【事件の表示】
　特願２００８−５０１８５０「循環腫瘍細胞を用いる転移性乳癌患者の療法中の各追跡期間ポイントでの無増悪および全生存を予測する方法」拒絶査定不服審判事件〔平成１８年１０月　５日国際公開，ＷＯ２００６／１０４４７４，平成２０年　８月２１日国内公表，特表２００８−５３３４８７〕について，次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は，成り立たない。
【理　由】
１　手続の経緯・本願発明
　本願は，平成１７年３月１４日を国際出願日とする特許出願であって，原審において，平成２２年７月３０日付けで拒絶理由通知がなされ，その応答期間中の同年１１月２９日付けで手続補正がなされた後，平成２３年４月２８日付けで拒絶査定がなされ，これに対し，同年９月１２日に拒絶査定不服審判の請求がなされたものである。
　そして，本願の請求項１〜２８に係る発明は，平成２２年１１月２９日付けの手続補正書により補正された明細書及び図面の記載からみて，その特許請求の範囲の請求項１〜２８に記載された事項により特定されるとおりのものであると認められるところ，そのうち請求項１に係る発明は，次のとおりのものである。
　
「【請求項１】
　療法中のいずれかのポイントでの患者における
無傷の稀少細胞数を
の指標とする
　ａ）該患者から生物学的標本を得、ここに、該標本は、稀少細胞を含有することが疑われる混合細胞集団を含み；
　ｂ）該標本の画分を富化し、ここに、該画分は稀少細胞を含有し；
　ｃ）無傷である該稀少細胞の構造の完全性を確認し；次いで
　ｄ）該無傷の稀少細胞を分析して、
該患者における全生存予後の指標を得、
　
２　引用刊行物及びその記載事項
　これに対して，原審の拒絶の理由に引用され，本願特許出願前に頒布された刊行物である，国際公開第２００４／０７６６４３号（以下，「引用例」という。）には，図面の図示と共に次の事項が記載されている（なお，下線は当審で付与したものであり，日本語の翻訳文については対応する特表２００７−５２５６４２号公報から対応箇所を抜粋したもの）。
　
（ア）「1. A method for evaluating metastatic potential of circulating rare cells in a test subject comprising: 
a) obtaining a biological specimen from said test subject, said specimen comprising a mixed cell population suspected of containing said rare cells; 
b) enriching a fraction of said specimen, said fraction containing said rare cells; 
c) confirming structural integrity of said rare cells to be intact; and 
d) analyzing said intact rare cells, wherein said analyzing correlates intact rare cell enumeration of said test subject with said metastatic potential based upon a predetermined statistical association. 
...
15. 
A method for survival prognosis in patients comprising:
a) obtaining a biological specimen from said patient, said specimen comprising a mixed cell population suspected of containing rare cells;
b) enriching a fraction of said specimen, said fraction containing said rare cells;
c) confirming structural integrity of said rare cells to be intact; and d) analyzing said intact rare cells to determine patient survival, wherein said analyzing correlates intact rare cell enumeration of said patient with said survival prognosis based upon a predetermined statistical association.
...
21. A method as claimed in claim 15, wherein said analyzing is based upon a change in said intact rare cell enumeration to indicate said survival prognosis. 
22. 
A method as claimed in claim 21 , wherein said analyzing is based upon a measurement of CTC number relative to a threshold number, said measurement above or equal to said threshold is indicative of a lower said survival prognosis. 
（翻訳文）「【請求項１】
　試験対象における循環希薄細胞（circulating rare cell）の転移可能性を評価する方法であって：
　ａ）該試験対象から生物標本を得、該標本は該希薄細胞を含有することが疑われる混合した細胞集団を含み；
　ｂ）該標本の画分を富化し、該画分は該希薄細胞を含有し；
　ｃ）該希薄細胞の構造一体性が完全であることを確認し；ついで
　ｄ）該完全な希薄細胞を分析することを含み、ここに該分析が予め決定した統計連関に基づいて該試験対象の完全な希薄細胞の数と該転移可能性とを相関付けることを特徴とする該方法。
…
【請求項１５】
　
患者における生存予測の方法であって：
　
ａ）該患者から生物標本を得、該標本は希薄細胞を含有することが疑われる混合した細胞集団を含み；
　
ｂ）該標本の画分を富化し、該画分は該希薄細胞を含有し；
　
ｃ）該希薄細胞の構造一体性が完全であることを確認し；ついで
　
ｄ）該完全な希薄細胞を分析して患者生存を決定することを含み、ここに該分析が予め決定した統計連関に基づいて該患者の完全な希薄細胞の数と該生存予測とを相関付けることを特徴とする該方法。
…
【請求項２１】
　該分析が、該生存予測を示す該完全な希薄細胞の数における変化に基づく請求項１５記載の方法。
【請求項２２】
　
該分析が閾値の数に対する循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）数の測定に基づき、該閾値以上の該測定がより低い該生存予測の指標である
【請求項２３】
　該閾値が５の循環腫瘍細胞である請求項２２記載の方法。」
　
（イ）「Background 
・ Field of the Invention 
     
The invention relates generally to cancer prognosis and survival in metastatic cancer patients, based on the presence of morphologically intact circulating cancer cells (CTC) in blood. More specifically, diagnostic methods, reagents and apparatus are described that correlate the presence of circulating cancer cells in 7.5 ml of blood of metastatic breast cancer patients with time to disease progression and survivability
the level of the tumor cell number and an increase in tumor cell number during treatment are correlated to the time to progression, time to death and response to therapy
・ Background Art 
     Despite efforts to improve treatment and management of cancer patients, survival in cancer patients has not improved over the past two decades for many cancer types. Accordingly, most cancer patients are not killed by their primary tumor, but they succumb instead to metastases: multiple widespread tumor colonies established by malignant cells that detach themselves from the original tumor and travel through the body, often to distant sites. The most successful therapeutic strategy in cancer is early detection and surgical removal of the tumor while still organ confined. Early detection of cancer has proven feasible for some cancers, particularly where appropriate diagnostic tests exist such as PAP smears in cervical cancer, mammography in breast cancer, and serum prostate specific antigen (PSA) in prostate cancer. However, many cancers detected at early stages have established micrometastases prior to surgical resection. Thus, early and accurate determination of the cancer's malignant potential is important for selection of proper therapy. 
