【事件の表示】
　特願２００７−２９９８５９「ヒト抗ＣＤ４０抗体」拒絶査定不服審判事件〔平成２０年　７月１０日出願公開、特開２００８−１５６３３９〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯
　本願は、平成１３年１０月２日を国際出願日（パリ条約による優先権主張外国庁受理２０００年１０月２日　米国）とする国際出願である特許出願２００２−５３２４８６号を原出願とする分割出願であって、平成２１年６月１６日付で特許請求の範囲について手続補正がなされたが、平成２１年８月１１日付で拒絶査定がなされ、これに対して、平成２１年１２月１７日に拒絶査定に対する審判請求がなされるとともに、同日付で特許請求の範囲について手続補正がなされたものである。
　
第２　平成２１年１２月１７日付の手続補正についての補正の却下の決定
［補正却下の決定の結論］
　平成２１年１２月１７日付の手続補正を却下する。
　
［理由］
１．補正後の本願発明
　本件補正により特許請求の範囲の請求項１は、補正前の
「【請求項１】
正常なヒトＢ細胞の表面上で発現されるヒトＣＤ４０抗原に特異的に結合し得るヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントであって、
　該モノクローナル抗体またはフラグメントが該正常Ｂ細胞の表面上で発現されるＣＤ４０抗原に結合する場合に、該モノクローナル抗体またはフラグメントは有意なアゴニスト活性を有さず、これによって、該モノクローナル抗体またはフラグメントが、該正常Ｂ細胞の表面上で発現されるＣＤ４０抗原に結合する場合、該正常Ｂ細胞の増大または分化が阻害され、
　該モノクローナル抗体またはそのフラグメントは、配列番号１３の残基３１〜３５、５０〜６６、および９９〜１１１を含む重鎖可変領域と、配列番号１７の残基２４〜３９、５５〜６１、および９４〜１０２を含む軽鎖可変領域とを含む、ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント。」から、
「【請求項１】
正常なヒトＢ細胞の表面上で発現されるヒトＣＤ４０抗原に特異的に結合し得るヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントであって、
　該モノクローナル抗体またはフラグメントが該正常Ｂ細胞の表面上で発現されるＣＤ４０抗原に結合する場合に、該モノクローナル抗体またはフラグメントはアゴニスト活性を有さず、これによって、該モノクローナル抗体またはフラグメントが、該正常Ｂ細胞の表面上で発現されるＣＤ４０抗原に結合する場合、該正常Ｂ細胞の増殖が阻害され、
　該モノクローナル抗体またはそのフラグメントは、配列番号１３の残基３１〜３５、５０〜６６、および９９〜１１１を含む重鎖可変領域と、配列番号１７の残基２４〜３９、５５〜６１、および９４〜１０２を含む軽鎖可変領域とを含む、ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント。」へと補正された。
　
　上記補正は、補正前請求項１の「有意な」という記載を削除し（補正事項１）、「増大」を「増殖」と補正し（補正事項２）、かつ、「または分化」を削除する（補正事項３）ものである。
　
　補正事項１は、拒絶査定のなお書きに対してなされた、明りょうでない記載の釈明に該当するものであり、補正事項２は、誤記の訂正に該当する。
　そして、補正事項３は、択一的に記載された「増大または分化」のうちの一つの選択肢である「分化」を削除するものであって、補正前の請求項１に記載された発明と補正後の請求項１に記載される発明の産業上の利用分野及び解決しようとする課題が同一であるから、特許法第１７条の２第４項第２号の特許請求の範囲の減縮を目的とするものに該当するものである。
