【事件の表示】
　特願２００６−５０８９１６「ポリエチレングリコール結合ＧＬＰ−１化合物」拒絶査定不服審判事件〔平成１６年１１月　４日国際公開、ＷＯ２００４／０９３８２３、平成１８年　９月１４日国内公表、特表２００６−５２０８１８〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯
　本願は、２００４年（平成１６年）３月１９日（パリ条約による優先権主張　２００３年３月１９日、米国）を国際出願日とする出願であって、平成１９年３月１６日付けで手続補正書が提出され、平成２１年１０月２９日付けの拒絶理由に対して、平成２２年２月３日に意見書が提出され、同年３月１９日付けで拒絶査定がされたところ、同年７月２０日に拒絶査定不服審判の請求がなされるとともに、同日付けで手続補正書及び誤訳訂正書が提出されたものである。
　
第２　平成２２年７月２０日付けの手続補正書及び誤訳訂正書においてなされた手続補正についての補正却下の決定        
　
［補正却下の決定の結論］
　平成２２年７月２０日付けの手続補正書及び誤訳訂正書においてなされた手続補正を却下する。
　
［理由］
１．補正の内容
　平成２２年７月２０日付けの手続補正書及び誤訳訂正書においてなされた手続補正（以下、「本件補正」という）は、特許請求の範囲のうち請求項１を、次のとおり補正するものである（下線部が補正箇所である）。
　
補正前：
「【請求項１】
　以下の式(IV)：
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Xaa11-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Xaa24-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Trp-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43-Xaa44-Xaa45-Xaa46-Xaa47　式(IV)(配列番号：6)
［ここで、Xaa7は：L-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジンまたはα-メチル-ヒスチジン；
Xaa8は：Ala、Gly、Val、Leu、Ile、SerまたはThr；
Xaa11は：ThrまたはCys；
Xaa12は：Phe、Trp、TyrまたはCys；
Xaa16は：Val、Trp、Ile、Leu、Phe、TyrまたはCys；
Xaa18は：Ser、Trp、Tyr、Phe、Lys、Ile、Leu、Val；
Xaa19は：Tyr、TrpまたはPhe；
Xaa20は：Leu、Phe、TyrまたはTrp；
Xaa22は：Gly、Glu、Asp、LysまたはCys；
Xaa23は：GlnまたはCys；
Xaa24は：AlaまたはCys；
Xaa25は：Ala、Val、Ile、LeuまたはCys；
Xaa26は：LysまたはCys；
Xaa27は：Glu、Ile、AlaまたはCys；
Xaa30は：Ala、GluまたはCys
Xaa33は：ValまたはIle；
Xaa34は：Lys、Asp、Arg、GluまたはCys；
Xaa35は：GlyまたはCys；
Xaa36は：Gly、Pro、ArgまたはCys；
Xaa37は：Gly、Pro、SerまたはCys；
Xaa38は：Ser、Pro、HisまたはCys；
Xaa39は：Ser、Arg、Thr、Trp、LysまたはCys；
Xaa40は：Ser、GlyまたはCys；
Xaa41は：Ala、Asp、Arg、Glu、Lys、GlyまたはCys；
Xaa42は：Pro、Ala、Cys、NH2または不在；
Xaa43は：Pro、Ala、Cys、NH2または不在；
Xaa44は：Pro、Ala、Arg、Lys、His、Cys、NH2または不在；
Xaa45は：Ser、His、Pro、Lys、Arg、Cys、NH2または不在；
Xaa46は：His、Ser、Arg、Lys、Cys、NH2または不在；および
Xaa47は：His、Ser、Arg、Lys、Cys、NH2または不在である；および
　ここで、2または1個のCys残基は、PEG分子に共役的に結合する、あるいは3、2または1個のLys残基は、PEG分子に共役的に結合する；
