(57)【要約】脈管ステントや縫合糸等の医療用材として用いられている生体吸収性ポリマーは、その引張強度等の力学的特性および吸収のための分解速度がそれぞれほぼ定まっているもので、その力学的特性をあげると脆くなりかつ分解速度も遅くなる。また、分解速度をあげると力学的特性が減少してしまうために使用目的および使用個所が限定されてしまうという問題がある。そこで、生体吸収性ポリマーに環状デプシペプチドを共重合してデプシペプチドが開環共重合した共重合体とすることにより、デプシペプチドの含有量によってその力学的特性および分解速度を調整することができるようにした。
2004000377.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体吸収性ポリマーと環状デプシペプチドを共重合させてデプシペプチドが開環共重合した共重合体により構成したことを特徴とする医療用生分体吸収性プラスチック製用具。
【請求項２】
請求項１において、自由成形能を有することを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。
【請求項３】
請求項１もしくは請求項２において、管道用ステントとしたことを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。
【請求項４】
請求項３において、Ｘ線不透過剤を混入したことを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。
【請求項５】
請求項３もしくは請求項４において、管道用ステントを網状に構成したことを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。
【請求項６】
請求項３もしくは請求項４において、管道用ステントを筒状の面構造としたことを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。
【請求項７】
請求項３もしくは請求項４において、管道用ステントを筒状の面構造とし、その面に複数の通孔を形成したことを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。
【請求項８】
請求項３もしくは請求項４において、管道用ステントを筒状の面構造とし、その面を折り畳んで小径にしたことを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。
【請求項９】
請求項３もしくは請求項４において、管道用ステントを筒状の面構造とし、その表面に複数の突起を形成したことを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。
【請求項１０】
請求項３もしくは請求項４において、管道用ステントを筒状の面構造とし、その表面に溝を形成したことを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。
【請求項１１】
請求項１もしくは請求項２において、生体細胞の担持体としたことを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。
【請求項１２】
請求項１１において、Ｘ線不透過剤を混入したことを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。
【請求項１３】
請求項１１もしくは請求項１２において、生体細胞を収納するカプセルであることを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。
【請求項１４】
請求項１１もしくは請求項１２において、生体細胞を担持させることができる粒状体、板状体、線状体、帯状体、螺旋体等の担持体であることを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。
【請求項１５】
請求項１もしくは請求項２において、治療薬、検査薬、造影剤等の薬剤の担持体としたことを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。
【請求項１６】
請求項１５において、Ｘ線不透過剤を混入したことを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。
【請求項１７】
請求項１５もしくは請求項１６において、治療薬、検査薬、造影剤等の薬剤を収納するカプセルであることを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。
【請求項１８】
