(57)【要約】本発明は、がん治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、２つの別個の製剤：＊  薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、一般式Ｉ：2003080077.tif 000028［式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基などを示し、Ｇは、五炭糖基などを示し；Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子などを示す］で表される化合物少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩を含む製剤、並びに＊  薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤などの製剤、からなる組み合わせ製剤（なお、上記式Ｉで表される化合物少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩を含む製剤と、２個以上の他の抗がん剤が組み合わされてもよい。）、及びこれらの製剤を組み合わせて投与することを特徴とするがん治療方法などに関する。
2003080077.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がん治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、２つの別個の製剤：
＊  薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、一般式Ｉ：
2003080077.tif 000015
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、アラルキル基、若しくは複素環基（ここで、該低級アルキル基、該低級アルケニル基、該低級アルキニル基、該アリール基、該アラルキル基、及び該複素環基は、カルボキシル基、カルバモイル基、スルホ基、アミノ基、シアノ基、モノ−低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ基及びハロゲン原子からなる群から選択される同一若しくは異なる置換基を１ないし５個有していてもよい）、
又は、式：−Ｙ−Ｒ３の基｛ここで、Ｙは、カルボニル基、チオカルボニル基又はスルホニル基を示し、そして、Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、アリール基、アラルキル基、低級アルコキシ基、ヒドラジノ基、アミノ基、アリールアミノ基、カルバモイル基、又は複素環基（ここで、該低級アルキル基、該シクロアルキル基、該シクロアルキル低級アルキル基、該アリール基、該アラルキル基及び該複素環基は、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、シアノ基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群から選択される同一若しくは異なる置換基を１ないし４個有していてもよく、そして、該アミノ基及び該カルバモイル基は、さらにハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい低級アルキル基でモノ−又はジ−置換されていてもよい）｝、
又は、式：−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４の基｛ここで、Ｒ４は、ピリジル基、フリル基又はチエニル基（ここで、該ピリジル基、該フリル基、及び該チエニル基は、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基及びヒドロキシ低級アルケニル基からなる群から選択される置換基を１個若しくは２個有していてもよい）であり、ｍは１〜３の整数を表す｝であるか、
或いは、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、低級アルキリデン基（ここで、該低級アルキリデン基は、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基及びスルホ基からなる群から選択される同一若しくは異なる置換基を１ないし４個有していてもよい）を示すか、
或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環基（ここで、該複素環基は、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基及びスルホ基からなる群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基を、その環上に有していてもよい）を形成し；
Ｇは、五炭糖基又は六炭糖基を示し；そして、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アラルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基又は低級アルキル基を示す］で表される化合物少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩を含む製剤、並びに
＊  薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される抗がん剤少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩を含む製剤（ここで、
抗がん性アルキル化剤は、ナイトロジェン  マスタード  Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファサミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、又はテモゾロミドであり、
抗がん性代謝拮抗剤は、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、又はフルダラビンであり、
抗がん性抗生物質は、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、又はイダルビシンであり、
植物由来抗がん剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、又はビノレルビンであり、
抗がん性白金配位化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、又はオキザリプラチンであり、
抗がん性カンプトテシン誘導体は、イリノテカン、トポテカン、又はカンプトテシンンであり、
抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤は、イレッサ又はＳＵ５４１６であり、
モノクローナル抗体は、ＩＭＣ−Ｃ２２５、ＲｈｕＭａｂＶＥＧＦ又はＲｉｔｕｘｉｍａｂであり、
インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、又はインターフェロンγ−ｎ１であり、
生物学的応答調節剤は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、又はウベニメクスであり、そして、
その他抗がん剤は、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、又はトレチノインである。）：
からなる組み合わせ製剤。
【請求項２】
がん治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、２つの別個の製剤：
＊  薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、請求項１記載の一般式Ｉで表される化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、Ｙ、Ｇ、Ｘ１、及びＸ２は、請求項１と同義である。）少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩を含む製剤、並びに
＊  薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、
５−フルオロウラシル；  Ｓ−１；  ゲムシタビン；  ドキソルビシン、エトポシド；  ドセタキセル、パクリタキセル；  シスプラチン、カルボプラチン、オキザリプラチン；  イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン；  イレッサ、ＳＵ５４１６；  ＩＭＣ−Ｃ２２５、及びＲｈｕＭａｂＶＥＧＦからなる群から選択される抗がん剤少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩を含む製剤（ここで、当該製剤が、５−フルオロウラシルを含むときは、さらにロイコボリンを含んでもよく、又は、別個のロイコボリン製剤と組み合わされてもよい。）：
からなる組み合わせ製剤。
【請求項３】
Ｇが、式：
2003080077.tif 000016
又は
2003080077.tif 000017
の基（ここで、Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基を示し、そして、Ｒ６はヒドロキシ基又はアミノ基を示す）である、請求項２記載の製剤。
【請求項４】
Ｘ１及びＸ２が、それぞれインドロピロロカルバゾール環の１位又は２位及び１０位又は１１位に結合しており、かつ、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基又はアラルコキシ基である、請求項３記載の製剤。
【請求項５】
Ｇが、β−Ｄ−グルコピラノシル基であり、かつ、Ｘ１及びＸ２が、それぞれインドロピロロカルバゾール環の２位及び１０位に結合したヒドロキシ基である、請求項４記載の製剤。
【請求項６】
Ｒ１が、水素原子であり、かつ、Ｒ２が、次式：
2003080077.tif 000018
の基である、請求項５記載の製剤。
【請求項７】
Ｒ１が、水素原子であり、かつ、Ｒ２が、−ＣＨ２−Ｒ４（ここで、Ｒ４は、６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル基を示す）である、請求項５記載の製剤。
【請求項８】
Ｒ１が、水素原子であり、かつ、Ｒ２が、−ＣＨ２−Ｒ４（ここで、Ｒ４は、ピリジン−４−イル基を示す）である、請求項５記載の製剤。
【請求項９】
Ｒ１が、水素原子であり、かつ、Ｒ２が、−ＣＨ２−Ｒ４（ここで、Ｒ４は、５−ヒドロキシメチルピリジン−４−イル基を示す）である、請求項５記載の製剤。
【請求項１０】
請求項１記載の式Ｉで示される化合物が、式ＩＡ：
2003080077.tif 000019
で示される化合物である、請求項１又は２記載の製剤。
【請求項１１】
請求項１記載の２つの別個の製剤のいずれか一方又は両方が、非経口製剤である、請求項１０記載の製剤。
【請求項１２】
請求項１記載の２つの別個の製剤のいずれか一方又は両方が、注射剤又は点滴剤である、請求項１１記載の製剤。
【請求項１３】
薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、請求項１と同じである。）からなる群から選択される抗がん剤少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩を含む製剤１個以上を、さらに組み合わせた、請求項１２記載の製剤。
【請求項１４】
治療上有効量の請求項１記載の式Ｉで示される化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、Ｙ、Ｇ、Ｘ１、及びＸ２は、請求項１と同義である。）少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩を、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、請求項１と同じである。）からなる群から選択される治療上有効量の抗がん剤少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩と組み合わせて、投与することを特徴とするがん治療方法。
