(57)【要約】ＣＲＴＨ２受容体拮抗作用を有する下記式（Ｉ）で表される新規化合物を見出した。該化合物は好酸球が関与していると考えられるアレルギー疾患等に有用である。2003097598.tif 000172（式中、式：2003097598.tif 000173で示される基は式：2003097598.tif 000174等を、Ｒ１は、カルボキシ等を、Ｒ３は式：−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（−Ｙ）ＳＯ２−Ａｒ等をその他の置換基は請求の範囲１に記載された通りを示す。）
2003097598.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2003097598.tif 000143
（式中、
式：
2003097598.tif 000144
で示される基は式：
2003097598.tif 000145
（式中、Ｚ３は＝Ｎ−または＝Ｃ（−Ｒ７）−；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアラルキル、式：−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは０〜２の整数；およびＲ８はアルキルまたは置換されていてもよいアリール）で示される基、式：−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキルまたはアシル）で示される基、式：−ＯＲ１１（式中、Ｒ１１は水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、アルカンスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル、ハロアルキル）で示される基）で示される基；
Ｒ１はカルボキシ、アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニルまたはテトラゾリル；
Ｚ４は−Ｎ＝または−Ｃ（−Ｒ２）＝；
Ｒ２は水素、アルキルまたはハロゲン；
Ｒ１５は水素またはアルキル；
Ｒ３は式：−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（−Ｙ）−ＳＯ２−Ａｒ（式中、ｎは１〜３の整数；Ｙは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルまたは置換されていてもよいアリールアルケニル；およびＡｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）で示される基、
式：
2003097598.tif 000146
（式中、ｒは０〜２の整数；ｘは０〜３の整数；ｍは１〜３の整数；破線は結合の存在または不存在を表わし；Ｅは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキル、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいアリールアルケニル）で示される基、
式：
2003097598.tif 000147
（式中、ｘは０〜３の整数；ｍは１〜３の整数；破線は結合の存在または不存在を表わし；Ｅは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキル、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいアリールアルケニル）で示される基、
式：−ＣＲ２３Ｒ２４−ＣＲ２５Ｒ２６−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（−Ｙ）−ＳＯ２−Ａｒ（式中、ＡｒおよびＹは前記と同意義；ｙは０または１；Ｒ２３およびＲ２４の一方はアルキル、他方は水素、アルキルまたはアリール；またはＲ２３およびＲ２４は一緒になって式：−（ＣＨ２）ｔ−（式中、ｔは２〜５の整数）で示される基；Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ独立して水素またはアルキルオキシアルキル）で示される基、
式：
2003097598.tif 000148
（式中、ＹおよびＡｒは前記と同意義）で示される基、または
式：
2003097598.tif 000149
（式中、ＹおよびＡｒは前記と同意義；ｕは１または２）で示される基；
または式：
2003097598.tif 000150
で示される基が式：
2003097598.tif 000151
（ｙは１〜３の整数；ｍ、ｐ、ＹおよびＡｒは前記と同意義）で示される基、
式：
2003097598.tif 000152
（ｍ、ｙおよびＡｒは前記と同意義）で示される基、
または式：
2003097598.tif 000153
（ＹおよびＡｒは前記と同意義；Ｒ２０は水素またはアルキル；Ｒ２１は水素またはハロゲン）で示される基である。（但し、３−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−９−（２−カルボキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール、そのエチルエステル、３−（４−クロロフェニルスルホニルアミノエチル）インドール−１−アセティックアシッド、および３−（４−クロロフェニルスルホニルアミノプロピル）インドール−１−アセティックアシッドを除く）；
またはＲ１３が水素、アルキル、アラルキル、アシルまたは式：−ＯＲ１６（式中、Ｒ１６は水素またはアルキル）で示される基であり、Ｒ１４が水素またはアルキルであるか、または式：
2003097598.tif 000154
で示される基が式：
2003097598.tif 000155
（式中、ｑは０〜３の整数；Ｒ１７は水素またはアルキル；Ｚ１は−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−又は−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）−；Ｚ２は式：−Ｓ（＝Ｏ）ｓ−（式中、ｓは０〜２の整数）で示される基、式：−Ｎ（−Ｒ２２）−（式中、Ｒ２２は水素、アルキル、アルキルオキシカルボニルまたはアシル）で示される基または式：−ＣＲ１８Ｒ１９−（式中、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して水素、アルキルまたはアリール；またはＲ１８およびＲ１９は一緒になって式：−（ＣＨ２）ｔ−（式中、ｔは２〜５の整数）で示される基である）で示される基である）で示される基であり；
Ｒ１およびＲ１５は前記と同意義であり；
式：
2003097598.tif 000156
で示される基が式：
2003097598.tif 000157
（Ｙ、Ｅ、Ｒ２０およびＲ２１は前記と同意義）で示される基である化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
式：
2003097598.tif 000158
で示される基が式：
2003097598.tif 000159
（式中、Ｚ３は＝Ｃ（−Ｒ７）−であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は請求の範囲第１項と同意義）で示される基であり；Ｚ４が−Ｃ（−Ｒ２）＝であり；Ｒ２は請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ１５が水素であり；
Ｒ３が式：−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（−Ｙ）−ＳＯ２−Ａｒ（式中、ｎは１〜３の整数；Ｙは水素、アルキル、アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；およびＡｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）で示される基、式：
2003097598.tif 000160
（式中、ｒは０〜２の整数；ｘは０〜３の整数；ｍは１〜３の整数；破線は結合の存在または不存在を表わし；Ｅは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）で示される基；
または式：
2003097598.tif 000161
で示される基が式：
2003097598.tif 000162
（ｙは１〜３の整数；ｍ、ｐ、ＹおよびＡｒは前記と同意義）で示される基、
式：
2003097598.tif 000163
（ｍ、ｙおよびＡｒは前記と同意義）で示される基、
または式：
2003097598.tif 000164
（ＹおよびＡｒは請求の範囲第１項と同意義であり；Ｒ２０およびＲ２１は水素である）で示される基である請求の範囲第１項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｙがアルキル、アルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアラルキルである請求の範囲第１項または第２項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ３が式：−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（−Ｙ）−ＳＯ２−Ａｒ（式中、ｎは２または３；Ｙは水素、アルキル、アルケニル、またはアラルキル；およびＡｒは請求の範囲第１項と同意義）で示される基である請求の範囲第２項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ３が式：
2003097598.tif 000165
（式中、ｍは１；ｒは０；ｘは２；破線は結合の不存在を表わし；およびＥは請求の範囲第２項と同意義）で示される基である請求の範囲第２項に記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
式：
2003097598.tif 000166
で示される基が式：
2003097598.tif 000167
（ｍは２；ｐは０；ｙは１；Ｙは水素、アルキル、アルケニルまたはアラルキル；およびＡｒは請求の範囲第１項と同意義）で示される基である請求の範囲第２項に記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
式：
2003097598.tif 000168
で示される基が式：
2003097598.tif 000169
（ｍは１または２；ｙは１または２；およびＡｒは請求の範囲第２項と同意義）で示される基である請求の範囲第２項に記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
式：
2003097598.tif 000170
で示される基が式：
2003097598.tif 000171
（Ｙは水素、アルキル、アルケニルまたはアラルキル；およびＲ２０、Ｒ２１およびＡｒは請求の範囲第１項と同意義）で示される基である請求の範囲第２項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ１がカルボキシである請求の範囲第１項〜第８項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアラルキルである請求の範囲第１項〜第９項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ２が水素またはアルキルである請求の範囲第１項〜第１０項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
