(57)【要約】本発明は、酸性プロトンを有する基が置換し、且つ、炭素−炭素二重結合の炭素に一又は複数のハロゲンが置換したハロゲン化物のハロゲンをハロゲン−金属交換反応により金属原子で交換し、当該金属原子が結合した炭素に求電子試薬を導入する方法を提供するものであって、かかる方法は工業的に優れたハロゲン−金属交換反応による置換基の導入方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸性プロトンを有する基が置換し、且つ、炭素−炭素二重結合の炭素に一又は複数のハロゲンが置換したハロゲン化物と、一般式［Ｉ］：
2003101916.tif 000045
［式中、Ｒ１は炭化水素基を、Ｘ１はハロゲン原子を示す］で表されるマグネシウムハライド化合物、一般式［ＩＩ］：
2003101916.tif 000046
［式中、Ｒ２又はＲ３は、同一又は異なっていてもよく、炭化水素基を示す］で表されるマグネシウム化合物、又はそれらの混合物とを反応させ、次いで一般式［ＩＩＩ］：
2003101916.tif 000047
［式中、Ｒ４は炭化水素基を示す］で表されるリチウム化合物を反応させ、次いで求電子試薬を反応させ、次いで所望により酸処理することを特徴とするハロゲン−金属交換反応による上記ハロゲン化物のハロゲンを金属原子で交換し、当該金属原子が結合した炭素に求電子試薬を導入する方法。
【請求項２】
炭化水素基がアルキル基、芳香族基又はアラルキル基であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項３】
酸性プロトンを有する基が置換し、且つ、炭素−炭素二重結合の炭素に一又は複数のハロゲンが置換したハロゲン化物が、一般式［ＩＶ］：
2003101916.tif 000048
［式中、Ｘ２はハロゲン原子を、Ｘ３は水素原子又はハロゲン原子を、ｎは１〜４の整数を、Ｙはカルボキシル基、ヒドロキシメチル基、水酸基、スルファモイル基、式：−ＳＯ３Ｈで表される基、フォスフォノ基、
一般式：−ＮＨ−Ｙ１（式中、Ｙ１は水素原子、水酸基、アルキル基、カルボキシル基、芳香族基、ベンジルオキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基又はフェニルオキシカルボニル基を示す）で表される基、
一般式：−ＣＯ−ＮＨ−Ｙ２（Ｙ２は水素原子、アルキル基又は芳香族基を示す）で表される基、又は
一般式：−ＮＨ−ＳＯ２−Ｙ３（式中、Ｙ３は水素原子、アルキル基又は芳香族基を示す）で表される基を、
一般式［Ｖ］：
2003101916.tif 000049
で表される基は、同素又は複素環から形成される二価の基を示し、ｎが複数であるときＹは同一又は異なっていてもよい］で表される化合物であることを特徴とする請求の範囲第１項又は第２項に記載の方法。
【請求項４】
アルキル基が炭素数１〜６の直鎖又は分岐状のアルキル基で、芳香族基がフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基又はベンジル基であることを特徴とする請求の範囲第２項又は第３項に記載の方法。
【請求項５】
同素又は複素環がベンゼン環、ナフタレン環、インデン環、インダン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、チオフェン環、フラン環、ピラン環、イソベンゾフラン環、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、イソチアゾール環、チアゾール環、オソキサゾール環、イソキサゾール環、キノリン環、イソキノリン環、ベンゾフラン環、インドール環、イソインドール環、フタラジン環、キノキサリン環、ベンズイミダゾール環、１，８−ナフチリジン環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾチオフェン環、シンノリン環又はキナゾリン環であることを特徴とする請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
一般式［Ｉ］で表されるマグネシウムハライド化合物がメチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、ｎ−プロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルマグネシウムブロミド、イソブチルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムクロリド又はフェニルマグネシウムブロミドであり、一般式［ＩＩ］で表されるマグネシウム化合物がジメチルマグネシウム、ジエチルマグネシウム、ジ−ｎ−プロピルマグネシウム、ジイソプロピルマグネシウム、ジ−ｎ−ブチルマグネシウム、ジイソブチルマグネシウム、ジ−ｓｅｃ−ブチルマグネシウム、ｎ−ブチル（ｓｅｃ−ブチル）マグネシウム又はジフェニルマグネシウムであることを特徴とする請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
一般式［ＩＩＩ］で表されるリチウム化合物が、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム又はフェニルリチウムであることを特徴とする請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載の方法
【請求項８】
求電子試薬がベンズアルデヒド、メチル＝ヨードジド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−ベンジル−４−ピペリドン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン、アリル＝ブロミド、シクロヘキサノン、ｎ−ヘプタナール、ｎ−ヘキサナール、アセトン又はメチルエチルケトンであることを特徴とする請求の範囲第１項〜第７項に記載の方法。
【請求項９】
式：
2003101916.tif 000050
で表される２−ブロモ安息香酸を、ジ−ｎ−ブチルマグネシウム、ジ−ｓｅｃ−ブチルマグネシウム、ｎ−ブチル（ｓｅｃ−ブチル）マグネシウム、イソプロピルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルマグネシウムブロミド又はそれらの混合物と反応させ、ついでｎ−ブチルリチウムと反応させた後、式：
2003101916.tif 000051
で表されるピペリドン誘導体と反応させ、次いで酸処理し、式：
2003101916.tif 000052
で表されるスピロ化合物を製造することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。
【請求項１０】
請求の範囲第９項に記載の方法を使用することを特徴とする請求の範囲第９項に記載のスピロ化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、例えば、医薬、農薬、香料等のファインケミカルの分野で有用な発明である。さらに詳しくは、本発明は、例えば、医薬等の分野で有用な化合物の製造中間体の置換基導入方法並びに製造に有用な新規な製造方法に関するものである。
背景技術
本発明のハロゲン−金属交換反応による置換基の導入方法により製造される化合物の一部は、例えば国際公開特許公報ＷＯ  ０１／１４３７６に開示されている神経ペプチドＹ受容体拮抗剤として有用な化合物の製造中間体として有用である。
当該化合物を始めとする医薬品の製造中間体の製造等には度々、ハロゲン−金属交換反応による置換基の導入方法が利用されている。
公知のハロゲン−金属交換反応による置換基の導入方法としては、例えば、ウイリアム・イー・パーハム（Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｅ．Ｐａｒｈａｍ）ら、アカウンツ・オブ・ケミカル・リサーチ（Ａｃｃｏｕｎｔｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）第１５巻、第３００頁〜第３０５頁（１９８２年）、ウイリアム・イー・パーハム（Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｅ．Ｐａｒｈａｍ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第３９巻、第２０５１頁〜第２０５３頁（１９７４年）及びウイリアム・イー・パーハム（Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｅ．Ｐａｒｈａｍ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）第４１巻、第２６２８頁〜第２６３３頁（１９７６年）等が挙げられるが、これらの文献に開示された製造方法は、超低温（−７８℃）条件下で実施されている。工業的な製造において、このような超低温条件を設定するには、特殊な冷却装置が必要となることから、当該製造方法は、工業的には効率的でなく好ましくない。