     Optimal therapy will be based on a combination of diagnostic and prognostic information. An accurate and reproducible diagnostic test is needed to provide specific information regarding the metastatic nature of a particular cancer, together with a prognostic assessment that will provide specific information regarding survival. 
     A properly designed prognostic test will give physicians information about risk and likelihood of survival, which in turn gives the patient the benefit of not having to endure unnecessary treatment. Patient morale would also be boosted from the knowledge that a selected therapy will be effective based on a prognostic test. The cost savings associated with such a test could be significant as the physician would be provided with a rationale for replacing ineffective therapies. A properly developed diagnostic and prognostic data bank in the treatment and detection of metastatic cancer focusing on survival obviously would provide an enormous benefit to medicine (US 6,063,586). 
     If a primary tumor is detected early enough, it can often be eliminated by surgery, radiation, or chemotherapy or some combination of those treatments. Unfortunately, the metastatic colonies are difficult to detect and eliminate and it is often impossible to treat all of them successfully. Therefore from a clinical point of view, metastasis can be considered the conclusive event in the natural progression of cancer. Moreover, the ability to metastasize is a property that uniquely characterizes a malignant tumor. 」（１頁９行〜２頁最終行）
（翻訳文）「【０００２】
背景
発明の分野
　
本発明は、一般的に、血中の形態的に完全な（intact）循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）の存在に基づく、転移癌患者の癌予測および生存に関する。より詳細には、転移性乳癌患者の７.５ｍｌの血液中の循環腫瘍細胞の存在を疾患増悪までの時間および生存性と相関付ける、診断方法、試薬および装置を記載する
腫瘍細胞の数のレベルと治療の間の腫瘍細胞の数における増加を、増悪までの時間、死亡までの時間および療法に対する応答と相関付ける
　【０００３】
背景技術
　癌患者の治療および管理を改善するための努力にもかかわらず、癌患者における生存は多くの癌のタイプについて過去２０年間にわたって改善されていない。したがって、大部分の癌患者は原発性癌によって殺されないが、その代わりに転移：元の腫瘍から離脱し、体中を移動し、遠位まで移動する場合もある悪性細胞によって確立された複数の広範に拡がる腫瘍コロニー、に倒れる。癌における最も首尾のよい療法ストラテジーは、早期の検出およびなお組織は制限されるが腫瘍の外科的除去である。癌の早期検出は、癌によっては実行可能であることが証明されており、特に子宮頸癌におけるＰＡＰスメア、乳癌におけるマンモグラフィーおよび前立腺癌における血清前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）のような適当な診断テストが存在する場合には実行可能であることが証明されている。しかしながら、早期ステージに検出される多くの癌は外科的切除の前に微小転移を確立している。したがって、癌の悪性の可能性の早期および正確な決定は、適当な療法の選択に重要である。
　【０００４】
　最適な療法は、診断および予測情報の組合せに基づくであろう。正確および再現性のある診断テストは、生存に関する詳細な情報を提供するであろう予測評価と一緒に、特定の癌の転移性質に関する詳細な情報を提供する必要がある。
　【０００５】
　適当に設計された予測テストは、危険性および生存の確率に関する情報を医師に与え、この情報はかわって、不必要な治療を授かることに利益がないことを患者に与える。選択した療法が予測テストに基づいて有効であるという知識から、患者のモラルも持ち上げられるであろう。そのようなテストに関連する費用の節約は、医師が有効でない療法を置き換える理論的根拠が提供されるため、有意義になり得る。生存に焦点を合わせた転移癌の治療および検出における適当に開発された診断および予測データバンクは、明らかに、医学に対して膨大な恩恵を提供するであろう（米国特許第6,063,586号）。
　【０００６】
　原発性癌が十分に早期に検出されれば、それは外科的手術、放射または化学療法、あるいはこれらの治療の幾つかの組合せによって排除し得る場合がある。
　【０００７】
　残念ながら、転移コロニーは検出および除去するのが困難であり、それらのすべてを首尾良く治療するのは不可能な場合もある。したがって、臨床的見地からは、転移は、癌の本来的な増悪における決定的な事象と考えることができる。さらに、転移する能力は、悪性腫瘍を独特に特徴付ける性質である。」
　
（ウ）「Assessment of intact tumor cells in cancer detection and prognosis: 
     
Detection of intact tumor cells in blood provides a direct link to recurrent metastatic disease in cancer patients who have undergone resection of their primary tumor
     An alternative approach incorporates immunomagnetic separation technology and provides greater sensitivity and specificity in the unequivocal detection of intact circulating cancer cells. This simple and sensitive diagnostic tool, as described (US6,365,362; US6.551.843; US6,623,982; US6,620,627; US6.645.731 ; WO 02/077604; WO03/065042; and WO 03/019141) is used in the present invention to correlate the statistical survivability of an individual patient based on a threshold level of greater than or equal to 5 tumor cells in 7.5 to 30 ml blood (1 to 2 tumor cells correspond to about 3000 to 4000 total tumor cells in circulation for a given individual). 
