(57)【要約】式2003053927.tif 000052（式中、ｎは１〜８の整数を示し、Ｒ１は水素原子又はＣ１−１０アルキル基を示し、ＡはＣＨ又は窒素原子を示し、Ａｒ１はフェニル基又は置換フェニル基を示し、Ｙは式Ｙ１−Ｙ２−Ａｒ２又は式Ｙ３−Ｙ４（Ａｒ５）−Ａｒ６で表される基である。）で表されるピペラジン誘導体又はその医薬上許容される塩。ＭＣ４受容体アンタゴニスト作用を有する新規ピペラジン誘導体を提供する。
2003053927.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
2003053927.tif 000037
｛式中、ｎは１〜８の整数を示し、Ｒ１は水素原子又はＣ１−１０アルキル基を示し、ＡはＣＨ又は窒素原子を示し、Ａｒ１はフェニル基、又はＣ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、アラルキルオキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基が一つ若しくは二つ置換したアミノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、カルバモイル基及びフェニル基から任意に選択された基の１〜３個で置換されたフェニル基を示し、
Ｙは式Ｙ１−Ｙ２−Ａｒ２
［式中、Ｙ１−Ｙ２は単結合、酸素原子、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）又はＮ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）（式中、Ｒ２は水素原子又はＣ１−１０アルキル基を示す。）を示し、Ａｒ２はフタルイミド−１−イル基、ジベンゾフラニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ２−９オキサシクロアルキル基、Ｃ２−９ラクタム−１−イル基、１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン−１−イル基、又は下記式
2003053927.tif 000038
〔式中、Ｄ、Ｅ及びＧは同一又は相異なってＣＨ又は窒素原子を示し、Ｘ１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、水酸基、アミノ基、カルバモイル基、Ｃ１−５アルキルチオ基又はフェニル基を示し、Ａｒ３はフェニル基、ナフチル基、フェノキシ基、「Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、アラルキルオキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−５アルキル基が一つ若しくは二つ置換したアミノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、カルバモイル基及びフェニル基」から任意に選択された基の１〜３個で置換されたフェニル基、ナフチル基若しくはフェノキシ基、又は下記式
2003053927.tif 000039
（式中、Ｌ、Ｍ及びＰは同一又は相異なってＣＨ、ＮＨ、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｘ２は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、水酸基、アミノ基、カルバモイル基、Ｃ１−５アルキルチオ基又はフェニル基を示す。）で表される基を示す。〕で表される基又は下記式
2003053927.tif 000040
（式中、Ｉ、Ｊ及びＫは同一又は相異なってＣＨ、ＮＨ、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｘ１は前記と同意義であり、Ａｒ４はフェニル基又はＣ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、アラルキルオキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−５アルキル基が一つ若しくは二つ置換したアミノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、カルバモイル基及びフェニル基から任意に選択された基の１〜３個で置換されたフェニル基を示す。）で表される基を示す。］で表される基又は下記式
2003053927.tif 000041
［式中、Ｙ３−Ｙ４はＣＨ２−Ｃ（Ｒａ）〔式中、Ｒａは水素原子、式ＣＯ２Ｒｂ又は式ＣＯＮ（Ｒｂ）Ｒｃ（式中、Ｒｂ及びＲｃは同一又は相異なって水素原子又はＣ１−１０アルキル基を示す。）で表される基を示す。〕、ＣＨ＝Ｃ又はＣ（＝Ｏ）−ＣＨを示し、Ａｒ５及びＡｒ６は同一又は相異なってフェニル基、「Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、アラルキルオキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−５アルキル基が一つ若しくは二つ置換したアミノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、カルバモイル基及びフェニル基」から任意に選択された基の１〜３個で置換されたフェニル基、又は隣接の炭素原子と一緒になって下記式
2003053927.tif 000042
（式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、アラルキルオキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−５アルキル基が一つ若しくは二つ置換したアミノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、カルバモイル基及びフェニル基から任意に選択された基を示す。）で表される基を形成する基を示し、Ｒａは前記と同意義であり、ｏ及びｐは、それぞれ１〜３の整数である。］で表される基である。｝で表されるピペラジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ａｒ２がフタルイミド−１−イル基、ジベンゾフラニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ２−９オキサシクロアルキル基、Ｃ２−９ラクタム−１−イル基、１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン−１−イル基、又は下記式
2003053927.tif 000043
（式中、Ａｒ３及びＡｒ４は前記と同意義であり、Ｒ３は水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、水酸基、アミノ基、カルバモイル基、Ｃ１−５アルキルチオ基又はフェニル基を示し、Ｘ３は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルキル基又はＣ１−１０アルコキシ基を示す。）で表される基のいずれかである請求の範囲１記載のピペラジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｙが式Ｙ１−Ｙ２−Ａｒ２で表される基であり、Ａｒ２が下記式
2003053927.tif 000044
（式中、Ｘ３及びＡｒ３は前記と同意義である。）で表される基である請求の範囲２記載のピペラジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
ｎが１〜４の整数であり、Ｒ１がＣ１−４アルキル基であり、Ａｒ１が１〜３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、Ｙ１−Ｙ２が単結合、Ｃ（＝Ｏ）又はＣＨ＝ＣＨであり、Ａｒ２が下記式
2003053927.tif 000045
で表される基であり、Ａｒ３がフェニル基、ナフチル基、フェノキシ基又は「Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基が一つ若しくは二つ置換したアミノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、カルバモイル基及びフェニル基」から任意に選択された基の１〜３個で置換されたフェニル基である請求の範囲３記載のピペラジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
ｎが１〜３の整数であり、Ｒ１がＣ１−４アルキル基であり、Ａｒ１が１〜３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、Ｙ１−Ｙ２がＣＨ２−ＣＨ２又はＣＨ＝ＣＨであり、Ａｒ２が下記式
2003053927.tif 000046
で表される基であり、Ａｒ３がフェニル基、ナフチル基、フェノキシ基又は「Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基が一つ若しくは二つ置換したアミノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、カルバモイル基及びフェニル基」から任意に選択された基の１〜３個で置換されたフェニル基である請求の範囲３記載のピペラジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項６】
ｎが２〜５の整数であり、Ｒ１がＣ１−４アルキル基であり、Ａｒ１が１〜３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、Ｙ１−Ｙ２は単結合であり、Ａｒ２が下記式
2003053927.tif 000047
で表される基であり、Ａｒ３がフェニル基、ナフチル基、フェノキシ基又は「Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基が一つ若しくは二つ置換したアミノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、カルバモイル基及びフェニル基」から任意に選択された基の１〜３個で置換されたフェニル基である）で表される基である請求の範囲３記載のピペラジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項７】
ｎが１〜３の整数であり、Ｒ１がＣ１−４アルキル基であり、Ａｒ１が１から３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、Ｙ１−Ｙ２がＣ（＝Ｏ）であり、Ａｒ２が下記式
2003053927.tif 000048
で表される基であり、Ａｒ３がフェニル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基である請求の範囲３記載のピペラジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項８】
ｎが３であり、Ａが窒素原子であり、Ｒ１がＣ１−４アルキル基であり、Ａｒ１が１〜３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、Ｙ１−Ｙ２は単結合であり、Ａｒ２が下記式
2003053927.tif 000049
で表される基のいずれかであり、Ａｒ４がフェニル基であり、Ｒ３が水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、水酸基、アミノ基、カルバモイル基、Ｃ１−５アルキルチオ基又はフェニル基である請求の範囲３記載のピペラジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項９】
ｎが４であり、Ｒ１がＣ１−４アルキル基であり、Ａが窒素原子であり、Ａｒ１が１〜３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、Ｙが式Ｙ１−Ｙ２−Ａｒ２で表される基であり、Ｙ１−Ｙ２が単結合であり、Ａｒ２がＣ３−１０シクロアルキル基である請求の範囲２記載のピペラジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
ｎが３であり、Ｒ１がＣ１−４アルキル基であり、Ａが窒素原子であり、Ａｒ１が１〜３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、Ｙが式Ｙ１−Ｙ２−Ａｒ２で表される基であり、Ｙ１−Ｙ２がＣ（＝Ｏ）であり、Ａｒ２がＣ３−１０シクロアルキル基である請求の範囲２記載のピペラジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
ｎが１〜３の整数であり、Ｒ１がＣ１−４アルキル基であり、Ａが窒素原子であり、Ａｒ１が１〜３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、Ｙが下記式
2003053927.tif 000050