最近、発表されたカズヤ  キタガワ（Ｋａｚｕｙａ  Ｋｉｔａｇａｗａ）ら、アンゲバント・ヘミー・インターナショナル・エディション（Ａｎｇｅｗａｎｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）第３９巻、第２４８１頁〜第２４８３頁及び国際公開特許公報番号ＷＯ  ０１／５７０４６において、超低温条件を回避したハロゲン−金属交換反応による置換基の導入方法が報告されている。このハロゲン−金属交換反応による置換基の導入方法は、原料であるハロゲンを有する化合物に、酸性プロトンを有する置換基が存在する場合には適用できないという制限がある。したがって、酸性プロトンを有する置換基が存在する原料を使用する場合には、当該置換基を保護し、次いで反応後当該保護基を除去する工程が必要となり、工業的な製造方法としては工程数が増え、工程管理が複雑で、収率が減少するため、効率が悪い。
発明の開示
本発明課題は、従来公知のハロゲン−金属交換反応による置換基の導入方法の問題点を改善し、工業的に優れたハロゲン−金属交換反応による置換基の導入方法を提供することにある。
本発明者らは、ハロゲン−金属交換反応による置換基の導入方法に関して、鋭意検討した結果、原料である酸性プロトンを有する基が置換し、且つ、炭素−炭素二重結合の炭素に一又は複数のハロゲンが置換したハロゲン化物にマグネシウムハライド化合物、マグネシウム化合物、又はそれらの混合物を反応後、リチウム化合物と反応させ、次いで求電子試薬を反応させることにより、原料のハロゲン化物が、酸性プロトンを有する置換基を有する場合に保護することなく適用でき、しかも超低温（−７８℃）条件を回避できることを見出し、さらに検討を重ねて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）  酸性プロトンを有する基が置換し、且つ、炭素−炭素二重結合の炭素に一又は複数のハロゲンが置換したハロゲン化物と、一般式［Ｉ］：
2003101916.tif 000002
［式中、Ｒ１は炭化水素基を、Ｘ１はハロゲン原子を示す］で表されるマグネシウムハライド化合物、一般式［ＩＩ］：
2003101916.tif 000003
［式中、Ｒ２又はＲ３は、同一又は異なっていてもよく、炭化水素基を示す］で表されるマグネシウム化合物、又はそれらの混合物とを反応させ、次いで一般式［ＩＩＩ］：
2003101916.tif 000004
［式中、Ｒ４は炭化水素基を示す］で表されるリチウム化合物を反応させ、次いで求電子試薬を反応させ、次いで所望により酸処理することを特徴とするハロゲン−金属交換反応による上記ハロゲン化物のハロゲンを金属原子で交換し、当該金属原子が結合した炭素に求電子試薬を導入する方法、
（２）  炭化水素基がアルキル基、芳香族基又はアラルキル基であることを特徴とする前記（１）に記載の方法、
（３）  酸性プロトンを有する基が置換し、且つ、炭素−炭素二重結合の炭素に一又は複数のハロゲンが置換したハロゲン化物が、一般式［ＩＶ］：
2003101916.tif 000005
［式中、Ｘ２はハロゲン原子を、Ｘ３は水素原子又はハロゲン原子を、ｎは１〜４の整数を、Ｙはカルボキシル基、ヒドロキシメチル基、水酸基、スルファモイル基、式：−ＳＯ３Ｈで表される基、フォスフォノ基、
一般式：−ＮＨ−Ｙ１（式中、Ｙ１は水素原子、水酸基、アルキル基、カルボキシル基、芳香族基、ベンジルオキシカルボニル基、アルコキシカルボニル基又はフェニルオキシカルボニル基を示す）で表される基、
一般式：−ＣＯ−ＮＨ−Ｙ２（Ｙ２は水素原子、アルキル基又は芳香族基を示す）で表される基、又は
一般式：−ＮＨ−ＳＯ２−Ｙ３（式中、Ｙ３は水素原子、アルキル基又は芳香族基を示す）で表される基を、
一般式［Ｖ］：
2003101916.tif 000006
で表される基は、同素又は複素環から形成される二価の基を示し、ｎが複数であるときＹは同一又は異なっていてもよい］で表される化合物であることを特徴とする前記（１）又は（２）に記載の方法、
（４）  アルキル基が炭素数１〜６の直鎖又は分岐状のアルキル基で、芳香族基がフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基又はベンジル基であることを特徴とする前記（１）又は（２）のいずれかに記載の方法、
（５）  同素又は複素環がベンゼン環、ナフタレン環、インデン環、インダン環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、チオフェン環、フラン環、ピラン環、イソベンゾフラン環、ピロール環、イミダゾール環、ピラゾール環、イソチアゾール環、チアゾール環、オソキサゾール環、イソキサゾール環、キノリン環、イソキノリン環、ベンゾフラン環、インドール環、イソインドール環、フタラジン環、キノキサリン環、ベンズイミダゾール環、１，８−ナフチリジン環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾチオフェン環、シンノリン環又はキナゾリン環であることを特徴とする前記（１）〜（４）のいずれかに記載の方法、
（６）  一般式［Ｉ］で表されるマグネシウムハライド化合物がメチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムクロリド、ｎ−プロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、ｎ−ブチルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルマグネシウムブロミド、イソブチルマグネシウムクロリド、フェニルマグネシウムクロリド又はフェニルマグネシウムブロミドであり、一般式［ＩＩ］で表されるマグネシウム化合物がジメチルマグネシウム、ジエチルマグネシウム、ジ−ｎ−プロピルマグネシウム、ジイソプロピルマグネシウム、ジ−ｎ−ブチルマグネシウム、ジイソブチルマグネシウム、ジ−ｓｅｃ−ブチルマグネシウム、ｎ−ブチル（ｓｅｃ−ブチル）マグネシウム又はジフェニルマグネシウムであることを特徴とする前記（１）〜（５）のいずれかに記載の方法、
（７）  一般式［ＩＩＩ］で表されるリチウム化合物が、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム又はフェニルリチウムであることを特徴とする前記（１）〜（６）のいずれかに記載の方法、
（８）  求電子試薬がベンズアルデヒド、メチル＝ヨードジド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−ベンジル−４−ピペリドン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン、アリル＝ブロミド、シクロヘキサノン、ｎ−ヘプタナール、ｎ−ヘキサナール、アセトン又はメチルエチルケトンであることを特徴とする前記（１）〜（７）に記載の方法、
（９）  式：
2003101916.tif 000007
で表される２−ブロモ安息香酸を、ジ−ｎ−ブチルマグネシウム、ジ−ｓｅｃ−ブチルマグネシウム、ｎ−ブチル（ｓｅｃ−ブチル）マグネシウム、イソプロピルマグネシウムクロリド、ｎ−ブチルマグネシウムブロミド又はそれらの混合物と反応させ、ついでｎ−ブチルリチウムと反応させた後、式：
2003101916.tif 000008
で表されるピペリドン誘導体と反応させ、次いで酸処理し、式：
2003101916.tif 000009
で表されるスピロ化合物を製造することを特徴とする前記（１）に記載の方法、
（１０）  前記（９）に記載の方法を使用することを特徴とする前記（９）に記載のスピロ化合物の製造方法、
に関する。
発明を実施するための最良の形態
本発明について、具体的且つ詳細に説明する。
「ハロゲン原子」としては、例えば塩素、臭素、フッ素又はヨウ素が挙げられる。なかでも塩素、臭素又はヨウ素が好ましい。
「炭化水素基」としては、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１４の芳香族基又は当該芳香族基とアルキル基から構成されるアラルキル基が挙げられるが、炭素数１〜６のアルキル基、例えばフェニル基又はナフチル基等の芳香族基又は例えばベンジル基等のアラルキル基が好ましい。
「アルキル基」としては、炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、例えば，メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基又はイソヘキシル基等の直鎖状又は分岐状の炭素数１〜６のアルキル基等が挙げられ、なかでもメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基又はｎ−ヘキシル基が好ましい。
「アルコキシカルボニル基」としては、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基が好ましく、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペンチルオキシカルボニル基又はｎ−ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられ、なかでもメトキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基が好ましい。
