(57)【要約】本発明は、α４インテグリン阻害剤として、有用な式（Ｉ）2003089410.tif 000092（式中、ｍおよびｎは同一または異なって、１または２を表し、Ｒ２は置換もしくは非置換の低級アルキル等を表し、Ｒ１は置換もしくは非置換の低級アルキル等を表し、、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたはオキソ等を表す）で表されるフェニルアラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供する。
2003089410.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2003089410.tif 000090
｛式中、ｍおよびｎは同一または異なって、１または２を表し、Ｒ２は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表し、
Ｒ１は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｙは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９ａ（式中、Ｒ９ａは前記Ｒ９と同義である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９ｂ（式中、Ｒ９ｂは前記Ｒ９の定義から水素原子を除いたものと同義である）または−ＳＯ２Ｒ１１［式中、Ｒ１１は前記Ｒ９ｂと同義であるか、または、−ＮＲ９ｃＲ１０ｃ（式中、Ｒ９ｃおよびＲ１０ｃはそれぞれ前記Ｒ９およびＲ１０と同義である）を表す］を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたはオキソを表すか、またＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち、同一炭素原子上に存在する２つが、該炭素原子と一緒になって、飽和単環式炭化水素環を形成するか、または、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの２つが一緒になって低級アルキレンを形成してもよく、Ｒ７およびＲ８は同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す｝で表されるフェニルアラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２がＲ２Ａ＜式中、Ｒ２Ａは前記Ｒ２と同義であるが、
（Ａ）窒素原子上の置換基として、
（ａ）−Ｃ（＝Ｙ１Ａ）ＮＲ１２ＡＲ１３Ａ（式中、Ｙ１Ａは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ１２ＡおよびＲ１３Ａは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルを表す）、
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２Ａａ（式中、Ｒ１２Ａａは前記Ｒ１２Ａと同義である）、
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２Ａｂ（式中、Ｒ１２Ａｂは前記Ｒ１２Ａと同義である）または
（ｄ）−ＳＯ２Ｒ１３Ａ［式中、Ｒ１３Ａは前記Ｒ１２Ａの定義に加え、−ＮＲ１２ＡｃＲ１３Ａｃ（式中、Ｒ１２ＡｃおよびＲ１３Ａｃはそれぞれ前記Ｒ１２ＡおよびＲ１３Ａと同義である）を表す］を有する、置換もしくは非置換の２−ピロリルまたは４位置換４−ピペリジニル、
（Ｂ）４位（Ｒ２に隣接するカルボニルとの結合位置を１位とする）に置換基として−ＮＲ１４［式中、Ｒ１４は−Ｃ（＝Ｙ１Ａ）ＮＲ１２ＡＲ１３Ａ（式中、Ｙ１Ａ、Ｒ１２ＡおよびＲ１３Ａはそれぞれ前記と同義である）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２Ａａ（式中、Ｒ１２Ａａは前記と同義である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２Ａｂ（式中、Ｒ１２Ａｂは前記と同義である）または−ＳＯ２Ｒ１３Ａ（式中、Ｒ１３Ａは前記と同義である）を表す］で置換された低級アルキル、低級アルケニルもしくは低級アルキニルを有する、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
（Ｃ）３位に置換基を有する、２，２−ジメチルシクロペンチル、１，２，２−トリメチルシクロペンチル、２，２，３−トリメチルシクロペンチルまたは１，２，２，３−テトラメチルシクロペンチル、
（Ｄ）置換基として、
（ａ）−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６は同一または異なってそれぞれ前記Ｒ１２Ａと同義である）、
（ｂ）環構造中の１位（Ｒ２に隣接するカルボニルとの結合位置を１位とする）が窒素原子であり２位部分（Ｒ２に隣接するカルボニルとの結合位置を１位とする）が−ＳＯ２−で構成される単環性５〜７員環の置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
（ｃ）環構造中の２位（Ｒ２に隣接するカルボニルとの結合位置を１位とする）が−ＳＯ２Ｒ１６（式中、Ｒ１６は前記と同義である）で置換された窒素原子で構成される単環性５〜７員環の置換もしくは非置換の脂環式複素環基、または
（ｄ）環構造中の１位（Ｒ２に隣接するカルボニルとの結合位置を１位とする）が−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ前記と同義である）で置換された炭素原子で構成される単環性５〜７員環の置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換のシクロアルキルを有する置換もしくは非置換の低級アルキル、または
（Ｅ）環構造中の２位および３位部分（Ｒ２に隣接するカルボニルとの結合位置を１位とする）が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−で構成される単環性５〜７員環の置換もしくは非置換の脂環式複素環基とはならない＞であり、Ｒ１がＲ１Ａ［式中、Ｒ１ＡはＲ１と同義であるが、Ｒ２Ａが酸素原子および硫黄原子から選ばれる１または２個の原子を有する置換もしくは非置換の脂環式複素環基であるとき、Ｒ１Ａは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９ｂ（式中、Ｒ９ｂは前記と同義である）とはならない］であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれＲ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａ（式中、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５ＡおよびＲ６ＡはそれぞれＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６と同義であるが、Ｒ２Ａが酸素原子および硫黄原子から選ばれる１または２個の原子を有する置換もしくは非置換の脂環式複素環基であるとき、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａのいずれも置換もしくは非置換の低級アルキルまたはオキソとはならない）である請求の範囲１記載のフェニルアラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２がＲ２Ｂ［式中、Ｒ２Ｂは前記Ｒ２と同義であるが、
（Ａ）置換２−ピロリルまたは１位と４位に置換基を有する４−ピペリジニル、
（Ｂ）４位の置換基として置換低級アルキル、置換低級アルケニルもしくは置換低級アルキニルを有する、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
（Ｃ）置換シクロペンチル、
（Ｄ）置換基として、
（ａ）−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ前記と同義である）、
（ｂ）環構造中の１位（Ｒ２に隣接するカルボニルとの結合位置を１位とする）が窒素原子であり２位部分が−ＳＯ２−で構成される単環性５〜７員環の置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
（ｃ）環構造中の２位（Ｒ２に隣接するカルボニルとの結合位置を１位とする）が−ＳＯ２Ｒ１６（式中、Ｒ１６は前記と同義である）で置換された窒素原子で構成される単環性５〜７員環の置換もしくは非置換の脂環式複素環基、または
（ｄ）環構造中の１位（Ｒ２に隣接するカルボニルとの結合位置を１位とする）が−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ前記と同義である）で置換された炭素原子で構成される単環性５〜７員環の置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換のシクロアルキルを有する置換もしくは非置換の低級アルキル、または
（Ｅ）環構造中の２位および３位部分（Ｒ２に隣接するカルボニルとの結合位置を１位とする）が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−で構成される単環性５〜７員環の置換もしくは非置換の脂環式複素環基とはならない］であり、Ｒ１がＲ１Ａ（式中、Ｒ１Ａは前記と同義である）であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれＲ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａ（式中、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａはそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲１記載のフェニルアラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記と同義である）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９ａ（式中、Ｒ９ａは前記と同義である）または−ＳＯ２Ｒ１１（式中、Ｒ１１は前記と同義である）である請求の範囲１記載のフェニルアラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または式（ＩＩ）
2003089410.tif 000091
（式中、Ｑは−ＣＨ２−または硫黄原子を表し、Ｒ１７は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）を表す請求の範囲１または４記載のフェニルアラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素原子である請求の範囲１、４および５のいずれかに記載のフェニルアラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
請求の範囲１〜６のいずれかに記載のフェニルアラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項８】
請求の範囲１〜６のいずれかに記載のフェニルアラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するα４インテグリン阻害剤。
【請求項９】
請求の範囲１〜６のいずれかに記載のフェニルアラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
【請求項１０】
α４インテグリン阻害剤の製造のための請求の範囲１〜６のいずれかに記載のフェニルアラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１１】
抗炎症剤の製造のための請求の範囲１〜６のいずれかに記載のフェニルアラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
請求の範囲１〜６のいずれかに記載のフェニルアラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むことを特徴とするα４インテグリン阻害剤を介した接着機構が関与する疾患の治療方法。
【請求項１３】
請求の範囲１〜６のいずれかに記載のフェニルアラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むことを特徴とする炎症の治療方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、α４インテグリン阻害剤として有用なフェニルアラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩に関する。
背景技術
細胞と細胞または細胞外マトリックスとの接着は、白血球の炎症部位への遊走、接着や、個体発生時の幹細胞の移動に重要な働きをしている。これらの過程ではさまざまな接着分子が介在していることが明らかになっているが、特に接着分子の１つであるインテグリンは細胞上に発現するリガンドと相互作用し、細胞と細胞または細胞外マトリックスとの接着の調節に重要な働きをしている［アドヒージョン・モレキュールズ・イン・ヘルス・アンド・ディジーズ（Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  Ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  Ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ）；ポール（Ｐａｕｌ，Ｌ．Ｃ．），イシュクーツ（Ｉｓｓｅｋｕｔｚ，Ｔ．Ｚ．）著；マーセル・デッカー：ニューヨーク（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），２９７−３００頁（１９９７年）］。
α４インテグリンには、β１インテグリンとヘテロダイマー（α４β１）を形成するＶＬＡ−４（ｖｅｒｙ  ｌａｔｅ  ａｎｔｉｇｅＮ−４）とβ７インテグリンとヘテロダイマー（α４β７）を形成するＬＰＡＭ−１（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  Ｐｅｙｅｒ’ｓ  ｐａｔｃｈ  ＨＥＶ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１）の二種類の分子の存在が知られている。ＶＬＡ−４は、リンパ球、単球、好酸球およびマスト細胞上に発現し、血管内皮上に発現するＶＣＡＭ−１（Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１）とフィブロネクチンがそのリガンドである。またＬＰＡＭ−１は、リンパ球、単球、好酸球、および好塩基球上に発現し、ＶＣＡＭ−１とフィブロネクチンならびに腸管粘膜、腸間膜リンパ節、パイエル板および脾臓中の高内皮細静脈（ＨＥＶ）に発現するＭａｄＣＡＭ−１（ｍｕｃｏｓａｌ  ａｄｄｒｅｓｓｉｎ  ｃｅｌｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ）がそのリガンドである。
炎症反応時にはＶＬＡ−４およびＬＰＡＭ−１と、ＶＣＡＭ−１またはＭａｄＣＡＭ−１との相互作用により、炎症細胞と血管内皮細胞が強固に接着することが知られている［アドヒージョン・モレキュールズ・イン・ヘルス・アンド・ディジーズ（Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  Ｉｎ  Ｈｅａｌｔｈ  Ａｎｄ  Ｄｉｓｅａｓｅ）；ポール（Ｐａｕｌ，Ｌ．Ｃ．），イシュクーツ（Ｉｓｓｅｋｕｔｚ，Ｔ．Ｚ．）著；マーセル・デッカー：ニューヨーク（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），２９７−３００頁（１９９７年）］。
種々の病理学的過程にα４インテグリンを介した接着が関与することが知られており、該病理学的過程としては例えば、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、脳髄炎等の炎症性脳障害［ネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ），３５６巻，６３頁（１９９２年）、ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディシン（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．），１７７巻，５７頁（１９９３年）］、喘息［ジャーナル・オブ・エクスペリメンタル・メディシン（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．），１８０巻，７９５頁（１９９４年）、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．），９３巻，７７６頁（１９９４年）、ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ），１５０巻，２４０７頁（１９９３年）］、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）［ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ），１５２巻，３２３８頁（１９９４年）］、慢性関節リウマチ［ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ），１４７巻，４２０７頁（１９９１年）、アナルス・オブ・リューマティック・ディジィーズ（Ａｎｎａｌｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓ．），５２巻，６７２頁（１９９３年）、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．），９３巻，４０５頁（１９９４年）、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．），８９巻，１４４５頁（１９９１年）］、糖尿病（急性若年性糖尿病を含む）［プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ユー・エス・エー（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｕ．Ｓ．Ａ），９０巻，１０４９４頁（１９９３年）、ダイアビーティーズ（Ｄｉａｂｅｔｅｓ），４３巻，５２９頁（１９９４年）、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．），９３巻，１７００頁（１９９４年）］、腫瘍転移［キャンサー・リサーチ（Ｃａｎ．Ｒｅｓ．），５４巻，２３３頁（１９９４年）、インターナショナル・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎ．），５８巻，２９８頁（１９９４年）、ザ・ジャーナル・オブ・パソロジー（Ｊ．Ｐａｔｈ．），１７０巻，４２９頁（１９９３年）、ディフェレンシエーション（Ｄｉｆｆ．），５２巻，２３９頁（１９９３年）、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ），６８巻，８６２頁（１９９３年）、ジャパニーズ・ジャーナル・オブ・キャンサー・リサーチ（Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．），８３巻，１３０４頁（１９９２年）］、アテローム性硬化症［サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ），２５１巻，７８８頁（１９９１年）、、アーテリオスクレロシス・トロンボシス（Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．），１３巻，１９７頁（１９９３年）］、組織移植［トランスプランテーション・プロシーディングス（Ｔｒａｎｓｐｌ．Ｐｒｏｃｅｅｄ．），２５巻，８１３頁（１９９３年）］、痴呆症［アメリカン・ジャーナル・オブ・パソロジー（Ａｍ．Ｊ．��ａｔｈ．），１４４巻，２７頁（１９９４年）］、アトピー性皮膚炎［ジャーナル・オブ・アレルギー・クリニカル・イムノロジー（Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．），１０２巻，４６１頁（１９９８年）］、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ、髄膜炎、脳炎、発作および他の脳障害、腎炎、網膜炎、乾癬、心筋虚血ならびに成人呼吸窮迫症候において起こるような急性白血球媒介肺障害等があげられる。
