(57)【要約】本発明は、形態を規定したビカルタミド結晶、ならびに環境調和性に優れ、経済的であるとともに安全性に優れ、かつ工業的に実用可能なビカルタミドおよびその結晶の製造方法に関する。従って、本発明は、式（３）：2003053920.tif 000029で表される化合物と、酸化剤とを反応させる工程を少なくとも包含することを特徴とする、式（Ｉ）：2003053920.tif 000030で表されるビカルタミドの製造方法ならびにビカルタミド結晶の製造方法、ならびにＸ線回折（ＸＲＤ）または１３Ｃ核  固体ＮＭＲ測定によって規定されたビカルタミドの結晶形態を提供する。
2003053920.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
2003053920.tif 000018
で表される化合物と、モノ過フタル酸とを反応させて、式（２）：
2003053920.tif 000019
で表される化合物を得る工程を包含する、式（Ｉ）：
2003053920.tif 000020
で表されるビカルタミドの製造方法。
【請求項２】
さらに、メタンスルホニルクロリドを用いる請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
式（３）：
2003053920.tif 000021
で表される化合物と、モノ過フタル酸とを反応させることを特徴とする、式（Ｉ）：
2003053920.tif 000022
で表されるビカルタミドの製造方法。
【請求項４】
無水フタル酸および過酸化水素からモノ過フタル酸を調製することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
以下の工程（Ａ）〜（Ｃ）を包含する、式（Ｉ）：
2003053920.tif 000023
で表されるビカルタミドの製造方法：
（Ａ）  式（１）：
2003053920.tif 000024
で表される化合物と、モノ過フタル酸とを反応させて、式（２）：
2003053920.tif 000025
で表される化合物を得る工程、
（Ｂ）  工程（Ａ）で得られた式（２）の化合物と、４−フルオロチオフェノールとを反応させて、式（３）：
2003053920.tif 000026
で表される化合物を得る工程、および
（Ｃ）  工程（Ｂ）で得られた式（３）の化合物と、モノ過フタル酸とを反応させてビカルタミドを得る工程。
【請求項６】
工程（Ａ）において、さらに、メタンスルホニルクロリドを用いる請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
無水フタル酸および過酸化水素からモノ過フタル酸を調製する工程を含むことを特徴とする請求項５または６に記載の製造方法。
【請求項８】
タングステン酸ナトリウムまたはその溶媒和物、フェニルホスホン酸および相間移動触媒の存在下、酢酸エチル中、式（３）：
2003053920.tif 000027
で表される化合物と過酸化水素水とを反応させることを特徴とする、式（Ｉ）：
2003053920.tif 000028
で表されるビカルタミドの製造方法。
【請求項９】
過酸化水素の使用量が式（３）で表される化合物の３〜６倍モル量である請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
タングステン酸ナトリウムまたはその溶媒和物の使用量が式（３）で表される化合物の０．５〜５モル％量である請求項８または９に記載の製造方法。
【請求項１１】
フェニルホスホン酸の使用量が式（３）で表される化合物の０．５〜５モル％量である請求項８〜１０のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１２】
相間移動触媒の使用量が式（３）で表される化合物の０．５〜５モル％量である請求項８〜１１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１３】
タングステン酸ナトリウムまたはその溶媒和物がタングステン酸ナトリウム２水和物であり、かつ相間移動触媒がテトラブチルアンモニウムブロミドである請求項８〜１２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１４】
さらに、（Ｉ）  ビカルタミドを含む溶液を調製する工程、
（ＩＩ）  必要に応じて、工程（Ｉ）で得られる溶液に炭化水素溶媒を添加する工程、
（ＩＩＩ）  工程（Ｉ）または（ＩＩ）で得られる溶液を冷却してビカルタミドの結晶を析出させる工程を包含することを特徴とする、請求項１〜１３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１５】
工程（Ｉ）において、溶液を濃縮することを特徴とする請求項１４に記載の製造方法。
【請求項１６】
溶液がビカルタミドの酢酸エチル溶液であることを特徴とする、請求項１５に記載の製造方法。
【請求項１７】
工程（ＩＩ）で得られる溶液が、酢酸エチルとヘプタンとの混合溶媒中のビカルタミド溶液であることを特徴とする、請求項１４に記載の製造方法。
【請求項１８】
工程（Ｉ）〜（ＩＩＩ）が、それぞれ、以下の工程（ｉ）〜（ｉｉｉ）であることを特徴とする、請求項１４に記載の製造方法：
（ｉ）ビカルタミドに酢酸エチルを添加する工程、
（ｉｉ）必要に応じて、工程（ｉ）で得られる溶液に、ヘキサン、ヘプタンから選ばれる炭化水素溶媒を添加する工程、
（ｉｉｉ）工程（ｉ）または（ｉｉ）で得られる溶液を冷却してビカルタミドの結晶を析出させる工程。
【請求項１９】
工程（ｉ）において、ビカルタミド１ｇに対して酢酸エチルを１．０ｍｌ〜１０ｍｌ添加し、工程（ｉｉ）において、ビカルタミド１ｇに対して炭化水素溶媒を１．５ｍｌ〜５ｍｌ添加することを特徴とする請求項１８に記載の製造方法。
【請求項２０】
工程（ｉ）において、ビカルタミド１ｇに対して酢酸エチルを２ｍｌ〜６ｍｌ添加し、工程（ｉｉ）において、ビカルタミド１ｇに対して炭化水素溶媒を１．５ｍｌ〜３．５ｍｌ添加することを特徴とする請求項１８に記載の製造方法。
【請求項２１】
工程（ｉ）で得られる溶液が５０℃〜７０℃であることを特徴とする請求項１８〜２０のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２２】
工程（ｉｉ）において、ビカルタミド１ｇに対して炭化水素溶媒を１．０ｍｌ／分〜４．０ｍｌ／分の速度で添加することを特徴とする請求項１８〜２１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２３】
工程（ｉｉｉ）において、工程（ｉ）または（ｉｉ）で得られる溶液を０℃〜３０℃に冷却することを特徴とする請求項１８〜２２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２４】
以下の工程（Ｉ）〜（ＩＩＩ）を包含することを特徴とするビカルタミド結晶の製造方法：
（Ｉ）  ビカルタミドを含む溶液を調製する工程、
（ＩＩ）  必要に応じて、工程（Ｉ）で得られる溶液に炭化水素溶媒を添加する工程、
（ＩＩＩ）  工程（Ｉ）または（ＩＩ）で得られる溶液を冷却してビカルタミドの結晶を析出させる工程。
【請求項２５】
工程（Ｉ）において、溶液を濃縮することを特徴とする請求項２４に記載の製造方法。
【請求項２６】
溶液がビカルタミドの酢酸エチル溶液であることを特徴とする、請求項２５に記載の製造方法。
【請求項２７】
工程（ＩＩ）で得られる溶液が、酢酸エチルとヘプタンとの混合溶媒中のビカルタミド溶液であることを特徴とする、請求項２４に記載の製造方法。
【請求項２８】
工程（Ｉ）〜（ＩＩＩ）が、それぞれ、以下の工程（ｉ）〜（ｉｉｉ）であることを特徴とする、請求項２４に記載の製造方法：
（ｉ）ビカルタミドに酢酸エチルを添加する工程、
（ｉｉ）必要に応じて、工程（ｉ）で得られる溶液に、ヘキサン、ヘプタンから選ばれる炭化水素溶媒を添加する工程、
（ｉｉｉ）工程（ｉ）または（ｉｉ）で得られる溶液を冷却してビカルタミドの結晶を析出させる工程。
【請求項２９】
工程（ｉ）において、ビカルタミド１ｇに対して酢酸エチルを１．０ｍｌ〜１０ｍｌ添加し、工程（ｉｉ）において、ビカルタミド１ｇに対して炭化水素溶媒を１．５ｍｌ〜５ｍｌ添加することを特徴とする請求項２８に記載の製造方法。
【請求項３０】
工程（ｉ）において、ビカルタミド１ｇに対して酢酸エチルを２ｍｌ〜６ｍｌ添加し、工程（ｉｉ）において、ビカルタミド１ｇに対して炭化水素溶媒を１．５ｍｌ〜３．５ｍｌ添加することを特徴とする請求項２８に記載の製造方法。
【請求項３１】
工程（ｉ）で得られる溶液が５０℃〜７０℃であることを特徴とする請求項２８〜３０のいずれかに記載の製造方法。
【請求項３２】
工程（ｉｉ）において、ビカルタミド１ｇに対して炭化水素溶媒を１．０ｍｌ／分〜４．０ｍｌ／分の速度で添加することを特徴とする請求項２８〜３１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項３３】
工程（ｉｉｉ）において、工程（ｉ）または（ｉｉ）で得られる溶液を０℃〜３０℃に冷却することを特徴とする請求項２８〜３２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項３４】
１３Ｃ−ＮＭＲにおいて、δが１７７．０８、１６８．１６、１６４．６９、１４２．３１、１３６．５８、１３３．０９、１２４．８０、１１８．５０、１１６．１６、１０４．６８、７５．５６、６７．１４および２９．２３ｐｐｍにピークを有するビカルタミドの結晶。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、形態を規定したビカルタミド結晶およびその製造方法に関する。
背景技術
式（Ｉ）：
2003053920.tif 000003
