(57)【要約】式（Ｉ）で示される化合物およびその塩。2004016587.tif 000101（式中、環Ａは含窒素複素環を表わし、環Ｂは置換されてもよい５員複素環を表わし、Ｒは水素原子またはシアノ基を表わし、その他の記号は明細書に記載の通り。）  式（Ｉ）で示される化合物は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を有し、２型糖尿病、肥満、自己免疫疾患、癌転移、ＨＩＶ感染、皮膚病および前立腺肥大等の予防および／または治療薬として有用である。
2004016587.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2004016587.tif 000092
（式中、環Ａは置換基を有してもよい含窒素複素環を表わし、環Ｂは置換基を有してもよい５員複素環を表わし、Ｒは水素原子またはシアノ基を表わす。）で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
一般式（ＩＡ）
2004016587.tif 000093
（式中、Ｙは−ＣＨ２−、酸素原子、窒素原子または酸化されてもよい硫黄原子を表わし、
2004016587.tif 000094
囲第１項と同じ意味を表わす。）で示される請求の範囲第１項記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
一般式（ＩＡ−１）
2004016587.tif 000095
（式中、ｋ個のＲ１はそれぞれ独立して、
（１）１〜５個のＲ２によって置換されてもよいＣ１〜８炭素鎖、
（２）１〜５個のＲ３によって置換されてもよい炭素環、
（３）１〜５個のＲ３によって置換されてもよい複素環（この複素環の炭素原子が環Ａと結合する。）を表わすか、または
（４）環Ａの隣接する炭素原子、もしくは同一の炭素原子と一緒になって二つのＲ１が炭素環または複素環を形成し（この環はさらに１〜５個のＲ３によって置換されてもよい。）、
Ｒ２は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＲ１０、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、＝Ｎ−ＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣＯＲ１３、ＯＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１４ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１４ＣＯＯＲ１０、ＯＣＯＯＲ１０、ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＯＲ１０、ＯＳＯ２ＯＲ１０、ＳＯＲ１３、１〜５個のＲ３によって置換されてもよい炭素環または１〜５個のＲ３によって置換されてもよい複素環を表わし、
Ｒ３は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＲ１０、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、＝Ｎ−ＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣＯＲ１３、ＯＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１４ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１４ＣＯＯＲ１０、ＯＣＯＯＲ１０、ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＯＲ１０、ＯＳＯ２ＯＲ１０、ＳＯＲ１３、置換基を有してもよい炭素環または置換基を有してもよい複素環から選択される１〜５個の基によって置換されてもよいＣ１〜８炭素鎖、
ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＲ１０、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、＝Ｎ−ＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣＯＲ１３、ＯＳＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１ＣＯＲ１３、ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１４ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１４ＣＯＯＲ１０、ＯＣＯＯＲ１０、ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＯＲ１０、ＯＳＯ２ＯＲ１０、ＳＯＲ１３、置換基を有してもよい炭素環または置換基を有してもよい複素環を表わし、
Ｒ１０は
（１）水素原子、
（２）置換基を有してもよいＣ１〜８炭素鎖、
（３）置換基を有してもよい炭素環、または
（４）置換基を有してもよい複素環を表わし、
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１４はそれぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）置換基を有してもよいＣ１〜８炭素鎖、
（３）置換基を有してもよい炭素環、
（４）置換基を有してもよい複素環、
（５）ＣＯＲ１３、または
（６）ＳＯ２Ｒ１３を表わし、
Ｒ１３は
（１）置換基を有してもよいＣ１〜８炭素鎖、
（２）置換基を有してもよい炭素環、または
（３）置換基を有してもよい複素環を表わし、
ｋは０または１〜５の整数を表わし、
2004016587.tif 000096
請求の範囲第１項および第２項記載と同じ意味を表わす。）で示される請求の範囲第１項記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
一般式（ＩＡ−２）
2004016587.tif 000097
（式中、すべての記号は請求の範囲第１項および第２項と同じ意味を表わす。
2004016587.tif 000098
で示される請求の範囲第１項記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
一般式（ＩＡ−３）
2004016587.tif 000099
（式中、すべての記号は請求の範囲第２項と同じ意味を表わす。）で示される基である請求の範囲第１項記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
一般式（ＩＡ−４）
2004016587.tif 000100
（式中、すべての記号は請求の範囲第２項と同じ意味を表わす。）で示される基である請求の範囲第１項記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
請求の範囲第１項乃至第５項のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を有効成分とするジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤。
【請求項８】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ介在性疾患の予防および／または治療剤である請求の範囲第７項記載の剤。
【請求項９】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ介在性疾患が、糖尿病、肥満、自己免疫疾患、癌転移、ＨＩＶ感染、皮膚病または前立腺肥大である請求の範囲第８項記載の剤。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩と請求の範囲第１項記載のＰＰＡＲアゴニスト、スルホニル尿素系血糖低下剤、インスリン感受性増強剤、α−グルコシダーゼ阻害薬および速効型インスリン分泌促進剤から選択される１種または２種以上の剤とを組み合わせてなるジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤。
【請求項１１】
哺乳動物に有効量の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を投与することからなるジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害方法。
【請求項１２】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤を製造するための一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の使用。
【請求項１３】
請求の範囲第１項記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬組成物。
【請求項１４】
請求の範囲第１項記載の化合物のプロドラッグ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、含窒素化合物に関する。
さらに詳しくは、一般式（Ｉ）
2004016587.tif 000003
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物およびその塩、それらの製造方法、およびそれらを有効成分とする医薬に関する。
【背景技術】  ジベプチジルベプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）はＮ末端から２番目にプロリンまたはアラニンを有するベプチド鎖からジペプチド（Ｘａａ−ＰｒｏまたはＸａａ−Ａｌａ）を産生するセリンプロテアーゼである。ＤＰＰ−ＩＶは哺乳動物組織中に広く分布し、特に腎臓、肝臓、腸管上皮、胎盤ならびに血漿中に存在することが知られており、さまざまな生理活性ペプチドの代謝に関与している。なかでも、強力なインスリン分泌能を有し食後の血糖値調節を担う生体内物質グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）を不活性化する酵素としてのＤＰＰ−ＩＶの役割が注目されている。
ＧＬＰ−１の生理作用として、膵臓からのインスリン分泌促進作用のみならず、胃排出時間延長作用、摂食抑制作用が知られている。実際、ＧＬＰ−１を皮下に持続投与することによる、インスリン非依存型糖尿病（２型糖尿病）の治療が試みられている。しかしながらＧＬＰ−１は生体内においては数分で代謝される。その中でも特にＤＰＰ−ＩＶによる代謝は重要であり、ＤＰＰ−ＩＶはＧＬＰ−１を速やかに切断して不活性型ＧＬＰ−１を産生する。この不活性型ＧＬＰ−１がＧＬＰ−１レセブターに対し括抗作用することから、ＧＬＰ−１の生理的作用がさらに減弱化する可能性がある。したがって、ＤＰＰ−ＩＶ阻害によりＧＬＰ−１の分解を抑制する方法は、ＧＬＰ−１作用増強のアプローチとして最良と考えられる。すなわち、ＤＰＰ−ＩＶを阻害することにより、ＧＬＰ−１の作用を高め、インスリン分泌を亢進し糖代謝を改善することができ、２型糖尿病治療に有用であると期待される。また摂食抑制作用から抗肥満薬としても期待できる。
またＤＰＰ−ＩＶは神経ベプチドであるニューロペプチドＹの代謝、免疫担当細胞であるＴ細胞の活性化、癌細胞の内皮への接着、ＨＩＶウイルスのリンパ球への進入に関与していることが知られている。したがって、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、自己免疫疾患、癌転移、ＨＩＶ感染等の治療に有用であると考えられる。
また、乾癖・慢性関節リウマチ及び偏平苔癖患者の皮膚繊維芽細胞において高いＤＰＰ−ＩＶの発現が見出されていること、前立腺肥大の患者で高いＤＰＰ−ＩＶ活性が見出されていることから、ＤＰＰ−ＩＶの阻害は、皮膚病及び良性の前立腺肥大にも有効であることが期待される。
一方、ＷＯ０２／１４２７１号明細書には、一般式（Ｗ）
2004016587.tif 000004
（式中、すべての記号の定義は当該明細書中に記載されている。）で示される化合物がＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を有することが記載されている。
ＷＯ９５／１５３０９号明細書には、一般式（Ｙ）
2004016587.tif 000005
（式中、すべての記号の定義は当該明細書に記載されている。）で示される化合物がＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を有することが記載されている。
ＷＯ０１／５５１０５号明細書には、一般式（Ｚ）
2004016587.tif 000006
（式中、すべての記号の定義は当該明細書に記載されている。）で示される化合物がＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を有することが記載されている。
【発明の開示】
本発明者らは、ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を有する化合物を見出すべく鋭意研究を行なった結果、一般式（Ｉ）で示される化合物が目的を達成することを見出した。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤としては全く知られていない化合物である。
本発明は、
［１］一般式（Ｉ）
2004016587.tif 000007
（式中、環Ａは置換基を有してもよい含窒素複素環を表わし、環Ｂは置換基を有してもよい５員複素環を表わし、Ｒは水素原子またはシアノ基を表わす。）で示される化合物またはその塩、
［２］一般式（ＩＡ）
2004016587.tif 000008
（式中、Ｙは−ＣＨ２−、酸素原子、窒素原子、または酸化されてもよい硫黄原子を表わし、
2004016587.tif 000009
と同じ意味を表わす。）で示される前項［１］記載の化合物またはその塩、
［３］一般式（ＩＡ−１）
2004016587.tif 000010
（式中、ｋ個のＲ１はそれぞれ独立して、
（１）１〜５個のＲ２によって置換されてもよいＣ１〜８炭素鎖、
（２）１〜５個のＲ３によって置換されてもよい炭素環、
（３）１〜５個のＲ３によって置換されてもよい複素環（この複素環の炭素原子が環Ａと結合する。）を表わすか、または
（４）環Ａの隣接する炭素原子、もしくは同一の炭素原子と一緒になって二つのＲ１が炭素環または複素環を形成し（この環はさらに１〜５個のＲ３によって置換されてもよい。）、
Ｒ２は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＲ１０、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、＝Ｎ−ＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣＯＲ１３、ＯＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１４ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１４ＣＯＯＲ１０、ＯＣＯＯＲ１０、ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＯＲ１０、ＯＳＯ２ＯＲ１０、ＳＯＲ１３、１〜５個のＲ３によって置換されてもよい炭素環または１〜５個のＲ３によって置換されてもよい複素環を表わし、
Ｒ３は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＲ１０、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、＝Ｎ−ＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣＯＲ１３、ＯＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１４ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１４ＣＯＯＲ１０、ＯＣＯＯＲ１０、ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＯＲ１０、ＯＳＯ２ＯＲ１０、ＳＯＲ１３、置換基を有してもよい炭素環または置換基を有してもよい複素環から選択される１〜５個の基によって置換されてもよいＣ１〜８炭素鎖、
ハロゲン、ニトロ、シアノ、オキソ、ＯＲ１０、ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＲ１０、ＳＯ２Ｒ１３、ＣＯＯＲ１０、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＲ１３、＝Ｎ−ＯＲ１０、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣＯＲ１３、ＯＳＯ２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１ＣＯＲ１３、ＣＯＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１４ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１４ＣＯＯＲ１０、ＯＣＯＯＲ１０、ＯＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＯＲ１０、ＯＳＯ２ＯＲ１０、ＳＯＲ１３、置換基を有してもよい炭素環または置換基を有してもよい複素環を表わし、
Ｒ１０は
（１）水素原子、
（２）置換基を有してもよいＣ１〜８炭素鎖、
（３）置換基を有してもよい炭素環、または
（４）置換基を有してもよい複素環を表わし、
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１４はそれぞれ独立して、
（１）水素原子、
（２）置換基を有してもよいＣ１〜８炭素鎖、
（３）置換基を有してもよい炭素環、
（４）置換基を有してもよい複素環、
（５）ＣＯＲ１３、または
（６）ＳＯ２Ｒ１３を表わし、
Ｒ１３は
（１）置換基を有してもよいＣ１〜８炭素鎖、
（２）置換基を有してもよい炭素環、または
（３）置換基を有してもよい複素環を表わし、
ｋは０または１〜５の整数を表わし、
2004016587.tif 000011
前項［１］および［２］記載と同じ意味を表わす。）で示される前項［１］記載の化合物またはその塩、
［４］一般式（ＩＡ−２）
2004016587.tif 000012
（式中、すべての記号は前項［１］および［２］と同じ意味を表わす。
2004016587.tif 000013
で示される前項［１］記載の化合物またはその塩、
［５］一般式（ＩＡ−３）
2004016587.tif 000014
（式中、すべての記号は請求の範囲第２項と同じ意味を表わす。）で示される基である前項［１］記載の化合物またはその塩、
［６］一般式（ＩＡ−４）
2004016587.tif 000015
（式中、すべての記号は請求の範囲第２項と同じ意味を表わす。）で示される基である前項［１］記載の化合物またはその塩、
［７］前項［１］乃至［５］のいずれかに記載の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を有効成分とするジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、
［８］ジペプチジルペプチダーゼＩＶ介在性疾患の予防および／または治療剤である前項［７］記載の剤、
［９］ジペプチジルペプチダーゼＩＶ介在性疾患が、糖尿病、肥満、自已免疫疾患、癌転移、ＨＩＶ感染、皮膚病または前立腺肥大である前項［８］記載の剤、
［１０］一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩と前項［１］記載のＰＰＡＲアゴニスト、スルホニル尿素系血糖低下剤、インスリン感受性増強剤、α−グルコシダーゼ阻害薬および速効型インスリン分泌促進剤から選択される１種または２種以上の剤とを組み合わせてなるジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、
［１１］哺乳動物に有効量の一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩を投与することからなるジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害方法、
［１２］ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤を製造するための一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩の使用、
［１３］前項［１］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬組成物、および
［１４］前項［１］記載の化合物のプロドラッグに関する。
本明細書中、環Ａによって表わされる含窒素複素環は、
2004016587.tif 000016
を表わす。
本明細書中、Ｃ１〜８炭素鎖とは、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ１〜８アルキリデン、Ｃ３〜８アルケニリデンおよびＣ３〜８アルキニリデンを表わす。
Ｃ１〜８アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびその異性体を意味する。
Ｃ２〜８アルケニルとは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルおよびその異性体を意味する。
Ｃ２〜８アルキニルとは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニルおよびその異性体を意味する。
Ｃ１〜８アルキリデンとは、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン、ヘプチリデン、オクチリデンおよびその異性体を意味する。