で表される基であり、Ｙ３−Ｙ４がＣＨ２−ＣＨ又はＣＨ＝Ｃであり、Ａｒ５及びＡｒ６が同一又は相異なってフェニル基又は「Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基及びカルバモイル基」から任意に選択された基の１〜３個で置換されたフェニル基である請求の範囲１記載のピペラジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
ｎが２であり、Ｒ１がＣ１−４アルキル基であり、Ａが窒素原子であり、Ａｒ１が１〜３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基であり、Ｙが下記式
2003053927.tif 000051
で表される基であり、Ｙ３−Ｙ４がＣ（＝Ｏ）−ＣＨであり、Ａｒ５及びＡｒ６が同一又は相異なってフェニル基又は１〜３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基である請求の範囲１記載のピペラジン誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
請求の範囲１〜１２記載のピペラジン誘導体又はその医薬上許容される塩のＭＣ４受容体アンタゴニストとしての利用。
【請求項１４】
請求の範囲１〜１２記載のピペラジン誘導体又はその医薬上許容される塩を有効成分とする不安神経症又はうつ症治療薬。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ＭＣ４受容体アンタゴニストを有効成分とする不安神経症又はうつ症治療薬、及びＭＣ４受容体アンタゴニスト作用を有する新規ピペラジン誘導体に関する。
背景技術
最近の病態生理学の進歩により、不安神経症及びうつ病の発症機序としてストレスが深く関与していることが示唆されている。ストレスにより引き起こされる脳内反応としては、視床下部−下垂体−副腎系の機能異常を代表とする神経内分泌系の機能異常が知られている。このような背景から、最近、視床下部に存在し、神経内分泌系に影響を与える神経ペプチドがうつ・不安の発症原因として注目されている。
このような神経ペプチドとして、コルチコトロピン・リリーシング・ファクター（ＣＲＦ）、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）等が挙げられる。ＰＯＭＣから生成されるメラノコルチン類［副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、メラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）］は視床下部における主要な神経ペプチドであるが、メラノコルチン受容体に作用する物質についてのストレス反応及びうつ・不安症への関与は報告されていない。
メラノコルチン受容体はＭＣ１〜ＭＣ５まで５つのサイブタイプに分類される。これらのサブタイプの中でメラノコルチン受容体サブタイプＭＣ４に関して、ペプチド性の選択的アゴニスト及びアンタゴニストが報告されているものの、非ペプチド性のアゴニスト及びアンタゴニストに関しては全く報告されていない。
本発明の目的は、メラノコルチン受容体のサブタイプＭＣ４に対しアンタゴニスト作用を有する新規な化合物を提供することにある。
発明の開示
本発明者らはメラノコルチン受容体サブタイプと不安・うつ症との関係及びストレス反応との関連、及び新規ピペラジン誘導体について鋭意検討した結果、ある種のピペラジン誘導体が優れたＭＣ４受容体アンタゴニスト作用を有することを見出し本発明を完成させた。
以下、本発明を説明する。
本発明は、式［１］
2003053927.tif 000003
｛式中、ｎは１〜８の整数を示し、Ｒ１は水素原子又はＣ１−１０アルキル基を示し、ＡはＣＨ又は窒素原子を示し、Ａｒ１はフェニル基、又はＣ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、アラルキルオキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基が一つ若しくは二つ置換したアミノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、カルバモイル基及びフェニル基から任意に選択された基の１〜３個で置換されたフェニル基を示し、
Ｙは式Ｙ１−Ｙ２−Ａｒ２
［式中、Ｙ１−Ｙ２は単結合、酸素原子、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ２）又はＮ（Ｒ２）−Ｃ（＝Ｏ）（式中、Ｒ２は水素原子又はＣ１−１０アルキル基を示す。）を示し、Ａｒ２はフタルイミド−１−イル基、ジベンゾフラニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ２−９オキサシクロアルキル基、Ｃ２−９ラクタム−１−イル基、１Ｈ−キナゾリン−２，４−ジオン−１−イル基、又は下記式
2003053927.tif 000004
〔式中、Ｄ、Ｅ及びＧは同一又は相異なってＣＨ又は窒素原子を示し、Ｘ１は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、水酸基、アミノ基、カルバモイル基、Ｃ１−５アルキルチオ基又はフェニル基を示し、Ａｒ３はフェニル基、ナフチル基、フェノキシ基、「Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、アラルキルオキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−５アルキル基が一つ若しくは二つ置換したアミノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、カルバモイル基及びフェニル基」から任意に選択された基の１〜３個で置換されたフェニル基、ナフチル基若しくはフェノキシ基、又は下記式
2003053927.tif 000005
（式中、Ｌ、Ｍ及びＰは同一又は相異なってＣＨ、ＮＨ、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｘ２は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、水酸基、アミノ基、カルバモイル基、Ｃ１−５アルキルチオ基又はフェニル基を示す。）で表される基を示す。〕で表される基又は下記式
2003053927.tif 000006
（式中、Ｉ、Ｊ及びＫは同一又は相異なってＣＨ、ＮＨ、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｘ１は前記と同意義であり、Ａｒ４はフェニル基又はＣ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、アラルキルオキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−５アルキル基が一つ若しくは二つ置換したアミノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、カルバモイル基及びフェニル基から任意に選択された基の１〜３個で置換されたフェニル基を示す。）で表される基を示す。］で表される基又は下記式
2003053927.tif 000007
［式中、Ｙ３−Ｙ４はＣＨ２−Ｃ（Ｒａ）〔式中、Ｒａは水素原子、式ＣＯ２Ｒｂ又は式ＣＯＮ（Ｒｂ）Ｒｃ（式中、Ｒｂ及びＲｃは同一又は相異なって水素原子又はＣ１−１０アルキル基を示す。）で表される基を示す。〕、ＣＨ＝Ｃ又はＣ（＝Ｏ）−ＣＨを示し、Ａｒ５及びＡｒ６は同一又は相異なってフェニル基、「Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、アラルキルオキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−５アルキル基が一つ若しくは二つ置換したアミノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、カルバモイル基及びフェニル基」から任意に選択された基の１〜３個で置換されたフェニル基、又は隣接の炭素原子と一緒になって下記式
2003053927.tif 000008
（式中、Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、アラルキルオキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−５アルキル基が一つ若しくは二つ置換したアミノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、カルバモイル基及びフェニル基から任意に選択された基を示す。）で表される基を形成する基を示し、Ｒａは前記と同意義であり、ｏ及びｐは、それぞれ１〜３の整数である。］で表される基である。｝で表されるピペラジン誘導体又はその医薬上許容される塩である。また、本発明のピペラジン誘導体には立体異性体及び光学異性体が存在するが、本発明はそれらも包含する。
本発明において、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、アラルキルオキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基が一つ若しくは二つ置換したアミノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、カルバモイル基及びフェニル基から任意に選択された基の１〜３個で置換されたフェニル基とは、例えば、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２−プロピルフェニル基、３−プロピルフェニル基、４−プロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、４−ｔ−ブチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、４−ベンジルオキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−アミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、４−シアノフェニル基、４−カルバモイルフェニル基及び４−ビフェニル基などである。
１〜３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基とは、例えば２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２，４，６−トリフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基などである。
Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基が一つ若しくは二つ置換したアミノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、カルバモイル基及びフェニル基から任意に選択された基の１〜３個で置換されたフェニル基とは、例えば、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２−プロピルフェニル基、３−プロピルフェニル基、４−プロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、４−ｔ−ブチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−アミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、４−シアノフェニル基、４−カルバモイルフェニル基及び４−ビフェニル基などである。
Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基及びカルバモイル基から任意に選択された基の１〜３個で置換されたフェニル基とは、例えば、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２−プロピルフェニル基、３−プロピルフェニル基、４−プロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、４−ｔ−ブチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基及び４−カルバモイルフェニル基などである。
Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、アラルキルオキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基が一つ若しくは二つ置換したアミノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、カルバモイル基及びフェニル基から任意に選択された基の１〜３個で置換されたナフチル基とは、例えば、２−メチルナフタレン−１−イル基、３−メチルナフタレン−１−イル基、４−メチルナフタレン−１−イル基、２−エチルナフタレン−１−イル基、３−エチルナフタレン−１−イル基、４−エチルナフタレン−１−イル基、２−プロピルナフタレン−１−イル基、３−プロピルナフタレン−１−イル基、４−プロピルナフタレン−１−イル基、２−メトキシナフタレン−１−イル基、３−メトキシナフタレン−１−イル基、４−メトキシナフタレン−１−イル基、６−メトキシナフタレン−１−イル基４−エトキシナフタレン−１−イル基、４−イソプロポキシナフタレン−１−イル基、４−ベンジルオキシナフタレン−１−イル基、４−ヒドロキシナフタレン−１−イル基、２−フルオロナフタレン−１−イル基、３−フルオロナフタレン−１−イル基、４−フルオロナフタレン−１−イル基、２−クロロナフタレン−１−イル基、３−クロロナフタレン−１−イル基、４−クロロナフタレン−１−イル基、２−ブロモナフタレン−１−イル基、３−ブロモナフタレン−１−イル基、４−ブロモナフタレン−１−イル基、４−ニトロナフタレン−１−イル基、４−アミノナフタレン−１−イル基、４−ジメチルアミノナフタレン−１−イル基、４−トリフルオロメチルナフタレン−１−イル基、４−トリフルオロメトキシナフタレン−１−イル基、４−シアノナフタレン−１−イル基、４−カルバモイルナフタレン−１−イル基、及び４−フェニルナフタレン−１−イル基等である。
Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ１−１０アルコキシ基、アラルキルオキシ基、水酸基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基が一つ又は二つ置換したアミノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、カルバモイル基及びフェニル基から任意に選択された基の１〜３個で置換されたフェノキシ基とは、例えば、２−メチルフェノキシ基、３−メチルフェノキシ基、４−メチルフェノキシ基、２−エチルフェノキシ基、３−エチルフェノキシ基、４−エチルフェノキシ基、２−プロピルフェノキシ基、３−プロピルフェノキシ基、４−プロピルフェノキシ基、２−メトキシフェノキシ基、３−メトキシフェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基、４−エトキシフェノキシ基、４−イソプロポキシフェノキシ基、４−ベンジルオキシフェノキシ基、４−ヒドロキシフェノキシ基、２−フルオロフェノキシ基、３−フルオロフェノキシ基、４−フルオロフェノキシ基、２−クロロフェノキシ基、３−クロロフェノキシ基、４−クロロフェノキシ基、２−ブロモフェノキシ基、３−ブロモフェノキシ基、４−ブロモフェノキシ基、４−ニトロフェノキシ基、４−アミノフェノキシ基、４−ジメチルアミノフェノキシ基、４−トリフルオロメチルフェノキシ基、４−トリフルオロメトキシフェノキシ基、４−シアノフェノキシ基、４−カルバモイルフェノキシ基及び４−フェニルフェノキシ基などである。
Ｃ１−４アルキル基又はＣ１−１０アルキル基とは、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、Ｃ１−４のものとしては例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基などであり、Ｃ４−１０のものとしては例えばペンチル基、イソペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−エチルブチル基、ヘプチル基、イソヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などである。
Ｃ１−１０アルコキシ基とは直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基などである。
Ｃ３−１０シクロアルキル基とは単環性又は多環性のシクロアルキル基を示し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、アダマンタン−１−イル基及びアダマンタン−２−イル基などである。
Ｃ２−９オキサシクロアルキル基とは、環内の炭素原子の一つが酸素原子に置き換わったシクロアルキル基であり、例えば、オキシラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、オキセパニル基、オキソカニル基、オキソナニル基及びオキセカニル基などである。
Ｃ１−５アルキルチオ基とは直鎖状又は分岐鎖状のアルキルチオ基を示し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基などである。
Ｃ１−６アルキル基が一つ又は二つ置換アミノ基とは、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基が一つ又は二つ置換したアミノ基であり、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基などである。
ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示す。
また、本発明における医薬上許容される塩とは、例えば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩などである。
式［１］の化合物は、以下の一般的製造法１〜８によって製造することができる。しかし、本発明化合物の製造法は以下の方法に限定されるものではない。以下の反応式中、Ａｒ１、Ａｒ４、Ａｒ５、Ａｒ６、Ａ、Ｙ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｘ１及びｎは前記と同意義であり、Ｙ５はカルボニル基を含まないＹを示し、Ｘ４は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、Ｒ４はエトキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基等の一般的なアミノ基の保護基を示し、Ｒ５はＣ１−１０のアルキル基を示し、Ｂｏｃ基とはｔ−ブトキシカルボニル基を示し、＊は光学活性であることを示す。
［一般的製造法１］
2003053927.tif 000009
化合物（１）と化合物（２）を塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中反応し、化合物（３）へ変換後、カルボニル基を不活性溶媒中還元し化合物（４）を合成することができる。化合物（４）とハロゲン化剤又はアルキルスルホニルハライド及びアリールスルホニルハライドなどのスルホニル化剤を塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中反応させ、水酸基を適当な脱離基へ変換した後、ピペラジン誘導体（５）を塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中反応させることによって化合物（６）を合成することができる。続いて化合物（６）のアミノ基の脱保護を行い化合物（７）とした後、化合物（８）を塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中反応させることによって本発明化合物（９）を得ることができる。
ここで塩基とは、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機アミン類、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水素化ナトリウムなどの無機塩基類を示し、還元とは、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ、Ｋ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅなどのホウ素系還元剤、水素化アルミニウムリチウム、Ｒｅｄ−Ａｌ、水素化ジイソブチルアルミニウムなどのアルミニウム系還元剤を用いた酸性、中性又は塩基性条件の還元を示す。ハロゲン化剤とは例えばチオニルクロリド、チオニルブロミド又はホスホリルクロリド等の一般的なアルコールのハロゲン化剤を示す。アルキルスルホニルハライド又はアリールスルホニルハライドなどのスルホニル化剤とは例えばメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド、又はトリフルオロメタンスルホニルクロリド等の一般的なアルコールのスルホニル化剤を示す。不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒等である。
［一般的製造法２］
2003053927.tif 000010
化合物（１０）を不活性溶媒中塩基で処理した後、化合物（１１）を反応させ化合物（１２）とした後、不活性溶媒中酸で処理することによって化合物（１３）を合成することができる。化合物（１３）を不活性溶媒中で水素添加して化合物（１４）とした後、化合物（２）と不活性溶媒中で縮合し化合物（１５）を合成することができる。化合物（１５）のＢｏｃ基を不活性溶媒中で脱保護し、塩基の存在下又は非存在下アルキル化剤と不活性溶媒中反応し、化合物（１６）へ変換後、アミノ基を脱保護することによって化合物（１７）を合成することができる。化合物（１７）のアミド基を不活性溶媒中還元し化合物（１８）とした後、化合物（８）を塩基の存在下又は非存在下不活性溶媒中反応させることによって本発明化合物（１９）得ることができる。
ここで塩基とは、例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ソジウムヘキサメチルジシラジド、ポタシウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機アミン類、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基類である。酸とは、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及び燐酸等の無機酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸等の有機酸類である。水素添加とは、不活性溶媒中、例えばパラジウム炭素、パラジウムブラック、水酸化パラジウム、二酸化白金、ラネーニッケル等の通常用いられる金属触媒を用いて水素雰囲気下反応させることである。Ｂｏｃ基等のアミノ基の保護基の脱保護については、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，ＴＨＥＯＤＯＲＡ  Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ  ａｎｄ  ＰＥＴＥＲ  Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ著に記載の方法を用いることができる。アルキル化剤とは例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチル、１−ブロモプロパン又は２−ブロモプロパン等のハロゲン化アルキル、ジメチル硫酸、又はジエチル硫酸等の硫酸アルキルを示し、還元とは、例えばジボラン等のホウ素系還元剤、水素化アルミニウムリチウム、Ｒｅｄ−Ａｌ、水素化ジイソブチルアルミニウム等のアルミニウム系還元剤等を用いた酸性、中性又は塩基性条件の還元を示す。不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒等である。
［一般的製造法３］
2003053927.tif 000011
一般的製造法１又は２で得ることができる化合物（２０）を化合物（２１）と不活性溶媒中縮合し化合物（２２）とし、化合物（２２）のアミド基を不活性溶媒中還元することにより本発明化合物（２３）を得ることができる。
ここで縮合とは、例えば酸クロリド又は酸ブロミド等の酸ハライド経由のアミド化、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等を用いた混合酸無水物経由のアミド化、又は１−（３，３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル又はカルボニルジイミダゾール等の縮合剤を用いたアミド化を示す。還元とは例えばジボランなどのホウ素系還元剤又は水素化アルミニウムリチウム、Ｒｅｄ−Ａｌ、水素化ジイソブチルアルミニウムなどのアルミニウム系還元剤等を用いた酸性、中性又は塩基性条件の還元を示す。不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒等である。
［一般的製造法４］
2003053927.tif 000012
一般的製造法１又は２で得ることができる化合物（２０）を化合物（２４）と不活性溶媒中、酸の存在下還元剤で処理することによって、本発明化合物（２３）を得ることができる。
