(57)【要約】下記一般式（Ｉ）2004019946.tif 000016で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含む細胞内ナトリウムイオン過蓄積抑制剤、並びに、心臓外科手術に伴う心臓障害の治療剤及び／又は予防剤。
2004019946.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
2004019946.tif 000014
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、又はＣ６−Ｃ１２のアリール基を表し；Ｒ２は水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、又はシアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる１又は２以上の置換基を有していてもよいＣ７−Ｃ１２のアラルキル基を表し；ｎは１から４の整数を表す）
で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含む細胞内ナトリウムイオン過蓄積抑制剤。
【請求項２】
虚血・再灌流障害の治療及び／又は予防のための第１項記載の細胞内ナトリウムイオン過蓄積抑制剤。
【請求項３】
虚血・再灌流障害により誘発した心筋細胞内ナトリウム含量の増加を抑制することを特徴とする第１項又は第２項に記載の細胞内ナトリウムイオン過蓄積抑制剤。
【請求項４】
Ｒ１の置換位置が５位である第１項から第３項のいずれかに記載の細胞内ナトリウムイオン過蓄積抑制剤。
【請求項５】
ｎが２である第１項から第４項のいずれかに記載の細胞内ナトリウムイオン過蓄積抑制剤。
【請求項６】
Ｒ２が水素原子、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、又は、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１又は２以上の置換基を有していても良いＣ７−Ｃ１２のアラルキル基である第１項から第５項のいずれかに記載の細胞内ナトリウムイオン過蓄積抑制剤。
【請求項７】
Ｒ２が水素原子又は１もしくは２以上のＣ１−Ｃ３のアルコキシ基で置換されていても良いＣ７−Ｃ１２のアラルキル基である第１項から第６項のいずれかに記載の細胞内ナトリウムイオン過蓄積抑制剤。
【請求項８】
Ｒ２が水素原子である第１項から第７項のいずれかに記載の細胞内ナトリウムイオン過蓄積抑制剤。
【請求項９】
Ｒ１が水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ５−Ｃ６のシクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、又はフェニル基である第１項から第８項のいずれかに記載の細胞内ナトリウムイオン過蓄積抑制剤。
【請求項１０】
Ｒ１がＣ１−Ｃ３のアルキル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、塩素原子、臭素原子又はフェニル基である第１項から第９項のいずれかに記載の細胞内ナトリウムイオン過蓄積抑制剤。
【請求項１１】
Ｒ１がメチル基又はプロピル基である第１項から第１０項のいずれかに記載の細胞内ナトリウムイオン過蓄積抑制剤。
【請求項１２】
有効成分が、下記化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物から選ばれる第１項から第３項のいずれかに記載の細胞内ナトリウムイオン過蓄積抑制剤。
５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−トリフルオロメチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−フェニル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−クロロ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ブロモ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｉｓｏ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−シクロヘキシル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−［４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］ベンゼンスルホン酸
【請求項１３】
有効成分が、下記化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物から選ばれる第１２項記載の細胞内ナトリウムイオン過蓄積抑制剤。
５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸
【請求項１４】
有効成分が、５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸一水和物である第１項から第１３項のいずれかに記載の細胞内ナトリウムイオン過蓄積抑制剤。
【請求項１５】
第１項から第１４項のいずれかに記載の細胞内ナトリウムイオン過蓄積抑制剤を有効成分として含む細胞内ナトリウムイオン過蓄積に起因する疾患（但し、虚血性心疾患、心不全、高血圧及び不整脈を除く）の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項１６】
第１項から第１４項のいずれかに記載の細胞内ナトリウムイオン過蓄積抑制剤を有効成分として含む細胞内ナトリウムイオン過蓄積に引き続いておこる細胞内カルシウムイオン過蓄積に起因する循環器系疾患の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項１７】
細胞内ナトリウムイオン過蓄積に引き続いておこる細胞内カルシウムイオン過蓄積に起因する循環器系疾患が虚血性心疾患、心不全、高血圧及び／又は不整脈である第１６項記載の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項１８】