α４インテグリン阻害剤の抗炎症効果は、α４インテグリンとそのリガンドとの相互作用を阻害する抗α４抗体を用い、さまざまな炎症モデルで検討されている。例えば、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）［ネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ），３５６巻，６３頁（１９９２年）、ニューロロジー（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ），４７巻，１０５３頁（１９９６年）］、喘息［ジャーナル・オブ・アレルギー・クリニカル・イムノロジー（Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．），１００巻，２４２頁（１９９７年）、インターナショナル・アーカイブス・オブ・アレルギー・アンド・イムノロジー（Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．），１１２巻，２８７頁（１９９７年）］、慢性関節リウマチ［ジャーナル・オブ・リューマトロジー（Ｊ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．），２３巻，２０８６頁（１９９６年）、イムノロジー（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ），８８巻，５６９頁（１９９６年）］、糖尿病［ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．），９３巻，１７００頁（１９９４年）］、腎炎［ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．），１６２巻，５５１９頁（１９９９年）］、組織移植［ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．），９５巻，２６０１頁（１９９５年）］、炎症性腸疾患［ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．），９２巻，３７２頁（１９９３年）］、接触過敏症［ヨーロッパ・ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．），２３巻，６８２頁（１９９３年）］等においてα４インテグリン阻害剤が有効である。
フェニルアラニン骨格をその構造中に有する化合物が、ＷＯ９８／５３８１４，ＷＯ９８／５３８１７，ＷＯ９９／２０２７２，ＷＯ９９／２５６８５，ＷＯ９９／２６９２２，ＷＯ９９／２６９２３，ＷＯ９９／６４３９５，ＵＳ６２９１５１１，ＷＯ０１／１２１８３，ＷＯ０１／１４３２８，ＷＯ９８／５８９０２，ＷＯ９９／３６３９３，ＷＯ０２／１８３２０，ＷＯ９９／０６３９０，ＷＯ９９／０６４３１，ＷＯ９９／０６４３５，ＷＯ００／４３３５４，ＷＯ００／４３３６９，ＷＯ００／４３３７１，ＷＯ００／４３３７２，ＷＯ００／４３４１３，ＷＯ００／４３４１５，ＷＯ００／５１９７４，ＷＯ０２／０８２０２，ＷＯ９９／１０３１２，ＷＯ９９／１０３１３，ＷＯ００／４８９９４，ＷＯ０１／４２２１５，ＷＯ０１／４２２２５，ＷＯ９９／３７６１８，ＷＯ９９／６４３９０，ＷＯ００／１８７５９，ＷＯ００／７３２６０，ＷＯ０１／４７８６７，ＷＯ０２／０４４２６，ＷＯ９９／６７２３０，ＷＯ００／３５８５５，ＷＯ００／３７４４４，ＪＰ０１／１６３８０２，ＷＯ０１／２１５８４，ＷＯ０１／３２６１０，ＷＯ０２／１４２７２，ＷＯ０１／３６３７６，ＷＯ０２／１６３２９，ＤＥ１９９６２９３６，ＷＯ０１／６８５８６，ＷＯ０２／０２５５６，ＷＯ０１／４７８６８，ＷＯ０２／２０５２２，ＷＯ０２／２８８３０，ＷＯ０２／５７２４２，ＷＯ０２／４２２６４，ＷＯ０２／６８３９８，ＵＳ６４１０７８１にα４インテグリン阻害剤として記載されている。
しかしながら、これらの化合物において実際の治療に用いられているα４インテグリン阻害剤は存在せず、より活性の強い化合物、より経口吸収性がよい化合物等、治療および予防のための使用に好ましい性質を有するα４インテグリン阻害剤の開発が望まれている。
発明の開示
本発明の目的は、α４インテグリン阻害剤として有用であり、α４インテグリンを介した接着機構が関与する各種疾患（例えば、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、糖尿病、腫瘍転移、動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、腎炎、乾癬、心筋虚血、臓器移植時の細胞拒絶反応等）の治療および／または予防等に有用なフェニルアラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（１１）に関する。
（１）式（Ｉ）
2003089410.tif 000003
｛式中、ｍおよびｎは同一または異なって、１または２を表し、Ｒ２は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表し、
Ｒ１は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、−Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｙは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ９およびＲ１０は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９ａ（式中、Ｒ９ａは前記Ｒ９と同義である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９ｂ（式中、Ｒ９ｂは前記Ｒ９の定義から水素原子を除いたものと同義である）または−ＳＯ２Ｒ１１［式中、Ｒ１１は前記Ｒ９ｂと同義であるか、または、−ＮＲ９ｃＲ１０ｃ（式中、Ｒ９ｃおよびＲ１０ｃはそれぞれ前記Ｒ９およびＲ１０と同義である）を表す］を表し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたはオキソを表すか、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち、同一炭素原子上に存在する２つが、該炭素原子と一緒になって、飽和単環式炭化水素環を形成するか、または、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの２つが一緒になって低級アルキレンを形成してもよく、Ｒ７およびＲ８は同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ニトロ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す｝で表されるフェニルアラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（２）Ｒ２がＲ２Ａ＜式中、Ｒ２Ａは前記Ｒ２と同義であるが、
（Ａ）窒素原子上の置換基として、
（ａ）−Ｃ（＝Ｙ１Ａ）ＮＲ１２ＡＲ１３Ａ（式中、Ｙ１Ａは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ１２ＡおよびＲ１３Ａは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルを表す）、
（ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２Ａａ（式中、Ｒ１２Ａａは前記Ｒ１２Ａと同義である）、
（ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２Ａｂ（式中、Ｒ１２Ａｂは前記Ｒ１２Ａと同義である）または
（ｄ）−ＳＯ２Ｒ１３Ａ［式中、Ｒ１３Ａは前記Ｒ１２Ａの定義に加え、−ＮＲ１２ＡｃＲ１３Ａｃ（式中、Ｒ１２ＡｃおよびＲ１３Ａｃはそれぞれ前記Ｒ１２ＡおよびＲ１３Ａと同義である）を表す］を有する、置換もしくは非置換の２−ピロリルまたは４位置換４−ピペリジニル、
（Ｂ）４位（Ｒ２に隣接するカルボニルとの結合位置を１位とする）に置換基として−ＮＲ１４［式中、Ｒ１４は−Ｃ（＝Ｙ１Ａ）ＮＲ１２ＡＲ１３Ａ（式中、Ｙ１Ａ、  Ｒ１２ＡおよびＲ１３Ａはそれぞれ前記と同義である）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２Ａａ（式中、Ｒ１２Ａａは前記と同義である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２Ａｂ（式中、Ｒ１２Ａｂは前記と同義である）または−ＳＯ２Ｒ１３Ａ（式中、Ｒ１３Ａは前記と同義である）を表す］で置換された低級アルキル、低級アルケニルもしくは低級アルキニルを有する、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
（Ｃ）３位に置換基を有する、２，２−ジメチルシクロペンチル、１，２，２−トリメチルシクロペンチル、２，２，３−トリメチルシクロペンチルまたは１，２，２，３−テトラメチルシクロペンチル、
（Ｄ）置換基として、
（ａ）−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６は同一または異なってそれぞれ前記Ｒ１２Ａと同義である）、
（ｂ）環構造中の１位（Ｒ２に隣接するカルボニルとの結合位置を１位とする）が窒素原子であり２位部分（Ｒ２に隣接するカルボニルとの結合位置を１位とする）が−ＳＯ２−で構成される単環性５〜７員環の置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
（ｃ）環構造中の２位（Ｒ２に隣接するカルボニルとの結合位置を１位とする）が−ＳＯ２Ｒ１６（式中、Ｒ１６は前記と同義である）で置換された窒素原子で構成される単環性５〜７員環の置換もしくは非置換の脂環式複素環基、または
（ｄ）環構造中の１位（Ｒ２に隣接するカルボニルとの結合位置を１位とする）が−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ前記と同義である）で置換された炭素原子で構成される単環性５〜７員環の置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換のシクロアルキルを有する置換もしくは非置換の低級アルキル、または
（Ｅ）環構造中の２位および３位部分（Ｒ２に隣接するカルボニルとの結合位置を１位とする）が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−で構成される単環性５〜７員環の置換もしくは非置換の脂環式複素環基とはならない＞であり、Ｒ１がＲ１Ａ［式中、Ｒ１ＡはＲ１と同義であるが、Ｒ２Ａが酸素原子および硫黄原子から選ばれる１または２個の原子を有する置換もしくは非置換の脂環式複素環基であるとき、Ｒ１Ａは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９ｂ（式中、Ｒ９ｂは前記と同義である）とはならない］であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれＲ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａ（式中、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５ＡおよびＲ６ＡはそれぞれＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６と同義であるが、Ｒ２Ａが酸素原子および硫黄原子から選ばれる１または２個の原子を有する置換もしくは非置換の脂環式複素環基であるとき、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａのいずれも置換もしくは非置換の低級アルキルまたはオキソとはならない）である上記（１）記載のフェニルアラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（３）Ｒ２がＲ２Ｂ［式中、Ｒ２Ｂは前記Ｒ２と同義であるが、
（Ａ）置換２−ピロリルまたは１位と４位に置換基を有する４−ピペリジニル、
（Ｂ）４位の置換基として置換低級アルキル、置換低級アルケニルもしくは置換低級アルキニルを有する、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
（Ｃ）置換シクロペンチル、
（Ｄ）置換基として、
（ａ）−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ前記と同義である）、
（ｂ）環構造中の１位（Ｒ２に隣接するカルボニルとの結合位置を１位とする）が窒素原子であり２位部分が−ＳＯ２−で構成される単環性５〜７員環の置換もしくは非置換の脂環式複素環基、
（ｃ）環構造中の２位（Ｒ２に隣接するカルボニルとの結合位置を１位とする）が−ＳＯ２Ｒ１６（式中、Ｒ１６は前記と同義である）で置換された窒素原子で構成される単環性５〜７員環の置換もしくは非置換の脂環式複素環基、または
（ｄ）環構造中の１位（Ｒ２に隣接するカルボニルとの結合位置を１位とする）が−ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６はそれぞれ前記と同義である）で置換された炭素原子で構成される単環性５〜７員環の置換もしくは非置換の脂環式複素環基または置換もしくは非置換のシクロアルキルを有する置換もしくは非置換の低級アルキル、または
（Ｅ）環構造中の２位および３位部分（Ｒ２に隣接するカルボニルとの結合位置を１位とする）が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ−で構成される単環性５〜７員環の置換もしくは非置換の脂環式複素環基とはならない］であり、Ｒ１がＲ１Ａ（式中、Ｒ１Ａは前記と同義である）であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６がそれぞれＲ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａ（式中、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５ＡおよびＲ６Ａはそれぞれ前記と同義である）である上記（１）記載のフェニルアラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（４）Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記と同義である）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９ａ（式中、Ｒ９ａは前記と同義である）または−ＳＯ２Ｒ１１（式中、Ｒ１１は前記と同義である）である上記（１）記載のフェニルアラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（５）Ｒ２が置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または式（ＩＩ）
2003089410.tif 000004
（式中、Ｑは−ＣＨ２−または硫黄原子を表し、Ｒ１７は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）を表す上記（１）または（４）記載のフェニルアラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（６）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素原子である上記（１）、（４）および（５）のいずれかに記載のフェニルアラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（７）上記（１）〜（６）のいずれかに記載のフェニルアラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（８）上記（１）〜（６）のいずれかに記載のフェニルアラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するα４インテグリン阻害剤。
（９）上記（１）〜（６）のいずれかに記載のフェニルアラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗炎症剤。
（１０）α４インテグリン阻害剤の製造のための（１）〜（６）のいずれかに記載のフェニルアラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（１１）抗炎症剤の製造のための（１）〜（６）のいずれかに記載のフェニルアラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
（１２）（１）〜（６）のいずれかに記載のフェニルアラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むことを特徴とするα４インテグリン阻害剤を介した接着機構が関与する疾患の治療方法。
（１３）（１）〜（６）のいずれかに記載のフェニルアラニン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むことを特徴とする炎症の治療方法。
式（Ｉ）および（ＩＩ）の各基の定義において、
（ｉ）低級アルキルとしては、例えば直鎖状または分枝状の炭素数１〜１０のアルキル、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル等があげられる。低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルカノイルおよびモノもしくはジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、ジ低級アルキルアミノの２つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。また、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうちの２つが一緒になって形成される低級アルキレンとしては、前記の低級アルキルから水素原子を１つ除いたもの等があげられる。
