(57)【要約】本発明は、涙液増大作用を有するバソプレシン受容体作動薬を提供する。バソプレシン受容体作動性を有する化合物（例えば［Ｐｈｅ２，Ｉｌｅ３，Ｏｒｎ８］ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ）を有効成分とする涙液増大薬は、涙液減少による疾患又は症状を軽減するための医薬組成物として、例えば、ドライアイ治療及び／又は予防薬、シェーグレン症候群治療及び／又は予防薬、スティーブンス・ジョンソン症候群治療及び／又は予防薬、類天疱瘡治療及び／又は予防薬、アルカリ外傷治療薬、角結膜乾燥症治療及び／又は予防薬、角結膜上皮障害治療及び／又は予防薬として有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
バソプレシンＶ１作動薬を有効成分とする涙液増大薬。
【請求項２】
バソプレシンＶ１ａ作動薬を有効成分とする涙液増大薬。
【請求項３】
バソプレシンＶ１作動薬又はバソプレシンＶ１ａ作動薬がアルギニンバソプレシンである請求項１又は２記載の涙液増大薬。
【請求項４】
バソプレシンＶ１作動薬又はバソプレシンＶ１ａ作動薬が２−フェニルアラニン−３−イソロイシン−８−オルニチンバソプレシンである請求項１又は２記載の涙液増大薬。
【請求項５】
バソプレシンＶ１作動薬又はバソプレシンＶ１ａ作動薬を有効成分とする涙液減少による疾患又は症状を軽減するための医薬組成物。
【請求項６】
ドライアイ治療薬、シェーグレン症候群治療薬、スティーブンス・ジョンソン症候群治療薬、類天疱瘡治療薬、アルカリ外傷治療薬、角結膜乾燥症治療薬又は角結膜上皮障害治療薬である請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】
ドライアイ予防薬、シェーグレン症候群予防薬、スティーブンス・ジョンソン症候群予防薬、類天疱瘡予防薬、角結膜乾燥症予防薬又は角結膜上皮障害予防薬である請求項５記載の医薬組成物。
【請求項８】
バソプレシンＶ１作動薬又はバソプレシンＶ１ａ作動薬がアルギニンバソプレシンである請求項５又は６又は７記載の医薬組成物。
【請求項９】
バソプレシンＶ１作動薬又はバソプレシンＶ１ａ作動薬が２−フェニルアラニン−３−イソロイシン−８−オルニチンバソプレシンである請求項５又は６又は７記載の医薬組成物。
【請求項１０】
医薬用担体を含む請求項５〜９のいずれか１項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、バソプレシンアゴニストを有効成分とする涙液増大薬に関する。さらに詳しくは、バソプレシンアゴニストを有効成分とするドライアイ治療薬あるいは角結膜上皮障害治療薬等に関する。
背景技術
涙液および角結膜上皮は眼球の最表面に当たるため、常に外界と接する環境に存在し、異物や細菌、ウイルス等の侵入物から眼球を保護するバリヤ機能を有する。
このなかで涙液は角膜や結膜組織の恒常性の維持に重要であり、涙液の主な供給源は主涙腺と副涙腺からなる涙腺である。涙腺の本来の機能は涙液を分泌することであり角結膜の細胞に水分、生理活性物質を供給し、また角結膜を感染から防御する働きがある。
この涙液分泌に関する神経支配は、副交感神経と交感神経の自律神経からなっており、特に副交感神経が発達している。そして副交感神経はｂａｓｏａｃｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ（ＶＩＰ）、サブスタンスＰ、エンケファリンなどの神経ペプチドを含んでいる。アセチルコリンなどの副交感神経刺激やＶＩＰで涙液分泌は増加する。一方、エンケファリンは、涙液中のタンパク分泌を抑制すると考えられている。
涙液成分の種々の適切な分布も重要であるが、涙液量の低下がドライアイなどの角結膜疾患に重要な働きをすることは確かである。涙液量の異常には全体的な減少と局所的なものが考えられ、いずれもドライアイのメカニズムとして重要である。涙液貯留量の減少は一般に涙腺の分泌機能の低下によって引き起こされ、ドライアイの原因として圧倒的に多い。
したがって涙液の減少は眼乾燥症、結膜充血、掻痒感あるいは異物感を生じ、いわゆるドライアイといわれる眼球乾燥症候群や角結膜上皮障害を引き起こす原因となる。これらの症状が持続すると日常生活にも支障をきたし視力障害の原因となっている。
