(57)【要約】本発明は一般式［Ｉ］2003095432.tif 000062［式中、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表し；Ｂはハロゲン原子、シアノ基又は場合によりフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基を表し；Ｄは３〜１０員の脂肪族含窒素複素環基を表し；Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同一又は異なり、それぞれ水素原子、場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基等を表し；ａは０又は１である］で示される化合物を提供する。この化合物はノシセプチン受容体に対して高い親和性を有することによりノシセプチンの作用を阻害し、鎮痛薬、抗肥満薬、脳機能改善薬、アルツハイマー病処置薬、痴呆症処置薬、精神分裂症治療薬、退行性神経変性疾患治療薬、抗うつ薬、尿崩症治療薬、多尿症治療薬、低血圧治療薬等として有用である。
2003095432.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］
2003095432.tif 000045
［式中、
Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表し；
Ｂはハロゲン原子、シアノ基又は場合によりフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基を表し；
Ｄは式［Ｄ−１］、［Ｄ−２］及び［Ｄ−３］
2003095432.tif 000046
よりなる群から選択される基を表し、ここで
Ｒ１は水素原子又は場合によりハロゲン原子、水酸基、低級アルキルオキシ基及び低級シクロアルキル基よりなる群から選択される１個もしくは２個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基を表し、
Ｒ２はｍ１が２である場合には同一又は異なり且つ脂肪族含窒素複素環Ｄ１，Ｄ２もしくはＤ３上の任意の炭素原子に結合しており、場合によりハロゲン原子、水酸基、場合によりフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基及びジ低級アルキルカルバモイル基よりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい低級アルキル基を表すか、或いは
Ｒ１とＲ２は一緒になって炭素数２〜４のアルキレン基を形成し、ここで該アルキレン基は場合によりハロゲン原子、水酸基、低級アルキルオキシ基、低級シクロアルキル基、低級アルキルオキシカルボニル基、モノ低級アルキルカルバモイル基及びジ（低級アルキル）カルバモイル基よりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
ｍ１は０又は１、２の整数であり、
Ｅは結合手、−ＮＲ−又は−Ｏ−を表し、ここでＲは水素原子、メチル基又はエチル基を表し、
2003095432.tif 000047
は２個の窒素原子を有する５〜１０員の一もしくは二環性脂肪族含窒素複素環を表し、
2003095432.tif 000048
は１個の窒素原子を有する３〜１０員の一もしくは二環性脂肪族含窒素複素環を表し；
Ｇは式［Ｇ−１］
2003095432.tif 000049
で示される基を表し、ここで
ａは０又は１であり、
Ｒ３は水素原子、下記のリストαよりなる群から選択される置換基又は場合により下記のリストαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい低級アルキル基を表し、
Ｒ４及びＲ５は同一又は異なり、それぞれ水素原子、下記のリストαよりなる群から選択される置換基、又は場合により下記のリストαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい低級アルキルもしくは低級シクロアルキル基を表すか、或いは
Ｒ４とＲ５は一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに式［Ａ］
2003095432.tif 000050
で示される、窒素原子及び酸素原子よりなる群から選択される複素原子を有していてもよい３〜１０員の脂環式基を形成し、ここで
ｂは０又は１〜４の整数であり、
Ｒ８はｂが２〜４である場合には同一又は異なり且つ脂肪族環上の任意の原子に結合しており、下記のリストαよりなる群から選択される置換基又は場合により下記のリストαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい低級アルキル基を表すか、或いは２個のＲ８は一緒になって−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−又はオキソ基を形成し、
Ｙ１は−ＣＨ２−、−ＮＲ９−又は−Ｏ−を表し、ここでＲ９は水素原子、場合によりフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基及びジ低級アルキルカルバモイル基よりなる群から選択される置換基を表す；
（リストα）
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、場合によりフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基、（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、（低級アルキルカルボニル）アミノ基、（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、（モノ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、カルバモイルオキシ基、モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基、モノ低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基、場合により低級アルキル基で置換されていてもよいフェニル基、及び場合により低級アルキル基で置換されていてもよいテトラゾリルもしくはオキサジアゾリル基］
で示されるベンズイミダゾール誘導体又はその薬学的許容される塩。
【請求項２】
一般式［Ｉ−１］
2003095432.tif 000051
［式中、
Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１及び
2003095432.tif 000052
は請求の範囲第１項に記載したと同義である］
で示されるベンズイミダゾール誘導体又はその薬学的許容される塩。
【請求項３】
一般式［Ｉ−３］
2003095432.tif 000053
［式中、
Ｒ３１は請求の範囲第１項に記載のリストαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい低級アルキル基を表し；
Ｒ８１は請求の範囲第１項に記載のリストαよりなる群から選択される置換基又は場合により請求の範囲第１項に記載のリストαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい低級アルキル基を表し；
Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、ｂ、ｍ１及び
2003095432.tif 000054
は請求の範囲第１項に記載したと同義である］
で示されるベンズイミダゾール誘導体又はその薬学的許容される塩。
【請求項４】
Ｘが水素原子又はフッ素原子である請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｂが塩素原子、シアノ基又はメチル基である請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｄが４−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチルピペラジン−１−イル基、４−イソプロピルピペラジン−１−イル基、４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル基、４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−フルオロエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−メトキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル基、２，４−ジメチルピペラジン−１−イル基、４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチルピペラジン−１−イル基、４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、２，２−ジメチル−４−エチルピペラジン−１−イル基及び１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−４−イル基よりなる群から選択される基である請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｄが４−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチルピペラジン−１−イル基、４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル基、４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−フルオロエチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−メトキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル基及び１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−４−イル基よりなる群から選択される基である請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｇが４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシル基、４−メトキシカルボニルアミノ−１−エチルシクロヘキシル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｔｅｒｔ−アミル基、１−アセチル−４−メチルピペリジン−４−イル基、４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル基、１，４−ジメチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル基、４−メトキシカルボニルアミノ−１−メトキシメチルシクロヘキシル基、４−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−４−メチルシクロヘキシル基、４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、４−（１−メチルテトラゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキシル基、４−（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−メチルシクロヘキシル基、４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチルシクロヘキシル基、４−アセトアミド−１−メチルシクロヘキシル基、４−（Ｎ−メチルアセトアミド）−１−メチルシクロヘキシル基、４−メタンスルホンアミド−１−メチルシクロヘキシル基、４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１−メチルシクロヘキシル基、３−メトキシカルボニルアミノ−１，１−ジメチルプロピル基、３−メタンスルホンアミド−１，１−ジメチルプロピル基、３−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロブチル基、７−メチル−３−オキサ−１−アザスピロ［４，５］デカン−２−オン−７−イル基及び１，１−ビス（メトキシメチル）エチル基よりなる群から選択される基である請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｇが４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシル基、４−メトキシカルボニルアミノ−１−エチルシクロヘキシル基、１−アセチル−４−メチルピペリジン−４−イル基、４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル基、１，４−ジメチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル基、４−メトキシカルボニルアミノ−１−メトキシメチルシクロヘキシル基、４−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−４−メチルシクロヘキシル基、４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、４−（１−メチルテトラゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキシル基、４−アセトアミド−１−メチルシクロヘキシル基、４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１−メチルシクロヘキシル基、３−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロブチル基及び１，１−ビス（メトキシメチル）エチル基よりなる群から選択される基である請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
一般式［Ｉ］で示される化合物が、
・５−クロロ−６−［４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール、
・６−［４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−メチルベンズイミダゾール、
・５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール、
・６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−メチルベンズイミダゾール、
・５−クロロ−２−［（１，４−トランス）−１−エチル−４−（メトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルカルボニル］−６−［４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール、
・２−［（１，４−トランス）−１−エチル−４−（メトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルカルボニル］−６−［４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル］−５−メチルベンズイミダゾール、
・５−クロロ−６−［４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール、
・２−（１−アセチル−４−メチルピペリジニル−４−カルボニル）−６−［４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル］−５−メチルベンズイミダゾール、
・６−［４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル］−５−メチル−２−（４−メチルテトラヒドロピラニル−４−カルボニル）ベンズイミダゾール、
・６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−フルオロ−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−メチルベンズイミダゾール、
・５−クロロ−２−［（１，４−トランス）−１，４−ジメチル−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルボニル］−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール、
・５−クロロ−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メトキシメチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール、
・６−［（Ｓ）−１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−４−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−４−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−メチルベンズイミダゾール、及び
・６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−［（１，４−トランス）−４−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−４−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−メチルベンズイミダゾール、
よりなる群から選択されるものである請求の範囲第１項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求の範囲第１項に記載の化合物及び薬学的許容されうる添加剤を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
請求の範囲第１項に記載の化合物を有効成分として含有するノシセプチン受容体拮抗薬。
【請求項１３】
請求の範囲第１項に記載の化合物を有効成分として含有する、鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲調節薬；加齢、脳血管障害及びアルツハイマー病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬もしくは予防薬；注意欠陥多動性障害及び学習障害に代表される発達期認知機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬；多尿症治療薬もしくは予防薬；又は低血圧治療薬。
【請求項１４】
一般式
2003095432.tif 000055
［式中、
Ｐ１は保護基を表し；
Ｂ，Ｄ及びＸは請求の範囲第１項に記載したと同義であり、ただし、基Ｄ中に水酸基又はカルボキシル基が存在する場合には、それらは場合により保護されていてもよい］
で示される化合物を一般式
2003095432.tif 000056
［式中、
Ｌは脱離基を表し；
Ｇは請求の範囲第１項に記載したと同義である］
で示される化合物と塩基の存在下に縮合させ、そして得られる化合物が保護基を有する場合には、その保護基を除去することを含んでなる請求の範囲第１項に記載の一般式［Ｉ］で示される化合物の製造方法。
【請求項１５】
一般式［ＩＩ］
2003095432.tif 000057
［式中、
Ｒ１ｐは、Ｒ１と同義であるか、又は保護されている水酸基で置換されている低級アルキル基を表し；
Ｒ２ｐはＲ２と同義であるか、又は保護されている水酸基もしくは保護されているカルボキシル基で置換されている低級アルキル基を表し；
Ｐ１は保護基を表し；
Ｂ、Ｘ、ｍ１及び
2003095432.tif 000058
は請求の範囲第１項に記載したと同義である］
で示される化合物を一般式［ＩＩＩ］
2003095432.tif 000059
［式中、
Ｌ１は脱離基を示し；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求の範囲第１項に記載したと同義である］
で示される化合物と塩基の存在下に縮合させ、そして得られる化合物が保護基を有する場合には、その保護基を除去することを含んでなる一般式［Ｉ−１］
2003095432.tif 000060
［式中、Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１及び
2003095432.tif 000061
は請求の範囲第１項に記載したと同義である］
で示される化合物の製造方法。
【請求項１６】
請求の範囲第１項に記載の化合物のノシセプチンの作用に基因する各種の疾患の予防、治療又は処置のための薬剤としての使用。
【請求項１７】
請求の範囲第１項に記載の化合物の薬剤の製造のための使用。
【請求項１８】
請求の範囲第１項に記載の化合物を薬学的に許容されうる添加剤と混合することを含んでなる医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は新規なベンズイミダゾール誘導体に関する。この化合物は、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１（Ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｋｅ−１受容体）へのノシセプチンの結合を阻害する作用を有し、癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲調節薬；加齢、脳血管障害及びアルツハイマー病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬もしくは予防薬；注意欠陥多動性障害及び学習障害に代表される発達期認知機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬；多尿症治療薬もしくは予防薬；低血圧治療薬等として有用である。
背景技術
ノシセプチン（ｏｒｐｈａｎｉｎ  ＦＱと同一物質）は、オピオイドペプチドと類似の構造を持つ１７個のアミノ酸単位よりなるペプチドである。ノシセプチンは侵害刺激に対する反応性の増強活性、食欲増進活性、空間学習能力を低下させる活性、古典的オピエイト作動薬の鎮痛作用に対する拮抗作用、ドーパミン放出抑制作用、水利尿作用、血管拡張作用、全身血圧降下作用などを有しており、脳内でノシセプチン受容体ＯＲＬ１を介して痛みや食欲の調節又は記憶・学習等に関与していると考えられている［Ｎａｔｕｒｅ，３７７，５３２（１９９５）；Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２２，４５５（１９９６）；ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ，８，４２３（１９９７）；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，９，１９４（１９９７）；Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，７５，１（１９９６）；ｉｂｉｄ．，３３３（１９９６）；Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６０，ＰＬ１５（１９９７）；ｉｂｉｄ．，ＰＬ１４１（１９９７）；Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ，９４，１４８５８（１９９７）参照］。
また、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１の発現が阻止されたノックアウト・マウスにおいては、モルヒネ耐性が減弱されること又は記憶・学習能力が向上することが知られている［Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２３７，１３６（１９９７）；Ｎａｔｕｒｅ，３９４，５７７（１９９８）参照］。
更に、ノシセプチン自身はモルヒネ退薬時に見られるような禁断症状様の症状を引き起こすこと、及び非ペプチド性のノシセプチン受容体アンタゴニストはモルヒネ耐性、依存性、退薬症候群様の症状を改善することが報告されている［Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１５１，３４４−３５０（２０００）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０，７６４０（２０００）参照）］。
一方、ノシセプチン前駆蛋白質の欠損マウスにおいては、不安様作用およびストレスに対する反応の変化が示されている［Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ，９６，１０４４４（１９９９）参照］。
したがって、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１へのノシセプチンの結合を特異的に阻害する物質は、癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲調節薬；加齢、脳血管障害及びアルツハイマー病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬もしくは予防薬；注意欠陥多動性障害及び学習障害に代表される発達期認知機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬；多尿症治療薬もしくは予防薬；低血圧治療薬等として有用である。
ノシセプチン受容体ＯＲＬ１へのノシセプチンの結合を特異的に阻害する物質は、例えば、国際公開ＷＯ９９／３６４２１、ＷＯ９９／５９９９７、ＷＯ００／１４０６７、ＷＯ００／２７８１５、ＥＰ９６３９８７Ａ２、ＥＰ９７０９５７Ａ１等に記載されている。これらはいずれもベンズイミダゾール環を有する化合物ではない。
また、ＥＰ０２５４３２２、ＥＰ０３７０３８１等には本発明のベンズイミダゾール誘導体に類似する化合物が開示されているが、これら公報に記載されている化合物は、いずれも、１）ベンズイミダゾール骨格の２位に特定の脂肪族カルボニル基又は脂環式アミド基を有しておらず及び／又は２）６位に含窒素複素環を有しておらず、本発明の化合物とは明らかに異なるものである。
発明の開示
本発明者らは、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１へのノシセプチンの結合を阻害する化合物につき鋭意検討を行った結果、今回、１）ベンズイミダゾール骨格の２位に脂肪族カルボニル基又は脂肪族アミド基を有し且つ２）６位に含窒素複素環を有するという構造的特徴を持つ新規なベンズイミダゾール誘導体が、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１へのノシセプチンの結合を拮抗する作用を有し、しかも、ノシセプチン受容体に対する選択性が高く且つ副作用もないという医薬として極めて優れた特性を有しており、ノシセプチン受容体に関連する各種疾患の治療薬等として有効であることを見いだし、本発明を完成するに至った。
かくして、本発明は、一般式［Ｉ］
2003095432.tif 000003
［式中、
Ｘは水素原子又はハロゲン原子を表し；
Ｂはハロゲン原子、シアノ基又は場合によりフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基を表し；
Ｄは下記式［Ｄ−１］、［Ｄ−２］及び［Ｄ−３］
2003095432.tif 000004
よりなる群から選択される基を表し、ここで
Ｒ１は水素原子又は場合によりハロゲン原子、水酸基、低級アルキルオキシ基及び低級シクロアルキル基よりなる群から選択される１個もしくは２個以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基を表し、
Ｒ２はｍ１が２である場合には同一又は異なり且つ脂肪族含窒素複素環Ｄ１，Ｄ２もしくはＤ３上の任意の炭素原子に結合しており、場合によりハロゲン原子、水酸基、場合によりフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級アルキルカルボニル基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基及びジ低級アルキルカルバモイル基よりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい低級アルキル基を表すか、或いは
Ｒ１とＲ２は一緒になって炭素数２〜４のアルキレン基を形成し、ここで該アルキレン基は場合によりハロゲン原子、水酸基、低級アルキルオキシ基、低級シクロアルキル基、低級アルキルオキシカルボニル基、モノ低級アルキルカルバモイル基及びジ（低級アルキル）カルバモイル基よりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
ｍ１は０又は１、２の整数であり、
Ｅは結合手、−ＮＲ−又は−Ｏ−を表し、ここでＲは水素原子、メチル基又はエチル基を表し、
2003095432.tif 000005
（以下、「Ｄ１環」ということがある）は２個の窒素原子を有する５〜１０員の一もしくは二環性脂肪族含窒素複素環を表し、
2003095432.tif 000006
（以下、それぞれ「Ｄ２環」及び［Ｄ３環］ということがある）はそれぞれ１個の窒素原子を有する３〜１０員の一もしくは二環性脂肪族含窒素複素環を表し；
Ｇは式［Ｇ−１］
2003095432.tif 000007
で示される基を表し、ここで
ａは０又は１であり、
Ｒ３は水素原子、下記のリストαよりなる群から選択される置換基又は場合により下記のリストαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい低級アルキル基を表し、
Ｒ４及びＲ５は同一又は異なり、それぞれ水素原子、下記のリストαよりなる群から選択される置換基、又は場合により下記のリストαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい低級アルキルもしくは低級シクロアルキル基を表すか、或いは
Ｒ４とＲ５は一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに式［Ａ］
2003095432.tif 000008
で示される、窒素原子及び酸素原子よりなる群から選択される複素原子を有していてもよい３〜１０員の脂環式基を形成し、ここで
ｂは０又は１〜４の整数であり、
Ｒ８はｂが２〜４である場合には同一又は異なり且つ脂環式環上の任意の原子に結合しており、下記のリストαよりなる群から選択される置換基又は場合により下記のリストαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい低級アルキル基を表すか、或いは２個のＲ８は一緒になって−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２−又はオキソ基を形成し、
Ｙ１は−ＣＨ２−、−ＮＲ９−又は−Ｏ−を表し、ここでＲ９は水素原子、場合によりフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルオキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基及びジ低級アルキルカルバモイル基よりなる群から選択される置換基を表す；
（リストα）
ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、場合によりフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基、（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基、（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルカルボニルオキシ基、（低級アルキルカルボニル）アミノ基、（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイルアミノ基、モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基、ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基、（モノ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基、カルバモイルオキシ基、モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、スルファモイル基、モノ低級アルキルスルファモイル基、ジ低級アルキルスルファモイル基、スルファモイルアミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基、（モノ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基、（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基、場合により低級アルキル基で置換されていてもよいフェニル基、及び場合により低級アルキル基で置換されていてもよいテトラゾリルもしくはオキサジアゾリル基］
で示されるベンズイミダゾール誘導体又はその薬学的許容される塩を提供するものである。
本発明は、また、一般式
2003095432.tif 000009
［式中、
Ｐ１は保護基を表し；
Ｂ，Ｄ及びＸは前記と同義であり、ただし、基Ｄ中に水酸基又はカルボキシル基が存在する場合には、それらは場合により保護されていてもよい］
で示される化合物を一般式
2003095432.tif 000010
［式中、
Ｌは脱離基を表し；
Ｇは前記と同義である］
で示される化合物と塩基の存在下に縮合させ、そして得られる化合物が保護基を有する場合には、その保護基を除去することを含んでなる前記一般式［Ｉ］で示される化合物の製造方法を提供するものである。
本発明は、さらに、前記一般式［Ｉ］で示される化合物を含有する医薬組成物及び前記一般式［Ｉ］で示される化合物を有効成分として含有するノシセプチン受容体拮抗薬を提供するものである
本明細書において、