（ｉｉ）低級アルケニルとしては、例えば直鎖状または分枝状の炭素数２〜８のアルケニル、具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、オクタジエニル等があげられる。
（ｉｉｉ）低級アルキニルとしては、例えば直鎖状または分枝状の炭素数２〜８のアルキニル、具体的にはエチニル、１−プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、プロパルギル等があげられる。
（ｉｖ）シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜１０の、飽和単環式炭化水素基または二環系もしくは三環系の飽和架橋環式炭化水素基、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ノルアダマンチル、アダマンチル等があげられる。Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のうち、同一炭素原子上に存在する２つが、該炭素原子と一緒になって、形成される飽和単環式炭化水素環としては、例えば炭素数３〜１０のものがあげられ、具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノネン、シクロデカン等があげられる。
（ｖ）シクロアルケニルとしては、例えば炭素数３〜８の不飽和単環式炭化水素基、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル等があげられる。
（ｖｉ）アリールとしては、例えば炭素数６〜３０の６〜１４員環の単環性芳香環基または二環〜五環系の縮合芳香環基、好ましくは炭素数６〜１４の６〜８員環の単環性芳香環基または３〜８員環が縮合した二環〜五環系の縮合芳香環基があげられ、縮合芳香環基は飽和炭素環を含んでいてもよく、具体的にはフェニル、ナフチル、ペンタレニル、インデニル、アントリル、フェナントリル、インダニル、インダセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプチル等があげられる。
（ｖｉｉ）芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、具体的にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾイミダゾリル、２−オキソベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチルリジニル、キノキサリニル、ピロリル、ピラゾリル、キナゾリニル、シンノリニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル等があげられる。
（ｖｉｉｉ）脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等があげられ、具体的にはピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジル、ホモピペリジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、インドリニル、イソインドリニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロアゾシニル、１，３−ジオキサニル等があげられる。
（ｉｘ）ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の各原子を表す。
（ｘ）置換低級アルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アルコキシ、置換低級アルキルチオおよび置換低級アルカノイルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、メルカプト、アジド、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、−Ｃ（＝Ｙ１）ＮＲ１２Ｒ１３（式中、Ｙ１は酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ１２およびＲ１３は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表すか、Ｒ１２およびＲ１３が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成してもよい）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２ａ（式中、Ｒ１２ａは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１２ｂ（式中、Ｒ１２ｂは前記Ｒ１２ａと同義である）、−ＳＯ２Ｒ１４［式中、Ｒ１４は前記Ｒ１２ａと同義であるか、または−ＮＲ１２ｃＲ１３ｃ（式中、Ｒ１２ｃおよびＲ１３ｃはそれぞれ前記Ｒ１２およびＲ１３と同義である）を表す］、−ＮＨＳＯ２Ｒ１２ｄ（式中、Ｒ１２ｄは前記Ｒ１２ａと同義である）、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＨＲ１２ｅ（式中、Ｒ１２ｅは前記Ｒ１２ａと同義である）または−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｐＯＲ１２ｆ（式中、ｐは、１〜８の整数を表し、Ｒ１２ｆは前記Ｒ１２ａと同義である）等があげられる。
ここで示した低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルカノイルおよびモノもしくはジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびアリールオキシのアリール部分、芳香族複素環基、脂環式複素環基ならびにハロゲンは、それぞれ前記低級アルキル（ｉ）、シクロアルキル（ｉｖ）、シクロアルケニル（ｖ）、アリール（ｖｉ）、芳香族複素環基（ｖｉｉ）、脂環式複素環基（ｖｉｉｉ）およびハロゲン（ｉｘ）と同義であり、ジ低級アルキルアミノの２つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
ここで示した置換低級アルコキシ、置換低級アルキルチオ、置換低級アルカノイル、置換シクロアルキルおよび置換シクロアルケニルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン等があげられ、置換アリール、置換アリールオキシ、置換芳香族複素環基および置換脂環式複素環基における置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、オキソ、メルカプト、アジド、アミノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ヒドロキシ、ハロゲン等があげられる］、置換もしくは非置換の低級アルコキシ［該置換低級アルコキシにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン等があげられる］、低級アルキルチオ、低級アルカノイル、モノもしくはジ低級アルキルアミノ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールオキシ、芳香族複素環基、脂環式複素環基等があげられる。
また、ここで示した低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルカノイルおよびモノもしくはジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびアリールオキシのアリール部分、芳香族複素環基、脂環式複素環基ならびにハロゲンは、それぞれ前記低級アルキル（ｉ）、シクロアルキル（ｉｖ）、シクロアルケニル（ｖ）、アリール（ｖｉ）、芳香族複素環基（ｖｉｉ）、脂環式複素環基（ｖｉｉｉ）およびハロゲン（ｉｘ）と同義であり、ジ低級アルキルアミノの２つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
また、ここで示したＲ１２およびＲ１３が隣接する窒素原子と一緒になって形成する複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）等があげられ、具体的にはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等があげられる。
（ｘｉ）置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換アリール、置換芳香族複素環基、置換脂環式複素環基、置換２−ピロリル、４位置換４−ピペリジニル、３位に置換基を有する、２，２−ジメチルシクロペンチル、１，２，２−トリメチルシクロペンチル、２，２，３−トリメチルシクロペンチルおよび１，２，２，３−テトラメチルシクロペンチル、１位と４位に置換基を有する４−ピペリジニルならびに置換シクロペンチルにおける置換基としては、前記置換低級アルキルにおける置換基（ｘ）の定義であげた基に加え、置換もしくは非置換の低級アルキル等があげられる。
ここで示した低級アルキルは、前記低級アルキル（ｉ）と同義であり、置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ヒドロキシ、ハロゲン（該ハロゲンは前記ハロゲン（ｉｘ）と同義である）等があげられる。
（ｘｉｉ）置換アミノにおける置換基としては、同一または異なって置換数１〜２の、低級アルキル、低級アルカノイル等があげられる。ここで示した低級アルキルおよび低級アルカノイルの低級アルキル部分は、前記低級アルキル（ｉ）と同義である。
以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩としては、毒性のない、水溶性のものが好ましく、例えば酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。
酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩等があげられる。
金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられる。
アンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等があげられ、有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン付加塩、ピペリジン付加塩等があげられ、アミノ酸付加塩としては、例えばグリシン付加塩、フェニルアラニン付加塩、リジン付加塩、アスパラギン酸付加塩、グルタミン酸付加塩等があげられる。
次に化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
なお、以下に示した製造法において、定義した基が反応条件下変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官能基の保護、脱保護等［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）参照］の手段に付すことにより容易に製造を実施することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
化合物（Ｉ）は、例えば以下に示す製造法によって得ることができる。
製造法１：
2003089410.tif 000005
＜式中、Ｘはハロゲン（該ハロゲンは前記ハロゲン（ａ）と同義である）または−ＯＳＯ２Ｗ｛Ｗは置換もしくは非置換の低級アルキル［該低級アルキルは前記低級アルキル（ｉ）と同義であり、該置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって置換数１〜３のハロゲン（該ハロゲンは前記ハロゲン（ａ）と同義である）等があげられる］または置換もしくは非置換のアリール［該アリールは前記アリール（ｖｉ）と同義であり、該置換アリールにおける置換基としては、同一または異なって置換数１〜３のハロゲン（該ハロゲンは前記ハロゲン（ａ）と同義である）、低級アルキル（該低級アルキルは前記低級アルキル（ｉ）と同義である）等があげられる］を表す｝を表し、Ｐ１は低級アルキル（該低級アルキルは前記低級アルキル（ｉ）と同義である）を表し、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である＞
［工程１］
本反応は公知の方法［例えばジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），１１８巻，７２１５頁（１９９６年）、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．），３８巻，６３６３頁（１９９７年）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），６６巻，２４９８頁（２００１年）］等に準じて行うことができる。
例えば化合物（ＩＩＩ）を、反応に不活性な溶媒中、触媒量〜１当量のパラジウム錯体、触媒量〜１当量のリン配位子および１当量〜１０当量の塩基存在下、１当量〜過剰量の化合物（ＩＶ）と反応させることにより、化合物（Ｖ）を得ることができる。
またＲ７またはＲ８がニトロ等の電子吸引基の場合は、化合物（ＩＩＩ）を、反応に無溶媒もしくは不活性な溶媒中、１当量〜過剰量の化合物（ＩＶ）と反応させることにより、化合物（Ｖ）を得ることもできる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもテトラヒドロフランまたはトルエンが好ましい。
パラジウム錯体としては、例えば酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等を用いることができ、中でも酢酸パラジウムまたはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムが好ましい。
リン配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−Ｏ−トリルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２−［ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィノ］ビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル等を用いることができ、中でも２−［ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィノ］ビフェニルが好ましい。
塩基としては、例えば炭酸セシウム、リン酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン等を用いることができ、中でも炭酸セシウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが好ましい。
反応は室温〜１２０℃の間の温度、好ましくは６０℃〜１００℃の間の温度で行われ、通常５分間〜４８時間で終了する。
化合物（ＩＩＩ）としてはＷＯ９８／５３８１７、ＷＯ９９／３６３９３、等に記載の方法に準じて合成したものを用いることができる。化合物（ＩＶ）としては市販品または新実験化学講座、１４巻、日本化学会（１９７８年）等に記載の方法に準じて合成したものを任意に用いることができる。
［工程２］
工程１で得られる化合物（Ｖ）を、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載のカルボン酸の保護基を脱保護する方法に準じて処理することにより、化合物（Ｉ）を得ることができる。
例えばＰ１がメチル、エチル等である場合は、反応に不活性な溶媒中、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウム等のアルカリの水溶液中で加水分解処理することにより、Ｐ１がｔｅｒｔ−ブチル等である場合は、不活性な溶媒中または無溶媒で、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸等で酸処理することにより化合物（Ｉ）を得ることが可能である。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、エタノール、Ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
前述の化合物（Ｖ）は、例えば以下に示す方法によっても得ることができる。
製造法２：
2003089410.tif 000006
［式中、Ｐ２は低級アルキルオキシカルボニル（該低級アルキルは前記低級アルキル（ｉ）と同義である）、ベンジル等のアミノ基の保護基を表し、Ｘ１は前記Ｘと同義であり、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＰ１はそれぞれ前記と同義である］
［工程３］
工程１と同様にして、化合物（ＶＩ）に化合物（ＩＶ）を反応させることにより、化合物（ＶＩＩ）を得ることができる。化合物（ＶＩ）としては例えばＷＯ９８／５３８１７、ＷＯ９９／３６３９３等に記載の方法に準じて合成したものを任意に用いることができる。
［工程４］
工程３で得られる化合物（ＶＩＩ）を、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載のアミノ基の保護基を脱保護する方法に付して、化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。
例えばＰ２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合は、不活性な溶媒中または無溶媒で、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸等で酸処理することにより、またＰ２がベンジル等である場合は、不活性な溶媒中、触媒量のパラジウム−活性炭等の存在下、水素化分解することにより脱保護が可能である。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、エタノール、Ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
［工程５］
工程４で得られる化合物（ＶＩＩＩ）を、反応に不活性な溶媒中、１当量〜１０当量の縮合剤の存在下、１当量〜５当量のカルボン酸（ＩＸ）と反応させることにより、化合物（Ｖ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジメチルホルムアミドもしくはテトラヒドロフランまたはそれらの混合溶媒が好ましい。
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたはその塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩、ジフェニルホスホリルアジド等が用いられ、中でもＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたはその塩酸塩が好ましい。
また、この反応は、必要に応じて１当量〜５当量の添加剤の共存下に行われる。
添加剤としては、例えばＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン等が用いられ、中でも１−ヒドロキシベンゾトリアゾールが好ましい。