角結膜障害の治療には種々の方法があるが、その一つに、涙液の補充を目的とする人工涙液の点眼が行われている。しかし、これは頻回に投与しなければならず、使用に不便である。高分子化合物を点眼してこれらの治療に使用するものにヒアルロン酸ナトリウム（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．１１，９８１：１９９２）があるが、実際の効果に欠ける面がある。アクアポリン水チャンネルオープナーに関係する薬物（特開２００１−１１４６９８）も考えられている。
いずれにしろ涙液を効果的に放出し角結膜障害を治療できる薬物の開発は強く望まれている。特に従来にない作用機序を持つ化合物群の出現は既存薬剤の併用を含めた治療方法の多様な選択を許し、これら治療の根本的な解決につながると考えられる。
一方、バソプレシンは、脳下垂体後葉より分泌される神経内分泌ホルモンであり、Ｖ２受容体を介する腎臓集合管における水再吸収作用（抗利尿作用）およびＶ１ａ受容体を介する強力な血管収縮作用により、体液量および血圧の恒常性維持に重要な役割を果たしている。バソプレシンはこの他にも肝臓でのグリコーゲン分解の促進作用や下垂体前葉からの副腎皮質刺激ホルモン分泌促進、又は血小板凝集促進作用等の多彩な生理作用を示すことが知られている。哺乳動物ではほとんどがアルギニンバソプレシンであるが、ブタではリジンバソプレシンであることが知られている。
アルギニンバソプレシンおよびリジンバソプレシンは下記のアミノ酸配列よりなる。
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Ｃｙｓはシステイン、Ｔｙｒはチロシン、Ｐｈｅはフェニルアラニン、Ｇｌｎはグルタミン、Ａｓｎはアスパラギン、Ｐｒｏはプロリン、Ａｒｇはアルギニン、Ｌｙｓはリジン、Ｇｌｙはグリシンを表す。
バソプレシンの眼科領域の研究として、デスモプレシンの静脈内投与による眼圧上昇（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，２９，４０６：１９８８）、バソプレシンの脳室内投与による眼圧上昇（Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，２５，９３２：１９８４）およびＶＰ−３４３、ＹＭ０８７およびＯＰＣ−２１２６８の静脈内投与による眼圧下降（Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２５，２５１：２００２）のように眼圧関係の研究はある程度行われている。しかしながら、バソプレシン受容体関係化合物の眼科領域に関する研究はそれほど多いものでない。
バソプレシン受容体にはＶ１ａ、Ｖ１ｂおよびＶ２受容体の３種類が存在し、いずれの受容体も７回膜貫通型のＧタンパク連関プロテイン受容体であることが知られている（Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ．，１０７，１５７：１９９９）。Ｖ１ａおよびＶ１ｂ受容体は情報伝達経路としてホスファチジル−イノシトール−三リン酸および１，２−ジアシルグリセロールを介し、Ｖ２受容体はアデニレートシクラーゼを情報伝達経路としていることが知られている（Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ．，１０７，１５７：１９９９）。
近年、非ペプチド性のバソプレシン受容体拮抗薬が発見され、経口投与での生物学的利用率が悪いというペプチド性バソプレシン受容体拮抗薬の弱点が克服され、非ペプチド性バソプレシン受容体拮抗薬を用いた研究が多く報告されている。Ｖ１ａ受容体拮抗薬としてはＯＰＣ−２１２６８（Ｓｃｉｅｎｃｅ．，２５２，５７２：１９９１）、ＳＲ−４９０５９（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．，９２，２２４：１９９３）などが、Ｖ２受容体拮抗薬としてはＯＰＣ−３１２６０（Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１０５，７８７）、ＳＲ−１２１４６３Ａ（Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ．，４４９，４２７：１９９８）、ＶＰＡ−９８５（Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ．，４４９，４３９：１９９８）などが、Ｖ１ａ／Ｖ２両受容体拮抗薬としてはＹＭ０８７（Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．，２８２，３０１：１９９７）などが知られている。
発明の開示
