(57)【要約】下記一般式（１）で表されるビグアニド誘導体又はその塩を有効成分として含有する糖尿病治療剤。2003091234.tif 000011（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基及び置換されていてもよい低級アルキルチオ基からなる群から選択されるいずれかを示す。）
2003091234.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されるビグアニド誘導体又はその塩。
2003091234.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基及び置換されていてもよい低級アルキルチオ基からなる群から選択されるいずれかを示す。）
【請求項２】
下記一般式（１）で表されるビグアニド誘導体又はその塩を有効成分として含有する糖尿病治療剤。
2003091234.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基及び置換されていてもよい低級アルキルチオ基からなる群から選択されるいずれかを示す。）
【請求項３】
血中乳酸値を実質的に上昇させずに血糖値を降下させる作用を有するものである、請求項２に記載の糖尿病治療剤。
【請求項４】
対象となる疾患が乳酸アシドーシスの既往を伴う糖尿病、腎機能障害を伴う糖尿病、肝機能障害を伴う糖尿病、心血管系の障害を伴う糖尿病、肺機能の障害を伴う糖尿病、低酸素血症を伴いやすい糖尿病、過度のアルコール摂取者における糖尿病、胃腸障害を伴う糖尿病及び高齢者の糖尿病からなる群より選ばれる少なくとも１つである、請求項２又は３に記載の糖尿病治療剤。
【請求項５】
対象となる疾患が腎機能障害を伴う糖尿病である、請求項４に記載の糖尿病治療剤。
【請求項６】
乳酸アシドーシスを誘発しない血糖値上昇抑制治療のためのものである、請求項２に記載の糖尿病治療剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ビグアニド誘導体又はその塩、並びにそれらを含有する糖尿病治療剤に関する。
背景技術
現在、２型糖尿病（インシュリン非依存性）患者の治療は血糖降下剤の服用が中心となっている。また、厳格な血糖コントロールにより、合併症への移行率や死亡率も低下することが明らかにされている。血糖降下剤としては、主にインシュリン製剤やスルホニル尿素剤、チアゾリジン誘導体、アルファーグルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド剤等の経口血糖降下剤が用いられている。これらの経口血糖降下剤の中でも、２型糖尿病患者に対して、ビグアニド剤は最も効果の優れた薬剤であることが知られている。このようなビグアニド誘導体については、従来より多くの種類が合成されており例えばＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８１，３７２８−３７３６（１９５９）には種々のビグアニド誘導体の血糖降下作用が報告されている。しかしながら、このようなビグアニド誘導体は一般的に乳酸アシドーシスを惹起する可能性が高いと認識されており、上記の文献においてもビグアニド誘導体による血中乳酸値上昇作用の有無やその程度については確認されていなかった。そのため、メトホルミン等既存のビグアニド剤は、糖尿病患者のうち、乳酸アシドーシスの既往を伴う糖尿病患者、腎機能障害を伴う糖尿病患者、肝機能障書を伴う糖尿病患者、心血管系の障害を伴う糖尿病患者、肺機能の障害を伴う糖尿病患者、低酸素血症を伴いやすい糖尿病患者、過度のアルコール摂取者である糖尿病患者、胃腸障害を伴う糖尿病患者及び高齢者である糖尿病患者について、乳酸アシドーシス惹起の危険性があることから使用禁忌となっている（日本医薬情報センター編，医療薬日本医薬品集，第２３版，２０９４頁，２０００年）。
また、２型糖尿病患者では約１割程度が顕性腎症と言われており、多くの患者がビグアニド剤を服用することができない。この場合、スルホニル尿素剤、チアゾリジン誘導体、インシュリン製剤が投与されるが、これらはいずれも空腹感を助長し、結果として体重を増加させる傾向があるため、特に肥満性糖尿病患者には適した薬剤とは言えない。そこで、血中乳酸値を実質的に上昇させずに血糖値を降下させる作用を有することにより、乳酸アシドーシスを惹起する可能性が低いビグアニド剤が望まれている。
発明の開示
本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、血糖値の上昇を十分に抑制し、更には血糖値を十分に降下させ、しかも好適にはその際における血中乳酸値の上昇を十分に抑制する作用を有しており、腎機能障害等を伴う乳酸アシドーシスを起こしやすい糖尿病患者に対しても投与することが可能な糖尿病治療剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、特定の構造を有する新規なビグアニド誘導体は優れた血糖値降下作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、下記一般式（１）：
