(57)【要約】長期保存においても高い触媒能を維持でき、安定で、反応後の回収、再利用も可能な実用性の高いキラルジルコニウム触媒として、キラルジルコニウム触媒がゼオライトに固定化されていることを特徴とする実用的キラルジルコニウム触媒を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
空気中でも安定で、長期保存の可能な実用的キラルジルコニウム触媒であって、キラルジルコニウム触媒がゼオライトに固定化されていることを特徴とする実用的キラルジルコニウム触媒。
【請求項２】
キラルジルコニウム触媒は、ジルコニウムと光学活性ビナフトール化合物を構成成分とする請求項１の実用的キラルジルコニウム触媒。
【請求項３】
キラルジルコニウム触媒は、配位化合物を構成成分とする請求項１または２の実用的キラルジルコニウム触媒。
【請求項４】
キラルジルコニウム触媒は、次式（Ｉ）
2003076072.tif 000016
（ただし、ＸおよびＹは、同一または別異に水素原子、ハロゲン原子またはフッ素化炭化水素基で、いずれか一方はハロゲン原子またはフッ素化炭化水素基であり、Ｌは配位子である）
で表される請求項３の実用的キラルジルコニウム触媒。
【請求項５】
フッ素化炭化水素基は、パーフルオロアルキル基である請求項４の実用的キラルジルコニウム触媒。
【請求項６】
フッ素化炭化水素基は、炭素数１〜６のパーフルオロアルキル基である請求項４の実用的キラルジルコニウム触媒。
【請求項７】
ゼオライトは、モレキュラーシーブス３Ａ、モレキュラーシーブス４Ａ、およびモレキュラーシーブス５Ａからなる群より選択される請求項１ないし６のいずれかの実用的キラルジルコニウム触媒。
【請求項８】
キラルジルコニウム触媒は、静電的相互作用によりゼオライトに固定化されている請求項１ないし７のいずれかの実用的キラルジルコニウム触媒。
【請求項９】
不活性雰囲気下で減圧加熱乾燥したモレキュラーシーブスと次式（ＩＩ）
2003076072.tif 000017
（ただし、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基である）
で表されるジルコニウムアルコキシドと、次式（ＩＩＩ）
2003076072.tif 000018
（ただし、ＸおよびＹは、同一または別異に水素原子、ハロゲン原子またはフッ素化炭化水素基で、いずれか一方はハロゲン原子またはフッ素化炭化水素基である）
で表される（Ｒ）−ＢＩＮＯＬを混合して得られる実用的キラルジルコニウム触媒。
【請求項１０】
ジルコニウムアルコキシドと（Ｒ）−ＢＩＮＯＬに加え、さらに配位子化合物を混合して得られる請求項９の実用的キラルジルコニウム触媒。
【請求項１１】
配位子化合物は、Ｎ−メチルイミダゾールである請求項１０の実用的キラルジルコニウム触媒。
【請求項１２】
イミンとケイ素エノールエーテルを、請求項１ないし９のいずれかの実用的キラルジルコニウム触媒の存在下に反応させることを特徴とする不斉マンニッヒ反応方法。
【請求項１３】
請求項１ないし９のいずれかの実用的キラルジルコニウム触媒を用いることを特徴とするアザディールス−アルダー反応。
【請求項１４】
請求項１ないし９のいずれかの実用的キラルジルコニウム触媒を用いることを特徴とするストレッカー反応。
【発明の詳細な説明】
技術分野
この出願の発明は、空気中でも安定で、長期保存後も高い触媒能を維持できる実用的キラルジルコニウム触媒に関するものである。さらに詳しくは、この出願の発明は不斉マンニッヒ反応、アザディールス−アルダー反応、ストレッカー反応などに有効に用いられる空気中でも安定で長期保存の可能な実用的キラルジルコニウム触媒に関するものである。
背景技術
天然物質やその類似体の有機合成においては、各種の不斉合成反応が有効である。これらの不斉合成反応に用いられる不斉触媒の中には、高活性で、目的の反応を高選択的に進行させるものも存在するが、多くは、酸素、水、光、あるいは熱などの外部刺激により分解や不活性化を起こしやすく、不安定である。そのため、ほとんどの不斉触媒は、安定な前駆体から使用直前に調製する必要があり、安定で、長期保存が可能であり、反応後に回収、再利用できるような不斉触媒は極めて稀であるのが実情である。
