(57)【要約】次の構造を有する糖尿病治療剤2003091211.tif 000242ＰＰＡＲα活性化作用、ＰＰＡＲγ活性化作用、ＰＰＡＲα／γ活性化作用またはＰＰＡＲα／γ活性化調節作用を有し、インスリン抵抗性を改善する糖尿病予防または治療剤を提供する。
2003091211.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
2003091211.tif 000234
（式中、環Ｚは、置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、置換されてもよいイミダゾール環、置換されてもよいトリアゾール環、置換されてもよいインドール環、置換されてもよいインダゾール環、または置換されてもよいベンゾイミダゾール環を表し、
Ｗ２は、単結合、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ２−Ｃ４アルケニレン、または置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ２−Ｃ４アルキニレンを表し、
Ａｒ２は、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表し、
Ｗ１は、置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルキニレン、−Ｙ−Ｗ３−（式中、Ｙは、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ２を表し、Ｗ３は、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレン、または置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルキニレンを表す。）、式（２）
2003091211.tif 000235
または、式（３）
2003091211.tif 000236
（式中、ｍ１、ｍ２，ｎ１，ｎ２は０から３の整数をｌ１，ｌ２は１から３の整数を表す。）を表し、
Ａｒ１は、置換されてもよいアリーレン、または置換されてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ｘ１は、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３−、−ＣＯＮＲ３−、一ＯＣＯＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−、−ＮＲ３−Ｃ（−ＮＲ４Ｒ５）＝Ｎ−、−ＮＲ３ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−ＳＯ２−Ｏ−または−Ｙ２−Ｗ４−（式中、Ｙ２は硫黄原子、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｎ（ＣＯ−Ｏ−Ｒ６）−、−Ｎ（ＣＯ−Ｒ６）−、−Ｎ（ＳＯ２−Ｒ６）−、または−Ｎ（ＣＯ−ＮＲ３−Ｒ６）−を表し、Ｗ４は置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンを表す）を表し、
Ｒ１は、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよいカルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル、置換されてもよいヘテロアリールスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、２，４−オキサゾリジンジオン−５−イル、もしくはシアノより選択される置換基を有し、さらに、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されてもよいアルコキシ、もしくはアミノ酸の側鎖より選択される一つあるいは複数の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、またはＣ２−Ｃ４アルキニルを表すか、
あるいは式（４）または式（５）
2003091211.tif 000237
（式中、Ｒ３０はカルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよいカルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル、置換されてもよいヘテロアリールスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、２，４−オキサゾリジンジオン−５−イル、またはシアノを表し、Ｙ３は単結合、酸素原子、置換されてもよい窒素原子を表し、置換基Ｒ７は水酸基、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノを表し、ｍ３、ｎ３は１から４の整数、ｏ３は０から２の整数を表す。）を表し、
また、Ｒ１−Ｘ１部分は、式（６）
2003091211.tif 000238
（式中、Ｘ２は、Ｘ１が−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ４−、−ＣＯ−Ｏ−、または−Ｙ２−Ｗ４−（式中、Ｙ２は−ＣＯ−、単結合を表し、Ｗ４は置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン基を表す）を表し、Ｘ３は、単結合、あるいは置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンを表し、Ｒ２０は、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよいカルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル、置換されてもよいヘテロアリールスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、２，４−オキサゾリジンジオン−５−イル、またはシアノを表し、Ｒ２１は、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、またはオキソを表し、ｍ４、ｎ４は１から４の整数を表し、Ｙ３は前記と同じ意味を表す。）を表す。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、同一または異なって、水素原子、アルキルまたは置換されてもよいアラルキルを表し、
Ｒ６はアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいアラルキルを表す。）で表されるヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２】
Ｘ１が、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３−、−ＣＯＮＲ３−、−ＯＣＯＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−、−ＮＲ３−Ｃ（−ＮＲ４Ｒ５）＝Ｎ−、−ＮＲ３ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−または、−ＳＯ２−Ｏ−を表す、請求項１記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ｘ１が、−Ｙ２−Ｗ４−（式中、Ｙ２は硫黄原子、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｎ（ＣＯ−Ｏ−Ｒ６）−、−Ｎ（ＣＯ−Ｒ６）−、−Ｎ（ＳＯ２−Ｒ６）−、または−Ｎ（ＣＯ−ＮＲ３−Ｒ６）−を表し、Ｗ４は置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンを表す）を表す、請求項１記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項４】
環Ｚが、式（７）
2003091211.tif 000239
（式中、Ｒ８は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、または置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリールを表す。）のいずれか一つで表され、結合の方向はいずれであってもよい請求項１−３いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項５】
環Ｚが、置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、または置換されてもよいイミダゾール環である請求項１−３いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項６】
Ｗ２が、−ＣＯＮＲ２−、置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、または置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい、Ｃ２−Ｃ４アルケニレンを表し、
Ｘ１が、−ＳＯ２−、−ＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３−、−ＣＯＮＲ３−、−ＯＣＯＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−、−ＮＲ３ＣＯ−Ｏ−、または−Ｙ２−Ｗ４−（式中、Ｙ２は−ＮＲ６−、−Ｎ（ＣＯ−Ｏ−Ｒ６）−、−Ｎ（ＣＯ−Ｒ６）−、または−Ｎ（ＳＯ２−Ｒ６）−を表し、Ｗ４は置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンを表す）で表される請求項１、４、５いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項７】
Ｗ２が、メチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、またはメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレンである請求項１−６いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項８】
Ｗ２が、−ＣＯ−である請求項１−６いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項９】
Ａｒ２が、置換されてもよいフェニル基である請求項１−８のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１０】
Ａｒ２が、ｐ−トルイルである請求項１−８いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１１】
Ｗ１が、置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、または−Ｙ−Ｗ３−（式中、Ｙは、酸素原子であり、Ｗ３は、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンである。）である請求項１−１０のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１２】
Ａｒ１が、置換されてもよいフェニレンであり、置換様式として、Ｘ１がＷ１の結合位置に対しメタ位またはパラ位である請求項１−１１のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１３】
Ａｒ１が、フッ素で置換されたフェニレン基である請求項１−１２のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１４】
Ａｒ１が、置換されてもよいフェニレンであり、Ｗ１が、トランスＣ３−Ｃ４アルケニレンであり、Ｘ１が、Ｗ１の結合位置に対しメタ位で置換し、−ＮＲ３ＳＯ２−、または−ＮＲ３ＣＯ−である請求項１−１３のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１が、カルボキシルを必須とするＣ１−Ｃ４アルキルであり、当該アルキルは、さらに置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはアミノ酸の側鎖より選択される一つあるいは複数で置換されてもよい請求項１−１４のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１が、カルボキシルを有し、さらにカルボキシルのα位が４級炭素（同一または異なった、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル２つで置換されている、または当該２つの置換基が結合する４級炭素と一緒になって環を形成してもよい）である、Ｃ１−Ｃ４アルキルである請求項１−１４のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１７】
環Ｚが、置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、置換されてもよいイミダゾール環、置換されてもよいトリアゾール環、置換されてもよいインドール環、置換されてもよいインダゾール環、または置換されてもよいベンゾイミダゾール環を表し、
Ｗ２が、単結合、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい、Ｃ２−Ｃ４アルケニレン、または置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ２−Ｃ４アルキニレンを表し、
Ａｒ２が、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表し、
Ｗ１が、置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルキニレン、または−Ｙ−Ｗ３−（式中、Ｙは、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲを表し、Ｗ３は、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレン、または置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルキニレンを表す。）を表し、
Ａｒ１が、置換されてもよいアリーレン、または置換されてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ｘ１が、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３−、−ＣＯＮＲ３−、−ＯＣＯＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−、−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｎ−）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、または−ＳＯ２−Ｏ−を表し、
Ｒ１が、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよいカルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、またはシアノより選択される置換基を有し、さらにＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、アミノ酸の側鎖で置換されてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、またはＣ２−Ｃ４アルキニルを表し、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が、同一または異なって、水素原子、アルキル、または置換されてもよいアラルキルを表す。）である請求項１記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１８】
環Ｚが、式（８）
2003091211.tif 000240
（式中、Ｒ８は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、または置換されてもよいアルキルを表す。）のいずれか一つで表され、結合の方向はいずれであってもよい請求項１７記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１９】
環Ｚが、置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、または置換されてもよいイミダゾール環である請求項１７記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２０】
式（９）
2003091211.tif 000241
（式中、Ｗ１は、置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルキニレン、または−Ｙ−Ｗ３−（式中、Ｙは、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲを表し、Ｗ３は、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレン、または置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルキニレンを表す。）を表し、
Ｗ２’は、単結合、−ＣＯＮＲ−、置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ２−Ｃ４アルケニレンを表し、
Ａｒ１は、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表し、
Ａｒ２は、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表し、
Ｘ１’は、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、または−ＮＲＣＯ−Ｏ−を表し、
Ｒ１’は、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよいカルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、またはテトラゾリルより選択される基を有し、さらにＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、アミノ酸の側鎖で置換されてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、またはＣ２−Ｃ４アルキニルを表し、Ｒ８は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、または置換されてもよいアルキルを表し、Ｒは、同一または異なって、水素原子またはアルキルを表す。）で表されるヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２１】
Ｗ２が、メチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、または置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレンである請求項１７−２０のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２２】
Ｗ２が、−ＣＯ−である請求項１７−２０のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２３】
Ａｒ２が、置換されてもよいフェニル基である請求項１７−２２のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２４】
Ａｒ２が、ｐ−トルイルである請求項１７−２２いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２５】
Ｗ１が、置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、または−Ｙ−Ｗ３−（式中、Ｙは、酸素原子であり、Ｗ３は、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンである。）である請求項１７−２４のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２６】
Ａｒ１が、置換されてもよいフェニレンであり、置換様式にＸ１が、Ｗ１の結合位置に対しメタ位またはパラ位である請求項１７−２５のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２７】
Ｗ１が、トランスＣ３−Ｃ４アルケニレンであり、Ｘ１が、Ｗ１の結合位置に対しメタ位で置換し、−ＮＲＳＯ２−、または−ＮＲＣＯ−であり、Ｒは、同一または異なって、水素原子またはアルキルである請求項１７−２６のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ１が、カルボキシルを有し、さらにＣ１−Ｃ４アルキル、またはアミノ酸の側鎖で置換されてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキルである請求項１７−２７のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２９】
請求項１−２８のいずれかの項に記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とするＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニストまたはＰＰＡＲα／γアゴニスト。
【請求項３０】
請求項１−２８のいずれかの項に記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする糖尿病の予防剤または治療剤。
【請求項３１】
請求項１−２８のいずれかの項に記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする血中脂質低下治療剤。
【請求項３２】
請求項１−２８のいずれかの項に記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とするインスリン抵抗性解除剤。
【請求項３３】
請求項１−２８のいずれかの項に記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする医薬。
【請求項３４】
請求項１−２８のいずれかの項に記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする、ＰＰＡＲγパーシャルアゴニスト、アンタゴニストまたはＰＰＡＲα／γ活性化調節剤（モジュレーター）。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、抗糖尿病作用を有する新規なヘテロアリール化合物またはその塩に関する。詳しくはインスリン抵抗性を改善し、より安全に血糖値をコントロールする抗糖尿病作用を有する新規なヘテロアリール化合物に関する。さらに詳しくは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）α活性化作用、ＰＰＡＲγ活性化作用、ＰＰＡＲα／γ活性化作用、またはＰＰＡＲα／γ活性化調節作用を有する新規なヘテロアリール化合物に関する。
背景技術
近年の生活習慣の変化に伴い、糖尿病患者数は増加の一途を辿っており、１９９７年に我が国で行われた調査では、糖尿病が強く疑われる人が６９０万人、糖尿病の可能性を否定できない人が６８０万人いると推定されている。我が国の糖尿病患者の大半は、インスリン分泌能の低下とインスリン抵抗性を基本的病態とする２型糖尿病に分類され、それぞれの病態に対する薬剤が開発されてきた。
インスリン分泌能の低下に対しては、古くから知られているスルホニルウレア（ＳＵ）剤が広く使用されているが、重篤な副作用として低血糖の危険性があるほか、肥満が生じやすいことが知られている（Ｂｉｏ  Ｃｌｉｎｉｃａ、Ｖｏｌ．１６、１２６０、２００１）。
一方、インスリン抵抗性改善剤としては、チアゾリジンジオン系薬剤がある。
チアゾリジンジオン系薬剤として最初に発売されたのはトログリタゾンであるが、重篤な肝障害を生じ、発売中止となった。我が国では、現在、ピオグリタゾンが臨床の場で使用されているが、重篤な副作用として、循環血漿量の増加による心不全が報告されたため、平成１２年１０月に緊急安全性情報が出され、心不全、浮腫に対する注意が必要であることが示されている（日本臨床、Ｖｏｌ．５９、２２２８、２００１）。欧米で用いられているロシグリタゾンについても、上気道感染、貧血、浮腫、体重増加などの副作用があるとされており、肝障害、循環器系の副作用などに対する懸念のないチアゾリジンジオン系薬剤は未だ発売されていない。
チアゾリジンジオン系薬剤はＰＰＡＲγを活性化することにより、抗糖尿病作用を発揮すると考えられている。ＰＰＡＲにはα、γ、δ（β）などのサブタイプがあることが知られているが、高脂血症治療薬として用いられているフィブラート系薬剤（クロフィブラート、フェノフィブラートなど）は、ＰＰＡＲαを活性化することにより、薬理作用を発現すると考えられている。動物モデルにＰＰＡＲα活性化剤を投与することにより、インスリン抵抗性が改善されることが近年報告されており（Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ．２７５、１６６３８、２０００）、ＰＰＡＲα活性化剤が、高脂血症のみならず糖尿病に対しても良好な作用を示す可能性が示されつつある。
ＰＰＡＲγあるいはαとγ両者を活性化する化合物は、チアゾリジンジオン系薬剤以外にもイソオキサゾリジンジオンなど多数報告されているが（Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４３、５２７、２０００）、臨床の場での有効性、安全性については、未だ不明である。現在、良好な抗糖尿病作用を示す安全性の高いＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲα／γアゴニストまたはＰＰＡＲα／γ活性化調節剤が切望されている。
発明の開示
本発明が解決しようとする課題は、ＰＰＡＲα活性化作用、ＰＰＡＲγ活性化作用、ＰＰＡＲα／γ活性化作用またはＰＰＡＲα／γ活性化調節作用を有し、インスリン抵抗性を改善し、安全性にも優れた、糖尿病予防または治療剤を供給することにある。
本発明者らは、鋭意研究した結果、新規ヘテロアリール化合物がＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγ、またはＰＰＡＲα／γを活性化、あるいはＰＰＡＲα／γ活性化を調節し、インスリン抵抗性を改善することにより、高血糖状態を改善するとともに、安全性にも優れ、糖尿病の予防・治療に対して有用であることを見出し、本発明を完成した。
本発明は、新規なヘテロアリール化合物およびその塩等に関する。
すなわち、本発明は、
（１）式（１）
2003091211.tif 000003
（式中、環Ｚは、置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、置換されてもよいイミダゾール環、置換されてもよいトリアゾール環、置換されてもよいインドール環、置換されてもよいインダゾール環、または置換されてもよいベンゾイミダゾール環を表し、
