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　特願２００４−５２６８９６「アルブミン融合繊毛様神経栄養因子」拒絶査定不服審判事件〔平成１６年　２月１９日国際公開、ＷＯ２００４／０１５１１３、平成１７年１１月１７日国内公表、特表２００５−５３４３３０〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯・本願発明
　本願は，２００３（平成１５）年８月６日（パリ条約による優先権主張　２００２年８月７日，米国）を国際出願日とする出願であって，平成２１年１２月４日付けで拒絶査定がなされ，これに対し，平成２２年４月８日に拒絶査定に対する審判請求がなされたものである。
　
　そして本願の請求項１に係る発明（以下，「本願発明」という。）は，平成２１年１１月９日付で補正された特許請求の範囲並びに明細書及び図面の記載からみて，以下のとおりのものである。
　
「【請求項１】
　アルブミン，またはその断片もしくは変異体もしくは誘導体と，
　繊毛様神経栄養因子（ＣＮＴＦ）受容体を活性化する少なくとも１つの生物学的に活性なペプチドもしくはタンパク質，またはその断片もしくは変異体もしくは誘導体と
を含んでなる，融合タンパク質。」
　
第２　引用刊行物の記載
　
１．引用例１
　原査定の拒絶の理由に引用された，本願の優先権主張の日前に頒布された刊行物である，Int. J. Obes.，２００１年，Vol. 25, No. Supplement 2，p. S111, P291（以下，「引用例１」という。）は，「重度かつ病的な肥満の被験者において，アクソカイン(商標)は，大きな体重の減少を引き起こす。」という表題の抄録であり，
　「第２世代の繊毛様神経栄養因子（ＣＮＴＦ）であるアクソカインが，ＢＭＩが３５〜５０ｋｇ／ｍ２の被験者を対象に，多施設共同，二重盲検，プラセボ対照，用量調査実験によりテストされた。１２週の二重盲検処理期間の前に，２週間の一重盲検によるプラセボ準備期間が設けられた。被験者は，プラセボ，０．３，１又は２μｇ／ｋｇ／日アクソカインに無作為に均等に分けられた。１９１人の被験者が準備期間に入った。１７０人の被験者が二重盲検処理を無作為に受けた。５つの用量グループの平均のＢＭＩは，４０．４６〜４２．１７ｋｇ／ｍ２で，体重の範囲は，１１０．７８〜１１７．３８ｋｇであった。無作為化から１２週までの体重の変化は，その傾向を探るために分析され，続いて，Ｃｏｍｐｌｅｔｅｒ（Ｃ）とＬａｓｔ　Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ　Ｃａｒｒｉｅｄ　Ｆｏｒｗａｒｄ（ＬＯＣＦ）データセットにおいて，それぞれの服用量グループとプラセボとを分析した。
　プラセボ被験者の体重は，０．６ｋｇと０．３ｋｇそれぞれ（ＣとＬＯＣＦそれぞれ）増加したが，薬剤で処理した全てのグループで，被験者の体重は減少した。１μｇ／ｋｇのアクソカインの最適用量はプラセボと比較して，１２週で４．６ｋｇ（Ｃ）か３．７ｋｇ（ＬＯＣＦ）の体重減少の結果となった（両分析に関し，ｐ＜０．０００１）。すべての薬剤グループは，プラセボグループと統計学的に重大な相違を見せた。一般的に，アクソカインは十分に許容可能であった。最もしばしば報告された副作用には，注射部位反応，むかつき，咳と頭痛が含まれた。むかつきは，２μｇ／ｋｇの用量において，最もしばしば記録された（９／３３被験者）。咳は，ただの２μｇ／ｋｇの用量で，バックグラウンドを越えて増加した（１３／３３被験者）。通常の安全な実験値や生命の兆候には，薬剤による影響はなかった。これらの肥満したヒトにおける１２週の結果は，肥満症の齧歯類における先の実験を確認するものである。この研究で，アクソカインは十分許容可能であり，ひどく病的な肥満のヒトに，大きな体重減少を導いた。さらなる研究は，長期的な安全性とこの見込みのある体重減少化合物の効能を確立することである。」と記載されている。
　
２．引用例２
　原査定の拒絶の理由に引用された，本願の優先権主張の日前に頒布された刊行物である，特表２０００−５０２９０１号公報（以下，「引用例２」という。）には，
　背景および先行技術として，「キャリヤー分子としてのアルブミンの役割およびその不活性性は，ポリペプチドの安定剤および輸送体として使用するのに望ましい特性である。他のタンパク質を安定化するための融合タンパク質の１成分としてのアルブミンの使用は，ＷＯ９３／１５１９９号明細書，ＷＯ９３／１５２００号明細書，および欧州特許第４１３，６２２号明細書に開示されている。ポリペプチドに対する融合体のためのＮ−末端断片の使用も，開示されている（欧州特許第３９９，６６６号明細書）。」(５ページ１３〜１９行）と記載され，
