(57)【要約】本発明は、下式（１）のベンゼンスルホンアミド誘導体を、極性溶媒を良溶媒（例、アルコール又はアルコールと水の混合溶媒）、水を貧溶媒として使用して晶析することによる、純度の高い結晶を製造する方法、および当該誘導体の中間体である下式（２）のニトロベンゼンスルホンアミド誘導体の新規結晶とその製造方法に関する。2003057665.tif 000016
2003057665.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折解析において、６．８°、１４．２°および２０．９°の回折角度２θにピークを有することを特徴とする、式（２）
2003057665.tif 000010
で表される（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド結晶。
【請求項２】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−１−（Ｎ−イソブチルアミノ）−４−フェニルブタンとｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライドとの反応により得られた反応液を工程（ｉ）、工程（ｉｉ）および工程（ｉｉｉ）に順次付すか、あるいは工程（ｉ）、工程（ｉｉ’）および工程（ｉｉｉ）に順次付すことを特徴とする、式（２）
2003057665.tif 000011
で表される（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド結晶の製造方法：
（ｉ）水を加えて分液する工程、
（ｉｉ）前工程で得られた有機層にヘプタンおよびヘキサンのどちらか一方または両方を加えて分液する工程、
（ｉｉ’）前工程で得られた有機層を食塩水で洗浄後、これにヘプタンおよびヘキサンのどちらか一方または両方を加える工程、および
（ｉｉｉ）前工程で得られた有機層を冷却する工程。
【請求項３】
工程（ｉ）で得られた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、工程（ｉｉ）または工程（ｉｉ’）に付すことを特徴とする、請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド結晶が請求項１記載の結晶である、請求項２記載の製造方法。
【請求項５】
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−１−（Ｎ−イソブチルアミノ）−４−フェニルブタンとｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライドとの反応を、酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたはそれらの混合溶媒中で行うことを特徴とする、請求項２記載の製造方法。
【請求項６】
工程（ｉｉｉ）において、有機層を２０℃未満の温度に冷却することを特徴とする、請求項２記載の製造方法。
【請求項７】
請求項１記載の（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド結晶を、パラジウム触媒存在下、水素と反応させる工程を含むことを特徴とする、式（１）
2003057665.tif 000012
で表される（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−アミノベンゼンスルホンアミドの製造方法。
【請求項８】
請求項２〜７のいずれかに記載の方法に従って、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド結晶を得、これをパラジウム触媒存在下、水素と反応させることを特徴とする、式（１）
2003057665.tif 000013
で表される（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−アミノベンゼンスルホンアミドの製造方法。
【請求項９】
さらに、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−アミノベンゼンスルホンアミドを、極性溶媒を良溶媒、水を貧溶媒として使用して晶析する工程を含むことを特徴とする、請求項７または８記載の製造方法。
【請求項１０】
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド結晶と水素との反応を、極性溶媒中で行う、請求項７または８記載の製造方法。
【請求項１１】
極性溶媒がアルコール又はアルコールと水の混合溶媒である請求項９または１０記載の製造方法。
【請求項１２】
式（１）
2003057665.tif 000014
で表される（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−アミノベンゼンスルホンアミドを、極性溶媒を良溶媒、水を貧溶媒として使用して晶析することを特徴とする（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−アミノベンゼンスルホンアミド結晶の製造方法。
【請求項１３】
式（２）
2003057665.tif 000015
で表される（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミドをパラジウム触媒存在下、水素と反応させて、式（１）で表される（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−アミノベンゼンスルホンアミドを得、これを極性溶媒を良溶媒、水を貧溶媒として使用し晶析することを特徴とする請求項１２記載の製造方法。
【請求項１４】
式（２）で表される（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミドをパラジウム触媒及び酸の存在下、水素と反応させて、式（１）で表される（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−アミノベンゼンスルホンアミドの塩を得、これをアルカリを用いて中和した後、極性溶媒を良溶媒、水を貧溶媒として使用し晶析することを特徴とする、請求項１３記載の製造方法。
【請求項１５】
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ビドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミドと水素との反応を、極性溶媒中で行う、請求項１３または１４記載の製造方法。
【請求項１６】
極性溶媒がアルコール又はアルコールと水の混合溶媒である請求項１２〜１５記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−アミノベンゼンスルホンアミド結晶の製造方法、およびその中間体の新規結晶とその製造方法に関する。
背景技術
式（１）
2003057665.tif 000003
で表される（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−アミノベンゼンスルホンアミド（以下、ベンゼンスルホンアミド誘導体（１）ともいう）又はその塩は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤等の医薬化合物の中間体として有用な化合物である（例えば、国際出願ＷＯ９６／２８４１８（米国特許６，１４０，５０５号）参照）。
ベンゼンスルホンアミド誘導体（１）の製造方法としては、例えば、酢酸エチルに溶解した式（２）
2003057665.tif 000004
で表される（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（以下、ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）ともいう）にパラジウム触媒を用いて水素添加を行うことにより、アミノ保護基（ベンジルオキシカルボニル）の脱離（脱保護）とニトロ基の接触還元を同時に行う方法が知られている（国際出願ＷＯ９６／２８４１８（米国特許６，１４０，５０５号）の例２１参照）。実施例においては、反応終了後、反応溶媒を留去するのみで精製工程はなく、ベンゼンスルホンアミド誘導体（１）は残渣として得られているのみであった。このようにベンゼンスルホンアミド誘導体（１）の精製方法については開示がなく、しかも結晶として得たという報告はなされていない。
2003057665.tif 000005