　ただし、Xaa42、Xaa43、Xaa44、Xaa45またはXaa46が不在である場合、各アミノ酸下流は、不在である；
　ただし、分子内に2、1または0個のCysが存在する］
で示されるアミノ酸配列(配列番号：6)を含むペグ化GLP-1化合物。」
　
補正後：
「【請求項１】
　以下の式(IV)：
Xaa7-Xaa8-Glu-Gly-Xaa11-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Xaa24-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Trp-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42-Xaa43-Xaa44-Xaa45-Xaa46-Xaa47　式(IV)(配列番号：6)
［ここで、Xaa7は：L-ヒスチジン、D-ヒスチジン、デスアミノ-ヒスチジン、2-アミノ-ヒスチジン、β-ヒドロキシ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-ヒスチジンまたはα-メチル-ヒスチジン；
Xaa8は：Ala、Gly、Val、Leu、Ile、SerまたはThr；
Xaa11は：ThrまたはCys；
Xaa12は：Phe、Trp、TyrまたはCys；
Xaa16は：Val、Trp、Ile、Leu、Phe、TyrまたはCys；
Xaa18は：Ser、Trp、Tyr、Phe、Lys、Ile、Leu、Val；
Xaa19は：Tyr、TrpまたはPhe；
Xaa20は：Leu、Phe、TyrまたはTrp；
Xaa22は：Gly、Glu、Asp、LysまたはCys；
Xaa23は：GlnまたはCys；
Xaa24は：AlaまたはCys；
Xaa25は：Ala、Val、Ile、LeuまたはCys；
Xaa26は：LysまたはCys；
Xaa27は：Glu、Ile、AlaまたはCys；
Xaa30は：Ala、GluまたはCys
Xaa33は：ValまたはIle；
Xaa34は：Lys、Asp、Arg、GluまたはCys；
Xaa35は：GlyまたはCys；
Xaa36は：Gly、Pro、ArgまたはCys；
Xaa37は：Gly、Pro、SerまたはCys；
Xaa38は：Ser、Pro、HisまたはCys；
Xaa39は：Ser、Arg、Thr、Trp、LysまたはCys；
Xaa40は：Ser、GlyまたはCys；
Xaa41は：Ala、Asp、Arg、Glu、Lys、GlyまたはCys；
Xaa42は：Pro、Ala、Cys、NH2または不在；
Xaa43は：Pro、Ala、Cys、NH2または不在；
Xaa44は：Pro、Ala、Arg、Lys、His、Cys、NH2または不在；
Xaa45は：Ser、His、Pro、Lys、Arg、Cys、NH2または不在；
Xaa46は：His、Ser、Arg、Lys、Cys、NH2または不在；および
Xaa47は：His、Ser、Arg、Lys、Cys、NH2または不在である；および
　ここで、2または1個のCys残基は、PEG分子に
共有
あるいはカルボキシ末端アミノ酸は、
共有
　ただし、Xaa42、Xaa43、Xaa44、Xaa45またはXaa46が不在である場合、各アミノ酸下流は、不在である；
　ただし、分子内に2、1または0個のCysが存在する］
で示されるアミノ酸配列(配列番号：6)を含むペグ化GLP-1化合物
であって、
天然のGLP-1化合物と比べて、延長された半減期および減少されたクリアランスを有するか、または延長された半減期もしくは減少されたクリアランスを有するペグ化GLP-1化合物
　
２．補正の適否
　本件補正は、補正前の請求項１における「2または1個のCys残基は、PEG分子に共役的に結合する、あるいは3、2または1個のLys残基は、PEG分子に共役的に結合する」という記載を「2または1個のCys残基は、PEG分子に共有的に結合する、あるいはカルボキシ末端アミノ酸は、PEG分子に共有的に結合する」と補正する事項を含むものである。