本発明の目的は、涙液分泌の促進を図ることで、眼表面における水分恒常性の改善をはかり、涙液減少による角結膜の異常を改善する薬剤等、すなわち涙液増大薬、シェーグレン症候群治療薬、スティーブンス・ジョンソン症候群治療薬、類天疱瘡治療薬、アルカリ外傷治療薬、ドライアイ治療薬、角結膜乾燥症治療薬および角結膜上皮障害治療薬、ならびにこれらの予防薬を提供することにある。
本発明は、以下に示すバソプレシンＶ１作動性を有する薬剤又はその生理学的に許容しうる塩を有効成分とする涙液増大薬、及び涙液減少による疾患又は症状を軽減するための医薬組成物を提供するものである。
１．バソプレシンＶ１作動薬を有効成分とする涙液増大薬。
２．バソプレシンＶ１ａ作動薬を有効成分とする涙液増大薬。
３．バソプレシンＶ１作動薬又はバソプレシンＶ１ａ作動薬がアルギニンバソプレシンである上記１又は２記載の涙液増大薬。
４．バソプレシンＶ１作動薬又はバソプレシンＶ１ａ作動薬が２−フェニルアラニン−３−イソロイシン−８−オルニチンバソプレシンである上記１又は２記載の涙液増大薬。
５．バソプレシンＶ１作動薬又はバソプレシンＶ１ａ作動薬を有効成分とする涙液減少による疾患又は症状を軽減するための医薬組成物。
６．ドライアイ治療薬、シェーグレン症候群治療薬、スティーブンス・ジョンソン症候群治療薬、類天疱瘡治療薬、アルカリ外傷治療薬、角結膜乾燥症治療薬又は角結膜上皮障害治療薬である上記５記載の医薬組成物。
７．ドライアイ予防薬、シェーグレン症候群予防薬、スティーブンス・ジョンソン症候群予防薬、類天疱瘡予防薬、角結膜乾燥症予防薬又は角結膜上皮障害予防薬である上記５記載の医薬組成物。
８．バソプレシンＶ１作動薬又はバソプレシンＶ１ａ作動薬がアルギニンバソプレシンである上記５又は６又は７記載の医薬組成物。
９．バソプレシンＶ１作動薬又はバソプレシンＶ１ａ作動薬が２−フェニルアラニン−３−イソロイシン−８−オルニチンバソプレシンである上記５又は６又は７記載の医薬組成物。
１０．医薬用担体を含む上記５〜９のいずれか１項記載の医薬組成物。
発明を実施するための最良の形態
本発明者はバソプレシン受容体関係化合物の眼科領域に関する研究を進めるうちに、涙液増大においてバソプレシンＶ１受容体作動薬が効果を示すことを見出した。本発明の薬剤の効果の検証にはラットの涙液増大量を測定するモデルを用いた。すなわち、本発明の薬剤の開発に当たり、涙液増大作用の評価にラットを使用し、涙液量の評価は綿糸法で行った。バソプレシンＶ１作動性の確認はバソプレシンＶ１拮抗薬を使用することで確認した。予めバソプレシンＶ１拮抗薬を投与し、作動薬の効果を消去することで作動薬特性の効果を確認した。
本発明に用いられる薬物はバソプレシンＶ１受容体作動性を有する薬剤なら特に制限はないが、好ましくはアルギニン  バソプレシン（ＡＶＰ）、以下の式で表される２−フェニルアラニン−３−イソロイシン−８−オルニチン  バソプレシン（［Ｐｈｅ２，Ｉｌｅ３，Ｏｒｎ８］ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ）又はその生理学的に許容しうる塩が挙げられる。
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Ｉｌｅはイソロイシン、Ｏｒｎはオルニチンを示す。
この生理学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸等の鉱酸との塩、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、フマール酸、コハク酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸との塩を挙げることができるが、好ましくは塩酸塩である。又ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属塩、トロメタミンあるいはジエチルアンモニウム塩のようなアンモニウム塩も使用できる。
本発明の薬剤は、涙液増大薬として、また、涙液減少による疾患又は症状を軽減するための医薬組成物、例えば、ドライアイ治療薬、シェーグレン症候群治療薬、スティーブンス・ジョンソン症候群治療薬、類天疱瘡治療薬、アルカリ外傷治療薬、角結膜乾燥症治療薬、角結膜上皮障害治療薬ならびにこれらの予防薬として有用である。
