(57)【要約】本発明は、以下の式（Ｉ）：2003084542.tif 000022〔式中、Ｒ１は低級アルキル、アリール、アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ２は水素原子または低級アルキルであり、Ｒ３はシクロ（低級）アルキル、アリールまたはアル（低級）アルキルであり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ａは−ＣＯ−、−ＳＯ２−または低級アルキレンであり、ＸはＮまたはＣＨであり、Ｙは−ＣＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＯＮＨ−を表す。〕で表される化合物、その塩、プロドラッグ、または溶媒和物を有効成分として含有する、神経栄養因子産生促進剤に関する。本発明によれば、運動神経系および末梢神経系疾患の予防・治療に有用な神経栄養因子産生促進剤が提供される。
2003084542.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
2003084542.tif 000014
〔式中、Ｒ１は低級アルキル、アリール、アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ２は水素原子または低級アルキルであり、Ｒ３はシクロ（低級）アルキル、アリールまたはアル（低級）アルキルであり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ａは−ＣＯ−、−ＳＯ２−または低級アルキレンであり、ＸはＮまたはＣＨであり、Ｙは−ＣＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＯＮＨ−を表す。〕
で表される化合物、その塩、プロドラッグ、または溶媒和物を有効成分として含有する、神経栄養因子産生促進剤。
【請求項２】
前記式（Ｉ）で表される化合物が、Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズアミド・一水和物である、請求項１記載の促進剤。
【請求項３】
以下の式（Ｉ）：
2003084542.tif 000015
〔式中、Ｒ１は低級アルキル、アリール、アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ２は水素原子または低級アルキルであり、Ｒ３はシクロ（低級）アルキル、アリールまたはアル（低級）アルキルであり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ａは−ＣＯ−、−ＳＯ２−または低級アルキレンであり、ＸはＮまたはＣＨであり、Ｙは−ＣＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＯＮＨ−を表す。〕
で表される化合物、その塩、プロドラッグ、または溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、神経栄養因子産生を促進する方法。
【請求項４】
前記式（Ｉ）で表される化合物が、Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズアミド・一水和物である、請求項３記載の神経栄養因子産生を促進する方法。
【請求項５】
神経栄養因子産生促進剤製造のための、以下の式（Ｉ）：
2003084542.tif 000016
〔式中、Ｒ１は低級アルキル、アリール、アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ２は水素原子または低級アルキルであり、Ｒ３はシクロ（低級）アルキル、アリールまたはアル（低級）アルキルであり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ａは−ＣＯ−、−ＳＯ２−または低級アルキレンであり、ＸはＮまたはＣＨであり、Ｙは−ＣＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＯＮＨ−を表す。〕
で表される化合物、その塩、プロドラッグ、または溶媒和物の使用。
【請求項６】
前記式（Ｉ）で表される化合物が、Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズアミド・一水和物である、請求項５記載の使用。
【請求項７】
以下の式（Ｉ）：
2003084542.tif 000017
〔式中、Ｒ１は低級アルキル、アリール、アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ２は水素原子または低級アルキルであり、Ｒ３はシクロ（低級）アルキル、アリールまたはアル（低級）アルキルであり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ａは−ＣＯ−、−ＳＯ２−または低級アルキレンであり、ＸはＮまたはＣＨであり、Ｙは−ＣＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＯＮＨ−を表す。〕
で表される化合物、その塩、プロドラッグ、または溶媒和物、並びに医薬上許容される担体を含有する、神経栄養因子産生促進のための医薬組成物。
