(57)【要約】タキキニン受容体拮抗作用、特にＮＫ１受容体拮抗作用を有する新規な下記一般式（１）で示される縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩を提供する。2003062245.tif 000132（式中、Ａ環及びＢ環は、１〜３個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい）を有していてもよいベンゼン環を示し；Ｃ環は含窒素環を示し；ｍは１又は２を示し；ｎは２又は３を示す。）
2003062245.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
2003062245.tif 000122
（式中、Ａ環及びＢ環は、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、或いはＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基の中からそれぞれ独立して選ばれた１〜３個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい）を有していてもよいベンゼン環を示し；
Ｃ環は、窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員の含窒素環を示し；
さらに、Ｃ環は置換基（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、或いはモノ又はジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルカルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基、アミノ基、モノ又はジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基、オキソ基、６員の芳香族複素環式基、又は式
2003062245.tif 000123
（式中、Ｄ環は窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに１個または２個のオキソ基で置換されている炭素原子を含んでいてもよい３〜７員の非芳香族複素環を示す。）の中から選ばれた置換基）を有していてもよく；
ｍは１又は２を示し；ｎは２又は３を示す。）で表される縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩。
【請求項２】
下記一般式（１ａ）
2003062245.tif 000124
（式中、Ａ環は、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、或いはＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基の中からそれぞれ独立して選ばれた１〜３個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい）を有していてもよいベンゼン環を示し；
Ｃ環は、窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員の含窒素環を示し；
さらに、Ｃ環は置換基（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、或いはモノ又はジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルカルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基、アミノ基、モノ又はジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基、オキソ基、６員の芳香族複素環式基、又は式
2003062245.tif 000125
（式中、Ｄ環は窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに１個または２個のオキソ基で置換されている炭素原子を含んでいてもよい３〜７員の非芳香族複素環を示す。）の中から選ばれた置換基）を有していてもよく；
ｎは２又は３を示す。）で表される請求項１記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩。
【請求項３】
前記一般式（１ａ）において、Ｃ環が、式
2003062245.tif 000126
（式中、Ｒ１は、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、或いはモノ又はジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルカルバモイル基、アミノ基、モノ又はジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基、オキソ基、６員の芳香族複素環式基、又は式
2003062245.tif 000127
（式中、Ｄ環は窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに１個または２個のオキソ基で置換されている炭素原子を含んでいてもよい３〜７員の非芳香族複素環を示す。））で表される請求項２記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩。
【請求項４】
前記一般式（１ａ）において、Ｃ環が、式
2003062245.tif 000128
（式中、Ｘは、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）ｑ−を示し；ｑは０、１又は２を示す。）で表される基を示す請求項２記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩。
【請求項５】
前記一般式（１ａ）において、Ｃ環が、式
2003062245.tif 000129
（式中、Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、ホルミル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、或いはモノ又はジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルカルバモイル基又はＣ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基を示し；ｒは１又は２を示す。）で表される基を示す請求項２記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩。
【請求項６】
前記一般式（１ａ）において、Ｃ環が、式
2003062245.tif 000130
（式中、Ｒ２′は、アセチル基又はメチルスルホニル基を示し；ｒは１又は２を示す。）で表される請求項２記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩。
【請求項７】
前記一般式（１ａ）において、Ｃ環が、式
2003062245.tif 000131
である請求項２記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩。
【請求項８】
前記一般式（１ａ）において、ｎが３である請求項７記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩。
【請求項９】
前記一般式（１）で表される化合物が、９−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
前記一般式（１）で表される化合物が、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
前記一般式（１）で表される化合物が、９−（４−アセチルホモピペラジン−１−イル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンである請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
前記一般式（１）で表される化合物が、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−９−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンである請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするタキキニン受容体拮抗剤。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするＮＫ１受容体拮抗剤。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする頻尿、尿失禁等の膀胱機能疾患を含む排尿障害の予防又は治療剤。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする潰瘍性大腸炎、クローン病を含む消化器疾患の予防又は治療剤。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするＸ線照射、化学療法剤、妊娠、偏頭痛、術後病、胃腸運動低下又は薬物投与の副作用等によって誘発される嘔吐の予防又は治療剤。
【請求項１８】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする喘息、咳、疼痛、偏頭痛、歯痛、リューマチ関節炎等の治療剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はタキキニン受容体拮抗作用を有する新規な縮合二環式ピリミジン誘導体又はその薬理学上許容される塩及びその医薬用途に関するものである。
背景技術
タキキニン（サブスタンスＰ、ニューロキニンＡ、ニューロキニンＢ）は、神経ペプチドの総称であり、生体内に存在するそれぞれの受容体（ニューロキニン１（ＮＫ１）、ニューロキニン２（ＮＫ２）、ニューロキニン３（ＮＫ３））に結合することによって様々な生理活性を発現することが知られている。その中でサブスタンスＰは、中枢及び末梢の一次知覚ニューロンの伝達物質として働く他、利尿亢進作用、神経細胞興奮作用、血管透過性亢進作用、血管拡張作用、平滑筋収縮作用、免疫作用等の生理活性を有し、種々の病態（頻尿、尿失禁、嘔吐、炎症、アレルギー、気道疾患、痛み、中枢神経系疾患等）に深く関与していると考えられている。従って、上記の様な種々の病態の予防及び治療薬として優れたタキキニン受容体拮抗作用、特にＮＫ１受容体拮抗作用を有し、かつ優れた安全性、薬効の持続性等を有する化合物の開発が望まれている。
現在、ＮＫ１受容体拮抗作用を有する化合物として次の化合物等が開示されている。
（１）ＥＰ−Ａ−４２９３６６号明細書には式：
2003062245.tif 000003
で表される化合物等が開示されている。
（２）ＷＯ９１／０９８４４号パンフレットには式：
2003062245.tif 000004
で表される化合物等が開示されている。
（３）ＥＰ−Ａ−５３２４５６号明細書には式：
2003062245.tif 000005
で表される化合物等が開示されている。
（４）ＥＰ−Ａ−５２２８０８号明細書には式：
2003062245.tif 000006
で表される化合物等が開示されている。
（５）ＷＯ９３／０１１６９号パンフレットには式：
2003062245.tif 000007
で表される化合物等が開示されている。
（６）特開平８−６７６７８号公報には式：
2003062245.tif 000008
（式中、Ａ環及びＢ環は、同素又は複素環で、その少なくとも一方が複素環；Ｃ環はベンゼン環；ＲはＨ又は炭化水素残基；Ｘ及びＹの一方が−ＮＲ１−（Ｒ１はＨ又は炭化水素残基）又は−Ｏ−、他方が−ＣＯ−又は−ＣＳ−、あるいは一方が−Ｎ＝、他方が＝ＣＲ２−（Ｒ２はＨ、ハロゲン、炭化水素残基、アミノ基又はヒドロキシル基）；ｎは１又は２を示す。）で表される化合物又はその塩が開示されている。
（７）特開平９−１０４６７４号公報には式：
2003062245.tif 000009
（式中、Ｘは水素原子又は酸素原子を、Ｙはアルキル化又はアシル化されていてもよい窒素原子又は酸素原子を、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、窒素原子を含むアルキル基、カルバモイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル基を、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、水酸基を含む低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシ基を示す。又Ａ環及びＢ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。）で表される化合物が開示されている。
（８）特開平９−２６３５８７号公報には式：
2003062245.tif 000010
（式中、Ｍ環は、部分構造−Ｘ＝Ｙ＜として−Ｎ＝Ｃ＜、−ＣＯ−Ｎ＜又は−ＣＳ−Ｎ＜を有する複素環；Ｒａ及びＲｂは共に結合してＡ環を形成するか、あるいは同一又は異なって水素原子又はＭ環における置換基；Ａ環及びＢ環は、それぞれ置換基を有していてもよい同素又は複素環で、その少なくとも一方が置換基を有していてもよい複素環；Ｃ環は置換基を有していてもよい同素又は複素環；Ｚ環は置換されていてもよい環；及びｎは１ないし６の整数を示す。）で表される化合物が開示されている。
（９）特開平１１−２４６５５９号公報には式：
2003062245.tif 000011
（式中、Ｘは窒素原子又はＣＨ基；Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、アリール基又はアラルキル基；Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基；Ａ環及びＢ環は同一又は異なって、置換基を有していてもよいベンゼン環；ｎは１又は２を示す。）で表される化合物が開示されている。
（１０）特開２０００−１３９８３４号公報には式：
2003062245.tif 000012
（式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を示し、Ｒ３は水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基及びアルコキシカルボニル基を示し、Ａ環はそれぞれ独立して選ばれた１〜３個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい）を有していてもよい同素又は複素環を示し、Ｂ環は１〜５個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい）を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｃ環は１〜３個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい）を有していてもよいベンゼン環を示す。）で表される化合物が開示されている。
（１１）特開２０００−２４７９５７号公報には式：
2003062245.tif 000013
（式中、Ｒは水素原子など；Ｒ１は水素原子など；Ｒ２及びＲ２′は水素原子など；Ｒ３は水素原子など；Ｒ４は水素原子など；Ｒ５は水素原子など；Ｒ６は水素原子など；Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−など；ｎは０〜４の整数；ｍは１又は２を示す。）で表される化合物が開示されている。
（１２）ＷＯ００／５０４０１号パンフレットには式：
2003062245.tif 000014
（式中、Ｒは水素原子など；Ｒ１は水素原子など；Ｒ２は水素原子など；Ｒ３は水素原子など；Ｒ４は水素原子など；Ｒ５は水素原子など；Ｒ６は水素原子など；Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−など；ｎは０〜４の整数；ｍは１又は２を示す。）で表される化合物が開示されている。
（１３）ＷＯ００／７３２７９号パンフレットには式：
2003062245.tif 000015
（式中、Ｒ１は水素原子など；Ｒ２は水素原子など；Ｒ３は水素原子など；Ｒ４及びＲ４′は水素原子など；Ｒ５は低級アルキル基など；ｎは０〜２の整数；Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４′′）−などを示す。）で表される化合物が開示されている。
（１４）ＷＯ００／７３２７８号パンフレットには式：
2003062245.tif 000016
（式中、Ｒ１は水素原子など；Ｒ２は水素原子など；Ｒ３は水素原子など；Ｒ４及びＲ４′は水素原子など；Ｒ５は低級アルキル基など；Ｒ６は水素原子など；ｎは０〜２の整数；Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４′′）−などを示す。）で表される化合物が開示されている。
発明の開示
現在、前記した種々の病態に対する予防又は治療薬として、タキキニン受容体に対して優れた拮抗作用（特にＮＫ１受容体拮抗作用）を有し、かつ安全性、持続性、体内動態、薬理作用等の点からも十分に満足できる医薬品となり得る化合物は見出されていない。
本発明の目的は、タキキニン受容体に対して優れた拮抗作用、特にＮＫ１受容体拮抗作用を有する新規な化合物を見出し、タキキニン受容体が関与する種々の病態（頻尿、尿失禁、嘔吐、炎症、アレルギー、気道疾患、痛み、中枢神経系疾患等）に対する予防又は治療剤を提供することにある。
本発明者らは、下記一般式（１）
2003062245.tif 000017
（式中、Ａ環及びＢ環は、１〜３個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい）を有していてもよいベンゼン環を示し；Ｃ環は含窒素環を示し；ｍは１又は２を示し；ｎは２又は３を示す。）で表される縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩がタキキニン受容体に対して優れた拮抗作用（特にＮＫ１受容体拮抗作用）を有し、かつタキキニン介在性疾患の一つである排尿障害に対して、動物実験において優れた効果を示すことを見出し、これらに基づき本発明を完成した。
即ち、本発明は、（Ｉ）下記一般式（１）
2003062245.tif 000018
（式中、Ａ環及びＢ環は、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、或いはＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基の中からそれぞれ独立して選ばれた１〜３個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい）を有していてもよいベンゼン環を示し；
Ｃ環は、窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員の含窒素環を示し；
さらに、Ｃ環は置換基（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、或いはモノ又はジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルカルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基、アミノ基、モノ又はジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基、オキソ基、６員の芳香族複素環式基、又は式
