(57)【要約】一般式（Ｉ）の化合物の効率のよい製造法が開示されている：2003064400.tif 000009（式中、Ｒ１はアリール基、アミノ基、アルキル基、またはアルコキシ基を表し、Ｒ２はカルボン酸の保護基を表し、Ｒ３はアルカリ金属、水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、またはトリアルキルシリル基を表す。）。この方法は下記の一般式（ＩＩ）と一般式（ＩＩＩ）の化合物とを遷移金属化合物存在下で反応させることを特徴とする。2003064400.tif 000010
2003064400.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される１，２，３−トリアゾール化合物の製造法であって：
2003064400.tif 000006
（式中、Ｒ１は置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいアルキル基または置換基を有してもよいアルコキシ基を表し、Ｒ２はカルボン酸の保護基を表し、Ｒ３はアルカリ金属、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基またはトリアルキルシリル基を表す。）
一般式（ＩＩ）：
2003064400.tif 000007
（式中、Ｒ１，Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ）：
2003064400.tif 000008
（式中、Ｒ３は前記と同じ意味を示す。）で表されるアジド化合物とを遷移金属化合物存在下で反応させることを含んでなる、方法。
【請求項２】
遷移金属化合物が塩化銅（Ｉ）または塩化鉄（ＩＩＩ）である、請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
酸化剤存在下または酸素雰囲気下にて反応を行う請求項１または２に記載の製造法。
【請求項４】
酸化剤が塩素酸ナトリウムまたは臭素酸ナトリウムである、請求項３に記載の製造法。
【請求項５】
Ｒ１が３，４−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ基、メトキシル基，Ｒ２がエチル基、Ｒ３がナトリウム、水素原子である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
［発明の背景］
発明の分野
本発明は、医薬の原料または中間体として有用な１，２，３−トリアゾール化合物の新規な製造法に関する。
背景技術
１，２，３−トリアゾール化合物は医薬の原料または中間体として有用である。例えば、この化合物は、ＷＯ９９／１６７７０に記載の抗アレルギー剤として有用な三環性トリアゾロベンゾアゼピン誘導体の製造中間体として利用可能である。その一般的な製造方法として、アセチレン化合物またはオレフィン化合物とアジド化合物とを作用させ、付加環化反応により１，２，３−トリアゾール環を構築する方法が知られている（Ｈ．Ｗａｍｈｏｆｆ；”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４），Ｖｏｌ  ５，ｐ７０５）。
アセチレン化合物とアジド化合物との付加環化反応は、両化合物について置換基が広範囲に許容されるものであるため、汎用性が高い。
一方、オレフィン化合物とアジド化合物との付加環化反応は、ハロゲン、水酸基などの脱離基を有する特殊なオレフィン化合物を用い、脱離反応により芳香化させるものである（Ｈ．Ｗａｍｈｏｆｆ；”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４），Ｖｏｌ  ５，ｐ７１２）。この付加環化反応を用いるには、特殊なオレフィン化合物への変換を必要とするため、製造工程が長くなり、また、芳香化する際の脱離反応には高温、高圧等の条件を用いる必要もある点で不利となることがある。
また、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，ｖｏｌ．５１，ｐ４８１（１９９９）およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．２６，ｐ７１４（１９８３）には、脱離基を有さないオレフィン化合物にアジド化合物を作用させる方法が開示されているが、低収率であることから、効率的な方法とはいえない。
ＷＯ９９／１６７７０号には、オレフィン化合物からアセチレン化合物への一般的な変換法が開示されている。しかし、本変換方法は製造工程が長くなり、経済的に不利である。
したがって、脱離基を有さないオレフィン化合物から１，２，３−トリアゾール化合物を、効率的かつ安価に製造する方法が依然として求められていた。
［発明の概要］
本発明者らは、今般、触媒量の遷移金属化合物存在下、脱離基を有さない一定のオレフィン化合物と、一定の置換基を有するアジド化合物とを直接反応させることにより、１，２，３−トリアゾール化合物を効率よく製造できることを見い出した。さらに、本反応を酸化剤存在下または酸素雰囲気下で行うことにより、収率が向上することを見い出した。本発明は、これら知見に基づくものである。
したがって、本発明は、１，２，３−トリアゾール化合物の効率的かつ安価な製造法の提供をその目的としている。
すなわち、本発明による方法は、下記一般式（Ｉ）で表される１，２，３−トリアゾール化合物の製造法であって：
2003064400.tif 000003
（式中、Ｒ１は置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいアルキル基または置換基を有してもよいアルコキシ基を表し、Ｒ２はカルボン酸の保護基を表し、Ｒ３はアルカリ金属、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアルキルスルホニル基、置換基を有してもよいアリールスルホニル基またはトリアルキルシリル基を表す。）
一般式（ＩＩ）：
2003064400.tif 000004