2003091234.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基及び置換されていてもよい低級アルキルチオ基からなる群から選択されるいずれかを示す。）
で表されるビグアニド誘導体又はその塩にある。
また、本発明は、前記一般式（１）で表されるビグアニド誘導体又はその塩を有効成分として含有する糖尿病治療剤にある。
上記本発明の糖尿病治療剤は、優れた血糖値降下作用（好ましくは血中乳酸値を実質的に上昇させずに血糖値を降下させる作用）を有するものであり、乳酸アシドーシスを誘発しない血糖値上昇抑制治療のための糖尿病治療剤として有用であり、具体的には乳酸アシドーシスの既往を伴う糖尿病、腎機能障害を伴う糖尿病、肝機能障害を伴う糖尿病、心血管系の障害を伴う糖尿病、肺機能の障害を伴う糖尿病、低酸素血症を伴いやすい糖尿病、過度のアルコール摂取者における糖尿病、胃腸障害を伴う糖尿病及び高齢者の糖尿病からなる群より選ばれる少なくとも１つの疾患を対象とする糖尿病治療剤として有用であって、特に腎機能障害を伴う糖尿病を対象とする糖尿病治療剤として有用である。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。先ず、本発明のビグアニド誘導体又はその塩について説明する。
本発明のビグアニド誘導体は、下記一般式（１）：
2003091234.tif 000004
で表される化合物であり、一般式（１）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ同一でも異なっていてもよく、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基及び置換されていてもよい低級アルキルチオ基からなる群から選択されるいずれかを示す。
ここで、前記低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であることが好ましく、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、各種ペンチル基、各種ヘキシル基が挙げられる。また、前記低級アルキル基の中でも炭素数１〜５のものがより好ましく、炭素数１〜４のものが更により好ましく、メチル基が特に好ましい。
また、前記低級アルキルチオ基としては、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキルチオ基であることが好ましく、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、各種ペンチルチオ基、各種ヘキシルチオ基が挙げられる。また、前記低級アルキルチオ基の中でも炭素数１〜５のものがより好ましく、炭素数１〜４のものが更により好ましく、メチルチオ基が特に好ましい。
更に、上記低級アルキル基及び低級アルキルチオ基に置換可能な置換基としては、低級アルキルチオ基、低級アルコキシル基等が挙げられ、中でも炭素数１〜６（より好ましくは炭素数１〜４）の直鎖状又は分岐鎖状のアルキルチオ基が好ましく、メチルチオ基が特に好ましい。
このような本発明の新規なビグアニド誘導体としては、具体的には、１−［（フラン−３−イル）メチル］ビグアニド、１−［（２−メチルフラン−３−イル）メチル］ビグアニド、１−［（４−メチルフラン−３−イル）メチル］ビグアニド、１−［（５−メチルフラン−３−イル）メチル］ビグアニド、１−［（２−エチルフラン−３−イル）メチル］ビグアニド、１−［（４−エチルフラン−３−イル）メチル］ビグアニド、１−［（５−エチルフラン−３−イル）メチル］ビグアニド、１−［（２−ｔｅｒｔ−ブチルフラン−３−イル）メチル］ビグアニド、１−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフラン−３−イル）メチル］ビグアニド、１−［（５−ｔｅｒｔ−ブチルフラン−３−イル）メチル］ビグアニド、１−［（２，４−ジメチルフラン−３−イル）メチル］ビグアニド、１−［（２，５−ジメチルフラン−３−イル）メチル］ビグアニド、１−［（４，５−ジメチルフラン−３−イル）メチル］ビグアニド、１−［（２，４、５−トリメチルフラン−３−イル）メチル］ビグアニド、１−［（２−メチルチオメチルフラン−３−イル）メチル］ビグアニド、１−［（４−メチルチオメチルフラン−３−イル）メチル］ビグアニド、１−［（５−メチルチオメチルフラン−３−イル）メチル］ビグアニド等が挙げられる。
また、上記一般式（１）で表されるビグアニド誘導体の塩としては、薬理上許容される塩であればよく、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。前記無機酸との塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。また、前記有機酸との塩としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。さらに、前記酸性アミノ酸との塩としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。このような一般式（１）で表されるビグアニド誘導体の塩の中でも、無機酸との塩が好ましく、塩酸との塩がより好ましい。