この出願の発明者らは、これまで、不斉マンニッヒ型反応等において有用なキラルジルコニウム触媒を開発し、報告している（例えば、特願平９−１９７５８９；Ｉｓｈｉｔａｎｉ，Ｈ．，Ｕｅｎｏ，Ｍ．，Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．．２０００，１２２，８１８０他）。しかし、このようなキラルジルコニウム触媒もまた、空気中や水存在下では不安定であり、長期保存して利用したり、反応後に回収、再利用したりすることはほとんど不可能であった。そのため、ほとんどの反応系において、反応毎にｉｎ  ｓｉｔｕで調製し、使用していたのが実情である。
キラルジルコニウム触媒を予め調製し、長期保存することができれば、合成反応時の工程数が削減でき、例えば不斉マンニッヒ反応では、操作をより簡略化することが可能となる。また、触媒を回収、再利用できれば、合成反応のコスト削減につながるだけでなく、含金属廃液の量も大幅に削減でき、環境の面からも有用となることが期待される。
したがって、この出願の発明は、以上のとおりの問題点を解決し、長期保存においても高い触媒能を維持でき、安定で、反応後の回収、再利用も可能な実用性の高いキラルジルコニウム触媒を提供することを課題としている。
発明の開示
この出願の発明は、以上のとおりの課題を解決するものとして、第１には、空気中でも安定で、長期保存の可能な実用的キラルジルコニウム触媒であって、キラルジルコニウム触媒がゼオライトに固定化されていることを特徴とする実用的キラルジルコニウム触媒を提供する。
また、この出願の発明は、第２には、キラルジルコニウム触媒は、ジルコニウムと光学活性ビナフトール化合物を構成成分とする実用的キラルジルコニウム触媒を、第３には、キラルジルコニウム触媒は、配位化合物を構成成分とする前記いずれかの実用的キラルジルコニウム触媒を提供する。
さらに、この出願の発明は、第４には、キラルジルコニウム触媒が、次式（Ｉ）
2003076072.tif 000002
（ただし、ＸおよびＹは、同一または別異に水素原子、ハロゲン原子またはフッ素化炭化水素基で、いずれか一方はハロゲン原子またはフッ素化炭化水素基であり、Ｌは配位子である）で表される前記の実用的キラルジルコニウム触媒を、第５には、フッ素化炭化水素基が、パーフルオロアルキル基である前記の実用的キラルジルコニウム触媒を提供する。
この出願の発明は、第６には、フッ素化炭化水素基が、炭素数１〜６のパーフルオロアルキル基である前記の実用的キラルジルコニウム触媒。
この出願の発明は、第７には、ゼオライトが、モレキュラーシーブス３Ａ、モレキュラーシーブス４Ａ、およびモレキュラーシーブス５Ａからなる群より選択される前記いずれかの実用的キラルジルコニウム触媒を、第８には、キラルジルコニウム触媒が、静電的相互作用によりゼオライトに固定化されている前記いずれかの実用的キラルジルコニウム触媒を提供する。
さらに、この出願の発明は、第９には、不活性雰囲気下で減圧加熱乾燥したモレキュラーシーブスと次式（ＩＩ）
2003076072.tif 000003
（ただし、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基である）で表されるジルコニウムアルコキシドと、次式（ＩＩＩ）
2003076072.tif 000004
（ただし、ＸおよびＹは、同一または別異に水素原子、ハロゲン原子またはフッ素化炭化水素基で、いずれか一方はハロゲン原子またはフッ素化炭化水素基である）で表される（Ｒ）−ＢＩＮＯＬを混合して得られる実用的キラルジルコニウム触媒を提供する。
この出願の発明は、第１０には、ジルコニウムアルコキシドと（Ｒ）−ＢＩＮＯＬに加え、さらに配位子化合物を混合して得られる前記の実用的キラルジルコニウム触媒を、第１１には、配位子化合物がＮ−メチルイミダゾールである実用的キラルジルコニウム触媒を提供する。
