(57)【要約】Ｎａ＋／Ｈ＋輸送体阻害活性を有する化合物またはその塩を有効成分として含有する頻尿および尿失禁の治療剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻害活性を有する置換グアニジン化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する頻尿および／または尿失禁治療剤。
【請求項２】
Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻害活性を有する化合物またはその塩が、次の一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）または（Ｉｆ）で表される化合物：
（ａ）一般式（Ｉａ）：
2004004701.tif 000021
［式中、Ｒ１ａは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、または式−ＯＲ３ａ、−ＮＲ４ａＲ５ａ、−ＳＯ２ＮＲ４ａＲ５ａもしくは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６ａ（ここで、Ｒ３ａは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、芳香族基、または式−ＣＨ２Ｒ７ａ（ここで、Ｒ７ａはアルケニル基またはアルキニル基を表す）で示される基を表し、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、互いに独立して水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、アシル基、芳香族基、または式−ＣＨ２Ｒ８ａで示される基（ここで、Ｒ８ａはアルケニル基またはアルキニル基を表す）を表すか、あるいはＲ４ａおよびＲ５ａは互いに結合して、環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員の飽和環状アミノ基を表し、Ｒ６ａはアルキル基、置換アルキル基、またはアリール基を表し、ｎは０、１または２を表す）
で示される基、または
2004004701.tif 000022
（式中、環は窒素含有３〜８員の飽和複素環を表し、Ａａは酸素原子または式−Ｓ（Ｏ）ｎ−もしくは−Ｎ（Ｒ１０ａ）−で示される基（ここで、Ｒ１０ａは水素原子またはアルキル基であり、ｎは０、１または２である）を表し；
Ｒ９ａは水素原子、アルキル基または置換アルキル基を表す）
で示される基を表し、さらに適当な置換基で置換されていてもよい；
Ｒ２ａは水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、芳香族基または式−ＣＨ２Ｒ７ａ（ここで、Ｒ７ａはアルケニル基またはアルキニル基を表す）で示される基を表し；
基Ｒ１ａおよびグアニジノカルボニル基はインドール環の６員環部分または５員環部分のいずれに結合していてもよい］
で表される置換グアニジン化合物、
（ｂ）一般式（Ｉｂ）：
2004004701.tif 000023
［式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基、または基−ＯＲ５ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂ、−ＣＯＮ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８ｂ、−Ｑｂ−Ｒ９ｂもしくは
2004004701.tif 000024
で表わされる基
（ここで、Ｒ５ｂは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基または芳香族基を表し；
Ｒ６ｂおよびＲ７ｂは、互いに独立して、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、芳香族基、アシル基もしくは基−Ｑｂ−Ｒ９ｂを表すか、または、Ｒ６ｂとＲ７ｂは互いに結合して、これらが結合する窒素原子と一緒になって、環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員の飽和環状アミノ基（該環状アミノ基は１以上のヒドロキシ基、アルキル基、置換アルキル基、または基−ＯＲ５ｂで置換されていてもよい）を表し；
Ｒ８ｂはアルキル基、置換アルキル基または芳香族基を表し；
Ｑｂは置換されていてもよい低級アルキレン基を表し；
Ｒ９ｂは置換されていてもよいビニル基または置換されていてもよいエチニル基を表し；
Ａｂは酸素原子、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｎ（Ｒ１１ｂ）−（ここで、Ｒ１１ｂは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、飽和複素環式基、芳香族基、アシル基または−Ｑｂ−Ｒ９ｂを表す）を表し；
Ｒ１０ｂは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または−Ｑｂ−Ｒ９ｂを表し；
環は窒素原子１個と炭素原子からなる３〜８員の飽和複素環式基を表す）を表し；
Ｙ１ｂ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ｂ、Ｙ５ｂ、Ｙ６ｂ、Ｙ７ｂは、それぞれ同一または異なって、単結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ１２ｂ）Ｒ１３ｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、もしくは−Ｎ（Ｒ１１ｂ）−（ここで、Ｒ１２ｂおよびＲ１３ｂは、互いに独立して、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、ハロゲン原子、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基、または基−ＯＲ５ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂ、−ＣＯＮ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８ｂもしくは−Ｑｂ−Ｒ９ｂを表し；
ｎは０、１または２の整数を表す）を表すか、または隣りあう二つが一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、但し、Ｙ１ｂ〜Ｙ７ｂのうち、少なくとも２つは単結合以外の基を表し；
Ｚｂは、なくてもよいが、１つまたは複数あってもよく、Ｙ１ｂ〜Ｙ７ｂの環構成炭素原子に結合する水素原子と置きかわる基であり、それぞれ同一または異なって、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、ハロゲン原子、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基、または基−ＯＲ５ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂ、もしくは−Ｑｂ−Ｒ９ｂを表すが、但し、−ＣＨ＝ＣＨ−の水素原子と置きかわる場合は、Ｚｂは−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８ｂでない］
で表される置換グアニジン化合物、
（ｃ）一般式（Ｉｃ）：
2004004701.tif 000025
［式中、Ｒ１ｃは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、芳香族基、アシル基または基−ＯＲ５ｃ、もしくは−Ｑｃ−Ｒ６ｃ（ここで、Ｒ５ｃは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基または芳香族基を表し；Ｑｃは置換されていてもよい低級アルキレン基を表し；
Ｒ６ｃは置換されていてもよいビニル基または置換されていてもよいエチニル基を表す）を表し；
Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃおよびＲ４ｃは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基または基−ＯＲ５ｃ、−Ｎ（Ｒ７ｃ）Ｒ８ｃ、−ＣＯＮ（Ｒ７ｃ）Ｒ８ｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ｃ）Ｒ８ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９ｃ、−Ｑｃ−Ｒ６ｃもしくは
2004004701.tif 000026
（ここで、Ｒ７ｃおよびＲ８ｃは、互いに独立して、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、芳香族基、アシル基もしくは基−Ｑｃ−Ｒ６ｃを表すか、または、Ｒ７ｃとＲ８ｃは互いに結合して、これらが結合する窒素原子と一緒になって、環中に酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい５〜７員の飽和環状アミノ基（該環状アミノ基はヒドロキシ基、アルキル基、置換アルキル基または基−ＯＲ５ｃで置換されていてもよい）を表し；
Ｒ９ｃはアルキル基、置換アルキル基または芳香族基を表し；
Ｒ１０ｃは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または基−Ｑｃ−Ｒ６ｃを表し；
環は窒素原子１個と炭素原子からなる３〜８員の飽和複素環式基を表し；
Ａｃは酸素原子、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｎ（Ｒ１１ｃ）−（ここで、Ｒ１１ｃは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、飽和複素環式基、芳香族基、アシル基または基−Ｑｃ−Ｒ６ｃを表す）を表し；
Ｙ１ｃ、Ｙ２ｃ、Ｙ３ｃおよびＹ４ｃは、（ｉ）いずれか一つはメチレン基、カルボニル基、酸素原子、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）−または−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ１２ｃ）（Ｒ１３ｃ））−（ここで、Ｒ１２ｃおよびＲ１３ｃは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基または基−ＯＲ５ｃ、−Ｎ（Ｒ７ｃ）Ｒ８ｃ、−ＣＯＮ（Ｒ７ｃ）Ｒ８ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９ｃ、−Ｑｃ−Ｒ６ｃを表し；ｎは０、１または２を表す）を表し、他のいずれか二つはメチレン基を表し、残りの一つは単結合またはメチレン基を表すか、または、（ｉｉ）隣り合ういずれか二つでビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）または−ＣＯＮ（Ｒ１１ｃ）−を表し、他のいずれか一つはメチレン基、カルボニル基、酸素原子、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）−または−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ１２ｃ）（Ｒ１３ｃ））−を表し、残りの一つは単結合またはメチレン基を表すが、但し、酸素原子、窒素原子および硫黄原子はビニレン基とは直接結合せず；
Ｚｃは、環構成炭素原子に結合する１以上の水素原子と任意に置き換わってもよい置換基を意味し、各々独立して、ハロゲン原子、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基および基−ＯＲ５ｃ、−Ｎ（Ｒ７ｃ）Ｒ８ｃ、−ＣＯＮ（Ｒ７ｃ）Ｒ８ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９ｃ、−Ｑｃ−Ｒ６ｃからなる置換基群の中から選ばれる］
で表される置換グアニジン化合物、
（ｄ）式（Ｉｄ）：
2004004701.tif 000027
で表される化合物、
（ｅ）式（Ｉｅ）：
2004004701.tif 000028
で表される化合物、
（ｆ）式（Ｉｆ）：
2004004701.tif 000029
で表される化合物、またはそれらの医薬として許容される塩である、請求項１に記載の頻尿および／または尿失禁治療剤。
【請求項３】
Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻害活性を有する化合物またはその医薬的に許容される塩が、一般式（Ｉａ）で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項２に記載の頻尿および／または尿失禁治療剤。
【請求項４】
Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻害活性を有する化合物またはその医薬的に許容される塩が、一般式（Ｉｂ）で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項２に記載の頻尿および／または尿失禁治療剤。
【請求項５】
Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻害活性を有する化合物またはその医薬的に許容される塩が、一般式（Ｉｃ）で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項２に記載の頻尿および／または尿失禁治療剤。
