(57)【要約】本発明は、従来の化合物よりも充分な前立腺縮小効果を示し、かつ経口活性が優れた抗アンドロゲン剤として有用な新規Ｎ−フェニル−（２Ｒ，５Ｓ）ジメチルピペラジン誘導体に関する。本願化合物は、前立腺癌、前立腺肥大症等の予防又は治療に有用である。また、本発明は、本発明化合物の製造に有用な新規な中間体を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示されるＮ−フェニル−（２Ｒ，５Ｓ）ジメチルピペラジン誘導体又はその塩。
2004007471.tif 000022
（式中の記号は、以下の意味を示す。
Ｒ１：Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、又は−Ｏ−低級アルキル
Ｒ２：Ｈ、Ｆ、又は−ＯＣＨ３
Ｒ３：Ｈ、又は低級アルキル
Ｃｙ：以下のａ）乃至ｅ）群に示される基
ａ）−（−ＣＮ、−ＣＯＣＨ３、若しくは−ＯＣＦ３で１置換された）ベンゼン
ｂ）−（−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、１−ＣＮ−シクロプロピル−１−イルから選択される基で１置換されたフェニル、又は、一方が−ＣＮ、他方が−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、若しくは−Ｃｌから選択される基により２置換された）ベンゼン
ｃ）−（−ＣＮ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピルで置換された）ピリジン
ｄ）−（低級アルキル若しくはシクロプロピルで１置換された）ピリミジン、
ｅ）−（低級アルキルで置換されてもよい）イミダゾピリジン、
−（低級アルキル若しくはシクロアルキルで置換されてもよい）ベンゾピラジン、
−（−Ｏ−低級アルキル若しくはモルホリニルで置換されてもよい）キノキサリン
−（低級アルキル若しくはモルホリニルで置換されてもよい）キノリン、
−（低級アルキルで置換されてもよい）ベンゾチアゾール、
−イソキノリン、
−（低級アルキルで置換されてもよい）ベンゾチアジアゾール、
−（オキソで置換されてもよい）インドリジン又はテトラヒドロベンゾフラン
但し、Ｒ１が−ＣＦ３、且つＲ２がＨのときは、Ｃｙはｃ）群以外の基を示す。
【請求項２】
Ｒ１がＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、又は−Ｏ−低級アルキル、及びＲ３がＨである請求の範囲１記載のＮ−フェニル−（２Ｒ，５Ｓ）ジメチルピペラジン誘導体又はその塩。
【請求項３】
Ｃｙがｃ）群から選択される基である請求の範囲２記載のＮ−フェニル−（２Ｒ，５Ｓ）ジメチルピペラジン誘導体又はその塩。
【請求項４】
（２Ｒ，５Ｓ）−４−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；（２Ｒ，５Ｓ）−４−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（６−シアノ−３−ピリジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−２，５−ジメチル−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキサミド；（２Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ブロモ−４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキサミド；（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミドから選択される化合物又はその塩。
【請求項５】
請求の範囲１記載のＮ−フェニル−（２Ｒ，５Ｓ）ジメチルピペラジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項６】
治療有効量の請求の範囲１記載のＮ−フェニル−（２Ｒ，５Ｓ）ジメチルピペラジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする前立腺癌治療剤。
【請求項７】
治療有効量の請求の範囲１記載のＮ−フェニル−（２Ｒ，５Ｓ）ジメチルピペラジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する前立腺癌治療剤の製造のための使用。
【請求項８】
患者に治療有効量の請求の範囲１記載のＮ−フェニル−（２Ｒ，５Ｓ）ジメチルピペラジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする前立腺癌の治療方法。
【請求項９】
下記一般式（ＩＩＩａ）で示される化合物またはその塩。
2004007471.tif 000023
（式中の記号は、以下の意味を示す。
Ｒ３：Ｈ、又は低級アルキル
１）ＸがＦ、Ｂｒ、−ＣＮ、又は−ＣＦ３のとき
Ｒ：低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ニトロで置換されてもよいフェニル、又はＯＨで置換されてもよいスクシンイミド
但し、Ｒがｔｅｒｔ−ブチルのときは、Ｘは、−ＣＮを示す。
２）ＸがＣｌのとき
Ｒ：ハロゲノ低級アルキル、ニトロで置換されたフェニル、又はＯＨで置換されてもよいスクシンイミド）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、医薬、殊に抗アンドロゲン薬として有用な、新規Ｎ−フェニル−（２Ｒ，５Ｓ）ジメチルピペラジン誘導体及びその塩、医薬、及び中間体に関する。
【背景技術】  ステロイドホルモンの一種であるアンドロゲンは精巣や副腎皮質から分泌され、男性ホルモン作用を引き起こす。アンドロゲンは標的細胞内に取り込まれて、アンドロゲン受容体に作用し、アンドロゲンが結合した該受容体は２量体を形成する。次いでこの２量体がＤＮＡ上のアンドロゲン−レスポンス−エレメントに結合してｍ−ＲＮＡの合成を促進し、アンドロゲン作用を司るタンパクを誘導する事により、生体内で種々の作用を発現させる（Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｓｕｐｐｌ．，６，１９９６，４５−５１，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，１９９８，９（８），３１７−３２４）。
アンドロゲンが増悪因子となる疾患には、前立腺癌、前立腺肥大症、男性化症、多毛症、禿頭症、ざ瘡、脂漏等が挙げられる。よって、これらアンドロゲンが関与する疾患の治療には、抗アンドロゲン剤が使用されている。
現在臨床で用いられている抗アンドロゲン剤としては、基質類似のステロイド骨格を有する化合物と、非ステロイド骨格を有する化合物が知られている。前者としてクロルマジノンアセテート等が知られているが、これらの化合物は、構造類似の他のステロイドとの作用分離が十分でないため、血中ホルモンレベルの変動をきたし、リビドーの低下等重大な副作用を生じる事が知られている（Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１９９３，２３（３），１７８−１８５）。
一方非ステロイド骨格を有する化合物として、フルタミド（特許文献１）、ビカルタミド（特許文献２及び３）等のアシルアニリド誘導体が公知であるが、これらは抗アンドロゲン作用が十分でない。そのため前立腺ガンの治療においてはＬＨ−ＲＨアゴニストとの併用療法が一般的である（非特許文献１）。
本発明化合物は、特許文献４の請求の範囲の下記一般式
2004007471.tif 000002
（式中の記号は、特許文献４を参照。）
に含まれる化合物であり、その薬理作用も同じであるが、具体的に開示も示唆もされていない化合物である。上記文献の最も活性の強い化合物は、アゴニスト作用や体重減少などの主効果以外の面で問題があり、また、これらの副作用を有さず且つ強い活性を有する化合物は、経口活性が低いなど、これらの点を更に改善する薬剤が望まれていた。
【特許文献１】特開昭４９−８１３３２号公報
【特許文献２】ＧＢ  ８２２１４２１
【特許文献３】国際公開第９５／１９７７０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第００／１７１６３号パンフレット
【非特許文献１】日本臨床１９９８，５６（８），２１２４−２１２８
【発明の開示】
本発明者らは、特許文献４に開示された化合物の問題点を解決するべく鋭意研究を行ったところ、意外にも後記一般式（Ｉ）で示されるＮ−フェニル−（２Ｒ，５Ｓ）ジメチルピペラジン誘導体、即ち、特許文献４に具体的開示のない化合物、及びフェニル基上に３置換された化合物である新規Ｎ−フェニル−（２Ｒ，５Ｓ）ジメチルピペラジン誘導体が、経口で、体重減少作用を示さず優れた前立腺縮小効果を有する事を見出し本発明を完成させるに至った。
本発明化合物は、上記文献には実施例その他による具体的な開示が無く、また、本発明化合物は、良好な体内動態を示すことにより、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性からは予想できない優れた前立腺縮小効果を示すことは、予想外であった。
本発明の目的は、医薬、殊に抗アンドロゲン薬として有用な、新規Ｎ−フェニル−（２Ｒ，５Ｓ）ジメチルピペラジン誘導体及びその塩の提供に関する。
具体的には下記（１）乃至（４）に示すＮ−フェニル−（２Ｒ，５Ｓ）ジメチルピペラジン誘導体又はその塩に関する。
（１）下記一般式（Ｉ）で示されるＮ−フェニル−（２Ｒ，５Ｓ）ジメチルピペラジン誘導体又はその塩。
2004007471.tif 000003
（式中の記号は、以下の意味を示す。
Ｒ１：Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、又は−Ｏ−低級アルキル
Ｒ２：Ｈ、Ｆ、又は−ＯＣＨ３
Ｒ３：Ｈ、又は低級アルキル
Ｃｙ：以下のａ）乃至ｅ）群に示される基
ａ）−（−ＣＮ、−ＣＯＣＨ３、若しくは−ＯＣＦ３で１置換された）ベンゼン
ｂ）−（−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、１−ＣＮ−シクロプロピル−１−イルから選択される基で１置換されたフェニル、又は、一方が−ＣＮ、他方が−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、若しくは−Ｃｌから選択される基により２置換された）ベンゼン
ｃ）−（−ＣＮ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピルで置換された）ピリジン
ｄ）−（低級アルキル若しくはシクロプロピルで１置換された）ピリミジン、
ｅ）−（低級アルキルで置換されてもよい）イミダゾピリジン、
−（低級アルキル若しくはシクロアルキルで置換されてもよい）ベンゾピラジン、
−（−Ｏ−低級アルキル若しくは−モルホリンで置換されてもよい）キノキサリン
−（低級アルキル若しくは−モルホリンで置換されてもよい）キノリン、
−（低級アルキルで置換されてもよい）ベンゾチアゾール、
−イソキノリン、
−（低級アルキルで置換されてもよい）ベンゾチアジアゾール、
−（オキソで置換されてもよい）インドリジン又はテトラヒドロベンゾフラン
但し、Ｒ１が−ＣＦ３、且つＲ２がＨのときは、Ｃｙはｃ）群以外の基を示す。