【請求項８】
前記式（Ｉ）で表される化合物が、Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズアミド・一水和物である、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項７または８記載の医薬組成物、および該医薬組成物を神経栄養因子産生促進の用途に使用することができるか、あるいは使用すべきであることを記載した、該医薬組成物に関する記載物を含む商業用パッケージ。
【請求項１０】
神経栄養因子産生促進作用を有する化合物を有効成分として含有する、運動神経系および末梢神経系疾患予防・治療剤。
【請求項１１】
前記運動神経系および末梢神経系疾患が、末梢神経障害（ニューロパチー、糖尿病性神経疾患）、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ギランバレー症候群、ハンチントン舞踏病、神経性疼痛からなる群から選ばれる疾患である、請求項１０記載の予防・治療剤。
【請求項１２】
前記神経栄養因子産生促進作用を有する化合物が、以下の式（Ｉ）：
2003084542.tif 000018
〔式中、Ｒ１は低級アルキル、アリール、アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ２は水素原子または低級アルキルであり、Ｒ３はシクロ（低級）アルキル、アリールまたはアル（低級）アルキルであり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ａは−ＣＯ−、−ＳＯ２−または低級アルキレンであり、ＸはＮまたはＣＨであり、Ｙは−ＣＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＯＮＨ−を表す。〕
で表される化合物、その塩、プロドラッグ、または溶媒和物である、請求項１０または１１記載の予防・治療剤。
【請求項１３】
前記式（Ｉ）で表される化合物が、Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズアミド・一水和物である、請求項１２記載の予防・治療剤。
【請求項１４】
神経栄養因子産生促進作用を有する化合物を哺乳動物に投与することを含む、運動神経系および末梢神経系疾患の予防・治療方法。
【請求項１５】
前記運動神経系および末梢神経系疾患が、末梢神経障害（ニューロパチー、糖尿病性神経疾患）、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ギランバレー症候群、ハンチントン舞踏病、神経性疼痛からなる群から選ばれる疾患である、請求項１４記載の予防・治療方法。
【請求項１６】
前記神経栄養因子産生促進作用を有する化合物が、以下の式（Ｉ）：
2003084542.tif 000019
〔式中、Ｒ１は低級アルキル、アリール、アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ２は水素原子または低級アルキルであり、Ｒ３はシクロ（低級）アルキル、アリールまたはアル（低級）アルキルであり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ａは−ＣＯ−、−ＳＯ２−または低級アルキレンであり、ＸはＮまたはＣＨであり、Ｙは−ＣＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＯＮＨ−を表す。〕
で表される化合物、その塩、プロドラッグ、または溶媒和物である、請求項１４または１５記載の予防・治療方法。
【請求項１７】
前記式（Ｉ）で表される化合物が、Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズアミド・一水和物である、請求項１６記載の予防・治療方法。
【請求項１８】
運動神経系および末梢神経系疾患予防・治療剤製造のための、神経栄養因子産生促進作用を有する化合物の使用。
【請求項１９】
前記運動神経系および末梢神経系疾患が、末梢神経障害（ニューロパチー、糖尿病性神経疾患）、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ギランバレー症候群、ハンチントン舞踏病、神経性疼痛からなる群から選ばれる疾患である、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
前記神経栄養因子産生促進作用を有する化合物が、以下の式（Ｉ）：
2003084542.tif 000020
〔式中、Ｒ１は低級アルキル、アリール、アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ２は水素原子または低級アルキルであり、Ｒ３はシクロ（低級）アルキル、アリールまたはアル（低級）アルキルであり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ａは−ＣＯ−、−ＳＯ２−または低級アルキレンであり、ＸはＮまたはＣＨであり、Ｙは−ＣＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＯＮＨ−を表す。〕