で示されるビカルタミド（Ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）（本明細書中、以下、式（Ｉ）の化合物、化合物（Ｉ）と呼ぶ場合もある）は、抗アンドロゲン作用を有する化合物として有用であることが報告されている（特公平４−３２０６１号公報、米国特許第４，６３６，５０５号およびＷＯ０１／３４５６３号公報）。式（Ｉ）の化合物の合成法としては、例えば、式（３）：
2003053920.tif 000004
で表される４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド（以下、式（３）の化合物、化合物（３）と呼ぶ場合もある）の塩化メチレン溶液をｍ−クロロ過安息香酸と反応させる方法が公知である（Ｈｏｗａｒｄ  Ｔｕｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．３１，９５４−９５９（１９８８）、およびＷＯ０１／２８９９０号公報）。この方法は、塩化メチレンを溶媒として用いる方法である。塩化メチレン等のハロゲン化有機溶媒は、概して、人体に有害であり、また、発ガン性を有する可能性も示唆されており、さらに廃棄処理の際にダイオキシンを発生する可能性がある。また、塩化メチレン等のハロゲン化有機溶媒は、使用後の廃棄処理にコストがかかるといった経済面での問題、および廃棄処理における焼却炉の腐食といった問題を伴う。
近年、化学物質のリスク低減方策の一つとして「グリーンケミストリー」が注目されており、環境調和型の化学反応（すなわち、人体および環境に害を与える可能性のある物質（例えば、含ハロゲン物質等）をできるたけ使用せず、またそれらをできるだけ排出しない反応）の工業的実用化が非常に重要な課題となっている。塩化メチレンを有機溶媒として使用する上記製造方法は、この観点から、好ましいビカルタミドの製造方法とはいえない。このため、環境調和性に優れたビカルタミドの製法の開発が望まれている。
また、上記方法は、ｍ−クロロ過安息香酸を酸化剤として用いる方法である。ｍ−クロロ過安息香酸は、爆発の危険性が高く、工業プロセスには好ましくない。さらに、ｍ−クロロ過安息香酸は、価格が高く、コスト面での課題も生じる。
従って、上記方法を大スケールにして工業的に実用化するとなると、溶媒としてハロゲン化有機溶媒を用い、酸化剤としてｍ−クロロ過安息香酸を用いているため、環境調和性の点だけでなく、安全性や経済性の点においても問題が生じる。
現在、酸化剤としてｍ−クロロ過安息香酸を使用しないビカルタミドの合成法としては、例えば、ＷＯ０１／００６０８号公報に記載の方法が公知である。この方法によると、酸化剤として過酸化水素水を用い、酢酸またはギ酸中で化合物（３）を酸化することによってビカルタミドを合成することができるため、環境的、経済的、工業的にも優れた方法であるといえる。しかし、この方法において、前駆体である化合物（３）を合成する際に多数の工程（少なくとも４工程）を経由しなければならないことから、この方法は、ビカルタミドの全合成として、経済的にも工業的にも優れた合成法であるとは言えない。さらに、この方法には、化合物（３）を合成するためにハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン等）を使用する工程も含まれているため、この方法が環境に対して十分に配慮したものであるとは言い難い。
酸化剤としてｍ−クロロ過安息香酸を使用しないビカルタミドの合成法としては、さらに、ＷＯ０２／２４６３８号公報に記載の方法が公知である。ＷＯ０２／２４６３８号公報に記載の方法は、化合物（３）に過酸化水素水を添加し、その混合物を冷却（例えば、−５５℃）した後、その混合物に無水トリフルオロ酢酸を添加することでビカルタミドを得る方法である。しかし、この方法は、試薬として高価な無水トリフルオロ酢酸を使用すること、および無水トリフルオロ酢酸の添加時に冷却が必要であることから、経済的に優れた方法であるとは言えない。また、無水トリフルオロ酢酸は腐食性および吸湿性を有するため、ビカルタミドの工業的製法に適していない。
従って、当該分野では、環境調和性に優れ、経済的であるとともに安全性に優れ、かつ工業的に実用可能なビカルタミドの製造方法の開発が切望されている。
また、医薬製造の分野において、効率よく結晶を造粒するためには、結晶の形態が規定されていることが望ましい。しかし、ビカルタミド結晶は上記のいずれの文献においてもその結晶形態が規定されておらず、それ故、医薬製造の当業者は、形態が規定されたビカルタミド結晶の提供を強く望んでいる。
発明の開示
本発明の目的は、形態を規定したビカルタミド結晶の提供、ならびに環境調和性に優れ、経済的であるとともに安全性に優れ、かつ工業的に実用可能なビカルタミドおよびその結晶の製造方法を提供することである。
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討した結果、溶媒として酢酸エチルを用い、タングステン酸ナトリウム（又はその溶媒和物）、フェニルホスホン酸及び相間移動触媒の存在下、酸化剤である過酸化水素水と上記式（３）の化合物とを反応させることによってビカルタミドを高純度で大量に製造することができることを見出した。この方法は、環境調和性、経済性及び安全性に優れ、かつ工業的にも実用可能である。また、本発明者らは、酸化剤として、無水フタル酸と過酸化水素から調製したモノ過フタル酸が、オレフィンからエポキシドへの酸化、およびチオエーテルからスルホンへの酸化における酸化剤として非常に有効であることを見出し、この事実に基づき、単純な出発原料から、オレフィン、エポキシド、チオエーテル（化合物（３））を逐次経由し、最終的にスルホンであるビカルタミドを誘導し得る、酸化反応を中心としたビカルタミドおよびその結晶の製造方法、ならびに、ビカルタミドの結晶が特定の形態を有することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］  式（１）：
2003053920.tif 000005
で表される化合物と、モノ過フタル酸とを反応させて、式（２）：
2003053920.tif 000006
で表される化合物を得る工程を包含する、式（Ｉ）：
2003053920.tif 000007
で表されるビカルタミドの製造方法。
［２］  さらに、メタンスルホニルクロリドを用いる上記［１］に記載の製造方法。
［３］  式（３）：
2003053920.tif 000008
で表される化合物と、モノ過フタル酸とを反応させることを特徴とする、式（Ｉ）：
2003053920.tif 000009
で表されるビカルタミドの製造方法。
［４］  無水フタル酸および過酸化水素からモノ過フタル酸を調製することを特徴とする上記［１］〜［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］  以下の工程（Ａ）〜（Ｃ）を包含する、式（Ｉ）：
2003053920.tif 000010
で表されるビカルタミドの製造方法：
（Ａ）  式（１）：
2003053920.tif 000011
で表される化合物と、モノ過フタル酸とを反応させて、式（２）：
2003053920.tif 000012
で表される化合物を得る工程、
（Ｂ）  工程（Ａ）で得られた式（２）の化合物と、４−フルオロチオフェノールとを反応させて、式（３）：
2003053920.tif 000013
で表される化合物を得る工程、および
（Ｃ）  工程（Ｂ）で得られた式（３）の化合物と、モノ過フタル酸とを反応させてビカルタミドを得る工程。
［６］  工程（Ａ）において、さらに、メタンスルホニルクロリドを用いる上記［５］に記載の製造方法。
［７］  無水フタル酸および過酸化水素からモノ過フタル酸を調製する工程を含むことを特徴とする上記［５］または［６］に記載の製造方法。
［８］  タングステン酸ナトリウムまたはその溶媒和物、フェニルホスホン酸および相間移動触媒の存在下、酢酸エチル中、式（３）：
2003053920.tif 000014
で表される化合物と過酸化水素水とを反応させることを特徴とする、式（Ｉ）：
2003053920.tif 000015
で表されるビカルタミドの製造方法。
［９］  過酸化水素の使用量が式（３）で表される化合物の３〜６倍モル量である上記［８］に記載の製造方法。
［１０］  タングステン酸ナトリウムまたはその溶媒和物の使用量が式（３）で表される化合物の０．５〜５モル％量である上記［８］または［９］に記載の製造方法。
［１１］  フェニルホスホン酸の使用量が式（３）で表される化合物の０．５〜５モル％量である上記［８］〜［１０］のいずれかに記載の製造方法。
［１２］  相間移動触媒の使用量が式（３）で表される化合物の０．５〜５モル％量である上記［８］〜［１１］のいずれかに記載の製造方法。
［１３］  タングステン酸ナトリウムまたはその溶媒和物がタングステン酸ナトリウム２水和物であり、かつ相間移動触媒がテトラブチルアンモニウムブロミドである上記［８］〜［１２］のいずれかに記載の製造方法。
［１４］  さらに、（Ｉ）  ビカルタミドを含む溶液を調製する工程、
（ＩＩ）  必要に応じて、工程（Ｉ）で得られる溶液に炭化水素溶媒を添加する工程、
（ＩＩＩ）  工程（Ｉ）または（ＩＩ）で得られる溶液を冷却してビカルタミドの結晶を析出させる工程を包含することを特徴とする、上記［１］〜［１３］のいずれかに記載の製造方法。
［１５］  工程（Ｉ）において、溶液を濃縮することを特徴とする上記［１４］に記載の製造方法。
［１６］  溶液がビカルタミドの酢酸エチル溶液であることを特徴とする、上記［１５］に記載の製造方法。
［１７］  工程（ＩＩ）で得られる溶液が、酢酸エチルとヘプタンとの混合溶媒中のビカルタミド溶液であることを特徴とする、上記［１４］に記載の製造方法。
［１８］  工程（Ｉ）〜（ＩＩＩ）が、それぞれ、以下の工程（ｉ）〜（ｉｉｉ）であることを特徴とする、上記［１４］に記載の製造方法：
（ｉ）ビカルタミドに酢酸エチルを添加する工程、
