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　特願２００６−５２６５０６「微生物から精製した真菌類免疫調節タンパク質（ＦＩＰ）とその用途」拒絶査定不服審判事件〔平成１７年　５月　６日国際公開、ＷＯ２００５／０４０３７５、平成１９年１２月　６日国内公表、特表２００７−５３５２９９〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯・本願発明
　本願は、２００４年９月１４日（パリ条約の例による優先権主張２００３年９月１７日、米国）を国際出願日とする出願であって、その請求項１〜５に係る発明は、平成２１年１１月９日付け手続補正書の特許請求の範囲の請求項１〜５に記載された事項により特定されるものと認められるところ、そのうち請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、以下のとおりのものである。 
　
「【請求項１】
　ホスト細胞またはマンネンダケ免疫調節タンパク質を発現したホスト細胞から精製したマンネンダケ免疫調節タンパク質を含む、口服による免疫活性の調節における使用のための組成物。」
　
２．引用例
　本願の優先日前に頒布された刊行物である特開平２−１２４８９９号公報（以下、「引用例」という。）には、次の事項が記載されている。なお、下線は当審で付加した。
　
　（ａ）（特許請求の範囲第１項、第７項）
「１．
マンネンタケ属（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ）菌糸体由来で、ヒト赤血球を凝集せず、免疫抑制能を有する、新規な蛋白質
「７．請求項１若しくは２の新規な
蛋白質の有効量を含有する免疫抑制剤
　
　（ｂ）（第２ページ左下欄第９〜１４行）
「［従来の技術］
　
マンネンタケ
担子菌で、霊芝ともいわれ、古くから生薬として珍重されており、現在でも漢方薬成分の一つとして又健康食品として広く利用されている
　
　（ｃ）（第４ページ左下欄下から第２行〜右下欄末行）
「本物質生産の為、マンネンタケ菌糸体は、まず斜面培養を行い、次に適当な菌体量を接種し液体培養による前培養を行う。増殖が定常期に達した時点で前培養終了とし、プラスチックプレート等を用いた静置培養、フラスコ等を用いた振盪培養若しくはジャーファメンター等を用いた浮遊攪拌培養を行う。
　これらの培養条件は、以下の通り規定することが出来る。・・・（中略）・・・
　上述の培養条件は、静置培養、振盪培養若しくは浮遊撹拌培養において通常使用される条件である。」
　
　（ｄ）（第６ページ左上欄第１行〜第７ページ右上欄第５行）
「（Ｃ）　リンパ球幼若化活性
　本物質はリンパ球の幼弱化活性（当審注：「幼若化活性」の明らかな誤記と認められる。）を持つ。
　本物質がリンパ球の中のどの細胞画分に作用しているのかを調べたところ、少なくとも
本物質はマクロファージを介して、抗ＣＤ８モノクロ一ナル抗体と反応するリンパ球分画を顕著に活性化する作用を持つ
　この作用は、具体的には、次のインビトロ実験系によって証明された。
・・・（中略）・・・
　以上により得られた４つの画分（Ｔｈ／１画分、ＴＳ／Ｃ画分、Ｂ画分、Ｍφ）から、Ｔｈ／１画分のみのもの、ＴＳ／Ｃ画分のみのもの、Ｔｈ／１画分とＭφを含むもの、ＴＳ／Ｃ画分とＭφを含むもの、Ｂ画分のみのもの、Ｂ画分とＭφを含むもの及び、Ｍφだけのもの、都合７サンプルを作成し、それぞれに本物質を添加し、反応後の３Ｈ−チミジンの取り込み量を測定した。
・・・（中略）・・・
　結果を第５図に示すが、
Ｔ
Ｓ／Ｃ
画分とＭφ画分を含むものに本物質を加えた場合に顕著な
３
Ｈ−チミジンの取り込みを示した
　
　（ｅ）（第７ページ右下欄第２〜４行）
「本発明の新規な蛋白質は、静脈内投与、皮下注射、皮内注射、筋肉注射、
経口投与
　
　（ｆ）（第８ページ左上欄第１行〜１３行）
「本物質は、全く新規な蛋白質であり、免疫抑制能を有する。従って本物質は、
免疫抑制が治療に必要なアレルギー全般、即ちＩ〜Ｖ型アレルギーの各疾病
Ｉ型アレルギーとしてはアトピー性疾患（気管支喘息、花粉症等）
