(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）2004011661.tif 000193［式中、Ｗは、2004011661.tif 000194Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２１’は、同一または異なって、水素原子等］で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物に関する。本発明の化合物（Ｉ）は、血管新生を抑制し、特に低酸素状態でのＶＥＧＦ産生を抑制することから、固形癌治療剤として有用である。
2004011661.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2004011661.tif 000155
［式中、Ｗは、
2004011661.tif 000156
Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２１’は、同一または異なって、
１）水素原子、
２）水酸基もしくはオキソ基（ただし、該オキソ基は、Ｒ３およびＲ７が結合する炭素原子と共に形成するオキソ基ならびにＲ２１およびＲ２１’が一緒になって結合する炭素原子と共に形成されるオキソ基に限る）、
３）置換基を有していても良いＣ１−２２アルコキシ基、
４）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基、
５）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキルオキシ基、
６）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキルオキシ基、
７）ＲＣ（＝Ｙ）−Ｏ−［ここにおいて、Ｙは、酸素原子または硫黄原子、Ｒは、
ａ）水素原子、
ｂ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｃ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
ｄ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｅ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｆ）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキル基、
ｇ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｈ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルコキシ基、
ｉ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基、
ｊ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリールオキシ基、
ｋ）置換基を有していても良いＣ３−１４シクロアルキル基、
ｌ）置換基を有していても良い３ないし１４員環非芳香族複素環式基または
ｍ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基を表す］、
８）ＲＳ１ＲＳ２ＲＳ３ＳｉＯ−［ここにおいて、ＲＳ１、ＲＳ２およびＲＳ３は、同一または異なって、
ａ）Ｃ１−６アルキル基または
ｂ）Ｃ６−１４アリール基を表す］、
９）ハロゲン原子、
１０）ＲＮ１ＲＮ２Ｎ−ＲＭ−［ここにおいて、ＲＭは、
ａ）単結合、
ｂ）−ＣＯ−Ｏ−、
ｃ）−ＳＯ２−Ｏ−、
ｄ）−ＣＳ−Ｏ−もしくは
ｅ）−ＣＯ−ＮＲＮ３−［ここにおいて、ＲＮ３は、水素原子または置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基を表す］（ただし、ｂ）ないしｅ）は、左端の結合子が窒素原子と結合する）、
ＲＮ１およびＲＮ２は、同一または異なって、
ａ）水素原子、
ｂ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｃ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
ｄ）置換基を有していても良い脂肪族Ｃ２−２２アシル基、
ｅ）置換基を有していても良い芳香族Ｃ７−１５アシル基、
ｆ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｇ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｈ）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキル基、
ｉ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキルスルホニル基、
ｊ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリールスルホニル基、
ｋ）ＲＮ１およびＲＮ２が一緒になって結合する窒素原子と共に形成する３ないし１４員環非芳香族複素環式基（該３ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、
ｌ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｍ）置換基を有していても良いＣ３−１４シクロアルキル基または
ｎ）置換基を有していても良い３ないし１４員環非芳香族複素環式基を表す］、
１１）ＲＮ４ＳＯ２−Ｏ−［ここにおいて、ＲＮ４は、
ａ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｂ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｃ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルコキシ基、
ｄ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基、
ｅ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリールオキシ基、
ｆ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基、
ｇ）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキルオキシ基または
ｈ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキルオキシ基を表す］、
１２）（ＲＮ５Ｏ）２ＰＯ−Ｏ−［ここにおいて、ＲＮ５は、
ａ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｂ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
ｃ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｄ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｅ）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキル基または
ｆ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基を表す］、
１３）（ＲＮ１ＲＮ２Ｎ）２ＰＯ−Ｏ−［ここにおいて、ＲＮ１およびＲＮ２は、前記の意味を有する］あるいは
１４）（ＲＮ１ＲＮ２Ｎ）（ＲＮ５Ｏ）ＰＯ−Ｏ−［ここにおいて、ＲＮ１、ＲＮ２およびＲＮ５は、前記の意味を有する］］で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項２】
式（Ｉ−ａ）
2004011661.tif 000157
［式中、Ｗは、前記の意味を有し、Ｒ３ａ、Ｒ７ａ、Ｒ１６ａ、Ｒ１７ａ、Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａおよびＲ２１ａ’は、同一または異なって、
１）水素原子、
２）水酸基もしくはオキソ基（ただし、該オキソ基は、Ｒ３ａおよびＲ７ａが結合する炭素原子と共に形成するオキソ基ならびにＲ２１ａおよびＲ２１ａ’が一緒になって結合する炭素原子と共に形成されるオキソ基に限る）、
３）置換基を有していても良いＣ１−２２アルコキシ基、
４）ＲａＣ（＝Ｙａ）−Ｏ−［ここにおいて、Ｙａは、酸素原子または硫黄原子、Ｒａは、
ａ）水素原子、
ｂ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｃ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
ｄ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｅ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｆ）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキル基、
ｇ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｈ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルコキシ基、
ｉ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基、
ｉ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリールオキシ基、
ｋ）置換基を有していても良いＣ３−１４シクロアルキル基、
ｌ）置換基を有していても良い３ないし１４員環非芳香族複素環式基または
ｍ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基を表す］、
５）ＲａＳ１ＲａＳ２ＲａＳ３ＳｉＯ−［ここにおいて、ＲａＳ１、ＲａＳ２およびＲａＳ３は、同一または異なって、
ａ）Ｃ１−６アルキル基または
ｂ）Ｃ６−１４アリール基を表す］、
６）ＲａＮ１ＲａＮ２Ｎ−ＲａＭ−［ここにおいて、ＲａＭは、
ａ）−ＣＯ−Ｏ−または
ｂ）−ＣＳ−Ｏ−、（ただし、ａ）またはｂ）は、左端の結合子が窒素原子と結合する）、
ＲａＮ１およびＲａＮ２は、同一または異なって、
ａ）水素原子、
ｂ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｃ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
ｄ）置換基を有していても良い脂肪族Ｃ２−２２アシル基、
ｅ）置換基を有していても良い芳香族Ｃ７−１５アシル基、
ｆ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｇ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｈ）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキル基、
ｉ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキルスルホニル基、
ｊ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリールスルホニル基、
ｋ）ＲａＮ１およびＲａＮ２が一緒になって結合する窒素原子と共に形成する３ないし１４員環非芳香族複素環式基（該３ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、
ｌ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｍ）置換基を有していても良いＣ３−１４シクロアルキル基または
ｎ）置換基を有していても良い３ないし１４員環非芳香族複素環式基を表す］］
で表される請求項１に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項３】
式（Ｉ−ｂ）
2004011661.tif 000158
［式中、Ｗは、前記の意味を有し、Ｒ３ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１７ｂ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２１ｂおよびＲ２１’ｂは、同一または異なって、
１）水素原子、
２）水酸基もしくはオキソ基（ただし、該オキソ基は、Ｒ３ｂおよびＲ７ｂが結合する炭素原子と共に形成するオキソ基ならびにＲ２１ｂおよびＲ２１ｂ’が一緒になって結合する炭素原子と共に形成されるオキソ基に限る）、
３）置換基を有していても良いＣ１−２２アルコキシ基、
４）ＲｂＣ（＝Ｏ）−Ｏ−［ここにおいて、Ｒｂは、
ａ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｂ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
ｃ）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキル基、
ｄ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｅ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリールオキシ基、
ｆ）置換基を有していても良いＣ３−１４シクロアルキル基または
ｇ）置換基を有していても良い３ないし１４員環非芳香族複素環式基を表す］、
５）ＲｂＳ１ＲｂＳ２ＲｂＳ３ＳｉＯ−［ここにおいて、ＲｂＳ１、ＲｂＳ２およびＲｂＳ３は、同一または異なって、
ａ）Ｃ１−６アルキル基または
ｂ）Ｃ６−１４アリール基を表す］、
６）ＲｂＮ１ＲｂＮ２Ｎ−ＲｂＭ−［ここにおいて、ＲｂＭは、
ａ）−ＣＯ−Ｏ−もしくは
ｂ）−ＣＳ−Ｏ−、（ただし、ａ）またはｂ）は、左端の結合子が窒素原子と結合する）、
ＲｂＮ１およびＲｂＮ２は、同一または異なって、
ａ）水素原子、
ｂ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｃ）ＲｂＮ１およびＲｂＮ２が一緒になって結合する窒素原子と共に形成する３ないし１４員環非芳香族複素環式基（該３ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、
ｄ）置換基を有していても良いＣ３−１４シクロアルキル基または
ｅ）置換基を有していても良い３ないし１４員環非芳香族複素環式基を表す］］
で表される請求項１に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項４】
式（Ｉ−ｃ）
2004011661.tif 000159
［式中、Ｗは、前記の意味を有し、Ｒ３ｃ、Ｒ７ｃ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１７ｃ、Ｒ２０ｃ、Ｒ２１ｃおよびＲ２１’ｃは、同一または異なって、
１）水素原子、
２）水酸基もしくはオキソ基（ただし、該オキソ基は、Ｒ３ｃおよびＲ７ｃが結合する炭素原子と共に形成するオキソ基ならびにＲ２１ｃおよびＲ２１ｃ’が一緒になって結合する炭素原子と共に形成されるオキソ基に限る）、
３）ＲｃＣ（＝Ｏ）−Ｏ−［ここにおいて、Ｒｃは、置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基を表す］、
４）ＲｃＳ１ＲｃＳ２ＲｃＳ３ＳｉＯ−［ここにおいて、ＲｃＳ１、ＲｃＳ２およびＲｃＳ３は、同一または異なって
ａ）Ｃ１−６アルキル基または
ｂ）Ｃ６−１４アリール基を表す］、
５）ＲｃＮ１ＲｃＮ２Ｎ−ＲｃＭ−［ここにおいて、ＲｃＭは、−ＣＯ−Ｏ−（ただし、左端の結合子が窒素原子と結合する）、
ＲｃＮ１およびＲｃＮ２は、同一または異なって、
ａ）水素原子、
ｂ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｃ）ＲｃＮ１およびＲｃＮ２が一緒になって結合する窒素原子と共に形成する３ないし１４員環非芳香族複素環式基（該３ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、
ｄ）置換基を有していても良いＣ３−１４シクロアルキル基または
ｅ）置換基を有していても良い３ないし１４員環非芳香族複素環式基を表す］］
で表される請求項１に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項５】
式（Ｉ−ｄ）
2004011661.tif 000160
［式中、Ｒ３ｄおよびＲ１６ｄは、同一または異なって、
１）水酸基、
２）置換基を有していても良いＣ１−２２アルコキシ基、
３）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基、
４）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキルオキシ基、
５）ＲｄＣ（＝Ｏ）−Ｏ−［ここにおいて、Ｒｄは、
ａ）水素原子、
ｂ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｃ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
ｄ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｅ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｆ）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキル基、
ｇ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｈ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルコキシ基、
ｉ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基、
ｊ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリールオキシ基または
ｋ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基を表す］、
６）ＲｄＮ１ＲｄＮ２Ｎ−ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、ＲｄＮ１およびＲｄＮ２は、同一または異なって、
ａ）水素原子、
ｂ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｃ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
ｄ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｅ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｆ）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキル基、
ｇ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｈ）置換基を有していても良いＣ３−１４シクロアルキル基、
ｉ）置換基を有していても良い３ないし１４員環非芳香族複素環式基または
ｊ）ＲｄＮ１およびＲｄＮ２が一緒になって結合する窒素原子と共にする３ないし１４員環非芳香族複素環式基（該３ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）を表す］、
Ｒ７ｄおよびＲ２１ｄは、同一または異なって、
１）水酸基、
２）置換基を有していても良いＣ１−２２アルコキシ基、
３）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基、
４）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキルオキシ基、
５）ＲｄＣ（＝Ｏ）−Ｏ−［ここにおいて、Ｒｄは、前記の意味を有する］、
６）ＲｄＮ１ＲｄＮ２Ｎ−ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、ＲｄＮ１およびＲｄＮ２は、前記の意味を有する］、
７）ＲｄＮ１ＲｄＮ２Ｎ−ＳＯ２−Ｏ−［ここにおいて、ＲｄＮ１およびＲｄＮ２は、前記の意味を有する］、
８）ＲｄＮ１ＲｄＮ２Ｎ−ＣＳ−Ｏ−［ここにおいて、ＲｄＮ１およびＲｄＮ２は、前記の意味を有する］、
９）ＲｄＮ４−ＳＯ２−Ｏ−［ここにおいて、ＲｄＮ４は、
ａ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｂ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｃ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルコキシ基、
ｄ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基、
ｅ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリールオキシ基、
ｆ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基、
ｇ）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキルオキシ基または
ｈ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキルオキシ基を表す］、
１０）（ＲｄＮ５Ｏ）２ＰＯ−Ｏ−［ここにおいて、ＲｄＮ５は、
ａ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｂ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
ｃ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｄ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｅ）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキル基または
ｆ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基を表す］、
１１）（ＲｄＮ１ＲｄＮ２Ｎ）２ＰＯ−Ｏ−［ここにおいて、ＲｄＮ１およびＲｄＮ２は、前記の意味を有する］あるいは
１２）（ＲｄＮ１ＲｄＮ２Ｎ）（ＲｄＮ５Ｏ）ＰＯ−Ｏ−［ここにおいて、ＲｄＮ１、ＲｄＮ２およびＲｄＮ３は、前記の意味を有する］］
で表される請求項１に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項６】
Ｒ７および／またはＲ２１が、ＲＣ（＝Ｙ）−Ｏ−［ここにおいて、ＹおよびＲは、前記の意味を有する］またはＲＮ１ＲＮ２Ｎ−ＲＭ’−［ここにおいて、ＲＭ’は、
ａ）−ＣＯ−Ｏ−もしくは
ｂ）−ＣＳ−Ｏ−、（ただし、ａ）およびｂ）は、左端の結合子が窒素原子と結合する），
ＲＮ１およびＲＮ２は、前記の意味を有する］
で表される請求項１に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項７】
式（Ｉ−ｅ）
2004011661.tif 000161
［式中、Ｒ３ｅ、Ｒ１６ｅおよびＲ２１ｅは、同一または異なって、
１）水酸基、
２）置換基を有していても良いＣ１−２２アルコキシ基、
３）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基、
４）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキルオキシ基、
５）置換基を有していても良い脂肪族Ｃ２−６アシル基または
６）ＲｅＮ１ＲｅＮ２Ｎ−ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、ＲｅＮ１およびＲｅＮ２は、
ａ）水素原子もしくは
ｂ）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
Ｒ７ｅは、Ｒｅ−Ｃ（＝Ｙｅ）−Ｏ−［ここにおいて、Ｙｅは、酸素原子または硫黄原子、Ｒｅは、同一または異なって、
ａ）水素原子、
ｂ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｃ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｄ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｅ）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
ｆ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｇ）置換基を有していても良い３ないし１４員環非芳香族複素環式基、
ｈ）式（ＩＩＩ）
2004011661.tif 000162
［式中、
Ａ）      ｎは、０ないし４の整数、
Ｘｅは、
ｉ）−ＣＨＲｅＮ４−、
ｉｉ）−ＮＲｅＮ５−、
ｉｉｉ）−Ｏ−、
ｉｖ）−Ｓ−、
ｖ）−ＳＯ−または
ｖｉ）−ＳＯ２−、
ＲｅＮ１は、
ｉ）水素原子または
ｉｉ）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ＲｅＮ２は、
ｉ）水素原子または
ｉｉ）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ＲｅＮ３およびＲｅＮ４は、同一または異なって、
ｉ）水素原子、
ｉｉ）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ｉｉｉ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
ｉｖ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｖ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｖｉ）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
ｖｉｉ）置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
ｖｉｉｉ）置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
ｉｘ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｘ）置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基、
ｘｉ）−ＮＲｅＮ６ＲｅＮ７［ここにおいて、ＲｅＮ６およびＲｅＮ７は、同一または異なって、水素原子または置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を表す］または
ｘｉｉ）ＲｅＮ３およびＲｅＮ４が一緒になって結合する炭素原子と共に形成する５ないし１４員環非芳香族複素環式基（該５ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、
ＲｅＮ５は、
ｉ）水素原子、
ｉｉ）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ｉｉｉ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
ｉｖ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｖ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｖｉ）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
ｖｉｉ）置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
ｖｉｉｉ）置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
ｉｘ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｘ）置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基または
ｘｉ）ＲｅＮ３およびＲｅＮ５が一緒になって結合する窒素原子と共に形成する５ないし１４員環非芳香族複素環式基（該５ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、
Ｂ）
Ｘｅ、ｎ、ＲｅＮ３、ＲｅＮ４およびＲｅＮ５は、前記定義の基を表し、ＲｅＮ１およびＲｅＮ２は、一緒になって形成する５ないし１４員環非芳香族複素環式基（該５ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、
Ｃ）
Ｘｅ、ｎ、ＲｅＮ２、ＲｅＮ４およびＲｅＮ５は、前記定義の基を表し、ＲｅＮ１およびＲｅＮ３は、一緒になって形成する５ないし１４員環非芳香族複素環式基（該５ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）あるいは
Ｄ）
Ｘｅ、ｎ、ＲｅＮ１、ＲｅＮ４およびＲｅＮ５は、前記定義の基を表し、ＲｅＮ２およびＲｅＮ３は、一緒になって形成する５ないし１４員環非芳香族複素環式基（該５ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）］を表すか、または
ｉ）式（ＩＶ）
2004011661.tif 000163
［式中、ＲｅＮ８およびＲｅＮ９は、同一または異なって、
ｉ）水素原子、
ｉｉ）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ｉｉｉ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｉｖ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｖ）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基または
ｖｉ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基を表す］］］］
で表される請求項５に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項８】
Ｒ７ｅおよび／またはＲ２１ｅが、Ｒｅ１Ｃ（＝Ｙｅ１−Ｏ−［ここにおいて、Ｙｅ１は、酸素原子または硫黄原子、Ｒｅ１は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良いＣ６−１０アリール基、
４）置換基を有していても良い５ないし１４員ヘテロアリール基、
５）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基または
６）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基を表す］
で表される請求項５に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項９】
Ｒ７ｅおよび／またはＲ２１ｅが、Ｒｅ２Ｃ（＝Ｙｅ２）−Ｏ−［ここにおいて、Ｙｅ２は、酸素原子または硫黄原子、Ｒｅ２は、式（ＩＩＩ’）
2004011661.tif 000164
［式中、
Ａ）    ｎは、０ないし４の整数、
Ｘ１は、
１）−ＣＨＲｅＮ１３−、
２）−ＮＲｅＮ１４−、
３）−Ｏ−、
４）−Ｓ−、
５）−ＳＯ−または
６）−ＳＯ２−、
ＲｅＮ１０およびＲｅＮ１１は、同一または異なって、
１）水素原子または
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ＲｅＮ１２およびＲｅＮ１３は、同一または異なって、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
４）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
５）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
６）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
７）置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
８）置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
９）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
１０）置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基、
１１）−ＮＲｅＮ１５ＲｅＮ１６［ここにおいて、ＲｅＮ１５およびＲｅＮ１６は、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を表す］または
１２）ＲｅＮ１２およびＲｅＮ１３が一緒になって形成する５ないし１４員環非芳香族複素環式基（該５ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、
ＲｅＮ１４は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
４）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
５）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
６）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
７）置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
８）置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基
９）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
１０）置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基、
１１）結合する窒素原子ならびにＲｅＮ１０、ＲｅＮ１１およびＲｅＮ１２からなる群から選択される一種の置換基が一緒になって形成する５ないし１４員環非芳香族複素環式基（該５ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）または
１２）結合する窒素原子ならびにＲｅＮ１０、ＲｅＮ１１およびＲｅＮ１２からなる群から選択される２種の置換基が一緒になって形成する５ないし１４員環非芳香族複素環式基（該５ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）を表す）で表されるか、あるいは
Ｂ）    ｎ、Ｘ１、ＲｅＮ１１、ＲｅＮ１３およびＲｅＮ１４は、前記の意味を有し、ＲｅＮ１０およびＲｅＮ１２が一緒になって形成する５ないし１４員環芳香族複素環式基（該５ないし１４員環芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）を表す］］
で表される請求項５に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項１０】
Ｘ１が−ＮＲｅＮ１４−［ここにおいて、ＮＲｅＮ１４は、前記の意味を有する］で表される５．に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
【請求項１１】
Ｒ７ｅおよび／またはＲ２１ｅは、Ｒｅ３Ｃ（＝Ｙｅ３）−Ｏ−［ここにおいて、Ｙｅ３は、酸素原子または硫黄原子、Ｒｅ３は、式（Ｖ）
2004011661.tif 000165
［式中、ｎ１は０ないし６の整数、
ＲｅＮ１７は、
１）水素原子または
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ＲｅＮ１８は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いアミノ基、
３）置換基を有していても良いピリジル基、
４）置換基を有していても良いピロリジン−１−イル基、
５）置換基を有していても良いピペリジン−１−イル基、
６）置換基を有していても良いモルホリン−４−イル基または
７）置換基を有していても良いピペラジン−１−イル基を表す］］
で表される請求項５に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項１２】
Ｒ７ｅおよび／またはＲ２１ｅが、Ｒｅ４ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、Ｒｅ４は、式（ＶＩ）
2004011661.tif 000166
［式中、ｎ２およびｎ３は、同一または異なって、０ないし４の整数、
Ｘ２は、
１）−ＣＨＲｅＮ２１−、
２）−ＮＲｅＮ２２−、
３）−Ｏ−、
４）−Ｓ−、
５）−ＳＯ−または
６）−ＳＯ２−、
ＲｅＮ１９は、
１）水素原子または
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ＲｅＮ２０は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基または
４）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
ＲｅＮ２１は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
４）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
５）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
６）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
７）置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
８）置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
９）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
１０）−ＮＲｅＮ２３ＲｅＮ２４［ここにおいて、ＲｅＮ２３およびＲｅＮ２４は、同一または異なって、水素原子または置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を表す］または
１１）置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基、
ＲｅＮ２２は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
４）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
５）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
６）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
７）置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
８）置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
９）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基または
１０）置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基を表す］］
で表される請求項５に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項１３】
Ｒ７ｅおよび／またはＲ２１ｅが、Ｒｅ５ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、Ｒｅ５は、式（ＶＩＩ）
2004011661.tif 000167
［式中、ｎ４は、１または２、
ＲｅＮ２５は、
１）水素原子または
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ＲｅＮ２６は、
１）水素原子または
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基を表す］］で表される請求項５に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項１４】
Ｒ７ｅおよび／またはＲ２１ｅが、Ｒｅ６ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、Ｒｅ６は、式（ＶＩＩＩ）
2004011661.tif 000168
［式中、ｎ２およびｎ３は、同一または異なって、０ないし４の整数、
Ｘ３は、
１）−ＣＨＲｅＮ２９−、
２）−ＮＲｅＮ３０−、
３）−Ｏ−、
４）−Ｓ−、
５）−ＳＯ−または
６）−ＳＯ２−、
ＲｅＮ２７は、
１）水素原子または
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ＲｅＮ２８は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基または
４）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
ＲｅＮ２９は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
４）置換基を有していても良いＣ１−６アルコキシ基、
５）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
６）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
７）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
８）置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
９）置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
１０）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
１１）−ＮＲｅＮ３１ＲｅＮ３２［ここにおいて、ＲｅＮ３１およびＲｅＮ３２は、同一または異なって、水素原子または置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を表すか、結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基を形成する］または
１２）置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基、
ＲｅＮ３０は
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
４）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
５）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
６）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
７）置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
８）置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
９）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
１０）置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基を表す］］で表される請求項５に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項１５】
Ｒ７ｅおよび／またはＲ２１ｅが、Ｒｅ７ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、Ｒｅ７は、式（ＩＸ）
2004011661.tif 000169
［式中、ｎ５は、１ないし３の整数、
ＲｅＮ３３は、
１）アミノ基、
２）置換基を有していても良いアミノ基、
３）置換基を有していても良いピロリジン−１−イル基、
４）置換基を有していても良いピペリジン−１−イル基または
５）置換基を有していても良いモルホリン−４−イル基を表す］］で表される請求項５に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項１６】
Ｒ７ｅおよび／またはＲ２１ｅが、Ｒｅ８ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、Ｒｅ８は、式（Ｘ）
2004011661.tif 000170
［式中、ｎ５は、１ないし３の整数、
ＲｅＮ３４は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基または
４）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
ＲｅＮ３５は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
４）置換基を有していても良い３ないし８員環非芳香族複素環式基、
５）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
６）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
７）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
８）置換基を有していても良い５員環ないし１４員環ヘテロアラルキル基または
９）置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基を表す］］で表される請求項５に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項１７】
Ｒ７ｅおよび／またはＲ２１ｅが、Ｒｅ９ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、Ｒｅ９は、式（ＸＩ）
2004011661.tif 000171
［式中、ｎ５は、１ないし３の整数、
ＲｅＮ３６は、
１）水素原子、
２）置換されていても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル基、
４）置換されていても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
５）置換されていても良いＣ７−１０アラルキル基、
６）置換されていても良いピリジル基または
７）置換されていても良いテトラヒドロピラニル基を表す］］で表される請求項５に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項１８】
Ｒ７ｅおよび／またはＲ２１ｅが、Ｒｅ１０ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、Ｒｅ１０は、式（ＸＩＩ）
2004011661.tif 000172
［式中、ｍ１、ｍ２、ｍ３およびｍ４は、同一または異なって、０または１、ｎ５は、１ないし３の整数、
ＲｅＮ３７は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
４）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
５）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
６）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
７）置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
８）置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
９）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
１０）置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基を表す］］で表される請求項５に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項１９】
Ｒ７ｅおよび／またはＲ２１ｅが、Ｒｅ１１ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、Ｒｅ１１は、式（ＸＩＩＩ）
2004011661.tif 000173
［式中、ｍ５は１ないし３の整数、ｎ５は２または３を表す］］で表される５．に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
【請求項２０】
Ｒ７ｅおよび／またはＲ２１ｅが、Ｒｅ１２ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、Ｒｅ１２は、環上に置換基を有していても良い、
2004011661.tif 000174
で表される基である］で表される請求項５に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項２１】
Ｒ１６が水酸基である請求項１に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項２２】
2004011661.tif 000175
１７、Ｒ２０およびＲ２１’は水素原子である化合物、
2004011661.tif 000176
よびＲ２１’は水素原子である化合物、
2004011661.tif 000177
およびＲ２１’は水素原子である化合物、
2004011661.tif 000178
し、Ｒ３、Ｒ１６およびＲ２０は水酸基、Ｒ７はアセトキシ基、Ｒ１７は水素原子である化合物、
2004011661.tif 000179
およびＲ２１’は水素原子である化合物、
2004011661.tif 000180
素原子である化合物、
2004011661.tif 000181
およびＲ２１’は水素原子である化合物または
2004011661.tif 000182
し、Ｒ３およびＲ１６は水酸基、Ｒ７はアセトキシ基、Ｒ１７およびＲ２０は水素原子である請求項１に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。
【請求項２３】