     Using this diagnostic tool, a blood sample from a cancer patient (WO 03/018757) is incubated with magnetic beads, coated with antibodies directed against an epithelial cell surface antigen as for example EpCAM. After labeling with anti-EpCAM-coated magnetic nanoparticles, the magnetically labeled cells are then isolated using a magnetic separator. The immunomagnetically enriched fraction is further processed for downstream immunocytochemical analysis or image cylometry, for example, in the Cell Spotter(R) System (Immunicon Corp., PA). The magnetic fraction can also be used for downstream immunocytochemical analysis, RT-PCR, PCR, FISH, flowcytometry, or other types of image cytometry. 
     The Cell Spotter(R) System utilizes immunomagnetic selection and separation to highly enrich and concentrate any epithelial cells present in whole blood samples. The captured cells are detectably labeled with a leukocyte specific marker and with one or more tumor cell specific fluorescent monoclonal antibodies to allow identification and enumeration of the captured CTC's as well as unequivocal instrumental or visual differentiation from contaminating non-target cells. At an extraordinary sensitivity of 1 or 2 epithelial cells per 7.5- 30 ml of blood, this assay allows tumor cell detection even in the early stages of low tumor mass. The embodiment of the present invention is not limited to the Cell Spotter(R) System, but includes any isolation and imaging protocol of comparable sensitivity and specificity. 
     Currently available prognostic protocols have not demonstrated a consistently reliable means for correlating CTC's to predict progression free- or overall survival in patients with cancers such as metastatic breast cancer (MBC). 
Thus, there is a clear need for accurate detection of cancer cells with metastatic potential, not only in MBC but in metastatic cancers in general
（翻訳文）「【００１７】
癌の検出および予測における完全な腫瘍細胞の評価：
　
血中における完全な腫瘍細胞の検出は、その原発性腫瘍の切除を受けた癌患者における再発転移疾患への直接的な関連を提供する
　【００１８】
　別のアプローチは免疫磁気分離技術を取込み、完全な循環癌細胞の決定的な検出におけるより大きな感度および特異性を提供する。このシンプルかつ感度の高い診断ツールは、記載されているように（米国特許第6,365,362号；米国特許第6,551,843号；米国特許第6,623,982号；米国特許第6,620,627号；米国特許第6,645,731号；WO 02/077604；W0 03/065042；およびWO 03/019141）本願発明において用いて、７.５ないし３０ｍｌの血液中の５以上の腫瘍細胞の閾値レベルに基づく個々の患者の統計学的生存可能性と相関する（１ないし２の腫瘍細胞は所定の個人の循環中の約３０００ないし４０００の合計腫瘍細胞に相当する）。
　【００１９】
　この診断ツールを用いれば、癌患者からの血液試料（WO 03/018757）を、例えばＥｐＣＡＭのような上皮細胞抗原に対して向けられた抗体でコートした磁性ビーズと一緒にインキュベートする。抗−ＥｐＣＡＭコート磁性ナノ粒子で標識した後に、磁気的に標識した細胞を磁気分離器を用いて単離する。免疫磁気的に富む画分は、下流の免疫細胞化学分析用またはイメージサイトメトリー、例えばCell Spotter（登録商標） System（Immunicon Corp., PA）用にさらに処理する。磁性画分は、下流の免疫細胞化学分析、ＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ＦＩＳＨ、フローサイトメトリー、または他の型のイメージサイトメトリー用にも用い得る。
　【００２０】
　Cell Spotter（登録商標） Systemは、免疫磁気的な選択および分離を利用して全血試料中に存在するいずれの上皮細胞をも高度に富化および濃縮する。捕捉された細胞は白血球特異的マーカーでおよび１またはそれを超える腫瘍細胞特異的蛍光モノクローナル抗体で検出可能に標識して、捕捉された ＣＴＣの同定および計数を可能とし、ならびに多義的装置またはコンタミネーションしている非標的細胞からの目視識別を可能とする。７.５−３０ｍｌの血液当たり１または２の上皮細胞という並はずれた感度では、このアッセイにより低い腫瘍細胞の大きさの早期ステージにおいても腫瘍細胞の検出が許容される。本発明の形態はCell Spotter（登録商標） Systemに限定されるものではなく、匹敵する感度および特異性のいずれの単離およびイメージング・プロトコールをも含む。
　【００２１】
　現在利用し得る予測プロトコールは、転移乳癌（ＭＢＣ）のごとき癌を有する患者における無増悪生存期間または生存期間を予想するためにＣＴＣを相関付けるための堅実な信頼し得る手段を実証していない。
したがって、ＭＢＣのみならず一般に転移癌における転移可能性を有する癌細胞の正確な検出に対する明らかな要望が存在する
　
（エ）「Summary of the Invention 
     The present invention is a method and means for cancer prognosis, incorporating diagnostic tools, such as the Cell Spotter(R) System, in assessing time to disease progression, survival, and response to therapy based upon the absolute number, change, or combinations of both of circulating epithelial cells in patients with metastatic cancer. The system immunomagnetically concentrates epithelial cells, fluorescently labels the cells, identifies and quantifies CTC's for positive enumeration. The statistical analysis of the cell count predicts survival. 
     More specifically, the present invention provides the apparatus, methods, and kits for assessing patient survival, the lime to disease progression, and response to therapy in MBC. 
Prediction of survival is based upon a threshold comparison of the number of circulating tumor cells in blood with time to death and disease progression. Statistical analysis of long term follow-up studies of patients diagnosed with cancer established a threshold for the number of CTC found in blood and prediction of survival.