ここで、上記一般式（１）で表される化合物は、原料として対応する（フラン−３−イル）メチルアミン又は（置換フラン−３−イル）メチルアミンを用いて合成することができる。この中で、（フラン−３−イル）メチルアミンは市販品（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ製等）を使用することができる。また、（置換フラン−３−イル）メチルアミンは、以下の反応スキームに準じて製造したものを使用することができる。なお、反応スキーム中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３は、前記一般式（１）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３と同様に定義されるものである。
2003091234.tif 000005
目的とする（置換フラン−３−イル）メチルアミンは、相当する置換フラン−３−カルボキサミド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２（１５），２９２０−２９２６（１９９９））、置換フラン−３−カルボニトリル（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，３３（６），２００７−２０１１（１９９６））、（置換フラン−３−イル）メチルアジド、もしくは置換フラン−３−カルバルデヒドオキシムを還元することで得ることができる。もしくは（置換フラン−３−イル）メチルフタルイミド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２（１５），２９２０−２９２６（１９９９））から合成することができる。置換フラン−３−カルボキサミドは、相当する置換フラン−３−カルボン酸エステルから合成することができる。（置換フラン−３−イル）メチルアジド、および（置換フラン−３−イル）メチルフタルイミドは、（置換フラン−３−イル）メチルアルコールから光延反応を用いて直接合成するか、もしくはメシル基、トシル基で代表されるアルキルスルホン酸エステルもしくはクロロ基、ブロモ基等のハロゲン体を経由して合成することができる。（置換フラン−３−イル）メチルアルコールは、相当する置換フラン−３−カルバルデヒドの還元により合成することができる。置換フラン−３−カルバルデヒドオキシムは、相当する置換フラン−３−カルバルデヒドとヒドロキシルアミンとの反応により得ることができる。
また、前記一般式（１）で表される化合物の製造に用いるその他の原料としてシアノグアニジンが挙げられるが、これも市販品（東京化成、関東化学、和光純薬工業、Ａｌｄｒｉｃｈ製等）を使用することができる。
上記一般式（１）で表される化合物は、（フラン−３−イル）メチルアミンや（置換フラン−３−イル）メチルアミンの反応に影響を及ぼさない溶媒中又は無溶媒で、シリル化剤の存在下、シアノグアニジンと反応させることで製造することができる。ここで、前記溶媒としては、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムが挙げられ、好ましくはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ベンゼン又はトルエンである。また、これらの溶媒は２種以上を混合した混合溶媒として用いてもよい。
また、前記反応時の反応温度は、−７８℃から反応混合物の沸点までの温度であれば特に制限はなく、好ましくは室温である。
また、前記シリル化剤としては、例えば、クロロトリメチルシラン（Ｍｅ３ＳｉＣｌ（以下Ｍｅ３ＳｉをＴＭＳと略す））、クロロトリエチルシラン（Ｅｔ３ＳｉＣｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル（ＴＭＳＯＳＯ２ＣＦ３）、メタンスルホン酸トリメチルシリルエステル（ＴＭＳＯＳＯ２ＣＨ３）、（ＴＭＳＯ）２ＳＯ２、ｔ−ＢｕＭｅ２ＳｉＯＳＯ２ＣＦ３、（ＴＭＳＯ）（ＴＭＳＮ）ＣＭｅが挙げられ、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル、メタンスルホン酸トリメチルシリルエステルである。
以上説明した一般式（１）で表される化合物の製造方法のスキームを以下に示す。なお、スキーム中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３は、前記一般式（１）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３と同様に定義されるものである。
2003091234.tif 000006
次に、本発明の糖尿病治療剤について説明する。本発明の糖尿病治療剤は、前記一般式（１）で表されるビグアニド誘導体又はその塩を有効成分として含有するものである。そして、本発明の糖尿病治療剤は、前記ビグアニド誘導体又はその塩を有効成分として含有するものであればよく、その具体的な処方は特に制限されないが、例えば、賦形剤、結合剤、安定化剤、滑沢剤、矯味剤、崩壊剤、コーティング剤、着色剤、緩衝剤、水性溶剤、油性溶剤、等張化剤、分散剤、保存剤、溶解補助剤、流動化剤、無痛化剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、基剤等の添加成分と混合することにより製剤化すればよい。また、生理学的に許容されうる担体についても前記糖尿病治療剤の添加成分とすることができる。
