(57)【要約】本発明は、光学活性７−置換−２−アミノテトラリンを効率的かつ簡便に、工業的に有利に製造することである。７−置換−２−テトラロンまたはその亜硫酸水素添加物を、微生物を用いて還元し、光学活性７−置換−２−テトラロールとし、続いて水酸基にスルホニル基を導入して、光学活性７−置換−２−スルホニルオキシテトラリンとし、続いて窒素求核剤を用いて、立体を反転させながら窒素置換基を導入して、光学活性２，７−置換テトラリンとし、必要に応じて、さらに無置換アミノ基に変換することによる、光学活性７−置換−２−アミノテトラリンまたはその塩の製造方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
2003046197.tif 000014
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基または炭素数７〜２０のアラルキル基を示す。）で示される７−置換−２−テトラロンまたはその亜硫酸水素付加物に、該化合物を一般式（２）：
2003046197.tif 000015
（式中、Ｒ１は前記と同じ。＊は不斉炭素原子を示す。）で示される光学活性７−置換−２−テトラロールに変換する能力を有し、キャンディダ属、デバリオマイセス属、ピキア属、クルイベロマイセス属、メシェニコビア属、オガタエア属、スポリディオボラス属、トルラスポラ属、ゲオトリカム属、ヤマダジーマ属、エンドマイセス属、ディポダスカス属、サッカロマイコプシス属、イサケニカ属、クライシア属、リポマイセス属、ロダロマイセス属、ロードスポリディウム属、ロードトルラ属、スポロボロマイセス属、サタニスポラ属、チゴサッカロマイセス属、セルロモナス属、ヤンセニア属、アースロバクター属、アシディフィラム属、シュードモナス属、ロドコッカス属、デボシア属、またはミクロコッカス属に属する微生物の培養液、菌体または菌体処理物を作用させることを特徴とする光学活性７−置換−２−テトラロールの製造法。
【請求項２】
前記式（１）で表される７−置換−２−テトラロンまたはその亜硫酸水素付加物に、該化合物を（Ｒ）体の立体配置を有する光学活性７−置換−２−テトラロールに変換する能力を有し、キャンディダ属、デバリオマイセス属、ピキア属、クルイベロマイセス属、メシェニコビア属、オガタエア属、スポリディオボラス属、トルラスポラ属、ゲオトリカム属、ヤマダジーマ属、アースロバクター属、アシディフィラム属、シュードモナス属、ロドコッカス属、またはデボシア属に属する微生物の培養液、菌体または菌体処理物を作用させ、（Ｒ）−７−置換−２−テトラロールを製造することを特徴とする請求の範囲第１項記載の製造法。
【請求項３】
前記式（１）で表される７−置換−２−テトラロンまたはその亜硫酸水素付加物に、該化合物を（Ｓ）体の立体配置を有する光学活性７−置換−２−テトラロールに変換する能力を有し、キャンディダ属、デバリオマイセス属、エンドマイセス属、ディポダスカス属、サッカロマイコプシス属、イサケニカ属、クライシア属、リポマイセス属、ロダロマイセス属、ピキア属、ロードスポリディウム属、ロードトルラ属、スポロボロマイセス属、スポリディオボラス属、サタニスポラ属、チゴサッカロマイセス属、セルロモナス属、ヤンセニア属、ミクロコッカス属、ロドコッカス属、またはメシェニコビア属に属する微生物の培養液、菌体または菌体処理物に作用させ、（Ｓ）−７−置換−２−テトラロールを製造することを特徴とする請求の範囲第１項記載の製造法。
【請求項４】
キャンディダ・マグノリエ、キャンディダ・マリス、キャンディダ・カテヌラータ、キャンディダ・グラブラータ、キャンディダ・マルトーサ、キャンデイダ・アルビカンス、キャンディダ・フェニカ、デバリオマイセス・ハンセニイ・バラエティ・ハンセニイ、ピキア・アノマーラ、クルイベロマイセス・ポリスポラス、メシェニコビア・ビスカスピダータ・バラエティ・ビスカスピダータ、オガタエア・ミヌータ・バラエティ・ノンファーメンタンス、スポリディオボラス・ジョンソニイ、トルラスポラ・デルブリュケリ、ゲオトリカム・ファーメンタンス、ヤマダジーマ・ファリノーサ、アースロバクター・プロトフォルミエ、アシディフィラム・クリプタム、シュードモナス・プチダ、ロドコッカス・エリスロポリス、及びデボシア・リボフラビナからなる群より選ばれる少なくとも一種の微生物の培養液、菌体または菌体処理物を用いる請求の範囲第１項または２項記載の製造法。
【請求項５】
キャンディダ・グラエボーサ、キャンディダ・ハエムロニイ、キャンディダ・ホルミイ、キャンディダ・インターメディア、キャンディダ・ボイディニイ、キャンディダ・ピントロペシイ、キャンディダ・オレオフィラ、キャンディダ・ソノレンシス、キャンディダ・トロピカリス、デバリオマイセス・カルソニイ、エンドマイセス・デシピエンス、ディポダスカス・オベテンシス、サッカロマイコプシス・セレノスポラ、イサケニカ・テリコーラ、クライシア・カプスラータ、リポマイセス・スターキイ、ロダロマイセス・エロンギスポラス、メシェニコビア・グルエシイ、ピキア・ウィカーハーミー、ロードスポリディウム・トルロイデス、ロードトルラ・アラウカリエ、スポロボロマイセス・サルモニカ、スポリディオボラス・ホルサティカス、デバリオマイセス・オシデンタリス・バラエティ・オシデンタリス、サタニスポラ・ディスポーラ、キャンディダ・ステルラータ、チゴサッカロマイセス・バリイ、セルロモナス・フィミイ、ヤンセニア・キャニクルリア、ミクロコッカス・ルテウス、及びロドコッカス・エリスロポリスからなる群より選ばれる少なくとも一種の微生物の培養液、菌体または菌体処理物を用いる請求の範囲第１項または３項記載の製造法。
【請求項６】
Ｒ１がメチル基である請求の範囲第１〜５項のいずれか１項に記載の製造法。
【請求項７】
一般式（２）：
2003046197.tif 000016
（式中、＊は不斉炭素原子を示し、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基または炭素数７〜２０のアラルキル基を示す。）
で示される光学活性７−置換−２−テトラロールの水酸基にスルホニル基を導入して、一般式（３）：
2003046197.tif 000017
（式中、＊、Ｒ１は、前記と同じ。Ｒ２は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜２０のアラルキル基、置換アミノ基または水酸基を示す。）
で示される光学活性７−置換−２−スルホニルオキシテトラリンとし、続いて窒素求核剤を用いて、立体を反転させながら窒素置換基を導入して、一般式（４）：
2003046197.tif 000018
（式中、＊、Ｒ１は、前記と同じ。Ｘは、無置換アミノ基、炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、炭素数６〜２０のアリールアミノ基、炭素数７〜２０のアラルキルアミノ基、炭素数１〜２０のアミド基、炭素数２〜２０のイミド基、炭素数１〜２０のスルホニルアミノ基またはアジド基を示す。）
で示される光学活性２，７−置換テトラリンとし、必要に応じて、さらに無置換アミノ基に変換する工程を含むことを特徴とする一般式（５）：
2003046197.tif 000019
（式中、＊及びＲ１は、前記と同じ。）
で示される光学活性７−置換−２−アミノテトラリンまたはその塩の製造方法。
【請求項８】
（Ｒ）−７−置換−２−テトラロール（２）から（Ｓ）−７−置換−２−アミノテトラリン（５）を製造する請求の範囲第７項に記載の製造方法。
【請求項９】
光学活性７−置換−２−テトラロール（２）が請求の範囲第１〜６項のいずれか１項に記載の製造法によって製造されたものである請求の範囲第７項または８項に記載の製造方法。
【請求項１０】
窒素求核剤が、アンモニア、フタルイミドの金属塩またはアジ化金属塩であり、一般式（４）におけるＸが、それぞれアミノ基、フタルイミド基またはアジド基である請求の範囲第７〜９項のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１１】
窒素求核剤がアンモニアで、Ｘがアミノ基である請求の範囲第１０項記載の製造方法。
【請求項１２】
窒素求核剤がアジ化金属塩で、Ｘがアジド基であり、一般式（４）で表される２，７−置換テトラリンが、還元反応によって一般式（５）で示される光学活性７−置換−２−アミノテトラリンまたはその塩に変換される請求の範囲第７〜１０項のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１３】
還元反応に水素を用いる請求の範囲第１２項に記載の製造方法。
【請求項１４】
一般式（３）：
2003046197.tif 000020
（式中、＊は不斉炭素原子を示し、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基または炭素数７〜２０のアラルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜２０のアラルキル基、置換アミノ基または水酸基を示す。）で示される光学活性７−置換−２−スルホニルオキシテトラリン。
【請求項１５】
前記Ｒ１がメチル基である請求の範囲第１４項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記Ｒ２がメチル基、フェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基またはｐ−ニトロフェニル基である、請求の範囲第１４項または１５項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医薬品などの合成中間体としてきわめて有用な、２−アミノテトラリン誘導体とその中間体の製造方法およびその重要中間体に関する。より詳細には、７−置換−２−テトラロンを酵素的に還元して７−置換−２−テトラロールを製造する方法、７−置換−２−テトラロールを７−置換−２−アミノテトラリンに誘導する方法、およびその中間体に関する。
背景技術
光学活性な２−テトラロール誘導体および２−アミノテトラリン誘導体の従来の製造方法としては、次のような方法が知られている。
（光学活性な２−テトラロール誘導体の製造法）
