【事件の表示】
　特願２００３−９４８７３「メトホルミンおよびグリベンクラミドの組み合わせを含んでなる固体経口投与形態」拒絶査定不服審判事件〔平成１５年１０月１５日出願公開，特開２００３−２９２４４３〕について，次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は，成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯　  
　  
　本願は，１９９９年７月１２日（パリ条約による優先権主張　１９９８年７月１５日，欧州特許庁）を国際出願日とする特願２０００−５５９８７６号の一部を平成１５年３月３１日に新たな特許出願としたものであって，平成２２年１月２２日付けの拒絶理由通知に対して，その指定期間内である同年７月１日付けで手続補正されたが，同年８月６日付けで拒絶査定され，これに対して同年１２月１０日に拒絶査定不服審判の請求がなされるとともに，同日付で手続補正がなされたものである。  
　  
２．本願発明
　  
　本願請求項１に係る発明は，平成２２年１２月１０日付け手続補正により補正された特許請求の範囲の請求項１に記載された事項により特定される，以下のとおりのものである。 
　 
「　【請求項１】　多くて１０％の粒子が２μm未満であり、そして多くて１０％の粒子が６０μmより大きいサイズである粒子サイズを有するグリベンクラミドの使用であって、有効量のメトホルミンと有効量のグリベンクラミドを含み、ヒトに経口投与後、グリベンクラミドのバイオアベイラビリティーが、一方がグリベンクラミドを、他方がメトホルミンを、該単一固体経口投与形態とそれぞれ同じ有効量含む個別固体投与形態でヒトに経口投与することによって達成されるグリベンクラミドのバイオアベイラビリティーに匹敵するものである、単一固体経口投与形態を製造するための使用。」（以下，「本願発明」という。）  
　
３．引用刊行物  
　  
　原査定の拒絶の理由で引用された，本件優先日前に頒布された刊行物である「国際公開第９７／１７９７５号」（原査定における引用文献１），及び，「Pharmazie 31 H.5, 1976, p.307-309」（原査定における引用文献２）には，以下の事項が記載されている（以下，原査定にならって，それぞれ，「引用文献１」及び「引用文献２」という。）。
　
（１）引用文献１（国際公開第９７／１７９７５号）
　原文は英文のため，訳文で記す。 
　
ア．（第２２頁請求の範囲）
「１．　1:100より大きい重量比でのグリベンクラミド−メトホルミン塩酸塩の組み合わせに対する二次無効の場合におけるII型糖尿病の治療のために有用な単回投与薬剤の調製のための，重量比1:100でのグリベンクラミド−メトホルミン塩酸塩の組み合わせの使用。
……
４．　薬剤中で，単一の投与量が5 mgのグリベンクラミドと500 mgのメトホルミンを含むことを特徴とする，請求項１又は２に記載の使用。
５．　薬剤が錠剤の形態である，請求項４に記載の使用。」
　
イ．（第１５頁２９行〜第１７頁４行）
「治療有効性についての結論
　実施された臨床研究においては，治療現在利用可能な投与量でのグリベンクラミド−メトホルミンの組み合わせ治療ではもはや受容可能な代謝管理ができないII型糖尿病の患者に対して，提案された組み合わせ（グリベンクラミド5 mg−メトホルミン500 mg）が16週間投与された。
　有効性の評価からの主要な結果は，空腹時血糖（−35 mg/dl），食後２時間血糖値（−51 mg/dl）及びHbA1c（−0.9 %）における有意な減少にある。
　これらの結果は，次の点を考慮すると，特に価値が高い。
１．より重症の糖尿病状態（高い投与量のグリベンクラミドとメトホルミンの使用が必要となるような）は，実際は，市販のスルホニル尿素−メトホルミン組み合わせ剤ではもはや反応せず，結果として，次の治療選択肢，すなわち，経口治療へのインスリン治療の追加又はインスリン治療による完全な代替，を開始する必要があったところである。ところが，これらの症例で治療が成功し，得られた結果は，グリベンクラミド5 mg＋メトホルミン500 mgの組み合わせが重要な治療手段であり，これは，なおも経口血糖降下治療を使用して糖質代謝の効果的な管理を可能とするもので，したがって，患者自身の生活の質についてさらなる有益な効果が得られるということを証明している。