前記賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール及びソルビット等の糖類、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロース等のセルロース並びにその誘導体、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン、β−シクロデキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム及びヒドロキシプロピルスターチ等のデンプン並びにその誘導体、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム及びケイ酸マグネシウム等のケイ酸塩類、リン酸カルシウム等のリン酸塩類、炭酸カルシウム等の炭酸塩類、硫酸カルシウム等の硫酸塩類、酒石酸、酒石酸水素カリウム、水酸化マグネシウム等が挙げられる。
また、前記結合剤としては、例えば、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロース等のセルロース並びにその誘導体、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン、β−シクロデキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム及びヒドロキシプロピルスターチ等のデンプン並びにその誘導体、乳糖、白糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール及びソルビット等の糖類、カンテン、ステアリルアルコール、ゼラチン、トラガント、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
また、前記安定化剤としては、例えば、メチルパラベン及びプロピルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール及びフェニルエチルアルコール等のアルコール類、フェノール、クレゾール等のフェノール類、亜硫酸水素ナトリウム及び亜硫酸ナトリウム等の亜硫酸塩類、エデト酸ナトリウム及びエデト酸四ナトリウム等のエデト酸塩類、硬化油、ゴマ油、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、アジピン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム、アセチルトリプトファンナトリウム、アセトアニリド、アプロチニン液、アミノエチルスルホン酸、アミノ酢酸、ＤＬ−アラニン、Ｌ−アラニン、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸等が挙げられる。
また、前記滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸類、サラシミツロウ及びカルナウバロウ等のワックス類、硫酸ナトリウム等の硫酸塩、ケイ酸マグネシウム及び軽質無水ケイ酸等のケイ酸類、ラウリル硫酸ナトリウム等のラウリル硫酸塩、アラビアゴム末、カカオ脂、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カロペプタイド、含水二酸化ケイ素、含水無晶形酸化ケイ素、乾燥水酸化アルミニウムゲル、グリセリン、軽質流動パラフィン、結晶セルロース、硬化油、合成ケイ酸アルミニウム、ゴマ油、コムギデンプン、タルク、マクロゴール類、リン酸等が挙げられる。
また、前記矯味剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖及びＤ−マンニトール等の糖類、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アスパルテーム、アマチャ、アマチャエキス、アマチャ末、アミノエチルスルホン酸、アミノ酢酸、ＤＬ−アラニン、サッカリンナトリウム、ｄｌ−メントール、ｌ−メントール類等が挙げられる。
また、前記崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロース等のセルロース並びにその誘導体、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸マグネシウム等の炭酸塩類、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン、β−シクロデキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム及びヒドロキシプロピルスターチ等のデンプン並びにその誘導体カンテン、ゼラチン、トラガント、アジピン酸、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。
