(57)【要約】本発明は、粘着組成物を含む経皮吸収型痴呆治療製剤であって、粘着組成物が有効成分を分散して含み、該有効成分が薬理学的に有効な速度で放出され、かつその皮膚透過速度が少なくとも１時間あたり１．２μｇ／ｃｍ２以上であることを特徴とする、前記製剤に関し、痴呆治療剤の投与において、有効成分の血漿中濃度を副作用が発現する濃度に到達させることなく、長期にわたり治療効果を維持することが可能な経皮吸収型製剤を提供する。
2003032960.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粘着組成物を含む経皮吸収型痴呆治療製剤であって、粘着組成物が有効成分を分散して含み、該有効成分が薬理学的に有効な速度で放出され、かつその皮膚透過速度が少なくとも１時間あたり１．２μｇ／ｃｍ２以上である、前記製剤。
【請求項２】
粘着組成物が、経皮吸収型痴呆治療製剤を皮膚表面上に少なくとも１２時間以上保持できるものであることを特徴とする、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
投与後の有効成分の最高血漿中濃度（Ａ）と投与２４時間後の有効成分の血漿中濃度（Ｂ）との比（Ａ／Ｂ）が１．３以下であることを特徴とする、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項４】
有効成分が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。
【請求項５】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、ザナペジル、イコペジル、次式：
2003032960.tif 000007
で示される化合物およびこれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される１または２種以上であることを特徴とする、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
塩が、塩酸塩、硫酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩および酢酸塩からなる群から選択される１または２種以上であることを特徴とする、請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
有効成分が、ドネペジル塩酸塩であることを特徴とする、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
粘着組成物が疎水性の高分子を含有し、自己粘着力を有することを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の製剤。
【請求項９】
疎水性高分子が、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリブタジエン、スチレンブタジエン共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体、ブチルゴム、天然ゴム、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、ポリシロキサンおよび（メタ）アクリル酸系高分子からなる群から選択される１または２種以上であることを特徴とする、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
疎水性高分子が、ポリイソブチレンおよび／またはスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体であることを特徴とする、請求項９に記載の製剤。
【請求項１１】
疎水性高分子が、１または２種以上の（メタ）アクリル酸エステルを重合または共重合させた（メタ）アクリル系高分子であることを特徴とする、請求項９に記載の製剤。
【請求項１２】
（メタ）アクリル酸エステルが、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシルおよび／または（メタ）アクリル酸ブチルであることを特徴とする、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
粘着組成物が、さらに有効成分の治療上有効な血漿中濃度を得るための吸収促進剤を含有することを特徴とする、請求項１〜１２のいずれかに記載の製剤。
【請求項１４】
吸収促進剤が、ラウリン酸ジエタノールアミド、ソルビタンモノラウレート、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノオレート、グリセロールモノカプレート、グリセロールモノカプリレート、ポリオキシエチレン（４）−ラウリルエーテルおよびピロチオデカンからなる群から選択される１または２種以上であることを特徴とする、請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
粘着組成物が、さらに有機酸およびその薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される１または２種以上を含有することを特徴とする、請求項１〜１４のいずれかに記載の製剤。
【請求項１６】
有機酸が、酢酸、プロピオン酸、乳酸およびサリチル酸からなる群から選択される１または２種以上であることを特徴とする、請求項１０に記載の製剤。
