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　特願２００３−５２０７７０「β−アミロイドアナログ−Ｔ細胞エピトープワクチン」拒絶査定不服審判事件〔平成１５年　２月２７日国際公開、ＷＯ０３／１５８１２、平成１６年１２月２４日国内公表、特表２００４−５３８３３２〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯 
　本願は、２００２年８月２０日（パリ条約による優先権主張２００１年８月２０日、デンマーク国；２００１年１０月２２日、アメリカ合衆国；２００２年４月１６日、デンマーク国；２００２年４月１６日、アメリカ合衆国）を国際出願日とする出願であって、平成２１年３月１１日付けで拒絶査定がなされ、これに対して平成２１年６月１２日に拒絶査定不服審判の請求がなされるとともに、同日付けで手続補正がなされたものであり、その後、前置報告書を用いた審尋がなされ、平成２３年８月９日付けで回答書が提出されたが、平成２３年９月７日付けで当審において拒絶理由が通知され、これに対し、平成２４年１月２６日付け、及び、平成２４年１月３１日付けで意見書が提出されるとともに、各々、同日付けで手続補正がなされたものである。
　
２．本願発明
　本願の請求項１〜４２に係る発明は、平成２４年１月３１日付けの手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１〜４２に記載されたとおりのものであり、そのうち、請求項１には、次のとおり記載されている。（以下、「本願発明」という。）
　
「a)　βアミロイド(Aβ)に対して作成したポリクローナル血清に競合的ELISAにおいてAβが反応するのと同じ程度にポリアミノ酸が反応するAβのB細胞エピトープのフラクションと、天然乱交雑T細胞エピトープから選択される少なくとも1つの外来Tヘルパーエピトープ(THエピトープ)とを同じ分子に組み込み、かつポリアミノ酸がT細胞応答を開始するMHCクラスII分子に生産的に結合するSEQ ID NO: 2のいずれの配列をも含まずに少なくとも1つのTHエピトープおよび破壊されたAβ配列を含むポリアミノ酸であるか；または
b)　a)で定義したポリアミノ酸が別個に結合しているポリヒドロキシポリマー骨格を含むコンジュゲートであるか；または
c)　1) 少なくとも1つの外来THエピトープおよび2) a)で定義した破壊されたAβ配列が別個に結合しているポリヒドロキシポリマー骨格を含むコンジュゲートであるか；または
d)　a)で定義したポリアミノ酸をエンコードする核酸であるか；または
e)　a)で定義したポリアミノ酸をエンコードして発現する核酸断片を有する非病原性微生物またはウイルスである
免疫原を含有する、ヒトを含む動物におけるアルツハイマー病またはアミロイド沈着を特徴とする他の疾患の治療、予防または改善のための医薬組成物。」
　
３．当審における拒絶理由
　一方、当審において、平成２３年９月７日付けで通知した拒絶の理由の概要は、以下のとおりである。
　
（１）本願明細書の発明の詳細な説明は、請求項１に記載された「免疫原」における「破壊されたAβ配列」を含むポリアミノ酸又は該ポリアミノ酸をエンコードする核酸を、当業者が本願明細書の発明の詳細な説明に基づいて製造しようとした場合、過度の実験、試行錯誤を要するものと認められるため、本願明細書の発明の詳細な説明は、本願発明を当業者が実施することができる程度に明確かつ十分に記載されていないから、本件出願は、平成１４年法律第２４号改正附則第２条第１項によりなお従前の例によるとされる同法による改正前の特許法第３６条第４項に規定する要件を満たしていない。  
　
（２）本願発明に係る上記免疫原を実際に作成できたことの具体的な裏付けが本願明細書の発明の詳細な説明に何らなされていないため、本願の特許請求の範囲は、発明の詳細な説明に記載されたものとはいえないから、本件出願は、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていない。    　 