　上記補正事項において、補正前の請求項１における「あるいは3、2または1個のLys残基は、PEG分子に共役的に結合する」という記載を削除する補正は、択一的記載の要素の削除に該当する。しかしながら、補正後の請求項１に「あるいはカルボキシ末端アミノ酸は、PEG分子に共有的に結合する」という記載を付加する補正は、択一的記載の要素の付加であって、特許請求の範囲の減縮に該当しない。また、上記補正事項は、請求項の削除、誤記の訂正、及び明りょうでない記載の釈明の何れを目的とするものでもない。
　
　以上のとおりであるから、本件補正は、平成１８年法律第５５号改正附則第３条第１項によりなお従前の例によるとされる同法による改正前の特許法第１７条の２第４項の各号に掲げるいずれの事項を目的とするものにも該当せず、同法第１７条の２第４項の規定に違反するものであるから、同法第１５９条第１項において読み替えて準用する同法第５３条第１項の規定により却下すべきものである。
　
第３　本願発明について
１．本願発明
　平成２２年７月２０日付け手続補正は上記のとおり却下されたので、本願発明は、平成１９年３月１６日付け手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１〜９に記載された発明特定事項により特定されるものであるところ、その請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、第２　１．に「補正前」として記載したとおりのものである。
　
２．引用例の記載事項
（１）原査定の拒絶の理由で引用された、本願の優先日前に頒布された刊行物であるActa Diabetol, (1998), Vol. 35, p. 117-129 （以下、「引用例１」という。）には、以下の事項が記載されている（英語で記載されているため、日本語訳で摘記する。下線は当審で付与した。）。
　
ア．「グルカゴン様ペプチド１（GLP-1）は、消化管下部からの生理学的なインクレチンホルモンであり、正常なヒトにおける静脈内グルコース投与と比較して、経口投与後に増強されるインスリン反応を部分的に説明するものである。さらに、GLP-1もグルカゴン濃度を低下させ、胃内容排出を遅らせ、（プロ）インスリンの生合成を刺激し、そして、動物において脳室内投与においてより食物摂取を減少させる。したがって、GLP-1は、２型糖尿病患者の治療のために、いくつかの興味深い視点を提供しており、おそらくまた、１型糖尿病患者のためにおいても同様である。他のインクレチンホルモンである胃抑制ポリペプチド（GIP）は、２型糖尿病患者において、ほとんどすべてのその活性を失ってしまう。これとは対照的に、GLP-1は、２型糖尿病患者において、グルコース依存的にインスリン分泌を刺激し、そして、生理的な食後のレベルで約３〜４倍に血漿中濃度を高める用量での
GLP-1
[7-37]
急速なタンパク質分解による切断及び迅速な除去が原因で
GLP-1の半減期は短すぎる
現在の研究は、元のペプチドよりも適した薬物動態学的性質を有するGLP-1アナログを特徴づけることを目指している
　
イ．「GLP-1のようなペプチドホルモンの長期間の静脈内注射は、２型糖尿病患者の治療のために実行可能な方法ではない。
GLP-1の皮下注射は
ほんの短期間しか維持されない
　２つめのアプローチは、１回の皮下注射の後、少なくとも４〜６、好ましくは１２又は２４時間の
適切な期間に活性を有するような、より好ましい薬物動態学的プロファイルを有し、理想的に薬力学的活性のすべてを維持するGLP-1アナログの開発である［155］
　
　上記記載事項アによれば、引用例１には、以下の発明が記載されていると認められる。
「GLP-1(7-37)化合物」（以下、「引用発明」という。）
　
（２）原査定の拒絶の理由で引用された、本願の優先日前に頒布された刊行物であるAdvanced Drug Delivery Reviews, (2002), Vol. 54, p. 459-476（以下、「引用例２」という。）には、以下の事項が記載されている（英語で記載されているため、日本語訳で摘記する。下線は当審で付与した。）。
　
ア．「ポリ（エチレングリコール）（PEG）は、多くの医薬およびバイオ技術の適用において、生体高分子及び表面の共有結合的修飾のために非常に研究されているポリマーである。生体高分子の修飾において、ペプチドおよびタンパク質は非常に重要である。
ペプチドおよびタンパク質をペグ化（すなわちPEGの共有結合）する理由は多数あり