【請求項１７】
支持体とライナーの間に疎水性マトリックスが積層されてなる経皮吸収型痴呆治療製剤であって、疎水性マトリックスが有効成分を含有する粘着組成物を含み、該粘着組成物が有効成分を分散して含み、該有効成分が薬理学的に有効な速度で放出され、かつその皮膚透過速度が少なくとも１時間あたり１．２μｇ／ｃｍ２以上であることを特徴とする、前記製剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は経皮吸収型痴呆治療製剤に関し、特にドネペジル（Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）イコペジル（Ｉｃｏｐｅｚｉｌ）、ザナペジル（Ｚａｎａｐｅｚｉｌ）、ＥＲ−１２７５２８等のアルツハイマー型痴呆治療剤の経皮吸収型製剤に関する。
背景技術
ドネペジルはアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）阻害薬であり、現在臨床の場においてアルツハイマー型痴呆治療剤として使用されている。脳内コリン作動性神経系の障害が報告されているアルツハイマー型痴呆において、ドネペジルの様なＡＣｈＥ阻害薬はその脳内アセチルコリンを増加させ、脳内コリン作動性神経系を活性化する。現在実用的に用いられているドネペジルの製剤は錠剤であり、経口剤としてアルツハイマー型痴呆患者に処方されている。
さらに、現在アルツハイマー型痴呆治療剤として開発が進められ、同様のＡＣｈＥ阻害作用を有する化合物としては、次式：
2003032960.tif 000003
で示されるＥＲ−１２７５２８、イコペジル（Ｉｃｏｐｅｚｉｌ）、ザナペジル（Ｚａｎａｐｅｚｉｌ）等が挙げられる。ＥＲ−１２７５２８に関しては、特開２０００−３１９２５８において本化合物がドネペジルと比較してｉｎ  ｖｉｔｒｏのＡＣｈＥ阻害作用がより強力であることが示されている。また、イコペジルはｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて既存のＡＣｈＥ阻害剤であるタクリン（ｔａｃｒｉｎｅ）と比較して高いＡＣｈＥ選択性を示し、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいても脳内ＡＣｈを明らかに増加させることが判明している（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，２８０２−）。さらにザネペジルに関しては、ＡＣｈＥ阻害作用と共にモノアミン神経賦活作用をも有し、中枢選択性が高い薬物として知られている（第６７回日本薬理学会、神経精神薬理１９９４，１６，７２９−）。以上のように、上記化合物はドネペジルと同様痴呆症状の寛解に有用性が高いものと期待されている。
特開平１１−３１５０１６号には、痴呆患者が服用するために、症状が進んだ場合には経口的に服用することが困難となる場合があり、このような場合に投与に適した剤形として、経皮投与のための軟膏等および直腸投与のための坐剤が提案されている。さらに高級アルコールとそのエステル誘導体を含有する基剤により、塩酸ドネペジルの経皮吸収性が向上することを示している。しかしながら、かかる公報においては、実施例として軟膏剤、クリーム剤および坐剤を用いた例が挙げられているものの、これらは長時間にわたって有効成分を持続的に投与するには実用的ではなく、また、次に示すような経口剤が有する好ましくない状況を回避することは実質的に困難であると考えられる。
即ち、現在臨床の場で使用されている剤形は経口剤であるが、この経口剤としてのＡＣｈＥ阻害薬は一般的に副作用が強く、特に肝機能障害や消化管障害などの報告が多い。その原因としては、経口剤は一般に肝臓での初回通過効果を回避することは困難であり、肝機能に影響しやすく、また、消化管内で高濃度に存在するため消化管での副作用を発現しやすいことが挙げられる。さらに、経口剤の場合、投与後の薬物血漿中濃度推移において、投与後到達する最高血漿中濃度（Ａ）と、２４時間後（次回投与時）の血漿中濃度（Ｂ）の比（Ａ／Ｂ）が大きいため、血漿中濃度を副作用が発現する濃度に到達させることなく、長期にわたり治療効果を維持することが困難であることが挙げられている。
発明の開示
したがって本発明は、ドネペジルなどの痴呆治療剤を有効成分とし、有効成分の血漿中濃度を副作用が発現する濃度に到達させることなく、長期にわたり治療効果を維持することが可能な経皮吸収型製剤を提供することを目的とする。
発明者らは鋭意研究を重ねた結果、ある特定の特性を有する経皮吸収型製剤であれば、痴呆治療剤の血漿中濃度が一過性に立ち上がることなく、安全かつ効果的に痴呆治療剤を生体に投与することが可能であることを見出し、本発明を完成した。
即ち本発明は、粘着組成物を含む経皮吸収型痴呆治療製剤であって、粘着組成物が有効成分を分散して含み、該有効成分が薬理学的に有効な速度で放出され、かつその皮膚透過速度が少なくとも１時間あたり１．２μｇ／ｃｍ２以上である、前記製剤に関する。
さらに本発明は、粘着組成物が、経皮吸収型痴呆治療製剤を皮膚表面上に少なくとも１２時間以上保持できるものであることを特徴とする、前記の製剤に関する。
また本発明は、投与後の有効成分の最高血漿中濃度（Ａ）と投与２４時間後の有効成分の血漿中濃度（Ｂ）との比（Ａ／Ｂ）が１．３以下であることを特徴とする、前記の製剤に関する。
