(57)【要約】一般式（Ｉ）2003051903.tif 000024［式中、Ｒ１は、低級アルキル基を示し、Ｘは、酸素原子又はメチレン基を示し、ｍは、１から１０の整数を示し、ｎは、０から５の整数を示す。］で表される化合物又はその塩又はそのエステル、これらの化合物の１種以上を含む医薬および医薬組成物、これらの化合物の１種以上をを有効量投与することを含むアンドロゲンと深く関わっている疾患を予防もしくは治療する方法、当該予防もしくは治療のためのキット、並びに上記医薬を製造するための前記化合物の１種以上の使用。
2003051903.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2003051903.tif 000023
［式中、Ｒ１は、低級アルキル基を示し、Ｘは、酸素原子又はメチレン基を示し、ｍは、１から１０の整数を示し、ｎは、０から５の整数を示す。］で表される化合物又はその塩又はそのエステル。
【請求項２】
Ｒ１がメチル基である、請求項１記載の化合物又はその塩又はそのエステル。
【請求項３】
請求項１記載の１種又は２種以上の化合物及び／又はその塩及び／又はそのエステルを有効成分として含有する医薬。
【請求項４】
請求項１記載の１種又は２種以上の化合物及び／又はその塩及び／又はそのエステルと、薬理上許容される担体とを含有する医薬組成物。
【請求項５】
請求項１記載の１種又は２種以上の化合物及び／又はその塩及び／又はそのエステルを有効成分として含有する抗アンドロゲン剤。
【請求項６】
請求項１記載の１種又は２種以上の化合物及び／又はその塩及び／又はそのエステルを有効成分として含有する、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症及び多毛症からなる群より選択されるいずれかの疾患の予防もしくは治療剤。
【請求項７】
請求項１記載の１種又は２種以上の化合物及び／又はその塩及び／又はそのエステルを必要とする患者に有効量投与することを含む、アンドロゲンと深く関わっている疾患を予防もしくは治療する方法。
【請求項８】
請求項１記載の１種又は２種以上の化合物及び／又はその塩及び／又はそのエステルを必要とする患者に有効量投与することを含む、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症及び多毛症からなる群より選択されるいずれかの疾患を予防もしくは治療する方法。
【請求項９】
請求項１記載の有効量の１種又は２種以上の化合物及び／又はその塩及び／又はそのエステル並びに使用説明書を含む、アンドロゲンと深く関わっている疾患を予防もしくは治療するためのキット。
【請求項１０】
請求項１記載の有効量の１種又は２種以上の化合物及び／又はその塩及び／又はそのエステル並びに使用説明書を含む、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症及び多毛症からなる群より選択されるいずれかの疾患を予防もしくは治療するためのキット。
【請求項１１】
抗アンドロゲン剤を製造するための請求項１記載の１種又は２種以上の化合物及び／又はその塩及び／又はそのエステルの使用。
【請求項１２】
前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症及び多毛症からなる群より選択されるいずれかの疾患の予防もしくは治療剤を製造するための請求項１記載の１種又は２種以上の化合物及び／又はその塩及び／又はそのエステルの使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、７位及び１７位に置換基を有するアンドロスタン誘導体、上記アンドロスタン誘導体を含む医薬、１種又は２種以上の上記アンドロスタン誘導体を有効量投与することを含む、アンドロゲンと深く関わっている疾患を予防もしくは治療する方法、１種又は２種以上の上記アンドロスタン誘導体を有効量投与することを含む、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症及び多毛症からなる群より選択されるいずれかの疾患を予防もしくは治療する方法、１種又は２種以上の上記アンドロスタン誘導体並びに使用説明書を含む、アンドロゲンと深く関わっている疾患を予防もしくは治療するためのキット、１種又は２種以上の上記アンドロスタン誘導体並びに使用説明書を含む、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症及び多毛症からなる群より選択されるいずれかの疾患を予防もしくは治療するためのキット、抗アンドロゲン剤を製造するための１種又は２種以上の請求項１記載の化合物及び／又はその塩及び／又はそのエステルの使用、並びに、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症及び多毛症からなる群より選択されるいずれかの疾患の予防もしくは治療剤を製造するための１種又は２種以上の請求項１記載の化合物及び／又はその塩及び／又はそのエステルの使用に関する。
背景技術
これまでに、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症及び多毛症と男性ホルモンであるアンドロゲンとが深く関わっていることが知られてきている。例えば、去勢された人や性腺不全症の人には前立腺癌、及び前立腺肥大症がほとんどみられないことが知られている。
すでに抗アンドロゲン剤、すなわちアンドロゲン受容体のアンタゴニストとして、例えば、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、フルタミド、ビカルタミドなどが用いられている。酢酸シプロテロンは、十代の人の座瘡の進行や禿頭の発生を抑制することが知られている。また、酢酸シプロテロンは、女性においては、男性化と脱毛症の治療に用いられている。フルタミド、ビカルタミドは、前立腺癌治療薬として使用されている。
これらの抗アンドロゲン剤は、前立腺癌における薬物治療を始めとする多くの例で奏効し、有効な治療剤の一つとなっているが、問題点の１つとして、抗アンドロゲン剤が奏効しても２年から５年後にはほとんどの場合再発症してしまうこと、つまりアンドロゲン抵抗性になってしまうことが知られている。
また、フルタミドの活性本体であるヒドロキシフルタミドが１０μＭの濃度でアンドロゲンレセプターの転写活性を上昇させることが知られている。
またフルタミドで治療を受けている前立腺癌患者のヒドロキシフルタミドの血中濃度は数μＭで、この濃度はアゴニスト作用を示す濃度である（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．２７０，１９９９８−２０００３，１９９５）。また、去勢ラットに酢酸シプロテロン及び酢酸クロルマジノンを２週間連続投与すると、前立腺重量が増加することが報告されている（日内分泌会誌、ｖｏｌ．６６  ５９７−６０６，１９９０）。また、フルタミド及びビカルタミドについては、肝毒性などの副作用の報告例もある。
一方、アンドロゲン受容体に対して、アンタゴニストとして作用し、かつアゴニストとして作用しない物質（いわゆる純アンタゴニスト）としては、例えば、ＷＯ０１／１４４０６号公報に記載の、７位又は１１位に置換基を有するアンドロスタン誘導体が知られている。
しかしながら、ＷＯ０１／１４４０６号公報に記載の化合物は代謝安定性が低いため、投与量及び／又は投与回数が多くなり、コスト及びコンプライアンスなどの点で問題があった。
発明の開示
本発明の一つの目的は、７位及び１７位に置換基を有するアンドロスタン誘導体又はその塩又はそのエステルを提供することである。
本発明の別の目的は、上記アンドロスタン誘導体又はその塩又はそのエステルを含む医薬を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決することを目的として検討を重ねた結果、７位及び１７位に置換基を有するアンドロスタン誘導体又はその塩又はそのエステルが、アンドロゲン受容体の純アンタゴニストであり、かつ、代謝安定性に優れていることを見いだし、本発明を完成するに至った。
本発明の第１の側面によれば、一般式（Ｉ）
2003051903.tif 000003
［式中、Ｒ１は、低級アルキル基を示し、Ｘは、酸素原子又はメチレン基を示し、ｍは、１から１０の整数を示し、ｎは、０から５の整数を示す。］
で表される化合物又はその塩又はそのエステルが提供される。
本発明の第２の側面によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物及び／又はその塩及び／又はそのエステルを有効成分として含有する医薬が提供される。
本発明の第３の側面によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物及び／又はその塩及び／又はそのエステルと薬理上許容される担体とを含む医薬組成物が提供される。