ここで酸とは、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及び燐酸等の無機酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸、酢酸等の有機酸類である。還元剤とは水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどのホウ素系還元剤である。不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒等である。
［一般的製造法５］
2003053927.tif 000013
一般的製造法１又は２で得ることができる化合物（２０）と化合物（２５）又は化合物（２６）とホルムアルデヒド誘導体を酸の存在下不活性溶媒中反応させることによって本発明化合物（２７）又は本発明化合物（２８）を得ることができる。
ここでホルムアルデヒド誘導体とは、例えばホルマリン、パラホルムアルデヒド、１，３−ジオキソラン等である。酸とは、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及び燐酸等の無機酸類、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、蟻酸、酢酸等の有機酸類である。不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒等である。
［一般的製造法６］
2003053927.tif 000014
一般的製造法２で得ることができる化合物（１７）と化合物（２１）を不活性溶媒中縮合し化合物（２９）とし、化合物（２９）のアミド基を不活性溶媒中還元することにより本発明化合物（３０）を得ることができる。
ここで縮合とは、例えば酸クロリド又は酸ブロミド等の酸ハライド経由のアミド化、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等を用いた混合酸無水物経由のアミド化、又は１−（３，３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、シアノリン酸ジエチル又はカルボニルジイミダゾール等の縮合剤を用いたアミド化を示す。還元とは例えばジボランなどのホウ素系還元剤又は水素化アルミニウムリチウム、Ｒｅｄ−Ａｌ、水素化ジイソブチルアルミニウムなどのアルミニウム系還元剤等を用いた酸性、中性又は塩基性条件の還元を示す。不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒等である。
［一般的製造法７］
2003053927.tif 000015
一般的製造法１又は２記載の方法で得ることができる化合物（３１）をハロゲン化剤と不活性溶媒中反応させることによって化合物（３２）とし、化合物（３２）を環化させることによって本発明化合物（３３）を得ることができる。
ここでハロゲン化剤とは、例えば塩素、臭素、よう素、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミド等である。環化とは、塩基の存在下又は非存在下、例えばアセトアミド、尿素、チオ尿素、アセトアミジン又はフェニルアミジン等の試薬と反応させることによって複素環を形成することである。塩基とは、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機アミン類、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水素化ナトリウムなどの無機塩基類、不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒等である。
［一般的製造法８］
2003053927.tif 000016
一般的製造法１又は２記載の方法で得ることができる化合物（３１）とピロリジンとジメチルホルムアミドジメチルアセタールを不活性溶媒中反応させることによって化合物（３４）とし、化合物（３４）を環化させることによって本発明化合物（３３）又は本発明化合物（３５）を得ることができる。
ここで環化とは、塩基の存在下又は非存在下、例えばホルムアミド、ぎ酸アンモニウム、尿素、チオ尿素、グアニジン又はヒドラジン等の試薬と反応させることによって複素環を形成することである。塩基とは、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機アミン類、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水素化ナトリウムなどの無機塩基類不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、トルエン、ベンゼンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒等である。
［一般的製造法９］
光学活性な本発明化合物（９）、（１９）、（２３）、（２７）（２８）、（３０）、（３３）、又は（３５）は、ラセミ体の本発明化合物（９）、（１９）、（２３）、（２８）、（３０）、（３３）、又は（３５）自身を酸性キラル分割剤を用いた一般的な光学分割或いはキラル固定相を用いたＨＰＬＣによる光学分割によって得ることができる。また、光学活性な化合物（９）は、ラセミ体の合成中間体（６）又は（７）を酸性キラル分割剤或いはキラル固定相を用いたＨＰＬＣによる光学分割後、一般的製造法１記載の方法によって合成することができる。更に、光学活性な化合物（１９）は、ラセミ体の合成中間体（１５）、（１６）、（１７）又は（１８）を酸性キラル分割剤或いはキラル固定相を用いたＨＰＬＣによる光学分割後、一般的製造法２記載の方法によって合成することができる。光学活性な化合物（２３）は、ラセミ体の合成中間体（２０）又は（２２）を酸性キラル分割剤或いはキラル固定相を用いたＨＰＬＣによる光学分割後、一般的製造法３又は４記載の方法によって合成することができる。光学活性な化合物（２７）又は（２８）は、ラセミ体の合成中間体（２０）を酸性キラル分割剤或いはキラル固定相を用いたＨＰＬＣに光学分割後、一般的製造法５記載の方法によって合成することができる。光学活性な化合物（３０）は、ラセミ体の合成中間体（１７）又は（２９）を酸性キラル分割剤或いはキラル固定相を用いたＨＰＬＣに光学分割後、一般的製造法６記載の方法によって合成することができる。光学活性な化合物（３３）は、ラセミ体の合成中間体（３１）又は（３２）を酸性キラル分割剤或いはキラル固定相を用いたＨＰＬＣに光学分割後、一般的製造法７又は８記載の方法によって合成することができる。光学活性な化合物（３５）は、ラセミ体の合成中間体（３１）を酸性キラル分割剤或いはキラル固定相を用いたＨＰＬＣに光学分割後、一般的製造法５記載の方法によって合成することができる。
ここで、酸性キラル分割剤とは（＋）又は（−）−ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、（＋）又は（−）−ジベンゾイル酒石酸、（＋）又は（−）−酒石酸、（＋）又は（−）−マンデル酸、（＋）又は（−）−しょうのう酸、又は（＋）又は（−）−しょうのうスルホン酸等の光学活性な有機酸類を示す。
ここでキラル固定相とは、セルロースエステル、セルロースカルバメート、アミロースカルバメート、クラウンエーテル又はポリメタクリレート等の誘導体である。
［一般的製造法１０］
2003053927.tif 000017
化合物（１）を不活性溶媒中で不斉還元することによって光学活性なアルコール（３６）を得ることができる。化合物（３６）を塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中で処理することによってエポキシ化した後、化合物（２）と不活性溶媒中で反応させることによって光学活性な化合物（４）を合成することができる。以下、一般的製造法１の化合物（４）から化合物（９）を得る工程と同様に、光学活性な化合物（４）から光学活性な本発明化合物（９）を得ることができる。
ここで不斉還元とは、（Ｒ）−５，５−ジフェニル−２−メチル−３，４−プロパノ−１，３，２−オキサザボロリジン、（Ｓ）−５，５−ジフェニル−２−メチル−３，４−プロパノ−１，３，２−オキサザボロリジン等のオキサザボロリジン類を不斉補助基として用いたボラン−テトラヒドロフラン錯体による還元、（Ｒ）−Ｂ−３−ピナニル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、（Ｓ）−Ｂ−３−ピナニル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン、（−）−クロロジイソピノカンフェニルボラン、（＋）−クロロジイソピノカンフェニルボラン、（Ｒ，Ｒ）−２，５−ジメチルボロラン、（Ｓ，Ｓ）−２，５−ジメチルボロラン、（Ｒ）−ＢＩＮＡＬ−Ｈ、（Ｓ）−ＢＩＮＡＬ−Ｈ等の光学活性金属水素化物を用いた還元、又は光学活性なＢＩＮＡＰ−ルテニウム錯体等の光学活性な金属触媒を用いた不斉水素化反応等である。塩基とは、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機アミン類、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ソジウムヘキサメチルジシラジド、ポタシウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物である。不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、水又はこれらの混合溶媒等である。
［一般的製造法１１］
2003053927.tif 000018
一般的製造法１０で得ることができる光学活性な化合物（７）から、一般的製造法３の工程と同様に、光学活性な本発明化合物（３９）を得ることができる。
［一般的製造法１２］
2003053927.tif 000019
一般的製造法１０で得ることができる光学活性な化合物（７）から、一般的製造法４の工程と同様に、光学活性な本発明化合物（３９）を得ることができる。
［一般的製造法１３］
2003053927.tif 000020
一般的製造法１０で得ることができる光学活性な化合物（７）から、一般的製造法４の工程と同様に、光学活性な本発明化合物（４０）又は本発明化合物（４１）を得ることができる。
［一般的製造法１４］
2003053927.tif 000021
一般的製造法１０記載の方法で得ることができる化合物（４２）から一般的製造法７の工程と同様に、光学活性な本発明化合物（４４）を得ることができる。
［一般的製造法１５］
2003053927.tif 000022
一般的製造法１０記載の方法で得ることができる化合物（４２）から一般的製造法８の工程と同様に、光学活性な本発明化合物（４４）又は（４６）を得ることができる。
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１４改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。各種剤型の製剤の製造においては、常用の賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム等）などを用いることができる。
本発明に係る化合物の投与量は、成人を治療する場合で１日１〜２０００ｍｇであり、これを１日１回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができる。
発明を実施するための最良の形態
次に、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１
１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−（３−ビフェニル−２−イル−プロピル）ピペラジン四塩酸塩（表１中の化合物１）の合成
（１）２−クロロ−４’−フルオロアセトフェノン８．６ｇと１−エトキシカルボニルピペラジン１６．０ｇをクロロホルム６０ｍｌに溶解し、３時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応溶液を減圧下濃縮し、濃アンモニア水溶液を加え、エーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮し粗の１−エトキシカルボニル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペラジンを得た。ここで得た粗の１−エトキシカルボニル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］ピペラジンをエタノール８０ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム２．０ｇと５％水酸化カリウム水溶液１滴を溶解した水１０ｍｌを加え、５０℃で１時間加熱した。反応溶液を減圧下濃縮後、水を加えエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮した。残渣に４Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液を加え、減圧下濃縮し、得られた固体をエーテルにて洗浄することで１−エトキシカルボニル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペラジン塩酸塩１８．０ｇを得た。