【請求項１５】
治療上有効量の請求項１記載の式Ｉで示される化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、Ｙ、Ｇ、Ｘ１、及びＸ２は、請求項１と同義である。）少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩を、５−フルオロウラシル；Ｓ−１；ゲムシタビン；ドキソルビシン、エトポシド；ドセタキセル、パクリタキセル；シスプラチン、カルボプラチン、オキザリプラチン；イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン；イレッサ、ＳＵ５４１６；ＩＭＣ−Ｃ２２５、及びＲｈｕＭａｂＶＥＧＦからなる群から選択される治療上有効量の抗がん剤少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩と組み合わせて、投与することを特徴とするがん治療方法（ここで、請求項１記載の式Ｉで示される化合物に、５−フルオロウラシルが組み合わされるときは、ロイコボリンがさらに組み合わされて使用されてもよい。）。
【請求項１６】
Ｇが、式：
2003080077.tif 000020
又は
2003080077.tif 000021
の基（ここで、Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ６はヒドロキシ基又はアミノ基を示す）である、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
Ｘ１及びＸ２が、それぞれインドロピロロカルバゾール環の１位又は２位及び１０位又は１１位に結合しており、かつ、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基又はアラルコキシ基である、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
Ｇが、β−Ｄ−グルコピラノシル基であり、かつ、Ｘ１及びＸ２が、それぞれインドロピロロカルバゾール環の２位及び１０位に結合したヒドロキシ基である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ１が、水素原子であり、かつ、Ｒ２が、次式：
2003080077.tif 000022
の基である、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
Ｒ１が、水素原子であり、かつ、Ｒ２が、−ＣＨ２−Ｒ４（ここで、Ｒ４は、６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル基を示す）である、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
Ｒ１が、水素原子であり、かつ、Ｒ２が、−ＣＨ２−Ｒ４（ここで、Ｒ４は、ピリジン−４−イル基を示す）である、請求項１８記載の方法。
【請求項２２】
Ｒ１が、水素原子であり、かつ、Ｒ２が、−ＣＨ２−Ｒ４（ここで、Ｒ４は、５−ヒドロキシメチルピリジン−４−イル基を示す）である、請求項１８記載の方法。
【請求項２３】
請求項１記載の式Ｉで示される化合物が、式ＩＡ：
2003080077.tif 000023
で示される化合物である、請求項１４又は１５記載の方法。
【請求項２４】
がん治療用製剤を調製するための、請求項１記載の式Ｉで示される化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、Ｙ、Ｇ、Ｘ１、及びＸ２は、請求項１と同義である。）少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩、並びに抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、請求項１と同じである。）からなる群から選択される抗がん剤少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項２５】
がん治療用製剤を調製するための、請求項１記載の式Ｉで示される化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、Ｙ、Ｇ、Ｘ１、及びＸ２は、請求項１と同義である。）少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩、並びに５−フルオロウラシル；  Ｓ−１；  ゲムシタビン；  ドキソルビシン、エトポシド；  ドセタキセル、パクリタキセル；  シスプラチン、カルボプラチン、オキザリプラチン；  イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン；  イレッサ、ＳＵ５４１６；  ＩＭＣ−Ｃ２２５、及びＲｈｕＭａｂＶＥＧＦからなる群から選択される抗がん剤少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項２６】
Ｇが、式：
2003080077.tif 000024
又は
2003080077.tif 000025
の基（ここで、Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ６はヒドロキシ基又はアミノ基を示す）である、請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
Ｘ１及びＸ２が、それぞれインドロピロロカルバゾール環の１位又は２位及び１０位又は１１位に結合しており、かつ、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基又はアラルコキシ基である、請求項２６記載の使用。
【請求項２８】
Ｇが、β−Ｄ−グルコピラノシル基であり、かつ、Ｘ１及びＸ２が、インドロピロロカルバゾール環の２位及び１０位に結合したヒドロキシ基である、請求項２７記載の使用。
【請求項２９】
Ｒ１が、水素原子であり、かつ、Ｒ２が、次式：
2003080077.tif 000026
の基である、請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
Ｒ１が、水素原子であり、かつ、Ｒ２が、−ＣＨ２−Ｒ４（ここで、Ｒ４は、６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル基を示す）である、請求項２８記載の使用。
【請求項３１】
Ｒ１が、水素原子であり、かつ、Ｒ２が、−ＣＨ２−Ｒ４（ここで、Ｒ４は、ピリジン−４−イル基を示す）である、請求項２８記載の使用。
【請求項３２】
Ｒ１が、水素原子であり、かつ、Ｒ２が、−ＣＨ２−Ｒ４（ここで、Ｒ４は、５−ヒドロキシメチルピリジン−４−イル基を示す）である、請求項２８記載の使用。
【請求項３３】
請求項１記載の式Ｉで示される化合物が、式ＩＡ：
2003080077.tif 000027
で示される化合物である、請求項２４又は２５記載の使用。
【請求項３４】
薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、上記の式Ｉで示される化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、Ｙ、Ｇ、Ｘ１、及びＸ２は、上記と同じである。）少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩、並びに抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、上記と同じである。）からなる群から選択される抗がん剤少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項３５】
薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、上記の式Ｉで示される化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、Ｙ、Ｇ、Ｘ１、及びＸ２は、上記と同じである。）少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩、並びに５−フルオロウラシル；  Ｓ−１；  塩酸ゲムシタビン；  塩酸ドキソルビシン、エトポシド；  ドセタキセル水和物、パクリタキセル；  シスプラチン、カルボプラチン、オキザロプラチン；  イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン；  イレッサ、ＳＵ５４１６；  ＩＭＣ−Ｃ２２５、及びＲｈｕＭａｂＶＥＧＦからなる群から選択される抗がん剤少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩を含むことを特徴とする医薬組成物（ここで、当該組成物に上記の式Ｉで示される化合物及び５−フルオロウラシルが含まれるときは、ロイコボリンがさらに含まれてもよい。）。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、がん細胞の増殖阻害に関し優れた効果、特に、相乗効果を示す、インドロピロロカルバゾール誘導体とその他抗がん剤との併用に関する。特に、インドロピロロカルバゾール誘導体とその他抗がん剤との組み合わせ製剤、インドロピロロカルバゾール誘導体及びその他抗がん剤を投与することを特徴とする治療方法、並びにがん治療用製剤を調製するためのインドロピロロカルバゾール誘導体及びその他抗がん剤の使用等に関する。
背景技術
種々の医薬品、特に感染症治療薬・高血圧治療薬・高脂血症治療薬等の開発により、人間の寿命が延びてきた。しかし、寿命が延びたことにより加齢に関連性が高いと考えられる疾病による死亡率が上昇し、先進国のみならず発展途上国においても問題になっている。とりわけ、悪性新生物いわゆるがんによる死亡率が日本および欧米で飛躍的に上昇している。がんの治療法としては、手術療法、放射線療法、化学療法、免疫療法と種々有り、複数の治療法の組み合わせにより延命率も向上している。しかし、がんにおける問題点の一つである他組織への転移の治療においては、手術あるいは放射線療法では限界があり、化学療法つまり薬物による治療が主に試みられている。
化学療法に用いられる薬剤は、数多く報告されている。これらの抗がん剤は、大きくシクロホスファミドに代表される抗がん性アルキル化剤；  ５−フルオロウラシルに代表される抗がん性代謝拮抗物質；  塩酸ドキソルビシンに代表される抗がん性抗生物質；  ビンクリスチン、パクリタキセルに代表される植物由来抗がん剤；  シスプラチンに代表される抗がん性白金配位化合物等に分類されている。ここで、我々は、強い抗がん活性を有する新規インドロピロロカルバゾール誘導体を見出し、かかる一連の化合物について特許出願をしてきた（米国特許第５５９１８４２号明細書、米国特許第５６６８２７１号明細書、米国特許第５８０４５６４号明細書、米国特許第５９２２８６０号明細書、国際公開第９５／３０６８２号パンフレット、国際公開第９６／０４２９３号パンフレット、国際公開第９８／０７４３号パンフレット、欧州特許出願公開公報第０５２８０３０号明細書、特開平１０−２４５３９０号公報など）。
今までにインドロカルバゾール誘導体であるスタウロスポリン又はその誘導体と、他の抗がん剤との組み合わせ使用については、文献に記載されている（特開平０２−１０８６３６号公報、国際公開第９４／２０１０６号パンフレット、国際公開第２００１／０４１２５号パンフレット、特表平０８−５００１２号公報、特表平１０−５００３９４号公報など）。しかしながら、スタウロスポリン及びその誘導体は、本願発明に係る式Ｉで示される化合物と構造的に大きく相違する。また、スタウロスポリン及びその誘導体はプロテインキナーゼＣ阻害作用を示す一方、本発明に係る式Ｉで示される化合物はトポイソメラーゼＩ阻害作用を示す（Ｔ．Ｙｏｓｈｉｎａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５，１３１０−１３１５（１９９５））。さらに、先行技術文献には、本発明に係る式Ｉで示される化合物と他の抗がん剤の併用に関しては、その開示はされておらず、また、そのような示唆もされていない。