さらに本発明は、有効成分が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であることを特徴とする、前記の製剤に関する。
また本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、ザナペジル、イコペジル、次式：
2003032960.tif 000004
で示される化合物およびこれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される１または２種以上であることを特徴とする、前記の製剤に関する。
さらに本発明は、塩が、塩酸塩、硫酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩および酢酸塩からなる群から選択される１または２種以上であることを特徴とする、前記の製剤に関する。
また本発明は、有効成分が、ドネペジル塩酸塩であることを特徴とする、前記の製剤に関する。
さらに本発明は、粘着組成物が疎水性の高分子を含有し、自己粘着力を有することを特徴とする、前記の製剤に関する。
また本発明は、疎水性高分子が、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリスチレン、ポリエチレン、ポリブタジエン、スチレンブタジエン共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体、ブチルゴム、天然ゴム、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、ポリシロキサンおよび（メタ）アクリル酸系高分子からなる群から選択される１または２種以上であることを特徴とする、前記の製剤に関する。
さらに本発明は、疎水性高分子が、ポリイソブチレンおよび／またはスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体であることを特徴とする、前記の製剤に関する。
また本発明は、疎水性高分子が、１または２種以上の（メタ）アクリル酸エステルを重合または共重合させた（メタ）アクリル系高分子であることを特徴とする、前記の製剤に関する。
さらに本発明は、（メタ）アクリル酸エステルが、（メタ）アクリル酸２−エチルヘキシルおよび／または（メタ）アクリル酸ブチルであることを特徴とする、前記の製剤に関する。
また本発明は、粘着組成物が、さらに有効成分の治療上有効な血漿中濃度を得るための吸収促進剤を含有することを特徴とする、前記の製剤に関する。
さらに本発明は、吸収促進剤が、ラウリン酸ジエタノールアミド、ソルビタンモノラウレート、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノオレート、グリセロールモノカプレート、グリセロールモノカプリレート、ポリオキシエチレン（４）−ラウリルエーテルおよびピロチオデカンからなる群から選択される１または２種以上であることを特徴とする、前記の製剤に関する。
また本発明は、粘着組成物が、さらに有機酸およびその薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される１または２種以上を含有することを特徴とする、前記の製剤に関する。
さらに本発明は、有機酸が、酢酸、プロピオン酸、乳酸およびサリチル酸からなる群から選択される１または２種以上であることを特徴とする、前記の製剤に関する。
また本発明は、支持体とライナーの間に疎水性マトリックスが積層されてなる経皮吸収型痴呆治療製剤であって、疎水性マトリックスが有効成分を含有する粘着組成物を含み、該粘着組成物が有効成分を分散して含み、該有効成分が薬理学的に有効な速度で放出され、かつその皮膚透過速度が少なくとも１時間あたり１．２μｇ／ｃｍ２以上であることを特徴とする、前記製剤に関する。
本発明の経皮吸収型痴呆治療製剤は、上記構成を備えることから、痴呆治療剤の血漿中濃度を一過的に上昇させることなく、ほぼ一定の皮膚透過速度を維持したまま痴呆治療剤を持続的に放出することができ、さらに長期間にわたって投与することが可能である。
発明を実施するための形態
以下、本発明の経皮吸収型痴呆治療製剤に関してさらに詳細に説明する。
本明細書でいう経皮吸収型製剤とは、少なくとも支持体と粘着組成物を含有する貼付剤をいい、一般にいわれるリザーバータイプの外用貼付剤およびマトリックスタイプの外用貼付剤を包含する。リザーバータイプの外用貼付剤とマトリックスタイプの外用貼付剤とを比較すると、一般的に自己粘着力を有する粘着組成物が直接皮膚に接着するマトリックスタイプの外用貼付剤の方が接着性に優れ、薬剤の吸収性も優れるため、以下主として本発明の経皮吸収製剤をマトリックスタイプの貼付剤を例として説明するが、これに限定されるものではない。
本発明の経皮吸収型痴呆治療製剤は、粘着組成物が有効成分を分散して含み、該有効成分が薬理学的に有効な速度で放出され、かつその皮膚透過速度が少なくとも１時間あたり１．２μｇ／ｃｍ２以上であれば、とくに形態は限定されない。典型的には、図１に示されるような薬物（痴呆治療剤）を含有する疎水性マトリックス（粘着層）とその背面の支持体からなる形態である。この粘着層は、少なくとも１２時間以上皮膚表面に治療上問題の無い有効面積を維持できるだけの粘着力を有することが好ましいが、それが困難な場合には、薬物含有層より面積が大きく、且つ粘着力を有するシート状のカバーを用いて使用することも可能である。
