(57)【要約】下記式（Ｉ）2003082854.tif 000044（式中、Ｒ１、Ｒ２は置換基を有していてもよいアルキル基等を、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６はアルキル基、アルコキシ基、水素原子等を、Ｒ４は置換基を有していてもよいアルキル基等を、Ａはベンゼン環等を、Ｂは酸素原子等を示し、ｎは０〜２の整数を示す。）で表される１−Ｎ−アミノベンズイミダゾール誘導体又はその塩、及びこれを含有する医薬を提供する。本発明化合物（Ｉ）は、ＣＹＰ２Ｃ１９活性の個体差に基づく治療効果の個体差が少ないため、いずれの患者においても同量の投薬量で適切な治療効果が得られるとともに、ＣＹＰ１Ａファミリー誘導による相互作用及び癌の誘発の危険性が低いことから、安全かつ確実に治療効果の得られる消化性潰瘍治療薬として有用である。
2003082854.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）
2003082854.tif 000043
（式中、Ｒ１はハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基若しくはアルキルアミノ基から選ばれる同一若しくは異なる１若しくは２以上の置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ホルミル基、フェニル基又は水素原子を示し；
Ｒ２はヒドロキシ基若しくはアルコキシカルボニル基が置換していてもよいアルキル基、ハロゲン原子が置換していてもよいアシル基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又は水素原子を示し；
Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なってアルキル基、アルコキシ基又は水素原子を示し；
Ｒ４はハロゲン原子、ヒドロキシ基、１乃至８個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、１乃至８個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、フリル基若しくはモルホリノ基から選ばれる同一若しくは異なる１若しくは２以上の置換基を有していてもよいアルキル基又はゲラニル基を示し；
Ａはベンゼン環、ピリジン環又はチオフェン環を示し；
Ｂは酸素原子又は硫黄原子を示し；
ｎは０〜２の整数を示す。）で表される１−Ｎ−アミノベンズイミダゾール誘導体又はその塩。
【請求項２】
式（Ｉ）中、Ｒ１が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基若しくはＣ１−６アルキルアミノ基から選ばれる同一若しくは異なる１若しくは２以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ホルミル基、フェニル基又は水素原子であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基若しくはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基が置換していてもよいＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子が置換していてもよいＣ２−６アシル基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基又は水素原子であり；
Ｒ３、Ｒ５及びＲ６が、同一又は異なってＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は水素原子であり；
Ｒ４が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、１乃至８個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、１乃至８個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、フリル基若しくはモルホリノ基から選ばれる同一若しくは異なる１若しくは２以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基又はゲラニル基であり；
Ａが、ベンゼン環、ピリジン環又はチオフェン環であり；
Ｂが、酸素原子又は硫黄原子であり；
ｎは０〜２の整数である請求項１記載の１−Ｎ−アミノベンズイミダゾール誘導体又はその塩。
【請求項３】
式（Ｉ）中、Ｒ１が、無置換のＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子が３個置換しているＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、フェニル基若しくはヒドロキシフェニル基が１個置換しているＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基が１個置換しているＣ１−６アルキル基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を１個有するＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アリル基、フェニル基であり；
Ｒ２が、ヒドロキシ基若しくはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基が１個置換するＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子が２個置換するＣ２−６アシル基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基又は水素原子であり；
Ｒ３、Ｒ５及びＲ６が、同一又は異なってＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は水素原子であり；
Ｒ４が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、１乃至８個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、１乃至８個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、フリル基若しくはモルホリノ基から選ばれる同一若しくは異なる１若しくは２以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基又はゲラニル基であり；
Ａがベンゼン環であり；
Ｂが酸素原子であり；
ｎが１である請求項１記載の１−Ｎ−アミノベンズイミダゾール誘導体又はその塩。
【請求項４】
式（Ｉ）中、Ｒ１がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ヘキシル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−フェネチル基、ベンジル基、アリル基、ｐ−ヒドロキシベンジル基、２−ヒドロキシ−２−フェネチル基、２−ジメチルアミノエチル基、メトキシカルボニルメチル基、フェニル基であり；
Ｒ２がメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、メトキシカルボニルメチル基、カルボキシ基、ヒドロキシメチル基又は水素原子であり；
Ｒ３がメチル基、メトキシ基又は水素原子であり；
Ｒ４がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ヘキシル基、オクチル基、２−メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４，４，４−トリフルオロブチル基、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル基、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル基、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル基、２−ヒドロキシエチル基、ゲラニル基であり；
Ｒ５がメチル基又は水素原子であり；
Ｒ６が水素原子であり；
Ａがベンゼン環であり；
Ｂが酸素原子であり；
ｎが１である請求項１記載の１−Ｎ−アミノベンズイミダゾール誘導体又はその塩。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物を含有する医薬。
【請求項６】
消化性潰瘍治療薬である請求項５記載の医薬。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物の、医薬製造のための使用。
【請求項９】
医薬が、消化性潰瘍治療薬である請求項８記載の使用。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする消化性潰瘍の処置方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、治療効果の個体差がなく、かつ安全性の高い消化性潰瘍治療薬又はヘリコバクター・ピロリ除菌療法での酸分泌抑制剤として有用な１−Ｎ−アミノベンズイミダゾール誘導体に関する。
背景技術
プロトンポンプ（Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ）阻害剤は、消化性潰瘍の最大の原因である胃酸の分泌を強力に抑制することから、消化性潰瘍治療薬として広く用いられている。そのようなプロトンポンプ阻害剤（以下、「既存のプロトンポンプ阻害剤」という。）としては、オメプラゾール、エソメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール等が知られている（特開昭５４−１４１７８３号、国際特許公開ＷＯ９４／２７９８８号、特開昭６１−５０９７８号、同６４−６２７０号、同６１−２２０７９号）。
近年、薬物動態の解析から、既存のプロトンポンプ暗害剤は、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）の一分子種であるＣＹＰ２Ｃ１９により主に代謝されることが知られるに至った（Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．，１９９６，Ｖｏｌ．３１，ｐ９−２８、米国特許第５８７７１９２号、Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，２００１，Ｖｏｌ．１５，ｐ７９３−８０３）。また、既存のプロトンポンプ阻害剤の多くは、チトクロームＰ４５０の他の分子種であるＣＹＰ１Ａ２ファミリーを誘導することも知られている（Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ，１９９７，Ｖｏｌ．２７，Ｎｏ．１，ｐ１−９）。
ヒトにおいては、ＣＹＰ２Ｃ１９には遺伝子多型があることが知られ、遺伝的にその活性が欠損しているプアメタボライザーと、活性を有するエクステンシブメタボライザーが存在するため、ＣＹＰ２Ｃ１９により代謝を受ける既存のプロトンポンプ阻害剤の常用量を服用した際には、プアメタボライザーにおいて示される有効性がエクステンシブメタボライザーにおいては十分に示されない場合があることが知られている（Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，１９９８，Ｖｏｌ．１２９，１０２７−１０３０、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００１，Ｖｏｌ．１２０，Ｓｕｐｐｌ．１．，Ａ−４３２，（＃２２０３）、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００１，Ｖｏｌ．１２０，Ｓｕｐｐｌ．１．，Ａ−４３５，（＃２２１９））。従って、これらの薬剤のプアメタボライザーにおいて示される有効性を十分に発揮させるためには、エクステンシブメタボライザーに対してはより高い用量を服用させる必要があると考えられる。しかしながら、このような多量の投与はプアメタボライザーにおいては必要ではなく、副作用の発現率を高めることになる。
このような理由から、既存のプロトンポンプ阻害剤を服用する場合には、服用する人のＣＹＰ２Ｃ１９遺伝子型の判別を行い、それに基づき各人に応じた、薬剤が有効に作用する投与量を設定することが有用であると考えられている（Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１９９９，Ｖｏｌ．１３，ｐ４５３−４５８）。
また、先に挙げたように既存のプロトンポンプ阻害剤には、ＣＹＰ１Ａファミリーの酵素誘導を起こすものがある。これらが誘導された場合には、これらの酵素によって代謝されるテオフィリンやカフェイン等の薬剤の薬理活性が早い段階で消失してしまい、目的とする治療効果が得られないという薬物相互作用が生じる恐れがある（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９５，Ｖｏｌ．４８，ｐ３９１−３９５）。
また、いくつかの発癌前駆物質は体内に摂取された後にＣＹＰ１Ａサブファミリーによって代謝されることにより活性化して発癌性を有するようになることが知られている。従って、ＣＹＰ１Ａファミリーを誘導するプロトンポンプ阻害剤を投与することによりＣＹＰ１Ａファミリーが誘導された場合には、これらの発癌前駆物質の活性化が増大し、癌発生が増加する危険性も考えられている（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１９９０，Ｖｏｌ．９９，ｐ７３７−７４７）。
これらの要因から、ＣＹＰ２Ｃ１９の酵素活性に影響されることなく、どの人も同量の投薬量で適切な治療効果を享受でき、またＣＹＰ１Ａファミリーを誘導しないためこれらの酵素活性の増加に起因する薬物相互作用及び癌の誘発の危険性が低いプロトンポンプ阻害剤が望まれている。
発明の開示
そこで本発明者は、数多くの化合物を合成し、それらのプロトンポンプ阻害作用、ＣＹＰ２Ｃ１９活性阻害能及びＣＹＰ１Ａ２誘導能のすべてを指標とする総合的なスクリーニングを新たに考案し実施したところ、イミダゾール環の１位にアミノ基が置換した新しい構造を有する１−Ｎ−アミノイミダゾール誘導体又はその塩が、優れたプロトンポンプ阻害作用を有し、ＣＹＰ２Ｃ１９による代謝が低く、かつＣＹＰ１Ａ２誘導能が低いことから、治療効果の個体差が少なく、かつ安全性の高い消化性潰瘍治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、次の式（Ｉ）
2003082854.tif 000003
（式中、Ｒ１はハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基若しくはアルキルアミノ基から選ばれる同一若しくは異なる１若しくは２以上の置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ホルミル基、フェニル基又は水素原子を示し；
Ｒ２はヒドロキシ基若しくはアルコキシカルボニル基が置換していてもよいアルキル基、ハロゲン原子が置換していてもよいアシル基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又は水素原子を示し；
Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なってアルキル基、アルコキシ基又は水素原子を示し；
Ｒ４はハロゲン原子、ヒドロキシ基、１乃至８個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、１乃至８個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基、フリル基若しくはモルホリノ基から選ばれる同一若しくは異なる１若しくは２以上の置換基を有していてもよいアルキル基又はゲラニル基を示し；
Ａはベンゼン環、ピリジン環又はチオフェン環を示し；
Ｂは酸素原子又は硫黄原子を示し；
ｎは０〜２の整数を示す。）で表される１−Ｎ−アミノベンズイミダゾール誘導体又はその塩を提供するものである。
また、本発明は上記式（Ｉ）で表される１−Ｎ−アミノベンズイミダゾール誘導体又はその塩を含有する医薬を提供するものである。
また、本発明は上記式（Ｉ）で表される１−Ｎ−アミノベンズイミダゾール誘導体又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は上記式（Ｉ）で表される１−Ｎ−アミノベンズイミダゾール誘導体又はその塩の、医薬製造のための使用を提供するものである。
また、本発明は上記式（Ｉ）で表される１−Ｎ−アミノベンズイミダゾール誘導体又はその塩の有効量を投与することを特徴とする消化性潰瘍の処置方法を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明において、アルキル基、アルコキシ基等は、炭素数１〜６の直鎖、分枝状又は環状のものが好ましい。またアルケニル基、アシル基等は炭素数２〜６の直鎖、分枝状又は環状のものが好ましい。
「アルキル基」としては、炭素数１〜６の直鎖、分枝状又は環状のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、イソヘキシル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−メチル−１−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。このうち、より好ましいアルキル基は炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルキル基である。
「アルコキシ基」としては、炭素数１〜６の直鎖、分枝状又は環状のアルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、シクロブトキシ基、ペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２−メチルブトキシ基、イソペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基、シクロペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１−メチル−１−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，２，２−トリメチルプロポキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。このうち、より好ましいアルコキシ基は炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルコキシ基である。
「アルケニル基」としては、二重結合を１乃至３個有する、炭素数２〜６の直鎖、分枝状又は環状のアルケニル基、例えばビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、イソブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、シクロペンテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、シクロヘキセニル基、１，３−ブタジエニル基等が挙げられる。このうち、より好ましいアルケニル基は、二重結合を１個有する、炭素数２〜４のアルケニル基である。
「アシル基」としては、炭素数２〜６のアシル基、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。このうち、より好ましいアシル基は総炭素数２〜５のアルキルカルボニル基である。
「アルコキシカルボニル基」としては、前記Ｃ１−６アルコキシ基にカルボニル基が結合してなる基が好ましく、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、シクロプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、シクロブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、１−メチルブトキシカルボニル基、２−メチルブトキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニル基、１，２−ジメチルプロポキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、１−エチルプロポキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、１−メチルペンチルオキシカルボニル基、２−メチルペンチルオキシカルボニル基、３−メチルペンチルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基、１−エチルブトキシカルボニル基、２−エチルブトキシカルボニル基、１，１−ジメチルブトキシカルボニル基、１，２−ジメチルブトキシカルボニル基、１，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２，２−ジメチルブトキシカルボニル基、２，３−ジメチルブトキシカルボニル基、３，３−ジメチルブトキシカルボニル基、１−メチル−１−エチルプロポキシカルボニル基、１−エチル−２−メチルプロポキシカルボニル基、１，１，２−トリメチルプロポキシカルボニル基、１，２，２−トリメチルプロポキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。このうち、より好ましいアルコキシカルボニル基は総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基である。
「アルキルアミノ基」としては、アミノ基の水素原子１又は２個が前記Ｃ１−６アルキル基に置換されてなる基が好ましく、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジシクロプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジシクロペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、ジシクロヘキシルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基、メチルブチルアミノ基、メチルイソブチルアミノ基、メチルペンチルアミノ基、メチルヘキシルアミノ基、エチルプロピルアミノ基、エチルイソプロピルアミノ基、エチルブチルアミノ基、エチルイソブチルアミノ基、エチルペンチルアミノ基、エチルヘキシルアミノ基、プロピルイソプロピルアミノ基、プロピルブチルアミノ基、プロピルイソブチルアミノ基、プロピルペンチルアミノ基、プロピルヘキシルアミノ基、イソプロピルブチルアミノ基、イソプロピルイソブチルアミノ基、イソプロピルペンチルアミノ基、イソプロピルヘキシルアミノ基、ブチルイソブチルアミノ基、ブチルペンチルアミノ基、ブチルヘキシルアミノ基、イソブチルペンチルアミノ基、イソブチルヘキシルアミノ基、ペンチルヘキシルアミノ基等が挙げられる。このうち、より好ましいアルキルアミノ基は炭素数１〜４のモノアルキルアミノ基である。
本発明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味し、このうち、より好ましいハロゲン原子はフッ素原子である。
また、「ヒドロキシフェニル基」とは、フェニル基にヒドロキシ基が１個置換してなる基を意味し、例えばｏ−ヒドロキシフェニル基（２−ヒドロキシフェニル基、６−ヒドロキシフェニル基）、ｍ−ヒドロキシフェニル基（３−ヒドロキシフェニル基、５−ヒドロキシフェニル基）、ｐ−ヒドロキシフェニル基（４−ヒドロキシフェニル基）が挙げられる。
本発明化合物（Ｉ）の塩としては、薬学的に許容できる塩であれば特に制限されないが、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、テトラフルオロホウ酸塩等の無機酸との酸付加塩、あるいは酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の有機酸との付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の金属塩等が挙げられる。
本発明の１−Ｎ−アミノベンズイミダゾール誘導体（Ｉ）においては、Ｒ１が、無置換のＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子が３個置換しているＣ１−６アルキル基、ヒドロキシ基、フェニル基若しくはヒドロキシフェニル基が１個置換しているＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基が１個置換しているＣ１−６アルキル基、ジＣ１−６アルキルアミノ基を１個有するＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アリル基、フェニル基であり；Ｒ２がヒドロキシ基若しくはＣ１−６アルコキシ−カルボニル基が１個置換するＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子が２個置換するＣ２−６アシル基、シアノ基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基又は水素原子であり；
Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なってＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は水素原子であり；Ｒ４が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、１乃至８個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、１乃至８個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、フリル基若しくはモルホリノ基から選ばれる同一若しくは異なる１若しくは２以上の置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基又はゲラニル基であり；Ａがベンゼン環であり；Ｂが酸素原子であり；ｎが１である化合物が好ましい。特に、Ｒ１がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ヘキシル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、５−ヒドロキシペンチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２−フェネチル基、ベンジル基、アリル基、ｐ−ヒドロキシベンジル基、２−ヒドロキシ−２−フェネチル基、２−ジメチルアミノエチル基、メトキシカルボニルメチル基、フェニル基であり；Ｒ２がメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、メトキシカルボニルメチル基、カルボキシ基、ヒドロキシメチル基又は水素原子であり；Ｒ３がメチル基、メトキシ基又は水素原子であり；Ｒ４がメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ヘキシル基、オクチル基、２−メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４，４，４−トリフルオロブチル基、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル基、２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）エチル基、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル基、２−ヒドロキシエチル基、ゲラニル基であり；Ｒ５がメチル基又は水素原子であり；Ｒ６が水素原子であり；Ａがベンゼン環であり；Ｂが酸素原子であり；ｎが１である化合物が好ましい。
本発明化合物には、立体異性体が存在し得るが、本発明にはその光学活性体、ラセミ体、ジアステレオマーのいずれも含まれる。また、本発明化合物には、水和物に代表される溶媒和物も含まれる。
本発明化合物は、例えば次に示す方法により製造することができる。
製造法１