　「本発明は，アルブミンの分子またはその変異体または断片の成長ホルモンの分子またはその変異体または断片への融合によって形成されるタンパク質であって，非融合成長ホルモンと比較して循環半減期が増加した融合タンパク質に関する。」（７ページ１１〜１４行）と記載され，
　「ｈＧＨのクリアランス半減期の計算値は，ｒＨＡ−ｈＧＨ融合タンパク質について約６０分であるのと比較して，約６分であった。」（１７ページ１１〜１２行）と記載されている。
　
３．引用例３
　原査定の拒絶の理由に引用された，本願の優先権主張の日前に頒布された刊行物である，Eur. J. Biochem.，１９９５年，Vol. 231，p. 563-569（以下，「引用例３」という。）には，
　「プロ−ウロキナーゼは，フィブリン依存性メカニズムによって血栓溶解活性を示す天然のプラスミノゲン活性化因子である。それは，冠血栓の処理のための有望な試薬であるように見える。ヒト組織プラスミノーゲン活性化因子及び２本鎖ウロキナーゼタイプのプラスミノゲン活性化因子のように，プロ−ウロキナーゼは循環中において非常に短い半減期を有している。
　血漿中のプロ−ウロキナーゼと結合した血清アルブミンが，分解からこのタンパク質を保護することができるかもしれないことが説明されてきている。
　この研究では，私たちは，アミノ酸１１−１３５を欠くプロ−ウロキナーゼ欠失変異体であるデス（Ｃ１１−Ｋ１３５）−プロ−ウロキナーゼの，Ｎ−末端に余分なシステイン残基の挿入したものについて記述する。私たちは新しいミューテイン，［Ｈ５Ｋ，Ｓ９Ｃ，ＮｌＯＴ］デス−（Ｃｌｌ−Ｋｌ３５）−プロ−ウロキナーゼ（Ｃｙｓ−Δ１２５−プロ−ウロキナーゼ）を発現し精製し，Ｃｙｓ−Δ１２５−プロ−ウロキナーゼの余分なシステインによって血清アルブミンと化学的に結合させた。
　得られた，精製された結合物は，そのより高い分子量により結合されてないＣｙｓ−Δｌ２５−プロ−ウロキナーゼ（２４００００Ｕ／ｍｇ）より低い特定のアミド分解活性（７２０００Ｕ／ｍｇ）を持っており，Δｌ２５−プロ−ウロキナーゼのそれに対して血清溶解テストにおいて，同様の線維素溶解活性を持っている。
　私たちは，血漿の中で結合物の濃度を測定し，かつモンキーへの全量注入投与の後にモンキーの中での結合物の薬物動態学をフォローするためにＥＬＩＳＡを確立した。
　結合物は，生体内でヒト血栓の重大な溶解と，プロ−ウロキナーゼ及びΔ１２５−プロ−ウロキナーゼに関しての循環の半減期の劇的な増加を示す。したがって，この結合物の予備的な生物学的特性化は，それが，プロ−ウロキナーゼで必要とされる点滴養生法と比較して，全量注入投与するのによい候補かもしれないことを示す。」（要約の項）と記載されるとともに，図４などに，血清アルブミンと融合させたプロウロキナーゼは，融合させていないものと比較して半減期が増加したことが示されている。
　
４．引用例４
　原査定の拒絶の理由に引用された，本願の優先権主張の日前に頒布された刊行物である，Proc. Natl. Acad. Sci. USA.，１９９２年，Vol. 89，pp. 1904-1908（以下，「引用例４」という。）には，
　「その著しく長い半減期により，その広い生体内の分布及び酵素的及び免疫学的機能の欠如とあいまって，ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は，血管や間質区画の細胞や分子成分と相互作用を目的とする，治療用ペプチド／タンパク質のための最適なキャリアーを示す。例として，私たちは，ＣＤ４＋細胞へのヒト免疫不全ウィルスの侵入を特に阻むことを目指した，遺伝子的に操作されたＨＳＡ−ＣＤ４ハイブリッドを設計した。ＣＤ４とは対照的に，ＨＳＡ−ＣＤ４は，Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ酵母によって正確にプロセスされ効率的に分泌される。さらに，そのＣＤ４部分は可溶のＣＤ４のものに似ている結合力と生体外の抗ウイルス特性を示す。最後に，ウサギ実験モデルのＨＳＡ−ＣＤ４の排出半減期は，対照のＨＳＡのそれに匹敵し，可溶のＣＤ４のそれより１４０倍高い。これらの結果は，生物活性のペプチドのＨＳＡへの遺伝子的融合が，適切な薬物動態学の特性を備えた分泌された治療のＨＳＡ誘導体の，設計と回収への妥当性のあるアプローチであることを示す。」(要約)と記載され，