２．それどころか，それほど重症ではない場合，5 mgのグリベンクラミド＋500 mgのメトホルミンの比率は，要求に応じて分割し得るものであり，その結果，低い及び／又は分割された１日投与量により，その疾患の発症時から治療することが許容されるが，これは，グリベンクラミドのメトホルミンに対する比率は，分割時においても，非常にバランスが取れているとわかるであろうからである。」
　
（２）引用文献２（Pharmazie 31 H.5, 1976, p.307-309）
　原文は独文のため，訳文で記す。
　
ア．（標題）
「粒径に依存するグリベンクラミドのバイオアベイラビリティー」
　
イ．（要約欄）
「粉砕したグリベンクラミドは，市販の物質と比較して，人工胃液と人工腸液，及び，0.1モルのリン酸塩緩衝剤（ｐＨ＝7.4）の中で溶解速度が高まり，ウサギに経口投与した後，最大血漿中濃度と血漿中濃度曲線下面積（AUC）が著しく増加し，バイオアベイラビリティーが高まることが判明した。」
　
ウ．（第３０７頁左欄要約下第１〜１３行）
「グリベンクラミド（Maninil(R)，Daonil(R)，Euglucon(R)）は，ヒト，ウサギ，ネズミ，イヌに経口投与すると，平均して4〜8時間後に最大血漿濃度に達する（［３，６］参照）。一方，経口の抗糖尿病薬は，基本的には細胞外領域で非常に早く拡散し，そして，主にシクロヘキシル環の３位及び４位でのヒドロキシル化により集中的に生体内変化をする（［２］参照）。この化合物は非常に難溶性であるので，我々は，粒子の大きさが溶解速度とバイオアベイラビリティーに与える影響を，ネズミとウサギで研究した。」（ただし，「(R)」は，「R」の丸付き文字である。）
　
エ．（第３０７頁左欄要約下第１４〜２３行）
「２．研究と結果
２．１　使用物質と方法
　溶解速度（３．３参照）の研究と，生体内での利用性に関する動物実験（３．４参照）のために，市販のグリベンクラミド（Ｉ；バッチBGR 0050974；国営製薬コンビナート・ドレスデン）と，ボールミルで粉砕した粉末物質（ＩＩ；３．２参照）が使用され，その累積相対度数分布曲線が図１に示される（平均粒径14.85又は6.74μｍ）。」
　
オ．（第３０７頁図１）
　
カ．（第３０７頁図１の説明文）
「グリベンクラミドの未粉砕物（Ｉ）と粉砕物（ＩＩ）の粒径分布に関する累積相対度数分布曲線。横軸；統計的フェレ径。縦軸；累積相対度数。」
　
キ．（第３０７頁右欄下から１２行〜第３０９頁左欄第２６行）
「２．３　生体内での利用性
　研究は，メスのウィスター系ラットと，オスの「ヘレ・グロスシルバー」種ウサギを使って行われた（３．４参照）。ラットで研究した時，血中濃度が低いため（３〜５μg/ml），使用した測定方法では，経口投与後の血中濃度を，一匹の動物での実験期間全体にわたって追跡することができなかった。一方で，最大血中濃度の時点は，２〜８時間で個別に変動することは周知であり（［３，６参照］），得られた結果は，単に方向付けをする性格のものだった。
　ウサギで決定された血漿中濃度は，関連文献での調査結果（［３，６］参照）の値に対して，約７倍だったので，吸収段階は，両方の粒度クラスについてそれぞれ同じ動物で把握することができた。ここで重要なことは，ウサギの場合のゆっくりした排泄と，より高い吸収割合である（［３，６］参照）。血漿中濃度曲線（図５参照）と分析結果（表を参照）が示すように，市販のグリベンクラミドを粉砕することによって，「生物学的利用率」が達成される。ウサギで行った研究では，血漿中濃度曲線下面積（AUC）で36.9 %，最大血漿中濃度で18.3 %高まっている。しかし，経口投与と最大血漿中濃度への到達時間との時間間隔を大幅に短縮することは見られなかったが，留意すべきは，今でも極めて少ない投与量で血糖値を下げる作用のある化合物は，使用した計量方法には感度限界があるために，治療上は普通の投与量としなくてはならないことである。」
　
ク．（第３０８頁図５（Abb.5））
　
ケ．（第３０８頁図５（Abb.5）の説明文）
「未粉砕物（Ｉ）と粉砕物（ＩＩ）を経口投与した後のウサギ１〜１０におけるグリベンクラミドの血漿中濃度の推移」
　
コ．（第３０８頁表（Tabelle））
　なお，表中第１行目に記載される各列の項目名は，左から順に以下のとおりである。
・「ウサギＮｏ．」
・「最大血漿中濃度 μg/ml」の「Ｉ*(Cu)」と「ＩＩ**(Cz)」
・「(Cz・100)÷Cu %」
・「最大血漿濃度時刻 h」の「Ｉ」と「ＩＩ」
・「血漿中濃度曲線下面積（AUC）μg/ml・h」の「Ｉ(AUCu)」と「ＩＩ(AUCz)」
・「(AUCz・100)÷AUCu %」
　また，表下の注釈は，以下のとおりである。
「* 　Ｉ：未粉砕グリベンクラミドの投与後