Ｃ３〜８アルケニリデンとは、プロペニリデン、ブテニリデン、ペンテニリデン、ヘキセニリデン、ヘプテニリデン、オクテニリデンおよびその異性体を意味する。
Ｃ３〜８アルキニリデンとは、プロピニリデン、ブチニリデン、ペンチニリデン、ヘキシニリデン、ヘプチニリデン、オクチニリデンおよびその異性体を意味する。
本明細書中、ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
本明細書中、「炭素環」には、「Ｃ３〜１５の単環式、二環式または三環式炭素環」が含まれる。
「Ｃ３〜１５の単環式、二環式または三環式炭素環」には、Ｃ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリール、その一部または全部が飽和されている炭素環、スピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環が含まれる。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン、ノルボルナン等が挙げられる。
本明細書中、「複素環」には、「３〜１５員の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む単環式、二環式または三環式複素環」が含まれる。
「３〜１５員の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む単環式、二環式または三環式複素環」には、３〜１５員の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい単環、二環または三環式ヘテロ環アリールが含まれる。
３〜１５員の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、単環、二環または三環式ヘテロ環アリールとしては、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジンなどが挙げられる。
酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールとしては、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアンなどが挙げられる。
本明細書中、隣接する炭素原子に結合する二つのＲ１が一緒になって環（環Ａと縮合する環）を形成する場合のかかる環としては、Ｃ３〜１０の単環式、二環式または三環式の飽和または不飽和炭素環を表わし、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロノネン、シクロデセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、シクロノナジエン、シクロデカジエン、ベンゼン、ナフタレン、インダンなどが挙げられる。
本明細書中、同一炭素原子に結合する二つのＲ１が一緒になってスピロ炭素環（環Ｃ）を形成する場合のかかる環としては、Ｃ３〜１５の単環式、二環式または三環式の飽和または不飽和炭素環を表わし、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロノネン、シクロデセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、シクロノナジエン、シクロデカジエン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、インデン、インダン、フルオレンなどが挙げられる。
本明細書中、隣接する炭素原子に結合する二つのＲ１が一緒になって環（環Ａと縮合する環）を形成する場合のかかる環としては、飽和または一部不飽和の３〜１０員の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む単環または二環式複素環を表わし、例えば、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾリジン、チアゾリジン、オキサゾリジン、ピロリジン、ジヒドロピロール、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロチアイン、テトラヒドロチアイン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インドリン、インダゾール、ベンゾジオキソール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、キナゾリン、ナフチリジン、フタラジン、キノキサリン、シンノリン、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンなどが挙げられる。
本明細書中、同一炭素原子に結合する二つのＲ１が一緒になってスピロ複素環（環Ｃ）を形成する場合のかかる環としては、飽和または一部不飽和の３〜１０員の酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む単環または二環式複素環を表わし、例えば、オキセタン、アゼチジン、ピロリジン、ジヒドロピロール、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオフェン、ジヒドロチアイン、テトラヒドロチアイン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロインドール、パーヒドロインドールなどが挙げられる。
本明細書中、「置換基を有してもよいＣ１〜８炭素鎖」における「Ｃ１〜８炭素鎖」とは、前記の「Ｃ１〜８炭素鎖」と同じ意味を表わす。
本明細書中、「置換基を有してもよいＣ１〜８炭素鎖」における「置換基」とは、例えば、水酸基、Ｃ１〜８アルコキシ、モノ（Ｃ１〜８アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノ、Ｃ２〜８アシル、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、カルボキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜８アルキル）スルホニルアミノ、Ｃ２〜８アシルアミノ、フェニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびピリジルから選択される１〜５個の基が挙げられる。
本明細書中、「置換基を有してもよい炭素環または複素環」における「炭素環」および「複素環」とは、前記の「炭素環」および「複素環」と同じ意味を表わす。
本明細書中、「置換基を有してもよい炭素環または複素環」における「置換基」とは、例えば、Ｃ１〜８炭素鎖、水酸基、Ｃ１〜８アルコキシ、モノ（Ｃ１〜８アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１〜８アルキル）アミノ、Ｃ２〜８アシル、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、カルボキシ、ハロゲン、（Ｃ１〜８アルキル）スルホニルアミノ、Ｃ２〜８アシルアミノ、フェニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、およびピリジルから選択される１〜５個の基が挙げられる。
本明細書中、環Ｂによって表わされる「含窒素５員環」とは、例えば、ピロリジン、オキサゾリジンまたは硫黄原子が酸化されてもよいチアゾリジンを表わす。
本明細書中、環Ｂによって表わされる「置換基を有してもよい５員複素環」における「置換基」とは、上記の「置換基を有してもよい炭素環または複素環」における「置換基」と同じ意味を表わす。
本発明において、環Ａで示される含窒素複素環としては、
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のいずれも好ましい。
すなわち、一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、一般式（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＡ−３）、（ＩＡ−４）で示される化合物のいずれも好ましい。
Ｒ１としてはいずれの基も好ましいが、より好ましくは置換基を有してもよいＣ１〜８アルキル、置換基を有してもよいＣ２〜８アルケニル、置換基を有してもよいＣ２〜８アルキニル、置換基を有してもよいＣ１〜８アルキリデン、置換基を有してもよい炭素環、置換基を有してもよい複素環である。
より好ましくは、Ｒ１は、置換基を有してもよいＣ１〜８アルキル、置換基を有してもよい炭素環、置換基を有してもよい複素環である。炭素環としては、Ｃ３〜８シクロアルカン、ベンゼン、アダマンタンが好ましく、複素環としてはピリジン、フラン、チオフェン、チアゾール、ベンゾジオキソールが好ましい。Ｒ１がベンゼンのとき、ベンゼンの置換基としては、置換されてもよいアルキル、水酸基、Ｃ１〜８アルコキシ、アシル、フェノキシ、カルボキシ、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＳＯ２Ｒ１３、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、ハロゲン、シアノ、置換されてもよい炭素環、置換されてもよい複素環が挙げられる。
特に、Ｒ１がベンゼンのとき、ベンゼンは置換基として水酸基を有し、任意にさらにＣ１〜８アルキル、Ｃ１〜８アルコキシ、シアノ、フェノキシを有するものが好ましい。
また、環Ａの置換基であるＲ１の二つが一緒になってをスピロ環Ｃを形成してもよいし、縮合環Ｄを形成してもよい。
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くは１〜２の整数である。
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は１〜３の整数が好ましく、より好ましくは１〜２の整数である。
Ｙとしては−ＣＨ２−基および硫黄原子のいずれも好ましい。
Ｒとしては水素原子、シアノのいずれも好ましいが、Ｙが−ＣＨ２−基のとき、Ｒはシアノが好ましい。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−ａ）
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（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式（Ｉ−ｂ）
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（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式（Ｉ−ｄ）
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（式中、ｋ０は０または１〜４の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式（Ｉ−ｅ）
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（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式（Ｉ−ｆ）
2004016587.tif 000024
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式（Ｉ−ｇ）
2004016587.tif 000025
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式（Ｉ−ｈ）
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（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式（Ｉ−ｊ）
2004016587.tif 000027
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式（Ｉ−ｋ）
2004016587.tif 000028
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式（Ｉ−ｍ）
2004016587.tif 000029
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式（Ｉ−ｎ）
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（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、一般式（Ｉ−ｐ）
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（式中、ｎは０または１〜５の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）が挙げられる。
その他、実施例に記載された化合物および以下の表１〜１０に記載された化合物が好ましい。以下の表中、Ｐｈはフェニル基を表わす。
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本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルケニル基、アルキニル基およびアルキレン基、アルキリデン基、アルケニリデン基、アルキニリデン基には直鎖のものおよび分岐鎖のものが含まれる。さらに二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学異性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体、＋、−体）、クロマトグラフィー分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の化合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
本発明において、
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手前（β面）に結合していることを表わし、
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ることを表わす。
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割合の混合物であることを表わし、
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方であるが、その絶対配置は未決定であることを表わす。
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とＺ体の混合物であることを表わす。
［塩］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。本明細書中、塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アミン塩、酸付加物塩等、および一般式（Ｉ）中にアミノ酸残基を含む場合にはそれに対応する第４級アンモニウム塩が挙げられる。
塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩が挙げられ、好ましくはアルカリ金属の塩である。
酸付加物塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加物塩としては、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
また、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物およびその塩は、公知の方法により溶媒和物に変換することもできる。
溶媒和物は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な溶媒和物としては、水和物、エタノール和物等が挙げられ、好ましくは水和物である。
［本発明化合物の製造方法］
［１］  一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（ＩＩ）
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（式中、Ｘは窒素原子の保護基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を窒素原子の保護基を脱保護反応に付すことによって製造することができる。
窒素原子の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基が挙げられる。
窒素原子の保護基の各脱保護反応はよく知られており、例えば、
１）アルカリ条件下における脱保護反応、
２）酸性条件下における脱保護反応、
３）加水素分解による脱保護反応等が挙げられる。
１）アルカリ条件下における脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）、有機アミン（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン等）または四級アンモニウム塩（テトラブチルアンモニウムフルオライド等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
２）酸性条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造される。
［２］  一般式（Ｉ）で示される化合物は、一般式（ＩＩＩ）
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（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（ＩＶ）
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（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をアミド化反応に付すことによっても製造することができる。
アミド化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アミンと有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（１−ｐｒｏｐａｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｃｙｃｌｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
一般式（ＩＩ）で示される化合物は、一般式（ＩＶ）で示される化合物と一般式（Ｖ）
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で示される化合物を上記のアミド化反応に付すことによって製造することができる。
一般式（Ｖ）で示される化合物、すなわち一般式（Ｖ−１）、（Ｖ−２）、（Ｖ−３）、（Ｖ−４）、（Ｖ−５）、（Ｖ−６）、（Ｖ−７）および（Ｖ−８）で示される化合物は、以下の反応工程式１〜４に示す方法に従って製造することができる。
以下の反応工程式中、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄはそれぞれＲ５と同じ意味を表わし、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆはそれぞれＲ６と同じ意味を表わし（ただし、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ６ｃ、Ｒ６ｄ、Ｒ６ｅ、Ｒ６ｆのうち少なくとも一つは水素原子を表わす。）、Ｒ１ＡはＲ１のうち置換基を有してもよいＣ１〜８アルキルを表わし、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表わし、Ｍｅはメチル基を表わし、ｔＢｕはｔ−ブチル基を表わし、Ｅｔはエチル基を表わし、Ｔｓはｐ−トルエンスルホニル基を表わし、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を表わし、ＮａＨＭＤＳはヘキサメチルジシラザンナトリウムを表わす。
なお、反応工程式（２）において、ｋ１は、他にＲ１の基がある場合には０または１〜４の整数を表わし、他にＲ１の基がない場合には０または１〜５の整数を表わす。
2004016587.tif 000052
2004016587.tif 000053
2004016587.tif 000054
2004016587.tif 000055
上記反応工程式（１）〜（５）中に記載された出発物質および試薬は、公知であるか、または公知化合物を用いて公知の方法に従って製造することができる。
例えば、一般式（ＸＸＶＩ）で示される化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８，３９，５８８７−５８９０またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ，１９９５，６０，２９２５−２９３０に記載された方法によって製造することができる。
その他、上記の反応工程式（１）〜（５）、以下に示す実施例に記載された方法、またはそれと同様の方法によっても製造することができる。
例えば、一般式（Ｉ）中、
2004016587.tif 000056
である化合物の中間体である一般式（Ｖ−１０）
2004016587.tif 000057
で示される化合物は、上記の反応工程式（３）で示される方法と同様にして製造することができる。
また、一般式（Ｉ）中、
2004016587.tif 000058
である化合物の中間体である化合物（Ｖ−１１）
2004016587.tif 000059
は、上記の一般式（ＶＩ）または（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物の代わりに相当する化合物、すなわち一般式（ＶＩ−ａ）または（ＸＶＩＩＩ−ａ）