（翻訳文）「【００２２】
発明の概要
　本発明は、転移癌を有する患者における循環上皮細胞の絶対数、変化、またはその両方に基づく、疾患増悪までの時間、生存および療法に対する応答を評価することにおける、Cell Spotter（登録商標） Systemのごとき診断ツールを取り込んでいる癌を予想するための方法および手段である。当該システムは、上皮細胞を免疫磁気的に濃縮し、細胞を蛍光標識し、陽性計数につきＣＴＣを同定および定量化する。細胞カウントの統計解析により、生存を予想する。
　【００２３】
　より詳細には、本発明は、ＭＢＣにおける患者生存、疾患増悪までの時間および療法に対する応答を評価するための装置、方法およびキットを提供する。
生存の予想は、死亡および疾患増悪までの経時的な血中の循環腫瘍細胞の数の閾値比較に基づく。癌を有すると診断された患者の長期間の追跡研究の統計解析により、血中に見出されたＣＴＣの数の閾値および生存の予想を確立した。
　
（オ）「Detailed Description of the Invention 
     
The object of this invention provides for the detection of circulating tumor cells as an early prognostic indicator of patient survival.
...
     The diagnostic potential of the Cell Spotter(R) System, together with the use of intact circulating tumor cells as a prognostic factor in cancer survival, can provide a rapid and sensitive method for determining appropriate treatment. 
Accordingly in the present invention, the apparatus, method, and kits are provided for the rapid enumeration and characterization of tumor cells shed into the blood in metastatic and primary patients for prognostic assessment of survival potential
     The methods of the invention are useful in assessing a favorable or unfavorable survival, and even preventing unnecessary therapy that could result in harmful side-effects when the prognosis is favorable. ...
     The following examples illustrate the predictive and prognostic value of CTC's in blood from patients. Note, the following examples are offered by way of illustration and are not in any way intended to limit the scope of the invention.」（１１頁下から８行〜１５頁１３行）
（翻訳文）「【００２４】
発明の詳細な説明
　
本発明の目的は、患者生存の早期予想インジケーターとしての循環腫瘍細胞の検出を提供する
…
　【００３１】
　癌生存における予測因子として完全な循環腫瘍細胞を用いることと一緒に、Cell Spotter（登録商標） Systemの診断可能性は、適当な治療を決定するための迅速かつ高感度な方法を提供し得る。したがって、
本発明においては、装置、方法およびキットが、生存可能性の予想評価のための転移および原発性患者の血液に落とされた腫瘍細胞の迅速な計数および特徴付けのために提供される
　【００３２】
　本発明の方法は、好ましいまたは好ましくない生存を評価し、予想が好ましいものである場合に有害な副作用を生じ得る必要でない療法を防止することにさえ有用である。…
　【００３３】
　以下の実施例は、患者からの血液中のＣＴＣの予報および予想値を説明する。以下の実施例は説明のために提供するものであり、いかなる場合においても本発明の範囲を限定するものでないことを注記しておく。」
　
（カ）「・ Example 3 
Assessment of the tumor load: Comparison between changes in the radiographic image and changes in the absolute number of CTC's. 
     Radiographic imaging is the current standard to assess whether a particular disease is responding, stabilizing, or progressing to treatment. The interval between radiographic measurements must be at least 3 months in order to give meaningful results. Consequently, a test that could predict response to therapy earlier during the treatment cycle would improve the management of patients treated for metastatic diseases, potentially increase quality of life and possibly improve survival. In this study, patients starting a new line of treatment for MBC were assessed to determine whether a change in the number of CTC's correlated with a change in patient status as measured by imaging. 
     
The Cell Spotter(R) System was used to enumerate CTC's in 7.5 ml of blood in MBC patients about to start a new therapy, and at various time points during the treatment cycle. Radiographic measurements were made before initiation of therapy, 10-12 weeks after initiation of therapy and after completion of the treatment cycle (approximately 6 months after initiation of therapy), or at the time the patient progressed on therapy, whichever came first
     From image analysis, a partial response was found in 14 patients (17 data segments). CTC's either decreased or remained undetectable in all cases (see Figure 4). Stable disease by imaging was found in 30 patients (37 data segments). CTC's either decreased or remained not detectable in all cases (see Figure 4). Disease progression by imaging was found in 14 patients (15 data segments). CTC's increased in 7 of 15 cases. No CTC's were detected at either time point in the other 8 cases. 
     
An increase in CTC's was only observed in patients with disease progression (100%). A decrease in CTC's was only observed in patients with a partial response or stable disease (100%)
（翻訳文）「【００３９】
実施例３
腫瘍負荷の評価：ラジオグラフィーイメージにおける変化とＣＴＣの絶対数における変化との間の比較
　ラジオグラフィーイメージングは、特定の疾患が治療に応答しているか、安定化しているか、または増悪しているかを評価するための最近の標準である。ラジオグラフィー測定間の間隔は、意味のある結果を得るために少なくとも３ヶ月としなければならない。したがって、治療サイクルの間の早期の療法に対する応答を予想し得る試験は、転移疾患について治療した患者の管理を改善して、クウォリティー・オブ・ライフを潜在的に向上し、かつ、生存を潜在的に改善し得るであろう。この実験においては、ＭＢＣについて新たな系統の治療を開始した患者を評価して、ＣＴＣの数における変化がイメージングによって測定した患者状態における変化と相関するかを決定した。
　【００４０】
　
Cell Spotter（登録商標） Systemを用いて、新たな療法を開始することに関して、および治療サイクルの間の種々の時点で、ＭＢＣ患者における７.５ｍｌの血液中のＣＴＣを計数した。ラジオグラフィー測定は療法開始前、療法開始１０−１２週後および治療サイクル完了後（療法開始約６月後）に、または最初になろうがなかろうが、患者が療法で増悪した時点に行った
　【００４１】
　イメージ分析から、１４の患者において部分的な応答が見出され（１７のデータセグメント）、ＣＴＣはすべての症例において減少したかまたは検出不可能のままであった（図４を参照されたい）。イメージングによって安定な疾患は、３０の患者において見出された（３７のデータセグメント）。ＣＴＣはすべての症例において減少したかまたは検出不可能のままであった（図４を参照されたい）。イメージングによる疾患増悪は、１４の患者において見出された（１５のデータセグメント）。ＣＴＣは１５の症例のうちの７において増加した。他の８の症例では、いずれの時点においてもＣＴＣは全く検出されなかった。
　【００４２】
　
ＣＴＣの増加は、疾患増悪を有する患者においてのみ観察された（１００％）。ＣＴＣの減少は部分的応答ないし安定な疾患を有する患者においてのみ観察された（１００％）
　
（キ）「・ Example 4 
Trends in the number of CTC's in patients treated for MBC as a guide to treatment. 