また、前記コーティング剤としては、例えば、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース類等のセルロース誘導体、セラック、ポリビニルピロリドン類、ポリエチレングリコール、マクロゴール類、メタアクリル酸コポリマー類、流動パラフィン、オイドラギット等が挙げられる。
また、前記着色剤としては、例えば、インジコカルミン、カラメル、リボフラビン等が挙げられる。
また、前記緩衝剤としては、例えば、アミノ酢酸、Ｌ−アルギニン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、塩化アンモニウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、希塩酸、クエン酸、クエン酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、グルコン酸カルシウム、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、クレアチニン、クロロブタノール、結晶リン酸二水素ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酒石酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエタノールアミン、乳酸、乳酸ナトリウム液、氷酢酸、ホウ酸、マレイン酸、無水クエン酸、無水クエン酸ナトリウム、無水酢酸ナトリウム、無水炭酸ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸三ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、ｄｌ−リンゴ酸、リン酸、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物等が挙げられる。
また、前記水性溶剤としては、例えば、蒸留水、生理的食塩水、リンゲル液等が挙げられる。
また、前記油性溶剤としては、例えば、オリーブ油、ゴマ油、綿実油及びコーン油等の植物油、プロピレングリコール等が挙げられる。
また、前記等張化剤としては、例えば、塩化カリウム、塩化ナトリウム、グリセリン、臭化ナトリウム、Ｄ−ソルビトール、ニコチン酸アミド、ブドウ糖、ホウ酸等が挙げられる。
また、前記分散剤としては、例えば、ステアリン酸亜鉛及びステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸並びにその塩類、アラビアゴム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、セスキオレイン酸ソルビタン、Ｄ−ソルビトール、トラガント、メチルセルロース、モノステアリン酸アルミニウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、乳糖、濃グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール類、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
また、前記保存剤としては、例えば、クロロブタノール、フェネチルアルコール、プロピレングリコール及びベンジルアルコール等のアルコール類、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸エチル及びパラオキシ安息香酸メチル等のパラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、乾燥硫酸ナトリウム、クレゾール、クロロクレゾール、ジブチルヒドロキシトルエン、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、フェノール、ホルマリン、リン酸、アンソッコウ、チメロサール、チモール、デヒドロ酢酸ナトリウム等が挙げられる。
また、前記溶解補助剤としては、例えば、安息香酸ナトリウム、エチレンジアミン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリセリン、酢酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、セスキオレイン酸ソルビタン、ニコチン酸アミド、ブドウ糖、ベンジルアルコール、ポリビニルピロリドン類、アセトン、エタノール、イソプロパノール、Ｄ−ソルビトール、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乳糖、尿素、白糖等が挙げられる。
また、前記流動化剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸並びにその塩類、含水二酸化ケイ素、タルク、無水エタノール、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。
また、前記無痛化剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン、塩酸メプリルカイン、塩酸リドカイン、リドカイン等が挙げられる。
