(57)【要約】本発明は、式［Ｉ］2003031414.tif 000136（式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子、ＮＲ４またはＣＨＲ５を、Ｙは、酸素原子または硫黄原子を、Ｒ１はＣ１−６アルキル基等を、Ｒ２は置換されてもよいフェニル基等を、Ｒ３は置換されてもよいＣ１−６アルキル基、下記式で表される基等を表す。2003031414.tif 000137）で表される化合物またはその医薬上許容される複合体、これらを有効成分として含有する医薬組成物およびその使用等である。
2003031414.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］
2003031414.tif 000127
〔式中、Ｘは、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ４またはＣＨＲ５を表す。
Ｙは、酸素原子または硫黄原子を表す。
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６ハロアルキル基を表す。
Ｒ２は、フェニル基、ナフチル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、チエニル基、フェニルＣ１−６アルキル基、フェニルＣ２−６アルケニル基、チエニルＣ２−６アルケニル基またはナフチルＣ２−６アルケニル基を表し、これらの基は、環部分がＡ１で１、もしくは同一または相異なって２以上置換されてもよい。
Ｒ３は、Ａ２で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ａ２で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、または、下記式で表される基のいづれか１つを表す。
2003031414.tif 000128
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６ハロアルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルケニルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６ハロアルコキシカルボニル基または、モノもしくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基を表す。
Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルコキシカルボニル基を表す。
Ｒ６は、Ａ２で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ａ２で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ａ２で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、Ａ３で置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル基、Ａ３で置換されてもよいＣ３−７シクロアルコキシ基、Ａ３で置換されてもよいＣ３−７シクロアルケニル基、Ａ３で置換されてもよいＣ３−７シクロアルケニルオキシ基、Ａ４で置換されてもよいフェニル基、酸素原子，硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１種の異項原子を有するＡ３で置換されてもよい飽和または不飽和の５〜６員の複素環基または式ＮＲ１０Ｒ１１で表される基を表す。
Ｒ７は、Ａ２で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ａ２で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、Ａ３で置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル基、酸素原子，硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１種の異項原子を有するＡ３で置換されてもよい飽和または不飽和の５〜６員の複素環基、または、式ＮＲ１２Ｒ１３で表される基を表す。
Ｒ８は、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−７シクロアルキル基を表す。
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ基またはモルホリノ基を表す。
Ｒ１０およびＲ１２は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す。
Ｒ１１およびＲ１３は、Ａ２で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ａ２で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、Ａ２で置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、Ａ２で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ａ２で置換されてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、Ａ２で置換されてもよいＣ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ａ４で置換されてもよいフェニルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ａ４で置換されてもよいフェニルスルホニル基、Ａ２で置換されてもよいモノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基、Ａ３で置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル基、Ａ３で置換されてもよいＣ５−７シクロアルケニル基、Ａ４で置換されてもよいフェニル基、Ａ４で置換されてもよいフェノキシ基、Ａ４で置換されてもよいアニリノ基、または、酸素原子，硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１種の異項原子を有するＡ３で置換されてもよい飽和または不飽和の５〜６員の複素環基を表す。
Ｚは酸素原子または硫黄原子を表し、ｍは０、１または２を表す。
Ａ１はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、（ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ１−６ハロアルキル基で置換されてもよい）フェニル基、ピリジル基、チエニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、メチレンジオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフェニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、置換されてもよいベンジル基、置換されてもよいフェネチル基、置換されてもよいフェノキシ基、置換されてもよいフェニルチオ基、置換されてもよいベンゾイル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６ハロアルキルカルボニル基、Ｃ１−６ハロアルコキシカルボニル基またはＣ１−６アルキルカルボニルオキシ基を表す。
Ａ２は、ハロゲン原子、シアノ基、Ａ４で置換されてもよいフェニル基、酸素原子，硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１種の異項原子を有するＡ３で置換されてもよい飽和または不飽和の５〜６員の複素環基、‘Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基若しくはＣ１−６アルキルカルボニル基’でモノ若しくはジ置換されたアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基または下記式で表される基を表す。
2003031414.tif 000129
（式中、Ｒ１４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ａ４で置換されてもよいフェニル基または酸素原子，硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１種の異項原子を有するＡ３で置換されてもよい飽和または不飽和の５〜６員の複素環基を表す。
Ｒ１５はＲ７と同じ意味を表す。
Ｒ１６は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、Ｒ１７は、Ｒ８と同じ意味を表し、Ｒ１８は、Ｒ９と同じ意味を表す。）
Ａ３はハロゲン原子、水酸基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基、またはモノ若しくはジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基を表す。
Ａ４はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフェニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基またはＣ１−６アルキルカルボニルオキシ基を表す。
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４等の置換基が複数置換している場合は、その置換基は同一でも相異なっていてもよい。
但し、Ｘが酸素原子または硫黄原子であって、Ｒ２がＡ１で置換されてもよいフェニル基、Ａ１で置換されてもよいナフチル基、Ａ１で置換されてもよいインダニル基、Ａ１で置換されてもよいテトラヒドロナフチル基、またはＡ１で置換されてもよいチエニル基のとき、Ｒ３は、式  ＣＺＮＲ１０Ｒ１１で表される基ではなく、
ＸがＮＲ４のとき、Ｒ３は、アルキルカルボニル基またはアルケニルカルボニル基ではない。］
で表される化合物またはその医薬上許容される複合体。
【請求項２】
式［Ｉ−１］
2003031414.tif 000130
（式中、Ｘ’は酸素原子または硫黄原子を表す。
Ｒ１、Ｒ２およびＹは請求項１と同じ意味を表す。
Ｒ３’は、Ａ２で置換されたＣ１−６アルキル基、Ａ２で置換されたＣ２−６アルケニル基、または、下記式で表される基のいづれか１つを表す。
2003031414.tif 000131
