(57)【要約】下記一般式（Ｉ）：2003097632.tif 000148（Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜８のアシル基、無置換又は置換のＣ１〜８のアルキルオキシカルボニル基、無置換又は置換のフェニルオキシカルボニル基のうちいずれか、Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜８のアルキル基、無置換又は置換のベンジル基、Ｃ１〜８のアシル基、無置換又は置換のＣ１〜８のアルキルオキシカルボニル基、無置換又は置換のフェニルオキシカルボニル基のうちいずれかを示すが、Ｒ１が水素原子であり、かつＲ２がメチル基又は水素原子である場合を除く）で表される３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールのラセミ体、あるいは光学活性体（Ｓ体又はＲ体）を、簡易にかつ安価に高収率で製造する手段を提供する。
2003097632.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）：
2003097632.tif 000059
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜８のアシル基、置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキルオキシカルボニル基、置換基を有しても良いフェニルオキシカルボニル基のうちいずれかを示し、Ｒ２は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、置換基を有しても良いベンジル基、炭素数１〜８のアシル基、置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキルオキシカルボニル基、置換基を有しても良いフェニルオキシカルボニル基のうちいずれかを示すが、Ｒ１が水素原子であり、かつＲ２がメチル基又は水素原子である場合を除く）で表されることを特徴とするプロパノールアミン誘導体。
【請求項２】
Ｓ体であることを特徴とする請求項１に記載のプロパノールアミン誘導体。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が各々独立に、置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキルオキシカルボニル基、又は置換基を有しても良いフェニルオキシカルボニル基であることを特徴とする請求項１に記載のプロパノールアミン誘導体。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２が各々独立に、下記一般式（ＩＩ）：
2003097632.tif 000060
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、ｍ及びｎは各々独立に０〜３の整数を示し、その和は３である）で表される官能基であることを特徴とする請求項３に記載のプロパノールアミン誘導体。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ２が２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基であることを特徴とする請求項４に記載のプロパノールアミン誘導体。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２がフェニルオキシカルボニル基であることを特徴とする請求項３に記載のプロパノールアミン誘導体。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２がイソプロピルオキシカルボニル基であることを特徴とする請求項３に記載のプロパノールアミン誘導体。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２がイソブチルオキシカルボニル基であることを特徴とする請求項３に記載のプロパノールアミン誘導体。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２がエチルオキシカルボニル基であることを特徴とする請求項３に記載のプロパノールアミン誘導体。
【請求項１０】
Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が炭素数１〜８のアシル基であることを特徴とする請求項１に記載のプロパノールアミン誘導体。
【請求項１１】
Ｒ２がアセチル基であることを特徴とする請求項１０に記載のプロパノールアミン誘導体。
【請求項１２】
Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキルオキシカルボニル基、又は置換基を有しても良いフェニルオキシカルボニル基であることを特徴とする請求項１に記載のプロパノールアミン誘導体。
【請求項１３】
Ｒ２がフェニルオキシカルボニル基であることを特徴とする請求項１２に記載のプロパノールアミン誘導体。
【請求項１４】
Ｒ２が２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基であることを特徴とする請求項１２に記載のプロパノールアミン誘導体。
【請求項１５】
Ｒ２がイソプロピルオキシカルボニル基であることを特徴とする請求項１２に記載のプロパノールアミン誘導体。
【請求項１６】
Ｒ２がイソブチルオキシカルボニル基であることを特徴とする請求項１２に記載のプロパノールアミン誘導体。
【請求項１７】
Ｒ１が炭素数１〜８のアシル基であり、Ｒ２が水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、置換基を有しても良いベンジル基、置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキルオキシカルボニル基、置換基を有しても良いフェニルオキシカルボニル基、炭素数１〜８のアシル基のうちいずれかであることを特徴とする請求項１に記載のプロパノールアミン誘導体。
【請求項１８】
Ｒ２が炭素数１〜８のアルキル基又は置換基を有しても良いベンジル基であることを特徴とする請求項１７に記載のプロパノールアミン誘導体。
【請求項１９】
Ｒ２が置換基を有しても良いベンジル基であることを特徴とする請求項１８に記載のプロパノールアミン誘導体。
【請求項２０】
Ｒ２が置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキルオキシカルボニル基、又は置換基を有しても良いフェニルオキシカルボニル基であることを特徴とする請求項１７に記載のプロパノールアミン誘導体。
【請求項２１】
Ｒ２が下記一般式（ＩＩ）：
2003097632.tif 000061
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、ｍ及びｎは各々独立に０〜３の整数を示し、その和は３である）で表される官能基であることを特徴とする請求項２０に記載のプロパノールアミン誘導体。
【請求項２２】
Ｒ２が２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基であることを特徴とする請求項２１に記載のプロパノールアミン誘導体。
【請求項２３】
Ｒ２がフェニルオキシカルボニル基であることを特徴とする請求項２０に記載のプロパノールアミン誘導体。
【請求項２４】
Ｒ２がイソプロピルオキシカルボニル基であることを特徴とする請求項２０に記載のプロパノールアミン誘導体。
【請求項２５】
Ｒ２がイソブチルオキシカルボニル基であることを特徴とする請求項２０に記載のプロパノールアミン誘導体。
【請求項２６】
Ｒ１及びＲ２が各々独立に、炭素数１〜８のアシル基であることを特徴とする請求項１７に記載のプロパノールアミン誘導体。
【請求項２７】
Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が置換基を有しても良いベンジル基であることを特徴とする請求項１に記載のプロパノールアミン誘導体。
【請求項２８】
請求項１に記載のプロパノールアミン誘導体を用いて、若しくは経由して、下記一般式（ＩＶ）：
2003097632.tif 000062
で表される３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを製造することを特徴とする３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法。
【請求項２９】
下記一般式（ＩＩＩ）：
2003097632.tif 000063
（式中、Ｒ３は置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキル基、又は置換基を有しても良いベンジル基を示す）で表されるプロパノールアミン誘導体のＲ３基を脱離させる工程を有することを特徴とする下記一般式（ＩＶ）：
2003097632.tif 000064
で表される３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法。
【請求項３０】
前記一般式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表されるプロパノールアミン誘導体がいずれもＳ体であることを特徴とする請求項２９に記載の３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法。
【請求項３１】
アセチルチオフェンと下記一般式（Ｖ）：
2003097632.tif 000065
（式中、Ｒ３は置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキル基、又は置換基を有しても良いベンジル基を示す）で表されるジアルキルアミンと、ホルマリンを酸性条件下で反応させることにより、下記一般式（ＶＩ）：
2003097632.tif 000066
（式中、Ｒ３は前記と同様）で表されるケトン体を得る工程（Ｅ）；
前記ケトン体を還元することにより、下記一般式（ＩＩＩ）：
2003097632.tif 000067
（式中、Ｒ３は前記と同様）で表されるプロパノールアミン誘導体を得る工程（Ｆ）；および
前記一般式（ＩＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体のＲ３基を脱離させることにより、下記一般式（ＩＶ）：
2003097632.tif 000068
で表される３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを得る工程（Ｓ）、
を含むことを特徴とする３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法。
【請求項３２】
アセチルチオフェンと下記一般式（Ｖ）：
2003097632.tif 000069
（式中、Ｒ３は置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキル基、又は置換基を有しても良いベンジル基を示す）で表されるジアルキルアミンと、ホルマリンを酸性条件下で反応させることにより、下記一般式（ＶＩ）：
2003097632.tif 000070
（式中、Ｒ３は前記と同様）で表されるケトン体を得る工程（Ｅ）；
前記ケトン体を還元することにより、下記一般式（ＩＩＩ）：
2003097632.tif 000071
（式中、Ｒ３は前記と同様）で表されるプロパノールアミン誘導体を得る工程（Ｆ）；
光学活性有機酸を用い、前記一般式（ＩＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体を光学分割することにより、下記一般式（ＶＩＩ）：
2003097632.tif 000072
（式中、Ｒ３は前記と同様）で表されるＳ体のプロパノールアミン誘導体を得る工程（Ｇ）；および
前記Ｓ体のプロパノールアミン誘導体のＲ３基を脱離させることにより、下記一般式（ＶＩＩＩ）：
2003097632.tif 000073
で表される（Ｓ）−３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを得る工程（Ｉ）、
を含むことを特徴とする（Ｓ）−３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法。
【請求項３３】
アセチルチオフェンと、下記一般式（Ｖ）：
2003097632.tif 000074
（式中、Ｒ３は置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキル基、又は置換基を有しても良いベンジル基を示す）で表されるジアルキルアミンとを酸性条件下で反応させることにより、下記一般式（ＶＩ）：
2003097632.tif 000075
（式中、Ｒ３は前記と同様）で表されるケトン体を得る工程（Ｅ）；
前記ケトン体を、遷移金属を含む不斉水素化触媒存在下に、水素と反応させて不斉水素化することにより、下記一般式（ＶＩＩ）：
2003097632.tif 000076
（式中、Ｒ３は前記と同様）で表されるＳ体のプロパノールアミン誘導体を得る工程（Ｈ）；および
前記Ｓ体のプロパノールアミン誘導体のＲ３基を脱離させることにより、下記一般式（ＶＩＩＩ）：
2003097632.tif 000077
で表される（Ｓ）−３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを得る工程（Ｉ）、
を含むことを特徴とする（Ｓ）−３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法。
【請求項３４】
前記工程（Ｈ）において、前記不斉水素化触媒に加えて、塩基及び光学活性含窒素化合物の存在下に、前記ケトン体の不斉水素化を行うことを特徴とする請求項３３に記載の（Ｓ）−３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法。
【請求項３５】
前記一般式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体のＲ３基を還元的に脱離させる工程を有することを特徴とする請求項２９および３１〜３３までのいずれか１項に記載の３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法。
【請求項３６】
前記一般式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体と、下記一般式（ＩＸ）：
2003097632.tif 000078
（式中、Ｒ４は置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキル基、又は置換基を有しても良いフェニル基を示す）で表されるクロロ蟻酸誘導体とを反応させた後、中間体を単離することなく加水分解することにより、３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを得る工程を含むことを特徴とする請求項２９および３１〜３３までのいずれか１項に記載の３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法。
【請求項３７】
前記一般式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体と、下記一般式（Ｘ）：
2003097632.tif 000079
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、ｍ及びｎは各々独立に０〜３の整数を示し、その和は３である）で表されるクロロ蟻酸誘導体とを反応させた後、中間体を単離することなく脱ハロゲン化アルキルオキシカルボニル化及び加水分解することにより、３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを得る工程を有することを特徴とする請求項２９および３１〜３３までのいずれか１項に記載の３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法。
【請求項３８】
前記一般式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体と、下記一般式（ＩＸ）：
2003097632.tif 000080
（式中、Ｒ４は置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキル基、又は置換基を有しても良いフェニル基を示す）で表されるクロロ蟻酸誘導体とを反応させ、下記一般式（ＸＩ）：
2003097632.tif 000081
（式中、Ｒ４は前記と同様）で表されるプロパノールアミン誘導体を得る工程（Ｊ）；および
前記一般式（ＸＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体を加水分解することにより、３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを
得る工程（Ｒ）、
を含むことを特徴とする請求項２９および３１〜３３までのいずれか１項に記載の３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法。
【請求項３９】
前記一般式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体と、下記一般式（ＩＸ）：
2003097632.tif 000082
（式中、Ｒ４は置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキル基、又は置換基を有しても良いフェニル基を示す）で表されるクロロ蟻酸誘導体とを反応させ、下記一般式（ＸＩ）：
2003097632.tif 000083
（式中、Ｒ４は前記と同様）で表されるプロパノールアミン誘導体を得る工程（Ｊ）；
前記一般式（ＸＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体を、該化合物に対し０．１〜１．９等量の塩基で処理することにより、下記一般式（ＸＩＩ）：
2003097632.tif 000084
（式中、Ｒ４は前記と同様）で表されるプロパノールアミン誘導体を得る工程（Ｏ）；および
前記一般式（ＸＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体を加水分解することにより、３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを得る工程（Ｑ）、
を含むことを特徴とする請求項２９および３１〜３３までのいずれか１項に記載の３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法。
【請求項４０】
前記一般式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体と、下記一般式（ＸＩＩＩ）：
2003097632.tif 000085
（式中、Ｒ６は炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基を示す）、又は一般式（ＸＩＶ）：
2003097632.tif 000086
（式中、Ｒ６は前記と同様）で表されるアルキルカルボン酸クロライド又はアルキルカルボン酸無水物とを反応させることにより、下記一般式（ＸＶ）：
2003097632.tif 000087
（式中、Ｒ３およびＲ６は前記と同様）で表されるプロパノールアミン誘導体を得る工程（Ｋ）；
前記一般式（ＸＶ）で表されるプロパノールアミン誘導体と、下記一般式（ＩＸ）：
2003097632.tif 000088
（式中、Ｒ４は置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキル基、又は置換基を有しても良いフェニル基を示す）で表されるクロロ蟻酸誘導体とを反応させることにより、下記一般式（ＸＶＩ）：
2003097632.tif 000089
（式中、Ｒ４およびＲ６は前記と同様）で表されるプロパノールアミン誘導体を得る工程（Ｌ）；および
前記一般式（ＸＶＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体を加水分解することにより、３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを得る工程（Ｔ）、
を含むことを特徴とする請求項２９および３１〜３３までのいずれか１項に記載の３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法。
【請求項４１】
前記一般式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体と、下記一般式（ＸＩＩＩ）：
2003097632.tif 000090
（式中、Ｒ６は炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基を示す）、又は一般式（ＸＩＶ）：
2003097632.tif 000091
（式中、Ｒ６は前記と同様）で表されるアルキルカルボン酸クロライド又はアルキルカルボン酸無水物とを反応させることにより、下記一般式（ＸＶ）：
2003097632.tif 000092
（式中、Ｒ３およびＲ６は前記と同様）で表されるプロパノールアミン誘導体を得る工程（Ｋ）；
前記一般式（ＸＶ）で表されるプロパノールアミン誘導体を還元することにより、下記一般式（ＸＶＩＩ）：
2003097632.tif 000093
（式中、Ｒ６は前記と同様）で表されるプロパノールアミン誘導体を得る工程（Ｍ）；および
前記一般式（ＸＶＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体を加水分解することにより、３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを得る工程（Ｖ）、
を含むことを特徴とする請求項２９および３１〜３３までのいずれか１項に記載の３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法。
【請求項４２】
前記一般式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体と、下記一般式（ＸＩＩＩ）：
2003097632.tif 000094
（式中、Ｒ６は炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基を示す）、又は一般式（ＸＩＶ）：
2003097632.tif 000095
（式中、Ｒ６は前記と同様）で表されるアルキルカルボン酸クロライド又はアルキルカルボン酸無水物とを反応させることにより、下記一般式（ＸＶ）：
2003097632.tif 000096
（式中、Ｒ３およびＲ６は前記と同様）で表されるプロパノールアミン誘導体を得る工程（Ｋ）；
前記一般式（ＸＶ）で表されるプロパノールアミン誘導体を還元することにより、下記一般式（ＸＶＩＩ）：
2003097632.tif 000097
（式中、Ｒ６は前記と同様）で表されるプロパノールアミン誘導体を得る工程（Ｍ）；