また、ベンゼンスルホンアミド誘導体（１）の中間体であるニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）は、上記スキームに示すように、式（３）で表される（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−１−（Ｎ−イソブチルアミノ）−４−フェニルブタン（以下、化合物（３）ともいう）をｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライドと反応させることにより製造することができることが知られている（国際出願ＷＯ９６／２８４１８（米国特許６，１４０，５０５号）の例２１参照）。この方法では、反応終了後に酢酸エチルを加え、５％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、乾燥および濃縮し、濃縮物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより、ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）を単離精製している。
当該操作においては、有機溶媒に溶解しているニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）を一旦濃縮した後、異なる溶媒に溶解しており、工業的に実施する場合、効率や費用等の点で好ましい方法とは言い難い。上記文献には乾燥方法の詳細は示されてはいないが、実験室規模での化合物の合成では有機溶媒の脱水乾燥は硫酸ナトリウムや硫酸マグネシウムなどの乾燥剤を用い、有機溶媒等にこれら乾燥剤を加え、撹拌後、濾過により乾燥剤を除去するといった方法が通常である。また、実験室規模での合成ではコストがさほど問題とならないため、脱水乾燥を必ずしも必要としない場合でも、反応溶媒にこのような脱水乾燥操作が実施されることもしばしばである。一方、製造コストが重要な問題となる工業的プロセスにおいては水が何らかの副反応を起こすなどの問題がない限り脱水乾燥操作は通常省略される。仮に、脱水乾燥を行う場合でも、実験室規模で行われる上記のような方法は、乾燥剤および濾過設備などの購入に多大なコストがかかり、また工程数も増大するため、工業的実施に適しているとは到底いえない。
以上から、本発明の目的は１）工業的にも有用な、ベンゼンスルホンアミド誘導体（１）結晶の製造方法、および２）工業的にも有用な、ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）の新規結晶とその製造方法を提供することである。
発明の開示
本発明者等は、ベンゼンスルホンアミド誘導体（１）及びニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）を工業規模でも製造できるようにするための方法（工業的製造方法）を開発するために鋭意研究した。
ベンゼンスルホンアミド誘導体（１）は、化合物（３）とｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライドとを反応させてニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）を得、これを接触還元することによって得ることができる。この方法を工業的規模で行う場合、化合物（３）とｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライドとの反応終了後、反応溶液を（必要により、溶媒を濃縮または留去し）、単離精製工程に付すことなく、そのまま接触還元工程に付すのが経済的にも一般的であると考えられる。しかしながら、この方法では接触還元反応（水素添加）の進行が著しく悪く、接触還元触媒の添加量の増大、反応時間の増大、収率の低下などの問題があることを本発明者等は見出した。さらに、本発明者等は、何らかの物質がこの接触還元反応を阻害していると考え、ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）を反応溶媒中から結晶として取り出し、該結晶を接触還元工程に付すことを検討した。
ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）を含む反応溶液を工業的規模で晶析する方法としては、冷却晶析が最も好ましいと考えられるが、例えば、貧溶媒を大量に添加し、溶質の溶解度を下げて晶析すると、溶媒購入にかかるコストの増大や、精製効果の低下を招く。また、濃縮晶析も考えられるが、加熱による不純物の生成が懸念される。
本発明者等はこれらの晶析方法によりニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）を反応溶媒中から結晶として取り出し、該結晶を接触還元工程に付したが、上記問題は解決するに至らなかった。
本発明者等は、更に検討を続けた結果、以下の知見を見出した。
［１］  原料であるｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライドが接触還元反応を阻害する。
［２］  化合物（３）とｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライドとの反応は塩基存在下に行われ、副生物として塩が生じるが、これを除去するために水を加えて抽出操作を行う。その際、大部分のｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライドは水と反応してｐ−ニトロベンゼンスルホン酸となるが、一部のｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライドが残存する。
［３］  ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）を含む反応溶液（上記［２］の抽出操作により得られる有機層）を冷却晶析して得られた結晶（以下、結晶Ｂという）は濾過性が悪く、結晶中にｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライドが残存すること。
［４］  ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）を含む反応溶液（上記［２］の抽出操作により得られる有機層）を脱水乾燥後、晶析（工業的には冷却晶析が好ましい）して得られた結晶（以下、結晶Ａという）は、結晶Ｂとは異なり、濾過性がよく、結晶中からｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライドが淘汰される。
［５］  ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）を含む反応溶液（上記［２］の抽出操作により得られる有機層）を脱水乾燥することなく、比較的高温（例えば、３０℃以上）で晶析を行った場合、結晶Ａが得られる。
［６］  ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）を含む反応溶液（上記［２］の抽出操作により得られる有機層）に含まれる水分は主として上記［２］の抽出操作で混入される。そして、有機層にヘキサンまたはヘプタンを添加すると水が分層し、容易に有機層を脱水乾燥することができる。ヘキサンおよびヘプタンはニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）に対して貧溶媒であるため、水層を除去した後の有機層をそのまま晶析（好ましくは冷却晶析）工程に付すことで、濾過性のよい結晶Ａを得ることができる。また、食塩水で反応溶液を洗浄することによっても脱水乾燥することができる。この場合、晶析を行うには、脱水乾燥後、ヘキサン、ヘプタンなどの貧溶媒を添加する必要がある。
さらに、本発明者等は、ベンゼンスルホンアミド誘導体（１）を、極性溶媒を良溶媒、水を貧溶媒として使用して晶析することにより、不純物が効率的に除去された純度の高い結晶として得られることを見出した。
本発明者等は以上の知見に基づき、本発明を完成した。すなわち、本発明は以下の内容を含むものである。
１．  粉末Ｘ線回折解析において、６．８°、１４．２°および２０．９°の回折角度２θにピークを有することを特徴とする、式（２）
2003057665.tif 000006
で表される（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２））結晶。
