(57)【要約】
2004002484.tif 000027［式中、ｎは１〜４の整数を表し、Ｒ１は置換もしくは非置換の低級アルキル、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ９等を表し、Ｒ２は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル等を表し、Ｒ３は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基等を表し、Ｒ４はハロゲン等を表す］  上記式（Ｉ）で表されるキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするホスホジエステラーゼ１０Ａ阻害剤を提供する。
2004002484.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2004002484.tif 000024
［式中、ｎは１〜４の整数を表し、Ｒ１は置換もしくは非置換の低級アルキル、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ９（式中、Ｙは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ９は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、アミノ、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表す）、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表し、Ｒ２は水素原子、アミノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２（式中、Ｒ１２は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、ｍは０〜２の整数を表す）、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ２とＲ３がそれぞれの根元の２つの炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の縮合環を形成し、Ｒ４は水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｍａＲ１２ａ（式中、Ｒ１２ａおよびｍａはそれぞ前記Ｒ１２およびｍと同義である）、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ９ａ（式中、Ｙ１およびＲ９ａはそれぞれ前記ＹおよびＲ９と同義である）、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表し、ｎが２以上の整数であるとき、それぞれのＲ４は同一でも異なっていてもよい］で表されるキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするホスホジエステラーゼ１０Ａ（ＰＤＥ１０Ａ）阻害剤。
【請求項２】
Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルキル、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ９（式中、ＹおよびＲ９はそれぞれ前記と同義である）、シアノまたはアミノであり、Ｒ２が置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の範囲１記載のＰＤＥ１０Ａ阻害剤。
【請求項３】
Ｒ１がメチル、ヒドロキシメチル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、シアノまたはアミノである請求の範囲１記載のＰＤＥ１０Ａ阻害剤。
【請求項４】
Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基である請求の範囲１〜３のいずれかに記載のＰＤＥ１０Ａ阻害剤。
【請求項５】
Ｒ３が置換もしくは非置換のビフェニリルまたは置換もしくは非置換のピペラジニルである請求の範囲１〜３のいずれかに記載のＰＤＥ１０Ａ阻害剤。
【請求項６】
Ｒ３が置換もしくは非置換のビフェニル−４−イルまたは置換もしくは非置換のピペラジン−１−イルである請求の範囲１〜３のいずれかに記載のＰＤＥ１０Ａ阻害剤。
【請求項７】
Ｒ３が一般式（Ａ）
2004002484.tif 000025
［式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アリール、置換もしくは非置換の低級アルカノイルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す］あるいは４位に置換基として置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを有するピペラジン−１−イルである請求の範囲１〜３のいずれかに記載のＰＤＥ１０Ａ阻害剤。
【請求項８】
ｎが１であり、Ｒ４がハロゲンである請求の範囲１〜７のいずれかに記載のＰＤＥ１０Ａ阻害剤。
【請求項９】
一般式（ＩＡ）
2004002484.tif 000026
［式中、ｎおよびＲ４はそれぞれ前記と同義であり、Ｒ１Ａは低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ９Ａ（式中、Ｙは前記と同義であり、Ｒ９Ａは水素原子、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表す）、シアノ、アミノ、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表し、Ｒ２Ａはアミノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２（式中、Ｒ１２およびｍはそれぞれ前記と同義である）、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表し、Ｒ３Ａは置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のアリールを表すか、またはＲ２ＡとＲ３Ａがそれぞれの根元の２つの炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のベンゼン環と縮合したシクロアルカンを形成するが、ただし、Ｒ１Ａがヒドロキシメチルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９Ｂ（式中、Ｒ９Ｂは水素原子、エチルオキシ、ｎ−プロピルアミノまたはジエチルアミノを表す）であるとき、Ｒ３Ａは４−シクロヘキシルフェニルではなく、Ｒ１Ａがヒドロキシメチルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９Ｃ（式中、Ｒ９Ｃはメトキシ、アミノ、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表す）であり、かつＲ２Ａがカルボキシエチルまたはメトキシカルボニルエチルであるとき、Ｒ３Ａは４−（２−フルオロフェニル）フェニルまたはビフェニル−４−イルではなく、Ｒ１Ａがヒドロキシメチルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９Ｄ（式中、Ｒ９Ｄはアミノまたは低級アルコキシを表す）であり、かつＲ２Ａがメチルであるとき、Ｒ３Ａはビフェニル−４−イルではない］で表されるキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３Ａが置換もしくは非置換のビフェニリルまたは置換もしくは非置換のピペラジン−１−イルである請求の範囲９記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ３Ａが置換もしくは非置換のビフェニリルあるいは４位に置換基として置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを有するピペラジン−１−イルである請求の範囲９記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ３Ａが４位に置換基として置換もしくは非置換のアリールを有するピペラジン−１−イルである請求の範囲９記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１Ａが低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９Ｅ（式中、Ｒ９Ｅは低級アルキルまたは低級アルコキシを表す）またはシアノであり、Ｒ２Ａが置換もしくは非置換の低級アルキルである請求の範囲９〜１２のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１Ａがメチル、ヒドロキシメチル、アセチル、メトキシカルボニルまたはシアノである請求の範囲９〜１３のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１５】
ｎが１であり、Ｒ４がハロゲンである請求の範囲９〜１４のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
請求の範囲９〜１５のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＤＥ１０Ａ阻害剤。
【請求項１７】
請求の範囲９〜１５のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＤＥ１０Ａの機能充進に由来する疾患の治療および／または予防剤。
【請求項１８】
請求の範囲９〜１５のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するジスキネジアの治療および／または予防剤。
【請求項１９】
請求の範囲９〜１５のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【請求項２０】
ＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するジスキネジアの治療および／または予防剤。
【請求項２１】
請求の範囲９〜１５のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項２２】
ＰＤＥ１０Ａ阻害剤の製造のための請求の範囲１〜８のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項２３】
ＰＤＥ１０Ａ阻害剤の製造のための請求の範囲９〜１５のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項２４】
ＰＤＥ１０Ａの機能亢進に由来する疾患の治療および／または予防剤の製造のための請求の範囲１〜８のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項２５】
ＰＤＥ１０Ａの機能亢進に由来する疾患の治療および／または予防剤の製造のための請求の範囲９〜１５のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項２６】
ジスキネジアの治療および／または予防剤の製造のための請求の範囲９〜１５のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項２７】
抗腫瘍剤の製造のための請求の範囲９〜１５のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項２８】
請求の範囲１〜８のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＰＤＥ１０Ａの機能亢進に由来する疾患の治療方法。
【請求項２９】
請求の範囲９〜１５のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＰＤＥ１０Ａの機能亢進に由来する疾患の治療方法。
【請求項３０】
請求の範囲９〜１５のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするジスキネジアの治療方法。
【請求項３１】
請求の範囲９〜１５のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする悪性腫瘍の治療方法。
【請求項３２】
ジスキネジアの治療および／または予防剤の製造のためのＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項３３】
ＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするジスキネジアの治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、ホスホジエステラーゼ１０Ａ（ＰＤＥ１０Ａ）阻害作用を示し、ＰＤＥ１０Ａの機能亢進に由来する各種疾患（例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病等の神経疾患、ジスキネジア、性機能不全、糖尿病、虚血性心疾患、高血圧、炎症性疾患、消化器疾患、アレルギー性疾患、骨粗鬆症、痛み、悪性腫瘍等）に対する治療および／または予防に有用なキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＤＥ１０Ａ阻害剤に関する。
【背景技術】  環状ヌクレオチドは、例えばＧ蛋白質共役型受容体（ＧＰＣＲ）からの刺激等、多くの細胞外刺激に対する細胞応答を仲介することが知られている。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、例えば３’，５’−環状アデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）、３’，５’−環状グアノシンモノホスフェート（ｃＧＭＰ）等の環状ヌクレオチドを加水分解することで、細胞内のこれら環状ヌクレオチドの濃度調節に重要な役割を果たしている［ファーマコロジィ・アンド・セラピュウティックス（Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．），５１巻，１３頁（１９９１年）］。
脊椎動物の組織から、環状ヌクレオチドを加水分解する多くのＰＤＥが見出されており［トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．），１１巻，１５０頁（１９９０年）、フィジオロジカル・レビュー（Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．），７５巻，７２５頁（１９９５年）、アーカイブス・オブ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィジックス（Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．），３２２巻，１頁（１９９５年）、キドニイ・インターナショナル（Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ），５５巻，２９頁（１９９９年）］、これらは現在までに生化学的特性、酵素学的特性、対応するｃＤＮＡのクローン化によるアミノ酸配列の相同性、阻害剤への感受性等により、１１種類のファミリー（ＰＤＥ１〜ＰＤＥ１１）に分類されている。
ＰＤＥのサブタイプのひとつであるＰＤＥ１０Ａは、例えば線条体、精巣、腎臓、甲状腺、下垂体腺、視床、小脳、心臓、肺、胎盤等の多くの組織、臓器、大動脈平滑筋細胞、大動脈内皮細胞等の細胞、肺小細胞癌、乳癌、大腸癌等の癌細胞等に、そのｍＲＮＡの発現が認められていることから、これらの細胞、組織、臓器等に関わる疾患に関与している可能性が指摘されている［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．），２７４巻，１８４３８頁（１９９９年）、ジーン（Ｇｅｎｅ），２３４巻，１０９頁（１９９９年）、ＷＯ  ０１／２９１９９、特開２００１−１６１３７９号公報］。