（式中Ｒ１，Ｒ２は前記と同じ意味を示す。）で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ）：
2003064400.tif 000005
（式中Ｒ３は前記と同じ意味を示す。）で表されるアジド化合物とを遷移金属化合物存在下で反応させることを含んでなるものである。
［発明の具体的説明］
本明細書において、特に断らない限り、基または基の一部としての「アルキル」および「アルコキシ」という語は、基が直鎖状、分枝鎖状、または環状の炭素数１〜６、好ましくは炭素数１〜４、のアルキルおよびアルコキシを意味する。
本明細書において、アリール基とはフェニル基またはナフチル基を意味する。
Ｒ１の表わすアリール基の１または１以上の置換基としては、以下の（ａ）〜（ｎ）が挙げられる：
（ａ）水素原子、
（ｂ）ハロゲン原子、
（ｃ）保護されていてもよい水酸基、
（ｄ）ホルミル基、
（ｅ）Ｃ１−１２アルキル基、
（ｆ）Ｃ２−１２アルケニル基、
（ｇ）Ｃ１−１２アルコキシ基、
（ｈ）基−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ４（ここで、Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、フェニルＣ１−４アルキル基、またはフェニル基を表す）、
（ｉ）基−（ＣＨ２）ｍ−ＯＲ５（ここで、ｍは１〜４の整数を表わし、Ｒ５は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはフェニルＣ１−４アルキル基（このフェニルアルキル基のベンゼン環上の一以上の水素原子は、Ｃ１−４アルキル基で置換されてもよい）を表わす）、
（ｊ）基−（ＣＨ２）ｋ−ＣＯＲ６（ここで、ｋは０〜４の整数を表わし、Ｒ６は、水素原子、またはＣ１−４アルキル基を表す）、
（ｋ）基−（ＣＨ２）ｊ−ＣＯＯＲ７（ここで、ｊは０〜４の整数を表わし、Ｒ７は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基を表す）、
（ｌ）基−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲ８Ｒ９（ここで、ｐは１〜４の整数を表わし、Ｒ８およびＲ９は同一または異なっていてもよく、（１）水素原子、（２）Ｃ１−６アルキル基（このアルキル基は、アミノ基（このアミノ基はＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）、（３）フェニルＣ１−４アルキル基、（４）基−ＣＯＲ１４（ここで、Ｒ１４は、水素原子、Ｃ１−４アルキル（このアルキル基はカルボキシル基で置換されていてもよい）を表す）、または（５）基−ＳＯ２Ｒ１５（ここで、Ｒ１５は、Ｃ１−４アルキル基、またはフェニル基（このフェニル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）を表す）を表す）、
（ｍ）基−（ＣＨ２）ｑ−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１（ここで、ｑは０〜４の整数を表わし、Ｒ１０およびＲ１１は同一または異なっていてもよく、水素原子、飽和または不飽和の５〜７員複素環（この複素環はピリジン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフランおよびオキサゾリンからなる群から選択される環である）、またはＣ１−６アルキル基（このアルキル基は、飽和または不飽和の５〜７員複素環（この複素環は、ピリジン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフランおよびオキサゾリンからなる群から選択される環である）で置換されていてもよい）を表すか、またはＲ１０とＲ１１とは、それが結合している窒素原子と一緒になって形成する飽和または不飽和の５〜７員複素環（この複素環は、ピリジン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリミジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、オキサゾリン、ピペラジン、モルホリン、スクシンイミド、インドール、イソインドール、フタルイミド、ベンゾチアゾールおよび１，１−ジオキソ−ベンゾチアゾールからなる群から選択される環であり、またＣ１−４アルキル基で置換されていてもよい）を表す）、および
（ｎ）基−ＮＲ１２Ｒ１３（ここで、Ｒ１２およびＲ１３は同一または異なっていてもよく、水素原子、または基−ＣＯＲ１６（ここで、Ｒ１６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、またはフェニル基（このフェニル基は、Ｃ１−４アルキル基、またはＣ１−６アルコキシ基（このアルコキシ基はフェニル基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい）を表す）。
また、Ｒ１の表わすアミノ基の１または１以上の置換基としては、アルキル基、アリール基、アシル基（好ましくは、アルキルカルボニル基）、および置換基を有してもよいスルホニル基（この置換基としてはフェニル基で置換されていてもよいアルキル基が挙げられる）が挙げられる。
Ｒ１の表わすアルキル基の１または１以上の置換基としては、直鎖状アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基）、分岐鎖状アルキル基（例えば、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、３−ペンチル基）、および環状Ｃ３−７アルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）が挙げられる。
Ｒ１の表わすアルコキシ基の１または１以上の置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、フェニル基、Ｃ１−４アルコキシ基、フェノキシ基、アミノ基（このアミノ基は、Ｃ１−４アルキル基で置換されていてもよい）が挙げられる。