で表される化合物、その塩、プロドラッグ、または溶媒和物である、請求項１８または１９記載の使用。
【請求項２１】
前記式（Ｉ）で表される化合物が、Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズアミド・一水和物である、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
神経栄養因子産生促進作用を有する化合物および医薬上許容される担体を含有する運動神経系および末梢神経系疾患の予防・治療用医薬組成物。
【請求項２３】
前記運動神経系および末梢神経系疾患が、末梢神経障害（ニューロパチー、糖尿病性神経疾患）、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ギランバレー症候群、ハンチントン舞踏病、神経性疼痛からなる群から選ばれる疾患である、請求項２２記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記神経栄養因子産生促進作用を有する化合物が、以下の式（Ｉ）：
2003084542.tif 000021
〔式中、Ｒ１は低級アルキル、アリール、アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ２は水素原子または低級アルキルであり、Ｒ３はシクロ（低級）アルキル、アリールまたはアル（低級）アルキルであり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ａは−ＣＯ−、−ＳＯ２−または低級アルキレンであり、ＸはＮまたはＣＨであり、Ｙは−ＣＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＯＮＨ−を表す。〕
で表される化合物、その塩、プロドラッグ、または溶媒和物である、請求項２２または２３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記式（Ｉ）で表される化合物が、Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズアミド・一水和物である、請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】
請求項２２〜２５のいずれかに記載の医薬組成物、および該医薬組成物を運動神経系および末梢神経系疾患の予防・治療の用途に使用することができるか、あるいは使用すべきであることを記載した、該医薬組成物に関する記載物を含む商業用パッケージ。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、神経栄養因子産生促進剤に関する。本発明はまた、神経栄養因子産生促進作用を有する化合物を有効成分として含有する、運動神経系および末梢神経系疾患予防・治療剤に関する。
背景技術
神経栄養因子（ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒ）は、神経細胞の分化、生存、機能維持および濃度勾配に従う神経突起の伸長等に関与する内因性の因子であり、グリア細胞由来神経栄養因子（以下、ＧＤＮＦとも言う。）、神経成長因子（以下、ＮＧＦともいう。）、脳由来神経栄養因子（以下、ＢＤＮＦとも言う。）、毛様体神経栄養因子（以下、ＣＮＴＦとも言う。）、ニューロトロフィン−３（以下、ＮＴ−３とも言う。）、インスリン様成長因子（以下、ＩＧＦともいう。）、線維芽細胞増殖因子（以下、ＦＧＦともいう。）等が知られている。神経栄養因子は、障害された神経細胞の保護や、障害後の神経系の再生過程を促すことが知られている。従って、神経障害時に神経栄養因子を投与することは運動神経系および末梢神経系疾患の予防または治療に極めて有効である。
しかしながら、神経栄養因子は高分子量のタンパク質であり、腸管吸収性が悪く、経口投与では十分な効果が期待できない。従って、静脈注射等の投与が必要となり、患者への負担が大きい。また、生体内での代謝安定性も悪く、十分な効果が期待できない場合が多いと考えられる。さらに、神経栄養因子の大量調製も困難である。このように神経栄養因子自体を治療に用いることは問題が多く、一般的には困難である。
発明の開示
本発明者等は、神経栄養因子に代わるものとして、神経栄養因子産生を促進させる物質に着目した。即ち、本発明は、神経栄養因子産生促進剤を提供することを目的とする。また、本発明は、神経栄養因子産生促進剤の医薬としての用途を提供することを目的とする。
本発明者らは上記課題を鑑み鋭意研究した結果、神経栄養因子産生を促進させる物質を見出すと共に、神経栄養因子産生を促進する物質の用途を見出すことによって、本発明を完成するに至った。ここで、産生を促進させる因子としては、特にＧＤＮＦが好ましい。すなわち、本発明は、以下の通りである。
（１）以下の式（Ｉ）：
2003084542.tif 000003
〔式中、Ｒ１は低級アルキル、アリール、アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ２は水素原子または低級アルキルであり、Ｒ３はシクロ（低級）アルキル、アリールまたはアル（低級）アルキルであり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ａは−ＣＯ−、−ＳＯ２−または低級アルキレンであり、ＸはＮまたはＣＨであり、Ｙは−ＣＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＯＮＨ−を表す。〕