また、線条体におけるＰＤＥ１０ＡのｍＲＮＡの強い発現やその酵素活性の存在から、この酵素が、例えばパーキンソン病、ハンチントン病等の発症や病態の進展、Ｌ−ドーパ（Ｌ−ＤＯＰＡ；Ｌ−３，４−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）の長期投与により惹起されるジスキネジア等に関与している可能性が考えられる。例えば、ハンチントン病のモデルマウスの線条体において、ＰＤＥ１０ＡのｍＲＮＡ発現が正常マウスと異なることが報告されている（ＷＯ  ０１／２４７８１）。
さらに、ＰＤＥ１０ＡはｃＧＭＰからＧＭＰへの加水分解を触媒し、この加水分解酵素が海綿体に存在することから、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、例えば男性の勃起障害、女性の性機能不全等を改善する可能性が考えられる（特開２０００−２３６８２号公報）。
以上より、ＰＤＥ１０Ａに選択性を有する阻害剤（ＰＤＥ１０Ａ阻害剤）は、ＰＤＥ１０Ａ機能亢進に由来する各種疾患（例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病等の神経疾患、ジスキネジア、性機能不全、糖尿病、虚血性心疾患、高血圧、炎症性疾患、消化器疾患、アレルギー性疾患、骨粗鬆症、痛み、悪性腫瘍等）に対する治療および／または予防に有用であり、副作用を軽減した治療薬としての可能性が期待される。
一方、一般式（Ｃ）
2004002484.tif 000003
（式中、Ｒａはカルボキシ等を表し、ＲｂおよびＲｃは同一または異なって、メチル、エチル、水素原子、フッ素原子等を表し、ＲｄおよびＲｅは水素原子を表すかまたはＲｄとＲｅが一緒になって硫黄原子を表す）で表されるキノリンカルボン酸誘導体が、癌化学療法剤（特開平２−２３３６６１号公報）、免疫抑制剤（ＷＯ  ９２／００７３９）として有用であることが知られている。
また、一般式（Ｄ）
2004002484.tif 000004
（式中、Ｒｆはカルボキシ等を表し、ＸａおよびＸｂは同一または異なって、水素原子、低級アルキル等を表し、ｑは１〜４の整数を表す）で表される四環系キノリンカルボン酸誘導体（特開平１０−２３１２８９号公報）が知られており、溶血班形成細胞での抗体産生を抑制する作用およびアジュバント関節炎に対する予防効果を有すること（ＷＯ  ９３／２２２８６）が報告されている。
さらに、一般式（Ｅ）
2004002484.tif 000005
（式中、Ｒａｉはフッ素原子等を表し、Ｒｂｉはメチル等を表し、Ｒｃｉ、ＲｄｉおよびＲｅｉは同一または異なって、ハロゲン、水素原子等を表し、Ｒｆｉはカルボキシもしくはその無機塩を表す）で表される４−キノリンカルボン酸誘導体が知られている。この４−キノリンカルボン酸誘導体は、例えばジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤［ＷＯ  ０１／２４７８５、ファーマシューティカルリサーチ（Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．），１５巻，２８６頁（１９９８年）、バイオケミカル・ファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．），４０巻，７０９頁（１９９０年）、同，５６巻，１０５３頁（１９９８年）］、カリウムチャンネルオープナー（特開平８−３１４４号公報）、免疫抑制剤［特開平１−３１３４２８号公報、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．），５巻，１５４９頁（１９９５年）、ＷＯ  ９１／１９４９８、ＷＯ  ９７／４２９５３］、抗腫瘍剤（米国特許４６８０２９９号公報、特開平２−１２１９２３号公報、特開昭６０−４２３６７号公報）、抗炎症剤［ジャーナル・オブ・リューマトロジー（Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．），１８巻，８５５頁（１９９１年）］、抗ウイルス剤［アンティヴィラル・リサーチ（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ．Ｒｅｓ．），２０巻，７１頁（１９９３年）、ＷＯ  ０１／２４７８５］、皮膚、粘膜上皮疾患治療剤（特開平２−７２１６３号公報）等として報告されている。
【発明の開示】
本発明の目的は、ＰＤＥ１０Ａ阻害作用を示し、ＰＤＥ１０Ａの機能亢進に由来する各種疾患（例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病等の神経疾患、ジスキネジア、性機能不全、糖尿病、虚血性心疾患、高血圧、炎症性疾患、消化器疾患、アレルギー性疾患、骨粗鬆症、痛み、悪性腫瘍等）に対する治療および／または予防に有用なキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＤＥ１０Ａ阻害剤を提供することにある。また別の目的は、ＰＤＥ１０Ａの機能亢進に由来する各種疾患に対する治療および／または予防に有用なキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（３３）に関する。
（１）一般式（Ｉ）
2004002484.tif 000006
［式中、ｎは１〜４の整数を表し、Ｒ１は置換もしくは非置換の低級アルキル、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ９（式中、Ｙは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ９は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、アミノ、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表す）、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表し、Ｒ２は水素原子、アミノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２（式中、Ｒ１２は置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、ｍは０〜２の整数を表す）、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ２とＲ３がそれぞれの根元の２つの炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の縮合環を形成し、Ｒ４は水素原子、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｍａＲ１２ａ（式中、Ｒ１２ａおよびｍａはそれぞれ前記Ｒ１２およびｍと同義である）、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ９ａ（式中、Ｙ１およびＲ９ａはそれぞれ前記ＹおよびＲ９と同義である）、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表し、ｎが２以上の整数であるとき、それぞれのＲ４は同一でも異なっていてもよい］で表されるキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするホスホジエステラーゼ１０Ａ（ＰＤＥ１０Ａ）阻害剤。
（２）Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルキル、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ９（式中、ＹおよびＲ９はそれぞれ前記と同義である）、シアノまたはアミノであり、Ｒ２が置換もしくは非置換の低級アルキルである上記（１）記載のＰＤＥ１０Ａ阻害剤。
（３）Ｒ１がメチル、ヒドロキシメチル、アセチル、カルボキシ、メトキシカルボニル、シアノまたはアミノである上記（１）記載のＰＤＥ１０Ａ阻害剤。
（４）Ｒ３が置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基である上記（１）〜（３）のいずれかに記載のＰＤＥ１０Ａ阻害剤。
（５）Ｒ３が置換もしくは非置換のビフェニリルまたは置換もしくは非置換のピペラジニルである上記（１）〜（３）のいずれかに記載のＰＤＥ１０Ａ阻害剤。
（６）Ｒ３が置換もしくは非置換のビフェニル−４−イルまたは置換もしくは非置換のピペラジン−１−イルである上記（１）〜（３）のいずれかに記載のＰＤＥ１０Ａ阻害剤。
（７）Ｒ３が一般式（Ａ）
2004002484.tif 000007
［式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アリール、置換もしくは非置換の低級アルカノイルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す］あるいは４位に置換基として置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを有するピペラジン−１−イルである上記（１）〜（３）のいずれかに記載のＰＤＥ１０Ａ阻害剤。
（８）ｎが１であり、Ｒ４がハロゲンである上記（１）〜（７）のいずれかに記載のＰＤＥ１０Ａ阻害剤。
（９）一般式（ＩＡ）
2004002484.tif 000008
［式中、ｎおよびＲ４はそれぞれ前記と同義であり、Ｒ１Ａは低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ９Ａ（式中、Ｙは前記と同義であり、Ｒ９Ａは水素原子、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表す）、シアノ、アミノ、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表し、Ｒ２Ａはアミノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２（式中、Ｒ１２およびｍはそれぞれ前記と同義である）、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表し、Ｒ３Ａは置換もしくは非置換の複素環基または置換もしくは非置換のアリールを表すか、またはＲ２ＡとＲ３Ａがそれぞれの根元の２つの炭素原子と一緒になって、置換もしくは非置換のベンゼン環と縮合したシクロアルカンを形成するが、ただし、Ｒ１Ａがヒドロキシメチルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９Ｂ（式中、Ｒ９Ｂは水素原子、エチルオキシ、ｎ−プロピルアミノまたはジエチルアミノを表す）であるとき、Ｒ３Ａは４−シクロヘキシルフェニルではなく、Ｒ１Ａがヒドロキシメチルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９Ｃ（式中、Ｒ９Ｃはメトキシ、アミノ、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表す）であり、かつＲ２Ａがカルボキシエチルまたはメトキシカルボニルエチルであるとき、Ｒ３Ａは４−（２−フルオロフェニル）フェニルまたはビフェニル−４−イルではなく、Ｒ１Ａがヒドロキシメチルまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９Ｄ（式中、Ｒ９Ｄはアミノまたは低級アルコキシを表す）であり、かつＲ２Ａがメチルであるとき、Ｒ３Ａはビフェニル−４−イルではない］で表されるキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１０）Ｒ３Ａが置換もしくは非置換のビフェニリルまたは置換もしくは非置換のピペラジン−１−イルである上記（９）記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１１）Ｒ３Ａが置換もしくは非置換のビフェニリルあるいは４位に置換基として置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを有するピペラジン−１−イルである上記（９）記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１２）Ｒ３Ａが４位に置換基として置換もしくは非置換のアリールを有するピペラジン−１−イルである上記（９）記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１３）Ｒ１Ａが低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９Ｅ（式中、Ｒ９Ａは低級アルキルまたは低級アルコキシを表す）またはシアノであり、Ｒ２Ａが置換もしくは非置換の低級アルキルである上記（９）〜（１２）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１４）Ｒ１Ａがメチル、ヒドロキシメチル、アセチル、メトキシカルボニルまたはシアノである上記（９）〜（１３）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１５）ｎが１であり、Ｒ４がハロゲンである上記（９）〜（１４）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１６）上記（９）〜（１５）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＤＥ１０Ａ阻害剤。
（１７）上記（９）〜（１５）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＤＥ１０Ａの機能亢進に由来する疾患の治療および／または予防剤。
（１８）上記（９）〜（１５）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するジスキネジアの治療および／または予防剤。
（１９）上記（９）〜（１５）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
（２０）ＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するジスキネジアの治療および／または予防剤。
（２１）上記（９）〜（１５）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（２２）ＰＤＥ１０Ａ阻害剤の製造のための上記（１）〜（８）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２３）ＰＤＥ１０Ａ阻害剤の製造のための上記（９）〜（１５）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２４）ＰＤＥ１０Ａの機能亢進に由来する疾患の治療および／または予防剤の製造のための上記（１）〜（８）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２５）ＰＤＥ１０Ａの機能亢進に由来する疾患の治療および／または予防剤の製造のための上記（９）〜（１５）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２６）ジスキネジアの治療および／または予防剤の製造のための上記（９）〜（１５）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２７）抗腫瘍剤の製造のための上記（９）〜（１５）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２８）上記（１）〜（８）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＰＤＥ１０Ａの機能亢進に由来する疾患の治療方法。
（２９）上記（９）〜（１５）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＰＤＥ１０Ａの機能亢進に由来する疾患の治療方法。