Ｗ２は、単結合、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ２−Ｃ４アルケニレン、または置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ２−Ｃ４アルキニレンを表し、
Ａｒ２は、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表し、
Ｗ１は、置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルキニレン、−Ｙ−Ｗ３−（式中、Ｙは、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ２を表し、Ｗ３は、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレン、または置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルキニレンを表す。）、式（２）
2003091211.tif 000004
または、式（３）
2003091211.tif 000005
（式中、ｍ１、ｍ２、ｎ１、ｎ２は０から３の整数をｌ１、ｌ２は１から３の整数を表す。）を表し、
Ａｒ１は、置換されてもよいアリーレン、または置換されてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ｘ１は、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３−、−ＣＯＮＲ３−、−ＯＣＯＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−、−ＮＲ３−Ｃ（−ＮＲ４Ｒ５）＝Ｎ−、−ＮＲ３ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、−ＳＯ２−Ｏ−または−Ｙ２−Ｗ４−（式中、Ｙ２は硫黄原子、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｎ（ＣＯ−Ｏ−Ｒ６）−、−Ｎ（ＣＯ−Ｒ６）−、−Ｎ（ＳＯ２−Ｒ６）−、または−Ｎ（ＣＯ−ＮＲ３−Ｒ６）−を表し、Ｗ４は置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンを表す）を表し、
Ｒ１は、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよいカルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル、置換されてもよいヘテロアリールスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、２，４−オキサゾリジンジオン−５−イル、もしくはシアノより選択される置換基を有し、さらに、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されてもよいアルコキシ、もしくはアミノ酸の側鎖より選択される一つあるいは複数の置換基で置換されてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、またはＣ２−Ｃ４アルキニルを表すか、
あるいは式（４）または式（５）
2003091211.tif 000006
（式中、Ｒ３０はカルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよいカルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル、置換されてもよいヘテロアリールスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、２，４−オキサゾリジンジオン−５−イル、またはシアノを表し、Ｙ３は単結合、酸素原子、置換されてもよい窒素原子を表し、置換基Ｒ７は水酸基、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノを表し、ｍ３、ｎ３は１から４の整数、ｏ３は０から２の整数を表す。）を表し、
また、Ｒ１−Ｘ１部分は、式（６）
2003091211.tif 000007
（式中、Ｘ２は、−ＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ４−、−ＣＯ−Ｏ−、または−Ｙ２−Ｗ４−（式中、Ｙ２は−ＣＯ−、単結合を表し、Ｗ４は置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン基を表す）を表し、Ｘ３は、単結合、あるいは置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンを表し、Ｒ２０は、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよいカルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル、置換されてもよいヘテロアリールスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、２，４−オキサゾリジンジオン−５−イル、またはシアノを表し、Ｒ２１は、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、またはオキソを表し、ｍ４、ｎ４は１から４の整数を表し、Ｙ３は前記と同じ意味を表す。）を表す。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、同一または異なって、水素原子、アルキルまたは置換されてもよいアラルキルを表し、
Ｒ６はアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または置換されてもよいアラルキルを表す。）で表されるヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（２）Ｘ１が、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３−、−ＣＯＮＲ３−、−ＯＣＯＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−、−ＮＲ３−Ｃ（−ＮＲ４Ｒ５）＝Ｎ−、−ＮＲ３ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−または、−ＳＯ２−Ｏ−を表す、前記（１）記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（３）Ｘ１が、−Ｙ２−Ｗ４−（式中、Ｙ２は硫黄原子、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−ＮＲ６−、−Ｎ（ＣＯ−Ｏ−Ｒ６）−、−Ｎ（ＣＯ−Ｒ６）−、−Ｎ（ＳＯ２−Ｒ６）−、または−Ｎ（ＣＯ−ＮＲ３−Ｒ６）−を表し、Ｗ４は置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンを表す）を表す、前記（１）記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（４）環Ｚが、式（７）
2003091211.tif 000008
（式中、Ｒ８は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、または置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリールを表す。）のいずれか一つで表され、結合の方向はいずれであってもよい前記（１）−（３）いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（５）環Ｚが、置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、または置換されてもよいイミダゾール環である前記（１）−（３）いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（６）Ｗ２が、−ＣＯＮＲ２−、置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、または置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい、Ｃ２−Ｃ４アルケニレンを表し、
Ｘ１が、−ＳＯ２−、−ＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３−、−ＣＯＮＲ３−、−ＯＣＯＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−、−ＮＲ３ＣＯ−Ｏ−、または−Ｙ２−Ｗ４−（式中、Ｙ２は−ＮＲ６−、−Ｎ（ＣＯ−Ｏ−Ｒ６）−、−Ｎ（ＣＯ−Ｒ６）−、または−Ｎ（ＳＯ２−Ｒ６）−を表し、Ｗ４は置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンを表す）で表される前記（１）、（４）、（５）いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（７）Ｗ２が、置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、または置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ２−Ｃ４アルケニレンである前記（１）−（６）いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（８）式（１）において、
Ｗ２が、−ＣＯ−である上記（１）−（６）いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（９）Ａｒ２が、置換されてもよいフェニル基である上記（１）−（８）のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１０）Ａｒ２が、ｐ−トルイルである上記（１）−（８）いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１１）Ｗ１が、置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、または−Ｙ−Ｗ３−（式中、Ｙは、酸素原子であり、Ｗ３は、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンである。）である上記（１）−（１０）のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１２）Ａｒ１が、置換されてもよいフェニレンであり、置換様式として、Ｘ１がＷ１の結合位置に対しメタ位またはパラ位である上記（１）−（１１）のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１３）Ａｒ１が、フッ素で置換されたフェニレン基である上記（１）−（１２）のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１４）Ａｒ１が、置換されてもよいフェニレンであり、Ｗ１が、トランスＣ３−Ｃ４アルケニレンであり、Ｘ１が、Ｗ１の結合位置に対しメタ位で置換し、−ＮＲ３ＳＯ２−、または−ＮＲ３ＣＯ−である上記（１）−（１３）のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１５）Ｒ１が、カルボキシルを必須とするＣ１−Ｃ４アルキルであり、当該アルキルは、さらに置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルまたはアミノ酸の側鎖より選択される一つあるいは複数で置換されてもよい上記（１）−（１４）のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１６）Ｒ１が、カルボキシルを有し、さらにカルボキシルのα位が４級炭素（同一または異なった、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル２つで置換されている、または当該２つの置換基が結合する４級炭素と一緒になって環を形成してもよい）である、Ｃ１−Ｃ４アルキルである上記（１）−（１４）のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１７）環Ｚが、置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、置換されてもよいイミダゾール環、置換されてもよいトリアゾール環、置換されてもよいインドール環、置換されてもよいインダゾール環、または置換されてもよいベンゾイミダゾール環を表し、
Ｗ２が、単結合、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ２−、−ＳＯ２ＮＲ２−、置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい、Ｃ２−Ｃ４アルケニレン、または置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ２−Ｃ４アルキニレンを表し、
Ａｒ２が、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表し、
Ｗ１が、置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルキニレン、または−Ｙ−Ｗ３−（式中、Ｙは、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ２を表し、Ｗ３は、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレン、または置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルキニレンを表す。）を表し、
Ａｒ１が、置換されてもよいアリーレン、または置換されてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ｘ１が、−ＳＯ２−、−ＣＯＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３−、−ＣＯＮＲ３−、−ＯＣＯＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＯＮ４Ｒ−、−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｎ−）−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ３ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、または−ＳＯ２−Ｏ−を表し、
Ｒ１が、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよいカルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル、テトラゾリル、またはシアノより選択される置換基を有し、さらにＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、アミノ酸の側鎖で置換されてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、またはＣ２−Ｃ４アルキニルを表し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が、同一または異なって、水素原子、アルキル、または置換されてもよいアラルキルを表す。）である上記（１）記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１８）環Ｚが、式（８）
2003091211.tif 000009
（式中、Ｒ８は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、または置換されてもよいアルキルを表す。）のいずれか一つで表され、結合の方向はいずれであってもよい上記（１７）記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（１９）環Ｚが、置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、または置換されてもよいイミダゾール環である上記（１７）記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（２０）式（９）
2003091211.tif 000010
（式中、Ｗ１は、置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルキニレン、または−Ｙ−Ｗ３−（式中、Ｙは、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲを表し、Ｗ３は、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレン、または置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルキニレンを表す。）を表し、
Ｗ２’は、単結合、−ＣＯＮＲ−、置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ２−Ｃ４アルケニレンを表し、
Ａｒ１は、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表し、
Ａｒ２は、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表し、
Ｘ１’は、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、または−ＮＲＣＯ−Ｏ−を表し、
Ｒ１’は、カルボキシル、アルコキシカルボニル、置換されてもよいカルバモイル、置換されてもよい環状アミノカルボニル、またはテトラゾリルより選択される基を有し、さらにＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、アミノ酸の側鎖で置換されてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、またはＣ２−Ｃ４アルキニルを表し、Ｒ８は、一つあるいは複数あってもよく、独立して水素原子、ハロゲン原子、または置換されてもよいアルキルを表し、Ｒは、同一または異なって、水素原子またはアルキルを表す。）で表されるヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（２１）Ｗ２が、メチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよい置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、または置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレンである上記（１７）−（２０）のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（２２）Ｗ２が、−ＣＯ−である上記（１７）−（２０）のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（２３）Ａｒ２が、置換されてもよいフェニル基である上記（１７）−（２２）のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（２４）Ａｒ２が、ｐ−トルイルである上記（１７）−（２２）いずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（２５）Ｗ１が、置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、または−Ｙ−Ｗ３−（式中、Ｙは、酸素原子であり、Ｗ３は、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンである。）である上記（１７）−（２４）のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（２６）Ａｒ１が、置換されてもよいフェニレンであり、置換様式にＸ１が、Ｗ１の結合位置に対しメタ位またはパラ位である上記（１７）−（２５）のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（２７）Ｗ１が、トランスＣ３−Ｃ４アルケニレンであり、Ｘ１が、Ｗ１の結合位置に対しメタ位で置換し、−ＮＲＳＯ２−、または−ＮＲＣＯ−であり、Ｒは、同一または異なって、水素原子またはアルキルである上記（１７）−（２６）のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（２８）Ｒ１が、カルボキシルを有し、さらにＣ１−Ｃ４アルキル、またはアミノ酸の側鎖で置換されてもよい、Ｃ１−Ｃ４アルキルである上記（１７）−（２７）のいずれか記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩。
（２９）上記（１）−（２８）のいずれかの項に記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とするＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニストまたはＰＰＡＲα／γアゴニスト。
（３０）上記（１）−（２８）のいずれかの項に記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする糖尿病の予防剤または治療剤。
（３１）上記（１）−（２８）のいずれかの項に記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする血中脂質低下治療剤。
（３２）上記（１）−（２８）のいずれかの項に記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とするインスリン抵抗性解除剤。
（３３）上記（１）−（２８）のいずれかの項に記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする医薬。
（３４）上記（１）−（２８）のいずれかの項に記載のヘテロアリール化合物、そのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする、ＰＰＡＲγパーシャルアゴニスト、アンタゴニストまたはＰＰＡＲα／γ活性化調節剤（モジュレーター）。
発明を実施する最良の形態
本発明に係る式（１）で表されるヘテロアリール化合物の、該式中の定義につき、以下に具体的に説明する。
環Ｚにおけるピロール環としては、例えばピロール−１，２−ジイル、ピロール−１，３−ジイル、ピロール−３，４−ジイル等が、ピラゾール環としては、例えばピラゾール−１，５−ジイル、ピラゾール−１，４−ジイル、ピラゾール−１，３−ジイル等が、イミダゾール環としては、例えばイミダゾール−１，２−ジイル、イミダゾール−１，５−ジイル、イミダゾール−１，４−ジイル、イミダゾール−４，５−ジイル等が、トリアゾール環としては、例えば１，２，４−トリアゾール−１，５−ジイル、１，２，４−トリアゾール−１，３−ジイル、１，３，４−トリアゾール−１，２−ジイル等が、インドール環としては、例えばインドール−１，２−ジイル、インドール−１，３−ジイル、インドール−１，６−ジイル等が、インダゾール環としては、例えばインダゾール−１，３−ジイル等が、ベンゾイミダゾール環としては、ベンゾイミダゾール−１，２−ジイル等が挙げられる。
Ｗ２における、置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ１−Ｃ４アルキレンとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキレンを有する、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、カルボニル、１−オキソ−エチレン、２−オキソ−エチレン、１−オキソ−２−メチルエチレン、２−オキソ−１−メチルエチレン、１−オキソ−トリメチレン、２−オキソ−トリメチレン、３−オキソ−トリメチレン等が挙げられ、より好ましくは、カルボニル、１−オキソ−エチレンが挙げられる。さらに好ましくは、カルボニルが挙げられる。
Ｗ２における、置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ２−Ｃ４アルケニレンとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ４アルケニレンを有する、具体的にはシスまたはトランス−ビニレン、シスまたはトランス−１−プロペニレン、シスまたはトランス−２−プロペニレン、シスまたはトランス−１−ブテニレン、シスまたはトランス−２−ブテニレン、シスまたはトランス−３−ブテニレン、シスまたはトランス−１−オキソ−２−プロペニレン、シスまたはトランス−３−オキソ−１−プロペニレン、シスまたはトランス−１−オキソ−２−ブテニレン、シスまたはトランス−３−オキソ−１−ブテニレン、シスまたはトランス−２−メチル−１−オキソ−２−プロペニレン、シスまたはトランス−３−メチル−１−オキソ−２−プロペニレン等が挙げられ、より好ましくは、トランス−１−オキソ−２−プロペニレンが挙げられる。
Ｗ２における、置換されてもよい、さらにメチレンの２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ２−Ｃ４アルキニレンとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ４アルキニレンを有する、具体的にはエチニレン、１−プロピニレン、３−メチル−１−プロピニレン、２−プロピニレン、１−オキソ−２−プロピニレン等が挙げられる。
Ａｒ２における置換されてもよいアリールのアリールとしては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。好ましくはフェニルが挙げられる。
Ａｒ２における置換されてもよいヘテロアリールのヘテロアリールとしては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から任意に選ばれる１から３個のヘテロ原子を含む単環性または二環性のヘテロアリールが挙げられる。具体的には、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール等の単環性５員環ヘテロアリール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン等の単環性６員環ヘテロアリール、インドール、イソインドール、インドリジン、インダゾール、プリン、４−Ｈ−キノリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等の二環性ヘテロアリール等が挙げられ、より好ましくは、チオフェン、フラン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、インドール、ベンズチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェンが挙げられる。
Ｗ１における置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレンのＣ１−Ｃ５アルキレンとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ５アルキレンが挙げられ、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル等が挙げられ、より好ましくは、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンが挙げられる。
