(57)【要約】タキキニン受容体拮抗作用、特にＮＫ１受容体拮抗作用を有する下記一般式（１）で示される新規な縮合二環式ピリジン誘導体を提供する。2003050123.tif 000085（式中、Ａ環及びＢ環は、１〜３個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい）を有していてもよいベンゼン環を示し；Ｃ環は窒素原子で置換されている含窒素環を示し；Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基を示し、或いは互いに結合してＤ環を形成し；ｍは１又は２を示し；ｎは２又は３を示し；ｑは１〜４の整数を示す。）で表される縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩。
2003050123.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
2003050123.tif 000080
（式中、Ａ環及びＢ環は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基の中からそれぞれ独立して選ばれた１〜３個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい）を有していてもよいベンゼン環を示し；
Ｃ環は窒素原子で置換されている含窒素環を示し；
Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基を示すか；
または、Ｒ１及びＲ２が互いに結合してＤ環を形成し、Ｄ環は窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに１個または２個のオキソ基で置換されている炭素原子を含んでいてもよい３〜７員の非芳香族複素環を示し；
ｍは１又は２を示し；ｎは２又は３を示し；ｑは１〜４の整数を示す。）で表される縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩。
【請求項２】
下記一般式（１ａ）
2003050123.tif 000081
（式中、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はトリフルオロメトキシ基を示し；
Ｃ環は窒素原子で置換されている含窒素環を示し；
Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基を示すか；
または、Ｒ１及びＲ２が互いに結合してＤ環を形成し、Ｄ環は窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに１個または２個のオキソ基で置換されている炭素原子を含んでいてもよい３〜７員の非芳香族複素環を示し；
ｎは２又は３を示し；ｑは１〜４の整数を示す。）で表される請求項１記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩。
【請求項３】
前記一般式（１ａ）において、ｎが３である請求項２記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩。
【請求項４】
前記一般式（１ａ）において、ｎが３、Ｃ環のｑが３である請求項２記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩。
【請求項５】
前記一般式（１ａ）において、ｎが３、Ｃ環のｑが３、Ｄ環が式
2003050123.tif 000082
（式中、ｐは１〜４の整数を示し、Ｘは酸素原子、窒素原子或いは硫黄原子を示す。）で表される請求項２記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩。
【請求項６】
前記一般式（１ａ）において、ｎが３、Ｃ環のｑが３、Ｄ環が式
2003050123.tif 000083
（式中、Ｄ’環は窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜７員の環状アミド）で表される請求項２記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩。
【請求項７】
前記一般式（１ａ）において、ｎが３、Ｃ環のｑが３、Ｄ環が式
2003050123.tif 000084
で表される請求項２記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩。
【請求項８】
前記一般式（１ａ）において、ｎが３、Ｃ環のｑが３、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、メチル基、エチル基、アセチル基又はメチルスルホニル基である請求項２記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩。
【請求項９】
前記一般式（１ａ）で表される化合物が、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−オキソ−７−フェニル−９−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンである請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
前記一般式（１ａ）で表される化合物が、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−９−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンである請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
前記一般式（１ａ）で表される化合物が、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−９−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンである請求項２記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするタキキニン受容体拮抗剤。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするＮＫ１受容体拮抗剤。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする頻尿、尿失禁等の膀胱機能疾患を含む排尿障害の予防又は治療剤。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする潰瘍性大腸炎、クローン病を含む消化器疾患の予防又は治療剤。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするＸ線照射、化学療法剤、妊娠、偏頭痛、術後病、胃腸運動低下又は薬物投与の副作用等によって誘発される嘔吐の予防又は治療剤。
【請求項１７】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする喘息、咳、疼痛、偏頭痛、歯痛、リューマチ関節炎等の治療剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はタキキニン受容体拮抗作用を有する新規な縮合二環式ピリジン誘導体又はその薬理学上許容される塩、水和物、溶媒和物及びその医薬用途に関するものである。
背景技術
タキキニン（サブスタンスＰ、ニューロキニンＡ、ニューロキニンＢ）は、神経ペプチドの総称であり、生体内に存在するそれぞれの受容体（ニューロキニン１（ＮＫ１）、ニューロキニン２（ＮＫ２）、ニューロキニン３（ＮＫ３））に結合することによって様々な生理活性を発現することが知られている。その中でサブスタンスＰは、中枢及び末梢の一次知覚ニューロンの伝達物質として働く他、利尿亢進作用、神経細胞興奮作用、血管透過性亢進作用、血管拡張作用、平滑筋収縮作用、免疫作用等の生理活性を有し、種々の病態（頻尿、尿失禁、嘔吐、炎症、アレルギー、気道疾患、痛み、中枢神経系疾患等）に深く関与していると考えられている。従って、上記の様な種々の病態の予防及び治療薬として優れたタキキニン受容体拮抗作用、特にＮＫ１受容体拮抗作用を有し、かつ優れた安全性、薬効の持続性等を有する化合物の開発が望まれている。現在、ＮＫ１受容体拮抗作用を有する化合物として次の化合物等が開示されている。
（１）ＥＰ−Ａ−４２９３６６号明細書には式：
2003050123.tif 000003
で表される化合物等が開示されている。
（２）ＷＯ９１／０９８４４号明細書には式：
2003050123.tif 000004
で表される化合物等が開示されている。
（３）ＥＰ−Ａ−５３２４５６号明細書には式：
2003050123.tif 000005
で表される化合物等が開示されている。
（４）ＥＰ−Ａ−５２２８０８号明細書には式：
2003050123.tif 000006
で表される化合物等が開示されている。
（５）ＷＯ９３／０１１６９号明細書には式：
2003050123.tif 000007
で表される化合物等が開示されている。
（６）特開平８−６７６７８号公報には式：
2003050123.tif 000008
（式中、Ａ環及びＢ環は、同素又は複素環で、その少なくとも一方が複素環；Ｃ環はベンゼン環；ＲはＨ又は炭化水素残基；Ｘ及びＹの一方が−ＮＲ１−（Ｒ１はＨ又は炭化水素残基）又は−Ｏ−、他方が−ＣＯ−又は−ＣＳ−、あるいは一方が−Ｎ＝、他方が＝ＣＲ２−（Ｒ２はＨ、ハロゲン、炭化水素残基、アミノ基又はヒドロキシル基）；ｎは１又は２を示す。）で表される化合物又はその塩が開示されている。
（７）特開平９−１０４６７４号公報には式：
2003050123.tif 000009
（式中、Ｘは水素原子又は酸素原子を、Ｙはアルキル化又はアシル化されていてもよい窒素原子又は酸素原子を、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、窒素原子を含むアルキル基、カルバモイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、（４−フェニルピペラジン−１−イル）メチル基を、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、水酸基を含む低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシ基を示す。又Ａ環及びＢ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。）で表される化合物が開示されている。
（８）特開平９−２６３５８５号公報には式：
2003050123.tif 000010
（式中、Ｍ環は、部分構造−Ｘ＝Ｙ＜として−Ｎ＝Ｃ＜、−ＣＯ−Ｎ＜又は−ＣＳ−Ｎ＜を有する複素環；Ｒａ及びＲｂは共に結合してＡ環を形成するか、あるいは同一又は異なって水素原子又はＭ環における置換基；Ａ環及びＢ環は、それぞれ置換基を有していてもよい同素又は複素環で、その少なくとも一方が置換基を有していてもよい複素環；Ｃ環は置換基を有していてもよい同素又は複素環；Ｚ環は置換されていてもよい環；及びｎは１ないし６の整数を示す。）で表される化合物が開示されている。
（９）特開平１１−２４６５５９号公報には式：
2003050123.tif 000011
（式中、Ｘは窒素原子又はＣＨ基；Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、アリール基又はアラルキル基；Ｒ２は水素原子又は低級アルキル基；Ａ環及びＢ環は同一又は異なって、置換基を有していてもよいベンゼン環；ｎは１又は２を示す。）で表される化合物が開示されている。
（１０）特開２０００−１３９８３４号公報には式：
2003050123.tif 000012
（式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって水素原子又はＣ１〜Ｃ６のアルキル基を示し、Ｒ３は水素原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいアリールメチル基及びアルコキシカルボニル基を示し、Ａ環はそれぞれ独立して選ばれた１〜３個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい）を有していてもよい同素又は複素環を示し、Ｂ環は１〜５個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい）を有していてもよいベンゼン環を示し、Ｃ環は１〜３個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい）を有していてもよいベンゼン環を示す。）で表される化合物が開示されている。
（１１）特開２０００−２４７９５７号公報には式：
2003050123.tif 000013
（式中、Ｒは水素原子など；Ｒ１は水素原子など；Ｒ２及びＲ２′は水素原子など；Ｒ３は水素原子など；Ｒ４は水素原子など；Ｒ５は水素原子など；Ｒ６は水素原子など；Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−など；ｎは０〜４の整数；ｍは１又は２を示す。）で表される化合物が開示されている。