請求の範囲第１項〜第１１項のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１３】
ＣＲＴＨ２受容体拮抗剤として使用する請求の範囲第１２項記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを特徴とするＣＲＴＨ２受容体に関する疾患の治療方法。
【請求項１５】
ＣＲＴＨ２受容体に関する疾患の治療剤を製造するための、請求の範囲第１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ＣＲＴＨ２受容体拮抗作用を有する新規化合物に関する。
背景技術
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、アラキドン酸からＰＧＧ２、ＰＧＨ２を経て産生される代謝産物であり、種々の強力な生理作用を有していることが知られている。例えば、中枢神経系においては睡眠、ホルモン分泌などに関与し、末梢においては血小板凝集阻害作用、気管支平滑筋の収縮、血管の拡張または収縮などに関与していることが知られている（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．（１９９４）４６，２０５−２２９）。さらに、ＰＧＤ２は肥満細胞から産生される主要なアラキドン酸代謝産物であり、強力な気管支収縮作用、血管透過性の亢進や好酸球などの炎症細胞の遊走を惹起する事から、気管支喘息などのアレルギー性疾患の病態形成に深く関与していると考えられている。
ＰＧＤ２の受容体としては、従来ＤＰ受容体のみが知られており、その受容体拮抗剤がＷＯ９８／２５９１５号、ＷＯ０１／６６５２０号、ＷＯ０１／７９１６９等に記載されている。
しかし、ＤＰ受容体の選択的作動薬であるＢＷ−２４５Ｃは、ＰＧＤ２による好酸球浸潤作用などを再現できないことから、ＰＧＤ２にはＤＰ受容体とは別の受容体が存在することが以前より示唆されていた（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９２）１４８，３５３６−３５４２；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．（１９９０）３１，１３８−１４６、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８５）８５，３６７−３７５；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９５）２７５，６１１−６１７等）。最近になり、ＣＲＴＨ２受容体がＰＧＤ２の第２の受容体であり、ＰＧＤ２はこの受容体を介して好酸球、好塩基球の遊走を惹起することが報告された（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（２００１）１９３，２５５−２６１）。
本発明化合物に類似した構造を有するトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）受容体拮抗剤および血小板凝集抑制剤が特開昭６１−２４９９６０、特開昭６２−１９８６５９、特開昭６２−２４９９６９、特開平２−１９３９６５、特開平３−１５１３６０、特開平４−２３０３６３、特開平４−２３４８４６、特開平４−２５７５７８、特開平８−１５７４７１、特開平８−２４５５８７、ＤＥ３９０９６００、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９９１）２６（８），８２１−８２７に記載されているが、ＰＧＤ２拮抗活性については全く記載されていない。
３−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−９−（２−カルボキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾールおよびそのエチルエステルが、ＴＸＡ２拮抗作用およびＴＸＡ２合成酵素阻害作用を有することが特開平３−１５１３６０に開示されているが、具体的な活性値は記載されていない。
３−（４−クロロフェニルスルホニルアミノエチル）インドール−１−アセティックアシッドおよび３−（４−クロロフェニルスルホニルアミノプロピル）インドール−１−アセティックアシッドが、ＴＸＡ２／ＰＧＨ２受容体拮抗作用を有することがＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，２６（８），８２１−８２７に記載されている。
また３−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９−カルバゾールプロピオン酸が、アレルギー性皮膚炎、遅延型アレルギー反応を介する皮膚炎、および乾癬の治療剤として有用であることが特開平７−１７５９９１、ＷＯ９７／４４０３１、特開平１１−１０６３３７、および特開平１１−１１６４７７に、ケモカイン産生抑制作用を有することが特開平１１−３２２６００に記載されている。さらに、該化合物がＰＧＤ２誘発気管支収縮に対し抑制効果を示すことから、ＤＰ受容体を介してＰＧＤ２拮抗作用を有する可能性のあることがＪ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９２）８９，１１１９−１１２６に記載されている。しかし、現在では、１）ＰＧＤ２が高濃度域（１μＭ以上）においてトロンボキサン受容体にも結合すること（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９２）２２６，１４９−１５６；Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９１）１０３，１８８３−１８８８  ｅｔｃ．）、２）ＤＰ受容体に対する親和性の弱い他のトロンボキサン受容体拮抗化合物も同様の抑制作用を示すこと（Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９２，９８，２３９−２４６）、３）選択的ＤＰ受容体拮抗化合物はＰＧＤ２誘発気管支収縮を抑制しないこと（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８９）９６，２９１−３００）が知られており、上記の抑制作用はトロンボキサン受容体を介した反応を抑制したものであり、該化合物が直接的なＤＰ受容体拮抗作用を有するものではないと考えられている（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８９）９６，２９１−３００）。
また、ＤＰ受容体と比較して選択的にＣＲＴＨ２受容体に結合する４種の化合物がＥＰ  １１７０５９４に開示されている。しかし、本発明化合物とは構造が非類似であり、結合活性等の詳細についても記載されていない。
発明の開示
本発明者らは、ＴＸＡ２受容体拮抗作用を有さない選択的なＣＲＴＨ２受容体拮抗作用を有する新規化合物を見出した。
すなわち、本発明は、
Ｉ）式（Ｉ）：
2003097598.tif 000003
（式中、
式：
2003097598.tif 000004
で示される基は式：
2003097598.tif 000005
（式中、Ｚ３は＝Ｎ−または＝Ｃ（−Ｒ７）−；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアラルキル、式：−Ｓ（Ｏ）ｐＲ８（式中、ｐは０〜２の整数；およびＲ８はアルキルまたは置換されていてもよいアリール）で示される基、式：−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキルまたはアシル）で示される基、式：−ＯＲ１１（式中、Ｒ１１は水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、アルカンスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル、ハロアルキル）で示される基）で示される基；
Ｒ１はカルボキシ、アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアミノカルボニルまたはテトラゾリル；
Ｚ４は−Ｎ＝または−Ｃ（−Ｒ２）＝；
Ｒ２は水素、アルキルまたはハロゲン；
Ｒ１５は水素またはアルキル；
Ｒ３は式：−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（−Ｙ）−ＳＯ２−Ａｒ（式中、ｎは１〜３の整数；Ｙは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキルまたは置換されていてもよいアリールアルケニル；およびＡｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）で示される基、
式：
2003097598.tif 000006
（式中、ｒは０〜２の整数；ｘは０〜３の整数；ｍは１〜３の整数；破線は結合の存在または不存在を表わし；Ｅは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキル、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいアリールアルケニル）で示される基、
式：
2003097598.tif 000007
（式中、ｘは０〜３の整数；ｍは１〜３の整数；破線は結合の存在または不存在を表わし；Ｅは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アルキル、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいアリールアルケニル）で示される基、
式：−ＣＲ２３Ｒ２４−ＣＲ２５Ｒ２６−（ＣＨ２）ｙ−Ｎ（−Ｙ）−ＳＯ２−Ａｒ（式中、ＡｒおよびＹは前記と同意義；ｙは０または１；Ｒ２３およびＲ２４の一方はアルキル、他方は水素、アルキルまたはアリール；またはＲ２３およびＲ２４は一緒になって式：−（ＣＨ２）ｔ−（式中、ｔは２〜５の整数）で示される基；Ｒ２５およびＲ２６はそれぞれ独立して水素またはアルキルオキシアルキル）で示される基、
式：
2003097598.tif 000008
（式中、ＹおよびＡｒは前記と同意義）で示される基、または
式：
2003097598.tif 000009
（式中、ＹおよびＡｒは前記と同意義；ｕは１または２）で示される基；
または式：
2003097598.tif 000010
で示される基が式：
2003097598.tif 000011
（ｙは１〜３の整数；ｍ、ｐ、ＹおよびＡｒは前記と同意義）で示される基、
式：
2003097598.tif 000012
（ｍ、ｙおよびＡｒは前記と同意義）で示される基、
または式：
2003097598.tif 000013
（ＹおよびＡｒは前記と同意義；Ｒ２０は水素またはアルキル；Ｒ２１は水素またはハロゲン）で示される基である。（但し、３−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−９−（２−カルボキシメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール、そのエチルエステル、３−（４−クロロフェニルスルホニルアミノエチル）インドール−１−アセティックアシッド、および３−（４−クロロフェニルスルホニルアミノプロピル）インドール−１−アセティックアシッドを除く）；
