(57)【要約】本発明は、優れたヒトＳＧＬＴ１活性阻害作用を発現し、糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併症、肥満症等の高血糖症に起因する疾患やガラクトース血症等の血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な、一般式2004019958.tif 000027（式中のＲ１はＨ、置換可Ｃ１−６アルキル基等であり；Ｑ及びＴは一方が式2004019958.tif 000028又は式2004019958.tif 000029であり、他方が置換可Ｃ１−６アルキル基又はシクロアルキル基であり；Ｒ２はＨ、ハロゲン原子、ＯＨ、置換可Ｃ１−６アルキル基、置換可Ｃ１−６アルコキシ基等であり；Ｒ３、Ｒ５及びＲ６はＨ、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基等であり；Ｒ４はＨ、ＯＨ、置換可アミノ基等である）で表される化合物、その薬理学的に許容される塩及びそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途を提供するものである。
2004019958.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
2004019958.tif 000020
〔式中、
Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、ヒドロキシ（Ｃ２−６アルキル）基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）基、置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、または環置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）基であり；
ＱおよびＴはどちらか一方が式
2004019958.tif 000021
または式
2004019958.tif 000022
で表される基であり、他方がＣ１−６アルキル基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基またはＣ３−７シクロアルキル基であり；
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ２−６アルコキシ）基、または−Ａ−ＲＡ〔式中のＡは単結合、酸素原子、メチレン基、エチレン基、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり；ＲＡはＣ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル基、置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、カルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、シアノ基およびニトロ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、または置換基としてハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選択される基を有していてもよいヘテロアリール基である〕であり；
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ４は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ２−６アルケニル基、ヒドロキシ（Ｃ２−６アルキル）基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基、（Ｃ３−７シクロアルキリデン）メチル基、置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、置換基としてハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選択される基を有していてもよいヘテロアリール基または−Ｎ（Ｙ）Ｚ〔式中のＹは−ＲＢであり；ＺはＣ２−７アルコキシカルボニル基、ホルミル基、−ＲＢ、−ＣＯＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＣＯＮ（ＲＤ）ＲＥ、−ＣＳＮ（ＲＤ）ＲＥ、−ＳＯ２ＮＨＲＦまたは−Ｃ（＝ＮＲＧ）Ｎ（ＲＨ）ＲＩであり、或いは両者が結合して隣接する窒素原子と共に、置換基として水酸基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、オキソ基、カルバモイル（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基およびＣ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基から選択される基を有していてもよいＣ２−６環状アミノ基、または置換基としてＣ１−６アルキル基を有していてもよいＣ１−４芳香族環状アミノ基を形成し；ＲＣはＣ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ２−７アシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、置換基として水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、オキソ基、オキシド基およびＣ１−６アルキル基から選択される基を有していてもよいヘテロアリール基または下記の置換基群（ｉ）から選択される同種または異種の基を１〜５個有していてもよいＣ１−６アルキル基であり；ＲＢ、ＲＤ、ＲＥおよびＲＦは同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、置換基としてハロゲン原子、アミノ基およびＣ１−６アルキル基から選択される基を有していてもよいヘテロアリール基または下記の置換基群（ｉ）から選択される同種または異種の基を１〜５個有していてもよいＣ１−６アルキル基であるか、或いはＲＤおよびＲＥは、両者が結合して隣接する窒素原子と共に、置換基として水酸基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、オキソ基、カルバモイル（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基および環置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）基から選択される基を有していてもよいＣ２−６環状アミノ基を形成し；ＲＧ、ＲＨおよびＲＩは同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ２−７アシル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、アリール（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、スルファミド基、カルバミミドイル基または下記の置換基群（ｉ）から選択される同種または異種の基を１〜５個有していてもよいＣ１−６アルキル基であるか、ＲＧおよびＲＨが結合してエチレン基を形成し、或いはＲＨおよびＲＩは両者が結合して隣接する窒素原子と共に、置換基として水酸基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、オキソ基、カルバモイル（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基およびＣ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基から選択される基を有していてもよいＣ２−６環状アミノ基を形成する〕であり；
置換基群（ｉ）は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、置換基としてＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基およびアリール（Ｃ１−６アルキル）基から選択される同種または異種の基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、ウレイド基、スルファミド基、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）ウレイド基、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）スルファミド基、ホルミルアミノ基、置換基として水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、アミノ基、およびモノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−７アシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、カルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、アリール（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基、アリール（Ｃ２−７アルコキシカルボニルアミノ）基、−ＣＯＮ（ＲＪ）ＲＫ〔式中のＲＪおよびＲＫは同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、または置換基として水酸基、アミノ基、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノまたはジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕アミノ基、ウレイド基、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）ウレイド基、Ｃ２−７アシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基およびカルバモイル基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基であるか、或いは両者が結合して隣接する窒素原子と共に、置換基として水酸基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、オキソ基、カルバモイル（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基およびＣ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基から選択される基を有していてもよいＣ２−６環状アミノ基を形成する〕、環置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール（Ｃ１−６アルコキシ）基、環置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール（Ｃ１−６アルキルチオ）基、置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいベンゾイルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル基、置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、置換基としてハロゲン原子、アミノ基およびＣ１−６アルキル基から選択される基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基として水酸基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、オキソ基、カルバモイル（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基およびＣ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基から選択される基を有していてもよいＣ２−６環状アミノ基、および置換基としてＣ１−６アルキル基を有していてもよいＣ１−４芳香族環状アミノ基であり；但し、Ｒ１が水素原子またはヒドロキシ（Ｃ２−６アルキル）基であり、Ｒ２が水素原子以外の基であり、かつＲ３〜Ｒ６が水素原子である場合は、ＱおよびＴはどちらか一方が式
2004019958.tif 000023
で表される基である〕で表されるピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤。
【請求項２】
Ｒ４が水酸基または−Ｎ（Ｙ）Ｚ〔式中のＹは−ＲＢであり；ＺはＣ２−７アルコキシカルボニル基、ホルミル基、−ＲＢ、−ＣＯＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＣＯＮ（ＲＤ）ＲＥ、−ＣＳＮ（ＲＤ）ＲＥ、−ＳＯ２ＮＨＲＦまたは−Ｃ（＝ＮＲＧ）Ｎ（ＲＨ）ＲＩであり、或いは両者が結合して隣接する窒素原子と共に、置換基として水酸基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、オキソ基、カルバモイル（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基およびＣ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基から選択される基を有していてもよいＣ２−６環状アミノ基、または置換基としてＣ１−６アルキル基を有していてもよいＣ１−４芳香族環状アミノ基を形成し；ＲＣはＣ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ２−７アシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、置換基として水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、オキソ基、オキシド基およびＣ１−６アルキル基から選択される基を有していてもよいヘテロアリール基または下記の置換基群（ｉ）から選択される同種または異種の基を１〜５個有していてもよいＣ１−６アルキル基であり；ＲＢ、ＲＤ、ＲＥおよびＲＦは同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、置換基としてハロゲン原子、アミノ基およびＣ１−６アルキル基から選択される基を有していてもよいヘテロアリール基または下記の置換基群（ｉ）から選択される同種または異種の基を１〜５個有していてもよいＣ１−６アルキル基であるか、或いはＲＤおよびＲＥは、両者が結合して隣接する窒素原子と共に、置換基として水酸基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、オキソ基、カルバモイル（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基および環置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）基から選択される基を有していてもよいＣ２−６環状アミノ基を形成し；ＲＧ、ＲＨおよびＲＩは同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ２−７アシル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、アリール（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、スルファミド基、カルバミミドイル基または下記の置換基群（ｉ）から選択される同種または異種の基を１〜５個有していてもよいＣ１−６アルキル基であるか、ＲＧおよびＲＨが結合してエチレン基を形成し、或いはＲＨおよびＲＩは両者が結合して隣接する窒素原子と共に、置換基として水酸基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、オキソ基、カルバモイル（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基およびＣ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基から選択される基を有していてもよいＣ２−６環状アミノ基を形成する〕であり；
置換基群（ｉ）は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、置換基としてＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基およびアリール（Ｃ１−６アルキル）基から選択される同種または異種の基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、ウレイド基、スルファミド基、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）ウレイド基、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）スルファミド基、ホルミルアミノ基、置換基として水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、アミノ基、およびモノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−７アシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、カルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、アリール（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基、アリール（Ｃ２−７アルコキシカルボニルアミノ）基、−ＣＯＮ（ＲＪ）ＲＫ〔式中のＲＪおよびＲＫは同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、または置換基として水酸基、アミノ基、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノまたはジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕アミノ基、ウレイド基、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）ウレイド基、Ｃ２−７アシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基およびカルバモイル基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基であるか、或いは両者が結合して隣接する窒素原子と共に、置換基として水酸基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、オキソ基、カルバモイル（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基およびＣ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基から選択される基を有していてもよいＣ２−６環状アミノ基を形成する〕、環置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール（Ｃ１−６アルコキシ）基、環置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール（Ｃ１−６アルキルチオ）基、置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいベンゾイルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル基、置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、置換基としてハロゲン原子、アミノ基およびＣ１−６アルキル基から選択される基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基として水酸基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、オキソ基、カルバモイル（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基およびＣ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基から選択される基を有していてもよいＣ２−６環状アミノ基、および置換基としてＣ１−６アルキル基を有していてもよいＣ１−４芳香族環状アミノ基である、請求項１記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分とするヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤。
【請求項３】
Ｒ４が−ＮＨＣＯＮ（ＲＤ）ＲＥまたは−ＮＨＣ（＝ＮＲＧ）Ｎ（ＲＨ）ＲＩであり；ＲＤおよびＲＥは同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、置換基としてハロゲン原子、アミノ基およびＣ１−６アルキル基から選択される基を有していてもよいヘテロアリール基または下記の置換基群（ｉ）から選択される同種または異種の基を１〜５個有していてもよいＣ１−６アルキル基であるか、或いは両者が結合して隣接する窒素原子と共に、置換基として水酸基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、オキソ基、カルバモイル（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基および環置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）基から選択される基を有していてもよいＣ２−６環状アミノ基を形成し；ＲＧ、ＲＨおよびＲＩは同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ２−７アシル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、アリール（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、スルファミド基、カルバミミドイル基または下記の置換基群（ｉ）から選択される同種または異種の基を１〜５個有していてもよいＣ１−６アルキル基であるか、ＲＧおよびＲＨが結合してエチレン基を形成し、或いはＲＨおよびＲＩは両者が結合して隣接する窒素原子と共に、置換基として水酸基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、オキソ基、カルバモイル（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基およびＣ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基から選択される基を有していてもよいＣ２−６環状アミノ基を形成し；
置換基群（ｉ）は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、置換基としてＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基およびアリール（Ｃ１−６アルキル）基から選択される同種または異種の基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、ウレイド基、スルファミド基、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）ウレイド基、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）スルファミド基、ホルミルアミノ基、置換基として水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、アミノ基、およびモノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−７アシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、カルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、アリール（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基、アリール（Ｃ２−７アルコキシカルボニルアミノ）基、−ＣＯＮ（ＲＪ）ＲＫ〔式中のＲＪおよびＲＫは同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、または置換基として水酸基、アミノ基、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノまたはジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕アミノ基、ウレイド基、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）ウレイド基、Ｃ２−７アシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基およびカルバモイル基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基であるか、或いは両者が結合して隣接する窒素原子と共に、置換基として水酸基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、オキソ基、カルバモイル（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基およびＣ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基から選択される基を有していてもよいＣ２−６環状アミノ基を形成する〕、環置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール（Ｃ１−６アルコキシ）基、環置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール（Ｃ１−６アルキルチオ）基、置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいベンゾイルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル基、置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、置換基としてハロゲン原子、アミノ基およびＣ１−６アルキル基から選択される基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基として水酸基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、オキソ基、カルバモイル（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基およびＣ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基から選択される基を有していてもよいＣ２−６環状アミノ基、および置換基としてＣ１−６アルキル基を有していてもよいＣ１−４芳香族環状アミノ基である、請求項２記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分とするヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤。