この明細書において「ドライアイ治療薬（予防薬）」とは、涙液に量的又は質的な異常があり、角結膜障害の有無を問わない症状又は疾患の治療薬（予防薬）を意味し、「角結膜乾燥症治療薬（予防薬）」とは、涙液に量的又は質的な異常があり、角結膜障害を伴う角結膜乾燥症に対する治療薬（予防薬）を意味するものとする。従って、「角結膜乾燥症」は「ドライアイ」に含まれる症状又は疾患である。
本発明に用いられる薬物を医薬として投与する場合、本発明に用いられる薬物をそのまま又は医薬的に許容される不活性の担体中に、例えば、０．０１〜９９．５％、好ましくは０．５〜９０％含有する薬剤として、人を含む動物に投与される。担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填剤、及びその他の助剤一種以上が用いられる。この薬剤は、投与単位形態で投与することが好ましい。本発明の薬剤は、経口投与、組織内投与（例えば静脈内投与）、局所投与（例えば眼粘膜投与、経皮投与、経直腸投与等）等の投与方法で投与することができるが、好ましくは眼粘膜投与である。
本発明の薬剤の用量は、年齢、体重等の患者の状態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調整することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明の有効成分量として、経口投与の場合、１日あたり、好ましくは０．１ｍｇ〜１ｇ／ヒトの範囲が、さらに好ましくは、１〜３００ｍｇ／ヒトの範囲が一般的である。静脈内投与の場合、１日あたり、好ましくは０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ／ヒトの範囲が、さらに好ましくは、０．１〜３０ｍｇ／ヒトの範囲が一般的である。また眼粘膜投与の場合、１日あたりヒトに対して好ましくは５μｇ〜２．５ｍｇが一般的である。また１日１〜１０回に分割して投与することもできる。
経口投与は固形又は液状の用量単位、例えば、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、末剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、ドロップ剤、舌下錠その他の剤型によって行うことができる。末剤は本発明に係る薬物を適当な細かさにすることにより製造される。
散剤は本発明に係る薬物を適当な細かさとし、ついで同様に細かくした医薬用担体と混合することにより製造される。必要に応じ風味剤、保存剤、分散剤、着色剤、香料その他のものを混合してもよい。
カプセル剤は、まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤あるいは顆粒化したものを、カプセル外皮の中へ充填することにより製造される。滑沢剤や流動化剤を粉末状態のものに混合し、充填操作を行うこともできる。崩壊剤や可溶化剤を添加すれば、カプセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善することができる。また、本発明に係る薬物の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とすることができる。
錠剤は賦形剤を加えて粉末混合物を作り、顆粒化もしくはスラグ化し、ついで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠することにより製造される。粉末混合物は、適当に粉末化された物質を上述の希釈剤やベースと混合し、必要に応じ結合剤、溶解遅延化剤、再吸収剤及び吸着剤を併用してもよい。粉末混合物は、まず結合剤で湿らせ、攪拌混合し、これを乾燥、粉砕して顆粒とすることができる。このように粉末を顆粒化するかわりに、まず打錠機にかけたのち、得られる不完全な形態のスラグを破砕して顆粒にすることも可能である。このようにして作られる顆粒は、滑沢剤を添加することにより、互いに付着することを防ぐことができる。このように滑沢化された混合物をついで打錠する。こうして製造した素錠にフィルムコーティングや糖衣を施すことができる。
また本発明に用いられる薬物は、流動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠してもよい。他の経口投与剤型、例えば、溶液、シロップ、エリキシルなどもまたその一定量が本発明に係る薬物の一定量を含有するように用量単位形態にすることができる。シロップは、本発明に係る薬物を適当な香味水溶液に溶解して製造され、またエリキシルは非毒性のアルコール性担体を用いることにより製造される。懸濁剤は、薬物を非毒性担体中に分散させることにより処方される。可溶化剤や乳化剤、保存剤、風味賦与剤その他もまた必要に応じ添加することができる。必要であれば、経口投与のための用量単位処方は、マイクロカプセル化してもよい。該処方はまた被覆をしたり、高分子・ワックス等中にうめこんだりすることにより作用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。
