【事件の表示】
　特願２００４−５０１６０１「第ＶＩＩ因子または第ＶＩＩａ因子のポリペプチド変種」拒絶査定不服審判事件〔平成１５年１１月１３日国際公開、ＷＯ０３／９３４６５、平成１７年　８月１１日国内公表、特表２００５−５２３７２３〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯
　本願は、平成１５年４月２９日を国際出願日（パリ条約による優先権主張外国庁受理２００２年４月３０日　米国）とする出願であって、平成２１年９月２８日付で特許請求の範囲について手続補正がなされたが、平成２１年１２月２日付で拒絶査定がなされ、これに対して、平成２２年４月７日に拒絶査定に対する審判請求がなされるとともに、同日付で特許請求の範囲について手続補正がなされたものである。
　
２．平成２２年４月７日付の手続補正についての補正却下の決定
［補正却下の決定の結論］
　平成２２年４月７日付の手続補正を却下する。
［理由］
（１）補正後の本願発明  
　上記補正により、請求項１は補正前の
「【請求項１】配列番号：2に示されるアミノ酸配列を有するヒト第VII因子（hFVII）またはヒト第VIIa因子（hFVIIa）と比較してアミノ酸3〜15個の改変を含むアミノ酸配列を有する、第VII因子（FVII）または第VIIa因子（FVIIa）のポリペプチド変種であって、アミノ酸置換P10QおよびK32Eを含み、かつ、糖部分が、Glaドメイン外に導入されたインビボN-グリコシル化部位に共有結合している、前記変種。」から、
「【請求項１】配列番号：2に示されるアミノ酸配列を有するヒト第VII因子（hFVII）またはヒト第VIIa因子（hFVIIa）と比較してアミノ酸3〜15個の置換又は挿入による改変を含むアミノ酸配列を含む、第VII因子（FVII）または第VIIa因子（FVIIa）のポリペプチド変種であって、アミノ酸置換P10QおよびK32Eを含み、かつ、糖部分が、Glaドメイン外に導入されたインビボN-グリコシル化部位に共有結合している、前記変種。」へと補正された。
　上記請求項１に係る補正は、補正前の請求項１の発明を特定するために必要な事項である「アミノ酸3〜15個の
改変
有する
置換又は挿入による改変
含む
　「有する」という記載は「からなる」と「含む」のどちらにも解されるので、「有する」を「含む」にする補正は、明瞭でない記載の釈明に該当する補正である。
　また、本願明細書の段落【００６９】には、アミノ酸の改変について、「本発明の状況において、「改変」という用語は、挿入、欠失、置換、およびその組み合わせを含む。」と記載されており、「改変」を「置換又は挿入による改変」とする補正は、択一的記載の要素の削除に該当し、そして、その補正前の請求項１に記載された発明とその補正後の請求項１に記載される発明の産業上の利用分野及び解決しようとする課題が同一であるから、請求項１についての上記補正は、平成１８年改正前特許法第１７条の２第４項第２号の特許請求の範囲の減縮を目的とするものに該当する。
　そこで、本件補正後の前記請求項１に記載された発明（以下、「本願補正発明」という。）が、特許出願の際独立して特許を受けることができるものであるか（平成１８年改正前特許法第１７条の２第５項において準用する同法第１２６条第５項の規定に適合するか）について、以下に検討する。
　
（２）引用例
　原査定の拒絶の理由で引用文献１として引用された本願優先日前の２００１年１０月３０日に頒布された刊行物である特表２００１−５２００４２号公報（以下、「引用例１」という。）には、
（i）「（発明の概要）
