(57)【要約】医薬品等の中間体として有用な光学活性１，４−ベンゾジオキサン誘導体を、安価な原料から簡便に、且つ安全に製造する方法を提供する。  カテコール（２）と光学活性３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール（３）との反応より得られる光学活性トリオール化合物（５）をスルホニル化し、光学活性トリスルホナート（６）としたのち、塩基による閉環をおこない、光学活性１，４−ベンゾジオキサン（１）を製造する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
第一工程において、
式（２）
2004011451.tif 000035
で表されるカテコールを、
溶媒中、
塩基の存在下、
一般式（３）
2004011451.tif 000036
（式中、Ｘはハロゲン、＊は不斉中心を表す。）で示される光学活性３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール
または式（４）
2004011451.tif 000037
（＊は前記と同じ。）で示される光学活性グリシドールと反応させて
式（５）
2004011451.tif 000038
（＊は前記と同じ。）で示される光学活性トリオール化合物とし、
ついで第二工程において
第三級アミン存在下、
スルホニル化剤と反応させて、
一般式（６）
2004011451.tif 000039
（式中、Ｒは炭素数１〜１２のアルキル基または非置換もしくは炭素数１〜１２で置換したフェニル基を表す。＊は前記と同じ。）で示される光学活性トリスルホナート化合物とし、
さらに第三工程において
該光学活性トリスルホナート化合物を
プロトン性溶媒、またはプロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の混合溶媒中、
塩基で処理して閉環させることを特徴とする、
式（１）
2004011451.tif 000040
（Ｒ，＊は前記と同じ。）で示される光学活性１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法。
【請求項２】
Ｘが塩素原子である請求項１に記載の光学活性１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法。
【請求項３】
第一工程において、塩基としてアルカリ金属水酸化物を使用する請求項１〜２に記載の光学活性１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法。
【請求項４】
第一工程において、溶媒として水を使用する請求項１〜３に記載の光学活性１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法。
【請求項５】
第二工程において、スルホニル化剤が
炭素数６〜１２のアリールスルホニルクロライド、または炭素数１〜１２のアルキルスルホニルクロライドである請求項１〜４のいずれかに記載の光学活性１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法。
【請求項６】
第二工程において、スルホニル化剤が
ｐ−トルエンスルホニルクロライドである請求項１〜４に記載の光学活性１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法。
【請求項７】
第二工程において、第三級アミンとしてトリエチルアミンとＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−１，６−ヘキサンジアミンとの混合アミンを使用する請求項１〜６のいずれかに記載の光学活性１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法。
【請求項８】
第三工程において、塩基として炭素数１〜４のナトリウムアルコキシドを使用する請求項１〜７のいずれかに記載の光学活性１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法。
【請求項９】
ナトリウムアルコキシドがナトリウムメトキシドである請求項８に記載の光学活性１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法。
【請求項１０】
第三工程において、プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の混合溶媒として炭素数１〜４のアルコールとテトラヒドロフランとの混合溶媒を使用する請求項１〜９に記載の光学活性１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法。
【請求項１１】
プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の混合溶媒がメタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒である請求項１０に記載の光学活性１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法。
【請求項１２】
光学活性３−ハロゲノ−１，３−プロパンジオールが（Ｒ）−体である請求項１〜１１に記載の（Ｒ）−１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法。
【請求項１３】
式（２）
2004011451.tif 000041
で示されるカテコールを
一般式（３）
2004011451.tif 000042
（式中、Ｘはハロゲン、＊は不斉中心を表す。）で示される光学活性３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール、または式（４）
2004011451.tif 000043
（＊は前記と同じ。）で示される光学活性グリシドールと、
溶媒中、塩基の存在下に反応させることを特徴とする式（５）
2004011451.tif 000044
（＊は前記と同じ。）で表される光学活性トリオール化合物の製造方法。
【請求項１４】
塩基として水酸化ナトリウムを使用する請求項１３に記載の製造法。
【請求項１５】
