(57)【要約】本発明は、ＳＭＰ−１１４またはレフルノミドあるいはそれらの薬学上許容される酸付加塩を有効成分として含む軟膏剤、クリーム剤等の外用剤による経皮投与製剤に関する。本発明によれば、ＳＭＰ−１１４またはレフルノミドあるいはそれらの薬学上許容される酸付加塩の新規な経皮投与の手段が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
置換基を２つ有するイソオキサゾール誘導体を有効成分として含有する外用剤。
【請求項２】
イソオキサゾール誘導体がＳＭＰ−１１４またはその薬学上許容される酸付加塩である、請求項１記載の外用剤。
【請求項３】
イソオキサゾール誘導体がレフルノミドである、請求項１記載の外用剤。
【請求項４】
軟膏あるいはクリームの形態からなる、請求項１〜３のいずれかに記載の外用剤。
【請求項５】
液剤の形態からなる、請求項１〜３のいずれかに記載の外用剤。
【請求項６】
ＳＭＰ―１１４またはレフルノミドの量が０．１〜１０ｗ／ｗ％である、請求項１〜５のいずれかに記載の外用剤。
【請求項７】
ＳＭＰ−１１４またはレフルノミドの量が０．２〜５ｗ／ｗ％である、請求項１〜５のいずれかに記載の外用剤。
【請求項８】
ＳＭＰ−１１４またはその薬学上許容される酸付加塩を有効成分として含有する経皮投与用医薬組成物。
【請求項９】
レフルノミドまたはその薬学上許容される酸付加塩を有効成分として含有する経皮投与用医薬組成物。
【請求項１０】
軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、液剤、懸濁剤、ゲル製剤または貼付剤、テープ剤、パップ剤の形態である請求項８または９記載の経皮投与用医薬組成物。
【請求項１１】
請求項８〜１０のいずれかに記載の経皮投与用医薬組成物を含有する、経皮投与用の炎症またはリウマチの治療剤を製造するためのＳＭＰ−１１４またはレフルノミドの使用。
【請求項１２】
ＳＭＰ−１１４を有効成分とする、炎症またはリウマチ疾患の経皮治療剤。
【請求項１３】
レフルノミドを有効成分とする、炎症またはリウマチ疾患の経皮治療剤。
【請求項１４】
ＳＭＰ−１１４またはレフルノミドの量が０．１〜１０ｗ／ｗ％である、請求項１２または１３記載の経皮治療剤。
【請求項１５】
ＳＭＰ−１１４またはレフルノミドの量が０．２〜５ｗ／ｗ％である、請求項１２または１３に記載の経皮治療剤。
【請求項１６】
請求項８〜１０のいずれか記載の経皮投与用医薬組成物、および当該経皮投与用医薬組成物を炎症またはリウマチを治療する目的で経皮的に使用しうるかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業用パッケージ。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、置換基を２つ有するイソオキサゾール誘導体を有効成分として含有する外用剤に関する。特に、ＳＭＰ−１１４またはその薬学上許容される酸付加塩を有効成分として含有する外用剤に関する。また、本発明は、レフルノミドを有効成分として含有する外用剤に関する。さらに詳しくいえば、本発明は、イソオキサゾール骨格を有する化合物である、ＳＭＰ−１１４あるいはレフルノミドまたはこれらの薬学上許容される酸付加塩を経皮的に投与し、直接炎症部位を治療するための経皮投与用医薬組成物に関する。
背景技術
ＳＭＰ−１１４は、３−［（１Ｓ）−１−（２−フルオロビフェニル−４−イル）エチル］−５−｛［アミノ（モルホリン−４−イル）メチレン］アミノ｝イソオキサゾールであり、以下の構造式で表される化合物である。また、その製造方法等は、ＵＳ  ６１００２６０号公報、ＷＯ  ９８／４７８８０号公報に記載されている。
2003068239.tif 000002
レフルノミドは、Ｎ−（４’―トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミドであり、以下の構造式で表される化合物である。また、その製造方法等は、ＥＰ  １３３７６号公報、ＵＳ  ４２８４７８６号公報またはＵＳ  ４３５１８４１号公報等に記載されている。
2003068239.tif 000003
一般に、経皮投与では薬物を直接患部に投与できることから、患部での薬物濃度を局所的に高めることができ、また経口投与での肝初回通過効果を回避することで、副作用の低減が期待できるだけでなく、投与回数の低減や薬効の持続性が付与できるといった利点を有する。さらに、経口投与が困難な患者にとっても、投与が容易であると言った大きな利点がある。
しかし、イソオキサゾール骨格を有するＳＭＰ−１１４あるいはレフルノミドにおいて、本発明のごとき外用剤に関する研究は知られておらず、それ故に、本発明の外用剤による抗炎症、抗リウマチ剤の検討についても全く行われていない状況であった。
ＳＭＰ−１１４は、経口的に吸収されて強い抗炎症、抗リウマチ活性を示すことが報告されている。しかし、ＳＭＰ−１１４が経皮的に吸収されて直接患部に効果を示すことができるとの報告はなく、どのような製剤が経皮的に吸収可能であるのかも予想できる状況になかった。