本発明の経皮吸収型製剤は、粘着組成物中に痴呆治療剤および／またはその薬学的に許容し得る塩を溶解もしくは分散させることで、付着性に問題が無く安定した薬物供給を可能とする。
本発明に用いることができる痴呆治療剤としては、抗痴呆効果を示すものならば特に限定はされないが、ドネペジル、イコペジル（ＣＰ−１１８９５４、５，７−ジヒドロ−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−６Ｈ−ピロロ−［４，５−ｆ］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−オンマレイン酸塩）、ＥＲ−１２７５２８（４−［（５，６−ジメトキシ−２−フルオロ−１−インダノン）−２−イル］メチル−１−（３−フルオロベンジル）ピペリジン塩酸塩）、ＴＡＫ−１４７（３−［１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル）−１−プロパンフマル酸塩）、タクリン、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、リバスチグミン、ガランタミン、メトリフォネート、Ｔ−５８８（（−）−Ｒ−α−［［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−メタノール塩酸塩）、ＦＫ−９６０（Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズアミド−水和物）、ＴＣＨ−３４６（Ｎ−メチル−Ｎ−２−ピロピニルジベンズ［ｂ，ｆ］オキセピン−１０−メタナミン）、ＳＤＺ−２２０−５８１（（Ｓ）−α−アミノ−５−（フォスフォノメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−プロピオン酸）、ＥＡＢ−３１８、ＳＭ−３１９００及びこれらの薬学的に許容し得る塩などが挙げられ、これら痴呆治療剤は、単独で用いても、薬学的に許容される範囲で２種以上を同時に用いてもよい。
また塩の種類は、特に限定されないが、塩酸塩、硫酸塩、メシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩が好ましい。
これら痴呆治療剤のなかで、とくに塩酸ドネペジルが好ましい。
一般に抗痴呆薬として経口剤に用いられる塩酸ドネペジルは、常用量として５ｍｇを１日１回投与する。すなわち、かかる量を経口剤として用いることがドネペジルの薬効を引き出す上での必要量ということになる。
一方、経口剤で利用する場合の薬物の血漿中濃度が明らかになったとしても、それを経皮吸収により利用しようとする場合は、皮膚透過性がそれぞれの薬物により全く異なった挙動を示すため、どのような皮膚透過速度であれば経口投与した場合とほぼ同様の薬効を示す血漿濃度を得られるのか容易に類推できるものではない。
このような状況において、本発明者らはドネペジルを薬物動態的に考慮し、ドネペジルの治療に有効な血漿中濃度を維持するためには少なくとも１時間当たり１２０μｇの吸収速度が必要であることを見いだし、さらにその目標値を達成するための粘着組成物を有する経皮吸収型製剤を発明した。
ここで、１時間当たり１２０μｇという吸収速度は経皮吸収製剤の皮膚適用面積により左右されるが、一般的な経皮吸収型製剤の面積が１００ｃｍ２以下であることを考慮し、本発明者らは痴呆治療剤の皮膚透過速度が少なくとも１時間あたり１．２μｇ／ｃｍ２以上である経皮吸収型製剤を製造することにより、本発明を完成した。
また、本発明の経皮吸収製剤の一実施態様としては、ヒトに投与した場合の血漿中濃度推移が、製剤投与後の最高血漿中濃度（Ａ）と投与後２４時間後の血漿中濃度（Ｂ）の比（Ａ／Ｂ）が、単回投与、連続投与いずれの場合でも、１．３以下である。このことにより、経口投与時のドネペジルで確認される一過性の血漿濃度の上昇による副作用の発現を回避することが可能となる。すなわち、本発明の経皮吸収型製剤は、徐々にドネペジルの血漿濃度を上昇させ、その後長期間にわたり薬効を十分に発揮でき、かつ副作用を発現しないレベルに薬剤の血漿濃度を維持できる。
本発明の粘着組成物には、自己粘着力を有する粘着組成物に疎水性の高分子を含有する。この疎水性の高分子であれば特に限定されないが、アクリル系高分子またはゴム系の高分子が好ましく用いられる。
アクリル系高分子としては、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルアクリレート、ブチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、２−エチルヘキシルメタアクリレート等に代表される（メタ）アクリル酸誘導体を少なくとも一種含有させて共重合したものであれば特に限定されないが、例えば、医薬品添加物事典２０００（日本医薬品添加剤協会編集）に粘着剤として収載されているアクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体溶液、アクリル酸エステル−酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸２−エチルヘキシル−メタクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸メチル−アクリル酸２−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン、アクリル樹脂アルカノールアミン液に含有するアクリル系高分子等の粘着剤、ＤＵＲＯ−ＴＡＫアクリル粘着剤シリーズ（ナショナルスターチアンドケミカル社製）、オイドラギットシリーズ（樋口商会）等が使用できる。