2003082854.tif 000004
（式中、Ｒ７はベンジルオキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｒ８はハロゲン原子、ヒドロキシ基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、アミノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基若しくはアルキルアミノ基から選ばれる同一若しくは異なる１若しくは２以上の置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ホルミル基又はフェニル基を示し、ｍは１又は２の整数を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ及びＢは前記と同意義を示す。）
すなわち、ヒドラジン類（ＩＩ）の末端アミノ基にベンジルオキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を付加し（ＩＩＩ）としたのち、ニトロ基を還元し、次いで二硫化炭素と塩基の存在下、又は二硫化炭素と塩基と溶媒の複合体の存在下で反応させることにより、メルカプトイミダゾール類（ＩＶ）が得られる。反応に用いられる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられ、溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類が用いられる。また、二硫化炭素と塩基と溶媒の複合体としては、二硫化炭素、エタノール、水酸化カリウムからなる複合体（例えばポタシウムエチルキサンテート等）が挙げられる。反応は、室温〜還流温度で１〜２４時間撹拌することにより行うのが好ましい。
続いて、メルカプトイミダゾール類（ＩＶ）と２−クロロメチルピリジン類とを塩基の存在下に反応させることにより、イミダゾール環の１−Ｎ位にベンジルオキシカルボニルアミノ基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基を有する本発明化合物（Ｉａ）が得られる。反応に用いられる塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が用いられ、溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類又はこれらの含水アルコール類、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類が用いられる。反応は室温〜還流温度で１〜２４時間撹拌することにより行うのが好ましい。
本発明化合物（Ｉａ）は、還元的アルキル化反応により、（Ｉｄ）を経て別の本発明化合物（Ｉｃ）に導くことができる。反応は、（Ｉａ）のベンジルオキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基をエーテル類、アルコール類、含水アルコール類等の溶媒中で、塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸や、塩基を用いるか、接触還元反応を用いて脱保護し、（Ｉｄ）とした後、酸触媒の存在下に（Ｉｄ）をホルムアルデヒド、アセトアルデヒド等のアルデヒド類又はアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類と反応させ、さらに還元剤で還元することにより行われる。反応に用いられる溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトニトリル、又はそれらの含水溶媒が挙げられ、酸触媒としては塩酸等が、還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が用いられる。反応は０℃〜６０℃の範囲で行うことができる。
本発明化合物（Ｉａ）は、必要に応じて１−Ｎ位のアミノ基への置換反応を行い、続いてベンジルオキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護を行うことにより、本発明化合物（Ｉｃ）に導くことができる。置換反応としては、公知のアルキル化反応が挙げられ、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の塩基の存在下で対応するアルキルハライド類を反応させることにより行われる。反応は通常、室温〜６０℃の範囲で行われる。
さらに、本発明化合物（Ｉａ）は先に１−Ｎ位のアミノ基への置換反応を行って（Ｉｂ）とした後、ベンジルオキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の脱保護を行うことにより、本発明化合物（Ｉｃ）に導くこともできる。
上記で得られた本発明化合物（Ｉａ、Ｉｃ又はＩｄ）にさらに酸化反応を行うことにより、別の本発明化合物（Ｉｅ）に導くことができる。酸化反応は、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸等の有機過酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、クメンヒドロペルオキシド、ｔ−ブトキシペルオキシド、過酸化水素水等の過酸化アルコール、ＯＸＯＮＥ（デュポン社製）等を用いることができる。酸化反応は、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、酢酸エチル等の溶媒中あるいはこれらの混合溶媒中、０〜５０℃の温度で１０分〜２４時間撹拌することにより行うのが好ましい。
光学活性体の本発明化合物を得る場合は、Ｎ’，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、チタンテトライソプロポキシド、光学活性な酒石酸エステル類（所望の光学活性体を得るために適宜Ｌ−（＋）体又はＤ−（−）体を選択）を用いて過酸化アルコールによる酸化を行うことにより（シャープレス酸化）所望の光学活性体の本発明化合物が得られる。
製造法２
2003082854.tif 000005
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ及びＢは前記と同意義を示す。）
即ち、メルカプトイミダゾール体（Ｖ）と２−クロロメチルピリジン類とを塩基の存在下に反応させることにより、本発明化合物（Ｉｆ）が得られる。反応は前記メルカプトイミダゾール類（ＩＶ）と２−クロロメチルピリジン類との反応に準じて行う。また、（Ｉｆ）はＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−シアノフェニル）オキサジリジンと反応させ、次いで常法の加溶媒分解を行うことにより、イミダゾール環の１−Ｎ位にアミノ基を有する本発明化合物（Ｉｄ）に導くことができる。反応は、公知の方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５８，４７９１（１９９３）又はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，３６，１４３９（１９９５））に準じて行う。
上記で得られた本発明化合物（Ｉｄ）はさらに酸化反応を行うことにより、別の本発明化合物（Ｉｅ）に導くことができる。酸化反応は前記と同様にして行われる。光学活性体の本発明化合物を得る場合も前記と同様の操作を行う。
上記（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）又はそれらの光学活性体として得られた本発明化合物は、常法に従い、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、テトラフルオロホウ酸等の無機酸や、酢酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸や、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリを用いて所望の塩とすることができる。
本発明化合物（Ｉ）は、優れたプロトンポンプ阻害作用及び胃酸分泌抑制作用を有するとともに、ヒトＣＹＰ２Ｃ１９による代謝が低く、かつＣＹＰ１Ａ２誘導能が低いという特性を有する。従って、本発明化合物（Ｉ）は、ＣＹＰ２Ｃ１９活性の個体差に基づく治療効果の個体差が少ないため、いずれの患者においても同量の投薬量で適切な治療効果が得られるとともに、ＣＹＰ１Ａファミリー誘導による薬物相互作用及び癌誘発の危険性が低いことから、安全かつ確実に治療効果の得られる消化性潰瘍治療薬として有用である。
また、本発明化合物（Ｉ）はヘリコバクター・ピロリ除菌療法での酸分泌抑制剤としても有用である。
本発明化合物（Ｉ）を消化性潰瘍治療薬として投与する場合、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経口的に投与してもよいし、また坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤として非経口的に投与してもよい。投与量は症状の程度、年令、潰瘍の種類などにより異なるが、通常１日当たり約０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇを１日１〜数回に分けて投与する。
製剤化にあたっては通常の製剤担体を用い、常法により製造することができる。
すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドンなどが、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハツカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。これらの経口用固形製剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、メタクリレートコポリマーなどの被覆用基剤を用いて腸溶性製剤とすることができる。また、これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。
注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
実施例
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
参考例１
１−アミノ−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ］ベンズイミダゾールの合成
2003082854.tif 000006
工程１
１，２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジノ）ニトロベンゼンの合成
２−ニトロフェニルヒドラジン１５ｇを１，４−ジオキサン１５０ｍｌに溶解し、氷冷下    ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート７．８ｇ、水５０ｍｌ及び炭酸カリウム１７．６ｇを加え３０分間撹拌し、次いで室温で１２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、標記化合物１９．９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｂｓ），６．８４−７．５５（３Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ），８．９２（１Ｈ，ｓ）
工程２
１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−メルカプトベンズイミダゾールの合成
１，２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジノ）ニトロベンゼン２５ｇをエタノール２００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素２．５ｇを加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。この液をセライトで濾過した後、減圧濃縮した。濃縮物を、エタノール１５０ｍｌ、水８０ｍｌ、二硫化炭素４０ｍｌ及び水酸化カリウム６．８ｇを混合し室温で３０分間撹拌して得た混合液に加え、３時間加熱還流した。反応液に酢酸を加えｐＨ４に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をイソプロピルエーテルから再結晶して、標記化合物２３．５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（９Ｈ，ｓ），７．１５−７．２６（５Ｈ，ｍ），９．７２（１Ｈ，ｂｓ）
工程３
１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ］ベンズイミダゾールの合成
１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−メルカプトベンズイミダゾール７５．６ｇをエタノール７００ｍｌに懸濁し、２−クロロメチル−３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン塩酸塩７８．７ｇ、水酸化ナトリウム２４．０ｇを加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をイソプロピルエーテルで洗浄し乾燥して、標記化合物１１７．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｂｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ），４．６９（２Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ），７．１９−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．５６−７．５９（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｂｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ）
融点：１５３−１５５℃
工程４
１−アミノ−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ］ベンズイミダゾールの合成
１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ］ベンズイミダゾール１０８．６ｇに４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液７００ｍｌを加え、６０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で１．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を飽和重曹水中に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた結晶をイソプロピルエーテルで洗浄し乾燥して、標記化合物６８．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｑ），４．７４（２Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄ），７．１７−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．６３−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ）
融点：１３４−１３５℃
以下、参考例１の工程３において２−クロロメチル−３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン塩酸塩の代わりに対応するクロル化合物を用いて同様の操作を行い、次いで工程４の操作を行うことにより、表１に示す参考例２〜３８の化合物を得た。
2003082854.tif 000007
物理化学的データ
参考例２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２９（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ），７．１７−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．６８（１Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３２８９，３１３５，１５７２，１４３５，１２９８，１２７１，１０９２；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３０１；融点：１７９−１８２℃
参考例３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１２（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．６１−７．６６（１Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｓ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３１１９，１５９９，１４３５，１３１７，１１５５，１０３９；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３０１；融点：１５３−１５５℃
参考例４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１７（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．６０−７．６６（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３４６，１６０１，１２６９，１１６１，１０７２；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３６９；融点：１８３−１８４℃
参考例５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２４（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．７３（４Ｈ，ｓ），７．２０−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．６４−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３２７３，１５９１，１４３９，１２６５，１０７２；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３１５；融点：１１６−１１８℃
参考例６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４８（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ），６．８８（１Ｈ，ｄ），７．１８−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．６３−７．６６（１Ｈ，ｍ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３１９１，１６０１，１４４１，１３３８，１１５３，１０５９；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３０１；融点：９６−９８℃
参考例７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．５０（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ），６．９６（１Ｈ，ｄ），７．２１−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．６１−７．６７（１Ｈ，ｍ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３２３，１６０３，１４３５，１２９０，１１７０；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３６９；融点：１２０−１２２℃
参考例８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７８（３Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ），７．０６（１Ｈ，ｄ），７．１８−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．６３−７．６６（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３１０７，１５９３，１３１７，１０３２；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：２８７；融点：１１１−１１２℃
参考例９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．３０（２Ｈ，ｑ），４．６４（２Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ），７．１７（１Ｈ，ｄ），７．２１−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．６６（１Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３３３，１５９９，１４３９，１２９２，１１８４，１０８４；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３５５；融点：１１８−１２０℃
参考例１０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（３Ｈ，ｔ），２．２９（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｑ），４．７５（４Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ），７．１７−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．６３−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１５７６，１４３３，１３９２，１３０２，１２７３，１０８０；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３１５；融点：１３２−１３３℃
参考例１１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（３Ｈ，ｔ），１．８１−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｔ），４．７４（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ），７．１８−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．６４−７．６８（１Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１５８５，１４８９，１３８５，１２９８，１２６９，１０８４；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３２９；融点：１００−１０１℃
参考例１２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６（６Ｈ，ｄ），２．２６（３Ｈ，ｓ），４．５６−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ），７．１９−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．６３−７．６８（１Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１５７６，１４４２，１３８７，１２９８，１２７１，１１１５；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３２９；融点：１１７−１１９℃
参考例１３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９９（３Ｈ，ｔ），１．４４−１．８６（４Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｔ），４．７４（４Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ），７．１８−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．６３−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１５７６，１４６０，１４３５，１２９６，１２７８，１０８６；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３４３；融点：１０２−１０３℃
参考例１４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０４（６Ｈ，ｄ），２．０６−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．７６（２Ｈ，ｄ），４．７４（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ），７．１８−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．６８（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１５８０，１４３７，１３８５，１２９８，１２７１，１０９１；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３４３；融点：１１４−１１６℃
参考例１５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ），１．３１−１．４７（６Ｈ，ｍ），１．７６−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｔ），４．７４（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ），７．１８−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．６３−７．６８（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１５７８，１４３３，１３８１，１２９４，１２７３，１０８６；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３７１；融点：９８−１００℃
参考例１６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ），１．２６−１．４７（１０Ｈ，ｍ），１．７６−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｔ），４．７４（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ），７．１８−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．６４−７．６８（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１５７８，１４６４，１４３３，１３１１，１２７５，１０８８；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３９９；融点：９７−９８℃