本発明の第４の側面によれば、一般式（Ｉ）
2003051903.tif 000004
［式中、Ｒ１は、低級アルキル基を示し、Ｘは、酸素原子又はメチレン基を示し、ｍは、１から１０の整数を示し、ｎは、０から５の整数を示す。］で表される化合物又はその塩の製造中間体として有用な化合物が提供される。
本発明の第５の側面によれば、１種又は２種以上の上記一般式（Ｉ）の化合物及び／又はその塩及び／又はそのエステルを有効成分として含有する抗アンドロゲン剤が提供される。
本発明の第６の側面によれば、１種又は２種以上の上記一般式（Ｉ）の化合物及び／又はその塩及び／又はそのエステルを有効成分として含有する、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症及び多毛症からなる群より選択されるいずれかの疾患の予防もしくは治療剤が提供される。
本発明の第７の側面によれば、１種又は２種以上の上記一般式（Ｉ）の化合物及び／又はその塩及び／又はそのエステルを必要とする患者に有効量投与することを含む、アンドロゲンと深く関わっている疾患を予防もしくは治療する方法が提供される。
本発明の第８の側面によれば、１種又は２種以上の上記一般式（Ｉ）の化合物及び／又はその塩及び／又はそのエステルを必要とする患者に有効量投与することを含む、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症及び多毛症からなる群より選択されるいずれかの疾患を予防もしくは治療する方法が提供される。
本発明の第９の側面によれば、１種又は２種以上の上記一般式（Ｉ）の化合物及び／又はその塩及び／又はそのエステル並びに使用説明書を含む、アンドロゲンと深く関わっている疾患を予防もしくは治療するためのキットが提供される。
本発明の第１０の側面によれば、１種又は２種以上の上記一般式（Ｉ）の化合物及び／又はその塩及び／又はそのエステル並びに使用説明書を含む、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症及び多毛症からなる群より選択されるいずれかの疾患を予防もしくは治療するためのキットが提供される。
本発明の第１１の側面によれば、抗アンドロゲン剤を製造するための１種又は２種以上の上記一般式（Ｉ）の化合物及び／又はその塩及び／又はそのエステルの使用が提供される。
本発明の第１２の側面によれば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症及び多毛症からなる群より選択されるいずれかの疾患の予防もしくは治療剤を製造するための１種又は２種以上の上記一般式（Ｉ）の化合物及び／又はその塩及び／又はそのエステルの使用が提供される。
発明を実施するための最良の形態
本発明において、低級アルキル基とは炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、３−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１−メチルブチル基、１−エチルプロピル基、及びｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、式
−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＨ
で表される基の置換位置としては、ｍ位またはｐ位が好ましい。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、７位の置換基の立体配置としては、α位が好ましい。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、その塩としても得ることができる。塩としては薬理上許容される塩が好ましく、薬理上許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、及び亜鉛塩等の無機塩基塩；並びにアンモニウム塩等の有機塩基塩などが挙げられる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の塩は、溶媒の存在下または非存在下、一般式（Ｉ）で表される化合物と、塩基を反応させることにより得ることができる。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、のような無機塩基、あるいは、アンモニア、トリエチルアミンのような有機塩基などがあげられる。
エステル基を形成する基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基のような直鎖または分枝鎖状のアルキル基、エテニル基のような直鎖または分枝鎖状のアルケニル基、エチニル基のような直鎖または分枝鎖状のアルキニル基、シクロヘキシル基のようなシクロアルキル基、ベンジル基のようなアラルキル基、フェニル基のようなアリール基、などが挙げられ、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等が好ましく、さらにメチル基、エチル基が好ましく、特にエチル基が好ましい。
Ｒ１における低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基が好ましく、さらにメチル基、エチル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。
ｍとしては、１から５の整数が好ましく、さらに１から４の整数が好ましく、特に３および４が好ましい。
ｎとしては、０から３の整数が好ましく、さらに０から２の整数が好ましく、特に０および１が好ましい。
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、例えば以下に示すＡ法又はＢ法に従って、又は目的化合物に応じてＡ法又はＢ法を適宜一部変更した方法に従って製造することができる。
Ａ法又はＢ法において記載されている化学式中、Ｒ１、ｍ、ｎ、Ｘは前記と同じ意味を表し、Ｒ２はエステル基を形成する基を表し、Ｙは臭素原子等の脱離基を表す。
Ａ法
2003051903.tif 000005
第Ａ１工程は、化合物（２）を製造する工程で、溶媒中、化合物（１）と還元剤を反応させることにより達成される。
使用される溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノールのようなアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒であり得、好適にはアルコール系溶媒であり、更に好適にはメタノールである。
使用される還元剤は、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等の金属水素錯化合物であり得、好適には水素化ホウ素ナトリウムである。
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常−７８℃〜５０℃であり、好適には、−１０℃〜３０℃である。
反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１５分間〜２４時間であり、好適には、３０分間〜１５時間である。
第Ａ２工程は、化合物（３）を製造する工程で、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（２）とピバロイルクロリドを反応させることにより達成される。
使用される溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタンのようなハロゲン系溶媒であり得、好適には、ジクロロメタンである。
使用される塩基は、特に限定されないが、例えば、トリエチルアミンのような有機塩基であり得、好適には、トリエチルアミンである。
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常−７８℃〜５０℃であり、好適には、−１０℃〜３０℃である。
反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１５分間〜７２時間であり、好適には、３０分間〜４８時間である。
第Ａ３工程は、化合物（４）を製造する工程で、例えばアセトンのような溶媒中、化合物（３）を酸と反応させることにより達成される。
使用される酸は、特に限定されないが、例えば、塩酸、臭化水素酸のような無機酸であり得、好適には、塩酸である。
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常−７８℃〜５０℃であり、好適には、−１０℃〜３０℃である。
