(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）で表されるエラスターゼ阻害活性を有する複素環式化合物およびそれらの合成中間体；2003066671.tif 000047［式中、Ｒ１は、2003066671.tif 000048（ここにおいて、Ａは存在または不存在のベンゼン環を意味し、Ｘは酸素原子、硫黄原子またはＮＨを示し、Ｙは窒素原子またはＣＨを示す。）で表される複素環式基であり、該複素環式基は、低級アルキル基；低級アルコキシ基；およびハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基からなる群から選ばれる同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい。Ｒ２およびＲ３は水素原子または水酸基であるか、あるいは両者が一緒になってオキソ基を形成する。但し両者は共に水素原子ではない。］に関する。
2003066671.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される複素環式化合物またはその塩；
2003066671.tif 000038
［式中、Ｒ１は、
2003066671.tif 000039
（ここにおいて、Ａは存在または不存在のベンゼン環を意味し、Ｘは酸素原子、硫黄原子またはＮＨを示し、そしてＹは窒素原子またはＣＨを示す。）
で表される複素環式基であり、該複素環式基は、低級アルキル基；低級アルコキシ基；およびハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基からなる群から選ばれる同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい。Ｒ２およびＲ３は水素原子または水酸基であるか、あるいは両者が一緒になってオキソ基を形成する。但し両者は共に水素原子ではない。］
【請求項２】
一般式（Ｉ−ａ）で表される複素環式化合物またはその塩；
2003066671.tif 000040
［式中、Ｒ１は請求項１における定義と同じである。］
【請求項３】
一般式（Ｉ−ｂ）で表される複素環式化合物またはその塩；
2003066671.tif 000041
［式中、Ｒ１は請求項１における定義と同じであり、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂは水素原子または水酸基である。但し両者は共に水素原子ではない。］
【請求項４】
一般式（Ｉ−ｃ）で表される複素環式化合物またはその塩；
2003066671.tif 000042
［式中、Ｒ１は請求項１における定義と同じである。］
【請求項５】
Ｒ１において、下記式で示される複素環式基
2003066671.tif 000043
が、置換されていてもよいイソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、ピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾリル、１Ｈ−インダゾリルおよびベンゾ［３，４−ｄ］１，２，３−チアジアゾリルからなる群から選ばれた１つの基である請求項１または２に記載の複素環式化合物またはその塩。
【請求項６】
化合物が次の群から選ばれる化合物である請求項１に記載の複素環式化合物またはその塩：
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］（３，５−ジメチルイソキサゾル−４−イル）カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］（ベンゾ［ｄ］イソキサゾル−３−イル）カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾル−５−イル）カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（３−エチル−５−メチルイソキサゾル−４−イル）カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（５−メチル−１−フェニルピラゾル−４−イル）カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（３−メトキシイソキサゾル−５−イル）カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−［３−（メチルエトキシ）イソキサゾル−５−イル］カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（５−メチルイソキサゾル−３−イル）カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（５，６−ジメチルベンゾ［ｄ］イソキサゾル−３−イル）カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−［１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾル−４−イル］カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−［５−メチル−１−（４−メトキシフェニル）ピラゾル−４−イル］カルボキサミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−［１−（２−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾル−４−イル］カルボキサミド、および
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−｛５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾル−４−イル｝カルボキサミド。
【請求項７】
下記一般式（Ｉ−ａ）
2003066671.tif 000044
［式中、Ｒ１は、請求項１における定義と同じである。］
で表される複素環式化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項８】
下記一般式（Ｉ−ａ）
2003066671.tif 000045
［式中、Ｒ１は、請求項１における定義と同じである。］
で表される複素環式化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とするエラスターゼ阻害剤。
【請求項９】
下記一般式（Ｉ−ａ）
2003066671.tif 000046
［式中、Ｒ１は、請求項１における定義と同じである。］
で表される複素環式化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなるエラスターゼの作用の亢進に起因する疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は医薬、特にエラスターゼ阻害作用を有する新規複素環式化合物、その中間体およびその複素環式化合物を有効成分とするエラスターゼ阻害剤に関する。
背景技術
エラスターゼは、結合組織を構成するエラスチンを分解する活性を持つプロテアーゼの総称であり、好中球エラスターゼ、膵エラスターゼ、メタロエラスターゼなどが知られている。前２者は構造的にも類似したプロテアーゼであり、基質特異性も類似している。