前記一般式（ＸＶＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体と、前記一般式（ＸＩＩＩ）又は（ＸＩＶ）で表されるアルキルカルボン酸クロライド又はアルキルカルボン酸無水物とを反応させることにより、下記一般式（ＸＶＩＩＩ）：
2003097632.tif 000098
（式中、Ｒ６は前記と同様）で表されるプロパノールアミン誘導体を得る工程（Ｐ）；および
前記一般式（ＸＶＩＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体を加水分解することにより、３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを得る工程（Ｕ）、
を含むことを特徴とする請求項２９および３１〜３３までのいずれか１項に記載の３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法。
【請求項４３】
前記一般式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体と、下記一般式（ＸＩＩＩ）：
2003097632.tif 000099
（式中、Ｒ６は炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基を示す）、又は一般式（ＸＩＶ）：
2003097632.tif 000100
（式中、Ｒ６は前記と同様）で表されるアルキルカルボン酸クロライド又はアルキルカルボン酸無水物とを反応させることにより、下記一般式（ＸＶ）：
2003097632.tif 000101
（式中、Ｒ３およびＲ６は前記と同様）で表されるプロパノールアミン誘導体を得る工程（Ｋ）；
前記一般式（ＸＶ）で表されるプロパノールアミン誘導体と、下記一般式（Ｘ）：
2003097632.tif 000102
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、ｍ及びｎは各々独立に０〜３の整数を示し、その和は３である）で表されるクロロ蟻酸誘導体とを反応させることにより、下記一般式（ＸＩＸ）：
2003097632.tif 000103
（式中、Ｒ６、Ｘ、ｍ、ｎは前記と同様）で表されるプロパノールアミン誘導体を得て、前記一般式（ＸＩＸ）で表されるプロパノールアミン誘導体のウレタン部位の解裂反応及びアシル基の転移反応を行うことにより、下記一般式（ＸＶＩＩ）：
2003097632.tif 000104
（式中、Ｒ６は前記と同様）で表されるプロパノールアミン誘導体を得る工程（Ｎ）；および
前記一般式（ＸＶＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体を加水分解することにより、３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを得る工程（Ｖ）、
を含むことを特徴とする請求項２９および３１〜３３までのいずれか１項に記載の３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法。
【請求項４４】
前記一般式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体と、下記一般式（ＸＩＩＩ）：
2003097632.tif 000105
（式中、Ｒ６は炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基を示す）、又は一般式（ＸＩＶ）：
2003097632.tif 000106
（式中、Ｒ６は前記と同様）で表されるアルキルカルボン酸クロライド又はアルキルカルボン酸無水物とを反応させることにより、下記一般式（ＸＶ）：
2003097632.tif 000107
（式中、Ｒ３およびＲ６は前記と同様）で表されるプロパノールアミン誘導体を得る工程（Ｋ）；
前記一般式（ＸＶ）で表されるプロパノールアミン誘導体と、下記一般式（Ｘ）：
2003097632.tif 000108
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、ｍ及びｎは各々独立に０〜３の整数を示し、その和は３である）で表されるクロロ蟻酸誘導体とを反応させることにより、下記一般式（ＸＩＸ）：
2003097632.tif 000109
（式中、Ｒ６、Ｘ、ｍ、ｎは前記と同様）で表されるプロパノールアミン誘導体を得て、前記一般式（ＸＩＸ）で表されるプロパノールアミン誘導体のウレタン部位の解裂反応及びアシル基の転移反応を行うことにより、下記一般式（ＸＶＩＩ）：
2003097632.tif 000110
（式中、Ｒ６は前記と同様）で表されるプロパノールアミン誘導体を得る工程（Ｎ）；
前記一般式（ＸＶＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体と、前記一般式（ＸＩＩＩ）又は（ＸＩＶ）で表されるアルキルカルボン酸クロライド又はアルキルカルボン酸無水物とを反応させることにより、下記一般式（ＸＶＩＩＩ）：
2003097632.tif 000111
（式中、Ｒ６は前記と同様）で表されるプロパノールアミン誘導体を得る工程（Ｐ）；および
前記一般式（ＸＶＩＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体を加水分解することにより、３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを得る工程（Ｕ）、
を含むことを特徴とする請求項２９および３１〜３３までのいずれか１項に記載の３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法。
【請求項４５】
下記一般式（ＩＩＩ）：
2003097632.tif 000112
（式中、Ｒ３は置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキル基、又は置換基を有しても良いベンジル基を示す）で表されるプロパノールアミン誘導体と、下記一般式（ＩＸ）：
2003097632.tif 000113
（式中、Ｒ４は置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキル基、又は置換基を有しても良いフェニル基を示す）で表されるクロロ蟻酸誘導体とを反応させる工程を含むことを特徴とする下記一般式（ＸＩ）：
2003097632.tif 000114
（式中、Ｒ４は前記と同様）で表されるプロパノールアミン誘導体の製造方法。
【請求項４６】
前記一般式（ＩＸ）で表されるクロロギ酸誘導体のＲ４がフェニル基、イソプロピル基またはイソブチル基であることを特徴とする請求項４５に記載のプロパノールアミン誘導体の製造方法。
【請求項４７】
前記一般式（ＩＩＩ）及び（ＸＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体がいずれもＳ体であることを特徴とする請求項４５に記載のプロパノールアミン誘導体の製造方法。
【請求項４８】
下記一般式（ＸＩ）：
2003097632.tif 000115
（式中、Ｒ４は置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキル基、又は置換基を有しても良いフェニル基を示す）で表されるプロパノールアミン誘導体を、塩基で処理する工程を有することを特徴とする下記一般式（ＸＩＩ）：
2003097632.tif 000116
（式中、Ｒ４は前記と同様）で表されるプロパノールアミン誘導体の製造方法。
【請求項４９】
前記一般式（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体がいずれもＳ体であることを特徴とする請求項４８に記載のプロパノールアミン誘導体の製造方法。
【請求項５０】
下記一般式（ＸＩＩ）：
2003097632.tif 000117
（式中、Ｒ４は置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキル基、又は置換基を有しても良いフェニル基を示す）で表されるプロパノールアミン誘導体を加水分解する工程を有することを特徴とする下記一般式（ＩＶ）：
2003097632.tif 000118
で表される３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法。
【請求項５１】
前記一般式（ＸＩＩ）及び（ＩＶ）で表されるプロパノールアミン誘導体がいずれもＳ体であることを特徴とする請求項５０に記載の３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法。
【請求項５２】
下記一般式（ＸＩ）：
2003097632.tif 000119
（式中、Ｒ４は置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキル基、又は置換基を有しても良いフェニル基を示す）で表されるプロパノールアミン誘導体を加水分解する工程を有することを特徴とする下記一般式（ＩＶ）：
2003097632.tif 000120
で表される３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法。
【請求項５３】
前記一般式（ＸＩ）及び（ＩＶ）で表されるプロパノールアミン誘導体がいずれもＳ体であることを特徴とする請求項５２に記載の３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法。
【請求項５４】
下記一般式（ＩＩＩ）：
2003097632.tif 000121
（式中、Ｒ３は置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキル基、又は置換基を有しても良いベンジル基を示す）で表されるプロパノールアミン誘導体と、下記一般式（ＸＩＩＩ）：
2003097632.tif 000122
（式中、Ｒ６は炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基を示す）、又は一般式（ＸＩＶ）：
2003097632.tif 000123
（式中、Ｒ６は前記と同様）で表されるアルキルカルボン酸クロライド又はアルキルカルボン酸無水物とを反応させる工程を有することを特徴とする下記一般式（ＸＶ）：
2003097632.tif 000124
（式中、Ｒ３、Ｒ６は前記と同様）で表されるプロパノールアミン誘導体の製造方法。
【請求項５５】
前記一般式（ＩＩＩ）及び（ＸＶ）で表されるプロパノールアミン誘導体がいずれもＳ体であることを特徴とする請求項５４に記載のプロパノールアミン誘導体の製造方法。
【請求項５６】
下記一般式（ＸＶ）：
2003097632.tif 000125
（式中、Ｒ３は置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキル基、又は置換基を有しても良いベンジル基を示し、Ｒ６は炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基を示す）で表されるプロパノールアミン誘導体と、下記一般式（ＩＸ）：
2003097632.tif 000126
（式中、Ｒ４は置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキル基、又は置換基を有しても良いフェニル基を示す）で表されるクロロ蟻酸誘導体とを反応させる工程を有することを特徴とする下記一般式（ＸＶＩ）：
2003097632.tif 000127
（式中Ｒ４、Ｒ６は前記と同様）で表されるプロパノールアミン誘導体の製造方法。
【請求項５７】
前記一般式（ＸＶ）及び（ＸＶＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体がいずれもＳ体であることを特徴とする請求項５６に記載のプロパノールアミン誘導体の製造方法。
【請求項５８】
下記一般式（ＸＶ）：
2003097632.tif 000128
（式中、Ｒ３は置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキル基、又は置換基を有しても良いベンジル基を示し、Ｒ６は炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基を示す）で表されるプロパノールアミン誘導体を還元する工程を有することを特徴とする下記一般式（ＸＶＩＩ）：
2003097632.tif 000129
（式中、Ｒ６は前記と同様）で表されるプロパノールアミン誘導体の製造方法。
【請求項５９】
前記一般式（ＸＶ）及び（ＸＶＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体がいずれもＳ体であることを特徴とする請求項５８に記載のプロパノールアミン誘導体の製造方法。
【請求項６０】
下記一般式（ＸＶＩＩ）：
2003097632.tif 000130
（式中、Ｒ６は炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基を示す）で表されるプロパノールアミン誘導体を加水分解する工程を有することを特徴とする下記一般式（ＩＶ）：
2003097632.tif 000131
で表される３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法。
【請求項６１】
前記一般式（ＸＶＩＩ）及び（ＩＶ）で表されるプロパノールアミン誘導体がいずれもＳ体であることを特徴とする請求項６０に記載の３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法。
【請求項６２】
下記一般式（ＸＶＩＩ）：
2003097632.tif 000132
（式中、Ｒ６は炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基を示す）で表されるプロパノールアミン誘導体と、下記一般式（ＸＩＩＩ）：
2003097632.tif 000133
（式中、Ｒ６は前記と同様）、又は一般式（ＸＩＶ）：
2003097632.tif 000134
（式中、Ｒ６は前記と同様）で表されるアルキルカルボン酸クロライド又はアルキルカルボン酸無水物と反応させる工程を有することを特徴とする下記一般式（ＸＶＩＩＩ）：
2003097632.tif 000135
（式中、Ｒ６は前記と同様）で表されるプロパノールアミン誘導体の製造方法。
【請求項６３】
前記一般式（ＸＶＩＩ）及び（ＸＶＩＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体がいずれもＳ体であることを特徴とする請求項６２に記載のプロパノールアミン誘導体の製造方法。
【請求項６４】
下記一般式（ＸＶＩＩＩ）：
2003097632.tif 000136
（式中、Ｒ６は炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基を示す）で表されるプロパノールアミン誘導体を加水分解する工程を有することを特徴とする下記一般式（ＩＶ）：
2003097632.tif 000137
で表される３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法。
【請求項６５】
前記一般式（ＸＶＩＩＩ）及び（ＩＶ）で表されるプロパノールアミン誘導体がいずれもＳ体であることを特徴とする請求項６４に記載の３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法。
【請求項６６】
下記一般式（ＸＩＸ）：
2003097632.tif 000138
（式中、Ｒ６は炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、ｍ及びｎは各々独立に０〜３の整数を示し、その和は３である）で表されるプロパノールアミン誘導体のウレタン部位の解裂反応及びアシル基の転移反応を行う工程を有することを特徴とする下記一般式（ＸＶＩＩ）：
2003097632.tif 000139
（式中、Ｒ６は前記と同様）で表されるプロパノールアミン誘導体の製造方法。
【請求項６７】
前記一般式（ＸＩＸ）及び（ＸＶＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体がいずれもＳ体であることを特徴とする請求項６６に記載のプロパノールアミン誘導体の製造方法。
【請求項６８】
下記一般式（ＸＶＩ）：
2003097632.tif 000140
（式中、Ｒ４は置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキル基、又は置換基を有しても良いフェニル基を示し、Ｒ６は炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基を示す）で表されるプロパノールアミン誘導体を加水分解する工程を有することを特徴とする下記一般式（ＩＶ）：
2003097632.tif 000141
で表される３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法。
【請求項６９】
前記一般式（ＸＶＩ）及び（ＩＶ）で表されるプロパノールアミン誘導体がいずれもＳ体であることを特徴とする請求項６８に記載の３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法。
【請求項７０】
下記一般式（ＶＩ）：
2003097632.tif 000142
（式中、Ｒ３は置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキル基、又は置換基を有しても良いベンジル基を示すが、Ｒ３がメチル基の場合を除く）で表されるケトン体を、遷移金属を含む不斉水素化触媒存在下に、水素と反応させて不斉水素化する工程を有することを特徴とする下記一般式（ＶＩＩ）：
2003097632.tif 000143
（式中、Ｒ３は前記と同様）で表されるＳ体のプロパノールアミン誘導体の製造方法。
【請求項７１】
前記工程において、前記不斉水素化触媒に加えて、塩基及び光学活性含窒素化合物の存在下に、前記ケトン体の不斉水素化を行うことを特徴とする請求項７０に記載のＳ体のプロパノールアミン誘導体の製造方法。
【請求項７２】
前記塩基が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、アルコキシ化物、メルカプト化物、ナフチル化物、４級アンモニウム塩のうちいずれかであることを特徴とする請求項７１に記載のＳ体のプロパノールアミン誘導体の製造方法。
【請求項７３】
前記光学活性含窒素化合物が光学活性アミン化合物であることを特徴とする請求項７１に記載のＳ体のプロパノールアミン誘導体の製造方法。
【請求項７４】
光学活性アミン化合物が（Ｒ）−１−イソプロピル−２，２−ジ（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミンであることを特徴とする請求項７１に記載のＳ体のプロパノールアミン誘導体の製造方法。
【請求項７５】
前記一般式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体において、Ｒ３がベンジル基であることを特徴とする請求項７０に記載のＳ体のプロパノールアミン誘導体の製造方法。
【請求項７６】
前記不斉水素化触媒が第ＶＩＩＩ族遷移金属の錯体であることを特徴とする請求項７０に記載のＳ体のプロパノールアミン誘導体の製造方法。
【請求項７７】
第ＶＩＩＩ族遷移金属がルテニウムであることを特徴とする請求項７６に記載のＳ体のプロパノールアミン誘導体の製造方法。
【請求項７８】
前記不斉水素化触媒が光学活性配位子を有することを特徴とする請求項７６に記載のＳ体のプロパノールアミン誘導体の製造方法。
【請求項７９】
前記光学活性配位子がホスフィン配位子であることを特徴とする請求項７８に記載のＳ体のプロパノールアミン誘導体の製造方法。
【請求項８０】
光学活性ホスフィン配位子が２，２’−ビス（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ｘｙｌＢＩＮＡＰ）であることを特徴とする請求項７９に記載のＳ体のプロパノールアミン誘導体の製造方法。
【請求項８１】
下記一般式（ＩＩＩ）：
2003097632.tif 000144
（式中、Ｒ３は置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキル基、又は置換基を有しても良いベンジル基を示すが、Ｒ３がメチル基の場合を除く）で表されるプロパノールアミン誘導体と光学活性有機酸とのジアステレオマー塩を得た後、光学分割する工程を有することを特徴とする下記一般式（ＶＩＩ）：
2003097632.tif 000145
（式中、Ｒ３は前記と同様）で表されるＳ体のプロパノールアミン誘導体の製造方法。
【請求項８２】
前記一般式（ＩＩＩ）及び（ＶＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体において、Ｒ３がベンジル基であることを特徴とする請求項８１に記載のＳ体のプロパノールアミン誘導体の製造方法。
【請求項８３】
前記光学活性有機酸が、下記一般式（ＸＸＩ）：
2003097632.tif 000146
（式中、ＤはＣＯＯ−、ＳＯ３−、ＰＯ３Ｈ−のうちいずれかを示し、Ａ、Ｂ、Ｃは各々独立に、水素原子、炭素数１〜１０の置換又は無置換の直鎖又は分岐状のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、カルボキシ基、置換又は無置換のフェニル基又はナフチル基のうちいずれかを示し、上記アルキル基、フェニル基、及びナフチル基の置換基は、炭素数１〜１０の直鎖又は分岐状のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、カルボキシ基、スルホン酸基のうちいずれかを示し、Ａ、Ｂ、Ｃ及び（ＣＨ２）ｎ−ＤＨはそれぞれ異なる置換基を示し、ｎは１又は０を示し、＊は不斉炭素を示す）で表される光学活性カルボン酸、光学活性スルホン酸、光学活性ホスホン酸のうちいずれかであることを特徴とする請求項８１に記載のＳ体のプロパノールアミン誘導体の製造方法。
【請求項８４】
前記光学活性有機酸が、下記一般式（ＸＸＩＩ）：
2003097632.tif 000147
（式中、Ｚは水素原子、炭素数１〜１０の直鎖又は分岐状のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、ベンゾイル基のうちいずれかを示し、＊は不斉炭素を示す）で表される光学活性マンデル酸誘導体であることを特徴とする請求項８３に記載のＳ体のプロパノールアミン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医農薬中間体として有用な新規なプロパノールアミン誘導体とその製造方法に関するものである。また、本発明は、この新規なプロパノールアミン誘導体を含む特定のプロパノールアミン誘導体を用いた３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法に関するものである。
背景技術