反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１５分間〜４８時間であり、好適には、３０分間〜１５時間である。
第Ａ４工程は、化合物（５）を製造する工程で、不活性溶媒中、化合物（４）を酸化剤と反応させることにより達成される。
使用される溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタンのようなハロゲン系溶媒であり得、好適には、ジクロロメタンである。
使用される酸化剤は、特に限定されないが、例えば、テトラプロピルアンモニウムパールテネート／Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドである。
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常−７８℃〜５０℃であり、好適には、−１０℃〜３０℃である。
反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１５分間〜４８時間であり、好適には、３０分間〜１５時間である。
第Ａ５工程は、化合物（６）を製造する工程で、不活性溶媒中、化合物（５）をアルキル化剤と反応させることにより達成される。
使用される溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒であり得、好適には、テトラヒドロフランである。
使用されるアルキル化剤は、特に限定されないが、例えば、アルキルリチウム、臭化アルキルマグネシウム等であり得、好適には、アルキルリチウムである。また、Ｒ１がメチル基である場合は、特に限定されないが、例えば、メチルリチウム、臭化メチルマグネシウム等であり得、好適には、メチルリチウムである。
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常−１００℃〜５０℃であり、好適には、−７８℃〜０℃である。
反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１５分間〜４８時間であり、好適には、３０分間〜１５時間である。
第Ａ６工程は、化合物（８）を製造する工程で、不活性溶媒中、有機金属触媒存在下、化合物（６）と化合物（７）を反応させることにより達成される。
使用される不活性溶媒は、反応に関与しないものであれば特に限定されないが、好適にはジクロロメタン、クロロホルムのようなハロゲン系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒等であり、さらに好適にはジクロロメタン、ジメトキシエタン等である。
使用される有機金属触媒は、好適には、ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−ジクロロルテニウムである。
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜１００℃であり、好適には０℃〜８０℃である。
反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜７２時間であり、好適には３０分間〜４８時間である。
第Ａ７工程は、化合物（９）を製造する工程で、アルコール系溶媒もしくは不活性溶媒中、接触還元を行うことにより達成される。
使用される溶媒は、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、シクロプロパノール、シクロブタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、エチレングルコール、１、３−プロパンジオール、１、４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオールのようなアルコール系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセタミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、酢酸エチル、アセトニトリル、ニトロメタンであり得、好適には、エタノール、ジオキサン、ベンゼン、酢酸エチル等である。
接触還元に用いる条件は、水素−クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）、水素−クロロトリス（トリパラトリルホスフィン）ロジウム（Ｉ）、水素−クロロトリス（トリパラメトキシフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）、水素−ヒドリドカルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）、水素−酢酸ロジウム（ＩＩ）、水素−酢酸ルテニウム（ＩＩ）、水素−クロロヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、水素−カルボキシラトヒドリドトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）、水素−ヒドリドカルボニルトリス（トリフェニルホスフィン）イリジウム（Ｉ）、水素−白金（ＩＩ）−塩化スズ錯体、水素−ペンタシアノコバルト（ＩＩ）錯体、水素−トリシアノビピリジンコバルト（ＩＩ）錯体、水素−ビス（ジメチルグリオキシマト）コバルト（ＩＩ）錯体、水素−安息香酸メチル−トリカルボニルクロム錯体、水素−ビス（トリカルボニルシクロペンタジエニルクロム）、水素−ペンタカルボニル鉄、水素−ビス（シクロペンタジエニル）ジカルボニルチタン、水素−ヒドリドカルボニルコバルト錯体、水素−オクタカルボニル二コバルト、水素−ヒドリドカルボニルロジウム、水素−クロム（ＩＩＩ）アセチルアセトナート−トリイソブチルアルミニウム、水素−コバルト（ＩＩ）アセチルアセトナート−トリイソブチルアルミニウム、水素−ニッケル（ＩＩ）−２−ヘキサノアート−トリエチルアルミニウム等の均一系、水素−二酸化白金、水素−白金／炭素、水素−パラジウム／炭素、水素−パラジウム／硫酸バリウム、水素−パラジウム／炭酸カルシウム、水素−ラネーニッケル、水素−カッパークロマイト、水素−ロジウム／炭素、水素−ロジウム／アルミナ、水素−二酸化ルテニウム、水素−ルテニウム／炭素等の不均一系条件であり得、好ましくは水素−クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）、水素−パラジウム／炭素、水素−パラジウム／炭酸カルシウム等である。
反応温度は、通常０℃〜１００℃であり、好適には０℃〜６０℃である。
反応時間は、反応温度等により異なるが、通常、１０分間〜２４時間であり、好適には１０分間〜６時間である。
第Ａ８工程は、化合物（１０）を製造する工程で、例えばアセトンのような不活性溶媒中、化合物（９）と酸化剤を反応させることにより達成される。
使用される酸化剤は、例えば、二酸化マンガンのような金属酸化物であり得、好適には、金属酸化物であり、さらに好適には、二酸化マンガンである。
反応温度は、通常０℃〜１００℃であり、好適には０℃〜６０℃である。
反応時間は、反応温度等により異なるが、通常、１０分間〜４８時間であり、好適には１０分間〜２４時間である。
第Ａ９工程は、化合物（１１）を製造する工程で、溶媒中、化合物（１０）を塩基加水分解することにより達成される。
使用される溶媒は、特に限定されないが、例えば、メタノールのようなアルコール系溶媒もしくはテトラヒドロフランのようなエーテル系溶媒と水との混合溶媒であり得、好適には、メタノール−テトラヒドロフラン−水混合溶媒である。
使用される塩基は、例えば水酸化ナトリウムのような無機塩基であり得、好適には、水酸化ナトリウムである。
反応温度は、通常０℃〜１００℃であり、好適には０℃〜６０℃である。
反応時間は、反応温度等により異なるが、通常、１０分間〜４８時間であり、好適には１０分間〜２４時間である。
Ｂ法
2003051903.tif 000006
Ｂ法は、化合物（１０）の、Ｘが酸素原子である化合物（１８）を製造する別の方法である。
第Ｂ１工程は、化合物（１３）を製造する工程で、不活性溶媒中、有機金属触媒存在下、化合物（６）と化合物（１２）を反応させることにより達成され、本工程は、Ａ法第Ａ６工程と同様に行われる。
第Ｂ２工程は、化合物（１４）を製造する工程で、アルコール系溶媒もしくは不活性溶媒中、接触還元を行うことにより達成され、本工程は、Ａ法第Ａ７工程と同様に行われる。
第Ｂ３工程は、化合物（１５）を製造する工程で、例えばアセトンのような不活性溶媒中、化合物（６）と酸化剤（好適には二酸化マンガン）を反応させることにより達成され、本工程は、Ａ法第Ａ８工程と同様に行われる。
第Ｂ４工程は、化合物（１６）を製造する工程で、溶媒中、化合物（１５）を塩基加水分解することにより達成され、本工程は、Ａ法第Ａ９工程と同様に行われる。