レフルノミドは、経口投与で吸収されて血中で代謝され、活性代謝体となって患部に到達し治療効果を発揮することが知られている。しかし、レフルノミドが経皮吸収されることについての報告はなく、更に炎症やリウマチの患部局所に直接経皮投与されたレフルノミドが患部局所において治療効果を発揮する等のことは予想すらされていなかった。
発明の開示
本発明が解決しようとする課題は、置換基を２つ有するイソオキサゾール誘導体であるＳＭＰ−１１４あるいはレフルノミドの新規な投与手段を提供することにある。
本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ＳＭＰ−１１４、レフルノミド等の置換基を２つ有するイソオキサゾール誘導体またはそれらの薬学上許容される酸付加塩を外用剤とすることによって、それぞれの薬剤の生体内への取り込みが行われ、その結果、患部における抗炎症あるいは抗リウマチ効果が明示されることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
（１）置換基を２つ有するイソオキサゾール誘導体を有効成分として含有する外用剤。
（２）イソオキサゾール誘導体が経口抗炎症剤あるいは経口抗リウマチ剤である、上記（１）記載の外用剤。
（３）軟膏あるいはクリームの形態からなる、上記（１）または（２）に記載の外用剤。
（４）液剤の形態からなる、上記（１）または（２）に記載の外用剤。
（５）イソオキサゾール誘導体がＳＭＰ−１１４またはその薬学上許容される酸付加塩である、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の外用剤。
（６）イソオキサゾール誘導体がレフルノミドである、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の外用剤。
（７）ＳＭＰ−１１４またはレフルノミドの量が０．１〜１０ｗ／ｗ％である、上記（５）〜（６）のいずれかに記載の外用剤。
（８）ＳＭＰ−１１４またはレフルノミドあるいはそれらの薬学上許容される酸付加塩を有効成分として含有する経皮投与用医薬組成物。
（９）軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、液剤、懸濁剤、ゲル製剤または貼付剤、テープ剤、パップ剤の形態である上記（１０）記載の経皮投与用医薬組成物。
（１０）上記（８）または（９）記載の経皮投与用医薬組成物を含有する、経皮投与用の炎症またはリウマチの治療剤を製造するためのＳＭＰ−１１４またはレフルノミドの使用。
（１１）ＳＭＰ−１１４またはレフルノミドの有効成分とする、炎症またはリウマチ疾患の経皮治療剤。
（１２）ＳＭＰ−１１４またはレフルノミドの量が０．１〜１０ｗ／ｗ％である、上記（１１）に記載の経皮治療剤。
（１３）ＳＭＰ−１１４またはレフルノミドの量が０．２〜５ｗ／ｗ％である、上記（５）または（６）記載の外用剤。
（１４）ＳＭＰ−１１４またはレフルノミドの量が１〜５ｗ／ｗ％である、上記（５）または（６）記載の外用剤。
（１５）ＳＭＰ−１１４またはレフルノミドの量が０．１〜１０ｗ／ｗ％である、上記（８）または（９）記載の医薬組成物。
（１６）ＳＭＰ−１１４またはレフルノミドの量が０．２〜５ｗ／ｗ％である、上記（８）または（９）記載の医薬組成物。
（１７）ＳＭＰ−１１４またはレフルノミドの量が１〜５ｗ／ｗ％である、上記（８）または（９）記載の医薬組成物。
（１８）経皮投与用医薬組成物中におけるＳＭＰ−１１４またはレフルノミドの量が０．１〜１０ｗ／ｗ％である、上記（１０）記載の使用。
（１９）経皮投与用医薬組成物中におけるＳＭＰ−１１４またはレフルノミドの量が０．２〜５ｗ／ｗ％である、上記（１０）記載の使用。
（２０）経皮投与用医薬組成物中におけるＳＭＰ−１１４またはレフルノミドの量が１〜５ｗ／ｗ％である、上記（１０）記載の使用。
（２１）ＳＭＰ−１１４またはレフルノミドの量が０．２〜５ｗ／ｗ％である、上記（１１）に記載の経皮治療剤。
（２２）ＳＭＰ−１１４またはレフルノミドの量が１〜５ｗ／ｗ％である、上記（１１）に記載の経皮治療剤。
（２３）上記（８）、（９）、または（１５）〜（１７）のいずれかに記載の経皮投与用医薬組成物、および当該経皮投与用医薬組成物を炎症またはリウマチを治療する目的で経皮的に使用しうるかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業用パッケージ。
発明の詳細な説明
本発明の「置換基を２つ有するイソオキサゾール誘導体」とは、イソオキサゾール環の２箇所が水素以外の置換基で置換されている化合物を言う。これらの２置換のイソオキサゾール誘導体としては通常の有機化学の教科書あるいはＢｅｉｌｓｔｅｉｎ等の成書記載のものを用いることができる。好ましい「置換基を２つ有するイソオキサゾール誘導体」としては、例えば、ＳＭＰ−１１４あるいはレフルノミドを挙げることが出来る。
本発明の「経口抗炎症剤あるいは経口抗リウマチ剤」とは、経口可能な２置換のイソオキサゾール誘導体であり、且つ抗炎症作用あるいは抗リウマチ作用を有するものを言う。例えば、好ましいものとしては、ＳＭＰ−１１４あるいはレフルノミドを挙げることが出来る。
