【事件の表示】
　特許第６４１０８１０号発明「脳内のアミロイドβペプチド蓄積状態を評価するサロゲート・バイオマーカー及びその分析方法」の特許異議申立事件について、次のとおり決定する。
【結　論】
　特許第６４１０８１０号の特許請求の範囲を訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項２、４について訂正することを認める。
　特許第６４１０８１０号の請求項１ないし４に係る特許を維持する。
【理　由】
第１　手続の経緯
　特許第６４１０８１０号の請求項１ないし４に係る特許についての出願は、２０１５年（平成２７年）５月１９日（優先権主張　平成２６年５月２２日）を国際出願日として出願され、平成３０年１０月５日にその特許権の設定登録がされ、同月２４日に特許掲載公報が発行された。本件特許異議の申立ての経緯は、次のとおりである。
平成３１年　４月２３日　　：特許異議申立人　藤江　桂子　による請求項
　　　　　　　　　　　　　　１ないし４に係る特許に対する特許異議の申
　　　　　　　　　　　　　　立て
令和　元年　７月２４日付け：取消理由通知
　　　同年　９月３０日　　：特許権者による意見書の提出及び訂正の請求
　　　同年１０月３１日　　：特許権者による手続補正書（方式）の提出
　　　同年１２月　９日　　：特許異議申立人　藤江　桂子　による意見書
　　　　　　　　　　　　　　の提出
　以下、「特許異議申立人　藤江　桂子」を単に「申立人」という。
第２　訂正の適否についての判断
１　訂正の内容
　特許権者により令和元年９月３０日にされた訂正の請求（以下「本件訂正請求」という。）による訂正（以下「本件訂正」という。）の内容は、以下のとおりである。なお、本件訂正請求は、請求項２、４に対して請求されたものである。
（１）訂正事項１
　特許請求の範囲の請求項２中、「ＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）（配列番号４）とＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）との組み合わせ：」との部分を削除する。
（２）訂正事項２
　特許請求の範囲の請求項４中、「ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）レベルの比：
ＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）；」との部分を削除する。
２　訂正の目的の適否、新規事項の有無及び特許請求の範囲の拡張・変更の存否
（１）訂正事項１について
　訂正事項１は、マーカーの選択肢のうちの一つを削除するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とするものであり、新規事項の追加に該当せず、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。
（２）訂正事項２について
　訂正事項２は、マーカーの測定レベルの比に係る選択肢のうちの一つを削除するものであるから、特許請求の範囲の減縮を目的とするものであり、新規事項の追加に該当せず、実質上特許請求の範囲を拡張し、又は変更するものでもない。
３　小括
　上記のとおり、訂正事項１及び２に係る訂正は、特許法第１２０条の５第２項ただし書第１号に掲げる事項を目的とするものであり、かつ、同条第９項で準用する同法第１２６条第５項及び第６項の規定に適合する。
　したがって、特許請求の範囲を、訂正請求書に添付された訂正特許請求の範囲のとおり、訂正後の請求項２、４について訂正することを認める。
第３　訂正後の本件発明
　上記のとおり本件訂正が認められるから、本件特許の請求項１ないし４に係る発明（以下、それぞれ請求項の番号に応じて「本件特許発明１」などという。）は、訂正特許請求の範囲の請求項１ないし４に記載された事項により特定される、次のとおりのものである。
（本件特許発明１）
「　　【請求項１】 
　被験対象に由来する血液試料を、
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）と、
　ＡＰＰ６６９−７１１（配列番号７）、ＡＰＰ６７２−７０９（Ａβ１−３８）（配列番号１）、ＡＰＰ６７４−７１１（Ａβ３−４０）（配列番号２）、ＡＰＰ６７２−７１０（Ａβ１−３９）（配列番号３）、ＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）（配列番号４）、及びＯｘＡＰＰ６７２−７１１（ＯｘＡβ１−４０）（配列番号５）からなる群から選ばれる少なくとも１つとを含むマーカーの検出に供して、
　前記血液試料中のＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）と、　ＡＰＰ６６９−７１１、ＡＰＰ６７２−７０９（Ａβ１−３８）、ＡＰＰ６７４−７１１（Ａβ３−４０）、ＡＰＰ６７２−７１０（Ａβ１−３９）、ＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）、及びＯｘＡＰＰ６７２−７１１（ＯｘＡβ１−４０）からなる群から選ばれる前記少なくとも１つとの各測定レベルを得る測定工程と、
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６６９−７１１レベルの比：ＡＰＰ６６９−７１１／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）；
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６７２−７０９（Ａβ１−３８）レベルの比：ＡＰＰ６７２−７０９（Ａβ１−３８）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）；
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６７４−７１１（Ａβ３−４０）レベルの比：ＡＰＰ６７４−７１１（Ａβ３−４０）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）；
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６７２−７１０（Ａβ１−３９）レベルの比：ＡＰＰ６７２−７１０（Ａβ１−３９）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）；
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）レベルの比：ＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）；　及び
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＯｘＡＰＰ６７２−７１１（ＯｘＡβ１−４０）レベルの比：ＯｘＡＰＰ６７２−７１１（ＯｘＡβ１−４０）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）
からなる群から選ばれる少なくとも１つの比を求める算出工程とを行い、
　被験対象の前記各比が、脳内のＡβの蓄積が陰性である認知機能正常者ＮＣ−の前記各比を基準レベルとして、前記各比の基準レベルよりも高い場合に、被験対象の脳内Ａβの蓄積量は、前記認知機能正常者ＮＣ−の脳内Ａβの蓄積量よりも多いことを示す、脳内のＡβ蓄積状態を判断するための分析方法。」
（本件特許発明２）
「　　【請求項２】
　血液試料中のＡＰＰ６６９−７１１（配列番号７）とＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）との組み合わせ：　ＡＰＰ６７２−７０９（Ａβ１−３８）（配列番号１）とＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）との組み合わせ：　ＡＰＰ６７４−７１１（Ａβ３−４０）（配列番号２）とＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）との組み合わせ：　ＡＰＰ６７２−７１０（Ａβ１−３９）（配列番号３）とＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）との組み合わせ：　及び
　ＯｘＡＰＰ６７２−７１１（ＯｘＡβ１−４０）（配列番号５）とＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）との組み合わせからなる群から選ばれる脳内のＡβ蓄積状態を判断するマーカー。」
（本件特許発明３）
「　　【請求項３】
　被験対象に由来する血液試料をＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）を含むマーカーの検出に供して、前記血液試料中のＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）の測定レベルを得る測定工程を行い、
　被験対象の前記ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）の測定レベルが、脳内のＡβの蓄積が陰性である認知機能正常者ＮＣ−のＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）のレベルを基準レベルとして、前記基準レベルよりも低い場合に、被験対象の脳内Ａβの蓄積量は、前記認知機能正常者ＮＣ−の脳内Ａβの蓄積量より多いことを示す、脳内のＡβ蓄積状態を判断するための分析方法。」
（本件特許発明４）
「　　【請求項４】
　被験対象に対して行われた医学的介入の前後において、被験対象に由来する血液試料を、
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）と、ＡＰＰ６６９−７１１（配列番号７）、ＡＰＰ６７２−７０９（Ａβ１−３８）（配列番号１）、ＡＰＰ６７４−７１１（Ａβ３−４０）（配列番号２）、ＡＰＰ６７２−７１０（Ａβ１−３９）（配列番号３）、ＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）（配列番号４）、及びＯｘＡＰＰ６７２−７１１（ＯｘＡβ１−４０）（配列番号５）からなる群から選ばれる少なくとも１つとを含むマーカーの検出に供して、前記血液試料中のＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）と、ＡＰＰ６６９−７１１、ＡＰＰ６７２−７０９（Ａβ１−３８）、ＡＰＰ６７４−７１１（Ａβ３−４０）、ＡＰＰ６７２−７１０（Ａβ１−３９）、ＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）、及びＯｘＡＰＰ６７２−７１１（ＯｘＡβ１−４０）からなる群から選ばれる前記少なくとも１つとの各測定レベルを得る測定工程と、
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６６９−７１１レベルの比：ＡＰＰ６６９−７１１／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）；
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６７２−７０９（Ａβ１−３８）レベルの比：ＡＰＰ６７２−７０９（Ａβ１−３８）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）；
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６７４−７１１（Ａβ３−４０）レベルの比：ＡＰＰ６７４−７１１（Ａβ３−４０）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）；
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６７２−７１０（Ａβ１−３９）レベルの比：ＡＰＰ６７２−７１０（Ａβ１−３９）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）；及び
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＯｘＡＰＰ６７２−７１１（ＯｘＡβ１−４０）レベルの比：ＯｘＡＰＰ６７２−７１１（ＯｘＡβ１−４０）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）
　からなる群から選ばれる少なくとも１つの比を求める算出工程とを行い、
　医学的介入の前における被験対象の前記各比と、医学的介入の後における被験対象の前記各比との比較を行う、脳内のＡβ蓄積状態に関して前記医学的介入の有効性を判断するための方法。」
第４　取消理由通知に記載した取消理由について
１　取消理由の概要
　本件訂正前の請求項１ないし４に係る特許に対して、当審が令和元年７月２４日付けで特許権者に通知した取消理由の要旨は、次のとおりである。
（１）　（進歩性）請求項１ないし４に係る発明は、申立人の甲第１号証に記載された発明に基いて、本件特許出願の優先日前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、請求項１ないし４に係る特許は、特許法第２９条第２項の規定に違反してされたものであり、取り消されるべきものである。
（２）　（サポート要件）請求項１ないし４に係る発明は、発明の詳細な説明に記載された発明の課題を解決するための手段が反映されていないため、発明の詳細な説明に記載されたものではないから、請求項１ないし４に係る特許は、特許請求の範囲の記載が特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていない特許出願に対してされたものであり、取り消されるべきものである。
２　甲号証の記載
甲第１号証：James K. Lui et al.，“Plasma Amyloid-β as a Biomarker inAlzheimer's Disease: The AIBL Study of Aging”，Journal of Alzheimer's Disease，2010，Vol. 20，No. 4，p. 1233-1242 （以下「甲１」という。）
甲第２号証：Clifford R. Jack Jr. et al.，“An Operational Approach to NIA-AA Criteria for PreclinicalAlzheimer's Disease”，Annals of Neurology，2012，Vol. 71，No. 6，p. 765-775， ［online］，２０１３年３月２日，NIH Public Access AuthorManuscript，PMC，インターネット＜URL：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3586223/pdf/nihms444053.pdf＞（以下「甲２」という。）
甲第３号証：下濱 俊「アルツハイマー病の新たな診断基準」，日本老年医学会雑誌，第５０巻，第１号，２０１３年，ｐ．５０：１〜５０：８（以下「甲３」という。）
（１）甲１について
ア　甲１には以下の記載がある（訳中の参考文献番号の記載は省略した。下線は当審で付加した。甲号証の記載において、以下同様。）。
（甲１ア）第１２３３頁１〜３行（論文タイトル）
「Plasma Amyloid-β as a Biomarker in Alzheimer’s Disease: The AIBL Study of Aging」
（訳：アルツハイマー病におけるバイオマーカーとしての血漿アミロイドβ：加齢に関するAIBL研究）
（甲１イ）第１２３３頁下から８行〜第１２３４頁４行
「Abstract. Amyloid-β (Aβ) plays a central role in the pathogenesis of Alzheimer’s disease (AD) and has been postulated as a potential biomarker for AD. However, there is a lack of consensus as to its  suitability as an AD biomarker. The objective of this study was to determine the significance of plasma Aβ as an AD biomarker and its  relationship with Aβ load and to determine the effect of different assay methods on the interpretation of Aβ levels. Plasma Aβ1−40, Aβ1−42, and N-terminal cleaved fragments were measured using both acommercial multiplex assay and a well-documented ELISA in 1032 individuals drawn from the well-characterized Australian Imaging, Biomarkers and Lifestyle (AIBL) study of aging. Further, Aβ levels were compared to Aβ load derived from positron-emission tomography (PET) with the Pittsburgh compound B (PiB). LowerAβ1−42 and Aβ1−42/1−40 ratio were observed in patients with AD and inversely correlated with PiB-PET derived Aβ load. However, assay methodology significantly impacted the interpretation of data. The cross-sectional analysis of plasma Aβ isoforms suggests that they may not be sufficient per se to diagnose AD. The value of their measurement in prognosis and monitoring of AD interventions needs further study, in addition to future longitudinal comparisons together with other predictors, which will determine whether plasma Aβ has diagnostic value in apanel of biomarkers.」
（訳：要約　アミロイドβ（Ａβ）は、
アルツハイマー病（ＡＤ）
十分に特徴づけられた加齢に関するオーストラリアにおける画像処理、バイオマーカー及びライフスタイル（AIBL）研究（AustralianImaging, Biomarkers and Lifestyle （AIBL） study of aging）から選択された1032人
（甲１ウ）第１２３４頁下段左欄１０行〜下から３行
「The development of an effective and early diagnostic test for AD is essential, as it may allow detection of disease before the onset of symptoms, when damage to the brain can be reasonably expected to be minimal. Neuropsychological and clinical assessments currently distinguish between cognitively normal individuals and patients with AD with an overall accuracy of 〜80% [3]. However, accuracy of diagnosis declines at the early stages of AD due to overlap in neuropsychological presentation between prodromal AD and normal aging. Amyloid-β (Aβ), intimately involvement in the pathogenesis of AD, is speculated to be a plausible biomarker for AD. A decline in Aβ levels in the cerebrospinal fluid (CSF) has been reported to help distinguish between patients with AD and normal elderly individuals [4−8]. Further, several studies using Enzyme-Linked Immuno-Sorbent Assays (ELISA) report a relationship between ratiometric levels of Aβ (Aβ1−42/1−40) in CSF, compared with healthy aged controls [9,10], although with overlapping data ranges. Further, recent advances in Aβ imaging through the use of Pittsburgh compound B (PiB) coupled with positron-emission tomography (PET)[11, 12] have yielded promising data. Significant relationships have been described between PiB-PET derived Aβ load and memory and cognitive performance[13], apolipoprotein E (APOE) genotype [14,15], and CSF biomarkers [16,17].Whilst these results are promising, different sampling sources, such as blood,may be more accessible to the wider community.」
（訳：アルツハイマー病に対する効果的かつ早期の診断テストの開発が必須であり、それにより脳への損傷が最小であると合理的に期待されうる、症状の発症前の病気の発見が可能となるであろう。最近の神経心理学と医療面からの評価によれば、認知機能正常者とＡＤ（アルツハイマー病）患者とは総体的に８０％までの正確さをもって区別できるが、ＡＤの初期段階での診断の正確性はＡＤの前駆症状と正常老化との間での神経心理学的な見え方にオーバーラップがみられることから低下していく。アミロイドβ（Ａβ）はＡＤの発症に緊密に関与するものであって、ＡＤの有望なバイオマーカーと考えられているものである。脳脊髄液におけるＡβレベルの減少はＡＤの患者と正常な高齢者との区別の手助けになると報告されている。さらに、いくつかのＥＬＩＳＡ法を使った研究によれば、脳脊髄液におけるＡβ（ＡＡβ１−４２／１−４０）のレベルの比の関係について、データにオーバーラップはあるものの、健常高齢者をコントロールとして比較したものが報告されている。さらに、ピッツバーグ化合物Ｂ（ＰｉＢ）を用いたポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）によるＡβイメージングの最近の進展により期待のできそうなデータが得られている。重要な関係が、ＰｉＢ−ＰＥＴから算出されたＡβ蓄積と記憶や認知パフォーマンス、アポリポタンパク質Ｅ（ＡＰＯＥ）の遺伝子型、ＣＳＦバイオマーカーとの間で報告されている。これらの結果は有力ではあるが、血液のようなこれまでと違った試料のソースはより広く社会に受け入れられるだろう。）
（甲１エ）第１２３４頁下段右欄下から１０〜５行
「Here we report plasma Aβ data from baseline using two separate methodologies, a commercial multiplex assay and a well-documented ELISA technique. Additionally, in a subset of the cohort,correlations with PiB-PET derived Aβ plaque load are also reported.」
（訳：ここで、我々は、市販のマルチプレックスアッセイと十分に裏付けられているＥＬＩＳＡ法の二つの方法を用いた基準値からの血漿Ａβのデータを報告した。さらに、コホートのサブセットにおいて、ＰｉＢ−ＰＥＴから算出されたＡβプラークの蓄積との相関関係をも報告した。）
（甲１オ）第１２３４頁下段右欄下から４行〜第１２３５頁右欄２９行
「METHODS AND MATERIALS
The AIBL Cohort
　The cohort recruitment process and neuropsychological, cognitive, and mood assessments have been described previously [35]. A clinical review panel met to discuss baseline classifications to ensure that diagnoses were made in a consistent manner according to internationally agreed criteria [36-38]. The final clinical classification of individuals, that presented with a diagnosis of AD or mildcognitive impairment (MCI) at baseline or were healthy controls who required further investigation, was based on the panels consensus diagnosis and was made prior to obtaining variables such as Aβ levels, PiB-PET imaging, or APOE genotype, determined as previously described [39]. The institutional ethic scommittees of Austin Health, St Vincent’s Health, Hollywood Private Hospital and Edith Cowan University granted ethics approval for the AIBL study. All volunteers gave written informed consent before participating in the study.