【請求項４】
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が水素原子である、請求項３記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分とするヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤。
【請求項５】
ＱまたはＴのどちらか一方が、式
2004019958.tif 000024
で表される基であり、他方がＣ１−６アルキル基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基またはＣ３−７シクロアルキル基である、請求項１〜４の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分とするヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤。
【請求項６】
請求項１〜５の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤。
【請求項７】
ＱおよびＴはどちらか一方が、４位の水酸基がグルコピラノシル基又はガラクトピラノシル基で置換されているか、６位の水酸基がグルコピラノシル基、ガラクトピラノシル基、Ｃ２−７アシル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、アリール（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基またはＣ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基で置換されている、式
2004019958.tif 000025
または式
2004019958.tif 000026
で表される基である、請求項１記載のプロドラッグを有効成分とするヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤。
【請求項８】
食後高血糖抑制剤である、請求項１〜７の何れかに記載のヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤。
【請求項９】
高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤である、請求項１〜７の何れかに記載のヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤。
【請求項１０】
高血糖症に起因する疾患が、糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、請求項９記載のヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤。
【請求項１１】
耐糖能異常者または空腹時血糖異常者の糖尿病への移行阻止剤である、請求項１〜７の何れかに記載のヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤。
【請求項１２】
血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患の予防又は治療剤である、請求項１〜７の何れかに記載のヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤。
【請求項１３】
血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患が、ガラクトース血症である、請求項１２記載のヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤。
【請求項１４】
請求項１〜７の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法。
【請求項１５】
請求項１〜７の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、耐糖能異常者または空腹時血糖異常の糖尿病への移行阻止方法。
【請求項１６】
請求項１〜７の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患の予防又は治療方法。
【請求項１７】
高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、請求項１〜７の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項１８】
耐糖能異常者または空腹時血糖異常の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するための、請求項１〜７の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項１９】
血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、請求項１〜７の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用。
【請求項２０】
薬物群（Ｂ）インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド１−類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を組合わせてなる、請求項８〜１３の何れかに記載のヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤。
【請求項２１】
薬物群（Ｂ）インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド１−類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を組合わせてなる、請求項１４〜１６の何れかに記載の方法。
【請求項２２】
薬物群（Ｂ）インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド１−類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を組合わせてなる、請求項１７〜１９の何れかに記載の使用。
【請求項２３】
請求項３記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ。
【請求項２４】
請求項４記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ。
【請求項２５】
請求項５記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ。
【請求項２６】
請求項６記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２７】
下記の群から選択される化合物：
４−〔（４−アミノフェニル）メチル〕−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール；
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−４−〔（４−ウレイドフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール；
５−イソプロピル−３−（β−Ｄ−マルトシルオキシ）−４−〔（４−ウレイドフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール；
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）メチル〕−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール；
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−ヒドロキシフェニル）メチル〕−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−４−（｛４−〔３−（３−ピリジルメチル）ウレイド〕フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール；
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−４−〔（４−｛３−〔２−（２−ピリジル）エチル〕ウレイド｝フェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール；
４−（｛４−〔３−（６−アミノヘキシル）ウレイド〕フェニル｝メチル）−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール；
４−（｛４−〔３−（５−アミノペンチル）ウレイド〕フェニル｝メチル）−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール；
４−｛〔４−（３−アミノプロピオニルアミノ）フェニル〕メチル｝−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール；
４−｛〔４−（２−アミノアセチルアミノ）フェニル〕メチル｝−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール；
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−４−｛〔４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル〕メチル｝−１Ｈ−ピラゾール；
４−｛〔４−（アセチルアミノ）フェニル〕メチル｝−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール；
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−４−｛〔４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル〕メチル｝−１Ｈ−ピラゾール；
及びそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項２８】
請求項２３〜２７の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、医薬品として有用なピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物、及びその医薬用途に関するものである。
さらに詳しく述べれば、本発明は、糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併症又は肥満症等の高血糖症に起因する疾患やガラクトース血症等の血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患の予防又は治療薬として有用な、ヒトＳＧＬＴ１活性阻害作用を有するピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物、及びその医薬用途に関するものである。
【背景技術】  糖尿病は食生活の変化や運動不足を背景とした生活習慣病の一つである。それ故、糖尿病患者には食事療法や運動療法が実施されているが、充分なコントロールや継続的実施が困難な場合、薬物療法が併用されている。また、糖尿病の治療により慢性合併症の発症や進展を阻止するためには、長期に亘る厳格な血糖コントロールが必要であることが大規模臨床試験により確認されている（下記文献１及び２参照）。更には、耐糖能異常や大血管障害に関する多くの疫学研究は、糖尿病に加え、境界型である耐糖能異常も大血管障害のリスク因子であることを示しており、食後高血糖是正の必要性が着目されている（下記文献３参照）。
現在、近年の糖尿病患者数の急増を背景に糖尿病治療薬として種々の薬剤が開発されており、特に、食後高血糖改善のためには小腸における糖質の消化・吸収を遅延させるα−グルコシダーゼ阻害薬などが使用されている。また、その一つであるアカルボースは、耐糖能異常者に適応することにより、糖尿病の発症を予防又は遅延させる効果があることが報告されている（下記文献４参照）。しかしながら、α−グルコシダーゼ阻害薬は、単糖であるグルコース摂取による血糖上昇には作用しないため（下記文献５参照）、最近における食事中の糖質構成の変化に伴い、更に広範な糖質吸収阻害作用を示す薬剤の開発が嘱望されている。
一方、糖質の吸収を司る小腸には、ＳＧＬＴ１（ナトリウム依存性グルコース輸送担体１）が存在することが知られている。また、ヒトＳＧＬＴ１の先天的異常による機能不全の患者ではグルコース及びガラクトースの吸収が不良となることが報告されており（下記文献６〜８参照）、ＳＧＬＴ１はグルコースとガラクトースの吸収に関与することが確認されている（下記文献９及び１０参照）。
更に、ＯＬＥＴＦラットやストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットにおいてＳＧＬＴ１のｍＲＮＡや蛋白が増加し、グルコース等の吸収が亢進していることが確認されている（下記文献１１及び１２参照）。また、糖尿病患者は、一般的に糖質の消化・吸収が亢進しており、例えば、ヒト小腸において、ＳＧＬＴ１のｍＲＮＡや蛋白が高発現していることが確認されている（下記文献１３参照）。
それ故、ヒトＳＧＬＴ１を阻害することにより小腸でのグルコース等の糖質吸収を阻害して血糖値の上昇を抑制することができ、特には、上記作用機作に基づき糖質吸収を遅延させて食後高血糖の是正が可能であると考えられる。また、糖尿病患者における糖質吸収の亢進は、小腸におけるＳＧＬＴ１の増加に起因していると予想されることから、糖尿病の予防治療には強力なヒトＳＧＬＴ１活性阻害作用を有する薬剤の早期開発が待望される。
本発明のピラゾール誘導体は一部公知化合物を含むが、これらの化合物は、ＳＧＬＴ２活性阻害薬或いは尿糖排泄作用を有するＳＧＬＴ活性阻害薬であり、本発明のピラゾール誘導体がヒトＳＧＬＴ１活性阻害作用を有し、小腸でのグルコースやガラクトースの糖質吸収を阻害させる効果を発揮し、高血糖症に起因する疾患や血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患の予防又は治療薬として有用であることは何ら知られていない（下記文献１４〜２１参照）。
文献１：Ｔｈｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｔｒｉａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ，「Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．」，１９９３年９月，第３２９巻，第１４号，ｐ．９７７−９８６；
文献２：ＵＫ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ，「ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）」，１９９８年９月，第３５２巻，第９１３１号，ｐ．８３７−８５３；
文献３：富永真琴，「内分泌・糖尿病科」，２００１年１１月，第１３巻，第５号，ｐ．５３４−５４２；
文献４：Ｊｅａｎ−Ｌｏｕｉｓ  Ｃｈｉａｓｓｏｎ、外５名，「ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）」，２００２年６月，第３５９巻，第９３２３号，ｐ．２０７２−２０７７；
文献５：小高裕之、外３名，「日本栄養・食糧学会誌」，１９９２年，第４５巻，第１号，ｐ．２７−３１；
文献６：馬場忠雄、外１名，「別冊日本臨床  領域別症候群シリーズ」，１９９８年，第１９号，ｐ．５５２−５５４；
文献７：笠原道弘、外２名，「最新医学」，１９９６年１月，第５１巻，第１号，ｐ．８４−９０；
文献８：土屋友房、外１名，「日本臨牀」，１９９７年８月，第５５巻，第８号，ｐ．２１３１−２１３９；
文献９：金井好克，「腎と透析」，１９９８年１２月，第４５巻，臨時増刊号，ｐ．２３２−２３７；
文献１０：Ｅ．Ｔｕｒｋ、外４名，「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」，１９９１年３月，第３５０巻，ｐ．３５４−３５６；
文献１１：Ｙ．Ｆｕｊｉｔａ、外５名，「Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ」，１９９８年，第４１巻，ｐ．１４５９−１４６６；
文献１２：Ｊ．Ｄｙｅｒ、外５名，「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．」，１９９７年，第２５巻，ｐ．４７９Ｓ；
文献１３：Ｊ．Ｄｙｅｒ、外４名，「Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．」，２００２年２月，第２８２巻，第２号，ｐ．Ｇ２４１−Ｇ２４８
文献１４：国際公開第０１／１６１４７号パンフレット
文献１５：国際公開第０２／０５３５７３号パンフレット
文献１６：国際公開第０２／０６８４３９号パンフレット
文献１７：国際公開第０２／０６８４４０号パンフレット
文献１８：国際公開第０３／０２０７３７号パンフレット
文献１９：国際公開第０２／３６６０２号パンフレット
文献２０：国際公開第０２／０８８１５７号パンフレット
文献２１：特開２００３−１２６８６号公報
【発明の開示】
本発明者らは、ヒトＳＧＬＴ１活性阻害作用を発現する化合物を見出すべく鋭意検討した結果、下記一般式（Ｉ）で表されるある種のピラゾール誘導体が、下記の如く小腸においてヒトＳＧＬＴ１阻害活性を示し、優れた血糖値の上昇抑制作用を発揮するという知見を得、本発明を成すに至った。
本発明は、ヒトＳＧＬＴ１活性阻害作用を発現し、小腸でのグルコース等の糖質吸収を阻害することにより、優れた血糖値の上昇抑制作用を発現する、新規なピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを提供するものであり、また、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途、並びにその製造中間体を提供するものである。
即ち、本発明は、
（１）一般式
2004019958.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、ヒドロキシ（Ｃ２−６アルキル）基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）基、置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、または環置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）基であり；
ＱおよびＴはどちらか一方が式
2004019958.tif 000004
または式
2004019958.tif 000005
で表される基であり、他方がＣ１−６アルキル基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基またはＣ３−７シクロアルキル基であり；
Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ２−６アルコキシ）基、または−Ａ−ＲＡ〔式中のＡは単結合、酸素原子、メチレン基、エチレン基、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり；ＲＡはＣ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル基、置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、カルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、シアノ基およびニトロ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、または置換基としてハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選択される基を有していてもよいヘテロアリール基である〕であり；
Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ４は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ２−６アルケニル基、ヒドロキシ（Ｃ２−６アルキル）基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基、（Ｃ３−７シクロアルキリデン）メチル基、置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、置換基としてハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選択される基を有していてもよいヘテロアリール基または−Ｎ（Ｙ）Ｚ〔式中のＹは−ＲＢであり；ＺはＣ２−７アルコキシカルボニル基、ホルミル基、−ＲＢ、−ＣＯＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＣＯＮ（ＲＤ）ＲＥ、−ＣＳＮ（ＲＤ）ＲＥ、−ＳＯ２ＮＨＲＦまたは−Ｃ（＝ＮＲＧ）Ｎ（ＲＨ）ＲＩであり、或いは両者が結合して隣接する窒素原子と共に、置換基として水酸基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、オキソ基、カルバモイル（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基およびＣ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基から選択される基を有していてもよいＣ２−６環状アミノ基、または置換基としてＣ１−６アルキル基を有していてもよいＣ１−４芳香族環状アミノ基を形成し；ＲＣはＣ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ２−７アシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、置換基として水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、オキソ基、オキシド基およびＣ１−６アルキル基から選択される基を有していてもよいヘテロアリール基または下記の置換基群（ｉ）から選択される同種または異種の基を１〜５個有していてもよいＣ１−６アルキル基であり；ＲＢ、ＲＤ、ＲＥおよびＲＦは同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、置換基としてハロゲン原子、アミノ基およびＣ１−６アルキル基から選択される基を有していてもよいヘテロアリール基または下記の置換基群（ｉ）から選択される同種または異種の基を１〜５個有していてもよいＣ１−６アルキル基であるか、或いはＲＤおよびＲＥは、両者が結合して隣接する窒素原子と共に、置換基として水酸基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、オキソ基、カルバモイル（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基および環置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）基から選択される基を有していてもよいＣ２−６環状アミノ基を形成し；ＲＧ、ＲＨおよびＲＩは同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ２−７アシル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、アリール（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、スルファミド基、カルバミミドイル基または下記の置換基群（ｉ）から選択される同種または異種の基を１〜５個有していてもよいＣ１−６アルキル基であるか、ＲＧおよびＲＨが結合してエチレン基を形成し、或いはＲＨおよびＲＩは両者が結合して隣接する窒素原子と共に、置換基として水酸基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、オキソ基、カルバモイル（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基およびＣ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基から選択される基を有していてもよいＣ２−６環状アミノ基を形成する〕であり；