2003062245.tif 000019
（式中、Ｄ環は窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに１個または２個のオキソ基で置換されている炭素原子を含んでいてもよい３〜７員の非芳香族複素環を示す。）の中から選ばれた置換基）を有していてもよく；
ｍは１又は２を示し；ｎは２又は３を示す。）で表される縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩、
（ＩＩ）下記一般式（１ａ）
2003062245.tif 000020
（式中、Ａ環は、ハロゲン原子、又はハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、或いはＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基の中からそれぞれ独立して選ばれた１〜３個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい）を有していてもよいベンゼン環を示し；
Ｃ環は、窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員の含窒素環を示し；
さらに、Ｃ環は置換基（Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、或いはモノ又はジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルカルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基、アミノ基、モノ又はジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基、オキソ基、６員の芳香族複素環式基、又は式
2003062245.tif 000021
（式中、Ｄ環は窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに１個または２個のオキソ基で置換されている炭素原子を含んでいてもよい３〜７員の非芳香族複素環を示す。）の中から選ばれた置換基）を有していてもよく；
ｎは２又は３を示す。）で表される前記（Ｉ）記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩、
（ＩＩＩ）前記一般式（１ａ）において、Ｃ環が、式
2003062245.tif 000022
（式中、Ｒ１は、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、或いはモノ又はジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルカルバモイル基、アミノ基、モノ又はジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基、オキソ基、６員の芳香族複素環式基、又は式
2003062245.tif 000023
（式中、Ｄ環は窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに１個または２個のオキソ基で置換されている炭素原子を含んでいてもよい３〜７員の非芳香族複素環を示す。））で表される前記（ＩＩ）記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩、
（ＩＶ）前記一般式（１ａ）において、Ｃ環が、式
2003062245.tif 000024
（式中、Ｘは、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）ｑ−を示し；ｑは０、１又は２を示す。）で表される基を示す前記（ＩＩ）記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩、（Ｖ）前記一般式（１ａ）において、Ｃ環が、式
2003062245.tif 000025
（式中、Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、ホルミル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、或いはモノ又はジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルカルバモイル基又はＣ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基を示し；ｒは１又は２を示す。）で表される基を示す前記（ＩＩ）記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩、
（ＶＩ）前記一般式（１ａ）において、Ｃ環が、式
2003062245.tif 000026
（式中、Ｒ２′は、アセチル基又はメチルスルホニル基を示し；；ｒは１又は２を示す。）で表される前記（ＩＩ）記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩、
（ＶＩＩ）前記一般式（１ａ）において、Ｃ環が、式
2003062245.tif 000027
である前記（ＩＩ）記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩、
（ＶＩＩＩ）前記一般式（１ａ）において、ｎが３である前記（ＶＩＩ）記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩、
（ＩＸ）前記一般式（１）で表される化合物が、９−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンである前記（Ｉ）記載の化合物、（Ｘ）前記一般式（１）で表される化合物が、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンである前記（Ｉ）記載の化合物、
（ＸＩ）前記一般式（１）で表される化合物が、９−（４−アセチルホモピペラジン−１−イル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンである前記（Ｉ）記載の化合物、
（ＸＩＩ）前記一般式（１）で表される化合物が、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−９−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンである前記（Ｉ）記載の化合物。（ＸＩＩＩ）前記（Ｉ）〜（ＸＩＩ）のいずれか１項に記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするタキキニン受容体拮抗剤、
（ＸＩＶ）前記（Ｉ）〜（ＸＩＩ）のいずれかに記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするＮＫ１受容体拮抗剤、
（ＸＶ）前記（Ｉ）〜（ＸＩＩ）のいずれかに記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする頻尿、尿失禁等の膀胱機能疾患を含む排尿障害の予防又は治療剤、
（ＸＶＩ）前記（Ｉ）〜（ＸＩＩ）のいずれかに記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする潰瘍性大腸炎、クローン病を含む消化器疾患の予防又は治療剤、
（ＸＶＩＩ）前記（Ｉ）〜（ＸＩＩ）のいずれかに記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするＸ線照射、化学療法剤、妊娠、偏頭痛、術後病、胃腸運動低下又は薬物投与の副作用等によって誘発される嘔吐の予防又は治療剤、
（ＸＶＩＩＩ）前記（Ｉ）〜（ＸＩＩ）のいずれかに記載の縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする喘息、咳、疼痛、偏頭痛、歯痛、リューマチ関節炎等の治療剤に関する。
発明を実施するための最良の形態
以下に、本発明を詳細に説明する。
Ａ環及びＢ環について
前記式（１）中、Ａ環及びＢ環は同一又は異なって、１〜３個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい）を有していてもよいベンゼン環を示す。Ａ環及びＢ環の置換基は、環のうち置換可能ないずれの位置に置換していてもよく、その個数は１〜３個程度であっても良い。また、隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい。Ａ環及びＢ環の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基が挙げられる。
ここで、「ハロゲン原子」には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が含まれる。
「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、１−フルオロエチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等が挙げられる。
「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
「隣接する２個の置換基が結合して互いに形成していてもよい環」には
2003062245.tif 000028
等が挙げられる。
Ａ環について
好ましいＡ環としては、例えば、式
2003062245.tif 000029
（式中、Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は、同一または異なって、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基等を示す。）が挙げられる。
更に好ましいＡ環としては、式
2003062245.tif 000030
が挙げられる。
Ｂ環について
好ましいＢ環としては、例えば、式
2003062245.tif 000031
（式中、Ｒ６，Ｒ７及びＲ８は、同一または異なって、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基等を示す。）が挙げられる。
更に好ましいＢ環としては、式
2003062245.tif 000032
が挙げられる。
Ｃ環について
Ｃ環は、置換基を有していてもよく、窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員の含窒素環を示す。前記「窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員の含窒素環」には、例えば、窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５員の芳香族複素環（例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール環など）、或いは、窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員の非芳香族複素環（例えば、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピラジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピロール、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロピラゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、ヘキサヒドロピリダジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペリジン、ホモピペラジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール環など）などが含まれる。
「Ｃ環が有していてもよい置換基」としては、例えば、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、ホルミル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、或いはモノ又はジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルカルバモイル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基、アミノ基、モノ又はジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基、オキソ基、６員の芳香族複素環式基、又は式
2003062245.tif 000033
（式中、Ｄ環は窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに１個または２個のオキソ基で置換されている炭素原子を含んでいてもよい３〜７員の非芳香族複素環を示す。）で表される基等が挙げられる。
ここで、「Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基」としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられる。
「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基」としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
「モノ又はジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルカルバモイル基」としては、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ｔ−ブチルカルバモイル基、ヘキシルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基、ジブチルカルバモイル基、ジヘキシルカルバモイル基等が挙げられる。
「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基」としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基等が挙げられる。
「モノ又はジ置換のＣ１〜Ｃ６のアルキルアミノ基」としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基等が挙げられる。
「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニルアミノ基」としては、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基等が挙げられる。
「Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニルアミノ基」としては、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ヘキシルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニルアミノ基」としては、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
「６員の芳香族複素環式基」としては、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基等が挙げられる。
「式
2003062245.tif 000034
（式中、Ｄ環は窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに１個または２個のオキソ基で置換されている炭素原子を含んでいてもよい３〜７員の非芳香族複素環を示す。）で表される基」としては、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジノ基、４−メチルピペラジノ基、ホモピペラジノ基、２−オキソピロリジノ基、３−オキソモルホリノ基、２−オキソモルホリノ基等が挙げられる。
好ましいＣ環として、例えば、式
2003062245.tif 000035
等が挙げられる。更に好ましいＣ環として、例えば、式
2003062245.tif 000036
等が挙げられる。特にＣ環が、式
2003062245.tif 000037
であるのが好ましい。
ｍについて
ｍは１又は２を示し、１であるのが好ましい。
ｎについて
ｎは２又は３を示し、３であるのが好ましい。
本発明の好ましい化合物として、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−フルオロフェニル）−９−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−９−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−クロロフェニル）−９−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−フルオロフェニル）−９−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２，４−ジフルオロフェニル）−９−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−メトキシフェニル）−９−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２，４−ジメトキシフェニル）−９−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−９−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メトキシフェニル）−９−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−オキソ−７−フェニル−９−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−９−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−９−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−９−［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−９−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
９−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（イミダゾール−１−イル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−９−（１，２，４−テトラゾール−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−［３−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（３−カルバモイルピペリジン−１−イル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（４−メチルホモピペラジン−１−イル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−［３−（アセチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