Ｗ１における置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレンのＣ２−Ｃ５アルケニレンとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ５アルケニレンが挙げられ、具体的にはシスまたはトランス−ビニレン、シスまたはトランス−１−プロペニレン、シスまたはトランス−２−プロペニレン、シスまたはトランス−１−ブテニレン、シスまたはトランス−２−ブテニレン、シスまたはトランス−３−ブテニレン、シスまたはトランス−３−メチル−２−プロペニレン、シスまたはトランス−２−メチル−２−プロペニレン、シスまたはトランス−１−メチル−２−プロペニレン等が挙げられ、より好ましくは、トランス−１−プロペニレン、トランス−１−ブテニレンが挙げられる。
Ｗ１における置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルキニレンのＣ２−Ｃ５アルキニレンとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ５アルキニレンが挙げられ、具体的にはエチニレン、１−プロピニレン、３−メチル−１−プロピニレン、２−プロピニレン等が挙げられ、より好ましくは、１−プロピニレンが挙げられる。
Ｗ１における式２、式３において、
2003091211.tif 000011
ｍ１、ｍ２，ｎ１，ｎ２は０から３の整数をｌ１，ｌ２は１から３の整数を表すが、好ましくは、式２においては、ｌ１＝１−３で、ｍ１＝１のときｎ１＝０、１、または２、ｍ１＝０のときｎ１＝１、２または３、
式３においては、ｌ２＝１−３で、ｍ２＝１のときｎ２＝０、１または２、ｍ２＝０のときｎ２＝１、２または３である場合が挙げられ、
より好ましくは式２においては、ｌ１＝１−２で、ｍ１＝１のときｎ１＝１または２、ｍ１＝０のときｎ１＝２または３、
式３においては、ｌ２＝１−２であり、ｍ２＝１のときｎ２＝１、ｍ２＝０のときｎ２＝２である場合が挙げられる。
Ｗ３における置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンのＣ１−Ｃ４アルキレンとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキレンが挙げられ、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル等が挙げられ、より好ましくは、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンが挙げられる。
Ｗ３における置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレンのＣ２−Ｃ４アルケニレンとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ４アルケニレンが挙げられ、具体的にはシスまたはトランス−ビニレン、シスまたはトランス−１−プロペニレン、シスまたはトランス−１−ブテニレン、シスまたはトランス−２−ブテニレン、シスまたはトランス−３−メチル−２−プロペニレン、シスまたはトランス−２−メチル−２−プロペニレン等が挙げられ、より好ましくは、トランス−１−プロペニレン、トランス−１−ブテニレンが挙げられる。
Ｗ３における置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルキニレンのＣ２−Ｃ４アルキニレンとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ４アルキニレンが挙げられ、具体的には１−プロピニレン、２−ブチニレン等が挙げられる。
Ａｒ１における置換されてもよいアリーレンのアリーレンとしては、例えばＣ６−Ｃ１０アリーレン基が挙げられ、具体的には１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、ナフタレン−１，３−ジイル、ナフタレン−１，４−ジイル等が挙げられる。好ましくは１，３−フェニレン、１，４−フェニレンが挙げられる。
Ａｒ１における置換されてもよいヘテロアリーレンのヘテロアリーレン基としては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から任意に選ばれる１から３個のヘテロ原子を含む単環性または二環性のヘテロアリーレン基が挙げられる。具体的には、ピリジン−ジイル、ピリミジン−ジイル、ピラジン−ジイル、ピリダジン−ジイル、トリアジン−ジイル等の単環性６員環ヘテロアリーレン、チオフェン−ジイル、フラン−ジイル、ピロール−ジイル、イミダゾール−ジイル、ピラゾール−ジイル、チアゾール−ジイル、オキサゾール−ジイル、イソチアゾール−ジイル、イソオキサゾール−ジイル等の単環性５員環ヘテロアリーレン、インドール−ジイル、イソインドール−ジイル、インドリジン−ジイル、インダゾール−ジイル、プリン−ジイル、４−Ｈ−キノリジン−ジイル、キノリン−ジイル、イソキノリン−ジイル、フタラジン−ジイル、ナフチリジン−ジイル、キノキサリン−ジイル、キナゾリン−ジイル、ベンズチアゾール−ジイル、ベンズオキサゾール−ジイル、ベンゾフラン−ジイル、ベンゾチオフェン−ジイル等の二環性ヘテロアリーレン等が挙げられ、より好ましくは、ピリジン−ジイル、ピリミジン−ジイル、チオフェン−ジイル、ピロール−ジイル、フラン−ジイル、インドール−ジイルが挙げられる。
Ｗ４における、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキレンを有する、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、プロパン−１，２−ジイル、ブタン−１，３−ジイル等が挙げられ、より好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレンが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ１’におけるアルコキシカルボニルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルコキシを有する、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、２−メチル−プロポキシ、ブトキシ、２−メチル−２−プロポキシ等を有するカルボニルが挙げられ、より好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、２−プロポキシカルボニルが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ１’における置換されてもよいカルバモイルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルもしくは直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ１２ジアルキルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルとしては、具体的にはメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、２−プロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニル等が挙げられ、好ましくは、直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ１２ジアルキルアミノカルボニルとしては、例えば、同一または異なるアルキルで置換されたカルバモイルが挙げられ、具体的にはジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、ジイソプロピルアミノカルボニル、ジブチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル、ブチルメチルアミノカルボニル、エチルブチルアミノカルボニル、ジシクロヘキシルアミノカルボニル等が挙げられ、好ましくは、直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ８ジアルキルアミノカルボニルが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ１’における置換されてもよい環状アミノカルボニルとしては、例えば、環構成原子として酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を含んでいてもよい５〜７員環状のアミノを有し、この環状アミノはさらにアルキル、水酸基等で置換されてもよい、具体的にはピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、４−ヒドロキシピペリジノ等が挙げられ、より好ましくは、ピロリジノ、モルホリノ、４−ヒドロキシピペリジノ、４−メチルピペラジニルが挙げられる。
Ｒ１における置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイルの置換されてもよいアルキルスルホニルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルを有する、具体的には、メタンスルホニル、エタンスルホニル、１−プロパンスルホニル、２−プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル等が挙げられ、より好ましくは、メタンスルホニル、エタンスルホニル、２−プロパンスルホニルが挙げられる。
Ｒ１における置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイルの置換されてもよいアリールスルホニルとしては、ベンゼンスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等が挙げられ、より好ましくはベンゼンスルホニルが挙げられる。
Ｒ１における置換されてもよいヘテロアリールスルホニルカルバモイルの置換されてもよいヘテロアリールスルホニルとしては、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から任意に選ばれる１から３個のヘテロ原子を含む単環性または二環性のヘテロアリーレンが挙げられる。具体的には、イミダゾール、ピラゾール、チオフェン、ピリジン等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ１’におけるＣ１−Ｃ４アルキルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル等が挙げられ、より好ましくは、メチル、エチル、１−プロピルが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ１’におけるＣ２−Ｃ４アルケニルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ４アルケニルが挙げられ、具体的にはシスまたはトランス−ビニル、シスまたはトランス−１−プロペニル、シスまたはトランス−２−プロペニル、シスまたはトランス−１−ブテニル、シスまたはトランス−２−ブテニル、シスまたはトランス−３−ブテニル、シスまたはトランス−３−メチル−２−プロペニル、シスまたはトランス−２−メチル−２−プロペニル、シスまたはトランス−１−メチル−２−プロペニル等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ１’におけるＣ２−Ｃ４アルキニルのＣ２−Ｃ４アルキニルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ４アルキニルが挙げられ、具体的にはエチニル、１−プロピニル、３−メチル−１−プロピニル、２−プロピニル等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ１’における「さらに、一つあるいは複数の、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されてもよいアルコキシ、またはアミノ酸の側鎖で置換されてもよい」のＣ１−Ｃ４アルキルとしては、置換されてもよい直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル等が挙げられ、より好ましくは、メチル、エチル、１−プロピルが挙げられる。
該アルキルが複数個ある場合、同一または異なってもよく、互いに結合して環を形成してもよい。
同一炭素上に２つの該アルキルが置換する場合、該アルキルの置換位置としては、より好ましくはカルボン酸のα位炭素に存在することが挙げられる。
Ｒ１における式（４），（５）において
2003091211.tif 000012
Ｙ３が窒素原子を表す場合、窒素上に置換基を有してもよく、この場合の置換基としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ベンジル等が挙げられる。
置換基Ｒ７としてのアルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ等が挙げられ、より好ましくはメトキシ、エトキシが挙げられる。
置換基Ｒ７としてのアルキルアミノとしては、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、２−プロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ等が挙げられ、より好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルアミノ、メチルアミノ等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ１’における「さらに、一つあるいは複数の、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されてもよいアルコキシ、またはアミノ酸の側鎖で置換されてもよい」のハロゲン原子としては、具体的には、フッ素原子、塩素原子等が挙げられる。
Ｒ１における「さらに、一つあるいは複数の、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されてもよいアルコキシ、またはアミノ酸の側鎖で置換されてもよい」のハロゲンで置換されてもよいアルコキシとしては、具体的には、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、トリフルオロメトキシ等が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ１’における「さらにＣ１−Ｃ４アルキル、ハロゲン原子、またはアミノ酸の側鎖で置換されてもよい」のアミノ酸の側鎖としては、置換されてもよいアミノ酸の側鎖が挙げられ、具体的には、イソプロピル、イソブチル、ヒドロキシメチル、３−インドールメチル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル等が挙げられる。
またＲ１−Ｘ１部分が、例えば式（６）で示される場合、
2003091211.tif 000013
Ｘ３における、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレンとしては、例えばメチレン、エチレン、１−プロピレン、２−プロピレン等が挙げられる。Ｘ３としてより好ましくは、単結合、メチレン、エチレンを表し、さらに好ましくは単結合を表す。
Ｒ２０−Ｘ３の置換位置としては、より好ましくは−Ｎ（−Ｘ２−）−に隣接する炭素上あるいは２つ隣の炭素上が挙げられる。
Ｒ２１における、置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキルとしては、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル等が挙げられる。
該アルキルは、１つあるいは複数個あってもよく、該アルキルが複数個ある場合、同一または異なってもよい。該アルキルが複数個ある場合、互いに結合して環を形成してもよい。さらには同一炭素上に２つの該アルキルが置換してもよく、同一炭素上に２つの該アルキルが置換した場合、互いに結合してスピロ環を形成してもよい。
該アルキルが複数個あり、互いに独立した炭素に置換したアルキルが環を形成した場合、あるいは２つの該アルキルが同一炭素上に置換し、互いに結合してスピロ環を形成する場合、の環としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられ、より好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルが挙げられる。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８における「アルキル」のアルキルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ７アルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２−メチル−２−ブチル、シクロブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル等が挙げられ、より好ましくは、メチル、エチル、２−プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル等が挙げられる。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５における「置換されてもよいアラルキル」のアラルキルとしては、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル等が挙げられる。
Ｒ６、Ｒ８における「置換されてもよいアリール」のアリールとしては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられ、より好ましくはフェニルが挙げられる。
Ｒ６、Ｒ８における「置換されてもよいヘテロアリール」のヘテロアリールとしては、前記Ａｒ２における「置換されてもよいヘテロアリール」の「ヘテロアリール」として例示したヘテロアリールが挙げられる。
Ｒ６における「置換されてもよいアラルキル」のアラルキルとしては、例えば式（１０）のように表される。
2003091211.tif 000014
式中、Ｗ５は置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレンを表し、Ａｒ３は置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表す。
Ｗ５における「置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン」のＣ１−Ｃ５アルキレンとしては、前記Ｗ１における「置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン」として例示したＣ１−Ｃ５アルキレンが挙げられ、より好ましい例として、さらにメチレンが追加される。
Ｗ５における「置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン」のアルケニレンとしては、前記Ｗ１における「置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン」として例示したＣ２−Ｃ５アルケニレンが挙げられ、より好ましい例として、さらにトランス−ビニレンが追加される。
Ａｒ３における「置換されてもよいアリール」、「置換されてもよいヘテロアリール」としては、前記Ａｒ２における「置換されてもよいアリール」、「置換されてもよいヘテロアリール」として例示したアリール、ヘテロアリールが挙げられる。
Ｒ８におけるハロゲン原子としては、具体的には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
Ｒ８における「置換されてもよいアルコキシ」のアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ等があげられる。
置換されてもよいピロール環、置換されてもよいピラゾール環、置換されてもよいイミダゾール環、置換されてもよいトリアゾール環、置換されてもよいインドール環、置換されてもよいインダゾール環、または置換されてもよいベンゾイミダゾール環、Ｗ２、Ｗ２’における置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ２−Ｃ４アルケニレン、または置換されてもよい、さらにメチレン基の２個の水素原子が酸素原子で置換されカルボニルを形成してもよいＣ１−Ｃ４アルキニレン、Ａｒ２における置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリール、Ｗ１における置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、または置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルキニレン、Ｗ３における置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルケニレン、または置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルキニレン、Ａｒ１における置換されてもよいアリーレン、または置換されてもよいヘテロアリーレン、Ｗ４における置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、Ｒ１、Ｒ１’におけるさらに置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、さらに置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルケニル、またはさらに置換されてもよいＣ２−Ｃ４アルキニル、Ｒ１における置換されてもよい環状アミノカルボニル、置換されてもよいアルキルスルホニルカルバモイル、置換されてもよいアリールスルホニルカルバモイル、置換されてもよいヘテロアリールスルホニルカルバモイル、Ｘ３における置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキレン、Ｒ２１における置換されてもよいＣ１−Ｃ４アルキル、Ｒ８における置換されてもよいアルキル、Ｒ６、Ｒ８における置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリール、Ｗ５における置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン、置換されてもよいＣ２−Ｃ５アルケニレン、Ａｒ３における置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールの置換されてもよい置換基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６における置換アラルキルの置換基、の「置換基」としては、
ハロゲン原子、水酸基、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアリール、アルカノイルオキシ、シアノ、アルカノイル、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアリールオキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ基、アルキル置換されてもよいカルバモイル、環状アミノカルボニル、アルキル置換されてもよいスルファモイル、環状アミノスルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルオキシ、アルキルチオ基等が挙げられ、より好ましくは、ハロゲン原子、水酸基、置換されてもよいアルキル、アルコキシが挙げられる。さらに好ましくは、ハロゲン原子、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアルキルが挙げられ、１つあるいは複数あってもよい。好ましくは１から２である。置換基が複数個である場合、同一または異なってもよい。
前記「置換基」のハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
前記「置換基」の置換されてもよいアルキルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、２−ブチル、ｔ−ブチル、３−メチル−２−ブチル、２−メチル−２−ブチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、メトキシメチル、１−メトキシ−２−エチル、モルホリノメチル等が挙げられ、より好ましくは、メチル、エチル、２−プロピル、トリフルオロメチルが挙げられる。
前記「置換基」の置換されてもよいアルケニルとしては、例えばビニル、２−プロペニル、１−プロペニル、２−ブテニル、１−ブテニル、２−メチル−１−プロペニルが挙げられ、より好ましくは、２−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−１−プロペニルが挙げられる。
前記「置換基」の置換されてもよいアリールとしては、例えばフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｍ−クロロフェニル、ｏ−クロロフェニル、ｐ−フルオロフェニル、ｍ−フルオロフェニル、ｏ−フルオロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｍ−メチルフェニル、ｏ−メチルフェニル、ｐ−フェニル、ｍ−トリフルオロメチルフェニル、ｏ−トリフルオロメチルフェニル等が挙げられ、より好ましくはフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｐ−トリフルオロメチルフェニルが挙げられる。
前記「置換基」のアルカノイルオキシとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルカノイルオキシが挙げられ、より好ましくは、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシが挙げられる。
前記「置換基」のアルカノイルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルカノイルが挙げられ、より好ましくは、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
前記「置換基」の置換されてもよいアルコキシとしては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、２−メチル−プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、１−メトキシ−２−エチルオキシ、１−モルホリノ−２−エチルオキシ、１−チオモルホリノ−２−エチルオキシ、１−ピペリジノ−２−エチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ等が挙げられ、より好ましくは、メトキシ、エトキシ、２−プロポキシ、シクロペンチルオキシ、１−モルホリノ−２−エチルオキシ、トリフルオロメチルオキシが挙げられる。また、隣接してアルキル、アルコキシがある場合は、隣接基と置換基を有する環を形成しても良く、具体的には、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、２−メチル−メチレンジオキシ、２−メチル−エチレンジオキシ、１−オキシ−２−エチレン、１−オキシ−２−プロピレン等が挙げられ、より好ましくは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシが挙げられる。
