(57)【要約】本発明は、強力かつ選択的な活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性を発現し、活性化血液凝固第Ｘ因子が関与して発症する疾患の予防又は治療剤として有用な、一般式2003040086.tif 000014〔式中のＲ１は置換可低級アルキル基、置換可低級アルコキシ基、置換可低級アルケニル基、シクロアルキル基、低級アシル基等であり、Ｑは水素原子又は置換可低級アルキル基であり、Ｚは水素原子、水酸基等である）で表される５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物及びその製造中間体に関するものである。脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、ＴＩＡ、脳血管攣縮、アルツハイマー病、心筋梗塞、狭心症、心不全、血栓症、肺梗塞、肺塞栓等の各種疾患の予防又は治療剤として有用である。
2003040086.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
2003040086.tif 000012
〔式中のＲ１は−ＣＯＯＲＡ（式中のＲＡは水素原子又は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基、−ＣＯＯＲＡ（式中のＲＡは前記と同じ意味をもつ）を有していてもよい低級アルコキシ基、−ＣＯＯＲＡ（式中のＲＡは前記と同じ意味をもつ）を有していてもよい低級アルケニル基、３〜１０員環のシクロアルキル基、低級アシル基、−ＣＯＯＲＡ（式中のＲＡは前記と同じ意味をもつ）、−ＣＯＮＲＢＲＣ（式中のＲＢおよびＲＣは独立して水素原子又は低級アルキル基であるか、或いは−ＮＲＢＲＣが環状アミノ基を形成する）、アミノ基、モノ又はジ（低級アルキル）アミノ基、オキソ基を有していてもよい環状アミノ基、オキソ基を有していてもよい３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基、下記の置換基群（Ａ）から選択される基を１〜３個有していてもよい６〜１０員環のアリール基、又は下記の置換基群（Ｂ）から選択される基を有していてもよい５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基であり、
Ｑは水素原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、又は下記の置換基群（Ｃ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であり、
Ｚは水素原子、水酸基又は−ＣＯＯＲＮ（式中のＲＮはハロ低級アルキル基、６〜１０員環のアリール基、又は下記の置換基群（ｖｉｉ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基である）であり、
置換基群（Ａ）は、オキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、−Ｙ１−ＲＤ〔式中のＹ１は酸素原子又は硫黄原子であり、ＲＤは水素原子、ハロ低級アルキル基又は−ＣＯＯＲＤ１（式中のＲＤ１は水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基である〕、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、−ＣＯＯＲＥ（式中のＲＥは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、カルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキルスルホニル基、−ＣＯＯＲＦ（式中のＲＦは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）を有していてもよいモノ低級アルキルスルファモイル基、及び低級アルキルスルホニルアミノ低級アルキル基であり、
置換基群（Ｂ）は、低級アルキル基、アミノ基及び−ＣＯＯＲＧ（式中のＲＧは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）であり、
置換基群（Ｃ）は、−ＯＲＨ〔式中のＲＨは水素原子、低級アルケニル基、フェニル基、又は−ＯＲＨ１（式中のＲＨ１は水素原子又は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基である〕、−ＣＯＯＲＩ（式中のＲＩは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基、又は下記の置換基群（ｉｉｉ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基である）、−ＣＯＮＲＪＲＫ（式中のＲＪ及びＲＫは独立して水素原子、アミノ基、カルバモイル基を有していてもよい６〜１０員環のアリール基、下記の置換基群（ｉｖ）から選択される基を有していてもよい５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基、又は下記の置換基群（ｖ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であるか、或いは−ＮＲＪＲＫが下記の置換基群（ｖｉ）から選択される基を有していてもよい環状アミノ基を形成する）、オキソ基を有していてもよい環状アミノ基、オキソ基又はハロゲン原子を有していてもよい３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基、下記の置換基群（ｉ）から選択される基を１〜３個有していてもよい６〜１０員環のアリール基、及び下記の置換基群（ｉｉ）から選択される基を１〜３個有していてもよい５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基であり、
置換基群（ｉ）は、ハロゲン原子、ニトロ基、アミジノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、−ＯＲＬ（式中のＲＬは水素原子又は低級アルキル基である）及び−ＣＯＯＲＭ（式中のＲＭ水素原子又は低級アルキル基である）であり、
置換基群（ｉｉ）は、ハロゲン原子、オキソ基、低級アルキル基及びフェニル基であり、
置換基群（ｉｉｉ）は、−ＣＯＯＲＩ１（式中のＲＩ１は水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、−ＯＣＯＲＩ２（式中のＲＩ２は３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、−ＯＣＯＯＲＩ３（式中のＲＩ３は３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、−ＯＲＩ４（式中のＲＩ４は水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、−ＣＯＮＲＩ５ＲＩ６（式中のＲＩ５及びＲＩ６は独立して水素原子又低級アルキル基であるか、或いは−ＮＲＩ５ＲＩ６が環状アミノ基を形成する）、３〜１０員環のシクロアルキル基、６〜１０員環のアリール基、３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基、及び５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基であり、
置換基群（ｉｖ）は、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲＪ１（式中のＲＪ１は水素原子又は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基、カルバモイル基及び−ＣＯＯＲＪ２（式中のＲＪ２は水素原子又は低級アルキル基である）であり、
置換基群（ｖ）は、−ＯＲＪ３（式中のＲＪ３は水素原子又は低級アルキル基である）及び５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基であり、
置換基群（ｖｉ）は、水酸基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ジ（低級アルキル）アミノ低級アルキル基、カルバモイル基、ジ（低級アルキル）アミノ基、低級アシル基及び−ＣＯＯＲＪ４（式中のＲＪ４は水素原子又は低級アルキル基である）〕であり、
置換基群（ｖｉｉ）は、−ＯＲＮ１（式中のＲＮ１は水素原子又は６〜１０員環のアリール基を有していてもよい低級アルキル基である）、−ＣＯＯＲＮ２〔式中のＲＮ２は−ＣＯＯＲＮ２１（式中のＲＮ２１は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基である〕、−ＣＯＮＲＮ３ＲＮ４（式中のＲＮ３及びＲＮ４は独立して水素原子又は低級アルキル基であるか、或いは−ＮＲＲＮ３ＲＮ４が環状アミノ基を形成する）、−ＯＣＯＲＮ５〔式中のＲＮ５は−ＯＣＯＲＮ５１（式中のＲＮ５１は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基である〕、環状アミノ基、３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基、及び６〜１０員環のアリール基〕であり、
但し、Ｚが水素原子であり、かつＲ１が低級アルキル基、低級アルコキシ基又は３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基の場合、Ｑは水素原子ではない〕
で表される５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が下記の置換基群（Ａ）から選択される基を１〜３個有していてもよい６〜１０員環のアリール基である、請求項１記載の５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、置換基群（Ａ）は、オキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、−Ｙ１−ＲＤ〔式中のＹ１は酸素原子又は硫黄原子であり、ＲＤは水素原子、ハロ低級アルキル基又は−ＣＯＯＲＤ１（式中のＲＤ１は水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基である〕、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、−ＣＯＯＲＥ（式中のＲＥは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、カルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキルスルホニル基、−ＣＯＯＲＦ（式中のＲＦは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）を有していてもよいモノ低級アルキルスルファモイル基、及び低級アルキルスルホニルアミノ低級アルキル基である。
【請求項３】
請求項１又は２記載の５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項４】
請求項１又は２記載の５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
【請求項５】
請求項１又は２記載の５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、活性化血液凝固第Ｘ因子が関与して発症する疾患の予防または治療剤。
【請求項６】
活性化血液凝固第Ｘ因子が関与して発症する疾患が、脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作、くも膜下出血後の脳血管攣縮、アルツハイマー病、心筋梗塞、不安定狭心症、心不全、心房細動に伴う血栓症、肺梗塞、肺塞栓、急性呼吸窮迫症候群、バージャー病、末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、動脈硬化、ベーチェット病、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性血栓性合併症、急性進行性腎炎、慢性糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、ネフローゼ症候群、単状糸球体硬化症、膜性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、ループス腎炎、紫斑病性腎炎、移植時拒絶反応、全身性炎症反応症候群、透析または手術に伴う血小板減少、人工血管術後または人工弁置換術後の血栓形成、血管再建術後の再狭窄または再閉塞、血液体外循環時の血栓形成、血管カテーテル挿入時の血液凝固およびインフルエンザウイルスの感染から選択される疾患である、請求項５記載の予防または治療剤。
【請求項７】
請求項１又は２記載の５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、活性化血液凝固第Ｘ因子が関与して発症する疾患の予防又は治療方法。
【請求項８】
活性化血液凝固第Ｘ因子が関与して発症する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、請求項１又は２記載の５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項９】
（ａ）請求項１又は２記載の５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および（ｂ）副腎皮質ホルモン、血小板凝集抑制薬、アデニレートサイクラーゼ活性化薬、ＰＧＦ２α拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、アデノシン拮抗薬、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、抗凝固薬、血栓溶解薬、抗トロンビン薬、フリーラジカルスカベンジャー、免疫抑制薬、エリスロポエチン、魚油、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、グリケーション阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、トロンボキサンＡ２合成阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬およびＰＧＩ２作動薬からなる群から選択される少なくとも１種の薬剤を組合わせてなる医薬。
【請求項１０】
（ａ）請求項１又は２記載の５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および（ｂ）副腎皮質ホルモン、血小板凝集抑制薬、アデニレートサイクラーゼ活性化薬、ＰＧＦ２α拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、アデノシン拮抗薬、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、抗凝固薬、血栓溶解薬、抗トロンビン薬、フリーラジカルスカベンジャー、免疫抑制薬、エリスロポエチン、魚油、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、グリケーション阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、トロンボキサンＡ２合成阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬およびＰＧＩ２作動薬からなる群から選択される少なくとも１種の薬剤を組合わせてなる活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
【請求項１１】
（ａ）請求項１又は２記載の５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および（ｂ）副腎皮質ホルモン、血小板凝集抑制薬、アデニレートサイクラーゼ活性化薬、ＰＧＦ２α拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、アデノシン拮抗薬、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、抗凝固薬、血栓溶解薬、抗トロンビン薬、フリーラジカルスカベンジャー、免疫抑制薬、エリスロポエチン、魚油、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、グリケーション阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、トロンボキサンＡ２合成阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬およびＰＧＩ２作動薬からなる群から選択される少なくとも１種の薬剤を組合わせてなる、活性化血液凝固第Ｘ因子が関与して発症する疾患の予防又は治療剤。
【請求項１２】
（ａ）請求項１又は２記載の５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および（ｂ）副腎皮質ホルモン、血小板凝集抑制薬、アデニレートサイクラーゼ活性化薬、ＰＧＦ２α拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、アデノシン拮抗薬、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、抗凝固薬、血栓溶解薬、抗トロンビン薬、フリーラジカルスカベンジャー、免疫抑制薬、エリスロポエチン、魚油、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、グリケーション阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、トロンボキサンＡ２合成阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬およびＰＧＩ２作動薬からなる群から選択される少なくとも１種の薬剤を有効量投与することからなる、活性化血液凝固第Ｘ因子が関与して発症する疾患の予防又は治療方法。
【請求項１３】
活性化血液凝固第Ｘ因子が関与して発症する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、（ａ）請求項１又は２記載の５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および（ｂ）副腎皮質ホルモン、血小板凝集抑制薬、アデニレートサイクラーゼ活性化薬、ＰＧＦ２α拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、アデノシン拮抗薬、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、抗凝固薬、血栓溶解薬、抗トロンビン薬、フリーラジカルスカベンジャー、免疫抑制薬、エリスロポエチン、魚油、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、グリケーション阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、トロンボキサンＡ２合成阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬およびＰＧＩ２作動薬からなる群から選択される少なくとも１種の薬剤の使用。
【請求項１４】
一般式
2003040086.tif 000013
〔式中のＲ１は−ＣＯＯＲＡ（式中のＲＡは水素原子又は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基、−ＣＯＯＲＡ（式中のＲＡは前記と同じ意味をもつ）を有していてもよい低級アルコキシ基、−ＣＯＯＲＡ（式中のＲＡは前記と同じ意味をもつ）を有していてもよい低級アルケニル基、３〜１０員環のシクロアルキル基、低級アシル基、−ＣＯＯＲＡ（式中のＲＡは前記と同じ意味をもつ）、−ＣＯＮＲＢＲＣ（式中のＲＢおよびＲＣは独立して水素原子又は低級アルキル基であるか、或いは−ＮＲＢＲＣが環状アミノ基を形成する）、アミノ基、モノ又はジ（低級アルキル）アミノ基、オキソ基を有していてもよい環状アミノ基、オキソ基を有していてもよい３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基、下記の置換基群（Ａ）から選択される基を１〜３個有していてもよい６〜１０員環のアリール基、又は下記の置換基群（Ｂ）から選択される基を有していてもよい５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基であり、
Ｑは水素原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、又は下記の置換基群（Ｃ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であり、
置換基群（Ａ）は、オキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、−Ｙ１−ＲＤ〔式中のＹ１は酸素原子又は硫黄原子であり、ＲＤは水素原子、ハロ低級アルキル基又は−ＣＯＯＲＤ１（式中のＲＤ１は水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基である〕、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、−ＣＯＯＲＥ（式中のＲＥは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、カルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキルスルホニル基、−ＣＯＯＲＦ（式中のＲＦは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）を有していてもよいモノ低級アルキルスルファモイル基、及び低級アルキルスルホニルアミノ低級アルキル基であり、
置換基群（Ｂ）は、低級アルキル基、アミノ基及び−ＣＯＯＲＧ（式中のＲＧは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）であり、
置換基群（Ｃ）は、−ＯＲＨ〔式中のＲＨは水素原子、低級アルケニル基、フェニル基、又は−ＯＲＨ１（式中のＲＨ１は水素原子又は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基である〕、−ＣＯＯＲＩ（式中のＲＩは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基、又は下記の置換基群（ｉｉｉ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基である）、−ＣＯＮＲＪＲＫ（式中のＲＪ及びＲＫは独立して水素原子、アミノ基、カルバモイル基を有していてもよい６〜１０員環のアリール基、下記の置換基群（ｉｖ）から選択される基を有していてもよい５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基、又は下記の置換基群（ｖ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であるか、或いは−ＮＲＪＲＫが下記の置換基群（ｖｉ）から選択される基を有していてもよい環状アミノ基を形成する）、オキソ基を有していてもよい環状アミノ基、オキソ基又はハロゲン原子を有していてもよい３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基、下記の置換基群（ｉ）から選択される基を１〜３個有していてもよい６〜１０員環のアリール基、及び下記の置換基群（ｉｉ）から選択される基を１〜３個有していてもよい５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基であり、
置換基群（ｉ）は、ハロゲン原子、ニトロ基、アミジノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、−ＯＲＬ（式中のＲＬは水素原子又は低級アルキル基である）及び−ＣＯＯＲＭ（式中のＲＭは水素原子又は低級アルキル基である）であり、
置換基群（ｉｉ）は、ハロゲン原子、オキソ基、低級アルキル基及びフェニル基であり、
置換基群（ｉｉｉ）は、−ＣＯＯＲＩ１（式中のＲＩ１は水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、−ＯＣＯＲＩ２（式中のＲＩ２は３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、−ＯＣＯＯＲＩ３（式中のＲＩ３は３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、−ＯＲＩ４（式中のＲＩ４は水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、−ＣＯＮＲＩ５ＲＩ６（式中のＲＩ５及びＲＩ６は独立して水素原子又低級アルキル基であるか、或いは−ＮＲＩ５ＲＩ６が環状アミノ基を形成する）、３〜１０員環のシクロアルキル基、６〜１０員環のアリール基、３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基、及び５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基であり、
置換基群（ｉｖ）は、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲＪ１（式中のＲＪ１は水素原子又は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基、カルバモイル基及び−ＣＯＯＲＪ２（式中のＲＪ２は水素原子又は低級アルキル基である）であり、
置換基群（ｖ）は、−ＯＲＪ３（式中のＲＪ３は水素原子又は低級アルキル基である）及び５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基であり、
置換基群（ｖｉ）は、水酸基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ジ（低級アルキル）アミノ低級アルキル基、カルバモイル基、ジ（低級アルキル）アミノ基、低級アシル基及び−ＣＯＯＲＪ４（式中のＲＪ４は水素原子又は低級アルキル基である）であり、
但し、Ｒ１が低級アルキル基、低級アルコキシ基又は３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基の場合、Ｑは水素原子ではない〕
で表される５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその塩。
【発明の詳細な説明】
〔技術分野〕
本発明は、医薬品として有用である新規な５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関するものである。
更に詳しく述べれば、本発明は、優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性を発揮し、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤として有用な５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、それを含有する医薬組成物、医薬用途およびその製造中間体に関するものである。
〔背景技術〕
血液の凝固亢進による血栓・塞栓性疾患の予防および治療において、抗凝固療法が広く施行されており、現在抗凝固薬としてヘパリン、ワルファリンカリウムなどの薬剤が繁用されている。
しかしながら、ヘパリンは、トロンビン阻害活性および活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性を有する薬剤であり、出血傾向をきたす危険性があることが知られている。
ワルファリンカリウムは、ビタミンＫ依存性の凝固因子の生合成を制御する抗凝固薬であり、その作用機序から血栓・塞栓性疾患の予防および治療時の血液凝固能のコントロールが容易ではなく、臨床的には非常に取扱いづらい薬剤である。
また、選択的なトロンビン阻害剤が近年開発され、臨床的に用いられているが、トロンビンは血液凝固カスケード反応においてフィブリノーゲンのフィブリンへの転化並びに血小板の活性化および凝集に深く関与していることより、出血傾向等の安全性の面でヘパリン同様の問題点が残存し、また効果が必ずしも十分でないとの報告もある。
一方、内因系および外因系の血液凝固カスケード反応の合流点において働く活性化血液凝固第Ｘ因子は、トロンビンの上流に位置するため、トロンビン阻害剤に比して抗凝固活性がより効率的であり、効果的に凝固系を阻害する可能性がある薬剤として注目されている。
更には、近年、生活様式の欧米化、人口の高齢化が進展し、心筋梗塞、動静脈閉塞症などの血栓・塞栓性疾患の発症が増加傾向にあるため、より効果的な抗凝固薬の開発に対する要請は高く、その社会的重要性は益々増大している。
〔発明の開示〕
本発明者らは、優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性を有する新規な化合物を見出すべく鋭意研究した結果、ある種の５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体が強力且つ選択的な活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性を発現するという驚くべき知見を得、本発明を成すに至った。
本発明は、強力且つ選択的な活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性を発揮する新規な化合物を提供するものである。
即ち、本発明は、（１）一般式
2003040086.tif 000003
〔式中のＲ１は−ＣＯＯＲＡ（式中のＲＡは水素原子又は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基、−ＣＯＯＲＡ（式中のＲＡは前記と同じ意味をもつ）を有していてもよい低級アルコキシ基、−ＣＯＯＲＡ（式中のＲＡは前記と同じ意味をもつ）を有していてもよい低級アルケニル基、３〜１０員環のシクロアルキル基、低級アシル基、−ＣＯＯＲＡ（式中のＲＡは前記と同じ意味をもつ）、−ＣＯＮＲＢＲＣ（式中のＲＢおよびＲＣは独立して水素原子又は低級アルキル基であるか、或いは−ＮＲＢＲＣが環状アミノ基を形成する）、アミノ基、モノ又はジ（低級アルキル）アミノ基、オキソ基を有していてもよい環状アミノ基、オキソ基を有していてもよい３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基、下記の置換基群（Ａ）から選択される基を１〜３個有していてもよい６〜１０員環のアリール基、又は下記の置換基群（Ｂ）から選択される基を有していてもよい５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基であり、
Ｑは水素原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、又は下記の置換基群（Ｃ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であり、
Ｚは水素原子、水酸基又は−ＣＯＯＲＮ（式中のＲＮはハロ低級アルキル基、６〜１０員環のアリール基、又は下記の置換基群（ｖｉｉ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基である）であり、
置換基群（Ａ）は、オキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、−Ｙ１−ＲＤ〔式中のＹ１は酸素原子又は硫黄原子であり、ＲＤは水素原子、ハロ低級アルキル基又は−ＣＯＯＲＤ１（式中のＲＤ１は水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基である〕、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、−ＣＯＯＲＥ（式中のＲＥは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、カルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキルスルホニル基、−ＣＯＯＲＦ（式中のＲＦは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）を有していてもよいモノ低級アルキルスルファモイル基、及び低級アルキルスルホニルアミノ低級アルキル基であり、