参考例１７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｔ），６．０１（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ），７．５１（１Ｈ，ｄ），８．３３（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３４１，１５７８，１２９８；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：４６９；融点：１２０−１２１℃
参考例１８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．３７−４．４７（２Ｈ，ｍ），４．６６（４Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ），７．１９−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．５９−７．６５（１Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３２５，１５７４，１４３９，１３０６，１２３８，１１２０；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：４５５；融点：９２−９３℃
参考例１９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６１（３Ｈ，ｔ），１．６７（３Ｈ，ｓ），１．７３（３Ｈ，ｓ），２．０６−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｄ），４．７４（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），５．０６−５．０８（１Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｄｄ），６．６７（１Ｈ，ｄ），７．１８−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．６３−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１５７９，１４４４，１３９６，１２９８，１２７３，１０８８；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：４２３；融点：８４−８５℃
参考例２０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０３−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｔ），４．１０（２Ｈ，ｔ），４．７５（４Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ），７．２０−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．６４−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３５８
参考例２１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２６（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｔ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．８２−４．９２（１Ｈ，ｍ），５．９８（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ），７．１２−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．５２（２Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄ）
参考例２２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｑ），４．０１−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ），７．２１−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．６４−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４２８
光学活性体：（＋）体の［α］Ｄ＝＋８２（ｃ＝０．３３，ＣＨＣｌ３）；（−）体の［α］Ｄ＝−７７（ｃ＝０．３２，ＣＨＣｌ３）
参考例２３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９４（２Ｈ，ｑ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．０２−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．２１−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ），７．２０−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．６４−７．７０（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４４４
光学活性体：（＋）体の［α］Ｄ＝＋５５（ｃ＝０．２７，ＣＨＣｌ３）；（−）体の［α］Ｄ＝−５６（ｃ＝０．２６，ＣＨＣｌ３）
参考例２４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０９−２．３８（４Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｔ），４．７４（２Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ），７．２１−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．６４−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ）
参考例２５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０９−２．３９（４Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｔ），４．７６（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ），７．１８−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．６４−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４２８
光学活性体：（＋）体の［α］Ｄ＝＋６０（ｃ＝０．２９，ＣＨＣｌ３）；（−）体の［α］Ｄ＝−６３（ｃ＝０．３１，ＣＨＣｌ３）
参考例２６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８９（２Ｈ，ｑ），３．９２−３．９６（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．２１−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．６３−７．６６（１Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ）
参考例２７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０１−２．３２（４Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｔ），４．６４（２Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．２２−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．６３−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ）
参考例２８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１４（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｑ），３．９２−３．９６（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．０９（２Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．６０−７．６４（１Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ）
参考例２９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９９−２．２５（４Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｔ），４．６１（２Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．６６（１Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ）
参考例３０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０１−２．４５（４Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｔ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），７．２１−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．６４（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ）
参考例３１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２４（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．９１−４．０１（６Ｈ，ｍ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．６５（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｓ）
参考例３２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｑ），４．７４（２Ｈ，ｂｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．１９−７．６７（４Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１５６６，１４３９，１２７５；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：３３０；融点：９２−９６℃
参考例３３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４９（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｑ），４．７１（２Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ），７．２１−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．６８（１Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３５０，１６２０，１３０９，１２７１，１１８０，１０８０；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３８５；融点：１３８−１３９℃
参考例３４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４０（３Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），６．２６−６．３３（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ），７．１９−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．６４−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３６４９，１５６０，１４３５，１２６９，１００８；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：３８２；融点：１４３−１４６℃
参考例３５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（３Ｈ，ｔ），１．４８−１．７５（４Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｔ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ），７．１９−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．６４−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１５６０，１４３０，１３４０，１２７１；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：３５８；融点：１３４−１３５℃
参考例３６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４１（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．５４（４Ｈ，ｍ），２．６７−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．７５（４Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ），７．１９−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．６８（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３３９，１５６０，１４３７，１２７３，１１０９；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４１５；融点：９２−９３℃
参考例３７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１９（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），６．２３−６．２８（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．６１−７．６６（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３３０，１５７５，１４３２，１２７０，１０９０；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３８３；融点：１２９−１３２℃
参考例３８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（６Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ），７．１７−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．６３−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１５８３，１４３９，１３０４，１２７１，１０６４，１００３；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３１７；融点：１４７−１４８℃
参考例３９
１−（Ｎ−アセチルアミノ）−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ］ベンズイミダゾールの合成
2003082854.tif 000008
１−アミノ−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ］ベンズイミダゾール１．５ｇを塩化メチレン３０ｍｌに溶解し、無水酢酸１．６ｇ及びピリジン３２２ｍｇを加え、１２時間加熱還流した。反応液に飽和重曹水を加えて中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリシア社製）、クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し、次いでヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶して、標記化合物１．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１２（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｑ），４．９４（１Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．１８−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．５７−７．５９（１Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄ），１１．３３（１Ｈ，ｓ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３２３５，１６７４，１５７０，１４４６，１１５７
ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４１０
融点：１７２−１７３℃
以下、参考例３９において無水酢酸の代わりに対応する酸無水物を用いて同様の操作を行い、表２に示す参考例４０及び４１の化合物を得た。
2003082854.tif 000009
物理化学的データ
参考例４０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（９Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ），４．６９（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ），７．０８−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．６３−７．６６（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ），９．０２（１Ｈ，ｓ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１６９１，１５８１，１２７１，１１６５；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４５２；融点：２００−２０１℃
参考例４１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｑ），７．０９（１Ｈ，ｄ），７．２０−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．６３−７．６５（１Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄ），８．４８（１Ｈ，ｓ），１１．５１（１Ｈ，ｓ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１７０９，１５８１，１４５２，１２５７，１１６１；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３９７；融点：２００−２０１℃
参考例４２
１−［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ］ベンズイミダゾールの合成
2003082854.tif 000010
製造法Ａ
１−アミノ−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ］ベンズイミダゾール１．５ｇをメタノール１５ｍｌに溶解し、マロニルアルデヒドビスジメチルアセタール６．６８ｇ、濃塩酸０．５ｍｌ及び水３ｍｌを加え、室温で１２時間撹拌した。次いでこの液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム９２４ｍｇを加え、同温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリシア社製）、クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製して、標記化合物５４０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．６５（１Ｈ，ｂｓ），３．３６（２Ｈ，ｑ），３．８２−３．８６（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ），４．７７（２Ｈ，ｓ），５．２５（１Ｈ，ｔ），６．６５（１Ｈ，ｄ），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．７２（１Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３２４１，３０６５，２９３０，２９０１，１５８６，１４７６，１４５６，１４３５，１３１１，１２８７，１２７１，１１６３，１１１９，１０８２，９７６，９６３，７４７
ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：４２７
融点：１１３−１１４℃
製造法Ｂ
工程Ｂ１
３−ベンゾイルオキシ−１−ブロモプロパンの合成
３−ブロモプロパノール３４．６ｇを１，２−ジクロロエタン３００ｍｌに溶解し、ピリジン１９．７ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン３．０ｇを加え、次いで氷冷下でベンゾイルクロリド３５．０ｇを滴下し、６０℃で２時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリシア社製）、ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製して、標記化合物４３．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２９−２．３８（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｔ），７．４２−７．６０（３Ｈ，ｍ），８．０２−８．０６（２Ｈ，ｍ）
工程Ｂ２
１−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（３−ベンゾイルオキシプロピル）アミノ］−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ］ベンズイミダゾールの合成
１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ］ベンズイミダゾール１．０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、氷冷下で６０％水素化ナトリウム８０ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した。次いで工程１で得た３−ベンゾイルオキシ−１−ブロモプロパン５２０ｍｇを加え、５０℃で１時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、標記化合物９４０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．２８（９Ｈ，ｂｓ），２．０６−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．９２−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．３９（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ），４．８３（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ），７．２０−７．７１（７Ｈ，ｍ），７．７０−８．００（２Ｈ．ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ）
工程Ｂ３
１−［Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ］ベンズイミダゾールの合成
１−［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（３−ベンゾイルオキシプロピル）アミノ］−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ］ベンズイミダゾール９３０ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、氷冷下で濃塩酸３ｍｌ及び水３ｍｌを加え、６０℃で１時間撹拌した。この液を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残留物をメタノール５ｍｌに溶解し、これに水酸化ナトリウム１６０ｍｇ及び水５ｍｌを加え、６０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をイソプロピルエーテルで結晶化させ、濾取し乾燥して、標記化合物４５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．６５（１Ｈ，ｂｓ），３．３６（２Ｈ，ｑ），３．８２−３．８６（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ），４．７７（２Ｈ，ｓ），５．２５（１Ｈ，ｔ），６．６５（１Ｈ，ｄ），７．１５−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．７２（１Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ）
融点：１１３−１１４℃
参考例４３
１−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ］ベンズイミダゾールの合成
2003082854.tif 000011
１−アミノ−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ］ベンズイミダゾール１．０ｇをメタノール１０ｍｌに溶解し、グリコアルデヒドダイマー６５０ｍｇ及び濃塩酸０．６ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。次いでこの液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム６１６ｍｇを加え、同温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリシア社製）、クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製して、標記化合物６４０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），２．７４（１Ｈ，ｔ），３．３７−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｑ），４．７９（２Ｈ，ｓ），５．１８（１Ｈ，ｔ），６．６５（１Ｈ，ｄ），７．２１−７．６９（４Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ）
参考例４４
１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ］ベンズイミダゾールの合成
2003082854.tif 000012