　そこで、本件補正後の請求項１に記載された発明である「ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント」のうち、「ヒトモノクローナル抗体」に係る以下の発明が、特許出願の際、独立して特許を受けることができるものであるか（平成１８年改正前特許法第１７条の２第５項において準用する同法第１２６条第５項の規定に適合するか）について検討する。
　
 「正常なヒトＢ細胞の表面上で発現されるヒトＣＤ４０抗原に特異的に結合し得るヒトモノクローナル抗体であって、
　該モノクローナル抗体が該正常Ｂ細胞の表面上で発現されるＣＤ４０抗原に結合する場合に、該モノクローナル抗体はアゴニスト活性を有さず、これによって、該モノクローナル抗体が、該正常Ｂ細胞の表面上で発現されるＣＤ４０抗原に結合する場合、該正常Ｂ細胞の増殖が阻害され、
　該モノクローナル抗体は、配列番号１３の残基３１〜３５、５０〜６６、および９９〜１１１を含む重鎖可変領域と、配列番号１７の残基２４〜３９、５５〜６１、および９４〜１０２を含む軽鎖可変領域とを含む、
ヒトモノクローナル抗体。」（以下、「本願補正発明」という。）
　
２．本願補正発明
　本願明細書段落【０００４】〜【０００５】には、「これまでに、活性化シグナルを提供することなくＣＤ４０に結合するマウスモノクローナル抗体（例えば、５Ｄ１２）が開示されている。これらの抗体は、インビボおよびインビトロでの免疫応答を阻害する能力を有する。しかし、マウス抗体は、ヒト疾患を処置するために使用され得ない。なぜならば、これらは、ヒト抗マウス抗体を惹起し、その処置の効果を妨げるからである。従って、匹敵する特異性であるが、ヒトアミノ酸配列で構成される抗体に対する必要性が、当該分野に存在する。
  （発明の簡単な要旨）
  本発明の主な目的は、ヒトＢ細胞の表面に位置するヒトＣＤ４０抗原に結合し得るヒトモノクローナル抗体を提供することである。この抗体のＣＤ４０抗原への結合は、Ｂ細胞の増殖または分化を防止する。」と記載され、段落【００５２】には、「１５Ｂ８（ヒトＩｇＧ２重鎖遺伝子座およびヒトＫ軽鎖遺伝子座を有するトランスジェニックマウス（Ｘｅｎｏｍｏｕｓｅ、Ａｂｇｅｎｉｘ）の免疫によって生成されるヒトＩｇＧ２サブタイプの抗ヒトＣＤ４０モノクローナル抗体）を使用した。」と記載され、また、【図６】及び配列番号１３、１７に示されるアミノ酸配列から、本願補正発明は、従来のマウスを免疫動物として用いて得られた抗ヒトＣＤ４０モノクローナル抗体の有する技術的課題である、ヒト個体に投与した場合に誘導されるヒト抗マウス抗体の惹起を解決するためになされたものであり、その解決手段として、ヒト抗体遺伝子を有するトランスジェニックマウスを免疫動物として用いた発明に係るものである。そして、そのようにして取得されたヒトモノクローナル抗体１５Ｂ８の重鎖及び軽鎖のＣＤＲ１〜３を含むことにより特定されるヒトモノクローナル抗体であって、当該モノクローナル抗体は、アゴニスト活性を有さないこと、及び、当該抗体が正常Ｂ細胞の表面上のＣＤ４０抗原に結合する場合に、その増殖が阻害されることにより特定されるものである。
　
３．引用例
（１）原査定の拒絶の理由で引用文献２として引用された本願優先日前の１９９９年に頒布された刊行物である欧州特許第９４５４６５号明細書（以下、「引用例２」という。）には、下記の事項が記載されている。
　
（ア）「１．ヒトＢ細胞の表面上に位置するヒトＣＤ４０抗原に結合し得るモノクローナル抗体であって、該ＣＤ４０抗原への該抗体の結合が、該Ｂ細胞の成長または分化を妨げる、モノクローナル抗体。
２．５Ｄ１２、３Ａ８および３Ｃ６からなる群より選択される、請求項１に記載のモノクローナル抗体。
（略）
８．抗体媒介性疾患の予防又は患者の治療のための薬剤の製造における、ヒトＢ細胞表面に存在するヒトＣＤ４０抗原へ結合することができる抗ＣＤ４０モノクローナル抗体又はフラグメントの使用。」（３２頁〜３３頁Claimsの項）