第Ｂ５工程は、化合物（１８）を製造する工程で、不活性溶媒中、添加物の存在下または非存在下（好適には存在下）、化合物（１６）に塩基を反応させることにより得られる化合物（１６）の塩を、不活性溶媒中、化合物（１７）と反応させることにより達成される。
Ｙで表される脱離基としては、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、または、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などがあげられ、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子が好ましく、さらに臭素原子、ヨウ素原子が好ましく、特に臭素原子が好ましい。
使用される不活性溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、キノリン、クロロベンゼンのような芳香族系溶媒、シクロヘキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセタミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等であり、好適にはエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル系溶媒、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセタミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等である。
使用される塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムのような金属水素化物、メチルリチウム、エチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化セシウムのような金属水酸化物、ナトリウムアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、リチウムジイソプロピルアミドのような金属アミド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピラジンのようなアミン類、四ホウ酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、リチウムヘキサメチルジシラザン、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、カリウムヘキサメチルジシラザン等であり得、好適には炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような炭酸塩である。
使用される添加物は、例えば、１８−クラウン−６−エーテル、１５−クラウン−５−エーテル等のクラウンエーテルである。
反応温度は、溶媒の種類等により異なるが、通常、−３０℃〜１００℃であり、好適には０℃〜７０℃である。
反応時間は、反応温度等により異なるが、通常１０分間〜４８時間であり、好適には３０分間〜２４時間である。
Ａ法において、化合物（９）より、第Ａ９工程→第Ａ８工程の順に反応を行なっても、化合物（１１）を得ることができる。また、化合物（８）より、第Ａ９工程→第Ａ７工程→第Ａ８工程の順に反応を行なっても、化合物（１１）を得ることができる。
Ｂ法において、化合物（１４）より、第Ｂ４工程→第Ｂ５工程→第Ｂ３工程の順に反応を行なっても、あるいは、第Ｂ４工程→第Ｂ３工程→第Ｂ５工程の順に反応を行なっても、化合物（１８）を得ることができる。
原料である化合物（１）は、公知か、公知の方法またはそれに類似した方法に従って、容易に製造される。［例えば、テトラヘドロン・レターズ、第２９巻、第１３号、第１５３３頁〜第１５３６頁、１９８８年：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２９（１３）、１５３３−１５３６（１９８８）等。］
原料である化合物（７）および化合物（１２）は、公知か、公知の方法またはそれに類似した方法に従って、容易に製造される。
原料である化合物（１７）は、市販品として容易に入手することができるか、公知か、公知の方法またはそれに類似した方法に従って、容易に製造される。
本発明において、アンドロゲン受容体の純アンタゴニストとは、アンドロゲン受容体に対し、アンタゴニストとして作用し、実質的にアゴニストとして作用しない物質を意味する。
本発明の、アンドロゲン受容体に対し、アンタゴニストとして作用し、実質的にアゴニストとして作用しない物質において、実質的にアゴニストとして作用しないとは、以下のアンドロゲンレセプターレポータージーンアッセイ法において、０．１ｎｍｏｌ／Ｌ〜１０μｍｏｌ／Ｌのいずれかの濃度で、転写活性値が、無添加の転写活性値を１とした場合、その５倍未満の値を示すことを意味する：
トランスフェクションの２４時間前に、１．０ｘ１０５個のＨｅＬａ細胞（大日本製薬（株）より購入）を１２ウエルのマイクロプレート中でチャコール処理したＦＢＳ（ＤＣＣ−ＦＢＳ）５％を含むフェノールレッドを含まないＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ  Ｍｅｄｉｕｍ（ｐｈｅｎｏｌ  ｒｅｄ  ｆｒｅｅ  ＤＭＥＭ）で培養する。５００ｎｇ／ｗｅｌｌのＭＭＴＶ−Ｌｕｃベクター（アンドロゲンレスポンスエレメントを含むＭｏｕｓｅ  ｔｕｍｏｒ  Ｌｏｎｇ  ｔｅｒｍｉｎａｌ  ｒｅｐｅａｔを持つルシフェラーゼのレポータープラスミド：Ａ．Ｔ．Ｃ．Ｃ．より購入したＧＭ−ＣＡＴベクター（Ａ．Ｔ．Ｃ．Ｃ．Ｎｏ．６７２８２）のクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ遺伝子をホタルルシフェラーゼ遺伝子に置換したベクター）と１００ｎｇ／ｗｅｌｌのｐＳＧ５−ｈＡＲ（ヒトのアンドロゲン受容体の発現ベクターでＳＶ４０プロモーターの制御下にアンドロゲンレセプター遺伝子を有す）、５ｎｇ／ｗｅｌｌのＲｅｎｉｌｌａ  Ｌｕｃｖｅｃｔｏｒ（ウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子が組み込まれた内部標準用ベクター）をＨｅＬａ細胞にトランスフェクションする。トランスフェクションはｐｈｅｎｏｌ  ｒｅｄ  ｆｒｅｅ  ＤＭＥＭ培養液中で３μＬ／ｗｅｌｌのリポフェクトアミン（ＧｉｂｃｏＢＲＬ）を用いて行う。トランスフェクションの９時間後に培養液を、１０μｍｏｌ／Ｌの本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩又はそのエステルを含むｐｈｅｎｏｌ  ｒｅｄ  ｆｒｅｅ  ＤＭＥＭ／３％ＤＣＣ−ＦＢＳに交換する。培養液交換の４８時間後に転写活性値を測定する。転写活性はＤｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍ（ｐｒｏｍｅｇａ）で測定する。（転写活性値）＝（ホタルルシフェラーゼの値）／（ウミシイタケルシフェラーゼの値）と定義する。このアッセイ法の実施にあたっては、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．２７０，ｐ．１９９９８−２０００３，１９９５を参照することができる。
また、アンタゴニストとして作用するとは、以下のアンドロゲンレセプターレポータージーンアッセイ法において、０．１ｎｍｏｌ／Ｌ〜１０μｍｏｌ／Ｌのいずれかの濃度で、０．１ｎｍｏｌ／Ｌのジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の転写活性値を０〜５０％に抑制することを意味する：
トランスフェクションの２４時間前に、１．０ｘ１０５個のＨｅＬａ細胞を１２ウエルのマイクロプレート中でｐｈｅｎｏｌ  ｒｅｄ  ｆｒｅｅ  ＤＭＥＭ／５％ＤＣＣ−ＦＢＳで培養する。５００ｎｇ／ｗｅｌｌのＭＭＴＶ−Ｌｕｃベクターと１００ｎｇ／ｗｅｌｌのｐＳＧ５−ｈＡＲ、５ｎｇ／ｗｅｌｌのＲｅｎｉｌｌａ  ＬｕｃｖｅｃｔｏｒをＨｅＬａ細胞にトランスフェクションする。トランスフェクションはｐｈｅｎｏｌ  ｒｅｄ  ｆｒｅｅ  ＤＭＥＭ培養液中で３μＬ／ｗｅｌｌのリポフェクトアミンを用いて行う。トランスフェクションの９時間後に培養液を、０．１ｎｍｏｌ／ＬのＤＨＴ、１．０μｍｏｌ／Ｌの本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩又はそのエステルを含むｐｈｅｎｏｌ  ｒｅｄ  ｆｒｅｅ  ＤＭＥＭ／３％ＤＣＣ−ＦＢＳに交換する。培養液交換の４８時間後に転写活性値を測定する。転写活性はＤｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍで測定する。（転写活性値）＝（ホタルルシフェラーゼの値）／（ウミシイタケルシフェラーゼの値）とする。このアッセイ法の実施にあたっては、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．２７０，ｐ．１９９９８−２０００３，１９９５を参照することができる。