（２）Ｒ１がＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、−ＣＨ３、又は−Ｏ−低級アルキル、及びＲ３がＨである前記（１）記載のＮ−フェニル−（２Ｒ，５Ｓ）ジメチルピペラジン誘導体又はその塩。
（３）Ｃｙがｃ）群から選択される基である前記（２）記載のＮ−フェニル−（２Ｒ，５Ｓ）ジメチルピペラジン誘導体又はその塩。
（４）（２Ｒ，５Ｓ）−４−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；（２Ｒ，５Ｓ）−４−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−Ｎ−（６−シアノ−３−ピリジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−２，５−ジメチル−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキサミド；（２Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ブロモ−４−シアノフェニル）−２，５−ジメチル−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキサミド；（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミドから選択される化合物又はその塩。
また、（５）乃至（８）はＮ−フェニル−（２Ｒ，５Ｓ）ジメチルピペラジン誘導体の医薬用途及び治療方法に関する。
（５）前記（１）記載のＮ−フェニル−（２Ｒ，５Ｓ）ジメチルピペラジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
（６）治療有効量の前記（１）記載のＮ−フェニル−（２Ｒ，５Ｓ）ジメチルピペラジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする前立腺癌治療剤。
（７）治療有効量の前記（１）記載のＮ−フェニル−（２Ｒ，５Ｓ）ジメチルピペラジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する前立腺癌治療剤の製造のための使用。
（８）患者に治療有効量の前記（１）記載のＮ−フェニル−（２Ｒ，５Ｓ）ジメチルピペラジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする前立腺癌の治療方法。
更に本発明のＮ−フェニル−（２Ｒ，５Ｓ）ジメチルピペラジン誘導体の製造に有用な中間体に関する。
（９）下記一般式（ＩＩＩａ）で示される化合物またはその塩。
2004007471.tif 000004
（式中の記号は、以下の意味を示す。
Ｒ３：Ｈ、又は低級アルキル
１）ＸがＦ、Ｂｒ、−ＣＮ、又は−ＣＦ３のとき
Ｒ：低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ニトロで置換されてもよいフェニル、又はＯＨで置換されてもよいスクシンイミド
但し、Ｒがｔｅｒｔ−ブチルのときは、Ｘは、−ＣＮを示す。
２）ＸがＣｌのとき
Ｒ：ハロゲノ低級アルキル、ニトロで置換されたフェニル、又はＯＨで置換されてもよいスクシンイミド）
【発明を実施するための最良の形態】  本発明について更に説明すると、次の通りである。
一般式（Ｉ）で示される化合物について更に説明すると、次の通りである。
本明細書の一般式の定義において、特に断らない限り「低級」なる用語は炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。
「低級アルキル」とは、Ｃ１−６アルキルであり、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−４アルキル、さらに好ましくはＣ１−３アルキルである。
「ハロゲン」としてはたとえば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子などがあげられる。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、前述の低級アルキルの任意の水素原子が上記ハロゲンに置換した基であり、好ましくは、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルなどが挙げられる。
「シクロアルキル」とは、炭素数３乃至８のシクロアルキルを意味し、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。好ましくは炭素数３乃至６のシクロアルキルである。
「アリール」とは、炭素数６乃至１０の芳香族炭化水素環を意味し、具体的にはベンゼン、ナフタレンである。
Ｃｙとしては、ピリジン環の６位が−ＣＮ、−ＣＦ３、又はハロゲンで置換されたピリジン−３−イル基が好ましい。
本発明化合物の製法としては、以下の製法が好ましい。
即ち、下記一般式（ＩＩ）で示される化合物と、
2004007471.tif 000005
（式中の記号は、以下の意味を示す。
Ｒ１：Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、又は−Ｏ−低級アルキル
Ｒ２：Ｈ、Ｆ、又は−ＯＣＨ３）
下記一般式（ＩＩＩ）で示される化合物または、その反応性誘導体
2004007471.tif 000006
（式中の記号は、以下の意味を示す。
Ｒ３：Ｈ、又は低級アルキル
Ｃｙ：以下のａ）乃至ｅ）群に示される基
ａ）−（ＣＮ、−ＣＯＣＨ３、若しくは−ＯＣＦ３で１置換された）ベンゼン
ｂ）−（−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、１−ＣＮ−シクロプロピル−１−イルから選択される基で１置換されたフェニル、又は、一方が−ＣＮ、他方が−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＦ３、若しくはＣｌから選択される基により２置換された）ベンゼン
ｃ）−（−ＣＮ、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＯＣＨ２ＣＦ３、シクロプロピルで置換された）ピリジン
ｄ）−（低級アルキル若しくはシクロプロピルで１置換された）ピリミジン、
ｅ）−（低級アルキルで置換されてもよい）イミダゾピリジン、
−（低級アルキル若しくはシクロアルキルで置換されてもよい）ベンゾピラジン、
−（−Ｏ−低級アルキル若しくはモルホリニルで置換されてもよい）キノキサリン
−（低級アルキル若しくはモルホリニルで置換されてもよい）キノリン、
−（低級アルキルで置換されてもよい）ベンゾチアゾール、
−イソキノリン、
−（低級アルキルで置換されてもよい）ベンゾチアジアゾール、
−（オキソで置換されてもよい）インドリジン又はテトラヒドロベンゾフラン）
を反応させることからなる一般式（Ｉ）
2004007471.tif 000007
（式中の記号は前記の通りである。）で示されるＮ−フェニル−（２Ｒ，５Ｓ）ジメチルピペラジン誘導体又はその塩を製造する方法。
上記製造法は、光学活性な出発物質である一般式（ＩＩ）で示される化合物と、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を反応させることにより、光学活性な本発明化合物（Ｉ）を効率よく得る方法である。
本製造法によれば、副作用が少なく、優れた前立腺縮小効果を有する経口活性に優れた本発明化合物（Ｉ）を得ることが出来る。
化合物（ＩＩＩ）の反応性誘導体としては、カルバミド酸のメチルエステル、エチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどのアルキルエステル、トリフルオロメチルエステル、２，２，２−トリフルオロエチルエステルなどのハロゲノ低級アルキルエステル、フェニルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステルなどのフェニルエステルや１−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシアミン系の化合物等脱離性の良いアルコールから誘導されるカルバミド酸の活性エステル、カルバミド酸クロリド、カルバミド酸ブロミドの如きカルバミド酸ハライド、カルバミド酸アジド、対称型酸無水物、アルキル炭酸ハライドなどのハロカルボン酸アルキルエステルやピバロイルハライドなどと反応させて得られる有機酸系混合酸無水物や、トリフェニルホスフィンなどの有機燐化合物とＮ−ブロモスクシンイミド等の活性化剤の組み合わせで得られる燐酸系の混合酸無水物などの混合酸無水物、イソシアナートが挙げられる。
本発明化合物（Ｉ）は，アミド結合に基づく幾何異性体が存在する。置換基の種類によっては、１個乃至複数個の炭素、窒素、硫黄等の不斉中心や軸不斉を有する場合もあり、これに基づく（Ｒ）体、（Ｓ）体等の光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマー等が存在する。また、置換基の種類によっては、二重結合を有するので、（Ｚ）体、（Ｅ）体等や、さらにシクロヘキサン等の環に基づくシス体、トランス体等の幾何異性体が存在する。本発明は、これらの異性体の分離されたものあるいは混合物を全て包含する。
本発明化合物は塩を形成する。具体的には、無機酸若しくは有機酸との酸付加塩、あるいは無機若しくは有機塩基との塩であり、製薬学的に許容しうる塩が好ましい。これらの塩としては、具体的には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸若しくは燐酸等の鉱酸、またはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸若しくは、トルエンスルホン酸等の有機酸、又はアスパラギン酸若しくはグルタミン酸などの酸性アミノ酸との付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムなど無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミンなどの有機塩基、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩等を挙げることが出来る。更に４級アンモニウム塩であることもできる。４級アンモニウム塩は、具体的には低級アルキルハライド、低級アルキルトリフラート、低級アルキルトシラートまたはベンジルハライド等であり、好ましくはメチルヨージドまたはベンジルクロリド等である。
更に、本発明化合物は水和物、エタノール和物等の溶媒和物を形成することがあり、化合物によっては結晶多形を有する場合もあり、これらを全て包含する。