　
（イ）「実施例５
宿主動物免疫化
　０日目および１４日目に、ＡｃＣＤ４０ウイルスＡｃＢ７ウイルスまたはＡｃＣｄ３ウィルス（コントロールのウイルス）で感染された５×１０６個のＳｆ９細胞を、雌のＢＡＬＢ／ｃマウスの腹腔内に注入した。２１日目に、特異的抗体の存在を試験するために１００μｌの血清を得た。残りの期間が少なくとも２週間となった後、マウスに、ＡｃＣＤ４０ウイルスまたはＡｃＢ７ウイルスで感染された５×１０６個の細胞による最終の注入を行った。この最終の注入後３日目に、細胞融合のために脾臓細胞を用いた。
　
実施例６
ハイブリドーマクローンの生産
　Ｂｏｅｒら（１９８８）により以前に記載されているように、５０％ポリエチレングリコールを用いて、免疫化ＢＡＬＢ／ｃマウスから得た牌細胞をＳＰ２／０ネズミミエローマ細胞と１０：１の割合で融合した。
　
・・・（略）・・・
　
実施例７
扁桃Ｂ細胞の試験
 ｄｅＧｒｏｏｔら（１９９０）により記載のように、扁桃摘出を受けている子供から得た扁桃から、扁桃Ｂ細胞リンパ球を単離した。簡単に言えば、メスの刃身で組織を散らし、５ｍＭＬ−ロイシンメチルエステルで処理することにより食細胞およびＮＫ細胞を除去し、そして臭化２−アミノエチルイソチオウロニウムで処理されたヒツジ赤血球を用いてｌサイクルのロゼット形成させることにより、Ｔ細胞を除去した。
　上記の実施例４に記載のように、蛍光性細胞染色を用いて、扁桃Ｂ細胞に結合する能力に対して、抗−（ＣＤ４０）モノクローナル抗体および抗−（Ｂ７）モノクローナル抗体を試験した。培養された扁桃Ｂ細胞の蛍光染色分析に対して、死細胞を除外するためにヨウ化プロピジウムを用いた。
　表２は、抗−（ＣＤ４０）モノクローナル抗体の高純度扁桃Ｂ細胞への結合に対する上記分析の結果を示す。
　
　表２
　抗−（ＣＤ４０）モノクローナル抗体の高純度扁桃Ｂ細胞への結合
　
抗体　　　　　　　　　　特異性　　　　　陽性細胞の％
・・・
ＣＤ４０−５Ｈ７　　　　ＣＤ４０　　　　　９３．７
ＣＤ４０−５Ｄ１２　　　ＣＤ４０　　　　　９５．０
ＣＤ４０−３Ｃ６　　　　ＣＤ４０　　　　　８８．９
ＣＤ４０−３Ａ８　　　　ＣＤ４０　　　　　９３．３
　
　これらのデータは、新鮮な単離された扁桃Ｂ細胞の８９〜９５パーセントが、４つの抗−（ＣＤ４０）モノクローナル抗体を用いて陽性に染色されたことを示す。」（２０頁１行〜２１頁２５行）
　
（ウ）「実施例１５
　抗ＣＤ４０　ｍＡｂを用いるＢ細胞増殖の共刺激
　ヒトＣＤ４０に対するモノクローナル抗体を産生じている４種のハイブリドーマを、実施例１〜７に記載のようにして生産した。これらのｍＡｂは、抗ＣＤ４０ｍＡｂ　Ｇ２８．５が結合すると同様の割合の扁桃Ｂ細胞に結合することが示された。ｄｅ　Ｂｏｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９９２）１５２：１５。これらのモノクローナル抗体の内、ＩｇＧ２ｂサブクラスである３種（５Ｄ１２、３Ａ８および３Ｃ６）を、上記のＢ細胞増殖アッセイにおいて、ヒトＢ細胞に対して活性化シグナルを発する能力について試験した。
　ヒト扁桃Ｂ細胞（４Ｘ１０４／ウエル）を、セファロースビーズ（５μ／ｍｌ）に結合した抗ＩｇＭの存在下（図１２Ａ）、または抗ＩｇＭ＋ｒＩＬ−２（１００Ｕ／ｍｌ）の存在下（図１２Ｂ）で、マイクロウェル中において２００μｌを培養した。濃度の異なる抗ＣＤ４０ｍＡｂ　Ｓ２Ｃ６、５Ｄ１２、３Ｃ６または３Ａ８を添加し、そして［３Ｈ］チミジンの取り込みを、１８時間のパルシングの３日後に測定した。図１２Ａに示したデータは、３つの異なるドナーからのＢ細胞調製物を用いたデュブリケートインキュベーション（ｄｕｐｌｉｃａｔｅ　Ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ）を伴う実験から導かれた平均値である。図１２Ｂのデータは、共通する結果を有する２つの実験の内の１つの実験から得られたデュプリケートインキュベーションの平均値である。