置換基群（Ｂ）は、低級アルキル基、アミノ基及び−ＣＯＯＲＧ（式中のＲＧは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）であり、
置換基群（Ｃ）は、−ＯＲＨ〔式中のＲＨは水素原子、低級アルケニル基、フェニル基、又は−ＯＲＨ１（式中のＲＨ１は水素原子又は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基である〕、−ＣＯＯＲＩ（式中のＲＩは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基、又は下記の置換基群（ｉｉｉ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基である）、−ＣＯＮＲＪＲＫ（式中のＲＪ及びＲＫは独立して水素原子、アミノ基、カルバモイル基を有していてもよい６〜１０員環のアリール基、下記の置換基群（ｉｖ）から選択される基を有していてもよい５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基、又は下記の置換基群（ｖ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であるか、或いは−ＮＲＪＲＫが下記の置換基群（ｖｉ）から選択される基を有していてもよい環状アミノ基を形成する）、オキソ基を有していてもよい環状アミノ基、オキソ基又はハロゲン原子を有していてもよい３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基、下記の置換基群（ｉ）から選択される基を１〜３個有していてもよい６〜１０員環のアリール基、及び下記の置換基群（ｉｉ）から選択される基を１〜３個有していてもよい５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基であり、
置換基群（ｉ）は、ハロゲン原子、ニトロ基、アミジノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、−ＯＲＬ（式中のＲＬは水素原子又は低級アルキル基である）及び−ＣＯＯＲＭ（式中のＲＭは水素原子又は低級アルキル基である）であり、
置換基群（ｉｉ）は、ハロゲン原子、オキソ基、低級アルキル基及びフェニル基であり、
置換基群（ｉｉｉ）は、−ＣＯＯＲＩ１（式中のＲＩ１は水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、−ＯＣＯＲＩ２（式中のＲＩ２は３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、−ＯＣＯＯＲＩ３（式中のＲＩ３は３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、−ＯＲＩ４（式中のＲＩ４は水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、−ＣＯＮＲＩ５ＲＩ６（式中のＲＩ５及びＲＩ６は独立して水素原子又低級アルキル基であるか、或いは−ＮＲＩ５ＲＩ６が環状アミノ基を形成する）、３〜１０員環のシクロアルキル基、６〜１０員環のアリール基、３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基、及び５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基であり、
置換基群（ｉｖ）は、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲＪ１（式中のＲＪ１は水素原子又は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基、カルバモイル基及び−ＣＯＯＲＪ２（式中のＲＪ２は水素原子又は低級アルキル基である）であり、
置換基群（ｖ）は、−ＯＲＪ３（式中のＲＪ３は水素原子又は低級アルキル基である）及び５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基であり、
置換基群（ｖｉ）は、水酸基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ジ（低級アルキル）アミノ低級アルキル基、カルバモイル基、ジ（低級アルキル）アミノ基、低級アシル基及び−ＣＯＯＲＪ４（式中のＲＪ４は水素原子又は低級アルキル基である）〕であり、
置換基群（ｖｉｉ）は、−ＯＲＮ１（式中のＲＮ１は水素原子又は６〜１０員環のアリール基を有していてもよい低級アルキル基である）、−ＣＯＯＲＮ２〔式中のＲＮ２は−ＣＯＯＲＮ２１（式中のＲＮ２１は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基である〕、−ＣＯＮＲＮ３ＲＮ４（式中のＲＮ３及びＲＮ４は独立して水素原子又は低級アルキル基であるか、或いは−ＮＲＲＮ３ＲＮ４が環状アミノ基を形成する）、−ＯＣＯＲＮ５〔式中のＲＮ５は−ＯＣＯＲＮ５１（式中のＲＮ５１は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基である〕、環状アミノ基、３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基、及び６〜１０員環のアリール基〕であり、
但し、Ｚが水素原子であり、かつＲ１が低級アルキル基、低級アルコキシ基又は３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基の場合、Ｑは水素原子ではない〕
で表される５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩；
（２）Ｒ１が下記の置換基群（Ａ）から選択される基を１〜３個有していてもよい６〜１０員環のアリール基である、前記一般式〔Ｉ〕で表される５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、置換基群（Ａ）は、オキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、−Ｙ１−ＲＤ〔式中のＹ１は酸素原子又は硫黄原子であり、ＲＤは水素原子、ハロ低級アルキル基又は−ＣＯＯＲＤ１（式中のＲＤ１は水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基である〕、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、−ＣＯＯＲＥ（式中のＲＥは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、カルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキルスルホニル基、−ＣＯＯＲＦ（式中のＲＦは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）を有していてもよいモノ低級アルキルスルファモイル基、及び低級アルキルスルホニルアミノ低級アルキル基である等に関するものである。
本発明は、前記（１）又は（２）の５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関するものである。
また、本発明は、前記（１）又は（２）の５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤に関するものである。
本発明は、前記（１）又は（２）の５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、活性化血液凝固第Ｘ因子が関与して発症する疾患の予防または治療剤に関するものである。
本発明は、前記（１）又は（２）の５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、活性化血液凝固第Ｘ因子が関与して発症する疾患の予防又は治療方法に関するものである。
本発明は、活性化血液凝固第Ｘ因子が関与して発症する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、前記（１）又は（２）の５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用に関するものである。
本発明は、（ａ）前記（１）又は（２）の５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および（ｂ）副腎皮質ホルモン、血小板凝集抑制薬、アデニレートサイクラーゼ活性化薬、ＰＧＦ２α拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、アデノシン拮抗薬、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、抗凝固薬、血栓溶解薬、抗トロンビン薬、フリーラジカルスカベンジャー、免疫抑制薬、エリスロポエチン、魚油、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、グリケーション阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、トロンボキサンＡ２合成阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬およびＰＧＩ２作動薬からなる群から選択される少なくとも１種の薬剤を組合わせてなる医薬に関するものである。
本発明は、（ａ）前記（１）又は（２）の５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および（ｂ）副腎皮質ホルモン、血小板凝集抑制薬、アデニレートサイクラーゼ活性化薬、ＰＧＦ２α拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、アデノシン拮抗薬、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、抗凝固薬、血栓溶解薬、抗トロンビン薬、フリーラジカルスカベンジャー、免疫抑制薬、エリスロポエチン、魚油、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、グリケーション阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、トロンボキサンＡ２合成阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬およびＰＧＩ２作動薬からなる群から選択される少なくとも１種の薬剤を組合わせてなる、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤又は活性化血液凝固第Ｘ因子が関与して発症する疾患の予防又は治療用の医薬に関するものである。
本発明は、（ａ）前記（１）又は（２）の５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および（ｂ）副腎皮質ホルモン、血小板凝集抑制薬、アデニレートサイクラーゼ活性化薬、ＰＧＦ２α拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、アデノシン拮抗薬、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、抗凝固薬、血栓溶解薬、抗トロンビン薬、フリーラジカルスカベンジャー、免疫抑制薬、エリスロポエチン、魚油、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、グリケーション阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、トロンボキサンＡ２合成阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬およびＰＧＩ２作動薬からなる群から選択される少なくとも１種の薬剤を有効量投与することからなる、活性化血液凝固第Ｘ因子が関与して発症する疾患の予防又は治療方法に関するものである。
本発明は、活性化血液凝固第Ｘ因子が関与して発症する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するための、（ａ）前記（１）又は（２）の５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩、および（ｂ）副腎皮質ホルモン、血小板凝集抑制薬、アデニレートサイクラーゼ活性化薬、ＰＧＦ２α拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、アデノシン拮抗薬、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、抗凝固薬、血栓溶解薬、抗トロンビン薬、フリーラジカルスカベンジャー、免疫抑制薬、エリスロポエチン、魚油、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、グリケーション阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、トロンボキサンＡ２合成阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬およびＰＧＩ２作動薬からなる群から選択される少なくとも１種の薬剤の使用に関するものである。
更に、本発明は、一般式
2003040086.tif 000004
〔式中のＲ１は−ＣＯＯＲＡ（式中のＲＡは水素原子又は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基、−ＣＯＯＲＡ（式中のＲＡは前記と同じ意味をもつ）を有していてもよい低級アルコキシ基、−ＣＯＯＲＡ（式中のＲＡは前記と同じ意味をもつ）を有していてもよい低級アルケニル基、３〜１０員環のシクロアルキル基、低級アシル基、−ＣＯＯＲＡ（式中のＲＡは前記と同じ意味をもつ）、−ＣＯＮＲＢＲＣ（式中のＲＢおよびＲＣは独立して水素原子又は低級アルキル基であるか、或いは−ＮＲＢＲＣが環状アミノ基を形成する）、アミノ基、モノ又はジ（低級アルキル）アミノ基、オキソ基を有していてもよい環状アミノ基、オキソ基を有していてもよい３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基、下記の置換基群（Ａ）から選択される基を１〜３個有していてもよい６〜１０員環のアリール基、又は下記の置換基群（Ｂ）から選択される基を有していてもよい５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基であり、
Ｑは水素原子、低級アルケニル基、低級アルキニル基、又は下記の置換基群（Ｃ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であり、
置換基群（Ａ）は、オキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、−Ｙ１−ＲＤ〔式中のＹ１は酸素原子又は硫黄原子であり、ＲＤは水素原子、ハロ低級アルキル基又は−ＣＯＯＲＤ１（式中のＲＤ１は水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基である〕、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、−ＣＯＯＲＥ（式中のＲＥは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、カルバモイル基、スルファモイル基、低級アルキルスルホニル基、−ＣＯＯＲＦ（式中のＲＦは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）を有していてもよいモノ低級アルキルスルファモイル基、及び低級アルキルスルホニルアミノ低級アルキル基であり、
置換基群（Ｂ）は、低級アルキル基、アミノ基及び−ＣＯＯＲＧ（式中のＲＧは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）であり、
置換基群（Ｃ）は、−ＯＲＨ〔式中のＲＨは水素原子、低級アルケニル基、フェニル基、又は−ＯＲＨ１（式中のＲＨ１は水素原子又は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基である〕、−ＣＯＯＲＩ（式中のＲＩは水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基、又は下記の置換基群（ｉｉｉ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基である）、−ＣＯＮＲＪＲＫ（式中のＲＪ及びＲＫは独立して水素原子、アミノ基、カルバモイル基を有していてもよい６〜１０員環のアリール基、下記の置換基群（ｉｖ）から選択される基を有していてもよい５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基、又は下記の置換基群（ｖ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基であるか、或いは−ＮＲＪＲＫが下記の置換基群（ｖｉ）から選択される基を有していてもよい環状アミノ基を形成する）、オキソ基を有していてもよい環状アミノ基、オキソ基又はハロゲン原子を有していてもよい３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基、下記の置換基群（ｉ）から選択される基を１〜３個有していてもよい６〜１０員環のアリール基、及び下記の置換基群（ｉｉ）から選択される基を１〜３個有していてもよい５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基であり、
置換基群（ｉ）は、ハロゲン原子、ニトロ基、アミジノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、−ＯＲＬ（式中のＲＬは水素原子又は低級アルキル基である）及び−ＣＯＯＲＭ（式中のＲＭは水素原子又は低級アルキル基である）であり、
置換基群（ｉｉ）は、ハロゲン原子、オキソ基、低級アルキル基及びフェニル基であり、
置換基群（ｉｉｉ）は、−ＣＯＯＲＩ１（式中のＲＩ１は水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、−ＯＣＯＲＩ２（式中のＲＩ２は３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、−ＯＣＯＯＲＩ３（式中のＲＩ３は３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、−ＯＲＩ４（式中のＲＩ４は水素原子、３〜１０員環のシクロアルキル基又は低級アルキル基である）、−ＣＯＮＲＩ５ＲＩ６（式中のＲＩ５及びＲＩ６は独立して水素原子又低級アルキル基であるか、或いは−ＮＲＩ５ＲＩ６が環状アミノ基を形成する）、３〜１０員環のシクロアルキル基、６〜１０員環のアリール基、３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基、及び５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基であり、
置換基群（ｉｖ）は、ハロゲン原子、−ＣＯＯＲＪ１（式中のＲＪ１は水素原子又は低級アルキル基である）を有していてもよい低級アルキル基、カルバモイル基及び−ＣＯＯＲＪ２（式中のＲＪ２は水素原子又は低級アルキル基である）であり、
置換基群（ｖ）は、−ＯＲＪ３（式中のＲＪ３は水素原子又は低級アルキル基である）及び５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基であり、
置換基群（ｖｉ）は、水酸基、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ジ（低級アルキル）アミノ低級アルキル基、カルバモイル基、ジ（低級アルキル）アミノ基、低級アシル基及び−ＣＯＯＲＪ４（式中のＲＪ４は水素原子又は低級アルキル基である）であり、
但し、Ｒ１が低級アルキル基、低級アルコキシ基又は３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基の場合、Ｑは水素原子ではない〕
で表される５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその塩に関するものである。
本発明において、低級アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。低級アルキルスルホニル基とは、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、イソプロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、イソブタンスルホニル基、ｓｅｃ−ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、イソペンタンスルホニル基、ネオペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基等の前記低級アルキル基を有するスルホニル基をいう。モノ低級アルキルスルファモイル基とは、前記低級アルキル基でモノ置換されたアルキルスルファモイル基をいう。モノ（低級アルキル）アミノ基とは、前記低級アルキル基でモノ置換されたアミノ基をいう。ジ（低級アルキル）アミノ基とは、同種又は異種の前記低級アルキル基でジ置換されたアミノ基をいう。ジ（低級アルキル）アミノ低級アルキル基とは、前記ジ（低級アルキル）アミノ基で置換された低級アルキル基をいう。低級アルキルスルホニルアミノ低級アルキル基とは、前記低級アルキルスルホニル基でＮ−置換された、アミノ基を有する前記低級アルキル基をいう。ヒドロキシ低級アルキル基とは、水酸基を有する炭素数２〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。低級アルキレン基とは、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基をいう。
低級アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−メチルブチルオキシ基、２−メチルブチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルコキシ基をいう。低級アルケニル基とは、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、２−メチルアリル基等の炭素数２〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルケニル基をいう。低級アルキニル基とは、エチニル基、プロパルギル基、２−ブチン−１−イル基等の炭素数２〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキニル基をいう。低級アシル基とは、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、ヘキサノイル基等の炭素数２〜６の直鎖状または枝分かれ状のアルキルカルボニル基をいう。
３〜１０員環のシクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘプチル基の炭素数３〜７の単環性脂肪族アルキル基、若しくはベンゼン環が縮環したシクロペンチル基又はシクロヘキシル基をいう。６〜１０員環のアリール基とは、フェニル基、ナフチル基、若しくはシクロペンタン環又はシクロヘキサン環が縮環したフェニル基をいう。
３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を環内に含む３〜７員環の単環性ヘテロアルキル基、若しくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を環内に含む５又は６員環とベンゼン環、シクロヘキサン環等の６員環とが縮環した二環性ヘテロアルキル基をいい、例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、イミダゾリン、オキサゾリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロフラン、アジリジン、アゼチジン、インドリン、イソインドリン、クロマン、イソクロマン等から派生する一価の基を挙げることができる。
５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を環内に含む５又は６員環の単環性芳香族環、若しくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を環内に含む５又は６員環とベンゼン環、ピリジン環等の６員環とが縮環した二環性芳香族環をいい、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ピロール、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チオジアゾール、テトラゾール、インドール、インドリジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シノリン等から派生する一価の基を挙げることができる。また、オキソ基を有する芳香族ヘテロ環基としては、１，３，４−オキサジアゾール−２−オン等から派生する一価の基を挙げることができる。
環状アミノ基とは、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１−ピペラジニル基等の結合部位の窒素原子の他に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を環内に有していてもよい５又は６員環の単環性アミノ基をいう。また、オキソ基を有する環状アミノ基としては、２−オキソ−１−ピロリジニル基、２−オキソピペリジノ基等を挙げることができる。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子をいい、ハロ低級アルキル基とは、例えば、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等の１〜３個の上記ハロゲン原子で置換された上記低級アルキル基をいう。
水酸基の保護基とは、ＴＨＥＯＤＯＲＡ  Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ，ＰＥＴＥＲ  Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ著、ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ＆ＳＯＮＳ、ＩＮＣ．発行のＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳに記載されている、ベンジル基、メトキシメチル基、アセチル基等の一般的な有機合成反応において用いられる水酸基の保護基をいう。
本発明の前記一般式〔Ｉ〕で表される化合物は、例えば、前記一般式〔ＩＩ〕で表される化合物またはその塩を、ハロゲン化水素の存在下、アルコールと反応させ（以下、工程１という）、アンモニア又はその塩或いはヒドロキシルアミン又はその塩と反応させた後（以下、工程２という）、所望により、（１）エステル基の加水分解（以下、工程３という）、（２）一般式Ｒ０−ＯＨ〔ＩＩＩ〕（式中のＲ０は３〜１０員環のシクロアルキル基、又は上記の置換基群（ｉｉｉ）から選択される基を有していてもよい低級アルキル基である）で表されるアルコール化合物を用いるエステル交換又はエステル化、或いは一般式Ｒ０−Ｘ１〔ＩＶ〕（式中のＸ１はハロゲン原子、トルエンスルホニルオキシ基又はメタンスルホニルオキシ基等の脱離基であり、Ｒ０は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を用いるエステル化（以下、工程４という）、（３）フェノール性水酸基への保護基の導入（以下、工程５という）および（４）一般式ＲＮＯＣＯ−Ｘ２〔Ｖ〕（式中のＸ２はハロゲン原子、４−ニトロフェノキシ基等の脱離基であり、ＲＮは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を用いるＮ−アシル化（以下、工程６という）から選択される１〜４個の工程を適宜実施した後、所望により、常法に従い、フェノール性水酸基の保護基を除去又はＯ−脱アシル化することにより製造することができる。
前記製造方法において、前記一般式〔ＩＩ〕の５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体から前記一般式〔Ｉ〕の５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体への反応の詳細は下記の通りである。
工程１
前記一般式〔ＩＩ〕の５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体を塩化水素、臭化水素等のハロゲン化水素の存在下、メタノール、エタノール等のアルコールと通常−２０℃〜室温で反応させることにより相当するイミデート化合物を得ることができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、又はこれらのアルコールとテトラヒドロフラン、塩化メチレン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合溶媒等を挙げることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒の種類や量により変動するが概ね１時間〜３日間である。
工程２
工程１により得られたイミデート化合物をアンモニア又は炭酸アンモニウム、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム等のアンモニウム塩或いはヒドロキシルアミン又はその塩とトリエチルアミン等の塩基の存在下又は非存在下、通常０℃〜室温で反応させることにより相当するアミジノ化合物を得ることができる。用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等を挙げることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒の種類や量により変動するが概ね１時間〜３日間である。
工程３
工程２により得られたアミジノ誘導体においてエステル基を有する化合物は、塩酸、硫酸等の酸を用いて通常室温〜還流温度で、又は水酸化ナトリウム等の塩基を用いて通常０℃〜還流温度で処理することにより相当するカルボン酸化合物へ加水分解することができる。用いられる溶媒としては、水、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、各種アルコール、又はそれらの混合溶媒等を挙げることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒の種類や量により変動するが概ね１時間〜２日間である。
工程４
１）工程２又は３により得られたアミジノ誘導体においてエステル基又はカルボキシ基を有する化合物を、前記一般式〔ＩＩＩ〕で表されるアルコール化合物を用いて、塩化水素、硫酸、トシル酸等の酸の存在下、通常０℃〜還流温度でエステル交換又はエステル化するか、２）工程２又は３により得られたアミジノ誘導体においてカルボキシ基を有する化合物を前記一般式〔ＩＩＩ〕で表されるアルコール化合物を用いて、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩等の縮合剤の存在下、通常０℃〜還流温度でエステル化するか、或いは３）工程２又は３により得られたアミジノ誘導体においてカルボキシ基を有する化合物を、前記一般式〔ＩＶ〕で表される化合物を用いて、炭酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基又は炭酸銀の存在下、通常０℃〜還流温度でエステル化することにより相当するエステル化合物に変換することができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン等の非プロトン性溶媒を挙げることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒の種類や量により変動するが概ね１時間〜２日間である。
工程５
