(57)【要約】下記の成分：（ａ）下記の式（Ｉ）：2003028723.tif 000010（式中、Ｒはアリール基又は芳香族複素環基であり、Ａ環は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、及び／又はＮＲ１（式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、エステル化されたカルボキシ基、カルバモイル基、又はアシル基である）を含んでいてもよく、さらにアルキル基を置換基として有していてもよい５〜９員の脂環式基を示す）で表される縮合イミダゾピリジン誘導体；及び（ｂ）ウンデシレン酸、バルプロ酸、カプリン酸、又はラウリン酸などの炭素数８〜１２の脂肪酸を含む、有効成分の皮膚吸収性に優れた経皮吸収用医薬組成物。
2003028723.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の成分：
（ａ）下記の一般式（Ｉ）：
2003028723.tif 000009
（式中、Ｒは置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよい芳香族複素環基であり、Ａ環は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、及び／又はＮＲ１（式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、エステル化されたカルボキシ基、カルバモイル基、又はアシル基である）を含んでいてもよく、さらにアルキル基を置換基として有していてもよい５〜９員の脂環式基を示す）で表される縮合イミダゾピリジン誘導体及び製薬上許容されるその塩並びにそれらの水和物からなる群から選ばれる有効成分；及び
（ｂ）炭素数８〜１２の脂肪酸
を含む経皮吸収用医薬組成物。
【請求項２】
有効成分が２−（３−イソオキサゾリル）−３，６，７，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン若しくは製薬上許容されるその塩又はそれらの水和物である請求の範囲第１項に記載の医薬組成物。
【請求項３】
有効成分が２−（３−イソオキサゾリル）−３，６，７，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン・モノリン酸塩又はその水和物である請求の範囲第１項に記載の医薬組成物。
【請求項４】
脂肪酸がウンデシレン酸、バルプロ酸、カプリン酸、及びラウリン酸からなる群から選ばれる１又は２以上の脂肪酸である請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
粘着剤を含むテープ型貼付剤である請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
粘着剤がゴム系粘着剤及びアクリル系粘着剤からなる群から選ばれる粘着剤である請求の範囲第５項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
脂肪酸がウンデシレン酸及び／又はカプリン酸である請求の範囲第５項又は第６項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
脂肪酸がウンデシレン酸である請求の範囲第５項又は第６項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
脂肪酸がカプリン酸である請求の範囲第５項又は第６項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ミリスチン酸イソプロピルを含む請求の範囲第５項又は第６項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
基剤組成物全重量に対して、有効成分が０．１〜１０重量％、ウンデシレン酸及び／又はカプリン酸が２０〜７０重量％、並びにゴム系粘着剤及びアクリル系粘着剤からなる群から選ばれる粘着剤が１０〜６０重量％の割合である請求の範囲第５項又は第６項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
基剤組成物全重量に対して、ミリスチン酸イソプロピルが５〜３０重量％含まれる、請求の範囲第５項又は第６項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
薬物貯蔵層及び放出制御膜を有するリザーバー型貼付剤である請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
多価アルコール、エタノール、及び水からなる群から選ばれる１又は２以上の溶解剤を含む請求の範囲第１３項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
溶解剤が１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、及び水からなる群から選ばれる１又は２以上の溶解剤である請求の範囲第１４項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