（ｉｉ）必要に応じて、工程（ｉ）で得られる溶液に、ヘキサン、ヘプタンから選ばれる炭化水素溶媒を添加する工程、
（ｉｉｉ）工程（ｉ）または（ｉｉ）で得られる溶液を冷却してビカルタミドの結晶を析出させる工程。
［１９］  工程（ｉ）において、ビカルタミド１ｇに対して酢酸エチルを１．０ｍｌ〜１０ｍｌ添加し、工程（ｉｉ）において、ビカルタミド１ｇに対して炭化水素溶媒を１．５ｍｌ〜５ｍｌ添加することを特徴とする上記［１８］に記載の製造方法。
［２０］  工程（ｉ）において、ビカルタミド１ｇに対して酢酸エチルを２ｍｌ〜６ｍｌ添加し、工程（ｉｉ）において、ビカルタミド１ｇに対して炭化水素溶媒を１．５ｍｌ〜３．５ｍｌ添加することを特徴とする上記［１８］に記載の製造方法。
［２１］  工程（ｉ）で得られる溶液が５０℃〜７０℃であることを特徴とする上記［１８］〜［２０］のいずれかに記載の製造方法。
［２２］  工程（ｉｉ）において、ビカルタミド１ｇに対して炭化水素溶媒を１．０ｍｌ／分〜４．０ｍｌ／分の速度で添加することを特徴とする上記［１８］〜［２１］のいずれかに記載の製造方法。
［２３］  工程（ｉｉｉ）において、工程（ｉ）または（ｉｉ）で得られる溶液を０℃〜３０℃に冷却することを特徴とする上記［１８］〜［２２］のいずれかに記載の製造方法。
［２４］  以下の工程（Ｉ）〜（ＩＩＩ）を包含することを特徴とするビカルタミド結晶の製造方法：
（Ｉ）  ビカルタミドを含む溶液を調製する工程、
（ＩＩ）  必要に応じて、工程（Ｉ）で得られる溶液に炭化水素溶媒を添加する工程、
（ＩＩＩ）  工程（Ｉ）または（ＩＩ）で得られる溶液を冷却してビカルタミドの結晶を析出させる工程。
［２５］  工程（Ｉ）において、溶液を濃縮することを特徴とする上記［２４］に記載の製造方法。
［２６］  溶液がビカルタミドの酢酸エチル溶液であることを特徴とする、上記［２５］に記載の製造方法。
［２７］  工程（ＩＩ）で得られる溶液が、酢酸エチルとヘプタンとの混合溶媒中のビカルタミド溶液であることを特徴とする、上記［２４］に記載の製造方法。
［２８］  工程（Ｉ）〜（ＩＩＩ）が、それぞれ、以下の工程（ｉ）〜（ｉｉｉ）であることを特徴とする、上記［２４］に記載の製造方法：
（ｉ）ビカルタミドに酢酸エチルを添加する工程、
（ｉｉ）必要に応じて、工程（ｉ）で得られる溶液に、ヘキサン、ヘプタンから選ばれる炭化水素溶媒を添加する工程、
（ｉｉｉ）工程（ｉ）または（ｉｉ）で得られる溶液を冷却してビカルタミドの結晶を析出させる工程。
［２９］  工程（ｉ）において、ビカルタミド１ｇに対して酢酸エチルを１．０ｍｌ〜１０ｍｌ添加し、工程（ｉｉ）において、ビカルタミド１ｇに対して炭化水素溶媒を１．５ｍｌ〜５ｍｌ添加することを特徴とする上記［２８］に記載の製造方法。
［３０］  工程（ｉ）において、ビカルタミド１ｇに対して酢酸エチルを２ｍｌ〜６ｍｌ添加し、工程（ｉｉ）において、ビカルタミド１ｇに対して炭化水素溶媒を１．５ｍｌ〜３．５ｍｌ添加することを特徴とする上記［２８］に記載の製造方法。
［３１］  工程（ｉ）で得られる溶液が５０℃〜７０℃であることを特徴とする上記［２８］〜［３０］のいずれかに記載の製造方法。
［３２］  工程（ｉｉ）において、ビカルタミド１ｇに対して炭化水素溶媒を１．０ｍｌ／分〜４．０ｍｌ／分の速度で添加することを特徴とする上記［２８］〜［３１］のいずれかに記載の製造方法。
［３３］  工程（ｉｉｉ）において、工程（ｉ）または（ｉｉ）で得られる溶液を０℃〜３０℃に冷却することを特徴とする上記［２８］〜［３２］のいずれかに記載の製造方法。
［３４］  １３Ｃ−ＮＭＲにおいて、δが１７７．０８、１６８．１６、１６４．６９、１４２．３１、１３６．５８、１３３．０９、１２４．８０、１１８．５０、１１６．１６、１０４．６８、７５．５６、６７．１４および２９．２３ｐｐｍにピークを有するビカルタミドの結晶。
［３５］  粒度分布がＤ１０９．５μｍ、Ｄ５０３０．３μｍ、Ｄ９０６５．９μｍであるビカルタミドの結晶。
［３６］  平均粒子径が３０．３μｍであるビカルタミドの結晶。
［３７］  Ｘ線回折において、２θが６．２、１２．３、１９．１、２３．９、２４．７および３１．１にピークを有するビカルタミドの結晶。
［３８］  Ｘ線回折において、２θが１２．１８、１６．８、１８．９、２３．７２および２４．６４にピークを有するビカルタミドの結晶。
発明の詳細な説明
本願発明を以下のスキーム１を参照しながら詳細に説明する。
2003053920.tif 000016
本願発明は、４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）アニリンを出発原料として、ビカルタミドの全合成を開始する。４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）アニリンは、構造が単純であるため、市販品を使用してもよいし、別途合成して使用してもよい（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７６，１０５１−１０５４（１９５４）；ＥＰ２８９２を参照のこと）。４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）アニリンをメタクリル酸またはその反応性誘導体（例えば、メタクリル酸ハロゲン化物等、好ましくは、メタクリル酸クロリド）との縮合反応に付すことによって、上記式（１）で表されるオレフィン化合物（以下、化合物（１）と呼ぶ場合もある）を得ることができる。メタクリル酸およびその反応性誘導体は、市販品として非常に安価であり、しかも容易に大量に入手することができるため、この縮合反応は工業的、経済的に有効な手段となり得る。この縮合反応は、一般的なアミド化学に従って実施することができる。また、化合物（１）は単離・精製することなく次の反応に使用してもよい。
工程Ａおよび工程Ｃは酸化剤を用いた酸化工程である。
工程Ａ（オレフィンからエポキシドへの酸化）および工程Ｃ（チオエーテルからスルホンへの酸化）において、工業的なスケールで安全かつ安価に製造を行う観点から、酸化剤としてモノ過フタル酸を使用することができる。
モノ過フタル酸は、無水フタル酸と過酸化水素とを反応させることによって容易に調製することができる。
詳細には、適切な溶媒中、塩基の存在下または非存在下に無水フタル酸と過酸化水素とをほぼ等モルまたは等モル以上で混合することでモノ過フタル酸を調製する。好ましくは、過酸化水素を無水フタル酸に対して少過剰量使用する。具体的には、過酸化水素を無水フタル酸１モルに対して、１．０モル〜１．５モル、好ましくは１．０モル〜１．３モル使用する。
モノ過フタル酸の合成原料として無水フタル酸を用いる理由は、無水フタル酸が安価であり、吸湿性がなく、また取り扱いが容易であるからである。
過酸化水素としては、取り扱いが容易であるという観点から、過酸化水素水を使用するのが好ましい。過酸化水素水は、通常、２０％〜５０％、好ましくは３０％〜３５％濃度のものを使用する。３０％〜３５％濃度の過酸化水素水は、爆発の危険性が少なく、一般に市販されており、しかも安価であることから好ましい。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。経済性の観点から、炭酸ナトリウムが好ましい。
塩基の使用量は、無水フタル酸１モルに対して、通常１．０モル〜１．３モル、好ましくは１．０モル〜１．２モルである。
使用する溶媒としては水等の溶媒が挙げられ、なかでも、過酸化水素に対して分解の触媒活性を示す可能性のある金属類を含まないこと、過酸化水素の溶解性および経済性の観点から、脱イオン水が好ましい。
溶媒の使用量は、無水フタル酸１ｇに対して、通常２ｍｌ〜５ｍｌ、好ましくは３ｍｌ〜４ｍｌである。
反応温度は、通常−５℃〜５℃、好ましくは−５℃〜０℃である。
反応時間は、用いる試薬、反応温度によって異なるが、通常０．５時間〜２．０時間、好ましくは０．５時間〜０．７５時間である。
反応が完了した後、必要に応じて、反応系を硫酸（好ましくは、９８％硫酸）等の酸で中和し、通常の後処理によって、単離・精製してもよい。
また、モノ過フタル酸は、ワンポットで調製することができるため、単離・精製することなく後続の酸化反応（すなわち、上記工程Ａおよび工程Ｃ）に用いることができ、その結果、ビカルタミドの全合成において総工程数を減らすことができる。
以下、工程Ａ、ＢおよびＣについて詳細に説明する。
（工程Ａ）
工程Ａは、オレフィン化合物（１）を酸化することによって式（２）で表されるエポキシ化合物（以下、化合物（２）と呼ぶ場合もある）を誘導する工程である。
工程Ａにおいて、酸化剤としてモノ過フタル酸を使用する場合、適切な反応溶媒中、酸化剤であるモノ過フタル酸を化合物（１）に添加する。
工程Ａにおける酸化反応に適切な反応溶媒としては、例えば、トルエン、クロロベンゼン、酢酸エチル等が挙げられ、なかでも化合物（１）に対する溶解性の観点から、酢酸エチルが好ましい。
使用する反応溶媒の量は、化合物（１）１ｇに対して、通常、０．５ｍｌ〜１０ｍｌ、好ましくは０．７ｍｌ〜５ｍｌ、より好ましくは１．０ｍｌ〜５ｍｌ、さらにより好ましくは２ｍｌ〜５ｍｌであり、なおさらにより好ましくは２．５ｍｌ〜４ｍｌである。
モノ過フタル酸の使用量は化合物（１）１モルに対して、通常１．２モル〜３．５モル、好ましくは１．５モル〜３．０モル、より好ましくは１．８モル〜２．５モルである。
モノ過フタル酸の添加方法として、添加の容易性、安全性、操作性の観点から、モノ過フタル酸溶液の滴下が好ましい。モノ過フタル酸溶液を滴下する場合、溶液を２回以上に分けて滴下してもよい。
モノ過フタル酸溶液を調製するに適した溶媒としては、例えば、酢酸エチル、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル等）等が挙げられ、なかでも安全性の観点から、酢酸エチルが好ましい。上記反応溶媒と同一の溶媒を使用することが望ましい。
反応に使用するモノ過フタル酸溶液の濃度は通常１０ｗｔ％〜２２ｗｔ％であり、好ましくは１２ｗｔ％〜１９ｗｔ％である。