虚血性心疾患が心筋梗塞又は狭心症である第１７項記載の治療剤及び／又は治療剤。
【請求項１９】
下記一般式（Ｉ）
2004019946.tif 000015
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、又はＣ６−Ｃ１２のアリール基を表し；Ｒ２は水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、又はシアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる１又は２以上の置換基を有していてもよいＣ７−Ｃ１２のアラルキル基を表し；ｎは１から４の整数を表す）
で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含む心臓外科手術に伴う心臓障害の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項２０】
Ｒ１の置換位置が５位である第１９項に記載の心臓外科手術に伴う心臓障害の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項２１】
ｎが２である第１９項又は第２０項に記載の心臓外科手術に伴う心臓障害の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項２２】
Ｒ２が水素原子、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、又は、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１又は２以上の置換基を有していても良いＣ７−Ｃ１２のアラルキル基である第１９項から第２１項のいずれかに記載の心臓外科手術に伴う心臓障害の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項２３】
Ｒ２が水素原子又は１もしくは２以上のＣ１−Ｃ３のアルコキシ基で置換されていても良いＣ７−Ｃ１２のアラルキル基である第１９項から第２２項のいずれかに記載の心臓外科手術に伴う心臓障害の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項２４】
Ｒ２が水素原子である第１９項から第２３項のいずれかに記載の心臓外科手術に伴う心臓障害の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項２５】
Ｒ１が水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ５−Ｃ６のシクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、又はフェニル基である第１９項から第２４項のいずれかに記載の心臓外科手術に伴う心臓障害の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項２６】
Ｒ１がＣ１−Ｃ３のアルキル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、塩素原子、臭素原子又はフェニル基である第１９項から第２５項のいずれかに記載の心臓外科手術に伴う心臓障害の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項２７】
Ｒ１がメチル基又はプロピル基である第１９項から第２６項のいずれかに記載の心臓外科手術に伴う心臓障害の治療剤及び／又は予防剤。
【請求項２８】
有効成分が、下記化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物から選ばれる第１９項記載の心臓外科手術に伴う心臓障害の治療剤及び／又は予防剤。
５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−トリフルオロメチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−フェニル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−クロロ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ブロモ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｉｓｏ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−シクロヘキシル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−［４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］ベンゼンスルホン酸
【請求項２９】
有効成分が、下記化合物もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物から選ばれる第２８項に記載の心臓外科手術に伴う心臓障害の治療剤及び／又は予防剤。
５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸
【請求項３０】
有効成分が、５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸一水和物である第１９項から第２９項のいずれかに記載の心臓外科手術に伴う心臓障害の治療剤及び／又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、細胞内ナトリウムイオン過蓄積抑制剤、並びに、心臓外科手術に伴う心臓障害の治療剤及び／又は予防剤に関する。