細網内皮系（RES）による受容体媒介性取り込みの遮蔽
タンパク質分解酵素による認識及び分解の防止
PEG結合はまた、ポリペプチドの見かけのサイズを増加させ、腎ろ過を減少させ、生体内分布を変化させる
　
イ．「より多くの
バイオ医薬品
これらの多くは、短い循環半減期
タンパク質分解
ポリペプチド医薬の典型的な問題を有している
天然又は合成ポリマーへの結合などのいくつかの方策が、バイオ医薬の薬物動態学的及び薬力学的特性を改善するための方法として浮上している
　生物医学、バイオテクノロジー、製薬のコミュニティの関係者は、治療的に有効なポリペプチドへのポリ（エチレングルコール）又はPEGの共有結合に関連して改善された薬理学的及び生物学的特性についてよく理解するようになった。例えば、
PEG結合は
細網内皮系(RES)クリアランス
を減少させ
タンパク質分解酵素による分解をも減少させる
PEG結合はまたポリペプチドの見かけのサイズを増加させ、腎ろ過を減少させ、生体内分布を変化させる
　
ウ．「3.2.2　システイン修飾のためのPRG化学
　タンパク質におけるフリーなシステイン残基のペグ化は、部位特異的な修飾のための主要なアプローチである。その理由は、システインと特異的に反応する試薬は合成されており、タンパク質の表面上のフリーなシステインの数はリジン残基よりもより少ないからである。
天然のタンパク質においてフリーなシステインがない場合は、１つ又はそれ以上のフリーなシステインを遺伝子工学的技術により付加することができる。このアプローチの利点は、生物学的活性の損失を最少にするが、免疫原性を減少させるタンパク質上の領域において、部位特異的なペグ化を可能にすることである
　
３．対比
　本願発明の式(IV)の４２〜４７位は、アミノ残基が選択肢で記載されており、いずれにも「不在」という選択肢が記載されている。
　また、本願発明において、PEG分子とアミノ酸の結合について、「2または1個のCys残基は、PEG分子に共役的に結合する、あるいは3、2または1個のLys残基は、PEG分子に共役的に結合する」と選択肢で記載されている。
　
　本願発明のうち、式(IV)の４２〜４７位のすべての位置において、アミノ酸残基が「不在」であり、かつ、「2または1個のCys残基は、PEG分子に共役的に結合する」態様の本願発明と引用発明を対比する。
　なお、「共役的に結合」とあるのは、「共有結合」の誤訳と認められるから、以下、「共役的に結合」を「共有結合」と読み替えて、対比・判断する。
　
　本願明細書の段落【００１９】によれば、天然のGLP-1(7-37)のアミノ酸配列は、配列番号１で示される以下の配列である
「7His-Ala-Glu-10Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-15Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-20Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-25Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-30Ala-Trp-Leu-Val-Lys-35Gly-Arg-37Gly」
　
　本願発明の式(IV)の７、８、１１、１２、１６、１８〜２０、２２〜２７、３０、３３〜３７位は、アミノ酸残基が選択肢で記載されているが、いずれの位置においても天然のGLP-1(7-37)のアミノ酸残基を選択肢として含むものである。
　また、本願発明の式(IV)において、９、１０、１３〜１５、１７、２１、２８、２９、３１、３２位は、特定のアミノ酸残基であることが規定されているが、いずれの位置も天然のGLP-1(7-37)のアミノ酸残基と一致するものである。
　
　そして、引用発明は、天然のGLP(7-37)であるから、両者は、GLP-1化合物であって、７〜３７位のアミノ酸残基が同一である点で一致し、以下の点で相違する。
　
相違点１：本願発明では、３８位〜４１位の位置にもアミノ酸残基が存在し、
「Xaa38は：Ser、Pro、HisまたはCys；
Xaa39は：Ser、Arg、Thr、Trp、LysまたはCys；
Xaa40は：Ser、GlyまたはCys；