２．  （２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−１−（Ｎ−イソブチルアミノ）−４−フェニルブタンとｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライドとの反応により得られた反応液を工程（ｉ）、工程（ｉｉ）および工程（ｉｉｉ）に順次付すか、あるいは工程（ｉ）、工程（ｉｉ’）および工程（ｉｉｉ）に順次付すことを特徴とする、ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）結晶の製造方法：
（ｉ）水を加えて分液する工程、
（ｉｉ）前工程で得られた有機層にヘプタンおよびヘキサンのどちらか一方または両方を加えて分液する工程、
（ｉｉ’）前工程で得られた有機層を食塩水で洗浄後、これにヘプタンおよびヘキサンのどちらか一方または両方を加える工程、および
（ｉｉｉ）前工程で得られた有機層を冷却する工程。
３．  工程（ｉ）で得られた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、工程（ｉｉ）または工程（ｉｉ’）に付すことを特徴とする、上記２の製造方法。
４．  ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）結晶が上記１の結晶である、上記２の製造方法。
５．  （２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−１−（Ｎ−イソブチルアミノ）−４−フェニルブタンとｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライドとの反応を、酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたはそれらの混合溶媒中で行うことを特徴とする、上記２の製造方法。
６．  工程（ｉｉｉ）において、有機層を２０℃未満の温度に冷却することを特徴とする、上記２の製造方法。
７．  上記１のニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）結晶を、パラジウム触媒存在下、水素と反応させる工程を含むことを特徴とする、式（１）
2003057665.tif 000007
で表される（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−アミノベンゼンスルホンアミド（ベンゼンスルホンアミド誘導体（１））の製造方法。
８．  上記２〜７のいずれかの方法に従って、ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）結晶を得、これをパラジウム触媒存在下、水素と反応させることを特徴とする、ベンゼンスルホンアミド誘導体（１）の製造方法。
９．  さらに、ベンゼンスルホンアミド誘導体（１）を、極性溶媒を良溶媒、水を貧溶媒として使用して晶析する工程を含むことを特徴とする、上記７または８の製造方法。
１０．  ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）結晶と水素との反応を、極性溶媒中で行う、上記７または８の製造方法。
１１．  極性溶媒がアルコール又はアルコールと水の混合溶媒である上記９または１０の製造方法。
１２．  ベンゼンスルホンアミド誘導体（１）を、極性溶媒を良溶媒、水を貧溶媒として使用して晶析することを特徴とする、ベンゼンスルホンアミド誘導体（１）結晶の製造方法。
１３．  ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）をパラジウム触媒存在下、水素と反応させて、ベンゼンスルホンアミド誘導体（１）を得、これを極性溶媒を良溶媒、水を貧溶媒として使用し晶析することを特徴とする上記１２の製造方法。
１４．  ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）をパラジウム触媒及び酸の存在下、水素と反応させて、ベンゼンスルホンアミド誘導体（１）の塩を得、これをアルカリを用いて中和した後、極性溶媒を良溶媒、水を貧溶媒として使用し晶析することを特徴とする、上記１３の製造方法。
１５．  ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）と水素との反応を極性溶媒中で行う、上記１３または１４の製造方法。
１６．  極性溶媒がアルコール又はアルコールと水の混合溶媒である上記１２〜１５の製造方法。
発明の実施の形態
以下に、本発明を詳細に説明する。
ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）
下式（２）．
2003057665.tif 000008
で表される（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミドは公知化合物であり、例えば、下記スキームに示すように、化合物（３）とｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライドと反応させることにより製造することができることが知られている。
2003057665.tif 000009
ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）の製造は、例えば、前述した文献のほか、特開平９−１９４４４４号公報に記載の方法に従って行うことができる。
ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）の製造は通常塩基存在下で行われ、塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリミジン、２，６−ルチジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）などが挙げられ、中でもトリエチルアミンが好ましい。塩基の使用量は、化合物（３）に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜３当量である。
ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）の製造に用いるｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライドの使用量は、化合物（３）に対して、通常１〜２当量、好ましくは１〜１．５当量である。
ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）における反応溶媒としては、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トルエンなどが挙げられ、単独でも混合溶媒でもどちらでもよい。後述する単離精製工程に付す際に反応溶媒を除去する必要が生じないという観点から、中でも酢酸エチル、酢酸イソプロピルが好ましい。溶媒の総使用量は、化合物（３）１ｇに対して、通常３〜１５ｍｌ、好ましくは５〜１０ｍｌである。
化合物（３）とｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライドとの反応は、通常１０〜８０℃、好ましくは３０〜６０℃で、通常１〜１０時間、好ましくは１〜５時間行う。
また、化合物（３）は、例えば（２Ｓ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−１，２−エポキシ−４−フェニルブタンとイソブチルアミンを反応させることにより製造することができる（例えば、特開平９−１９４４４４号公報、実施例２０、２１参照）。
本発明者等は、ベンゼンスルホンアミド誘導体（１）の工業的規模での製造方法を検討した結果、ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）の特定の結晶を接触還元工程の原料として用いることにより、還元反応が速やかに進行し、これまでの接触還元反応における問題（接触還元反応（水素添加反応）の進行が著しく悪く、接触還元触媒の添加量の増大、反応時間の増大や収率の低下等が生じるなど）が解決できることを見出した。詳細は以下の通りである。