     A study in patients with MBC was performed to determine whether or not clear trends in changes of the number of CTC could be observed in patients treated for MBC, and whether or not simple rules could be applied to such trends in order to guide the treating physician in optimization of the treatment of patients with MBC. 
     The Cell Spotter(R) System was used to enumerate CTC's in 7.5 ml of blood. 81 patients, starting a new line of therapy for MBC, were enrolled in the study. CTC's were enumerated in blood drawn before initiation of therapy and at approximately every month thereafter. 
     Clear trends in the number of CTC's were observed in 76 of 81 (94%) patients. During the course of therapy, the number of CTC's was not detectable or remained below 5 CTC per 7.5 ml of blood in 50% of the patients. A typical example is shown in Figure 6A. The number of CTC's decreased during the course of therapy in 22% of the patients. A typical example is shown in Figure 6B. A decrease in the number of CTC's followed by an increase during the course of therapy was observed in 6% of the patients. A typical example is shown in Figure 6C. The number of CTC's increased during the course of therapy in 16% of the patients. A typical example is shown in Figure 6D. In 42 instances, 2 blood samples were prepared and analyzed at the time of each blood draw. Results using the first tubes drawn at the initial timepoint and the first tube drawn at the follow-up time point point were compared to results using the second tubes drawn at each timepoint. In only one of those cases, the change in the number of CTC's was different between the first tubes drawn and the second (or duplicate) tubes drawn (98% agreement). In this case, both tubes from the first blood draw had 0 CTC's, whereas for the second blood draw, one tube had 5 CTC(below the cut off) and the second tube had 6 CTC (above the cut off). In comparison to the reproducibility of CTC measurements, inter-reader variability of radiographic imaging when the same films were read by two different expert radiologists resulted in an agreement of only 81%. More over, the agreement between the two radiologists in a set of 146 imaging segments was 85% when Progression versus non progression was measured and decreased to only 58% when Progression, Stable Disease and Partial response were measured. In contrast, analysis of CTC measurement was performed on the same data set by two different technologists, resulting in 100% agreement.
     Thus, detection and monitoring CTC in patients treated for MBC is a more reproducible procedure to measure response to therapy than radiographic imaging.」
（翻訳文）「【００４３】
実施例４
治療の案内としての、ＭＢＣについて処理した患者におけるＣＴＣの数における傾向
　ＭＢＣを有する患者における研究を行い、ＣＴＣの数の変化における明らかな傾向がＭＢＣについて治療した患者において観察し得るか、および、ＭＢＣを有する患者の治療の最適化に治療する医師を案内するために、かかる傾向に単純なルールを適用し得るかを決定した。
　【００４４】
　Cell Spotter（登録商標） Systemを用いて、７.５ｍｌの血液中のＣＴＣを計数した。ＭＢＣに対して新たな系統の療法を開始した８１の患者を当該研究に登録した。ＣＴＣは、療法を開始する前におよびその後はほぼ毎月吸い出した血液中で計数した。
　【００４５】
　８１の患者のうちの７６（９４％）において、ＣＴＣの数における明らかな傾向が観察された。療法の過程の間は、５０％の患者の血液７.５ｍｌ当たりにＣＴＣの数が検出できないか、または５未満のＣＴＣが残存していた。典型的な例を図６Ａに示す。ＣＴＣの数は２２％の患者において療法の過程の間に減少した。典型的な例を図６Ｂに示す。６％の患者においては、ＣＴＣの数における減少につづいて療法の過程の間に増加することが観察された。典型的な例を図６Ｃに示す。１６％の患者においては、療法の過程の間にＣＴＣの数が増加した。典型的な例を図６Ｄに示す。４２の例において、各血液の引き出し時に、２の血液試料を調製し、分析した。最初の時点に引き出した第１の試験管および追跡時点に引き出した第１の試験管を用いた結果を、各時点に引き出した第２の試験管を用いた結果と比較した。これらの例のうちの１のみにおいて、ＣＴＣの数における変化が、引き出した第１の試験管と引き出した第２の試験管の間で（あるいは、二重で）異なっていた（９８％の合致）。この場合においては、引き出した第１の血液からの両方の試験管ともに０のＣＴＣを有していたが、引き出した第２の血液に関しては、１の試験管が５のＣＴＣを有し（カットオフの下）、第２の試験管が６のＣＴＣ（カットオフの上）を有していた。ＣＴＣ測定の再現性の比較において、同じフィルムを２の異なるエキスパート放射線技師によって判読させた場合のラジオグラフィーイメージングの判読者間変動は、わずか８１％の合致しか生じなかった。さらに、１４６のイメージング・セグメントのセットにおける２の放射線技師間の合致は、増悪−対−無増悪を測定した場合は８５％であり、増悪、安定な疾患および部分的応答を測定した場合にはわずか５８％まで低下した。それに対して、２の異なる放射線技師によって同じデータセットに対してＣＴＣ測定の分析を行うと、１００％の合致を生じた。
　【００４６】
　したがって、ＭＢＣについて治療した患者におけるＣＴＣの検出およびモニタリングは、ラジオグラフィーイメージングよりも、療法に対する応答を測定する方がより再現性のよい手法である。」
 
（ク）「・ Example 5 
Prediction of PFS and OS before initiation of therapy. 