（１）２−テトラロン誘導体に、パン酵母（テトラヘドロン、第５１巻、１１５３１〜１１５４６頁、１９９５年）、スポロボロマイセス（Ｓｐｏｒｏｂｏｌｏｍｙｃｅｓ）属微生物（ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイアティ・パーキン・トランス・１、３１４１〜３１４４頁、１９９２年）、および、トリコスポロン（Ｔｒｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ）属微生物（ジャーナル・オブ・ファーメンテーション・アンド・バイオエンジニアリング、第８１巻、３０４〜３０９頁、１９９６年）を作用させることにより製造する方法。
（光学活性な２−アミノテトラリン誘導体の製造方法）
（２）（Ｓ）−Ｎ−メトキシカルボニル−ｐ−メトキシホモフェニルアラニンの酸塩化物を、四塩化チタン存在下、環化させ、（Ｓ）−Ｎ−メトキシカルボニル−７−メトキシ−２−アミノテトラリン−１−オンとし、ケトンを水素化ホウ素ナトリウムで還元して（Ｓ）−Ｎ−メトキシカルボニル−７−メトキシ−１−ヒドロキシ−２−アミノテトラリンとした後、水素化ナトリウムを作用させて光学活性オキサゾリジノン誘導体とし、最後に水素化分解して、（Ｓ）−７−メトキシ−２−アミノテトラリンとする方法（特開平１１−２２８５１１号公報、特開２０００−７６２４号公報）；
（３）７−メトキシ−２−テトラロンと（Ｒ）−フェネチルアミンから合成したシッフベースを水素化ホウ素ナトリウムで還元し、（Ｓ）−Ｎ−フェネチル−７−メトキシ−２−アミノテトラリンとし、これを水素化分解して（Ｓ）−７−メトキシ−２−アミノテトラリンとした後、マンデル酸とのジアステレオマー塩を形成させ、再結晶によって光学純度を向上させる方法（特開平１０−７２４１１号公報）；
（４）６−ブロモ−２−テトラロンを、微生物還元によって（Ｓ）−６−ブロモ−２−テトラロールにし、メシルクロリドで水酸基をメシル化し、アジ化ナトリウムで置換して、アジド体にした後、水素化ホウ素ナトリウム、臭化コバルトで還元し、（Ｒ）−６−ブロモ−２−アミノテトラリンとする方法（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、６０巻、４３２４頁（１９９５年））。
しかしながら、（１）の方法により製造できる当該化合物の光学純度は低く、基質を変換できる微生物の能力も低いため満足できる製法とは言い難い。（２）の方法は、比較的多工程である上に、原料の（Ｓ）−Ｎ−メトキシカルボニル−ｐ−メトキシホモフェニルアラニンを合成するのにさらに数工程必要となる。また、フリーデル・クラフツ環化反応工程において、取り扱いに注意が必要な四塩化チタンやクロロベンゼン、オキサゾリジノン化の工程においても取り扱いに注意が必要な水素化ナトリウムを用いる必要がある。（３）の方法は、得られる目的化合物の光学純度が低く、後でマンデル酸を用いて分割し、光学純度を上げなくてはならず、経済的に有利でない。（４）の方法は、短工程の比較的良い方法ではあるが、高価で取り扱いに注意を要する水素化ホウ素ナトリウムを用いている。該方法のアジド基をアミノ基に還元する工程において、簡便な水素化分解法を実施すると、ベンゼン環に置換した臭素も水素化されてしまう。しかし、本発明ではそのようなことを憂慮する必要はない。
このように、従来いずれの製法も、工業的製法としては、解決すべき課題を有している。従って、本発明は、上記現状に鑑み、効率的かつ経済的であり、工業的に好適に実施することができる２−アミノテトラリン誘導体の製造方法とその重要中間体を提供することを目的とするものである。
発明の要約
本発明者らは、かかる課題を解決するため種々研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、一般式（１）：
2003046197.tif 000002
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基または炭素数７〜２０のアラルキル基を示す。）で示される７−置換−２−テトラロンまたはその亜硫酸付加物に、該化合物を一般式（２）：
2003046197.tif 000003
（式中、Ｒ１は上記と同じ。＊は不斉炭素原子を示す。）で示される光学活性７−置換−２−テトラロールに変換する能力を有し、キャンディダ属、デバリオマイセス属、ピキア属、クルイベロマイセス属、メシェニコビア属、オガタエア属、スポリディオボラス属、トルラスポラ属、ゲオトリカム属、ヤマダジーマ属、エンドマイセス属、ディポダスカス属、サッカロマイコプシス属、イサケニカ属、クライシア属、リポマイセス属、ロダロマイセス属、ロードスポリディウム属、ロードトルラ属、スポロボロマイセス属、サタニスポラ属、チゴサッカロマイセス属、セルロモナス属、ヤンセニア属、アースロバクター属、アシディフィラム属、シュードモナス属、ロドコッカス属、デボシア属、またはミクロコッカス属に属する微生物の培養液、菌体または菌体処理物を作用させることを特徴とする光学活性７−置換−２−テトラロール（２）の製造法に関する。
また、本発明は、一般式（２）：
2003046197.tif 000004
（式中、＊は不斉炭素原子を示し、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基または炭素数７〜２０のアラルキル基を示す。）
で示される光学活性７−置換−２−テトラロールの水酸基にスルホニル基を導入して、一般式（３）：
2003046197.tif 000005
（式中、＊、Ｒ１は上記と同じ。Ｒ２は、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜２０のアラルキル基、置換アミノ基または水酸基を示す。）
で示される光学活性７−置換−２−スルホニルオキシテトラリンとし、続いて窒素求核剤を用いて、立体を反転させながら窒素置換基を導入して、一般式（４）：
2003046197.tif 000006
（式中、＊、Ｒ１は上記と同じ。Ｘは、無置換アミノ基、炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、炭素数６〜２０のアリールアミノ基、炭素数７〜２０のアラルキルアミノ基、炭素数１〜２０のアミド基、炭素数２〜２０のイミド基、炭素数１〜２０のスルホニルアミノ基またはアジド基を示す。）
で示される光学活性２，７−置換テトラリンとし、必要に応じて、さらに無置換アミノ基に変換する工程を含むことを特徴とする一般式（５）：
2003046197.tif 000007
（式中、＊、Ｒ１は、上記と同じ。）
で示される光学活性７−置換−２−アミノテトラリンまたはその塩の製造方法に関する。
さらに、本発明は、一般式（３）：
2003046197.tif 000008
（式中、＊は不斉炭素原子を示し、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基または炭素数７〜２０のアラルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜２０のアラルキル基、置換アミノ基または水酸基を示す。）で示される光学活性７−置換−２−スルホニルオキシテトラリンに関する。
発明の詳細な開示
以下、本発明について詳細に説明する。
まず、７−置換−２−テトラロン（１）を微生物還元し、光学活性７−置換−２−テトラロール（２）に変換する工程について説明する。
本発明で用いる７−置換−２−テトラロン（１）におけるＲ１は、水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基または炭素数７〜２０のアラルキル基を表す。
また、上記炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基及び炭素数７〜２０のアラルキル基は置換されていてもよく、それらの置換基としては、例えばハロゲン、炭素数１〜１０のアルキル基、ニトロ基などが挙げられる。
上記炭素数１〜１０のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられ、なかでも後で脱保護可能なメチル基が好ましい。上記炭素数６〜２０のアリール基としては、例えばフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、２，４−ジニトロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基等が挙げられる。上記炭素数７〜２０のアラルキル基としては、例えばベンジル基等が挙げられる。
Ｒ１としては、特に好ましくはメチル基である。
なお、上記Ｒ１の説明は、一般式（２）〜（５）においても当てはまるものである。
また、本明細書において、＊は、不斉炭素原子を表す。
ここで用いる７−置換−２−テトラロン（１）は、例えば、７−メトキシ−２−テトラロンの場合、入手の容易な２，７−ジメトキシナフタレンのバーチ還元によって合成することができる（テトラヘドロン・レター（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）３１巻、８７５頁（１９９０年））。
また、本発明では、７−置換−２−テトラロン（１）の亜硫酸水素付加物も同様に用いることができる。該亜硫酸水素付加物は、７−置換−２−テトラロン（１）を亜硫酸水素塩で処理することにより調製可能である。また、該亜硫酸水素付加物は結晶固体であるため、カルボニル化合物より安定性、操作性に優れ、取り扱いが容易となる場合が多い。
上記処理に用いる亜硫酸水素塩としては、例えば亜硫酸水素カリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カルシウム等があげられ、好ましくは亜硫酸水素ナトリウムである。
上記の処理は、水、または、水と相溶性があり亜硫酸水素塩と反応しない有機溶媒と水との混合溶媒を使用し、７−置換−２−テトラロン（１）の溶液に、亜硫酸水素塩の溶液を添加してもよいし、亜硫酸水素塩の溶液に７−置換−２−テトラロン（１）の溶液を添加してもよい。水と相溶性があり亜硫酸水素塩と反応しない有機溶媒としては、具体的には、例えば、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、ポリエチレングリコールジメチルエーテル、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
亜硫酸水素塩は、用いる金属塩や溶媒の種類、処理条件によって異なるが、通常７−置換−２−テトラロン（１）に対して、例えば下限は１当量、上限は１００当量を使用して処理できる。経済性を考慮すれば、好ましくは、下限は１当量、上限は２０当量、さらに好ましくは、下限は１当量、上限は１０当量である。