2004016587.tif 000060
で示される化合物を用いて反応工程式（１）または（３）と同様にして製造することができる。
本発明化合物は、上記の方法で製造した化合物を必要に応じて、アミノ基、水酸基、メルカプト基および／またはカルボキシル基の保護基の脱保護反応に付すことによっても製造することができる。
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、アリル基、ｔ−ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル（Ｂｎ）基、フェナシル基等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
メルカプト基の保護基としては、例えばベンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、ジフェニルメチル基、アセチル（Ａｃ）基が挙げられる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、ＴＷ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されたものが用いられる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いた脱保護反応、
（６）金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トシル酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（５）金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ４．２〜７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０〜４０℃の温度で行なわれる。
（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
また、上記以外にも、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
各反応工程式中の反応はすべて公知の方法に従って行なうことができる。また、本発明中における他の出発物質および各試薬は、それ自体公知であるかまたは公知の方法に従って製造することができる。例えば、一般式（ＩＶ）で示される化合物は公知であり、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物は公知の化合物から公知の方法に従って製造することができる。
本明細書中の各反応において、反応生成物は、通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［毒性］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であることが確認された。
【産業上の利用可能性】［医薬品への適用］
一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩は、ＤＰＰ−ＩＶを阻害することで、２型糖尿病、肥満、自己免疫疾患、癌転移、ＨＩＶ感染、皮膚病および良性の前立腺肥大等の予防および／または治療薬として有用である。
一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの塩は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）その化合物の副作用を軽減するために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物の作用の補完および／または増強、そして糖尿病合併症治療の効果増強のための他の薬剤としては、例えば、スルフォニル尿素系血糖低下剤、ビグアナイド系製剤、α−グルコシダーゼ阻害薬、速効型インスリン分泌促進剤、インスリン感受性増強剤、インスリン製剤、ＰＰＡＲアゴニスト、β３アドレナリン受容体作動薬、アルドース還元酵素阻害剤等と併用することが考えられる。
スルホニルウレア剤としては、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリクロピラミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリメピリド等が挙げられる。
ビグアナイド系製剤としては、塩酸ブフォルミン、塩酸メトフォルミン等が挙げられる。
α−グルコシダーゼ阻害薬としては、アカルボース、ボグリボース等が挙げられる。
速効型インスリン分泌促進剤としては、ナテグリニド、レパグリニド等が挙げられる。
インスリン感受性増強剤としては、ＯＮＯ−５８１６、ＹＭ−４４０、ＪＴＴ−５０１、ＮＮ−２３４４等が挙げられる。
ＰＰＡＲアゴニストとしては、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン等が挙げられる。
β３アドレナリン受容体作動薬としては、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８等が挙げられる。
アルドース還元酵素阻害剤としては、エパルレスタット、フィダレスタット、ゼナレスタット等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物またはその塩は、脂質低下作用の補完および／または増強を目的として、例えば、ＭＴＰ（Ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌ  Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｐｒｏｔｅｉｎ）阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレンシンセターゼ阻害剤、フィブラート系製剤（フィブリン酸誘導体）、ＡＣＡＴ（アシルＣｏＡ：コレステロール  Ｏ−アシルトランスフェラーゼ）阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体（ｉｌｅａｌ  Ｎａ＋／ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ；ＩＢＡＴ）阻害剤、ＬＤＬ受容体活性化剤・発現増強剤、リパーゼ阻害剤、プロブコール製剤、ニコチン酸製剤、その他の抗高コレステロール血症治療剤などと併用することができる。
ＭＴＰ阻害剤としては、ＢＭＳ−２０１０３８、ＢＭＳ−２１２１２２、ＢＭＳ−２００１５０、ＧＷ−３２８７１３、Ｒ−１０３７５７等が挙げられる。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン等が挙げられる。
ＡＣＡＴ阻害剤としては、Ｆ−１２５１１、Ｆ−１３９４、ＣＩ−１０１１、メリナミド等が挙げられる。
スクアレンシンセターゼ阻害剤としては、ＴＡＸ−４７５等が挙げられる。
フィブラート系製剤としては、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、クリノフィブラート、シンフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート等が挙げられる。
ＡＣＡＴ阻害剤としては、Ｃｌ−１０１１、ＦＣＥ２７６７７、ＲＰ７３１６３等が挙げられる。
コレステロール吸収阻害剤としては、ＳＣＨ４８４６１等が挙げられる。
胆汁酸吸収阻害剤としては、コレスチラミン、コレセベラム等が挙げられる。
ＬＤＬ受容体活性化剤・発現増強剤としては、ＭＤ−７００、ＬＹ２９５４２７等が挙げられる。
リパーゼ阻害剤としては、オーリスタット等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の質量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与されるが、治療に際して最も効果的な投与経路を選択することが望ましい。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアロゾル剤、点眼剤および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製される。
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて製造される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて製造される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて製造される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
噴霧剤、吸入剤、スプレー剤および点鼻剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２，８６８，６９１号および同第３，０９５，３５５号に詳しく記載されている。
点鼻剤を投与する際には通常一般に薬剤を含有した溶液および粉末で、専用の点鼻器あるいは噴霧器を用い鼻腔内に定量的にスプレー（噴霧）投与される。
非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤としては、例えば、滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤（例えば、植物油等）等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性化剤（ポリソルベート８０（商品名）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）等などを必要に応じて適宜選択して含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか、無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、実施例および参考例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。またＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表わし、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを表わし、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表わす。
なお、以下の化合物の命名は、ＡＣＤ  Ｌａｂｓ  ６．０  Ｎａｍｅで行なった。
参考例１：（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−フェニルピロリジン−２−イルカルボニル］ピロリジン−２−カルボニトリル
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔ−ブチルカルボニル−４−フェニルピロリジン−２−カルボン酸（５２４ｍｇ）、ベンゾトリアゾリルメタンスルホナート（４２６ｍｇ）および２−シアノピロリジン・塩酸塩（２６４ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．５６ｍｌ）を滴下し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ塩酸、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をカラム精製し、標題化合物（４４０ｍｇ）を得た。
参考例２：（２ＲＳ，４Ｒ）−２−フェニルチアゾリジン−４−カルボン酸
Ｌ−システイン（１．２１ｇ）の水（１０ｍｌ）溶液に、ベンズアルデヒド（１．０６ｇ）のメタノール（１２ｍｌ）溶液を加え、混合物を１時間撹拌した。析出物をろ取し、メタノール−水（１：１）で洗浄後乾燥し、標題化合物（１．８０ｇ）を得た。
参考例３：（２ＲＳ，４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルチアゾリジン−４−カルボン酸
参考例２で製造した化合物（１．７９ｇ）のエタノール（９ｍｌ）、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（９ｍｌ）にジ−ｔ−ブチルジカルボナート（１．８７ｇ）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に１Ｎ塩酸（９．５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄後乾燥し、標題化合物（２．４０ｇ）を得た。
参考例４：（２Ｅ，４Ｒ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−２−ブテン酸メチル
（２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルエタノール）（１４．１ｇ）およびデス−マーティン試薬（１，１，１−トリアセトキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３（１Ｈ）−オン）（２５．３ｇ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液を室温で１時間撹拌した。混合物に（メトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスフォランを加え、さらに１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣にトルエンを加えたあとろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をカラム精製し、標題化合物（１４．７ｇ）を得た。
参考例５：（４Ｒ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フェニルブタン酸メチル
参考例４で製造した化合物（１４．７ｇ）のエタノール（２５０ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素（１．５ｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を濃縮し、標題化合物（１１．０５ｇ）を得た。
参考例６：（２ＲＳ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−５−フェニルピロリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチル
参考例５で製造した化合物（５．１９ｇ）のトルエン（１００ｍｌ）溶液に、−７０℃で水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０１Ｎトルエン溶液；１７．５ｍｌ）をゆっくり加え、混合物を２時間撹拌した。反応混合物に飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で溶液をろ過し、ろ液をトルエンで抽出し、有機層を乾燥後濃縮し、標題化合物を得た。
参考例７：（２ＲＳ，５Ｒ）−２−メトキシ−５−フェニルピロリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチル
参考例６で製造した化合物のメタノール（８０ｍｌ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１６８ｍｇ）を加え、混合物を４０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、濃縮し、酢酸エチルで抽出し、乾燥後濃縮した。残渣をカラム精製し、標題化合物（２．５６ｇ）を得た。
参考例８：（２ＲＳ，５Ｒ）−２−シアノ−５−フェニルピロリジン−１−カルボン酸−ｔ−ブチル
参考例７で製造した化合物（２．５６ｇ）およびトリメチルシリルシアニド（１．８３ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、−７８℃で三フッ化ホウ素エーテル錯体（２．６２ｇ）を滴下し、混合物を１５分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温に昇温した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥後濃縮した。残渣をカラム精製し、標題化合物（２．４２ｇ）を得た。
参考例９：（２ＲＳ，５Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−フェニルピロリジン−２−カルボン酸
参考例８で製造した化合物（１．５９ｇ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加え、混合物を７５℃で３時間、室温で一晩、さらに７５℃で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後濃縮し、標題化合物（２．４２ｇ）を得た。
参考例１０：（３Ｒ）−１−チア−４−アザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボン酸メチル
Ｌ−システイン・メチルエステル・塩酸塩（３．００ｇ）のエタノール（２０ｍｌ）溶液にシクロペンタノン（１．７０ｍｌ）を加え、混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をカラム精製し、標題化合物（２．０１ｇ）を得た。
参考例１１：（３Ｒ）−１−チア−４−アザスピロ［４．４］ノナン−３−カルボン酸
参考例１０で製造した化合物（２．０１ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、０℃で１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）を加え、混合物を３時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸（１５ｍｌ）を加えた後濃縮し、標題化合物（２．７４ｇ）を得た。
参考例１２：（２−アミノメチル−インダン−２−イル）メタノール
水素化アルミニウムリチウム（１．７１ｇ）のジエチルエーテル（５０ｍｌ）懸濁液に２−シアノインダン−２−カルボン酸エチル（６．０２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を３時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、水（１．７ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１．７ｍｌ）および水（５．１ｍｌ）を滴下し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、標題化合物（４．４５ｇ）を得た。
参考例１３：２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルインダン−２−イルメタノール
参考例１２で製造した化合物（４．４５ｇ）の１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）懸濁液にジ−ｔ−ブチルジカルボナート（５．４９ｇ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をｔ−ブチルメチルエーテルより再結晶し、標題化合物（３．６３ｇ）を得た。
参考例１４：２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルインダン−２−イルカルバルデヒド
参考例１３で製造した化合物（４．６０ｇ）のＤＭＳＯ（８０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１４ｍｌ）を加えたあと三酸化硫黄ピリジン錯体（７．９３ｇ）を少しずつ加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をカラム精製し、標題化合物（４．２１ｇ）を得た。
参考例１５：［２−（２−メトキシビニル）インダン−２−イル］メチルカルバミン酸−ｔ−ブチル（ＥＺ混合物）
塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム（２６．２ｇ）のＴＨＦ（７５ｍｌ）懸濁液に０℃でカリウム−ｔ−ブトキシド（８．５７ｇ）のｔ−ブタノール（９５ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を１時間撹拌した。さらに参考例１４で製造した化合物（４．２０ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をカラム精製し、標題化合物（３．８７ｇ）を得た。
参考例１６：（２’ＲＳ）−２’−メトキシスピロ［インダン−２，４’−ピロリジン］−１’−カルボン酸−ｔ−ブチル
参考例１５で製造した化合物（３．８７ｇ）のメタノール（１６ｍｌ）および水（２ｍｌ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（３００ｍｇ）を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をｔ−ブチルメチルエーテルより再結晶し、標題化合物（２．８４ｇ）を得た。
参考例１７：（２’ＲＳ）−２’−シアノスピロ［インダン−２，４’−ピロリジン］−１’−カルボン酸−ｔ−ブチル
参考例１６で製造した化合物（３．４７ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液に−７８℃でシアノトリメチルシラン（３．４ｍｌ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（３．２ｍｌ）を順次滴下し、混合物を−７８℃で９０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をカラム精製し、標題化合物（２．９７ｇ）を得た。