９−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
９−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メトキシフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
９−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−オキソ−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
９−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
８−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−（２−メチルフェニル）−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−９−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−９−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−９−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
９−［４−（アセチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−［４−（メチルスルホニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−［４−（メチルスルホニル）ホモピペラジン−１−イル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
９−（４−アセチルホモピペラジン−１−イル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
９−［３−（アセチルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−７−（２−メトキシフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−９−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン等が例示できる。
塩について
本発明化合物が塩を形成する場合、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸、又は酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸等の有機酸との薬学上許容な塩が例示できる。
さらに本発明化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物として存在することもある。上記に具体的に記載した好ましい化合物を含めて、前記一般式（１）で表される縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩が形成する任意の水和物及び溶媒和物は、いずれも本発明の範囲に包含される。溶媒和物を形成し得る溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、塩化メチレン、ジイソプロピルエーテル等が挙げられる。
本発明化合物又はその塩には、ラセミ体の他に光学活性体、立体異性体又は回転異性体も含まれる。
本発明化合物は、種々の合成法によって製造することができる。次に、本発明化合物及びその塩の代表的な製造法について説明する。
2003062245.tif 000038
（第一工程）
本工程は、化合物（ａ）（Ｒ９は、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルチオ基、アリールチオ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等の第五工程における脱離基を示すか、或いはＣ環を示す（Ｃ環は前記に同じ）。）にカルボニル基を導入して化合物（ｂ）（Ｒ９は前記に同じであり、Ｒ１０はヒドロキシル基、ハロゲン原子、１−イミダゾリル基、４−ニトロフェノキシ基、コハク酸イミドイルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、ベンジルオキシ基等を示す。）を製造する工程である。本工程は、化合物（ａ）を塩基で処理した後、カルボニル源となる化合物を反応させることにより、化合物（ｂ）を製造することができる。本工程に用いられる塩基には、例えばリチウムジイソプロピルアミド等のかさ高い強塩基が例示できる。反応は−１００℃〜２０℃で実施でき、−１００℃〜−５０℃で行うのが好ましい。本工程で用いられるカルボニル源としては、カルボン酸のハライド、カルボン酸のイミダゾリド、カルボン酸の活性エステル、酸無水物、オルトエステル或いは二酸化炭素等が例示できる。例えばＲ１０がヒドロキシル基の場合には、前記塩基で処理した後、二酸化炭素をカルボニル源として用い、適当な酸（塩酸等）で反応終了させることにより実施することができる。
（第二工程）
本工程は、化合物（ｂ）（Ｒ９及びＲ１０は前記に同じ。）と化合物（ｃ）（Ｂ環は前記に同じ。）を縮合させて、化合物（ｄ）（Ｒ９及びＢ環は前記に同じ。）を製造する工程である。本工程の縮合反応においてＲ１０がヒドロキシル基の場合に用いられる縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はジメチルイミダゾリニウムクロライド（ＤＭＣ）等が挙げられ、これらは固体状又は適当な溶媒に溶かした溶液として添加される。本縮合反応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウム等のアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン又は１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等の３級アミン類が例示できる。本縮合反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン等が用いられる。本縮合反応は−２０℃から８０℃で実施することができる。本工程の縮合反応においてＲ１０がハロゲン原子、１−イミダゾリル基、４−ニトロフェノキシ基、コハク酸イミドイルオキシ基等で表されるカルボン酸のハライド、カルボン酸のイミダゾリド、カルボン酸の活性エステルの場合では、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下、又は非存在下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、−２０〜８０℃で３０分から４８時間処理することにより実施することができる。本工程の縮合反応においてＲ１０がＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、ベンジルオキシ基等のエステル残基の場合、トリメチルアルミニウム又はテトライソプロポキシチタン等の存在下又は非存在下で、あるいはｐ−トルエンスルホン酸等、又はナトリウムメトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム等の酸又は塩基触媒の存在下又は非存在下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、メシチレン、ピリジン、キノリン、ジクロロメタン等の溶媒中で１５〜１５０℃で３０分から４８時間処理することにより実施することができる。
（第三工程）
本工程は、化合物（ｄ）（Ｒ９及びＢ環は前記に同じ。）を環化して化合物（ｅ）（Ｒ９及びＢ環は前記に同じ。）を製造する工程である。本工程は、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等の有機塩基または水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基の存在下又は非存在下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、メシチレン、ピリジン、キノリン、ジクロロメタン等の溶媒中で０〜１５０℃で３０分から４８時間処理することにより実施することができる。
（第四工程）
本工程は、化合物（ｅ）（Ｒ９及びＢ環は前記に同じ。）と化合物（ｆ）（Ａ環は前記に同じ。Ｙはハロゲン原子、ＯＳＯ２Ｒ１１（Ｒ１１はハロゲン原子で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６のアルキル基）、Ｂ（Ｒ１２）２（Ｒ１２は水酸基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基またはＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基またはＲ１２は互いに結合して環を形成していても良い。）、Ｌｉ、ＭｇＢｒまたはＺｎＣｌを示す。）をパラジウム又はニッケル錯体等の遷移金属触媒下におけるクロスカップリング反応、或いはグリニャール反応により、化合物（ｇ）（Ｒ９、Ａ環及びＢ環は前記に同じ）を製造する工程である。本反応は、反応に関与しない不活性な溶媒を用いて行うことが好ましく、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、エタノール又は水等が例示できる。これらの溶媒は単独であるいは任意の比で混合して用いられる。本反応に用いられるパラジウム錯体としては、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、アセチルアセトナトパラジウム又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が例示できる。本反応に用いられるニッケル錯体としては、ビス（アセチルアセトナト）ニッケル、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル等が例示できる。これらのパラジウム又はニッケル錯体は、化合物（ｅ）に対して０．００１〜１当量、好適には０．０１〜０．１当量の範囲で用いられる。本反応においてパラジウム又はニッケル錯体に対するリガンドを用いる場合には、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−２−フリルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン又は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等が例示できる。これらのリガンドは、パラジウム又はニッケル錯体に対して０．２〜５当量、好適には０．３〜３当量の範囲で用いられる。本反応は適当な塩基の存在下に行うことが好ましく、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム又はリン酸三カリウム等の無機塩基が例示できる。これらの塩基は化合物（ｅ）に対して１〜２０当量、好適には２〜１０当量の範囲で用いられる。本工程のクロスカップリング反応は、１５〜１５０℃、好適には５０〜１２０℃で３０分〜２４時間処理することにより実施することができる。
（第五工程）
本工程は、化合物（ｇ）（Ｒ９、Ａ環及びＢ環は前記に同じ）と化合物（ｈ）を反応させて、化合物（ｉ）（Ａ環及びＢ環は前記に同じ）を製造する工程である（本工程は、Ｒ９がＣ環を示す場合は省略される。）。本反応は、化合物（ｈ）を化合物（ｇ）に対して１〜２０当量用いて塩基の存在下あるいは非存在下で８０〜２００℃、好適には１００〜１５０℃で３０分〜２４時間処理することにより実施することができる。塩基を用いる場合、適当な塩基として例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム又はリン酸三カリウム等の無機塩基が例示できる。溶媒を用いる場合には、反応に関与しない不活性な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、スルホラン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、キシレン、トルエン、エタノール又は水等が用いられる。
本発明化合物（１）は通常の分離手段（例えば抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）によって単離、精製することができる。又、得られた化合物が塩を形成する様な場合には、通常の方法あるいはそれに準ずる方法（例えば中和等）によって各種の塩を製造することができる。
本発明化合物（１）もしくはその塩は、タキキニン受容体拮抗剤、ＮＫ１受容体拮抗剤、頻尿、尿失禁等の膀胱機能疾患を含む排尿障害の予防又は治療剤、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む消化器疾患の予防又は治療剤、Ｘ線照射、化学療法剤、妊娠、偏頭痛、術後病、胃腸運動低下又は薬物投与の副作用等によって誘発される嘔吐の予防又は治療剤、Ｘ線照射、化学療法剤、妊娠、偏頭痛、術後病、胃腸運動低下又は薬物投与の副作用等によって誘発される嘔吐の予防又は治療剤、喘息、咳、疼痛、偏頭痛、歯痛、リューマチ関節炎等の治療剤として有用である。
本発明化合物（１）もしくはその塩は、単独で、または一種以上の製剤上許容される補助剤と共に医薬組成物として用いることができ、薬理学上許容される担体、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムタルク、ステアリン酸等）、結合剤（例えば、デンプン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、アルギン酸等）、崩壊剤（例えば、タルク、カルボキシメチルセルロースカルシウム等）、希釈剤（例えば、生理食塩水、グルコース、マンニトール、ラクトース等の水溶液等）等と混合し、通常の方法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、アンプル剤又は注射剤等の形態で経口的又は非経口的に投与することができる。投与量は本発明化合物（１）又はその塩の種類、投与ルート、患者の年齢、症状等により異なるが、例えば人を含む哺乳動物に対して本発明化合物（１）又はその塩として０．０００１〜３００ｍｇ／ｋｇ／日である。投与は例えば１日１回又は数回に分割して投与する。
実施例
以下、試験例、実施例および参考例に基づいて本発明をより詳細に説明する。また、本発明化合物（１）の製造に用いる原料化合物の中にも新規化合物が含まれているので、原料化合物の製造例についても参考例として説明する。本発明化合物は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させても良い。
＜参考例１＞
2003062245.tif 000039
２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジン（２．４６ｇ）に、２−ブロモエチルエーテル（３．６５ｇ）、炭酸カリウム（８．２９ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）を加えて、３時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈して水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製すると、４，６−ジクロロ−２−（モルホリン−４−イル）ピリミジンが得られた（９８５ｍｇ、２８％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２３３（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ８Ｈ９Ｃｌ２Ｎ３Ｏとして
計算値：２３３．０１２３
実測値：２３３．０１５２
＜参考例２＞
2003062245.tif 000040
４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン（２．０１ｇ）に４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−ジオキサン（３．３ｍＬ）を加えて、室温で１時間撹拌した後、シアナミド（１．１０ｇ）及びｎ−ブタノール（２０ｍＬ）を加えて１２０℃で３時間撹拌した。溶媒を留去すると、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシアミジン塩酸塩（３．００ｇ、９９％）が得られた。続いて、金属ナトリウム（５５０ｍｇ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解して、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシアミジン塩酸塩（２．８０ｇ）及びマロン酸ジエチル（１．９３ｇ）を加えて５時間加熱還流した。反応液を冷却後、３ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル（５ｍＬ）を加えてｐＨ＝１とした。溶媒を留去して得られた残渣にオキシ塩化リン（７０ｍＬ）を加えて２時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣に水を加えて炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨ＝１０とした後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３：１）にて精製すると、４，６−ジクロロ−２−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジンが得られた（７８７ｍｇ、２２％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ１３Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４として
計算値：３００．０９０９
実測値：３００．０９２３
＜参考例３＞
2003062245.tif 000041
リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（ジイソプロピルアミン（０．７ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で希釈して、−２０℃においてｎ−ブチルリチウム（３．１ｍｌ、１．６ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液）を加えた後、−２０℃で１時間撹拌して調整した。）に、４，６−ジクロロ−２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン（９５３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を−７８℃で加えた後、４時間撹拌した。反応液に炭酸ガスを１０分間バブリングした後、水を加えて室温まで昇温した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（８ｍＬ）を加えてｐＨ＝１とした後、酢酸エチルで抽出して、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄すると、４，６−ジクロロ−２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−カルボン酸が得られた（１．１５ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２７７（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ９Ｈ９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３として
計算値：２７７．００２１
実測値：２７７．００３８
＜参考例４＞
2003062245.tif 000042
参考例３と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（２．７０ｇ）から、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸が得られた（１．９３ｇ、５８％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２３８（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ６Ｈ４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓとして
計算値：２３７．９３７１
実測値：２３７．９３８３
＜参考例５＞
2003062245.tif 000043
塩化チオニル（３ｍＬ）に４，６−ジクロロ−２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例３の化合物；１．１０ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）を加えて２時間加熱還流した。反応液を減圧留去して黄色残渣が得られた。
３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プロパノール（特開平９−２６３５８５に記載の方法により調整した；１．２５ｇ）及びトリエチルアミン（１．７ｍＬ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶かし、上記黄色残渣のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液を氷冷下で加えて、更に１時間撹拌後、室温で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製すると、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４，６−ジクロロ−２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−カルボン酸アミドが得られた（１．８３ｇ、８２％）。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：５６１（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：Ｃ２１Ｈ２１Ｃｌ２Ｆ６Ｎ４Ｏ３として
計算値：５６１．０８９５
実測値：５６１．０８９７
＜参考例６＞
2003062245.tif 000044
参考例３と同様の方法、続いて参考例５と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン（参考例２の化合物；７８７ｍｇ）からＮ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４，６−ジクロロ−２−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボン酸アミドが得られた（１．３０ｇ、７９％）。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：６２８（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：Ｃ２６Ｈ３０Ｃｌ２Ｆ６Ｎ５Ｏ２として
計算値：６２８．１６８１
実測値：６２８．１６５８
＜参考例７＞
2003062245.tif 000045
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４，６−ジクロロ−２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−カルボン酸アミド（参考例５の化合物；１．７７ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（１５０ｍｇ、６０％オイル懸濁）を加えて３時間加熱還流した。冷却後、水を加えた後、酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）にて精製すると、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−クロロ−９−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（１．１７ｇ、７１％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５２４（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２１Ｈ１９ＣｌＦ６Ｎ４Ｏ３として
計算値：５２４．１０５０
実測値：５２４．１０３０
＜参考例８＞
2003062245.tif 000046
参考例７と同様の方法により、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−４，６−ジクロロ−２−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−５−カルボン酸アミド（参考例６の化合物；１．２３ｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−クロロ−６−オキソ−９−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（１８０ｍｇ、１６％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５９１（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＦ６Ｎ５Ｏ２として
計算値：５９１．１８３６
実測値：５９１．１８２６
＜参考例９＞
2003062245.tif 000047
塩化チオニル（４０ｍＬ）に４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例４の化合物；１４．０ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）を加えて２時間加熱還流した。反応液を減圧留去して黄色残渣が得られた。
３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プロパノール（１８．５ｇ）及びトリエチルアミン（４０ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、上記黄色残渣のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液を氷冷下で加えて、更に１時間撹拌後、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた褐色残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２４．３ｇ）を加えて８０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却して、酢酸エチルで希釈した後、水及び飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製すると、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−クロロ−９−（メチルチオ）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（１７．８ｇ、６３％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４８５（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＦ６Ｎ３Ｏ２Ｓとして
計算値：４８５．０３９９
実測値：４８５．０３５８
＜参考例１０＞
2003062245.tif 000048
参考例９と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例４の化合物；５．００ｇ）及び２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）エタノール（特開平９−２６３５８５に記載の方法により調整した；６．３０ｇ）から、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−クロロ−８−（メチルチオ）−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピンが得られた（５．１５ｇ、５２％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦ６Ｎ３Ｏ２Ｓとして
計算値：４７１．０２４３
実測値：４７１．０２３６
＜参考例１１＞
2003062245.tif 000049
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−クロロ−９−（メチルチオ）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例９の化合物；１．１２ｇ）に４−フルオロフェニルボロン酸（３８７ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３３ｍｇ）、トルエン（１０ｍｌ）、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）及び２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えてアルゴン気流下で６時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈して、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）にて精製すると、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−フルオロフェニル）−９−（メチルチオ）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（１．２２ｇ、９７％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５４５（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２４Ｈ１８Ｆ７Ｎ３Ｏ２Ｓとして
計算値：５４５．１００８
実測値：５４５．１０１７
＜参考例１２＞
2003062245.tif 000050
参考例１１と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−クロロ−９−（メチルチオ）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例９の化合物；４．８６ｇ）及び２−メチルフェニルボロン酸（１．６４ｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−９−（メチルチオ）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（５．１２ｇ、９５％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５４１（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２５Ｈ２１Ｆ６Ｎ３Ｏ２Ｓとして
計算値：５４１．１２５９
実測値：５４１．１２４１
＜参考例１３＞
2003062245.tif 000051
参考例１１と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−クロロ−９−（メチルチオ）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例９の化合物；１．９５ｇ）及び２−メトキシフェニルボロン酸（７３０ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メトキシフェニル）−９−（メチルチオ）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（１．９６ｇ、８８％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５７（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２５Ｈ２１Ｆ６Ｎ３Ｏ３Ｓとして
計算値：５５７．１２０８
実測値：５５７．１２１６
＜参考例１４＞
2003062245.tif 000052
参考例１１と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−クロロ−９−（メチルチオ）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例９の化合物；１．２２ｇ）及び４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（４６４ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−９−（メチルチオ）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（１．３５ｇ、９６％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５９（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２５Ｈ２０Ｆ７Ｎ３Ｏ２Ｓとして
計算値：５５９．１１６４
実測値：５５９．１１７６
＜参考例１５＞
2003062245.tif 000053
参考例１１と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−クロロ−９−（メチルチオ）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例９の化合物；２．４３ｇ）及びフェニルボロン酸（７３２ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−フェニル−９−（メチルチオ）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（２．２８ｇ、８６％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５２７（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２４Ｈ１９Ｆ６Ｎ３Ｏ２Ｓとして
計算値：５２７．１１０２
実測値：５２７．１１３０
＜参考例１６＞
2003062245.tif 000054
参考例１１と同様の方法により、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−クロロ−８−（メチルチオ）−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン（参考例１０の化合物；２．３６ｇ）及び２−メチルフェニルボロン酸（８１６ｍｇ）から、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−（２−メチルフェニル）−８−（メチルチオ）−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピンが得られた（２．１３ｇ、８１％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５２７（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２４Ｈ１９Ｆ６Ｎ３Ｏ２Ｓとして
計算値：５２７．１１０２
実測値：５２７．１１３０
＜参考例１７＞
2003062245.tif 000055
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−フルオロフェニル）−９−（メチルチオ）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１１の化合物；１．１５ｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解して、氷冷しながら３−クロロ過安息香酸（１．０９ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）にて精製すると、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−フルオロフェニル）−９−（メチルスルホニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（９９０ｍｇ、８１％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５７７（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２４Ｈ１８Ｆ７Ｎ３Ｏ４Ｓとして
計算値：５７７．０９０６
実測値：５７７．０８９８
＜参考例１８＞
2003062245.tif 000056
参考例１７と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−９−（メチルチオ）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１２の化合物；４．５０ｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−９−（メチルスルホニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（４．９８ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５７３（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２５Ｈ２１Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓとして
計算値：５７３．１１５７
実測値：５７３．１１４４
＜参考例１９＞