（１２）ＷＯ００５０４０１号明細書には式：
2003050123.tif 000014
（式中、Ｒは水素原子など；Ｒ１は水素原子など；Ｒ２は水素原子など；Ｒ３は水素原子など；Ｒ４は水素原子など；Ｒ５は水素原子など；Ｒ６は水素原子など；Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）−など；ｎは０〜４の整数；ｍは１又は２を示す。）で表される化合物が開示されている。
（１３）ＷＯ００７３２７９号明細書には式：
2003050123.tif 000015
（式中、Ｒ１は水素原子など；Ｒ２は水素原子など；Ｒ３は水素原子など；Ｒ４及びＲ４′は水素原子など；Ｒ５は低級アルキル基など；ｎは０〜２の整数；Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４′′）−などを示す。）で表される化合物が開示されている。
（１４）ＷＯ００７３２７８号明細書には式：
2003050123.tif 000016
（式中、Ｒ１は水素原子など；Ｒ２は水素原子など；Ｒ３は水素原子など；Ｒ４及びＲ４−は水素原子など；Ｒ５は低級アルキル基など；Ｒ６は水素原子など；ｎは０〜２の整数；Ｘは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４′′）−などを示す。）で表される化合物が開示されている。
発明の開示
現在、前記した種々の病態に対する予防又は治療薬として、タキキニン受容体に対して優れた拮抗作用（特にＮＫ１受容体拮抗作用）を有し、かつ安全性、持続性、体内動態、薬理作用等の点からも十分に満足できる医薬品となり得る化合物は見出されていない。
本発明の目的は、タキキニン受容体に対して優れた拮抗作用、特にＮＫ１受容体拮抗作用を有する新規な化合物を見出し、タキキニン受容体が関与する種々の病態（頻尿、尿失禁、嘔吐、炎症、アレルギー、気道疾患、痛み、中枢神経系疾患等）に対する予防又は治療剤を提供することにある。
本発明者らは、下記一般式（１）
2003050123.tif 000017
（式中、Ａ環及びＢ環は、１〜３個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい）を有していてもよいベンゼン環を示し；Ｃ環は窒素原子で置換されている含窒素環を示し；Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基を示し、或いは互いに結合してＤ環を形成し；ｍは１又は２を示し；ｎは２又は３を示し；ｑは１〜４の整数を示す。）で表される縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩がタキキニン受容体に対して優れた拮抗作用（特にＮＫ１受容体拮抗作用）を有し、かつタキキニン介在性疾患の一つである排尿障害に対して、動物実験において優れた効果を示すことを見出し、これらに基づき本発明を完成した。
即ち、本発明は、（Ｉ）下記一般式（１）
2003050123.tif 000018
（式中、Ａ環及びＢ環は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基の中からそれぞれ独立して選ばれた１〜３個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい）を有していてもよいベンゼン環を示し；
Ｃ環は窒素原子で置換されている含窒素環を示し；
Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基を示すか；
または、Ｒ１及びＲ２が互いに結合してＤ環を形成し、Ｄ環は窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに１個または２個のオキソ基で置換されている炭素原子を含んでいてもよい３〜７員の非芳香族複素環を示し；
ｍは１又は２を示し；ｎは２又は３を示し；ｑは１〜４の整数を示す。）で表される縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩、
（ＩＩ）下記一般式（１ａ）
2003050123.tif 000019
（式中、Ｒ３及びＲ４は同一又は異なって水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はトリフルオロメトキシ基を示し；
Ｃ環は窒素原子で置換されている含窒素環を示し；
Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基を示すか；
または、Ｒ１及びＲ２が互いに結合してＤ環を形成し、Ｄ環は窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、さらに１個または２個のオキソ基で置換されている炭素原子を含んでいてもよい３〜７員の非芳香族複素環を示し；
ｎは２又は３を示し；ｑは１〜４の整数を示す。）で表される前記（Ｉ）記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩、
（ＩＩＩ）前記一般式（１ａ）において、ｎが３であるである前記（ＩＩ）記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩、
（ＩＶ）前記一般式（１ａ）において、ｎが３、Ｃ環のｑが３であるである前記（ＩＩ）記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩、
（Ｖ）前記一般式（１ａ）において、ｎが３、Ｃ環のｑが３、Ｄ環が式
2003050123.tif 000020
（式中、ｐは１〜４の整数を示し、Ｘは酸素原子、窒素原子或いは硫黄原子を示す。）で表される前記（ＩＩ）記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩、
（ＶＩ）前記一般式（１ａ）において、ｎが３、Ｃ環のｑが３、Ｄ環が式
2003050123.tif 000021
（式中、Ｄ’環は窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよい３〜７員の環状アミド）で表される前記（ＩＩ）記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩、
（ＶＩＩ）前記一般式（１ａ）において、ｎが３、Ｃ環のｑが３、Ｄ環が式
2003050123.tif 000022
で表される前記（ＩＩ）記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩、
（ＶＩＩＩ）前記一般式（１ａ）において、ｎが３、Ｃ環のｑが３、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって、水素原子、メチル基、エチル基、アセチル基又はメチルスルホニル基である前記（ＩＩ）記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩、
（ＩＸ）前記一般式（１ａ）で表される化合物が、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−オキソ−７−フェニル−９−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンである前記（ＩＩ）記載の化合物、
（Ｘ）前記一般式（１ａ）で表される化合物が、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−９−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンである前記（ＩＩ）記載の化合物、
（ＸＩ）前記一般式（１ａ）で表される化合物が、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−９−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンである前記（ＩＩ）記載の化合物、
（ＸＩＩ）前記（Ｉ）〜（ＸＩ）のいずれかに記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするタキキニン受容体拮抗剤、
（ＸＩＩＩ）前記（Ｉ）〜（ＸＩ）のいずれかに記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするＮＫ１受容体拮抗剤、
（ＸＩＶ）前記（Ｉ）〜（ＸＩ）のいずれかに記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする頻尿、尿失禁等の膀胱機能疾患を含む排尿障害の予防又は治療剤、
（ＸＶ）前記（Ｉ）〜（ＸＩ）のいずれかに記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする潰瘍性大腸炎、クローン病を含む消化器疾患の予防又は治療剤、
（ＸＶＩ）前記（Ｉ）〜（ＸＩ）のいずれかに記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするＸ線照射、化学療法剤、妊娠、偏頭痛、術後病、胃腸運動低下又は薬物投与の副作用等によって誘発される嘔吐の予防又は治療剤、
（ＸＶＩＩ）前記（Ｉ）〜（ＸＩ）のいずれかに記載の縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする喘息、咳、疼痛、偏頭痛、歯痛、リューマチ関節炎等の治療剤に関する。
発明を実施するための最良の形態
以下に、本発明を詳細に説明する。
Ａ環及びＢ環について
前記一般式（１）中、Ａ環及びＢ環は、１〜３個の置換基（隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい）を有していてもよいベンゼン環を示す。Ａ環及びＢ環の置換基は、環のうち置換可能ないずれの位置に置換していてもよく、その個数は１〜３個程度であっても良い。また、隣接する２個の置換基が互いに結合して環を形成していてもよい。Ａ環及びＢ環の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基が挙げられる。
ここで、「ハロゲン原子」には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が含まれる。
「置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基」としては、１〜３個の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルキル基が挙げられる。具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、１−フルオロエチル基、１−クロロエチル基、２−クロロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基が挙げられる。
「置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基」としては、１〜３個の水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基が挙げられる。具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、１−フルオロエトキシ基、１−クロロエトキシ基、２−フルオロエトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基等が挙げられる。
「隣接する２個の置換基が結合して互いに形成していてもよい環」には
2003050123.tif 000023
等が挙げられる。
Ａ環について
好ましいＡ環としては、例えば、式
2003050123.tif 000024
（式中、Ｒ５，Ｒ６及びＲ７は、同一または異なって、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基等を示す。）が挙げられる。
更に好ましいＡ環としては、式
2003050123.tif 000025
が挙げられる。
Ｂ環について
好ましいＢ環としては、式
2003050123.tif 000026
が挙げられる。
Ｃ環について
ｑは１〜４であり、好ましくは３である。即ち前記一般式（１）中、Ｃ環は、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン環が挙げられる。
好ましいＣ環には、ピロリジン、ピペリジン環が挙げられる。
特に好ましいＣ環には、ピペリジン環が挙げられる。
窒素原子のＣ環における置換位置について
窒素原子は、Ｃ環のうち置換可能ないずれの位置に置換していても良い。
Ｃ環がピペリジン環であるとき、好ましくは、式
2003050123.tif 000027
で表される置換位置が挙げられる。
Ｒ１及びＲ２について
Ｒ１及びＲ２は互いに結合してＤ環を形成するか、或いは同一又は異なって水素原子、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基を示す。
