(57)【要約】一般式（１）で表される化合物及びその塩。2003068794.tif 000016（式中、Ａは、炭素数１〜２のアルキレン基など；Ｂは、置換基を有していてもよい芳香族複素環基など；Ｒ１、Ｒ２は、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、リン酸基、−Ｐ（Ｒ４）Ｒ５［式中、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基など］；Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基など、を示す）を開示している。この化合物は、アンチセンス法、アンチジーン法などに有用なオリゴヌクレオチド類縁体、及びその中間体を製造するのに有用である。
2003068794.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物及びその塩。
2003068794.tif 000014
（式中、Ａは、炭素数１〜２のアルキレン基、−ＣＨ２−Ｏ−（ここで、酸素原子は３’位のメチレン基と結合している。）を示す。
Ｂは、置換基を有していてもよい芳香族複素環基もしくは芳香族炭化水素環基を示す。
Ｒ１、Ｒ２は、同一又は異なって、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、シリル基、リン酸基、核酸合成の保護基で保護されたリン酸基、または、−Ｐ（Ｒ４）Ｒ５［式中、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、炭素数１〜６のシアノアルコキシ基、または、炭素数１〜５のアルキル基で置換されたアミノ基を示す。］を示す。
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、炭素数１〜６のシアノアルコキシ基、または、炭素数１〜５のアルキル基で置換されたアミノ基を示す。）
【請求項２】
Ｒ１が、水素原子、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、１〜３個のアリール基で置換されたメチル基、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはシアノ基でアリール環が置換された１〜３個のアリール基で置換されたメチル基、または、シリル基である、請求項１に記載の化合物及びその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジメトキシトリチル基、モノメトキシトリチル基、または、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基である、請求項１に記載の化合物及びその塩。
【請求項４】
Ｒ２が、水素原子、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、１〜３個のアリール基で置換されたメチル基、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはシアノ基でアリール環が置換された１〜３個のアリール基で置換されたメチル基、シリル基、ホスホロアミダイト基、ホスホニル基、リン酸基、または、核酸合成の保護基で保護されたリン酸基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物及びその塩。
【請求項５】
Ｒ２が、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、−Ｐ（ＯＣ２Ｈ４ＣＮ）（Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２）、−Ｐ（ＯＣＨ３）（Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２）、ホスホニル基、または、２−クロロフェニルもしくは４−クロロフェニルリン酸基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物及びその塩。
【請求項６】
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物及びその塩。
【請求項７】
Ａがメチレン基である請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物及びその塩。
【請求項８】
Ｂが、プリン−９−イル基、２−オキソ−ピリミジン−１−イル基、または下記α群から選択される置換基を有するプリン−９−イル基もしくは２−オキソ−ピリミジン−１−イル基である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物及びその塩。
α群：水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、アミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、炭素数１〜５のアルキル基で置換されたアミノ基、炭素数１〜５のアルキル基、および、ハロゲン原子。
【請求項９】
Ｂが、６−アミノプリン−９−イル（即ち、アデニニル）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノプリン−９−イル、２，６−ジアミノプリン−９−イル、２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル、２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル、２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル、２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル（即ち、グアニニル）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−メトキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−クロロプリン−９−イル、６−アミノ−２−フルオロプリン−９−イル、２，６−ジメトキシプリン−９−イル、２，６−ジクロロプリン−９−イル、６−メルカプトプリン−９−イル、２−オキソ−４−アミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル（即ち、シトシニル）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−オキソ−４−アミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−アミノ−５−フルオロ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−オキソ−４−アミノ−５−フルオロ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、４−アミノ−２−オキソ−５−クロロ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−メトキシ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−メルカプト−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル（即ち、ウラシニル）、２−オキソ−４−ヒドロキシ−５−メチル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル（即ち、チミニル）、４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル（即ち、５−メチルシトシニル）、または、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物及びその塩。
【請求項１０】
下記一般式（２）で表される構造を１または２個以上含有するオリゴヌクレオチド類縁体またはその薬理学上許容される塩。但し、これら構造の１種以上を２個以上含有する場合は、当該構造間でＢは同一または異なる。
2003068794.tif 000015
（式中、Ａは、炭素数１〜２のアルキレン基、−ＣＨ２−Ｏ−（ここで、酸素原子は３’位のメチレン基と結合している。）を示す。
Ｂは、置換基を有していてもよい芳香族複素環基もしくは芳香族炭化水素環基を示す。
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、炭素数１〜６のシアノアルコキシ基、または、炭素数１〜５のアルキル基で置換されたアミノ基を示す。）
【請求項１１】
Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基である請求項１０に記載のオリゴヌクレオチド類縁体またはその薬理学上許容される塩。
【請求項１２】
Ａがメチレン基である請求項１０または１１に記載のオリゴヌクレオチド類縁体またはその薬理学上許容される塩。
【請求項１３】
Ｂが、プリン−９−イル基、２−オキソ−ピリミジン−１−イル基、または下記α群から選択される置換基を有するプリン−９−イル基もしくは２−オキソ−ピリミジン−１−イル基である、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド類縁体またはその薬理学上許容される塩
α群：水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、アミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、炭素数１〜５のアルキル基で置換されたアミノ基、炭素数１〜５のアルキル基、および、ハロゲン原子。
【請求項１４】
Ｂが、６−アミノプリン−９−イル（即ち、アデニニル）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノプリン−９−イル、２，６−ジアミノプリン−９−イル、２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル、２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル、２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル、２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル（即ち、グアニニル）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−メトキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−クロロプリン−９−イル、６−アミノ−２−フルオロプリン−９−イル、２，６−ジメトキシプリン−９−イル、２，６−ジクロロプリン−９−イル、６−メルカプトプリン−９−イル、２−オキソ−４−アミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル（即ち、シトシニル）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−オキソ−４−アミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−アミノ−５−フルオロ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−オキソ−４−アミノ−５−フルオロ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、４−アミノ−２−オキソ−５−クロロ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−メトキシ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−メルカプト−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル（即ち、ウラシニル）、２−オキソ−４−ヒドロキシ−５−メチル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル（即ち、チミニル）、４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル（即ち、５−メチルシトシニル）、または、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イルである、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド類縁体またはその薬理学上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
［技術分野］
本発明は、安定で優れたアンチセンスもしくはアンチジーン活性、又は特定遺伝子の検出薬若しくは増幅開始の為のプライマーなどとして優れた活性を有し、また、各種の生理・生物活性物質類、医薬品類の材料、ＲＮＡｉ、デコイ用二重鎖オリゴヌクレオチドの機能性材料、ｃＤＮＡなど一本鎖核酸を標的とするＤＮＡチップ、モレキュラービーコン（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｅａｃｏｎ）などの機能性素材、様々なアンチセンス法（リボザイム、ＤＮＡザイムを含む）やアンチジーン法用途への機能性素材、蛍光や発光物質との組合せによる生体微量成分の高感度分析用材料などとして有用な、オリゴヌクレオチド類縁体及びその製造中間体であるヌクレオシド類縁体に関する。
［背景技術］
１９７８年アンチセンス分子がインフルエンザウィルスの感染を阻害したとの報告が初めてなされた。以後、ガン遺伝子発現やＡＩＤＳ感染を阻害したとの報告もなされている。アンチセンスオリゴヌクレオチドが望ましくない遺伝子の発現を特異的に制御することから、医薬品として近年、最も期待されている分野のうちの一つである。
アンチセンス法とは、ＤＮＡ→ＲＮＡ→タンパク質という、いわゆるセントラルドグマの一連の流れをアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて制御しようという概念に基づいている。
しかしながら、天然型オリゴヌクレオチドをアンチセンス分子としてこの方法に適用した場合、生体内の酵素により加水分解を受けたり、細胞膜透過性が高くないなどの問題が生じた。そしてこれらを解消するために核酸誘導体が数多く合成され、研究が重ねられてきた。例えば、リン原子上の酸素原子をイオウ原子に置換したホスホロチオエート、メチル基に置換したメチルホスホネート、また最近になっては、リン原子も炭素原子で置換したものやリボースを非環式骨格にした分子も合成されている（Ｆ．Ｅｃｋｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１８，５９２（１９７９），Ｐ．Ｓ．Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，１１，５１８９（１９８３），Ｐ．Ｈｅｒｄｅｗｉｊｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１５６７（１９９３），Ｐ．Ｅ．Ｎｉｅｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５４，１４９７（１９９１））。
しかし、いずれの場合も、生体内での安定性またはオリゴヌクレオチドの合成の容易さ等の点で満足のいく誘導体が得られていない。また、核酸の糖部コンフォメーションは、通常、Ｎ型（Ｃ３’−ｅｎｄｏ型）またはＳ型（Ｃ２’−ｅｎｄｏ型）の２種類のコンフォメーションをとっている（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１３，４４１７，１９７４）。この糖部コンフォメーションをどちらか一方に固定化することで、ハイブリッド形成の際のエントロピー変化を減少させることができ、標的核酸との結合親和性の向上が期待できる。
実際、これまでに、糖部コンフォメーションをＮ型に固定化した２’−Ｏ，４’−ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｂｒｉｄｇｅｄ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄなどが知られており、標的核酸に対して二重鎖および三重鎖形成能の向上がもたらされたことが報告されている（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３８，８７３５，１９９７；特開平１０−３０４８８９号公報）。しかし、糖部コンフォメーションをＳ型に固定化した核酸類縁体はほとんど報告されておらず、二重鎖を形成し得るＳ型核酸類縁体は報告されていない。
以上説明したような従来技術に鑑み、生体内で細胞膜透過性が高く、酵素の加水分解を受けにくく、しかも合成が容易であり、アンチセンス法、アンチジーン法、ＲＮＡｉ、デコイ法などに有用なヌクレオチド類縁体が提供されることが望まれている。
［発明の開示］
本発明の発明者等は、各種の生理・生物活性物質類、医薬品類の材料、ＲＮＡｉ（Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４１１，４９４−４９８，２００１）、デコイ用二重鎖オリゴヌクレオチドの機能性材料、ｃＤＮＡなど一本鎖核酸を標的とするＤＮＡチップ、モレキュラービーコン（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｅａｃｏｎ）などの機能性素材、様々なアンチセンス法（リボザイム、ＤＮＡザイムを含む）やアンチジーン法用途への機能性素材、蛍光や発光物質との組合せによる生体微量成分の高感度分析用材料などとして有用であろう、核酸の糖部分を修飾した核酸誘導体であって糖部コンフォメーションをＳ型に固定化したヌクレオシド類縁体を含有するヌクレオチド類縁体を見出し、かかる知見に基づいて本発明を完成した。以下に本発明を説明する。
［発明の実施の態様］
本発明のヌクレオシド類縁体は、下記一般式（１）で表される化合物及びその塩である。
2003068794.tif 000003
（式中、Ａは、炭素数１〜２のアルキレン基、−ＣＨ２−Ｏ−（ここで、酸素原子は３’位のメチレン基と結合している。）を示す。
Ｂは、置換基を有していてもよい芳香族複素環基もしくは芳香族炭化水素環基を示す。
Ｒ１、Ｒ２は、同一又は異なって、水素原子、核酸合成の水酸基の保護基、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、シリル基、リン酸基、核酸合成の保護基で保護されたリン酸基、または、−Ｐ（Ｒ４）Ｒ５［式中、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、炭素数１〜６のシアノアルコキシ基、または、炭素数１〜５のアルキル基で置換されたアミノ基を示す。］を示す。
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、炭素数１〜６のシアノアルコキシ基、または、炭素数１〜５のアルキル基で置換されたアミノ基を示す。）
本発明のヌクレオチド類縁体は、下記一般式（２）で表される構造を１または２個以上含有するオリゴヌクレオチド類縁体またはその薬理学上許容される塩である。但し、これら構造の１種以上を２個以上含有する場合は、当該構造間でＢは同一または異なる。
2003068794.tif 000004
（式中、Ａは、炭素数１〜２のアルキレン基、−ＣＨ２−Ｏ−（ここで、酸素原子は３’位のメチレン基と結合している。）を示す。
Ｂは、置換基を有していてもよい芳香族複素環基もしくは芳香族炭化水素環基を示す。
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、アミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、炭素数１〜６のシアノアルコキシ基、または、炭素数１〜５のアルキル基で置換されたアミノ基を示す。）
本発明において、一般式（１）または（２）中、Ａの「炭素数１〜２のアルキレン基」としては、メチレン、エチレン基が挙げられる。好適には、メチレン基である。
一般式（１）または（２）中、Ａとしては、好適には、メチレン基である。
一般式（１）または（２）中、Ｂの芳香族複素環基とは、炭化水素環の構成原子である炭素原子を、１個以上の窒素原子、硫黄原子もしくは酸素原子などのヘテロ原子に置き換えた構造を有し、芳香族性を示す５〜２０員環のあらゆる基をいい、単環、縮合環を含む。具体的には、例えば、ピリミジンもしくはプリン核酸塩基、以下のα群から選択される置換基を１つ以上有していてもよいピリミジンもしくはプリン核酸塩基が挙げられる。ここで、ピリミジンもしくはプリン核酸塩基には、核酸の構成成分として一般に知られる塩基（例えば、グアニン、アデニン、シトシン、チミン、ウラシル）、及びその他これらに類する核酸成分の塩基として作用もしくは代用し得るあらゆる化学構造が含まれる。その他、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリダジン、インドリジン、インドール、イソインドール、イソキノリン、キノリン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、プテリジン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、ペリミジン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジンなども含まれる。好適には、ピリミジンもしくはプリン核酸塩基、以下のα群から選択される置換基を１つ以上有していてもよいピリミジンもしくはプリン核酸塩基であり、具体的には、プリン−９−イル基、２−オキソ−ピリミジン−１−イル基、または下記α群から選択される置換基を有するプリン−９−イル基もしくは２−オキソ−ピリミジン−１−イル基が好適である。
α群：水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基、メルカプト基、核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基、炭素数１〜５のアルキルチオ基、アミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、炭素数１〜５のアルキル基で置換されたアミノ基、炭素数１〜５のアルキル基、および、ハロゲン原子。
ここで、「置換基を有していてもよいプリン核酸塩基」として好適な基は、６−アミノプリン−９−イル（即ち、アデニニル）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノプリン−９−イル、２，６−ジアミノプリン−９−イル、２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル、２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル、２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル、２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル（即ち、グアニニル）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−メトキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−クロロプリン−９−イル、６−アミノ−２−フルオロプリン−９−イル、２，６−ジメトキシプリン−９−イル、２，６−ジクロロプロリン−２−イル又は６−メルカプトプリン−９−イル基であり、さらに好適には、６−ベンゾイルアミノプリン−９−イル、アデニニル、２−イソブチリルアミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル又はグアニニル基である。