またはＲ１３が水素、アルキル、アラルキル、アシルまたは式：−ＯＲ１６（式中、Ｒ１６は水素またはアルキル）で示される基であり、Ｒ１４が水素またはアルキルであるか、または式：
2003097598.tif 000014
で示される基が式：
2003097598.tif 000015
（式中、ｑは０〜３の整数；Ｒ１７は水素またはアルキル；Ｚ１は−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＯＨ）−又は−Ｃ（＝ＮＯＭｅ）−；Ｚ２は式：−Ｓ（＝Ｏ）ｓ−（式中、ｓは０〜２の整数）で示される基、式：−Ｎ（−Ｒ２２）−（式中、Ｒ２２は水素、アルキル、アルキルオキシカルボニルまたはアシル）で示される基または式：−ＣＲ１８Ｒ１９−（式中、Ｒ１８およびＲ１９はそれぞれ独立して水素、アルキルまたはアリール；またはＲ１８およびＲ１９は一緒になって式：−（ＣＨ２）ｔ−（式中、ｔは２〜５の整数）で示される基である）で示される基である）で示される基であり；
Ｒ１およびＲ１５は前記と同意義であり；
式：
2003097598.tif 000016
で示される基が式：
2003097598.tif 000017
（Ｙ、Ｅ、Ｒ２０およびＲ２１は前記と同意義）で示される基である化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
ＩＩ）式：
2003097598.tif 000018
で示される基が式：
2003097598.tif 000019
（式中、Ｚ３は＝Ｃ（−Ｒ７）−であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はＩ）と同意義）で示される基であり；Ｚ４が−Ｃ（−Ｒ２）＝であり；Ｒ２はＩ）と同意義であり；Ｒ１５が水素であり；
Ｒ３が式：−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（−Ｙ）−ＳＯ２−Ａｒ（式中、ｎは１〜３の整数；Ｙは水素、アルキル、アルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；およびＡｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）で示される基、式：
2003097598.tif 000020
（式中、ｒは０〜２の整数；ｘは０〜３の整数；ｍは１〜３の整数；破線は結合の存在または不存在を表わし；Ｅは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）で示される基；
または式：
2003097598.tif 000021
で示される基が式：
2003097598.tif 000022
（ｙは１〜３の整数；ｍ、ｐ、ＹおよびＡｒは前記と同意義）で示される基、
式：
2003097598.tif 000023
（ｍ、ｙおよびＡｒは前記と同意義）で示される基、
または式：
2003097598.tif 000024
（ＹおよびＡｒはＩ）と同意義であり；Ｒ２０およびＲ２１は水素である）で示される基であるＩ）項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
ＩＩＩ）Ｙがアルキル、アルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアラルキルであるＩ）またはＩＩ）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
ＩＶ）Ｒ３が式：−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（−Ｙ）−ＳＯ２−Ａｒ（式中、ｎは２または３；Ｙは水素、アルキル、アルケニル、またはアラルキル；およびＡｒはＩ）と同意義）で示される基であるＩＩ）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｖ）Ｒ３が式：
2003097598.tif 000025
（式中、ｍは１；ｒは０；ｘは２；破線は結合の不存在を表わし；およびＥはＩＩ）と同意義）で示される基であるＩＩ）に記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
ＶＩ）式：
2003097598.tif 000026
で示される基が式：
2003097598.tif 000027
（ｍは２；ｐは０；ｙは１；Ｙは水素、アルキル、アルケニルまたはアラルキル；およびＡｒはＩ）と同意義）で示される基であるＩＩ）に記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
ＶＩＩ）式：
2003097598.tif 000028
で示される基が式：
2003097598.tif 000029
（ｍは１または２；ｙは１または２；およびＡｒはＩＩ）と同意義）で示される基であるＩＩ）に記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
ＶＩＩＩ）式：
2003097598.tif 000030
で示される基が式：
2003097598.tif 000031
（Ｙは水素、アルキル、アルケニルまたはアラルキル；およびＲ２０、Ｒ２１およびＡｒはＩ）と同意義）で示される基であるＩＩ）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
ＩＸ）  Ｒ１がカルボキシであるＩ）〜ＶＩＩＩ）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
Ｘ）  Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアラルキルであるＩ）〜ＩＸ）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
ＸＩ）Ｒ２が水素またはアルキルであるＩ）〜Ｘ）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
ＸＩＩ）Ｉ）〜ＸＩ）のいずれかに記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
ＸＩＩＩ）ＣＲＴＨ２受容体拮抗剤として使用するＸＩＩ）記載の医薬組成物。ＸＩＶ）Ｉ）に記載の化合物を投与することを特徴とするＣＲＴＨ２受容体に関する疾患の治療方法。
ＸＶ）ＣＲＴＨ２受容体に関する疾患の治療剤を製造するための、Ｉ）に記載の化合物の使用。
式（Ｉ）で示される化合物には、以下の化合物が包含される。
2003097598.tif 000032
（上記構造式中、各用語はＩ）と同意義である。）
以下に本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。ハロゲンとしては、フッ素、塩素、および臭素が好ましい。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキル」とは、炭素原子数１〜８の直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「シクロアルキル」とは、炭素原子数が３〜８個であるシクロアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。好ましくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルケニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、クロトニル、イソペンテニル、種々のブテニル異性体等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を包含する。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル等が挙げられる。好ましくは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが挙げられる。さらに好ましくは、フェニルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アラルキル」とは、前記「アルキル」に前記「アリール」が１または２以上置換したものを包含し、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、ベンジル、フェニルエチル（例えば、２−フェニルエチル等）、フェニルプロピル（例えば、３−フェニルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等）、アントリルメチル（例えば、９−アントリルメチル等）等が挙げられる。好ましくは、ベンジル、２−フェニルエチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルが挙げられる。さらに好ましくはベンジル、２−フェニルエチルが挙げられる。
本明細書中、「アラルキル」とは、前記「アルキル」に前記「アリール」が１または２以上置換したものを包含し、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、ベンジル、フェニルエチル（例えば、２−フェニルエチル等）、フェニルプロピル（例えば、３−フェニルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等）、アントリルメチル（例えば、９−アントリルメチル等）等が挙げられる。好ましくは、ベンジル、２−フェニルエチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルが挙げられる。さらに好ましくはベンジル、２−フェニルエチルが挙げられる。