好中球エラスターゼは、好中球の顆粒に存在するセリンプロテアーゼである。この好中球エラスターゼは感染症や炎症疾患時に組織に集積した好中球より大量に放出され、肺や軟骨、血管壁等の種々の組織の間質を構成する蛋白質、例えば、エラスチン、コラーゲン、プロテオグリカン、フィブロネクチン等を分解する。その他にも好中球エラスターゼは数多くの蛋白の分解や細胞の傷害に関与することが知られている。通常、好中球エラスターゼはα１―プロテアーゼインヒビターなどの内因性プロテアーゼ阻害蛋白質によって、その活性が過剰にならないように制御されている。しかしながら、激しい炎症の起こった組織においては、好中球より分泌される好中球エラスターゼの量が増加するのと同時に、その局所で産生される活性酸素によって内因性プロテアーゼ阻害蛋白質が不活化されるために好中球エラスターゼが過剰に作用し、組織が傷害されると考えられている。この様なことから、好中球エラスターゼを阻害する薬剤が望まれている。
好中球エラスターゼが病態発症に関与していると考えられている疾患としては、例えば、慢性閉塞性肺疾患（肺気腫および慢性気管支炎を含む）、慢性および急性間質性肺炎、特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）、びまん性汎細気管支炎、嚢胞性肺線維症、急性肺傷害（ＡＬＩ）／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支拡張症、喘息、膵炎、腎炎、肝炎（肝不全）、慢性関節リウマチ、関節硬化症、変形性関節炎、乾癬、歯周病、アテローム性動脈硬化症、臓器移植における拒絶反応、虚血・再灌流時の組織傷害、ショック、敗血症、播種性血管内凝固症（ＤＩＣ）や深部静脈血栓症等を含む血液凝固異常、結膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、クローン病、全身性エリテマトーデスなどが知られている。
また、膵エラスターゼは本来外分泌される消化酵素であるが、膵炎においては膵エラスターゼが自己消化による膵組織の傷害に関与していると考えられている。
この様に慢性、急性を問わず、多様な疾患に好中球エラスターゼが（膵炎においては膵エラスターゼも）関与すると考えられるが、慢性疾患にも適用可能な経口投与によって実用的なエラスターゼ阻害活性を示す化合物は少ない。したがって、経口投与可能なエラスターゼ阻害剤は、これらの疾患の治療剤、あるいは予防剤として極めて有用であると考えられる。
かかる期待のもとに、様々なエラスターゼ阻害剤が報告されている。例えば、欧州特許公開公報第１８９３０５号には、エラスターゼ阻害活性を有する広範な化合物が開示されている。該公開公報の特許請求の範囲の第１項には、次の一般式（Ａ−１）（該公開公報における式Ｉｂに相当）で表される化合物；
2003066671.tif 000003
［上記式（Ａ−１）中、Ｒ１は１〜５個の炭素原子を含むアルキル基であり（該公開公報２４０頁参照）、Ｒ２は１〜１０個の炭素原子を含むアルキル基などから選択され（該公開公報２４１頁参照）、Ｒ４は水素原子などであり（該公開公報２５９頁参照）、Ａは−ＣＯ−などであり（該公開公報２５９頁参照）、ｎは１などである（該公開公報２５９頁参照）。］
が記載されている。
上記のＲ１、Ｒ２、Ｒ４、Ａおよびｎの定義を前記（Ａ−１）式に当てはめると、次のように書き換えることができる。
2003066671.tif 000004
ところで、式（Ａ−２）におけるＲ３は該公開公報の２４５〜２５９頁にわたって定義されており、その定義は必ずしも明瞭でないが、Ｒ３の定義のうち、該公開公報の２５８頁に記載の（ＶＩＩＩ）の定義は、後述する本発明化合物と比較的関連するものである。即ち、（ＶＩＩＩ）において、Ｒ３は
「（ａ）１〜１５個の炭素原子並びにＳ、ＮおよびＯからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子、および（ｂ）少なくとも１個が芳香環である１〜３個の５または６員環を含む芳香属ヘテロ環基であって、任意に、芳香環基の炭素原子の３個までが、任意の炭素原子のところで、フルオロなどからなる群のもので置換されていてもよい。但し、さらに、任意の窒素が１〜６個の炭素原子を含むアルキル基で置換されていてもよく、ＡはＯＣＯまたはＮＨＣＯの場合には、Ａは芳香族ヘテロ環の炭素に結合していなければならない。」と定義されている。
しかしながら、該公開公報の２６０頁の但し書き（３）において、「ヘテロ原子はＳ、ＮまたはＯに直接結合することはない。」と定義され、これらの定義から、後述の本発明化合物は明らかに包含されない。さらに、（Ａ−２）においてＲ３が上記（ＶＩＩＩ）項に該当する具体的化合物の例は該公開公報の明細書中に全く記載されていない。
また、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，１８７６−１８８５には、上記公開公報における式（Ａ−２）に含まれる化合物が記載され、本発明化合物に比較的近い化合物として以下の化合物が記載されている。
2003066671.tif 000005
上記式中、Ｒは２−ピリジルカルボニル、３−ピリジルカルボニル、４−ピリジルカルボニル、および４−イミダゾールカルボニルを示す。
しかしながら、該論文の表２において上記Ｒが２−ピリジルカルボニル基である化合物が若干の活性を有す（１８８０頁）と示されているものの、上記化合物群は、経口のモデルにおいて非活性であったと報告されている（１８７９頁右欄９〜１０行）。
発明の開示
本発明は、経口投与でも優れたエラスターゼ阻害活性を有する新規化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、ペプチジルトリフルオロメチルケトン化合物のＮ末端部に特定の不飽和の複素環式基を置換させた化合物が経口投与でも優れたエラスターゼ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される複素環式化合物およびこれらの塩を提供するものである；
2003066671.tif 000006
［式中、Ｒ１は、
2003066671.tif 000007
（ここにおいて、Ａは存在または不存在のベンゼン環を意味し、Ｘは酸素原子、硫黄原子またはＮＨを示し、そしてＹは窒素原子またはＣＨを示す。）
で表される複素環式基であり、該複素環式基は、低級アルキル基；低級アルコキシ基；およびハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基からなる群から選ばれる同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい。Ｒ２およびＲ３は水素原子または水酸基であるか、あるいは両者が一緒になってオキソ基を形成する。但し、両者は共に水素原子ではない。］
本発明は、具体的には、下記一般式（Ｉ−ａ）で表される複素環式化合物およびこれらの塩；
2003066671.tif 000008
［式中、Ｒ１は上記定義と同じである。］
または、下記一般式（Ｉ−ｂ）で表される複素環式化合物およびこれらの塩；
2003066671.tif 000009
［式中、Ｒ１は上記定義と同じであり、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂは水素原子または水酸基である。但し両者が共に水素原子ではない。］
を提供する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ−ａ）で表される複素環式化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物、および、上記一般式（Ｉ−ａ）で表される複素環式化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とするエラスターゼ阻害剤、並びに上記一般式（Ｉ−ａ）で表される複素環式化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を患者に投与することからなるエラスターゼの作用の亢進に起因する疾患の治療方法を提供するものである。