また、「置換基を有していてもよいピリミジン核酸塩基」として好適な基は、２−オキソ−４−アミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル（即ち、シトシニル）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−オキソ−４−アミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−アミノ−５−フルオロ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−オキソ−４−アミノ−５−フルオロ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、４−アミノ−２−オキソ−５−クロロ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−メトキシ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−メルカプト−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル（即ち、ウラシニル）、２−オキソ−４−ヒドロキシ−５−メチル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル（即ち、チミニル）または４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル（即ち、５−メチルシトシニル）基であり、さらに好適には、２−オキソ−４−ベンゾイルアミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、シトシニル、チミニル、ウラシニル、２−オキソ−４−ベンゾイルアミノ−５−メチル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、又は５−メチルシトシニル基である。
「置換基を有していてもよいプリンもしくはピリミジン核酸塩基」の中で、さらに好適には、６−アミノプリン−９−イル（即ち、アデニニル）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノプリン−９−イル、２，６−ジアミノプリン−９−イル、２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル、２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル、２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル、２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル（即ち、グアニニル）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−メトキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−クロロプリン−９−イル、６−アミノ−２−フルオロプリン−９−イル、２，６−ジメトキシプリン−９−イル、２，６−ジクロロプリン−９−イル、６−メルカプトプリン−９−イル、２−オキソ−４−アミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル（即ち、シトシニル）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−オキソ−４−アミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−アミノ−５−フルオロ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−オキソ−４−アミノ−５−フルオロ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、４−アミノ−２−オキソ−５−クロロ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−メトキシ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−メルカプト−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル（即ち、ウラシニル）、２−オキソ−４−ヒドロキシ−５−メチル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル（即ち、チミニル）、４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル（即ち、５−メチルシトシニル）、または、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イルである。
一般式（１）または（２）中、Ｂの芳香族炭化水素環基とは、炭素数６〜２０の芳香族性を示す炭化水素環から水素原子１個を除いた１価の置換基を意味し、単環、縮合環を含む。具体的には、例えば、フェニル、インデニル、ナフチル、ペンタレニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニレニル、インダセニル、フルオレニル、フェナントリル、アントリルなどが挙げられるが、その他本発明の目的において核酸成分の塩基部分として代用可能なあらゆる構造が含まれる。また、芳香族炭化水素環が、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、アミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、アルコキシ基、カルボキシル基、アリールオキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル、フェニル基等の１種以上の基によって置換されていてもよく、そのような置換されていてもよい芳香族炭化水素基としては、例えば、４−ヒドロキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、４−アミノフェニル、２−アミノフェニル、２−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロ−２−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ビフェニルなどが挙げられる。置換されていてもよい芳香族炭化水素環基としては、好適には、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、アミノ基、核酸合成の保護基で保護されたアミノ基、低級アルコキシ基もしくはニトロ基で置換されたフェニル基、フェニル基などが挙げられる。
一般式（１）または（２）中、Ｒ１、Ｒ２の「核酸合成の水酸基の保護基」、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、並びに及びα群の「核酸合成の保護基で保護された水酸基」の保護基とは、核酸合成の際に安定して水酸基を保護し得るものであれば、特に制限はないが、具体的には、酸性又は中性条件で安定であり、加水素分解、加水分解、電気分解及び光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基のことをいい、そのような保護基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル及びヘナイコサノイルのようなアルキルカルボニル基、スクシノイル、グルタロイル、アジポイルのようなカルボキシ化アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基のような「脂肪族アシル基」；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルのような「低級アルキル基」；エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルのような「低級アルケニル基」；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲノアリールカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリールカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリールカルボニル基、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル、４−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基；２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基のような「芳香族アシル基」；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルの「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような１〜２個のアリール基で置換されたトリ低級アルキルシリル基のような「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような「低級アルコキシメチル基」；２−メトキシエトキシメチルのような「低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基」；２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのような「ハロゲノ低級アルコキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような「低級アルコキシ化エチル基」；２，２，２−トリクロロエチルのような「ハロゲン化エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような「１〜３個のアリール基で置換されたメチル基」；４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、４，４’−ジメトキシトリフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのような「低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換された１〜３個のアリール基で置換されたメチル基」；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような「低級アルコキシカルボニル基」；４−クロロフェニル、２−フロロフェニル、４−メトキシフェニル、４−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニルのような「ハロゲン原子、低級アルコキシ基又はニトロ基で置換されたアリール基」；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのような「ハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基」；ビニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような１〜２個の「低級アルコキシ又はニトロ基でアリール環が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基」を挙げることができ、Ｒ１およびＲ２の「核酸合成の水酸基の保護基」においては、好適には、「脂肪族アシル基」、「芳香族アシル基」、「１〜３個のアリール基で置換されたメチル基」、「低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換された１〜３個のアリール基で置換されたメチル基」又は「シリル基」であり、さらに好適には、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンゾイル基、ジメトキシトリチル基、モノメトキシトリチル基又はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、又はα群の「核酸合成の保護基で保護された水酸基」の保護基においては、好適には、「脂肪族アシル基」、芳香族アシル基」、「１〜３個のアリール基で置換されたメチル基」、「ハロゲン原子、低級アルコキシ基又はニトロ基で置換されたアリール基」、「低級アルキル基」又は「低級アルケニル基」であり、さらに好適には、ベンゾイル基、ベンジル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基又は２−プロペニル基である。
一般式（１）または（２）中、Ｒ１およびＲ２の「アルキル基」とは、炭素数１〜２０の直鎖または分岐鎖状のアルキル基を示し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルのような炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基（本明細書においては、これらを低級アルキル基とも称す。）の他、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど炭素数７〜２０の直鎖または分岐鎖状のアルキル基が含まれ、好適には、上記の炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状のアルキル基である。
一般式（１）または（２）中、Ｒ１およびＲ２の「アルケニル基」とは、炭素数２〜２０の直鎖または分岐鎖状のアルケニル基を示し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルのような炭素数２〜６の直鎖または分岐鎖状のアルケニル基（本明細書においては、これらを低級アルケニル基とも称す。）の他、ゲラニル、ファルネシルなどが含まれ、好適には、上記の炭素数２〜６の直鎖または分岐鎖状のアルケニル基である。
一般式（１）または（２）中、Ｒ１およびＲ２の「シクロアルキル基」とは、炭素数３〜１０のシクロアルキル基を示し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられ、好適には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどの炭素数３〜８のシクロアルキル基である。また、「シクロアルキル基」には、上記シクロアルキル基の環上の１つ以上のメチレンが酸素原子や硫黄原子、あるいはアルキル基で置換された窒素原子に置換された複素環基も含まれ、例えば、テトラヒドロピラニル基などが挙げられる。
一般式（１）または（２）中、Ｒ１およびＲ２の「アリール基」とは、芳香族炭化水素基から水素原子１個を除いた炭素数６〜１４の１価の置換基を意味し、例えば、フェニル、インデニル、ナフチル、フェナンスレニル、アントラセニルなどが挙げられる。また、アリール環が、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アミノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル、フェニル基等の１種以上の基によって置換されていてもよく、そのような置換されていてもよいアリール基としては、例えば、２−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロ−２−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ビフェニルなどが挙げられる。好適には、ハロゲン原子、低級アルコキシ基ニトロ基で置換されたフェニル基、フェニル基などが挙げられる。一般式（１）または（２）中、Ｒ１およびＲ２の「アラルキル基」とは、アリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基を意味し、ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、インデニルメチル、フェナンスレニルメチル、アントラセニルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような「１〜３個のアリール基で置換されたメチル基」や、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、４，４’−ジメトキシトリフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのような「低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換された１〜３個のアリール基で置換されたメチル基」の他、１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルエチル、２−ナフチルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルプロピル、２−ナフチルプロピル、３−ナフチルプロピル、１−フェニルブチル、２−フェニルブチル、３−フェニルブチル、４−フェニルブチル、１−ナフチルブチル、２−ナフチルブチル、３−ナフチルブチル、４−ナフチルブチル、１−フェニルペンチル、２−フェニルペンチル、３−フェニルペンチル、４−フェニルペンチル、５−フェニルペンチル、１−ナフチルペンチル、２−ナフチルペンチル、３−ナフチルペンチル、４−ナフチルペンチル、５−ナフチルペンチル、１−フェニルヘキシル、２−フェニルヘキシル、３−フェニルヘキシル、４−フェニルヘキシル、５−フェニルヘキシル、６−フェニルヘキシル、１−ナフチルペンチル、２−ナフチルペンチル、３−ナフチルペンチル、４−ナフチルペンチル、５−ナフチルペンチル、６−ナフチルペンチル、などの「アリール基で置換された炭素数３〜６のアルキル基」などが含まれる。好適には、「１〜３個のアリール基で置換されたメチル基」、「低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換された１〜３個のアリール基で置換されたメチル基」であり、さらに好適には、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、４，４’−ジメトキシトリフェニルメチルである。
一般式（１）または（２）中、Ｒ１およびＲ２の「アシル基」としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル及びヘナイコサノイルのようなアルキルカルボニル基、スクシノイル、グルタロイル、アジポイルのようなカルボキシ化アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基のような「脂肪族アシル基」、およびベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲノアリールカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリールカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリールカルボニル基、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル、４−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基；２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基のような「芳香族アシル基」が挙げられ、好適には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、ベンゾイル基である。
一般式（１）または（２）中、Ｒ１およびＲ２の「シリル基」としては、トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのような「トリ低級アルキルシリル基」、ジフェニルメチルシリル、ブチルジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような「１〜２個のアリール基で置換されたトリ低級アルキルシリル基」などが挙げられ、好適には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルであり、さらに好適にはトリメチルシリルである。
一般式（１）または（２）中、Ｒ１およびＲ２の「核酸合成の保護基で保護されたリン酸基」の「保護基」とは、核酸合成の際に安定してリン酸基を保護し得るものであれば、特に限定はないが、具体的には、酸性又は中性条件で安定であり、加水素分解、加水分解、電気分解及び光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基のことをいい、そのような保護基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルのような「低級アルキル基」；２−シアノエチル、２−シアノ−１，１−ジメチルエチルのような「シアノ化低級アルキル基」；２−メチルジフェニルシリルエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−トリフェニルシリルエチルのような「シリル基で置換されたエチル基」；２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチルエチルのような「ハロゲン化低級アルキル基」；エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プｒペニル、２−エチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルのような「低級アルケニル基」；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチルのような「シクロアルキル基」；２−シアノブテニルのような「シアノ化低級アルケニル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、インデニルメチル、フェナンスレニルメチル、アントラセニルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−フェネチル、２−フェネチル、１−ナフチルエチル、２−ナフチルエチル、１−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルプロピル、２−ナフチルプロピル、３−ナフチルプロピル、１−フェニルブチル、２−フェニルブチル、３−フェニルブチル、４−フェニルブチル、１−ナフチルブチル、２−ナフチルブチル、３−ナフチルブチル、４−ナフチルブチル、１−フェニルペンチル、２−フェニルペンチル、３−フェニルペンチル、４−フェニルペンチル、５��フェニルペンチル、１−ナフチルペンチル、２−ナフチルペンチル、３−ナフチルペンチル、４−ナフチルペンチル、５−ナフチルペンチル、１−フェニルヘキシル、２−フェニルヘキシル、３−フェニルヘイキシル、４−フェニルヘキシル、５−フェニルヘキシル、６−フェニルヘキシル、１−ナフチルペンチル、２−ナフチルペンチル、３−ナフチルペンチル、４−ナフチルペンチル、５−ナフチルペンチル、６−ナフチルペンチルのような「アラルキル基」；４−クロロベンジル、２−（４−ニトロフェニル）エチル、ｏ−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、２，４−ジニトロベンジル、４−クロロ−２−ニトロベンジルのような「ニトロ基、ハロゲン原子でアリール環が置換されたアラルキル基」；フェニル、インデニル、ナフチル、フェナンスレニル、アントラセニルのような「アリール基」；２−メチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−ニトロフェニル、４−クロロ−２−ニトロフェニルのような「低級アルキル基、ハロゲン原始、ニトロ基で置換されたアリール基」を挙げることができ、好適には「低級アルキル基」、「シアノ基で置換された低級アルキル基」、「アラルキル基」、「ニトロ基、ハロゲン原子でアリール環が置換されたアラルキル基」または「低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基で置換されたアリール基」であり、さらに好適には、２−シアノエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ベンジル基、２−クロロフェニル基または４−クロロフェニル基である。
一般式（１）または（２）中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５並びにα群の「核酸合成の保護基で保護されたメルカプト基」の保護基としては、核酸合成の際に安定してメルカプト基を保護し得るものであれば、特に限定はないが、具体的には、酸性又は中性条件で安定であり、加水素分解、加水分解、電気分解及び光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、例えば、上記水酸基の保護基として挙げたものの他、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオのようなアルキルチオ基、ベンジルチオのようなアリールチオ基等の「ジスルフィドを形成する基」を挙げることができ、好適には、「脂肪族アシル基」又は「芳香族アシル基」であり、さらに好適には、ベンゾイル基、ベンジル基である。