【背景技術】  心筋梗塞や狭心症などの虚血性心疾患では一定時間の冠動脈血流遮断と再開通療法に伴う冠動脈血流の再開が起こる。この際、ナトリウムチャネル、ナトリウム・プロトン交換系、ナトリウム・カルシウム交換系などの経路を介して心筋細胞内に大量のナトリウムイオンが流入して細胞内ナトリウムイオン過蓄積（以下、細胞内ナトリウムオーバーロードということがある。）の状態に陥る。細胞内ナトリウムオーバーロードは引き続いて細胞内カルシウムイオン過蓄積（以下、細胞内カルシウムオーバーロードということがある。）、ミトコンドリア機能低下、細胞膜脱分極などを引き起こし、その結果心筋収縮機能低下や不整脈などの重篤な心筋障害を引き起こすことが知られている（Ｃａｒｄｉｏ−ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００２；５５：１４１−１４９）。また、心臓外科手術を行う場合にも、心臓への血流を一時的に遮断して行うことが一般的なので、上記と同様に虚血・再灌流障害が発生することが知られている。
従って、虚血・再灌流に伴う細胞内ナトリウムオーバーロードの抑制は虚血・再灌流時の心筋障害や心臓外科手術に伴う心臓障害を抑制し、心機能を良好に維持できる可能性があると予想されている。しかし、現在のところこのように臨床的にも十分効果のある虚血・再灌流性の細胞内ナトリウムオーバーロードを抑制する薬物は知られていない。
ところで、心筋又は血管平滑筋の細胞内カルシウムイオンの過蓄積を抑制する作用を有するアミノベンゼンスルホン酸誘導体が知られている（特開平３−７２６３号公報）。これらの化合物については、β受容体刺激剤様の作用、β受容体遮断剤様の作用、又はカルシウムチャネル拮抗剤様の作用を有さずに心筋障害、心臓刺激伝導障害等を抑制又は軽減し、虚血性心疾患（例えば心筋梗塞、狭心症等）、心不全、高血圧あるいは不整脈等に対して有用な予防又は治療剤となりうることが開示されている（特開平３−７２６３号公報及び特開平４−１３９１２７号公報）。また、特開平１０−２９８０７７号公報には、同化合物が心筋症病態下における心機能低下を顕著に改善する作用を有するとともに、突発性の心筋症において長期的に生存率を改善し、延命させる効果を有することが、さらに、国際公開公報ＷＯ９９／４０９１９号には、同化合物が心筋筋小胞体におけるカルシウムイオン取り込み促進作用を有し、心拡張障害の治療又は予防に有用であることが開示されている。
しかしながら、これらの刊行物には、同化合物が、細胞内ナトリウムイオン過蓄積を抑制するかについては全く記載されていない。すなわち、同化合物が、虚血・再灌流に伴う細胞内カルシウムイオン過蓄積を抑制することは既に知られているが、細胞内ナトリウムイオン過蓄積を抑制するか否かについてはこれまでのところ知られていないのが現状であった。
【発明の開示】
本発明は、細胞内ナトリウムイオン過蓄積を抑制する医薬、並びに、心臓外科手術に伴う心臓障害の治療剤及び／又は予防剤を提供することを目的としている。
本発明者らは上記の目的を達成すべく鋭意努力した結果、特定のアミノベンゼンスルホン酸誘導体、その塩、それらの水和物又は溶媒和物が、細胞内ナトリウムイオン過蓄積抑制作用を有することを見い出し本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）
2004019946.tif 000003
（式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ３−Ｃ７のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ４のハロゲン化アルキル基、ハロゲン原子、又はＣ６−Ｃ１２のアリール基を表し；Ｒ２は水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、又はシアノ基、ニトロ基、Ｃ１−Ｃ６のアルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、及びアミノ基からなる群から選ばれる１又は２以上の置換基を有していてもよいＣ７−Ｃ１２のアラルキル基を表し；ｎは１から４の整数を表す）
で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくは溶媒和物を有効成分として含む細胞内ナトリウムイオン過蓄積抑制剤に存する。
本発明の好ましい態様として、細胞内ナトリウムイオン過蓄積抑制剤が、虚血・再灌流障害の治療及び／又は予防のための細胞内ナトリウムイオン過蓄積抑制剤であること；並びに虚血・再灌流障害により誘発した心筋細胞内ナトリウム含量の増加の抑制剤であることを特徴とする前記細胞内ナトリウムイオン過蓄積抑制剤であることが挙げられる。
また本発明の別の側面によれば、上述の細胞内ナトリウムイオン過蓄積抑制剤を有効成分として含む細胞内ナトリウムイオン過蓄積に起因する疾患（但し虚血性心疾患、心不全、高血圧及び不整脈を除く）；細胞内ナトリウムイオン過蓄積に引き続いておこる細胞内カルシウムイオン過蓄積に起因する循環器系疾患の治療剤及び／又は予防剤であることが挙げられる。
さらに別の側面によれば、上述の一般式（Ｉ）で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体等を有効成分として含む心臓外科手術に伴う心臓障害の治療剤及び／又は予防剤であることが挙げられる。
本発明においては、細胞内ナトリウムイオン過蓄積抑制剤、並びに、心臓外科手術に伴う心臓障害の治療剤及び／又は予防剤を提供する。以下の実施例に示すように、上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、細胞内ナトリウムイオン過蓄積抑制作用を有するので、虚血・再灌流障害の治療及び／又は予防に有効である。さらに、上記一般式（Ｉ）で表される化合物は、細胞内ナトリウムイオン過蓄積抑制作用を有するので、細胞内ナトリウムイオン過蓄積に起因する疾患（但し、虚血性心疾患、心不全、高血圧及び不整脈を除く）の治療及び／又は予防に有効である。また、細胞内ナトリウムイオンの過蓄積は細胞内カルシウムイオンの過蓄積を引き起こすので、細胞内ナトリウムイオン過蓄積に引き続いておこる細胞内カルシウムイオン過蓄積に起因する循環器系疾患、より具体的には、例えば虚血性心疾患、心不全、高血圧や不整脈等の治療及び／又は予防にも有効である。虚血性心疾患の具体例としては例えば、心筋梗塞や狭心症を挙げることができる。