（３０）上記（９）〜（１５）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするジスキネジアの治療方法。
（３１）上記（９）〜（１５）のいずれかに記載のキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする悪性腫瘍の治療方法。
（３２）ジスキネジアの治療および／または予防剤の製造のためのＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（３３）ＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有する化合物またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするジスキネジアの治療方法。
一般式（Ｉ）および（ＩＡ）の各基の定義において、
（ｉ）低級アルキル、低級アルコキシ、モノ低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数１〜１０のアルキル、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル等があげられる。なお、ジ低級アルキルアミノにおける２つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
（ｉｉ）シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキル、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等があげられる。
（ｉｉｉ）ヒドロキシ低級アルキルのアルキレン部分は、上記低級アルキル（ｉ）から水素原子を１つ除いたものと同義である。
（ｉｖ）低級アルカノイルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数１〜７のアルカノイル、具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等があげられる。
（ｖ）アリールとしては、例えば炭素数６〜１４のアリール、具体的にはフェニル、ナフチル、アントリル等があげられる。
（ｖｉ）複素環基としては、脂環式複素環基および芳香族複素環基があげられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、具体的にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、２−オキソベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチルリジニル、キノキサリニル、ピロリル、ピラゾリル、キナゾリニル、シンノリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル等があげられる。
脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等があげられ、具体的にはピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジル、ホモピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ピラニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、インドリニル等があげられる。
（ｖｉｉ）ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
（ｖｉｉｉ）それぞれの根元の２つの炭素原子と一緒になって形成される縮合環としては、例えばベンゼン環と縮合したシクロアルカン等があげられる。
ベンゼン環と縮合したシクロアルカンのシクロアルカン部分としては、例えば炭素数５〜８のシクロアルカン、具体的にはシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等があげられ、ベンゼン環と縮合したシクロアルカンとしては、具体的にはインダン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロベンゾシクロオクテン等があげられる。
（ｉｘ）置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換シクロアルキルおよび置換低級アルカノイルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０およびＲ１１は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表す）等があげられる。また、置換位置は特に限定されない。
ここで示した、ハロゲン、シクロアルキル、低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分、低級アルカノイル、アリールならびに複素環基は、それぞれ前記ハロゲン（ｖｉｉ）、シクロアルキル（ｉｉ）、低級アルキル（ｉ）、低級アルカノイル（ｉｖ）、アリール（ｖ）および複素環基（ｖｉ）と同義である。
また、ここで示した置換低級アルコキシ、置換低級アルキルおよび置換低級アルカノイルにおける置換基（ａ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３のヒドロキシ、ハロゲン等があげられ、置換アリールおよび置換複素環基における置換基（ｂ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３のヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイル、アリール等があげられる。ここで示した、ハロゲン、低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分、低級アルカノイルならびにアリールは、それぞれ前記ハロゲン（ｖｉｉ）、低級アルキル（ｉ）、低級アルカノイル（ｉｖ）およびアリール（ｖ）と同義である。
（ｘ）置換アリールにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基等があげられる。また、置換位置は特に限定されない。
ここで示したハロゲン、低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分、低級アルカノイル、アリールならびに複素環基は、それぞれ前記ハロゲン（ｖｉｉ）、低級アルキル（ｉ）、低級アルカノイル（ｉｖ）、アリール（ｖ）および複素環基（ｖｉ）と同義である。また、ここで示した置換アリールにおける置換基（ｃ）としては、前記置換低級アルキルにおける置換基（ｉｘ）の定義であげた基に加え、置換もしくは非置換の低級アルキル［該低級アルキルは前記低級アルキル（ｉ）と同義であり、該置換低級アルキルにおける置換基は、前記置換低級アルキルにおける置換基の定義であげた基（ｉｘ）と同義である］等があげられる。さらに、ここで示した置換低級アルキル、置換低級アルコキシおよび低級アルカノイルにおける置換基は、前記置換低級アルコキシ等における置換基（ａ）と同義であり、置換複素環基における置換基は、前記置換アリールにおける置換基（ｃ）と同義である。
（ｘｉ）置換複素環基、置換ピペラジニル、置換ピペラジン−１−イル、それぞれの根元の２つの炭素原子と一緒になって形成される置換縮合環、それぞれの根元の２つの炭素原子と一緒になって形成される置換のベンゼン環と縮合したシクロアルカン、置換ビフェニリルおよび置換ビフェニル−４−イルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、カルボキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基等があげられる。また、置換位置は特に限定されない。
ここで示したハロゲン、低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分、低級アルカノイル、アリールならびに複素環基は、それぞれ前記ハロゲン（ｖｉｉ）、低級アルキル（ｉ）、低級アルカノイル（ｉｖ）、アリール（ｖ）および複素環基（ｖｉ）と同義である。
また、ここで示した置換低級アルキル、置換低級アルコキシおよび置換低級アルカノイルにおける置換基は、前記置換低級アルキル等の置換基の定義であげた基（ｉｘ）と同義であり、置換アリールおよび置換複素環基における置換基は、前記置換複素環基における置換基（ｂ）と同義である。
以下、式（Ｉ）または式（ＩＡ）で表される化合物をそれぞれ化合物（Ｉ）または化合物（ＩＡ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
化合物（Ｉ）または化合物（ＩＡ）の薬理学的に許容される塩は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。
化合物（Ｉ）または化合物（ＩＡ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩等があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩があげられる。
次に化合物（Ｉ）および化合物（ＩＡ）の製造法について説明する。
なお、以下に示した製造法において、定義した基が反応条件下変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官能基の保護、脱保護等［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ），グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著，ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）］の手段に付すことにより容易に製造を実施することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
化合物（Ｉ）は、例えば以下の工程により製造することができる。
製造法１
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１がカルボキシであり、Ｒ３がＲ３ａ［式中、Ｒ３ａは置換基として置換もしくは非置換のアリール（該アリールは前記アリール（ｖ）と同義であり、該置換アリールにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｃ）と同義である）を有する置換もしくは非置換のアリール（該アリールは前記アリール（ｖ）と同義であり、該置換アリールにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｘ）と同義である）を表す］である化合物（Ｉ−ａ）は、次の反応工程に従い製造することができる。
2004002484.tif 000009
［式中、Ｚは置換もしくは非置換のモノハロゲン化アリール（該モノハロゲン化アリールのハロゲン部分は塩素、臭素またはヨウ素の各原子を意味し、該モノハロゲン化アリールのアリール部分は前記アリール（ｖ）と同義であり、該置換モノハロゲン化アリールにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｘ）と同義（ただしハロゲンを除く）である）または置換もしくは非置換のトリフルオロメタンスルホニルオキシアリール（該トリフルオロメタンスルホニルオキシアリールのアリール部分は前記アリール（ｖ）と同義であり、該置換トリフルオロメタンスルホニルオキシアリールにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｘ）と同義（ただしハロゲンを除く）である）を表し、Ｒ８は置換もしくは非置換のアリール（該アリールは前記アリール（ｖ）と同義であり、該置換アリールにおける置換基は前記置換アリールにおける置換基（ｃ）と同義である）を表し、ｎ、Ｒ２、Ｒ３ａおよびＲ４はそれぞれ前記と同義である］
工程１：
化合物（ａ）は、化合物（ａ−１）を１〜２当量の化合物（ａ−２）と縮合させる［フィッチンガー反応（Ｐｆｉｔｚｉｎｇｅｒ反応）；ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），１８巻，１２０９頁（１９５３年）等参照］ことにより得ることができる。
例えば、化合物（ａ−１）を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の水溶液またはアンモニア水等を含有する例えばエタノール、メタノール等の溶媒中、１〜２当量の化合物（ａ−２）と、２５℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間反応させる。この反応混合物を、例えば塩酸等の鉱酸、または例えば酢酸等の有機酸で酸性にすることにより、化合物（ａ）を得ることができる。
なお、原料である化合物（ａ−１）は、アドバンスド・ヘテロサイクリック・ケミー（Ａｄｖ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．），１８巻，１頁（１９７５年）等に記載の方法またはそれらに準じて得ることができ、化合物（ａ−２）は、Ｚがモノハロゲン化アリールの場合は、市販品としてまたはジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ），２７巻，７０頁（１９６２年）等に記載の方法もしくはそれらに準じて得ることができ、Ｚがトリフルオロメタンスルホニルオキシアリールの場合は、市販品としてまたは特開昭５７−１６１０７５号公報等に記載の方法もしくはそれらに準じて得ることができる。
工程２：
化合物（Ｉ−ａ）は、工程１で得られる化合物（ａ）を、対応するボロン酸試薬（化合物（ａ−３））と鈴木−宮浦反応に付す［鈴木−宮浦反応；ケミカル・レビュー（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．），９５巻，２４５７頁（１９９５年）等参照］ことにより得ることができる。
例えば、化合物（ａ）を、不活性溶媒中、パラジウム触媒、および１〜５当量の塩基の存在下、１〜２当量の化合物（ａ−３）と、２５℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間反応させることにより化合物（Ｉ−ａ）が得られる。
パラジウム触媒としては、例えばビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等があげられる。
塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等があげられる。
不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジオキサン等があげられる。
原料である化合物（ａ−３）は、市販品としてまたはオルガノメタリックス（Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ），２巻，１３１６頁（１９８３年）等に記載の方法もしくはそれらに準じて得ることができる。
製造法２
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１がヒドロキシメチルまたはメチルであり、Ｒ３がＲ３ａ（式中、Ｒ３ａは前記と同義である）である化合物（Ｉ−ｂ）または化合物（Ｉ−ｃ）は、それぞれ次の反応工程に従い製造することができる。
2004002484.tif 000010
（式中、Ｚ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４およびＲ８は、それぞれ前記と同義である）
工程３：