一般式（１）または（２）中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５並びにα群の「炭素数１〜５のアルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシを挙げることができ、好適には、メトキシ又はエトキシ基である。
一般式（１）または（２）中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５並びにα群の「炭素数１〜５のアルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオを挙げることができ、好適には、メチルチオ又はエチルチオ基である。
一般式（１）または（２）中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の「炭素数１〜６のシアノアルコキシ基」とは、上記「炭素数１〜５のアルコキシ基」のシアノ基が置換した基をいい、そのような基としては、例えば、シアノメトキシ、２−シアノエトキシ、３−シアノプロポキシ、４−シアノブトキシ、３−シアノ−２−メチルプロポキシ、又は１−シアノメチル−１，１−ジメチルメトキシを挙げることができ、好適には、２−シアノエトキシ基である。
一般式（１）または（２）中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５並びにα群の「炭素数１〜５のアルキル基で置換されたアミノ基」としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジイソブチルアミノ、ジ（ｓ−ブチル）アミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノを挙げることができ、好適には、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノまたはジイソプロピルアミノ基である。
α群の「炭素数１〜５のアルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを挙げることができ、好適には、メチル又はエチル基である。
Ｒ３及びα群の「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を挙げることができ、好適には、フッ素原子又は塩素原子である。
「ホスホロアミダイト基」とは、式−Ｐ（ＯＲ１ａ）（ＮＲ１ｂ）で表される基（式中、Ｒ１ａは炭素数１〜のアルキル基又は炭素数１〜７のシアノアルキル基を示し、Ｒ１ｂは炭素数１〜６のアルキル基を示す。）を意味し、好適には、式−Ｐ（ＯＣ２Ｈ４ＣＮ）（Ｎ（ｉＰｒ）２）で表される基又は式−Ｐ（ＯＣＨ３）（Ｎ（ｉＰｒ）２）で表される基である。
Ｒ３及びα群の「核酸合成の保護基で保護されたアミノ基」の保護基としては、核酸合成の際に安定してアミノ基を保護し得るものであれば、特に限定はないが、具体的には、酸性又は中性条件で安定であり、加水素分解、加水分解、電気分解及び光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル及びヘナイコサノイルのようなアルキルカルボニル基、スクシノイル、グルタロイル、アジポイルのようなカルボキシ化アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシ低級アルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル基」；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲノアリールカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリールカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリールカルボニル基、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル、４−カルボキシベンゾイルのようなカルボキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基；２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の「芳香族アシル基」；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような「低級アルコキシカルボニル基」；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのような「ハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基」；ビニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような１〜２個の「低級アルコキシ又はニトロ基でアリール環が置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基」を挙げることができ、好適には、「脂肪族アシル基」又は「芳香族アシル基」であり、さらに好適には、ベンゾイル基である。「ヌクレオシド類縁体」とは、プリン又はピリミジン塩基と糖が結合した「ヌクレオシド」のうち非天然型のもの、並びに、プリン及びピリミジン以外の芳香族複素環及び芳香族炭化水素環でプリン又はピリミジン塩基との代用が可能なものと糖が結合したものいう。
「オリゴヌクレオチド類縁体」とは、同一又は異なる「ヌクレオシド」又は「ヌクレオシド類縁体」がリン酸ジエステル結合で２〜５０個結合した「オリゴヌクレオチド」の非天然型誘導体をいい、そのような類縁体としては、好適には、糖部分が修飾された糖誘導体；リン酸ジエステル部分がチオエート化されたチオエート誘導体；末端のリン酸部分がエステル化されたエステル体；プリン塩基上のアミノ基がアミド化されたアミド体を挙げることができ、さらに好適には、糖部分が修飾された糖誘導体を挙げることができる。
「その塩」とは、本発明の化合物（１）は、塩にすることができるので、その塩をいい、そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン原子化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
「その薬理学上許容される塩」とは、本発明のオリゴヌクレオチド類縁体は塩にすることができるので、その塩をいい、そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン原子化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
本発明の化合物（１）及びその塩のうち、好適な化合物としては、
（１）Ｒ１が、水素原子、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、１〜３個のアリール基で置換されたメチル基、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはシアノ基でアリール環が置換された１〜３個のアリール基で置換されたメチル基、またはシリル基である化合物及びその塩、
（２）Ｒ１が、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジメトキシトリチル基、モノメトキシトリチル基又はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基である化合物及びその塩、
（３）Ｒ２が、水素原子、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、１〜３個のアリール基で置換されたメチル基、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはシアノ基でアリール環が置換された１〜３個のアリール基で置換されたメチル基、シリル基、ホスホロアミダイト基、ホスホニル基、リン酸基または核酸合成の保護基で保護されたリン酸基である化合物及びその塩、
（４）Ｒ２が、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、−Ｐ（ＯＣ２Ｈ４ＣＮ）（Ｎ（ｉＰｒ）２）、−Ｐ（ＯＣＨ３）（Ｎ（ｉＰｒ）２）、ホスホニル基、又は、２−クロロフェニルもしくは４−クロロフェニルリン酸基である化合物およびその塩、
（５）Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基である化合物およびその塩、
（６）Ａがメチレンである化合物及びその塩、
（７）Ｂが、６−アミノプリン−９−イル（即ち、アデニニル）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノプリン−９−イル、２，６−ジアミノプリン−９−イル、２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル、２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル、２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル、２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル（即ち、グアニニル）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−メトキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−クロロプリン−９−イル、６−アミノ−２−フルオロプリン−９−イル、２，６−ジメトキシプリン−９−イル、２，６−ジクロロプリン−９−イル、６−メルカプトプリン−９−イル、２−オキソ−４−アミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル（即ち、シトシニル）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−オキソ−４−アミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−アミノ−５−フルオロ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−オキソ−４−アミノ−５−フルオロ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、４−アミノ−２−オキソ−５−クロロ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−メトキシ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−メルカプト−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル（即ち、ウラシニル）、２−オキソ−４−ヒドロキシ−５−メチル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル（即ち、チミニル）、４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル（即ち、５−メチルシトシニル）基、または、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イルである化合物及びその塩、
（８）Ｂが、ベンゾイルアミノプリン−９−イル、アデニル、２−イソブチリルアミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル、グアニニル、２−オキソ−４−ベンゾイルアミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、シトシニル、２−オキソ−５−メチル−４−ベンゾイルアミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、５−メチルシトシニル、ウラシニル又はチミニル基である化合物及びその塩を挙げることができる。
また、上記（１）〜（２）、（３）〜（４）または（７）〜（８）は、番号が大きくなるに従って、より好適な化合物を示し、一般式（１）において、Ｒ１を（１）〜（２）から任意に選択し、Ｒ２を（３）〜（４）から任意に選択し、Ｒ３を（５）から任意に選択し、Ａを（６）から任意に選択し、Ｂを（７）〜（８）から任意に選択し、また、これらを任意に組み合わせて得られた化合物及びその塩も好適であり、特に好適な組合せは、（２）−（３）−（５）−（６）−（７）、（２）−（３）−（５）−（６）−（８）、（２）−（４）−（５）−（６）−（７）及び（２）−（４）−（５）−（６）−（８）である。
一般式（１）で表される化合物及びその塩で、特に好適には、下記群から選択される化合物及びその塩である。
2003068794.tif 000005
上記群の構造式中、Ｂは前述と同じ意味を表す。
本発明の一般式（２）で表される構造を１または２個以上含有するオリゴヌクレオチド類縁体及びその薬理学上許容される塩のうち、好適なものとしては、
（９）Ａがメチレン基であるオリゴヌクレオチド類縁体及びその薬理学上許容される塩、
（１０）Ｒ３が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、核酸合成の保護基で保護された水酸基、炭素数１〜５のアルコキシ基であるオリゴヌクレオチド類縁体及びその薬理学上許容される塩、
（１１）Ｂが、６−アミノプリン−９−イル（即ち、アデニニル）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された６−アミノプリン−９−イル、２，６−ジアミノプリン−９−イル、２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−クロロプリン−９−イル、２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−フルオロプリン−９−イル、２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ブロモプリン−９−イル、２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル（即ち、グアニニル）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−アミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−メトキシプリン−９−イル、６−アミノ−２−クロロプリン−９−イル、６−アミノ−２−フルオロプリン−９−イル、２，６−ジメトキシプリン−９−イル、２，６−ジクロロプリン−９−イル、６−メルカプトプリン−９−イル、２−オキソ−４−アミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル（即ち、シトシニル）、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−オキソ−４−アミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−アミノ−５−フルオロ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された２−オキソ−４−アミノ−５−フルオロ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、４−アミノ−２−オキソ−５−クロロ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−メトキシ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−メルカプト−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、２−オキソ−４−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル（即ち、ウラシニル）、２−オキソ−４−ヒドロキシ−５−メチル−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル（即ち、チミニル）、４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル（即ち、５−メチルシトシニル）基、または、アミノ基が核酸合成の保護基で保護された４−アミノ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イルであるオリゴヌクレオチド類縁体及びその薬理学上許容される塩、
（１２）Ｂが、ベンゾイルアミノプリン−９−イル、アデニル、２−イソブチリルアミノ−６−ヒドロキシプリン−９−イル、グアニニル、２−オキソ−４−ベンゾイルアミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、シトシニル、２−オキソ−５−メチル−４−ベンゾイルアミノ−１，２−ジヒドロピリミジン−１−イル、５−メチルシトシニル、ウラシニル又はチミニル基であるオリゴヌクレオチド類縁体及びその薬理学上許容される塩を挙げることができる。
また、（１１）〜（１２）は、番号が大きくなるに従って、より好適なオリゴヌクレオチド類縁体を示し、Ａを（９）から任意に選択し、Ｒ３を（１０）から任意に選択し、Ｂを（１１）〜（１２）から任意に選択し、これらを任意に組合せて得られたオリゴヌクレオチド類縁体及びその薬理学上許容される塩も好適である。一般式（２）における特に好適な組合せは、（９）−（１０）−（１１）、（９）−（１０）−（１２）である。
本発明のヌクレオシド類縁体及びオリゴヌクレオチド類縁体は、実施例に記載の方法および本分野の従来技術に基づいて合成できる。
（１）ヌクレオシド類縁体の合成
一般式（１）で表される化合物は、実施例に記載の方法および本分野の従来技術に基づいて合成できる。反応条件、保護基導入試薬、反応試薬は、具体的には実施例に記載の方法を参考にすることができるが、これに限定されず、本分野の技術常識に基づき使用可能な反応条件、試薬を適宜採用することができる。例えば、特開２０００−２９７０９７号公報、特開平１０−３０４８８９号公報に記載の方法を参考にすることができる。また、一般式（１）または（２）におけるＢとして種々の天然、非天然の核酸塩基およびその他の芳香族複素環や芳香族炭化水素環を有する場合についても、特開平１０−３０４８８９号公報に記載の方法を参考にして、本発明化合物の原料を合成することができる。
（２）オリゴヌクレオチド類縁体の合成
本発明のヌクレオシド類縁体を含むオリゴヌクレオチド類縁体は、公知のＤＮＡシンセサイザーを用いて種々合成することができる。次いで、得られるオリゴヌクレオチド類縁体を逆相カラムを用いて精製し、生成物の純度を逆相ＨＰＬＣで分析することにより、精製オリゴヌクレオチド類縁体の生成を確認できる。本発明のヌクレオシド類縁体は、オリゴヌクレオチド類縁体の中に１個以上存在させることができる。また、オリゴヌクレオチド類縁体の２カ所以上の位置に、１又は２以上の天然ヌクレオチドを介して隔離された状態で存在させてもよい。本発明によれば、本発明のヌクレオチド類縁体を必要な位置に必要な数（長さ）で導入したオリゴヌクレオチド類縁体を合成することができる。ヌクレオチド類縁体全体の長さとしてヌクレオチド単位が２〜５０、好ましくは８〜３０個である。
本発明のヌクレオチド類縁体は、ヌクレアーゼに対して分解されにくく、生体への投与後、長く生体内に存在することができる。そして、例えば、センスＲＮＡと二重鎖を形成して病因となる生体内成分（タンパク質）の形成してｍＲＮＡへの転写を阻害する。また、感染したウイルスの増殖を阻害すると考えられる。これらのことから、本発明のヌクレオチド類縁体は、抗腫瘍剤、抗ウイルス剤とはじめとした遺伝子の働きを阻害して疾病を治療する医薬品としての有用性が期待される。即ち、本発明によれば、安定で優れたアンチセンスもしくはアンチジーン活性、又は特定遺伝子の検出薬若しくは増幅開始の為のプライマーとして優れた活性を有する、オリゴヌクレオチド類縁体及びその製造中間体であるヌクレオシド類縁体が提供される。
本発明のヌクレオシド類縁体は、その３位と４位間でトランス架橋を施すことにより、糖部立体配座をＳ型に固定することができ、それによりＤＮＡ分子と、立体的に極めて類似したオリゴヌクレオチド類縁体を提供できる。従って、本発明のオリゴヌクレオチド類縁体の特に期待される機能としては、一本鎖ＤＮＡに対する配列特異的な強い結合親和性、高いヌクレアーセ活性、二重鎖ＤＮＡ構造におけるＢ型での固定化、三重鎖核酸の安定化などが挙げられる。
従って、本発明のオリゴヌクレオチド類縁体は、各種の生理・生物活性物質類、医薬品類の材料、ＲＮＡｉ、デコイ用二重鎖オリゴヌクレオチドの機能性材料、ｃＤＮＡなど一本鎖核酸を標的とするＤＮＡチップ、モレキュラービーコン（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｅａｃｏｎ）などの機能性素材、様々なアンチセンス法（リボザイム、ＤＮＡザイムを含む）やアンチジーン法用途への機能性素材、蛍光や発光物質との組合せによる生体微量成分の高感度分析用材料などとして有用である。
本発明のヌクレオチド類縁体は、例えば緩衝剤および／または安定剤等の慣用の助剤を配合して非経口投与用製剤とすることができる。また、局所用の製剤としては、慣用の医薬用担体を配合して軟膏、クリーム、液剤、または膏薬等に調剤できる。
以下、本発明のヌクレオシド類縁体およびヌクレオチド類縁体を下記の合成スキームに従って合成した。これらの合成は実施例においてさらに詳しく説明する。
2003068794.tif 000006
2003068794.tif 000007
2003068794.tif 000008
［実施例１］ヌクレオシド類縁体の合成：
５−Ｍｅｔｈｙｌ−３’−Ｃ，４’−Ｃ−ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌｅｎｅｕｒｉｄｉｎｅ（化合物１５）の合成
（１）３−Ｃ−Ａｌｌｙｌ−３−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−４−Ｃ−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−１，２−Ｏ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉ−ｄｅｎｅ−α−Ｄ−ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｅ（化合物４）
化合物１（４．９ｇ，０．０１３ｍｏｌ）の８０％酢酸水溶液（８５ｍｌ）を４０℃で３時間攪拌した。１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗成績体２（４．５ｇ）を得た。粗成績体２（４．５ｇ，０．０１３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−水（６０ｍｌ，１：１）溶液に、氷冷下過ヨウ素酸ナトリウム（３．６ｇ，０．０１７ｍｏｌ）を加え４５分間攪拌した。エチレングリコール（１．０ｍｌ）を加えて１５分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗成績体３（４．０ｇ）を得た。得られた粗成績体３のテトラヒドロフラン−水溶液（６０ｍｌ，１：１）に３７％ホルムアルデヒド水溶液（４．７ｍｌ，０．０６３ｍｏｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ，０．０２５ｍｏｌ）を加えて、室温下１８時間攪拌した。希塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、化合物４（２．９ｇ，３ｓｔｅｐｓ  ６５％）を無色油状物質として得た。
［α］Ｄ２６−６．４（ｃ  ０．８２，ＣＨＣｌ３）．