組織内投与は、皮下・筋肉又は静脈内注射用とした液状用量単位形態、例えば、溶液や懸濁剤の形態を用いることによって行うことができる。これらのものは、本発明に係る薬物の一定量を、注射の目的に適合する非毒性の液状担体、例えば、水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、ついで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造される。注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加してもよい。更に安定剤、保存剤、乳化剤等を併用することもできる。
直腸投与は、本発明に係る薬物を低融点の水に可溶又は不溶の固体、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、半合成の油脂、高級エステル類及びそれらの混合物に溶解又は懸濁させて製造した坐剤等を用いることによって行うことができる。
眼粘膜投与の場合、眼局所用として一般的に使用されているあらゆる製剤形態で用いることができ、例えば点眼剤（水性点眼剤、水性懸濁点眼剤、乳化点眼剤、ゲル化点眼剤）の形態で用いることができる。また、散剤、顆粒剤、錠剤等の固形製剤を用時に精製水、その他の媒体に溶解、懸濁させる剤型であってもよい。かかる製剤は、常法によって製造される。通常、水（例えば、蒸留水、滅菌精製水、生理食塩液等）、非水性溶剤（注射用非水性溶剤等）に溶解或いは懸濁させることによって調製することが出来る。
本発明の薬剤には、緩衝剤、等張化剤、保存剤、安定化剤、粘稠剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、溶解補助剤、界面活性剤、懸濁化剤等の公知の添加剤、さらには他の医薬品を配合してもよい。
添加剤としては、例えば酢酸ナトリウム等の酢酸塩、リン酸二水素一ナトリウム、リン酸一水素二ナトリウム、リン酸二水素一カリウム、リン酸一水素二カリウム等のリン酸塩、ε−アミノカプロン酸、グルタミン酸ナトリウム等のアミノ酸塩、ホウ酸およびその塩等の緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等の等張化剤、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の第４級アンモニウム塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール化合物、デヒドロ酢酸ナトリウム等の保存剤、例えばアスコルビン酸、シクロデキストリン、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、例えばメチルセルロース、コンドロイチン硫酸ナトリウム等の粘稠剤、例えばエデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等のキレート剤、例えば塩酸、酢酸、メタリン酸、水酸化ナトリウム等のｐＨ調整剤、例えばプロピレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール等の溶解補助剤、例えばポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油〔例えば、ＨＣＯ６０（日本油脂株式会社製）〕、塩化ベンザルコニウム等の界面活性剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の懸濁化剤が挙げられる。製剤例１
アルギニンバソプレシン５０ｍｇを生理食塩水１０Ｌに溶解し滅菌した後、注射剤を得た。
製剤例２
アルギニンバソプレシン５０ｍｇ、リン酸水素ナトリウム５ｇ、結晶リン酸二水素ナトリウム２００ｇ、クエン酸ナトリウム５０ｇを蒸留水１０Ｌに溶解しｐＨ調整剤でｐＨを３−５に調整し滅菌した後、注射剤を得た。
製剤例３
アルギニンバソプレシン５０ｍｇ、ホウ酸２００ｇ、塩化ナトリウム５０グラムを蒸留水に溶解し１０Ｌとし、ｐＨ調整剤でｐＨ４〜７に調整し滅菌した後、点眼剤を得た。
実施例