　**ＩＩ：粉砕グリベンクラミドの投与後」
　　
４．対比
　  
　引用文献１には，「重量比1:100でのグリベンクラミド−メトホルミン塩酸塩の組み合わせ」を含む「単回投与薬剤」について記載されており（摘記ア），さらに，当該薬剤に関して，「5 mgのグリベンクラミドと500 mgのメトホルミンを含む」ような「錠剤の形態」のものとすること（摘記ア），及び，臨床試験において，「より重症の糖尿病状態」の患者に対し，「重要な治療手段であり，これは，なおも経口血糖降下治療を使用して糖質代謝の効果的な管理を可能とするもので，したがって，患者自身の生活の質についてさらなる有益な効果が得られる」等との結果が得られたこと（摘記イ）についても記載されている。
　これらのことから，引用文献１には，「5 mgのグリベンクラミドと500 mgのメトホルミン塩酸塩の組み合わせを含む錠剤の形態の経口血糖降下治療の単回投与薬剤」についての発明が記載されていると認められ，これを本願発明の表現に則して言い換えると，「グリベンクラミドの使用であって，5 mgのグリベンクラミドと500 mgのメトホルミン塩酸塩の組み合わせを含む錠剤の形態の経口血糖降下治療の単回投与薬剤を製造するための使用。」となる（以下，「引用発明」という。）。
　そこで，本願発明と引用発明とを対比すると，引用発明における「錠剤の形態の経口血糖降下治療の単回投与薬剤」は，本願発明における「単一固体経口投与形態」に相当する。また，引用発明におけるグリベンクラミドの量「5 mg」とメトホルミン塩酸塩の量「500 mg」は，いずれも，本願発明における「有効量」に相当する。
　そうすると，本願発明と引用発明は，いずれも，
　  
「グリベンクラミドの使用であって，有効量のメトホルミンと有効量のグリベンクラミドを含」む，「単一固体経口投与形態を製造するための使用。」
　 
であることで一致し，以下の点で相違している。  
　  
［相違点１］本願発明では，グリベンクラミドについて，「多くて１０％の粒子が２μm未満であり、そして多くて１０％の粒子が６０μmより大きいサイズである粒子サイズを有する」と限定されているのに対し，引用発明では，それが特定されていない点。 
［相違点２］本願発明では，「ヒトに経口投与後、グリベンクラミドのバイオアベイラビリティーが、一方がグリベンクラミドを、他方がメトホルミンを、該単一固体経口投与形態とそれぞれ同じ有効量含む個別固体投与形態でヒトに経口投与することによって達成されるグリベンクラミドのバイオアベイラビリティーに匹敵するものである」と限定されているのに対し，引用発明では，それが特定されていない点。
　
５．判断  
　  
（１）相違点１について 
　 
　引用発明の「単回投与薬剤」は「錠剤の形態」であることから，それに含まれるグリベンクラミド等の各成分は，粒子状であることが当業者にとって明らかであって，粒子状であるグリベンクラミドを使用する以上，その粒子のサイズを何らかの範囲にすることは，意識的に行うかどうかはともかく，当業者にとって不可避である。
　また，引用文献２には，非常に難溶性であるグリベンクラミド（摘記ウ）について，「粉砕したグリベンクラミドは，市販の物質と比較して，……，ウサギに経口投与した後，最大血漿中濃度と血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）が著しく増加し，バイオアベイラビリティーが高まることが判明した」ことが記載されており（摘記アの他，摘記キ〜コ），また，その実験に用いたグリベンクラミドの平均粒径は，市販のもの（未粉砕物）が１４．８５μｍ，粉砕物が６．７４μｍであったことが，それらの粒径分布とともに記載されている（摘記エ〜カ）。これら引用文献２の記載からは，経口投与製剤の開発において必ず検討される特性の一つであるバイオアベイラビリティーについては，非常に難溶性のグリベンクラミドの場合は，粒径に依存していることに留意が払われなければならないことが，当業者であれば理解できる。