「酸性プロトンを有する基が置換し、且つ、炭素−炭素二重結合の炭素に一又は複数のハロゲンが置換したハロゲン化物」としては、当該二重結合の炭素のいずれか一方にハロゲンが置換した化合物、又は当該二重結合の両方の炭素にハロゲンが置換した化合物が挙げられ、好ましくは上記一般式［ＩＶ］で表される化合物である。
「酸性プロトンを有する基」としては、上記Ｙで表される基が好ましい。
Ｘ３については、Ｘ３が水素原子である場合の方がＸ３がハロゲン原子である場合よりも好ましい。
同素環としては、炭素数６〜２０の炭素環（例えば、ベンゼン環、ナフタレン環等）が、複素環としては炭素原子以外に１〜４の窒素、硫黄及び／又は酸素を環構成原子として含有する５〜１０員環の芳香族複素環が好ましい。また、このような同素環と複素環はさらに通常の基、例えば、上記したハロゲン原子、好ましくは炭素数１〜６のアルキル基、例えばジメチルアミノ基若しくはジエチルアミノ基等のジアルキルアミノ基、例えばビニル基若しくはアリル基等の好ましくは炭素数１〜４のアルケニル基、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基若しくはｎ−ブトキシ基等の好ましくは炭素数１〜６のアルコキシ基、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基若しくはｎ−ブチルチオ基等の好ましくは炭素数１〜４のアルキルチオ基、好ましくは炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基等の置換基で適宜置換されていてもよい。
「求電子試薬」としては、電子受容能を有する官能基を有する分子であればどのようなものでもよいが、好ましくは電子密度の大きい基や非共有電子対と反応する化合物を意味する。本発明の変換法は、グリニャール試薬及び／又は有機リチウム試薬等のハロゲン−金属交換反応の改良方法であることから、当該化合物は、グリニャール試薬及び／又は有機リチウム試薬等のハロゲン−金属交換反応に使用されている求電子試薬全てを含む。
具体的には、求電子基を有する化合物としては、例えば、ハロゲン分子（例えば、塩素分子、臭素分子、ヨウ素分子）、二酸化炭素、固体状硫黄、二酸化硫黄、酸素、ベンズアルデヒド、メチル＝ヨードジド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−ベンジル−４−ピペリドン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン、アリル＝ブロミド、シクロヘキサノン、ｎ−ヘプタナール、ｎ−ヘキサナール、アセトン又はメチルエチルケトン等が挙げられる。
また、求電子試薬として好ましい範囲は、その他下記の式（１）〜（２１）でそれぞれ表わされる。
（１）式：
2003101916.tif 000010
〔式中、Ｒ５及びＲ６は同一又は異なっていてもよく、水素原子、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子、好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基、好ましくは炭素数１〜４のアルキルチオ基、好ましくは炭素数６〜１０のアリールチオ基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ基（アルキル基の好ましい炭素数は１〜４）又は好ましくは炭素数５〜１２のアリール基、好ましくは炭素数４〜１０のヘテロサイクル基（ヘテロ原子として、酸素原子、式：Ｓ（→Ｏ）ｎ１［式中、ｎ１は０、１又は２を示す］で表わされる基、式：Ｎ→Ｏで表わされる基、式：＝Ｎ−で表わされる基及び式：ＮＲ７で表わされる基［式中、Ｒ７は炭素数１〜４のアルキル基又はベンジル基を示す］からなる群から選ばれる１〜４を含んでいてもよい。）を示す。〕で表わされる化合物。
具体的には、化合物（１）としては、ギ酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルクロリド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセチルクロリド、安息香酸エチル、炭酸ジエチル、クロロ炭酸エチル、クロロチオ炭酸エチル等が用いられる。
（２）式：
2003101916.tif 000011
〔式中、Ｒ８及びＲ９は同一又は異なっていてもよく、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基又は好ましくは炭素数５〜１２のアリール基、好ましくは炭素数７〜１３のアラルキル基、炭素数４〜１０のヘテロサイクル基（ヘテロ原子として酸素原子、式：Ｓ（→Ｏ）ｎ２［式中、ｎ２は０、１又は２を示す］で表わされる基、式：Ｎ→Ｏで表わされる基、式：＝Ｎ−で表わされる基及び式：ＮＲ１０で表わされる基（式中、Ｒ１０は好ましくは炭素数１〜４のアルキル基又はベンジル基を示す）からなる群から選ばれる１個〜４個を含んでいてもよい）を示す。又は、Ｒ８及びＲ９の両者が互いに結合して好ましくは炭素数２〜４のアルキレン基又はフェニレン基を形成してもよい。〕で表わされる酸無水物。
具体的には、化合物（２）としては、無水酢酸、無水コハク酸、無水プロピオン酸、無水安息香酸、無水マレイン酸等が用いられる。
（３）式：
2003101916.tif 000012
〔式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は同一又は異なっていてもよく、水素原子、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を、又は、Ｒ１１及びＲ１２の一方とＲ１３及びＲ１４の一方とが相互に結合して好ましくは炭素数３〜１２のアルキレン基を形成してもよく、Ｙ４は、酸素原子、一般式：Ｎ−Ｒ１５（式中、Ｒ１５は好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、好ましくは炭素数１〜４のアルキルスルフォニル基、好ましくは炭素数１〜５のアルカノイル基、好ましくは炭素数１〜５のアルコキシカルボニル基又は一般式：Ｓ（→Ｏ）ｎ３〔式中、ｎ３は０、１又は２を示す〕で表わされる基を示す）で表わされる基を示す。〕で表わされる化合物。
具体的には、化合物（３）としては、エチレンオキシド、２−メチル−１，２−エポキシプロパン、７−チアビシクロ〔４，１，０〕ヘプタン、６−チアビシクロ〔３，１，０〕ヘキサン、７−オキサビシクロ〔４，１，０〕ヘプタン、６−オキサビシクロ〔３，１，０〕ヘキサン、７−アザビシクロ〔４，１，０〕ヘプタン、６−アザビシクロ〔３，１，０〕ヘキサン、７−エトキシカルボニル−７−アザビシクロ〔４，１，０〕ヘプタン又は６−エトキシカルボニル−６−アザビシクロ〔３，１，０〕ヘキサン等のアジリジン又はエチレンオキシド誘導体が用いられる。
（４）式：
2003101916.tif 000013
〔式中、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８及びＲ１９は、同一又は異なっていてもよく、水素原子、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を示す。〕で表わされるα，β−不飽和カルボニル化合物。
具体的には、化合物（４）としては、３−オキソ−１，３−ジフェニル−１−プロペン又は２−メチル−３−オキソ−３−ジフェニル−１−プロペン等のα，β−不飽和ケトン誘導体等が用いられる。
（５）式：
2003101916.tif 000014
〔式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８及びＸ９は同一又は異なっていてもよく、水素原子又はハロゲン原子を示す。ただし、Ｘ４、Ｘ５及びＸ６の内の少なくとも一つはハロゲン原子を示し、かつＸ７、Ｘ８及びＸ９の内の少なくとも一つはハロゲン原子を示す。〕で表わされるハロゲン化エタン。
具体的には、化合物（５）としては、ヘキサクロロエタン、ヘキサフロロエタン、１，１，２，２−テトラブロモエタン、１，２−ジブロモエタン、１，２−ジョードエタン、ペンタフロロヨードエタン、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン、１，２−ジクロロ−１，１，２，２−テトラフルオロエタン、１，１，１−トリクロロ−２，２，２−トリフルオロエタン又は１，２，２−トリフルオロエタン−２，２，１−トリクロロエタン等のハロゲン化エタン等が用いられる。
（６）式：
2003101916.tif 000015
〔式中、Ｘ１０はハロゲン原子を示す。〕で表わされる化合物。
具体的には、化合物（６）としては、例えば、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、又はＮ−クロロコハク酸イミド等のコハク酸イミド等が用いられる。
（７）式：
2003101916.tif 000016
〔式中、Ｘ１１はハロゲン原子を示す〕で表わされる化合物。
具体的には、化合物（７）としては、例えば、Ｎ−ブロモフタルイミド又はＮ−クロロフタルイミド等のフタル酸イミドが用いられる。
（８）式：
