(57)【要約】本発明は、次の反応式に従い、環状ジアミン化合物（４）又はその塩及びその製造中間体を製造する方法に関する。2003057675.tif 000018〔式中、Ｒは保護基を示し、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を示す。〕本発明によれば医薬として有用な化合物（４）又はその塩及びその製造中間体を工業的に有利に高収率且つ高純度で製造できる。
2003057675.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）：
2003057675.tif 000007
〔式中、Ｒは保護基を示す〕
で表される化合物をホスフィン試薬又はホスホニウムイリド試薬の存在下、２−メルカプトベンズイミダゾール又はビス（２−ベンズイミダゾリル）ジスルフィドと反応させることを特徴とする次の一般式（２）：
2003057675.tif 000008
〔式中、Ｒは前記と同じものを示す〕
で表される化合物の製造法。
【請求項２】
次の一般式（１）：
2003057675.tif 000009
〔式中、Ｒは保護基を示す〕
で表される化合物をホスフィン試薬又はホスホニウムイリド試薬の存在下、２−メルカプトベンズイミダゾール又はビス（２−ベンズイミダゾリル）ジスルフィドと反応させて、次の一般式（２）：
2003057675.tif 000010
〔式中、Ｒは前記と同じものを示す〕
で表される化合物とし、次いで保護基を脱離することを特徴とする次式（３）：
2003057675.tif 000011
で表される１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン又はその塩の製造法。
【請求項３】
次の一般式（１）：
2003057675.tif 000012
〔式中、Ｒは保護基を示す〕
で表される化合物をホスフィン試薬又はホスホニウムイリド試薬の存在下、２−メルカプトベンズイミダゾール又はビス（２−ベンズイミダゾリル）ジスルフィドと反応させて、次の一般式（２）：
2003057675.tif 000013
〔式中、Ｒは前記と同じものを示す〕
で表される化合物とし、次いで保護基を脱離して次式（３）：
2003057675.tif 000014
で表される１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン又はその塩とし、これに次式（５）：
2003057675.tif 000015
〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す〕
で表されるハロゲノアセトアミド化合物を反応させることを特徴とする次式（４）：
2003057675.tif 000016
〔式中、Ａｒは前記と同じものを示す。〕
で表される環状ジアミン化合物又はその塩の製造法。
【請求項４】
一般式（１）の化合物が、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンにアミノ基の保護基導入試薬を反応させて得られるものである請求項１〜３のいずれか１項記載の製造法。
【請求項５】
Ｒがホルミル基である請求項１〜４のいずれか１項記載の製造法。
【請求項６】
下記式（６）：
2003057675.tif 000017
で表される１−ホルミル−４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ＡＣＡＴ阻害剤である環状ジアミン化合物又はその塩及びその製造中間体の製造法に関する。
背景技術
アシル  コエンザイム  Ａ  コレステロール  アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）はコレステロールからコレステロールエステルへの合成を触媒する酵素であり、コレステロールの代謝と消化管での吸収に重要な役割を果たすものである。
近年、小腸や肝臓に存在する当該ＡＣＡＴの活性を阻害することにより血中コレステロールの上昇を効果的に抑制できることが明らかにされ、これまでに多くのＡＣＡＴ阻害剤に関する研究が進められている。
一方、本発明者らは血管壁に存在するＡＣＡＴに着目し、これを選択的に阻害する物質について研究を進めた結果、環状ジアミン構造を有するアゾール系化合物、中でも下記式（４）：
2003057675.tif 000003
〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を示す。〕
で表される環状ジアミン化合物が、副作用が少なく且つ経口吸収性に優れ、高脂血症及び動脈硬化症治療薬として有用であることを見出し、先に国際出願した（ＷＯ９８／５４１５３号公報）。
この出願において、当該化合物（４）は、次の反応式に示す如く５段階で製造できることが示されている。
2003057675.tif 000004
〔式中、Ａｒは前記と同じものを示す。〕
これによれば、アミノ基をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）で保護した化合物（１ａ）のアルコールをチオエーテルに変換する際、当該水酸基を脱離性に富むメタンスルホニルオキシ基に変換し、次いで塩基の存在下、これに２−メルカプトベンズイミダゾールを反応させる方法が用いられている。しかしながら斯かる脱離基を有する化合物（１ｂ）は安定性に欠けるため、大量合成の後処理における溶媒留去の際に副生成物及び分解物を形成し易く、その結果、煩雑な精製が必要となると共に、収率の変動を起こす等の問題があった。
本発明の目的は、ＡＣＡＴ阻害剤である化合物（４）又はその塩の工業的に有利な製造法及びその製造中間体又はその塩の製造法を提供することにある。
発明の開示
本発明者らは、斯かる実情に鑑み、鋭意研究を行った結果、下記反応式で示すように、アルコールのチオエーテルへの変換に、ホスフィン試薬又はホスホニウムイリド試薬を用いる反応を採用することにより、短工程で効率よく、高収率且つ高純度で化合物（４）又はその塩を製造できることを見出し、本発明を完成した。
2003057675.tif 000005
〔式中、Ｒは保護基を示し、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基を示す。〕
すなわち本発明は、上記化合物（１）をホスフィン試薬又はホスホニウムイリド試薬の存在下、２−メルカプトベンズイミダゾール又はビス（２−ベンズイミダゾリル）ジスルフィドと反応させることを特徴とする化合物（２）の製造法、更に該化合物（２）の保護基を脱離することを特徴とする化合物（３）又はその塩の製造法を提供するものである。
また本発明は、上記化合物（１）をホスフィン試薬又はホスホニウムイリド試薬の存在下、２−メルカプトベンズイミダゾール又はビス（２−ベンズイミダゾリル）ジスルフィドと反応させて化合物（２）とし、次いで保護基を脱離して化合物（３）又はその塩とし、これに化合物（５）を反応させることを特徴とする環状ジアミン化合物（４）の製造法を提供するものである。
更に本発明は、下記式（６）：
2003057675.tif 000006