モノ過フタル酸溶液の調製に使用する溶媒の量は、モノ過フタル酸１ｇに対して、通常３ｍｌ〜１０ｍｌであり、好ましくは、３．５ｍｌ〜７．５ｍｌ、より好ましくは３．５ｍｌ〜７ｍｌである。
モノ過フタル酸溶液を滴下する場合、その滴下速度は、滴下溶液の濃度、滴下溶液および被滴下溶液の温度にも依存するが、化合物（１）１ｇに対して通常０．５ｍｌ／分〜４．０ｍｌ／分、１ｍｌ／分〜４ｍｌ／分、好ましくは１．５ｍｌ／分〜３．０ｍｌ／分である。
モノ過フタル酸溶液を滴下する場合、その滴下溶液の温度は、通常０℃〜３５℃、好ましくは１０℃〜３０℃である。
モノ過フタル酸溶液を滴下する場合、その被滴下溶液の温度は、通常２０℃〜６０℃、好ましくは４０℃〜５５℃、より好ましくは５０℃〜５５℃である。
反応温度は、通常２０℃〜６０℃、好ましくは４５℃〜５５℃、より好ましくは５０℃〜５５℃である。
反応時間は、反応温度、その他の反応条件によって変動するが、通常５時間〜１５時間、好ましくは６時間〜９時間である。
反応の進行の程度はＬＣ（液体クロマトグラフィー）によって確認することができる。
反応が完了した後、必要に応じて、反応系を水酸化カリウム、炭酸カリウム等の塩基で弱塩基性（例えば、ｐＨ＝約８）とし、通常の後処理によって、単離・精製してもよい。
また、反応混合物を単離精製することなく、反応混合物を次の工程に使用してもよい。
塩基の非存在下にモノ過フタル酸を調製する場合には、工程Ａの反応系中、過酸化水素と過剰量の無水フタル酸からモノ過フタル酸を上記反応温度で調製してもよい。
また、ＬＣによって、以下の式（Ａ）で表される副生成物（以下、副生成物（Ａ）と呼ぶ場合もある）の存在が確認され得るが、このとき、副生成物（Ａ）を化合物（２）に変換することも可能である（以下のスキーム２を参照のこと）。
2003053920.tif 000017
〔スキーム中、式（Ｂ）で示される化合物（以下、化合物（Ｂ）と呼ぶ場合もある）において、Ｍｓはメタンスルホニル基を示す〕
スキーム２において、上記酸化反応の副生成物（Ａ）は、塩基の存在下、適切な溶媒中でメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）を用いてメシル化され、化合物（Ｂ）を経由し、閉環することによって化合物（２）へと変換され得る（ジオール体のエポキシ化）。
化合物（Ｂ）を経由することにより、副生成物（Ａ）を効率的に除去することができ、かつ化合物（Ｂ）を化合物（２）に容易に変換することができ、その結果、安定した品質および収率でビカルタミドを得ることができる。
適切な溶媒としては、例えば、トルエン、ＴＨＦ、酢酸エチル等が挙げられ、なかでも、経済性の観点からトルエンが好ましく、また、溶解性の観点からＴＨＦが好ましい。また、上記溶媒の混合溶媒を用いてもよい。
使用する溶媒の量は、化合物（１）１ｇに対して、通常１．５ｍｌ〜１０ｍｌであり、好ましくは１．５ｍｌ〜７ｍｌである。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等のアミン類等が挙げられ、なかでも、経済性、取り扱いやすさの観点から、トリエチルアミンが好ましい。
塩基の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常０．１モル〜０．６モル、好ましくは０．１５モル〜０．６モルである。
メタンスルホニルクロリドの使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常０．０５モル〜０．３モル、好ましくは０．０６モル〜０．３モルである。
塩基およびメタンスルホニルクロリドを順次添加することが好ましい。塩基およびメタンスルホニルクロリドは、それぞれ、２回以上に分けて添加してもよい。
塩基およびメタンスルホニルクロリドを添加する際、滴下溶液の温度は、それぞれ、通常０℃〜３０℃、好ましくは０℃〜２５℃である。
塩基およびメタンスルホニルクロリドを添加する際、被滴下溶液の温度は、それぞれ、通常０℃〜１５℃、好ましくは０℃〜１０℃である。
反応温度は、通常０℃〜１５℃、好ましくは０℃〜１０℃である。
反応時間は、反応温度、その他の反応条件によって変動するが、通常０．２５時間〜０．７５時間、好ましくは０．３０時間〜０．７０時間である。
ジオール体からエポキシ体への変換反応は、上記工程Ａの酸化反応の粗反応物（すなわち、化合物（２）と副生成物（Ａ）とを含む混合物）から開始してもよい。
副生成物（Ａ）から化合物（２）への変換によって、ビカルタミド全合成の品質および収率を向上させることができる。
反応の進行はＬＣによって追跡され得る。
また、反応混合物を単離精製することなく、反応混合物を次の工程に使用してもよい。
（工程Ｂ）
工程Ｂは、塩基の存在下または非存在下、上記工程Ａで得られる式（２）の化合物と、４−フルオロチオフェノールとを反応させて化合物（３）を得る工程である。
工程Ｂにおいて、反応系中に塩基が存在すると、４−フルオロフェノールの求核性が高くなり、得られる化合物（３）の純度および収率が向上する。
工程Ｂにおいて、塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。経済性の観点から、水酸化ナトリウムが好ましい。水酸化ナトリウムとしては、取り扱いの容易性から水酸化ナトリウム水溶液が好ましく、水酸化ナトリウム水溶液の市販品をそのまま、または市販品を希釈して使用してもよい。使用する水酸化ナトリウム水溶液の濃度としては、通常５重量％〜２０重量％、好ましくは１５重量％〜２０重量％である。
工程Ｂにおいて、操作性の観点から、適切な反応溶媒中の４−フルオロチオフェノール溶液に、塩基を予め添加（より好ましくは、塩基を含む溶液の滴下）し、その混合物に、化合物（２）を添加（より好ましくは化合物（２）を含む溶液の滴下）することが好ましい。
適切な反応溶媒としては、トルエン、ＴＨＦ、ｔ−ブタノール等の極性溶媒が挙げられ、なかでも、化合物（２）に対する溶解性の観点から、ＴＨＦが好ましい。
反応溶媒の使用量は、化合物（２）１ｇに対して通常１ｍｌ〜４０ｍｌ、好ましくは２ｍｌ〜２０ｍｌである。
塩基の使用量は、４−フルオロチオフェノール１モルに対して、通常１．０モル〜１．３モル、好ましくは１．０モル〜１．２モルである。
４−フルオロチオフェノールは、使用する４−フルオロチオフェノールの０．５〜１．５容量倍の溶媒（例えば、トルエン等の炭化水素溶媒等）で希釈して滴下してもよい。
塩基の添加温度は、通常０℃〜３０℃、好ましくは０℃〜２０℃である。
化合物（２）の添加温度は、通常０℃〜１５℃、好ましくは０℃〜１０℃である。
化合物（２）を溶液として滴下する場合、溶媒としては、ＴＨＦ等の非プロトン性溶媒が挙げられ、なかでも、化合物（２）に対する溶解性の観点から、ＴＨＦが好ましい。上記反応溶媒と同一の溶媒が望ましい。溶媒の使用量は、化合物（２）１ｇに対して通常１ｍｌ〜１０ｍｌ、好ましくは２ｍｌ〜６ｍｌである。
反応温度は、通常０℃〜３０℃、好ましくは０℃〜２０℃である。
反応時間は、反応温度、その他の反応条件によって変動するが、通常１時間〜２０時間、好ましくは２時間〜１５時間である。
また、工程Ｂにおいて、塩基を使用する場合、上記以外の塩基（例えば、トリエチルアミン等のアミン類等）を用いてもよい。塩基として経済性の観点からトリエチルアミンが好ましい。また、トリエチルアミン等の塩基を使用する場合、溶媒としてトルエン等の上記反応溶媒を用いても、用いなくてもよい。
塩基の使用量は、化合物（１）または化合物（２）１モルに対して、通常０．３モル〜１．０モル、好ましくは０．３モル〜０．８モルである。
４−フルオロチオフェノールの使用量は、化合物（１）または化合物（２）１モルに対して、通常１．０モル〜１．７モル、好ましくは１．０モル〜１．５モルである。
工程Ｂにおいて、塩基を用いる場合、操作性の観点から、化合物（２）に４−フルオロチオフェノールを予め添加（好ましくは、滴下）しておき、その混合物に塩基を添加することが好ましい。４−フルオロチオフェノールを溶媒（例えば、トルエン等）で希釈して添加（好ましくは、滴下）してもよい。また、必要に応じて、４−フルオロチオフェノールを２回以上に分けてさらに添加してもよい。
４−フルオロチオフェノールの添加温度は、通常０℃〜２０℃、好ましくは０℃〜１５℃である。
塩基の添加温度は、通常０℃〜３５℃、好ましくは０℃〜３０℃である。
反応温度は、通常０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜５０℃である。
反応時間は、反応温度、その他の反応条件によって変動するが、通常９時間〜４８時間、好ましくは１０時間〜２４時間である。
反応混合物を単離精製することなく、次の工程に付してもよい。
また、反応が完了した後、通常の後処理を行い、必要に応じて、単離・精製してもよい。
（工程Ｃ）
工程Ｃは、スルフィド化合物（３）を酸化することによってビカルタミド（Ｉ）を誘導する工程である。本発明の工程Ｃの酸化は、酸化剤としてモノ過フタル酸あるいは過酸化水素を用いた酸化が好ましい。
工程Ｃにおいて、酸化剤としてモノ過フタル酸を使用する場合について以下に説明する。
工程Ｃにおいて、適切な反応溶媒中、酸化剤であるモノ過フタル酸を化合物（３）に添加する。
工程Ｃにおける酸化反応に適切な反応溶媒としては、操作性の観点から、酢酸エチルが好ましい。
使用する溶媒の量は、化合物（３）１ｇに対して、通常１ｍｌ〜２０ｍｌ、好ましくは１．５ｍｌ〜１０ｍｌ、好ましくは１ｍｌ〜３ｍｌ、より好ましくは１．５ｍｌ〜２．５ｍｌである。
モノ過フタル酸の使用量は化合物（３）１モルに対して、通常２．１モル〜５モル、好ましくは２．２モル〜４．５モル、好ましくは３モル〜５モル、より好ましくは３．５モル〜４．５モルである。
モノ過フタル酸の添加方法として、添加の容易性、安全性、操作性の観点から、モノ過フタル酸溶液の滴下が好ましい。モノ過フタル酸溶液を滴下する場合、溶液を２回以上に分けて滴下してもよい。