「ハロゲン原子」としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
「低級アルキル基」には、炭素数１〜６の直鎖状又は炭素数３〜６の分岐状のアルキル基が包含され、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−アミル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基等が挙げられる。
「低級シクロアルキル基」には、炭素数３〜６のシクロアルキル基が包含され、具体的には、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が挙げられる。
「オキソ基」は、有機化合物中の炭素原子とともにカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を形成する基（＝Ｏ）を意味し、例えば、Ｒ８の場合、２つのＲ８とそれらが結合する炭素原子とがカルボニル基をなす場合をいう。
「場合によりフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキル基」には、低級アルキル基又は低級アルキル基の水素原子の一部もしくは全部がフッ素原子で置換されている低級アルキル基が包含され、後者のフッ素原子で置換されている低級アルキル基としては、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基等が挙げられる。
「場合によりフッ素原子で置換されていてもよい低級アルキルオキシ基」は、酸素原子に低級アルキル基又はフッ素原子で置換されている低級アルキル基が結合した基が包含され、具体的には、低級アルキルオキシ基としてメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基等が挙げられ、また、フッ素原子で置換されている低級アルキルオキシ基として、例えば、フルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つが低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の２個の水素原子が低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、メチル（ｎ−プロピル）アミノ基、ジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルオキシカルボニル基」は、カルボニル基（−ＣＯ−）に低級アルキルオキシ基が結合した基であり、炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニル基を包含し、具体的には、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「（低級アルキルオキシカルボニル）アミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）に低級アルキルオキシカルボニル基が結合した基であり、炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニルアミノ基を包含し、具体的には、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ−プロピルオキシカルボニルアミノ基、イソプロピルオキシカルボニルアミノ基、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｎ−ペンチルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
「（低級アルキルオキシカルボニル）低級アルキルアミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子の代わりに低級アルキルオキシカルボニル基が結合した基であり、具体的には、例えば、（メトキシカルボニル）メチルアミノ基、（エトキシカルボニル）メチルアミノ基、（ｎ−プロピルオキシカルボニル）メチルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニル基」は、カルボニル基（−ＣＯ−）に低級アルキル基が結合した基であり、炭素数１〜６のアルキルカルボニル基を包含し、具体的には、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つが低級アルキルカルボニル基と置換した基であり、具体的には、例えば、アセトアミド基、プロピオニルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基等が挙げられる。
「（低級アルキルカルボニル）低級アルキルアミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子が低級アルキルカルボニルと置換した基であり、例えば、（メチルカルボニル）メチルアミノ基、（エチルカルボニル）メチルアミノ基、（ｎ−プロピルカルボニル）メチルアミノ基等が挙げられる。
「低級アルキルカルボニルオキシ基」は、酸素原子に低級アルキルカルボニル基が結合した基であり、具体的には、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイル基」は、カルバモイル基（−ＣＯＮＨ２）の水素原子の１つが低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ｎ−ブチルカルバモイル基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイル基」は、カルバモイル基（−ＣＯＮＨ２）の２個の水素原子が低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル基、メチル（ｎ−プロピル）カルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つがモノ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、メチルカルバモイルアミノ基、エチルカルバモイルアミノ基、ｎ−プロピルカルバモイルアミノ基、イソプロピルカルバモイルアミノ基、ｎ−ブチルカルバモイルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルアミノ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つがジ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイルアミノ基、ジエチルカルバモイルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイルアミノ基、ジイソプロピルカルバモイルアミノ基、ジ（ｎ−ブチル）カルバモイルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）カルバモイルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイルアミノ基等が挙げられる。
「（モノ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がモノ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、（モノメチルカルバモイル）メチルアミノ基、（モノエチルカルバモイル）メチルアミノ基、［モノ（ｎ−プロピル）カルバモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
「（ジ低級アルキルカルバモイル）低級アルキルアミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基」の窒素原子上の水素原子がジ低級アルキルカルバモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、（ジメチルカルバモイル）メチルアミノ基、（ジエチルカルバモイル）メチルアミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルカルバモイルオキシ基」は、酸素原子にモノ低級アルキルカルバモイル基が結合した基であり、具体的には、例えば、メチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基、ｎ−プロピルカルバモイルオキシ基、イソプロピルカルバモイルオキシ基、ｎ−ブチルカルバモイルオキシ基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基」は、酸素原子にジ低級アルキルカルバモイル基が結合した基であり、具体的には、例えば、ジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基、エチルメチルカルバモイルオキシ基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイルオキシ基、メチル（ｎ−プロピル）カルバモイオキシ基、ジイソプロピルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」は、スルホニル基（−ＳＯ２）に低級アルキル基が結合した基であり、具体的には、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニルアミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つが低級アルキルスルホニル基と置換した基であり、具体的には、例えば、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
「モノ低級アルキルスルファモイル基」は、スルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）の水素原子の１つが低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、モノメチルスルファモイル基、モノエチルスルファモイル基、モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル基、モノイソプロピルスルファモイル基、モノ（ｎ−ブチル）スルファモイル基、モノ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイル基、モノ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル基等が挙げられる。
「ジ低級アルキルスルファモイル基」は、スルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）の２個の水素原子がそれぞれ低級アルキル基と置換した基であり、具体的には、例えば、ジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル基、ジイソプロピルスルファモイル基、ジ（ｎ−ブチル）スルファモイル基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）スルファモイル基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル基等が挙げられる。
「（モノ低級アルキルスルファモイル）アミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つがモノ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、（モノメチルスルファモイル）アミノ基、（モノエチルスルファモイル）アミノ基、［モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル］アミノ基、（モノイソプロピルスルファモイル）アミノ基、［モノ（ｎ−ブチル）スルファモイル］アミノ基、［（モノｓｅｃ−ブチル）スルファモイル］アミノ基、［モノ（ｔｅｒｔ−ブチル）スルファモイル］アミノ基等が挙げられる。
「（ジ低級アルキルスルファモイル）アミノ基」は、アミノ基（−ＮＨ２）の水素原子の１つがジ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、（ジメチルスルファモイル）アミノ基、（ジエチルスルファモイル）アミノ基、（エチルメチルスルファモイル）アミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル］アミノ基、［メチル（ｎ−プロピル）スルファモイル］アミノ基、（ジイソプロピルスルファモイル）アミノ基等が挙げられる。
「（モノ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子がモノ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、（モノメチルスルファモイル）メチルアミノ基、（モノエチルスルファモイル）メチルアミノ基、［モノ（ｎ−プロピル）スルファモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
「（ジ低級アルキルスルファモイル）低級アルキルアミノ基」は、モノ低級アルキルアミノ基の窒素原子上の水素原子がジ低級アルキルスルファモイル基と置換した基であり、具体的には、例えば、（ジメチルスルファモイル）メチルアミノ基、（ジエチルスルファモイル）メチルアミノ基、［ジ（ｎ−プロピル）スルファモイル］メチルアミノ基等が挙げられる。
「１個の窒素原子を有する３〜１０員の一もしくは二環性含窒素脂肪族複素環」としては、例えば、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサメチレンイミン環、ヘプタメチレンイミン環等が挙げられる。
「２個の窒素原子を有する５〜１０員の一もしくは二環性含窒素脂肪族複素環」としては、例えば、ピペラジン環、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、１，４−ジアゼパン環、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン環、３，４，５，６−テトラヒドロピロロ−［３，４−Ｃ］−２（１Ｈ）−ピロール環、デカヒドロ［１，６］ナフチリジン環等が挙げられる。
「窒素原子及び酸素原子よりなる群から選択される複素原子を有していてもよい３〜１０員の脂環式基」における脂環式環は、３〜１０個の環員のうちの１〜２個が窒素原子又は酸素原子と入れ替わっていてもよい脂肪族環であり、例えば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ヘキサメチレンイミン環、ヘプタメチレンイミン環、ホモピペラジン環、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環、１，４−ジアゼパン環、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン環、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環等が挙げられる。
「場合により低級アルキル基で置換されていてもよいフェニル基」としては、フェニル基及び１〜２個の低級アルキル基で置換されたフェニル基が包含され、後者の低級アルキル基で置換されたフェニル基としては、例えば、トルイル基、キシリル基等が挙げられる。
「場合により低級アルキル基で置換されていてもよいテトラゾリルもしくはオキサジアゾリル基」としては、例えば、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、メチルテトラゾリル基、エチルテトラゾリル基、メチルオキサジアゾリル基、エチルオキサジアゾリル基等が挙げられる。
一般式［Ｉ］で示されるベンズイミダゾール誘導体の「薬学的に許容される塩」は、医薬として許容されうる通常の塩であることができ、式（Ｉ）の化合物がアミノ基を有する場合の当該アミノ基における酸付加塩又はピペリジン環を包含する塩基性複素環を有する場合の当該塩基性複素環における酸付加塩、或いは式（Ｉ）の化合物がカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩が例示される。
該酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
また、該塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
以下、本発明のベンズイミダゾール誘導体を、具体例を挙げてさらに詳細に説明する。なお、本明細書において、ベンズイミダゾール骨格の位置番号は下記式のとおりとする。
2003095432.tif 000011
一般式［Ｉ］で示される化合物には、平衡関係を有する式［ｂ］で示される異性体が存在するが、この化合物も本発明に包含されるものである。
2003095432.tif 000012
一般式［Ｉ］で示される化合物において、
Ｘとしては、特に、水素原子又はフッ素原子が好適である。
Ｂとしては、特に、塩素原子、シアノ基又はメチル基が好適である。
Ｄは下記１）〜３）から選択される基を表す：
１）式［Ｄ−１］
2003095432.tif 000013
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ１及びＤ１環は前記と同義である］
で示される基、
２）式［Ｄ−２］
2003095432.tif 000014
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ｍ１及びＤ２環は前記と同義である］
で示される基、
３）式［Ｄ−３］
2003095432.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｅ、ｍ１及びＤ３環は前記と同義である］
で示される基。
上記式［Ｄ−１］〜［Ｄ−３］において、Ｒ１としては、具体的には、例えば、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、２−フルオロエチル基、３−フルオロプロピル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、２−メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、シクロプロピルメチル基、２，２−ジメチル−２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル基等が例示され、好ましくはメチル基、エチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−フルオロエチル基、２−メトキシエチル基、イソプロピル基等が挙げられる。
また、Ｒ２としては、好ましくは、メチル基、エチル基、ヒドロキシメチル基、フルオロメチル基等が挙げられる。
さらに、Ｒ１とＲ２が一緒になって形成する炭素数２〜４のアルキレン基としては、１，２−ジメチレン基、１，３−トリメチレン基、１，４−テトラメチレン基等が例示され、これらのアルキレン基は、場合によりハロゲン原子、水酸基、低級アルキルオキシ基、低級シクロアルキル基、低級アルキルオキシカルボニル基、モノ低級アルキルカルバモイル基及びジ（低級アルキル）カルバモイル基よりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。かかる炭素数２〜４のアルキレン基を形成する場合のＲ１とＲ２は互いに隣接する原子上に結合していることが好ましく、特に、１，３−トリメチレン基が好適である。
ｍ１は、０、１又は２であり、ｍ１＝０のとき、Ｄ１ないしＤ３環には、Ｒ２の代わりに水素原子が結合している。また、Ｒ１とＲ２が一緒になって炭素数２〜４のアルキレン基を形成する場合、ｍ１＝１又は２である。
式［Ｄ−１］で示される基として、具体的には、１，４−ピペラジン−１−イル基（以下、「ピペラジン−１−イル基」という）、４−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチルピペラジン−１−イル基、４−イソプロピルピペラジン−１−イル基、４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル基、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−メチル−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル基、４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ピペラジン−１−イル基、４−メチル−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル基、３−メチルピペラジン−１−イル基、４−メチル−３−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチル−３−メチルピペラジン−１−イル基、４−イソプロピル−３−メチルピペラジン−１−イル基、４−シクロプロピルメチル−３−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−フルオロエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−メトキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピペラジン−１−イル基、４−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−メチル−２−ヒドロキシプロピル）−３−メチルピペラジン−１−イル基、４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−３−メチルピペラジン−１−イル基、４−メチル−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピペラジン−１−イル基、３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル基、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル基、１，４，−ジアゼパン−１−イル基、４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル基、４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル基、４−イソプロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル基、４−シクロプロピルメチル−１，４−ジアゼパン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−イル基、４−（３−ヒドロキシプロピル）−１，４−ジアゼパン−１−イル基、４−（２−メチル−２−ヒドロキシプロピル）−１，４−ジアゼパン−１−イル基、４−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１，４−ジアゼパン−１−イル基、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル基、５−（２−ヒドロキシエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２，２．１］ヘプタン−２−イル基、１，４−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−４−イル基、４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチルピペラジン−１−イル基、４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、２，４−ジメチルピペラジン−１−イル基、２，２−ジメチル−４−エチルピペラジン−１−イル基、１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−４−イル基等が例示される。
式［Ｄ−２］で示される基として、具体的には、３−アミノ−アゼチジン−１−イル基、３−アミノ−ヘキサメチレンイミン−１−イル基、４−アミノ−ヘキサメチレンイミン−１−イル基、４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル基、４−（エチルアミノ）ピペリジン−１−イル基、４−（イソプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル基、４−（シクロヘキシルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル基、４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピペリジン−１−イル基、３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル基、３−（エチルアミノ）ピペリジン−１−イル基、３−（イソプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル基、３−（シクロヘキシルメチルアミノ）ピペリジン−１−イル基、３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピペリジン−１−イル基、３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル基、３−（エチルアミノ）ピロリジン−１−イル基、３−（イソプロピルアミノ）ピロリジン−１−イル基、３−（シクロヘキシルメチルアミノ）ピロリジン−１−イル基、３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピロリジン−１−イル基等が例示される。
式［Ｄ−３］で示される基として、具体的には、ピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−２−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基（以下、「４−ピペリジニル基」ということがある。）、１−エチルピペリジン−４−イル基、１−イソプロピルピペリジン−４−イル基、１−（シクロプロピルメチル）ピペリジン−４−イル基、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル基、１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル基、１−（２−メチル−２−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イル基、１−［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］ピペリジン−４−イル基、１−エチルピロリジン−３−イル基、１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル基、［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］（メチル）アミノ基、［１−（２−メトキシエチル）ピロリジン−３−イル］オキシ基、１−メチルピペリジン−４−イル基等が例示される。
基Ｄとしては式［Ｄ−１］で示されるものが好ましく、特に、４−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチルピペラジン−１−イル基、４−イソプロピルピペラジン−１−イル基、４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル基、４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−フルオロエチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−メトキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル基、２，４−ジメチルピペラジン−１−イル基、４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチルピペラジン−１−イル基、４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、２，２−ジメチル−４−エチルピペラジン−１−イル基、１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−４−イル基等が好ましく、中でも、４−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチルピペラジン−１−イル基、４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル基、４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−フルオロエチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−メトキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル基、１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−４−イル基等が特に好適である。
式［Ｉ］で示される化合物中の式［Ｇ−１］で示される基において、Ｒ３としては、好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１−メトキシ−１−メチルエチル基、４−メチルペンチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−メトキシプロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２−メトキシ−２−メチルプロピル基、２−（メトキシカルボニルアミノ）エチル基、２−アセトキシプロピル基、１−エチル−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、１−エチル−１−ヒドロキシプロピル基、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル基、２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル基、２−メトキシ−１，２−ジメチルプロピル基、２−アミノ−２−メチルプロピル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１，１−ジメチル−１−ヒドロキシメチル基、（ジメチルアミノ）メチル基、（ジイソプロピルアミノ）メチル基、１，３−ジメチル−３−ヒドロキシブチル基、１，３−ジメチル−３−メトキシブチル基、２−（メタンスルホンアミド）エチル基、フッ素原子、塩素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、アセチル基、エチルカルボニル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メトキシカルボニル基、フェニル基、トルイル基、テトラゾリル基、メチルテトラゾリル基、オキサジアゾリル基、メチルオキサジアゾリル基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、メトキシエチル基、シアノ基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、（メトキシカルボニルアミノ）メチル基等が挙げられる。
Ｒ４又はＲ５としては、好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、、１，１−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１−メトキシ−１−メチルエチル基、４−メチルペンチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−メトキシプロピル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２−メトキシ−２−メチルプロピル基、２−（メトキシカルボニルアミノ）エチル基、２−アセトキシプロピル基、１−エチル−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、１−エチル−１−ヒドロキシプロピル基、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル基、２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル基、２−メトキシ−１，２−ジメチルプロピル基、２−アミノ−２−メチルプロピル基、ヒドロキシメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１，１−ジメチル−１−ヒドロキシメチル基、（ジメチルアミノ）メチル基、（ジイソプロピルアミノ）メチル基、１，３−ジメチル−３−ヒドロキシブチル基、１，３−ジメチル−３−メトキシブチル基、２−（メタンスルホンアミド）エチル基、フッ素原子、塩素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、アセチル基、エチルカルボニル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メトキシカルボニル基、フェニル基、トルイル基、テトラゾリル基、メチルテトラゾリル基、オキサジアゾリル基、メチルオキサジアゾリル基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、メトキシエチル基、シアノ基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、（メトキシカルボニルアミノ）メチル基、、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
また、Ｒ４及びＲ５が一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに形成することができる式Ａで示される脂肪族環式基における脂肪族環としては、好ましくは、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、ピペラジン環、ピロリジン環等が挙げられる。
