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　特願２００２−　３２８４４「血管新生抑制剤」拒絶査定不服審判事件〔平成１５年　８月２７日出願公開、特開２００３−２３８４４１〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯
　本願は平成１４年２月８日の出願であって、平成２０年９月２９日付けで拒絶査定がされ、これに対し同年１１月６日に拒絶査定不服審判が請求され、平成２０年１２月８日付けで手続補正がされた。
　そして、当審において平成２３年６月２８日付けで拒絶理由通知が出されたのに対し、平成２３年８月２９日付けで手続補正がなされたものである。
　
第２　本願発明
　
　本願の請求項１に係る発明は、平成２３年８月２９日付け手続補正により補正された特許請求の範囲の請求項１に記載されたとおりの、「【請求項１】　テトラブチルアンモニウム塩を有効成分とすることを特徴とする腫瘍細胞増殖抑制剤。」（以下、「本願発明」という。）である。　
　
第３　引用例
　
１．本願出願日前に頒布された刊行物である「YAO,X. et al.，Activity of voltage-gated K＋channels is associated with cell proliferation and  Ca２＋influx in carcinoma cells of colon cancer，Life Sci.，1999，Vol.65, No.1，p.55-62 」（以下、「引用例１」という。）には、以下の事項が記載されている（英文のため、翻訳文で記載する）。 
　
ア　Summaryの第１〜６行「Cell・・・ channels.」 
 「［３Ｈ］トリチウム取り込みにより測定された、直腸がん由来のカルシノーマ（癌腫）細胞ＤＬＤ−１の増殖は、電位依存性Ｋ＋チャネル阻害剤である４−アミノピリミジンの存在によって著しく減少した。ＴＰｅＡ（テトラペンチルアンモニウム）、ＴＥＡ（テトラエチルアンモニウム）、ベラパミルやジルチアゼムを含むいくつかの非選択的Ｋ＋チャネル阻害剤もまた、電位依存性Ｋ＋チャネルを阻害すると報告された濃度において、［３Ｈ］トリチウム取り込みを阻害した。」 
　
イ　Summaryの第１３〜１６行「The results・・・ cells.」 
 「実験結果は、Ｋ＋チャネル阻害剤が［Ｃａ２＋］iの流入を阻害していることを示唆している。Ｋ＋チャンネルの動作が大腸癌細胞のＣａ２＋流入を制御し、大腸癌細胞の増殖を制御しているのかもしれない。」 
　
ウ　第５５頁の本文第１〜３行「Ｋ＋channels・・・ rates.」 
 「Ｋ＋チャネルは、癌細胞系列を含む多くのタイプの細胞の増殖に関与していることが報告されている。Ｋ＋チャネル活性の増強は、細胞増殖速度の加速に関連している。」 
　
エ　第５６頁の第２６〜３５行「［３Ｈ］thymidine uptake and cell growth・・・haemocytometer. 」 
 「［３Ｈ］チミジン取り込み及び細胞増殖  
 １ウェルあたり１０５細胞が０．２５ｍｌの１００Ｕ／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含む１０％ＦＢＳ添加９０％ＲＰＭＩ１６４０中で、平底９６ウェル培養プレート上で培養された。細胞は３７℃５％ＣＯ２空気中で２４時間、Ｋ＋チャネル阻害剤存在下又は非存在下で培養された。培養物は、［３Ｈ］チミジンの１μＣｉ／ウェルで刺激され、multiple cell harvester（Cambridge Technology, Inc. USA）で培養することにより、取り込みは６時間後に測定された。細胞のＤＮＡに取り込まれた［３Ｈ］チミジンは液体シンチレーションカウンター（Beckman LS1801）によって測定された。［３Ｈ］チミジン刺激なしの細胞は単層から直接培養され、ヘモサイトメーターの位相差で計測された。」 