請求項１５もしくは請求項１６において、治療薬、検査薬、造影剤等の薬剤を担持させることができる粒状体、板状体、線状体、帯状体、螺旋状体等の担持体であることを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。
【請求項１９】
請求項１もしくは請求項２において、縫合糸としたことを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。
【請求項２０】
請求項１９において、Ｘ線不透過剤を混入したことを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。
【請求項２１】
請求項１もしくは請求項２において、医療器具の少なくとも一部を構成することを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。
【請求項２２】
請求項２１において、Ｘ線不透過剤を混入したことを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。
【請求項２３】
請求項２１もしくは請求項２２において、カテーテルの少なくとも一部を構成することを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。
【請求項２４】
請求項２１もしくは請求項２２において、カテーテルに用いるガイドワイヤの少なくとも一部を構成することを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。
【請求項２５】
請求項１もしくは請求項２において、動脈瘤の血管塞栓用コイル状体の少なくとも一部を構成することを特徴とする医療用生体吸収性プラスチック製用具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、管道用ステント、生体細胞の担持体、薬剤、担持体、縫合糸等に用いることができる生体吸収性ポリマーによる医療用生体吸収性プラスチック製用具に関する。
【背景技術】  管道用ステントや縫合糸等の医療用生体吸収性プラスチック製用具として用いられている生体吸収性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、この両者の共重合体であるポリグラクチン、ポリジオキサノン、ポリグリコネート（トリメチレンカーボネートとグリコリド共重合体）等がある。
このような、生体吸収性ポリマーは、生体内で分解し、しかも吸収されるためにひろく用いられているが、その引張強度等の力学的特性および吸収のための分解速度がそれぞれほぼ定まっているもので、その力学的特性をあげると脆くなりかつ分解速度も遅くなる。また、分解速度をあげると力学的特性が減少してしまう。したがって使用目的および使用個所が限定されてしまうという問題がある。
【発明の開示】
本発明は、生体吸収性ポリマーにデプシペプチドを共重合させてペプチドユニットを有する共重合体とすることにより、デプシペプチドの含有量によってその力学的特性および分解速度を調整することができるようにし、しかも炎症等の問題も生じさせない生体吸収性ポリマーとして縫合糸、管道用ステント、生体細胞の担持体、薬剤等の担持体等の医療用生体吸収性プラスチック製用具とした。
なお、デプシペプチドの添加量は、概ねモル比で２％〜６０％程度であり、２％未満では添加した効果が得られず、６０％より大きいモル比では力学的特性が減少し過ぎてしまうことになるからである。しかし、利用できる生体吸収性ポリマーの種類は多く、その種類や共重合体生体吸収性ポリマーの場合はその配合量によってデプシペプチドの添加限界量は上記以外の添加量でも効果を示すことがあり、上記の添加割合は確定値ではない。
【図面の簡単な説明】  図１は、デプシペプチドの構造図であり、図２は、ペプチドユニットを有する共重合体の構造図であり、図３は、ペプチドユニットを有する共重合体の分解特性を示すグラフであり、図４は、ペプチドユニットを有する共重合体の構造図であり、図５は、デプシペプチドを有する共重合体の分解特性を示すグラフであり、図６は、デプシペプチド量と分解速度の関係を示すグラフであり、図７は、管道用ステントの構造例の説明図であり、図８も、管道用ステントの構造例の説明図であり、図９も、管道用ステントの構造例の説明図であり、図１０も、管道用ステントの構造例の説明図であり、図１１も、管道用ステントの構造例の説明図であり、図１２も、管道用ステントの構造例の説明図であり、図１３も、管道用ステントの構造例の説明図であり、図１４は、カプセルの構造例の説明図であり、図１５は、担持体例の説明図であり、図１６は、デプシペプチドユニットを有する共重合体の力学特性および熱的性質を示す図表であり、図１７は、デプシペプチド量と熱的特性の関係を示す図表である。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明をより詳細に説述するために、添付の図面に従ってこれを説明する。