モノ過フタル酸溶液を調製するのに適切な溶媒としては、例えば、酢酸エチル、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル等）等が挙げられ、なかでも安全性の観点から、酢酸エチルが好ましい。上記反応溶媒と同一の溶媒を使用することが望ましい。
反応に使用するモノ過フタル酸溶液の濃度は、通常１０ｗｔ％〜２２ｗｔ％であり、好ましくは１２ｗｔ％〜１９ｗｔ％である。
モノ過フタル酸溶液の調製に使用する溶媒の量は、モノ過フタル酸１ｇに対して、通常３ｍｌ〜１０ｍｌであり、好ましくは３．５ｍｌ〜７．５ｍｌ、より好ましくは３．５ｍｌ〜７ｍｌである。
モノ過フタル酸溶液を滴下する場合、その滴下速度は、滴下溶液の濃度、滴下溶液および被滴下溶液の温度にも依存するが、化合物（３）１ｇに対して、通常１ｍｌ／分〜４ｍｌ／分、好ましくは１．５ｍｌ／分〜３．０ｍｌ／分である。
モノ過フタル酸溶液を滴下する場合、その滴下溶液の温度は、通常０℃〜３０℃、好ましくは０℃〜２５℃、より好ましくは１０℃〜２５℃である。
モノ過フタル酸溶液を滴下する場合、その被滴下溶液の温度は、通常０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜５５℃、より好ましくは０℃〜２０℃、さらにより好ましくは０℃〜１０℃である。
反応温度は、通常０℃〜６０℃、好ましくは０℃〜５５℃、より好ましくは０℃〜２０℃、さらにより好ましくは０℃〜１０℃である。
反応時間は、反応温度、その他の反応条件によって変動するが、通常０．５時間〜２４時間、好ましくは０．５時間〜１５時間、より好ましくは０．５時間〜５時間、さらにより好ましくは１時間〜３時間である。
また、塩基の非存在下にモノ過フタル酸を調製する場合には、工程Ｃの反応系中、過酸化水素と過剰量の無水フタル酸からモノ過フタル酸を上記反応温度で調製してもよい。
反応が完了した後、必要に応じて、反応系を水酸化カリウム、炭酸カリウム等の塩基で弱塩基性（例えば、ｐＨ＝約８）とし、通常の後処理によって、単離・精製してもよい。
あるいは、工程Ｃにおいて酸化剤として過酸化水素を使用する場合について以下に説明する。
工程Ｃにおいて、タングステン酸ナトリウムまたはその溶媒和物、フェニルホスホン酸および相間移動触媒の存在下、酢酸エチル中、化合物（３）と過酸化水素水とを反応させることにより、ビカルタミドを製造することができる。具体的には、例えば、タングステン酸ナトリウムまたはその溶媒和物、フェニルホスホン酸、相間移動触媒および過酸化水素水を反応容器中に仕込み、これに化合物（３）の酢酸エチル溶液を添加する。化合物（３）の酢酸エチル溶液の添加方法は、特に限定はなく、例えば、滴下、注入などが挙げられ、反応熱の除熱がしやすいという点から滴下が好ましい。また、添加に要する時間は、反応スケールにもよるが、通常３０分間〜５時間である。
酸化剤として過酸化水素を使用する場合、溶媒として酢酸エチルを使用することが必須である。なぜなら、酢酸エチルは安価であり、酸化されにくく、かつ燃焼してもダイオキシンを生じないという特性を有しており、さらに他の溶媒に比べて酸化反応を良好に進行させるからである。使用する酢酸エチルの量は、撹拌が可能である限り特に制限はないが、通常、化合物（３）の１倍重量以上、好ましくは１〜２０倍重量、より好ましくは２〜１０倍重量である。２〜１０倍重量であれば、反応が進行し易く、かつ撹拌も容易である。
工程Ｃにおいて使用する酸化剤としては、環境調和性の観点から過酸化水素が好ましい。なぜなら、過酸化水素は、酸化反応後の副生成物として水のみしか生じないからである。特に、取り扱い易いという点から過酸化水素水が好ましい。過酸化水素水は通常２０〜５０％、好ましくは３０〜３５％濃度のものを使用する。３０〜３５％濃度のものは爆発の危険性が少なく安価であるため好ましい。その使用量は通常、化合物（３）に対してモル比で２．５以上であり、２．５未満の場合、硫黄原子が十分に酸化されず、スルホンとスルホキシドの選択性が悪くなるため好ましくない。高選択的にスルホンを生成させるためには、このモル比が３〜６であることが好ましい。
工程Ｃにおいて酸化剤として過酸化水素を使用する場合、反応触媒として、タングステン酸ナトリウムまたはその溶媒和物−フェニルホスホン酸−相間移動触媒の触媒系を使用する。タングステン酸ナトリウムまたはその溶媒和物、フェニルホスホン酸および相間移動触媒の各使用量は、それぞれ、化合物（３）に対して、通常０．１モル％以上であり、好ましくは０．１〜１０モル％、さらに好ましくは０．５〜５モル％である。これらの触媒の使用量が１つでも０．１モル％未満の場合、反応が完結しないことや、反応時間が長くなってしまうことがあるため好ましくない。また０．５〜５モル％であることが反応時間および経済性の点で好ましい。
タングステン酸ナトリウムまたはその溶媒和物としては、タングステン酸ナトリウム水和物が好ましく、タングステン酸ナトリウム水和物としては、例えば、タングステン酸ナトリウム１０水和物、タングステン酸ナトリウム２水和物などが挙げられ、そのなかでもタングステン酸ナトリウム２水和物が好ましい。
相間移動触媒としては特に制限はなく、例えば、第４級アンモニウム塩（例えば、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシドなど）、ホスホニウムのハロゲン化物等が挙げられ、第４級アンモニウム塩が好ましい。なかでも、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシドを使用することは、入手が容易であり、かつ安価であるため好ましく、特に、テトラブチルアンモニウムブロミドが好ましい。
反応温度は、反応が進行する限り特に制限されないが、酢酸エチルの還流温度（常圧で７３〜７６℃）で行うことが、反応時間を短縮できるため好ましい。
化合物（３）は、例えば、特公平４−３２０６１号公報に記載の方法に従って得ることもできる。
（ビカルタミドの単離・精製）
ビカルタミドは定法で単離することができる。例えば、反応終了後、クエンチし、反応混合物に抽出溶媒（例えば、酢酸エチルなどの有機溶媒）を添加、撹拌し、静置する。静置後、分液して得られた抽出液（有機層）を洗浄、乾燥し、濃縮する。単離したビカルタミドは、定法によって精製することもできるが、特定の溶媒からビカルタミドの結晶を析出させることで、より高純度のビカルタミド結晶を高収率で得ることができる。以下にビカルタミド結晶の製造方法を詳細に説明する。
（ビカルタミド結晶の製造方法）
本願発明において、ビカルタミド結晶の製造方法は、以下の工程Ｉ〜ＩＩＩを包含することを特徴とする：
Ｉ．      ビカルタミドを含む溶液を調製する工程、
ＩＩ．    必要に応じて、工程Ｉで得られる溶液に炭化水素溶媒を添加する工程、
ＩＩＩ．  工程ＩまたはＩＩで得られる溶液を冷却してビカルタミドの結晶を析出させる工程。
（工程Ｉ）
工程Ｉは、ビカルタミドを含む溶液を調製する工程である。
ビカルタミドを含む溶液を調製する手段としては、例えば、ビカルタミドへの溶媒の添加が挙げられる。
溶媒としては、例えば、酢酸エチル等の有機溶媒が挙げられ、溶解性の観点から、酢酸エチルが好ましい。
溶媒の添加量は、ビカルタミド１ｇに対して通常１．０ｍｌ〜１０ｍｌ、好ましくは１．２ｍｌ〜６ｍｌ、より好ましくは１．４ｍｌ〜６ｍｌ、好ましくは２ｍｌ〜１０ｍｌ、より好ましくは２ｍｌ〜６ｍｌである。特に、溶媒が酢酸エチルである場合、ビカルタミド１ｇに対して通常１．０ｍｌ〜１０ｍｌ、好ましくは１．２ｍｌ〜６ｍｌ、より好ましくは１．４ｍｌ〜６ｍｌ、好ましくは２ｍｌ〜１０ｍｌ、より好ましくは２ｍｌ〜６ｍｌである。
ビカルタミドを含む溶液を通常４０℃〜７０℃、好ましくは５０℃〜７０℃に加温する。特に、溶媒が酢酸エチルである場合、４０℃〜７０℃、好ましくは５０℃〜７０℃に加温する。
また、ビカルタミドを含む溶液を調製する手段としては、ビカルタミド溶液の濃縮が挙げられる。濃縮されるビカルタミド溶液としては、例えば、ビカルタミドが過剰量の上記溶媒中に溶解した溶液、および上記単離のところで説明した抽出液（ビカルタミドを含む有機層、好ましくは酢酸エチル層）等が挙げられる。
工程Ｉにおいて、濃縮によってビカルタミドを含む溶液を調製する場合、ビカルタミドの結晶が析出しない程度に濃縮することが好ましい。ビカルタミド１ｇに対して溶液を通常２ｍｌ〜１０ｍｌ、好ましくは２ｍｌ〜６ｍｌにまで濃縮する（常圧〜減圧下）。特に、溶媒が酢酸エチルである場合、ビカルタミド１ｇに対して溶液を通常２ｍｌ〜１０ｍｌ、２ｍｌ〜６ｍｌにまで濃縮することが好ましい。また、濃縮後、ビカルタミド結晶が析出しないような温度で濃縮液を維持することが好ましい。濃縮液を通常４０℃〜８０℃、好ましくは５０℃〜７０℃に維持する。特に、溶媒が酢酸エチルである場合、溶液を通常４０℃〜８０℃、好ましくは５０℃〜７０℃に維持する。
（工程ＩＩ）
工程ＩＩは、必要に応じて、工程１で得られる溶液に炭化水素溶媒を添加する工程である。
工程ＩＩで使用する炭化水素溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル等が挙げられるが、ヘキサン、ヘプタンが好ましい。なかでも、ヘプタンが好ましく、ｎ−ヘプタンが特に好ましい。
添加する炭化水素溶媒の温度は、通常０℃〜５０℃、好ましくは１５℃〜３０℃である。
炭化水素溶媒を添加するとき、上記工程Ｉで得られる溶液の温度は、通常４０℃〜８０℃、好ましくは５０℃〜７０℃、特に、溶媒が酢酸エチルである場合、４０℃〜７０℃、好ましくは５０℃〜７０℃である。
工程ＩＩにおいて使用する炭化水素溶媒の量はビカルタミド１ｇに対して通常１．５ｍｌ〜５ｍｌ、好ましくは２ｍｌ〜５ｍｌ、好ましくは１．５ｍｌ〜３．５ｍｌ、より好ましくは２．５ｍｌ〜３．５ｍｌであり、特に、炭化水素溶媒がヘプタンである場合、通常１．５ｍｌ〜４．０ｍｌ、好ましくは１．５ｍｌ〜３．５ｍｌ、好ましくは２．５ｍｌ〜４．０ｍｌである。