溶媒として水を使用する請求項１３〜１４に記載の製造法。
【請求項１６】
Ｘが塩素原子である請求項１３〜１５に記載の製造法。
【請求項１７】
一般式（５）
2004011451.tif 000045
で示される光学活性トリオール化合物を
第三級アミン存在下、スルホニル化剤と反応させることを特徴とする、
一般式（６）
2004011451.tif 000046
（式中、Ｒは炭素数１〜１２のアルキル基または非置換もしくは炭素数１〜１２で置換したフェニル基を表す。＊は前記と同じ。）で示される光学活性トリスルホナート化合物の製造法。
【請求項１８】
スルホニル化剤が炭素数６〜１２のアリールスルホニルクロライド、または炭素数１〜１２のアルキルスルホニルクロライドである請求項１７に記載の製造法。
【請求項１９】
スルホニル化剤がｐ−トルエンスルホニルクロライドである請求項１８に記載の製造法。
【請求項２０】
第三級アミンとしてトリエチルアミンとＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−１，６−ヘキサンジアミンとの混合アミンを使用する請求項１７〜１９のいずれかに記載の製造法。
【請求項２１】
一般式（６）
2004011451.tif 000047
（＊は不斉中心を表す。）で示される光学活性トリスルホナート化合物をプロトン性溶媒、またはプロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の混合溶媒中、塩基で処理して閉環させることを特徴とする、式（１）
2004011451.tif 000048
（＊は前記と同じ。）で示される光学活性１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法。
【請求項２２】
塩基として炭素数１〜４のナトリウムアルコキシドを使用する請求項２１に記載の製造法。
【請求項２３】
塩基がナトリウムメトキシドである請求項２１に記載の製造法。
【請求項２４】
プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の混合溶媒として、炭素数１〜４のアルコールとテトラヒドロフランとの混合溶媒を使用する請求項２１〜２３に記載の製造法。
【請求項２５】
プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の混合溶媒として、メタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒を使用する請求項２１〜２３に記載の製造法。
【請求項２６】
一般式（６）
2004011451.tif 000049
（式中、Ｒは炭素数１〜１２のアルキル基又は非置換もしくは炭素数１〜１２で置換されたフェニル基を表す。）で表される光学活性トリスルホナート誘導体。
【請求項２７】
Ｒがｐ−トリルである請求項２６に記載の誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】        本発明は、α−アドレナリン拮抗薬、ドーパミンアゴニスト等の医薬品の中間体として有用な光学活性１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法に関する。
【背景技術】        本発明で目的とする化合物、光学活性１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法として、従来法の大部分は、反応工程数が多段階であり、非常に煩雑である。
一方、比較的簡便な製造法としては、例えば
１）リパーゼによるラセミ体の２−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサンの分割方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３３，６２８３−６２８６，（１９９２））
２）カテコールと光学活性グリシジルトシレートとを炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム存在下反応させる方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２９，３６７１（１９８８）；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３２，１４０２−１４０７（１９８９）；ＥＰ９４０２９０４（特開平９−５０２４３１））カテコールと光学活性グリシジルニシレートとを炭酸カリウム存在下で反応させる方法（特開平１０−４５７４６）；
４）カテコールと光学活性グリシジルニシレートとをフッ素塩在下、または触媒量のフッ素塩と理論量の無機アルカリ塩の共存下、反応させる方法（特開２００１−３１６３８５）；
５）モノアルキルカテコールと光学活性３−クロロ−１，３−プロパンジオールを反応させ、ジオール体を得、これをスルホナート体または環状カーボネート体に変換し、脱保護した後に閉環して、１，４−ベンゾジオキサン誘導体を製造する方法（特開平２００１−８１０８６，ＷＯ９８５１６８０，ＷＯ９６３０３６０）；などが開示されている。
【発明の開示】
１）の方法は光学分割法であるため、収率も低く、得られた化合物のエナンチオ過剰率も高くない。
２）の手法も収率が低く、またラセミ化が進行する。
３）の手法においては、高価なグリシジルニシレートを使用しており、また晶析精製段階における収率も良くない。
４）の手法は高収率、高選択性で目的生成物が得られるものの、高価なグリシジルニシレート、フッ化セシウムを使用しなければならず、また含フッ素溶液の廃棄にも問題が残る。
５）の方法は脱保護の手法として水素添加反応を用いており、高価なパラジウム触媒を使用しなければならない。またこの水素添加反応は、爆発性、可燃性のある高圧水素ガスを扱うため設備面、安全面での課題も残る。など、
これらの方法は工業的に問題となる点が多く、より優れた方法の開発が求められている。
本発明は上記現状に鑑み、下記一般式（１）
2004011451.tif 000002
で表される光学活性１，４−ベンゾジオキサン誘導体を入手容易な原料から、安全かつ効率的に、更には工業的に有利な方法で製造することを目的とするものである。
すなわち、本発明は、第一工程において、式（２）