     
A study to correlate CTC levels before initiation of therapy with progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) was performed whereby a threshold value of ? 5 CTC's/7.5 ml was used
     
177 patients with measurable MBC were tested for CTC's in 7.5 ml of blood before starting a new line of treatment and at subsequent monthly intervals for a period of up to six months. Patients entering into any type of therapy and any line of therapy were included in the trial. Disease progression or response was assessed by the physicians at the sites for each patient
     As shown in Figure 7, median PFS decreased as CTC levels increased and reached a plateau that leveled off at 5 CTC's (vertical line). The median PFS was approximately 5.9 months for all patients (black dot). Based on the change in median PFS for positive patients and the Cox Hazard's ratio, a cutoff of  5 CTC's was used for all subsequent analysis. 
     Figure 8 shows a Kaplan Meier analysis of Progression Free Survival (PFS) and Overall Survival (OS) using the number of CTC measured in the baseline blood draws. In the 177 patients, the median PFS time was approximately 5.0 months. The patients with = 5 CTC's/7.5 ml of blood at baseline had a significantly shorter PFS than patients with  5 CTC's (approximately 2.7 months vs. 7.0 months, respectively). Overall survival (OS) reflected the same trend with a median OS of 10.1 months vs.  18 months for patients with = 5 CTC's vs.  5 CTC's, respectively. 
     
The measurement of the number of CTC prior to initation of a new line of therapy predicts the time until patients progress on their therapy, and predicts survival time
（翻訳文）「【００４７】
実施例５
療法の開始前のＰＦＳおよびＯＳの予測
　
療法の開始前のＣＴＣレベルを無増悪生存（ＰＦＳ）および全生存（ＯＳ）と関連付ける実験を行い、それによって＞５　ＣＴＣ／７.５ｍｌの閾値を用いた
　【００４８】
　
測定し得るＭＢＣを有する１１７（当審注：「１７７」の誤記と認められる。）の患者を、新たな系列の治療を開始する前のおよび６ヶ月にのぼるつづく１ヶ月間隔の７.５ｍｌの血液中のＣＴＣについて試験した。いずれかの型の療法およびいずれかの系統の療法に入る患者を当該試行に含めた。疾患の増悪または応答は、各患者の部位において医師によって評価した
　【００４９】
　図７に示すごとく、中央値ＰＦＳはＣＴＣレベルが上昇するに従って減少し、５のＣＴＣで平行になるプラトーに達した（水平線）。中央ＰＦＳはすべての患者についてほぼ５.９ヶ月であった（黒点）。陽性患者についての中央ＰＦＳにおける変化およびに基づき、Ｃｏｘハザード比に基づいて、＞５　ＣＴＣのカットオフをすべてのつづく分析に用いた。
　【００５０】
　図８は、ベースライン血液引き抜き中で測定されたＣＴＣの数を用いた無増悪生存（ＰＳＦ）および全生存（ＯＳ）のカプラン・メイヤー分析を示している。１７７の患者において、中央ＰＦＳ時間はほぼ５.０ヶ月であった。ベースラインにて＞５　ＣＴＣ／７.５ｍｌの血液を有する患者は、＜５　ＣＴＣを有する患者よりも有意に短いＰＳＦを有していた（各々、ほぼ２.７ヶ月−対−７.０ヶ月）。全体生存（ＯＳ）は、＞５　ＣＴＣ−対−＜５　ＣＴＣを有する患者について、各々、１０.１ヶ月−対−＞１８ヶ月の中央ＯＳを有して同じ傾向を反映した。
　【００５１】
　
新しい系統の療法を開始する前のＣＴＣの数の測定は、患者がその療法において増悪するまでの時間を予想し、生存時間を予想する
 
（ケ）「・ Example 6 
Prediction of PFS and OS after initiation of therapy. 
     
A study to correlate CTC levels after initiation of therapy with progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) was carried out using the number of CTC's at the first follow-up to predict PFS and OS
     163 patients with measurable MBC were evaluated for this analysis. Blood was drawn on average 4 weeks after the initiation of a new line of therapy. Disease progression or response was assessed by the physicians at the sites for each patient at an average time of 12 weeks after the initiation of therapy 
     As shown in Fig. 9, the 49 patients with = 5 CTC's per 7.5 ml at first follow-up had a significantly shorter median PFS compared to the 114 patients with  5 CTC's per 7.5 ml, approximately 2.1 months vs. 7.0 months, respectively. The same trend was observed for the median in overall survival, approximately 8.2 months for 5 CTC's and  18 months for  5 CTC's. 
     In a separate analysis, we compared two groups with known shorter or longer PFS and OS to the patients with decreasing CTCs. Specifically, patients whose CTCs were  5 at baseline and at first follow up were known to have relatively long PFS and OS; i.e., this was a population with relatively good performance. Conversely, patients whose CTC rose from baseline to first follow-up with a CTC level of  5 at first follow-up were known to have a relatively short PFS and OS; i.e., this was a population of patients with relatively poor performance. We then compared two additional groups of patients to these first two groups: first, patients whose CTC decreased from baseline to first follow-up to a level  5. Second, we evaluated patients whose CTC decreased from baseline to first follow-up but the number of CTC at first follow-up was  5. Results are shown in Fig. 10. For the first control groups with  5 CTC at baseline and first follow-up, the PFS and OS is relatively long, as expected. For the second control group with rising cells, the PFS and OS are relatively much shorter, again as expected. For the patients whose CTC decreased to  5 at first follow-up, the PFS and OS approximated that of the patients who had  5 CTC at both time points. In contrast, for patients whose CTC decreased but did not decrease to  5, their prognosis was just as poor as those patients with rising CTCs. 