置換基群（ｉ）は、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、置換基としてＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基およびアリール（Ｃ１−６アルキル）基から選択される同種または異種の基でモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、ウレイド基、スルファミド基、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）ウレイド基、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）スルファミド基、ホルミルアミノ基、置換基として水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、アミノ基、およびモノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−７アシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、カルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、アリール（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基、アリール（Ｃ２−７アルコキシカルボニルアミノ）基、−ＣＯＮ（ＲＪ）ＲＫ〔式中のＲＪおよびＲＫは同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、または置換基として水酸基、アミノ基、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、モノまたはジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕アミノ基、ウレイド基、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）ウレイド基、Ｃ２−７アシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基およびカルバモイル基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基であるか、或いは両者が結合して隣接する窒素原子と共に、置換基として水酸基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、オキソ基、カルバモイル（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基およびＣ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基から選択される基を有していてもよいＣ２−６環状アミノ基を形成する〕、環置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール（Ｃ１−６アルコキシ）基、環置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール（Ｃ１−６アルキルチオ）基、置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいベンゾイルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル基、置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、置換基としてハロゲン原子、アミノ基およびＣ１−６アルキル基から選択される基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基として水酸基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、オキソ基、カルバモイル（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基およびＣ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基から選択される基を有していてもよいＣ２−６環状アミノ基、および置換基としてＣ１−６アルキル基を有していてもよいＣ１−４芳香族環状アミノ基であり；
但し、Ｒ１が水素原子またはヒドロキシ（Ｃ２−６アルキル）基であり、Ｒ２が水素原子以外の基であり、かつＲ３〜Ｒ６が水素原子である場合は、ＱおよびＴはどちらか一方が式
2004019958.tif 000006
で表される基である〕で表されるピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤；
（２）Ｒ４が水酸基または−Ｎ（Ｙ）Ｚ（式中のＹおよびＺは前記と同じ意味をもつ）である、前記（１）記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分とするヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤；
（３）Ｒ４が−ＮＨＣＯＮ（ＲＤ）ＲＥまたは−ＮＨＣ（＝ＮＲＧ）Ｎ（ＲＨ）ＲＩであり；ＲＤ、ＲＥ、ＲＧ、ＲＨおよびＲＩは前記と同じ意味をもつ、前記（２）記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分とするヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤；
（４）Ｒ３、Ｒ５およびＲ６が水素原子である、前記（３）記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分とするヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤；
（５）ＱまたはＴのどちらか一方が、式
2004019958.tif 000007
で表される基であり、他方がＣ１−６アルキル基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基またはＣ３−７シクロアルキル基である、請求項１〜４の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分とするヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤；
（６）前記（１）〜（５）の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤；
（７）ＱおよびＴはどちらか一方が、４位の水酸基がグルコピラノシル基又はガラクトピラノシル基で置換されているか、６位の水酸基がグルコピラノシル基、ガラクトピラノシル基、Ｃ２−７アシル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、アリール（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基またはＣ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基で置換されている、式
2004019958.tif 000008
または式
2004019958.tif 000009
で表される基である、前記（１）記載のプロドラッグを有効成分とするヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤；
（８）食後高血糖抑制剤である、前記（１）〜（７）の何れかに記載のヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤；
（９）高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤である、前記（１）〜（７）の何れかに記載のヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤；
（１０）高血糖症に起因する疾患が、糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、前記（９）記載のヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤；
（１１）耐糖能異常者または空腹時血糖異常者の糖尿病への移行阻止剤である、前記（１）〜（７）の何れかに記載のヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤；
（１２）血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患の予防又は治療剤である、前記（１）〜（７）の何れかに記載のヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤；
（１３）血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患が、ガラクトース血症である、前記（１２）記載のヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤；
（１４）前記（１）〜（７）の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法；
（１５）前記（１）〜（７）の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、耐糖能異常者または空腹時血糖異常の糖尿病への移行阻止方法；
（１６）前記（１）〜（７）の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患の予防又は治療方法；
（１７）高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、前記（１）〜（７）の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用；
（１８）耐糖能異常者または空腹時血糖異常の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するための、前記（１）〜（７）の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用；
（１９）血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、前記（１）〜（７）の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの使用；
（２０）薬物群（Ｂ）インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド１−類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤を組合わせてなる、前記（８）〜（１３）の何れかに記載のヒトＳＧＬＴ１活性阻害剤；
（２１）前記薬物群（Ｂ）より選択される少なくとも１種の薬剤を組合わせてなる、前記（１４）〜（１６）の何れかに記載の方法；
（２２）前記薬物群（Ｂ）より選択される少なくとも１種の薬剤を組合わせてなる、前記（１７）〜（１９）の何れかに記載の使用；
（２３）前記（３）記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；
（２４）前記（４）記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；
（２５）前記（５）記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ；
（２６）前記（６）記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩；
（２７）下記の群から選択される化合物：
４−〔（４−アミノフェニル）メチル〕−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール；
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−４−〔（４−ウレイドフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール；
５−イソプロピル−３−（β−Ｄ−マルトシルオキシ）−４−〔（４−ウレイドフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール；
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）メチル〕−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール；
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−ヒドロキシフェニル）メチル〕−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール；
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−４−（｛４−〔３−（３−ピリジルメチル）ウレイド〕フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール；
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−４−〔（４−｛３−〔２−（２−ピリジル）エチル〕ウレイド｝フェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール；
４−（｛４−〔３−（６−アミノヘキシル）ウレイド〕フェニル｝メチル）−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール；
４−（｛４−〔３−（５−アミノペンチル）ウレイド〕フェニル｝メチル）−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール；
４−｛〔４−（３−アミノプロピオニルアミノ）フェニル〕メチル｝−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール；
４−｛〔４−（２−アミノアセチルアミノ）フェニル〕メチル｝−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール；
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−４−｛〔４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル〕メチル｝−１Ｈ−ピラゾール；
４−｛〔４−（アセチルアミノ）フェニル〕メチル｝−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール；
３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−４−｛〔４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル〕メチル｝−１Ｈ−ピラゾール；
及びそれらの薬理学的に許容される塩；
（２８）前記（２３）〜（２７）の何れかに記載のピラゾール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物；等に関するものである。
本発明において、Ｃ１−６アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基とは、水酸基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。Ｃ２−６アルキル基とは、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基等の炭素数２〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。ヒドロキシ（Ｃ２−６アルキル）基とは、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等の水酸基で置換された上記Ｃ２−６アルキル基をいう。Ｃ１−６アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいう。Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基とは、上記Ｃ１−６アルコキシ基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基とは、メトキシメトキシ基等の上記Ｃ１−６アルコキシ基で置換された上記Ｃ１−６アルコキシ基をいう。Ｃ２−６アルケニル基とは、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、２−メチルアリル基等の炭素数２〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルケニル基をいう。Ｃ２−６アルケニルオキシ基とは、アリルオキシ基等の不飽和結合を有する上記Ｃ１−６アルコキシ基（メトキシ基を除く）をいう。Ｃ１−６アルキルチオ基とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキルチオ基をいう。カルバモイル（Ｃ１−６アルキル）基とは、カルバモイル基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基とは、上記Ｃ１−６アルキル基でモノ置換されたアミノ基或いは異種又は同種の上記Ｃ１−６アルキル基でジ置換されたアミノ基をいう。モノまたはジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕アミノ基とは、上記ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基でモノ置換されたアミノ基或いは異種又は同種の上記ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基でジ置換されたアミノ基をいう。モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）ウレイド基とは、上記Ｃ１−６アルキル基でモノ置換されたウレイド基或いは異種又は同種の上記Ｃ１−６アルキル基でジ置換されたウレイド基をいう。モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）スルファミド基とは、上記Ｃ１−６アルキル基でモノ置換されたスルファミド基或いは異種又は同種の上記Ｃ１−６アルキル基でジ置換されたスルファミド基をいう。Ｃ２−７アシル基とは、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等の炭素数２〜７の直鎖状または枝分かれ状のアシル基をいう。Ｃ２−７アシルアミノ基とは、上記Ｃ２−７アシル基で置換されたアミノ基をいう。Ｃ１−６アルキルスルホニル基とは、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキルスルホニル基をいう。Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基とは、上記Ｃ１−６アルキルスルホニル基で置換されたアミノ基をいう。Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基とは、上記Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。Ｃ３−７シクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはシクロヘプチル基をいう。Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）基とは、上記Ｃ３−７シクロアルキル基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ２−６アルコキシ）基とは、上記Ｃ３−７シクロアルキル基で置換された上記Ｃ１−６アルコキシ基（メトキシ基を除く）をいう。Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基とは、上記Ｃ３−７シクロアルキル基でＯ−置換された水酸基をいう。（Ｃ３−７シクロアルキリデン）メチル基とは、シクロプロピリデンメチル基、シクロブチリデンメチル基、シクロペンチリデンメチル基、シクロヘキシリデンメチル基等の環部分が３〜７員環であるシクロアルキリデンメチル基をいう。Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル基とは、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、オキサゾリン、ピペリジン、ピペラジン、ピラゾリジン等から派生される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１〜２個結合部位以外の環内に含む上記Ｃ３−７シクロアルキル基をいう。ハロゲン原子とはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子をいう。ハロ（Ｃ１−６アルキル）基とは、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基等の異種または同種の１〜５個の上記ハロゲン原子で置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）基とは、異種または同種の１〜５個の上記ハロゲン原子で置換された上記Ｃ１−６アルコキシ基をいう。Ｃ２−７アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシカルボニル基をいう。アリール基とは、フェニル基、ナフチル基等の１〜３環性の芳香族炭化水素基をいい、置換基としてＣ１−６アルコキシ基を２個有する場合、メチレンジオキシ基等の両者が結合している基を含む。アリール（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基とは、上記アリール基で置換されたＣ２−７アルコキシカルボニル基をいう。アリール（Ｃ１−６アルキル）基とは、上記アリール基で置換された上記Ｃ１−６アルキル基をいう。アリール（Ｃ１−６アルコキシ）基とは、上記アリール基で置換された上記Ｃ１−６アルコキシ基をいう。アリール（Ｃ１−６アルキルチオ）基とは、上記アリール基で置換された上記Ｃ１−６アルキルチオ基をいう。アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル基等の上記アリール基を有するスルホニル基をいう。アリールスルホニルアミノ基とは、ベンゼンスルホニルアミノ基等の上記アリールスルホニル基で置換されたアミノ基をいう。アリール（Ｃ２−７アルコキシカルボニルアミノ）基とは、上記アリール（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基で置換されたアミノ基をいう。ヘテロアリール基とは、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チオジアゾール、テトラゾール、フラザン等から派生される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される同種または異種のヘテロ原子を１〜４個結合部位以外の環内に含む５又は６員環のヘテロアリール基をいう。Ｃ２−６環状アミノ基とは、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１−アジリジニル基、１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、１−イミダゾリジニル基、１−ピペラジニル基、ピラゾリジニル基等の、結合部位の窒素原子の他に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される１個のヘテロ原子を環内に有していてもよい、炭素数２〜６の５又は６員環の単環性アミノ基をいう。Ｃ１−４芳香族環状アミノ基とは、１−イミダゾリル基、１−ピロリル基、ピラゾリル基、１−テトラゾリル基等の、結合部位の窒素原子の他に窒素原子を１〜３個環内に有していてもよい、炭素数１〜４の５員環の芳香族単環性アミノ基をいう。水酸基の保護基とは、ベンジル基、メトキシメチル基、アセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、アリル基等の一般的に有機合成反応において用いられる水酸基の保護基をいう。アミノ基の保護基とは、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジル基、トリフルオロアセチル基等の一般的に有機合成反応において用いられるアミノ基の保護基をいう。カルボキシ基の保護基とは、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アリル基等の一般的に有機合成反応において用いられるカルボキシ基の保護基をいう。
本発明において、例えば、Ｒ４は水酸基または−Ｎ（Ｙ）Ｚが好ましく、−ＣＯＮ（ＲＤ）ＲＥまたは−Ｃ（＝ＮＲＧ）Ｎ（ＲＨ）ＲＩが更に好ましい。Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は水素原子またはハロゲン原子が好ましく、全て水素原子が更に好ましい。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、以下の方法に従い製造することができる。
2004019958.tif 000010