ここで、「Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基」には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルスルホニル基」には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基が挙げられる。
「Ｃ１〜Ｃ６のアルキルカルボニル基」には、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基が挙げられる。
Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が挙げられる。
Ｄ環について
Ｄ環は、窒素原子以外に窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、１個または２個のオキソ基で置換されている炭素原子を含んでいてもよい３〜７員の非芳香族複素環を示す。具体的には、例えば、式
2003050123.tif 000028
で表される非芳香族複素環が好ましい。更に好ましくは、式
2003050123.tif 000029
で表される非芳香族複素環が挙げられる。
ｍについて
ｍは１又は２を示し、１であるのが好ましい。
ｎについて
ｎは２又は３を示し、３であるのが好ましい。
本発明の好ましい化合物として、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−オキソ−７−フェニル−９−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−オキソ−７−フェニル−９−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−９−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−９−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−フルオロフェニル）−６−オキソ−９−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−クロロフェニル）−６−オキソ−９−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−９−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−９−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−９−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
９−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−オキソ−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
９−［４−（アセチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−フルオロフェニル）−９−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−９−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メトキシフェニル）−６−オキソ−９−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−（２−メチルフェニル）−５−オキソ−８−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン、
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−（２−メチルフェニル）−８−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン、
４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−（２−メチルフェニル）−８−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン、
９−［４−（アセチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン、
９−［４−（メチルスルホニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン等が例示できる。
塩について
本発明化合物が塩を形成する場合、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸、又は酢酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、パルミチン酸等の有機酸との薬学上許容な塩が例示できる。
本発明化合物又はその塩には、ラセミ体の他に光学活性体、立体異性体又は回転異性体も含まれる。
さらに本発明化合物又はその塩は、水和物又は溶媒和物として存在することもある。上記に具体的に記載した好ましい化合物を含めて、前記一般式（１ａ）表される縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩が形成する任意の水和物及び溶媒和物は、いずれも本発明の範囲に包含される。溶媒和物を形成し得る溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、酢酸エチル、塩化メチレン、ジイソプロピルエーテル等が挙げられる。
本発明化合物は、種々の合成法によって製造することができる。次に、本発明化合物及びその塩の代表的な製造法について説明する。
2003050123.tif 000030
（第一工程）
本工程は、化合物（ａ）（Ｒ８はヒドロキシル基、ハロゲン原子、１−イミダゾリル基、４−ニトロフェノキシ基、コハク酸イミドイルオキシ基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基、ベンジルオキシ基等を示す。）と化合物（ｂ）（Ｂ環は前記に同じ。）を縮合させて、化合物（ｃ）（Ｂ環は前記に同じ。）を製造する工程である。本工程の縮合反応においてＲ８がヒドロキシル基の場合に用いられる縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はジメチルイミダゾリニウムクロライド（ＤＭＣ）等が挙げられ、これらは固体状又は適当な溶媒に溶かした溶液として添加される。本縮合反応において塩基を用いる場合には、炭酸水素ナトリウム又は炭酸カリウム等のアルカリ炭酸塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン又は１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン等の３級アミン類が例示できる。本縮合反応に用いる溶媒としては反応に関与しない不活性な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ジクロロメタン等が用いられる。本縮合反応は−２０℃から８０℃で実施することができる。本工程の縮合反応においてＲ８がハロゲン原子、１−イミダゾリル基、４−ニトロフェノキシ基、コハク酸イミドイルオキシ基等で表されるカルボン酸のハライド、カルボン酸のイミダゾリド、カルボン酸の活性エステルの場合では、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下、又は非存在下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル、ジメトキシエタン、酢酸エチル、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒中、−２０〜８０℃で３０分から４８時間処理することにより実施することができる。本工程の縮合反応においてＲ８がＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基、ベンジルオキシ基等のエステル残基の場合、トリメチルアルミニウム又はテトライソプロポキシチタン等の存在下又は非存在下で、あるいはｐ−トルエンスルホン酸等、又はナトリウムメトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム等の酸又は塩基触媒の存在下又は非存在下でＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、メシチレン、ピリジン、キノリン、ジクロロメタン等の溶媒中で１５〜１５０℃で３０分から４８時間処理することにより実施することができる。
（第二工程）
本工程は、化合物（ｃ）（Ｂ環は前記に同じ。）を環化して化合物（ｄ）（Ｂ環は前記に同じ。）を製造する工程である。本工程は、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等の有機塩基または水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の無機塩基の存在下又は非存在下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、メシチレン、ピリジン、キノリン、ジクロロメタン等の溶媒中で０〜１５０℃で３０分から４８時間処理することにより実施することができる。
（第三工程）
本工程は、化合物（ｄ）（Ｂ環は前記に同じ）と化合物（ｅ）（Ａ環は前記に同じ。Ｙはハロゲン原子、ＯＳＯ２Ｒ９（Ｒ９はハロゲン原子で置換されていても良いＣ１〜Ｃ６のアルキル基）、Ｂ（Ｒ１０）２（Ｒ１０は水酸基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル基またはＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基またはＲ１０は互いに結合して環を形成していても良い。））をパラジウム又はニッケル錯体等の遷移金属触媒下におけるクロスカップリング反応により、化合物（ｆ）（Ａ環及びＢ環は前記に同じ）を製造する工程である。本反応は、反応に関与しない不活性な溶媒を用いて行うことが好ましく、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、エタノール又は水等が例示できる。これらの溶媒は単独であるいは任意の比で混合して用いられる。本反応に用いられるパラジウム錯体としては、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、アセチルアセトナトパラジウム又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が例示できる。本反応に用いられるニッケル錯体としては、ビス（アセチルアセトナト）ニッケル、ビス（１、５−シクロオクタジエン）ニッケル又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル等が例示できる。これらのパラジウム又はニッケル錯体は、化合物（ｄ）に対して０．００１〜１当量、好適には０．０１〜０．１当量の範囲で用いられる。本反応においてパラジウム又はニッケル錯体に対するリガンドを用いる場合には、トリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−２−フリルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン又は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等が例示できる。これらのリガンドは、パラジウム又はニッケル錯体に対して０．２〜５当量、好適には０．３〜３当量の範囲で用いられる。本反応は適当な塩基の存在下に行うことが好ましく、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム又はリン酸三カリウム等の無機塩基が例示できる。これらの塩基は化合物（ｄ）に対して１〜２０当量、好適には２〜１０当量の範囲で用いられる。本工程のクロスカップリング反応は、１５〜１５０℃、好適には５０〜１２０℃で３０分〜２４時間処理することにより実施することができる。
（第四工程）
本工程は、化合物（ｆ）（Ａ環及びＢ環は前記に同じ）のピリジン環の窒素を酸化して、化合物（ｇ）（Ａ環及びＢ環は前記に同じ）を製造する工程である。本工程は化合物（ｆ）に対して、過酸化物（例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素水、過酢酸等）を１〜１０等量、好適には１〜２等量を用いて−２０℃〜８０℃、好適には０〜３０℃で３０分〜７２時間処理することにより実施することができる。用いる溶媒には、例えばジクロロメタン、トルエン、酢酸エチル、ジメトキシエタン、エチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等が例示できる。
（第五工程）