反応は０℃〜１５０℃の間の温度、好ましくは室温〜８０℃の間の温度で行われ、通常５分間〜４８時間程度で終了する。
また上述の方法以外に、相当するカルボン酸（ＩＸ）の反応性等価体、例えばカルボン酸（ＩＸ）の酸クロライド、活性エステルまたは混合酸無水物等をカルボン酸（ＩＸ）のかわりに用い、反応に不活性な溶媒中または無溶媒で、塩基の存在下または非存在下、化合物（ＶＩＩＩ）と反応させることにより、化合物（Ｖ）を得ることもできる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン等が用いられ、中でもジクロロメタンまたはテトラヒドロフランが好ましい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、ジイソプロピルアミノメチルポリスチレン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等が用いられ、中でもトリエチルアミンまたはピリジンが好ましく、並列合成法（コンビナトリアル・ケミストリー等）で反応を行う場合には、ジイソプロピルアミノメチルポリスチレンが好ましい。
反応は０℃〜１００℃の間の温度、好ましくは室温〜８０℃の間の温度で行われ、通常５分間〜４８時間程度で終了する。
化合物（ＩＸ）としては、市販品または新実験化学講座、１４巻、日本化学会（１９７８年）等に記載の方法に準じで合成したものを任意に用いることができる。
前述の化合物（ＶＩＩ）のうちのいくつかの化合物は、以下に示す方法によっても得ることができる。
製造法３：
2003089410.tif 000007
［式中、Ｐ２ａは低級アルキルオキシカルボニル（該低級アルキルは前記低級アルキル（ｉ）と同義である）、ベンジル等のアミノ基の保護基を表し、ｍ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＰ１はそれぞれ前記と同義である］
［工程６］
化合物（Ｘ）を、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）等に記載のアミノ基の保護基を脱保護する方法に付して、化合物（ＸＩ）を得ることができる。
例えばＰ２ａがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである場合は、不活性な溶媒中または無溶媒で、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸等で酸処理することにより、またＰ２ａがベンジル等である場合は、不活性な溶媒中、触媒量のパラジウム−活性炭等の存在下、水素化分解することにより、または２−クロロエチルクロロホルメートと不活性な溶媒中または無溶媒で、反応後、メタノール中で還流させることにより［シンレット（Ｓｙｎｌｅｔｔ．），１９５頁（１９９３年）］脱保護が可能である。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、エタノール、Ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
化合物（Ｘ）は、上述の製法２の工程３に記載の方法またはそれに準じて合成することができる。
［工程７］
化合物（ＶＩＩ）のうち、Ｒ１がＲ１ａ［式中、Ｒ１ａは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９ａ（式中、Ｒ９ａは前記と同義である）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９ｂ（式中、Ｒ９ｂは前記と同義である）または−ＳＯ２Ｒ１１（式中、Ｒ１１は前記と同義である）を表す］である化合物（ＶＩＩａ）は、以下に示す方法によって得ることができる。
2003089410.tif 000008
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ前記と同義である）
化合物（ＶＩＩａ）は、工程６で得られる化合物（ＸＩ）を、反応に不活性な溶媒中または無溶媒で、１〜５当量のＲ９ａＣ（＝Ｏ）Ｘ２（式中、Ｒ９ａは前記と同義であり、Ｘ２は前記Ｘと同義である）、Ｒ９ｂＯＣ（＝Ｏ）Ｘ２ａ（式中、Ｒ９ｂは前記と同義であり、Ｘ２ａは前記Ｘと同義である）またはＲ１１ＳＯ２Ｘ２ｂ（式中、Ｒ１１は前記と同義であり、Ｘ２ｂは前記Ｘと同義である）と、１〜５当量の塩基存在下または非存在下、反応させることにより得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジクロロメタンまたはテトラヒドロフランが好ましい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、ジイソプロピルアミノメチルポリスチレン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等が用いられ、中でもトリエチルアミンまたはピリジンが好ましく、並列合成法（コンビナトリアル・ケミストリー等）で反応を行う場合には、ジイソプロピルアミノメチルポリスチレンが好ましい。
反応は０℃〜１００℃の間の温度で、好ましくは室温〜８０℃の間の温度で行われ、通常５分間〜４８時間で終了する。
［工程８］
化合物（ＶＩＩ）のうち、Ｒ１がＲ１ｂ［式中、Ｒ１ｂは−Ｃ（＝Ｙ）ＮＨＲ１０（式中、ＹおよびＲ１０はそれぞれ前記と同義である）を表す］である化合物（ＶＩＩｂ）は、以下に示す方法によって得ることができる。
2003089410.tif 000009
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ前記と同義である）
化合物（ＶＩＩｂ）は、工程６で得られる化合物（ＸＩ）を、反応に不活性な溶媒中、１〜５当量のＲ１０ＮＣ（＝Ｙ）（式中、Ｒ１０およびＹは、それぞれ前記と同義である）と、１〜５当量の塩基存在下または非存在下、反応させることにより得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えば水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルオキシド、Ｎ−メチルピペリドン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもテトラヒドロフランが好ましい。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、ジイソプロピルアミノメチルポリスチレン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等が用いられ、中でもトリエチルアミンまたはピリジンが好ましく、並列合成法（コンビナトリアル・ケミストリー等）で反応を行う場合には、ジイソプロピルアミノメチルポリスチレンが好ましい。
反応は０℃〜１５０℃の間の温度、好ましくは室温〜８０℃の間の温度で行われ、通常５分間〜４８時間で終了する。
［工程９］
化合物（ＶＩＩ）のうち、Ｒ１がＲ１ｃ［式中、Ｒ１ｃは前記Ｒ１の定義のうち、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す］である化合物（ＶＩＩｃ）は、以下に示す方法によって得ることができる。
2003089410.tif 000010
（式中、ｍ、ｎ、Ｒ１ｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｐ１およびＰ２は、それぞれ前記と同義である）
化合物（ＶＩＩｃ）は、工程６で得られる化合物（ＸＩ）を、反応に不活性な溶媒中、１〜１０当量のＲ１ｃＸ２ｃ（式中、Ｒ１ｃは前記と同義であり、Ｘ２ｃは前記Ｘと同義である）と、１〜１５当量の塩基存在下または非存在下、反応させることにより得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルオキシド、Ｎ−メチルピペリドン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもテトラヒドロフランが好ましい。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、ジイソプロピルアミノメチルポリスチレン、ポリビニルピリジン、モルホリノメチルポリスチレン等の固相に担持された塩基等が用いられ、中でも炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムが好ましく、並列合成法（コンビナトリアル・ケミストリー等）で反応を行う場合には、ジイソプロピルアミノメチルポリスチレンが好ましい。
反応は０℃〜１５０℃の間の温度、好ましくは室温〜８０℃の間の温度で行われ、通常５分間〜４８時間程度で終了する。
［工程１０］
化合物（ＶＩＩｃ）のうち、Ｒ１ｃが−ＣＨ２Ｒ１ｄ（式中、Ｒ１ｄは前記Ｒ１の定義における置換もしくは非置換の低級アルキルから末端の−ＣＨ２−を１つ除いた基を表す）である化合物（ＶＩＩｄ）は、以下に示す方法によっても得ることができる。
化合物（ＶＩＩｄ）は、工程６で得られる化合物（ＸＩ）を、反応に不活性な溶媒中、１〜１０当量の還元剤存在下、１〜３当量のＲ１ｄＣＨＯ（式中、Ｒ１ｄは前記と同義である）と反応させることにより得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもメタノールまたはテトラヒドロフランが好ましい。
還元剤としては、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等が用いられ、中でもトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
反応は０℃〜１００℃の間の温度、好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で行われ、通常５分間〜４８時間程で終了する。
前述の化合物（Ｖ）のうち、ｍおよびｎが１であり、Ｒ３がピペラジン環の６位（ピペラジン環が隣接するベンゼン環と結合する部位を１位とする）にあり、Ｒ４およびＲ５がピペラジン環の５位（ピペラジン環が隣接するベンゼン環と結合する部位を１位とする）にあり、Ｒ６がピペラジン環の３位（ピペラジン環が隣接するベンゼン環と結合する部位を１位とする）に存在するオキソである化合物（Ｖａ）は、以下に示す方法によっても得ることができる。
製造法４：
2003089410.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＰ１は、それぞれ前記と同義である）
本反応は、例えばテトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．），４１巻，６３０９頁（２０００年）等に記載の方法に準じて行うことができる。
［工程１１］
化合物（ＸＩＩ）を、反応に不活性な溶媒中、１〜１０当量の還元剤存在下、１〜３当量の（ＸＩＩＩ）と反応させることにより、化合物（ＸＩＶ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもメタノールまたはテトラヒドロフランが好ましい。
還元剤としては、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等が用いられ、中でもトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
また、この反応は、必要に応じてモレキュラーシーブスの共存下に行うこともできる。
反応は０℃〜１００℃の間の温度、好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で行われ、通常５分間〜４８時間で終了する。
化合物（ＸＩＩ）としては例えばＷＯ９９／１０３１２等に記載の方法に準じて合成したものを任意に用いることができる。化合物（ＸＩＩＩ）としては例えばテトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．），４１巻，６３０９頁（２０００年）等に記載の方法に準じて合成したものを任意に用いることができる。
［工程１２］
工程１１で得られる化合物（ＸＩＶ）を、反応に不活性な溶媒中、１〜１０当量の塩基で処理することにより、化合物（Ｖａ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばアセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルオキシド、Ｎ−メチルピペリドン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもテトラヒドロフランが好ましい。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム等が用いられ、中でも炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムが好ましい。
反応は０℃〜１５０℃の間の温度、好ましくは室温〜８０℃の間の温度で行われ、通常５分間〜４８時間で終了する。
また、前述の化合物（Ｖ）のうち、ｍおよびｎが１であり、Ｒ３がピペラジン環の５位または６位（ピペラジン環が隣接するベンゼン環と結合する部位を１位とする）にあり、Ｒ４およびＲ５がピペラジン環の３位（ピペラジン環が隣接するベンゼン環と結合する部位を１位とする）にあり、Ｒ６がピペラジン環の２位（ピペラジン環が隣接するベンゼン環と結合する部位を１位とする）に存在するオキソである化合物（Ｖｂ）は、以下に示す方法によっても得ることができる。
製造法５：
2003089410.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８およびＰ１は前記と同義である）
本反応は、例えばテトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．），４１巻，８７３５頁（１９９８年）等に記載の方法に準じて行うことができる。
［工程１３］
工程１１と同様にして、化合物（ＸＩＩ）に化合物（ＸＶ）を反応させることにより、化合物（ＸＶＩ）を得ることができる。
化合物（ＸＩＩ）としては例えばＷＯ９９／１０３１２等に記載の方法に準じて合成したものを任意に用いることができる。化合物（ＸＶ）としては例えばテトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．），４１巻，８７３５頁（２０００年）等に記載の方法に準じて合成したものを任意に用いることができる。
［工程１４］
工程１３で得られる化合物（ＸＶＩ）を、反応に不活性な溶媒中、１〜１０当量の塩基存在下で処理することにより、化合物（Ｖｂ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されるものではないが、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルオキシド、Ｎ−メチルピペリドン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもメタノールまたはテトラヒドロフランが好ましい。
塩基としては、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド等が用いられ、中でもカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムが好ましい。
反応は０℃〜１５０℃の間の温度、好ましくは室温〜８０℃の間の温度で行われ、通常５分間〜４８時間で終了する。
また、条件によっては、Ｐ１がはずれカルボン酸が生成することもある。
さらに、化合物（Ｉ）、原料化合物および中間体化合物における各官能基の変換および置換基に含まれる官能基の変換は、公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ第二版（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、ラロック（Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）］等によって行うことができる。
上記の方法等を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（Ｉ）を得ることができる。
上記製造法における生成物および中間体の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えばろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。さらに一般的な並列合成法（コンビナトリアル・ケミストリー等）で常用される精製法、例えばベンゾイルクロライドポリマーバウンド、ポリ（４−ビニルピリジン）、ポリアミン、ベンズアルデヒドポリマーバウンド、トリチルクロリドポリマーバウンド等のスカベンジャーレジン、例えばＡＧ１−Ｘ８０Ｈ−レジン（バイオラッド社製）等のイオン交換レジン等の樹脂を用いた精製法により行うこともできる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。
化合物（Ｉ）には、位置異性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体および該異性体のいかなる比率における混合物も本発明の化合物に包含される。
化合物（Ｉ）の塩を取得したい場合には、化合物（Ｉ）の塩が得られるときはそのまま精製すればよく、また化合物（Ｉ）が遊離の形で得られるときは化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。
また、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒（例えば、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）との付加物の形で存在することもあるが、それら付加物も本発明の化合物に包含される。
化合物（Ｉ）の具体例を第３表−１〜第３表−３に示す。なお、第３表−１〜第３表−３に記載される化合物のＲ１およびＲ２の一部の基は、それぞれ別途第１表および第２表に示す通りである。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されることはない。
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上記の表中、Ｍｅはメチルを表し、Ｅｔはエチルを表し、Ｐｈはフェニルを表し、Ａｃはアセチルを表す。
次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例１：ＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１結合阻害（細胞接着阻害）試験
ヒトｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ＶＣＡＭ−１（Ｒ  ＆  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍ社）を５０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ＰＢＳ，ｐＨ６．０）で０．２５μｇ／ｍＬの濃度に調整し、９６穴タイタープレートに１穴あたり５０μＬずつ分注して、４℃で終夜放置した（ＶＣＡＭ−１の固相化）。この分注した各穴の溶液から上清を除き、１穴あたり１００μＬのＰＢＳで一度洗浄した後、ＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｓｉｇｍａ社）で希釈した被検薬剤溶液を１穴あたり９０μＬ添加した。ＶＬＡ−４を発現していることが知られているヒトＴ細胞株Ｊｕｒｋａｔ（ＡＴＣＣ、ＴＩＢ−１５２）を、ＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｓｉｇｍａ社）で２ｘ１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度に調整し、１穴あたり１０μＬずつ分注した。３７℃で１時間、これら細胞を接着させた（ＶＬＡ−４／ＶＣＡＭ−１結合により接着させた）後、ＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ社、フェノールレッド不含）でプレートを洗浄し、非接着細胞を除去した。ここへ１穴あたり１００μＬのＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ社、フェノールレッド不含）を添加し、さらに１０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＷＳＴ−１（同仁堂）水溶液と０．４ｍｍｏｌ／Ｌフェナジンメトサルフェート（Ｓｉｇｍａ社）水溶液を等量で混合した溶液を、１穴あたり１０μＬずつ分注した。５％ＣＯ２インキュベーターで２〜４時間培養して接着細胞を発色させ、マイクロプレート吸光光度計（ＥＬ３４０、ＢＩＯ−ＴＥＫ社）を用いて４５０ｎｍ（対照波長６３０ｎｍ）での吸光度を測定した。細胞接着阻害率は以下の式より算出した。なお、ＶＣＡＭ−１を固相化せずにＪｕｒｋａｔ細胞を重層した群（ＶＣＡＭ−１非固相化群）をバックグラウンドとした。また、細胞接着を５０％阻害する化合物濃度を５０％阻害濃度として、Ｅｘｃｅｌ  ＦｉｔのＡｌｌ  ２０５式を用いて算出した。
細胞接着阻害率（％）＝
１００×｛１−（被験薬剤添加群の吸光度−ＶＣＡＭ−１非固相化群の吸光度）／（被験薬剤無添加群の吸光度−ＶＣＡＭ−１非固相化群の吸光度）｝
その結果を、第４−１表および第４−２表に示す。
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試験例２：ＬＰＡＭ−１／ＶＣＡＭ−１結合阻害試験
ヒトｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ＶＣＡＭ−１（Ｒ  ＆  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍ社）を５０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）で２μｇ／ｍＬの濃度に調製し、９６穴タイタープレートに１穴あたり５０μＬ分注して、４℃で終夜放置した（ＶＣＡＭ−１の固相化）。この分注した各穴の溶液から上清を除き、１穴あたり１００μＬのＰＢＳで一度洗浄後、アッセイバッファー［２５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ（２−［４−（２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）−１−ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ］ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ），１５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ，３ｍｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ，２ｍｍｏｌ／Ｌグルコース，０．１％ＢＳＡ（ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ），１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｎＣｌ２，ｐＨ７．３］で希釈した被検薬剤溶液を１穴あたり９０μＬ添加した。ＬＰＡＭ−１を発現していることが知られているヒトＢ細胞株ＪＹ（ＥＣＡＣＣ、９４０２２５３３）をアッセイバッファーで２ｘ１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬの濃度に調製し、１穴あたり１０μＬ分注した。３７℃で３０分、これら細胞を接着させた後、ＲＰＭＩ−１６４０培地（フェノールレッド不含）でプレートを洗浄し、非接着細胞を除去した。ここへ１穴あたり５０μＬのＸＴＴ溶液（Ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ＫｉｔＩＩ、ロシュ・ダイアグノスティックス社）を５０μＬ分注した。５％ＣＯ２インキュベーターで２〜３時間培養して接着細胞を発色させ、マイクロプレート吸光光度計（ＥＬ３４０、ＢＩＯ−ＴＥＫ社）を用いて４５０ｎｍ（対照波長６３０ｎｍ）の吸光度を測定した。細胞接着阻害率は以下の式より算出した。なお、ＶＣＡＭ−１で固相化せずにＪＹ細胞を重層した群（ＶＣＡＭ−１非固相化群）をバックグラウンドとした。また、細胞接着を５０％阻害する化合物濃度を５０％阻害濃度として、Ｅｘｃｅｌ  ＦｉｔのＡｌｌ  ２０５式を用いて算出した。
細胞接着阻害率（％）＝
１００×｛１−（被験薬剤添加群の吸光度−ＶＣＡＭ−１非固相化群の吸光度）／（被験薬剤無添加群の吸光度−ＶＣＡＭ−１非固相化群の吸光度）｝
結果を第４−３表に示す。
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なお、上記の試験例以外にも、例えばジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティックス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２７８巻、８４７頁（１９９６年）に記載のモルモット喘息モデル、ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１６３巻、４０３頁（１９９９年）に記載のマウス気道過敏性モデル、ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１６７巻、３９８０頁（２００１年）に記載の遅延型過敏症モデル、ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１６７巻、１００４頁（２００１年）に記載のコラーゲン関節炎モデル、ジャーナル・オブ・イムノロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、１６３巻、１２６５頁（１９９９年）に記載のオキサゾロン誘発接触性皮膚炎モデル、ジャーナル・オブ・インベスティゲーティブ・ダーマトロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）、１１１巻、８６頁（１９９８年）に記載のオキサゾロン誘発アトピー性皮膚炎モデル等、抗炎症作用を評価するために一般的に用いられる各種評価モデルにより、本発明の化合物の優れた薬理作用を示すことができる。
本発明により提供されるこれらの化合物の用途は本発明の医薬の有効成分としての使用に限定されることはなく、他の医薬の有効成分や他の化合物の製造用中間体等の用途に使用することもできる。本発明の化合物の用途には、このような他の用途が包含されることはいうまでもない。
本発明の医薬は、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩、ならびにそれらの水和物および溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含むことを特徴とする。本発明の医薬としては、有効成分である化合物（Ｉ）をそのまま単独で投与してもよいが、一般的には、有効成分である化合物（Ｉ）と１または２以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で投与することが望ましい。
本発明に係わる医薬組成物は、活性成分として化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬組成物は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。なお、本発明の医薬は、ヒトを含む哺乳類動物に適用可能である。
本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口または静脈内投与等の非経口投与のいずれかから治療および／または予防のために最も効果的な投与経路を適宜選択することができる。
経口投与に適する液体製剤の製造には、例えば、水、蔗糖、ソルビット、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等の製剤用添加物を用いることができる。また、錠剤等の固形製剤の製造には、例えば、乳糖、マンニット等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いることができる。
非経口投与に適する製剤のうち注射剤等の血管内投与用製剤は、好ましくはヒト血液と等張の水性媒体を用いて調製することができる。例えば、注射剤は、塩溶液、ブドウ糖溶液、および塩水とブドウ糖溶液の混合物から選ばれる水性媒体を用い、常法に従って適当な助剤とともに溶液、懸濁液、または分散液として調製することができる。非経口投与用の製剤の製造には、例えば、希釈剤、香料、防腐剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤等から選択される１または２以上の製剤用添加物を用いることができる。
本発明の医薬の投与量および投与頻度は特に限定されず、有効成分である上記物質の種類、投与経路、治療および／または予防の目的、患者の年齢および体重、症状の性質および重篤度等の種々の条件に応じて適宜選択することが可能である。例えば、成人１日当り１〜５０ｍｇ／ｋｇを３〜４回に分けて投与するのが好ましい。しかしながら、これら投与量および投与回数は前述の種々の条件により変動する。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を実施例および参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。なお、以下の実施例および参考例における化合物の番号は第３表に具体例として示した化合物の番号に対応する。また、得られた化合物は質量分析（ＭＳ）、プロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）等により同定した。各化合物の質量分析結果を、前述の第３表に併せて記載する。
代表的化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータを、第５〜６表および実施例中に示す。
下記実施例中の各化合物の物理化学データは、以下の機器類によって測定した。
１Ｈ−ＮＭＲ：ＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＥＸ２７０（２７０ＭＨｚ）またはＪＥＯＬ  ＪＮＭ−ＧＸ２７０（２７０ＭＨｚ）
ＭＳ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴまたはＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｒｏ（ＡＰＣＩ法またはＥＳＩ法で測定）
参考例１：Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｏ−（トリフルオロメタンスルホニル）−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ａ）
ＷＯ９９／０６３９０に記載の方法に準じて得られたＮ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２．９ｇ，６７．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ピリジン（１６．０ｍＬ，１９８ｍｍｏｌ）と無水トリフルオロメタンスルホン酸（１４．６ｍＬ，８６．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液に希塩酸とジクロロメタンを加え、抽出した後、有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、無色結晶の標題化合物を８７％（３６．５ｇ，５８．８ｍｍｏｌ）で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７８−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
参考例２：Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−プロリル−Ｏ−（トリフルオロフメタンスルホニル）−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｂ）
参考例１と同様の方法により、ＷＯ９９／０６３９０に記載の方法に準じて得られたＮ−ベンゼンスルホニルＬ−プロリル−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステルから、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６７−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７８−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．０４−２．００（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．３９（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
参考例３：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｏ−（トリフルオロフメタンスルホニル）−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物ｃ）
参考例１と同様の方法により、ＷＯ９９／０６３９０に記載の方法に準じて得られたＮ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−チロシンｔｅｒｔ−ブチルエステルから、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８０−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．１３−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
参考例４：４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（化合物ｄ）
工程１
ＷＯ９９／３６３９３に記載の方法に準じて得られたＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（トリフルオロフメタンスルホニル）−Ｌ−チロシンメチルエステル（５．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）と１−フェニルピペラジン（２．３ｇ，１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（５．３ｇ，１６ｍｍｏｌ）、２−［ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィノ］ビフェニル（２６３ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２６６ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、無色結晶のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを６０％（３．１ｇ，７．１ｍｍｏｌ）で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９２−６．８６（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，８Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
工程２
工程１で得られたＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（２．４ｇ，５．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、無色結晶の標題化合物を９９％（１．８ｇ，５．４ｍｍｏｌ）で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２９（ｄｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．００−６．８６（ｍ，５Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，７．７Ｈｚ），３．３３（ｓ，８Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１４Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１４Ｈｚ，１Ｈ）．
参考例５：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（化合物ｅ）
工程１
参考例４の工程１と同様の方法により、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｏ−（トリフルオロフメタンスルホニル）−Ｌ−チロシンメチルエステルとベンジルピペラジンから、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４２−７．２２（ｍ，５Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９５−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．１９−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
工程２
工程１で得られたＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１２．２ｇ，２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、２−クロロエチルクロロホルメート（４ｍＬ，３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製することにより、褐色油状物を得た。得られた化合物をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解し１時間加熱還流を行った。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、無色結晶の標題化合物を７８％（７．７ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９６−４．９０（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．００（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）．