薬効薬理試験
（１）実験方法
ＳＤ系雄性ラット３６匹を使用した。ペントバルビタールナトリウムを４０ｍｇ／ｋｇにて腹腔内投与し全身麻酔を施した後、アルギニンバソプレシン（以下ＡＶＰ）を０．０８、０．１２、０．１６、０．２および０．４μｇ／ｋｇの用量にて静脈内投与した。涙液量はＡＶＰ投与前および投与後５分および２０分に測定した。涙液量の測定はゾーンクイック（登録商標）（昭和薬品化工社製）を３０秒間ラットの眼瞼に挿入し変色した部分の長さを求めた。
（結果）
結果を図１に示す。投与後５分および２０分において、ＡＶＰは、０．０８〜０．４μｇ／ｋｇで用量依存的に、かつ０．１６〜０．４μｇ／ｋｇで有意に涙液量を増大させ、ＡＶＰの涙液増大作用が明らかとなった。
（２）実験方法
ＳＤ系雄性ラット３６匹を使用した。ペントバルビタールナトリウムを４０ｍｇ／ｋｇにて腹腔内投与し全身麻酔を施した後、溶媒、バソプレシンＶ１ａ受容体選択的拮抗薬であるＳＲ−４９０５９（０．１ｍｇ／ｋｇ）あるいはバソプレシンＶ２受容体選択的拮抗薬であるＳＲ−１２１４６３Ａ（１ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与し、投与２分後にＡＶＰ（０．４μｇ／ｋｇ）を静脈内投与した。涙液量の測定は溶媒、ＳＲ−４９０５９あるいはＳＲ−１２１４６３Ａ投与前およびＡＶＰ投与後５分に実施した。涙液量の測定はゾーンクイック（登録商標）を３０秒間ラットの眼瞼に挿入し変色した部分の長さを求めた。
（結果）
結果を図２に示す。ＡＶＰの涙液増大作用をＳＲ−４９０５９は完全に抑制した。一方、ＳＲ−１２１４６３ＡはＡＶＰの涙液増大作用に影響を与えなかった。
（３）実験方法
ＳＤ系雄性ラット３６匹を使用した。ペントバルビタールナトリウムを４０ｍｇ／ｋｇにて腹腔内投与し全身麻酔を施した後、溶媒あるいはバソプレシンＶ１ａ／Ｖ２両受容体拮抗薬であるＹＭ０８７（１ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与し、投与２分後にＡＶＰ（０．４μｇ／ｋｇ）を静脈内投与した。涙液量の測定は溶媒あるいはＹＭ０８７投与前およびＡＶＰ投与後５分に実施した。涙液量の測定はゾーンクイック（登録商標）を３０秒間ラットの眼瞼に挿入し変色した部分の長さを求めた。
（結果）
結果を図３に示す。ＡＶＰの涙液増大作用をＹＭ０８７は完全に抑制した。
（４）実験方法
ＳＤ系雄性ラット３６匹を使用した。ペントバルビタールナトリウムを４０ｍｇ／ｋｇにて腹腔内投与し全身麻酔を施した後、生理食塩液に溶解したバソプレシンＶ１受容体アゴニストである［Ｐｈｅ２，Ｉｌｅ３，Ｏｒｎ８］ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎを０．４、０．８および１．６μｇ／ｋｇの用量にて静脈内投与した。涙液量はバソプレシンＶ１アゴニスト投与前および投与後５分に測定した。涙液量の測定はゾーンクイック（登録商標）を３０秒間ラットの眼瞼に挿入し変色した部分の長さを求めた。
（結果）
結果を図４に示す。［Ｐｈｅ２，Ｉｌｅ３，Ｏｒｎ８］ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎは投与後５分において０．４μｇ／ｋｇより有意な涙液増大作用が認められた。以上より、［Ｐｈｅ２，Ｉｌｅ３，Ｏｒｎ８］ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎの涙液増大作用が明らかとなった。
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ＡＶＰの受容体は上記表に示すようにＶ１ａ、Ｖ１ｂおよびＶ２の３種類が知られている。また、ＡＶＰはオキシトシン（ＯＴ）受容体に結合することが知られている。今回、ＡＶＰに涙液増大作用があることを明らかとし、各種選択的拮抗薬を用い、ＡＶＰの涙液増大作用に関与する受容体について検討した。上記表のごとくＡＶＰは１ａ、Ｖ１ｂ、Ｖ２およびＯＴ受容体に結合することから、ＡＶＰの涙液増大作用はこれらの受容体いずれかに作用し発現されていることが考えられた。
▲１▼Ｖ２受容体に関し、Ｖ２受容体選択的拮抗薬であるＳＲ−１２１４６３Ａの前投与はＡＶＰの涙液増大を抑制しなかったことから、ＡＶＰの涙液増大作用にＶ２受容体は関与しないことが明らかとなった。
▲２▼ＯＴ受容体に関し、ＯＴ受容体に結合しないＳＲ−４９０５９によりＡＶＰの涙液増大作用が完全に抑制されたことから、ＡＶＰの涙液増大作用にＯＴ受容体は関与しないことが明らかとなった。