Ｒ８としては、好ましくは、メチル基、エチル基、水酸基、アセチル基、アセトアミド基、Ｎ−メチルアセトアミド基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、メタンスルホンアミド基、メチルアミノ基、メチルアミノカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ピバロイル基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、イソプロピルオキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、（ジメチルアミノ）カルボニル基、［（ジエチルアミノ）カルボニル］基、フェニル基、トルイル基、テトラゾリル基、２−メチルテトラゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル基、２−ピロリドン−１−イル基、シアノ基等が挙げられる。
かくして、式［Ｇ−１］で示される基として、具体的には、１−メチルエチル基、２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチルエチル基、２−ジメチルアミノ−２−メチルエチル基、２−ジメチルアミノ−１−メチルエチル基、２−ジメチルアミノ−２，２−ジメチルエチル基、２−（ジイソプロピルアミノ）エチル基、２，２−ジメチル−２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル基、２−エトキシ−１−（エトキシメチル）エチル基、２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル基、１−エチルプロピル基、１−（メトキシカルボニル）プロピル基、２−メトキシ−２−メチルプロピル基、１−アセチル−２−オキソプロピル基、１−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，１−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、３−アミノ−３−メチルブチル基、３−メトキシ−３−メチルブチル基、３−メトキシ−１，３−ジメチルブチル基、３−メトキシブチル基、１，３，３−トリメチルブチル基、３−ヒドロキシ−２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチル−２−オキソブチル基、１−エチル−３−メチル−３−ヒドロキシブチル基、２−エチル−２−ヒドロキシブチル基、２−エチル−３−ヒドロキシ−３−メチルブチル基、３−アセトキシ−１，１−ジメチルブチル基、３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルブチル基、３−ヒドロキシ−１，３−ジメチルブチル基、３−ヒドロキシ−３−メチルブチル基、３−ヒドロキシ−１−メチルブチル基、２，４−ジメチル−４−メトキシペンチル基、３−エチル−３−ヒドロキシペンチル基、５−メチルヘキシル基、１−メチルエチルオキシ基、１−エチルプロピルオキシ基、２−メチルプロピルオキシ基、１，１−ジメチルプロピルオキシ基、３−メトキシカルボニルアミノ−１，１−ジメチルプロピル基、３−メタンスルホンアミド−１，１−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、シクロペンチルメチル基、２−シクロペンチルエチル基、２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル基、１，１−ビス（メトキシメチル）エチル基、１−メチル−１−（ｐ−トルイル）エチル基等が例示される。
また、Ｒ４及びＲ５が一緒になってそれらが結合する炭素原子とともに式［Ａ］で示される脂肪族環基を形成する場合の式［Ｇ−１］としては、具体的には、シクロブチル基、１−メチルシクロブチル基、３−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロブチル基、シクロペンチル基、１−メチルシクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−メチルシクロヘキシル基、４−オキソシクロヘキシル基、４−アセトアミド−１−メチルシクロヘキシル基、４−（Ｎ−メチルアセトアミド）−１−メチルシクロヘキシル基、４−（アセトアミノ）シクロヘキシル基、４−メタンスルホンアミド−１−メチルシクロヘキシル基、４−（メチルアミノ）カルボニル−１−メチルシクロヘキシル基、４−（メトキシカルボニル）シクロヘキシル基、４−（エトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル基、４−ヒドロキシシクロヘキシル基、４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル基、１，４−ジメチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル基、４−メトキシカルボニルアミノ−１−メトキシメチルシクロヘキシル基、４−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−４−メチルシクロヘキシル基、４−（メトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル基、４−（イソプロポキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル基、４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシル基、４−メトキシカルボニルアミノ−１−エチルシクロヘキシル基、４−エトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシル基、４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル基、４−（２−ピロリドン−１−イル）−１−メチルシクロヘキシル基、４−（１−メチルテトラゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキシル基、４−（２−メチルテトラゾール−５−イル）−１−メチルシクロヘキシル基、４−（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−メチルシクロヘキシル基、４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチルシクロヘキシル基、１−メチルピロリジン−３−イル基、１−アセチル−４−メチルピペリジン−４−イル基、１−（メトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル基、１−メチルピペリジン−４−イル基、１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル基、１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル基、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル基、１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル基、１−アセチルピペリジン−４−イル基、１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル基、１−ピバロイルピペリジン−４−イル基、１−（［（ジエチルアミノ）カルボニル］）ピペリジン−４−イル基、１−メチルピペリジン−３−イル基、１−（メトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル基、１−メトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−イル基、１−エトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−イル基、１，４−オキサスピロ［４，５］デカン−８−イル基、７−メチル−３−オキサ−１−アザスピロ［４，５］デカン−２−オン−７−イル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル基、４−メチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、４−エチル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基等が例示される。
式［Ｇ−１］で示される置換基としては、下記ａ）及びｂ）の基、中でも特に下記ｃ）の基が好適である：
ａ）式［Ｇ−２］
2003095432.tif 000016
［式中、
2003095432.tif 000017
は窒素原子及び酸素原子よりなる群から選択される複素原子を有していてもよい３〜１０員の脂環式環を表し；
Ｒ３１は場合により前記のリストαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい低級アルキル基を表し；
Ｙ１、Ｒ８及びｂは前記と同義である］
で示される基、
ｂ）式［Ｇ−３］
2003095432.tif 000018
［式中、
Ｒ３１は前記と同義であり；
Ｒ４１及びＲ５１は同一又は異なり、それぞれＲ３１と同義である］
で示される基、
ｃ）式［Ｇ−４］
2003095432.tif 000019
［式中、
Ｒ８１は前記のリストαよりなる群から選択される置換基又は場合により前記のリストαよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい低級アルキル基を表し；
Ｒ３１及びｂは前記と同義である］
で示される基。
上記式［Ｇ−３］又は式［Ｇ−４］において、Ｒ３１、Ｒ４１又はＲ５１として、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、２−（メトキシカルボニルアミノ）エチル基、メトキシメチル基、２−（メタンスルホンアミド）エチル基等が挙げられる。
また、Ｒ８１として好ましくは、メチル基、エチル基、水酸基、アセチル基、アセトアミド基、Ｎ−メチルアセトアミド基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、メタンスルホンアミド基、メチルアミノ基、メチルアミノカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ピバロイル基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、イソプロピルオキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、（ジメチルアミノ）カルボニル基、（ジエチルアミノ）カルボニル基等が挙げられる。ｂは好ましくは１または２である。
かくして、Ｇとし、好ましくは、４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシル基、４−メトキシカルボニルアミノ−１−エチルシクロヘキシル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｔｅｒｔ−アミル基、１−アセチル−４−メチルピペリジン−４−イル基、４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル基、１，４−ジメチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル基、４−メトキシカルボニルアミノ−１−メトキシメチルシクロヘキシル基、４−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−４−メチルシクロヘキシル基、４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、４−（１−メチルテトラゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキシル基、４−（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−メチルシクロヘキシル基、４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１−メチルシクロヘキシル基、４−アセトアミド−１−メチルシクロヘキシル基、４−（Ｎ−メチルアセトアミド）−１−メチルシクロヘキシル基、４−メタンスルホンアミド−１−メチルシクロヘキシル基、４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１−メチルシクロヘキシル基、３−メトキシカルボニルアミノ−１，１−ジメチルプロピル基、３−メタンスルホンアミド−１，１−ジメチルプロピル基、３−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロブチル基、７−メチル−３−オキサ−１−アザスピロ［４，５］デカン−２−オン−７−イル基、１，１−ビス（メトキシメチル）エチル基等が挙げられる。
Ｇとしては、中でも特に、４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシル基、４−メトキシカルボニルアミノ−１−エチルシクロヘキシル基、１−アセチル−４−メチルピペリジン−４−イル基、４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル基、１，４−ジメチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル基、４−メトキシカルボニルアミノ−１−メトキシメチルシクロヘキシル基、４−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−４−メチルシクロヘキシル基、４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル基、４−（１−メチルテトラゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキシル基、４−アセトアミド−１−メチルシクロヘキシル基、４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１−メチルシクロヘキシル基、３−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロブチル基、１，１−ビス（メトキシメチル）エチル基等が好適である。
一般式［Ｉ］で示される化合物において、好ましいものとしては以下のものが例示される。以下の構造式において、式中の各記号の意味は前記に示したとおりである。
ａ１）  一般式［Ｉ−１］で示される化合物、
2003095432.tif 000020
ａ２）  一般式［Ｉ−２］で示される化合物、
2003095432.tif 000021
ａ３）  一般式［Ｉ−３］で示される化合物、
2003095432.tif 000022
ａ４）  一般式［Ｉ−４］で示される化合物、
2003095432.tif 000023
ａ５）  上記ａ１）からａ４）において、Ｘが水素原子又はフッ素原子である化合物、
ａ６）  上記ａ１）からａ５）において、Ｂが塩素原子、シアノ基又はメチル基である化合物。
ａ７）  ａ１）からａ６）において、置換基Ｄに相当する置換基が４−メチルピペラジン−１−イル基、４−エチルピペラジン−１−イル基、４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル基、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル基、４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−フルオロエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−メトキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル基、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル基及び１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−４−イル基よりなる群から選択される基である化合物。
ａ８）  ａ３）において、置換基Ｇに相当する置換基が４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシル基、４−メトキシカルボニルアミノ−１−エチルシクロヘキシル基、４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシル基、１，４−ジメチル−４−ヒドロキシシクロヘキシル基、４−メトキシカルボニルアミノ−１−メトキシメチルシクロヘキシル基、４−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−４−メチルシクロヘキシル基、４−（１−メチルテトラゾール−３−イル）−１−メチルシクロヘキシル基、４−アセトアミド−１−メチルシクロヘキシル基、及び４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１−メチルシクロヘキシル基よりなる群から選択される基である化合物。
なかでも、一般式［Ｉ−２］ないし［Ｉ−４］で示される化合物、殊に、一般式［Ｉ−３］で示される化合物は、ノシセプチン受容体への選択性が高く、優れた拮抗作用を示すとともに、他の受容体への結合に由来する中枢神経機能等への作用が少なく、生体内での代謝特性に優れ、心機能、肝機能等への副作用がなく、医薬として優れた特性を発現する。しかも、これらの化合物は、中枢系の薬として作用させる場合の脳内移行性に優れ、そして経口投与する場合、生体内での有効濃度維持に優れている。
一般式［Ｉ］で示される化合物の代表例としては、以下に記載した化合物が挙げられる。
2003095432.tif 000024
2003095432.tif 000025
2003095432.tif 000026
一般式［Ｉ］で示される化合物としては、なかでも、特に下記のものが好適である：
・５−クロロ−６−［４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール、
・６−［４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−メチルベンズイミダゾール、
・５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール、
・６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−メチルベンズイミダゾール、
・５−クロロ−２−［（１，４−トランス）−１−エチル−４−（メトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルカルボニル］−６−［４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール、
・２−［（１，４−トランス）−１−エチル−４−（メトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルカルボニル］−６−［４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル］−５−メチルベンズイミダゾール、
・５−クロロ−６−［４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール、
・２−（１−アセチル−４−メチルピペリジニル−４−カルボニル）−６−［４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル］−５−メチルベンズイミダゾール、
・６−［４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル］−５−メチル−２−（４−メチルテトラヒドロピラニル−４−カルボニル）ベンズイミダゾール、
・６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−フルオロ−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−メチルベンズイミダゾール、
・５−クロロ−２−［（１，４−トランス）−１，４−ジメチル−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルボニル］−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール、
・５−クロロ−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メトキシメチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール、
・６−［（Ｓ）−１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−４−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−４−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−メチルベンズイミダゾール、
・６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−［（１，４−トランス）−４−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−４−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−メチルベンズイミダゾール。
本発明により提供される一般式［Ｉ］で示される化合物は、一般式
2003095432.tif 000027
［式中、
Ｐ１は保護基を表し；
Ｂ，Ｄ及びＸは前記と同義であり、ただし、基Ｄ中に水酸基又はカルボキシル基が存在する場合には、それらは場合により保護されていてもよい］
で示される化合物を一般式
2003095432.tif 000028
［式中、
Ｌは脱離基を表し；
Ｇは前記と同義である］
で示される化合物と塩基の存在下に縮合させ、そして得られる化合物が保護基を有する場合には、その保護基を除去することを含んでなる方法により製造することができる。具体的には、例えば、以下に述べる製造方法１ないし５を単独で又は適宜組み合わせて実施することにより製造することができる。
製造方法１
製造方法１は、下記の反応式１に従い、前記一般式［Ｉ−１］で示される化合物を製造する方法である。
反応式１
2003095432.tif 000029
［式中、
Ｒ１ｐはＲ１と同義であるか又は保護されてる水酸基で置換されている低級アルキル基を表し；
Ｒ２ｐはＲ２と同義であるか又は保護されている水酸基もしくは保護されているカルボキシル基で置換されている低級アルキル基を表し；
Ｐ１はイミダゾール性のアミンの保護基を表し；
Ｌ１は水素原子、ハロゲン原子、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）（ＯＲ）等の脱離基を表し、ここでＲは低級アルキル基を表し；
Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｍ１及びＤ１環は前記と同義である］
工程１−１：一般式［ＩＩ］で示される化合物から一般式［Ｉ−１Ｐ］で示される化合物の製造
本工程は、例えば、有機溶媒中で、一般式［ＩＩ］で示される化合物と塩基とを所定時間混合した後、得られる反応液に一般式［ＩＩＩ］で示される化合物を加えて一般式［ＩＩ］で示される化合物との縮合反応を行い、一般式［Ｉ−１Ｐ］で示される化合物を製造することからなる。
有機溶媒としては、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、ヘキサン等が例示される。また、塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラメチルピペリジド等が例示され、その使用量は、一般式［ＩＩ］で示される化合物１モルあたり、一般に０．９〜５．０モル、好ましくは１．１〜３．０モルの範囲内とすることができる。
一般式［ＩＩ］で示される化合物と塩基とを混合する際の温度は、通常−１００℃〜０℃、好ましくは−７８℃〜−１０℃が適当であり、また、混合時間としては、１０〜１２０分間、好ましくは１０〜９０分間程度とすることができる。
続いて得られる反応液に一般式［ＩＩＩ］で示される化合物を加える。一般式［ＩＩＩ］で示される化合物の使用量は、一般式［ＩＩ］で示される化合物１モルあたり、一般に０．９〜５．０モル、好ましくは１．１〜３．０モルの範囲内とすることができる。
一般式［ＩＩ］で示される化合物に一般式［ＩＩＩ］で示される化合物を反応させる際の反応温度は、通常−１００℃〜室温、好ましくは−７８℃〜２０℃の範囲内とすることができ、また、反応時間としては１〜２０時間、好ましくは１〜３時間程度が適当である。
反応後、必要により、一般式［Ｉ−１Ｐ］で示される化合物を含む反応液を、液−液抽出、カラムクロマトグラフィ等のそれ自体既知の精製手段で処理することにより、一般式［Ｉ−１Ｐ］で示される化合物を単離することができる。
工程１−２：一般式［Ｉ−１Ｐ］で示される化合物の脱保護
得られる一般式［Ｉ−１Ｐ］で示される化合物において、Ｒ１Ｐ及び／又はＲ２Ｐが保護基を有する場合、Ｒ１Ｐ及び／又はＲ２Ｐの保護基を除去し、そして保護基Ｐ１を除去することにより、一般式［Ｉ−１］で示される化合物を得ることができる。即ち、一般式［ＩＩ］で示される化合物において、Ｒ１が水酸基で置換されている低級アルキル基である場合、又はＲ２が水酸基で置換されている低級アルキル基もしくはカルボキシル基で置換されている低級アルキル基である場合、上記の工程１−１を実施するに先立ち、各々の水酸基及び／又はカルボキシル基を適宜保護基で保護することができ、また、イミダゾール性のアミンは保護基Ｐ１で保護することができる。そして、工程１−１において一般式［Ｉ−１Ｐ］で示される化合物を得た後に、各々の保護基を除去することにより一般式［Ｉ−１］で示される化合物が得られる。なお、各々の保護基の選択、その導入及び脱保護はそれ自体既知の方法で行うことができ、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（１９８１年）等の文献に記載の方法に準じて行うことができる。
保護基Ｐ１については後述する製造方法３において説明されているが、Ｐ１がトリメチルシリルエトキシメチル基である場合、フッ素イオン（テトラブチルアンモニウムフルオリド）、含水トリフルオロ酢酸又は２Ｎ−塩酸等により容易に除去可能である。
上記一般式［ＩＩＩ］で示される化合物としては、以下のものが例示される。
2003095432.tif 000030
一方、一般式［ＩＩＩ］で示される化合物においてＬ１が水素原子である場合、製造方法１により下記の一般式（Ｃ）で示される化合物が得られるが、この化合物は、二酸化マンガン、ピリジウムジクロロクロメート等の酸化剤を用いるそれ自体既知の酸化方法により水酸基を酸化することにより、一般式［Ｉ−１Ｐ］で示される化合物と変えることができる。
2003095432.tif 000031
更に、一般式［ＩＩＩ］で示される化合物として、式［ＩＩＩ−１］
2003095432.tif 000032
で示されるアジド誘導体、例えば以下に示す化合物を使用することも可能である。
2003095432.tif 000033
一般式［ＩＩＩ］で示される化合物として上記のアジド誘導体を使用して上記の工程−１を実施することにより、下記一般式（Ｄ）で示される化合物が得られ、この化合物は、下記の反応式１Ａに従い、下記一般式［Ｉ−１Ｐｐ］で示される化合物とすることができる。
反応式１Ａ
2003095432.tif 000034
［式中、
Ｒ’は低級アルキルカルボニル基、低級アルキルオキシカルボニル基等を表し；
Ｂ、Ｘ、Ｒ１Ｐ、Ｒ２Ｐ、Ｒ３、Ｒ８、Ｐ１、ｂ、ｍ１及びＤ１環は前記と同義である］
即ち、１）アジド基を有する一般式［ＩＩＩ−１］で示される化合物を、一般式［ＩＩ］で示される化合物と縮合させて一般式（Ｄ）で示されるアジド化合物を得、２）該アジド化合物のアジド部位を還元してアミン誘導体を得、３）得られるアミンに所望の置換基（Ｒ’）をアシル化反応により導入することにより、目的化合物である一般式［Ｉ−１Ｐｐ］で示される化合物へと導くことができる。
製造方法２
一般式［ＩＩＩ］で示される化合物の代わりに、下記の反応式２に従い、一般式［ＩＩＩｂ］で示される化合物を用いて製造方法１を行うことにより、一般式［Ｉ］におけるａ＝１である化合物を得ることができる。
反応式２
2003095432.tif 000035
［式中、
Ｌ１ａは塩素原子、シアノ基、低級アルキルオキシ基等を表し；
Ｂ、Ｘ、Ｒ１Ｐ、Ｒ２Ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｐ１、ｍ１及びＤ１環は前記と同義である］
製造方法２は、製造方法１に準じて行われ、製造方法１に記載の反応条件と同じ反応条件を用いることができる。ここでＰ１はピロリジノメチル基、ジメチルアミノメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基等が好ましい。
製造方法３
製造方法１及び２において出発原料として使用される一般式［ＩＩ］で示される化合物は、例えば、以下に述べる反応式３に従って製造することができる。
反応式３
2003095432.tif 000036
［式中、Ｂ、Ｘ、Ｒ１Ｐ、Ｒ２Ｐ、Ｐ１、ｍ１及びＤ１環は前記と同義である］
工程３−１：化合物１から化合物３の合成
化合物１を化合物２と反応させ、化合物３とする。この反応は反応溶媒中で塩基性化合物の存在下行うことができる。反応溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素；ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、シクロヘキサノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒を使用することができる。また、塩基性化合物としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等を使用することができる。
化合物２の使用量は、一般に、１モルの化合物１あたり、一般に０．９〜５．０モル、好ましくは０．９５〜３．０モルの範囲内とすることができる。
また、塩基性化合物は、１モルの化合物１あたり、通常０．９〜２０モル、好ましくは０．９５〜５．０モルの範囲内とすることができる。
反応温度は、一般に０〜２００℃、好ましくは６０〜１８０℃の範囲内が適当であり、反応は、通常、上記の条件下に２〜２０時間程度で終了させることができる。
工程３−２：化合物３から化合物４の合成
化合物３中のニトロ基を還元してアミノ基を有する対応する化合物４とする。その還元方法としては、例えば、１）鉄、スズ等の遷移金属と塩酸もしくは塩化アンモニウムとの組み合わせによる還元、２）接触還元、３）ナトリウムハイドロサルファイト、硫化アンモニウム等の還元剤を用いる還元等を挙げることができる。
鉄、スズ等の遷移金属と塩酸もしくは塩化アンモニウムとの組み合わせによる還元（以下、「遷移金属還元」という）において、遷移金属の使用量は、１モルの化合物３あたり、一般に３〜２０モル、好ましくは１０〜１５モルの範囲内とすることができ、また、塩酸もしくは塩化アンモニウムの使用量は、１モルの化合物３あたり、一般に２〜１０モル、好ましくは２．５〜７モルの範囲内とすることができる。
遷移金属還元に使用される反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類；ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の不活性溶媒又はこれらの溶媒と水との混合溶媒を挙げることができる。
遷移金属還元における反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは６０〜１３０℃の範囲内、そして反応時間は３０分ないし５時間程度とすることができる。
また、接触還元により化合物３を化合物４に変換する場合に、用いることができる触媒としては、パラジウム−カーボン、パラジウム−アルミナ、酸化白金、ルテニウム、ロジウム、ラネーニッケル等が例示され、これら触媒は、１００重量部の化合物４あたり、一般に０．１〜２重量部、好ましくは０．１〜０．５重最部の範囲内とすることができる。
接触還元における水素の圧力としては、１〜６気圧が例示され、好ましくは１〜４気圧とすることができる。また、反応溶媒としては前記記載の溶媒を使用することができる。
接触還元する際の反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは１０〜４０℃の範囲内、そして反応時間は１〜８時間程度とすることができる。
さらに、還元剤を用いて化合物３を化合物４に変換する場合に、用いることができる前記還元剤の使用量は、１モルの化合物３あたり、一般に１〜２０モル、好ましくは１〜１０モルの範囲内とすることができる。
反応溶媒としては前記記載の溶媒を使用することができ、反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１２０℃の範囲内、そして反応時間は１〜２４時間程度とすることができる。
工程３−３：化合物４から化合物５の合成
この反応は、例えば、下記の方法ａ）またはｂ）により行うことができる。
ａ）化合物４にギ酸を反応させる方法。
ｂ）化合物４にトリアルキルオルトホルメート［ＨＣ（ＯＲ）３］／ルイス酸系を反応させる方法。
ａ）ギ酸による反応：
化合物４を有機溶媒中もしくは無溶媒下にギ酸と反応させることにより化合物５を得る。ギ酸の使用量としては、１モルの化合物４あたり、一般に０．９〜大過剰モル、特に０．９〜溶媒量が好ましく、反応温度は通常１０〜１５０℃、好ましくは５０〜１２０℃の範囲内、そして反応時間は２０分〜５時間程度とすることができる。
有機溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム等の塩素系溶媒；トルエン、ベンゼン等が例示される。
ｂ）トリアルキルオルトホルメート／ルイス酸系による反応：