更に本発明化合物には、薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれる。本発明化合物の薬理学的に許容されるプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．５：２１５７−２１６１（１９８５）に記載されている基や、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻  分子設計１６３頁から１９８頁に記載されている基が挙げられる。具体的には、加水分解、加溶媒分解により又は生理学的条件の下で本発明の１級アミン、又は２級アミン、ＯＨ、ＣＯＯＨ等に変換できる基であり、例としてはＯＨ基のプロドラッグとしては、例えば−ＯＣ（Ｏ）−置換されてもよい低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ（ＲはＨ又は低級アルキルを示す、以下同様）、−ＯＣ（Ｏ）−置換されてもよい低級アルケニレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）−置換されてもよいアリール、−ＯＣ（Ｏ）−低級アルキル−Ｏ−低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）−置換されてもよい低級アルキル、−ＯＳＯ２−置換されてもよい低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｏ−フタリジル、５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イル−メチルオキシ等が挙げられる。
本発明の化合物（Ｉ）およびその医薬品として許容される塩は、優れた抗アンドロゲン作用と経口活性に基づきアンドロゲンが増悪因子となる前立腺癌、前立腺肥大症、男性化症、多毛症、禿頭症、ざ瘡、脂漏等の疾患の治療剤として有用である。
（製造法）
第一製法
2004007471.tif 000008
（式中の記号は、前記のとおりである。以下同様。）
本製造法は、一般式（ＩＩ）で示される置換アミン又はその塩と、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその反応性誘導体とを反応させ、保護基を有するときは保護基を除去する事により本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。
特に本発明においてはイソシアナート、カルバミド酸のアルキルエステル、ハロゲノ低級アルキルエステル、フェニルエステルおよび１−ヒドロキシスクシンイミドから得られる活性エステルとの縮合反応が有利である。
また、（ＩＩＩ）に転移反応で変換可能なカルボン酸と（ＩＩ）共存下にＤＰＰＡを作用させることにより系内でイソシアナートを発生させ一挙に（Ｉ）を得ることも可能である。本法は対応するカルボン酸より誘導されるイソシアナートが不安定な際等に有利である。
一方、カルボン酸を遊離酸で反応させるとき、又は活性エステルを単離せずに反応させる時など、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ジエチルホスホリルシアニドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等の縮合剤を使用するのが好適である。
反応は使用する反応性誘導体や縮合剤などによっても異なるが、通常ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル類、酢酸エチルエステル等のエステル類、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンやジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）等の反応に不活性な有機溶媒中、反応性誘導体によっては冷却下、冷却下乃至室温下、又は室温乃至加熱下に行われる。
反応に際して、置換アミン（ＩＩ）を過剰に用いたり、Ｎ−メチルモルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ＤＭＡＰ、ピコリン、ルチジン、コリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，４−ジメチルピペラジン、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどの塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。またテトラブチルアンモニウムブロミドの様な相間移動触媒、１８−クラウン−６、１５−クラウン−５なとのクラウンエーテル類の添加により反応を加速することも可能である。またピリジンなどは溶媒とすることもできる。
この際分子内に存在する酸素原子、硫黄原子、窒素原子等は保護基と結合していることが望ましい場合があり、このような保護基としてはＧｒｅｅｎｅ及びＷｕｔｓ著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版に記載の保護基等を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜使い分けることができる。
なお、種々のカルボン酸を公知の転位反応により相当するイソシアナートへ変換した後に、アミン誘導体（ＩＩ）を作用させて（Ｉ）を得る製法では、例えば大量合成時においては、上記転位反応の際に急激な発熱反応により危険を伴なう場合がある。したがって、イソシアナートの代わりに種々のカルバミド酸エステル（ＩＩＩ）を使用することにより、より安全でかつ効率的に（Ｉ）を得ることが出来る。
2004007471.tif 000009
第二製法
2004007471.tif 000010
（式中の記号は、前記のとおりである。）
本製造法は、一般式（ＩＩ）で示される置換アミン又はその塩を、炭酸または炭酸と等価な反応性誘導体と反応させた後、一般式（ＩＶ）で示される化合物を作用させ、保護基を有するときは保護基を除去する事により本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。
炭酸と等価な反応性誘導体として、ホスゲン、ホスゲンダイマー、トリホスゲン、ＣＤＩ、Ｎ，Ｎ−ジサクシニミジルカーボナート（ＤＳＣ）、フェニルクロロカーボナートまたは公知の等価体が使用可能である。
なお、反応に際し、第一製法で示した条件が使用可能である。
上記の製法に従って合成した本発明化合物は、公知の反応を用いた官能基等の変換により、他の本発明化合物に変換可能である。
原料製法１
2004007471.tif 000011
（上記の式においてＬはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等ハロゲン、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ等のアミンと反応して置換可能な官能基を表す。またＰはベンジル、アリル、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等の窒素原子の保護基又は水素原子を表す。）
本製造法で使用する化合物（ＩＩ）は、化合物（Ｖ）を２，６−トランスジメチルピペラジンまたはそのＮ−置換誘導体（ＶＩ）と反応させ、適切な反応により保護基（Ｐ）を除去して得ることができる。この際光学活性な（ＶＩ）を用いることにより光学活性な（ＩＩ）が合成可能である。光学活性な（ＶＩ）として、Ｐがアリル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルの誘導体は公知である。また（ＶＩ）がラセミ体又は２，５−トランスジメチルピペラジンの場合は、光学活性な環境下縮合反応を行うことにより光学活性な（ＩＩ）を得ることが可能である。もしくは生成したラセミ体を光学分割することにより、光学活性な（ＩＩ）を得ることができる。このような光学分割の方法としては、例えばＤＡＩＣＥＬ社の光学分割カラムＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＨ−ＨおよびＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈのような既知の光学活性カラムが使用可能である。また、光学活性な酸を用いた光学分割も可能であり、この際使用される光学活性なカルボン酸として、酒石酸、ジパラトルオイル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、カンファスルホン酸、マンデル酸のような有機酸が使用可能である。このような光学分割法は有機合成化学協会編，”有機合成ハンドブック”，丸善，東京，１９９０年Ｐ７６０等に記載されている。なお、反応に際して、（ＶＩ）を過剰に用いたり、Ｎ−メチルモルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、ＤＭＡＰ、ピコリン、ルチジン、１，８−ビストリメチルアミノナフタレン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、ＬＤＡなどの有機塩基又はＮａＨ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。またテトラブチルアンモニウムブロミドの様な相間移動触媒、１８−クラウン−６、１５−クラウン−５なとのクラウンエーテル類の添加により反応を加速することも可能である。ピリジンなどは溶媒とすることもできる。更に触媒として有機金属触媒を用いることも好適であり、このような例としてＹａｎｇ，Ｂｒｙａｎｔ  Ｈ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｌ．．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９９），５７６（１−２），１２５−１４６に記載された条件等が使用可能である。
反応は使用する基質や条件によっても異なるが、通常ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチルエステル等のエステル類、エタノール、メタノール等のアルコール性溶媒、アセトニトリル、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＩやジメチルスルホキシド等の反応に不活性な有機溶媒中、反応性誘導体によっては冷却下、冷却下乃至室温下、又は室温乃至加熱下に行われる。
原料製法２
2004007471.tif 000012
第一製法で使用する（ＩＩＩ）の反応性誘導体のひとつであるイソシアナート（ＩＸ）は、対応するカルボン酸（ＶＩＩ）、アミド、酸ヒドラジド等のカルボン酸誘導体から公知の（Ｃｕｒｔｉｕｓ）転移反応等を利用することにより合成することが好適である。カルボン酸（ＶＩＩ）からイソシアナート（ＩＸ）に変換する際は、カルボン酸を一旦酸クロリドや混合酸無水物、活性エステル等の反応性誘導体に変換した後アジ化ナトリウム等と反応させ、酸アジド（ＶＩＩＩ）を得、ついで加熱または光の照射、ルイス酸等の活性化剤の添加等によりイソシアナート（ＩＸ）へと変換する方法等が有利である。このようなカルボン酸の活性化の条件として第一製法のカルバミド酸の活性化に記載した方法が適応可能である。またＤＰＰＡ等を使用するとカルボン酸から酸アジドへの変換が容易であり、場合によっては一挙にイソシアナートへと変換することも可能である。一方、対応するアミン誘導体（Ｘ）をホスゲン、またはホスゲン等価体と反応させ、イソシアナートとする事も可能である。このような等価体としてホスゲンダイマー、トリホスゲン、ＣＤＩ、クロロフェニルカーボナート、ＤＳＣや、ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボナートおよびＤＭＡＰの組み合わせ等が挙げられる。この際、塩基の添加や加熱により反応を円滑に進行させることが出来る。