本工程は化合物（ｇ）（Ａ環及びＢ環は前記に同じ。）のＮ−オキシドを足がかりにして、Ｚ（Ｚはハロゲン原子を示す。）を導入して化合物（ｈ）を製造する工程である。本工程は例えばＺが塩素原子の場合、クロル化剤として、例えばオキシ塩化リン、ピバロイルクロリド、オキザリルクロリド等を化合物（ｇ）に対して１〜２０等量、好適には２〜１０等量用いて、１５〜１２０℃、好適には８０〜１２０℃で３０分〜２４時間処理することにより実施することができる。本反応に塩基を用いる場合には、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン等が例示できる。溶媒を用いる場合、反応に関与しない不活性な溶媒、例えば、ジクロロメタン、キシレン、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等が用いられる。
（第六工程）
本工程は、化合物（ｈ）（Ｚ，Ａ環及びＢ環は前記に同じ）と化合物（ｉ）を反応させて、化合物（ｊ）（Ｒ１、Ｒ２、Ａ環及びＢ環は前記に同じ）を製造する工程である。本反応は、化合物（ｉ）を化合物（ｈ）に対して１〜２０当量用いて塩基の存在下あるいは非存在下で８０〜２００℃、好適には１２０〜１５０℃で３０分〜２４時間処理することにより実施することができる。塩基を用いる場合、適当な塩基として例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム又はリン酸三カリウム等の無機塩基が例示できる。溶媒を用いる場合には、反応に関与しない不活性な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、スルホラン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、キシレン、トルエン、エタノール又は水等が用いられる。
本発明化合物（１）は通常の分離手段（例えば抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等）によって単離、精製することができる。又、得られた化合物が塩を形成する様な場合には、通常の方法あるいはそれに準ずる方法（例えば中和等）によって各種の塩を製造することができる。
本発明化合物（１）もしくはその塩は、タキキニン受容体拮抗剤、ＮＫ１受容体拮抗剤、頻尿、尿失禁等の膀胱機能疾患を含む排尿障害の予防又は治療剤、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む消化器疾患の予防又は治療剤、Ｘ線照射、化学療法剤、妊娠、偏頭痛、術後病、胃腸運動低下又は薬物投与の副作用等によって誘発される嘔吐の予防又は治療剤、Ｘ線照射、化学療法剤、妊娠、偏頭痛、術後病、胃腸運動低下又は薬物投与の副作用等によって誘発される嘔吐の予防又は治療剤、喘息、咳、疼痛、偏頭痛、歯痛、リューマチ関節炎等の治療剤として有用である。
本発明化合物（１）もしくはその塩は、単独で、または一種以上の製剤上許容される補助剤と共に医薬組成物として用いることができ、薬理学上許容される担体、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムタルク、ステアリン酸等）、結合剤（例えば、デンプン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、アルギン酸等）、崩壊剤（例えば、タルク、カルボキシメチルセルロースカルシウム等）、希釈剤（例えば、生理食塩水、グルコース、マンニトール、ラクトース等の水溶液等）等と混合し、通常の方法により錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、アンプル剤又は注射剤等の形態で経口的又は非経口的に投与することができる。投与量は本発明化合物（１）又はその塩の種類、投与ルート、患者の年齢、症状等により異なるが、例えば人を含む哺乳動物に対して本発明化合物（１）又はその塩として０．０００１〜３００ｍｇ／ｋｇ／日である。投与は例えば１日１回又は数回に分割して投与する。
実施例
以下、実施例、参考例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明する。また、本発明化合物（１）の製造に用いる原料化合物の中にも新規化合物が含まれているので、原料化合物の製造例についても参考例として説明する。本発明化合物は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させても良い。
＜実施例１＞
2003050123.tif 000031
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロロ−６−オキソ−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（４０．０ｍｇ）及び４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン（３０．０ｍｇ）の混合物を１５０℃で３時間撹拌した。残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３：１）にて精製すると、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−オキソ−７−フェニル−９−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（２５．０ｍｇ、５１％）。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：６３３（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：Ｃ３３Ｈ３５Ｆ６Ｎ４Ｏ２として
計算値：６３３．２６６４
実測値：６３３．２６３８
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．５０−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．８８（５Ｈ，ｍ），１．９３−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６７（４Ｈ，ｍ），２．９０−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．２３−４．３３（２Ｈ，ｍ），４．３６−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．５３（１Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｓ），７．２２−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）
＜実施例２＞
2003050123.tif 000032
実施例１と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロロ−６−オキソ−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（４０．０ｍｇ）及び４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン（３２．７ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−オキソ−７−フェニル−９−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（２４．０ｍｇ、４８％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６４６（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３４Ｈ３６Ｆ６Ｎ４Ｏ２として計算値：６４６．２７４２
実測値：６４６．２７３１
＜実施例３＞
2003050123.tif 000033
実施例１と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロロ−７−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（１００ｍｇ）及び４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン（７０．２ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−９−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（６７．４ｍｇ、５６％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６６６（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３３Ｈ３３ＣｌＦ６Ｎ４Ｏ２
計算値：６６６．２１９６
実測値：６６６．２２０１
＜実施例４＞
2003050123.tif 000034
実施例１と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（１００ｍｇ）及び４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン（６８．５ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−９−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（５４．７ｍｇ、４５％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６５０（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３３Ｈ３３Ｆ７Ｎ４Ｏ２として計算値：６５０．２４９２
実測値：６５０．２４５１
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．５０−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．８５（５Ｈ，ｍ），１．９３−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．６５（４Ｈ，ｍ），２．９１−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．３４（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），４．２３−４．３２（２Ｈ，ｍ），４．３６−４．４３（１Ｈ，ｍ），４．４６−４．５３（１Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．９６−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ）
＜実施例５＞
2003050123.tif 000035
実施例１と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（１００ｍｇ）及び４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン（７０．２ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−フルオロフェニル）−６−オキソ−９−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（６３．４ｍｇ、５２％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６５０（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３３Ｈ３３Ｆ７Ｎ４Ｏ２として計算値：６５０．２４９２
実測値：６５０．２４５１
＜実施例６＞
2003050123.tif 000036
実施例１と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（１００ｍｇ）及び４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン（７０．２ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−クロロフェニル）−６−オキソ−９−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（５７．７ｍｇ、４８％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６６６（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３３Ｈ３３ＣｌＦ６Ｎ４Ｏ２として
計算値：６６６．２１９６
実測値：６６６．２２０６
＜実施例７＞
2003050123.tif 000037
実施例１と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロロ−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（１００ｍｇ）及び４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン（７０．２ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−９−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（５８．２ｍｇ、４８％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６４６（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３４Ｈ３６Ｆ６Ｎ４Ｏ２として計算値：６４６．２７４２