前記「置換基」の置換されてもよいアリールオキシとしては、例えばフェノキシ、ｐ−フルオロフェノキシ、ｍ−フルオロフェノキシ、ｏ−フルオロフェノキシ、ｐ−メチルフェノキシ、ｍ−メチルフェノキシ、ｍ−メトキシフェノキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ等のアリールオキシ、またはピリジルオキシ等のヘテロアリールオキシが挙げられ、より好ましくは、フェノキシが挙げられる。
前記「置換基」のアルコキシカルボニルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルコキシカルボニルが挙げられ、より好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、２−プロポキシカルボニル、２−メチル−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
前記「置換基」のアルキル置換されてもよいカルバモイルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルもしくは直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ１２ジアルキルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルアミノカルボニルとしては、より好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、２−プロピルアミノカルボニル、ブチルアミノカルボニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ１２ジアルキルアミノカルボニルとしては、例えば、同一または異なるアルキルで置換されたカルバモイルが挙げられ、より好ましくは、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、ジプロピルアミノカルボニル、ジイソプロピルアミノカルボニル、ジブチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル等、が挙げられる。
前記「置換基」の環状アミノカルボニルとしては、例えば、環構成原子として酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を含んでいてもよい５〜７員環状のアミノカルボニルが挙げられ、この環状アミノカルボニルはさらにアルキル、水酸基等で置換されてもよい。具体的にはピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジニルカルボニル、４−メチルピペラジニルカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、４−ヒドロキシピペリジノカルボニル等が挙げられ、より好ましくは、モルホリノカルボニル、４−ヒドロキシピペリジノカルボニルが挙げられる。
前記「置換基」のアルキル置換されてもよいスルファモイルとしては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキルアミノスルホニルもしくは直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ１２ジアルキルアミノスルホニルが挙げられる。より好ましくは、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、２−プロピルアミノスルホニル、ブチルアミノスルホニルが挙げられる。直鎖または分枝鎖のＣ２−Ｃ１２ジアルキルアミノスルホニルとしては、例えば、同一または異なるアルキルで置換されたスルファモイルが挙げられ、より好ましくは、ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル、ジプロピルアミノスルホニル、ジイソプロピルアミノスルホニル、ジブチルアミノスルホニル、エチルメチルアミノスルホニル等が挙げられる。
前記「置換基」の環状アミノスルホニルとしては、例えば、環構成原子として酸素原子、硫黄原子、または窒素原子を含んでいてもよい５〜７員環状のアミノスルホニルが挙げられ、この環状アミノスルホニルはさらにアルキル、水酸基等で置換されてもよい。具体的にはピロリジノスルホニル、ピペリジノスルホニル、ピペラジニルスルホニル、４−メチルピペラジニルスルホニル、モルホリノスルホニル、チオモルホリノスルホニル、４−ヒドロキシピペリジノスルホニル等が挙げられる。より好ましくは、モルホリノスルホニル、４−ヒドロキシピペリジノスルホニルが挙げられる。
前記「置換基」のアルキルスルホニルとしては、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、１−プロピルスルホニル、２−プロピルスルホニル、１−ブチルスルホニル、２−ブチルスルホニル等が挙げられ、より好ましくは、メチルスルホニル、２−プロピルスルホニルが挙げられる。
前記「置換基」のアリールスルホニルとしては、例えばベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−クロロベンゼンスルホニル、ｐ−フルオロベンゼンスルホニル、ｐ−メトキシベンゼンスルホニル、ｐ−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル、ｍ−クロロベンゼンスルホニル、ｏ−クロロベンゼンスルホニル等が挙げられ、より好ましくは、ベンゼンスルホニル、ｐ−クロロベンゼンスルホニル、ｐ−メトキシベンゼンスルホニル、ｐ−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルが挙げられる。
前記「置換基」のアルキルスルホニルオキシとしては、例えばメチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、１−プロピルスルホニルオキシ、２−プロピルスルホニルオキシ、１−ブチルスルホニルオキシ、２−ブチルスルホニルオキシ等が挙げられ、より好ましくは、メチルスルホニルオキシ、２−プロピルスルホニルオキシが挙げられる。
前記「置換基」のアルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、２−プロピルチオ、２−メチル−１−プロピルチオ、２−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、３−メチル−２−ブチルチオ、２−メチル−２−ブチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられ、より好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、２−プロピルチオが挙げられる。
プロドラッグとしては、生体内で化学的または生化学的に加水分解されて本発明の化合物を再生するものを言う。例えば、本発明ヘテロアリール化合物がカルボキシルを有する場合には、そのカルボキシルが適当なエステルに変換された化合物が挙げられる。このエステルの具体例としては、メチルエステル、エチルエステル、１−プロピルエステル、２−プロピルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、アセチルオキシメチルエステル、シクロヘキシルアセチルオキシメチルエステル、１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル、エチルオキシカルボニルオキシ−１−エチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１−エチルエステル等が挙げられる。
薬学上許容される塩としては、本発明のヘテロアリール化合物またはその薬学上許容される塩が酸性基を有する場合は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、亜鉛塩等の無機金属塩、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノ酸等有機塩基塩等が挙げられる。本発明のヘテロアリール化合物またはその薬学上許容される塩が酸性基を有する場合は、本発明のヘテロアリール化合物またはその薬学上許容される塩が塩基性基を有する場合は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩、および酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。
本発明には、式（１）のヘテロアリール化合物のプロドラッグも含まれる。また、本発明には、式（１）のヘテロアリール化合物もしくはプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。
本発明のヘテロアリール化合物は、例えば以下に詳述する製造法（Ａ）、（Ｂ）もしくはこれらに準ずる方法によって製造することができる。
なお、原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。このような塩としては、薬学上許容される塩が挙げられる。
本発明のヘテロアリール化合物のヘテロアリール部分は、自体公知の方法、例えばＴｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（例えば、ピロール誘導体：ｖｏｌ．４８  ｐａｒｔ１，ｐａｒｔ２；  ピラゾール誘導体：ｖｏｌ．２２；  イミダゾール誘導体：ｖｏｌ．６  ｐａｒｔ１；  トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．６  ｐａｒｔ１；  インドール誘導体：ｖｏｌ．２５  ｐａｒｔＩＩ，ｐａｒｔＩＩＩ，ｐａｒｔ４；  インダゾール誘導体：ｖｏｌ．２２；  ベンゾイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．４０  ｐａｒｔ１，ｐａｒｔ２等が挙げられる）、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）（例えば、ピロール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ  Ｉ，ＴＥＩＬ１，Ｅ６ａ，ｐ５５６−７９８；  ピラゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ  ＩＩＩ，ＴＥＩＬ  ２，Ｅ８ｂ，ｐ３９９−７１０；  イミダゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ  ＩＩＩ，ＴＥＩＬ  ３，Ｅ８ｃ，ｐ１−２１５；  トリアゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ  ＩＩ，ＴＥＩＬ  ２，Ｅ７ｂ，ｐ２８６−６８６；  インドール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ  Ｉ，ＴＥＩＬ  ２ａ，Ｅ６ｂ１，ｐ５４６−８４８，Ｅ６ｂ２，ｐ８４９−１３３６；  インダゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ  ＩＩＩ，ＴＥＩＬ  ２，Ｅ８ｂ，ｐ７６４−８５６；  ベンゾイミダゾール誘導体：Ｈｅｔａｒｅｎｅ  ＩＩＩ，ＴＥＩＬ  ３，Ｅ８ｃ，ｐ２１６−３９１等が挙げられる）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体：ｖｏｌ．４；  ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．５；  イミダゾール誘導体、ベンゾイミダゾール誘導体：ｖｏｌ，５；  トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．５などが挙げられる）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ（例えば、ピロール誘導体、インドール誘導体：ｖｏｌ．２；  ピラゾール誘導体、インダゾール誘導体：ｖｏｌ．３；  イミダゾール誘導体、ベンゾイミダゾール誘導体：ｖｏｌ．３；  トリアゾール誘導体：ｖｏｌ．４等が挙げられる）、ヘテロ環化合物の化学（講談社、１９８８年発行）、新実験化学講座１４巻［ＩＶ］（丸善、１９７７発行）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
なお、これらの反応は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で製造することもできる。
以降の各反応において、必要に応じて、官能基を保護することができる。保護基およびその保護、脱保護の技術はＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に詳しく述べられている。
製造法（Ａ）  Ｘ１＝−Ｙ２−Ｗ４−以外の場合の製造法
製造法（１）
2003091211.tif 000015
式（１）の化合物は、Ｘ１部分で結合を形成し、製造することができる。
具体的には、以下に示す製造法（１−１）、製造法（１−２）、製造法（１−３）、製造法（１−４）、製造法（１−５）、製造法（１−６）、製造法（１−７）、製造法（１−８）、製造法（１−９）に従い、行うことができる。
製造法（１−１）
2003091211.tif 000016
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗ１、Ｗ２、環Ｚは、前記と同じ意味を有し、Ｒ１０は前記Ｒ１の選択される基のうちカルボキシル、アルコキシカルボニルを除く基を表し、Ｒ１１は前記Ｒ１の選択される基を有しないＲ１部分を表す。Ｒ０は、メチル、エチル、ベンジル、ｔ−ブチル等のアルキルを表す。Ｘ１は、前記Ｘ１の−ＳＯ２−、−ＮＲ３−Ｃ（−ＮＲ４Ｒ５）＝Ｎ−を除く、−ＣＯＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＳＯ２−、−ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３ＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ３−、−ＣＯＮＲ３−、−ＯＣＯＮＲ３−、−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−、−ＮＲ３ＣＯ−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−を表し、Ｙ１１、Ｙ１２はＸ１を形成するための原料として必要な置換基を表す。例えば、Ｘ１が−ＣＯＮＲ３ＳＯ２−を表す場合、Ｙ１１は−ＣＯＣｌ、−ＣＯ２Ｈ等を表し、Ｙ１２はＨＮＲ３ＳＯ２−を表す。もしくはＹ１１は−ＣＯＮＨＲ３を表し、Ｙ１２はＣｌＳＯ２−を表す。Ｘ１が−ＮＲ３ＳＯ２−を表す場合、Ｙ１１は−ＮＨＲ３を表し、Ｙ１２はＣｌＳＯ２−を表す。Ｘ１が−ＮＲ３ＣＯ−を表す場合、Ｙ１１は−ＮＨＲ３を表し、Ｙ１２はＣｌＣＯ−を表す。Ｘ１が−ＳＯ２ＮＲ３ＣＯ−を表す場合、Ｙ１１は−ＳＯ２ＮＨＲ３等を表し、Ｙ１２はＣｌＣＯ−を表す。もしくはＹ１１は−ＳＯ２Ｃｌを表し、Ｙ１２はＨＮＲ３ＣＯ−を表す。Ｘ１が−ＳＯ２ＮＲ３−を表す場合、Ｙ１１は−ＳＯ２Ｃｌを表し、Ｙ１２はＨＮＲ３−を表す。Ｘ１が−ＣＯＮＲ３−を表す場合、Ｙ１１は−ＣＯＣｌを表し、Ｙ１２はＨＮＲ３−を表す。Ｘ１が−ＯＣＯＮＲ３−を表す場合、Ｙ１１は−ＯＨを表し、Ｙ１２はＯ＝Ｃ＝Ｎ−またはＣｌＣＯＮＲ３−を表す。もしくは、Ｙ１１は−ＯＣＯＣｌを表し、Ｙ１２はＨＮＲ３−を表す。Ｘ１が−ＮＲ３ＣＯＮＲ４−を表す場合、Ｙ１１は−ＮＨＲ３を表し、Ｙ１２はＯ＝Ｃ＝Ｎ−またはＣｌＣＯＮＲ４−を表す。もしくは、Ｙ１１は−ＮＲ３ＣＯＣｌまたは−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを表し、Ｙ１２はＨＮＲ４−を表す。Ｘ１が−ＮＲ３ＣＯ−Ｏ−を表す場合、Ｙ１１は−ＮＨＲ３を表し、Ｙ１２はＣｌＣＯ−Ｏ−を表す。もしくは、Ｙ１１は−ＮＲ３ＣＯＣｌを表し、Ｙ１２はＨＯ−を表す。Ｘ１が−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−を表す場合、Ｙ１１は−ＯＨを表し、Ｙ１２はＣｌＣＯ−Ｏ−を表す。もしくは、Ｙ１１は−ＯＣＯＣｌを表し、Ｙ１２はＨＯ−を表す。）
化合物（１０１）、化合物（１０２）は、それぞれ化合物（１００）と化合物（１０４）、化合物（１００）と化合物（１０５）から、自体公知の方法、例えば新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、ペプチド合成の基礎と実験（丸善、１９８５年発行）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
反応に影響を及ぼさない不活性溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルスルフォキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、約−７８℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
本反応には、それぞれの反応に応じ、塩基、脱水縮合剤、反応助剤を加えることができる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化金属、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等のアルキル金属、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン等の有機塩基類等が挙げられる。
脱水縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド等が挙げられる。
反応助剤としては、例えばＮ−ヒドロキシベンズトリアゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド等の相間移動触媒等が挙げられる。
化合物（１０３）は、化合物（１０１）を、通常の保護脱保護の技術を用い得られる。本反応は、例えば酸または塩基の存在下、常法に従って行う加水分解反応が挙げられる。
化合物（１０２）は、化合物（１０３）から、自体公知の方法、例えば新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、ペプチド合成の基礎と実験（丸善、１９８５年発行）、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌ．１−９（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌ．１−９（１９９１、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９８９、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、Ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｖｏｌ．１−２（１９７０、１９７７、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５６，２３９５（１９９１）、Ｊ．Ｃｏｌｌｅｃｔ  Ｃｚｅｃｈ  Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ，５８，２１３９（１９９３）、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．３，６４６（１９５５）、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．２９，７５（１９４９）、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．５０，１８（１９７０）、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．５０，５２（１９７０）、Ｓｙｎｔｈｓｉｓ，３７４（１９７８）、Ｓｙｎｔｈｓｉｓ，６８４（１９７３）、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２６，４５４５（１９９６）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，７３９８（１９９６）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５４，９２８１（１９９８）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６６，７９４５（２００１）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５，１５１８（２００２）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
本反応は、−ＣＯＣｌ、または−ＣＯ２Ｈ等と、アミン類、スルフォンアミド類との反応、−ＣＯＮＨＲとスルホニルハライド類との反応、−ＣＯ２Ｈから−ＣＮへの変換反応、−ＣＯ２Ｈからテトラゾール−５−イルへの変換反応、２，４−オキサゾリジンジオン−５−イル部分の構築法を表す。
製造法（１−２）
2003091211.tif 000017
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗ１、Ｗ２、環Ｚ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ０は、前記と同じ意味を有し、Ｘ１は、−ＳＯ２−を表す。Ｌ１は、同一または異なって、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等の脱離基を表す。）
化合物（１０７）は、自体公知の方法、例えば新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３６，４１３３（１９９５），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３８，１８０５（１９９７），Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２６，１４４１（１９９６）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２８，１５１７（１９８５）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
すなわち本反応は、化合物（１０７）を化合物（１０６）と化合物（１０８）から、もしくは化合物（１０９）と化合物（１１０）から製造する。
化合物（１０７）は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（１０６）と化合物（１０８）を反応させ得られる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化金属、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン等の有機塩基類等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、約０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択される。
本反応には、必要に応じ反応助剤を加えることができる。
反応助剤としては、例えばテトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、ヘキサデシルトリブチルホスホニウムブロミド、メチルトリカプリルアンモニウムクロリド等の相間移動触媒等が挙げられる。Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５６５（１９７４）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４４７（１９７５）
また、化合物（１０７）は、不活性溶媒中、遷移金属触媒、塩基存在下、化合物（１０９）と化合物（１１０）を反応させ得られる。
不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエン、ｎ−ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸銀等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類等が挙げられる。
遷移金属触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、パラジウムジベンジリデン錯体等の０価のパラジウム触媒、酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の２価のパラジウム触媒等が挙げられる。
本反応には、必要に応じ反応助剤を加えることができる。
反応助剤としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン等の単座配位子、ジフェニルホスフィノプロパン、ジフェニルホスフィノブタン、ジフェニルホスフィノフェロセン等の二座配位子等を加えてもよい。
遷移金属触媒下の反応温度は、約０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約６０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
化合物（１０１）は、自体公知の方法、例えば新実験化学講座１５巻（丸善、１９７７年発行）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３７５（２０００）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３００（２００１）、Ｊ．Ｐｒａｃｔ．Ｃｈｅｍ．，３４１，１８４（１９９９）、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ，６９，２９５５（１９９６）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５２，５７７３（１９９６）、Ｐｏｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，７０，１１２１（１９９６）、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２８，２９８３（１９９８）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，９，３１８１（１９９９）、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ，ＳｅｃｔＢ：Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｃｌ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，１０６９（１９９７）、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，５２３（１９９１）、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ，６４，３７５２（１９９１）、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２３５（１９９２）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０，２２４７（２０００）、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１０，２７２７（２０００）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．，３２，１６９（２０００）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７，７０７４（１９９２）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３４，５３６９（１９９３）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