〔式中のＬ１はハロゲン原子、メシルオキシ基、トシルオキシ基等の脱離基であり；Ｌ２はＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ、ＭｇＩ、ＺｎＩ、ＺｎＢｒ、ＺｎＣｌまたはリチウム原子であり；ＲはＣ１−６アルキル基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基またはＣ３−７シクロアルキル基であり；Ｒ０はＣ１−６アルキル基であり；Ｑ２およびＴ２はどちらか一方が２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ基、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ基、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ基または２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−ガラクトピラノシルオキシ基であり、他方がＣ１−６アルキル基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基またはＣ３−７シクロアルキル基であり；Ｑ３およびＴ３はどちらか一方が水酸基であり、他方がＣ１−６アルキル基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基またはＣ３−７シクロアルキル基であり；Ｒ１１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、保護基を有していてもよいヒドロキシ（Ｃ２−６アルキル）基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）基、置換基としてハロゲン原子、保護基を有していてもよい水酸基、保護基を有していてもよいアミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、または環置換基としてハロゲン原子、保護基を有していてもよい水酸基、保護基を有していてもよいアミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）基であり；Ｒ１２は水素原子、ハロゲン原子、保護基を有していてもよい水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ハロ（Ｃ１−６アルコキシ）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルコキシ）基、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ２−６アルコキシ）基、または−Ａ−Ｒ１Ａ〔式中のＡは単結合、酸素原子、メチレン基、エチレン基、−ＯＣＨ２−または−ＣＨ２Ｏ−であり；Ｒ１ＡはＣ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル基、置換基としてハロゲン原子、保護基を有していてもよい水酸基、保護基を有していてもよいアミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、保護基を有していてもよいヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、保護基を有していてもよいカルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、シアノ基およびニトロ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、または置換基としてハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選択される基を有していてもよいヘテロアリール基である〕であり；Ｒ１４は水素原子、保護基を有していてもよい水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ハロ（Ｃ１−���アルキル）基、Ｃ２−６アルケニル基、保護基を有していてもよいヒドロキシ（Ｃ２−６アルキル）基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基、（Ｃ３−７シクロアルキリデン）メチル基、置換基としてハロゲン原子、保護基を有していてもよい水酸基、保護基を有していてもよいアミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、置換基としてハロゲン原子およびＣ１−６アルキル基から選択される基を有していてもよいヘテロアリール基または−Ｎ（Ｙ１）Ｚ１〔式中のＹ１は−Ｒ１Ｂであり；Ｚ１はＣ２−７アルコキシカルボニル基、ホルミル基、−Ｒ１Ｂ、−ＣＯＲ１Ｃ、−ＳＯ２Ｒ１Ｃ、−ＣＯＮ（Ｒ１Ｄ）Ｒ１Ｅ、−ＣＳＮ（Ｒ１Ｄ）Ｒ１Ｅ、−ＳＯ２ＮＨＲ１Ｆまたは−Ｃ（＝ＮＲ１Ｇ）Ｎ（Ｒ１Ｈ）Ｒ１Ｉであり、或いは両者が結合して隣接する窒素原子と共に、置換基として保護基を有していてもよい水酸基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、オキソ基、カルバモイル（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基およびＣ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基から選択される基を有していてもよいＣ２−６環状アミノ基、または置換基としてＣ１−６アルキル基を有していてもよいＣ１−４芳香族環状アミノ基を形成し；Ｒ１ＣはＣ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、置換基としてハロゲン原子、保護基を有していてもよい水酸基、保護基を有していてもよいアミノ基、保護基を有していてもよいモノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、Ｃ２−７アシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、置換基として保護基を有していてもよい水酸基、ハロゲン原子、保護基を有していてもよいアミノ基、オキソ基、オキシド基およびＣ１−６アルキル基から選択される基を有していてもよいヘテロアリール基または下記の置換基群（ｉｉ）から選択される同種または異種の基を１〜５個有していてもよいＣ１−６アルキル基であり；Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｄ、Ｒ１ＥおよびＲ１Ｆは同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、置換基としてハロゲン原子、保護基を有していてもよい水酸基、保護基を有していてもよいアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、置換基としてハロゲン原子、保護基を有していてもよいアミノ基およびＣ１−６アルキル基から選択される基を有していてもよいヘテロアリール基または下記の置換基群（ｉｉ）から選択される同種または異種の基を１〜５個有していてもよいＣ１−６アルキル基であるか、或いはＲ１ＤおよびＲ１Ｅは、両者が結合して隣接する窒素原子と共に、置換基として保護基を有していてもよい水酸基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、オキソ基、カルバモイル（Ｃ１−６アルキル）基、保護基を有していてもよいヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、Ｃ１−���アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基および環置換基としてハロゲン原子、保護基を有していてもよい水酸基、保護基を有していてもよいアミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）基から選択される基を有していてもよいＣ２−６環状アミノ基を形成し；Ｒ１Ｇ、Ｒ１ＨおよびＲ１Ｉは同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ２−７アシル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、アリール（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、スルファミド基、カルバミミドイル基または下記の置換基群（ｉｉ）から選択される同種または異種の基を１〜５個有していてもよいＣ１−６アルキル基であるか、Ｒ１ＧおよびＲ１Ｈが結合してエチレン基を形成し、或いはＲ１ＨおよびＲ１Ｉは両者が結合して隣接する窒素原子と共に、置換基として保護基を有していてもよい水酸基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、オキソ基、カルバモイル（Ｃ１−６アルキル）基、保護基を有していてもよいヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基およびＣ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基から選択される基を有していてもよいＣ２−６環状アミノ基を形成する〕であり；
置換基群（ｉｉ）は、保護基を有していてもよい水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、置換基としてＣ１−６アルキル基、保護基を有していてもよいヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基およびアリール（Ｃ１−６アルキル）基から選択される同種または異種の基でモノ又はジ置換されていてもよい、保護基を有していてもよいアミノ基、ウレイド基、スルファミド基、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）ウレイド基、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）スルファミド基、ホルミルアミノ基、置換基として保護基を有していてもよい水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、保護基を有していてもよいアミノ基、および保護基を有していてもよいモノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ２−７アシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、保護基を有していてもよいカルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、アリール（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基、アリール（Ｃ２−７アルコキシカルボニルアミノ）基、−ＣＯＮ（Ｒ１Ｊ）Ｒ１Ｋ〔式中のＲ１ＪおよびＲ１Ｋは同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、または置換基として保護基を有していてもよい水酸基、保護基を有していてもよいアミノ基、保護基を有していてもよいモノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、保護基を有していてもよいモノまたはジ〔ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）〕アミノ基、ウレイド基、モノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）ウレイド基、Ｃ２−７アシルアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基およびカルバモイル基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいＣ１−６アルキル基であるか、或いは両者が結合して隣接する窒素原子と共に、置換基として保護基を有していてもよい水酸基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、オキソ基、カルバモイル（Ｃ１−６アルキル）基、保護基を有していてもよいヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基およびＣ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基から選択される基を有していてもよいＣ２−６環状アミノ基を形成する〕、環置換基としてハロゲン原子、保護基を有していてもよい水酸基、保護基を有していてもよいアミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール（Ｃ１−６アルコキシ）基、環置換基としてハロゲン原子、保護基を有していてもよい水酸基、保護基を有していてもよいアミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール（Ｃ１−６アルキルチオ）基、置換基としてハロゲン原子、保護基を有していてもよい水酸基、保護基を有していてもよいアミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいベンゾイルアミノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル基、置換基としてハロゲン原子、保護基を有していてもよい水酸基、保護基を有していてもよいアミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール基、置換基としてハロゲン原子、保護基を有していてもよいアミノ基およびＣ１−６アルキル基から選択される基を有していてもよいヘテロアリール基、置換基として保護基を有していてもよい水酸基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、オキソ基、カルバモイル（Ｃ１−６アルキル）基、保護基を有していてもよいヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基およびＣ１−６アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−６アルキル）基から選択される基を有していてもよいＣ２−６環状アミノ基、および置換基としてＣ１−６アルキル基を有していてもよいＣ１−４芳香族環状アミノ基であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ＱおよびＴは前記と同じ意味をもつ〕
工程１−１
前記一般式（ＩＶ）で表されるベンジル化合物を前記一般式（Ｖ）で表されるケト酢酸エステルと、不活性溶媒中、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下に縮合させることにより前記一般式（ＶＩ）で表される化合物を製造することができる。反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
工程１−２
前記一般式（ＶＩＩ）で表されるベンズアルデヒド化合物を前記一般式（Ｖ）で表されるケト酢酸エステルと、不活性溶媒中、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどの第二級アミンおよび酢酸、塩酸等の酸の存在下に縮合させることにより前記一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、トルエン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１日間〜１週間である。
工程１−３
前記一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末などのパラジウム系触媒を用いて接触還元することにより前記一般式（ＶＩ）で表される化合物を製造することができる。接触還元反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、それらの混合溶媒などを挙げることができ、その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜２日間である。
工程１−４
前記一般式（ＶＩ）で表される化合物を前記一般式（ＩＸ）で表されるヒドラジン化合物又はその一水和物若しくはその塩と不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下に縮合させた後、必要に応じて常法に従い水酸基に保護基を導入することにより前記一般式（ＩＩＩ）で表されるベンジルピラゾール誘導体を製造することができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、メタノール、エタノール、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等を挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。尚、得られた前記一般式（ＩＩＩ）で表されるベンジルピラゾール誘導体は常法に従い適宜その塩に変換した後、次工程において使用することもできる。
工程１−５
前記一般式（Ｘ）で表されるジチオ炭酸エステル化合物を前記一般式（ＸＩ）で表されるケトン化合物と、不活性溶媒中、ナトリウムアミドなどの塩基の存在下に縮合させることにより前記一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を製造することができる。反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、トルエンなどを挙げることができる。反応温度は通常−２０℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程１−６
前記一般式（ＸＩＩ）で表される化合物を前記一般式（ＩＸ）で表されるヒドラジン化合物又はその一水和物若しくはその塩と、不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下に縮合させた後、必要に応じて常法に従い水酸基に保護基を導入することにより前記一般式（ＸＩＩＩ）で表されるベンジルオキシピラゾール誘導体を製造することができる。縮合反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、アセトニトリルなどを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
工程１−７
前記一般式（ＸＩＩＩ）で表される化合物をオキシ塩化リンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いて、各種溶媒中、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ反応を行うことにより前記一般式（ＸＩＶ）で表されるピラゾールアルデヒド誘導体を製造することができる。反応に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを挙げることができる。反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程１−８
前記一般式（ＸＩＶ）で表される化合物と前記一般式（ＸＶ）で表されるグリニャール試薬、Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ試薬またはリチウム試薬を、不活性溶媒中で縮合させることにより前記一般式（ＸＶＩ）で表される化合物を製造することができる。反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常−７８℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程１−９
前記一般式（ＸＶＩ）で表される化合物を、不活性溶媒中、塩酸等の酸の存在下または非存在下、パラジウム炭素粉末などのパラジウム系触媒を用いて接触還元し、前記一般式（ＸＶＩ）で表される化合物が硫黄原子を含む場合は、必要に応じて更にトリフルオロ酢酸およびジメチルスルフィドの水溶液中、通常０℃〜還流温度にて３０分間〜１日間酸処理することにより前記一般式（ＩＩＩ）で表されるベンジルピラゾール誘導体を製造することができる。接触還元反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、２−プロパノール、それらの混合溶媒などを挙げることができ、その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。尚、得られた前記一般式（ＩＩＩ）で表されるベンジルピラゾール誘導体は常法に従い適宜その塩に変換した後、次工程において使用することもできる。
工程１−１０
（１）前記一般式（ＩＩＩ）で表されるベンジルピラゾール誘導体においてＱ３またはＴ３の何れかがＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基またはＣ３−７シクロアルキル基である場合、相当する前記一般式（ＩＩＩ）で表されるベンジルピラゾール誘導体をアセトブロモ−α−Ｄ−グルコース、アセトブロモ−α−Ｄ−ガラクトース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミドまたは２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−ガラクトピラノシルブロミドを用いて、不活性溶媒中、炭酸銀、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下に配糖化させることにより相当する前記一般式（ＩＩ）で表される化合物を製造することができる。反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
（２）前記一般式（ＩＩＩ）で表されるベンジルピラゾール誘導体においてＱ３またはＴ３の何れかがハロ（Ｃ１−６アルキル）基である場合、相当する前記一般式（ＩＩＩ）で表されるベンジルピラゾール誘導体をアセトブロモ−α−Ｄ−グルコース、アセトブロモ−α−Ｄ−ガラクトース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミドまたは２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−ガラクトピラノシルブロミドを用いて、不活性溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下に配糖化させることにより相当する前記一般式（ＩＩ）で表される化合物を製造することができる。反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
（３）前記一般式（ＩＩＩ）で表されるベンジルピラゾール誘導体においてＱ３またはＴ３の何れかがＣ２−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ１−６アルキル）基またはＣ３−７シクロアルキル基である場合、相当する前記一般式（ＩＩＩ）で表されるベンジルピラゾール誘導体をアセトブロモ−α−Ｄ−グルコース、アセトブロモ−α−Ｄ−ガラクトース、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミドまたは２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−ガラクトピラノシルブロミドを用いて、水を含む不活性溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの塩基およびベンジルトリ（ｎ−ブチル）アンモニウムクロリド、ベンジルトリ（ｎ−ブチル）アンモニウムブロミド、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム硫酸水素塩などの相間移動触媒の存在下に配糖化させることによっても相当する前記一般式（ＩＩ）で表される化合物を製造することができる。反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、トルエン、ベンゾトリフルオリド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
尚、得られた前記一般式（ＩＩ）で表される配糖化されたベンジルピラゾール誘導体は常法に従い適宜その塩に変換して分離した後、次工程において使用してもよい。
工程１−１１
前記一般式（ＩＩ）で表される化合物をアルカリ加水分解させた後、必要に応じて保護基の除去またはニトロ基の還元を行うことにより、本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体を製造することができる。加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、メチルアミン、ジメチルアミンなどを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。上記の如く、加水分解後、Ｒ１１、Ｒ１２及び／又はＲ１４に保護基を有する化合物の場合は、常法に従い適宜処理して保護基を除去することができる。更に、Ｒ２にニトロ基を有する前記一般式（Ｉ）の化合物の場合は、上記反応終了後、常法に従い、別途酢酸エチルなどの不活性溶媒中、酸化白金などの白金系触媒を用いて通常室温〜還流温度で通常３０分間〜１日間接触還元することにより相当するアミノ基を有する化合物に導くこともできる。
尚、出発原料である前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の内、Ｒ１１が水素原子である化合物には、以下に示す３種類の互変異性体が存在し、反応条件の相違により状態が変化するが、前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物には何れの化合物も含まれる。
2004019958.tif 000011
（式中のＲ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２およびＲ１４は前記と同じ意味をもつ）
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｒ１がＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、ヒドロキシ（Ｃ２−６アルキル）基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）基または環置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）基である化合物は、例えば、以下の方法に従い製造することもできる。
2004019958.tif 000012
〔式中のＬ３はハロゲン原子、メシルオキシ基、トシルオキシ基等の脱離基であり；Ｒ２１はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、保護基を有していてもよいヒドロキシ（Ｃ２−６アルキル）基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）基または環置換基としてハロゲン原子、保護基を有していてもよい水酸基、保護基を有していてもよいアミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）基であり；Ｒ３１はＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、ヒドロキシ（Ｃ２−６アルキル）基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル）基または環置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基から選択される同種または異種の基を１〜３個有していてもよいアリール（Ｃ１−６アルキル）基であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｑ、Ｑ２、ＴおよびＴ２は前記と同じ意味をもつ〕
工程２
前記一般式（ＩＩａ）で表される化合物を前記工程１−１１と同様の方法により加水分解した後、前記一般式（ＸＶＩＩ）で表されるアルキル化剤を用いて、不活性溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、必要に応じて触媒量のヨウ化ナトリウムの存在下にＮ−アルキル化し、保護基を有する化合物の場合は、更に必要に応じて常法に従い適宜処理して保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉａ）で表されるピラゾール誘導体を製造することができる。Ｎ−アルキル化反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、エタノール、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
工程３
前記一般式（ＩＩａ）で表される化合物を前記一般式（ＸＶＩＩ）で表されるアルキル化剤を用いて、不活性溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、必要に応じて触媒量のヨウ化ナトリウムの存在下にＮ−アルキル化した後、前記工程１−１１と同様の方法により加水分解し、保護基を有する化合物の場合は、更に必要に応じて常法に従い適宜処理して保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉａ）で表されるピラゾール誘導体を製造することができる。Ｎ−アルキル化反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、エタノール、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ４が−Ｎ（Ｙ）Ｚであり、Ｙが水素原子であり、ＺがＣ２−７アルコキシカルボニル基、−ＣＯＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＣＯＮ（ＲＤ）ＲＥまたは−Ｃ（＝ＮＲ２Ｇ）ＮＨＲ２Ｈである化合物は、例えば、以下の方法に従い製造することもできる。