▲３▼Ｖ１ｂ受容体に関し、Ｖ１ｂ受容体に結合しないＹＭ０８７によりＡＶＰの涙液増大作用が完全に抑制されたことから、ＡＶＰの涙液増大作用にＶ１ｂ受容体は関与しないことが明らかとなった。
▲４▼Ｖ１ａ受容体に関し、Ｖ１ａ受容体選択的拮抗薬であるＳＲ−４９０５９およびＶ１ａ／Ｖ２両受容体拮抗薬であるＹＭ０８７の前投与によりＡＶＰの涙液増大作用は完全に抑制されたことから、ＡＶＰの涙液増大作用にＶ１ａ受容体が関与していることが明らかとなった。
▲５▼Ｖ１アゴニストである［Ｐｈｅ２，Ｉｌｅ３，Ｏｒｎ８］ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎは、涙液増大作用を示した。
▲６▼ラットの静脈投与昇圧実験で検討すると、下垂体性尿崩症に使われる日本薬局方（第１４局）「バソプレシン注射液」の３０ｍＵ／ｋｇとバソプレシン原末の０．３μｇ／ｋｇは同程度の昇圧を起こす。一方、上記日本薬局方（第１４局）「バソプレシン注射液」のヒトへの投与量は２０Ｕ／ｂｏｄｙ／６０ｋｇ＝０．３３Ｕ／ｋｇである。これはμｇ／ｋｇ単位に換算すると３．３μｇ／ｋｇとなる。この量はラット涙液増大が発現する投与量０．３μｇの約１０倍量となる。以上のことから、ラットでの涙液増大が発現する投与量は「バソプレシン注射液」の投与量よりかなり低く、安全に使用できる。
以上の結果から、ＡＶＰは涙液を増大し、その作用は少なくともＶ１ａ受容体を介して起きていることが明らかとなり、Ｖ１受容体作動物質が涙液増大薬となることが明らかとなった。
産業上の利用可能性
本発明は、バソプレシンＶ１作動薬を有効成分とする涙液増大薬であり、涙液減少による疾患又は症状を軽減するための医薬組成物として、例えば、ドライアイ治療薬、シェーグレン症候群治療薬、スティーブンス・ジョンソン症候群治療薬、類天疱瘡治療薬、アルカリ外傷治療薬、角結膜乾燥症治療薬、角結膜上皮障害治療薬、ドライアイ予防薬、シェーグレン症候群予防薬、スティーブンス・ジョンソン症候群予防薬、類天疱瘡予防薬、角結膜乾燥症予防薬又は角結膜上皮障害予防薬として有用である。
【図面の簡単な説明】
図１は、バソプレシンの涙液増大効果を示す図である。
図２は、バソプレシン受容体作動薬の涙液増大に対する拮抗薬の効果を示す図である。
図３は、バソプレシン受容体作動薬の涙液増大に対する拮抗薬の効果を示す図である。
図４は、［Ｐｈｅ２，Ｉｌｅ３，Ｏｒｎ８］ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎの涙液増大効果を示す図である。
【図１】
2003082334.tif 000006
【図２】
2003082334.tif 000007
【図３】
2003082334.tif 000008
【図４】
2003082334.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成16年4月5日(2004.4.5)
【手続補正００１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】（削除）
【請求項２】バソプレシンＶ１ａ作動薬を有効成分とする涙液増大薬。
【請求項３】バソプレシンＶ１ａ作動薬がアルギニンバソプレシンである請求項２記載の涙液増大薬。
【請求項４】バソプレシンＶ１ａ作動薬が２−フェニルアラニン−３−イソロイシン−８−オルニチンバソプレシンである請求項２記載の涙液増大薬。
【請求項５】バソプレシンＶ１ａ作動薬を有効成分とする涙液減少による疾患又は症状を軽減するための医薬組成物。
【請求項６】ドライアイ治療薬、シェーグレン症候群治療薬、スティーブンス・ジョンソン症候群治療薬、類天疱瘡治療薬、アルカリ外傷治療薬、角結膜乾燥症治療薬又は角結膜上皮障害治療薬である請求項５記載の医薬組成物。
【請求項７】ドライアイ予防薬、シューグレン症候群予防薬、スティーブンス・ジョンソン症候群予防薬、類天疱瘡予防薬、角結膜乾燥症予防薬又は角結膜上皮障害予防薬である請求項５記載の医薬組成物。
【請求項８】バソプレシンＶ１ａ作動薬がアルギニンバソプレシンである請求項５又は６又は７記載の医薬組成物。
【請求項９】バソプレシンＶ１ａ作動薬が２−フェニルアラニン−３−イソロイシン−８−オルニチンバソプレシンである請求項５又は６又は７記載の医薬組成物。
【請求項１０】医薬用担体を含む請求項５〜９のいずれか１項記載の医薬組成物。




【国際調査報告】
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