（２）１−エトキシカルボニル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ピペラジン塩酸塩１０．０ｇにベンゼン３０ｍｌ、塩化チオニル３．３ｍｌを加え、５０℃で１０分間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、２５％アンモニア水溶液と水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮し、１−エトキシカルボニル−４−［２−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン１０．０ｇを得た。
（３）１−エトキシカルボニル−４−［２−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］ピペラジン１０．０ｇをベンゼン５０ｍｌに溶解し、１−イソプロルピペラジン二塩酸塩１２．１ｇ、ジイソプロピルエチルアミン２１．３ｍｌを加え、６５℃にて６時間攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、エーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、油状の１−エトキシカルボニル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］ピペラジン９．６ｇを得た。
（４）１−エトキシカルボニル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］ピペラジン６．２ｇをエタノール１５ｍｌに溶解し、水酸化カリウム６．２ｇを加え、１時間加熱還流した。室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮し、粗の１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］ピペラジン５．７ｇを得た。
（５）１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］ピペラジン０．３０ｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、３−ビフェニル−２−イルプロピオン酸０．２４ｇ、１−（３，３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．２１ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物０．１８ｇ及びトリエチルアミン０．１４ｇを加え、室温にて一晩攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、油状の１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−（３−ビフェニル−２−イルプロピオニル）ピペラジン０．３４ｇを得た。
（６）１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−（３−ビフェニル−２−イルプロピオニル）ピペラジン０．３０ｇをテトラヒドロフラン２．５ｍｌに溶解し、水素化リチウムアルミニウム２１ｍｇを加え、３０分間加熱還流した。室温まで冷却し２５％アンモニア水１ｍｌ加え、生じた沈殿をセライトろ過によりろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、油状の１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−（３−ビフェニル−２−イルプロピル）ピペラジン０．１９ｇを得た。
（７）１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−（３−ビフェニル−２−イルプロピル）ピペラジン０．１９ｇをエタノール４ｍｌに溶解し、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１ｍｌを加えた。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチル／メタノールで結晶化させた。結晶を濾取後酢酸エチルにて洗浄することで、１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−（３−ビフェニル−２−イルプロピル）ピペラジン四塩酸塩０．２０ｇを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１に示した。
実施例２
１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−（３−ビフェニル−２−イルアリル）ピペラジン四塩酸塩（表１中の化合物３９）の合成
（１）実施例１の（４）で得た１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］ピペラジン０．３３ｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、２−（３−ブロモプロペニル）ビフェニル０．３３ｇ及びジイソプロピルエチルアミン０．１９ｇを加え室温で２時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、油状の１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−（３−ビフェニル−２−イルアリル）ピペラジン０．１５ｇを得た。
（２）１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−（３−ビフェニル−２−イルアリル）ピペラジン０．１５ｇをエタノール４ｍｌに溶解し、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１ｍｌを加えた。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチル／メタノールで結晶化させた。結晶を濾取後酢酸エチルにて洗浄することで、１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−（３−ビフェニル−２−イルアリル）ピペラジン四塩酸塩を０．１４ｇを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１に示した。
実施例３
１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（４’−シアノビフェニル−２−イル）プロピル］ピペラジン四塩酸塩（表１中の化合物２１）の合成
（１）実施例１の（４）で得た１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］ピペラジン０．６７ｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、２’−（３−オキソプロピル）ビフェニル−４−カルボニトリル０．５７ｇ、酢酸０．６６ｇ及びソジウムトリアセトキシボロヒドリド０．５１ｇを加え室温で３０分間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、油状の１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（４’−シアノビフェニル−２−イル）プロピル］ピペラジン０．７５ｇを得た。
（２）１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（４’−シアノビフェニル−２−イル）プロピル］ピペラジン０．７５ｇをエタノール４ｍｌに溶解し、４Ｍ塩化水素／１，４ジオキサン溶液１ｍｌを加えた。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチル／メタノールで結晶化させた。結晶を濾取後酢酸エチルにて洗浄することで、１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（４’−シアノビフェニル−２−イル）プロピル］ピペラジン四塩酸塩０．７４ｇを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１に示した。
実施例４
１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（４’−カルバモイルビフェニル−２−イル）プロピル］ピペラジン四塩酸塩（表１中の化合物２２）の合成
（１）実施例３の（１）で得た１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（４’−シアノビフェニル−２−イル）プロピル］ピペラジン０．１５ｇをｔ−ブタノール１．５ｍｌに溶解し、水酸化カリウム５０ｍｇを加え３０分間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、飽和食塩水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、油状の１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（４’−カルバモイルビフェニル−２−イル）プロピル］ピペラジン０．１１ｇを得た。
（２）１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（４’−カルバモイルビフェニル−２−イル）プロピル］ピペラジン０．１０ｇをエタノール４ｍｌに溶解し、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１ｍｌを加えた。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチル／メタノールで結晶化させた。結晶を濾取後酢酸エチルにて洗浄することで、１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（４’カルバモイルビフェニル−２−イル）プロピル］ピペラジン四塩酸塩０．１０ｇを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１に示した。
実施例５
１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（２−カルバモイル−４−フェニルチアゾール−５−イル）プロピル］ピペラジン四塩酸塩（表１中の化合物８５）の合成
（１）実施例２と同様にして得た１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（２−エトキシカルボニル−４−フェニルチアゾール−５−イル）プロピル］ピペラジン０．１５ｇを飽和アンモニア／エタノール溶液５ｍｌに溶解し一晩静置した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、油状の１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（２−カルバモイル−４−フェニルチアゾール−５−イル）プロピル］ピペラジン０．１５ｇを得た。
（２）１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（２−カルバモイル−４−フェニルチアゾール−５−イル）プロピル］ピペラジン０．１３ｇをエタノール４ｍｌに溶解し、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１ｍｌを加えた。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチル／メタノールで結晶化させた。結晶を濾取後酢酸エチルにて洗浄することで、１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（２−カルバモイル−４−フェニルチアゾール−５−イル）プロピル］ピペラジン四塩酸塩０．１５ｇを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１に示した。
実施例６
１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（４−フェニルチアゾール−５−イル）プロピル］ピペラジン四塩酸塩（表１中の化合物８１）の合成
（１）実施例２と同様にして得た１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（２−エトキシカルボニル−４−フェニルチアゾール−５−イル）プロピル］ピペラジン０．１４ｇをエタノール５ｍｌに溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液０．２８ｍｌを加え５時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液３ｍｌを加え一晩攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、油状の１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（４−フェニルチアゾール−５−イル）プロピル］ピペラジン９０ｍｇを得た。