発明の開示
本発明は、抗がん性インドロカルバゾール誘導体と他の抗がん剤を組み合わせることによって化学療法剤の使用幅の拡大を目指し、単剤よりも優れた抗がん作用、特に相乗効果を目指すものである。
即ち、本発明は、インドロピロロカルバゾール誘導体とその他抗がん剤とを組み合わせた、抗がん作用を相乗的に増加させる組み合わせ製剤又は合剤を提供することを目的とする。また、本発明は、インドロピロロカルバゾール誘導体とその他抗がん剤との組み合わせ投与することにより、がん患者を治療することを目的とする。さらに、本発明は、がん治療用製剤を調製するために、インドロピロロカルバゾール誘導体及びその他抗がん剤を使用することを目的とする。
本発明者らは、先に開示したインドロピロロカルバゾール系の抗がん性化合物と他の抗がん剤との組み合わせについて検討した結果、抗がん作用に関し優れた効果、特に相乗効果を示す組み合わせを見いだした。
即ち、本発明は、
がん治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、２つの別個の製剤：
＊  薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、一般式Ｉ：
2003080077.tif 000003
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、アリール基、アラルキル基、若しくは複素環基（ここで、該低級アルキル基、該低級アルケニル基、該低級アルキニル基、該アリール基、該アラルキル基、及び該複素環基は、カルボキシル基、カルバモイル基、スルホ基、アミノ基、シアノ基、モノ−低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ基及びハロゲン原子からなる群から選択される同一若しくは異なる置換基を１ないし５個有していてもよい）、
又は、式：−Ｙ−Ｒ３の基｛ここで、Ｙは、カルボニル基、チオカルボニル基又はスルホニル基を示し、そして、Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキル低級アルキル基、アリール基、アラルキル基、低級アルコキシ基、ヒドラジノ基、アミノ基、アリールアミノ基、カルバモイル基、又は複素環基（ここで、該低級アルキル基、該シクロアルキル基、該シクロアルキル低級アルキル基、該アリール基、該アラルキル基及び該複素環基は、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、シアノ基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群から選択される同一若しくは異なる置換基を１ないし４個有していてもよく、そして、該アミノ基及び該カルバモイル基は、さらにハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基及び低級アルコキシカルボニル基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよい低級アルキル基でモノ−又はジ−置換されていてもよい）｝、
又は、式：−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４の基｛ここで、Ｒ４は、ピリジル基、フリル基又はチエニル基（ここで、該ピリジル基、該フリル基、及び該チエニル基は、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基及びヒドロキシ低級アルケニル基からなる群から選択される置換基を１個若しくは２個有していてもよい）であり、ｍは１〜３の整数を表す｝であるか、
或いは、Ｒ１及びＲ２は、一緒になって、低級アルキリデン基（ここで、該低級アルキリデン基は、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基及びスルホ基からなる群から選択される同一若しくは異なる置換基を１ないし４個有していてもよい）を示すか、
或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環基（ここで、該複素環基は、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシル基及びスルホ基からなる群から選択される基で置換されていてもよい低級アルキル基を、その環上に有していてもよい）を形成し；
Ｇは、五炭糖基又は六炭糖基を示し；そして、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アラルコキシ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基又は低級アルキル基を示す］で表される化合物少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩を含む製剤、並びに
＊  薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される抗がん剤少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩を含む製剤（ここで、
抗がん性アルキル化剤は、ナイトロジェン  マスタード  Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファサミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、又はテモゾロミドであり、
抗がん性代謝拮抗剤は、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、又はフルダラビンであり、
抗がん性抗生物質は、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、又はイダルビシンであり、
植物由来抗がん剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、又はビノレルビンであり、
抗がん性白金配位化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、又はオキザリプラチンであり、
抗がん性カンプトテシン誘導体は、イリノテカン、トポテカン、又はカンプトテシンンであり、
抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤は、イレッサ又はＳＵ５４１６であり、
モノクローナル抗体は、ＩＭＣ−Ｃ２２５、ＲｈｕＭａｂＶＥＧＦ、又はＲｉｔｕｘｉｍａｂであり、
インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、又はインターフェロンγ−ｎ１であり、
生物学的応答調節剤は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、又はウベニメクスであり、そして、
その他抗がん剤は、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、又はトレチノインである。）：
からなる組み合わせ製剤に関する。以下、ドキソルビシンは、アドリアマイシンということがある。
特に、本発明は、
がん治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、２つの別個の製剤：
＊  薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、上記の一般式Ｉで表される化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、Ｙ、Ｇ、Ｘ１、及びＸ２は、請求項１と同義である。）少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩を含む製剤、並びに
＊  薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、
５−フルオロウラシル；  Ｓ−１；  ゲムシタビン；  ドキソルビシン、エトポシド；  ドセタキセル、パクリタキセル；  シスプラチン、カルボプラチン、オキザリプラチン；  イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン；  イレッサ、ＳＵ５４１６；  ＩＭＣ−Ｃ２２５、及びＲｈｕＭａｂＶＥＧＦからなる群から選択される抗がん剤少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩を含む製剤（ここで、当該製剤が、５−フルオロウラシルを含むときは、さらにロイコボリンを含んでもよく、又は、別個のロイコボリン製剤と組み合わされてもよい。）：
からなる組み合わせ製剤に関する。
特に好ましくは、本発明は、
がん治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、２つの別個の製剤：
＊  薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、式ＩＡ：
2003080077.tif 000004
で表される化合物（以下、この化合物を「化合物Ａ」という。）又はその薬学的に許容し得る塩を含む製剤、
並びに
＊  薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、
５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、イリノテカン、トポテカン、及びカンプトテシンからなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩を含む製剤（ここで、当該製剤が、５−フルオロウラシルを含むときは、別個のロイコボリン製剤と組み合わされてもよい。）：
からなる組み合わせ製剤に関する。ここで、「化合物Ａ」は、６−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシ）エチルアミノ−１２，１３−ジヒドロ−２，１０−ジヒドロキシ−１２−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］−ピロロ［３，４−ｃ］−カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオンである。
また、本発明は、治療上有効量の上記の式Ｉで示される化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、Ｙ、Ｇ、Ｘ１、及びＸ２は、請求項１と同義である。）少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩を、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、上記と同じである。）からなる群から選択される治療上有効量の抗がん剤少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩と組み合わせて、投与することを特徴とするがん治療方法に関する。
特に、本発明は、治療上有効量の上記の式Ｉで示される化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、Ｙ、Ｇ、Ｘ１、及びＸ２は、上記と同義である。）少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩を、５−フルオロウラシル；Ｓ−１；ゲムシタビン；ドキソルビシン、エトポシド；ドセタキセル、パクリタキセル；シスプラチン、カルボプラチン、オキザリプラチン；イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン；イレッサ、ＳＵ５４１６；ＩＭＣ−Ｃ２２５、及びＲｈｕＭａｂＶＥＧＦからなる群から選択される治療上有効量の抗がん剤少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩と組み合わせて、投与することを特徴とするがん治療方法（ここで、上記の式Ｉで示される化合物に、５−フルオロウラシルが組み合わされるときは、ロイコボリンがさらに組み合わされて使用されてもよい。）に関する。