　「人間の治療に役立つ組み換え天然タンパク質の既存のニーズに加えて，それらの最初のコンポーネントの特別の生物学的特性を組み合わせるハイブリッドタンパク質の設計及び生産には大きな可能性がある。例えば，生物学的に活発なポリペプチド／タンパク質は治療中に効率的な濃度を達成するために著しい量の物質を要求し，迅速な生体内のクリアランスをしばしば示す。更に，２０−ｋＤａの範囲より下の分子量を備えた小さなポリペプチドが，尿細管（糸球体）のレベルで容易にろ過されるが，用量依存的な腎毒性にしばしば結びつくことが報告された。したがって，効率的な発現システムの開発と共に，高く生体内の安定を示す大きな適切なキャリアーへの不安定な生物学のポリペプチド／タンパク質の融合は，タンパク質誘導体調合薬の設計に特に適切である。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は，浸透性の維持において，血清（１リットル当たり４０ｇ（＝０．７　ｍＭ））の最も豊富なタンパク質として，身体の全体にわたって，特にそれが主として含まれている間質と血液の区画に広く分布している。更に，ＨＳＡは，肝臓によってゆっくり取り除かれ，数週間の生体内の半減期を示す（１）。重要なことに，ＨＳＡはいかなる酵素的や免疫学的機能も欠けていて，このように，生物学的に活性なポリペプチドに連結された後に望まれない副作用を示さないに違いない。さらに，ＨＳＡは，多数の治療と同様に天然の分子の内因性輸送及びデリバリーに関与する天然のキャリアーである（２）。すべて，これらの特別な特徴はＨＳＡを，血管や血管外間質区画における生物学的に活性なペプチド／タンパク質のキャリアーとして，最適な候補にする。
　血清アルブミンへの豚の成長ホルモンの化学的架橋は報告されており，成長ホルモン−アルブミン結合体の薬物動態学上の興味深い変化が見られた。この変化には，ラット実験モデルにおける，非結合成長ホルモンに対する２０〜４０倍の安定性の増加と，組織分布パターンの変化が含まれており，肝臓によるクリアランスがされ，腎毒性の危険が減少することが強く示唆される（３）。しかしながら，著者によって指摘されるように，「架橋操作のエラー特性」は，そのような医薬品の正確な調合や信頼度を限定的なものとするという重要な問題を生じるが，適切なＨＳＡ結合体をコードする合成遺伝子により，均質の状態で分泌され，容易に回収されるように，遺伝子工学技術を使用することにより回避可能である問題である。」（１９０４ページ左欄２０行〜右欄２０行）と記載されている。
　
第３　対比
　引用例１に記載されるアクソカインは，引用例１において「第２世代の繊毛様神経栄養因子（ＣＮＴＦ）」として記載されており，「繊毛様神経栄養因子（ＣＮＴＦ）受容体を活性化する少なくとも１つの生物学的に活性なペプチドもしくはタンパク質，またはその断片もしくは変異体もしくは誘導体」に相当するものである。このことは，本願明細書において，アクソカインがＣＮＴＦの変異型であり，ＣＮＴＦの末端が切断され一部のアミノ酸残基が置換されているものであることが記載され（【０００５】），実施例でもアクソカインが用いられていることからも明らかである。
　すなわち，引用例１には，「繊毛様神経栄養因子（ＣＮＴＦ）受容体を活性化する少なくとも１つの生物学的に活性なペプチドもしくはタンパク質，またはその断片もしくは変異体もしくは誘導体」の発明が記載されているものと認められる。
　そこで本願発明と引用例１に記載される発明を対比すると，両者は，「繊毛様神経栄養因子（ＣＮＴＦ）受容体を活性化する少なくとも１つの生物学的に活性なペプチドもしくはタンパク質，またはその断片もしくは変異体もしくは誘導体」に関するものである点で一致しているが，本願発明が，それに加えて，さらにアルブミン，またはその断片もしくは変異体もしくは誘導体をを含んでなる融合タンパク質であるのに対し，引用例１には，そのようなものとの融合タンパク質とすることが記載されていない点で，両者は相違している。
　
第４　判断
　
１．相違点について
　繊毛神経栄養因子が，血漿中で不安定であり，半減期が短いことは，平成２１年１１月９日の意見書に添付された参考資料，Dittrich et al. (1994), Annuals of Neurology, US, Vol.35, Nr.2 pp.155-163の要約や，Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 37 (1997) p.239-267の２４５ページから２４６ページにかけて記載されるように周知の技術的事項であり，血漿中半減期が短いということにより医薬としての使用が困難になることは自明の事項であるから，繊毛神経栄養因子の変異体であるアクソカインを，血漿中で，より安定に半減期を長くしようとすることは，当業者であれば当然に想起する課題である。
　そして，引用例２及び４の従来技術に関する記載を含め，引用例２〜４の記載から，生物学的活性のあるペプチドやタンパク質をアルブミンと結合・融合させることにより，安定性を増し，半減期を長くすることができることは周知・慣用の手法であると認められる。