化合物４を、有機溶媒中で、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、フッ化ホウ素、塩化水素、トリフルオロ酢酸等のルイス酸の存在下に、トリアルキルオルトホルメートと反応させることにより化合物５とすることができる。
トリアルキルオルトホルメートとしては、トリメチルオルトホルメート、トリエチルオルトホルメート等が例示され、その使用量は、１モルの化合物４あたり、一般に０．９〜２．０モル、好ましくは０．９５〜１．２モルの範囲内とすることができる。
ルイス酸の使用量としては、反応が進行する程度の量であれば特に限定されないが、一般には、１モルのトリアルキルオルトホルメートあたり、０．０１〜１．０モル、好ましくは０．０１〜０．２モルの範囲内が好適である。
反応温度は、通常２０〜１５０℃、好ましくは５０〜１２０℃の範囲内とすることができる。また、有機溶媒としては、上記ａ）で例示した溶媒を使用することができる。
工程３−４：化合物５から一般式［ＩＩ］で示される化合物の合成
化合物５のイミダゾール性の窒素原子を保護基Ｐ１で保護することにより、一般式［ＩＩ］で示される化合物が得られる。ここで使用可能な保護基の選択及びその導入は、それ自体既知の方法で行うことができ、例えば、前記の文献：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載の方法に準じて行うことができる。
具体的な保護基としては、２−エトキシエチル基、トリアルキルシリル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ピロリジノメチル基、ジメチルアミノメチル基、メトキシメチル基、ジアルキルオキシ基等が例示され、中でもトリメチルシリルエトキシメチル基、ピロリジノメチル基等が好適である。
製造方法３Ａ
製造方法３において化合物２に代えて化合物２ａを用いると、下記反応式３Ａに従い、化合物５ａが得られ、この化合物５ａは、製造方法１に準じて反応を行うことにより、直接、一般式［Ｉ−１］で示される化合物に導くことができる。
反応式３Ａ
2003095432.tif 000037
［式中、
Ｌ３は脱離基を表し；
Ｒ１ａはＲ１ａ−ＣＨ２−としてＲ１Ｐを形成する基であり；
Ｂ、Ｘ、Ｒ１Ｐ、Ｒ２Ｐ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｐ１、ｍ１及びＤ１環は前記と同義である］
化合物１と化合物２ａとを工程３−１に準じて反応させ、化合物３ａを得る。化合物３ａは工程３−３及び工程３−４と同様に処理して化合物５ａとし、次いで化合物５ａを原料として製造方法１を適用し、一般式［Ｉ−１Ｐａ］で示される化合物とする。一般式［Ｉ−１ｐａ］で示される化合物からＢｏｃ基を除去し、一般式［Ｉ−１’］で示される化合物を得る。
続いて、一般式［Ｉ−１’］で示される化合物に、
ａ）Ｒ１ｐ−Ｌ３／塩基性化合物によるアルキル化反応、又は
ｂ）Ｒ１ａ−ＣＨＯ／還元剤による還元的アルキル化反応、
を行い、最終的に保護基Ｐ１をそれ自体既知の方法、例えば、前記の文献：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ等に記載の方法に従って除去して、一般式［Ｉ−１］で示される化合物を得ることができる。
ａ）Ｒ１ｐ−Ｌ３／塩基性化合物によるアルキル化反応：
Ｌ３としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の低級アルキルスルホニルオキシ基；ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ基；１−イミダゾリル基、Ｏ−イソウレア基等の脱離基が例示される。
この反応において、一般式［Ｉ−１’］で示される化合物を式Ｒ１ｐ−Ｌ３で示される化合物と、反応溶媒中で、塩基性化合物の存在下且つ必要に応じてヨウ化カリウムの存在下に反応させ、一般式［Ｉ−１］で示される化合物を得る。
反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素；ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン等の炭化水素系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒が例示され、また、塩基性化合物としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、中でも炭酸カリウム、炭酸ナトリウムが好適である。
式Ｒ１ｐ−Ｌ３で示される化合物の使用量は、１モルの一般式［Ｉ−１’］で示される化合物あたり、一般に０．９〜１．５モル、好ましくは１．０５〜１．２モルの範囲内とすることができる。更に、ヨウ化カリウムを用いる場合は、１モルのＲ１ｐ−Ｌ３に対してヨウ化カリウムを０．１〜１モル程度、好ましくは０．１〜０．５モル程度使用することができる。
また、塩基性化合物の使用量は、１モルの一般式［Ｉ−１’］で示される化合物あたり、一般に０．１〜５モル、好ましくは０．１〜２モルの範囲内とすることができる。
反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは４０〜９０℃の範囲内、そして反応時間は１〜２４時間程度とすることができる。
ｂ）Ｒ１ａ−ＣＨＯ／還元剤による還元的アルキル化反応：
一般式［Ｉ−１’］で示される化合物と式Ｒ１ａ−ＣＨＯで示される化合物とを、反応溶媒中で、還元剤の存在下で反応させる（以下、この反応を「還元的アルキル化」ということがある）。
この反応では式Ｒ１ａ−ＣＨＯのアルデヒド基が一般式［Ｉ−１’］で示される化合物の窒素原子と反応して炭素−窒素二重結合（シッフ塩基）を形成するが、該二重結合を水素化還元するとＲ１ｐとなる。
反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
式Ｒ１ａ−ＣＨＯで示される化合物は、１モルの一般式［Ｉ−１’］で示される化合物あたり、一般に１〜５モル、好ましくは１〜３モルの範囲内で使用することができる。
還元剤としては、例えば、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素亜鉛、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、また、還元剤の使用量としては、１モルの式Ｒ１ａ−ＣＨＯで示される化合物あたり、一般に還元剤１モル〜１０モル、好ましくは１〜５モルの範囲内が好適である。
反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃の範囲内、そして反応時間は５分間〜４８時間、好ましくは１０分間〜２４時間程度とすることができる。
製造方法４
製造方法４は、下記反応式４によって示すことができ、Ｄが式［Ｄ−２］で表される場合の前記一般式［Ｉ］で示される化合物を製造するときに有効な製造方法である。
反応式４
2003095432.tif 000038
［式中、Ｂ、Ｘ、Ｒ１ｐ、Ｒ２、Ｐ、Ｐ１、ｍ１及びＤ２環は前記と同義である］
工程４−１：化合物８から化合物１０の製造
化合物８と化合物９とを工程３−１に記載の方法に準じて縮合させ、化合物１０とする。その際の反応条件、反応モル比等は工程３−１に記載のものを適用することができる。
工程４−２：化合物１０から化合物１１の製造
化合物１０のニトロ基を工程３−２に記載の方法に準じて水素化還元し、ジアミン１１とする。その際の反応条件、反応モル比等は工程３−２に記載のものを適用することができる。
工程４−３：化合物１１から化合物１２の製造
化合物１１のジアミンを工程３−３及び工程３−４に記載の方法に準じて処理することにより化合物１２を得る。化合物１２は、製造方法１に記載の方法に準じて、イミダゾール基の２位に置換基を導入することにより、下記の反応式４Ａに従い、前記製造方法１と同様にして、Ｄが式［Ｄ−２］で示される一般式［Ｉ］で示される化合物に変換することができる。
反応式４Ａ
2003095432.tif 000039
［式中、Ｂ、Ｘ、Ｒ１ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｐ、Ｐ１、ｍ１及びＤ２環は前記と同義である］
前記反応式４において、化合物９としては、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン等が例示される。
前記反応式４Ａにおいて、一般式［ＩＩＩ］で示される化合物の代わりに、前記の製造方法２に記載の一般式［ＩＩＩｂ］で示される化合物を使用し、上記製造方法４に記載の方法に準じて反応を行うことにより、一般式［Ｉ］におけるａ＝１である化合物を得ることができる。
製造方法５
製造方法５は、下記反応式５に従い、Ｄが式［Ｄ−３］を表す場合の前記一般式［Ｉ］で示される化合物を製造するときに有用な方法である。
反応式５
2003095432.tif 000040
［式中、
Ｂ、Ｒ２、ｍ１及びＤ３環は前記と同義であり；
Ａｃはアセチル基を表す］
工程５−１：化合物１３から化合物１４の製造
化合物１３のニトロ基を水素化還元して化合物１４とする。ここで、水素化還元は、例えば、金属触媒を用いた接触還元により行うことが可能であり、用いられる触媒としては、例えば、パラジウム−カーボン、ラネーニッケル、白金、ロジウム−アルミナ触媒等が挙げられる。触媒の量は、１００重量部の化合物１３あたり、一般に５〜５０重量部、特に１０〜２０重量部の範囲内が好適である。水素の圧力としては１〜６気圧が例示され、好ましくは１〜４気圧とすることができる。
反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類；ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム等のエーテル類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類等の不活性溶媒又はこれらの溶媒と水との混合溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常０〜８０℃、好ましくは１０〜５０℃の範囲内、そして反応時間は１〜６時間程度とすることができる。
工程５−２：化合物１４から化合物１５の製造
化合物１４のＢｏｃ基を、例えば、塩化水素のメタノール溶液で処理することにより脱保護し、得られるアミンをアセチル化することにより化合物１５が得られる。該アセチル化はそれ自体既知のアセチル化剤、例えば、塩化アセチル、臭化アセチル、無水酢酸等を用いて行うことができる。
無水酢酸を使用する場合は、例えば、化合物１４を脱保護することにより得られるアミン１００重量部を、無水酢酸５０〜５００重量部及びピリジン５０〜３０００重量部、好ましくは無水酢酸１００〜３００重量部及びピリジン１００〜１０００重量部に溶解させ、反応温度０〜１００℃、好ましくは１０〜４０℃にて１〜８時間攪拌することにより、化合物１５が得られる。
工程５−３：化合物１５から化合物１６の製造
化合物１５を、反応溶媒中で、Ｎ−クロロスクシンイミド（以下、「ＮＣＳ」という）と反応させることにより化合物１６とする。
反応溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類；ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒が挙げられる。
ＮＣＳの使用量は、１モルの化合物１５あたり、一般に１．０〜５．０モル、好ましくは１．１〜２．０モルの範囲内とすることができる。反応温度は、通常、５０〜２００℃、好ましくは７０〜１２０℃の範囲内、そして反応時間は０．５〜２時間程度とすることができる。
なお、ＮＣＳの代わりにＮ−ブロモスクシンイミドを用いた場合には、対応するＢｒ置換化合物得られ、また、化合物１６をシアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅等と反応させることにより化合物１７が得られる。
工程５−４：化合物１６（又は化合物１７）から化合物１８の製造
化合物１６（又は化合物１７）をニトロ化剤を用いてニトロ化した後、得られる化合物のアセチル基を加水分解し、次いでＢｏｃ化（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル化）することにより化合物１８とする。
化合物１６（又は化合物１７）のニトロ化はそれ自体既知のニトロ化剤を用いて行うことができ、そのようなニトロ化剤としては、発煙硝酸等が挙げられる。ニトロ化反応に使用する溶媒は、使用するニトロ化剤に応じて任意に選択するのが好ましく、例えば、酢酸、無水酢酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等が挙げられる。
発煙硝酸の使用量は、１モルの化合物１６（又は化合物１７）あたり、一般に５．０〜１５．０モル、好ましくは３．０〜８．０モルの範囲内とすることができる。反応温度は、通常、０〜１５０℃、好ましくは０〜５０℃の範囲内、そして反応時間は１〜２時間程度とすることができる。
次いで得られる化合物のアセチル基をそれ自体既知の方法により加水分解する。この反応においては、塩基を用いた加水分解反応も可能であるが、通常は酸を用いた加水分解が好ましい。使用しうる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等が挙げられ、また、使用しうる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等が挙げられる。
加水分解に使用する溶媒は、加水分解方法に応じて任意に選択することができ、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、蟻酸、酢酸又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
加水分解の際の反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは５０〜１３０℃の範囲内、そして反応時間は２〜２４時間程度とすることができる。
引き続き、脱アセチル化後のアミンをＢｏｃ化剤（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル化剤）で処理することにより、例えば、前記製造方法１の工程１−２に記載の方法に準じてＢｏｃ化（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル化）して化合物１８とする。
工程５−５：化合物１８から化合物２０の製造
化合物１８を前記製造方法３の工程３−２に記載の方法に準じて水素化還元して化合物１９とする。更に、得られる化合物１９は、工程３−３に記載の方法に準じて反応を行い、化合物２０とする。
更に、化合物２０は工程３−４に記載の方法に準じてＰ１を導入し、次いで、製造方法３Ａに記載の方法に準じてＲ１ｐを導入して化合物２１とし、下記の反応式５Ａに供して目的とする化合物を得る。反応式５ＡにおいてＢｏｃ基はＲ１ｐと表示されている。そして、Ｒ１ｐは、必要に応じて、それ自体既知の方法により脱保護することができる。
反応式５Ａ
2003095432.tif 000041
［式中、Ｂ、Ｘ、Ｒ１Ｐ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ１、Ｐ１およびｍ１は前記と同義である］
前記反応式５Ａにおいて、一般式［ＩＩＩ］で示される化合物の代わり、前記の製造方法２に記載の一般式［ＩＩＩｂ］で示される化合物を使用し、上記製造方法５に記載の方法に準じて反応を行うことにより、一般式［Ｉ］におけるａ＝１である化合物を得ることができる。
以上に述べた方法によって得られる一般式［Ｉ］で示される化合物は、それ自体既知の精製方法により精製を行ってその純度を向上させることができる。そのような精製方法としては、例えば、シリカゲル、アルミナ等の吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィー、イオン交換樹脂を用いた精製、液体クロマトグラフィー、溶媒抽出、再結晶・再沈澱等の方法及びそれらの方法の組み合わせを用いることができる。
また、本発明の化合物は、置換基Ｇ又は置換基Ｄ中に不斉炭素を有する場合、光学異性体が存在するが、この場合、本発明の化合物は、ラセミ混合物で使用することができ、また、例えば、光学活性な充填剤を充填したカラムクロマトグラフィー等を用いる光学分割に供し、各々の異性体を単離して使用してもよい。
本発明の化合物は、それ自体既知の方法により、薬学的に許容されうる塩とすることができ、また、逆に塩を遊離化合物に変換することもできる。
本発明の化合物の医薬としての有用性は、例えば、下記の薬理試験例により証明される。
薬理試験例１（ノシセプチン受容体結合阻害実験）
ヒトノシセプチン受容体遺伝子をコードするｃＤＮＡを発現ベクターｐＣＲ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）に組み込み、ｐＣＲ３／ＯＲＬ１を作製した。次に、ｐＣＲ３／ＯＲＬ１をトランスフェクタム（Ｎｉｐｐｏｎｇｅｎｅ社製）を用いてＣＨＯ細胞に導入し、１ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８に耐性の安定発現株（ＣＨＯ／ＯＲＬ１細胞）を得た。この安定発現株より膜画分を調製し、受容体結合実験を行なった。膜画分１１μｇ、５０ｐＭ［１２５Ｉ］Ｔｙｒ１４−Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ社製）、１ｍｇのＷｈｅａｔｇｅｒｍ  ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ  ＳＰＡ  ｂｅａｄｓ（ＰＶＴベースのもの；Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ社製）及び被験化合物をＮＣ  ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、２．５ｍＭ塩化カルシウム、０．１％ＢＳＡ、０．０２５％バシトラシン、ｐＨ７．４）に懸濁させ、３７℃で６０分間インキュベーションした後、放射活性を測定した。ノシセプチン受容体に対する結合活性は、本発明の化合物による［１２５Ｉ］Ｔｙｒ１４−Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ結合の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）で表示する。その結果を表１に示す。
2003095432.tif 000042
薬理試験例２（ノシセプチン誘導Ｇ蛋白質活性化に対する拮抗作用）
ノシセプチン受容体ＯＲＬ１を安定発現したＣＨＯ細胞を用いて、ノシセプチン誘導Ｇ蛋白質活性化に対する被験化合物の作用を検討した。ＣＨＯ／ＯＲＬ１細胞より調製した膜画分、５０ｎＭノシセプチン、２００ｐＭ  ＧＴＰγ［３５Ｓ］（ＮＥＮ社製）、１．５ｍｇのＷｈｅａｔｇｅｒｍ  ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ  ＳＰＡ  ｂｅａｄｓ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ社製）及び被験化合物をＧＤＰ  ｂｕｆｆｅｒ（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１００ｍＭ塩化ナトリウム、１０ｍＭ塩化マグネシウム、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５μＭ  ＧＤＰ、ｐＨ７．４）中で混合し、２５℃で１５０分間インキュベートした後、放射活性を測定した。ノシセプチン誘導Ｇ蛋白質活性化に対する拮抗作用は、本発明化合物によるＧＴＰγ［３５Ｓ］結合の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）で表示する。その結果を表２に示す。
2003095432.tif 000043
薬理試験例３（拮抗試験）
雄性ＩＣＲ（ＣＤ−１）マウス（２０−４０ｇ）を使用し、ノシセプチンアゴニストにより生じる運動抑制に対する拮抗作用を観察した。即ち、２０ｃｍｘ３０ｃｍｘ２０ｃｍのケージ内でのマウスの運動量を、赤外線センサーを用いて測定した。０．５％メチルセルロース液もしくは溶媒に溶かした試験化合物（１−１０ｍｇ／ｋｇ）とノシセプチンアゴニスト（０．３−１ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与し、６０分間の運動量を測定した。測定期間中のノシセプチンアゴニスト群の運動量と溶媒投与群の運動量の差を１００％として、試験化合物群の運動量を％で表すことにより評価した。その結果を表３に示す。本発明化合物は、強い拮抗作用を示すことが判った。
2003095432.tif 000044
薬理試験例４（鎮痛試験）
雄性ＳＤラット（８０−１２０ｇ）を使用し、カラゲニン誘発疼痛反応に対する鎮痛作用を検討した。即ち、３％カラゲニン溶液１５０μＬをラット後肢足蹠に投与し生じる疼痛過敏反応をランダルーセリット法により測定した。ノシセプチンアンタゴニストはカラゲニン投与後、２時間後に投与し、疼痛反応はアンタゴニスト投与後、１時間後に測定した。鎮痛作用はカラゲニンによる痛覚閾値低下の抑制率で表し、評価した。その結果、実施例５１の化合物１０ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇの皮下投与により、カラゲニンにより生じる疼痛過敏反応を有意に抑制した。
従って、本発明の化合物は、ノシセプチン受容体に対しきわめて低濃度で拮抗し、ノシセプチンによるＧ蛋白質活性化に対してもきわめて低濃度で拮抗作用を有することが示された。また、本発明の化合物は、ノシセプチンアゴニストによる運動抑制に対しても低用量で拮抗作用を有し、更に鎮痛作用を有することが示された。これらのことから、本発明の化合物は、癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲調節薬；加齢、脳血管障害、アルツハイマー病に代表される学習記憶力低下、痴呆症状の改善薬もしくは予防薬；注意欠陥多動性障害及び学習障害に代表される発達期認知機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗うつ薬若しくは感情調節薬；尿崩症治療薬若しくは予防薬；多尿症治療薬若しくは予防薬；低血圧治療薬等として有用である。
なかでも、本発明の化合物は、鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群克服薬；鎮痛作用増強薬；加齢、脳血管障害及びアルツハイマー病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬もしくは予防薬；注意欠陥多動性障害及び学習障害に代表される発達期認知機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬として特に有用である。
本発明の化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、その投与に適する形態に製剤化することにより、癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲調節薬；加齢、脳血管障害及びアルツハイマー病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬もしくは予防薬；注意欠陥多動性障害及び学習障害に代表される発達期認知機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬；多尿症治療薬もしくは予防薬；低血圧治療薬等として使用することができる。
本発明の化合物は、実際に臨床的に使用する場合、通常、その投与形態に合わせて薬学的に許容されうる添加剤と共に各種剤形に製剤化した後投与することができる。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤を使用することができ、具体的には例えば、ゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの添加剤を用いて製剤化される剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐剤等の固形製剤；例えばシロップ剤、エリキシル剤、注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤としては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、本発明の化合物を医薬組成物を基準にして１〜１００重量％、好ましくは１〜６０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、さらに、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
本発明の化合物を、癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲調節薬；加齢、脳血管障害及びアルツハイマー病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬もしくは予防薬；注意欠陥多動性障害及び学習障害に代表される発達期認知機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬；多尿症治療薬もしくは予防薬；低血圧治療薬等として使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする治療効果の種類や範囲等により変えることができるが、一般には、経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇを１回〜数回に分けて、また、非経口投与の場合は、０．００２〜１０ｍｇ／ｋｇを１回〜数回に分けて投与するのが好ましい。さらに、症状によっては予防的に投与することも可能である。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。また、実施例で用いた各種試薬は、特に記載しない限り市販品を使用した。
なお、Ｈ−ＮＭＲはテトラメチルシランを標準物質として用いて測定した。また、マススペクトルはＱｕａｔｔｒｏＩＩ（マイクロマス社製）を用いてエレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）で測定した。
製造例１
４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロアニリンの製造
１）４−クロロ−３−フルオロアニリン
３−フルオロアニリン９６ｍｌのジクロロメタン１０００ｍｌ溶液にＮ−クロロスクシンイミド１４７ｇを０℃にて加え室温にて１２時間攪拌した。反応溶液に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて分離精製し表題化合物２１ｇを得た。
２）４−クロロ−５−フルオロ−２−ニトロアニリン
無水トリフルオロ酢酸２５０ｍｌに０℃にて上記１）で得られた化合物２１ｇ、硝酸カリウム１５ｇを順次加え、室温にて１２時間攪拌した。反応溶液に氷水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、留去した。得られた残渣のメタノール４００ｍｌ溶液に７％炭酸カリウム水溶液２００ｍｌを加え室温にて３０分間攪拌し、生じた黄色固体を濾取し表題化合物２６．５ｇを得た。
製造例２
５−クロロ−６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾールおよび６−クロロ−５−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾール（１：１混合物）の製造
１）４−クロロ−５−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリン
製造例１で得られた化合物２．０６ｇおよび１−エチル−３−メチルピペラジン２．１６ｇのジメチルスルホキシド３０ｍｌ溶液にジイソプロピルエチルアミン３．６ｍｌを加え、１４０℃にて１２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４０／１）にて分離精製し、表題化合物２．７０ｇを得た。
２）２−アミノ−４−クロロ−５−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）アニリン
上記１）で得られた化合物２．７０ｇ、塩化アンモニウム２．４０ｇおよび鉄５．００ｇをテトラヒドロフラン６０ｍｌに懸濁し、メタノール２０ｍｌおよび水２０ｍｌを加え１００℃にて２時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、不溶物をセライト濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去し、表題化合物２．２８ｇを得た。
３）５−クロロ−６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール
上記２）で得られた化合物２．２８ｇにぎ酸１０ｍｌを加え、１００℃にて１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝１００／１０／１）で分離精製して表題化合物２．７５ｇを得た。
４）５−クロロ−６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾールおよび６−クロロ−５−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾール（１：１混合物）
０℃にて上記３）で得られた化合物１．５０ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に水素化ナトリウム３２３ｍｇを加え、同温度にて１５分間攪拌した。当該溶液に０℃に塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル１．０５ｇを加え、同温度にて３０分間攪拌した。反応溶液に氷を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で分離精製して表題化合物１．７７ｇを位置異性体混合物として得た。
実施例１
５−クロロ−６−［４−エチル−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾールおよび５−クロロ−６−［４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾールの製造
１）２−［（１，４−トランス）−４−アジド−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−クロロ−６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾールおよび２−［（１，４−トランス）−４−アジド−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−６−クロロ−５−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾール（１：１混合物）
窒素雰囲気下、−７８℃にて製造例２で得られた化合物２．５３ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に１．５Ｎのｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液６．２ｍｌを加え、同温度にて１時間攪拌した。当該溶液に−７８℃にて２．１０ｇの（１，４−トランス）−４−アジド−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミド［この化合物は、ＷＯ９２／２１８４６３号に記載の（１，４−トランス）−４−アジド−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とからＷＯ９９／１０３３０号に記載の方法より調製した。］のテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で分離精製して表題化合物２．００ｇを位置異性体混合物として得た。
２）２−［（１，４−トランス）−４−アミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−クロロ−６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾールおよび２−［（１，４−トランス）−４−アミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−６−クロロ−５−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾール（１：１混合物）
上記１）で得られた化合物２．００ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に水２ｍｌおよびトリフェニルホスフィン１．６２ｇを加え、２時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝１００／５／０．５）で分離精製して表題化合物１．１１ｇを位置異性体混合物として得た。
３）５−クロロ−６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾールおよび６−クロロ−５−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾール（１：１混合物）
上記２）で得られた化合物１．１１ｇのクロロホルム１０ｍｌ溶液に炭酸カリウム１．１０ｇおよびクロロぎ酸メチル０．１７ｍｌを加え、室温にて１時間撹拌した。反応溶液に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去して表題化合物１．２２ｇを位置異性体混合物として得た。
４）５−クロロ−６−［４−エチル−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾールおよび５−クロロ−６−［４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール
トリフルオロ酢酸１０ｍｌおよび水１ｍｌに上記３）で得られた化合物１．２２ｇを加え、室温にて３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝１００／５／０．５）で分離精製して表題化合物のラセミ体を得た。
