【事件の表示】
　平成　９年特許願第５２２１６５号「ＩＧＦ−ＩまたはＩＧＦ−ＩＩの投与による中枢神経系における変化をもたらす方法」拒絶査定不服審判事件〔平成　９年　６月１９日国際公開、ＷＯ９７／２１４４９、平成１２年１０月２４日国内公表、特表２０００−５１４０３８〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯 
　本願は、１９９６年１２月１１日（パリ条約による優先権主張１９９５年１２月１３日、米国）を国際出願日とする出願であって、平成２１年１月１４日付けで拒絶査定がなされ、これに対し平成２１年４月２８日に拒絶査定不服審判の請求がなされ、その後、平成２３年６月１４日付けで当審において拒絶理由が通知され、平成２３年１２月１５日付けで手続補正がなされたものである。
　
２．本願発明
　本願の請求項１〜８に係る発明は、平成２３年１２月１５日付け手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１〜８に記載された事項により特定されるとおりのものであって、そのうち請求項１に係る発明は、次のとおりのものと認める。(以下、「本願発明」という。）
　
「エイズ関連痴呆症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、ハンティングトン病、肝性脳障害、皮質基性神経節症候群（cortical - based ganglionic syndromes）、進行性痴呆症、痙攣性不全対麻痺（spastic parapaeresiｓ）を伴う家族性痴呆症、進行性核上麻痺、多重硬化症（multiple sclerosis）、または、シルダー( Schilder）大脳硬化症による、中枢神経系におけるニューロンの損傷の治療または予防のための薬剤調製における有効成分としてのＩＧＦ−ＩまたはＩＧＦ−ＩＩの使用であって、前記薬剤は、前記ＩＧＦ−ＩまたはＩＧＦ−ＩＩの有効量の血液−脳関門または血液−脊髄関門の外側での非経口投与用に調製されることを特徴とする中枢神経系におけるニューロンの損傷の治療または予防のための薬剤調製における有効成分としてのＩＧＦ−ＩまたはＩＧＦ−ＩＩの使用。」
　
３．引用例
　これに対して、当審において通知した拒絶の理由に引用した、本願の優先日前に頒布された特表平４−５０７２４０号公報(以下、「引用例Ａ」という。）には、以下の事項が記載されている。
　
ａ−１．「（７７）哺乳動物に、有効量の以下に記載する物質のうちの少なくとも一つ：
　　　　ＩＧＦ−Ｉ；
　　　　ＩＧＦ−Ｉの機能的誘導体；
　　　　ＩＧＦ−ＩＩ：または
　　　　ＩＧＦ−ＩＩの機能的誘導体
を投与することからなる、哺乳動物の頭部または脊髄の損傷、あるいは卒中発作、癲癇、老化関連神経欠損、筋萎縮性側索硬化症またはパーキンソン病からなる、哺乳動物の神経細胞に影響を及ぼす病状を治療する方法。」(特許請求の範囲の請求項７７）
　
ａ−２．「本願発明の方法は、神経細胞の病気または老化、あるいは損傷に由来する障害を含む、細胞、とりわけ神経細胞の死を特徴とするヒトまたは他の哺乳動物の障害を治療するのに有用である。ＩＧＦおよび／またはその機能的誘導体、及びＩＧＦおよび／またはその機能的誘導体とＮＧＦまたはその機能的誘導体との組み合わせを含む神経栄養性ペプチドは、アルツハイマー病、卒中発作、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、及びパーキンソン病などの神経退行性疾病や、他の方法による治療では特に手に負えないことが明らかな状態である一般的老化関連性神経欠損の治療に有用である。」(公報５頁右下欄１６〜２３行）
　