イソオキサゾール誘導体であるＳＭＰ−１１４またはレフレノミドの薬学上許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸付加塩、あるいは酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸付加塩等が挙げられる。
また、本発明には、イソオキサゾール誘導体、例えばＳＭＰ−１１４あるいはその薬学上許容される酸付加塩水和物または溶媒和物（例えば、エタノール和物等のアルコール和物）等の溶媒和物、またはレフルノミドの水和物、溶媒和物（例えば、エタノール和物等のアルコール和物）等の溶媒和物も含まれる。
本発明の「置換基を２つ有するイソオキサゾール誘導体を有効成分として含有する外用剤」、「ＳＭＰ−１１４を含む外用剤」、「レフルノミドを含む外用剤」および「ＳＭＰ−１１４あるいはレフルノミドを有効成分として含有する経皮投与用医薬組成物」等における製剤形態としては、従来外用剤として慣用されている剤型、例えば軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、液剤、懸濁剤、ゲル製剤、貼付剤（テープ剤等を含む）、パップ剤等の剤型が挙げられる。
これらの剤型の外用剤は、通常の基剤や粘着剤等を用いて、通常の方法で製造することができる。例えば、特許第２６５１６１６号公報（ＵＳ  ５１６４４１６号公報）、ＷＯ９６／１２４６５号公報等の記載に従って製造することができる。
軟膏剤としては、例えば油脂性軟膏、水溶性軟膏等が挙げられ、それぞれ目的に応じて基剤を選択することができる。
このうち、油脂性軟膏としては、例えばワセリン、精製ワセリン、パラフィン、流動パラフィン、ラノリン、精製ラノリン、炭化水素、高級アルコール類の他、植物油、動物油等の脂肪油、脂肪酸エステル類、プラスチベース、グリコール類、高級脂肪酸等の一般に軟膏用基剤として知られているものの中から適宜選択して用いられる。
具体的には、例えば精製ラノリン、ラノリン、ワセリン、白色ワセリン、ミツロウ、サラシミツロウ、固形パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、硬化油、トリミリスチン酸グリセリン、ステアリン酸、イソステアリン酸、ステアリルアルコール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸ブチル、イソステアリン酸ヘキサデシル、パルミチン酸イソステアリル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸セチル、液状ラノリン、流動パラフィン、スクワラン、スクワレン、ポリブテン、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ヒマシ油、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリン、トリイソオクタン酸グリセリン、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、オレイルアルコール、シリコン油等が用いられ、目的とする粘稠度に応じてこれらの基剤１つまたは複数を適宜選択して調製することができる。
また、水溶性軟膏としては、例えば、マクロゴール２００、マクロゴール４００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール２００００等のマクロゴール類（ポリエチレングリコール類）の他、濃グリセリン、プロピレングリコール等のアルコール類、ポビドン、ポリビニルアルコール等の水溶性高分子などを使用することができ、油脂性軟膏と同様に目的とする粘稠度に応じてこれらの基剤一種または二種以上を適宜選択して調製することができる。
さらに、軟膏剤としては、上記の他、日本薬局方に記載されている親水軟膏、親水ワセリン、単軟膏、白色軟膏、マクロゴール軟膏、吸水軟膏等を使用することもできる。
クリーム剤は、例えばワセリン、精製ワセリン、パラフィン、流動パラフィン、植物油、動物油等の脂肪油、脂肪酸エステル類、高級アルコール、ラノリン、精製ラノリン、グリコール類、高級脂肪酸等の油相成分と水相を、目的とする粘稠度や乳化型に応じて、適宜選択して調製される。
このうち、油相成分としては、例えば、精製ラノリン、ラノリン、ワセリン、白色ワセリン、ミツロウ、サラシミツロウ、パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、硬化油、トリミリスチン酸グリセリン、ステアリン酸、イソステアリン酸、ステアリルアルコール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸ブチル、イソステアリン酸ヘキサデシル、パルミチン酸イソステアリル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸セチル、液状ラノリン、流動パラフィン、スクワラン、スクワレン、ポリブテン、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、ヒマシ油、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリン、トリイソオクタン酸グリセリン、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、オレイルアルコール、シリコン油等が挙げられ、これら油相成分の一種または二種以上の混合物を油相として用いることができる。