特に好ましくは、本発明は、治療上有効量の化合物Ａ又はその薬学的に許容し得る塩を、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、イリノテカン、トポテカン、及びカンプトテシンからなる群から選択される治療上有効量の抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩と組み合わせて、投与することを特徴とするがん治療方法（ここで、化合物Ａに、５−フルオロウラシルが組み合わされるときは、ロイコボリンがさらに組み合わされて使用されてもよい。）に関する。
さらに、本発明は、がん治療用製剤を調製するための、上記の式Ｉで示される化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、Ｙ、Ｇ、Ｘ１、及びＸ２は、上記と同義である。）少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩、並びに抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、上記と同じである。）からなる群から選択される抗がん剤少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩の使用に関する。
特に、本発明は、がん治療用製剤を調製するための、上記の式Ｉで示される化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、Ｙ、Ｇ、Ｘ１、及びＸ２は、請求項１と同義である。）少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩、並びに５−フルオロウラシル；  Ｓ−１；  ゲムシタビン；  ドキソルビシン、エトポシド；  ドセタキセル、パクリタキセル；  シスプラチン、カルボプラチン、オキザリプラチン；  イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン；  イレッサ、ＳＵ５４１６；  ＩＭＣ−Ｃ２２５、及びＲｈｕＭａｂＶＥＧＦからなる群から選択される抗がん剤少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩の使用（ここで、上記の式Ｉで示される化合物とともに、５−フルオロウラシルが使用されるときは、ロイコボリンがさらに使用されてもよい。）に関する。
特に好ましくは、本発明は、がん治療用製剤を調製するための、化合物Ａ又はその薬学的に許容し得る塩、並びに５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、イリノテカン、トポテカン、及びカンプトテシンからなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩の使用（ここで、上記の式Ｉで示される化合物ともに、５−フルオロウラシルが使用されるときは、ロイコボリンがさらに使用されてもよい。）に関する。
また、本発明は、薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、上記の式Ｉで示される化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、Ｙ、Ｇ、Ｘ１、及びＸ２は、上記と同じである。）少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩、並びに抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、上記と同じである。）からなる群から選択される抗がん剤少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩を含むことを特徴とする医薬組成物に関する。
特に、本発明は、薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、上記の式Ｉで示される化合物（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、Ｙ、Ｇ、Ｘ１、及びＸ２は、上記と同じである。）少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩、並びに５−フルオロウラシル；  Ｓ−１；  塩酸ゲムシタビン；  塩酸ドキソルビシン、エトポシド；  ドセタキセル水和物、パクリタキセル；  シスプラチン、カルボプラチン、オキザロプラチン；  イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン；  イレッサ、ＳＵ５４１６；  ＩＭＣ−Ｃ２２５、及びＲｈｕＭａｂＶＥＧＦからなる群から選択される抗がん剤少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩を含むことを特徴とする医薬組成物（ここで、当該組成物に上記の式Ｉで示される化合物及び５−フルオロウラシルが含まれるときは、ロイコボリンがさらに含まれてもよい。）に関する。
特に好ましくは、本発明は、薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、化合物Ａ又はその薬学的に許容し得る塩、並びに５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、シスプラチン、カルボプラチン、イリノテカン、トポテカン、及びカンプトテシンからなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩を含むことを特徴とする医薬組成物（ここで、上記の式Ｉで示される化合物及び５−フルオロウラシルが含まれるときは、ロイコボリンがさらに含まれてもよい。）に関する。
本明細書において用いる「低級」なる語は、この語が付された基又は化合物の炭素数が６個以下、好ましくは４個以下であることを意味する。
「低級アルキル基」は、炭素数１〜６個の直鎖状又は分岐状のアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
「低級アルケニル基」は、炭素数３〜６個の直鎖状又は分岐状のアルケニル基であり、例えばプロペニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、３−ペンテニル基、４−ヘキセニル基等が挙げられる。
「低級アルキニル基」は、炭素数３〜６個の直鎖状又は分岐状のアルキニル基であり、例えばプロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、３−ペンチニル基、４−ヘキシニル基等が挙げられる。
「シクロアルキル基」は、炭素数３〜６個のシクロアルキル基であり、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等が挙げられる。
「シクロアルキル低級アルキル基」は、シクロアルキル及び低級アルキル部分が、それぞれ上記の意味を有する「シクロアルキル」で置換された「低級アルキル基」を意味し、例えばシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、１−シクロプロピルエチル基、２−シクロプロピルエチル基、１−シクロブチルエチル基、２−シクロブチルエチル基、１−シクロペンチルエチル基、２−シクロペンチルエチル基、１−シクロヘキシルエチル基、３−シクロヘキシルプロピル基、３−シクロペンチルプロピル基、４−シクロヘキシルブチル基、４−シクロペンチルブチル基等が挙げられ、該シクロアルキル低級アルキル基は合計で炭素数４〜１０個をもつことが好ましい。
「アリール基」は、単環式又は多環式であってもよく、例えばフェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基等の炭素数６〜１２個のアリール基を挙げることができる。
「アラルキル基」は、アリール基及び低級アルキル基部分がそれぞれ上記の意味を有する「アリール基」で置換された「低級アルキル基」を意味し、例えばベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、フェニルペンチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等の炭素数７〜１５個のアラルキル基を挙げることができる。
「複素環基」は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子よりなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環基を包含し、例えばピロリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、インチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フラザニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基等の芳香族複素環基；例えばジヒドロチエニル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリニル基、イソチアゾリジニル基、１，２−ジチオラニル基、１，３−ジチオラニル基、１，２−ジチオリル基、１，３−ジチオリル基、ジヒドロチオピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、１，４−ジチアニル基、１，４−ジチイニル基、１，４−オキサチイニル基、チオモルホリニル基等の非芳香族複素環基等が挙げられる。
「モノ−低級アルキルアミノ基」としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基等を例示することができ、そして、「ジ−低級アルキルアミノ基」としては、例えば、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ブチルメチルアミノ基、ジブチルアミノ基、ブチルエチルアミノ基、メチルペンチルアミノ基、ヘキシルメチルアミノ基、エチルヘキシルアミノ基等を例示することができる。
「アリールアミノ基」は、フェニルアミノ基、ナフチルアミノ基等の、上記の意味を有するアリール基で置換されたアミノ基を意味する。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
「低級アルキリデン基」としては、例えばメチレン基、エチリデン基、プロピリデン基、イソプロピリデン基、ブチリデン基、イソブチリデン基、ｓｅｃ−ブチリデン基、ペンチリデン基、イソペンチリデン基、ネオペンチリデン基、ヘキシリデン基等の炭素数１〜６個の直鎖状又は分岐状のアルキリデン基が挙げられる。
「低級アルコキシ基」は、低級アルキル部分が前記の意味を有する「低級アルキル」−Ｏ−基であり、直鎖状若しくは分岐状の炭素数１〜６個、好ましくは１〜４個、さらに好ましくは１若しくは２個、最も好ましくは１個のアルコキシ基を表し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、ヘキソキシ基等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」は、低級アルコキシ部分が上記の意味を有する「低級アルコキシ」−ＣＯ−基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等を例示することができる。
「アラルコキシ基」は、アリール及び低級アルコキシ部分がそれぞれ前記の意味を有する「アリール」で置換された「低級アルコキシ基」を意味し、例えばベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロポキシ基、α−ナフチルメトキシ基、β−ナフチルメトキシ基、ナフチルエトキシ基、テトラヒドロナフチルメトキシ基等が挙げられる。