有用な免疫抑制剤として提供されうる
　
　（ｇ）（第１３ページ左上欄第４行〜１５行）
「クローン化されたｃＤＮＡは、５２０ｂｐの長さであり、
コードされている新規な蛋白質は、翻訳開始のメチオニンを含めて１１１個のアミノ酸からなる
　以上記したように、本発明の新規な蛋白質のアミノ酸配列の結果とｃＤＮＡから推定されたアミノ酸配列の結果とは翻訳開始のメチオニンを除いて完全に一致した。結果を以下に示す。
」
　
　（ｈ）（第１４ページ左上欄第１行〜左下欄第６行）
「実施例２
　
アレルギータイプＩの疾患モデル動物に対する免疫抑制試験
　ＣＦＷマウス（米国チャールスリバー社、メス、５週齢、２２．８ｇ±０．９ｇ）を用いてアナフィラキシ−反応について試験した。・・・（中略）・・・
　１群１０匹で３群を作成し、各々をＡ、Ｂ、Ｃ群とした。Ａ群は、ポジティブコントロール群とし、１回目の感作（センシイティジングインジェクション）としてアルムアジュバンド（和光純薬）を含むウシ血清アルブミン（以下ＢＳＡと称す）（Ｓｉｇｍａ社）を皮下注射（１ｍｇ／　ｍｏｕｓｅ）をし、２回目の感作（ショツキングインジェクション）として、１回目感作の１７日後に、ＰＢＳ緩衝液に溶解したＢＳＡを静脈内注射をした。Ｂ群はサンプル投与群とし、ＢＳＡによる１回目感作の１週間前から腹腔内注射で精製した本物質を２回投与し、ＢＳＡによる１回目感作をＡ群と同様に実施した後、本物質を週２回の割合で計５回投与し、ＢＳＡによる２回目感作をＡ群と同様に実施した。本物質の投与回数は、都合７回、投与量は、計６．９ｍｇ／ｋｇ体重とした。又Ｃ群は、ネガティブコントロールとし、１回目感作をＡ群と同様に行い、２回目の感作として抗原性の全く違うオボアルブミン（以下ＯＡと称す）（１ｍｇ／ｍｏｕｓｅ、Ｓｉｇｍａ社）を１回目感作の１７日後に静脈注射した。
　結果を表３、体重変化を第６図に示す。結果の判定は、死亡したマウスを（＋）、１分以上動けなくなったマウスを（±）、変化が認められないマウスを（−）とした。
　　　　　　　　　　　　　　表３（省略）
　Ａ群では、１０匹中４匹死亡し、残り６匹も１分以上動けない状態となり、（＋）と（±）合わせると全例が反応を示したが、
サンプル投与群では全例が（−）でありアナフィラキシ−を完全に抑制した。
　
３．対比
　上記２．（ａ）〜（ｈ）の記載から、引用例には「マンネンタケ属（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ）菌糸体由来で、ヒト赤血球を凝集せず、免疫抑制能を有する、新規な蛋白質の有効量を含有する、経口投与が可能な免疫抑制剤。」の発明（以下、「引用発明」という。）が記載されているものと認められる。
　
　本願発明と引用発明とを対比すると、前者の「マンネンダケ」について、本願明細書の段落番号【０００３】には、
「
Ｇａｎｏｄｅｒｍａ
「マンネンダケ」
と記載されていることから、後者のマンネンタケ（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ）属担子菌は前者の「マンネンダケ」に相当するものである。そして、引用発明のマンネンタケ由来の免疫抑制能を有する蛋白質は、本願発明の「マンネンダケ免疫調節タンパク質」と由来も機能も同じものとして表現されている。
　さらに、本願発明のタンパク質は、本願明細書の図１の核酸配列によりコードされ、同明細書の図３においてＧａｎｏｄｅｒｍａ　ｌｕｃｉｄｉｕｍ由来のＦＩＰとして、その推定アミノ酸配列が示されるタンパク質を含むことが明らかであるところ、引用発明のタンパク質の推定アミノ酸配列は、上記２．（ｇ）に示されるとおりであり、それぞれのタンパク質のアミノ酸配列は同一のものである。
　これらのことから、後者の「マンネンタケ属（Ｇａｎｏｄｅｒｍａ）菌糸体由来で、ヒト赤血球を凝集せず、免疫抑制能を有する、新規な蛋白質」は前者の「マンネンダケ免疫調節タンパク質」に相当するものである。
　また、前者の「口服」は経口投与を意味する中国語であることは明らかであるから、本願発明の選択肢において、含有成分として「マンネンダケ免疫調節タンパク質を発現したホスト細胞から精製したマンネンダケ免疫調節タンパク質」を選択した場合の、引用発明との一致点と相違点は、以下のとおりである。