　したがって，血漿中半減期が短いアクソカインの血漿中の半減期を延ばすために，アルブミンと融合させて本願発明とすることは，当業者が容易に想到し得ることである。
　また，引用例１には，第２世代の繊毛神経栄養因子であるアクソカインが，肥満のヒトに，重大な体重減少を導くことが記載されているが，注射部位反応，むかつき，咳，頭痛などの副作用があることが記載されているから，当業者であればこれらの副作用を減らすという課題を当然に想起するものといえる。
　そして，血中半減期の短い薬物は，高用量あるいは頻繁な投与が必要となるところ，それにより副作用が生じる恐れがあることは周知である（特開平７−９７３３３号公報３ページ左欄２２〜２８行，国際公開第００／３１０８４号３ページ１１〜１３行，特表平１１−５０５２８号公報１３ページ１４〜２７行，特表２００１−５０６８５５号公報１０２ページ１９〜２４行）。また，生物学的活性のあるペプチドやタンパク質の血中半減期を長くする手段として，上記のように，アルブミンと融合させることは周知・慣用手段である。
　したがって，このような副作用の軽減という課題の点からも，本願発明は，当業者が容易に想到し得るものである。
　
２．本願発明の効果について
　本願明細書には，例えば段落００１３８に，ウサギでアルブミン融合アクソカインの血漿半減期が，非融合アクソカインより７２倍長いことが記載されてはいるが，引用例４には，１４０倍もの半減期の延長が記載されているのであるから，これは，アルブミンと融合させたことによる予想し得ない顕著な効果であるとはいえない。
　また，本願発明は，アルブミンの断片とも融合する場合を包含し，断片によっては（特にアミノ酸残基数が少ない場合には），半減期が同様に延長されないものも，当然に包含する。また，アルブミンの変異体や誘導体についても同様である。すなわち，本願発明の範囲全てにわたって，明細書に記載された具体例と同様の効果が奏されるものとも認められない。
　
３．小括
　以上検討したところによれば，本願発明は，引用例１〜４に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものである。
　
４．請求人の主張について
　なお，請求人は，平成２１年１１月９日付けの意見書に添付された参考資料（Dittrich et al. (1994), Annuals of Neurology, US, Vol.35, Nr.2 pp.155-163）に，ＣＮＴＦを医薬で使用するのであれば、「送達の最適化」が必要であり、全身投与では明らかに不利な点があることが示され，ＣＮＴＦ（アクソカインを含む概念）の全身投与について阻害要因的事項が開示されていることから、当業者が引用例１と引用例２〜４とを容易に結び付けることができたと考えるのは困難であったことを主張している。ところが，該参考文献は，運動ニューロン症を対象とするものであって，肥満を対象とするものではない。肥満を対象とする引用例１には，注射部位反応があったことが記載され，特段の送達の最適化を行ったことが記載されているわけではないから，普通の注射により全身投与したものと理解することができるものであり，肥満を対象にして，ＣＮＴＦの「送達の最適化」が必要であるとする請求人の主張は採用できない。
　また，肥満症の処置のためにＣＮＴＦを用いることが記載された特表２０００−５１１５６１号公報には，６ページ１〜２行に，皮下又は筋肉内投与形態が説明されているし，アクソカインについて記載される特表２００２−５０４３７０号公報には，段落００７３に，肥満の処置の投与方法として，静脈内，筋肉内，皮下の投与が記載されていることからも，ＣＮＴＦの全身投与について，当業者が阻害されるというものではないことは明らかである。
　また請求人は，引用例２〜４はそれぞれ、アルブミンと融合させるものが、成長ホルモン、プロウロキナーゼ、ＣＤ４であり、必ずしも一般化されたものではなく、実際には個々の物質に関する客観的なデータが示されているに過ぎないことを主張している。しかし，引用例４の従来技術の説明や，要約の最後の記載から，アルブミンとの融合が，ＣＤ４に限られた技術ではないことは明らかであり，他の生物学的活性のあるペプチドやタンパク質に適用できる技術であることは明らかである。
　
第５　むすび
　以上のとおり，本願発明は，引用例１〜４に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから，特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものである。
　よって，その余の請求項に係る発明について検討するまでもなく，本特許出願は拒絶すべきものである。
　
　よって，結論のとおり審決する。