（２）１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（４−フェニルチアゾール−５−イル）プロピル］ピペラジン９０ｍｇをエタノール４ｍｌに溶解し、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１ｍｌを加えた。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチル／メタノールで結晶化させた。結晶を濾取後酢酸エチルにて洗浄することで、１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（４−フェニルチアゾール−５−イル）プロピル］ピペラジン四塩酸塩９５ｍｇを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１に示した。
実施例７
１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（２−ヒドロキシメチル−４−フェニルチアゾール−５−イル）プロピル］ピペラジン四塩酸塩（表１中の化合物８３）の合成
（１）実施例２と同様にして得た１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（２−エトキシカルボニル−４−フェニルチアゾール−５−イル）プロピル］ピペラジン０．１５ｇをメタノール３ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム２１ｍｇを加え一晩攪拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、油状の１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（２−ヒドロキシメチル−４−フェニルチアゾール−５−イル）プロピル］ピペラジン０．１１ｇを得た。
（２）１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（２−ヒドロキシメチル−４−フェニルチアゾール−５−イル）プロピル］ピペラジン０．１０ｇをエタノール４ｍｌに溶解し、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１ｍｌを加えた。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチル／メタノールで結晶化させた。結晶を濾取後酢酸エチルにて洗浄することで、１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（２−ヒドロキシメチル−４−フェニルチアゾール−５−イル）プロピル］ピペラジン四塩酸塩０．１１ｇを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１に示した。
実施例８
１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（２−アミノ−４−フェニルピリミジン−５−イル）プロピル］ピペラジン五塩酸塩（表１中の化合物９４）の合成
（１）実施例２と同様にして得た１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−（５−オキソ−５−フェニルペンチル）ピペラジン２．５０ｇをジメチルホルムアミド７ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール７ｍｌ及びピロリジン７ｍｌを加え３時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、油状の１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−（４−ベンゾイル−５−ピロリジン−１−イルペント−４−エニル）ピペラジン２．９５ｇを得た。
（２）１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−（４−ベンゾイル−５−ピロリジン−１−イルペント−４−エニル）ピペラジン０．５０ｇをエタノール５ｍｌに溶解した。この溶液にグアニジン塩酸塩９１ｍｇと水酸化カリウム５４ｍｇのエタノール溶液５ｍｌを濾過しながら加えた。反応溶液を室温で３日間攪拌した後、９時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、油状の１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（２−アミノ−４−フェニルピリミジン−５−イル）プロピル］ピペラジン０．２０ｇを得た。
（３）１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−４（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（２−アミノ−４−フェニルピリミジン−５−イル）プロピル］ピペラジン０．２０ｇをエタノール４ｍｌに溶解し、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１ｍｌを加えた。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチル／メタノールで結晶化させた。結晶を濾取後酢酸エチルにて洗浄することで、１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（２−アミノ−４−フェニルピリミジン−５−イル）プロピル］ピペラジン五塩酸塩０．１９ｇを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１に示した。
実施例９
１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（４−フェニルピリミジン−５−イル）プロピル］ピペラジン五塩酸塩（表１中の化合物９３）の合成
（１）実施例８の（１）で得た１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−（４−ベンゾイル−５−ピロリジン−１−イルペント−４−エニル）ピペラジン０．５０ｇにギ酸アンモニウム０．５５ｇ、ホルムアミド５ｍｌ及び水０．１ｍｌを加え、１８０℃で２時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、油状の１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（４−フェニルピリミジン−５−イル）プロピル］ピペラジン０．１６ｇを得た。
（２）１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（４−フェニルピリミジン−５−イル）プロピル］ピペラジン０．１６ｇをエタノール４ｍｌに溶解し、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１ｍｌを加えた。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチル／メタノールで結晶化させた。結晶を濾取後酢酸エチルにて洗浄することで、１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（４−フェニルピリミジン−５−イル）プロピル］ピペラジン五塩酸塩０．１５ｇを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１に示した。
実施例１０
１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（２−アミノ−４−フェニルチアゾール−５−イル）プロピル］ピペラジン四塩酸塩（表１中の化合物８４）の合成
（１）実施例２と同様にして得た１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−（５−オキソ−５−フェニルペンチル）ピペラジン０．２０ｇをクロロホルム：酢酸＝２：１の混合溶媒８ｍｌに溶解した。この溶液に、臭素４７ｍｇをクロロホルム：酢酸＝２：１の混合溶媒２ｍｌに溶解した溶液を１０分間で滴下した。反応溶液を減圧下濃縮し、油状の１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−（４−ブロモ−５−オキソ−５−フェニルペンチル）ピペラジン０．２２ｇを得た。
（２）１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−（４−ブロモ−５−オキソ−５−フェニルペンチル）ピペラジン０．２０ｇをエタノール２ｍｌに溶解し、チオ尿素１９ｍｇを加え１時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、油状の１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（２−アミノ−４−フェニルチアゾール−５−イル）プロピル］ピペラジン７０ｍｇを得た。
（３）１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（２−アミノ−４−フェニルチアゾール−５−イル）プロピル］ピペラジン７０ｍｇをエタノール４ｍｌに溶解し、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１ｍｌを加えた。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチル／メタノールで結晶化させた。結晶を濾取後酢酸エチルにて洗浄することで、１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（２−アミノ−４−フェニルチアゾール−５−イル）プロピル］ピペラジン四塩酸塩７０ｍｇを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１に示した。
実施例１１
１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（３−ヒドロキシ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］ピペラジン四塩酸塩（表１中の化合物９２）の合成
（１）実施例２と同様にして得た１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−（４−エトキシカルボニル−５−オキソ−５−フェニルペンチル）ピペラジン０．１３ｇをエタノール２ｍｌに溶解し、ヒドラジン一水和物０．１２ｇを加え３時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、油状の１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（３−ヒドロキシ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］ピペラジン０．１１ｇを得た。
（２）１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（３−ヒドロキシ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］ピペラジン０．１１ｇをエタノール４ｍｌに溶解し、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１ｍｌを加えた。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチル／メタノールで結晶化させた。結晶を濾取後酢酸エチルにて洗浄することで、１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（３−ヒドロキシ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］ピペラジン四塩酸塩０．１０ｇを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１に示した。
実施例１２
１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−｛３−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］プロピル｝ピペラジン四塩酸塩（表１中の化合物６０）の合成