　ビタミンＫ依存性ポリペプチドのγ−カルボキシグルタミン酸(GLA)ドメイン内の改変は該ポリペプチドの膜結合親和力を増強することが見出された。このような方法で改変されたビタミンＫ依存性ポリペプチドは増強された活性を有し、抗凝血剤、前凝血剤(pro-coagulant)としてまたはビタミンＫ依存性タンパク質を利用するその他の機能のために使用することができる。例えば、改良された第VII因子分子は必要とされるVIIaの投与量、相対的投与回数を低減させることにより、かつ／または欠損状態のより有効な治療を可能にする質的変化をもたらすことにより、いくつかの利点を提供する。」（第７頁段落【０００７】）、と記載されている。
　そして、実際に製造した第VII因子変異体VIIQ11E33について、
（ii）「
変異型第VII因子の産生
（iii）「野生型VIIaおよびVIIQ11E33のGLAドメインのアミノ酸配列は、それぞれ配列番号３および配列番号３０に示される。」（第１１頁下から第１行〜第１２頁第１行）、と記載され、配列番号３と配列番号３０には、ともに４４残基からなるアミノ酸配列が示されており、変異型VIIQ11E33では１０位と３２位のアミノ酸が、野生型のProからGlnへ、LysからGluへとそれぞれ置換されていることが示されている。
　さらに、変異型VIIQ11E33の活性については、野生型に比べ、かなり高い膜への結合親和力を示したこと（第２４頁段落【００５６】及び図１）、野生型のおよそ８倍高い凝血活性を示したこと（第２７頁段落【００６３】及び図４）が確認されている。
　
　また、原査定の拒絶の理由で引用文献２として引用された本願優先日前の２００１年８月１６日に頒布された刊行物である国際公開第０１／５８９３５号（以下、「引用例２」という。）には、
（iv）「本出願は、上記の１またはそれを越える望ましい利点を提供する改良されたＦＶＩＩおよびＦＶＩＩａ分子、特に組換え体ｈＦＶＩＩおよびｈＦＶＩＩａ分子を開示する。即ち本発明のコンジュゲートは市販ｒＦＶＩＩａに比し、機能性インビボ半減期の延長および／または血漿半減期の延長、そして生物利用性の増加および／または蛋白質分解的崩壊に対する感受性の低下を含む１またはそれ以上の改良特性を有する。その結果発明のコンジュゲートによる医療処置は、現行のｒＦＶＩＩａ化合物よりも注射の間隔がより長くなる等、多く利点をもたらす。」（第３頁第２３行〜第３０行）、
（v）「Ｎ−グリコシル化部位に関しては、インビボグリコシル化部位は部位形成に１個の突然変異だけが必要とされる位置に導入される（即ち機能的グリコシル化部位の形成に必要な他アミノ酸残基は既に分子内に存在している）。
  換言すれば本発明のコンジュゲートは、ポリペプチドのアミノ酸配列が、少なくとも１個の天然型Ｎ−Ｘ−Ｘ‘配列が、Ｎ−Ｘ’−ＳまたはＮ−Ｘ‘−Ｔ配列により置換され、前記Ｘ’がＰ以外のアミノ酸であり、ＸがＳおよびＴ以外のアミノ酸でる点で、配列番号１と異なっているコンジュゲートである。
　同様に本発明のコンジュゲートは、好ましくはポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号１にある少なくとも１個の天然型Ｘ−Ｘ‘−ＳまたはＸ−Ｘ’−Ｔ配列が、Ｎ−Ｘ’−ＳまたはＮ−Ｘ‘−Ｔ配列により置換され、前記Ｘ’がＰ以外のアミノ酸であり、ＸがＮ以外のアミノ酸でる点で、配列番号１と異なっているコンジュゲートである。
  インビボＮ−グリコシル化部位を形成するこの様な置換の具体例としては、Ｆ４Ｓ／Ｔ、Ｐ１０Ｎ、Ｑ２１Ｎ、Ｗ４１Ｎ、Ｓ４３Ｎ、Ａ５１Ｎ、Ｇ５８Ｎ、Ｌ６５Ｎ、Ｇ５９Ｓ／Ｔ、Ｅ８２Ｓ／Ｔ、Ｎ９５Ｓ／Ｔ、Ｇ９７Ｓ／Ｔ、Ｙ１０１Ｎ、Ｄ１０４Ｎ、Ｔ１０６Ｎ、Ｋ１０９Ｎ、Ｇ１１７Ｎ、Ｇ１２４Ｎ、Ｓ１２６Ｎ、Ｔ１２８Ｎ、Ａ１７５Ｓ／Ｔ、Ｇ１７９Ｎ、Ｉ１８６Ｓ／Ｔ、Ｖ１８８Ｎ、Ｒ２０２Ｓ／Ｔ、Ｉ２０５Ｓ／Ｔ、Ｄ２１２Ｎ、Ｅ２２０Ｎ、Ｉ２３０Ｎ、Ｐ２３１Ｎ、Ｐ２３６Ｎ、Ｇ２３７Ｎ、Ｖ２５３Ｎ、Ｅ２６５Ｎ、Ｔ２６７Ｎ、Ｅ２７０Ｎ、Ｒ２７７Ｎ、Ｌ２８０Ｎ、Ｇ２９１Ｎ、Ｐ３０３Ｓ／Ｔ、Ｌ３０５Ｎ、Ｑ３１２Ｎ、Ｇ３１８Ｎ、Ｇ３３１Ｎ、Ｄ３３４Ｎ、Ｋ３３７Ｎ、Ｇ３４２Ｎ、Ｈ３４８Ｎ、Ｒ３５３Ｎ、Ｙ３５７Ｎ、Ｉ３６１Ｎ、Ｖ３７６Ｎ、Ｒ３７９Ｎ、Ｍ３９１Ｎおよびその組み合わせより成るグループから選択された置換が挙げられる。