実測値：６４６．２７０４
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．５０−２．０１（１０Ｈ，ｍ），２．０４−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．３６（３Ｈ，ｍ），２．５４−２．６７（４Ｈ，ｍ），２．８８−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．９０−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．５１（４Ｈ，ｍ），５．３２−５．４３（１Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｓ），６．７６−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ）
＜実施例８＞
2003050123.tif 000038
実施例１と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロロ−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（４７．６ｍｇ）及び４−（ジメチルアミノ）ピペリジン（２８．８ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（２３．１ｍｇ、４１％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６２０（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３２Ｈ３４Ｆ６Ｎ４Ｏ２として計算値：６２０．２５８６
実測値：６２０．２５６０
＜実施例９＞
2003050123.tif 000039
実施例１と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロロ−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（４７．６ｍｇ）及び４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン（３８．３ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−９−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（２４．２ｍｇ、４１％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６６２（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３４Ｈ３６Ｆ６Ｎ４Ｏ３として計算値：６６２．２６９２
実測値：６６２．２６５５
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．２０−１．９８（５Ｈ，ｍ），２．０３−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｓ），２．３８−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．５２−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．８３−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．７７（６Ｈ，ｍ），３．９０−３．９７（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．５０（４Ｈ，ｍ），５．３２−５．４３（１Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｓ），６．７６−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ）
＜実施例１０＞
2003050123.tif 000040
実施例１と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロロ−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（４７．６ｍｇ）及び４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン（３８．０ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−９−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（２３．１ｍｇ、３９％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６６０（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３４Ｈ３４Ｆ６Ｎ４Ｏ３として計算値：６６０．２５３５
実測値：６６０．２４９９
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．６４−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｓ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８８−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．６４−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．９１−３．９８（１Ｈ，ｍ），４．１９−４．６８（５Ｈ，ｍ），５．３２−５．４３（１Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，ｓ），６．７６−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ）
＜実施例１１＞
2003050123.tif 000041
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロロ−６−オキソ−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（４０．０ｍｇ）及び４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（３８．９ｍｇ）の混合物を１４０℃で５時間撹拌した。残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出して、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣に３ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル（１ｍＬ）を加えて、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残留物に酢酸エチルを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３：１）にて精製すると、９−（４−アミノピペリジン−１−イル）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−オキソ−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（３５．０ｍｇ、７８％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５７８（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）；Ｃ２９Ｈ２８Ｆ６Ｎ４Ｏ２として計算値：５７８．２１１６
実測値：５７８．２１４７
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．３６−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．８８（５Ｈ，ｍ），１．８８−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），４．２３−４．３９（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．５２（１Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）
＜実施例１２＞
2003050123.tif 000042
実施例１１と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロロ−６−オキソ−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（４０．０ｍｇ）及び３−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）ピロリジン（３８．９ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６−オキソ−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（２２．５ｍｇ、５０％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５７８（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２９Ｈ２８Ｆ６Ｎ４Ｏ２として計算値：５７８．２１１６
実測値：５７８．２０８０
＜実施例１３＞
2003050123.tif 000043
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロロ−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（４７．６ｍｇ）、４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（４５．１ｍｇ）及び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）の混合物を１５０℃で３時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣に３ｍｏｌ／Ｌ塩化水素−酢酸エチル（１ｍＬ）を加えて、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残留物をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６０μＬ）及びアセチルクロリド（３０μＬ）を氷冷下で加えた後、室温で３０分撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製すると、９−［４−（アセチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（１９．２ｍｇ、３４％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６３４（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３２Ｈ３２Ｆ６Ｎ４Ｏ３として計算値：６３４．２３７９
実測値：６３４．２３９２
１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１．３４−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．２０（６Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｓ），２．９５−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．１２−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．９０−３．９８（１Ｈ，ｍ），３．９８−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．１４−４．２６（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．５１（３Ｈ，ｍ），５．３１−５．４３（２Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｓ），６．７６−７．３３（４Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ）
＜実施例１４＞
2003050123.tif 000044