【請求項６】
Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻害活性を有する化合物またはその医薬的に許容される塩が、式（Ｉｄ）で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項２に記載の頻尿および／または尿失禁治療剤。
【請求項７】
Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻害活性を有する化合物またはその医薬的に許容される塩が、式（Ｉｅ）で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項２に記載の頻尿および／または尿失禁治療剤。
【請求項８】
Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻害活性を有する化合物またはその医薬的に許容される塩が、式（Ｉｆ）で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項２に記載の頻尿および／または尿失禁治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は頻尿および／または尿失禁治療剤に関する。より具体的には、本発明は、Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送阻害活性を有する置換グアニジン化合物の新規な用途に関する。さらに詳しくは、本発明は、前記置換グアニジン化合物について、それらを含有する頻尿および／または尿失禁治療剤、それらの頻尿および／または尿失禁治療剤への使用ならびにそれを用いる頻尿および／または尿失禁治療法に関する。
【背景技術】  今日、頻尿および／または尿失禁に対する関心が高まり、災害による脊髄損傷に伴う神経因性膀胱から、脳卒中後遺症や神経変性疾患に基づく頻尿や尿失禁まで、幅広い領域の患者を対象とした治療が求められている。高齢化社会を迎えてこれらの疾患はますます増加傾向にある。正常な排尿では蓄尿機能が保たれているが、その障害により頻尿および／または尿失禁の状態になり、このような状況では不随意の尿漏出などで日常生活を送る上で衛生的に支障をきたし、患者にとって深刻な悩みとなっている。
従来、頻尿および／または尿失禁治療薬としては、抗コリン剤などが用いられてきた。
一方、Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体は各種細胞膜上に存在する蛋白で、細胞内のＨ＋イオンを細胞外に出すと同時に細胞外のＮａ＋イオンを細胞内にとり入れる作用を有している。Ｎａ＋イオンの移動は水の移動を伴うことが知られていることから、Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体は細胞内のｐＨおよび細胞容積を調節していると考えられている。
Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻害活性を有する化合物の用途として、例えば、特開平９−６７３４０号公報に、脳梗塞の予防もしくは治療のための使用が記載されている。また、特開平１１−２８６４５４号公報には、虚血性脳血管障害の治療のための使用が記載されている。
しかしながら、Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻害活性を有する化合物の抗頻尿および／または尿失禁作用については報告されていない。
また、Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻害活性を有する置換グアニジン化合物としては、例えば特開平８−２０８６０２号、ヨーロッパ特許第７８７７２８号、特開平９−２９１０７６号、特開平６−２２８０８２号、特開平１０−５０３７７０号、国際特許公開ＷＯ９９／５５６９０号などに記載の化合物などが挙げられる。
【発明の開示】
本発明者らは、頻尿および／または尿失禁を抑制する薬剤を見出すべく鋭意研究した結果、Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻害活性を有する置換グアニジン化合物が、優れた抗頻尿および／または尿失禁作用を有することを見出し、本発明を完成した。
より具体的には、本発明者らは、Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻害活性を有する置換グアニジン化合物が、頻尿モデルであるラット律動的膀胱収縮モデルにおいて、膀胱の収縮力には有意な影響を与えることなく、優れた膀胱収縮回数抑制作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、本発明について詳細に説明する。
本発明で用いられるＮａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻活性を有する置換グアニジン化合物およびその医薬的に許容される塩としては、Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体に対して阻害活性を有するものであれば特に限定されず、例えば次の（ａ）〜（ｆ）に記載のものが挙げられる。
（ａ）一般式（Ｉａ）：
2004004701.tif 000002
［式中、Ｒ１ａは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、または式−ＯＲ３ａ、−ＮＲ４ａＲ５ａ、−ＳＯ２ＮＲ４ａＲ５ａもしくは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６ａ（ここで、Ｒ３ａは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、芳香族基、または式−ＣＨ２Ｒ７ａ（ここで、Ｒ７ａはアルケニル基またはアルキニル基を表す）で示される基を表し、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、互いに独立して水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、アシル基、芳香族基、または式−ＣＨ２Ｒ８ａで示される基（ここで、Ｒ８ａはアルケニル基またはアルキニル基を表す）を表すか、あるいはＲ４ａおよびＲ５ａは互いに結合して、環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員の飽和環状アミノ基を表し、Ｒ６ａはアルキル基、置換アルキル基、またはアリール基を表し、ｎは０、１または２を表す）
で示される基、または
2004004701.tif 000003
（式中、環は窒素含有３〜８員の飽和複素環を表し、Ａａは酸素原子または式−Ｓ（Ｏ）ｎ−もしくは−Ｎ（Ｒ１０ａ）−で示される基（ここで、Ｒ１０ａは水素原子またはアルキル基であり、ｎは０、１または２である）を表し；
Ｒ９ａは水素原子、アルキル基または置換アルキル基を表す）
で示される基を表し、さらに適当な置換基で置換されていてもよい；
Ｒ２ａは水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、芳香族基または式−ＣＨ２Ｒ７ａ（ここで、Ｒ７ａはアルケニル基またはアルキニル基を表す）で示される基を表し；
基Ｒ１ａおよびグアニジノカルボニル基はインドール環の６員環部分または５員環部分のいずれに結合していてもよい］
で表される置換グアニジン化合物またはその医薬的に許容される塩。
この化合物において、ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素および臭素原子が挙げられる。
アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの直鎖または分枝したＣ１〜Ｃ８アルキル基が挙げられる。
アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどのＣ２〜Ｃ６アルケニル基が挙げられる。
アルキニル基としては、例えばエチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニルなどのＣ２〜Ｃ６アルキニル基が挙げられる。
シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基が挙げられる。
アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ８アルカノイル基、例えばフェニルアセチル、フェニルプロパノイルなどのＣ８〜Ｃ１２アリールアルカノイル基、例えばベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなどのＣ７〜Ｃ１１アロイル基などが挙げられる。
アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、２−プロポキシカルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ２〜Ｃ７アルコキシカルボニル基が挙げられる。
芳香族基には置換基を有していてもよいアリール基および置換基を有していてもよいヘテロアリール基が含まれ、アリール基としては、例えばフェニル、ナフチルなどのＣ６〜Ｃ１０アリール基が、ヘテロアリール基としては、例えば２−、３−、４−ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−フリル、２−、３−チエニル、１−、３−、４−オキサゾリル、３−、４−、５−イソオキサゾリルなどの窒素原子を１〜４個含む５〜６員ヘテロアリール基および窒素原子を１〜２個と酸素原子を１個もしくは硫黄原子１個を含む５〜６員ヘテロアリール基が挙げられる。
置換アリール基および置換ヘテロアリール基における置換基には、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシカルボニル基、および式−ＯＲ３ａ、−ＮＲ４ａＲ５ａ、−ＣＯＮＲ４ａＲ５ａ、−ＳＯ２ＮＲ４ａＲ５ａ、または−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６ａで示される基が含まれる。
Ｒ１が式−ＯＲ３ａで示される基であり、ここでＲ３ａがアリール基である場合の代表的な−ＯＲ３ａ基の例は、フェノキシ基および置換フェノキシ基である。置換フェノキシ基の例としては、例えばニトロ基、−ＮＲ４ａＲ５ａ基（Ｒ４ａおよびＲ５ａとしては、例えば水素原子、アルキル基など）、置換アルキル基（置換基としては、例えばヒドロキシ基、−ＮＲ４ａＲ５ａ基など）などで置換されたフェノキシ基が挙げられる。さらに具体的な置換フェノキシ基としては、例えばｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェノキシ、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェノキシ、ｏ−、ｍ−またはｐ−（ジメチルアミノ）フェノキシ、ｏ−、ｍ−またはｐ−（アミノメチル）フェノキシ、ｏ−、ｍ−またはｐ−（ジメチルアミノメチル）フェノキシなどが挙げられる。
アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの直鎖または分枝したＣ１〜Ｃ６アルコキシ基が挙げられる。
Ｒ４ａおよびＲ５ａが互いに結合して形成される、環中に他のヘテロ原子を含んでもよい５〜７員の飽和環状アミノ基としては、例えば窒素原子を１〜３個含む５〜７員環基または窒素原子１個および酸素原子１個を含む５〜７員環基が挙げられ、具体的には１−ピロリジニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、４−メチルピペラジニル等が挙げられる。
置換アルキル基における置換基にはハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、芳香族基、および式−ＣＯＮＲ４ａＲ５ａ（Ｒ４ａおよびＲ５ａは互いに独立して、水素原子またはアルキル基を表すか、あるいはＲ４ａおよびＲ５ａは互いに結合して、環中に他のヘテロ原子を含んでもよい５〜７員の飽和環状アミノ基を表す）、−ＮＲ４ａＲ５ａもしくは
2004004701.tif 000004
［式中、Ｅは窒素原子またはＣＨ基を表わし；Ｒ”は水素原子、アルキル基または置換アルキル基を表し；環は３〜８員の飽和脂肪族環または窒素原子一つを含有する飽和複素環を表す］
で示される基が含まれる。置換アルキル基における置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、芳香族基および式−ＣＯＮＲ４ａＲ５ａもしくは−ＮＲ４ａＲ５ａで示される基などが挙げられ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａが置換アルキル基である場合の置換基としては、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、アリール基、および式−ＣＯＮＲ４ａＲ５ａもしくは−ＮＲ４ａＲ５ａで示される基などが挙げられる。また、置換アルキル基のアルキル部分としては、前述したアルキル基と同様のものを挙げることができる。