すなわち化合物（１０１）は、化合物（１０７）を酸化剤と反応させ得られる。
酸化剤としては、例えばメタクロロ過安息香酸、過安息香酸、過酢酸、モノ過フタル酸マグネシウム等の有機過酸、ｔ−ブチルパーオキシド等の有機過酸化物、過酸化水素、過ホウ酸ナトリウム、オクソン、ＴＰＡＰ（テトラプロピルアンモニウムパールテネート）等が挙げられる。
化合物（１０３）は、化合物（１０１）を、通常の保護脱保護の技術を用い得られる。反応条件は、製造法（Ａ）製造法（１−１）化合物（１０１）から化合物（１０３）の製造法記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
化合物（１０９）は、自体公知の方法、例えば新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
すなわち本反応は、化合物（１１１）をＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応に付し、化合物（１０９）を得る方法、または、遷移金属触媒存在下、化合物（１２３）とＡｒ１Ｉ２の炭素炭素結合形成反応を表す。
化合物（１０９）は、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３６，４１３３（１９９５），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３８，１８０５（１９９７）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８，７２１５（１９９６）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８，７２１７（１９９６）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６４，６０１９（１９９９）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５，８０２７（２０００）等記載の方法、あるいはそれに準じる方法によって製造できる。
すなわち、不活性溶媒中、遷移金属触媒、塩基存在下、Ａｒ１Ｉ２と化合物（１２３）を反応させ得られる。
不活性溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の非プロトン溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、トルエン、ｎ−ヘキサン等の炭化水素系溶媒等が挙げられる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ジシクロヘキシルメチルアミン等のアルキルアミン類等、炭酸カリウム、炭酸銀、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の金属炭酸塩、ｔ−ブトキシカリウム、ｔ−ブトキシナトリウム等の金属アルコキシド類等が挙げられる。
遷移金属触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、パラジウムジベンジリデン錯体、ビス（トリｔ−ブチルホスフィン）パラジウム等の０価のパラジウム触媒、酢酸パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等の２価のパラジウム触媒、白金触媒およびニッケル触媒等が挙げられる。
本反応には、必要に応じ反応助剤を加えることができる。
反応助剤としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリス（ｏ−トリル）ホスフィン、トリｔ−ブチルホスフィン等の単座配位子、ジフェニルホスフィノプロパン、ジフェニルホスフィノブタン、ジフェニルホスフィノフェロセン等の二座配位子等を加えてもよい。
反応温度は、約０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約６０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
Ａｒ１Ｉ２の化合物（１２３）に対する量としては、０．１から１０倍モルの範囲から選択され、好ましくは１から５倍モルの範囲が挙げられる。
製造法（１−３）
2003091211.tif 000018
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗ１、Ｗ２、環Ｚ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ０は、前記と同じ意味を有し、Ｘ１は、−ＮＲ３−Ｃ（−ＮＲ４Ｒ５）＝Ｎ−を表す。）
化合物（１１２）は、自体公知の方法、例えば日本化学会誌９巻１２０４−１２０８頁（１９９１年）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３９，５７０１（１９９８）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４１，６５６３（２０００）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３１，１２８７（１９９０）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
すなわち化合物（１１２）は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（１１１）を二硫化炭素と反応後、ヨウ化メチルを作用させ得られる。
不活性溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン等の非プロトン溶媒、メタノール等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化金属、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン等の有機塩基類等が挙げられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から約３０℃の範囲が挙げられる。
化合物（１１３）は、不活性溶媒中、化合物（１１９）と反応させ得られる。
不活性溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン等の非プロトン溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
化合物（１１４）、化合物（１１５）は、ハロゲン化炭化水素溶媒中、ハロゲン化剤と反応させた後、不活性溶媒中で、それぞれ化合物（１１７）、化合物（１１８）と反応させ得られる。
ハロゲン化炭化水素溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等が挙げられる。
ハロゲン化剤としては、例えば塩素、塩化スルフリル、臭素、ヨウ素が挙げられる。
ハロゲン化剤との反応温度としては、約−６０℃から約８０℃の範囲から選択され、好ましくは約−１０℃から２５℃の範囲が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から約８０℃の範囲が挙げられる。
本反応には、必要に応じ反応助剤を加えることができる。
反応助剤としては、例えば硝酸銀、炭酸銀等の銀塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン等の有機塩基類等が挙げられる。
化合物（１１５）から化合物（１１６）、（１１４）への変換は、製造法（Ａ）製造法（１−１）記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
本製造法においては、化合物（１１２）に対し、化合物（１１９）と、それぞれ化合物（１１７）、化合物（１１８）を反応させる順を定めたものではなく、必要に応じて反応順を変えることができる。
また、Ｘ１がグアニジン骨格である場合の製造法は上述の製造法に拘るものでなく、自体公知の方法、例えばＷＯ０１−０５７７４記載されている方法あるいはそれに準じた方法に変更し、製造してもよい。
製造法（１−４）
2003091211.tif 000019
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗ１、Ｗ２、Ｌ１、環Ｚは、前記と同じ意味を有し、Ｙ１３は、酸素原子、硫黄原子、−ＣＯ２−、−ＮＲ３−を表す。Ｐｇは、保護基を表す。）
化合物（１２２）は、自体公知の方法、例えば新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
化合物（１２４）は、不活性溶媒中、遷移金属触媒、塩基存在下、化合物（１２２）と化合物（１２３）を反応させ得られる。反応条件は、製造法（Ａ）製造法（１−２）化合物（１２３）とＡｒＩ２から化合物（１０９）の製造法記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
化合物（１２４）は必要に応じ接触水素添加反応に付してもよく、該接触水素添加反応により「置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン」を製造することができる。
該反応は、自体公知の方法、例えば、新実験化学講座１５巻（丸善、１９７７年発行）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法により行うことができ、すなわち、水素雰囲気下、不活性溶媒中、金属触媒存在下、行うことができる。
不活性溶媒としては、例えば、酢酸、メタノール、エタノール等のプロトン性溶媒、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルフォキシド等の非プロトン系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
金属触媒としては、酸化白金、白金付活性炭、パラジウム付活性炭、パラジウムブラック、パラジウム付硫酸バリウム、パラジウム付炭酸カルシウム、Ｌｉｎｄｌａｒ触媒、ラネーニッケル、ロジウム炭素、ロジウムアルミナ、トリス（トリフェニルホスフィン）クロロロジウム、ルテニウム炭素、ビス（トリフェニルホスフィン）ジカルボニルルテニウムジクロリド等が挙げられる。
水素雰囲気下での水素圧は、１〜１５０気圧の範囲から選択され、好ましくは１〜１０気圧の範囲が挙げられる。
本反応には、必要に応じ反応助剤を加えることができる。
反応助剤としては、例えば硫酸、塩酸、過塩素酸、リン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸等の酸、フェニルエチルアミン、トリエチルアミン等の塩基等を加えてもよい。
反応温度は、約０℃から約１５０℃の範囲から選択され、好ましくは約２０℃から約１００℃の範囲が挙げられる。
化合物（１２５）は、化合物（１２４）を、通常の保護脱保護の技術を用い行うことができる。
化合物（１２５）は必要に応じ、自体公知の方法、例えば新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、ペプチド合成の基礎と実験（丸善、１９８５年発行）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって、化合物（１００）に変換することができる。すなわち、該反応は、−ＣＯＣｌ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＮＲ３ＣＯＣｌ、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ、−ＯＣＯＣｌ類を製造する反応を意味する。
製造法（１−５）
2003091211.tif 000020
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｙ１３、Ｌ１、環Ｚは、前記と同じ意味を有し、Ｐｇは、保護基を表す。）
化合物（１２６）、化合物（１２８）は、自体公知の方法、例えば製造法（Ａ）製造法（１−４）、製造法（Ａ）製造法（１−２）記載の方法と同様、あるいはそれに準じる方法によって製造することができる。
化合物（１２７）は、化合物（１３７）から、自体公知の方法、例えば新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法と、通常の保護脱保護の技術を用い行うことができる。
製造法（１−６）
2003091211.tif 000021
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｙ１３、Ｌ１、環Ｚ，Ｙ１は、前記と同じ意味を有し、Ｐｇ、Ｐｇ１は、保護基を表す。）
化合物（１５５）、化合物（１２９）は、自体公知の方法、例えば新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができ、保護基の導入は、通常の保護脱保護の技術を用い行うことができる。
化合物（１５５）から化合物（１２４）への変換は、自体公知の方法、例えば製造法（Ａ）（１−２）、（１−５）記載の製造法、あるいはそれに準じる方法を組み合わせることによって製造することができる。
化合物（１３４）は、自体公知の方法、例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４０，１６１９（１９９７）、Ｎｅｗ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１８，６４３（１９９４）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５８，９７４（１９９３）、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，３２３（１９９９）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３４，３０３（１９９２）、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２５，７６１（１９９５）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６５，４０３９（２０００）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３３，８１３（１９９２）、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２９，１３５７（１９９２）、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２８，１１８９（１９９１）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４１，１２２６（１９９３）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５３，１０２８９（１９９７）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２３，３３５７（１９８２）、Ｐｏｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，６８，２４７（１９９４）、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．７９９（１９９５）、Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６９，３３３９（１９９６）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  ＴｒａｎｓＩ，３２８５（１９９８）、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，３１，９３（１９９４）、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，３３３，３４７（２０００）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，１２５（１９９４）、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２５，２５３（１９８８）、Ｓｙｎｔｈｓｉｓ，９４（１９９９）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
製造法（１−７）
2003091211.tif 000022
（式中、Ａｒ２、Ｗ１、Ｗ２、Ｌ１、環Ｚ、前記と同じ意味を有し、Ｐｇは、保護基を表す。）
化合物（１３５）、化合物（１３６）は、自体公知の方法、例えば新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
化合物（１２３）、化合物（１３７）は、自体公知の方法、例えば新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
すなわち本反応は、化合物（１２３）を化合物（１３４）と化合物（１３６）から、もしくは化合物（１３７）を化合物（１３４）と化合物（１３５）から製造する。
化合物（１２３）は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（１３４）と化合物（１３６）を反応させ得られる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の金属炭酸塩、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド、水素化カリウム等の水素化金属、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン等の有機塩基、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等のアルキル金属等が挙げられる。
類等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応には、必要に応じ反応助剤を加えることができる。反応助剤としては、例えばテトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド等の相間移動触媒等が挙げられる。
反応温度は、約０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から溶媒の沸点付近の範囲が挙げられる。
化合物（１３７）は、不活性溶媒中、塩基存在下、化合物（１３４）と化合物（１３５）を反応させ得られる。上記化合物（１３４）と化合物（１３６）から化合物（１２３）の製造と同様、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
製造法（１−８）
環Ｚがピロール、インドールを表す場合、化合物（１３４）は以下のように合成できる。
2003091211.tif 000023
（式中、Ａｒ２、Ｌ１は、前記と同じ意味を有し、環Ｚはピロール、インドールを表し、Ｗ６はＷ２で定義されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレンを表し（但し、炭素１個分で形成されたカルボニル部分を除く）、Ｌ２は、メトキシ、エトキシ等のアルコキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ等のアルキルアミノ、クロル基等のハロゲン基等の脱離基を表し、Ｐｇは保護基を表す）
化合物（１６４）は環Ｚを、不活性溶媒中、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬と反応後、化合物（１６１）と反応させることで得られる。
不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、エーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としては、エチルマグネシウムブロミド等のアルキルマグネシウムハライドが挙げられる。
反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは、約０℃から約６０℃の範囲が挙げられる。
化合物（１６３）は環Ｚを保護した化合物（１６０）を、不活性溶媒中、ルイス酸処理後、化合物（１６１）とフリーデルクラフツ反応によって得ることができる。化合物（１６０）は、環Ｚの１位の窒素原子に保護基をかけたもので、保護基としては、フェニルスルホニル、トルイルスルホニル等が挙げられる。１位にフェニルスルホニルで保護するには、例えば、ＮａＨ等の塩基存在下、フェニルスルホニルクロリド等を反応させることで実施できる。
フリーデルクラフツ反応は、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４８，３２１４−３２１９（１９８３）等に従って実施することができる。具体的には、ＡｌＣｌ３、ＢＦ３・ＯＥｔ２、ＺｎＣｌ２、ＳｎＣｌ４等のルイス酸存在下、ジクロロメタン、ジクロロエタン等の不活性溶媒中、通常、１０℃から溶媒の沸点の範囲の温度で反応させることができる。
例えば、フェニルスルホニルで保護されたピロール環の場合は、ルイス酸の種類によって反応位置を制御することができる。例えば、ＡｌＣｌ３を用いれば、３位に反応させることができ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４８，３２１４−３２１９（１９８３））、ＢＦ３・ＯＥｔ２を用いれば、２位に反応させることができる。
また、化合物（１６３）は、不活性溶媒中、化合物（１６０）を塩基処理後、化合物（１６２）と反応させることによっても得ることができる。
不活性溶媒としては、例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒等が挙げられ、これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン等が挙げられる。
反応温度は、約−７８℃から溶媒の沸点付近から選択され、好ましくは、塩基処理の際には約−７８℃から約０℃の範囲が挙げられ、化合物（１６２）との反応の際には、約−２０℃から約６０℃の範囲が挙げられる。
化合物（１６３）を脱保護することにより、化合物（１６４）を得ることができる。例えばフェニルスルホニル、トルイルスルホニル等で保護した場合、加水分解することで脱保護することができる。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基存在下、メタノール、エタノール等と水の混合溶媒で、１０℃から溶媒の沸点の範囲の温度で反応することができる。
また、Ｗ２が−ＳＯ２−を表す場合、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９９８，４８（１），１５５−１５９記載の方法、あるいはそれに順じた方法によって製造することができる。
製造法（１−９）
環Ｚがピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、インダゾールを表す場合、化合物（１３４）、化合物（１２４）は以下のように合成できる。
2003091211.tif 000024
（式中、Ａｒ２、Ｌ２、Ｗ１、Ｗ６は、前記と同じ意味を有し、環Ｚはピロール、インドール、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾール、インダゾールを表し、Ｍはリチウム、マグネシウムブロミド等を表し、Ｐｇは保護基を表す）
化合物（１６３）は、不活性溶媒中、環Ｚを保護した化合物（１６０）を塩基処理後、化合物（１６２）と反応させることで合成することができる。化合物（１６０）は、環Ｚの１位の窒素原子を保護したもので、保護基としては、ジメチルスルファモイル等が挙げられる。環Ｚ上の窒素原子の一つをジメチルスルファモイルで保護するには、例えば、トルエン等の不活性溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下、ジメチルスルファモイルクロリド等を反応させることで実施できる。
不活性溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピル等のアルキルアミン類、ｎ−ブチルリチウム、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルリチウムアミド等が挙げられる。
反応温度は、塩基処理の際は、約−７８℃から溶媒の沸点付近から選択され、好ましくは約−７８℃から約０℃の範囲が挙げられ、化合物（１６２）との反応は、約−２０℃から溶媒の沸点付近が挙げられ、好ましくは約０℃から約５０℃の範囲が挙げられる。
化合物（１６３）を脱保護することにより、化合物（１６４）を得ることができる。例えばジメチルスルファモイル等で保護した場合、脱保護するには、例えば塩酸水等の酸性水溶液とエタノール等のアルコール系溶媒、あるいはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒との混合溶媒系にて、加熱還流することで実施できる。
また環ＺとＡｒ２の間がカルボニルの場合、化合物（１６９）は以下のようにして合成できる。
化合物（１６７）は、化合物（１６０）を上記と同様に、不活性溶媒中塩基処理し、アリールアルデヒドと反応することで合成することができる。
また化合物（１６７）は、化合物（１６５）を不活性溶媒中、アリールリチウム塩、アリールマグネシウムブロミド等と反応することでも合成することができる。不活性溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。反応温度は、約−２０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約０℃から約８０℃の範囲が挙げられる。
化合物（１６８）は、化合物（１６７）を不活性溶媒中、酸化剤と反応させることで得られる。
不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系溶媒が挙げられる。酸化剤としては、例えば、二酸化マンガン、ピリジニウムクロロクロメート等のクロム酸類、塩化オキサリル等と組み合わせたジメチルスルフォキシドによる酸化等が挙げられる。反応温度は約−７８℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択され、好ましくは約−２０℃から約６０℃の範囲が挙げられる。
化合物（１６８）を脱保護することにより、化合物（１６９）を得ることができる。
製造法（１−９）において、環Ｚ上の窒素を保護するかわりに、まずＷ１に相当する部分を導入（窒素のアルキル化）し、反応を進めることもできる。その場合、Ｗ１に相当する部分を導入する工程は、製造法（１−７）記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