１−アミノ−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ］ベンズイミダゾール５．０ｇをメタノール３０ｍｌに溶解し、イソブチルアルデヒド１．９５ｇ及び濃塩酸０．１ｍｌを加え、５０℃で１時間撹拌した。次いでこの液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム１．５４ｇを加え、同温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して、標記化合物４．７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（６Ｈ，ｄ），１．７８−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｔ），４．４０（２Ｈ，ｑ），４．７５−４．７８（１Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ），７．１９−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．６５−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３２１３，１５７９，１４２５，１３０４，１２６７，１１６５，１１０９
ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４２４
融点：８２−８３℃
以下、参考例４２〜４４を適宜選択して操作を行い、表３及び表４に示す参考例４５〜７０の化合物を得た。
2003082854.tif 000013
2003082854.tif 000014
物理化学的データ
参考例４５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．９５（３Ｈ，ｄ），４．３９（２Ｈ，ｑ），４．７９（２Ｈ，ｓ），４．８２（１Ｈ，ｑ），６．６５（１Ｈ，ｄ），７．１９−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．６６−７．７０（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３２２１，１５７８，１４７５，１２５９，１１６１；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３８３；融点：１１３−１１４℃
参考例４６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．０１（３Ｈ，ｔ），２．２６（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．１５（２Ｈ，ｍ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｑ），６．７２（１Ｈ，ｔ），７．０９（１Ｈ，ｄ），７．１３−７．５６（４Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３４００，３２１２，１５８６；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：３９６
参考例４７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９８（３Ｈ，ｔ），１．５１−１．６５（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．１４−３．２１（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｑ），４．７９（２Ｈ，ｓ），４．８２（１Ｈ，ｔ），６．６５（１Ｈ，ｄ），７．１８−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．６６−７．７１（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３２０６，１５７８，１４５８，１３０９，１２７１，１１５９，９８０；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４１０；融点：１１２−１１３℃
参考例４８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１０（６Ｈ，ｄ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．６８−３．７３（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ），４．７６−４．７９（１Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ），７．１７−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．６５−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３２２５，１５８１，１４２７，１２５７，１１６３；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４１０；融点：１３１−１３３℃
参考例４９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９２（３Ｈ，ｔ），１．３５−１．５９（４Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．１７−３．２４（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ），４．７９（２Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｔ），６．６５（１Ｈ，ｄ），７．１８−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．６４−７．７１（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３２４２，１５８７，１４３７，１３１３，１２６３，１１６９，１１１３；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４２４；融点：８３−８４℃
参考例５０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８７（３Ｈ，ｔ），１．２７−１．５８（８Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．１９（２Ｈ，ｑ），４．３９（２Ｈ，ｑ），４．７９（２Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｔ），６．６５（１Ｈ，ｄ），７．１９−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．６６−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３１９２，１５８１，１３６０，１２７２，１１６５；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４５２；融点：７２−７３℃
参考例５１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３３（３Ｈ，ｓ），３．７２−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ），４．７２（２Ｈ，ｓ），５．８３（１Ｈ，ｂｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ），７．２０−７．６８（４Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４５０
参考例５２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｑ），６．４７（２Ｈ，ｄ），６．８４（１Ｈ，ｔ），７．０７−７．２１（６Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｄ），９．４５（１Ｈ，ｓ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３１６７，１６０３，１５８３；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４４４；融点：１８４−１８６℃
参考例５３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３６（３Ｈ，ｓ），３．３２−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．４２（３Ｈ，ｓ），３．５４−３．５８（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ），４．７９（２Ｈ，ｓ），５．１８（１Ｈ，ｔ），６．６５（１Ｈ，ｄ），７．１８−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．６６−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ）
参考例５４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｄ），４．３９（２Ｈ，ｑ），４．７７（２Ｈ，ｓ），５．１１（１Ｈ，ｄ），６．６６（１Ｈ，ｄ），７．２１−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．６５−７．６８（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３２４４，１７４７，１５８７，１４３９，１２６９，１１６３，１１１５；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：４４１；融点：１５４−１５６℃
参考例５５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３０（６Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５２−２．５６（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．２４（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ），４．７９（２Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｔ），６．６５（１Ｈ，ｄ），７．２０−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．６６−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ）
参考例５６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３３（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，ｄ），４．３９（２Ｈ，ｑ），４．７７（２Ｈ，ｓ），５．０８（１Ｈ，ｔ），６．６５（１Ｈ，ｄ），７．１９−７．４２（８Ｈ，ｍ），７．６５−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ）
参考例５７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３３（３Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｔ），３．４６（２Ｈ，ｑ），４．３９（２Ｈ，ｑ），４．７８（２Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｔ），６．６５（１Ｈ，ｄ），７．１２−７．３７（８Ｈ，ｍ），７．６４−７．６８（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄ）
参考例５８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），３．３１−３．４７（３Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ），４．７９（２Ｈ，ｓ），４．８０−４．８５（１Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｔ），６．６２（１Ｈ，ｄ），７．２０−７．３７（８Ｈ，ｍ），７．６５−７．６８（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ）
参考例５９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｄ），４．６４（２Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｑ），６．６６−６．６９（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｔ），７．０８−７．１５（５Ｈ，ｍ），７．４３−７．５４（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ），９．３１（１Ｈ，ｓ）
参考例６０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６２−１．９０（５Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．２２−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．６７（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｑ），４．７７（２Ｈ，ｓ），４．９７（１Ｈ，ｔ），６．６５（１Ｈ，ｄ），７．１９−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．６５−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄ）
参考例６１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５−１．７０（７Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．６６（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｑ），４．７８（２Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｔ），６．６６（１Ｈ，ｄ），７．２０−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．６６−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄ）
参考例６２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（３Ｈ，ｄ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．９１（１Ｈ，ｄ），３．０３（１Ｈ，ｄｑ），３．３３（１Ｈ，ｄｑ），３．８２−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｑ），４．７９（２Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｔ），６．６５（１Ｈ，ｄ），７．１８−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．７１（１Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３２４７，３０５０，２９６５，２９２６，１５９２，１５７６，１４７４，１４５６，１４２４，１３０８，１２７５，１２５４，１１７７，１１２１，９７４，７８９；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：４２７；融点：１４３−１４４℃
参考例６３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７９−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５８（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．９２（２Ｈ，ｍ），３．９１（６Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），５．３４（１Ｈ，ｔ），６．７８（１Ｈ，ｄ），７．１９−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．６５−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ）
参考例６４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．６０（１Ｈ，ｍ），３．３３−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．５４−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．８８（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｔ），６．７０（１Ｈ，ｄ），７．２０−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．６６−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ）
参考例６５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７９−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．４６（３Ｈ，ｓ），３．７７−３．９０（４Ｈ，ｍ），４．１５−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｔ），６．６９（１Ｈ，ｄ），７．１９−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．６５−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ）
参考例６６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７８−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．４２（１Ｈ，ｔ），３．３２−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｑ），４．７８（２Ｈ，ｓ），５．２６（１Ｈ，ｔ），６．７５（１Ｈ，ｄ），７．１９−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．６５−７．６８（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ）
参考例６７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．４０（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．８９−４．０５（４Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｑ），４．１７−４．２１（２Ｈ，ｍ），４．７４（２Ｈ，ｓ），５．２７（１Ｈ，ｔ），６．６９（１Ｈ，ｄ），７．２１−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．６０−７．６８（１Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄ）
参考例６８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７８−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｔ），３．３４−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．８８−４．０６（６Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．２１−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｓ），５．３２（１Ｈ，ｔ），６．７７（１Ｈ，ｄ），７．１９−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．６０−７．７０（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ）
参考例６９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．５７（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．９１（６Ｈ，ｍ），４．１０−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｔ），６．７０（１Ｈ，ｄ），７．２０−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．６６−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ）
参考例７０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（３Ｈ，ｄ），２．０４−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．９１（１Ｈ，ｄ），３．０２（１Ｈ，ｄｑ），３．３３（１Ｈ，ｄｑ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．５４−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．７６（２Ｈ，ｓ），５．２５（１Ｈ，ｔ），６．７０（１Ｈ，ｄ），７．２１−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．６６−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ）
参考例７１
１−アミノ−５−ヒドロキシメチル−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ］ベンズイミダゾール及び１−アミノ−６−ヒドロキシメチル−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ］ベンズイミダゾールの合成
2003082854.tif 000015
工程１
５−ヒドロキシメチル−２−メルカプトベンズイミダゾールの合成
水素化リチウムアルミニウム２．１ｇを無水テトラヒドロフラン１００ｍｌに懸濁し、アルゴン雰囲気下、１０℃で２−メルカプト−５−メトキシカルボニルベンズイミダゾール４．８ｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に水を加え１０分間撹拌した後、セライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣に１Ｎ塩酸を加えてｐＨ４とし、析出した結晶を濾取し乾燥することにより、標記化合物２．８５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．５２（１Ｈ，ｔ），４．６４（２Ｈ，ｄ），７．１１（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｓ），１２．２０（１Ｈ，ｂｓ）
工程２
５−ヒドロキシメチル−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの合成
５−ヒドロキシメチル−２−メルカプトベンズイミダゾール２．８ｇをメタノール４０ｍｌに懸濁し、２−クロロメチル−３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン塩酸塩４．３ｇ、水酸化ナトリウム１．４ｇを加え、５０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた結晶をイソプロピルエーテルで洗浄し乾燥して、標記化合物５．８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３３（３Ｈ，ｓ），３．８２−４．１０（１Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｑ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．７４（２Ｈ，ｄ），６．７８（１Ｈ，ｄ），７．２０−７．６０（３Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｄ），１２．４５（１Ｈ，ｂｓ）
融点：１５３−１５５℃
工程３
１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシメチル−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ］ベンズイミダゾール及び１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−ヒドロキシメチル−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ］ベンズイミダゾールの合成
５−ヒドロキシメチル−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール３．４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、氷冷下で炭酸カリウム１．２８ｇ及び公知の方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，５８，４７９１、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎｌｅｔｔ．，１９９５，３６，１４３９）で得たＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（４−シアノフェニル）オキサジリジン２．２ｇを加え、同温で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリシア社製）、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製して、標記化合物５．８ｇ（５−ヒドロキシメチル体：６−ヒドロキシメチル体＝１：１の混合物）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（９Ｈ，ｂｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．３４−２．６０（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ），４．６５（１Ｈ，ｂｓ），４．６９（２Ｈ，ｓ），４．７７（１Ｈ，ｂｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ），７．１３−７．５３（３Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ），８．５０（１Ｈ，ｂｓ）
工程４
１−アミノ−５−ヒドロキシメチル−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ］ベンズイミダゾール及び１−アミノ−６−ヒドロキシメチル−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ］ベンズイミダゾールの合成