参考例１８：（２’ＲＳ）−スピロ［インダン−２，４’−ピロリジン］−２’−カルボン酸・塩酸塩
参考例１７で製造した化合物（２．９６ｇ）の濃塩酸（２５ｍｌ）懸濁液を１５時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣にエタノールを加え、濃縮した。残渣にさらにエタノールを加え、ろ過した。ろ液を濃縮し、標題化合物（２．８０ｇ）を得た。
参考例１９：（２’ＲＳ）−１’−（ｔ−ブトキシカルボニル）−スピロ［インダン−２，４’−ピロリジン］−２’−カルボン酸
参考例１８で製造した化合物（２．８０ｇ）を１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）に溶解し、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（２．１８ｇ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）溶液を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えｐＨ２とし、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥後濃縮した。残渣をｔ−ブチルメチルエーテルより再結晶し、標題化合物（２．７５ｇ）を得た。
参考例２０：（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソピロリジン−２−カルボン酸
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルヒドロキシプロリン（２２．３ｇ）を用いて参考例１４で示される方法と同様に操作して、標題化合物（１１．９ｇ）を得た。
参考例２１：（２Ｓ，４Ｅ）−４−ベンジリデン−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
水素化ナトリウム（１．１５ｇ）のＤＭＳＯ（３０ｍｌ）懸濁液にベンジルトリフェニルホスホニウムクロリド（１１．７ｇ）のＤＭＳＯ（３０ｍｌ）溶液を加え、混合物を７０℃で撹拌した。溶液が均一になったところで室温まで冷やし、参考例２０で製造した化合物（２．２９ｇ）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を７０℃で３時間、室温で終夜それぞれ撹拌した。反応混合物を炭酸水素カリウム（２ｇ）の氷水溶液に滴下し、ジエチルエーテルにて洗浄後、水層を１Ｎ塩酸で酸性にし酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮した。残渣を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄後、水層を１Ｎ塩酸で酸性にし酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ジシクロヘキシルアミンを加えた。析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄後乾燥した。得られた固体に１Ｎ塩酸と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮し、標題化合物（１．２０ｇ）を得た。
参考例２２：（２Ｓ，４ＲＳ）−４−ベンジル−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸
参考例２１で製造した化合物を用いて、参考例５で示される方法と同様に操作して、標題化合物を得た。
参考例２３：（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ’−ピロールカルボン酸メチル
アルゴン雰囲気下、ナトリウムヘキサメチルジシラザン（２７．３ｇ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液に−７８℃で（２Ｓ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−オキソピロリジン−２−カルボキシメチル（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８６，８１）（３０．２ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。混合物にＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（４８．７ｇ）のＴＨＦ（１２０ｍｌ）溶液を滴下し、混合物を同温度で４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温に昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をカラム精製し、標題化合物（１２．０ｇ）を得た。
参考例２４：（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ’−ピロール−２−カルボン酸メチル
参考例２３で製造した化合物（１．００ｇ）のジオキサン（２７ｍｌ）溶液に、４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（３９２ｍｇ）、２Ｍ炭酸カリウム溶液（３ｍｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（７７ｍｇ）を加え、混合物を３０分間還流した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をカラム精製し、標題化合物（１．００ｇ）を得た。
参考例２５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル
参考例２４で製造した化合物（１．００ｇ）を用いて参考例５で示される方法と同様に操作して、標題化合物（６８４ｍｇ）を得た。
参考例２６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピロリジン−２−カルボン酸
参考例２５で製造した化合物（６８４ｍｇ）を用いて、参考例１１で示される方法と同様に操作して、標題化合物（５５２ｍｇ）を得た。
参考例２７：（４Ｒ）−３−［（４Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルチアゾリジン−４−イルカルボニル］チアゾリジン−４−カルボン酸アミド
アルゴン雰囲気下、（２ＲＳ，４Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルチアゾリジン−４−カルボン酸（１．５５ｇ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に室温でトリエチルアミン（６０７ｍｇ）、チアゾリジン−４−カルボアミド・塩酸塩（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．２２，２７４５−２７４８，１９９６；８４３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物（９１９ｍｇ）および１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド・塩酸塩（１．１５ｇ）を順次加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をカラム精製し、標題化合物（１．６２ｇ）を得た。
参考例２８：（４Ｒ）−３−［（２ＲＳ，４Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルチアゾリジン−４−イルカルボニル］チアゾリジン−４−カルボニトリル
アルゴン雰囲気下、参考例２７で製造した化合物（１０５８ｍｇ）、イミダゾール（３４０ｍｇ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液に−４０℃でオキシ塩化リン（０．９３ｍｌ）をゆっくり滴下し、混合物を同温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷中に注ぎ、２Ｎ塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をカラム精製し、標題化合物（７２９ｍｇ）を得た。
参考例２９：（２Ｓ，４Ｓ）−４−アリル−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチル
（２Ｓ，４Ｓ）−４−アリル−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸メチル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８，３９，５８８７−５８９０）（２．８８ｇ）のＴＨＦ（５５ｍｌ）溶液に−７８℃で水素化トリエチルホウ素リチウム（１Ｍ  ＴＨＦ溶液；１２．２ｍｌ）を滴下し、混合物を４０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、０℃に昇温した。混合物に３５％過酸化水素水（２ｍｌ）を滴下し、０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を塩化メチレンで抽出し、乾燥後濃縮した。残渣を塩化メチレンに再度溶解し、−７８℃でトリエチルシラン（１．７ｍｌ）および三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（１．５ｍｌ）を滴下し、混合物を３０分間撹拌した。混合物にトリエチルシラン（１．７ｍｌ）および三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（１．５ｍｌ）を滴下し、１５０分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、室温でジクロロメタンで抽出し、乾燥後濃縮した。残渣をカラム精製し、標題化合物（２．４５ｇ）を得た。
参考例３０：（２ＲＳ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ベンジルオキシカルボニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル
参考例２３で製造した化合物（６．５４ｇ）、ベンジルアルコール（２．７ｍｌ）、トリエチルアミン（５ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（５４８ｍｇ）および酢酸パラジウム（２３４ｍｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液を一酸化炭素雰囲気下、室温で１５時間撹拌した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をカラム精製し、標題化合物（３．２２ｇ）を得た。
参考例３１：ｃｉｓ−（２ＲＳ，４ＲＳ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−メトキシカルボニル−ピロリジン−４−カルボン酸
参考例３０で製造した化合物（３．２１ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（５０％含水；８５０ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、混合物を９０分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、標題化合物（２．５５ｇ）を得た。本化合物は相対配置がｃｉｓのラセミ体混合物である。
参考例３２：ｃｉｓ−（２ＲＳ，４ＲＳ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（５−メチル−オキサジアゾール−２−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチル
参考例３１で製造した化合物（８１９ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．４６ｍｌ）の混合物に０℃でクロロギ酸エチル（０．３２ｍｌ）を滴下し、混合物を３０分間撹拌した。さらにアセトヒドラジド（２４４ｍｇ）を加え、０℃で２時間、室温で１５時間それぞれ撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解し、０℃でピリジン（０．５１ｍｌ）および塩化チオニル（０．２３ｍｌ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣をトルエン（３０ｍｌ）に溶解し、２時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラム精製して、標題化合物（３９８ｍｇ）を得た。
参考例３３：ｃｉｓ−（２ＲＳ，４ＲＳ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ジアゾアセチルピロリジン−２−カルボン酸メチル
参考例３１で製造した化合物（１．６４ｇ）およびトリエチルアミン（０．９２ｍｌ）の混合物に−１０℃でクロロギ酸イソブチル（０．８６ｍｌ）を滴下し、混合物を−１０℃で９０分間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液をジアゾメタンのエーテル溶液に０℃で加え、混合物を同温度で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をカラム精製し、標題化合物（１．１０ｇ）を得た。
参考例３４：ｃｉｓ−（２ＲＳ，４ＲＳ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル
参考例３３で製造した化合物（１．０８ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に０℃で４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液（１ｍｌ）を加え、混合物を同温度で２時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をエタノール（７ｍｌ）に溶解し、チオアセトアミド（２６３ｍｇ）を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をカラム精製し、標題化合物（８７０ｍｇ）を得た。
参考例３５：ｔ−ブチル  （２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−４−［２−（メトキシカルボニル）フェニル］ピロリジン−１−カルボキシレート
参考例２３で製造した化合物（メチルエステル）の代わりにそのベンジルエステルを用いて、参考例２４→参考例５→参考例１で示される方法と同様に操作して、標題化合物を得た。
参考例３６：２−（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）安息香酸
参考例３５で製造した化合物（５４０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）溶液にヨウ化リチウム（３．０ｇ）を加え、混合物を１５時間還流した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで洗浄し、水層を中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、標題化合物（１９８ｍｇ）を得た。
参考例３７：ｔ−ブチル  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
ｔ−ブチル  Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−５−メトキシカルボニルピロリジン−３−イルアセタートを用いて、参考例１１→参考例１で示される方法と同様に操作して、標題化合物を得た。
参考例３８：［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）フェノキシ］ブタン酸  ベンジルエステル
（ａ）実施例１９（２８）で製造した化合物を用いて参考例３で示される方法と同様に操作（Ｂｏｃ化）して、Ｎ−Ｂｏｃ体を得た。
（ｂ）（ａ）で得られた化合物（３００ｍｇ）をベンゼン（８ｍｌ）に溶解し、４−ヒドロキシブタン酸（１８２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（４０２ｍｇ）およびトリブチルホスフィン（０．５８ｍｌ）を加え、６０℃で１５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（３１０ｍｇ）を得た。
参考例３９：１−ｔ−ブチル  ２−メチル  （２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル］酢酸（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９，５４，１０９−１１５）（５７５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に０℃でトリエチルアミン（０．４２ｍｌ）およびクロロギ酸エチル（０．２３ｍｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解した。この溶液を０℃に冷却した水素化ホウ素ナトリウム（３７８ｍｇ）の水（５ｍｌ）溶液に滴下し、０℃で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮し、標題化合物（５４０ｍｇ）を得た。
参考例４０：１−ｔ−ブチル  ２−メチル  （２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
参考例３９で製造した化合物（５４０ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍｌ）に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．２７ｍｌ）およびピリジニウム  ｐ−トルエンスルホナート（５０ｍｇ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮し、標題化合物（７１０ｍｇ）を得た。
参考例４１：ｔ−ブチル  （２Ｓ，４Ｒ）−２−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−４−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
参考例４０で製造した化合物を用いて参考例１１（ＮａＯＨ）→参考例１（アミド化）で示される方法と同様に操作した。得られた化合物（５４８ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸１水和物（２５ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物（３０７ｍｇ）を得た。
実施例１：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−フェニルピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
2004016587.tif 000061
参考例１で製造した化合物（４２１ｍｇ）の酢酸エチル（４ｍｌ）溶液に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（２ｍｌ）を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。析出物を遠心分離し、沈殿物を酢酸エチルで洗浄し、本発明化合物（２０５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４３（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．１６（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．９７，４．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ）。
実施例１（１）〜実施例１（４）
実施例１で示される方法と同様に操作して、以下の本発明化合物を得た。
実施例１（１）：（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル］ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例１（２）：（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−ピペリジン−２−イルカルボニル］ピロリジン−２−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩
実施例１（３）：（２Ｓ）−１−［（３Ｓ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−β−カルボリン−３−イルカルボニル］ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例１（４）：（２Ｓ）−１−［（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルカルボニル］ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例２：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−フェニル−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩
2004016587.tif 000062