本発明の、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩又はそのエステル（以下、被験物質とも称する。）の抗アンドロゲン活性を始めとする効果は、本発明の、アンタゴニストとして作用することの定義及び／又はアゴニストとして作用しないことの定義に用いたアンドロゲンレセプターレポータージーンアッセイ法と、以下のＡ測定法〜Ｆ測定法の測定法とを、必要に応じて適宜組み合わせることによって測定できる：
Ａ測定法：ラットでのｉｎ  ｖｉｖｏ実験による測定法
Ａ−１測定法：アンタゴニスト作用の測定法
去勢ラットにテストステロンやジヒドロテストステロンを投与すると前立腺、及び精嚢腺重量が増加する。テストステロンやジヒドロテストステロンによる前立腺、及び精嚢腺の重量増加作用を被験物質が抑制するか否かを検討することにより、被験物質のアンタゴニスト作用を調べることができる。測定にあたっては、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１：６２３−６３９，１９９８や基礎と臨床、２９（４）：８７７−８８５，１９９５等を参考にできる。
Ａ−２測定法：アゴニスト作用の測定法
去勢ラットに被験物質を連続投与する。投与後にアンドロゲン応答性の臓器である前立腺、精嚢腺重量が増加するか否かを検討することにより、被験物質のアゴニスト作用を検討できる。測定にあたっては、日内分泌会誌、６６：５９７−６０６，１９９０等を参考にできる。
Ｂ測定法：アンドロゲン受容体の二量体形成による測定法
Ｂ−１測定法：二量体形成の阻害作用による測定法
ジヒドロテストステロンによりアンドロゲン受容体の二量体が形成される。アンドロゲン受容体の二量体形成を被験物質が阻害するか否かをゲルシフトアッセイで測定することにより、被験物質のアンタゴニスト作用を検討できる。測定にあたっては、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８：１９００４−１９０１２，１９９３、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０：１９９９８−２０００３，１９９５等を参考にできる。
Ｂ−２測定法：アンドロゲン受容体の二量体形成の促進作用による測定法
被験物質がアンドロゲン受容体の二量体形成を促進するか否かをゲルシフトアッセイで測定することにより被験物質のアゴニスト作用を検討できる。測定にあたっては、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８：１９００４−１９０１２，１９９３、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０：１９９９８−２０００３，１９９５等を参考にできる。
Ｃ測定法：オルニチンデカルボキシラーゼ（Ｏｒｎｉｔｈｉｎｅ  Ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ：ＯＤＣ）活性による測定法
被験物質が、アンドロゲン依存性活性を示すとされているＯＤＣ活性を上昇させるのか減少させるのかを測定することにより、被験物質のアゴニスト、アンタゴニスト作用を検討できる。測定にあたっては、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１１３：３５２−３５５，１９８、日内分泌会誌、６６：５９７−６０６，１９９０等を参考にできる。
Ｄ測定法：アンドロゲン受容体に対する結合能による測定法
アンドロゲン受容体とアンドロゲンとの結合を被験物質が阻害するのか否かを、バインディングアッセイ（Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｓｓａｙ）で検討することにより、被験物質のアンタゴニスト作用を検討できる。測定にあたっては、Ｕｒｏｌｏｇｙ，４８：１５７−１６３，１９９６、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０：１９９９８−２０００３，１９９５、基礎と臨床、２９（４）：８７７−８８５，１９９５等を参考にできる。
Ｅ測定法：アンドロゲン受容体量の増減による測定法
アンドロゲン受容体発現細胞に、アンドロゲン存在下及び非存在下で被験物質を処理した場合の細胞内アンドロゲン受容体量の増減を調べることにより、被験物質のアンドロゲン受容体に対するアゴニスト作用、及びアンタゴニスト作用を検討できる。測定にあたっては、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１２９：２０００−２０１０，１９９１等を参考にできる。
Ｆ測定法：アンドロゲン受容体の核内移行による測定法
アンドロゲン受容体発現細胞に対して、アンドロゲンの存在下又は非存在下において、被験物質を処理する事により、細胞内のアンドロゲン受容体の局在を免疫組織染色により調べることで、アンドロゲン受容体の核内移行性の有無や、被験物質によるアンドロゲン受容体の核内移行に対する阻害作用を調べることができ、被験物質のアゴニスト、及び／又はアンタゴニストとしての作用を検討できる。測定にあたっては、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７：９６８−９７４，１９９２等を参考にできる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩又はそのエステルを有効成分とする医薬組成物は、経口的に又は非経口的に投与することができるが、経口的に投与するのが望ましい。投与に関しては投与方法に適した製剤に調製することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩又はそのエステルを有効成分とする医薬組成は、通常の製剤化技術を用いて製剤化することができ、その用途に応じて錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、注射剤、軟膏剤などの固体及び液体の製剤として使用することができる。本発明における担体とは、製剤用の賦形剤、希釈剤、溶解補助剤、着色剤、着香剤、その他種々の添加剤を意味し、剤形に応じて種々の添加剤を選択することができる。製剤用の担体としては、固体又は液体状の物質が挙げられる。これらの例としては、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ごま油、エチレングリコール等やその他、常用のものが例示される。
かかる製剤中の、本発明の１種又は２種以上の上記一般式（Ｉ）で表される化合物及び／又はその塩及び／又はそのエステルを有効成分とする医薬組成物の含有量は、その剤型によって異なるが、一般に５〜１００重量％の濃度で含有していることが望ましい。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩又はそのエステルを有効成分とする医薬組成物は、対象とする人間をはじめとする温血動物の種類、症状の軽重、医師の診断などに応じて、広範囲に変えることができるが、一般に有効成分として、１日あたり１μｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日あたり２０μｇ〜１００ｍｇ／ｋｇである。また、上記投与量は１日〜１ヶ月当たり１回又は数回に、まとめて又は分けて投与することができ、症状の軽重、医師の判断により適宜変更することができる。
アンドロゲンと深く関わっている疾患を予防もしくは治療するためのキットは、１種又は２種以上の有効量の式（Ｉ）の化合物及び／又はその塩及び／又はそのエステル及び薬理上許容される担体、並びに使用説明書を含む。
前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症及び多毛症からなる群より選択されるいずれかの疾患を予防もしくは治療するためのキットは、１種又は２種以上の有効量の式（Ｉ）の化合物及び／又はその塩及び／又はそのエステル及び薬理上許容される担体、並びに使用説明書を含む。
実施例
［実施例１］
１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−（４−（３−（４−カルボキシブトキシ）フェニル）ブチル）−４−アンドロステン−３−オンの合成
（第１工程）
2003051903.tif 000007
１７β−ヒドロキシ−７α−アリル−３β−ピバロイルオキシ−４−アンドロステン