　
　［一致点］両者が「マンネンダケ免疫調節タンパク質を含む、口服による免疫活性の調節における使用のための組成物。」である点。
　
　［相違点］マンネンダケ免疫調節タンパク質について、前者が「マンネンダケ免疫調節タンパク質を発現したホスト細胞から精製した」ものであるのに対し、後者ではマンネンタケ属菌糸体から精製したものである点。
　
　以下、上記相違点について検討する。ただし、上記「ホスト細胞」が「ｈｏｓｔ　ｃｅｌｌ」、つまり「形質転換宿主細胞」を意図することが明らかであるところ、宿主細胞としてマンネンタケ属担子菌の細胞を選択する場合と、それ以外の宿主細胞を選択する場合について検討する。
　
４．新規性（特許法第２９条第１項第３号）について（宿主細胞としてマンネンタケ属細胞を選択する場合）
　本願明細書の段落【００２４】には、宿主細胞（ホスト細胞）について、
「この発明はさらに前述のベクターのトランスフォームしたホスト細胞を提供する。 このホスト細胞は、バクテリア、
真菌セル
（下線は当審による。）と記載されており、担子菌（キノコ）を含む真菌細胞の使用も含まれる。そして技術的にみても、例えば引用例にもマンネンタケ属担子菌の細胞培養技術が示されているように（上記２．（ｃ））、マンネンタケ属担子菌の細胞を、宿主細胞として用いることができない特段の事情は見あたらない。したがって、このような態様も本願発明に含まれるものというべきである。
　
　宿主細胞としてマンネンタケ属担子菌の細胞を選択し、マンネンタケ属由来のタンパク質を発現させた場合、タンパク質の糖鎖修飾機構はマンネンタケ属のものが使用されるため、発現されたタンパク質は、天然のマンネンタケ属菌糸体から抽出したタンパク質と同様の糖鎖修飾を受け、両者は物質として同じものになるはずであり、この場合、マンネンタケ属菌糸体から精製された引用発明のタンパク質と、本願発明のマンネンダケ免疫調節タンパク質は物質として区別できないものである。
　したがって、上記相違点は実質的な相違点ではなく、本願発明は引用例に記載された発明である。
　
５．進歩性（特許法第２９条第２項）について（宿主細胞としてマンネンタケ属以外の細胞を選択する場合）
　引用例にはマンネンタケ属菌糸体由来のタンパク質をコードする遺伝子の塩基配列が記載されており（上記２．（ｇ））、有用なタンパク質をコードする遺伝子の塩基配列が決定された場合に、当該タンパク質の安価かつ安定な供給を目的として、上記遺伝子に基づく適当な遺伝子構築物を作成し、それを用いてバクテリアや酵母等、適当な宿主細胞を形質転換し、当該タンパク質を生産することは、当技術分野において通常行われることである。またその際に、必要に応じて宿主のコドン出現頻度（例えば酵母や大腸菌におけるコドン出現頻度を示す、Nucleic Acids Res., 1986, Vol.14, No.13, p.5125-5143（原審における引用文献３)、あるいはNucleic Acids Res., 2003 Apr., Vol.31, No.8, p.2242-2251（原審における引用文献４）等参照）に合わせ、上記遺伝子構築物における塩基配列を適宜改変することも、当業者が一般に行うことである。
　してみれば、引用例に記載の遺伝子に基づいて、マンネンタケ属菌糸体由来のタンパク質を生産すること、また必要に応じて宿主のコドン出現頻度に合わせ、上記遺伝子構築物における塩基配列を適宜改変することは、いずれも当業者が容易になし得る程度のことである。
　
　そして、本願発明において奏される効果について、本願明細書には、（ｉ）宿主として酵母（イースト）を選択し、ＦＩＰと呼ばれるマンネンダケ免疫調節タンパク質の遺伝子を酵母のコドン出現頻度に合わせて改変して発現させることにより、当該改変なしではうまく発現できなかった上記タンパク質を、酵母において効率よく発現できたこと、また（ｉｉ）当該タンパク質により、非特異的免疫反応が増進され、またイエダニ抗原で感作したマウス脾臓におけるインターフェロン−γ産生が抑制され、免疫学活性が調節されたことが記載されている。