Sample collection and Aβ assays
　Plasma Aβ was measured using a commercial kit (INNO-BIA plasma Aβ assay, Innogenetics, Inc.; Perth and Melbourne sites) and a well-documented double sandwich ELISA (Mehta ELISA) technique [6,9,24](Perth site only). Plasma was isolated from 15 mL of whole blood collected in standard EDTA tubes with added prostaglandin E1 (Sapphire Biosciences, 33.3ng/ml) and stored in liquid nitrogen prior to the analysis of all samples [35]. The INNO-BIA multiplex assay, based on the Luminex xMAP technique, allows for the simultaneous measurement of Aβ1-40 and Aβ1-42 (module A) or Aβ fragments (Aβn-40 and Aβn-42; module B). Both modules were run according to manufacturer’s instructions with the addition of an inter-plate probe wash step (Perth site). Assays were read on a Luminex xMAP reader system (Bio-Plex 200 System, Bio-Rad). The Mehta ELISA utilizes, as the capture assembly, the monoclonal antibody 6E10 and two different biotinylated polyclonal antibodies for the detection of Aβ1-40 and Aβ1-42.The assay was carried out as previously described [6,24] with absorbance measurements collected at 450nm (FluoroStar, BMG).
Brain imaging
　A subset of 286 participants was randomly selected for PiB-PET imaging using the methodology described previously[13,40]. Briefly, 3D T1 MPRAGE and a T2 turbospin echo and FLAIR sequence MRI was acquired for screening and co-registration with the PET images. PET standardized uptake value (SUV) data acquired 40-70 min post 11C-PiB injection were summed and normalized to the cerebellar cortex SUV, resulting in a region to cerebellar ratio termed the SUV ratio (SUVR). This subset of samples was assayed at both sites using the INNO-BIA assay (batch numbers were identical acrosssites) with a total of 255 individuals presenting with a complete set of data.
Statistical analysis
　Statistical analyses were conducted using PASW Statistics (version 17.0.2; SPSS Inc., USA). Variables were assessed for conformation to a normal distribution with departure corrected using Box-Cox transformations [41]; in most cases where transformation was required the calculated lambda equated to a natural logarithm (ln) or ln(X+1) transformation,in the case of Aβ ratios. Continuous variables were analyzed by oneway Analysis of Variance (ANOVA) with Tukey’s HSD post-hoc analysis, whilst categorical variables were analyzed using the χ2-test. Differences in Aβ levels were further assessed in an analysis of covariance (ANCOVA) that adopted ageneral linear model (GLM) procedure, adjusting for age, gender, and APOE genotype. Correlations between Aβ isoforms, between assays and between Aβlevels and SUVR were assessed using Pearson’s bivariate correlations. Estimated risk ratios for the conversion to MCI (from healthy control) or AD (from healthy control or MCI) were determined by multinomial logistic regression for standard deviation change and tertile increases in Aβ isoforms or ratios.」
（訳：方法と材料
ＡＩＢＬコホート
　このコホートの募集活動及び神経心理学や認知力、気分に関する評価については、以前の研究で報告されている。臨床審査委員会を開催し、国際合意基準に適合する方法で診断が行われるよう、ベースライン時の分類について検討した。ベースライン時に
ＡＤ又は軽度認知障害（ＭＣＩ）と診断された対象者、又は健常者コントロール
臨床分類
サンプル回収とＡβアッセイ
　
血漿Ａβを市販のキット （ＩＮＮＯ−ＢＩＡ　ｐｌａｓｍａ　Ａβ　ａｓｓａｙ,　Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ,　Ｉｎｃ．
を用いて測定した
脳のイメージング
　以前に述べられている方法によって
ＰｉＢ−ＰＥＴイメージングを実施するため、参加者から無作為に選出し、２８６名からなるサブセットを構成した
ＰＥＴ画像のＳｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ　Ｕｐｔａｋｅ　Ｖａｌｕｅ（ＳＵＶ）のデータを積算し、小脳皮質のＳＵＶに対して標準化した
小脳領域に対する比率を表すＳＵＶ比（ＳＵＶＲ）を取得した
ＩＮＮＯ−ＢＩＡアッセイ
を用いてアッセイを行い、２５５名から完全な一連のデータを取得できた
統計分析
　ＰＡＳＷ　Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ（バージョン１７．０．２／ＳＰＳＳ　Ｉｎｃ．／ＵＳＡ）を使用して統計分析を行った。変数は、正規分布に対する一致の度合いを評価し、逸脱をＢｏｘ−Ｃｏｘ変換を用いて補正した。変換を必要とする大部分の事例では、計算されたラムダはＡβ比に関しては自然対数（ｌｎ）又はｌｎ（Ｘ＋１）変換と一致した。連続変数については、１要因分散分析（ＡＮＯＶＡ）によってＴｕｋｅｙ’ｓ　ＨＳＤ事後解析の手法を用いて解析した。一方で、カテゴリー変数については、χ２検定によって解析した。Ａβレベルの差異については、一般線形モデル（ＧＬＭ）の手順を用いた共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）により、年齢、性別、ＡＰＯＥ遺伝子型を調整して更に評価を行った。Ａβアイソフォームや各アッセイ間、ＡβレベルとＳＵＶＲの相関関係について、ピアソンの二変量相関を用いて評価した。ＭＣＩへの転換（健常者コントロールから）又はＡＤへの転換（健常者コントロール又はＭＣＩから）に関しては、多項ロジスティック回帰分析によって、Ａβアイソフォーム又はＡβ比における標準偏差変化値と三分位増加に対するリスク比の概算値を算出した。）
（甲１カ）第１２３６頁中段（Table 2）
「　　　　　　　　　　　　　Table 2
Baseline plasma Aβ levels in the AIBL cohort. Plasma Aβ levels measured via the 1INNO-BIA plasma Aβ assay kit (Innogenetics Inc) and the 2Mehta ELISA. Plasma Aβn-40 and Aβn-42 levels measured using the INNO-BIA plasma Aβ assay(Innogenetics Inc). Aβ ratios were calculated from measured plasma Aβ isoform/fragment levels. Values represent mean ± S.D. 3ANOVA without covariates, 4ANCOVA controlling for age, gender, and APOE genotype
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」
（訳：表２
ＡＩＢＬのコホートにおける血漿Ａβレベルの基準値。ＩＮＮＯ−ＢＩＡ血漿Ａβアッセイキット１（Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ社製）とＭｅｈｔａ　ＥＬＩＳＡ法２により測定した血漿Ａβのレベル。ＩＮＮＯ−ＢＩＡ血漿Ａβアッセイ（Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ社製）により測定した血漿Ａβｎ−４０とＡβｎ−４２とのレベル。測定された血漿Ａβアイソフォーム／断片のレベルからＡβ比が計算された。値は、平均±標準偏差、共変量を考慮しない分散分析（ＡＮＯＶＡ）３、年齢、性別及びＡＰＯＥ遺伝子型に関して統制した共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）４を示す。）
（甲１キ）第１２３６頁下段左欄１行〜第１２３８頁下段右欄１行
「Aβ characterization using a multiplex Aβ assay and an Aβ ELISA
　Plasma Aβ1-40, Aβ1-42 and plasma Aβ fragment (Aβn-40, Aβn-42) levels, measured in both assays, are presented in Table 2. Plasma Aβ1-40 was strongly correlated with Aβ1-42 (INNO-BIA assay, R = 0.470, P  0.001, Supplemental Fig. 1 (supplement available online: http://www.j-alz.com/issues/20/vol20-4.html#supplementarydata02); ELISA, R = 0.573, P 0.001; SupplementalFig. 2). Inverse correlations for both Aβ isoforms were observed between assays(Aβ1-40, R = -0.185, P = 0.003; Aβ1-42, R =-0.172, P =0.006; Fig. 1A, B), while Aβ1-42/1-40 ratio did not show any correlation (R = -0.095, P =0.129; Fig. 1C).
　ELISA measured plasma Aβ1-40and Aβ1-42 levels and Aβ1-42/1-40 ratio were not significantly altered across groups, although Aβ1-40 and Aβ1-42levels tended to be higher for MCI than other groups. However, significant differences were observed for Aβ levels as measured via the INNO-BIA plasma Aβassay. Aβ1-42 levels were decreased in both AD and MCI groups compared to HC (Tukey’s HSD: MCIHC, P = 0.037; ADHC, P = 0.01); however, there was no statistical difference between MCI and AD groups (Tukey’sHSD, P = 0.981). Aβ1-42/1-40 ratio was significantly lower in the AD group compared to the HC group (Tukey’s HSD, P = 0.008). There were no significant differences in Aβ1-40. Only Aβ1-42 levels remained significant after controlling for age, gender, and APOE genotype. High Aβ1-42 levels were found to be associated with a decreased risk for dementia compared to controls (Table 3); individuals in the upper tertile of both AD and MCI groups had a 2-fold decreased risk but no significant risk was attributed to comparisons between MCI and AD. Neither Aβ1-40 levels nor Aβ1-42/1-40 ratio were associated with altered risk. While controlling for age in a GLM ANCOVA, a strong main effect of age was consistently observed. When plasma Aβ isoforms and ratios were plotted against age for each group (Supplemental Fig. 3), it revealed that differences between groups are more apparent in the earlier age groups; however, these differences did not reach statistical significance.
　Plasma Aβn-40 was significantly elevated in both AD and MCI when compared to HC (Tukey’s HSD:AD,P 0.001; MCI, P = 0.044) with no difference observed between MCI and AD(Tukey’s HSD, P =0.504). The significance of this finding is tempered by levels of Aβn-40 being significantly lower than the levels of Aβ1-40(T-Test, P0.001). In contrast, the observed decrease in Aβ1-42 in AD was not accompanied by either a concomitant change in Aβn-42 levels or any statistical differences between Aβn-42 and Aβ1-42 within groups. However, the decreasing Aβ1-42/1-40 ratio was reflected by a parallel significant decrease in Aβn-42/n-40 ratio, although like full-length ratios this failed to remain significant aftercontrolling for age, gender, and APOE genotype. Levels of Aβn-40 were associated with significantly altered risk for dementia (Table 3); individuals in the upper tertile had a 1.8-fold increased risk for AD. While a higher Aβn-42/n-40 ratio was associated with a decreased risk for dementia compared to controls; individuals in the upper tertile had a 2-fold decreased risk.
Correlation of plasma Aβ and PiB-PET imaging (SUVR)
　The PiB-PET subset was generally representative of the entire cohort with respect to age, cognition, frequency of the APOE-ε4 allele, and gender (Table 1), with the exception that the PiB-PET control subset had a higher frequency of the APOE-ε4 allele and the PiB-PET AD subset were slightly younger. As previously reported [42], PiB-PET provided good distinction between different groups, with significant differences between all clinical classifications (Tukey’s HSD: HCMCI (P  0.001)  AD (P 0.001); Table 4). This association held after controlling for age, gender, and APOE genotype, for which age and APOE genotype had strong main effects(ANCOVA ,P 0.001). The PiB-PET subset revealed contrasting results to the full cohort in regards to plasma Aβ1-40, which was decreased in AD individuals compared to HC individuals (Tukey’s HSD, P = 0.049). Plasma Aβ1-42 showed a similar trend to the entire cohort, with significantly decreased levels in MCI and AD groups compared to HC (Tukey’s HSD: MCI,P 0.001; AD, P= 0.007). A significant difference in Aβ1-42/1-40 ratios was apparent across groups; however, this association was driven by differences between MCI and HC groups (Tukey’s HSD, P 0.001).