前記一般式（Ｉ−ａ）の化合物は、経口投与においても優れたエラスターゼ阻害作用を有している。このような本発明化合物（Ｉ−ａ）の優れた性質の発現には、
2003066671.tif 000010
で表される部分構造が大きく寄与している。即ち、当該複素環式基は必ず窒素原子を含み、当該窒素原子が、少なくとも１つのヘテロ原子と直接結合し環を形成しているという構造をとる。
従って、本発明化合物（Ｉ）の化学構造上の第一の特徴は、前記特定部分構造を有している点にある。本発明化合物（Ｉ）の化学構造上の第二の特徴は、前記特定部分構造部と残余の構造との組み合わせにある。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明化合物（Ｉ）について、さらに説明する。
前記一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｒ２およびＲ３が一緒になってオキソ基を形成した化合物（Ｉ−ａ）、好ましくは、下記一般式（Ｉ−ｃ）で表される複素環式化合物およびこれらの塩；
2003066671.tif 000011
［式中、Ｒ１は上記定義と同じである。］
は、優れたエラスターゼ阻害活性を有している。
また、前記一般式（Ｉ−ｂ）で表される化合物の内、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ異なって水素原子または水酸基である化合物は、エラスターゼ阻害活性を有する前記化合物（Ｉ−ａ）の直接の製造中間体として有用である。また、Ｒ２およびＲ３が共に水酸基である化合物は、化合物（Ｉ−ａ）に水分子が付加したものであり、脱水反応（平衡反応）を経て化合物（Ｉ−ａ）となる。
複素環式基：
本発明化合物における下記式
2003066671.tif 000012
で表わされる複素環式基（ここにおいて、Ａ、ＸおよびＹは上記定義と同じである。）としては、例えば、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、ピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［３，４−ｄ］１，２，３−チアジアゾリル、トリアゾリル、１Ｈ−インダゾリル等が例示できる。好ましくは、イソキサゾリル、ベンゾ［ｄ］イソキサゾリル、ピラゾリルである。
複素環式基上の置換基：
次に上記複素環式基に結合していてもよい置換基は、低級アルキル基；低級アルコキシ基；およびハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基である。
低級アルキル基とは、直鎖状または分枝状の炭素数１〜６、好ましくは１〜４のアルキル基を意味する。具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
低級アルコキシ基とは、直鎖状または分枝状の炭素数１〜６、好ましくは１〜４のアルコキシ基を意味する。具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基とは、フェニル基および１〜５個の上記低級アルキル基、ハロゲン原子で置換された上記低級アルキル基、上記低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたフェニル基をいう。ここで、「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素をいう。ハロゲン原子で置換された低級アルキル基とは、上記低級アルキル基の１個又は２個以上（例えば、１〜５個、好ましくは１〜３個）の水素原子が同一又は相異なるハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されたものをいう。具体的には、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等が挙げられる。
具体的には、フェニル、トリル、キシリル、メシチル、クメニル、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、４−クロロ−３−メトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、２−メチル−４−メトキシフェニル、４−メチル−３−クロロフェニル、３−メチル−４−クロロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル等が例示できる。また、置換される位置は特に限定されない。
本発明化合物において、Ｒ１における該複素環式基は、例えば、上記置換基を、置換可能な位置に１〜３個有していてもよく、置換基数が２または３個の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。複素環式基を構成するヘテロ原子に上記置換基が結合していてもよい。さらに具体的には、以下の化合物が挙げられる。
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］（３，５−ジメチルイソキサゾル−４−イル）カルボキサミド。
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］（ベンゾ［ｄ］イソキサゾル−３−イル）カルボキサミド。
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾル−５−イル）カルボキサミド。
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（３−エチル−５−メチルイソキサゾル−４−イル）カルボキサミド。
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（５−メチル−１−フェニルピラゾル−４−イル）カルボキサミド。
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（３−メトキシイソキサゾル−５−イル）カルボキサミド。
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−［３−（メチルエトキシ）イソキサゾル−５−イル］カルボキサミド。
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（５−メチルイソキサゾル−３−イル）カルボキサミド。
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（５，６−ジメチルベンゾ［ｄ］イソキサゾル−３−イル）カルボキサミド。
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−［１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾル−４−イル］カルボキサミド。
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−［５−メチル−１−（４−メトキシフェニル）ピラゾル−４−イル］カルボキサミド。
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−［１−（２−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾル−４−イル］カルボキサミド。
Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−｛５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾル−４−イル｝カルボキサミド。
本発明化合物（Ｉ）の塩としては、特に限定されないが、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基との塩；ナトリウムやカリウム等の無機金属との塩がその例として挙げられる。また、本発明化合物の内のいくつかは酸付加塩を形成する。このような酸付加塩としては、酒石酸、フマル酸、酢酸、乳酸、コハク酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、あるいはアスパラギン酸などのアミノ酸等の有機酸との塩あるいは塩酸、リン酸などの無機酸との塩が挙げられる。
本発明化合物（Ｉ）は、水和物や溶媒和物として存在することもある。また、本発明化合物（Ｉ）は光学活性体や立体異性体またはこれらの混合物として存在しており、これらの総てが本発明の化合物に包含される。
本発明化合物の製造方法：
本発明化合物は、新規化合物であり、例えば、以下のようにして製造することができる。
2003066671.tif 000013
（式中、Ｒ１は、上記定義に同じである。）
工程１
工程１は、化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）とを反応させて化合物（Ｉ−ｂ’）を合成する工程である。本工程は、トリエチルアミンの如き塩基の存在下または非存在下、無溶媒またはピリジン、塩化メチレンやジメチルホルムアミドの如き溶媒中、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを混合撹拌することにより実施できる。好ましくは、本工程は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩やＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾール、炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルの如き縮合剤の存在下に行う。化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）との使用割合は化合物（ＩＩ）１モル当たり化合物（ＩＩＩ）を０．９〜２モル量、好ましくは、０．９〜１．５モル量程度であり、縮合剤は化合物（ＩＩ）１モル当たり、１〜２モル量、好ましくは１〜１．５モル量程度使用する。反応温度は０〜４０℃、好ましくは０〜２５℃程度の範囲から選ばれ、反応時間は１〜２０時間程度、好ましくは２〜１５時間程度の範囲から選択される。
かくして得られる本発明化合物（Ｉ−ｂ’）（ＯＨ体）は新規化合物であり、エラスターゼ阻害剤として有用な本発明化合物（Ｉ−ａ）（ケトン体）の直接の原料として次の工程２において使用される。
なお、化合物（ＩＩ）は、公知化合物であり、例えば、国際公開公報ＷＯ００／５２０３２号に記載の方法によって製造することができる。また、一般式（ＩＩＩ）に含まれる化合物のほとんどは公知であるが、新規化合物も含まれる。新規化合物については、公知化合物の製造方法に準じて製造することができる。
工程２
工程２は化合物（Ｉ−ｂ’）の水酸基を酸化する工程である。本工程の酸化反応は塩化メチレンやジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエンの如き溶媒中、化合物（Ｉ−ｂ’）に酸化剤を作用させることにより実施できる。
酸化剤としてはヨードベンゼン誘導体であるデス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）試薬が挙げられる。デス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）試薬を用いる本工程は、化合物（Ｉ−ｂ’）を上記溶媒に溶解させ、化合物（Ｉ−ｂ’）１モル当たりｔ−ブタノールを１〜２モル量、およびデス−マーチン試薬を１．５〜３モル量、好ましくは１．５〜２．２モル量加え、０〜４０℃程度で、０．５〜１５時間、好ましくは１〜２時間反応することによって実施できる。また、ジメチルスルホキシドの存在下における五酸化リンによる酸化、ジメチルスルホキシドの存在下における１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドやＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド塩酸塩−ジクロロ酢酸（Ｃｌ２ＣＨＣＯＯＨ）による酸化またはオキザルクロリドとトリエチルアミンの組み合わせによる酸化（スワン：Ｓｗｅｒｎ酸化）も望ましい方法である。
反応混合物から本発明化合物を単離するには、通常公知の分離精製手段、例えば、濃縮、溶媒抽出、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等が利用される。
かくして得られる本発明化合物は、常法により塩に変換したり、脱塩することができる。各種の異性体の混合物として得られたときは、これらを常法により分離することもできる。
化合物（Ｉ−ａ）の光学活性体は、原料化合物として化合物（ＩＩ）の光学活性体を用いることにより有利に製造することができる。
本発明のエラスターゼ阻害剤
本発明の化合物（Ｉ）において、エラスターゼ阻害剤として有用なものは、化合物（Ｉ−ａ）（ケトン体）であり、特に好ましくは化合物（Ｉ−ｃ）である。
本発明化合物（Ｉ−ａ）およびこれらの塩（以下単に有効成分と略記することもある。）は経口投与において好中球エラスターゼ阻害活性、膵エラスターゼ阻害活性を有する。
エラスターゼに起因する疾患に罹患している患者に、本発明の化合物（Ｉ−ａ）またはその塩の有効量が投与される。
本発明化合物（Ｉ−ａ）またはその塩は、好ましくは経口投与される。その投与量は、患者の症状、体重および年齢などにより大いに変動し得る。例えば、経口投与の場合、有効成分の用量は、通常１日につき体重６０ｋｇ当たり約０．５〜約５０００ｍｇの範囲内であり、好ましくは１日につき体重６０ｋｇ当たり約５〜約２０００ｍｇの範囲内であり、最も好ましくは１日につき体重６０ｋｇ当たり１５〜３００ｍｇの範囲内にある。
本発明化合物（１−ａ）またはその塩は、通常の製剤の形で投与される。かかる通常の製剤には、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、水性もしくは油性の液剤のようなものが含まれる。これらの製剤は、有効成分を０．０１重量％以上、好ましくは０．１〜７０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の成分を含有していてもよい。
これらの薬学上の製剤は、通常の薬学的に許容しうる製剤化成分を用い、通常の手法にて調合、製剤され得る。製剤化成分としては、製剤分野において常用され、かつ有効成分と反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、シクロデキストリン、ソルビトール、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（低置換ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングリコール、水、エタノール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、クエン酸、グルタミン酸、ベンジルアルコール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル等が挙げられる。