2004011451.tif 000003
で表されるカテコールを、溶媒中、塩基の存在下、一般式（３）
2004011451.tif 000004
（式中、Ｘはハロゲン原子、＊は不斉炭素中心を表す。）で示される光学活性３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール
または式（４）
2004011451.tif 000005
（＊は前記と同じ。）で示される光学活性グリシドールと反応させて
式（５）
2004011451.tif 000006
（＊は前記と同じ。）で示される光学活性トリオール化合物とし、
ついで第二工程において
第三級アミン存在下、
スルホニル化剤と反応させて、
一般式（６）
2004011451.tif 000007
（式中、Ｒは炭素数１〜１２のアルキル基または非置換もしくは炭素数１〜１２で置換したフェニル基を表す。＊は前記と同じ。）で示される光学活性トリスルホナート化合物とし、
さらに第三工程において
該光学活性トリスルホナート化合物を
プロトン性溶媒、またはプロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の混合溶媒中、
塩基で処理して閉環させることを特徴とする、一般式（１）
（＊は前記と同じ。）で示される光学活性１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法である。
2004011451.tif 000008
また本発明は、式（２）
2004011451.tif 000009
で示されるカテコールを
一般式（３）
2004011451.tif 000010
（式中、Ｘはハロゲン原子、＊は不斉炭素中心を表す。）で示される光学活性３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール、
または式（４）
2004011451.tif 000011
（＊は前記と同じ）で示される光学活性グリシドールと、
溶媒中、
塩基の存在下に反応させることを特徴とする式（５）
2004011451.tif 000012
（＊は前記と同じ）で表される光学活性トリオール化合物の製造方法である。
また、一般式（５）
2004011451.tif 000013
で示される光学活性トリオール化合物を第三級アミン存在下、スルホニル化剤と反応させることを特徴とする、
一般式（６）
2004011451.tif 000014
（式中、Ｒは炭素数１〜１２のアルキル基または非置換もしくは炭素数１〜１２で置換したフェニル基を表す。＊は前記と同じ。）で示される光学活性トリスルホナート化合物の製造法である。
また、一般式（６）
2004011451.tif 000015
（＊は不斉炭素中心を表す。）で示される光学活性トリスルホナート化合物をプロトン性溶媒、またはプロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の混合溶媒中、塩基で処理して閉環させることを特徴とする、式（１）
2004011451.tif 000016
（＊は前記と同じ。）で示される光学活性１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法である。
さらには、一般式（６）
2004011451.tif 000017
（式中、Ｒは炭素数１〜１２のアルキル基または非置換もしくは炭素数１〜１２で置換されたフェニル基を表す。）で表される光学活性トリスルホナート誘導体でもある。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、本発明を詳述する。
本製造方法のスキームを示す。
2004011451.tif 000018
（スキーム中、Ｘはハロゲン原子、Ｒは炭素数１〜１２のアルキル基または非置換もしくは炭素数１〜１２で置換されたフェニル基、＊は不斉炭素中心を表す。）
以下に、これら第１工程から第３工程を詳細に説明する。
１．第１工程
本工程は、カテコール（２）
2004011451.tif 000019
を溶媒中、塩基の存在下、
光学活性３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール（３）
2004011451.tif 000020
あるいは光学活性グリシドール（４）
2004011451.tif 000021
を作用させ、光学活性トリオール化合物（５）
2004011451.tif 000022
を得ることからなる。
光学活性３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール（３）において、Ｘはハロゲン原子を表す。具体的には塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を挙げることができる。原料の入手容易さの観点から、好ましくは塩素原子、臭素原子であり、さらに好ましくは塩素原子である。
カテコール（２）の使用量は、光学活性３−ハロゲノ−１，２−プロパンジオール（３）あるいは光学活性グリシドール（４）に対して１〜１０モル当量、より好ましくは２〜３モル当量である。カテコール（１）の使用量が少なすぎると系内でグリシドールの自己重合が進行し、収率の低下につながる。
なお、光学活性３−ハロゲノ−１，３−プロパンジオール（３）と比較して、光学活性グリシドール（４）は不安定であるため、化合物の取り扱いや反応収率の観点から、光学活性３−ハロゲノ−１，３−プロパンジオール（３）を使用するのが好ましい。
使用する塩基としては特に限定されず、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、塩化マグネシウムイソプロピルアミド、臭化マグネシウムイソプロピルアミド、塩化マグネシウムジシクロヘキシルアミド等の金属アミド化合物；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、臭化メチルマグネシウム、塩化ｉ−プロピルマグネシウム、塩化ｔ−ブチルマグネシウム等のアルカリ金属化合物；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、マグネシウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどの炭酸塩等が挙げられる。中でも、水素化ナトリウムや水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物、あるいは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、マグネシウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシドは安価であり、本工程の塩基として好ましい。