３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールは医農薬中間体として有用な化合物である。特にＳ体は抗うつ剤の重要中間体として知られており、その製造方法がＷ．Ｊ．Ｗｈｅｅｌｅｒ，Ｆ．Ｋｕｏ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｖｏｌ．ＸＸＸＶＩ，Ｎｏ．３（１９９５）に開示されている。この合成法は概略以下のスキームで表わされる。
2003097632.tif 000003
また、３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを製造する際に、大河原  信，工業化学雑誌，第６巻，第９号（１９５７）記載にある方法を適用するならば、下記に示すようなＮ−ブロモスクシンイミドを用いた脱アルキル化による製法も考えられる。また、Ｈ．Ａ．Ｈａｇｅｍａｎ  Ｏｒｇ  Ｒｅａｃｔ．，７，１９８（１９５８）記載のブロモシアンを用いたる脱アルキル化による製法も考えられる。
2003097632.tif 000004
また、Ｊａｃｋ  Ｄｅｅｔｅｒ，Ｊｅｆｆ  Ｆｒａｚｉｅｒ，Ｇｉｌｂｅｒｔ  Ｓｔａｔｅｎ，Ｍｉｋｅ  Ｓｔａｓｚａｋ，Ｌｅｌａｎｄ  Ｗｅｉｇｅｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３１（４９）１９９０にはＴｒｏｃを用いて脱アルキル化を行い、その後Ｚｎを用いてｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅを合成している例が報告されている。この合成法は以下のスキームに概略される。
2003097632.tif 000005
しかしながら、これまで、３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールのラセミ体やＲ体の製造方法に関する報告例はない。
また、上記のＳ体の製造方法においては、１）合成ステップが多く製造コストが高くなる、２）出発原料が高価格である、３）トータル収率が低い、４）高価な還元剤を用いる必要がある、５）生成物の精製にカラムクロマトグラフィーを使用する必要があり工業的な製法ではない、等の欠点を有していた。また、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いる方法では、過酸化物又は、紫外線照射が必要であり、工業的に適した方法ではないし、ブロモシアンは毒性の強い物質であることから、工業的製法には適さない。また、Ｔｒｏｃを用いた方法は収率が悪く、金属Ｚｎの含有の可能性もあり、工業的製法に適さない。また、上記ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅの合成方法は特殊な還元剤を用いおり光学純度も低い点、最終物の精製をアミン塩として行っているなど、工業的に効率的な方法ではない。
発明の開示
そこで、本発明はかかる事情に鑑みてなされたものであり、３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールのラセミ体、あるいは光学活性体（Ｓ体又はＲ体）を、簡易にかつ安価に高収率で製造する手段を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するべく鋭意検討を重ねた結果、３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールへ容易に誘導可能な新規なプロパノールアミン誘導体とその製造方法を発明するに到った。また、本発明の新規なプロパノールアミン誘導体を含む特定のプロパノールアミン誘導体を用いる、若しくは経由するラセミ体あるいは光学活性体の３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法を確立した。
本発明は、「下記一般式（Ｉ）：
2003097632.tif 000006
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜８のアシル基、置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキルオキシカルボニル基、置換基を有しても良いフェニルオキシカルボニル基のうちいずれかを示し、Ｒ２は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、置換基を有しても良いベンジル基、炭素数１〜８のアシル基、置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキルオキシカルボニル基、置換基を有しても良いフェニルオキシカルボニル基のうちいずれかを示すが、Ｒ１が水素原子であり、かつＲ２がメチル基又は水素原子である場合を除く）で表されることを特徴とするラセミ体又は光学活性体のプロパノールアミン誘導体」を要旨とする。
また、本発明は、「上記の本発明のプロパノールアミン誘導体を用いて、若しくは経由して、下記一般式（ＩＶ）：
2003097632.tif 000007
で表されるラセミ体又は光学活性体の３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを製造することを特徴とする３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法」を要旨とする。
また、本発明は、「下記一般式（ＩＩＩ）：
2003097632.tif 000008
（式中、Ｒ３は置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキル基、又は置換基を有しても良いベンジル基を示す）で表されるプロパノールアミン誘導体あるいは該プロパノールアミン誘導体から誘導される化合物を用いて、若しくは経由して、３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを製造することを特徴とする３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法」を要旨とする。
発明を実施するための最良の形態
本発明の３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法は、概略下記スキーム１により表される。
すなわち、アセチルチオフェンからジアルキルアミノアルコール体（一般式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体）に誘導した後、Ｉ又はＩ’の脱アルキル化工程を経て、３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを製造する方法である。
この方法によれば、ラセミ体、Ｓ体、Ｒ体の３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールのうちいずれかを選択的に製造することができる。なお、本明細書においては、一般式（ＩＶ）で表される３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールは、ラセミ体と光学活性体の双方を含むものであり、その中で特にＳ体を一般式（ＶＩＩＩ）で表記しているが、ラセミ体と光学活性体との製造プロセスを区別するため、スキーム１では、化合物（ＩＶ）をラセミ体として図示してある。
また、本発明の製造方法によれば、高価な還元剤を大量に使用することなく、少ないステップで目的物を得ることができ、安価、容易かつ短時間に、しかも高収率で目的物を製造することができる。特に、Ｒ３が置換基を有しても良いベンジル基の場合には、その脱離が容易なことから、より一層安価かつ短時間に目的物の製造が可能である。
2003097632.tif 000009
本発明の製造方法では、特にＩ及びＩ’の脱アルキル化工程が特徴的なものである。また、これらの工程は下記スキーム２に示すように、様々な中間体を経由して実施することが可能である。これらの中間体は高純度で製造でき、単離するにしても特別な精製を必要とせず、また、単離しなくともそのまま一般式（ＩＶ）で表される３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを製造できる点が特徴である。なお、スキーム２に示す中間体は単なる例示であることは言うまでもない。
そして、スキーム２に示す中間体をはじめ、スキーム１、２に例示の種々のプロパノールアミン誘導体は新規化合物であり、本発明は、上記の３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法の他、これら新規なプロパノールアミン誘導体及びその製造方法を提供するものである。
2003097632.tif 000010
以下、本発明について詳しく説明する。
［プロパノールアミン誘導体］
本発明のプロパノールアミン誘導体は、下記一般式（Ｉ）：
2003097632.tif 000011
（式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜８のアシル基、置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキルオキシカルボニル基、置換基を有しても良いフェニルオキシカルボニル基のうちいずれかを示し、Ｒ２は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、置換基を有しても良いベンジル基、炭素数１〜８のアシル基、置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキルオキシカルボニル基、置換基を有しても良いフェニルオキシカルボニル基のうちいずれかを示すが、Ｒ１が水素原子であり、かつＲ２がメチル基又は水素原子である場合を除く）で表される。
中でも特に、抗うつ剤の重要中間体として有用な（Ｓ）−３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを得ることが可能な、下記一般式（ＸＸＩＩＩ）：
2003097632.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同様）で表されるＳ体のプロパノールアミン誘導体が好適である。
以下、Ｒ１基の具体例について説明する。
炭素数１〜８のアシル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ベンゾイル基、ピバロイル基等が挙げられ、中でもアセチル基が好適である。
置換基を有してもよい炭素数１〜８のアルキルオキシカルボニル基としては、メチルオキシカルボニル基、エチルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、２−クロロエチルオキシカルボニル基、２，２−ジクロロエチルオキシカルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニル基、ｉｓｏ−プロピルオキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、ｉｓｏ−ブチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基、ｉｓｏ−ペンチルオキシカルボニル基、ｓｅｃ−ペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、１−メチルブチルオキシカルボニル基、１，２−ジメチルプロピルオキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、１−メチルペンチルオキシカルボニル基、及び２−エチルブチルオキシカルボニル基等が挙げられ、中でも２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、ｉｓｏ−プロピルオキシカルボニル基、ｉｓｏ−ブチルオキシカルボニル基が好適である。
また、置換基を有してもよいフェニルオキシカルボニル基としては、フェニルオキシカルボニル基、クロロフェニルオキシカルボニル基、トリルオキシカルボニル基等が挙げられ、中でもフェニルオキシカルボニル基が好適である。
次に、Ｒ２基の具体例について説明する。
置換基を有してもよい炭素数１〜８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、トリクロロエチル基、モノクロロエチル基、ジクロロエチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉｓｏ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、シクロヘキシル基及び２−エチルブチル基等が挙げられ、中でもメチル基が好適である。但し、Ｒ１が水素原子であり、同時にＲ２がメチル基の場合を除く。
置換基を有してもよいベンジル基としては、ベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、２−ニトロベンジル基等が挙げられ、中でもベンジル基が好適である。
炭素数１〜８のアシル基、置換基を有してもよい炭素数１〜８のアルキルオキシカルボニル基、置換基を有してもよいフェニルオキシカルボニル基としては、Ｒ１基で例示したものが挙げられる。
前記一般式（Ｉ）又は（ＸＸＩＩＩ）で表される本発明のプロパノールアミン誘導体の具体例としては、エチル（Ｓ）−Ｎ−［３−エチルオキシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、エチル（ＲＳ）−Ｎ−［３−エチルオキシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、エチル（Ｒ）−Ｎ−［３−エチルオキシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、メチル（Ｓ）−Ｎ−［３−メチルオキシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、メチル（ＲＳ）−Ｎ−［３−メチルオキシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、メチル（Ｒ）−Ｎ−［３−メチルオキシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、２’，２’，２’−トリクロロエチル（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（２’’，２’’，２’’−トリクロロエチルオキシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル）カルバメート、２’，２’，２’−トリクロロエチル（ＲＳ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（２’’，２’’，２’’−トリクロロエチルオキシカルボニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロピル］カルバメート、２’，２’，２’−トリクロロエチル（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（２’’，２’’，２’’−トリクロロエチルオキシカルボニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロピル］カルバメート、フェニル（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−フェニルオシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］カルバメート、フェニル（ＲＳ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−フェニルオシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］カルバメート、フェニル（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−フェニルオシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］カルバメート、ｉｓｏ−プロピル（Ｓ）−Ｎ−［３−ｉｓｏ−プロピルオシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、ｉｓｏ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−［３−ｉｓｏ−ブチルオシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［３−フェニルオキシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］アミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［３−ｉｓｏ−プロピルオシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］アミン、（ＲＳ）−Ｎ−［３−エトキシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、（Ｒ）−Ｎ−［３−エトキシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、（Ｓ）−Ｎ−［３−ｉｓｏ−ブチルオキシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン、（Ｓ）−Ｎ−［３−ｉｓｏ−ブチルオキシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、（ＲＳ）−Ｎ−［３−エトキシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン、（Ｒ）−Ｎ−［３−エトキシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン、（Ｓ）−Ｎ−［３−フェニルキシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン、（ＲＳ）−Ｎ−［３−フェニルキシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン、（Ｓ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルアセトアミド、（ＲＳ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルアセトアミド、（Ｒ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルアセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルブタンアミド、（Ｓ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルベンズアミド、（ＲＳ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルベンズアミド、ｉｓｏ−プロピル（Ｓ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、ｉｓｏ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、ｉｓｏ−プロピル（ＲＳ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、ｉｓｏ−ブチル（ＲＳ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、エチル（Ｓ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、エチル（ＲＳ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、メチル（ＲＳ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、メチル（Ｓ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、フェニル（Ｓ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、フェニル（ＲＳ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、２’，２’，２’−トリクロロエチル（Ｓ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、２’，２’，２’−トリクロロエチル（ＲＳ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、ｉｓｏ−プロピル（Ｓ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、ｉｓｏ−プロピル（ＲＳ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、ｉｓｏ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、ｉｓｏ−ブチル（ＲＳ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、シクロヘキシル（Ｓ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、シクロヘキシル（ＲＳ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、エチル（Ｓ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、エチル（ＲＳ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、メチル（Ｓ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、メチル（ＲＳ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、フェニル（Ｓ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、フェニル（ＲＳ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル−Ｎ−メチルカルバメート、フェニル（Ｓ）−Ｎ−［３−ベンゾイルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、（Ｓ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルアセトアミド、（ＲＳ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルアセトアミド、（Ｒ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルアセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−［３−ブタノイル−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルブタンアミド、（ＲＳ）−Ｎ−