　ここで，引用文献１と引用文献２とは，いずれもグリベンクラミドを含む経口投与製剤に関するもので，技術分野を同じくするものである。また，上述のように，引用発明の「単回投与薬剤」を製造する場合，製造条件として，グリベンクラミド等の粒子のサイズについて条件設定をすることが必要であるし，それに加えて，引用文献２に記載されるように，グリベンクラミドのバイオアベイラビリティーが粒径に依存していることも当業者に知られたことである。そうすると，引用発明の「単回投与薬剤」を製造をするにあたり，当業者であれば，引用文献２に記載されるグリベンクラミドの粒子サイズとバイオアベイラビリティーの関係についても参照し，入手容易で使用実績のある市販品だけでなく，それよりもバイオアベイラビリティーが良いことが判明している粉砕品のような平均粒径が６．７４μｍ程度やその前後の粒子サイズについても検討し，粒子サイズの製造条件を設定したであろうといえるから，主に含まれるべき粒子の目標粒径としてそのような平均粒径が含まれる範囲を中心に画定し，それからはずれる粒径の粒子の割合を一定以下に抑えることは，当業者が容易になし得たことである。
　したがって，グリベンクラミドの粒子サイズについて，６．７４μｍを含む２〜６０μｍの範囲を中心に画定し，それからはずれる粒径の粒子，すなわち，２μｍ未満のものと６０μｍより大きいもの，の割合をそれぞれ多くて１０％以下であるとする上記相違点１は，当業者が容易になし得たことである。
　
（２）相違点２について
　
　一般に，２種類の薬剤を組み合わせて合剤にしても，別剤で同時投与した場合に比べて，バイオアベイラビリティーが低下する，というような技術常識は見出せないから，グリベンクラミドのバイオアベイラビリティーを，「同じ有効量含む個別固体投与形態」の同時投与時のグリベンクラミドのバイオアベイラビリティーに「匹敵するもの」として，相違点２のように特定することは，当業者が技術常識に基づき適宜なし得たことである。
　また，これに加え，本願発明において上記相違点２で特定される，グリベンクラミドのバイオアベイラビリティーに係る特性は，本願明細書における「試験１」〜「試験３」の記載をみれば，所定の粒径分布のグリベンクラミドを，対照と比較してバイオアベイラビリティーを評価していることから，上記の特性は，グリベンクラミドの粒子サイズを所定のものとしたことによって得られるものであると解される。そして，引用文献２に記載されるように，グリベンクラミドのバイオアベイラビリティーは粒径に依存することも当業者に知られていたのであるから，この知見も加味すれば，当業者であれば，メトホルミンと組み合わせて合剤としたグリベンクラミドのバイオアベイラビリティーについて，「同じ有効量含む個別固体投与形態」の同時投与の時のものに「匹敵するもの」として特定することは，なおのこと，当業者が適宜なし得たことである。
　したがって，相違点２についても，当業者が容易になし得たことである。
　
（３）効果について
　
　本願明細書００３２段落には，「同時投与するグリベンクラミド（商品名Daonilで市販されている）およびメトホルミン塩酸塩」でのグリベンクラミドのＡＵＣが８６９．３であるのに対して，本願発明の発明特定事項を満足する「バッチＡとの組み合わせ」では７９０．５，本願発明の発明特定事項を満足しないより大きい粒子サイズのグリベンクラミドを含む「バッチＢとの組み合わせ」では３５３．５であることが記載されている。そして，これについて請求人は，審判請求書において，「バッチＡを使用して製造した錠剤について得られた曲線下面積（ＡＵＣ）は７９０．５ｎｇ／ｍｌ／ｈであり、これは、グリベンクラミドとメトホルミンを別々に投与して得られたＡＵＣ値である８６９．３ｎｇ／ｍｌ／ｈに匹敵します。対照的に、バッチＢを使用して製造した錠剤では、ＡＵＣは３５３ｎｇ／ｍｌ／ｈであり、これは、バッチＡの値の半分以下であります。」と主張する。
　しかしながら，「バッチＡとの組み合わせ」が，より大きい粒子サイズのグリベンクラミドを用いた「バッチＢとの組み合わせ」より，グリベンクラミドのＡＵＣの点で優れているという効果は，引用文献２に，粉砕したグリベンクラミドが未粉砕品に比べてＡＵＣが著しく増加することが開示されているから，当業者が予測可能なものである。また，一般に，２種類の薬剤を組み合わせて合剤にしても，別剤で同時投与した場合に比べて，バイオアベイラビリティーが低下する，というような技術常識は見出せないから，バッチＢを使った合剤のＡＵＣが市販品のグリベンクラミドを用いた同時投与のＡＵＣより大幅に低いことを見出したことはともかく，バッチＡと組み合わせた合剤のＡＵＣが市販品を同時投与した場合のＡＵＣに匹敵するとか，多少しか低くないという効果は，格別予想外の効果であるとはいえない。
　したがって，本願発明に顕著な効果は認められない。
　
（４）請求人の主張について
　
ア．請求人は審判請求書等において，過度に小さいグリベンクラミド粒子が過剰に存在すると低血糖のリスクを与えるところ，これを回避するために小さいサイズの粒子の割合を限定することは重要であるが，引用文献２にはそのようなことが記載されていない旨を主張する。