2003062245.tif 000057
参考例１７と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メトキシフェニル）−９−（メチルチオ）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１３の化合物；１．８０ｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メトキシフェニル）−９−（メチルスルホニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（１．７５ｇ、８５％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５８９（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２５Ｈ２１Ｆ６Ｎ３Ｏ５Ｓとして
計算値：５８９．１１０６
実測値：５８９．１０８２
＜参考例２０＞
2003062245.tif 000058
参考例１７と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−９−（メチルチオ）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１４の化合物；１．２２ｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−９−（メチルスルホニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（１．２９ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５９１（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２５Ｈ２０Ｆ７Ｎ３Ｏ４Ｓとして
計算値：５９１．１０６３
実測値：５９１．１０６３
＜参考例２１＞
2003062245.tif 000059
参考例１７と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（メチルチオ）−６−オキソ−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１５の化合物；２．１５ｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（メチルスルホニル）−６−オキソ−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（１．７７ｇ、７８％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５９（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２４Ｈ１９Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓとして
計算値：５５９．１０００
実測値：５５９．０９７４
＜参考例２２＞
2003062245.tif 000060
参考例１７と同様の方法により、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−（メチルフェニル）−８−（メチルチオ）−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン（参考例１６の化合物；１．９５ｇ）から、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−（２−メチルフェニル）−８−（メチルスルホニル）−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピンが得られた（１．７３ｇ、８４％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５５９（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２４Ｈ１９Ｆ６Ｎ３Ｏ４Ｓとして
計算値：５５９．１０００
実測値：５５９．１０１６
＜参考例２３＞
2003062245.tif 000061
３−アミノ−１−プロパノール（１５０ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、ベンジルアミン（２３．８ｇ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去すると、３−（ベンジルアミノ）−１−プロパノールが得られた（２０．１ｇ、６１％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１６５（Ｍ＋）
＜参考例２４＞
2003062245.tif 000062
実施例２３と同様の方法により、３−アミノ−１−プロパノール（２７．０ｇ）及び２−メトキシベンジルクロリド（５．００ｇ）から、３−（２−メトキシベンジルアミノ）−１−プロパノールが得られた（３．４８ｇ、５０％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１９５（Ｍ＋）
＜参考例２５＞
2003062245.tif 000063
実施例２３と同様の方法により、３−アミノ−１−プロパノール（５２．０ｇ）及び４−フルオロベンジルクロリド（１０．０ｇ）から、３−（４−フルオロベンジルアミノ）−１−プロパノールが得られた（８．１０ｇ、６４％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：１８３（Ｍ＋）
＜参考例２６＞
2003062245.tif 000064
参考例９と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例４の化合物；６００ｍｇ）及び３−（ベンジルアミノ）プロパノール（参考例２３の化合物；５００ｍｇ）から、５−ベンジル−７−クロロ−９−（メチルチオ）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（２７４ｍｇ、３１％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４９（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２Ｓとして
計算値：３４９．０６５２
実測値：３４９．０６３６
＜参考例２７＞
2003062245.tif 000065
参考例９と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例４の化合物；６００ｍｇ）及び３−（２−メトキシベンジルアミノ）プロパノール（参考例２４の化合物；５８９ｍｇ）から、７−クロロ−５−（２−メトキシベンジル）−９−（メチルチオ）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（２１３ｍｇ、２２％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ３Ｓとして
計算値：３７９．０７５７
実測値：３７９．０７７９
＜参考例２８＞
2003062245.tif 000066
参考例９と同様の方法により、４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸（参考例４の化合物；６００ｍｇ）及び３−（４−フルオロベンジルアミノ）プロパノール（参考例２５の化合物；５５４ｍｇ）から、７−クロロ−５−（４−フルオロベンジル）−９−（メチルチオ）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（２８４ｍｇ、３１％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＦＮ３Ｏ２Ｓとして
計算値：３６７．０５５８
実測値：３６７．０５４１
＜参考例２９＞
2003062245.tif 000067
参考例１１と同様の方法により、５−ベンジル−７−クロロ−９−（メチルチオ）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例２６の化合物；２４５ｍｇ）及び２−メチルフェニルボロン酸（１１５ｍｇ）から、５−ベンジル−７−（２−メチルフェニル）−９−（メチルチオ）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（２３０ｍｇ、８１％）。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４０６（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ３Ｏ２Ｓとして
計算値：４０６．１５８９
実測値：４０６．１５９９
＜参考例３０＞
2003062245.tif 000068
参考例１１と同様の方法により、７−クロロ−５−（２−メトキシベンジル）−９−（メチルチオ）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例２７の化合物；１９７ｍｇ）及び２−メチルフェニルボロン酸（８５．０ｍｇ）から、５−（２−メトキシベンジル）−７−（２−メチルフェニル）−９−（メチルチオ）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（２１２ｍｇ、９４％）。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ３Ｏ３Ｓとして
計算値：４３６．１６９５
実測値：４３６．１６９４
＜参考例３１＞
2003062245.tif 000069
参考例１１と同様の方法により、７−クロロ−５−（４−フルオロベンジル）−９−（メチルチオ）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例２８の化合物；２３１ｍｇ）及び２−メチルフェニルボロン酸（１０３ｍｇ）から、５−（４−フルオロベンジル）−７−（２−メチルフェニル）−９−（メチルチオ）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（２５７ｍｇ、９７％）。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ３Ｏ２Ｓとして
計算値：４２４．１４９５
実測値：４２４．１５０４
＜参考例３２＞
2003062245.tif 000070
参考例１７と同様の方法により、５−ベンジル−７−（２−メチルフェニル）−９−（メチルチオ）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例２９の化合物；２１５ｍｇ）から、５−ベンジル−７−（２−メチルフェニル）−９−（メチルスルホニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（２１０ｍｇ、９１％）。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ３Ｏ４Ｓとして
計算値：４３８．１４８８
実測値：４３８．１４６１
＜参考例３３＞
2003062245.tif 000071
参考例１７と同様の方法により、５−（２−メトキシベンジル）−７−（２−メチルフェニル）−９−（メチルチオ）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例３０の化合物；２０２ｍｇ）から、５−（２−メトキシベンジル）−７−（２−メチルフェニル）−９−（メチルスルホニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（１８８ｍｇ、８７％）。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４６８（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ３Ｏ５Ｓとして
計算値：４６８．１５９３
実測値：４６８．１５８３
＜参考例３４＞
2003062245.tif 000072
参考例１７と同様の方法により、５−（４−フルオロベンジル）−７−（２−メチルフェニル）−９−（メチルチオ）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例３１の化合物；２３０ｍｇ）から、５−（４−フルオロベンジル）−７−（２−メチルフェニル）−９−（メチルスルホニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（２２５ｍｇ、９１％）。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４５６（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ３Ｏ４Ｓとして
計算値：４５６．１３９３
実測値：４５６．１４１３
＜実施例１＞
2003062245.tif 000073
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−クロロ−９−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例７の化合物；７８．８ｍｇ）にフェニルボロン酸（２７．４ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８．８ｍｇ）、トルエン（１ｍｌ）、１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ）及び２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加えてアルゴン気流下で３時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈して、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）にて精製すると、黄色アモルファスの５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（８０．９ｍｇ、９５％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５６６（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２７Ｈ２４Ｆ６Ｎ４Ｏ３として
計算値：５６６．１７５３
実測値：５６６．１７６０
＜実施例２＞
2003062245.tif 000074
実施例１と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−クロロ−９−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例７の化合物；７８．８ｍｇ）及び２−フルオロフェニルボロン酸（３１．５ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−フルオロフェニル）−９−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（７５．６ｍｇ、８６％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５８４（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２７Ｈ２３Ｆ７Ｎ４Ｏ３として
計算値：５８４．１６５８
実測値：５８４．１６５０
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：２．００−２．０９（２Ｈ，ｍ），３．２９−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．７８（４Ｈ，ｍ），３．８１−３．９２（５Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），４．３２−４．４５（２Ｈ，ｍ），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９２−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．７３（２Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ）
＜実施例３＞
2003062245.tif 000075
実施例１と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−クロロ−９−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例７の化合物；７８．８ｍｇ）及び２−メチルフェニルボロン酸（３０．６ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−９−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（７４．４ｍｇ、８５％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５８０（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２８Ｈ２６Ｆ６Ｎ４Ｏ３として
計算値：５８０．１９０９
実測値：５８０．１９４８
＜実施例４＞
2003062245.tif 000076
実施例１と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−クロロ−９−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例７の化合物；７８．８ｍｇ）及び２−クロロフェニルボロン酸（２８．１ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−クロロフェニル）−９−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（７９．０ｍｇ、８８％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６００（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＦ６Ｎ４Ｏ３として
計算値：６００．１３６３
実測値：６００．１３７５
＜実施例５＞
2003062245.tif 000077
実施例１と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−クロロ−９−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例７の化合物；７８．８ｍｇ）及び４−フルオロフェニルボロン酸（２５．２ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−フルオロフェニル）−９−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（６１．５ｍｇ、７０％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５８４（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２７Ｈ２３Ｆ７Ｎ４Ｏ３として
計算値：５８４．１６５８
実測値：５８４．１６５９
＜実施例６＞
2003062245.tif 000078