これらの反応に際し、第一製法で示した各種条件が使用可能である。
原料製法３
2004007471.tif 000013
一方、化合物（ＩＩＩ）またはその反応性誘導体は、対応するアミン誘導体（Ｘ）をホスゲン、またはホスゲン等価体と反応させ、ついで各種アルコール、フェノール誘導体又は１−ヒドロキシスクシンイミドの様な窒素原子が保護されたＮ−ヒドロキシアミンを作用させることにより合成可能である。またメチルクロロカーボナートやクロロフェニルカーボナートのような各種のハロカーボナートエステルと反応させることにより、または前述のイソシアナート（ＩＸ）を各種アルコールまたはフェノール誘導体と作用させる等の公知の反応により得られる。一方ＤＳＣをアミン誘導体（Ｘ）と反応させ、合成することも好適である。本反応に際し、第一製法で示した各種の条件が使用可能である。
このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま、その塩、その水和物、その溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離精製される。本発明化合物（Ｉ）の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物や反応剤または反応条件を使用することにより、立体選択的に合成するか、または異性体間の物理的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は適当な原料を選択することにより、あるいはラセミ体の光学分割（例えば、一般的な光学活性な塩基とのジアステレオマー塩に導き、光学分割する方法等）により、立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。
本発明化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する製剤は、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常経口投与の場合成人１日当り０．０１〜５０ｍｇ程度、非経口投与の場合成人１日当り０．００１〜５ｍｇ程度であり、これを１回で、あるいは２〜４回に分けて投与する。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つまたはそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸、アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グルコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【実施例】  以下に実施例を掲記し、本発明を更に詳細に説明する。本発明は、これらの実施例に何ら制限されるものではない。尚、実施例で用いられる原料化合物の製造方法を参考例として説明する。
参考例１−１
４−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−フルオロベンゾニトリル
特許文献４  参考例１２−２記載の方法により得られる（２Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−２，５−ジメチルピペラジン１０．０ｇを含むＤＭＩ２５ｍｌ及びアセトニトリル２５ｍｌ溶液中に２，４−ジフルオロベンゾニトリル８．１７ｇ及び炭酸セシウム３１．９ｇを加え、１２０℃で２日攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加えた後水洗し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン−酢酸エチル（８５：１５，ｖ／ｖ）溶出部を、クロロホルムから結晶化を行い表題化合物４．８４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９８（３Ｈ，ｄ），１．１４（３Ｈ，ｄ），２．２５−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ），３．５５−３．６９（２Ｈ，ｍ），４．００−４．１８（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔ）
同様にして以下の化合物を合成した。
参考例１−２
４−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−クロロベンゾニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９８（３Ｈ，ｄ），１．１４（３Ｈ，ｄ），２．２４−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ），３．２７−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ），３．５５−３．６９（２Ｈ，ｍ），４．０６−４．２０（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ），７．０６（１Ｈ，ｄ），７．２０−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ）
参考例１−３
４−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−メチルベンゾニトリル
（２Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−２，５−ジメチルピペラジン３．８１ｇのＤＭＩ２０ｍｌ溶液に４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル３．８０ｇ及びジイソプロピルエチルアミン７．２７ｇを加え、封管中２１０℃で２日攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加えた後水洗し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン−酢酸エチル（８５：１５，ｖ／ｖ）溶出部より表題化合物１．５０ｇを固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０７（３Ｈ，ｄ），１．１８（３Ｈ，ｄ），２．２９−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ），３．０３−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｄ），３．６４（１Ｈ，ｄ），３．８６−３．９８（１Ｈ，ｍ），６．６１−６．６８（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．４５（６Ｈ，ｍ）
参考例２
４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−メチルベンゾニトリル
４−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−メチルベンゾニトリル１．８１ｇをジクロロエタン５０ｍｌに溶解し、１−クロロエチルクロロカーボナート１．６２ｇを加え、一夜加熱還流した。反応溶液を濃縮した後、メタノール５０ｍｌを加え、一夜加熱還流した。反応溶液を濃縮した後、水を加え、エーテルで洗浄した。水相を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、表題化合物１．１１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０３−１．０９（６Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．５３（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．２２（４Ｈ，ｍ），３．７０−３．８２（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．８１（１Ｈ，ｍ），６．８３−６．８８（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，）
参考例３−１
（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル９．７４ｇのＤＭＩ２５ｍｌ及びアセトニトリル２５ｍｌ溶液に２，４−ジフルオロベンゾニトリル５ｇ及び炭酸セシウム１１．４ｇを加え、１２０℃で２日攪拌した。反応溶液を水に投入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン−酢酸エチル（８０：２０，ｖ／ｖ）溶出部より表題化合物４．６６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（３Ｈ，ｄ），１．２３（３Ｈ，ｄ），１．４９（９Ｈ，ｓ），３．２３−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．７５−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．３０（２Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ）
参考例３−２
（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（３Ｈ，ｄ），１．２４（３Ｈ，ｄ），１．４９（９Ｈ，ｓ），３．２７−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．７０−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ），７．０６（１Ｈ，ｄ），７．６２（１Ｈ，ｄ）
参考例３−３
（２Ｒ，５Ｓ）−４−（３−クロロ−４−シアノフェニル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＦＡＢＭＳ  ３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３−４
（２Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ブロモ−４−シアノフェニル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１５（３Ｈ，ｄ），１．２３（３Ｈ，ｄ），１．４９（９Ｈ，ｓ），３．２３−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．７０−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｄ）
参考例３−５
（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＦＡＢＭＳ  ３５２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３−６