脂肪酸がバルプロ酸である請求の範囲第１３項ないし第１５項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
薬物貯蔵層内容物の全重量に対して、有効成分が０．１〜１０重量％、バルプロ酸、カプリン酸、ウンデシレン酸、及びラウリン酸からなる群から選ばれる１種又は２種以上の脂肪酸が０．１〜２０重量％、エタノールが５〜４０重量％、１，３−ブチレングリコールが１０〜５０重量％、並びに水が２５〜７０重量％の割合である請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
有効成分が脳機能賦活薬である、請求の範囲第１項ないし第１７項のいずれか１項に記載の経皮吸収用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、脳機能賦活剤として有用な縮合イミダゾピリジン誘導体を有効成分として含む経皮吸収用医薬組成物に関するものである。
背景技術
一般に中枢機能賦活薬は急速投与よりも長期の持続投与により薬理効果の増強が期待できる。このような観点から、脳機能賦活薬を持続性のデポ剤にして薬理効果を増強する手段が知られている（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２７，ｐｐ．３５７−３６６，１９９４）。例えば、脳機能賦活作用を有する縮合イミダゾピリジン誘導体が知られており（特開平５−２８６９７３号公報）、この薬物をメントールと組み合わせた経皮適用製剤が提案されている（国際公開ＷＯ  ００／２９０２１）。
一方、経皮吸収促進剤として脂肪酸を使用する製剤が知られている。例えば、吸収促進剤としてウンデシレン酸を用いる粘着外用剤（特開平４−８２８２９号公報）、バルプロ酸などの低分子量脂肪酸を薬理活性成分と組み合わせた経皮吸収組成物（特開昭６１−１８６３１７号公報）などが知られている。また、脂肪酸、脂肪酸エステルなどを多価アルコールなどと組み合わせた経皮吸収促進組成物も知られている（国際公開ＷＯ  ００／５３２２６）。
発明の開示
本発明の課題は、特開平５−２８６９７３号公報に記載された脳機能賦活作用を有する縮合イミダゾピリジン誘導体を有効成分として含み、国際公開ＷＯ  ００／２９０２１に開示された経皮適用製剤に比べてさらに優れた経皮吸収性を有する経皮吸収用の医薬組成物を提供することにある。
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、ウンデシレン酸などの炭素数８〜１２の脂肪酸を用いることにより上記の縮合イミダゾピリジン誘導体を極めて効率的に経皮吸収させることができることを見出した。また、ウンデシレン酸などの炭素数８〜１２の脂肪酸、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体粘着剤及びアクリル系粘着剤からなる群から選ばれる粘着剤、並びに上記の縮合イミダゾピリジン誘導体とを組み合わせることにより、あるいはバルプロ酸などの炭素数８〜１２の脂肪酸、エタノール及び多価アルコールからなる群から選ばれる溶解剤、並びに上記の縮合イミダゾピリジン誘導体とを組み合わせることにより、有効成分の経皮吸収性に優れた医薬組成物を提供できることを見出した。本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。
すなわち、本発明は、下記の成分：
（ａ）下記の一般式（Ｉ）：
2003028723.tif 000003
（式中、Ｒは置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよい芳香族複素環基であり、Ａ環は１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、及び／又はＮＲ１（式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、エステル化されたカルボキシ基、カルバモイル基、又はアシル基である）を含んでいてもよく、さらにアルキル基を置換基として有していてもよい５〜９員の脂環式基を示す）で表される縮合イミダゾピリジン誘導体及び製薬上許容されるその塩並びにそれらの水和物からなる群から選ばれる有効成分；及び
（ｂ）炭素数８〜１２の脂肪酸
を含む経皮吸収用医薬組成物を提供するものである。
上記発明の好ましい態様によれば、有効成分が２−（３−イソオキサゾリル）−３，６，７，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン若しくは製薬上許容されるその塩又はそれらの水和物である上記の医薬組成物；有効成分が２−（３−イソオキサゾリル）−３，６，７，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン・モノリン酸塩又はその水和物である上記の医薬組成物；有効成分が２−（３−イソオキサゾリル）−３，６，７，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン・モノリン酸塩・１水和物である上記の医薬組成物；及び脂肪酸がウンデシレン酸、バルプロ酸、カプリン酸、及びラウリン酸からなる群から選ばれる１又は２以上の脂肪酸である上記の医薬組成物が提供される。