さらに、この出願の発明は、第１２には、イミンとケイ素エノールエーテルを前記いずれかの実用的キラルジルコニウム触媒の存在下に反応させることを特徴とする不斉マンニッヒ反応方法を提供する。
そして、この出願の発明は、第１３には、前記いずれかの実用的キラルジルコニウム触媒を用いることを特徴とするアザディールス−アルダー反応を、第１４には、前記いずれかの実用的キラルジルコニウム触媒を用いることを特徴とするストレッカー反応をも提供する。
発明を実施するための最良の形態
この出願の発明者らは、鋭意研究により、これまでに報告しているキラルジルコニウム触媒について、種々の条件を検討したところ、保持剤としてゼオライトを用いることにより、反応終了後に触媒の回収、再利用が可能となり、再利用された触媒の触媒能が維持されることを見出し、本願発明に至ったものである。
すなわち、この出願の発明の実用的キラルジルコニウム触媒は、キラルジルコニウム触媒がゼオライトに固定化されていることを特徴とするものである。このとき、キラルジルコニウム触媒の種類はとくに限定されないが、例えば、次式
2003076072.tif 000005
2003076072.tif 000006
（ただし、ＸおよびＹは、同一または別異に水素原子、ハロゲン原子またはフッ素化炭化水素基で、同一分子内ではＸ、Ｙのいずれかがハロゲン原子またはフッ素化炭化水素基であり、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基、Ｌは配位子を示す）
のＡ〜Ｆで表される各種の光学活性ビナフトール類が好ましく例示される。中でもＡで表されるものが好ましく、Ａにおける、配位子Ｌとしては、Ｎ−メチルイミダゾールや１，２−ジメチルイミダゾールが例示される。
この出願の発明の実用的キラルジルコニウム触媒において、キラルジルコニウム触媒の固定化担体として使用されるゼオライトは特に限定されない。具体的には、脱水剤として使用されるモレキュラーシーブス（ＭＳ）３Ａ、４Ａ、５Ａ等が安価で入手し易いことから好ましい。モレキュラーシーブスを固定化担体として用いる場合、その粒径や細孔径等はとくに限定されず、使用するキラルジルコニウム錯体の分子量や配位子、あるいは溶媒の種類に応じて適宜選択すればよい。これらは、吸着あるいは吸収している不純物や水分を除去するために、予め真空下で加熱乾燥した後に使用することが好ましい。また、ゼオライトに代わり、類似の酸化物もしくは複合酸化物のうち、同様の触媒効果の得られるものも含まれる。具体的には、ジビニルベンゼン架橋型ポリスチレン、硫酸カルシウム等から成るＤｒｉｅｒｉｔｅＲ（Ｗ．Ａ．Ｈａｍｍｏｎｄ  Ｄｒｉｅｒｉｔｅ  Ｃｏ．の登録商標）、ＳｉＯ２等からなる吸着剤ＣｅｌｉｔｅＲ（Ｃｅｌｉｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｗｏｒｌｄ  Ｍｉｎｅｒａｌｓ  Ｉｎｃ．）の登録商標）等が含まれる。
この出願の発明の実用的キラルジルコニウム触媒において、キラルジルコニウム触媒は、静電的相互作用におりゼオライトに固定化されてものであり、キラルジルコニウム触媒を担体となるゼオライトとともに、例えば溶液中で混合することにより簡単に得られるものである。具体的には、不活性雰囲気下で減圧加熱乾燥したゼオライト（例えば前記のＭＳ５Ａ）と次式（ＩＩ）
2003076072.tif 000007
（ただし、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基である）
で表されるジルコニウムアルコキシドと、次式（ＩＩＩ）
2003076072.tif 000008
（ただし、ＸおよびＹは、同一または別異に水素原子、ハロゲン原子またはフッ素化炭化水素基で、いずれか一方はハロゲン原子またはフッ素化炭化水素基である）