参考例６：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−ニトロ−４−Ｏ−（トリフルオロメタンスルホニル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（化合物ｆ）
工程１
３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエステル塩酸塩（１０．０ｇ，３６．９ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（５．８７ｇ，５５．４ｍｍｏｌ）を水（１００ｍＬ）とアセトン（１００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷冷下で２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（９．２５ｇ，４４．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。２．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和し、生じた固体をろ取し、黄色固体のＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエステルを１００％（１６．０ｇ，３６．９ｍｍｏｌ）で得た。
工程２
工程１で得られたＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエステル（１５．０ｇ，３５．１ｍｍｏｌ）とピリジン（１１．０ｇ，１４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１４０ｍＬ）に溶解し、氷冷下で無水トリフルオロメタンスルホン酸（１４．８ｇ，５２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、水、２．０ｍｏｌ／Ｌ塩酸および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製し、白色固体の標題化合物を１００％（５．７１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）で得た。
参考例７：４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（化合物ｇ）
工程１
Ｎ−アリルアニリン（１９ｍＬ，１４０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１９０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２９ｇ，２１０ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸メチル（１６ｍＬ，１６８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２０）で精製し、淡黄色液体のＮ−アリル−Ｎ−フェニルアミノ酢酸メチルを８９％（２６ｇ，１２５ｍｍｏｌ）で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２５−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝０．９１Ｈｚ，８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．９６−５．８２（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１５Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｄｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）．
工程２
工程１で得られたＮ−アリル−Ｎ−フェニルアミノ酢酸メチル（４．０ｇ，１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却したリチウムヘキサメチルジシラジド（２９％テトラヒドロフラン溶液、５５ｍＬ，９５ｍｍｏｌ）に加え、３０分間攪拌した。その後ヨードメタン（５．９ｍＬ，９５ｍｍｏｌ）を加え、０℃にして３０分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２０）で精製し、淡黄色液体の２−（Ｎ−アリル−Ｎ−フェニルアミノ）−２−メチルプロピオン酸メチルを７５％（３．４ｇ，１５ｍｍｏｌ）で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９１−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１７Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）．
工程３
工程２で得られた２−（Ｎ−アリル−Ｎ−フェニルアミノ）−２−メチルプロピオン酸メチル（２．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、０℃に冷却後、四酸化オスミウム（２５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え攪拌した。メタ過ヨウ素酸ナトリウム（４．３６ｇ，２０ｍｍｏｌ）を４０分間かけて加え、室温にして２時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、有機層を抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／９）で精製し、無色液体の２−（Ｎ−ホルミルメチル−Ｎ−フェニルアミノ）−２−メチルプロピオン酸メチルを６０％（１．４ｇ，６．０ｍｍｏｌ）で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．７１（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，６Ｈ）．
工程４
工程３で得られた２−（Ｎ−ホルミルメチル−Ｎ−フェニルアミノ）−２−メチルプロピオン酸メチル（１．４ｇ，６．０ｍｍｏｌ）と４−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１．８ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却後、酢酸（１．０ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブス４Å（１．５ｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．９ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にして２時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／９）で精製し、黄色固体のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛２−［Ｎ−（１−メトキシカルボニル−１−メチルエチル）−Ｎ−フェニルアミノ］エチルアミノ｝−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを５５％（１．７ｇ，３．３ｍｍｏｌ）で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｂｒｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）．
工程５
工程４で得られたＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−｛２−［Ｎ−（１−メトキシカルボニル−１−メチルエチル）−Ｎ−フェニルアミノ］エチルアミノ｝−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（９６０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（１．０ｇ，１９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水（１０ｍＬ）を加え、攪拌しながら０．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を滴下し、溶液のｐＨを３程度に調整した。酢酸エチルを加え、有機層を抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、白色固体のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニンを９９％（８７０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）で得た。得られた化合物は、これ以上の精製はせずに次工程に用いた。
工程６
工程５で得られたＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニン（８７０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（９．０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２８０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．１３ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）で精製し、無色結晶のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを８２％（７３０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．３５−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，６Ｈ），４．９７（ｂｒｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｂｒｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）．
工程７
工程６で得られたＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えた。有機層を抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、無色結晶の標題化合物を９９％（１２０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．３７−７．１３（ｍ，９Ｈ），３．７７−３．７３（ｍ，６Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１４Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１４Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）．
実施例１：Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−４−［４−（２−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
工程１
参考例１で得られた化合物ａ（６２３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）と１−（２−シアノフェニル）ピペラジン（２２９ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（４６２ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、２−［ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィノ］ビフェニル（２３．０ｍｇ，０．０７７１ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（１１．０ｍｇ，０．０４９０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間攪拌した。反応溶液に飽和食塩水と酢酸エチルを加え、有機層を抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、無色結晶のＮ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−４−［４−（２−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｌ−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステルを３５％（２３０ｍｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７２−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３５（ｍ，９Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１３−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４７−１．４２（ｍ，４Ｈ）．
工程２
工程１で得られたＮ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−４−［４−（２−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｌ−フェニルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３０ｍｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。溶媒およびトリフルオロ酢酸を減圧下留去し、残渣に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、完全に溶解させた。この溶液に酢酸を加え、析出した結晶をろ取し、無色結晶の標題化合物を７１％（１４９ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０８−６．９８（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７４−４．６４（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，１０Ｈ），２．９８−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．１４（ｍ，１Ｈ）．
実施例１と同様にして、化合物２〜３６を実施例２〜３６として合成した。得られた化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータを、第５表に示す。
2003089410.tif 000050
2003089410.tif 000051
2003089410.tif 000052
2003089410.tif 000053
2003089410.tif 000054
2003089410.tif 000055
2003089410.tif 000056
2003089410.tif 000057
2003089410.tif 000058
2003089410.tif 000059
2003089410.tif 000060
実施例３７：Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−４−（４−メチルホモピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニン
実施例１と同様の方法により、参考例１で得られた化合物ａと１−メチルホモピペラジンから、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３８−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８５−３．２９（ｍ，８Ｈ），３．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３８：Ｎ−（トルエン−４−スルホニル）−Ｌ−プロリル−４−［４−（３−メトキシフェニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
実施例１と同様の方法により、参考例１で得られた化合物ａと１−（３−メトキシフェニル）−２−メチルピペラジンから、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３３−１．７７（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４８−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．００−４．１６（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．３８（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３９：Ｎ−（３，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−Ｌ−プロリル−４−［４−（２−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
実施例１と同様の方法により、参考例３で得られた化合物ｃと１−（２−シアノフェニル）ピペラジンから、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．０３（ｍ，７Ｈ），４．８５−４．７８（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．４０（ｍ，１０Ｈ），３．３５−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，３Ｈ）．
実施例４０：Ｎ−ベンゼンスルホニルＬ−プロリル−４−（３−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニン
実施例１と同様の方法により、参考例２で得られた化合物ｂと１−フェニルピペラジン−２−オンから、標題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１６−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．８７（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．４２（ｍ，４Ｈ）．
実施例４１：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニン
工程１