で表される１−ホルミル−４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジンを提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明の化合物（１）及び（２）において、「Ｒ」で示される保護基としては、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、３−ピリジルカルボニル、ベンゾイル、４−フェニルベンゾイル等のアミド型保護基及びメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル、２−フェニルエチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル等のウレタン型保護基、アリル、クロチル等のアリル型保護基、ベンジル、４−メトキシベンジル等のベンジル型保護基が挙げられる。このうち、ホルミル基、アセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましく、特にホルミル基が好ましい。
化合物（４）及び（５）における「置換基を有していてもよいアリール基」のアリール基としては、６員の芳香族炭化水素基、異項原子として窒素原子を１〜３個含有する５〜７員の複素環式基等が挙げられ、好ましくはフェニル基、ピリジル基、ピリミジル基等が挙げられる。また、その置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基、ジ低級アルコキシホスホリルオキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、水酸基、ニトロ基等が挙げられ（尚、「低級」とは炭素数１〜６を意味し、アルキル部分は直鎖又は分岐の何れでもよい）、低級アルキル基としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等、低級アルコキシ基としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ等、低級アルコキシ低級アルコキシ基としてはメトキシメトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ等、低級アルカノイルオキシ基としてはアセチルオキシ、プロピオニルオキシ等、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基としてはエトキシカルボニルメトキシ等、低級アルキルスルホニルオキシ基としてはメチルスルホニルオキシ等、ジ低級アルコキシホスホリルオキシ基としてはジメトキシホスホリルオキシ等、ジ低級アルキルアミノ基としてはジメチルアミノ、ジエチルアミノ等、低級アルキルチオ基としてはメチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ等、低級アルキルスルフィニル基としてはメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等、低級アルキルスルホニル基としてはメチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル等の基が好ましい。
また、本発明の化合物（３）及び（４）は酸付加塩を形成することができるが、斯かる塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸、リンゴ酸等の有機酸塩等が挙げられる。
また、化合物（４）は非溶媒和型のみならず、製造時、精製時に用いた溶媒、例えば水、アルコール等が付加した水和物又は溶媒和物を含むものである。
本発明における化合物（１）から化合物（２）の製造は、ホスフィン試薬又はホスホニウムイリド試薬の存在下、２−メルカプトベンズイミダゾール又はビス（２−ベンズイミダゾリル）ジスルフィドを用いて行われるものであり、好ましい態様として、１）ホスフィン試薬とアゾ系試薬又はマレイン酸ジメチル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルフマルアミド等のエチレンジカルボン酸試薬の存在下に、２−メルカプトベンズイミダゾールを反応させる方法（Ａ法）、２）ホスフィン試薬の存在下に、ビス（２−ベンズイミダゾリル）ジスルフィドを反応させる方法（Ｂ法）、３）ホスホニウムイリド試薬の存在下、２−メルカプトベンズイミダゾールを反応させる方法（Ｃ法）が挙げられる。
＜Ａ法＞
Ａ法は、化合物（１）、２−メルカプトベンズイミダゾール及びホスフィン試薬を反応溶媒に溶解し、これにアゾ系試薬又はエチレンジカルボン酸試薬を加えて、アルゴン又は窒素雰囲気下、０℃〜１００℃、好ましくは、室温〜８０℃で、２時間〜２４時間反応させることにより行うことができる。
本反応で用いられるホスフィン試薬としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン等のトリアルキルホスフィン及びトリフェニルホスフィン、ジフェニルホスフィノポリスチレン等のトリアリールホスフィンが挙げられ、このうちトリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンが好ましい。
アゾ系試薬としては、例えばジエチルアゾジカルボン酸（ＤＥＡＤ）、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（ＴＭＡＤ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミド）（ＴＩＰＡ）、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾシン−２，５−ジオン（ＤＨＴＤ）等が挙げられ、特にジエチルアゾジカルボン酸が好ましい。
反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン等を用いることができ、中でもジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルが好ましく、特にジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランが好ましい。
＜Ｂ法＞
Ｂ法は、化合物（１）、ビス（２−ベンズイミダゾリル）ジスルフィド及びホスフィン試薬をＡ法と同様の反応溶媒に溶解し、アルゴン又は窒素雰囲気下、室温〜１００℃、好ましくは、６０℃〜１００℃で、２時間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
本反応において用いられるホスフィン試薬は、Ａ法で示したものと同様のトリアルキルホスフィン及びトリアリールホスフィン、具体的にはトリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、ジフェニルホスフィノポリスチレン等が挙げられ、このうちトリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンが好ましく、特にトリメチルホスフィンが好ましい。