本発明の好ましい態様の一つとして、粘着剤を含むテープ型貼付剤である上記の医薬組成物が提供される。この好ましい態様において、粘着剤がゴム系粘着剤及びアクリル系粘着剤からなる群から選ばれる粘着剤である上記の医薬組成物；ゴム系粘着剤がスチレン−イソプレン−スチレン共重合体である上記の医薬組成物；脂肪酸がウンデシレン酸及び／又はカプリン酸である上記の医薬組成物；ミリスチン酸イソプロピルを含む上記の医薬組成物；上記有効成分を０．１〜１０重量％、ウンデシレン酸及び／又はカプリン酸を２０〜７０重量％、及びゴム系粘着剤又はアクリル系粘着剤を１０〜６０重量％の割合で含む上記の医薬組成物（重量％は基剤組成物の全重量に対する割合である。尚ここで、基剤組成物とは、支持体や剥離フィルムを含まない、有効成分及び粘着剤、軟化剤、抗酸化剤、賦形剤、架橋剤等の種々の添加剤を含む基剤部分を示す。以下、特に言及しない限り本明細書においてテープ型貼付剤について同様に記述する。）：ミリスチン酸イソプロピルを５〜３０重量％含む上記の医薬組成物；並びに上記有効成分を１〜７重量％、ウンデシレン酸及び／又はカプリン酸を２４〜５０重量％、及びゴム系粘着剤又はアクリル系粘着剤を１５〜５０重量％の割合で含む上記の医薬組成物がさらに好ましい態様として提供される。
また、本発明の別の好ましい態様として、薬物貯蔵層及び放出制御膜を有するリザーバー型貼付剤である上記の医薬組成物が提供される。この好ましい態様において、多価アルコール、エタノール、及び水からなる群から選ばれる１又は２以上の溶解剤を含む上記の医薬組成物；溶解剤が１，３−ブチレングリコール、エタノール、及び水からなる群から選ばれる１又は２以上の溶解剤である上記の医薬組成物；脂肪酸がバルプロ酸である上記の医薬組成物；上記有効成分を０．１〜１０重量％、バルプロ酸、カプリン酸、ウンデシレン酸、及びラウリン酸からなる群から選ばれる１種又は２種以上の脂肪酸を０．１〜２０重量％、エタノールを５〜４．０重量％、１，３−ブチレングリコールを１０〜５０重量％、及び水を２５〜７０重量％の割合で含む上記の医薬組成物（重量％は薬物貯蔵層内容物の全重量に対する割合である。以下、特に言及しない限り本明細書においてリザーバー型貼付剤について同様に記述する。）；及び上記有効成分を０．５〜５重量％、バルプロ酸、カプリン酸、ウンデシレン酸、及びラウリン酸からなる群から選ばれる１種又は２種以上の脂肪酸を０．５〜１０重量％、エタノールを１０〜３０重量％、１，３−ブチレングリコールを１５〜４５重量％、及び水を２５〜７０重量％の割合で含む上記の医薬組成物がさらに好ましい態様として提供される。
別の観点からは、上記の医薬組成物の製造のための上記一般式（Ｉ）で表される縮合イミダゾピリジン誘導体及び製薬上許容されるその塩並びにそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の使用；痴呆の予防及び／又は治療方法であって、上記医薬組成物をヒトの皮膚に適用する工程を含む方法が提供される。さらに別の観点からは、上記一般式（Ｉ）で表される縮合イミダゾピリジン誘導体及び製薬上許容されるその塩並びにそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の経皮吸収促進剤であって、ウンデシレン酸、バルプロ酸、カプリン酸、及びラウリン酸からなる群から選ばれる経皮吸収促進剤が本発明により提供される。
発明を実施するための最良の形態
本発明の医薬組成物に有効成分として含有される上記一般式（Ｉ）の化合物は公知であり、特開平５−２８６９７３号公報に製造方法が詳細に記載されている。従って、当業者は上記刊行物に記載された方法に従って、上記一般式（Ｉ）に包含される化合物を容易に製造することが可能である。上記公報の開示の全てを参照として本明細書の開示に含める。
本明細書中、脳機能賦活薬とは脳代謝賦活薬および脳循環改善薬等を包含し、脳血管障害、頭部外傷、術後後遺症、痴呆等を対象疾患とする医薬を意味する。
本明細書中、アリール基としては、フェニル、ナフチル、アンスリル及びフェナンスリル等が例示される。これらの基はアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ（アルカノイルオキシ、アロイルオキシ等）、カルボキシ、エステル（アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル等）、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ハロゲン、ニトロ、ホルミル、アシル（アルカノイル、アロイル等）、（チオ）カルバモイル、（チオ）カルバモイルオキシ、（チオ）ウレイド、スルホンアミド、モノ若しくはジ置換スルホンアミド、スルホン酸、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、ニトロアルキル、（アシル）アミノアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル等から選ばれた１以上の置換基を有してもよい。好ましい具体例としては、置換又は非置換のフェニルが挙げられ、さらにフェニル上の置換基としてはメチル、メトキシ及び塩素等が挙げられる。