また、水相としては、イオン交換水や蒸留水等、一般に医薬品に用いられる精製水はもちろん、これら精製水に加えて、例えば、マクロゴール２００、マクロゴール４００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール２００００等のマクロゴール類（ポリエチレングリコール類）の他、濃グリセリン、プロピレングリコール等のアルコール類、ポビドン、ポリビニルアルコール等の水溶性高分子などを使用することができ、これらを目的に応じて上記の精製水に溶解したものを水相として用いることもできる。
クリーム剤には、上記油相および水相に加えて乳化剤を用いることができ、目的とする粘稠度や乳化型に応じて、油相、水相、乳化剤の配合量を適宜選択することにより調製される。
ローション剤としては、例えばエタノール、グリセリン、グリコール類、水等から選択される一種以上からなる水性成分中に酸化亜鉛やタルク等を懸濁させた懸濁性ローションや、Ｏ／Ｗ型に乳化した乳剤性ローション等が挙げられる。
このうち、乳剤性ローションの場合は、上記のクリーム剤と同様の油相成分、水相、および乳化剤等を用いることができ、目的とする粘稠度に応じてこれらを適宜組み合わせて調製することができる。
懸濁剤としては、例えば、油性懸濁剤、水性懸濁剤等が挙げられ、それぞれ目的に応じて基剤を選択することができる。
このうち、油性懸濁剤としては、例えば流動パラフィン、炭化水素、高級アルコール類等の他、スクアラン、スクワレン、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル等の液状の油を用いることができる。
また、水性懸濁剤としては、グリセリン等の液状のアルコール類を用いることができる。
液剤としては、例えばエタノール、イソプロピルアルコール、水、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール類等の水溶性基剤の他、必要に応じてセバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリン等の液状の油などが基剤として用いられる。
ゲル製剤としては、例えば油性ゲルの場合には、基剤となる油をポリエチレンなどの高分子によりゲル化されたもの、水性ゲルの場合にはカルボキシメチルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコールなどの水性高分子によりゲル化されたものが基剤として用いられる。
また、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、液剤、懸濁剤およびゲル製剤には、必要に応じて、増粘剤、安定化剤、湿潤剤、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、ｐＨ調節剤等を添加することもできる。
増粘剤としては分子量が１００，０００〜５，０００，０００程度、好ましくは１，０００，０００〜３，０００，０００程度の水溶性高分子が挙げられ、例えば、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが挙げられる。具体的には、カルボキシビニルポリマーとしてはＢ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ社製のカーボポール９３４、９４０または９４１、和光純薬（株）製のハイビスワコー１０３、１０４または１０５等、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては信越化学工業（株）製のＴＣ−５Ｒ、メトローズ９０ＳＨ等、ヒドロキシプロピルセルロースとしては日本曹達（株）製のＨＰＣ−Ｈ等が挙げられる。
ｐＨ調節剤としては、例えば低ｐＨ領域に調整するために使用されるものとして、乳酸、クエン酸、リン酸などが挙げられ、高ｐＨ領域に調整するために使用されるものとして、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、モノエタノールアミンおよびジイソプロパノールアミンなどが挙げられる。なお、水溶性高分子のカルボキシビニルポリマーの添加によっても低ｐＨとなり得る。
湿潤剤としては、プロピレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコールなどが挙げられる。
安定化剤としては、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、チオ硫酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、チオリンゴ酸ナトリウム、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、Ｌ−アルギニン、Ｌ−システイン、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸トコフェロール、没食子酸プロピル、エデト酸ナトリウムなどが挙げられる。