　しかしながら、上記（ｉ）について、ホスト細胞として酵母を選択すること、及び宿主のコドン出現頻度に合わせて改変した遺伝子を用いることは、広範な宿主を外来遺伝子の発現手段として包含する本願発明の構成のごく一部に相当するものであり、たとえ何らかの効果が確認されたとしても、そのことにより本願発明全体の効果とはいえない。（なお、例えば本願明細書の段落番号【００４８】にも「大腸菌から純化した標準のＦＩＰ」記載されるように、ＦＩＰは大腸菌を用いれば容易に生産しうるものであるといえる。）
　しかも、たとえ酵母を宿主とした場合でも、宿主のコドン出現頻度に合わせた遺伝子の改変はそもそも、特定の宿主で発現しにくい遺伝子を発現させるための、本願優先日前既に周知慣用の技術であるから、上記（ｉ）の効果は当業者が予測しうる範囲内のことである。
　また、上記（ｉｉ）についても、引用例にもマンネンタケ属菌糸体由来のタンパク質が非特異的免疫に関与するマクロファージ（貪食細胞）を活性化し（上記２．（ｄ））、アレルゲンによるアナフィラキシー反応を抑制すること（上記２．（ｆ）（ｈ））が記載されており、上記（ｉｉ）の効果も引用例の記載から当業者が予測できないほどの格別なものとはいえない。
　
　以上の理由により、本願発明は、当業者が引用例の記載に基づいて容易に発明することができたものである。
　
６．請求人の主張について
　請求人は本願発明の新規性について、審判請求書において以下の（ア）及び（イ）の点を主張している。
　
　（ア）本願発明の組成物中の真菌類免疫調節タンパク質は人為的な遺伝子組換えにより宿主細胞中で発現させた後、抽出を経て、または抽出を経ずに得るものであり、引用例の自然のマンネンダケから直接抽出したタンパク質とは異なり、本発明は新規性がある点。
　
　（イ）引用例のタンパク質はｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎであり、その分子量は１２−１８ｋＤａ（ＳＤＳ　ｇｅｌによる分析）または１２−１６ｋＤａ（ｔｒｉｃｉｎ−ｇｅｌによる分析）（原審の引用例５の要約を参照）で、タンパク質の修飾により糖鎖を含有するものであるため、分子量は特定の大きさにならないが、本願発明のタンパク質の分子量は１２．４ｋＤａで、そのＭＡＬＴＩ−ＴＯＦの結果は審判請求書の添付１の図１の通りであり、明細書の図９と図１０にＳＤＳ　ｇｅｌの分析結果も示しているように、本願発明のタンパク質は、引用例のタンパク質とは異なる点。
　
　請求人はまた、本願発明の進歩性について、平成２１年３月１３日付け意見書において以下の（ウ）の点を主張し、審判請求書において以下の（ウ）〜（オ）の点を主張している。
　
　（ウ）引用例は口服の方法に言及しているが、その実験データはすべて注射の方法であるため、口服の効用を支持かつ証明することはできず、また注射と口服薬物のたどる経路は著しく異なるため、注射の方法での作用を軽易に口服でも作用があると概括することはできない。さらに、公知の文献でも口服の生物活性作用は予測が困難であり、その低生物利用性と高度変異のため、一部のｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ 　ｄｒｕｇｓは口服で投与することができないと述べられている。このため、注射に用いる組成物に口服でも同じ効果があると合理的に推察することはできず、本願発明は進歩性がある点。
　
　（エ）原審における引用文献３と４は酵母菌核酸配列からそのタンパク質発現量を予測する方法を述べているが、この方法を利用して酵母菌での発現に適した核酸すべての配列を推測することは容易に達成できることではなく、核酸配列と遺伝子発現量の関係の予測の補助となるだけであると考えており、かつ本発明のタンパク質は真菌由来である。
　また、本願発明は核酸配列の修正を経て、酵母菌で前記タンパク質を発現することができるもので、引用文献３と４の方法があっても、過度な実験を要してやっと達成できるものである。また、明細書の図５から分かるように、元の配列で当該タンパク質を発現すると、ウェスタンブロッティングで当該タンパク質を検出することはできないが、修正した核酸配列はタンパク質発現を補助するため、進歩性がある点。 
  