実施例１と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−クロロ−９−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例７の化合物；７８．８ｍｇ）及び２、４−ジフルオロフェニルボロン酸（２８．４ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２、４−ジフルオロフェニル）−９−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（７７．８ｍｇ、８６％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６０２（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２７Ｈ２２Ｆ８Ｎ４Ｏ３として
計算値：６０２．１５６４
実測値：６０２．１５８９
＜実施例７＞
2003062245.tif 000079
実施例１と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−クロロ−９−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例７の化合物；７８．８ｍｇ）及び４−メトキシフェニルボロン酸（２７．４ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−メトキシフェニル）−９−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（７２．０ｍｇ、８０％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５９６（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２８Ｈ２６Ｆ６Ｎ４Ｏ４として
計算値：５９６．１８５８
実測値：５９６．１８７１
＜実施例８＞
2003062245.tif 000080
実施例１と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−クロロ−９−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例７の化合物；７８．８ｍｇ）及び２、４−ジメトキシフェニルボロン酸（３２．８ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２、４−ジメトキシフェニル）−９−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（７３．８ｍｇ、７９％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６２６（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２９Ｈ２８Ｆ６Ｎ４Ｏ５として
計算値：６２６．１９６４
実測値：６２６．１９５１
＜実施例９＞
2003062245.tif 000081
実施例１と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−クロロ−９−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例７の化合物；７８．８ｍｇ）及び４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸（２９．７ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−９−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（５６．０ｍｇ、６１％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６０９（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２９Ｈ２９Ｆ６Ｎ５Ｏ３として
計算値：６０９．２１７５
実測値：６０９．２１５３
＜実施例１０＞
2003062245.tif 000082
実施例１と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−クロロ−９−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例７の化合物；７８．８ｍｇ）及び２−メトキシフェニルボロン酸（２７．４ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メトキシフェニル）−９−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（７７．５ｍｇ、８７％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５９６（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２８Ｈ２６Ｆ６Ｎ４Ｏ４として
計算値：５９６．１８５８
実測値：５９６．１８４３
＜実施例１１＞
2003062245.tif 000083
実施例１と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−クロロ−６−オキソ−９−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例８の化合物；８０．０ｍｇ）及びフェニルボロン酸（２０．０ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−オキソ−７−フェニル−９−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（５１．８ｍｇ、６１％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６３３（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３２Ｈ３３Ｆ６Ｎ５Ｏ２として
計算値：６３３．２５３８
実測値：６３３．２５０７
＜実施例１２＞
2003062245.tif 000084
実施例１と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−クロロ−６−オキソ−９−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例８の化合物；８０．０ｍｇ）及び２−メチルフェニルボロン酸（２２．０ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−９−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（４５．０ｍｇ、５１％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６４７（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３３Ｈ３５Ｆ６Ｎ５Ｏ２として
計算値：６４７．２６９５
実測値：６４７．２７０７
＜実施例１３＞
2003062245.tif 000085
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−フルオロフェニル）−９−（メチルスルホニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１７の化合物；９１４ｍｇ）に、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン（２６８ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を加えて５時間加熱還流した。反応液を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝５：１）にて精製すると、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−９−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（６３１ｍｇ、６１％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６５１（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３２Ｈ３２Ｆ７Ｎ５Ｏ２として
計算値：６５１．２４４４
実測値：６５１．２３９８
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．４６−１．８７（６Ｈ，ｍ），１．９２−２．１７（４Ｈ，ｍ），２．２４−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．６９（４Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２ａｎｄ１３．２Ｈｚ），３．３９−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．９０−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），４．３１−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．６７−４．８１（２Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９０−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．７６（２Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ）
＜実施例１４＞
2003062245.tif 000086
実施例１３と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（メチルスルホニル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１８の化合物；８６．０ｍｇ）及び１−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン２塩酸塩（４３．０ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−９−［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（５６．２ｍｇ、５７％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６５７（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３２Ｈ２９Ｆ６Ｎ７Ｏ２として
計算値：６５７．２２８７
実測値：６５７．２２８３
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．９３−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．０９−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１ａｎｄ４．４Ｈｚ），３．７９−４．００（１０Ｈ，ｍ），４．３１−４．４４（２Ｈ，ｍ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），６．９５−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）
＜実施例１５＞
2003062245.tif 000087
実施例１３と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（メチルスルホニル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１８の化合物；８６．０ｍｇ）及び１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン（３０．０ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−９−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（７７．１ｍｇ、７８％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６５６（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３３Ｈ３０Ｆ６Ｎ６Ｏ２として
計算値：６５６．２３３４
実測値：６５６．２３１０
＜実施例１６＞
2003062245.tif 000088
実施例１３と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（メチルスルホニル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１８の化合物；８６．０ｍｇ）及び１−アセチルピペラジン（２３．１ｍｇ）から、９−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（６０．７ｍｇ、６５％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６２１（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３０Ｈ２９Ｆ６Ｎ５Ｏ３として
計算値：６２１．２１７５
実測値：６２１．２１９２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．９２−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１ａｎｄ４．４Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４ａｎｄ４．４Ｈｚ），３．６３−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．９５（６Ｈ，ｍ），４．３０−４．４３（２Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝７．３ａｎｄ７．３Ｈｚ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ）
融点：１６０．５−１６３．５℃
元素分析値：Ｃ３０Ｈ２９Ｆ６Ｎ５Ｏ３として
計算値：Ｃ，５７．９７；Ｈ，４．７０；Ｎ，１１．２７
実測値：Ｃ，５７．９０；Ｈ，４．７０；Ｎ，１１．３３．
＜実施例１７＞
2003062245.tif 000089
実施例１３と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（メチルスルホニル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１８の化合物；８６．０ｍｇ）及び１−ホルミルピペラジン（２０．６ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（８．０ｍｇ、９％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６０７（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２９Ｈ２７Ｆ６Ｎ５Ｏ３として
計算値：６０７．２０１８
実測値：６０７．１９９５
＜実施例１８＞
2003062245.tif 000090
実施例１３と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（メチルスルホニル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１８の化合物；８６．０ｍｇ）及びイミダゾールナトリウム塩（１６．５ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（イミダゾール−１−イル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（５３．８ｍｇ、６４％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５６１（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２７Ｈ２１Ｆ６Ｎ５Ｏ２として
計算値：５６１．１５９９
実測値：５６１．１５９７
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：２．０１−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．３２（４Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６ａｎｄ４．９Ｈｚ），３．７４−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．４５−４．５７（２Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８ａｎｄ７．８Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．２７−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｓ）
＜実施例１９＞
2003062245.tif 000091
実施例１３と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（メチルスルホニル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１８の化合物；８６．０ｍｇ）及び１，２，４−テトラゾールナトリウム塩（１６．５ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−９−（１，２，４−テトラゾール−１−イル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（６１．８ｍｇ、７３％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５６２（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２６Ｈ２０Ｆ６Ｎ６Ｏ２として
計算値：５６２．１５５２
実測値：５６２．１５６９
＜実施例２０＞
2003062245.tif 000092
実施例１３と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（メチルスルホニル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１８の化合物；８６．０ｍｇ）及び１，１−ジオキソチオモルホリン（２４．５ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（１２．５ｍｇ、１３％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６２８（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２８Ｈ２６Ｆ６Ｎ４Ｏ４Ｓとして