このラセミ体を光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラム；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝４／１）で光学分割し、先行画分から、５−クロロ−６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール（２Ｓ＊体）４０８ｍｇ、後画分から、同（２Ｒ＊体）４０８ｍｇを淡黄色油状物として得た。（両者は未同定であるため、便宜上、一方を２Ｓ＊体と、他方を２Ｒ＊体とした。以下、同様である。）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４５−２．３０（１２Ｈ，ｍ），２．３６−２．６０（３Ｈ，ｍ），２．６５−３．００（３Ｈ，ｍ），３．１２−３．９０（６Ｈ，ｍ），４．６０−４．８０（１Ｈ，ｍ），７．２０−８．００（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３
６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−メチル−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾールおよび５−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−メチル−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾール（１：１混合物）の製造
製造例１で得られた化合物の代わりに５−フルオロ−４−メチル−２−ニトロアニリン（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４９年，Ｓ９５−Ｓ９９に記載の方法により調製した。）を用いて製造例２の工程に準じて反応を行い、表題化合物を位置異性体混合物として得た。
実施例２
６−［４−エチル−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−メチルベンズイミダゾールおよび６−［４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−メチルベンズイミダゾールの製造
製造例２で得られた化合物の代わりに製造例３で得られた化合物を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を白色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．５８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５６（３Ｈ，ｓ），１．５６−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．２１（５Ｈ，ｍ），２．２８−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．４６−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．８９−３．０５（３Ｈ，ｍ），３．２４−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．５１（１Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），７．３０−７．７０（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例４
５−シアノ−６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾールおよび６−シアノ−５−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾール（１：１混合物）の製造
製造例１で得られた化合物の代わりに４−シアノ−５−フルオロ−２−ニトロアニリン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９４年，３７巻，４６７−４７５頁に記載の方法により調製した。）を用いて製造例２の工程に準じて反応を行い、表題化合物を位置異性体混合物として得た。
実施例３
５−シアノ−６−［４−エチル−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール−フマル酸塩および５−シアノ−６−［４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール−フマル酸塩の製造
１）５−シアノ−６−［４−エチル−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール及び５−シアノ−６−［４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール
製造例２で得られた化合物の代わりに製造例４で得られた化合物を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
２）５−シアノ−６−［４−エチル−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール−フマル酸塩および５−シアノ−６−［４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール−フマル酸塩
上記１）で得られた化合物各々４３ｍｇのメタノール１ｍｌ溶液にフマル酸１１ｍｇを加え、減圧下溶媒を留去し表題化合物（２Ｓ＊）体５２ｍｇ、同（２Ｒ＊）体５３ｍｇを淡黄色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１，５１−１，６２（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．８０−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３２−３．６０（５Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），６．６６（２Ｈ，ｓ），７．４９−７．７０（１Ｈ，ｂｒ），８．０２−８．１６（１Ｈ，ｂｒ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例５
５−クロロ−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−７−フルオロ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾールおよび６−クロロ−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−フルオロ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾール（１：１混合物）の製造１）４−クロロ−３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−６−ニトロアニリン
４−クロロ−２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン（ＷＯ９８／５６７６１号またはＷＯ９８／３５９７７号記載の方法により調製した。）７６８ｍｇおよび１−エチルピペラジン６２９ｍｇのジメチルスルホキシド５ｍｌ溶液に炭酸カリウム１．００ｇを加え、５０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１）で分離精製して表題化合物７０４ｍｇを得た。
２）５−クロロ−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−７−フルオロ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾールおよび６−クロロ−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−フルオロ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾール（１：１混合物）
製造例２の１）で得られた化合物の代わりに上記１）で得られた化合物を用いて製造例２の２）、３）、４）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を位置異性体混合物として得た。
実施例４
５−クロロ−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−７−フルオロ−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾールの製造
製造例２で得られた化合物の代わりに製造例５で得られた化合物を用いて、光学分割の工程を行わない他は実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を白色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３９−１．５６（５Ｈ，ｍ），１．７０−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．２０−３．５２（１１Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，ｓ），５．１０−５．２２（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．６７（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例６
６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−７−フルオロ−５−メチル−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾールおよび５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−フルオロ−６−メチル−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾール（１：１混合物）の製造１）５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−メチル−２−ニトロアニリン
４−クロロ−２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリンの代わりに５−フルオロ−４−メチル−２−ニトロアニリンを用いて製造例５の１）と同様の反応を行い表題化合物を得た。
２）３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−４−メチル−６−ニトロアニリン
上記１）で得られた化合物４．２０ｇおよび炭酸水素ナトリウム２．７０ｇをニトロメタン８４ｍｌに懸濁し、Ｎ−フルオロ−Ｎ’−（クロロメチル）トリエチレンジアミン  ビス（テトラフルオロボレート）１１．３ｇを加え、８０℃で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水を加えた後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で分離精製して表題化合物１．３３ｇを得た。
３）６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−７−フルオロ−５−メチル−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾールおよび５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−４−フルオロ−６−メチル−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾール（１：１混合物）
製造例２の１）で得られた化合物の代わりに上記２）で得られた化合物を用いて製造例２の２）、３）、４）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を位置異性体混合物として得た。
実施例５
６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−７−フルオロ−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−メチルベンズイミダゾール−フマル酸塩の製造
製造例２で得られた化合物の代わりに製造例６で得られた化合物を用いて、光学分割の工程を行わない他は実施例１の工程に準じて反応を行い、６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−７−フルオロ−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−メチルベンズイミダゾールを得た。
上記化合物を実施例３の２）の工程と同様にフマル酸塩とし、表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４４−１．８３（７Ｈ，ｍ），１．９５−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．００−３．８０（１４Ｈ，ｍ），６．７０Ｈ（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例７
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−クロロ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾールおよび５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾ−ル（１：１混合物）の製造
１）２−アミノ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン−１−イル）−４−クロロアニリン
１−エチル−３−メチルピペラジンの代わりに１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジンを用いて製造例２の１）、２）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
２）６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−クロロベンズイミダゾール
上記１）で得られた化合物３．００ｇおよびオルトぎ酸トリエチル１．４７ｍｌのトルエン９０ｍｌ溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物７０ｍｇを加え、１２０℃で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３／１）で分離精製して表題化合物２．４６ｇを得た。
３）６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−クロロ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾールおよび５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾール（１：１混合物）
製造例２の３）で得られた化合物の代わりに上記２）で得られた化合物を用いて製造例２の４）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を位置異性体混合物として得た。
実施例６
５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール−フマル酸塩および５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール−フマル酸塩の製造
１）５−クロロ−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−６−（２−メチルピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール
製造例２で得られた化合物の代わりに製造例７で得られた化合物を用いて、光学分割の工程を行わない他は実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
２）６−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝−５−クロロ−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール
上記１）で得られた化合物９９ｍｇおよび（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド１９３ｍｇのジメチルホルムアミド４ｍｌ溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム９３ｍｇを加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）で分離精製して表題化合物７６ｍｇを得た。
３）５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール−フマル酸塩および５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール−フマル酸塩
上記２）で得られた化合物６９ｍｇに１０％塩酸メタノール溶液１ｍｌを加え、室温にて２．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４（メルク社製）；クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝１００／１０／１）で分離精製して５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾールをラセミ体として得た。
この化合物を光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラム；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝４／１）で光学分割し、先行画分から、５−クロロ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール（２Ｓ＊体）、後画分から、同（２Ｒ＊体）を得た（両者は未同定であるため、便宜上、一方を２Ｓ＊体と、他方を２Ｒ＊体とした）。上記各々の化合物を実施例３の２）の工程と同様にフマル酸塩とし、表題化合物各々２４ｍｇを淡黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．５５（３Ｈ，ｓ），１．６２（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．２２（４Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．７２（３Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７
５−クロロ−６−［４−（２−フルオロエチル）−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール−フマル酸塩および５−クロロ−６−［４−（２−フルオロエチル）−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール−フマル酸塩の製造
１）６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−クロロ−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾールおよび５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−クロロ−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾール（１：１混合物）
製造例２で得られた化合物の代わりに製造例７で得られた化合物を用いて実施例１の１）、２）、３）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を位置異性体混合物として得た。
２）５−クロロ−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−６−（２−メチルピペラジン−１−イル）−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾールおよび６−クロロ−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−（２−メチルピペラジン−１−イル）−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾール（１：１混合物）
上記１）で得られた化合物２３０ｍｇにぎ酸６ｍｌを加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５／１）で分離精製して表題化合物１７０ｍｇを位置異性体混合物として得た。
３）５−クロロ−６−［４−（２−フルオロエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾールおよび６−クロロ−５−［４−（２−フルオロエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾール（１：１混合物）
上記２）で得られた化合物８１ｍｇおよび２−フルオロエチル  メタンスルホネート３９ｍｇ（２−フルオロエタノールとメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。）のジメチルホルムアミド３．５ｍｌ溶液に炭酸カリウム３９ｍｇを加え、７０℃にて１５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）で分離精製して表題化合物６３ｍｇを位置異性体混合物として得た。
４）５−クロロ−６−［４−（２−フルオロエチル）−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール−フマル酸塩および５−クロロ−６−［４−（２−フルオロエチル）−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール−フマル酸塩
トリフルオロ酢酸３ｍｌおよび水０．５ｍｌに上記３）で得られた化合物６３ｍｇを加え、室温にて５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４（メルク社製）；クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝１００／１０／１）で分離精製して５−クロロ−６−［４−（２−フルオロエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾールをラセミ体として得た。
このラセミ体を光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラム；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝４／１）で光学分割し、先行画分から、５−クロロ−６−［４−（２−フルオロエチル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール（２Ｓ＊体）、後画分から、同（２Ｒ＊体）を得た。（両者は未同定であるため、便宜上、一方を２Ｓ＊体と、他方を２Ｒ＊体とした。）
上記各々の化合物を実施例３の２）の工程と同様にフマル酸塩とし、表題化合物各々２４ｍｇを淡黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．５５（３Ｈ，ｓ），１．６２（２Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．２２（４Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．５２（７Ｈ，ｍ），３．５２−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），４．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８
５−クロロ−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−６−［４−（２−メトキシエチル）−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−フマル酸塩および５−クロロ−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−６−［４−（２−メトキシエチル）−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−フマル酸塩の製造
２−フルオロエチル  メタンスルホネートの代わりにブロモエチルメチルエーテルを用いて実施例７の３）、４）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．５５（３Ｈ，ｓ），１．６２（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．２３（４Ｈ，ｍ），２，９０（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．３４（５Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．４２−３．６９（４Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例８
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−シアノ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾールおよび５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−シアノ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾール（１：１混合物）の製造
製造例１で得られた化合物の代わりに４−シアノ−５−フルオロ−２−ニトロアニリンを用いて製造例７の工程に準じて反応を行い、表題化合物を位置異性体混合物として得た。
実施例９
５−シアノ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール−フマル酸塩および５−シアノ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール−フマル酸塩の製造
１）５−シアノ−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−６−（２−メチルピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール
製造例２で得られた化合物の代わりに製造例８で得られた化合物を用いて、光学分割の工程を行わない他は実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
２）５−シアノ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール−フマル酸塩および５−シアノ−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール−フマル酸塩
実施例６の１）で得られた化合物の代わりに上記１）で得られた化合物を用いて実施例６の２）、３）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色粉末を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．５６（３Ｈ，ｓ），１．５５−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．００−２．２６（４Ｈ，ｍ），２．８２−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．１２−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．３１−３．６３（５Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．７１（２Ｈ，ｓ），６．４８−６．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０５−８．２１（１Ｈ，ｂｒ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０
５−シアノ−６−［４−（２−フルオロエチル）−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾールおよび５−シアノ−６−［４−（２−フルオロエチル）−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾールの製造
１）６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−シアノ−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾールおよび５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−シアノ−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾール（１：１混合物）
製造例２で得られた化合物の代わりに製造例８で得られた化合物を用いて実施例１の１）、２）、３）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を位置異性体混合物として得た。
２）５−シアノ−６−［４−（２−フルオロエチル）−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾールおよび５−シアノ−６−［４−（２−フルオロエチル）−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール
実施例７の１）で得られた化合物の代わりに上記１）で得られた化合物を用いて実施例７の２）、３）、４）の工程に準じて反応を行い、フマル酸塩とすることなく表題化合物を淡黄色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．５２−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１８（４Ｈ，ｍ），２．２２−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．９９（６Ｈ，ｍ），３．１８−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．３７−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ．ｔ．Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．３８−７．５２（１Ｈ，ｂｒ），８．０２−８．２０（１Ｈ，ｂｒ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例９
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−メチル−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾールおよび５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−メチル−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾール（１：１混合物）の製造
１）４−ブロモ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン−１−イル）２−ニトロアニリン
製造例１で得られた化合物の代わりに４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロアニリン（ＷＯ９４／００１２４またはＵＳ５５１４６８０記載の方法により調製した）を用い、１−エチル−３−メチルピペラジンの代わりに１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジンを用いて製造例２の１）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
２）５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン−１−イル）−４−メチル−２−ニトロアニリン
上記１）で得られた化合物２．９９ｇおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム４０５ｍｇのジメチルホルムアミド７２ｍｌ溶液にテトラメチル錫２ｍｌを加え、１３０℃で１４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で分離精製して表題化合物１．８６ｇを得た。
３）２−アミノ−５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン−１−イル）−４−メチルアニリン
製造例２の１）で得られた化合物の代わりに上記２）で得られた化合物を用いて製造例２の２）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
４）６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−メチル−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾールおよび５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン−１−イル）−６−メチル−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾール（１：１混合物）