工程３で得た１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシメチル−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ］ベンズイミダゾール及び１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−ヒドロキシメチル−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ］ベンズイミダゾールの混合物３．５ｇをエタノール１２ｍｌ及びジオキサン１２ｍｌの混合溶媒に溶解し、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液２４ｍｌを加え、５０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリシア社製）、クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、次いでヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶して、標記化合物１．９２ｇ（５−ヒドロキシメチル体：６−ヒドロキシメチル体＝１：１の混合物）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２７（３Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｄ），４．６０（１Ｈ，ｄ），４．６７（２Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｑ），５．１０（０．５Ｈ，ｔ），５．２０（０．５Ｈ，ｔ），５．９８（２Ｈ，ｓ），７．０６−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ），８．３１（１Ｈ，ｄ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３００，１５７８，１４３９，１３０９，１２５５，１１７０，１１０９，１０１８
ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：３９８
以下、適宜原料を選択し，参考例７１に準じて操作を行い、以下の化合物を得た。
参考例７２
2003082854.tif 000016
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），３．６５（１．５Ｈ，ｓ），３．６７（１．５Ｈ，ｓ），３．７４（１Ｈ，ｓ），３．７７（１Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｑ），４．７２（２Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄ），７．１０−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６０（１Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ）
参考例７３
2003082854.tif 000017
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２１（３Ｈ，ｓ），２．２９（１．５Ｈ，ｓ），２．３０（１．５Ｈ，ｓ），３．７３（１．５Ｈ，ｓ），３．７４（１．５Ｈ，ｓ），３．７７（１．５Ｈ，ｓ），３．７９（１．５Ｈ，ｓ），４．５９（１Ｈ，ｓ），４．６２（１Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｓ），６．７２−６．９３（１．５Ｈ，ｍ），７．０７−７．４０（１．５Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｓ）
参考例７４
2003082854.tif 000018
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．９１（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．７３（１Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｓ），４．７９（１Ｈ，ｓ），４．８２（１Ｈ，ｓ），６．４９（０．５Ｈ，ｔ），６．５２（０．５Ｈ，ｔ），６．７９（１Ｈ，ｄ），６．９９（０．５Ｈ，ｄｄ），７．０４（０．５Ｈ，ｄｄ），７．１８（０．５Ｈ，ｄ），７．３３（０．５Ｈ，ｄ），７．４２（０．５Ｈ，ｄ），７．５８（０．５Ｈ，ｄ），８．１９（１Ｈ，ｄ）
参考例７５
2003082854.tif 000019
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），３．９４（１．５Ｈ，ｓ），３．９５（１．５Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｑ），４．７５（１Ｈ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｓ），４．７９（１Ｈ，ｓ），４．８１（１Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄ），７．３９（０．５Ｈ，ｄ），７．６４（０．５Ｈ，ｄ），７．９３−８．００（１Ｈ，ｍ），８．０９（０．５Ｈ，ｄ），８．３４−８．３７（１．５Ｈ，ｍ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３５２，１７０７，１５７９，１４２９，１３０４，１１７０，１１１１，９８３
参考例７６
2003082854.tif 000020
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２８（３Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｑ），６．１３（１Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．４３（０．５Ｈ，ｄ），７．５５（０．５Ｈ，ｄ），７．７７（０．５Ｈ，ｄｄ），７．８２（０．５Ｈ，ｄｄ），８．０３（０．５Ｈ，ｄ），８．０６（０．５Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｄ），１２．７０（１Ｈ，ｂｓ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３００，１６８４，１５８１，１４３１，１２５７，１１６９，１１１３，９７４
参考例７７
１−アミノ−５−ジフルオロメトキシ−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ］ベンズイミダゾールの合成
2003082854.tif 000021
工程１
５−ジフルオロメトキシ−２−ヒドラジノニトロベンゼンの合成
２−アミノ−５−フルオロメトキシニトロベンゼン２．９ｇを濃塩酸３０ｍｌに懸濁し、−５℃で亜硝酸ナトリウム１．０３ｇを水３０ｍｌに溶解した水溶液を滴下し、同温で１時間撹拌し、次いで二塩化すず二水和物６．６ｇを濃塩酸１８ｍｌに溶解した溶液を加え、同温で２時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ分液し、水層をクロロホルムで洗浄し、炭酸ナトリウムで中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、標記化合物１．６ｇを得た。
工程２
２−（２−アセチルヒドラジノ）−５−ジフルオロメトキシニトロベンゼンの合成
５−ジフルオロメトキシ−２−ヒドラジノニトロベンゼン１．６ｇをクロロホルム１５ｍｌに溶解し、無水酢酸５ｍｌ及びピリジン０．１ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に飽和重曹水を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリシア社製）、酢酸エチル）で精製して、標記化合物１．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．３２（３Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｔ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ），７．８７（１Ｈ，ｄ），９．２２（１Ｈ，ｓ），１０．１４（１Ｈ，ｓ）
工程３
１−アセチルアミノ−５−ジフルオロメトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾールの合成
２−（２−アセチルヒドラジノ）−５−ジフルオロメトキシニトロベンゼン１．６ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１６０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で２．５時間撹拌した。この液をセライトで濾過した後、減圧濃縮した。濃縮物を、エタノール１０ｍｌ、水１０ｍｌ、二硫化炭素５ｍｌ及び水酸化カリウム４４４ｍｇを混合し室温で３０分間撹拌して得た混合液に加え、３時間加熱還流した。反応液に１Ｎ塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた結晶をイソプロピルエーテルとヘキサンの混合溶媒から再結晶して、標記化合物１．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．３０（３Ｈ，ｓ），６．９９−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｔ），１１．１９（１Ｈ，ｓ），１３．１０（１Ｈ，ｓ）
工程４
１−アミノ−５−ジフルオロメトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾール１塩酸塩の合成
１−アセチルアミノ−５−ジフルオロメトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾール１．５３ｇをエタノール２０ｍｌに溶解し、濃塩酸４ｍｌ及び水２０ｍｌを加え、４時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、エタノールで共沸し、得られた結晶をイソプロピルエーテルで洗浄し乾燥して、標記化合物１．０６ｇを得た。
工程５
１−アミノ−５−ジフルオロメトキシ−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ］ベンズイミダゾールの合成
１−アミノ−５−ジフルオロメトキシ−２−メルカプトベンズイミダゾール１塩酸塩８００ｍｇをエタノール２０ｍｌに懸濁し、水酸化ナトリウム４１８ｍｇを加え、５０℃で５分間撹拌し、次いで２−クロロメチル−３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン塩酸塩９９５ｍｇを加え、同温で１．５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリシア社製）、クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、次いでｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒より再結晶して、標記化合物１．２６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２７（３Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｑ），６．６０（２Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ），７．０９（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｔ），７．３３（１Ｈ，ｄ），７．３７（１Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｄ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１５７８，１４０２，１３７９，１２５９，１１８４，１１１３，１０４７
ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：４３５
融点：１７９−１８０℃
以下、適宜原料を選択し，参考例７７に準じて操作を行い、以下に示す化合物を得た。
参考例７８
2003082854.tif 000022
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２７（３Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｑ），６．１９（２Ｈ，ｂｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｄ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ），８．０３（１Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｄ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３３２，２２２４，１５８３
参考例７９
2003082854.tif 000023
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２６（３Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｑ），５．９４（２Ｈ，ｓ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．０９（１Ｈ，ｄ），７．２４（１Ｈ，ｄ），８．３１（１Ｈ，ｄ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３１２，３１３４，１６４９，１６２０，１５８１
ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：３９６
融点：１７８−１８０℃
参考例８０
2003082854.tif 000024
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７５−１．８０（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．３５（３Ｈ，ｍ），３．８３−３．８７（２Ｈ，ｍ），３．９１（６Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），５．４４（１Ｈ，ｔ），６．４８（１Ｈ，ｔ），６．７８（１Ｈ，ｄ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ），７．２７（１Ｈ，ｄ），７．３９（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ）
参考例８１
2003082854.tif 000025
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７８−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｔ），３．２６−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．９１（２Ｈ，ｍ），３．９１（６Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），５．３９（１Ｈ，ｔ），６．５２（１Ｈ，ｔ），６．８０（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ），７．１６（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），８．２１（１Ｈ，ｄ）
参考例８２
１−アミノ−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ］ピリド（２，３−ｄ）イミダゾールの合成
2003082854.tif 000026
工程１
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジノ）−３−ニトロピリジンの合成
２−クロロ−３−ニトロピリジン５．０ｇの９５％エタノール４０ｍｌ懸濁液に、氷冷下でヒドラジン１水和物４．８ｇの９５％エタノール１０ｍｌ溶液を滴下し、２５〜３０℃で１時間撹拌した。反応液にイソプロピルエーテルを加え析出した結晶を濾取し乾燥して、２−ヒドラジノ−３−ニトロピリジンを得た。これを１，４−ジオキサン５０ｍｌに溶解し、ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１７．６ｇ、水１０ｍｌ及び炭酸カリウム１１．２ｇを加え、室温で１２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた結晶をイソプロピルエーテルから再結晶して、標記化合物５．１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４３（９Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ），８．４７（１Ｈ，ｄｄ），８．５０−８．５３（１Ｈ，ｍ），９．０５（１Ｈ，ｓ），９．５７（１Ｈ，ｓ）
工程２
１−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−２−メルカプトピリド（２，３−ｄ）イミダゾールの合成
２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルヒドラジノ）−３−ニトロピリジン３．３ｇをエタノール３０ｍｌとテトラヒドロフラン５ｍｌの混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム炭素（５０％含水）６６０ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。この液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮物を、エタノール１０ｍｌ、水２０ｍｌ、二硫化炭素１０ｍｌ及び水酸化カリウム９００ｍｇを混合し室温で３０分間撹拌して得た混合液に加え、２時間加熱還流した。反応液に酢酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をイソプロピルエーテルを加えて結晶化させ、濾取し乾燥して、標記化合物２．９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５４（９Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ），８．３７（１Ｈ，ｓ），１２．７６（１Ｈ，ｓ）
工程３
１−アミノ−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ］ピリド（２，３−ｄ）イミダゾールの合成の合成
参考例１の工程３に準じて操作し、次いで工程４の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２７（３Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｑ），６．０２（２Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ），８．３３（１Ｈ，ｄ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１５７９，１４５６，１３９０，１２５９，１１４７，１１１３
ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３７０
融点：１９４−１９５℃
以下、適宜原料を選択し，参考例８２に準じて操作を行い、以下に示す化合物を得た。
参考例８３
2003082854.tif 000027
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｑ），５．９３（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ），７．０９（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｄ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１５９３，１４４８，１３７３，１２５５，１１６１，１１０１，１０３２
ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：４００
融点：１９２−１９４℃
参考例８４
2003082854.tif 000028
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２４（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．６８（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．６８（２Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，ｓ）
参考例８５
１−アミノ−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ］チエノ（３，４−ｄ）イミダゾールの合成
2003082854.tif 000029
工程１
２，５−ジブロモ−３，４−ジニトロチオフェンの合成
濃硫酸２４０ｍｌに０℃で２，５−ジブロモチオフェン３８．０ｇを滴下し、次いで発煙硝酸５０ｍｌを滴下し、同温で２時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、析出した結晶を濾取した後、メタノールから再結晶して、標記化合物２０．３ｇを得た。
工程２
２−メルカプトチエノ（３，４−ｄ）イミダゾールの合成
濃塩酸３００ｍｌに２，５−ジブロモ−３，４−ジニトロチオフェン２０．２ｇを加え、２０℃で金属すず４０ｇを加え、室温で１２時間撹拌した。この液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。この結晶を酢酸エチルに懸濁し、２５％水酸化ナトリウム水溶液を加え、セライト濾過した後、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して、３，４−ジアミノチオフェン３．９ｇを得た。これを、エタノール８４ｍｌ、水８４ｍｌ、二硫化炭素１５ｍｌ及び水酸化カリウム２．４ｇを混合し室温で３０分間撹拌して得た混合液に加え、６０℃で３時間撹拌した。反応液に酢酸及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた結晶をエタノールとクロロホルムの混合溶媒で洗浄し、濾取し乾燥して、標記化合物２．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．７０（２Ｈ，ｓ），１２．０（２Ｈ，ｓ）
工程３
１−アミノ−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ］チエノ（３，４−ｄ）イミダゾールの合成
参考例１の工程３に準じて操作し、次いで工程４の操作を行うことにより、標記化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｑ），５．８２（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ），７．０１（１Ｈ，ｄ），７．０９（１Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｄ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３２４，３０６５，１５７９，１４５８，１２５７，１１１５
ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３７５
融点：１６３−１６６℃（分解）
以下、適宜原料を選択し，参考例８５に準じて操作を行い、以下に示す化合物を得た。
参考例８６
2003082854.tif 000030
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．５０（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｔ），５．８２（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ），７．２８（１Ｈ，ｄ），８．４２（１Ｈ，ｄ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３０７１，１５９５，１４３７，１３１３，１２５２，１１２４，９６０，９２０，８８２，７６２，７３０，６５６
ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：４６１
融点：１５２−１５４℃（分解）
参考例８７
2003082854.tif 000031
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．５１（２Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｔ），５．８０（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ），７．０１（１Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ），７．３１（１Ｈ，ｄ），８．４４（１Ｈ，ｄ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３３３，１５９９，１４３７，１３２９，１３０９，１２１５，１１１３，９５８，８６２，８０６，７４６，６７９，５７２
ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３６１
融点：１２１−１２２℃（分解）
実施例１
１−アミノ−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールの合成
2003082854.tif 000032
１−アミノ−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ］ベンズイミダゾール３３．９ｇを塩化メチレン４００ｍｌに懸濁し、−２０℃で８０％ｍ−クロロ過安息香酸１９．９ｇを塩化メチレン３００ｍｌに溶解した溶液を滴下し、同温で１時間撹拌した。反応液に亜硫酸ナトリウム１５．６ｇを溶解した水溶液２００ｍｌを滴下した。室温に戻し、飽和重曹水を加えて１０分間撹拌した後、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた結晶をイソプロピルエーテルで洗浄した後、イソプロピルエーテルとアセトニトリルの混合溶媒より再結晶して、標記化合物２３．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｑ），４．９４（１Ｈ，ｄ），５．０７（１Ｈ，ｄ），５．３１（２Ｈ，ｂｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ），７．２７−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３２３，１５８７，１２６７，１１５５，１０４３
ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３８５
融点：１６７−１６８℃
また、標記化合物の光学活性体は以下の操作により得た。