実施例
以下、実施例、試験例および製剤例を示し、本発明をより詳しく説明する。
実施例１：Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］（３，５−ジメチルイソキサゾル−４−イル）カルボキサミドの製造
2003066671.tif 000014
工程１：Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−（メチルエチル）プロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］（３，５−ジメチルイソキサゾル−４−イル）カルボキサミドの製造：
工程１の出発物質である［（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−（メチルエチル）プロピル］カルボキサミド塩酸塩は、国際公開公報ＷＯ００／５２０３２に記載の方法に従って製造した。
得られた［（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−イル］−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−（メチルエチル）プロピル］カルボキサミド塩酸塩を２．０ｇ（４．９５ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチルイソキサゾール−４−カルボン酸を０．７０ｇ（４．９５ｍｍｏｌ）含むピリジン溶液（２０ｍｌ）に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を１．００ｇ（５．２０ｍｍｏｌ）加え、室温にて１２時間攪拌したのち反応液を減圧濃縮した。
残渣に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をアセトニトリルに溶解後、ＣＨＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグラフィー（溶出液：水−アセトニトリル）で精製した。目的物を含む画分を減圧濃縮乾固し、標題化合物１．９０ｇ（７８％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：４９１（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．８６−１．０８（１２Ｈ，ｍ），１．９４−２．３５（６Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），３．６３−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．５５（２Ｈ，ｍ），４．７９−４．８３（１Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄ），６．７２（１Ｈ，ｄ）
工程２：Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］（３，５−ジメチルイソキサゾル−４−イル）カルボキサミドの製造：
工程１で得た化合物１．９０ｇ（３．８７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶解し、ｔ−ブタノールを０．３９ｍｌ（３．８７ｍｍｏｌ）、デス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）試薬を３．３０ｇ（７．７５ｍｍｏｌ）加え室温にて１時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和チオ硫酸ナトリウム水、飽和炭酸水素ナトリウム水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をアセトニトリルに溶解後、ＣＨＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグラフィー（溶出液：水−アセトニトリル）で精製した。目的物を含む画分を減圧濃縮乾固し、標題化合物１．５０ｇ（７９％）を得た。
ＡＰＣＩ−ＭＳ：４８９（ＭＨ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９０−１．０９（１２Ｈ，ｍ），１．８９−２．１６（６Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．８４（２Ｈ，ｍ），４．５９−４．６２（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．８９（２Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｄ）
元素分析：Ｃ２２Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ５・０．２５Ｈ２Ｏとして
計算値  Ｃ５３．６０  Ｈ６．４４  Ｆ１１．５６  Ｎ１１．３６
実験値  Ｃ５３．７４  Ｈ６．４６  Ｆ１１．７３  Ｎ１１．２４
実施例２〜実施例４８
実施例１と同様の方法により、以下の化合物を製造した。製造した化合物の物性値を第１表に示す。表中、マススペクトルは、特に記載が無い限りＡＰＣＩＭＳで測定した。
実施例２  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］（ベンゾ［ｄ］イソキサゾル−３−イル）カルボキサミド。
実施例３  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（４−メチル−１，２，３−チアジアゾル−５−イル）カルボキサミド。
実施例４  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（３−エチル−５−メチルイソキサゾル−４−イル）カルボキサミド。
実施例５  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（３，５−ジメチルイソチアゾル−４−イル）カルボキサミド。
実施例６  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（１，５−ジメチルピラゾル−３−イル）カルボキサミド。
実施例７  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］（ベンゾトリアゾル−５−イル）カルボキサミド。
実施例８  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（１Ｈ−インダゾル−３−イル）カルボキサミド。
実施例９  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（５−フェニルイソキサゾル−３−イル）カルボキサミド。
実施例１０  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（５−メチル−１−フェニルピラゾル−４−イル）カルボキサミド。
実施例１１  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（３−メトキシイソキサゾル−５−イル）カルボキサミド。
実施例１２  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−［３−（メチルエトキシ）イソキサゾル−５−イル］カルボキサミド。
実施例１３  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−［１−（メチルエチル）ベンゾトリアゾル−５−イル］カルボキサミド。