［３−ブタノイル−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルブタンアミド、（Ｓ）−Ｎ−［３−ベンゾイルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルアセトアミド、（Ｓ）−Ｎ−［３−ベンゾイルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルベンズアミド、（ＲＳ）−Ｎ−［３−ベンゾイルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルベンズアミド、（Ｓ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミン、（ＲＳ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミン、（Ｒ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミン、（Ｓ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−ジメチルアミン、（ＲＳ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−ジメチルアミン、（Ｒ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−ジメチルアミン、フェニル（Ｓ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、フェニル（Ｒ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、フェニル（ＲＳ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、ｉｓｏ−プロピル（Ｓ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、ｉｓｏ−プロピル（ＲＳ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、ｉｓｏ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、ｉｓｏ−ブチル（ＲＳ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、シクロヘキシル（Ｓ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、シクロヘキシル（ＲＳ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、エチル（Ｓ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、エチル（Ｒ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、エチル（ＲＳ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ−１（２−チエニル）−１−プロパノール、（ＲＳ）−Ｎ−ベンジルメチルアミノ−１（２−チエニル）−１−プロパノール、（Ｒ）−Ｎ−ベンジルメチルアミノ−１（２−チエニル）−１−プロパノール、（Ｓ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルアセトアミド、（Ｒ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルアセトアミド、（ＲＳ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルアセトアミド等が挙げられる。
中でも、エチル（Ｓ）−Ｎ−［３−エチルオキシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、エチル（ＲＳ）−Ｎ−［３−エチルオキシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、メチル（Ｓ）−Ｎ−［３−メチルオキシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、メチル（ＲＳ）−Ｎ−［３−メチルオキシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、２’，２’，２’−トリクロロエチル（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（２’’，２’’，２’’−トリクロロエチルオキシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル）カルバメート、２’，２’，２’−トリクロロエチル（ＲＳ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（２’’，２’’，２’’−トリクロロエチルオキシカルボニルオキシ）−３−（２−チエニル）プロピル］カルバメート、フェニル（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−フェニルオシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］カルバメート、フェニル（ＲＳ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−フェニルオシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］カルバメート、ｉｓｏ−プロピル（Ｓ）−Ｎ−［３−ｉｓｏ−プロピルオシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、ｉｓｏ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−［３−ｉｓｏ−ブチルオシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、ｉｓｏ−プロピル（ＲＳ）−Ｎ−［３−ｉｓｏ−プロピルオシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、ｉｓｏ−ブチル（ＲＳ）−Ｎ−［３−ｉｓｏ−ブチルオシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、（ＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［３−フェニルオキシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］アミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［３−フェニルオキシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］アミン、（ＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［３−ｉｓｏ−プロピルオシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］アミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［３−ｉｓｏ−プロピルオシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］アミン、（ＲＳ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［３−ｉｓｏ−ブチルオシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］アミン、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［３−ｉｓｏ−ブチルオシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］アミン、（ＲＳ）−Ｎ−［３−エトキシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、（Ｓ）−Ｎ−［３−エトキシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、（Ｓ）−Ｎ−［３−ｉｓｏ−ブチルオキシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン、（Ｓ）−Ｎ−［３−ｉｓｏ−ブチルオキシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン、（Ｓ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルアセトアミド、（ＲＳ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルアセトアミド、ｉｓｏ−プロピル（Ｓ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、ｉｓｏ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、ｉｓｏ−プロピル（ＲＳ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、ｉｓｏ−ブチル（ＲＳ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、エチル（Ｓ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、エチル（ＲＳ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、２’，２’，２’−トリクロロエチル（Ｓ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、２’，２’，２’−トリクロロエチル（ＲＳ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、フェニル（Ｓ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、フェニル（ＲＳ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、（Ｓ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミン、（ＲＳ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミン、（ＲＳ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−ジメチルアミン、（Ｓ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−ジメチルアミン、フェニル（Ｓ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、フェニル（ＲＳ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、ｉｓｏ−プロピル（Ｓ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、ｉｓｏ−プロピル（ＲＳ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、ｉｓｏ−ブチル（Ｓ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、ｉｓｏ−ブチル（ＲＳ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ−１（２−チエニル）１−１−プロパノール、（ＲＳ）−Ｎ−ベンジルメチルアミノ−１（２−チエニル）−１−プロパノール、（Ｓ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルアセトアミド、（ＲＳ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルアセトアミド等が好適である。
［プロパノールアミン誘導体及び３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法］
次に、前記本発明のプロパノールアミン誘導体の製造方法、及び該プロパノールアミン誘導体を含む特定のプロパノールアミン誘導体を経由したラセミ体又は光学活性体の３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法について説明する。
先に述べたように、本発明の製造方法は概略スキーム１及び２により表されるものであり、図示するように、種々の合成ルートが存在するので、適宜、所望のルートにて目的物を製造することが可能である。また、図示ではアセチルチオフェンを出発物質としているが、これから得られる種々の誘導体を出発物質として用いても差し支えない。
なお、スキーム１、２において、Ｒ３基は置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキル基、又は置換基を有しても良いベンジル基を示すが、Ｒ３基がメチル基の場合のＥ、Ｆ、Ｇ工程については、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３１（４９），７１０１−０４（１９９０）に記載されている。また、Ｒ３基がメチル基の場合のＨ工程は、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４０，４０−７３（２００１）に記載されている。したがって、本発明の工程において、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈの各工程は、Ｒ３基がメチル基以外の官能基からなる場合、特にＲ３基が置換基を有しても良いベンジル基の場合に新規なものであり、その他の各工程は、Ｒ３基の構造によらず、新規なものである。
（Ｅ工程）
Ｅ工程では、アセチルチオフェンと、下記一般式（Ｖ）：
2003097632.tif 000013
（式中、Ｒ３は置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキル基、又は置換基を有しても良いベンジル基を示す）で表されるジアルキルアミン（置換基を有しても良い炭素数１〜８のＮ−アルキルメチルアミン又は置換基を有しても良いＮ−ベンジルメチルアミン）と、ホルマリン（パラホルム、トリオキサン等のホルマリン源でも可）を、酸触媒存在下（酸性条件下）に縮合反応させることにより、一般式（ＶＩ）で表されるケトン体を製造する工程である。
ここで、置換基を有しても良いベンジル基としては、ベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、２−ニトロベンジル基等が挙げられる。
Ｅ工程で用いる置換基を有しても良い炭素数１〜８のＮ−アルキルメチルアミン又は置換基を有しても良いＮ−ベンジルメチルアミンの具体例としては、Ｎ−エチルメチルアミン、Ｎ−メチルトリクロロエチルアミン、Ｎ−メチルモノクロロエチルアミン、Ｎ−ジクロロエチルメチルアミン、Ｎ−ｎ−プロピルメチルアミン、Ｎ−ｉｓｏ−プロピルメチルアミン、Ｎ−ｎ−ブチルメチルアミン、Ｎ−ｉｓｏ−ブチルメチルアミン、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルメチルアミン、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルアミン、Ｎ−ｎ−ペンチルメチルアミン、Ｎ−ｉｓｏ−ペンチルメチルアミン、Ｎ−ｓｅｃ−ペンチルメチルアミン、Ｎ−ネオペンチルメチルアミン、Ｎ−１−メチルブチルメチルアミン、Ｎ−１，２−ジメチルプロピルメチルアミン、Ｎ−ｎ−ヘキシルメチルアミン、Ｎ−１−メチルペンチルメチルアミン、Ｎ−２−エチルブチルメチルアミン、Ｎ−ベンジルメチルアミン、Ｎ−クロロベンジルメチルアミン等及びその塩酸等との鉱酸塩が挙げられる。
Ｅ工程で用いる溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のピロリドン類；アセトン、エチルメチルケトン、ジメチルスルホキシド等のケトン・スルホキシド類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アニソール等のエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール等のアルコール類等が挙げられるこれらは１種を単独で、又は２種以上を混合して用いることができる。
反応温度は０〜１５０℃が好ましく、３０〜１００℃がより好ましい。
（Ｆ工程）
Ｆ工程は、Ｅ工程で得た一般式（ＶＩ）で表されるケトン体を還元することにより、一般式（ＩＩＩ）で表されるアルコール体に誘導する工程である。
Ｆ工程で用いる還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等が挙げられ、中でも水素化ホウ素ナトリウムが好適である。
用いる反応溶媒としては、反応に不活性な有機溶媒を使用することができ、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１、４−ジオキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、エチレングリコール、プロピレングリコール等のアルコール類等が挙げられる。これらは１種を単独で又は２種以上を混合して用いることができる。
反応温度は−２０〜１００℃が好ましく、０〜４０℃がより好ましい。また、反応時間は１２時間以内が好ましく、０．５〜６時間がより好ましい。
（Ｇ工程）
Ｇ工程は、Ｆ工程で得た一般式（ＩＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体と光学活性有機酸とのジアステレオマー塩を得た後、光学分割することにより、光学活性アミノアルコールを得る工程である。これによって、Ｓ体又はＲ体のプロパノールアミン誘導体が得られる。スキーム１では、一般式（ＶＩＩ）で表されるＳ体を得た場合について図示している。
Ｇ工程で用いる光学活性有機酸としては、下記一般式（ＸＸＩ）：
2003097632.tif 000014
（式中、ＤはＣＯＯ−、ＳＯ３−、ＰＯ３Ｈ−のうちいずれかを示し、Ａ、Ｂ、Ｃは各々独立に、水素原子、炭素数１〜１０の置換又は無置換の直鎖又は分岐状のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、カルボキシ基、置換又は無置換のフェニル基又はナフチル基のうちいずれかを示し、上記アルキル基、フェニル基及びナフチル基の置換基は、炭素数１〜１０の直鎖又は分岐状のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、カルボキシ基、スルホン酸基のうちいずれかを示し、Ａ、Ｂ、Ｃ及び（ＣＨ２）ｎ−ＤＨはそれぞれ異なる置換基であり、ｎは１又は０を示し、＊は不斉炭素を示す）で表される光学活性カルボン酸、光学活性スルホン酸、光学活性ホスホン酸等が挙げられる。
具体的には、光学活性カルボン酸としては、酒石酸、リンゴ酸、乳酸、マンデル酸、ジベンゾイル酒石酸、シトラマリン酸、フェニル乳酸、１，４−ベンゾジオキサン−２−カルボン酸等の光学活性ヒドロキシカルボン酸類とその誘導体、２−ブロモプロピオン酸、γ−カルボキシ−γ−ブチロラクトン、２−クロロブタン酸、２−メチルヘキサン酸、２−メチルデカン酸、２−メチルブタン酸、メンチロキシ酢酸、テトラヒドロフラン酸、２−フェニルブタン酸、２−フェニルプロピオン酸、２−フェニルコハク酸、光学活性Ｎ−置換アミノ酸、ピログルタミン酸、カンファー酸等が挙げられる。
また，光学活性スルホン酸としては、１０−カンファースルホン酸、フェニルエタンスルホン酸、α−ブロモカンファー−π−スルホン酸、３−エンドブロモカンファー−８−スルホン酸等が挙げられ、光学活性ホスホン酸としては、１−アミノ−２−メチルプロピルホスホン酸等が挙げられる。
光学活性カルボン酸類の中でも特に好ましいものとしては、一般式（ＸＸＩＶ）：
2003097632.tif 000015
（式中、Ｙは炭素数１〜１０の直鎖又は分岐状のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基のうちいずれかを示し、Ａｒは置換又は無置換のフェニル基又はナフチル基を示し、Ａｒの置換基は炭素数１〜１０の直鎖又は分岐状のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、カルボキシ基、スルホン酸基のうちいずれかを示し、＊は不斉炭素を示す）で表される光学活性２−アリール−２−置換酢酸が挙げられる。
上記一般式（ＸＸＩＶ）で表される光学活性２−アリール−２−置換酢酸の特に好ましい例としては、下記一般式（ＸＸＩＩ）：
2003097632.tif 000016
（式中、Ｚは水素原子、炭素数１〜１０の直鎖又は分岐状のアルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、ベンゾイル基のうちいずれかを示し、＊は不斉炭素を示す）で表される光学活性マンデル酸誘導体が挙げられる。
かかる光学活性マンデル酸誘導体の調製方法は任意であるが、例えば、特開平４−９９４９６号公報、特開平４−２２２５９１号公報記載の方法が挙げられる。
以下、本工程における光学分割方法について詳しく述べる。
はじめに、溶媒中にてＦ工程で得たラセミ体のアミノアルコールと光学活性有機酸のジアステレオマー塩を形成させる。次に、難溶性ジアステレオマー塩を晶出させ、固液分離することにより、光学活性アミノアルコールと光学活性有機酸の溶液を得る。
例えば、適当な溶媒に光学活性有機酸を溶解した後、等モル〜２倍モルの一般式（ＩＩＩ）で表されるアミノアルコールのラセミ体を直接あるいは適当な溶媒に希釈して滴下するなどして添加混合し、光学活性有機酸のジアステレオマー塩を形成することができる。なお、一般式（ＩＩＩ）で表されるアミノアルコールに対して光学活性有機酸を添加しても良い。混合温度は任意であるが、例えば０〜１００℃が好ましく、１０〜８０℃がより好ましい。
得られた塩溶液は直接若しくは濃縮後、冷却し、結晶を析出させる。この際、種晶として光学純度の高い塩の結晶を少量添加することにより、同種のジアステレオマー塩を優先的に晶析させることも可能である。種晶の光学純度は高いことが好ましいが、その添加量は溶質量の０．０１〜１質量％程度で十分である。また、種晶を全く加えなくても過飽和状態にあるジアステレオマー塩の結晶化は自然に起こり、種晶を加えた場合と同種のジアステレオマー塩が析出される。また、固液分離により得られるジアステレオマー塩は、必要に応じてエタノール等の適当な溶媒を用いて再結晶させ、より光学純度の高いジアステレオマー塩とすることも可能である。
以上のようにして、ジアステレオマー塩を得た後、公知の方法により解塩して光学活性アミノアルコールを得ることができる。