ＩＲ  λｍａｘ（ＫＢｒ）：３４１５，２９４２，１６３７，１３８１，１２１１，１０１９ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（３Ｈ，ｓ），１．６５（３Ｈ，ｓ），２．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６５（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝６，１５，２Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１５Ｈｚ），３．８６，３．９０（２Ｈ，ＡＢＸ，Ｊ＝１２，６Ｈｚ），４．１２，４．１７（２Ｈ，ＡＢＸ，Ｊ＝１２，７Ｈｚ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．６５，４．７２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ），５．２０−５．３０（２Ｈ，ｍ），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．８８−６．０４（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２５．８，２６．３，３７．０，６３．６，６４．０，６７．３，８３．１，８６．０，８７．４，１０４．１，１１２．６，１１９．６，１２７．４，１２７．７，１２８．３，１３１．８，１３７．９．
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３７３（Ｍ＋Ｎａ）＋．Ｈｉｇｈ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２６Ｏ６（Ｍ＋Ｈ）＋  ３７３．３９５９；Ｆｏｕｎｄ：３７３．１６１３．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２４Ｏ６・１／１０Ｈ２Ｏ：Ｃ，６４．７９；Ｈ，７．５０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．５２；Ｈ，７．４８％．
（２）３−Ｃ−Ａｌｌｙｌ−３，５−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−４−Ｃ−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−１，２−Ｏ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ−α−Ｄ−ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｅ（化合物５）
窒素気流下、６０％水素化ナトリウム（４００ｍｇ，９．９ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（３０ｍｌ）に氷冷下、化合物４（２．５ｇ，７．１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３０ｍｌ）を滴下し１時間攪拌した。ベンジルブロミド（４．０ｍｌ，７．４ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間攪拌した。メタノールを加えた後、溶媒を減圧留去しエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）により精製し、化合物５（１．６ｇ，５２％）を無色油状物質として得た。
［α］Ｄ２５＋１４．２（ｃ  ０．８２，ＣＨＣｌ３）．
ＩＲ  λｍａｘ（ＫＢｒ）：３５６４，２９３６，１６３７，１３８０，１１０６ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｓ），１．６３（３Ｈ，ｓ），２．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），２．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１５Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１５Ｈｚ），３．５７，３．７１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１２Ｈｚ），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．５４，４．６０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．６６，４．７１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１Ｈｚ），５．１４−５．１９（２Ｈ，ｍ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．８４−５．９９（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（１０Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２５．９，２６．４，３６．４，６１．６，６７．８，６８．８，７３．７，８３．４，８５．５，８８．４，１０３．７，１１２．７，１１９．２，１２７．０，１２７．２，１２７．５，１２７．６，１２８．２，１３２．２，１３７．８，１３８．３．
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋Ｌｉ）＋．Ｈｉｇｈ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３２Ｏ６Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ）＋  ４６３．５１８４；Ｆｏｕｎｄ：４６３．２０９３．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３２Ｏ６・１／２Ｈ２Ｏ：Ｃ，６９．４７；Ｈ，７．４０，Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６９．０６；Ｈ，７．１３％．
（３）３−Ｃ−Ａｌｌｙｌ−３，５−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−１，２−Ｏ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ−４−Ｃ−（ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−α−Ｄ−ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｅ（化合物６）
窒素気流下、化合物５（１．５ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン溶液（３０ｍｌ）にｐ−トルエンスルホン酸クロリド（１．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍｌ，１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（２１０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温下で２０時間攪拌した。飽和重曹水を加えて３０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、化合物６（１．７ｇ，８０％）を白色粉末として得た。
ｍｐ  １１５−１１６℃．
［α］Ｄ２５＋１７．２（ｃ  ０．８９，ＣＨＣｌ３）．
ＩＲ  λｍａｘ（ＫＢｒ）：２９３６，１３６１，１１７７ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１５Ｈｚ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１５Ｈｚ），３．４２，３．６５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．３７，４．７６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝−１０Ｈｚ），４．３８，４．４１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），４．５９，４．７０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１０−５．１６（２Ｈ，ｍ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．７６−５．９２（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．３１（１２Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２１．６，２５．９，２６．０，３５．８，６６．３，６７．２，６９．２，７３．４，８３．５，８５．５，８６．７，１０３．５，１１３．０，１１９．４，１２６．６，１２７．０，１２７．４，１２７．５，１２８．０，１２８．１，１２８．２，１２９．５，１３１．７，１３２．９，１３７．５，１３８．３，１４４．２．
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：６１７（Ｍ＋Ｎａ）＋．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ３３Ｈ３８Ｏ８Ｓ：Ｃ，６６．６５；Ｈ，６，４４；Ｓ，５．３９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．４９；Ｈ，６．４３；Ｓ，５．３１％．
（４）３，５−Ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−３−Ｃ−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ−１，２−Ｏ−ｉｓｏｐｒｏｐｙｌｉｄｅｎｅ−４−Ｃ−（ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−α−Ｄ−ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｅ（化合物７）
化合物６（１．２ｇ，２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−水溶液（１２ｍｌ，１：１）に氷冷下、四酸化オスミウム（０．０７Ｍ  ｉｎ  ｔ−ブタノール，０．２８ｍｌ，０．０２ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（１．３ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。ろ過後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体のテトラヒドロフラン−水溶液（１２ｍｌ，１：１）に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（７５ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。アセトンを加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、化合物７（７５４ｍｇ，６３％）を無色油状物質として得た。
［α］Ｄ２２＋１５．４（ｃ  ０．８３，ＣＨＣｌ３）．
ＩＲ  λｍａｘ（ＫＢｒ）：３４９０，２９６７，１５９９，１３５４ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｓ），１．４１（３Ｈ，ｓ），１．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４，７Ｈｚ），２．２２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５，６Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．３８，３．６６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１１Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１１Ｈｚ），４．３５，４．７９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．３９，４．４２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．５８，４．６９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．１４−７．３５（１２Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２１．６，２５．９，２５．９，３３．８，５７．８，６６．４，６７．３，６９．１，７３．６，８３．８，８５．９，８６．７，１０３．３，１１３．２，１２６．５，１２７．１，１２７．５，１２７．６，１２７．９，１２８．１，１２８．２，１２９．５，１３２．７，１３７．３，１３８．１，１４４．３．
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：６２１（Ｍ＋Ｎａ）＋．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ３８Ｏ９Ｓ・１／４Ｈ２Ｏ：Ｃ，６３．７２；Ｈ，６．４３；Ｓ，５．３６．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６３．７９；Ｈ，６．４３；Ｓ，５．１３％．
（５）１，２−Ｄｉ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−３−Ｃ−ａｃｅｔｏｘｙｅｔｈｙｌ−３，５−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−４−Ｃ−（ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−Ｄ−ｒｉｂｏｆｕｒａｎｏｓｅ（化合物８）
化合物７（１４０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（１．０ｍｌ）に無水酢酸（０．１４ｍｌ，１．５０ｍｍｏｌ）と濃硫酸（１ｄｒｏｐ）を加え、室温下で６時間攪拌した。炭酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、化合物８（１５４ｍｇ，９８％）を無色油状物質として得た。
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：７０７（Ｍ＋Ｎａ）＋．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ３５Ｈ４０Ｏ１２Ｓ・１／５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６１．０７；Ｈ，５．９２；Ｓ，４．６８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．０７；Ｈ，５．９４；Ｓ，４．５６％．（６）２’−Ｏ−Ａｃｅｔｙｌ−３’−Ｃ−ａｃｅｔｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌ−３’，５’−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−５−ｍｅｔｈｙｌ−４’−Ｃ−（ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｕｒｉｄｉｎｅ（化合物９）
窒素気流下、化合物８（１．２５ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン溶液（２５ｍｌ）に、チミン（３４６ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）及び、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１．８ｍｌ，７．３ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流させた。室温に戻し、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（０．５６ｍｌ，３．１ｍｍｏｌ）を加えてさらに２０時間還流させた。飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、化合物９（１．２０ｇ，８７％）を白色泡状物質として得た。
ｍｐ  ６８−７２℃．
［α］Ｄ２１−４１．７（ｃ  ０．７９，ＣＨＣｌ３）．
ＩＲ  λｍａｘ（ＫＢｒ）：３０３３，１７４６，１６９３，１３６７，１２３０ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ）２．４２（３Ｈ，ｓ），２．３４−２．４２（２Ｈ，ｍ），３．８５，３．９２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．０９，４．２３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．１１−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．６３，４．７３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．６４，５．００（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２０−７．５６（１２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｂｒｓ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．９，２０．８，２１．０，２１．８，２８．１，５９．４，６７．０，７０．０，７１．２，７３．９，７７．６，８３．１，８３．１，８７．３，１１１．４，１２６．８，１２７．３，１２７．６，１２７．９，１２８．２，１２８．４，１２８．７，１２９．８，１３１．６，１３５．５，１３６．２，１３７．４，１４５．１，１５０．６，１６３．１，１６９．５，１７０．６．Ｍａｓｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：７５１（Ｍ＋Ｈ）＋．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ３８Ｈ４２Ｏ１２Ｎ２Ｓ：Ｃ，６０．４３；Ｈ，５．６７；Ｎ，３．７１；Ｓ，４．２７．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．４３；Ｈ，５．６７；Ｎ，３．７７；Ｓ，４．０３％．
（７）３’−Ｃ−Ａｃｅｔｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌ−３’，５’−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−５−ｍｅｔｈｙｌ−４’−Ｃ−（ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｕｒｉｄｉｎｅ（化合物１０）
化合物９（１．３２ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍｌ）に氷冷下、４０％メチルアミン水溶液（１．５ｍｌ，１８ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。４０％メチルアミン水溶液（１．５ｍｌ，１８ｍｍｏｌ）を加えて、さらに１時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）により精製し、化合物１０（１．０８ｇ，８７％）を白色泡状物質として得た。
ｍｐ  ６９−７１℃．
［α］Ｄ２１−１０．６（ｃ  ０．７３，ＣＨＣｌ３）．
ＩＲ  λｍａｘ（ＫＢｒ）：３３８１，３０６４，１７４１，１７０４，１３６６，１２３４ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（３Ｈ，ｓ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．４７（２Ｈ，ｍ），３．７２，３．８１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．０６，４．２０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．２９−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．６１−４．６５（２Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１６−７．３６（１２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．０，２１．１，２１．８，２８．９，６０．０，６９．５，７１．７，７４．０，７９．１，８３．６，８６．７，８７．６，１１１．２，１２７．０，１２７．６，１２７．７，１２７．９，１２８．３，１２８．４，１２８．７，１２９．９，１３１．５，１３５．６，１３６．３，１３７．１，１４５．３，１５５．０，１６３．２，１７０．７．
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：７０９（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｈｉｇｈ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ３６Ｈ４１Ｎ２Ｏ１１Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋７０９．７８３６；Ｆｏｕｎｄ：７０９．２４２４．
（８）３’−Ｃ−Ａｃｅｔｙｌｏｘｙｅｔｈｙｌ−３’，５’−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−２’−Ｏ−（２−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｐｒｏｐｙｌ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−４’−Ｃ−（ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｕｒｉｄｉｎｅ（化合物１１）
化合物１０（１９７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（３．０ｍｌ）に、氷冷下２−メトキシ２−プロペン（０．０６７ｍｌ，０．７ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸−１水和物（１．０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間攪拌した。飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、化合物１１（１８６ｍｇ，８５％）を白色泡状物質として得た。
ｍｐ  ７２−７４℃．
［α］Ｄ２５−３７．６（ｃ  ０．７１，ＣＨＣｌ３）．
ＩＲ  λｍａｘ（ＫＢｒ）：２９８９，１６９２，１３６７，１２３５，１１７８ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（６Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ）２．２０−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．５３−２．６１（１Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．８８，３．９４（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．１９−４．２６（３Ｈ，ｍ），４．５５−４．６２（３Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２１−７．３６（１２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．９，２１．１，２１．８，２４．７，２５．３，２７．９，５０．１，５９．８，６７．０，７０．７，７１．９，７４．０，７８．５，８３．４，８４．０，８６．０，１０１．９，１１０．８，１２６．８，１２７．３，１２７．７，１２７．９，１２８．３，１２８．３，１２８．７，１２９．７，１３１．９，１３６．５，１３６．６，１３８．３，１４５．０，１５０．７，１６３．２，１７０．７．
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：７８１（Ｍ＋Ｈ）＋．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ４０Ｈ４８Ｏ１２Ｎ２Ｓ・１／５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６１．２４；Ｈ，６．２２；Ｎ，３．５７；Ｓ，３．９３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．２０；Ｈ，６．１５；Ｎ，３．４９；Ｓ，４．１１％．