　どの新規な抗ＣＤ４０　ｍＡｂも、固定化抗ＩｇＭの存在下、または固定化抗ＩｇＭおよびＩＬ−２の存在下で、ヒトＢ細胞増殖を実質的には共刺激し得なかった。対照的に、抗ＣＤ４０　ｍＡｂ　Ｓ２Ｃ６は、ヒトＢ細胞増殖を濃度依存的な様式で共刺激した。
　
実施例１６
抗ＣＤ４０ｍＡｂを用いるＢ細胞増殖の誘導
　実施例１５で試験したｍＡｂを、ヒトＢ細胞の増殖を誘導するそれらの能力について、上記Ｂａｎｃｈｅｒｅａｕ様アッセイで、すなわち、ＦｃγＲＩＩを発現する接着細胞上の抗ＣＤ４０ｍＡｂを提示することにより試験した。抗体提示細胞として、ヒトＦｃγＲＩＩのＨＲ対立遺伝子形を発現するマウス３Ｔ６トランスフエクタント細胞を用いた。上記の系において、抗ＣＤ４０　ｍＡｂＳ２Ｃ６は、ＩＬ−４と共に、扁桃ヒトＢ細胞の実質的な増殖を誘導することを観察し、それを［３Ｈ］チミジンの取り込みの測定により評価した。
しかし、抗ＣＤ４０ｍＡｂ　５Ｄ１２、３Ｃ６または３Ａ８は、上記の培養系において、ヒトＢ細胞の増殖を誘導しなかった
　
（エ）「実施例１８
ＥＬ４Ｂ５誘導ヒトＢ細胞増殖への抗ＣＤ４０　ｍＡｂの効果
　抗ＣＤ４０　ｍＡｂのＥＬ４Ｂ５誘導ヒトＢ細胞増殖に対する効果を、上記のＢ細胞活性化アッセイを用いて試験した。ヒト扁桃Ｂ細胞（１，０００／ウェル）を、活性化ヒトＴ細胞の５％上清液および５ｎｇ／ｍｌのＰＭＡの存在下で、放射線照射ＥＬ４Ｂ５細胞（５０，０００／ウエル）と共に培養した。抗ＣＤ４０　ｍＡｂ　５Ｄ１２、３Ｃ６または３Ａ８を、種々の濃度で添加した。コントロールとして、ｍＡｂ　ＭＯＰＣ−１４１（ＩｇＧ２ｂ）を添加した。６日間の培養の後、［３Ｈ］　チミジンの取り込みを評価した。
　図１４は、抗ＣＤ４０　ｍＡｂ　５Ｄ１２、３Ｃ６または３Ａ８の添加が、濃度に依存してヒトＢ細胞増殖の阻害をもたらしたことを示す。データは、デュプリケートインキュベーションをした４つの異なるドナー由来のＢ細胞を用いた実験から導かれた平均値±標準偏差である。・・（略）・・。
　
非常に有効な阻害が生じた。各々１０ｎｇ／ｍｌという低い濃度で、３つの抗ＣＤ４０ｍＡｂ　５Ｄ１２、３Ｃ６および３Ａ８は、ヒトＢ細胞増殖を、完全に阻害した。
　
　
（２）原査定の拒絶の理由で引用文献３として引用された本願優先日前の１９９９年に頒布された刊行物であるJournal of immunological methods. 1999, Vol.231, No.1-2, p.11-23（以下、「引用例３」という。）には、下記の事項が記載されている。
　
（ア）「ヒトの治療におけるマウスモノクローナル抗体（ｍAbs）の開発の主な障害は、それらの潜在的な免疫原性を減じることの難しさにあった。Xeno Mouse（ＴＭ）は、マウスを用いたｍＡｂｓ産生の容易さを維持しながらも、これらの問題を取り除くものである。」（要約の項１〜３行）
　
（イ）「Xeno Mouseマウスをヒト抗原により免疫することで、必ず二次的免疫反応を引き起こすが、サブナノモーラーレベルの親和性を有する抗原特異的なヒトＩｇＧκのｍＡｂｓの大きなパネルとして捕らえられるものである。」（要約の項８〜１０行）
　　
４．対比
　本願補正発明と、引用例２に記載の事項とを対比する。
　実験に用いるための正常なＢ細胞を得るために扁桃組織を用いることは、本願優先日前の当業者の汎用技術であったから、引用例２の子供から摘出して得た扁桃組織から単離した扁桃Ｂ細胞リンパ球は、正常なＢ細胞と推認され、本願補正発明の「正常なＢ細胞」に相当する。
　
　次に、本願補正発明の発明特定事項である「アゴニスト活性」について検討すると、 本願明細書中、当該活性についての定義付けは特段なされておらず、段落【０１１０】の「この観察は、インビボで投与された場合の、他のＦｃレセプター発現細胞への抗１５Ｂ８（ＨＡＨＡ）またはＦｃの結合誘導の際に、