保存剤としては、ベンゼトニムクロライド、ベンザルコニウムクロライド、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサールなどが挙げられる。
また、乳化剤としては、一般に医薬品に用いられるものの中から適宜選択して用いることができ、具体的には、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル類、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリン等のグリセリン脂肪酸エステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート等のポリソルベート類、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル類、ステアリン酸ポリオキシル４０、モノラウリン酸ポリエチレングリコール等のポリオキシエチレン脂肪酸エステル類などが挙げられる。
上記の軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、液剤、懸濁剤、ゲル製剤中に有効成分として含有されるイソオキサゾール誘導体の量としては、剤の全体量に対して０．０１〜１０ｗ／ｗ％、好ましくは０．１〜１０ｗ／ｗ％の範囲から選択される。より好ましくは０．２〜５ｗ／ｗ％の範囲から選択され、さらに好ましくは１〜５ｗ／ｗ％の範囲から選択される。
また、クリーム剤における油相および水相の比としては、重量比で１：１００〜１００：１、好ましくは１０：９０〜８０：２０の範囲から選択される。
乳剤性ローション剤における油相および水相の比としては、重量比で１：１００〜５０：５０、好ましくは１：１００〜４０：６０の範囲から選択される。
さらに、これらの剤に乳化剤を用いる場合は剤の全体量に対して乳化剤を０．１〜２０ｗ／ｗ％、好ましくは１〜１５ｗ／ｗ％の範囲で用いればよい。
さらに、これら軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、液剤、懸濁剤、ゲル製剤には、所望に応じ、本発明の目的を損なわない範囲で、薬理上許容される各種添加剤、例えば香料、充填剤、あるいは他の経皮吸収促進剤などを添加することができる。
また、本発明においては、さらに貼付剤（テープ剤等を含む）、パップ剤などの剤型を選択することができる。
貼付剤は、基材上に粘着性の膏体を積層したものである。基材としては皮膚の伸縮に自在に追随し得る柔軟な素材が好ましく、例えばプラスティック製フィルム、布、紙等の公知のものが挙げられる。
貼付剤を構成する膏体としては、粘着剤に必要に応じて粘着付与剤および軟化剤を添加したものからなり、皮膚安全性、皮膚への付着性等を考慮して公知のものより適時選択できる。例えば、粘着剤としては、アクリル系、ゴム系、シリコーン系等から選択することができる。
このうち、アクリル系としては、例えば（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主体とする（共）重合体が挙げられる。この（共）重合体は、２種類以上の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの共重合体であってもよく、また（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合しうる官能性モノマーと（メタ）アクリル酸アルキルエステルとの共重合体であってもよい。
ゴム系としては、例えば天然ゴム、ポリイソプロピレンゴム、ポリイソブチレンゴム、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体等のゴム粘着剤を主成分とするものが挙げられる。
シリコーン系としては、例えばポリジメチルシロキサン、ジフェニルシロキサン等のシリコーンゴムを主成分とするものが挙げられる。
粘着付与剤としては、ロジン、水添ロジン、ロジンエステル、水添ロジンエステル、ポリテルペン樹脂、油溶性フェノール樹脂等が挙げられる。
軟化剤としては、上記の粘着剤および粘着付与剤を可塑化、軟化させ皮膚への適度な付着性を維持させるものであり、例えば、アーモンド油、オリーブ油、ツバキ油、パーシック油、ラッカセイ油、オレフィン酸、流動パラフィン等を使用することができる。
また、貼付剤においては、当然のことながら、従来公知の無機充填剤、可塑剤、安定化剤、紫外線吸収剤、保存剤、香料等を必要に応じて配合することもできる。
また、パップ剤の場合は、皮膚への付着性や安全性、薬物の放出性等を考慮して、膏体には、公知の水溶性高分子、保湿剤、さらに必要に応じて溶解剤、分散剤または吸収促進剤を適宜選択して使用することができる。