４．当審の判断
４−１．特許法第３６条第４項について
　本願発明は、請求項１に記載されたとおりの、上記のa)、b)、c)、d)又はe)の免疫原を含有する、特定疾患の治療、予防又は改善のための医薬組成物という「物」に関する発明であるから、本願発明が実施できるように発明の詳細な説明が記載されているというためには、本件出願時における当業者が、発明の詳細な説明の記載に基づいて上記医薬組成物を製造でき、使用できる必要がある。そして、上記医薬組成物を製造するためには、少なくとも、上記医薬組成物の有効成分である上記「免疫原」がどのようなものであるかを、本件出願時における当業者が、発明の詳細な説明の記載に基づいて理解し、入手ないしは製造できる必要があるものと認められる。
　
（１）本願発明の「免疫原」について
　本願発明は、上記a)〜e)のいずれかの「免疫原」を含有する、所定用途のための医薬組成物に関するものであるが、このうち、a)で定義された「ポリアミノ酸」は、
(ア)「βアミロイド(Aβ)に対して作成したポリクローナル血清に競合的ELISAにおいてAβが反応するのと同じ程度にポリアミノ酸が反応するAβのB細胞エピトープのフラクション」と
(イ)「天然乱交雑T細胞エピトープから選択される少なくとも1つの外来Tヘルパーエピトープ(THエピトープ)」とが同じ分子中に組み込まれており、
かつ、
(ウ)T細胞応答を開始するMHCクラスII分子に生産的に結合するSEQ ID NO: 2のいずれの配列をも含まずに
(エ)少なくとも１つのTHエピトープおよび
(オ)破壊されたAβ配列を含む
ものである。
　
　このうち、（エ）は、以下に述べるとおり、（イ）と同義である。
　すなわち、上記(ウ)に関連して、「SEQ ID NO:2の配列」とは、アミロイド前駆体タンパク質（APP）のアミノ酸配列であり、その断片がAβであるという関係にある。そして、発明の詳細な説明には、「生産的な結合」について、例えば、APC表面においてMHCクラスII分子に結合したペプチドは、このAPCが、提示されたペプチド−MHCクラスII複合体に結合するTH細胞を刺激する場合に、生産的に結合するという。」（【００６９】）と記載されている。してみれば、「T細胞応答を開始するMHCクラスII分子に生産的に結合するSEQ ID NO: 2のいずれの配列をも含まず」とは、端的には、SEQ ID NO:2（つまり、APP）に存在するTHエピトープは含まない（したがって、その断片であるAβについても、それに存在するTHエピトープを含まないことになる）ことを意味するものと認められる。してみると、a)で定義される「ポリアミノ酸」に含まれるＴＨエピトープは（イ）の外来のもののみということになるから、結局、（エ）は（イ）と同義である。
　                                                        　　
　また、（オ）の「破壊されたAβ配列」に関しては、本件国際出願時における請求項１のb)や明細書の【００４３】に、「外来THエピトープおよび破壊されたアミロイド前駆体タンパク質（APP）またはβアミロイド（Aβ）配列を含むポリアミノ酸であることにより、該アナログが、T細胞応答を開始するMHCクラスII分子に生産的に結合する、SEQ ID NO: 2のいずれの配列をも含まない」との記載があるにとどまり、「破壊」について特段の定義が見当たらないことから、「破壊」という文言からは、Aβ配列に手を加えて何らかの改変をしたこと以上の意味は見出せない。してみると、結局、（オ）は、「ポリアミノ酸」についてのa)の定義のうち、Aβ由来の配列に関わる（ア）と（ウ）の条件に加えて新たな限定を付すものではない。
　　
　そうすると、上記a)で定義される「ポリアミノ酸」の条件は、上記（ア）〜（ウ）、すなわち、
(ア)「βアミロイド(Aβ)に対して作成したポリクローナル血清に競合的ELISAにおいてAβが反応するのと同じ程度にポリアミノ酸が反応するAβのＢ細胞エピトープのフラクション」と
(イ)「天然乱交雑T細胞エピトープから選択される少なくとも1つの外来Tヘルパーエピトープ(THエピトープ)」とが同じ分子中に組み込まれており、