ａ−３．「
実施例４
　４日齢のSprague-DawleyラットにＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦ−ＩＩまたはその合成ペプチド誘導体(１．２５−２．５μg投与、各処置群にラット６匹使用）を含む０．１Ｍリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）５μｌを脳内(側脳室領域）注入した。６時間後に脳を摘出し、・・・に記載の方法に本質的に従って、オルニチンデカルボキシラーゼをアッセイした。
　ＩＧＦ−Ｉ投与は脳オルニチンデカルボキシラーゼ活性を用量依存的に増加する(図４）。さらに、ＩＧＦ−Ｉ（２４−４１）及びＩＧＦ−ＩＩ（５４−６７）はいずれも脳オルニチンデカルボキシラーゼ活性を増加した［図５；・・・］。(公報８頁右下欄１０行〜９頁左上欄４行）
　
ａ−４．「
実施例５
　
ａ−５．「
実施例
　ＩＧＦ−Ｉ及びＩＧＦ−ＩＩの合成誘導体［ＩＧＦ−ＩＩ（５４−６７）］の、［３Ｈ］−ロイシン取り込み能及び軸索軸受細胞neurite bearing cells)の生存性増強能を培養ラット皮質細胞を用いて調べた（・・・）。図７に示すように、ＩＧＦ−ＩＩ（５４−６７）は、ＩＧＦ−Ｉと同様に低密度２時間混合皮質培養において［３Ｈ］−ロイシンの取り込みを増加した。ＩＧＦ−ＩＩ（５４−６７）はまた、図８に示すように、（軸索軸受細胞の存在下で測定して）皮質ニューロンの生存性を増加する点において、ＩＧＦ−Ｉ様の生存促進活性を示した。」（公報９頁左上欄１３〜２２行）
　
ａ−６．「本発明の方法で投与されるポリペプチドは、脳血管関門を通ってポリペプチドが輸送されやすくなるように、例えば親油性を増加、グリコシル化を変更、あるいは実効正電荷を増加するようなポリペプチドの修飾によって化学的に修飾されうる。」（公報５頁右上欄１５〜１８行）
　
　また、同じく当審において通知した拒絶の理由に引用した、本願の優先日前に頒布された「Endocrinology, 1994, Vol.135, No.5, pp.1753-1761」（以下、「引用例Ｂ」という。）には、以下の事項が記載されている（原文は英語）。
　
ｂ−１．「インスリン様増殖因子は血液−脳関門を通過する
要約：
　・・・本研究においては、等価の特異活性を有する125Iで標識されたIGF-I，IGF-II，またはインスリンについて当モル濃度のものを麻酔した成体ラットの頸動脈に注入した。・・・全てのリガンドは、脈絡叢、正中隆起、および血管で検知されたが、[125I]IGF-Iおよび-IIは脳の柔組織（brain parenchyma)に顕著に局在化していた。フィルム放射能写真（全てのリガンドについて28日間曝露）の濃度測定を分析した結果、放射性標識されたIGF類、とくにIGF-Iは、［125I]インスリンよりも、前脳部全体に有意により豊富であった。とくに、脳質周辺の神経核においては、[125I]インスリンと比較して、[125I]IGF-Iは10倍、[125I]IGF-IIは5倍、豊富であった。・・・これらの結果から、放射性標識されたIGF-IおよびIGF-IIは脳の毛細血管に結合し、放射性標識されたインスリンよりも容易に、血管−脳関門を通過して脳の柔組織に進入することが示唆される。」（１７５３頁、題名及び要約）
　
ｂ−２．「考察：
　・・・上記の研究により、[125I] IGF-I及び-IIが、脳毛細血管及び柔組織の何れにおいても[125I]インスリンよりも有意により多く蓄積したことが示された。具体的には、等濃度の、等しく特異的な活性に放射性標識されたペプチド類の灌流の後に、放射活性は[１２５I]IGF類で灌流されたPVN（審決注：脳室周辺の神経核）において５倍〜10倍、また、同様に灌流された脳の大脳皮質において、[125I]インスリンで灌流された脳におけるよりも多かった。」（１７５７頁右欄１７〜３１行）