水溶性高分子としては、天然高分子、半合成高分子あるいは合成高分子より選択され、天然高分子としてはゼラチン、ヒアルロン酸又はその塩、コラーゲン、グァーガム、カラギーナン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、寒天、アラビアガム、トラガントガム、カラヤガム、ペクチン、澱粉等が挙げられる。
半合成高分子としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、可溶性デンプン、カルボキシメチルデンプン等が挙げられる。
合成高分子としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメタクリレート、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸共重合体、ポリエチレングリコール類、メチルビニルエーテル−無水マレイン酸共重合体、イソブチレン−無水マレイン酸共重合体等が挙げられる。
保湿剤としては、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等が挙げられ、これらの中から１種または２種以上が選択されて配合される。
溶解剤あるいは分散剤としては、ポリエチレングリコール類などの水性基剤、スクワラン、スクワレン、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、オレイン酸、オレイルアルコール、クロタミトンなどの油性基剤、あるいはグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートやポリソルベート８０などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、モノステアリン酸ポリエチレングリコールなどの界面活性剤等が挙げられる。
さらに、吸収促進剤としてはアジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、ポリエチレングリコールなどの他、ｌ−メントール、ハッカ油、ユウカリ油、ｌ−リモネン、ｄ−リモネン、ｄｌ−リモネン又はその他の精油、あるいはオレイン酸モノグリセリン、ラウリン酸モノグリセリン等の界面活性剤、さらにはその他公知の吸収促進剤を使用することができる。
また、これらパップ剤においても、上記の他の剤型と同様に、必要に応じて保存剤、安定化剤、ｐＨ調整剤等を配合することもできる。
特にパップ剤においては、ｐＨを中性の範囲に調整することにより皮膚刺激性の緩和、安定性の向上、粘着性の維持を図ることができる。
上記のパップ剤は、例えば、公知の方法（Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，２９，１７７−１８５（１９９４））に準じて調製することができる。
本発明において、上記の貼付剤、パップ剤中に有効成分として含有されるイソオキサゾール誘導体の量としては、膏体の全体量に対して０．０１〜１０ｗ／ｗ％、好ましくは０．１〜１０ｗ／ｗ％、より好ましくは０．２〜５ｗ／ｗ％の範囲が選択され、さらに好ましくは１〜５ｗ／ｗ％の範囲から選択される。
これらの剤型の中で好ましい例としては、軟膏剤、クリーム剤、液剤、パップ剤等が挙げられる。
本発明の外用剤または経皮投与用医薬組成物は、炎症またはリウマチ患者の皮膚であればどの部位に塗布してもかまわないが、患部またはその近傍の皮膚に塗布するのが好ましい。
用量は患者の年齢、体重、性別、症状、剤形、投与部位により適宜選択される。通常は成人に対して、ＳＭＰ−１１４あるいはレフルノミドとして１ｍｇ〜１．０ｇ／日となるように投与する。
実施例
以下に、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの例によって何ら限定されるものではない。
実施例１
ＳＭＰ−１１４軟膏剤（１）
以下の量比で白色ワセリンとパラフィンを約８０℃で溶融した後、約６０℃付近に冷却し温度を保ちながら流動パラフィンとＳＭＰ−１１４を加え、攪拌しながら固まるまで冷却する。これによりＳＭＰ−１１４の５％軟膏剤を調製することができた。
白色ワセリン          ７２ｇ
パラフィン              ３ｇ
流動パラフィン        ２０ｇ
ＳＭＰ−１１４          ５ｇ
実施例２
ＳＭＰ−１１４クリーム剤
以下の量比で白色ワセリンとステアリルアルコールを約８０℃で溶融した後、約６０℃に冷却し精製水以外の成分を加える。これを攪拌しながら約５０〜５５℃の精製水を徐々に加え全量を１００ｇとし、さらに攪拌しながら固まるまで冷却する。これによりＳＭＰ−１１４の３％クリーム剤を調製することができた。
白色ワセリン                        ２５ｇ
ステアリルアルコール                ２０ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０    ４ｇ
モノステアリン酸グリセリン            １ｇ
プロピレングリコール                １２ｇ
ＳＭＰ−１１４                        ３ｇ
