(57)【要約】本発明は、（Ａ）ピタバスタチン、その塩又はそのエステルを含み、少なくとも胃内でそれらの放出を開始する組成物、及び（Ｂ）ピタバスタチン、その塩又はそのエステルを含む腸溶性組成物を含有することを特徴とする放出制御医薬組成物に関する。本発明の放出制御医薬組成物を用いれば、ピタバスタチン類の血中濃度が投与直後から長時間適度に維持されるので、安全かつ有効性の高い高コレステロール血症治療が可能となる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）ピタバスタチン、その塩又はそのエステルを含み、少なくとも胃内でそれらの放出を開始する組成物、及び（Ｂ）ピタバスタチン、その塩又はそのエステルを含む腸溶性組成物を含有することを特徴とする放出制御医薬組成物。
【請求項２】
組成物（Ａ）が胃内で組成物（Ａ）中のピタバスタチン、その塩又はそのエステルの３０質量％以上を放出する組成物である請求項１記載の放出制御医薬組成物。
【請求項３】
組成物（Ａ）中のピタバスタチン、その塩又はそのエステルと、腸溶性組成物（Ｂ）中のピタバスタチン、その塩又はそのエステルとの質量比が３０：１〜１：４０である請求項１記載の放出制御医薬組成物。
【請求項４】
組成物（Ａ）が、胃内で組成物（Ａ）中のピタバスタチン、その塩又はそのエステルの８５質量％以上を放出する組成物であって、組成物（Ａ）中のピタバスタチン、その塩又はそのエステルと、腸溶性組成物（Ｂ）中のピタバスタチン、その塩又はそのエステルとの質量比が１：１〜１：４０である請求項１記載の放出制御医薬組成物。
【請求項５】
組成物（Ａ）が、胃内で組成物（Ａ）中のピタバスタチン、その塩又はそのエステルの６０質量％以上８５質量％未満放出する組成物であって、組成物（Ａ）中のピタバスタチン、その塩又はそのエステルと、腸溶性組成物（Ｂ）中のピタバスタチン、その塩又はそのエステルとの質量比が１５：１〜１：３０である請求項１記載の放出制御医薬組成物。
【請求項６】
組成物（Ａ）が胃内で組成物（Ｂ）中のピタバスタチン、その塩又はそのエステルの３０質量％以上６０質量％未満放出する組成物であって、組成物（Ａ）中のピタバスタチン、その塩又はそのエステルと、腸溶性組成物（Ｂ）中のピタバスタチン、その塩又はそのエステルとの質量比が３０：１〜１：２０である請求項１記載の放出制御医薬組成物。
【請求項７】
腸溶性組成物（Ｂ）が、ｐＨ３以上で溶解する成分でピタバスタチン、その塩若しくはそのエステル、又はこれらが含まれる組成物をコーティングするか、あるいはピタバスタチン、その塩又はそのエステルとｐＨ３以上で溶解する成分を混合することにより得られるものである請求項１〜６のいずれか１項記載の放出制御医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤ピタバスタチン、その塩又はそのエステルを含有する放出制御医薬組成物に関する。
背景技術
ピタバスタチン、その塩又はそのエステルは、優れたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有し、高コレステロール血症治療薬として有用であることが知られている（ＵＳＰ５，８５６，３３６、ＥＰ０，３０４，０６３）。当該ピタバスタチン含有医薬等の高コレステロール血症治療薬は、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の経口投与用製剤として用いられる（ＵＳＰ６，４６５，４７７、ＷＯ９７／２３２００）。そして通常の経口投与用製剤は、服用後０．５〜３時間で有効成分の血中濃度がピークになり、その後速やかに消失されるように設計されている。ところが、コレステロールの生体内での合成は深夜から朝にかけて行なわれることから、有効成分の血中濃度とコレステロールの生合成の時間帯とが合致しない可能性が高い。
また、ピタバスタチン、その塩又はそのエステルは有効性が高く、かつ安全性の高いことが知られているが、副作用の発生を防止する観点から、過剰に高い血中濃度にはならないことが望ましい。
さらに、ピタバスタチン、その塩又はそのエステルの優れた高コレステロール低下作用を長時間維持することも要求されている。
従って、本発明の目的は、ピタバスタチン、その塩又はそのエステルの血中濃度を適度に長時間安定に維持し得る放出制御医薬組成物を提供することにある。
発明の開示
そこで本発明者は、ピタバスタチン、その塩又はそのエステルの放出制御医薬組成物を開発すべく種々検討した。まず、前記課題を解決する方法として、０次の薬物放出性を有する徐放性製剤が提案された。しかし０次の薬物放出性を有する徐放性製剤のみでは、投与直後に血中濃度が上昇しにくく、同一用量の通常製剤と比較すると、最高血中濃度Ｃｍａｘが大きく低下し、さらに高コレステロール低下作用の指標にあたる血中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）も大幅に減少したため、前記課題を解決するには至らなかった。
そこでピタバスタチン、その塩又はそのエステルの吸収動態を検討したところ、通常の薬物の主な吸収部位が小腸であるのとは大きく相違し、ピタバスタチン、その塩又はそのエステルの場合には、十二指腸で最もよく吸収され、さらに小腸だけでなく、大腸においても良く吸収されることが判明した。かかる知見に基づき、さらに検討した結果、ピタバスタチン、その塩又はそのエステルを含み、少なくとも胃内でそれらの放出を開始する組成物と、ピタバスタチン、その塩又はそのエステルを含む腸溶性組成物とを組み合せた製剤であれば、投与直後から適度な有効血中濃度を得、さらに長時間にわたって適度な血中濃度が維持されることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、（Ａ）ピタバスタチン、その塩又はそのエステルを含み、少なくとも胃内でそれらの放出を開始する組成物、及び（Ｂ）ピタバスタチン、その塩又はそのエステルを含む腸溶性組成物を含有することを特徴とする放出制御医薬組成物を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明の放出制御医薬組成物は、（Ａ）ピタバスタチン、その塩又はそのエステル（以下、ピタバスタチン類という）を含み、少なくとも胃内でピタバスタチン類の放出を開始する組成物と、（Ｂ）ピタバスタチン類を含む腸溶性組成物とを含有するものである。ここで組成物（Ａ）は、少なくとも胃内でピタバスタチン類の放出を開始する組成物であり、胃内で組成物（Ａ）中のピタバスタチン類のほとんどを放出する組成物であってもよいし、胃内で組成物（Ａ）中のピタバスタチン類の一部のみを放出する組成物であってもよい。胃内で組成物（Ａ）中のピタバスタチン類の３０質量％以上を放出する組成物とするのが、投与直後のピタバスタチン類の有効血中濃度を確保するうえで好ましい。