本明細書中、「アリールアルケニル」とは、前記「アルケニル」に前記「アリール」が１または２以上置換したものを包含し、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、フェニルアリル、ナフチルアリル等が挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環基」なる用語は、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を環内に１個以上含む非芳香族の５〜７員環またはそれらが２個以上縮合した環を包含する。例えば、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピロリニル（例えば、３−ピロリニル）、イミダゾリジニル（例えば、２−イミダゾリジニル）、イミダゾリニル（例えば、イミダゾリニル）、ピラゾリジニル（例えば、１−ピラゾリジニル、２−ピラゾリジニル）、ピラゾリニル（例えば、ピラゾリニル）、ピペリジル（例えば、ピペリジノ、２−ピペリジル）、ピペラジニル（例えば、１−ピペラジニル）、インドリニル（例えば、１−インドリニル）、イソインドリニル（例えば、イソインドリニル）、モルホリニル（例えば、モルホリノ、３−モルホリニル）等が挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を環内に１個以上含む５〜６員の芳香環を包含する。これは前記「シクロアルキル」、前記「アリール」、前記「非芳香族複素環基」、もしくは他のヘテロアリールと可能な全ての位置で縮合していてもよい。ヘテロアリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、イミダゾリル（例えば、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、インドリジニル（例えば、２−インドリジニル、６−インドリジニル）、イソインドリル（例えば、２−イソインドリル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、インダゾリル（例えば、３−インダゾリル）、プリニル（例えば、８−プリニル）、キノリジニル（例えば、２−キノリジニル）、イソキノリル（例えば、３−イソキノリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、５−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル）、ナフチリジニル（例えば、２−ナフチリジニル）、キノラニル（例えば、２−キノラニル）、キナゾリニル（例えば、２−キナゾリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル）、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル）、カルバゾリル（例えば、２−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、フェナントリジニル（例えば、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル）、アクリジニル（例えば、１−アクリニジル、２−アクリニジル）、ジベンゾフラニル（例えば、１−ジベンゾフラニル、２−ジベンゾフラニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、２−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、３−ベンゾイソキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば、４−ベンゾオキサジアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、３−ベンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾチエニル）、ジベンゾチエニル（例えば、２−ジベンゾチエニル）、ベンゾジオキソリル（例えば、１，３−ベンゾジオキソリル）等が挙げられる。
Ａｒにおける「ヘテロアリール」としては、チエニル、ベンゾチエニル、ジベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、オキサゾリル等が好ましい。
本明細書中、「ヘテロアリールアルキル」とは、前記「アルキル」の任意の位置に前記「ヘテロアリール」が１または２以上置換したものを包含し、これらは可能な全ての位置で置換しうる。チエニルアルキル、フリルアルキル、ピロリルアルキル、イミダゾリルアルキル、ピラゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、イソチアゾリルアルキル、イソキサゾリルアルキル、オキサゾリルアルキル、ピリジルアルキル等が例示される。例えば、チエニルメチル（例えば、２−チエニルメチル）、チエニルエチル（例えば、２−（チオフェン−２−イル）エチル）、フリルメチル（例えば、２−フリルメチル）、フリルエチル（例えば２−（フラン−２−イル）エチル）、ピロリルメチル（例えば、２−ピロリルメチル）、ピロリルエチル（例えば、２−（ピロール−２−イル）エチル）、イミダゾリルメチル（例えば、２−イミダゾリルメチル、４−イミダゾリルメチル）、イミダゾリルエチル（例えば、２−（イミダゾール−２−イル）エチル）、ピラゾリルメチル（例えば、３−ピラゾリルメチル）、ピラゾリルエチル（例えば、２−（ピラゾール−３−イル）エチル）、チアゾリルメチル（例えば、２−チアゾリルメチル）、チアゾリルエチル（例えば、２−（チアゾール−２−イル）エチル）、イソチアゾリルメチル（例えば、３−イソチアゾリルメチル）、イソキサゾリルメチル（例えば、３−イソキサゾリルメチル）、オキサゾリルメチル（例えば、２−オキサゾリルメチル）、オキサゾリルエチル（例えば、２−（オキサゾール−２−イル）エチル）、ピリジルメチル（例えば、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル）、ピリジルエチル（例えば、２−ピリジルエチル）等が挙げられる。
Ｙにおける「ヘテロアリール」としては、チエニルメチル等が好ましい。
本明細書中、「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ等が挙げられる。好ましくは、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシが挙げられる。特に好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシが挙げられる。
本明細書中、「アルキルチオ」としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等が挙げられる。好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオが挙げられる。特に好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオが挙げられる
本明細書中、「アリールオキシ」としては、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「アリールチオ」としては、フェニルチオ、ナフチルチオ等が挙げられる。
本明細書中、「アリールアゾ」としては、フェニルアゾ、ナフチルアゾ等が挙げられる。
本明細書中、「アルキルオキシカルボニル」としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル等が挙げられる。好ましくは、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニルが挙げられる。特に好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシカルボニルが挙げられる
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アシル」なる用語は、アルキル部分が前記「アルキル」であるアルキルカルボニルまたはアリール部分が前記「アリール」であるアリールカルボニルを包含する。「アルキル」および「アリール」はそれぞれ後述の「置換されていてもよいアルキル」および「置換されていてもよいアリール」において例示された置換基によって置換されていてもよい。例えば、アセチル、プロピオニル、ブチロイル、ベンゾイル等が挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロアルキル」なる用語は、前記「ハロゲン」によって１〜８ヶ所、好ましくは１〜５ヶ所置換された前記「アルキル」を包含する。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチル、クロロメチル等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチルが挙げられる。
本明細書中、「アシルオキシ」としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「アルカンスルホニル」としては、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ｎ−プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ｎ−ブタンスルホニル、イソブタンスルホニル、ｓｅｃ−ブタンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニル等が挙げられる。好ましくは、メタンスルホニル、エタンスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「アリールスルホニル」としては、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。
本明細書中、「アラルキルスルホニル」としては、ベンジルスルホニル、フェニルエチルスルホニル等が挙げられる。
本明細書中、「ヘテロアリールスルホニル」としては、ピロリルスルホニル等が挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「置換されていてもよいアミノ」なる用語は、前記「アルキル」、前記「アリール」、前記「アラルキル」、前記「ヘテロアリール」、前記「ヘテロアリールアルキル」、前記「アシル」、前記「アルキルオキシカルボニル」および／または前記「アルカンスルホニル」で１または２個所置換されいてもよいアミノを包含する。例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルオキシカルボニルアミノ、メタンスルホニルアミノ等が挙げられる。好ましくはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、メタンスルホニルアミノが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノカルボニル」としては、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、メタンスルホニルアミノカルボニル等が挙げられる。好ましくは、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、メタンスルホニルアミノカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいウレイド」なる用語は、前記「アルキル」、前記「アリール」、前記「アラルキル」、前記「ヘテロアリール」、前記「ヘテロアリールアルキル」、または前記「アシル」で１または２ヶ所以上置換されいてもよいウレイドを包含する。
本明細書中、「置換されていてもよいアルキル」における置換基としては、シクロアルキル、アルケニル、アルキリデン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環基、アリールオキシ（例えば、フェニルオキシ）、アラルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）、アルカンスルホニル、グアニジノ、アゾ基等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しうる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７における「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、アルキルオキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、アリールオキシ等が好ましい。