また、Ｗ２が−ＳＯ２−を表す場合、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０００，１０（１４），１５４３−１５４５記載の方法、あるいはそれに順じた方法によって製造することができる。
製造法（２）
2003091211.tif 000025
式（１）の化合物は、Ａｒ１−Ｗ１間で結合を形成し、製造することができる。
具体的には、以下に示す製造法（２−１）、製造法（２−２）、製造法（２−３）、製造法（２−４）、製造法（２−５）に従い、行うことができる。
製造法（２−１）
2003091211.tif 000026
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ０、Ｌ１、環Ｚは、前記と同じ意味を表す。）
化合物（１０１）、化合物（１０２）は、それぞれ化合物（１２３）と化合物（１３９）、化合物（１２３）と化合物（１３８）から、自体公知の方法、例えばＳｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１１，５１３（１９８１）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１１，３１４（１９８７）、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３７，２３２０（１９７２）、実験化学講座２５巻（丸善、１９９２年発行）、Ｐａｌｌａｄｉｕｍ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃａｔａｌｙｓｔｓ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｊｉｒｏ  Ｔｓｕｊｉ、１９９５年）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
化合物（１０１）、化合物（１０２）は、不活性溶媒中、遷移金属触媒、塩基存在下、それぞれ化合物（１２３）と化合物（１３９）、化合物（１２３）と化合物（１３８）を反応させ得られる。反応条件は、製造法（Ａ）製造法（１−２）化合物（１２３）とＡｒＩ２から化合物（１０９）の製造法記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
化合物（１０１）、化合物（１０２）は、必要に応じ接触水素添加反応に付してもよく、該接触水素添加反応により「置換されてもよいＣ１−Ｃ５アルキレン」を製造することができる。反応条件等は、製造法（Ａ）製造法（１−４）記載の化合物（１２４）の接触水素添加反応の条件と同様、あるいはそれに準じる方法によって製造できる。
化合物（１０１）から化合物（１０３）、化合物（１０２）への変換については、製造法（Ａ）製造法（１−１）記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
製造法（２−２）
2003091211.tif 000027
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗ２、Ｗ３、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ０、Ｌ１、環Ｚは、前記と同じ意味を表す。）
化合物（１２７）から化合物（１４６）、化合物（１４５）への変換は、例えば製造法（Ａ）製造法（１−７）、製造法（Ａ）製造法（１−４）、製造法（Ａ）製造法（１−１）記載の方法と同様、あるいはそれに準じる方法を組み合わせることによって製造することができる。
製造法（２−３）
2003091211.tif 000028
（式中、Ａｒ１、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ０、Ｙ１１、Ｙ１２環Ｚは、前記と同じ意味を有し、Ｘ１は、前記Ｘ１の−ＳＯ２−、−ＮＲ−Ｃ＝ＮＲ−ＮＲ−を除く、−ＣＯＮＲＳＯ２−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＣＯＮＲ−、−ＯＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯＮＲ−、−ＮＲＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−、または−ＳＯ２−Ｏ−を表す。）
化合物（１３８）、化合物（１３９）は、それぞれ化合物（１４０）と化合物（１０４）、化合物（１４０）と化合物（１０５）から、自体公知の方法、例えば新実験化学講座１４巻（丸善、１９７７年発行）、実験化学講座１９〜２６巻（丸善、１９９２年発行）、精密有機合成（南江堂、１９８３年発行）、ペプチド合成の基礎と実験（丸善、１９８５年発行）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。反応条件等は、製造法（Ａ）製造法（１−１）記載の化合物（１０１）、化合物（１０２）の合成法と同様、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
化合物（１３８）から化合物（１４１）、化合物（１３９）への変換については、製造法（Ａ）製造法（１−１）記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
製造法（２−４）
2003091211.tif 000029
（式中、Ａｒ１、環Ｚ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ０、Ｌ１は、前記と同じ意味を有し、Ｘ１は、−ＳＯ２−を表す。）
化合物（１４８）は、自体公知の方法、例えば、製造法（Ａ）製造法（１−２）記載の方法、あるいはそれに準じる方法によって製造することができる。
製造法（２−５）
2003091211.tif 000030
（式中、Ａｒ１、環Ｚ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ０、Ｒ、Ｌ１は、前記と同じ意味を有し、Ｘ１は、−ＮＲ３−Ｃ（−ＮＲ４Ｒ５）＝Ｎ−を表す。）
化合物（１５０）から化合物（１３９）の製造法は、自体公知の方法、例えば、製造法（Ａ）製造法（１−３）記載の製造法と同様、あるいはそれに準じる方法によって製造することができる。
製造法（Ｂ）  Ｘ１＝−Ｙ２−Ｗ４−の場合の製造法
2003091211.tif 000031
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ４、Ｙ２、Ｒ１、環Ｚは、前記と同じ意味を表す）
化合物（１７０）は、例えば上図ａ、ｂ、ｃの各結合部位で結合を形成し、製造することができる。ｂ、ｃの各結合部位で結合を形成し製造する場合の製造法は、既に述べた製造法（Ａ）に記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。製造法（Ｂ）では、化合物（１７１）を下図のように定義し、その製造法について詳述する。
2003091211.tif 000032
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ４、Ｙ２、Ｒ１、Ｌ１、環Ｚは、前記と同じ意味を有し、Ｑは図中の通りに定義される）
製造法（Ｂ−１）
記載の反応条件、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
製造法（Ｂ−２）
Ｙ２が−ＮＲ３ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３−を表す場合、対応する原料を用い、製造法（Ａ）製造法（１−１）記載の反応条件、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
製造法（Ｂ−３）
Ｙ２が−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−を表す場合、例えばＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，５０、１３４９（２００２）等に記載されている方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。例えば、以下のような方法によって製造することができる。
2003091211.tif 000033
（式中、Ａｒ１、Ｗ４、Ｒ０、Ｒ１１、Ｒ１０、Ｒ’、Ｌ１、Ｑは、前記と同じ意味を表す）
化合物（１７６）、化合物（１７７）は、製造法（Ａ）製造法（２−２）記載の方法、あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
製造法（Ｂ−４）
Ｙ２が−ＮＲ６−、−Ｎ（ＣＯ−Ｏ−Ｒ６）−、−Ｎ（ＣＯ−ＮＲ３−Ｒ６）−、−Ｎ（ＣＯ−Ｒ６）−、−Ｎ（ＳＯ２−Ｒ６）−を表す場合、例えば、以下のような方法によって製造することができる。
2003091211.tif 000034
（式中、Ａｒ１、Ｗ４、Ｒ０、Ｒ１１、Ｒ１０、Ｒ６、Ｌ１、Ｑは、前記と同じ意味を有し、Ｗ４’は、Ｗ４で表される基において１炭素（−ＣＨ２−）分を除いた残りの部分（単結合を含む）を表し、Ｙ３は、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ３−、−ＳＯ２−、−ＣＯ−を表し（左側が窒素と結合するボンドを表す）、Ｐｇは保護基を表す）
化合物（１７８）と化合物（１８０）から化合物（１８１）の製造、化合物（１７８）と化合物（１８５）から化合物（１８６）の製造は、例えば、還元的アミノ化反応によって製造することができる。還元的アミノ化反応の条件は例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，３８４９（１９９６）、Ｊ．Ｏｒｇ，Ｃｈｅｍ．，６２，１２４０（１９９７）、実験化学講座２０巻（丸善、１９９２年発行）等に記載されている方法あるいはそれに準じた方法によって製造することができる。
反応に用いる不活性溶媒としては、例えばエーテル、ＴＨＦ、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトン等の非プロトン溶媒、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、約０℃から溶媒の沸点付近の範囲から選択される。
本反応には必要に応じて反応助剤を加えることができ、例えば、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩酸、硫酸等の酸が挙げられる。
還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。
また化合物（１８１）は、化合物（１７９）と化合物（１８０）の反応によっても製造できる。製造の条件等は、製造法（Ａ）製造法（１−７）記載の、化合物（１３４）と化合物（１３６）から化合物（１２３）の製造法と同様、あるいはそれに準じる方法によって製造することができる。
化合物（１８２）、化合物（１８３）、化合物（１９０）、化合物（１９１）への変換については、製造法（Ａ）製造法（１−１）記載の方法、製造法（Ａ）製造法（１−７）記載の方法、あるいはそれらに準じた方法を組み合わせることによって製造することができる。
また、上図において、化合物（１８０）の替わりに化合物（１９２）、化合物（１８５）の替わりに化合物（１９３）、化合物（１０８）の替わりに化合物（１９４）を用いて同様、あるいはそれに準じて反応することにより、化合物（１８３）、化合物（１９１）をより短工程で製造することができる。
2003091211.tif 000035
本発明のヘテロアリール化合物もしくはプロドラッグは、不斉が生じる場合または不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものを含む。そのような光学異性体を純粋に得る方法としては、例えば光学分割が挙げられる。
光学分割法としては、本発明化合物またはその中間体を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸などのスルフォン酸類）と塩を形成させることもできる。
本発明のヘテロアリール化合物もしくはプロドラッグまたはその中間体がカルボキシル等の酸性置換基を有する場合は光学活性なアミン（例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン類）と塩を形成させることもできる。
塩を形成させる温度としては、１０℃から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する前に必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸またはアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理しフリー体を得ることもできる。
本発明のヘテロアリール化合物またはその塩は経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセル、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、座剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ローション、経皮剤（通常のパッチ剤、マトリクス剤）等が挙げられる。
上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤とともに製剤される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。カプセルは、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共に中に入れることにより製剤できる。本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでもよい、ポリエチレングリコールまたは／およびプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とともに水に加え、粘重にすることによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。
局所投与剤としては、上記の液剤および、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション、軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、本発明化合物と通常に使用される薬学的に許容される希釈剤および担体と混合し製造できる。軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性の基剤に増粘剤および／またはゲル化剤を加えて製剤化して得られる。該基剤としては、例えば、水、液体パラフィン、植物油（ピーナッツ油、ひまし油等）等が挙げられる。増粘剤としては、例えばソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蝋等が挙げられる。
ローションは、水性または油性の基剤に、一種類またはそれ以上の薬学的に許容される安定剤、懸濁化剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることができる。
散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトース、澱粉等が挙げられる。ドロップは水性または非水性の基剤と一種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。
局所投与剤は、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、ベンズアルコニウムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含んでもよい。
本発明のヘテロアリール化合物またはその塩は、糖尿病の患者、特に２型糖尿病またはインスリン非依存型糖尿病患者に対して投与できる。また、または本発明のヘテロアリール化合物またはその塩は、糖尿病の患者の血糖値をコントロールすることができる。その際の、投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口投与する場合には、通常は成人に対し１日あたり約１〜約５００ｍｇの範囲、好ましくは約５〜約１００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には約０．１〜約３００ｍｇの範囲、好ましくは約１〜約１００ｍｇの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。
本発明によって得られる式（１）を有する化合物の具体例としては、例えば以下に示した表１〜表９に示した化合物を挙げることができる。
2003091211.tif 000036
2003091211.tif 000037
2003091211.tif 000038
2003091211.tif 000039
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2003091211.tif 000042
2003091211.tif 000043
2003091211.tif 000044
実施例
以下参考例および実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
ＬＣ−ＭＳ分析条件
（ｍｅｔｈｏｄ  Ａ）
本体：ＺＱ２０００（ｗａｔｅｒｓ社）、イオン化法：ＥＳＩ
カラム：ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ２．５μｍ（２．１ｘ２０ｍｍ）（ｗａｔｅｒｓ社）
Ａ液：Ｈ２Ｏ、Ｂ液：アセトニトリル、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
分析条件；
０．０ｍｉｎ→０．５ｍｉｎ：Ａ液９５％一定（Ｂ液５％）
０．５ｍｉｎ→２．５ｍｉｎ：Ａ液９５％→１％（Ｂ液５％→９９％）
２．５ｍｉｎ→３．５ｍｉｎ  Ａ液１％一定（Ｂ液９９％）
（０．０ｍｉｎ→３．５ｍｉｎにおいて、Ａ液＋Ｂ液（＝全量）に対して０．０６％ギ酸存在下にて分析）
（ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ）
本体：ＡＰＩ  １５０ＥＸ（ＰＥ  ＳＣＩＥＸ社）、イオン化法：ＥＳＩ
カラム：ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ  Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８  Ｓ−５μｍ（４．６ｘ５０ｍｍ）（ＹＭＣ社）
Ａ液：０．０５％トリフルオロ酢酸水
Ｂ液：０．０３５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
流速：３．５ｍｌ／ｍｉｎ
分析条件；
０．０ｍｉｎ→０．５ｍｉｎ：Ａ液９０％一定（Ｂ液１０％）
０．５ｍｉｎ→４．２ｍｉｎ：Ａ液９０％→１％（Ｂ液１０％→９９％）
４．２ｍｉｎ→４．４ｍｉｎ  Ａ液１％一定（Ｂ液９９％）
ｒ．ｔ．＝ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ
参考例１
（１−アリル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノンの合成
参考例１−１
（４−メチルフェニル）［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノンの合成
2003091211.tif 000045
窒素気流下、１−ベンゼンスルホニル１Ｈ−ピロール（２８４ｇ，１．３７ｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０Ｌ）溶液に塩化ｐ−トルオイル（３１８ｇ，２．０６ｍｏｌ）と三フッ化ホウ素エーテル錯体（３５０ｇ，２．４７ｍｏｌ）を加え、混合物を１０〜２５℃で７日間放置した。反応溶液を１Ｎ塩酸水（７５０ｍＬ）で２回、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７５０ｍＬ）、飽和食塩水（１００ｍＬ）で、それぞれ順に洗浄し、乾燥、濾過した。濾液を常圧で約５００ｍｌになるまで濃縮し、ヘキサン（５００ｍＬ）を加えた。さらに、約５００ｍｌになるまで濃縮し、１０℃まで冷却し、結晶を濾取した。これをヘキサン、トルエンで順に洗浄、乾燥し、表題化合物を得た（３１５ｇ，７１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ８．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７５−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５８（ｂｒｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６９−６．７２（ｍ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１，０．５Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
参考例１−２
（４−メチルフェニル）（１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノンの合成
2003091211.tif 000046
（４−メチルフェニル）［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノン（１４５ｇ，４４６ｍｍｏｌ）をメタノール（１．０Ｌ）に懸濁し、５Ｎ水酸化ナトリウム水（１．１ｋｇ）を加え、３０分間加熱還流した。この溶液を０℃まで冷却し、析出した結晶を濾取し、乾燥して表題化合物を得た。（８０ｇ，９７％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ９．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８８−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．３２−６．３６（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．
参考例１−３
（１−アリル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノンの合成
2003091211.tif 000047
ｔ−ブトキシカリウム（１．０５ｇ，９．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）に溶解し、（４−メチルフェニル）（１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノン（１．６５ｇ，８．９１ｍｍｏｌ）を加えた。１０〜２５℃で３０分間攪拌し、臭化アリル（１．６２ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。２時間攪拌し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題の化合物を合成した（１．６１ｇ，８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  ａｎｄ  ２．５Ｈｚ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  ａｎｄ  ４．０Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５  ａｎｄ  ４．０Ｈｚ），６．０７（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，１６．７  ａｎｄ  ５．６Ｈｚ），５．１６（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３  ａｎｄ  １．３Ｈｚ），５．０７（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１６．７  ａｎｄ  １．３Ｈｚ），５．０５（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６  ａｎｄ  １．３Ｈｚ），２．４２（ｂｒｓ，３Ｈ）．
参考例１と同様に、参考例２、参考例３の化合物を合成した。
参考例２
（４−メチルフェニル）（５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノンの合成
参考例２−１
（４−メチルフェニル）［５−メチル−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノンの合成
2003091211.tif 000048
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５６−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）
参考例２−２
（４−メチルフェニル）（５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノンの合成
2003091211.tif 000049
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ９．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７  ａｎｄ  ３．４Ｈｚ），６．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０  ａｎｄ  ３．４Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
参考例３
（４−メトキシフェニル）（１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノンの合成
参考例３−１
（４−メトキシフェニル）［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］メタノン
2003091211.tif 000050
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．１２（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２  ａｎｄ  １．５Ｈｚ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７  ａｎｄ  ３．２Ｈｚ），７．６５（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５  ａｎｄ  ７．２Ｈｚ），７．５８（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．５  ａｎｄ  ７．２Ｈｚ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７  ａｎｄ  ３．６Ｈｚ），６．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２  ａｎｄ  ３．６Ｈｚ），３．８７（ｓ，３Ｈ）．
参考例３−２
（４−メトキシフェニル）（１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノン
2003091211.tif 000051