（Ａ）  本発明者等は、これまで知られていなかったが、ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）が多結晶形であること、結晶形のうち、下記で特定される結晶Ａを接触還元反応の原料として用いることにより、上記したこれまでの接触還元反応における問題を解決できることを見出した。従って、結晶Ａは、ベンゼンスルホンアミド誘導体（１）の中間体として特に有用である。結晶Ａは粉末Ｘ線回折解析法（２θ、ＣｕＫα線）で測定した場合、６．８°、１４．２°および２０．９°に強いピークを示し、８．１°、１３．６°、１６．１°、１８．６°および２０．４°に中度のピークを示し、１１．０°、１９．１°、２２．１°、２４．２°、２５．４°、２５．７°、２７．６°および２８．６°に弱いピークを示す。このように結晶Ａは強い回折Ｘ線ピーク（６．８°、１４．２°および２０．９°）で特徴付けられる。
（Ｂ）  結晶Ａの製造方法としては、例えば反応溶液を脱水乾燥後、これにベンゼンスルホンアミド誘導体に対して貧溶媒であるヘプタンやヘキサンを添加して晶析する方法が挙げられる。尚、本発明者等の知見によれば、２０℃を越える温度で晶析を行った場合、温度が高くなるにつれて結晶Ａが生じる可能性が増大する。また、３０℃を越える温度で晶析すれば反応溶液を脱水乾燥しなくとも結晶Ａが得られる傾向にある。晶析収率および貧溶媒の使用量などの観点からは、反応溶液を脱水乾燥後、冷却晶析する方法が好ましく、この方法は工業的規模での製造に非常に有利である。
（Ｃ）  実験室規模では、有機溶媒の脱水乾燥にはよく硫酸ナトリウムや硫酸マグネシウムなどの乾燥剤が用いられるが、このような方法を工業的規模の生産で用いるのはコスト面で事実上困難である。本発明者等は工業的規模でも適用可能な脱水乾燥方法を検討した結果、以下の方法により反応溶液から水を効率的に除去できることを見出し、これにより冷却晶析においても安定的に結晶Ａを得ることができた。
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−１−（Ｎ−イソブチルアミノ）−４−フェニルブタンとｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライドとの反応により得られた反応液を工程（ｉ）、工程（ｉｉ）および工程（ｉｉｉ）に順次付すか、あるいは工程（ｉ）、工程（ｉｉ’）および工程（ｉｉｉ）に順次付すことを特徴とする、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド結晶の製造方法：
（ｉ）水を加えて分液する工程、
（ｉｉ）前工程で得られた有機層にヘプタンおよびヘキサンのどちらか一方または両方を加えて分液する工程、
（ｉｉ’）前工程で得られた有機層を食塩水で洗浄後、これにヘプタンおよびヘキサンのどちらか一方または両方を加える工程、および
（ｉｉｉ）前工程で得られた有機層を冷却する工程。
（Ｄ）  上記（Ｃ）における方法において、化合物（３）とｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドと同一）との反応に用いる反応溶媒、およびニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）の晶析に用いる晶析溶媒のいずれにも好適に用いることができる溶媒として、酢酸エチル、酢酸イソプロピルが挙げられる。反応溶媒を晶析溶媒としても使用できれば、反応後の溶媒の留去や置換を必要とすることなく、反応後、連続して晶析を行うことができるため、工業的規模での生産に適した方法とすることができる。尚、反応溶液は晶析収率をあげるため、必要により濃縮して晶析工程に付すこともできるが、晶析収率は冷却温度、貧溶媒の添加量によっても調整可能であり、本発明では特にその必要はない。
以下、工程（ｉ）〜（ｉｉｉ）および（ｉｉ’）について詳細に説明する。
工程（ｉ）
工程（ｉ）は、塩基存在下に化合物（３）とｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライドを反応させた時に副生する塩を除去するために必要な工程である。ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）の精製に不都合な結晶Ｂを発生させる主な要因である有機層に含まれる水は、主としてこの工程で混入する。
工程（ｉ）における水の使用量は、通常、化合物（３）１ｇに対して、通常３〜１５ｍｌ、好ましくは３〜１０ｍｌである。
工程（ｉ）は、通常１０〜８０℃、好ましくは３０〜６０℃で混合後、分液して終了する。
工程（ｉｉ）
工程（ｉｉ）では、ヘプタンおよびヘキサンのどちらか一方または両方を用いるが、作業環境面から、ヘプタンを用いるのが好ましい。ヘプタンおよびヘキサンの添加量は、ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）が析出しないような量であれば特に限定はなく、通常、化合物（３）１ｇに対して、１〜１０ｍｌ、好ましくは２〜１０ｍｌである。ヘプタンとヘキサンの両方を用いる場合には、その総使用量が上記範囲内であればよい。使用量が当該範囲を越えると結晶が析出する傾向にあり、また結晶が析出した場合、結晶Ｂである可能性がある。また、当該範囲を下回ると分液が困難となり、最終的に結晶Ｂとして目的物を得ることになる。
工程（ｉｉ）は、前記工程で得られた有機層に、ヘプタンおよびヘキサンのどちらか一方または両方を加え、これを通常１０〜９０℃、好ましくは３０〜７０℃で撹拌後、分液して終了する。
また、工程（ｉｉ）に付した後、目的物の溶解度を低下させるためにさらに得られた有機層にヘプタンおよびヘキサンのどちらか一方または両方を加えて、これを工程（ｉｉｉ）に付すことにより、目的物の晶析収率をさらに向上させることができる。ここで加えるヘプタンおよびヘキサンの量は、工程（ｉｉｉ）に付す有機層中のヘキサンおよびヘプタンの量が、化合物（３）１ｇに対して、通常２〜１５ｍｌ、好ましくは３〜１０ｍｌとなる量である。工程（ｉｉｉ）に付す有機層中にヘプタンとヘキサンの両方が含有されている場合には、その総量が上記範囲内であればよい。ヘプタンおよびヘキサンの量が上記範囲よりも少ないと、晶析収率が低下し、この範囲よりも多くても晶析収率が向上することはなく、しかも経済的ではない。
工程（ｉｉ’）
工程（ｉｉ’）は通常１０〜８０℃、好ましくは３０〜６０℃で行う。
工程（ｉｉ’）で用いる食塩水は、有機層に加える際の濃度が、通常１５重量％以上であり、かつ飽和状態以下であり、特に飽和状態が好ましい。その使用量は、例えば飽和食塩水を用いる場合、通常、化合物（３）１ｇに対して、１〜１５ｍｌ、好ましくは１〜１０ｍｌである。
工程（ｉｉ’）におけるヘプタンおよびヘキサンの添加量は、化合物（３）１ｇに対して、通常２〜１５ｍｌ、好ましくは３〜１０ｍｌとなる量である。ヘプタンおよびヘキサンの両方を添加する場合はその総量が上記範囲内であればよい。ヘプタンおよびヘキサンの量が上記範囲よりも少ないと、晶析収率が低下し、この範囲よりも多くても晶析収率が向上することはなく、しかも経済的ではない。
工程（ｉｉ’）において、食塩水で洗浄後の有機層に水が残存する場合には、ヘキサンやヘプタンを添加した後に分液操作を行うことにより、残存する水を除去することもできる。
工程（ｉ）で得られた有機層を工程（ｉｉ）にも工程（ｉｉ’）にも付すことなくそのまま工程（ｉｉｉ）に付すと、目的物が結晶Ｂとして得られる傾向にある。特に晶析を３０℃未満、特に２０℃未満で行う場合にその傾向が顕著となる。２０℃以上３０℃未満で冷却晶析を行うと、晶析に付す有機溶媒に含まれる水分量によっても異なるが、結晶Ａと結晶Ｂの混合晶が得られる可能性が高く、またこの温度範囲では結晶Ａが結晶Ｂに変換する傾向にある。結晶Ｂは結晶Ａに比べて、濾過性が著しく悪く、精製効率が低いことから結晶中のｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライドの残留を招くことになる。これにより、還元反応が阻害されて進行しにくくなり、反応時間の増大、接触還元触媒の添加量の増大などの問題が生じる。
しかしながら、工程（ｉｉ）または工程３（ｉｉ’）により、工程（ｉ）で得られた有機層中の水分を除去した後、工程（ｉｉｉ）に付せば、晶析温度に関わらず、目的物は結晶Ａとして得られ、非常に効率よく還元反応が進行する。
このように、本発明において、工程（ｉｉ）および工程（ｉｉ’）は非常に重要であり、必要不可欠な工程である。工程（ｉｉ）および工程（ｉｉ’）のうち、操作の簡便性などから工程（ｉｉ）の方が好ましい。
工程（ｉｉｉ）
工程（ｉｉｉ）における冷却温度は、溶媒の組成や量などに依存するが、目的物が効率的に晶析する温度であればよく、好ましくは３０℃以下であり、より好ましく−１０℃〜３０℃である。