参考例３で製造した化合物を用いて、参考例１→実施例１で示される方法と同様に操作して、本発明化合物を得た（実施例１で用いた塩化水素−酢酸エチルの代わりにトリフルオロ酢酸を用いた。）。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６２（塩化メチレン：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６６−７．３０（ｍ，５Ｈ），５．８８（ｓ，０．２Ｈ），５．６９（ｓ，０．８Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４９  ａｎｄ  ４．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．８Ｈｚ，０．８Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．９Ｈｚ，０．２Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．９Ｈｚ，０．８Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．８Ｈｚ，０．２Ｈ），２．４０−２．１０（ｍ，４Ｈ）。
実施例２（１）〜実施例２（４６）
相当する化合物を用いて、参考例２→参考例３→実施例２で示される方法と同様に操作して（場合によりトリフルオロ酢酸の代わりに塩化水素−酢酸エチル溶液、塩化水素−ジオキサン溶液を用いてもよい。）、本発明化合物を得た。
実施例２（１）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−イソブチル−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩
実施例２（２）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−（２−フェニルエチル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例２（３）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−ピリジン−３−イル−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩
実施例２（４）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−イソプロピル−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩
実施例２（５）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−シクロヘキシル−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩
実施例２（６）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−（１−エチルプロピル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩
実施例２（７）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−ブチル−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩
実施例２（８）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−ベンジル−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩
実施例２（９）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−エチル−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩
実施例２（１０）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−（１−アダマンチル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例２（１１）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−ピリジン−２−イル−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・二塩酸塩
実施例２（１２）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−ピリジン−４−イル−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・二塩酸塩
実施例２（１３）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・二塩酸塩
実施例２（１４）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−（２，３−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例２（１５）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例２（１６）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−（フェノキシメチル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例２（１７）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例２（１８）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例２（１９）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−（２，５−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例２（２０）：（２Ｓ）−１−（｛（４Ｒ）−２−［（フェニルチオ）メチル］−１，３−チアゾリジン−４−イル｝カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例２（２１）：（２Ｓ）−１−（｛（４Ｒ）−２−［２−（フェニルチオ）エチル］−１，３−チアゾリジン−４−イル｝カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例２（２２）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−（２，６−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例２（２３）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例２（２４）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例２（２５）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例２（２６）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−（４−フェノキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例２（２７）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｓ）−２−フェニル−１，３−チアジナン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例２（２８）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−（２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例２（２９）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−（３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例２（３０）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例２（３１）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−（３−フェノキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例２（３２）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例２（３３）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−（２，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例２（３４）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−（２−エトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例２（３５）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−（３−エトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例２（３６）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−（４−エトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例２（３７）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例２（３８）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−（４−プロポキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例２（３９）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−（３−シアノフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例２（４０）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−（４−シアノフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例２（４１）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２−（４−ピリジン−２−イルフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・二塩酸塩
実施例２（４２）：３−（（４Ｒ）−４−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−２−イル）安息香酸・塩酸塩
実施例２（４３）：４−（（４Ｒ）−４−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−２−イル）安息香酸・塩酸塩
実施例２（４４）：３−（（４Ｒ）−４−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド・塩酸塩
実施例２（４５）：４−（（４Ｒ）−４−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド・塩酸塩
実施例２（４６）：（２Ｓ）−１−［（４Ｒ）−スピロ［１，３−チアゾリジン−２，２’−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン］−４−イルカルボニル］ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例３：（２Ｓ）−１−｛［（５Ｒ）−５−フェニルピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
2004016587.tif 000063
参考例９で製造した化合物を用いて、参考例１→実施例１で示される方法と同様に操作して、本発明化合物を得た。
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５７（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．８０−２．８０（ｍ，８Ｈ），３．５０−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．６０−５．００（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ）。
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５９（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．００−２．６０（ｍ，８Ｈ），３．３０−４．００（ｍ，２Ｈ），４．７０−５．２０（ｍ，３Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ）。
実施例３（１）〜実施例３（５）
参考例４→参考例５→参考例６→参考例７→参考例８→参考例９→実施例３で示される方法と同様に操作して、以下の本発明化合物を得た。
実施例３（１）：（２Ｓ）−１−（１−アザスピロト［４．４］ノナ−２−イルカルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例３（２）：（２Ｓ）−１−｛［（５Ｓ）−５−フェニルピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例３（３）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−５−ビニルピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例３（４）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−５−エチルピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例３（５）：（２Ｓ）−１−（１−アザスピロ［４．５］デカ−２−イルカルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例４：（２Ｓ）−１−［（３Ｒ）−１−チア−４−アザスピロ［４．４］ノナ−３−イルカルボニル］ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
2004016587.tif 000064
参考例１１で製造した化合物を用いて、参考例１で示される方法と同様に操作して（必要に応じて公知の方法で相当する塩に変換して）、本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２０（トルエン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，６．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，６．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−１．９５（ｍ，８Ｈ），１．８７−１．５５（ｍ，４Ｈ）。
実施例４（１）〜実施例４（１４）
参考例１０→参考例１１→実施例４で示される方法と同様に操作して、以下の本発明化合物を得た。
実施例４（１）：（２Ｓ）−１−［（７Ｒ）−５−チア−８−アザスピロ［３．４］オクタ−７−イルカルボニル］ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例４（２）：（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ）−８−（フェニルスルホニル）−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例４（３）：（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ）−８−フェニル−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例４（４）：（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ）−８−ベンゾイル−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例４（５）：（２Ｓ）−１−［（４’Ｒ）−スピロ［フルオレン−９，２’−［１，３］チアゾリジン］−４’−イルカルボニル］ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例４（６）：（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ）−８−アセチル−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例４（７）：（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ）−８−（メチルスルホニル）−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例４（８）：（２Ｓ）−１−［（１１Ｒ）−１，４−ジオキサ−９−チア−１２−アザジスピロ［４．２．４．２］テトラデカ−１１−イルカルボニル］ピロリジン−２−カルボニトリル
実施例４（９）：（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ）−８−フェニル−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカ−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例４（１０）：（２Ｓ）−１−｛［（３Ｒ）−８，８−ジメチル−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカ−３−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例４（１１）：（２Ｓ）−１−［（３Ｒ）−１−チア−４−アザスピロ［４．５］デカ−３−イルカルボニル］ピロリジン−２−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩
実施例４（１２）：ｔ−ブチル（３Ｒ）−３−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−１−チア−４，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
実施例４（１３）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジフェニル−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例４（１４）：（２Ｓ）−１−｛［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例５：（２Ｓ）−１−（１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロリジン］−５’−イルカルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
2004016587.tif 000065
参考例１７で製造した化合物を用いて、参考例１→実施例１で示される方法と同様に操作して、それぞれシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる分割を行なって、本発明化合物を得た。
高極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３２（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．９７（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，４Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）。
低極性体
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４３（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．９７（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，４Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）。
実施例５（１）：（２Ｓ）−１−（２−アザスピロ［４．４］ノナ−３−イルカルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
参考例１２→参考例１３→参考例１４→参考例１５→参考例１６→参考例１７→参考例１８→参考例１９→実施例５で示される方法と同様に操作して、本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３２，０．２３（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．５０−２．５０（ｍ，１４Ｈ），３．３０−４．３０（ｍ，４Ｈ），４．７０−５．４３（ｍ，２Ｈ）。