「保護されていてもよいヒドロキシ基」における保護基の例としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等の炭素数２〜６個のアルカノイル基；ベンゾイル基の如きアロイル基；ベンジル基、４−メトキシベンジル基等の置換もしくは未置換のアラルキル基；アセトニドのようなアセタールを形成する基等が挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルキル基」は、直鎖状若しくは分岐状の炭素数１〜６個、好ましくは１〜４個、さらに好ましくは２〜３個のヒドロキシアルキル基を表し、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシヘキシル基等が挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルケニル基」は、直鎖状若しくは分岐状の炭素数２〜６個、好ましくは３〜４個、さらに好ましくは３個のヒドロキシアルケニル基を表し、例えば、３−ヒドロキシ−１−プロペニル基等が挙げられる。
ｍは、１〜３の整数を表すが、好ましくは１である。
「５炭糖基」及び「６炭糖基」は、この炭糖基の水酸基が、水素原子、低級アルキル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、低級アルコキシ基及びアミノ基からなる群から選択される同一又は異なる１〜３個の基で置換されていてもよく、また酸化されていてもよい５炭糖基及び６炭繕基を意味し、例えばリボース、アラビノース、キシロース及び２−デオキシリボース等の５炭糖から誘導される基；例えばアロース、グルコース、マンノース、ガラクトース、グルコサミン、ガラクトサミン、２−デオキシグルコース、４−Ｏ−メチルグルコース、ラムノース、グルクロン酸等の６炭糖から誘導される基が挙げられる。好ましくは、β−Ｄ−グルコピラノシル基などが挙げられる。
ここで、上記式Ｉで示される化合物において、Ｇは、好ましくは、式：
2003080077.tif 000005
又は
2003080077.tif 000006
の基（ここで、Ｒ５は水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ６はヒドロキシ基又はアミノ基を示す）である。
また、上記式Ｉで示される化合物において、Ｘ１及びＸ２が、それぞれインドロピロロカルバゾール環の１位又は２位及び１０位又は１１位に結合しており、かつ、それぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基又はアラルコキシ基であることが好ましい。
さらに、上記式Ｉで示される化合物において、Ｇが、β−Ｄ−グルコピラノシル基であり、かつ、Ｘ１及びＸ２が、それぞれインドロピロロカルバゾール環の２位及び１０位に結合したヒドロキシ基であることが好ましい。
また、上記式Ｉで示される化合物において、Ｒ１が、水素原子であり、かつ、Ｒ２が、次式：
2003080077.tif 000007
の基であることが好ましい。
また、上記式Ｉで示される化合物において、Ｒ１が、水素原子であり、かつ、Ｒ２が、−ＣＨ２−Ｒ４（ここで、Ｒ４は、６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル基を示す）であることが好ましい。
さらに、上記式Ｉで示される化合物において、Ｒ１が、水素原子であり、かつ、Ｒ２が、−ＣＨ２−Ｒ４（ここで、Ｒ４は、ピリジン−４−イル基を示す）であることが好ましい。
また、上記式Ｉで示される化合物において、Ｒ１が、水素原子であり、かつ、Ｒ２が、−ＣＨ２−Ｒ４（ここで、Ｒ４は、５−ヒドロキシメチルピリジン−４−イル基を示す）であることが好ましい。
ここで、上記Ｇ、Ｘ１及びＸ２、Ｒ１及びＲ２のそれぞれの好ましい態様を任意に組み合わせた場合もまた好ましい。
さらに、請求項１記載の式Ｉで示される化合物が、式ＩＡ：
2003080077.tif 000008
で示される化合物（即ち、「化合物Ａ」）であることはさらに好ましい。
本発明の式Ｉで示される化合物は、薬学的に許容し得る塩の形で存在することができる。そのような塩としては、例えば、塩酸、硫酸などの無機酸又は酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸などの有機酸との付加塩が挙げられる。また、本発明の化合物が酸性の基を含む場合には、該酸性基は、例えばカリウム塩、ナトリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；エチルアミン塩、アルギニン塩などの有機塩基との塩の形態で存在することもできる。
式Ｉで示される化合物は、公知文献（米国特許第５５９１８４２号明細書、米国特許第５６６８２７１号明細書、米国特許第５８０４５６４号明細書、米国特許第５９２２８６０号明細書など）に記載の方法又はそれに準じた方法に従って当業者が容易に製造することができる。
本明細書で用いる「薬学的に許容される担体若しくは希釈剤」という用語は、溶剤〔例えば、水、生理食塩液、アルコール（例えば、エタノール）、グリセリン、植物オイルなど〕；添加剤〔例えば、賦形剤、基剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味剤、着色剤、矯味剤、芳香剤、緩衝剤、さらに可溶化剤、又は防腐剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤、あるいは抗酸化剤〕などを含む。
本明細書で用いる「がん治療」という用語は、がん患者に対して、抗がん剤を投与することにより、がん細胞の増殖を阻害することを意味する。好ましくは、かかる治療は、がん増殖を後退、即ち、測定可能ながんの大きさを減縮させることができる。さらに好ましくは、かかる治療は、がんを完全に消失させる。
本明細書で用いる「がん」は、固形がん及び造血器がんである。ここで、固形がんは、例えば、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫、軟部肉腫などであり、好ましくは、結腸がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、膀胱がん、頭頸部がん、胃がん、膵がん、肝がん、卵巣がんであり、さらに好ましくは、結腸がん、非小細胞肺がん、頭頸部がんである。一方、造血器がんとしては、例えば、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫などである。
また、本明細書で用いる「製剤」という用語は、経口製剤及び非経口製剤を含む。経口製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などであり、一方、非経口製剤としては、例えば、溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の製剤、具体的には、注射剤、点滴剤などであり、好ましくは、静脈内注射剤又は静脈内点滴剤であり、さらに好ましくは静脈内点滴剤である。
次に、本明細書で用いる「組み合わせ製剤」という用語は、治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための２個以上の製剤からなるものをいい、それらが、いわゆるキット型の製剤又は医薬組成物になっていてもよい。上述したような、がん治療において用いる２つの別個の製剤からなる組み合わせ製剤に対して、さらに１個以上の製剤を組み合わせたものも、上記「組み合わせ製剤」に含まれる。
上述した２個の別個の製剤に対して、薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、請求項１と同じである。）からなる群から選択される抗がん剤少なくとも１種以上又はその薬学的に許容し得る塩を含む製剤１個以上を、さらに組み合わせることもできる。この場合、さらに加えられた１個以上の製剤は、上記２つの別個の製剤と、同時に、別個に、又は順次に投与されてもよい。例えば、３つの製剤からなる組み合わせ製剤としては、上記一般式Ｉで表される化合物を含む製剤、５−フルオロウラシルを含む製剤、及びロイコボリンを含む製剤が挙げられる。
ここで、上記の組み合わせ製剤において、２個の別個の製剤のいずれか一方又は両方が、非経口製剤であってもよく、好ましくは、注射剤又は点滴剤であってもよく、さらに好ましくは、静脈内点滴剤であってもよい。
本発明に係る「製剤」においては、通常、本発明の化合物の治療上の有効量を薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に含んでいてもよい。この製剤化技術は、当該技術分野の当業者にとって技術常識であると考えられ、よく知られている。好ましくは、薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、当業者によく知られている多くの方法で静脈内点滴用又は注射用に製剤化することができる。
さらに、本明細書で用いる「投与」という用語は、本発明に係る組み合わせ製剤を用いる場合、非経口投与及び／又は経口投与を意味し、好ましくは、非経口投与である。即ち、組み合わせ製剤を投与する場合、両方とも非経口投与でもよく、一方が非経口投与でもう一方が経口投与でもよく、また、両方とも経口投与でもよい。好ましくは、組み合わせ製剤の両方が非経口投与される。ここで、「非経口投与」は、例えば、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与などであり、好ましくは、静脈内投与である。また、３個以上の製剤が組み合わされて投与される場合でも、少なくとも１個の製剤は、非経口投与されてもよく、好ましくは、静脈内投与されてもよく、さらに好ましくは静脈内点滴又は静脈内注射されてもよい。
なお、本発明の実施において、式Ｉで示される化合物は、他の抗がん剤と同時に投与してもよい。また、式Ｉで示される化合物を投与してから連続して他の抗がん剤を投与してもよいし、他の抗がん剤を投与してから式Ｉで示される化合物を連続して投与してもよい。さらに、式Ｉで示される化合物を投与し、時間をおいて別々に他の抗がん剤を投与してもよいし、他の抗がん剤を投与し、時間を置いて別々に式Ｉで示される化合物を投与してもよい。かかる投与順序及び投与間隔は、用いられる式Ｉで示される化合物を含む製剤、及びそれと併用される抗がん剤を含む製剤、治療すべきがん細胞の種類、患者の状態などに応じて、当業者が適宜選択することができる。
また、本明細書で用いる「同時に」とは、ほぼ同じ時間に治療に使用することをいい、「別々に」とは、異なった時間に別々に治療に使用することをいい、例えば、１日目に１つの薬剤、２日目にもう１つの薬剤を治療に使用するような場合をいう。「順次に」とは、順番に従って使用することをいい、例えば、最初に１つの薬剤を使用し、次いで、決められた時間後に、他の薬剤を治療に使用するような場合をいう。
本明細書で用いる「抗がん性アルキル化剤」は、抗がん活性を有するアルキル化剤を意味し、ここで、「アルキル化剤」とは、一般に、有機化合物の水素原子をアルキル基で置換するアルキル化反応において、アルキル基を与えるものをいう。「抗がん性アルキル化剤」は、例えば、ナイトロジェンマスタード  Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファサミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）（３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｄ］［１，２，３，５］テトラアジン−８−カルボキサミド）などであり、好ましくは、シクロホスファミドなどである。
本明細書で用いる「抗がん性代謝拮抗物質」は、抗がん活性を有する代謝拮抗物質をいい、ここで、「代謝拮抗物質」とは、広義には、生体にとって重要な代謝物（ビタミン、補酵素、アミノ酸、糖類など）と構造上又は機能上類似しているために、正常な物質代謝を行わなくさせる物質や、電子伝達系を阻害することによって高エネルギー中間体をつくれなくさせる物質を包含する。「抗がん性代謝拮抗物質」は、例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール（ヘキシルバルバモイル−５−ＦＵ）、シタラビン（シトシンアラビノシド）、シタラビンオクフォスファート、エノシタビン（ベヘノイル−アラ−Ｃ）、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビンなどであり、好ましくは、５−ＦＵ、Ｓ−１、ゲムシタビンなどである。ここで、５−ＦＵは、好ましくはロイコボリンと一緒に使用されることが望ましい。