１７β−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−７α−アリル−４−アンドロステン−３−オン（４．１ｇ）をメタノール（８０ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（５３０ｍｇ）を少しずつ加え、室温にて３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後減圧下にて溶媒を留去し、粗生成物（３．９ｇ）を得た。この粗生成物をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（５０ｍｌ）を加え、水冷下にてピバロイルクロリド（１０ｍｌ）を滴下した。室温にて２日間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、１Ｎ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後減圧下にて溶媒を留去し、粗生成物（１０ｇ）を得た。この粗生成物をアセトン（１００ｍｌ）に溶解し、２Ｎ−塩酸を少しずつ加え、室温にて５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後減圧下にて溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）で精製して目的物２．３ｇ（収率６１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．７７（３Ｈ、ｓ）、０．８０−２．３０（２１Ｈ、ｍ）、１．１０（３Ｈ、ｓ）、１．１９（９Ｈ、ｓ）、３．６０−３．７０（１Ｈ、ｍ）、４．９６−５．０１（２Ｈ、ｍ）、５．１４（１Ｈ、ｓ）、５．１８−５．２８（１Ｈ、ｍ）、５．５５−５．７８（１Ｈ、ｍ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）：０．１９。
（第２工程）
2003051903.tif 000008
７α−アリル−３β−ピバロイルオキシ−４−アンドロステン−１７−オン
１７β−ヒドロキシ−７α−アリル−３β−ピバロイルオキシ−４−アンドロステン（２．３ｇ）をジクロロメタン（１８０ｍｌ）に溶解し、モレキュラーシーブ４ＡおよびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２．０ｇ）を加え、室温にて５分間撹拌した。テトラプロピルアンモニウムパールテネート（３１０ｍｇ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液および飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後減圧下にて溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：４）で精製して目的物１．４ｇ（収率５９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（３Ｈ、ｓ）、１．０３−２．３３（１９Ｈ、ｍ）、１．１２（３Ｈ、ｓ）、１．１９（９Ｈ、ｓ）２．４７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．２、２１Ｈｚ）、４．９７−５．０４（２Ｈ、ｍ）、５．１８（１Ｈ、ｓ）、５．２０−５．３０（１Ｈ、ｍ）、５．６３−５．８０（１Ｈ、ｍ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）：０．５２。
（第３工程）
2003051903.tif 000009
１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−アリル−３β−ヒドロキシ−４−アンドロステン
窒素雰囲気下、７α−アリル−３β−ピバロイルオキシ−４−アンドロステン−１７−オン（１．４ｇ）をテトラヒドロフラン（５５ｍｌ）に溶解し、−７８℃にてメチルリチウム  エーテル溶液（１．１４Ｍ、８５ｍｌ）を滴下し、１．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温に戻し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後減圧下にて溶媒を留去した。得られた粗生成物に酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒を加え、不溶分をろ取し、目的物１  ０．７８ｇ（収率７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ、ｓ）、０．９０−２．０３（２０Ｈ、ｍ）、１．１０（３Ｈ、ｓ）、１．２１（３Ｈ、ｓ）、２．０６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．９、１２Ｈｚ）、２．１８−２．２８（１Ｈ、ｍ）、４．１３−４．２５（１Ｈ、ｍ）、４．９５−５．０１（２Ｈ、ｍ）、５．２５（１Ｈ、ｓ）、５．６０−５．７８（１Ｈ、ｍ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）：０．０５４。
（第４工程）
2003051903.tif 000010
１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−（４−（３−アセトキシフェニル）−２−ブテン−１−イル）−３β−ヒドロキシ−４−アンドロステン
１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−アリル−３β−ヒドロキシ−４−アンドロステン（１４７ｍｇ）および１−アセトキシ−３−アリルベンゼン（１５８ｍｇ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解し、ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム（２０ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下７時間加熱還流した。放冷後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製して目的物１３５ｍｇ（収率６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８８（３Ｈ、ｓ）、０．９０−２．２５（２２Ｈ、ｍ）、１．０８（３Ｈ、ｓ）、１．１９（３Ｈ、ｓ）、２．３０（３Ｈ、ｓ）、３．３４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、４．１０−４．２０（１Ｈ、ｍ）、５．１２（１Ｈ、ｓ）、５．３０−５．５８（２Ｈ、ｍ）、６．８９−６．９１（２Ｈ、ｍ）、７．０５−７．０９（１Ｈ、ｍ）、７．２５−７．３１（１Ｈ、ｍ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）：０．１３。
（第５工程）
2003051903.tif 000011
１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−（４−（３−アセトキシフェニル）ブチル）−３β−ヒドロキシ−４−アンドロステン
１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−（４−（３−アセトキシフェニル）−２−ブテン−１−イル）−３β−ヒドロキシ−４−アンドロステン（１３５ｍｇ）を酢酸エチルに溶解し、１０％−Ｐｄ／Ｃを加え、水素雰囲気下、室温にて４時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２〜１：１）で精製して目的物９３ｍｇ（収率６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（３Ｈ、ｓ）、０．９０−２．０５（２６Ｈ、ｍ）、１．０８（３Ｈ、ｓ）、１．２１（３Ｈ、ｓ）、２．１８−２．２０（１Ｈ、ｍ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）、２．６１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．１０−４．２２（１Ｈ、ｍ）、５．１７（１Ｈ、ｓ）、６．８７−６．９３（２Ｈ、ｍ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２４−７．３１（１Ｈ、ｍ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、４回展開）：０．５１。
（第６工程）
2003051903.tif 000012