芳香族複素環基とは、任意に選ばれる酸素、硫黄又は窒素原子を環内に１個以上含む５〜６員の環状基を意味し、さらに該環状基は炭素環若しくは他の複素環と縮合していてもよい。例えばピロリル、インドリル、カルバゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンズイミダゾリル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、フェナジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、イソオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、フリル、ベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル等が挙げられ、さらにこれらの環状基は１個以上のアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、エステル（アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル等）、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ置換アミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ハロゲン、ニトロ、ホルミル、アシル（アルカノイル、アロイル等）、（チオ）カルバモイル、（チオ）カルバモイルオキシ、（チオ）ウレイド、スルホンアミド、モノ若しくはジ置換スルホンアミド、スルホン酸、ハロゲノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルオキシアルキル、ニトロアルキル、（アシル）アミノアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル等の基で置換されていてもよい。好ましい具体例としては、メチル等で置換されていてもよいチエニル、フリル、イソオキサゾリル及びピリジルが挙げられる。
５〜９員の脂環式基は隣接するピリジン環と縮合しており、具体的にはシクロペンテノ環、シクロヘキセノ環、シクロヘプテノ環、シクロオクテノ環及びシクロノネノ環を意味するが、５〜７員の脂環式基が好ましい。さらに、該脂環式基は環内に１以上のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２及び／又はＮＲ１（式中、Ｒ１は前記と同意義を有する。）が介在していてもよく、具体的にはピロリジノ、ピロリノ、イミダゾリジノ、イミダゾリノ、ピラゾリジノ、ジヒドロチオフェノ、ジヒドロフラノ、チアゾリノ、ジヒドロピラノ、ジヒドロチオピラノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロピリジノ及びテトラヒドロピリミジノ等が挙げられ、ジヒドロピラノ、ジヒドロチオピラノ及びピペリジノが特に好ましい。さらに該脂環式基はアルキル基を置換基として有していてもよいが、１〜２個のメチル及びエチルが好ましい。
アルキルとは、一般に直鎖状又は分岐状の炭素原子１〜１０個のアルキルを意味するが、炭素原子１〜６個の低級アルキルが好ましい。具体的には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチルブチル、ｎ−ヘキシル及びイソヘキシルなどが挙げられる。エステル化されたカルボキシル基とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられるが、エトキシカルボニル基が特に好ましい。アシル基とは、芳香族アシル及び脂肪族アシル基を意味し、芳香族アシル基としては、例えば、ベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル等が挙げられ、脂肪族アシル基としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル等が挙げられる。なかでも、脂肪族アシル基が好ましく、特にアセチルが好ましい。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物には特開平５−２８６９７３号公報に示されるとおり３種類の互変異性体が存在するが、上記一般式（Ｉ）には便宜上それらのうちの１つを記載した。本発明の医薬組成物には上記一般式（Ｉ）で示される互変異性体のほか、（１−２，３ａ−３ｂ，４−５）に二重結合を有する互変異性体、及び（１−３ｂ，２−３，３ａ−４）に二重結合を有する互変異性体のいずれを用いてもよい。また、上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、置換基の種類により１又は２以上の不斉炭素を有する場合もあるが、純粋な形態の任意の光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体、あるいは立体異性体の任意の混合物又はラセミ体などを本発明の医薬の有効成分として用いてもよい。