化合物（ｂ）は、工程１で得られる化合物（ａ）のカルボキシル基を有機合成化学の分野でよく知られた方法［シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），９２９頁（１９８５年）等参照］で例えばメチルエステル、エチルエステル、ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル等のエステルに変換した後、還元反応［新実験化学講座  第４版  １５（酸化と還元ＩＩ），丸善，１５８頁，１７９頁（１９７７年）等参照］に付すことにより得ることができる。
例えば、化合物（ａ）を不活性溶媒、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ＤＭＦ、ジオキサン等の溶媒中で１〜５当量の塩基存在下、１〜２当量のＮ，Ｎ−ジメチルクロロメタンイミニウムクロリドと−２０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間反応させることにより、対応するＮ，Ｎ−ジメチルアシロキシメタンイミニウムクロリド体が得られる。ここで用いられる塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等があげられる。得られるＮ，Ｎ−ジメチルアシロキシメタンイミニウムクロリド体を、溶媒中、１〜５当量の塩基存在下、１〜２当量のヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物と−２０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間反応させることにより、対応するヒドロキシベンゾトリアゾールエステル体が得られる。ここで用いられる溶媒としては、例えばジクロロメタン、ＤＭＦ等があげられ、塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等があげられる。
また、化合物（ａ）を例えば硫酸等の酸触媒存在下、無溶媒または不活性溶媒、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ＤＭＦ、ジオキサン等の溶媒中、メタノールまたはエタノール等の対応するアルコールで処理することにより、それぞれ対応するメチルエステルまたはエチルエステル等のエステル体が得られる。
さらに、化合物（ａ）を例えば塩基の存在下または非存在下、無溶媒または不活性溶媒、例えばベンゼン、トルエン等の溶媒中、塩化チオニルと作用させた後、メタノールまたはエタノール等の対応するアルコールで処理することによっても、それぞれ対応するメチルエステルまたはエチルエステル等のエステル体が得られる。
ここで用いられる塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等があげられる。
次に、上記で得られるヒドロキシベンゾトリアゾールエステル体またはエステル体を、プロトン性極性溶媒または非プロトン性溶媒中、例えば２〜５当量の還元剤存在下、０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間処理することにより化合物（ｂ）が得られる。
プロトン性極性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等があげられ、非プロトン性溶媒としてはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル等があげられる。
還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）等があげられ、ＬＡＨを用いる場合は、非プロトン性溶媒を用いるのが好ましい。
なお、原料のＮ，Ｎ−ジメチルクロロメタンイミニウムクロリドは、オキサリルクロリドとＤＭＦより例えばシンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），９２９頁（１９８５年）等に記載の方法またはそれらに準じて調製することができる。
工程４：
工程２に記載の方法と同様にして、工程３で得られる化合物（ｂ）と化合物（ａ−３）より、化合物（Ｉ−ｂ）を得ることができる。
工程５：
工程４で得られる化合物（Ｉ−ｂ）のヒドロキシメチル基をクロロメチル基に変換し［実験化学講座  第４版  １９（有機合成Ｉ  炭化水素・ハロゲン化物），丸善，４４４頁（１９９２年）参照］、次いで還元反応［新実験化学講座  第４版  １５（酸化と還元ＩＩ），丸善，１８１頁（１９７７年）参照］に付すことにより、化合物（Ｉ−ｃ）を得ることができる。
例えば、化合物（Ｉ−ｂ）を５〜１０当量の塩化チオニル中、０℃から塩化チオニルの沸点の間の温度で、５分間〜２４時間反応させることで対応するクロロメチル体に変換し、続いてこのクロロメチル体を不活性溶媒中、２〜５当量の水素化ホウ素ナトリウム等で、０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間処理することにより化合物（Ｉ−ｃ）が得られる。
不活性溶媒としては、例えばジオキサン等があげられる。
製造法３
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ３がヒドロキシまたはハロゲンである化合物（Ｉ−ｋ）は、ＷＯ  ９７／０００７４に記載の方法またはそれに準じた方法により得ることができる。
製造法４
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１がメトキシカルボニル、カルボキシまたはヒドロキシメチルであり、Ｒ３が置換もしくは非置換のピペラジン−１−イルである化合物（Ｉ−ｄ）、化合物（Ｉ−ｅ）または化合物（Ｉ−ｆ）は、次の反応工程に従い製造することができる。
2004002484.tif 000011
［式中、ｎ、Ｒ２およびＲ４は、それぞれ前記と同義であり、Ｒ３ｂは置換もしくは非置換のピペラジン−１−イル（該置換ピペラジン−１−イルにおける置換基は、前記置換ピペラジン−１−イルにおける置換基（ｘｉ）と同義である）を表す］
工程６：
製造法３で得られる化合物（Ｉ−ｋ）のうちＲ１がメトキシカルボニルであり、Ｒ３がヒドロキシである化合物（Ｉ−ｋａ）のヒドロキシル基を、ＷＯ  ９７／０００７４に記載の方法またはそれに準じてトリフルオロメタンスルホニルオキシ基に変換する。得られるトリフルオロメタンスルホネートを化合物（ｄ）と反応させることにより、化合物（Ｉ−ｄ）を得ることができる。
例えば、化合物（Ｉ−ｋａ）を不活性溶媒中、１〜３当量の塩基存在下、１〜３当量の例えばトリフルオロメタンスルホン酸無水物と、０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間反応させることにより、トリフルオロメタンスルホネート体へ変換できる。ここで、用いられる塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等があげられ、不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ＤＭＦ、ジオキサン、アセトニトリル等があげられる。続いて該トリフルオロメタンスルホネート体を不活性溶媒中、１〜３当量の塩基存在下、１〜３当量の化合物（ｄ）と、０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間反応させることにより、化合物（Ｉ−ｄ）が得られる。ここで用いられる塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等があげられ、不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ＤＭＦ、ジオキサン、アセトニトリル等があげられる。
なお、原料である化合物（ｄ）は、市販品（アルドリッチ等）として得ることができる。
工程７：
化合物（Ｉ−ｄ）を加水分解反応［実験化学講座  第４版  ２２（有機合成ＩＶ  酸・アミノ酸・ペプチド），丸善，７頁（１９９２年）参照］に付すことにより、化合物（Ｉ−ｅ）を得ることができる。
例えば、化合物（Ｉ−ｄ）を１〜１０００当量の水を含む溶媒中、１〜１０当量の塩基存在下、０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間処理することにより、化合物（Ｉ−ｅ）が得られる。
不活性溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン等があげられる。
塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等があげられる。
工程８：
化合物（Ｉ−ｄ）を還元反応［新実験化学講座  第４版  １５（酸化と還元ＩＩ），丸善，１５８頁〜１７９頁（１９７７年）参照］に付すことにより、化合物（Ｉ−ｆ）を得ることができる。
例えば、化合物（Ｉ−ｄ）を不活性溶媒中、１〜３当量の例えばＬＡＨ等の還元剤の存在下、０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間処理することにより、化合物（Ｉ−ｆ）を得ることができる。
不活性溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、トルエン等があげられる。
製造法５
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１がカルバモイル、シアノまたはアミノである化合物（Ｉ−ｈ）、化合物（Ｉ−ｉ）または化合物（Ｉ−ｊ）は、それぞれ次の反応工程に従い製造することができる。
2004002484.tif 000012
（式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ前記と同義である）
工程９：
特開平１０−２３１２８９号公報、特開平８−３１４４号公報、ＷＯ  ９５／１０５０５等に記載の方法またはそれらに準じて得られる化合物（Ｉ−ｇ）のカルボキシル基をクロロカルボニル基に変換し、この酸塩化物をアンモニア水で処理することにより、化合物（Ｉ−ｈ）を得ることができる（特開平１０−２３１２８９号公報等参照）。
例えば、化合物（Ｉ−ｇ）を例えばベンゼン、トルエン等の不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、１〜１０当量の塩素化剤と、０℃から用いる溶媒または塩素化剤の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間反応させることにより、酸クロリドに変換することができる。用いられる塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等があげられる。塩素化剤としては、例えば塩化チオニル、塩化ホスホリル、塩化オキサリル等があげられる。
次いで、この酸クロリドを不活性溶媒中、１〜５当量のアンモニア水で、０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間処理することにより、化合物（Ｉ−ｈ）が得られる。不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド等があげられる。
工程１０：
化合物（Ｉ−ｈ）を例えば塩素化剤等で処理することにより、化合物（Ｉ−ｉ）を得ることができる［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），７０巻，３３１５頁（１９４８年）参照］。
例えば、化合物（Ｉ−ｈ）を１〜１０当量の塩素化剤中、０℃から用いる塩素化剤の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間処理することにより、化合物（Ｉ−ｉ）が得られる。
塩素化剤としては、例えば塩化チオニル、塩化ホスホリル、塩化オキサリル等があげられる。
工程１１：
化合物（Ｉ−ｈ）のカルバモイル基を例えば次亜塩素酸塩または次亜臭素酸塩等で処理することにより、化合物（Ｉ−ｊ）を得ることができる［ホフマン転位（Ｈｏｆｍａｎｎ転位）；実験化学講座  第４版  ２０（有機合成ＩＩ  アルコール・アミン），丸善，３０４頁（１９９１年）参照］。
例えば、化合物（Ｉ−ｈ）をプロトン性極性溶媒中、１〜５当量の次亜塩素酸塩または次亜臭素酸塩等と、０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜２４時間処理することにより、化合物（Ｉ−ｊ）が得られる。
プロトン性極性溶媒としては、例えば水、エタノール、メタノール等があげられる。
製造法６
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１がメトキシカルボニルもしくはヒドロキシメチルまたはメチルである化合物は、それぞれ製造法２の工程３および工程５に記載の方法またはそれらに準じて、製造法５で用いた原料化合物（Ｉ−ｇ）から製造することもできる。
製造法７
化合物（Ｉ）は上記製造法１〜６に記載の方法以外にも、例えば以下に示す方法により製造することができる。
例えば、化合物（Ｉ）のうち、Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルキル、−Ｃ（＝Ｙ）Ｒ９（式中、ＹおよびＲ９はそれぞれ前記と同義である）、ヒドロキシ、ハロゲン、モノ低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノである化合物は、例えば特開平８−３１４４号公報、ＷＯ  ９５／１０５０５等に記載の方法もしくはそれらに準じた方法または有機化学の分野でよく知られている手法により製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のうち、Ｒ２とＲ３がそれぞれの根元の２つの炭素原子と一緒になって置換もしくは非置換の縮合環を形成する化合物は、例えばバイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．），８巻，３０７頁（１９９８年）、特開平６−３０６０７９号公報等に記載の方法もしくはそれらに準じた方法または有機化学の分野でよく知られている手法により製造することができる。
化合物（Ｉ）、中間体および原料化合物における各官能基の変換および置換基に含まれる官能基の変換は、上記工程以外にも公知の他の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載の方法］等によっても行うことができる。
さらに、上記の方法等を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（Ｉ）を得ることができる。
なお、化合物（ＩＡ）に関しても上記化合物（Ｉ）と同様に製造することができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）または（ＩＡ）の中には、幾何異性体、光学異性体等の立体異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体および該異性体のいかなる比率における混合物も本発明のＰＤＥ１０Ａ阻害剤に使用することができる。
化合物（Ｉ）または（ＩＡ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）または（ＩＡ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）または（ＩＡ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）または（ＩＡ）およびそれらの薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明のＰＤＥ１０阻害剤に使用することができる。
本発明によって得られる化合物（ＩＡ）の具体例を第１表〜第３表に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されることはない。
2004002484.tif 000013
2004002484.tif 000014
2004002484.tif 000015
2004002484.tif 000016
本発明のＰＤＥ阻害剤には上記第１表〜第３表にあげた化合物が使用されるが、それらの他に本発明で使用される化合物の具体例を第４表に示す。ただし、本発明に使用される化合物はこれらに限定されることはない。
2004002484.tif 000017