デプシペプチドの構造を図１に示す。
図中に示す如く、側鎖Ｒ基がメチル基、イソプロピル基、イソブチル基等のアルキル基であり、側鎖Ｒ’基がメチル基、エチル基等のアルキル基である。
デプシペプチドの例としては、アミノ酸とヒドロキシ酸誘導体とから合成したデプシペプチドは、ヒドロキシ酸誘導体としてはクロロアセチルクロリド、２‐ブロモプロピオニルブロミドおよび２‐ブロモ‐ｎ‐ブチリルブロミドを用い、得られたデプシペプチドをヒドロキシ酸誘導体の順に従いそれぞれ、Ｌ‐ＭＭＯ、Ｌ‐ＤＭＯ、Ｌ‐ＭＥＭＯとし、それらすべては本発明に適応可能であるが、これらデプシペプチドモノマーと生体吸収性ポリマーとしてのε‐カプロラクトン（ＣＬ）とによる共重合体の酵素分解性はプロテイナーゼＫによる分解では、Ｌ‐ＭＭＯ／ＣＬ＞Ｌ‐ＤＭＯ／ＣＬ＞Ｌ‐ＭＥＭＯ／ＣＬの順である。
さらに、アミノ酸とオキシ酸誘導体とから合成したデプシペプチドは、アミノ酸としてＬ‐アラニン、Ｌ‐（ＤＬ‐またはＤ‐）バリンおよびＬ‐ロイシンを用い、得られたデプシペプチドをこれをアミノ酸の順に従いそれぞれ、ＤＭＯ、ＰＭＯ、ＢＭＯとし、それらすべてが本発明に適応可能であるが、これらデプシペプチドモノマーとε‐カプロラクトン（ＣＬ）とによる共重合体の酵素分解性はプロテイナーゼＫによる分解では、ＤＭＯ／ＣＬ＞ＰＭＯ／ＣＬ≧ＢＭＯ／ＣＬの順で、コレステロールエストラーゼではＰＭＯ／ＣＬ＞ＢＭＯ／ＣＬ≧ＤＭＯ／ＣＬの順である。
本発明で使用できる環状デプシペプチドを添加した共重合体生体吸収性ポリマーの例としては下記のようなものがある。
第１の例としては、ポリ乳酸の原料であるＬ‐ラクチド、ポリε‐カプロラクトンの原料であるε‐カプロラクトンとの共重合体にデプシペプチドを加えた３元共重合体とした。図２はこのデプシペプチドを重合して得られるペプチドユニットを有する共重合体の構造図である。Ｕはデプシペプチドユニットを示している。
この３元共重合体の具体例として、デプシペプチドとしてアラニンと２‐ブロモプロピオニルブロミドから得られるＬ‐３，ＤＬ‐６‐ジメチル‐２．５‐モルホリンジオン（Ｌ‐ＤＭＯ）を用いてポリε‐カプロラクトンの原料であるε‐カプロラクトンとポリ乳酸の原料であるＬ‐ラクチドとを共重合した。
得られた共重合体は、ＮＭＲ（核磁気共鳴測定装置）や熱的特性の測定結果からランダム共重合体であることがわかった。
図１６にこのデプシペプチドユニットを有する共重合体の力学特性および熱的性質を示す。
これにより、デプシペプチドを加えることによって、機械的強度と柔軟性が付与されたことがわかる。
また、図３にこのペプチドユニットを有する共重合体の分解特性を示す。
これにより、デプシペプチドを加えることによって、機械的強度と柔軟性を失うことなく飛躍的に分解速度が上昇したことがわかる。
なお、上記説明ではラクチドをＬ‐ラクチドで説明を行ったが、Ｌ‐ラクチドとその鏡像異性体であるＤ‐ラクチドを組み合わせて共重合し、ステレオコンプレックスを形成することにより、融点等の熱的特性を向上させたものとすることができる。
また、ガラス転移温度（Ｔｇ）を変えることによって自由形成能を付与することができる。
そこで、上記のような３元共重合体でなく、デプシペプチドとＬ‐ラクチドとを共重合してデプシペプチドが開環重合した２元共重合体でもよく、さらには、デプシペプチドと上記したＬ‐ラクチドとその鏡像異性体であるＤ‐ラクチドを組み合わせて共重合して、デプシペプチドが開環重合した共重合体のステレオコンプレックスとしてもよい。
第２の例としては、ポリε‐カプロラクトンの原料であるε‐カプロラクトンとデプシペプチドが開環重合して共重合した場合のペプチドユニットを有する共重合体の構造を図４に示す。Ｕはデプシペプチドユニットを示している。
これによっても上記の説明と同様に機械的強度が付与され、分解速度が上昇した。
ここで、ペプチドユニットを有する共重合体中のペプチドユニットの影響を知るために、デプシペプチド中の側鎖Ｒ基をメチル基、イソプロピル基、イソブチル基と変化させ、その影響を検討した。
図５にデプシペプチドとε‐カプロラクトンとの共重合体の分解特性を示す。
これによると、分解特性は、メチル基＞＞イソプロピル基＞イソブチル基の順となり、側鎖のかさ高さの増大に伴い分解性は減少したことがわかる。
第３の例としては、デプシペプチドとして、３‐イソプロピル‐６‐メチル‐２．５‐モルホリンジオン（ＰＭＯ）を用い、ポリε‐カプロラクトンの原料であるε‐カプロラクトンとデプシペプチドとが開環重合した共重合体とした。