また、腸溶性組成物（Ｂ）としては、ｐＨ３．０以上で溶解する成分でピタバスタチン類若しくはピタバスタチン類を含む組成物をコーティングするか、又はピタバスタチン類とｐＨ３．０以上で溶解する成分を混合した組成物が好ましい。従って腸溶性組成物（Ｂ）に含有されるピタバスタチン類は、胃内では殆ど放出されず十二指腸付近を通過後に放出される。
本発明放出制御医薬組成物の有効成分であるピタバスタチン類はその特徴として、十二指腸で良く吸収される（表１参照）。よって胃内で組成物（Ａ）から放出されたピタバスタチン類は殆ど十二指腸で吸収されると考えられる。これに対し腸溶性組成物（Ｂ）は十二指腸付近を通過後にピタバスタチン類を放出するため最初に小腸で吸収されることになる。小腸でのピタバスタチン類の吸収率は、十二指腸と比較し約３分の１であり（表１参照）、仮に小腸で急速にピタバスタチン類が放出されたとしても、急激な吸収は起きない。またピタバスタチン類がこれらの部位を通過するにはある程度の時間を要する。よって小腸〜大腸にかけては、ピタバスタチン類はある程度の時間をかけて緩やかに吸収されることになる。以上から本発明の放出制御医薬組成物は、理想的なピタバスタチン類血中濃度を保持することができる。
また通常の薬物では、消化管内における吸収部位が小腸であることより、小腸を通過し大腸に到達した薬物は殆ど吸収されない。そのため徐放性製剤の場合、同一用量の通常製剤と比較して生物学的利用率が低下する等の問題が生じる。しかし、ピタバスタチン類は十二指腸に続き大腸からの吸収率も良い（表１参照）ことから、本発明の放出制御医薬組成物では、同一用量の通常製剤と比較しても殆ど変らない生物学的利用率が得られる。
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本発明放出制御医薬組成物に用いられるピタバスタチンは、化学名（＋）−（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−〔２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル〕−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸であり、前記のように優れたＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であって、高コレステロール血症治療薬として有用であることが知られている。また、ピタバスタチンの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩が挙げられるが、このうちカルシウム塩が特に好ましい。また、そのエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、ｉ−プロピルエステル、ｎ−プロピルエステル等のアルキルエステルが挙げられる。
組成物（Ａ）は、前記の如く、胃内で組成物（Ａ）中のピタバスタチン類の３０質量％以上を放出する組成物とするのが好ましいが、さらに胃内で組成物（Ａ）中のピタバスタチン類の３０質量％以上６０質量％未満を放出する組成物、６０質量％以上８５質量％未満を放出する組成物、８５質量％以上を放出する組成物のように胃内でのピタバスタチン類放出量を制御するのが好ましい。ここで、胃内での放出率は、被検組成物（Ａ）を、日局一般試験法  溶出試験法第２法（パドル法）を用いて、ｐＨ１．２の人工胃液９００ｍＬ中に投入し、３７±１℃、パドル回転数１００ｒｐｍの条件で３０分間撹拌した後のピタバスタチン類の溶出量を測定する、又は被検医薬組成物を、日局一般試験法  溶出試験法第２法（パドル法）を用いて、ｐＨ１．２の人工胃液９００ｍＬ中に投入し、３７±１℃、パドル回転数１００ｒｐｍの条件で３０分間撹拌した後のピタバスタチン類の溶出量を測定し、被検医薬組成物に含有される組成物（Ａ）中のピタバスタチン類の含有量から計算することにより求めることができる。
組成物（Ａ）からの胃内へのピタバスタチン類の放出率は、通常の基剤に徐放性成分を配合することにより調整することができる。ここで、組成物（Ａ）に用いられる基剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、変性コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、木材セルロース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム等の賦形剤（増量剤）；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール（部分けん化物）等の結合剤；低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルボキシスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク等の滑沢剤、糖類、セルロース誘導体、ポリビニル誘導体、アルキレンオキシド重合体、油脂類、メタクリル酸メチル・メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、アラビアゴム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガム、アルファー化デンプン、ペクチン、グルコマンナン、グルテン、カゼイン、ゼラチン、ゼイン等のコーティング剤を配合できる。
ここで糖類としては、乳糖、果糖、ブドウ糖、ショ糖、麦芽糖、マルトース、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、マンニトール、トレハロース、フルクトース、シクロデキストリン、エリスリトール、還元パラチノース、ラクチトール等が挙げられる。
セルロース誘導体としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
ポリビニル誘導体としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール（部分けん化物）等が挙げられる。
アルキレンオキシド重合体としては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等が挙げられる。
油脂類としては、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