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−メチルホモピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（Ｎ−（３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルカルバモイロキシ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（ピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−７−（（４−イソプロピルホモピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−７−（（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）カルボニル）オキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（（４−エチルホモピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−７−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−７−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−イソプロピル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルボニル）オキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（Ｎ−（２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイロキシ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（Ｎ−（２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）エチル）カルバモイロキシ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリドまたは（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリドである請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−７−（（４−イソプロピルホモピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（（４−エチルホモピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−７−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリドまたは（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリドである請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１から２４のいずれかに記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする医薬。
【請求項２６】
請求項１から２４のいずれかに記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする医薬組成物。
【請求項２７】
遺伝子発現制御が有効な疾患に対する予防・治療剤としての請求項２５に記載の医薬。
【請求項２８】
ＶＥＧＦ産生抑制作用が有効な疾患に対する予防・治療剤としての請求項２５に記載の医薬。
【請求項２９】
血管新生阻害作用が有効な疾患に対する予防・治療剤としての請求項２５に記載の医薬。
【請求項３０】
血管新生阻害剤としての請求項２５に記載の医薬。
【請求項３１】
抗腫瘍剤としての請求項２５に記載の医薬。
【請求項３２】
血管腫治療剤としての請求項２５に記載の医薬。
【請求項３３】
癌転移抑制剤としての請求項２５に記載の医薬。
【請求項３４】
網膜血管新生症治療剤または糖尿病性網膜症治療剤としての請求項２５に記載の医薬。
【請求項３５】
炎症性疾患治療剤としての請求項２５に記載の医薬。
【請求項３６】
変形性関節炎、リューマチ性関節炎、乾せん、または遅延性過敏反応からなる炎症性疾患のための治療剤としての請求項２５に記載の医薬。
【請求項３７】
アテローム性動脈硬化症治療剤としての請求項２５に記載の医薬。
【請求項３８】
固形腫瘍治療剤としての請求項２５に記載の医薬。
【請求項３９】
固形腫瘍が肺癌、脳腫瘍細胞、乳癌、前立腺癌、卵巣癌細胞、大腸癌またはメラノーマである請求項３８に記載の医薬。
【請求項４０】
白血病治療剤としての請求項２５に記載の医薬。
【請求項４１】
遺伝子発現制御に基づく抗腫瘍剤としての請求項２５に記載の医薬。
【請求項４２】
ＶＥＧＦ産生抑制作用に基づく抗腫瘍剤としての請求項２５に記載の医薬。
【請求項４３】
血管新生阻害作用に基づく抗腫瘍剤としての請求項２５に記載の医薬。
【請求項４４】
請求項２５に記載の医薬の薬理学上有効量を患者に投与して遺伝子発現制御が有効な疾患を予防・治療する方法。
【請求項４５】
請求項２５に記載の医薬の薬理学上有効量を患者に投与してＶＥＧＦ産生抑制作用が有効な疾患を予防・治療する方法。
【請求項４６】
請求項２５に記載の医薬の薬理学上有効量を患者に投与して血管新生阻害作用が有効な疾患を予防・治療する方法。
【請求項４７】
請求項１から２４のいずれかに記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の、遺伝子発現制御が有効な疾患に対する予防・治療剤の製造のための使用。
【請求項４８】
請求項１から２４のいずれかに記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の、ＶＥＧＦ産生抑制作用が有効な疾患に対する予防・治療剤の製造のための使用。
【請求項４９】
請求項１から２４のいずれかに記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の、血管新生抑制作用が有効な疾患に対する予防・治療剤の製造のための使用。
【請求項５０】
請求項１から２４のいずれかに記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の、固形腫瘍に対する予防・治療剤の製造のための使用。
【請求項５１】
ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属に属し、式（Ｉ）
2004011661.tif 000183
において、
2004011661.tif 000184
およびＲ２１’は水素原子である化合物または
2004011661.tif 000185
よびＲ２１’は水素原子である化合物
を生産する能力を有する微生物を培養し、培養物から上記▲１▼または▲２▼の化合物（以下、６−デオキシ１１１０７化合物という。）を採取することを特徴とする６−デオキシ１１１０７化合物の製造法。
【請求項５２】
請求項５１に記載の６−デオキシ１１１０７化合物を生産する能力を有するストレプトマイセス・エスピー（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．）Ａ−１５４３株（ＦＥＲＭ  ＢＰ−８４４２）。
【請求項５３】
式（Ｉ）
2004011661.tif 000186
Ｒ１７、Ｒ２０およびＲ２１’は水素原子である化合物（以下、６−デオキシ１１１０７Ｂという。）の
2004011661.tif 000187
およびＲ２１’は水素原子である化合物、
2004011661.tif 000188
し、Ｒ３、Ｒ１６およびＲ２０は水酸基、Ｒ７はアセトキシ基、Ｒ１７は水素原子である化合物、
2004011661.tif 000189
およびＲ２１’は水素原子である化合物、
2004011661.tif 000190
素原子である化合物、
2004011661.tif 000191
およびＲ２１’は水素原子である化合物および
2004011661.tif 000192
し、Ｒ３およびＲ１６は水酸基、Ｒ７はアセトキシ基、Ｒ１７およびＲ２０は水素原子である化合物（以下、これらを６−デオキシ化合物という。）への生物学的変換方法による６−デオキシ化合物の製造方法であって、
１）前記生物学的変換を行いうるものであって、かつ細菌に属する微生物から選ばれる菌株の培養液またはその培養菌体の調製物の存在下で、６−デオキシ１１１０７Ｂをインキュベーション処理する工程  および
２）インキュベーション処理液から６−デオキシ化合物を採取する工程
を含んでなる方法。
【請求項５４】
細菌に属する微生物がＡ−１５４４株（ＦＥＲＭ  ＢＰ−８４４６）またはＡ−１５４５株（ＦＥＲＭ  ＢＰ−８４４７）である請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
６−デオキシ１１１０７Ｂを６−デオキシ化合物へ変換する能力を有するＡ−１５４４株（ＦＥＲＭ  ＢＰ−８４４６）またはＡ−１５４５株（ＦＥＲＭ  ＢＰ−８４４７）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、医薬として有用な１２員環マクロライド系化合物、その製造法およびその用途に関する。
【背景技術】  従来、細胞毒性を有する化合物は抗癌剤として使われ、細胞毒性を指標として多くのスクリーニングが行われてきた。その結果、既存の抗癌剤の殆どは癌細胞と同時に細胞増殖が活発な正常組織、例えば骨髄・腸管上皮等にも障害を及ぼすため、患者のＱＯＬの改善は十分にはなされていない。
また、抗癌剤による治療は、白血病に対してはかなり効果が期待できるようになったものの、固形腫瘍に対しては必ずしも有効だとは言えないのが現状で、固形腫瘍に対して有効でかつ安全性の高い抗癌剤が強く求められている。
微生物の発酵産物からも、抗癌剤として使用を目的として、主にｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞毒性を指標としてスクリーニングが行われてきた。そして、数多くの細胞障害性を有する化合物が見出されてきたが、その多くは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞障害性が認められるのみで、ｉｎ  ｖｉｖｏで抗癌作用が見出された化合物は少なく、さらに固形腫瘍に対して有効性が示されている化合物は極めて少ない。
【発明の開示】
本発明の課題は、微生物の発酵産物またはその誘導体より、ｉｎ  ｖｉｔｒｏのみならずｉｎ  ｖｉｖｏで有効で、しかも固形腫瘍に対しても抗腫瘍効果を有する化合物を見出すことにある。
正常細胞の癌化は、当該細胞の遺伝子が変異し、正常とは異なった遺伝子が発現することにより引き起こされると考えられている。そこで、本発明者らは、癌細胞の遺伝子発現の変化が癌細胞の増殖抑制に繋がり得ること、即ち、例えば癌遺伝子・癌抑制遺伝子の発現を変化させることにより、あるいは細胞周期（ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ）に関与する遺伝子の発現を変化させることにより、癌細胞の増殖抑制が可能であろうとの推論に基づき鋭意研究を行った。本発明者らは、遺伝子発現の変化を起こす化合物、中でも特に低酸素状態でのＶＥＧＦ（Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ：血管内皮細胞増殖因子）産生を抑制する化合物が、癌による血管新生を抑制し、さらには固形腫瘍に対しても抗腫瘍活性を有することを期して、種々の微生物の発酵産物およびその誘導体を低酸素刺激Ｕ２５１細胞のＶＥＧＦ産生を指標としてスクリーニングを行った。その結果、本発明者らは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて低酸素状態でのＶＥＧＦ産生を抑制し、更にはｉｎ  ｖｉｖｏで固形腫瘍細胞の増殖を抑制する新規な生理活性物質、１２員環マクロライド系化合物１１１０７およびその類縁体を見出した。
本発明者らは、更に鋭意研究した結果、１１１０７類縁体の中で、１１１０７Ｄの６位の水酸基が水素となった６−デオキシ１１１０７Ｄ及びそれを化学的に修飾した化合物（以下、これを６−デオキシ１１１０７Ｄ誘導体と称する）が水溶液中でも安定なことを見出し、さらにこれらの誘導体が、１１１０７Ｄの安定な性質を受継ぐのみならず、ｉｎ  ｖｉｖｏ実験において更に強く固形腫瘍細胞の増殖を抑制することを見出し、本発明を完成した。
本発明の化合物に構造的に最も近似する先行技術としては、式（ＸＩＶ）
2004011661.tif 000003
で表されるＦＤ−８９５なる１２員環マクロライド化合物（特開平４−３５２７８３号公報）が挙げられる。該公報には、ＦＤ−８９５がＲＰＭ−１６４０培地でのＰ３８８マウス白血病細胞、Ｌ−１２１０マウス白血病細胞およびＨＬ−６０ヒト白血病細胞についてｉｎ  ｖｉｔｒｏの細胞障害活性が開示されている（公報第６欄、表２）。しかしながら、ＦＤ−８９５は、Ｐ３８８マウス白血病細胞を用いたｉｎ  ｖｉｖｏ実験においては抗腫瘍活性が無効であったことが報告されている（Ｓｅｋｉ−Ａｓａｎｏ  Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４７，１３９５−１４０１，１９９４）。
さらには、ＦＤ−８９５は、後述するとおり、水溶液中では不安定であるため、投与に際し輸液と混合することが困難であると予想されることから、抗腫瘍剤として十分な資質を有しているとは言えない。
すなわち本発明は、
１．  式（Ｉ）
2004011661.tif 000004
［式中、Ｗは、
2004011661.tif 000005
Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０、Ｒ２１およびＲ２１’は、同一または異なって、
１）水素原子、
２）水酸基もしくはオキソ基（ただし、該オキソ基は、Ｒ３およびＲ７が結合する炭素原子と共に形成するオキソ基ならびにＲ２１およびＲ２１’が一緒になって結合する炭素原子と共に形成されるオキソ基に限る）、
３）置換基を有していても良いＣ１−２２アルコキシ基、
４）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基、
５）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキルオキシ基、
６）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキルオキシ基、
７）ＲＣ（＝Ｙ）−Ｏ−［ここにおいて、Ｙは、酸素原子または硫黄原子、Ｒは、
ａ）水素原子、
ｂ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｃ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
ｄ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｅ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｆ）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキル基、
ｇ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｈ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルコキシ基、
ｉ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基、
ｊ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリールオキシ基、
ｋ）置換基を有していても良いＣ３−１４シクロアルキル基、
ｌ）置換基を有していても良い３ないし１４員環非芳香族複素環式基または
ｍ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基を表す］、
８）ＲＳ１ＲＳ２ＲＳ３ＳｉＯ−［ここにおいて、ＲＳ１、ＲＳ２およびＲＳ３は、同一または異なって、
ａ）Ｃ１−６アルキル基または
ｂ）Ｃ６−１４アリール基を表す］、
９）ハロゲン原子、
１０）ＲＮ１ＲＮ２Ｎ−ＲＭ−［ここにおいて、ＲＭは、
ａ）単結合、
ｂ）−ＣＯ−Ｏ−、
ｃ）−ＳＯ２−Ｏ−、
ｄ）−ＣＳ−Ｏ−もしくは
ｅ）−ＣＯ−ＮＲＮ３−［ここにおいて、ＲＮ３は、水素原子または置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基を表す］（ただし、ｂ）ないしｅ）は、左端の結合子が窒素原子と結合する）、
ＲＮ１およびＲＮ２は、同一または異なって、
ａ）水素原子、
ｂ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｃ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
ｄ）置換基を有していても良い脂肪族Ｃ２−２２アシル基、
ｅ）置換基を有していても良い芳香族Ｃ７−１５アシル基、
ｆ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｇ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｈ）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキル基、
ｉ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキルスルホニル基、
ｊ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリールスルホニル基、
ｋ）ＲＮ１およびＲＮ２が一緒になって結合する窒素原子と共に形成する３ないし１４員環非芳香族複素環式基（該３ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、
ｌ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｍ）置換基を有していても良いＣ３−１４シクロアルキル基または
ｎ）置換基を有していても良い３ないし１４員環非芳香族複素環式基を表す］、
１１）ＲＮ４ＳＯ２−Ｏ−［ここにおいて、ＲＮ４は、
ａ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｂ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｃ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルコキシ基、
ｄ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基、
ｅ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリールオキシ基、
ｆ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基、
ｇ）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキルオキシ基または
ｈ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキルオキシ基を表す］、
１２）（ＲＮ５Ｏ）２ＰＯ−Ｏ−［ここにおいて、ＲＮ５は、
ａ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｂ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
ｃ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｄ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｅ）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキル基または
ｆ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基を表す］、
１３）（ＲＮ１ＲＮ２Ｎ）２ＰＯ−Ｏ−［ここにおいて、ＲＮ１およびＲＮ２は、前記の意味を有する］あるいは
１４）（ＲＮ１ＲＮ２Ｎ）（ＲＮ５Ｏ）ＰＯ−Ｏ−［ここにおいて、ＲＮ１、ＲＮ２およびＲＮ５は、前記の意味を有する］］で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
２．  式（Ｉ−ａ）
2004011661.tif 000006
［式中、Ｗは、前記の意味を有し、Ｒ３ａ、Ｒ７ａ、Ｒ１６ａ、Ｒ１７ａ、Ｒ２０ａ、Ｒ２１ａおよびＲ２１ａ’は、同一または異なって、
１）水素原子、
２）水酸基もしくはオキソ基（ただし、該オキソ基は、Ｒ３ａおよびＲ７ａが結合する炭素原子と共に形成するオキソ基ならびにＲ２１ａおよびＲ２１ａ’が一緒になって結合する炭素原子と共に形成されるオキソ基に限る）、
３）置換基を有していても良いＣ１−２２アルコキシ基、
４）ＲａＣ（＝Ｙａ）−Ｏ−［ここにおいて、Ｙａは、酸素原子または硫黄原子、Ｒａは、
ａ）水素原子、
ｂ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｃ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
ｄ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｅ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｆ）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキル基、
ｇ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｈ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルコキシ基、
ｉ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基、
ｊ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリールオキシ基、
ｋ）置換基を有していても良いＣ３−１４シクロアルキル基、
ｌ）置換基を有していても良い３ないし１４員環非芳香族複素環式基または
ｍ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基を表す］、
５）ＲａＳ１ＲａＳ２ＲａＳ３ＳｉＯ−［ここにおいて、ＲａＳ１、ＲａＳ２およびＲａＳ３は、同一または異なって、
ａ）Ｃ１−６アルキル基または
ｂ）Ｃ６−１４アリール基を表す］、
６）ＲａＮ１ＲａＮ２Ｎ−ＲａＭ［ここにおいて、ＲａＭは、
ａ）−ＣＯ−Ｏ−または
ｂ）−ＣＳ−Ｏ−、（ただし、ａ）またはｂ）は、左端の結合子が窒素原子と結合する）、
ＲａＮ１およびＲａＮ２は、同一または異なって、
ａ）水素原子、
ｂ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｃ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
ｄ）置換基を有していても良い脂肪族Ｃ２−２２アシル基、
ｅ）置換基を有していても良い芳香族Ｃ７−１５アシル基、
ｆ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｇ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｈ）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキル基、
ｉ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキルスルホニル基、
ｊ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリールスルホニル基、
ｋ）ＲａＮ１およびＲａＮ２が一緒になって結合する窒素原子と共に形成する３ないし１４員環非芳香族複素環式基（該３ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、
ｌ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｍ）置換基を有していても良いＣ３−１４シクロアルキル基または
ｎ）置換基を有していても良い３ないし１４員環非芳香族複素環式基を表す］］
で表される１．に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
３．  式（Ｉ−ｂ）
2004011661.tif 000007
［式中、Ｗは、前記の意味を有し、Ｒ３ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ１６ｂ、Ｒ１７ｂ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２１ｂおよびＲ２１’ｂは、同一または異なって、
１）水素原子、
２）水酸基もしくはオキソ基（ただし、該オキソ基は、Ｒ３ｂおよびＲ７ｂが結合する炭素原子と共に形成するオキソ基ならびにＲ２１ｂおよびＲ２１ｂ’が一緒になって結合する炭素原子と共に形成されるオキソ基に限る）、
３）置換基を有していても良いＣ１−２２アルコキシ基、
４）ＲｂＣ（＝Ｏ）−Ｏ［ここにおいて、Ｒｂは、
ａ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｂ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
ｃ）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキル基、
ｄ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｅ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリールオキシ基、
ｆ）置換基を有していても良いＣ３−１４シクロアルキル基または
ｇ）置換基を有していても良い３ないし１４員環非芳香族複素環式基を表す］、
５）ＲｂＳ１ＲｂＳ２ＲｂＳ３ＳｉＯ−［ここにおいて、ＲｂＳ１、ＲｂＳ２およびＲｂＳ３は、同一または異なって、
ａ）Ｃ１−６アルキル基または
ｂ）Ｃ６−１４アリール基を表す］、
６）ＲｂＮ１ＲｂＮ２Ｎ−ＲｂＭ−［ここにおいて、ＲｂＭは、
ａ）−ＣＯ−Ｏ−もしくは
ｂ）−ＣＳ−Ｏ−、（ただし、ａ）またはｂ）は、左端の結合子が窒素原子と結合する）、
ＲｂＮ１およびＲｂＮ２は、同一または異なって、
ａ）水素原子、
ｂ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｃ）ＲｂＮ１およびＲｂＮ２が一緒になって結合する窒素原子と共に形成する３ないし１４員環非芳香族複素環式基（該３ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、
ｄ）置換基を有していても良いＣ３−１４シクロアルキル基または
ｅ）置換基を有していても良い３ないし１４員環非芳香族複素環式基を表す］］
で表される１．に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
４．  式（Ｉ−ｃ）
2004011661.tif 000008
［式中、Ｗは、前記の意味を有し、Ｒ３ｃ、Ｒ７ｃ、Ｒ１６ｃ、Ｒ１７ｃ、Ｒ２０ｃ、Ｒ２１ｃおよびＲ２１’ｃは、同一または異なって、
１）水素原子
２）水酸基もしくはオキソ基（ただし、該オキソ基は、Ｒ３ｃおよびＲ７ｃが結合する炭素原子と共に形成するオキソ基ならびにＲ２１ｃおよびＲ２１ｃ’が一緒になって結合する炭素原子と共に形成されるオキソ基に限る）、
３）ＲｃＣ（＝Ｏ）−Ｏ−［ここにおいて、Ｒｃは、置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基を表す］、
４）ＲｃＳ１ＲｃＳ２ＲｃＳ３ＳｉＯ−［ここにおいて、ＲｃＳ１、ＲｃＳ２およびＲｃＳ３は、同一または異なって
ａ）Ｃ１−６アルキル基または
ｂ）Ｃ６−１４アリール基を表す］、
５）ＲｃＮ１ＲｃＮ２Ｎ−ＲｃＭ−［ここにおいて、ＲｃＭは、−ＣＯ−Ｏ−（ただし、左端の結合子が窒素原子と結合する）、
ＲｃＮ１およびＲｃＮ２は、同一または異なって、
ａ）水素原子、
ｂ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｃ）ＲｃＮ１およびＲｃＮ２が一緒になって結合する窒素原子と共に形成する３ないし１４員環非芳香族複素環式基（該３ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、
ｄ）置換基を有していても良いＣ３−１４シクロアルキル基または
ｅ）置換基を有していても良い３ないし１４員環非芳香族複素環式基を表す］］
で表される１．に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
５．  式（Ｉ−ｄ）
2004011661.tif 000009
［式中、Ｒ３ｄおよびＲ１６ｄは、同一または異なって、
１）水酸基、
２）置換基を有していても良いＣ１−２２アルコキシ基、
３）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基、
４）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキルオキシ基、
５）ＲｄＣ（＝Ｏ）−Ｏ−［ここにおいて、Ｒｄは、
ａ）水素原子、
ｂ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｃ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
ｄ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｅ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｆ）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキル基、
ｇ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｈ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルコキシ基、
ｉ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基、
ｊ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリールオキシ基または
ｋ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基を表す］、
６）ＲｄＮ１ＲｄＮ２Ｎ−ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、ＲｄＮ１およびＲｄＮ２は、同一または異なって、
ａ）水素原子、
ｂ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｃ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
ｄ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｅ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｆ）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキル基、
ｇ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｈ）置換基を有していても良いＣ３−１４シクロアルキル基、
ｉ）置換基を有していても良い３ないし１４員環非芳香族複素環式基または
ｊ）ＲｄＮ１およびＲｄＮ２が一緒になって結合する窒素原子と共にする３ないし１４員環非芳香族複素環式基（該３ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）を表す］、
Ｒ７ｄおよびＲ２１ｄは、同一または異なって、
１）水酸基、
２）置換基を有していても良いＣ１−２２アルコキシ基、
３）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基、
４）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキルオキシ基、
５）ＲｄＣ（＝Ｏ）−Ｏ−［ここにおいて、Ｒｄは、前記の意味を有する］、
６）ＲｄＮ１ＲｄＮ２Ｎ−ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、ＲｄＮ１およびＲｄＮ２は、前記の意味を有する］、
７）ＲｄＮ１ＲｄＮ２Ｎ−ＳＯ２−Ｏ−［ここにおいて、ＲｄＮ１およびＲｄＮ２は、前記の意味を有する］、
８）ＲｄＮ１ＲｄＮ２Ｎ−ＣＳ−Ｏ−［ここにおいて、ＲｄＮ１およびＲｄＮ２は、前記の意味を有する］、
９）ＲｄＮ４−ＳＯ２−Ｏ−［ここにおいて、ＲｄＮ４は、
ａ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｂ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｃ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルコキシ基、
ｄ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基、
ｅ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリールオキシ基、
ｆ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基、
ｇ）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキルオキシ基または
ｈ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキルオキシ基を表す］、
１０）（ＲｄＮ５Ｏ）２ＰＯ−Ｏ−［ここにおいて、ＲｄＮ５は、
ａ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｂ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルキル基、
ｃ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｄ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｅ）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキル基または
ｆ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基を表す］、
１１）（ＲｄＮ１ＲｄＮ２Ｎ）２ＰＯ−Ｏ−［ここにおいて、ＲｄＮ１およびＲｄＮ２は、前記の意味を有する］あるいは
１２）（ＲｄＮ１ＲｄＮ２Ｎ）（ＲｄＮ５Ｏ）ＰＯ−Ｏ−［ここにおいて、ＲｄＮ１、ＲｄＮ２およびＲｄＮ３は、前記の意味を有する］］
で表される１．に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
６．  Ｒ７および／またはＲ２１が、ＲＣ（＝Ｙ）−Ｏ−［ここにおいて、ＹおよびＲは、前記の意味を有する］またはＲＮ１ＲＮ２Ｎ−ＲＭ’−［ここにおいて、ＲＭ’は、
ａ）−ＣＯ−Ｏ−もしくは
ｂ）−ＣＳ−Ｏ−、  （ただし、ａ）およびｂ）は、左端の結合子が窒素原子と結合する），
ＲＮ１およびＲＮ２は、前記の意味を有する］
で表される１．に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
７．  式（Ｉ−ｅ）
2004011661.tif 000010
［式中、Ｒ３ｅ、Ｒ１６ｅおよびＲ２１ｅは、同一または異なって、
１）水酸基、
２）置換基を有していても良いＣ１−２２アルコキシ基、
３）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基、
４）置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキルオキシ基、
５）置換基を有していても良い脂肪族Ｃ２−６アシル基または
６）ＲｅＮ１ＲｅＮ２Ｎ−ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、ＲｅＮ１およびＲｅＮ２は、
ａ）水素原子もしくは
ｂ）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
Ｒ７ｅは、Ｒｅ−Ｃ（＝Ｙｅ）−Ｏ−［ここにおいて、Ｙｅは、酸素原子または硫黄原子、Ｒｅは、同一または異なって、
ａ）水素原子、
ｂ）置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、
ｃ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｄ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｅ）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
ｆ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｇ）置換基を有していても良い３ないし１４員環非芳香族複素環式基、
ｈ）式（ＩＩＩ）
2004011661.tif 000011
［式中、
Ａ）      ｎは、０ないし４の整数、
Ｘｅは、
ｉ）−ＣＨＲｅＮ４−、
ｉｉ）−ＮＲｅＮ５−、
ｉｉｉ）−Ｏ−、
ｉｖ）−Ｓ−、
ｖ）−ＳＯ−または
ｖｉ）−ＳＯ２−、
ＲｅＮ１は、
ｉ）水素原子または
ｉｉ）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ＲｅＮ２は、
ｉ）水素原子または
ｉｉ）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ＲｅＮ３およびＲｅＮ４は、同一または異なって、
ｉ）水素原子、
ｉｉ）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ｉｉｉ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
ｉｖ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｖ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｖｉ）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
ｖｉｉ）置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
ｖｉｉｉ）置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
ｉｘ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｘ）置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基、
ｘｉ）−ＮＲｅＮ６ＲｅＮ７［ここにおいて、ＲｅＮ６およびＲｅＮ７は、同一または異なって、水素原子または置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を表す］または
ｘｉｉ）ＲｅＮ３およびＲｅＮ４が一緒になって結合する炭素原子と共に形成する５ないし１４員環非芳香族複素環式基（該５ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、
ＲｅＮ５は、
ｉ）水素原子、
ｉｉ）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ｉｉｉ）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
ｉｖ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｖ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｖｉ）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
ｖｉｉ）置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
ｖｉｉｉ）置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
ｉｘ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
ｘ）置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基または
ｘｉ）ＲｅＮ３およびＲｅＮ５が一緒になって結合する窒素原子と共に形成する５ないし１４員環非芳香族複素環式基（該５ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、
Ｂ）
Ｘｅ、ｎ、ＲｅＮ３、ＲｅＮ４およびＲｅＮ５は、前記定義の基を表し、ＲｅＮ１およびＲｅＮ２は、一緒になって形成する５ないし１４員環非芳香族複素環式基（該５ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、
Ｃ）
Ｘｅ、ｎ、ＲｅＮ２、ＲｅＮ４およびＲｅＮ５は、前記定義の基を表し、ＲｅＮ１およびＲｅＮ３は、一緒になって形成する５ないし１４員環非芳香族複素環式基（該５ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）あるいは
Ｄ）
Ｘｅ、ｎ、ＲｅＮ１、ＲｅＮ４およびＲｅＮ５は、前記定義の基を表し、ＲｅＮ２およびＲｅＮ３は、一緒になって形成する５ないし１４員環非芳香族複素環式基（該５ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）］を表すか、または
ｉ）式（ＩＶ）
2004011661.tif 000012
［式中、ＲｅＮ８およびＲｅＮ９は、同一または異なって、
ｉ）水素原子、
ｉｉ）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ｉｉｉ）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
ｉｖ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
ｖ）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基または
ｖｉ）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基を表す］］］］
で表される５．に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
８．  Ｒ７ｅおよび／またはＲ２１ｅが、Ｒｅ１Ｃ（＝Ｙｅ１）−Ｏ−［ここにおいて、Ｙｅ１は、酸素原子または硫黄原子、Ｒｅ１は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良いＣ６−１０アリール基、
４）置換基を有していても良い５ないし１４員ヘテロアリール基、
５）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基または
６）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基を表す］
で表される５．に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
９．  Ｒ７ｅおよび／またはＲ２１ｅが、Ｒｅ２Ｃ（＝Ｙｅ２）−Ｏ−［ここにおいて、Ｙｅ２は、酸素原子または硫黄原子、Ｒｅ２は、式（ＩＩＩ’）
2004011661.tif 000013
［式中、
Ａ）      ｎは、０ないし４の整数、
Ｘ１は、
１）−ＣＨＲｅＮ１３−、
２）−ＮＲｅＮ１４−、
３）−Ｏ−、
４）−Ｓ−、
５）−ＳＯ−または
６）−ＳＯ２−、
ＲｅＮ１０およびＲｅＮ１１は、同一または異なって、
１）水素原子または
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ＲｅＮ１２およびＲｅＮ１３は、同一または異なって、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
４）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
５）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
６）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
７）置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
８）置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
９）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
１０）置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基、
１１）−ＮＲｅＮ１５ＲｅＮ１６［ここにおいて、ＲｅＮ１５およびＲｅＮ１６は、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を表す］または
１２）ＲｅＮ１２およびＲｅＮ１３が一緒になって形成する５ないし１４員環非芳香族複素環式基（該５ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、
ＲｅＮ１４は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
４）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
５）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
６）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
７）置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
８）置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基
９）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
１０）置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基、
１１）結合する窒素原子ならびにＲｅＮ１０、ＲｅＮ１１およびＲｅＮ１２からなる群から選択される一種の置換基が一緒になって形成する５ないし１４員環非芳香族複素環式基（該５ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）または
１２）結合する窒素原子ならびにＲｅＮ１０、ＲｅＮ１１およびＲｅＮ１２からなる群から選択される２種の置換基が一緒になって形成する５ないし１４員環非芳香族複素環式基（該５ないし１４員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）を表す）で表されるか、あるいは
Ｂ）ｎ、Ｘ１、ＲｅＮ１１、ＲｅＮ１３およびＲｅＮ１４は、前記の意味を有し、ＲｅＮ１０およびＲｅＮ１２が一緒になって形成する５ないし１４員環芳香族複素環式基（該５ないし１４員環芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）を表す］］
で表される５．に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
１０．  Ｘ１が−ＮＲｅＮ１４−［ここにおいて、ＮＲｅＮ１４は、前記の意味を有する］で表される５．に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
１１．  Ｒ７ｅおよび／またはＲ２１ｅは、Ｒｅ３Ｃ（＝Ｙｅ３）−Ｏ−［ここにおいて、Ｙｅ３は、酸素原子または硫黄原子、Ｒｅ３は、式（Ｖ）
2004011661.tif 000014
［式中、ｎ１は０ないし６の整数、
ＲｅＮ１７は、
１）水素原子または
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ＲｅＮ１８は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いアミノ基、
３）置換基を有していても良いピリジル基、
４）置換基を有していても良いピロリジン−１−イル基、
５）置換基を有していても良いピペリジン−１−イル基、
６）置換基を有していても良いモルホリン−４−イル基または
７）置換基を有していても良いピペラジン−１−イル基を表す］］
で表される５．に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
１２．  Ｒ７ｅおよび／またはＲ２１ｅが、Ｒｅ４ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、Ｒｅ４は、式（ＶＩ）
2004011661.tif 000015
［式中、ｎ２およびｎ３は、同一または異なって、０ないし４の整数、
Ｘ２は、
１）−ＣＨＲｅＮ２１−、
２）−ＮＲｅＮ２２−、
３）−Ｏ−、
４）−Ｓ−、
５）−ＳＯ−または
６）−ＳＯ２−、
ＲｅＮ１９は、
１）水素原子または
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ＲｅＮ２０は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基または
４）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
ＲｅＮ２１は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
４）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
５）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
６）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
７）置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
８）置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
９）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
１０）−ＮＲｅＮ２３ＲｅＮ２４［ここにおいて、ＲｅＮ２３およびＲｅＮ２４は、同一または異なって、水素原子または置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を表す］または
１１）置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基、
ＲｅＮ２２は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
４）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
５）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
６）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
７）置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
８）置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
９）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基または
１０）置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基を表す］］
で表される５．に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
１３．  Ｒ７ｅおよび／またはＲ２１ｅが、Ｒｅ５ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、Ｒｅ５は、式（ＶＩＩ）
2004011661.tif 000016
［式中、ｎ４は、１または２、
ＲｅＮ２５は、
１）水素原子または
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ＲｅＮ２６は、
１）水素原子または
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基を表す］］で表される５．に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