製造例７の１）で得られた化合物の代わりに上記３）で得られた化合物を用いて製造例７の２）、３）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を位置異性体混合物として得た。
実施例１１
６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−メチルベンズイミダゾール−フマル酸塩および６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−メチルベンズイミダゾール−フマル酸塩の製造
１）２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−メチル−６−（２−メチルピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール
製造例２で得られた化合物の代わりに製造例９で得られた化合物を用いて、光学分割の工程を行わない他は実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
２）６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−メチルベンズイミダゾール−フマル酸塩および６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−メチルベンズイミダゾール−フマル酸塩
実施例６の１）で得られた化合物の代わりに上記１）で得られた化合物を用いて実施例６の２）、３）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を淡褐色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．５０−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．５６（３Ｈ，ｓ），１．９５−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．７０−３．８０（９Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．８２−３．９８（２Ｈ，ｍ），６．７０（２Ｈ，ｓ），６．８５−７．０３（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．８５（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２
６−［４−（２−フルオロエチル）−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−メチルベンズイミダゾール−フマル酸塩および６−［４−（２−フルオロエチル）−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−メチルベンズイミダゾール−フマル酸塩の製造
１）６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−メチル−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾールおよび５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−６−メチル−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾール（１：１混合物）
製造例２で得られた化合物の代わりに製造例９で得られた化合物を用いて実施例１の１）、２）、３）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を位置異性体混合物として得た。
２）６−［４−（２−フルオロエチル）−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−メチルベンズイミダゾール−フマル酸塩および６−［４−（２−フルオロエチル）−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−メチルベンズイミダゾール−フマル酸塩
実施例７の１）で得られた化合物の代わりに上記１）で得られた化合物を用いて実施例７の２）、３）、４）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を淡褐色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５２−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．５６（３Ｈ，ｓ），１．９７−２．３０（４Ｈ，ｍ），２．３０−３．７０（７Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｓ），４．６０−４．７７（１Ｈ，ｍ），６．７２（２Ｈ，ｓ），６．８５−７．００（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．７５（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３
５−クロロ−６−［４−エチル−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−シス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾールおよび５−クロロ−６−［４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−シス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾールの製造
（１，４−トランス）−４−アジド−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに（１，４−シス）−４−アジド−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル＊を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．１６−１．３０（４Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３９−１．６８（４Ｈ，ｍ），１．８１−２．４２（３Ｈ，ｍ），２．５２−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．８２−３．３２（６Ｈ，ｍ），３．４１−３．７８（５Ｈ，ｍ），４．９０−５．０３（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．９６（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１０
（１，４−シス）−４−アジド−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチルの製造
（１，４−トランス）−４−メタンスルホニルオキシ−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル［（１，４−トランス）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８４，３２，２２６７−２２７８に記載の方法により調製した）とメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した］１５６ｍｇのジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液にアジ化ナトリウム８６ｍｇを加え、８０℃にて１４時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／９）て分離精製し、表題化合物１６１ｍｇを得た。
実施例１４
５−クロロ−６−［４−エチル−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−（メトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾールおよび５−クロロ−６−［４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−（メトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾールの製造
（１，４−トランス）−４−アジド−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに（１，４−トランス）−４−アジドシクロヘキサンカルボン酸エチル＊を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８１−０．９７（３Ｈ，ｍ），１．０７−１．８３（１１Ｈ，ｍ），２．０１−２．２２（４Ｈ，ｍ），２．３９−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．６５−３．００（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．７２（３Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．４９−４．６１（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．９６（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１１
（１，４−トランス）−４−アジドシクロヘキサンカルボン酸エチルの製造
（１，４−トランス）−４−メタンスルホニルオキシ−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチルの代わりに（１，４−シス）−４−（メタンスルホニルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル［（１，４−シス）−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９４，３５，５９１５−５９１８に記載の方法により調製した）とメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した］を用いて製造例１０の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
実施例１５
５−クロロ−２−［（１，４−トランス）−１−エチル−４−（メトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルカルボニル］−６−［４−エチル−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−フマル酸塩および５−クロロ−２−［（１，４−トランス）−１−エチル−４−（メトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルカルボニル］−６−［４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール−フマル酸塩の製造
（１，４−トランス）−４−アジド−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに（１，４−トランス）−４−アジド−１−エチルシクロヘキサンカルボン酸エチル＊を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、５−クロロ−２−［（１，４−トランス）−１−エチル−４−（メトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルカルボニル］−６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール（２Ｓ＊体）および同（２Ｒ＊体）を得た。上記各々の化合物を実施例３の２）の工程と同様にフマル酸塩とし、表題化合物を淡黄色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．６９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５０−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．９８−２．３７（６Ｈ，ｍ），２．８６−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．３７（４Ｈ，ｍ），３．４０−３．７１（７Ｈ，ｍ），６．７１（２Ｈ，ｓ），６．９０−７．８８（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１２
（１，４−トランス）−４−アジド−１−エチルシクロヘキサンカルボン酸エチルの製造
１）（１，４−シス）−１−エチル−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル
１−エチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７９，１０１，６４１４−６４２０に記載の方法により調製した）１．６５ｇのメタノール１７ｍｌ溶液に０℃にて水素化ホウ素ナトリウム２５０ｍｇを加え、同温度で３５分間撹拌した。反応液に水を加えた後、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３）て分離精製し、表題化合物６４８ｍｇを得た。
２）（１，４−トランス）−４−アジド−１−エチルシクロヘキサンカルボン酸エチル
（１，４−トランス）−４−メタンスルホニルオキシ−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチルの代わりに（１，４−シス）−１−エチル−４−（メタンスルホニルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸エチル［上記１）で得られた化合物とメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した。］を用いて製造例１０の工程に従い反応を行い、表題化合物を得た。なお、原料として１−メトキシメチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルを用いて同じ操作を行うことにより、（１，４−トランス）−４−アジド−１−（メトキシメチル）−シクロヘキサンカルボン酸エチルを調製することができる。
実施例１６
５−クロロ−６−［４−エチル−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，３−トランス）−３−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロブチルカルボニル］ベンズイミダゾールおよび５−クロロ−６−［４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，３−トランス）−３−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロブチルカルボニル］ベンズイミダゾールの製造
（１，４−トランス）−４−アジド−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに（１，３−トランス）−３−アジド−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−メトキシシクロブタンカルボキサミド［（１，３−トランス）−３−アジド−１−メチルシクロブタンカルボン酸＊とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とから従来公知の製造方法により調製した。］を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８０−１．００（３Ｈ，ｍ），１．００−１．３０（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．８２（３Ｈ，ｍ），１．９９−２．２２（３Ｈ，ｍ），２．３６−３．００（６Ｈ，ｍ），３．０８−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．９０−４．０８（１Ｈ，ｍ），４．７８−４．９６（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．９２（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１３
（１，３−トランス）−３−アジド−１−メチルシクロブタンカルボン酸の製造１）（１，３−シス）−３−ベンジルオキシ−１−メチルシクロブタンカルボン酸メチル
窒素雰囲気下、−７８℃にて、１．５Ｎのリチウムジイソプロピルアミド−シクロヘキサン溶液４．９ｍｌのテトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液に、３−（ベンジルオキシ）シクロブタンカルボン酸メチル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９６５，２１，２７４９−２７６９に記載の方法により調製した）１．０８ｇのテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を加え、同温度にて３０分間攪拌した。当該溶液に−７８℃にてヨードメタン０．４６ｍｌを加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３０）で分離精製して表題化合物３６０ｍｇを得た。
２）（１，３−シス）−３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブタンカルボン酸メチル
上記１）で得られた化合物６１１ｍｇのメタノール８ｍｌ溶液に１０％パラジウム−炭素触媒１００ｍｇを加え、水素雰囲気下（１ａｔｍ）１４時間攪拌した。反応溶液より触媒を濾過後、濾液を減圧下濃縮し、表題化合物３７５ｍｇを得た。
３）（１，３−トランス）−３−アジド−１−メチルシクロブタンカルボン酸メチル
（１，４−トランス）−４−メタンスルホニルオキシ−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチルの代わりに（１，３−シス）−３−メタンスルホニルオキシ−１−メチルシクロブタンカルボン酸エチル［上記２）で得られた化合物とメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した］を用いて製造例１０の工程に従い反応を行い、表題化合物を得た。
４）（１，３−トランス）−３−アジド−１−メチルシクロブタンカルボン酸
上記３）で得られた化合物３３０ｍｇのメタノール３ｍｌ溶液に１Ｎ水酸化カリウム３ｍｌを加え、１時間加熱環流した。反応液に６Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去して表題化合物３０２ｍｇを得た。
実施例１７
５−クロロ−２−（２，２−ジメチルブチリル）−６−［４−エチル−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾールおよび５−クロロ−２−（２，２−ジメチルブチリル）−６−［４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾールの製造
（１，４−トランス）−４−アジド−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドの代わりにＮ−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチルブチルアミド（２，２−ジメチル酪酸とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とから従来公知の製造方法により調製した）を用いて実施例１の１）、４）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．７４−０．９０（３Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４８（６Ｈ，ｓ），２．０５−２．２２（３Ｈ，ｍ），２．３４−２．６０（３Ｈ，ｍ），２．６５−３．００（３Ｈ，ｍ），３．１０−３．５０（２Ｈ，ｍ），７．２０−８．００（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８
５−クロロ−６−［４−エチル−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−ピバロイルベンズイミダゾールおよび５−クロロ−６−［４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−ピバロイルベンズイミダゾールの製造
（１，４−トランス）−４−アジド−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドの代わりにＮ−メトキシ−Ｎ−メチルピバルアミド（ピバル酸とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とから従来公知の製造方法により調製した。）を用いて実施例１の１）、４）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１０−１．４０（３Ｈ，ｍ），１．４０−１．５８（９Ｈ，ｍ），１．９０−２．６５（４Ｈ，ｍ），２．７９−３．５５（５Ｈ，ｍ），７．２０−７．９８（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９
５−クロロ−２−（３，３−ジメチルブチリル）−６−［４−エチル−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾールおよび５−クロロ−２−（３，３−ジメチルブチリル）−６−［４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾールの製造
（１，４−トランス）−４−アジド−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドの代わりにＮ−メトキシ−Ｎ，３，３−トリメチルブチルアミド（３，３−ジメチル酪酸とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とから従来公知の製造方法により調製した。）を用いて実施例１の１）、４）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９０−１．４０（１５Ｈ，ｍ），２．０５−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．６８−３．０１（３Ｈ，ｍ），３．０８−３．６０（４Ｈ，ｍ），７．２０−８．００（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０
５−クロロ−６−［４−エチル−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−（４−メチルテトラヒドロピラニル−４−カルボニル）ベンズイミダゾール−フマル酸塩および５−クロロ−６−［４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−（４−メチルテトラヒドロピラニル−４−カルボニル）ベンズイミダゾール−フマル酸塩の製造
（１，４−トランス）−４−アジド−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドの代わりにＮ，４−ジメチル−Ｎ−メトキシテトラヒドロピラン−４−カルボキサミド［４−メチルテトラヒドロピラン−４−カルボン酸（ＷＯ９９／３７６４４に記載の方法により調製した）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とから従来公知の製造方法により調製した］を用いて実施例１の１）、４）の工程に準じて反応を行い、５−クロロ−６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−メチルテトラヒドロピラニル−４−カルボニル）ベンズイミダゾール（２Ｓ＊体）および同（２Ｒ＊体）を得た。
上記各々の化合物を実施例３の２）の工程と同様にフマル酸塩とし、表題化合物を淡黄色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５９（３Ｈ，ｓ），１．７３−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．３３（５Ｈ，ｍ），３．４９−３．７０（５Ｈ，ｍ），３．７５−３．８３（２Ｈ，ｍ），６．７１（２Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１
５−クロロ−６−［４−エチル−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−１−メチル−４−（２−メチルテトラゾール−５−イル）シクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾールおよび５−クロロ−６−［４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−１−メチル−４−（２−メチルテトラゾール−５−イル）シクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾールの製造
（１，４−トランス）−４−アジド−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに（１，４−トランス）−１−メチル−４−（２−メチルテトラゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル＊を用いて実施例１の１）、４）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５８（３Ｈ，ｓ），１．９５−２．２８（９Ｈ，ｍ），２．３６−２．５８（３Ｈ，ｍ），２．７２−３．０４（３Ｈ，ｍ），３．１１−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．４６（１Ｈ，ｍ），４．３３（３Ｈ，ｓ），７．４５−７．８０（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１４
（１，４−トランス）−１−メチル−４−（２−メチルテトラゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチルの製造
１）（１，４−トランス）−４−シアノ−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル
（１，４−シス）−４−メタンスルホニルオキシ−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル２．５６ｇ［（１，４−シス）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８４，３２，２２６７−２２７８に記載の方法により調製した）１．８０ｇとメタンスルホニルクロリドとから従来公知の製造方法により調製した］のＤＭＦ２０ｍｌ溶液にシアン化ナトリウム１．００ｇを加え、８０℃で３時間及び１００℃で１４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）で分離精製して表題化合物４７５ｍｇを得た。
２）（１，４−トランス）−１−メチル−４−（テトラゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル
上記１）で得られた化合物４７０ｍｇのトルエン５ｍｌ溶液にアジ化ナトリウム２３５ｍｇおよびトリエチルアミン塩酸塩６０５ｍｇを加え、１００℃で３日間撹拌した。反応液に５Ｎ塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で分離精製して表題化合物４４６ｍｇを得た。
３）（１，４−トランス）−１−メチル−４−（２−メチルテトラゾール−５−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル
上記２）で得られた化合物４４０ｍｇのジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に炭酸セシウム７６２ｍｇ加え、６０℃で４０分間撹拌した。当該反応液に室温にてヨードメタン０．１７ｍｌを加え、同温度にて１４時間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）で分離精製して表題化合物２５８ｍｇを得た。
実施例２２
２−（１−アセチル−４−メチルピペリジニル−４−カルボニル）−５−クロロ−６−［４−エチル−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾールおよび２−（１−アセチル−４−メチルピペリジニル−４−カルボニル）−５−クロロ−６−［４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾールの製造
（１，４−トランス）−４−アジド−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに１−アセチル−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチル＊を用いて実施例１の１）、４）の工程に準じて反応を行い、２−（１−アセチル−４−メチルピペリジニル−４−カルボニル）−５−クロロ−６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール（２Ｓ＊体）および同（２Ｒ＊体）を各々黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６２（３Ｈ，ｓ），１．７３−１．７９（３Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．１２−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．４６−２．９６（８Ｈ，ｍ），３．１５−３．４３（４Ｈ，ｍ），３．５９−３．７０（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．０８（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．９２（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１５
１−アセチル−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチルの製造
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチル（ＷＯ９７／１２８７６号に記載の方法により調製した。）５４３ｍｇに１０％塩酸−メタノール溶液８ｍｌを加え、室温にて２日間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。この化合物をピリジン８ｍｌに溶解し、無水酢酸０．３８ｍｌを加え、室温にて３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝３／２）で分離精製して表題化合物２５６ｍｇを得た。
実施例２３
５−クロロ−６−［４−エチル−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−シス）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾールおよび５−クロロ−６−［４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−シス）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾールの製造
（１，４−トランス）−４−アジド−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに４−メチル−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８４年，３２巻，２２６７−２２７８頁に記載の方法により調製した。）を用いて実施例１の１）、４）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．１０−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），１．８０−２．７０（７Ｈ，ｍ），２．７０−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．８７（１Ｈ，ｍ），７．２０−８．００（２Ｈ，ｍ），１０．６０−１１．４０（１Ｈ，ｂｒ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４
５−クロロ−６−［４−エチル−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾールおよび５−クロロ−６−［４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾールの製造
１）５−クロロ−６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−［（１，４−シス）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾールおよび６−クロロ−５−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−［（１，４−シス）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾール（１：１混合物）
（１，４−トランス）−４−アジド−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに４−メチル−２−オキサビシクロ［２，２，２］オクタン−３−オンを用いて実施例１の１）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を位置異性体混合物として得た。