Ｒ６’は、Ａ２で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ａ２で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ａ２で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、Ａ３で置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル基、Ａ３で置換されてもよいＣ３−７シクロアルコキシ基、Ａ３で置換されてもよいＣ３−７シクロアルケニル基、Ａ３で置換されてもよいＣ３−７シクロアルケニルオキシ基、Ａ４で置換されてもよいフェニル基、または、酸素原子，硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１種の異項原子を有するＡ３で置換されてもよい飽和または不飽和の５〜６員の複素環基を表し、Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９は請求項１と同じ意味を表す。）で表される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される複合体。
【請求項３】
式［Ｉ−２］
2003031414.tif 000132
（式中、Ｘ’は酸素原子または硫黄原子を表す。
Ｒ１、Ｙ、Ｚ、Ｒ１０、およびＲ１１は請求項１と同じ意味を表す。
Ｒ２’は、Ａ１で置換されてもよいフェニルＣ１−６アルキル基、Ａ１で置換されてもよいフェニルＣ２−６アルケニル基、Ａ１で置換されてもよいチエニルＣ２−６アルケニル基、またはＡ１で置換されてもよいナフチルＣ２−６アルケニル基を表す。）
で表される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される複合体。
【請求項４】
式［Ｉ−３］
2003031414.tif 000133
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４およびＹは請求項１と同じ意味を表す。
Ｒ３”は、Ａ２で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ａ２で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、または、下記式で表される基のいづれか１つを表す。
2003031414.tif 000134
Ｒ６”は、Ａ２で置換されたＣ１−６アルキル基、Ａ２で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ａ２で置換されたＣ２−６アルケニル基、Ａ３で置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル基、Ａ３で置換されてもよいＣ３−７シクロアルコキシ基、Ａ３で置換されてもよいＣ３−７シクロアルケニル基、Ａ３で置換されてもよいＣ３−７シクロアルケニルオキシ基、Ａ４で置換されてもよいフェニル基、酸素原子，硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１種の異項原子を有するＡ３で置換されてもよい飽和または不飽和の５〜６員の複素環基、または式ＮＲ１０Ｒ１１で表される基を表す。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ａ２、Ａ３、Ａ４およびＺは、請求項１と同じ意味を表す。）
で表される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される複合体。
【請求項５】
式［Ｉ−４］
2003031414.tif 000135
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＹは請求項１と同じ意味を表す。）
で表される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される複合体。
【請求項６】
式［Ｉ］の複素環化合物またはその医薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少なくとも一種を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
式［Ｉ］の複素環化合物またはその医薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少なくとも一種を有効成分として含有するホスホリパーゼＡ（２）活性の阻害剤である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
式［Ｉ］の複素環化合物またはその医薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少なくとも一種を有効成分として含有することを特徴とする組成物の、炎症性疾患または障害の治療を必要とする哺乳動物への使用。
【請求項９】
炎症性疾患または障害の治療を必要とする哺乳動物に有効量の式［Ｉ］の化合物またはその医薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少なくとも一種を含有する組成物を投与することにより、病態症状の進行を軽減および／または予防し、炎症性疾患または障害を治療或いは緩和する方法。
【請求項１０】
炎症性疾患または障害が、アナフィラキシー、アレルギー性炎症、喘息、鼻炎、気管支炎、肺炎、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸管疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、虚血−再灌流における傷害、血管炎、動脈硬化、肝炎、腎炎、神経変性疾患、関節炎、皮膚炎、紫外線角化症、乾癬、敗血症性ショック、または熱病である請求項９記載の方法。
【請求項１１】
病態症状の進行が、ホスホリパーゼＡ（２）活性の亢進を伴う炎症性疾患または障害である請求項９記載の方法。
【請求項１２】
炎症性疾患または障害が、脂質炎症メディエーターであるアラキドン酸およびその代謝物、リゾホスファチジルコリン、および／または血小板活性化因子（ＰＡＦ）により媒介されるものである請求項９記載の方法。
【請求項１３】
脂質炎症メディエーターがホスホリパーゼＡ（２）活性の阻害剤により抑制される請求項９記載の方法。
【請求項１４】
炎症性、アレルギー性の症状、免疫との関連を有する症状の軽減、および／またはかかる疾患の治療に使用するための薬剤の製造への式［Ｉ］の複素環化合物の使用。
【請求項１５】
式［Ｉ］の複素環化合物またはその医薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少なくとも一種を有効成分として含有する組成物の医薬品としての使用。
【請求項１６】
医薬品が抗炎症剤、抗アレルギー剤および／または免疫調節剤である、請求項１５記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野：
本発明は、新規な化合物、およびそれを有効成分として含有する医薬組成物に関し、より詳細には、ホスホリパーゼＡ（２）（以下、ＰＬＡ（２）と略記する）阻害作用を有する化合物またはその医薬上許容される複合体を有効成分としてなる医薬に関する。
背景技術：
炎症とは身体の局所に加えられた有害因子（炎症性刺激）に対して生体組織が起こす防衛反応の一連の経過である。炎症性刺激が細菌感染に起因するものであれ、免疫学的なものであれ、物理化学的な損傷であれ、その刺激により組織傷害が起こり、それに対して組織が反応（急性炎症）して炎症性刺激を排除して修復する、或いは、排除が困難な場合には組織傷害が拡大して増殖性の組織反応が誘発継続（慢性炎症）する。これらの炎症が極めて多くの病気に関係していることは周知のことであるが、その各過程に関与する種々の細胞の活性化ならびに相互作用には、多種類のメディエーターが関与している。
ＰＬＡ（２）は、生体膜の主要構成分であるグリセロリン脂質のグリセロール骨格のｓｎ−２位に結合した脂肪酸を優先的に加水分解する酵素の総称である。本酵素は生体膜脂質の新生代謝に関わると同時に、その生成物およびその代謝物が強力かつ多様な生理活性を示す脂質性メディエーターであることも知られている。一方の生成物アラキドン酸は、それ自身もメディエーターとして働くが、各々の炎症担当細胞により更にプロスタグランジン類、トロンボキサン類、リポキシン類、ロイコトリエン類等に代謝されて特徴ある生理反応を引き起こす（Ｉｒｖｉｎｅ，Ｒ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２０４：３−１６（１９８２）．）。また、リゾホスファチジルコリンもそれ自身が作用する他に血小板活性化因子（以下、ＰＡＦと略記する）の前駆体としても利用される。これらの脂質性メディエーターは、本来は生体の恒常性維持のために機能しているが、炎症の関与する病態においては過剰生産されて症状の増悪に関与している。事実、これらのアラキドン酸カスケードに作用する薬剤として、ステロイド性抗炎症薬や種々の非ステロイド性抗炎症薬（以下、ＮＳＡＩＤと略記する）が広く臨床にて使用されているが、ＰＬＡ（２）はこのアラキドン酸カスケードの上流に位置し、これらの脂質性メディエーター産生における律速段階の酵素であることから抗炎症薬開発の有望なターゲットとして期待されている（Ｇｌａｓｅｒ，Ｋ．Ｂ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３２：３１−６６（１９９５）．）。
ＰＬＡ（２）は近年、次々に新しいアイソザイムが発見されて１５種類を超え、これらはその蛋白質構造や酵素活性面での特徴から４つのファミリーに分類されて全体としては大きなスーパーファミリーを形成している（Ｄｅｎｎｉｓ，Ｅ．Ａ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２：１−２（１９９７）．及びＢａｌｓｉｎｄｅ，Ｊ．ら，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，３９：１７５−１８９（１９９９）．等）。これらの中で、特定のアイソザイムのみがグリセロール骨格のｓｎ−２位にアラキドン酸を結合したリン脂質に高い特異性を示し、或いは、炎症性疾患において活性の上昇が認められている。この様な炎症特異的なＰＬＡ（２）の例としては、ＩＶ型−細胞質型ＰＬＡ（２）（以下、ＩＶ−ｃＰＬＡ（２）と略記する、分子量８５ｋＤａ）や分泌型ＰＬＡ（２）（以下、ｓＰＬＡ（２）と略記する、分子量１４ｋＤａ）のサブタイプＩＩＡ型、ＩＩＤ型、Ｖ型並びにＸ型等が挙げられ、中でもＩＶ−ｃＰＬＡ（２）は、そのノックアウトマウスの知見（Ｕｏｚｕｍｉ，Ｎ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  ３９０：６１９−６２２（１９９７）．、Ｂｏｎｖｅｎｔｒｅ，Ｊ．Ｖ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  ３９０：６２２−６２５（１９９７）．、およびＮａｇａｓｅ，Ｔ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １：４２−４６（２０００）．）からも炎症病態における脂質性メディエーター産生を制御する主要なアイソザイムであると考えられている。従って、この活性を阻害することによって病態で亢進している脂質性メディエーター産生を抑制することができ、ひいては炎症性疾患の治療および／または予防が可能であると考えられる。そのような疾患の例としては、種々の炎症性刺激により引き起こされるアナフィラキシー、敗血症性ショック、発熱並びに疼痛；気管支炎、肺炎、成人呼吸窮迫症候群等の呼吸器疾患；炎症性腸管疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、肝炎、腎炎等の消化器系疾患；血管炎、動脈硬化等の循環器系疾患；鼻炎、喘息、アトピー等のアレルギー性炎症疾患やリュウマチなどの自己免疫疾患；脳梗塞、心筋梗塞等の虚血時或いは虚血−再灌流時の傷害；その他、神経変性疾患、紫外線角化症、乾癬等が挙げられる。