本明細書中、「置換されていてもよいシクロアルキル」における置換基としては、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキリデン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ、アリールオキシ（例えば、フェニルオキシ）、アラルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）、アルカンスルホニル、グアニジノ、アゾ基等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しうる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７における「置換されていてもよいシクロアルキル」の置換基としては、アルキル、ハロゲン等が好ましい。
本明細書中、「置換されていてもよいアルケニル」における置換基としては、アルキル、シクロアルキル、アルキリデン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ、アリール、アリールオキシ（例えば、フェニルオキシ）、アラルキル、アラルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）、アルカンスルホニル、グアニジノ、アゾ基等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しうる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７における「置換されていてもよいアルケニル」の置換基としては、ハロゲン、アリール等が好ましい。
本明細書中、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよいアラルキルスルホニル」、および「置換されていてもよい非芳香族複素環基」における置換基としては、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アルカンスルホニル、グアニジノ、アゾ基、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換基群Ｃによって１または２ヶ所以上置換されていてもよいアリール、置換基群Ｃによって１または２ヶ所以上置換されていてもよいヘテロアリール、置換基群Ｃによって１または２ヶ所以上置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換基群Ｃによって１または２ヶ所以上置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいウレイド等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しうる（置換基群Ｃ：アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、アルカンスルホニル、グアニジノ、アゾ基、置換されていてもよいアミノ、および置換されていてもよいアミノカルボニル）。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７における「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、アルキル、アルキルオキシ、ハロゲン等が好ましい。
Ｒ８における「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、アルキル、アルキルオキシ、ハロゲン等が好ましい。
Ｒ９およびＲ１０における「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、アルキル、アルキルオキシ、ハロゲン等が好ましい。
Ｒ１１における「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、アルキル、アルキルオキシ、ハロゲン等が好ましい。
Ｙにおける「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、アルキル、アルキルオキシ、ハロゲン等が好ましい。
Ａｒにおける「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、アルキル、アルキルオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ベンジル、置換基群Ｂで置換されていてもよいフェニル等が好ましい（置換基群Ｂ：アルキル、アルキルオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、およびベンジル）。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７における「置換されていてもよいアラルキル」の置換基としては、アルキル、ハロゲン等が好ましい。
Ｒ９およびＲ１０における「置換されていてもよいアラルキル」の置換基としては、アルキル、ハロゲン等が好ましい。
Ｒ１１における「置換されていてもよいアラルキル」の置換基としては、アルキル、ハロゲン等が好ましい。
Ｙにおける「置換されていてもよいアラルキル」の置換基としては、アルキル、アルキルオキシ、ニトロ、ハロゲン等が好ましい。
Ａｒにおける「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基としては、アルキル、アルキルオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ベンジル、置換基群Ｂで置換されていてもよいフェニル等が好ましい（置換基群Ｂ：アルキル、アルキルオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、およびベンジル）。
Ｒ１１における「置換されていてもよいアリールスルホニル」の置換基としては、アルキル等が好ましい。
Ｒ１１における「置換されていてもよいアラルキルスルホニル」の置換基としては、アルキル等が好ましい。
発明を実施するための最良の形態
式（Ｉ）で表される本発明化合物は、以下の式（ＩＩａ）〜（ＩＩｋ）：
2003097598.tif 000033
［式中、Ｒ１はアルキルオキシカルボニル；他の記号はＩ）の定義と同意義］
で表される化合物またはその塩を、１〜５当量のＡｒ−ＳＯ２−Ｘ１またはＥ−ＳＯ２−Ｘ１で表される化合物［式中Ａｒ及びＥはＩ）の定義と同意義；Ｘ１はハロゲン］と、不活性溶媒中、０℃から室温下、５分から数時間反応させることにより製造することができる。１当量から５当量の塩基の存在下に反応を行ってもよい。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどが好ましい。不活性溶媒としては、ピリジン、アセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などが好ましく、これらを単独あるいは水との混合溶媒として用いることができる。
上記反応によって得られた化合物のＹが水素である場合は、ＴＨＦ、エーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、アセトン、トルエン等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、Ｙ−Ｘ２（Ｘ２はハロゲン、置換されていてもよいアルカンスルホニルオキシまたは置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ）と、０℃から８０℃、３０分から数時間反応させ、Ｙがアルキル、アルケニル、置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアラルキルである化合物を合成することができる。また、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）および（ＩＩｅ）で表されるＹが水素である化合物を、対応するアルデヒドまたはケトンと、ＴＨＦ、塩化メチレン等の溶媒中、１当量〜５当量の水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを用いて、０℃から８０℃、３０分から数時間還元的アミノ化反応を行なうことによっても、Ｙがアルキル、アルケニル、または置換されていてもよいアラルキル等である化合物を合成することができる。０．１当量〜５当量の塩酸、酢酸、パラトルエンスルホン酸等の酸触媒存在下で反応を行ってもよい。その後上記スルホニル化反応を行ない、式（Ｉ）で表される化合物に変換することも可能である。
式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ１がカルボキシである化合物は、上記反応後、通常の加水分解反応の条件にしたがってエステルを酸加水分解あるいはアルカリ加水分解することにより得ることができる。
上記の式（ＩＩｅ）で表される化合物は、特開平８−１６９８７９等に記載の方法に従って合成することができる。
また、上記の式（ＩＩａ）〜（ＩＩｋ）で表される化合物は、以下に示す式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｋ）で表される化合物のいずれかを出発原料として製造することができる。
2003097598.tif 000034
［式中、各記号はＩ）の定義と同意義；Ｑは水素］
すなわち、以下の１）〜３）の工程を行うことにより、式（ＩＩａ）〜（ＩＩｋ）で表される化合物あるいは塩酸、硫酸等の無機酸、または酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸との塩として製造することができる；１）Ｑが水素である式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｋ）で表される化合物のアミノ基を、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＳＩＳ、ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ，ＩＮＣ．等に記載の方法によりｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル等のアミノ基の保護基で保護する、２）得られた化合物を、１〜５当量のＸ１−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２（式中、Ｘ１はハロゲン；Ｒ１２はアルキル）で表される化合物と、ピリジン、アセトニトリル、塩化メチレン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどの不活性溶媒中、１当量から５当量の水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、０℃から１００℃、１時間から２０時間反応することにより、インドールの窒素をアルキルオキシカルボニルメチル化する［０．１当量から１当量の相関移動触媒、例えば、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム等を加えてもよい］、３）通常の脱保護条件下、アミノ基の保護基であるＱを除去する。
式（ＩＩＩｃ）ならびに（ＩＩＩｄ）で表される化合物、およびＹが水素ではない式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、ならびに（ＩＩＩｅ）で表される化合物を、アミノ基を保護することなく、上記スルホニル化を行なった後、インドール窒素をアルキルオキシカルボニルメチル化し、式（Ｉ）で表される化合物へと導くことも可能である。