2003101916.tif 000017
〔式中、Ｒ２０及びＲ２１は、同一又は異なっていてもよく、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を示す。〕で表わされる化合物。
具体的には、化合物（８）としては、例えば、ジメチルジスルフィド、ジエチルジスフィド、ジ−ｎ−プロピルジスフィド、ジ−ｎ−ブチルジスルフィド又はジフェニルジスルフィド等のジスルフィド誘導体等が用いられる。
（９）式：
2003101916.tif 000018
〔式中、Ｘ１２はハロゲン原子を、Ｒ２２及びＲ２３は、同一又は異なっていてもよく、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を示す。〕で表わされる化合物。
具体的には、化合物（９）としては、例えば、クロロジフェニルフォスフィン、クロロジメチルフォスフィン、ブロモジフェニルフォスフィン又はブロモジメチル等のフォスフィン誘導体等が用いられる。
（１０）式：
2003101916.tif 000019
〔式中、Ｘ１３はハロゲン原子又はフェニル基を、Ｒ２４は好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基、ジアルキルアミノ基（アルキル基の好ましい炭素数は１〜４）又は好ましくは炭素数２〜５のアルコキシカルボニルアミノ基を、ｎ４は０、１又は２を、ｎ５は１、２又は３を示す。〕で表わされる化合物。
具体的には、化合物（１０）としては、例えば、ジメチルクロロフォスフォン酸、トリフェニルフォスフィンオキシド又はジフェニルクロロホスフォン酸等が用いられる。
（１１）式：
2003101916.tif 000020
〔式中、Ｒ２５は好ましくは炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を示す。〕で表わされる化合物。
具体的には、化合物（１１）としては、例えば、アセトニトリル、プロピオノニトリル、ブチロニトリル又はベンゾニトリル等が用いられる。
（１２）式：
2003101916.tif 000021
〔式中、Ｒ２６は好ましくは炭素数１〜４のアルキル基、ジアルキルアミノ基（アルキル基の好ましい炭素数は１〜４）、水酸基又は炭素数１〜４のアルコキシ基を、Ｒ２７及びＲ２８は同一又は異なっていてもよく、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を示す。〕で表わされる化合物。
具体的には、化合物（１２）としては、例えば、ベンゾフェノンイミン又はアセトン−オキシム等が用いられる。
（１３）式：
2003101916.tif 000022
〔式中、Ｒ２９及びＲ３０は同一又は異なっていてもよく、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を示すか、又はＲ２９及びＲ３０の両者が互いに結合してエチレン基又はプロピレン基を、Ｘ１４はハロゲン原子を示す。〕で表わされる化合物。
具体的には、化合物（１３）としては、例えば、式：
2003101916.tif 000023
で表わされる化合物が用いられる。
（１４）式：
2003101916.tif 000024
〔式中、Ｘ１５はハロゲン原子又は好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基を、Ｍ１は銅原子、銀原子又はタリウム原子を示す。〕で表わされる化合物。
具体的には、化合物（１４）としては、例えば、ヨウ化銅、ヨウ化銀、タリウムクロリド、タリウムブロミド、塩化第一銅、塩化銀、臭化銅又は臭化銀等の一価金属化合物が用いられる。
（１５）式：
2003101916.tif 000025
〔式中、Ｘ１６はハロゲン原子又は好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基を、Ｍ２は亜鉛原子、水銀原子、ニッケル原子、マンガン原子、パラジウム原子、鉄原子又は銅原子を示す。〕で表わされる化合物。
具体的には、化合物（１５）としては、例えば、塩化鉄、塩化亜鉛、塩化水銀、塩化第二銅、ニッケルクロリド、パラジウムクロリド、マンガンクロリド、マンガンブロミド、マンガンヨージド又はマンガンフルオリド等の二価金属化合物が用いられる。
（１６）式：
2003101916.tif 000026
〔式中、Ｘ１７はハロゲン原子又は好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基を、Ｍ３はアルミニウム原子、チタン原子、ガリウム原子、インジウム原子、バナジウム原子、ルテニウム原子、コバルト原子、希土類原子、スカンジウム原子、イットリウム原子又はハフニウム原子を示す。〕で表わされる化合物。
具体的には、化合物（１６）としては、例えば、ジルコニウムクロリド、塩化鉄、ルテニウムクロリド、ルテニウムブロミド、ルテニウムヨージド、コバルトクロリド、スカンジウムクロリド、イットリウムクロリド、ランタンクロリド、イッテルビウムクロリド、チタニウムクロリド、アルミニウムクロリド、バナジウムクロリド、バナジウムヨージド、バナジウムフルオリド、バナジウムブロミド又はガリウムクロリド等の三価金属化合物が用いられる。
（１７）式：
2003101916.tif 000027
〔式中、Ｘ１８はハロゲン原子又は好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基を、Ｍ４はオスミウム原子、ゲルマニウム原子、チタン原子、ジルコニウム原子、バナジウム原子、マンガン原子、ルテニウム原子又はスズ原子を示す。〕で表わされる化合物。
具体的には、化合物（１７）としては、例えば、ゲルマニウムクロリド、ゲルマニウムブロミド、ゲルマニウムフルオリド、ゲルマニウムヨージド、ゲルマニウムメトキシド、ゲルマニウムエトキシド、ゲルマニウムイソプロポキシド、チタニウムクロリド、チタニウムブロミド、チタニウムヨージド、チタニウムフルオリド、チタニウムメトキシド、チタニウムエトキシド、チタニウムイソプロポキシド、チタニウムブトキシド、ジルコニウムクロリド、ジルコニウムブロミド、ジルコニウムフルオリド、ジルコニウムヨージド、ジルコニウムメトキシド、ジルコニウムエトキシド、ジルコニウムイソプロポキシド、ジルコニウムブトキシド、ジルコニウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、バナジウムクロリド、バナジウムブロミド、バナジウムフルオリド、バナジウムヨージド、チンクロリド、チンブロミド、チンフルオリド又はチンヨージド等の四価の金属化合物が用いられる。
（１８）式：
2003101916.tif 000028
〔式中、Ｒ３１及びＲ３２は、同一又は異なっていてもよく、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基を、Ｘ１９はハロゲン原子又は好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基を、Ｍ５はアルミニウム原子を示す。〕で表わされる化合物。
具体的には、化合物（１８）としては、例えば、ジエチルアルミニウムクロリド、ジエチルアルミニウムブロミド、ジエチルアルミニウムエトキシド、ジエチルアルミニウムヨージド、ジイソブチルアルミニウムクロリド、ジメチルアルミニウムヨージド、ジメチルアルミニウムクロリド、ジメチルアルミニウムブロミド、ジメチルアルミニウムヨージド等のアルミニウム（ＩＩＩ）化合物が用いられる。
（１９）式：
2003101916.tif 000029
〔式中、Ｒ３３及びＲ３４は、同一又は異なっていてもよく、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を、Ｘ２０はハロゲン原子又は好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基を、Ｍ６はスズ原子を示す。〕で表わされる化合物。
具体的には、化合物（１９）としては、例えば、ジ−ｎ−ブチルチンジクロリド、ジ−ｎ−ブチルチンジブロミド、ジ−ｎ−ブチルチンジメトキシド、ジメチルチンジブロミド、ジフェニルチンジブロミド、ジメチルチンジクロリド又はジフェニルチンジクロリド等のスズ（ＩＶ）化合物が用いられる。
（２０）式：
2003101916.tif 000030
〔式中、Ｘ２１はハロゲン原子又は好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基を、Ｍ７はバナジウム原子を示す。〕で表わされる化合物。
具体的には、化合物（２０）としては、例えば、バナジムオキシトリクロリド、バナジムオキシトリフルオリド、バナジムオキシトリブロミド、バナジムオキシトリエトキシド、バナジムオキシトリイソプロポキシド、バナジムオキシトリ−ｎ−ブトキシド又はバナジムオキシトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシド等のバナジウム（Ｖ）化合物が用いられる。
（２１）式：
2003101916.tif 000031