本発明の薬剤の有効成分としては、上記一般式（Ｉ）で表されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体もしくはその塩、又はそれらの水和物もしくはそれらの溶媒和物が挙げられる。上記一般式（Ｉ）中、Ｒ１で定義されるＣ１−Ｃ６のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。Ｃ３−Ｃ７のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。Ｃ１−Ｃ４のハロゲン化アルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。Ｃ６−Ｃ１２のアリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
Ｒ１の好ましい例として、水素原子、Ｃ１−Ｃ６のアルキル基、Ｃ５−Ｃ６のシクロアルキル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子又はフェニル基が挙げられ、さらに好ましい例として、Ｒ１がＣ１−Ｃ３のアルキル基、シクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、塩素原子、臭素原子又はフェニル基が挙げられ、特にメチル基又はプロピル基であることが好ましい。また、Ｒ１の置換位置としては５位であることが好ましい。
Ｒ２で定義されるＣ１−Ｃ６のアルキル基としては、例えば、上記Ｒ１で定義したようなアルキル基が挙げられる。Ｃ７−Ｃ１２のアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基等が挙げられる。このアラルキル基は、シアノ基；ニトロ基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等のＣ１−Ｃ６のアルコキシ基；上記Ｒ１で定義したようなハロゲン原子；上記Ｒ１で定義したようなアルキル基及びアミノ基からなる群から選ばれる１又は２個以上の置換基を有していてもよい。
Ｒ２の好ましい例としては、水素原子、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、並びに、Ｃ１−Ｃ３のアルキル基、Ｃ１−Ｃ３のアルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１又は２以上の置換基を有していても良いＣ７−Ｃ１２のアラルキル基が、さらに好ましい例としては、Ｒ２が水素原子又は１もしくは２以上のＣ１−Ｃ３のアルコキシ基で置換されていても良いＣ７−Ｃ１２のアラルキル基が挙げられ、特に、水素原子であることが好ましい。
また、上記一般式（Ｉ）中、ｎとしては２であることが好ましい。
なお、本発明における好適な具体例としては、下記表１及び表２に示す化合物を挙げることができる。
2004019946.tif 000004
2004019946.tif 000005
2004019946.tif 000006
2004019946.tif 000007
2004019946.tif 000008
2004019946.tif 000009
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2004019946.tif 000011
2004019946.tif 000012
上記表１及び表２中、Ｒ１の置換位置が５位である化合物が好ましく、さらに好適な化合物としては以下の化合物が挙げられる。
５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−トリフルオロメチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−フェニル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−クロロ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ブロモ−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｉｓｏ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−シクロヘキシル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−（１−ホモピペラジニル）ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−［４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］ベンゼンスルホン酸；
５−ｎ−プロピル−２−［４−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−ピペラジニル］ベンゼンスルホン酸
なお、上記の化合物のうち、特に好ましい例としては、５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸及び５−ｎ−プロピル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸が挙げられる。
また上記で挙げた化合物の薬学的に許容されうる塩類も本発明の範囲に包含される。上記化合物の塩類としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等のアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリエチルアミン塩等の低級アルキルアミン塩、２−ヒドロキシエチルアミン塩、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩等のヒドロキシ低級アルキルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等のシクロアルキルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩等のベンジルアミン塩、ジベンジルアミン塩等のアミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；又は、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