で表される化合物〔以下、化合物（Ｉ）ともいう〕、その塩、プロドラッグ、または溶媒和物を有効成分として含有する、神経栄養因子産生促進剤。
（２）前記式（Ｉ）で表される化合物が、Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズアミド・一水和物である、上記（１）記載の促進剤。
（３）以下の式（Ｉ）：
2003084542.tif 000004
〔式中、Ｒ１は低級アルキル、アリール、アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ２は水素原子または低級アルキルであり、Ｒ３はシクロ（低級）アルキル、アリールまたはアル（低級）アルキルであり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ａは−ＣＯ−、−ＳＯ２−または低級アルキレンであり、ＸはＮまたはＣＨであり、Ｙは−ＣＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＯＮＨ−を表す。〕
で表される化合物、その塩、プロドラッグ、または溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、神経栄養因子産生を促進する方法。
（４）前記式（Ｉ）で表される化合物が、Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズアミド・一水和物である、上記（３）記載の神経栄養因子産生を促進する方法。
（５）神経栄養因子産生促進剤製造のための、以下の式（Ｉ）：
2003084542.tif 000005
〔式中、Ｒ１は低級アルキル、アリール、アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ２は水素原子または低級アルキルであり、Ｒ３はシクロ（低級）アルキル、アリールまたはアル（低級）アルキルであり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ａは−ＣＯ−、−ＳＯ２−または低級アルキレンであり、ＸはＮまたはＣＨであり、Ｙは−ＣＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＯＮＨ−を表す。〕
で表される化合物、その塩、プロドラッグ、または溶媒和物の使用。
（６）前記式（Ｉ）で表される化合物が、Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズアミド・一水和物である、上記（５）記載の使用。
（７）以下の式（Ｉ）：
2003084542.tif 000006
〔式中、Ｒ１は低級アルキル、アリール、アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ２は水素原子または低級アルキルであり、Ｒ３はシクロ（低級）アルキル、アリールまたはアル（低級）アルキルであり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ａは−ＣＯ−、−ＳＯ２−または低級アルキレンであり、ＸはＮまたはＣＨであり、Ｙは−ＣＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＯＮＨ−を表す。〕
で表される化合物、その塩、プロドラッグ、または溶媒和物、並びに医薬上許容される担体を含有する、神経栄養因子産生促進のための医薬組成物。
（８）前記式（Ｉ）で表される化合物が、Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズアミド・一水和物である、上記（７）記載の医薬組成物。
（９）上記（７）または（８）記載の医薬組成物、および該医薬組成物を神経栄養因子産生促進の用途に使用することができるか、あるいは使用すべきであることを記載した、該医薬組成物に関する記載物を含む商業用パッケージ。
（１０）神経栄養因子産生促進作用を有する化合物を有効成分として含有する、運動神経系および末梢神経系疾患予防・治療剤。
（１１）前記運動神経系および末梢神経系疾患が、末梢神経障害（ニューロパチー、糖尿病性神経疾患）、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ギランバレー症候群、ハンチントン舞踏病、神経性疼痛からなる群から選ばれる疾患である、上記（１０）記載の予防・治療剤。
（１２）前記神経栄養因子産生促進作用を有する化合物が、以下の式（Ｉ）：
2003084542.tif 000007
〔式中、Ｒ１は低級アルキル、アリール、アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ２は水素原子または低級アルキルであり、Ｒ３はシクロ（低級）アルキル、アリールまたはアル（低級）アルキルであり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ａは−ＣＯ−、−ＳＯ２−または低級アルキレンであり、ＸはＮまたはＣＨであり、Ｙは−ＣＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＯＮＨ−を表す。〕