＜Ｃ法＞
Ｃ法は、化合物（１）、２−メルカプトベンズイミダゾール及びホスホニウムイリド試薬を反応溶媒に溶解し、アルゴン又は窒素雰囲気下、室温〜１２０℃、好ましくは、８０℃〜１００℃で、２時間〜１２時間反応させることにより行うことができる。
本反応で用いられるホスホニウムイリド試薬としては、アルカノイルメチレントリアルキルホスホラン、アルカノイルメチレントリアリールホスホラン、アルコキシカルボニルメチレントリアルキルホスホラン、アルコキシカルボニルメチレントリアリールホスホラン、シアノメチレントリアルキルホスホラン、シアノメチレントリアリールホスホラン等が挙げられる。ここで、トリアルキルとしては、トリメチル、トリエチル、トリプロピル、トリイソプロピル、トリブチル、トリイソブチル、トリシクロヘキシル等が挙げられ、トリアリールとしては、トリフェニル、ジフェニルポリスチレン等が挙げられる。
また、本反応は、化合物（１）と２−メルカプトベンズイミダゾールに塩基存在下、ホスホニウムハライド試薬を作用させて、反応系中でホスホニウムイリド試薬を生成させる方法を用いてもよい。
この場合に用いられるホスホニウムハライド試薬としては、例えば（シアノメチル）トリアルキルホスホニウム  ハライド、（シアノメチル）トリアリールホスホニウム  ハライド、（アルキルカルボニルメチル）トリアルキルホスホニウム  ハライド、（アルキルカルボニルメチル）トリアリールホスホニウム  ハライド、（アルコキシカルボニルメチル）トリアルキルホスホニウム  ハライド、（アルコキシカルボニルメチル）トリアリールホスホニウム  ハライド等が挙げられる。
尚、上記（シアノメチル）トリアルキルホスホニウム  ハライド、（シアノメチル）トリアリールホスホニウム  ハライドは、対応するハロゲン化アセトニトリルと対応するトリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィンを反応させることにより調製でき（テトラヘドロン、５７巻、５４５１−５４５４頁、２００１年）、アルカノイルメチレントリアルキルホスホラン等は、対応するアルカノイルハロメチル、アルコキシカルボニルハロメチルを対応するトリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィンとを同様に反応させることにより調製できる。
ここで用いられるトリアルキルホスフィン及びトリアリールホスフィンとしては、Ａ法で示したものと同様のものが挙げられ、中でもトリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンが好ましく、特にトリメチルホスフィンが好ましい。
上記アルカノイルとしては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等が挙げられ、これらのうち、アセチル、プロピオニルが好ましく、アルコキシカルボニルのアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等が挙げられ、これらのうち、メトキシ、エトキシ、ブトキシが好ましい。
またハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素が好ましい。
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の有機塩基や、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の無機塩基が挙げられ、中でもＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジドが好ましく、特にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムが好ましい。
反応溶媒としては、ジオキサン、テトロヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル等が好ましく、特にプロピオニトリルが好ましい。
斯くして得られる化合物（２）の保護基を脱離することにより、１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン（化合物（３））又はその塩を得ることができる。
脱保護反応は、公知の脱保護反応（塩酸等による酸性加水分解、水酸化ナトリウム等によるアルカリ加水分解、加水素分解、還元反応等）に従って行うことができる。
例えばアミド型保護基の脱離は、塩酸、リン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸や水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリを用いて、メタノール、エタノール、プロパノール、テトロヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中若しくは上記溶媒の含水溶媒中で、通常０〜１００℃で行なえばよく、ウレタン型保護基の脱離は、塩酸、リン酸、硫酸、トリフルオロ酢酸等の酸や水素−パラジウム、亜鉛、水素化ホウ素ナトリウム等の還元試薬を用いて、メタノール、エタノール、プロパノール、テトロヒドロフラン、ジオキサン、アセトニリトル、酢酸エチル等の溶媒中で、通常０〜１００℃で行なえばよい。アリル型保護基の脱離は、ジルコニウム錯体やルテニウム錯体、パラジウム錯体、イリジウム錯体等の錯体で処理し、ビニル基をエナミン型に異性化後、加水分解を行なえばよい。ベンジル型保護基の脱離は、メタノール、エタノール等の溶媒中、パラジウム、白金等の触媒存在下、加水素分解を行なえばよい。
化合物（３）又はその塩に、ハロゲノアセトアミド化合物（５）を反応させることにより環状ジアミン化合物（４）又はその塩を製造することができる。
本反応は、公知のアルキル化反応に準じて行えばよく、即ち、メタノール、エタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、若しくは上記含水溶媒中塩基の存在下、通常０〜１００℃で行なうことができる。
ここで用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属類等の無機塩基、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＵ、ＤＢＮ等の有機塩基が挙げられる。
尚、Ｙで示されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が好ましく、特に臭素原子が好ましい。
また、化合物（１）は、公知の保護基導入反応（ＴＨＥＯＤＯＲＡ  Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ、ＰＥＴＥＲ  Ｇ．Ｎ．ＷＵＴＳ著、「ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ  ２ｎｄ  Ｅｄ」、ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ  ＳＯＰＳ，ＩＮＣ参照）、すなわち、１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンに塩基の存在下又は非存在下、Ｒに対応する保護基導入試薬を反応させることにより得ることができる。