実施例６：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ）−４−ベンジルピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
2004016587.tif 000066
参考例２２で製造した化合物を用いて、参考例１→実施例１で示される方法と同様に操作して、本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １．６０（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，５Ｈ）。
実施例７：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｅ）−４−ベンジリデンピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
2004016587.tif 000067
参考例２１で製造した化合物を用いて、参考例１→実施例１で示される方法と同様に操作して、本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３２（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．１５（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝１７．３１，７．９７Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，４．８１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ）。
実施例８：（２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
2004016587.tif 000068
参考例２６で製造した化合物を用いて、参考例１→実施例１で示される方法と同様に操作して、本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５５（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．８０−２．３０（ｍ，５Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），４．６３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１６，７．１４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．９７，４．９４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，２Ｈ），９．６１（ｍ，２Ｈ）。
実施例８（１）〜実施例８（１７）
参考例２３→参考例２４→参考例２５→参考例２６→実施例８で示される方法と同様に操作して、本発明化合物を得た。
実施例８（１）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フェニルピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例８（２）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例８（３）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−フリル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例８（４）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例８（５）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メチルフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例８（６）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ピリジン−４−イルピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・二塩酸塩
実施例８（７）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ピリジン−３−イルピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・二塩酸塩
実施例８（８）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−メチルフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例８（９）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−メチルフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例８（１０）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（１−ベンゾフラン−２−イル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例８（１１）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−イソプロピルフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例８（１２）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−フリル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例８（１３）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−シアノフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例８（１４）：３−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フェニルピロリジン−２−イル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン・塩酸塩
実施例８（１５）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例８（１６）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（１−ナフチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例８（１７）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ナフチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例９：（２Ｓ）−１−［（４−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
2004016587.tif 000069
参考例２３で製造した化合物を用いて、参考例２４→参考例２６→実施例８で示される方法と同様に操作して、本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４４，０．３６（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．１９（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，５Ｈ），１０．１３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０：（４Ｒ）−３−｛［（４Ｒ）−２−フェニル−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリル・塩酸塩
2004016587.tif 000070
参考例２８で製造した化合物を用いて、実施例１で示される方法と同様に操作して、本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６０（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．６３−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．３０（ｍ，３Ｈ），５．８４−５．５８（ｍ，１Ｈ），５．３４−５．２４（ｍ，１Ｈ），４．９２−４．４４（ｍ，３Ｈ），４．０４（ｂｓ，２Ｈ），３．６２−３．１４（ｍ，４Ｈ）。
実施例１０（１）〜実施例１０（１３）
参考例２７→参考例２８→実施例１０で示される方法と同様に操作して、以下の本発明化合物を得た。
実施例１０（１）：（４Ｒ）−３−｛［（４Ｒ）−２−（２−フェニルエチル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリル・塩酸塩
実施例１０（２）：（４Ｒ）−３−｛［（４Ｒ）−２−イソブチル−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリル・塩酸塩
実施例１０（３）：（４Ｒ）−３−｛［（４Ｒ）−２−（２−メチルフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリル・塩酸塩
実施例１０（４）：（４Ｒ）−３−｛［（４Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリル・塩酸塩
実施例１０（５）：（４Ｒ）−３−｛［（４Ｒ）−２−（３−メチルフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリル・塩酸塩
実施例１０（６）：（４Ｒ）−３−｛［（４Ｒ）−２−（４−メチルフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリル・塩酸塩
実施例１０（７）：（４Ｒ）−３−｛［（４Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリル・塩酸塩
実施例１０（８）：（４Ｒ）−３−｛［（４Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリル・塩酸塩
実施例１０（９）：（４Ｒ）−３−｛［（４Ｒ）−２−（２−メトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリル・塩酸塩
実施例１０（１０）：（４Ｒ）−３−｛［（４Ｒ）−２−（３−メトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリル・塩酸塩
実施例１０（１１）：（４Ｒ）−３−｛［（４Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリル・塩酸塩
実施例１０（１２）：（４Ｒ）−３−｛［（４Ｒ）−２−ベンジル−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリル・塩酸塩
実施例１０（１３）：（４Ｒ）−３−｛［（４Ｒ）−２−（３−フェニルプロピル）−１，３−チアゾリジン−４−イル］カルボニル｝−１，３−チアゾリジン−４−カルボニトリル・塩酸塩
実施例１１：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−アリルピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
2004016587.tif 000071
参考例２９で製造した化合物を用いて、参考例１１→参考例１→実施例１で示される方法と同様に操作して、本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４０（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４４（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．５０（ｍ，８Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝１０．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．９７，４．６７Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｍ，２Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１（１）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−プロピルピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
参考例２９で製造した化合物を用いて、参考例５→実施例１１で示される方法と同様に操作して、本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３４（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．８６（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，５Ｈ），１．９０−２．３０（ｍ，５Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，４．８１Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），１０．３８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２：（２Ｓ）−１−｛［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
2004016587.tif 000072
参考例３２で製造した化合物を用いて、参考例１１→参考例１→実施例１で示される方法と同様に操作して、本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４２（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．１３（ｍ，５Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，３Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．５９，４．１２Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），１０．４９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１３：（２Ｓ）−１−｛［４−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・二塩酸塩
2004016587.tif 000073
参考例３４で製造した化合物を用いて、参考例１１→参考例１→実施例１で示される方法と同様に操作して、以下の本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４５（塩化メチレン：メタノール：酢酸エチル＝１７：２：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．０３（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），２．６２  ａｎｄ  ２．６３（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，３Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），７．３９  ａｎｄ  ７．４１（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），１０．６４  ａｎｄ  １０．８２（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４：２−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）安息香酸・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
2004016587.tif 000074
参考例３６で製造した化合物（１９８ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２．４ｍｌ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸（９９．６ｍｇ）を加え、８０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物（１６１ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２９（クロロホルム：メタノール：酢酸：水＝８０：２０：３：３）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  １．９９（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｓ，１Ｈ），１３．１６（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４（１）〜実施例１４（３）
実施例１４で示される方法と同様に操作して、以下の化合物を得た。
実施例１４（１）：５−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ安息香酸・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１４（２）：３−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）安息香酸・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１４（３）：４−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）安息香酸・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１５：（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）酢酸・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
2004016587.tif 000075
参考例３７で製造した化合物を用いて、実施例１４で示される方法と同様に操作して、標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１７（クロロホルム：メタノール：酢酸＝５：１：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  １．４５（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．７８，４．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ）。
実施例１６：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
2004016587.tif 000076
実施例１５で製造した化合物を用いて参考例３（Ｂｏｃ化）→モルホリンを用いて参考例１（アミド化）→実施例１４で示される方法と同様に操作して、標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２１（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４６（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，５Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．７８，４．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），８．６７（ｍ，１Ｈ），９．３２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６（１）〜実施例１６（１０）
実施例１６で示される方法と同様に操作して、以下の化合物を得た（ただし、実施例１６（１）は参考例３１で製造した化合物を原料として用いた。）。
実施例１６（１）：５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ−フェニルピロリジン−３−カルボキシアミド・塩酸塩