このような塩基の使用量はカテコール（２）に対して１〜１０モル当量、より好ましくは、３〜５当量である。
本工程において使用する溶媒は、特に限定されないが、塩基として金属アミド、アルカリ金属、アルカリ金属水素化物を使用する場合は非プロトン性有機溶媒を使用するのが好ましく、金属アルコキシド、金属水酸化物、炭酸塩を使用する場合は、非プロトン性溶媒、プロトン性溶媒のどちらを使用しても良い。
非プロトン性有機溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドなどの非プロトン性極性溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコール、ジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサンなどの炭化水素系溶媒；アセトニトリル、ブチロニトリルなどのニトリル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；アセトンなどのケトン系溶媒などが挙げられる。また、プロトン性溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコール系溶媒；水などが挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用しても良い。
本工程においては特に、塩基として水酸化ナトリウムを用い、プロトン性溶媒であるメタノールおよび水を使用するのが好ましい。
反応温度は０℃〜１００℃、好ましくは２０〜４０度である。温度が低すぎると、反応速度が著しく遅くなり、効率的ではない。また温度が高すぎると副生物の生成につながるため好ましくない。
反応終了後、反応液から生成物を取得するためには、一般的な後処理を行えばよい。例えば、塩酸、硫酸などの一般的な無機塩で塩基を中和したのち、一般的な抽出溶媒、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒および抽出溶媒を留去すると、目的化合物が得られる。また反応終了後、減圧加熱等の操作により反応溶媒を留去してから同様の操作を行っても良い。このようにして得られる目的物は、ほぼ純粋なものであるが、晶析精製、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等、一般的な手法により精製を加え、さらに純度を高めても良い。
２．第２工程
本工程は光学活性トリオール化合物（５）
2004011451.tif 000023
を、有機溶媒中、第三級アミンの存在下、スルホニル化剤を作用させることで水酸基をスルホナートへと変換し、
光学活性トリスルホナート化合物（６）
2004011451.tif 000024
を得ることからなる。
水酸基をスルホナートへと変換する方法としては、公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎ社、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ．に記載されている方法、等）を適用するとよい。
スルホニル化剤としては、例えば、ベンゼンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライド、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホニルクロライドもしくは炭素数１〜１２のアルキルスルホニルクロライド、例えばメタンスルホニルクロライド、ドデカンスルホニルクロライド等のスルホニルハライド化合物；ベンゼンスルホン酸無水物、ｐ−トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、メタンスルホン酸無水物等の酸無水物などが挙げられる。
スルホニル化剤の使用量は光学活性トリオール化合物（５）に対して３〜１０モル当量であり、より好ましくは３〜５モル当量である。
第三級アミンとしてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンなど炭素数１〜１２のトリアルキルアミンや、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ．Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの炭素数１〜４のアルキル基とフェニル基からなる第三級アミン；ピリジン、ピコリン、ルチジンなどの含窒素有機塩基；Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−１，２−エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−１，６−ヘキサンジアミンなど炭素数１〜１０のＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルα，ω−アルキルジアミンなどが挙げられ、これらのアミンは単独で用いても良いし、複数を同時に使用しても良い。特に、トリエチルアミンとＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−１，６−ヘキサンジアミンの混合塩基を使用すると、収率が高まるので好ましい。
アミンの使用量は光学活性トリオール化合物（５）に対して０．１〜１０当量であり、より好ましくは０．１〜５当量である。
反応温度は−２０℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜５０℃である。