　Comparison of plasma Aβ levels between sites revealed absolute levels of both isoforms were higher at the Melbourne site but a strong correlation was observed between sites (Aβ1-40, R= 0.511,P 0.001; Aβ1-42, R = 0.566,P  0.001; Aβ1-42/1-40, R =0.475, P  0.001; Supplemental Fig. 4) and trends across clinical classification were similar for Aβ1-42 and Aβ1-42/1-40 ratio. After correction for age, gender, and APOE genotype all the associationsheld, except for that of Aβ1-42/1-40 ratio, at the Perth site. Correlations of plasma Aβ isoforms and ratios with SUVR derived from PiB-PET imaging were consistent between sites. Negligible correlations were apparent between Aβ1-40 and SUVR (Fig. 2A), while Aβ1-42 and Aβ1-42/1-40 ratio showed significant inverse correlations with SUVR (Fig. 2B and 2C). When analyzed within groups, these correlations were no longer statistically significant (Supplementary Table 1).」
（訳：マルチプレックスＡβアッセイ及びＡβ　ＥＬＩＳＡ法を用いたＡβの特性評価 
　血漿Ａβ１−４０、Ａβ１−４２、血漿Ａβ断片 （Ａβｎ−４０、Ａβｎ−４２）のレベルを両方のアッセイによって測定した結果を表２に示している。血漿Ａβ１−４０とＡβ１−４２には強い相関が認められた（ＩＮＮＯ−ＢＩＡアッセイ、Ｒ＝０．４７０、Ｐ＜０．００１、補足図１（補足資料は次のアドレスからオンラインにて入手可能。http://www.j-alz.com/issues/20/vol204.htm1#supplementary data02）、ＥＬＩＳＡ、Ｒ＝０．５７３、Ｐ＜０．００１；補足図２）。両方のＡβアイソフォームに関して、アッセイ間で逆相関関係が見られた（Ａβ１−４０、Ｒ＝−０．１８５、Ｐ＝０．００３；Ａβ１−４２、Ｒ＝−０．１７２、Ｐ＝０．００６；図１Ａ、Ｂ）。一方で、Ａβ１−４２／１−４０比には相関は認められなかった（Ｒ＝−０．０９５、Ｐ＝０．１２９；図１Ｃ）。
　ＥＬＩＳＡ法により測定した血漿Ａβ１−４０とＡβ１−４２のレベル及びＡβ１−４２／１−４０比については、群の間で有意な変化は認められなかったが、Ａβ１−４０とＡβ１−４２のレベルは、ＭＣＩが他の群より高い傾向にあった。しかしながら、ＩＮＮＯ−ＢＩＡ血漿アッセイにより測定したＡβレベルには有意差が認められた。Ａβ１−４２のレベルは、ＡＤ群とＭＣＩ群の両方で、ＨＣと比較して減少が見られた（Ｔｕｋｅｙ’ｓ　ＨＳＤ：ＭＣＩ＞ＨＣ、Ｐ＝０．０３７；ＡＤ＞ＨＣ、Ｐ＝０．０１）が、ＭＣＩ群とＡＤ群間では統計的差異は認められなかった（Ｔｕｋｅｙ’ｓ　ＨＳＤ、Ｐ＝０．９８１）。Ａβ１−４２／１−４０比は、ＨＣ群と比べてＡＤ群で有意に低かった（Ｔｕｋｅｙ’ｓ　ＨＳＤ、Ｐ＝０．００８）。Ａβ１−４０に関して、有意差は認められなかった。Ａβ１−４２のレベルのみが、年齢、性別及びＡＰＯＥ遺伝子型に関して統制した後にも有意な値を保っていた。Ａβ１−４２の高いレベルは、コントロールと比較して認知症リスクの減少と関連することが判明した（表３）。ＡＤ群及びＭＣＩ群の両方で上位三分位に入る参加者は、リスクが２分の１に減少していたが、有意なリスク要因をＭＣＩ群とＡＤの比較から導くことはできなかった。Ａβ１−４０レベルもＡβ１−４２／１−４０比も、共にリスクの変化との関連は認められなかった。ＧＬＭ　ＡＮＣＯＶＡにおいて年齢に関して統制を行うと、年齢による強い主作用が常に認められた。各群の年齢に対応する血漿ＡβアイソフォームとＡβ比を図（補足図３）に示すと、群の間の差異は年齢の若いグループにおいてより顕著に見られることが判明した。しかし、こうした差異は統計的有意差には至らなかった。
　血漿Ａβｎ−４０は、ＨＣと比較してＡＤ、ＭＣＩの両方で有意に上昇したが（Ｔｕｋｅｙ’ｓ　ＨＳＤ：ＡＤ、Ｐ＜０．００１；ＭＣＩ、Ｐ＝０．０４４）、ＭＣＩとＡＤの間に差異は見られなかった（Ｔｕｋｅｙ’ｓ　ＨＳＤ、Ｐ＝０．５０４）。この知見の意義は、Ａβｎ−４０のレベルがＡβ１−４０のレベルと比較して有意に低いことによって薄れている（Ｔ−Ｔｅｓｔ、Ｐ＜０．００１）。これとは対照的に、ＡＤにおいて観察されたＡβ１−４２の減少については、付随して起こるＡβｎ−４２のレベルの変化も、群内でのＡβｎ−４２とＡβ１−４２との間の統計的差異も共に見られなかった。しかしながら、Ａβ１−４２／１−４０比の減少は、並行して生じたＡβｎ−４２／ｎ−４０比の有意な減少に反映された。ただしこれは全長比と同様、年齢、性別、ＡＰＯＥ遺伝子型に関して統制した後には有意な値を保つことはなかった。Ａβｎ−４０のレベルは認知症リスクの有意な変化との関連が認められた（表３）。その上位三分位に入る参加者はＡＤのリスクが１．８倍増加した。一方でＡβｎ−４２／ｎ−４０比の高値は、コントロール群と比較して認知症リスクの減少との関連が認められた。その上位三分位に入る参加者は、リスクが２分の１に減少した。
血漿ＡβとＰｉＢ−ＰＥＴイメージング（ＳＵＶＲ）との相関
　ＰｉＢ−ＰＥＴサブセットは、ＰｉＢ−ＰＥＴのコントロールサプセットがＡＰＯＥ−ε４アレルのより高い頻度を有したことと、ＰｉＢ−ＰＥＴのＡＤサブセットが多少、年齢が若かったことを除いて、年齢、認知力、ＡＰＯＥ−ε４アレルの頻度及び性別に関して、一般的に、全コホートを代表するものであった（表１）。従前報告されているように、ＰｉＢ−ＰＥＴは、異なる群を適切に区別し、全ての臨床的分類間で有意差があった（Ｔｕｋｅｙ’ｓＨＳＤ：ＨＣ＜ＭＣＩ（Ｐ＜０．００１）＜ＡＤ（Ｐ＜０．００１）；表４）。この関連性は、年齢、性別、ＡＰＯＥ遺伝子型に関して統制した後も保たれ、年齢とＡＰＯＥ遺伝子型が、強い主効果を有していた（ＡＮＣＯＶＡ、Ｐ＜０．００１）。血漿Ａβ１−４０に関しては、ＰｉＢ−ＰＥＴサブセットは、全コホートとは対照的な結果を示し、ＨＣに比べてＡＤで減少した（Ｔｕｋｅｙ’ｓ　ＨＳＤ、Ｐ＝０．０４９）。
血漿Ａβ１−４２は、
ＨＣに比べてＭＣＩ及びＡＤ群において、顕著に減少したレベルであった
Ａβ１−４２／１−４０比における有意差は、各群の間で明らかであったが、この関連性は、ＭＣＩとＨＣ群の間の違いによってもたらされた
　両方のアイソフォームの絶対レベルを示した、サイト間の血漿Ａβレベルの比較は、メルボルンサイトの方が高かったが、サイト間での強い相関が認められ（Ａβ１−４０, Ｒ＝０．５５１、Ｐ＜０．００１；Ａβ１−４２、Ｒ＝０．５５６、Ｐ＜０．００１；Ａβ１−４２／１−４０、Ｒ＝０．４７５、Ｐ＜０．００１；補足図４）、臨床的分類間の傾向は、Ａβ１−４２及びＡβ１−４２／１−４０比において同様であった。年齢、性別及びＡＰＯＥ遺伝子型の補正後も、パースサイトにおいて、Ａβ１−４２／１−４０比を除いて、全ての関係は維持された。血漿Ａβアイソフォーム及び比率と、ＰｉＢ−ＰＥＴイメージングから算出されたＳＵＶＲとの相関は、サイト間で一致した。
Ａβ１−４２とＡβ１−４２／１−４０比がＳＵＶＲと有意な逆相関を示す
各群内の分析では、これらの相関は統計的に有意ではなかった
（甲１ク）第１２３８頁中段（Table 4）
「　　　　　　　　　　　　　Table 4
Plasma Aβ levels in the PiB-PET subset. Plasma Aβ levels measured via the INNO-BIA plasma Aβ assay kit (InnogeneticsInc) at the 1Perth and 2Melbourne sites. Aβ1-42/1-40 ratios were calculated from measured plasma Aβ isoform levels. Values represent mean ± S.D. 3ANOVA without covariates, 4ANCOVA controlling for age, gender, and APOE genotype 
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」
（訳：表４
ＰｉＢ−ＰＥＴサブセットにおける血漿Ａβレベル。血漿Ａβレベルは、パース１とメルボルン２のサイトでＩＮＮＯ−ＢＩＡ血漿Ａβアッセイキット（Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ　Ｉｎｃ）を用いて測定した。Ａβ１−４２／１−４０比は、血漿Ａβアイソフォームのレベルの測定値から算出した。値は平均土標準偏差、共変量を考慮しない分散分析（ＡＮＯＶＡ）３、年齢、性別及びＡＰＯＥ遺伝子型に関して統制した共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）４を示す。）
（甲１ケ）第１２３９頁上段（Fig. 2）
「 
Fig. 2. Correlation of PiB PET imaging with plasma Aβ measurements. Aβ1-40 (A), Aβ 1-42 (B), and the Aβ1-42/ 1-40 ratio (C) as measured by the INNO-BIA plasma Aβ assay were plotted against the corresponding SUVR. Pearson’s correlations were consistent between Perth (A, B, C) and Melbourne (A’, B’, C’) sites.」 
（訳：図２　血漿Ａβ測定値とＰｉＢ−ＰＥＴイメージングとの相関。ＩＮＮＯ−ＢＩＡ血漿Ａβアッセイによって測定したＡβ１−４０（Ａ）、Ａβ１−４２（Ｂ）、Ａβ１−４２／１−４０比（Ｃ）を対応するＳＵＶＲに対してプロットした。ピアソンの相関は、パース（Ａ, Ｂ, Ｃ）サイトとメルボルン（Ａ’, Ｂ’，Ｃ’）サイトで一致した。）
（甲１コ）第１２４０頁左欄第１０〜２０行
「This study is one of the first to investigate the value of plasma Aβ in context with PiB-PET derived Aβ load. Previous significant relationships described between PiB-PET derived Aβ load and memory and cognitive performance [13] and APOE genotype [14,15] were confirmed in this study. Further, significant correlations between PiB-PET derived Aβ load and plasma Aβ were observed in this study, similar to thatreported between CSF biomarkers and Aβ load [16,17] whereby increased Aβ loadwas reflected by decreased plasma Aβ levels.」
（訳：この研究はＰｉＢ−ＰＥＴから算出されたＡβ蓄積に関連して、血漿Ａβの値を検討した最初の研究の一つである。以前から指摘されていたＰｉＢ−ＰＥＴから算出されたＡβ蓄積と、記憶、認知機能及びＡＰＯＥ遺伝子型との有意な関係についてはこの研究でも確認された。さらに、この研究では、ＰｉＢ−ＰＥＴから算出されたＡβ蓄積と血漿Ａβとの間の有意な相関関係が観察され、ＣＳＦバイオマーカーとＡβ蓄積との間で報告されているのと同様に、増加したＡβ蓄積は減少した血漿Ａβレベルに反映されるものであった。）
イ　（甲１ク）の表４の記載から、ＩＮＮＯ−ＢＩＡ血漿Ａβアッセイキット（Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ　Ｉｎｃ） を用いて血漿Ａβレベルを測定したＰｉＢ−ＰＥＴサブセット２５５名の臨床分類の内訳は、健常者コントロール（ＨＣ）１６７名、軽度認知障害（ＭＣＩ）５１名、アルツハイマー病（ＡＤ）３８名であることが読み取れる。
ウ　そうすると、甲１には次の発明（以下「甲１発明」という。）が記載されていると認められる。
「　十分に特徴づけられた加齢に関するオーストラリアにおける画像処理、バイオマーカー及びライフスタイル（AIBL）研究（Australian Imaging, Biomarkers andLifestyle （AIBL） study of aging）から選択された１０３２人の参加者から、ＰｉＢ−ＰＥＴイメージングを実施するために、無作為に選出した２８６名からなるサブセットを構成し、
　ＰＥＴ画像のＳｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ　Ｕｐｔａｋｅ　Ｖａｌｕｅ（ＳＵＶ）のデータを積算し、小脳皮質のＳＵＶに対して標準化した小脳領域に対する比率を表すＳＵＶ比（ＳＵＶＲ）を取得し、
　市販のＩＮＮＯ−ＢＩＡ血漿Ａβアッセイキット（Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ　Ｉｎｃ） を用いて血漿Ａβレベルを測定し、サブセットのうちの２５５名から完全な一連のデータを取得し、
　ここで、上記の２５５名の臨床分類の内訳は、健常者コントロール（ＨＣ）１６７名、軽度認知障害（ＭＣＩ）５１名、アルツハイマー病（ＡＤ）３８名であり、
　血漿ＡβとＰｉＢ−ＰＥＴイメージング（ＳＵＶＲ）との相関について、
・血漿Ａβ１−４２は、ＨＣに比べてＭＣＩ及びＡＤ群において、顕著に減少したレベルであること、
・Ａβ１−４２／１−４０比における有意差は、各群の間で明らかであるが、この関連性は、ＭＣＩとＨＣ群の間の違いによってもたらされたものであること、
・Ａβ１−４２とＡβ１−４２／１−４０比がＳＵＶＲと有意な逆相関を示すこと、
・各群内の分析では、これらの相関は統計的に有意ではないこと、
を確認したこと。」
（２）甲２について
ア　甲２には以下の記載がある。
（甲２ア）第１頁１〜２行（論文タイトル）
「An Operational Approach to NIA-AA Criteriafor Preclinical Alzheimer's Disease」
（訳：アルツハイマー病の前臨床についてのＮＩＡ−ＡＡの基準への運用上のアプローチ）
（甲２イ）第１頁下から９〜３行
「Results−The new criteria subdivide the preclinical phase of AD into stages 1−3. To classify our CN subjects, two additional categories were needed. Stage 0 denotes subjects with normal AD biomarkers and no evidence of subtle cognitive impairment. Suspected Non-AD Pathophysiology (SNAP) denotes subjects with normal amyloid PET imaging, but abnormal neurodegeneration biomarker studies. At fixed cut-points corresponding to 90% sensitivity for diagnosing AD and the 10th percentile of CN cognitive scores, 43% of our sample was classified as stage 0; 16% stage 1; 12 % stage 2; 3% stage 3; and 23% SNAP.」
（訳：結果一新しい基準では、ＡＤの前臨床段階を１〜３のステージに分けている。認知的に正常な被験者を区別するために、さらに２つのカテゴリーが必要であった。
ステージ０は、ＡＤバイオマーカーが正常であり、軽微な認知機能障害のエビデンスもない被験者が該当する
（甲２ウ）第２頁下３〜１８行
「Introduction
Studies of biomarkers for Alzheimer’sdisease (AD) have provided clear evidence for the existence of a preclinical phase of the disease. A panel commissioned by the National Institute on Agingand the Alzheimer’s Association (NIA-AA) recently proposed guidelines to define preclinical AD for research purposes [1]. The NIA-AA criteria were based on a conceptual model of the pathophysiology of AD [2] in which the biomarkers of AD become abnormal in an ordered manner [2−6]. Amyloid biomarkers (PET amyloid imaging and CSF Aβ42) become abnormal first, as early as 20 years before significant clinical symptoms appear. Biomarkers of neuronal injury and degeneration (CSF tau, FDG-PET, and anatomic MRI) become abnormal later, closer to the time when individuals become symptomatic. The NIA-AA preclinical criteria are related to this hypothetical biomarker model in Figure1. The NIA-AA criteria, therefore, identified stage 1 of preclinical AD as one of asymptomatic cerebral amyloidosis, and stage 2 as one in which evidence of synaptic dysfunction and neurodegeneration was also evident. The NIA-AA criteria further assert that subtle cognitive changes will be present in stage 3 and will precede the appearance of overt cognitive impairment.」
（訳：導入部
アルツハイマー病（ＡＤ）のバイオマーカーの研究によれば、病気には前臨床段階が存在することが明確な証拠をもって示されている
ＮＩＡ−ＡＡの基準は、ＡＤの前臨床段階のステージ１を無症候性の脳アミロイドーシスと同定し、ステージ２をシナプスの機能不全と神経変性が明らかな状態と同定した。ＮＩＡ−ＡＡ基準では、さらに、軽微な認知の変化がステージ３で見られ、それは明らかな認知障害の出現に先行するとしている
（甲２エ）第１１頁
「
Figure 1.