2004002484.tif 000018
2004002484.tif 000019
次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用について実験例により具体的に説明する。
試験例１：ＰＤＥ１０Ａ活性阻害作用（［３Ｈ］ｃＡＭＰ分解阻害試験）
配列番号１および配列番号２に記載された塩基配列を有するそれぞれのＤＮＡをプライマーとして、ヒト腎臓ｃＤＮＡを鋳型としてＰＣＲを行い、増幅された断片を含有するプラスミドを作製した。該プラスミドを制限酵素ＰｓｔＩおよびＸｂａＩで切断し、０．７ｋｂのＰｓｔＩ−ＸｂａＩ断片を取得した。
一方、ＧｅｎＢａｎｋ，ＡＣＣＥＳＳＩＯＮ  ＷＯ４８３５のＥＳＴクローン（コスモ・バイオ，東京）を制限酵素ＫｐｎＩおよびＰｓｔＩで切断し、１．５ｋｂのＫｐｎＩ−ＰｓｔＩ断片を取得した。
得られた、０．７ｋｂのＰｓｔＩ−ＸｂａＩ断片と１．５ｋｂのＫｐｎＩ−ＰｓｔＩ断片を、ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔＩＩ  ＫＳ（−）（ＳＴＲＡＴＡＧＥＮＥ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ，ＵＳＡ）のＫｐｎＩ−ＸｂａＩサイトにサブクローニングし、ＰＤＥ１０Ａの触媒領域を完全に含むｃＤＮＡ断片を有するプラスミドを構築した。続いて、該プラスミドを制限酵素ＫｐｎＩおよびＮｏｔＩで切断し、２．２ｋｂのＫｐｎＩ−ＮｏｔＩ断片を取得した。
得られた、２．２ｋｂのＫｐｎＩ−ＮｏｔＩ断片と、配列番号３および配列番号４に記載された塩基配列を有する合成ＤＮＡにより作製したＢａｍＨＩ−ＫｐｎＩ切断面を有するリンカーを、ｐＶＬ１３９３（ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，ＵＳＡ）のＢａｍＨＩ−ＮｏｔＩサイトにサブクローニングし、バキュロウイルス作製用プラスミドを得た。該プラスミドには、メチオニン、ＦＬＡＧタグおよびＰＤＥ１０Ａ［ＧｅｎＢａｎｋ，ＡＣＣＥＳＳＩＯＮ  ＮＰ＿００６６５２：ジーン（Ｇｅｎｅ），２３４巻，１０９頁（１９９９年）、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．），２７４巻，１８４３８頁（１９９９年）］の６４番目〜７７９番目のアミノ酸配列を有するペプチドが、この順に結合したペプチドをコードするＤＮＡを含有している。
なお、上記遺伝子組み換え操作は、モレキュラー・クローニング  第２版  コールド・スプリング・ハーバー・ラボラトリー・プレス  ニューヨーク（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）（１９８９年）に記載の方法に準じて行った。
ＰＤＥ１０Ａの発現は、昆虫細胞を用い、バキュロウイルス発現ベクターシステムマニュアル（ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ）に従って行った。昆虫細胞としてはＳｆ９細胞（旭テクノグラス，東京）を用いた。本マニュアルに従って作製されたＰＤＥ１０Ａ発現用ウイルスを含む上清（ｃｏ−ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  ｓｕｐ）をＳｆ９細胞に感染させ、２７℃で４日間培養した。細胞を回収し、リン酸緩衝液（ＰＢＳ；ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ）で洗浄後、抽出液［２０ｍｍｏｌ／Ｌトリスアセテート（Ｔｒｉｓ−ａｃｅｔａｔｅ）（ｐＨ７．５）、２ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２、１ｍｍｏｌ／Ｌジチオスレイトール、１ｍｍｏｌ／Ｌエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、０．２５ｍｏｌ／Ｌスクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）、２５０ｕｎｉｔ／ｍＬアプロチニン、４０μｇ／ｍＬフッ化フェニルメチルスルホニル、１μｇ／ｍＬペプスタチンＡ］に懸濁した。超音波破砕機（ＴＯＭＹ  ｍｏｄｅｌ  ＵＲ−２００Ｒ，ＴＯＭＹ，東京）を用い、氷中にて最高出力で５秒間×５回の条件により細胞を破壊した。可溶性画分を１００００ｒｐｍ、４℃、３０分間の遠心により取得し、得られた可溶性画分をＰＤＥ活性測定に用いた。
ＰＤＥ活性は、メソッズ・イン・エンザイモロジィ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．），１５９巻，４５７頁（１９８８年）に記載の方法に従って測定した。
［３Ｈ］ｃＡＭＰを基質として、３００μＬの５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（Ｎ，Ｎ−ｂｉｓ（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−２−ａｍｉｎｏｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（ｐＨ７．２）、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２、０．１ｍｍｏｌ／Ｌエチレングリコールビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ−ｂｉｓ（β−ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ；ＥＧＴＡ）を含む反応液中で酵素反応を行った。基質濃度は、０．２μｍｏｌ／Ｌとした。酵素希釈液９５μＬに、試験化合物５μＬ（ＤＭＳＯ溶液）および基質溶液２００μＬを添加し、３０℃で２０分間インキュベートした後、ＨＣｌを添加して反応を停止した。反応生成物（５’−ＡＭＰ）を５’−ヌクレオチダーゼによってアデノシンに変換し、ＤＥＡＥ−Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ａ−２５カラム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）で未反応物と分離した。溶出液をシンチレーションバイアルに移し、ウルチマゴールド（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ，ＵＳＡ）を６ｍＬ加え、液体シンチレーションカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ  ＬＳ６５００，Ｂｅｃｋｍａｎ，東京）を用いて放射活性を２分間測定した。非触媒的水解量は酵素希釈液を添加しない場合の［３Ｈ］ｃＡＭＰ分解量とした。可溶性画分による分解量は全分解量から非触媒的水解量を差し引くことにより求めた。試験化合物の［３Ｈ］ｃＡＭＰ分解阻害活性を、［３Ｈ］ｃＡＭＰ分解阻害率（％）および［３Ｈ］ｃＡＭＰ分解を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）として第５表に示す。
2004002484.tif 000020
試験例２：６−ヒドロキシドパミン（６−ＯＨＤＡ）処置ラットにおけるハイパーキネジアに対する作用試験
齧歯類は、６−ＯＨＤＡにより片側黒質−線条体を破壊すると破壊側の線条体内ドパミン受容体の感受性が亢進し、これにＬ−ドーパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）等のドパミン作用増強物質の投与を行うと破壊側とは逆側に回転行動を起こす。この動物モデルは、長い間パーキンソン病の優れた実験モデルとして位置づけられており、パーキンソン病治療薬の探索研究に用いられている［ニューロロジー・アンド・ニューロバイオロジー（Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．），３３巻，１頁（１９８７年）］。また、６−ＯＨＤＡ処置ラットへのＬ−ＤＯＰＡの反復投与は、パーキンソン病治療薬Ｌ−ＤＯＰＡの長期投与によって引き起こされる副作用であるジスキネジアの類似のモデルであると考えられている［エクスペリメンタル・ニューロロジー（Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．），１５１巻，３３４頁（１９９８年）］。
本試験では、６週齢の雄性ラット（系統名Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳ）を、日本チャールスリバーより購入し、６日間の馴化飼育の後に使用した。ラットをペントバルビタールナトリウムにて麻酔（４０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内投与）後、０．０５％アスコルビン酸を含有する生理食塩水２μＬに６−ヒドロキシドパミン臭化水素酸塩（６−ＯＨＤＡ  ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ）８μｇを溶解した調製液を内側前脳束に３分間かけて注入することにより、片側黒質−線条体神経を破壊した。なお、ノルアドレナリンニューロンを保護する目的で、手術３０分前にデシプラミン塩酸塩２５ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与した。
６−ＯＨＤＡを注入して７日後、ラットにドパミン作動薬であるアポモルフィン０．１ｍｇ／ｋｇを皮下投与し、回転行動が認められた個体を破壊が成功したパーキンソン病モデルラットとして、以下の試験に使用した。
アポモルフィン投与後１４日間休薬させた後、ラットにＬ−ＤＯＰＡおよびベンセラジドをそれぞれ１００ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇの投与量で経口投与してハイパーキネジアを惹起させた。この際、投与直後から６０分間の回転数を測定し、その回転数の結果をもとに、群間における回転数の平均値に統計的有意差が無いよう、一群の例数が８になるようにラットをＡ群およびＢ群に割り付けた。回転数の測定には、自動回転行動測定装置を用い、１８０度回転した場合を１カウントと判定した。結果、Ａ群における６０分間の平均回転数は１３８９±１９６であり、Ｂ群では１３９６±２１２であった。
群を割り付けた７日後に、同様に６０分間の回転数の測定を行った。Ａ群にはベヒクル（０．５％メチルセルロース水溶液）を腹腔内投与し、Ｂ群には試験化合物を５０ｍｇ／ｋｇの投与量で腹腔内に投与した。その直後に、ＡおよびＢ群にＬ−ＤＯＰＡ３０ｍｇ／ｋｇおよびベンセラジド７．５ｍｇ／ｋｇを経口投与し、５分間毎に６０分間の回転数を測定した。
ベヒクル投与群（Ａ群）においては、６０分間の総回転数は１２９８±１９３回転であった。一方、化合物１２を投与した群（Ｂ群）では４８±２０回転であった。ベヒクル投与群と試験化合物投与群の総回転数を、ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓｔ  ｔｅｓｔによって統計学的に比較検討した結果、この差は危険率０．１％未満で有意な差であった。
以上の結果から、化合物（Ｉ）を投与することにより、６−ＯＨＤＡ処置ラットにおけるハイパーキネジアが抑制されることが明らかとなった。すなわち、化合物（Ｉ）を含めＰＤＥ１０Ａ阻害剤はジスキネジアを軽減させることができると考えられる。
試験例３：細胞増殖抑制作用
生体外細胞増殖アッセイ｛３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム  ブロミド［３−（４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ（ＭＴＴ）］−系比色アッセイ［Ｌｅｕｋｅｍｉａ，７巻、１６３７頁、（１９９３年）］｝を用いて、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（ヒト乳癌細胞；アメリカン  タイプ  カルチャーコレクション社製）を対象に化合物１２の細胞増殖抑制作用を検討した。
ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（２．５×１０４個／ｍＬ、２７０μＬ）を４８ウェルプレートに播種し、一晩培養した。なお、培養に際しては１０％ウシ胎仔血清（ハイクローン社製）、０．０５ｕｎｉｔｓ／ｍＬペニシリン（ギブコ社製）および０．０５μｇ／ｍＬストレプトマイシン（ギブコ社製）を含むＬｅｉｂｏｖｉｔｚ’ｓ  Ｌ−１５（ギブコ社製）を培地として使用した。０．１％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；和光純薬工業製）を含む同培地に溶解した化合物１２  ３０μＬを各ウェルに添加した。３日間培養した後、３０μＬのＭＴＴ（同仁化学研究所製、ＰＢＳにて５ｍｇ／ｍＬの濃度に調整）を各ウェルに添加した。４時間培養した後、９００μＬのＤＭＳＯを添加して細胞を溶解した。細胞の溶解液各２００μＬを９６ウェルプレートに移し、蛍光強度ＯＤ５９０−６３０をＡｕｔｏｍａｔｅｄ  ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ  ＥＬ３４０（バイオテックインスツルメンツ社製）により測定した。細胞増殖の阻害率（％）は、化合物１２（化合物１２および０．１％ＤＭＳＯを含む培地）を添加した群の蛍光強度（ＯＤ５９０−６３０）をＯＤ（ｓａｍｐｌｅ）、化合物を添加しない群（０．１％ＤＭＳＯを含む培地のみを添加した群）の蛍光強度（ＯＤ５９０−６３０）をＯＤ（ｃｏｎｔｒｏｌ）、０．１％ＤＭＳＯを含む同培地の蛍光強度（ＯＤ５９０−６３０）をＯＤ（ｂｌａｎｋ）として、下記の式から算出した。
2004002484.tif 000021
化合物１２はＭＤＡ−ＭＢ−２３１の増殖に対して、１０μｍｏｌ／Ｌで３９％の抑制作用を示した。
本試験の結果から、化合物（Ｉ）もしくは（ＩＡ）またはそれらの薬理学的に許容される塩は、ヒト乳癌の治療薬として有効であることが示唆された。
以上のことから化合物（Ｉ）もしくは（ＩＡ）またはそれらの薬理学的に許容される塩は、ＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有しており、ＰＤＥ１０Ａ機能亢進に由来する各種疾患［例えばパーキンソン病、振戦、ジスキネジア（Ｌ−ＤＯＰＡ誘発ジスキネジア、遅発性ジスキネジア、ミオクローヌス、チック、トウレット症候群）、ハンチントン病、ジストニア、不安障害（パニック発作およびパニック障害、恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、身体障害または物質による不安）、気分障害（うつ病、気分変調性障害、双極性障害、気分循環性障害）、認知障害（失語症、失行、失認、譫妄、痴呆、健忘）、薬物の濫用やその使用中止に伴う情動的障害、精神分裂病およびその関連障害（短期精神病性障害、分裂病様障害、分裂感情障害、妄想障害）、脳血管疾患（一過性脳虚血性発作（ＴＩＡ）、虚血性発作、頭蓋内出血、クモ膜下出血）、頭部外傷、性機能不全（勃起機能不全）、糖尿病、虚血性心疾患（狭心症、急性冠症候群、陳旧性心筋梗塞）、腎疾患（急性腎不全、慢性腎不全、糸球体腎炎）、末梢脈管疾患（末梢動脈閉塞、閉塞性血栓性血管炎、レイノー病とレイノー現象、肢端チアノーゼ、先（肢）端紅痛症）、高血圧、尿失禁（一過性尿失禁、恒常性尿失禁）、自己免疫疾患（慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、変形性関節症、多発性硬化症、乾癬）、肺疾患（慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫、喘息）、アレルギー性疾患（かゆみ、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎）、消化器疾患、骨粗鬆症、避妊、痛み（急性術後疼痛、癌性疼痛、神経障害性疼痛、心因性疼痛症候群）、悪性腫瘍等］に有用であると考えられる。