　（オ）本願発明の真菌類免疫調節タンパク質は糖鎖を含有しないため、引用発明のタンパク質とは特性が異なり、前者が抗体形成を促進する作用があるが、後者には反対の作用があり、マウスの実験で、そのタンパク質は抗体形成を抑制することが分かっている。このため、２種類のタンパク質の作用は明らかに異なることが分かり、即ち、タンパク質そのものも異なることを表す。
　また、原審における引用例６に、抽出の温度は１００℃以上になるとその活性が低下するため、８０℃以下が適していると言及されているが、本願発明のタンパク質は耐高温特性があるため、１００℃で処理をしてもその活性は高いままであるなど、商業上の応用により適しており、また胃酸に耐性があり、これにより経口投与しても胃酸により分解・破壊されず、活性を保てることが証明できるため、進歩性がある点。 
  
　上記の主張について検討する。
　
　（上記（ア）（イ）について）
　本願発明は宿主細胞の種類を限定していないところ、上記４．において述べたとおり、宿主細胞（ホスト細胞）としてマンネンタケ属担子菌の細胞を選択した場合には、マンネンタケ属菌糸体から抽出された引用発明のタンパク質と、本願発明のマンネンダケ免疫調節タンパク質は物質として区別できないものである。
　また、上記（イ）の主張に伴って本願発明のタンパク質としてデータが示されているのは、特定の酵母を宿主として生産されたもの１種類に過ぎず、かかるデータのみから、宿主細胞の種類が限定されず、マンネンタケ属担子菌を宿主として発現されたものを含む本願発明のタンパク質と、引用発明のタンパク質の違いが示されるものとはいえない。
　よって、上記主張は採用できない。
　
　（上記（ウ）について）
　経口投与により効果を発揮しない物質があることは否定できないものの、引用例には、引用発明のタンパク質を経口投与できることが明記されている（上記２．（ｅ））。さらに、引用例にはマンネンタケは古くから生薬として用いられてきた漢方薬成分の一つであり、健康食品としても広く利用されていることが記載されている（上記２．（ｂ））。
　してみれば、マンネンタケの有効成分の一つとして見いだされた引用発明のタンパク質も当然、経口投与により効果を発揮するものとして引用例に記載されていると見るべきであり、それを否定するほどの事情があるものとはいえない。
  よって、上記主張は採用できない。
　
　（上記（エ）について）
　上述したとおり、請求人のいう「核酸配列の修正を経て、酵母菌で前記タンパク質を発現する」という構成は本願発明にはないから、上記主張は本願発明の構成に基づかないものであり、失当である。また仮に上記構成が本願発明の構成であったとしても、上記５．で述べたように、その点は当業者が容易になし得たことであり、その効果も格別顕著なものとは認められない。
　よって、上記主張は採用できない。
　
　（上記（オ）について）
　宿主細胞の種類によっては、発現されたタンパク質に糖鎖が付加されるものもあることは周知の事項であり、一方で本願発明において宿主細胞の種類は限定されていないから、本願発明のタンパク質が糖鎖を含有しないものに限定されているとはいえない。
　したがって、請求人の主張は本願発明の構成に基づくものとはいえない。
　また、特定の宿主細胞を用いて発現されたタンパク質が、抗体形成を促進する作用がある点、耐高温特性がある点、及び胃酸に耐性がある点は、いずれも本願の願書に最初に添付した明細書、特許請求の範囲又は図面の記載から何ら読み取ることができないものであり、参酌できない。
　よって、上記主張は採用できない。
　
７．むすび
　以上のとおりであるから、本願の請求項１に係る発明は、特許法第２９条第１項第３号に該当し、特許を受けることができないものであり、また特許法第２９条第２項の規定により、特許を受けることができないものである。
　したがって、他の請求項について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。