Xaa41は：Ala、Asp、Arg、Glu、Lys、GlyまたはCys」
であるのに対し、引用発明は、３７位までのGLP-1化合物である点。 
　
相違点２：本願発明は、「2または1個のCys残基は、PEG分子に共有結合する」ペグ化GLP-1化合物であるのに対し、引用発明には、Cys残基は存在せず、また特にGLP-1化合物のペグ化について記載されていない点。
　
４．判断
（１）相違点１について
　本願優先日前、生理活性ポリペプチドにおいて、その活性や安定性がより優れたものを取得することを目的として、アミノ酸を欠失、置換、付加した改変体を作製することは、周知の技術的事項であった。
　
　そうすると、引用発明において、より優れた性質を有する改変体を取得することを目的として、カルボキシ末端側に数個のアミノ酸を付加することは、当業者が通常行う範囲のことであって、その際、付加するアミノ酸の種類も適宜選択し得るものである。
　
（２）相違点２について
　引用例１には、GLP-1には半減期が短いという課題が存在することが記載されており（記載事項ア及びイ）、その課題を解決するため、より長い期間において活性を有するGLP-1アナログを作製したことが記載されている（記載事項イ）。
　引用例１のこのような記載に接した当業者にとって、引用発明のGLP-1(7-37)化合物において、より延長した半減期を有するGLP-1化合物を取得しようとすることは自然なことである。
  
　そして、引用例２の記載事項ア及びイに示されるように、バイオ医薬として有用なペプチドにPEG分子を共有結合することにより、タンパク質分解酵素による分解を防止し、細網内皮系によるクリアランスを減少させ、分子のサイズを大きくすることにより腎ろ過を減少させ、ひいては、半減期を延長させることは、本願優先日前における周知の技術的事項であったことを考慮すれば、引用発明のGLP-1(7-37)の半減期を延長することを目的として、PEG分子を共有結合することは、当業者が容易に想起することであり、その際、引用例２の記載事項ウの記載を考慮して、システイン残基を遺伝子工学的に置換又は付加により導入して、そこにPEG分子を共有結合させることは、当業者が容易に想到し得ることである。
　
（３）本願発明の奏する効果について
　化合物にPEG分子を共有結合することにより半減期が延長されることは、本願優先日前における技術常識である（引用例２の記載事項イ、及び拒絶査定で技術常識を示すために引用された参考文献１であるCancer Treatment Reviews, (2002), Vol. 28 (SUPPL. A), p. 13-16参照）。
　そうすると、本願発明の半減期が延長されるという効果は、上記の周知の技術的事項から当業者が予測し得る効果であって、格別なものとは認められない。
　
　そもそも、本願発明は、多数の位置のアミノ酸残基が選択肢で記載されており、さらに、そのうちの多くの位置において、PEG分子を結合することができるシステイン残基を選択肢として含むものである。
　拒絶査定において技術常識を示すために提示された参考文献１（Cancer Treatment Reviews, (2002), Vol. 28 (SUPPL. A), p. 13-16）の15頁の「PEGサイズ及び結合部位の至適化」の項に記載されているように、タンパク質の生物活性を損失することなく半減期を延長するためには、PEG分子の結合位置について、タンパク質の構造−機能解析等により検討を要することは、本願優先日前における技術常識である。
　そして、本願明細書において、実際に、GLP-1化合物のバイオアベイラビリティを大きく損失することなく、かつ半減期が延長することを確認したものは、実施例５に記載された「V8E22I33C40-40 kDa PEG（ペグ化、C40−修飾CEX-51）」のみであって（なお、この化合物の全体のアミノ酸配列は記載されておらず、本願発明に包含されるものであるのか不明である）、複数の位置のアミノ酸残基が選択肢で記載されており、かつ、PEG分子が結合するCys残基も複数の位置で選択肢として記載されていることにより、非常に多くの化合物を包含する本願発明の全体にわたって、そのような効果を奏するものとは認められない。
　
５．審判請求人の主張について