１４．  Ｒ７ｅおよび／またはＲ２１ｅが、Ｒｅ６ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、Ｒｅ６は、式（ＶＩＩＩ）
2004011661.tif 000017
［式中、ｎ２およびｎ３は、同一または異なって、０ないし４の整数、
Ｘ３は、
１）−ＣＨＲｅＮ２９−、
２）−ＮＲｅＮ３０−、
３）−Ｏ−、
４）−Ｓ−、
５）−ＳＯ−または
６）−ＳＯ２−、
ＲｅＮ２７は、
１）水素原子または
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
ＲｅＮ２８は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基または
４）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
ＲｅＮ２９は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
４）置換基を有していても良いＣ１−６アルコキシ基、
５）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
６）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
７）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
８）置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
９）置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
１０）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
１１）−ＮＲｅＮ３１ＲｅＮ３２［ここにおいて、ＲｅＮ３１およびＲｅＮ３２は、同一または異なって、水素原子または置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基を表すか、結合する窒素原子と一緒になって置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基を形成する］または
１２）置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基、
ＲｅＮ３０は
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
４）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
５）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
６）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
７）置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
８）置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
９）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
１０）置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基を表す］］で表される５．に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
１５．  Ｒ７ｅおよび／またはＲ２１ｅが、Ｒｅ７ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、Ｒｅ７は、式（ＩＸ）
2004011661.tif 000018
［式中、ｎ５は、１ないし３の整数、
ＲｅＮ３３は、
１）アミノ基、
２）置換基を有していても良いアミノ基、
３）置換基を有していても良いピロリジン−１−イル基、
４）置換基を有していても良いピペリジン−１−イル基または
５）置換基を有していても良いモルホリン−４−イル基を表す］］で表される５．に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
１６．  Ｒ７ｅおよび／またはＲ２１ｅが、Ｒｅ８ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、Ｒｅ８は、式（Ｘ）
2004011661.tif 000019
［式中、ｎ５は、１ないし３の整数、
ＲｅＮ３４は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基または
４）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
ＲｅＮ３５は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
４）置換基を有していても良い３ないし８員環非芳香族複素環式基、
５）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
６）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
７）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
８）置換基を有していても良い５員環ないし１４員環ヘテロアラルキル基または
９）置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基を表す］］で表される５．に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
１７．  Ｒ７ｅおよび／またはＲ２１ｅが、Ｒｅ９ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、Ｒｅ９は、式（ＸＩ）
2004011661.tif 000020
［式中、ｎ５は、１ないし３の整数、
ＲｅＮ３６は、
１）水素原子、
２）置換されていても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換されていても良いＣ３−８シクロアルキル基、
４）置換されていても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
５）置換されていても良いＣ７−１０アラルキル基、
６）置換されていても良いピリジル基または
７）置換されていても良いテトラヒドロピラニル基を表す］］で表される５．に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
１８．  Ｒ７ｅおよび／またはＲ２１ｅが、Ｒｅ１０ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、Ｒｅ１０は、式（ＸＩＩ）
2004011661.tif 000021
［式中、ｍ１、ｍ２、ｍ３およびｍ４は、同一または異なって、０または１、ｎ５は、１ないし３の整数、
ＲｅＮ３７は、
１）水素原子、
２）置換基を有していても良いＣ１−６アルキル基、
３）置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−１０アルキル基、
４）置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、
５）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、
６）置換基を有していても良いＣ７−１０アラルキル基、
７）置換基を有していても良いＣ３−８シクロアルキル基、
８）置換基を有していても良いＣ４−９シクロアルキルアルキル基、
９）置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基、
１０）置換基を有していても良い５ないし１４員環非芳香族複素環式基を表す］］で表される５．に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
１９．  Ｒ７ｅおよび／またはＲ２１ｅが、Ｒｅ１１ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、Ｒｅ１１は、式（ＸＩＩＩ）
2004011661.tif 000022
［式中、ｍ５は１ないし３の整数、ｎ５は２または３を表す］］で表される５．に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
２０．  Ｒ７ｅおよび／またはＲ２１ｅが、Ｒｅ１２ＣＯ−Ｏ−［ここにおいて、Ｒｅ１２は、環上に置換基を有していても良い、
2004011661.tif 000023
で表される基である］で表される５．に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
２１．  Ｒ１６が水酸基である１．に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
2004011661.tif 000024
１７、Ｒ２０およびＲ２１’は水素原子である化合物、
2004011661.tif 000025
よびＲ２１’は水素原子である化合物、
2004011661.tif 000026
およびＲ２１’は水素原子である化合物、
2004011661.tif 000027
し、Ｒ３、Ｒ１６およびＲ２０は水酸基、Ｒ７はアセトキシ基、Ｒ１７は水素原子である化合物、
2004011661.tif 000028
およびＲ２１’は水素原子である化合物、
2004011661.tif 000029
素原子である化合物、
2004011661.tif 000030
およびＲ２１’は水素原子である化合物または
2004011661.tif 000031
し、Ｒ３およびＲ１６は水酸基、Ｒ７はアセトキシ基、Ｒ１７およびＲ２０は水素原子である１．に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；
２３．  （８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物１８）、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−メチルホモピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物１９）、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物２１）、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物２４）、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（Ｎ−（３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルカルバモイロキシ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物２７）、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（ピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物２８）、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物２９）、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−７−（（４−イソプロピルホモピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物３９）、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−７−（（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）カルボニル）オキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物４０）、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物４２）、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（（４−エチルホモピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１���，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物４３）、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−７−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物４４）、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−７−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−イソプロピル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルボニル）オキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物４９）、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（Ｎ−（２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイロキシ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物５０）、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（Ｎ−（２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）エチル）カルバモイロキシ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物５１）または（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物５５）である１．記載の化合物；
２４．  （８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物２９）、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−７−（（４−イソプロピルホモピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物３９）、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（（４−エチルホモピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物４３）、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−７−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物４４）または（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物５５）である１．に記載の化合物；
２５．  １．から２４．のいずれかに記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする医薬；
２６．  １．から２４．のいずれかに記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする医薬組成物；
２７．  遺伝子発現制御が有効な疾患に対する予防・治療剤としての２５．に記載の医薬；
２８．  ＶＥＧＦ産生抑制作用が有効な疾患に対する予防・治療剤としての２５．に記載の医薬；
２９．  血管新生阻害作用が有効な疾患に対する予防・治療剤としての２５．に記載の医薬；
３０．  血管新生阻害剤としての２５．に記載の医薬；
３１．  抗腫瘍剤としての２５．に記載の医薬；
３２．  血管腫治療剤としての２５．に記載の医薬；
３３．  癌転移抑制剤としての２５．に記載の医薬；
３４．  網膜血管新生症治療剤または糖尿病性網膜症治療剤としての２５．に記載の医薬；
３５．  炎症性疾患治療剤としての２５．に記載の医薬；
３６．  変形性関節炎、リューマチ性関節炎、乾せん、または遅延性過敏反応からなる炎症性疾患のための治療剤としての２５．に記載の医薬；
３７．  アテローム性動脈硬化症治療剤としての２５に記載の医薬；
３８．  固形腫瘍治療剤としての２５．に記載の医薬；
３９．  固形腫瘍が肺癌、脳腫瘍細胞、乳癌、前立腺癌、卵巣癌細胞、大腸癌またはメラノーマである３８．に記載の医薬；
４０．  白血病治療剤としての２５．に記載の医薬；
４１．  遺伝子発現制御に基づく抗腫瘍剤としての２５．に記載の医薬；
４２．  ＶＥＧＦ産生抑制作用に基づく抗腫瘍剤としての２５．に記載の医薬；
４３．  血管新生阻害作用に基づく抗腫瘍剤としての２５．に記載の医薬；
４４．  ２５．に記載の医薬の薬理学上有効量を患者に投与して遺伝子発現制御が有効な疾患を予防・治療する方法；
４５．  ２５．に記載の医薬の薬理学上有効量を患者に投与してＶＥＧＦ産生抑制作用が有効な疾患を予防・治療する方法；
４６．  ２５．に記載の医薬の薬理学上有効量を患者に投与して血管新生阻害作用が有効な疾患を予防・治療する方法；
４７．  １．から２４．のいずれかに記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の、遺伝子発現制御が有効な疾患に対する予防・治療剤の製造のための使用；
４８．  １．から２４．のいずれかに記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の、ＶＥＧＦ産生抑制作用が有効な疾患に対する予防・治療剤の製造のための使用；
４９．  １．から２４．のいずれかに記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の、血管新生抑制作用が有効な疾患に対する予防・治療剤の製造のための使用；
５０．  １．から２４．のいずれかに記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の、固形腫瘍に対する予防・治療剤の製造のための使用；
５１．  ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属に属し、式（Ｉ）
2004011661.tif 000032
において、
2004011661.tif 000033
およびＲ２１’は水素原子である化合物または
2004011661.tif 000034
よびＲ２１’は水素原子である化合物
を生産する能力を有する微生物を培養し、培養物から上記▲１▼または▲２▼の化合物（以下、６−デオキシ１１１０７化合物という。）を採取することを特徴とする６−デオキシ１１１０７化合物の製造法；
５２．  ５１．に記載の６−デオキシ１１１０７化合物を生産する能力を有するストレプトマイセス・エスピー（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．）Ａ−１５４３株（ＦＥＲＭ  ＢＰ−８４４２）；
５３．  式（Ｉ）
2004011661.tif 000035
Ｒ１７、Ｒ２０およびＲ２１’は水素原子である化合物（以下、６−デオキシ１１１０７Ｂという。）の
2004011661.tif 000036
およびＲ２１’は水素原子である化合物、
2004011661.tif 000037
し、Ｒ３、Ｒ１６およびＲ２０は水酸基、Ｒ７はアセトキシ基、Ｒ１７は水素原子である化合物、
2004011661.tif 000038
およびＲ２１’は水素原子である化合物、
2004011661.tif 000039
素原子である化合物、
2004011661.tif 000040
およびＲ２１’は水素原子である化合物および
2004011661.tif 000041
し、Ｒ３およびＲ１６は水酸基、Ｒ７はアセトキシ基、Ｒ１７およびＲ２０は水素原子である化合物（以下、これらを６−デオキシ化合物という。）への生物学的変換方法による６−デオキシ化合物の製造方法であって、
１）前記生物学的変換を行いうるものであって、かつ細菌に属する微生物から選ばれる菌株の培養液またはその培養菌体の調製物の存在下で、６−デオキシ１１１０７Ｂをインキュベーション処理する工程  および
２）インキュベーション処理液から６−デオキシ化合物を採取する工程
を含んでなる方法；
５４．  細菌に属する微生物がＡ−１５４４株（ＦＥＲＭ  ＢＰ−８４４６）またはＡ−１５４５株（ＦＥＲＭ  ＢＰ−８４４７）である５３．に記載の方法および
５５．  ６−デオキシ１１１０７Ｂを６−デオキシ化合物へ変換する能力を有するＡ−１５４４株（ＦＥＲＭ  ＢＰ−８４４６）またはＡ−１５４５株（ＦＥＲＭ  ＢＰ−８４４７）に関する。
以下、本明細書において記載された各種の用語・記号等について説明する。
本明細書においては、本発明に係る化合物の化学式は、便宜の上から平面化学式で記載されているが、化学式から導かれる一定の異性体を含むことができる。本発明は、当該化合物の構造上存在する総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含むことができ、本発明は、便宜上の化学式の記載に限定されるものではなく、前記のいずれか一方の異性体、その混合物を含むことができる。従って、本発明の化合物は、分子内に不斉炭素原子を有する場合、光学活性体およびラセミ体が存在するが、本発明においては、いずれも含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが、同様に一種類の結晶形にのみ限定されず、いずれかの結晶形が単一であってもまたは複数の結晶形の混合物であってもよい。本発明の式（Ｉ）の化合物またはその塩は、無水物であっても水和物であってもよく、いずれも本発明に含まれる。本発明の式（Ｉ）の化合物が生体内で分解されて生じる代謝物および本発明の式（Ｉ）の化合物またはその塩のプロドラッグも本発明に包含される。
本願明細書において用いる「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味し、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が好ましく、中でも例えばフッ素原子、塩素原子等が好ましい。
本願明細書において用いる「Ｃ１−２２アルキル基」とは、炭素数が１ないし２２個の直鎖または分枝状アルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−プロピルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等があげられ、好ましくは炭素数が１ないし６個の直鎖または分枝状アルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等が挙げられ、中でも例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が好ましい。
本願明細書において用いる「不飽和Ｃ２−２２アルキル基」とは、炭素数２ないし２２個の直鎖または分枝状アルケニル基、あるいは炭素数が２ないし２２個の直鎖または分枝状アルキニル基を示し、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１，３−ヘキサンジエニル基、１，５−ヘキサンジエニル基、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−エチニル−２−プロピニル基、２−メチル−３−ブチピニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１，３−ヘキサンジインイル基、１，５−ヘキサンジインイル基等が挙げられ、好ましくは炭素数２ないし１０個の直鎖または分枝状アルケニル基あるいは炭素数が２ないし１０個の直鎖または分枝状アルキニル基を示し、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、３−メチル−２−ブテニル基、３，７−ジメチル−２，６−オクタジエニル基、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、３−メチル−１−プロピニル基等である。
本願明細書において用いる「Ｃ６−１４アリール基」とは、６ないし１４個の炭素原子で構成された芳香族炭化水素環式基を意味し、単環式基、二環式基、三環式基等の縮合環も含まれる。例えばフェニル基、インデニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基等があげられ、好ましくは例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等である。
本願明細書における「５ないし１４員環ヘテロアリール基」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる複素原子を１個以上含んでなる単環式、二環式または三環式の５ないし１４員芳香族複素環式基をいう。好適な例をあげると、含窒素芳香族複素環式基としては、例えばピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンツイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジル基、フタラジル基、ナフチリジニル基、キノキサリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、カルバゾリル基、カルバゾリニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナシニル基、イミダゾピリジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾロピリジニル基、ピラゾロピリジニル基等；含硫黄芳香族複素環式基としては、例えばチエニル基、ベンゾチエニル基等；含酸素芳香族複素環式基としては、例えばフリル基、ピラニル基、シクロペンタピラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基等；２個以上の異種複素原子を含んでなる芳香族複素環式基としては、例えばチアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズチアジアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、オキサゾリル基、イソキサゾイル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフラニル基、フロピロリル基、ピリドオキサジニル基等があげられ、好ましくは、例えばチエニル基、フリル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基等である。
本願明細書において用いる「３ないし１４員環非芳香族複素環式基」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる複素原子を１個以上含んでいても良い、単環式、二環式または三環式の３ないし１４員環非芳香族複素環式基をいう。好適な例をあげると、例えばアジリジニル基、アゼチジル基、ピロリジニル基、ピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペリジニル基、ホモピペラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリジル基、イミダゾリジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、イミダゾリニル基、オキサゾリニル基、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル基、３，８−ジアザビシクロ［３，２．１］オクチル基、１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル基、キヌクリジル基、テトラヒドロフラン−イル基、テトラヒドロチオフェン−イル基等があげられる。また、当該非芳香族複素環式基には、ピリドン環から誘導される基や、非芳香族性の縮合環（例えばフタルイミド環、スクシンイミド環等から誘導される基）も含まれる。
本願明細書において用いる「Ｃ７−２２アラルキル基」とは、前記定義の「Ｃ１−２２アルキル基」において、置換可能な部分が前記定義の「Ｃ６−１４アリール基」で置換された基を意味し、具体的には、例えばベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等があげられ、好ましくは炭素数７ないし１０個のアラルキル基であり、例えばベンジル基、フェネチル基等である。
本願明細書において用いる「５ないし１４員環ヘテロアラルキル基」とは、前記定義の「Ｃ１−２２アルキル基」において、置換可能な部分が前記定義の「５ないし１４員環ヘテロアリール基」で置換された基を意味し、具体的には例えばチエニルメチル基、フリルメチル基、ピリジルメチル基、ピリダジルメチル基、ピリミジルメチル基、ピラジルメチル基等があげられ、好ましくは例えばチエニルメチル基、フリルメチル基、ピリジルメチル基等である。
本願明細書において用いる「Ｃ３−１４シクロアルキル基」とは、３ないし１４個の炭素原子で構成されたシクロアルキル基を示し、好適な基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等があげられ、好ましくは例えばシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等である。
本願明細書において用いる「Ｃ４−９シクロアルキルアルキル基」とは、前記定義の「Ｃ１−２２アルキル基」において、置換可能な部分が前記定義の「Ｃ３−１４シクロアルキル基」で置換された基を意味し、具体的には例えばシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロオクチルメチル基等があげられ、好ましくは例えばシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基等である。
本願明細書において用いる「Ｃ１−２２アルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ１−２２アルキル基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、好適な基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉｓｏ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、ｉｓｏ−ヘキソキシ基、１，１−ジメチルプロピルオキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロピルオキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，２，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブチルオキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、２−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基等があげられ、好ましくは例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、２，２−ジメチルプロピルオキシ基等である。
本願明細書において用いる「不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基」とは、前記定義の「不飽和Ｃ２−２２アルキル基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味する。好適な基としては、例えばビニロキシ基、アリロキシ基、１−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、２−メチル−１−プロペニルオキシ基、２−メチル−２−プロペニルオキシ基、１−ブテニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、１−ペンテニルオキシ基、１−ヘキセニルオキシ基、１，３−ヘキサンジエニルオキシ基、１，５−ヘキサンジエニルオキシ基、プロパルギルオキシ基、２−ブチニルオキシ基等が挙げられ、好ましくは例えばアリロキシ基、プロパルギルオキシ基、２−ブチニルオキシ基等である。
本願明細書において用いる「Ｃ６−１４アリールオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ６−１４アリール基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、具体的には、例えばフェニルオキシ基、インデニルオキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基、アズレニルオキシ基、ヘプタレニルオキシ基、インダセニルオキシ基、アセナフチルオキシ基、フルオレニルオキシ基、フェナレニルオキシ基、フェナントレニルオキシ基、アントラセニルオキシ基等が挙げられ、好ましくは例えばフェニルオキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基等である。
本願明細書において用いる「Ｃ７−２２アラルキルオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ７−２２アラルキル基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、具体的には、例えばベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、４−フェニルブチルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基、２−ナフチルメチルオキシ基等が挙げられ、好ましくは例えばベンジルオキシ基等である。
本願明細書において用いる「５ないし１４員環ヘテロアラルキルオキシ基」とは、前記定義の「５ないし１４員環ヘテロアラルキル基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、具体的には、例えばチエニルメチルオキシ基、フリルメチルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、ピリダジルメチルオキシ基、ピリミジルメチルオキシ基、ピラジルメチルオキシ基等が挙げられ、好ましくは例えばチエニルメチルオキシ基、フリルメチルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基等である。
本願明細書において用いる「５ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基」とは、前記定義の「５ないし１４員環ヘテロアリール基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、具体的には、例えばピロリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリダジニルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、ピラジニルオキシ基、トリアゾリルオキシ基、テトラゾリルオキシ基、ベンゾトリアゾリルオキシ基、ピラゾリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、ベンツイミダゾリルオキシ基、インドリルオキシ基、イソインドリルオキシ基、インドリジニルオキシ基、プリニルオキシ基、インダゾリルオキシ基、キノリルオキシ基、イソキノリルオキシ基、キノリジルオキシ基、フタラジルオキシ基、ナフチリジニルオキシ基、キノキサリルオキシ基、キナゾリニルオキシ基、シンノリニルオキシ基、プテリジニルオキシ基、イミダゾトリアジニルオキシ基、ピラジノピリダジニルオキシ基、アクリジニルオキシ基、フェナントリジニルオキシ基、カルバゾリルオキシ基、カルバゾリニルオキシ基、ペリミジニルオキシ基、フェナントロリニルオキシ基、フェナシニルオキシ基、イミダゾピリジニルオキシ基、イミダゾピリミジニルオキシ基、ピラゾロピリジニルオキシ基、ピラゾロピリジニルオキシ基、チエニルオキシ基、ベンゾチエニルオキシ基、フリルオキシ基、ピラニルオキシ基、シクロペンタピラニルオキシ基、ベンゾフリルオキシ基、イソベンゾフリルオキシ基、チアゾリルオキシ基、イソチアゾリルオキシ基、ベンゾチアゾリルオキシ基、ベンズチアジアゾリルオキシ基、フェノチアジニルオキシ基、イソキサゾリルオキシ基、フラザニルオキシ基、フェノキサジニルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、イソキサゾイルオキシ基、ベンゾオキサゾリルオキシ基、オキサジアゾリルオキシ基、ピラゾロオキサゾリルオキシ基、イミダゾチアゾリルオキシ基、チエノフラニルオキシ基、フロピロリルオキシ基、ピリドオキサジニルオキシ基等があげられ、好ましくは、例えばチエニルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリミジルオキシ基、ピラジルオキシ基等である。
本願明細書において用いる「脂肪族Ｃ２−２２アシル基」とは、前記定義の「Ｃ１−２２アルキル基」、「不飽和Ｃ２−２２アルキル基」において、その末端にカルボニル基が結合した基を意味し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ｉｓｏ−ブチリル基、バレリル基、ｉｓｏ−バレリル基、ピバロイル基、カプロイル基、デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、アラキドイル基、アクリロイル基、プロピオル基、クロトニル基、ｉｓｏ−クロトニル基、オレイノル基、リノレノイル基等があげられ、好ましくは炭素数２ないし６個の脂肪族アシル基であり、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ｉｓｏ−ブチリル基、アクリロイル基等である。
本願明細書において用いる「芳香族Ｃ７−１５アシル基」とは、前記定義の「Ｃ６−１４アリール基」または「５ないし１４員環ヘテロアリール基」において、その末端にカルボニル基が結合した基を意味し、例えばベンゾイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基、ピコリノイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基、フロイル基、チオフェンカルボニル基等が挙げられ、好ましくは例えばベンゾイル基、ピコリノイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基等である。
本願明細書において用いる「Ｃ１−２２アルキルスルホニル基」とは、前記定義の「Ｃ１−２２アルキル基」が結合したスルホニル基を意味し、具体的には、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｉｓｏ−プロピルスルホニル基等が挙げられ、好ましくは例えばメチルスルホニル基等である。
本願明細書において用いる「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」とは、前記定義の「Ｃ６−１４アリール基」が結合したスルホニル基を意味し、具体的には、例えばベンゼンスルホニル基、１−ナフタレンスルホニル基、２−ナフタレンスルホニル基等が挙げられ、好ましくは例えばベンゼンスルホニル基等である。
本願明細書において用いる「脂肪族Ｃ２−２２アシロキシ基」とは、前記定義の「脂肪族Ｃ２−２２アシル基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、例えばアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、アクリルオキシ基等が挙げられ、好ましくは例えばアセトキシ基、プロピオニルオキシ基等である。
本願明細書において用いる「Ｃ２−２２アルコキシカルボニル基」とは、前記定義の「Ｃ１−２２アルコキシ基」において、その末端にカルボニル基が結合した基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉｓｏ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉｓｏ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくは例えばエトキシカルボニル基、ｉｓｏ−プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等である。
本願明細書において用いる「不飽和Ｃ３−２２アルコキシカルボニル基」とは、前記定義の「不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基」において、その末端にカルボニル基が結合した基を意味し、例えばビニロキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、１−プロペニルオキシカルボニル基、イソプロペニルオキシカルボニル基、プロパルギルオキシカルボニル基、２−ブチニルオキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくは例えばアリロキシカルボニル基等である。
本願明細書において用いる「Ｃ１−２２アルキルチオ基」とは、前記定義の「Ｃ１−２２アルキル基」において、その末端に硫黄原子が結合した基を意味し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉｓｏ−プロピルチオ基等が挙げられ、好ましくは例えばメチルチオ基、エチルチオ基等である。
本願明細書において用いる「Ｃ１−２２アルキルスルフィニル基」とは、前記定義の「Ｃ１−２２アルキル基」において、その末端にスルフィニル基が結合した基を意味し、例えばメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、ｉｓｏ−プロピルスルフィニル基等があげられる。挙げられ、好ましくは例えばメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基等である。
本願明細書において用いる「Ｃ１−２２アルキルスルホニルオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ１−２２アルキルスルホニル基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、例えばメチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、ｎ−プロピルスルホニルオキシ基、ｉｓｏ−プロピルスルホニルオキシ基等が挙げられ、好ましくは例えばメチルスルホニルオキシ基等である。
本願明細書において用いる「置換基を有していても良い」の置換基とは、
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）チオール基、
（４）ニトロ基、
（５）ニトロソ基、
（６）シアノ基、
（７）カルボキシル基、
（８）ヒドロキシスルホニル基、
（９）アミノ基、
（１０）Ｃ１−２２アルキル基
（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等）、
（１１）不飽和Ｃ２−２２アルキル基
（例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基等）、
（１２）Ｃ６−１４アリール基
（例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等）、
（１３）５ないし１４員環ヘテロアリール基
（例えばチエニル基、フリル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基等）、
（１４）３ないし１４員環非芳香族複素環式基
（例えばアジリジニル基、アゼチジル基、ピロリジニル基、ピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペリジル基、ホモピペラジル基、イミダゾリル基、ピラゾリジル基、イミダゾリジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、イミダゾリニル基、オキサゾリニル基、キヌクリジル基等）
（１５）Ｃ３−１４シクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基）
（１６）Ｃ１−２２アルコキシ基
（例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｓｅｃ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等）、
（１７）不飽和Ｃ２−２２アルコキシ基
（例えばビニロキシ基、アリロキシ基、１−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、エチニルオキシ基、１−プロピニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基、１−ブチニルオキシ基、２−ブチニルオキシ基等）
（１８）Ｃ６−１４アリールオキシ基
（例えばフェニルオキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基等）、
（１９）Ｃ７−２２アラルキルオキシ基
（例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、４−フェニルブチルオキシ基、１−ナフチルメチルオキシ基、２−ナフチルメチルオキシ基等）
（２０）５ないし１４員環ヘテロアラルキルオキシ基
（例えばチエニルメチルオキシ基、フリルメチルオキシ基、ピリジルメチルオキシ基、ピリダジルメチルオキシ基、ピリミジルメチルオキシ基、ピラジルメチルオキシ基等）
（２１）５ないし１４員環ヘテロアリールオキシ基
（例えばチエニルオキシ基、フリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリダジルオキシ基、ピリミジルオキシ基、ピラジルオキシ基等）、
（２２）脂肪族Ｃ２−２２アシル基
（例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ｉｓｏ−ブチリル基、バレリル基、ｉｓｏ−バレリル基、ピバリル基、カプロイル基、デカノイル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、アラキドイル基、アクリル基、プロピオル基、クロトニル基、ｉｓｏ−クロトニル基、オレイノル基、リノレノイル基等）、
（２３）芳香族Ｃ７−１５アシル基
（例えばベンゾイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基等）、
（２４）脂肪族Ｃ２−２２アシロキシ基
（例えばアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、アクリルオキシ基等）、
（２５）Ｃ２−２２アルコキシカルボニル基
（例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｉｓｏ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉｓｏ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等）
（２６）不飽和Ｃ３−２２アルコキシカルボニル基
（例えばビニロキシカルボニル基、アリロキシカルボニル基、１−プロペニルオキシカルボニル基、イソプロペニルオキシカルボニル基、プロパルギルオキシカルボニル基、２−ブチニルオキシカルボニル基）、
（２７）Ｃ１−２２アルキルチオ基
（例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉｓｏ−プロピルチオ基等）、
（２８）Ｃ１−２２アルキルスルフィニル基
（例えばメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、ｉｓｏ−プロピルスルフィニル基等）、
（２９）Ｃ１−２２アルキルスルホニル基
（例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｉｓｏ−プロピルスルホニル基等）、
（３０）Ｃ６−１４アリールスルホニル基
（例えばベンゼンスルホニル基、１−ナフタレンスルホニル基、２−ナフタレンスルホニル基等）、
（３１）Ｃ１−２２アルキルスルホニルオキシ基
（例えばメチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基、ｎ−プロピルスルホニルオキシ基、ｉｓｏ−プロピルスルホニルオキシ基等）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）ホルミル基等から選ばれる１個以上の基が挙げられ、好ましくは例えばアミノ基、Ｃ１−２２アルキル基、不飽和Ｃ２−２２アルキル基、Ｃ６−１４アリール基、５ないし１４員環ヘテロアリール基、３ないし１４員環非芳香族複素環式基、Ｃ３−１４シクロアルキル基等であり、中でも例えばアミノ基、Ｃ１−２２アルキル基、３ないし１４員環非芳香族複素環式基、Ｃ３−１４シクロアルキル基等が１ないし２個置換することが好ましい。また、「置換基を有していても良い」における当該置換基としてあげた前記（９）アミノ基および（３１）カルバモイル基は、さらに、１ないし２個のＣ１−２２アルキル基、不飽和Ｃ２−２２アルキル基またはＣ６−１４アリール基で置換されていてもよい。
次に、本発明の式（Ｉ）の化合物について説明する。
式（Ｉ）の化合物は、低酸素条件下でのＶＥＧＦ産生を抑制し、更にはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、固形腫瘍細胞の増殖抑制作用を有し、かつ、著しい体重減少を伴わない用量で有効に作用するが、前記の式（Ｉ−ａ）の化合物が好ましく、中でも式（Ｉ−ｂ）の化合物がより好ましく、特に式（Ｉ−ｃ）の化合物が好適である。さらには、Ｒ１６が水酸基である式（Ｉ）の化合物は、水溶液中での安定性が特に優れる化合物である。
式（Ｉ）の化合物は、３位、７位、１６位および２１位に存在する官能基（例えば水酸基等）を公知の変換反応を利用して製造されるため、３位、７位、１６位および２１位には、同様の置換基を導入することができる。７位側鎖および／または２１位側鎖を構造的な特徴とするため、より好適な化合物群は、式（Ｉ−ｄ）の化合物として、定義することができる。また、式（Ｉ−ｄ）の化合物は勿論のこと、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２１が結合する炭素原子と一緒になってオキソ基を形成する化合物も良好な活性を有する化合物群である。式（Ｉ−ｄ）の化合物中、より好ましい化合物の詳細な態様は、前記の「７．」ないし「２０．」の発明の化合物を例示することができる。