工程２〜４により得られたアミジノ基を有する化合物を、ＴＨＥＯＤＯＲＡ  Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ，ＰＥＴＥＲ  Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ著、ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ＆ＳＯＮＳ、ＩＮＣ．発行のＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ記載の方法に従い、フェノール性水酸基を適宜保護することにより、相当するＯ−保護された化合物を得ることができる。
工程６
工程２〜５により得られたアミジノ基を有する化合物を、前記一般式〔Ｖ〕で表される化合物を用いて、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、通常０℃〜室温で反応させることにより相当するカルバメート化合物を得ることができる。用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒の種類や量により変動するが概ね１時間〜２日間である。
水酸基の保護基の除去は、通常、ＴＨＥＯＤＯＲＡ  Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ，ＰＥＴＥＲ  Ｇ．Ｍ．ＷＵＴＳ著、ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ＆ＳＯＮＳ、ＩＮＣ．発行のＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ記載の方法に従い実施することができる。
本発明の前記一般式〔Ｉ〕で表される化合物の内、下記一般式〔Ｉａ〕で表される化合物は、以下の方法により製造することもできる。
2003040086.tif 000005
工程７
前記一般式〔ＩＩａ〕の５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体のスルホンアミド基の窒素原子にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の保護基を常法に従い導入し、ヨウ化カリウムおよび炭酸セシウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、４−メトキシベンジルハライドを用いて通常室温〜８０℃でＯ−アルキル化させた後、窒素原子の保護基を除去することにより前記一般式〔ＶＩ〕の化合物を得ることができる。Ｏ−アルキル化反応において用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒の種類や量により変動するが概ね３０分間〜１日間である。
工程８
前記一般式〔ＶＩ〕の化合物を前記一般式〔ＶＩＩＩ〕の固体担持試薬およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジエチルアゾジカルボキシレート等の脱水素試薬の存在下、前記一般式〔ＶＩＩ〕のアルコール化合物を用いて通常０℃〜室温でＮ−アルキル化させることにより前記一般式〔ＩＸ〕の化合物を得ることができる。用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、塩化メチレン又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒の種類や量により変動するが概ね１時間〜１日間である。
工程８終了後、前記一般式〔ＶＩＩＩ〕および〔Ｘ〕の固体担持試薬をろ去した後、得られた前記一般式〔ＩＸ〕の化合物を適宜前記工程１〜６に付すことにより前記一般式〔Ｉａ〕で表される化合物に変換することができる。
2003040086.tif 000006
工程９
前記一般式〔ＶＩＩ〕のアルコール化合物を前記一般式〔ＸＩ〕の固相担持試薬の存在下、メタンスルホン酸クロリドと通常０℃〜室温で反応させることにより前記一般式〔ＸＩＩ〕の化合物を得ることができる。用いられる溶媒としては、塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒の種類や量により変動するが概ね３０分間〜１日間である。
工程１０
前記一般式〔ＸＩ〕および〔ＸＩＩＩ〕の固相担持試薬をろ去した後、前記一般式〔ＸＩＩ〕の化合物を炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基の存在下、前記一般式〔ＶＩ〕の化合物と通常０〜８０℃で反応させることにより前記一般式〔ＩＸ〕の化合物を得ることができる。用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒の種類や量により変動するが概ね３時間〜１日間である。上記反応終了後、前記一般式〔ＸＩＶ〕および〔ＸＶ〕の固相担持スカベンジャーを添加することにより未反応の原料を捕捉することができる。
工程１０終了後、前記一般式〔ＸＩＶ〕、〔ＸＶ〕、〔ＸＶＩ〕および〔ＸＶＩＩ〕の固体担持スカベンジャーをろ去した後、得られた前記一般式〔ＩＸ〕の化合物を適宜前記工程１〜６に付すことにより前記一般式〔Ｉａ〕で表される化合物に変換することができる。
本発明の前記一般式〔Ｉ〕で表される化合物の内、下記一般式〔Ｉｂ〕で表される化合物は、以下の方法により製造することもできる。
2003040086.tif 000007
工程１１
前記一般式〔ＩＩｂ〕の化合物を前記一般式〔ＸＩＸ〕の固相担持試薬の存在下、前記一般式〔ＸＶＩＩＩ〕のアミン化合物と通常０〜８０℃で反応させることにより前記一般式〔ＸＸ〕の化合物を得ることができる。用いられる溶媒としては、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒等を挙げることができる。反応時間は用いる原料物質や溶媒の種類や量により変動するが概ね３０分間〜１日間である。
工程１１終了後、前記一般式〔ＸＩＸ〕および〔ＸＸＩ〕の固体担持試薬をろ去した後、得られた前記一般式〔ＸＸ〕の化合物を適宜前記工程１〜６に付すことにより前記一般式〔Ｉｂ〕で表される化合物に変換することができる。
前記製造方法において出発原料として用いられる前記一般式〔ＩＩ〕、〔ＩＩａ〕および〔ＩＩｂ〕で表される５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体は、例えば、以下の方法により製造することができる。
2003040086.tif 000008
〔式中のＲ２はハロゲン原子、水酸基、−ＣＯＯＲＡ（式中ＲＡは前記と同じ意味をもつ）を有していてもよい低級アルキル基、−ＣＯＯＲＡ（式中ＲＡは前記と同じ意味をもつ）を有していてもよい低級アルコキシ基、−ＣＯＯＲＡ（式中ＲＡは前記と同じ意味をもつ）を有していてもよい低級アルケニル基、３〜１０員環のシクロアルキル基、低級アシル基、−ＣＯＯＲＡ（式中のＲＡは前記と同じ意味をもつ）、−ＣＯＮＲＢＲＣ（式中のＲＢ及びＲＣは前記と同じ意味をもつ）、アミノ基、モノ又はジ（低級アルキル）アミノ基、オキソ基を有していてもよい環状アミノ基、又はオキソ基を有していてもよい３〜１０員環のヘテロシクロアルキル基であり、
Ｒ３は前記の置換基群（Ａ）から選択される基を１〜３個有していてもよい６〜１０員環のアリール基、又は前記の置換基群（Ｂ）から選択される基を有していてもよい５〜１０員環の芳香族ヘテロ環基であり、
Ｒ４は水素原子又は低級アルキル基であるか、或いはＲ４同士が結合し低級アルキレン基を形成し、
Ｘ３は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等の脱離基であり、
Ｘ４は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等の脱離基であり、
Ｑ、Ｑ１及びＲ１は前記と同じ意味をもつ〕
工程Ａ
前記一般式〔ＸＸＩＩ〕のベンゼンスルホニルハライド誘導体と前記一般式〔ＸＸＩＩＩ〕のフェネチルアミン誘導体又はその塩をトリエチルアミン、炭酸カリウム等の塩基の存在下又は非存在下、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒又はそれらの溶媒と水との混合溶媒中で、通常０℃〜室温で縮合させることにより前記一般式〔ＸＸＩＶ〕の化合物を得ることができる。
工程Ｂ
Ｒ２が水酸基である前記一般式〔ＸＸＩＶ〕のフェノール誘導体を前記式〔ＸＸＶ〕のトリフルオロメタンスルホン酸無水物とＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等の塩基の存在下、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の溶媒中で、通常０℃〜還流温度で縮合させることにより前記一般式〔ＸＸＶＩ〕の化合物を得ることができる。
工程Ｃ
前記一般式〔ＸＸＶＩ〕の化合物又はＲ２がハロゲン原子である前記一般式〔ＸＸＩＶ〕の化合物を、前記一般式〔ＸＸＶＩＩ〕のボラン化合物とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化〔１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕ニッケル（ＩＩ）等の触媒や炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基の存在下、臭化テトラブチルアンモニウム等の相間移動触媒の存在下又は非存在下、トルエン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水等の溶媒やそれらの混合溶媒中で、通常室温〜還流温度で縮合させることにより相当する下記一般式〔ＸＸＸＩＩ〕で表される化合物を得ることができる。
工程Ｄ
前記工程ＣにおいてＲ３が低級アルキルチオアリール基である前記一般式〔ＸＸＶＩＩ〕で表されるボラン化合物を用いて得られた化合物は、オキソン（登録商標）、ｍ−クロロ過安息香酸等の酸化剤を用いて、アセトン、塩化メチレン等の溶媒やそれらの溶媒と水との混合溶媒中で、通常０℃〜還流温度で処理することにより相当する前記一般式〔ＸＸＶＩＩＩ〕のスルホニル化合物に変換することができる。
工程Ｅ
前記一般式〔ＸＸＶＩＩＩ〕の化合物を、前記一般式〔ＸＸＩＸ〕のアルキル化剤を用いて、トリエチルアミン、炭酸カリウム等の塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、通常−２０℃〜還流温度でＮ−アルキル化することにより、相当するＮ−アルキル化された化合物を得ることができる。
工程Ｆ
前記一般式〔ＸＸＶＩＩＩ〕の化合物又は工程ＥによりＮ−アルキル化された化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の溶媒中、塩化リチウムの存在下、通常１００℃〜還流温度で加熱し、脱メチル化することにより、前記一般式〔ＩＩ〕のベンゼンスルホンアミド誘導体を得ることができる。
前記製造方法において工程Ｃにより得られる下記一般式〔ＸＸＸＩＩ〕で表される化合物は、例えば、以下の方法によっても製造することができる。
2003040086.tif 000009
（式中のＸ５は臭素原子、塩素原子又はヨウ素原子であり、Ｒ３は前記と同じ意味をもつ）
工程Ｇ
前記一般式〔ＸＸＸ〕のベンゼンスルホンアミド誘導体を、前記一般式〔ＸＸＸＩ〕のハライド化合物、ビス（ピナコラート）ジボラン等のホウ酸エステルおよび塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）塩化メチレン和物等の触媒の存在下、ジオキサン等の溶媒中で、通常室温〜還流温度で縮合させることにより前記一般式〔ＸＸＸＩＩ〕のベンゼンスルホンアミド誘導体を得ることができる。
前記製造方法において用いられる前記一般式〔Ｖ〕で表される化合物は、例えば、市販の試薬を使用するか、文献記載の方法等により製造することができる（Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｆｏｌｋｍａｎｎ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１１５９（１９９０）；Ｊｏｓｅ  Ａｌｘａｎｄｅｒ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３１８−３２２，３１（１９８８））。
前記製造方法により得られる本発明の化合物は、慣用の分離手段である分別結晶法、沈澱法、カラムクロマトグラフィーを用いた精製方法、溶媒抽出法、固相抽出法等により容易に単離精製することができる。
本発明の前記一般式〔Ｉ〕で表される５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体は、常法に従い、その薬理学的に許容される塩にすることができる。このような塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、リジン、メチルアミン等の有機塩基との塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩を挙げることができる。
また、本発明の前記一般式〔Ｉ〕で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式〔Ｉ〕で表される化合物の内、不斉炭素を有する化合物にはＲ配置の化合物とＳ配置の化合物の２種類の光学異性体が存在するが、本発明においてはいずれの光学異性体を使用してもよく、それらの光学異性体の混合物であっても構わない。また、前記一般式〔Ｉ〕で表される化合物において幾何異性体や互変異性体が存在する場合、本発明は何れの幾何異性体や互変異性体を含む。
本発明の前記一般式〔Ｉ〕で表される化合物は、強力な活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性および抗凝固作用を示す化合物である。また、本発明の前記一般式〔Ｉ〕で表される化合物は、トロンビン阻害活性が極めて弱く、選択性の高い活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤である。更に、本発明の前記一般式〔Ｉ〕で表される化合物の内、特に、Ｒ１が上記の置換基群（Ａ）から選択される基を１〜３個有していてもよい６〜１０員環のアリール基である５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはその薬理学的に許容される塩は、極めて強力な活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性を発揮する優れた化合物である。
本発明の前記一般式〔Ｉ〕で表される化合物は選択的な活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤であり、脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、くも膜下出血後の脳血管攣縮、アルツハイマー病、心筋梗塞、不安定狭心症、心不全、心房細動に伴う血栓症、肺梗塞、肺塞栓、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、バージャー病、末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、動脈硬化、ベーチェット病、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性血栓性合併症、急性進行性腎炎、慢性糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、ネフローゼ症候群、単状糸球体硬化症、膜性腎症、膜性増殖性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、ループス腎炎、紫斑病性腎炎、移植時拒絶反応、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、透析または手術に伴う血小板減少、人工血管術後および人工弁置換術後の血栓形成、経皮的経管式冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）または経皮的経管式冠動脈再開通療法（ＰＴＣＲ）等の血管再建術後の再狭窄および再閉塞、血液体外循環時の血栓形成等の予防または治療剤として、血管カテーテル挿入時の血液凝固の防止剤として、またインフルエンザウイルスの増殖阻害活性に基づくインフルエンザウイルスの感染予防または治療剤等として非常に有用な化合物である。
また、本発明の化合物は、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害薬以外の少なくとも１種の薬剤と適宜組合わせて使用することもできる。本発明の化合物と組合わせて使用することができる薬剤としては、例えば、副腎皮質ホルモン、血小板凝集抑制薬、アデニレートサイクラーゼ活性化薬、ＰＧＦ２α拮抗薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬、アデノシン拮抗薬、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、抗凝固薬、血栓溶解薬、抗トロンビン薬、フリーラジカルスカベンジャー、免疫抑制薬、エリスロポエチン、魚油、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、グリケーション阻害薬、プロテインキナーゼＣ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬、エンドセリン変換酵素阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、トロンボキサンＡ２合成阻害薬、トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬、ＰＧＩ２作動薬等を挙げることができる。
本発明の化合物と上記薬剤を１種類又はそれ以上組合わせて使用する場合、本発明は、単一の製剤としての同時投与、別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による同時投与、及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による間隔をずらした投与のいずれの投与形態を含み、本発明の化合物と上記薬剤を組合わせてなる医薬とは、上記の如く単一製剤としての投与形態や別個の製剤を組み合わせた投与形態を含む。
本発明の化合物は、１種類又はそれ以上の上記薬剤と適宜組合わせて使用することにより、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることができる。または、同様に、単独に使用する場合に比較してその使用量を減少させたり、或いは併用する上記薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。
組合わせて使用される薬剤の具体的な化合物を下記の通り例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではなく、そのフリー体、及びその又は他の薬理学的に許容される塩を含む。
副腎皮質ホルモンとしては、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸デキサメタゾンナトリウム、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、プラステロン、ＫＳＲ−５９２等を挙げることができる。
血小板凝集抑制薬としては、塩酸ジラゼプ、ジピリダモール、シロスタゾール、アルプロスタジル、イロプロスト、クロリクロメン、トリフルサール、ＴＡ−９９３等を挙げることができる。
アデニレートサイクラーゼ活性化薬としては、塩酸チクロピジン、塩酸コルホルシンダロパート、グルカゴン、ＰＡＣＡＰ−３８等を挙げることができる。
ＰＧＦ２α拮抗薬としては、塩酸トリメタジジン等を挙げることができる。
シクロオキシゲナーゼ阻害薬としては、アスピリン、ケトプロフェン、チアプロフェン酸、アルミノプロフェン、イブプロフェンピコノール、フルルビプロフェン、ザルトプロフェン、ピルプロフェン、テノキシカム、ロキソプロフェンナトリウム、オキサプロジン、スプロフェン、フェノプロフェン、トルフェナム酸、プラノプロフェン、ドロキシカム、アムトルメチングアシル、コハク酸ピロキシカム、ナブメトン、モフェゾラク、インドブフェン、ロルノキシカム、エルテナク、ケトロラックトロメタモール、ブロムフェナクナトリウム水和物、アセクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、Ｓ−１４０８０、Ｅ−４０１８、ＭＬ−３０００、Ｄ−１１５８、ＮＭＩ−３７７、ＮＭＩ−１７２、ＮＭＩ−２４６、ＮＭＩ−２６７、ＤＰ−１０３、ＭＸ−１０９４等を挙げることができる。
アデノシン拮抗薬としては、硫酸クロピドグレル、Ｅ−３０８０等を挙げることができる。
ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬としては、アブシキシマブ、塩酸チロフィバン、エプティフィバチド、シブラフィバン、酢酸ロキシフィバン、ガントフィバン、クロマフィバン、エラロフィバン、ＹＭ−３３７、Ｔ−２５０、ＤＭＰ−８０２、ＵＲ−３２１６、ＹＭ−６８１２８、ＨＭＲ−１７９４、ＴＡＫ−０２４、ＣＲＬ−４２７９６等を挙げることができる。
抗凝固薬としては、ヘパリン、ワルファリン等を挙げることができる。
血栓溶解薬としては、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ｔ−ＰＡ（組織プラスミノーゲン活性化因子；チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ、ナサルプラーゼ等）等を挙げることができる。
抗トロンビン薬としては、ヒルジン、アルガトロバン、メラガトラン、ザイメラガトラン、ナプサガトラン、エフェガトラン、ＣＪＣ−１００４、ＢＩＢＲ−１０４８、ＴＲＩ−５０Ｂ、ＣＸ−３９７、ＬＵ−５７２９１等を挙げることができる。
フリーラジカルスカベンジャーとしては、エダラポン等を挙げることができる。
免疫抑制薬としては、アザチオプリン、シクロフォスファミド、ミゾリビン、シクロスポリン、タクロリムス水和物、クロラムブシル、ロベンザリット二ナトリウム、オーラノフィン、アルプロスラジル、塩酸グスペリムス、バイオシンソブ、ムロモナブ、アレファセプト、ペントスタチン、デクリズマブ、シロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、レフルナマイド、バシリキシマブ、ドルナーゼα、ビンダリット、クラドリビン、ピメクロリムス、イロデカキン、セデリズマブ、エファリズマブ、エベロリムス、アニスペリムス、ガビリモマブ、ファラリモマブ、クロファラビン、シプリズマブ、紫苓湯、ＬＤＰ−０３、ＣＤ４、ＳＲ−４３５５１、ＳＫ＆Ｆ−１０６６１５、ＩＤＥＣ−１１４、ＩＤＥＣ−１３１、ＦＴＹ−７２０、ＴＳＫ−２０４、ＬＦ−０８０２９９、Ａ−８６２８１、Ａ−８０２７１５、ＧＶＨ−３１３、ＨＭＲ−１２７９、ＺＤ−７３４９、ＩＰＬ−４２３３２３、ＣＢＰ−１０１１、ＭＴ−１３４５、ＣＮＩ−１４９３、ＣＢＰ−２０１１、Ｊ−６９５、ＬＪＰ−９２０、Ｌ−７３２５３１、ＡＢＸ−ＲＢ２、ＡＰ−１９０３、ＩＤＰＳ、ＢＭＳ−２０５８２０、ＢＭＳ−２２４８１８、ＣＴＬＡ４−ｌｇ、ＥＲ−４９８９０、ＥＲ−３８９２５、ＩＳＡｔｘ−２４７、ＲＤＰ−５８、ＰＮＵ−１５６８０４、ＬＪＰ−１０８２、ＴＭＣ−９５Ａ、ＴＶ−４７１０、ＰＴＲ−２６２−ＭＧ、ＡＧＩ−１０９６等が挙げられる。
アンジオテンシン変換酵素阻害薬としては、リシノプリル、ラミプリル、フォシノプリル、マレイン酸エナラプリル、カプトプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、塩酸ベナゼプリル、キナプリラット、塩酸イミダプリル、ゾフェノプリルカルシウム、ホシノプリルナトリウム、シラザプリル、塩酸テモカプリル、塩酸スピラプリル、塩酸キナプリル、ペリンドプリルエルブミン、塩酸モエキシプリル、トランドラプリル、ＭＤＬ−１００２４０、ＳＡ−７０６０、Ｅ−４０３０、ＧＷ−６６０５１１等を挙げることができる。
アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬としては、ロサルタンカリウム、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタンレキセチル、メシル酸エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、Ｄｕｐ７５３、ＰＤ１２３１７７、ＥＸＰ−３１７４、ＥＸＰ−３３１２、ＫＴ−３−６７１、ＲＵ−６４２７６、ＧＡ−０１１３、ＣＳ−０８８等を挙げることができる。
グリケーション阻害薬としては、塩酸ピマゲジン、ＡＬＴ−７１１、ＥＸＯ−２２６、ＫＧＲ−１３８０、ＡＬＴ−７１１等を挙げることができる。
プロテインキナーゼＣ阻害薬としては、ミドスタウリン、ペリホシン、ＬＹ３３３５３１、ＫＷ−２４０１、ＩＳＩＳ−３５２１、ＩＳＩＳ−５１３２等を挙げることができる。
アルドース還元酵素阻害薬としては、エパルレスタット、リサレスタット、フィダレスタット、トルレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、ガモレン酸アスコルビル、リンドルレスタット、ＡＤ−５４６７、ＡＳ−３２０１、ＮＺ−３１４、ＳＧ−２１０、ＩＤＤ−５９８、ＪＴＴ−８１１等を挙げることができる。
エンドセリン受容体拮抗薬としては、ボセンタン、シタクスセンタンナトリウム、ダルセンタン、アトラセンタン、テゾセンタンナトリウム、アムビリセンタン、ＢＭＳ−２０７９４０、ＢＭＳ−１９３８８４、Ｓ−０１３９、ＢＱ−６１０、ＴＡ−０２０１、ＳＢ−２１５３５５、ＳＢ−２３４５５１、ＳＢ−２４７０８３、Ｊ−１０４１３２、ＲＯ−６１−１７９０、ＰＤ−１８０９８８、ＬＵ−３０２８７２、ＴＢＣ−３２１４、ＴＢＣ−３７１１、ＲＰＲ−１１８０３１Ａ、ＡＢＴ−５４６、ＡＴＺ−１９９３、ＹＭ−５９８等を挙げることができる。
エンドセリン変換酵素阻害薬としては、ＳＬＶ−３０６、ＣＧＳ−３５０６６、ＳＭ−１９７１２等を挙げることができる。
中性エンドペプチダーゼ阻害薬としては、オマパトリラート、ファシドトリル、エカドトリル、サムパトリラート、ＭＤＬ−１００２４０、ＳＡ−７０６０、ＳＬＶ−３０６、Ｅ−４０３０、ＧＷ−６６０５１１Ｘ等を挙げることができる。
トロンボキサンＡ２合成阻害薬としては、オザグレルナトリウム、塩酸オザグレル、イスボグレル、テルボグレル、イミトロダストナトリウム、サリチル酸イミダゾール、ＮＭ−７０２、Ｓ−３２０８０、ＮＩＫ−６３９等を挙げることができる。
トロンボキサンＡ２受容体拮抗薬としては、エグアレンナトリウム、セラトロダスト、ラマトロバン、エポプロステノールナトリウム、ドミトロバンカルシウム水和物、イブジラスト、フタラジノール、ＫＴ−２−９６２、Ｚ−３３５、Ｓ−１８２０４、ＹＭ−１５８、Ｓ−３２０８０、Ｓ−３６４９６、Ｓ−３５１２０等を挙げることができる。
ＰＧＩ２作動薬としては、ベラプロストナトリウム、イロプロスト、クリンプロスト、ピミルプロスト、ＴＹ−１１２２３等を挙げることができる。
本発明の前記一般式〔Ｉ〕で表される５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩を実際の治療に用いる場合、適当な医薬組成物、例えば、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤、液剤、貼付剤、軟膏剤、吸入剤、坐剤などとして経口的あるいは非経口的に投与される。これらの医薬組成物は一般の調剤において行われる製剤学的方法により、通常用いられている製剤用の担体や賦形剤、その他の添加剤を用いることにより調製することができる。また、本発明の前記一般式〔Ｉ〕で表される５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体以外の薬剤と組合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時に或いは別個に上記同様に製剤化することにより製造することができる。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である前記一般式〔Ｉ〕で表される５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の投与量は、対象となる患者の性別、年齢、体重、症状の度合いなどにより適宜決定されるが、経口投与の場合、概ね成人１日当たり１〜５０００ｍｇ、非経口投与の場合、概ね成人１日当たり０．０１〜５００ｍｇの範囲内で、一回または数回に分けて投与される。また、他の薬剤と組合わせて使用する場合、前記一般式〔Ｉ〕で表される５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体またはそれらの薬理学的に許容される塩の投与量は、他の薬剤の投与量に応じて減量することができる。
〔実施例〕
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳しく説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。
参考例１
（４−イソプロピルフェニル）アセトニトリル
氷冷攪拌下、４−イソプロピルベンジルクロリド（１００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５００ｍＬ）溶液にシアン化ナトリウム（３２．０ｇ）を加え、７０℃で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、（４−イソプロピルフェニル）アセトニトリル（９６．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９１（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７０（２Ｈ，ｓ），７．２２−７．２７（４Ｈ，ｍ）
参考例２
参考例１と同様の方法にて、以下の化合物を合成した。
４−（シアノメチル）安息香酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
４．１５（２Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１２．９０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
参考例３
２−（４−イソプロピルフェニル）エチルアミン塩酸塩
氷冷攪拌下、１．０ｍｏｌ／Ｌボラン−テトラヒドロフラン錯体（１０００ｍＬ）中に（４−イソプロピルフェニル）アセトニトリル（７９．６ｇ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）溶液を滴下し、室温で２時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応混合物にメタノール（５００ｍＬ）を３０分間かけて加え、同温で２０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣にイソプロパノールと２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５００ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧下に留去し、残渣をイソプロパノール−ジイソプロピルエーテルにて再結晶し、２−（４−イソプロピルフェニル）エチルアミン塩酸塩（４１．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．８１−２．９２（３Ｈ，ｍ），２．９６−３．０５（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２６（４Ｈ，ｍ），８．０５（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）
参考例４
４−（エトキシカルボニルメチル）安息香酸エチル
４−（シアノメチル）安息香酸（６８０ｍｇ）と５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（８．０ｍＬ）のジメチルスルホキシド（８．０ｍＬ）溶液を１１０℃で４．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで洗浄後、水層を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２５ｍＬ）で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣のエタノール（３０ｍＬ）溶液に濃硫酸（４滴）を加え、１４時間加熱還流した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して４−（エトキシカルボニルメチル）安息香酸エチル（７１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