2004019958.tif 000013
〔式中のＬ４はピラゾリル基、メチルチオ基、ベンゾトリアゾリル基等の脱離基であり；Ｒ２ＣはＲ１ＣまたはＣ１−６アルコキシ基であり；Ｒ２ＧおよびＲ２Ｈは同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、ベンジルオキシカルボニル基またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり；Ｚ２はＣ２−７アルコキシカルボニル基、−ＣＯＲ１Ｃ、−ＳＯ２Ｒ１Ｃ、−ＣＯＮＨＲ１Ｄまたは−Ｃ（＝ＮＲ２Ｇ）ＮＨＲ２Ｈであり；ＺＡはＣ２−７アルコキシカルボニル基、−ＣＯＲＣ、−ＳＯ２ＲＣ、−ＣＯＮＨＲＤまたは−Ｃ（＝ＮＲ２Ｇ）ＮＨＲ２Ｈであり；Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｒ１Ｅ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、ＲＤ、ＲＥ、Ｑ、Ｑ２、ＴおよびＴ２は前記と同じ意味をもつ〕
工程４−１
以下の方法１乃至４に従い処理した後、必要に応じて常法に従い保護基を除去することにより、前記一般式（ＩＩｂ）で表される化合物から前記一般式（ＩＩｃ）で表される化合物を製造することができる。
＜方法１＞
前記一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を、塩化メチレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ピリジン、アセトニトリル、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ−７−セン等の塩基の存在下、前記一般式（ＸＶＩＩＩ）又は（ＸＩＸ）で表される酸クロリドと通常０℃〜還流温度で通常３０分間〜１日間反応を行う。
＜方法２＞
前記一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を、塩化メチレン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ピリジン、アセトニトリル、トルエン、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ−７−セン等の塩基の存在下又は非存在下、前記一般式（ＸＸ）で表されるイソシアネート化合物と通常０℃〜還流温度で通常３０分間〜１日間反応を行う。
＜方法３＞
前記一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合剤の存在下、及びトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下、必要に応じて適宜１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを添加して、前記一般式（ＸＸＩ）で表されるカルボン酸化合物と通常０℃〜還流温度で通常１時間〜２日間反応を行う。
＜方法４＞
前記一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、トルエン、それらの混合溶媒等の不活性溶媒中、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン等の前記一般式（ＸＸＩＩ）で表されるグアニジン化試薬と通常室温〜還流温度で通常１時間〜５日間反応を行う。
工程４−２
前記一般式（ＩＩｃ）で表される化合物をアルカリ加水分解させた後、必要に応じて常法に従い保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉｂ）で表されるピラゾール誘導体を製造することができる。加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、メチルアミン、ジメチルアミンなどを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。工程１−１１同様、加水分解後、Ｒ１２及び／又はＺ２に保護基を有する化合物の場合は、常法に従い適宜処理して保護基を除去することができる。
工程５−１
前記一般式（ＩＩｂ）で表される化合物を不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ−７−セン等の塩基の存在下、前記式（ＸＸＩＩＩ）で表される活性エステル化試薬と縮合することにより、前記一般式（ＸＸＩＶ）で表される活性エステル化合物を製造することができる。縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
工程５−２
前記一般式（ＸＸＩＶ）で表される化合物を不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデ−７−セン、水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下又は非存在下、前記一般式（ＸＸＶ）で表されるアミン化合物又はその塩と縮合した後、必要に応じて常法に従い保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（ＩＩｄ）で表されるピラゾール誘導体を製造することができる。縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜２日間である。
工程５−３
前記一般式（ＩＩｄ）で表される化合物をアルカリ加水分解させた後、必要に応じて常法に従い保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉｃ）で表されるピラゾール誘導体を製造することができる。加水分解反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、それらの混合溶媒などを挙げることができ、塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、メチルアミン、ジメチルアミンなどを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。工程１−１１同様、加水分解後、Ｒ１２、Ｒ１Ｄ及び／又はＲ１Ｅに保護基を有する化合物の場合は、常法に従い適宜処理して保護基を除去することができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｒ２が水酸基である化合物は、例えば、以下の方法に従い製造することもできる。
2004019958.tif 000014
（式中のＲ２２は置換基としてハロゲン原子、保護基を有していてもよい水酸基、保護基を有していてもよいアミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、保護基を有していてもよいヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、保護基を有していてもよいカルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、シアノ基およびニトロ基から選択される基を１〜３個有していてもよいアリール基であり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｑ、Ｑ２、ＴおよびＴ２は前記と同じ意味をもつ）
工程６
前記一般式（ＩＩｅ）で表される化合物を前記工程１−１１と同様の方法により加水分解した後、不活性溶媒中、パラジウム炭素粉末などのパラジウム系触媒を用いて接触還元し、更に必要に応じて常法に従い適宜処理して保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉｄ）で表されるピラゾール誘導体を製造することができる。接触還元反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、２−プロパノール、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１０分間〜１日間である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｒ２が一般式−ＯＣＨ２Ｒ３２（式中のＲ３２は置換基としてハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基、ハロ（Ｃ１−６アルキル）基、ヒドロキシ（Ｃ１−６アルキル）基、カルボキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、シアノ基およびニトロ基から選択される基を１〜３個有していてもよいアリール基である）で表される基である化合物は、例えば、以下の方法に従い製造することもできる。
2004019958.tif 000015
（式中のＬ５はハロゲン原子、メシルオキシ基、トシルオキシ基等の脱離基であり；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２２、Ｒ３２、ＱおよびＴは前記と同じ意味をもつ）
工程７
前記一般式（Ｉｄ）で表される化合物を前記一般式（ＸＸＶＩ）で表されるアルキル化剤を用いて、不活性溶媒中、炭酸セシウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下にＯ−アルキル化した後、保護基を有する化合物の場合は、更に必要に応じて常法に従い適宜処理して保護基を除去することにより、本発明の前記一般式（Ｉｅ）で表されるピラゾール誘導体を製造することができる。Ｏ−アルキル化反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、エタノール、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物の内、Ｒ２が一般式−ＯＲ３２（式中のＲ３２は前記と同じ意味をもつ）で表される基である化合物は、例えば、以下の方法に従い製造することもできる。
2004019958.tif 000016
（式中のＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１４、Ｒ２２、Ｒ３２、Ｑ、Ｑ２、ＴおよびＴ２は前記と同じ意味をもつ）
工程８−１及び工程８−２
前記一般式（ＩＩｆ）で表される化合物を前記一般式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物の過塩素酸塩、ほうフッ化水素酸塩又はヘキサフルオロりん酸塩と、不活性溶媒中、銅とトリエチルアミンなどの塩基の存在下に縮合させた後、前記工程１−１１と同様に処理することにより、本発明の前記一般式（Ｉｆ）で表されるピラゾール誘導体を製造することができる。縮合反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレンなどを挙げることができる。その反応温度は通常０℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
前記製造方法において出発物質として用いられる前記一般式（ＩＶ）で表される化合物は、文献記載の方法またはそれに準拠した方法等により製造することができる。例えば、前記一般式（ＩＶ）で表される化合物は、以下の方法に従い製造することができる。
2004019958.tif 000017
（式中のＲ４２は−ＯＣＨ２Ｒ２２を除くＲ１２であり；Ｌ１、Ｌ５、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１２、Ｒ１４およびＲ２２は前記と同じ意味をもつ）
工程Ａ
前記式（ＸＸＶＩＩＩ）で表されるサリチルアルデヒドを前記一般式（ＸＸＶＩ）で表されるアルキル化剤を用いて、不活性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの塩基の存在下にＯ−アルキル化させることにより、前記一般式（ＸＸＩＸ）で表される化合物を製造することができる。反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、アセトニトリル、エタノール、メタノール、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
工程Ｂ
前記一般式（ＸＸＩＸ）又は（ＸＸＸ）で表される化合物を、各種溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用いて還元することにより、前記一般式（ＸＸＸＩ）で表されるベンジルアルコール化合物を製造することができる。反応に用いられる溶媒としては、還元剤として水素化ホウ素ナトリウムなどを用いる場合は、メタノール、エタノールなどのプロトン性溶媒、或いはそれらとテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどの混合溶媒などを挙げることができ、還元剤として水素化アルミニウムリチウムなどを用いる場合は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、それらの混合溶媒などを挙げることができる。反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１時間〜１日間である。
工程Ｃ
前記一般式（ＸＸＸＩ）で表される化合物を、１）メシルクロリド又はトシルクロリドを用いて、不活性溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下にスルホニル化するか、或いは２）トリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素又は四臭化炭素を用いて、不活性溶媒中または無溶媒下にハロゲン化することにより、前記一般式（ＩＶ）で表されるベンジル化合物を製造することができる。スルホニル化反応に用いられる溶媒としては、例えば、アセトニトリル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、それらの混合溶媒などを挙げることができ、その反応温度は通常０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常１５分間〜１２時間である。ハロゲン化反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、それらの混合溶媒などを挙げることができ、その反応温度は通常室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常３０分間〜１日間である。
前記製造方法において保護基を除去する場合は、常法に従い上記の以外の手順にて適宜実施することもできる。
前記製造方法において得られる本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽出法、固相抽出法等により単離精製することができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体は、常法により、その薬理学的に許容される塩とすることができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−アミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、アルギニン、リジン等の有機塩基との付加塩を挙げることができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物には、水やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体およびそのプロドラッグのうち、不飽和結合を有する化合物には、２つの幾何異性体が存在するが、本発明においてはシス（Ｚ）体の化合物またはトランス（Ｅ）体の化合物のいずれの化合物を使用してもよい。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体およびそのプロドラッグのうち、グルコピラノシルオキシ部分又はガラクトピラノシルオキシ部分を除き不斉炭素原子を有する化合物には、Ｒ配置の化合物とＳ配置の化合物の２種類の光学異性体が存在するが、本発明においてはいずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であっても構わない。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグは、相当するハロゲン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、常法により、前記一般式（Ｉ）で表される化合物における水酸基、アミノ基および環状アミノ基（ピラゾール環、ピペラジン環等）から選択される１以上の任意の基に、常法に従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、適宜常法に従い単離精製することにより製造することができる。水酸基やアミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、Ｃ２−７アシル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、アリール（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基等を挙げることができ、環状アミノ基において使用されるプロドラッグを構成する基としては、例えば、Ｃ２−７アシル基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ２−７アシル）基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、アリール（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基、（Ｃ２−７アシルオキシ）メチル基、１−（Ｃ２−７アシルオキシ）エチル基、（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシメチル基、１−〔（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシ〕エチル基、（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシメチル基、１−〔（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシ〕エチル基等を挙げることができる。Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アシル）基とは、前記Ｃ１−６アルコキシ基で置換された前記Ｃ２−７アシル基をいい、Ｃ２−７アルコキシカルボニル（Ｃ２−７アシル）基とは、前記Ｃ２−７アルコキシカルボニル基で置換された前記Ｃ２−７アシル基をいい、Ｃ１−６アルコキシ（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）基とは、前記Ｃ１−６アルコキシ基で置換された前記Ｃ２−７アルコキシカルボニル基をいい、（Ｃ２−７アシルオキシ）メチル基とは、前記Ｃ２−７アシル基でＯ−置換されたヒドロキシメチル基をいい、１−（Ｃ２−７アシルオキシ）エチル基とは、前記Ｃ２−７アシル基でＯ−置換された１−ヒドロキシエチル基をいい、（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシメチル基とは、前記Ｃ２−７アルコキシカルボニル基でＯ−置換されたヒドロキシメチル基をいい、１−〔（Ｃ２−７アルコキシカルボニル）オキシ〕エチル基とは、前記Ｃ２−７アルコキシカルボニル基でＯ−置換された１−ヒドロキシエチル基をいう。また、（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニル基とは、前記Ｃ３−７シクロアルキル基を有する環状アルコキシカルボニル基をいい、（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシメチル基とは、上記（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニル基でＯ−置換されたヒドロキシメチル基をいい、１−〔（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニルオキシ〕エチル基とは、上記（Ｃ３−７シクロアルキル）オキシカルボニル基でＯ−置換された１−ヒドロキシエチル基をいう。更には、プロドラッグを構成する基として、グルコピラノシル基又はガラクトピラノシル基を挙げることができ、例えば、グルコピラノシルオキシ基又はガラクトピラノシルオキシ基の４位又は６位の水酸基に導入するのが好ましく、グルコピラノシルオキシ基の４位又は６位の水酸基に導入するのが更に好ましい。
本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体は、例えば、下記ヒトＳＧＬＴ１活性阻害作用確認試験において、強力なヒトＳＧＬＴ１活性阻害作用を示し、またラットを用いた血糖値上昇抑制作用確認試験において、薬効用量で何ら異常所見を観察せず、優れた血糖値の上昇抑制作用を発揮した。このように、本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体は、安全性が高い化合物であり、また小腸において優れたＳＧＬＴ１活性阻害作用を発現し、グルコースやガラクトースの吸収を阻害又は遅延させることにより、血糖値の上昇を顕著に抑制し、及び／又は血中ガラクトース値を低下させることができる。それ故、本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体、その薬理学的に許容される塩及びそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物は、食後高血糖抑制剤、耐糖能異常（ＩＧＴ）者または空腹時血糖異常（ＩＦＧ）者の糖尿病への移行阻止剤、並びに小腸におけるＳＧＬＴ１活性に関連する、例えば、糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併症（例えば、網膜症、神経障害、腎症、潰瘍、大血管症）、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風等の高血糖症に起因する疾患の予防または治療剤、更にはガラクトース血症等の血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患の予防または治療剤として極めて有用である。
また、本発明の化合物は、ＳＧＬＴ１活性阻害薬以外の少なくとも１種の薬剤と適宜組み合わせて使用することもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用できる薬剤としては、例えば、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール（Ｄ−ｃｈｉｒｏｉｎｏｓｉｔｏｌ）、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物（ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ）生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ（Ｎ−ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ−α−ｌｉｎｋｅｄ−ａｃｉｄ−ｄｉｐｅｐｔｉｄａｓｅ）阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）類縁体（例えば、ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＡＢ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル（ｂｉｍｏｃｌｏｍｏｌ）、スロデキシド（ｓｕｌｏｄｅｘｉｄｅ）、Ｙ−１２８、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系化合物、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体アゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗薬、血管拡張性降圧薬、交換神経遮断薬、中枢性降圧薬、α２−アドレナリン受容体アゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬等を挙げることができる。
本発明の化合物と上記の薬剤を１種類又はそれ以上組合わせて使用する場合、本発明は、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による同時投与、及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による間隔をずらした投与のいずれの投与形態を含み、本発明の化合物と上記の薬剤を組合わせてなる医薬とは、上記の如く単一製剤としての投与形態や別個の製剤を組み合わせた投与形態を含む。
本発明の化合物は、１種類又はそれ以上の上記薬剤と適宜組合わせて使用することにより、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることができる。または、同様に、単独に使用する場合に比較してその使用量を減少させたり、或いは併用するＳＧＬＴ１活性阻害薬以外の薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。
組合わせて使用される薬剤の具体的な化合物や処置すべき好適な疾患について下記の通り例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではなく、具体的な化合物においてはそのフリー体、及びその又は他の薬理学的に許容される塩を含む。