実施例１と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（５３．３ｍｇ）及び４−（ジメチルアミノ）ピペリジン（１５．４ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（２２．６ｍｇ、３６％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６２４（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３１Ｈ３１Ｆ７Ｎ４Ｏ２として計算値：６２４．２３３５
実測値：６２４．２２９１
＜実施例１５＞
2003050123.tif 000045
実施例１と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（５３．３ｍｇ）及び４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン（２０．４ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−フルオロフェニル）−９−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（２６．２ｍｇ、３９％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６６６（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３３Ｈ３３Ｆ７Ｎ４Ｏ３として計算値：６６６．２４４１
実測値：６６６．２４３３
＜実施例１６＞
2003050123.tif 000046
実施例１と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（５３．３ｍｇ）及び４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン（２０．２ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−９−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（２６．１ｍｇ、３９％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６６４（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３３Ｈ３１Ｆ７Ｎ４Ｏ３として計算値：６６４．２２８４
実測値：６６４．２３２５
＜実施例１７＞
2003050123.tif 000047
実施例１と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロロ−７−（２−メトキシフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（８２．０ｍｇ）及び４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン（６９．５ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メトキシフェニル）−６−オキソ−９−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（３８．４ｍｇ、３９％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６６２（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３４Ｈ３６Ｆ６Ｎ４Ｏ３として計算値：６６２．２６９２
実測値：６６２．２７１１
＜実施例１８＞
2003050123.tif 000048
実施例１と同様の方法により、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８−クロロ−６−（２−メチルフェニル）−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（５１．５ｍｇ）及び４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン（４６．３ｍｇ）から、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−（２−メチルフェニル）−５−オキソ−８−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピンが得られた（８．６ｍｇ、１４％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６３２（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３３Ｈ３４Ｆ６Ｎ４Ｏ２として計算値：６３２．２５８６
実測値：６３２．２５７１
＜実施例１９＞
2003050123.tif 000049
実施例１と同様の方法により、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８−クロロ−６−（２−メチルフェニル）−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（５１．５ｍｇ）及び４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン（５１．１ｍｇ）から、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−（２−メチルフェニル）−８−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピンが得られた（８．３ｍｇ、１３％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６４８（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３３Ｈ３４Ｆ６Ｎ４Ｏ３として計算値：６４８．２５３５
実測値：６４８．２５２６
＜実施例２０＞
2003050123.tif 000050
実施例１と同様の方法により、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８−クロロ−６−（２−メチルフェニル）−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（５１．５ｍｇ）及び４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン（５０．５ｍｇ）から、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−（２−メチルフェニル）−８−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピンが得られた（５．２ｍｇ、８％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６４６（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３３Ｈ３２Ｆ６Ｎ４Ｏ３として計算値：６４６．２３７９
実測値：６４６．２３５２
＜実施例２１＞
2003050123.tif 000051
実施例１３と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（５３．３ｍｇ）及び４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（２４．０ｍｇ）から、９−［４−（アセチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（１３．７ｍｇ、２１％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６３８（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３１Ｈ２９Ｆ７Ｎ４Ｏ３として計算値：６３８．２１２８
実測値：６３８．２１５５
＜実施例２２＞
2003050123.tif 000052
実施例１３と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（５３．３ｍｇ）及び４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（２４．０ｍｇ）から、９−［４−（メチルスルホニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（２０．４ｍｇ、３０％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：６７４（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ３０Ｈ２９Ｆ７Ｎ４Ｏ４Ｓとして
計算値：６７４．１７９８
実測値：６７４．１８０６
＜参考例１＞
2003050123.tif 000053
リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（ジイソプロピルアミン（１４．６ｍＬ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）で希釈して、−２０℃においてｎ−ブチルリチウム（６９．５ｍＬ、１．５ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液）を加えた後、−２０℃で３０分間撹拌して調製した。）に、２−クロロ−３−ヨードピリジン（２３．８ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を−７８℃で加えた後、５時間撹拌した。反応液に炭酸ガスを１時間バブリングした後、水を加えて室温まで昇温した。２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２００ｍＬ）を加えてｐＨ＝１とした後、テトラヒドロフラン−酢酸エチル（１：１）で抽出して、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣に酢酸エチルを加えて結晶化させて、結晶を濾取すると、２−クロロ−４−ヨードニコチン酸が得られた（２２．７ｇ、８１％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２８３（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ６Ｈ３ＣｌＩＮＯ２として
計算値：２８２．８８９７
実測値：２８２．８８９６
＜参考例２＞
2003050123.tif 000054
塩化チオニル（２０ｍＬ）に２−クロロ−４−ヨードニコチン酸（８．４０ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３滴）を加えて１００℃で３時間撹拌した。反応液を減圧留去して黄色残渣を得た。
３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プロパノール（１０．７ｇ）及びトリエチルアミン（２０．６ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶かし、上記黄色残渣のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を氷冷下で加えて、更に１時間撹拌後、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出して、抽出液を無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：１）にて精製すると、Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−ヨードニコチン酸アミドが得られた（１５．４ｇ、９２％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５６６（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ１８Ｈ１４ＣｌＦ６Ｎ２Ｏ２として
計算値：５６５．９６９３
実測値：５６５．９７３１
＜参考例３＞
2003050123.tif 000055
Ｎ−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−ヨードニコチン酸アミド（６．８６ｇ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶かして、氷冷下で水素化ナトリウム（５８１ｍｇ、６０％オイル懸濁）を加えて３０分撹拌後、室温まで昇温して１時間撹拌した。反応液に氷冷下で水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）にて精製すると、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−ヨード−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（２．６９ｇ、４２％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５３０（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ１８Ｈ１３Ｆ６ＩＮ２Ｏ２として