〔式中、Ｘ２２はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基又はハロゲン原子を、Ｒ３５は好ましくは炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を、Ｍ８はケイ素原子を示す。〕で表わされる化合物。
具体的には、化合物（２１）としては、例えば、クロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラン、クロロトリ−ｎ−ブチルシラン、クロロトリイソプロピルシラン、クロロトリフェニルシラン、ブロモトリメチルシラン、ブロモトリエチルシラン、ブロモトリ−ｎ−ブチルシラン、ブロモトリイソプロピルシラン、ブロモトリフェニルシラン、トリフルオロメタンスルホニルオキシトリメチルシラン、トリフルオロメタンスルホニルオキシトリエチルシラン、トリフルオロメタンスルホニルオキシトリ−ｎ−ブチルシラン、トリフルオロメタンスルホニルオキシトリイソプロピルシラン又はヨードトリメチルシラン等のシラン誘導体が用いられる。
上記した化合物（１）〜（２１）のなかでも、求電子基を有する化合物としては、特に、ベンズアルデヒド、メチル＝ヨージド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−ベンジル−４−ピペリドン、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン、アリル＝ブロミド、シクロヘキサノン、ｎ−ヘプタナール、ｎ−ヘキサナール、アセトン又はメチルエチルケトンが好ましい。
上記の式（１）〜（２１）において、各記号で示される基の定義は次のとおりである。
「炭素数５〜１２のアリール基」としては、例えば、シクロペンタジエニル基、フェニル基、インデニル基、ビフェニリル基又はナフチル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。
「炭素数１〜１２のアルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基又はｎ−ドデシル基等の直鎖状又は分岐状のアルキル基が挙げられ、なかでもメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−デシル基又はｎ−ドデシル基等が好ましく、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基又はｎ−ドデシル基である。
「炭素数１〜４のアルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基等の直鎖状又は分岐状のアルキル基等が挙げられ、なかでもメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基等が好ましく、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基又はｎ−ブチル基である。
「炭素数２〜４のアルケニル基」としては、例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、１−ブテニル基又は２−ブテニル基等の直鎖状のアルケニル基が挙げられ、好ましくはビニル基又はアリル基である。
「炭素数６〜１０のアリール基」としては、例えば、フェニル基、ｏ−トリル基、ｍ−トリル基、ｐ−トリル基、ｏ−アニシル基、ｍ−アニシル基、ｐ−アニシル基、１−ナフチル基又は２−ナフチル基等のアリール基等が挙げられ、好ましくはフェニル基、ｐ−トリル基、ｐ−アニシル基又は２−ナフチル基である。
「炭素数６〜１０のアリールチオ基」としては、例えば、フェニルチオ基、ｏ−トリルチオ基、ｍ−トリルチオ基、ｐ−トリルチオ基、ｏ−アニシルチオ基、ｍ−アニシルチオ基、ｐ−アニシルチオ基、１−ナフチルチオ基又は２−ナフチルチオ基等のアリールチオ基が挙げられ、好ましくはフェニルチオ基、ｐ−トリルチオ基、ｐ−アニシルチオ基又は２−ナフチルチオ基である。
「炭素数７〜１３のアラルキル基」としては、例えば、ベンジル基、ｏ−トリルメチル基、ｍ−トリルメチル基、ｐ−トリルメチル基、ｏ−アニシルメチル基、ｍ−アニシルメチル基、ｐ−アニシルメチル基、ベンズヒドリル基、１−ナフチルメチル基又は２−ナフチルメチル基等のアラルキル基が挙げられ、好ましくはベンジル基、ｐ−トリルメチル基、ｐ−アニシルメチル基又は２−ナフチルメチル基である。
「炭素数４〜８のヘテロアリール基」としては、例えば、２−チエニル基、３−チエニル基、２−フリル基、３−フリル基、ベンゾフラニル基又はベンゾチエニル基等のヘテロアリール基等が挙げられ、好ましくは２−チエニル基、３−チエニル基、２−フリル基、又は３−フリル基である。
「炭素数１〜４のアルコキシ基」としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基又はｔｅｒｔ−ブトキシ基等の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基等が挙げられ、なかでもメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基又はｎ−ブトキシ基等が好ましく、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基又はｎ−ブトキシ基である。
「炭素数２〜５のアルコキシカルボニルアミノ基」としては、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ｎ−ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基等の直鎖状又は分岐状のアルコキシカルボニルアミノ基等が挙げられ、なかでもメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ基又はｎ−ブトキシカルボニルアミノ基等が好ましく、より好ましくはメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基又はｎ−ブトキシカルボニルアミノ基である。
「炭素数１〜４のアルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基又はｔｅｒｔ−ブチルチオ基等の直鎖状又は分岐状のアルキルチオ基等が挙げられ、なかでもメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基又はｔｅｒｔ−ブチルチオ基等が好ましく、より好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基又はｎ−ブチルチオ基である。
「炭素数１〜４のアルキルアミノ基」としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基又はｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等の直鎖状又は分岐状のアルキルアミノ基が挙げられ、なかでもメチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基又はｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が好ましく、より好ましくはメチルアミノ基、エチルアミノ基又はｎ−ブチルアミノ基である。
「Ｎ，Ｎ−ジ−炭素数１〜４のアルキルアミノ基」としては、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等のジ−直鎖状又は分岐状のアルキルアミノ基等が挙げられ、なかでもジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基又はジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が好ましく、より好ましくはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基又はジ−ｎ−ブチルアミノ基である。
「炭素数５〜１２のアリール基」としては、例えば、シクロペンタジエニル基、フェニル基、インデニル基、ビフェニリル基又はナフチル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。
「炭素数４〜１０のヘテロサイクル基［ヘテロ原子として酸素原子、式：Ｓ（→Ｏ）ｎ６［式中、ｎ６は０、１又は２を示す］で表わされる基、式：Ｎ→Ｏで表わされる基、式：＝Ｎ−で表わされる基及び式：ＮＲ３６で表わされる基［式中、Ｒ３６は炭素数１〜４のアルキル基又はベンジル基を示す］からなる群から選ばれる１個〜４個を含んでいてもよい］」としては、例えば、フリル基、チエニル基、１−ベンジルピロール基、１−ベンジルイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリジル基、インドリル基、ピリミジニル基又はピラジニル基等のヘテロサイクル基等が挙げられ、好ましくはフリル基、チエニル基、１−ベンジルピロール基、１−ベンジルイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基又はピリジル基である。