　
ｂ−３．「いくつかの観察により、インビボでの灌流の後の脳内で検知された放射活性が、変化していない放射性ペプチドを表すという見解が支持される。仮に脳における放射活性の蓄積が主として[125I]チロシンの遊離を伴ったペプチド分解によるものであるとすると、放射能写真の信号が本研究でみられたように特定の部位に選択的に局在化するよりもむしろ、より広範に脳内中に分布することが予想される。さらに、同じタンパク分解経路を通る該３つの同類のペプチドについて、同じ量およびパターンで分布する放射活性が見出されることが予想される。またさらに、[125I]IGF-Iの9分間の灌流で、放射活性のより強い蓄積が、特定の視床下部核に局在化している分泌細胞においてのみみられたのに対して、[125I]インスリンの9分間の灌流では、より短期間の灌流でほとんど変化がみられなかった。これらの事象はいずれも、放射性標識されたペプチド分解が主要な要因であるとすると、あり得ない事象である。最後に、先行する研究における、新生ウサギの脳におけるインビボでの、極めて類似したプロトコールにしたがった[125I]インスリン結合についての研究によれば、脳における125I含量は、HPLCで定量されたように無変化の[125I]インスリンを示すことが見出された。」（１７５７頁右欄３９行〜１７６０頁左欄７行）
　
ｂ−４．「前部脳全ての一連の切片の観察の結果、[125I]IGF-I及び-IIは選択的に前部の視床核、視索上部核及び脳室周辺核に集まっていることが示された。われわれの分析はPVNに焦点をあてた。この部位は、十分にBBB内である解剖学的に十分に定義されたものであって、IGF蓄積が最も多いところである。外の場所ではなく、これらの前部脳部位、たとえばIGF-I受容体が豊富な視交叉上核、における選択的な蓄積に対する可能性のある説明は、これらの核が例外的に高度に血管が豊富であることである。」（１７６０頁左欄８〜１７行）
　
ｂ−５．「IGFのBBBを通過する輸送を担うメカニズムはIGF特異的であるように思われる。このことは、標識されていないIGF-I及び-IIが、放射性標識されたIGF-IおよびIGF-IIをそれぞれ、脳の柔組織に輸送することを完全に妨害することによって示される。」（１７６０頁左欄３１〜３５行） 
　
ｂ−６．「IGF-特異的ではあるが、インスリンに応答しないメカニズムもまた、IGFがBBBに結合し、BBBを横切って運搬することに関与するに違いない。なぜなら、インスリンは、IGF-I受容体のKdの１０，０００倍の濃度（これはIGF類をIGF-I受容体及びハイブリッド型受容体の両者からとってかわるに十分すぎる量である）でもIGF-I及び-IIの取り込みを完全に妨害することができなかったからである。」（１７６０頁左欄下から４行〜同頁右欄３行）
　
ｂ−７．「要約すると、今回のインビボでの灌流の研究で、BBBを通過して特異的な視床核及び視床下部核へ至る有意なIGF輸送が存在することが示された。」（１７６０頁右欄３２〜３６行）
　
４．対比