さらに、組成物（Ａ）には、ピタバスタチン類の経時安定性を向上させる目的で組成物（Ａ）の水溶液又は水分散液のｐＨを６．８以上、特に６．８〜７．８にし得る塩基性物質を配合するのが好ましく、例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム及び炭酸水素ナトリウムのような制酸剤；Ｌ−アルギニン、リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、クエン酸二ナトリウム、コハク酸ナトリウム、塩化アンモニウム及び安息香酸ナトリウムのようなｐＨ調節剤などを挙げることができる。これらのうちメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、Ｌ−アルギニン、リン酸水素二カリウムの使用が特に好ましい。
ここでいうｐＨは、本発明医薬組成物または各組成物（組成物（Ａ）又は腸溶性組成物（Ｂ））の単位投与量の５ｗ／ｖ％懸濁液のｐＨ値である。
組成物（Ａ）への徐放性成分の配合は、ピタバスタチン類又はピタバスタチン類を含む組成物を徐放性成分でコーティングするか、ピタバスタチン類と徐放性成分を混合することにより得られるものが好ましい。ここでコーティング用徐放性成分としては生分解性ポリマー、セルロース誘導体、（メタ）アクリル酸系（共）重合体、アルキレンオキシド重合体、油脂類、シリコーン類、キチン、キトサン、カゼイン、トラガントガム、グアガム、ジェランガム及びアラビアゴム等が挙げられる。
生分解性ポリマーとしては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ−α−シアノアクリル酸エステル、ポリオルソエステル、ポリアミノ酸、ゼラチン等が挙げられる。
セルロース誘導体としては、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシプロピルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、セルロースアセチルフタレート、セルロースジアセチルフタレート、セルローストリアセチルフタレート、ポリオキシエチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、酢酸セルロース、及びこれらの塩等が挙げられる。
（メタ）アクリル酸系（共）重合体としては、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、アクリル酸重合体、アクリル酸メチル重合体、メタクリル酸ジメチルアミノエチルエーテル重合体等が挙げられる。
アルキレンオキシド重合体としては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどが挙げられる。
油脂類としては、硬化油、モノグリセライド、トリグリセライド、ワックス、高級脂肪酸、ショ糖脂肪酸エステル、高級脂肪酸グリセリンエステル等が挙げられる。
シリコーン類としては、ジメチルポリシロキサン、メチルポリシロキサン、シリコーン油やジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、シリコーン消泡剤、シリコーン樹脂エマルジョン等のジメチルポリシロキサンの混合物等が挙げられる。
また混合用徐放性成分としては、生分解性ポリマー、デンプン類、デキストラン類、セルロース誘導体、（メタ）アクリル酸系（共）重合体、アルキレンオキシド重合体、油脂類、カラギーナン、キチン、キトサン、カゼイン、トラガントガム、グアガム、ジェランガム、パラフィン、シリコーン類、アラビアゴム、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリリジン、ポリアルギニン、アルギン酸、ペクチン酸、キサンタンガム等が挙げられる。
生分解性ポリマーとしては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ−α−シアノアクリル酸エステル、ポリオルソエステル、ポリアミノ酸、ゼラチン、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、アルブミン、カゼイン、グロブリン、グルテン等が挙げられる。
デンプン類としては、α化アミロデンプン、ゼラチン化デンプン、カルボキシメチルデンプン、カルボキシエチルデンプン、リン酸化デンプン、酸処理デンプン、酸化デンプン、ジアルデヒドデンプン、シンポイリングスターチ、デキストリン等が挙げられる。
デキストラン類としては、デキストラン、デキストラン硫酸、カルボキシメチルデキストラン等が挙げられる。
セルロース誘導体としては、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシプロピルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、セルロースアセチルフタレート、セルロースジアセチルフタレート、セルローストリアセチルフタレート、ポリオキシエチルセルロースフタレート、ヒドロキシエチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、酢酸セルロース、及びこれらの塩等が挙げられる。
（メタ）アクリル酸系（共）重合体としては、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、メタクリル酸ブチル・メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、アクリル酸重合体、アクリル酸メチル重合体、メタクリル酸ジメチルアミノエチルエーテル重合体等が挙げられる。
アルキレンオキシド重合体としては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどが挙げられる。
油脂類としては、硬化油、硬化ヒマシ油、オリーブ油、モノグリセライド、トリグリセライド、ワックス、高級脂肪酸、ショ糖脂肪酸エステル、高級アルコール、高級脂肪酸グリセリンエステル等が挙げられる。
シリコーン類としては、ジメチルポリシロキサン、メチルポリシロキサン、シリコーン油やジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、シリコーン消泡剤、シリコーン樹脂エマルジョン等のジメチルポリシロキサンの混合物等が挙げられる。
腸溶性組成物（Ｂ）は、ピタバスタチン類又はピタバスタチン類を含む組成物をｐＨ３．０以上、好ましくはｐＨ４．０以上、さらに好ましくはｐＨ５．０以上で溶解する成分でコーティングするか、又はピタバスタチン類とｐＨ３．０以上、好ましくはｐＨ４．０以上、さらに好ましくはｐＨ５．０以上で溶解する成分を混合することにより得られるものが好ましい。ここで、ｐＨ３．０以上で溶解する成分としては、腸溶性セルロース誘導体、腸溶性（メタ）アクリル酸系（共）重合体、腸溶性マレイン酸系共重合体、腸溶性ポリビニル誘導体などが挙げられる。なお、これらのｐＨ３．０以上で溶解する成分は、ｐＨ１．２の人工胃液中では溶解しないことが必要である。