１５Ｂ８がＢ細胞増殖に対して刺激性である（アゴニストである）
増殖
　そこで、引用例２に記載されるマウスモノクローナル抗体についてみると、記載事項（ウ）の実施例１６には「抗ＣＤ４０ｍＡｂ　５Ｄ１２、３Ｃ６または３Ａ８は、上記の培養系において、ヒトＢ細胞の増殖を誘導しなかった（データは示さず）。」と記載されているから、モノクローナル抗体５Ｄ１２、３Ｃ６及び３Ａ８は、アゴニスト活性を有さないものといえる。
　
　次に、本願補正発明の「正常Ｂ細胞の増殖が阻害され」ることについて検討する。
　実施例２の段落【００７１】、実施例６、７及び１５等には、正常Ｂ細胞の増殖の阻害に関する記述が認められるが、これらは、いずれも、正常Ｂ細胞に対し、何らかの細胞増殖刺激（Ｊｕｒｋａｔ細胞、ＣＤ４０Ｌ等）を付与した条件下における、当該モノクローナル抗体の増殖を阻害する効果を評価していることから、本願補正発明の「該正常Ｂ細胞の増殖が阻害される」とは、当該モノクローナル抗体により、他の要素による細胞増殖刺激の効果が減じられることを意味すると解釈される。
　そこで、引用例２に記載されるマウスモノクローナル抗体についてみると、記載事項（エ）にあるように、当該モノクローナル抗体は、ＥＬ４Ｂ５誘導ヒト扁桃Ｂ細胞増殖を阻害することが記載されているから、本願補正発明の、正常Ｂ細胞の増殖を阻害するという機能を有するものといえる。
　
　したがって、本願補正発明と、引用例２に記載されたモノクローナル抗体とは、「正常なヒトＢ細胞の表面上で発現されるヒトＣＤ４０抗原に特異的に結合し得るモノクローナル抗体であって、
　該モノクローナル抗体が該正常Ｂ細胞の表面上で発現されるＣＤ４０抗原に結合する場合に、該モノクローナル抗体はアゴニスト活性を有さず、これによって、該モノクローナル抗体が、該正常Ｂ細胞の表面上で発現されるＣＤ４０抗原に結合する場合、該正常Ｂ細胞の増殖が阻害されるモノクローナル抗体。」という点で共通し、本願補正発明は、ヒトモノクローナル抗体であるのに対し、引用例２記載の抗体は、マウスモノクローナル抗体である点（相違点１）、及び、本願補正発明においては、モノクローナル抗体が、「配列番号１３の残基３１〜３５、５０〜６６、および９９〜１１１を含む重鎖可変領域と、配列番号１７の残基２４〜３９、５５〜６１、および９４〜１０２を含む軽鎖可変領域とを含む」ことにより特定されているのに対し、引用例２記載のモノクローナル抗体は、そのような構成を有することの記載がなされていない点（相違点２）で相違する。
　
５．判断
　相違点１、２について
　本願優先日前の技術水準において、ヒト個体の治療等を目的としたヒトに投与する抗体について、ヒト個体内で異物として認識されうるマウス等に由来する抗体よりも、ヒトのアミノ酸配列を有するヒト抗体が望ましいことは、当業者にとって技術常識であり、よって、有用なマウス抗体と同じ機能を有するヒト抗体の提供は、当業者にとって自明の課題であったと認められる。一方、ヒトタンパク質に対するヒトモノクローナル抗体をヒトの抗体遺伝子を有するマウスを用いて調製する手法は、引用例３に記載されるように、当業者に広く知られていた手法であったといえる。
　してみれば、引用例２に記載の、治療に用いることが想定されている抗ＣＤ４０マウスモノクローナル抗体について、ヒト個体内での免疫原性を減少させることを目的として、引用例３において、ヒトの治療におけるマウス抗体の有する技術的課題である免疫原性を解決できる旨記載されるXenoMouse等のヒトの抗体遺伝子を有する動物を免疫動物として用いて、引用例２に記載されるモノクローナル抗体と同様の機能、すなわち、アゴニスト活性を有さず、かつ、正常Ｂ細胞の増殖を阻害する機能、を有するモノクローナル抗体を調製することは、当業者であれば、容易に想到し得たことである。