本明細書で用いる「抗がん性抗生物質」は、抗がん活性を有する抗生物質をいい、ここで、「抗生物質」とは、微生物によってつくられ、微生物その他の生物細胞の発育その他の機能を阻害する物質を包含する。「抗がん性抗生物質」は、例えば、アクチノマイシンＤ（ダクチノマイシン）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン（アクラシノマイシンＡ）、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシンなどであり、好ましくは、ドキソルビシンである。
本明細書で用いる「植物由来抗がん剤」は、植物を起源として見いだされた抗がん活性を有する化合物であるか、或いは、その化合物を化学修飾を加えた化合物を包含する。「植物由来抗がん剤」は、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、ビノレルビンなどであり、好ましくは、エトポシド、ドセタキセル、及びパクリタキセルである。
本明細書で用いる「抗がん性カンプトテシン誘導体」は、カンプトテシン自身を含み、構造的にカンプトテシンに関連するがん細胞増殖阻害性化合物を意味する。「抗がん性カンプトテシン誘導体」としては、特に限定されないが、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトテシンなどが挙げられ、好ましくは、カンプトテシン、トポテカン、及びイリノテカンである。なお、イリノテカンは、生体内で代謝されてＳＮ−３８として抗がん作用を示す。カンプトテシン誘導体は、作用機構および活性はほぼカンプトテシンと同様と考えられる（新田  他、癌と化学療法、１４，８５０−８５７（１９８７）など）。
本明細書で用いる「抗がん性白金配位化合物」は、抗がん活性を有する白金配位化合物をいい、ここで、「白金配位化合物」は、イオンの形態で白金を提供する白金配位化合物を意味する。好ましい白金化合物としては、シスプラチン；シス−ジアンミンジアコ白金（ＩＩ）−イオン；クロロ（ジエチレントリアミン）−白金（ＩＩ）クロリド；ジクロロ（エチレンジアミン）−白金（ＩＩ）；ジアンミン（１，１−シクロブタンジカルボキシラト）白金（ＩＩ）（カルボプラチン）；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアンミン（２−エチルマロナト）−白金（ＩＩ）；エチレンジアミンマロナト白金（ＩＩ）；アクア（１，２−ジアミノジシクロヘキサン）スルファト白金（ＩＩ）；アクア（１，２−ジアミノジシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（４−カルボキシフタラト）（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−（イソシトラト）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラト白金（ＩＩ）；オルマプラチン；テトラプラチン；カルボプラチン；ネダプラチン及びオキザリプラチンが挙げられる。好ましい白金化合物としては、シスプラチン、即ち、シス−ジクロロジアンミン白金（ＩＩ）；カルボプラチン；及びオキザリプラチンが挙げられる。シスプラチンは、商業的に入手可能である。また、本明細書で挙げた他の抗がん性白金配位化合物は、公知であり、商業的に入手可能であり、及び／又は、慣用技術によって当業者が製造することができる。
「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」とは、抗がん活性を有するチロシンキナーゼ阻害剤をいい、ここで、「チロシンキナーゼ阻害剤」とは、ＡＴＰのγ−リン酸基をタンパク質の特定のチロシンのヒドロキシル基に転移する「チロシンキナーゼ」を阻害する化学物質をいう。「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」としては、イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（ＺＤ−１８３９；  Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシ］−４−キナゾリナミン）、ＳＵ５４１６（セマキサニブ（Ｓｅｍａｘａｎｉｂ）；  （３Ｚ）−３−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチレン］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン）などが挙げられる。
「モノクローナル抗体」は、単クローン性抗体ともいわれ、単一クローンの抗体産生細胞が産生する抗体をいい、例えば、ＩＭＣ−Ｃ２２５（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）、ＲｈｕＭａｂＶＥＧＦ（Ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂなどが挙げられる。
「インターフェロン」とは、抗がん活性を有するインターフェロンをいい、ここで、「インターフェロン」とは、一般に、ウイルス感染に際して、ほとんどすべての動物細胞が生産・分泌する分子量約２万の糖タンパク質であり、ウイルス増殖抑制のみならず、細胞（特に腫瘍細胞）の増殖抑制や、ナチュラルキラー活性の増強をはじめ多様な免疫エフェクター作用があり、サイトカインの１種と位置づけられる。「インターフェロン」としては、例えば、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−ｎ１などが挙げられる。
「生物学的応答調節剤」とは、いわゆるバイオロジカル・レスポンス・モディファイヤー（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ；  ＢＲＭ）であり、一般に、生体のもつ防御機構や組織細胞の生存、増殖、または分化など生物学的反応を調節することによって、腫瘍や感染あるいはその他の疾病に対して、個体に利する方向にもっていくことを目的とする物質や薬剤の総称をいう。「生物学的応答調節剤」としては、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ウベニメクスなどが挙げられる。
「その他抗がん剤」とは、抗がん活性を有する上記のいずれにも属しない抗がん剤をいう。「その他抗がん剤」としては、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノインなどが挙げられる。
上記「抗がん性アルキル化剤」、「抗がん性代謝拮抗物質」、「抗がん性抗生物質」、「植物由来抗がん剤」、「抗がん性白金配位化合物」、「抗がん性カンプトテシン誘導体」、「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」、「モノクローナル抗体」、「インターフェロン」、「生物学的応答調節剤」、及び「その他抗がん剤」は、いずれも公知であり、商業的に入手可能であり、或いは、それ自体公知の方法ないし周知・慣用的な方法によって当業者が製造することができる。また、ＳＵ−５４１６の製造方法は、例えば、米国特許第５，７９２，７８３号明細書に；  イレッサの製造方法は、例えば、米国特許第５，７７０，５９９号明細書に；ＩＭＣ−Ｃ２２５の製造方法は、例えば、国際公開ＷＯ９６／４０２１０号パンフレットに；  ＲｈｕＭａｂ−ＶＥＧＦの製造方法は、例えば、国際公開ＷＯ９４／１０２０２号パンフレットに；  オキザリプラチンの製造方法は、例えば、米国特許第５，４２０，３１９号明細書、同第５，９５９，１３３号明細書に；  ゲムシタビンの製造方法は、例えば、米国特許第５，４３４，２５４号明細書、同第５，２２３，６０８号明細書に；  カンプトテシンの製造方法は、米国特許第５，１６２，５３２号明細書、同第５，２４７，０８９号明細書、同第５，１９１，０８２号明細書、同第５，２００，５２４号明細書、同第５，２４３，０５０号明細書、同第５，３２１，１４０号明細書に；  イリノテカンの製造方法は、例えば、米国特許第４，６０４，４６３号明細書に；  トポテカンの製造方法は、例えば、米国特許第５，７３４，０５６号明細書に；  テモゾロミドの製造方法は、例えば、日本特許公報平４−５０２９号明細書に；  Ｒｉｔｕｘｉｍａｂの製造方法は、日本公表特許公報平２−５０３１４３号明細書に、それぞれ記載されている。
上記の抗がん性アルキル化剤については、例えば、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシドは、ナイトロミン（商品名）として三菱ウェルファーマから；  シクロホスファミドは、エンドキサン（商品名）として塩野義製薬から；  イホスファサミドは、イフォミド（商品名）として塩野義製薬から；  メルファランは、アルケラン（商品名）としてグラクソスミスクラインから；  ブスルファンは、マブリン（商品名）として武田薬品から；  ミトブロニトールは、ミエブロール（商品名）として杏林製薬から；  カルボコンは、エスキノン（商品名）として三共から；  チオテパは、テスパミン（商品名）として住友製薬から；  ラニムスチンは、シメリン（商品名）として三菱ウエルファーマから；  及びニムスチンは、ニダラン（商品名）として三共から、それぞれ市販で入手することができる。
上記の抗がん性代謝拮抗剤については、例えば、メトトレキサートは、メトトレキセート（商品名）として武田薬品から；  ６−メルカプトプリンリボシドは、チオイノシ（商品名）としてアベンティスから；  メルカプトプリンは、ロイケリン（商品名）として武田薬品から；  ５−フルオロウラシルは、５−ＦＵ（商品名）として協和発酵から；  テガフールは、フトラフール（商品名）として大鵬薬品から；  ドキシフルリジンは、フルツロン（商品名）として日本ロシュから；  カルモフールは、ヤマフール（商品名）として山之内製薬から；  シタラビンは、シロサイド（商品名）として日本新薬から；  シタラビンオクホスファートは、ストラシド（商品名）として日本化薬から；  エノシタビンは、サンラビン（商品名）として旭化成から；  Ｓ−１は、ＴＳ−１（商品名）として大鵬薬品から；  ゲムシタビンは、米国クベンタス（Ｑｖｅｎｔａｓ）から；  及びフルダラビンは、フルダラ（商品名）として日本シェーリングから、それぞれ市販で入手することができる。
上記の抗がん性抗生物質としては、例えば、アクチノマイシンＤは、コスメゲン（商品名）として万有製薬から；  ドキソルビシンは、アドリアシン（商品名）として協和発酵から；  ダウノルビシンは、ダウノマイシン（商品名）として明治製菓から；  ネオカルチノスタチンは、ネオカルチノスタチン（商品名）として山之内製薬から；  ブレオマイシンは、ブレオ（商品名）として日本化薬から；  ペプロマイシンは、ペプロ（商品名）として日本化薬から；  マイトマイシンＣは、マイトマイシン（商品名）として協和発酵から；  アクラルビシンは、アクラシノン（商品名）として山之内製薬から；  ピラルビシンは、ピノルビン（商品名）として日本化薬から；  エピルビシンは、ファルモルビシン（商品名）としてファルマシアから；  ジノスタチンスチマラマーは、スマンクス（商品名）として山之内製薬から；  及びイダルビシンは、イダマイシン（商品名）としてファルマシアから、それぞれ市販で入手することができる。
上記の植物由来抗がん剤としては、例えば、ビンクリスチンは、オンコビン（商品名）として塩野義製薬から；  ビンブラスチンは、ビンブラスチン（商品名）として杏林製薬から；  ビンデシンは、フィルデシン（商品名）として塩野義製薬から；  エトポシドは、ラステット（商品名）として日本化薬から；  ソブゾキサンは、ペラゾリン（商品名）として全薬工業から；  ドセタキセルは、タキソテール（商品名）としてアベンテイスから；  パクリタキセルは、タキソール（商品名）としてブリストルから；  及びビノレルビンは、ナベルビン（商品名）として協和発酵から、それぞれ市販で入手することができる。
上記の抗がん性白金配位化合物としては、例えば、シスプラチンは、ランダ（商品名）として日本化薬から；  カルボプラチンはパラプラチン（商品名）としてブリストルから；  ネダプラチンは、アクプラ（商品名）として塩野義製薬から；  オキザリプラチンは、米国デシンス（Ｄｅｓｙｎｔｈ  Ｓ．Ａ．）から、それぞれ市販で入手することができる。