２）２−［（１，４−トランス）−４−ベンゾイルオキシ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−クロロ−６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾールおよび２−［（１，４−トランス）−４−ベンゾイルオキシ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−６−クロロ−５−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾール（１：１混合物）
上記１）で得られた化合物１２０ｍｇのテトラヒドロフラン４ｍｌ溶液にトリフェニルホスフィン１１５ｍｇ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル８８ｍｇおよび安息香酸５３ｍｇを順に加え、０℃で１０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４（メルク社製）；クロロホルム／メタノール＝１９／１）で分離精製して表題化合物７５ｍｇを得た。
３）５−クロロ−６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−［（１，４−トランス）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾールおよび６−クロロ−５−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−［（１，４−トランス）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾール（１：１混合物）
上記２）で得られた化合物４１ｍｇのメタノール１ｍｌ溶液に２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液０．２ｍｌを加え、室温で１４時間撹拌した。反応液に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４（メルク社製）；クロロホルム／メタノール＝１５／１）で分離精製して表題化合物３５ｍｇを得た。
４）５−クロロ−６−［４−エチル−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾールおよび５−クロロ−６−［４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−ヒドロキシ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール
実施例１の３）で得られた化合物の代わりに上記３）で得られた化合物を用いて実施例１の４）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４０−２．３６（９Ｈ，ｍ），１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），２．３６−２．６５（３Ｈ，ｍ），２．６５−３．０５（３Ｈ，ｍ），３．０５−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．９０（１Ｈ，ｍ），７．２０−８．００（２Ｈ，ｍ），１０．００−１０．５０（１Ｈ，ｂｒ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５
６−［４−エチル−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−５−メチル−２−ピバロイルベンズイミダゾールおよび６−［４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−５−メチル−２−ピバロイルベンズイミダゾールの製造
製造例２で得られた化合物の代わりに製造例３で得られた化合物を用い、（１，４−トランス）−４−アジド−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドの代わりにＮ−メトキシ−Ｎ−メチルピバルアミドを用いて実施例１の１）、４）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４０−１．６５（９Ｈ，ｍ），１．８０−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．６０（６Ｈ，ｍ），２．７０−３．０４（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．３５（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．７８（２Ｈ，ｍ）１０．００−１０．２２（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６
６−［４−エチル−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−５−メチル−２−（４−メチルテトラヒドロピラニル−４−カルボニル）ベンズイミダゾール−フマル酸塩および６−［４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−５−メチル−２−（４−メチルテトラヒドロピラニル−４−カルボニル）ベンズイミダゾール−フマル酸塩の製造
製造例２で得られた化合物の代わりに製造例３で得られた化合物を用い、（１，４−トランス）−４−アジド−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドの代わりにＮ，４−ジメチル−Ｎ−メトキシテトラヒドロピラン−４−カルボキサミドを用いて実施例１の１）、４）の工程に準じて反応を行い、６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−メチル−２−（４−メチルテトラヒドロピラニル−４−カルボニル）ベンズイミダゾール（２Ｓ＊体）および同（２Ｒ＊体）を得た。
上記各々の化合物を実施例３の２）の工程と同様にフマル酸塩とし、表題化合物を淡黄色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５９（３Ｈ，ｓ），１．７２−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．５９−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．３１（３Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４８−３．６３（５Ｈ，ｍ），３．７３−３．８２（２Ｈ，ｍ），６．７１（２Ｈ，ｓ），７．４５−７．６０（２Ｈ，ｂｒ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７
２−（１−アセチル−４−メチルピペリジニル−４−カルボニル）−６−［４−エチル−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−５−メチルベンズイミダゾールおよび２−（１−アセチル−４−メチルピペリジニル−４−カルボニル）−６−［４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−５−メチルベンズイミダゾールの製造
製造例２で得られた化合物の代わりに製造例３で得られた化合物を用い、（１，４−トランス）−４−アジド−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに１−アセチル−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸エチルを用いて実施例１の１）、４）の工程に準じて反応を行い、２−（１−アセチル−４−メチルピペリジニル−４−カルボニル）−６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−メチルベンズイミダゾール（２Ｓ＊体）および同（２Ｒ＊体）を黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１．７０−１．７９（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．２４−２．３９（１Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．４６−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．９９（６Ｈ，ｍ），３．１１−３．３４（３Ｈ，ｍ），３．５８−３．７０（１Ｈ，ｍ），４．００−４．０８（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．６９（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８
５−クロロ−２−（３，−３−ジメチルブチリル）−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−７−フルオロベンズイミダゾールの製造
製造例２で得られた化合物の代わりに製造例５で得られた化合物を用い、（１，４−トランス）−４−アジド−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドの代わりにＮ−メトキシ−Ｎ，３，３−トリメチルブチルアミドを用いて、光学分割の工程を行わない他は実施例１の１）、４）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を淡褐色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１０（９Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２０−３．６０（１２Ｈ，ｍ），７．３０−７．８２（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９
５−クロロ−２−（２，２−ジメチルブチリル）−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−７−フルオロベンズイミダゾールの製造
製造例２で得られた化合物の代わりに製造例５で得られた化合物を用い、（１，４−トランス）−４−アジド−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドの代わりにＮ−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチルブチルアミドを用いて、光学分割の工程を行わない他は実施例１の１）、４）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４７（６Ｈ，ｓ），１．９０−３．６０（１２Ｈ，ｍ），７．３０−７．８０（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０
５−クロロ−２−（２，２−ジメチルブチリル）−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾールおよび５−クロロ−２−（２，２−ジメチルブチリル）−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾールの製造
１）５−クロロ−２−（２，２−ジメチルブチリル）−６−（２−メチルピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール
製造例２で得られた化合物の代わりに製造例７で得られた化合物を用い、（１，４−トランス）−４−アジド−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドの代わりにＮ−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチルブチルアミドを用いて、光学分割の工程を行わない他は実施例１の１）、４）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
２）５−クロロ−２−（２，２−ジメチルブチリル）−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾールおよび５−クロロ−２−（２，２−ジメチルブチリル）−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］ベンズイミダゾール
実施例６の１）で得られた化合物の代わりに上記１）で得られた化合物を用いて実施例６の２）、３）の工程に準じて反応を行い、フマル酸塩とすることなく表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６０−１．０２（６Ｈ，ｍ），１．４８（６Ｈ，ｓ），２．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２２−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．５０−３．００（６Ｈ，ｍ），３．１４−３．８０（４Ｈ，ｍ），７．２０−８．００（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１
２−（２，２−ジメチルブチリル）−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−５−メチルベンズイミダゾールおよび２−（２，２−ジメチルブチリル）−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−５−メチルベンズイミダゾールの製造
１）２−（２，２−ジメチルブチリル）−５−メチル−６−（２−メチルピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール
製造例２で得られた化合物の代わりに製造例９で得られた化合物を用い、（１，４−トランス）−４−アジド−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドの代わりにＮ−メトキシ−Ｎ，２，２−トリメチルブチルアミドを用いて、光学分割の工程を行わない他は実施例１の１）、４）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
２）２−（２，２−ジメチルブチリル）−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−５−メチルベンズイミダゾールおよび２−（２，２−ジメチルブチリル）−６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−５−メチルベンズイミダゾール
実施例６の１）で得られた化合物の代わりに上記１）で得られた化合物を用いて実施例６の２）、３）の工程に準じて反応を行い、フマル酸塩とすることなく表題化合物を淡黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．７０−１．９２（６Ｈ，ｍ），１．３５−１．６０（６Ｈ，ｍ），２．００−２．２５（３Ｈ，ｍ），２．３５−３．０２（１０Ｈ，ｍ），３．２０−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．１６−７．７２（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２
６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−５−メチル−２−ピバロイルベンズイミダゾールおよび６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−５−メチル−２−ピバロイルベンズイミダゾールの製造
１）５−メチル−６−（２−メチルピペラジン−１−イル）−２−ピバロイルベンズイミダゾール
製造例２で得られた化合物の代わりに製造例９で得られた化合物を用い、（１，４−トランス）−４−アジド−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドの代わりにＮ−メトキシ−Ｎ−メチルピバルアミドを用いて、光学分割の工程を行わない他は実施例１の１）、４）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
２）６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−５−メチル−２−ピバロイルベンズイミダゾールおよび６−［４−（２−ヒドロキシエチル）−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−５−メチル−２−ピバロイルベンズイミダゾール
実施例６の１）で得られた化合物の代わりに上記１）で得られた化合物を用いて実施例６の２）、３）の工程に準じて反応を行い、フマル酸塩とすることなく表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．４０−１．７０（９Ｈ，ｍ），２．００−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．２８−３．１０（１０Ｈ，ｍ），３．１５−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．８０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．８０（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３
５−クロロ−６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（１−ピロリジニルカルボニル）ベンズイミダゾールの製造
（１，４−トランス）−４−アジド−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドの代わりにピロリジンカルボニルクロリドを用いて、光学分割の工程を行わない他は実施例１の１）、４）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７０−２．３０（５Ｈ，ｍ），２．３０−２．６０（３Ｈ，ｍ），２．６６−３．５０（５Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．００−７．９５（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４
５−クロロ−６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（１−ピペリジニルカルボニル）ベンズイミダゾールの製造
（１，４−トランス）−４−アジド−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドの代わりにピペリジンカルボニルクロリドを用いて、光学分割の工程を行わない他は実施例１の１）、４）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２１−１．９０（９Ｈ，ｍ），２．４０−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．７５−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．５３−４．６５（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．９０（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５
５−クロロ−２−［（ジエチルアミノ）カルボニル］−６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾールの製造
（１，４−トランス）−４−アジド−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに［（ジエチルアミノ）カルボニル］クロリドを用いて、光学分割の工程を行わない他は実施例１の１）、４）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２０−１．５０（６Ｈ，ｍ），２．００−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．６０（３Ｈ，ｍ），２．７０−３．００（３Ｈ，ｍ），３．０８−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２０−４．５０（２Ｈ，ｍ），７．２０−８．００（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３６
５−クロロ−２−［（ジイソプロピルアミノ）カルボニル］−６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾールの製造
（１，４−トランス）−４−アジド−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに［（ジイソプロピルアミノ）カルボニル］クロリドを用いて、光学分割の工程を行わない他は実施例１の１）、４）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），１．５８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．００−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．７０（３Ｈ，ｍ），２．７０−３．０８（３Ｈ，ｍ），３．０８−３．８０（３Ｈ，ｍ），６．００−６．２５（１Ｈ，ｍ），７．２０−８．００（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７
２−［（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）カルボニル］−５−クロロ−６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾールの製造
（１，４−トランス）−４−アジド−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドの代わりにｔｅｒｔ−ブチルイソシアナートを用いて、光学分割の工程を行わない他は実施例１の１）、４）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．７０−１．０２（３Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５９（９Ｈ，ｓ），２．００−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．６０（３Ｈ，ｍ），２．６５−３．０２（３Ｈ，ｍ），３．１０−３．６０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．８０（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８
５−クロロ−２−［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］−６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾールの製造
（１，４−トランス）−４−アジド−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドの代わりにシクロヘキシルイソシアナートを用いて、光学分割の工程を行わない他は実施例１の１）、４）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．７０−２．３０（１７Ｈ，ｍ），２．３０−２．６０（３Ｈ，ｍ），２．７０−３．００（３Ｈ，ｍ），３．０６−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．９０−４．０８（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．８５（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３９
５−クロロ−２−［［シクロヘキシル（メチル）アミノ］カルボニル］−６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾールの製造
（１，４−トランス）−４−アジド−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに［［シクロヘキシル（メチル）アミノ］カルボニル］クロリド（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，１４７１−１４７６に記載の方法により調製した）を用いて、光学分割の工程を行わない他は実施例１の１）、４）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８３−０．９７（３Ｈ，ｍ），１．０９−１．２１（３Ｈ，ｍ），１．３９−１．９８（１０Ｈ，ｍ），２．１１−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．６２（３Ｈ，ｍ），２．７４−３．００（３Ｈ，ｍ），３．０９（１．５Ｈ，ｓ），３．１３−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．６４（１．５Ｈ，ｓ），４．５５−４．６８（０．５Ｈ，ｍ），５．６１−５．７８（０．５Ｈ，ｍ），７．３０−７．９０（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１６
５−クロロ−６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−ヨード−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾールおよび６−クロロ−５−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−ヨード−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾール（１：１混合物）の製造
−７８℃にて製造例２で得られた化合物２０７ｍｇのテトラヒドロフラン４ｍｌ溶液に１．５Ｎのｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液０．４８ｍｌを加え、同温度にて７０分間攪拌した。当該溶液に−７８℃にてＮ−ヨードスクシンイミド１７１ｍｇのテトラヒドロフラン４ｍｌ溶液を加え、室温にて３時間４５分撹拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で分離精製して表題化合物１８５ｍｇを位置異性体混合物として得た。
実施例４０
５−クロロ−６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−［［イソプロピル（メチル）アミノ］カルボニル］ベンズイミダゾールの製造
１）５−クロロ−６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−［［イソプロピル（メチル）アミノ］カルボニル］−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾールおよび６−クロロ−５−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−［［イソプロピル（メチル）アミノ］カルボニル］−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾール（１：１混合物）
製造例１６で得られた化合物２３ｍｇのジメチルホルムアミド１ｍｌ溶液に酢酸パラジウム（ＩＩ）１ｍｇ、トリフェニルホスフィン２ｍｇ、イソプロピルメチルアミン０．０１３ｍｌおよび炭酸水素ナトリウム１１ｍｇを順次加え、一酸化炭素雰囲気下（１ａｔｍ）７０℃で４時間２０分攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４（メルク社製）；クロロホルム／メタノール＝１０／１）で分離精製して表題化合物１８ｍｇを得た。
２）５−クロロ−６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−［［イソプロピル（メチル）アミノ］カルボニル］ベンズイミダゾール
上記１）で得られた化合物１８ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍｌ溶液に１Ｎのテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液０．５ｍｌを加え、５０℃で１３．５時間攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４（メルク社製）；クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝２００／１０／１）で分離精製して表題化合物４ｍｇを無色アモルファス物質として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．１３−１．４０（９Ｈ，ｍ），１．９３−２．６７（４Ｈ，ｍ），２．７８−３．０２（３Ｈ，ｍ），３．０６（１．５Ｈ，ｓ），３．１２−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．６１（１．５Ｈ，ｍ），４．９３−５．１０（０．５Ｈ，ｍ），６．１４−６．３２（０．５Ｈ，ｍ），７．３０−７．８７（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１
５−クロロ−２−［［ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ］カルボニル］−６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾールの製造
イソプロピルメチルアミンの代わりにｔｅｒｔ−ブチルメチルアミンを用いて実施例４０の工程に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８０−０．９７（３Ｈ，ｍ），１．１５−１．４０（３Ｈ，ｍ），１．５５（９Ｈ，ｓ），１．７１−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．４３−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．８０−３．２８（３Ｈ，ｍ），３．３５−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．６０（３Ｈ，ｓ），７．３０−７．８４（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２
５−クロロ−２−［［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］カルボニル］−６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾールの製造
イソプロピルメチルアミンの代わりにＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンを用いて実施例４０の工程に準じて反応を行い、表題化合物を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．００−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．３３（６Ｈ，ｓ），２．３７−３．０３（８Ｈ，ｍ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．３１−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．２１−４．４３（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．７８（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４３
５−クロロ−６−（４−エチル−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（イソブトキシカルボニル）ベンズイミダゾールおよび５−クロロ−６−（４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（イソブトキシカルボニル）ベンズイミダゾールの製造
製造例２の３）で得られた化合物１５２ｍｇおよびピロリジン０．０４５ｍｌのエタノール２ｍｌ溶液にホルマリン０．０４１ｍｌを加え、４時間加熱環流した。反応液に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。得られた残渣のテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液に、−７８℃にて１．５Ｎのｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液０．５５ｍｌを加え、同温度にて１時間攪拌した。当該溶液に−７８℃にてクロロぎ酸イソブチル０．１０７ｍｌを加え、同温度にて３０分間撹拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加え、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４（メルク社製）；クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝１００／１０／１）で分離精製して表題化合物のラセミ体を得た。