「炭素数７〜１３のアラルキル基」としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、インデニルメチル、ビフェニリルメチル基又はナフチルメチル基等のアラルキル基等が挙げられ、好ましくはベンジル基又はナフチルメチル基である。
「炭素数１〜４のアルキルスルフォニル基」としては、例えば、メチルスルフォニル基、エチルスルフォニル基、ｎ−プロピルスルフォニル基、イソプロピルスルフォニル基、ｎ−ブチルスルフォニル基、イソブチルスルフォニル基又はｔｅｒｔ−ブチルスルフォニル基等の直鎖状又は分岐状のアルキルスルフォニル基等が挙げられ、なかでもメチルスルフォニル基、エチルスルフォニル基、ｎ−プロピルスルフォニル基、ｎ−ブチルスルフォニル基又はｔｅｒｔ−ブチルスルフォニル基等が好ましく、より好ましくはメチルスルフォニル基、エチルスルフォニル基又はｎ−ブチルスルフォニル基である。
「炭素数２〜５のアルカノイル基」としては、例えば、アセチル基、ｎ−プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基又はピバロイル基等の直鎖状又は分岐状のアルカノイル基等が挙げられ、なかでもアセチル基、ｎ−ブチリル基、イソブチリル基又はピバロイル基等が好ましく、より好ましくはアセチル基、ｎ−ブチリル基、又はピバロイル基である。
「炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の直鎖状又は分岐状のアルコキシカルボニル基等が挙げられ、なかでもエトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が好ましく、より好ましくはエトキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
「炭素数３〜１２のアルキレン基」としては、例えば、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基、オクタメチレン基、ノナメチレン基、デカメチレン基、ウンデカメチレン基又はドデカメチレン基等の直鎖状のアルキレン基等が挙げられ、なかでもトリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ノナメチレン基、デカメチレン基、ウンデカメチレン基又はドデカメチレン基等が好ましく、より好ましくはトリメチレン基、テトラメチレン基、デカメチレン基、ウンデカメチレン基又はドデカメチレン基である。
「炭素数４〜７のアルキレン基」としては、例えば、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基又はヘプタメチレン基等の直鎖状のアルキレン基等が挙げられ、なかでもテトラメチレン基、ペンタメチレン基又はヘキサメチレン基等が好ましく、より好ましくはテトラメチレン基又はペンタメチレン基である。
次に、本発明の製造方法について説明する。本発明の方法により、酸性プロトンを有する基が置換し、且つ、炭素−炭素二重結合の炭素に一又は複数のハロゲン原子が置換したハロゲン化物のハロゲンを金属原子で交換し、当該金属原子が結合した炭素に求電子試薬が導入されるが、当該求電子試薬が導入された結果、水酸基が形成された場合に、カルボキシル基が存在すると、ラクトン環が形成されることもある。
本発明の方法は、酸性プロトンを有する基が置換し、且つ、炭素−炭素二重結合の炭素に一又は複数のハロゲンが置換したハロゲン化物に、一般式［Ｉ］で表されるマグネシウムハライド化合物、一般式［ＩＩ］で表されるマグネシウム化合物、又はそれらの混合物とを反応させ、次いで一般式［ＩＩＩ］で表されるリチウム化合物を反応させ、次いで求電子試薬を反応させ、次いで所望により酸処理する工程により行われる。好ましくは以下の処理工程（１）〜（３）を順に連続して行うことにより工業的に有利に反応を実施することができる。
処理工程（１）：一般式［ＩＶ］で示されるハロゲン化物で例示される酸性プロトンを有する基が置換し且つ炭素−炭素二重結合の炭素に一又は複数のハロゲンが置換したハロゲン化物（以下、「ハロゲン化物」と略す）を不活性溶媒に溶解後、一般式［Ｉ］で表されるマグネシウムハライド化合物、一般式［ＩＩ］で表されるマグネシウム化合物又はそれらの混合物を約−２０℃〜約０℃で約０．５時間〜約１時間かけて添加し、約−３０℃〜約４０℃、好ましくは約−２０℃〜約３０℃で、約０．５時間〜約１０時間、好ましくは約０．５時間〜約５時間反応させる。
処理工程（２）：処理工程（１）で得られた反応液に、一般式［ＩＩＩ］で表されるリチウム化合物を約−２０℃〜約０℃で約０．５時間〜約１時間かけて添加し、約−３０℃〜約４０℃、好ましくは約−２０℃〜約３０℃で、約０．５時間〜約５時間、好ましくは約０．５時間〜約２時間反応させる。
処理工程（３）：処理工程（２）で得られた反応液に、求電子試薬を約−２０℃〜約０℃で約０．５時間〜約１時間かけて添加し、約−２０℃〜約４０℃、好ましくは約−２０℃〜約３０℃で、約０．５時間〜約５時間、好ましくは約０．５時間〜約２時間反応させる。
処理工程（１）〜（３）で使用される不活性溶媒としては、不活性であって且つハロゲン化物、上記したマグネシウム化合物及び上記したリチウム化合物等のハロゲン−金属交換反応で使用されるいずれの原料をも溶解する溶媒が好ましく、そのような好ましい溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチル＝エーテル、ｔｅｒｔ−ブチル＝メチル＝エーテル、ベンゼン、トルエン、ｎ−ヘキサン又はｎ−ヘプタン等の反応に関与しない溶媒が挙げられる。
一般式［Ｉ］で表されるマグネシウムハライド化合物又はそれらの混合物の使用量は、ハロゲン化物に対して、約０．５当量〜約３当量、好ましくは約０．５当量〜約２当量である。なお、一般式［Ｉ］で表されるマグネシウムハライド化合物から選ばれる２〜３種の化合物を適宜混合してもよい。
一般式［ＩＩ］で表されるマグネシウム化合物又はそれらの混合物の使用量は、ハロゲン化物に対して、約０．５当量〜約２当量、好ましくは約０．５当量〜約１．５当量である。なお、一般式［ＩＩ］で表されるマグネシウム化合物から選ばれる２〜３種の化合物を適宜混合してもよい。
一般式［Ｉ］で表されるマグネシウムハライド化合物及び一般式［ＩＩ］で表されるマグネシウム化合物の混合物の使用量は、ハロゲン化物に対して、約０．５当量〜約２当量、好ましくは約１当量〜約１．５当量である。なお、一般式［Ｉ］で表されるマグネシウムハライド化合物及び一般式［ＩＩ］で表されるマグネシウム化合物から選ばれる２〜３種の化合物を適宜混合してもよい。
一般式［ＩＩＩ］で表されるリチウム化合物の使用量は、ハロゲン化物に対して、約１当量〜約３当量、好ましくは約１当量〜約１．５当量である。
一般式［ＩＩＩ］で表されるリチウム化合物としては、例えば、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム又はフェニルリチウム等が挙げられ、好ましくはｎ−ブチルリチウムが挙げられる。
求電子試薬の使用量は、ハロゲン化物に対して、約１当量〜約２当量である。
なお、所望により、酸処理工程を行う。酸処理は、前記処理工程（３）により得られる反応生成物について、ラクトン環を形成する場合又は当該反応生成物を有機溶媒により抽出する場合に、所望により実施する。その具体的な工程の条件は、例えば、ハロゲン化物に対して、約１当量〜約２０当量の塩化アンモニウム、ギ酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸若しくは酢酸の水溶液、塩酸又は希硫酸等を用いて、約０℃〜約５０℃で約１時間〜約１０時間処理することにより実施することができる。
以上の工程で得られる生成物は、それ自体既知の方法、例えばシリカゲル又は吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出又は再結晶・再沈殿等の常用の分離精製法を所望により単独又は適宜組み合わせて用いることにより精製・単離することができる。
なお、本発明の製造方法の原料であるハロゲン化物は、公知方法又は公知方法に準じる方法により製造できるが、公知物質又は市販品がある場合はこれを利用してもよい。
又、本発明の反応によって置換基が導入された目的化合物が、例えばカルボキシル基又は式：−ＳＯ３Ｈで表される基等の酸性基、又はアミノ基等の塩基性基を含む場合は、目的化合物は遊離の酸又は塩基の状態でもそれぞれ塩基（例えば、アンモニア、ジメチルアミン等）又は酸（例えば、塩酸等）との塩を形成していてもよい。
実施例
以下に実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
実施例１
１’−ベンジルスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−３−オン  塩酸塩の製造
2003101916.tif 000032