そのような置換アルキル基としては、例えばＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５ポリハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６シアノアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６カルボキシアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８アルカノイルアルキル基、Ｃ８〜Ｃ１６アロイルアルキル基、置換基を有していてもよいフェニルもしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、窒素原子が一つまたは二つのＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよいカルバモイル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、窒素原子が一つもしくは二つのＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ７〜Ｃ１１アラルキルで置換されていてもよいアミノ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、５〜７員の飽和環状アミノ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基等が挙げられる。
代表的な置換アルキル基を挙げれば、Ｒ１ａにおいてはトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロメチルなどのＣ１〜Ｃ３ポリハロアルキル基、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチルなどのＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノエチルなどのＣ１〜Ｃ５アミノアルキル基などが挙げられ、Ｒ２ａにおいてはヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチルなどのＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルなどのＣ１〜Ｃ６アルコキシアルキル基、カルボキシエチル、カルボキシプロピルなどのＣ２〜Ｃ６カルボキシアルキル基、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチルなどのＣ３〜Ｃ７のアルコキシカルボニルアルキル基、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、１−もしくは２−ナフチルメチルなどの、フェニルまたはナフチル−Ｃ１〜Ｃ５アルキル基（フェニルまたはナフチル部分にハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基などの置換基を有していてもよい）、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、ジメチルカルバモイルメチルなどの、窒素原子が一つもしくは二つのＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよいカルバモイル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、アミノエチル、アミノプロピル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノエチルなどの、窒素原子が一つもしくは二つのＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよいアミノ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル基などが挙げられ、Ｒ３ａおよびＲ６ａにおいてはヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピルなどのＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、カルボキシメチル、カルボキシエチルなどのＣ２〜Ｃ６カルボキシアルキル基、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピルなどのフェニル−Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、カルバモイルメチル、カルバモイルエチルなどのカルバモイル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、アミノエチル、アミノプロピル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ベンジルメチルアミノエチルなどの、窒素原子が一つもしくは二つのＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ７〜Ｃ１１アラルキルで置換されていてもよいアミノ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、１−ピロリジニルエチル、ピペリジノエチルなどの５〜７員の飽和環状アミノ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基等が挙げられ、Ｒ４ａおよびＲ５ａにおいてはフェニルエチルなどのフェニル−Ｃ１〜Ｃ５アルキル基が挙げられる。
式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６ａで表される基としては、例えばメタンスルホニル基、エタンルスルホニル基、プロパンスルホニル基、イソプロパンスルホニル基などのＣ１〜Ｃ８アルカンスルホニル基および対応するアルキルスルフィニル基、アルキルチオ基を挙げることができる。
式
2004004701.tif 000005
で表される基としては例えば
2004004701.tif 000006
で表される基が挙げられ、好ましくは、（ピペリジン−３−イル）オキシ、（ピペリジン−４−イル）オキシ、（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ、（ピロリジン−３−イル）オキシ、（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ、（ピペリジン−３−イル）チオ、（ピペリジン−４−イル）チオ、（１−メチルピペリジン−３−イル）チオ、（１−メチルピペリジン−４−イル）チオ、（ピロリジン−３−イル）チオ、（１−メチルピロリジン−２−イル）チオ、（ピペリジン−３−イル）アミノ、（ピペリジン−４−イル）アミノ、（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ、（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ、（ピロリジン−３−イル）アミノ、（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノなどが挙げられる。
（ｂ）一般式（Ｉｂ）：
2004004701.tif 000007
［式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基、または基−ＯＲ５ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂ、−ＣＯＮ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８ｂ、−Ｑｂ−Ｒ９ｂもしくは
2004004701.tif 000008
で表わされる基
（ここで、Ｒ５ｂは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基または芳香族基を表し；
Ｒ６ｂおよびＲ７ｂは、互いに独立して、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、芳香族基、アシル基もしくは基−Ｑｂ−Ｒ９ｂを表すか、または、Ｒ６ｂとＲ７ｂは互いに結合して、これらが結合する窒素原子と一緒になって、環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員の飽和環状アミノ基（該環状アミノ基は１以上のヒドロキシ基、アルキル基、置換アルキル基、または基−ＯＲ５ｂで置換されていてもよい）を表し；
Ｒ８ｂはアルキル基、置換アルキル基または芳香族基を表し；
Ｑｂは置換されていてもよい低級アルキレン基を表し；
Ｒ９ｂは置換されていてもよいビニル基または置換されていてもよいエチニル基を表し；
Ａｂは酸素原子、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｎ（Ｒ１１ｂ）−（ここで、Ｒ１１ｂは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、飽和複素環式基、芳香族基、アシル基または−Ｑｂ−Ｒ９ｂを表す）を表し；
Ｒ１０ｂは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または−Ｑｂ−Ｒ９ｂを表し；
環は窒素原子１個と炭素原子からなる３〜８員の飽和複素環式基を表す）を表し；
Ｙ１ｂ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ｂ、Ｙ５ｂ、Ｙ６ｂ、Ｙ７ｂは、それぞれ同一または異なって、単結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ１２ｂ）Ｒ１３ｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、もしくは−Ｎ（Ｒ１１ｂ）−（ここで、Ｒ１２ｂおよびＲ１３ｂは、互いに独立して、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、ハロゲン原子、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基、または基−ＯＲ５ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂ、−ＣＯＮ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８ｂもしくは−Ｑｂ−Ｒ９ｂを表し；
ｎは０、１または２の整数を表す）を表すか、または隣りあう二つが一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、但し、Ｙ１ｂ〜Ｙ７ｂのうち、少なくとも２つは単結合以外の基を表し；
Ｚｂは、なくてもよいが、１つまたは複数あってもよく、Ｙ１ｂ〜Ｙ７ｂの環構成炭素原子に結合する水素原子と置きかわる基であり、それぞれ同一または異なって、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、ハロゲン原子、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基、または基−ＯＲ５ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂ、もしくは−Ｑｂ−Ｒ９ｂを表すが、但し、−ＣＨ＝ＣＨ−の水素原子と置きかわる場合は、Ｚｂは−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８ｂでない］
で表される置換グアニジン化合物またはその医薬的に許容される塩。
この化合物（Ｉｂ）において、アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ８アルキル基が挙げられる。
シクロアルキル基は、置換されていないか、または１〜４個のアルキル基、置換アルキル基、ヒドロキシ基、または基−ＯＲ５ｂにより置換されていてもよく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−メチルシクロペンチル、３−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロヘキシル、３−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロペンチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル、３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル、４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル、２−（アミノメチル）シクロペンチル、３−（アミノメチル）シクロペンチル、２−（アミノメチル）シクロヘキシル、３−（アミノメチル）シクロヘキシル、４−（アミノメチル）シクロヘキシル、２−（メトキシメチル）シクロペンチル、３−（メトキシメチル）シクロペンチル、２−（メトキシメチル）シクロヘキシル、３−（メトキシメチル）シクロヘキシル、４−（メトキシメチル）シクロヘキシルなどの３〜８員のシクロアルキル基が挙げられる。
シクロアルケニル基は、置換されていないか、または１〜４個のアルキル基、置換アルキル基、ヒドロキシ基または基−ＯＲ５ｂにより置換されていてもよく、例えば１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニルなどの３〜８員の二重結合を１つ有するシクロアルケニル基が挙げられる。