工程（ｉｉｉ）の終了後、濾過などの常法によってニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）を精製することができる。必要に応じて、得られた結晶を洗浄などの常法に付すことによりさらに純度を高めることができる。
工程（ｉ）によって反応溶液中に含まれる大部分のｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライドはｐ−ニトロベンゼンスルホン酸に変換される。ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸は後工程（ｉｉ）、（ｉｉ’）および（ｉｉｉ）においてニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）の純度を低下させる要因となるため、工程（ｉ）終了後に除去を行うのが好ましい。除去方法は特に限定されないが、工程（ｉ）で得られた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する方法が簡便性および経済面からみて、工業的にも適しており好ましい。洗浄に使用する炭酸水素ナトリウム水溶液の有機層に加える際の濃度は特に限定はなく、好ましくは５重量％以上であり、かつ飽和状態以下であり、特に飽和状態が好ましい。
洗浄は、通常１０〜８０℃、好ましくは３０〜６０℃で行う。
洗浄に使用する炭酸水素ナトリウム水溶液は、洗浄温度に予め調整しておくのが好ましい。
ベンゼンスルホンアミド誘導体（１）
ベンゼンスルホンアミド誘導体（１）は、ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）をパラジウム触媒を用いた水素添加に付し、アミノ保護基（ベンジルオキシカルボニル）の脱離（脱保護）とニトロ基の還元を同時に行うことにより製造することができる（国際出願ＷＯ９６／２８４１８（米国特許６，１４０，５０５号）の例２１参照）。
ベンゼンスルホンアミド誘導体（１）の製造は極性溶媒以外の溶媒でも行うことができるが、ここでは好ましい態様である極性溶媒を用いた接触還元について説明する。
具体的には、まず、ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）を極性溶媒に溶解あるいは懸濁した状態とする。懸濁および溶解させる際の温度は特に制限されないが、好ましくは０℃から１００℃、更に好ましくは２０℃から８０℃である。
本発明における極性溶媒としては、水と混和する単独または混合有機溶媒（但し、水単独を除く）が挙げられ、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール及びこれら溶媒の任意の混合有機溶媒が挙げられる。なお、本発明の効果を阻害しない範囲で上記の有機溶媒中に水が存在していてもよく、水との混合溶媒もここでいう極性溶媒に含めることができる。極性溶媒としてはメタノール、エタノールが好ましく、特にメタノールが好ましい。極性溶媒の使用量も特に制限されないが、ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）１ｇに対して、通常３〜５０ｍｌ、好ましくは５〜１５ｍｌの量の溶媒を使用することができる。
次に、溶解または懸濁液を接触還元に付す。具体的には、溶解または懸濁液に、パラジウム触媒を添加し、水素圧をかける。接触還元時の水素圧は、反応が円滑に進行し得る程度で、あれば特に限定されないが、好ましくは１〜３０気圧、より好ましくは１〜１０気圧である。反応温度は、反応が進行し、かつ生成物が分解しない温度であれば特に限定されないが、通常０℃〜８０℃、好ましくは２０℃〜６０℃である。反応時間は、通常２〜４８時間、好ましくは３〜２４時間である。
パラジウム触媒としては、好ましくは炭素担持パラジウムおよび炭素担持水酸化パラジウムが挙げられる。パラジウム触媒の使用量は、ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）１００モルに対して、通常０．１〜２０モル、好ましくは０．５〜１０モルである。
尚、ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）として結晶Ａを用いる場合には必要ないが、結晶Ａを用いない場合（例えば、化合物（３）とｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライドとの反応後にニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）の単離精製せずに得た反応溶液、結晶Ｂ、結晶Ｂと結晶Ａとの混合晶など）、接触還元反応（ニトロ基の還元及びベンジルオキシカルボニル基の脱離）を加速するため、酸の存在下に行ってもよい。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、特に塩酸が好ましい。酸は、ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）に対して、通常１〜５当量、好ましくは１〜３当量使用する。
反応系内に酸を存在させた場合、反応終了後、ベンゼンスルホンアミド誘導体（１）は塩として存在しており、ベンゼンスルホンアミド誘導体（１）をフリーのアミンとして得るには塩を中和する必要がある。中和に使用する塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基が挙げられるが、特に水酸化ナトリウムが好ましい。塩基は、塩が中和する量使用すれば特に限定はない。
また、ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）の還元時に水を添加することにより、反応時間が短縮されることとなり好ましい。水の添加は通常パラジウム触媒を加える前に行う。使用する水の量は、ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）が析出しないような量であれば特に限定はなく、ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）１ｇに対して、通常０．１〜５ｍｌ、好ましくは０．１〜３ｍｌの水を添加することができる。
還元終了後、常法によりベンゼンスルホンアミド誘導体（１）を単離精製することができるが、本発明の下記晶析方法に付すことにより、効率よく、純度の高いベンゼンスルホンアミド誘導体（１）を得ることができる。
本発明の下記晶析工程では、良溶媒として極性溶媒を使用するため、接触還元工程の反応溶媒としても極性溶媒を使用するのが好ましい。接触還元工程の反応溶媒として極性溶媒を使用することで、反応溶液からパラジウム触媒を濾過した後、濾液をそのまま晶析工程に付すことができるため、より効率的にベンゼンスルホンアミド誘導体（１）を結晶として得ることができる。また、必要に応じて濾過により除かれたパラジウム触媒を有機溶媒（好ましくは極性溶媒）で洗浄し、洗浄液も晶析工程に付す溶液に含めることもできる。もちろん、パラジウム触媒の除去後の濾液を濃縮した後、下記新規な晶析方法に付してもよいが、効率および経済面で好ましいとはいえない。
純度の低いベンゼンスルホンアミド誘導体（１）から不純物を効率的に除去でき、純度を向上させる新規な晶析方法について以下に説明する。
ベンゼンスルホンアミド誘導体（１）を、極性溶媒を良溶媒、水を貧溶媒として使用して晶析する工程について説明する。
極性溶媒を良溶媒、水を貧溶媒として使用する新規なベンゼンスルホンアミド誘導体（１）の晶析方法としては、例えば
（１）ベンゼンスルホンアミド誘導体（１）が溶解した極性溶媒の溶液中に水を添加する方法（必要により、冷却晶析、濃縮晶析等を組み合わせてもよい）、
（２）ベンゼンスルホンアミド誘導体（１）が溶解した、水と極性溶媒との混合溶媒の溶液を冷却晶析、濃縮晶析等に付す方法（必要により、水を添加する工程等を組み合わせてもよい）、
等を挙げることができる。
晶析に用いる極性溶媒の好適な例としてはメタノール、エタノール、２−プロパノールなどが挙げられる。極性溶媒の使用量は、ベンゼンスルホンアミド誘導体（１）１ｇに対して、通常３〜２０ｍｌ、好ましくは３〜１５ｍｌの量の溶媒を使用することができる。
方法（１）は、具体的には、目的物を極性溶媒に溶解後、この溶液中に水を添加することにより、目的物を晶析する方法である。収率を向上させるため、必要により、極性溶媒に目的物を溶解させる際に加温する。
方法（１）において添加する水の量は特に制限されないが、極性溶媒に対して、体積比で、好ましくは１０〜２００％、より好ましくは２０〜１００％である。