インスリン感受性増強薬としては、トログリタゾン、塩酸ピオグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン、ダルグリタゾンナトリウム、ＧＩ−２６２５７０、イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＬＧ−１００６４１、ＮＣ−２１００、Ｔ−１７４、ＤＲＦ−２１８９、ＣＬＸ−０９２１、ＣＳ−０１１、ＧＷ−１９２９、シグリタゾン、エングリタゾンナトリウム、ＮＩＰ−２２１等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体γアゴニスト、ＧＷ−９５７８、ＢＭ−１７０７４４等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体αアゴニスト、ＧＷ−４０９５４４、ＫＲＰ−２９７、ＮＮ−６２２、ＣＬＸ−０９４０、ＬＲ−９０、ＳＢ−２１９９９４、ＤＲＦ−４１５８、ＤＲＦ−ＭＤＸ８等のペルオキシソーム増殖薬活性化受容体α／γアゴニスト、ＡＬＲＴ−２６８、ＡＧＮ−４２０４、ＭＸ−６０５４、ＡＧＮ−１９４２０４、ＬＧ−１００７５４、ベクサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）等のレチノイドＸ受容体アゴニスト、及びレグリキサン、ＯＮＯ−５８１６、ＭＢＸ−１０２、ＣＲＥ−１６２５、ＦＫ−６１４、ＣＬＸ−０９０１、ＣＲＥ−１６３３、ＮＮ−２３４４、ＢＭ−１３１２５、ＢＭ−５０１０５０、ＨＱＬ−９７５、ＣＬＸ−０９００、ＭＢＸ−６６８、ＭＢＸ−６７５、Ｓ−１５２６１、ＧＷ−５４４、ＡＺ−２４２、ＬＹ−５１０９２９、ＡＲ−Ｈ０４９０２０、ＧＷ−５０１５１６等のその他のインスリン感受性増強薬が挙げられる。インスリン感受性増強薬は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症の処置に好ましく、また抹消におけるインスリン刺激伝達機構の異常を改善することにより、血中グルコースの組織への取り込みを亢進し血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常、高インスリン血症の処置に更に好ましい。
糖吸収阻害薬としては、アカルボース、ボグリボース、ミグリトール、ＣＫＤ−７１１、エミグリテート、ＭＤＬ−２５，６３７、カミグリボース、ＭＤＬ−７３，９４５等のα−グルコシダーゼ阻害薬、ＡＺＭ−１２７等のα−アミラーゼ阻害薬等のＳＧＬＴ１活性阻害薬以外の化合物が挙げられる。糖吸収阻害剤は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症の処置に好ましく、また食物中に含まれる炭水化物の消化管における酵素消化を阻害し、体内へのグルコースの吸収を遅延または阻害することから、耐糖能異常の処置に更に好ましい。
ビグアナイド薬としては、フェンホルミン、塩酸ブホルミン、塩酸メトホルミン等が挙げられる。ビグアナイド剤は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、高インスリン血症の処置に好ましく、また肝臓における糖新生抑制作用や組織での嫌気的解糖促進作用あるいは抹消におけるインスリン抵抗性改善作用などにより、血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常、高インスリン血症の処置に更に好ましい。
インスリン分泌促進薬としては、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリブリド（グリベンクラミド）、グリクラジド、１−ブチル−３−メタニリルウレア、カルブタミド、グリボルヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジンナトリウム、グリピナミド、フェンブタミド、トルシクラミド、グリメピリド、ナテグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物、レパグリニド等が挙げられ、またＲＯ−２８−１６７５等のグルコキナーゼ活性化薬も含まれる。インスリン分泌促進薬は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症の処置に好ましく、また膵臓β細胞に作用しインスリン分泌を増加させることにより血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常の処置に更に好ましい。
ＳＧＬＴ２活性阻害薬としては、Ｔ−１０９５を始め、特開平１０−２３７０８９号公報、特開２００１−２８８１７８号公報、ＷＯ０１／１６１４７公報、ＷＯ０１／２７１２８公報、ＷＯ０１／６８６６０公報、ＷＯ０１／７４８３４公報、ＷＯ０１／７４８３５公報、ＷＯ０２／２８８７２公報、ＷＯ０２／３６６０２公報、ＷＯ０２／４４１９２公報、ＷＯ０２／０５３５７３公報等記載の化合物等が挙げられる。ＳＧＬＴ２活性阻害薬は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高インスリン血症の処置に好ましく、また腎臓の尿細管におけるグルコースの再吸収を抑制することにより血糖値を低下させることから、糖尿病、耐糖能異常、肥満症、高インスリン血症の処置に更に好ましい。
インスリン又はインスリン類縁体としては、ヒトインスリン、動物由来のインスリン、ヒト又は動物由来のインスリン類縁体が挙げられる。これらの薬剤は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症の処置に好ましく、糖尿病、耐糖能異常の処置に更に好ましい。
グルカゴン受容体アンタゴニストとしては、ＢＡＹ−２７−９９５５、ＮＮＣ−９２−１６８７等が挙げられ、インスリン受容体キナーゼ刺激薬としては、ＴＥＲ−１７４１１、Ｌ−７８３２８１、ＫＲＸ−６１３等が挙げられ、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬としては、ＵＣＬ−１３９７等が挙げられ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬としては、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ、ＴＳＬ−２２５、Ｐ−３２／９８等が挙げられ、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬としては、ＰＴＰ−１１２、ＯＣ−８６８３９、ＰＮＵ−１７７４９６等が挙げられ、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬としては、ＮＮ−４２０１、ＣＰ−３６８２９６等が挙げられ、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬としては、Ｒ−１３２９１７等が挙げられ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬としては、ＡＺＤ−７５４５等が挙げられ、肝糖新生阻害薬としては、ＦＲ−２２５６５９等が挙げられ、グルカゴン様ペプチド−１類縁体としては、エキセンジン−４（ｅｘｅｎｄｉｎ−４）、ＣＪＣ−１１３１等が挙げられ、グルカゴン様ペプチド−１アゴニストとしては、ＡＺＭ−１３４、ＬＹ−３１５９０２が挙げられ、アミリン、アミリン類縁体またはアミリンアゴニストとしては、酢酸プラムリンチド等が挙げられる。これらの薬剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬及びグルカゴン様ペプチド−１は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、高インスリン血症の処置に好ましく、糖尿病、耐糖能異常の処置に更に好ましい。
アルドース還元酵素阻害薬としては、ガモレン酸アスコルビル、トルレスタット、エパルレスタット、ＡＤＮ−１３８、ＢＡＬ−ＡＲＩ８、ＺＤ−５５２２、ＡＤＮ−３１１、ＧＰ−１４４７、ＩＤＤ−５９８、フィダレスタット、ソルビニール、ポナルレスタット（ｐｏｎａｌｒｅｓｔａｔ）、リサレスタット（ｒｉｓａｒｅｓｔａｔ）、ゼナレスタット（ｚｅｎａｒｅｓｔａｔ）、ミナルレスタット（ｍｉｎａｌｒｅｓｔａｔ）、メトソルビニール、ＡＬ−１５６７、イミレスタット（ｉｍｉｒｅｓｔａｔ）、Ｍ−１６２０９、ＴＡＴ、ＡＤ−５４６７、ゾポルレスタット、ＡＳ−３２０１、ＮＺ−３１４、ＳＧ−２１０、ＪＴＴ−８１１、リンドルレスタット（ｌｉｎｄｏｌｒｅｓｔａｔ）が挙げられる。アルドース還元酵素阻害薬は、糖尿病性合併症組織において認められる持続的高血糖状態におけるポリオール代謝経路の亢進により過剰に蓄積される細胞内ソルビトールをアルドース還元酵素を阻害することにより低下させることから、特には糖尿病性合併症の処理に好ましい。
終末糖化産物生成阻害薬としては、ピリドキサミン、ＯＰＢ−９１９５、ＡＬＴ−９４６、ＡＬＴ−７１１、塩酸ピマゲジン等が挙げられる。終末糖化産物生成阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により亢進される終末糖化産物生成を阻害することにより細胞障害を軽減させるため、特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
プロテインキナーゼＣ阻害薬としては、ＬＹ−３３３５３１、ミドスタウリン等が挙げられる。プロテインキナーゼＣ阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により認められるプロテインキナーゼＣ活性の亢進を抑制するため、特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、トピラマート等が挙げられ、ナトリウムチャンネルアンタゴニストとしては、塩酸メキシレチン、オクスカルバゼピン等が挙げられ、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬としては、デクスリポタム（ｄｅｘｌｉｐｏｔａｍ）等が挙げられ、脂質過酸化酵素阻害薬としては、メシル酸チリラザド等が挙げられ、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬としては、ＧＰＩ−５６９３等が挙げられ、カルニチン誘導体としては、カルニチン、塩酸レバセカルニン、塩化レボカルニチン、レボカルニチン、ＳＴ−２６１等が挙げられる。これらの薬剤、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド及びＹ−１２８は、特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
止瀉薬または瀉下薬としては、ポリカルボフィルカルシウム、タンニン酸アルブミン、次硝酸ビスマス等が挙げられる。これらの薬剤は、特には糖尿病等に伴う下痢、便秘等の処置に好ましい。
ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬としては、セリバスタチンナトリウム、プラバスタチンナトリウム、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン、フルバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物、ＳＣ−４５３５５、ＳＱ−３３６００、ＣＰ−８３１０１、ＢＢ−４７６、Ｌ−６６９２６２、Ｓ−２４６８、ＤＭＰ−５６５、Ｕ−２０６８５、ＢＡＹ−ｘ−２６７８、ＢＡＹ−１０−２９８７、ピタバスタチンカルシウム、ロスバスタチンカルシウム、コレストロン（ｃｏｌｅｓｔｏｌｏｎｅ）、ダルバスタチン（ｄａｌｖａｓｔａｔｉｎ）、アシテメート、メバスタチン、クリルバスタチン（ｃｒｉｌｖａｓｔａｔｉｎ）、ＢＭＳ−１８０４３１、ＢＭＹ−２１９５０、グレンバスタチン、カルバスタチン、ＢＭＹ−２２０８９、ベルバスタチン（ｂｅｒｖａｓｔａｔｉｎ）等が挙げられる。ヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素阻害薬は、特には高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症の処置に好ましく、またヒドロキシメチルグルタリルコエンザイムＡ還元酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂質血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症の処置に更に好ましい。
フィブラート系化合物としては、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラート、ＡＨＬ−１５７等が挙げられる。フィブラート系化合物は、特には高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症の処置に好ましく、また肝臓におけるリポ蛋白リパーゼの活性化や脂肪酸酸化亢進により血中トリグリセリドを低下させることから、高脂質血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症の処置に更に好ましい。
β３−アドレナリン受容体アゴニストとしては、ＢＲＬ−２８４１０、ＳＲ−５８６１１Ａ、ＩＣＩ−１９８１５７、ＺＤ−２０７９、ＢＭＳ−１９４４４９、ＢＲＬ−３７３４４、ＣＰ−３３１６７９、ＣＰ−１１４２７１、Ｌ−７５０３５５、ＢＭＳ−１８７４１３、ＳＲ−５９０６２Ａ、ＢＭＳ−２１０２８５、ＬＹ−３７７６０４、ＳＷＲ−０３４２ＳＡ、ＡＺ−４０１４０、ＳＢ−２２６５５２、Ｄ−７１１４、ＢＲＬ−３５１３５、ＦＲ−１４９１７５、ＢＲＬ−２６８３０Ａ、ＣＬ−３１６２４３、ＡＪ−９６７７、ＧＷ−４２７３５３、Ｎ−５９８４、ＧＷ−２６９６、ＹＭ１７８等が挙げられる。β３−アドレナリン受容体アゴニストは、特には肥満症、高インスリン血症、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の処置に好ましく、また脂肪におけるβ３−アドレナリン受容体を刺激し脂肪酸酸化の亢進によりエネルギーを消費させることから、肥満症、高インスリン血症の処置に更に好ましい。
アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬としては、ＮＴＥ−１２２、ＭＣＣ−１４７、ＰＤ−１３２３０１−２、ＤＵＰ−１２９、Ｕ−７３４８２、Ｕ−７６８０７、ＲＰ−７０６７６、Ｐ−０６１３９、ＣＰ−１１３８１８、ＲＰ−７３１６３、ＦＲ−１２９１６９、ＦＹ−０３８、ＥＡＢ−３０９、ＫＹ−４５５、ＬＳ−３１１５、ＦＲ−１４５２３７、Ｔ−２５９１、Ｊ−１０４１２７、Ｒ−７５５、ＦＣＥ−２８６５４、ＹＩＣ−Ｃ８−４３４、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、ＣＩ−９７６、ＲＰ−６４４７７、Ｆ−１３９４、エルダシミブ（ｅｌｄａｃｉｍｉｂｅ）、ＣＳ−５０５、ＣＬ−２８３５４６、ＹＭ−１７Ｅ、レシミビデ（ｌｅｃｉｍｉｂｉｄｅ）、４４７Ｃ８８、ＹＭ−７５０、Ｅ−５３２４、ＫＷ−３０３３、ＨＬ−００４、エフルシミブ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）等が挙げられる。アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素阻害薬は、特には高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の処置に好ましく、またアシルコエンザイムＡ：コレステロールアシル基転移酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂質血症、高コレステロール血症の処置に更に好ましい。
甲状腺ホルモン受容体アゴニストとしては、リオチロニンナトリウム、レボチロキシンナトリウム、ＫＢ−２６１１等が挙げられ、コレステロール吸収阻害薬としては、エゼチミブ、ＳＣＨ−４８４６１等が挙げられ、リパーゼ阻害薬としては、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２、ＡＺＭ−１３１、ＲＥＤ−１０３００４等が挙げられ、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬としては、エトモキシル等が挙げられ、スクアレン合成酵素阻害薬としては、ＳＤＺ−２６８−１９８、ＢＭＳ−１８８４９４、Ａ−８７０４９、ＲＰＲ−１０１８２１、ＺＤ−９７２０、ＲＰＲ−１０７３９３、ＥＲ−２７８５６等が挙げられ、ニコチン酸誘導体としては、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコモール、ニセリトロール、アシピモクス、ニコランジル等が挙げられ、胆汁酸吸着薬としては、コレスチラミン、コレスチラン、塩酸コレセベラム、ＧＴ−１０２−２７９等が挙げられ、ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬としては、２６４Ｗ９４、Ｓ−８９２１、ＳＤ−５６１３等が挙げられ、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬としては、ＰＮＵ−１０７３６８Ｅ、ＳＣ−７９５、ＪＴＴ−７０５、ＣＰ−５２９４１４等が挙げられる。これらの薬剤、プロブコール、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬及び低比重リポ蛋白受容体増強薬は、特には高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常の処置に好ましい。
食欲抑制薬としては、モノアミン再吸収阻害薬、セロトニン再吸収阻害薬、セロトニン放出刺激薬、セロトニンアゴニスト（特に５ＨＴ２Ｃ−アゴニスト）、ノルアドレナリン再吸収阻害薬、ノルアドレナリン放出刺激薬、α１−アドレナリン受容体アゴニスト、β２−アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミンアゴニスト、カンナビノイド受容体アンタゴニスト、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、Ｈ３−ヒスタミンアンタゴニスト、Ｌ−ヒスチジン、レプチン、レプチン類縁体、レプチン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト（特にＭＣ３−Ｒアゴニスト、ＭＣ４−Ｒアゴニスト）、α−メラニン細胞刺激ホルモン、コカイン−アンドアンフェタミン−レギュレーテドトランスクリプト、マホガニータンパク、エンテロスタチンアゴニスト、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、ボンベシン、コレシストキニンアゴニスト（特にＣＣＫ−Ａアゴニスト）、コルチコトロピン放出ホルモン、コルチコトロピン放出ホルモン類縁体、コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト、ウロコルチン、ソマトスタチン、ソマトスタチン類縁体、ソマトスタチン受容体アゴニスト、下垂体アデニレートシクラーゼ活性化ペプチド、脳由来神経成長因子、シリアリーニュートロピックファクター、サイロトロピン放出ホルモン、ニューロテンシン、ソーバジン、ニューロペプチドＹアンタゴニスト、オピオイドペプチドアンタゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、メラニン−コンセントレイティングホルモン受容体アンタゴニスト、アグーチ関連蛋白阻害薬、オレキシン受容体アンタゴニスト等が挙げられる。具体的には、モノアミン再吸収阻害薬としては、マジンドール等が挙げられ、セロトニン再吸収阻害薬としては、塩酸デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、塩酸シブトラミン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸セルトラリン等が挙げられ、セロトニンアゴニストとしては、イノトリプタン、（＋）ノルフェンフルラミン等が挙げられ、ノルアドレナリン再吸収阻害薬としては、ブプロピオン、ＧＷ−３２０６５９等が挙げられ、ノルアドレナリン放出刺激薬としては、ロリプラム、ＹＭ−９９２等が挙げられ、β２−アドレナリン受容体アゴニストとしては、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、フェンテルミン、ベンズフェタミン、メタアンフェタミン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、ジエチルプロピオン、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等が挙げられ、ドーパミンアゴニストとしては、ＥＲ−２３０、ドプレキシン、メシル酸ブロモクリプチンが挙げられ、カンナビノイド受容体アンタゴニストとしては、リモナバント等が挙げられ、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニストとしては、トピラマート等が挙げられ、Ｈ３−ヒスタミンアンタゴニストとしてはＧＴ−２３９４等が挙げられ、レプチン、レプチン類縁体またはレプチン受容体アゴニストとしては、ＬＹ−３５５１０１等が挙げられ、コレシストキニンアゴニスト（特にＣＣＫ−Ａアゴニスト）としては、ＳＲ−１４６１３１、ＳＳＲ−１２５１８０、ＢＰ−３．２００、Ａ−７１６２３、ＦＰＬ−１５８４９、ＧＩ−２４８５７３、ＧＷ−７１７８、ＧＩ−１８１７７１、ＧＷ−７８５４、Ａ−７１３７８等が挙げられ、ニューロペプチドＹアンタゴニストとしては、ＳＲ−１２０８１９−Ａ、ＰＤ−１６０１７０、ＮＧＤ−９５−１、ＢＩＢＰ−３２２６、１２２９−Ｕ−９１、ＣＧＰ−７１６８３、ＢＩＢＯ−３３０４、ＣＰ−６７１９０６−０１、Ｊ−１１５８１４等が挙げられる。食欲抑制薬は、特には糖尿病、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、アテローム性動脈硬化症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風の処置に好ましく、また中枢の食欲調節系における脳内モノアミンや生理活性ペプチドの作用を促進あるいは阻害することによって食欲を抑制し、摂取エネルギーを減少させることから、肥満症の処置に更に好ましい。
アンジオテンシン変換酵素阻害薬としては、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、ラミプリル、リシノプリル、塩酸イミダプリル、塩酸ベナゼプリル、セロナプリル一水和物、シラザプリル、フォシノプリルナトリウム、ペリンドプリルエルブミン、モベルチプリルカルシウム、塩酸キナプリル、塩酸スピラプリル、塩酸テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリルカルシウム、塩酸モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、レンチアプリル等が挙げられる。アンジオテンシン変換酵素阻害薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましい。
中性エンドペプチダーゼ阻害薬としては、オマパトリラート、ＭＤＬ−１００２４０、ファシドトリル（ｆａｓｉｄｏｔｒｉｌ）、サムパトリラート、ＧＷ−６６０５１１Ｘ、ミキサンプリル（ｍｉｘａｎｐｒｉｌ）、ＳＡ−７０６０、Ｅ−４０３０、ＳＬＶ−３０６、エカドトリル等が挙げられる。中性エンドペプチダーゼ阻害薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましい。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬としては、カンデサルタンシレキセチル、カンデサルタンシレキセチル／ヒドロクロロチアジド、ロサルタンカリウム、メシル酸エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、ＥＸＰ−３１７４、Ｌ−１５８８０９、ＥＸＰ−３３１２、オルメサルタン、タソサルタン、ＫＴ−３−６７１、ＧＡ−０１１３、ＲＵ−６４２７６、ＥＭＤ−９０４２３、ＢＲ−９７０１等が挙げられる。アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましい。
エンドセリン変換酵素阻害薬としては、ＣＧＳ−３１４４７、ＣＧＳ−３５０６６、ＳＭ−１９７１２等が挙げられ、エンドセリン受容体アンタゴニストとしては、Ｌ−７４９８０５、ＴＢＣ−３２１４、ＢＭＳ−１８２８７４、ＢＱ−６１０、ＴＡ−０２０１、ＳＢ−２１５３５５、ＰＤ−１８０９８８、シタクセンタンナトリウム（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ）、ＢＭＳ−１９３８８４、ダルセンタン（ｄａｒｕｓｅｎｔａｎ）、ＴＢＣ−３７１１、ボセンタン、テゾセンタンナトリウム（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、Ｊ−１０４１３２、ＹＭ−５９８、Ｓ−０１３９、ＳＢ−２３４５５１、ＲＰＲ−１１８０３１Ａ、ＡＴＺ−１９９３、ＲＯ−６１−１７９０、ＡＢＴ−５４６、エンラセンタン、ＢＭＳ−２０７９４０等が挙げられる。これらの薬剤は、特には糖尿病性合併症、高血圧の処置に好ましく、高血圧の処置に更に好ましい。
利尿薬としては、クロルタリドン、メトラゾン、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、メチクロチアジド、インダパミド、トリパミド、メフルシド、アゾセミド、エタクリン酸、トラセミド、ピレタニド、フロセミド、ブメタニド、メチクラン、カンレノ酸カリウム、スピロノラクトン、トリアムテレン、アミノフィリン、塩酸シクレタニン、ＬＬＵ−α、ＰＮＵ−８０８７３Ａ、イソソルビド、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、フルクトース、グリセリン、アセトゾラミド、メタゾラミド、ＦＲ−１７９５４４、ＯＰＣ−３１２６０、リキシバプタン（ｌｉｘｉｖａｐｔａｎ）、塩酸コニバプタンが挙げられる。利尿薬は、特には糖尿病性合併症、高血圧、うっ血性心不全、浮腫の処置に好ましく、また尿排泄量を増加させることにより血圧を低下させたり、浮腫を改善するため、高血圧、うっ血性心不全、浮腫の処置に更に好ましい。
カルシウム拮抗薬としては、アラニジピン、塩酸エホニジピン、塩酸ニカルジピン、塩酸バルニジピン、塩酸ベニジピン、塩酸マニジピン、シルニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、フェロジピン、ベシル酸アムロジピン、プラニジピン、塩酸レルカニジピン、イスラジピン、エルゴジピン、アゼルニジピン、ラシジピン、塩酸バタニジピン、レミルジピン、塩酸ジルチアゼム、マレイン酸クレンチアゼム、塩酸ベラパミール、Ｓ−ベラパミール、塩酸ファスジル、塩酸ベプリジル、塩酸ガロパミル等が挙げられ、血管拡張性降圧薬としては、インダパミド、塩酸トドララジン、塩酸ヒドララジン、カドララジン、ブドララジン等が挙げられ、交換神経遮断薬としては、塩酸アモスラロール、塩酸テラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸プラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸プロプラノロール、アテノロール、酒石酸メトプロロール、カルベジロール、ニプラジロール、塩酸セリプロロール、ネビボロール、塩酸ベタキソロール、ピンドロール、塩酸タータトロール、塩酸ベバントロール、マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロール、フマル酸ビソプロロール、マロン酸ボピンドロール、ニプラジロール、硫酸ペンブトロール、塩酸アセブトロール、塩酸チリソロール、ナドロール、ウラピジル、インドラミン等が挙げられ、中枢性降圧薬としては、レセルピン等が挙げられ、α２−アドレナリン受容体アゴニストとしては、塩酸クロニジン、メチルドパ、ＣＨＦ−１０３５、酢酸グアナベンズ、塩酸グアンファシン、モクソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、ロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）、塩酸タリペキソール等が挙げられる。これらの薬剤は、特には高血圧の処置に好ましい。