１−アミノ−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ］ベンズイミダゾール８．４ｇを酢酸エチル８０ｍｌに溶解し、（＋）−酒石酸ジエチル４．７ｇ、チタン酸テトライソプロピル３．２４ｇ及び水４１μｌを加え、５０℃で１．５時間撹拌した。室温とし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．０ｍｌ、８０％クメンヒドロペルオキシド４．３４ｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え１０分間撹拌し、セライト濾過した。濾液を塩化メチレンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルクロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製して、（＋）−１−アミノ−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾール８．４３ｇを得た。一方、（−）−１−アミノ−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールは上記操作において（＋）−酒石酸ジエチルの代わりに（−）−酒石酸ジエチルを用いて操作することにより得た。
（＋）−１−アミノ−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールの［α］Ｄ＝＋１０３（ｃ＝０．５１，ＣＨＣｌ３）；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：３８４；融点：１１１−１１３℃
（−）−１−アミノ−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールの［α］Ｄ＝−１０１（ｃ＝０．５１，ＣＨＣｌ３）；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：３８４；融点：１１１−１１３℃
実施例２
１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルスルフィニル］ベンズイミダゾールの合成
2003082854.tif 000033
１−［Ｎ−（２−メチルプロピル）アミノ］−２−［［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−メチルピリジン−２−イル］メチルチオ］ベンズイミダゾール４００ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解し、−２０℃で８０％ｍ−クロロ過安息香酸１６３ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解した溶液を滴下し、同温で１時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加えて室温とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＮＨ−ＤＭ１０２０（富士シリシア社製）、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、次いでヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒より再結晶して、標記化合物３０４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０６（６Ｈ，ｄｄ），１．８７−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．１１−３．１７（２Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ），４．９５（１Ｈ，ｄ），５．０９（１Ｈ，ｄ），５．５９（１Ｈ，ｔ），６．６１（１Ｈ，ｄ），７．２８−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．７８−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ）
融点：１２９−１３１℃
以下、実施例１及び２に準じて操作を行い、以下に示す化合物を得た。
2003082854.tif 000034
2003082854.tif 000035
実施例３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．８９（１Ｈ，ｄ），５．０６（１Ｈ，ｄ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ），７．２５−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．７５（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３２００，１５７８，１４３５，１３００，１１００，１０４９；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３１７；融点：１７２−１７３℃
実施例４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０９（３Ｈ，ｓ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｄ），４．８５（１Ｈ，ｄ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．７５−７．７８（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｓ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３１５７，１５９７，１４５８，１２９６，１１４９，１０３９；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３１７；融点：１４６−１４８℃
実施例５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１５（３Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ），４．７７（１Ｈ，ｄ），４．８２（１Ｈ，ｄ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．７５−７．７８（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３１６９，１５９９，１３８８，１１７０，１０６８，１０３９；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３８５；融点：１６６−１６８℃
実施例６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１７（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．８７（１Ｈ，ｄ），５．０３（１Ｈ，ｄ），５．３３（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．７６（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｓ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３２８９，１６３３，１５６０，１４５２，１０７６，１０５３；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３３１；融点：１５５−１５６℃
実施例７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１９（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ），６．６６（１Ｈ，ｄ），７．２７−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．７２−７．７６（１Ｈ，ｍ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３１９８，１５９９，１４６６，１３３４，１１５７，１０６１；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３１７；融点：１３０−１３３℃
実施例８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１９（３Ｈ，ｓ），４．２４（２Ｈ，ｑ），４．７３（１Ｈ，ｄ），４．７９（１Ｈ，ｄ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ），６．６８（１Ｈ，ｄ），７．２８−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．７１−７．７５（１Ｈ，ｍ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３１９８，１５９７，１４５８，１２６９，１１６５，１０４９；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３８５；融点：１６３−１６４℃
実施例９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７４（３Ｈ，ｓ），４．７７（１Ｈ，ｄ），４．８８（１Ｈ，ｄ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ），６．８２（１Ｈ，ｄ），７．２９−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．７５−７．７９（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３１５９，１５９５，１２９８，１０４５，１０２８；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３０３；融点：１４１−１４３℃
実施例１０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．２５（２Ｈ，ｄｑ），４．８０（１Ｈ，ｄ），４．８６（１Ｈ，ｄ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ），６．８６（１Ｈ，ｄ），７．２９−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．７４−７．７７（１Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３１６９，１５９５，１４５２，１２７１，１１７８，１０７０，１０３７；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３７１；融点：１２６−１２７℃
実施例１１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ），２．２３（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｑ），４．８９（１Ｈ，ｄ），５．０５（１Ｈ，ｄ），５．４０（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ），７．２５−７．７５（４Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１５７９，１４６４，１３００，１０７４，１０２４；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３３１；融点：１６０−１６１℃
実施例１２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０３（３Ｈ，ｔ），１．７６−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．９１（２Ｈ，ｔ），４．９０（１Ｈ，ｄ），５．０７（１Ｈ，ｄ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ），７．２６−７．７６（４Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１５８１，１４６４，１２９８，１０８２，１０５３；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３４５；融点：１３７−１３８℃
実施例１３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（６Ｈ，ｄｄ），２．２０（３Ｈ，ｓ），４．５０−４．５９（１Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｄ），５．０５（１Ｈ，ｄ），５．４０（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ），７．２５−７．７５（４Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１５７８，１４６４，１２９４，１０８２，１０４９；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３４５；融点：１５５−１５６℃
実施例１４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９７（３Ｈ，ｔ），１．４１−１．８３（４Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｔ），４．８９（１Ｈ，ｄ），５．０７（１Ｈ，ｄ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ），７．２９−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．７６（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１５８１，１４５８，１２９８，１０８８，１０３７；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３５９；融点：１２３−１２５℃
実施例１５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（６Ｈ，ｄ），２．０５−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｄ），４．８９（１Ｈ，ｄ），５．０５（１Ｈ，ｄ），５．４１（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ），７．２５−７．７５（４Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１５７９，１４５８，１２９８，１０８６，１０２６；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３５９；融点：１５４−１５６℃
実施例１６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９１（３Ｈ，ｔ），１．３０−１．５０（６Ｈ，ｍ），１．７６−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｔ），４．８９（１Ｈ，ｄ），５．０６（１Ｈ，ｄ），５．３９（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ），７．２６−７．７６（４Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１５８１，１４５８，１２９８，１０８８，１０３７；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３８７；融点：１３１−１３２℃
実施例１７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ），１．２９−１．４７（１０Ｈ，ｍ），１．７３−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｔ），４．８９（１Ｈ，ｄ），５．０７（１Ｈ，ｄ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ），７．２６−７．７６（４Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１５８１，１４６８，１３００，１０８８，１０３７；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：４１５；融点：１１８−１１９℃
実施例１８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２３（３Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｔ），５．００（２Ｈ，ｔ），６．３９（２Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ），７．３２（１Ｈ，ｔ），７．４１（１Ｈ，ｔ），７．６１（１Ｈ，ｄ），７．７３（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３２５，１５８１，１１２６，１００７；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：４２５；融点：１９５−１９８℃（分解）
実施例１９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．３３−４．４３（２Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｄ），４．８７（１Ｈ，ｄ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ），６．９０（１Ｈ，ｄ），７．２９−７．７８（４Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１５９５，１３１７，１２２９，１１２７，１０５５，１０２２；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：４７１；融点：７２−７４℃
実施例２０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０（３Ｈ，ｓ），１．６６（３Ｈ，ｓ），１．７１（３Ｈ，ｓ），２．０５−２．１７（４Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｄ），４．８９（１Ｈ，ｄ），５．０７（１Ｈ，ｄ），５．０６−５．０９（１Ｈ，ｍ），５．３８（２Ｈ，ｓ），５．４０−５．４２（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ），７．２６−７．７６（４Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１５７８，１４５８，１２９２，１０８０，１０３４；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：４３９；融点：９９−１０１℃
実施例２１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０５（２Ｈ，ｔ），２．２４（３Ｈ，ｓ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｔ），４．０５（２Ｈ，ｔ），４．９０（１Ｈ，ｄ），５．０６（１Ｈ，ｄ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ），７．２７−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．７２−７．７６（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３１６，１５８１，１４５８，１２９６，１１１６，１０３７；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３７５；融点：１３１−１３３℃
実施例２２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２４（３Ｈ，ｓ），３．７３−３．７７（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｔ），４．８２（１Ｈ，ｄ），４．９０（１Ｈ，ｔ），４．９４（１Ｈ，ｄ），６．３７（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ），７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．７４（２Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３４７；融点：１５９−１６０℃（分解）
実施例２３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２７（３Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｑ），３．９８−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．１２−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｄ），５．０８（１Ｈ，ｄ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ），７．２７−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．７３−７．７９（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４２８；融点：１２０−１２１℃
実施例２４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８８−４．０２（４Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．１７−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｄ），５．０２（１Ｈ，ｄ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄ），７．２９−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．７１−７．７５（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４４４
実施例２５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０４−２．３５（４Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｔ），４．９１（１Ｈ，ｄ），５．０５（１Ｈ，ｄ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ），７．２９−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．７２−７．７５（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４１２；融点：１４６−１４７℃
実施例２６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０５−２．３８（４Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｔ），４．９７（１Ｈ，ｄ），５．０３（１Ｈ，ｄ），５．３６（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ），７．２５−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．７２−７．７５（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４２８；融点：９８−１００℃
実施例２７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８９（２Ｈ，ｑ），３．８８−３．９６（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｄ），４．８５（１Ｈ，ｄ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ），６．８４（１Ｈ，ｄ），７．２６−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．７４−７．７７（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４１４；融点：１０８−１１０℃
実施例２８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９６−２．３１（４Ｈ，ｍ），３．８８−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｄ），４．８５（１Ｈ，ｄ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ），６．７８（１Ｈ，ｄ），７．２６−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．７５−７．７９（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：３９８；融点：１４１−１４３℃
実施例２９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１１（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｑ），３．９３−４．００（４Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｄ），４．８２（１Ｈ，ｄ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．７５−７．７８（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４２８；融点：１３７−１３９℃
実施例３０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９５−２．２８（４Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），３．７９−３．８７（２Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｄ），４．８２（１Ｈ，ｄ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．７４−７．７６（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４１２；融点：１５４−１５５℃
実施例３１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．００−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｔ），４．８８（１Ｈ，ｄ），５．００（１Ｈ，ｄ），５．３４（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．７０−７．７２（１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４２６；融点：１６０−１６１℃
実施例３２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１７（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．８８−３．９８（６Ｈ，ｍ），４．８７（１Ｈ，ｄ），５．０２（１Ｈ，ｄ），５．３３（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．７１−７．７５（１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４４２；融点：１２３−１２４℃