用いる有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコール、ジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒；ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル、ブチロニトリルなどのニトリル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒；水などが挙げられ、これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用しても良い。なかでも特にアセトニトリルが好ましい。
反応終了後、反応液から生成物を取得するためには、一般的な後処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水を加え、一般的な抽出溶媒、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒および抽出溶媒を留去すると、目的化合物が得られる。また、反応終了後、減圧加熱等の操作により反応溶媒を留去してから同様の操作を行っても良い。このようにして得られる目的物は、ほぼ純粋なものであるが、晶析精製、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等、一般的な手法により精製を加えさらに純度を高めても良い。
３．第３工程
本工程は、光学活性トリスルホナート化合物（６）
2004011451.tif 000025
をプロトン性溶媒、またはプロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の混合溶媒中、塩基で処理することで、
光学活性１，４−ベンゾジオキサン誘導体（１）
2004011451.tif 000026
を得ることからなる。
使用する塩基としては特に限定されないが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化バリウム等の金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、塩化マグネシウムジイソプロピルアミド、臭化マグネシウムイソプロピルアミド、塩化マグネシウムジシクロヘキシルアミド等の金属アミド化合物；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、臭化メチルマグネシウム、塩化ｉ−プロピルマグネシウム、塩化ｔ−ブチルマグネシウム等のアルカリ金属化合物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、マグネシウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の金属水素化物；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアニリン、ピリジン等のアミン類等を挙げることができる。水素化ナトリウムや水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の金属水酸化物、あるいは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、マグネシウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコキシドは安価であり、本工程の塩基として好ましい。
塩基の使用量は光学活性トリスルホナート化合物（６）に対して２〜３０モル当量、好ましくは３〜１２モル当量がよい。
反応温度は０〜１００℃、好ましくは２０〜４０℃がよい。
本工程で使用できる反応溶媒は、プロトン性溶媒またはプロトン性溶媒を成分として含む混合溶媒である。プロトン性溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒が上げられる。水、またはメタノールは安価であり、本工程の溶媒として好ましい。また混合溶媒の一部に非プロトン性溶媒を使用しても差し支えない。非プロトン性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコール、ジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等を挙げることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用しても良い。
反応終了後、反応液から生成物を取得するためには、一般的な後処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水を加え、一般的な抽出溶媒、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒および抽出溶媒を留去すると、目的化合物が得られる。また、反応終了後、減圧加熱等の操作により反応溶媒を留去してから同様の操作を行っても良い。このようにして得られる目的物はほぼ純粋なものであるが、晶析精製、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等、一般的な手法により精製を加え、さらに純度を高めても良い。
以上、本発明の製造法について、各工程を詳細に説明した。
一方、本発明の光学活性トリスルホナート化合物（６）
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は文献未記載の新規化合物である。光学活性トリスルホナート化合物は、本発明第一工程によって効率よく製造できる光学活性トリオール化合物（５）
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を公知の方法（例えば、Ｇｒｅｅｎ社、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ．に記載されている方法、等）によって水酸基をスルホニル化することで容易に誘導できる。光学活性トリスルホナート化合物（６）は、本発明者らによる検討の結果、上記製造法により初めて製造された化合物であり、医薬品中間体としての用途が開発された。