すなわち、得られたジアステレオマー塩を分離して得られた光学活性アミノアルコールと光学活性有機酸と溶媒よりなる溶液をアルカリと接触させて解塩し、冷却後、固液分離し、濾液より光学活性アミノアルコールを回収する。以上のようにして光学分割が完了するが、さらに、得られた光学活性有機酸アルカリ塩を溶媒及び酸と接触させて溶解した後、冷却して光学活性有機酸を晶析させ、これを固液分離して光学活性有機酸を回収することが好ましい。
光学分割に用いる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ブタノール等の各種アルコール類、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の含窒素溶媒、ジクロルメタン、ジクロルエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、又はこれらの混合物が挙げられる。中でも、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ブタノール等の各種アルコール類又はこれらの混合物が好適である。
また、ジアステレオマー塩の解塩に用いるアルカリとしては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属アルコラート及びアルカリ土類金属アルコラート等が挙げられ、中でもアルカリ金属水酸化物又はアルカリ金属アルコラートが好適である。
また、光学活性有機酸アルカリ塩から光学活性有機酸を回収する際に用いる酸としては、塩酸、硝酸、硫酸等の鉱酸が挙げられる。用いる溶媒が水の場合には酸を添加した後のｐＨは３以下とすることが好ましく、１〜２とすることがより好ましい。
また、固液分離時の温度は４０℃以下が好ましく、０〜１０℃がより好ましい。
（Ｈ工程）
以上説明したように、一般式（ＶＩＩ）で表されるＳ体の光学活性アミノアルコール（又はＲ体の光学活性アミノアルコール）は、Ｅ工程で得た一般式（ＶＩ）で表されるケトン体からＦ工程及びＧ工程を経て製造することができるが、一般式（ＶＩ）で表されるケトン体からＨ工程を経て直接製造することもできる。
Ｈ工程は、一般式（ＶＩ）で表されるケトン体を不斉還元することにより、直接光学活性アミノアルコールを得る工程である。
Ｅ工程で得た一般式（ＶＩ）で表されるケトン体を、遷移金属を含む不斉水素化触媒、塩基及び光学活性含窒素化合物の存在下に、水素と反応させて不斉水素化することにより、光学活性アミノアルコールを容易に製造することができる。
このように遷移金属を含む不斉水素化触媒、塩基及び光学活性含窒素化合物の３成分を用いることにより、不斉水素化反応を円滑に進行させ、高い不斉収率を達成することができるので、十分な反応活性で光学純度の高いアミノアルコールが得られる。
Ｈ工程で用いる不斉水素化触媒としては、第ＶＩＩＩ族遷移金属の錯体が挙げられ、中でも光学活性配位子を有するものが好適である。具体的には、下記一般式（ＸＸＶ）：
2003097632.tif 000017
（式中、Ｍ１はルテニウム、ロジウム、イリジウム、パラジウム、白金等のＶＩＩＩ族遷移金属を示し、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基等を示し、Ｌは光学活性ホスフィン配位子や、光学活性有機砒素化合物配位子等の光学活性配位子を示し、ｍ、ｎは整数を示す）で表されるものが好適である。
この一般式（ＸＸＶ）で表される不斉水素化触媒の中でも特に、第ＶＩＩＩ族遷移金属であるＭ１がルテニウムのものが特に好適である。
また、光学活性配位子であるＬの具体例としては、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ＢＩＮＡＰのナフチル環にアルキル基やアリール基置換基を有するＢＩＮＡＰ誘導体（例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビナフチル）、ＢＩＮＡＰのナフチル環が部分的に水素化されたＢＩＮＡＰ誘導体（例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−５，６，７，８，５’，６’，７’８’−オクタヒドロ−１，１’−ビナフチル）、ＢＩＮＡＰのリン原子上のベンゼン環に１〜５個のアルキル基置換基を有するＢＩＮＡＰ誘導体（例えば、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、２，２’−ビス（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジシクロヘキシルホスフィノ）−６，６’−ジメチル−１，１’−ビフェニル、１−〔１’，２−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル〕エチルジアミン、２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１−シクロヘキシル−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１−置換−３，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ピロリジン、２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，２−ビス〔（ｏ−メトキシフェニル）フェニルホスフィノ〕エタン、（置換−１，２−ビス（ホスホラノ）ベンゼン）、５，６−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２−ノルボルネン、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ’−ビス（１−フェニルエチル）エチレンジアミン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタン等が挙げられる。また、４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）［２．２］−パラシクロファンに代表されるＰＨＡＮＰＨＯＳ誘導体を用いることも出来る。また、一般式：
ＰＲ１１Ｒ１２Ｒ１３
（式中、Ｒ１１〜Ｒ１３が３種とも異なる置換基からなる光学活性ホスフィン配位子、若しくはＲ１１〜Ｒ１３のうち少なくとも１つの基が光学活性基である光学活性ホスフィン配位子）で示される単座の光学活性ホスフィン配位子を用いることもできる。また、二座ホスフィン配位子を用いても良い。但し、単座ホスフィン配位子では、ｎは３〜４が好ましく、二座ホスフィン配位子では、ｎは１〜２が好ましい。
Ｈ工程における上記不斉水素化触媒の使用量は、反応容器や反応の形式あるいは経済性によっても異なるが、反応基質であるカルボニル化合物に対して１／１００，０００〜１／１００のモル比で用いることが好ましく、１／１０，０００〜１／５００のモル比で用いることがより好ましい。この範囲より少ないと反応時間が長くなり、この範囲より多いと触媒の費用が増大するため、好ましくない。
Ｈ工程で用いる塩基としては、例えば、下記一般式（ＸＸＶＩ）：
2003097632.tif 000018
（式中、Ｍ２はアルカリ金属又はアルカリ土類金属を示し、Ｙはヒドロキシ基、アルコキシ基、メルカプト基、ナフチル基のうちいずれかを示す）で表わされる金属化合物や、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の４級アンモニウム塩（４級アンモニウムヒドロキサイド等）が挙げられる。
具体的には、ＫＯＨ、ＫＯＣＨ３、ＫＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＫＣ１０Ｈ７、ＬｉＯＨ、ＬｉＯＣＨ３、ＬｉＯＣＨ（ＣＨ３）２、（ＣＨ３）４Ｎ＋ＯＨ−、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３＋ＯＨ−等が例示できる。
塩基の使用量は不斉水素化触媒に対して０．５〜１００当量が好ましく、２〜４０等量がより好ましい。この範囲より少ないと反応時間が長くなり、この範囲より多いと触媒が失活しやすいため、好ましくない。
用いる光学活性含窒素化合物としては、光学活性アミン化合物等が挙げられる。例えば、一般式：ＮＲ１４Ｒ１５Ｒ１６で示されるアミン化合物で、置換基のうち少なくとも一つが光学活性基であり、残りが水素原子、飽和又は不飽和炭化水素基、アリール基のうちいずれかの基である光学活性モノアミンや、下記一般式（ＸＸＶＩＩ）：
2003097632.tif 000019
（式中、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２３、Ｒ２４は各々独立に、水素原子、飽和又は不飽和炭化水素基、アリール基、ウレタン基、スルフォニル基等を示し、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２は各々独立に、水素原子、アルキル基、芳香族単環又は多環式基、飽和又は不飽和炭化水素基、環式炭化水素基等を示し、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２はこれら置換基が結合している炭素が不斉中心となるように同一の基であっても良いし、異なる基であっても良い）で表わされる光学活性ジアミン化合物が挙げられる。
具体的には、光学活性な１，２−ジフェニルエチレンジアミン、１，２−シクロヘキサンジアミン、１，２−シクロヘプタンジアミン、２，３−ジメチルブタンジアミン、１−メチル−２，２−ジフェニルエチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ジフェニルエチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ジフェニルエチレンジアミン、１−メチル−２，２−ジ（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ジ（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ジ（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−ベンジル−２，２−ジ（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミン、１−メチル−２，２−ジナフチルエチレンジアミン、１−イソブチル−２，２−ジナフチルエチレンジアミン、１−イソプロピル−２，２−ジナフチルエチレンジアミン等の光学活性ジアミン化合物や、Ｒ１７〜Ｒ２３の置換基のうち１〜２個の基がスルフォニル基あるいはウレタン基である光学活性ジアミン化合物を例示することができる。また、光学活性ジアミンとしては、例示した光学活性エチレンジアミン誘導体の他、光学活性なプロパンジアミン、ブタンジアミン、フェニレンジアミン誘導体を用いることもできる。
これら光学活性アミン化合物の使用量は不斉水素化触媒に対して、モノアミン化合物の場合は１〜４当量が好ましく、２〜４当量がより好ましい。また、ジアミン化合物の場合は０．５〜２．５当量が好ましく、１〜２当量がより好ましい。光学活性アミン化合物の使用量が記載の範囲より少ないと反応が遅くなり、記載の範囲より多いと触媒が失活しやすいため、好ましくない。
Ｈ工程においては、不斉水素化触媒における光学活性配位子の絶対構造と光学活性含窒素化合物の絶対配置の組合せが高い不斉収率を得るためには重要である。例えば、Ｒ−ホスフィン配位子とＲ，Ｒ−ジアミンの組合せにより（Ｓ）−３−Ｎ−ベンジルメチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを高収率で得ることができる。Ｒ−ホスフィン配位子とＳ，Ｓ−ジアミンの組合せは、反応は進行するものの不斉収率は極端に低下する。
Ｈ工程で用いる液体溶媒としては、反応原料、触媒系を可溶化することができれば特に限定されるものではないが、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、ペンタン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒、塩化メチレン等のハロゲン含有炭化水素溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、ＤＭＦやＤＭＳＯ等のヘテロ原子を含む有機溶媒が挙げられる。中でも、生成物がアルコールであることからアルコール系溶媒が好適である。また、その中でも特に２−プロパノールが好適である。
用いる溶媒の使用量は反応基質の溶解度や経済性等により決定される。例えば、２−プロパノールの場合、基質濃度は１質量％以下の低濃度から無溶媒に近い状態までの広範囲の濃度で反応を行うことができるが、２０〜５０質量％が好ましい。この範囲より溶媒量が少ないと生産性が悪くなり、この範囲より溶媒量が多いと、触媒作用の低下等が懸念される。
水素源としては、水素ガス、水素供与性の有機又は無機化合物を用いる事が出来る。
また、Ｈ工程において、水素ガスを用いる場合、水素の圧力は、相対圧で１〜１００ｋｇ／ｃｍ２が好ましく、３〜３０ｋｇ／ｃｍ２がより好ましい。この範囲より低いと反応が遅くなり、この範囲より高いと経済性が低くなるため、好ましくない。なお、水素の圧力は１０ｋｇ／ｃｍ２以下の低い圧力でも高い活性を維持することが可能である。
反応温度は経済性を考慮すると、−３０〜１００℃が好ましく、１０〜４０℃の室温付近でも反応を実施することができる。反応時間は、反応基質濃度、温度、圧力等の反応条件によって異なるが、数分〜１０時間で反応は完結する。
また、Ｈ工程における反応は、反応形式がバッチ式においても連続式においても実施することができる。
また、水素供与性の有機又は無機化合物は、熱的作用によってあるいは触媒作用によって水素を供与することの出来る化合物を意味しており、このような水素供与性の化合物に着いては特に限定はないが、好適なものとしてはメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール等のアルコール化合物、ギ酸及びその塩、例えばアミンの組み合わせからなるもの、テトラリンやデカリン等の部分的に飽和炭化水素を持つ不飽和炭化水素や複素環化号物、ヒドロキノンあるいは亜リン酸等がある。なかでもアルコール化合物が好適であり、より好ましくは２−プロパノールが良い。
用いる水素源となる有機化合物の量は、反応基質の濃度として０．０１重量％から１００重量％で行う事が出来るが、基質の溶解度から０．１重量％以上，経済性から３０重量％以下が好ましい。なお、ギ酸及びギ酸とアミンの組み合わせとなるものを水素源として用いる場合は溶媒を用いなくても良いし、用いる場合はトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、アセトニトリル、ＤＭＦやＤＭＳＯ等のヘテロ原子を含む有機溶媒等を持ちいつことが出来る。
以上のようにして得られるラセミ体又は光学活性体のプロパノールアミン誘導体であるジアルキルアミノアルコール（一般式（ＩＩＩ）又は（ＶＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体）から、スキーム２で示す脱アルキル化工程で種々のプロパノールアミン誘導体を経由し、ラセミ体又は光学活性体の３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを容易に製造することが可能である。
（Ｊ工程）
Ｊ工程は、一般式（ＩＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体と、下記一般式（ＩＸ）：
2003097632.tif 000020
で表されるクロロ蟻酸誘導体とを、塩基の存在下で反応させることにより、下記一般式（ＸＩ）：
2003097632.tif 000021
で表されるラセミ体又は光学活性体のプロパノールアミン誘導体を製造する工程である。前記一般式（ＩＸ）及び（ＸＩ）において、Ｒ４は置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキル基、又は置換基を有しても良いフェニル基を示す。
Ｊ工程で用いるクロロ蟻酸誘導体の具体例としては、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸メチル、クロロ蟻酸フェニル、クロロ蟻酸２，２，２−トリクロロエチル、クロロ蟻酸２−クロロエチル、クロロ蟻酸２−ヨードエチル、クロロ蟻酸ブチル、クロロ蟻酸プロピル、クロロ蟻酸ベンジル、クロロ蟻酸ニトロベンジル、クロロ蟻酸２，２−ジクロロエチル等が挙げられる。なかでも、クロロ蟻酸フェニル、クロロ蟻酸イソプロピル、クロロ蟻酸イソブチルが脱アルキル化反応には好適であるが、特にクロロ蟻酸イソプロピル、クロロ蟻酸イソブチルは劇物であるフェノールが副生しないため、とくに好ましい。
その使用量は一般式（ＩＩＩ）で表されるアミノアルコール誘導体に対して１〜６倍モルが好ましく、１．５〜４倍モルがより好ましい。
用いる塩基としては、アミン類又はアルカリ金属の水酸化物又はその弱酸との塩、アルカリ土類金属の水酸化物又はその弱酸との塩、及び四級アンモニウムの水酸化物又はその弱酸との塩等が挙げられる。中でも、アンモニア、トリエチルアミン、トリメチルアミン等のトリアルキルアミン類、ジメチルアミノ、ベンジルメチルアミン等のジアルキルアミン類、モノメチルアミン等のモノアルキルアミン類、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン等の環状アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、アンモニア、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、リン酸三カリウム２水和物等が好適である。その使用量は、クロロ蟻酸誘導体に対して０〜５倍モルが好ましく、０．２〜３倍モルがより好ましい。
用いる溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のピロリドン類；アセトン、エチルメチルケトン、ジメチルスルホキシド等のケトン・スルホキシド類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アニソール等のエーテル類等が挙げられる。これらは１種を単独で又は２種以上を混合して用いることができる。また、その使用量はクロロ蟻酸誘導体１００質量部に対して、５０〜３０００質量部程度であることが操作性や経済性の観点から工業的に好ましい。
反応温度は使用する溶媒種、溶媒量、クロロ蟻酸誘導体により異なってくるが、温度が高くなるに従がい、副反応による副生成物の増加が起こる。これらのことより反応温度は１００℃以下、より好ましくは５０℃以下が好ましい。また、温度が低すぎても、反応液の凝固による操作性の低下を引き起こすことがある。これらことより−３０℃以上、より好ましくは０℃以上が好ましい。これらを制御するより脱アルキル化工程の選択性、反応性は飛躍的に向上し、目的とする化合物を極めて高収率、高純度で得ることが出来る。特にクロロ蟻酸フェニル、クロロ蟻酸イソプロピル、クロロ蟻酸イソブチルが収率、純度、使用量の点から好適であるが特にクロロ蟻酸イソプロピル、クロロ蟻酸イソブチルは劇物であるフェノールが副生しないため、とくに好ましい。
（Ｋ工程）
Ｋ工程は、一般式（ＩＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体と、下記一般式（ＸＩＩＩ）：
2003097632.tif 000022
又は一般式（ＸＩＶ）：
2003097632.tif 000023
で表されるアルキルカルボン酸クロライド又はアルキルカルボン酸無水物とを、塩基の存在下で反応させることにより、一般式（ＸＶ）：
2003097632.tif 000024
で表されるプロパノールアミン誘導体を製造する工程である。前記一般式（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶ）において、Ｒ６は炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基を示す。
上記の酸クロライド又は酸無水物はアシル化剤として機能するものである。
ここで、酸クロライドの具体例としては、アセチルクロライド、プロピオン酸クロライド、酪酸クロライド、ベンゾイルクロライド等が挙げられ、中でもアセチルクロライドが好適である。また、酸無水物の具体例としては、無水酢酸、無水酪酸、無水プロピオン酸等が挙げられ、中でも無水酢酸が好適である。これら酸クロライド又は酸無水物の使用量は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に対して０．３〜６倍モルが好ましく、０．５〜４倍モルがより好ましい。
用いる塩基としては、アミン類又はアルカリ金属の水酸化物又はその弱酸との塩、アルカリ土類金属の水酸化物又はその弱酸との塩、及び四級アンモニウムの水酸化物又はその弱酸との塩等が挙げられる。中でも、アンモニア、トリエチルアミン、トリメチルアミン等のトリアルキルアミン類、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペリジン等の環状アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、リン酸三カリウム２水和物等が好適である。また、その使用量は、アシル化剤に対して０〜５倍モルが好ましく、０．２〜３倍モルがより好ましい。
用いる溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のピロリドン類；アセトン、エチルメチルケトン、ジメチルスルホキシド等のケトン・スルホキシド類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アニソール等のエーテル類；水等が挙げられる。これらは１種を単独で又は２種以上を混合して用いることができる。また、その使用量は特に限定されないが、一般式（ＩＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体１００質量部に対して、５０〜３０００質量部程度であることが操作性や経済性の観点から工業的に好ましい。
反応温度は−３０〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
（Ｌ工程）
Ｌ工程は、Ｋ工程で得た一般式（ＸＶ）で表されるプロパノールアミン誘導体と、下記一般式（ＩＸ）：
2003097632.tif 000025
で表されるクロロ蟻酸誘導体とを、塩基の存在下で反応させることにより、一般式（ＸＶＩ）：
2003097632.tif 000026
で表されるラセミ体又は光学活性体のプロパノールアミン誘導体を製造する工程である。前記一般式（ＩＸ）、（ＸＶＩ）において、Ｒ４は置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキル基、又は置換基を有しても良いフェニル基を示し、Ｒ６は炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基を示す。