ゴム系の高分子としては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（以下、ＳＩＳと略記する。）、イソプレンゴム、ポリイソブチレン（以下、ＰＩＢと略記する。）、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合（以下、ＳＢＳと略記する。）、スチレン−ブタジエンゴム（以下、ＳＢＲと略記する。）、ポリシロキサン等が挙げられ、その中でも、ＳＩＳとＰＩＢが好ましく、特にＳＩＳが好ましい。
このような疎水性高分子は２種以上混合して使用しても良く、これら高分子の組成全体の質量に基づく配合量は、粘着剤層の形成及び充分な透過性を考慮して、５〜９０質量％、好ましくは１０〜７０質量％、さらに好ましくは１０〜５０質量％の量であることができる。
本発明の経皮吸収型製剤において、薬物の形態が薬学的に許容される酸付加塩の場合は、粘着層中にさらに有機酸および／またはその薬学的に許容し得る塩を含有させることが望まれる。使用される有機酸としては、特に制限はないが、脂肪族（モノ、ジ、トリ）カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、カプロン酸、カプリル酸、乳酸、マレイン酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸等）、芳香族カルボン酸（例えば、フタル酸、サリチル酸、安息香酸、アセチルサリチル酸等）、アルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロピルスルホン酸、ブタンスルホン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテルスルホン酸等）、アルキルスルホン酸誘導体（例えば、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペリジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（以下、「ＨＥＰＥＳ」と略記する）等）、コール酸誘導体（例えば、デヒドロコール酸等）を挙げることができ、その中でも酢酸、プロピオン酸、乳酸、サリチル酸が好ましく、特に酢酸が好ましい。またこれらの有機酸は、その塩または、塩との混合物として用いてもよい。このような有機酸を粘着組成物に含有させることにより、皮膚透過性を増強させることが可能となる。
特にドネペジルの塩酸塩を用いる時は、酢酸塩を粘着組成物に含有させることにより、上記に示した十分な皮膚透過速度を得ることができる。ＥＲ−１２７５２８の塩酸塩、イコペジルのマレイン酸塩およびザナペジルのフマル酸塩を薬物として用いる場合も同様に、酢酸塩を粘着組成物に含有されることにより、皮膚透過性を増強させることが可能である。
これらの有機酸は、貼付製剤としての充分な透過量及び皮膚への刺激性を考慮すると、粘着剤層の組成全体の質量に基づいて、０．０１〜２０質量％であることが好ましく、さらに好ましくは、０．１〜１５質量％、特に好ましくは０．１〜１０質量％の量で配合されることができる。
本発明の経皮吸収型製剤の粘着組成物には吸収促進剤を含有させてもよく、使用され得る吸収促進剤としては、従来皮膚での吸収促進作用が認められている化合物のいずれでも良く、例えば炭素鎖数６〜２０の脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、アミド、またはエーテル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステルまたはエーテル（以上は飽和、不飽和のいずれでもよく、また、環状、直鎖状分枝状のいずれでもよい）、さらに、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）誘導体、ピロチオデカン、グリセリン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（Ｓｐａｎ系）ポリソルベート系（Ｔｗｅｅｎ系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系（ＨＣＯ系）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ショ糖脂肪酸エステル類、植物油等が挙げられる。
具体的にはカプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、乳酸ラウリル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、１−メントール、ボルネオロール、ｄ−リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ−カンフル、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、プロピレングリコール、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ＨＣＯ−６０、ピロチオデカン、オリーブ油が好ましく、特にラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、ラウリン酸ジエタノールアミド、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、プロピレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ピロチオデカンが好ましい。