好ましくは、置換はＦ４Ｓ／Ｔ、Ｐ１０Ｎ、Ｑ２１Ｎ、Ｗ４１Ｎ、Ａ５１Ｎ、Ｇ５８Ｎ、Ｇ５９Ｓ／Ｔ、Ｎ９５Ｓ／Ｔ、Ｇ９７Ｓ／Ｔ、Ｙ１０１Ｎ、Ｄ１０４Ｎ、Ｔ１０６Ｎ、Ｋ１０９Ｎ、Ｇ１１７Ｎ、Ｇ１２４Ｎ、Ｓ１２６Ｎ、Ｔ１２８Ｎ、Ａ１７５Ｓ／Ｔ、Ｉ１８６Ｓ／Ｔ、Ｖ１８８Ｎ、Ｒ２０２Ｓ／Ｔ、Ｉ２０５Ｓ／Ｔ、Ｄ２１２Ｎ、Ｅ２２０Ｎ、Ｖ２５３Ｎ、Ｅ２６５Ｎ、Ｔ２６７Ｎ、Ｅ２７０Ｎ、Ｌ２８０Ｎ、Ｇ２９１Ｎ、Ｐ３０３Ｓ／Ｔ、Ｇ３１８Ｎ、Ｇ３３１Ｎ、Ｄ３３４Ｎ、Ｋ３３７Ｎ、Ｒ３５３Ｎ、Ｙ３５７Ｎ、Ｍ３９１Ｎおよびその組み合わせより成るグループから選択される。」（第２７頁第３行〜第２７行）、と記載されている。
　そして、追加のインビボＮ−グリコシル化部位を形成したヒト第VII因子の変異体として、実際にＴ１０６Ｎ、Ｖ２５３Ｎ、Ｇ２９１Ｎ等を作成したことが、第６５頁に記載され、これら変異体のグリコシル化コンジュゲートについて、そのアミド溶解活性および凝固活性を測定した結果が、第６５頁表４に示されている。
　
（３）対比
　引用例１に記載の変異型VIIQ11E33は、１０位と３２位のアミノ酸が、野生型のProからGlnへ、LysからGluへとそれぞれ置換されており、本願補正発明の「Ｐ１０ＱおよびＫ３２Ｅを含む変種」に相当する。
　また、引用例１の変異型VIIQ11E33の基になる野生型遺伝子は、上記引用例１記載事項(ii)にある野生型第VII因子cDNAであり、引用されている「GenBank受け入れ番号M13232」の記載を参酌すると、その成熟ポリペプチドのアミノ酸配列は、本願補正発明の配列番号２の４０６アミノ酸からなるアミノ酸配列と１００％一致するから、引用例１に記載の変異型VIIQ11E33は、本願補正発明における「配列番号：2に示されるアミノ酸配列を有するヒト第VII因子（hFVII）と比較してアミノ酸の置換による改変を含むアミノ酸配列を含む、第VII因子（FVII）のポリペプチド変種であって、アミノ酸置換Ｐ１０ＱおよびＫ３２Ｅを含むもの」に相当する。
　そこで、本願補正発明と引用例１に記載された事項を比較すると、両者は、「配列番号：2に示されるアミノ酸配列を有するヒト第VII因子（hFVII）またはヒト第VIIa因子（hFVIIa）と比較してアミノ酸の置換又は挿入による改変を含むアミノ酸配列を含む、第VII因子（FVII）または第VIIa因子（FVIIa）のポリペプチド変種であって、アミノ酸置換Ｐ１０ＱおよびＫ３２Ｅを含む変種」である点で一致し、以下の２つの点で相違する。
＜相違点１＞
　本願補正発明の変種は、さらに、糖部分が、Glaドメイン外に導入されたインビボN-グリコシル化部位に共有結合しているものであるのに対して、引用例１には、Glaドメイン外に導入されたインビボN-グリコシル化部位について記載されていない点。
＜相違点２＞
　置換又は挿入により改変されるアミノ酸の数が、本願補正発明では３〜１５個であるのに対して、引用例１では２個である点。
　
（４）当審の判断
　タンパク質変異体の技術分野において、タンパク質の特性を向上させる変異を複数組合わせて、複数の特性を向上させようとすることは、本願優先日前既に自明の技術的課題であり、その際タンパク質の立体構造等を考慮して、複数の変異によるそれぞれの効果が発揮できるような位置の変異を選択することも、本願優先日前既に周知の技術的事項であった。