７−置換−２−テトラロン（１）を光学活性７−置換−２−テトラロール（２）に変換する微生物は、例えば以下に説明する方法によって見いだすことができる。
まず、微生物の培養液５ｍｌから遠心分離等によって菌体を集め、７−メトキシ−２−テトラロン５ｍｇおよびグルコース５ｍｇを含んだ１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．５）１ｍｌに懸濁し、試験管中で２〜３日間、３０℃で振とうする。目的とする還元能力の評価は、振とう反応後の反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液中に生成した光学活性７−メトキシ−２−テトラロールを高速液体クロマトグラフィーによる分析により行い得る。ここで、光学活性７−メトキシ−２−テトラロールを生成したものを合格とする。
本発明で使用する微生物は、細菌、放線菌、かび、酵母及び不完全菌の中から上記の検定に合格するものが選ばれる。なかでもキャンディダ属、デバリオマイセス属、ピキア属、クルイベロマイセス属、メシェニコビア属、オガタエア属、スポリディオボラス属、トルラスポラ属、ゲオトリカム属、ヤマダジーマ属、エンドマイセス属、ディポダスカス属、サッカロマイコプシス属、イサケニカ属、クライシア属、リポマイセス属、ロダロマイセス属、ロードスポリディウム属、ロードトルラ属、スポロボロマイセス属、サタニスポラ属、チゴサッカロマイセス属、セルロモナス属、ヤンセニア属、アースロバクター属、アシディフィラム属、シュードモナス属、ロドコッカス属、デボシア属、ミクロコッカス属から選ばれる属に属する微生物が好適に使用できる。このうち、キャンディダ属、スポリディオボラス属、ヤマダジーマ属、アシディフィラム属、シュードモナス属およびデボシア属に属する微生物がさらに好適に使用できる。
（Ｒ）体の７−置換−２−テトラロールを与える微生物としては、キャンディダ属、デバリオマイセス属、ピキア属、クルイベロマイセス属、メシェニコビア属、オガタエア属、スポリディオボラス属、トルラスポラ属、ゲオトリカム属、ヤマダジーマ属、アースロバクター属、アシディフィラム属、シュードモナス属、ロドコッカス属、デボシア属から選ばれる属に属する微生物が挙げられ、このうち、キャンディダ属、スポリディオボラス属、ヤマダジーマ属、アシディフィラム属、シュードモナス属およびデボシア属に属する微生物がさらに好ましい。具体的には、例えば、キャンディダ・マグノリエ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｍａｇｎｏｌｉａｅ）ＩＦＯ７０５、キャンディダ・マリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｍａｒｉｓ）ＩＦＯ１０００３、キャンディダ・カテヌラータ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｃａｔｅｎｕｌａｔａ）ＩＦＯ０７４５、キャンディダ・グラブラータ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｂｒａｔａ）ＩＦＯ０００５、キャンディダ・マルトーサ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｍａｌｔｏｓａ）ＩＦＯ１９７６、キャンデイダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）ＩＦＯ１５９４、キャンディダ・フェニカ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｆｅｎｎｉｃａ）ＣＢＳ６０８７、デバリオマイセス・ハンセニイ・バラエティ・ハンセニイ（Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓ  ｈａｎｓｅｎｉｉ  ｖａｒ．ｈａｎｓｅｎｉｉ）ＩＦＯ００１９、ピキア・アノマーラ（Ｐｉｃｈｉａ  ａｎｏｍａｌａ）ＩＦＯ０１１８、クルイベロマイセス・ポリスポラス（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ  ｐｏｌｙｓｐｏｒｕｓ）ＩＦＯ０９９６、メシェニコビア・ビスカスピダータ・バラエティ・ビスカスピダータ（Ｍｅｔｓｃｈｎｏｋｏｗｉａ  ｂｉｃｕｓｐｉｄａｔａ  ｖａｒ．ｂｉｃｕｓｐｉｄａｔａ）ＩＦＯ１４０８、オガタエア・ミヌータ・バラエティ・ノンファーメンタンス（Ｏｇａｔａｅａｍｉｎｕｔａ  ｖａｒ．ｎｏｎｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ）ＩＦＯ１４７３、スポリディオボラス・ジョンソニイ（Ｓｐｏｒｉｄｉｏｂｏｌｕｓ  ｊｏｈｎｓｏｎｉｉ）ＩＦＯ６９０３、トルラスポラ・デルブリュケリ（Ｔｏｌｕｌａｓｐｏｒａ  ｄｅｌｂｒｕｅｃｋｉｉ）ＩＦＯ０３８１、ゲオトリカム・ファーメンタンス（Ｇｅｏｔｒｉｃｈｕｍ  ｆｅｒｍｅｎｔａｎｓ）ＩＦＯ１１９９、ヤマダジーマ・ファリノーサ（Ｙａｍａｄａｚｙｍａ  ｆａｒｉｎｏｓａ）ＩＦＯ０５３４、アースロバクター・プロトフォルミエ（Ａｒｔｈｒｏｂａｃｔｅｒ  ｐｒｏｔｏｐｈｏｒｍｉａｅ）ＩＦＯ１２１２８、アシディフィラム・クリプタム（Ａｃｉｄｉｐｈｉｌｉｕｍ  ｃｒｙｐｔｕｍ）ＩＦＯ１４２４２、シュードモナス・プチダ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｐｕｔｉｄａ）ＩＦＯ１４１６４、ロドコッカス・エリスロポリス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｌｉｓ）ＩＦＯ１２３２０、デボシア・リボフラビナ（Ｄｅｖｏｓｉａ  ｒｉｂｏｆｌａｖｉｎａ）ＩＦＯ１３５８４等が挙げられる。
また、（Ｓ）体の７−置換−２−テトラロールを与える微生物としては、キャンディダ属、デバリオマイセス属、エンドマイセス属、ディポダスカス属、サッカロマイコプシス属、イサケニカ属、クライシア属、リポマイセス属、ロダロマイセス属、ピキア属、ロードスポリディウム属、ロードトルラ属、スポロボロマイセス属、スポリディオボラス属、サタニスポラ属、チゴサッカロマイセス属、セルロモナス属、ヤンセニア属、ミクロコッカス属、ロドコッカス属、及びメシェニコビア属から選ばれる属に属する微生物が挙げられ、このうち、キャンディダ属、デバリオマイセス属、ディボダスカス属、およびロドコッカス属に属する微生物がさらに好適に使用できる。具体的には、例えば、キャンディダ・グラエボーサ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｇｌａｅｂｏｓａ）ＩＦＯ１３５３、キャンディダ・ハエムロニイ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｈａｅｍｕｌｏｎｉｉ）ＩＦＯ１０００１、キャンディダ・ホルミイ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｈｏｌｍｉｉ）ＩＦＯ０６６０、キャンディダ・インターメディア（Ｃａｎｄｉｄａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）ＩＦＯ０７６１、キャンディダ・ボイディニイ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｂｏｉｄｉｎｉｉ）ＩＦＯ１０２４０、キャンディダ・ピントロペシイ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｐｉｎｔｏｌｏｐｅｓｉｉ）ＩＦＯ０７２９、キャンディダ・オレオフィラ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｏｌｅｏｐｈｉｌａ）ＩＦＯ１０２１、キャンディダ・ソノレンシス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｏｎｏｒｅｎｓｉｓ）ＩＦＯ１００２７、キャンディダ・トロピカリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）ＩＦＯ０６１８、デバリオマイセス・カルソニイ（Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓ  ｃａｒｓｏｎｉｉ）ＩＦＯ０９４６、エンドマイセス・デシピエンス（Ｅｎｄｏｍｙｃｅｓ  ｄｅｃｉｐｉｅｎｓ）ＩＦＯ０１０２、ディポダスカス・オベテンシス（Ｄｉｐｏｄａｓｃｕｓ  ｏｖｅｔｅｎｓｉｓ）ＩＦＯ１２０１、サッカロマイコプシス・セレノスポラ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｏｐｓｉｓ  ｓｅｌｅｎｏｓｐｏｒａ）ＩＦＯ１８５０、イサケニカ・テリコーラ（Ｉｓｓａｔｃｈｅｎｋｉａ  ｔｅｒｒｉｃｏｌａ）ＩＦＯ０９３３、クライシア・カプスラータ（Ｋｕｒａｉｓｈｉａ  ｃａｐｓｕｌａｔａ）ＩＦＯ０７２１、リポマイセス・スターキイ（Ｌｉｐｏｍｙｃｅｓ  ｓｔａｒｋｅｙｉ）ＩＦＯ０６７８、ロダロマイセス・エロンギスポラス（Ｌｏｄｄｅｒｏｍｙｃｅｓ  ｅｌｏｎｇｉｓｐｏｒｕｓ）ＩＦＯ１６７６、メシェニコビア・グルエシイ（Ｍｅｔｓｃｈｎｉｋｏｗｉａ  ｇｒｕｅｓｓｉｉ）ＩＦＯ０７４９、ピキア・ウィカーハーミー（Ｐｉｃｈｉａ  ｗｉｃｋｅｒｈａｍｉｉ）ＩＦＯ１２７８、ロードスポリディウム・トルロイデス（Ｒｈｏｄｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｔｏｒｕｌｏｉｄｅｓ）ＩＦＯ０５５９、ロードトルラ・アラウカリエ（Ｒｈｏｄｏｔｏｒｕｌａ  ａｒａｕｃａｒｉａｅ）ＩＦＯ１００５３、スポロボロマイセス・サルモニカ（Ｓｐｏｒｏｂｏｌｏｍｙｃｅｓ  ｓａｌｍｏｎｉｃｏｌｏｒ）ＩＦＯ１０３８、スポリディオボラス・ホルサティカス（Ｓｐｏｒｉｄｉｏｂｏｌｕｓ  ｈｏｌｓａｔｉｃｕｓ）ＩＦＯ１０３２、デバリオマイセス・オシデンタリス・バラエティ・オシデンタリス（Ｄｅｂａｒｙｏｍｙｃｅｓ  ｏｃｃｉｄｅｎｔａｌｉｓ  ｖａｒ．ｏｃｃｉｄｅｎｔａｌｉｓ）ＩＦＯ０３７１、サタニスポラ・ディスポーラ（Ｓａｔｕｒｎｉｓｐｏｒａ  ｄｉｓｐｏｒａ）ＩＦＯ００３５、キャンディダ・ステルラータ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｔｅｌｌａｔａ）ＩＦＯ０７０３、チゴサッカロマイセス・バリイ（Ｚｙｇｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｂａｉｌｉｉ）ＩＦＯ０５１９、チゴサッカロマイセス・バリイ（Ｚｙｇｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｂａｉｌｉｉ）ＩＦＯ０４８８、チゴサッカロマイセス・バリイ（Ｚｙｇｏｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｂａｉｌｉｉ）ＩＦＯ０４９３、セルロモナス・フィミイ（Ｃｅｌｌｕｌｏｍｏｎａｓ  ｆｉｍｉ）ＩＦＯ１５５１３、ヤンセニア・キャニクルリア（Ｊｅｎｓｅｎｉａ  ｃａｎｉｃｒｕｒｉａ）ＩＦＯ１３９１４、ミクロコッカス・ルテウス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｌｕｔｅｕｓ）ＩＦＯ１３８６７、ロドコッカス・エリスロポリス（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｌｉｓ）ＩＡＭ１４７４等が挙げられる。