で表される（Ｒ）−ＢＩＮＯＬと、配位子をそれぞれベンゼンに添加し、混合すればよい。そして、溶媒を除去し、乾燥させれば、本願発明の実用的キラルジルコニウム触媒が得られる。得られた実用的キラルジルコニウム触媒は、空気（湿気）中、室温下での保存が可能であり、長期に渡り触媒活性がほとんど変化しない。さらに、乾燥させた触媒をアルゴンや窒素等の不活性雰囲気下で保存すれば、触媒の調製から数ヶ月経過後も高い触媒能を維持できる。
この出願の発明の実用的キラルジルコニウム触媒は、ゼオライトに固定化された状態で反応中に添加、使用できるものである。すなわち、ゼオライトに固定化されたキラルジルコニウム触媒は、再び脱離させなくても、各種の有機合成反応における不斉触媒として作用するのである。また、このような実用的キラルジルコニウム触媒は、反応溶媒中に溶解することなく、ゼオライトに固定化された状態で反応系内にあることから、反応終了後には、ろ過や溶媒除去等の一般的で簡便な操作により回収できる。そして、回収された実用的キラルジルコニウム触媒は、再び長期保存されてもよいし、次の反応に用いられてもよい。このとき、触媒能は後述の実施例からも明らかなように、当初の状態とほとんど変わらず、再利用触媒を用いても高い収率および立体選択性での反応が進行する。
したがって、この出願の発明の実用的キラルジルコニウム触媒を用いることにより、触媒そのものの使用量だけでなく、触媒除去のための精製操作に使用される溶媒量をも削減でき、また、含金属廃液の量が大幅に減少することから、コスト面だけでなく、環境の面からも有用性が高い。また、これまでキラルジルコニウム触媒を用いる不斉マンニッヒ反応等の反応操作においては、まず、触媒を反応系内で調製する必要があったが、この出願の発明の実用的キラルジルコニウム触媒を用いれば、そのような工程を省略でき、反応が簡略化される。
以下、実施例を示してこの出願の発明についてさらに詳細に説明する。もちろん、この出願の発明は、以下の実施例に限定されるものではないことはいうまでもない。
実  施  例
＜実施例１＞  実用的キラルジルコニウム触媒（ゼオライト固定化キラルジルコニウム触媒；ＺｉＰ）の調製
アルゴン雰囲気中、減圧下で加熱し、十分に乾燥させたモレキュラーシーブス５Ａ（粉末状、Ａｌｄｒｉｃｈ社）（２４０ｍｇ）中にジルコニウムテトラ−ｔｅｒｔ−ブトキシド（以下Ｚｒ（ＯｔＢｕ）４；１５．３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）ベンゼン溶液（０．５ｍｌ）、（Ｒ）−６，６’−（Ｃ２Ｆ５）２ＢＩＮＯＬ（３５．５ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（１．０ｍｌ）、およびＮ−メチルイミダゾール（以下ＮＭＩ；１３．１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（０．５ｍｌ）を室温下で順次加え、８０℃にて２時間撹拌し、キラルジルコニウム錯体ベンゼン溶液を調製した。その後、減圧下で溶媒を留去し、５０℃にて真空（０．２ｍｍＨｇ）下で１時間乾燥し、ＺｉＰを定量的に得た（３０３．９ｍｇ）。
得られたＺｉＰの構造解析をＮＭＲにより行ったところ、Ｚｒ（ＯｔＢｕ）４、（Ｒ）−６，６’−（Ｃ２Ｆ５）２ＢＩＮＯＬおよびＮＭＩをジクロロメタン中で混合してｉｎ  ｓｉｔｕで調製したキラルジルコニウム触媒と良く似た明確なスペクトルが得られた。
以下、乾燥後の取り扱いは空気中で行い、保存は特に記載されない限り容器にアルゴンを満たして行った。
＜実施例２＞  実用的キラルジルコニウム触媒を用いたマンニッヒ反応（（Ｒ）−Ｍｅｔｈｙｌ  ２，２’−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ（３ａ）の合成）
ベンズアルデヒドと２−アミノフェノールより合成したイミン（１ａ）とイソ酪酸メチル由来のケテンシリルアセタール（２ａ）によるエナンチオ選択的なマンニッヒ反応を行った。
2003076072.tif 000009