腸溶性セルロース誘導体としては、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートマレエート、セルロースベンゾエートフタレート、セルロースプロピオネートフタレート、セルロースアセテートトリメリエート、セルロースアセテートテトラヒドロフタレート、メチルセルロースフタレート、エチルヒドロキジエチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルエチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロースなどが挙げられる。
腸溶性（メタ）アクリル酸系（共）重合体としては、スチレン・アクリル酸共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸共重合体、アクリル酸メチル・メタクリル酸共重合体、アクリル酸ブチル・スチレン・アクリル酸共重合体、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体、アクリル酸メチル・メタクリル酸・アクリル酸オクチル共重合体などが挙げられる。
腸溶性マレイン酸系共重合体としては、酢酸ビニル・マレイン酸無水物共重合体、スチレン・マレイン酸無水物共重合体、スチレン・マレイン酸モノエステル共重合体、ビニルメチルエーテル・マレイン酸無水物共重合体、エチレン・マレイン酸無水物共重合体、ビニルブチルエーテル・マレイン酸無水物共重合体、アクリロニトリル・アクリル酸メチル・マレイン酸無水物共重合体、アクリル酸ブチル・スチレン・マレイン酸無水物共重合体などが挙げられる。
腸溶性ポリビニル誘導体としては、ポリビニルアルコールフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルブチレートフタレート、ポリビニルアセトアセテートフタレート等が挙げられる。
腸溶性組成物（Ｂ）には、さらに前記組成物（Ａ）に配合し得る成分として列挙した、徐放性成分、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤及び塩基性物質を配合することができる。
本発明の放出制御医薬組成物は、組成物（Ａ）及び腸溶性組成物（Ｂ）を含有するものであるが、組成物（Ａ）中のピタバスタチン類と腸溶性組成物（Ｂ）中のピタバスタチン類との質量比は、本発明放出制御医薬組成物を経口投与した際のピタバスタチン類のＣｍａｘを適度に制御し、ＡＵＣの減少を防止し、また長時間にわたり安定した血中濃度を得るように設計される。ここでいう適度なＣｍａｘとは、１〜８ｍｇのピタバスタチン類を含む、徐放性成分を含有しない組成物（Ａ）をヒトに経口投与したときに得られる最高血中濃度をいう。
当該組成物（Ａ）中のピタバスタチン類と、腸溶性組成物（Ｂ）中のピタバスタチン類との質量比は、組成物（Ａ）中のピタバスタチン類の胃内での放出率により相違する。当該放出率が８５質量％以上の場合の前記質量比は、１：１〜１：４０、さらに１：１〜１：２０、特に１：１〜１：７が好ましい。当該放出率が６０質量％以上８５質量％未満の場合の前記質量比は、１５：１〜１：３０、さらに１０：１〜１：２０、特に５：１〜１：１５が好ましい。当該放出率が３０質量％以上６０質量％未満の場合の前記質量比は、３０：１〜１：２０、さらに２０：１〜１：１５、特に１５：１〜１：１０が好ましい。
本発明放出制御医薬組成物は、組成物（Ａ）と腸溶性組成物（Ｂ）とを含有するものであり、より具体的には、組成物（Ａ）と腸溶性組成物（Ｂ）とを混合した製剤、又は組成物（Ａ）と腸溶性組成物（Ｂ）とを別々に製剤化して得られた製剤；又は腸溶性組成物（Ｂ）の外側を組成物（Ａ）で覆った製剤等が挙げられる。
本発明放出制御医薬組成物の形態としては、経口投与用製剤、例えば錠剤、顆粒剤及びカプセル剤が好ましい。ここで、錠剤には、裸錠、チュアブル錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、有核錠、多層錠が含まれる。顆粒剤には、散剤及び細粒剤が含まれる。カプセル剤には、硬カプセル剤、軟カプセル剤が含まれる。
本発明放出制御医薬組成物中のピタバスタチン類の配合量は、特に限定されないが０．０１〜６０質量％が好ましい。
本発明の放出制御医薬組成物中への通常の基剤、徐放性成分及び腸溶性成分の配合量は、これらの添加剤の種類、薬物放出制御の設計等によって異なるが、それぞれ０．０１〜８０質量％、さらに０．１〜５０質量％、特に１．０〜３０質量％が好ましい。
また、塩基性物質は前記のｐＨに調節する量、例えば０．０１〜２０質量％、増量剤は０〜９０質量％、結合剤は０〜２０質量％、崩壊剤は０〜３０質量％、滑沢剤は０〜２０質量％、甘味剤は０〜３０質量％、矯味剤は０〜３０質量％、着色剤は０〜５質量％配合することが好ましい。
本発明放出制御医薬組成物において、ピタバスタチン類の良好な血中濃度を得るための好ましい形態としては、次のものが挙げられる。
（１）腸溶性組成物（Ｂ）の周りに組成物（Ａ）をコーティングした顆粒剤。
（２）上記（１）の腸溶性組成物（Ｂ）と組成物（Ａ）を、増量剤、結合剤、崩壊剤等の医薬品添加物と混合し成形した顆粒剤。
（３）２種以上の溶出パターンを有する顆粒であって、少なくとも組成物（Ａ）、腸溶性組成物（Ｂ）を含む顆粒剤。
（４）上記（１）、（２）及び／又は（３）の顆粒剤をカプセルに充填したカプセル剤。
（５）上記（４）で成形したカプセル剤と（Ａ）組成物をカプセルに充填したカプセル剤。
（６）上記（１）、（２）及び／又は（３）の顆粒剤に増量剤、結合剤及び崩壊剤から選ばれる１種以上の医薬品添加物を配合して成形した錠剤。
（７）上記（３）の２種以上の溶出パターンを有する顆粒に増量剤、結合剤及び崩壊剤から選ばれる１種以上の医薬品添加物を配合して成形した多層錠。
（８）腸溶性組成物（Ｂ）と、組成物（Ａ）を別層として成形した多層錠。
（９）腸溶性組成物（Ｂ）を核錠とし、組成物（Ａ）を外層として成形した有核錠。
（１０）（８）及び／又は（９）で成形した錠剤を核錠とし、組成物（Ａ）を外層として成形した有核錠。
かくして得られる本発明の放出制御医薬組成物は、ピタバスタチン類の１日投与量として０．５〜６４ｍｇ、好ましくは１〜３２ｍｇ、特に好ましくは４〜１６ｍｇとなるように設計するのが好ましい。
実施例
次に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。
（１）実施例１