以下に、式（Ｉ）の化合物中、好適な化合物例について説明するが、後述する実施例化合物を含めて、好適な化合物群は、例えば（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物１８）、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−メチルホモピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物１９）、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物２１）、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物２４）、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）プロピル）カルバモイロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物２７）、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（ピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物２８）、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物２９）、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−７−（（４−イソプロピルホモピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物３９）、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−７−（（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）カルボニル）オキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物４０）、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物４２）、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（（４−エチルホモピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物４３）、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−７−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物４４）、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−７−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−イソプロピル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルボニル）オキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物４９）、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（Ｎ−（２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイロキシ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物５０）、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（Ｎ−（２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）エチル）カルバモイロキシ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物５１）または（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物５５）等であり、中でも、例えば化合物２９、化合物３９、化合物４３、化合物４４および化合物５５等がより好適である。
次に、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法について説明する。
式（Ｉ）の化合物は、生理活性物質６−デオキシ１１１０７化合物［式（Ｉ）に
2004011661.tif 000042
１７、Ｒ２０およびＲ２１’は水素原子である化合物（６−デオキシ１１１０７Ｂ）、
2004011661.tif 000043
およびＲ２１’は水素原子である化合物（６−デオキシ１１１０７Ｄ）もしくは
2004011661.tif 000044
およびＲ２１’は水素原子である化合物］を産生する能力を有するストレプトミセス属に属する菌株を好気的条件下で培養し、菌体および培養液中から採取し、得られる６−デオキシ１１１０７化合物または式（Ｉ）において、
2004011661.tif 000045
およびＲ２１’は水素原子である化合物（以下、６−デオキシ１１１０７Ｂという。）
2004011661.tif 000046
Ｒ７はアセトキシ基、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０およびＲ２１’は水素原子である化合物、
2004011661.tif 000047
し、Ｒ３、Ｒ１６およびＲ２０は水酸基、Ｒ７はアセトキシ基、Ｒ１７は水素原子である化合物、
2004011661.tif 000048
およびＲ２１’は水素原子である化合物、
2004011661.tif 000049
素原子である化合物および
2004011661.tif 000050
し、Ｒ３およびＲ１６は水酸基、Ｒ７はアセトキシ基、Ｒ１７およびＲ２０は水素原子である化合物（以下、これらを６−デオキシ化合物という。）を鍵化合物として、定法による化学的修飾を適宜行うことにより、製造することができる。
本発明について、以下に、６−デオキシ１１１０７化合物の発酵生産、微生物変換反応による６−デオキシ化合物の生産および有機合成による活性物質の修飾について詳細に説明する。
第１に、６−デオキシ１１１０７化合物の製造方法を説明する。
本発明の生理活性物質６−デオキシ１１１０７Ｄ化合物となる６−デオキシ１１１０７化合物（特に６−デオキシ１１１０７Ｂ）は、微生物を用いて発酵生産することができる。
６−デオキシ１１１０７化合物の生産に使用される微生物は６−デオキシ１１１０７化合物を生産する能力を有する菌株であれば、どのようなものでも使用できる。例えば、１１１０７Ｂ類縁体を生産する能力を有する土壌分離株または公知の菌株から、変異源として例えば紫外線あるいはＮ−メチル−Ｎ’−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（ＮＴＧ）等の変異誘起剤を用いる通常の変異処理、あるいは相同組換による遺伝子破壊等の方法によって６−デオキシ１１１０７Ｂを生産する菌株を得ることができる。
６−デオキシ１１１０７化合物を生産するために使用する微生物としては、次の寄託菌株を例示することができる。当該菌株は日本国３０５−８５６６茨城県つくば市東１丁目１番地１  中央第６在の独立行政法人産業技術総合研究所、特許生物寄託センター（ＩＰＯＤ）に国際寄託されている。即ち、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．Ｍｅｒ−１１１０７は、平成１２年１２月１９日付でＦＥＲＭ  Ｐ−１８１４４として日本国３０５−８５６６茨城県つくば市東１丁目１番３号在の工業技術院生命工学工業技術研究所に寄託され、さらに平成１３年１１月２７日付で日本国３０５−８５６６茨城県つくば市東１丁目１番地１  中央第６在の独立行政法人産業技術総合研究所、特許生物寄託センター（ＩＰＯＤ）において、これを国際寄託ＦＥＲＭ  ＢＰ−７８１２に移管された。
６−デオキシ１１１０７化合物を製造するための菌株は、ストレプトミセス属に属し、６−デオキシ１１１０７化合物を産生する能力を有するものであれば、これらの菌株の変異体を含め特に制限はないが、上記の菌株の他には、例えばＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．Ａ−１５４３等を例示することができる。この菌種は平成１４年７月２３日付で日本国３０５−８５６６茨城県つくば市東１丁目１番地１  中央第６在の独立行政法人産業技術総合研究所、特許生物寄託センターにＦＥＲＭ  Ｐ−１８９４２として寄託され、さらに平成１５年７月２８日付で日本国３０５−８５６６茨城県つくば市東１丁目１番地１  中央第６在の独立行政法人産業技術総合研究所、特許生物寄託センター（ＩＰＯＤ）において、国際寄託ＦＥＲＭ  ＢＰ−８４４２に移管された。
次に、６−デオキシ１１１０７化合物の製造において、１．分離された生産菌株の性状、２．生産菌の培養法および３．活性物質の精製法について詳細に説明する。
１．分離された生産菌株の性状
本発明に使用する菌株として、ストレプトミセス属に属し、６−デオキシ１１１０７化合物を生産する能力を有する菌種はいずれも使用可能であると期待されるが、代表的な菌株として、本発明者らがＭｅｒ−１１１０７菌株と番号を付した菌株およびこの菌株の変異株であるＡ−１５４３等が挙げられる。これらの菌株の菌学的性状は次の通りである。
（１）．形態
本菌株は基生菌糸より螺旋状（Ｓｐｉｒａｌｅｓ）の気中菌糸を伸長する。成熟した気中菌糸の先に１０〜２０個程度の円筒形の胞子からなる胞子鎖を形成する。胞子の大きさは０．７×１．０μｍ位で、胞子の表面は平滑（ｓｍｏｏｔｈ）で、胞子のう、菌核、鞭毛等の特殊な器官は認められない。
（２）．各種培地における生育状態
各種培地上で２８℃、２週間培養後の本菌株の培養性状を以下に示す。色調の記載はトレズナー（Ｔｒｅｓｎｅｒ）のカラー・ホイールズ（Ｃｏｌｏｒ  ｗｈｅｅｌｓ）に従い、色名と括弧内に示す符号で表示する。
１）イースト・麦芽寒天培地
本菌株の生育は良好で、その表面に気中菌糸を着生し、灰色の胞子（Ｌｉｇｈｔ  ｇｒａｙ；ｄ）を形成する。培養裏面はＬｉｇｈｔ  ｍｅｌｏｎ  ｙｅｌｌｏｗ（３ｅａ）である。溶解性色素の産生は認められない。
２）オートミール寒天培地
本菌株の生育は中程度で、その表面に気中菌糸を僅かに着生し、灰色の胞子（Ｇｒａｙ；ｇ）を形成する。培養裏面はＮｕｄｅ  ｔａｎ（４ｇｃ）またはＰｕｔｔｙ（１  １／２  ｅｃ）である。溶解性色素の産生は認められない。
３）スターチ・無機塩寒天培地
本菌株の生育は良好で、その表面に気中菌糸を着生し、灰色の胞子（Ｇｒａｙ；ｅ）を形成する。培養裏面はＦａｗｎ（４ｉｇ）またはＧｒａｙ（ｇ）である。溶解性色素の産生は認められない。
４）グリセリン・アスパラギン寒天培地
本菌株の生育は良好で、その表面に気中菌糸を着生し、白色の胞子（Ｗｈｉｔｅ；ａ）を形成する。培養裏面はＰｅａｒｌ  ｐｉｎｋ（３ｃａ）である。溶解性色素の産生は認められない。
５）ペプトン・イースト・鉄寒天培地
本菌株の生育は悪く、その表面に気中菌糸を着生しない。培養裏面はＬｉｇｈｔ  ｍｅｌｏｎ  ｙｅｌｌｏｗ（３ｅａ）である。溶解性色素の産生は認められない。
６）チロシン寒天培地
本菌株の生育は良好で、その表面に気中菌糸を着生し、白色の胞子（Ｗｈｉｔｅ；ａ）を形成する。培養裏面はＰｅａｒｌ  ｐｉｎｋ（３ｃａ）である。溶解性色素の産生は認められない。
（３）．各種炭素源の同化性
プリードハム・ゴトリーブ寒天培地に各種の炭素源を加えた培地上での、２８℃、培養２週間後の本菌株の生育状況を以下に示す。
１）Ｌ−アラビノース    ±
２）Ｄ−キシロース      ±
３）Ｄ−グルコース      ＋
４）Ｄ−フルクトース    ＋
５）シュークロース      ＋
６）イノシトール        ＋
７）Ｌ−ラムノース      −
８）Ｄ−マンニトール    ＋
９）Ｄ−ラフィノース    ＋
（＋は同化する、±は多少同化する、−は殆ど同化しない。）
（４）．生理学的諸性質
本菌株の生理学的諸性質は以下の通りである。
（ａ）生育温度範囲（イースト・麦芽寒天培地、２週間培養）  １２℃〜３７℃
（ｂ）最適温度範囲（イースト・麦芽寒天培地、２週間培養）  ２１℃〜３３℃
（ｃ）ゼラチンの液化（グルコース・ペプトン・ゼラチン培地）    陰性
（ｄ）ミルクの凝固（スキムミルク培地）                        陰性
（ｅ）ミルクのペプトン化（スキムミルク培地）                  陰性
（ｆ）スターチの加水分解（スターチ・無機塩寒天培地）          陽性
（ｇ）メラニン様色素の産生（ペプトン・イースト・鉄寒天培地）  陰性
（チロシン培地）                    陰性
（ｈ）硫化水素の産生（ペプトン・イースト・鉄寒天培地）        陰性
（ｉ）硝酸塩の還元（０．１％硝酸カリ含有ブロス）              陰性
（ｊ）食塩への耐性（イースト・麦芽寒天培地、２週間培養）
食塩含有量４％以下で生育
（５）．菌体成分
本菌の細胞壁からＬＬ−ジアミノピメリン酸が検出された。
２．生産菌の培養法
本発明の６−デオキシ１１１０７化合物は、上記菌株を栄養源培地に接種し、好気的に培養することにより製造することができる。６−デオキシ１１１０７化合物の生産菌株としては、ストレプトミセス属に属し、６−デオキシ１１１０７化合物を生産する能力を有するものであれば、上記菌株に限らず全て本発明に利用できる。
上記微生物の培養方法は、原則的には一般微生物の培養方法に準ずるが、通常は液体培養による振とう培養、通気撹拌培養等の好気的条件下で実施するのが好ましい。培養に用いられる培地としては、ストレプトミセス属に属する微生物が利用できる栄養源を含有すればよく、各種の合成、半合成培地、天然培地等いずれも利用可能である。培地組成としては、炭素源として、例えばグルコース、シュークロース、フルクトース、グリセリン、デキストリン、澱粉、糖蜜、大豆油等を単独または組み合わせて用いることができる。窒素源として、例えばファーマメディア、ペプトン、肉エキス、大豆粉、カゼイン、アミノ酸、酵母エキス、尿素等の有機窒素源、例えば硝酸ナトリウム、硫酸アンモニウム等の無機窒素源を単独または組み合わせて用いることができる。その他例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸カルシウム、硫酸マグネシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、塩化コバルト等の塩類、重金属塩類、ビタミンＢ及びビオチン等のビタミン類も必要に応じ添加使用することができる。なお、培養中発泡が著しい場合には、各種消泡剤を適宜培地中に添加することもできる。消泡剤の添加にあたっては、目的物質の生産に悪影響を与えない濃度とする必要があり、例えば使用濃度としては０．０５％以下が望ましい。
培養条件は、該菌株が良好に生育して上記物質を生産し得る範囲内で適宜選択することができる。培地のｐＨは、例えば５〜９程度、通常中性付近とするのが望ましい。培養温度は、通常２０〜４０℃、好ましくは２３〜３５℃に保つのがよい。培養日数は２〜８日程度で、通常３〜５日程度である。上述した各種の培養条件は、使用微生物の種類や特性、外部条件等に応じて適宜変更でき、最適条件を選択できるのはいうまでもない。培養液中に蓄積された本発明の６−デオキシ１１１０７化合物は、その性状を利用した通常の分離手段、例えば溶媒抽出法、吸着樹脂法等により回収可能である。
３．活性物質の精製法
培養終了後、培養液から６−デオキシ１１１０７化合物を採取するためには、一般に微生物代謝産物をその培養液から単離するために用いられる分離、精製の方法が利用できる。例えばメタノール、エタノール、ブタノール、酢酸エチル、クロロホルム等を用いた有機溶媒抽出、各種のイオン交換クロマトグラフィー、セファデックスＬＨ−２０等を用いたゲル濾過クロマトグラフィー、活性炭、シリカゲル等による吸着クロマトグラフィーもしくは薄層クロマトグラフィーによる吸脱着処理、あるいは逆相カラム等を用いた高速液体クロマトグラフィー等の公知のあらゆる方法がこれにあたる。また、精製方法は、ここに示した方法に特に限定されるものではない。
これらの方法を単独あるいは任意の順序に組み合わせ、また反復して用いることにより、６−デオキシ１１１０７化合物を単離・精製することができる。
第２に、微生物変換反応による６−デオキシ化合物の生産方法について説明する。
１．６−デオキシ化合物を微生物変換により生産する微生物
本発明の６−デオキシ化合物は、上記のようにして得られた６−デオキシ１１１０７化合物（特に、６−デオキシ１１１０７Ｂ）の１６位の水素原子を微生物変換により水酸化して得ることができる。
６−デオキシ化合物の生産に使用される微生物は、６−デオキシ１１１０７化合物（特に、６−デオキシ１１１０７Ｂ）の１６位の水素原子を水酸化し、本発明の６−デオキシ１１１０７Ｄ化合物へ変換する能力を有する菌株であれば、どのようなものでも使用できる。このような微生物の代表的な例として、本発明者らが、土壌中より分離して得たＡ−１５４４株およびＡ−１５４５株を挙げることができる。これらの菌株は、平成１４年７月２３日付で日本国３０５−８５６６茨城県つくば市東１丁目１番地１  中央第６在の独立行政法人産業技術総合研究所、特許生物寄託センターにそれぞれＦＥＲＭ  Ｐ−１８９４３およびＦＥＲＭ  Ｐ−１８９４４として寄託され、さらに平成１５年７月３０日付で日本国３０５−８５６６茨城県つくば市東１丁目１番地１  中央第６在の独立行政法人産業技術総合研究所、特許生物寄託センター（ＩＰＯＤ）において、それぞれ国際寄託ＦＥＲＭ  ＢＰ−８４４６およびＦＥＲＭ  ＢＰ−８４４７に移管された。
２．微生物変換反応による６−デオキシ化合物の生産
６−デオキシ化合物は、上記菌株あるいはその変異株の菌体または菌体調製物に原料化合物である６−デオキシ１１１０７化合物（特に、６−デオキシ１１１０７Ｂ）を接触させることにより製造される。通常、上記の菌株を栄養源含有培地に接種し、好気的に培養して得られた培養液あるいは該菌株の洗浄菌体を適当な緩衝液中に懸濁したものに、原料化合物である６−デオキシ１１１０７化合物（特に、６−デオキシ１１１０７Ｂ）を添加することにより製造される。培養液中で製造を行う場合、６−デオキシ１１１０７化合物（特に、６−デオキシ１１１０７Ｂ）の培養液への添加は培養前または培養開始後一定期間経過したときのいずれの時期に行ってもよい。このような培養液あるいは洗浄菌体を用意するための菌株の培養および原料化合物が添加された状態で行われる菌株の培養は、通常一般微生物の培養方法に準じて行うことができるが、通常は液体培養による振とう培養、通気攪拌培養などの好気的条件下で実施するのが好ましい。
培養に用いられる培地としては、微生物が利用できる栄養源を含有する培地であればよく、各種の合成培地、半合成培地、天然培地などいずれも利用可能である。培地組成としては炭素源として、例えばグルコース、ガラクトース、シュークロース、マルトース、フルクトース、グリセリン、デキストリン、澱粉、糖蜜、大豆油等を単独または組合せて用いることができる。窒素源としては、例えばファーマメディア、ペプトン、肉エキス、大豆粉、魚粉、グルテンミール、カゼイン、乾燥酵母、アミノ酸、酵母エキス、尿素等の有機窒素源、硝酸ナトリウム、硫酸アンモニウム等の無機窒素源を単独または組合せて用いることができる。その他例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸カルシウム、硫酸マグネシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、硫酸銅、硫酸鉄、塩化マンガン、塩化コバルト等の塩類、重金属類塩、ビタミンＢおよびビオチン等のビタミン類、シクロデキストリン類のような包接剤も必要に応じ添加使用することができる。なお、培養中発泡が著しい場合には、各種消泡剤を適宜培地中に添加することもできる。消泡剤の添加にあたっては、目的物質の生産に悪影響を与えない濃度とする必要がある。
培養条件は、該菌株が良好に生育して６−デオキシ１１１０７化合物（特に、６−デオキシ１１１０７Ｂ）を変換し、６−デオキシ化合物を生産し得る範囲内で適宜選択することができる。例えば培地のｐＨは５〜９、通常中性付近とするのが望ましい。培養温度は、通常２０〜４０℃、好ましくは２４〜３０℃に保つのがよい。培養日数は１〜８日で、通常２〜５日である。
上述した各種の培養条件は、使用微生物の種類や特性、外部条件等に応じて適宜変更でき、最適条件を選択できるのはいうまでもない。培養液中に蓄積された６−デオキシ化合物は、その性状を利用した通常の分離手段、例えば溶媒抽出法、吸着樹脂法などにより回収可能である。
３．６−デオキシ化合物の精製法
培養終了後、培養液から６−デオキシ化合物を採取するためには、一般に微生物代謝産物をその培養液から単離するために用いられる分離、精製の方法が利用でき、上記した６−デオキシ１１１０７化合物（特に、６−デオキシ１１１０７Ｂ）の精製方法に準じて行えばよく、これらの方法を単独あるいは任意の順序に組合せ、また反復して用いることにより、６−デオキシ化合物を単離精製することができる。
次に、６−デオキシ１１１０７化合物および６−デオキシ化合物以外の式（Ｉ）の化合物の製造方法を説明する。
式（Ｉ）の化合物は、単離・精製した６−デオキシ１１１０７化合物または６−デオキシ化合物を出発化合物として、その化合物上の水酸基および／またはアセトキシ基を、一般的な有機合成手段を用いて変換することで、各種の化合物を合成することができる。代表的な合成方法として、例えばＡ．ウレタン誘導体の製造法、Ｂ．チオウレタン誘導体の製造法、Ｃ．エーテル誘導体の製造法、Ｄ．エステル誘導体の製造法、Ｅ．リン酸エステルまたはアミドリン酸エステル誘導体の製造法、Ｆ．硫酸エステルまたはアミド硫酸エステル誘導体の製造法、Ｇ．ハロゲン誘導体の製造法、Ｈ．スルホン酸エステル誘導体の製造法、Ｉ．アミン誘導体の製造法、Ｊ．水酸基の酸化によるオキソ体の製造法等を挙げることができる。また、必要に応じて行う水酸基の保護基の導入および除去は、その種類及び製造に係る化合物の安定性により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社、第３版（３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）参照］又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。式（Ｉ）の化合物は、水酸基の保護基の導入・除去反応および前記の製造法を適宜組み合わせることにより製造することができる。具体的には、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２０およびＲ２１が、前記の１０）に列挙した置換基の化合物は、ウレタン誘導体の製造法、チオウレタン誘導体の製造法、アミド硫酸エステルの製造法またはアミン誘導体の製造法等を使用して、前記３）ないし６）に列挙した置換基の化合物は、エーテル誘導体の製造法を使用して、前記７）に列挙した置換基の化合物は、エステル誘導体の製造法を使用して、前記１２）または１３）に列挙した置換基の化合物は、リン酸エステルまたはアミドリン酸エステル誘導体の製造法を使用して、前記１１）に列挙した置換基の化合物は、硫酸エステル、またはスルホン酸エステル誘導体の製造法を使用して、前記９）に列挙した置換基の化合物は、ハロゲン誘導体の製造法を使用して、前記８）に列挙した置換基の化合物は、水酸基の保護基の導入・除去反応を使用して、前記１）に記載したオキソ体は水酸基の酸化によるオキソ体の製造方法によって製造することができる。
次に、式（Ｉ）の化合物を製造するために使用する各種の合成方法について説明する。
Ａ．ウレタン誘導体の製造法
2004011661.tif 000051
［式中、Ｒ３ｘ、Ｒ１６ｘおよびＲ２１ｘは、水素原子または保護基（ただし、Ｒ３ｘ、Ｒ１６ｘおよびＲ２１ｘは、同時に水素原子を示さない）、Ｒ３ｙ、Ｒ１６ｙおよびＲ２１ｙ’は、水素原子または保護基もしくは式ＲｆＯ−ＣＯ−で表される基にこにおいて、Ｒｆは、置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基を示す）（ただし、Ｒ３ｙ、Ｒ１６ｙおよびＲ２１ｙは、同時に水素原子を示さない）、Ｒ３ｃ、Ｒ１６ｃおよびＲ２１ｃは、水素原子または保護基もしくは式ＲＮ１ＲＮ２Ｎ−ＣＯ−で表される基（ここにおいて、ＲＮ１およびＲＮ２は、前記の意味を有する）（ただし、Ｒ３ｃ、Ｒ１６ｃおよびＲ２１ｃは、同時に水素原子を示さない）。］
第Ａ１工程は、式（ＩＡ）の化合物を製造する工程である。本工程は６−デオキシ１１１０７Ｄ（前記▲３▼の化合物）の水酸基を保護することにより達成される。
水酸基を保護する反応は、保護基の種類によって異なるが、有機合成化学でよく知られている方法で行われる。
保護基としては、例えば１−エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、トリクロロエトキシメチル、トリメチルシリルエチル、トリメチルシリルエトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリエチルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、メチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリル、ジフェニルメチルシリル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−クロロベンジル、トリフェニルメチル等で全てまたは一部の水酸基を適宜保護することができる。
例えば１−エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド等の各水酸基の保護誘導体は、エチルビニルエーテルあるいはジヒドロピラン等の相当するビニルエーテルを酸存在下、６−デオキシ１１１０７Ｄと処理することにより合成できる。酸としては一般的な、例えばｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸、例えば塩化水素、硝酸、塩酸、硫酸等の無機酸であり、好ましくは例えばｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等が用いられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しない不活性溶媒が望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、例えばアセトニトリル等のニトリル類、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピリドン、ヘキサメチルホスホリルアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられ、好ましくは例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等が用いられる。反応時間は１０分から５日であり、好ましくは１日から２日である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度で、好ましくは室温である。反応に使用するビニルエーテルおよび酸は、６−デオキシ１１１０７Ｄに対して、それぞれ１〜２００当量および０．０５〜２当量、好ましくはそれぞれ３０〜５０当量および０．１〜０．３当量である。
また他の保護基としては例えばメトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシエトキシメチル、トリクロロエトキシメチル、トリメチルシリルエチル、トリメチルシリルエトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリエチルシリル、トリメチルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−クロロベンジル、トリフェニルメチル等が挙げられる。これら水酸基の保護誘導体は、それぞれの保護基のクロル体、ブロム体またはトリフルオロメタンスルホニル体を塩基存在下に反応させることにより合成できる。塩基としては、一般的な有機塩基、無機塩基であり、有機塩基としては例えばイミダゾール、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（本明細書において用いる４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンおよびジメチルアミノピリジンは同義である）、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン等の芳香族塩基、例えばＮ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジ−ｉｓｏ−プロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等の３級アミン、例えばジ−ｉｓｏ−ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の２級アミン、例えばメチルリチウム、ブチルリチウム等のアルキルリチウム、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属のアルコキシドであり、無機塩基としては例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、例えば水素化カルシウム等の水素化アルカリ土類金属、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩等が挙げられる。水酸基をシリル保護基にて保護する場合に用いられる好ましい塩基としては、例えばイミダゾール、４−ジメチルアミノピリジン等の芳香族塩基、およびトリエチルアミン等の３級アミンが挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくは例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が用いられる。反応時間は１０分から３日であり好ましくは１日ないし２日である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度であり、好ましくは−１０℃から５０℃である。反応に使用するクロル体、ブロム体またはトリフルオロメタンスルホニル体および塩基は、６−デオキシ１１１０７Ｄに対して、それぞれ１〜２０当量および０．５〜３０当量、好ましくはそれぞれ１〜１５当量および０．５〜２０当量である。
また、水酸基の保護に用いる試薬とその当量を選択することで６−デオキシ１１１０７Ｄの水酸基の選択的な保護が可能である。例えばクロロトリエチルシラン、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンを用いてジクロロメタン中、または例えばｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン、イミダゾールを用いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温にて反応を行うことにより、３位および２１位の水酸基が選択的に保護された化合物を得ることができる。このとき、例えばクロロトリエチルシランまたはｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン等の当量を制限することで３位水酸基を優先的に保護することが可能である。さらに、４つの水酸基のうち２つまたは３つをシリル基で保護した後、残りの２つまたは１つの水酸基を前記のエトキシエチル等で保護することが出来る。
第Ａ２工程は式（ＩＩＡ）の化合物を製造する工程である。本工程は式（ＩＡ）の化合物のアセトキシ基を不活性溶媒中、塩基で処理し水酸基へと変換することにより達成される。
使用される塩基は、無機塩基としては例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、例えば水素化カルシウム等の水素化アルカリ土類金属、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩、例えばリチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属のアルコキシド等が挙げられる他、例えばグアニジン、アンモニア等の塩基が挙げられる。好ましい塩基としては、炭酸カリウム、グアニジン等が挙げられる。
使用される不活性溶媒は前記不活性溶媒の他に、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系の溶媒や水であり、これらの溶媒を混合して用いることもできる。好ましい溶媒としては、アルコール系溶媒、またはアルコールとハロゲン系溶媒の混液が挙げられる。反応時間は１０分から５日であり、好ましくは３０分間から１日である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度で、好ましくは室温である。反応に使用する塩基は、式（ＩＡ）の化合物に対して、１〜１０当量、好ましくは２〜５当量である。
第Ａ３工程は式（ＩＩＩＡ）の化合物を製造する工程である。本工程は式（ＩＩＡ）の化合物の水酸基を塩基存在下、クロロホルメート誘導体またはカルボニルジイミダゾールで処理することにより達成される。クロロホルメート誘導体としては、例えば４−ニトロフェニルクロロホルメート、フェニルクロロホルメート、４−クロロフェニルクロロホルメート、４−ブロモフェニルクロロホルメート、２，４−ジニトロフェニルクロロホルメート等が挙げられる。塩基としては、前記の有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは例えばジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、水素化ナトリウム等が用いられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくは例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が用いられる。反応に使用するクロロホルメート誘導体および塩基は、式（ＩＩＡ）の化合物に対して、それぞれ１〜１０当量および１〜２０当量、好ましくはそれぞれ１〜５当量および１〜１０当量である。反応時間は１０分から３０時間であり好ましくは１から４時間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度であり好ましくは−１０℃から５０℃である。
また第Ａ１工程で化合物（ＩＡ）のＯＲ３Ａ、ＯＲ６Ａ，ＯＲ１６Ａ，ＯＲ２１Ａの１つないし３つが保護されていない水酸基の化合物は、第Ａ３工程でそれらの水酸基を炭酸エステル基へと変換することも可能である。すなわち、炭酸エステル基へと変換する水酸基の数に対応する当量の塩基とクロロホルメート誘導体で処理することにより、７位の水酸基と同様に、化合物（ＩＡ）の他の水酸基も炭酸エステル基へと変換することができる。
第Ａ４工程は式（ＩＶＡ）の化合物を製造する工程である。本工程は式（ＩＩＩＡ）の炭酸エステルを不活性溶媒中、塩基存在下、所望の式（Ｉ）の化合物を形成することができるアミン（ＲＮ１ＲＮ２Ｈ）と、あるいはアミンのみで処理することにより達成される。
使用されるアミンは、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、オクチルアミン、デシルアミン、シクロプロピルアミン、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、エチルメチルアミン、エチレンジアミン、１，３−プロパンジアミン、１，４−ブタンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−ブタンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，４−ブタンジアミン、Ｎ，Ｎ、Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，４−ブタンジアミン、Ｎ−エチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ−エチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ−エチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−１，４−ブタンジアミン、Ｎ，Ｎ、Ｎ’−トリエチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリエチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリエチル−１，４−ブタンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチル−１，４−ブタンジアミン、Ｎ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ−フェニルエチレンジアミン、Ｎ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ−フェニル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ、Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキサイド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−ジオキサイド、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、４−ヒドロキシピペリジン、４−メトキシピペリジン、１−メチルピペラジン、１−エチルピペラジン、１−プロピルピペラジン、１−ブチルピペラジン、１−イソプロピルピペラジン、１−シクロブチルピペラジン、１−シクロペンチルピペラジン、１−シクロヘキシルピペラジン、１−シクロヘプチルピペラジン、１−シクロオクチルピペラジン、１−（シクロプロピルメチル）ピペラジン、１−ベンジルピペラジン、１−メチルホモピペラジン、１−エチルホモピペラジン、１−（２−アミノエチル）ピロリジン、１−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル）ピロリジン）、１−（３−アミノプロピル）ピロリジン、１−（３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル）ピロリジン）、１−（２−アミノエチル）ピペリジン、１−（２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル）ピペリジン）、１−（３−アミノプロピル）ピペリジン、１−（３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル）ピペリジン）、４−（２−アミノエチル）モルホリン、４−（２−（メチルアミノ）エチル）モルホリン）、４−（３−アミノプロピル）モルホリン、４−（３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル）モルホリン）、１−（２−アミノエチル）−４−メチルピペラジン、１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジン、１−（３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル）−４−メチルピペラジン、１−アミノ−４−メチルピペリジン、１−メチルアミノ−４−メチルピペリジン、１−エチル−４−（Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン、１−メチルアミノ−４−プロピルピペリジン、１−ブチル−４−（Ｎ−メチルアミノ）ピペリジン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピペリジン、１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）ピペリジン、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン、３−アミノキヌクリジン、３−（Ｎ−メチルアミノ）キヌクリジン、アニリン、Ｎ−メチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−フェニレンジアミン、Ｎ，Ｎ，−ジメチル−ｍ−フェニレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−ｐ−フェニレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−ｍ−フェニレンジアミン、１−ナフチルアミン、２−ナフチルアミン、ベンジルアミン、Ｎ−メチルベンジルアミン、フェネチルアミン、Ｎ−メチルフェネチルアミン、２−ピコリルアミン、３−ピコリルアミン、４−ピコリルアミン、Ｎ−メチル−２−ピコリルアミン、Ｎ−メチル−３−ピコリルアミン、Ｎ−メチル−４−ピコリルアミン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン等が挙げられる。
塩基としては、前記の有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは例えばジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、水素化ナトリウム等が用いられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくは例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が用いられる。反応に使用するアミンおよび塩基は、式（ＩＩＩＡ）の化合物に対して、それぞれ１〜１０当量および２〜２０当量、好ましくはそれぞれ１．５〜５当量および２〜１０当量である。反応時間は１０分から３０時間であり好ましくは１から２時間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度であり好ましくは−１０℃から５０℃である。
また式（ＩＶＡ）の化合物は式（ＩＩＡ）の化合物を不活性溶媒中、塩基および／または塩化第一銅の存在下、イソシアネートと処理することによっても達成される。イソシアネートは限定されないが例えば例えばエチルイソシアネート、メチルイソシアネート、フェニルイソシアネート等である。塩基としては、前記の有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは例えばジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、水素化ナトリウム等が用いられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくは例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が用いられる。反応に使用する塩基およびイソシアネートは、式（ＩＩＩＡ）の化合物に対して、それぞれ３〜１００当量、１〜２０当量、好ましくはそれぞれ５〜２０当量、３〜１０当量である。塩化第一銅を用いる場合は１〜１０当量、好ましくは２〜６当量である。反応時間は１０分から３０時間であり好ましくは１から２時間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度であり好ましくは−１０℃から５０℃である。
また第Ａ１工程でＯＲ３Ｘ、ＱＲ１６ＸおよびＯＲ２１Ｘの１つまたは２つが保護されていない水酸基の化合物は、第Ａ３工程でそれらの水酸基を炭酸エステル基へと変換した後、第Ａ４工程でカルバモイルオキシ基へ変換することで、複数のウレタン構造を有する誘導体に変換することも可能である。
第Ａ５工程は式（ＶＡ）の化合物を製造する工程である。本工程は式（ＩＶＡ）の化合物のウレタン誘導体を不活性溶媒中、以下に示すような脱保護の処理をすることにより達成される。水酸基の保護基を脱保護する反応は、保護基の種類によって異なるが、有機合成化学でよく知られている方法で行われる。
例えば１−エトキシエチル、テトラヒドロピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル−Ｓ，Ｓ−ジオキシド等の各水酸基の脱保護は不活性溶媒中、酸処理することにより容易に行われる。酸としては、前記の有機酸、無機酸等であり、好ましくは、例えばｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等があげられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、好ましくは例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒であり、またこれらと前記不活性溶媒を混合して用いることもできる。反応に使用する酸は、式（ＩＶＡ）の化合物に対して、０．５〜５当量好ましくは１〜３当量である。反応時間は１０分から１０日であり、好ましくは１日から４日である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度で、好ましくは−１０℃から５０℃である。
また他の保護基として例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリエチルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル等で保護されている場合の脱保護は、例えばフッ素アニオンまたは酸処理することにより可能である。フッ素アニオンとしては、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素、フッ化カリウム、フッ化水素ピリジニウム等であり、酸としては前記の有機酸、無機酸等であり、好ましくは例えば酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、カンファースルホン酸等があげられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記の不活性溶媒が挙げられ、好ましくは例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、水等が用いられる。反応に使用するフッ素アニオンおよび酸は、式（ＩＶＡ）の化合物に対して、それぞれ１〜５当量および０．５〜５当量、好ましくはそれぞれ１〜４当量および０．５〜３当量である。反応時間は１０分から３０時間であり、好ましくは１から２時間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度であり好ましくは−１０℃から５０℃である。
第一工程で述べた種々の水酸基の保護方法と第五工程で述べた種々の脱保護方法を組み合わせることで、３位または２１位のそれぞれの水酸基を選択的にウレタン誘導体に誘導化することが可能である。
また、保護、脱保護を種々組み合わせることによって行われる３位または２１位の水酸基の選択的な修飾方法は以下に述べる他の修飾方法にも用いることができる。
Ｂ．チオウレタン誘導体の製造法
2004011661.tif 000052
［式中、Ｒ３ｘ、Ｒ１６ｘおよびＲ２１ｘは、前記の意味を有し、Ｒ３ｃ、Ｒ１６ｃおよびＲ２１ｃは、水素原子または保護基もしくは式ＲＮ１ＲＮ２Ｎ−ＣＳ−（ここにおいて、ＲＮ１およびＲＮ２は、前記の意味を有する）で表される基を示す（ただし、Ｒ３ｃ、Ｒ１６ｃおよびＲ２１ｃは、同時に水素原子を示さない）、Ｒ３ｄ、Ｒ１６ｄおよびＲ２１ｄは、水素原子または式ＲＮ１ＲＮ２Ｎ−ＣＳ−（ここにおいて、ＲＮ１およびＲＮ２は、前記の意味を有する）で表される基を表す。］
第Ｂ１工程は、イソシアネートに替えてチオイソシアネートまたはチオカルバモイルクロリドを用いることによって、式（ＩＢ）の化合物を合成する工程である。本工程は、式（ＩＩＡ）の化合物を不活性溶媒中、塩基またはビス（トリブチルチン）オキサイドの存在下、イソチオシアネートまたはチオカルバモイルクロリドと処理することによって達成される。用いるイソチオシアネートは限定されないが、例えばエチルイソチオシアネート、メチルイソチオシアネート、フェニルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネート、アリルイソチオシアネート、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルイソチオシアネート、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルイソチオシアネート、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルイソチオシアネート、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）プロピルイソチオシアネート、２−（モルホリン−４−イル）エチルイソチオシアネート、２−（ピペリジン−１−イル）エチルイソチオシアネート、２−（ピロリジン−１−イル）エチルイソチオシアネート等である。用いるチオカルバモイルクロリドは限定されないが、例えばＮ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロリド、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルチオカルバモイルクロリド、（モルホリン−４−イル）チオカルバモイルクロリド、（４−メチルピペラジン−１−イル）チオカルバモイルクロリド、（４−メチルホモピペラジン−１−イル）チオカルバモイルクロリド等である。塩基としては、前記の有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは例えばジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、水素化ナトリウム等が用いられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくは例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン等が用いられる。反応に使用する塩基またはビス（トリブチルチン）オキサイドおよびイソチオシアネートまたはチオカルバモイルクロリドは、式（ＩＩＡ）の化合物に対して、それぞれ１〜５当量および１〜１０当量、好ましくはそれぞれ１〜３当量および２〜５当量である。反応時間は１０分から７２時間であり好ましくは１から２４時間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度であり好ましくは−１０℃から７０℃である。
またＯＲ３ｘ、ＯＲ１６ｘおよびＯＲ２１ｘの１つまたは２つが保護されていない式（ＩＩＡ）で表される化合物の水酸基を、第Ｂ１工程でチオカルバモイルオキシ基へ変換することで、複数のチオカルバモイル基を有する式（ＩＢ）で表される化合物を合成することも可能である。
次いで、第Ａ５工程によって水酸基の保護基を除去し、式（ＩＩＢ）のチオウレタン誘導体を合成することができる。
Ｃ．エーテル誘導体の製造法
2004011661.tif 000053
［式中、Ｒ３ｅ、Ｒ１６ｅおよびＲ２１ｅは、水素原子または保護基（Ｒ３ｅ、Ｒ１６ｅおよびＲ２１ｅは、同時に水素原子を示さず、少なくとも１つは水素原子を示す）、Ｒ３ｆ、Ｒ１６ｆおよびＲ２１ｆは、保護基または置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、Ｒ３ｇ、Ｒ１６ｇおよびＲ２１ｇは、水素原子、アルキル基またはカルバモイル基、Ｒ７ｇは、アセチル基またはカルバモイル基を表す。］
第Ｃ１工程は、式（ＩＣ）の化合物を合成する工程である。本工程はＡ法、第Ａ１工程に相当する反応と同様に行われる。ただし、保護される水酸基は１つまたは２つである。
あるいは、本工程において、Ａ法、第Ａ１工程に相当する種々の水酸基の保護方法と第Ａ５工程に相当する種々の水酸基の脱保護方法を組合せることで、３位または２１位のいずれか１つが水酸基であり、他方は、水酸基が保護された化合物を合成することができる。
第Ｃ２工程は式（ＩＩＣ）の化合物を合成する工程である。本工程は（ＩＣ）の化合物で保護されていない水酸基をアルキル化することにより達成される。
アルキル化は、塩基の存在下、式Ｒｍ−Ｘのアルキル化剤で処理することにより合成することができる。Ｒｍは置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基を表し、例えばメチル基、エチル基、ベンジル基等を挙げることができる。また、Ｘは脱離基を表し、脱離基は、例えばクロル基、ブロム基、ヨード基、トリフルオロメタンスルホニル基等を挙げることができる。塩基としては前記の有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは例えば水素化ナトリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、１，８−ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ナフタレン等が挙げられる。反応に使用される溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくは例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン等が用いられる。反応に使用するアルキル化剤および塩基は、式（ＩＣ）の化合物に対して、それぞれ３〜２０当量および５〜３０当量、好ましくはそれぞれ３〜５当量および５〜１０当量である。反応時間は１０分から４８時間であり好ましくは１から２４時間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度であり、好ましくは−１０℃から７０℃である。