　しかしながら，糖尿病薬の副作用に低血糖があることは周知であるから，引用発明の薬剤の製造のためにグリベンクラミドの粒子サイズを検討する際，粒径を小さくし過ぎて血中濃度が高まり過ぎ低血糖のリスクを与えるのであれば，当業者であれば，当然に気がついて，粒径が小さくなり過ぎないように条件設定を適宜行うことができるというべきである。しかも，コストや必要な技術を考慮すれば，際限なく粒径を小さくしようとは考えないと解されるから，なおのこと，適切な粒径の下限に到達することは自然というべきである。
　したがって，請求人の上記主張は採用できない。
　
イ．また，請求人は審判請求書等において，「メトホルミンとグリベンクラミドの同時投与がグリベンクラミドのバイオアベイラビリティーを損ない得るという問題」について，優先日の当業者には認識されていなかった旨，及び，この問題を認識していなければ，引用発明においてグリベンクラミドのバイオアベイラビリティーを改善しようとする理由は皆無で，引用文献２を参照する動機はない旨，を主張する。
　しかしながら，本件については，引用発明を記載した引用文献１と，引用発明の「単回投与薬剤」を製造する際に条件設定が必要なグリベンクラミドの粒子サイズがバイオアベイラビリティーと相関することについて開示する引用文献２とを見た当業者であれば，引用発明におけるグリベンクラミドの粒子サイズの好適な範囲は，必然的に引用文献２を参照して定めたであろうといえるものであるから，このような引用文献１と引用文献２の関係は，請求人主張の上記「問題」について認識したか否かにかかわらず，組合わせたり互いに参照したりする動機付けがあるといえる。
　したがって，請求人の上記主張は採用できない。
　
ウ．さらに，請求人は審判請求書等において，「引用文献２は、グリベンクラミド単独での投与に関するものであり、その教示を他の有効成分と共にグリベンクラミドを含む固体の経口投与形態にそのまま適用することはできません」と主張する。
　しかしながら，上記主張は，他の有効成分が共存する製剤を開発する場合に，単独投与の場合の知見を参照して検討を開始することはない，というものであり，当業者の創作能力を殊更に低くみるものである。また，グリベンクラミド製剤の場合に，単独投与の場合の知見を参照することを合理的としない格別の事情が存在していたわけでもない。してみれば，引用文献１及び引用文献２を見た当業者は，引用発明に対して引用文献２に記載の知見を参照したであろうと考えるのが自然である。
　したがって，請求人の上記主張は採用できない。
　
エ．請求人は，回答書において，引用文献２の，「ウサギで測定された血漿レベルは、ラットのものよりも７倍高く、それは排出と吸収の差に起因する」旨の記載を指摘しつつ，「グリベンクラミドのバイオアベイラビリティーは種に依存し」，したがって，「当業者がウサギに関する文献２の教示をヒトに適用することは容易ではありません」と主張する。
　しかしながら，グリベンクラミドのバイオアベイラビリティーについての具体的数値そのものについては，種に依存するとしても，グリベンクラミドのバイオアベイラビリティーがその粒径に依存するという，グリベンクラミドにおける粒径とバイオアベイラビリティーの相関関係については，当業者であれば，必ずしも，種に限定されるものではないという示唆を受けるものといえる。
　また，引用文献２においては，グリベンクラミドについて，経口投与後，最大血漿濃度に達するまでの時間が，ヒト，ウサギ，ネズミ，イヌにおいて平均して４〜８時間であることが既知の知見として記載されている（摘記ウ）のであるし，グリベンクラミドが，「Maninil(R)，Daonil(R)，Euglucon(R)」として市販されるヒトの抗糖尿病薬であることを前提に，ネズミとウサギで研究を行っているのであるから，引用文献２自体が，ウサギ及びネズミにおける研究結果がヒトに適用できることを暗黙の了解として記載されていることは，当業者に明らかである。
　したがって，請求人の上記主張は採用できない。
　 
（５）小括
　
　よって，本願請求項１に係る発明は，引用文献１及び引用文献２に記載された発明に基づいて，当業者が容易に発明をすることができたものである。
　
６．むすび 
　  
　以上のとおりであるから，本願請求項１に係る発明は，特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　したがって，その余の点について論及するまでもなく，本願は拒絶すべきものである。
　  
　よって，結論のとおり審決する。