（１）実施例１の（５）までの工程と同様にして得た１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（２−アセチルフェニル）プロピオニル］ピペラジン０．５５ｇに２５％臭化水素／酢酸溶液１．３ｍｌ及びクロロホルム５ｍｌを加え１０分間攪拌した。この溶液に、臭素０．２１ｇのクロロホルム溶液（２ｍｌ）を滴下した。反応溶液を室温で１時間攪拌した後減圧下濃縮した。残渣をエタノール１０ｍｌに溶解し、チオ尿素０．２５ｇを加え３０分間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、油状の１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−｛３−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］プロピオニル｝ピペラジン０．４４ｇを得た。
（２）１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−｛３−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］プロピオニル｝ピペラジン０．３４ｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、水素化リチウムアルミニウム２３ｍｇを加え、１時間加熱還流した。室温まで冷却し２５％アンモニア水１ｍｌ加え、生じた沈殿をセライトろ過によりろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、油状の１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−｛３−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］プロピル｝ピペラジン０．２２ｇを得た。
（３）１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−｛３−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］プロピル｝ピペラジン０．１９ｇをエタノール４ｍｌに溶解し、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１ｍｌを加えた。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチル／メタノールで結晶化させた。結晶を濾取後酢酸エチルにて洗浄することで、１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−｛３−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）フェニル］プロピル｝ピペラジン四塩酸塩０．２０ｇを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１に示した。
実施例１３
１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（４’−フルオロビフェニル−２−イル）−３−オキソプロピル］ピペラジン四塩酸塩（表１中の化合物４６）の合成
（１）実施例１の（４）で得た、１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］ピペラジン５．７ｇをエタノール４０ｍｌに溶解し、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液２０ｍｌを加えた。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた固体を酢酸エチルにて洗浄することで、１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］ピペラジン四塩酸塩５．３ｇを得た。
（２）１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］ピペラジン四塩酸塩０．５０ｇに２−アセチル−４’−フルオロビフェニル０．２７ｇ、濃塩酸０．１ｍｌ、１，３−ジオキソラン３ｍｌ及びジエチレングリコール５ｍｌを加え、１５０℃で３０分間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後トルエンを加え、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１及びワコーゲルＣ２００、クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、油状の１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（４’−フルオロビフェニル−２−イル）−３−オキソプロピル］ピペラジン８０ｍｇを得た。
（３）１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（４’−フルオロビフェニル−２−イル）−３−オキソプロピル］ピペラジン８０ｍｇをエタノール４ｍｌに溶解し、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１ｍｌを加えた。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチル／メタノールで結晶化させた。結晶を濾取後酢酸エチルにて洗浄することで、１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［３−（４’−フルオロビフェニル−２−イル）−３−オキソプロピル］ピペラジン四塩酸塩を６５ｍｇ得た。
実施例１４
１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（３−ビフェニル−２−イルプロピル）ピペラジン三塩酸塩（表１中の化合物２９）の合成
（１）ジイソプロピルアミン４８．３ｍｌをテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶解し、０℃で２．５Ｍノルマルブチルリチウム／ヘキサン溶液１３７ｍｌを滴下した。反応溶液にパラフルオロフェニル酢酸２５．２ｇのテトラヒドロフラン溶液１００ｍｌを滴下し、ヘキサメチルりん酸トリアミド（ＨＭＰＡ）２８．４ｍｌを加え室温に昇温して３０分攪拌した。反応溶液を０℃まで冷却し１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン３２．５ｇのテトラヒドロフラン溶液１００ｍｌを滴下し、室温に昇温して３時間攪拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。水層に硫酸水素カリウムを加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣にエーテルを加えて室温で攪拌した。析出した結晶を濾取後エーテルで洗浄して、粉末の１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［カルボキシ−（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシピペリジン３０．０ｇを得た。
（２）１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［カルボキシ−（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ヒドロキシピペリジン３０．０ｇをクロロホルム６０ｍｌに懸濁させ、０℃で濃硫酸６０ｍｌを滴下した。反応溶液を３時間加熱還流した後、０℃まで冷却し４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４００ｍｌ、１，４−ジオキサン２００ｍｌ、及びジ−ｔ−ブチルジカルボネート２２．２ｇを加えた。室温で３０分攪拌した後、反応溶液に硫酸水素カリウムを加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ２００、クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製し、油状の１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［カルボキシ−（４−フルオロフェニル）メチル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン２８．３ｇを得た。
（３）１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［カルボキシ−（４−フルオロフェニル）メチル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン２８．３ｇをメタノール３００ｍｌに溶解し、水酸化パラジウム／炭素２．８０ｇを加えて、水素雰囲気下室温で２日間攪拌した。セライト濾過にて触媒を濾別し、濾液を減圧下濃縮して粗の１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［カルボキシ−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン２８．０ｇを得た。
（４）１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−［カルボキシ−（４−フルオロフェニル）メチル］ピペリジン９．２ｇをジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、１−ベンジルオキシカルボニルピペラジン６．６ｇ、１−（３，３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩６．３ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物６．３ｇ及びトリエチルアミン４．５ｍｌを加え室温で３時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、油状の１−ベンジルオキシカルボニル−４−［２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセチル］ピペラジン１１．０ｇを得た。
（５）１−ベンジルオキシカルボニル−４−［２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）アセチル］ピペラジン１０．６ｇをメタノール１００ｍｌに溶解し、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液５０ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮した。残渣をジメチルホルムアミド１００ｍｌに溶解し、２−ヨードプロパン２．９５ｍｌ及び炭酸カリウム８．１ｇを加え室温で一晩撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、油状の１−ベンジルオキシカルボニル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アセチルピペラジン６．２ｇを得た。
（６）１−ベンジルオキシカルボニル−４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アセチルピペラジン６．１ｇをメタノール６０ｍｌに溶解し、水酸化パラジウム／炭素０．６０ｇを加え水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。セライトろ過により触媒をろ別し、ろ液を減圧下濃縮して油状の２−（４−フルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１−ピペラジン−１−イルエタノン４．８ｇを得た。
（７）２−（４−フルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１−ピペラジン−１−イルエタノン０．３０ｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、３−ビフェニル−２−イルプロピオン酸０．２２ｇ、１−（３，３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩０．２０ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物０．２０ｇ及びトリエチルアミン０．１４ｍｌを加え室温で３時間撹拌した。反応溶液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、油状の３−ビフェニル−２−イル−１−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アセチル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１−オン０．３０ｇを得た。