第Ｃ３工程は、一般式（ＩＩＩＣ）で表される化合物を合成する工程である。本工程は所望により第Ａ２工程、第Ａ３工程、第Ａ４工程および第Ａ５工程を行うことで、カルバモイル基およびアルキル基の両方で修飾された化合物を得ることができる。また、第Ａ５工程のみを行うことで、アルキル化のみが行われた化合物を得ることができる。第Ｃ３工程は、第Ａ２工程、第Ａ３工程、第Ａ４工程および第Ａ５工程の反応条件を適用して行うことができる。
2004011661.tif 000054
［式中、Ｒ３ｘ、Ｒ１６ｘおよびＲ２１ｘは、前記の意味を有し、Ｒ３ｆ、Ｒ７ｆ、Ｒ１６ｆおよびＲ２１ｆは、水素原子またはアルキル基を表す。］
また、式（ＩＩＡ）の化合物に対して、上記と同様に第Ｃ２工程を行った後、第Ａ５工程を行うことで７位水酸基がアルキル化された、式（ＩＩＣ’）で表されるエーテル誘導体を得ることができる。
また、このとき式（ＩＩＩＣ）の化合物に対して、第ＢＩ工程を行った後、第Ａ５工程を行うことでうことで、７位水酸基にチオカルバモイル基を導入し、３位および２１位の水酸基のうち、１つまたは２つにアルキル基を導入した誘導体を得ることもできる。
さらには、上記のアルキル化剤に代えて、所望の式（Ｉ）の化合物を製造することができる、不飽和アルキル化剤、アラルキル化剤、ヘテロアラルキル化剤を用いることで、対応するエーテル誘導体を製造することができる。
Ｄ．エステル誘導体の製造法
2004011661.tif 000055
［式中、Ｒ３ｅ、Ｒ１６ｅおよびＲ２１ｅは、水素原子または保護基（ただし、Ｒ３ｅ、Ｒ１６ｅおよびＲ２１ｅは、同時に水素原子を示さず、少なくとも１つは水素原子を示す）、Ｒ３ｈ、Ｒ１６ｈおよびＲ２１ｈは、水素原子または式ＲｃｏＣＯ−で表される基（ここにおいて、Ｒｃｏは、水素原子、置換基を有していても良いＣ１−２２アルキル基、置換基を有していても良い不飽和Ｃ２−２２アルキル基、置換基を有していても良いＣ６−１４アリール基、置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアリール基、置換基を有していても良いＣ７−２２アラルキル基または置換基を有していても良い５ないし１４員環ヘテロアラルキル基を示す）（ただし、Ｒ３ｈ、Ｒ１６ｈおよびＲ２１ｈは、同時に水素原子を示さない）を表す。］
第Ｄ１工程は、第Ｃ１工程で合成された式（ＩＣ）の化合物を原料として、保護されていない水酸基をエステル基に変換する工程である。
エステル化反応は、例えば酸無水物と塩基、酸ハロゲン化物と塩基、カルボン酸と縮合剤あるいは光延反応等により行われる。酸無水物としては各種カルボン酸無水物が用いられるが、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、安息香酸等からなる混合酸無水物、例えば対称型酸無水物、無水コハク酸、無水グルタル酸、無水アジピン酸等の環状酸無水物等であり、好ましくは、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水安息香酸等である。酸ハロゲン化物としては、例えば各種酸クロリド、酸ブロミド等が用いられるが、好ましくは例えばアセチルクロリド、プロピオニルクロリド、ベンゾイルクロリド、ベンゾイルブロミド等である。塩基としては、前記の有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは例えばイミダゾール、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、水素化ナトリウム等である。カルボン酸としては、各種カルボン酸が用いられるが、好ましくは例えば酢酸、プロピオン酸等であり、縮合剤としては、好ましくは例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、トリフルオロ酢酸無水物、カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等である。また光延反応ではトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートあるいはジイソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下、各種カルボン酸を置換させることができる。各反応に使用される溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくは例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等が用いられる。反応に使用する酸無水物と塩基、酸ハロゲン化物と塩基およびカルボン酸と縮合剤は、式（ＩＣ）の化合物に対して、１〜１０当量と３〜２０当量、１〜１０当量と３〜２０当量、１〜２０当量と１〜２０当量、好ましくは１〜５当量と２〜１０当量、１〜５当量と２〜１０当量、１〜５当量と１〜５当量である。また、必要に応じて０．２〜２当量の４−ジメチルアミノピリジンを加えることで反応の進行を促進させることが可能である。反応時間は１０分から３０時間であり、好ましくは１から２時間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度であり、好ましくは−１０℃から５０℃である。
次いでこのように合成したエステル誘導体を第Ａ５工程と同様な反応により水酸基の保護基を除去し、式（ＩＤ）の化合物を製造することができる。
また６−デオキシ１１１０７Ｄを原料として第Ｄ１工程と同様のエステル化反応を行うことで、１ないし３つの水酸基をエステル化することも可能である。
2004011661.tif 000056
［式中、Ｒ３ｘ、Ｒ１６ｘおよびＲ２１ｘは、前記の意味を有し、Ｒ３ｈ’、Ｒ７ｈ’、Ｒ１６ｈ’およびＲ２１ｈ’は、水素原子または式ＲｃｏＣＯ−で表される基（ここにおいて、Ｒｃｏは、前記の定義と同じ基を示す）を表す。］
また、式（ＩＩＡ）の化合物に対して、上記と同様に第Ｄ１工程を行った後、第Ａ５工程を行うことで、７位水酸基がエステル化された式（ＩＤ’）で表される誘導体を合成することができる。
Ｅ．リン酸エステルまたはアミドリン酸エステル誘導体の製造法
2004011661.tif 000057
［式中、Ｒ３ｘ、Ｒ１６ｘおよびＲ２１ｘは、前記の意味を有し、Ｒ３ｉ、Ｒ７ｉ、Ｒ１６ｉおよびＲ２１ｉは、水素原子、式（ＲＮ３Ｏ）２ＰＯ−、式（ＲＮ１ＲＮ２Ｎ）２ＰＯ−または（ＲＮ１ＲＮ２Ｎ）（ＲＮ３Ｏ）ＰＯ−で表される基（ここにおいて、ＲＮ１、ＲＮ２およびＲＮ３は、前記の意味を有する）を示す。］
第Ｅ１工程は、式（ＩＩＡ）の化合物を原料として水酸基をリン酸エステル化、アミドリン酸エステル化する工程である。
リン酸エステル化反応は、例えばリン酸ハライドと塩基等により行われる。リン酸ハライドとしては各種用いられるが、例えばジアルコキシホスホリルクロリド、ジフェニルオキシホスホリルクロリド、アルコキシ（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）ホスホリルクロリド、アリルオキシ（Ｎ，Ｎ−ジ置換アミノ）ホスホリルクロリド、アルコキシ（Ｎ−置換アミノ）ホスホリルクロリド、アリルオキシ（Ｎ−置換アミノ）ホスホリルクロリド等である。塩基は、前記の有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等である。各反応に使用される溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくは例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が用いられる。反応時間は１０分から７２時間であり、好ましくは１から２４時間である。反応に使用するリン酸ハライドおよび塩基は、式（ＩＩＡ）の化合物に対して、それぞれ１〜１０当量および２〜２０当量、好ましくはそれぞれ１〜５当量および２〜１０当量である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度であり、好ましくは−１０℃から５０℃である。
次いでこのように合成したリン酸エステル誘導体を第Ａ５工程と同様な反応により水酸基の保護基を除去し、式（ＩＥ）の化合物を製造することができる。
また６−デオキシ１１１０７Ｄを原料として第Ｅ１工程と同様にリン酸エステル化を行い、１ないし４つの水酸基をリン酸エステル化することも可能である。
Ｆ．硫酸エステルまたはアミド硫酸エステル誘導体の製造法
2004011661.tif 000058
［式中、Ｒ３ｘ、Ｒ１６ｘおよびＲ２１ｘは、前記の意味を有し、Ｒ３ｊ、Ｒ７ｊ、Ｒ１６ｊおよびＲ２１ｊは、水素原子、ＲＮ１ＲＮ２Ｎ−ＳＯ２−またはＲＮ４Ｏ−ＳＯ２−で表される基（ここにおいて、ＲＮ１、ＲＮ２およびＲＮ４は、前記の定義と同じ基を示す）を表す。］
第Ｆ１工程は、式（ＩＩＡ）の化合物を原料として水酸基を硫酸エステル化する工程である。
硫酸エステル化反応は，硫酸ハライドと塩基等により行われる。硫酸ハライドとしては各種用いられるが、例えばアルコキシスルホニルクロリド、Ｎ，Ｎ−ジ置換スルファモイルクロリド等である。塩基は、前記の有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等である。各反応に使用される溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくは例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が用いられる。反応に使用する硫酸ハライドおよび塩基は、式（ＩＩＡ）の化合物に対して、それぞれ１〜１０当量および２〜２０当量、好ましくはそれぞれ１〜５当量および２〜１０当量である。反応時間は１０分から７２時間であり好ましくは１から２４時間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度であり好ましくは−１０℃から５０℃である。
次いでこのように合成した硫酸エステル誘導体を第Ａ５工程と同様な反応により水酸基の保護基を除去し式（ＩＦ）の化合物を合成することができる。
また６−デオキシ１１１０７Ｄを原料として第Ｆ１工程と同様に硫酸エステル化を行い１ないし４つの水酸基を硫酸エステル化することも可能である。
Ｇ．ハロゲン誘導体の製造法
2004011661.tif 000059
［式中、Ｒ３ｘ、Ｒ１６ｘおよびＲ２１ｘは、前記の意味を有し、Ｒ３ｋ、Ｒ１６ｋおよびＲ２１ｋは、水酸基またはハロゲン原子を示す。］
第Ｇ１工程は式（ＩＡ）の化合物を原料として水酸基をハロゲンに変換する工程である。
このハロゲン化反応は、例えばジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）やトリフェニルホスフィンと塩基存在下、四臭化炭素、臭素、三臭化リン、ヨウ素や四塩化炭素等と処理することで行うことができる。塩基は、一般的な有機塩基、無機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、水素化ナトリウム等が挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。中でもジエチルアミノサルファートリフルオリドによるフッ素化反応が好ましく、反応に使用するジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）は、式（ＩＡ）の化合物に対して、それぞれ１〜５当量、好ましくは１〜３当量である。反応時間は１０分から１０時間である。反応温度は−７８℃から室温である。
次いでこのように合成したハロゲン誘導体を第Ａ５工程より水酸基の保護基を除去し、式（ＩＧ）の化合物を合成することができる。
Ｈ．スルホン酸エステル誘導体の製造法
2004011661.tif 000060
［式中、Ｒ３ｘ、Ｒ１６ｘおよびＲ２１ｘは、前記の意味を有し、Ｒ３ｌ、Ｒ７ｌ、Ｒ１６ｌおよびＲ２１ｌは、水素原子またはＲＮ５ＳＯ２−で表される基（ここにおいて、ＲＮ５は、前記の定義と同じ基を示す）を表す。］
第Ｈ１工程は、式（ＩＩＡ）の化合物を原料として水酸基をスルホニル化する工程である。
スルホニル化反応は、塩基存在下、例えばｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド等のスルホニルクロリドを処理することで行うことができる。塩基は、一般的な有機塩基、無機塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、水素化ナトリウム等が挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応に使用するスルホニルクロリドおよび塩基は、式（ＩＩＡ）の化合物に対して、それぞれ１〜５当量および２〜１０当量、好ましくはそれぞれ１〜３当量および２〜６当量である。反応時間は１０分から３０時間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度である。
次いでこのように合成したスルホン酸エステル誘導体を第Ａ５工程により水酸基の保護基を除去し、７位水酸基がスルホニル化された式（ＩＨ）で表される誘導体を合成することができる。
また６−デオキシ１１１０７Ｄを原料として第Ｈ１工程と同様にスルホニル化を行い、１ないし４つの水酸基をスルホニル化することも可能である。
Ｉ．アミン誘導体の製造法
2004011661.tif 000061
［式中、Ｒ３ｘ、Ｒ１６ｘおよびＲ２１ｘは、前記の意味を有し、Ｒ３ｍ、Ｒ７ｍ、Ｒ１６ｍおよびＲ２１ｍは、水酸基または式ＲＮ１ＲＮ２Ｎ−（ここにおいて、ＲＮ１およびＲＮ２は、前記の意味を有する）を表す。］
第Ｉ１工程は、（ＩＩＡ）の化合物を原料として水酸基を直接アミンへ変換、あるいは脱離性のよい基に変換し、次いでアジドに変換した後、還元によってアミンへ変換する工程である。
水酸基をアジドへと変換する場合は、例えば１）ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ジエチルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィン、２）ＤＰＰＡと１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、３）アジ化水素、ジエチルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィン、４）ＤＰＰＡ、テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）とトリブチルホスフィン、５）塩基存在下アジ化ナトリウム等を使用することができる。塩基としては前記の有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは例えばジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、水素化ナトリウム等が用いられる。また、パラジウム触媒存在下アジ化ナトリウムで処理することでアジドへと変換することも可能である。パラジウム触媒としては、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４等が挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン等が挙げられる。反応時間は１０分から３０時間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度である。
アジドからアミンへの還元は、例えばトリフェニルホスフィン、水素化リチウムアルミニウム等を用いることで行うことができる。また、水素雰囲気下、パラジウム炭素、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒等の触媒を用いることでアミンへの還元を行うこともできる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エタノール等が挙げられる。反応時間は１０分から３０時間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度である。
水酸基の脱離性のよい基への変換は、前記Ｇ１工程（ハロゲン化）またはＨ１工程（スルホニル化）に準じて行うことができる。脱離性のよい基は、例えばクロル基、ブロム基、ヨード基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等である。次いで、この脱離基に変換した化合物を不活性溶媒中、塩基存在下アミンと処理することにより、水酸基をアミノ基または置換基を有しているアミノ基に変換した化合物を合成することができる。
使用されるアミンは例えば、メチルアミン、エチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン等が挙げられる。塩基としては前記の有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは例えばジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、水素化ナトリウム等が用いられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく前記不活性溶媒が挙げられる。好ましくは例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が用いられる。反応時間は１０分から３０時間であり好ましくは１から２時間である。反応温度は−７８℃から加熱還流の温度であり好ましくは−１０℃から５０℃である。
次いでこのように合成したアミン誘導体を第Ａ５工程と同様な反応により水酸基の保護基を除去し式（ＩＩ）の化合物が製造可能である。また６−デオキシ１１１０７Ｄを原料として第Ｉ１工程と同様にアミノ化を行うことで、１つまたは２つの水酸基をアミノ化することも可能である。
また、式（ＩＩ）の化合物のアミノ基に対し、有機合成化学でよく知られている方法および上述の方法により、アルキル化、アシル化、カルバモイル化またはスルホニル化をそれぞれ行うことで式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
Ｊ．ケト化合物の製造法（水酸基の酸化）
2004011661.tif 000062
［式中、Ｒ３ＪａおよびＲ３Ｊａは、どちらか一方が水酸基を示し、他方が水素原子を示すか、またはＲ３ＪａとＲ３Ｊａが結合する炭素原子と一緒になってオキソ基を示し、Ｒ２１ＪａおよびＲ２１Ｊａは、どちらか一方が水酸基を示し、他方が水素原子を示すか、またはＲ２１ＪａとＲ２１Ｊａが結合する炭素原子と一緒になってオキソ基を示す。］
第Ｊ１工程は６−デオキシ１１１０７Ｄを原料として、水酸基の酸化反応を行うことで式（ＩＩＪ）で表されるケトン化合物を合成する工程である。
本工程で使用される酸化剤は、例えば二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム、ジクロム酸ピリジニウム、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬やＳｗｅｒｎ酸化条件の試薬等である。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料化合物と容易に反応しないものが望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等が挙げられる。反応温度は−７８℃ないし加熱還流下で行われる。反応時間は１０分から７８時間である。中でも、例えばＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬、二酸化マンガンまたはＳｗｅｒｎ酸化条件の試薬等による反応が好ましく、特にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬を用いた反応が好ましい。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬を用いた酸化反応の溶媒としては、特にジクロロメタン、クロロホルムが好ましく、用いる酸化剤は化合物（６−デオキシ１１１０７Ｄ）に対して１〜２０当量、好ましくは１〜５当量である。反応温度は０℃〜室温が好ましく、反応時間は３０分〜２４時間、好ましくは１〜８時間である。
また、第Ｊ１工程は、６−デオキシ１１１０７Ｄに代えて、予め前記方法によってウレタン誘導体、チオウレタン誘導体、エステル誘導体、アルキル誘導体等に誘導化した化合物を用いることで、これらの誘導体の３位または２１位の水酸基をオキソ構造に変換した化合物を合成することが可能である。さらに、式（ＩＩＡ）に代表される化合物の７位水酸基を酸化することで、７位オキソ化合物を得ることも可能である。
また、前記第Ａ１工程および第Ａ５工程の保護、脱保護条件と第Ｊ１工程を種々組み合わせることで３位、７位および／または２１位の水酸基をそれぞれを選択的にオキソ構造に変換することが可能である。さらに、予めオキソ構造に変換された化合物について、前記方法に従ってのウレタン誘導化、チオウレタン誘導化、エステル誘導化またはアルキル誘導化をそれぞれ行うことで、対応する修飾とオキソ化の両方で修飾された化合物をそれぞれ合成することもできる。
以上に述べてきた、ＡないしＪの反応と水酸基の保護と脱保護を適宜組み合わせることによって、式（Ｉ）で表される化合物を合成することができる。
反応終了後、各反応の目的物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去して溶媒を減圧留去することによって、または反応混合物を酢酸エチルのような有機溶媒で希釈しこれを水洗し、有機層を無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば常法、例えばカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等でさらに精製することができる。
式（Ｉ）の化合物は、単離・精製した６−デオキシ１１１０７Ｄ及び６−デオキシ１１１０７Ｄ化合物から、一般的な有機合成手段を用いて合成することができる。代表的な、Ａ．ウレタン誘導体、Ｂ．チオウレタン誘導体、Ｃ．エーテル誘導体、Ｄ．エステル誘導体、Ｅ．リン酸エステルまたはモノアミド硫酸エステル誘導体、Ｆ．硫酸エステルまたはアミド硫酸エステル誘導体、Ｇ．ハロゲン誘導体、Ｈ．スルホン酸エステル誘導体、Ｉ．アミン誘導体およびＪ．ケト化合物は、上述した第１Ａ工程の水酸基を保護する工程の条件を変えることにより、上述した方法により製造することができる。
次に、本発明の有用性を具体的に示すため、本発明の式（Ｉ）の化合物の代表化合物について、ＶＥＧＦ転写抑制活性、ＷｉＤｒヒト大腸癌細胞に対する増殖抑制作用、固形癌増殖抑制作用および体重減少（急性毒性）ならびに水溶液中の安定性を測定した。
［試験例１］ＶＥＧＦの転写を抑制する化合物をスクリーニングするレポーター系の構築
ＶＥＧＦプロモータからの転写を反映したレポータ系を作製するため、ＶＥＧＦプロモータ配列をクローニングし、分泌型アルカリホスファターゼ（ＰＬＡＰ）ベクターに挿入してレポータベクターを構築した。
ヒトＶＥＧＦのプロモータ領域を得るために、ファージライブラリーからＶＥＧＦゲノムをクローニングした。ＶＥＧＦ  ｃＤＮＡ（ＧｅｎＢａｎｋ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ：Ｘ６２５６８）を基に、配列番号１および配列番号２に記載の配列のＰＣＲプライマーをデザインし、ＰＣＲを行って約３４０ｂｐのフラグメントを得た。これをプローブとしてヒトゲノムファージライブラリー（ｈｕｍａｎ  ｇｅｎｏｍｉｃ  ｌｉｂｒａｒｙ、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社）をスクリーニングし、ＶＥＧＦ５’フランキング領域約５．４ｋｂを含むｐＵＣ１８−ＶＥＧＦＡを得た。このｐＵＣ１８−ＶＥＧＦＡをＫｐｎ  Ｉ／Ｎｈｅ  Ｉで切断し、得られた約２．３ｋｂのＶＥＧＦプロモーター領域を分泌型アルカリホスファターゼ（ＰＬＡＰ）レポーターベクター（後藤ら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４９，８６０−８７３，１９９６）のマルチクローニングサイトＫｐｎ  Ｉ／Ｎｈｅ  Ｉ間に挿入して、ＶＥＧＦ−ＰＬＡＰベクターを構築した。
１０％ウシ胎児血清を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ、ＳＩＧＭＡ社製）で培養したＵ２５１細胞に、上記ＶＥＧＦ−ＰＬＡＰベクターを導入し、１ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８（Ｍｅｒｃｋ社）存在下で培養し、Ｇ４１８耐性の安定クローン（Ｕ２５１／１−８細胞）を樹立した。
Ｕ２５１／１−８細胞は、Ｍｉｎｃｈｅｎｋｏらの報告（Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓ．，４０，３５−３９，１９９４）と同様低酸素下（２％Ｏ２インキュベーター）でＰＬＡＰを培地中に分泌し、ＶＥＧＦプロモータからの転写を反映したレポータ系であることが確認された。以下、このクローンを用いて低酸素刺激で誘導されるＶＥＧＦ産生を抑制する化合物のスクリーニングを行った。
［試験例２］６−デオキシ１１１０７Ｄ誘導体のＶＥＧＦ転写抑制活性
血清中のアルカリホスファターゼの影響を除くため、Ｕ２５１／１−８細胞を充分量のＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ）で２回洗浄し、６５℃、２０分間処理により血清中のアルカリホスファターゼを失活させた血清を１０％含むＤＭＥＭ培地に希釈して４×１０４ｃｅｌｌｓ／１８０μＬづつ９６ウェルプレートに播いた。
ＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２）下３７℃で一晩培養した後、３倍系列で希釈した試験化合物を含む２０μＬの上記培養液を添加後、低酸素（２％Ｏ２）インキュベーターで１８時間培養した。培養上清中のＰＬＡＰ活性は、５０μＬの０．２８Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３−ＮａＨＣＯ３緩衝液（ｐＨ１０．０，８．０ｍＭ  ＭｇＳＯ４）に１０μＬの培養上清を添加し、最後に５０μＬのアルカリホスファターゼ基質（ルミステイン、株式会社ゲノムサイエンス）を添加した。１時間の反応後、ＰＬＡＰ活性をマイクロプレートリーダー（パーキンエルマー社）で化学発光を検出してアルカリホスファターゼ活性を測定した。通常酸素下でのＰＬＡＰ活性を０％、低酸素下処理したときの細胞のＰＬＡＰ活性を１００％とし、ＰＬＡＰ活性を５０％抑制する濃度をＰＬＡＰのＩＣ５０値とした。実施例に示した６−デオキシ１１１０７Ｄ誘導体についてＩＣ５０値を求めた（ｎ＝２〜３）。代表化合物のＩＣ５０値を表１に示した。
2004011661.tif 000063
2004011661.tif 000064
式（Ｉ）の化合物は、強いＶＥＧＦ転写抑制活性を示した。
［試験例３］ＷｉＤｒヒト大腸癌細胞に対する増殖抑制作用
１０％ウシ胎児血清、ペニシリン（１００単位／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ、ＳＩＧＭＡ社製）で培養したＷｉＤｒヒト大腸癌細胞を、２×１０３ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌづつ９６ウェルプレートに播いた。ＣＯ２インキュベーターで一晩培養した後、３倍希釈系列の試験化合物を含む２０μＬの上記培養液を添加して培養した。３日後５０μｌの３．３ｍｇ／ｍＬのＭＴＴ溶液を加え、更に１時間培養した後、生細胞によって還元され生成したホルマザンを１００μＬ  ＤＭＳＯで抽出して吸光度（Ａ５４０／Ａ６６０）を測定して、生細胞数の指標とした。
式（Ｉ）の化合物について、ＷｉＤｒヒト大腸癌細胞の増殖を５０％抑制する濃度（ＩＣ５０値）を求めた（ｎ＝２〜３）。代表化合物のＩＣ５０値を、表２に示した。
2004011661.tif 000065
2004011661.tif 000066
式（Ｉ）の化合物は、強いＷｉＤｒヒト大腸癌細胞増殖抑制作用を示した。
［試験例４］固形癌増殖抑制作用
式（Ｉ）の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏでの固形癌増殖抑制活性を調べるために、ＷｉＤｒヒト大腸癌細胞をヌードマウスの体側皮下に移植し、腫瘍体積が１００ｍｍ３程度になった時点で各群の腫瘍体積の平均が均一になるように群分けをし、対照群１０匹、６−デオキシ１１１０７Ｄ誘導体投与群５匹とした。投与群には、０．６２５ｍｇ、１．２５ｍｇ，２．５ｍｇ，５ｍｇ，１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの何れかとなるように５日間静注し、対照群には媒体を投与した。１５日目の腫瘍体積を測定し、対照群の腫瘍重量を１００％として、相対的な腫瘍重量比（Ｔ／Ｃ％）を求めた。代表的な式（Ｉ）の化合物のＴ／Ｃ％を、表３に示した。また、投与開始日、５日目、８日目、１２日目、１５（あるいは１６）日目の体重を測定し、投与開始日の体重を１００％として、相対的な体重変動を代表化合物について調べた。体重が最も低下した日の相対的な体重比を最小相対体重比として、表３に示した。
2004011661.tif 000067
式（Ｉ）の化合物はｉｎ  ｖｉｖｏにおいても、著しい体重減少を伴わない用量でＷｉＤｒヒト大腸癌細胞に対する増殖抑制作用を示した。
［試験例５］水溶液中の安定性
式（Ｉ）の化合物を１０〜２０ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解し、これをｐＨ７のＢｒｉｔｔｏｎ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ緩衝液で約５００倍に希釈した。この溶液をサンプル溶液とし、２５℃で２４時間インキュンベートした。
インキュベート前後のサンプル溶液を高速液体クロマトグラフィーで分析し、得られたクロマトグラムのピーク面積から、インキュベート後のサンプル溶液中の検体の残存率を求めた。代表化合物の結果を表４に示す。
2004011661.tif 000068
ＦＤ８９５が２４時間後に８３％まで含量が低下しているのに対し、式（Ｉ）の化合物の代表化合物である、化合物１８、１９、２０、２２、３９、４３、４４および５５は、いずれも９５〜９６％が残存し、式（Ｉ）の化合物である６−デオキシ１１１０７Ｄ誘導体が水溶液中で安定であることが示された。
上記の薬理試験例から明らかなように、本発明の式（Ｉ）の化合物は、遺伝子発現を変化させることにより、特にＶＥＧＦ産生を抑制することから、例えば癌治療剤、特に固形癌治療剤、癌転移抑制剤、糖尿病性網膜症治療剤、リューマチ性関節炎治療剤、血腫治療剤としての利用が期待される。さらに、試験例４の毒性試験で明らかなように、被検マウスの著しい体重減少を伴わない用量でＷｉＤｒヒト大腸癌細胞に対する増殖抑制作用効果が見られることから、式（Ｉ）の化合物は、安全性の高い化合物である。したがって、遺伝子発現制御が有効な疾患、ＶＥＧＦ産生抑制作用が有効な疾患および血管新生阻害作用が有効な疾患に対しては、予防・治療剤として有効である。「予防・治療」とは、予防もしくは治療又はそれらの両方を示す。本発明の式（Ｉ）の化合物は、より具体的には、抗癌剤として、特に固形腫瘍に対する抗癌剤・癌転移抑制剤として有効である。固形腫瘍としては、例えば膵臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍、頭頸部癌、食道癌、皮膚癌、肝癌、子宮癌、子宮頸癌、膀胱癌、甲状腺癌、精巣腫瘍、絨毛癌、骨肉腫、軟部組織肉腫、及び卵巣癌が挙げられ、特に大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、頭頸部癌、卵巣癌等の癌が好ましい。また、白血病に対する抗がん剤としても有効である。さらに、血管腫治療剤としても有効である。またＶＥＧＦ産生阻害作用に基づく、糖尿病性網膜症治療剤、リューマチ性関節炎治療剤、血管腫治療剤として有効である。これ以外にも、変形性関節炎、乾せん、遅延性過敏反応からなる炎症性疾患、アテローム性動脈硬化症に対する治療剤としても有効である。
該化合物を、注射剤として調製する場合は、主薬に必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、関節内、静脈内用注射剤とする。
該化合物を各種疾患治療・予防剤として投与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤等として経口的に投与してもよいし、また噴霧剤、坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤として非経口的に投与してもよい。投与量は症状の程度、年齢、肝疾患の種類等により著しく異なるが、通常成人１日当たり約１ｍｇ〜１００ｍｇを１日１〜数回にわけて投与する。
製剤化の際は通常の製剤担体を用い、常法により製造する。すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等とする。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
本発明によれば、本発明の式（Ｉ）の化合物は、遺伝子発現を変化させることにより、特にＶＥＧＦ産生を阻害して血管新生を阻害し、ｉｎ  ｖｉｖｏ固形腫瘍モデルにおいて優れた抗腫瘍効果を有するのみならず、水溶液中での安定性を併せもつことから、例えば癌治療剤、特に固形癌治療剤、癌転移抑制剤、糖尿病性網膜症治療剤、リューマチ性関節炎治療剤、血腫治療剤等を提供することができる。
【実施例】  以下に、６−デオキシ１１１０７Ｂの製造方法（実施例１〜４）、６−デオキシ１１１０７Ｂから６−デオキシ１１１０７Ｄへの微生物変換反応（実施例５〜１１）、６−デオキシ１１１０７Ｄ類縁体（実施例１２〜１７）および６−デオキシ１１１０７Ｄ誘導体（実施例１８〜６０）からなる実施例ならびに参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、もとより本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
なお、以下に実施例の化学式において、使用される略号を示す。
ＤＥＩＰＳ：ジエチルイソプロピルシリル基
ＥＥ：１−エトキシエチル基
ＴＥＳ：トリエチルシリル基
［実施例１］Ｍｅｒ−１１１０７の変異株の収得
本発明は、ストレプトマイセス・エスピー・エムイーアール・１１１０７（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐ．  Ｍｅｒ−１１１０７、受託番号  ＦＥＲＭ  ＢＰ−７８１２）をトリス・マレイン酸緩衝液（ｐＨ６．０）中でＮ−メチル−Ｎ’−ニトロソ−Ｎ−ニトロソグアニジンによる変異処理（１００μｇ／ｍＬ、２８℃、１時間）を行い、次いでイースト・麦芽寒天培地上に塗抹し、胞子を形成させた。得られた胞子を分取し、その一部を希釈してイースト・麦芽寒天培地上に塗抹し、コロニーを形成させた。各コロニーから菌体を分取し、２ｍＬの種母培地（グルコース２％、大豆粉（エスサンミート、味の素社製）１％、酵母エキス（オリエンタル酵母工業社製）０．５％、塩化ナトリウム０．２５％および炭酸カルシウム０．３２％、ｐＨ６．８）を入れた１５ｍＬ試験管に接種し、２５℃で２日間振とう培養機上で培養した。さらに種母培養液の０．５ｍＬ（残りは凍結保存した）を２ｍＬの生産培地（可溶性澱粉７％、グルテンミール０．８％、ファルマメディア０．８％および炭酸カルシウム０．１％；ｐＨ７．５）を入れた１５ｍＬ試験管に植え継ぎ、２５℃で４日間振とう培養機上で培養した。培養液を酢酸エチルで抽出し、ＴＬＣ（Ｍｅｒｃｋ  ５７１５、アセトン：トルエン＝１：１、リンモリブデン酸発色）で分析し、１１１０７Ｂ（Ｒｆ：約０．５）以外のスポットが現れる株、Ａ−１５４３株を選択した。この菌株は、平成１４年７月２３日付で日本国３０５−８５６６茨城県つくば市東１丁目１番地１  中央第６在の独立行政法人産業技術総合研究所、特許生物寄託センターにＦＥＲＭ  Ｐ−１８９４２として寄託され、さらに平成１５年７月２８日付で日本国３０５−８５６６茨城県つくば市東１丁目１番地１  中央第６在の独立行政法人産業技術総合研究所、特許生物寄託センター（ＩＰＯＤ）において、これを国際寄託ＦＥＲＭ  ＢＰ−８４４２に移管された。
［実施例２］Ａ−１５４３の培養
あらかじめ凍結保存しておいたＡ−１５４３の種母を融解し、そのうち０．２ｍＬを２０ｍＬの種母培地（グルコース２％、大豆粉（エスサンミート、味の素社製）１％、酵母エキス（オリエンタル酵母工業社製）０．５％、塩化ナトリウム０．２５％および炭酸カルシウム０．３２％；ｐＨ６．８）を入れた２５０ｍＬ容の三角フラスコに接種し、２５℃で３日間振とう培養機上で培養した。さらに種母培養液０．６ｍＬを６０ｍＬの生産培地（可溶性澱粉５％、グルテンミール１％、ファルマメディア２％および炭酸カルシウム０．１％；ｐＨ７．５）に植え継ぎ、２５℃で５日間振とう培養機上で培養した。
［実施例３］６−デオキシ１１１０７Ｂおよび６−デオキシ１１１０７ＢＩの精製
実施例２の方法で調製された培養液（１．２Ｌ）を遠心分離機を用いて、ろ液と菌体に分離した。上清は酢酸エチル（１．２Ｌ）にて抽出した。菌体はアセトン（５００ｍＬ）で抽出後、ろ過してアセトン抽出液を得た。アセトン抽出液を減圧下でアセトンを留去した後、酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。それぞれの酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて脱水乾燥後、合わせて減圧下で濃縮し、５３１ｍｇの粗活性画分を得た。この粗活性画分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌ  ｇｅｌ  ６０，２５ｇ）に付し、トルエン（５０ｍＬ）で洗浄した後、トルエンおよび酢酸エチル（３：１；ｖ／ｖ）の混合溶液（３００ｍＬ）で溶出し、６−デオキシ１１１０７Ｂを含む粗活性画分を１６１ｍｇ、６−デオキシ１１１０７ＢＩを含む粗活性画分を３４ｍｇ得た。得られた６−デオキシ１１１０７Ｂを含む粗活性画分を下記分取条件（Ａ１）で分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に付し、溶出される６−デオキシ１１１０７Ｂ画分を得た後、溶媒を留去することにより、６−デオキシ１１１０７Ｂを１１８．８ｍｇ得た。同様に６−デオキシ１１１０７ＢＩを含む粗活性画分についても下記分取条件（Ａ２）でＨＰＬＣにて分画した後、溶媒を留去することにより、６−デオキシ１１１０７ＢＩを１１．０ｍｇ得た。
ＨＰＬＣ分取条件（Ａ１）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＵＧ１２０，φ３０×２５０ｍｍ（資生堂社製）
流速：２０ｍＬ／分
検出：２４０ｎｍ
溶出液：アセトニトリル／水（６０：４０，ｖ／ｖ）アイソクラティック
ＨＰＬＣ分取条件（Ａ２）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＵＧ１２０，φ３０×２５０ｍｍ（資生堂社製）
流速：２０ｍＬ／分
検出：２４０ｎｍ
溶出液：アセトニトリル／水（６５：３５，ｖ／ｖ）アイソクラティック
下記のＨＰＬＣ分析条件にて分析を行った場合の上記化合物の保持時間を示す。ＨＰＬＣ分析条件（ａ）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＳＧ１２０，φ４．６×２５０ｍｍ（資生堂社製）
温度：４０℃
流速：１ｍＬ／分
検出：２４０ｎｍ
溶出液：アセトニトリル／水（６０：４０，ｖ／ｖ）アイソクラティック
保持時間：
６−デオキシ１１１０７Ｂ：１２．０分
６−デオキシ１１１０７ＢＩ：２６．４分
［実施例４］６−デオキシ１１１０７Ｂの理化学的性質
６−デオキシ１１１０７Ｂの理化学的性質を以下に示した。６−デオキシ１１１０７Ｂは式（ＸＶＩ′′）で表わされる構造であることが決定された。
１．  性状：無色粉末
２．  分子量：５２０，ＥＳＩ−ＭＳ  ５４３（Ｍ＋Ｎａ）＋，ＥＳＩ−ＭＳ  ５１９（Ｍ−Ｈ）−
３．  溶解性：ジメチルスルホキシド、ピリジン、メタノール、アセトンに可溶、水に難溶
４．  呈色反応：ヨード、硫酸、リンモリブデン酸に陽性
５．  紫外線吸収スペクトル（メタノール、極大値）ｎｍ：２４０（ε３３５００）
６．  赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４９，２９６５，１７３４，１４５６，１３７２，１２４２，１１７０
７．１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ（積分，多重度，結合定数  Ｊ（Ｈｚ））：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１７−１．２１（１Ｈ，ｍ），１．２４−１．３６（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．５２（３Ｈ，ｍ），１．６１−１．６６（３Ｈ，ｍ），１．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），１．８９−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．４１−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．９Ｈｚ），２．５１−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１３．９Ｈｚ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ），２．７２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，５．９Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ），３．７５−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１０．６Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１５．０Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．０Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１５．０Ｈｚ），６．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１５．０Ｈｚ）
2004011661.tif 000069
［実施例５］６−デオキシ１１１０７ＢＩの理化学的性質
６−デオキシ１１１０７ＢＩの理化学的性質を以下に示した。６−デオキシ１１１０７ＢＩは下記で表わされる構造であることが決定された。
１．  分子量：５０４，ＥＳＩ−ＭＳ  ５２７（Ｍ＋Ｎａ）＋，ＥＳＩ−ＭＳ  ５０３（Ｍ−Ｈ）−
２．１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ（積分，多重度，結合定数  Ｊ（Ｈｚ））：０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２５−１．３５（３Ｈ，ｍ），１．５３−１．６１（３Ｈ，ｍ），１．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），１．８９−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．０２−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１４．３Ｈｚ），２．２７−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１３．９Ｈｚ），２．５０−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１３．９Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．３，８．８Ｈｚ），３．７５−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｃｏｖｅｒｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ２Ｏ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１５．４Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１５．４Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．０Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．４Ｈｚ），５．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１５．０Ｈｚ），６．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，１５．０Ｈｚ）
2004011661.tif 000070
［実施例６］６−デオキシ１１１０７Ｂから６−デオキシ１１１０７Ｄへの変換菌株の収得
土壌から分離された菌株の斜面培地（イースト・麦芽寒天培地）から１白金耳を２０ｍＬの種母培地（可溶性澱粉２．４％、グルコース０．１％、大豆粉（エスサンミート、味の素社製）０．５％、牛肉エキス（Ｄｉｆｆｃｏ社製）０．３％、酵母エキス（Ｄｉｆｆｃｏ社製）０．５％、トリプトン・ペプトン（Ｄｉｆｆｃｏ社製）０．５％および炭酸カルシウム０．４％）を入れた２５０ｍＬ容の三角フラスコに接種し、２８℃で３日間振とう培養機上で培養して種母培養液を得た。さらに種母培養液０．６ｍＬを６０ｍＬの生産培地（馬鈴薯澱粉２％、グルコース２％、大豆粉（エスサンミート、味の素社製）２％、酵母エキス０．５％、塩化ナトリウム０．２５％、炭酸カルシウム０．３２％、硫酸銅０．０００５％、塩化マンガン０．０００５％および硫酸亜鉛０．０００５％；ｐＨ７．４）の入った５００ｍＬ容の三角フラスコに植え継ぎ、２８℃で４日間振とう培養機上で培養した。得られた培養液２ｍＬを１５ｍＬ試験管に分注し、３０００ｒｐｍ、５分間の遠心分離によって集菌し、５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）２ｍＬに懸濁した。次に基質である６−デオキシ１１１０７Ｂを５ｍｇ／ｍＬジメチルスルホキシド溶液として調製し、それぞれ０．０４ｍＬ添加した。添加後２８℃で２３時間振とうし、水酸化反応を行った。反応後、ＨＰＬＣ分析を行い、６−デオキシ１１１０７Ｄのピークが現れる株、Ａ−１５４４株とＡ−１５４５株の２株を選択した。これらの菌株は、平成１４年７月２３日付で日本国３０５−８５６６茨城県つくば市東１丁目１番地１  中央第６在の独立行政法人産業技術総合研究所、特許生物寄託センターにＦＥＲＭＰ−１８９４３およびＦＥＲＭ  Ｐ−１８９４４として寄託され、さらに平成１５年７月３０日付で日本国３０５−８５６６茨城県つくば市東１丁目１番地１  中央第６在の独立行政法人産業技術総合研究所、特許生物寄託センター（ＩＰＯＤ）において、それぞれ国際寄託ＦＥＲＭ  ＢＰ−８４４６およびＦＥＲＭ  ＢＰ−８４４７に移管された。
下記のＨＰＬＣ分析条件にて分析を行った場合の上記化合物の保持時間を示す。ＨＰＬＣ分析条件（ｂ）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＳＧ１２０，φ４．６×２５０ｍｍ（資生堂社製）
温度：４０℃
流速：１ｍＬ／分
検出：２４０ｎｍ
溶出液：アセトニトリル／水（５０：５０，ｖ／ｖ）アイソクラティック
保持時間：
６−デオキシ１１１０７Ｂ：２７．２分
６−デオキシ１１１０７Ｄ：  ８．２分
［実施例７］Ａ−１５４４の培養
Ａ−１５４４の斜面培地（イースト・麦芽寒天培地）から１白金耳を２５ｍＬの種母培地（馬鈴薯澱粉２％、グルコース２％、大豆粉（エスサンミート、味の素社製）２％、酵母エキス０．５％、塩化ナトリウム０．２５％、炭酸カルシウム０．３２％、硫酸銅０．０００５％、塩化マンガン０．０００５％および硫酸亜鉛０．０００５％；ｐＨ７．４）を入れた２５０ｍＬ容の三角フラスコに接種し、２８℃で３日間振とう培養機上で培養して種母培養液を得た。この培養液０．７５ｍＬを２ｍＬ容のセラムチューブ（住友ベークライト社製）に分注し、同量の４０％グリセロール水溶液を添加し、攪拌後−７０℃で凍結し、凍結種母を作製した。この凍結種母を融解し、そのうち０．２５ｍＬを２５ｍＬの種母培地（馬鈴薯澱粉２％、グルコース２％、大豆粉（エスサンミート、味の素社製）２％、酵母エキス０．５％、塩化ナトリウム０．２５％、炭酸カルシウム０．３２％、硫酸銅０．０００５％、塩化マンガン０．０００５％および硫酸亜鉛０．０００５％；ｐＨ７．４）を入れた２５０ｍＬ容の三角フラスコに接種し、２８℃で２日間振とう培養機上で培養して種母培養液を得た。さらに種母培養液０．２５ｍＬを２５ｍＬの生産培地（馬鈴薯澱粉２％、グルコース２％、大豆粉（エスサンミート、味の素社製）２％、酵母エキス０．５％、塩化ナトリウム０．２５％、炭酸カルシウム０．３２％、硫酸銅０．０００５％、塩化マンガン０．０００５％および硫酸亜鉛０．０００５％；ｐＨ７．４）の入った２５０ｍＬ容の三角フラスコに植え継ぎ、２５℃で４日間振とう培養機上で培養した。
［実施例８］微生物変換反応による６−デオキシ１１１０７Ｄの生産
実施例７の方法にて得られたＡ−１５４４株培養液（２５ｍＬ／２５０ｍＬ容三角フラスコ、３０本）、それぞれについて３０００ｒｐｍ、１０分間の遠心分離によって集菌し、５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）２５ｍＬに懸濁した。次に基質である６−デオキシ１１１０７Ｂを５０ｍｇ／ｍＬジメチルスルホキシド溶液として調製し、それぞれ０．２５ｍＬ添加した。添加後、２８℃で２２時間振とうし、水酸化反応を行った。反応終了後、５０００ｒｐｍ、２０分間の遠心分離によって、ろ液と菌体に分離した。上清は酢酸エチル（７５０ｍＬ）にて抽出した。菌体はアセトン（５００ｍＬ）で抽出後、ろ過してアセトン抽出液を得た。アセトン抽出液を減圧下でアセトンを留去した後、酢酸エチル（７５０ｍＬ）で抽出した。それぞれの酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて脱水乾燥後、合わせて減圧下で濃縮し、３６５ｍｇの粗活性画分を得た。この粗活性画分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌ  ｇｅｌ  ６０，３５ｇ）に付し、トルエン（７０ｍＬ）で洗浄した後、トルエンおよびアセトン（４：１；ｖ／ｖ）の混液（５００ｍＬ）、トルエンおよびアセトン（２：１；ｖ／ｖ）の混液（３００ｍＬ）で溶出し、６−デオキシ１１１０７Ｄおよび６−デオキシ１１１０７ＢＰを含む粗活性画分を１３９ｍｇ、６−デオキシ１１１０７ＡＶを含む粗活性画分を７８ｍｇ、６−デオキシ１１１０７Ｄ  ２０−ＯＨ、６−デオキシ１１１０７Ｆを含む粗活性画分を７８ｍｇ得た。得られた６−デオキシ１１１０７Ｄおよび６−デオキシ１１１０７ＢＰを含む粗活性画分を下記分取条件（Ｂ１）で分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に付し、溶出される６−デオキシ１１１０７Ｄおよび６−デオキシ１１１０７ＢＰ画分を得た後、溶媒を留去することにより、６−デオキシ１１１０７Ｄ（６７．０ｍｇ）および６−デオキシ１１１０７ＢＰ（８．１ｍｇ）を得た。同様に６−デオキシ１１１０７ＡＶを含む粗活性画分については上記分取条件（Ａ１）で、６−デオキシ１１１０７Ｄ  ２０−ＯＨおよび６−デオキシ１１１０７Ｆを含む粗活性画分については下記分取条件（Ｂ２）でＨＰＬＣにて分画した後、溶媒を留去することにより、６−デオキシ１１１０７ＡＶ（９．３ｍｇ）、６−デオキシ１１１０７Ｄ  ２０−ＯＨ（１９．９ｍｇ）および６−デオキシ１１１０７Ｆ（２２．１ｍｇ）を得た。
［実施例９］Ａ−１５４５株の培養