計算値：５２９．９９２６
実測値：５２９．９９０７
＜参考例４＞
2003050123.tif 000056
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−ヨード−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（１．００ｇ）にフェニルボロン酸（４１７ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３２ｍｇ）、トルエン（１０ｍＬ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えてアルゴン気流下で７時間加熱撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をイソプロパノールから再結晶すると、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−オキソ−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（７２９ｍｇ、８０％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２４Ｈ１８Ｆ６Ｎ２Ｏ２として計算値：４８０．１２７２
実測値：４８０．１２８６
＜参考例５＞
2003050123.tif 000057
参考例４と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−ヨード−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（３００ｍｇ）及び４−クロロフェニルボロン酸（１６０ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（２９２ｍｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５１４（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＦ６Ｎ２Ｏ２として
計算値：５１４．０８８３
実測値：５１４．０８７８
＜参考例６＞
2003050123.tif 000058
参考例４と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−ヨード−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（３００ｍｇ）及び４−フルオロフェニルボロン酸（１４３ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（２８４ｍｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４９８（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２４Ｈ１７Ｆ７Ｎ２Ｏ２として計算値：４９８．１１７８
実測値：４９８．１１６８
＜参考例７＞
2003050123.tif 000059
参考例４と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−ヨード−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（３００ｍｇ）及び２−フルオロフェニルボロン酸（１４３ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−フルオロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（２１８ｍｇ、７７％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４９８（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２４Ｈ１７Ｆ７Ｎ２Ｏ２として計算値：４９８．１１７８
実測値：４９８．１１６８
＜参考例８＞
2003050123.tif 000060
参考例４と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−ヨード−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（３００ｍｇ）及び２−クロロフェニルボロン酸（１３３ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−クロロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（２５４ｍｇ、８７％）。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＦ６Ｎ２Ｏ２として
計算値：５１５．０９６１
実測値：５１５．０９３２
＜参考例９＞
2003050123.tif 000061
参考例４と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−ヨード−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（３００ｍｇ）及び２−メチルフェニルボロン酸（１１６ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（２７８ｍｇ、９９％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４９４（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２５Ｈ２０Ｆ６Ｎ２Ｏ２として計算値：４９４．１４２９
実測値：４９４．１４４１
＜参考例１０＞
2003050123.tif 000062
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−オキソ−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（７２９ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解した後、３−クロロ過安息香酸（５２４ｍｇ）を加えて室温で２４時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝５：１）にて精製すると、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−オキソ−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン  １０−オキシドが得られた（４１１ｍｇ、５４％）。ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：Ｃ２４Ｈ１９Ｆ６Ｎ２Ｏ３として
計算値：４９７．１３００
実測値：４９７．１２９１
＜参考例１１＞
2003050123.tif 000063
参考例１０と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（２９０ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン  １０−オキシドが得られた（１１２ｍｇ、３７％）。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：５３１（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＦ６Ｎ２Ｏ３として
計算値：５３１．０９１０
実測値：５３１．０８９２
＜参考例１２＞
2003050123.tif 000064
参考例１０と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（２７２ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン  １０−オキシドが得られた（１１９ｍｇ、４２％）。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：Ｃ２４Ｈ１８Ｆ７Ｎ２Ｏ３として
計算値：５１５．１２０６
実測値：５１５．１２３０
＜参考例１３＞
2003050123.tif 000065
参考例１０と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−フルオロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（２３８ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−フルオロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン  １０−オキシドが得られた（１７８ｍｇ、７２％）。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：Ｃ２４Ｈ１８Ｆ７Ｎ２Ｏ３として
計算値：５１５．１２０６
実測値：５１５．１１８９
＜参考例１４＞
2003050123.tif 000066
参考例１０と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−クロロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（２５０ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−クロロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン  １０−オキシドが得られた（２０７ｍｇ、８０％）。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：５３１（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：Ｃ２４Ｈ１８ＣｌＦ６Ｎ２Ｏ３として
計算値：５３１．０９１０
実測値：５３１．０８７７
＜参考例１５＞
2003050123.tif 000067
参考例１０と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン（２７０ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン  １０−オキシドが得られた（２３１ｍｇ、８３％）。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：５１１（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：Ｃ２５Ｈ２１Ｆ６Ｎ２Ｏ３として
計算値：５１１．１４５６
実測値：５１１．１４６９
＜参考例１６＞
2003050123.tif 000068
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−オキソ−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン  １０−オキシド（４００ｍｇ）をオキシ塩化リン（１．５ｍＬ）に加えて１時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣に酢酸エチルを加えて結晶化させると、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロロ−６−オキソ−７−フェニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（４４０ｍｇ、９９％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５１４（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＦ６Ｎ２Ｏ２として
計算値：５１４．０８８３
実測値：５１４．０８６５
＜参考例１７＞
2003050123.tif 000069
参考例１６と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−クロロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン  １０−オキシド（１０７ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロロ−７−（４−クロロフェニル）−６−オキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（１１１ｍｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５４８（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２４Ｈ１６Ｃｌ２Ｆ６Ｎ２Ｏ２として