そこで、デプシペプチド量を変化させた場合の熱的特性と分解速度の変化を検討した。
熱的特性の結果を図１７に、分解速度の結果を図６に示す。
これによると、デプシペプチド量の増加に伴いガラス転移温度（Ｔｇ）は上昇し、ε‐カプロラクトン量が２０ｍｏｌ％以下では融点（Ｔｍ）および融解熱（ΔＨｍ）が観察され、結晶性を有することがわかった。
また、分解速度はデプシペプチド量の増大と共に上昇した。
なお、上記各実施の形態例の説明においては、生体吸収性ポリマーとしてポリε‐カプロラクトンとポリ乳酸を例にして説明を行ったが、これらに限るものではなく、どのような生体吸収性ポリマーでもよく、それら以外では例えばポリジオキサノン、トリメチレンカーボネートおよびそれらすべての２つ以上の共重合体等がある。
このような環状デプシペプチドを添加してデプシペプチドが開環重合した共重合体による生体吸収性ポリマーを用いた実施の形態例を以下に説明する。
第１実施の形態例
図７は管道用ステントの構造例の説明図である。ここで、管道とは、消化管、気管もしくは脈管等を意味する。
図示する構造例は、デプシペプチドを添加した共重合体による生体吸収性ポリマーにより構成されるが、必要に応じてそれにＸ線不透過剤を混入しておいてもよく、混入することによって血管に挿入されたステントをＸ線で確認することができる。
ａは筒状体や管状体（以下筒状体という。）の面構造とした例であり、その成形方法はどのような方法でもよいもので、例えば筒状体の一体成形や板状体を丸めて側端部を接合して筒状体１を形成したような構造である。
ｂは筒状体１の面構造に複数の通孔２をあけた構造であり、その通孔２の配置は一定間隔でもよくまた不定間隔であってもよい。
ｃは筒状体１の面構造の外面に複数の突起３を形成した構造であり、その突起３の配置は一定間隔でもよくまた不定間隔であってもよい。
ｄは筒状体１を網状体で形成した構造であり、その網状体４を構成するには、一本の糸を編んで形成したり、織って形成したりさらには接合部を溶着させて形成したりする等どのような形成手段でもよい。
ｅはチューブステントとコイルステントの長所を兼ね備えた筒状体１をコイル状体５で形成した構造である。
図８も管道用ステントの構造例の説明図である。
筒状体の周面の周囲方向に間隔を開けて一つ以上の窓６を形成し、その連結部７を内側に屈折させて塑性変形部とし、装着後、図示する如くその塑性変形部を拡張させて装着状態を保つ構造である。
図９も管道用ステントの構造例の説明図である。
筒状体の周面にＮ字形やＳ字形のリンク８を形成して塑性変形可能とし、装着後、図示する如く全体を拡張させて装着状態を保つ構造である。
図１０も管道用ステントの構造例の説明図である。
長方形のシート９の長手方向両側端に肉厚な係止突条１０を形成し、一側端部付近の外面に上記係止突条１０を係止する溝１１を形成する。
このようにしたシート９を筒状に丸めて溝１１に反対側の係止突条１０を係止して筒体を形成し、装着後、図示する如くその筒径を拡張させることにより、係止突条１０が溝１１から外れて係止突条１０同志の肉厚端面が当接して大径の筒体となって装着状態を保つ構造である。
図１１も管道用ステントの構造例の説明図である。
大径の筒状体を折り畳んで小径状態にした構造であり、装着後、その筒径を拡張させることにより、所望の径の筒状体に拡げて装着状態を保つ構造である。
図１２も管道用ステントの構造例の説明図である。
筒状体の周面の円周方向および長手方向の所定間隔に格子状に溝１２を形成した構造であり、装着後、その溝１２によって筒径を拡張させることができ、所望の径の筒状体に拡げて装着状態を保つ構造である。なお、上記溝の形成方向は上記の直交した溝に限るものではなく、円周方向に斜めの方向に形成した溝でもよい。
図１３も管道用ステントの構造例の説明図である。
筒状体を断面形状が星形に折り畳んで小径状態にした構造であり、長手方向には成した構造であり、必要に応じて上記ｆと同様に間隔を開けて一つ以上の窓を形成しておいてもよい。このような構造によっても装着後、その星形の山や谷を延ばして筒径を拡張させることができ、所望の径の筒状体に拡げて装着状態を保つ構造である。
上記は構成例であり、その他径方向に変形可能な構造であればどのような構造でもよく、さらに従来から考えられているすべての構造のステントに用いることができる。
このようにステントを構成することにより、ステント本来の効果である管道の再狭窄を防ぐことができることに加えて、所望の柔軟度および分解速度を選択することが可能となり、症状や使用箇所等の諸条件に合わせたステントを構成することができる。
また、Ｘ線不透過剤を混入しておくことにより、施術中やその後のステントの状態を確認することができることになる。
第２実施の形態例
図１４はカプセルの説明図である。