参考例５
４−（カルボキシメチル）安息香酸エチル
４−（エトキシカルボニルメチル）安息香酸エチル（７００ｍｇ）のエタノール（４．０ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３．４ｍＬ）を加え、室温下で４０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで洗浄後、水層を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．０ｍＬ）で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して４−（カルボキシメチル）安息香酸エチル（５５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｓ），４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１２．４５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
参考例６
４−（２−ヒドロキシエチル）安息香酸エチル
氷冷攪拌下、４−（カルボキシメチル）安息香酸エチル（１．７４ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．４ｍＬ）およびクロロギ酸イソブチル（１．３ｍＬ）を順次加えた。同温下に１０分間攪拌後、不溶物をろ去し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で洗浄した。室温下、ろ液に水素化ホウ素ナトリウム（１．８３ｇ）、水（３５ｍＬ）、エタノール（１５ｍＬ）を加え、５０℃で７．４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をクエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して４−（２−ヒドロキシエチル）安息香酸エチル（１．３７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
参考例７
４−（２−フタルイミドエチル）安息香酸エチル
室温攪拌下、４−（２−ヒドロキシエチル）安息香酸エチル（１．７４ｇ）、フタルイミド（１．３２ｇ）およびトリフェニルホスフィン（３．５４ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）懸濁液に４０％ジアゼンジイルジカルボン酸ジエチル−トルエン溶液（５．５３ｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液を滴下し、その混合物をアルゴン雰囲気下、同温で２１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製して４−（２−フタルイミドエチル）安息香酸エチル（１．８４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０３−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．９２−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６８−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
参考例８
４−（２−クロロエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン塩酸塩
氷冷攪拌下、２−（４−ジメチルアミノフェニル）エタノール（０．５０ｇ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１．１０ｍＬ）を加え、室温下に２２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、析出物をろ取して、４−（２−クロロエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン塩酸塩（０．６７９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
３．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１６（６Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３６−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．７１−７．７６（２Ｈ，ｍ）
参考例９
Ｎ−〔２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル〕フタルイミド
４−（２−クロロエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン塩酸塩（５０ｍｇ）とフタルイミドカリウム（４６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．１ｍＬ）混合物を５０℃で３時間攪拌した。混合物にフタルイミドカリウム（４６ｍｇ）を加え、同温で４日間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣にエタノールを加え、析出物をろ取して、Ｎ−〔２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル〕フタルイミド（２１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．８４−２．９２（８Ｈ，ｍ），３．８４−３．９０（２Ｈ，ｍ），６．６５−６．７０（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．８６（２Ｈ，ｍ）
参考例１０
４−（２−アミノエチル）安息香酸エチル
４−（２−フタルイミドエチル）安息香酸エチル（１．８８ｇ）とヒドラジン−水和物（３．１ｍＬ）のエタノール（１００ｍＬ）懸濁液を７０℃で４５分攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣に酢酸エチル、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸および少量のエタノールを加えた。分離した水層に食塩を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して４−（２−アミノエチル）安息香酸エチル（０．９１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３０−１．４３（３Ｈ，ｍ），２．７３−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．９１−３．０８（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．３５（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．９０−８．０５（２Ｈ，ｍ）
参考例１１
参考例１０と同様の方法にて、以下の化合物を合成した。
４−（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．００−２．４０（２Ｈ，ｂｒ），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９２（６Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．６８−６．７３（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．１１（２Ｈ，ｍ）
参考例１２
５−カルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
クロロスルホン酸（１７３３ｇ）に氷冷攪拌下４−メトキシベンズアミド（１５０ｇ）を１５分間かけて少しずつ加えた。その混合物を室温で１４時間攪拌後、５０℃でさらに１．５時間攪拌した。反応混合物を氷（７ｋｇ）に滴下し、析出物をろ取後、水、ヘキサンで洗浄して５−カルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（２３０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
３．８１（３Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
参考例１３
５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
５−カルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１５０ｇ）を酢酸エチル（１８００ｍＬ）に懸濁し、氷冷攪拌下塩化チオニル（２１９ｍＬ）を滴下後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３ｍＬ）を加え、５５℃にて３時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残渣に酢酸エチルと水を加えた。分離した有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた粗生成物を酢酸エチル−ヘキサンにより再結晶し、５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（８６．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
４．１６（３Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
参考例１４
５−シアノ−Ｎ−〔２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル〕−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
氷冷攪拌下、４−（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（７９ｍｇ）および炭酸カリウム（６６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．８７ｍＬ）−水（０．４４ｍＬ）溶液に、５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．１０１ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、５−シアノ−Ｎ−〔２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル〕−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（０．１３１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９２（６Ｈ，ｓ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．６１−６．６０（２Ｈ，ｍ），６．８９−６．９５（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
参考例１５
Ｎ−（２−フェニルエチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
氷冷攪拌下、フェネチルアミン（２．４２ｇ）およびトリエチルアミン（３．６５ｍＬ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸無水物（４．５ｍＬ）を加え、室温で４１時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去してＮ−（２−フェニルエチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１６−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．４０（２Ｈ，ｍ）
参考例１６
Ｎ−〔２−（４−アセチルフェニル）エチル〕−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
氷冷攪拌下、Ｎ−（２−フェニルエチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．６５ｇ）と塩化アセチル（０．７２ｍＬ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液に塩化アルミニウム（３．１４ｇ）を少しずつ加え、その混合物を室温下２４時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で氷を加え、有機層を分離した。その有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、Ｎ−〔２−（４−アセチルフェニル）エチル〕−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．５９（３Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
参考例１７
３−〔４−〔２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）エチル〕フェニル〕ブタ−２−エン酸エチル
室温攪拌下、水素化ナトリウム（０．２３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に（ジエトキシフォスフォリル）酢酸エチル（１．１５ｍＬ）を滴下し、その混合物を２分間攪拌した。Ｎ−〔２−（４−アセチルフェニル）エチル〕−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を加え、その混合物を７０℃で３．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し、３−〔４−〔２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）エチル〕フェニル〕ブタ−２−エン酸エチル（７８０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．８６−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．０９−６．１６（１Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
参考例１８
３−クロロスルホニル−４−メトキシ安息香酸
クロロスルホン酸（４ｍＬ）にアルゴン雰囲気下氷冷下で４−メトキシ安息香酸エチル（１．３５ｍＬ）をゆっくり加え、８０℃にて１時間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、析出物をろ取した。得られた固体を水、ヘキサンで順次洗浄後、乾燥することにより３−クロロスルホニル−４−メトキシ安息香酸（１．２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
３．８３（３Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），１３．７８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
参考例１９
３−〔Ｎ−〔２−〔４−（２−エトキシカルボニル−１−メチルビニル）フェニル〕エチル〕スルファモイル〕−４−メトキシ安息香酸
３−〔４−〔２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）エチル〕フェニル〕ブタ−２−エン酸エチル（８００ｍｇ）と２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．７ｍＬ）のエタノール（２．８ｍＬ）懸濁液を室温下に５５分間攪拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．７ｍＬ）を加え、減圧下に濃縮した。残渣にエタノールを加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下に濃縮後、残渣を水に溶解し、炭酸水素ナトリウムを加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。氷冷攪拌下、得られた残渣（５００ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．６６５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）−水（９ｍＬ）溶液に３−クロロスルホニル−４−メトキシ安息香酸（５５０ｍｇ）を少しずつ加え、その混合物を室温下１６時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して３−〔Ｎ−〔２−〔４−（２−エトキシカルボニル−１−メチルビニル）フェニル〕エチル〕スルファモイル〕−４−メトキシ安息香酸（７６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），２．６６−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１３．０６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
参考例２０
３−〔Ｎ−〔２−（４−エトキシカルボニルフェニル）エチル〕スルファモイル〕−４−メトキシ安息香酸
４−（２−アミノエチル）安息香酸エチル（０．９０ｇ）とトリエチルアミン（１．４ｍＬ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）−水（８ｍＬ）懸濁液に３−クロロスルホニル−４−メトキシ安息香酸（１．２２ｇ）を少しずつ加え、その混合物を室温下１８時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加えて擦りつぶし、析出物をろ取して３−〔Ｎ−〔２−（４−エトキシカルボニルフェニル）エチル〕スルファモイル〕−４−メトキシ安息香酸（０．６７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２２−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１３．０４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
参考例２１
３−〔４−〔２−（５−カルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕フェニル〕ブタ−２−エン酸エチル
３−〔Ｎ−〔２−〔４−（２−エトキシカルボニル−１−メチルビニル）フェニル〕エチル〕スルファモイル〕−４−メトキシ安息香酸（７５０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３８５ｍｇ）および塩化アンモニウム（３５２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（０．９３５ｍＬ）および１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４８２ｍｇ）を順次加え、その混合物を室温下１９時間攪拌した。反応混合物に水を加え１０分間攪拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して３−〔４−〔２−（５−カルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕フェニル〕ブタ−２−エン酸エチル（６２０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），２．６５−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３１−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
参考例２２
参考例２１と同様の方法にて、以下の化合物を合成した。
４−〔２−（５−カルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕安息香酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７２−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．８０−７．８４（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
参考例２３
３−〔Ｎ−〔２−（４−ブロモフェニル）エチル〕スルファモイル〕−４−メトキシベンズアミド
室温下、２−（４−ブロモフェニル）エチルアミン（４．８９ｇ）とトリエチルアミン（６．７６ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）懸濁液に５−カルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（６．１ｇ）を少しずつ加え、同温で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、３０分間攪拌した。析出物をろ取し、水で洗浄して、３−〔Ｎ−〔２−（４−ブロモフェニル）エチル〕スルファモイル〕−４−メトキシベンズアミド（７．３１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０９−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），５．７４−５．８４（１Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９６−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
参考例２４
参考例２３と同様の方法にて、以下の化合物を合成した。
３−〔Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕スルファモイル〕−４−メトキシベンズアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．８８（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１１−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．５０−６．５０（２Ｈ，ｂｒ），６．９８−７．０２（３Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
参考例２５
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド
氷冷攪拌下、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（４．０ｍＬ）と炭酸カリウム（５．７７ｇ）のテトラヒドロフラン（９．０ｍＬ）−水（２０ｍＬ）懸濁液にベンゼンスルホニルクロリド（４．８５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液を３分間かけて滴下し、同温にて１．２時間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、さらに４０時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、有機層を分離した後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（７．９０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２３（９Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．４５−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．８７−７．９３（２Ｈ，ｍ）
参考例２６
２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル（ジヒドロキシ）ボラン
氷冷攪拌下、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゼンスルホンアミド（０．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（２．２１ｍＬ、１．５ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液）をアルゴン雰囲気下に４分間かけて滴下した。混合物をゆっくり室温に戻し、１．５時間攪拌した。室温攪拌下、反応混合物にホウ酸トリイソプロピル（０．４０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）を加え、同温にて２．５時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．３ｍＬ）を加え、同温で３０分間攪拌後、水を加えた。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層に６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して、２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル（ジヒドロキシ）ボラン（０．１８０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．１９（９Ｈ，ｓ），５．０１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．０３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．３Ｈｚ）
参考例２７
３−〔Ｎ−〔２−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）エチル〕スルファモイル〕−４−メトキシベンズアミド
２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニル（ジヒドロキシ）ボラン（０．５０ｇ）、３−〔Ｎ−〔２−（４−ブロモフェニル）エチル〕スルファモイル〕−４−メトキシベンズアミド（０．８０２ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２２４ｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（６２ｍｇ）および炭酸ナトリウム（０．４４１ｇ）の水（１．９ｍＬ）−ベンゼン（１２ｍＬ）懸濁液を９０℃で８時間攪拌した。炭酸ナトリウム（０．２０５ｇ）を加え、同温で４時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸と微量のメタノールを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、３−〔Ｎ−〔２−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイルビフェニル−４−イル）エチル〕スルファモイル〕−４−メトキシベンズアミド（０．６４１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．０１（９Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．３０−６．５０（２Ｈ，ｂｒ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２５−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
参考例２８
〔４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕カルバミン酸２−クロロエチル
氷冷攪拌下、２−（４−アミノフェニル）エタノール（１０ｇ）と炭酸水素ナトリウム（６．４３ｇ）の塩化メチレン（１４０ｍＬ）−水（１１０ｍＬ）溶液にクロロギ酸２−クロロエチル（７．９３ｍＬ）を加えた。同温で１０分間攪拌後、室温で５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、〔４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕カルバミン酸２−クロロエチル（１７．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
２．６１−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．８９（２Ｈ，ｍ），４．３０−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．５６−４．６２（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４０（２Ｈ，ｍ），９．７０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
参考例２９
３−〔４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕−１，３−オキサゾリジン−２−オン
〔４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕カルバミン酸２−クロロエチル（５．０ｇ）と水酸化カリウム（４．４５ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液を５０℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、３０分間攪拌後、水を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、３−〔４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４．１４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
２．６５−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．４４（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４７（２Ｈ，ｍ）
参考例３０
メタンスルホン酸２−〔４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル〕エチル
３−〔４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１．１４ｇ）、塩化メタンスルホニル（０．６３９ｍＬ）および４−（ジイソプロピルアミノメチル）ポリスチレン（４．４ｇ、３．７５ｍｍｏｌ／ｇ）の塩化メチレン（１３ｍＬ）懸濁液を室温下、１．５時間攪拌した。不溶物をセライトろ去し、塩化メチレンで洗浄した。ろ液を減圧下に濃縮してメタンスルホン酸２−〔４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル〕エチル（０．５１５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．８９（３Ｈ，ｓ），３．０１−３．０７（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．０９（２Ｈ，ｍ），４．３７−４．４３（２Ｈ，ｍ），４．４６−４．５２（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５３（２Ｈ，ｍ）
参考例３１
４−メトキシ−３−スルファモイルベンズアミド
氷冷攪拌下、２８％アンモニア水溶液（３．０ｍＬ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）−水（１５ｍＬ）溶液に５−カルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（５．０ｇ）を少しずつ加え、同温で１．５時間攪拌した。反応混合物に水（１００ｍＬ）を加え、不溶物をろ取し、水、ヘキサンで順次洗浄して、４−メトキシ−３−スルファモイルベンズアミド（３．８４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