工程ＩＩにおいて、炭化水素溶媒の添加速度は、ビカルタミド１ｇに対して、通常１．０ｍｌ／分〜５．０ｍｌ／分、好ましくは１．０ｍｌ／分〜４．０ｍｌ／分であり、特に炭化水素溶媒がヘプタンである場合、通常１．０ｍｌ／分〜１５ｍｌ／分、好ましくは１．０ｍｌ／分〜１０．０ｍｌ／分、より好ましくは１．０ｍｌ／分〜５．０ｍｌ／分、さらにより好ましくは１．０ｍｌ／分〜４．０ｍｌ／分である。
（工程ＩＩＩ）
工程ＩＩＩは、工程ＩまたはＩＩで得られる溶液を冷却してビカルタミドの結晶を析出させる工程である。
工程ＩＩＩにおいて、冷却温度は、０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜３０℃、より好ましくは１０℃〜３０℃である。
工程ＩＩＩにおいて、冷却時間は、通常１時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間、より好ましくは１時間〜５時間、さらにより好ましくは１．５時間〜３時間である。
工程ＩＩＩにおいて、冷却時にビカルタミド溶液を含む溶液を攪拌し、その後、必要に応じて、容器を静置することが好ましい。
工程Ｉ〜ＩＩＩの例として、ビカルタミドの結晶を析出する際に酢酸エチルとヘプタンとの混合溶媒を用いる場合、その使用量は、酢酸エチルの量が、例えば、化合物（３）に対して３．５〜１０ｍｌ／ｇ、好ましくは４．５〜６．５ｍｌ／ｇであり、ヘプタンの量が、例えば、化合物（３）に対して２〜５ｍｌ／ｇ、好ましくは２．５〜４．５ｍｌ／ｇである。
また、工程Ｉ〜ＩＩＩの例として、ビカルタミドの結晶を析出する際に濃縮によりビカルタミドを含む溶液を調製する場合、単離の際に得られる有機層（好ましくは、酢酸エチル層）を生成物が析出しない程度に濃縮する。続いて、濃縮したビカルタミドの溶液（好ましくは酢酸エチル溶液）を冷却する。冷却温度は、５０℃以上反応温度未満、好ましくは５５℃〜７０℃である。このとき結晶が析出し始め、この溶液に同温度でヘプタンを添加（好ましくは滴下）し、さらに冷却（１０℃〜４０℃、好ましくは１５℃〜３０℃）することによって、ビカルタミドの高純度の結晶を得ることができる。
上記のように、ビカルタミドの結晶を析出することで、高純度（９８．０％〜９９．９％）のビカルタミド結晶を高収率（９８．５０％〜９９．９９％）で得ることができる。
ビカルタミド結晶の結晶多形の評価をＸ線回折（ＸＲＤ）および１３Ｃ核  固体ＮＭＲ測定によって行う。また、ビカルタミド結晶の粒度分布および平均粒子径についても測定を行う。本発明のビカルタミド結晶の製造方法によって得られるビカルタミド結晶は、以下の実施例に示す特徴を有することが明らかとなった。
発明を実施するための最良の形態
本発明をより詳細に説明するために以下に参考例および実施例を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
（参考例１）
モノ過フタル酸の調製
５００ｍｌの４つ口フラスコに脱イオン水（１２５ｍｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３１．０ｇ、０．２５ｍｏｌ）、３５％Ｈ２Ｏ２（２９．１５ｇ、０．３ｍｏｌ）を順次加え、ドライアイス−メタノールバス中、−５℃〜０℃で攪拌した。これに無水フタル酸（３７．０ｇ、０．２５ｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。バスを取り除き、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、９８％Ｈ２ＳＯ４（１５ｍｌ）を脱イオン水（５０ｍｌ）で希釈した溶液中で中和した。分液後、水層を酢酸エチル（６０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を０．６４ｇ取り、飽和ＮａＩ−ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）溶液（５ｍｌ）、１０％酢酸−ＩＰＡ溶液（２０ｍｌ）を加え、５分間煮沸した。これを０．１Ｎチオ硫酸ナトリウム水溶液で滴定した結果、モノ過フタル酸は３３．５ｇ存在し、収率は７６．９．％であった。
（参考例２）
Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンの合成
４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンおよびメタクリル酸クロリドを原料として、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，９５４−９５９に記載の方法に従って標題化合物を調製する。
（実施例１）
４−シアノ−Ｎ−（２，３−エポキシ−２−メチルプロピオニル）−３−トリフルオロメチルアニリンの合成
３００ｍｌの四つ口フラスコにＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン（１３．８ｇ、５４ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（４０ｍｌ）を加え、５０℃〜５５℃で加熱した。モノ過フタル酸の酢酸エチル溶液（１０８．０５ｇ、純分１９．８２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を５０℃〜５５℃の範囲の温度で３．９時間かけて滴下した。上記温度で４．５時間攪拌した後、さらにモノ過フタル酸の酢酸エチル溶液（１０．３６ｇ、純分１．９０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。その後１時間攪拌し、室温で終夜放置した。２０％ＫＯＨ水溶液でｐＨ＝８（万能試験紙）とし、分液した。有機層を、脱イオン水（２０ｍｌ）にＮａ２Ｓ２Ｏ５（５．０ｇ）を溶解させた液で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、活性炭（カルボラフィン０．５ｇ）で脱色し、減圧濃縮した。残渣にトルエン（６０ｍｌ）を加え、８０℃に加熱した。２５℃まで冷却した後、濾過を行い、４−シアノ−Ｎ−（２，３−エポキシ−２−メチルプロピオニル）−３−トリフルオロメチルアニリンを得た（１１．３７ｇ、収率７７．３％）。純度９８．７％。
分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．４０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｓ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）．
（実施例２）
４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの合成
実施例２−１
標題化合物をＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，９５４−９５９に記載の方法に従って調製する。
２００ｍｌの四つ口フラスコにＮａＨ（１．８６ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０ｍｌ）を加え、氷冷下で攪拌した。４−フルオロチオフェノール（５．１６ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）で希釈し、滴下した。３０分攪拌後、４−シアノ−Ｎ−（２，３−エポキシ−２−メチルプロピオニル）−３−トリフルオロメチルアニリン（１０．３７ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解させて滴下した。１時間攪拌後、バスを取り除き、室温で終夜攪拌した。飽和食塩水（４０ｍｌ）、トルエン（４０ｍｌ）を加え、分液した。有機層に飽和食塩水（２０ｍｌ）、酢酸エチル（８０ｍｌ）を加え、５Ｎ  ＨＣｌで中和した。分液後、有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で２回洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥、活性炭（カルボラフィン０．５ｇ）で脱色し、減圧濃縮を行ない、残渣を得た。残渣にトルエン（３０ｍｌ）を加え、７０℃〜６５℃の温度でｎ−ヘプタン（２２ｍｌ）を滴下した。滴下終了後、室温まで徐冷してろ過を行ない、目的化合物（１５．７４ｇ、収率９３．９％）を得た。純度９８．７％。
実施例２−２
１００ｍｌの四つ口フラスコに４−フルオロチオフェノール（２．７９ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０ｍｌ）を加え、氷冷下攪拌した。２０％ＮａＯＨ水溶液（５．０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。４−シアノ−Ｎ−（２，３−エポキシ−２−メチルプロピオニル）−３−トリフルオロメチルアニリン（５．５９ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解させ、５℃〜１０℃の範囲で滴下した。２時間攪拌後、トルエン（１５ｍｌ）、飽和食塩水（１５ｍｌ）を加え、分液した。有機層に飽和食塩水（２０ｍｌ）を加え、５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝４（万能試験紙）とし、洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥、活性炭（カルボラフィン０．５ｇ）で脱色し、減圧濃縮を行ない、残渣を得た。残渣にトルエン（１５ｍｌ）を加え、７０℃〜６５℃の温度でｎ−ヘプタン（１０ｍｌ）を滴下した。滴下終了後、室温まで徐冷してろ過を行ない、目的化合物（７．４５ｇ、収率９０．２％）を得た。純度９９．０％。
（実施例３）