本発明の好ましい態様によれば、Ｒ１は、フェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、６−アミノ−３，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ、エトキシル、メトキシル基であり、より好ましくは、３，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシ−フェニルアミノ、メトキシル基である。
本発明において、Ｒ２の表わすカルボン酸の保護基の好ましい例としては、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、ジフェニルメチル、４−ニトロベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリル、２−フェニルスルホニルエチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−シアノエチル、２−トリメチルシリルエチル基が挙げられ、より好ましくは、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、４−メトキシベンジル、ジフェニルメチル、４−ニトロベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリル、２−フェニルスルホニルエチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−シアノエチル、２−トリメチルシリルエチル基であり、特に好ましくは、エチル基である。
本発明において、Ｒ３が表すアルキル基、アルキルスルホニル基、およびアリールスルホニル基の置換基としては、フェニル基（このフェニル基はニトロ基またはアルコキシ基により置換されていてもよい）が挙げられる。
Ｒ３の好ましい例としては、メチル、エチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ベンジルスルホニル、ｐ−ニトロベンジルスルホニル、ｐ−メトキシベンジルスルホニル、フェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ナフチル基、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、アルカリ金属、水素原子が挙げられ、より好ましくは、ナトリウム、カリウム、水素原子、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｐ−メトキシベンジル、トルエンスルホニルであり、特に好ましくはナトリウム、水素原子である。
反応条件
本発明において、化合物の割合は特に限定されず適宜決定されてもよいが、一般式（ＩＩ）の化合物に対して、一般式（ＩＩＩ）のアジド化合物を０．５〜２０モル当量使用することが好ましく、より好ましくは１〜３モル当量使用する。反応は、適当な溶媒中、室温あるいは加熱することによって行われる。反応に使用される溶媒としては、反応の進行を妨げないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルキルアルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジフェニルエーテルなどのアルキルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、１，１，２，２−テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、アセトン、２−ブタノン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの非プロトン性極性溶媒あるいは水などを単独もしくは混合して使用できる。反応温度は、−２０℃〜溶媒の沸点が好ましく、より好ましくは０℃〜溶媒の沸点である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、より好ましくは２時間〜１５時間である。
遷移金属化合物
本発明による反応に用いられる遷移金属化合物は、好ましくは、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化鉄（ＩＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、ヨウ化鉄（ＩＩＩ）であり、より好ましくは塩化銅（Ｉ）、塩化鉄（ＩＩＩ）である。また、それぞれの水和物も使用することができる。
酸化剤
本発明による方法は、酸化剤存在下で実施することで、より良好な収率で一般式（Ｉ）の化合物を与えることから、その利用が好ましい。酸化剤としては例えば、塩素酸塩、亜塩素酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩等のハロゲンオキシ酸塩、過硫酸塩、過酸化水素、過酢酸や４−クロロ過安息香酸等の有機過酸、二酸化マンガンやクロム酸等の金属酸化物が好ましく、より好ましくは、塩素酸ナトリウム、臭素酸ナトリウムが挙げられる。酸化剤の使用量は、一般式（ＩＩ）の化合物に対して０．１〜５モル当量が好ましく、より好ましくは０．４〜１．５当量を使用する。また、酸素を使用することによってもより良好な収率で一般式（Ｉ）の化合物を得ることができ、その場合には、反応が完結するまで酸素雰囲気下あるいは反応液中に酸素の通気を行うのが好ましい。
本発明の製造方法によって得られた化合物は、必要に応じた反応停止処理を実施した後、再結晶、クロマトグラフィー、蒸留等の通常の精製法により容易に精製することができる。
［実  施  例］
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
実施例１  エチル  ５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