式（Ｉ）で表される化合物は、ＴＸＡ２受容体拮抗活性を有さない選択的ＣＲＴＨ２受容体拮抗化合物である。そのような化合物として、特に以下に示す式（Ｉａ）〜式（Ｉｅ）で表される化合物が好ましい。
式（Ｉａ）：
2003097598.tif 000035
［式中、Ｒ１はカルボキシまたは置換されていてもよいアミノカルボニル；
Ｒ２は水素またはアルキル；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、または式：−ＯＲ１１（式中、Ｒ１１はアルキル）で示される基；
Ｙは水素、アルキル、アルケニル、フェニル、置換基群Ａにより１または２ヶ所以上置換されていてもよいフェニルアルキル、置換基群Ａにより１または２ヶ所以上置換されていてもよいナフチルアルキル、または置換基群Ａにより１または２ヶ所以上置換されていてもよいチエニルアルキル（置換基群Ａ：アルキル、アルキルオキシ、およびニトロ）；
Ａｒは置換基群Ｂにより１または２ヶ所以上置換されていてもよいフェニル、置換基群Ｂにより１または２ヶ所以上置換されていてもよいビフェニル、置換基群Ｂにより１または２ヶ所以上置換されていてもよいチエニル、または置換基群Ｂにより１または２ヶ所以上置換されていてもよいジベンゾチエニル（置換基群Ｂ：アルキル、アルキルオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびベンジル）；および
ｎは１、２、または３］で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
式（Ｉｂ）：
2003097598.tif 000036
［式中、Ｒ１はカルボキシまたは置換されていてもよいアミノカルボニル；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、または式：−ＯＲ１１（式中、Ｒ１１はアルキル）で示される基；
Ｙは水素、アルキル、アルケニル、フェニル、置換基群Ａにより１または２ヶ所以上置換されていてもよいフェニルアルキル、置換基群Ａにより１または２ヶ所以上置換されていてもよいナフチルアルキル、または置換基群Ａにより１または２ヶ所以上置換されていてもよいチエニルアルキル（置換基群Ａ：アルキル、アルキルオキシ、およびニトロ）；
Ａｒは置換基群Ａにより１または２ヶ所以上置換されていてもよいフェニル、置換基群Ａにより１または２ヶ所以上置換されていてもよいビフェニル、置換基群Ａにより１または２ヶ所以上置換されていてもよいチエニル、または置換基群Ａにより１または２ヶ所以上置換されていてもよいジベンゾチエニル（置換基群Ａ：ハロゲン、アルキル、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、およびベンジル）；
ｍは１または２；
ｐは０または１；および
ｙは０、１または２］で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
式（Ｉｃ）：
2003097598.tif 000037
［式中、Ｒ１はカルボキシまたは置換されていてもよいアミノカルボニル；
Ｒ２は水素またはアルキル；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、または式：−ＯＲ１１（式中、Ｒ１１はアルキル）で示される基；
Ａｒは置換基群Ｂにより１または２ヶ所以上置換されていてもよいフェニル、置換基群Ｂにより１または２ヶ所以上置換されていてもよいビフェニル、置換基群Ｂにより１または２ヶ所以上置換されていてもよいチエニル、または置換基群Ｂにより１または２ヶ所以上置換されていてもよいジベンゾチエニル（置換基群Ｂ：アルキル、アルキルオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびベンジル）；
ｍは１、２または３；
ｒは０または１；および
ｘは０、１または２］で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
式（Ｉｄ）：
2003097598.tif 000038
［式中、Ｒ１はカルボキシまたは置換されていてもよいアミノカルボニル；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、または式：−ＯＲ１１（式中、Ｒ１１はアルキル）で示される基；
Ａｒは置換基群Ｂにより１または２ヶ所以上置換されていてもよいフェニル、置換基群Ｂにより１または２ヶ所以上置換されていてもよいビフェニル、置換基群Ｂにより１または２ヶ所以上置換されていてもよいチエニル、または置換基群Ｂにより１または２ヶ所以上置換されていてもよいジベンゾチエニル（置換基群Ｂ：アルキル、アルキルオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびベンジル）；
ｍは１または２；および
ｙは１または２］で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
式（Ｉｅ）：
2003097598.tif 000039
［式中、Ｒ１はカルボキシまたは置換されていてもよいアミノカルボニル；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、アルキル、または式：−ＯＲ１１（式中、Ｒ１１はアルキル）で示される基；
Ｙは水素、アルキル、アルケニル、フェニル、置換基群Ａにより１または２ヶ所以上置換されていてもよいフェニルアルキル、置換基群Ａにより１または２ヶ所以上置換されていてもよいナフチルアルキル、または置換基群Ａにより１または２ヶ所以上置換されていてもよいチエニルアルキル（置換基群Ａ：アルキル、アルキルオキシ、およびニトロ）；および
Ａｒは置換基群Ｂにより１または２ヶ所以上置換されていてもよいフェニル、置換基群Ｂにより１または２ヶ所以上置換されていてもよいビフェニル、置換基群Ｂにより１または２ヶ所以上置換されていてもよいチエニル、または置換基群Ｂにより１または２ヶ所以上置換されていてもよいジベンゾチエニル（置換基群Ｂ：アルキル、アルキルオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、およびベンジル）］で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。有機溶媒との溶媒和物を形成する時は、任意の数の有機溶媒分子と配位していてもよい。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。水和物が好ましい。
「本発明化合物」という場合には、製薬上許容される塩、またはその溶媒和物も包含される。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、および有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。本発明化合物がカルボキシル基を有する場合は、もとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、またはもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、モルホリノエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル等が挙げられる。本発明化合物がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることに製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては、−ＯＣＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＯ（ｔ−Ｂｕ）、−ＯＣＯＣ１５Ｈ３１、−ＯＣＯ（ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ）、−ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−ＯＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＯＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２等が挙げられる。本発明化合物がアミノ基を有する場合は、アミノ基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２０ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３等が挙げられる。
また、本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。
本発明化合物は後述する実験例の記載の通り、優れたＣＲＴＨ２受容体拮抗作用を示す。したがって、本発明医薬組成物は、好酸球が関与していると考えられるアレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、丘疹性皮膚炎（糸状虫症など）、脈管炎、多発性動脈炎、皮膚好酸性肉芽腫、自己免疫疾患（例えば多発性硬化症、移植片拒絶など）、好酸球性肺症、組織球増殖症（Ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ）、肺炎、肺払子菌（アスペルギルス）症、胸膜炎、サルコイドーシス、特発性肺線維症、好酸球増多症、フィラリア症、住血吸虫症、旋毛虫症、コクシジオイデス症、結核、気管支癌、リンパ腫、ホジキン病等の疾患の予防および／または治療剤として使用しうる。
本発明化合物を、上記の疾患の治療を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
実施例
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例中、以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｉＰｒ：イソプロピル
Ｐｈ：フェニル
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ：メタノール
ｎａｐｈｔｈｙｌ：ナフチル
Ｂｅｎｚｙｌ：ベンジル
Ｔｈｉｅｎｙｌ：チエニル
Ｂｉｐｈｅｎｙｌ：ビフェニル
Ｄｉｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎｅ：ジベンゾチオフェン
実施例１  化合物Ｉａ−９、化合物Ｉａ−５１
2003097598.tif 000040
第１工程
トリプタミン（１）（２０ｇ、０．１２５ｍｏｌ）のジオキサン（１６０ｍＬ）−水（８０ｍＬ）溶液に、氷冷下、炭酸ナトリウム（３９．７ｇ、０．３７４ｍｏｌ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３１．５ｍＬ、０．１３７ｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液を加え、２．５時間攪拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮し、４２．４９ｇの残渣を得た。このうち７．０ｇをメチルエチルケトン（１５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１１．１５ｇ、８０．７ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（１０．２ｍＬ、０．１０８ｍｏｌ）を加え、４８時間加熱還流した。酢酸エチルで希釈し、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄、乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、２：１）で精製し、化合物（２）（４．５７ｇ；収率５１％）を得た。