なお、塩や遊離形態の化合物の他、これらの任意の水和物あるいは溶媒和物を本発明の医薬の有効成分として用いても良い。上記化合物の溶媒和物を形成しうる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、酢酸エチル、塩化メチレン等が挙げられる。
本発明の医薬の有効成分としては、５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸  一水和物が最も好ましいものとして挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で示されるアミノベンゼンスルホン酸誘導体は公知の化合物であり、例えば特開平３−７２６３号及び特開平９−２２１４７９号各号公報、欧州特許出願公開公報３９０６５４号及び７７９２８３号、並びに、米国特許公報５０５３４０９号及び５９９０１１３号等に記載の方法により、容易に合成することができ、当業者が容易に入手することができる化合物である。
本発明の治療及び／又は予防剤は、常法によりヒトに経口又は非経口で適用される。経口投与のための剤形としては、顆粒剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等が挙げられる。また、非経口投与のための剤形としては、注射剤、坐剤、経皮剤等が挙げられる。
本発明の有効成分は、上記剤形中において、固体、もしくは液体の医薬用担体又は賦形剤、安定剤、潤滑剤、甘味剤、保存剤、懸濁化剤等の通常用いられる医薬用添加剤とともに含まれており、治療上又は予防上の有効成分の担体成分に対する含有割合は１重量％−９０重量％の範囲が好ましい。
用いられる固体成分の例としては、乳糖、白陶土、ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウム等が挙げられる。液状担体の例としては、シロップ、グリセリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水等が挙げられる。
有効成分として用いる物質の投与量は、治療や予防の目的、治療又は予防すべき疾患の種類、患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜各有効成分毎に決定すればよいが、上記一般式（Ｉ）で表される化合物を代表例とすると、通常の場合、成人一日あたり経口投与により０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ程度を投与することができる。このような投与量を１日あたり１〜数回に分けて投与するのが望ましい。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、実施例により本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り以下の実施例に限定されるものではない。
なお、以下の実施例で示した本発明化合物は、５−メチル−２−（１−ピペラジニル）ベンゼンスルホン酸  一水和物（以下、「ＭＣＣ−１３５」と称することもある。）であり、特開平９−２２１４７９号公報の例１に記載の方法に従って製造したものを使用した。
【実施例１】（実験方法）
ラットの心臓を摘出し、ランゲンドルフ法に従ってＫｒｅｂｓ  Ｂｕｆｆｅｒ（ｉｎ  ｍＭ；ＮａＣｌ  １１９，ＫＣｌ  ４．６，ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ  １．２，ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ  １．３，ＮａＨＣＯ３  ２５，ＫＨ２ＰＯ４  １．２，ｇｌｕｃｏｓｅ  １１；ｐＨ  ７．４，３７℃）で灌流した。心尖に糸を縫いつけ、その端を張力トランスデューサーに接続して収縮張力を測定した。標本を安定化させた後、灌流圧を低下させることにより心筋虚血を誘発した（４５分間）。再灌流３０分後に心臓を硝酸中で融解し、原紙吸光分析により心室の総ナトリウム含量を測定した。実験の間中収縮張力を測定し、実験開始時の収縮張力に対する、再灌流３０分後の時点での収縮張力の回復率を心臓収縮性の指標として用いた。
（結果）
結果を下記表３に示す。表中、＊＊は、対照に対するＤｕｎｎｅｔｔの多重比較検定によるＰが０．０１未満、＊＊＊は対照に対するＤｕｎｎｅｔｔの多重比較検定によるＰが０．００１未満を示し、＃＃は、正常に対するｔ検定によるＰが０．０１未満、＃＃＃は正常に対するｔ検定によるＰが０．００１未満を示す。
虚血・再灌流心（対照）では正常心と比較して心室総ナトリウム含量の増加（ナトリウムオーバーロード）と収縮張力回復率の低下が観察された。再灌流液中にＭＣＣ−１３５を添加すると、虚血再灌流により引き起こされた心室ナトリウム含量増加は抑制され、収縮張力回復率低下は改善された。Ａｍｉｌｏｒｉｄｅ（ナトリウム・プロトン交換系阻害薬）（Ｓｉｇｍａ社（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）より購入）は高用量で収縮張力回復率低下を改善したものの、心室ナトリウム含量増加に対しては影響を及ぼさなかった。
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上記の結果より、本発明化合物は虚血・再灌流により誘発した心筋細胞内ナトリウムイオン含量増加の抑制に有効であることが示された。
【産業上の利用可能性】  本発明によれば、細胞内ナトリウムイオン過蓄積抑制剤が提供可能であり、本発明の薬剤は、臨床で起こる虚血・再灌流によって引き起こされる障害の治療及び／又は予防や心臓外科手術に伴う心臓障害の治療及び／又は予防に有効である。さらに、細胞内ナトリウムイオンの過蓄積は細胞内カルシウムイオンの過蓄積を引き起こすので、細胞内カルシウムイオンの過蓄積に起因する循環器系疾患、例えば虚血性心疾患、心不全、高血圧や不整脈等の治療及び／又は予防に有効である。
本出願が主張する優先権の基礎となる日本特許出願である特願２００２−２５５７４６の明細書に記載の内容は全て、本明細書の開示の一部として本明細書中に引用により取り込むものとする。
【国際調査報告】
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