３．９６（３Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
参考例３２
４−メトキシ−３−〔Ｎ−〔２−〔４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル〕エチル〕スルファモイル〕ベンズアミド
４−メトキシ−３−スルファモイルベンズアミド（１．３５７ｇ）、メタンスルホン酸２−〔４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル〕エチル（１．７６６ｇ）および炭酸セシウム（２．２０９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液を７５℃で１２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、４−メトキシ−３−〔Ｎ−〔２−〔４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル〕エチルスル〕ファモイル〕ベンズアミドを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
２．６１−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．９７−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．３７−４．４６（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．５７（６Ｈ，ｍ），８．０１−８．１４（３Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
参考例３３
３−〔４−〔２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕フェニル〕ブタ−２−エン酸エチル
３−〔４−〔２−（５−カルバモイル−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕フェニル〕ブタ−２−エン酸エチル（６００ｍｇ）とトリエチルアミン（０．７５ｍＬ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）懸濁液にトリフルオロ酢酸無水物（０．３８ｍＬ）を加え、その混合物を室温下５．５時間攪拌した。メタノール（０．１１ｍＬ）を加え、同温下に３０分間攪拌後、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して３−〔４−〔２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕フェニル〕ブタ−２−エン酸エチル（４７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．５４−２．５７（３Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．８１−４．９０（１Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
参考例３４
参考例３３と同様の方法にて、以下の化合物を合成した。
５−シアノ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．８９（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１４−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．７５−４．８５（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．０２（３Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
４−〔２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕安息香酸エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２０−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
５−シアノ−２−メトキシ−Ｎ−〔２−〔４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
２．６０−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），３．９８−４．０７（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．４７（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３６−７．４２（２Ｈ，），７．６２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−〔２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕ビフェニル−２−スルホンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．９６（９Ｈ，ｓ），２．７０−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１３（２Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｓ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２３−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．３８−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），８．０６−８．１１（２Ｈ，ｍ）
参考例３５
４−〔２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕安息香酸
４−〔２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕安息香酸エチル（３３０ｍｇ）と１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．９ｍＬ）のエタノール（１．９ｍＬ）懸濁液を室温下２時間、５５℃で３時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．１５ｍＬ）を加え、同温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下に留去後、残渣に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え酸性とした後、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して４−〔２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕安息香酸（０．２６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．０８−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．７７−７．８２（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），１２．８０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
参考例３６
５−シアノ−２−メトキシ−Ｎ−〔２−〔４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド
室温攪拌下、４−〔２−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕安息香酸（０．１２２ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．０７８ｇ）およびピロリジン（０．０６５ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１０９ｍＬ）および１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０９７ｇ）を順次加えた後、同温で４．６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して５−シアノ−２−メトキシ−Ｎ−〔２−〔４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド（０．０８５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．８５−２．０２（４Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．１７−３．２６（２Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．７２−４．７６（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４０−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
参考例３７
〔（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕アミノ〕酢酸エチル
氷冷攪拌下、５−シアノ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（０．２０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（８５ｍｇ）およびブロモ酢酸エチル（０．０６８ｍＬ）を順次加え、室温で１７時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して〔（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕アミノ〕酢酸エチル（２３６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７８−２．９１（３Ｈ，ｍ），３．５６−３．６４（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．０６−４．１２（４Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
参考例３８
参考例３７と同様の方法にて、以下の化合物を合成した。
５−シアノ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−２−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．８１−２．９１（６Ｈ，ｍ），３．３７−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０５−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
参考例３９
１，３−チアゾール−２−イルメタノール
室温攪拌下、１，３−チアゾール−２−カルボアルデヒド（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０．３３４ｇ）を加えた。メタノール（１ｍＬ）を滴下し、同温にて３０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して１，３−チアゾール−２−イルメタノール（０．３４４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
３．１１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）
参考例４０
５−シアノ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−２−メトキシ−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド
氷冷攪拌下、１，３−チアゾール−２−イルメタノール（０．４５４ｇ）、５−シアノ−２−メトキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（１．４１ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．５５ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に４０％ジアゼンジイルジカルボン酸ジイソプロピル−トルエン溶液（３．０８ｍＬ）を滴下した。室温にて４時間撹拌後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣に希塩酸を加え酸性とし、溶媒を減圧下に留去した。残渣を酢酸エチルに懸濁し、不溶物をろ取した。得られた固体を酢酸エチルに懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去して、５−シアノ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−２−メトキシ−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．８０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６１−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４１−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．８７（２Ｈ，ｓ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
参考例４１
５−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
氷冷攪拌下、〔（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕アミノ〕酢酸エチル（２３０ｍｇ）のエタノール（２．５ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（５９ｍｇ）を加え、室温で２日間攪拌した。氷冷攪拌下、反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、５−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（１０５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．８１−２．９１（３Ｈ，ｍ），３．４５−３．５３（４Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．００−７．０４（３Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
参考例４２
〔（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕アミノ〕酢酸
室温下、〔（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕アミノ〕酢酸エチル（１５．１４ｇ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（８５ｍＬ）を加え、その混合物を５０℃で１時間攪拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２７０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去して〔（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕アミノ〕酢酸（１２．４８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６５−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），６．９６−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．０４−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１２．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
参考例４３
５−シアノ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−２−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ベンゼンスルホンアミド
氷冷攪拌下、〔（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕アミノ〕酢酸（１１．９３ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（４．３８６ｇ）およびモルホリン（３．７４７ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４０ｍＬ）溶液に１−〔３−（ジメチルアミノ）プロピル〕−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０．１８ｇ）を加え、その混合物を室温下６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、５−シアノ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−２−メトキシ−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ベンゼンスルホンアミド（１３．４９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６５−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．４１（４Ｈ，ｍ），３．４２−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
実施例１
５−シアノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１）
５−シアノ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−２−メトキシ−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（２８６ｍｇ）と塩化リチウム（４５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）懸濁液を１４０℃にて４時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣に希塩酸を加え、不溶物をろ取して、５−シアノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（２２６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６２−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４１−３．５３（２Ｈ，ｍ），４．８８（２Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０７−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１２．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
実施例２
実施例１と同様の方法にて、以下の化合物を合成した。
５−シアノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−〔４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．８４−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１１−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１０．４０−１１．１０（１Ｈ，ｂｒ）
３−〔４−〔２−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕フェニル〕ブタ−２−エン酸エチル（化合物３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．６６−４．７２（１Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．１５（３Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
５−シアノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−〔４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
２．６２−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．０１−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．０７（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．４７（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１２−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１１．９０−１２．０３（１Ｈ，ｂｒ）
５−シアノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６５−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．６０（１０Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．００−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１２．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
５−シアノ−Ｎ−〔２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル〕−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド（化合物６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
２．５３−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．８３（６Ｈ，ｓ），２．９５−３．０１（２Ｈ，ｍ），６．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３８−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），７．９３−７．９７（１Ｈ，ｍ），１１．７０−１２．４０（１Ｈ，ｂｒ）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４’−〔２−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕ビフェニル−２−スルホンアミド（化合物７）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．９５（９Ｈ，ｓ），２．７２−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１３（２Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２６−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．５１−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．００−８．０５（２Ｈ，ｍ），１２．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
〔（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕アミノ〕酢酸エチル（化合物８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．１５−１．３０（９Ｈ，ｍ），２．８０−２．９３（３Ｈ，ｍ），３．４１−３．４７（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｓ），４．０７−４．１８（２Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），９．３０−９．８０（１Ｈ，ｂｒ）
５−シアノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物９）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７２−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），２．８４（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０８−７．１７（５Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１２．００（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
５−シアノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物１０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７０−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４０−３．７０（４Ｈ，ｍ），４．５０−５．００（１Ｈ，ｂｒ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１２．０３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
実施例３
５−シアノ−Ｎ−ヒドラジノカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物１１）
室温下、〔（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕アミノ〕酢酸エチル（０．４６３ｇ）のエタノール（５ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（０．１５６ｍＬ）を加え１６時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去することにより５−シアノ−Ｎ−ヒドラジノカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（０．４４８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６１−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．９６−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．７６（２Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．９１−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．８０−９．２０（１Ｈ，ｍ），１０．８０−１１．１０（１Ｈ，ｂｒ）
実施例４
５−シアノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１２）
氷冷攪拌下、５−シアノ−Ｎ−ヒドラジノカルボニルメチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（０．４７０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にトリホスゲン（０．３３５ｇ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、５−シアノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（０．３７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６６−２．９０（３Ｈ，ｍ），３．４１−３．５６（２Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｓ），６．９９−７．１７（５Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），１２．１５−１２．３２（２Ｈ，ｍ）
参考例４４
Ｎ−〔２−（モルホリン−４−イル）エトキシカルボニルオキシ〕スクシンイミド
室温下、２−（モルホリン−４−イル）エタノール（１．６５ｇ）とトリエチルアミン（０．２７５ｍＬ）の塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に炭酸ビス−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）（０．５０５ｇ）を一度に加え、その混合物を同温で１．４時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去後、残渣を酢酸エチルに溶解した。溶液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去してＮ−〔２−（モルホリン−４−イル）エトキシカルボニルオキシ〕スクシンイミド（０．４３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
２．４９−２．５７（４Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．８４（４Ｈ，ｓ），３．６７−３．７５（４Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）
参考例４５
４−クロロメトキシカルボニルオキシ−１−ニトロベンゼン
氷冷攪拌下、４−ニトロフェノール（５．０ｇ）とピリジン（２．９０ｍＬ）の塩化メチレン（１６０ｍＬ）溶液にクロロギ酸クロロメチル（３．５０ｍＬ）を加え、室温で６１時間攪拌した。反応混合物を、水、０．１２５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去して４−クロロメトキシカルボニルオキシ−１−ニトロベンゼン（７．９２ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
５．８５（２Ｈ，ｓ），７．４１−７．４６（２Ｈ，ｍ），８．２９−８．３５（２Ｈ，ｍ）
参考例４６
４−ヨードメトキシカルボニルオキシ−１−ニトロベンゼン
４−クロロメトキシカルボニルオキシ−１−ニトロベンゼン（５．４５ｇ）とヨウ化ナトリウム（７．０７ｇ）のアセトン（３０ｍＬ）懸濁液を４５℃で７．５時間攪拌した。不溶物をろ去し、ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を減圧下に濃縮して、４−ヨードメトキシカルボニルオキシ−１−ニトロベンゼン（７．５４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