（２Ｒ，５Ｓ）−４−（３，４−ジシアノフェニル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（３Ｈ，ｄ），１．２３（３Ｈ，ｄ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ），３．１１−３．１９（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ），７．０７，（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ）
参考例４−１
４−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル
４−［（２Ｓ，５Ｒ）−４−ベンジル−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−フルオロベンゾニトリル５．１７ｇをＴＨＦ２０ｍｌ及びメタノール６ｍｌに溶解し、ポタシウムｔｅｒｔ−ブトキシド９．８３ｇを加え、一夜室温にて攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン−酢酸エチル（８０：２０，ｖ／ｖ）溶出部より表題化合物４．７２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０１（３Ｈ，ｄ），１．１３（３Ｈ，ｄ），２．２４−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．８４（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｄ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．０５−４．１９（１Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ），７．２０−７．４２（６Ｈ，ｍ）
同様にして以下の参考例を合成した。
参考例４−２
（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＦＡＢＭＳ  ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４−３
４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリル
参考例４−１と同様に４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２，６−ジフルオロベンゾニトリル及び１等量のポタシウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いて合成した。
ＦＡＢＭＳ  ２６４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４−４
４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２，６−ジメトキシベンゾニトリル
参考例４−１と同様に４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２，６−ジフルオロベンゾニトリル及び４．６等量のポタシウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いて合成した。
ＦＡＢＭＳ  ２７６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例５
（２Ｒ，５Ｓ）−４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−シアノフェニル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｒ，５Ｓ）−４−（３−フルオロ−４−シアノフェニル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル３．１２ｇをＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、ポタシウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．４０ｇを加え、一夜加熱還流した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し表題化合物１．１１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１３（３Ｈ，ｄ），１．２４（３Ｈ，ｄ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．４９（９Ｈ，ｓ），３．１８−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．７０−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．２５−４．６０（２Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ），７．３７（１Ｈ，ｄ）
参考例６−１
４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−フルオロベンゾニトリル
（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−シアノ−３−フルオロフェニル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１５．０ｇをジクロロメタン１５０ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸３０ｍｌを加え、室温にて一夜攪拌した。反応溶液を留去した後、１Ｍ塩酸を加えクロロホルムで洗浄した。水相を５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液にて塩基性にし、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を留去し表題化合物１２．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０（３Ｈ，ｄ），１．２１（３Ｈ，ｄ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ），３．０４−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．３７（３Ｈ，ｍ），３．６５−３．７８（２Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ），６．６２（１Ｈ  ｄｄ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ）
なお、キラルカラムを用いた光学純度検定を行ない、純粋な光学活性体であることを確認した。
ＨＰＬＣ保持時間：１７．００ｍｉｎ．（カラム：ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ、サイズ：０．４６ｃｍｌ．Ｄ．Ｘ２５ｃｍＬ．、移動層：ヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン（６００：４００：１）［ｖｏｌ．％］、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ．、温度：３５℃、波長：２５４ｎｍ）
同様にして以下の参考例を合成した。
なお、参考例６−１，６−２，６−４は、参考例２と同様の方法によっても合成し、それらの物性値は、ここに記載した物性値に一致した。
参考例６−２
２−クロロ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６−１．２２（６Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ），３．００−３．３６（４Ｈ，ｍ），３．６４−３．７４（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ），６．８７（１Ｈ，ｄ），７．４６（１Ｈ，ｄ）
ＨＰＬＣ保持時間：１６．０２ｍｉｎ．（参考例６−１と同様の分析条件）
参考例６−３
２−ブロモ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（３Ｈ，ｄ），１．２０（３Ｈ，ｄ），２．７１（１Ｈ，ｄｄ），２．９９−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．３５（３Ｈ，ｍ），３．６２−３．７６（２Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｄ）
ＨＰＬＣ保持時間：１２．２ｍｉｎ（カラム：ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ、サイズ：０．４６ｃｍｌ．Ｄ．Ｘ２５ｃｍＬ．、移動層：ヘキサン：イソプロパノール：ジエチルアミン
（７００：３００：５）［ｖｏｌ．％］、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ．、温度：４０℃、波長：２３０ｎｍ．）
参考例６−４
４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１２（３Ｈ，ｄ），１．１７（３Ｈ，ｄ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ），３．１６−３．３２（４Ｈ，ｍ），３．４８−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ），７．３９（１Ｈ，ｄ）
ＨＰＬＣ保持時間：１３．４０ｍｉｎ．（参考例６−１と同様の分析条件）
参考例６−５
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］ベンゾニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１１（３Ｈ，ｄ），１．１７（３Ｈ，ｄ），１．４６（９Ｈ，ｓ），２．６０−２．７６（１Ｈ，ｍ），，２．７８−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．３５（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．５５（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ），７．３９（１Ｈ，ｄ）
参考例６−６
４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２，６−ジフルオロベンゾニトリル
ＦＡＢＭＳ  ２５２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例６−７
４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］フタロニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ，ｄ），１．２３（３Ｈ，ｄ），２．７３（１Ｈ，ｄｄ），３．１１−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．３９（３Ｈ，ｍ），３．７３−３．８４（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄｄ），７．０９，（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｄ）