　このような本願優先日当時の技術水準の下、凝血剤として医薬に用いられるヒト第VII因子について、そのGlaドメインの１０位と３２位のアミノ酸を置換することにより、膜結合親和性と凝血活性が向上したという引用例１の記載に接した当業者が、さらにその医薬としてのヒト第VII因子の血漿半減期を延長させるため、引用例２に記載のヒト第VII因子に追加のインビボＮ−グリコシル化部位をアミノ酸置換により形成させ、翻訳後修飾により糖部分を該部位に共有結合させるという変異を採用することは、容易に想到し得たことである。そしてその際、Glaドメインの膜結合性を損なわない位置として、Glaドメイン外を選択し、そこに追加のインビボＮ−グリコシル化部位を形成して糖部分を結合させることは、上記周知事項から当業者であれば困難なくなし得たことである。
　また、上記引用例２で実際に製造され、凝血活性が確認されたグリコシル化コンジュゲートであるＴ１０６ＮやＶ２５３Ｎは、Glaドメイン外４６−４０６の中の１０６位又は２５３位がアミノ酸置換されており、引用例１に記載の変異にさらに引用例２で活性が確認されている変異を組合わせることも、当業者であれば容易になし得たことであるから、上記相違点１の本願補正発明の特定事項には格別な特徴は見出せない。
　さらに、このように引用例１に記載の変異に引用例２に記載の変異を組み合わせると、２個のアミノ酸置換の変異に、さらに１以上のアミノ酸置換の変異が追加されることになり、アミノ酸置換の数は３個以上になるから、上記相違点２の本願補正発明の特定事項も、引用例１及び２の記載から当業者が容易になし得ることである。
　また、タンパク質変異体の技術分野において、保存的アミノ酸置換により同等の効果を有する類似変異体体を作成することは、常套手段であるから、そのような保存的アミノ酸置換を付加することも、当業者が適宜なし得た事項にすぎず、さらに、３〜１５個の上限の１５個には、本願明細書の記載から技術的特徴を見い出せず、アミノ酸置換等の個数を３〜１５個とすることも、当業者が適宜なし得ることである。
　そして、本願補正発明において奏される効果については、本願明細書の実施例等で該当する変異体を作成し、その活性を確認したことは記載されておらず、引用例１及び２に記載された膜結合親和性と凝血活性が向上し、血漿半減期が延長されるという効果以上の格別顕著な効果が奏されたものとはいえない。
　したがって、本願補正発明は、引用例１及び２の記載から当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により、特許出願の際独立して特許を受けることができるものではない。
　
（５）審判請求人の主張
　審判請求人は、平成２１年９月２８日付意見書に、実験データを参考資料１及び２として添付し、
(i)「本願発明のアミノ酸置換P10QおよびK32Eを有し、ＧＬＡドメイン外でインビボＮグリコシル化部位が導入されたポリペプチド変種の効果について、出願人は、参考のため、実験データを参考資料１、その抄訳を参考資料２として添付いたします。
　…途中省略…
　したがって、本願発明の、2つの異なる種類のFVII修飾、すなわちP10Q+K32EおよびGlaドメイン外修飾（たとえば、T106N+V253N）を有する変種は、活性化の向上および長い循環半減期という二重の利点を提供することは明らかであるものと出願人は思量いたします。」と主張している。
　また、平成２２年５月２１日付審判請求書の手続補正書において、
(ii)「引用文献２は、Nグリコシル化部位として、10位及び32位における置換（P10N及びK32N）を開示しています（例えば請求項４４及び４９）。引用文献１のポリペプチドはすでにこれらの位置にP10Q及びK32Eという変異を有しており、引用文献２に開示される10位及び32位へのNグリコシル化部位の導入（P10N及びK32N）とは両立しません。仮に当業者が引用文献１と２の知見を組み合わることを着想したとしても、10位と32位に引用文献２に開示されたP10N及びK32Nの変異を導入するのが当業者として自然な改良であると考えられます。」と主張している。