アジ化ナトリウム（７４ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１．０ｍＬ）に塩化銅（Ｉ）（７．５ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。この混合液に、エチル  ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテネート（２００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１．５ｍＬ）を５℃にて添加し、反応液の温度を室温まで昇温した後、８時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。水層を２Ｎ塩酸でｐＨ１．８に調整した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた油状物質を減圧下乾燥し、エチル  ５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（１４９ｍｇ，６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７０（３Ｈ，ｔ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ），６．８４（１Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１３．９，５６．１，５６．２，６２．２，１０９．９，１１０．８，１２６．３，１２９．３，１４９．１，１５４．３，１６０．１，１８５．８．
実施例２  エチル  ５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
アジ化ナトリウム（１．８４ｇ，２８．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（４０ｍＬ）に塩化銅（Ｉ）（１９０ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を室温にて加え、酸素雰囲気に置換した。この混合液に、エチル  ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテノエート（２．５０ｇ，９．４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）を５℃にて３０分間かけて添加した。反応液の温度を室温まで昇温し、３時間撹拌した。その後、５℃まで反応温度を下げ、エチル  ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテノエート（２．５０ｇ，９．４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１０ｍＬ）を添加し、室温に昇温した後４時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水（７５ｍＬ）に注ぎ、亜硝酸ナトリウム（６３６ｍｇ，９．２２ｍｍｏｌ）を加え、６Ｎ硫酸にてｐＨ１．８に調節し、酢酸エチルで抽出した。有機層に５ｗｔ％食塩水を加え、１Ｎ塩酸でｐＨ１．５に調製した後、分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下留去した。残渣にトルエンを加え、減圧下留去した。得られた結晶をトルエン洗浄後、減圧下乾燥し、エチル  ５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（４．７１ｇ，８１％）を得た。
実施例３  エチル  ５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
アジ化ナトリウム（１．８４ｇ，２８．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３７．５ｍＬ）に塩化鉄（ＩＩＩ）（３０９ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。次いで、酸素雰囲気下、エチル  ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテノエート（２．５０ｇ，９．４６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２５ｍＬ）を５℃で加え、室温に昇温した後、３時間撹拌した。その後、反応液にエチル  ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテノエート（２．５０ｇ，９．４６ｍｍｏｌ）を室温にて加え、さらに４時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、亜硝酸ナトリウム（６３６ｍｇ，９．２２ｍｍｏｌ）を加え、１Ｎ塩酸にてｐＨ２に調整した。酢酸エチルで抽出した後、５ｗｔ％食塩水を加え、１Ｎ−塩酸でｐＨ２．０に調製し、分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣にトルエンを加え、減圧下トルエンを留去した。得られた結晶を濾取し、トルエンで洗浄後、減圧下乾燥し、エチル  ５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（５．０８ｇ，８８％）を得た。
実施例４  エチル  ４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６ｍＬ）にアジ化ナトリウム（４．８７ｇ、７５ｍｍｏｌ）と塩素酸ナトリウム（２．９０ｇ、２７ｍｍｏｌ）と３７％塩化第二鉄水溶液（１．４９ｇ、３ｍｍｏｌ）を加えて４０℃に加熱した混合溶液に、あらかじめＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６ｍＬ）にエチル  ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテノエート（１８ｇ、６８ｍｍｏｌ）を加え５０℃で溶解した混合溶液を滴下した。滴下後４０℃で１時間反応させた後、更に６５℃で１時間反応させた。反応終了後、５℃に冷却し、アセトニトリル（７ｍＬ）と亜硝酸ナトリウム（１．１８ｇ、１７ｍｍｏｌ）を水（２５ｍｌ）に溶解させた水溶液を順次滴下し、３Ｍ−硫酸水溶液でｐＨ１．５に調整した。５℃で１時間攪拌した後、酢酸エチル（１９８ｍｌ）を加えて分液した。有機層を５％食塩水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ液を減圧下濃縮すると結晶が析出し、この濃縮残渣にトルエン（９０ｍＬ）を加えて５℃で１２時間結晶を熟成させた。結晶をろ取した後、トルエンで洗浄し、減圧下乾燥することで淡黄色粉末１７．１５ｇが得られた（収率８２．５％）。