計算値：６２８．１５７９
実測値：６２８．１５２３
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．９４−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），３．００−３．０９（４Ｈ，ｍ），３．２９−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．３３−４．４４（６Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８ａｎｄ６．８Ｈｚ），７．２１−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ）
＜実施例２１＞
2003062245.tif 000093
実施例１３と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（メチルスルホニル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１８の化合物；８６．０ｍｇ）及び３−（エトキシカルボニル）ピペリジン（２８．３ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−［３−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（６１．８ｍｇ、６３％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６５０（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３２Ｈ３２Ｆ６Ｎ４Ｏ４として
計算値：６５０．２３２８
実測値：６５０．２３５１
＜実施例２２＞
2003062245.tif 000094
実施例１３と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（メチルスルホニル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１８の化合物；８６．０ｍｇ）及び４−（エトキシカルボニル）ピペリジン（２８．３ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（６４．６ｍｇ、６８％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６５０（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３２Ｈ３２Ｆ６Ｎ４Ｏ４として
計算値：６５０．２３２８
実測値：６５０．２３５１
＜実施例２３＞
2003062245.tif 000095
実施例１３と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（メチルスルホニル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１８の化合物；８６．０ｍｇ）及び３−カルバモイルピペリジン（２３．１ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（３−カルバモイルピペリジン−１−イル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（７４．０ｍｇ、７９％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６２１（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３０Ｈ２９Ｆ６Ｎ５Ｏ３として
計算値：６２１．２１７５
実測値：６２１．２１３９
＜実施例２４＞
2003062245.tif 000096
実施例１３と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（メチルスルホニル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１８の化合物；８６．０ｍｇ）及び４−カルバモイルピペリジン（２３．１ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（４−カルバモイルピペリジン−１−イル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（７０．０ｍｇ、７５％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６２１（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３０Ｈ２９Ｆ６Ｎ５Ｏ３として
計算値：６２１．２１７５
実測値：６２１．２１４２
＜実施例２５＞
2003062245.tif 000097
実施例１３と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（メチルスルホニル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１８の化合物；８６．０ｍｇ）及び３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（２０．６ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（５４．７ｍｇ、６０％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６０７（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３０Ｈ３１Ｆ６Ｎ５Ｏ２として
計算値：６０７．２３８２
実測値：６０７．２３６８
＜実施例２６＞
2003062245.tif 000098
実施例１３と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（メチルスルホニル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１８の化合物；８６．０ｍｇ）及び１−メチルホモピペラジン（２０．６ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（４−メチルホモピペラジン−１−イル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（５５．５ｍｇ、６１％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６０７（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３０Ｈ３１Ｆ６Ｎ５Ｏ２として
計算値：６０７．２３８２
実測値：６０７．２３６２
＜実施例２７＞
2003062245.tif 000099
実施例１３と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（メチルスルホニル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１８の化合物；８６．０ｍｇ）及び３−（アセチルアミノ）ピロリジン（２３．１ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−［３−（アセチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（６５．０ｍｇ、７０％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６２１（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３０Ｈ２９Ｆ６Ｎ５Ｏ３として
計算値：６２１．２１７５
実測値：６２１．２１７３
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．９０−２．０３（５Ｈ，ｍ），２．０７−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．３２（４Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１ａｎｄ４．９Ｈｚ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７ａｎｄ４．４Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８ａｎｄ６．８Ｈｚ），３．７４−３．９１（３Ｈ，ｍ），４．２９−４．４２（２Ｈ，ｍ），４．５２−４．６２（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９１−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）
＜実施例２８＞
2003062245.tif 000100
実施例１３と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−フルオロフェニル）−９−（メチルスルホニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１７の化合物；８６．６ｍｇ）及び１−アセチルピペラジン（４８．１ｍｇ）から、９−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（６８．２ｍｇ、７３％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６２５（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２９Ｈ２６Ｆ７Ｎ５Ｏ３として
計算値：６２５．１９２４
実測値：６２５．１９７２
＜実施例２９＞
2003062245.tif 000101
実施例１３と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（メチルスルホニル）−７−（２−メトキシフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１９の化合物；８８．５ｍｇ）及び１−アセチルピペラジン（４８．１ｍｇ）から、９−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メトキシフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（８６．２ｍｇ、９０％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６３７（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３０Ｈ２９Ｆ６Ｎ５Ｏ４として
計算値：６３７．２１２４
実測値：６３７．２０８５
＜実施例３０＞
2003062245.tif 000102
実施例１３と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（メチルスルホニル）−６−オキソ−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例２１の化合物；８４．０ｍｇ）及び１−アセチルピペラジン（２３．１ｍｇ）から、９−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−オキソ−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（５３．７ｍｇ、５９％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６０７（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２９Ｈ２７Ｆ６Ｎ５Ｏ３として
計算値：６０７．２０１８
実測値：６０７．２０４９
＜実施例３１＞
2003062245.tif 000103
実施例１３と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−９−（メチルスルホニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例２０の化合物；８８．８ｍｇ）及び１−アセチルピペラジン（２３．１ｍｇ）から、９−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（４７．４ｍｇ、４９％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６３９（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３０Ｈ２８Ｆ７Ｎ５Ｏ３として
計算値：６３９．２０８０
実測値：６３９．２０７８
＜実施例３２＞
2003062245.tif 000104
実施例１３と同様の方法により、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−（２−メチルフェニル）−８−（メチルスルホニル）−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン（参考例２２の化合物；８４．０ｍｇ）及び１−アセチルピペラジン（２３．１ｍｇ）から、８−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−（２−メチルフェニル）−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピンが得られた（６２．２ｍｇ、６８％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６０７（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２９Ｈ２７Ｆ６Ｎ５Ｏ３として
計算値：６０７．２０１８
実測値：６０７．２０２６
＜実施例３３＞
2003062245.tif 000105
実施例１３と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−９−（メチルスルホニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１８の化合物；８６．１ｍｇ）及び４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン（３０．３ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−９−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（８０．８ｍｇ、８１％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６６１（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３３Ｈ３３Ｆ６Ｎ５Ｏ３として
計算値：６６１．２４８８
実測値：６６１．２５１２
＜実施例３４＞
2003062245.tif 000106
実施例１３と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−９−（メチルスルホニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１８の化合物；８６．１ｍｇ）及び４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン（３０．６ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−９−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（７２．６ｍｇ、７３％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６６３（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３３Ｈ３５Ｆ６Ｎ５Ｏ３として
計算値：６６３．２６４４
実測値：６６３．２６５４
＜実施例３５＞
2003062245.tif 000107
実施例１３と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−９−（メチルスルホニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１８の化合物；８６．１ｍｇ）及び４−（ジメチルアミノ）ピペリジン（２３．１ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（８４．２ｍｇ、９０％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６２１（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３１Ｈ３３Ｆ６Ｎ５Ｏ２として
計算値：６２１．２５３８
実測値：６２１．２５２４
＜実施例３６＞
2003062245.tif 000108
実施例１３と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−９−（メチルスルホニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１８の化合物；８６．１ｍｇ）及び４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン（３０．３ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−９−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（８６．７ｍｇ、８７％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６６１（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３４Ｈ３７Ｆ６Ｎ５Ｏ２として
計算値：６６１．２８５１
実測値：６６１．２８４５
＜実施例３７＞
2003062245.tif 000109
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（メチルスルホニル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１８の化合物；８６．０ｍｇ）、４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（３６．１ｍｇ）及び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）の混合物を５時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈して、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣に氷冷しながら３ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル（１ｍＬ）を加えて３０分撹拌した後、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残留物をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１ｍＬ）及び無水酢酸（０．０５ｍＬ）を氷冷下で加えた後、室温で３０分撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製すると、９−［４−（アセチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（５１．０ｍｇ、５３％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６３５（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３１Ｈ３１Ｆ６Ｎ５Ｏ３として