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精製水３０００．０ｇ中にピタバスタチンカルシウム塩２４０．０ｇ、ショ糖６１５．０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（登録商標：ＴＣ−５Ｒ）３６０．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム４８．０ｇ、タルク１２．０ｇ及びクエン酸トリエチル４５．０ｇを加え、ディスパーサーを用いて溶解分散させ、薬物含有コーティング溶液を調製した。
精製白糖球状顆粒２２８０．０ｇを転動流動造粒乾燥コーティング機に移し、約３６℃に温めた。薬物含有コーティング溶液を精製白糖球状顆粒にコーティングし、薬物層を形成することにより、顆粒Ａ３６００．０ｇを製造した。
エタノール６９１２．０ｇ中にメタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（登録商標：オイドラギットＬ）８３１．６ｇ、クエン酸トリエチル８２．８ｇ及びタルク１６５．６ｇを加え、ディスパーサーを用いて溶解分散させ、腸溶性コーティング溶液を調製した。
顆粒Ａ３６００．０ｇを転動流動造粒乾燥コーティング機に移し、約３６℃に温めた。腸溶性コーティング溶液を顆粒Ａにコーティングし、腸溶性皮膜を形成することにより、腸溶性顆粒Ａ４６８０．０ｇを製造した。
精製水１０００．０ｇ中にピタバスタチンカルシウム塩８０．０ｇ、ショ糖２０５．０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（登録商標：ＴＣ−５Ｒ）１２０．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１６．０ｇ、タルク４．０ｇ及びクエン酸トリエチル１５．０ｇを加え、ディスパーサーを用いて溶解分散させ、薬物含有コーティング溶液を調製した。
腸溶性顆粒Ａ４６８０．０ｇを転動流動造粒乾燥コーティング機に移し、約３６℃に温めた。薬物含有コーティング溶液を腸溶性顆粒Ａにコーティングし、薬物層を形成することにより得た顆粒５１２０．０ｇを２５６．０ｍｇずつ分割分包し、顆粒剤２００００包を製造した。
（２）実施例２
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実施例１と同様な製造方法により、顆粒Ａ３００．０ｇを製造した。
エタノール１２００．０ｇ中にアクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（登録商標：オイドラギットＲＳ）１２４．０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３１．０ｇ、クエン酸トリエチル１５．５ｇ及びタルク９．５ｇを加え、ディスパーサーを用いて溶解分散させ、コーティング溶液を調製した。
顆粒Ａ３００．０ｇを転動流動造粒乾燥コーティング機に移し、約３６℃に温めた。前述で調製したコーティング溶液を顆粒Ａにコーティングし、顆粒４８０．０ｇを製造した。
精製水５００．０ｇ中にピタバスタチンカルシウム塩４０．０ｇ、ショ糖１０２．５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（登録商標：ＴＣ−５Ｒ）６０．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム８．０ｇ、タルク２．０ｇ及びクエン酸トリエチル７．５ｇを加え、ディスパーサーを用いて溶解分散させ、薬物含有コーティング溶液を調製した。
エタノール１３１２．５ｇ中にヒドロキシメチルプロピルセルロースフタレート１６１．７ｇ、クエン酸トリエチル１６．１ｇ及びタルク３２．２ｇを加え、ディスパーサーを用いて溶解分散させ、腸溶性コーティング溶液を調製した。
顆粒４８０．０ｇを転動流動造粒乾燥コーティング機に移し、約３６℃に温めた。まず薬物含有コーティング溶液を顆粒にコーティングした後，腸溶性コーティング溶液を続けてコーティングし腸溶性皮膜を形成することにより、腸溶性顆粒９１０．０ｇを製造した。
精製水５００．０ｇ中にピタバスタチンカルシウム塩４０．０ｇ、ショ糖１０２．５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（登録商標：ＴＣ−５Ｒ）６０．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム８．０ｇ、タルク２．０ｇ及びクエン酸トリエチル７．５ｇを加え、ディスパーサーを用いて溶解分散させ、薬物含有コーティング溶液を調製した。
腸溶性顆粒９１０．０ｇを転動流動造粒乾燥コーティング機に移し、約３６℃に温めた。薬物含有コーティング溶液を腸溶性顆粒にコーティングし、薬物層を形成することにより得た顆粒１１３０．０ｇを１１３．０ｍｇずつ分割分包し、顆粒剤１００００包を製造した。
（３）実施例３
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実施例１と同様な製造方法により、顆粒Ａ２４００．０ｇを製造した。
精製水１５００ｇ中にヒドロキシプロピルメチルセルロース（登録商標：ＴＣ−５Ｒ）３２５．０ｇを加え、ディスパーサーを用いて溶解させた水溶液と、エタノール４０００．０ｇ中にエチルセルロース１００．０ｇ、クエン酸トリエチル３２．５ｇ及びタルク８２．５ｇを加え、ディスパーサーを用いて溶解分散させたエタノール溶液とを混合し、コーティング溶液を調製した。
顆粒Ａの一部１８００．０ｇを転動流動造粒乾燥コーティング機に移し、約３６℃に温めた。コーティング溶液を顆粒Ａにコーティングし、顆粒２３４０．０ｇを製造した。
エタノール１１５２．０ｇ中にメタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（登録商標：オイドラギットＳ）１３８．６ｇ、クエン酸トリエチル１３．８ｇ及びタルク２７．６ｇを加え、ディスパーサーを用いて溶解分散させ、腸溶性コーティング溶液を調製した。
顆粒Ａの一部６００．０ｇを転動流動造粒乾燥コーティング機に移し、約３６℃に温めた。腸溶性コーティング溶液を顆粒Ａにコーティングし、腸溶性皮膜を形成することにより、腸溶性顆粒７８０．０ｇを製造した。
顆粒２３４０．０ｇ及び腸溶性顆粒７８０．０ｇを混合し、３１２．０ｍｇずつ分割分包し、顆粒剤１００００包を製造した。
（４）実施例４
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実施例１と同様な製造方法により、顆粒Ａ２２５０．０ｇを製造した。
ピタバスタチンカルシウム塩６０．０ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（登録商標：オイドラギットＲＳ）９８２．８ｇ、乳糖６５５．２ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース９０．０ｇ及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１２．０ｇを混合し、均質な粉末混合物を調製し、エタノールを適量加え攪拌造粒法にて顆粒化し、顆粒１８００．０ｇを製造した。