抗血小板薬としては、塩酸チクロピジン、ジピリダモール、シロスタゾール、イコサペント酸エチル、塩酸サルポグレラート、塩酸ジラゼプ、トラピジル、ベラプロストナトリウム、アスピリン等が挙げられる。抗血小板薬は、特にはアテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全の処置に好ましい。
尿酸生成阻害薬としては、アロプリノール、オキシプリノール等が挙げられ、尿酸排泄促進薬としては、ベンズブロマロン、プロベネシド等が挙げられ、尿アルカリ化薬としては、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。これらの薬剤は、特には高尿酸血症、痛風の処置に好ましい。
例えば、ＳＧＬＴ１活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合、糖尿病の処置においては、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが好ましく、インスリン感受性増強薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体およびアミリンアゴニストからなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが更に好ましく、インスリン感受性増強薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬およびインスリン又はインスリン類縁体からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが最も好ましい。同様に、糖尿病性合併症の処置においては、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、γ−アミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子ＮＦ−κＢ阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、Ｎ−アセチル化−α−リンクト−アシッド−ジペプチダーゼ阻害薬、インスリン様成長因子−Ｉ、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、上皮増殖因子、神経成長因子、カルニチン誘導体、ウリジン、５−ヒドロキシ−１−メチルヒダントイン、ＥＧＢ−７６１、ビモクロモル、スロデキシド、Ｙ−１２８、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニストおよび利尿薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが好ましく、アルドース還元酵素阻害薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬およびアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。また、肥満症の処置においては、インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、インスリン又はインスリン類縁体、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、トリペプチジルペプチダーゼＩＩ阻害薬、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害薬、プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼ阻害薬、フルクトース−ビスホスファターゼ阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻害薬、Ｄ−カイロイノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼ−３阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド−１類縁体、グルカゴン様ペプチド−１アゴニスト、アミリン、アミリン類縁体、アミリンアゴニスト、β３−アドレナリン受容体アゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組み合わせるのが好ましく、ＳＧＬＴ２活性阻害薬、β３−アドレナリン受容体アゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも１種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、座剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。また、本発明の医薬組成物には、消化管粘膜付着性製剤等を含む徐放性製剤（例えば、国際公開第ＷＯ９９／１００１０号パンフレット、国際公開第ＷＯ９９／２６６０６号パンフレット、特開２００１−２５６７号公報）も含まれる。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解し、常法に従い調剤することにより製造することができる。また、ＳＧＬＴ１活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時に或いは別個に上記同様に製剤化することにより製造することができる。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグの投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり概ね０．１〜１０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり概ね０．０１〜３００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。また、ＳＧＬＴ１活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合、本発明の化合物の投与量は、ＳＧＬＴ１活性阻害薬以外の薬剤の投与量に応じて減量することができる。
【実施例】  本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
参考例１
（４−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）メタノール
４−ブロモ−３−メチルフェノール（１０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（８．８７ｇ）およびベンジルブロミド（６．３６ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して４−ベンジルオキシ−１−ブロモ−２−メチルベンゼン（１４．６ｇ）を得た。これをテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、−７８℃アルゴン雰囲気下ｎ−ブチルリチウム（２．６６ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ヘキサン溶液、２１．７ｍＬ）を加え１０分間撹拌した。反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．１ｍＬ）を加え、０℃に昇温し３０分間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して４−ベンジルオキシ−２−メチルベンズアルデヒドを得た。これをエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１．９９ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物にメタノールを加えて減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝６／１〜３／１〜１／１）で精製して標記化合物（１０．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５−７．４５（５Ｈ，ｍ）
参考例２
４−〔（４−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）メチル〕−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
（４−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）メタノール（１０．５ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液に氷冷下トリエチルアミン（７．３６ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（３．９１ｍＬ）を加え、１時間撹拌後、不溶物をろ去した。得られたメシル酸（４−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）メチルのテトラヒドロフラン溶液を、水素化ナトリウム（６０％、２．１１ｇ）および４−メチル−３−オキソ吉草酸エチル（７．９９ｇ）のテトラヒドロフラン（１６０ｍＬ）懸濁液に加え、１５時間還流した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をトルエン（３０ｍＬ）に溶解した後、ヒドラジン１水和物（６．６８ｍＬ）を加え、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をｎ−ヘキサンで扱い析出した結晶をろ取し、減圧下乾燥して標記化合物（１２．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．０４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．６５−２．８（１Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．４Ｈｚ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４５（５Ｈ，ｍ）
参考例３
４−〔（４−ベンジルオキシフェニル）メチル〕−１，２−ジヒドロ−５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
（４−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）メタノールの代わりに（４−ベンジルオキシフェニル）メタノールを用い、４−メチル−３−オキソ吉草酸エチルの代わりにアセト酢酸メチルを用いて、参考例２と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．９９（３Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｓ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．８−６．９（２Ｈ，ｍ），７．０−７．１（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４５（５Ｈ，ｍ）
参考例４
４−〔（４−アミノフェニル）メチル〕−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
４−ニトロベンズアルデヒド（５ｇ）および４−メチル−３−オキソ吉草酸エチル（５．２３ｇ）の２−プロパノール（１０ｍＬ）懸濁液に、ピペリジン（０．２ｍＬ）および酢酸（０．１３ｍＬ）を加え、室温で３日間撹拌した。反応混合物を６０℃でさらに一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（３ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で二日間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣のトルエン（２０ｍＬ）溶液にヒドラジン１水和物（４．９３ｍＬ）を加え、９０℃で３時間撹拌した。反応混合物より析出した結晶をろ取し、水およびジエチルエーテルで順次洗浄した。減圧下乾燥して標記化合物（３．０３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４−６．５（２Ｈ，ｍ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ）
【実施例１】３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−アミノフェニル）メチル〕−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
４−〔（４−アミノフェニル）メチル〕−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（２ｇ）、アセトブロモ−α−Ｄ−グルコース（３．５６ｇ）およびベンジルトリ（ｎ−ブチル）アンモニウムクロリド（１．３５ｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）懸濁液に５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５．２ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／３〜１／５）で精製して標記化合物（１．０６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．１−１．２（６Ｈ，ｍ），１．８９（３Ｈ，ｓ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．８５−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．３−３．７（４Ｈ，ｍ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２．３Ｈｚ），４．３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，４．１Ｈｚ），５．１５−５．３（３Ｈ，ｍ），５．５−５．６（１Ｈ，ｍ），６．５−６．６（２Ｈ，ｍ），６．８５−６．９５（２Ｈ，ｍ）
参考例５
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）メチル〕−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
４−〔（４−アミノフェニル）メチル〕−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの代わりに４−〔（４−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）メチル〕−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．０５−１．２（６Ｈ，ｍ），１．７８（３Ｈ，ｓ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．９（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．２（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．３５（１Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．１−５．３（３Ｈ，ｍ），５．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．２−７．４５（５Ｈ，ｍ）
【実施例２】３−（２，２’，３，３’，４，６，６’−ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−マルトシルオキシ）−４−〔（４−アミノフェニル）メチル〕−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
アセトブロモ−α−Ｄ−グルコースの代わりに２，２’，３，３’，４，６，６’−ヘプタ−Ｏ−アセチル−α−Ｄ−マルトシルブロミドを用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．１−１．２（６Ｈ，ｍ），１．９（３Ｈ，ｓ），１．９９９（３Ｈ，ｓ），２．００４（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．１（３Ｈ，ｓ），２．８５−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．６（４Ｈ，ｍ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），４．０−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．２−４．３（２Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２．８Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，４．０Ｈｚ），５．０−５．１（２Ｈ，ｍ），５．２５−５．４５（３Ｈ，ｍ），５．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５−６．６（２Ｈ，ｍ），６．８５−６．９５（２Ｈ，ｍ）
参考例６
４−〔（４−ベンジルオキシフェニル）メチル〕−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
４−〔（４−アミノフェニル）メチル〕−１，２−ジヒドロ−５−イソプロピル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンの代わりに４−〔（４−ベンジルオキシフェニル）メチル〕−１，２−ジヒドロ−５−メチル−３Ｈ−ピラゾール−３−オンを用い、アセトブロモ−α−Ｄ−グルコースの代わりに２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（Ｋｕｎｚ，Ｈ．；Ｈａｒｒｅｕｓ，Ａ．  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８２，４１−４８  Ｖｅｌａｒｄｅ，Ｓ．；Ｕｒｂｉｎａ，Ｊ．；Ｐｅｎａ，Ｍ．Ｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，９５４１−９５４５）を用いて実施例１と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．０５（９Ｈ，ｓ），１．１２（９Ｈ，ｓ），１．１５（９Ｈ，ｓ），１．１８（９Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．２５（２Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．２−５．４５（３Ｈ，ｍ），５．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８−６．９（２Ｈ，ｍ），７．０−７．１（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４５（５Ｈ，ｍ）
参考例７
４−〔（４−ベンジルオキシフェニル）メチル〕−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
４−〔（４−ベンジルオキシフェニル）メチル〕−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．４４ｇ）および炭酸セシウム（１．８１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）懸濁液にヨウ化イソプロピル（０．７５ｇ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して標記化合物（０．２９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．０４（９Ｈ，ｓ），１．１３（９Ｈ，ｓ），１．１５（９Ｈ，ｓ），１．１８（９Ｈ，ｓ），１．３−１．４（６Ｈ，ｍ），２．０３（３Ｈ，ｓ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．３（３Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．１５−５．３（２Ｈ，ｍ），５．３５−５．４５（１Ｈ，ｍ），５．７−５．８（１Ｈ，ｍ），６．８−６．９（２Ｈ，ｍ），７．０−７．１（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４５（５Ｈ，ｍ）
【実施例３】３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−４−〔（４−ウレイドフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−アミノフェニル）メチル〕−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（０．１ｇ）およびピリジン（１６ｍｇ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液にクロロぎ酸４−ニトロフェニル（３８ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物にアンモニア（２ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液、０．８９ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水（２回）、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸および水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／３〜１／５〜塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製して標記化合物（７８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．１５−１．２５（６Ｈ，ｍ），１．９（３Ｈ，ｓ），２．０（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．８５−３．０（１Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，２．２Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，４．１Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｂｒｓ），５．１５−５．３（３Ｈ，ｍ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０５−７．２（４Ｈ，ｍ）
【実施例４】３−（２，２’，３，３’，４，６，６’−ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−マルトシルオキシ）−５−イソプロピル−４−〔（４−ウレイドフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−アミノフェニル）メチル〕−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールの代わりに３−（２，２’，３，３’，４，６，６’−ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−マルトシルオキシ）−４−〔（４−アミノフェニル）メチル〕−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾールを用いて実施例３と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．１５−１．２５（６Ｈ，ｍ），１．９２（３Ｈ，ｓ），２．０（６Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．０５（６Ｈ，ｓ），２．１（３Ｈ，ｓ），２．８５−３．０（１Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．７５−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．９−４．０（１Ｈ，ｍ），４．０−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２．７Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，３．９Ｈｚ），５．０−５．１（２Ｈ，ｍ），５．２−５．３（１Ｈ，ｍ），５．３−５．４５（２Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０５−７．２（４Ｈ，ｍ）
【実施例５】４−〔（４−アミノフェニル）メチル〕−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−アミノフェニル）メチル〕−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（８０ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．０２８ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝６／１）で精製して標記化合物（５４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．０５−１．１５（６Ｈ，ｍ），２．８−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．７５−３．９（１Ｈ，ｍ），５．０−５．１（１Ｈ，ｍ），６．５５−６．７（２Ｈ，ｍ），６．８５−７．０（２Ｈ，ｍ）