実施例１で得られたＺｉＰ（１５２．０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を反応容器に入れ、アルゴン雰囲気に置換した後、ＮＭＩ（０．０４ｍｍｏｌ、イミン（１ａ）の２０ｍｏｌ％）の塩化メチレン溶液（０．５ｍｌ）を加え、室温下で３０分撹拌した。その後−４５℃でベンズアルデヒドと２−アミノフェノールより合成したイミン（１ａ）（０．２ｍｍｏｌ）とイソ酪酸メチル由来のケテンシリルアセタール（２ａ）（０．２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１．０ｍｌ）を加え、１８時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応を停止した後、沈殿物をセライト濾過により濾別し、塩化メチレンで抽出した。
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣にＴＨＦ：１Ｎ塩酸水溶液＝１０：１混合溶媒８ｍｌを０℃で０．５時間作用させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製した。対応する（Ｒ）−Ｍｅｔｈｙｌ  ２，２’−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｔｅを得た（５９．９ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）。光学純度は、光学異性体分離カラム（ダイセル化学工業、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ）を用いたＨＰＬＣにより決定した（９０％ｅｅ）。
以上の反応より得られた化合物３ａの収率および光学純度を表１に示した（反応３）。
さらに、以上の反応を、ＮＭＩ量を０ｍｏｌ％（０ｍｍｏｌ；反応１）、１２ｍｏｌ％（０．０２４ｍｍｏｌ；反応２）、および３０ｍｏｌ％（０．０６ｍｍｏｌ；反応４）として行い、表１に示した。
2003076072.tif 000010
また、反応３で得られた化合物３ａの同定結果を表２に示した。
2003076072.tif 000011
＜実施例３＞  実用的キラルジルコニウム触媒の貯蔵安定性
実施例１で得られたＺｉＰを、室温下空気中で０〜１３週間貯蔵し、実施例２と同様の反応（表１、反応３）を行った。貯蔵時間と反応収率および光学純度を表３に示した。
2003076072.tif 000012
表３より、本願発明の実用的キラルジルコニウム触媒は、空気および湿気に対して高い安定性を示し、１３週間貯蔵後も触媒活性が保たれることが確認された。
Ｚｒ（ＯｔＢｕ）４、（Ｒ）−６，６’−（Ｃ２Ｆ５）２ＢＩＮＯＬおよびＮＭＩを用いて得られた従来のジルコニウム触媒を室温下空気中で１日貯蔵した後、同様の反応に用いたところ、調製直後と比較して収率および光学純度に著しい低下が見られた。これより、このような高い貯蔵安定性は、本願発明の実用的キラルジルコニウム触媒の特徴であることが示された。
＜実施例４＞  実用的キラルジルコニウム触媒を用いたマンニッヒ反応（（Ｓ）−Ｓ−Ｅｔｈｙｌ  ３−［（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］−５−ｍｅｔｈｙｌｈｅｘａｎｅ−ｔｈｉｏａｔｅの合成）
Ｉｓｏｖａｌｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ、２−Ａｍｉｎｏ−ｍ−ｃｒｅｓｏｌ、及び酢酸チオエステル由来のケイ素エノールエーテル（２ｂ）によるエナンチオ選択的なマンニッヒ反応を行った。
実施例１で調製されたＺｉＰ（１５２．０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を反応容器に投じ、アルゴン雰囲気に置換した後、Ｎ−メチルイミダゾール（０．０４ｍｍｏｌ）塩化メチレン溶液（０．５ｍｌ）を加え室温下３０分撹拌した。その後２−Ａｍｉｎｏ−ｍ−ｃｒｅｓｏｌ（０．２ｍｍｏｌ）を反応容器に直接投じ、ｉｓｏｖａｌｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ（０．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．５ｍｌ）を加え室温下３０分撹拌した。