これら微生物は、一般に入手または購入が容易な保存株から得ることができる。また、自然界から分離することもできる。なお、これらの微生物に変異を生じさせてより本反応に有利な性質を有する菌株を得ることもできる。
これらの微生物の培養には、通常これらの微生物が資化しうる栄養源であれば何でも使用しうる。たとえば、グルコース、シュークロース、マルトース等の糖類、乳酸、酢酸、クエン酸、プロピオン酸等の有機酸類、エタノール、グリセリン等のアルコール類、パラフィン等の炭化水素類、大豆油、菜種油等の油脂類、またはこれらの混合物等の炭素源や；硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、尿素、酵母エキス、肉エキス、ペプトン、コーンスチープリカー等の窒素源を混合することもできる。更に、その他の無機塩、ビタミン類等の栄養源を適宜混合することもできる。
微生物の培養は、通常一般の条件により行うことができ、例えば、ｐＨ４．０〜９．５、好ましくはｐＨ５〜８、温度範囲２０℃〜４５℃、好ましくは２５℃〜４０℃の範囲で、好気的に１０〜９６時間培養する。
７−置換−２−テトラロン（１）に微生物を反応させる場合においては、通常、上記微生物の培養液をそのまま反応に使用することもできるが、培養液の濃縮物も用いることができる。また、培養液中の成分が反応に悪影響を与える場合には、培養液を遠心分離等により処理して得られる菌体または菌体処理物を使用することが好ましい。
上記微生物の菌体処理物としては特に限定されず、例えば、アセトンや五酸化二リンによる脱水処理またはデシケーターや扇風機を利用した乾燥によって得られる乾燥菌体、界面活性剤処理物、溶菌酵素処理物、固定化菌体または菌体を破砕した無細胞抽出標品などをあげることができる。更に、培養物よりエナンチオ選択的還元反応を触媒する酵素を精製し、これを使用してもよい。
還元反応の際には、基質である７−置換−２−テトラロンまたはその亜硫酸水素付加物を反応の初期に一括して添加してもよく、反応の進行にあわせて分割して添加してもよい。
また、上記反応時の温度は、通常１０〜６０℃、好ましくは２０〜４０℃であり、上記反応時のｐＨは２．５〜９、好ましくは５〜９である。
反応液中の微生物の培養液、菌体または菌体処理物（以後、微生物の培養液等という）の濃度は、これらの基質を還元する能力に応じ適宜決定すればよい。
また、反応液中の基質濃度は、０．０１〜５０％（Ｗ／Ｖ）が好ましく、より好ましくは０．１〜３０％（Ｗ／Ｖ）である。
上記反応は、通常、振とうまたは通気攪拌しながら行う。反応時間は、基質濃度、微生物の培養液等の濃度およびその他の反応条件により適宜決定される。通常、２〜１６８時間で反応が終了するように各条件を設定することが好ましい。
還元反応を促進させるために、反応液にグルコース、エタノールなどのエネルギー源を１〜３０％（Ｗ／Ｖ）の割合で加えると優れた結果が得られるので好ましい。
また、一般に生物学的方法による還元反応に必要とされている還元型ニコチンアミド・アデニンジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）、還元型ニコチンアミド・アデニンジヌクレオチドりん酸（ＮＡＤＰＨ）等の補酵素を添加することにより、反応を促進させることもできる。具体的には、反応液に直接これらを添加してもよく、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰＨを生成する反応系を酸化型の補酵素とともに反応液に添加してもよい。例えば、ギ酸脱水素酵素がギ酸から二酸化炭素と水とを生成する際にＮＡＤをＮＡＤＨに還元する反応系や、グルコース脱水素酵素がグルコースからグルコノラクトンを生成する際にＮＡＤまたはＮＡＤＰをＮＡＤＨまたはＮＡＤＰＨにそれぞれ還元する反応系を利用することができる。
また、トリトン（ナカライテスク社製）、スパン（関東化学社製）、ツイーン（ナカライテスク社製）などの界面活性剤を反応液に添加することも効果的である。
さらに、基質および／または還元反応の生成物であるアルコール体による反応の阻害を回避する目的で、酢酸エチル、酢酸ブチル、イソプロピルエーテル、トルエンなどの水に不溶な有機溶媒を反応液に添加してもよい。さらに、基質の溶解度を高める目的で、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシドなどの水に可溶な有機溶媒を添加することもできる。
還元反応により生成した光学活性７−置換−２−テトラロール（２）の採取は、反応液から直接、あるいは菌体等を分離後、酢酸エチル、トルエン等の溶剤で抽出し、脱溶剤することにより行う。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶等により精製すれば高純度の当該化合物を得ることができる。
続く工程では、光学活性７−置換−２−テトラロール（２）の水酸基にスルホニル基を導入して、光学活性７−置換−２−スルホニルオキシテトラリン（３）を製造する。
一般式（３）で表される光学活性７−置換−２−スルホニルオキシテトラリンは新規化合物であり、医薬品等の合成中間体として有用な２−アミノテトラリン誘導体を製造するための中間体として有用なものである。
また、Ｒ２は、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜２０のアリール基、炭素数７〜２０のアラルキル基、置換アミノ基または水酸基を表す。また、上記炭素数１〜１０のアルキル基、上記炭素数６〜２０のアリール基、上記炭素数７〜２０のアラルキル基は置換されていてもよく、それらの置換基としては、例えば、ハロゲン、炭素数１〜１０のアルキル基、ニトロ基などが挙げられる。
上記炭素数１〜１０のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、トリフルオロメチル基等が挙げられる。上記炭素数６〜２０のアリール基としては、例えば、フェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基、２，４−ジニトロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基等が挙げられる。上記炭素数７〜２０のアラルキル基としては、例えばベンジル基等が挙げられる。上記置換アミノ基としては、例えばジメチルアミノ基等が挙げられる。
なかでもＲ２としては、次工程である置換反応の収率を向上させる観点から、メチル基、フェニル基、ｐ−メチルフェニル基、ｏ−ニトロフェニル基、ｍ−ニトロフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基が好ましい。
光学活性７−置換−２−テトラロール（２）にスルホニル基を導入するのに用いるスルホニル化剤としては、例えばメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、２，４−ジニトロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−クロロベンゼンスルホニルクロリド、ジメチルアミノスルホニルクロリド等が挙げられるが、取扱いの容易さおよび安価に入手できる観点から、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドが好ましい。
スルホニル化剤の使用量は、特に制限されるものではないが、通常、光学活性７−置換−２−テトラロール（２）に対して１モル当量以上を用いて実施することができる。経済性の面から一般的には１０．０モル当量以下の使用が好ましいが、より好ましくは５．０モル当量以下、さらに好ましくは２．０モル当量以下で実施することができる。
通常、スルホニル化の際、基質と等モル量の酸が発生するので塩基を共存させる。用いる塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げられ、なかでも収率、経済性の観点からトリエチルアミン、ピリジンが好ましい。
塩基の使用量は、特に制限されるものではないが、通常、光学活性７−置換−２−テトラロール（２）に対して１モル当量以上を用いて実施することができる。経済性の面から一般的には１０．０モル当量以下の使用が好ましいが、より好ましくは５．０モル当量以下、さらに好ましくは２．０モル当量以下で実施することができる。特に揮発性の塩基であるピリジン等を用いた場合は、これを溶媒として用いることもできる。
スルホニル化を行う際の反応溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば特に制限はないが、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチル等のエステル系溶媒；トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトン、エチルメチルケトン等のケトン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒；およびピリジン、トリエチルアミン等のアミン系溶媒が挙げられ、これら溶媒は、単独でも２種以上を混合して用いてもよい。中でも、光学活性７−置換−２−テトラロール（２）の溶解性およびスルホニル化剤に対する安定性の観点から、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエチレンまたはそれらの２種以上を混合した溶媒が好ましい。混合溶媒を用いる場合、混合割合に特に制限はない。