エタノール５２２５．５ｇ中にヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート３１１．８５ｇ、クエン酸トリエチル３１．０５ｇ及びタルク６２．１ｇを加え、ディスパーサーを用いて溶解分散させ、腸溶性コーティング溶液を調製した。
顆粒Ａの一部１３５０．０ｇを転動流動造粒乾燥コーティング機に移し、約３６℃に温めた。腸溶性コーティング溶液を顆粒Ａにコーティングし、腸溶性皮膜を形成することにより、腸溶性顆粒１７５５．０ｇを製造した。
顆粒Ａ９００．０ｇ、顆粒１８００．０ｇ及び腸溶性顆粒１７５５．０ｇを混合し２９７．０ｍｇずつ分割分包し、顆粒剤１５０００包を製造した。
（５）実施例５
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実施例１と同様な製造方法により、顆粒Ａ１２００．０ｇを製造した。
実施例１と同様な製造方法により、腸溶性顆粒Ａ４６８０．０ｇを製造した。
顆粒Ａ１２００．０ｇ及び腸溶性顆粒Ａ４６８０．０ｇを混合し、１カプセルあたり２９４．０ｍｇずつ充填し、カプセル剤（１号ゼラチンカプセル）２００００個を製造した。
（６）実施例６
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実施例１と同様な製造方法により、顆粒Ａ１８００．０ｇを製造した。
精製水２３０４．０ｇ中にメタクリル酸・アクリル酸エチル共重合体（登録商標：オイドラギットＬ−３０Ｄ５５）２０７．９ｇ、クエン酸トリエチル２０．７ｇ及びタルク４１．４ｇを加え、ディスパーサーを用いて溶解分散させ、腸溶性コーティング溶液を調製した。
顆粒Ａの一部９００．０ｇを転動流動造粒乾燥コーティング機に移し、約３６℃に温めた。腸溶性コーティング溶液を顆粒Ａにコーティングし、腸溶性皮膜を形成することにより、腸溶性顆粒１１７０．０ｇを製造した。
顆粒Ａ９００．０ｇ、腸溶性顆粒１１７０．０ｇ、結晶セルロース２１４６．２ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（登録商標：ＴＣ−５Ｒ）１４７．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５８８．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム５８．８ｇを混合し、１錠あたり５０１．０ｍｇとなるように打錠し、錠剤１００００錠を製造した。
（７）実施例７
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実施例１と同様な製造方法により、腸溶性顆粒Ａ１９５０．０ｇを製造した。
ピタバスタチンカルシウム塩４０．０ｇ、乳糖３４５０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース７７０．０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（登録商標：ＴＣ−５Ｒ）８８．０ｇ及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム８．０ｇを混合し、均質な粉末混合物を調製し、精製水を適量加え攪拌造粒法にて顆粒化した。この顆粒にステアリン酸マグネシウム４４．０ｇを混合し、混合顆粒４４００．０ｇを製造した。
腸溶性顆粒Ａ１９５０．０ｇ及び混合顆粒４４００．０ｇを混合し、１錠あたり６３５．０ｍｇとなるように打錠し、錠剤１００００錠を製造した。
（８）実施例８
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実施例１と同様な製造方法により、顆粒Ａ６００．０ｇを製造した。
実施例１と同様な製造方法により、腸溶性顆粒Ａ７８０．０ｇを製造した。
顆粒Ａ６００．０ｇ、結晶セルロース４３８．０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（登録商標：ＴＣ−５Ｒ）３０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１２０．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１２．０ｇを混合したものと、腸溶性顆粒Ａ７８０．０ｇ、結晶セルロース５６９．４ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（登録商標：ＴＣ−５Ｒ）３９．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１５６．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム１５．６ｇを混合したものとを２層に、１錠あたり２７６．０ｍｇ（Ａ層が１２０．０ｍｇ、Ｂ層が１５６．０ｍｇ）となるように打錠し、２層錠剤１００００錠を製造した。
（９）実施例９
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実施例７と同様な製造方法により、混合顆粒４４００．０ｇを製造した。
ピタバスタチンカルシウム塩８０．０ｇ、カルボキシメチルエチルセルロース１０１０．４ｇ、乳糖６７３．６ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２００．０ｇ及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１６．０ｇを混合し、均質な粉末混合物を調製し、エタノールを適量加え攪拌造粒法にて顆粒化し顆粒化した．この顆粒にステアリン酸マグネシウム２０．０ｇを混合し、腸溶性混合顆粒２０００．０ｇを製造した。
混合顆粒４４００．０ｇと腸溶性混合顆粒２０００．０ｇを２層に、１錠あたり６４０．０ｍｇ（Ａ層が４４０．０ｍｇ、Ｂ層が２００．０ｍｇ）となるように打錠し、２層錠剤１００００錠を製造した。
（１０）実施例１０
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ピタバスタチンカルシウム塩８０．０ｇ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（登録商標：オイドラギットＲＳ）５６８．８ｇ、乳糖１６０３．２ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１２０．０ｇ及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１６．０ｇを混合し、均質な粉末混合物を調製し、エタノールを適量加え攪拌造粒法にて顆粒化し顆粒化した．この顆粒にステアリン酸マグネシウム１２．０ｇを混合し、混合顆粒２４００．０ｇを製造した。