Preclinical stages 1−3 of AD (indicated by the yellow highlighted section) in relation to our model of biomarkers of the AD pathological cascade. The horizontal axis indicates clinical stages of AD: cognitively normal, mildly impaired (MCI), and dementia. The vertical axis indicates the changing values of each biomarker − scaled from maximally normal (bottom) to maximally abnormal (top). Aβ amyloid biomarker is PET amyloid imaging (red line). Biomarkers of neuronal injury are FDG-PET or atrophy on MRI (blue line). Onset or worsening of cognitive symptoms is determined from cognitive testing scores (purple line). The horizontal “cut-points” line represents the cut-points used to operationalize preclinical staging.」
（訳：図１
ＡＤの前臨床ステージ１〜３（黄色で示された部分）はＡＤ病理カスケードのバイオマーカーの我々のモデルに関連している。水平軸はＡＤの臨床ステージを示しており、認知的に正常、軽微な障害（ＭＣＩ）及び認知症である。垂直軸は、それぞれのバイオマーカーの変化値を示しており、完全な正常値（底部）から完全な異常値(頂部)へとスケールされている。ＡβアミロイドバイオマーカーはＰＥＴアミロイドイメージング（赤線）であり、神経損傷のバイオマーカーはＦＤＧ−ＰＥＴあるいはＭＲＩによる萎縮(青線)であり、認知症状の発症又は悪化は認知試験のスコアーから求めた（紫線）。水平のカットポイントの線は、前臨床の病期分類を運用可能にするためのカットポイントを示している。）
イ　（甲２ア）ないし（甲２エ）の記載から、甲２には、次の技術事項（以下「甲２技術事項」という。）が記載されていると認められる。
「　アルツハイマー病（ＡＤ）のバイオマーカーの研究によれば、病気には前臨床段階が存在することが明確な証拠をもって示されており、ＮＩＡ−ＡＡの基準は、ＡＤの前臨床段階のステージ１を無症候性の脳アミロイドーシスと同定し、ステージ２をシナプスの機能不全と神経変性が明らかな状態と同定し、軽微な認知の変化がステージ３で見られ、それは明らかな認知障害の出現に先行するとしており、ステージ０は、ＡＤバイオマーカーが正常であり、軽微な認知機能障害のエビデンスもない被験者が該当すること。」
（３）甲３について
ア　甲３には以下の記載がある。
（甲３ア）第５０：１頁上段１〜１４行
「要約2011 年にNational Institute on Aging-Alzheimer’s Association（NIA/AA）合同作業グループからアルツハイマー病（AD）の診断基準が発表された．AD を（1）AD による認知症（AD dementia），（2）ADを背景にした軽度認知障害（mild cognitive impairment dueto AD），（3）AD の発症前段階（preclinical stages of AD）の3 つの病期に分類した．近年進展の著しいMRI，FDG-PET，アミロイドイメージングを含む神経画像解析や脳脊髄液マーカー，AD 関連遺伝子検査などのバイオマーカーの知見が全面的に取り入れられた．ADdementia は，臨床診断のための主要臨床診断基準と脳脊髄液バイオマーカー（Aβ42 低下，タウとリン酸化タウ増加），MRI，FDG-PET，アミロイドイメージングなどの画像診断や，AD 関連遺伝子検査を含む研究用診断基準とに大きく分けられた．新しい診断基準ではAD は病理学的なプロセスであり，AD の発症前段階→AD を背景にしたMCI→AD 認知症のプロセスを一つのスペクトラムとして統一的にとらえ，そのステージでAD を区別している．抗アミロイド薬などのアミロイドカスケード仮説に基づいた治療薬の治験には，認知症が顕在化した臨床的AD 以前の時期が望ましいことが指摘されるようになり，早期の診断・評価が益々重要になりつつある．MCI due to AD，ひいてはpreclinicalstage of AD を同定し，超早期の介入・予防の方向性が明確になる中，臨床診断の在り方も大きく変化していることを反映した診断基準といえる．」
（甲３イ）第５０：５頁下段右欄３行〜第５０：７頁下段左欄末行
「AD の発症前段階（preclinicalstages of AD）の定義に向けて―
NIA/AA AD 診断ガイドライン作成ワークグループからの推奨
　
AD の病態生理学的過程は，臨床的AD が出現する何年も前から始まっていると考えられる
MCI 以前の無症候性のAD の脳病理過程がAD の発症前段階（preclinical stagesof AD）という概念として取り入れられた
　AD の発症前段階のバイオマーカーモデルでは，Aβ蓄積をAD の病態生理学的過程の中で鍵となる早期の事象とみなしている．Aβ の脳内蓄積のバイオマーカーはCSFAβ42 の低下とPET 画像でのアミロイドトレーサーの集積増加である．CSF タウの上昇はAD に特異的ではなく神経細胞損傷のバイオマーカーと考えられている．PET での18F 標識fluorodeoxyglucose（FDG）の取り込み低下による側頭頭頂葉の低代謝パターンはAD関連シナプス機能不全のバイオマーカーである．構造的MRI における内側側頭葉，傍辺縁系，側頭頭頂葉皮質を含む特徴的なパターンの脳萎縮はAD に関連した神経変性のバイオマーカーである（図2）．
　今回の提言では
AD の発症前段階の病期分類
　1）
第一期：無症候性脳アミロイド沈着期
　PET でのアミロイドトレーサーの滞留高値やCSFAβ42 低下のいずれか，または両方というAβ 蓄積のバイオマーカーエビデンスがあるが，神経変性あるいは軽微な認知機能低下や行動異常を示唆するさらなる脳変化のエビデンスは検出されない．
　2）
第二期：アミロイド陽性＋シナプス機能不全および/または早期の神経変性
　この病気に分類される個人はアミロイド陽性に加えて1 つ以上のAD の病態生理学的過程に関連した神経傷害のマーカー陽性を呈する．神経傷害のマーカーには，（1）CSF タウあるいはリン酸化タウ上昇，（2）FDG-PET においてAD 様パターン（後部帯状回，側頭頭頂葉皮質）の代謝低下，（3）容積定量MRI において特異的な解剖学的分布（外側および内側頭頂葉，後部帯状回，外側側頭葉）の皮質のひ白化や灰白質の体積減少，および/または海馬の萎縮である．
　3）
第三期：アミロイド陽性＋神経変性の徴候＋軽微な認知機能低下
　この段階では，アミロイド蓄積と早期の神経変性バイオマーカーエビデンスに加えて軽微な認知機能低下の徴候を呈する個人はAD 発症前段階の最終段階にあり，提唱されているMCI の臨床診断基準との境界に近づきつつあるものと仮定している．この病期にあたる個人は，標準的な認知機能尺度においてはまだ正常範囲の能力を発揮するとしても自身の元来のレベルからの認知機能低下の徴候を呈していると考えられ，難易度の高いエピソード記憶評価法を用いた，より感度の高い認知機能尺度によりアミロイド陽性者において非常に軽微な認知機能障害を検出できるかもしれないというエビデンスが現れつつある．
　この
長い「発症前」段階は治療介入によって重要な機会をもたらす可能性がある
イ　（甲３ア）及び（甲３イ）の記載から、甲３には、次の技術事項（以下「甲３技術事項」という。）が記載されていると認められる。
「　AD の病態生理学的過程は、臨床的AD が出現する何年も前から始まっていると考えられ、
　NIA/AA AD 診断ガイドライン作成ワークグループからの推奨では、MCI 以前の無症候性のAD の脳病理過程がAD の発症前段階（preclinical stages of AD）という概念として取り入れられ、
　AD の発症前段階の病期分類には、第一期：無症候性脳アミロイド沈着期、第二期：アミロイド陽性＋シナプス機能不全および/または早期の神経変性、第三期：アミロイド陽性＋神経変性の徴候＋軽微な認知機能低下、があり、
　長い「発症前」段階は治療介入によって重要な機会をもたらす可能性があること。」
３　当審の判断
（１）特許法第２９条第２項について
ア　本件特許発明１について
（ア）本件特許発明１と甲１発明とを対比する。
ａ　甲１発明の「サブセットのうちの２５５名」は、本件特許発明１の「被験対象」に相当する。
ｂ　甲１発明の「Ａβ１−４２」は、本件特許発明１の「ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）」に相当する。
ｃ　甲１発明の「Ａβ１−４０」は、本件特許発明１の「ＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）（配列番号４）」に相当する。
ｄ　甲１発明の「測定し」た「血漿Ａβレベル」に、「血漿Ａβ１−４２レベル」及び「血漿Ａβ１−４０レベル」が含まれることは明らかである。
ｅ　甲１発明の「完全な一連のデータ」に、「Ａβ１−４２／１−４０比」が含まれることは明らかである。
ｆ　甲１発明の「Ａβ１−４２／１−４０比」と、本件特許発明１の「ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）レベルの比：ＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）」とは、「ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルとＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）レベルの比」で共通する。
ｇ　上記ａないしｆを踏まえると、
甲１発明の「市販のＩＮＮＯ−ＢＩＡ血漿Ａβアッセイキット（Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ　Ｉｎｃ） を用いて血漿Ａβレベルを測定し、サブセットのうちの２５５名から完全な一連のデータを取得」することと、
本件特許発明１の「被験対象に由来する血液試料を、
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）と、
　ＡＰＰ６６９−７１１（配列番号７）、ＡＰＰ６７２−７０９（Ａβ１−３８）（配列番号１）、ＡＰＰ６７４−７１１（Ａβ３−４０）（配列番号２）、ＡＰＰ６７２−７１０（Ａβ１−３９）（配列番号３）、ＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）（配列番号４）、及びＯｘＡＰＰ６７２−７１１（ＯｘＡβ１−４０）（配列番号５）からなる群から選ばれる少なくとも１つとを含むマーカーの検出に供して、
　前記血液試料中のＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）と、　ＡＰＰ６６９−７１１、ＡＰＰ６７２−７０９（Ａβ１−３８）、ＡＰＰ６７４−７１１（Ａβ３−４０）、ＡＰＰ６７２−７１０（Ａβ１−３９）、ＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）、及びＯｘＡＰＰ６７２−７１１（ＯｘＡβ１−４０）からなる群から選ばれる前記少なくとも１つとの各測定レベルを得る測定工程と、
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６６９−７１１レベルの比：ＡＰＰ６６９−７１１／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）；
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６７２−７０９（Ａβ１−３８）レベルの比：ＡＰＰ６７２−７０９（Ａβ１−３８）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）；
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６７４−７１１（Ａβ３−４０）レベルの比：ＡＰＰ６７４−７１１（Ａβ３−４０）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）；
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６７２−７１０（Ａβ１−３９）レベルの比：ＡＰＰ６７２−７１０（Ａβ１−３９）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）；
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）レベルの比：ＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）；　及び
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＯｘＡＰＰ６７２−７１１（ＯｘＡβ１−４０）レベルの比：ＯｘＡＰＰ６７２−７１１（ＯｘＡβ１−４０）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）
からなる群から選ばれる少なくとも１つの比を求める算出工程とを行」うこととは、
「被験対象に由来する血液試料を、
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）と、
　ＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）（配列番号４）とを含むマーカーの検出に供して、
　前記血液試料中のＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）と、ＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）との各測定レベルを得る測定工程と、
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルとＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）レベルの比を求める算出工程とを行」うことで共通する。
ｈ　甲１発明の「ＰＥＴ画像のＳｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ　Ｕｐｔａｋｅ　Ｖａｌｕｅ（ＳＵＶ）のデータを積算し、小脳皮質のＳＵＶに対して標準化した小脳領域に対する比率を表すＳＵＶ比（ＳＵＶＲ）」は、本件特許発明１の「被験対象の脳内Ａβの蓄積量」に相当する。
ｉ　上記ｈを踏まえると、甲１発明の「ＰＥＴ画像のＳｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ　Ｕｐｔａｋｅ　Ｖａｌｕｅ（ＳＵＶ）のデータを積算し、小脳皮質のＳＵＶに対して標準化した小脳領域に対する比率を表すＳＵＶ比（ＳＵＶＲ）を取得し」、「血漿ＡβとＰｉＢ−ＰＥＴイメージング（ＳＵＶＲ）との相関について」、「Ａβ１−４２／１−４０比がＳＵＶＲと有意な逆相関を示すこと」「を確認したこと」と、本件特許発明１の「被験対象の前記各比が、脳内のＡβの蓄積が陰性である認知機能正常者ＮＣ−の前記各比を基準レベルとして、前記各比の基準レベルよりも高い場合に、被験対象の脳内Ａβの蓄積量は、前記認知機能正常者ＮＣ−の脳内Ａβの蓄積量よりも多いことを示す、脳内のＡβ蓄積状態を判断するための分析方法」とは、「被験対象の前記比と被験対象の脳内Ａβの蓄積量とを関連付けること」で共通する。
（イ）上記（ア）の対比から、本件特許発明１と甲１発明とは、
「被験対象に由来する血液試料を、