第２工程
化合物（２）（１．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、２ｍｏｌ／Ｌ炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮し、９８３ｍｇの残渣を得た。このうち１２０ｍｇを塩化メチレン（３ｍＬ）溶液に溶解し、トリエチルアミン（０．１０８ｍＬ、０．７７５ｍｍｏｌ）、塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（１２１ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、３：２）で精製し、化合物（３）（９９ｍｇ；収率４６％）を得た。
第３工程
化合物（３）（９９ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）−ＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（０．７６ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５．５時間攪拌した。希塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮し、化合物Ｉａ−９（７９ｍｇ；収率８３％）を得た。物理恒数は表１２に示す。
第４工程
化合物（３）（１３２ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に、臭化ベンジル（４８μＬ、０．４０７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２１．５時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）−ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（１．１ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。水で希釈し、エーテルで洗浄した後、水層に希塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮し、化合物Ｉａ−５１（１７５ｍｇ；収率９９％）を得た。物理恒数は以下の表に示す。
実施例２  化合物Ｉｂ−２０、化合物Ｉｂ−２９
2003097598.tif 000041
第１工程
特開昭６２−１９８６５９に記載されている（３Ｒ）−３−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール（４）（３．３３ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３３ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．１ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌した。減圧濃縮し得られた残渣をメチルエチルケトン（５２ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４．５２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトチエチルアンモニウム（０．７４ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（５．００ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を加え４時間加熱還流した。不溶物を濾過し減圧濃縮、残渣を酢酸エチルで希釈し水洗、乾燥、濃縮した。残渣をヘキサン−エーテルから結晶化し、化合物（５）（４．３６ｇ；収率６８％、融点１２７−１３０℃）を得た。
第２工程
化合物（５）（４．２５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１２ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（１２ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。析出した結晶を濾過、酢酸エチルで洗浄し化合物（６）（３．４４ｇ、収率９８％）を得た。
第３工程
化合物（６）（２９５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．３０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、塩化２−チオフェンスルホニル（２９６ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出、有機層を希塩酸、水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、１：１）で精製し、化合物（７）（３７９ｍｇ；収率９４％）を得た。
第４工程
化合物（７）（３７１ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）−ＴＨＦ（１．２ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を水で希釈し、希塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、化合物（＋）−Ｉｂ−２０（３４３ｍｇ；収率９１％）を得た。
第５工程
化合物（７）（２４３ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．２６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．２７ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄、乾燥、減圧濃縮した後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）−ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を水で希釈し、希塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出、抽出液を水で洗浄、乾燥、濃縮した。得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルから結晶化し、化合物（＋）−Ｉｂ−２９（２１７ｍｇ；収率８８％）を得た。物理恒数は以下の表に示す。
実施例３  化合物Ｉｃ−１４
2003097598.tif 000042
第１工程
化合物（８）（６１０ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、シンセシス，４４３（１９９７）に記載）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．５０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（０．７０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出、有機層を希塩酸、水で順次洗浄、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル、５：１）で精製し、化合物（９）（８５６ｍｇ；収率７６％）を得た。
第２工程
化合物（９）（８００ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のメチルエチルケトン（８ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（０．９６ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトチエチルアンモニウム（１０６ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（１．０６ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を加え２．５時間加熱還流した。反応液を水で希釈し、トルエンで抽出、抽出液を水で洗浄、乾燥、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル、５：１）で精製した。生成物をＭｅＯＨ（２．８ｍｌ）−ＴＨＦ（１．４ｍｌ）に溶解した。４ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．４ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を水で希釈し希塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチルから結晶化し、化合物Ｉｃ−１４（７１７ｍｇ；収率７９％）を得た。物理恒数は以下の表に示す。
実施例４  化合物Ｉｄ−２
2003097598.tif 000043
第１工程
ジャーナル  オブ  オーガニックケミストリー  ６２  ２６７６（１９９７）に記載の方法に準じて調製した化合物（１０）（１．２５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）のメチルエチルケトン（２０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．９ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（１．７４ｍＬ、１８．３６ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（２０９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加え、２０時間加熱還流した。酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄、乾燥、濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、３：１）で精製し、化合物（１１）（１．１８ｇ；収率７５％）を得た。
第２工程