方法（１）において、晶析、即ち、水の添加は、好ましくは−１０℃から８０℃、特に好ましくは０℃から７０℃で行うのがよい。添加する水の温度は特に制限されないが、予め晶析を行う温度に設定しておくのが好ましい。また水の添加方法も特に制限されないが、温度が低下しない程度時間をかけて添加すればよく、通常３０分から６時間にわたって徐々に加えるのが好ましい。
方法（１）において、水の添加後に種晶を加えることにより、さらに収率を向上させることができる。
方法（２）は、目的物を水と極性溶媒との混合溶媒に溶解後、この溶液を冷却晶析、濃縮晶析等に付し、目的物を晶析させる方法である。収率を向上させるため、目的物の水と極性溶媒との混合溶媒への溶解後、必要により、さらに水を添加してもよい。
方法（２）における極性溶媒と水との混合溶媒としては、水が極性溶媒に対して、体積比で、好ましくは１０〜２００％、より好ましくは２０〜１５０％混合している溶媒が使用できる。
溶液を冷却晶析に付す場合の冷却温度は、用いる溶媒に依存しており、目的物が晶析する温度であればよく、上記範囲の割合を有する混合溶媒においては、通常−１０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃である。
方法（２）における精製効果を上げるため、溶液を加温（３０℃〜８０℃程度）し（該極性溶媒溶液中に結晶が存在している場合は該結晶を完全に溶解させるのが好ましい）、必要により水を添加した後に（この場合、結晶が析出しないようにするのが好ましい）、冷却（−１０℃〜２５℃）して晶析（冷却晶析）を行うのが好ましい。
結晶化は撹拌しながら行っても静置条件下で行ってもよい。必要に応じて、水の添加中もしくは添加後に種結晶の接種を行うことにより、結晶化をより容易に行うことができる。更に、必要により、水の添加中もしくは添加後に冷却し、晶析をより低い温度で行ってもよい。
方法（１）および（２）による晶析後、得られた結晶を濾取することによって目的物のみを取り出すことができる。これは、晶析の際、高極性の不純物が母液側に溶解するためである。これにより、本発明の晶析方法によって、純度の高いベンゼンスルホンアミド誘導体（１）を効率的に得ることができる。
また、得られた結晶は必要により、水やアルコールと水との混合溶媒で洗浄することができる。ここで用いるアルコールとしては例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等が挙げられる。またヘプタン、ヘキサン等の有機溶媒で洗浄してもよい。洗浄に使用するこれらの溶媒は、予め冷却させておくのが好ましい。
また、得られたベンゼンスルホンアミド誘導体（１）結晶を、再度、前記方法（２）に記載したように、水と極性溶媒との混合溶媒（例えば、水：極性溶媒（体積比）は、好ましくは５：１〜１：３）中から晶析することによってさらに純度の高い結晶を得ることもできる。
ベンゼンスルホンアミド誘導体（１）は、バイオオーガニック  アンド  メディシナル  ケミストリー  レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９９８、８、ｐ．６８７〜６８９等に記載の方法に従って、抗ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤などの医薬化合物に誘導することができる。
実施例
以下に、実施例により本発明を更に詳細に説明する。本実施例は本発明を何ら限定するものではない。以下、ｗｔ％とは重量％のことである。
尚、実施例および比較例における粉末Ｘ線回折解析は、ＣｕＫα線を使用することにより測定した値である。
＜参考例１＞
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２））の製造（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−１−（Ｎ−イソブチルアミノ）−４−フェニルブタン（３０．０ｇ）に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、４０℃に昇温した。トリエチルアミン（１３．５ｍｌ）とｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（１９．７４ｇ）を加え、３時間撹拌した後、水（１５０ｍｌ）を加え、分液した。有機層を水（１５０ｍｌ）で洗浄した後、濃縮した。得られた固体を減圧下で乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミドを淡黄色結晶として４２．６５ｇを得た（収率９４．８％）。ＨＰＬＣにて分析したところ、ＨＰＬＣ純度は９０．３％（ＨＰＬＣ面積比）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．８４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７５−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１４．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｂｓ，１Ｈ），３．１２−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．９１（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｂｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．３２（ｍ，１０Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；
１３Ｃ−ＮＨＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２０．２，２０．４，２７．４，３５．９，５３．２，５５．９，５８．２，６７．４，７２．６，１２４．８，１２７．２，１２８．３，１２８．７，１２８．９，１２９．０，１２９．１，１２９．８，１３６．６，１３７．６，１４５．０，１５０．４，１５７．０．
＜実施例１＞
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−アミノベンゼンスルホンアミド（ベンゼンスルホンアミド誘導体（１））の製造
参考例１にて製造した（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−５ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（１４．２ｇ）にメタノール（１４２ｍｌ）を加えて懸濁させた。濃塩酸（６．８ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下にし、２０％炭素担持水酸化パラジウム（９１８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（水素圧：１気圧）にした後、４０℃で２１時間攪拌した。触媒を濾過した後、メタノール（２８ｍｌ）を用いて触媒を洗浄した。反応混合物に６規定水酸化ナトリウム水溶液（１１ｍｌ）を加え、４℃で水（１１４ｍｌ）を５．７時間で加えた。結晶を濾取した後、得られた結晶をヘプタン（７１ｍｌ）で洗浄した。さらに結晶を水（７１ｍｌ）で二回洗浄した。減圧下で乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−アミノベンゼンスルホンアミドを７．１ｇ得た（収率７１％）。ＨＰＬＣにて分析したところＨＰＬＣ純度は９８．７％（ＨＰＬＣ面積比）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｂｓ，２Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｂｓ，１Ｈ），３．７４（ｂｓ，１Ｈ），４．１７（ｂｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；
マススペクトル  ｍ／ｅ：３９２．２１（ＭＨ＋）
＜実施例２＞
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−アミノベンゼンスルホンアミド（ベンゼンスルホンアミド誘導体（１））の精製