　審判請求人は、審判請求書及び平成２４年５月２９日付け回答書において、以下の（ア）及び（イ）の点を主張する。
　
（ア）GLP-1などの小さい生物学的に活性のあるペプチドへの１個またはそれ以上のPEG分子の共有的結合は、分子に不安定性などの不利益的特徴をもたらすことによって、治療薬としての使用には不適切にすると予想されていたところ、本願発明のペグ化GLP-1化合物が、生物学的に活性であるという事実は、全く予想されなかった。
　さらに、天然のGLP-1化合物と比べて、本願発明の化合物の半減期が延長され、および／またはクリアランスが低下していることを見出すことは驚くべきことであった。
　
（イ）引用例１は、どのようにGLP-1の半減期が延長されうるかを教示しておらず、引用例２は、タンパク質およびペプチドをペグ化する方法の方策を教示しているが、GLP-1ペプチドのペグ化については言及していない。したがって、本願発明は、引用文献１および２に対して明らかに進歩性を有する。
　
（ア）について検討する。
　引用例２には、ペグ化する対象として、「ペプチド又はタンパク質」と記載されている（記載事項ア）。
　一般に、ペプチドとは、２個以上のアミノ酸がペプチド結合したものの総称であり、習慣的にオリゴペプチドはアミノ酸数が１０個程度以下のものを指し、それ以上のものをポリペプチドと総称し、ポリペプチドが特定の立体構造をつくった時、タンパク質と呼ぶものである（今堀和友ら監修、「生化学辞典（第３版）」、株式会社東京化学同人、２０００年３月１日発行、第1263頁右欄「ペプチド」の項参照）。
　引用例２において、ペグ化する対象として、「タンパク質」とは別個に「ペプチド」と記載していることからみれば、アミノ酸数が比較的少ない分子もペグ化の対象として想定されているといえる。
　そうすると、アミノ酸数が３０以上であって、いわゆるポリペプチドであるGLP-1化合物をペグ化することは、当業者が容易に想起することである。そして、その際に、PEG分子を結合する位置として、GLP-1の生物学的活性を低下させないような位置を決定することは、当業者が容易になし得ることであって、本願発明のペグ化化合物が生物学的に活性であるということは、格別顕著な効果であるとは認められない。
　
　また、本願発明のペグ化GLP-1化合物は、延長した半減期を有するという効果は、上記４．（３）で述べたように、周知の技術的事項から当業者が予測し得る効果である。
　
　そもそも、上記４．（３）で述べたように、本願明細書において、実際に、GLP-1化合物のバイオアベイラビリティを大きく損失することなく、かつ半減期が延長することを確認したものは、実施例５の「V8E22I33C40-40 kDa PEG」のみであって、非常に多くの化合物を包含する本願発明の全体にわたって、請求人が主張するような、生物学的に活性でかつ延長された半減期を有するという効果を奏するものとは認められない。
　
（イ）について検討する。
　請求人の主張は、要するに、引用例１に記載されたGLP-1化合物に引用例２に記載されたペグ化技術を適用する動機付けがない旨主張するものと解される。
　この点については、上記４．（２）で述べたように、引用例１には、GLP-1は、半減期が短いという課題が存在することが記載されており、引用例２に記載されるように、ペプチドにPEG分子を結合することにより、半減期を延長させることは、本願優先日前における周知の技術的事項であったが示されている。
　そうすると、引用例１に記載されたGLP-1化合物において、半減期を延長することを目的として、引用例２に示されるように、ペプチドの半減期を延長させる手段として周知のペグ化を適用することは、当業者が容易に想到し得ることである。
　
　よって、（ア）及び（イ）はいずれも理由がないから、審判請求人の主張は採用できない。
　
６．小括
　以上検討したところによれば、本願発明は引用例１及び引用例２に記載された事項に基いて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　
第４　まとめ
　以上のとおり、本願の請求項１に係る発明は特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないから、本願は、その余の請求項について論及するまでもなく、拒絶すべきものである。
　
　よって、結論のとおり審決する。