かつ、
(ウ)T細胞応答を開始するMHCクラスII分子に生産的に結合するSEQ ID NO: 2のいずれの配列をも含まない
ことに集約されるものと認められる。
　
　また、本願発明に係る「免疫原」のうち、b)は、「a)で定義したポリアミノ酸」を含むコンジュゲートであり、d)は、「a)で定義したポリアミノ酸」をエンコードする核酸であり、e)は、「a)で定義したポリアミノ酸」をエンコードして発現する核酸断片を有する非病原性微生物またはウイルスである。また、c)は、「a)で定義した破壊されたAβ配列」が、「少なくとも１つの外来THエピトープ」とは別個にポリヒドロキシポリマー骨格に結合したコンジュゲートであるが、a)には「破壊されたAβ配列」についての明確な定義はなく、Aβ配列に関する実質的な特定は、上記（ア）及び（ウ）にしかないことに照らせば、実質的には、上記（ア）及び（ウ）の条件を満たすAβ由来の配列を意味するものと認められる。
　
　したがって、本願発明に係る「免疫原」は、a)〜e)の定義のいずれにおいても、上記（ア）〜（ウ）の条件を満たすポリアミノ酸がどのようなものであるかを発明の詳細な説明の記載から理解し、入手ないしは製造できなければ、本願発明の「免疫原」を、本件出願時における当業者が、発明の詳細な説明の記載に基づいて理解し、入手ないしは製造できず、ひいては、発明の詳細な説明の記載に基づいて上記医薬組成物を製造できないことになる。
　
（２）本願の発明の詳細な説明の記載　
　発明の詳細な説明には以下の記載がある。（下線は当審による。）
　
ア　「技術分野
　本発明は、アルツハイマー病（AD）、およびアミロイド沈着を特徴とする、例えば中枢神経系（CNS）におけるアミロイド沈着を特徴とする他の疾患ならびに予防における改良に関する。より特異的には、本発明は、アミロイド沈着に関与する病理を有する疾患に苦しんでいるか、または苦しむ危険性がある患者において、関連タンパク質（APPもしくはAβ）またはその成分に対する抗体の産生を可能にすることによる、（望まれていない）アミロイド沈着をダウンレギュレーションする方法に関する。」（【０００１】）
　
イ　背景技術の項には、ADに対する「Aβでの免疫化」の試みとして、「科学者らは最近、異種のヒトAβと免疫系を刺激することが知られている物質とからなるワクチンでマウスを免疫化することを試みている」（【００３５】）ことが記載され、「Schenkらによる研究は、よって、ADにおいて形成されたプラークのような中枢神経系でのタンパク様の沈着中の自己タンパク質に対する強い免疫応答を発生させることが可能であれば、沈着の形成を防止し、すでに形成されたプラークをおそらく除去することの両方が可能であることを示す。」（【００３９】）が、「最近、上記で論じた
Aβワクチンを用いた臨床試験が、副作用により停止された：ワクチン化された多くの患者が、CNSにおいて、Aβに対する制御されない自己免疫によると考えられる慢性脳炎を発生した
　　
ウ　「アミロイドダウンレギュレーションの好ましい実施形態
本発明の方法において免疫原として用いられるアナログは、APPまたはAβのアミノ酸配列中に少なくとも1つの変化が存在する、修飾されたAPPまたはAβ分子が好ましい。なぜなら、自己寛容の全て重要な破壊は、この方法で大きく促進されるからである
　
エ　「APPまたはAβに修飾を導入するのに選択された領域については、ａ）知られた、予想されるＢ細胞エピトープの保存、ｂ）三次構造の保存、ｃ）「産生細胞」上にＢ細胞エピトープが存在することの回避などを考慮することが根底にある。いずれにしても、上述したように、異なる位置におけるＴ細胞エピトープの導入にすべて供されたアナログの一組を検査することは、全く簡単である。」（【０１２０】）
　
オ　「本発明の
他の実施形態は、T細胞応答を開始するMHCクラスII分子に生産的に結合する、SEQ ID NO:2のいずれのサブシークエンスをも含まないアナログの提示である
　免疫系が例えば抗Aβ免疫応答を誘導することを保証する抗原の設計についての