窒素気流下、２−ブロモ安息香酸（１０ｇ，４９．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）を−１５℃に冷却し、２．０Ｍ  ｎ−ブチルマグネシウムクロリド  テトラヒドロフラン溶液（２２．４ｍＬ，４４．８ｍｍｏｌ）を−５℃以下で滴下した。次いで１．５６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム  ｎ−ヘキサン溶液（４１．５ｍＬ，６４．７ｍｍｏｌ）を−１０℃以下で３０分間かけてゆっくり滴下した。−１５℃〜−１０℃で１時間攪拌後、１−ベンジル−４−ピペリドン（１０．１ｍＬ，５４．５ｍｍｏｌ）のｎ−ヘプタン溶液（３０ｍＬ）を−１５℃〜−１０℃で１時間滴下した。−１５℃〜−１０℃で１時間攪拌後、冷却浴をはずし、ｔｅｒｔ−ブチル＝メチル＝エーテル（５０ｍＬ）を加えた。次いで酢酸（１５．７ｍＬ，２７４ｍｍｏｌ）の水溶液（１００ｍＬ）を加えた後、３５℃〜４０℃で３時間攪拌した。この間に白色不溶物は完全に溶解した。室温まで冷却した後、分液した。水層をｔｅｒｔ−ブチル＝メチル＝エーテル（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて２Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）、次いで炭酸カリウム（５ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）の水溶液（２５ｍＬ）を加え、攪拌後分液した。有機層を水（５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を４０℃加温下で６０ｍＬに減圧濃縮し、メタノール（１２０ｍＬ）を加えた。この操作を３回繰り返して共沸脱水しつつメタノール溶液に置換した（水分０．１６％（カールフィッシャー法）。メタノール溶液を４０℃加温下で減圧濃縮し６１ｍＬにした後、４Ｍ  塩酸酢酸エチル溶液（１１．６ｍＬ，４６．４ｍｍｏｌ）を３０分間で滴下した。析出していた遊離のアミンの結晶が溶解し、すぐに塩酸塩の無色結晶が析出した。窒素気流下室温で３０分間攪拌後、ｔｅｒｔ−ブチル＝メチル＝エーテル（１２２ｍＬ）を１時間かけてゆっくり滴下した。室温で終夜攪拌後、窒素気流下で結晶を濾取しメタノール−ｔｅｒｔ−ブチル＝メチル＝エーテル混合液（１：５，３７ｍＬ）で２回洗った。デシケーター中室温で終夜乾燥して、表題化合物（１１．３０ｇ，収率６９％）を無色結晶として得た。
ｍｐ：２７５℃．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν  ｃｍ−１：３４３０，２９４０，２５４０，１７６０，１４７０，１２７０，１０７０，９３０，７４０，６９０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．１〜３．５（４Ｈ，ｍ），４．４５（１．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．７６（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４〜７．５５（４Ｈ，ｍ），７．６〜７．７５（３Ｈ，ｍ），７．７５〜７．９（２Ｈ，ｍ），１１．５〜１１．８（１Ｈ，ｂｒｓ）
実施例２
１’−ベンジルスピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−３−オン  塩酸塩の製造
2003101916.tif 000033
窒素気流下、２−ブロモ安息香酸（１００ｇ，４９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０００ｍＬ）を−２０℃に冷却し、１．０Ｍ  ジブチルマグネシウム  ヘプタン溶液（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）社製）（２５９ｍＬ，２５９ｍｍｏｌ）を−５℃以下で滴下した。次いで１．５６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム  ｎ−ヘキサン溶液（３５１ｍＬ，５４８ｍｍｏｌ）を−１５℃以下で１時間かけてゆっくり滴下した。−１７℃〜−１５℃で１時間攪拌後、１−ベンジル−４−ピペリドン（１００ｍＬ，５３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン−ｎ−ヘプタン溶液（１：６，３５０ｍＬ）を−１７℃〜−１５℃で９０分間滴下した。−１７℃〜−１５℃で１時間攪拌後、冷却浴をはずし、ｔｅｒｔ−ブチル＝メチル＝エーテル（５００ｍＬ）を加えた。次いで酢酸（１１４ｍＬ，１．９９ｍｏｌ）の水溶液（１Ｌ）を加えた後、３５℃〜４０℃で３時間攪拌した。この間に白色不溶物は完全に溶解した。室温まで冷却した後、ｔｅｒｔ−ブチル＝メチル＝エーテル（５００ｍＬ）を加えて攪拌し、分液した。水層をｔｅｒｔ−ブチル＝メチル＝エーテル（５００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて炭酸カリウム（１５０ｇ，１．０９ｍｏｌ）の水溶液（７５０ｍＬ）で１回、ついで水（５００ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を４０℃加温下で４７２ｍＬに減圧濃縮しメタノール（９４５ｍＬ）を加えた。この操作を３回繰り返して共沸脱水しつつメタノール溶液に置換した。（水分７４６ｐｐｍ（カールフィッシャー法））。メタノール溶液を４０℃加温下で減圧濃縮し４７２ｍＬにした後、４Ｍ  塩酸  酢酸エチル溶液（１００ｍＬ，４００ｍｍｏｌ）を３０分間で滴下した。析出していたフリーのアミンの結晶が溶解し、すぐに塩酸塩の無色結晶が析出した。窒素気流下室温で３０分間攪拌後、ｔｅｒｔ−ブチル＝メチル＝エーテル（１４１７ｍＬ）を９０分間かけてゆっくり滴下した。室温で終夜攪拌後、窒素気流下で結晶を濾取し、メタノール−ｔｅｒｔ−ブチル＝メチル＝エーテル混合液（１：５，２８３ｍＬ）、次いでｔｅｒｔ−ブチル＝メチル＝エーテル（２８３ｍＬ）で洗った。デシケーター中室温で終夜乾燥して無色結晶を得た。得られた無色結晶の機器分析データ（赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）及び核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ））が実施例１の化合物に一致したことから、当該無色結晶は実施例１の化合物と同定した（９４．７４ｇ，収率５８％）。
実施例３
１−フェニルイソベンゾフラン−３−オンの製造
2003101916.tif 000034
窒素気流下、２−ブロモ安息香酸（１ｇ，４．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を−１５℃に冷却し、１．０Ｍ  ジブチルマグネシウム  ヘプタン溶液（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）社製）（２．６ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を−５℃以下で滴下した。次いで１．５６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム  ｎ−ヘキサン溶液（３．４ｍＬ，５．３０ｍｍｏｌ）を−１５℃以下で２０分間かけてゆっくり滴下した。−１５℃で１時間攪拌後、ベンズアルデヒド（１．０ｍＬ，９．８４ｍｍｏｌ）のｎ−ヘプタン溶液（３ｍＬ）を−１５℃以下で滴下した。−１５℃以下で１時間攪拌後、２Ｍ  塩酸（１０ｍＬ）を加えた。この混合液を室温で一晩攪拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、攪拌後分液した。有機層を水（５ｍＬ）、５％  重曹水（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、飽和食塩水（５ｍＬ）で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（Ｗａｋｏ  ｇｅｌ）Ｃ−３００、酢酸エチル−ｎ−ヘプタン溶出）で精製して表題化合物（９１９ｍｇ，収率８８％）を無色結晶として得た。
Ｍｐ：１１８℃．
ＩＲ（ＫＢｒ）ν  ｃｍ−１：３０６０，３０３０，１７５０，１６１０，１６００，１４６０，１２９０，１２１０，１０７０，９７０，７４０
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：６．４１（１Ｈ，ｓ），７．２〜７．５（６Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
実施例４〜７
実施例３の製造法と同様にして、実施例４〜７の化合物を製造した。
実施例４
３−ヒドロキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンの製造
2003101916.tif 000035
２−ブロモ安息香酸（１ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７６ｍＬ）を用いて、実施例３の方法と同様に反応させ、３−ヒドロキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（５３６ｍｇ，収率７２％）を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：４．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４〜７．７（３Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