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物は塩として存在する場合もあり、製薬上許容しうる塩を本発明の医薬組成物の有効成分として用いてもよい。一般的には、上記化合物は無機酸、有機酸、又は酸性アミノ酸と塩を形成しうる。例えば、無機酸としては例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、オルトリン酸など、有機酸としては例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられ、酸性アミノ酸としては、例えばオルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸などが用いられるが、特に無機酸との塩が好ましい。塩酸、リン酸及びオルトリン酸との塩が特に好ましい。さらに、上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は水和物又は溶媒和物として存在する場合もあるが、本発明の医薬の有効成分として任意の水和物又は溶媒和物を用いてもよい。
本発明の医薬の有効成分としては、２−（３−イソオキサゾリル）−３，６，７，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン若しくは製薬上許容されるその塩又はそれらの水和物が好ましく、２−（３−イソオキサゾリル）−３，６，７，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン、そのモノリン酸塩又はその水和物がさらに好ましい。特に、２−（３−イソオキサゾリル）−３，６，７，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピラノ［４，３−ｂ］ピリジンまたはそのモノリン酸塩・１水和物は皮膚透過性が高く、さらにモノリン酸塩・１水和物は溶解性に優れており好ましい。
本発明の医薬組成物は、上記の一般式（Ｉ）で表される縮合イミダゾピリジン誘導体及び製薬上許容されるその塩並びにそれらの水和物からなる群から選ばれる有効成分（以下、単に「有効成分」という場合がある。）と炭素数８〜１２の脂肪酸とを含むことを特徴としている。炭素数８〜１２の脂肪酸の種類は特に限定されず、飽和又は不飽和の脂肪酸、あるいは直鎖又は分枝鎖状の脂肪酸のいずれを用いてもよい。本発明の医薬組成物においては２種以上の脂肪酸を組み合わせて用いてもよい。炭素数８〜１２の脂肪酸としては、例えば、カプリル酸、エナント酸、カプリル酸、バルプロ酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ウンデシレン酸、ラウリン酸等が挙げられ、好ましくは、ウンデシレン酸、バルプロ酸、カプリン酸、ラウリン酸が挙げられ、ウンデシレン酸、バルプロ酸が特に好ましい。配合量は特に限定されないが、有効成分や各添加剤を含む医薬組成物（基剤組成物）の全重量に対して、又はリザーバー型貼付剤の様な製剤の薬物貯蔵層内容物の全重量に対して、０．１〜７０重量％、好ましくは４〜５０重量％程度である。本発明の医薬組成物は水を含んでいてもよいが、水を含まない製剤として調製することも可能である。
本発明の医薬組成物の形態は経皮的又は経粘膜的に上記有効成分を吸収させることができるものであれば特に限定されない。例えば、軟膏剤、クリーム剤、液剤、ローション剤、リニメント剤、パップ剤、硬膏剤（プラスター剤）、テープ剤、パッチ剤、ゲル剤、又は薬物貯蔵層及び放出制御膜を有するリザーバー型貼付剤などの一般的な外用製剤の形態として調製することができる。これらのうち、テープ剤（テープ型の貼付剤）又はリザーバー型貼付剤を好ましい例として挙げることができるが、本発明の医薬組成物の形態はこれらに限定されることはない。また、医薬組成物の調製方法も特に限定されず、製剤形態に応じて、当業者に周知・慣用の調製方法を採用することができる。本発明の医薬組成部の製造にあたっては、１種又は２種以上の製剤用添加物を用いることができるが、それらの必要性及び種類は、製剤形態の種類に応じて当業者が適宜選択することが可能である。
例えば、マクロゴールなどの水性基剤；ワセリン、流動パラフィンなどの油性基剤；アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンなどの水溶性高分子；エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、ヒドロキシアニソール、無水亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤；防腐剤；着色剤などを製剤用添加物として用いることができるが、これらに限定されることはない。なお、これらの製剤用添加物は本発明の医薬組成物の経皮吸収性を損なわないように選択する必要があるが、本明細書の実施例に具体的に説明した皮膚吸収性試験を行なうことによって、望ましい製剤用添加物を選択することが可能である。