（９）３’，５’−Ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−３’−Ｃ−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ−２’−Ｏ−（２−ｍｅｔｈｏｘｙ−ｐｒｏｐｙｌ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−４’−Ｃ−（ｐ−ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｕｒｉｄｉｎｅ（化合物１２）
化合物１１（９７４ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール溶液（１８ｍｌ，３：１）に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍｌ，２．６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１．５時間攪拌した。水を加えて希釈した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、化合物１２（８０６ｍｇ，８７％）を白色泡状物質として得た。
ｍｐ  ９０−９２℃．［α］Ｄ２５−５２．３（ｃ  ０．９０，ＣＨＣｌ３）．
ＩＲ  λｍａｘ（ＫＢｒ）：３４１７，３１９０，２９９０，１６９２，１３６４，１１７６ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），１．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．０４−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．５１−２．５７（１Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．７７−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．８４，４．０１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．１４，４．３７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．５４，５．１５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．５８，４．６５（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１７−７．３９（１２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．９，２１．８，２４．７，２５．３，３１．２，５０．０，５７．７，６６．８，７１．２，７１．８，７４．０，７８．４，８４．０，８４．２，８６．１，１０１．８，１１０．８，１２６．７，１２７．２，１２７．６，１２７．９，１２８．２，１２８．６，１２９．７，１３２．０，１３６．６９，１３６．７２，１３８．６，１４４．９，１５０．７，１６３．３．
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：７３９（Ｍ＋Ｈ）＋．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ３８Ｈ４６Ｏ１１Ｎ２Ｓ・１／２Ｈ２Ｏ：Ｃ，６１．０３；Ｈ，６．３３；Ｎ，３．７５；Ｓ，４．３４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．０６；Ｈ，６．２５；Ｎ，３．６２；Ｓ，４．２４％．
（１０）３’，５’−Ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−２’−Ｏ−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｒｏｐｙｌ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−３’−Ｃ，４’−Ｃ−ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌｅｎｅｕｒｉｄｉｎｅ（化合物１３）
窒素気流下、化合物１２（７２８ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１６ｍｌ）に、ナトリウムビストリメチルシリルアミド（１．０Ｍ  ｉｎ  ＴＨＦ，３．０ｍｌ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、６時間還流させた。飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンより再結晶し、化合物１３（４００ｍｇ，７３％）を白色粉末として得た。
ｍｐ  １７２−１７５℃．
［α］Ｄ２６−１２９．８（ｃ  ０．８１，ＣＨＣｌ３）．
ＩＲ  λｍａｘ（ＫＢｒ）：３１７８，２９５５，１６９５，１４６０，１０８８ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（３Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．５６（３Ｈ，ｓ），１．９３−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．３５（１Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．７７−３．８５（３Ｈ，ｍ），４．２９−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．５８，５．３３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，８Ｈｚ），７．２６−７．４７（１０Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．１，２４．４，２６．４，２７．８，４９．０，６２．１，６６．１，６６．４，７３．９，７５．５，７６．５，７９．１，８３．６，８６．６，１０１．０，１１０．６，１２７．３，１２７．５，１２７．７，１２８．１，１２８．３，１２８．６，１３６．６，１３７．５，１３８．４，１５１．１，１６３．４．
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：５６７（Ｍ＋Ｈ）＋．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ３１Ｈ３８Ｏ８Ｎ２・１／３Ｈ２Ｏ：Ｃ，６５．０２；Ｈ，６．８１；Ｎ，４．８９．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．９８；Ｈ，６．８１；Ｎ，４．８３％．
（１１）３’，５’−Ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−５−ｍｅｔｈｙｌ−３’−Ｃ，４’−Ｃ−ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌｅｎｅ−ｕｒｉｄｉｎｅ（化合物１４）
化合物１３（４６６ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール溶液（９．０ｍｌ，２：１）に氷冷下、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（６４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、化合物１４（３５５ｍｇ，８５％）を白色粉末として得た。
ｍｐ  ７９−８２℃．
［α］Ｄ２７−４５．５（ｃ  ０．６６，ＣＨＣｌ３）．
ＩＲ  λｍａｘ（ＫＢｒ）：３４２９，１６８７，１４８９，１２７１，１０７１ｃｍ−１  ．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７７（３Ｈ，ｓ），１．８０−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．５３，３．９７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ），３．８９，４．３３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．６３，５．３８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｓ），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．２４−７．４３（１０Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），９．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．５，２７．７，６２．４，６５．１，６６．７，７１．０，７３．７，８０．０，８３．０，８６．０，９４．５，１０９．９，１２７．１，１２７．２，１２７．９，１２８．２，１２８．４，１３６．４，１３７．０，１３８．９，１５２．１，１６３．７．
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：４９５（Ｍ＋Ｈ）＋．Ｈｉｇｈ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ２７Ｈ３０Ｏ７Ｎ２（Ｍ＋Ｈ）＋  ４９５．５４４３；Ｆｏｕｎｄ：４９５．２１３７．
（１２）５−Ｍｅｔｈｙｌ−３’−Ｃ，４’−Ｃ−ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌｅｎｅｕｒｉｄｉｎｅ（化合物１５）
化合物１４（３４ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１．５ｍｌ）に２０％水酸化パラジウム／炭素粉末（１７ｍｇ）およびシクロヘキセン（０．３５ｍｌ，３．５ｍｍｏｌ）を加え、６時間還流させた。シクロセキセン（０．１７ｍｌ）を追加し、さらに３時間還流させた。ろ過後、溶媒を減圧留去しえられた粗成績体をフラッシュシリカゲルカラムクトマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）により精製し、化合物１５（１５ｍｇ，６９％）を白色粉末として得た。
ｍｐ  ２４４−２４６℃．
［α］Ｄ２７−４２．５（ｃ  ０．６９，ＣＨ３ＯＨ）．ＩＲ  λｍａｘ（ＫＢｒ）：３４４９，３２５１，２９７２，２８８５，１７００，１４６８，１００７ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１３Ｈｚ），１．８５−１．９６（１Ｈ，ｍ），１．８８（３Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．９６−４．０８（３Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．６，３２．３，６３．２，６４．２，６５．９，７６．９，７７．５，８５．３，９２．２，１１１．２，１３９．４，１５３．４，１６６．３．
Ｍａｓｓ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３１４（Ｍ＋，１６．５）．
［実施例２］ヌクレオシド類縁体の合成：
３’−Ｏ−［２−Ｃｙａｎｏｅｔｈｏｘｙ（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｏｓｐｈｉｎｏｌ−５’−Ｏ−（４，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｔｒｉｔｙｌ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−２’−Ｏ−ｍｅｔｈｙｌ−３’−Ｃ，４’−Ｃ−ｅｔｈｏｘｙ−ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｕｒｉｄｉｎｅ（化合物２０）の合成：
（１）５−Ｍｅｔｈｙｌ−３−Ｎ−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−３’，５’−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−３’−Ｃ，４’−Ｃ−ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌｅｎｅｕｒｉｄｉｎｅ（化合物１６）
窒素気流下、化合物１４（１０６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍｌ）に氷冷下、１，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−７−エン（６３μｌ，０．４２ｍｍｏｌ）及びベンジルクロロメチルエーテル（４４μｌ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え４５分間攪拌した。メタノールを加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、化合物１６（１１６ｍｇ，９０％）を白色泡状物質として得た。
ｍｐ  ４８−４９℃．
［α］Ｄ２６−３２．９（ｃ  ０．７７，ＣＨＣｌ３）．
ＩＲ  λｍａｘ（ＫＢｒ）：３４３０，２９５４，２８７４，１６９８，１６５７，１４５８，１０７１ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７７（３Ｈ，ｓ），１．７７−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．４１，３．９７（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．６５−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．８８（１Ｈ，ｍ），３．９２，４．３１（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．６２，５．３９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｓ），５．１１（１Ｈ，ｓ），５．４５，５．４９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．２５−７．４４（１６Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１３．３，２７．８，６２．４，６４．９，６６．８，７０．６，７０．７，７２．４，７３．６，８０．０，８３．２，８６．０，９４．８，１０９．４，１２７．１，１２７．２，１２７．３，１２７．５，１２７．６，１２７．８，１２８．２，１２８．２，１２８．４，１３４．８，１３７．１，１３７．９，１３８．９，１５２．８，１６３．０．
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：６１５（Ｍ＋Ｈ）＋．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ３５Ｈ３８Ｏ８Ｎ２・１／１０Ｈ２Ｏ：Ｃ，６８．１９；Ｈ，６．２３；Ｎ，４．５４．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．０１；Ｈ，６．２５；Ｎ，４．４９％．（２）３−Ｎ−Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−３’，５’−ｄｉ−Ｏ−ｂｅｎｚｙｌ−２’−Ｏ−ｍｅｔｈｙｌ−５−ｍｅｔｈｙｌ−３’−Ｃ，４’−Ｃ−ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌｅｎｅｕｒｉｄｉｎｅ（化合物１７）
窒素気流下、６０％水素化ナトリウム（９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド懸濁液（０．６ｍｌ）に氷冷下、化合物１６（１０９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１．４ｍｌ）を滴下し、３０分間攪拌した。ヨードメタン（６０μｌ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、室温下で１時間攪拌した。メタノールを加えた後溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、化合物１７（９７ｍｇ，８６％）を白色泡状物質として得た。
ｍｐ  ４４−４５℃．
［α］Ｄ２４−８９．１（ｃ  ０．８０，ＣＨＣｌ３）．
ＩＲ  λｍａｘ（ＫＢｒ）：２９５３，２８８５，１７１２，１６６９，１４５６，１０９０ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６５（３Ｈ，ｓ），２．０２−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．４５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．３１，４．３３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．４４（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．８６，４．２８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．６５−４．６７（５Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），５．４７，５．５０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２３−７．４５（１５Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１３．１，２７．６，５９．４，６１．８，６６．１，６６．２，７０．７，７２．１，７３．９，７４．９，７９．１，８３．５，８６．６，８７．７，１１０．３，１２７．３，１２７．３，１２７．４，１２７．６，１２８．１，１２８．２，１２８．３，１２８．６，１３５．５，１３６．８，１３７．９，１３８．４，１５１．８，１６３．３．
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：６２９（Ｍ＋Ｈ）＋．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ３６Ｈ４０Ｏ８Ｎ２・１／５Ｈ２Ｏ：Ｃ，６８．３８；Ｈ，６．４４；Ｎ，４．４３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６８．３１；Ｈ，６．４３；Ｎ，４．４５％．
（３）５−Ｍｅｔｈｙｌ−２’−Ｏ−ｍｅｔｈｙｌ−３’−Ｃ，４’−Ｃ−ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌｅｎｅｕｒｉｄｉｎｅ（化合物１８）
化合物１７（９１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍｌ）に２０％水酸化パラジウム／炭素粉末（５０ｍｇ）及びシクロヘキセン（０．７ｍｌ，７ｍｍｏｌ）を加え、７時間還流させた。ひだおりろ過後、溶媒を減圧留去し得られた粗成績体をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）により精製し、化合物１８（３２ｍｇ，７０％）を白色粉末として得た。
なお、化合物８をＸ線構造解析した結果、ＤＮＡ分子と極めて類似した立体構造を有していることが明らかとなった。
ｍｐ  ２５６−２５９℃．
［α］Ｄ２７−４９．７（ｃ  ０．５３，ＣＨ３ＯＨ）．
ＩＲ  λｍａｘ（ＫＢｒ），３２３８，２９６６，１７０５，１４６９ｃｍ−１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１３Ｈｚ），１．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），２．０７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３，６Ｈｚ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ），３．９５−４．０８（４Ｈ，ｍ），４．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．６，３３．５，５９．２，６３．０，６４．７，６５．９，８４．７，８５．７，８９．７，１１１．８，１３９．５，１５３．０，１６６．１．
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３２９（Ｍ＋Ｈ）＋．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ２０Ｏ７Ｎ２：Ｃ，５１．２２；Ｈ，６．１４；Ｎ，８．５３．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５１．２５；Ｈ，６．１２；Ｎ，８．３１％．
（４）５’−Ｏ−（４，４’−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｔｒｉｔｙｌ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−２’−Ｏ−ｍｅｔｈｙｌ−３’−Ｃ，４’−Ｃ−ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌｅｎｅｕｒｉｄｉｎｅ（化合物１９）
窒素気流下、化合物１８（３４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の無水ピリジン溶液（１．０ｍｌ）に４，４’−ジメトキシトリトルクロリド（７０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で３．５時間攪拌した。飽和重曹水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）により精製し、化合物１９（５１ｍｇ，８１％）を白色泡状物質として得た。
ｍｐ  １２７−１２９℃．
［α］Ｄ２４−４９．４（ｃ  ０．９１，ＣＨＣｌ３）．
ＩＲ  λｍａｘ（ＫＢｒ）：３４５８，３１９５，３００７，２９５３，２８３７，１６９１，１５０８，１４６４，１２５４ｃｍ−１．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（３Ｈ，ｓ），１．４５−１．５３（２Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｓ），３．４０−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．８０（６Ｈ，ｓ），３．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．８４（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．２４−７．３９（９Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）．１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．４，３２．４，５５．３，５９．２，６１．８，６５．８，６５．９，７５．８，８３．８，８４．３，８８．３，８８．５，１１１．３，１１３．１，１１３．１，１２７．５，１２７．９，１２８．８，１３０．７，１３０．７，１３４．２，１３４．４，１３７．３，１４２．２，１５８．９．
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ６３１（Ｍ＋Ｈ）＋．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ３５Ｈ３８Ｏ９Ｎ２・１／２Ｈ２Ｏ：Ｃ，６５．７２；Ｈ，６．１４；４．３８．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．７２；Ｈ，６．１５；Ｎ，４．３１％．