     Accordingly, CTC's must decline to below 5 at the first follow-up (approximately 4 weeks) to maximize PFS and OS, and to maximize the benefit associated with therapy.」
（翻訳文）「【００５２】
実施例６
療法の開始後のＰＦＳおよびＯＳの予想
　
療法の開始後のＣＴＣレベルを無増悪生存（ＰＦＳ）および全体生存（ＯＳ）と関連付けるための実験を、第１の追跡時におけるＣＴＣの数を用いて行い、ＰＦＳおよびＯＳを予想した
　【００５３】
　測定し得るＭＢＣを有する１６３の患者を、この分析のために評価した。血液は、新たな系統の療法の開始後平均４週間に引き出した。疾患の増悪または応答は、療法開始後１２週間の平均時間に各患者についての部位において医師によって評価した。
　【００５４】
　図９に示すごとく、第１の追跡時に７.５ｍｌ当たり＞５　ＣＴＣを有する４９の患者は、７.５ｍｌ当たり＜５　ＣＴＣを有する１１４の患者と比較して、有意により短い中央ＰＳＦ、各々ほぼ２.１ヶ月−対−７.０ヶ月を有していた。同じ傾向は全生存における中央値においても観察された。＞５　ＣＴＣについてほぼ８.２ヶ月−対−＜５　ＣＴＣについて＞１８ヶ月。
　【００５５】
　別の分析においては、本発明者らは、既知のより短いまたはより長いＰＦＳおよびＯＳを有する２の群を、減少しているＣＴＣを有する患者と比較した。詳細には、ベースラインおよび第１の追跡におけるＣＴＣが＜５である患者は、比較的長いＰＳＦおよびＯＳを有することが知られている；すなわち、これは、比較的良好な性能を有する集団であった。逆に、第１の追跡において＞５のＣＴＣレベルを有してＣＴＣがベースラインから第１の追跡までに上昇した患者は、比較的短いＰＦＳおよびＯＳを有することが知られている；すなわち、これは、比較的乏しい性能を有する集団であった。ついで、本発明者らは、これらの第１の２の群に対して、２のさらなる患者の群を比較した：最初に、＜５のレベルまで、ベースラインから第１の追跡にＣＴＣが減少した患者。第２に、本発明者らは、ベースラインから第１の追跡にＣＴＣが減少したが、第１の追跡におけるＣＴＣの数が＞５であった患者を評価した。結果を図１０に示す。ベースラインおよび第１の追跡において＜５　ＣＴＣを有する第１の対照群については、ＰＦＳおよびＯＳは予想したように比較的長かった。上昇する細胞を有する第２の対照群については、ＰＦＳおよびＯＳは、再度予想したように、比較的はるかに短かった。第１の追跡において＜５までＣＴＣが減少した患者については、ＰＦＳおよびＯＳを両方の時点において＜５　ＣＴＣを有する患者のものに近似した。逆に、ＣＴＣが減少したが、＜５まで減少しなかった患者については、その予測は上昇するＣＴＣを有する患者とちょうど同じ位に乏しかった。
　【００５６】
　したがって、ＣＴＣは第１の追跡において５未満まで衰えてＰＦＳおよびＯＳを最高化し、療法と関連する利益を最大限化しなければならない。」
　
　上記（ア）〜（ケ）の記載事項（特に，上記記載事項（ア）の【請求項１５】及び【請求項２２】，並びに上記記載事項（カ）の【００４０】参照。）と図面を総合すると，引用例には，以下の発明が記載されていると認められる。
　
「新たな療法の開始前及び療法の開始後の治療サイクルの間の種々の時点における転移性乳癌患者の生存予測の方法であって，
　ａ）該患者から生物標本を得，該標本は希薄細胞を含有することが疑われる混合した細胞集団を含み；
　ｂ）該標本の画分を富化し，該画分は該希薄細胞を含有し；
　ｃ）該希薄細胞の構造一体性が完全であることを確認し；ついで
　ｄ）該完全な希薄細胞を分析して患者生存を決定することを含み，ここに該分析が予め決定した統計連関に基づいて該患者の完全な希薄細胞の数と無増悪生存（ＰＦＳ）及び全生存（ＯＳ）とを相関付けることを含み，当該分析において循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）の数がある閾値以上である場合により低い生存予測の指標となる，転移性乳癌患者の生存予測の方法。」（以下「引用発明」という。）
　
３　対比・判断
　本願発明と引用発明とを対比すると，引用発明の「新たな療法の開始前及び療法の開始後の治療サイクルの間の種々の時点」は，本願発明の「療法中のいずれかのポイント」に相当する。また，引用発明の「希薄細胞」は本願発明の「稀少細胞」に相当することは明らかであって，本願明細書及び引用例の記載に照らし，具体的には「循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）」がこれらに該当することは明らかである。さらにまた，引用発明の「完全な希薄細胞」は本願発明の「無傷の稀少細胞」に相当することは明らかである。
　そして，引用発明の
「ａ）該患者から生物標本を得，該標本は希薄細胞を含有することが疑われる混合した細胞集団を含み」，
「ｂ）該標本の画分を富化し，該画分は該希薄細胞を含有し」，及び，
「ｃ）該希薄細胞の構造一体性が完全であることを確認し」は，
それぞれ，本願発明の
「ａ）該患者から生物学的標本を得、ここに、該標本は、稀少細胞を含有することが疑われる混合細胞集団を含み」，
「ｂ）該標本の画分を富化し、ここに、該画分は稀少細胞を含有し」，及び，
「ｃ）無傷である該稀少細胞の構造の完全性を確認し」に
相当することは明らかである。
　また，引用発明の「ｄ）該完全な希薄細胞を分析して患者生存を決定することを含み，ここに該分析が予め決定した統計連関に基づいて該患者の完全な希薄細胞の数と無増悪生存（ＰＦＳ）及び全生存（ＯＳ）とを相関付けることを含み，当該分析において循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）の数がある閾値以上である場合により低い生存予測の指標となる」は，本願発明の「ｄ）該無傷の稀少細胞を分析して、該患者における全生存予後の指標を得、ここに、該分析は、事前決定された統計的関連性に基づいて、該患者の無傷の稀少細胞計数と該全生存予後とを関連させることを含む」に相当するといえ，引用発明においても，特に引用例の上記記載事項（ク），（ケ）及び図８〜９などからみて，患者の血中に含まれる「血中の形態的に完全な（intact）循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）」（本願発明の「完全な稀少細胞」及び引用発明の「無傷の希薄細胞」に該当する。）の数によって，当該患者の「無増悪生存（ＰＦＳ）」及び「全生存（ＯＳ）」を予測するものであるから，本願発明のように「無傷の稀少細胞数を全生存予後の指標とする」ものであるといえる。