飽和複素環式基は、置換されていないか、または１〜４個のアルキル基、置換アルキル基、ヒドロキシ基または基−ＯＲ５ｂにより置換されていてもよく、例えば２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、４−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラニルなどの３〜８員の、酸素原子または硫黄原子を１個有する飽和複素環式基が挙げられる。
ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素および臭素原子が挙げられる。
アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、２−プロポキシカルボニルなどの直鎖または分枝したＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル基が挙げられる。アリール基には置換基を有していてもよいアリール基および置換基を有していてもよいヘテロアリール基が含まれる。
アリール基としては、例えばフェニル、ナフチルなどのＣ６〜Ｃ１０アリール基が、ヘテロアリール基としては、例えば２−、３−、４−ピリジル、ピロリル、イソミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−フリル、２−、３−チエニル、１−、３−、４−オキサゾリル、３−、４−、５−イソオキサゾリルなどの窒素原子を１〜４個含む５〜６員ヘテロアリール基および窒素原子を０〜２個と酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５〜６員ヘテロアリール基が挙げられる。
置換アリール基および置換ヘテロアリール基における置換基にはハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシカルボニル基および式−ＯＲ５ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂ、−ＣＯＮ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８ｂで示される基が含まれる。
Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂまたはＲ４ｂが式−ＯＲ５ｂで示される基であり、ここでＲ５ｂがアリール基である場合の代表的な−ＯＲ５ｂ基の例は、フェノキシ基および置換フェノキシ基である。置換フェノキシ基の例としては、例えばニトロ基、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂ基（Ｒ６ｂおよびＲ７ｂとしては、例えば水素原子、アルキル基など）、アルキル基、置換アルキル基（置換基としては、例えばヒドロキシ基、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂ基など）などで置換されたフェノキシ基が挙げられる。さらに具体的な置換フェノキシ基としては、例えばｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェノキシ、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェノキシ、ｏ−、ｍ−またはｐ−（ジメチルアミノ）フェノキシ、ｏ−、ｍ−またはｐ−（アミノメチル）フェノキシ、ｏ−、ｍ−またはｐ−（ジメチルアミノメチル）フェノキシなどが挙げられる。
アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基が挙げられる。
Ｒ６ｂおよびＲ７ｂが互いに結合して、それらが結合する窒素原子と共に形成する、環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員の飽和環状アミノ基としては、例えば窒素原子を１〜３個含む５〜７員環基または窒素原子１個および酸素原子１個を含む５〜７員環基が挙げられ、さらに具体的には１−ピロリジニル、１−ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、１−（４−メチル）ピペラジニル等が挙げられる。
置換アルキル基における置換基にはハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、シアノ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、アリール基、および式−ＣＯＮＲｐｂＲｑｂ（ＲｐｂおよびＲｑｂは互いに独立して、水素原子またはアルキル基を表すか、あるいはＲｐｂおよびＲｑｂは互いに結合して、環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員の飽和環状アミノ基を表す）、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂもしくは
2004004701.tif 000009
［式中、Ｒ”ｂは水素原子、アルキル基または置換アルキル基を表し、環は窒素原子一つを含有する３〜８員の飽和複素環であることを表す］
で示される基が含まれる。特にＲ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｂ、Ｒ８ｂ、Ｒ１１ｂＲ１２ｂまたはＺｂが置換アルキル基である場合の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、芳香族基、および式−ＣＯＮＲｐｂＲｑｂもしくは−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂで示される基などが挙げられ、Ｒ６ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ｂが置換アルキル基である場合の置換基としては、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、アリール基、および式−ＣＯＮＲｐｂＲｑｂもしくは−ＮＲｐｂＲｑｂで示される基などが挙げられる。また、置換アルキル基のアルキル部分としては、前述したアルキル基と同様の例を挙げることができる。
そのような置換アルキル基としては、例えばＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５ポリハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６シアノアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６カルボキシアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８アルカノイルアルキル基、Ｃ８〜Ｃ１６アロイルアルキル基、置換基を有していてもよいフェニルもしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよいカルバモイル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ７〜Ｃ１１アラルキルで置換されていてもよいアミノ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、５〜７員の飽和環状アミノ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基等が挙げられる。
代表的な置換アルキル基を挙げれば、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロメチルなどのＣ１〜Ｃ３ポリハロアルキル基、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチルなどのＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノエチル、などのＣ１〜Ｃ５アミノアルキル基、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルなどのＣ１〜Ｃ６アルコキシアルキル基、カルボキシエチル、カルボキシプロピルなどのＣ２〜Ｃ６カルボキシアルキル基、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチルなどのＣ３〜Ｃ７アルコキシカルボニルアルキル基、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、１−もしくは２−ナフチルメチルなどの、フェニルまたはナフチル−Ｃ１〜Ｃ５アルキル基（フェニル部分またはナフチル部分にハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基などの置換基を有していてもよい）、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、ジメチルカルバモイルメチルなどのＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよいカルバモイル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、アミノエチル、アミノプロピル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノエチルなどのＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ７〜Ｃ１１アラルキルで置換されていてもよいアミノ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、１−ピロリジニルエチル、ピペリジノエチルなどの５〜７員の飽和環状アミノ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基等が挙げられ、Ｒ６ｂおよびＲ７ｂにおいてはフェニルエチルなどのフェニル−Ｃ１〜Ｃ５アルキル基が挙げられる。
Ｑｂにおける低級アルキレン基およびＲ９ｂにおけるビニル基およびエチニル基の置換基としては、例えばカルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、アルコキシカルボニル基、アリール基、および式−ＣＯＮ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂで示される基などが挙げられる。
低級アルキレン基としては、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等のＣ１〜Ｃ６アルキレン基が挙げられる。
アシル基としては、ホルミル、アセチル、プロパノイルなどのＣ１〜Ｃ６アルカノイル基、例えばシクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニルなどのＣ４〜Ｃ７シクロアルカンカルボニル基、例えばシクロペンテンカルボニル、シクロヘキセンカルボニルなどのＣ４〜Ｃ７シクロアルケンカルボニル基、例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなどのＣ７〜Ｃ１１アロイル基、例えば２−ピペリジンカルボニル、３−モルホリンカルボニルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子１〜２個を含む５または６員の飽和複素環を有する飽和複素環−カルボニル基、例えばフロイル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子１〜２個を含む５または６員の芳香族複素環を有するアシル基などが挙げられる。
ＲｐｂおよびＲｑｂが互いに結合して形成する、環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員の飽和環状アミノ基としては、前記のＲ６ｂおよびＲ７ｂにより形成される環状アミノ基の場合と同様の例を挙げることができる。
式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８ｂで表される基としては、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、イソプロパンスルホニル基などのＣ１〜Ｃ８アルカンスルホニル基および対応するアルカンスルフィニル基、アルキルチオ基を挙げることができる。
式
2004004701.tif 000010
で表される基としては例えば、
2004004701.tif 000011
で表される基が挙げられ、好ましくは、（ピペリジン−３−イル）オキシ、（ピペリジン−４−イル）オキシ、（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ、（ピロリジン−３−イル）オキシ、（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ、（ピペリジン−３−イル）チオ、（ピペリジン−４−イル）チオ、（１−メチルピペリジン−３−イル）チオ、（１−メチルピペリジン−４−イル）チオ、（ピロリジン−３−イル）チオ、（１−メチルピロリジン−２−イル）チオ、（ピペリジン−３−イル）アミノ、（ピペリジン−４−イル）アミノ、（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ、（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ、（ピロリジン−３−イル）アミノ、（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノが挙げられる。
アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、プロペニル、２−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等のＣ２〜Ｃ６アルケニル基が挙げられる。
アルキニル基としては、例えばエチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル等のＣ２〜Ｃ６アルキニル基が挙げられる。
Ｙ１ｂ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ｂ、Ｙ５ｂ、Ｙ６ｂ、Ｙ７ｂとしては、例えば次のようなものが挙げられる。
１．  Ｙ１ｂ〜Ｙ７ｂのうち、いずれか１つが−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ１２ｂ）Ｒ１３ｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、または−Ｎ（Ｒ１１ｂ）−を表し、１つが−ＣＨ２−を表し、他の５つは同一または異なって各々単結合または−ＣＨ２−を表す。さらに、具体的には次のものが挙げられる。
１−１．  Ｙ１ｂが−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ１２ｂ）Ｒ１３ｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、または−Ｎ（Ｒ１１ｂ）−を表し、Ｙ２ｂが−ＣＨ２−を表し、Ｙ３ｂ〜Ｙ７ｂが同一または異なって各々単結合または−ＣＨ２−を表す。
１−２．  Ｙ７ｂが−Ｏ−、−ＣＯ−、または−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ１２ｂ）Ｒ１３ｂ）−を表し、Ｙ６ｂが−ＣＨ２−を表し、Ｙ１ｂ〜Ｙ５ｂが同一または異なって各々単結合または−ＣＨ２−を表す。
１−３．  Ｙ１ｂおよびＹ７ｂが−ＣＨ２−を表し、Ｙ２ｂ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ｂ、Ｙ５ｂ、Ｙ６ｂのうち、いずれか１つが−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ１２ｂ）Ｒ１３ｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｎ（Ｒ１１ｂ）−を表し、他の４つは同一または異なって各々単結合または−ＣＨ２−を表す。
１−４．  Ｙ１ｂが−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ１２ｂ）Ｒ１３ｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、または−Ｎ（Ｒ１１ｂ）−を表し、Ｙ２ｂ〜Ｙ４ｂが各々−ＣＨ２−を表し、Ｙ５ｂおよびＹ６ｂが単結合を表す。
２．  Ｙ１ｂ〜Ｙ６ｂのいずれか隣り合う２つが一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、他の４つが同一または異なって各々単結合または−ＣＨ２−を表し、Ｙ７ｂが単結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ１２ｂ）Ｒ１３ｂ）−または−ＣＨ２−を表す。さらに、具体的には次のものが挙げられる。
２−１．  −Ｙ１ｂ−Ｙ２ｂ−が−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。
２−２．  Ｙ１ｂが−ＣＨ２−を表し、−Ｙ２ｂ−Ｙ３ｂ−が−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。
２−３．  Ｙ１ｂおよびＹ２ｂが各々−ＣＨ２−を表し、−Ｙ３ｂ−Ｙ４ｂ−が−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。
２−４．  Ｙ１ｂ、Ｙ２ｂおよびＹ３ｂが各々−ＣＨ２−を表し、−Ｙ４ｂ−Ｙ５ｂ−が−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。
３．  Ｙ１ｂが−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ１１ｂ）−を表し、Ｙ２ｂ〜Ｙ７ｂのいずれか１つが−ＣＯ−を表し、他の５つは同一または異なって各々単結合または−ＣＨ２−を表す。さらに、具体的には次のものが挙げられる。
３−１．  Ｙ２ｂが−ＣＯ−を表す。
３−２．  Ｙ２ｂが−ＣＨ２−を表し、Ｙ３ｂが−ＣＯ−を表す。
３−３．  Ｙ２ｂおよびＹ３ｂが−ＣＨ２−を表し、Ｙ４ｂが−ＣＯ−を表す。
３−４．  Ｙ２ｂ、Ｙ３ｂおよびＹ４ｂが各々−ＣＨ２−を表し、Ｙ５ｂが−ＣＯ−を表す。
３−５．  Ｙ２ｂ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ｂおよびＹ５ｂが各々−ＣＨ２−を表し、Ｙ６ｂが−ＣＯ−を表す。また、Ｙ１ｂ〜Ｙ７ｂのうち、２〜５個、特に２〜４個が単結合を表し、残りが単結合以外の基を表すものが好ましい。さらに好ましくはＹ１ｂ〜Ｙ７ｂのうち、２個または３個が単結合を表し、残りが単結合以外の基を表す。
（ｃ）一般式（Ｉｃ）：
2004004701.tif 000012
［式中、Ｒ１ｃは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、芳香族基、アシル基または基−ＯＲ５ｃもしくは−Ｑｃ−Ｒ６ｃ（ここで、Ｒ５ｃは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基または芳香族基を表し；
Ｑｃは置換されていてもよい低級アルキレン基を表し；
Ｒ６ｃは置換されていてもよいビニル基または置換されていてもよいエチニル基を表す）を表し；
Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃおよびＲ４ｃは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基または基−ＯＲ５ｃ、−Ｎ（Ｒ７ｃ）Ｒ８ｃ、−ＣＯＮ（Ｒ７ｃ）Ｒ８ｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ｃ）Ｒ８ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９ｃ、−Ｑｃ−Ｒ６ｃもしくは
2004004701.tif 000013
（ここで、Ｒ７ｃおよびＲ８ｃは、互いに独立して、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、芳香族基、アシル基もしくは基−Ｑｃ−Ｒ６ｃを表すか、または、Ｒ７ｃとＲ８ｃは互いに結合して、これらが結合する窒素原子と一緒になって、環中に酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい５〜７員の飽和環状アミノ基（該環状アミノ基はヒドロキシ基、アルキル基、置換アルキル基または基−ＯＲ５ｃで置換されていてもよい）を表し；
Ｒ９ｃはアルキル基、置換アルキル基または芳香族基を表し；
Ｒ１０ｃは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または基−Ｑｃ−Ｒ６ｃを表し；
環は窒素原子１個と炭素原子からなる３〜８員の飽和複素環式基を表し；
Ａｃは酸素原子、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｎ（Ｒ１１ｃ）−（ここで、Ｒ１１ｃは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、飽和複素環式基、芳香族基、アシル基または基−Ｑｃ−Ｒ６ｃを表す）を表し；
Ｙ１ｃ、Ｙ２ｃ、Ｙ３ｃおよびＹ４ｃは、（ｉ）いずれか一つはメチレン基、カルボニル基、酸素原子、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）−または−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ１２ｃ）（Ｒ１３ｃ））−（ここで、Ｒ１２ｃおよびＲ１３ｃは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基または基−ＯＲ５ｃ、−Ｎ（Ｒ７ｃ）Ｒ８ｃ、−ＣＯＮ（Ｒ７ｃ）Ｒ８ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９ｃ、−Ｑｃ−Ｒ６ｃを表し；ｎは０、１または２を表す）を表し、他のいずれか二つはメチレン基を表し、残りの一つは単結合またはメチレン基を表すか、または、（ｉｉ）隣り合ういずれか二つでビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）または−ＣＯＮ（Ｒ１１ｃ）−を表し、他のいずれか一つはメチレン基、カルボニル基、酸素原子、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）−または−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ１２ｃ）（Ｒ１３ｃ））−を表し、残りの一つは単結合またはメチレン基を表すが、但し、酸素原子、窒素原子および硫黄原子はビニレン基とは直接結合せず；
Ｚｃは、環構成炭素原子に結合する１以上の水素原子と任意に置き換わってもよい置換基を意味し、各々独立して、ハロゲン原子、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基および基−ＯＲ５ｃ、−Ｎ（Ｒ７ｃ）Ｒ８ｃ、−ＣＯＮ（Ｒ７ｃ）Ｒ８ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９ｃ、−Ｑｃ−Ｒ６ｃからなる置換基群の中から選ばれる］
で表される置換グアニジン化合物または医薬として許容されるその塩。
この化合物（Ｉｃ）において、アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ８アルキル基が挙げられる。
シクロアルキル基は、置換されていないか、または１〜４個のヒドロキシ基、アルキル基、置換アルキル基、または基−ＯＲ５ｃにより置換されていてもよく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２−メチルシクロペンチル、３−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロヘキシル、３−メチルシクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロペンチル、３−ヒドロキシシクロペンチル、２−ヒドロキシシクロヘキシル、３−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、３−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル、３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル、４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル、２−（アミノメチル）シクロペンチル、３−（アミノメチル）シクロペンチル、２−（アミノメチル）シクロヘキシル、３−（アミノメチル）シクロヘキシル、４−（アミノメチル）シクロヘキシル、２−（メトキシメチル）シクロペンチル、３−（メトキシメチル）シクロペンチル、２−（メトキシメチル）シクロヘキシル、３−（メトキシメチル）シクロヘキシル、４−（メトキシメチル）シクロヘキシルなどの３〜８員のシクロアルキル基が挙げられる。
シクロアルケニル基は、置換されていないか、または１〜４個のヒドロキシ基、アルキル基、置換アルキル基、または基−ＯＲ５ｃにより置換されていてもよく、例えば１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニルなどの二重結合を１つ有する３〜８員環のシクロアルケニル基が挙げられる。
飽和複素環式基は、置換されていないか、または１〜４個のヒドロキシ基、アルキル基、置換アルキル基、または基−ＯＲ５ｃにより置換されていてもよく、例えば２−テトラヒドロフリル、３−テトラヒドロフリル、２−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、４−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラニルなどの酸素原子またはＳ原子を１個有する３〜８員の飽和複素環式基が挙げられる。
ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素および臭素原子が挙げられる。
アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、２−プロポキシカルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル基が挙げられる。