実施例３３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．９６（１Ｈ，ｄ），５．０２（１Ｈ，ｄ），５．３８（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ），７．２６−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．７６（１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３２５０，１５８９，１４９３，１３０９，１０６８，１０２８，１００１；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３３３；融点：１８８−１８９℃
実施例３４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．９９（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｄ），４．９１（２Ｈ，ｑ），５．０５（１Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．３６−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｑ），８．３２（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３１８４，１６７８，１５８１，１２６５，１１６９，１０３４；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：４２７；融点：１７６−１７７℃（分解）
実施例３５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（９Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ），４．８２（１Ｈ，ｄ），４．９７（１Ｈ，ｄ），６．６３（１Ｈ，ｄ），７．２６−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ），８．２９（１Ｈ，ｄ），９．７２（１Ｈ，ｓ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３１９２，１６８６，１５７９，１４７７，１２６３，１１６７，１０４９；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：４６９；融点：１１７−１１８℃（分解）
実施例３６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７８−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．９８（３Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ），４．９５（１Ｈ，ｄ），５．０２（１Ｈ，ｄ），５．６２（１Ｈ，ｔ），６．６５（１Ｈ，ｄ），７．２４−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．８０−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３３９，３２４９，２９４０，２８７４，１５８８，１４８２，１４５８，１４３１，１３８５，１３１８，１２７１，１１６３，１１１１，１０６１，１００５，９７６，８２０，７６６，７５０；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：４４３；融点：１２２−１２５℃
光学活性体：（＋）体の［α］Ｄ＝＋１０１（ｃ＝０．５３，ＣＨＣｌ３）；（−）体の［α］Ｄ＝−９２（ｃ＝０．５３，ＣＨＣｌ３）
実施例３７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．７１（４Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｔ），４．３７（２Ｈ，ｄ），５．０４（１Ｈ，ｄ），５．２０（１Ｈ，ｄ），５．７２（１Ｈ，ｔ），６．５９（１Ｈ，ｄ），７．３１−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．７９（１Ｈ，ｄ），８．１７（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３２０，１５８７，１４７７，１２６５，１１６９，１１１１，１０５３，９８０；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：４２９；融点：１３３．５−１３７．５℃
実施例３８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３３（３Ｈ，ｓ），３．１０（３Ｈ，ｄ），４．３７（２Ｈ，ｑ），４．９５（１Ｈ，ｄ），５．０２（１Ｈ，ｄ），５．６０（１Ｈ，ｑ），６．６２（１Ｈ，ｄ），７．３０−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．７９−７．８２（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３２００，１５８１，１４６０，１２６９，１１７４，１０３２；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３９９；融点：１４７−１４８℃
実施例３９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（３Ｈ，ｔ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｑ），４．３７（２Ｈ，ｑ），４．９５（１Ｈ，ｄ），５．０９（１Ｈ，ｄ），６．６１（１Ｈ，ｄ），７．２４−７．８１（５Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３２２７，１５７８，１００１；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：４１３；融点：１００−１０１℃
実施例４０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（３Ｈ，ｔ），１．５７−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．３０（２Ｈ，ｑ），４．３７（２Ｈ，ｑ），４．９５（１Ｈ，ｄ），５．０９（１Ｈ，ｄ），５．６２（１Ｈ，ｔ），６．６１（１Ｈ，ｄ），７．２６−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．７８−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３２１９，１５７９，１４５８，１２５９，１１７４，１１１３，１００７，９８０；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：４２６；融点：９６−９８℃
実施例４１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６（６Ｈ，ｄｄ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．７５−３．８０（１Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ），４．９３（１Ｈ，ｄ），５．１３（１Ｈ，ｄ），５．６１（１Ｈ，ｄ），６．６０（１Ｈ，ｄ），７．２７−７．５４（３Ｈ，ｍ），７．７７−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３２２０，１５８１，１４７７，１３２５，１１４７，１０３０；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：４２７；融点：１５８−１５９℃
実施例４２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ），１．４２−１．６４（４Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．３３（２Ｈ，ｑ），４．３６（２Ｈ，ｑ），４．９５（１Ｈ，ｄ），５．０９（１Ｈ，ｄ），５．９４（１Ｈ，ｔ），６．６１（１Ｈ，ｄ），７．２６−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．７８−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３２４０，１５７８，１４５８，１３００，１２５７，１１７２，１１０９，１００３；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：４４１；融点：１０２−１０３℃
実施例４３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ），１．３０−１．６１（８Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），３．３２（２Ｈ，ｑ），４．３６（２Ｈ，ｑ），４．９４（１Ｈ，ｄ），５．０９（１Ｈ，ｄ），５．６０（１Ｈ，ｔ），６．６１（１Ｈ，ｄ），７．２９−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．７８−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３２８３，１５８１，１４５８，１２６３，１１７０，１０４５；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：４６９；融点：９０−９１℃
実施例４４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），３．８６−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ），４．８７（１Ｈ，ｄ），５．１７（１Ｈ，ｄ），６．４２（１Ｈ，ｂｔ），６．６２（１Ｈ，ｄ），７．２９−７．７７（４Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ−１）：３２２３，１５８２，１０５１；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４６６
実施例４５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２２（３Ｈ，ｓ），４．８７（２Ｈ，ｑ），５．００（２Ｈ，ｂｓ），６．５８−８．１９（１１Ｈ，ｍ），９．８１（１Ｈ，ｂｓ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３１９３，１６０３，１５７９，１０５９；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４６０；融点：１０５−１０７℃
実施例４６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２６（３Ｈ，ｓ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．３１−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．４８（２Ｈ，ｍ），４．８８（１Ｈ，ｄ），４．８９（２Ｈ，ｑ），５．０２（１Ｈ，ｄ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ），７．１６（１Ｈ，ｔ），７．２８−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），８．２４（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：４４３；融点：１４６−１４７℃
実施例４７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３０（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｄ），４．３７（２Ｈ，ｑ），４．９５（１Ｈ，ｄ），５．１１（１Ｈ，ｄ），６．１６（１Ｈ，ｔ），６．６１（１Ｈ，ｄ），７．３２−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．７８−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３２１１，１７５３，１５７８，１４７７，１２６１，１１６５，１１０７，１０１２；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４５６；融点：１４３−１４４℃
実施例４８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３３（９Ｈ，ｓ），２．５７−２．６１（２Ｈ，ｍ），３．３４−３．４０（２Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｑ），４．９９（１Ｈ，ｄ），５．０６（１Ｈ，ｄ），５．９１（１Ｈ，ｔ），６．６０（１Ｈ，ｄ），７．２６−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．８０−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４５５；融点：１４６−１４８℃
実施例４９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），４．３５（２Ｈ，ｑ），４．４２（２Ｈ，ｄ），４．９２（１Ｈ，ｄ），５．００（１Ｈ，ｄ），５．８９（１Ｈ，ｔ），６．６０（１Ｈ，ｄ），７．２８−７．４６（８Ｈ，ｍ），７．７７−７．８１（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３２１６，１５７８，１４６０，１２５８，１１６５，１１１１，１００１；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４７４；融点：１５０−１５１℃（分解）
実施例５０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（３Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｔ），３．６０（２Ｈ，ｑ），４．３５（２Ｈ，ｑ），４．９２（１Ｈ，ｄ），５．０７（１Ｈ，ｄ），５．５８（１Ｈ，ｔ），６．５７（１Ｈ，ｄ），７．２７−７．３２（８Ｈ，ｍ），７．７６−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３２１０，１５７８，１４５８，１２６０，１１７４，１１１３，１００９；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４８８；融点：１５４−１５５℃（分解）
実施例５１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３６（１．５Ｈ，ｓ），２．３８（１．５Ｈ，ｓ），３．４３−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６７（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｑ），４．３７（１Ｈ，ｑ），４．５１（１Ｈ，ｓ），４．８２−４．９３（１Ｈ，ｍ），５．０２（０．５Ｈ，ｄ），５．０４（０．５Ｈ，ｄ），５．１５（０．５Ｈ，ｄ），５．２７（０．５Ｈ，ｄ），５．７４（０．５Ｈ，ｔ），５．９０（０．５Ｈ，ｔ），６．５３（０．５Ｈ，ｄ），６．６１（０．５Ｈ，ｄ），７．２５−７．４３（７Ｈ，ｍ），７．５０−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．０３（０．５Ｈ，ｄ），８．２０（０．５Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：５０４
実施例５２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２３（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｄ），４．６９（１Ｈ，ｄ），４．８９（２Ｈ，ｑ），４．９６（１Ｈ，ｄ），６．６７（２Ｈ，ｄ），７．０５−７．３８（６Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），８．２７（１Ｈ，ｄ），９．３４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：４９１；融点：１０５−１１１℃（分解）
実施例５３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４５−１．５５（４Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．１２−３．４５（４Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｔ），４．８８（２Ｈ，ｑ），４．９２（１Ｈ，ｄ），４．９９（１Ｈ，ｄ），７．０６（１Ｈ，ｄ），７．０７（１Ｈ，ｔ），７．２９−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．７８（２Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４５６；融点：１３６−１３７℃
実施例５４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３５−１．５０（６Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），３．１２−３．３８（４Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｔ），４．８９（２Ｈ，ｑ），４．９２（１Ｈ，ｄ），４．９９（１Ｈ，ｄ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．０６（１Ｈ，ｔ），７．２９−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．７８（２Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４７０；融点：１５９−１６０℃
実施例５５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（１．５Ｈ，ｄ），１．１９（１．５Ｈ，ｄ），２．３４（１．５Ｈ，ｓ），２．３６（１．５Ｈ，ｓ），３．１０−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．８５−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｑ），４．３８（１Ｈ，ｑ），４．９５−５．２８（２Ｈ，ｍ），５．６６−５．７５（０．５Ｈ，ｍ），５．８２−５．９２（０．５Ｈ，ｍ），６．５５（０．５Ｈ，ｄ），６．６３（０．５Ｈ，ｄ），７．２２−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．７５（０．５Ｈ，ｄ），７．８０（０．５Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：４４３
実施例５６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−１．８６（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．９２（６Ｈ，ｓ），４．４５（１Ｈ，ｔ），４．９０（１Ｈ，ｄ），５．０２（１Ｈ，ｄ），６．３１（１Ｈ，ｔ），６．８４（１Ｈ，ｄ），７．２９−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．８１（２Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：３９０；融点：１６８−１６９℃
実施例５７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８３−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．３６（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．５８（４Ｈ，ｍ），３．９１−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．２０（３Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｄ），４．９８（１Ｈ，ｄ），５．６５（１Ｈ，ｔ），６．７０（１Ｈ，ｄ），７．３１−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．８１−７．８４（１Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：４３３
光学活性体：（＋）体の［α］Ｄ＝＋１１１（ｃ＝０．３９，ＣＨＣｌ３）；（−）体の［α］Ｄ＝−１２７（ｃ＝０．３８，ＣＨＣｌ３）
実施例５８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８３−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．４３−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．７６−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．１３−４．１６（３Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｄ），４．９８（１Ｈ，ｄ），５．６５（１Ｈ，ｔ），６．６８（１Ｈ，ｄ），７．２４−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．８１−７．８４（１Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４１８；融点：９７−９９℃
実施例５９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｔ），３．８９−３．９３（２Ｈ，ｍ），３．９９（３Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｑ），４．９５（１Ｈ，ｄ），５．０９（１Ｈ，ｄ），５．５７（１Ｈ，ｔ），６．７７（１Ｈ，ｄ），７．３４−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．８１−７．８４（１Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４５８
実施例６０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８４−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．９１−４．０４（７Ｈ，ｍ），４．１６−４．２０（２Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｄ），５．００（１Ｈ，ｄ），５．６２（１Ｈ，ｔ），６．６８（１Ｈ，ｄ），７．３０−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．８１−７．８４（１Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４８６
実施例６１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．９０−４．０５（７Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．２１−４．２４（２Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｄ），５．０７（１Ｈ，ｄ），５．６４（１Ｈ，ｔ），６．７８（１Ｈ，ｄ），７．３３−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．８０−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：５０２
実施例６２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８２−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），３．４７−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．９３（６Ｈ，ｍ），４．０９−４．１４（３Ｈ，ｍ），４．９０（１Ｈ，ｄ），４．９９（１Ｈ，ｄ），５．６３（１Ｈ，ｔ），６．７０（１Ｈ，ｄ），７．２７−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．８１−７．８４（１Ｈ，ｍ），８．２１（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：５００
実施例６３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１７（１．５Ｈ，ｄ），１．１８（１．５Ｈ，ｄ），２．０３−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２８（１．５Ｈ，ｓ），２．３０（１．５Ｈ，ｓ），３．１１−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．３２（１．５Ｈ，ｓ），３．３３（１．５Ｈ，ｓ），３．４５−３．６７（３Ｈ，ｍ），３．８５−４．２０（４Ｈ，ｍ），４．９４−５．２４（２Ｈ，ｍ），５．７６−５．８０（０．５Ｈ，ｍ），５．９５−６．０２（０．５Ｈ，ｍ），６．５９（０．５Ｈ，ｄ），６．６７（０．５Ｈ，ｄ），７．２６−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．７２−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．００（０．５Ｈ，ｄ），８．１７（０．５Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４３２
実施例６４
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｄｄｔ），４．３７（２Ｈ，ｑ），４．９６（１Ｈ，ｄ），５．０７（１Ｈ，ｄ），５．１８（１Ｈ，ｄｄｄ），５．２２（１Ｈ，ｄｄｄ），５．７２（１Ｈ，ｔ），６．０２（１Ｈ，ｄｄｔ），６．６２（１Ｈ，ｄ），７．２６−７．８１（４Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３２１８，１５８８，１５７８，１４６０，１１７５，１１１１，１０１０；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４２４，３２０，１０６；融点：１２６−１２７℃（分解）
2003082854.tif 000036
実施例６５（化合物ａと化合物ｂの１：１混合物）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），３．１４（０．５Ｈ，ｔ），３．３９（０．５Ｈ，ｔ），４．３８（２Ｈ，ｑ），４．７８（１Ｈ，ｄ），４．８３（１Ｈ，ｄ），４．９４（０．５Ｈ，ｄ），４．９５（０．５Ｈ，ｄ），５．０５（０．５Ｈ，ｄ），５．０６（０．５Ｈ，ｄ），５．４３（１Ｈ，ｓ），５．４６（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ），７．２７−７．７１（３Ｈ，ｍ），８．１５（０．５Ｈ，ｄ），８．１６（０．５Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３００，１５８１，１２６３，１１６３，１１０９，１０１０，９６６；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：４１５；融点：１６０−１６１℃