　 
オ　第５７頁の下から１行〜第５８頁第８行「We found that ・・・test. 」 「我々は、５０μＭ　ＴＰｅＡがほぼ完全に細胞増殖を阻害するのに対し、２０ｍＭ　ＴＥＡは細胞増殖を元の６６％に抑制することを見いだした。表１は［３Ｈ］チミジンの取り込みは１００μＭのベラパミルや１００μＭのジルチアゼムの存在によっても顕著に減少したことを示す。細胞増殖におけるＫ＋チャネル阻害剤の影響は、さらに３０時間の阻害剤処理後に細胞数を数えることによっても確認され、細胞増殖は［３Ｈ］チミジンの取り込み実験と近い割合で阻害された（data not shown）。細胞は正常な形態を保ち、０．２％トリパンブルー実験で示されたように９５％以上の細胞が生存していたので、チャネル阻害剤処理後にも、培養細胞は健康であるように見受けられた。」 
　
カ　第６１頁の第４５〜５１行「Through these experiments,・・・cells. 」 
 「これらの実験を通して、Ｋ＋チャネル活性とＣａ２＋流入の間の強い関連性が確かめられた。Ｃａ２＋流入の制御は、次いで有糸分裂の間にＧ１からＳへの移行に影響を与え、細胞の増殖に影響する可能性がある。  
 　結論として、我々は電位依存性Ｋ＋チャネルが結腸直腸の癌腫細胞株ＤＬＤ−１の増殖に重要な関与をすることを示した。Ｋ＋チャネル活性は、Ｃａ２＋のこれらの細胞への流入を制御し、それによってこれらの細胞の増殖に影響しているのかもしれない。」 
　　 
　上記のように、引用例１には、非選択的Ｋ＋チャネル阻害剤であるＴＥＡ（テトラエチルアンモニウム）が、直腸がん由来のカルシノーマ（癌腫）細胞ＤＬＤ−１すなわち腫瘍細胞の増殖を抑制したことが記載されている（ア〜カ）。また、引用例１において［３Ｈ］チミジン取り込み及び細胞増殖に用いた「ＲＰＭＩ１６４０」培地（エ）には塩化カリウムや塩化ナトリウム等の無機塩が存在するので（例えば特表平６−５００７０３号公報の第１０頁左上欄の表３を参照。）、前記培地中には「テトラエチルアンモニウム塩」が存在すると解される。
　したがって、引用例１には以下の発明が記載されている。
「非選択的Ｋ＋チャネル阻害剤であるテトラエチルアンモニウム塩を有効成分として含有する腫瘍細胞増殖抑制剤」（以下、「引用例１発明」という。）　
　
２．本願出願日前に頒布された刊行物である「M.Rapacon, Contribution of calcium-activated potassium channels to the vasodilator effect of bradykinin in the isolated, perfused kidney of the rat, British Journal of Pharmacology, 1996, Vol.118, p1504-1508 」（以下、「引用例２」という。）には、以下の事項が記載されている（英文のため、翻訳文で記載する）。 
　
（ａ）Summaryの第６〜７行「2. The non-specific ・・・ nitroprusside.」 
 「２．非選択的Ｋ＋チャネル阻害剤であるＴＥＡ（テトラエチルアンモニウム）およびＴＢＡ（テトラブチルアンモニウム）は、ブラジキニンおよびクロマカリムによる血管拡張応答を減退させたが、ニトロプルシドによる血管拡張応答は減退させなかった。」