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ９．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．１２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．３  ａｎｄ  ２．７Ｈｚ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８，２．４  ａｎｄ  １．３Ｈｚ），６．３４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．８  ａｎｄ  ２．７Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．
参考例４
（４−メトキシフェニル）（４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノンの合成
参考例４−１
５−（４−メトキシベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒドの合成
2003091211.tif 000052
（４−メトキシフェニル）（１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノン（１．５０ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）をニトロメタン（８．０ｇ）と塩化エチレン（８．０ｇ）に溶解し、１０℃に冷却して、塩化アルミニウム（３．９９ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にジクロロメチルメチルエーテル（１．８８ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）の塩化エチレン（３．０ｇ）溶液を滴下し、１時間攪拌した。混合物に塩酸水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム、活性炭で処理し、濾過し、濃縮した。残渣をトルエンで洗浄し、表題化合物を得た（１．２ｇ，７０％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １０．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３  ａｎｄ  １．４Ｈｚ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３  ａｎｄ  １．４Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．
参考例４−２
（４−メトキシフェニル）（４−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メタノンの合成
2003091211.tif 000053
（４−ホルミル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（４−メトキシフェニル）ケトン（２３０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を１０％パラジウム−炭素（２３０ｍｇ）とＴＨＦ（３．０ｍＬ）中で水素雰囲気下、８時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（１３０ｍｇ，６０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ９．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．８９−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，２．０Ｈｚ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）．
参考例５
３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝安息香酸の合成
参考例５−１
３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝安息香酸エチルの合成
2003091211.tif 000054
３−ヨード安息香酸エチル（１．４０ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）、（１−アリル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン（１．１７ｇ，５．１９ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．８９ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１．２５ｇ，５．４９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍｌ）混合液を７０℃にて７時間攪拌した。反応液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル／トルエン（２／１）にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→４：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（１．９４ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．９０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ），７．７４（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，１．６Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ），６．４７−６．５７（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．６Ｈｚ），５．２１−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
参考例５−２
３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝安息香酸の合成
2003091211.tif 000055
３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝安息香酸エチル（１．９４ｇ）の１Ｎ水酸化リチウム水溶液（１０ｍｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）溶液を５０℃にて３時間攪拌した。反応液中のメタノール、ＴＨＦを留去し、残渣を水で希釈後ジエチルエーテルで洗浄した。水層に希塩酸水を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し表題化合物を得た（１．６６ｇ，２工程収率  ９３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．９５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ），７．７４（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ），７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，１．７Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．５５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，４．８Ｈｚ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．６Ｈｚ），５．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
実施例１
Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝ベンゾイル）−Ｄ−バリンの合成
2003091211.tif 000056
３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝安息香酸（１３０ｍｇ，０．３７６ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（１００ｍｇ，０．８４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２滴）を加え７０℃にて４０分間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解した。この酸クロライドのＴＨＦ溶液を、Ｄ−バリンメチルエステル塩酸塩（１５０ｍｇ，０．８９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０ｇ，１．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）混合液に滴下し、反応液を１０〜２５℃にて４時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて分離精製し、表題化合物のメチルエステル体を得た（１７３ｍｇ）。
上記メチルエステル体（１７３ｍｇ）をＴＨＦ（２ｍｌ）、メタノール（２ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（２ｍｌ）を加え１０〜２５℃にて４０分間攪拌した。反応液中のメタノール、ＴＨＦを留去し、残渣を水で希釈後ジエチルエーテルで洗浄した。水層に希塩酸水を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し表題化合物を得た（１６３ｍｇ，２工程収率  ９８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．６４（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，４．６Ｈｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．１７−５．２４（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
実施例１と同様に、実施例２から実施例１１までの化合物を合成した。
実施例２
Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝ベンゾイル）−Ｌ−フェニルアラニン
2003091211.tif 000057
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４８（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４７（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１８−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．５６（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．５０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，４．８Ｈｚ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，４．８Ｈｚ），５．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，４．８Ｈｚ），４．９９−５．０５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１，５．７Ｈｚ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１，６．３Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
実施例３
Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝ベンゾイル）−Ｌ−バリン
2003091211.tif 000058
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．６４（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，４．６Ｈｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．１７−５．２４（ｍ，２Ｈ），４．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，５．４Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
実施例４
Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝ベンゾイル）−Ｌ−ロイシン
2003091211.tif 000059
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６０（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４９（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．６Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ），６．６４（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．０Ｈｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５，５．０Ｈｚ），５．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．５，５．０Ｈｚ），４．７７−４．８３（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．６８−１．８７（ｍ，３Ｈ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
実施例５
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝ベンゾイル）グリシン
2003091211.tif 000060
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７３（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４３−７．５３（ｍ，１．５Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，２．５Ｈ），７．２５（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７７−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．４９−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．１９−５．２１（ｍ，１．２Ｈ），５．１０−５．１４（ｍ，０．８Ｈ），４．２９（ｂｒｓ，１．２Ｈ），３．９６（ｂｒｓ，０．８Ｈ），３．１４（ｂｒｓ，１．２Ｈ），３．０７（ｂｒｓ，１．８Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
実施例６
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝ベンゾイル）グリシン
2003091211.tif 000061
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７３（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５１−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．４５（ｍ，１０Ｈ），６．９９−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．５８（ｍ，２Ｈ），６．２０−６．２３（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｂｒｄ，１．２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．１２（ｂｒｄ，０．８Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．８４（ｂｒｓ，０．８Ｈ），４．６２（ｂｒｓ，１．２Ｈ），４．２０（ｂｒｓ，１．２Ｈ），３．８３（ｂｒｓ，０．８Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
実施例７
Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝ベンゾイル）−Ｌ−アラニン
2003091211.tif 000062
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．７０（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．５４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．２Ｈｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．１６−５．２６（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１，７．１Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
実施例８
Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝ベンゾイル）グリシン
2003091211.tif 000063
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６４（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５０（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．８１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．５４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，４．７Ｈｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
実施例９
Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝ベンゾイル）−β−アラニン
2003091211.tif 000064
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５９（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４７（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．８２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．５４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，４．８Ｈｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７３（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９，５．９Ｈｚ），２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
実施例１０
２−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝ベンゾイル）アミノ］ブタン酸
2003091211.tif 000065
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６３（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．６６（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．５４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，４．８Ｈｚ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．７３−４．７９（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．
実施例１１
１−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝ベンゾイル）−Ｌ−プロリン
2003091211.tif 000066
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．６Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ），６．５１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，４．８Ｈｚ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，４．４Ｈｚ），３．４６−３．６１（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９６−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９４（ｍ，１Ｈ）．
実施例１２
Ｎ−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニルフェニル）スルホニル］−Ｌ−バリンの合成
実施例１２−１
Ｎ−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］−Ｌ−バリンメチルエステルの合成
2003091211.tif 000067
３−ブロモベンゼンスルホニルクロライド（１．００ｇ，３．９１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）に、バリンメチルエステル塩酸塩（７２０ｍｇ，４．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）を０℃にてゆっくりと加えた。室温へ温度を上げて、２時間攪拌した。反応溶液を１００ｍｌの酢酸エチルに加え、析出した白色沈殿を濾去した。濾液を減圧留去して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、表題化合物を得た（９４０ｍｇ，６９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，１．８Ｈｚ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ），７．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．０Ｈｚ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），５．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１０．２Ｈｚ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｄｑｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，６．８，６．９Ｈｚ），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
実施例１２−２
Ｎ−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニルフェニル｝スルホニル）−Ｌ−バリンメチルエステルの合成
2003091211.tif 000068
Ｎ−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］−Ｌ−バリンメチルエステル（３００ｍｇ，０．８５７ｍｍｏ）を２ｍｌのＤＭＦに溶かして、（１−アリル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン（２０３ｍｇ，０．９００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１９．２ｍｇ，０．０８５７ｍｍｏｌ），トリ−ｏ−トリルホスフィン（５２．２ｍｇ，０．１７１ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（２４０μｌ，１．７ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えて、７０℃で８時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、表題化合物を得た（１０５ｍｇ，２５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，１．８Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０４−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．７Ｈｚ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．２５−６．２３（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ，Ｊ＝７．７，１０．２Ｈｚ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄｑｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，６．８，６．８Ｈｚ），０．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
実施例１２−３
Ｎ−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニルフェニル｝スルホニル）−Ｌ−バリン
2003091211.tif 000069