　
　上記(i)の主張については、本願明細書には、「P10Q+K32E」および「Glaドメイン外修飾（たとえば、T106N+V253N）」を有する変種は、具体的に記載されていないが、活性化の向上および長い循環半減期という二重の利点を提供することは、引用例１に記載の活性の向上という効果と、引用例２に記載の長いインビボ半減期という効果の相和効果にすぎず、引用例１及び２の記載から予測できない程の顕著な効果であるとはいえず、審判請求人の上記(i)の主張は採用できない。
　なお、上記相和効果を超えるものであれば、明細書に記載されておらず、かつ明細書又は図面の記載から当業者が推論できない主張、立証された効果となり、このような後付けの効果は参酌できないが、たとえ仮に参酌したとしても、上記実験データで立証された効果は、「P10Q+K32E」及び「T106N+V253N）」という特定の位置の変異を有する特定の変種の奏する効果であり、一方、本願補正発明の変種は、「糖部分が、Glaドメイン外に導入されたインビボN-グリコシル化部位に共有結合している」ものであり、Glaドメイン外の可能性のある位置に導入されているものを全て包含している。そして、糖部分が共有結合する位置によっては、本来の活性を阻害する場合があることは、当該技術分野の技術常識であり、このことは引用例２の表４に、ヒト第VII因子の変異体Ｇ２９１Ｎには凝固活性がないことからもうかがえるから、上記実験データの特定の変種の効果が、本願補正発明全体の変種まで及ぶものではない。
　また、上記(ii)の主張についても、上記（４）に記載したとおり、複数の変異は互いに阻害しない位置に入れることが本願優先日前周知の技術的事項であるから、審判請求人の上記(ii)の主張も採用できない。
　
（６）むすび
　以上のとおり、本件補正は、平成１８年改正前特許法第１７条の２第５項において準用する同法第１２６条第５項の規定に違反するので、特許法第１５９条第１項の規定において読み替えて準用する同法第５３条第１項の規定により却下すべきものである。
　
３．本願発明について
　平成２２年４月７日付手続補正は上記のとおり却下されたので、本願請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、平成２１年９月２８日付手続補正書の特許請求の範囲の請求項１に記載された事項により特定される、以下のとおりのものである。
　
「【請求項１】配列番号：2に示されるアミノ酸配列を有するヒト第VII因子（hFVII）またはヒト第VIIa因子（hFVIIa）と比較してアミノ酸3〜15個の改変を含むアミノ酸配列を有する、第VII因子（FVII）または第VIIa因子（FVIIa）のポリペプチド変種であって、アミノ酸置換P10QおよびK32Eを含み、かつ、糖部分が、Glaドメイン外に導入されたインビボN-グリコシル化部位に共有結合している、前記変種。」
　
　そして、上記２．（１）に記載したとおり、本願発明は本願補正発明をその一態様として包含しているから、本願発明も上記２．（４）に記載された理由と同様な理由により、引用例１及び２の記載から当業者が容易に発明をすることができたものであり、本願発明は、特許法第２９条２項の規定により、特許を受けることができない。
　
４．むすび
  以上のとおりであるから、本願請求項１に係る発明は、特許法第２９条２項の規定により特許を受けることができないので、他の請求項に係る発明については検討するまでもなく、本願は拒絶をすべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。