しかしながら、かかる酵素活性の阻害により臨床上有用な効果を示す物質は未だ開発されていないため、特異的かつ総合的に炎症疾患における脂質性メディエーター産生を制御して疾患の治療および／または予防に優れた効果を示す薬剤の開発が望まれている。
ＰＬＡ（２）活性阻害活性を有するオキサ（チア）ゾリジン化合物としては、国際特許公開ＷＯ９７／０５１３５号公報に下記式で表される化合物が知られている。
2003031414.tif 000003
更に、Ｍｕｓｓｅｒ，Ｊ．Ｈ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３０：２０８７−２０９３（１９８７）．および英国特許ＧＢ  ２１８３６４１号公報に、下記式で表される化合物がロイコトリエンＤ４拮抗作用による抗炎症等の薬理活性を有することが記載されている。
2003031414.tif 000004
本発明化合物に類似のオキサ（チア）ゾリジン誘導体は、ＵＳＰ４，４４２，１１６号ＵＳＰ４，４３１，８１４号等に殺虫殺ダニ活性を有することが記載されている。また、ＥＰ２５０２４１号等にはグルタミン酸遮断作用を有する化合物が、特開平８−２９１１５５号等には殺菌活性を有する化合物が記載されている。
また、オキサゾリジン誘導体が、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９７，３８（５１），８８０７−１０、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２３（３），３９８−４０８等に立体選択的合成原料または中間体として記載されている。
本発明化合物に類似のイミダゾリジン誘導体としては、国際公開ＷＯ２０００／３７４７３号公報に、下記式で表される化合物が医薬製造中間体として記載されている（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ９７，９８）。
2003031414.tif 000005
また、ＷＯ９６／０３３８６号公報には下記式で表される化合物が記載されている。
2003031414.tif 000006
さらに、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９９１，１０３（１），７６−８、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９３，４９（３５），７７８７−９２他に３−フェニルスルホニルイミダゾリジノン類が記載されている。
本発明化合物に類似のピロリジン誘導体としては、ＥＰ４３９７６６号公報に、Ｎ−アシル−４−フェニルピロリジン−２−オン類が記載されている。
また、Ｔｅｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９９，１０（２３），４５５３−４５６１には、Ｎ−フェニルスルホニル−２−メチル−３−ベンジル−２−オン類が記載されている。
しかしながらこれらの化合物がＰＬＡ（２）活性阻害作用或いは抗炎症作用を示すことは知られていない。
発明の開示：
前述のようにＰＬＡ（２）活性の亢進は種々の炎症性疾患の進行に重要であると考えられている。本発明の課題はかかる病態症状の軽減、および関連する疾患の治療或いは予防に有効な新規医薬を提供することである。
本発明者らは上記課題を解決する目的で鋭意研究を重ねてきた結果、下記式［Ｉ］で表されるヘテロ環化合物が、ＰＬＡ（２）活性を阻害する作用を有することを見出した。
即ち本発明は、下記（１）乃至（６）に示すものである。
（１）式［Ｉ］
2003031414.tif 000007
〔式中、Ｘは、酸素原子、硫黄原子、ＮＲ４またはＣＨＲ５を表す。
Ｙは、酸素原子または硫黄原子を表す。
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６ハロアルキル基を表す。
Ｒ２は、フェニル基、ナフチル基、インダニル基、テトラヒドロナフチル基、チエニル基、フェニルＣ１−６アルキル基、フェニルＣ２−６アルケニル基、チエニルＣ２−６アルケニル基またはナフチルＣ２−６アルケニル基を表し、これらの基は、環部分がＡ１で１、もしくは同一または相異なって２以上置換されてもよい。
Ｒ３は、Ａ２で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ａ２で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、または、下記式で表される基のいづれか１つを表す。
2003031414.tif 000008
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６ハロアルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルケニルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６ハロアルコキシカルボニル基または、モノもしくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基を表す。
Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルコキシカルボニル基を表す。
Ｒ６は、Ａ２で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ａ２で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ａ２で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、Ａ３で置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル基、Ａ３で置換されてもよいＣ３−７シクロアルコキシ基、Ａ３で置換されてもよいＣ３−７シクロアルケニル基、Ａ３で置換されてもよいＣ３−７シクロアルケニルオキシ基、Ａ４で置換されてもよいフェニル基、酸素原子，硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１種の異項原子を有するＡ３で置換されてもよい飽和または不飽和の５〜６員の複素環基または式ＮＲ１０Ｒ１１で表される基を表す。
Ｒ７は、Ａ２で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ａ２で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、Ａ３で置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル基、酸素原子，硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１種の異項原子を有するＡ３で置換されてもよい飽和または不飽和の５〜６員の複素環基、または、式ＮＲ１２Ｒ１３で表される基を表す。
Ｒ８は、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−７シクロアルキル基を表す。
Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ基またはモルホリノ基を表す。
Ｒ１０およびＲ１２は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表す。
Ｒ１１およびＲ１３は、Ａ２で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ａ２で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、Ａ２で置換されてもよいＣ２−６アルキニル基、Ａ２で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ａ２で置換されてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、Ａ２で置換されてもよいＣ２−６アルキニルオキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ａ４で置換されてもよいフェニルカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ａ４で置換されてもよいフェニルスルホニル基、Ａ２で置換されてもよいモノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基、Ａ３で置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル基、Ａ３で置換されてもよいＣ５−７シクロアルケニル基、Ａ４で置換されてもよいフェニル基、Ａ４で置換されてもよいフェノキシ基、Ａ４で置換されてもよいアニリノ基、または、酸素原子，硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１種の異項原子を有するＡ３で置換されてもよい飽和または不飽和の５〜６員の複素環基を表す。
Ｚは酸素原子または硫黄原子を表し、ｍは０、１または２を表す。
Ａ１はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、（ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ１−６ハロアルキル基で置換されてもよい）フェニル基、ピリジル基、チエニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、メチレンジオキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフェニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、置換されてもよいベンジル基、置換されてもよいフェネチル基、置換されてもよいフェノキシ基、置換されてもよいフェニルチオ基、置換されてもよいベンゾイル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６ハロアルキルカルボニル基、Ｃ１−６ハロアルコキシカルボニル基またはＣ１−６アルキルカルボニルオキシ基を表す。