実施例１にて製造した（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−アミノベンゼンスルホンアミド（１．９２ｇ）に２−プロパノール（１３．５ｍｌ）、水（１５ｍｌ）を加え、５０℃で溶解させた。３時間かけて１０℃に冷却し、結晶を濾取した。得られた結晶を冷却した水と２−プロパノールの１対１の混合溶媒（８ｍｌ）で洗浄した後、減圧下で乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−アミノベンゼンスルホンアミドを１．５８ｇ得た（収率８２％）。ＨＰＬＣにて分析したところ、ＨＰＬＣ純度は９９．９％（ＨＰＬＣ面積比）であった。
＜参考例２＞
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２））の製造
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−１−（Ｎ−イソブチルアミノ）−４−フェニルブタン（３０．０ｇ）に酢酸エチル（１５０ｍｌ）とトリエチルアミン（１３．５ｍｌ）を加え、４０℃に昇温した。ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（１９．７４ｇ）を加え、１．５時間撹拌した後、水（１５０ｍｌ）を加え、分液した。有機層を水（１５０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）で洗浄した後、酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えて６０℃に加温した。この酢酸エチル溶液にヘプタン（１５０ｍｌ）を徐々に加えた後、表題化合物の結晶を接種し、６０℃から６時間かけて０℃まで冷却した。さらに一晩攪拌した後、結晶を濾取した。得られた結晶をヘプタンと酢酸エチルの３対１の混合溶媒（９０ｍｌ）で洗浄した後、減圧下で乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミドを白色結晶として３５．２ｇ得た（収率７８％）。ＨＰＬＣにて分析したところ、ＨＰＬＣ純度は９９．４％（ＨＰＬＣ面積比）であった。
＜実施例３＞
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−アミノベンゼンスルホンアミド（ベンゼンスルホンアミド誘導体（１））の精製
参考例２にて製造した（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（１５．０ｇ）に室温でメタノール（１５０ｍｌ）を加えて懸濁させた。アルゴン雰囲気下にし、２０％炭素担持水酸化パラジウム（３７９ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（水素圧１気圧）にした後、４０℃で３．５時間攪拌した。触媒を濾過した後、メタノール（３０ｍｌ）を用いて触媒を洗浄した。反応混合物を６０℃に加温した後、水（１５０ｍｌ）を徐々に（温度が低下しない程度時間をかけて）加え、表題化合物の結晶を接種し、６０℃から６時間かけて０℃まで冷却してさらに一晩攪拌した。このスラリー液から結晶を濾取し、得られた結晶を水とメタノールの２対１の混合溶媒（３０ｍｌ）で洗浄した後、減圧下で乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−アミノベンゼンスルホンアミドの白色結晶を９．５７ｇ得た（収率９１％）。ＨＰＬＣにて分析したところ、ＨＰＬＣ純度は９９．９５％（ＨＰＬＣ面積比）であった。
＜実施例４＞
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−アミノベンゼンスルホンアミド（ベンゼンスルホンアミド誘導体（１））の精製
参考例２にて製造した（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（１５．０ｇ）に室温でメタノール（７５ｍｌ）を加えて懸濁させた。アルゴン雰囲気下にし、２０％炭素担持水酸化パラジウム（３７９ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（水素圧１気圧）にした後、４０℃で５．５時間攪拌した。触媒を濾過した後、メタノール（１５ｍｌ）を用いて触媒を洗浄した。反応混合物を７０℃に加温した後、水（５８．５ｍｌ）を温度が低下しない程度時間をかけて加え、表題化合物の結晶を接種し、７０℃から７時間かけて０℃まで冷却してさらに一晩攪拌した。このスラリー液から結晶を濾取し、得られた結晶を水とメタノールの２対１の混合溶媒（３０ｍｌ）で洗浄した後、減圧下で乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−アミノベンゼンスルホンアミドの白色結晶を９．７７ｇ得た（収率９２％）。ＨＰＬＣにて分析したところ、ＨＰＬＣ純度は９９．９５％（ＨＰＬＣ面積比）であった。
＜実施例５＞
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−アミノベンゼンスルホンアミド（ベンゼンスルホンアミド誘導体（１））の製造
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（５．０ｇ）にメタノール（２５ｍｌ）および水（２．５ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下にし、２０％炭素担持水酸化パラジウム（水３１％、９１．４ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（水素圧１気圧）１にした後、４０℃で３時間攪拌した。触媒を濾過した後、メタノール（５ｍｌ）を用いて触媒を洗浄した。反応混合物を７０℃に加温した後、水（１７ｍｌ）を温度が低下しない程度時間をかけて加え、０℃に冷却し、結晶を濾取した。得られた結晶を水（３．３ｍｌ）とメタノール（６．６ｍｌ）の混合溶媒で洗浄した。さらに、水（２５ｍｌ）で洗浄した後、減圧下で乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−アミノベンゼンスルホンアミドの白色結晶を３．１６ｇ得た（収率９０％）。
生成物の物性データは実施例１と同一であった。
＜実施例６＞
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ベシジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２））の製造
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−１−（Ｎ−イソブチルアミノ）−４−フェニルブタン（８．０ｇ）に酢酸エチル（４８ｍｌ）およびトリエチルアミン（３．６ｍｌ）を加え、４０℃に昇温した。ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（５．２７ｇ）を加え、２時間撹拌した後、水（４０ｍｌ）を加え、分液した。有機層と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した後、６０℃に昇温し、ヘプタン（４０ｍｌ）を加えた。０℃に冷却し、結晶を濾取した。得られた結晶をヘプタン（１８ｍｌ）と酢酸エチル（６ｍｌ）の混合溶媒により洗浄した後、減圧下で乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミドの結晶を９．１７ｇ（収率７６％、結晶Ａ）を得た。
得られた結晶の物性データは参考例１と同一であった。また、ＣｕＫα線の粉末Ｘ線回折解析で測定した結果を図１に示す。尚、主な回折角度２θ（°）を以下に示した。
６．８，８．１，１１．０，１３．６，１４．２，１６．１，１８．６，１９．１，２０．４，２０．９，２２．１，２４．２，２５．４，２５．７，２７．６，２８．６．
＜実施例７＞
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２））の製造
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−１−（Ｎ−イソブチルアミノ）−４−フェニルブタン（４．０ｇ）に酢酸エチル（２４ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．８ｍｌ）を加え、４０℃に昇温した。ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（２．６４ｇ）を加え、２時間撹拌した後、水（２０ｍｌ）を加え、分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で洗浄した後、６０℃に昇温し、ヘプタン（８ｍｌ）を加え、水層を分離した。さらに、ヘプタン（１２ｍｌ）を加え、０℃に冷却し、結晶を濾取した。得られた結晶をヘプタン（９ｍｌ）と酢酸エチル（３ｍｌ）の混合溶媒により洗浄した後、減圧下で乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミドの結晶を４．８ｇ（収率８０％、（結晶Ａ）を得た。また、ＣｕＫα線の粉末Ｘ線回折解析で測定した主な回折角度２θ（°）は、実施例６と同一であった。