【実施例６】３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−４−〔（４−ウレイドフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−４−〔（４−ウレイドフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール（０．３６ｇ）のメタノール（６ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．１１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸（０．０５５ｍＬ）を加え、減圧下濃縮した。残渣をＯＤＳ固相抽出法（洗浄溶媒：蒸留水、溶出溶媒：メタノール）で精製することにより標記化合物（０．２４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．１−１．２（６Ｈ，ｍ），２．８５−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６−３．８（３Ｈ，ｍ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），５．０−５．１５（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ）
【実施例７】５−イソプロピル−３−（β−Ｄ−マルトシルオキシ）−４−〔（４−ウレイドフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−４−〔（４−ウレイドフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾールの代わりに３−（２，２’，３，３’，４，６，６’−ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−マルトシルオキシ）−５−イソプロピル−４−〔（４−ウレイドフェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾールを用いて実施例６と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．０５−１．２（６Ｈ，ｍ），２．８５−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．９（１４Ｈ，ｍ），５．１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ）
【実施例８】３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）メチル〕−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）メチル〕−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（５．１７ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、１．４９ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１〜６／１）で精製して４−〔（４−ベンジルオキシ−２−メチルフェニル）メチル〕−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（２．５９ｇ）を得た。これをメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（５１８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１５時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を滅圧下留去して標記化合物（１．９９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．０５−１．１５（６Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．４（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．７（３Ｈ，ｍ），３．７５−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．９５−５．０５（１Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．５Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
【実施例９】３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−ヒドロキシフェニル）メチル〕−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
４−〔（４−ベンジルオキシフェニル）メチル〕−１−イソプロピル−５−メチル−３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ピバロイル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．２９ｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．０６６ｍＬ）を加え、６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１）で精製して４−〔（４−ベンジルオキシフェニル）メチル〕−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−１−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．１３ｇ）を得た。これをメタノール（５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（２６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１５時間撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去して標記化合物（５４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．３５−１．４（６Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），３．２−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．７５（３Ｈ，ｍ），３．７５−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．５（１Ｈ，ｍ），４．９５−５．０５（１Ｈ，ｍ），６．６−６．７（２Ｈ，ｍ），６．９５−７．０５（２Ｈ，ｍ）
【実施例１０】３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−４−（｛４−〔３−（３−ピリジルメチル）ウレイド〕フェニル｝メチル）−１Ｈ−ピラゾール
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−アミノフェニル）メチル〕−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（０．３０ｇ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液にピリジン（５１ｍｇ）およびクロロぎ酸４−ニトロフェニル（０．１２ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。この反応混合物の内の１／３量を分け取り、３−ピコリルアミン（３９ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  ＵＧ１２０  ＯＤＳ，５μＬ，１２０Å，２０×５０ｍｍ，流速３０ｍＬ／分リニアグラージェント，水／アセトニトリル＝９０／１０〜１０／９０）で精製して標記化合物（７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．０５−１．２（６Ｈ，ｍ），２．８−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６−３．８（３Ｈ，ｍ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｓ），５．０−５．１５（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２−７．３（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８５（１Ｈ，ｍ），８．３５−８．４５（１Ｈ，ｍ），８．４５−８．５５（１Ｈ，ｍ）
【実施例１１】３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−４−〔（４−｛３−〔２−（２−ピリジル）エチル〕ウレイド｝フェニル）メチル〕−１Ｈ−ピラゾール
３−ピコリルアミンの代わりに２−（２−アミノエチル）ピリジンを用いて実施例１０と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．０５−１．２（６Ｈ，ｍ），２．８−２．９５（１Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６−３．８（３Ｈ，ｍ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），５．０５−５．１５（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２（２Ｈ，ｍ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．３−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．７−７．８（１Ｈ，ｍ），８．４−８．５（１Ｈ，ｍ）
【実施例１２】４−（｛４−〔３−（６−アミノヘキシル）ウレイド〕フェニル｝メチル）−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−アミノフェニル）メチル〕−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にピリジン（０．１７ｇ）およびクロロぎ酸４−ニトロフェニル（０．３９ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。この反応混合物の内の１／１０量を分け取り、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１，６−ジアミノヘキサン塩酸塩（０．１３ｇ）およびトリエチルアミン（７１ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。不溶物をろ去した後、ろ液を逆相分取カラムクロマトグラフィー（資生堂社製ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  ＵＧ１２０  ＯＤＳ，５μＬ，１２０Å，２０×５０ｍｍ，流速３０ｍＬ／分リニアグラージェント，水／アセトニトリル＝９０／１０〜１０／９０）で精製して、４−〔（４−｛３−〔６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキシル〕ウレイド｝フェニル）メチル〕−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（１８ｍｇ）を得た。これをメタノール（１ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去することにより標記化合物（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．０５−１．２（６Ｈ，ｍ），１．３−１．４（４Ｈ，ｍ），１．４−１．６（４Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．８（３Ｈ，ｍ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），５．０−５．１５（１Ｈ，ｍ），７．０−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ）
【実施例１３】４−（｛４−〔３−（５−アミノペンチル）ウレイド〕フェニル｝メチル）−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−１，６−ジアミノヘキサン塩酸塩の代わりにＮ−ベンジルオキシカルボニル−１，５−ジアミノペンタン塩酸塩を用いて実施例１２と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．１−１．２（６Ｈ，ｍ），１．３−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．６（４Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８５−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．８（３Ｈ，ｍ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），５．０−５．１５（１Ｈ，ｍ），７．０−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ）
【実施例１４】４−｛〔４−（３−アミノプロピオニルアミノ）フェニル〕メチル｝−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−アミノフェニル）メチル〕−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸（４８ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２９ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８２ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製して３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−（｛４−〔３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオニルアミノ〕フェニル｝メチル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（５８ｍｇ）を得た。これをメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．０１５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に酢酸（０．０１３ｍＬ）を加え、減圧下濃縮した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して４−（｛４−〔３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオニルアミノ〕フェニル｝メチル）−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（２１ｍｇ）を得た。これをメタノール（３ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素粉末（２１ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で一晩撹拌した。不溶物をろ去し、ろ液の溶媒を減圧下留去することにより標記化合物（１２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．１−１．２（６Ｈ，ｍ），２．５−２．６（２Ｈ，ｍ），２．８−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．０−３．１（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，５．０Ｈｚ），３．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１．８Ｈｚ），５．０５−５．１５（１Ｈ，ｍ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ）
【実施例１５】４−｛〔４−（２−アミノアセチルアミノ）フェニル〕メチル｝−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロピオン酸の代わりに２−ベンジルオキシカルボニルアミノ酢酸を用いて実施例１４と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．１−１．１５（６Ｈ，ｍ），２．８５−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．６−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），５．０５−５．１５（１Ｈ，ｍ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．４−７．５（２Ｈ，ｍ）
【実施例１６】３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−４−｛〔４−（メタンスルホニルアミノ）フェニル〕メチル｝−１Ｈ−ピラゾール
３−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−４−〔（４−アミノフェニル）メチル〕−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（０．１８ｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にピリジン（０．０６３ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（０．０５１ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．１２ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物に酢酸（０．０７５ｍＬ）を加え、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１〜５／１）で精製することにより標記化合物（６４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．１−１．２（６Ｈ，ｍ），２．８５−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），５．０５−５．１（１Ｈ，ｍ），７．１−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ）
【実施例１７】４−｛〔４−（アセチルアミノ）フェニル〕メチル｝−３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール
メタンスルホニルクロリドの代わりに無水酢酸を用いて実施例１６と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．０５−１．１５（６Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．８５−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６−３．８（３Ｈ，ｍ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），５．０−５．１５（１Ｈ，ｍ），７．１−７．２（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ）
【実施例１８】３−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）−５−イソプロピル−４−｛〔４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル〕メチル｝−１Ｈ−ピラゾール
メタンスルホニルクロリドの代わりにクロロぎ酸メチルを用いて実施例１６と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ：
１．０５−１．２（６Ｈ，ｍ），２．８−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．６−３．８（６Ｈ，ｍ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），５．０５−５．１５（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２−７．３５（２Ｈ，ｍ）
試験例１
ヒトＳＧＬＴ１活性阻害作用確認試験
１）ヒトＳＧＬＴ１のクローニングおよび発現ベクターへの組み換え
ヒト小腸由来の総ＲＮＡ（Ｏｒｉ  ｇｅｎｅ）を、オリゴｄＴをプライマーとして逆転写し、ＰＣＲ増幅用ｃＤＮＡライブラリーを作成した。このｃＤＮＡライブラリーを鋳型として、Ｈｅｄｉｇｅｒらにより報告されたヒトＳＧＬＴ１（ＡＣＣＥＳＳＩＯＮ：Ｍ２４８４７）の１番から２００５番までの塩基配列をＰＣＲ法により増幅し、ｐｃＤＮＡ３．１（−）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のマルチクローニング部位に挿入した。挿入したＤＮＡの塩基配列は、報告されていた塩基配列と完全に一致していた。
２）ヒトＳＧＬＴ１安定発現株の樹立
ヒトＳＧＬＴ１発現ベクターをＳｃａＩで消化して直鎖状ＤＮＡとした後、ＣＨＯ−Ｋ１細胞にリポフェクション法（Ｅｆｆｅｃｔｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ：ＱＩＡＧＥＮ）にて導入した。１ｍｇ／ｍＬＧ４１８（ＬＩＦＥ  ＴＥＣＮＯＬＯＧＩＥＳ）にてネオマイシン耐性細胞株を得、後述する方法にてメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込み活性を測定した。最も強い取り込み活性を示した株を選択してＣＳ１−５−１１Ｄとし、以後、２００μｇ／ｍＬのＧ４１８存在下で培養した。
３）メチル−α−Ｄ−グルコピラノシド（α−ＭＧ）取り込み阻害活性の測定
９６穴プレートにＣＳ１−５−１１Ｄを３×１０４個／穴で播種し、２日間培養した後に取り込み実験に供した。取り込み用緩衝液（１４０ｍＭ塩化ナトリウム、２ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭ２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル〕エタンスルホン酸、５ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液ｐＨ７．４）には、非放射ラベル体（Ｓｉｇｍａ）と１４Ｃラベル体（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）のα−ＭＧ混合物を最終濃度が１ｍＭとなるように混和して添加した。試験化合物はジメチルスルホキシドに溶解した後、蒸留水にて適宜希釈して１ｍＭα−ＭＧを含む取り込み用緩衝液に添加し、測定用緩衝液とした。対照群用には試験化合物を含まない測定用緩衝液を、基礎取り込み測定用には塩化ナトリウムに替えて１４０ｍＭの塩化コリンを含む基礎取り込み測定用緩衝液を調製した。培養したＣＳ１−５−１１Ｄの培地を除去し、前処置用緩衝液（α−ＭＧを含まない基礎取り込み用緩衝液）を１穴あたり１８０μＬ加え、３７℃で１０分間静置した。同一操作をもう１度繰り返した後、前処置用緩衝液を除去し、測定用緩衝液および基礎取り込み用緩衝液を１穴当たり７５μＬずつ加え３７℃で静置した。１時間後に測定用緩衝液を除去し、１穴当たり１８０μＬの洗浄用緩衝液（１０ｍＭ非ラベル体α−ＭＧを含む基礎取り込み用緩衝液）で２回洗浄した。１穴当たり７５μＬの０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、その液をピコプレート（Ｐａｃｋａｒｄ）に移した。１５０μＬのマイクロシンチ４０（Ｐａｃｋａｒｄ）を加えて混和し、マイクロシンチレーションカウンター  トップカウント（Ｐａｃｋａｒｄ）にて放射活性を計測した。対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引いた値を１００％として、試験化合物の各濃度におけるメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込み量を算出した。試験化合物がメチル−α−Ｄ−グルコピラノシドの取り込みを５０％阻害する濃度（ＩＣ５０値）を、ロジットプロットにより算出した。その結果は表１の通りである。
2004019958.tif 000018
試験例２
ラットにおける血糖値上昇抑制作用確認試験
１）糖尿病モデルラットの作製
雄性８週齢のＷｉｓｔａｒ系ラット（日本チャールズリバー）にニコチンアミド（２３０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与し、１５分後にエーテル麻酔下でストレプトゾトシン（８５ｍｇ／ｋｇ）を尾静脈注射した。投与１週間後にラットを終夜絶食し、グルコース負荷（２ｇ／ｋｇ）試験を行った。１時間後の血漿中グルコース濃度が３００ｍｇ／ｄＬ以上を示した動物を選択し、混合炭水化物負荷試験に用いた。
２）混合炭水化物負荷試験
糖尿病モデルラットを終夜絶食後、薬物投与群では０．５％カルボキシメチルセルロースに溶解した薬物（１ｍｇ／ｋｇ）を、対照群には０．５％カルボキシメチルセルロースのみを経口投与した。薬物投与直後に、２ｇ／ｋｇの混合炭水化物（澱粉：蔗糖：乳糖＝６：３：１）を経口投与した。採血は、薬物投与直前および薬物投与後経時的に尾動脈より行い、直ちにヘパリン処理した。血液は遠心分離後、血漿を分取してグルコース濃度をグルコースオキシダーゼ法にて定量した。薬物投与直前（０時間）および薬物投与後０．５時間、１時間における血漿中グルコース濃度は表２の通りである。尚、表中の数値は、平均値±標準誤差で表す。
2004019958.tif 000019
【産業上の利用可能性】  本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるピラゾール誘導体、その薬理学的に許容される塩およびそれらのプロドラッグは、ヒトＳＧＬＴ１活性阻害作用を発現し、小腸でのグルコース等の糖質吸収を阻害して血糖値の上昇を抑制することができ、特に、この作用機作に基づきグルコースやガラクトースの吸収を遅延させることにより血糖値の上昇を顕著に抑制し、及び／又は血中ガラクトース値を低下させることができ、例えば、食後高血糖を是正することができる。それ故、本発明により、優れた糖尿病、耐糖能異常、空腹時血糖異常、糖尿病性合併症、肥満症などの高血糖症に起因する疾患やガラクトース血症等の血中ガラクトース値の上昇に起因する疾患の予防または治療剤を提供することができる。
【国際調査報告】
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