参考例４で得られた化合物ｄ（９２６ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却後、トリエチルアミン（１．１ｍＬ，８．２ｍｍｏｌ）および２，６−ジクロロベンゾイルクロライド（０．４６ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応溶液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸と酢酸エチルを加え、分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、無色結晶のＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを７８％（１．１ｇ，２．１ｍｍｏｌ）で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．３３−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９１−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，８Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２
工程１で得られたＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１．１ｇ，２．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）とメタノール（８．０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、水（８．０ｍＬ）に溶解させた水酸化リチウム・一水和物（１３４ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水（１０ｍＬ）を加えた後、攪拌しながら０．２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を滴下し、溶液のｐＨ値を５程度に調整した。析出した結晶をろ取し、無色結晶の標題化合物を９３％（９８１ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｓ，８Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１４Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１４．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４１と同様にして、化合物４２〜５０を実施例４２〜５０として合成した。得られた化合物のプロトン核磁気共鴫スペクトルデータを、第６表に示す。
2003089410.tif 000061
2003089410.tif 000062
2003089410.tif 000063
実施例５１
化合物５１〜３３８は、以下の方法で得られた。
工程１  化合物（ＶＩＩ）の調製
2003089410.tif 000064
［式中、Ｒ１ｅは、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９ａ（式中、Ｒ９ａは前記と同義である）、−ＳＯ２Ｒ１１（式中、Ｒ１１は前記と同義である）または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ１０（式中、Ｒ１０は前記と同義である）を表す］
参考例５で得られた化合物ｅのテトラヒドロフラン溶液（０．１００ｍｏｌ／Ｌ，０．５００ｍＬ，０．０５０ｍｍｏｌ）に、Ｒ９ａＣ（＝Ｏ）Ｃｌ（式中、Ｒ９ａは前記と同義である）、Ｒ１２ＳＯ２Ｃｌ（式中、Ｒ１２は前記と同義である）またはＲ１０ＮＣ（＝Ｏ）（式中、Ｒ１０は前記と同義である）のクロロホルム溶液（１．０００ｍｏｌ／Ｌ，０．０７５ｍＬ，０．０７５ｍｏｌ）およびジイソプロピルアミノメチルポリスチレン（Ａｒｇｏｎａｕｔ社製，約３．７２ｍｍｏｌ／ｇ，０．０３ｍｇ）を加え、密閉して室温で１２時間撹拌した。反応溶液にポリアミン（ノババイオケム社製、約３ｍｍｏｌ／ｇ、３３ｍｇ）およびクロロホルム（０．２０ｍＬ）を加え、密閉して室温で２４時間撹拌した。反応混合物中のレジンをろ別し、溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルム（０．７０ｍＬ）に溶解し、ベンゾイルクロリドポリマーバウンド（約２．５ｍｍｏｌ／ｇ，３３ｍｇ）およびポリ（４−ビニルピリジン）（アルドリッチ社製、３３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えて密閉し、室温で２０時間撹拌した。レジンをろ別後、ろ液を濃縮乾固し、化合物（ＶＩＩｅ）を得た。
工程２  化合物（ＶＩＩＩｅ）の調製
2003089410.tif 000065
（式中、Ｒ１ｅは前記と同義である）
工程１で得られた化合物（ＶＩＩｅ）に、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ，３．２４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（０．２５ｍｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。溶媒およびトリフルオロ酢酸を留去後、塩化水素のジオキサン溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、０．５ｍｌ）を加えた。
溶媒を留去し、再度同様の操作を行い、化合物（ＶＩＩＩｅ）を得た。
工程３−１  化合物（Ｖｅ）の調製
2003089410.tif 000066
（式中、Ｒ１ｅは前記と同義であり、Ｒ２ｅは前述の第２表に記載の基から選ばれる基である）
工程２で得られた化合物（ＶＩＩＩｅ）をジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）に溶解し、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドのジメチルホルムアミド溶液（０．０７５ｍＬ，１ｍｏｌ／Ｌ，０．０７５ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのジメチルホルムアミド溶液（０．０７５ｍＬ，１ｍｏｌ／Ｌ，０．０７５ｍｏｌ）、およびＲ２ｅ−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ２ｅは前記と同義である）のジメチルホルムアミド溶液（０．０７５ｍＬ，１ｍｏｌ／Ｌ，０．０７５ｍｏｌ）を加え、密閉し室温で１２時間攪拌した。反応溶媒を留去後、得られた残渣に塩酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，０．２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（０．５０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、化合物（Ｖｅ）を得た。
なお、化合物（Ｖｅ）の中には以下の方法によって得たものもある。
工程３−２  化合物（Ｖｅ）の調製の別法
工程２で得られた化合物（ＶＩＩＩｅ）をテトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）に溶解し、Ｒ２ｅ−ＣＯＣｌ（式中、Ｒ２ｅは前記と同義である）のクロロホルム溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，０．０７５ｍＬ，０．０７５ｍｏｌ）およびジイソプロピルアミノメチルポリスチレン（３３ｍｇ）を加え、密閉して室温で１２時間撹拌した。反応溶液にポリアミン（３３ｍｇ）およびクロロホルム（０．２０ｍＬ）を加え、密閉して室温で一晩撹拌した。反応混合物中のレジンをろ別し、溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルム（０．７０ｍＬ）に溶解し、ベンゾイルクロリドポリマーバウンド（３３ｍｇ）およびポリ（４−ビニルピリジン）（３３ｍｇ）を加えて密閉し、室温で一晩撹拌した。レジンをろ別後、ろ液を濃縮乾固し、化合物（Ｖｅ）を得た。
工程４
工程３−１または３−２で得られた化合物（Ｖｅ）をメタノール（０．２０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（０．１０ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，０．２０ｍＬ）を加え室温で４時間攪拌した。反応溶媒を留去後、得られた残渣に塩酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ，０．２０ｍＬ）を加え、クロロホルム（０．４０ｍＬ）、ヘキサフルオロイソプロピルアルコール（０．２０ｍＬ）およびメタノール（０．０４ｍＬ）の混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物５１〜３３８をそれぞれ得た。
代表的化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータを以下に示す。
化合物１４０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４５−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１５−２．８５（ｍ，６Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．３８（ｍ，４Ｈ），０．７４−０．７０（ｍ，４Ｈ）．
化合物１４５
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６４−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６０（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，５Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．０５−１．９７（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．７１（ｍ，４Ｈ）．
化合物２２８
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４４−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２４（ｍ，６Ｈ），３．１７−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．０３−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），１．６５−１．４１（ｍ，４Ｈ）．
化合物２３３
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８−５．０９（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．２７−３．１０（ｍ，６Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ）．
化合物３０７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，６Ｈ），３．１８−２．８５（ｍ，６Ｈ），１．６５−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
化合物３１２
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．９４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，７Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例４１と同様にして、化合物３３９〜３７９、３８１〜３８５を実施例３３９〜３７９、３８１〜３８５として合成した。得られた化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータを、以下の第７表に示す。
実施例３８０：Ｎ−（４−カルボキシ−２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−ジメチルスルホニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニン
工程１
４−（４−ジメチルスルホニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１７５ｍｇ，０．４９２ｍｍｏｌ）と２，６−ジクロロフェニル−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）安息香酸（１８６ｍｇ，０．７０２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１９１ｍｇ，０．９９４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５４ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４０ｍｌ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を２回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、Ｎ−［２，６−ジクロロ−４−（１，３−ジオキサン−２−イル）ベンゾイル］−４−（４−ジメチルスルホニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルを８２％（２５４ｍｇ，０．４０３ｍｍｏｌ）で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４２（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６４−６．６１（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），５．１３−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．１６（ｍ，６Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ），２．２４−２．１０（ｍ，２Ｈ）．
工程２
工程１で得られた化合物（２５４ｍｇ，０．４０３ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、６ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５ｍＬ）を加え室温で４時間攪拌した。４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を２回抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−ホルミルベンゾイル）−４−（４−ジメチルスルホニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニアルアラニンメチルエステルを７６％（１８８ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．９１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１８−５．０７（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．１６（ｍ，６Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ）．
工程３
工程２で得られた化合物（１８８ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（５２ｍｇ，０．９１８ｍｍｏｌ）とヨウ素（５８ｍｇ，０．４５９ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を２回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−メトキシカルボニルベンゾイル）−４−（４−ジメチルスルホニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニン  メチルエステルを６０％（１１４ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．９３（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．４１−６．３９（ｍ，１Ｈ），５．１７−５．１０（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．１６（ｍ，６Ｈ），２．８６（ｓ，６Ｈ）．
工程４
工程３で得られた化合物（７６．７ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）と水（３ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム一水和物（５１．０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を加え室温で５時間攪拌した。１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え溶液を酸性にした後、酢酸エチルを加え、有機層を２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、Ｎ−（４−カルボキシ−２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−ジメチルスルホニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニンを６７％（４９．６ｍｇ，０．０８６５ｍｍｏｌ）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：７．９０（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８０−４．７４（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．９９−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，６Ｈ）．実施例３８６：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−ニトロ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル
工程１
参考例６で得られた化合物ｆ（５．５９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）に１−フェニルピペラジン（８．１ｇ，５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、黄色固体のＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−ニトロ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルを１００％（５．７１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）で得た。