（５）３’−Ｏ−［２−ｃｙａｎｏｅｔｈｏｘｙ（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｏｓｐｈｉｎｏ］−５’−Ｏ−（４，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｔｒｉｔｙｌ）−５−ｍｅｔｈｙｌ−２’−Ｏ−ｍｅｔｈｙｌ−３’−Ｃ，４’−Ｃ−ｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌｅｎｅｕｒｉｄｉｎｅ（化合物２０）
化合物１９（５０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル溶液（１．０ｍｌ）に４，５−ジシアノイミダゾール（３７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）及び２−シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，−テトライソプロピルホスホロジアミダイト（１１２μｌ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えて室温で２１時間攪拌した後、５０℃下で３時間攪拌した。飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）により精製した。得られた成績体を再沈殿（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル）により再精製を行い、化合物２０（３ｍｇ，５％）を白色粉末として得た。
ｍｐ  １１５−１１８℃．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１４３．４，１４６．９．
Ｍａｓｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：８５３（Ｍ＋Ｎａ）＋．Ｈｉｇｈ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ＦＡＢ−ＭＳ：Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ４４Ｈ５６Ｏ１０Ｎ４Ｐ（Ｍ＋Ｈ）＋  ８３１．９１０２；Ｆｏｕｎｄ：８３１．３７３０．
［実施例３］ヌクレオシド類縁体の合成：
２’位が水素原子である本発明化合物は、例えば以下の合成スキームに従い合成することができる。
2003068794.tif 000009
2003068794.tif 000010
３’−Ｃ，４’−Ｃ−［Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｂｉｓ（ｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）］ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（化合物３４）の合成
（１）３’−Ｋｅｔｏ−５’−Ｏ−（４，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｔｒｉｔｙｌ）ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（化合物２２）
文献［Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  １４，９２１−９２４（１９９５）］に従って以下のように合成した。窒素気流下、ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）（１８ｇ，４９ｍｍｏｌ）と３Åモレキュラーシーブ粉末（１８ｇ，ｓｉｇｍａ  Ｍ１８８５）の無水ジクロロメタン懸濁液（２５０ｍｌ）に化合物２１（２２ｇ，４０ｍｍｏｌ：化合物２１は、後述する実施例４と同様の方法によりチミジンを出発原料として得ることができる。）を加え、室温で３時間攪拌した。３Åモレキュラーシーブ粉末を薄く敷いたグラスフィルターを用いてろ過した後、母液を減圧留去した。得られた粗成績体に酢酸エチルを加えて、５分間超音波を当てて溶解させた後、３Åモレキュラーシーブ粉末を薄く敷いたグラスフィルターを用いてろ過した。母液を減圧留去して、化合物２２（１８．３ｇ，８４％）を褐色泡状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（３Ｈ，ｓ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１８Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１８Ｈｚ），３．４１−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１０Ｈｚ），３．７８（６Ｈ，ｓ），４．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８１−７．３６（１３Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），９．３１（１Ｈ，ｓ）．
（２）３’−Ｄｅｏｘｙ−５’−Ｏ−（４，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｔｒｉｔｙｌ）−３’−ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（化合物２３）
文献［Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  １４，９２１−９２４（１９９５）］に従って以下のように合成した。窒素気流下、化合物２２（１８．３ｇ，３４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（２２０ｍｌ）を［亜鉛（４１ｇ，０．６３ｍｏｌ）、ジブロモメタン（１４．３ｍｌ，０．１３ｍｏｌ）、四塩化チタン（１６．７ｍｌ，０．１５ｍｏｌ）、無水テトラヒドロフラン（３５３ｍｌ）］より該文献に従って調製した試薬の中に、５℃下、一気に流し込みそのまま２時間攪拌した。飽和重曹水溶液の中に反応液を少しずつ加え中和した後、シリカゲルを敷いたグラスフィルターでろ過した。母液を減圧留去した後クロロホルムで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製して、化合物２３（６．４ｇ，３０％）を黄色泡状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（３Ｈ，ｓ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１５Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１６Ｈｚ），３．３８−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．７８（６Ｈ，ｓ），４．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８１−７．４５（１３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ），９．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（３）３−Ｎ−Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−３’−ｄｅｏｘｙ−５’−Ｏ−（４，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｔｒｉｔｙｌ）−３’−ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ−ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（化合物２４）
窒素気流下、化合物２３（４．３４ｇ，８ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（６０ｍｌ）に氷冷下、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（２．４ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）及びベンジルクロロメチルエーテル（１．３ｍｌ，９．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。メタノールを加え溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製して、化合物２４（４．４ｇ，８３％）を白色泡状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（３Ｈ，ｓ），２．７４−２．８４（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７９（６Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），５．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．４９（２Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２１−７．４４（１４Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ）．
（４）３−Ｎ−Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−３’−Ｃ−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−５’−Ｏ−（４，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｔｒｉｔｙｌ）ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（化合物２５）
窒素気流下、化合物２４（４．４ｇ，６．７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール溶液（１００ｍｌ）にＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）（５．５ｇ，４７ｍｍｏｌ）、ピリジン（３．３ｍｌ，４０ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（４．３ｍｌ）、四酸化オスミウム（０．０７Ｍ  ｔｅｒｔ−ブタノール溶液，０．４７ｍｌ，３３ｍｍｏｌ）を加え、７６℃下で７時間攪拌した。室温まで冷まして、２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を加えて１５分間攪拌した。溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、０．５Ｍ硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム＝１：１）で精製して、化合物２５（３．１３ｇ，６７％）を白色泡状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），１．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１３Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１３Ｈｚ），２．５４（１Ｈ，ｂｒｔ），２．９６（１Ｈ，ｂｒｄ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１１Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８０（６Ｈ，ｓ），４．１０（１Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｓ），５．４８（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），６．８５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２７−７．４０（１４Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ）．
（５）３−Ｎ−Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−３’−Ｃ−ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−５’−Ｏ−（４，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙ−ｔｒｉｔｙｌ）ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（化合物２６）
窒素気流下、化合物２５（３００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（５ｍｌ）に氷冷下、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．３２ｍｌ，２．１ｍｍｏｌ）及びクロロメチルメチルエーテル（０．１４ｍｌ，１．０４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２４時間攪拌した。飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出し、０．５Ｍ硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム＝１：６）で精製して、化合物２６（１７３ｍｇ，５４％）を白色泡状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２１（３Ｈ，ｓ），２．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１３Ｈｚ），２．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１３Ｈｚ），３．１７−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．３５−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．２５，４．４０（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｓ），５．５０（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ），６．８２−６．８６（４Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２３−７．４０（１４Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ）．
（６）３’−Ｏ−Ｂｅｎｚｙｌ−３−Ｎ−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−３’−Ｃ−ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−５’−Ｏ−（４，４’−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｔｒｉｔｙｌ）ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（化合物２７）
窒素気流下、水素化ナトリウム（５１ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン懸濁液（２．０ｍｌ）に氷冷下、化合物２６（４７６ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（４．０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。氷冷下、ベンジルブロミド（０．１５ｍｌ，１．２ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（０．３５ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１９時間攪拌した。メタノールを加えて溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製して、化合物２７（４２８ｍｇ，８１％）を白色泡状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（３Ｈ，ｓ），２．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１３Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１３Ｈｚ），３．２１（３Ｈ，ｓ），３．３１−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．５５，３．９４（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．７９（６Ｈ，ｓ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２９−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），５．４９（２Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ），６．８２−６．８６（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２４−７．８５（１９Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ）．（７）３’−Ｏ−Ｂｅｎｚｙｌ−３−Ｎ−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−３’−Ｃ−（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（化合物２８）
化合物２７（４２８ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−メタノール溶液（２：１，６ｍｌ）に（＋）−１０−カンファースルホン酸（２４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間攪拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）で精製して、化合物２８（２４８ｍｇ，９１％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），２．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１４Ｈｚ），２．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１４Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．８９−４．０２（２Ｈ，ｍ），３．９５，３．９８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．７０（４Ｈ，ｓ），５．５０（２Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），７．２８−７．３９（１０Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
（８）化合物２９
化合物２８（５７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍｌ）をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉａｎペルヨージナン（９１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍｌ）に加えて、室温で３０分間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和重曹水を加え、反応液が透明になるまで攪拌した。ジクロロメタンで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗精製化合物２９（６４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．００（３Ｈ，ｓ），２．００−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１４Ｈｚ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．６８，３．９２（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．６１−４．７１（７Ｈ，ｍ），５．５０（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），７．２８−７．３６（１０Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），９．７８（１Ｈ，ｓ）．
（９）３’−Ｏ−Ｂｅｎｚｙｌ−３−Ｎ−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−４’−Ｃ−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−３’−Ｃ−（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−ｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（化合物３０）
粗精製化合物２９（５８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍｌ）に氷冷下、３７％ホルムアルデヒド水溶液（２２μｌ，０．２８ｍｍｏｌ）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８０μｌ，０．０８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間攪拌した。次に氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を加えて、１．５時間攪拌した。０．５Ｍ硫酸水素カリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）で精製して化合物３０（２５ｍｇ，４１％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９３（３Ｈ，ｓ），２．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１２Ｈｚ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），２．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４０（３Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｔ，９Ｈｚ），３．９１−４．０８（５Ｈ，ｍ），４．５６（６Ｈ，ｍ），５．４８（２Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，８Ｈｚ），７．２８−７．３６（１０Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ）．
（１０）３’−Ｏ，５’−Ｏ−Ｄｉｂｅｎｚｙｌ−３−Ｎ−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−４’−Ｃ−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−３’−Ｃ−（ｍｅｔｈｏｘｙ−ｍｅｔｈｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（化合物３１）