また、前記ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、クエン酸、コハク酸、酢酸、ホウ酸、マレイン酸、水酸化ナトリウム等が挙げられる。
また、前記防腐剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、チモール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸ブチル等が挙げられる。
また、前記基剤としては、例えば、オリーブ油、ゴマ油及び小麦胚芽油等の植物油、グリセリン、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、セタノール、豚脂、白色ワセリン、パラフィン、ベントナイト、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ワセリン、ポリソルベート類、マクロゴール類、ラウリルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、リノール酸エチル、リン酸水素ナトリウム、ロジン等が挙げられる。
本発明の糖尿病治療剤中に含まれる前記一般式（１）で表されるビグアニド誘導体又はその塩の量は、その剤型によっても異なるが、糖尿病治療剤（医薬組成物）全量に対して０．００００１〜１００重量％であることが好ましい。
また、本発明の糖尿病治療剤の剤形についても特に制限されないが、経口剤としては、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤及び懸濁剤等が挙げられ、非経口剤としては、例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤及び腹腔内注射剤等の注射剤、軟膏剤、クリーム剤及びローション剤等の経皮投与剤、直腸座剤及び膣座剤等の座剤、経鼻投与製剤等が挙げられる。
更に、本発明の糖尿病治療剤の製造方法は、前記一般式（１）で表されるビグアニド誘導体又はその塩を使用するものであればよく、それによって糖尿病治療剤（好ましくは、血中乳酸値を実質的に上昇させずに血糖値を降下させる作用を有する糖尿病治療剤、並びに、乳酸アシドーシスを誘発しない血糖値上昇抑制治療のための糖尿病治療剤）を製造することができる。その具体的な方法は特に制限されず、前記一般式（１）で表されるビグアニド誘導体又はその塩を含有する前記の各種製剤は、製剤工程において通常用いられる公知の方法により製造することができる。すなわち、得ようとする糖尿病治療剤の剤形に応じて、所定量の前記一般式（１）で表されるビグアニド誘導体又はその塩と前記添加成分とを適宜混合等することにより各種製剤を得ることが可能である。
次に、本発明の糖尿病治療剤の好適な作用である「血中乳酸値を実質的に上昇させずに血糖値を降下させる」という作用について、説明する。
本発明において、血中乳酸値を実質的に上昇させずに血糖値を降下させるとは、経口糖負荷試験による血糖降下率及び血中乳酸値の測定を行った場合に、上記糖尿病治療剤を投与した際に血糖降下率が６０〜８０％を示す投与量においては、血中乳酸値上昇率が好ましくは３５％以下、より好ましくは３０％以下、特に好ましくは２５％以下であることを意味する。すなわち、例えば、上記経口糖負荷試験による血糖降下率及び血中乳酸値の測定を行った場合に、投与前の血中乳酸値が４〜３３ｍｇ／ｄＬを示している一般的な糖尿病患者に血糖降下率が６０〜８０％を示すような用量で前記糖尿病治療剤を投与した場合であっても、血中乳酸値が４５ｍｇ／ｄＬ以下に抑えられることがより好ましい。また、上記糖尿病治療剤を投与した際に血糖降下率が４０〜６０％を示す投与量において、血中乳酸値上昇率が１５％以下であることがより好ましく、１０％以下であることが特に好ましい。すなわち、例えば、上記経口糖負荷試験による血糖降下率及び血中乳酸値の測定を行った場合に、投与前の血中乳酸値が４〜３３ｍｇ／ｄＬを示している一般的な糖尿病患者に血糖降下率が４０〜６０％を示すような用量で前記糖尿病治療剤を投与した場合であっても、血中乳酸値が３８ｍｇ／ｄＬ以下に抑えられる場合が挙げられる。
なお、上記の経口糖負荷試験による血糖降下率及び血中乳酸値の測定は公知の方法により行うことができるが、好ましい方法を以下に示す。すなわち、まず、１１〜１７週齢の雌性マウス（Ｃ５７ＢＬＫＳ／Ｊ−ｍ  ＋／＋  Ｌｅｐｒ＜ｄｂ＞（ｄｂ／ｄｂ））を１８〜２４時間絶食させる。このとき、５〜６匹を１群として試験に用いる。コントロールとして処置前の血糖値及び血中乳酸値を測定するため、尾部から採血しておく。採血後に、ビグアニド誘導体を適切な濃度でリン酸バッファー生理食塩液に溶解し、５ｍｌ／ｋｇの用量で皮下投与する。また、対照として溶媒のみを投与したマウスを準備する。更に、化合物あるいは溶媒投与の３０分後に、グルコースを３ｇ／６ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与し、経口糖負荷試験を実施する。グルコース投与の３０分、１時間、２時間後に、血糖値及び血中乳酸値を測定するため、尾部より採血する。血糖値は新ブラッド・シュガーテスト（ロシュ・ダイアグノスティクス株式会社製）、又はグルコースＣＩＩ−テストワコー（和光純薬工業株式会社製）を用いて測定する。血中乳酸値は、「アスカ・シグマ」（シグマ・ダイアグノスティクス株式会社製）を用いて測定する。