Ａ２は、ハロゲン原子、シアノ基、Ａ４で置換されてもよいフェニル基、酸素原子，硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１種の異項原子を有するＡ３で置換されてもよい飽和または不飽和の５〜６員の複素環基、‘Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基若しくはＣ１−６アルキルカルボニル基’でモノ若しくはジ置換されたアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基または下記式で表される基を表す。
2003031414.tif 000009
（式中、Ｒ１４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ａ４で置換されてもよいフェニル基または酸素原子，硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１種の異項原子を有するＡ３で置換されてもよい飽和または不飽和の５〜６員の複素環基を表す。
Ｒ１５はＲ７と同じ意味を表す。）
Ａ３はハロゲン原子、水酸基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、モノ若しくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基、またはモノ若しくはジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基を表す。
Ａ４はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフェニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ハロアルコキシ基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、またはＣ１−６アルキルカルボニルオキシ基を表す。
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４等の置換基が複数置換している場合は、その置換基は同一でも相異なっていてもよい。
但し、Ｘが酸素原子または硫黄原子であって、Ｒ２がＡ１で置換されてもよいフェニル基、Ａ１で置換されてもよいナフチル基、Ａ１で置換されてもよいインダニル基、Ａ１で置換されてもよいテトラヒドロナフチル基、またはＡ１で置換されてもよいチエニル基のとき、Ｒ３は、式  ＣＺＮＲ１０Ｒ１１で表される基ではなく、
ＸがＮＲ４のとき、Ｒ３は、アルキルカルボニル基またはアルケニルカルボニル基ではない。］
で表される化合物またはその医薬上許容される複合体であり、
（２）．式［Ｉ］の複素環化合物またはその医薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少なくとも一種を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物であり、特に、ホスホリパーゼＡ（２）活性の阻害剤である前記医薬組成物であり。
（３）．式［Ｉ］の複素環化合物またはその医薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少なくとも一種を有効成分として含有することを特徴とする組成物の、炎症性疾患または障害の治療を必要とする哺乳動物への使用であり、
（４）．炎症性疾患または障害の治療を必要とする哺乳動物に有効量の式［Ｉ］の化合物またはその医薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少なくとも一種を含有する組成物を投与することにより、病態症状の進行を軽減および／または予防し、炎症性疾患または障害を治療或いは緩和する方法であり、特に、前記炎症性疾患または障害が、アナフィラキシー、アレルギー性炎症、喘息、鼻炎、気管支炎、肺炎、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸管疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、虚血−再灌流における傷害、血管炎、動脈硬化、肝炎、腎炎、神経変性疾患、関節炎、皮膚炎、紫外線角化症、乾癬、敗血症性ショック、または熱病である前記の方法、病態症状の進行が、ホスホリパーゼＡ（２）活性の亢進を伴う炎症性疾患または障害である前記の方法、炎症性疾患または障害が、脂質炎症メディエーターであるアラキドン酸およびその代謝物、リゾホスファチジルコリン、および／または血小板活性化因子（ＰＡＦ）により媒介されるものである前記の方法、および、脂質炎症メディエーターがホスホリパーゼＡ（２）活性の阻害剤により抑制される前記の方法であり、
（５）．炎症性、アレルギー性の症状、免疫との関連を有する症状の軽減、および／またはかかる疾患の治療に使用するための薬剤の製造への式［Ｉ］の複素環化合物の使用であり、
（６）．式［Ｉ］の複素環化合物またはその医薬上許容される複合体からなる群より選ばれた少なくとも一種を有効成分として含有する組成物の医薬品としての使用であり、特に、抗炎症剤、抗アレルギー剤および／または免疫調節剤としての使用である。
前記式［Ｉ］で表される本発明化合物は、下記式［Ｉ−１］乃至［Ｉ−４］で表される化合物からなるものである。
式［Ｉ−１］、
2003031414.tif 000010
2003031414.tif 000011
（式中、Ｘ’は酸素原子または硫黄原子を表す。
Ｒ１、Ｒ２およびＹは前記と同じ意味を表す。
Ｒ３’は、Ａ２で置換されたＣ１−６アルキル基、Ａ２で置換されたＣ２−６アルケニル基、または、下記式で表される基のいづれか１つを表す。
2003031414.tif 000012
Ｒ６’は、Ａ２で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ａ２で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ａ２で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、Ａ３で置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル基、Ａ３で置換されてもよいＣ３−７シクロアルコキシ基、Ａ３で置換されてもよいＣ３−７シクロアルケニル基、Ａ３で置換されてもよいＣ３−７シクロアルケニルオキシ基、Ａ４で置換されてもよいフェニル基、または、酸素原子，硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１種の異項原子を有するＡ３で置換されてもよい飽和または不飽和の５〜６員の複素環基を表し、Ｒ７，Ｒ８，Ｒ９は前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物またはその医薬上許容される複合体。
式［Ｉ−２］
2003031414.tif 000013
（式中、Ｘ’は酸素原子または硫黄原子を表す。
Ｒ１、Ｙ、Ｚ、Ｒ１０、およびＲ１１は前記と同じ意味を表す。
Ｒ２’は、Ａ１で置換されてもよいフェニルＣ１−６アルキル基、Ａ１で置換されてもよいフェニルＣ２−６アルケニル基、Ａ１で置換されてもよいチエニルＣ２−６アルケニル基、またはＡ１で置換されてもよいナフチルＣ２−６アルケニル基を表す。）
で表される化合物またはその医薬上許容される複合体。
式［Ｉ−３］
2003031414.tif 000014
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４およびＹは前記と同じ意味を表す。
Ｒ３”は、Ａ２で置換されてもよいＣ１−６アルキル基、Ａ２で置換されてもよいＣ２−６アルケニル基、または、下記式で表される基のいづれか１つを表す。
2003031414.tif 000015
Ｒ６”は、Ａ２で置換されたＣ１−６アルキル基、Ａ２で置換されてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ａ２で置換されたＣ２−６アルケニル基、Ａ３で置換されてもよいＣ３−７シクロアルキル基、Ａ３で置換されてもよいＣ３−７シクロアルコキシ基、Ａ３で置換されてもよいＣ３−７シクロアルケニル基、Ａ３で置換されてもよいＣ３−７シクロアルケニルオキシ基、Ａ４で置換されてもよいフェニル基、酸素原子，硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１種の異項原子を有するＡ３で置換されてもよい飽和または不飽和の５〜６員の複素環基、または式ＮＲ１０Ｒ１１で表される基を表す。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ａ２、Ａ３、Ａ４は、前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物またはその医薬上許容される複合体。
式［Ｉ−４］
2003031414.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＹは前記と同じ意味を表す。）
で表される化合物またはその医薬上許容される複合体。
発明の実施の形態：
次に、前記式［Ｉ］で表される本発明化合物について更に詳細に説明する。
前記定義において、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等のＣ１−６アルキル基、またはクロロメチル、フルオロメチル、ブロモメチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、１，２−ジクロロエチル、１，２−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル等のＣ１−６ハロアルキル基を表す。
Ｒ２は、フェニル基；ナフチル基；インダニル基；テトラヒドロナフチル基；チエニル基；ベンジル、フェネチル、α−メチルベンジル、フェニルペンチル等のフェニルＣ１−６アルキル基；スチリル、３−フェニル−１−プロペニル、３−フェニル−２−ブテン−２−イル等のフェニルＣ２−６アルケニル基；チエニルビニル基またはナフチルビニル基であって、これらの基の環部分は、下記Ａ１で表される基で１または複数置換されていてもよく、複数置換されているときそれらの置換基は同一でも相異なっていてもよい。