実施例１４  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］（ベンゾ［ｄ］１，２，３−チアジアゾル−５−イル）カルボキサミド。
実施例１５  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（５−メチルイソキサゾル−３−イル）カルボキサミド。
実施例１６  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（３，５−ジメチルピラゾル−４−イル）カルボキサミド。
実施例１７  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（５，６−ジメチルベンゾ［ｄ］イソキサゾル−３−イル）カルボキサミド。
実施例１８  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（５−メチルベンゾ［ｄ］イソキサゾル−３−イル）カルボキサミド。
実施例１９  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（３−メトキシイソキサゾル−４−イル）カルボキサミド。
実施例２０  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（５−メチルイソキサゾル−４−イル）カルボキサミド。
実施例２１  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（３−メチルイソキサゾル−４−イル）カルボキサミド。
実施例２２  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（３−メチルイソキサゾル−５−イル）カルボキサミド。
実施例２３  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（３−ｔｅｒｔ−ブチルイソキサゾル−５−イル）カルボキサミド。
実施例２４  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（３−フェニルイソキサゾル−５−イル）カルボキサミド。
実施例２５  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチルピラゾル−３−イル）カルボキサミド。
実施例２６  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（１−メチル−５−フェニルピラゾル−３−イル）カルボキサミド。
実施例２７  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルピラゾル−３−イル）カルボキサミド。
実施例２８  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（１−フェニルピラゾル−３−イル）カルボキサミド。
実施例２９  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（５−メチル−１−フェニルピラゾル−３−イル）カルボキサミド。
実施例３０  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニルピラゾル−３−イル）カルボキサミド。
実施例３１  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（１，３−ジメチルピラゾル−５−イル）カルボキサミド。
実施例３２  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルピラゾル−４−イル）カルボキサミド。
実施例３３  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（１−フェニルピラゾル−４−イル）カルボキサミド。
実施例３４  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（３，５−ジメチル−１−フェニルピラゾル−４−イル）カルボキサミド。
実施例３５  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（１−メチル−３−フェニルピラゾル−５−イル）カルボキサミド。
実施例３６  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（３−メチル−１−フェニルピラゾル−５−イル）カルボキサミド。
実施例３７  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−［１−（４−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾル−４−イル］カルボキサミド。
実施例３８  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−［１−（４−クロロフェニル）−５−メチルピラゾル−４−イル］カルボキサミド。
実施例３９  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−［５−メチル−１−（４−メチルフェニル）ピラゾル−４−イル］カルボキサミド。
実施例４０  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−［５−メチル−１−（４−メトキシフェニル）ピラゾル−４−イル］カルボキサミド。
実施例４１  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチルピラゾル−５−イル）カルボキサミド。
実施例４２  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチルピラゾル−５−イル）カルボキサミド。
実施例４３  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−［（３−メチルエトキシ）イソキサゾル−４−イル］カルボキサミド。
実施例４４  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニルピラゾル−５−イル）カルボキサミド。
実施例４５  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−［１−（２−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾル−４−イル］カルボキサミド。
実施例４６  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−［１−（３−フルオロフェニル）−５−メチルピラゾル−４−イル］カルボキサミド。
実施例４７  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−｛５−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾル−４−イル｝カルボキサミド。
実施例４８  Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］−｛５−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾル−４−イル｝カルボキサミド。
2003066671.tif 000015
2003066671.tif 000016
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実施例４９