アミド型保護基導入試薬としては、対応するハロゲン化アシル、カルボン酸無水物、カルボン酸エステル、カルボン酸活性エステル等が挙げられ、ウレタン型保護基導入試薬としては、ハロゲン化炭酸アルキル、ハロゲン化炭酸アリール、ハロゲン化炭酸アラルキル、活性化炭酸アルキル、活性化炭酸アリール、活性化炭酸アラルキル、重炭酸ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。アリル型保護基導入試薬としては、対応するハロゲン化アリル誘導体等が挙げられ、ベンジル型保護基導入試薬としては、対応するハロゲン化ベンジル誘導体等が挙げられる。
実施例
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。
実施例１
１−ホルミル−４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジンの製造
アルゴン雰囲気下、１−ホルミル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１．５８ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２−メルカプトベンズイミダゾール（５．５６ｇ，３７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（９．２６ｇ，３５．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に氷冷攪拌下、アゾジカルボン酸ジエチル（５．１９ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）を５分間で滴下した。室温で８０分間攪拌した後、水（２ｍＬ）を加えて試薬を失活させた。反応液を減圧濃縮し得られた残渣にクロロホルム（２００ｍＬ）を加え、不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮し得られた残渣に２Ｎ塩酸（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて分配し、さらに有機層を２Ｎ塩酸（２０ｍＬ×２）で抽出した。水層を併せてクロロホルム（５０ｍＬ×２）で洗浄した後、炭酸カリウムを加え、ｐＨ約９にし、クロロホルム（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をアセトン−ジエチルエーテルから結晶化し、１−ホルミル−４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン２．１９ｇ（収率７６％）を無色結晶性粉末として得た。結晶化母液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール＝５０：１→２０：１）を用いて精製し、１−ホルミル−４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン０．４２ｇ（収率１４％）を無色結晶性粉末として得、総収率９０％で得た。
融点：１４６−１４８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３４４０，３０４９，１６１９，１４４１，７４２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．０Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．０Ｈｚ），７．４１−７．５８（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０（Ｍ＋，３．２），１４０（１００）．
元素分析：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４ＯＳとして
計算値：Ｃ，５７．９１；Ｈ，６．２５；Ｎ，１９．２９；Ｓ，１１．０４．
実測値：Ｃ，５７．７８；Ｈ，６．３０；Ｎ，１９．１２；Ｓ，１１．１５．
実施例２
１−ホルミル−４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジンの製造
アルゴン雰囲気下、１−ホルミル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１．９０ｇ，１２ｍｍｏｌ）、２−メルカプトベンズイミダゾール（１．５０ｇ，１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８０ｇ，１４ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（１６ｍＬ）溶液にシアノメチルトリメチルホスホニウムヨージド（２．８０ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。放冷後、反応液を水（１００ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をアセトン−ジエチルエーテルから結晶化し、１−ホルミル−４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン２．５０ｇ（収率８６％）を無色結晶性粉末として得た。
実施例３
１−ホルミル−４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジンの製造
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの代わりに炭酸カリウムを用い、実施例２と同様に反応及び処理を行ない、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−ホルミル−４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジンを８１％の収率で得た。
実施例４
１−ホルミル−４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジンの製造
アルゴン雰囲気下、１−ホルミル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１．４２ｇ，９．０ｍｍｏｌ）、ビス（２−ベンズイミダゾリル）ジスルフィド（８．０６ｇ，２７ｍｍｏｌ）の無水ピリジン（１５ｍＬ）溶液にトリブチルホスフィン（５．４６ｇ，２７ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し得られた残渣にクロロホルム（１００ｍＬ）を加え、不溶物を濾別した。濾液を濃縮後、残渣に２Ｎ塩酸（１００ｍＬ）、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え分配した。有機層を２Ｎ塩酸（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で抽出し、水層を合わせ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で洗浄した。水層に炭酸ナトリウムを加えｐＨ約１０にした後、クロロホルム（１００ｍＬ，５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をアセトン−ジエチルエーテルから結晶化し、１−ホルミル−４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン１．５０ｇ（収率５７％）を無色結晶性粉末として得た。