（８）３−ビフェニル−２−イル−１−｛４−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）アセチル］ピペラジン−１−イル｝プロパン−１−オン０．２８ｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し、水素化リチウムアルミニウム４０ｍｇを加え、３０分間加熱還流した。室温まで冷却し２５％アンモニア水１ｍｌ加え、生じた沈殿をセライトろ過によりろ別した後ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、油状の１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（３−ビフェニル−２−イルプロピル）ピペラジン０．２０ｇを得た。
（９）１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（３−ビフェニル−２−イルプロピル）ピペラジン０．１８ｇをエタノール４ｍｌに溶解し、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１ｍｌを加えた。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチル／メタノールで結晶化させた。結晶を濾取後酢酸エチルにて洗浄することで、１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（３−ビフェニル−２−イルプロピル）ピペラジン三塩酸塩０．２０ｇを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１に示した。
実施例１５
１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（４−シクロオクチル−４−オキソブチル）ピペラジン三塩酸塩（表１中の化合物１０１）の合成
（１）実施例１４の（６）で得た２−（４−フルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１−ピペラジン−１−イルエタノン４．１ｇをテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶解し、水素化リチウムアルミニウム０．４５ｇを加え、３０分間加熱還流した。室温まで冷却し２５％アンモニア水５ｍｌ加え、生じた沈殿をセライトろ過によりろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製し、油状の１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン３．４ｇを得た。
（２）１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン０．３０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌに溶解し、４−ブロモ−１−シクロオクチルブタン−１−オン０．３５ｇ及びジイソプロピルエチルアミン０．３１ｍｌを加え、７０℃で３時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後酢酸エチルを加え、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、油状の１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（４−シクロオクチル−４−オキソブチル）ピペラジン０．２９ｇを得た。（３）１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（４−シクロオクチル−４−オキソブチル）ピペラジン０．２９ｇをエタノール４ｍｌに溶解し、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１ｍｌを加えた。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチル／メタノールで結晶化させた。結晶を濾取後酢酸エチルにて洗浄することで、１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（４−シクロオクチル−４−オキソブチル）ピペラジン三塩酸塩０．２８ｇを得た。
実施例１６
１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル］−４−［３−（４’−フルオロビフェニル−２−イル）−３−オキソプロピル］ピペラジン三塩酸塩（表１中の化合物４７）の合成
（１）実施例１５の（１）で得た１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン３．４ｇをメタノール４０ｍｌに溶解し、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１０ｍｌを加えた。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチル／メタノールで結晶化させた。結晶を濾取後酢酸エチルにて洗浄することで、１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン三塩酸塩３．６ｇを得た。
（２）１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル］ピペラジン三塩酸塩０．５０ｇに２−アセチル−４’フルオロビフェニル０．２７ｇ、濃塩酸０．１ｍｌ、１，３−ジオキソラン３ｍｌ及びジエチレングリコール５ｍｌを加え、１５０℃で３０分間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後トルエンを加え、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１及びワコーゲルＣ２００、クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、油状の１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル］−４−［３−（４’−フルオロビフェニル−２−イル）−３−オキソプロピル］ピペラジン８０ｍｇを得た。
（３）１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル］−４−［３−（４’−フルオロビフェニル−２−イル）−３−オキソプロピル］ピペラジン８０ｍｇをエタノール４ｍｌに溶解し、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１ｍｌを加えた。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチル／メタノールで結晶化させた。結晶を濾取後酢酸エチルにて洗浄することで、１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）エチル］−４−［３−（４’−フルオロビフェニル−２−イル）−３−オキソプロピル］ピペラジン三塩酸塩を７５ｍｇ得た。
実施例１７
１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）−４−カルボキシブチル］ピペラジン四塩酸塩（表１中の化合物１０４）の合成
（１）実施例２と同様にして得た１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）−４−メトキシカルボニルブチル］ピペラジン０．５０ｇを濃塩酸２０ｍｌに溶解し一晩加熱還流した。反応溶液を減圧下濃縮し、１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）−４−カルボキシブチル］ピペラジン四塩酸塩０．４４ｇを得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１に示した。
実施例１８
１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）−４−カルバモイルブチル］ピペラジン四塩酸塩（表１中の化合物１０５）の合成
（１）実施例１７で得た１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）−４−カルボキシブチル］ピペラジン０．２０ｇを塩化チオニル５ｍｌに溶解しジメチルホルムアミドを０．１ｍｌ加え８０℃で２時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し濃アンモニア水５ｍｌを加え室温で２時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、油状の１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）−４−カルバモイルブチル］ピペラジンを８０ｍｇ得た。
（２）１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）−４−カルバモイルブチル］ピペラジン８０ｍｇをエタノール４ｍｌに溶解し、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１ｍｌを加えた。反応溶液を減圧下濃縮した後、残渣を酢酸エチル／メタノールで結晶化させた。結晶を濾取後酢酸エチルにて洗浄することで、１−［２−（４−フルオロフェニル）−２−（４−イソプロピルピペラジノ）エチル］−４−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）−４−カルバモイルブチル］ピペラジン四塩酸塩を７５ｍｇ得た。
本化合物及び同様にして得た化合物の構造と物性データを表１に示した。
2003053927.tif 000023
2003053927.tif 000024
2003053927.tif 000025
2003053927.tif 000026
2003053927.tif 000027
2003053927.tif 000028
2003053927.tif 000029
2003053927.tif 000030
2003053927.tif 000031
2003053927.tif 000032
2003053927.tif 000033
2003053927.tif 000034
2003053927.tif 000035
2003053927.tif 000036
試験例［ＭＣ４受容体結合実験］
ＭＣ４受容体結合実験はＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、７９、１６１−１６５、１９９６に掲載された方法に従って行った。ヒトＭＣ４受容体をＨＥＫ−２９３細胞に発現させたヒトＭＣ４受容体発現細胞膜はバイオリンクス社より購入した。細胞膜を２ｍＭエチレンジアミン４酢酸、１０ｍＭ塩化カルシウム及び１００μＭフェニルメチルスルフォニルフルオリドを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）でホモジナイズした。ホモジネートを４８，０００×ｇで２０分間、４℃にて遠心分離した。遠心分離により得られた沈査を同緩衝液で再ホモジナイズし、ホモジネートを４８，０００×ｇで２０分間、４℃にて遠心分離した。この操作を２度繰り返した。沈査をタンパク質濃度１００μｇ／ｍｌとなるように２ｍＭエチレンジアミン４酢酸、１０ｍＭ塩化カルシウム、１００μＭフェニルメチルスルフォニルフルオリド及び０．１％ウシ血清アルブミンを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）に懸濁し、粗膜標品として結合実験に用いた。粗膜標品（０．２５ｍｌ、２５μｇタンパク）を［１２５Ｉ］Ｎｌｅ４−Ｄ−Ｐｈｅ７−α−ＭＳＨ（最終濃度０．２ｎＭ）と２５℃で１２０分間反応させた。反応終了後、反応液をレセプター結合実験用セルハーバスターを用い、０．５％ウシ血清を含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）に２時間浸したＧＦ／Ｃガラス繊維濾紙上に吸引濾過した。濾紙上の放射活性をγカウンターにて測定した。１μＭのＮｌｅ４−Ｄ−Ｐｈｅ７−α−ＭＳＨ存在下における結合量を非特異的結合とし、１μＭのＮｌｅ４−Ｄ−Ｐｈｅ７−α−ＭＳＨ非存在下の結合である総結合から非特異的結合を差し引いたものを特異的結合とした。被検薬は１００％ＤＭＳＯ溶液に溶解し、［１２５Ｉ］Ｎｌｅ４−Ｄ−Ｐｈｅ７−α−ＭＳＨと同時に膜標品に添加した。１０−９〜１０−５濃度での抑制曲線からＩＣ５０値を算出した。その結果、例えば、表１中の化合物８６は１６２ｎＭを示した。
産業上の利用可能性
本発明化合物は、ＭＣ４受容体アンタゴニスト作用を有し、うつ症又は不安神経症治療薬として有用である。
【国際調査報告】
2003053927.tif 000053
2003053927.tif 000054
2003053927.tif 000055
2003053927.tif 000056
2003053927.tif 000057
2003053927.tif 000058