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）と、
　ＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）（配列番号４）とを含むマーカーの検出に供して、
　前記血液試料中のＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）と、ＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）との各測定レベルを得る測定工程と、
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルとＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）レベルの比を求める算出工程とを行い、
　被験対象の前記比と被験対象の脳内Ａβの蓄積量とを関連付けること。」
の発明である点において一致し、次の相違点１及び２において相違する。
（相違点１）
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルとＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）レベルの比が、本件特許発明１においては、「ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）レベルの比：ＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）」であるのに対し、甲１発明においては、「Ａβ１−４２／１−４０比」である点。
（相違点２）
　被験対象の前記比と被験対象の脳内Ａβの蓄積量とを関連付けることが、本件特許発明１においては、「被験対象の前記各比が、脳内のＡβの蓄積が陰性である認知機能正常者ＮＣ−の前記各比を基準レベルとして、前記各比の基準レベルよりも高い場合に、被験対象の脳内Ａβの蓄積量は、前記認知機能正常者ＮＣ−の脳内Ａβの蓄積量よりも多いことを示す、脳内のＡβ蓄積状態を判断するための分析方法」であるのに対し、甲１発明においては、「ＰＥＴ画像のＳｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ　Ｕｐｔａｋｅ　Ｖａｌｕｅ（ＳＵＶ）のデータを積算し、小脳皮質のＳＵＶに対して標準化した小脳領域に対する比率を表すＳＵＶ比（ＳＵＶＲ）を取得し」、「血漿ＡβとＰｉＢ−ＰＥＴイメージング（ＳＵＶＲ）との相関について」、「Ａβ１−４２／１−４０比がＳＵＶＲと有意な逆相関を示すこと」「を確認したこと」であり、「脳内のＡβの蓄積が陰性である認知機能正常者ＮＣ−の前記各比を基準レベルとして」「脳内のＡβ蓄積状態を判断する」ことは特定されていない点。
（ウ）事案に鑑み、最初に上記相違点２について検討する。
　甲１発明は、血漿ＡβとＰｉＢ−ＰＥＴイメージング（ＳＵＶＲ）との相関について、Ａβ１−４２／１−４０比における有意差は、各群の間で明らかであるが、この関連性は、ＭＣＩとＨＣ群の間の違いによってもたらされたものであること、及び、Ａβ１−４２／１−４０比がＳＵＶＲと有意な逆相関を示すことを確認しているが、脳アミロイドの沈着がない健常者コントロール（ＨＣ）と、脳アミロイドの沈着があるＨＣとの間で、Ａβ１−４２／１−４０比に有意差があることは確認していない。
　また、甲１には、ＨＣについて、脳アミロイドの沈着の有無に関する差異があることは記載されていない。
　その点、甲２技術事項及び甲３技術事項から、アルツハイマー病（ＡＤ）の脳病理過程には、軽度認知障害（ＭＣＩ） 以前の無症候性の発症前段階があり、当該発症前段階は、第一期の脳アミロイドの沈着から始まること、それ以前の脳アミロイドの沈着がない状態とは区別されることが理解できる。
　そして、甲３技術事項の「長い「発症前」段階は治療介入によって重要な機会をもたらす可能性があること」から、ＡＤの発症前段階であることを認識することには意義があるといえる。
　しかしながら、甲２及び甲３には、血漿Ａβをマーカーとして脳アミロイドの沈着を判定することにより、ＡＤの発症前段階であるか否かを判断できることは記載も示唆もない。
　さらに、血漿Ａβ測定値とＰｉＢ−ＰＥＴイメージングとの相関を示す甲１の図２Ｃ及びＣ’を参照すると、Ａβ１−４２／１−４０比について、ＨＣを表す白抜きの四角のプロットは、ＳＵＶＲが１に近い範囲において高い値を示すものが散見されるものの、標準以下の値を示すものも多数あること、ＭＣＩ及びＡＤも含めてＳＵＶＲの全範囲にわたってＡβ１−４２／１−４０比の値が類似していることから、甲２及び甲３に接した当業者といえども、甲１の記載から、血漿Ａβ１−４２／１−４０比により脳アミロイドの沈着のないＨＣと他者とを区別できること、すなわち、脳アミロイドの沈着のないＨＣの血漿Ａβ１−４２／１−４０比を基準として脳アミロイドの沈着状態を判断することを想起し得たとはいえない。
（エ）したがって、上記相違点１について検討するまでもなく、本件特許発明１は、甲１発明及び甲２及び甲３の記載事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。
イ　本件特許発明２について
（ア）本件特許発明２と甲１発明とを対比する。
ａ　甲１発明の「血漿Ａβ１−４２」は、本件特許発明２の「血液試料中の」「ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）」に相当する。
ｂ　甲１発明の「Ａβ１−４２／１−４０比」は、「血漿Ａβ１−４２」と「血漿Ａβ１−４０」の比であるから、甲１発明の「Ａβ１−４２／１−４０比」と、本件特許発明２の「血液試料中のＡＰＰ６６９−７１１（配列番号７）とＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）との組み合わせ：　ＡＰＰ６７２−７０９（Ａβ１−３８）（配列番号１）とＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）との組み合わせ：　ＡＰＰ６７４−７１１（Ａβ３−４０）（配列番号２）とＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）との組み合わせ：　ＡＰＰ６７２−７１０（Ａβ１−３９）（配列番号３）とＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）との組み合わせ：　及び
　ＯｘＡＰＰ６７２−７１１（ＯｘＡβ１−４０）（配列番号５）とＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）との組み合わせ」とは、「血液試料中のＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）とその他のＡβ様ペプチドとの組み合わせ」で共通する。
ｃ　甲１発明の「ＳＵＶＲと有意な逆相関を示す」「Ａβ１−４２／１−４０比」と、本件特許発明２の「脳内のＡβ蓄積状態を判断するマーカー」とは、「脳内のＡβ蓄積状態と関連するもの」で共通する。
（イ）上記（ア）の対比から、本件特許発明２と甲１発明とは、
「血液試料中のＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）とその他のＡβ様ペプチドとの組み合わせである脳内のＡβ蓄積状態と関連するもの。」
の発明である点において一致し、次の相違点３及び４において相違する。
（相違点３）
　血液試料中のＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）と組み合わせる血液試料中のその他のＡβ様ペプチドが、本件特許発明２においては、「ＡＰＰ６６９−７１１（配列番号７）」、「ＡＰＰ６７２−７０９（Ａβ１−３８）（配列番号１）」、「ＡＰＰ６７４−７１１（Ａβ３−４０）（配列番号２）」、「ＡＰＰ６７２−７１０（Ａβ１−３９）（配列番号３）」又は「ＯｘＡＰＰ６７２−７１１（ＯｘＡβ１−４０）（配列番号５）」であるのに対し、甲１発明においては、「Ａβ１−４０」である点。
（相違点４）
　脳内のＡβ蓄積状態と関連するものが、本件特許発明２においては、「脳内のＡβ蓄積状態を判断するマーカー」であるのに対し、甲１発明においては、「ＳＵＶＲと有意な逆相関を示すこと」は確認しているものの、「ＳＵＶＲ」を判断するマーカーとすることは特定されていない点。
（ウ）上記相違点３について検討する。
　（甲１キ）には、「Ａβｎ−４０のレベルは認知症リスクの有意な変化との関連が認められた」との記載はあるものの、甲１全体の記載を見ても、Ａβｎ−４０とＳＵＶＲとの関連性に言及する記載は見当たらない。
　また、甲２及び甲３にも、血液試料中のＡβ１−４２とＡβ１−４０以外のＡβ様ペプチドとの組合せと、脳内のＡβ蓄積状態の関連性を開示又は示唆する記載は見当たらない。
　そうすると、ＳＵＶＲとの逆相関が確認されている甲１発明の「Ａβ１−４２／１−４０比」に代えて「Ａβ１−４２」と「Ａβ１−４０以外のＡβ様ペプチド」との比を採用する動機付けがあるとはいえない。
（エ）したがって、上記相違点４について検討するまでもなく、本件特許発明２は、甲１発明及び甲２及び甲３の記載事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。
ウ　本件特許発明３について
（ア）本件特許発明３と甲１発明とを対比する。
ａ　甲１発明の「サブセットのうちの２５５名」は、本件特許発明３の「被験対象」に相当する。
ｂ　甲１発明の「Ａβ１−４２」は、本件特許発明１の「ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）」に相当する。
ｃ　甲１発明の「測定し」た「血漿Ａβレベル」に、「血漿Ａβ１−４２レベル」が含まれることは明らかである。
ｄ　上記ａないしｃを踏まえると、
甲１発明の「市販のＩＮＮＯ−ＢＩＡ血漿Ａβアッセイキット（Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ　Ｉｎｃ） を用いて血漿Ａβレベルを測定し、サブセットのうちの２５５名から完全な一連のデータを取得」することと、
本件特許発明３の「被験対象に由来する血液試料をＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）を含むマーカーの検出に供して、前記血液試料中のＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）の測定レベルを得る測定工程を行」うこととは、
「被験対象に由来する血液試料をＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）を含むマーカーの検出に供して、前記血液試料中のＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）の測定レベルを得る測定工程を行」うことで共通する。
ｅ　甲１発明の「ＰＥＴ画像のＳｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ　Ｕｐｔａｋｅ　Ｖａｌｕｅ（ＳＵＶ）のデータを積算し、小脳皮質のＳＵＶに対して標準化した小脳領域に対する比率を表すＳＵＶ比（ＳＵＶＲ）」は、本件特許発明３の「被験対象の脳内Ａβの蓄積量」に相当する。
ｆ　上記ｅを踏まえると、甲１発明の「ＰＥＴ画像のＳｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ　Ｕｐｔａｋｅ　Ｖａｌｕｅ（ＳＵＶ）のデータを積算し、小脳皮質のＳＵＶに対して標準化した小脳領域に対する比率を表すＳＵＶ比（ＳＵＶＲ）を取得し」、「血漿ＡβとＰｉＢ−ＰＥＴイメージング（ＳＵＶＲ）との相関について」、「Ａβ１−４２」「がＳＵＶＲと有意な逆相関を示すこと」「を確認したこと」と、本件特許発明３の「被験対象の前記ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）の測定レベルが、脳内のＡβの蓄積が陰性である認知機能正常者ＮＣ−のＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）のレベルを基準レベルとして、前記基準レベルよりも低い場合に、被験対象の脳内Ａβの蓄積量は、前記認知機能正常者ＮＣ−の脳内Ａβの蓄積量より多いことを示す、脳内のＡβ蓄積状態を判断するための分析方法」とは、「被験対象の前記ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）の測定レベルと被験対象の脳内Ａβの蓄積量とを関連付けること」で共通する。
（イ）上記（ア）の対比から、本件特許発明３と甲１発明とは、
「被験対象に由来する血液試料をＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）を含むマーカーの検出に供して、前記血液試料中のＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）の測定レベルを得る測定工程を行い、
　被験対象の前記ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）の測定レベルと被験対象の脳内Ａβの蓄積量とを関連付けること。」
の発明である点において一致し、次の相違点５において相違する。
（相違点５）
　被験対象の前記ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）の測定レベルと被験対象の脳内Ａβの蓄積量とを関連付けることが、本件特許発明３においては、「被験対象の前記ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）の測定レベルが、脳内のＡβの蓄積が陰性である認知機能正常者ＮＣ−のＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）のレベルを基準レベルとして、前記基準レベルよりも低い場合に、被験対象の脳内Ａβの蓄積量は、前記認知機能正常者ＮＣ−の脳内Ａβの蓄積量より多いことを示す、脳内のＡβ蓄積状態を判断するための分析方法」であるのに対し、甲１発明においては、「ＰＥＴ画像のＳｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ　Ｕｐｔａｋｅ　Ｖａｌｕｅ（ＳＵＶ）のデータを積算し、小脳皮質のＳＵＶに対して標準化した小脳領域に対する比率を表すＳＵＶ比（ＳＵＶＲ）を取得し」、「血漿ＡβとＰｉＢ−ＰＥＴイメージング（ＳＵＶＲ）との相関について」、「Ａβ１−４２がＳＵＶＲと有意な逆相関を示すこと」「を確認したこと」であり、「脳内のＡβの蓄積が陰性である認知機能正常者ＮＣ−のＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）のレベルを基準レベルとして」「脳内のＡβ蓄積状態を判断する」ことは特定されていない点。
（ウ）上記相違点５について検討する。
　甲１発明は、血漿ＡβとＰｉＢ−ＰＥＴイメージング（ＳＵＶＲ）との相関について、血漿Ａβ１−４２は、ＨＣに比べてＭＣＩ及びＡＤ群において、顕著に減少したレベルであること、及び、Ａβ１−４２がＳＵＶＲと有意な逆相関を示すことを確認しているが、脳アミロイドの沈着がない健常者コントロール（ＨＣ）と、脳アミロイドの沈着があるＨＣとの間で、Ａβ１−４２に有意差があることは確認していない。
　また、甲１には、ＨＣについて、脳アミロイドの沈着の有無に関する差異があることは記載されていない。
　その点、甲２技術事項及び甲３技術事項から、アルツハイマー病（ＡＤ）の脳病理過程には、軽度認知障害（ＭＣＩ） 以前の無症候性の発症前段階があり、当該発症前段階は、第一期の脳アミロイドの沈着から始まること、それ以前の脳アミロイドの沈着がない状態とは区別されることが理解できる。
　そして、甲３技術事項の「長い「発症前」段階は治療介入によって重要な機会をもたらす可能性があること」から、ＡＤの発症前段階であることを認識することには意義があるといえる。
　しかしながら、甲２及び甲３には、血漿Ａβをマーカーとして脳アミロイドの沈着を判定することにより、ＡＤの発症前段階であるか否かを判断できることは記載も示唆もない。