ピタバスタチンカルシウム塩４０．０ｇ、カルボキシメチルエチルセルロース５０５．２ｇ、乳糖３３６．８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１００．０ｇ及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム８．０ｇを混合し、均質な粉末混合物を調製し、エタノールを適量加え攪拌造粒法にて顆粒化し顆粒化した．この顆粒にステアリン酸マグネシウム１０．０ｇを混合し、腸溶性混合顆粒１０００．０ｇを製造した。
混合顆粒２４００．０ｇと腸溶性混合顆粒１０００．０ｇを２層に、１錠あたり３４０．０ｍｇ（Ａ層が２４０．０ｍｇ、Ｂ層が１００．０ｍｇ）となるように打錠し、２層錠剤１００００錠を製造した。
（１１）実施例１１
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ピタバスタチンカルシウム塩６０．０ｇ、乳糖３２４．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４５．０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（登録商標：ＴＣ−５Ｒ）７．５ｇ及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム９．０ｇを混合し、均質な粉末混合物を調製し、精製水を適量加え攪拌造粒法にて顆粒化した。この顆粒にステアリン酸マグネシウム４．５ｇを混合し、１錠あたり４５．０ｍｇとなるように打錠し、素錠４５０．０ｇ（１００００錠）を製造した。
エタノール２５６０．０ｇ中にメタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（登録商標：オイドラギットＳ）１５４．０ｇ、クエン酸トリエチル３０．６ｇ及びタルク１５．４ｇを加え、ディスパーサーを用いて溶解分散させ、腸溶性コーティング溶液を調製した。
素錠４５０．０ｇをコーティングパンに移し、４０−４５℃に温めた。腸溶性コーティング溶液を素錠にコーティングし、腸溶性皮膜を形成することにより、腸溶性錠６５０．０ｇ（１００００錠）を製造した。
実施例７と同様な製造方法により、混合顆粒２２００．０ｇを製造した。
核錠を腸溶性錠６５０．０ｇ、外層を混合顆粒２２００．０ｇとして、１錠あたり２８５．０ｍｇとなるように有核打錠し、有核錠剤１００００錠を製造した。
（１２）実施例１２
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実施例７と同様な製造方法により、混合顆粒３３００．０ｇを製造した。
ピタバスタチンカルシウム塩９０．０ｇ、メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（登録商標：オイドラギットＳ）３８０．７ｇ、乳糖２５３．８ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４８．５ｇ及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１８．０ｇを混合し、均質な粉末混合物を調製し、エタノールを適量加え攪拌造粒法にて顆粒化した。この顆粒にステアリン酸マグネシウム９．０ｇを混合し、１錠あたり８０．０ｍｇとなるように打錠し、腸溶性錠８００．０ｇ（１００００錠）を製造した。
核錠を腸溶性錠８００．０ｇ、外層を混合顆粒３３００．０ｇとして、１錠あたり４１０．０ｍｇとなるように有核打錠し、有核錠剤１００００錠を製造した。
（１３）実施例１３
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精製水４０００．０ｇ中にピタバスタチンカルシウム塩１２０．０ｇ、ショ糖１４３．５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（登録商標：ＴＣ−５Ｒ）８４．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム２４．０ｇ、タルク６．０ｇ及びクエン酸トリエチル２２．５ｇを加え、ディスパーサーを用いて溶解分散させ、薬物含有コーティング溶液を調製した。
精製白糖球状顆粒４００．０ｇを転動流動造粒乾燥コーティング機に移し、約３６℃に温めた。薬物含有コーティング溶液を精製白糖球状顆粒にコーティングし、薬物層を形成することにより、顆粒８００．０ｇを製造した。
アセトン２３０４．０ｇ中にセルロースアセテートフタレート１８４．８ｇ、クエン酸トリエチル１８．４ｇ及びタルク３６．８ｇを加え、ディスパーサーを用いて溶解分散させ、腸溶性コーティング溶液を調製した。
顆粒８００．０ｇを転動流動造粒乾燥コーティング機に移し、約３６℃に温めた。腸溶性コーティング溶液を顆粒にコーティングし、腸溶性皮膜を形成することにより、腸溶性顆粒１０４０．０ｇを製造した。
腸溶性顆粒１０４０．０ｇ、結晶セルロース７５９．２ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（登録商標：ＴＣ−５Ｒ）５２．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２０８．０ｇ及びステアリン酸マグネシウム２０．８ｇを混合し、１錠あたり２０８．０ｍｇとなるように打錠し、核錠２０８０．０ｇ（１００００錠）を製造した。
実施例７と同様な製造方法により、混合顆粒４４００．０ｇを製造した。
この核錠２０８０．０ｇと外層としての混合顆粒４４００．０ｇと合わせ、１錠あたり６４８．０ｍｇとなるように有核打錠し有核錠剤１００００錠を製造した。
製造例１及び２
表１５に記載の処方により、ピタバスタチン放出制御錠が得られる。核錠を調製した後、この核錠に薬物放出制御皮膜層を形成する。メタクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体（商品名：オイドラギットＬ、販売元：樋口商会）は、ｐＨ６〜１４で溶解する腸溶性ポリマーであり、エチルセルロース（商品名：エトセル、製造元：Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社）はｐＨ非依存性の徐放性ポリマーである。得られる錠剤はピタバスタチンの放出制御錠剤である。
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実施例１４