図は構造例を示し、デプシペプチドを添加した共重合体による生体吸収性ポリマーにより構成されるが、必要に応じてそれにＸ線不透過剤を混入しておいてもよく、混入することによって体内のカプセルをＸ線で確認することができる。
図面は本体１３１と蓋体１３２を離した状態を示し、一体にしてカプセル１３とする。
このカプセル１３内に治療薬、検査薬、造影剤等の薬剤や場合によっては生体細胞を入れて使用することができる。
このようにカプセル１３を構成することにより、収納した内容物やその内容物を到達させる部位に合わせて所望の分解速度にすることができ、それによって溶解速度を決めることができる。
第３実施の形態例
図１５は担持体の説明図である。
図面は円板状の形状例を示し、担持体１４をデプシペプチドを添加した共重合体による生体吸収性ポリマーにより構成するが、必要に応じてそれにＸ線不透過剤を混入しておいてもよく、混入することによって体内での状態をＸ線で確認することができる。
図に示す担持体１４は円板状体を示しているが、粒状体、板状体、薄板状体、波板状体、帯状体、線状体、螺旋状体、容器状体等の他所望する任意の形状でよい。また、上記第１実施の形態例で示したような形状であってもよい。
このような担持体１４は、その中に治療薬、検査薬、造影剤等の薬剤や生体細胞を埋め込むか一体に混在した状態にするか含浸させるかもしくは表面に付着させるかし、さらにはこれらを複合的に行うかして使用することができる。
このように担持体１４を構成することにより、被担持物やその被担持物を到達させる部位に合わせて所望の分解速度にすることができ、それによって溶解速度を決めることができる。
第４実施の形態例
図示しないが、処置具等の医療器具の全体もしくはその一部、例えばカテーテルやその一部およびカテーテルに用いるガイドワイヤやその一部をデプシペプチドを添加した共重合体による生体吸収性ポリマーによって構成することにより、故意もしくは過失により体内に残留させても障害とはならない。
第５実施の形態例
図示しないが、縫合糸としてデプシペプチドを添加した共重合体による生体吸収性ポリマーによって構成することにより、故意もしくは過失により体内に残留させても障害とはならない。
第６実施の形態例
図示しないが、動脈瘤の血管塞栓用コイル状体を、デプシペプチドを添加した共重合体による生体吸収性ポリマーによって構成することにより、動脈瘤を塞栓すると共にコイル状体が分解吸収され、しかも塞栓状態を保つことができることになる。
【産業上の利用可能性】  以上詳細に説明した本発明によると、生体吸収性ポリマーにデプシペプチドを共重合させてペプチドユニットを有する共重合体とすることにより力学的特性および分解特性を調整した医療用生体吸収性プラスチック製用具とすることができ、例えばステント、医療用カプセル、薬剤や生体細胞の担持体、縫合糸等として使用することができる効果を有する。
さらに、ペプチドユニットをアルキル基で修飾することによっても力学的特性および分解特性を調整することができる効果を有する。
引用符号の説明
１  筒状体ステント
２  通孔
３  突起
４  網状体ステント
５  コイル状体ステント
６  窓
７  連結部
８  リンク
９  シート
１０  係止突条
１１  溝
１２  溝
１３  カプセル
１４  担持体
【図１】
2004000377.tif 000003
【図２】
2004000377.tif 000004
【図３】
2004000377.tif 000005
【図４】
2004000377.tif 000006
【図５】
2004000377.tif 000007
【図６】
2004000377.tif 000008
【図７】
2004000377.tif 000009
【図８】
2004000377.tif 000010
【図９】
2004000377.tif 000011
【図１０】
2004000377.tif 000012
【図１１】
2004000377.tif 000013
【図１２】
2004000377.tif 000014
【図１３】
2004000377.tif 000015
【図１４】
2004000377.tif 000016
【図１５】
2004000377.tif 000017
【図１６】
2004000377.tif 000018
【図１７】
2004000377.tif 000019
【国際調査報告】
2004000377.tif 000020
2004000377.tif 000021
2004000377.tif 000022
2004000377.tif 000023
2004000377.tif 000024
2004000377.tif 000025
2004000377.tif 000026
2004000377.tif 000027