実施例１と同様にして以下の化合物を得ることができる。
2003066671.tif 000021
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試験例１  ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）に対する阻害活性：
本試験はｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける本発明化合物のヒト好中球エラスターゼに対する阻害活性を試験したものである。
１Ｍ  ＮａＣｌおよび０．００１％  Ｂｒｉｊ−３５（ポリオキシエチレンラウリルエーテル）を含む１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ｛［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）］，ｐＨ７．５｝緩衝液に、ヒト好中球エラスターゼ（終濃度：０．２Ｕ／ｍｌ、エラスチンプロダクト社）および本発明化合物（１０％ジメチルスルホキシド溶液に溶解；終濃度：１０−１０〜３×１０−３Ｍ）を混合し、３７℃で３分間プレインキュベートした。その反応液に基質として、ＭｅＯ−Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐＮＡ（メトキシサクシニル−アラニル−アラニル−プロリル−バリル−ｐ−ニトロアニリド（シグマ社）を終濃度が０．５ｍＭとなるように加えて反応を開始した。この際の３７℃における反応生成物ｐ−ニトロアニリド（ｐＮＡ）の生成速度を吸光度（４０４ｎｍ）で３分間測定した。
本発明化合物のヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害活性は、次式で表した。
2003066671.tif 000028
ＨＮＥを５０％阻害する本発明化合物の濃度（ＩＣ５０値）は、本発明化合物濃度−阻害率曲線より算出した。
比較対照化合物として、Ｎ−［（１Ｓ）−２−（（２Ｓ）−２−｛Ｎ−［（１Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−１−（メチルエチル）−２−オキソプロピル］カルバモイル｝ピロリジニル）−１−（メチルエチル）−２−オキソエチル］（イミダゾリル−４−イル）カルボキサミドを用いて同様な試験を行った。この化合物の平面構造は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，１８７６−１８８５に開示されている化合物（２２）のそれと同一である。
結果を下記第２表に示す。
2003066671.tif 000029
第２表に示すように、本発明化合物には強いヒト好中球エラスターゼ抑制作用を認めた。
試験例２：ブタ膵エラスターゼに対する阻害活性：
標的酵素をブタ膵エラスターゼ（エラスチンプロダクト社、終濃度４０ｎｇ／ｍｌ）および、基質をＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｌａ−ｐＮＡ（サクシニル−アラニル−アラニル−アラニル−ｐ−ニトロアニリド、ペプチド研究所、終濃度２．５ｍＭ）を用いた以外は試験例１と同様にして阻害活性を測定した。
結果を下記第３表に示す。
2003066671.tif 000030
2003066671.tif 000031
第３表に示すように、本発明化合物には膵エラスターゼ抑制作用が認められた。
試験例３：ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）誘発肺出血に対する抑制活性：
本試験はｉｎ  ｖｉｖｏにおける本発明化合物の効力を試験したものである。即ち、ハムスターにヒト好中球エラスターゼを気管支内投与すると肺において出血が誘発される。このため、エラスターゼ投与の一定時間後に経気道的に肺を洗浄して得られる気管支肺胞洗浄液中にはヘモグロビンが検出される。本実験は、このヘモグロビン濃度を測定することにより、本発明化合物によってこの出血がどの程度抑制されるかを試験したものである。
ハムスター（Ｓｙｒｉａｎ系、７−１０週齢の雄性）を一群あたり３〜６匹に分け、各群について以下の処理を行った。
（Ａ）本発明化合物非投与群（病態対照群）：
２５単位のヒト好中球エラスターゼ（エラスチンプロダクト社）を溶解した生理食塩水０．２ｍｌをハムスターの気管支内に投与して肺出血を誘発せしめた。エラスターゼ投与の１時間後、ハムスターを脱血により屠殺し、生理食塩液２．５ｍｌで経気道的に肺胞を２回洗浄し、その肺胞洗浄液５ｍｌ中のヘモグロビン濃度（４１４ｎｍの吸光度（Ａ４１４））を測定した。
（Ｂ）本発明化合物投与群：
所定量の本発明化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した後、０．５％トラガント溶液を加えて懸濁し、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）投与の３０分前にハムスターに経口投与した（ＤＭＳＯ終濃度、１％）。さらに前記（Ａ）と同様の方法によりヒト好中球エラスターゼを投与した。そして、その１時間後に（Ａ）と同様にして肺胞洗浄液中のヘモグロビン濃度を測定した。
本発明化合物の出血抑制活性は次式より出血抑制率として表した。
2003066671.tif 000032
肺出血を５０％阻害する本発明化合物の投与量（ＥＤ５０値）は投与量−出血抑制率曲線より算出した。
比較例として試験例１で用いた比較対照化合物についても同様な試験をおこなった。
一部の本発明化合物は、３ｍｇ／ｋｇの投与量における出血抑制率を比較対照化合物と比較した。
結果を第４表および第５表に示す。
2003066671.tif 000033
2003066671.tif 000034
第４表および第５表に示すように、本発明化合物は本試験において強い肺出血抑制作用を示した。
試験例４  ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）誘発肺出血抑制活性の持続性：
試験例３中の（Ｂ）本発明化合物投与群において、本発明化合物１０ｍｇ／ｋｇの投与を、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）投与３０分前から１５０分前まで延長して経口投与する以外は同様の方法で試験をおこなった。
その結果、実施例１０の本発明化合物は、１５０分前の投与であっても、強い肺出血抑制作用を示し、本発明化合物が持続性を高いことが判明した。
試験例５  急性毒性：
本発明化合物（実施例１０，実施例１１，実施例１５，実施例２５，実施例４０の各化合物）を０．５％トラガントに懸濁し、７週齢の雄性ＩＣＲマウス（５匹）に３００ｍｇ／ｋｇ経口投与した。投与２４時間後に生死を判定した結果、すべて生存していた。
以上の試験例が示すように、本発明化合物はｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて明確な好中球エラスターゼ阻害作用および膵エラスターゼ阻害作用を示すばかりでなく、経口投与においても優れたエラスターゼ阻害作用を示した。したがって、本発明化合物は、エラスターゼの作用の亢進に起因する疾患、例えば、エラスターゼによる蛋白質分解亢進に起因する種々の疾患、特に呼吸器疾患の治療剤・予防剤として有用である。
次に製剤に関する実施例を挙げる。なお、活性成分である本発明化合物は、５μｍもしくはそれ以下の大きさに微紛化したものを使用した。
実施例Ａ、ＢおよびＣ：錠剤；
第６表に記載の顆粒成分を、常法により顆粒化し、それに、賦形剤を加えて、打錠し、１２０ｍｇから３００ｍｇの重さの錠剤を得た。