６．０７（２Ｈ，ｓ），７．４０−７．４５（２Ｈ，ｍ），８．２８−８．３３（２Ｈ，ｍ）
参考例４７
２−アセトキシ−２−メチルプロピオン酸４−ニトロフェノキシカルボニルオキシメチル
氷冷攪拌下、塩化アセチル（２０ｍＬ）に２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（１０．３ｇ）を少しずつ加え、１時間加熱還流した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣（１０．４ｇ）、４−ヨードメトキシカルボニルオキシ−１−ニトロベンゼン（２０．２ｇ）および炭酸銀（１１．９ｇ）のトルエン（１３５ｍＬ）懸濁液を８０℃で１．２時間攪拌した。不溶物をろ去し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）にて精製して、２−アセトキシ−２−メチルプロピオン酸４−ニトロフェノキシカルボニルオキシメチル（６．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．５４（６Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ），５．８７（２Ｈ，ｓ），７．４２−７．４７（２Ｈ，ｍ），８．２７−８．３３（２Ｈ，ｍ）
参考例４８
Ｓ−エチルチオ炭酸Ｏ−クロロメチル
氷冷攪拌下、クロロギ酸クロロメチル（９９ｇ）のジエチルエーテル（１．６Ｌ）溶液に、硫化エチル（５６．９ｍＬ）とトリエチルアミン（１０７ｍＬ）のジエチルエーテル（４００ｍＬ）溶液を１１０分間かけて滴下し、室温に戻しながら２２時間攪拌した。析出物をセライトでろ去し、ろ液を減圧下に濃縮して、Ｓ−エチルチオ炭酸Ｏ−クロロメチル（９４．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．７７（２Ｈ，ｓ）
参考例４９
２，２−ジメチルプロピオン酸エチルチオカルボニルオキシメチル
２，２−ジメチルプロピオン酸（５．０ｇ）を１０％水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液（１２７ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に溶解し、室温で１０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（１３０ｍＬ）に溶解した。室温攪拌下、溶液にＳ−エチルチオ炭酸Ｏ−クロロメチル（６．８８ｇ）を加え、同温で１４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、２，２−ジメチルプロピオン酸エチルチオカルボニルオキシメチル（９．８９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２２（９Ｈ，ｓ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．８１（２Ｈ，ｓ）
参考例５０
２，２−ジメチルプロピオン酸クロロカルボニルオキシメチル
氷冷攪拌下、塩化スルフリル（１．４６ｍＬ）に２，２−ジメチルプロピオン酸エチルチオカルボニルオキシメチル（２．００ｇ）を加え、同温で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、２，２−ジメチルプロピオン酸クロロカルボニルオキシメチル（１．７５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２５（９Ｈ，ｓ），５．８３（２Ｈ，ｓ）
参考例５１
２，２−ジメチルプロピオン酸４−ニトロフェノキシカルボニルオキシメチル
氷冷攪拌下、２，２−ジメチルプロピオン酸クロロカルボニルオキシメチル（１．７５ｇ）およびピリジン（０．７６２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（３６ｍＬ）溶液に４−ニトロフェノール（１．３１ｇ）を加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、２，２−ジメチルプロピオン酸４−ニトロフェノキシカルボニルオキシメチル（１．８３６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２６（９Ｈ，ｓ），５．８９（２Ｈ，ｓ），７．３８−７．４３（２Ｈ，ｍ），８．２７−８．３２（２Ｈ，ｍ）
参考例５２
２，２−ジメチルプロピオン酸２−ベンジルオキシエチル
氷冷攪拌下、２−ベンジルオキシエタノール（１５．２ｇ）とトリエチルアミン（１５．３ｍＬ）の塩化メチレン（３００ｍＬ）溶液に２，２−ジメチルプロピオン酸クロリド（１３．５ｍＬ）を滴下し、室温で２６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に水およびジエチルエーテルを加えて、有機層を分離した。水層をジエチルエーテルで抽出し、有機層を合わせ、０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、２，２−ジメチルプロピオン酸２−ベンジルオキシエチル（２０．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２２（９Ｈ，ｓ），３．６５−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．２７（２Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．３８（５Ｈ，ｍ）
参考例５３
２，２−ジメチルプロピオン酸２−ヒドロキシエチル
水素雰囲気下、２，２−ジメチルプロピオン酸２−ベンジルオキシエチル（２０．６ｇ）と１０％パラジウム−炭素（４．１２ｇ）のエタノール（２６０ｍＬ）懸濁液を室温で１．５時間攪拌した。不溶物をセライトろ去し、ろ液を減圧下に濃縮して、２，２−ジメチルプロピオン酸２−ヒドロキシエチル（１２．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２１（９Ｈ，ｓ），２．１５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７７−３．８６（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．２３（２Ｈ，ｍ）
参考例５４
クロロギ酸２−ベンジルオキシエチル
氷冷攪拌下、２−ベンジルオキシエタノール（１．０ｍＬ）とトリエチルアミン（１．１５ｍＬ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液にトリホスゲン（０．８４ｇ）を少しずつ加え、同温で１５分、室温で１時間攪拌した。反応混合物にアルゴンガスを２分間吹き込み、溶媒を減圧下に留去した。残渣にジエチルエーテル（１４ｍＬ）と無水硫酸マグネシウムを加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下に濃縮して、クロロギ酸２−ベンジルオキシエチル（１．３５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
３．７１−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．５０（２Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．４１（５Ｈ，ｍ）
参考例５５
参考例５４と同様の方法にて、以下の化合物を合成した。
クロロギ酸テトラヒドロフラン−２−イルメチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．６０−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．８５−２．１０（３Ｈ，ｍ），３．７７−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．３２−４．３８（１Ｈ，ｍ）
２−クロロカルボニルオキシプロピオン酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．１８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
２，２−ジメチルプロピオン酸２−（クロロカルボニルオキシ）エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２１（９Ｈ，ｓ），４．３１−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．５５（２Ｈ，ｍ）
実施例５
５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−〔４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物１３）
５−シアノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−〔４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド（０．１４２ｇ）を４０％塩化水素−エタノール溶液（５．８ｇ）に溶解し、室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣にエタノール（４ｍＬ）と酢酸アンモニウム（０．２２ｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応混合物に水（１２ｍＬ）とヘキサン（２ｍＬ）を加え、１時間攪拌した。析出物をろ取して、５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−〔４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニル〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド（２８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
２．６４−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．３７−４．４５（２Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．６０−７．００（１Ｈ，ｂｒ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．３５−８．６０（２Ｈ，ｂｒ）
実施例６
実施例５と同様の方法にて、以下の化合物を合成した。
５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．６１−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．８６（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．６３（１０Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．９４−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ），７．８１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．４４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）
５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（２’−スルファモイルビフェニル−４−イル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物１５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
２．７２−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．９１（２Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．６４−６．７８（１Ｈ，ｂｒ），６．８０−７．７５（１２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），８．２６−８．６６（２Ｈ，ｂｒ）
〔（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕アミノ〕酢酸エチル（化合物１６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６０−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．１５−３．２２（２Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．２Ｈｚ），７．６０−７．９０（２Ｈ，ｂｒ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．２０−８．６０（２Ｈ，ｂｒ）
５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物１７）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６８−２．７４（５Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．２５−３．３２（２Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．０７−７．１６（４Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．１Ｈｚ），７．５０−７．９４（２Ｈ，ｂｒ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），８．１５−８．５８（２Ｈ，ｂｒ）
実施例７
３−〔４−〔２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕フェニル〕ブタ−２−エン酸エチル塩酸塩（化合物１８）
３−〔４−〔２−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕フェニル〕ブタ−２−エン酸エチル（０．４４ｇ）を３８％塩化水素−エタノール溶液（８．０ｍＬ）に溶解し、室温で５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣にエタノール（４ｍＬ）と酢酸アンモニウム（０．２２ｇ）を加え、室温で２１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣にエタノール（１０ｍＬ）と２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．４ｍＬ）を加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をオクダデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水−アセトニトリル）で精製した。得られた化合物を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸とエタノールに溶解し、減圧下に濃縮して３−〔４−〔２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕フェニル〕ブタ−２−エン酸エチル塩酸塩（０．１９ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），２．６６−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．９７−３．１２（２Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．８４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．２６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．０２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
実施例８
実施例７と同様の方法にて、以下の化合物を合成した。
５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−〔４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル〕エチル〕ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物１９）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．７２−１．８９（４Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０２−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１６−７．２２（３Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．９０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．２８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．０６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物２０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６５−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．８７（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４７（２Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．０１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．３３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．１０−１２．５４（２Ｈ，ｍ）
５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物２１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６０−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．４２−３．５１（２Ｈ，ｍ），４．８９（２Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０７−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．０２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．３３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
５−カルバミミドイル−Ｎ−〔２−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル〕−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド二塩酸塩（化合物２２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
２．７１−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．８３（６Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），６．６０−６．６５（２Ｈ，ｍ），６．７０−６．９０（１Ｈ，ｂｒ），６．９２−６．９８（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ），７．７０−７．９０（２Ｈ，ｂｒ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．３０−８．６０（２Ｈ，ｂｒ）
５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（化合物２３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７０−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４１−３．５５（４Ｈ，ｍ），４．６５−４．８５（１Ｈ，ｂｒ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．８５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．２９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．０５（１Ｈ，ｓ）
実施例９
３−〔４−〔２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕フェニル〕ブタ−２−エン酸塩酸塩（化合物２４）
３−〔４−〔２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕フェニル〕ブタ−２−エン酸エチル塩酸塩（４０ｍｇ）と０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．２ｍＬ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）溶液を８５℃で２２時間攪拌した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．５ｍＬ）を加え、同温でさらに１７時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をオクタデシルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：水−アセトニトリル）で精製した。得られた化合物に、アセトニトリルと１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、混合物を減圧下に濃縮して、３−〔４−〔２−（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）エチル〕フェニル〕ブタ−２−エン酸塩酸塩（６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
２．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９８−３．０７（２Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．１２−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．４１−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．７７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．２４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１１．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１２．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
実施例１０
実施例９と同様の方法にて反応した後、適宜フリー体に常法に従い変換し、以下の化合物を合成した。
〔（５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕アミノ〕酢酸塩酸塩（化合物２５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６５−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．３８−３．４８（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．９４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．３０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１１．９０−１３．００（２Ｈ，ｂｒ）
実施例１１
２−ヒドロキシ−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物２６）
５−シアノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ベンゼンスルホンアミド（９７ｍｇ）を３５％塩化水素−エタノール溶液（１０ｍＬ）に溶解し、室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（７２ｍｇ）とトリエチルアミン（０．２０ｍＬ）を順次加え、室温で１７時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣に水を加えた。不溶物をろ取し、水で洗浄して、２−ヒドロキシ−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ベンゼンスルホンアミド（８２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６１−２．７０（３Ｈ，ｍ），２．７５−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．４６（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．６１（４Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｓ），５．８１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．５４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），１０．６５−１１．２５（１Ｈ，ｂｒ）
参考例５６
５−〔アミノ（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシカルボニルイミノ）メチル〕−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−メチル−２−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシカルボニルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
氷冷攪拌下、５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（０．１２ｇ）とトリエチルアミン（０．１３４ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６ｍＬ）溶液に、クロロギ酸テトラヒドロフラン−２−イルメチル（０．１５８ｇ）を加え、同温で１．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製して、４−〔アミノ（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシカルボニルイミノ）メチル〕−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−メチル−２−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシカルボニルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（０．１２４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５０−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．７０−２．００（６Ｈ，ｍ），２．７０−２．９０（６Ｈ，ｍ），３．３３−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．８４（４Ｈ，ｍ），３．９６−４．２６（６Ｈ，ｍ），７．１０−７．１８（４Ｈ，），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．２４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）
参考例５７
参考例５６と同様の方法にて、以下の化合物を合成した。
５−〔アミノ（ブトキシカルボニルイミノ）メチル〕−２−ブトキシカルボニルオキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．８５−０．９５（６Ｈ，ｍ），１．１８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２８−１．４１（４Ｈ，ｍ），１．５５−１．６５（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．９０（６Ｈ，ｍ），３．３０−３．４２（２Ｈ，ｍ），４．００−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．１０−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），９．２５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）
５−〔アミノ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルイミノ）メチル〕−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−メチル−２−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７０−２．８８（６Ｈ，ｍ），３．３６−３．４５（２Ｈ，ｍ），４．９１（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），７．１３（４Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．３３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
５−〔アミノ−（２−ベンジルオキシエトキシカルボニルイミノ）メチル〕−２−（２−ベンジルオキシエトキシカルボニルオキシ）−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．８０−２．９１（６Ｈ，ｍ），３．３６−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．３４−４．３９（２Ｈ，ｍ），４．４３−４．４７（２Ｈ，ｍ），４．５５（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），６．１０−６．８０（１Ｈ，ｂｒ），７．０７−７．１４（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．３９（１１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．１０−９．８０（１Ｈ，ｂｒ）
５−〔アミノ−（２−メトキシエトキシカルボニルイミノ）メチル〕−２−（２−メトキシエトキシカルボニルオキシ）−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．８０−２．９３（６Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．３８−３．４４（５Ｈ，ｍ），３．６３−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．６７−３．７１（２Ｈ，ｍ），４．３１−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．３９−４．４３（２Ｈ，ｍ），６．００−７．００（１Ｈ，ｂｒ），７．０９−７．１７（４Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．００−１０．００（１Ｈ，ｂｒ）