−４５℃下、実施例２で用いた酢酸チオエステル由来のケイ素エノラート（２ｂ）（０．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．５ｍｌ）を加え、１８時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて反応を停止し、沈殿物をセライト濾過により濾別し、水層を塩化メチレンで抽出した（１０ｍｌ  ｘ  ３）。無水硫酸ナトリウムを加え乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製すると、対応する（Ｓ）−Ｓ−Ｅｔｈｙｌ  ３−［（２−ｈｙｄｒｏｘｙ−６−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］−５−ｍｅｔｈｙｌｈｅｘａｎｅ−ｔｈｉｏａｔｅを得た（３５．４ｍｇ，６０％）。
光学純度は、光学異性体分離カラム（ダイセル化学工業、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ）を用いたＨＰＬＣにより決定した（９２％ｅｅ）。
得られた化合物３ｈの同定結果を表４に示した。
2003076072.tif 000013
＜実施例５＞  実用的キラルジルコニウム触媒の繰り返し利用（１）
回収再使用の検討の時のみモレキュラーシーブス５Ａを通常より多く（１８．０ｇ／ｍｍｏｌ）用いＺｉＰを調製した。ＺｉＰ（３９２．０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を反応容器に直接入れ、アルゴン雰囲気に置換した後、Ｎ−メチルイミダゾール（０．０４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（０．５ｍｌ）を加え、室温下で３０分間撹拌した。その後、−４５℃でベンズアルデヒドと実施例２で用いたイミン（１ａ）（０．２ｍｍｏｌ）とケテンシリルアセタール（２ａ）（０．２４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（１．０ｍｌ）を加え、１８時間撹拌した後、反応系の塩化メチレンを真空ポンプで留去しながら室温に昇温した。
３時間後、ヘキサン（５．０ｍｌ）を加えてよく洗い、１分ほど静置した後反応系を解放し、パスツールピペットを用いて上澄みのペンタン層を抜き取った。この操作をさらに２回繰り返し、沈殿層の触媒を室温下３時間真空ポンプで乾燥し、次の反応に用いた。
一方、ろ液に内部標準として２−Ｎａｐｈｔｏｌを加え、ＨＰＬＣによりＺｉＰから流出した（Ｒ）−６，６’−（Ｃ２Ｆ５）２ＢＩＮＯＬの量を定量した。流出した分の配位子の量から残っているＺｉＰの量を算出し、これを基にして次の反応に用いた。さらに、ろ液を濃縮し、得られた残渣をメスフラスコを用い５．０ｍｌメタノール溶液に精量し、蛍光Ｘ線測定により、ＺｉＰから流出したジルコニウム金属を定量した。
測定後、回収し、濃縮した残渣にＴＨＦ：１Ｎ塩酸水溶液＝１０：１混合溶媒８ｍｌを氷温下０．５時間作用させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製すると、対応する（Ｒ）−Ｍｅｔｈｙｌ  ２，２’−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ−３−ｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｉｏｎａｔｅが得られた。光学純度は、光学異性体分離カラム（ダイセル化学工業、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ）を用いたＨＰＬＣにより決定した。