工程２
工程１で得られたＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−ニトロ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（１００ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、５％水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を２ｍｏｌ／ｍＬ塩酸で中和した後、溶媒を留去し、生じた固体をろ取し、黄色固体の標題化合物を９２％（９０ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）で得た。
実施例３８６と同様にして、化合物３８７〜３９１を実施例３８７〜３９１として合成した。得られた化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータを、以下の第７表に示す。
実施例３９２：３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニン
工程１
実施例３８６の工程１で得られたＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−ニトロ−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（３．００ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１０ｍＬ）とメタノール（４０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、室温で亜鉛（３．００ｇ，４６．２ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。反応液にアンモニア水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、白色固体の３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルを８５％（２．４１ｇ，４．４５ｍｍｏｌ）で得た。
工程２
工程１で得られた３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（１００ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、５％水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を２ｍｏｌ／ｍＬ塩酸で中和した後、溶媒を留去し、生じた固体をろ取し、白色固体の標題化合物を８９％（８５ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）で得た。
実施例３９２と同様にして、化合物３９３〜３９５を実施例３９３〜３９５として合成した。得られた化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータを、以下の第７表に示す。
実施例３９６：３−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニン
工程１
実施例３９２の工程１で得られた３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（２７１ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を４８％臭化水素水（１ｍＬ）とエタノール（３ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、−１０℃で亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２ｍｇ，０．６００ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）に溶解したものを加えた後、０℃に昇温し、臭化銅（Ｉ）（１４３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に２８％アンモニア水を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、白色固体の３−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルを９３％（２８０ｍｇ，０．４６３ｍｍｏｌ）で得た。
工程２
工程１で得られた３−ブロモ−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（１８０ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、５％水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を２ｍｏｌ／ｍＬ塩酸で中和した後、溶媒を留去し、生じた固体をろ取し、白色固体の標題化合物を８４％（１４５ｍｇ，０．２５１ｍｍｏｌ）で得た。
実施例３９６と同様にして、化合物３９７〜３９９を実施例３９７〜３９９として合成した。得られた化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータを、以下の第７表に示す。
実施例４００：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−３−（ピロール−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニン
工程１
実施例３９２の工程１で得られた３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（２７１ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍＬ）に溶解し、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（０．０６００ｍＬ，０．９２２ｍｍｏｌ）を加え６０℃で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、白色固体のＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−３−（ピロール−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルを５８％（１２７ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）で得た。
工程２
工程１で得られたＮ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−３−（ピロール−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（１２７ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、５％水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で中和した後、溶媒を留去し、生じた固体をろ取し、白色固体の標題化合物を７８％（１０８ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）で得た。
実施例４０１：３−アセチルアミノ−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（３，３−ジメチル−４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニン
工程１
実施例３９３で、化合物３９３の中間体として得られた３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（３，３−ジメチル−４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（４９６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１６ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解し、室温で無水酢酸（３０６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応液を濃縮後、エタノール（４ｍＬ）および４ｍｏｌ／Ｌ塩酸ジオキサン溶液（４ｍＬ）を加え一晩攪拌した。反応液に２８％アンモニア水を加え中和した後、クロロホルムで２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１）にて精製し、白色固体の３−アセチルアミノ−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）４−（３，３−ジメチル−４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルを９５％（４１８ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）で得た。
工程２
工程１で得られた３−アセチルアミノ−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（３，３−ジメチル−４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルより、実施例４１の工程２と同様な方法により標題化合物を得た。
実施例４０１と同様にして、化合物４０２を実施例４０２として合成した。得られた化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータを、以下の第７表に示す。
実施例４０３：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−４−（３，３−ジメチル−４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニン
実施例３９３で、化合物３９３の中間体として得られた３−アミノ−Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（３，３−ジメチル−４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（５００ｍｇ，０．８７９ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド水溶液（１ｍＬ，１２．３ｍｍｏｌ）および酢酸（１ｍＬ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷下でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７４６ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣にメタノール（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）を加え溶解させた後、５％水酸化リチウム水溶液（４ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を濃塩酸で中和後、溶媒を留去し、得られた残渣に水を加え生じた沈殿をろ取し、白色固体の標題化合物を２８％（１４２ｍｇ，０．２５０ｍｍｏｌ）で得た。
実施例４０３と同様にして、化合物４０４を実施例４０４として合成した。得られた化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータを、以下の第７表に示す。
実施例４０５：３−クロロ−Ｎ−［２，６−ジクロロ−４−（テトラゾール−５−イル）ベンゾイル］−４−［４−（３，５−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｌ−フェニルアラニン
工程１
Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−シアノベンゾイル）−４−（４−トリフルオロフメタンスルホニル）−３−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（５１８ｍｇ，０．８８７ｍｍｏｌ）とＮ−（２，６−ジクロロフェニル）ピペラジン（５０４ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１５０ｍｌ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え、その後室温で終夜攪拌した。反応溶液に水および酢酸エチルを加え、有機層を２回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−シアノベンゾイル）−４−［４−（３，５−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルを７２％（４２３ｍｇ，０．６３６ｍｍｏｌ）で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．０９（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１９（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
工程２
工程１で得られた化合物（４２３ｍｇ，０．６３６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（１ｍｌ）と亜鉛／銅粉末（４２６ｍｇ）を加え、その後室温で２時間攪拌した。氷冷下、反応溶液に亜硝酸ナトリウム（６５．６ｍｇ，０．９５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応溶液に、塩化銅（Ｉ）（１３１ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）と塩化銅（ＩＩ）（１６０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間攪拌後、アンモニア水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を２回抽出し、飽和食塩水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、３−クロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−シアノベンゾイル）−４−［４−（３，５−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｌ−フェニアルアラニンエチルエステルを２９％（１１９ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６０（ｓ，２Ｈ），７．１４−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４０−３．１２（ｍ，１０Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
工程３
工程２で得られた化合物（１１９ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、アジ化ナトリウム（５９ｍｇ，０．９０８ｍｍｏｌ）と塩化アンモニウム（５０．９ｍｇ，０．９５２ｍｍｏｌ）を加え、その後１００℃で８時間攪拌した。反応液を放冷後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて酸性とした後、酢酸エチルを加え、有機層を２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝８／２）で精製し、３−クロロ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４−テトラゾリルベンゾイル）−４−［４−（３，５−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステルを２９％（１２７ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）で得た。
工程４
工程３で得られた化合物（１２７ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）と水（３ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、水酸化リチウム・一水和物（６１．０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を加え室温で７時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、得られた残渣に酢酸を加え、生成した結晶をろ取し、標題化合物を８１％（９８．４ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．２０−９．１４（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．７５−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．１４−２．８４（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．０２（ｍ，４Ｈ）．
実施例４０６：Ｎ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｌ−フェニルアラニン
実施例４１と同様の方法により、参考例７で得られた化合物ｇから標題化合物を得た。得られた化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータを、以下の第８表に示す。
実施例４０６と同様にして、参考例７の方法に準じて合成された化合物から、化合物４０７〜４２４を実施例４０７〜４２４として合成した。得られた化合物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータを、以下の第８表に示す。
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製剤例１：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
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製剤例２：注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
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産業上の利用可能性
本発明により、α４インテグリン阻害剤として有用であり、α４インテグリンを介した接着機構が関与する各種疾患（例えば、多発性硬化症、喘息、炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、糖尿病、腫瘍転移、動脈硬化症、アトピー性皮膚炎、腎炎、乾癬、心筋虚血、臓器移植時の細胞拒絶反応等）の治療および／または予防等に有用なフェニルアラニン誘導体またはその薬理学的に許容されるが提供される。
【国際調査報告】
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