５−〔アミノ（フェノキシカルボニルイミノ）メチル〕−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−メチル−２−（フェノキシカルボニルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．８０−２．９１（３Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．４４−３．５７（２Ｈ，ｍ），６．５５−６．８０（１Ｈ，ｂｒ），７．１１−７．３２（１０Ｈ，ｍ），７．３８−７．４４（４Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．４０−９．８０（１Ｈ，ｂｒ）
５−〔アミノ（メトキシカルボニルイミノ）メチル〕−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−２−（メトキシカルボニルオキシ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．８１−２．９０（６Ｈ，ｍ），３．３６−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．２０−６．８０（１Ｈ，ｂｒ），７．０８−７．１６（４Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．２０−９．９０（１Ｈ，ｂｒ）
２−〔アミノ−〔３−〔〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕（メチル）スルファモイル〕−４−〔１−（メトキシカルボニル）エトキシカルボニルオキシ〕フェニル〕メチレンカルバモイルオキシ〕プロピオン酸メチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．４８−１．６２（６Ｈ，ｍ），２．７５−２．９５（６Ｈ，ｍ），３．３５−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），５．０５−５．２５（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．２５−８．４０（２Ｈ，ｍ）
２，２−ジメチルプロピオン酸２−〔アミノ−〔４−〔２−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）エトキシカルボニルオキシ〕−３−〔〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）スルファモイル〕フェニル〕メチレンカルバモイルオキシ〕エチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１９−１．２４（２４Ｈ，ｍ），２．８３−２．９６（３Ｈ，ｍ），３．１８−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．７１（６Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３２−４．４２（６Ｈ，ｍ），４．４７−４．５２（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．３４−７．４６（２Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），９．５９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
２，２−ジメチルプロピオン酸アミノ−〔４−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシカルボニルオキシ）−３−〔〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）スルファモイル〕フェニル〕メチレンカルバモイルオキシメチル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．２０−１．２９（２４Ｈ，ｍ），２．８２−２．９６（３Ｈ，ｍ），３．１８−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．６８（６Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．８６６（２Ｈ，ｓ），５．８７２（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ．Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），９．６１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
実施例１２
メチルアンモニウム４−〔アミノ−〔２−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）エトキシカルボニルイミノ〕メチル〕−２−〔〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）スルファモイル〕フェノキシド（化合物２７）
氷冷攪拌下、２，２−ジメチルプロピオン酸２−〔アミノ−〔４−〔２−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）エトキシカルボニルオキシ〕−３−〔〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）スルファモイル〕フェニル〕メチレンカルバモイルオキシ〕エチル（０．１９ｇ）のテトラヒドロフラン（１．１ｍＬ）溶液に、４０％メチルアミン水溶液（０．０５３ｍＬ）を加え、同温で１時間攪拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、析出物をろ取して、メチルアンモニウム４−〔アミノ−〔２−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）エトキシカルボニルイミノ〕メチル〕−２−〔〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）スルファモイル〕フェノキシド（０．１３５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１２−１．１６（１５Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．６１−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．６２（１０Ｈ，ｍ），４．１６−４．３０（６Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９３−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．７７（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．５８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
実施例１３
実施例１２と同様の方法にて反応した後、適宜常法に従いフリー体に変換し、以下の化合物を合成した。
メチルアンモニウム４−〔アミノ−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチルオキシカルボニルイミノ）メチル〕−２−〔〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）スルファモイル〕フェノキシド（化合物２８）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１２−１．１６（１５Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．６４（１０Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｓ），５．６９（２Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９３−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０５−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．３５（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
メチルアンモニウム４−〔アミノ−〔１−（メトキシカルボニル）エトキシカルボニルイミノ〕メチル〕−２−〔〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕（メチル）スルファモイル〕フェノキシド（化合物２９）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．９３（６Ｈ，ｍ），３．３１−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），５．０７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．２０−６．８０（１Ｈ，ｂｒ），７．０８−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．１４−７．１８（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），９．００−１０．００（１Ｈ，ｂｒ）
メチルアンモニウム４−〔アミノ（ブトキシカルボニルイミノ）メチル〕−２−〔〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕（メチル）スルファモイル〕フェノキシド（化合物３０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３０−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．６５（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．６５−２．９０（６Ｈ，ｍ），３．１５−３．５０（５Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．００−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
メチルアンモニウム４−〔アミノ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルイミノ）メチル〕−２−〔〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕（メチル）スルファモイル〕フェノキシド（化合物３１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．６７−２．７５（５Ｈ，ｍ），２．７８−２．８７（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．４５（５Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０８−７．１７（４Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
メチルアンモニウム４−〔アミノ〔（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシカルボニルイミノ〕メチル〕−２−〔〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕（メチル）スルファモイル〕フェノキシド（化合物３２）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５２−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．９８（３Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．６７−２．７６（５Ｈ，ｍ），２．７８−２．８７（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．３４（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．８０（１Ｈ．ｍ），３．８９−３．９６（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．０７（１Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０６−７．１６（４Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），９．０９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
メチルアンモニウム４−〔アミノ−（２−ベンジルオキシエトキシカルボニルイミノ）メチル〕−２−〔〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕（メチル）スルファモイル〕フェノキシド（化合物３３）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．６７−２．７４（５Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．２９−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．６７（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０６−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．３０−９．４０（２Ｈ，ｂｒ）
メチルアンモニウム４−〔アミノ−（２−メトキシエトキシカルボニルイミノ）メチル〕−２−〔〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕（メチル）スルファモイル〕フェノキシド（化合物３４）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．６６−２．７４（５Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．２６−３．３２（５Ｈ，ｍ），３．５１−３．５５（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．０９（２Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．０８−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．３０−８．７０（１Ｈ，ｂｒ），８．８０−９．３０（１Ｈ，ｂｒ）
メチルアンモニウム４−〔アミノ（メトキシカルボニルイミノ）メチル〕−２−〔〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕（メチル）スルファモイル〕フェノキシド（化合物３５）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．６８−２．７４（５Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．５５（３Ｈ，ｓ），６．２６−６．３７（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１６（４Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．３０−９．３０（２Ｈ，ｂｒ）
５−〔アミノ（フェノキシカルボニルイミノ）メチル〕−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物３６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．４２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．７２−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），２．８４（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１０−７．２４（７Ｈ，ｍ），７．３７−７．４２（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），９．１５−９．４０（２Ｈ，ｂｒ），１１．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
実施例１４
５−〔アミノ−（２−モルホリン−４−イルエトキシカルボニルイミノ）メチル〕−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（化合物３７）
５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（０．１２ｇ）とＮ−〔２−（モルホリン−４−イル）エトキシカルボニルオキシ〕スクシンイミド（０．２７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液を室温で１．７時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−エタノール）で精製して、５−〔アミノ−（２−モルホリン−４−イルエトキシカルボニルイミノ）メチル〕−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（６７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．５０−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．７８−２．９３（６Ｈ，ｍ），３．２９−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．７７（４Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．０８−６．８９（１Ｈ，ｂｒ），７．０７−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９８−８．０２（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ），８．９０−１０．１３（１Ｈ，ｂｒ）
実施例１５
２−アセトキシ−２−メチルプロピオン酸アミノ−〔４−ヒドロキシ−３−〔〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）スルファモイル〕フェニル〕メチレンカルバモイルオキシメチル（化合物３８）
氷冷攪拌下、５−カルバミミドイル−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ベンゼンスルホンアミド（０．０６９ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に２−アセトキシ−２−メチルプロピオン酸４−ニトロフェノキシカルボニルオキシメチル（１３６ｍｇ）を加え、同温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）で精製して、２−アセトキシ−２−メチルプロピオン酸アミノ−〔４−ヒドロキシ−３−〔〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）スルファモイル〕フェニル〕メチレンカルバモイルオキシメチル（３２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：
１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４７（６Ｈ，ｓ），１．９９（３Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７５−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．６０（１０Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｓ），５．７３（２Ｈ，ｓ），６．９５−７．１５（５Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．１５−９．４０（２Ｈ，ｍ），１１．６０−１２．００（１Ｈ，ｂｒ）
参考例５８
５−シアノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド
５−シアノ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド（４．３３ｇ）と塩化リチウム（１．５４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）懸濁液を、１４０℃で６時間、ついで室温で３６時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、ついで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、５−シアノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−ベンゼンスルホンアミド（４．８４ｇ）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２０−１．３０（６Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（３Ｈ，ｍ），３．２５−３．３５（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．８０（１Ｈ，ｂｒ），６．９５−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．６５−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
参考例５９
Ｎ−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−シアノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−ベンゼンスルホンアミド（４．１６ｇ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．３０ｇ）、炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２．７７ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（６．１６ｍＬ）を加え、１２時間反応させた。溶媒を減圧下に留去後、酢酸エチルに溶かし、有機層をリン酸緩衝液、希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、Ｎ−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．３６（９Ｈ，ｓ），２．８０−２．９５（１Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．５０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）
参考例６０
Ｎ−〔５−シアノ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル〕−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
Ｎ−（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５５ｇ）と炭酸セシウム（５．２０ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．２４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）溶液に氷冷攪拌下、４−メトキシベンジルクロライド（１．６３ｍＬ）を加え、１０分間反応させた後、５０℃で１．５時間反応させた。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、生成した結晶を石油エーテルに懸濁させた後、ろ取し、Ｎ−〔５−シアノ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル〕−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．３４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２７（９Ｈ，ｓ），２．８０−２．９５（３Ｈ，ｍ），３．５５−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１０−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
参考例６１
５−シアノ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−２−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−〔５−シアノ−２−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンゼンスルホニル〕−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．３４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶かし、１４０℃で２時間加熱した。冷後、反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、残渣をアミノプロピル化シリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、５−シアノ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−２−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（１．２５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８０−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．７０−４．８５（１Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．８５−６．９５（４Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
実施例１６
〔（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕アミノ〕酢酸エチル（化合物８）
〔Ｎ−（５−シアノ−２−メトキシベンゼンスルホニル）−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕アミノ〕酢酸エチル（６．２０ｇ）と塩化リチウム（１．７７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）懸濁液を１４０℃で５時間反応させた。冷後、反応液に水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸及び酢酸エチルを加え、室温下に５時間攪拌した。有機層を分離後、水層を酢酸エチルで抽出し、混合した有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン−メタノール）で精製し、〔（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕アミノ〕酢酸エチル（１．３１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．１５−１．３５（９Ｈ，ｍ），２．７５−２．９５（３Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．１５Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），９．５３（１Ｈ，ｓ）
実施例１７
〔（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕アミノ〕酢酸（化合物３９）
〔（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕アミノ〕酢酸エチル（１．３０ｇ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に、室温攪拌下、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（４．５ｍＬ）を加え、１２時間反応させた。反応液に氷冷攪拌下、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（４．５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、〔（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕アミノ〕酢酸（１．２３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：
１．２３（６Ｈ，ｄ，ｄ＝６．９Ｈｚ），２．８０−２．９５（３Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
実施例１８
５−アミジノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物４０）
６５ｍｇのジフェニルホスフィノポリスチレン（Ｆｌｕｋａ社製、２００〜４００メッシュ、２％ジビニルベンゼン、３．０ｍｍｏｌトリフェニルホスフィン／ｇ樹脂、０．１９ｍｍｏｌ）に、室温下、５−シアノ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−２−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（０．０６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（０．３２３Ｍ、０．２ｍＬ）を加えた後、４−ピリジルメタノール（０．１９４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（０．９６９Ｍ、０．２ｍＬ）、ついでジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１９４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．９３８Ｍ、０．１ｍＬ）を加えた後、室温で７時間振とうした。さらに、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０６４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１．９３８Ｍ、０．０３４ｍＬ）を加え、８時間振とうした。樹脂をろ去し、減圧下に溶媒を留去した。残渣に３８％塩化水素−エタノール溶液（０．６５ｍＬ）を加え、室温攪拌下に１５時間振とうした。減圧下に溶媒を留去し、酢酸アンモニウムのエタノール溶液（０．８Ｍ、０．６５ｍＬ）を加え、室温下に８時間振とうした。反応液に酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、酢酸エチルでコンディショニングしたＮＨ２イオン交換カラム（バリアン社製、５００ｍｇ、洗浄溶媒：酢酸エチル、溶出溶媒：エタノール）で精製後、減圧下に濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、メタノールでコンディショニングしたＳＣＸイオン交換カラム（バリアン社製、５００ｍｇ、洗浄溶媒：メタノール、溶出溶媒：２ｍｏｌ／Ｌアンモニア／メタノール）により精製した。減圧下に溶媒を留去し、５−アミジノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミドを得た。