Ｌ工程で用いるクロロ蟻酸誘導体の具体例としては、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸メチル、クロロ蟻酸フェニル、クロロ蟻酸ブチル、クロロ蟻酸プロピル、クロロ蟻酸ベンジル、クロロ蟻酸ニトロベンジル、クロロ蟻酸２，２，２−トリクロロエチル、クロロ蟻酸２−クロロエチル、クロロ蟻酸２，２−ジクロロエチル、クロロ蟻酸１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、クロロ蟻酸１，１−ジメチル−２−クロロエチル、クロロ蟻酸１，１−ジメチル−２−ブロモエチル等が挙げられる。なかでもクロロ蟻酸フェニル、クロロ蟻酸イソプロピル、クロロ蟻酸イソブチルが好適である。また、その使用量は一般式（ＸＶ）で表されるプロパノールアミン誘導体に対して０．５〜５倍モルが好ましく、０．７〜４倍モルがより好ましい。
用いる塩基としては、アミン類又はアルカリ金属の水酸化物又はその弱酸との塩、アルカリ土類金属の水酸化物又はその弱酸との塩、及び四級アンモニウムの水酸化物又はその弱酸との塩等が用いられる。中でも、アンモニア、トリエチルアミン、トリメチルアミン等のトリアルキルアミン類、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン等の環状アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、リン酸三カリウム２水和物等が好適である。また、その使用量は、クロロ蟻酸誘導体に対して０〜５倍モルが好ましく、０．２〜３倍モルがより好ましい。
用いる溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のピロリドン類；アセトン、エチルメチルケトン、ジメチルスルホキシド等のケトン・スルホキシド類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アニソール等のエーテル類等が挙げられる。これらは１種を単独で又は２種以上を混合して用いることができる。また、その使用量は、クロロ蟻酸誘導体１００質量部に対して、５０〜３０００質量部程度であることが操作性や経済性の観点から工業的に好ましい。
反応温度は−３０〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
（Ｍ工程）
Ｍ工程は、Ｋ工程で得た一般式（ＸＶ）で表されるプロパノールアミン誘導体を還元することにより、一般式（ＸＶＩＩ）：
2003097632.tif 000027
（式中、Ｒ６は炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基を示す）で表されるプロパノールアミン誘導体を製造する工程である。
Ｍ工程の脱（無）置換ベンジル化反応は、触媒を用いた水素還元又は水素移動反応や、金属ナトリウム／液体アンモニアを用いた還元反応、ＤＤＱを用いた還元反応等により行うことができる。中でも、経済性、操作性の観点から触媒を用いた水素還元又は水素移動反応を採用することが好ましい。
ここで、還元触媒としては、ニッケル、コバルト、ロジウム及び白金から選ばれた少なくとも１種の元素を含有するものが好適であり、具体的にはこれらの金属単体又は硝酸塩、硫酸塩、塩化物等の塩、酸化物、水酸化物等の化合物が好適である。これらの触媒は硫黄の触媒毒作用による影響が少なく好適である。
好ましい触媒の具体例としては、酸化白金、ラネーニッケル、ロジウム、白金、白金−炭素、ロジウム−酸化白金、コバルト−シリカゲル等が挙げられる。また、その使用量は、Ｋ工程で得た一般式（ＸＶ）で表されるＯ−アシル体１００質量部に対して１〜１／１０００質量部が好ましく、１／２〜１／１００質量部がより好ましい。また、触媒は担体に担持した形態で用いることもできる。担体としては、活性炭、シリカ、アルミナ、シリカアルミナ等が用いられ、触媒の担持量は、５〜７０質量％が好ましい。
Ｍ工程の反応は、水素存在下、又は蟻酸、蟻酸アンモニウム等の水素源存在下で行うことができる。また、反応に際しては、Ｋ工程で得たＯ−アシル体を溶解するために、反応に不活性な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール等の脂肪族アルコール類、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の脂肪族エーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等の脂肪族エステル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等を用いることが好ましい。中でも、脂肪族アルコール類、脂肪族エステル類が好適であり、特にメタノール、イソプロパノール、ジオキサンが経済性の点から好ましい。
蟻酸等の水素源を用いる場合は常圧で反応を行うことができる。また、水素を用いる場合の水素圧は相対圧で１〜２００ｋｇ／ｃｍ２が好ましく、１０〜１００ｋｇ／ｃｍ２がより好ましい。
また、反応温度は０〜１５０℃が好ましく、４０〜１００℃がより好ましい。反応時間は、触媒量、反応温度、水素圧等の反応条件によって変動するが、３０時間以内が好ましく、０．５〜２０時間がより好ましい。
（Ｎ工程）
Ｎ工程は、Ｌ工程で得られる化合物の中で、Ｋ工程で得た一般式（ＸＶ）で表されるプロパノールアミン誘導体と、下記一般式（Ｘ）：
2003097632.tif 000028
で表されるクロロ蟻酸誘導体とを反応させることにより得られる下記一般式（ＸＩＸ）：
2003097632.tif 000029
で表されるプロパノールアミン誘導体に対して、ウレタン部位の解裂反応及びアシル基の転移反応を行うことにより、一般式（ＸＶＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体を製造する工程である。前記一般式（Ｘ）、（ＸＩＸ）において、Ｒ６は炭素数１〜８のアルキル基又はフェニル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、ｍ及びｎは各々独立に０〜３の整数を示し、その和は３である。
ウレタンの解裂に用いる解裂剤としては亜鉛等が挙げられる。
また、Ｎ工程に用いる溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のピロリドン類；アセトン、エチルメチルケトン、ジメチルスルホキシド等のケトン・スルホキシド類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アニソール等のエーテル類等が挙げられる。これらは１種を単独で又は２種以上を混合して用いることができる。また、その使用量は一般式（ＸＩＸ）で表されるプロパノールアミン誘導体１００質量部に対して、５０〜３０００質量部程度であることが操作性や経済性の観点から工業的に好ましい。
反応系内のｐＨは１〜９が好ましく、２〜８がより好ましい。また、反応温度は−３０〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
（Ｏ工程）
Ｏ工程は、Ｊ工程で得た一般式（ＸＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体を、塩基で処理することにより、一般式（ＸＩＩ）：
2003097632.tif 000030
（式中、Ｒ４は置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキル基、又は置換基を有しても良いフェニル基を示す）で表されるプロパノールアミン誘導体を製造する工程である。
Ｏ工程で用いる塩基としては、アルカリ金属の水酸化物又はその弱酸との塩、アルカリ土類金属の水酸化物又はその弱酸との塩、及び四級アンモニウムの水酸化物又はその弱酸との塩等が挙げられる。具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、リン酸三カリウム２水和物等が挙げられる。その使用量は、Ｊ工程で得た一般式（ＸＩ）で表される化合物に対して１〜１０倍モルが好ましく、２〜６倍モルがより好ましい。
用いる溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のピロリドン類；アセトン、エチルメチルケトン、ジメチルスルホキシド等のケトン・スルホキシド類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アニソール等のエーテル類；水等が挙げられる。これらは１種を単独で又は２種以上を混合して用いることができる。また、その使用量は、一般式（ＸＩ）で表されるＮ，Ｏ−ビス（アルコキシカルボニル）体１００質量部に対して、５０〜３０００質量部程度であることが操作性や経済性の観点から工業的に好ましい。また、水以外の溶媒を用いる場合には、水を適量添加し用いることが好ましい。水の添加量は一般式（ＸＩ）で表されるＮ，Ｏ−ビス（アルコキシカルボニル）体に対して１〜１００００倍モルが好ましく、２〜６０００倍モルがより好ましい。
反応温度は−３０〜１００℃が好ましく、０〜９０℃がより好ましい。
（Ｐ工程）
Ｐ工程は、Ｍ工程又はＮ工程で得た一般式（ＸＶＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体を、塩基の存在下で、下記一般式（ＸＩＩＩ）：
2003097632.tif 000031
又は一般式（ＸＩＶ）：
2003097632.tif 000032
で表されるアルキルカルボン酸クロライド又はアルキルカルボン酸無水物と反応させることにより、一般式（ＸＶＩＩＩ）：
2003097632.tif 000033
で表されるプロパノールアミン誘導体を製造する工程である。前記酸クロライド又は酸無水物はアシル化剤として機能するものである。
ここで、酸クロライドとしては、アセチルクロライド、プロピオン酸クロライド、酪酸クロライド、ベンゾイルクロライド等が挙げられ、中でもアセチルクロライドが好適である。また、酸無水物としては、無水酢酸、無水酪酸、無水プロピオン酸等が挙げられ、中でも無水酢酸が好適である。これら酸クロライド又は酸無水物の使用量は、一般式（ＸＶＩＩ）で表される化合物に対して０．３〜６倍モルが好ましく、０．５〜４倍モルがより好ましい。
用いる塩基としては、アミン類又はアルカリ金属の水酸化物又はその弱酸との塩、アルカリ土類金属の水酸化物又はその弱酸との塩、及び四級アンモニウムの水酸化物又はその弱酸との塩等が挙げられる。具体的には、アンモニア、トリエチルアミン、トリメチルアミン等のトリアルキルアミン類、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルピペリジン等の環状アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、リン酸三カリウム２水和物等が挙げられる。その使用量は、クロロ蟻酸誘導体に対して０〜５倍モルが好ましく、０．２〜３倍モルがより好ましい。
用いる溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のピロリドン類；アセトン、エチルメチルケトン、ジメチルスルホキシド等のケトン・スルホキシド類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アニソール等のエーテル類；水等が挙げられる。これらは１種を単独で又は２種以上を混合して用いることができる。また、その使用量は特に限定されないが、一般式（ＸＶＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体１００質量部に対して、５０〜３０００質量部程度であることが操作性や経済性の観点から工業的に好ましい。
反応温度は−３０〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
（Ｑ工程）
Ｑ工程は、Ｏ工程で得た一般式（ＸＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体を、塩基の存在下で加水分解することにより、一般式（ＩＶ）で表される３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを製造する工程である。また、この加水分解反応はＺｎ等の重金属を必要としないことから、取扱いが容易である。
Ｑ工程で用いる塩基としては、アルカリ金属の水酸化物又はその弱酸との塩、アルカリ土類金属の水酸化物又はその弱酸との塩、及び四級アンモニウムの水酸化物又はその弱酸との塩等が挙げられる。具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、リン酸三カリウム２水和物等が挙げられる。その使用量は、Ｏ工程で得た一般式（ＸＩＩ）で表されるＮ−アルコキシカルボニルアルコール体に対して１〜１０倍モルが好ましく、２〜６倍モルがより好ましい。
用いる溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のピロリドン類；アセトン、エチルメチルケトン、ジメチルスルホキシド等のケトン・スルホキシド類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アニソール等のエーテル類；水等が挙げられる。これらは１種を単独で又は２種以上を混合して用いることができる。また、その使用量は、一般式（ＸＩＩ）で表されるＮ−アルコキシカルボニルアルコール体１００質量部に対して、５０〜３０００質量部程度であることが操作性や経済性の観点から工業的に好ましい。また、水以外の溶媒を用いる場合には、水を適量添加し用いることもできるが、水の添加量は一般式（ＸＩＩ）で表されるＮ−アルコキシカルボニルアルコール体に対して１〜１００００倍モルが好ましく、２〜６０００倍モルがより好ましい。
反応温度は０〜２００℃が好ましく、１０〜１２０℃がより好ましい。
（Ｒ工程）
Ｒ工程は、Ｊ工程で得た一般式（ＸＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体を、塩基の存在下で加水分解することにより、一般式（ＩＶ）で表される３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを製造する工程である。塩基の存在下での加水分解により、一般式（ＸＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体の水酸基及びウレタン基を同時に脱保護することができ、一般式（ＩＶ）で表される３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを製造することが出来る。また、この加水分解反応はＺｎ等の重金属を必要としないことから、取扱いが容易である。
Ｒ工程で用いる塩基としては、アルカリ金属の水酸化物又はその弱酸との塩、アルカリ土類金属の水酸化物又はその弱酸との塩、及び四級アンモニウムの水酸化物又はその弱酸との塩等が挙げられる。具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、リン酸三カリウム２水和物等が挙げられる。その使用量は、一般式（ＸＩ）で表されるＮ，Ｏ−ビス（アルコキシカルボニル）体に対して１〜１０倍モルが好ましく、２〜６倍モルがより好ましい。
用いる溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のピロリドン類；アセトン、エチルメチルケトン、ジメチルスルホキシド等のケトン・スルホキシド類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アニソール等のエーテル類；水等が挙げられる。これらは１種を単独で又は２種以上を混合して用いることができる。また、その使用量は、一般式（ＸＩ）で表されるＮ，Ｏ−ビス（アルコキシカルボニル）体１００質量部に対して、５０〜３０００質量部程度であることが操作性や経済性の観点から工業的に好ましい。また、水以外の溶媒を用いる場合には、水を適量添加し用いることもできるが、水の添加量は一般式（ＸＩ）で表されるＮ，Ｏ−ビス（アルコキシカルボニル）体に対して０〜１００００倍モルが好ましく、２〜６０００倍モルがより好ましい。
反応温度は０〜２００℃が好ましく、１０〜１５０℃がより好ましい。
（Ｓ工程）
Ｓ工程は３通りに大別できるので、Ｓ−１工程、Ｓ−２工程、Ｓ−３工程と称し、各々説明する。
＜Ｓ−１工程＞
Ｓ−１工程は、一般式（ＩＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体のＲ３基を還元的に脱離させることにより、一般式（ＩＶ）で表される３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを製造する工程である。
本工程の脱（無）置換ベンジル化反応は、触媒を用いた水素還元又は水素移動反応や、金属ナトリウム／液体アンモニアを用いた還元反応、ＤＤＱを用いた還元反応等により行うことができる。中でも、経済性、操作性の観点から触媒を用いた水素還元又は水素移動反応を採用することが好ましい。
ここで、還元触媒としては、ニッケル、コバルト、ロジウム及び白金から選ばれた少なくとも１種の元素を含有するものが好適であり、具体的にはこれらの金属単体又は硝酸塩、硫酸塩、塩化物等の塩、酸化物、水酸化物等の化合物が好適である。これらの触媒は硫黄の触媒毒作用による影響が少なく好適である。
好ましい触媒の具体例としては、酸化白金、ラネーニッケル、ロジウム、白金、白金−炭素、ロジウム−酸化白金、コバルト−シリカゲル等が挙げられる。また、その使用量は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物１００質量部に対して１０〜１／１０００質量部が好ましく、５〜１／１００質量部がより好ましい。また、触媒は担体に担持した形態で用いることもできる。担体としては、活性炭、シリカ、アルミナ、シリカアルミナ等が用いられ、触媒の担持量は、５〜７０質量％が好ましい。
また、上記の反応は、水素存在下、又は蟻酸、蟻酸アンモニウム等の水素源存在下で行うことができる。また、反応に際しては、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を溶解するために、反応に不活性な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール等の脂肪族アルコール類、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の脂肪族エーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸エチル等の脂肪族エステル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等を用いることが好ましい。中でも、脂肪族アルコール類、脂肪族エステル類が好適であり、特にメタノール、イソプロパノール、ジオキサンが経済性の点から好ましい。
蟻酸等の水素源を用いる場合は常圧で反応を行うことができる。また、水素を用いる場合の水素圧は相対圧で１〜２００ｋｇ／ｃｍ２が好ましく、１０〜１００ｋｇ／ｃｍ２がより好ましい。また、反応温度は０〜１８０℃が好ましく、４０〜１５０℃がより好ましい。反応時間は、触媒量、反応温度、水素圧等の反応条件によって変動するが、５００時間以内が好ましく、０．５〜４００時間がより好ましい。
＜Ｓ−２工程＞
Ｓ−２工程は、一般式（ＩＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体と下記一般式（ＩＸ）：
2003097632.tif 000034
（式中、Ｒ４は置換基を有しても良い炭素数１〜８のアルキル基、又は置換基を有しても良いフェニル基を示す）で表されるクロロ蟻酸誘導体とを、塩基の存在下で反応させた後、中間体を単離することなく塩基の存在下で加水分解することにより、一般式（ＩＶ）で表される３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを製造する工程である。この際、一般式（ＩＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体の水酸基を別の保護基で保護する事無く、次の加水分解工程に付すことが出来簡易に３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを製造することが出来る非常に優れた工程である。
本工程で用いるクロロ蟻酸誘導体の具体例としては、クロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸メチル、クロロ蟻酸フェニル、クロロ蟻酸２，２，２−トリクロロエチル、クロロ蟻酸２−クロロエチル、クロロ蟻酸２−ヨードエチル、クロロ蟻酸ブチル、クロロ蟻酸プロピル、クロロ蟻酸ベンジル、クロロ蟻酸ニトロベンジル、クロロ蟻酸２，２，２−トリクロロエチル、クロロ蟻酸２−クロロエチル、クロロ蟻酸２，２−ジクロロエチル、クロロ蟻酸１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、クロロ蟻酸１，１−ジメチル−２−クロロエチル、クロロ蟻酸１，１−ジメチル−２−ブロモエチル等が挙げられ、中でもクロロ蟻酸フェニル、クロロ蟻酸ｉｓｏ−プロピル、クロロ蟻酸ｉｓｏ−ブチル等が好適である。また、その使用量は一般式（ＩＩＩ）で表されるアミノアルコール誘導体に対して１〜６倍モルが好ましく、１．５〜４倍モルがより好ましい。
一般式（ＩＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体とクロロ蟻酸誘導体との反応工程で用いる塩基としては、アミン類又はアルカリ金属の水酸化物又はその弱酸との塩、アルカリ土類金属の水酸化物又はその弱酸との塩、及び四級アンモニウムの水酸化物又はその弱酸との塩等が挙げられる。中でも、アンモニア、トリエチルアミン、トリメチルアミン等のトリアルキルアミン類、ジメチルアミン、ベンジルメチルアミン等のジアルキルアミン類、モノメチルアミン等のモノアルキルアミン類、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン等の環状アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、アンモニア、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、リン酸三カリウム２水和物等が好適である。また、その使用量は、クロロ蟻酸誘導体に対して０〜５倍モルが好ましく、０．２〜３倍モルがより好ましい。
一般式（ＩＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体とクロロ蟻酸誘導体との反応工程で用いる溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のピロリドン類；アセトン、エチルメチルケトン、ジメチルスルホキシド等のケトン・スルホキシド類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アニソール等のエーテル類等が挙げられる。また、次の加水分解工程において溶媒の置換等を行わない場合は、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アニソール等のエーテル類等が好ましい。これらは１種を単独で又は２種以上を混合して用いることができる。また、その使用量は、クロロ蟻酸誘導体１００質量部に対して、５０〜３０００質量部程度であることが操作性や経済性の観点から工業的に好ましい。