４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの合成
２００ｍｌの四つ口フラスコに４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド（１２．２０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）を順次加え、氷冷下（２℃〜７℃）で攪拌した。モノ過フタル酸の酢酸エチル溶液（１６６．５８ｇ、純分２２．３１ｇ、１２２．５ｍｍｏｌ）を１０℃以下で滴下し、１時間攪拌した。２０％ＫＯＨ溶液（１１７．５ｇ）を滴下し、分液した。水層を酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせてピロ亜硫酸ナトリウム（３．０ｇ）を脱イオン水（３０ｍｌ）中に溶解させた水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（６６ｍｌ）を加え、６０℃に加熱した。６０℃〜６５℃の温度でｎ−ヘプタン（４０ｍｌ）を４０分間かけて滴下した。滴下終了後、室温（約２０℃〜２５℃）まで徐冷し、濾過を行い、４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド（１２．２４ｇ、収率９１．２％）を得た。純度９９．９７％。
（実施例４）
４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの合成
（１）４−シアノ−Ｎ−（２，３−エポキシ−２−メチルプロピオニル）−３−トリフルオロメチルアニリンの合成
５００ｍｌの四つ口フラスコにＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン（１５．０ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（１５ｍｌ）を加え、５０〜５５℃に加熱した。モノ過フタル酸の酢酸エチル溶液（１３０．２１ｇ、純分２１．４９ｇ、１１８．０ｍｍｏｌ）を３．２５時間かけて滴下した。上記温度で２時間攪拌した後、モノ過フタル酸の酢酸エチル溶液（３２．５５ｇ、純分５．３７ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）を２５分かけて滴下した。その後、２時間攪拌し、室温で終夜放置した。２０％ＫＯＨ水溶液（１００ｍｌ）でｐＨ＝約８（万能試験紙）として、１０％Ｎａ２ＳＯ３（４５．４０ｇ）を加え、分液した。有機層を、脱イオン水（２０ｍｌ）にＮａ２Ｓ２Ｏ５（５．０ｇ）を溶解させた液で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ＬＣ分析を行った。
−ＬＣ条件−
移動相：０．０２Ｍ  ＫＨ２−ＰＯ４水溶液：アセトニトリル＝５０：５０（ｖ／ｖ）の一定組成
カラム：ＳＵＭＩＰＡＸ  ＯＤＳ  Ｃ−２１２
温度  ：４０℃
波長  ：２５４ｎｍ
流速  ：１ｍＬ／ｍｉｎ
目的のエポキシ体〔４−シアノ−Ｎ−（２，３−エポキシ−２−メチルプロピオニル）−３−トリフルオロメチルアニリン〕のＬＣ感度値を１００％とした場合、副生成物であるジオール体〔４−シアノ−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロピオニル）−３−トリフルオロメチルアニリン〕は５．５１％であった。
（２）ジオール体の４−シアノ−Ｎ−（２，３−エポキシ−２−メチルプロピオニル）−３−トリフルオロメチルアニリンへの変換
上記（１）で得られた反応混合物を減圧濃縮後、トルエン（５０ｍｌ）を加え、再度減圧濃縮した。トルエン（３０ｍｌ）を加え、氷冷下、攪拌した。ＭｓＣｌ（１．３５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．３９ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を１０℃以下で滴下した。ＬＣ分析（上記ＬＣ条件と同条件）の結果、エポキシ体に対してジオール体は０．３２％であった。再度ＭｓＣｌ（０．３６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を１０℃以下で滴下した。ＬＣ分析（上記ＬＣ条件と同条件）の結果、エポキシ体に対してジオール体は０．２０％であった。
（３）４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの合成
上記（２）で得られた反応混合物を氷冷下、５℃まで冷却した。４−フルオロチオフェノール（７．６０ｇ、５９．３ｍｍｏｌ）を１０℃以下で滴下後、Ｅｔ３Ｎ（２．４２ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、４−フルオロチオフェノール（０．５ｍｌ、０．６０２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を追加した。さらに１時間後、４−フルオロチオフェノール（０．５ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）を追加して、室温で終夜攪拌した。飽和食塩水（４０ｍｌ）中に反応混合物を加え、分液した。有機層に飽和食塩水（４０ｍｌ）を加え、５Ｎ（ｍｏｌ／ｌ）ＨＣｌでｐＨ＝約３（万能試験紙）として、洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にトルエン（５０ｍｌ）を加え、７０℃に加熱した。活性炭（カルボラフィン、０．５ｇ）、γ−アルミナ（１．０ｇ）を加え、上記温度で１０分間攪拌後、ろ過した。２０℃まで徐冷却後、ろ過を行い、スルフィド体〔４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド〕（１８．１９ｇ）を得た。純度９８．４％、収率７７．４％（（１）から（３）の全収率）。
（４）４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの合成
上記（３）で得られたスルフィド体（１８．１４ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）に酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、氷冷下、攪拌した。モノ過フタル酸の酢酸エチル溶液（１１６．２２ｇ、純分２０．７３ｇ、１１３．８２ｍｍｏｌ）を５℃以下で滴下した。滴下終了後、バスを取り除き、室温で終夜攪拌した。２０％ＫＯＨ水溶液でｐＨ＝約８（万能試験紙）として分液後、有機層を１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液（６０ｍｌ）、飽和食塩水（６０ｍｌ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥後、活性炭（０．６０ｇ）を加え、ろ過した。減圧濃縮を行い、残渣に酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、６５℃まで加熱した。１５℃まで徐冷後、ろ過を行い、４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド（１３．８４ｇ）を得た。収率７０．６％、純度９９．８％。
（実施例５）
４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの合成
５００ｍｌの四つ口フラスコにＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン（１５．０ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（２５ｍｌ）を加え、５０〜５５℃で加熱した。モノ過フタル酸の酢酸エチル溶液（１６０．１４ｇ、純分２１．４９ｇ、１１８．０ｍｍｏｌ）を３．１６時間かけて滴下した。上記温度で２時間攪拌した後、モノ過フタル酸の酢酸エチル溶液（４６．９５ｇ、純分６．１２ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を１．５時間かけて滴下して１．５時間攪拌した。２０％ＫＯＨ水溶液（１００ｍｌ）でｐＨ＝約８（万能試験紙）として、１０％Ｎａ２ＳＯ３（４５．４０ｇ）を加え分液した。有機層を、脱イオン水（２０ｍｌ）にＮａ２Ｓ２Ｏ５（５．０ｇ）を溶解させた液で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。エポキシ体のＬＣ感度値を１００％とした場合、ジオール体は６．９１％であった。
得られた反応混合物を減圧濃縮後、トルエン（５０ｍｌ）を加え、再度減圧濃縮した。トルエン（３０ｍｌ）を加え、氷冷下、攪拌した。ＭｓＣｌ（２．０４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．５８ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を１０℃以下で滴下した。ＬＣ分析（上記ＬＣ条件と同条件）の結果、エポキシ体に対してジオール体は０．３７％であった。
得られた反応混合物を氷冷下、５℃まで冷却した。４−フルオロチオフェノール（９．１５ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）を１０℃以下で滴下した。１時間後、４−フルオロチオフェノール（０．５ｍｌ、０．６０２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を追加して、室温で終夜攪拌した。飽和食塩水４０ｍｌ中に反応混合物を加え、分液した。有機層に飽和食塩水（４０ｍｌ）を加え、５Ｎ（ｍｏｌ／ｌ）ＨＣｌでｐＨ＝約３（万能試験紙）として、洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣にトルエン（５０ｍｌ）を加え、７０℃に加熱した。活性炭（カルボラフィン、０．５ｇ）、γ−アルミナ（１．０ｇ）を加え、上記温度で１０分間攪拌後、ろ過した。２０℃まで徐冷却後、ろ過を行い、スルフィド体（１７．６５ｇ）を得た。純度９６．５％、収率７５．１％。