製造例１の錠剤に表１６のピタバスタチン含有組成物をさらにコーティングする。実施例１４の錠剤は、最外層の速放性部分と内層の放出制御部分との組み合わせにより、投与直後からピタバスタチンの安定した放出性が長時間維持される。
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実施例１５
表１７に記載の処方により、ピタバスタチン放出制御顆粒が得られる。核顆粒を調製した後、薬物放出制御皮膜層を形成する。核顆粒と、核顆粒を薬物放出制御皮膜層で形成した顆粒とを、混合して放出制御顆粒とすることができる。
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実施例１６
表１８の処方により、実施例１５と同様にして、実施例１５の場合よりも放出性を遅らせた顆粒剤が得られる。
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表１７の核顆粒；表１７の薬物放出制御皮膜形成顆粒；表１８の薬物放出制御皮膜形成顆粒を混合してカプセルに充填すれば、ピタバスタチン放出性の制御されたカプセル剤が得られる。
表１７の核顆粒；表１７の薬物放出制御皮膜形成顆粒；表１８の薬物放出制御皮膜形成顆粒を混合して成形打錠すれば、ピタバスタチン放出性の制御された錠剤が得られる。
表１７の核顆粒と、表１７の薬物放出制御皮膜形成顆粒とをそれぞれ層状に成形して打錠すれば、ピタバスタチン放出性の制御された多層錠が得られる。
製造例３
表１９の処方により、ピタバスタチン放出制御錠が得られる。すなわち、表１９の核錠を調製し、次いでその外層に表１９の外層に相当する成分を用いて圧縮成形し、有核錠を得る。
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比較例１
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ＷＯ９７／２３２００の実施例５を基本に作製した。
ピタバスタチンカルシウム塩４００．０ｇ、乳糖２１６０．０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３００．０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（登録商標：ＴＣ−５Ｒ）５０．０ｇ及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム６０．０ｇを混合し、均質な粉末混合物を調製し、精製水を５９４．０ｇ加え攪拌造粒法にて顆粒化した。この顆粒にステアリン酸マグネシウム３０．０ｇを混合し、１錠あたり１２０．０ｍｇとなるように打錠し、錠剤２５０００錠を製造した。
比較例２
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ピタバスタチンカルシウム塩３２０．０ｇ、乳糖９６０．０ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（登録商標：Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｋ１００ＬＶ）１６００．０ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム１２８．０ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１６０．０ｇを混合し、均質な粉末混合物を調製し、精製水を１１０８．８ｇ加え攪拌造粒法にて顆粒化した。この顆粒にステアリン酸マグネシウム３２．０ｇを混合し、１錠あたり１６０．０ｍｇとなるように打錠し、錠剤２００００錠を製造した。
試験例１    溶出試験
実施例５（組成物（Ａ）と腸溶性組成物（Ｂ）配合製剤）、比較例１（通常製剤）及び比較例２（徐放性製剤）の各製剤からのピタバスタチンの溶出性を次法に従って行った。
溶出試験（日局一般試験法  溶出試験法第２法（パドル法））
塩化ナトリウム２．０ｇに塩化水素含量３６％の塩酸７．０ｍＬ及び水を加えて溶かし１０００ｍＬとし、ｐＨ１．２の人工胃液を調製した。
０．２ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム試液２５０ｍＬに０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム試液１１８ｍＬ及び水を加えて１０００ｍＬとし、ｐＨ６．８の人工腸液を調製した。
実施例５、比較例１及び比較例２の各１製剤をｐＨ１．２の人工胃液９００ｍＬ中に投入し、温度３７±１℃、パドル回転数１００ｒｐｍの条件で試験開始から試験開始後３時間目まで行なった．その後速やかに溶出試験液をｐＨ６．８の人工腸液９００ｍＬに変更し、温度３７±１℃、パドル回転数１００ｒｐｍの条件でさらに２１時間溶出試験を行ない、溶出量を測定した．各時間に採取した試料溶液は細孔径０．４５μｍのセルロースアセテート製メンブランフィルター（東洋濾紙製ＤＩＳＭＩＣ−２５ｃｓ）にて濾過し、ピタバスタチンの溶出率は逆相系カラム（野村化学株式会社製：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ−ＨＧ−５）を用いた高性能液体クロマトグラフ法により測定した。その結果を図１に示す。
試験例２    吸収性試験
実施例５、比較例１及び比較例２の各製剤を、絶食条件下のＨＲＡ系ビーグル犬（体重約１０ｋｇ）に、１製剤ずつ経口投与し、投与後２４時間迄、経時的に採血し、遠心分離した後、高性能液体クロマトグラフ法により血中のピタバスタチンの濃度を測定した。その結果を表２２と図２に示す。また薬物動態学的数値を表２３に示す。この結果より、本発明の放出制御製剤は通常製剤と比べてＣｍａｘを２分の１に低下させ、且つ通常製剤と同等のＡＵＣを得ることが出来た。反面、０次の薬物放出性を有する徐放性製剤の場合では通常製剤よりもＣｍａｘが大きく低下し、ＡＵＣも大幅に減少した。よって本放出制御製剤は安全かつ有効性の高い製剤である。
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産業上の利用可能性
本発明の放出制御医薬組成物を用いれば、ピタバスタチン類の血中濃度が投与直後から長時間適度に維持されるので、安全かつ有効性の高い高コレステロール血症治療が可能となる。
【図面の簡単な説明】
図１は、実施例５、比較例１及び比較例２の組成物の溶出試験結果を示す図である。
図２は、実施例５、比較例１及び比較例２の組成物を犬に経口投与した場合の血漿中ピタバスタチン濃度の変化を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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