計算値：５４８．０４９３
実測値：５４８．０５０８
＜参考例１８＞
2003050123.tif 000070
参考例１６と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン  １０−オキシド（１１４ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロロ−７−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（１１８ｍｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５３２（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２４Ｈ１６ＣｌＦ７Ｎ２Ｏ２として
計算値：５３２．０７９８
実測値：５３２．０８０１
＜参考例１９＞
2003050123.tif 000071
参考例１６と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−フルオロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン  １０−オキシド（１７０ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロロ−７−（２−フルオロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（１７６ｍｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５３２（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２４Ｈ１６ＣｌＦ７Ｎ２Ｏ２として
計算値：５３２．０７８９
実測値：５３２．０８２４
＜参考例２０＞
2003050123.tif 000072
参考例１６と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−クロロフェニル）−６−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン  １０−オキシド（１９６ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロロ−７−（２−クロロフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（２０３ｍｇ、１００％）。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：５４９（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：Ｃ２４Ｈ１７Ｃｌ２Ｆ６Ｎ２Ｏ２として
計算値：５４９．０５７１
実測値：５４９．０６０５
＜参考例２１＞
2003050123.tif 000073
参考例１６と同様の方法により、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシン  １０−オキシド（２２０ｍｇ）から、５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−９−クロロ−７−（２−メチルフェニル）−６−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，５］オキサゾシンが得られた（２２８ｍｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５２８（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２５Ｈ１９ＣｌＦ６Ｎ２Ｏ２として
計算値：５２８．１０３９
実測値：５２８．１０６３
＜参考例２２＞
2003050123.tif 000074
参考例４と同様の方法により、２−クロロ−４−ヨードニコチン酸（参考例１の化合物；５．６７ｇ）及び２−メチルフェニルボロン酸（３．００ｇ）から、２−クロロ−４−（２−メチルフェニル）ニコチン酸が得られた（４．４４ｇ、９０％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２４７（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＮＯ２として計算値：２４７．０４００
実測値：２４７．０４１０
＜参考例２３＞
2003050123.tif 000075
塩化チオニル（２．０ｍＬ）に２−クロロ−４−（２−メチルフェニル）ニコチン酸（参考例２２の化合物；６７０ｍｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２滴）を加えて１時間加熱還流した。反応液を減圧留去して無色残渣を得た。
３−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ）プロパノール（特開平９−２６３５８５号公報に記載の方法により調整した；８１８ｍｇ）及びトリエチルアミン（１．９ｍＬ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶かし、上記黄色残渣のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を氷冷下で加えて、更に１時間撹拌後、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈して、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、２０％クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、氷冷下でカリウム−ｔ−ブトキシド（３６５ｍｇ）を加えて１時間撹拌後、室温で更に１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水及び飽和食塩水で順次洗浄して無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：１）にて精製すると、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−（２−メチルフェニル）−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピンが得られた（５９０ｍｇ、４５％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４８０（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２４Ｈ１８Ｆ６Ｎ２Ｏ２として計算値：４８０．１２７２
実測値：４８０．１２９３
＜参考例２４＞
2003050123.tif 000076
参考例１０と同様の方法により、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−（２−メチルフェニル）−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（参考例２３の化合物；５３０ｍｇ）から、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−（２−メチルフェニル）−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  １０−オキシドが得られた（３３３ｍｇ、６１％）。
ＭＳ（ＦＡＢ＋）ｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ＋）：Ｃ２４Ｈ１９Ｆ６Ｎ２Ｏ３として
計算値：４９７．１３００
実測値：４９７．１３１１
＜参考例２５＞
2003050123.tif 000077
参考例１６と同様の方法により、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−６−（２−メチルフェニル）−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  １０−オキシド（参考例２４の化合物；３１０ｍｇ）から、４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８−クロロ−６−（２−メチルフェニル）−５−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン  １０−オキシドが得られた（３２０ｍｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：５１４（Ｍ＋）
ＨＲＭＳ（ＥＩ）：Ｃ２４Ｈ１７ＣｌＦ６Ｎ２Ｏ２として
計算値：５１４．０８８３
実測値：５１４．０８４０
次に本発明化合物について、有用性を裏付ける成績を試験例によって示す。
＜試験例＞
（１）ＮＫ１受容体拮抗試験
Ｓ．Ｄｉｏｎらの方法（「ライフサイエンス（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」４１巻、２２６９頁（１９８７年））を一部改変して用いた。
モルモットを打撲後、頸動脈より脱血し回腸を摘出した。摘出した回腸は、マグヌス管内に１ｇの負荷をかけて懸垂した。標本の反応は等張性に記録した。栄養液は、Ｔｙｒｏｄｅ液を用い、Ｏ２９５％、ＣＯ２５％の混合ガスを通気、液温は３２℃とした。実験は、モルモット回腸をマグヌス管内に懸垂後、２０分間平衡化した後開始した。被検化合物非存在下のサブスタンスＰの濃度反応曲線をコントロールとした。被検化合物のＮＫ１受容体拮抗作用は、少なくとも３濃度の被検化合物を１０分間前処置し、その後累積的に適用したサブスタンスＰの濃度反応曲線より求めた。Ｋｂ値は、Ｓｃｈｉｌｄの方法（「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」１４巻、４８頁（１９５９年））により求め、その結果を表１に記した。
Ｔｙｒｏｄｅ液の組成は以下の通りとした。ＮａＣｌ；１３６．９，ＫＣｌ；２．７，ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ；２．５，ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ；１．０，ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ；０．４，ＮａＨＣＯ３；１１．９，ｇｌｕｃｏｓｅ；１１．１（ｍｍｏｌ／Ｌ）
2003050123.tif 000078
表１より、本発明化合物（１）又はその塩が、優れたＮＫ１受容体拮抗作用を示すことが分かる。
（２）モルモットシストメトリー試験
ＪＳ．Ｐｅｔｅｒｓｏｎらの方法（「ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・メソッズ（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ）」２１巻、２３１頁（１９８９年））を一部改変して用いた。
モルモットをハロタン麻酔下、第１０胸髄を切断した。その後、両側輸尿管を結紮し腎臓側を切断した。膀胱丁部にポリエチレンカテーテルを挿入し、生理食塩液注入路及び膀胱内圧測定路とした。モルモットをボールマンケージに拘束し２時間以上放置した。その後、膀胱カテーテルより室温の生理食塩液を６ｍＬ／ｈｒの流速で膀胱内に注入しシストメトリーを施行した。有効膀胱容量が安定した後、被検化合物を頸静脈より静脈内投与した。有効膀胱容量は排尿から排尿までの間に注入した生理食塩液の容量とし、被検化合物の効果は被検化合物投与前３０分の膀胱容量平均値と投与後３０分毎の膀胱容量平均値より増加率を求め、その結果を表２に記した。
2003050123.tif 000079
表２より、本発明化合物（１）又はその塩が、効力および最大効果においてＴＡＫ−６３７よりも優れた有効膀胱容量増加作用を示すことが分かる。
産業上の利用可能性
本発明は新規な縮合二環式ピリジン誘導体又はその塩に、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有することを見出したものである。
中でも特に本発明化合物はＮＫ１受容体拮抗作用を有するものであることが明らかとなった。更に、本発明化合物は、上記の試験例によつて従来化合物より優れた有用性があることが確認された。
すなわち脊髄切断モルモットを用いたシストメトリーによる有効膀胱容量増加作用の測定によって、タキキニン介在性疾患の一つである排尿障害に対する効果を確認したところ、公知の化合物ＴＡＫ−６３７と比較して、本発明化合物はより優れた薬理的効果を示ものであることが確認された。すなわち、本発明化合物はより少ない投与量で、従来の化合物ＴＡＫ−６３７と同程度の薬理効果を示し、また同一投与量で比較すると従来の化合物ＴＡＫ−６３７より優れた薬理効果を示し、且つ最大効果においてＴＡＫ−６３７より優れている。
さらにまた、本発明化合物及びその塩は、毒性も低く安全である。従って、本発明化合物及びその塩は、タキキニン受容体拮抗剤及び排尿障害治療剤等として高い有用性を有するものである。
【国際調査報告】
2003050123.tif 000086
2003050123.tif 000087