実施例１６（２）：２−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）アセトアミド・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１６（３）：２−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１６（４）：２−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１６（５）：２−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アセトアミド・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１６（６）：２−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）アセトアミド・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１６（７）：（２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］ピロリジン−２−イル｝カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１６（８）：２−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１６（９）：２−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）アセトアミド・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１６（１０）：２−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）−Ｎ−［（１ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−アダマンチル］アセトアミド・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１７：｛［（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）アセチル］アミノ｝酢酸・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
2004016587.tif 000077
実施例１５で製造した化合物を用いて、参考例３→参考例１（グリシン・ベンジルエステルを用いた。）→接触還元（酢酸エチル中、水酸化パラジウムを用いて参考例５と同様の方法で行なった。）→実施例１４で示される方法と同様に操作することによって、標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．１９（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  １．４４（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，５Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．８７，４．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ）。
実施例１７（１）〜実施例１７（２）
実施例１７で示される方法と同様に操作して、以下の化合物を得た。
実施例１７（１）：［［（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）アセチル］（メチル）アミノ］酢酸・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１７（２）：３−｛［（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）アセチル］アミノ｝プロパン酸・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１８：（２Ｓ）−１−［（４Ｒ）−４−（シアノメチル）−Ｌ−プロリル］ピロリジン−２−カルボニトリル・トリフルオロ酢酸塩
2004016587.tif 000078
実施例１６（２）で製造した化合物を参考例３で示される方法と同様に操作してＢｏｃ化した。得られた化合物（２５０ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、０℃でピリジン（０．１８ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸無水物（０．１２ｍｌ）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、０．１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をエーテル−酢酸エチル（５／１）で洗浄し、標題化合物のＢｏｃ体（１５６ｍｇ）を得た。
得られた化合物を用いて実施例１４で示される方法と同様に操作して、標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３５（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  １．５６（ｍ，１Ｈ）２．０３（ｍ，２Ｈ）２．２０（ｍ，３Ｈ）２．６４（ｍ，３Ｈ）２．９９（ｍ，１Ｈ）３．５７（ｍ，３Ｈ）４．５０（ｍ，１Ｈ）４．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．８１，４．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．８３（ｓ，１Ｈ）９．４６（ｓ，１Ｈ）。
実施例１８（１）：（２Ｓ）−１−［（４Ｒ）−４−（４−シアノ−２，６−ジメチルフェニル）−Ｌ−プロリル］ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１８で示される方法と同様に操作して、標題化合物を得た。
実施例１９（１）〜実施例１９（６４）
参考例２４→参考例５→参考例１１→参考例１→実施例１で示される方法と同様に操作して、以下の化合物を得た。なお、必要に応じて保護基の脱保護反応を介した。
実施例１９（１）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
2004016587.tif 000079
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．０１（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，６Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝８．６５Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１９（２）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メシチルピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例１９（３）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例１９（４）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例１９（５）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ビフェニル−３−イルピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例１９（６）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，５−ジメトキシフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例１９（７）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ビフェニル−４−イルピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例１９（８）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例１９（９）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例１９（１０）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジメトキシフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例１９（１１）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例１９（１２）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ビフェニル−２−イルピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例１９（１３）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−イソプロピルフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例１９（１４）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，３，４−トリメトキシフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例１９（１５）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−フェネチルピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸
実施例１９（１６）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸
実施例１９（１７）：Ｎ−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）フェニル］メタンスルホンアミド・４−メチルベンゼンスルホン酸
実施例１９（１８）：４−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド・４−メチルベンゼンスルホン酸
実施例１９（１９）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（２０）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−メトキシ−２，６−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（２１）：（２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（ベンジルオキシ）−２，６−ジメチルフェニル］ピロリジン−２−イル｝カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（２２）：４−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）−３，５−ジメチルフェニル  メタンスルホナート・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（２３）：（２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］ピロリジン−２−イル｝カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（２４）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（２５）：（２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−ヒドロキシ−５−（メチルスルホニル）フェニル］ピロリジン−２−イル｝カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（２６）：４−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）−Ｎ，３，５−トリメチルベンズアミド・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（２７）：４−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチルベンズアミド・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（２８）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（２９）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（３０）：４−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）−３，５−ジメチルベンズアミド・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（３１）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジフルオロフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（３２）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（３３）：（２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（ヒドロキシメチル）−２，６−ジメチルフェニル］ピロリジン−２−イル｝カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（３４）：（２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（メトキシメチル）−２，６−ジメチルフェニル］ピロリジン−２−イル｝カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（３５）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−メトキシ−４，６−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（３６）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−２，３，６−トリメチルフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（３７）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシ−４−メトキシ−６−メチルフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（３８）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（３９）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２，４，６−トリメチルフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（４０）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（４１）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（４２）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−エチル−６−メチルフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（４３）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２，６−ジメチルフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（４４）：（２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル］ピロリジン−２−イル｝カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（４５）：（２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（２−メトキシエトキシ）−２，６−ジメチルフェニル］ピロリジン−２−イル｝カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（４６）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（４７）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−エトキシ−２−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（４８）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−エチル−４−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（４９）：Ｎ−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）フェニル］メタンスルホンアミド・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（５０）：（２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル］ピロリジン−２−イル｝カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（５１）：（２Ｓ）−１−［（（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛４−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロポキシ］フェニル｝ピロリジン−２−イル）カルボニル］ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（５２）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２，６−ジエトキシ−４−ヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（５３）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−エトキシ−４−ヒドロキシ−６−メチルフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（５４）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ−６−メチルフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（５５）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−２−イソプロポキシ−６−メチルフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（５６）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−メトキシ−１−ナフチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（５７）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−２−メチル−６−プロピルフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（５８）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（５９）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−メチルフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（６０）：（２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシ−６−メチルフェニル］ピロリジン−２−イル｝カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（６１）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（５−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（６２）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（６３）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例１９（６４）：（２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］ピロリジン−２−イル｝カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例２０：［３−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）フェノキシ］酢酸・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
2004016587.tif 000080
実施例１９（２９）で製造した化合物（ＩＡ−２５５）を用いて参考例３で示される方法と同様に操作して、Ｂｏｃ体を得た。そのＢｏｃ体（２３０ｍｇ）をメチルエチルケトン（３ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（４１４ｍｇ）およびブロモ酢酸ベンジル（０．２９ｍｌ）を加え、混合物を１時間還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標題化合物（３０８ｍｇ）を得た。得られた化合物に、参考例５→実施例１４で示される方法と同様に操作して、標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３９（酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  １．８１（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，４．８５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．２９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），８．９５（ｍ，１Ｈ），９．５２（ｍ，１Ｈ）。