＜実施例８＞
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２））の製造
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−１−（Ｎ−イソブチルアミノ）−４−フェニルブタン（１．０ｇ）に酢酸エチル（６ｍｌ）を加え、４０℃に昇温した。トリエチルアミン（０．４５２ｍｌ）、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（０．６５８ｇ）を加え、２時間撹拌した後、水（５ｍｌ）を加え、分液した。有機層と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で洗浄した後、６０℃に昇温し、ヘプタン（５ｍｌ）を加え、水層を分離した。さらに、ヘプタン（５ｍｌ）を加え、３０℃に冷却し、結晶を濾取した。得られた結晶をヘプタン（３．７５ｍｌ）と酢酸エチル（１．２５ｍｌ）の混合溶媒により洗浄した後、減圧下で乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミドの結晶を１．０７ｇ（収率７１％、結晶Ａ）を得た。また、ＣｕＫα線の粉末Ｘ線回折解析で測定した主な回折角度２θ（°）は、実施例６と同一であった。
＜比較例１＞
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（ニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２））の製造
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−１−（Ｎ−イソブチルアミノ）−４−フェニルブタン（３．０ｇ）に酢酸エチル（１８ｍｌ）およびトリエチルアミン（１．３６ｍｌ）を加え、４０℃に昇温した。ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（１．９７ｇ）を加え、１時間４５分撹拌した後、水（９ｍｌ）を加え、分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（９ｍｌ）で洗浄した後、５０℃に昇温し、ヘプタン（１５ｍｌ）を加え、０℃に冷却し、結晶を濾取した。得られた結晶をヘプタン（１１．３ｍｌ）と酢酸エチル（３．８ｍｌ）との混合溶媒により洗浄した後、減圧下で乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミドの結晶を３．３０ｇ（収率７３％、結晶Ｂ）を得た。
得られた結晶の物性データは参考例１と同一であった。また、ＣｕＫα線の粉末Ｘ線回折解析で測定した結果を図２に示した。尚、主な回折角度２θ（°）を以下に示した。
５．６，７．６，１２．１，１３．１，１４．９，１８．７，１９．２，２０．５，２１．９，２３．２，２４．１，２４．８，２８．２．
＜実施例９＞
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−アミノベンゼンスルホンアミド（ベンゼンスルホンアミド誘導体（１））の製造
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−１−（Ｎ−イソブチルアミノ）−４−フェニルブタン（３．０ｇ）に酢酸エチル（１８ｍｌ）を加え、４０℃に昇温した。トリエチルアミン（１．３６ｍｌ）、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（１．９７ｇ）を加え、３時間撹拌した後、水（９ｍｌ）を加え分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（９ｍｌ）で洗浄した後、６０℃に昇温し、ヘプタン（３０ｍｌ）を加え、水層を分離した。３０℃に冷却し、結晶を濾取した。得られた結晶をヘプタン（１１．２５ｍｌ）と酢酸エチル（３．７５ｍｌ）との混合溶媒で洗浄した後、減圧下で乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミドを結晶として３．６７ｇ（収率８２％、結晶Ａ）得た。得られた結晶の物性データは実施例６と同一であった。得られた（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（３．０ｇ）にメタノール（１５ｍｌ）および水（１．５ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下にし、５％炭素担持パラジウム（水５４．７ｗｔ％、１２６．９ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（水素圧：１気圧）にした後、４０℃で５時間攪拌した。触媒を濾過した後、メタノール（３ｍｌ）を用いて触媒を洗浄した。メタノール溶液に水（１０．２ｍｌ）を温度が低下しない程度時間をかけて加え、７０℃に昇温した後、０℃に冷却し、結晶を濾取した。得られた結晶をメタノール（４ｍｌ）と水（２ｍｌ）との混合溶媒により洗浄した後、減圧下で乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−アミノベンゼンスルホンアミドを１．８３ｇ得た（収率８７％）。
＜実施例１０＞
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−アミノベンゼンスルホンアミド（ベンゼンスルホンアミド誘導体（１））の製造
参考例１にて製造した（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミド（１４．２ｇ）に室温でメタノール（１４２ｍｌ）を加えて懸濁させた。３５ｗｔ％濃塩酸（６．８ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下にし、２０％炭素担持水酸化パラジウム（水５１．２ｗｔ％、９１８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下（水素圧：１気圧）にした後、４０℃で２１時間攪拌した。触媒を濾過した後、メタノール（２８ｍｌ）を用いて触媒を洗浄した。反応混合物に６規定水酸化ナトリウム水溶液（１１ｍｌ）を加え、４℃で水（１１４ｍｌ）を５．７時間で加えた。結晶を濾取した後、得られた結晶をヘプタン（７１ｍｌ）で洗浄した。さらに結晶を水（７１ｍｌ）で二回洗浄した。減圧下で乾燥し、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−アミノベンゼンスルホンアミドを７．１ｇ得た（収率７１％）。ＨＰＬＣにて分析したところＨＰＬＣ純度は９８．７％（ＨＰＬＣ面積比）であった。
産業上の利用可能性
本発明によれば、純度の高い（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−アミノベンゼンスルホンアミド結晶を工業的かつ効率的に製造することができる。さらに、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチル）−Ｎ−イソブチル−４−ニトロベンゼンスルホンアミドの新規結晶およびその工業的にも有用な製造方法を提供することができる。
本出願は日本で出願された特願２００１−４０１２７０および特願２００２−６９１７１を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含するものである。
【図面の簡単な説明】
図１は、実施例６で得られたニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）の粉末Ｘ線回折解析チャートを示す図である。縦軸は強度、横軸は回折角度（２θ）を示す。
図２は、比較例１で得られたニトロベンゼンスルホンアミド誘導体（２）の粉末Ｘ線回折解析チャートを示す図である。縦軸は強度、横軸は回折角度（２θ）を示す。
【図１】
2003057665.tif 000017
【図２】
2003057665.tif 000018
【国際調査報告】
2003057665.tif 000019
2003057665.tif 000020