実施例５
３−ｎ−ヘキシル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンの製造
2003101916.tif 000036
２−ブロモ安息香酸（１ｇ）及びｎ−ヘプタナール（０．８８ｍＬ）を用いて、実施例３の方法と同様に反応させ、３−ｎ−ヘキシル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（９６６ｍｇ，収率８９％）を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．２〜１．５５（１１Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｍ），２．０３（１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
実施例６
３−エチル−３−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンの製造
2003101916.tif 000037
２−ブロモ安息香酸（１ｇ）及びメチルエチルケトン（０．５４ｍＬ）を用いて、実施例３の方法と同様に反応させ、３−エチル−３−メチル−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（５６７ｍｇ，収率６５％）を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．７６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６４（３Ｈ，ｓ），１．９３（１Ｈ，ｍ），２．０７（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
実施例７
スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−３’−オンの製造
2003101916.tif 000038
２−ブロモ安息香酸（１ｇ）及びシクロヘキサノン（０．６２ｍＬ）を用いて、実施例３の方法と同様に反応させ、スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−３’−オン（６０６ｍｇ，収率６０％）を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：１．６〜２．０（１０Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
実施例８
３−（１’−ヒドロキシベンジル）安息香酸の製造
2003101916.tif 000039
窒素気流下、３−ブロモ安息香酸（１ｇ，４．９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を−１５℃に冷却し、１．０Ｍ  ジブチルマグネシウム  ヘプタン溶液（アルドリッチ（Ａｌｄｒｉｃｈ）社製）（２．６ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を−１０℃以下で滴下した。次いで１．５６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム  ｎ−ヘキサン溶液（３．５ｍＬ，５．３０ｍｍｏｌ）を−１５℃以下で２０分間かけてゆっくり滴下した。−１５℃で１時間攪拌後、ベンズアルデヒド（０．７６ｍＬ，７．４８ｍｍｏｌ）のｎ−ヘプタン溶液（３ｍＬ）を−１０℃以下で滴下した。−１５℃以下で１時間攪拌後、２Ｍ  塩酸（１０ｍＬ）を加えた。この混合液を室温で３０分攪拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、攪拌後分液した。有機層を水（５ｍＬ）、飽和食塩水（５ｍＬ）で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、減圧下に溶媒留去した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲル（Ｗａｋｏｇｅｌ）Ｃ−３００、酢酸エチル−ｎ−ヘプタン溶出）で精製して表題化合物（７７５ｍｇ，収率６８％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：５．７８（１Ｈ，ｓ），６．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２〜７．５（６Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ）
実施例９〜１３
実施例８の製造法と同様にして、実施例９〜１３の化合物を製造した。
実施例９
４−（１’−ヒドロキシベンジル）安息香酸の製造
2003101916.tif 000040
４−ブロモ安息香酸（１ｇ）及びベンズアルデヒド（０．７６ｍＬ）を用いて、実施例８の方法と同様に反応させ、４−（１’−ヒドロキシベンジル）安息香酸（８０８ｍｇ，収率７１％）を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：５．７７（１Ｈ，ｓ），６．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２〜７．５（５Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１０
２−メチル安息香酸の製造
2003101916.tif 000041
２−ブロモ安息香酸（１ｇ）及びメチル＝ヨージド（０．６２ｍＬ）を用いて、実施例８の方法と同様に反応させ、２−メチル安息香酸（４６９ｍｇ，収率６９％）を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：２．６７（３Ｈ，ｓ），７．２〜７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）
実施例１１
２−（１’−ヒドロキシベンジル）ベンジルアルコールの製造
2003101916.tif 000042
２−ブロモベンジルアルコール（９３０ｍｇ）及びベンズアルデヒド（１．０ｍＬ）を用いて、実施例８の方法と同様に反応させ、２−（１’−ヒドロキシベンジル）ベンジルアルコール（９４３ｍｇ，収率８９％）を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｓ），６．９〜７．５（９Ｈ，ｍ）
実施例１２
２−（１’−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルベンズアミドの製造
2003101916.tif 000043
２−ブロモ−Ｎ−エチルベンズアミド（１．１３ｇ）及びベンズアルデヒド（０．７６ｍＬ）を用いて、実施例８の方法と同様に反応させ、２−（１’−ヒドロキシベンジル）−Ｎ−エチルベンズアミド（７３３ｍｇ，収率５８％）を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：０．７６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１〜３．３（２Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），５．８７（１Ｈ，ｓ），５．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２〜７．３５（８Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）
実施例１３
２−（１’−ヒドロキシベンジル）フェノールの製造
2003101916.tif 000044
２−ブロモフェノール（０．５８ｍＬ）及びベンズアルデヒド（１．０ｍＬ）を用いて、実施例８の方法と同様に反応させ、２−（１’−ヒドロキシベンジル）フェノール（９１３ｍｇ，収率９１％）を製造した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：３．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），５．９９（１Ｈ，ｓ），６．７５〜６．９５（３Ｈ，ｍ），７．１〜７．５（６Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｓ）
産業上の利用可能性
本発明で提供されるハロゲン−金属交換反応による置換基の導入法は、従来法では必要である原料のハロゲン化物が酸性プロトンを有する置換基を有する場合には保護工程及び反応後の保護基の除去工程が必要なこと、及び超低温条件といった工業的製法としては不適当な制約を解消することができるため、医薬品として有用な化合物の製造コストを削減できる。
【国際調査報告】
2003101916.tif 000053
2003101916.tif 000054