  引用例Ａには、哺乳動物に、有効量のＩＧＦ−Ｉ又はＩＧＦ−ＩＩを投与することからなる、哺乳動物の頭部または脊髄の損傷、あるいは卒中発作、癲癇、老化関連神経欠損、筋萎縮性側索硬化症またはパーキンソン病からなる、哺乳動物の神経細胞に影響を及ぼす病状を治療する方法が記載され（上記ａ−１．）、上記ａ−３．〜ａ−５．に記載されるとおり、ＩＧＦ−Ｉ及びＩＧＦ−ＩＩの脳内（側脳室領域）への注入等の実験により、中枢神経系における神経細胞の生存促進活性が確認されていることから、引用例Ａには、「哺乳動物の頭部または脊髄の損傷、あるいは卒中発作、癲癇、老化関連神経欠損、筋萎縮性側索硬化症またはパーキンソン病からなる、哺乳動物の神経細胞に影響を及ぼす病状を治療するための薬剤であって、前記薬剤は、前記ＩＧＦ−ＩまたはＩＧＦ−ＩＩの有効量の脳内への注入用に調製される薬剤の調製における有効成分としてのＩＧＦ−Ｉ又はＩＧＦ−ＩＩの使用」に関する発明（以下、「引用発明」という。）が記載されているものと認められる。
　
　そこで、本願発明と引用発明を対比する。
　引用発明で挙げられた「卒中発作、癲癇、老化関連神経欠損、筋萎縮性側索硬化症またはパーキンソン病」は、上記ａ−２．の記載によれば、神経退行性疾病や一般的老化関連性神経欠損に属するものであって、神経細胞の死を特徴とする障害を哺乳動物にもたらすものと理解できるから、引用発明における「卒中発作、癲癇、老化関連神経欠損、筋萎縮性側索硬化症またはパーキンソン病からなる、哺乳動物の神経細胞に影響を及ぼす病状を治療する」とは、これらの疾病等により神経細胞が死に至るのに抗し、神経細胞の生存を助けること、言い換えると、神経細胞が死に至るような損傷を受けることを予防ないしは治療することであると認められる。
　また、上記神経細胞が、中枢神経系の神経細胞を意味することは自明であり、神経細胞は、細胞体と軸索と樹状突起で一つの単位として考え、「ニューロン（神経単位）」とも呼ばれることから、ニューロンと同義である。そして、引用発明における脳室内への注入は非経口投与の一種であることは明らかである。
　そうすると、両者は、「パーキンソン病による中枢神経系におけるニューロンの損傷の治療または予防のための薬剤調製における有効成分としてのＩＧＦ−ＩまたはＩＧＦ−ＩＩの使用であって、前記薬剤は、前記ＩＧＦ−ＩまたはＩＧＦ−ＩＩの有効量の非経口投与用に調製されることを特徴とする中枢神経系におけるニューロンの損傷の治療または予防のための薬剤調製における有効成分としてのＩＧＦ−ＩまたはＩＧＦ−ＩＩの使用。」 
 である点で一致するが、次の点で相違する。
　  
 ［相違点] 
 　本願発明では、ＩＧＦ−ＩまたはＩＧＦ−ＩＩは、血液−脳関門又は血液−脊髄関門の外側での非経口投与用に調製されるのに対し、引用発明では脳室内での非経口投与用に調製される点。 
 　 
　そこで、上記の相違点について検討する。 
　上記ａ−３．〜ａ−４．の実験では、脳室内への投与を行っているが、上記ａ−６．の記載によれば、引用例Ａにおいては、ポリペプチドを、血液−脳関門の外側から投与することを念頭においていることが理解できる。また、ポリペプチドを経口投与した場合、消化による分解を受けるため、経口投与に適さないことは、当業者に周知の事実であるから、上記ａ−６．における「脳血管関門を通ってポリペプチドが輸送」との記載が、「血液−脳関門の外側での非経口投与」を包含するものであることは明らかである。
　また、本願明細書中にも記載（本願明細書３頁９〜１２行）されている、本願の優先権主張の日前である１９９４年に頒布された上記引用例Ｂには、ＩＧＦ−Ｉ及びＩＧＦ−ＩＩは特異的なＩＧＦ輸送により血液−脳関門を通過して脳実質に入り、視床下部や前視床核に選択的に蓄積することが記載されている（上記ｂ−１．、ｂ−２．、ｂ−４．、ｂ−７．）。この記載から、ＩＧＦ−Ｉ及びＩＧＦ−ＩＩは、血液−脳関門を通過しやすいものとなるような修飾が特段施されなくとも、特異的なＩＧＦ輸送により血液−脳関門を通過して脳内に移行することを当業者は理解できるものと認められる。