スルホニル化反応を行う際の光学活性７−置換−２−テトラロール（２）の濃度は用いる反応溶媒によって異なるが、一般的には、反応溶媒に対し１〜５０重量％で実施することができ、好ましくは５〜３０重量％で実施することができる。
スルホニル化反応時の反応温度は用いるスルホニル化剤や反応溶媒の種類により異なるが、通常は用いる反応溶剤の凝固点から沸点以下の範囲である。反応を短時間で完了させるためには、温度を高めて実施する方がよく、副反応を抑える観点からは温度は低く設定して実施する方がよい。一般的には−２０〜１００℃であり、更に好適には−１０〜３０℃である。
スルホニル化反応時の反応時間は、用いるスルホニル化剤や反応溶媒の種類および反応温度により異なるが、反応温度を−１０〜３０℃で実施した場合、通常１〜２４時間程度である。
このようにしてスルホニル化反応を実施した後、水または塩酸や硫酸等の酸性水溶液でスルホニル化剤をクエンチするが、トシル体等の結晶性の良い化合物は、反応溶液中に水を添加するだけで結晶が析出するので、析出物をろ取するだけで目的物を得ることができる。そうでない場合は、有機相を分取後、塩基を除去するために、水または酸性水溶液で数回洗浄し、溶媒を減圧留去して、光学活性７−置換−２−スルホニルオキシテトラリン（３）を取得できる。必要であれば、シリカゲルクロマトグラフィーや再結晶等によって、光学活性７−置換−２−スルホニルオキシテトラリン（３）を精製することができる。
続く工程では、光学活性７−置換−２−スルホニルオキシテトラリン（３）に窒素求核剤を作用させ、光学活性２，７−置換テトラリン（４）を製造する。この時、化合物の立体は反転し、（Ｒ）体からは（Ｓ）体が、（Ｓ）体からは（Ｒ）体が生成する。（Ｒ）体の光学活性７−置換−２−スルホニルオキシテトラリン（３）から（Ｓ）体の光学活性２，７−置換テトラリン（４）を製造するのが好ましい。
一般式（４）で表される光学活性２，７−置換テトラリン（４）のＸは、無置換アミノ基、炭素数１〜１０のアルキルアミノ基、炭素数６〜２０のアリールアミノ基、炭素数７〜２０のアラルキルアミノ基、炭素数１〜２０のアミド基、炭素数２〜２０のイミド基、炭素数１〜２０のスルホニルアミノ基またはアジド基を示す。具体的には、アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基等の炭素数１〜１０のアルキルアミノ基；フェニルアミノ基等の炭素数６〜２０のアリールアミノ基；ベンジルアミノ基等の炭素数７〜２０のアラルキルアミノ基；アセチルアミノ基、ジアセチルアミノ基、ジホルミルアミノ基等の炭素数１〜２０のアミド基；フタルイミド基等の炭素数２〜２０のイミド基；ベンゼンスルホニルアミノ基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミノ基、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルアミノ基、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルアミノ基、ｐ−トルエンスルホニルアミノ基等の炭素数１〜２０のスルホニルアミノ基；及びアジド基等が挙げられる。中でも反応の収率を向上させる観点やアミノ基への変換の容易さから、アミノ基、フタルイミド基、アジド基が好ましい。
この反応に用いる窒素求核剤としては、例えばアンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ベンジルアミン、アニリン等のアミン系求核剤；アセチルアミド等のアミド系求核剤；ジアセチルイミド、ジホルミルイミド、フタルイミド、フタルイミドの金属塩等のイミド系求核剤；ベンゼンスルホニルアミド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルアミド、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルアミド、ｐ−トルエンスルホニルアミド等のスルホニルアミド系求核剤；またはアジ化ナトリウム等のアジ化金属塩等が挙げられる。中でも反応の収率を向上させる観点や、アミノ基への変換の容易さから、アンモニア、アジ化金属塩、及び、フタルイミドのアルカリ金属塩が好ましい。ここで窒素求核剤として、特にアンモニアを用いた場合、生成物のＸはアミノ基となり、当然のことながら当該化合物は一般式（５）で表される光学活性７−置換−２−アミノテトラリンと同じものとなるため、アミノ基に変換する工程は不要となる。
また本発明の製造方法において、窒素求核剤がアジ化金属塩であり、上記Ｘがアジド基であり、一般式（４）で表される２，７−置換テトラリンが、還元反応によって一般式（５）で示される光学活性７−置換−２−アミノテトラリンまたはその塩に変換されることが好ましい。また上記還元反応においては、水素を用いることが好ましい。
窒素求核剤の使用量は、用いる窒素求核剤の種類や用いる溶媒の種類によって異なるが、通常は光学活性７−置換−２−スルホニルオキシテトラリン（３）に対して１モル当量以上を用いて実施することができる。経済性の面から、一般的には１０．０モル当量以下の使用が好ましいが、より好ましくは５．０モル当量以下、さらに好ましくは２．０モル当量以下で実施することができる。また、特に窒素求核剤としてアンモニアを用いた場合は収率を向上させる面から１０モル当量以上の使用が好ましく、５０モル当量以上がより好ましい。経済性の面からは３００モル当量以下の使用が好ましく、さらに好ましくは２００モル当量以下で実施することができる。
置換反応を行う際の反応溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば特に制限はないが、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチル等のエステル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール等のアルコール系溶媒；トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；アセトン、エチルメチルケトン等のケトン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ピリジン、トリエチルアミン等のアミン系溶媒；および水が挙げられ、これら溶媒は、単独でも２種以上を混合して用いてもよい。中でも収率の観点から、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トリエチルアミンまたはそれらの２種以上を混合した溶媒が好ましい。混合溶媒を用いる場合、混合割合に特に制限はない。また、窒素求核剤がアンモニアの場合、特に反応溶媒を使用しなくても該置換反応は進行する。
置換反応を行う際の光学活性７−置換−２−スルホニルオキシテトラリン（３）の濃度は、用いる反応溶媒によって異なるが、一般的には反応溶媒に対し１〜５０重量％で実施することができ、好ましくは５〜３０重量％で実施することができる。
置換反応時の反応温度は用いる窒素求核剤や反応溶媒の種類により異なるが、通常は用いる反応溶剤の凝固点から沸点以下の範囲である。反応を短時間で完了させるためには温度を高めて実施する方がよく、副反応を抑える観点からは温度は低く設定して実施する方がよい。一般的には２０〜２００℃であり、更に好適には５０〜１５０℃である。
置換反応時の反応時間は、用いる窒素求核剤や反応溶媒の種類および反応温度により異なるが、反応温度を５０〜１５０℃で実施した場合、通常１〜２４時間程度である。
このようにして置換反応を実施した後、反応溶媒にトルエン、１−ブタノール等の非水溶性溶媒を使用しているのであれば、有機相を中性またはアルカリ性の水溶液で数回洗浄し、溶媒を減圧留去して、光学活性２，７−置換テトラリン（４）を取得できる。メタノール、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の水溶性溶媒であれば、一旦溶媒を減圧留去し、酢酸エチル、トルエン等の有機溶媒に溶解させ、同様に洗浄後、溶媒を減圧留去して、光学活性２，７−置換テトラリン（４）を取得できる。
該反応では、多くの場合、副生成物としてβ脱離体の３，４−ジヒドロ−７−置換ナフタレンが生成するが、該化合物は、多くの場合、オイル状物質なので光学活性２，７−置換テトラリン（４）が固体であれば結晶化によって簡単に除去できる。さらにシリカゲルクロマトグラフィー等によっても光学活性２，７−置換テトラリン（４）を精製することができる。
また上述したように、窒素求核剤がアンモニアの場合、目的化合物である光学活性７−置換−２−アミノテトラリン（５）が生成する。生成した化合物（５）は、一般に、有機溶剤と水の共存下、中性〜塩基性（ｐＨ７以上）の範囲内で有機相に抽出することができる。上記有機溶剤としては、例えばトルエンや酢酸エチル等が挙げられる。
なお、不純物を除去する等の目的で、反応終了液または上記抽出液を酸で中和し、光学活性７−置換−２−アミノテトラリン（５）の上記酸との塩として水相に抽出し、トルエンや酢酸エチル等の有機溶媒を用いて上記水相を洗浄してもよい。生成した光学活性７−置換−２−アミノテトラリン（５）の上記酸との塩は、水溶液、あるいは結晶のいずれの形態で取得してもよく、取得後、解塩し、上記の有機溶剤を用いて光学活性７−置換−２−アミノテトラリン（５）の遊離体として抽出することができる。
得られた抽出液から減圧加熱等の操作により反応溶媒や抽出溶媒を留去すれば、光学活性７−置換−２−アミノテトラリン（５）を取得することができる。このようにして得られる光学活性７−置換−２−アミノテトラリン（５）は、ほぼ純粋なものであるが、晶析精製、蒸留精製、カラムクロマトグラフィー等の一般的な手法によって精製を加え、更に純度を高めても良い。
光学活性７−置換−２−アミノテトラリン（５）を晶析する場合、普通、酸との塩として晶析し、結晶として単離する場合が多い。上記酸としては特に限定されないが、硫酸、塩化水素、過塩素酸等の鉱酸や、メタンスルホン酸やｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が好ましく、とりわけ塩化水素が好ましい。