芳香族基には置換基を有していてもよいアリール基および置換基を有していてもよいヘテロアリール基が含まれ、アリール基としては、例えばフェニル、ナフチルなどのＣ６〜Ｃ１０アリール基が、ヘテロアリール基としては、例えば２−、３−、４−ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−フリル、２−、３−チエニル、１−、３−、４−オキサゾリル、３−、４−、５−イソオキサゾリルなどの窒素原子を１〜４個含む５〜６員のヘテロアリール基および窒素原子を０〜２個と酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５〜６員のヘテロアリール基が挙げられる。
置換アリール基および置換ヘテロアリール基における置換基には、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、アルコキシカルボニル基、および式−ＯＲ５ｃ、−ＮＲ７ｃＲ８ｃ、−ＣＯＮＲ７ｃＲ８ｃ、−ＳＯ２ＮＲ７ｃＲ８ｃ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９ｃで示される基が含まれる。
Ｒ１ｃ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃおよびＲ４ｃが式−ＯＲ５ｃで示される基であり、ここでＲ５ｃがアリール基である場合の代表的な−ＯＲ５ｃ基の例は、フェノキシ基および置換フェノキシ基である。置換フェノキシ基の例としては、例えばニトロ基、−ＮＲ７ｃＲ８ｃ基（Ｒ７ｃおよびＲ８ｃとしては、例えば水素原子、アルキル基など）、置換アルキル基（置換基としては、例えばヒドロキシ基、−ＮＲ７ｃＲ８ｃ基など）などで置換されたフェノキシ基が挙げられる。さらに具体的な置換フェノキシ基としては、例えばｏ−、ｍ−またはｐ−ニトロフェノキシ、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェノキシ、ｏ−、ｍ−またはｐ−（ジメチルアミノ）フェノキシ、ｏ−、ｍ−またはｐ−（アミノメチル）フェノキシ、ｏ−、ｍ−またはｐ−（ジメチルアミノメチル）フェノキシなどが挙げられる。
アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基が挙げられる。
Ｒ７ｃおよびＲ８ｃが一緒になって、それらが結合する窒素原子と共に形成する、環中に他のヘテロ原子を含んでもよい５〜７員の飽和環状アミノ基としては、例えば窒素原子を１〜３個含む５〜７員環基または窒素原子１個および酸素原子１個を含む５〜７員環基が挙げられ、さらに具体的には１−ピロリジニル、１−ピペリジノ、１−ピペラジニル、４−モルホリノ、１−（４−メチル）ピペラジニル等が挙げられる。
置換アルキル基における置換基にはハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基および式−ＣＯＮＲｐｃＲｑｃ（ＲｐｃおよびＲｑｃは互いに独立して、水素原子またはアルキル基を表すか、あるいはＲｐｃおよびＲｑｃは互いに結合して、環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員の飽和環状アミノ基を表す）、−ＮＲ７ｃＲ８ｃもしくは
2004004701.tif 000014
（Ｒ１４ｃは水素原子、アルキル基または置換アルキル基を表し、環は窒素原子一つを含有する３〜８員の飽和複素環であることを表す）で示される基が含まれる。特にＲ１ｃ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、Ｒ４ｃ、Ｒ５ｃ、Ｒ９ｃ、Ｒ１０ｃ、Ｒ１３ｃおよびＺｃが置換アルキル基である場合の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、芳香族基、および式−ＣＯＮＲｐｃＲｑｃもしくは−ＮＲ７ｃＲ８ｃで示される基などが挙げられ、Ｒ７ｃ、Ｒ８ｃ、Ｒ１１ｃ、Ｒ１２ｃ、Ｒ１４ｃが置換アルキル基である場合の置換基としては、ヒドロキシ基、カルボキシ基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アシル基、アリール基、および式−ＣＯＮＲｐｃＲｑｃもしくは−ＮＲｐｃＲｑｃで示される基などが挙げられる。また、置換アルキル基のアルキル部分としては、前述したアルキル基と同様の例を挙げることができる。
そのような置換アルキル基としては、例えばＣ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５ポリハロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルコキシアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６シアノアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６カルボキシアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８アルコキシカルボニルアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８アルカノイルアルキル基、Ｃ８〜Ｃ１６アロイルアルキル基、置換基を有していてもよいフェニルもしくはナフチル−Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、窒素原子が一つまたは二つのＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよいカルバモイル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、窒素原子が一つもしくは二つのＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ７〜Ｃ１１アラルキルで置換されていてもよいアミノ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、５〜７員の飽和環状アミノ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基等が挙げられる。
代表的な置換アルキル基としては、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロメチルなどのＣ１〜Ｃ３ポリハロアルキル基、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチルなどのＣ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル基、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノエチルなどのＣ１〜Ｃ５アミノアルキル基、メトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルなどのＣ１〜Ｃ６アルコキシアルキル基、カルボキシエチル、カルボキシプロピルなどのＣ２〜Ｃ６カルボキシアルキル基、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチルなどのＣ３〜Ｃ７アルコキシカルボニルアルキル基、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、１−もしくは２−ナフチルメチルなどの、フェニルまたはナフチル−Ｃ１〜Ｃ５アルキル基（フェニルまたはナフチル部分にハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基などの置換基を有していてもよい）、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、ジメチルカルバモイルメチルなどの、窒素原子が一つもしくは二つのＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されていてもよいカルバモイル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、アミノエチル、アミノプロピル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノエチル、Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノエチルなどの、窒素原子が一つもしくは二つのＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ７〜Ｃ１１アラルキルで置換されていてもよいアミノ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、１−ピロリジニルエチル、ピペリジノエチルなどの５〜７員の飽和環状アミノ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基等が挙げられ、Ｒ７ｃおよびＲ８ｃにおいてはフェニルエチルなどのフェニル−Ｃ１〜Ｃ５アルキル基が挙げられる。
Ｑｃにおける低級アルキレン基ならびにＲ６ｃにおけるビニル基およびエチニル基の置換基としては、例えばカルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、および式−ＣＯＮ（Ｒ７ｃ）Ｒ８ｃで示される基などが挙げられる。
低級アルキレン基としては、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等のＣ１〜Ｃ６アルキレン基が挙げられる。
アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロパノイルなどのＣ１〜Ｃ６アルカノイル基、例えばシクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニルなどのＣ３〜Ｃ６シクロアルカンカルボニル基、例えばシクロペンテンカルボニル、シクロヘキセンカルボニルなどのＣ３〜Ｃ６シクロアルケンカルボニル基、例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなどのＣ７〜Ｃ１１アロイル基、例えば２−ピペリジンカルボニル、３−モルホリンカルボニルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子１〜２個を含む５または６員の飽和複素環を有する飽和複素環−カルボニル基、例えばフロイル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子１〜２個を含む５または６員の芳香族複素環を有する芳香族複素環アシル基などが挙げられる。
ＲｐｃおよびＲｑｃが互いに結合して形成する、環中に他のヘテロ原子を含んでもよい５〜７員の飽和環状アミノ基としては、前記のＲ７ｃおよびＲ８ｃが形成する環状アミノ基の場合と同様の例を挙げることができる。
式−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９ｃで表される基としては、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、イソプロパンスルホニル基などのＣ１〜Ｃ８アルカンスルホニル基および対応するアルカンスルフィニル基、アルキルチオ基を挙げることができる。
式
2004004701.tif 000015
で表される基としては例えば、式
2004004701.tif 000016
で表される基が挙げられ、好ましくは、（ピペリジン−３−イル）オキシ、（ピペリジン−４−イル）オキシ、（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ、（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ、（ピロリジン−３−イル）オキシ、（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ、（ピペリジン−３−イル）チオ、（ピペリジン−４−イル）チオ、（１−メチルピペリジン−３−イル）チオ、（１−メチルピペリジン−４−イル）チオ、（ピロリジン−３−イル）チオ、（１−メチルピロリジン−２−イル）チオ、（ピペリジン−３−イル）アミノ、（ピペリジン−４−イル）アミノ、（１−メチルピペリジン−３−イル）アミノ、（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ、（ピロリジン−３−イル）アミノ、（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノが挙げられる。
アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、プロペニル、２−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等のＣ２〜Ｃ６アルケニル基が挙げられる。
アルキニル基としては、例えばエチニル、プロパルギル、ブチニル、ペンチニル等のＣ２〜Ｃ６アルキニル基が挙げられる。
上記化合物のほかに、次の化合物（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）ならびにこれらの医薬として許容される塩も本発明において好適に用いられる。
（ｄ）式（Ｉｄ）：
2004004701.tif 000017