（実施例６）
４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの合成
以下の反応は特に断らない限り、窒素雰囲気下で行った。
５００ｍｌの四つ口フラスコにＮ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリン（１５．０ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（４０ｍｌ）を加え、５０〜５５℃で加熱した。窒素は１０ｍｌ／ｍｉｎの流速で流した。モノ過フタル酸の酢酸エチル溶液（１１９．４ｇ、純分２１．５ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間攪拌した。その後、モノ過フタル酸の酢酸エチル溶液（５５．７ｇ、純分１０．０ｇ、５５ｍｍｏｌ）を滴下し、４時間攪拌した。１０℃以下に冷却後、１５％  Ｎａ２ＳＯ３溶液（９９．１ｇ）を滴下した。その後、２０％  ＫＯＨ水溶液を滴下し、ｐＨ＝８．３として分液した。有機層を減圧濃縮した。トルエン（５０ｍｌ）を加え、再度、減圧濃縮した。残渣にＴＨＦ（９０ｍｌ）を加え、溶解後、１０℃以下に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（２．４ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（１．４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を順次１０℃以下で滴下し、３０分攪拌した。再度、Ｅｔ３Ｎ（０．６３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（０．３５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を１０℃以下で滴下し、３０分攪拌した。ＬＣ分析の結果、ジオール体は検出されなかった。その後、４−フルオロチオフェノール（９．１２ｇ、７．６ｍｌ、７１．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍｌ）で希釈して１０℃以下で滴下した。１時間攪拌後、バスを取り除き、室温で２時間攪拌した。Ｅｔ３Ｎ（４．８ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）を滴下して、４０℃に加温し、８時間攪拌した。室温まで冷却後、飽和食塩水（７０ｍｌ）を加え、分液した。飽和食塩水５０ｍｌを加え、３５％  ＨＣｌでｐＨ＜３（万能試験紙）とし、分液した。有機層を減圧濃縮後、トルエン（６０ｍｌ）を加え、６５℃に加熱後、γ−アルミナ（０．７５ｇ）、活性炭（０．９０ｇ）を加え、濾過した。その後、１０℃以下に徐冷し、濾過して標題化合物を１９．７１ｇ、収率８３．９％（Ｎ−メタクリロイル−４−シアノ−３−トリフルオロメチルアニリンからの収率）、純度９９．４％（ＬＣ）で得た。
（実施例７）
４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの合成
４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド（１６．７４ｇ、４２．０２ｍｍｏｌ）に酢酸エチル（１３０ｍｌ）を加え、氷冷下、０℃で攪拌した。モノ過フタル酸の酢酸エチル溶液（１１６．７２ｇ、純分１９．１３ｇ、１０５．０３ｍｍｏｌ）を５℃以下で滴下した。滴下終了後、バスを取り除き、室温で終夜攪拌した。重亜硫酸ナトリウム７．９４ｇを水４０ｍｌに溶解した溶液で反応混合物を洗浄し、分液した。有機層を９０〜９５℃の浴温で濃縮を行い、酢酸エチル（２４０ｍｌ）を留去（留去温度７５〜７７℃）し、溶液を約６５ｍｌとした。１０℃まで１２時間徐冷後、４０分間攪拌し、濾過を行い、標題化合物の結晶（１５．５０ｇ）を得た。収率８５．７％、純度９９．５６％。
（実施例８）
４’−シアノ−３−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリドの合成
タングステン酸ナトリウム２水和物１．４８ｇ（４．５ｍｍｏｌ）、フェニルホスホン酸３５６ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド７２５ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）および３５％過酸化水素水１０９．３ｇ（１．１２５ｍｏｌ）を反応容器中に仕込み、１５〜２５℃で３０分間撹拌する。４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−トリフルオロメチルプロピオンアニリド８９．６３ｇ（２２５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２２５ｍｌ）溶液を４０分かけて滴下する。滴下終了後、７３℃から７６℃の温度で１時間還流する。
反応完了後、抽出液としてさらに酢酸エチル６７５ｍｌを添加し、６０〜７０℃で３０分間撹拌し、３０分間静置した後、水層を分離する。得られた有機層を１０％亜硫酸ソーダ３００ｇ、１５％食塩水３００ｇで洗浄する。次に酢酸エチル４００ｍｌを常圧濃縮した後６０℃まで冷却する（結晶が析出し始める）。同温でヘプタン３００ｍｌを３５分かけて滴下し、その後２０℃まで冷却する。得られた結晶を濾取し、酢酸エチル（５０ｍｌ）−ヘプタン（３０ｍｌ）の混合溶媒で洗浄した後、乾燥させ、標題化合物８９．６ｇを得た。収率は９２．６％であった。
融点：１９２〜１９４℃（文献値１９１〜１９３℃）
ＨＰＬＣ純度：９９．９３％（スミパックＯＤＳ  Ａ−２１２：アセトニトリル／０．１％酢酸水溶液）
上記参考例および実施例において使用する硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）はすべて硫酸マグネシウムの無水物を意味する。
・結晶多形の評価（Ｘ線回折（ＸＲＤ））
ビカルタミドの結晶形態を規定するため、ビカルタミド結晶のＸＲＤ測定を行う。
（測定条件）
装置            ：ＲＩＧＡＫＵ  ミニフレックス（理学電機社製）
フィルター      ：Ｋβフィルター
波長            ：Ｋα１
ＸＧターゲット  ：Ｃｕ
スリット        ：発散スリット
ＸＲＤの結果、実施例３で得られたビカルタミドの結晶は、２θが６．２、１２．３、１９．１、２３．９、２４．７および３１．１にピークを有することが分かった。また、実施例４および実施例７で得られたビカルタミドの結晶は、２θが１２．１８、１６．８、１８．９、２３．７２および２４．６４にピークを有することが分かった。
・結晶多形の評価（１３Ｃ−固体ＮＭＲ）
ビカルタミドの結晶形態を規定するため、ビカルタミド結晶の１３Ｃ核  固体ＮＭＲ測定を行う。以下に測定条件を示す。
（測定条件）
装置            ：Ｃｈｅｍａｇｎｅｔｉｃｓ社製ＣＭＸ−３００  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
プローブ        ：セラミックプローブ
温度            ：室温（約２１℃）
測定雰囲気      ：窒素ガス
観測核          ：１３Ｃ
観測周波数      ：７５．１８９ＭＨｚ
パルス幅        ：４．０μｓｅｃ（９０°パルス）
スペクトル幅    ：３０．００３ｋＨｚ
観測ポイント    ：２０４８
観測繰り返し時間：１１．０ｓｅｃ
コンタクトタイム：５．０ｍｓｅｃ
化学シフト基準  ：ヘキサメチルベンゼンのメチル基（外部基準：１７．３５ｐｐｍ）
試料回転速度    ：１０．５ｋＨｚ
測定法          ：ＶＡＣＰ／ＭＡＳ
ビカルタミド結晶の１３Ｃ核  固体ＮＭＲ測定によって得られたスペクトルを図１に示す。本発明のビカルタミド結晶の製造方法によって得られたビカルタミドの結晶は、固体１３Ｃ−ＮＭＲにおいて、δが１７７．０８、１６８．１６、１６４．６９、１４２．３１、１３６．５８、１３３．０９、１２４．８０、１１８．５０、１１６．１６、１０４．６８、７５．５６、６７．１４および２９．２３ｐｐｍにピークを有することが明らかとなった。
・粒度分布および平均粒子径
本発明のビカルタミド結晶の製造方法によって得られたビカルタミド結晶の粒度分布および平均粒子径を測定した。測定条件および結果を以下に示す。
測定装置  ：ＳＨＩＭＡＤＺＵパーティクルサイズアナライザーＳＡＬＤ−１１００
粒度分布  ：Ｄ１０９．５μｍ、Ｄ５０３０．３μｍ、Ｄ９０６５．９μｍ
平均粒子径：３０．３μｍ
産業上の利用可能性
本発明によれば、形態を規定したビカルタミド結晶を提供すること、ならびに環境調和性に優れ、経済的であるとともに安全性に優れ、かつ工業的に実用可能なビカルタミドおよびその結晶の製造方法を提供することができる。
本出願は、日本で出願された特願２００１−３８０６８６および特願２００２−１６６２１３を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
また、本明細書において引用された特許および特許出願を含む文献は、引用したことによってその内容のすべてが開示されたと同程度に本明細書中に組み込まれるものである。
【図面の簡単な説明】
図１は、ビカルタミド結晶の固体１３Ｃ  ＶＡＣＰ／ＭＡＳ  ＮＭＲスペクトルを示すチャートである。記号＊はスピニングサイドバンドを示す。
【図１】
2003053920.tif 000031
【国際調査報告】
2003053920.tif 000032
2003053920.tif 000033