上記化合物（５）と酸との塩の晶析は、普通、溶剤存在下に行われるが、晶析溶剤として、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶剤や水を用いると、化合物（５）に共存する不純物、例えば、光学対掌体、上記反応における原料、構造類似化合物等の不純物、及び／又は、着色成分等を効率的に除去することができる。上記溶媒は単独で用いても良いし、２種以上を混合して用いても良い。なお、上記晶析において収率を高める等の目的で、補助的な溶剤として、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶剤；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等のエステル系溶剤；ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶剤；アセトニトリル等のニトリル類；ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶剤等を併用しても良い。
なお、光学活性７−置換−２−アミノテトラリン（５）の酸との塩の晶析方法としては、上記化合物（５）の抽出液又はその抽出液に上記溶剤を共存させた混合液に酸を加えて、上記化合物（５）と酸との塩を形成させ結晶化しても良いし、上記化合物（５）と酸との塩を上記溶剤の共存下、再結晶化しても良い。
既に述べたように、上記工程で窒素求核剤をアンモニアとした場合、光学活性７−置換−２−アミノテトラリン（５）を得ることができるが、それ以外の窒素求核剤を用いた場合は、何らかの方法によって光学活性２，７−置換テトラリン（４）の置換基Ｘをアミノ基に変換する工程が必要となる。当然のことながら該工程は用いる窒素求核剤の種類によって異なる反応工程となる。
窒素求核剤としてフタルイミドの金属塩を用いた場合、光学活性２，７−置換テトラリン（４）の置換基Ｘはフタルイミド基となり、脱保護反応によってフタルイミド基をアミノ基に変換し、光学活性７−置換−２−アミノテトラリン（５）を得ることができる。脱保護反応としては、例えば塩酸、硫酸等による加水分解や、ヒドラジンの添加による脱保護反応が挙げられる。
また、アジ化金属塩を窒素求核剤として用いた場合、光学活性２，７−置換テトラリン（４）の置換基Ｘはアジド基となり、還元反応によってアジド基をアミノ基に変換し、光学活性７−置換−２−アミノテトラリン（５）を得ることができる。以下、該還元反応工程について説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。
この反応に用いる還元剤としては、例えば、水素、ギ酸アンモニウム等の水素系還元剤；トリフェニルホスフィン、亜リン酸トリメチル等のリン系還元剤；水素化ホウ素ナトリウム、ボラン、水素化アルミニウムリチウム等のヒドリド系還元剤等が挙げられる。
ここで、還元剤として水素を用いる場合、遷移金属触媒が必要となるが、このような遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム／カーボン、パラジウムブラック、酸化パラジウム、パラジウム／炭酸カルシウム、白金、酸化白金等が挙げられる。
遷移金属触媒の使用量は、用いる遷移金属の種類によって異なるが、通常は光学活性２，７−置換テトラリン（４）に対して１重量％以上を用いて実施することができる。量が多いほど、反応速度は速くなるが、経済性の面から一般的には１００重量％以下の使用が好ましく、より好ましくは３０重量％以下、さらに好ましくは１０重量％以下で実施することができる。
また、水素圧は、例えば、常圧から１０ｋｇ／ｃｍ２の範囲で行うことができ、必要であれば圧を高くして反応速度を速めることができるが、多くの場合、常圧で反応は速やかに進行する。
還元反応を行う際の反応溶媒は、反応を阻害しない溶媒であれば特に制限はないが、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル等の炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチル等のエステル系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−ブタノール等のアルコール系溶媒；トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；アセトン、エチルメチルケトン等のケトン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒；および水が挙げられ、これら溶媒は単独でも、２種以上を混合して用いてもよい。中でも収率の観点から、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１−ブタノール、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチルまたはそれらの２種以上を混合した溶媒が好ましい。混合溶媒を用いる場合、混合割合に特に制限はない。
還元反応を行う際の光学活性２，７−置換テトラリン（４）の濃度は、用いる反応溶媒によって異なるが、一般的には反応溶媒に対し１〜５０重量％で実施することができ、好ましくは５〜３０重量％で実施することができる。
還元反応時の反応温度は、用いる還元剤や反応溶媒の種類により異なるが、通常は用いる反応溶剤の凝固点から沸点以下の範囲である。反応を短時間で完了させるためには温度を高めて実施する方がよく、副反応を抑える観点からは温度は低く設定して実施する方がよい。一般的には−２０〜１５０℃であり、更に好適には−１０〜１００℃である。
還元反応時の反応時間は、用いる還元剤や反応溶媒の種類および反応温度により異なるが、反応温度を２０〜１２０℃で実施した場合、通常１〜２４時間程度である。
このようにして還元反応を実施した後、生成した光学活性７−置換−２−アミノテトラリン（５）は、化合物（３）から化合物（４）への置換反応の項で記載した方法と同じ方法によって取得することができ、さらに酸との塩を形成させて結晶化することもできる。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
（実施例１）（Ｒ）−７−メトキシ−２−テトラロールの製造
グルコース４０ｇ、酵母エキス３ｇ、リン酸水素二アンモニウム６．５ｇ、リン酸水素二カリウム１ｇ、硫酸マグネシウム７水和物０．８ｇ、硫酸亜鉛７水和物６０ｍｇ、硫酸鉄７水和物９０ｍｇ、硫酸銅５水和物５ｍｇ、硫酸マンガン４水和物１０ｍｇ、塩化ナトリウム１００ｍｇ（いずれも１Ｌ当たり）の組成からなる液体培地（ｐＨ７．０）５００ｍｌを５００ｍｌ容坂口フラスコに５０ｍｌずつ入れ、１２０℃で２０分間蒸気殺菌を行った。これに、キャンディダ・マグノリエ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｍａｇｎｏｌｉａｅ）ＩＦＯ７０５を無菌的に１白金耳ずつ接種して、３０℃で２４時間振とう培養した。培養後、培養液を遠心分離して菌体を集め、１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）５０ｍｌに懸濁した。これに、７−メトキシ−２−テトラロン１ｇ、グルコース５ｇを添加して、３０℃で２４時間攪拌しつつ、反応液のｐＨを５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で６．５に保ちながら反応させた。反応後、反応液を５００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過によりこれを除き、減圧下溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、９００ｍｇの（Ｒ）−７−メトキシ−２−テトラロールを得た（収率８９％）。下記分析条件により、光学純度を測定したところ、８１％ｅｅであった。
カラム：ダイセル／キラルセルＯＪ（登録商標）（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）、溶離液：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール＝９／１、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、検出：２１０ｎｍ、カラム温度：３０℃、溶出時間：（Ｒ）−７−メトキシ−２−テトラロール  １１分、（Ｓ）−７−メトキシ−２−テトラロール  １４分。
（実施例２）（Ｒ）−７−メトキシ−２−テトラロールの製造
実施例１に記載の培地を用いて全く同様の操作により得た、キャンディダ・マリス（Ｃａｎｄｉｄａ  ｍａｒｉｓ）ＩＦＯ１０００３の培養液を用いて、同様に菌体反応と生成物の抽出、精製操作を実施したところ、９００ｍｇの（Ｒ）−７−メトキシ−２−テトラロールが得られた。光学純度は７６％ｅｅであった。
（実施例３）（Ｒ）−７−メトキシ−２−メタンスルホニルオキシテトラリンの製造
実施例１に従って別途合成した（Ｒ）−７−メトキシ−２−テトラロール（８７．８％ｅｅ）１．００ｇを塩化メチレン６ｍｌに溶解させ、これに、氷冷下、メタンスルホニルクロリド１．３５ｇとトリエチルアミン１．４２ｇを添加し、同温度で２時間攪拌した。１Ｍ塩酸で２回洗浄した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去して、１．３１ｇのオイルを得た。これをシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、表題の化合物１．０６ｇ（収率７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；δ２．１０−２．２０（ｑ，２Ｈ）、２．７６−３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、３．００−３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．７８（Ｓ，３Ｈ）、５．１８（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）。
（実施例４）（Ｒ）−７−メトキシ−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシテトラリンの製造