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９
４−ピリジルメタノールの代わりに２−メトキシエタノール、２−（２−メトキシエトキシ）エタノール、３−ピリジルメタノール、２−エトキシエタノール、アリルアルコール、プロパルギルアルコール、２−イソプロポキシエタノール、２−（チオフェン−２−イル）エタノール、２−アリルオキシエタノール、２−プロポキシエタノール、３−（３−メトキシプロピルオキシ）プロパノール、２−ブチン−１−オール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン又は４−メトキシブタノールをそれぞれ用いて、実施例１８と同様の方法により、以下の化合物を合成した。
５−アミジノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物４１）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２０（Ｍ＋Ｈ）
５−アミジノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−〔２−（２−メトキシエトキシ）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物４２）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６４（Ｍ＋Ｈ）
５−アミジノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物４３）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５３（Ｍ＋Ｈ）
５−アミジノ−Ｎ−（２−エトキシエチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物４４）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３４（Ｍ＋Ｈ）
Ｎ−アリル−５−アミジノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物４５）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２（Ｍ＋Ｈ）
５−アミジノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−プロパルギルベンゼンスルホンアミド（化合物４６）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４００（Ｍ＋Ｈ）
５−アミジノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−イソプロポキシエチル）−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物４７）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４８（Ｍ＋Ｈ）
５−アミジノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−〔２−（チオフェン−２−イル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物４８）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）
Ｎ−（２−アリルオキシエチル）−５−アミジノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物４９）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４６（Ｍ＋Ｈ）
５−アミジノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−（２−プロポキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物５０）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４８（Ｍ＋Ｈ）
５−アミジノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−〔３−（３−メトキシプロピルオキシ）プロピル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物５１）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９２（Ｍ＋Ｈ）
５−アミジノ−Ｎ−（２−ブチン−１−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物５２）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）
５−アミジノ−Ｎ−〔２−（２−エトキシエトキシ）エチル〕−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物５３）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７８（Ｍ＋Ｈ）
（Ｓ）−５−アミジノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−（２−ピロリジノン−５−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物５４）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５９（Ｍ＋Ｈ）
５−アミジノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−（４−メトキシブチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物５５）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４８（Ｍ＋Ｈ）
参考例６２
チオフェノール樹脂
１０ｇの〔３−（３−メルカプトフェニル）プロピル〕アミノメチルポリスチレン（アルゴノート社製、１００〜２００メッシュ、１％ジビニルベンゼン、１．４３ｍｍｏｌＳＨ／ｇ樹脂、１４．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン：水＝９５：５溶液（１００ｍＬ）に懸濁させ、ｎ−トリブチルホスフィン（１７．６ｍＬ）を加えた後、室温で１．５時間振とうし、樹脂を脱気したテトラヒドロフランで繰り返し洗浄した。得られた樹脂を窒素雰囲気下で乾燥し、固体担持スカベンジャーであるチオフェノール樹脂を得た。
実施例２０
ロビンスフレックスケム４８ウェルポリプロピレン製反応ブロック（ロビンス社製）の５つのカラムそれぞれに、４３５ｍｇのＮ，Ｎ−（ジイソプロピオニル）アミノメチルポリスチレン（アルゴノート社製、１００〜２００メッシュ、２％ジビニルベンゼン、３．４５ｍｍｏｌジイソプロピルメチルアミン／ｇ樹脂、１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温下、５つのカラムそれぞれに、５−メチルイソキサゾール−３−メタノール、６−メチルピリジン−２−メタノール、２−メチルチアゾール−４−メタノール、３−フルオロベンジルアルコール又は３−メトキシカルボニルベンジルアルコールの各種第一級アルコール（０．５０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン溶液（０．４１７Ｍ、１．２ｍＬ）として加えた後、メタンスルホン酸クロライド（０．０５８ｍＬ）を加え、プレートを密閉し、室温で２時間振とうした。生成物の溶液を、ウェル底部のフリットにより４８ディープウェル中へ直接ろ過した後、減圧下に溶媒を留去し、メタンスルホン酸５−メチルイソキサゾール−３−メチル、メタンスルホン酸６−メチルピリジン−２−メチル、メタンスルホン酸２−メチルチアゾール−４−メチル、メタンスルホン酸３−フルオロベンジル又はメタンスルホン酸３−メトキシカルボニルベンジルのメタンスルホン酸エステルを得た。得られた５種類のメタンスルホン酸エステルに対して、それぞれ以下の処理を行った。反応管に炭酸セシウム（８４ｍｇ）を加え、室温下、上記メタンスルホン酸エステル（０．１２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．６４５Ｍ、０．２ｍＬ）および５−シアノ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−２−〔（４−メトキシベンジル）オキシ〕−Ｎ−ベンゼンスルホンアミド（０．０４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（０．２１５Ｍ、０．２ｍＬ）を加え、１２時間振とうした。反応液に１４３ｍｇのクロロメチルポリスチレン（渡辺化学社製、１００〜２００メッシュ、２％ジビニルベンゼン、０．９ｍｍｏｌＣｌ／ｇ樹脂０．１２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液を加え、５０℃で５時間反応させた。さらに、反応液に２６２ｍｇのチオフェノール樹脂（０．３８７ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１ｍＬ）懸濁液を加え、室温で１２時間反応させた。樹脂をろ去した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加えて混合した後、水（１ｍＬ）でコンディショニングした珪藻土カラム（バリアン社製、ケムエルート、水保持容量１ｍＬ、抽出溶媒：酢酸エチル）で抽出し、減圧下に濃縮した。残渣に３３％塩化水素−エタノール溶液（０．５０ｍＬ）を加え、室温下で４時間振とうした。減圧下に溶媒を留去し、酢酸アンモニウムのエタノール溶液（０．８Ｍ、０．５０ｍＬ）を加え、室温下に１２時間振とうした。反応液に酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、酢酸エチルでコンディショニングしたＮＨ２イオン交換カラム（バリアン社製、５００ｍｇ、洗浄溶媒：酢酸エチルおよび水、溶出溶媒：エタノール）で精製後、減圧下に溶媒を留去し、以下の化合物を得た。
５−アミジノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−（５−メチルイソキサゾール−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物５６）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５７（Ｍ＋Ｈ）
５−アミジノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−（２−メチルピリジン−６−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物５７）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６７（Ｍ＋Ｈ）
５−アミジノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物５８）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３（Ｍ＋Ｈ）
５−アミジノ−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物５９）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）
３−〔〔（５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕アミノ〕メチル〕安息香酸メチル（化合物６０）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１
上記の各種第一級アルコールの代わりにＮ−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリジノン、２−フェノキシエタノール、２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エタノール、２−（２−ピリジル）エタノール、１−（２−ヒドロキシエチル）−２−イミダゾリジノン、２−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）エタノール、３−クロロベンジルアルコール、３−メトキシベンジルアルコール、３−ニトロベンジルアルコール、（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール）−３−メタノール、３−トリフルオロメチルベンジルアルコール、３−シアノベンジルアルコール、５−クロロチオフェン−２−メタノール、３，４−ジフルオロベンジルアルコール、４−フルオロベンジルアルコール又は２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジルアルコールをそれぞれ用いて、実施例２０と同様の方法により、以下の化合物を合成した。
５−アミジノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−〔２−（２−ピロリジノン−１−イル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物６１）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３（Ｍ＋Ｈ）
５−アミジノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−（２−フェノキシエチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物６２）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８２（Ｍ＋Ｈ）
５−アミジノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−〔２−（４−メチルチアゾール−５−イル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物６３）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８７（Ｍ＋Ｈ）
５−アミジノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−〔２−（２−ピリジル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物６４）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６７（Ｍ＋Ｈ）
５−アミジノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（２−イミダゾリジノン−１−イル）エチル〕−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物６５）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７４（Ｍ＋Ｈ）
５−アミジノ−Ｎ−〔２−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）エチル〕−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物６６）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８４（Ｍ＋Ｈ）
５−アミジノ−Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物６７）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８６（Ｍ＋Ｈ）
５−アミジノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−（３−メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（化合物６８）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８２（Ｍ＋Ｈ）
５−アミジノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−（３−ニトロベンジル）ベンゼンスルホンアミド（化合物６９）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９７（Ｍ＋Ｈ）
５−アミジノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物７０）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２０（Ｍ＋Ｈ）
５−アミジノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−（３−トリフルオロメチルベンジル）ベンゼンスルホンアミド（化合物７１）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２０（Ｍ＋Ｈ）
５−アミジノ−Ｎ−（３−アミジノベンジル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物７２）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９４（Ｍ＋Ｈ）
５−アミジノ−Ｎ−（２−クロロチオフェン−５−イルメチル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物７３）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９２（Ｍ＋Ｈ）
５−アミジノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物７４）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８８（Ｍ＋Ｈ）
５−アミジノ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物７５）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）
５−アミジノ−Ｎ−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物７６）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２
半自動合成装置クエスト２１０（アルゴノート社製）の５個の反応管全てに、室温下、１４４ｍｇのＮ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−メチルポリスチレン（ノバビオケム社製、２００〜４００メッシュ、２％ジビニルベンゼン、１．５５ｍｍｏｌＮ−シクロヘキシル−Ｎ’−メチルカルボジイミド／ｇ樹脂、０．２４４ｍｍｏｌ）の１０％塩化メチレン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）懸濁液を加え、室温下、５本のカラム全てに、〔（５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕アミノ〕酢酸（０．１４９ｍｍｏｌ）を１０％ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．１４９Ｍ、１．０ｍＬ）として加えた。さらに５本のカラムそれぞれに（±）−３−ヒドロキシピペリジン、２−アミノエタノール、３−アミノベンズアミド、２−アミノチアゾール−４−酢酸エチル又は（±）−３−ピペリジルカルボキサミドの各種アミン（０．１３４ｍｍｏｌ）を１０％ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２．０６Ｍ、０．６５ｍＬ）として加えた後、室温下で６時間攪拌した。生成物の溶液をウェル底部のフリットによりバイアルへ直接ろ過した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた５種類の酢酸アミド誘導体に対し、それぞれ以下の処理を行った。各種酢酸アミド誘導体（残渣）を５０％酢酸エチル／エタノールに溶かし、酢酸エチルでコンディショニングしたＮＨ２イオン交換カラム（バリアン社製、２．０ｇ、洗浄溶媒：５０％酢酸エチル／エタノールおよびメタノール、溶出溶媒：２０％−１ｍｏｌ／Ｌ塩酸／アセトニトリル）で精製し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣に３４％塩化水素−エタノール溶液（１．６５ｍＬ）を加え、室温で４時間振とうした。減圧下に溶媒を留去し、酢酸アンモニウム（１．１９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（０．８Ｍ、１．５０ｍＬ）を加え、室温下に１２時間振とうした。反応液に酢酸エチルを加え、酢酸エチルでコンディショニングしたＮＨ２イオン交換カラム（バリアン社製、５００ｍｇ、洗浄溶媒：酢酸エチル、溶出溶媒：メタノール）で精製後、減圧下に濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとメタノールに溶かし、メタノールでコンディショニングしたＳＣＸイオン交換カラム（バリアン社製、５００ｍｇ、洗浄溶媒：メタノール及び、０．５６％アンモニア水／アセトニトリル、溶出溶媒：１０％−１ｍｏｌ／Ｌ塩酸／アセトニトリル）で精製した。減圧下に溶媒を留去後、残渣をメタノールに溶かし、メタノールでコンディショニングしたＮＨ２イオン交換カラム（バリアン社製、５００ｍｇ、溶出溶媒：メタノール）で処理後、減圧下に溶媒を留去し、下記の化合物を得た。
（±）−５−アミジノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物７７）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０３（Ｍ＋Ｈ）
２−〔（５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕アミノ〕−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセタミド（化合物７８）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）
３−〔〔〔（５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕アミノ〕アセチル〕アミノ〕ベンズアミド（化合物７９）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３８（Ｍ＋Ｈ）
〔２−〔〔〔（５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕アミノ〕アセチル〕アミノ〕チアゾール−４−イル〕酢酸エチル（化合物８０）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８８（Ｍ＋Ｈ）
（±）−１−〔〔（５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕アミノ〕アセチル〕ピペリジン−３−カルボキサミド（化合物８１）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３０（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３
上記の各種アミンの代わりに２−（３−ピリジル）エチルアミン、２−ピペラジニルエタノール、（±）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピロリジン、４−アミノベンズアミド、２−メトキシエチルアミン、１−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル〕ピペラジン、４−カルバモイルピペリジン、２−アミノピリジル−５−カルボキサミド、１−アセチルピペラジン、（Ｓ）−プロリンメチルエステル又は１−メチルピペラジンをそれぞれ用いて、実施例２２と同様の方法により、以下の化合物を合成した。
２−〔〔（５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕〕アミノ〕−Ｎ−〔２−（３−ピリジル）エチル〕アセタミド（化合物８２）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２４（Ｍ＋Ｈ）
５−アミジノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−〔４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル〕−２−オキソエチル〕−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物８３）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３２（Ｍ＋Ｈ）
（±）−５−アミジノ−Ｎ−〔２−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル〕−２−オキソエチル〕−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物８４）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１６（Ｍ＋Ｈ）
４−〔〔〔（５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕アミノ〕アセチル〕アミノ〕ベンズアミド（化合物８５）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３８（Ｍ＋Ｈ）
２−〔〔（５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕〕アミノ〕−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセタミド（化合物８６）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７７（Ｍ＋Ｈ）
５−アミジノ−Ｎ−〔２−〔４−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル〕ピペラジン−１−イル〕−２−オキソエチル〕−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物８７）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７３（Ｍ＋Ｈ）
１−〔〔（５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕アミノ〕アセチル〕ピペリジン−４−カルボキサミド（化合物８８）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３０（Ｍ＋Ｈ）
２−〔〔〔（５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕アミノ〕アセチル〕アミノ〕ピリジン−５−カルボキサミド（化合物８９）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３９（Ｍ＋Ｈ）
Ｎ−〔２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル〕−５−アミジノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物９０）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３０（Ｍ＋Ｈ）
（Ｓ）−１−〔〔（５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−〔２−−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕アミノ〕アセチル〕プロリンエチルエステル（化合物９１）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４５（Ｍ＋Ｈ）
５−アミジノ−２−ヒドロキシ−Ｎ−〔２−（４−イソプロピルフェニル）エチル〕−Ｎ−〔２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル〕ベンゼンスルホンアミド（化合物９２）
ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０２（Ｍ＋Ｈ）
試験例１
活性化血液凝固第Ｘ因子の阻害活性の測定
９６穴マイクロプレートに被験化合物のジメチルスルホキシド溶液２．５μＬ、ｐＨ８．４の１００ｍＭトリス・２００ｍＭ塩化ナトリウム緩衝液１８７．５μＬおよび１ｍＭ  Ｓ−２２２２（第一化学薬品株式会社製）水溶液５０μＬを分注し、ヒト活性化血液凝固第Ｘ因子（カルバイオケミ社製）をゼラチン−グリシン緩衝溶液で０．６Ｕ／ｍＬに調製した溶液１０μＬを加えて、３７℃で１０分間インキュベートした。６０％酢酸水溶液５０μＬを加えて反応を停止し、吸光度（４０５ｎｍ）をマイクロプレートリーダー（スペクトラマックス２５０，モレキュラーデバイス社製）を用いて測定した。
被験化合物溶液の代わりにジメチルスルホキシド２．５μＬを加えたものをコントロールとし、ヒト活性化血液凝固第Ｘ因子溶液の代わりにゼラチン−グリシン緩衝溶液１０μＬを加えたものをブランクとした。コントロールの吸光度を５０％阻害するときの被験化合物の濃度（ＩＣ５０）を求め、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性の指標とした。その結果は表１の通りである。
2003040086.tif 000010
試験例２
トロンビン阻害活性の測定
９６穴マイクロプレートに被験化合物のジメチルスルホキシド溶液２．５μＬ、ｐＨ８．４の１００ｍＭトリス・２００ｍＭ塩化ナトリウム緩衝液１８７．５μＬおよび１ｍＭ  Ｓ−２２３８（第一化学薬品株式会社製）水溶液５０μＬを分注し、ヒトトロンビン（シグマ社製）をゼラチン−グリシン緩衝溶液で２．０Ｕ／ｍＬに調製した溶液１０μＬを加えて、３７℃で１０分間インキュベートした。６０％酢酸水溶液５０μＬを加えて反応を停止し、吸光度（４０５ｎｍ）をマイクロプレートリーダー（スペクトラマックス２５０，モレキュラーデバイス社製）を用いて測定した。
被験化合物溶液の代わりにジメチルスルホキシド２．５μＬを加えたものをコントロールとし、ヒトトロンビン溶液の代わりにゼラチン−グリシン緩衝溶液１０μＬを加えたものをブランクとした。コントロールの吸光度を５０％阻害するときの被験化合物の濃度（ＩＣ５０）を求め、トロンビン阻害活性の指標とした。その結果は表２の通りである。
2003040086.tif 000011
〔産業上の利用可能性〕
本発明の前記一般式〔Ｉ〕で表される５−アミジノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体及びその薬理学的に許容される塩は、強力且つ選択的な活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性を示す。本発明により活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤として優れた性質を有する新規化合物を提供することができる。また、本発明の前記一般式〔ＩＩ〕で表される５−シアノ−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド誘導体及びその塩は、前記一般式〔Ｉ〕で表される化合物を製造する際の中間体として重要であり、この化合物を経由することにより本発明の前記一般式〔Ｉ〕で表される化合物を容易に製造することができる。
【国際調査報告】
2003040086.tif 000015
2003040086.tif 000016
2003040086.tif 000017
2003040086.tif 000018
2003040086.tif 000019