本発明の好ましい態様としては、テープ型貼付剤があげられるが、該テープ型貼付剤は、支持体、基剤組成物、剥離フィルムの積層体を含む形態である。一般に、支持体は、ポリエチレンフィルム等のプラスチックフィルム、織布、不織布等からなり貼付剤を支持する基材であればよく、基剤組成物は、（ａ）上記の有効成分；（ｂ）炭素数８〜１２の脂肪酸；及び（ｃ）粘着剤等を含有した組成物であり、必要に応じて、賦形剤、架橋剤、溶解剤、充填剤、抗酸化剤、粘着付与剤等を配合することができる。また、該剥離フィルムは基剤組成物を保護するものであり、貼付剤の使用に際しては、剥離フィルムを剥がして用いる。
本発明の好ましい態様により、（ａ）上記の有効成分；（ｂ）炭素数８〜１２の脂肪酸；及び（ｃ）粘着剤を含む基剤組成物を有するテープ型貼付剤の形態の医薬組成物が提供される。この態様においては、脂肪酸としてウンデシレン酸、バルプロ酸、カプリン酸、及びラウリン酸からなる群から選ばれる１又は２以上の脂肪酸を用いることが好ましく、ウンデシレン酸及び／又はカプリン酸を用いることがより好ましい。特に好ましいのはウンデシレン酸である。粘着剤の種類は特に限定されないが、特に限定されないが、例えばゴム系粘着剤及びアクリル系粘着剤からなる群から選ばれる粘着剤を好適に用いることができる。ゴム系粘着剤としては、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレン共重合体、スチレン−エチレン−スチレン共重合体、又は天然ゴム等が挙げられ、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体が特に好ましい。アクリル系粘着剤としては、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸オクチル−メタクリル酸共重合体、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体等を用いることができる。
粘着剤の配合量は特に限定されないが、基剤組成物の全重量に対して１０〜６０重量％、好ましくは１５〜５０重量％程度である。テープ型貼付剤の形態の医薬組成物では、例えば、上記有効成分を０．１〜１０重量％、ウンデシレン酸及び／又はカプリン酸を２０〜７０重量％、及びゴム系粘着剤又はアクリル系粘着剤を１０〜６０重量％の割合で含むことが好ましく、上記有効成分を１〜７重量％、ウンデシレン酸及び／又はカプリン酸を２４〜５０重量％、及びゴム系粘着剤又はアクリル系粘着剤を１５〜５０重量％の割合で含むことがより好ましい。最も好ましくは、上記有効成分を２〜５重量％、ウンデシレン酸及び／又はカプリン酸を４０〜５０重量％、及びゴム系粘着剤又はアクリル系粘着剤を２０〜４０重量％である。
テープ型貼付剤の製造には、テープ型貼付剤の皮膚への適度な付着性を維持させるために可塑化及び・軟化作用のある軟化剤を用いることができる。軟化剤の種類は特に限定されないが、例えば、流動パラフィン、ヘキシルデカノール、ミリスチン酸イソプロピル、ヒマシ油、硬化ヒマシ油、ポリブテン、ラノリン、アーモンド油、オリーブ油等の油性成分が挙げられ、流動パラフィン、ヘキシルデカノール又はミリスチン酸イソプロピルがより好ましい。ミリスチン酸イソプロピルは、ウンデシレン酸又はカプリン酸と併用することにより薬物放出性、皮膚透過性を改善するため、特に好ましい。軟化剤の配合量は特に限定されないが、基剤組成物の全重量に対して１〜６０重量％、好ましくは５〜３０重量、さらに好ましくは１０〜３０重量％、最も好ましくは２０〜３０重量％である。
またテープ型貼付剤の製造には、上記成分に加え、テープ型貼付剤の製造に通常使用される添加剤を用いてもよい。このような添加剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン等の抗酸化剤、ロジン系樹脂、テルペン系樹脂、合成石油系樹脂等の粘着付与剤等が挙げられ、必要に応じて、賦形剤、架橋剤、充填剤又は溶解剤などの添加剤を用いてもよい。
賦形剤としては、例えば基剤組成物の全重量に対して５〜２０重量％のヘキシルデカノール、架橋剤としては、例えば組成物全重量に対して０．０５〜０．５重量％、好ましくは０．０５〜０．３重量％のアジポジヒドラジド（別名；アジピン酸ジヒドラジド）などを用いることができる。添加剤を含む好ましい組成として、基剤組成物全重量に対して上記有効成分を２〜５重量％、ウンデシレン酸及び／又はカプリン酸を４０〜５０重量％、ゴム系粘着剤又はアクリル系粘着剤を２０〜４０重量％、ミリスチン酸イソプロピルを２０〜３０重量％、及びアジポジヒドラジドを０．０５〜０．３重量％の割合で含むものが挙げられる。
本発明の別の好ましい態様により、（ａ）上記の有効成分；（ｂ）炭素数８〜１２の脂肪酸；及び（ｃ）多価アルコール、エタノール、及び水からなる群から選ばれる１又は２以上の溶解剤を含むリザーバー型貼付剤の形態の医薬組成物が提供される。この態様においては、脂肪酸としてウンデシレン酸、バルプロ酸、カプリン酸、及びラウリン酸からなる群から選ばれる１又は２以上の脂肪酸を用いることが好ましく、バルプロ酸を用いることがより好ましい。多価アルコールとしては、２価又は３価のアルコールを用いることができるが、その構造は特に限定されない。例えば、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、１，３−プロピレングリコール、トリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、１，４−ブタンジオール、又はグリセリンなどを用いることができ、より好ましくはプロピレングリコール又は１，３−ブチレングリコールなどを用いることができ、特に好ましいのは１，３−ブチレングリコールである。