置換基Ａ１としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル等のＣ１−６アルキル基；ビニル、１−プロペニル、アリル等のＣ２−６アルケニル基；クロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル等のＣ１−６ハロアルキル基；シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−７シクロアルキル基；（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、エチル、若しくはトリフルオロメチル等で置換されてもよい）フェニル基；ピリジル基；チエニル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ１−６アルコキシ基；メチレンジオキシ基；メチルチオ等のＣ１−６アルキルチオ基；メチルスルフェニル等のＣ１−６アルキルスルフェニル基；メタンスルホニル等のＣ１−６アルキルスルホニル基；クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−クロロエトキシ等のＣ１−６ハロアルコキシ基；置換されてもよいベンジル基；置換されてもよいフェネチル基；置換されてもよいフェノキシ基；置換されてもよいフェニルチオ基；置換されてもよいベンゾイル基；アセチル、エチルカルボニル等のＣ１−６アルキルカルボニル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル基；クロロアセチル、トリフルオロアセチル等のＣ１−６ハロアルキルカルボニル基；クロロメトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル等のＣ１−６ハロアルコキシカルボニル基；またはメトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ等のＣ１−６アルキルカルボニルオキシ基が挙げられる。
Ｒ３は、Ａ２で置換されてもよい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等のＣ１−６アルキル基；Ａ２で置換されてもよい、ビニル、１−プロペニル、イソプロペニル、アリル、２−ブテニル等のＣ２−６アルケニル基；または、下記式で表される基のいづれか１つを表す。
2003031414.tif 000017
上記式において、Ｚは酸素原子または硫黄原子を表し、ｍは０、１または２を表す。
Ｒ６は、Ａ２で置換されてもよい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体等のＣ１−６アルキル基；Ａ２で置換されてもよい、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ基；Ａ２で置換されてもよい、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル等のＣ２−６アルケニル基；Ａ３で置換されてもよい、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等のＣ３−７シクロアルキル基；Ａ３で置換されてもよい、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ等のＣ３−７シクロアルコキシ基；Ａ３で置換されてもよい、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル等のＣ３−７シクロアルケニル基；Ａ３で置換されてもよい、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ、シクロヘプテニルオキシ等のＣ３−７シクロアルケニルオキシ基；Ａ４で置換されてもよいフェニル基；Ａ３で置換されてもよい、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリジル、モルホリノ等の酸素原子，硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１種の異項原子を有する飽和または不飽和の５〜６員の複素環基；または式ＮＲ１０Ｒ１１で表される基を表す。
Ｒ７は、Ａ２で置換されてもよい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体等のＣ１−６アルキル基；Ａ２で置換されてもよい、ビニル、１−プロペニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル等のＣ２−６アルケニル基；Ａ３で置換されてもよい、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−７シクロアルキル基；Ａ３で置換されてもよい、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリジル、モルホリノ等の酸素原子，硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１種の異項原子を有する飽和または不飽和の５〜６員の複素環基；または式ＮＲ１２Ｒ１３で表される基を表す。
Ｒ８は、シアノ基；ニトロ基；メチル、エチル等のＣ１−６アルキル基またはシクロヘキシル等のＣ３−７シクロアルキル基を表す。
Ｒ９は、メチル、エチル等のＣ１−６アルキル基；メチルチオ、エチルチオ等のＣ１−６アルキルチオ基；メチルアミノ、エチルアミノ等のＣ１−６アルキルアミノ基；シクロヘキシルアミノ基等のＣ３−７シクロアルキルアミノ基またはモルホリノ基を表す。
Ｒ１０およびＲ１２は、水素原子またはメチル、エチル等のＣ１−６アルキル基を表す。
Ｒ１１およびＲ１３は、Ａ２で置換されてもよい、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびその異性体、ヘキシルおよびその異性体等のＣ１−６アルキル基；Ａ２で置換されてもよい、ビニル、１−プロペニル、アリル等のＣ２−６アルケニル基；Ａ２で置換されてもよい、エチニル、２−プロピニル等のＣ２−６アルキニル基、Ａ２で置換されてもよい、メトキシ、エトキシ等のＣ１−６アルコキシ基；Ａ２で置換されてもよい、アリルオキシ，２−プロペニルオキシ等のＣ２−６アルケニルオキシ基；Ａ２で置換されてもよい２−プロピニルオキシ等のＣ２−６アルキニルオキシ基；アセチル，エチルカルボニル，プロピルカルボニル，ブチルカルボニル等のＣ１−６アルキルカルボニル基；Ａ４で置換されてもよいフェニルカルボニル基；メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１−６アルキルスルホニル基；Ａ４で置換されてもよいフェニルスルホニル基；Ａ２で置換されてもよい、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ等のモノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基；Ａ３で置換されてもよい、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−７シクロアルキル基；Ａ３で置換されてもよい、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等のＣ５−７シクロアルケニル基；Ａ４で置換されてもよいフェニル基；Ａ４で置換されてもよいフェノキシ基；Ａ４で置換されてもよいアニリノ基；または、Ａ３で置換されてもよい、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、ピペリジニル等の複素環基を表す。
置換基Ａ２としては、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；シアノ基；Ａ４で置換されてもよいフェニル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリジル、モルホリノ等の酸素原子，硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１種の異項原子を有するＡ３で置換されてもよい飽和または不飽和の５〜６員の複素環基；‘メチル、エチル等のＣ１−６アルキル基、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−７シクロアルキル基若しくはアセチル等のＣ１−６アルキルカルボニル基’でモノ若しくはジ置換されたアミノ基；アセチル，エチルカルボニル，プロピルカルボニル等のＣ１−６アルキルカルボニル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル基または下記式で表される基が挙げられる。
2003031414.tif 000018
（式中、Ｒ１４は、水素原子、メチル、エチル等のＣ１−６アルキル基；ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル等のＣ２−６アルケニル基；プロピニル等のＣ２−６アルキニル基；クロロメチル、クロロエチル、トリフルオロメチル等のＣ１−６ハロアルキル基、アセチル、エチルカルボニル等のＣ１−６アルキルカルボニル基、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル等のモノ若しくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基；シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−７シクロアルキル基、Ａ４で置換されてもよいフェニル基またはテトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアピラニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリジル、モルホリノ等の酸素原子，硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１種の異項原子を有するＡ３で置換されてもよい飽和または不飽和の５〜６員の複素環基を表す。
Ｒ１５はＲ７と同じ意味を表す。
Ｒ１６は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を表し、Ｒ１７は、Ｒ８と同じ意味を表し、Ｒ１８は、Ｒ９と同じ意味を表す。）
置換基Ａ３は、フッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；水酸基；オキソ基；メチル、エチル、プロピル等のＣ１−６アルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ１−６アルコキシ基；メトキシメトキシ、メトキシエトキシ等のＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；アミノ基；メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ等のモノ若しくはジＣ１−６アルキルアミノ基；アセチルオキシ、エトキシカルボニルオキシ等のＣ１−６アルキルカルボニルオキシ基；メトキシカルボニル、エトキシカルノニルなどのＣ１−６アルコキシカルボニル基；メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル等のモノ若しくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基；またはアセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ジアセチルアミノ等のモノ若しくはジＣ１−６アルキルカルボニルアミノ基を表す。