　ここで、本願補正発明は、ＣＤＲのアミノ酸配列は特定されているものの、これに隣接するフレームワーク領域のアミノ酸配列は特定されていないから、ヒト抗体のフレームワークといい得るものを有する抗体であって、「アゴニスト活性を有さず」、かつ、「正常Ｂ細胞の増殖が阻害され」るという機能を多少なりとも有するものであれば、そのフレームワークのアミノ酸配列が、モノクローナル抗体１５Ｂ８のフレームワークのアミノ酸配列と比較して異なるものも、幅広く包含されるものである。そして、ＣＤＲにより、抗体が認識するエピトープが特定されることは当業者の技術常識である。
　よって、上記のようにして取得されたヒトＣＤ４０抗原に特異的に結合しうる、様々なエピトープを認識しかつ上記の機能を有する様々なヒトモノクローナル抗体のうちの一つである本願補正発明について、それをコードする遺伝子の塩基配列、及び、対応するアミノ酸配列を当業者に汎用の遺伝子工学的手法により特定し、そのＣＤＲを明らかにすることで、本願補正発明のＣＤＲ１〜３を特定することは、当業者が適宜なし得たものである。
　
　次に、本願補正発明の効果を検討すると、抗体の可変領域においては、フレームワークであっても、アミノ酸配列が相違すれば抗体の性質が変化することは当業者の技術常識であるから（必要であれば、Protein Engineering ,1998,Vol.11,No.12,pp1267-1276、日本医学雑誌,1995,Vol.54,No.9,p.573-583、及び、J.Mol.Biol,1992,Vol.224,p.487-499等参照。）、本願補正発明は、モノクローナル抗体１５Ｂ８に比して、その活性が顕著に劣るものも包含している。
　したがって、引用例２において、正常なヒトＢ細胞の表面上のヒトＣＤ４０抗原に特異的に結合しうる、アゴニスト活性を有さず、かつ、正常Ｂ細胞の増殖を阻害するモノクローナル抗体が既に開示されているのであるから、フレームワークのアミノ酸配列が特定されていない本願補正発明全般が、引用例２を超えた、有利な効果を奏するとは認められない。
　よって、本願補正発明は、引用例２、３に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。
　
６．審判請求人の主張
　審判請求人は、平成２２年１月２１日付審判請求書の手続補正書において、以下のように主張している。
　
（１）「本願明細書段落番号［００７１］に示されるように、「ＣＤ４０に結合し得る場合でさえ、全てヒト抗体が所望の阻害効果を提示するとは限らない」ものであり、「いくつかのハイブリドーマ（例えば、３６Ｃ４−Ｇ２）は、著しい刺激性活性を示し」さえすることからも明らかであるように、本願発明が奏するＢ細胞の増殖を阻害するというアンタゴニスト効果は、引用文献２および３には教示も示唆もされておらず、全く予測不能な格別のものです。」
　
　しかし、同段落には、審判請求人の指摘する記載の直後に「４つのハイブリドーマを、最適阻害活性を有する約３６個から選択した。」と記載されているように、阻害活性を有するクローンが３６個も取得できた旨記載されていることから、阻害効果を有する抗体が取得できたことは格別のものとはいえない。そして、引用例２には、ＣＤ４０に対するモノクローナル抗体がＢ細胞の増殖を阻害することも具体的に示されているのだから（記載事項（エ）参照）、請求人の、本願補正発明のモノクローナル抗体のアンタゴニスト効果が予測不能という主張は採用できない。
　
（２）「上記においてご説明いたしましたとおり、アゴニスト活性を欠きかつヒトＢ細胞（正常Ｂ細胞および悪性Ｂ細胞を含む）に対するアンタゴニスト特性を有するというヒト抗ＣＤ４０モノクローナル抗体１５Ｂ８の予測し得ない有利な結合特徴（活性および強度）を規定するのは、その６つのＣＤＲです。従いまして、１５Ｂ８抗体の６つのＣＤＲを含むモノクローナル抗体およびその抗原結合フラグメントは、当然抗体１５Ｂ８と同様の予測し得ない有利な結合特性を共有します。」
　