化合物（１１）（３５５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）のエーテル（０．５ｍＬ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル溶液（２．０６ｍＬ，８．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。析出した塩酸塩をろ過、エーテルで洗浄し、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した。この溶液にトリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）、塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（３６５ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、２：１）で精製した。生成物をＭｅＯＨ（８ｍＬ）−ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した。１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで洗浄した。水層に希塩酸を加え、析出した結晶をろ過、水洗、乾燥し、化合物Ｉｄ−２（１９２ｍｇ；収率４８％）を得た。物理恒数は以下の表に示す。
実施例５  化合物Ｉｅ−２、化合物Ｉｅ−５
2003097598.tif 000044
第１工程
特開平８−１６９８７９に記載の方法に準じて調製した化合物（１２）（５０９ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）、塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（５０６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエン−酢酸エチル、４：１）で精製し、化合物（１３）（７２５ｍｇ；収率８８％）を得た。
第２工程
化合物（１３）（３０９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）−ＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２１時間攪拌した。希塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンより結晶化し、化合物Ｉｅ−２（２８７ｍｇ；収率９６％）を得た。物理恒数は以下の表に示す。
第３工程
化合物（１３）（３６３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．６ｍｌ）溶液に、ヨウ化メチル（２５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１９時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル−ヘキサン（１：２）で抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ−ＴＨＦ（２：１）に溶解し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２６時間攪拌した。水で希釈し、エーテルで洗浄した後、水層に希塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した後，残渣をヘキサンより結晶化し、化合物Ｉｅ−５（２９３ｍｇ；収率８４％）を得た。物理恒数は以下の表に示す。
実施例６  化合物Ｉｈ−１
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第１工程
パラニトロフェニルヒドラジン（１２）（１５．０ｇ、９７．９ｍｍｏｌ）とシクロヘキサノン（１０．１５ｍｌ、９７．９ｍｍｏｌ）の酢酸（４５ｍｌ）混合液を６０℃で２０分加熱攪拌した。次に、反応混合物に濃塩酸を１５ｍｌ加え、さらに、１時間３０分加熱還流した。反応混合物に水を５０ｍｌ加え、１０分間加熱還流して、室温まで冷却した。析出した結晶をろ過、水でよく洗浄後、エタノール−水から再結晶し６−ニトロテトラヒドロカルバゾール（１３）を１７．０ｇ（収率８０％）を得た。
第２工程
化合物（１３）（６．８０ｇ、３１．４４ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（８．９３ｍｌ、９４．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３ｇ、９４ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１．４３ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）のメチルエチルケトン（１００ｍｌ）の混合液を１時間加熱還流した。減圧濃縮し得られた残渣を酢酸エチルで希釈し水洗、乾燥、濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、化合物（１４）（７．９３ｇ；収率８７％）を得た。
第３工程
化合物（１４）（７．９２ｇ、２７．４７ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム（２０％ｗｔ、１．０ｇ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１４ｍｌ）の混合液を水素雰囲気下に、７時間攪拌した。触媒を除いた後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、１：１）で精製し、化合物（１５）（５．８９ｇ；収率８３％）を得た。
第４工程
化合物（１５）（３．８９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（４．１８ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）、塩化４−フルオロベンゼンスルフォニル（３．０７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を水洗、乾燥、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、化合物（１６）（５．９３ｇ；収率９５％）を得た。
第５工程
化合物（１６）（３５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）−ＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、化合物Ｉｈ−１（２６８ｍｇ；収率７９％）を得た。物理恒数は以下の表に示す。
実施例１〜６に記載の方法に従って、以下の表に示す化合物を合成することができる。
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物理恒数を以下の表に示す。
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試験例１  ＣＲＴＨ２受容体結合試験
ヒトＣＲＴＨ２受容体を発現したＫ５６２細胞から細胞膜画分を調製し、結合実験に供した。結合反応液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ，ｐＨ７．４，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）に膜画分（０．０６ｍｇ）および３ｎＭ  ３Ｈ−ＰＧＤ２（１７２Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を加えて０．１ｍｌとし、室温で６０分間反応させた。反応終了後速やかにガラス繊維濾紙を用いて濾過し、冷生理食塩水で数回洗浄し、濾紙に残った放射活性を測定した。特異的結合は全結合量から非特異的結合量（１０μＭ  ＰＧＤ２存在下で同様にして求めた放射活性量）を差し引いて算出した。各化合物の結合阻害活性は、化合物非存在下での特異的結合量を１００％とし、各化合物存在下での特異的結合量（％）を求めて置換曲線を作成することにより、５０％抑制濃度（ＩＣ５０値）を算出した。結果を以下の表に示す。
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試験例２  ＣＲＴＨ２受容体に対する拮抗活性試験
ＣＲＴＨ２受容体に対する拮抗活性を、化合物のＰＧＤ２刺激によるＣＲＴＨ２受容体を介した細胞内カルシウム濃度上昇に対する抑制作用を検討することによって行った。
ヒトＣＲＴＨ２受容体を発現したＫ５６２細胞を２  ｘ  １０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製し，細胞懸濁液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｂｕｆｆｅｒ，ｐＨ７．４，０．１％Ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ）にＦｕｒａ−２  ＡＭ（２μＭ）を加えて室温で６０分間インキュベートした。洗浄後，再度細胞懸濁液に懸濁させ３７度に加温後，種々の濃度に希釈した化合物を添加し，その２分後にＰＧＤ２（５０ｎＭ）を添加して反応を惹起させ，細胞内カルシウム濃度の上昇を細胞内イオン測定装置（ＣＡＦ−１１０）を用いて測定した。各化合物の拮抗活性は，化合物非存在下での細胞内カルシウム濃度上昇量に対する各化合物存在下（１μＭ）での抑制率を算出して評価した。結果を以下の表に示す。
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上記の表に示した結果から、本発明化合物が優れたＣＲＴＨ２受容体拮抗活性を有することがわかる。
製剤例
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
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式（Ｉ）で表わされる化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末にＨＰＣ−Ｌ（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒  孔径０．５〜１ｍｍ）したのち、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
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式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチは１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
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式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にＨＰＣ−Ｌ溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
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式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース  ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、１５０ｍｇの錠剤を得る。
産業上の利用可能性
本発明医薬組成物および本発明化合物は、優れたＣＲＴＨ２受容体拮抗作用を示し、アレルギー性疾患の治療または予防剤等として有効に機能し得る。
【国際調査報告】
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