Ａ４はフッ素原子、塩素原子等のハロゲン原子；ニトロ基；シアノ基；水酸基；メチル、エチル、プロピル等のＣ１−６アルキル基；クロロメチル、トイフルオロメチル等のＣ１−６ハロアルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ１−６アルコキシ基；メチルチオ、エチルチオ等のＣ１−６アルキルチオ基；メチルスルフェニル、エチルスルフェニル等のＣ１−６アルキルスルフェニル基；メタンスルホニル、エタンスルホニル等のＣ１−６アルキルスルホニル基；メトキシメトキシ、メトキシエトキシ等のＣ１−６アルコキシＣ１−６アルコキシ基；クロロメトキシ、クロロエトキシ、トリフルオロメトキシ等のＣ１−６ハロアルコキシ基；アセチル、エチルカルボニル等のＣ１−６アルキルカルボニル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル基またはアセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ等のＣ１−６アルキルカルボニルオキシ基を表す。
ＸがＮＲ４であるときのＲ４としては、水素原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル等のＣ１−６アルキル基；シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−７シクロアルキル基；アセチル、エチルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル等のＣ１−６アルキルカルボニル基；フルオロアセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル等のＣ１−６ハロアルキルカルボニル基；アリルカルボニル等のＣ２−６アルケニルカルボニル基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル基；フルオロメトキシカルボニル、クロロメトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル等のＣ１−６ハロアルコキシカルボニル基；またはメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル，ｉ−プロピルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、ジメチルカルバモイル等のモノ若しくはジＣ１−６アルキルカルバモイル基を表す。
ＸがＣＨＲ５であるときのＲ５は、水素原子または、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル基を表す。
「医薬上許容される複合体」とは、当該化合物と一定の比率でイオン結合、水素結合、或いは配位結合で相互作用する無毒性の低分子化合物とからなる複合体を意味し、水溶液中では当該化合物を遊離せしめるもので、具体的には塩酸塩、有機酸塩、およびアミノ酸塩等の塩、水和物等の溶媒和物等である。
尚、式［Ｉ］で表される化合物は、少なくとも環上の置換基Ｒ１とＲ２に関する構造異性体が存在し、それぞれについて光学異性体が存在する。本発明は特定の異性体に限定するものではなく、これらを含む全ての可能な異性体やラセミ体を包含するものである。また、本発明化合物は場合によってはそのプロドラッグ化合物、およびその代謝物についても包含されるものである。
次に本発明に関わる化合物の製造方法について説明する。
本発明化合物化合物は、例えば下記反応式に示す方法によって製造することができる。
2003031414.tif 000019
（式中、Ｌはハロゲン原子を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｚおよびｍは前記と同じ意味を表す。Ｒ３１は置換されてもよいＣ１−６アルキル基または置換されてもよいＣ２−６アルケニル基を表し、Ｒ３２は式  ＣＺＲ６またはＳ（Ｏ）ｍＲ７を表し、Ａ２’はＯＲ１４またはＳ（Ｏ）ｍＲ１５を表す。）
前記式［ＩＩ］で表される化合物のうち、Ｘが酸素原子または硫黄原子である化合物は、ＵＳ４，４３１，８１４等に記載の方法に従って製造することができる。
また、Ｘが炭素原子である化合物は、例えば下記反応式に示す方法によって製造することができる。
2003031414.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同じ意味を表す。）
Ｘが窒素原子である化合物の場合、例えばＲ３が前記ＣＺＲ６で表される基である化合物は下記反応式に示す方法によって製造することができる。
2003031414.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６は前記と同じ意味を表し、Ｒ４１はＣ１−６アルキル基またはＣ３−７シクロアルキル基を表し、Ｒ４２はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−６アルケニル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ１−６ハロアルコキシ基を表し、Ｒ４３はＣ１−６アルキル基を表す。）
本発明化合物の構造は、ＭＡＳＳ、ＮＭＲ等から決定した。
＜抗炎症薬＞
式（１）で表される化合物またはその医薬上許容される複合体はそのままであるいは慣用の製剤担体と共に人および動物に投与することができる。投与単位形態としては特に限定がなく必要に応じ全身性投与および局所適用、即ち非全身性投与のいずれからも適宜選択して使用される。斯かる投与単位形態としては例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口用液剤、トローチ剤等の経口投与製剤、或いは静脈注射、筋肉注射、皮下注射等の注射用溶液または懸濁液等を例示できる。また、坐剤等の直腸投与やエアゾール剤や吸入用粉剤等の経気道（経鼻または口内吸入）投与の形態を利用することもできる。局所投与に適した処方物としては炎症部位に皮膚や粘膜等を通して浸透するのに適した形態で、例えば液剤、リニメント剤、クリーム、乳剤、軟膏剤またはペースト、並びに眼、耳または鼻への適用に適した滴剤をも包含する。投与されるべき有効成分の量としては特に限定がなく、投与の形態、選択された個々の化合物、投与される人または動物により広い範囲から適宜選択されるが、所期の効果を発揮するためには１日当り体重１ｋｇ当り０．０１〜１００ｍｇの用量にて１〜数回に分けて投与するのがよい。また、投与単位形態中に有効成分を０．１〜１０００ｍｇ含有せしめるのがよい。
本発明において錠剤、カプセル剤、顆粒剤、経口用液剤等の経口剤は常法にしたがって製造される。即ち錠剤は式（１）で表される化合物またはその医薬上許容される複合体を澱粉、乳糖、ゼラチン、ステアリン酸マグネシウム、滑石、アラビアゴム等の製剤学的賦形剤と混合し、賦形することにより製造される。カプセル剤は式（１）で表される化合物またはその医薬上許容される複合体を不活性の製剤充填剤もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填することにより製造される。経口溶液剤のシロップ剤もしくはエリキシル剤は式（１）で表される化合物またはその医薬上許容される複合体を蔗糖等の甘味剤、メチル−およびプロピル−パラベン類等の防腐剤、着色剤、調味剤等と混合して製造される。また非経口剤は常法に従って製造され、例えば、式（１）で表される化合物またはその医薬上許容される複合体を滅菌した液状担体に溶解して製造される。好ましい担体は水または食塩水である。所望の透明度、安定性および非経口使用の適応性を有する液剤は約０．１〜１０００ｍｇの有効成分を、水および有機溶剤に溶解し且つ分子量が２００〜５０００であるポリエチレングリコールに溶解して製造される。斯かる液剤には、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ナトリウムカルボキシメチルセルローズ、メチルセルローズ等の潤滑剤が含有されているのが好ましい。さらには上記液剤中にベンジルアルコール、フェノール、チメロサール等の殺菌剤および防カビ剤、さらに必要に応じ蔗糖、塩化ナトリウム等の等張剤、局所麻酔剤、安定剤、緩衝剤等が含まれてもよい。さらに安定性を高めるために非経口投与用薬剤は充填後冷凍され、この分野で公知の凍結乾燥技術により水を除去することができる。而して使用直前に凍結乾燥粉末から液剤を再調整することもできる。
式（１）で表される化合物またはその医薬上許容される複合体は、炎症反応時のアラキドン酸遊離に対して強い阻害活性を示すが、２位のオレイン酸置換基の炭素を放射性同位元素で標識したリン脂質を基質とした、ブタ膵臓の分泌ＩＢ型ＰＬＡ（２）（以下、ＩＢ−ｓＰＬＡ（２）と略記する、分子量１４ｋＤａ）による酵素的加水分解に対しては、極めて弱い阻害活性が認められるのみであるため、高い安全性が期待できる。また、一部の化合物については、除草活性、殺虫活性、殺ダニ活性、および／または抗真菌活性をも併せ持ち、農薬としても有用である。特に、哺乳動物に感染症を引き起こす真菌に対して阻害活性を併せ持つ化合物については、真菌類の日和見感染を伴う、例えば肺炎等の疾患に対して優れた薬効が期待できる。
発明の実施の最良の形態：
以下に実施例を挙げて本発明を詳しく説明するが、これらは単なる例示であり、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
トランス−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−（４−メトキシメトキシ−３−ニトロベンジル）−２−チアゾリジノンおよびトランス−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル）−２−チアゾリジノンの製造
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６０％水素化ナトリウム０．２ｇとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌの混合液中にトランス−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−２−チアゾリジノン  １．０ｇを室温下で添加した後さらに  ３−ニトロ−４−メトキシメトキシベンジルブロマイド  １．２ｇを室温下で添加した。室温下で１５時間反応させた後、反応溶液を氷水中にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧で留去した。得た残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ベンゼン／酢酸エチル＝９／１）で精製して、油状物質としてトランス−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−（４−メトキシメトキシ−３−ニトロベンジル）−２−チアゾリジノンを  ０．６ｇ（屈折率ｎＤ（２５．５℃）：１．５７５０）および、結晶としてトランス−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル）−２−チアゾリジノンを０．２ｇ（ｍ．ｐ．１３８〜１４１℃）得た。