で表される化合物、その塩、プロドラッグ、または溶媒和物である、上記（１０）または（１１）記載の予防・治療剤。
（１３）前記式（Ｉ）で表される化合物が、Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズアミド・一水和物である、上記（１２）記載の予防・治療剤。
（１４）神経栄養因子産生促進作用を有する化合物を哺乳動物に投与することを含む、運動神経系および末梢神経系疾患の予防・治療方法。
（１５）前記運動神経系および末梢神経系疾患が、末梢神経障害（ニューロパチー、糖尿病性神経疾患）、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ギランバレー症候群、ハンチントン舞踏病、神経性疼痛からなる群から選ばれる疾患である、上記（１４）記載の予防・治療方法。
（１６）前記神経栄養因子産生促進作用を有する化合物が、以下の式（Ｉ）：
2003084542.tif 000008
〔式中、Ｒ１は低級アルキル、アリール、アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ２は水素原子または低級アルキルであり、Ｒ３はシクロ（低級）アルキル、アリールまたはアル（低級）アルキルであり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ａは−ＣＯ−、−ＳＯ２−または低級アルキレンであり、ＸはＮまたはＣＨであり、Ｙは−ＣＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＯＮＨ−を表す。〕
で表される化合物、その塩、プロドラッグ、または溶媒和物である、上記（１４）または（１５）記載の予防・治療方法。
（１７）前記式（Ｉ）で表される化合物が、Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズアミド・一水和物である、上記（１６）記載の予防・治療方法。
（１８）運動神経系および末梢神経系疾患予防・治療剤製造のための、神経栄養因子産生促進作用を有する化合物の使用。
（１９）前記運動神経系および末梢神経系疾患が、末梢神経障害（ニューロパチー、糖尿病性神経疾患）、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ギランバレー症候群、ハンチントン舞踏病、神経性疼痛からなる群から選ばれる疾患である、上記（１８）記載の使用。
（２０）前記神経栄養因子産生促進作用を有する化合物が、以下の式（Ｉ）：
2003084542.tif 000009
〔式中、Ｒ１は低級アルキル、アリール、アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ２は水素原子または低級アルキルであり、Ｒ３はシクロ（低級）アルキル、アリールまたはアル（低級）アルキルであり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ａは−ＣＯ−、−ＳＯ２−または低級アルキレンであり、ＸはＮまたはＣＨであり、Ｙは−ＣＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＯＮＨ−を表す。〕
で表される化合物、その塩、プロドラッグ、または溶媒和物である、上記（１８）または（１９）記載の使用。
（２１）前記式（Ｉ）で表される化合物が、Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズアミド・一水和物である、上記（２０）記載の使用。
（２２）神経栄養因子産生促進作用を有する化合物および医薬上許容される担体を含有する運動神経系および末梢神経系疾患の予防・治療用医薬組成物。
（２３）前記運動神経系および末梢神経系疾患が、末梢神経障害（ニューロパチー、糖尿病性神経疾患）、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ギランバレー症候群、ハンチントン舞踏病、神経性疼痛からなる群から選ばれる疾患である、上記（２２）記載の医薬組成物。
（２４）前記神経栄養因子産生促進作用を有する化合物が、以下の式（Ｉ）：
2003084542.tif 000010
〔式中、Ｒ１は低級アルキル、アリール、アル（低級）アルコキシ、または複素環基であり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ｒ２は水素原子または低級アルキルであり、Ｒ３はシクロ（低級）アルキル、アリールまたはアル（低級）アルキルであり、以上の基はハロゲンで置換されていてもよく、Ａは−ＣＯ−、−ＳＯ２−または低級アルキレンであり、ＸはＮまたはＣＨであり、Ｙは−ＣＯ−、−ＳＯ２−または−ＣＯＮＨ−を表す。〕
で表される化合物、その塩、プロドラッグ、または溶媒和物である、上記（２２）または（２３）記載の医薬組成物。
（２５）前記式（Ｉ）で表される化合物が、Ｎ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズアミド・一水和物である、上記（２４）記載の医薬組成物。