このような吸収促進剤は２種以上混合して使用しても良く、貼付製剤としての充分な透過性及び発赤、浮腫等の皮膚への刺激性等を考慮して、粘着層の組成全体の質量に基づいて、０．０１〜２０質量％であることが好ましく、さらに好ましくは、０．０５〜１０質量％、とくに好ましくは、０．１〜５質量％の量で配合されることができる。
本発明の経皮吸収型の粘着剤組成物には可塑剤を含有させてもよい。使用され得る可塑剤としては、石油系オイル（例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（例えば、オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油）、シリコンオイル、二塩基酸エステル（例えば、ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、液状ゴム（例えば、ポリブテン、液状イソプレンゴム）、液状脂肪酸エステル類（ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル）、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クロタミトン等が挙げられる。特に流動パラフィン、液状ポリブテン、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸ヘキシルが好ましい。
これらの成分は２種以上混合して使用しても良く、このような可塑剤の粘着層の組成全体に基づく配合量は、充分な透過性及び貼付製剤としての充分な凝集力の維持を考慮して合計で、１０〜７０質量％、好ましくは１０〜６０質量％、さらに好ましくは１０〜５０質量％であることができる。
本発明の粘着層には、少なくとも１２時間適用可能な粘着力が不足している場合に粘着付与樹脂を含有ることが望ましく、使用され得る粘着付与樹脂としては、ロジン誘導体（例えば、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリストールエステル等）、脂環族飽和炭化水素樹脂（例えばアルコンＰ１００、荒川化学工業）、脂肪族系炭化水素樹脂（例えばクイントンＢ１７０、日本ゼオン）、テルペン樹脂（例えばクリアロンＰ−１２５、ヤスハラケミカル）、マレイン酸レジン等が挙げられる。特に水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂、テルペン樹脂が好ましい。
このような粘着付与樹脂の粘着組成物の組成全体に基づく配合量は、貼付剤としての充分な粘着力及び剥離時の皮膚への刺激性を考慮して、５〜７０質量％、好ましくは５〜６０質量％、さらに好ましくは１０〜５０質量％であることができる。
また、必要に応じて、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤を用いることができ、抗酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール等が望ましい。充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩（例えば、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等）、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が望ましい。架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属または金属化合物等の無機系架橋剤が望ましい。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が望ましい。紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体等が望ましい。
このような抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤は、合計で、貼付製剤の粘着層の組成全体の質量に基づいて、好ましくは１０質量％以下、さらに好ましくは５質量％以下、とくに好ましくは２質量％以下の量で配合されることができる。
上記したような組成を有する薬物含有粘着層は、いずれの方法によっても製造されることができる。例えば、薬物を含む基剤組成を熱融解させ、離型紙又は支持体に塗工後、支持体又は離型紙と張り合わせて本剤を得る。また、薬物を含む基剤成分をトルエン、ヘキサン、酢酸エチル等の溶媒に溶解させ、離型紙又は支持体上に伸展して溶剤を乾燥除去後、支持体あるいは離型紙と張り合わせ本剤を得る。
本発明の経皮吸収型製剤は、典型的には、図１に示されるような経皮吸収型製剤であるが、支持体には、伸縮性または非伸縮性の支持体を用いることができる。例えば布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、アルミニウムシート等、又はそれらの複合素材から選択される。