　そうすると、引用発明における、ＩＧＦ−Ｉ又はＩＧＦ−ＩＩを中枢神経系におけるニューロンの損傷の治療又は予防のための非経口投与用の薬剤調製における有効成分として使用するに際し、ＩＧＦ−Ｉ又はＩＧＦ−ＩＩの非経口投与を脳室内に行う代わりに、より簡易な投与であることが明らかな血液−脳関門又は血液−脊髄関門の外側での投与とすることは、格別の困難を伴うことなく容易に想到し得たものと認められる。
　
　なお、請求人は、平成２３年１２月１５日付けで提出した意見書において、引用例Ｂは、ＩＧＦが血液−脳関門または血液−脊髄関門を通過する点をなんら記載も示唆もしていないから、引用例として有効ではないと主張し、その理由として、引用例Ｂでは、１２５Ｉ−ＩＧＦ−Ｉまたは１２５Ｉ−ＩＧＦ−ＩＩが頸動脈に注入され、放射性物質を含まない緩衝液が１０秒間流された後、脳が取り出され切片化された後、脳中の放射性の検出が行われているが、検出された放射性が、１２５Ｉ−ＩＧＦ−Ｉまたは１２５Ｉ−ＩＧＦ−ＩＩによるものではなく、試薬に含まれる不純物、注入後に生成した分解物その他由来のものである可能性があるにもかかわらず、その検証を行っていない点を述べている。
　
　引用例Ｂにおいては、検出された放射性が１２５Ｉ−ＩＧＦ−Ｉまたは１２５Ｉ−ＩＧＦ−ＩＩによるものであることの直接の検証を行ってはいないものの、上記ｂ−３．に記載されるとおり、インビボでの灌流の後の脳内で検知された放射活性が、注入後に生成した分解物その他由来のものではなく、変化していない放射性ペプチド（すなわち、［１２５Ｉ］IGF-I及びII）によるものであることを、放射活性の分布範囲等についての検討をした上で結論づけているのであるから、引用例Ｂに接した当業者であれば、そこに記載されている、１２５Ｉ−IＧＦ−Ｉなどの放射性標識されたペプチドを使用した実験に基づいて得られた「インスリン増殖因子は血液−脳関門を通過する」という知見が十分信用に足りると理解するものと認められる。
　したがって、請求人の上記主張は採用できない。
　なお、引用例Ｂの「インスリン増殖因子は血液−脳関門を通過する」という結論が事実として正しいことは、請求人が平成１９年６月１２日付けの意見書と共に参考資料６として提出した実験成績を記載した「Ishiiによるデクラレーション」の７．（同書３頁）において、本願発明と同様に１２５Ｉ−ＩＧＦ−Ｉを用いて示した結果、すなわち、１２５Ｉ−ＩＧＦ−Ｉは血液中からそのまま分解されることなくＣＳＦに取り込まれた、という結果によっても支持される。
　
　そして、本願発明における、血液−脳関門または血液−脊髄関門の外側で投与するとの発明特定事項を採用することによる効果についても、刊行物Ａには、ＩＧＦ−Ｉ及びＩＧＦ−ＩＩが脳室内で神経細胞に作用することが具体的に示されており、また、請求人も平成１９年６月１３日受付けの意見書における（３−４）で説明しているとおり、ＩＧＦ−Ｉ及びＩＧＦ−ＩＩが神経の維持因子であることは当業者に周知の技術的事項であるから、本願明細書の実施例において具体的に示された本願発明により奏される効果は、ＩＧＦ−Ｉ又はＩＧＦ−ＩＩが脳内に移行することで当然に奏される効果といえ、当業者が上記刊行物ＡおよびＢの記載から予測できない格別顕著なものではない。
　
　したがって、本願発明は、刊行物Ａ及びＢに記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明することができたものである。 
　
６．むすび
　以上のとおりであるから、本願請求項１に係る発明は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであり、このため、他の請求項について論及するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。　 
　よって、結論のとおり審決する。