Ｒは炭素数１〜１２のアルキル基または非置換もしくは炭素数１〜１２で置換したフェニル基を表し、具体的にはメチル基、フェニル基、ｐ−トリル基、ニトロフェニル基、メトキシフェニル基、トリフルオロメタンメチル基等が上げられ、好ましくはｐ−トリル基である。＊は不斉炭素中心を表し、一般にα−アドレナリン拮抗薬、ドーパミンアゴニスト等の医薬品の中間体して光学活性トリスルホナート化合物を使用する場合、不斉炭素中心の立体配置として（Ｒ）−体が好ましい。
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
（実施例１）（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシフェノキシ）−１，２−プロパンジオール
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（Ｒ）−３−クロロ−１，２−プロパンジオール（５．０ｇ，４５．２ｍｍｏｌ）（９８．２％ｅｅ）およびカテコール（１０．０ｇ，９０．４ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）に溶かした溶液に、３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７５ｍＬ，２２６．１ｍｍｏｌ）を室温にて３．５時間かけて滴下し、滴下終了後さらに３時間攪拌した。反応溶液に濃塩酸を０℃で滴下し、系内のｐＨを１．０に調整した。つづいて酢酸エチルで抽出を行い、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムより乾燥を行った。減圧下溶媒を留去しシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製し、目的の（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシフェノキシ）−１，２−プロパンジオールを６．７ｇ（収率８１％）で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ３．７９−３．８４（２Ｈ，ｍ），３．９４−４．００（２Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．６Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｍ），６．６９−６．９０（４Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ６２．５，６９．９，７０．５，１１３．３，１１５．３，１１９．１，１２１．１，１４６．６，１４６．６。
（実施例２）（Ｒ）−１，２−ジ（４−トリルスルホニルオキシ）−３−［２−（４−トリルスルホニルオキシ）フェノキシ］プロパン
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実施例１で得られた（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシフェノキシ）−１，２−プロパンジオール（４．５ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１．１ｇ，１１０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルヘキサンジアミン（１．２６ｇ，７．３３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２０．９ｍｇ，１１０．１ｍｍｏｌ）を０℃にて固体のまま添加した。添加終了後０℃にて１時間さらに室温にて２時間攪拌した。反応溶液に水（７０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：３）により単離精製し、目的の（Ｒ）−１，２−ジ（４−トリルスルホニルオキシ）−３−［２−（４−トリルスルホニルオキシ）フェノキシ］プロパンを１４．５ｇ（収率９２％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ２．４１（３Ｈ，ｓ），２．４５（６Ｈ，ｓ），３．８９−３．９７（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．４，５．２Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．２Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ），７．２６−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．６３−７．７７（６Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ２１．３，２１．７，６６．０，６７．１，７５．３，１１３．９，１２１．８，１２４．０，１２７．９，１２８．３，１２９．６，１３０．０，１３１．９，１３２．５，１３２．８，１３８．４，１４５．１，１４５．３，１４５．４，１４９．８。
（実施例３）（Ｒ）−２−［（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）メチル］−１，４−ベンゾジオキサン
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実施例２で得られた（Ｒ）−１，２−ジ（４−トリルスルホニルオキシ）−３−［２−（４−トリルスルホニルオキシ）フェノキシ］プロパン（８０７．４ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）をメタノール：ＴＨＦ＝５：３の混合溶媒（１６ｍＬ）に溶かし、この溶液にナトリウムメトキシド（２０２．４ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）を室温にて固体のまま添加した。２０時間攪拌の後、更にナトリウムメトキシド（６０７．０ｍｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を２時間おきに、３回に分けて添加した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出をした。