計算値：６３５．２３３１
実測値：６３５．２３６０
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．２５−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．９１−２．０５（６Ｈ，ｍ），２．０７−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．０４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２ａｎｄ１１．２Ｈｚ），３．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６ａｎｄ４．９Ｈｚ），３．７５−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），３．９９−４．０９（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．４２（２Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），５．２８−５．３６（１Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），６．９１−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）
＜実施例３８＞
2003062245.tif 000110
実施例３７と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（メチルスルホニル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１８の化合物；８６．０ｍｇ）、４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（３６．１ｍｇ）及びメチルスルホニルクロリド（０．０５ｍＬ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−［４−（メチルスルホニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（３１．７ｍｇ、３１％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６７１（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３０Ｈ３１Ｆ６Ｎ５Ｏ４Ｓとして
計算値：６７１．２００１
実測値：６７１．２００４
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．４２−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．９１−２．１９（５Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．０３−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．２９−４．４２（２Ｈ，ｍ），４．６４−４．７５（２Ｈ，ｍ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），６．９２−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）
＜実施例３９＞
2003062245.tif 000111
実施例３７と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（メチルスルホニル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１８の化合物；８６．０ｍｇ）、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（３３．６ｍｇ）及びメチルスルホニルクロリド（０．０５ｍＬ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（５４．６ｍｇ、５５％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６５７（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２９Ｈ２９Ｆ６Ｎ５Ｏ４Ｓとして
計算値：６５７．１８４４
実測値：６５７．１８４３
＜実施例４０＞
2003062245.tif 000112
実施例３７と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（メチルスルホニル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１８の化合物；８６．０ｍｇ）、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジン（３６．１ｍｇ）及びメチルスルホニルクロリド（０．０５ｍＬ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−［４−（メチルスルホニル）ホモピペラジン−１−イル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（４６．４ｍｇ、４６％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６７１（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３０Ｈ３１Ｆ６Ｎ５Ｏ４Ｓとして
計算値：６７１．２００１
実測値：６７１．２０３０
＜実施例４１＞
2003062245.tif 000113
実施例３７と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（メチルスルホニル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１８の化合物；８６．０ｍｇ）、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ホモピペラジン（３６．１ｍｇ）及び無水酢酸（０．０５ｍＬ）から、９−（４−アセチルホモピペラジン−１−イル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（３９．５ｍｇ、４１％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６３５（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３１Ｈ３１Ｆ６Ｎ５Ｏ３として
計算値：６３５．２３３１
実測値：６３５．２３１３
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．８３−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．１ａｎｄ４．４Ｈｚ），３．３３−４．１５（１０Ｈ，ｍ），４．２９−４．４２（２Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９１−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）
＜実施例４２＞
2003062245.tif 000114
実施例３７と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（メチルスルホニル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１８の化合物；８６．０ｍｇ）、３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルピロリジン（３６．１ｍｇ）及び無水酢酸（０．０５ｍＬ）から、９−［３−（アセチルアミノ）−３−メチルピロリジン−１−イル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（５２．９ｍｇ、５６％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６３５（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３１Ｈ３１Ｆ６Ｎ５Ｏ３として
計算値：６３５．２３３１
実測値：６３５．２２９３
＜実施例４３＞
2003062245.tif 000115
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（メチルスルホニル）−７−（２−メトキシフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１９の化合物；１１８ｍｇ）、チオモルホリン（１００ｍｇ）及び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）の混合物を５時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈して、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製した。得られた結晶をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、３−クロロ過安息香酸（１０５ｍｇ）を加えた後、室温で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製すると、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−７−（２−メトキシフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（１０４ｍｇ、８１％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６４４（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２８Ｈ２６Ｆ６Ｎ４Ｏ５Ｓとして
計算値：６４４．１５２８
実測値：６４４．１５５５
＜実施例４４＞
2003062245.tif 000116
実施例１３と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−９−（メチルスルホニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例１８の化合物；１１５ｍｇ）及び１−メチルピペラジン（４０．３ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−９−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（７６．２ｍｇ、６１％）。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：５９４（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：Ｃ２９Ｈ３０Ｆ６Ｎ５Ｏ２として
計算値：５９４．２３０４
実測値：５９４．２２８９
＜実施例４５＞
2003062245.tif 000117
実施例１３と同様の方法により、５−ベンジル−７−（２−メチルフェニル）−９−（メチルスルホニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例３２の化合物；６５．７ｍｇ）及び１−アセチルピペラジン（２３．１ｍｇ）から、９−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−ベンジル−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（４５．０ｍｇ、６２％）。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４８６（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：Ｃ２８Ｈ３２Ｎ５Ｏ３として
計算値：４８６．２５０５
実測値：４８６．２５０５
＜実施例４６＞
2003062245.tif 000118
実施例１３と同様の方法により、５−（２−メトキシベンジル）−７−（２−メチルフェニル）−９−（メチルスルホニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例３３の化合物；７０．２ｍｇ）及び１−アセチルピペラジン（２３．１ｍｇ）から、９−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−（２−メトキシベンジル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（４８．３ｍｇ、６２％）。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：５１６（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：Ｃ２９Ｈ３４Ｎ５Ｏ４として
計算値：５１６．２６１１
実測値：５１６．２６１０
＜実施例４７＞
2003062245.tif 000119
実施例１３と同様の方法により、５−（４−フルオロベンジル）−７−（２−メチルフェニル）−９−（メチルスルホニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシン（参考例３４の化合物；６８．４ｍｇ）及び１−アセチルピペラジン（２３．１ｍｇ）から、９−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−５−（４−フルオロベンジル）−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（４２．０ｍｇ、５５％）。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：５０４（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：Ｃ２８Ｈ３１ＦＮ５Ｏ３として
計算値：５０４．２４１１
実測値：５０４．２４０８
次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を試験例によって示す。
＜試験例＞
（１）ＮＫ１受容体拮抗試験
Ｓ．Ｄｉｏｎらの方法（「ライフサイエンス（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」４１巻、２２６９頁（１９８７年））を一部改変して用いた。
モルモットを打撲後、頸動脈より脱血し回腸を摘出した。摘出した回腸は、マグヌス管内に１ｇの負荷をかけて懸垂した。標本の反応は等張性に記録した。栄養液は、Ｔｙｒｏｄｅ液を用い、Ｏ２９５％、ＣＯ２５％の混合ガスを通気、液温は３２℃とした。実験は、モルモット回腸をマグヌス管内に懸垂後、２０分間平衡化した後開始した。被検化合物非存在下のサブスタンスＰの濃度反応曲線をコントロールとした。被検化合物のＮＫ１受容体拮抗作用は、少なくとも３濃度の被検化合物を１０分間前処置し、その後累積的に適用したサブスタンスＰの濃度反応曲線より求めた。Ｋｂ値は、Ｓｃｈｉｌｄの方法（「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」１４巻、４８頁（１９５９年））により求め、その結果を表１に記した。
Ｔｙｒｏｄｅ液の組成は以下の通りとした。ＮａＣｌ；１３６．９，ＫＣｌ；２．７，ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ；２．５，ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ；１．０，ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ；０．４，ＮａＨＣＯ３；１１．９，ｇｌｕｃｏｓｅ；１１．１（ｍｍｏｌ／Ｌ）
2003062245.tif 000120
表１より、本発明化合物（１）又はその塩が、優れたＮＫ１受容体拮抗作用を示すことが分かる。
（２）モルモットシストメトリー試験
ＪＳ．Ｐｅｔｅｒｓｏｎらの方法（「ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・メソッズ（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ）」２１巻、２３１頁（１９８９年））を一部改変して用いた。
モルモットをハロタン麻酔下、第１０胸髄を切断した。その後、両側輸尿管を結紮し腎臓側を切断した。膀胱丁部にポリエチレンカテーテルを挿入し、生理食塩液注入路及び膀胱内圧測定路とした。モルモットをボールマンケージに拘束し２時間以上放置した。その後、膀胱カテーテルより室温の生理食塩液を６ｍＬ／ｈｒの流速で膀胱内に注入しシストメトリーを施行した。有効膀胱容量が安定した後、被検化合物を頸静脈より静脈内投与した。有効膀胱容量は排尿から排尿までの間に注入した生理食塩液の容量とし、被検化合物の効果は被検化合物投与前３０分の膀胱容量平均値と投与後３０分毎の膀胱容量平均値より増加率を求め、その結果を表２に記した。
2003062245.tif 000121
表２より、本発明化合物（１）又はその塩が、効力および最大効果においてＴＡＫ−６３７よりも優れた有効膀胱容量増加作用を示すことが分かる。
産業上の利用可能性
本発明は新規な縮合二環式ピリミジン誘導体又はその塩に、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有することを見出したものである。
中でも特に本発明化合物は優れたＮＫ１受容体拮抗作用を有するものであることが明らかとなった。更に、本発明化合物は、上記の試験例によって従来化合物より優れた有用性があることが確認された。
すなわち脊髄切断モルモットを用いたシストメトリーによる有効膀胱容量増加作用の測定によって、タキキニン介在性疾患の一つである排尿障害に対する効果を確認したところ、公知の化合物ＴＡＫ−６３７と比較して、本発明化合物はより優れた薬理的効果を示ものであることが確認された。すなわち、本発明化合物はより少ない投与量で、従来の化合物ＴＡＫ−６３７と同程度の薬理効果を示し、また同一投与量で比較すると従来の化合物ＴＡＫ−６３７より優れた薬理効果を示し、且つ最大効果においてＴＡＫ−６３７より優れている。
さらにまた、本発明化合物及びその塩は、毒性も低く安全である。従って、本発明化合物及びその塩は、タキキニン受容体拮抗剤及び排尿障害治療剤等として高い有用性を有するものである。
【国際調査報告】
2003062245.tif 000133
2003062245.tif 000134