リザーバー型貼付剤は、薬剤を含む液状の調製物（薬剤含有液）を貯蔵するための貯蔵槽（薬物貯蔵槽）及び放出制御膜等を有する投与デバイスを用いた製剤であり、一般的には、該デバイスは、薬剤含有液に対して実質的に非透過性の支持体フィルム（支持体層とも呼ばれる）、薬剤含有液を皮膚面又は粘膜面に供給するための放出制御膜（薬剤放出層とも呼ばれる）、製剤を皮膚又は粘膜面に接着するための感圧性粘着剤層、及び感圧性粘着剤層を保護するための剥離フィルムから構成される。薬剤含有液は支持体フィルムと放出制御膜との間に形成された貯蔵槽に充填されている。製剤の使用に際しては、剥離フィルムをはがし、感圧性粘着剤層を皮膚面又は粘膜面に接触させて製剤を固定し、薬剤放出層を皮膚面又は粘膜面に接触させるか、あるいは感圧性粘着剤層をそのまま皮膚面又は粘膜面に接触させる。この状態を維持することにより、薬剤含有液が貯蔵槽から薬剤放出層を通過して皮膚面又は粘膜面に至り、薬剤が経皮的又は経粘膜的に体内に移行する。リザーバー型の製剤のために種々のデバイスが提案されており、本発明の医薬組成物にはいかなるデバイスを利用してもよい。
好ましいリザーバー型貼付剤では、溶解剤として１，３−ブチレングリコール、エタノール、及び水からなる群から選ばれる１又は２以上の溶解剤を用いることができる。リザーバー型貼付剤では、例えば、上記有効成分を０．１〜１０重量％、バルプロ酸、カプリン酸、ウンデシレン酸、及びラウリン酸からなる群から選ばれる１種又は２種以上の脂肪酸を０．１〜２０重量％、エタノールを５〜４０重量％、１，３−ブチレングリコールを１０〜５０重量％、及び水を２５〜７０重量％の割合で含むことが好ましく、上記有効成分を０．５〜５重量％、バルプロ酸、カプリン酸、ウンデシレン酸、及びラウリン酸からなる群から選ばれる１種又は２種以上の脂肪酸を０．５〜１０重量％、エタノールを１０〜３０重量％、１，３−ブチレングリコールを１５〜４５重量％、及び水を２５〜７０重量％の割合で含むことがより好ましい。リザーバー型貼付剤では薬物経皮吸収性を高めるために弱酸性の組成物として調製することができる。例えば組成物のｐＨが６以下になるように調製することが好ましく、ｐＨが４以下であることがより好ましい
リザーバー型貼付剤の薬物貯蔵層に含まれる組成物は液体状組成物であってもよいが、製剤の漏れや蒸発を防ぎ、皮膚貼着性を向上させるためにゲル化剤（増粘剤と呼ばれる場合もある）を添加したゲル状組成物であってもよい。ゲル化剤としては水溶性高分子を用いるのが好ましく、非イオン性水溶性高分子やカチオン性高分子がより好適である。具体的には、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ポリ−Ｎ−ビニルアセトアミド、ポリアクリルアミド、アガロース等が挙げられ、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが好適である。上記ゲル化剤の配合量は特に限定されないが、０．００１〜１０重量％、好ましくは０．１〜５重量％配合される。
実施例
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。なお、以下の実施例においては有効成分として２−（３−イソオキサゾリル）−３，６，７，９−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン・モノリン酸塩・１水和物を用いた（以下、この化合物を「薬物」と略す。）。
製剤例１
＜処方＞
薬物                                      ３．１％
スチレン−イソプレン−スチレン共重合体  ２０．７％
テルペン樹脂                            ２０．７％
ウンデシレン酸                          ３９．７％
ヘキシルデカノール                      １０．０％
ブチルヒドロキシトルエン                  ０．８％
流動パラフィン                            ５．０％
ＳＩＳ（商品名：クレイトン１１０７、シェルジャパン、スチレン−イソプレン−スチレン共重合体）、テルペン樹脂（商品名：ＹＳレジン、ヤスハラケミカル）及びジブチルヒドロキシトルエンに適量のトルエンを加え、攪拌し溶解した（基剤溶液）。別途、ウンデシレン酸にヘキシルデカノール、流動パラフィンを混和し、そこに薬物を加えて攪拌した（薬物溶液）。基剤溶液と薬物溶液とをよく混和し、得られた混合物をポリエチレンフィルム上に２００μｍの厚さに塗工し、８０℃で１５分乾燥し、揮発性物質を蒸発させた。ポリエチレンテレフタレートセパレターを被せ、粘着層の塗工厚が約７０μｍ程度のテープ製剤を得た。
製剤例２
＜処方＞
薬物                                      ３．０％
アクリル系粘着剤                        ２５．２６％