で表される化合物またはその塩、特にメタンスルホン酸塩。
（ｅ）式（Ｉｅ）：
2004004701.tif 000018
で表される化合物またはその塩、特に２塩酸塩。
（ｆ）式（Ｉｆ）：
2004004701.tif 000019
で表される化合物またはその塩、特にメタンスルホン酸塩。
上記の化合物（Ｉａ）〜（Ｉｆ）におけるグアニジン部分は次の式で表わされる平衡状態にあり、本発明で用いられる化合物はいずれの互変異性体をも包含する。
2004004701.tif 000020
一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物は、光学的非対称中心を有するものも含まれ、これらはラセミ体としてまたは、光学活性の出発材料が用いられた場合には光学活性型で得ることができる。必要であれば、公知の方法によって、得られたラセミ体を物理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。好ましくは、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体からジアステレオマーを形成する。異なる形のジアステレオマーは、公知の方法、例えば分別結晶などによって分割することができる。
上記の化合物（Ｉａ）〜（Ｉｆ）は、必要に応じて、医薬として許容される無機酸または有機酸との酸付加塩とすることができる。そのような酸付加塩としては、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの鉱酸との塩；ギ酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ヒドロキシベンゼンスルホン酸、ジヒドロキシベンゼンスルホン酸などのスルホン酸との塩等が挙げられる。
また、化合物（Ｉａ）〜（Ｉｆ）およびそれらの酸付加塩は、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。
本発明におけるＮａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻害活性を有する化合物としては、上記の化合物（Ｉａ）〜（Ｉｆ）に加えて、さらに例えば特開平７−１０８３９号公報、特開平８−２０８６０２号公報、特開平９−２６８１７２号公報、特開平９−２９１０７６号公報、特開平９−２２７４９６号公報、特開平９−２２１４６５号公報、特開平９−１６９７１９号公報、特開平９−１６９７１８号公報、特開平９−１６９７２１号公報、特開平９−１６９７２３号公報、特開平９−１２４５８４号公報、特開平９−５２８２３号公報、特開平９−３１０４５号公報、特開平８−３１９２６６号公報、特開平８−３１１０１２号公報、特開平８−２５９５１５号公報、特開平８−２２５５１４号公報、特開平８−９９９５０号公報、特開平８−９２２１５号公報、特開平８−１２６４３号公報、特開平８−２７０９３号公報、特開平７−３０４７２９号公報、特開平７−２９１９２７号公報、特開平７−２２４０２２号公報、特開平７−１０９２５１号公報、特開平７−７６５６６号公報、特開平７−８９９３８号公報、特開平６−３４５７１５号公報、特開平６−３４５６４３号公報、特開平６−２５６２９１号公報、特開平６−２３４７３０号公報、特開平６−２５６２９０号公報、特開平６−２３９８２８号公報、特開平６−２２８０８２号公報、特開平６−１１６２３０号公報、特開平５−３３９２２８号公報、特開平８−２９１１３１号公報、特開平８−４１０２８号公報、特開平７−２０６８２３号公報、特開平７−８２２３４号公報、特開平７−１４５１４９号公報、特開平９−１２４５８３号公報、特開平９−５２８７６号公報、特開平８−３１１０１１号公報、特開平８−２４５５６０号公報、特開平８−２６９００１号公報、特開平８−２８３２３２号公報、特開平８−７３４２７号公報、特開平８−５９５９８号公報、特開平８−５９６０２号公報、特開平８−１８８５６８号公報、特開平８−２７１１３号公報、特開平７−２６７９２６号公報、特開平８−２２５５１３号公報、特開平９−７７７５３号公報、特開平９−５９２４５号公報、特開平９−６７３３２号公報、特開平９−６７３４０号公報、特開平８−２７７２６９号公報、特表平６−５０９７９８号公報、特表平９−５０５０３５号公報、特表平９−５０４５３５号公報、特表平８−５１１２４３号公報、特表平９−５００８９５号公報、ヨーロッパ特許第７９４１７２号、ヨーロッパ特許第７９４１７１号、ヨーロッパ特許第７９０２４５号、ヨーロッパ特許第７６５８６８号、ヨーロッパ特許第７８７７２８号、ドイツ特許第１９５４８７０８号、ドイツ特許第１９６０１３０３号、国際特許出願第９７１１０５５号、国際特許出願第９６４０７２８号、国際特許出願第９６０４２４１号、国際特許出願第９７２５３１０号、国際特許出願第９７２７１８３号に記載された化合物などが挙げられる。
なお、上記の化合物（Ｉａ）〜（Ｉｆ）はそれぞれ次の特許公報に記載されている。化合物（Ｉａ）：特開平８−２０８６０２号、化合物（Ｉｂ）：ヨーロッパ特許第７８７７２８号、化合物（Ｉｃ）：特開平９−２９１０７６号、化合物（Ｉｄ）：特開平６−２２８０８２号、化合物（Ｉｅ）：特開平１０−５０３７７０号、化合物（Ｉｆ）：国際特許公開ＷＯ９９／５５６９０号。
これらの置換グアニジン化合物およびそれらの医薬として許容される塩は、各特許公報などに記載の方法により、それぞれ製造することができる。
本発明の頻尿および／または尿失禁治療剤は、Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻害活性を有する置換グアニジン化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する。その剤型は特に限定されず、例えば注射用剤であっても、非注射用剤であってもよい。注射用剤とする場合、上記の有効成分は、蒸留水又は緩衝液に溶解してもよく、凍結乾燥処理してもよい。また、所望により、例えば可溶化剤、乳化剤、その他の添加物と共に溶液、懸濁液または乳濁液としてもよい。用いられる溶剤は、例えば蒸留水、生理食塩水、または例えばエタノール、プロパノールのようなアルコール、グルコース液もしくはマンニトール液のような糖液あるいはこれらの溶剤の混液が挙げられる。本発明の頻尿および／または尿失禁治療用組成物は、必要に応じてさらに他の医薬品添加物、例えば界面活性剤、乳化剤および安定化剤を含んでもよい。注射用製剤は例えば約０．１〜１０重量％の濃度で有効成分を含む。
非注射用剤の場合は、有効成分を添加剤、例えば賦形剤、安定剤、希釈剤、結合剤と混和し、常法により適当な投与形態、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁液剤とすることができる。賦形剤としては、例えばアラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カルシウム、乳糖、グルコースまたはデンプン、特にトウモロコシデンプンが挙げられる。投与量および投与回数は、患者の年齢、体重、症状および投与経路等を考慮して設定するのが好ましいが、通常は成人に対し、０．１〜２０００ｍｇ好ましくは１〜２００ｍｇを１日１回もしくは数回に分けて投与する。
本発明は、本発明による置換グアニジン化合物またはその医薬的に許容される塩の頻尿および／または尿失禁治療剤への使用を提供するものである。
さらに、本発明は、頻尿および／または尿失禁障害を有する患者に、本発明の置換グアニジン化合物またはその医薬的に許容される塩の治療有効濃度が投与されることからなる、上記疾患の治療方法が提供される。
【実施例】  以下の試験例および実施例は本発明をより詳細に説明するものであり、本発明を限定するものではない。
以下の試験例および実施例において、試験例１では試験化合物１として、４−イソプロピル−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン・メタンスルホン酸塩（特開平６−２２８０８２号公報、実施例２２に記載の化合物のメタンスルホン酸塩）、すなわち、式（Ｉｄ）の化合物のメタンスルホン酸塩を用いた。
試験例２では試験化合物２として、［５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−［（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］ベンゾイル］グアニジン・二塩酸塩（特開平１０−５０３７７０号公報、実施例８、（１３）に記載の化合物）、すなわち、式（Ｉｅ）の化合物の二塩酸塩を用いた。
試験例３では試験化合物３として、（２，３−ジヒドロ−９−メタンスルホニル−１−ベンズオキセピン−４−カルボニル）グアニジン・塩酸塩（国際特許公開ＷＯ９９／５５６９０号、実施例６に記載の化合物）、すなわち、式（Ｉｆ）の化合物のメタンスルホン酸塩を用いた。
試験例１
７−１１週齢のＳＤ系雄性ラット（日本エスエルシー）をウレタン麻酔下（１−１．２ｇ／ｋｇ、腹腔内投与）仰臥位に固定し下腹部を正中切開した。膀胱の頂部に小切開を加え、容量約１ｍｌのバルーンを付けたカニューレ（Ｈｉｂｉｋｉ、サイズ５）を膀胱内に挿入し、固定した。薬物投与用カニューレ（ＰＥ５０、ベクトン・ディッキンソン）は大腿部の静脈から挿入した。膀胱内圧測定用カニューレを三方右活栓のついた圧トランスデューサーに接続し、三方活栓の他方からバルーン内に水を注入して律動的膀胱収縮を惹起した。このときの膀胱内圧を圧力用アンプ（ＡＰ−６０１Ｇ、日本光電）を介して熱ペン式レコーダー（Ｒｅｃｔｉ−Ｈｏｒｉｚ８Ｋ、ＮＥＣ三栄）に記録した。試験化合物の投与前１０分間および投与後０〜１０、１０〜２０分の膀胱収縮回数および収縮力を計測し、投与前の計測値に対する計測値を乱塊法分散分析およびＤｕｎｎｅｔｔの多重比較にて検定した。
試験化合物１（４−イソプロピル−３−メチルスルホニルベンゾイルグアニジン・メタンスルホン酸塩）をラットに３．２ｍｇ／ｋｇの割合で静脈内投与した。試験化合物１は、投与後０〜１０分間に膀胱の収縮力に有意な影響を与えないで膀胱収縮回数を投与前の２５％にまで抑制した（ｐ＜０．０１）。
試験例２
試験例１と同様に、試験化合物２（［５−（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−３−［（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］ベンゾイル］グアニジン・二塩酸塩）をラットに１ｍｇ／ｋｇの割合で静脈内投与した。試験化合物２は、投与後０〜１０分間に膀胱の収縮力に有意な影響を与えないで膀胱収縮回数を投与前の２２％にまで抑制した（ｐ＜０．０５）。
試験例３
試験例１と同様に、試験化合物３（（２，３−ジヒドロ−９−メタンスルホニル−１−ベンズオキセピン−４−カルボニル）グアニジン・塩酸塩）をラットに１ｍｇ／ｋｇの割合で静脈内投与した。試験化合物３は、投与後０〜１０分間に膀胱の収縮力に有意な影響を与えないで膀胱収縮回数を投与前の４１％にまで抑制した（ｐ＜０．０５）。
【実施例１】  以下の成分を常法により混合して、１包当たり前記の試験化合物１を１ｍｇ含む散剤とした。
試験化合物１              １重量部
ラクトース              ３９重量部
【実施例２】  以下の成分を常法により混合して、１包当たり前記の試験化合物２を１ｍｇ含む散剤とした。
試験化合物２              １重量部
ラクトース              ３９重量部
【実施例３】  以下の成分を常法により混合して、１包当たり前記の試験化合物３を１ｍｇ含む散剤とした。
試験化合物３              １重量部
ラクトース              ３９重量部
【産業上の利用の可能性】
Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻害活性を有する置換グアニジン化合物およびその医薬的に許容される塩は、口渇などの副作用を伴わないで膀胱収縮回数を抑制する作用を有し、頻尿および／または尿失禁に対する治療薬として有用である。
【手続補正書】
【提出日】平成15年11月3日(2003.11.3)
【手続補正００１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】（補正後）Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻害活性を有する化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する頻尿および／または尿失禁治療剤。
【請求項２】Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻害活性を有する化合物またはその塩が、次の一般式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）または（Ｉｆ）で表される化合物：
（ａ）一般式（Ｉａ）：
2004004701.tif 000030