化合物（Ｉ）もしくは（ＩＡ）またはそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）もしくは（ＩＡ）またはそれらの薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、注射剤等があげられる。
使用される製剤用担体としては、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン酸エステル、ポリビニルアルコール、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール等があげられる。また、本発明に係わる医薬製剤は、その他の各種の賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、等張化剤、乳化剤等を含有していてもよい。
化合物（Ｉ）もしくは化合物（ＩＡ）またはそれらの薬理学的に許容される塩は、上記の目的で用いる場合、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。その投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常、成人１人、１日当り１〜９００ｍｇ、好ましくは１〜２００ｍｇを、３〜４回に分けて投与するのが好ましい。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件等により変動する。
【発明を実施するための最良の形態】  以下に、本発明を実施例および参考例によりさらに具体的に説明する。ただし、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
参考例および実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）において、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、ｂｒとは見かけ上巾広いシグナルであることを表す。
参考例１：２−（４−ブロモフェニル）−６−フルオロ−３−メチルキノリン−４−カルボン酸（化合物Ａ）
５−フルオロイサチン２．３３ｇ（１４．０８ｍｍｏｌ）および４−ブロモプロピオフェノン２．００ｇ（９．３９ｍｍｏｌ）をエタノール２４ｍＬに溶解し、６ｍｏｌ／Ｌ水酸化カリウム水溶液２４ｍＬを加え、終夜加熱還流した。反応終了後、水１５０ｍＬおよびジエチルエーテル３９ｍＬを加え、分液した。得られた水層を氷冷下で攪拌し、酢酸を液性が酸性になるまでゆっくりと加えた。析出した結晶を濾取し、水２０ｍＬで洗浄することにより標題化合物（化合物Ａ）３．２７ｇを白色結晶として得た（収率９７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３５９（Ｍ−−１），３６１（Ｍ−＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６２０，１５９５，１５０４，１３９２，１２４４，１１９４，１０１２，９９１，８３１ｃｍ−１
融点：＞３００℃
参考例２：６−フルオロ−３−メチル−２−（［１，１’：２’，１’’−テルフェニル）−４−イル）キノリン−４−カルボン酸（化合物Ｃ）
参考例１で得られた化合物Ａ  １００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、２−ビフェニルホウ酸６６ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｏ−トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド２２ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）をエタノール４ｍＬに溶解し、トリエチルアミン０．１２ｍＬ（０．８３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で約２時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた残渣に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬ、ジエチルエーテルを加えて洗浄した。水層を濾過した後、濾液を氷冷下で攪拌し、酢酸を液性が中性になるまでゆっくりと滴下した。析出した結晶を濾取し、ＤＭＦ−水混合溶媒で再結晶することにより、標題化合物（化合物Ｃ）７０ｍｇを白色粉末として得た（収率５８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝３．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．４５（ｍ，８Ｈ），７．２９−７．１７（ｍ，７Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４３４（Ｍ＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１００，２５００，１７１８，１６２６，１５０４，１４７５，１２８４，１２３８，１１９２，１００７，９８９，８２９，７５０，７０２ｃｍ−１
融点：＞３００℃
参考例２と同様にして、対応するホウ酸試薬を用いて以下参考例３〜８を実施し、化合物Ｄ〜ＦおよびＨ〜Ｊを得た。
参考例３：６−フルオロ−２−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−３−メチルキノリン−４−カルボン酸（化合物Ｄ）
収率：７０％（酢酸エチルで再結晶；白色粉末）
１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３８８（Ｍ＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６２６，１５９９，１５０６，１４８９，１２３４，１１９０，１０２８，７４６，７３７ｃｍ−１
融点：２９３−２９５℃
参考例４：６−フルオロ−２−（５’−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル）−３−メチルキノリン−４−カルボン酸（化合物Ｅ）
収率：４２％（酢酸エチルで再結晶；白色粉末）
１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６６（ｍ，５Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｔ，Ｊ＝２．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４０６（Ｍ＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７０７，１６２６，１４９５，１３９２，１２５２，１２３６，１１９０，１０４１，７２１ｃｍ−１
融点：＞３００℃
参考例５：２−（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）−６−フルオロ−３−メチルキノリン−４−カルボン酸（化合物Ｆ）
収率：６９％（酢酸エチルで再結晶；白色粉末）
１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｔ，Ｊ＝２．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４１８（Ｍ＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９３１，２８３９，１７０９，１７０１，１６０８，１５７９，１４９８，１３０２，１２８２，１２４６，１２３６，１２０５，１０３０，８２１ｃｍ−１
融点：＞３００℃
参考例６：６−フルオロ−３−メチル−２−（２’−メチルビフェニル−４−イル）キノリン−４−カルボン酸（化合物Ｈ）
収率：６５％（エタノール−水混合溶媒で再結晶；茶色粒状晶）
１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３７２（Ｍ＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２９９０，１７１４，１７０９，１５０４，１４８５，１３８７，１２３６，１１９２，８５８，８２５，７５２，７１６ｃｍ−１
融点：２６０℃（分解）
参考例７：２−（２’−エトキシビフェニル−４−イル）−６−フルオロ−３−メチルキノリン−４−カルボン酸（化合物Ｉ）
収率：２３％（エタノール−水混合溶媒で再結晶；白色粉末）
１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．００（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４０２（Ｍ＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６２６，１４８７，１３９４，１２３６，１０４３，７５４ｃｍ−１
融点：２２５−２２７℃
参考例８：６−フルオロ−２−（２’−ホルミルビフェニル−４−イル）−３−メチルキノリン−４−カルボン酸（化合物Ｊ）
収率：９０％（エタノール−水混合溶媒で再結晶；白色粉末）
１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．９９（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６８−７．５５（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３８６（Ｍ＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７０３，１６９３，１２３８，１１９６，１０９７，９９１，８５８，７６９，７５６，７１９ｃｍ−１
融点：＞３００℃
参考例９：６−フルオロ−２−（２’−ヒドロキシメチルビフェニル−４−イル）−３−メチルキノリン−４−カルボン酸（化合物Ｋ）
参考例８で得られた化合物Ｊ  ３００ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶解し、この溶液へ水０．５ｍＬに溶解した水素化ホウ素ナトリウム１２ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を室温下で、ゆっくりと滴下した。反応混合物を６０℃で２時間加熱還流後、室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液２ｍＬを加え、１時間攪拌した。溶媒を留去した後、水５０ｍＬを加え、さらに２ｍｏｌ／Ｌの塩酸を液性が中性になるまで加えた。析出した結晶を濾取し標題化合物（化合物Ｋ）１７４ｍｇを白色粉末として得た（収率５８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．３１（ｍ，３Ｈ），５．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３８８（Ｍ＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６２０，１５０４，１３５６，１２９６，１２４８，１１９６，８３１ｃｍ−１
融点：２５８−２６０℃
参考例１０：６−フルオロ−３−メチル−２−［２’−（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチルビフェニル−４−イル］キノリン−４−カルボン酸（化合物Ｌ）
参考例８で得られた化合物Ｊ  ４００ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン７ｍＬに溶解し、フェニルピペラジン０．２４ｍＬ（１．５７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３０８ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）および酢酸０．５ｍＬを加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応混合物に水１００ｍＬを加え、クロロホルム２００ｍＬで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をエタノール、ＤＭＦ−水混合溶媒で再結晶することにより、標題化合物（化合物Ｌ）４４７ｍｇを白色粉末として得た（収率８１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７４−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：５３２（Ｍ＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１５９９，１４９８，１３９６，１３３８，１２３４，１１８４，８３７，７６８ｃｍ−１
融点：１８９−１９０℃
参考例１０と同様にして、対応するアミンを用いて以下参考例１１〜１２を実施し、化合物Ｍ〜Ｎを得た。
参考例１１：６−フルオロ−３−メチル−２−（２’−モルホリノメチルビフェニル−４−イル）キノリン−４−カルボン酸（化合物Ｍ）
収率：８０％（エタノール−水混合溶媒で再結晶；うす黄色粉末）
１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５６−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３２（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４５７（Ｍ＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６２６，１６０４，１６０１，１４９５，１３８５，１３３３，１２３０，１１８６，１１３４，９８７，８２９，７５０ｃｍ−１
融点：１６３−１６５℃
参考例１２：６−フルオロ−３−メチル−２−［２’−（フェニルアミノ）メチルビフェニル−４−イル］キノリン−４−カルボン酸（化合物Ｎ）
収率：６４％（エタノール−水混合溶媒で再結晶；白色粉末）
１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４６３（Ｍ＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７１６，１６２４，１６１６，１６０２，１５５８，１５０８，１２３８，１１９１，７５０ｃｍ−１
融点：２２２−２２４℃
参考例１３：６−フルオロ−３−メチル−２−（［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４−イル）キノリン−４−カルボキサミド（化合物Ｏ）
参考例２で得られた化合物Ｃ  ６１５ｍｇ（１．４２ｍｍｏｌ）を、氷冷した塩化チオニル６ｍＬにゆっくりと加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、塩化チオニルを留去し、トルエン５０ｍＬを加え、再び溶媒を留去した。得られた残渣にＴＨＦ２０ｍＬを加え、氷冷下でアンモニア水５ｍＬをゆっくりと加え、室温で３０分間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝１００／１０／１）で精製した後、エタノール−水混合溶媒で再結晶することにより、標題化合物（化合物Ｏ）２７０ｍｇ（０．６２５ｍｍｏｌ）を淡茶褐色結晶として得た（収率４４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：８．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４１（ｍ，７Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，４Ｈ），６．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４３３（Ｍ＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６８４，１６６８，１６２６，１４９７，１３９８，１２３４，８３１，７４８ｃｍ−１