　
　そうすると，両者は，　
［一致点］
「療法中のいずれかのポイントでの患者における無傷の稀少細胞数を全生存予後の指標とする方法であって，
　ａ）該患者から生物学的標本を得，ここに，該標本は，稀少細胞を含有することが疑われる混合細胞集団を含み；
　ｂ）該標本の画分を富化し，ここに，該画分は稀少細胞を含有し；
　ｃ）無傷である該稀少細胞の構造の完全性を確認し；次いで
　ｄ）該無傷の稀少細胞を分析して，該患者における全生存予後の指標を得，ここに，該分析は，事前決定された統計的関連性に基づいて，該患者の無傷の稀少細胞計数と該全生存予後とを関連させることを含む該方法。」
である点で一致し，相違するところはないといえる。
　
　してみると，本願発明は，引用発明と同一であり，引用例に記載された発明であるというべきである。
　
　なお，請求人は，本件審判の請求の理由（平成２３年１０月１９日付け手続補正書）において，次のような主張を展開している。
　
「i）まず、平成２２年１１月２９日付けで提出した意見書に記載のごとく、『引用文献１は、癌についての診断後の最初の追跡および初期の処置だけを用いて、患者における無増悪生存または全生存を予測する方法です。一方、本願の方法は、従前の方法を超えて拡張して、
処置期間のいずれの時点でも臨床結果を正確に予測する
　転移可能性に対する無傷の細胞数の相関は、引用文献１において発見されるまで決定されていませんでした。また、治療の全体にわたって、この転移可能性を評価することは、本願発明までは可能ではありませんでした。本願発明に先立ち、無傷の稀少細胞数および疾患進行に関する確定的な結論は、本願発明がこの関係を示すまではせいぜい推論的でかつ根拠がないものでした。臨床医は、疾患の進行を評価するために、病歴、理学的検査および放射線分析を用いていました。そして、これらの方法は不正確であり、しばしば確定的になるまで数か月かかり、その結果、不活発な治療を用いる期間が延長するか、または潜在的に有効な治療が時期尚早に打ち切られていました。本願発明は、ＣＴＣの連続的モニタリングが疾患モニタリングへの従前に利用できない見識を提供し、それにより、治療中のいずれの時点でもＣＴＣの上昇の検出が患者における引き続いての急速な疾患進行の正確な指標を提供するという格別な効果を有します。』
ことより、かかる引用文献１に記載の発明からは、当業者とて容易には本願発明に想到できないものと思料いたします。
　ii）また、この問題では、診断後の最初の追跡および初期の処置
だけ
　一例として、それらの初期の処置にて疾患進行の増加と共にＣＴＣの上昇を有することができますが、引き続いての時点で進行の兆候がないＣＴＣの上昇を示すことができるものと考えます。すなわち、初期の処置後に、ある患者は引き続いての時点にて存在する多数のアポトーシスまたはインタクトの死滅のＣＴＣを有しかねなく、疾患進行の兆候を示さないものと考えます。よって、出願人らは、治療中のいずれかの時点でのＣＴＣの上昇が、臨床的帰結または疾患の正確な前兆であったことを当然とは考えません。」
　
　しかしながら，当該主張は，上記の本願発明と引用発明との対比から明らかなように，本願の請求項１に記載された事項によって特定される発明に基づいた主張とはいえないから，採用することができない。
　仮に，当該主張を踏まえ，本願発明に「従前の方法を超えて拡張して、
処置期間のいずれの時点でも臨床結果を正確に予測する
　
　引用例の上記記載事項（ウ），（エ）及び（オ），特にそのうち「血中における完全な腫瘍細胞の検出は、その
原発性腫瘍の切除を受けた癌患者における再発転移疾患への直接的な関連を提供
転移可能性を有する癌細胞の正確な検出に対する明らかな要望が存在
癌を有すると診断された患者の長期間の追跡研究
転移
患者
処置期間のいずれの時点でも臨床結果を正確に予測する
　そして，初期の処置後の循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）がアポトーシスのＣＴＣを多数有しかねず，ＣＴＣの上昇が必ずしも疾患進行の兆候を示さない場合も考え得る旨請求人の主張は，本願出願時の技術常識であったとは認められず，単なる可能性の域を出ない。請求人の主張するような可能性があるとしても，せいぜい，できないかもしれないというだけであり，前記したように循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）の数と生存可能性の予測とを関連づける強い動機があるのであるから，それを試験して確かめてみようとすることまで妨げるものではない。そうであるなら，仮に，上記請求人の主張するような相違点があるとしても，引用発明を上記請求人の主張する相違点のように「処置期間のいずれの時点でも臨床結果を正確に予測する」ものとして構成し，該正確な予測が可能か試験し，そのとおり可能であったことを確認することで，本願発明としただけのものに過ぎず，本願発明は当業者が容易に発明し得たものである。
　
４　結び
　以上のとおり，本願発明は，引用例に記載された発明であって，特許法第２９条第１項第３号に該当するから，特許を受けることができず，また，引用発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるというべきであるから，特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。したがって，本願は，他の請求項に係る発明について検討するまでもなく，拒絶されるべきものである。
　
　よって，結論のとおり審決する。