Ａ−１５４５の斜面培地（イースト・麦芽寒天培地）から１白金耳を２５ｍＬの種母培地（馬鈴薯澱粉２％、グルコース２％、大豆粉（エスサンミート、味の素社製）２％、酵母エキス０．５％、塩化ナトリウム０．２５％、炭酸カルシウム０．３２％、硫酸銅０．０００５％、塩化マンガン０．０００５％および硫酸亜鉛０．０００５％；ｐＨ７．４）を入れた２５０ｍＬ容の三角フラスコに接種し、２８℃で３日間振とう培養機上で培養して種母培養液を得た。この培養液０．７５ｍＬを２ｍＬ容のセラムチューブ（住友ベークライト社製）に分注し、同量の４０％グリセロール水溶液を添加し、攪拌後−７０℃で凍結し、凍結種母を作製した。この凍結種母を融解し、そのうち０．２５ｍＬを２５ｍＬの種母培地（馬鈴薯澱粉２％、グルコース２％、大豆粉（エスサンミート、味の素社製）２％、酵母エキス０．５％、塩化ナトリウム０．２５％、炭酸カルシウム０．３２％、硫酸銅０．０００５％、塩化マンガン０．０００５％および硫酸亜鉛０．０００５％；ｐＨ７．４）を入れた２５０ｍＬ容の三角フラスコに接種し、２８℃で２日間振とう培養機上で培養して種母培養液を得た。さらに種母培養液０．２５ｍＬを２５ｍＬの生産培地（馬鈴薯澱粉２％、グルコース２％、大豆粉（エスサンミート、味の素社製）２％、酵母エキス０．５％、塩化ナトリウム０．２５％、炭酸カルシウム０．３２％、硫酸銅０．０００５％、塩化マンガン０．０００５％および硫酸亜鉛０．０００５％；ｐＨ７．４）の入った２５０ｍＬ容の三角フラスコに植え継ぎ、２５℃で４日間振とう培養機上で培養した。
［実施例１０］微生物変換反応による６−デオキシ１１１０７Ｄの生産
実施例９の方法にて得られたＡ−１５４５株培養液（２５ｍＬ／２５０ｍＬ容三角フラスコ、４０本）、それぞれについて３０００ｒｐｍ、１０分間の遠心分離によって集菌し、５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）２５ｍＬに懸濁した。次に基質である６−デオキシ１１１０７Ｂを５０ｍｇ／ｍＬジメチルスルホキシド溶液として調製し、それぞれ０．２５ｍＬ添加した。添加後、２８℃で２２時間振とうし、水酸化反応を行った。反応終了後、５０００ｒｐｍ、２０分間の遠心分離によって、ろ液と菌体に分離した。上清は酢酸エチル（１Ｌ）にて抽出した。菌体はアセトン（５００ｍＬ）で抽出後、ろ過してアセトン抽出液を得た。アセトン抽出液を減圧下でアセトンを留去した後、酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。それぞれの酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて脱水乾燥後、合わせて減圧下で濃縮し、５３７ｍｇの粗活性画分を得た。この粗活性画分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋｉｅｓｅｌ  ｇｅｌ  ６０，５０ｇ）に付し、トルエン（１００ｍＬ）で洗浄した後、トルエンおよびアセトン（４：１；ｖ／ｖ）の混液（６００ｍｌ）、トルエンおよびアセトン（２：１；ｖ／ｖ）の混液（６００ｍＬ）で溶出し、６−デオキシ１１１０７Ｄを含む粗活性画分を１１２ｍｇ６−デオキシ１１１０７Ｄ２０−ＯＨ、６−デオキシ１１１０７Ｄ  １７−ＯＨおよび６−デオキシ１１１０７Ｄ  １７−ＯＨ（１７位エピ体）を含む粗活性画分を４７ｍｇ得た。得られた６−デオキシ１１１０７Ｄを含む粗活性画分を下記分取条件（Ｂ１）で分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に付し、溶出される６−デオキシ１１１０７Ｄ画分を得た後、溶媒を留去することにより、６−デオキシ１１１０７Ｄ（６７．２ｍｇ）を得た。同様に６−デオキシ１１１０７ＡＶを含む粗活性画分については上記分取条件（Ａ１）で、６−デオキシ１１１０７Ｄ  ２０−ＯＨ、６−デオキシ１１１０７Ｄ  １７−ＯＨおよび６−デオキシ１１１０７Ｄ  １７−ＯＨ（１７位エピ体）を含む粗活性画分については下記分取条件（Ｂ２）でＨＰＬＣにて分画した後、溶媒を留去することにより、６−デオキシ１１１０７ＡＶ（５．７ｍｇ）、６−デオキシ１１１０７Ｄ  ２０−ＯＨ（９．０ｍｇ）、６−デオキシ１１１０７Ｄ  １７−ＯＨ（５．９ｍｇ）および６−デオキシ１１１０７Ｄ  １７−ＯＨ（１７位エピ体）（６．４ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ分取条件（Ｂ１）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＵＧＴ２０，φ３０×２５０ｍｍ（資生堂社製）
流速：２０ｍＬ／分
検出：２４０ｎｍ
溶出液：アセトニトリル／水（４０：６０，ｖ／ｖ）アイソクラティック
ＨＰＬＣ分取条件（Ｂ２）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＵＧ１２０，φ３０×２５０ｍｍ（資生堂社製）
流速：２０ｍＬ／分
検出：２４０ｎｍ
溶出液：アセトニトリル／水（３５：６５，ｖ／ｖ）アイソクラティック
下記のＨＰＬＣ分析条件にて分析を行った場合の上記化合物の保持時間を示す。
ＨＰＬＣ分析条件（ｃ）
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＳＧ１２０，φ４．６×２５０ｍｍ（資生堂社製）
温度：４０℃
流速：１ｍＬ／分
検出：２４０ｎｍ
溶出液：アセトニトリル／水（４５：５５，ｖ／ｖ）アイソクラティック
保持時間：
６−デオキシ１１１０７Ｄ：１２．５分
類縁体１（６−デオキシ１１１０７ＢＰ）：１１．４分
類縁体２（６−デオキシ１１１０７Ｄ  ２０−ＯＨ）：７．３分
類縁体３（６−デオキシ１１１０７Ｆ）：４．６分
類縁体４（６−デオキシ１１１０７Ｄ  １７−ＯＨ）：７．８分
類縁体５（６−デオキシ１１１０７Ｄ  １７−ＯＨ）：８．３分
類縁体６（６−デオキシ１１１０７ＡＶ）：１７．８分
［実施例１１］６−デオキシ１１１０７Ｄの理化学的性質
６−デオキシ１１１０７Ｄの理化学的性質を以下に示した。６−デオキシ１１１０７Ｄは式（ＸＶＩＩ′）表わされる構造であることが決定された。
１．  分子量：５３６，ＥＳＩ  ＭＳ  ５５９（Ｍ＋Ｎａ）＋，ＥＳＩ−ＭＳ  ５３５（Ｍ−Ｈ）−
２．１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ（積分，多重度，結合定数  Ｊ（Ｈｚ））：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２１−１．２６（１Ｈ，ｍ），１．２９−１．３７（３Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．４４−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．９Ｈｚ），１．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），１．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１３．９Ｈｚ），１．８９−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．９Ｈｚ），２．５０−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１３．９Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．７Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，６．２Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．８，８．４Ｈｚ），３．７５−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｃｏｖｅｒｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ２Ｏ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．０Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．０Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．０Ｈｚ）
2004011661.tif 000071
［実施例１２］類縁体１（６−デオキシ１１１０７ＢＰ）の理化学的性質
類縁体１の理化学的性質を以下に示した。類縁体１は下記で表わされる構造であることが決定された。
１．  分子量：５５０，ＥＳＩ−ＭＳ  ５７３（Ｍ＋Ｎａ）＋，ＥＳＩ−ＭＳ  ５４９（Ｍ−Ｈ）−
２．１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ（積分，多重度，結合定数  Ｊ（Ｈｚ））：０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｓ），１．２９−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．５８−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．９Ｈｚ），１．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），１．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．９Ｈｚ），１．８８−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１４．３Ｈｚ），２．５２−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１４．３Ｈｚ），２．６１−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，５．９Ｈｚ），３．７５−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１０．３Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．０Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．０Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．４Ｈｚ）
2004011661.tif 000072
［実施例１３］類縁体２（６−デオキシ１１１０７Ｄ  ２０−ＯＨ）の理化学的性質
類縁体２の理化学的性質を以下に示した。類縁体２は下記で表わされる構造であることが決定された。
１．  分子量：５５２，ＥＳＩ−ＭＳ  ５７５（Ｍ＋Ｎａ）＋，ＥＳＩ−ＭＳ  ５５１（Ｍ−Ｈ）−
２．１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ（積分，多重度，結合定数  Ｊ（Ｈｚ））：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０４（３Ｈ，ｓ），１．２５−１．３５（３Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｓ），１．５５−１．６５（２Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１３．９Ｈｚ），１．７２−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，１３．９Ｈｚ），１．８８−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１３．９Ｈｚ），２．５０−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１３．９Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，５．９Ｈｚ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．７Ｈｚ），３．７５−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１０．３Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１５．０Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１５．０Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．４Ｈｚ）
2004011661.tif 000073
［実施例１４］類縁体３（６−デオキシ１１１０７Ｆ）の理化学的性質
類縁体３の理化学的性質を以下に示した。類縁体３は下記で表わされる構造であることが決定された。
１．  分子量：４９４，ＥＳＩ−ＭＳ  ５１７（Ｍ＋Ｎａ）＋，ＥＳＩ−ＭＳ  ４９３（Ｍ−Ｈ）−
２．１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ（積分，多重度，結合定数  Ｊ（Ｈｚ））：０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２１−１．２６（２Ｈ，ｎ），１．２７−１．３０（１Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．４３−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．６８（３Ｈ，ｍ），１．７８（３Ｈ，ｓ），１．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１３．９Ｈｚ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１４．３Ｈｚ），２．５２−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１４．３Ｈｚ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，５．９Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．８，９．２Ｈｚ），３．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，９．９Ｈｚ），３．７３−３．７９（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１５．０Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．０Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．０Ｈｚ）
2004011661.tif 000074
［実施例１５］類縁体４（６−デオキシ１１１０７Ｄ  １７−ＯＨ）の理化学的性質
類縁体４の理化学的性質を以下に示した。類縁体４は下記で表わされる構造であることが決定された。
１．  分子量：５５２，ＥＳＩ−ＭＳ  ５７５（Ｍ＋Ｎａ）＋，ＥＳＩ−ＭＳ  ５５１（Ｍ−Ｈ）−
２．１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ（積分，多重度，結合定数  Ｊ（Ｈｚ））：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２５−１．２５（３Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｓ），１．４４−１．５５（２Ｈ，ｍ），１，５７−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．８８−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．９Ｈｚ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１３．９Ｈｚ），２．５１−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．７Ｈｚ），２．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，６．６Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．８，７．７Ｈｚ），３．７４−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，１０．３Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，１４．７Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１４．７Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．０Ｈｚ）
2004011661.tif 000075
［実施例１６］類縁体５（６−デオキシ１１１０７Ｄ  １７−ＯＨ）の理化学的性質
類縁体５の理化学的性質を以下に示した。類縁体５は下記で表わされる構造であることが決定された。なお、本化合物は類縁体４の１７位の水酸基の立体異性体である。
１．  分子量：５５２，ＥＳＩ−ＭＳ  ５７５（Ｍ＋Ｎａ）＋，ＥＳＩ−ＭＳ  ５５１（Ｍ−Ｈ）−
２．１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ（積分，多重度，結合定数  Ｊ（Ｈｚ））：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２０−１．４０（３Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．４３−１．６７（４Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．８７−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．００（３Ｈ，ｓ），２．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１３．９Ｈｚ），２．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，１３．９Ｈｚ），２．５４−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．９３−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ），３．７４−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｃｏｖｅｒｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ２Ｏ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１５．０Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．０Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．９Ｈｚ）
2004011661.tif 000076
［実施例１７］類縁体６（６−デオキシ１１１０７ＡＶ）の理化学的性質
類縁体６の理化学的性質を以下に示した。類縁体６は下記で表わされる構造であることが決定された。
１．  分子量：５３４，ＥＳＩ−ＭＳ  ５５７（Ｍ＋Ｎａ）＋，ＥＳＩ−ＭＳ  ５３３（Ｍ−Ｈ）−
２．１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ  ｐｐｍ（積分，多重度，結合定数  Ｊ（Ｈｚ））：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２８−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．５８−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１４．３Ｈｚ），１．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），１．８８−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１４．３Ｈｚ），２．２８−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１４．３Ｈｚ），２．５２−２．６３（４Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，６．６Ｈｚ），３．７５−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１０．３Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１５．０Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．０Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．４Ｈｚ）
2004011661.tif 000077
［実施例１８］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物１８）
2004011661.tif 000078
（実施例１８−１工程）
（１）（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，１６，２１−トリス（１−エトキシエトキシ）−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド
2004011661.tif 000079
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（６−デオキシ１１１０７Ｄ）（１２９ｍｇ，２４０μｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、エチルビニルエーテル（１．４ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１９．９ｍｇ，７９．２μｍｏｌ）を室温で加え、同温にて反応液を４．５時間撹拌した。この反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）にて希釈し、精製水（１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、減圧下濃縮し、標記化合物の粗生成物（１８８ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７５（Ｍ＋Ｎａ）＋．
（実施例１８−２工程）
（２）（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリス（１−エトキシエトキシ）−７−ヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド
2004011661.tif 000080
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，１６，２１−トリス（１−エトキシエトキシ）−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリドの粗生成物（１８６ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、反応液に炭酸カリウム（７５．０ｍｇ，５４３μｍｏｌ）を加え、室温で反応液を３時間撹拌した。この反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（１０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０，６３−２００μｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）にて精製し、標記化合物（１３１ｍｇ，１８５μｍｏｌ，７８．６％，２工程）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７３３（Ｍ＋Ｎａ）＋．
（実施例１８−３工程）
（３）（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリス（１−エトキシエトキシ）−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（４−ニトロフェノキシ）カルボキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド
2004011661.tif 000081
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリス（１−エトキシエトキシ）−７−ヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（１２９ｍｇ，１８２μｍｏｌ）を塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解し、反応液にトリエチルアミン（１２７μＬ，９１１μｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（６７．０ｍｇ，５４８μｍｏｌ）を加え、室温で反応液を３０分撹拌した。これに４−ニトロフェニルクロロホルメート（１１２ｍｇ，５５６μｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１ｍＬ）を滴下し、室温で反応液を３．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）にて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および精製水（１０ｍＬ）で２回ならびに飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０，６３−２００μｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→４：１）にて精製し、標記化合物（１３７ｍｇ，１５６μｍｏｌ，８５．８％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８９８（Ｍ＋Ｎａ）＋．
（実施例１８−４工程）
（４）（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリス（１−エトキシエトキシ）−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド
2004011661.tif 000082
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリス（１−エトキシエトキシ）−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（４−ニトロフェノキシ）カルボキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（２６．６ｍｇ，３０．４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解し、１−メチルピペラジン（４．４μＬ，４９μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（０．５ｍＬ）を加え、２．５時間室温で撹拌した。この反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＮＨ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ，１００μｍ；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、標記化合物（２５．１ｍｇ，３０．０μｍｏｌ，９８．７％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例１８−５工程）
（５）（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物１８）
2004011661.tif 000083
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリス（１−エトキシエトキシ）−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（２５．１ｍｇ，３０．０μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：２−メチル−２−プロパノール＝１：１の混合溶液（１ｍＬ）に溶解し、反応液にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（２３．７ｍｇ，９４．３μｍｏｌ）を室温で加えた。同温にて反応液を２４．５時間撹拌した後、さらにｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（８．７ｍｇ，３４．６μｍｏｌ）を加え４．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍＬ）にて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６ｍＬ）、精製水（６ｍＬ）で２回および飽和食塩水（６ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後濃縮した。得られた濃縮物を薄層クロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＮＨ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  Ｐｌａｔｅ，クロロホルム：メタノール＝４０：１）にて精製し、標記化合物（１２．２ｍｇ，１９．６μｍｏｌ，６５．３％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１９−１．３７（３Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．４０−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１４．３Ｈｚ），１．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），１．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１４．３Ｈｚ），１．８９−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．４５（５Ｈ，ｍ），２．５３−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１３．９Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，５．５Ｈｚ），３．４２−３．５４（５Ｈ，ｍ），３．７４−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１５．０Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．０Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．０Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例１９］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−メチルホモピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物１９）
2004011661.tif 000084
実施例１８と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９８−１．０３（３Ｈ，ｍ），１．２０−１．６８（８Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．８３−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．９Ｈｚ），２．５０−２．６６（６Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．７Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，６．２Ｈｚ），３．４４−３．５９（５Ｈ，ｍ），３．７４−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．０Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．０Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．０Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２０］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（Ｎ−（２−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ）エチル−Ｎ−メチル）カルバモイロキシ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物２０）
2004011661.tif 000085
実施例１８と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９８−１．１１（９Ｈ，ｍ），１．１９−１．６８（８Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１４．３Ｈｚ），１．８８−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１４．３Ｈｚ），２．５１−２．６３（８Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ），２．８７−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．３０−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ），３．７４−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．０Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．０Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．４Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２１］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物２１）
2004011661.tif 000086
実施例１８と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１９−１．６７（１６Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．８２−１．９７（４Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１４．３Ｈｚ），２．４２−２．６１（７Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ），２．６９−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，５．９Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．８，８．４Ｈｚ），３．７３−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．０Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．０Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．０Ｈｚ）；ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２２］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（Ｎ−（２−（Ｎ’，Ｎ’−ジエチルアミノ）エチル）カルバモイロキシ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物２２）
2004011661.tif 000087
実施例１８と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１９−１．６５（７Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．９Ｈｚ），１．７６（３Ｈ，ｓ），１．８０−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．９Ｈｚ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１３．９Ｈｚ），２．５１−２．５９（４Ｈ，ｍ），２．５８（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．７Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，５．５Ｈｚ），３．１５−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ），３．７２−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，９．５Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．０Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１５．０Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．４Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２３］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（（４−（２，２−ジメチルプロピル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物２３）
2004011661.tif 000088
（実施例２３−１工程）
（１）（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−３，１６，２１−トリス（トリエチルシロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド
2004011661.tif 000089
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（５４ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１２４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１０２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．５ｍＬ）溶液を５℃に冷却し、これにトリエチルシリルクロリド（１５２ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）溶液を滴下した後、室温にて反応液を終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋａｎｔｏ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｎ，４０−５０μｍ；酢酸エチル−ヘキサン，１：１９→１：１４）により精製し、標記化合物（７７．１ｍｇ，８８％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ９０１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
（実施例２３−２工程）
（２）（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−ヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−３，１６，２１−トリス（トリエチルシロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド
2004011661.tif 000090
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−３，１６，２１−トリス（トリエチルシロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（７７ｍｇ，０．０８７５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、このメタノール溶液に炭酸カリウム（３６．５ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）とメタノール（１ｍＬ）を加え、室温にて反応液を４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋａｎｔｏ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｎ，４０−５０μｍ；酢酸エチル−ヘキサン，１：９→１：６→１：４→１：３）により精製し、標記化合物（３８．６ｍｇ，５０％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８５９（Ｍ＋Ｎａ）＋．
（実施例２３−３工程）
（３）（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−ニトロフェノキシ）カルボキシ）−３，１６，２１−トリス（トリエチルシロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド
2004011661.tif 000091
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−ヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−３，１６，２１−トリス（トリエチルシロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（３８．６ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２６ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２８ｍｇ，０．２７６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ）溶液を５℃に冷却し、これに４−ニトロフェニルクロロホルメート（２９ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液を滴下した後、５℃にて反応液を１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を塩化アンモニウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋａｎｔｏ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｎ，４０−５０μｍ；酢酸エチル−ヘキサン，１：１４）により精製し、標記化合物（４６．１ｍｇ，１００％）を淡黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １０２４（Ｍ＋Ｎａ）＋．
（実施例２３−４工程）
（４）（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（（４−（２，２−ジメチルプロピル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−３，１６，２１−トリス（トリエチルシロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド
2004011661.tif 000092
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−ニトロフェノキシ）カルボキシ）−３，１６，２１−トリス（トリエチルシロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（１０ｍｇ，１０μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に１−（２，２−ジメチルプロピル）ピペラジン  ジトリフルオロ酢酸塩（１２ｍｇ，２０μｍｏｌ）とトリエチルアミン（１０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）溶液を滴下し、反応液を室温にて３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ，Ａｒｔ  １．０５６２８；酢酸エチル−ヘキサン，１：６）により精製し、標記化合物（９．７ｍｇ，９５％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １０１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
（実施例２３−５工程）
（５）（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（（４−（２，２−ジメチルプロピル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物２３）
2004011661.tif 000093
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（（４−（２，２−ジメチルプロピル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−３，１６，２１−トリス（トリエチルシロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（９．７ｍｇ，９．５μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を５℃に冷却し、これにテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ  テトラヒドロフラン溶液，３１μＬ，３１μｍｏｌ）を滴下し、反応液を室温にて２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＮＨ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｐｌａｔｅ；メタノール−塩化メチレン，１：４９）により精製し、標記化合物（６．３ｍｇ，９８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８５−０．９２（１５Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１９−１．６９（１１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），１．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１４．０Ｈｚ），１．８７−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｓ），２．３８−２．６１（７Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），３．３４−３．５２（４Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４．４，７．６Ｈｚ），３．７４−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．７５−４．８２（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１４．８Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１４．８Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１５．２Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２４］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（（４−エチルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物２４）
2004011661.tif 000094
実施例２３と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１９−１．７０（１１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），１．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１４．０Ｈｚ），１．８８−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．４９（７Ｈ，ｍ），２．５１−２．６１（２Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），３．４０−３．５７（５Ｈ，ｍ），３．７４−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．７６−４．８３（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１５．２Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１４．８Ｈｚ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１５．２Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２５］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）カルボニル）オキシ−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物２５）
2004011661.tif 000095
実施例２３と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１９−１．７０（１３Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），１．８２−１．９９（４Ｈ，ｍ），２．２８（６Ｈ，ｓ），２．３２−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．６Ｈｚ），２．６８−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４．４，８．０Ｈｚ），３．７４−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．７５−４．８２（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１５．２Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１４．８Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１５．２Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２６］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（Ｎ−（３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）プロピル）カルバモイロキシ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物２６）