　 　
（ｂ）第１５０５頁左欄の第４３〜４９行「Non-specific inhibitors ・・・ nitroprusside.」 
 「非選択的Ｋ＋チャネル阻害剤 
 ＴＥＡ（10mM）およびＴＢＡ（30μＭ）はクロマカリムによる血管拡張応答を顕著に減退しており、Ｋ＋チャネルを効率的に阻害した。両者はともにブラジキニンによる血管拡張効果をおおよそ５０％減退させた（図１、２）。両Ｋ＋チャネル阻害剤は、ともにニトロプルシドによる血管拡張応答には影響を及ぼさなかった。」 
 　
第４　対比 
　 
　本願明細書の【０００７】に「非選択的Ｋ＋チャネル阻害剤であるテトラブチルアンモニウム（ＴＢＡ）」との記載があること、および引用例２の記載からみて（（ａ），（ｂ））、本願発明の「テトラブチルアンモニウム塩」が非選択的Ｋ＋チャネル阻害剤であることは自明である。
　そこで、本願発明と引用例１発明とを対比すると、両者は「非選択的Ｋ＋チャネル阻害剤を有効成分として含有する腫瘍細胞増殖抑制剤」である点で一致し、以下の点で相違する。
　
［相違点］
　前者の非選択的Ｋ＋チャネル阻害剤は「テトラブチルアンモニウム塩」であるのに対し、後者は「テトラエチルアンモニウム塩」である点。
　
第５　判断
　
　当審で平成２３年６月２８日付けで出された拒絶理由通知における理由の概要は、本願請求項１に係る発明は、引用文献Ａ（すなわち上記引用例１）および引用文献Ｂ（すなわち上記引用例２）の記載からみて、当業者が容易に想到し得た事項である、というものである。
　そこで、上記第４で認定した相違点について、以下に検討する。
　
　引用例１には、ＴＰｅＡ（テトラペンチルアンモニウム）およびＴＥＡ（テトラエチルアンモニウム）のような非選択的Ｋ＋チャネル阻害剤が、直腸がん由来のカルシノーマ（癌腫）細胞ＤＬＤ−１の増殖を抑制すること（ア，エ，オ）、Ｋ＋チャネルの動作が大腸癌細胞の増殖を制御している可能性が示唆されていること（イ，カ）、さらに、Ｋ＋チャネルが癌細胞の増殖速度の加速に関連していることが報告されていること（ウ）、が記載されている。　
　ここで、腫瘍治療に有効な成分の開発に繋がることを期待して、腫瘍細胞増殖抑制作用を有する新たな化合物を探索することは、医薬分野において自明の課題である。
　よって、引用例１に接した当業者は、ＴＰｅＡおよびＴＥＡと同様に腫瘍細胞増殖抑制作用が得られることを期待して、非選択的Ｋ＋チャネル阻害剤の範疇に包含される他の化合物についても、腫瘍細胞増殖抑制作用の測定を試みることを自然に想起するものである。
　そして、引用例２には、ＴＥＡおよびＴＢＡ（テトラブチルアンモニウム）がいずれも非選択的Ｋ＋チャネル阻害剤であり、Ｋ＋チャネルを効率的に阻害することが記載されているのであるから（ａ，ｂ）、引用例１発明におけるＴＥＡと同様に腫瘍細胞増殖抑制作用が得られることを期待して、ＴＥＡの代わりに、ＴＥＡと同様に非選択的Ｋ＋チャネル阻害活性を有することが本願出願日前に知られているＴＢＡを用い、本願発明の構成を得ることは、当業者が容易に想到しえた事項である。
　また、本願明細書の実施例１（【００３０】〜【００３３】）においてＴＢＡが腫瘍細胞増殖抑制作用効果を有することが確認され、実施例２（【００３４】〜【００３５】）において血球への影響が少ないという効果が記載されているが、本願明細書には、非選択的Ｋ＋チャネル阻害剤の範疇に包含されるＴＢＡ以外の化合物を用いた比較例が記載されていないので、ＴＢＡから得られた前記のような効果が、引用例１に記載されている事項からみて当業者が予測し得る範囲を超えるほど顕著であるか否かについて、当業者が客観的に判断し得る根拠は何ら存在しない。
