に示す。
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本発明にしたがい、Ｌ−フェニルアラニンを投与すると、対照に比べて寿命が１．３日（＝１８．３日−１７日）延び、体全体で重量が平均約１．４８倍に成長が持続していることが分かった。この癌は肺に転移する特徴があり、肺水腫状態を引き起こし二次的原因で死期が早まる。しかし、投与群では、特に免疫機能に関係があるリンパ節がＬ−フェニルアラニン投与群が対照に比べて２．５〜４．６倍以上と顕著に重量を保持していることが分かった。
すなわち、Ｌ−フェニルアラニンは、癌性のマウスの免疫系機能を活性化していることが分かった。
＜実験例３：癌細胞移植動物＞
実験用マウス（ＢＡＬＢ／ｃＡ  Ｊｃｌ−ｎｕ）２匹それぞれに肉腫癌細胞（サルコーマ１８０）を移植し、生存日数を調べた。移植後９日経過後の皮膚の膨らみが顕著になった時点で、０．６ｗ／ｖ％濃度でＬ−フェニルアラニン（和光純薬（株）製）の水溶液を飲用水として与えた。
２匹の実験用マウスの生存日数は、それぞれ２８日と２９日であり、平均で２８．５日であった。
＜実験例３の対照実験＞
対照群マウスは３匹とし、飲用水にＬ−フェニルアラニンを溶解しなかった外は上記実験例３と同様の実験を行った。３匹の対照群マウスの生存日数は、それぞれ８日、１０日および１１日であり、平均で９．７日であった。
本発明にしたがい、Ｌ−フェニルアラニン（和光純薬（株）製）を投与すると、寿命が１．９３倍（＝（２８．５−９．７）÷９．７日）延びることが分かった（第４図参照）。
実験動物ではＬ−フェニルアラニンを経口投与開始から約２０日経過時点から腫瘍が黒色に変化し始め、縮小し、最終的に空洞化した。
＜臨床例１＞
抗癌剤の投与を停止している肺癌女性（８８歳  末期）にＬ−フェニルアラニン水溶液を経口投与した。
濃度０．２ｗ／ｖ％で、１日に２００×１０−６ｍ３づつ２回経口投与し続けた。１０日経過後、及び３０日経過後の本人の所見を下記の第６表に示す。
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この女性は、半年後Ｌ−フェニルアラニンを一錠中２００ｍｇ含む錠剤を１日あたり５錠服用するように変更したが、２００２年８月時点で一年間延命している。
＜臨床例２＞
過去に癌発症と治療を二度ほど経験していて現在は抗癌剤を停止している女性（５０代）にＬ−フェニルアラニン水溶液を経口投与した。
濃度０．２ｗ／ｖ％で、１日に２００×１０−６ｍ３づつ２回経口投与し続け、１ケ月間様子を見た。
３０日経過後、症状の悪化が見られず。症状は小康状態を継続していると判断できた。
＜臨床例３＞
６月に肺ガンを検認、その後脳に転移が認められた癌患者に、本人の申し出によりＬ−フェニルアラニンを投与した。Ｌ−フェニルアラニンの投与は、８月９日に濃度０．２５ｗ／ｖ％（希釈液）で開始した。８月１５日から濃度を０．５ｗ／ｖ％（表中、「原液」と称する）に上げた。
なお、この患者は、７月以降、医師から抗癌剤を処方されて一時体調を崩し、８月９日からは以下のような処方を医師から受けてその指示にも従っていた。
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患者付添人による病体経過記録を第７表に示す。
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以上の結果から、Ｌ−フェニルアラニンを服用することで服用開始日以降一時的ながら体調が回復することが分かった。
＜参考実験例＞
Ｌ−フェニルアラニンを対照試料とし、この対照試料とともに、カイアポイモ・緑茶・アガリクス茸・ＡＨＣＣ・尿・グレープフルーツについて、これらの抽出液をペーパークロマトグラフィーで比較分析した。
対照試料は２種類用意した。一つは、濃度１ｍｇ／１０−６ｍ３のＬ−フェニルアラニン水溶液とした。もう一つは、Ｌ−フェニルアラニンとチロシンの混合水溶液で、両者とも濃度を１ｍｇ／１０−６ｍ３とした。
結果のクロマトグラムを第５図に写真図で示し、第５図の模式図による説明を第６図に示す。第６図中、手書きの楕円形表示部分は、Ｌ−フェニルアラニンと同一の移動度の成分を示す。
いずれの食品等にもＬ−フェニルアラニンと同一移動度の共通成分の存在が追認できた。
産業上の利用可能性
本発明の免疫系活性化剤は、免疫機能の昂進を介して癌あるいは糖尿病などに代表される生活習慣病の患者などの体調を調整し、症状の進行を抑制することに優れた効果を奏する。また、癌あるいは糖尿病などに代表される生活習慣病で投薬と共に、あるいは投薬治療とは別に行う飲食物管理を定量化し、合理的に行うことができる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、逆相クロマトグラフによるアガリクス茸の分画チャートである。
第２図は、Ｌ−フェニルアラニンを投与した糖尿病モデルマウス（オス）の血糖値変化を示すグラフである。
第３図は、Ｌ−フェニルアラニンを投与した糖尿病モデルマウス（メス）の血糖値変化を示すグラフである。
第４図は、Ｌ−フェニルアラニンを投与した癌細胞移植マウスと投与しなかった同マウスとの生存日数を示すグラフである。
第５図は、Ｌ−フェニルアラニン含有物のペーパークロマトグラフ図である。
第６図は、第５図の説明図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成15年9月12日(2003.9.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ−フェニルアラニン又はその生理学的に許容し得る塩若しくはエステルを有効成分とし、他のアミノ酸成分の混在を要さないことを特徴とする免疫系活性化剤。
【請求項２】
癌抑制型である請求項１記載の免疫系活性化剤。
【請求項３】
糖尿病抑制型である請求項１記載の免疫系活性化剤。
【国際調査報告】
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