　確かに、引用例２には、ヒトＣＤ４０に対するモノクローナル抗体が悪性Ｂ細胞に対してアゴニスト活性を欠くことについての具体的な裏付けは示されていないものの、正常Ｂ細胞及び悪性Ｂ細胞において、ヒトＣＤ４０の細胞増殖における役割が顕著に異なるという技術常識があったわけでもないから、引用例２及び本願優先日の技術水準からは、ＣＤ４０に対するモノクローナル抗体は、正常Ｂ細胞と同様に悪性Ｂ細胞においても奏功すると当業者は認識するといえる。さらに、フレームワークが抗体の結合強度に寄与することは、技術常識であるから、１５Ｂ８抗体の６つのＣＤＲを含むことが特定されフレームワークが特定されない本願補正発明が、抗体１５Ｂ８と同様の結合特性を有するという主張も採用できない。
　
（３）「さらに、平成２１年６月１６日付け意見書においてご説明いたしましたとおり、本願発明の抗体もまた、ヒト、チンパンジー、マーモセットにおいてアンタゴニストであり（本願明細書第０１１２段落、第０１１７段落、第０１２９段落〜第０１３２段落）、ヒトのみならず、チンパンジーおよびマーモセットにおける臨床前研究において使用するのに適しているので、非常に有用であるという、引用文献２から予測し得ない格別の効果を奏します。」
　
　しかしながら、ヒト、チンパンジー、マーモセットとはいずれも霊長類に属する極めて近縁の動物であること、及び、リガンドであるＣＤ４０ＬがＣＤ４０に結合することにより、抗体産生に先行するＢ細胞増殖が誘導されるというＣＤ４０の機能は、生物の生存に関与する重要なものであることを考慮すると、霊長類内のＣＤ４０におけるリガンド結合領域の立体構造はある程度保存されていると考えられるから、引用例２に記載されるヒトＢ細胞の増殖を阻害するというアンタゴニスト活性を有する抗体もまた、本願補正発明の抗体と同様に、ヒトだけでなくヒト近縁の霊長類に属する動物においてアンタゴニスト活性を有することが予測されるので、本願補正発明の抗体が、ヒト、チンパンジー、マーモセットにおいてアンタゴニスト活性を有することは、むしろ当業者が予期する程度のことであって、格別の効果であるとはいえない。 
　なお、ヒトとチンパンジーのＣＤ４０のアミノ酸配列は、２７７アミノ酸中わずか１アミノ酸相違するものである。
  
　また、審判請求人は、平成２３年１２月８日付回答書において、以下の点も主張している。
（４）「万が一、本願発明に到達できる試みをしたであろうという推測が成り立つとしても、本願発明に首尾よく到達できるとは本願優先日前には合理的に予測し得ませんでした。なぜならば、ゼノマウス由来の抗ＣＤ４０抗体の結合親和性、特異的ＣＤＲおよび活性は「予測不能」であるからです。引用文献３に鑑みて当業者が到達可能であると合理的に考えられたことは、引用文献３のゼノマウス技術を使用すれば、望ましいヒト抗原に結合する６つのＣＤＲを含む完全ヒト抗体を作製し得るであろうということだけです。ここで、引用文献３は、完全ヒト抗ＣＤ４０抗体を作製するためにそのゼノマウス技術を使用することは何ら示唆していません。いわんや、引用文献３は、本願発明のような抗体１５Ｂ８の特異的な６つのＣＤＲを含む完全ヒト抗ＣＤ４０抗体を作製するためにそのゼノマウス技術を使用することは絶対に示唆していません。それどころか、本願明細書は、ゼノマウス由来の抗ＣＤ４０抗体の相対的な結合親和性およびＣＤ４０に結合した際の生物学的効果は、完全に予測不能であることを示しました。」
　
　しかし、本願補正発明は、「アゴニスト活性を有さず」、かつ、「正常Ｂ細胞の増殖が阻害され」るという機能を有するものであって、そのフレームワークのアミノ酸配列は、モノクローナル抗体１５Ｂ８のフレームワークのアミノ酸配列と比較して異なるものも、上記の機能を完全に失わないものであれば、幅広く包含されるものである。そして、ＣＤＲにより抗体が認識するエピトープが特定されることは技術常識である。