また、血糖降下率及び血中乳酸値上昇率は以下の式より求める。
血糖降下率（％）＝［（溶媒投与群の血糖上昇値のＡＵＣ−化合物投与群の血糖上昇値のＡＵＣ）／溶媒投与群の血糖上昇値のＡＵＣ］×１００
ここで、血糖上昇値のＡＵＣとは、グルコース投与後の血糖値変化を時間に対してプロットしたグラフにおいて、グルコース投与前の血糖値をベースラインとしてグルコース投与２時間後までの増加部分の面積を表す。具体的には、Ａ＝グルコース投与前の血糖値、Ｂ＝グルコース投与３０分後の血糖値、Ｃ＝グルコース投与１時間後の血糖値、Ｄ＝グルコース投与２時間後の血糖値としたとき、血糖上昇値のＡＵＣは、以下の式：
血糖上昇値のＡＵＣ＝０．５×（（Ａ＋Ｂ）／２−Ａ）＋０．５×（（Ｂ＋Ｃ）／２−Ａ）＋１×（（Ｃ＋Ｄ）／２−Ａ）
から求めることができる。
また、血中乳酸値上昇率は、以下の式：
血中乳酸値上昇率（％）＝［（化合物投与群の血中乳酸値のＡＵＣ−溶媒投与群の血中乳酸値のＡＵＣ）／溶媒投与群の血中乳酸値のＡＵＣ］×１００
から求められる。
ここで、血中乳酸値のＡＵＣとは、グルコース投与後の血中乳酸値変化を時間に対してプロットしたグラフにおいて、グルコース投与２時間後までの面積を表す。具体的には、Ｅ＝グルコース投与前の血中乳酸値、Ｆ＝グルコース投与３０分後の血中乳酸値、Ｇ＝グルコース投与１時間後の血中乳酸値、Ｈ＝グルコース投与２時間後の血中乳酸値としたとき、血中乳酸値のＡＵＣは、以下の式：
血中乳酸値のＡＵＣ＝０．５×（Ｅ＋Ｆ）／２＋０．５×（Ｆ＋Ｇ）／２＋１×（Ｇ＋Ｈ）／２
から求めることができる。
次に、本発明の糖尿病治療剤の好適な投与対象について説明する。
本発明の糖尿病治療剤は上述のように優れた血糖値降下作用を有し、好ましくは血中乳酸値を実質的に上昇させずに血糖値を降下させるものであるため、乳酸アシドーシスを誘発しない血糖値上昇抑制治療のために有用であり、糖尿病患者の中でも特に乳酸アシドーシスを起こしやすい傾向にある糖尿病患者に対して投与するのに有効である。このような乳酸アシドーシスを起こしやすい糖尿病患者とは、例えば、乳酸アシドーシスの既往を伴う糖尿病患者、腎機能障害を伴う糖尿病患者、肝機能障害を伴う糖尿病患者、心血管系の障害を伴う糖尿病患者、肺機能に障害を伴う糖尿病患者、低酸素血症を伴いやすい糖尿病患者、過度のアルコール摂取者における糖尿病患者、胃腸障害を伴う糖尿病患者及び高齢者である糖尿病患者等を意味する。
本発明の糖尿病治療剤は、上述のように特に乳酸アシドーシスを起こしやすい傾向にある糖尿病患者に対して有効であり、中でも腎機能障害を伴う糖尿病患者に対して投与するのに適している。ここで、腎機能障害とは、具体的には、例えば、慢性腎不全、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、免疫複合体腎炎、急性腎不全、間質性腎炎、腎硬化症、腎梗塞、尿細管機能異常、薬物による腎障害、農薬による腎障害、尿毒症が挙げられる。
次に、本発明のビグアニド誘導体又はその塩を用いた血糖値上昇の抑制方法並びに糖尿病の治療方法について説明する。このような血糖値上昇の抑制方法としては、前記一般式（１）で表されるビグアニド誘導体又はその塩を投与する方法が挙げられ、好ましくは血中乳酸値を実質的に上昇させずに血糖値上昇を抑制する方法である。また、糖尿病の治療方法としては、乳酸アシドーシスの既往を伴う糖尿病患者、腎機能障害を伴う糖尿病患者、肝機能障害を伴う糖尿病患者、心血管系の障害を伴う糖尿病患者、肺機能の障害を伴う糖尿病患者、低酸素血症を伴いやすい糖尿病患者、過度のアルコール摂取者における糖尿病患者、胃腸障害を伴う糖尿病患者及び高齢者の糖尿病患者からなる群から選ばれる少なくとも１つの糖尿病患者に有効量の前記一般式（１）で表されるビグアニド誘導体又はその塩を投与するステップと、血糖値上昇を抑制するステップ（好ましくは実質的に血中乳酸値を上昇させることなく血糖値上昇を抑制するステップ）とを含む方法が挙げられる。
なお、本発明の糖尿病治療剤の投与方法は特に制限されないが、例えば、前記一般式（１）で表されるビグアニド誘導体又はその薬理上許容される塩と前述の添加成分を用いて医薬組成物（製剤）とし、経口的又は非経口的に投与することができる。
また、本発明の医薬組成物の投与量は、投与対象（人をはじめとする温血動物等）の種類、症状の軽重、年齢、投与方法、医師の診断結果等に応じて適宜決定することができるが、例えば経口投与の場合には、成人に対して一般式（１）で表されるビグアニド誘導体の投与量が一日あたり０．１〜２０００ｍｇ／ｋｇであることが好ましく、非経口投与の場合には、一日あたり０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇであることが好ましい。なお、上記の投与量は投与対象の単位重量（体重１ｋｇ）あたりの値である。また、本発明においては、症状の軽重、医師の判断等に応じて、上記投与量を１〜７日間のうちに１回にまとめて投与してもよく、数回に分けて投与してもよい。