　よって、本願発明により得られた効果は格別顕著な効果ではない。
　　
第６　請求人の主張について
　
　請求人は、当審拒絶理由通知に対して平成２３年８月２９日付けで提出した意見書において、次の（１）および（２）の事項を主張している。
（１）引用文献Ａ（すなわち引用例１）の５７ページの表１に示されるように、いかなるＫ＋チャネル阻害剤も効果的に細胞増殖を抑制するわけではなく、ＫＡＴＰ、ＫＣａ及びＫｖタイプのＫ＋チャネルを阻害しうる、非特異的Ｋ＋チャネル阻害剤であるＴＰｅＡ及びＴＥＡの添加は、それぞれＤＬＤ−１細胞の増殖率が４．６±０．１及び６６±３であり（注；Controlの増殖率は１００±７）、細胞増殖抑制の効果が一定しないという結果となっている。したがって、引用文献Ａ（引用例１）に触れた当業者であれば、細胞増殖抑制に効果が高いＴＰｅＡや、細胞増殖抑制に効果的であり、ターゲットが限られるため副作用が少ないと予想されるＫｖタイプのＫ＋チャネル阻害剤について検討すると考えられ、あえて非特異的Ｋ＋チャネル阻害剤について検討する動機付けは何ら記載されてない。
（２）いかなるＫ＋チャネル阻害剤も効果的に細胞増殖を抑制することができるわけではないことは引用文献Ａ（引用例１）に記載されたとおりであるので、引用例２に記載されているようにＴＢＡがＴＥＡと同様にＫ＋チャネルの阻害能を示したからといって、ＴＢＡの細胞増殖抑制効果を期待する動機付けになるとは考えられない。  
　   
　上記請求人の主張について、以下に検討する。
　まず（１）について、請求人は「細胞増殖抑制の効果が一定しない」と主張しているが、「４．６±０．１及び６６±３」という結果は、非特異的Ｋ＋チャネル阻害剤の中でもＴＰｅＡとＴＥＡとでは腫瘍細胞増殖抑制効果の程度が異なることを示すものの、ＴＰｅＡとＴＥＡそれぞれから得られる細胞増殖抑制効果が一定しないことを示すものではない。すなわち引用例１の前記表１に記載された結果は、非特異的Ｋ＋チャネル阻害剤であるＴＰｅＡとＴＥＡとが、効果の程度に差はあるものの、いずれも細胞増殖抑制効果を有することを示すものである。
　よって、引用例１には、当業者が、腫瘍細胞増殖抑制作用を有する新たな化合物を探索するという自明の課題を解決する手段として、ＴＰｅＡとＴＥＡ以外の非特異的Ｋ＋チャネル阻害剤化合物についても腫瘍細胞抑制効果の有無を試みる十分な動機付けが記載されているといえる。
　次に（２）について、確かに全種類のＫ＋チャネル阻害剤が効果的に細胞増殖を抑制するとはいえないものの、引用例１には非特異的Ｋ＋チャネル阻害剤が腫瘍細胞抑制効果を有すること、Ｋ＋チャネルの動作が大腸癌細胞の増殖を制御している可能性が示唆されていること（イ，カ）、さらにＫ＋チャネルが癌細胞の増殖速度の加速に関連していることが報告されていること（ウ）が記載されているのであるから、当業者は、引用例２に記載のようにＴＥＡと同様のＫ＋チャネル阻害能を有し、しかも化学構造がＴＰｅＡとＴＥＡのいずれにも酷似している非特異的Ｋ＋チャネル阻害剤であるＴＢＡが腫瘍細胞抑制効果を有するであろうことを、自然に想起するはずである。
　よって、ＴＢＡの腫瘍細胞増殖抑制効果を期待する動機付けは十分に存在する。
　以上の理由により、請求人の主張（１）および（２）はいずれも認められない。
　
第７　むすび
　
　以上のとおり、本願の請求項１に係る発明は、引用例１および２に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により、特許を受けることができない。
　したがって、本願は拒絶されるべきである。
　よって、結論のとおり審決する。