2004011661.tif 000096
実施例１８と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１９−１．７１（１０Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．８２−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．２４（６Ｈ，ｓ），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１４．２Ｈｚ），２．５０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．８Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，５．６Ｈｚ），３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４８−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，９．４Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．３７−５．５３（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１５．２Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２７］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（Ｎ−（３−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−メチルカルバモイロキシ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物２７）
2004011661.tif 000097
実施例１８と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１９−１．７９（１０Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．８２−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．２６（６Ｈ，ｓ），２．２８−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１４．０Ｈｚ），２．５１−２．５９（２Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．８Ｈｚ），２．８３−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．２２−３．３７（２Ｈ，ｃｏｖｅｒｅｄ  ｗｉｔｈ  ＣＤ３ＯＤ），３．４８−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．９６（１Ｈ，ｃｏｖｅｒｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ２Ｏ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．４０−５．５５（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１５．２Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２８］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（ピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物２８）
2004011661.tif 000098
実施例１８と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１９−１．３７（３Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．４０−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．６８（３Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．８２−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．８２−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．５４（５Ｈ，ｍ），３．７２−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．７４−４．９２（１Ｈ，ｃｏｖｅｒｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ２Ｏ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．３４−５．５４（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．０Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例２９］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物２９）
2004011661.tif 000099
実施例１８と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．００−１．０４（１Ｈ，ｍ），１．１９−１．６８（１１Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１４．０Ｈｚ），１．９０−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．６０（３Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．８４−２．９８（３Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ），３．７２−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．８２−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．７６−４．９２（１Ｈ，ｃｏｖｅｒｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ２Ｏ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．２Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１５．２Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１５．２Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３０］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物３０）
2004011661.tif 000100
（実施例３０−１工程）
（１）（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，２１−ビス（ジエチルイソプロピルシロキシ）−１６−ヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド
2004011661.tif 000101
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（１７７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）とイミダゾール（４５０ｍｇ，６．６１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６ｍＬ）溶液を５℃に冷却し、これにジエチルイソプロピルシリルクロリド（２７２ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．５ｍＬ）溶液を滴下して室温にて反応液を２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、有機層を水で洗浄した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋａｎｔｏ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｎ，４０−１００μｍ；酢酸エチル−ヘキサン，１：１９→１：９→１：６→１：４）により精製し、標記化合物（２４２．９ｍｇ，９３％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８１５（Ｍ＋Ｎａ）＋．
（実施例３０−２工程）
（２）（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，２１−ビス（ジエチルイソプロピルシロキシ）−７，１６−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド
2004011661.tif 000102
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−アセトキシ−３，２１−ビス（ジエチルイソプロピルシロキシ）−１６−ヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（３０７ｍｇ，０．３８６８ｍｍｏｌ）に０．２Ｍ  グアニジン／硝酸グアニジン溶液（メタノール−塩化メチレン，９：１）（３．９ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて反応液を１３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、有機層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。得られた有機膚を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋａｎｔｏ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｎ，４０−５０μｍ；酢酸エチル−ヘキサン，１：４）により精製し、標記化合物（２７１．５ｍｇ，９３％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７３（Ｍ＋Ｎａ）＋．
（実施例３０−３工程）
（３）（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，２１−ビス（ジエチルイソプロピルシロキシ）−１６−ヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−ニトロフェノキシ）カルボキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド
2004011661.tif 000103
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，２１−ビス（ジエチルイソプロピルシロキシ）−７，１６−ジヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（２７１ｍｇ，０．３６０５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３６９ｍｇ，３．６１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を５℃に冷却し、これに４−ニトロフェニルクロロホルメート（３７４ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液を滴下した後、反応液を５〜１０℃にて１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋａｎｔｏ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｎ，４０−５０μｍ；酢酸エチル−ヘキサン，１：９→１：７→１：６）により精製し、標記化合物（３１９．６ｍｇ，９７％）を淡黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ９３８（Ｍ＋Ｎａ）＋．
（実施例３０−４工程）
（４）（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，２１−ビス（ジエチルイソプロピルシロキシ）−１６−ヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド
2004011661.tif 000104
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，２１−ビス（ジエチルイソプロピルシロキシ）−１６−ヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−ニトロフェノキシ）カルボキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（２９ｍｇ，３１．６μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に１−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピペラジン（１１．７ｍｇ，６３．３μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液およびトリエチルアミン（１３ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）を滴下して、室温にて反応液を２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＮＨ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｐｌａｔｅ；酢酸エチル−ヘキサン，９：１）により精製し、標記化合物（１８．５ｍｇ，６１％）を無色油状物として得た。
（実施例３０−５工程）
（５）（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物３０）
2004011661.tif 000105
（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，２１−ビス（ジエチルイソプロピルシロキシ）−１６−ヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（１８．５ｍｇ，１９．２μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を５℃に冷却し、これにテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ  テトラヒドロフラン溶液，４２．３μＬ，４２．３μｍｏｌ）を滴下して、室温にて反応液を４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＮＨ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｐｌａｔｅ；メタノール−ジクロロメタン，１：２４）により精製し、標記化合物（７．６ｍｇ，５６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１９−１．６９（１３Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．８２−１．９７（４Ｈ，ｍ），１．９８−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．２４−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１４．０Ｈｚ），２．４８−２．６０（６Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ），２．８７−２．９５（３Ｈ，ｍ），３．３８−３．５５（５Ｈ，ｍ），３．７４−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．７５−４．８２（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１４．８Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１４．８Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１５．２Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７０４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３１］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（（４−（２−シアノエチル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物３１）
2004011661.tif 000106
実施例１８と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１９−１．６９（１１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），１．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１４．０Ｈｚ），１．８８−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．５１（５Ｈ，ｍ），２．５２−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．７０（５Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），３．４０−３．５６（５Ｈ，ｍ），３．７４−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．７６−４．８２（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１４．８Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１４．８Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１５．２Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６０（Ｍ＋Ｈ）＋，６８２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
［実施例３２］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（（２Ｓ）−２−（（ピロリジン−１−イル）メチル）ピロリジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物３２）
2004011661.tif 000107
実施例３０と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９７−１．０７（３Ｈ，ｍ），１．１９−２．０３（２５Ｈ，ｍ），２．３８−２．６９（１０Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），３．３０−３．４０（１Ｈ，ｃｏｖｅｒｅｄ  ｗｉｔｈ  ＣＤ３ＯＤ），３．５２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ），３．７３−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．８９−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．７４−４．８６（１Ｈ，ｃｏｖｅｒｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ２Ｏ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．４０−５．５５（２Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１５．２Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３３］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（（４−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物３３）
2004011661.tif 000108
実施例３０と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１９−１．６９（１１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），１．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１４．０Ｈｚ），１．８８−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．２８（６Ｈ，ｓ），２．３９−２．４９（５Ｈ，ｍ），２．４９−２．６１（６Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），３．４０−３．５６（５Ｈ，ｍ），３．７５−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．７５−４．８３（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１４．８Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，１４．８Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１５．２Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３４］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（（４−ベンジルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物３４）
2004011661.tif 000109
実施例１８と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．１４−１．３２（３Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．３６−１．７０（５Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１．７８−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．４８（５Ｈ，ｍ），２．５２−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．４Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，５．２Ｈｚ），３．４１−３．５８（７Ｈ，ｍ），３．７４−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．４４−５．５４（２Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１５．２Ｈｚ），７．２２−７．３８（５Ｈ，ｍ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６９７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３５］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）カルバモイロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物３５）
2004011661.tif 000110
実施例１８と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２０−１．３２（３Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．３６−１．７２（５Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１．８０−１．９０（６Ｈ，ｍ），２．０４−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１４．８Ｈｚ），２．５１−２．５９（２Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ），２．７８−２．８６（２Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），３．３５−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．７９（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．３８−５．４２（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１５．２Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３６］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−（ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物３６）
2004011661.tif 000111
実施例１８と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２０−１．３２（３Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．３５−１．７０（５Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．８２−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１４．０Ｈｚ），２．５１−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），３．３８−３．４８（４Ｈ，ｍ），３．４９−３．５５（１Ｈ，ｍ），３，５６−３．６６（４Ｈ，ｍ），３．７４−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．８０−４．９２（１Ｈ，ｃｏｖｅｒｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ２Ｏ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．４０−５．５６（２Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１５．２Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８４（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３７］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物３７）
2004011661.tif 000112
実施例１８と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．０８−１．４１（８Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．４１−１．７０（６Ｈ，ｍ），１．７０−１．９８（６Ｈ，ｍ）１．７７（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，１４．２Ｈｚ），２．５０−２．６３（６Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．８Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，５．６Ｈｚ），３．３７−３．５５（５Ｈ，ｍ），３．７４−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．７５−４．８２（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．４０−５．５４（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１５．２Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３８］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物３８）
2004011661.tif 000113
実施例１８と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２０−１．９８（１４Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．７７（３Ｈ，ｓ），２．３８−２．６２（８Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．８Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，５．６Ｈｚ），３．３７−３．５６（７Ｈ，ｍ），３．７４−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．９４−４．０２（２Ｈ，ｍ）４．７６−４．８２（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．４０−５．５４（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１５．２Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例３９］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−７−（（４−イソプロピルホモピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物３９）
2004011661.tif 000114
実施例３０−３工程で得られた（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，２１−ビス（ジエチルイソプロピルシロキシ）−１６−ヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−ニトロフェノキシ）カルボキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（３１ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した後、１−イソプロピルホモピペラジン（９．７ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて反応液を２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈したのち、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＮＨ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ；酢酸エチル−ヘキサン，２０：８０→２５：７５）にて精製し、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，２１−ビス（ジエチルイソプロピルシロキシ）−１６−ヒドロキシ−７−（（４−イソプロピルホモピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（２６ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ９１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
このもの（２５ｍｇ，０．０２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ  テトラヒドロフラン溶液，０．０８１ｍＬ，０．０８１ｍｍｏｌ）を滴下し、窒素雰囲気下、室温にて反応液を２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＮＨ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ；塩化メチレン−メタノール，１００：０．５→１００：２）により精製し、標記化合物（１４．６ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９９−１．０５（９Ｈ，ｍ），１．１６−２．００（１２Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．７７（３Ｈ，ｓ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１４．０Ｈｚ），２．４８−２．７６（７Ｈ，ｍ），２．８４−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．５８（５Ｈ，ｍ），３．７４−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．７６−４．９１（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．４０−５．５６（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１５．２Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４０］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−７−（１−（４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）カルボニル）オキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物４０）
2004011661.tif 000115
実施例３０と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２０−１．７０（１２Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｓ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．８２−１．９８（６Ｈ，ｍ），２．２９−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０Ｈｚ），２．７０−２．９１（５Ｈ，ｍ），３．４９−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．７５−４．８１（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．４０−５．５４（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１５．６Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４１］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−７−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物４１）
2004011661.tif 000116
実施例１８と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１８−１．６９（１１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１４．０Ｈｚ），１．８８−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．６１（９Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ），２．８２−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．５５（５Ｈ，ｍ），３．６０−３．８０（３Ｈ，ｍ），４．７０−４．８６（１Ｈ，ｃｏｖｅｒｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ２Ｏ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．３４−５．５４（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１５．２Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４２］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物４２）
2004011661.tif 000117
実施例１８と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２０−１．６９（１３Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．８２−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．３３−２．４６（３Ｈ，ｍ），２．５０−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），２．７２−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，６．４Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．０，８．０Ｈｚ），３．６８（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，４．８Ｈｚ），３．７３−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．０９−４．２１（４Ｈ，ｍ），４．７０−４．８５（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．４０−５．５５（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１５．６Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４３］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（（４−エチルホモピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物４３）
2004011661.tif 000118
実施例３０−３工程で得られた（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，２１−ビス（ジエチルイソプロピルシロキシ）−１６−ヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−ニトロフェノキシ）カルボキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（４０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した後、１−エチルホモピペラジン（１１ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６１ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて反応液を終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈したのち、水、食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋａｎｔｏ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｎ，４０−５０μｍ；酢酸エチル−ヘキサン，１：１→塩化メチレン−メタノール，１：９）にて精製し、（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，２１−ビス（ジエチルイソプロピルシロキシ）−７−（（４−エチルホモピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−１６−ヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（３４ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を無色油状物として得た。
このもの（３４ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ  テトラヒドロフラン溶液，０．１８７ｍＬ，０．１８７ｍｍｏｌ）を滴下し、窒素雰囲気下、室温にて反応液を１７時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｋａｎｔｏ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｎ，４０−５０μｍ；塩化メチレン−メタノール，１００：１．５→塩化メチレン−メタノール−２８％アンモニウムヒドロキサイド水溶液，１００：５：１）により精製し、標記化合物（２３．３ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２０−１．６９（１１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．８２−１．９０（３Ｈ，ｍ），１．９０−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１４．０Ｈｚ），２．５２−２．７２（９Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．４，６．４Ｈｚ），３．４２−３．６０（５Ｈ，ｍ），３．７５−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．９０（１Ｈ，ｃｏｖｅｒｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ２Ｏ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．４０−５．５５（２Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１５．２Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４４］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−７−（（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物４４）
2004011661.tif 000119
実施例３０と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２０−１．６９（１１Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｂｒｓ），１．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１４．０Ｈｚ），１．８９−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１４．０Ｈｚ），２．４８−２．６０（６Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ），２．６７−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），３．４０−３．５７（５Ｈ，ｍ），３．７４−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．７７−４．９１（１Ｈ，ｃｏｖｅｒｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ２Ｏ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．４０−５．５５（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１５．２Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４５］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（（４−シクロプロピルホモピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物４５）
2004011661.tif 000120
実施例３０と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．３２−０．５４（４Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．１４−２．００（１９Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１４．０Ｈｚ），２．４２−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），２．７０−２．９２（５Ｈ，ｍ），３．３７−３．５８（５Ｈ，ｍ），３．６８−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．７７−４．９１（１Ｈ，ｃｏｖｅｒｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ２Ｏ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．４４−５．５５（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１５．２Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４６］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）カルボニル）オキシ−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物４６）
2004011661.tif 000121
実施例３０と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．４０−０．５２（４Ｈ，ｍ），０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１．２０−１．７０（１２Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１４．０Ｈｚ），１．８９−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１４．０Ｈｚ），２．５０−２．６３（６Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），３．３６−３．４９（４Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．８，７．６Ｈｚ），３．７４−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．７７−４．９０（１Ｈ，ｃｏｖｅｒｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ２Ｏ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．４４−５．５５（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１５．２Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４７（Ｍ＋Ｈ）＋，６７０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
［実施例４７］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−７−（（Ｎ−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル−Ｎ−メチル）カルバモイロキシ）−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物４７）
2004011661.tif 000122
実施例３０と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２０−１．７０（１５Ｈ，ｍ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１４．０Ｈｚ），１．８９−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．２７（１．５Ｈ，ｓ），２．２８（１．５Ｈ，ｓ），２．３４−２．４６（３Ｈ，ｍ），２．５０−２．６４（６Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．４，６．４Ｈｚ），３．０１（１．５Ｈ，ｓ），３．０２（１．５Ｈ，ｓ），３．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ），３．７４−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．７４−４．９２（１Ｈ，ｃｏｖｅｒｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｈ２Ｏ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．４０−５．５５（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１５．２Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４８］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルボニル）オキシ−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物４８）