実施例２
トランス−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−（４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル）−２−チアゾリジノンの製造
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トランス−５−（４−クロロフェニル）−４−メチル−３−（４−メトキシメトキシ−３−ニトロベンジル）−２−チアゾリジノン１．０ｇ、濃硫酸０．０５ｇおよび酢酸  ２０ｍｌ  の入った混合溶液を２時間還流した。反応溶液を氷水中にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧で留去して得た残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し目的物の結晶  ０．８ｇを得た。  ｍ．ｐ．１３８〜１４１℃
実施例３
トランス−４−メチル−５−フェニル−３−シクロヘキシルカルバモイルイミダゾリジン−２−オンの製造
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クロロホルムに３０ｍｌ中に、スレオ−２−シクロヘキシルカルバモイルアミノ−１−アミノ−１−フェニルプロパン１．１ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン１．０ｇを仕込み、氷冷下トリクロルクロルホルメート０．５ｇを滴下し、約５時間反応を行った。反応終了後、０．１塩化水素水および５％重炭酸水素ナトリウム水で処理、水洗後硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下濃縮し、得られた結晶をヘキサン洗浄して目的物１．０ｇを得た。
実施例４
トランス−４−メチル−５−フェニル−３−シクロヘキシルカルバモイル−１−メチルイミダゾリジン−２−オンの製造
2003031414.tif 000025
ＤＭＦ１５ｍｌ中にトランス−４−メチル−５−フェニル−３−シクロヘキシルカルバモイルイミダゾリジン−２−オン０．５５ｇを溶解させ、氷冷下、６０％水素化ナトリウム０．０８ｇを仕込み、さらにヨウ化メチル０．３ｇを滴下した。１時間反応した後、氷水に入れ酢酸エチルで抽出、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液を減圧濃縮し得られた油状物をカラムクロマトグラフィーで分離精製して目的物０．５ｇを得た。ｍ．ｐ．１０７．５−１０８．５℃
実施例５
トランス−５−メチル−４−（４−クロルフェニル）−１−（２−テトラヒドロピラニルカルバモイル）−２−ピロリジノンの製造
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ＤＭＳＯ４ｍｌ中にトランス−５−メチル−４−（４−クロルフェニル）−２−ピロリジノン０．８ｇを溶解し、ＤＢＵ３滴、２−テトラヒドロピラニルイソシアネート０．５ｇの順に滴下した。室温で４時間反応した後、氷水に入れクロロホルムで抽出、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液を減圧濃縮し得られた油状物をカラムクロマトグラフィーで分離精製して目的物０．９ｇを得た。ｍ．ｐ．１３６−１４３℃
上記の実施例を含め、本発明の方法で製造される本発明の化合物の代表例を第１表から第４表に示す。尚、表中の記号および略号は下記の意味を表す。
第１表から第４表に示す。尚、表中の記号および略号は下記の意味を表す。
Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ｐｒ：プロピル、Ｂｕ：ブチル、Ｐｅｎｔ：ペンチル、Ｈｅｘ：ヘキシル、Ｈｅｐ：ヘプチル、Ｖｉｎｙｌ：ビニル、Ａｌｌｙｌ：アリル、Ａｃ：アセチル、Ｎａｐｈ：ナフチル、ＴＨＮａｐｈ：１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、Ｐｈ：フェニル、Ｂｎ：ベンジル、Ｂｚ：ベンゾイル、Ｐｙｒ：ピリジル、ＴＨＦ：テトラヒドロフラニル、ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル、Ｄｘｎ：ジオキサニル、Ｍｏｒｐｈ：モルホリノ、ｎ：ノルマル、ｉ：イソ、ｓ：セカンダリー、ｔ：ターシャリー、ｃ：シクロ。
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次に本発明の医薬組成物の製剤実施例を示す。
製剤実施例１  錠剤
配    合 量（ｇ）
本発明化合物                                          ５
乳糖（日本薬局方品）                                ５０
コーンスターチ（日本薬局方品）                      ２５
結晶セルローズ（日本薬局方品）                      ２５
メチルセルローズ（日本薬局方品）                      １．５
ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）              １
上記本発明化合物、乳糖、コーンスターチおよび結晶セルローズを充分混合し、メチルセルローズの５％水溶液で顆粒化し２００メッシュの篩に通して注意深く乾燥する。乾燥した顆粒はステアリン酸マグネシウムと混合して常法により打錠して錠剤１０００錠が調製される。
製剤実施例２  カプセル剤
配    合 量（ｇ）
本発明化合物                                        １０
乳糖（日本薬局方品）                                ８０
澱粉（日本薬局方品）                                ３０
滑石（日本薬局方品）                                  ５
ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品）              １
上記成分を細かく粉末にし、均一な混合物となるように充分に撹拌した後、所望の寸法を有する経口投与用のゼラチンカプセルに充填することにより、１０００個の２片ゼラチンカプセルが調製される。
製剤実施例３  注射剤
配    合 量（ｇ）
本発明化合物                                          １
ポリエチレングリコール４０００（日本薬局方品）        ０．３
塩化ナトリウム（日本薬局方品）                        ０．９
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート            ０．４
（日本薬局方品）
メタ重亜硫酸ナトリウム（日本薬局方品）                ０．１
メチル−パラベン（日本薬局方品）                      ０．１８
プロピル−パラベン（日本薬局方品）                    ０．０２
注射用蒸留水                                            適宜
（最終容量）                                    １００（ｍＬ）
上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを撹拌しながら８０℃で上記の約半量の注射用蒸留水に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷却し、上記本発明化合物、次にポリエチレングリコールおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを添加してその溶液中に溶解する。次にその溶液に残余の蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフィルターを用いて滅菌濾過することにより滅菌し、非経口投与に適する水溶液製剤を得る。
製剤例４  軟膏剤
配    合 量（ｇ）
本発明化合物                                        ０．１
白色軟パラフィン                                    １０
本発明化合物を基材中に均一になるまで混和する。
製剤例５  エアゾール剤
配    合 量（ｇ）
本発明化合物                                        ０．２５
エタノール                                          ２９．７５
プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）          ７０
本発明化合物をエタノールと混合し、さらにプロペラント２２の１部を添加して混和後に−３０℃まで冷却し、充填装置に入れる。次いで投与に必用な量をステンレス容器に移し入れ、残りのプロペラント２２で希釈することにより調製される。このステンレス容器にバルブユニットを装着して投与する。
製剤例６  ドライパウダー吸入製剤
配    合 量（ｇ）
本発明化合物                                          ５
ラクトース                                          ９５
本発明化合物をラクトースと均一に混合した後に、この混和物をドライパウダー吸入器に加える。
製剤実施例７  坐剤
配    合 （ｇ）
本発明化合物                                          ０．２２５
飽和脂肪酸グリセリド                                  ２．０００
本発明化合物をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、必用最小限の加熱により予め溶解させた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いでこの混和物を表示容量２ｇの坐剤型に注入した後冷却する。
産業上の利用可能性：
薬理試験例１
ＰＬＡ（２）活性