このラセミ体を光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラム；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／イソプロピルアルコール＝９／１）で光学分割し、先行画分から、５−クロロ−６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−（イソブトキシカルボニル）ベンズイミダゾール（２Ｓ＊体）１３ｍｇ、後画分から、同（２Ｒ＊体）１３ｍｇを無色油状物として得た。（両者は未同定であるため、便宜上、一方を２Ｓ＊体と、他方を２Ｒ＊体とした。）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１５（３Ｈ．ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．００−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．６４（３Ｈ，ｍ），２．７０−３．５０（５Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２０−８．１０（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１７
５−クロロ−６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−フルオロ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾールおよび６−クロロ−５−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−４−フルオロ−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾール（１：１混合物）の製造
製造例１で得られた化合物の代わりに４−クロロ−２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリンを用いて製造例２の工程に準じて反応を行い、表題化合物を位置異性体混合物として得た。
実施例４４
５−クロロ−６−［４−エチル−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−７−フルオロ−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール−フマル酸塩および５−クロロ−６−［４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−７−フルオロ−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール−フマル酸塩の製造
製造例２で得られた化合物の代わりに製造例１７で得られた化合物を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、５−クロロ−６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−フルオロ−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］ベンズイミダゾール（２Ｓ＊体）および同（２Ｒ＊体）を得た。上記各々の化合物を実施例３の２）の工程と同様にフマル酸塩とし、表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４４−１．６９（５Ｈ，ｍ），１．７０−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．２６（４Ｈ，ｍ），２．６６−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．００−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．３９−３．５９（４Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．７１−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１８
６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−フルオロ−５−メチル−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾールおよび５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン−１−イル）−４−フルオロ−６−メチル−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾール（１：１混合物）の製造
１）４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン
２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニリン３．００ｇのジメチルホルムアミド３０ｍｌ溶液にＮ−ブロモスクシンイミド６．１４ｇを加え、９０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／６）で分離精製して表題化合物３．２１ｇを得た。
２）４−ブロモ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−６−ニトロアニリン
製造例１で得られた化合物の代わりに上記１）で得られた化合物を用い、１−エチル−３−メチルピペラジンの代わりに１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−メチルピペラジンを用いて製造例２の１）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
３）３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−４−メチル−６−ニトロアニリン
製造例９の１）で得られた化合物の代わりに上記２）で得られた化合物を用いて製造例９の２）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
４）６−アミノ−３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−４−メチルアニリン
製造例２の１）で得られた化合物の代わりに上記３）で得られた化合物を用いて製造例２の２）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
５）６−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−フルオロ−５−メチル−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾールおよび５−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチルピペラジン−１−イル）−４−フルオロ−６−メチル−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾール（１：１混合物）
製造例７の１）で得られた化合物の代わりに上記４）で得られた化合物を用いて製造例７の２）、３）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を位置異性体混合物として得た。
実施例４５
６−［４−エチル−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−７−フルオロ−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−メチルベンズイミダゾールおよび６−［４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−７−フルオロ−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−メチルベンズイミダゾールの製造
１）７−フルオロ−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−メチル−６−（２−メチルピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール
製造例２で得られた化合物の代わりに製造例１８で得られた化合物を用いて、光学分割の工程を行わない他は実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を得た。
２）６−［４−エチル−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−７−フルオロ−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−メチルベンズイミダゾールおよび６−［４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−７−フルオロ−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−メチルベンズイミダゾール
上記１）で得られた化合物１４４ｍｇおよびアセトアルデヒド０．０２２ｍｌのメタノール２ｍｌ溶液にあらかじめ調製した水素化シアノホウ素ナトリウムと塩化亜鉛（１：０．５、モル比）の０．３Ｍメタノール溶液１．３ｍｌを０℃にて加え、同温度にて１５分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィークロロホルム／メタノール／アンモニア水＝１００／５／０．５）で分離精製して表題化合物のラセミ体を得た。
このラセミ体を光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤカラム；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／エタノール＝９３／７）で光学分割し、先行画分から、６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−７−フルオロ−２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−メチルベンズイミダゾール（２Ｓ＊体）２１ｍｇ、後画分から、同（２Ｒ＊体）２０ｍｇを白色固体として得た。（両者は未同定であるため、便宜上、一方を２Ｓ＊体と、他方を２Ｒ＊体とした。）１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２０−１．３５（３Ｈ，ｍ），１，４２−１．６４（５Ｈ，ｍ），１．８０−２．２８（５Ｈ，ｍ），２．３０−２．５２（５Ｈ，ｍ），２．６８−３．００（３Ｈ，ｍ），３．２０−３．８０（６Ｈ，ｍ），４．６０−４．７５（１Ｈ，ｍ），７．００−７．５０（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４６
２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−６−［４−（２−メトキシエチル）−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−５−メチルベンズイミダゾール−フマル酸塩および２−［（１，４−トランス）−４−メトキシカルボニルアミノ−１−メチルシクロヘキシルカルボニル］−６−［４−（２−メトキシエチル）−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−５−メチルベンズイミダゾール−フマル酸塩の製造
実施例７の１）で得られた化合物の代わりに実施例１２の１）で得られた化合物を用い、２−フルオロエチル  メタンスルホネートの代わりにブロモエチルメチルエーテルを用いて実施例７の２）、３）、４）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を淡褐色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．４５−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．５６（３Ｈ，ｓ），１．９０−２．３５（４Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．６０−３．６７（１０Ｈ，ｍ），３．４３（３Ｈ，ｓ），３．６３（３Ｈ，ｓ），３．６７−３．８５（２Ｈ，ｍ），６．７０（２Ｈ，ｓ），６．８５−７．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３０−７．８０（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４７
２−［（１，４−トランス）−１−エチル−４−（メトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルカルボニル］−６−［４−エチル−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−５−メチルベンズイミダゾール−フマル酸塩および２−［（１，４−トランス）−１−エチル−４−（メトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルカルボニル］−６−［４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−５−メチルベンズイミダゾール−フマル酸塩の製造
製造例２で得られた化合物の代わりに製造例３で得られた化合物を用い、（１，４−トランス）−４−アジド−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに（１，４−トランス）−４−アジド−１−エチルシクロヘキサンカルボン酸エチルを用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、２−［（１，４−トランス）−１−エチル−４−（メトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシルカルボニル］−６−（４−エチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−５−メチルベンズイミダゾール（２Ｓ＊体）および同（２Ｒ＊体）を得た。上記各々の化合物を実施例３の２）の工程と同様にフマル酸塩とし、表題化合物を白色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：０．６８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４７−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．９３−２．３８（６Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．８１−３．３６（７Ｈ，ｍ），３．３６−３．７０（４Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４８
５−クロロ−６−［４−エチル−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−（４−メトキシカルボニルアミノ−２，２−ジメチルブチリル）ベンズイミダゾールおよび５−クロロ−６−［４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−（４−メトキシカルボニルアミノ−２，２−ジメチルブチリル）ベンズイミダゾールの製造
（１，４−トランス）−４−アジド−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに４−アジド−２，２−ジメチル酪酸メチル＊を用いて実施例１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．６９−０．９６（５Ｈ，ｍ），１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１８−１．３８（５Ｈ，ｍ），１．５０−２．５８（６Ｈ，ｍ），２．７０−２．９７（３Ｈ，ｍ），３．０９−４．６２（７Ｈ，ｍ），７．２５−７．９６（２Ｈ，ｍ），９．３２−９．５２（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１９
４−アジド−２，２−ジメチル酪酸メチルの製造
窒素雰囲気下、−７８℃にて４−アジド−２−メチル酪酸メチル（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８７，４３，１８１１−１８２２に記載の方法により調製した）１．３ｇのテトラヒドロフラン１３ｍｌ溶液に１．５Ｎのリチウムジイソプロピルアミド−シクロヘキサン溶液１６．７ｍｌを加え、同温度にて３０分間攪拌した。当該溶液に−７８℃にてヨードメタン１．６ｍｌを加え、同温度にて３０分間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／３０）で分離精製して表題化合物４０６ｍｇを得た。
実施例４９
２−［２，２−ビス（メトキシメチル）プロピオニル］−６−［４−エチル−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−５−メチルベンズイミダゾールおよび２−［２，２−ビス（メトキシメチル）プロピオニル］−６−［４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−５−メチルベンズイミダゾールの製造
製造例２で得られた化合物の代わりに製造例３で得られた化合物を用い、（１，４−トランス）−４−アジド−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに２，２−ビス（メトキシメチル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−プロピオンアミド［２，２−ビス（メトキシメチル）プロピオン酸とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とから従来公知の製造方法により調製した。］を用いて実施例１の１）、４）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファス物質として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．０９−１．２０（３Ｈ，ｍ），１．５０−１．６９（７Ｈ，ｍ），１．９０−２．５３（５Ｈ，ｍ），２．７０−３．００（３Ｈ，ｍ），３．２０−３．３４（６Ｈ，ｍ），３．９２−４．０３（４Ｈ，ｍ），７．２１−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．７１（１Ｈ，ｍ），９．８５−９．９８（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５０
５−クロロ−６−［４−エチル−（２Ｓ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［２−（ｐ−トリル）イソブチリル］ベンズイミダゾールおよび５−クロロ−６−［４−エチル−（２Ｒ＊）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−［２−（ｐ−トリル）イソブチリル］ベンズイミダゾールの製造
（１，４−トランス）−４−アジド−Ｎ，１−ジメチル−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドの代わりにＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（ｐ−トリル）イソブチルアミド［２−（ｐ−トリル）イソ酪酸（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９６８，９０，２０８２−２０９６に記載の方法により調製した）とＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩とから従来公知の製造方法により調製した］を用いて実施例１の１）、４）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２，１４．４Ｈｚ），１．８４（６Ｈ，ｓ），２．００−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．６０−３．５０（８Ｈ．ｍ），７．０５−７．８０（６Ｈ，ｍ），９．９４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４３９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２０
５−クロロ−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾールおよび６−クロロ−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾール（１：１混合物）の製造
１）４−クロロ−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリン
４，５−ジクロロ−２−ニトロアニリン２０．０ｇおよび１−エチルピペラジン１６．０ｇのジメチルスルホキシド５０ｍｌ溶液に炭酸カリウム２０．０ｇを加え、１２０℃にて２時間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。残渣をクロロホルム−ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物２０．３ｇを得た。
２）５−クロロ−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾールおよび６−クロロ−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾール（１：１混合物）
製造例２の１）で得られた化合物の代わりに上記１）で得られた化合物を用いて製造例２の２）、３）及び４）の工程に準じて反応を行い、表題化合物を位置異性体混合物として得た。
製造例２１
（１，４−トランス）−１，４−ジメチル−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルの製造
１−メチル−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（ＷＯ９２／１８４６３号に記載の方法により調製した。）４．５０ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液に−７８℃にて０．９３Ｍのメチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液８０ｍｌを加え、同温度で２５分間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）て分離精製し、表題化合物１．７４ｇを得た。
実施例５１
５−クロロ−２−［（１，４−トランス）−１，４−ジメチル−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルボニル］−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾールの製造
１）５−クロロ−２−［（１，４−トランス）−１，４−ジメチル−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルボニル］−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾールおよび６−クロロ−２−［（１，４−トランス）−１，４−ジメチル−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルボニル］−５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾール（１：１混合物）
窒素雰囲気下、−７８℃にて２，２，６，６−テトラメチルピペリジン４．８０ｇのテトラヒドロフラン１４０ｍｌ溶液に１．５７Ｎのｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液１７．４ｍｌを加え、０℃にて１５分間撹拌した。当該溶液に−７８℃にて製造例２０で得られた化合物２．７０ｇのテトラヒドロフラン７ｍｌ溶液、（１，４−トランス）−１，４−ジメチル−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル（製造例２１）１．６４ｇのテトラヒドロフラン７ｍｌ溶液を順次加え、−７８℃から−６０℃にて１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１）で分離精製して表題化合物１．８６ｇを位置異性体混合物として得た。
２）５−クロロ−２−［（１，４−トランス）−１，４−ジメチル−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルボニル］−６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ベンズイミダゾール
上記１）で得られた化合物２．３０ｇに１Ｎのテトラブチルアンモニウムフルオリド−テトラヒドロフラン溶液４２ｍｌを加え、４時間加熱環流した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝３００／１０／１）で分離精製して、表題化合物１．６７ｇを黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．００−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｓ），１．３０−１．９２（７Ｈ，ｍ），２．４５−２．８５（６Ｈ，ｍ），２．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９８−３．２６（４Ｈ，ｍ），７．１０−７．９５（２Ｈ，ｍ），１０．０２−１０．２７（１Ｈ，ｂｒ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２２
６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−メチル−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾールと５−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−メチル−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾール（１：１混合物）の製造
１−エチル−３−メチルピペラジンの代わりに１−エチルピペラジンを用いて製造例３の工程に準じて反応を行い、表題化合物を位置異性体混合物として得た。
製造例２３
６−［（Ｓ）−１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−４−イル］−５−メチル−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾールと５−［（Ｓ）−１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−４−イル］−６−メチル−１−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］ベンズイミダゾール（１：１混合物）の製造
１−エチル−３−メチルピペラジンの代わりに（Ｓ）−１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，２３１１−２３２０に記載の方法により調製した）を用いて製造例３の工程に準じて反応を行い、表題化合物を位置異性体混合物として得た。
製造例２４
（１，４−トランス）−４−メチル−１−メトキシメチル−４−トリメチルシリルオキシシクロヘキサンカルボン酸エチルの製造
１）４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸エチル
窒素雰囲気下、−６０℃にて４−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル２５．０ｇのジエチルエーテル５００ｍｌ溶液に１．６Ｎメチルリチウム−エーテル溶液１５０ｍｌを加え、−６０℃で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４）で分離精製して表題化合物２２．７ｇを得た。
２）４−メチル−４−トリメチルシリルオキシシクロヘキサンカルボン酸エチル  窒素雰囲気下、０℃にて上記１）で得られた化合物２２．７ｇの塩化メチレン溶液１５０ｍｌ溶液にトリエチルアミン５０ｍｌ、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート４４ｍｌを加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、エーテルで抽出した。エーテル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５０）で分離精製して表題化合物３０．１ｇを得た。
３）（１，４−トランス）−４−メチル−１−メトキシメチル−４−トリメチルシリルオキシシクロヘキサンカルボン酸エチル
窒素雰囲気下、−７８℃にてジイソプロピルアミン１９．６ｍｌのテトラヒドロフラン溶液５００ｍｌ溶液に１．６Ｎブチルリチウム−ヘキサン溶液５２．４ｍｌを加え、同温にて１５分間撹拌した。当該溶液に−７８℃にて上記２）で得られた化合物３０．１ｇのテトラヒドロフラン溶液５０ｍｌを加え同温にて３０分間攪拌した。当該溶液にクロロメチルメチルエーテル１０．６ｍｌを加え０℃に昇温した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／５０）で分離精製して表題化合物１４．２ｇを得た。
実施例５２
６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−［（１，４−トランス）−４−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−４−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−メチルベンズイミダゾールの製造
製造例２０で得られた化合物の代わりに製造例２２で得られた化合物および製造例２１で得られた化合物の代わりに製造例２４で得られた化合物を用いて実施例５１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を淡黄色アモルファス物質として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１０−１．２２（６Ｈ，ｍ），１．３９−１．６７（４Ｈ，ｍ），１．６７−１．９２（４Ｈ，ｍ），２．４３（１．５Ｈ，ｓ），２．４５（１．５Ｈ，ｓ），２．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５８−２．７９（４Ｈ，ｍ），２．９６−３．０５（４Ｈ，ｍ），３．１７（１．５Ｈ，ｓ），３．１８（１．５Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ），７．１２（０．５Ｈ，ｓ），７．３１（０．５Ｈ，ｓ），７．５２（０．５Ｈ，ｓ），７．６６（０．５Ｈ，ｓ），１０．０８（０．５Ｈ，ｂｓ），１０．１６（０．５Ｈ，ｂｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５３
６−［（Ｓ）−１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−４−イル］−２−［（１，４−トランス）−４−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−４−メチルシクロヘキシルカルボニル］−５−メチルベンズイミダゾールの製造
製造例２２で得られた化合物の代わりに製造例２３で得られた化合物を用いて実施例５１の工程に準じて反応を行い、表題化合物を無色アモルファスとして得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（３Ｈ，ｓ），１．３８−１．９０（９Ｈ，ｍ），２．１７−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．４３（３／２Ｈ，ｓ），２．４５（３／２Ｈ，ｓ），２．４５−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．８３−３．００（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．２９（５Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｓ），７．１３（１／２Ｈ，ｓ），７．３１（１／２Ｈ，ｓ），７．５７（１／２Ｈ，ｓ），７．６８（１／２Ｈ，ｓ），１０．０７（１／２Ｈ，ｂｒｓ），１１．０３（１／２Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、ノシセプチン受容体ＯＲＬ１へのノシセプチンの結合を拮抗する作用を有し、例えば、癌性疼痛、術後疼痛、偏頭痛、痛風、慢性リウマチ、慢性疼痛、神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性克服薬；モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群克服薬；鎮痛作用増強薬；抗肥満薬もしくは食欲調節薬；加齢、脳血管障害及びアルツハイマー病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬もしくは予防薬；注意欠陥多動性障害及び学習障害に代表される発達期認知機能改善薬；精神分裂症治療薬；パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾患治療薬；抗うつ薬もしくは感情調節薬；尿崩症治療薬もしくは予防薬；多尿症治療薬もしくは予防薬；低血圧治療薬等として有用である。
【国際調査報告】
2003095432.tif 000063
2003095432.tif 000064
2003095432.tif 000065
2003095432.tif 000066
2003095432.tif 000067
2003095432.tif 000068