（２６）上記（２２）〜（２５）のいずれかに記載の医薬組成物、および該医薬組成物を運動神経系および末梢神経系疾患の予防・治療の用途に使用することができるか、あるいは使用すべきであることを記載した、該医薬組成物に関する記載物を含む商業用パッケージ。
発明の詳細な説明
国際公開公報ＷＯ００／７２８３４には、上記化合物（Ｉ）が脳内ソマトスタチンの遊離を促進し、シナプス伝達長期増強作用を発現することによって、痴呆症等の治療剤として使用され得ることが開示されている。
しかし、上記国際公開公報には、化合物（Ｉ）が神経栄養因子産生を促進することならびに運動神経系および末梢神経系疾患の予防または治療剤への適用の可能性については記載も示唆もされていない。
本発明において「運動神経系および末梢神経系疾患」とは運動神経または末梢神経が障害されることにより引き起こされる疾患を言い、例えば、末梢神経障害（ニューロパチー、糖尿病性神経疾患）、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ギランバレー症候群、ハンチントン舞踏病、神経性疼痛等が挙げられる。
本発明において「神経栄養因子」とは、神経細胞の分化、生存、機能維持および濃度勾配に従う神経突起の伸長等に関与する内因性の因子を言い、例えば、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、ニューロトロフィン−３（ＮＴ−３）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）等が挙げられる。
本発明において「神経栄養因子産生促進作用」とは、生体内での神経栄養因子の産生を促進する作用（ベースラインからの有意な変化）をいう。例えば、ＲＴ−ＰＣＲ等の測定方法を用いて測定した場合には、ある濃度において統計学的に有意な程度の促進を惹起する能力を示す。当該作用によって産生が促進される神経栄養因子としては、上記のＧＤＮＦ、ＮＧＦ、ＢＤＮＦ等が挙げられるが、中でも、ＧＤＮＦが好ましい。
本発明において「神経栄養因子産生促進剤」とは、上記作用を有する薬剤をいう。
上記における「有意」とは、統計学において、ある結果に関する信頼性、またはその逆にそのような結果が偶然に起こりうる確率（通常５％以下）を示すことをいう。
当該作用を有する化合物の具体例としては、化合物（Ｉ）、その塩、プロドラッグ、溶媒和物が挙げられ、その中でも特にＮ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズアミド・一水和物またはＮ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−フルオロベンズアミドが好ましい。
式（Ｉ）における各定義を以下に説明する。
本明細書中で用いられる「低級」とは、特に他に明記しない限り、炭素数１〜６個を意味する。
「低級アルキル」としては、直鎖または分枝鎖のもの、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、これらの中でもメチルが好ましい。
「アリール」としては、フェニル、ナフチル、トリル、キシリル、メシチル、クメニルなどが挙げられ、これらの中でもフェニルおよびナフチルが好ましい。
「アル（低級）アルコキシ」としては、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロポキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリチルオキシなどが挙げられる。
「複素環基」としては、窒素原子、酸素原子または硫黄原子などのヘテロ原子を少なくとも１個含む飽和または不飽和の単環式または多環式基が挙げられる。
上記「複素環基」の好適な例としては、窒素原子１〜４個を含む３〜８員、より好ましくは５〜６員の不飽和複素単環式基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−オキサイド、ピリミジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラジニル、テトラゾリルなど；窒素原子１〜５個を含む不飽和縮合複素環式基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど；酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む３〜８員の不飽和複素単環式基、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリルなど；酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む３〜８員の飽和複素単環式基、例えば、モルホリノ、シドノニルなど；酸素原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む不飽和縮合複素環式基、例えば、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリルなど、硫黄原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む３〜８員の不飽和複素単環式基、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリルなど；硫黄原子１〜２個を含む３〜８員の不飽和複素単環式基、例えば、チエニルなど；硫黄原子１〜２個および窒素原子１〜３個を含む不飽和縮合複素環式基、例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；酸素原子１個を含む３〜８員の不飽和複素単環式基、例えば、フリルなど；硫黄原子１〜２個を含む不飽和縮合複素環式基、例えば、ベンゾチエニルなど；酸素原子１〜２個を含む不飽和縮合複素環式基、例えば、ベンゾフラニルなどが挙げられる。