融点：２４３−２４６℃
参考例１４：４−アミノ−６−フルオロ−３−メチル−２−（［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４−イル）キノリン（化合物Ｐ）
氷冷した１７％水酸化カリウム水溶液１．６ｍＬに、臭素０．０４６ｍＬ（０．９０ｍｍｏｌ）および参考例１３で得られる化合物Ｏ  ３００ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）を順次加えた。溶液が均一化した後に、７０℃で１時間攪拌した。反応終了後、氷冷下で、酢酸を加え液性を酸性に調整し、引き続き２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で液性を中性に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水、水、各１００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をエタノール−水混合溶媒で再結晶することで、標題化合物（化合物Ｐ）１１７ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）を白色結晶として得た（収率４２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：８．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６４１，１６３３，１５０２，１３７７，１２０３，１００９，８５０，８３３，７４８ｃｍ−１
融点：２２７−２２９℃
参考例２と同様にして、後述する実施例２１で得られる化合物Ｂとそれぞれ対応するホウ酸試薬を用いて以下実施例１〜９を実施し、化合物１〜９を得た。
実施例１：６−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−３−メチル−２−（［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４−イル）キノリン（化合物１）
収率：４８％（エタノール−水混合溶媒で再結晶；白色結晶）
１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｔ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７，５１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．１７（ｍ，３Ｈ），５．３５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４２０（Ｍ＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：３１５６，１６２６，１５００，１４７３，１３５４，１１９０，１００４，８３１，７４８，７０２ｃｍ−１
融点：１２１−１２３℃
実施例２：６−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−２−（２’−メトキシビフェニル−４−イル）−３−メチルキノリン（化合物２）
収率：４２％（エタノール−水混合溶媒で再結晶；白色粉末）
１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０５（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３７４（Ｍ＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１５０２，１４９５，１２３８，１１９０，１００５，８２９，７５０ｃｍ−１
融点：１７８−１７９℃
実施例３：２−（２’−エトキシビフェニル−４−イル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−３−メチルキノリン（化合物３）
収率：４５％（エタノールで再結晶；白色粉末）
１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６７−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．３９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３８８（Ｍ＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１５０２，１４８７，１４３５，１２３６，１１９２，１０４５，１００５，７５０ｃｍ−１
融点：１４０−１４３℃
実施例４：２−（３’−エトキシビフェニル−４−イル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−３−メチルキノリン（化合物４）
収率：５１％（エタノールで再結晶；白色粉末）
１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３８８（Ｍ＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６０４，１５８１，１５０４，１４８５，１３００，１２０９，１１９０，１０５３，８５０，８４３，７８１ｃｍ−１
融点：１９９−２００℃
実施例５：２−（４’−エトキシビフェニル−４−イル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−３−メチルキノリン（化合物５）
収率：７０％（エタノールで再結晶；白色粉末）
１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３８８（Ｍ＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６０４，１４９８，１４８１，１３５４，１２４８，１２０１，１０４７，８２９ｃｍ−１
融点：２１１−２１２℃
実施例６：６−フルオロ−２−（２’−フルオロビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシメチル−３−メチルキノリン（化合物６）
収率：９０％（エタノールで再結晶；淡茶色粉末）
１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，４Ｈ），５．４０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３６２（Ｍ＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１４８５，１２３８，１１９４，１００７，８２７，７４８ｃｍ−１
融点：２０２−２０４℃
実施例７：６−フルオロ−２−（５’−フルオロ−２’−メトキシビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシメチル−３−メチルキノリン（化合物７）
収率：７２％（エタノールで再結晶；淡茶色粉末）
１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６３−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．１３（ｍ，３Ｈ），５．３７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３９２（Ｍ＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１４９５，１２５５，１２３６，１１７８，１０４３，１０３６，１００５，８４３，８２９ｃｍ−１
融点：２０２−２０３℃
実施例８：２−（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−３−メチルキノリン（化合物８）
収率：５５％（エタノールで再結晶；白色粉末）
１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４０４（Ｍ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６０８，１４９７，１２３８，１２０９，１１６２，１０５３，１０３０，１００５，８３３ｃｍ−１
融点：２０５−２０７℃
実施例９：６−フルオロ−２−（２’−ホルミルビフェニル−４−イル）−４−ヒドロキシメチル−３−メチルキノリン（化合物９）
収率：９５％（エタノールで再結晶；淡茶色粉末）
１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．００（ｓ，１Ｈ），８．１０−７．９５（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｍ，４Ｈ），５．４１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３７２（Ｍ＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９３，１５９７，１５０４，１４４６，１２３６，１１９４，１００５，８２９，７５０ｃｍ−１
融点：１９２−１９４℃
参考例１０と同様にして、実施例９で得られる化合物９とそれぞれ対応するアミン試薬を用いて操作を実施し、化合物１０，１１，１３および化合物１２、１４の遊離塩基を得た。
実施例１０：６−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−３−メチル−２−［２’−（メチルアミノ）メチルビフェニル−４−イル］キノリン（化合物１０）
収率：１１％（エタノールで再結晶；淡茶色粉末）
１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．９，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６９−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３１（ｍ，３Ｈ），５．４１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６１０，１３３６，１２５０，１１９９，１０２４，１００５ｃｍ−１
融点：１９３−１９５℃
実施例１１：６−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−３−メチル−２−［２’−（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチルビフェニル−４−イル］キノリン（化合物１１）
収率：５２％（エタノールで再結晶；白色粉末）
１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５６（ｍ，５Ｈ），７．４４−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：５１８（Ｍ＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１５９９，１５０４，１４９７，１４５２，１３５２，１２２８，１１８９，１００７，８３１，７６４ｃｍ−１
融点：１５４−１５６℃
実施例１２：６−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−３−メチル−２−（２’−モルホリノメチルビフェニル−４−イル）キノリン・２塩酸塩（化合物１２）
参考例１０と同様にして得られた化合物１２の遊離塩基に対し、３３８μＬ（１．３５ｍｍｏｌ）の４ｍｏｌ／Ｌ塩酸・酢酸エチル溶液を加え、溶媒を留去した後、残渣をエタノールで再結晶することで、標題化合物（化合物１２）９１ｍｇ（０．１７６ｍｍｏｌ）を淡茶褐色結晶として得た（収率６５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（遊離塩基として）（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．９，９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５４（ｍ，６Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，３Ｈ），５．３９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４４３（Ｍ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６１４，１２６１，１２５０，１１２４，１０２４，１０１８，１００７，８５８，８４９，７６７ｃｍ−１
融点：１９０−１９２℃
実施例１３：６−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−３−メチル−２−［２’−（フェニルアミノ）メチルビフェニル−４−イル］キノリン（化合物１３）
収率：３７％（エタノールで再結晶；白色粉末）
１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５１−６．４８（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１５（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４４９（Ｍ＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６０１，１５０８，１５０４，１４７７，１３６１，１２７５，１１９６，１０１４，１００５，８３７，７４６ｃｍ−１
融点：２０１−２０２℃
実施例１４：６−フルオロ−２−｛２’−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチルビフェニル−４−イル｝−４−ヒドロキシメチル−３−メチルキノリン・２塩酸塩（化合物１４）
参考例１０と同様にして得られた化合物１４の遊離塩基に対し、実施例１２と同様の操作を施すことにより化合物１４を得た。
収率：３７％（エタノールで再結晶；白色粉末）
１Ｈ  ＮＭＲ（遊離塩基として）（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．９，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．２９（ｍ，３Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４１７（Ｍ＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２３４０，１６０８，１５７８，１５０８，１４５８，１３３６，１２５２，１２０３ｃｍ−１
融点：２０３−２０５℃
実施例１５：６−フルオロ−３−メチル−２−（［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４−イル）キノリン−４−カルボン酸メチル（化合物１５）
参考例１で得られた化合物Ｃ  ４２０ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）を氷冷した塩化チオニル６ｍＬにゆっくりと加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、塩化チオニルを留去し、トルエン５０ｍＬを加え、再び溶媒を留去した。得られた残渣にＴＨＦ２０ｍＬを加え、氷冷下でメタノール５ｍＬをゆっくりと加え、室温で３０分間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製した後、メタノール−水混合溶媒で再結晶することにより、標題化合物（化合物１５）１３６ｍｇ（０．３０４ｍｍｏｌ）を淡茶褐色結晶として得た（収率３１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４３（ｍ，７Ｈ），７．２９−７．１６（ｍ，７Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４４８（Ｍ＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３４，１６９９，１６５３，１５５８，１５４０，１５２２，１５０８，１４７３，１４５８，１２２３，７５０ｃｍ−１