　さらに、血漿Ａβ測定値とＰｉＢ−ＰＥＴイメージングとの相関を示す甲１の図２Ｂ及びＢ’を参照すると、Ａβ１−４２について、ＨＣを表す白抜きの四角のプロットは、ＳＵＶＲが１に近い範囲において高い値を示すものが散見されるものの、標準以下の値を示すものも多数あること、ＭＣＩ及びＡＤも含めてＳＵＶＲの全範囲にわたってＡβ１−４２の値が類似していることから、甲２及び甲３に接した当業者といえども、甲１の記載から、血漿Ａβ１−４２レベルにより脳アミロイドの沈着のないＨＣと他者とを区別できること、すなわち、脳アミロイドの沈着のないＨＣの血漿Ａβ１−４２レベルを基準として脳アミロイドの沈着状態を判断することを想起し得たとはいえない。
（エ）したがって、本件特許発明３は、甲１発明及び甲２及び甲３の記載事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。
エ　本件特許発明４について
（ア）本件特許発明４と甲１発明とを対比する。
ａ　甲１発明の「サブセットのうちの２５５名」は、本件特許発明４の「被験対象」に相当する。
ｂ　甲１発明の「Ａβ１−４２」は、本件特許発明４の「ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）」に相当する。
ｃ　甲１発明の「Ａβ１−４０」は、本件特許発明４の「ＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）（配列番号４）」に相当する。
ｄ　甲１発明の「Ａβ１−４０」と、本件特許発明４の「ＡＰＰ６６９−７１１（配列番号７）、ＡＰＰ６７２−７０９（Ａβ１−３８）（配列番号１）、ＡＰＰ６７４−７１１（Ａβ３−４０）（配列番号２）、ＡＰＰ６７２−７１０（Ａβ１−３９）（配列番号３）、」「及びＯｘＡＰＰ６７２−７１１（ＯｘＡβ１−４０）（配列番号５）」とは、「Ａβ様ペプチド」で共通する。
ｅ　甲１発明の「測定し」た「血漿Ａβレベル」に、「血漿Ａβ１−４２レベル」及び「血漿Ａβ１−４０レベル」が含まれることは明らかである。
ｆ　甲１発明の「完全な一連のデータ」に、「Ａβ１−４２／１−４０比」が含まれることは明らかである。
ｇ　甲１発明の「Ａβ１−４２／１−４０比」と、本件特許発明４の「ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６６９−７１１レベルの比：ＡＰＰ６６９−７１１／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）；
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６７２−７０９（Ａβ１−３８）レベルの比：ＡＰＰ６７２−７０９（Ａβ１−３８）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）；
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６７４−７１１（Ａβ３−４０）レベルの比：ＡＰＰ６７４−７１１（Ａβ３−４０）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）；
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６７２−７１０（Ａβ１−３９）レベルの比：ＡＰＰ６７２−７１０（Ａβ１−３９）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）；及び
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＯｘＡＰＰ６７２−７１１（ＯｘＡβ１−４０）レベルの比：ＯｘＡＰＰ６７２−７１１（ＯｘＡβ１−４０）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）」とは、「ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルとその他のＡβ様ペプチドレベルの比」で共通する。
ｈ　上記ａないしｇを踏まえると、
甲１発明の「市販のＩＮＮＯ−ＢＩＡ血漿Ａβアッセイキット（Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ　Ｉｎｃ） を用いて血漿Ａβレベルを測定し、サブセットのうちの２５５名から完全な一連のデータを取得」することと、
本件特許発明４の「被験対象に対して行われた医学的介入の前後において、被験対象に由来する血液試料を、
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）と、ＡＰＰ６６９−７１１（配列番号７）、ＡＰＰ６７２−７０９（Ａβ１−３８）（配列番号１）、ＡＰＰ６７４−７１１（Ａβ３−４０）（配列番号２）、ＡＰＰ６７２−７１０（Ａβ１−３９）（配列番号３）、ＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）（配列番号４）、及びＯｘＡＰＰ６７２−７１１（ＯｘＡβ１−４０）（配列番号５）からなる群から選ばれる少なくとも１つとを含むマーカーの検出に供して、前記血液試料中のＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）と、ＡＰＰ６６９−７１１、ＡＰＰ６７２−７０９（Ａβ１−３８）、ＡＰＰ６７４−７１１（Ａβ３−４０）、ＡＰＰ６７２−７１０（Ａβ１−３９）、ＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）、及びＯｘＡＰＰ６７２−７１１（ＯｘＡβ１−４０）からなる群から選ばれる前記少なくとも１つとの各測定レベルを得る測定工程と、
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６６９−７１１レベルの比：ＡＰＰ６６９−７１１／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）；
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６７２−７０９（Ａβ１−３８）レベルの比：ＡＰＰ６７２−７０９（Ａβ１−３８）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）；
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６７４−７１１（Ａβ３−４０）レベルの比：ＡＰＰ６７４−７１１（Ａβ３−４０）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）；
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６７２−７１０（Ａβ１−３９）レベルの比：ＡＰＰ６７２−７１０（Ａβ１−３９）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）；及び
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＯｘＡＰＰ６７２−７１１（ＯｘＡβ１−４０）レベルの比：ＯｘＡＰＰ６７２−７１１（ＯｘＡβ１−４０）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）
からなる群から選ばれる少なくとも１つの比を求める算出工程とを行」うこととは、
「被験対象に由来する血液試料を、
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）と、その他のＡβ様ペプチドとを含むマーカーの検出に供して、前記血液試料中のＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）と、その他のＡβ様ペプチドとの各測定レベルを得る測定工程と、
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルとその他のＡβ様ペプチドレベルの比を求める算出工程とを行」うことで共通する。
ｉ　甲１発明の「ＰＥＴ画像のＳｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ　Ｕｐｔａｋｅ　Ｖａｌｕｅ（ＳＵＶ）のデータを積算し、小脳皮質のＳＵＶに対して標準化した小脳領域に対する比率を表すＳＵＶ比（ＳＵＶＲ）」は、本件特許発明４の「脳内のＡβ蓄積状態」に相当する。
ｊ　上記ｉを踏まえると、甲１発明の「ＰＥＴ画像のＳｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ　Ｕｐｔａｋｅ　Ｖａｌｕｅ（ＳＵＶ）のデータを積算し、小脳皮質のＳＵＶに対して標準化した小脳領域に対する比率を表すＳＵＶ比（ＳＵＶＲ）を取得し」、「血漿ＡβとＰｉＢ−ＰＥＴイメージング（ＳＵＶＲ）との相関について」、「Ａβ１−４２／１−４０比がＳＵＶＲと有意な逆相関を示すこと」「を確認したこと」と、本件特許発明４の「医学的介入の前における被験対象の前記各比と、医学的介入の後における被験対象の前記各比との比較を行う、脳内のＡβ蓄積状態に関して前記医学的介入の有効性を判断するための方法」とは、「被験対象の前記比と被験対象の脳内のＡβ蓄積状態とを関連付けること」で共通する。
（イ）上記（ア）の対比から、本件特許発明４と甲１発明とは、
「被験対象に由来する血液試料を、
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）と、その他のＡβ様ペプチドとを含むマーカーの検出に供して、前記血液試料中のＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）と、その他のＡβ様ペプチドとの各測定レベルを得る測定工程と、
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルとその他のＡβ様ペプチドレベルの比を求める算出工程とを行い、
　被験対象の前記比と被験対象の脳内のＡβ蓄積状態とを関連付けること。」
の発明である点において一致し、次の相違点６ないし８において相違する。
（相違点６）
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルとその他のＡβ様ペプチドレベルの比について、本件特許発明４においては、「その他のＡβ様ペプチド」が「ＡＰＰ６６９−７１１」、「ＡＰＰ６７２−７０９（Ａβ１−３８）」、「ＡＰＰ６７４−７１１（Ａβ３−４０）」、「ＡＰＰ６７２−７１０（Ａβ１−３９）」又は「ＯｘＡＰＰ６７２−７１１（ＯｘＡβ１−４０）」であり、「比」が「ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するその他のＡβ様ペプチドレベルの比：その他のＡβ様ペプチド／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）」であるのに対し、甲１発明においては、「その他のＡβ様ペプチド」が「Ａβ１−４０」であり、「比」が「Ａβ１−４２／１−４０比」である点。
（相違点７）
　測定工程及び算出工程を行う時期について、本件特許発明４においては、「被験対象に対して行われた医学的介入の前後」に特定されているのに対し、甲１発明においては、医学的介入との関係は特定されていない点。
（相違点８）
　被験対象の前記比と被験対象の脳内のＡβ蓄積状態とを関連付けることが、本件特許発明４においては、「医学的介入の前における被験対象の前記各比と、医学的介入の後における被験対象の前記各比との比較を行う、脳内のＡβ蓄積状態に関して前記医学的介入の有効性を判断するための方法」であるのに対し、甲１発明においては、「ＳＵＶＲと有意な逆相関を示すこと」は確認しているものの、「医学的介入の前における被験対象の前記各比と、医学的介入の後における被験対象の前記各比との比較を行う」ことで「脳内のＡβ蓄積状態に関して前記医学的介入の有効性を判断する」ことは特定されていない点。
（ウ）上記相違点６について検討する。
　（甲１キ）には、「Ａβｎ−４０のレベルは認知症リスクの有意な変化との関連が認められた」との記載はあるものの、甲１全体の記載を見ても、Ａβｎ−４０とＳＵＶＲとの関連性に言及する記載は見当たらない。
　また、甲２及び甲３にも、血液試料中のＡβ１−４２とＡβ１−４０以外のＡβ様ペプチドとの組合せと、脳内のＡβ蓄積状態の関連性を開示又は示唆する記載は見当たらない。
　そうすると、ＳＵＶＲとの逆相関が確認されている甲１発明の「Ａβ１−４２／１−４０比」に代えて「Ａβ１−４２」と「Ａβ１−４０以外のＡβ様ペプチド」との比を採用する動機付けがあるとはいえない。
（エ）したがって、上記相違点７及び８について検討するまでもなく、本件特許発明４は、甲１発明及び甲２及び甲３の記載事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものとはいえない。
オ　小括
　よって、取消理由通知に記載した取消理由１によって、本件請求項１ないし４に係る特許を取り消すことはできない。
（２）特許法第３６条第６項第１号について
ア　取消理由通知において当審が認定した、本件の発明が解決しようとする課題及びその解決手段は、以下のとおりである。
（本件の発明の課題）
　血液試料中のアミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）由来のＡβ及びＡβ様ペプチドを指標とした脳内のＡβ蓄積状態を評価するバイオマーカー及びその分析方法を提供すること。
（課題解決手段）
　脳内のＡβ蓄積状態を評価するバイオマーカーとして血液試料中のアミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）由来の特定のＡβ及びＡβ様ペプチドを用いるとともに、それらの測定について、６Ｅ１０のＦ（ａｂ’）を結合した磁気ビーズと、４Ｇ８のＦ（Ｆａｂ’）を結合した磁気ビーズを血漿サンプルに混合させ、それぞれの抗体固定化ビーズに血漿サンプル中のＡβ及びＡβ様ペプチドを捕捉し、その後抗体固定化ビーズから捕捉されたＡβ及びＡβ様ペプチドを溶出させ、Linear TOF MS用の試料とし、当該試料中Ａβ及びＡβ様ペプチドを測定し、さらに、血漿中Ａβ及びＡβ様ペプチドの測定値はLinear TOFで測定された4wellから得られる内部標準ペプチド（SIL-Aβ1-38）に対する各Ａβ及びＡβ様ペプチドのピーク強度比を平均化した値を用い、その際、MSピーク強度のシグナル変動を補正するために、１回の免疫沈降からは４つのマススペクトルが取得され、結果的に１つのペプチドに対して４つのピーク強度比が得られ、あるペプチドにおける４つのピーク強度比の中央値の0.7〜1.3倍の間から外れたピーク強度比は外れ値とみなして、平均化のデータ処理には用いないこととし、もし、平均化に用いるピーク強度比のデータ数が３つ未満であった場合、その時の免疫沈降において、そのピークの強度比は検出不可（N/D）であると定義して測定を実施すること。
　そして、当審では、課題解決手段に係る測定手順又はそれによる測定値が反映されていないため、請求項１ないし４に記載された発明は発明の詳細な説明に記載したものでない旨の取消理由を通知した。
イ　これに対し、特許権者は、意見書において以下のように主張する。
「本件発明１、３は、『アルツハイマー病に関して、発症前診断、発症予防介入（先制治療薬投与等）対象者のスクリーニング、及び治療薬・予防薬の薬効評価等に利用するためのマーカー及びその分析方法を提供する』（明細書段落［００１３］)という課題を解決するために、『アルツハイマー病の早期診断への応用を考えた場合、ＮＣ−グループと比較して、認知機能障害は現れていないけれども脳内のＡβ蓄積が陽性であると判断されたＮＣ＋グループから測定レベル変動が見られる血中マーカーが重要』（明細書段落［００５６］）との観点から、ＮＣ-群とＮＣ+群との間に統計的有意差を検証し、当該統計的有意差の検証された（明細書段落［００７３］）特定のマーカー値の比についての『脳内のＡβの蓄積が陰性である認知機能正常者ＮＣ-の前記各比』を基準レベルとして脳内のＡβの蓄積状態を判断するという手段を採用することにより、『脳内のＡβが過剰蓄積されていて認知機能障害も現れているアルツハイマー病進行段階のみならず、脳内のＡβが過剰に蓄積されているが認知機能障害は現れていないアルツハイマー病早期段階の検出にも適用可能である。』（明細書段落［００２３］）という効果を奏するという技術的思想である。