ＰＬＡ（２）活性は、起炎刺激により活性化されたヒト単芽球様リンパ腫株細胞Ｕ  ９３７を用いて、１，２−ｂｉｓ−（４，４−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−５，７−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−４−ｂｏｒａ−３ａ，４ａ−ｄｉａｚａ−ｓ−ｉｎｄｅｃｅｎｅ−３−ｕｎｄｅｃａｎｏｙｌ）−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ（以下、ｂｉｓ−ＢＯＤＩＰＹ登録商標ＦＬ  Ｃ１１−ＰＣと略記する、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ社製、Ｂ−７７０１）の加水分解により生成される蛍光性物質を定量することにより測定した（Ｍｅｓｈｕｌａｍ，Ｔ．ら，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２６７（３０）：２１４６５−２１４７０（１９９２）．及びＳｏｌｉｔｏ，Ｅ．ら，Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １２４：１６７５−１６８３（１９９８）．）。基質として用いたｂｉｓ−ＢＯＤＩＰＹ登録商標ＦＬ  Ｃ１１−ＰＣは、細胞膜に取り込まれてＢＯＤＩＰＹ  ＦＬ蛍光プローブがｓｅｌｆ−ｑｕｅｎｃｈｉｎｇされた状態で存在するが、ＰＬＡ（１）或いはＰＬＡ（２）により蛍光性脂肪酸鎖が加水分解されて遊離すると強い蛍光を発する。起炎刺激により活性化されたＵ９３７においては、阻害剤に対する感受性を含む活性動態から、主にＩＶ−ｃＰＬＡ（２）によりこの基質は酵素的に切断されることが示されている。
Ｕ  ９３７は大日本製薬株式会社より入手し、非働化した１０％牛胎仔血清（Ｆｅｔａｌ  Ｂｏｖｉｎｅ  Ｓｅｒｕｍ、Ｓｉｇｍａ社製、Ｆ  ４１３５）を添加したＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｓｉｇｍａ社製、Ｒ  ６５０４）を用いて３７℃、５％ＣＯ２条件下にて３〜４日毎に継代培養を行った。測定に供するための細胞は、上記の継代培養培地に１．２％（ｖ／ｖ）のジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯと略記する、ナカライテスク（株）、Ｄ  １３４−４５）を添加した培地に移して９６〜１２０時間培養することによりマクロファージ系に分化させたものを集め、遠心分離によりＡｓｓａｙ培地（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ（以下、ＰＢＳと略記する）−２．２ｍＭグルコース−２．５μＭアルブミン）に洗浄して置換し、最終濃度が１×１０−８ＭとなるようにＰｈｏｒｂｏｌ  １２−Ｍｙｒｉｓｔａｔｅ  １３−Ａｃｅｔａｔｅ（以下、ＴＰＡと略記する、Ｓｉｇｍａ社製、Ｐ  ８１３９）をそのＡｓｓａｙ培地に添加後更に１時間培養して活性化した（Ｒｚｉｇａｌｉｎｓｋｉ，Ｂ．Ａ．＆Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ，Ｍ．Ｄ．，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １２２３：２１９−２２５（１９９４）．及びＧｏｎｃｈａｒ，Ｍ．Ｖ．ら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，２４９：８２９−８３２（１９９８）．）。
基質リポソーム懸濁液は、ｂｉｓ−ＢＯＤＩＰＹ登録商標ＦＬ  Ｃ１１−ＰＣとホスファチジルセリン（Ｓｉｇｍａ社製、Ｐ  ７７６９）を分子数比１：９となるようにクロロホルム溶液として混和後、窒素気流下で有機溶媒を留去乾固し、この混合物に対して１００μｇ／ｍＬとなるようにＡｓｓａｙ培地を注入して遮光氷冷下で１時間超音波処理することにより調製した。
被験化合物はＤＭＳＯにて３０ｍＭとなるように溶解し、ＤＭＳＯ或いはＡｓｓａｙ培地にて希釈して反応系に加えた。反応系中のＤＭＳＯ濃度は０．１％以下とした。９６穴マイクロプレート（Ｆａｌｃｏｎ、３０７２）に、最終濃度の３０倍濃度の化合物溶液を２．５μＬ／穴ずつ分注した後、活性化したＵ  ９３７細胞の６ｘ１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬ懸濁液を２５μＬ／穴ずつ分注して３７℃、５％ＣＯ２条件下にて１０分間前培養した。基質リポソーム懸濁液−１．５ｘ１０−６Ｍ  Ａ２３１８７（Ｓｉｇｍａ社製、Ｃ  ７５２２）を４７．５μＬ／穴ずつ分注して総計７５μＬ／穴の反応液に混和調製して遮光後、同条件下にて３０分間培養を行った。反応は、０．１％ＧＥＤＴＡ（株式会社同仁化学研究所製、３４８−０１３１１）メタノール溶液を１００μＬ／穴ずつ分注して混和することにより停止させた。酵素による加水分解生成物に基づく蛍光をＳＰＥＣＴＲＡ  ＦＬＵＯＲＰＬＵＳ（ＴＥＣＡＮ社製）にて３７℃で４８５ｎｍの励起光による５３５ｎｍの蛍光強度を上方測光にて測定した。同一の試験ロットの測定は１番目のマイクロプレートで設定された至適Ｇａｉｎをもって共通の感度として設定した。試験は三連で行い、Ｂｌａｎｋとしては細胞を含まない反応混合物区を、陽性対照としてはアラキドニルトリフルオロメチルケトン（以下、ＡＡＣＯＣＦ３と略記する、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社製、１００１０９）を用いた。各試験区のＰＬＡ（２）活性は、各々の穴の蛍光強度よりＢｌａｎｋ区の蛍光強度の平均値を減じて求めた。無処理区と０．１％ＤＭＳＯ添加区は統計的に有意な差を示さなかった。予備的な検討においては、基質の加水分解に基づく蛍光強度は経時的に９０分まで直線的に増加した。また、基礎代謝活性として、分化誘導〜活性化処理を行っていない継代細胞を用いてＡ２３１８７を含まない条件下で酵素活性を測定した場合には、活性化した細胞が示す活性に対して約７分の１の加水分解活性が認められた。そこで、各々の酵素活性からこの基礎代謝活性を減じたものを炎症活性化ＰＬＡ（２）活性とし、この炎症活性化ＰＬＡ（２）活性について無処理区とＤＭＳＯ添加区の平均値に対する阻害度をもって各化合物の活性を評価した。本発明化合物は例えば第５表に示されるような阻害活性が測定された。
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薬理試験例２
ＴＰＡにより惹起されたマウス耳介浮腫
Ｃａｒｌｓｏｎ，Ｒ．Ｐ．らの方法（Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｏｎｓ，１７（２）：１９７−２０４（１９８５）．）及びＣｈａｎｇ，Ｊらの方法（Ｅｕｒｏｐｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１４２：１９７−２０５（１９８７）．）を参考にして行った。即ち、ＩＣＲ系雄性マウス（６〜７週齢）の右耳介の表裏にエタノールに溶解したＴＰＡ（Ｓｉｇｍａ社製）５μｇ／２０μＬを塗布し、６時間後に両耳介一定部位の厚さを、デジマチックマイクロメーターを用いて３回測定して各々の平均値を算出した。
ＴＰＡを塗布した右耳介の厚さより無処置の左耳介の厚さを減じて耳介浮腫とした。局所投与法においては、本発明化合物のアセトン溶液または０．１％Ｔｗｅｅｎ８０／アセトン溶液をＴＰＡ塗布の３０分前及び１５分後に同じく右耳介の表裏に塗布することにより評価した。陽性対照としてはＤｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ−２１−ａｃｅｔａｔｅ（以下、ＤＥＸ−Ａｃと略記する、Ｓｉｇｍａ社製、Ｄ  １８８１）またはＩｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ（ナカライテスク（株）、１９２−３３）のアセトン溶液を本発明化合物と同様に投与した。経口投与法においては、本発明化合物の２％Ｔｗｅｅｎ８０／蒸留水中懸濁液をＴＰＡ塗布の１時間前に強制経口投与することにより評価した。陽性対照としてはＨｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ（Ｓｉｇｍａ社製、Ｈ  ４００１）の懸濁溶液を本発明化合物と同様に投与した。本発明化合物は例えば第６表に示されるような抗炎症活性が測定された。また、ＴＰＡ塗布２４時間後において、ＤＥＸ−Ａｃ及びＩｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ投与群の個体が一般状態も不良で有意な体重減少が測定されたのに対して、本発明化合物の投与群はいずれも一般状態が良好で有意な体重変化も認められなかった。
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薬理試験例３
酢酸ｗｒｉｔｈｉｎｇ
Ｉｎｏｕｅ，Ｋ．，Ｍｏｔｏｎａｇａ，Ａ．＆Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ，Ｔ．の方法（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ  Ｆｏｒｓｈｕｎｇ／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４１（１）：２３５−２３９（１９９１）．）及びＭｕｒａｔａ，Ｔ．，らの方法（Ｎａｔｕｒｅ，３８８：６７８−６８２（１９９７）．）を参考にして行った。即ち、０．９％酢酸水溶液７．５ｍＬ／ｋｇをＩＣＲ系雄性マウス（６〜８週齢）の腹腔内に投与し、その１０分後から２０分後に観察されるｗｒｉｔｈｉｎｇ（腹部を収縮させ、或いは体をひねり後肢を伸展させる特有の苦悶症状）の回数を測定した。本発明化合物は、２％Ｔｗｅｅｎ８０／注射用生理食塩水に均質化して酢酸注射による刺激の惹起３０分前に腹腔内注射投与し、或いは２％Ｔｗｅｅｎ８０／蒸留水に均質化して酢酸注射による刺激の惹起１時間前に経口投与した。本発明化合物の鎮痛作用は、投与によるｗｒｉｔｈｉｎｇ反応回数の抑制にて評価した。陽性対照としてはＩｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ及びＡｓｐｉｒｉｎを投与した。本発明化合物は例えば第７表に示されるような鎮痛活性が測定された。
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以上の試験結果等により、本発明に係る化合物は優れたＰＬＡ（２）活性阻害作用を有し、低毒性で強力な抗炎症活性および／または鎮痛活性を有していることは明らかである。従って、本発明に係る化合物を有効成分として含有する組成物は、ＰＬＡ（２）活性の亢進を伴う病態症状を軽減し、その関連する疾患に非常に効果的な作用を示し、今までにない新しいタイプの治療薬または予防薬として有用である。
【国際調査報告】
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