参考例６−８
４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ＦＡＢＭＳ  ２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ保持時間：１４．８ｍｉｎ．（参考例６−１と同様の分析条件）
参考例７
（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−カルバミド酸メチル
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン３．００ｇをピリジン１５ｍｌに溶解し、氷冷下クロロギ酸メチル２．１ｍｌを加えた後室温で２時間攪拌した。反応溶液に氷冷下飽和重曹水３０ｍｌを加え１時間攪拌後、析出した結晶を濾過し、水洗後減圧乾燥して表題化合物３．８８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８２（３Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ），８．１６−８．２２（１Ｈ，ｍ），８．５８−８．６３（１Ｈ，ｍ）
参考例８（参考例７の別法）
６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸１．９１ｇを酢酸エチルに懸濁し、トリエチルアミン１．５２ｇ及びＤＰＰＡ３．０３ｇを加え、３時間攪拌した。飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、溶媒を留去して、６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸アジド２．０ｇを固体として得た。得られた酸アジドをトルエン２０ｍｌに溶解し、３０分加熱還流し５−イソシアナート−２−（トリフルオロメチル）ピリジンへと変換した後、室温にてメタノール１ｍｌを加え１時間攪拌した。反応溶液を水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を留去し、表題化合物１．２ｇを得た。
上記参考例７あるいは参考例８と同様の手法により、以下の化合物もまた、合成可能である。
・（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−カルバミド酸  メチル
・（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−カルバミド酸  メチル
・（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−カルバミド酸  メチル
・（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−カルバミド酸  ｔｅｒｔ−ブチル
・（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−カルバミド酸  エチル
・（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−カルバミド酸  エチル
・（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−カルバミド酸  エチル
・（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−カルバミド酸  フェニル
・（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−カルバミド酸  フェニル
・（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−カルバミド酸  フェニル
・（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−カルバミド酸  フェニル
・（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−カルバミド酸  ４−ニトロ−フェニルエステル
・（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−カルバミド酸  ４−ニトロ−フェニルエステル
・（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−カルバミド酸  ４−ニトロ−フェニルエステル
・（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−カルバミド酸  ４−ニトロ−フェニルエステル
・（６−シアノ−ピリジン−３−イル）−カルバミド酸  ４−ニトロ−フェニルエステル
参考例９−１
２−メチルピリミジン−５−カルボン酸  エチル
６０％ＮａＨ７６２ｍｇをエーテル２５ｍｌに懸濁し、氷冷下ギ酸エチル２０ｇを滴下した。次いで、３，３−ジエトキシプロパン酸エチル５．０ｇのエーテル溶液１２ｍｌを滴下した。同温度にて２日攪拌した後、アセトアミジン塩酸塩２．５０ｇを加え、室温にて１日攪拌した。反応溶液に酢酸５ｍｌ及び水を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：７，ｖ／ｖ）溶出部より表題化合物２．９３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３４（３Ｈ，ｔ），２．７１（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ），９．１２（２Ｈ，ｓ）
同様にして以下の参考例を合成した。
参考例９−２
２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−５−カルボン酸  エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３３（３Ｈ，ｔ），１．３８（９Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ），９．１９（２Ｈ，ｓ）
参考例９−３
２−シクロプロピルピリミジン−５−カルボン酸  エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０４−１．２２（４Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｔ），２．２５−２．３６（１Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｑ），９．０５（２Ｈ，ｓ）
参考例１０
４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル
１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチルベンゼン１０ｇをＤＭＦ２０ｍｌに溶解し、水０．２ｍｌを加えた。次いでアルゴン気流下シアン化亜鉛３．７２ｇ及び１，１’−ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン４８４ｍｇ及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム４８４ｍｇを加え、１４０℃にて２時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、塩化アンモニウム、アンモニア水、水を加え、生成した固体を濾取した。次いでこの固体をメタノールにて洗浄し、洗液を濃縮して表題化合物５．７ｇを固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．５０（３Ｈ，ｓ），７．２１−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ）
参考例１１
（２Ｒ，５Ｓ）−４−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニルクロリド
トリホスゲン１．１５ｇをジクロロメタン３０ｍｌに溶解し、氷冷下４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル３．０ｇ及びトリエチルアミン１．６２ｍｌのジクロロメタン３０ｍｌ溶液を滴下し、１日攪拌した。水洗後、有機層を希塩酸で洗浄し、溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（１：３，ｖ／ｖ）溶出部より、表題化合物１．４４ｇを無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０７（１．３Ｈ，ｄ），１．１１（１．７Ｈ，ｄ），１．２３（１．７Ｈ，ｄ），１．２５（１．３Ｈ，ｄ），３．４０−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．９６（２Ｈ，ｍ），４．３２−３．５８（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ）  ＦＡＢＭＳ  ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１２−１
２−メチルピリミジン−５−カルボン酸
２−メチルピリミジン−５−カルボン酸エチル２．９ｇをエタノール３０ｍｌおよび１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌ中２時間撹拌した。溶媒を留去し適量の水およびジエチルエーテルを添加し分液操作を行なった。得られた水層を１Ｍ塩酸水溶液にて弱酸性とした後に生じた結晶を濾取し、水で洗浄後乾燥を行い表題化合物１．９ｇを得た。
ＦＡＢＭＳ  １３９［Ｍ＋Ｈ］＋
同様にして以下の参考例を合成した。
参考例１２−２
２−ｔｅｒｔ−ブチルピリミジン−５−カルボン酸
ＦＡＢＭＳ  １８１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１２−３
２−シクロプロピルピリミジン−５−カルボン酸
ＦＡＢＭＳ  １６５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１３−１
２−シクロプロピルキナゾリン−６−カルボニトリル
４−フルオロ−３−ホルミルベンゾニトリル１．５ｇ、炭酸カリウム２．０ｇ、モレキュラーシーブス４Ａ２．３ｇおよびシクロプロパンカルボキシイミダミド塩酸塩１．７ｇをアセトニトリル６０ｍｌに懸濁し、６日加熱還流した。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（８：２，ｖ／ｖ）溶出部より、表題化合物２２０ｍｇを無色固体として得た。
ＦＡＢＭＳ  １９６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１３−２
アセトアミジン塩酸塩を用い、参考例１３−１と同様の操作により、２−メチルキナゾリン−６−カルボニトリルを合成した。
ＦＡＢＭＳ  １７０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１４−１