２回目以降の反応では、流出分を補正したＺｉＰに対し１．５当量のＮＭＩを加えて触媒を調製し、以降の操作はこれまでと同様とした。
なお、ＨＰＬＣによる流出した（Ｒ）−６，６’−（Ｃ２Ｆ５）２ＢＩＮＯＬの定量は、以下のとおりの方法により行った。
ＨＰＬＣ：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ，ｈｅｘａｎｅ／ｉＰｒＯＨ＝９／１，ｆｌｏｗ  ｒａｔｅ＝０．５ｍｌ／ｍｉｎ：ｔＲ＝１４．３ｍｉｎ（（Ｒ）−６，６’−（Ｃ２Ｆ５）２ＢＩＮＯＬ），ｔＲ＝２０．７ｍｉｎ（２−Ｎａｐｈｔｏｌ）．重量比１：１の時の吸光光度比（Ｒ）−６，６’−（Ｃ２Ｆ５）２ＢＩＮＯＬ：２−Ｎａｐｈｔｏｌ＝１．６５５：１として算出した。
また、蛍光Ｘ線測定によるジルコニウム金属の流出は、既知の濃度のジルコニウム標準溶液を用いて作成した検量線からジルコニウム原子の流出量を算出して行った。
＜実施例６＞  実用的キラルジルコニウム触媒を用いた不斉マンニッヒ反応
次の反応式（Ｂ）に従い、マンニッヒ反応を行った。
2003076072.tif 000014
得られた生成物の収率、ｓｙｎ／ａｎｔｉ選択性、および光学純度を表５に示した。
2003076072.tif 000015
また、各々の反応をＺｒ（ＯｔＢｕ）４、（Ｒ）−６，６’−（Ｃ２Ｆ５）２ＢＩＮＯＬおよびＮＭＩをジクロロメタン中で混合してｉｎ  ｓｉｔｕで調製したキラルジルコニウム触媒を用いて行い、表５の＊を記した欄に示した。
芳香族やヘテロ環状アルデヒド由来のイミンだけでなく、脂肪族アルデヒド由来のイミンでも本願発明の実用的キラルジルコニウム触媒の存在下で高い収率およびエナンチオ選択性でマンニッヒ反応が進行することが確認された。α−ＴＢＳＯエノレートを用いた場合にはｓｙｎ体が選択的に得られたものの、α−ＢｎＯエノレートを用いた場合にはａｎｔｉ体がジアステレオおよびエナンチオ選択性高く得られた。
これらの結果は、ｉｎ  ｓｉｔｕで調製される従来のキラルジルコニウム触媒と同等であった。
＜実施例７＞  実用的キラルジルコニウム触媒の繰り返し利用（２）
実施例２において使用されたイミン（１ａ）とケテンシリルアセタール（２ａ）をジクロロメタン中、−４５℃で反応させ、１８時間後に反応容器を室温まで昇温してモレキュラーシーブス５Ａを加えた。
減圧下で３時間処理し、溶媒および未反応物を除去した後、ヘキサンを加えてデカンテーションを３回行った。生成物（３ａ）をヘキサンから分離した後（収率８９％、光学純度９２％ｅｅ）、残渣を減圧下で３時間処理し、２回目の反応に使用した。
反応収率および選択性は、ほぼ同等となった（２回目：収率９４％、光学純度９１％ｅｅ；３回目：収率９９％、光学純度９０％ｅｅ）。
＜実施例８＞  実用的キラルジルコニウム触媒の調製とそれを用いた不斉マンニッヒ反応
（ａ）  実施例１と同様の方法により、ＭＳ５Ａの代わりにＭＳ４Ａを用いて、ＮＭＩを加えずにＺｉＰを調製した。
得られたＺｉＰを用いて、実施例２と同様の方法によりイミン（１ａ）とケテンシリルアセタール（２ａ）の反応を行ったところ、８９％の収率と８２％ｅｅの光学純度で不斉マンニッヒ反応の生成物（３ａ）が得られた。
さらに、このＺｉＰを空気中、室温下で５３日間貯蔵した後、同様の反応に用いたところ、高い収率（９５％）と光学純度（８０％ｅｅ）で生成物（３ａ）が得られた。
（ｂ）  実施例１と同様の方法により、ＭＳ５Ａの代わりにＭＳ３Ａを、（Ｒ）−６，６’−（Ｃ２Ｆ５）２ＢＩＮＯＬの代わりに（Ｒ）−３，３’−Ｂｒ２ＢＩＮＯＬを用い、ＮＭＩを加えずにＺｉＰを得た。
得られたＺｉＰを用いて、実施例２と同様の方法によりイミン（１ａ）とケテンシリルアセタール（２ａ）の反応を行ったところ、８０％の収率と９７％ｅｅの光学純度で不斉マンニッヒ反応の生成物（３ａ）が得られた。
さらに、このＺｉＰを１２日間貯蔵した後、同様の反応を行ったところ、収率（７９％）および光学純度（９６％ｅｅ）のいずれも保持されることが確認された。
産業上の利用可能性