精製水                        全量１００ｇ
実施例３
ＳＭＰ−１１４ローション剤
以下の量比でグリセリン、エタノール、および精製水約３０ｍＬを十分に混和した後、ＳＭＰ−１１４を加えてさらに攪拌し、精製水を用いて全量を１００ｍＬに調整する。これによりＳＭＰ−１１４の１％ローション剤を調製することができた。
グリセリン          １０ｇ
エタノール          ４５ｇ
ＳＭＰ−１１４        １ｇ
精製水      全量１００ｍＬ
実施例４
ＳＭＰ−１１４軟膏剤（２）
以下の量比で白色ワセリンとパラフィンを約８０℃で溶融した後、約６０℃付近に冷却し温度を保ちながらミリスチン酸イソプロピルとＳＭＰ−１１４を加え、攪拌しながら固まるまで冷却する。これによりＳＭＰ−１１４の５％軟膏剤を調製することができた。
白色ワセリン                  ７７ｇ
パラフィン                      ３ｇ
ミリスチン酸イソプロピル      １５ｇ
ＳＭＰ−１１４                  ５ｇ
実施例５
ＳＭＰ−１１４軟膏剤（３）
以下の量比で白色ワセリンとパラフィンを約８０℃で溶融した後、約６０℃付近に冷却し温度を保ちながらミリスチン酸イソプロピルとＳＭＰ−１１４を加え、攪拌しながら固まるまで冷却する。これによりＳＭＰ−１１４の５％軟膏剤を調製することができた。
白色ワセリン                  ６０ｇ
パラフィン                      ５ｇ
ミリスチン酸イソプロピル      ３０ｇ
ＳＭＰ−１１４                  ５ｇ
実施例６
ＳＭＰ−１１４軟膏剤（４）
以下の量比で白色ワセリンとパラフィンを約８０℃で溶融した後、約６０℃付近に冷却し温度を保ちながらスクアランとＳＭＰ−１１４を加え、攪拌しながら固まるまで冷却する。これによりＳＭＰ−１１４の５％軟膏剤を調製することができた。
白色ワセリン          ７７ｇ
パラフィン              ３ｇ
スクアラン            １５ｇ
ＳＭＰ−１１４          ５ｇ
実施例７
ＳＭＰ−１１４懸濁剤（１）
以下の量比でＳＭＰ−１１４をミリスチン酸イソプロピル中に混合し、ＳＭＰ−１１４の５％懸濁剤を調製した。
ミリスチン酸イソプロピル        １９００ｍｇ
ＳＭＰ−１１４                    １００ｍｇ
実施例８
ＳＭＰ−１１４懸濁剤（２）
以下の量比でＳＭＰ−１１４をグリセリン中に混合し、ＳＭＰ−１１４の５％懸濁剤を調製した。
グリセリン        １９００ｍｇ
ＳＭＰ−１１４      １００ｍｇ
実施例９
ＳＭＰ−１１４液剤
以下の量比でＳＭＰ−１１４をセバシン酸ジイソプロピル中に混合し、ＳＭＰ−１１４の５％液剤を調製した。
セバシン酸ジイソプロピル      １９００ｍｇ
ＳＭＰ−１１４                  １００ｍｇ
実施例１０
レフルノミド懸濁剤
以下の量比で流動パラフィンに混合し、レフルノミドの５％懸濁剤を調製した。
流動パラフィン      １９００ｍｇ
レフルノミド          １００ｍｇ
実施例１１
レフルノミド軟膏剤（１）
以下の量比で白色ワセリンとサラシミツロウを約８０℃で溶融した後、約５０〜６０℃の温度を保ちながらセスキオレイン酸ソルビタンとレフルノミドを加え、攪拌しながら固まるまで冷却する。これによりレフルノミドの５％軟膏剤を調製することができる。
白色ワセリン                  ８８ｇ
サラシミツロウ                  ５ｇ
セスキオレイン酸ソルビタン      ２ｇ
レフルノミド                    ５ｇ
実施例１２
レフルノミド軟膏剤（２）
以下の量比で白色ワセリンとパラフィンを約８０℃で溶融した後、約６０℃付近に冷却し温度を保ちながら流動パラフィンとレフルノミドを加え、攪拌しながら固まるまで冷却する。これによりレフルノミドの１％軟膏剤を調製することができた。
白色ワセリン          ７６ｇ
パラフィン              ３ｇ
流動パラフィン        ２０ｇ
レフルノミド            １ｇ
実施例１３
レフルノミド軟膏剤（３）
以下の量比で白色ワセリンとパラフィンを約８０℃で溶融した後、約６０℃付近に冷却し温度を保ちながら流動パラフィンとレフルノミドを加え、攪拌しながら固まるまで冷却する。これによりレフルノミドの５％軟膏剤を調製することができた。
白色ワセリン        ７２ｇ
パラフィン            ３ｇ
流動パラフィン      ２０ｇ
レフルノミド          ５ｇ
試験例１
ＳＭＰ−１１４軟膏剤のアジュバント関節炎に対する治療効果（１）
日本チャールスリバー株式会社より購入した６週齢のＬｅｗｉｓ系雄性ラットを用いて、本実験を行った。