「シクロ（低級）アルキル」とは、炭素数３〜６のシクロアルキル基であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどが挙げられる。
「アル（低級）アルキル」としては、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチルなどが挙げられる。
「低級アルキレン」としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどが挙げられる。
前記した、低級アルキル、アリール、アル（低級）アルコキシ、複素環基、シクロ（低級）アルキル、およびアル（低級）アルキルは、１〜６個のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）で置換されていてもよい。
本発明において「運動神経系および末梢神経系疾患予防・治療剤」とは、上記促進作用を有する化合物を有効成分として含有する薬剤であり、予防・治療されるべき運動神経系および末梢神経系疾患としては、神経栄養因子産生を促進することによって、その症状が予防または緩解される疾患であれば特に限定されないが、特に、末梢神経障害（ニューロパチー、糖尿病性神経疾患）、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ギランバレー症候群、ハンチントン舞踏病、神経性疼痛の予防・治療に本発明の薬剤は有効である。
本発明の神経栄養因子産生促進剤、神経栄養因子産生促進作用を有する化合物を有効成分として含有する運動神経系および末梢神経系疾患予防・治療剤（以下促進剤および予防・治療剤を合わせて本発明の薬剤ともいう）は、直腸投与、吸入、点鼻、点眼、外用（局所）、経口もしくは非経口（皮下、静脈内および筋肉内を含む）等の投与、脳髄、脊髄液、脳腔内等の患部への直接投与、または吸入に適した有機もしくは無機の担体または賦形剤をともに含有する固形、半固形もしくは液状の剤形で投与することができる。
本発明の薬剤はまた、例えば、錠剤、ペレット、トローチ、カプセル、坐剤、クリーム、軟膏、エアゾール、吸入用粉末剤、液剤、乳剤、懸濁剤、その他の使用に適した剤形に用いられる慣用の製薬上許容される実質的に無毒性の担体または賦形剤とともに配合することができる。さらに、必要に応じて助剤、安定化剤、増粘剤、着色料、および香料を配合することもできる。
本発明の薬剤は、当該分野で公知の製剤技術を用いて製造することができる。本発明における神経栄養因子産生促進作用を有する化合物は、必要に応じ、当該分野で公知の方法を用いて、その塩、プロドラッグ、溶媒和物にすることができ、本発明の薬剤は、これら塩、プロドラッグ、溶媒和物を用いて製造することもできる。
本発明において「塩」とは、好ましくは、生物学的に許容される通常無毒の塩であり、無機酸付加塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）、有機カルボン酸もしくはスルホン酸付加塩（例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等）、酸性アミノ酸（例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等）との塩等の酸付加塩が例示される。
本発明において「プロドラッグ」とは、好ましくは、生体内において酵素や胃酸等による反応により神経栄養因子産生促進作用を有する化合物に変換する化合物をいう。
本発明において「溶媒和物」とは、例えば、包接化合物（例えば水和物等）である。
本発明の薬剤を哺乳動物（ヒトを含む）に適用する場合、静脈内（輸液に含有させる方法も含む）、筋肉内または経口で投与するのが好ましい。
本発明の薬剤は、対象とする症状の経過または状態に、所望の効果を生じさせる量を製剤に少なくとも含有させればよい。
本発明の薬剤の投与量および投与方法は、化合物の種類、予防および／または治療を受けるべき各患者の年齢および条件によっても変動し得るが、例えば、有効成分である化合物（Ｉ）の量でいうと、経口投与で患者の体重１ｋｇあたり１日量として０．０１〜１０ｍｇを投与すればよく、前記疾患の予防・治療のためには、１日に１回〜数回に分けて投与してもよい。
実施例
以下に実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、これらは本発明の好ましい実施態様を例示するに過ぎず、本発明はこれらにより何ら限定されない。
実施例１
培養アストログリアの調製