実施例５  エチル  １Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，５−ジカルボキシレート
アジ化ナトリウム（２．８３ｇ，４３．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５２．５ｍＬ）に塩化銅（Ｉ）（２８８ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。酸素雰囲気下、フマル酸ジエチル（２．５０ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５．０ｍＬ）を５℃にて加え、室温に昇温し、１２時間撹拌した。その後、反応液を５℃まで冷却し、フマル酸ジエチル（２．５０ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５．０ｍＬ）を加え、反応液を室温に昇温し、１２時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水（７５ｍＬ）に注ぎ、亜硝酸ナトリウム（１．００ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）を加え、２Ｎ塩酸にてｐＨ１．８に調節した。酢酸エチルで抽出した後、有機層に飽和食塩水を加え、１Ｎ塩酸でｐＨ１．０に調整した後、分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下留去した。得られた油状物質を減圧下乾燥し、エチル  １Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４，５−ジカルボキシレート（５．９６ｇ，９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３９（６Ｈ，ｔ），４．４４（４Ｈ，ｑ）．
実施例６  エチル  ５−（３，４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
アジ化ナトリウム（６９０ｍｇ，１０．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５０ｍＬ）に塩化銅（Ｉ）（３５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を室温にて加え、酸素雰囲気に置換した。５℃に混合溶液を冷却した後、エチル  ４−（３，４−ジメトキシ−アニリド）−４−オキソ−２−ブテノエート（１．００ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３０ｍＬ）を３０分間かけて添加した。反応液を室温まで昇温し、２日間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、亜硝酸ナトリウム（４９４ｍｇ，７．１６ｍｍｏｌ）を加え、２Ｎ塩酸にてｐＨ１．５に調節した。酢酸エチルで抽出した後、有機層に飽和食塩水を加え、１Ｎ塩酸でｐＨ１．５に調整した後、分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を約２０ｍＬにまで減圧下留去した。析出した固体を濾取し、酢酸エチルにて洗浄後、減圧下乾燥させた後、エチル  ５−（３，４−ジメトキシ−フェニルカルバモイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（８８８ｍｇ，７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２４（３Ｈ，ｔ），３．７４（６Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｑ），６．９４（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ），７．３８（１Ｈ，ｄ），１０．７０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
参考例  エチル  ５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
アジ化ナトリウム（４０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５．０ｍＬ）にエチル  ４−（３，４−ジメトキシフェニル）−４−オキソ−２−ブテノエート（１０４ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３．０ｍＬ）を５℃にて添加し、温度を室温まで昇温し、６時間撹拌した。反応終了後、反応液に氷水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで洗浄した後、水層を２Ｎ塩酸でｐＨ１．５に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶剤を留去した。得られた油状物質を減圧下乾燥し、エチル  ５−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキレート（６３ｍｇ，収率５２％）を得た。
【国際調査報告】
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