１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−（４−（３−ヒドロキシフェニル）ブチル）−４−アンドロステン−３−オン
１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−（４−（３−アセトキシフェニル）ブチル）−３β−ヒドロキシ−４−アンドロステン（９３ｍｇ）をアセトン（１０ｍｌ）に溶解し、二酸化マンガン（３０５ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。さらに二酸化マンガン（３００ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（０．３ｍｌ）および水（１ｍｌ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、濾過後減圧下にて溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製して目的物８４ｍｇ（収率１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（３Ｈ、ｓ）、０．９５−１．９０（２０Ｈ、ｍ）、１．２４（３Ｈ、ｓ）、１．２５（３Ｈ、ｓ）、２．０７−２．７３（７Ｈ、ｍ）、５．７５（１Ｈ、ｓ）、６．４５（１Ｈ、ｓ）、６．６８−６．７３（２Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ、ｓ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１、２回展開）：０．５０。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：４５１．４［Ｍ＋Ｈ］。
（第７工程）
2003051903.tif 000013
１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−（４−（３−（４−エトキシカルボニルブトキシ）フェニル）ブチル）−４−アンドロステン−３−オン
１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−（４−（３−ヒドロキシフェニル）ブチル）−４−アンドロステン−３−オン（２３ｍｇ）、５−ブロモ吉草酸エチル（０．０１６５ｍｌ）および１８−クラウン−６−エーテル（１３ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１６ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後減圧下にて溶媒を留去し、シリカゲルプレート（展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）で精製して目的物２３ｍｇ（収率７６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（３Ｈ、ｓ）、１．００−２．６５（３３Ｈ、ｍ）、１．２１（３Ｈ、ｓ）、１．２３（３Ｈ、ｓ）、１．２６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．９０−４．００（２Ｈ、ｍ）、４．１３（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、５．７１（１Ｈ、ｓ）、６．６９−６．７５（３Ｈ、ｍ）、７．１５−７．２０（１Ｈ、ｍ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）：０．３２。
（第８工程）
2003051903.tif 000014
１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−（４−（３−（４−カルボキシブトキシ）フェニル）ブチル）−４−アンドロステン−３−オン
１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−（４−（３−（４−エトキシカルボニルブトキシ）フェニル）ブチル）−４−アンドロステン−３−オン（２３ｍｇ）をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（０．５ｍｌ）、水（１ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後減圧下にて溶媒を留去し、シリカゲルプレート（展開溶媒、メタノール：クロロホルム＝１：１０）で精製して目的物１９ｍｇ（収率８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（３Ｈ、ｓ）、１．００−２．６５（３３Ｈ、ｍ）、１．２１（３Ｈ、ｓ）、１．２３（３Ｈ、ｓ）、３．９０−４．００（２Ｈ、ｍ）、５．７２（１Ｈ、ｓ）、６．６７−６．７８（３Ｈ、ｍ）、７．１４−７．２０（１Ｈ、ｍ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；メタノール：クロロホルム＝１：１０）：０．２４。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：５５１．４［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１と同様な方法により、以下の化合物を合成した。
2003051903.tif 000015
2003051903.tif 000016
［実施例１８］
１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−（３−（４−（３−カルボキシプロポキシ）フェニル）プロピル）−４−アンドロステン−３−オンの合成
（第１工程）
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１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−（３−（４−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）フェニル）プロピル）−４−アンドロステン−３−オン
１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−アリル−３β−ヒドロキシ−４−アンドロステン（３０２ｍｇ）および４−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）スチレン（４１４ｍｇ）をジクロロメタン（７ｍｌ）に溶解し、ベンジリデン−ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム（４９ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、終夜加熱還流した。放冷後、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２）で精製して得られたものを酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、１０％−Ｐｄ／Ｃ（９５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１．５時間撹拌した。反応液をろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をアセトン（２０ｍｌ）に溶解し、二酸化マンガン（５５８ｍｇ）を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２〜１：１）で精製して目的物２５５ｍｇ（収率５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（３Ｈ、ｓ）、１．００−２．５７（２９Ｈ、ｍ）、１．２１（６Ｈ、ｓ）、１．２６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、４．１４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、５．７０（１Ｈ、ｓ）、６．８０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２、２回展開）：０．２５。
（第２工程）
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１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−（３−（４−（３−カルボキシプロポキシ）フェニル）プロピル）−４−アンドロステン−３−オン