アジュバント関節炎はＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ死菌菌体（Ｄｉｆｃｏ）を０．５％の濃度になるよう流動パラフィンで懸濁したものを０．２ｍｌずつエーテル麻酔下でラットの右側後肢足蹠皮下に注入し作成した。注射後１７日目に左側後肢に浮腫を呈する動物を選択し、左側後肢容積と体重を基準にして群分けした。被験物質は群分け当日から１日１回、連続５日間塗布した。また、ラットが肢を舐めるのを防止するため外用剤塗布部にガーゼを巻くことを行なった。最終塗布の約５時間後に水置換法にて両側後肢容積を測定し、群分け時との差を算出し評価した。
群構成は以下の表１のとおりとした。
なお、ＳＭＰ−１１４軟膏剤は実施例１で調製したものを用い、製剤ブランクは同組成でＳＭＰ−１１４を除いて調製したものを使用した。
2003068239.tif 000004
試験結果を表２に示す。陽性対照に用いているインテバンクリーム（Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ  ０．７５％）は市販のものを使用した。
2003068239.tif 000005
結果に示した通り、ＳＭＰ−１１４の５％軟膏剤は１日１回塗布で浮腫抑制作用を示した。
試験例２
ＳＭＰ―１１４軟膏剤のアジュバント関節炎に対する治療効果（２）
試験例１に従って、種々の組成を有するＳＭＰ−１１４軟膏剤のアジュバント関節炎に対する治療効果を評価した。
群構成は以下の表３のとおりとした。結果を表４および図１に示す。
なお、製剤ブランクは実施例１と同組成でＳＭＰ−１１４を除いて調製したものを使用した。
2003068239.tif 000006
2003068239.tif 000007
結果に示した通り、ＳＭＰ−１１４の５％軟膏剤はいずれの製剤も１日１回塗布で浮腫抑制作用を示した。
以上の結果より、ＳＭＰ−１１４は外用剤として薬効を示すことが明らかになった。
試験例３
ＳＭＰ−１１４懸濁剤・液剤のアジュバント関節炎に対する治療効果
試験例１に従って、種々の組成を有するＳＭＰ−１１４含有懸濁剤のアジュバント関節炎に対する治療効果を評価した。
群構成は以下の表５のとおりとした。結果を表６および図２に示す。
なお、製剤ブランクは実施例１と同組成でＳＭＰ−１１４を除いて調製したものを使用した。
2003068239.tif 000008
2003068239.tif 000009
結果に示した通り、ＳＭＰ―１１４の５％懸濁剤・液剤はいずれの製剤も１日１回塗布で浮腫抑制作用を示した。
以上の結果より、ＳＭＰ−１１４は外用剤として薬効を示すことが明らかになった。
試験例４
レフルノミド懸濁剤のアジュバント関節炎に対する治療効果
試験例１と同様のラットアジュバント関節炎モデルを用いて、実施例１０で調製したレフルノミド懸濁剤を片肢あたり１日１回１００μｌ連続５日間塗布した。塗布期間前後における関節部腫脹の増減を観察した。なお５％懸濁剤の塗布量は、ラットの体重あたり５０ｍｇ／ｋｇの投与量に相当する。その結果を表７、図３に示す。陰性対照に用いている流動パラフィンは市販のものを使用した。
2003068239.tif 000010
結果に示した通り、レフルノミドの５％懸濁剤は１日１回塗布で浮腫抑制作用を示した。
以上の結果より、レフルノミドは外用剤として薬効を示すことが明らかになった。
試験例５
レフルノミド軟膏剤のアジュバント関節炎に対する治療効果
試験例１に従って、種々の含量を有するレフルノミド軟膏剤のアジュバント関節炎に対する治療効果を評価した。
群構成は以下の表８のとおりとした。結果を表９および図４に示す。
なお、製剤ブランクは実施例１と同組成でＳＭＰ−１１４を除いて調製したものを使用した。
2003068239.tif 000011
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結果に示した通り、いずれのレフルノミド軟膏剤も１日１回塗布で浮腫抑制作用を示した。
以上の結果より、レフルノミドは外用剤として薬効を示すことが明らかになった。
産業上の利用可能性
本発明のＳＭＰ−１１４あるいはレフルノミドまたはその薬学上許容される酸付加塩を含有する外用剤は、直接患部およびその近傍の皮膚に投与することで、有効な抗炎症、抗リウマチ効果を示すことができる。
本出願は、日本で出願された特願２００２−３３９７５および特願２００２−２１９０４７を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
【図面の簡単な説明】
図１は、試験例２におけるＳＭＰ−１１４軟膏剤のアジュバント関節炎に対する治療効果を示すグラフである。
図２は、試験例３におけるＳＭＰ−１１４懸濁剤・液剤のアジュバント関節炎に対する治療効果を示すグラフである。
図３は、試験例４におけるレフノミド懸濁剤のアジュバント関節炎に対する治療効果を示すグラフである。
図４は、試験例５におけるレフノミド軟膏剤のアジュバント関節炎に対する治療効果を示すグラフである。
【図１】
2003068239.tif 000013
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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2003068239.tif 000019
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