上記の抗がん性カンプトテシン誘導体としては、例えば、イリノテカンは、カンプト（商品名）としてヤクルトから；  トポテカンは、米国クベンタス（Ｑｖｅｎｔａｓ）から；  カンプトテシンは、米国アルドリッチケミカルなどから、それぞれ市販で入手することができる。
上記のインターフェロンとしては、例えば、インターフェロンαは、スミフェロン（商品名）として住友製薬から；  インターフェロンα−２ａは、カンフェロン−Ａ（商品名）として武田薬品から；  インターフェロンα−２ｂは、イントロンＡ（商品名）としてシェリングプラウから；  インターフェロンβは、ＩＦＮβ（商品名）として持田製薬から；  インターフェロンγ−１ａは、イムノマックス−γ（商品名）として塩野義製薬から；  及びインターフェロンγ−ｎ１は、オガンマ（商品名）として大塚製薬から、それぞれ市販で入手することができる。
上記の生物学的応答調節剤としては、例えば、クレスチンは、クレスチン（商品名）として三共から；  レンチナンは、レンチナン（商品名）としてアベンテイスから；  シゾフィランは、ソニフィラン（商品名）として科研製薬から；  ピシバニールは、ピシバニール（商品名）として中外製薬から；  及びウベニメクスは、ベスタチン（商品名）として日本化薬から、それぞれ市販で入手することができる。
上記のその他抗がん剤としては、例えば、ミトキサントロンは、ノバントロン（商品名）として日本ワイスレダリーから；  Ｌ−アスパラギナーゼは、ロイナーゼ（商品名）として協和発酵から；  プロカルバジンは、ナツラン（商品名）として日本ロシュから；  ダカルバジンは、ダカルバジン（商品名）として協和発酵から；  ヒドロキシカルバミドは、ハイドレア（商品名）としてブリストルから；  ペントスタチンは、コフォリン（商品名）として化学及び血清療法研究所から；  及びトレチノインは、ベサノイド（日本ロシュ）から、それぞれ市販で入手することができる。
本発明に係る方法において、好ましい治療単位は、上記式Ｉで示される化合物の投与形態、使用される式Ｉで示される化合物の種類、使用される式Ｉで示される化合物の剤型；併用される他の抗がん剤の種類、投与形態、剤型など；及び治療されるがん細胞、患者の状態などによって変化してもよい。所定の条件において最適な治療は、慣用の治療決定単位を基にして、及び／又は、本明細書を考慮して、当業者が決定することができる。
本発明に係る方法において、式Ｉで示される化合物の治療単位は、具体的に言うと、使用される化合物の種類、配合された組成物の種類、適用頻度及び治療すべき特定部位、病気の軽重、患者の年令、医師の診断、がんの種類等によって変えることができるが、一応の目安として、例えば、１日当たりの成人１人当りの投与量は、経口投与の場合、例えば、１ないし５００ｍｇの範囲内とすることができる。また非経口投与、好ましくは静脈内投与、さらに好ましくは点滴静注の場合、例えば、１日当たり１ないし１００ｍｇ／ｍ２（体表面積）、好ましくは１０ないし１５ｍｇ／ｍ２（体表面積）、さらに好ましくは１３ｍｇ／ｍ２（体表面積）の範囲内とすることができる。ここで、点滴静注の場合、例えば、１〜４時間、好ましくは２〜３時間、さらに好ましくは２時間連続して投与してもよい。なお、投与回数は、投与方法及び症状により異なるが、例えば、１日１回ないし５回、好ましくは１日１〜２回、さらに好ましくは１日１回である。また、隔日投与、隔々日投与などの間けつ投与等の投与方法でも用いることができる。非経口投与の場合の治療の休薬期間は、例えば、１〜６週間、好ましくは、２〜４週間、さらに好ましくは３〜４週間である。
また、式Ｉで示される化合物と併用される他の抗がん剤の治療単位は、特に限定されないが、公知文献などにより当業者が必要に応じて決定することができる。例えば、以下に示す通りである。
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）の治療単位は、経口投与の場合、例えば、１日２００〜３００ｍｇを１〜３回に連日投与し、注射剤の場合は、例えば、１日５〜１５ｍｇ／ｋｇを最初の５日間連日１日１回静注又は点滴静注し、以後、５〜７．５ｍｇ／ｋｇを隔日に１日１回静注又は点滴静注する（投与量は、適宜増減してもよい）。
Ｓ−１（テガフール・ギメスタット・オスタットカリウム）の治療単位は、例えば、初回投与量（１回量）を体表面積に合わせて次の基準量とし、朝食後及び夕食後の１日２回、２８日間連日経口投与し、その後１４日間休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。体表面積当たりの初回基準量（テガフール相当量）は、１．２５ｍ２未満：４０ｍｇ／回、１．２５ｍ２以上〜１．５ｍ２未満：５０ｍｇ／回、１．５ｍ２以上：６０ｍｇ／回であり、患者の状態により適宜増減する。
ゲムシタビンの治療単位は、例えば、ゲムシタビンとして１回１ｇ／ｍ２を３０分かけて点滴静注し、週１回投与を３週連続し、４週目は休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。年齢、症状又は副作用の発現に応じて適宜減量する。
ドキソルビシン（例えば、塩酸ドキソルビシン）の治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回１０ｍｇ（０．２ｍｇ／ｋｇ）（力価）で４〜６日間連日静脈内ワンショット投与後、７〜１０日間休薬し、これを１コースとし、２〜３コース繰り返す。ここで、総投与量は、５００ｍｇ（力価）／ｍ２（体表面積）以下が好ましく、その範囲内で適宜増減してもよい。
エトポシドの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日６０〜１００ｍｇ／ｍ２（体表面積）で５日間連続投与し、３週間休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。一方、経口投与の場合は、例えば、１日１７５〜２００ｍｇを５日間連続投与し、３週間休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
ドセタキセル（ドセタキセル水和物）の治療単位は、例えば、１日１回、ドセタキセルとして６０ｍｇ／ｍ２（体表面積）を１時間以上かけて３〜４週間間隔で点滴静注する（投与量は、適宜増減することができる）。
パクリタキセルの治療単位は、例えば、１日１回２１０ｍｇ／ｍ２（体表面積）を３時間かけて点滴静注し、少なくとも３週間休薬する。これを１コースとして、繰り返す。投与量は適宜増減することができる。
シスプラチンの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回５０〜７０ｍｇ／ｍ２（体表面積）で投与し、３週間以上休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
カルボプラチンの治療単位は、例えば、１日１回３００〜４００ｍｇ／ｍ２を３０分以上かけて点滴静注し、少なくとも４週間休薬する（投与量は適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
オキザリプラチンの治療単位は、１日１回８５ｍｇ／ｍ２を静注し、２週間休薬し、これを１コースとして繰り返す。
イリノテカン（例えば、塩酸イリノテカン）の治療単位は、例えば、１日１回１００ｍｇ／ｍ２、１週間間隔で３〜４回点滴静注し、少なくとも２週間休薬する。
トポテカンの治療単位は、例えば、１日１回１．５ｍｇ／ｍ２を５日間点滴静注し、少なくとも３週間休薬する。
シクロホスファミドの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回１００ｍｇ連日静注し、患者が耐えられる場合は１日２００ｍｇに増量してもよく、総量で３０００〜８０００ｍｇ投与するが、適宜増減してもよい。また必要に応じて筋肉内、胸腔内、又は腫瘍内に注射又は注入してもよい。一方、経口投与の場合は、例えば、１日１００〜２００ｍｇで投与する。
イレッサの治療単位は、例えば、１日１回２５０ｍｇを経口投与する。
ＳＵ５４１６の治療単位は、例えば、６０分かけて１４５ｍｇ／ｍ２を週２回点滴静注し、４週間投与する。これを１コースとして繰り返す。
ＩＭＣ−Ｃ２２５の治療単位は、例えば、第１日目に４００ｍｇ／ｍ２を点滴静注し、その後２５０ｍｇ／ｍ２を毎週点滴静注する。
ＲｈｕＭａｂＶＥＧＦの治療単位は、例えば、３ｍｇ／ｋｇを毎週点滴静注する。
５−ＦＵとロイコボリンを組み合わせた場合の治療単位は、例えば、第１日目から第５日目に５−ＦＵ  ４２５ｍｇ／ｍ２、ロイコボリン  ２００ｍｇ／ｍ２を点滴静注し、これを４週間間隔で繰り返す。
本発明に係る組み合わせ製剤中の各製剤は、各種の形態を選択することができ、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤若しくは液剤等の経口製剤、或いは、例えば溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の非経口製剤、坐剤、軟膏剤等が挙げられる。
固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできるが、適当な担体（添加物）を使用して製造することもできる。そのような担体（添加物）としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖等の糖類；  例えばトウモロコシ、小麦若しくは米等の澱粉類；  例えばステアリン酸等の脂肪酸；  例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシウム等の無機塩；  例えばポリビニルピロリドン若しくはポリアルキレングリコール等の合成高分子；  例えばステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩；  例えばステアリルアルコール若しくはベンジルアルコール等のアルコール類；  例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成セルロース誘導体；  その他、ゼラチン、タルク、植物油、アラビアゴム等通常用いられる添加物が挙げられる。
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉末等の固形製剤は一般的には、製剤全体の重量を基準として、例えば、式Ｉで示される化合物０．１〜１００重量％、好ましくは５〜１００重量％、さらに好ましくは５〜６０重量％、特に好ましくは５〜４０重量％の有効成分を含んでいてもよい。
液状製剤は、水、アルコール類又は例えば大豆油、ピーナツ油、ゴマ油等の植物由来の油等の液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用し、懸濁液、シロップ剤、注射剤、点滴剤（静脈内輸液）等の形態として製造される。
特に、非経口的に筋肉内注射、静脈内注射又は皮下注射の形で投与する場合の適当な溶剤又は希釈剤としては、例えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉内注射用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、静脈内注射用液体（例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム等の水溶液）若しくは電解質溶液（点滴静注及び静脈内注射用）等、又はこれらの混合溶液が挙げられる。
これらの注射剤は予め溶解したものの他、粉末のまま或いは適当な担体（添加物）を加えたものを用時溶解する形態もとり得る。これらの注射液は、製剤全体の重量を基準として、例えば、０．１〜１０重量％、好ましくは０．１〜５重量％の有効成分を含むことができる。
また、経口投与用の懸濁剤、シロップ剤等の液剤は、製剤全体の重量を基準として、例えば、０．５〜１０重量％の有効成分を含むことができる。
本発明に係る組み合わせ製剤中のそれぞれの製剤はまた、常法或いは慣用技術に従っても、当業者が容易に製造することができる。例えば、式Ｉで示される化合物と併用される他の抗がん剤を含む製剤は、それが経口製剤の場合、例えば、該抗がん剤適量と、乳糖適量を混合し、経口投与に適した硬ゼラチンカプセルに詰めることにより製造することができる。一方、該抗がん剤を含む製剤が注射剤の場合は、例えば、該抗がん剤適量を０．９％生理食塩水適量と混合し、この混合物を注射用バイアルに詰めることにより製造することができる。