このようなストラテジーの背景にある原理は、次のようである：自己タンパク質に対する体の免疫寛容性を破壊するのに充分に強いアジュバント中に処方された、Aβのような豊富な自己由来タンパク質で免疫化する場合、あるワクチン化された個体においては、誘導された免疫応答が、単純に免疫化を停止するだけでは停止されない危険性がある。これは、このような個体において誘導された免疫応答が、自己タンパク質の天然T
H
エピトープにより推進されているようであり、このことがワクチン化された個体自身のタンパク質が、それ自身で免疫化剤として機能し得る悪影響を有する
　
外来T
H
エピトープの使用を含む好ましい方法は、抗−自己免疫応答が外来T
H
エピトープにより推進されるので、
誘導された免疫応答が免疫化の停止後に実際に衰弱する
しかしながら、免疫応答がそれに対して免疫化する適切な自己タンパク質の自己T
H
エピトープによっても推進される
これを回避するある非常に単純な方法は、T
H
エピトープとして役に立つことができるであろうペプチド配列の免疫原を含むことを全く回避することである（および、約9アミノ酸より短いペプチドはT
H
エピトープとして役に立つことができないので、より短い断片の使用は、ある単純で実行可能なアプローチである）。
　
カ　「さらに、あるタイプの構築物が特に好ましい。本発明の目的の一つが、Aβの除去が望まれる場合にAPPを産生する細胞の破壊を回避することであるので、APP中に存在する場合に細胞外の相に露出しない自己ワクチン構築物を製造することが可能であると考えられる。したがって、このような構築物は、SEQ ID NO: 2のアミノ酸700〜714により定義されるアミノ酸断片に由来する少なくとも1つのB細胞エピトープを含むことが必要であろう。」（【０２５２】）
　
（３）判断
　本願の発明の詳細な説明には、本願発明の「免疫原」を構成するa)で定義されるポリアミノ酸に関し、上記ア〜カの記載があることが認められ、これらの記載によれば、本件の発明者が本願発明のポリアミノ酸に想到した過程をうかがうことができる。
　しかしながら、本願発明の「免疫原」を構成するa)で定義されるポリアミノ酸は、上述のように、
(ア)「βアミロイド(Aβ)に対して作成したポリクローナル血清に競合的ELISAにおいてAβが反応するのと同じ程度にポリアミノ酸が反応するAβのＢ細胞エピトープのフラクション」と
(イ)「天然乱交雑T細胞エピトープから選択される少なくとも1つの外来Tヘルパーエピトープ(THエピトープ)」とが同じ分子中に組み込まれており、
かつ、
(ウ)T細胞応答を開始するMHCクラスII分子に生産的に結合するSEQ ID NO: 2のいずれの配列をも含まないのいずれの配列をも含まない
という条件を満たすべきものとされるところ、かかるポリアミノ酸を実際に製造した記載や、そのアミノ酸配列の記載は、上記ア〜カをはじめ、本願の発明の詳細な説明中には見出せない。また、本願出願日前に、「AβのＢ細胞エピトープ」及び「Ｔ細胞応答を開始するMHCクラスII分子に生産的に結合するSEQ ID NO:2のいずれの配列」が、いかなるものであるかが、当業者の技術常識になっていた、といった事情も見出せない。
　そうすると、本願発明の「免疫原」を構成するa)で定義されるポリアミノ酸を製造しようとする当業者は、（ウ）のSEQ ID NO: 2の配列のポリアミノ酸から、Ｔ細胞応答を開始するMHCクラスII分子に生産的に結合する配列をも探索し、続いて、それらの配列をAβから除去するなり、Aβ中のそれらの配列に変異を導入して破壊するなりして、それらを含まないようにした種々のAβ由来のポリアミノ酸を作成し、さらに、それらの中から、（ア）のＢ細胞エピトープのフラクションは依然として保持されているもの、を探索しなければならない。しかしながら、Ａβの一部を除去したり、変異を導入したりすれば、Ｂ細胞エピトープも破壊されてしまうおそれがあることを考慮すれば、かかる探索は当業者といえども、著しく多数の実験を要し、過度の負担を必要とするものといえる。（さらにいえば、所望のポリアミノ酸が実在するか否かも不明であるといわざるを得ない。）