　また、本件発明４は、『アルツハイマー病に関して、治療薬・予防薬の薬効評価等に利用するためのマーカー及びその分析方法を提供する』（明細書段落［００１３］）という課題を解決するために、新規な『ＡＰＰ６６９−７１１』、『Ａβ１−３８』、『Ａβ３−４０』、『Ａβ１−３９』、『ＯｘＡβ1-４０』と、『Ａβ１−４２』との比をマーカーとして、『医学的介入の前における被験対象の前記各比と、医学的介入の後における被験対象の前記各比との比較を行うことにより、脳内のＡβ蓄積状態に関して前記医学的介入の有効性を判断する』という手段を採用することにより、『アルツハイマー病の治療薬、予防薬の薬効評価、あるいはその他の処置の有効性評価を行い得る』（明細書段落［００２５］）という効果を奏するという技術的思想である。
　本件明細書には、課題を解決する手段として、本件明細書段落［００５６］、［００５７］、［００５９］、［００６０］、［００７３］、［００７４］により検証されたマーカーを用いて、明細書段落［００４４］〜［００４７］に記載された方法及びマーカーが示されており、本件発明１、３、４は、明細書の記載により十分にサポートされている。また、本件発明１、３，４が明細書に記載されていない発明を含む事実もない。
　よって、本件発明１、３、４は、本件明細書に記載された発明であるため、特許法３６条６項１号の取消理由は存在しない。
［取消理由通知に対する反論］
　取消理由通知は、本件発明１，３，４では、『血液試料中のAPP由来Ａβペプチドの測定レベルを指標として脳内のＡβ蓄積状態を評価する』という課題を解決するための構成として、明細書に記載された『「特定の測定方法」によって得られた測定値を解析して、発明１、３、４に特定されている血液試料中のＡβ、Ａβ様ペプチドの測定値に基づくマーカーによって脳内のＡβ蓄積状態を示す』という構成を必須とするため、各発明１、３、４にかかる発明は、当該特定の測定方法で限定されるべきである、と判断する。
　しかし、『特定の測定方法』として認定する、本件明細書段落［００５６］、［００５７］、［００５９］、［００６０］、［００７３］、［００７４］に記載された手順は、
症例既知の血漿サンプル
被験対象の
　一方、本件明細書に記載された『特定の測定方法』を用いることにより、極めて高精度な測定を行った結果、APP由来の血漿ＡΒペプチド又はペプチド様の存在量と、従来マーカーとして認識されていなかったペプチド断片が、Ａβ１−４０、Ａβ１−４２の組み合わせに比べてより高いマーカー性能を有することを見出した点、又は、Ａβ１−４０、Ａβ１−４２の組み合わせを含むマーカーにより、ＮＣ-群、ＮＣ+群との間に統計的有意差が存在することを見出した点にブレークスルーがあることは事実である。
　しかし、ひとたび、特定のペプチドについて当該統計的有意差が確認できれば、本件明細書段落［００４７］の記載にもある通り、そのサンドイッチ法によるELISAに使用する特異的抗体の設計等により、質量分析以外の方法によっても測定を行うことができることは、当業者であれば当然に認識することである。
　また、本件発明１、３、４は、本件明細書に記載された『特定の測定方法』により得た数値そのものを基準レベルとして定義するのではなく、相対的な基準レベルの決め方を規定しているのであるから、本件明細書に記載された『特定の測定方法』と同一の方法でなくとも、被験対象の血漿中のペプチドを測定することができるのは当然である。
　以上から、取消理由通知の判断は、本件明細書に記載された、症例既知の血漿サンプルを使用したマーカーの探索および有効性の検証方法と、被験対象の脳内のＡβ蓄積状態を判断等するための分析方法及びマーカーとを混同して認定した結果に基づくものであり、本件発明１、３、４は、明細書に記載されていない発明を含むものでもないため、誤りである。」
「本件発明２は、『アルツハイマー病に関して、治療薬・予防薬の薬効評価等に利用するためのマーカーを提供する』（明細書段落［００１３］）という課題を解決するために、検証された新規な『ＡＰＰ６６９−７１１』、『Ａβ１−３８』、『Ａβ３−４０』、『Ａβ１−３９』、『ＯｘＡβ1-４０』と、『Ａβ１−４２』との組み合わせ（明細書段落［００７３］）を、脳内のＡβ蓄積状態を判断するマーカーとして提供することにより、『脳内のＡβが過剰蓄積されていて認知機能障害も現れているアルツハイマー病進行段階のみならず、脳内のＡβが過剰に蓄積されているが認知機能障害は現れていないアルツハイマー病早期段階の検出にも適用可能である。また、アルツハイマー病の治療薬、予防薬の薬効評価、あるいはその他の処置の有効性評価を行い得る』（明細書段落［００２５］)という効果を奏するという技術的思想である。
　すなわち、本件発明２の請求項に記載された事項により特定される発明は、バイオマーカーの発明であって、本件明細書段落［００７３］により有効性が検証されている。また、本件発明２が明細書に記載されていない発明を含む事実もない。
　よって、本件発明２は、本件明細書に記載された発明であるため、特許法３６条６項１号の取消理由は存在しない。
［取消理由通知に対する反論］
　取消理由通知は、『本件発明２の解決しようとする課題は、被験対象由来の血液試料中のアミロイド前駆タンパク質ＡＰＰ由来のＡβおよびＡβ様ペプチドを脳内のＡβ蓄積状態を評価するためのバイオマーカーとして提供することである。そして、本件明細書には、測定手順に基づく血液試料中のＡβおよびＡβ様ペプチドの測定値が、脳内のＡβ蓄積状態を示すことが記載されている。すると、血液試料中のアミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）由来のＡβ及びＡβ様ペプチドを脳内のＡβ蓄積状態を評価するためのバイオマーカーとするためには、上記本件明細書に記載の測定手順によって測定される血液試料中のアミロイド前駆タンパク質（ＡＰＰ）由来のＡβ及びＡβ様ペプチドの測定値が必要な構成要件であると認められる。
　しかしながら、本件発明２には、血液試料中のＡβ及びＡβ様タンパク質を脳内のＡβ蓄積量のバイオマーカーとすることのみが特定されており、本件明細書に記載の測定手順によって測定される血液試料中のＡβ及びＡβ様ペプチドの測定値が本件発明２のマーカーの構成要件として特定されていないことから、本件発明２は発明の課題を解決する手段が反映されていないため、本件明細書に記載されたものではない。』と認定する。
　しかし、『本件明細書に記載の測定手順』として認定する、本件明細書段落［００５６］、［００５７］、［００５９］、［００６０］、［００７３］、［００７４］に記載された手順は、
症例既知の血漿サンプルを
　一方、本件明細書に記載された『特定の測定方法』を用いることにより極めて高精度な測定を行った結果、従来認識されていなかった新規なペプチド断片の測定レベルと、Ａβ１−４０の測定レベルとの組み合わせにより、Ａβ１−４０及びＡβ１−４２の組み合わせに比べて高いマーカー性能を有することを見出した点にブレークスルーがあることは事実である。
　しかし、ひとたび、血漿中の特定のペプチド及びペプヂド様の測定レベルの組み合わせが、脳内のＡβ蓄積状態を評価するためのバイオマーカーとして有用であることが特定できれば、本件明細書段落「００４７」の記載にもある通り、そのサンドイッチ法によるELISAに使用する特異的抗体の設計等により、質量分析以外の方法によっても測定レベルを得ることができることは、当業者であれば当然に認識することである。
　以上から、取消理由通知の判断は、本件明細書に記載された、症例既知の血漿サンプルを使用したマーカーの探索および有効性の検証方法と、被験対象の脳内のＡβ蓄積状態を判断等するためのマーカーとしての測定レベルとを混同して認定した結果に基づくものであり、本件発明２は、明細書に記載されていない発明を含むものでもないため、誤りである。」
　特許権者の上記主張を要約すると、以下のとおりである。
　取消理由で課題解決手段として認定した測定手順及び測定値は、症例既知の血漿サンプルを使用したマーカーの探索及び有効性の検証方法に採用したものであり、被検対象の血液試料中のAPP由来Ａβペプチドの測定レベルを指標として脳内のＡβ蓄積状態を評価するための方法として記載されたものではない。
　本件発明は、本件特許の明細書に記載された「特定の測定方法」により得た数値そのものを基準レベルとして定義するのではなく、相対的な基準レベルの決め方を規定するものであるから、当該「特定の測定方法」と同一の方法でなくとも、被験対象の血漿中のペプチドを測定することができるのは当然である。
　そして、特定のペプチドについて統計的有意差が確認できれば、本件特許の明細書段落［００４７］の記載にもある通り、そのサンドイッチ法によるELISAに使用する特異的抗体の設計等により、質量分析以外の方法によっても測定を行うことができることは、当業者であれば当然に認識することである。
ウ　そこで検討するに、特許権者が主張の根拠とする本件特許の明細書段落［００４７］には、以下の記載がある。
「【００４７】
　マーカーの測定は、好ましくは、生体分子特異的親和性に基づく検査によって行われる。生体分子特異的親和性に基づく検査は、当業者によく知られた方法であり、特に限定されないが、イムノアッセイが好ましい。具体的には、ウェスタンブロット、ラジオイムノアッセイ、ＥＬＩＳＡ（Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay）（サンドイッチイムノ法、競合法、及び直接吸着法を含む）、免疫沈降法、沈降反応、免疫拡散法、免疫凝集測定、補体結合反応分析、免疫放射定量法、蛍光イムノアッセイ、プロテインＡイムノアッセイなどの、競合及び非競合アッセイ系を含むイムノアッセイが含まれる。イムノアッセイにおいては、生体由来試料中の上記マーカーに結合する抗体を検出する。」
　確かに本件特許の明細書段落［００４７］には、マーカーの測定をＥＬＩＳＡ等のイムノアッセイで行うことが記載されている。
　イムノアッセイでは、使用する捕捉抗体及び標識抗体の結合特異性が検出精度に大きく影響するものであるところ、本件特許の明細書には、配列の大部分が共通する複数種のAPP由来Ａβペプチドを区別して検出し得る抗体を特定する記載はない。そのため、上記段落［００４７］の記載をもって、直ちにＥＬＩＳＡ等により請求項１ないし４で特定されるマーカーを区別して検出することができると認識することはできない。
　しかしながら、甲１に市販のキット （ＩＮＮＯ−ＢＩＡ　ｐｌａｓｍａ　Ａβ　ａｓｓａｙ,　Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ,　Ｉｎｃ．）及びダブルサンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｍｅｈｔａ　ＥＬＩＳＡ）により複数種のAPP由来Ａβペプチドの測定を行ったことが記載されていることを参酌すると、ＥＬＩＳＡ等のイムノアッセイにより請求項１ないし４で特定されるマーカーを区別して検出することができないとまではいえない。
　そして、マーカーの測定方法は、測定値の精度、すなわち、本件特許発明１ないし４の奏する効果の程度に影響するものであるが、マーカーレベルの相対的な大小関係を判断するために、測定方法又は基準値を特定することが必須であるともいえない。
エ　してみると、取消理由通知に記載した取消理由２によって、本件請求項１ないし４に係る特許を取り消すことはできない。
（３）申立人の意見について
ア　進歩性について
（ア）申立人は、意見書において「甲第1号証には、『さらに、いくつかのＥＬＩＳＡ法を使った研究によれば、脳脊髄液におけるＡβ（Ａβ１−４２／１−４０）のレベルの比の関係について、データのオーバーラップはあるものの、健常高齢者をコントロールとして比較したものが報告されている』なる記載があり、一般的に健常高齢者についてはＡβの蓄積量についても正常の範囲であると考えるのが自然である。また、健常高齢者の解釈については下記（１−１−３）における検討も妥当するものであり、さらに、甲第２号証には、認知的に正常であり、バイオマーガーが異常を示している前臨床段階（Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｓｔａｇｅ）と認知的に正常であり、バイオマーカーも正常の範囲にある段階とを分けて認識しており、甲第１号証における『健常高齢者』は後者に相当すると考えることが自然である。そうであれば、甲第１号証には『健常者をコントロールとして比較する』ことが記載されており、甲第１号証における『健常者』は、甲第２号証記載の『脳内のＡβの蓄積が陰性である認知機能正常者』、すなわち、本件発明におけるＮＣ−に相当するものであるから、結局、甲第１号証には『ＮＣ−をコントロールとして比較する』ことが実質的に記載されていることとなる。」「特許権者は、甲１号証の該当箇所にはＡＤの患者と、認知機能正常者（正常な高齢者）とを区別することの示唆があるものの、認知機能正常者の内、さらに脳内のＡβの蓄積が陰性であるＮＣ−の基準を何ら示していない、と主張する。しかしながら、甲第１号証においては、認知機能正常者（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅｌｙ　ｎｏｒｍａｌ　ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）と、正常な高齢者（ｎｏｒｍａｌ　ａｇｉｎｇ）及び健常高齢者（ｎｏｒｍａｌ　ｅｌｄｅｒｌｙ　ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）とを使い分けていることが理解でき、上記のとおり甲第２号証では、前臨床段階としての『ＡＤバイオマーカーが正常であり、軽微な認知機能障害のエビデンスもない』段階としてのステージ０の重要性を認識しているのであるから、甲第１号証において、コントロール、すなわち基準として用いた『正常な高齢』及び『健常高齢者』が、認知機能正常者ではなく、ＮＣ-を意味することは英語表現から見ても明らかであるから、上記特許権者の主張は誤りである。」と主張する。
（イ）しかしながら、甲１には「認知機能正常者（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅｌｙ　ｎｏｒｍａｌ　ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）」、「正常な高齢者（ｎｏｒｍａｌ　ａｇｉｎｇ）」及び「健常高齢者（ｎｏｒｍａｌ　ｅｌｄｅｒｌｙ　ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ）」と健常者コントロールとの関係やそれぞれの脳内のＡβの蓄積の有無に関する記載はない。
　そして、甲２には、甲１について言及する記載はなく、甲１よりも後に公知となった甲２の記載を根拠に、甲１に記載された健常者コントロールが「ＮＣ−」であると認定することはできない。
　よって、申立人の上記主張は採用できない。
イ　サポート要件について