またライナーは、経皮吸収型製剤を皮膚に適用するまで、粘着層を保護し、痴呆治療剤が変質しないもので、かつ、容易に剥離出来るようにシリコンコートされているものであれば特に限定されないが、その具体例としてはポリエチレンフィルム、ポリエチレンテレフタレートフィルムまたはポリプロピレンフィルムをシリコンコートしたものなどが挙げられる。
実施例
以下、本発明の実施例を示して、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。尚、実施例において、「％」は、特に示さない限り全て質量％を意味する。
実施例１
（処方）
ＳＩＳ                    １７．１％
ＰＩＢ                      ７．３％
脂環族飽和炭化水素樹脂    ４１．６％
（アルコンＰ１００）
流動パラフィン            ２９．４％
酢酸ナトリウム              ０．６％
塩酸ドネペジル              １．０％
ピロチオデカン              ３．０％
全量                    １００．０％
予め、塩酸ドネペジル、酢酸ナトリウム、ピロチオデカンおよび流動パラフィンを乳鉢に取りよく混合した後、トルエンに溶解した残りの成分と混合する。離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、ＰＥＴフィルム支持体と張り合わせて、本発明の経皮吸収型製剤を得た。
実施例２
（処方）
ＳＩＳ                    １６．６％
アクリル系ポリマー          ７．０％
（Ｄｕｒｏ．Ｔａｋ８７．２２８７、ナショナルスターチ＆ケミカル社）
脂環族飽和炭化水素樹脂    ４０．２％
（アルコンＰ１００）
流動パラフィン            ２８．４％
酢酸ナトリウム              １．８％
塩酸ドネペジル              ３．０％
ピロチオデカン              ３．０％
全量                    １００．０％
予め、塩酸ドネペジル、酢酸ナトリウム、ピロチオデカンおよび流動パラフィンを乳鉢に取りよく混合した後、トルエンに溶解した残りの成分と混合する。離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、ＰＥＴフィルム支持体と張り合わせて、本発明の経皮吸収型製剤を得た。
実施例３
（処方）
ＳＩＳ                    １６．０％
ＰＩＢ                      ６．８％
脂環族飽和炭化水素樹脂    ３８．８％
（アルコンＰ１００）
流動パラフィン            ２７．４％
酢酸ナトリウム              ３．０％
塩酸ドネペジル              ５．０％
ソルビタンモノラウレート    ３．０％
全量                    １００．０％
予め、塩酸ドネペジル、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレートおよび流動パラフィンを乳鉢に取りよく混合した後、トルエンに溶解した残りの成分と混合する。離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、ＰＥＴフィルム支持体と張り合わせて、本発明の経皮吸収型製剤を得た。
実施例４
（処方）
ＳＩＳ                    １６．０％
ＰＩＢ                      ６．９％
脂環族飽和炭化水素樹脂    ３８．９％
（アルコンＰ１００）
流動パラフィン            ２７．５％
酢酸ナトリウム              ２．７％
ＥＲ−１２７５２８          ５．０％
ピロチオデカン              ３．０％
全量                    １００．０％
予め、ＥＲ−１２７５２８、酢酸ナトリウム、ピロチオデカンおよび流動パラフィンを乳鉢に取りよく混合した後、トルエンに溶解した残りの成分と混合する。離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、ＰＥＴフィルム支持体と張り合わせて、本発明の経皮吸収型製剤を得た。
実施例５
（処方）
ＳＩＳ                    １６．１％
ＰＩＢ                      ６．９％
脂環族飽和炭化水素樹脂    ３９．０％
（アルコンＰ１００）
流動パラフィン            ２７．５％
酢酸ナトリウム              ２．５％
ザナペジル                  ５．０％
ピロチオデカン              ３．０％
全量                    １００．０％
予め、ザナペジル（ＴＡＫ−１４７）、酢酸ナトリウム、ピロチオデカンおよび流動パラフィンを乳鉢に取りよく混合した後、トルエンに溶解した残りの成分と混合する。離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、ＰＥＴフィルム支持体と張り合わせて、本発明の経皮吸収型製剤を得た。
実施例６
（処方）
ＳＩＳ                    １６．１％
ＰＩＢ                      ６．９％