実施例５
１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・３塩酸塩の製造
１−ホルミル−４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン（１．４５ｇ，５．０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１２Ｎ塩酸（２ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた固体をクロロホルム−メタノールから結晶化して１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・３塩酸塩１．６７ｇ（収率９０％）を無色結晶性粉末として得た。
融点：２４１−２４６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３３７４，２９３８，２６４７，１６３０，１５２２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３７−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．４３−３．５７（４Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．３Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．３Ｈｚ），９．７３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２（Ｍ＋−３ＨＣｌ，３．１），１４０（１００）．
元素分析：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４Ｓ・３ＨＣｌとして
計算値：Ｃ，４２．００；Ｈ，５．６９；Ｎ，１５．０７．
実測値：Ｃ，４１．８７；Ｈ，５．６２；Ｎ，１４．９８．
実施例６
２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの製造
１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・３塩酸塩１．０ｇ（２．６９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に懸濁させ、炭酸カリウム１．４５ｇ（１０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。室温攪拌下、懸濁液全体が均一溶液になるまで水（８ｍＬ）を滴下した。続いてＮ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−ブロモアセトアミド８１０ｍｇ（２．５２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、室温で２．５時間、攪拌した。反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：アンモニア飽和メタノール溶液＝２０：１）を用いて精製し、得られた油状物をエタノール−ジエチルエーテルから結晶化し、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミド１．１６ｇ（収率８８％）を無色結晶性粉末として得た。
融点：９６−９７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：３２７３，１６７２，１５６４，１５３４，１４８８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．７１−３．０５（１０Ｈ，ｍ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．７５（２Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１２．８０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０２（Ｍ＋）
元素分析：Ｃ２３Ｈ３０Ｎ６ＯＳ３・１．２Ｈ２Ｏとして
計算値：Ｃ，５２．６８；Ｈ，６．２３；Ｎ，１６．０３．
実測値：Ｃ，５２．６３；Ｈ，５．９６；Ｎ，１５．８２．
実施例７
２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）アセトアミドの製造
Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−ブロモアセトアミドの代わりに、Ｎ−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）−２−ブロモアセトアミドを用い、実施例６と同様に反応及び処理を行い、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−（２，４，６−トリイオプロピルフェニル）アセトアミドを得た。
実施例８
２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（イソプロピルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの製造
Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−ブロモアセトアミドの代わりに、Ｎ−［２，４−ビス（イソプロピルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−ブロモアセトアミドを用い、実施例６と同様に反応及び処理を行い、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（イソプロピルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドを得た。
産業上の利用可能性
本発明によれば医薬として有用な環状ジアミン化合物（４）又はその塩及びその製造中間体を工業的に有利に高収率且つ高純度で製造することができる。
【国際調査報告】
2003057675.tif 000019
2003057675.tif 000020
2003057675.tif 000021
2003057675.tif 000022