窒素気流下、水素化ナトリウム（１．４ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．１ｍｌ）に氷冷下、化合物３０（１４ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．４ｍｌ）を加え３０分間攪拌した。ベンジルブロミド（３μｌ，０．０２６ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した。メタノールを加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製して、化合物３１（８ｍｇ，４８％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），２．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１３Ｈｚ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１３Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１０Ｈｚ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．９９−４．０７（３Ｈ，ｍ），４．５０−４．６４（６Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｓ），５，４６（２Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ），７．３１７．３５（１５Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
（１１）３’−Ｏ，５’−Ｏ−Ｄｉｂｅｎｚｙｌ−３−Ｎ−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−３’−Ｃ，４’−Ｃ−ｂｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）−ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（化合物３２）
窒素気流、室温下、化合物３１（２５ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液へ６Ｍ塩酸水溶液を加えて５０℃で３０時間撹拌した。氷冷下、反応液へ飽和重曹水を加えてクロロホルムにて抽出して、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製して、化合物３２（１７ｍｇ，７３％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６（３Ｈ，ｓ），２．１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１３Ｈｚ），２．６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１３Ｈｚ），２．９（１Ｈ，ｂｒ），３．５−４．１（７Ｈ，ｍ），４．５−４．７（４Ｈ，ｍ），４．７（２Ｈ，ｓ），５．４（２Ｈ，ｓ），６．４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ），７．２−７．４（１５Ｈ，ｍ），７．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
（１２）３’−Ｏ，５’−Ｏ−Ｄｉｂｅｎｚｙｌ−３−Ｎ−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−３’−Ｃ，４’−Ｃ−［ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｂｉｓ−（Ｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）］ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（化合物３３）
窒素気流、室温下、化合物３２（１７ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）溶液へパラホルムアルデヒド（２４ｍｇ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２ｍｇ）を加えて４時間還流した。氷冷下、反応液へ飽和重曹水を加えてクロロホルムにて抽出して、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３続いて１：２続いて１：１）にて精製して化合物３３（９ｍｇ，５２％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７（３Ｈ，ｓ），２．４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１３Ｈｚ），２．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１３Ｈｚ），３．７−４．７（１２Ｈ，ｍ），４．９，５．３（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．５（２Ｈ，ｓ），６．３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），７．２−７．４（１５Ｈ，ｍ），７．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
（１３）３’−Ｃ，４’−Ｃ−［Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｂｉｓ（ｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）］ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（化合物３４）
窒素気流、室温下、化合物３３（９ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍｌ）溶液へ２０％水酸化パラジウム／炭素粉末（９ｍｇ）とシクロヘキセン（７４μｌ，０．７３ｍｍｏｌ）を加えて４時間還流した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた粗成績体をＰＴＬＣ（クロロホルム：メタノール＝５：１）にて精製して化合物３４（３ｍｇ，６５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ：１．８７（３Ｈ，ｓ），２．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．０Ｈｚ），２．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１３．０Ｈｚ），３．６８，３．７７（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．７５−３．８４（４Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，９．０Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｓ）．
化合物３４は、実施例２に記載の方法と同様の方法、あるいは公知の方法により、化合物３５を経てアミダイト体（化合物３６）に変換することができる。
［実施例４］ヌクレオシド類縁体の合成（化合物３３の別途合成方法）
化合物３３は、以下の合成スキームによっても合成することもできる。
2003068794.tif 000011
2003068794.tif 000012
（１）５’−Ｏ−Ｔｒｉｔｙｌｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（化合物４１）
文献［Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，８，１５２９−１５３５（１９８９）］に従って以下のように合成した。窒素気流、室温下、チミジン（１０ｇ，４１．３ｍｍｏｌ）のピリジン（４０ｍｌ）溶液へ、トリフェニルメチルクロリド（１５ｇ，５３．７ｍｍｏｌ）を加えて室温で２１．５時間撹拌した。反応液へ飽和重曹水を加えて塩化メチレン溶液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥して溶媒を減圧留去した。得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）＊にて精製して、化合物４１（１９．４ｇ，９７．１％）を無色針状物質として得た。
＊再結晶（酢酸エチル）にて精製することもできる。
ｍｐ  １０７−１１０℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），３．４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），３．５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），４．０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，６Ｈｚ），４．６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，６Ｈｚ），６．４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，８Ｈｚ），７．２−７．４（１５Ｈ，ｍ），８．５（１Ｈ，ｓ）．
（２）３’−Ｋｅｔｏ−５’−Ｏ−ｔｒｉｔｙｌｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（化合物４２）
文献［Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，８，１５２９−１５３５（１９８９）］に従って以下のように合成した。窒素気流、室温下、３Åモレキュラーシーブ粉末（５．４６ｇ，Ｓｉｇｍａ  Ｍ１８８５）と重クロム酸ピリジニウム（５．４６ｇ，１４．５１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（３６ｍｌ）へ化合物４１（４．５４ｇ，９．３６ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコの壁を塩化メチレン溶液（３６ｍｌ）で洗い、室温下３時間撹拌した。３Åモレキュラーシーブ粉末を充填したグラスフィルターへ反応液を流して、グラスフィルターを塩化メチレンで洗いだ後、溶媒を減圧留去した。得られた固形残渣へ酢酸エチルを加えて超音波により溶解させた。３Åモレキュラーシーブ粉末を充填したグラスフィルターへこの溶液を流して、グラスフィルターを塩化メチレンで洗いだ後、溶媒を減圧留去して、化合物４２（３．８７ｇ，８５．７％）を黄色固形物質として得た。
ｍｐ  １７２−１７４℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），２．８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１９Ｈｚ），３．１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，１９Ｈｚ），３．４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１１Ｈｚ），３．７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１０Ｈｚ），４．２（ｕｎｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｄｄ−ａｐｅａｒｓ  ａｓ  ｂｒ，ｓ），６．６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ），７．２−７．４（１５Ｈ，ｍ），７．６（ｕｎｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｑ−ａｐｅａｒｓ  ａｓ  ｄ），８．２（１Ｈ，ｂｒ，ｓ）．
（３）３’−Ｄｅｏｘｙ−５’−Ｏ−ｔｒｉｔｙｌ−３’−Ｃ−ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（化合物４３）
窒素気流、−４５℃下、亜鉛粉末（５１．４ｇ）とジブロモメタン（１８ｍｌ）のテトラヒドロフラン（４５０ｍｌ）溶液へ四塩化チタン（２１ｍｌ）をゆっくり滴下して５℃で３日間撹拌した。窒素気流、氷冷下、化合物４２（１７．８ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３００ｍｌ）を上記の懸濁溶液へゆっくり滴下して室温下１１時間撹拌した。反応液へ飽和重曹水を加えて、シリカゲルを充填したグラスフィルターへ混合液を流してから母液をクロロホルムにて抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥して溶媒を減圧留去して、化合物４３（１５．５ｇ，８６．６％）を黄色固形物質として得た。
参考文献：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３１，５８３９−５８４２（１９９０）．
ｍｐ  ８４−８５℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６（３Ｈ，ｓ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），３．１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１５Ｈｚ），３．４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），４．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），５．３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．３（１Ｈ，ｄ，ｄＪ＝６，１０Ｈｚ），７．２−７．５（１５Ｈ，ｍ），７．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），８．０（１Ｈ，ｓ）．
（４）３’−Ｃ−Ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−５’−Ｏ−ｔｒｉｔｙｌｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（化合物４４）
窒素気流、室温下、化合物４３（５．７ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルアルコール溶液（１００ｍｌ）へＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（９．６ｇ，８２．１ｍｍｏｌ）、ピリジン（５．１ｍｌ，６３．１ｍｍｏｌ）、水（６．７ｍｌ）、０．０７６Ｍ四酸化オスミウムのｔ−ブチルアルコール溶液（０．６ｍｌ）を加えて７５℃で８時間撹拌した。反応液へ飽和チオ硫酸ナトリウム水を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥して溶媒を減圧留去した。得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製して、化合物４４（４．０ｇ，６５．０％）を無色固形物質として得た。
ｍｐ  １１２−１１４℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），２．１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１３Ｈｚ），２．４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１３Ｈｚ），３．１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１１Ｈｚ），３．５−３．７（３Ｈ，ｍ），４．１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，４Ｈｚ），６．４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），７．２−７．５（１５Ｈ，ｍ），７．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），９．５（１Ｈ，ｓ）．
（５）３’−Ｃ−（Ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ  ３’−Ｏ，３’−Ｃ−ＣＨ２Ｏ−Ａｃｅｔｏｎｉｄｅ（化合物４５）
窒素気流、室温下、化合物４４（３．９ｇ，７．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍｌ）溶液へアセトンジメチルアセタール（１．９ｍｌ，１５．２ｍｍｏｌ）、（＋）−１０−カンファースルホン酸（２２９ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を加えて室温下、２２．５時間撹拌した。飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を留去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３続いて１：２続いて１：１）にて精製して、化合物４５（１．２ｇ，５０．４％）を無色固形物質として得た。
ｍｐ  １０４−１０５℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．９（３Ｈ，ｓ），２．３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１３Ｈｚ），２．４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１３Ｈｚ），３．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｓ），４．２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），７．４（１Ｈ，ｓ），９．５（１Ｈ，ｂｒ）．
（６）３−Ｎ−Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−３’−Ｃ−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ  ３’−Ｏ，３’−Ｃ−ＣＨ２Ｏ−Ａｃｅｔｏｎｉｄｅ（化合物４６）
窒素気流、氷冷下、化合物４５（１．２７ｇ，４．０７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液へ１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデカ−７−エン（０．７３ｍｌ，４．９ｍｍｏｌ）とベンズクロロメチルエーテル（０．６８ｍｌ  ４．９ｍｍｏｌ）を加えて氷冷下で５時間撹拌した。反応液へ水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗成績体をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）にて精製して化合物４６（１．６ｇ，８６％）を白色粉末物質として得た。
ｍｐ  １９６−１９８℃．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（３Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｓ），１．９（３Ｈ，ｓ），２．３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１３Ｈｚ），２．４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１３Ｈｚ），３．２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，７Ｈｚ），３．８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２，６，１２Ｈｚ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），４．１０，４．２（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｓ），４．７（２Ｈ，ｓ），５．５（２Ｈ，ｓ），６．０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ），８．０（１Ｈ，ｓ）．
（７）３−Ｎ−Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−３’−Ｃ，４’−Ｃ−ｂｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ  ３’−Ｏ，３’−Ｃ−ＣＨ２Ｏ−Ａｃｅｔｏｎｉｄｅ（化合物４８）
窒素気流、室温下、デスマーチン反応剤（２．２３ｇ，５．２７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液へ化合物４６（１．００ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１０ｍｌ）を加えて、室温下、５時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水と飽和重曹水を加えて塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた粗成績体（化合物４７）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）溶液へ窒素気流、室温下、３７％ホルムアルデヒド水溶液（４．５ｍｌ）と１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）を加えて室温下１６時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（４２０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えて４時間撹拌した。反応液へＤｏｗｅｘ［Ｈ＋］を加えて中和した。ひだ折りろ過してメタノールで洗浄してから溶媒を減圧留去し、クロロホルムにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）にて精製して、化合物４８（２２１ｍｇ，２１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４（３Ｈ，ｓ），１．５（３Ｈ，ｓ），１．９（３Ｈ，ｓ），２．４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１３Ｈｚ），２．７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１３Ｈｚ），３．１（１Ｈ，ｂｒ），３．６−３．９（４Ｈ，ｍ），４．２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．７（２Ｈ，ｓ），５．５（２Ｈ，ｓ），６．０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ），７．３−７．４（６Ｈ，ｍ）．
（８）５’−Ｏ−Ｂｅｎｚｙｌ−３−Ｎ−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−３’−Ｃ，４’−Ｃ−ｂｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙ−ｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ  ３’−Ｏ，３’−Ｃ−ＣＨ２Ｏ−Ａｃｅｔｏｎｉｄｅ（化合物４９）
窒素気流、氷冷下、６０％水素化ナトリウム（５５ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液へ化合物４８（４８９ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加えて１５分攪拌後、ベンジルブロミド（０．１５ｍｌ，１．３ｍｍｏｌ）を加えて室温で７時間撹拌した。反応液へ水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）にて精製して、化合物４９をそのｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒとの混合物（１２３ｍｇ，（化合物４９：そのｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ＝５：１））として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４（３Ｈ，ｓ），１．５（３Ｈ，ｓ），１．７（３Ｈ，ｓ），２．２（１Ｈ，ｍ），２．５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１３Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１２Ｈｚ），３．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ），３．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．６（２Ｈ，ｓ），４．７（２Ｈ，ｓ），５．５（２Ｈ，ｓ），６．４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ），７．２−７．４（１０Ｈ，ｍ），７．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