ウンデシレン酸                          ４７．９％
ミリスチン酸イソプロピル                ２３．７％
アジポジヒドラジド（架橋剤）              ０．１４％
上記の処方に従ってテープ型貼付剤を常法により調製した。
ウンデシレン酸またはウンデシレン酸とミリスチン酸イソプロピルとの混合物に薬物とアクリル系粘着剤とを加え、さらに混合して粘着剤混合物を得た。別途、架橋剤溶液として、アジポジヒドラジド０．５ｗ／ｖ％濃度のメタノール／水混液（３：１）を調製した。粘着剤混合物を攪拌しながら架橋剤溶液を加え、得られた混合物をポリエチレンフィルム上に２２０μｍの厚さに塗工し、８５℃で２０分乾燥し、揮発性物質を蒸発させた。ポリエチレンテレフタレートセパレーターを被せ、６５℃で３日間保存して架橋させ、粘着層の塗工厚が約７０μｍ程度のテープ製剤を得た。
製剤例３
＜処方＞
薬物                                      １．０％
バルプロ酸                                ５．０％
エタノール                              ２０．０％
１，３−ブチレングリコール              ３０．０％
疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ０．５％
水                                      残量
ポリエチレン多孔膜（薬物放出制御膜）の周辺部に合成ゴム系又はシリコン系粘着剤を塗工・乾燥し、粘着剤面側に剥離ライナーを被覆し積層膜を作成した。一方、薬物と疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロースを加温した水に溶解し、冷後、バルプロ酸、１，３−ブチレングリコール、エタノールを順に攪拌しながら添加し、試験用の薬液を調製した。次に、支持体フィルムに熱と圧力で窪みをつくり、その上に作成した積層膜を、ポリエチレン多孔膜を下にしてのせ、周辺をヒートシールして、リザーバー型製剤用デバイスを得た。上記窪みに調製した薬液試料を０．４ｍｌ注入し、注入した後の針穴を接着剤でふさいでリザーバー型製剤を得た。
試験例１
ヘアレスマウスの摘出皮膚を３７℃の水を循環させた縦型拡散セル（フランツ型拡散セル、適用面積：０．９５ｃｍ２）に挟み、レシーバー（真皮）側に等張リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）４ｍｌを入れ、マグネティックスターラーにより攪拌した。ドナー（角質）側に各試料を０．２ｍｌ適用し、レシーバー中の溶液を経時的に採取して、その中の薬物濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定し、皮膚を透過した薬物の量を求めた。各試料は、表に記載した組成で配合混合し、透過試験用の試料とした。結果を表１に示す（表中の結果は重量％で示し、ＥｔＯＨ：エタノール、ＰＧ：プロピレングリコール、ＢＧ：１，３−ブチレングリコール、Ｆｌｕｘ：薬物の皮膚透過速度の最大値を示す）。
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試験例２
下記表２の処方に従って試料を作成し、皮膚のドナー（角質）側に各試料を０．１ｍｌ適用すること以外は上記試験例１と同様の方法で、薬物の皮膚透過性を試験した。結果を表２に示す（表中の結果は重量％で示し、ＥｔＯＨ：エタノール、ＢＧ：１，３−ブチレングリコール、ＨＰＭＣ：疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＣＶＰ：カルボキシビニルポリマー、Ｆｌｕｘ：薬物の皮膚透過速度の最大値を示す）。
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試験例３
製剤例１及び製剤例２の方法に従ってテープ型貼付剤を作成し、皮膚のドナー（角質）側に各試料を貼付適用し、横型拡散セルを用いたこと以外は上記試験例１と同様の方法で薬物の皮膚透過性を試験した。結果を下記の表３〜表５に示す（表中、カッコ内の数値は重量％を示し、ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ＬＰ：流動パラフィン、ＥＧＨ：エステルガムＨ、ＢＨＴ：ジブチルヒドロキシトルエン、ＰＧ：プロピレングリコール、ＤＥＥＴ：ジエチルトルアミド、架橋剤：アジポジヒドラジド、ＩＰＭ：ミリスチン酸イソプロピル、ＳＩＳ：スチレン−イソプレン−スチレン共重合体（クレイトン１１０７）、テルペン樹脂：ＹＳレジン、ＥＶＡ：エチレン酢酸ビニル共重合体樹脂、合成石油樹脂：アルコンを示す）。
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産業上の利用可能性
本発明の医薬組成物は、国際公開ＷＯ  ００／２９０２１に開示された経皮適用製剤よりも有効成分の皮膚吸収性に優れているという特徴がある。
【国際調査報告】
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