2003066671.tif 000035
実施例Ｄ、ＥおよびＦ：顆粒剤；
第７表に記載の顆粒成分を常法により顆粒化し、それに賦形剤を加えて顆粒剤を得た。
2003066671.tif 000036
産業上の利用の可能性
本発明の化合物は、優れたエラスターゼ阻害作用を有し、エラスターゼの作用の亢進に起因する各種疾患、例えばエラスターゼによる蛋白質分解の亢進に起因する各種疾患、特に呼吸器疾患の予防・治療剤として有用である。
【配列表】
2003066671.tif 000037
【手続補正書】
【提出日】平成16年8月10日(2004.8.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】  一般式（I）で表される複素環式化合物またはその塩；
【化１】
2003066671.tif 000049
［式中、Ｒ1は、
【化２】
2003066671.tif 000050
（ここにおいて、Ａは存在または不存在のベンゼン環を意味し、Ｘは酸素原子、硫黄原子またはＮＨを示し、そしてＹは窒素原子またはＣＨを示す。）
で表される複素環式基であり、該複素環式基は、低級アルキル基；低級アルコキシ基；およびハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基からなる群から選ばれる同一または異なる１〜３個の置換基で置換されていてもよい。Ｒ2およびＲ3は水素原子または水酸基であるか、あるいは両者が一緒になってオキソ基を形成する。但し両者は共に水素原子ではない。］。
【請求項２】  一般式（I−ａ）で表される複素環式化合物またはその塩；
【化３】
2003066671.tif 000051
［式中、Ｒ1は請求項１における定義と同じである。］。
【請求項３】  一般式（I―ｂ）で表される複素環式化合物またはその塩；
【化４】
2003066671.tif 000052
［式中、Ｒ1は請求項１における定義と同じであり、Ｒ2bおよびＲ3bは水素原子または水酸基である。但し両者は共に水素原子ではない。］。
【請求項４】  一般式（I−ｃ）で表される複素環式化合物またはその塩；
【化５】
2003066671.tif 000053
［式中、Ｒ1は請求項１における定義と同じである。］。
【請求項５】  Ｒ1において、下記式で示される複素環式基
【化６】
2003066671.tif 000054
が、置換されていてもよいイソキサゾリル、イソチアゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、ベンゾ[d]イソキサゾリル、ピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾリル、１Ｈ−インダゾリルおよびベンゾ[３,４−d]１,２,３−チアジアゾリルからなる群から選ばれた１つの基である請求項１または２に記載の複素環式化合物またはその塩。
【請求項６】  化合物が次の群から選ばれる化合物である請求項１に記載の複素環式化合物またはその塩：
N-[(1S)-2-((2S)-2-｛N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル｝ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル] (3,5-ジメチルイソキサゾル-4-イル)カルボキサミド、
N-[(1S)-2-((2S)-2-｛N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル｝ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル](ベンゾ[d]イソキサゾル-3-イル)カルボキサミド、
N-[(1S)-2-((2S)-2-｛N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル｝ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(4-メチル-1,2,3-チアジアゾル-5-イル)カルボキサミド、
N-[(1S)-2-((2S)-2-｛N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル｝ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(3-エチル-5-メチルイソキサゾル-4-イル)カルボキサミド、
N-[(1S)-2-((2S)-2-｛N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル｝ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(5-メチル-1-フェニルピラゾル-4-イル)カルボキサミド、
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(3-メトキシイソキサゾル-5-イル)カルボキサミド、
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[3-(メチルエトキシ)イソキサゾル-5-イル]カルボキサミド、
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(5-メチルイソキサゾル-3-イル)カルボキサミド、
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(5,6-ジメチルベンゾ[d]イソキサゾル-3-イル)カルボキサミド、
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[1-(4-クロロフェニル)-5-メチルピラゾル-4-イル]カルボキサミド、
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[5-メチル-1-(4-メトキシフェニル)ピラゾル-4-イル]カルボキサミド、
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-[1-(2-フルオロフェニル)-5-メチルピラゾル-4-イル]カルボキサミド、および
N-[(1S)-2-((2S)-2-{N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル}ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-{5-メチル-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピラゾル-4-イル}カルボキサミド。
【請求項７】  N-[(1S)-2-((2S)-2-｛N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル｝ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(5-メチル-1-フェニルピラゾル-4-イル)カルボキサミド。
【請求項８】  N-[(1S)-2-((2S)-2-｛N-[(1S)-3,3,3-トリフルオロ-1-(メチルエチル)-2-オキソプロピル]カルバモイル｝ピロリジニル)-1-(メチルエチル)-2-オキソエチル]-(1-tert-ブチル-5-メチルピラゾル-4-イル)カルボキサミド。
【国際調査報告】
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2003066671.tif 000058
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