１７β−ヒドロキシ−１７α−メチル−７α−（３−（３−（３−エトキシカルボニルプロポキシ）フェニル）プロピル）−４−アンドロステン−３−オン（２５１ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（２ｍｌ）を加え、室温にて２．５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過後減圧下にて溶媒を留去し、シリカゲルプレート（展開溶媒、メタノール：クロロホルム＝１：３０〜１：２０）で精製して目的物２４２ｍｇ（収率１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．９０（３Ｈ、ｓ）、１．００−２．６３（２９Ｈ、ｍ）、１．２０（６Ｈ、ｓ）、４．００（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．６６（１Ｈ、ｓ）、６．８０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
Ｒｆ値（シリカゲルプレート、展開溶媒；メタノール：クロロホルム＝１：１０）：０．２５。
Ｍａｓｓ（ＥＳＩ）：５２３．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例１８と同様な方法により、以下の化合物を合成した。
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［実施例２５］
実施例化合物のアゴニスト作用の検討
トランスフェクションの２４時間前に、１．０ｘ１０５個のＨｅＬａ細胞を１２ウエルのマイクロプレート中でｐｈｅｎｏｌ  ｒｅｄ  ｆｒｅｅ  ＤＭＥＭ／５％ＤＣＣ−ＦＢＳで培養する。５００ｎｇ／ｗｅｌｌのＭＭＴＶ−Ｌｕｃベクターと１００ｎｇ／ｗｅｌｌのｐＳＧ５−ｈＡＲ、５ｎｇ／ｗｅｌｌのＲｅｎｉｌｌａ  ＬｕｃｖｅｃｔｏｒをＨｅＬａ細胞にトランスフェクションする。トランスフェクションはｐｈｅｎｏｌ  ｒｅｄ  ｆｒｅｅ  ＤＭＥＭ培養液中で３ｍＬ／ｗｅｌｌのリポフェクトアミンを用いて行う。トランスフェクションの９時間後に培養液を、それぞれ１、１０、１００、１０００、１００００ｎｍｏｌ／Ｌの実施例化合物を含むｐｈｅｎｏｌ  ｒｅｄ  ｆｒｅｅ  ＤＭＥＭ／３％ＤＣＣ−ＦＢＳに交換する。培養液交換の４８時間後に転写活性値を測定する。転写活性はＤｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍで測定する。（転写活性値）＝（ホタルルシフェラーゼの値）／（ウミシイタケルシフェラーゼの値）とする。
上記の方法で測定された転写活性から、以下の式によりアゴニスト活性を算出し、求めたアゴニスト活性からＦＩ５値（化合物非添加時の転写活性の５倍の転写活性を示す化合物添加群の濃度）を算出した。
アゴニスト活性＝化合物添加時の転写活性／化合物非添加時の転写活性
［実施例２６］
実施例化合物のアンタゴニスト作用の検討
トランスフェクションの２４時間前に、１．０ｘ１０５個のＨｅＬａ細胞を１２ウエルのマイクロプレート中でｐｈｅｎｏｌ  ｒｅｄ  ｆｒｅｅ  ＤＭＥＭ／５％ＤＣＣ−ＦＢＳで培養する。５００ｎｇ／ｗｅｌｌのＭＭＴＶ−Ｌｕｃベクターと１００ｎｇ／ｗｅｌｌのｐＳＧ５−ｈＡＲ、５ｎｇ／ｗｅｌｌのＲｅｎｉｌｌａ  ＬｕｃｖｅｃｔｏｒをＨｅＬａ細胞にトランスフェクションする。トランスフェクションはｐｈｅｎｏｌ  ｒｅｄ  ｆｒｅｅ  ＤＭＥＭ培養液中で３ｍＬ／ｗｅｌｌのリポフェクトアミンを用いて行う。トランスフェクションの９時間後に培養液を、０．１ｎｍｏｌ／ＬのＤＨＴ、並びに、１、１０、１００、１０００、もしくは１００００ｎｍｏｌ／Ｌの実施例化合物を含むｐｈｅｎｏｌ  ｒｅｄ  ｆｒｅｅ  ＤＭＥＭ／３％ＤＣＣ−ＦＢＳに交換する。培養液交換の４８時間後に転写活性値を測定する。転写活性はＤｕａｌ−Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｒｅｐｏｒｔｅｒ  Ａｓｓａｙ  Ｓｙｓｔｅｍを用いて行う。（転写活性値）＝（ホタルルシフェラーゼの値）／（ウミシイタケルシフェラーゼの値）と定義する。
上記の方法により測定された転写活性から、以下の式によりアンタゴニスト活性を算出し、求めたアンタゴニスト活性からＩＣ５０値（化合物非添加時のＤＨＴ０．１ｎｍｏｌ／Ｌの転写活性値を５０％に減少させる化合物添加群の濃度）を算出した。
アンタゴニスト活性＝化合物添加時の転写活性／化合物非添加時の転写活性×１００
実施例２５および２６の結果を表３に示す。
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上記試験結果により、本発明の化合物はアンドロゲン受容体を介した転写活性に対して実質的にアゴニスト作用を示さないことが確認された。これにより、本発明の化合物は、従来使用されている抗アンドロゲン剤が持つアンドロゲン抵抗性の発現が低減されうることが示唆された。
［実施例２７］
代謝安定性の検討
試験管に０．１ｍｏｌ／Ｌ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．４）３４５μＬを加え、氷冷し、５ｍｇ／ｍＬラット肝ミクロソームを５０μＬ、０．１ｍｏｌ／Ｌ  ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  ５０μＬおよび１ｍｇ／ｍＬに調製した被験化合物のｅｔｈａｎｏｌ溶液５μＬを加えた。３７℃で５分間プレインキュベーションを行った後、１０ｍＭ  β−Ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ−ａｄｅｎｉｎｅ  ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ，ｏｘｉｄｉｚｅｄ  ｆｏｒｍ（β−ＮＡＤ＋）を加えて反応を開始させた。反応は３７℃で０、５および１５分間行い、０．１ｍｏｌ／Ｌ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ  ａｃｉｄ  １００μＬおよびｄｉｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ  ５ｍＬを加えることにより停止させた。反応溶液を１０分間攪拌した後、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離を行い、上層の有機層４．５ｍＬを別の試験管に移した。これを窒素気流下蒸発乾固させ、４０％ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ  ２００μＬを加えて溶解し、高速液体クロマトグラフィーにて被験化合物のピーク面積を測定した。以下の式により被験化合物のある時間での残存率を算出した。
残存率（％）＝（ある時間での被験化合物のピーク面積／０分での被験化合物のピーク面積）×１００
実施例２７の結果を表４に示す。
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上記試験結果により、本発明の化合物はβ−ＮＡＤ＋存在下における代謝を受けないことが確認された。これにより、本発明の化合物は、ＷＯ０１／１４４０６号公報に記載の化合物と比較し、生体内において、より安定に存在することにより、より高い薬理活性を示すことが示唆された。
産業上の利用の可能性
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩又はそのエステルは、長期投与によるアンドロゲン抵抗性の発現、及び／又は肝毒性などの副作用を示さない抗アンドロゲン剤となることが期待され、医薬組成物、例えば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症、及び多毛症等の疾患の治療剤として有用となることが期待される。また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩又はそのエステルを、予め投与しておけば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性型脱毛症、性的早熟、尋常性座瘡、脂漏症、及び多毛症等の疾患の発症を防ぐか遅延させることが期待できるので、これらの疾患の予防剤となることも期待できる。また、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩又はそのエステルは、代謝安定性に優れているので、投与量を少なくすることができ、製造コストを下げることができる。さらに、投与回数を少なくすることができるため、患者にとって利便性に優れており、また、コンプライアンスの向上も期待される。
【国際調査報告】
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