（Ｒ）−７−メトキシ−２−テトラロール（８７．８％ｅｅ）１．０１ｇをピリジン１９ｍｌに溶解させ、これに、氷冷下、ｐ−トルエンスルホニルクロリド２．４２ｇを添加し、−２０℃で１６時間、０℃で２０時間静置した。これに氷冷水を添加して３０分攪拌後、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を１Ｍ塩酸で５回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去して、１．８４ｇのオイルを得た。これをシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝６／４）で精製し、表題の化合物１．３４ｇ（収率７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；δ２．００（ｑ，２Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．６５−３．０２（ｍ，４Ｈ）、３．７８（Ｓ，３Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，２Ｈ）。
（実施例５）（Ｒ）−７−メトキシ−２−ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシテトラリンの製造
（Ｒ）−７−メトキシ−２−テトラロール（８７．８％ｅｅ）１．０１ｇをピリジン１９ｍｌに溶解させ、これに、氷冷下、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド２．５３ｇを添加し、−２０℃で１６時間、０℃で２０時間静置した。これに氷冷水を添加して３０分攪拌後、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を１Ｍ塩酸で５回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去して、１．２５ｇの黄色固体を得た。これをシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）で精製し、表題の化合物０．４６ｇ（収率２２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；δ２．００−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．７０−３．１０（ｍ，４Ｈ）、３．７５（Ｓ，３Ｈ）、５．１２（ｍ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）。
（実施例６）（Ｓ）−７−メトキシ−２−アミノテトラリンの製造
１０ｍｌのオートクレーブ中に、実施例３に従って別途合成した（Ｒ）−７−メトキシ−２−メタンスルホニルオキシテトラリン２５３．１ｍｇ（８７．８％ｅｅ）とメタノール１．３ｍｌを入れ、−７８℃に冷却し、液体アンモニア２．３７ｇ（１３９当量）を加え、密封した。９５℃（外温）で６時間攪拌した後、−７８℃で開封し、室温でアンモニアを減圧留去後、３Ｍ塩酸でｐＨ３にし、メタノールを減圧留去した。残さに酢酸エチルを添加後、１Ｍ塩酸で２回抽出し、さらに３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１１として、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題の化合物７４ｍｇを得た（収率４２％、光学純度８７．０％ｅｅ）。光学純度は、メチルカルバメート体に誘導後、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析にて決定した。
ＨＰＬＣ分析条件；
使用カラム：キラルセルＯＤ
移動相：ヘキサン／イソプロパノール＝９／１
温度：３０℃、測定波長：２５４ｎｍ、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；δ１．５０−１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．７２−２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．９３−３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．１５−３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．７８（Ｓ，３Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）。
（実施例７〜１７）（Ｓ）−７−メトキシ−２−アミノテトラリンの製造
１０ｍｌのオートクレーブ中に、（Ｒ）−７−メトキシ−２−メタンスルホニルオキシテトラリン１２８ｍｇ（８７．８％ｅｅ）と表１に記載の溶媒０．７ｍｌを入れ、−７８℃に冷却し、液体アンモニアを表１に記載の当量だけ加え、密封した。表１に記載の温度で６時間攪拌した後、−７８℃で開封し、室温でアンモニアを減圧留去後、３Ｍ塩酸でｐＨ３にし、メタノールを減圧留去した。残さに酢酸エチルを添加後、１Ｍ塩酸で２回抽出し、さらに３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１１として、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題の化合物を得た。収率を表１に示す。
2003046197.tif 000009
（実施例１８）（Ｓ）−７−メトキシ−２−アミノテトラリンの製造
１０ｍｌのオートクレーブ中に、（Ｒ）−７−メトキシ−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシテトラリン１６５．３ｍｇ（８７．８％ｅｅ）とメタノール０．７ｍｌを入れ、−７８℃に冷却し、液体アンモニア１．４９ｇ（１７６当量）を加え、密封した。９５℃（外温）で６時間攪拌した後、−７８℃で開封し、室温でアンモニアを減圧留去後、３Ｍ塩酸でｐＨ３にし、メタノールを減圧留去した。残さに酢酸エチルを添加後、１Ｍ塩酸で２回抽出し、さらに３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１１として、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題の化合物４２ｍｇを得た（収率４８％）。
（実施例１９）（Ｓ）−７−メトキシ−２−アミノテトラリンの製造
１０ｍｌのオートクレーブ中に、（Ｒ）−７−メトキシ−２−（３−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）テトラリン１８１．０ｍｇ（８７．８％ｅｅ）とメタノール０．７ｍｌを入れ、−７８℃に冷却し、液体アンモニア１．４９ｇ（１７６当量）を加え、密封した。９５℃（外温）で６時間攪拌した後、−７８℃で開封し、室温でアンモニアを減圧留去後、３Ｍ塩酸でｐＨ３にし、メタノールを減圧留去した。残さに酢酸エチルを添加後、１Ｍ塩酸で２回抽出し、さらに３０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１１として、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題の化合物２８ｍｇを得た（収率３２％）。
（実施例２０）（Ｓ）−７−メトキシ−２−アミノテトラリン塩酸塩の製造
実施例６に従って別途合成した（Ｓ）−７−メトキシ−２−アミノテトラリン（１８．４ｇ、光学純度９９．８％ｅｅ）とトルエンとの混合溶液１８４ｇにエタノール１８．４ｍｌを加え、攪拌下、内温２５℃にて濃塩酸１１．９ｇを１．５時間かけて添加した。引き続き、内温２５℃にて１時間攪拌後、析出した結晶をろ過し、得られた湿結晶をトルエン３７ｍｌで２回洗浄後、乾燥して、（Ｓ）−７−メトキシ−２−アミノテトラリン塩酸塩の結晶（１７．６ｇ、収率８３％、光学純度９９．９％ｅｅ）を取得した。
（実施例２１）（Ｓ）−７−メトキシ−２−アミノテトラリン塩酸塩の製造
（Ｓ）−７−メトキシ−２−アミノテトラリン塩酸塩（２０．６ｇ、光学純度９９．９％ｅｅ）にエタノール２０ｍｌ、トルエン１８０ｍｌ及び水７ｍｌを添加し、加熱して結晶を溶解した。１５分攪拌後、室温まで放冷し、さらに氷冷して３０分攪拌後、結晶をろ過した。得られた湿結晶をトルエン４０ｍｌで２回洗浄し、乾燥して（Ｓ）−７−メトキシ−２−アミノテトラリン塩酸塩の結晶（１９．０ｇ、収率９２％、光学純度９９．９％ｅｅ）を取得した。
（実施例２２）（Ｓ）−７−メトキシ−２−アミノテトラリン塩酸塩の製造
別途合成した（Ｓ）−７−メトキシ−２−アミノテトラリン（９９．２ｍｇ、光学純度９１．２％ｅｅ）とエタノール１ｍｌの混合溶液に、攪拌下、内温２５℃にて濃塩酸６３ｍｇを添加した。引き続き、内温２５℃にて１時間攪拌後、析出した結晶をろ過し、得られた湿結晶をトルエンで洗浄後、乾燥して、（Ｓ）−７−メトキシ−２−アミノテトラリン塩酸塩の結晶（７６．２ｍｇ、収率６４％、光学純度９５．５％ｅｅ）を取得した。
（実施例２３）（Ｓ）−７−メトキシ−２−アミノテトラリン塩酸塩の製造
（Ｓ）−７−メトキシ−２−アミノテトラリン（１０２．１ｍｇ、光学純度９１．２％ｅｅ）とイソプロパノール１ｍｌの混合溶液に、攪拌下、内温２５℃にて塩化水素のイソプロパノール溶液６５ｍｇ（塩化水素濃度３４％）を添加した。引き続き、内温２５℃にて１時間攪拌後、析出した結晶をろ過し、得られた湿結晶をイソプロパノールで洗浄後、乾燥して、（Ｓ）−７−メトキシ−２−アミノテトラリン塩酸塩の結晶（７６．２ｍｇ、収率６３％、光学純度９８．７％ｅｅ）を取得した。
（実施例２４）（Ｓ）−７−メトキシ−２−アミノテトラリン塩酸塩の製造
別途合成した（Ｓ）−７−メトキシ−２−アミノテトラリン塩酸塩（１００．７ｍｇ、光学純度９３．０％ｅｅ）とエタノール１ｍｌの混合物を加熱溶解し、攪拌下、室温まで冷却し、１時間攪拌後、氷浴下、さらに１時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、得られた湿結晶をトルエンで洗浄後、乾燥して、（Ｓ）−７−メトキシ−２−アミノテトラリン塩酸塩の結晶（６９．２ｍｇ、収率６９％、光学純度９９．３％ｅｅ）を取得した。
（実施例２５）（Ｓ）−７−メトキシ−２−アミノテトラリン塩酸塩の製造
（Ｓ）−７−メトキシ−２−アミノテトラリン塩酸塩（１００．４ｍｇ、光学純度９３．０％ｅｅ）と含水エタノール１ｍｌ（エタノール：水＝９５：５（容量比））の混合物を加熱溶解し、攪拌下、室温まで冷却し、０．５時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、得られた湿結晶をトルエンで洗浄後、乾燥して、（Ｓ）−７−メトキシ−２−アミノテトラリン塩酸塩の結晶（５０．６ｍｇ、収率５０．４％、光学純度９８．５％ｅｅ）を取得した。