脂環族飽和炭化水素樹脂    ３９．０％
（アルコンＰ１００）
流動パラフィン            ２７．５％
酢酸ナトリウム              ２．５％
イコペジル                  １．０％
ピロチオデカン              ３．０％
全量                    １００．０％
予め、イコペジル（ＣＰ−１１８９５４）、酢酸ナトリウム、ピロチオデカンおよび流動パラフィンを乳鉢に取りよく混合した後、トルエンに溶解した残りの成分と混合する。離型紙上に塗工後溶剤を乾燥除去し、ＰＥＴフィルム支持体と張り合わせて、本発明の経皮吸収型製剤を得た。
比較例１〜３
実施例１〜３の経皮吸収型製剤において、酢酸ナトリウムを含有させないで製造した経皮吸収型製剤を、それぞれ比較例１〜３とした。なお、酢酸ナトリウムを含有させないこと以外は、同じ成分及び試作工程は実施例１〜３と同じ手順で行なった。
試験例１  ヘアレスマウス皮膚透過試験
ヘアレスマウス背部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター層側にし、３７℃の温水を外周部に循環させたフロースルーセル（５ｃｍ２）に装着した。角質層側に実施例１〜６及び比較例１〜３において得られた製剤を貼付し、レセプター層に生理食塩水を用い、５ｍｌ／時間の速さで２時間毎に２４時間までサンプリングを行った。各時間毎に得られたレセプター溶液は、流量を正確に測り、高速液体クロマトグラフ法により薬物濃度を測定した。流量及び薬物濃度の測定値より１時間当たりの透過速度を算出し、各実施例の最大皮膚透過速度を求めた。
実施例１〜３及び比較例１〜３の製剤に関する結果を表１に示す。また、実施例４〜６の製剤に関する結果を表２に示す。
試験例２  ウサギ皮膚一次刺激性試験
実施例１〜３において得られた製剤の皮膚一次刺激性をドレーズ法で試験した。得られたそれぞれの製剤におけるＰＩＩ値を表１に示す。
試験例３  製剤物性試験
実施例１〜６で得られた製剤を、粘着力をプローブタックテスター及びピール測定機により、凝集力をクリープ測定機を用いて測定した。また、糸引きや溶液成分の滲みだし等は肉眼で判断した。その結果、製剤物性に問題無いものを○、問題あるものを×として評価した。
実施例１〜３の製剤に関する結果を表１に示す。また、実施例４〜６の製剤に関する結果を表２に示す。
2003032960.tif 000005
2003032960.tif 000006
試験例４  Ｉｎ  ｖｉｔｒｏヒト皮膚透過試験
約５００μｍにダーマトームしたヒト皮膚の真皮側をレセプター層側にし、３３℃の温水を外周部に循環させたフロースルーセル（５ｃｍ２）に装着した。角質層側に実施例１において得られた製剤を貼付し、レセプター層に生理食塩水を用い、５ｍｌ／時間（ｈｒ）の速さで２時間毎に４８時間までサンプリングを行った。各時間毎に得られたレセプター溶液は、流量を正確に測り、高速液体クロマトグラフ法により薬物濃度を測定し、１時間当たりの透過速度を算出した。結果を図２に示す。
試験例５  ヒト血漿中濃度プロファイル算出法
塩酸ドネペジルのヒト経口投与における薬物動態パラメーターを、公表されている経口剤（５ｍｇ）のデータを用いて、薬物動態解析ソフト、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ．Ｉｎｃ．）により求めた。それらパラメーターと試験例４で得られたのヒト皮膚透過試験結果（図２）を用いて、経皮吸収予測システム、ＳＫＩＮ−ＣＡＤＴＭ  Ｐｒｏｆｆｅｓｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ｖｅｒ．１．１（（株）イーハイブ・コミュニケーション）により、単回投与時及び連続投与時（２週間連続投与）でのヒト血漿中濃度を算出した。結果を図３及び図４に示す。尚、２４時間投与の場合の製剤面積は６０ｃｍ２を、４８時間投与の場合の製剤面積は１００ｃｍ２とした。また、比較のために５ｍｇ経口剤の血漿中濃度も同時に示した。
以上の結果から明らかであるように、本発明の各実施例において得られた塩酸ドネペジル含有貼付製剤は、薬物皮膚透過速度が著しく高く、皮膚刺激性及び製剤物性も実用に充分耐えられることが解った。
産業上の利用の可能性
本発明の経皮吸収型製剤によれば、塩酸ドネペジルなどの痴呆治療剤が、皮膚を介して循環血中に効率よく吸収されることができる。また、経口投与の場合に見られる消化器系の副作用や急激な血中濃度の上昇に伴って起こり得る中枢系の副作用も回避することができる。さらに、皮膚に対する付着性も良く、経皮適用を目的とする外用製剤としてとくに有効である。
【図面の簡単な説明】
図１は、本発明の経皮吸収型製剤の一実施態様を示す断面図である。
図２は、本発明の経皮吸収型製剤を用いたＩｎ  ｖｉｔｒｏヒト皮膚透過試験の結果を示すグラフである。
図３は、本発明の経皮吸収型製剤を単回投与した場合、有効成分のヒト血漿中濃度を示すグラフである。
図４は、本発明の経皮吸収型製剤を連続投与した場合、有効成分のヒト血漿中濃度を示すグラフである。
【図１】
2003032960.tif 000008
【図２】
2003032960.tif 000009
【図３】
2003032960.tif 000010
【図４】
2003032960.tif 000011
【国際調査報告】
2003032960.tif 000012
2003032960.tif 000013