実施例６６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２３（３Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｑ），４．９３（２Ｈ，ｓ），６．５２（２Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．７８（２Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ），８．３１（１Ｈ，ｓ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３１８，２２２６，１５８１，１０４３；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４０７；融点：１８０−１８１℃（分解）
実施例６７（化合物ａ又は化合物ｂ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），３．６９（１．５Ｈ，ｓ），３．７０（１．５Ｈ，ｓ），３．７４（１Ｈ，ｓ），３．７８（１Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ），４．９２（１Ｈ，ｄ），５．０６（０．５Ｈ，ｄ），５．０７（０．５Ｈ，ｄ），５．３２（１Ｈ，ｓ），５．３４（１Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ），７．１９−７．６９（３Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４５６；融点：１５２−１５３℃
実施例６８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２４（３Ｈ，ｓ），４．８６（１Ｈ，ｄ），４．８８（２Ｈ，ｑ），４．９６（１Ｈ，ｄ），６．４３（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｔ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ），７．５４（１Ｈ，ｄ），７．６３（１Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１５８１，１４５８，１２６３，１１６３，１１１３，１０４５；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：４５１；融点：１９４−１９５℃
実施例６９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．８２（１Ｈ，ｄ），４．８９（２Ｈ，ｑ），４．９８（１Ｈ，ｄ），６．３５（２Ｈ，ｂｓ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ），７．０６（１Ｈ，ｄ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，ｄ），８．２９（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３１０，１６１９，１５８１，１００９；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４１２；融点：１６０−１６２℃（分解）
実施例７０（化合物ａと化合物ｂの１：１混合物）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．８０（１．５Ｈ，ｓ），３．８４（１．５Ｈ，ｓ），４．７７（１Ｈ，ｄ），４．９１（１Ｈ，ｄ），６．２８（１Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｓ），６．８９−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．６２（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：３６０；融点：１６０−１６２℃
実施例７１（化合物ａと化合物ｂの１：１混合物）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．９２（１Ｈ，ｄ），５．０２（０．５Ｈ，ｄ），５．０３（０．５Ｈ，ｄ），５．４１（１Ｈ，ｓ），５．４２（１Ｈ，ｓ），６．５２（０．５Ｈ，ｔ），６．５７（０．５Ｈ，ｔ），６．７４（１Ｈ，ｄ），７．０８（０．５Ｈ，ｄｄ），７．２０（０．５Ｈ，ｄｄ），７．３２（０．５Ｈ，ｄ），７．４８（０．５Ｈ，ｄ），７．５３（０．５Ｈ，ｄ），７．６８（０．５Ｈ，ｄ），８．０１（０．５Ｈ，ｄ），８．０２（０．５Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：３９８；融点：１３７−１３９℃
実施例７２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０−１．８８（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．８７−４．００（３Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｄ），５．０３（１Ｈ，ｄ），５．８８（１Ｈ，ｔ），６．５３（１Ｈ，ｔ），６．７９（１Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ），７．４９−７．５３（２Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４５６
実施例７３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５８−１．６３（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．３３（３Ｈ，ｍ），３．４７−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｔ），４．７７（１Ｈ，ｄ），４．９７（１Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ），７．３０（１Ｈ，ｔ），７．５０（１Ｈ，ｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ）；ＭＳ（ＥＩ，Ｍ＋）：４５６
実施例７４（化合物ａ又は化合物ｂ）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），３．９５（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ），４．９１（１Ｈ，ｄ），５．１１（１Ｈ，ｄ），５．３９（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ），７．７５（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ），８．０９（１Ｈ，ｄ），８．２９（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３２９，１７１４，１５７８，１２５５，１１６３，１１１３，１０２２，９７４；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：４４３；融点：１５３．４−１５３．６℃
実施例７５（化合物ａと化合物ｂの１：１混合物）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），４．８５−４．９９（４Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ），７．６８（０．５Ｈ，ｄ），７．７９（０．５Ｈ，ｄ），７．８９（０．５Ｈ，ｄｄ），８．００（０．５Ｈ，ｄｄ），８．２５（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），１２．８０（１Ｈ，ｂｓ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３４５，１６９５，１５８７，１４７７，１２６３，１１６３、１１１１，１０６２，９６６；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：４２９；融点：２４０−２５０℃（分解）
2003082854.tif 000037
実施例７６
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２４（３Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｑ），４．９１（２Ｈ，ｓ），６．３４（２Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ），８．２４（１Ｈ，ｄ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１５７９，１４８１，１２９８，１２６７，１１６３，１１０９，１０４９；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３８６；融点：１９０−１９１℃（分解）
実施例７７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３５（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ），４．９８（１Ｈ，ｄ），５．０６（１Ｈ，ｄ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ），６．７４（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄ），８．１５（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１５８１，１３７３，１２６１，１１１１，１０４９，１０２８；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：４１６；融点：１７４−１７５℃（分解）
実施例７８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１８（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．９２（１Ｈ，ｄ），５．２０（１Ｈ，ｄ），５．２５（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３６２；融点：１７４−１７５℃
2003082854.tif 000038
実施例７９
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．２３（３Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｑ），６．１６（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．４３（１Ｈ，ｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３３２０，３１５６，１５８１，１４６７，１２６７，１１１３，１０４３；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３９１；融点：１５７−１６０℃（分解）
実施例８０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．６８（１Ｈ，ｄ），４．７６（１Ｈ，ｄ），４．９７（２Ｈ，ｔ），６．１６（２Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ），７．１７（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｄ），８．４４（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３１１２，１５９７，１５７４，１４８７，１４５８，１４０６，１３４６，１２９４，１０６１，１０２２，９７０，９１２，８６０，７４２；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：４７７；融点：１３９−１４０℃（分解）
実施例８１
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．７０（１Ｈ，ｄ），４．７３（１Ｈ，ｄ），５．００（２Ｈ，ｔ），６．１９（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ），７．１９（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄ），８．４６（１Ｈ，ｄ）；ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：３１２０，１５９３，１５６９，１４８３，１４２７，１３５２，１２９９，１０６０，１０２７，９８２，９０２，８７３，７４４；ＭＳ（ＦＡＢ，ＭＨ＋）：３７７；融点：８０−８３℃（分解）
試験例１（プロトンポンプ阻害作用）
（１）Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ酵素標品の調製
冷凍保存しておいたブタの胃体部を筋層と粘膜層に分離し、粘膜層を５倍容量の０．２５ｍｏｌ／Ｌシュクロース及び１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＧＴＡ含有２０ｍｍｏｌ／Ｌトリス塩酸バッファー、ｐＨ７．４（以下、トリス塩酸バッファーと略）中でミキサーを用いて破砕後、９０００×ｇで３０分間遠心分離した。上清を３０％シュクロース及び１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＧＴＡ含有２０ｍｍｏｌ／Ｌトリス塩酸バッファー、ｐＨ７．４の８ｍＬ上に静かに重層し、１０００００×ｇで６０分間超遠心分離した。遠心分離で得られたｉｎｔｅｒｆａｃｅ分画は回収し、１１３０００×ｇで６０分間の遠心分離を２回繰り返した。沈渣をトリス塩酸バッファーで懸濁後、低回転でホモジナイズして均一化したものを酵素標品とし、−８０℃に凍結保存した。なお、得られた標品はＳｍｉｔｈらの方法（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１５０，７６−８５（１９８５））を用いたＢＣＡプロテインアッセイ試薬により、含有蛋白の定量を行った。以上の操作はすべて水冷下で行った。
（２）ｐＨ１におけるＨ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害活性の検討
Ｈ＋／Ｋ＋−ＡＴＰａｓｅ阻害活性の測定はＡＴＰを基質とし、分解産物である無機リン量の定量法を用いた方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，４０，８８０−８８６（１９７０））に準じて行った。被験化合物を前処置する塩酸溶液は被験化合物の溶解性を考慮し５０％のＤＭＳＯを含有した１×１０−１ｍｏｌ／Ｌ（ｐＨ１）の塩酸溶液を使用した。この塩酸溶液に各濃度の被験化合物を１０００倍希釈になるように添加し、室温で１５分間放置した。以上の前処置後に、その液の１０μＬを２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ含有あるいは非含有の４０ｍｍｏｌ／Ｌトリス酢酸バッファー、ｐＨ７．５（２ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２含有；以下ＴＥバッファーと略）８４０μＬに添加した。続いてＴＥバッファーにて希釈した酵素溶液（５μｇ蛋白）１００μＬを添加し、３７℃で３０分間加温後、４０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＡＴＰ溶液（ＫＣｌ非含有ＴＥバッファーに溶解）５０μＬを添加して酵素反応を開始した（全容量１ｍＬ，ＡＴＰ終濃度２ｍｍｏｌ／Ｌ）。３７℃で３０分間インキュベーション後、氷冷した１２％トリクロロ酢酸２ｍＬを添加して酵素反応を停止した。モリブデン試薬（３．７５％モリブデン酸アンモニウム／１．５ｍｏｌ／Ｌ硫酸）１ｍＬ及び酢酸プチル５ｍＬを添加し、５分間激しく振盪混和後、酢酸ブチル層の吸光度を３１０ｎｍで測定した。なお、標準曲線は各濃度のＫＨ２ＰＯ４を８％ＴＣＡ溶液に溶解し、同様の操作で得られた吸光度から作成し、無機リン量の換算を行った。測定は２本立てで行い、その平均値のＫＣｌ含有における無機リン量とＫＣｌ非含有における無機リン量の差から残存活性を求め、コントロール値（ＤＭＳＯ）の活性を１００％として化合物の阻害率を算出した。各被験化合物阻害強度としてＩＣ５０値を算出し表示した。被験化合物はすべてジメチルスルホキシドに使用直前に溶解して使用した。
得られた結果は表１０に示した。
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試験例２（胃酸分泌抑制作用）
（１）実験動物は７週令の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットを日本チヤールスリバーより購入し、５日間以上予備飼育した後実験に用いた。
被験薬物は０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液に懸濁もしくは溶解し２．５ｍＬ／ｋｇの容量に調製した。
（２）胃酸分泌の測定
１８時間絶食したラットを用い、Ｈｉｒａｍａｔｓｕらの方法（Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．，３９，６８９−６９７（１９９４））に準じた急性フィストラ法におけるヒスタミン刺激胃酸分泌を測定した。すなわちラットをエーテル軽麻酔後、尾静脈内に３．８％クエン酸溶液を充填した翼付チューブ針を留置し、開腹して胃幽門部を結紮し、その後、十二指腸に小孔を開け、生理食塩液を充填したフィーディングチューブを留置した。胃内を生理食塩液にて洗浄後、ポリエチレン製フィストラチューブ（内径４ｍｍ）を前胃部に装着し、前胃切開部を結紮し固定した。胃及び十二指腸を腹腔に戻し、フィストラチューブ及びフィーディングチューブを外に出した状態で開腹し、ラットをボールマンケージＩＩ型に入れた。ヒスタミンを予め尾静脈に留置した翼付針より持続注入（８ｍｇ／ｋｇ／ｈ，１．３８ｍＬ／ｈ）し、１５分後胃液を採取、以後１時間毎に胃液を採取した。採取した胃液は液量を記録した後、０．１ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨで終点ｐＨ７．０まで滴定し、滴定に要した容量より酸度を算出した。酸排出量は胃液量と酸度の積より求めた。なお、被験薬物は最初の胃液サンプルの胃液量が各群等しくなるように群分けを行った後、予め十二指腸に装着したフィーディングチューブより２．５ｍＬ／ｋｇの容量で十二指腸内投与した。対照群には０．５％Ｎａ−ＣＭＣ溶液を投与した。
（３）結果の解析
データは得られた結果から平均±標準誤差で示した。なお、胃液を最初に採取してから３時間目、４時間目、５時間目の酸排出量の和を総酸排出量とした。各群の抑制率は対照群の総酸排出量と各群の総酸排出量より算出した。次いで各群の抑制率より５０％有効用量（ＥＤ５０）をＰｒｏｂｉｔ法により算出した。結果は表１１に示す。
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試験例３（ヒトＣＹＰ２Ｃ１９活性阻害試験）
ＣＹＰ２Ｃ１９はＳ−（＋）−メフェニトインから４’−ヒドロキシメフェニトインへの代謝反応を特異的に行う。そこで、発現系ＣＹＰ２Ｃ１９を用いて、４’−ヒドロキシメフェニトインの生成量（濃度）をＣＹＰ２Ｃ１９の活性の指標とし、被験物質の阻害作用について調べた。
ａ）代謝活性試験
反応液は、１０ｍＬのガラス製試験管にＳ−（＋）−メフェニトインのメタノール溶液（１２５μｍｏｌ／Ｌ）を５０μＬ及び被験物質のメタノール溶液（２５μｍｏｌ／Ｌ）０、１０、１００もしくは２００μＬを添加し、窒素気流下（４０℃）で溶媒を留去した。０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）−０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ混液（２０：１０）７５μＬ、精製水１４０μＬ及びヒトＣＹＰ２Ｃ１９酵母発現系ミクロソーム（住友化学から購入）１０μＬを添加し、ＮＡＤＰＨ−ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ（６０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、６．７ｍｇ／ｍＬ  β−ＮＡＤＰ＋、２７．２ｍｇ／ｍＬ  Ｇ−６−Ｐ、１０μＬ  Ｇ−６−Ｐｄｈ混液）２５μＬを加え反応を開始した。
３７℃にて１０分間インキュベーション後、１２％過塩素酸水溶液を５０μＬ添加し反応を停止した。
ｂ）定量法
反応停止後、内標準物質（Ｉ．Ｓ．）としてｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（１００μｇ／ｍＬ）５０μＬ及びジエチルエーテル２ｍＬを加え１０分間振盪、遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０分間）した。有機層を分取し、窒素気流下（４０℃）で溶媒を留去した後、残渣を移動相２００μＬに溶解し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて分析を行った。
検量線は、Ｓ−（＋）−メフェニトイン溶液のかわりに４’−ヒドロキシメフェニトイン溶液を用い上記反応方法に準じて作成し、４’−ヒドロキシメフェニトインとＩ．Ｓ．とのピーク面積比で定量を行った。コントロールの４’−ヒドロキシメフェニトインの生成量と被験化合物存在時の４’−ヒドロキシメフェニトインの生成量を比較して、活性の指標とした。被験化合物添加濃度１０μＭ時の結果を表１２に示す。
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ＨＰＬＣは以下のＨＰＬＣ条件Ａ又はＨＰＬＣ条件Ｂで行った。
＜測定条件＞
ＨＰＬＣ条件Ａ
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＵＧ１２０  ５μｍ  ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
プレカラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＵＧ１２０  ４．０ｍｍφ×１０ｍｍ
検出波長：ＵＶ  ２０４ｎｍ
検出器感度：０．０１ＡＵＳＦ
移動相：ＣＨ３ＣＮ：５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ８）＝２０：８０
移動相流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
Ｉ．Ｓ．：ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル
カラム温度：４０℃
注入量：４０μＬ
ＨＰＬＣ条件Ｂ
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＵＧ１２０  ５μｍ  ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
プレカラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＵＧ１２０  ４．０ｍｍφ×１０ｍｍ
検出波長：ＵＶ  ２０４ｎｍ
検出器感度：０．０１ＡＵＳＦ
移動相：ＣＨ３ＣＮ：５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ４）＝２０：８０
移動相流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
Ｉ．Ｓ．：ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル
カラム温度：４０℃
注入量：４０μＬ
試験例４（ヒトＣＹＰ１Ａ誘導試験）
ＣＹＰ１Ａは７−エトキシレゾルフィンからレゾルフィンへの代謝反応を特異的に行う。そこで、ＨｅｐＧ２細胞を用いて、被験物質に暴露したときのレゾルフィンの生成をＣＹＰ１Ａ活性の指標とし、ＣＹＰ１Ａ誘導作用について調べた。
（ａ）ＨｅｐＧ２細胞への暴露及び試料調製
ＨｅｐＧ２細胞（大日本製薬から購入）を非働化した仔牛血清を含む培地（Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉｕｍ４５０ｍＬに１００ｍＭピルビン酸ナトリウム５ｍＬ、非必須アミノ酸（×１００）５ｍＬ、抗生抗真菌溶液（１００００ｕｎｉｔｓペニシリン、１０ｍｇストレプトマイシン、２５μｇアンフオテリシンＢ／ｍＬ）５ｍＬ、２００ｍＭ  Ｌ−グルタミン溶液５ｍＬ、非働化した仔牛血清５０ｍＬを含む）にて約７日間培養した後（７０〜８０％コンフレント）、培地を吸引除去し、新たに培地を１０ｍＬ、被験物質のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液を５μＬ添加後、３７℃にて２４時間培養した。培地中のＤＭＳＯ濃度は０．０５％、被験物質の濃度は２０μＭ、陽性対照物質β−ナフトフラボン及び３−メチルコランスレンの濃度はそれぞれ２０μＭ及び０．１μＭで行った。培養２４時間後に培地を吸引除去し、３７℃に暖めたリン酸緩衝液５ｍＬにて２回洗浄した。その後、水冷した０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）−０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ混液（２０：１０）の３倍希釈液を４〜５ｍＬ添加し、セルスクレイパーを用いて細胞を剥離後、氷冷下ガラスホモジナイザーにて均一化し、以下の試料とした。
（ｂ）代謝活性試験
細胞ホモジネート（８９０μＬ）に７８μＭ７−エトキシレゾルフィンのＤＭＳＯ溶液１０μＬを添加し、ＮＡＤＰＨ−ｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ（６０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、６．７ｍｇ／ｍＬ  β−ＮＡＤＰ＋、２７．２ｍｇ／ｍＬ  Ｇ−６−Ｐ、１０μＬ  Ｇ−６−Ｐｄｈ混液）１００μＬを加え、直ちに３７℃で反応を開始した。
３７℃にて１０又は２０分間インキュベーション後、１７％炭酸カリウム水溶液を１００μＬ添加し反応を停止した。
（ｃ）定量法
反応停止後、遠心分離（３０００ｒｐｍ、２０分間）し、上清中のレゾルフィンを蛍光光度計（励起：５５０ｎｍ、蛍光：５８６ｎｍ）にて測定した。検量線は、レゾルフィン溶液を用い上記反応方法に準じて作成した。
試料の蛋白濃度は細胞ホモジネート１００μＬに５倍希釈した蛋白測定溶液（ＢｉＯ−Ｒａｄ）２．５ｍＬを添加し、室温で３０分静置の後、分光光度計（波長：５９５ｎｍ）にて測定した。蛋白濃度の検量線はヒトアルブミン（Ｓｉｇｍａ社製）を用いて作成した。
生成したレゾルフィン濃度を代謝反応時間及び試料中蛋白濃度で除して、代謝速度を算出した。陽性対照物質であるオメプラゾール暴露下でのレゾルフィン生成速度を１００％として被験物質暴露下での生成速度を表し、ＣＹＰ１Ａ誘導活性の指標とした。結果を表１３に示す。
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表１０〜１３から明らかなように、本発明化合物は優れたプロトンポンプ阻害作用及び胃酸分泌抑制作用を有する。またＣＹＰ２Ｃ１９活性の指標値が６０％以上と高いことから、本発明化合物のＣＹＰ２Ｃ１９による代謝の寄与が少なく、治療効果の個体差が少ない。また、ＣＹＰ１Ａ２誘導活性が約１０％以下であり、極めて低いことから安全性が高いことがわかる。これに対し、既存のプロトンポンプ阻害剤はＣＹＰ２Ｃ１９活性の指標値が４０％未満と極めて低く、ＣＹＰ２Ｃ１９による代謝の寄与が大きく、治療効果の個体差を生じることがわかる。また、ほとんどの既存のプロトンポンプ阻害剤はＣＹＰ１Ａ２誘導活性が極めて高かった。
産業上の利用可能性
本発明化合物は、ＣＹＰ２Ｃ１９活性の個体差に基づく治療効果の個体差が少ないため、いずれの患者においても同量の投薬量で適切な治療効果が得られるとともに、ＣＹＰ１Ａファミリー誘導による相互作用及び癌の誘発の危険性が低いことから、安全かつ確実に治療効果の得られる消化性潰瘍治療薬として、またヘリコバクター・ピロリ除菌療法での酸分泌抑制剤として有用である。
【国際調査報告】
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