また、本発明に係る上記式Ｉで示される化合物と他の抗がん剤を含む合剤の場合にも、常法或いは慣用技術に従って、当業者が容易に製造することができる。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、もとより本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
まず、本発明に係る組み合わせ製剤中の、式Ｉで示される化合物を含む製剤の製剤例を述べる。なお、本発明に係る組み合わせ製剤中の式Ｉで示される化合物を含む製剤以外の製剤は、市販により入手することができるか、或いは、公知文献等や慣用技術も用いて当業者が容易に製造することができる。
製剤例１
式ＩＡで示される化合物（化合物Ａ）を含む注射用製剤の調製１：
注射用蒸留水５５Ｌを６０〜６５℃に加温し、日本薬局方グルコース６ｋｇを加え、攪拌して溶解する。加温した注射用蒸留水を適量加えて６０Ｌとし、これに化合物Ａ１８ｇを加え、攪拌して２時間以内に溶解する。ここで、冷却した注射用蒸留水５８Ｌを加え、攪拌して混合する。室温まで冷却した後、注射用蒸留水を加えて１２０Ｌとする。得られた溶液を０．２２ミクロンフィルターを介して除菌濾過した後、１バックあたり２５５〜２６５ｍＬとなるように滅菌済みのプラスチックバッグに充填し、密封する。
製剤例２
式ＩＡで示される化合物（化合物Ａ）を含む経口製剤の調製：
高速攪拌造粒機にて、乳糖４５００ｇ、結晶セルロース３９５０ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２００ｇ、クロスカルメロースナトリウム３００ｇ、化合物Ａ１０００ｇを攪拌して混合する。精製水２０００ｇを添加し、攪拌して造粒する。流動層乾燥機にて乾燥した後、コーミルにて整粒する。得られた顆粒とステアリン酸マグネシウム５０ｇをＶ型混合機にて混合し、滑沢化する。打錠機にて圧縮成形し、２００ｍｇの錠剤とする。
実施例１
細胞を用いた薬剤併用効果
ａ）試薬
牛胎児血清（ＦＣＳ）はモルゲート社から、ＤＭＥＭ培地は旭テクノグラス社から入手した。化合物Ａ（上記式ＩＡで示される化合物）は、大久保らの方法（Ｍ．Ｏｈｋｕｂｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，９，３３０７−３３１２（１９９９））により合成した。シスプラチン（ＣＤＤＰ、ランダ注）は日本化薬より、カンプトテシン（ＣＰＴ）はシグマ社より、アドリアマイシン（ＡＤＭ、アドリアシン）は協和発酵より、ビンクリスチン（ＶＣＲ、オンコビン）は塩野義より、カルボプラチン（ＣＢＤＣＡ）はシグマ社より、各々入手した。
ｂ）細胞
ＨＣＴ１１６ヒト大腸がん細胞、ＳＣＣ−２５ヒト舌がん細胞、Ａ４２７ヒト非小細胞肺がん細胞、Ｊ８２ヒト膀胱がん細胞は、アメリカン  タイプ  カルチャ  コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ；  ＡＴＣＣ）より入手した。
ｃ）効果判定法
細胞を１０％ＦＣＳ添加ＤＭＥＭ培地に懸濁し、１穴あたり１０００個／５０マイクロリットルの細胞懸濁液を９６穴プラスチックプレートに分注した。３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で１晩培養した。各薬剤をジメチルスルホキシドあるいは適当な溶媒にて段階希釈し、単剤あるいは２剤をあらかじめ細胞を播いておいたプレートに５０マイクロリットルずつ分注した。さらに３日間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養する。培養後細胞の増殖はＷＳＴ−８法（Ｈ．Ｔｏｍｉｎａｇａ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｃｏｍｍｕｎ．，３６，４７−５０（１９９９））により測定した。ここで、ＷＳＴ−８法とは、各穴に１０マイクロリットルのＷＳＴ−８試薬溶液を加え、１〜６時間３７℃で培養を続けてから、プレートを攪拌後、生成されたフォルマザンの量を比色法にて測定し、薬剤の阻害率を求める方法である。
２つの薬剤の相互作用はイソボログラム（Ｉｓｏｂｏｌｏｇｒａｍ）法（Ｇ．Ｇ．Ｓｔｅｅｌ  ａｎｄ  Ｍ．Ｐｅｃｋｈａｍ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．，５，８５−９１（１９７９））を用い、併用効果の判定を行った。ここで、イソボログラム法に従って、まず、各々の薬剤の５０％増殖阻止濃度（ＩＣ５０）を求め、細胞生残率および相対濃度（ＩＣ５０を１．０とした場合の薬剤濃度）を用い、グラフを作製した。次に、各々の薬剤から得られたグラフを用い、併用した薬剤が作用機作の異なる組み合わせの場合（モード１）と、同様の作用機作を持つ場合（モード２）を仮定し、２本のラインを作製した（図１参照）。この２本のラインに挟まれた区域に実際に２薬剤を併用した場合の細胞増殖阻害率を示した点が存在する場合は相加作用、２本のラインで囲まれた区域より下の場合は相乗作用、上の場合は拮抗作用と判定した。第１図は、化合物Ａとシスプラチンの相乗的な併用効果を示し、第２図は、化合物Ａとカルボプラチンの相乗的な併用効果を示す。以下に、効果判定について記述する。
2003080077.tif 000009
表１から明らかなように、化合物Ａは、シスプラチン、カンプトテシン、アドリアマイシン、又はカルボプラチンとの併用により、相乗的抗がん作用を示す。
実施例２
動物を用いた薬剤併用効果（１）
ａ）マウスおよびがん細胞
４ないし５週令の雌ＣＤＦ１マウスは日本チャールスリバー社より入手した。Ｐ３８８マウス白血病細胞は国立がんセンターより入手した。
ｂ）試薬
化合物Ａ、シスプラチン、エトポシド、及びアドリアマイシン（ドキソルビシン）については実施例１と同様である。
ｃ）効果判定法
Ｐ３８８マウス白血病細胞をマウス１匹あたり１００万個を腹腔内に移植した（Ｄａｙ  ０）。翌日（Ｄａｙ  １）に単剤あるいは２剤を腹腔内投与した。薬剤非処置対照群および薬剤処置群ともに延命日数を観察した。実験終了時（Ｄａｙ  ３０）に生残し、腹水貯留の認められなかったマウスは、完全治癒とし、生存日数を６０日として計算した。延命率（ＩＬＳ％，Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  Ｌｉｆｅ  Ｓｐａｎ）は以下の式により求めた。
ＩＬＳ％＝（（薬剤処置群の延命日数）／（薬剤非対照群の延命日数）−１）
×１００
併用効果（ＣＩ，Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｉｎｄｅｘ）は各々単剤の延命率および併用処置での延命率から、内田らの方法（内田  他、癌と化学療法、２５，７５−７８（１９９８））により以下の式で求めた。
ＣＩ＝併用処置のＩＬＳ％／（Ｊ−１０７０８８単剤でのＩＬＳ％＋他剤単剤でのＩＬＳ％）
ＣＩにより以下のように２剤の併用効果を判定した。
ＣＩ＞１：相乗効果、ＣＩ＝１：相加効果、ＣＩ＜１：拮抗作用
2003080077.tif 000010
表２から明らかなように、化合物Ａは、シスプラチン、アドリアマイシン、又はエトポシドとの併用により、相乗的抗がん作用を示す。
実施例３
動物を用いた薬剤併用効果（２）
ａ）マウスおよびがん細胞
５週令の雌ヌードマウスは日本チャールスリバー社より入手した。ヒト大腸がんＨＣＴ１１６細胞はアメリカン  タイプ  カルチャ  コレクションより入手した。
ｂ）試薬
化合物Ａは実施例１と同様、大久保らの方法により合成した。５−フルオロウラシアル（５−ＦＵ）は協和発酵より、ロイコボリン（商品名：アイソボリン注）は、武田薬品工業より入手した。
ｃ）効果判定法
ヌードマウス皮下で継続維持しているＨＣＴ１１６細胞を３ｍｍ角に細切し、実験に供与するヌードマウス皮下に１片ずつ移植した。皮下の腫瘍体積が０．０７ｃｍ３〜０．３６ｃｍ３に達したとき、マウスを無作為に表３のように、４群に分けた（Ｄａｙ  ０）。
2003080077.tif 000011
化合物Ａは、Ｄａｙ  ０および７に０．３ｍｇ／ｋｇ、尾静脈内投与を行った。ロイコボリンはＤａｙ  ２、４、９および１１に８３．３ｍｇ／ｋｇ尾静脈内投与を行った。ロイコボリン投与１時間後に５−ＦＵを１０ｍｇ／ｋｇ尾静脈内投与した。
腫瘍体積は腫瘍の長径および短径から以下の式で求めた。
腫瘍体積（ｃｍ３）＝（長径（ｃｍ）×（短径（ｃｍ））２／２）
腫瘍体積を経時的に計測し、投与開始時の腫瘍体積との比をとる。この値を、化合物Ａ単独投与群および５−ＦＵ＋ロイコボリン投与群と化合物Ａ＋５−ＦＵ＋ロイコボリン投与群と有意差検定（Ｍａｎｎ−ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定）を行った。化合物Ａ＋５−ＦＵ＋ロイコボリン投与群が、化合物Ａ単独投与群および５−ＦＵ＋ロイコボリン投与群と比べ、有意差（Ｐ＜０．０５）があると判断され、これらの薬剤には併用効果があると判定された（表４参照）。第３図は、化合物Ａと５−ＦＵ／ロイコボリンの併用効果により有意な腫瘍増殖抑制を示すものである。
2003080077.tif 000012
実施例４
薬剤併用による毒性低減効果
ａ）マウス及びがん細胞
４ないし５週令の雌ＣＤＦ１マウス及びＰ３８８マウス白血病細胞については、実施例２と同様である。
ｂ）試薬
化合物Ａ及びアドリアマイシン（ドキソルビシン）については、実施例１と同様である。
ｃ）効果判定法
Ｐ３８８マウス白血病細胞をマウス１匹あたり１００万個を腹腔内に移植した（Ｄａｙ  ０）。翌日（Ｄａｙ  １）に単剤あるいは２剤を腹腔内投与した。薬剤非処置対照群および薬剤処置群ともに延命日数を観察した。実験終了時（Ｄａｙ  ３０）に生残し、腹水貯留の認められなかったマウスを、完全治癒とし、生存日数を６０日として計算した。延命率（ＩＬＳ％，Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  Ｌｉｆｅ  Ｓｐａｎ）は実施例２と同様に求めた。
また、化合物Ａ単独、ＡＤＭ単独、或いは化合物Ａ及びＡＤＭ併用において同程度のＩＬＳ％を示す投与量を求めた。この投与量をマウス腹腔内に１日１回、５日間連続投与した後、動物の生死を観察し、毒性の低減効果を判定した。また、毒性の指標として、投与前の体重と投与終了翌日の体重の変化も記録した。
2003080077.tif 000013
2003080077.tif 000014
表５及び６から明らかなように、化合物Ａをアドリアマイシンと併用することにより、個々の薬剤量を大きく減少することができ、副作用の軽減効果が示された。
産業上の利用可能性
式Ｉで示される化合物（特に、化合物Ａ）と他の抗がん剤（例えば、シスプラチン、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、カルボプラチン、５−ＦＵ／ロイコボリンなど）は、インビトロ又はインビボで相乗的抗がん活性を示した。また、これらの薬剤を併用投与することにより、個々の薬剤量を大きく減少することができた（例えば、化合物Ａとアドリアマイシン（ドキソルビシン）の併用など）。従って、式Ｉで示される化合物（特に、化合物Ａ）と他の薬剤との使用の幅が広がることが期待される。即ち、式Ｉで示される化合物（特に、上記化合物Ａ）が他の薬剤と相乗作用を示す場合には、式Ｉで示される化合物（特に、上記化合物Ａ）の投与量が、単独で投与される場合よりも少なくてすみ、これにより、副作用の軽減がはかられるという副次的なメリットも示された。
【図面の簡単な説明】
第１図は、化合物Ａとシスプラチンの相乗的な併用効果を示す図である。第２図は、化合物Ａとカルボプラチンの相乗的な併用効果を示す図である。第３図は、化合物Ａと５−ＦＵ／ロイコボリンの併用効果により有意な腫瘍増殖抑制を示す図である。
【図１】
2003080077.tif 000029
【図２】
2003080077.tif 000030
【図３】
2003080077.tif 000031
【国際調査報告】
2003080077.tif 000032
2003080077.tif 000033
2003080077.tif 000034
2003080077.tif 000035