このようにして有効量の前記一般式（１）で表されるビグアニド誘導体又はその塩を投与することにより、前述の通り、血糖値の上昇が十分に抑制され、更には血糖値が十分に低減され、しかも好適にはその際における血中乳酸値の上昇が十分に抑制される。
［実施例］
以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
実施例１〜２及び比較例１〜１６
（合成例１：１−［（フラン−３−イル）メチル］ビグアニドの合成）
（フラン−３−イル）メチルアミン（１．７９ｇ）の１，２−ジクロロエタン溶液（１３ｍＬ）にトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル（４．００ｍＬ）を加え、室温にて３０分攪拌した後、シアノグアニジン（１．５５ｇ）を加え室温にて１時間３０分攪拌した後、５０度の油浴にて３時間加熱攪拌した。反応液をアミン処理シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１０：１００）に付し、油状の目的化合物（２．３０ｇ）を得た。得られた油状物質の構造解析の結果を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．１５（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．４０−８．３０（６Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１８２［Ｍ＋１］＋
ＨＰＬＣ  ＲＴ  ：６．２分（移動相：メタノール１０％）。
また、得られた化合物の構造式を以下に示す。
2003091234.tif 000007
なお、前記アミン処理シリカゲルクロマトグラフィーは、富士シリシア化学株式会社製シリカゲルＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨ  ＤＭ１０２０（粒径１００ｍｍ）を用いた。また、ＨＰＬＣ装置は日立製作所Ｌ−６２００、ＨＰＬＣ用カラムは野村化学Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ  ＨＧ−５  ４．６ｘ１５０ｍｍを使用し、ＨＰＬＣによる保持時間（ＲＴ：ｍｉｎ．）の測定は以下の方法によって行った。すなわち、移動相として１０％メタノール・０．１Ｍ酢酸アンモニウム水溶液を用い、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ．、検知：２４０ｎｍの条件で行った。更に、ＬＣＭＳはＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｉｇａｎ社製のＬＣＱを用いイオン化法（ＥＳＩ＋）で測定した。
（経口糖負荷試験）
１１〜１７週齢の雌性（Ｃ５７ＢＬＫＳ／Ｊ−ｍ  ＋／＋  Ｌｅｐｒ＜ｄｂ＞（ｄｂ／ｄｂ））マウスを１８〜２４時間絶食し、６匹を１群として試験に用いた。処置前の血糖値及び血中乳酸値を測定するため、尾部から採血した。採血後に、表１に示す化合物（実施例１〜２）を投与量が表１に示す量となるようにリン酸バッファー生理食塩液に溶解し、５ｍｌ／ｋｇの用量でマウスに皮下投与した。また、比較のため、表１に示す投与量のフェンホルミン（比較例１〜８）及び表１に示す投与量のメトホルミン（比較例９〜１６）を同様にマウスに皮下投与した。更に、対照として、上記溶媒のみを同様にマウスに皮下投与した。
更に、前記化合物又は溶媒投与の３０分後に、グルコースを３ｇ／６ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与し、経口糖負荷試験を実施した。グルコース投与の３０分、１時間、２時間後に、血糖値及び血中乳酸値測定用の血液を尾部より採取した。血糖値は新ブラッド・シュガーテスト（ロシュ・ダイアグノスティクス株式会社製）、又はグルコースＣＩＩ−テストワコー（和光純薬工業株式会社製）を用いて測定した。血中乳酸値は、「アスカ・シグマ」（シグマ・ダイアグノスティクス株式会社製）を用いて測定した。
試験結果（血糖降下率及び血中乳酸値上昇率）を表１に示す。
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その結果、前記一般式（１）で表される本発明のビグアニド誘導体又はその塩を投与した場合に、顕著な血糖降下率を示しながらも血中乳酸値の上昇率は非常に低く抑えられていることが確認された。
産業上の利用可能性
以上説明したように、本発明のビグアニド誘導体又はその塩によれば、血糖値の上昇を十分に抑制し、更には血糖値を十分に降下させ、しかも好適にはその際における血中乳酸値の上昇を十分に抑制する作用を有する糖尿病治療剤を提供することが可能となる。従って、本発明によって、血中乳酸値の上昇を抑制しつつ血糖値上昇を十分に抑制することが可能となり、乳酸アシドーシスを起こす可能性がある糖尿病患者に対して、乳酸アシドーシスの惹起を防止しつつ高血糖の予防及び治療が可能な治療剤の提供が可能となる。
【国際調査報告】
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