［式中、Ｒ１ａは水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、または式−ＯＲ３ａ、−ＮＲ４ａＲ５ａ、−ＳＯ２ＮＲ４ａＲ５ａもしくは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６ａ（ここで、Ｒ３ａは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、芳香族基、または式−ＣＨ２Ｒ７ａ（ここで、Ｒ７ａはアルケニル基またはアルキニル基を表す）で示される基を表し、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、互いに独立して水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、アシル基、芳香族基、または式−ＣＨ２Ｒ８ａで示される基（ここで、Ｒ８ａはアルケニル基またはアルキニル基を表す）を表すか、あるいはＲ４ａおよびＲ５ａは互いに結合して、環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員の飽和環状アミノ基を表し、Ｒ６ａはアルキル基、置換アルキル基、またはアリール基を表し、ｎは０、１または２を表す）
で示される基、または
2004004701.tif 000031
（式中、環は窒素含有３〜８員の飽和複素環を表し、Ａａは酸素原子または式−Ｓ（Ｏ）ｎ−もしくは−Ｎ（Ｒ１０ａ）−で示される基（ここで、Ｒ１０ａは水素原子またはアルキル基であり、ｎは０、１または２である）を表し；
Ｒ９ａは水素原子、アルキル基または置換アルキル基を表す）
で示される基を表し、さらに適当な置換基で置換されていてもよい；
Ｒ２ａは水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、芳香族基または式−ＣＨ２Ｒ７ａ（ここで、Ｒ７ａはアルケニル基またはアルキニル基を表す）で示される基を表し；
基Ｒ１ａおよびグアニジノカルボニル基はインドール環の６員環部分または５員環部分のいずれに結合していてもよい］
で表される置換グアニジン化合物、
（ｂ）一般式（Ｉｂ）：
2004004701.tif 000032
［式中、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、互いに独立して水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基、または基−ＯＲ５ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂ、−ＣＯＮ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８ｂ、−Ｑｂ−Ｒ９ｂもしくは
2004004701.tif 000033
で表わされる基
（ここで、Ｒ５ｂは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基または芳香族基を表し；
Ｒ６ｂおよびＲ７ｂは、互いに独立して、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、芳香族基、アシル基もしくは基−Ｑｂ−Ｒ９ｂを表すか、または、Ｒ６ｂとＲ７ｂは互いに結合して、これらが結合する窒素原子と一緒になって、環中に他のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜７員の飽和環状アミノ基（該環状アミノ基は１以上のヒドロキシ基、アルキル基、置換アルキル基、または基−ＯＲ５ｂで置換されていてもよい）を表し；
Ｒ８ｂはアルキル基、置換アルキル基または芳香族基を表し；
Ｑｂは置換されていてもよい低級アルキレン基を表し；
Ｒ９ｂは置換されていてもよいビニル基または置換されていてもよいエチニル基を表し；
Ａｂは酸素原子、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｎ（Ｒ１１ｂ）−（ここで、Ｒ１１ｂは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、飽和複素環式基、芳香族基、アシル基または−Ｑｂ−Ｒ９ｂを表す）を表し；
Ｒ１０ｂは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または−Ｑｂ−Ｒ９ｂを表し；
環は窒素原子１個と炭素原子からなる３〜８員の飽和複素環式基を表す）を表し；
Ｙ１ｂ、Ｙ２ｂ、Ｙ３ｂ、Ｙ４ｂ、Ｙ５ｂ、Ｙ６ｂ、Ｙ７ｂは、それぞれ同一または異なって、単結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ１２ｂ）Ｒ１３ｂ）−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、もしくは−Ｎ（Ｒ１１ｂ）−（ここで、Ｒ１２ｂおよびＲ１３ｂは、互いに独立して、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、ハロゲン原子、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基、または基−ＯＲ５ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂ、−ＣＯＮ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８ｂもしくは−Ｑｂ−Ｒ９ｂを表し；
ｎは０、１または２の整数を表す）を表すか、または隣りあう二つが一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、但し、Ｙ１ｂ〜Ｙ７ｂのうち、少なくとも２つは単結合以外の基を表し；
Ｚｂは、なくてもよいが、１つまたは複数あってもよく、Ｙ１ｂ〜Ｙ７ｂの環構成炭素原子に結合する水素原子と置きかわる基であり、それぞれ同一または異なって、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、ハロゲン原子、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基、または基−ＯＲ５ｂ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８ｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂ、もしくは−Ｑｂ−Ｒ９ｂを表すが、但し、−ＣＨ＝ＣＨ−の水素原子と置きかわる場合は、Ｚｂは−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８ｂでない］
で表される置換グアニジン化合物、
（ｃ）一般式（Ｉｃ）：
2004004701.tif 000034
［式中、Ｒ１ｃは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、芳香族基、アシル基または基−ＯＲ５ｃ、もしくは−Ｑｃ−Ｒ６ｃ（ここで、Ｒ５ｃは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基または芳香族基を表し；Ｑｃは置換されていてもよい低級アルキレン基を表し；
Ｒ６ｃは置換されていてもよいビニル基または置換されていてもよいエチニル基を表す）を表し；
Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃおよびＲ４ｃは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基または基−ＯＲ５ｃ、−Ｎ（Ｒ７ｃ）Ｒ８ｃ、−ＣＯＮ（Ｒ７ｃ）Ｒ８ｃ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ｃ）Ｒ８ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９ｃ、−Ｑｃ−Ｒ６ｃもしくは
2004004701.tif 000035
（ここで、Ｒ７ｃおよびＲ８ｃは、互いに独立して、水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、芳香族基、アシル基もしくは基−Ｑｃ−Ｒ６ｃを表すか、または、Ｒ７ｃとＲ８ｃは互いに結合して、これらが結合する窒素原子と一緒になって、環中に酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい５〜７員の飽和環状アミノ基（該環状アミノ基はヒドロキシ基、アルキル基、置換アルキル基または基−ＯＲ５ｃで置換されていてもよい）を表し；
Ｒ９ｃはアルキル基、置換アルキル基または芳香族基を表し；
Ｒ１０ｃは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アシル基または基−Ｑｃ−Ｒ６ｃを表し；
環は窒素原子１個と炭素原子からなる３〜８員の飽和複素環式基を表し；
Ａｃは酸素原子、−Ｓ（Ｏ）ｎ−または−Ｎ（Ｒ１１ｃ）−（ここで、Ｒ１１ｃは水素原子、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、飽和複素環式基、芳香族基、アシル基または基−Ｑｃ−Ｒ６ｃを表す）を表し；
Ｙ１ｃ、Ｙ２ｃ、Ｙ３ｃおよびＹ４ｃは、（ｉ）いずれか一つはメチレン基、カルボニル基、酸素原子、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）−または−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ１２ｃ）（Ｒ１３ｃ））−（ここで、Ｒ１２ｃおよびＲ１３ｃは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基または基−ＯＲ５ｃ、−Ｎ（Ｒ７ｃ）Ｒ８ｃ、−ＣＯＮ（Ｒ７ｃ）Ｒ８ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９ｃ、−Ｑｃ−Ｒ６ｃを表し；ｎは０、１または２を表す）を表し、他のいずれか二つはメチレン基を表し、残りの一つは単結合またはメチレン基を表すか、または、（ｉｉ）隣り合ういずれか二つでビニレン基（−ＣＨ＝ＣＨ−）または−ＣＯＮ（Ｒ１１ｃ）−を表し、他のいずれか一つはメチレン基、カルボニル基、酸素原子、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｎ（Ｒ１１ｃ）−または−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ１２ｃ）（Ｒ１３ｃ））−を表し、残りの一つは単結合またはメチレン基を表すが、但し、酸素原子、窒素原子および硫黄原子はビニレン基とは直接結合せず；
Ｚｃは、環構成炭素原子に結合する１以上の水素原子と任意に置き換わってもよい置換基を意味し、各々独立して、ハロゲン原子、カルボキシ基、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、飽和複素環式基、アルコキシカルボニル基、芳香族基、アシル基および基−ＯＲ５ｃ、−Ｎ（Ｒ７ｃ）Ｒ８ｃ、−ＣＯＮ（Ｒ７ｃ）Ｒ８ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ９ｃ、−Ｑｃ−Ｒ６ｃからなる置換基群の中から選ばれる］
で表される置換グアニジン化合物、
（ｄ）式（Ｉｄ）：
2004004701.tif 000036
で表される化合物、
（ｅ）式（Ｉｅ）：
2004004701.tif 000037
で表される化合物、
（ｆ）式（Ｉｆ）：
2004004701.tif 000038
で表される化合物、またはそれらの医薬として許容される塩である、請求項１に記載の頻尿および／または尿失禁治療剤。
【請求項３】Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻害活性を有する化合物またはその医薬的に許容される塩が、一般式（Ｉａ）で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項２に記載の頻尿および／または尿失禁治療剤。
【請求項４】Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻害活性を有する化合物またはその医薬的に許容される塩が、一般式（Ｉｂ）で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項２に記載の頻尿および／または尿失禁治療剤。
【請求項５】Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻害活性を有する化合物またはその医薬的に許容される塩が、一般式（Ｉｃ）で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項２に記載の頻尿および／または尿失禁治療剤。
【請求項６】Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻害活性を有する化合物またはその医薬的に許容される塩が、式（Ｉｄ）で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項２に記載の頻尿および／または尿失禁治療剤。
【請求項７】Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻害活性を有する化合物またはその医薬的に許容される塩が、式（Ｉｅ）で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項２に記載の頻尿および／または尿失禁治療剤。
【請求項８】Ｎａ＋／Ｈ＋交換輸送体阻害活性を有する化合物またはその医薬的に許容される塩が、式（Ｉｆ）で表わされる化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項２に記載の頻尿および／または尿失禁治療剤。
【国際調査報告】
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