（実施例２６）（Ｓ）−７−メトキシ−２−アミノテトラリン塩酸塩の製造
（Ｓ）−７−メトキシ−２−アミノテトラリン塩酸塩（１００．６ｍｇ、光学純度９３．０％ｅｅ）とイソプロパノール５ｍｌの混合物を加熱溶解し、攪拌下、室温まで冷却し、０．５時間攪拌後、氷浴し、さらに１時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、得られた湿結晶をイソプロパノールで洗浄後、乾燥して、（Ｓ）−７−メトキシ−２−アミノテトラリン塩酸塩の結晶（５１．０ｍｇ、収率５１％、光学純度９９．３％ｅｅ）を取得した。
（実施例２７）（Ｓ）−７−メトキシ−２−アミノテトラリン塩酸塩の製造
（Ｓ）−７−メトキシ−２−アミノテトラリン塩酸塩（１００．６ｍｇ、光学純度９３．０％ｅｅ）とエタノール１ｍｌの混合物を加熱溶解した後、攪拌下、ジエチルエーテル１ｍｌを添加し、室温まで冷却し、０．５時間攪拌した。析出した結晶をろ過し、得られた湿結晶をジエチルエーテルで洗浄後、乾燥して、（Ｓ）−７−メトキシ−２−アミノテトラリン塩酸塩の結晶（８５．４ｍｇ、収率８５％、光学純度９８．４％ｅｅ）を取得した。
（実施例２８）（Ｓ）−７−メトキシ−２−アジドテトラリンの製造
実施例３に従って別途合成した（Ｒ）−７−メトキシ−２−メタンスルホニルオキシテトラリン（２６１ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ、光学純度８７．８％ｅｅ）にＤＭＳＯ１５．０ｍＬを加え、系内を窒素置換した。ＮａＮ３（純度９０％、７４０．３ｍｇ、１０．２０ｍｍｏｌ、１０当量）を室温で加えた後、５０℃で４時間撹拌した。放冷後、水１５ｍＬを加え、トルエン２０ｍＬで２回抽出を行い、有機相を水２０ｍＬ、食塩水２０ｍＬで洗浄、濃縮し、１９５ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物の１Ｈ−ＮＭＲより、（Ｓ）−７−メトキシ−２−アジドテトラリンの含量９２％、７−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレンの含量８％であった（（Ｓ）−７−メトキシ−２−アジドテトラリンの収率８８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；１．８３−１．９１（ｍ，１Ｈ）、２．０８−２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．７３−２．９２（ｍ，３Ｈ）、３．０５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７８−３．８８（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）。
（実施例２９）（Ｓ）−７−メトキシ−２−アミノテトラリンの製造
実施例２８で得た（Ｓ）−７−メトキシ−２−アジドテトラリン２．６６ｇを含有するトルエン溶液を５℃まで冷却し、次に、窒素雰囲気下、１０重量％の含水Ｐｄ／Ｃ（含水率５０重量％）を０．２７ｇ（基質に対して１０重量％）加えた。その後、容器内を水素雰囲気下に置き換え、そのままの温度で８時間攪拌した。反応終了後、室温まで昇温し、減圧濾過により、Ｐｄ／Ｃを除いた。なお、ろ別したＰｄ／Ｃはトルエン１３ｇで洗浄を行った。以上の操作により、（Ｓ）−７−メトキシ−２−アミノテトラリン２．１７ｇを含有するトルエン溶液を得た（収率９３％）。
（実施例３０）（Ｓ）−７−メトキシ−２−フタルイミドテトラリンの製造
（Ｒ）−７−メトキシ−２−メタンスルホニルオキシテトラリン（２６５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、光学純度８７．８％ｅｅ）、ＤＭＦ５ｍＬにフタルイミドカリウム（２８１ｍｇ、１．５当量）を室温で加え、系内を窒素置換した。６０℃に加温し、２４時間反応させた。放冷後、水１５ｍＬを加え、トルエン２０ｍＬで２回抽出を行い、有機相を水２０ｍＬ、食塩水２０ｍＬで洗浄、濃縮し、４１０ｍｇの粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、（Ｓ）−７−メトキシ−２−フタルイミドテトラリン８５．４ｍｇ（収率２７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ；１．９５−２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．２．９４（ｍ，３Ｈ）、３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、４．５８−４．６３（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４、８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、７．６５−７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．８２−７．８９（ｍ，２Ｈ）。
（実施例３１）（Ｒ）−７−メトキシ−２−テトラロールの製造
実施例１に示した培地組成からなる液体培地（ｐＨ７．０）５ｍｌを試験管に入れ、１２０℃で２０分間蒸気殺菌を行った。これに、表２に示した微生物を無菌的に１白金耳ずつ接種して、３０℃で２４〜７２時間振とう培養した。培養後、培養液を遠心分離により菌体を集め、１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）１ｍｌに懸濁した。これに、７−メトキシ−２−テトラロン５ｍｇ、グルコース５ｇを添加して、３０℃で２４時間攪拌した。反応後、酢酸エチル５ｍｌを加えて抽出し、有機相を高速液体クロマトグラフィーで分析して、収率および生成した（Ｒ）−７−メトキシ−２−テトラロールの光学純度を測定し、その結果を表２に示した。収率算出のための高速液体クロマトグラフィーは以下の条件で実施し、光学純度の測定は、実施例１記載の方法で行った。
カラム：野村化学／デベロシルＯＤＳ・ＨＧ３（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）、溶離液：水／アセトニトリル＝２／１、流速：０．７ｍｌ／ｍｉｎ、検出：２５４ｎｍ、カラム温度：室温。
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（実施例３２）（Ｓ）−７−メトキシ−２−テトラロールの製造
表３に記載の微生物を用いて、実施例３１と同様の操作を行い、（Ｓ）−７−メトキシ−２−テトラロールを製造した。結果を表３に示した。
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（実施例３３）（Ｒ）−７−メトキシ−２−テトラロールの製造
ポリペプトン１０ｇ、肉エキス１０ｇ、酵母エキス５ｇ（いずれも１Ｌ当たり）の組成からなる液体培地（ｐＨ７．０）５ｍｌを試験管に入れ、１２０℃で２０分間蒸気殺菌を行った。これに、表４に示した微生物を無菌的に１白金耳ずつ接種して、３０℃で２４時間振とう培養した。培養後、培養液を遠心分離して菌体を集め、１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）１ｍｌに懸濁した。これに、７−メトキシ−２−テトラロン５ｍｇ、グルコース５ｇを添加して、３０℃で２４時間攪拌した。反応後、酢酸エチル５ｍｌを加えて抽出し、実施例３１記載の方法により、収率および生成した（Ｒ）−７−メトキシ−２−テトラロールの光学純度を測定し、その結果を表４に示した。
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（実施例３４）（Ｓ）−７−メトキシ−２−テトラロールの製造
表５に記載の微生物を用いて、実施例３３と同様の操作を行い、（Ｓ）−７−メトキシ−２−テトラロールを製造した。結果を表５に示した。
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（実施例３５）（Ｒ）−７−メトキシ−２−テトラロールの製造
実施例１に示した培地組成からなる液体培地（ｐＨ７．０）５ｍｌを試験管に入れ、１２０℃で２０分間蒸気殺菌を行った。これに、キャンディダ・マグノリエ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｍａｇｎｏｌｉａｅ）ＩＦＯ７０５を無菌的に１白金耳接種して、３０℃で２４〜７２時間振とう培養した。培養後、培養液を遠心分離して菌体を集め、１００ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）５０ｍｌに懸濁した。これに、７−メトキシ−２−テトラロンの亜硫酸水素付加物１ｇ、グルコース５ｇを添加して、３０℃で２４時間攪拌しつつ、反応液のｐＨを５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で６．５に保ちながら反応させた。反応後、反応液を５００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過によりこれを除き、減圧下溶媒を留去した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４５０ｍｇの（Ｒ）−７−メトキシ−２−テトラロールを得た（収率４５％）。実施例１記載の方法により、光学純度を測定したところ、８１％ｅｅであった。
（参考例）７−メトキシ−２−テトラロン亜硫酸水素付加物の製法
７−メトキシ−２−テトラロン１７．６ｇをメタノール２００ｍｌに溶解し、氷冷下、２０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌを添加し、３０分間攪拌した。析出した白色結晶を濾別し、減圧下乾燥させ、表題化合物１９ｇを得た。
産業上の利用可能性
本発明は、上述の構成からなるので、７−置換−２−テトラロンから光学活性７−置換−２−アミノテトラリンを、効率的かつ簡便に、工業的に有利に製造することができる。
【国際調査報告】
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