一般式（ＩＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体とクロロ蟻酸誘導体との反応工程における反応温度は、使用する溶媒種、溶媒量、クロロ蟻酸誘導体により異なってくるが、温度が高くなるに従がい、副反応による副生成物の増加が起こる。これらのことより反応温度は１００℃以下、より好ましくは５０℃以下が好ましい。また、温度が低すぎても、反応液の凝固による操作性の低下を引き起こすことがある。これらことより−３０℃以上、より好ましくは０℃以上が好ましい。これらを制御するより脱アルキル化工程の選択性、反応性は飛躍的に向上し、目的とする化合物を極めて高収率、高純度で得ることが出来る。特にクロロ蟻酸フェニル、クロロ蟻酸イソプロピル、クロロ蟻酸イソブチルが収率、純度、使用量の点から好適であるが特にクロロ蟻酸イソプロピル、クロロ蟻酸イソブチルは劇物であるフェノールが副生しないため、とくに好ましい。
加水分解工程に用いる塩基としては、アルカリ金属の水酸化物又はその弱酸との塩、アルカリ土類金属の水酸化物又はその弱酸との塩、及び四級アンモニウムの水酸化物又はその弱酸との塩等が挙げられる。具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、リン酸三カリウム２水和物等が挙げられ、中でも水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物が好適である。その使用量は、クロロ蟻酸誘導体に対して１〜１０倍モルが好ましく、２〜６倍モルがより好ましい。
加水分解工程に用いる溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のピロリドン類；アセトン、エチルメチルケトン、ジメチルスルホキシド等のケトン・スルホキシド類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アニソール等のエーテル類；水等が挙げられる。これらは１種を単独で又は２種以上を混合して用いることができる。また、その使用量は、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物１００質量部に対して、５０〜３０００質量部程度であることが操作性や経済性の観点から工業的に好ましい。また、水以外の溶媒を用いる場合には、水を適量添加し用いることもできるが、水の添加量は一般式（ＩＩＩ）で表される化合物に対して０〜１００００倍モルが好ましく、０〜６０００倍モルがより好ましい。
加水分解工程の反応温度は０〜２００℃が好ましく、１０〜１５０℃がより好ましい。
＜Ｓ−３工程＞
Ｓ−３工程は、一般式（ＩＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体と、下記一般式（Ｘ）：
2003097632.tif 000035
（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、ｍ及びｎは各々独立に０〜３の整数を示し、その和は３である）で表されるクロロ蟻酸誘導体とを、塩基の存在下で反応させた後、中間体を単離することなく脱ハロゲン化アルキルオキシカルボニル化及び加水分解することにより、一般式（ＩＶ）で表される３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを製造する工程である。
本工程で用いるクロロ蟻酸誘導体の具体例としては、クロロ蟻酸２，２，２−トリクロロエチル、クロロ蟻酸２−クロロエチル、クロロ蟻酸２，２−ジクロロエチル、クロロ蟻酸１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル、クロロ蟻酸１，１−ジメチル−２−クロロエチル、クロロ蟻酸１，１−ジメチル−２−ブロモエチル等が挙げられ、中でも、クロロ蟻酸２，２，２−トリクロロエチルが好適である。また、その使用量は一般式（ＩＩＩ）で表されるアミノアルコール誘導体に対して０．５〜５倍モルが好ましく、０．７〜４倍モルがより好ましい。
一般式（ＩＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体とクロロ蟻酸誘導体との反応工程で用いる塩基としては、アミン類又はアルカリ金属の水酸化物又はその弱酸との塩、アルカリ土類金属の水酸化物又はその弱酸との塩、及び四級アンモニウムの水酸化物又はその弱酸との塩等が挙げられる。中でも、アンモニア、トリエチルアミン、トリメチルアミン等のトリアルキルアミン類、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン等の環状アミン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、リン酸三カリウム２水和物等が好適である。また、その使用量は、クロロ蟻酸誘導体に対して０〜５倍モルが好ましく、０．２〜３倍モルがより好ましい。
一般式（ＩＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体とクロロ蟻酸誘導体との反応工程で用いる溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のピロリドン類；アセトン、エチルメチルケトン、ジメチルスルホキシド等のケトン・スルホキシド類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；アセトニトリル等のニトリル類；ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アニソール等のエーテル類等が挙げられる。これらは１種を単独で又は２種以上を混合して用いることができる。また、その使用量は、クロロ蟻酸誘導体１００質量部に対して、５０〜３０００質量部程度であることが操作性や経済性の観点から工業的に好ましい。
一般式（ＩＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体とクロロ蟻酸誘導体との反応工程における反応温度は−３０〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
一般式（ＩＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体とクロロ蟻酸誘導体との反応工程で得られるプロパノールアミン誘導体は、単離することなく還元的にカルバメート部分の脱アルコキシカルボニル化を容易に行うことができる。また、同時にアシル基の転移を行うことができ、これによって、ラセミ体又は光学活性体のＮ−アシル体に容易に変換できる。
カルバメート部分の脱アルコキシカルボニル化剤としては、亜鉛／酢酸、ナトリウム／アンモニア、三フッ化ホウ素エーテラート／トリフルオロ酢酸、アルコール等が挙げられ、中でも亜鉛／酢酸が好適である。
脱アルコキシカルボニル化工程に用いる溶媒としては、一般式（ＩＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体とクロロ蟻酸誘導体との反応工程で例示した溶媒が挙げられる。
脱アルコキシカルボニル化工程における反応系内のｐＨは１〜９が好ましく、２〜８がより好ましい。また、反応温度は−３０〜１５０℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
（Ｔ工程）
Ｔ工程は、Ｌ工程で得た一般式（ＸＶＩ）で表されるラセミ体又は光学活性体のＯ−アシルＮ−アルコシキカルボニル体を、塩基の存在下で加水分解することにより、ラセミ体又は光学活性体の３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを製造する工程である。
Ｔ工程で用いる塩基としては、アルカリ金属の水酸化物又はその弱酸との塩、アルカリ土類金属の水酸化物又はその弱酸との塩、及び四級アンモニウムの水酸化物又はその弱酸との塩等が用いられる。具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、リン酸三カリウム２水和物等が挙げられる。その使用量は、一般式（ＸＶＩ）で表されるＯ−アシルＮ−アルコシキカルボニル体に対して１〜１０倍モルが好ましく、２〜６倍モルがより好ましい。
用いる溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のピロリドン類；アセトン、エチルメチルケトン、ジメチルスルホキシド等のケトン・スルホキシド類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アニソール等のエーテル類；水等が挙げられる。これらは１種を単独で又は２種以上を混合して用いることができる。また、その使用量は、一般式（ＸＶＩ）で表されるＯ−アシルＮ−アルコシキカルボニル体１００質量部に対して、５０〜３０００質量部程度であることが操作性や経済性の観点から工業的に好ましい。また、水以外の溶媒を用いる場合には、水を適量添加し用いることもできるが、水の添加量は一般式（ＸＶＩ）で表されるＯ−アシルＮ−アルコシキカルボニル体に対して１〜１００００倍モルが好ましく、２〜６０００倍モルがより好ましい。
反応温度は０〜２００℃が好ましく、１０〜１５０℃がより好ましい。
（Ｕ工程）
Ｕ工程は、Ｐ工程で得た一般式（ＸＶＩＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体を、塩基の存在下で加水分解することにより、一般式（ＩＶ）で表される３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを製造する工程である。
Ｕ工程で用いる塩基としては、アルカリ金属の水酸化物又はその弱酸との塩、アルカリ土類金属の水酸化物又はその弱酸との塩、及び四級アンモニウムの水酸化物又はその弱酸との塩等が挙げられる。具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、リン酸三カリウム２水和物等が挙げられる。その使用量は、一般式（ＸＶＩＩＩ）で表されるＮ，Ｏ−ジアシル体に対して１〜１０倍モルが好ましく、２〜６倍モルがより好ましい。
用いる溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のピロリドン類；アセトン、エチルメチルケトン、ジメチルスルホキシド等のケトン・スルホキシド類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アニソール等のエーテル類；水等が挙げられる。これらは１種を単独で又は２種以上を混合して用いることができる。また、その使用量は、一般式（ＸＶＩＩＩ）で表されるＮ，Ｏ−ジアシル体１００質量部に対して、５０〜３０００質量部程度であることが操作性や経済性の観点から工業的に好ましい。また、水以外の溶媒を用いる場合には、水を適量添加し用いることもできるが、水の添加量は一般式（ＸＶＩＩＩ）で表されるＮ，Ｏ−ジアシル体に対して０〜１００００倍モルが好ましく、２〜６０００倍モルがより好ましい。
反応温度は０〜２００℃が好ましく、１０〜１５０℃がより好ましい。
（Ｖ工程）
Ｖ工程は、Ｍ工程又はＮ工程で得た一般式（ＸＶＩＩ）で表されるプロパノールアミン誘導体を、塩基の存在下で加水分解することにより、一般式（ＩＶ）で表されるラセミ体又は光学活性体の３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを製造する工程である。
用いる塩基としてはアルカリ金属の水酸化物又はその弱酸との塩、アルカリ土類金属の水酸化物又はその弱酸との塩、及び四級アンモニウムの水酸化物又はその弱酸との塩等が挙げられる。具体的には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、リン酸三カリウム２水和物等が挙げられる。その使用量は、一般式（ＸＶＩＩ）で表されるＮ−アシル体に対して１〜１０倍モルが好ましく、２〜６倍モルがより好ましい。
用いる溶媒としては反応に影響を与えなければ特に限定はなく、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のピロリドン類；アセトン、エチルメチルケトン、ジメチルスルホキシド等のケトン・スルホキシド類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アニソール等のエーテル類；水等が挙げられる。これらは１種を単独で又は２種以上を混合して用いることができる。また、その使用量は、一般式（ＸＶＩＩ）で表されるＮ−アシル体１００質量部に対して、５０〜３０００質量部程度であることが操作性や経済性の観点から工業的に好ましい。また、水以外の溶媒を用いる場合には、水を適量添加し用いることもできるが、水の添加量は一般式（ＸＶＩＩ）で表されるＮ−アシル体に対して０〜１００００倍モルが好ましく、２〜６０００倍モルがより好ましい。
反応温度は０〜２００℃が好ましく、１０〜１５０℃がより好ましい。
また、この３−Ｎ−メチルアミノ−１（チエニル）−１−プロパノールは減圧蒸留により精製することが可能である。例えば、不斉還元に使用した金属触媒等は洗浄、再結晶等により容易には除去できないが、蒸留することにより、簡単に除去することが出来る。また、着色等の不純物も容易に除去できることから非常に有効な手段である。
減圧蒸留を実施する際の減圧度は、０．０１Ｔｏｒｒから２０Ｔｏｒｒまで行う事が出来るが、操作性を考慮すると０．１Ｔｏｒｒから１０Ｔｏｒｒまでが好ましい。温度は５０℃から２００℃までで行う事が出来るが、操作性を考慮すると７０℃から１８０℃までが好ましい。
また、この３−Ｎ−メチルアミノ−１（チエニル）−１−プロパノールは再結晶により精製が可能となる。再結晶することにより不純物、着色などを除去することが出来、より純度の高い化合物を取得する事が出来る。蒸留の際に除けなかった極微小の着色も完全に除去できることから蒸留操作の後に行うと極めて高純度の化合物を取得することが出来る。
再結晶に使用できる溶媒としては、３−Ｎ−メチルアミノ−１（チエニル）−１−プロパノールに悪影響を及ぼすことが無ければ特に限定は無く、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等のアルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；Ｎ−メチル−２−ピロリドン等のピロリドン類；アセトン、エチルメチルケトン、ジメチルスルホキシド等のケトン・スルホキシド類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類；ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、アニソール等のエーテル類；ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒；水等が挙げられる。これらは１種を単独で又は２種以上を混合して用いることができる。また、その使用量は、一般式（ＩＸ）で表される３−Ｎ−メチルアミノ−１（チエニル）−１−プロパノール１００質量部に対して、５０〜３０００質量部程度であることが操作性や経済性の観点から工業的に好ましい。また、使用する溶媒の中でも、高い溶解による目的物のロスや、精製効率の点から特にトルエンが好ましい。
再結晶の際の溶解温度は２０℃から２００℃で行う事が出来るが、４０℃から１５０℃がより好ましい。また、加熱溶解した溶液は冷却下、析出させることとなるが、冷却温度は−３０℃から６０℃の範囲に設定することができる。前記冷却温度の範囲のうち、取得量の観点から３０℃以下に設定することが好ましく、また、純度を上げるという観点から−１５℃以上に設定することが好ましい。また、結晶が析出しない場合は、適宜種結晶を添加することも出来る。
実施例
次に、本発明に係る実施例について説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
（実施例１）
（Ｓ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンの合成
2003097632.tif 000036
（Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノール（１５ｇ，８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９．０ｇ，８９ｍｍｏｌ）、クロロホルム（１５０ｇ）をフラスコに仕込み、５℃に冷却した。これに塩化アセチル（１０．８ｇ，１４０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。２０℃で２時間反応させた後、反応液を飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、目的物である微黄色油状物を得た。収量は１６．９ｇ（収率９２％）であった。
得られた化合物をＮＭＲ測定により同定した。結果を以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）１．８０−２．３０（ｍ，４Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），６．０２（ｔ，１Ｈ），７．０−７．５（３Ｈ）
（実施例２）
２’，２’，２’−トリクロロエチル（Ｓ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメートの合成
2003097632.tif 000037
実施例１で得た（Ｓ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（８．０ｇ，３５ｍｍｏｌ）、Ｐｒｏｔｏｎ  Ｓｐｏｎｇｅ（登録商標）（１．７ｇ，８ｍｍｏｌ）、トリクロロエチルクロロホルメート（２２．２ｇ，１０５ｍｍｏｌ）、トルエン（８０ｇ）をフラスコに仕込み、７０℃で２時間加熱攪拌した。室温に冷却した後、メタノール（６．０ｇ）、トリエチルアミン（１５．０ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を加え３０分間攪拌した。反応溶液を２Ｎ−塩酸、次いで飽和食塩水で洗浄した後、有機層を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製し、目的物である微黄色油状物を得た。収量は１１．９ｇ（収率８７％）であった。
得られた化合物をＮＭＲ測定により同定した。結果を以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）２．００（ｓ，３Ｈ），２．００−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．９２（ｄ，３Ｈ），３．２９−３．４０（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），５．９２−５．９６（ｍ，Ｈ），７．０−７．５（３Ｈ）
（実施例３）
（Ｓ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
2003097632.tif 000038
実施例２で得た２’，２’，２’−トリクロロエチル（Ｓ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート（７２ｇ，０．１８ｍｏｌ）、Ｚｎ（１２０ｇ，１．８ｍｏｌ）、ＤＭＦ（６７０ｇ）をフラスコに仕込み、冷却下で蟻酸（３６ｇ，０．７８ｍｏｌ）を加えた。２０℃で２時間反応させた後、Ｚｎを濾別した。濾液を濃縮した後、２８質量％アンモニア水を加えてｐＨを１２とし、ＭＴＢＥで抽出した。有機層を減圧濃縮し、目的物である微黄色油状物を得た。収量は３５．５ｇ（収率９０％）であった。
得られた化合物をＮＭＲ測定により同定した。結果を以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．８４（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ  １Ｈ），６．８９−７．２０（３Ｈ）
（実施例４）
（Ｓ）−３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの合成
2003097632.tif 000039
実施例３で得た（Ｓ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルアセトアミド（２１．３ｇ，０．１０ｍｏｌ）、ＫＯＨ（１１２ｇ，２．０ｍｏｌ）、メタノール（４４８ｇ）をフラスコに仕込み、７０℃で２時間加熱した。反応液を減圧濃縮した後、水（７０ｇ）を加え、ＭＴＢＥ（２００ｇ）で３回抽出した。有機層を１０質量％食塩水で洗浄した後、トルエンに置換濃縮した。析出した固体を濾別した後、濾液を濃縮し、ｎ−ヘプタンを加え、析出した固体を吸引濾過した。得られた固体をトルエン／ヘプタン＝５／９５（ｖ／ｖ）溶液３０ｍｌで洗浄した後、減圧乾燥し、目的物である白色固体を得た。収量は１１．６ｇ（収率６８％）であった。
得られた化合物をＮＭＲ測定により同定した。結果を以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．８２−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．９９（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），６．８９−７．２０（３Ｈ）
（実施例５）
３−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−１−プロパノン塩酸塩の合成
2003097632.tif 000040
Ｎ−ベンジルメチルアミン（３６．９ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍｌ）に溶解し、３７質量％塩酸（３０．０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）で塩酸塩とした後、該溶液に、アセチルチオフェン（３０ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１０．８ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍｌ）、３７質量％塩酸（１．２ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で４時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、析出した結晶を濾過後、エタノールで洗浄した。結晶を減圧下室温で乾燥させ、目的物である白色晶を得た。収量は５７．７ｇ（収率８１．３％）であった。
（実施例６）
（２）（ＲＳ）−３−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの合成
2003097632.tif 000041
実施例５で得た３−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−１−プロパノン塩酸塩（１５．０ｇ，５０．７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０４ｍｌ）に懸濁させ、水酸化ナトリウム（２．０ｇ，５０．７ｍｍｏｌ）を溶解したメタノール（４６ｍｌ）を氷冷下で滴下し、塩酸塩を中和した。その後、水素化ホウ素ナトリウム（３．８ｇ，１０１．４ｍｍｏｌ）を添加し、氷冷下で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、目的物である油状物を得た。収量は１１．９ｇ（収率９０．０％）であった。