2004011661.tif 000123
実施例３０と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０３（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．０６（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１０−１．２２（３Ｈ，ｍ），１．２２−１．７５（８Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．７６−２．０３（４Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｓ），２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１４．４Ｈｚ），２．５４−２．７７（６Ｈ，ｍ），２．８３−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７９−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．３６（０．５Ｈ，ｓ），４．３９（０．５Ｈ，ｓ），４．７７−４．９１（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．４５−５．６３（２Ｈ，ｍ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１５．２Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例４９］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−７−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−イソプロピル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルボニル）オキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物４９）
2004011661.tif 000124
実施例３０と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．９２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．０３（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０６（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０９−１．１６（６Ｈ，ｍ），１．２１−１．７５（８Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．７７−２．０３（４Ｈ，ｍ），１．８２（３Ｈ，ｓ），２．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１４．４Ｈｚ），２．５２−２．７５（５Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），３．０５−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．８９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３５（０．５Ｈ，ｓ），４．３８（０．５Ｈ，ｓ），４．７９−４．９１（１Ｈ，ｍ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．４５−５．６１（２Ｈ，ｍ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１５．２Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５０］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（Ｎ−（２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ−メチルカルバモイロキシ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物５０）
2004011661.tif 000125
実施例２３と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．１９−１．６８（７Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．９Ｈｚ），１．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），１．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．９Ｈｚ），１．８９−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．２７（６Ｈ，ｓ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．９Ｈｚ），２．４５−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．７Ｈｚ），２．８７−２．９２（４Ｈ，ｍ），３．３７−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．８，８．４Ｈｚ），３．７４−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．７４−４．８２（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．４０−５．５３（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，１１．０Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０，１５．４Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５１］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（Ｎ−（２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）エチル）カルバモイロキシ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物５１）
2004011661.tif 000126
実施例２３と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２０−１．６８（７Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．９Ｈｚ），１．７７（３Ｈ，ｓ），１．８３−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．９Ｈｚ），２．２５（６Ｈ，ｓ），２．３９−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５２−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，６．２Ｈｚ），３．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ），３．７３−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，９．５Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．３８−５．５２（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０，１５．０Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５２］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）カルバモイロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物５２）
2004011661.tif 000127
（１）（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）カルバモイロキシ）−３，１６，２１−トリス（トリエチルシロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物５２−１）
2004011661.tif 000128
実施例２３と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．６２５（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），０．６３４（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），０．６５（６Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９３−１．０１（３０Ｈ，ｍ），１．１５−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．６３（６Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．８３−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．９Ｈｚ），２．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．６Ｈｚ），２．４４−２．６０（８Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ），２．８５−２．９０（１Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．３８−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．７２（４Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．７，６．６Ｈ），３．９０−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．７２−４．８１（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．４１−５．５２（２Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．０Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １００８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（２）（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）カルバモイロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物５２）
2004011661.tif 000129
化合物５２−１の水酸基の保護基を実施例２３と同様な方法で脱保護して、標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１９−１．６５（７Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１４．３Ｈｚ），１．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），１．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１４．３Ｈｚ），１．８９−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．９Ｈｚ），２．４２−２．６１（８Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ），２．８６−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．９１（３Ｈ，ｓ），３．３４−３．４８（２Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．８，８．４Ｈｚ），３．６３−３．７１（４Ｈ，ｍ），３．７４−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．７４−４．８３（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．４１−５．５４（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．０Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５３］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）カルバモイロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物５３）
2004011661.tif 000130
（１）（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）カルバモイロキシ）−３，１６，２１−トリス（トリエチルシロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物５３−１）
2004011661.tif 000131
実施例２３と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．５９−０．６８（１８Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９５−１．０２（３０Ｈ，ｍ），１．１５−１．６３（１４Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．８３−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．９Ｈｚ），２．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．６Ｈｚ），２．４１−２．５９（８Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ），２．８５−２．９２（４Ｈ，ｍ），３．３８−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．３，７．０Ｈｚ），３．９１−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．７１−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．４０−５．５２（２Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．４Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １００６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（２）（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）カルバモイロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物５３）
2004011661.tif 000132
化合物５３−１の水酸基の保護基を実施例２３と同様な方法で脱保護して、標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．１９−１．６８（１４Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），１．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１４．３Ｈｚ），１．８９−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．６０（９Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ），２．８６−２．９３（１Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．３６−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．８，８．４Ｈｚ），３．７４−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．７４−４．８２（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．４１−５．５３（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．４Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５４］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物５４）
2004011661.tif 000133
（１）（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイロキシ）−３，１６，２１−トリス（トリエチルシロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物５４−１）
2004011661.tif 000134
実施例２３と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．５９−０．６８（１８Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９５−１．０２（３０Ｈ，ｍ），１．１５−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．３９−１．６３（６Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），１．７５−１．９３（５Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．９Ｈｚ），２．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．６Ｈｚ），２．５０−２．６９（９Ｈ，ｍ），２．８５−２．９３（４Ｈ，ｍ），３．３９−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．３，６．６Ｈｚ），３．９０−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．７１−４．８０（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．４０−５．５２（２Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．０Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ９９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（２）（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物５４）
2004011661.tif 000135
化合物５４−１の水酸基の保護基を実施例２３と同様な方法で脱保護して、標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１９−１．６５（７Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．９Ｈｚ），１．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），１．７７−１．８４（４Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．９Ｈｚ），１．８９−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１４．３Ｈｚ），２．５０−２．６７（８Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ），２．８６−２．９３（１Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．３９−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．８，８．１Ｈｚ），３．７４−３．８２（１Ｈ，ｍ），４．７４−４．８３（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．４１−５．５３（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．４Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５５］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物５５）
2004011661.tif 000136
（１）（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルボニル）オキシ−３，１６，２１−トリス（トリエチルシロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物５５−１）
2004011661.tif 000137
実施例２３−３工程で得られた（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（４−ニトロフェノキシ）カルボキシ）−３，１６，２１−トリス（トリエチルシロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（１２．７ｍｇ，１２．７μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に、（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．３Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−クロロホルム（１：９）溶液，８０μＬ，２４μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解し、室温で滴下した。反応液を室温で５時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ  ＮＨ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ：酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）により精製し、標記化合物（１２．２ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．５９−０．６８（１８Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９５−１．０２（３０Ｈ，ｍ），１．１８−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．６３（６Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．７２−１．９８（４Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），２．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．６Ｈｚ），２．３８（１．５Ｈ，ｓ），２．４０（１．５Ｈ，ｓ），２．５２−２．９０（６Ｈ，ｍ），３．１９−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．３，６．６Ｈｚ），３．９０−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．３１（０．５Ｈ，ｓ），４．３５（０．５Ｈ，ｓ），４．７１−４．７９（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．４１−５．５２（２Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．４Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ９７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（２）（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５＝ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルボニル）オキシ−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物５５）
2004011661.tif 000138
実施例５５−１工程で得られた（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）カルボニル）オキシ−３，１６，２１−トリス（トリエチルシロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（１２．２ｍｇ，１２．５μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解し、室温攪拌下にて、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ  テトラヒドロフラン溶液，０．０５０ｍＬ，０．０５０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温で２時間撹拌した後、さらにテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ  テトラヒドロフラン溶液，０．０１２ｍＬ，０．０１２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液をさらに３０分室温にて撹拌した後、メタノール（５０μＬ）を加えた。この反応溶液を薄層クロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ  Ｓｉｌｙｓｉａ，ＮＨ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｐｌａｔｅ；クロロホルム：メタノール＝４０：１）により精製し、標記化合物（７．３ｍｇ）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９８（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．０１（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１９−１．８０（９Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），１．８３−１．９７（３Ｈ，ｍ），２．３８−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３８（１．５Ｈ，ｓ），２．４０（１．５Ｈ，ｓ），２．５０−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７，１４．３Ｈｚ），２．６２−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ），２．７５（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１０．３Ｈｚ），２．８１（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１０．３Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，５．９Ｈｚ），３．２０（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１０．３Ｈｚ），３．２５（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，１０．３Ｈｚ），３．４４−３．５５（３Ｈ，ｍ），３．７４−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．３１（０．５Ｈ，ｓ），４．３４（０．５Ｈ，ｓ），４．７４−４．８２（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．４２−５．５３（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．４Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５６］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）カルバモイロキシ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物５６）
2004011661.tif 000139
（１）（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）カルバモイロキシ）−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−３，１６，２１−トリス（トリエチルシロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物５６−１）
2004011661.tif 000140
実施例２３と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．５９（１８Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９５−１．０１（３０Ｈ，ｍ），１．１８−１．８９（１４Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．７４（３Ｈ，ｓ），１．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．９Ｈｚ），２．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．２Ｈｚ），２．５０−２．６１（３Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），２．７２−２．９１（５Ｈ，ｍ），３．１９−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．６８−４．７５（１Ｈ，ｍ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．３８−５．５０（２Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．４Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ９９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（２）（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−７−（Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−イル）カルバモイロキシ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物５６）
2004011661.tif 000141
化合物５６−１の水酸基の保護基を実施例２３と同様な方法で脱保護して、標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１８−１．９４（１５Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１４．３Ｈｚ），２．４９−２．６０（３Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ），２．６９−２．９２（５Ｈ，ｍ），３．１７−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ），３．６４−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．７０−４．７９（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．３９−５．５１（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．４Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５７］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（Ｎ’−メチルアミノ）シクロヘキシル）カルバモイロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物５７）
2004011661.tif 000142
（１）（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（Ｎ’−メチルアミノ）シクロヘキシル）カルバモイロキシ）−３，１６，２１−トリス（トリエチルシロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物５７−１）
2004011661.tif 000143
実施例２３と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．５９−０．６９（１８Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８５−０．９１（３Ｈ，ｍ），０．９５−１．０３（３０Ｈ，ｍ），１．０７−１．６８（１３Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．７１−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．８３−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．９Ｈｚ），２．０８−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．４７−２．６１（３Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．８５−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．９１−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．４１−５．５２（２Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．０Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １００６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（２）（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（Ｎ’−メチルアミノ）シクロヘキシル）カルバモイロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物５７）
2004011661.tif 000144
化合物５７−１の水酸基の保護基を実施例２３と同様な方法で脱保護して、標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８６（３Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９７−１．６８（１６Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．７１−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），１．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．９Ｈｚ），１．９０−１．９９（１Ｈ，ｍ），２．０７−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．９Ｈｚ），２．４７−２．６３（３Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ），２．７８（３Ｈ，ｓ），２．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，６．２Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．８，８．１Ｈｚ），３．７４−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，９．９Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．４２−５．５３（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．４Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５８］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）カルバモイロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物５８）
2004011661.tif 000145
（１）（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）カルバモイロキシ）−３，１６，２１−トリス（トリエチルシロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物５８−１）
2004011661.tif 000146
実施例２３と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．５９−０．６８（１８Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９５−１．０２（３０Ｈ，ｍ），１．１６−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．６２（６Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．７５−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．９Ｈｚ），２．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１３．６Ｈｚ），２．４２−２．６１（８Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），２．８５−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．３，６．６Ｈ），３．９０−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．３７−５．５０（２Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．０Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ９９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
（２）（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（Ｎ−（２−（モルホリン−４−イル）エチル）カルバモイロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物５８）
2004011661.tif 000147
化合物５８−１の水酸基の保護基を実施例２３と同様な方法で脱保護して、標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１９−１．６４（７Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．９Ｈｚ），１．７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），１．８３−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．９Ｈｚ），２．３８−２．６０（９Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，５．５Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．１，７．０Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．８，８．１Ｈｚ），３．６７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７３−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，９．９Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．３８−５．５１（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．０Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５１（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例５９］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）カルバモイロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物５９）
2004011661.tif 000148
（１）（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）カルバモイロキシ）−１３，１６，２１−トリス（トリエチルシロキシ）−８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物５９−１）
2004011661.tif 000149
実施例２３と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．５９−０．６８（１８Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９５−１．０２（３０Ｈ，ｍ），１．１６−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．６２（１２Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．７４（３Ｈ，ｓ），１．７６−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．９Ｈｚ），２．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．６Ｈｚ），２．４１−２．６１（８Ｈ，ｍ），２．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．４Ｈｚ），２．８４−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．７，７．０Ｈｚ），３．９０−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．３７−５．５０（２Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．４Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ９９２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（２）（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）カルバモイロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物５９）
2004011661.tif 000150
化合物５９−１の水酸基の保護基を実施例２３と同様な方法で脱保護して、標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１９−１．６８（１４Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），１．８３−１．９０（１Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．９Ｈｚ），２．３８−２．６０（９Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．１Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．６，５．５Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，７．７Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．８，８．４Ｈｚ），３．７３−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，９．９Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．３８−５．５１（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．４Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
［実施例６０］（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物６０）
2004011661.tif 000151
（１）（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイロキシ）−３，１６，２１−トリス（トリエチルシロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物６０−１）
2004011661.tif 000152
実施例２３と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．５９−０．６８（１８Ｈ，ｍ），０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），０．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９５−１．０２（３０Ｈ，ｍ），１．１５−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．６１（６Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），１．７５−１．８５（５Ｈ，ｍ），１．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１３．９Ｈｚ），２．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．６Ｈｚ），２．５０−２．６２（９Ｈ，ｍ），２．８５−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．３，７．０Ｈｚ），３．９０−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，９．５Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．３７−５．５０（２Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．４Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ９７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（２）（８Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ）−３，１６，２１−トリヒドロキシ−６，１０，１２，１６，２０−ペンタメチル−７−（Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）カルバモイロキシ）−１８，１９−エポキシトリコサ−８，１２，１４−トリエン−１１−オリド（化合物６０）
2004011661.tif 000153
化合物６０−１の水酸基の保護基を実施例２３と同様な方法で脱保護して、標記化合物（無色油状物）を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２０−１．６５（７Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｓ），１．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．９Ｈｚ），１．７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），１．７６−１．９０（５Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，１３．９Ｈｚ），２．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１３．９Ｈｚ），２．４９−２．６３（８Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．１Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．２，５．５Ｈｚ），３．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．８，８．１Ｈｚ），３．７４−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．９，９．９Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．３８−５．５１（２Ｈ，ｍ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１５．４Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【配列表】
2004011661.tif 000154
【国際調査報告】
2004011661.tif 000195
2004011661.tif 000196
2004011661.tif 000197
2004011661.tif 000198
2004011661.tif 000199
2004011661.tif 000200
2004011661.tif 000201