２−シクロプロピルキナゾリン−６−カルボン酸
２−シクロプロピルキナゾリン−６−カルボニトリル２１０ｍｇおよび水酸化カリウム４５０ｍｇを２−プロパノール８ｍｌ及び水１ｍｌに溶解し、一夜加熱還流した。塩酸を加え溶媒を留去し、表題化合物を粗カルボン酸として得た。
ＦＡＢＭＳ  ２１５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１４−２
参考例１４−１と同様の方法により、２−メチルキナゾリン−６−カルボン酸を合成した。
ＦＡＢＭＳ  １８９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１５
２−メトキシ−６−ニトロキノキサリン
２−クロロ−６−ニトロキノキサリン１．１６ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、ソジウムメトキシド１．０ｇを加え、３０分加熱還流し溶媒を留去した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去した後、残留物をジエチルエーテル−ヘキサンより結晶化を行い、表題化合物７７６ｍｇを得た。
ＦＡＢＭＳ  ２０６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１６
２−モルホリノ−６−ニトロキノキサリン
２−クロロ−６−ニトロキノキサリン１．１６ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、モルホリン２０ｍｌを加え、３０分加熱還流し溶媒を留去した。残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去した後、残留物をジエチルエーテルで結晶化を行い、表題化合物１．５ｇを得た。
ＦＡＢＭＳ  ２６１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１７−１
２−メトキシキノキサリン−６−アミン
２−メトキシ−６−ニトロキノキサリン７２６ｍｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、鉄紛１．０ｇおよび飽和塩化アンモニウム水溶液を加え一夜加熱還流した。不溶物をセライトを用いて濾別した後、溶媒を留去した。残留物に重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、クロロホルム−メタノール（１００：１，ｖ／ｖ）より表題化合物７７０ｍｇを得た。
ＦＡＢＭＳ  １７６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１７−２
参考例１７−１と同様に、２−モルホリノキノキサリン−６−アミンを得た。
ＦＡＢＭＳ  ２３１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１７−３
参考例１７−１と同様に、２−モルホリノ−６−ニトロキノリンを還元して２−モルホリノキノリン−６−アミンを得た。
ＦＡＢＭＳ  ２３０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸メチル８６６ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加え一夜撹拌した。１Ｍ塩酸５ｍｌを加え溶媒を留去した。少量の水、エタノール及びメタノールを加え、結晶を濾取し、表題化合物５３０ｍｇを得た。
ＦＡＢＭＳ  １６３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例１−１】
（２Ｒ，５Ｓ）−４’−シアノ−４−（４−シアノ−３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサニリド
４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリル５００ｍｇをアセトニトリル２０ｍｌに溶解し、４−イソシアナートベンゾニトリル２７４ｍｇを加え、室温にて１時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチルを加え濾過した。濾液を留去し、得られた粉末をヘキサン−酢酸エチル（８５：１５，ｖ／ｖ）より結晶化し、表題化合物５３５ｍｇを得た。
【実施例２−１】
（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−シアノ−３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−ピリジル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド
２−フルオロイソニコチン酸８７５ｍｇを酢酸エチル２０ｍｌに懸濁し、オキザリルクロリド０．７６ｍｌ及びＤＭＦ０．０１ｍｌを加え、室温にて３０分攪拌した。溶媒を留去した後、再度酢酸エチルを加え溶媒を留去した。得られた２−フルオロイソニコチン酸クロリドを酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、氷冷下ソジウムアジド１．０１ｇを加え、室温にて２時間攪拌した。飽和重曹水次いで水にて有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。トルエンを加え、再度溶媒を留去し、２−フルオロイソニコチン酸アジドを得た。得られた酸アジドをトルエン３０ｍｌ中３０分加熱還流し、２−フルオロ−４−イソシアナートピリジンへと変換した後、氷冷した。
４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２，６−ジフルオロベンゾニトリル１．０９ｇを酢酸エチル５ｍｌに溶解し、前述の反応溶液に滴下し室温にて１８時間攪拌した。生成した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物１．０１ｇを無色結晶として得た。
【実施例３−１】
（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−シアノ−３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−シクロプロピルピリミジン−５−イル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド
２−シクロプロピルピリミジン−５−カルボン酸３７４ｍｇを酢酸エチル１０ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン３４５ｍｇ及びＤＰＰＡ６９０ｍｇを加え、室温にて２時間攪拌した。反応溶液を飽和重曹水次いで水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。トルエンを加え、溶媒を留去し、２−シクロプロピルピリミジン−５−カルボン酸アジドを得た。得られた酸アジドをトルエン２０ｍｌに溶解し、３０分加熱還流し、２−シクロプロピル−５−イソシアナートピリミジンへと変換し、反応溶液を氷冷した。４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリル５００ｍｇを酢酸エチル３ｍｌに溶解し、前述の反応溶液に滴下後、室温にて１８時間攪拌した。反応溶液を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、メタノール−クロロホルム（３：９７，ｖ／ｖ）溶出部より、得られた油状物を酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化を行い、表題化合物６２６ｍｇを得た。
【実施例４−１】
（２Ｒ，５Ｓ）−４’−（１−シアノシクロプロピル）−４−（４−シアノ−３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサニリド
１−（４−アミノフェニル）シクロプロパンカルボニトリル４７５ｍｇをピリジン１０ｍｌに溶解し、氷冷下クロロフェニルカーボナート４９３ｍｇを加え、室温にて２４時間攪拌した。次いで４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−フルオロ−６−メトキシベンゾニトリル７９０ｍｇのピリジン溶液５ｍｌを滴下し、１００℃にて１時間攪拌した。反応溶液を留去し、得られた残留物を酢酸エチルに溶解した後、飽和重曹水次いで水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１，ｖ／ｖ）溶出部より表題化合物７５１ｍｇを得た。
【実施例５】（２Ｒ，５Ｓ）−４’−シアノ−４−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２，５−ジメチル−２’−トリフルオロメトキシピペラジン−１−カルボキサニリド
６０％ＮａＨ１８５ｍｇをＤＭＦ１０ｍｌに懸濁し、室温にて４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル８５５ｍｇを加え、５０℃にて１０分攪拌した。
（２Ｒ，５Ｓ）−４−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニルクロリド１．３３ｇをＤＭＦ３０ｍｌに溶解し、室温にて前述の反応溶液を滴下し３時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）溶出部より、表題化合物１．０８ｇを得た。
【実施例６−１】
（２Ｒ，５Ｓ）−２’−シアノ−４−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−２，５−ジメチル−５’−トリフルオロメチルピペラジン−１−カルボキサニリド
６０％ＮａＨ８０ｍｇをＴＨＦ１０ｍｌに懸濁し、室温にて２−アミノ−４−トリフルオロメチルベンゾニトリル３３７ｍｇを加え、室温にて３０分攪拌した。次いで、（２Ｒ，５Ｓ）−４−［４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２，５−ジメチルピペラジン−１−カルボニルクロリド５５８ｍｇを加え、室温にて１７時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を水洗後、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１，ｖ／ｖ）溶出部より、表題化合物３５８ｍｇを得た
【実施例７−１】
（２Ｒ，５Ｓ）−４−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）−２，５−ジメチル−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−３−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキサミド