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）により単離精製し、目的の（Ｒ）−２−［（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）メチル］−１，４−ベンゾジオキサンを２７４．９ｍｇ（収率６９％，９８．０％ｅｅ）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ２．４５（３Ｈ，ｓ），４．０１−４．０６（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．２６（３Ｈ，ｍ），４．３６−４．４０（１Ｈ，ｍ），６．７７−６．９０（４Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ２１．７，６４．３，６７．１，７０．３，１１７．２，１１７．２，１２１．６，１２１．８，１２７．９，１２９．９，１３２．３，１４２．１，１４２．６，１４５．１。
（実施例４）（Ｒ）−１，２−ジ（４−トリルスルホニルオキシ）−３−［２−（４−トリルスルホニルオキシ）フェノキシ］プロパン
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実施例１で得られた（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシフェノキシ）−１，２−プロパンジオール（３００．５ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）をピリジン（１．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１０２５ｍｇ，５３７．５ｍｍｏｌ）を０℃にて固体のまま添加した。添加終了後０℃にて１時間さらに室温にて２１時間攪拌した。反応溶液に水（７０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により単離精製し、目的の（Ｒ）−１，２−ジ（４−トリルスルホニルオキシ）−３−［２−（４−トリルスルホニルオキシ）フェノキシ］プロパンを５１２．４ｍｇ（収率４９％）得た。
（実施例５）（Ｒ）−１，２−ジ（メチルスルホニルオキシ）−３−［２−（メチルスルホニルオキシ）フェノキシ］プロパン
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実施例１で得られた（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシフェノキシ）−１，２−プロパンジオール（１．０ｇ，５．４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４７ｇ，２４．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）に溶かした溶液に、メタンスルホニルクロライド（２．０５ｇ，１７．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を０℃にて１０分間かけて滴下した。添加終了後０℃にて１時間攪拌したのち、反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。減圧下溶媒を留去しシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：３）により単離精製し、目的の（Ｒ）−１，２−ジ（メチルスルホニルオキシ）−３−［２−（メチルスルホニルオキシ）フェノキシ］プロパンを２．０５ｇ（収率９０％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ３．１０（３Ｈ，ｓ），３．１８（１Ｈ，ｓ），３．２１（１Ｈ，ｓ），４．２５−４．３７（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．６６（２Ｈ，ｍ），５．１８−５．２３（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３１（２Ｈ，ｍ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ３１．７，３８．３，３８．７，６７．２，６７．７，７６．０，１１３．０，１２２．５，１２４．０，１２８．５，１３８．３，１４９．９。
（実施例６）（Ｒ）−２−［（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）メチル］−１，４−ベンゾジオキサン
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実施例２で得られた（Ｒ）−１，２−ジ（４−トリルスルホニルオキシ）−３−［２−（４−トリルスルホニルオキシ）フェノキシ］プロパン（７５０．０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）をメタノール：ＴＨＦ＝１：１の混合溶媒（１８ｍＬ）に溶かし、この溶液に３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）を室温にて５分間で滴下した。外温４０℃にて２６時間攪拌の後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出をした。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）により単離精製し、目的の（Ｒ）−２−［（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）メチル］−１，４−ベンゾジオキサンを１２３．１ｍｇ（収率３３％，９８．０％ｅｅ）得た。
【産業上の利用可能性】          本発明により、安価な原料で構成された工程で、安全に、且つ効率良く、光学活性１，４−ベンゾジオキサン誘導体を製造する手法が提供された。また、光学活性トリスルホナート化合物（６）は、上記製造法により初めて製造された化合物であり、医薬品中間体としての用途が開発された。
【国際調査報告】
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