アストログリアは、１−２日令のＷｉｓｔａｒ系ラット大脳より調製した。７５ｃｍ２培養フラスコに播種し、１０％牛胎児血清を含むＥａｇｌｅ最小必須培地中で１０−１４日培養した。その後２５０ｒｐｍで一晩振盪し、アストログリア単層上のミクログリアおよびオリゴデンドログリアを除去した。アストログリアは、０．２５％トリプシン（１：４００、インビトロジェン社）により分散し、６ｗｅｌｌ  ｐｌａｔｅに播種した。更に７−１０日培養し、コンフルエントとなったものを実験に用いた。
ＲＴ−ＰＣＲによるｍＲＮＡの定量
上記の方法によって調製した培養アストログリアを無血清のＥａｇｌｅ最小必須培地中で４８時間培養した。Ｔｏｔａｌ  ＲＮＡは、ＡＧＰＣ（Ａｃｉｄ  Ｇｕａｎｉｄｉｎｉｕｍ−Ｐｈｅｎｏｌ−Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ）法により調製した（Ｃｈｏｍｃｚｙｎｓｋｉ  Ｐ．，ａｎｄ  Ｓａｃｃｈｉ  Ｎ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１６２，１５６−１５９（１９８７））。ＲＮＡ（１μｇ）を逆転写反応後、以下に示すプライマーを用いたＰＣＲにより、ＧＤＮＦのｃＤＮＡ断片の増幅を行なった。反応終了後、ＰＣＲにより増幅された反応産物をＴＢＥ  ｂｕｆｆｅｒ（９０ｍＭ  ｔｒｉｓ−ｂｏｒａｔｅ−２ｍＭ  ＥＤＴＡ）中、１．５％アガロースゲルで電気泳動し、Ｖｉｓｔｒａ  Ｇｒｅｅｎ（ｂｉｏｔｅｃｈ社）を０．０１％含むＴＢＥ  ｂｕｆｆｅｒ中で３０分間インキュベートした。ＰＣＲ産物の蛍光強度はＦｌｕｏｒｏ  Ｉｍａｇｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ社）による画像化後、蛍光バンドをＮＩＨ  Ｉｍａｇｅにより定量化した。神経栄養因子のＰＣＲ産物量は、ｃＤＮＡのβ−アクチンＰＣＲ産物量を用い標準化し、相対的ｍＲＮＡ量を求めた。神経栄養因子産生に対するＮ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズアミド・一水和物（以下、被検薬物ともいう。）の作用は、Ｔｕｋｅｙ−Ｋｒａｍｅｒ検定により評価した。
≪用いたプライマー≫
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上記のβ−アクチンのプライマーは、Ｍａｒｔｒｅｓ  ＭＰ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，５８，６７３−６７９（１９９２）にしたがって調製したものを用いた。また、ＧＤＮＦプライマーは、Ａｐｐｅｌ  Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ．８，３３０９−３３１２（１９９７）にしたがって調製したものを用いた。
＜結果＞
図１に、β−アクチンＰＣＲ産物量を用い標準化した神経栄養因子の相対的ｍＲＮＡ量の経時変化を示す。ＧＤＮＦのｍＲＮＡ量は被検薬物処置３時間後より有意な増加を示し、６時間後をピークとする変化を示した。
これらの結果から、被検薬物が、生体内の神経栄養因子産生促進作用を有することがわかった。
配列表フリーテキスト
配列番号１：β−アクチン遺伝子を検出するためのＰＣＲプライマーとして作用すべく設計されたオリゴヌクレオチド。
配列番号２：β−アクチン遺伝子を検出するためのＰＣＲプライマーとして作用すべく設計されたオリゴヌクレオチド。
配列番号３：グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）遺伝子を検出するためのＰＣＲプライマーとして作用すべく設計されたオリゴヌクレオチド。
配列番号４：グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）遺伝子を検出するためのＰＣＲプライマーとして作用すべく設計されたオリゴヌクレオチド。
産業上の利用可能性
本発明によって神経栄養因子産生促進剤、ひいては末梢神経障害（ニューロパチー、糖尿病性神経疾患）、脊髄損傷、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ギランバレー症候群、ハンチントン舞踏病、神経性疼痛といった運動神経系および末梢神経系疾患の予防・治療に有用な神経栄養因子産生促進剤が提供される。
本出願は、日本で出願された特願２００２−１０８５５２を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含するものである。
【配列表】
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【図面の簡単な説明】
図１は、試験例１の結果を示すグラフであり、培養アストログリアに対するＮ−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−ｐ−フルオロベンズアミド・一水和物処理後のＧＤＮＦの相対的ｍＲＮＡ量の経時変化を示すグラフである。
【図１】
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【国際調査報告】
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