融点：１６４−１６５℃
実施例１６：４−アセチル−６−フルオロ−３−メチル−２−（［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４−イル）キノリン（化合物１６）
アルゴン気流下、実施例１５で得られた化合物１５  １３６ｍｇ（０．３０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍＬに溶解し、−７８℃に冷却した後、１．０３ｍｏｌ／Ｌメチルリチウムのジエチルエーテル溶液０．８９ｍＬ（０．９１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液２ｍＬを加え、室温まで昇温した後、水１００ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を留去し、得られた残渣をエタノールで再結晶することにより、標題化合物（化合物１６）８５ｍｇ（０．１９８ｍｍｏｌ）を淡茶褐色結晶として得た（収率６５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝３．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２９−７．１６（ｍ，５Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４３２（Ｍ＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７０８，１２３４，１２００，１００７，８３１，７７９，７６６，７４８ｃｍ−１
融点：７５−７７℃
実施例１７：６−フルオロ−３−メチル−２−（［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４−イル）キノリン−４−カルボニトリル（化合物１７）
塩化ホスホリル１０ｍＬに、参考例１３で得られる化合物Ｏ  ３００ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応終了後、塩化ホスホリルを留去し、トルエン５０ｍＬを加え、再び溶媒を留去した。得られた残渣に水１００ｍＬを加え、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を液性が中性になるまで加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層から溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製した後に、エタノール−水混合溶媒で再結晶することにより、標題化合物（化合物１７）９５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を淡茶褐色結晶として得た（収率３５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．２５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｔ，Ｊ＝３．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．１９（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４１５（Ｍ＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２２３０，１２３８，１１９４，９８９，８３５，７６６ｃｍ−１
融点：１５３−１５５℃
実施例１８：３，４−ジメチル−６−フルオロ−２−（［１，１’：２’，１’’−テルフェニル］−４−イル）キノリン（化合物１８）
実施例１で得られた化合物１  ２５０ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を氷冷した塩化チオニル１０ｍＬにゆっくりと加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、塩化チオニルを留去し、トルエン５０ｍＬを加え、再び溶媒を留去した。得られた残渣にＤＭＦ５ｍＬを加え、室温下で水素化ホウ素ナトリウム３０ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、３０分間攪拌した。反応終了後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を液性が酸性になるまでゆっくりと加え、さらに水１００ｍＬを加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水、水、各１００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製した後に、エタノール−水混合溶媒で再結晶することにより、標題化合物（化合物１８）１５２ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を白色結晶として得た（収率６３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，６Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４０４（Ｍ＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１４９８，１４７３，１２３４，１１８８，１００５，７４６ｃｍ−１
融点：１９４−１９５℃
実施例１９：６−フルオロ−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−メチルキノリン−４−カルボン酸メチル（化合物１９）
ＷＯ  ９７／０００７４に記載の方法で合成した化合物Ｇ  ３３０ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）およびピリジン１２５μＬ（１．５４ｍｍｏｌ）を氷冷したジクロロメタン１０ｍＬに加え、さらにトリフルオロメタンスルホン酸無水物２６４μＬ（１．５４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温まで昇温し、１時間攪拌した。反応終了後、反応液に水１００ｍＬを加えた後、ジクロロメタン２００ｍＬで抽出した。有機層を飽和食塩水、水、各１００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣にアセトニトリル４５ｍＬを加え、２−メトキシフェニルピペラジン２９６ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３９０ｍＬ（２．８０ｍｍｏｌ）を順次加え、２時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を留去し、ジクロロメタン１００ｍＬ、水１００ｍＬを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水、水、各１００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製した後、エタノール−水混合溶媒で再結晶することにより、標題化合物（化合物１９）２０６ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を白色結晶として得た（３６％収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：７．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｔ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−６．８９（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：４１０（Ｍ＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：２８３１，２８２１，１７３６，１５９３，１５６６，１５０４，１４５４，１４３５，１４１２，１３６９，１２６１，１１５５，１１４２，１０３６，１０２２，１０１１，７５２ｃｍ−１
融点：１２８−１２９℃
実施例２０：６−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−２−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−メチルキノリン（化合物２０）
ＬＡＨ  １２２ｍｇ（３．２１ｍｍｏｌ）を氷冷したＴＨＦ２０ｍＬに加え、実施例１９で得られる化合物１９  ５８０ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温まで昇温し、１時間攪拌した。反応終了後、反応液を氷冷し、水１２２μＬ、１５％水酸化ナトリウム水溶液１２２μＬおよび水３６６μＬを順次加えた後、室温まで昇温し、３０分間攪拌した。析出した結晶を濾別し、濾液に水１００ｍＬを加え、ジクロロメタン２００ｍＬで抽出した。有機層を飽和食塩水、水、各１００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製した後、エタノール−水混合溶媒で再結晶することにより、標題化合物（化合物２０）１２６ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を白色結晶として得た（収率２４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）：７．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｔ，Ｊ＝２．６，９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−６．８９（ｍ，４Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３８２（Ｍ＋１）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１５００，１４０８，１２４０，１２２３，１０２８，１０１６，８３３，７５４ｃｍ−１
融点：１９０−１９１℃
実施例２１：２−（４−ブロモフェニル）−６−フルオロ−４−ヒドロキシメチル−３−メチルキノリン（化合物２１）
アルゴン気流下、ＤＭＦ５ｍＬとジクロロメタン９ｍＬの混合液を−２０℃に冷却し、オキサリルクロリド１．９２ｍＬ（２０．７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン６ｍＬ溶液を、滴下漏斗を用いてゆっくりと加えた。２０分後、反応混合物に参考例１で得られる化合物Ａ３．３９ｇ（９．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍＬに溶解した溶液およびＮ−メチルモルホリン２．０７ｍＬ（１８．８４ｍｍｏｌ）を、それぞれ順次滴下漏斗にてゆっくりと加えた。反応混合物を−２０℃で２０分間攪拌後、ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物２．５４ｇ（１８．８１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン２．０７ｍＬ（１８．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温し、２時間攪拌した。析出した結晶を採取し、水２０ｍＬで洗浄後、イソプロピルアルコール２００ｍＬに懸濁させた。懸濁液を５０℃まで加温した後に、水素化ホウ素ナトリウム１．２４ｇ（３３．０４ｍｍｏｌ）を水２ｍＬに溶解した溶液を、ゆっくりと滴下した。５０℃で１時間攪拌後、室温まで攪拌放冷し、析出した結晶を濾取することにより標題化合物（化合物２１）１．５２ｇ（４．３９ｍｍｏｌ）を白色結晶として得た（収率４７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（δ  ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄｔ，Ｊ＝２．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），５．３８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋＋２），３４５（Ｍ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６２６，１４８９，１３６１，１２３８，１１９３，１００３，８３１ｃｍ−１
融点：２２２−２２４℃
製剤例１：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
処方  化合物１２                  ２０    ｍｇ
ラクトース                １４３．４ｍｇ
馬鈴薯デンプン              ３０    ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース  ６    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      ０．６ｍｇ
２００      ｍｇ
製剤例２：カプセル剤
常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製する。
処方  化合物１                    ２０    ｍｇ
アビセル                    ９９．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      ０．５ｍｇ
１２０    ｍｇ
製剤例３：注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
処方  化合物１９                    ２      ｍｇ
精製ダイズ油              ２００      ｍｇ
精製卵黄レシチン            ２４      ｍｇ
注射用グリセリン            ５０      ｍｇ
注射用蒸留水                  １．７２ｍＬ
２．００ｍＬ
【産業上の利用可能性】  本発明により、ＰＤＥ１０Ａ阻害作用を有し、ＰＤＥ１０Ａの機能亢進に由来する各種疾患（例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病等の神経疾患、ジスキネジア、性機能不全、糖尿病、虚血性心疾患、高血圧、炎症性疾患、消化器疾患、アレルギー性疾患、骨粗鬆症、痛み、悪性腫瘍等）に対する治療および／または予防に有用なキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰＤＥ１０Ａ阻害剤が提供される。また、ＰＤＥ１０Ａの機能亢進に由来する各種疾患に対する治療および／または予防に有用なキノリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩が提供される。
【配列表フリーテキスト】配列番号１−人工配列の説明：合成ＤＮＡ
配列番号２−人工配列の説明：合成ＤＮＡ
配列番号３−人工配列の説明：合成ＤＮＡ
配列番号４−人工配列の説明：合成ＤＮＡ
【配列表】
2004002484.tif 000022
2004002484.tif 000023
【国際調査報告】
2004002484.tif 000028
2004002484.tif 000029
2004002484.tif 000030
2004002484.tif 000031
2004002484.tif 000032
2004002484.tif 000033
2004002484.tif 000034
2004002484.tif 000035
2004002484.tif 000036
2004002484.tif 000037