以上詳しく説明したとおり、この出願の発明により、空気中でも安定で、長期保存が可能な実用的キラルジルコニウム触媒が提供される。この発明の実用的キラルジルコニウム触媒を用いることにより、触媒そのものだけでなく、触媒除去のための精製用溶媒や含金属廃液を大幅に削減でき、経済性だけでなく、環境や人体への安全性の面からも有用性が高い。さらに、これまでキラルジルコニウム触媒を用いるほとんどの不斉マンニッヒ反応等の反応操作においては、ｉｎ  ｓｉｔｕでの触媒の調製する必要があったが、この出願の発明の実用的キラルジルコニウム触媒を用いれば、そのような工程を省略でき、操作も簡略化される。
【手続補正書】
【提出日】平成15年12月4日(2003.12.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
空気中でも安定で、長期保存の可能な実用的キラルジルコニウム触媒であって、ジルコニウムと光学活性ビナフトール化合物を構成成分とするキラルジルコニウム触媒がゼオライトに固定化されていることを特徴とする実用的キラルジルコニウム触媒。
【請求項２】
（削除）
【請求項３】
キラルジルコニウム触媒は、配位化合物を構成成分とする請求項１の実用的キラルジルコニウム触媒。
【請求項４】
キラルジルコニウム触媒は、次式（Ｉ）
2003076072.tif 000019
（ただし、ＸおよびＹは、同一または別異に水素原子、ハロゲン原子またはフッ素化炭化水素基で、いずれか一方はハロゲン原子またはフッ素化炭化水素基であり、Ｌは配位子である）
で表される化合物である請求項３の実用的キラルジルコニウム触媒。
【請求項５】
フッ素化炭化水素基は、パーフルオロアルキル基である請求項４の実用的キラルジルコニウム触媒。
【請求項６】
フッ素化炭化水素基は、炭素数１〜６のパーフルオロアルキル基である請求項４の実用的キラルジルコニウム触媒。
【請求項７】
ゼオライトは、モレキュラーシーブス３Ａ、モレキュラーシーブス４Ａ、およびモレキュラーシーブス５Ａからなる群より選択される請求項１、３、４、５または６のいずれかの実用的キラルジルコニウム触媒。
【請求項８】
キラルジルコニウム触媒は、静電的相互作用によりゼオライトに固定化されている請求項１、３、４、５、６または７のいずれかの実用的キラルジルコニウム触媒。
【請求項９】
不活性雰囲気下で減圧加熱乾燥したモレキュラーシーブスと次式（ＩＩ）
2003076072.tif 000020
（ただし、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基である）
で表されるジルコニウムアルコキシドと、次式（ＩＩＩ）
2003076072.tif 000021
（ただし、ＸおよびＹは、同一または別異に水素原子、ハロゲン原子またはフッ素化炭化水素基で、いずれか一方はハロゲン原子またはフッ素化炭化水素基である）
で表される（Ｒ）−ＢＩＮＯＬを混合して得られる実用的キラルジルコニウム触媒。
【請求項１０】
ジルコニウムアルコキシドと（Ｒ）−ＢＩＮＯＬに加え、さらに配位子化合物を混合して得られる請求項９の実用的キラルジルコニウム触媒。
【請求項１１】
配位子化合物は、Ｎ−メチルイミダゾールである請求項１０の実用的キラルジルコニウム触媒。
【請求項１２】
イミンとケイ素エノールエーテルを、請求項１、３、４、５、６、７、８または９のいずれかの実用的キラルジルコニウム触媒の存在下に反応させることを特徴とする不斉マンニッヒ反応方法。
【請求項１３】
請求項１、３、４、５、６、７、８または９のいずれかの実用的キラルジルコニウム触媒を用いることを特徴とするアザディールス−アルダー反応。
【請求項１４】
請求項１、３、４、５、６、７、８または９のいずれかの実用的キラルジルコニウム触媒を用いることを特徴とするストレッカー反応。
【国際調査報告】
2003076072.tif 000022
2003076072.tif 000023
2003076072.tif 000024
2003076072.tif 000025