得られた化合物をＮＭＲ測定により同定した。結果を以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．９９（ｄｄ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄｄ，２Ｈ），５．１５（ｄｄ，１Ｈ），６．８８−６．９６（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．３３（ｍ，５Ｈ）
（実施例７）
（３）（ＲＳ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミンの合成
2003097632.tif 000042
実施例６で得た（ＲＳ）−３−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノール（６．６ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６６ｍｌ）に溶解し、氷冷下にて塩化アセチル（７．３ｇ，１０１．３ｍｍｏｌ）を滴下して１時間氷冷撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出し、４質量％炭酸水素ナトリウム水（１８０ｍｌ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、目的物である油状物を得た。収量は７．１６ｇ（収率９４．０％）であった。
得られた化合物をＮＭＲ測定により同定した。結果を以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．９３（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），６．１１（ｄｄ，１Ｈ），６．８７−６．９８（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，５Ｈ）
（実施例８）
（４）２’，２’，２’−トリクロロエチル（ＲＳ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメートの合成
2003097632.tif 000043
実施例７で得た（ＲＳ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミン（１．１ｇ，３．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、クロロ蟻酸トリクロロエチル（０．５ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ）を５℃で滴下した。室温にて２時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、目的物である油状物を得た。収量は１．７ｇであった。
得られた化合物をＮＭＲ測定により同定した。結果を以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．１４（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｄ，３Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），６．０３（ｄｄ，１Ｈ），６．９２−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．３０（ｍ，５Ｈ）
（実施例９）
（５）（ＲＳ）−Ｎ−［３−ヒドロキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
2003097632.tif 000044
実施例８で得た２’，２’，２’−トリクロロエチル（ＲＳ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート（０．５ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍｌ）に溶解し、Ｚｎ（０．２ｇ）を懸濁させ、室温にて５時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を４質量％炭酸水素ナトリウム水（３０ｍｌ）で洗浄した後減圧濃縮し、目的物である油状物を得た。収量は０．５ｇであった。
得られた化合物をＮＭＲ測定により同定した。結果を以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．１０（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｄｔ，２Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，１Ｈ），６．８６−６．９７（ｍ，３Ｈ）
（実施例１０）
フェニル（ＲＳ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメートの合成
2003097632.tif 000045
実施例７で得た（ＲＳ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミン（３．９ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３９ｍｌ）に溶解し、クロロ蟻酸フェニル（２．０ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を５℃にて滴下した。室温にて１時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、目的物である油状物を得た。収量は５．２ｇであった。
得られた化合物をＮＭＲ測定により同定した。結果を以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．９８（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），６．９１−７．１０（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．３８（ｍ，５Ｈ）
（実施例１１）
エチル（ＲＳ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメートの合成
2003097632.tif 000046
実施例７で得た（ＲＳ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミン（１．０ｇ，３．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、クロロ蟻酸エチル（０．４ｇ，３．３ｍｍｏｌ）を５℃にて滴下した。室温にて２時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、目的物である油状物を得た。収量は１．１ｇであった。
得られた化合物をＮＭＲ測定により同定した。結果を以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．１３（ｔ，３Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄｄ，２Ｈ），５．９２（ｄｄ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，２Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ）
（実施例１２）
（８）フェニル（ＲＳ）−Ｎ−［３−フェニルオキシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメートの合成
2003097632.tif 000047
（ＲＳ）−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１（２−チエニル）−１−プロパノール（１０ｇ，５４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（５．５ｇ，５４．０ｍｍｏｌ）を氷冷下で添加した。さらに、クロロ蟻酸フェニル（２１．１ｇ，１３４．９ｍｍｏｌ）を５℃にて滴下し、室温にて２時間撹拌した。反応終了後、２質量％水酸化ナトリウム水溶液（３５６ｇ）を添加し、０．５時間氷冷撹拌した。反応液を分層させ、有機層を減圧濃縮して、目的物である油状物を得た。収量は２５．５ｇであった。
得られた化合物をＮＭＲ測定により同定した。結果を以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．３１（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），６．０２（ｍ，１Ｈ），６．７４−７．００（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．４４（ｍ，１０Ｈ）
（実施例１３）
（９）（ＲＳ）−３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノール
2003097632.tif 000048
実施例１２で得たフェニル（ＲＳ）−Ｎ−［３−フェニルオキシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメート（５０．２ｍｍｏｌ）を２４質量％水酸化カリウム−メタノール溶液（２３１．７ｇ）に溶解し、８０℃で２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、トルエンにより塩を除去した後、ｎ−ヘプタンを添加して、目的物である白色固体を得た。収量は０．９ｇ（収率４４．４％）であった。
得られた化合物をＮＭＲ測定により同定した。結果を以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．９２（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ）
（実施例１４）
（Ｓ）−３−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの合成
2003097632.tif 000049
水酸化カリウムを溶解した０．５Ｍ  ２−プロパノール溶液（４０μＬ）、（Ｒ，Ｒ）−ジフェニルエチレンジアミン（２．１ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、実施例５で得た３−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−１−プロパノン（８７３ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（３ｍｌ）を、アルゴン気流下でシュレンク反応管に仕込み、脱気−アルゴン置換を行った後、さらにＲｕＣｌ２（（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ）（ｄｍｆ）ｎ（９．６ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加えて反応溶液を調整した。該溶液の脱気−アルゴン置換を繰り返し行い、完全に溶解させた後、１００ｍｌガラス製オートクレーブに移し水素を所定圧まで圧入することにより反応を開始させた。２８℃で６時間攪拌した後、常温に戻し、目的物を得た。
また、得られた化合物の光学純度を、光学活性カラムを用いてＨＰＬＣ法により求めたところ、９６％ｅｅと高純度であった。
（実施例１５）
（Ｓ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミンの合成
2003097632.tif 000050
（ＲＳ）−３−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの代わりに、実施例１４で得た（Ｓ）−３−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールを用いた以外は実施例７と同様にして、標記化合物を得た。収率は９６％であった。
（実施例１６）
フェニル（Ｓ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメートの合成
2003097632.tif 000051
（ＲＳ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミンの代わりに、実施例１５で得た（Ｓ）−Ｎ−［３−アセトキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミンを用いた以外は実施例１０と同様にして、標記化合物を得た。収率は９２％であった。
（実施例１７）
フェニル（Ｓ）−Ｎ−［３−フェニルオキシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメートの合成
2003097632.tif 000052
（ＲＳ）−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１（２−チエニル）−１−プロパノールの代わりに、（Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１（２−チエニル）−１−プロパノールを用いた以外は実施例１２と同様にして、標記化合物を得た。収率は５８％であった。
（実施例１８）
（Ｓ）−３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの合成
2003097632.tif 000053
（Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１（２−チエニル）−１−プロパノール（５５ｇ）及びトリエチルアミン（３０ｇ）をＭＴＢＥ（６１８ｇ）に加え、−５℃で攪拌しながらクロロ蟻酸フェニル（１１６ｇ）を滴下した。反応液を室温で４時間攪拌した後、５℃以下を保ちながら２質量％水酸化ナトリウム（１９５５ｇ）を滴下し、さらに３０分間攪拌した。水層を除去し、有機層に水酸化カリウム（３３３ｇ）／メタノール（１０００ｇ）の溶液を添加し、２時間還流攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に水（３８１ｇ）を加え、ＭＴＢＥ（７６２ｇ）で３回抽出した。有機層を合わせ水（１９０ｇ）で洗浄し、トルエン（１４３４ｇ）を加え、残渣が５６８ｇになるまで、減圧下溶媒留去し、不溶物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、ヘプタン（１００７ｇ）を加え−１５℃で攪拌し、目的物である淡黄色固体を得た。収量は２８ｇであった。
（実施例１９）
イソプロピル（ＲＳ）−Ｎ−［３−イソプロピルオキシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメートの合成
2003097632.tif 000054
（Ｒ，Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノール（０．９３ｇ，５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６６ｇ，６．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（９．３ｇ）をフラスコに仕込み、５℃に冷却した。次いで、クロロ蟻酸イソプロピル（２．１４ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。２０℃で２時間反応させた後、反応液を、ＭＴＢＥを溶解した５質量％水酸化ナトリウム溶液中に滴下し、有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮し、目的物である微黄色油状物を得た。収量は１．８０ｇであった。
得られた化合物をＮＭＲ測定により同定した。結果を以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．０７−１．３４（ｍ，１２Ｈ），２．１５−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．３０（ｍ，２Ｈ），４．７９−４．９０（２Ｈ），５．７９−５．８４（ｍ，１Ｈ），６．９−７．３（３Ｈ）
（実施例２０）
イソブチル（ＲＳ）−Ｎ−［３−イソブチルオキシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメートの合成
2003097632.tif 000055
（Ｒ，Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノール（０．９３ｇ，５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６６ｇ，６．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（９．３ｇ）をフラスコに仕込み、５℃に冷却した。次いで、クロロ蟻酸イソブチル（２．３９ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。２０℃で２時間反応させた後、反応液を、ＭＴＢＥを溶解した５質量％水酸化ナトリウム溶液中に滴下し、有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧濃縮し、目的物である微黄色油状物を得た。収量は１．９２ｇであった。
得られた化合物をＮＭＲ測定により同定した。結果を以下に示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．８８−０．９６（ｍ，１２Ｈ），１．８２−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．８８（４Ｈ），５．８０−５．８５（ｍ，１Ｈ），６．９−７．３（３Ｈ）
（実施例２１）
イソブチル（ＲＳ）−Ｎ−［３−イソブチルオキシカルボニルオキシ−３−（２−チエニル）プロピル］−Ｎ−メチルカルバメートの合成
2003097632.tif 000056
（Ｒ，Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノール（５５．６ｇ，０．３０ｍｏｌ）、トリエチルアミン（３９．５ｇ，０．３９ｍｏｌ）、トルエン（２７８ｇ）をフラスコに仕込み、５℃に冷却した。次いで、クロロ蟻酸イソブチル（１２３ｇ，０．９０ｍｏｌ）を内温が１５℃を超えないように滴下した。２５℃で６時間反応させた後、反応液に１０質量％水酸化ナトリウム水溶液（３６０ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を加え有機層を抽出した。有機層を減圧濃縮し、目的物である微黄色油状物を得た。収量は１４２ｇであり、目的物収率は９６．０％であった。前記目的物収率は高速液体クロマトグラフ法により求めた。
（実施例２２）
（Ｓ）−３−Ｎ−メチルアミノ−１（チエニル）−１−プロパノールの合成
2003097632.tif 000057
（Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノール（５０．０ｇ，０．２７ｍｏｌ）、トリエチルアミン（３５．５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、トルエン（２４９ｇ）をフラスコに仕込み、クロロ蟻酸イソブチル（１１０．５ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を内温が２０℃から３０℃になるように滴下した。２５℃で６時間反応させた後、反応液に１０質量％ＮａＯＨ水溶液（３２４ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を加え有機層を抽出した。有機層を減圧濃縮し、微黄色油状物１２５．６ｇを得た。これに２５質量％水酸化カリウム−メタノール溶液（６０３ｇ，２．６７ｍｏｌ）を加え、内温７５℃で３．５時間加熱還流した。反応液を４４７ｇになるまで減圧濃縮した後、これに水（３０３ｇ）を加え、内容量が３９４ｇになるまで置換濃縮した。この溶液にトルエン（２０２ｇ）を加え、有機層を抽出した。有機層を減圧濃縮し、（Ｓ）−３−Ｎ−メチルアミノ−１（チエニル）−１−プロパノールの微黄色固体５４．７ｇを得た。これを減圧蒸留し減圧度２Ｔｏｏｒから４Ｔｏｒｒで気相温度１００℃から１３０℃までの留分４１．５ｇを分取した。これにトルエン（１０３ｇ）を加え、６０℃で加熱溶解した後、３０℃まで冷却し、（Ｓ）−３−Ｎ−メチルアミノ−１（チエニル）−１−プロパノールの種結晶を添加し、結晶を析出させた。さらに５℃まで冷却した後、結晶を吸引濾過し、５℃に冷却したトルエン（２０．８ｇ）で洗浄した。結晶を減圧乾燥し、（Ｓ）−３−Ｎ−メチルアミノ−１（チエニル）−１−プロパノールの無色結晶３６．８ｇ（収率７９．６％）を得た。
（実施例２３）
（Ｓ）−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの合成
2003097632.tif 000058
ｔｒａｎｓ−ＲｕＣｌ２（（Ｒ）−ｘｙｌＢＩＮＡＰ）（（Ｒ）−ＤＡＩＰＥＮ）（３０．５ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、２−プロパノール溶液（１００ｍｌ）、１．０Ｍ  ｔ−ブトキシカリウムのｔ−ブタノール溶液（７．５ｍｌ，７．５ｍｍｏｌ）、３−（Ｎ−ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）−１−プロパノン（２２．９ｇ，０．１２５ｍｏｌ）をガラス製オートクレーブに仕込み、脱気−アルゴン置換を繰り返し行った後、水素を所定圧まで圧入することにより反応を開始させた２８℃で６時間攪拌した後、常温、常圧に戻した。反応液を濃縮後、ヘプタンを加え析出した固体を吸引濾過した。得られた固体を減圧乾燥し、目的物を得た。収量１８．５ｇ（収率８０．０％）であった。また、得られた化合物の光学純度を、光学活性カラムを用いてＨＰＬＣ法により求めたところ、９９％ｅｅと高純度であった。
（Ｒ）−ＤＡＩＰＥＮ）は、（Ｒ）−１−イソプロピル−２，２−ジ（ｐ−メトキシフェニル）エチレンジアミンを示し、ｘｙｌＢＩＮＡＰは、２，２’−ビス（ジ−３，５−キシリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを示す。
産業上の利用可能性
以上詳述したように、本発明によれば、３−Ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールのラセミ体、あるいは光学活性体（Ｓ体又はＲ体）を、簡易にかつ安価に高収率で製造する手段を提供することができる。
【国際調査報告】
2003097632.tif 000149
2003097632.tif 000150
2003097632.tif 000151
2003097632.tif 000152