（ア）申立人は、意見書において「特許権者は、特定の方法として認定する手順は症例既知の血漿サンプルを使用したマーカーの探索手順及び有効性の検証手段及び結果であって、被験対象の血液試料中のＡＰＰ由来のＡβペプチドの測定レベルを指標として脳内のＡβ蓄積状態を評価するための方法として記載されていないため、当該特定方法で本件発明を限定する必要はないと主張する。仮に、特許権者の主張のとおりであれば、本発明の課題である、『血液中のＡＰＰ由来のＡβ及びＡβ様ペプチドを指標とした脳内Ａβ蓄積状態を評価するバイオマーカーおよびその分析方法を提供すること』において、被験対象の血液試料中のＡＰＰ由来のＡβペプチドの測定がどのようにして行われるのかが明細書には全く記載されていないことになる。しかも、本件特許明細書には、症例既知の血漿サンプルに用いた特定の方法以外の方法で被験対象の血液試料が同等に測定できる旨の実証的な記載はない。したがって、本件特許明細書には課題解決の手段が何ら記載されていないということになり、本件特許請求の範囲の記載がサポート要件を満たしていないのみならず、本件特許明細書の記載は特許法第３６条第４項第１号に規定する実施可能要件をも満たしていないことになる。」「さらに、特許権者は、本件特許発明は、特定の測定方法により得られた数値そのものを基準レベルとして定義するのではなく、相対的な基準レベルの決め方を規定しているのであるから、特定の測定方法と同一の方法でなくとも、測定することができる旨主張する。しかしながら、本件特許発明における相対的な基準レベルとは、数値レベルの比を指すものであるから、数値レベルそのものが高精度に測定されることが相対的な基準レベルとしての比の持つ技術的意義からも前提となることは自明である。したがって、本件特許発明が相対的な基準レベルを規定しているとしても、特定の測定方法以外の方法によって得られる数値そのものが特定の測定方法と同程度に高精度に測定されていることが確認できなければ、相対的な基準レベルについてもその信ぴょう性が確認できないこととなる。したがつて、本件特許発明が相対的な基準レベルを規定しているとしても、特定の測定方法以外の方法によって得られる数値そのものが高精度で測定されていることを確認できない以上、特定の測定方法以外の方法によって得られる相対的な基準レベルについても特定の方法によって得られる相対的な基準レベルと同等のものであるかどうかは確認できない。」と主張する。
（イ）しかしながら、発明の詳細な説明に記載されたマーカーの探索手順及び有効性の検証手段を用いて、血液試料中のＡＰＰ由来のＡβペプチドの測定を行うことが可能であることは自明であるから、発明の詳細な説明に課題解決の手段が何ら記載されていないとはいえない。
　また、申立人が主張するように、測定精度はレベル比を求める場合にも信ぴょう性に影響するものであるが、マーカーレベルの大小関係を判定する際の測定において、その精度が、マーカーの探索及び有効性の検証に用いた測定と同等の精度でなければならないとはいえない。
　よって、申立人の上記主張は採用できない。
第５　取消理由通知において採用しなかった特許異議申立理由について
１　申立人は、特許異議申立書において、本件特許発明１において血液試料中のＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）レベルの比：ＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）を選んだ場合の、脳内のＡβ蓄積状態を判断するための分析方法に係る本件特許発明１、及び、本件特許発明３において血液試料中のＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）のレベルにより、脳内のＡβ蓄積状態を判断するための分析方法に係る本件特許発明３は、甲１の記載、甲２の記載及び当該技術分野における技術常識に基づいて、当業者が容易に発明できたものであると主張する。
　しかしながら、上記第４の３（１）ア及びウで検討したとおり、甲１ないし３の記載から、脳アミロイドの沈着のないＨＣの血漿Ａβ１−４２／１−４０比を基準として脳アミロイドの沈着状態を判断することを想起し得たとはいえないから、本件特許発明１及び３は、甲１の記載、甲２の記載及び当該技術分野における技術常識に基づいて、当業者が容易に発明できたものでない。
２　申立人は、特許異議申立書において、訂正前の請求項４に係る発明において血液試料中のＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）レベルの比：ＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）を選んだ場合の、脳内のＡβ蓄積状態に関して医学的介入の有効性を判断するための方法に係る訂正前の請求項４に係る発明は、甲１の記載、甲３の記載及び当該技術分野における技術常識に基づいて、当業者が容易に発明できたものであると主張する。
　しかしながら、本件訂正後の本件特許発明４は、「ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）レベルの比：ＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）」を含まないから、上記第４の３（１）エで検討したとおり、甲１の記載、甲３の記載及び当該技術分野における技術常識に基づいて、当業者が容易に発明できたものでない。
３　申立人は、特許異議申立書において、訂正前の請求項２に係る発明において血液試料中のＡβ１−４０とＡβ１−４２との組み合わせを選んだ場合の、脳内のＡβ蓄積状態を判断するマーカーに係る訂正前の請求項２に係る発明は、甲１に記載された発明であると主張する。
　しかしながら、本件訂正後の本件特許発明２は、脳内のＡβ蓄積状態を判断するマーカーとして「ＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）（配列番号４）とＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）との組み合わせ」を含まないから、甲１に記載された発明でない。
４　申立人は、特許異議申立書において、「本件特許の発明の詳細な説明の記載からは、『血液中のＡβ１−４２の濃度やＡβ１−４２／Ａβ１−４０の濃度比をアルツハイマー病の診断用マーカーとして提供する』という課題に対して、当業者は『改良された免疫沈降法と質量分析装置との組み合わせにより発見され、初めて測定が可能となった血漿中のＡβ及びＡβ様ペプチドについて、改良された免疫沈降法と質量分析装置との組み合わせにより測定することによりアルツハイマー病の診断用マーカーとして提供すること』を認識するものであって、『改良された免疫沈降法と質量分析装置との組み合わせ』を測定手段として用いることによって初めて課題を解決したものであると認識するものである。
　本件特許の発明の詳細な説明の具体的な態様の記載からは、『改良された免疫沈降法と質量分析装置との組み合わせ』として認識できるのは、実施例に記載された『抗体固定化担体を用いた免疫沈降法と質量分析装置との組み合わせ（Ｉｍｍｕｎｏｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｉｏｎ−Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ；ＩＰ−ＭＳ）』だけであって、本件特許の発明の詳細な説明にはその余の測定手段を用いても課題解決ができることについての具体的な言及がない。したがって、本件特許発明が備える『測定工程』に係る測定手段について、何ら限定のない測定手段を含む範囲まで一般化した本件特許発明は、本件特許発明の課題を解決できることを当業者が認識できる範囲を超えていることは明らかである。
　よって、本件特許発明は、発明の詳細な説明において『発明の課題が解決できることを当業者が認識できるように記載された範囲』を超えるものである。」と主張する。
　しかしながら、測定手段に係る特定を要しないことは、第４の３（２）で検討したとおりでる。
５　したがって、申立人の上記主張はいずれも採用できない。
第６　むすび
　以上のとおりであるから、取消理由通知に記載した取消理由及び特許異議申立書に記載した特許異議申立理由によっては、本件請求項１ないし４に係る特許を取り消すことはできない。
　また、他に本件請求項１ないし４に係る特許を取り消すべき理由を発見しない。
　よって、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
令和２年１月６日（２０２０．１．６）
【訂正の要旨】
審決（決定）の【理由】欄参照。
（５７）【特許請求の範囲】
　【請求項１】
　被験対象に由来する血液試料を、
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）と、
　ＡＰＰ６６９−７１１（配列番号７）、ＡＰＰ６７２−７０９（Ａβ１−３８）（配列番号１）、ＡＰＰ６７４−７１１（Ａβ３−４０）（配列番号２）、ＡＰＰ６７２−７１０（Ａβ１−３９）（配列番号３）、ＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）（配列番号４）、及びＯｘＡＰＰ６７２−７１１（ＯｘＡβ１−４０）（配列番号５）からなる群から選ばれる少なくとも１つとを含むマーカーの検出に供して、
　前記血液試料中のＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）と、ＡＰＰ６６９−７１１、ＡＰＰ６７２−７０９（Ａβ１−３８）、ＡＰＰ６７４−７１１（Ａβ３−４０）、ＡＰＰ６７２−７１０（Ａβ１−３９）、ＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）、及びＯｘＡＰＰ６７２−７１１（ＯｘＡβ１−４０）からなる群から選ばれる前記少なくとも１つとの各測定レベルを得る測定工程と、
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６６９−７１１レベルの比：ＡＰＰ６６９−７１１／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）；
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６７２−７０９（Ａβ１−３８）レベルの比：ＡＰＰ６７２−７０９（Ａβ１−３８）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）；
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６７４−７１１（Ａβ３−４０）レベルの比：ＡＰＰ６７４−７１１（Ａβ３−４０）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）；
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６７２−７１０（Ａβ１−３９）レベルの比：ＡＰＰ６７２−７１０（Ａβ１−３９）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）；
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）レベルの比：ＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）；及び
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＯｘＡＰＰ６７２−７１１（ＯｘＡβ１−４０）レベルの比：ＯｘＡＰＰ６７２−７１１（ＯｘＡβ１−４０）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）
からなる群から選ばれる少なくとも１つの比を求める算出工程とを行い、
　被験対象の前記各比が、脳内のＡβの蓄積が陰性である認知機能正常者ＮＣ−の前記各比を基準レベルとして、前記各比の基準レベルよりも高い場合に、被験対象の脳内Ａβの蓄積量は、前記認知機能正常者ＮＣ−の脳内Ａβの蓄積量よりも多いことを示す、脳内のＡβ蓄積状態を判断するための分析方法。
　【請求項２】
　血液試料中のＡＰＰ６６９−７１１（配列番号７）とＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）との組み合わせ：ＡＰＰ６７２−７０９（Ａβ１−３８）（配列番号１）とＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）との組み合わせ：ＡＰＰ６７４−７１１（Ａβ３−４０）（配列番号２）とＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）との組み合わせ：ＡＰＰ６７２−７１０（Ａβ１−３９）（配列番号３）とＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）との組み合わせ：及び
　ＯｘＡＰＰ６７２−７１１（ＯｘＡβ１−４０）（配列番号５）とＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）との組み合わせからなる群から選ばれる脳内のＡβ蓄積状態を判断するマーカー。
　【請求項３】
　被験対象に由来する血液試料をＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）を含むマーカーの検出に供して、前記血液試料中のＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）の測定レベルを得る測定工程を行い、
　被験対象の前記ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）の測定レベルが、脳内のＡβの蓄積が陰性である認知機能正常者ＮＣ−のＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）のレベルを基準レベルとして、前記基準レベルよりも低い場合に、被験対象の脳内Ａβの蓄積量は、前記認知機能正常者ＮＣ−の脳内Ａβの蓄積量より多いことを示す、脳内のＡβ蓄積状態を判断するための分析方法。
　【請求項４】
　被験対象に対して行われた医学的介入の前後において、被験対象に由来する血液試料を、
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）（配列番号６）と、ＡＰＰ６６９−７１１（配列番号７）、ＡＰＰ６７２−７０９（Ａβ１−３８）（配列番号１）、ＡＰＰ６７４−７１１（Ａβ３−４０）（配列番号２）、ＡＰＰ６７２−７１０（Ａβ１−３９）（配列番号３）、ＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）（配列番号４）、及びＯｘＡＰＰ６７２−７１１（ＯｘＡβ１−４０）（配列番号５）からなる群から選ばれる少なくとも１つとを含むマーカーの検出に供して、前記血液試料中のＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）と、ＡＰＰ６６９−７１１、ＡＰＰ６７２−７０９（Ａβ１−３８）、ＡＰＰ６７４−７１１（Ａβ３−４０）、ＡＰＰ６７２−７１０（Ａβ１−３９）、ＡＰＰ６７２−７１１（Ａβ１−４０）、及びＯｘＡＰＰ６７２−７１１（ＯｘＡβ１−４０）からなる群から選ばれる前記少なくとも１つとの各測定レベルを得る測定工程と、
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６６９−７１１レベルの比：ＡＰＰ６６９−７１１／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）；
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６７２−７０９（Ａβ１−３８）レベルの比：ＡＰＰ６７２−７０９（Ａβ１−３８）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）；
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６７４−７１１（Ａβ３−４０）レベルの比：ＡＰＰ６７４−７１１（Ａβ３−４０）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）；
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＡＰＰ６７２−７１０（Ａβ１−３９）レベルの比：ＡＰＰ６７２−７１０（Ａβ１−３９）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）；及び
　ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）レベルに対するＯｘＡＰＰ６７２−７１１（ＯｘＡβ１−４０）レベルの比：ＯｘＡＰＰ６７２−７１１（ＯｘＡβ１−４０）／ＡＰＰ６７２−７１３（Ａβ１−４２）
　からなる群から選ばれる少なくとも１つの比を求める算出工程とを行い、
　医学的介入の前における被験対象の前記各比と、医学的介入の後における被験対象の前記各比との比較を行う、脳内のＡβ蓄積状態に関して前記医学的介入の有効性を判断するための方法。