　よって、本願補正発明は、引用例２、３に基づいて、引用例２に記載のモノクローナル抗体と同様な機能を有するヒトモノクローナル抗体を得ようとして取得された多数のモノクローナル抗体のうち、ある特定のエピトープに結合するモノクローナル抗体にすぎず、その結合親和性は特定されないし、活性は引用例２より予測されるものにすぎない。
　
（５）「ヒト抗ＣＤ４０モノクローナル抗体１５Ｂ８が、ゼノマウスを使用する方法により産生された他の抗ＣＤ４０モノクローナル抗体と比較して優れた阻害活性を示すという、本願において初めて開示された事項は、予測しなかった発見であったのです。」
　
　しかし、モノクローナル抗体１５Ｂ８が、ゼノマウスを使用する方法により産生された他の抗ＣＤ４０モノクローナル抗体と比較して優れた阻害活性を示す点については、どの抗体と比較しているのか、「優れた阻害活性を示す」とは、具体的には、どのようなことを示すことを述べているのか、本願明細書全体をみても、明らかでないから、請求人の主張は採用できない。
　なお、この点について、合議体は平成２４年６月１１日付審尋書にて釈明を求めたが、請求人は、何らの応答もしなかった。
　
７．小括
　したがって、本願補正発明１は、引用例２及び引用例３に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許出願の際、独立して特許を受けることができない。
　
８．むすび
　したがって、本件補正は、平成１８年法律第５５号改正附則第３条第１項によりなお従前の例によるとされる同法による改正前の特許法第１７条の２第５項において準用する同法第１２６条第５項の規定に違反するので、同法第１５９条第１項において読み替えて準用する同法第５３条第１項の規定により却下すべきものである。
　
第３　本願発明について
　平成２１年１２月１７日付の手続補正書は上記の通り却下されたので、本願の請求項１に係る発明は、平成２１年６月１６日付手続補正書の特許請求の範囲の請求項１に記載された事項により特定される、以下のとおりのものである。
「【請求項１】
正常なヒトＢ細胞の表面上で発現されるヒトＣＤ４０抗原に特異的に結合し得るヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントであって、
　該モノクローナル抗体またはフラグメントが該正常Ｂ細胞の表面上で発現されるＣＤ４０抗原に結合する場合に、該モノクローナル抗体またはフラグメントは有意なアゴニスト活性を有さず、これによって、該モノクローナル抗体またはフラグメントが、該正常Ｂ細胞の表面上で発現されるＣＤ４０抗原に結合する場合、該正常Ｂ細胞の増大または分化が阻害され、
　該モノクローナル抗体またはそのフラグメントは、配列番号１３の残基３１〜３５、５０〜６６、および９９〜１１１を含む重鎖可変領域と、配列番号１７の残基２４〜３９、５５〜６１、および９４〜１０２を含む軽鎖可変領域とを含む、
ヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント。」（以下、「本願発明」という。）
　
　そして、本願発明は、正常Ｂ細胞の「増大または分化」が阻害されることにより特定されるものであるが、「増大」とは審判請求人も平成２２年１月２１日付審判請求書の手続補正書で主張するように「増殖」の誤記であるから、正常Ｂ細胞の「増殖」が阻害されることにより特定される本願補正発明を選択肢として含むものである。
　したがって、本願発明は、「第２　５」で検討したのと同様の理由により、引用例２及び３に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により、特許を受けることができない。
　
第４　むすび
　以上のとおりであるから、本願請求項１に係る発明は、特許法第２９条第２項の規定により、特許を受けることができないので、他の請求項に係る発明については検討するまでもなく、本願は拒絶をすべきものである。
　よって、結論の通り審決する。