（９）５’−Ｏ−Ｂｅｎｚｙｌ−３−Ｎ−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−３’−Ｃ，４’−Ｃ−ｂｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙ−ｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（化合物５０）
窒素気流、室温下、前工程にて得られた混合物（１２３ｍｇ）のメタノール溶液へＤｏｗｅｘ［Ｈ＋］（２５０ｍｇ）を加えて８時間還流した。反応液をひだ折りろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）にて精製して、化合物５０（６７ｍｇ，化合物４９から計算して１２％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５（３Ｈ，ｓ），２．０（１Ｈ，ｂｒ），２．２−２．３（２Ｈ，ｍ），３．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．５−３．９（６Ｈ，ｍ），４．５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），５．４（２Ｈ，ｓ），６．５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），７．２−７．４（１０Ｈ，ｍ），７．６（１Ｈ，ｓ）．
（１０）５’−Ｏ−Ｂｅｎｚｙｌ−３−Ｎ−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−３’−Ｃ，４’−Ｃ−ｂｉｓ（ｍｅｔｈｏｘｙ−ｍｅｔｈｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（化合物５１）
窒素気流、室温下、化合物５０（４１ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．５ｍｌ）溶液へジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍｌ，１．４ｍｍｏｌ）とメトキシメチルクロリド（０．１２ｍｌ，１．６ｍｍｏｌ）を加えて室温で２４．５時間撹拌した。反応液へ飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２続いて１：１）にて精製して化合物５１（３８ｍｇ，８１％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６（３Ｈ，ｓ），２．３（２Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），４．６６（４Ｈ，ｓ），５．５（２Ｈ，ｓ），６．５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），７．２−７．４（１０Ｈ，ｍ），７．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
（１１）３’−Ｏ，５’−Ｏ−Ｄｉｂｅｎｚｙｌ−３−Ｎ−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−３’−Ｃ，４’−Ｃ−ｂｉｓ（ｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（化合物５２）
窒素気流、氷冷下、６０％水素化ナトリウム（５．２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液へ化合物５１（３８ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を加えて１５分攪拌後、ベンジルブロミド（１５μｌ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えて室温で５時間撹拌後、５０℃で３時間撹拌した。反応液へ水を加えて酢酸エチルで抽出し、水と飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２続いて１：１）にて精製して、化合物５２（１５ｍｇ，３３％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ  −ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６（３Ｈ，ｓ），２．２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１３Ｈｚ），２．７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１３Ｈｚ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．８−４．１（６Ｈ，ｍ），４．５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），４．６（６Ｈ，ｓ，ｂｒ），４．７（２Ｈ，ｓ），５．４（２Ｈ，ｓ），６．５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ），７．２−７．４（１５Ｈ，ｍ），７．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
（１２）３’−Ｏ，５’−Ｏ−Ｄｉｂｅｎｚｙｌ−３−Ｎ−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−３’−Ｃ，４’−Ｃ−ｂｉｓ−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（化合物３２）
窒素気流、室温下、化合物５２（１５ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）溶液へ６Ｍ塩酸水溶液を加えて５０℃で１０時間撹拌した。反応液へ飽和重曹水を加えてクロロホルムにて抽出して、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製して、化合物３２（１２ｍｇ，９２％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６（３Ｈ，ｓ），２．１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１３Ｈｚ），２．６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１３Ｈｚ），２．９（１Ｈ，ｂｒ），３．５−４．１（７Ｈ，ｍ），４．５−４．７（４Ｈ，ｍ），４．７（２Ｈ，ｓ），５．４（２Ｈ，ｓ），６．４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ），７．２−７．４（１５Ｈ，ｍ），７．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
（１３）３’−Ｏ，５’−Ｏ−Ｄｉｂｅｎｚｙｌ−３−Ｎ−ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−３’−Ｃ，４’−Ｃ−［ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｂｉｓ（ｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）］ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（化合物３３）
窒素気流、室温下、化合物３２（１２ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロメタン（２ｍｌ）溶液へパラホルムアルデヒド（２４ｍｇ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２ｍｇ）を加えて４．５時間還流した。反応液へ酢酸エチルを加えて飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）にて精製して、化合物３３（６ｍｇ，４９％）を無色油状物質として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７（３Ｈ，ｓ），２．４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１３Ｈｚ），２．９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１３Ｈｚ），３．７−４．７（１２Ｈ，ｍ），４．９，５．３（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝８Ｈｚ），５．５（２Ｈ，ｓ），６．３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），７．２−７．４（１５Ｈ，ｍ），７．８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
［実施例５］  Ｔｒａｎｓ−３’，４’−ａｒａｂｉｎｏＢＮＡ−Ｔｈｙｍｉｄｉｎｅの合成
目的の化合物６８を下記の合成スキームに従って合成した。
2003068794.tif 000013
（１）化合物６２の合成
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．２６ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン懸濁液（５ｍｌ）に、化合物６１（９７９ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５ｍｌ）を加え３０分撹拌させた。飽和重曹水：飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液＝２：１溶液を加えて、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、化合物６２（９４５ｍｇ，９７％）を白色固体物質として得た。
ｍｐ  ８６−８８℃．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（３Ｈ，ｓ），１．９３−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．３２（１Ｈ，ｍ），３．５０，４．２３（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７５−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．９１（１Ｈ  ｍ），３．８３，４．５２（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．４０（１０Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｂｒｏａｄ）．
（２）化合物６３の合成
窒素気流下、化合物６２（６５．４ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液に−７８℃下、水素化ジイソブチルアルミニウム（０．５３２ｍｌ，０．５３２ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、セライト濾過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝４０：１）で精製し、化合物６３（４４ｍｇ，６７％）を白色固体物質として得た。
ｍｐ  １３３−１３５℃．１Ｈ−ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ：１．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），１．９６−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．２９（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．７７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３，１１Ｈｚ），３．８２−３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．０５，４．０９（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．１４，４．２５（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．５６，４．７０（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．５８−４．７２（２Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｂｒｏａｄ  ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．２６−７．４５（１０Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）１０．０５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ）．
（３）化合物６４の合成
窒素気流下、化合物６３（１００．７ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液に氷冷下、１，８−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−７−エン（０．０６２ｍｌ，０．４１５ｍｍｏｌ）、ベンジルクロロメチルエーテル（０．０５７ｍｌ，０．４１５ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌した。メタノールを加えた後、溶媒留去し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：３）で精製し、化合物６４（８９．２ｍｇ，６８％）を白色固体物質として得た。
ｍｐ  ７２−７４℃．１Ｈ−ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ：１．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），２．００−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．２８（１Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ），４．０７，４．１０（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．１２，４．２１（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．６０，４．６９（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．６１，４．６７（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，６Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），５．４０，５．４６（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．２４−７．４５（１５Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）．
（４）化合物６５の合成
窒素気流下、水素化ナトリウム（１０．８ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド懸濁液に氷冷下、化合物６４（８７ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液を加え、３０分撹拌した。その後、ヨードメタン（０．０４４ｍｌ，０．７０８ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、３０分間撹拌した。メタノールを加えた後、溶媒留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：３）で精製し、化合物６５（７７．５ｍｇ，８７％）を白色固体物質として得た。
ｍｐ  ８６−８８℃．１Ｈ−ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ：１．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），２．００−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．４４（１Ｈ，ｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．７３（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｍ），３．９３，４．１０（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｓ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．５７，４．６７（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），５．４５，５．４９（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．２４−７．４８（１５Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），１．９０−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．１９（１Ｈ，ｍ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．７１（１Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｍ），３．８２，４．０１（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．５４，４．６５（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｓ），５．５１（２Ｈ，ｓ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．２４−７．３９（１５Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
（５）化合物６６の合成
化合物６５（９５．６ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に２０％水酸化パラジウム−炭素粉末（４８ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（４．８０ｇ，７．６ｍｍｏｌ）を加え、７．５時間還流した。ひだ折濾過後、溶媒留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、化合物６（３１．６ｍｇ，６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．７４−１．８８（１Ｈ，ｍ），１．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），１．９７−２．０９（１Ｈ，ｍ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．７７−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．９３，４．０７（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
（６）化合物６７の合成
窒素気流下、室温で塩化４，４’−ジメトキシトリチル（６２８ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液をトリフルオロメタンスルホン酸銀（４７６ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液に加え撹拌した。その上澄み液を、窒素気流下、室温で化合物６６（３０．４ｍｇ，０．０９２７ｍｍｏｌ）のピリジン−ジクロロメタン（１：１）溶液に加え、８時間撹拌した。飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製し、化合物６７（３４ｍｇ，５８％）を白色固体物質として得た。
ｍｐ  ２７０−２７２℃．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），１．６４−１．６９（１Ｈ，ｍ），１．７０（３Ｈ，ｓ），１．７６−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｂｒｏａｄ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７６，４．０９（２Ｈ，ＡＢ，Ｊ＝１４Ｈｚ），３．７７（６Ｈ，ｓ），３．８４−３．９４（２Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．７７−６．８２（４Ｈ，ｍ），７．２１−７．４２（９Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），９．２５（１Ｈ，ｂｒｏａｄ）
（７）化合物６８の合成
窒素気流下、化合物６７（３４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ−ＭｅＣＮ（２．０ｍｌ，１：１）溶液に、室温で２−シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホスホロジアミダイト（０．１２４ｍｌ，０．３９ｍｍｏｌ）、４，５−ジシアノイミダゾール（１３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で６．５時間攪拌した。飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗成績体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：３）で精製し、化合物６８を白色固体物質として得た。ｍｐ  ７５℃〜７７℃．３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１４２．７，１４１．４．
［産業上の利用可能性］
本発明の目的化合物は、核酸の糖部分を修飾した核酸誘導体であって糖部コンフォメーションをＳ型に固定化したヌクレオシド類縁体を含有するヌクレオチド類縁体であり、各種の生理・生物活性物質類、医薬品類の材料、ＲＮＡｉ（Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４１１，４９４−４９８，２００１）、デコイ用二重鎖オリゴヌクレオチドの機能性材料、ｃＤＮＡなど一本鎖核酸を標的とするＤＮＡチップ、モレキュラービーコン（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｅａｃｏｎ）などの機能性素材、様々なアンチセンス法（リボザイム、ＤＮＡザイムを含む）やアンチジーン法用途への機能性素材、蛍光や発光物質との組合せによる生体微量成分の高感度分析用材料などとして有用である。
本発明のヌクレオシド類縁体から作成されるオリゴヌクレオチド類縁体は立体構造がＤＮＡと似ているので、ＤＮＡに対して親和性の高いアンチジーンを提供することが期待できる。
【国際調査報告】
2003068794.tif 000017
2003068794.tif 000018
2003068794.tif 000019
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