６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルカルバミド酸メチル５００ｍｇと４−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−２−メトキシベンゾニトリル５５７ｍｇをトルエン５ｍｌに溶解し、ＤＢＵ０．０３ｍｌを加え１００℃に加熱し８時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（９６：４，ｖ／ｖ）溶出部より、表題化合物４５０ｍｇを得た。
以下の表に上記実施例及び上記実施例と同様の方法により合成した化合物の構造及び物性値を示す。
なお、表中の記号は以下の意味を有する。
Ｅｘ．：実施例番号、Ｍｅ：メチル、ＭＳ：特に記載がないときは、ＦＡＢＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の値を意味する。ｍｐ：融点（℃）、再結晶溶媒を括弧内に示し、分解を示したものは（ｄｅｃ．）を記載した。ＨＰＬＣ：ＨＰＬＣ保持時間（カラム：ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−Ｈ４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、移動層：ヘキサン：エタノール（８：２），流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ，温度：４０℃、波長：２５４ｎｍ）
2004007471.tif 000014
2004007471.tif 000015
2004007471.tif 000016
2004007471.tif 000017
また、上記実施例のＮＭＲ値を以下の表に示す。
2004007471.tif 000018
2004007471.tif 000019
2004007471.tif 000020
（試験法）
本発明化合物の有用性は、下記の試験方法により確認することができる。
１．ヒトアンドロゲン受容体に対する転写活性化調節作用
ヒト  アンドロゲン受容体発現遺伝子、ＭＭＴＶレポーター遺伝子安定形質転換体およびＳＶ４０レポーター遺伝子安定形質転換体の取得
ＣＨＯ細胞を、直径１００ｍｍの細胞培養用ディッシュに１×１０６個播き、１２〜１８時間後に、リン酸カルシウムと共沈殿させたヒト  アンドロゲン受容体発現プラスミド、ＭＭＴＶ−ＬＴＲルシフェラーゼレポータープラスミド（ネオマイシン耐性遺伝子も含む）を加えトランスフェクションを行った。１５時間後に培地を除き、細胞を数段階に希釈し播き直し、培地にＧＥＮＥＴＩＣＩＮ（登録商標）（ネオマイシン）を終濃度５００μｇ／ｍｌとなるように加えた。約１週間後、ネオマイシンによって選択された細胞を剥がし、限界希釈法によりヒト  アンドロゲン受容体発現遺伝子、ＭＭＴＶ−ルシフェラーゼレポーター遺伝子を恒常的に発現する細胞を単離取得した（ＣＨＯ／ＭＭＴＶ安定形質転換体）。
上記と同様にしてＳＶ４０レポーター遺伝子安定形質転換体を取得した。（ＣＨＯ／ＳＶ４０安定形質転換体）。
ａ）ヒト  アンドロゲン受容体に対する転写活性化作用の評価（ａｇｏｎｉｓｔ作用）
ＣＨＯ／ＭＭＴＶ安定形質転換体細胞およびＣＨＯ／ＳＶ４０安定形質転換体細胞を、それぞれ９６ｗｅｌｌ細胞培養用ルミノプレートに２×１０４個播き、６〜８時間後に本発明化合物を添加した。化合物添加約１８時間後に１％トリトン−Ｘおよび１０％グリセロールを含む溶液２０μｌを加え細胞を溶かし、０．４７ｍＭルシフェリンを含むルシフェラーゼ基質液１００μｌを加え、ルミノメーターを用いて発光量を測定し、これらをヒト  アンドロゲン受容体によるＭＭＴＶ−ＬＴＲ転写活性化および、非特異的なＳＶ４０プロモーター転写活性化により得られるルシフェラーゼの活性とした。
本発明化合物による転写活性化抑制作用を１ｎＭ  ＤＨＴにより誘導される転写活性に対する比率として以下の式により算出した。
誘導率（％）＝１００（Ｘ−Ｂ）／（Ｉ−Ｂ）
Ｉ：１ｎＭ  ＤＨＴを添加した場合の（ＭＭＴＶルシフェラーゼ活性）／（ＳＶ４０ルシフェラーゼ活性）
Ｂ：無処置での（ＭＭＴＶルシフェラーゼ活性）／（ＳＶ４０ルシフェラーゼ活性）
Ｘ：本発明化合物を添加した場合の（ＭＭＴＶルシフェラーゼ活性）／（ＳＶ４０ルシフェラーゼ活性）
本発明化合物［実施例３−１２］のアゴニスト誘導率は、１％以下であった。
ｂ）ヒト  アンドロゲン受容体に対する転写活性化抑制作用の評価（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ作用）
ＣＨＯ／ＭＭＴＶ安定形質転換体細胞およびＣＨＯ／ＳＶ４０安定形質転換体細胞を、それぞれ９６ｗｅｌｌ細胞培養用ルミノプレートに２×１０４個播き、６〜８時間後にＤＨＴ（最終濃度０．３ｎＭ）と同時に本発明化合物を添加した。化合物添加約１８時間後に１％トリトン−Ｘおよび１０％グリセロールを含む溶液２０μｌを加え細胞を溶かし、０．４７ｍＭルシフェリンを含むルシフェラーゼ基質液１００μｌを加え、ルミノメーターを用いて発光量を測定し、これらをヒト  アンドロゲン受容体によるＭＭＴＶ−ＬＴＲ転写活性化および、非特異的なＳＶ４０プロモーター転写活性化により得られるルシフェラーゼの活性とした。
本発明化合物による転写活性化抑制作用を０．３ｎＭ  ＤＨＴにより誘導される転写活性に対する阻害率として以下の式により算出した。
阻害率（％）＝１００（Ｉ’−Ｘ’）／（Ｉ’−Ｂ）
Ｉ’：０．３ｎＭ  ＤＨＴのみ添加した場合の（ＭＭＴＶルシフェラーゼ活性）／（ＳＶ４０ルシフェラーゼ活性）
Ｂ：無処置での（ＭＭＴＶルシフェラーゼ活性）／（ＳＶ４０ルシフェラーゼ活性）
Ｘ’：本発明化合物と０．３ｎＭ  ＤＨＴを同時に添加した場合の（ＭＭＴＶルシフェラーゼ活性）／（ＳＶ４０ルシフェラーゼ活性）
上記の方法で算出した阻害率が５０％となる本発明化合物の濃度からＩＣ５０を求めた。
２．ラット  アンドロゲン受容体に対する結合活性の評価
（１）ラット前立腺細胞質分画の調製
精巣摘出１日後の２０−６０週齢雄性Ｗｉｓｔａｒラットから腹側前立腺を摘出した。ホモジナイズ後、８００×ｇ×２０分間遠心分離後、上清をさらに２２３，０００×ｇ×６０分間遠心分離し、上清を回収し細胞質分画を得た。
（２）前立腺細胞質アンドロゲン受容体に対する３Ｈ−ミボレロンの特異的結合の測定
（１）で得た細胞質分画をタンパク濃度で２ｍｇ／ｍｌに調製したものをラット  アンドロゲン受容体溶液とした。ラット  アンドロゲン受容体溶液４００μｌに３Ｈ−ミボレロン、トリアムシノロン  アセテート、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を最終濃度でそれぞれ１ｎＭ、１μＭ、４％となるよう加え最終容量を５００μｌとした。４℃で１８時間静置した後、０．０５％デキストラン−Ｔ７０および０．５％ダルコＧ−６０を含む溶液５００μｌを加え混合し、４℃で１５分間静置した後に遠心分離して上清を回収した。回収した上清６００μｌにバイオフロー５ｍｌを加え混合後、放射活性を測定し、ラット  アンドロゲン受容体への３Ｈ−ミボレロンの総結合量を求めた。非特異的結合量は、上記のＤＭＳＯの代わりに非標識のミボレロンを含むＤＭＳＯ溶液を非標識ミボレロン最終濃度が４０μＭとなるよう加え、上記と同様にして求めた。総結合量と非特異的結合量との差をアンドロゲン受容体に結合した特異的結合量とした。
（３）３Ｈ−ミボレロンの特異的結合に対する本発明化合物の阻害活性
本発明化合物を含むＤＭＳＯ溶液を濃度を変えて３Ｈ−ミボレロンと同時に加え、（２）と同様に反応させ、本発明化合物が存在した場合のラット  アンドロゲン受容体に結合した３Ｈ−ミボレロンの特異的結合量を求めた。この値と（２）で求めた値より、３Ｈ−ミボレロンの特異的結合に対する本発明化合物の阻害活性のＩＣ５０を求めた。さらにＩＣ５０から解離常数ＫｉをＣｈｅｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆの式＊により求めた。
＊：Ｃｈｅｎｇ  Ｙ．Ｃ．ａｎｄ  Ｐｒｕｓｏｆｆ  Ｗ．Ｈ．，Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｃｏｎｓｔａｎｔ（Ｋｉ）ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｈｉｃｈ  ｃａｕｓｅ  ５０％  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｒｅａｃｔｉｏｎ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２，３０９９（１９７３）
３．成熟雄性ラットに対する前立腺縮小作用
９−１０週令の雄性Ｗｉｓｔａｒラットに対して、本発明化合物を０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し１日１回１５日間連続経口投与した。最終投与６時間後、腹側前立腺の湿重量を測定し、本発明化合物の前立腺縮小作用を検討した。
本発明化合物の前立腺縮小作用は、本発明化合物を投与した群を試験群、メチルセルロースのみを投与した群を対照群として、以下の計算式により算出した。
縮小率（％）＝１００（Ｂ−Ａ）／Ｂ
Ａ：試験群の腹側前立腺湿重量
Ｂ：対照群の腹側前立腺湿重量
これにより求めた縮小率から直線回帰法によりＥＤ５０値を算出した。
本発明化合物について、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性として１．ｂ）に示した転写活性化抑制作用及び、ｉｎ  ｖｉｖｏ活性として３．に示した前立腺縮小作用の結果を以下の表に示す。
2004007471.tif 000021
対照化合物は、構造的に近く、臨床的に充分な活性を有し、かつ体重減少などの問題となる作用が認められない臨床上適用可能な上記２化合物を選択した。
特許文献４中、最も結合活性の強い化合物、即ち実施例１３−１及び２１は、強力な前立腺縮小効果を示したが、体重減少作用や、アゴニスト作用等などの問題から、抗アンドロゲン剤として開発するには問題があったため、対照化合物としては不適当であるためである。
これらの試験結果より、本発明化合物の抗アンドロゲン作用は、対照化合物との比較に於いて、上記本発明化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性は１／２〜約２倍程度であるのに対し、ｉｎ  ｖｉｖｏの活性が２〜１０倍と予想外に強力であることを確認した。これは、本発明化合物は、優れた経口活性を有する化合物であることを示す。
更に、優れた経口活性を有することから、従来の化合物よりも少量での投与で効果を有するため、小さな製剤とすることができ、服用性も改善できる。
また、本発明化合物は水溶性に優れるため可溶化等の製剤工夫の必要もない。
更に、これらの化合物には、体重減少作用やアゴニスト作用は見られず、かつ最大薬効も十分に強力であった。
従って、本発明化合物はアンドロゲンが増悪因子となる前立腺癌、前立腺肥大症、男性化症、多毛症、禿頭症、ざ瘡、脂漏等の疾患の治療剤として有用である。
【産業上の利用可能性】  本発明化合物は、血中の性ホルモンへの影響が少なく、体重減少やアゴニスト活性のない強力な抗アンドロゲン剤であり、更に従来の化合物に比べ経口活性に優れた化合物である。
従って、本発明化合物は前立腺癌、前立腺肥大症、男性化症、多毛症、禿頭症、ざ瘡、脂漏等の治療又は予防剤として有用である。
また、一般式（ＩＩＩａ）で示される化合物は、本発明化合物（Ｉ）の製造中間体として有用である。
【国際調査報告】
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