　また、上述の事情は、本願発明の「免疫原」を構成するb)〜e)のものについても同様である。
　
　したがって、当業者が、本願の発明の詳細な説明の記載及び本願出願時の技術常識に基づいて、本願発明の「免疫原」を理解し、入手ないしは製造することができるとはいえない。
　よって、本願明細書の発明の詳細な説明は、当業者がその実施をすることができる程度に明確かつ十分な記載がなされていない。
　
　なお、請求人は、アミノ酸残基の置換による破壊は一つの例であって、破壊する手段としては、Ａβコアペプチドの残基が何ら置換されていなくとも、外来ＴＨエピトープを導入したアナログにおいては、生体内でＴ細胞に認識される部位は、外来ＴＨエピトープであり、本願発明のアナログにおいては、Ａβ中のＴＨエピトープは、外来ＴＨエピトープによって実質的に隠蔽されている状態に等しく、これによりＡβペプチド中のＴＨエピトープによってＴ細胞応答が惹起されることはほとんど無く、すなわち、Ａβコアペプチド中のＴＨエピトープは実質的に破壊されたものとなっている、旨の主張をしている。しかしながら、本願発明は、上記のとおり、自己由来のＴＨエピトープを含まないものであることが明らかなものであり、少なくともＡβペプチドそのものが組み込まれたものが除外されていることは文言上明らかなところである。
　したがって、請求人の上記主張によっては、先に説示した判断は左右されない。
　
４−２．(特許法３６条６項１号違反）
　特許法第３６条第６項第１号には、特許請求の範囲の記載は、「特許を受けようとする発明が発明の詳細な説明に記載したものであること」でなければならない旨が規定されており（サポート要件）、特許請求の範囲の記載が、明細書のサポート要件に適合するか否かは、特許請求の範囲の記載と発明の詳細な説明の記載とを対比し、特許請求の範囲に記載された発明が、発明の詳細な説明に記載された発明で、発明の詳細な説明の記載により当業者が当該発明の課題を解決できると認識できる範囲内のものであるか否か、また、その記載や示唆がなくとも当業者が出願時の技術常識に照らし当該発明の課題を解決できると認識できる範囲のものであるか否かを検討して判断すべきものである。
　
　本願の発明の詳細な説明に、「発明の要旨」として、「非免疫原性APPおよびAβに対する強い免疫応答を発生させるために自家ワクチン療法技術の使用が、本明細書に記載される。また、アミロイド沈着に関連するこのような疾患の症状の予防、可能な治療または緩和のためのこのようなワクチンの製造も記載される。」（【００４２】）と記載されるように、本願発明は、「非免疫原性APPおよびAβに対する強い免疫応答を発生させるための自家ワクチン療法技術」を提供しようとすることを課題としているものと認められる。
　そうすると、本願発明の「免疫原」が、「非免疫原性APPおよびAβに対する強い免疫応答を発生させるための自家ワクチン療法技術」のために用い得るものであることが、発明の詳細な説明の記載から、又は、記載がなくとも出願時の技術常識に照らして当業者が認識できる範囲のものである必要がある。
　　
　しかし、４−１．（３）で述べたとおり、当業者が、本願の発明の詳細な説明の記載及び本願出願時の技術常識に基づいて、本願発明の免疫原を理解し、入手ないしは製造することができるとはいえないのであるから、その「免疫原」が「非免疫原性APPおよびAβに対する強い免疫応答を発生させるための自家ワクチン療法技術」のために用い得るとは、到底認識できないものといえるので、本件特許請求の範囲の記載はサポート要件に適合しない。
　
　したがって、本願の特許請求の範囲の記載は、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていない。
  
５．むすび
　したがって、本願は、平成１４年法律第２４号改正附則第２条第１項によりなお従前の例によるとされる同法による改正前の特許法第３６条第４項及び同法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていない。
　
　よって、結論のとおり審決する。