実施例２０（１）〜実施例２０（６）
実施例２０で示される方法と同様に操作して、以下の化合物を得た。
実施例２０（１）：［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）フェノキシ］酢酸・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例２０（２）：２−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）フェノキシ］−２−メチルプロパン酸・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例２０（３）：［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）−３，５−ジメチルフェノキシ］酢酸・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例２０（４）：２，２’−［［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）−１，２−フェニレン］ビス（オキシ）］ジ酢酸・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例２０（５）：［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）−３−メトキシ−５−メチルフェノキシ］酢酸・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例２０（６）：［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）−３，５−ジメトキシフェノキシ］酢酸・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例２１：４−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）フェノキシ］ブタン酸・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
2004016587.tif 000081
参考例３８で製造した化合物を用いて、参考例５→実施例１４に示される方法と同様に操作して、標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  ２．０２（ｍ，７Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．８７，４．７６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），８．９１（ｍ，１Ｈ），９．４９（ｍ，１Ｈ）。
実施例２１（１）：ｔｒａｎｓ−４−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例２１に示される方法と同様にして、標題化合物を得た。
実施例２２：エチル  （（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）アセタート・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
2004016587.tif 000082
実施例１５で製造した化合物を用いて、参考例３で示される方法と同様に操作した。得られた化合物（２００ｍｇ）のエタノール（２ｍｌ）溶液にｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１１９ｍｇ）を加え、混合物を４時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物（１８４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５０（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  １．１８（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．７８，４．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ）。
実施例２２（１）：エチル  ４−［４−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）フェノキシ］ブタノアート・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例２２で示される方法と同様に操作して、標題化合物を得た。
実施例２３：（２Ｓ）−１−［（４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエチル）−Ｌ−プロリル］ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
2004016587.tif 000083
参考例４１で製造した化合物を用いて、実施例１４で示される方法と同様に操作して、標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２０（クロロホルム：メタノール：酢酸＝８：２：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  １．３９（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．６９，４．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ）。
実施例２３（１）：（２Ｓ）−１−［（４Ｓ）−４−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｌ−プロリル］ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
参考例３９→参考例４０→参考例４１→実施例２３で示される方法と同様に操作して、標題化合物を得た。
実施例２４（１）〜実施例２４（２）
参考例４１で製造した化合物を用いて参考例３８（ｂ）（相当するアルコール体を用いた）→参考例５→実施例１４に示される方法と同様に操作して、以下の化合物を得た。
実施例２４（１）：（２Ｓ）−１−｛（４Ｒ）−４−［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］−Ｌ−プロリル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
2004016587.tif 000084
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．４５（クロロホルム：メタノール：水＝３：１：０．１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  １．４８（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．９６，４．８５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，０．５５Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ）。
実施例２４（２）：４−［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）エトキシ］安息香酸・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例２５：（２Ｓ）−１−［（４Ｒ）−４−（２−メトキシエチル）−Ｌ−プロリル］ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
2004016587.tif 000085
参考例４１で製造した化合物（１５０ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液にヨウ化メチル（０．１４ｍｌ）および酸化銀（Ｉ）（５１６ｍｇ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン）で精製し、メチルエーテル体（１２６ｍｇ）を得た。本化合物を用いて実施例１４で示される方法と同様に操作して、標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３５（クロロホルム：メタノール：酢酸＝８：２：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  １．４０（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．６９，４．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ）。
実施例２６：［２−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）エトキシ］酢酸・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
2004016587.tif 000086
参考例４０で製造した化合物（４６０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液にブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．５７ｍｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（４４ｍｇ）および４０％水酸化カリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、ｔ−ブチルエステル（２９０ｍｇ）を得た。本化合物を用いて実施例１４で示される方法と同様に操作して、標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．２３（クロロホルム：メタノール：酢酸＝３：１：１）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  １．４２（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，５Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，５Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．８７，４．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ）。
実施例２７：（２Ｓ）−１−［４−（フェノキシメチル）プロリル］ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
2004016587.tif 000087
参考例３１で製造した化合物を用いて、参考例３９→参考例４０→参考例１１→参考例４１→参考例３８（ｂ）（４−ヒドロキシブタン酸の代わりにフェノールを用いた）→実施例１４で示される方法と同様に操作して、標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．６０，０．５３（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  １．７６（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），８．９２（ｓ，２Ｈ）。
実施例２８：（２Ｓ）−１−［４−（メトキシメチル）−Ｌ−プロリル］ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
2004016587.tif 000088
参考例３１で製造した化合物を用いて参考例３９→参考例４０→参考例１１→参考例４１→実施例２５で示される方法と同様に操作して、標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３０（クロロホルム：メタノール＝５：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  １．６３（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４４，７．４１Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），８．９０（ｓ，２Ｈ）。
実施例２９（１）〜実施例２９（１９）
参考例２９→実施例１１で示される方法と同様にして、以下の化合物を得た。
実施例２９（１）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−メチルベンジル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
2004016587.tif 000089
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．３７（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  １．４９（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，４．８１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｍ，４Ｈ），８．７１（ｍ，１Ｈ），１０．４３（ｍ，１Ｈ）。
実施例２９（２）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−クロロベンジル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例２９（３）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ブタ−２−イン−１−イルピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例２９（４）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−プロパ−２−イン−１−イルピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例２９（５）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ベンジルピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例２９（６）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−シクロヘキシルピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・塩酸塩
実施例２９（７）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（４−シアノベンジル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例２９（８）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−アダマンチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例２９（９）：（２Ｓ）−１−｛［４−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例２９（１０）：（２Ｓ）−１−｛［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例２９（１１）：（２Ｓ）−１−｛［４−（１，３−ベンゾジオキソール−４−イルメチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例２９（１２）：Ｎ−｛４−クロロ−２−［（（３Ｓ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）メチル］フェニル｝メタンスルホンアミド・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例２９（１３）：Ｎ−｛２−［（（３Ｓ，５Ｓ）−５−｛［（２Ｓ）−２−シアノピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−イル）メチル］フェニル｝メタンスルホンアミド・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例２９（１４）：（２Ｓ）−１−（｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−［（２Ｅ）−３−フェニルプロパ−２−エン−１−イル］ピロリジン−２−イル｝カルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸
実施例２９（１５）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イルメチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例２９（１６）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（シクロペンタ−１−エン−１−イルメチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例２９（１７）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ペンタフルオロベンジル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例２９（１８）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（メシチルメチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例２９（１９）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例３０（１）〜実施例３０（３）
参考例１→実施例１４で示される方法と同様に操作して、以下の化合物を得た。
実施例３０（１）：（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル］ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
2004016587.tif 000090
ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５４（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  １．４４（ｍ，７Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．６９，３．６６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．６９，４．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｍ，１Ｈ），９．５９（ｍ，１Ｈ）。
実施例３０（２）：（２Ｓ）−１−（オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール−２−イルカルボニル）ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例３０（３）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例３１（１）〜実施例３１（２）
参考例２９→実施例１１（１）で示される方法と同様に操作して、以下の化合物を得た。
実施例３１（１）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フェニルプロピル）ピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
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ＴＬＣ：Ｒｆ  ０．５８（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  １．４０（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｔ，Ｊ＝６．６８Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．７９，７．７８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．８７，４．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ），８．９５（ｓ，２Ｈ）。
実施例３１（２）：（２Ｓ）−１−｛［（２Ｓ，４Ｓ）−４−イソブチルピロリジン−２−イル］カルボニル｝ピロリジン−２−カルボニトリル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩
【国際調査報告】
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