実施例１２−２の化合物（１０５ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのエタノールに溶かして、１０ｍｌの２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、５０℃で２時間攪拌した。反応溶液を０℃に冷やして、４Ｎ塩酸水を加えて酸性とし、生じた白色結晶を濾取した。得られた結晶を、１Ｎ塩酸水で洗浄し、減圧乾燥して、表題化合物を得た（９７．３ｍｇ，９６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，７．７Ｈｚ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０７−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，５．５Ｈｚ），６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．２７−６．２５（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），５．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１０．０Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｄｑｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，６．８，６．８Ｈｚ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
実施例１２と同様に、実施例１３、実施例１４の化合物を合成した。
実施例１３
Ｎ−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニルフェニル）スルホニル］−Ｌ−アラニン
実施例１３−１
Ｎ−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］−Ｌ−アラニンメチルエステル
2003091211.tif 000070
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，１．８Ｈｚ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ，１．８，７．９Ｈｚ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），５．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．０３（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２，７．２Ｈｚ），３．５９（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
実施例１３−２
Ｎ−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニルフェニル｝スルホニル）−Ｌ−アラニンメチルエステル
2003091211.tif 000071
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，１．８Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．９Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０４−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，５．７Ｈｚ），６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．２５−６．２３（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．９８（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２，７．１Ｈｚ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
実施例１３−３
Ｎ−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニルフェニル｝スルホニル）−Ｌ−アラニン
2003091211.tif 000072
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，７．８Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０７−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．６Ｈｚ），６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．２６−６．２４（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０７（ｄｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，７．２Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
実施例１４
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニルフェニル）スルホニル］グリシン
実施例１４−１
Ｎ−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］−Ｎ−メチルグリシンエチルエステル
2003091211.tif 000073
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，１．８Ｈｚ），７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），４．１１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０２（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
実施例１４−２
Ｎ−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニルフェニル｝スルホニル）グリシンエチルエステル
2003091211.tif 000074
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，１．８Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，７．８Ｈｚ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０４−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．５５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．７Ｈｚ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．２４−６．２３（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．０８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．９７（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
実施例１４−３
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニルフェニル｝スルホニル）グリシン
2003091211.tif 000075
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，７．７Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，５．６Ｈｚ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．２６−６．２２（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０２（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
実施例１５
２−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝フェニル）スルホニル］プロパン酸の合成
実施例１５−１
２−［（３−ブロモフェニル）チオ］プロパン酸メチルの合成
2003091211.tif 000076
ｍ−ブロモベンゼンチオール（１．１２ｇ，５．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．２２ｇ，８．８３ｍｍｏｌ）を加えた後、２−ブロモプロピオン酸メチル（０．７２ｍＬ，６．４７ｍｍｏｌ）を加え、１０〜２５℃で６時間攪拌した。反応液にヘキサン／酢酸エチル／水（１／２／２）を注ぎ、攪拌、静置し、分けた有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝６／１）で精製し、表題化合物（１．６２ｇ，５．８９ｍｍｏｌ，９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，１．８Ｈｚ），７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），３．８１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
実施例１５−２
２−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝フェニル）チオ］プロパン酸メチルの合成
2003091211.tif 000077
２−［（３−ブロモフェニル）チオ］プロパン酸メチル（１．１０ｇ，４．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、（１−アリル−１Ｈ−ピロール−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノン（９９１ｍｇ，４．４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１１ｍＬ，８．００ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（１２２ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４４．９ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５時間攪拌した。室温放冷後反応液に水を加え、ヘキサン／酢酸エチル（１／２）で抽出し、有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝６／１）で精製し、表題化合物（８１１ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ，４８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．４８−６．３９（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．７８（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
実施例１５−３
２−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝フェニル）スルホニル］プロパン酸メチルの合成
2003091211.tif 000078
２−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝フェニル）チオ］プロパン酸メチル（２０１．７ｍｇ，０．４８１ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、酢酸（２ｍＬ）、過酸化ホウ酸ナトリウム四水和物（２９６．０ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で８時間攪拌した。室温放令後反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｘａｎｅ／ＡｃＯＥｔ＝２／１）で精製し、表題化合物（７０．１ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ，３２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．５７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，５．６Ｈｚ），６．４３（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
実施例１５−４
２−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝フェニル）スルホニル］プロパン酸の合成
2003091211.tif 000079
２−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エニル｝フェニル）スルホニル］プロパン酸メチル（７０．０ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、１０〜２５℃で２時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、水を加えて溶液とした後、１Ｎ塩酸水で酸性にし、クロロホルムで２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去し、乾燥させて、表題化合物（６７．７ｍｇ，０．１５４ｍｏｌ，９９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．５７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，５．６Ｈｚ），６．４２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
実施例１６
Ｎ−｛［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エンイル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝グリシンの合成
2003091211.tif 000080
３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エンイル｝安息香酸（２０７ｍｇ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（８７μｌ）、アジ化ジフェニルホスホリル（１８２ｍｇ）を加え、１０〜２５℃で１時間攪拌し、１００℃で１時間半撹拌した。室温に冷却した後、トリエチルアミン（２７５μｌ）、グリシンエチルエステル塩酸塩（２５１ｍｇ）を加えて１０〜２５℃で終夜撹拌した。反応溶媒を減圧留去後、反応混合物に酢酸エチルを加えて５％炭酸カリウム水溶液、１Ｎ塩酸、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表題化合物のエステル体（４７ｍｇ）を得た。上記エステル化合物（４７ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４７８μｌ）を加えて１０〜２５℃で終夜撹拌した。１Ｎ塩酸（２ｍｌ）を加えて反応溶媒を減圧留去後、反応混合物に酢酸エチルを加えて１Ｎ塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製し、表題化合物（７ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３−７．１５（ｍ，５Ｈ），７．０４−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
実施例１６と同様に、実施例１７、実施例１８の化合物を合成した。
実施例１７
Ｎ−｛［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エンイル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｌ−アラニン
2003091211.tif 000081
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２６−６．８７（ｍ，７Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，２Ｈ），６．１６−６．１３（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
実施例１８
Ｎ−｛［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エンイル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝−Ｄ−アラニン
2003091211.tif 000082
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２６−６．９８（ｍ，６Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．２８（ｓ，２Ｈ），６．１６−６．１５（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
実施例１９
Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［５−（４−プロピルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロプ−１−エニル｝ベンゾイル）−Ｌ−バリン
実施例１９−１
１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒド
2003091211.tif 000083
ピラゾール−３−カルバルデヒド（３．００ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＦに溶かして攪拌しながら、炭酸カリウム（６．４７ｇ，４６．８ｍｍｏｌ）、臭化アリル（３．５０ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）を加えた。１０〜２５℃で６時間攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（４２９ｍｇ，１０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ９．８６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．９８（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，１７．１，５．７Ｈｚ），５．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，１０．３Ｈｚ），５．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２，１７．１Ｈｚ）．
実施例１９−２
（１−アリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（４−プロピルフェニル）メタノン
2003091211.tif 000084
粉末状のマグネシウム（２６．７ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）懸濁液に１−ｎ−プロピル−４−ブロモベンゼン（２２０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を１０〜２５℃下で滴下した。反応液は、さらに５０℃で１時間攪拌した後、−７８℃に冷却した。実施例１９−１の化合物（７５．０ｍｇ，０．５５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を加えて、１０〜２５℃で２時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を５０ｍｌのクロロホルムに溶かして、二酸化マンガン（５．００ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（６４．０ｍｇ，４６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．０６（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，１７．１，５．７Ｈｚ），５．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），２．６７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６９（ｔｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．４，７．３Ｈｚ），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例１９−３
Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［５−（４−プロピルベンゾイル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロプ−１−エニル｝ベンゾイル）−Ｌ−バリン
実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
2003091211.tif 000085
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．７Ｈｚ），７．３０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．５７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，５．９Ｈｚ），５．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，７．７Ｈｚ），３．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３４（ｄｑｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，６．９，６．９Ｈｚ），１．６７（ｔｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．３，７．０Ｈｚ），１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
実施例２０
Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−イソブチルベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロプ−１−エニル｝ベンゾイル）−Ｌ−バリン
実施例２０−１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
2003091211.tif 000086
イミダゾール（５．００ｇ，７３．６ｍｍｏｌ）を８０ｍｌのトルエンに溶かして、トリエチルアミン（９．５２ｍｌ，６８．４ｍｍｏｌ）、ジメチルスルファモイルクロリド（６．７７ｍｌ，６３．３ｍｍｏｌ）を加えて、８時間１０〜２５℃攪拌した。生じた沈殿を濾過して除去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンで共沸することによって、表題化合物を得た（１０．９ｇ，９８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），２．８２（ｓ，６Ｈ）．
実施例２０−２
２−（４−イソブチルベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾールの合成
2003091211.tif 000087
実施例２０−１の化合物（１．００ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＴＨＦに溶かして、−７８℃で攪拌した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（１．５７Ｍヘキサン溶液，３．９ｍｌ，６．３ｍｍｏｌ）を加えて、−７８℃のまま３０分間攪拌した。次いで、４−（イソブチル）ベンズアルデヒド（１．３９ｇ，８．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加えて、室温へ温度を上げて終夜攪拌した。反応溶液に２．５Ｎの希塩酸、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）溶液を加えて、水層へ抽出した。水層に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を１５０ｍｌのクロロホルムに溶かして、二酸化マンガン（２０．０ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で２時間攪拌した。反応液は、セライトを通して濾過し、濾液の溶媒を減圧留去した。得られた残渣を２０ｍｌのＴＨＦに溶かして、４Ｎ希塩酸を５０ｍｌ加えて、４時間加熱還流した。氷冷下攪拌しながら、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の滴下を行い中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（３９７ｍｇ，３１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １１．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１２（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９０（ｔｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，６．６Ｈｚ），０．９１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
実施例２０−３
（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（４−イソブチルフェニル）ケトンの合成
2003091211.tif 000088
実施例２０−２の化合物（３９７ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＴＨＦに溶かして、ｔ−ブトキシカリウム（２１５ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を加えた。１０〜２５℃で３０分間攪拌した後、臭化アリル（２７９ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を加えて、４０℃で４時間攪拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、ヘキサンで共沸することで、表題化合物を得た（４５８ｍｇ，９８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２，１７．０，５．７Ｈｚ），５．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９１（ｔｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，６．６Ｈｚ），０．９１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
実施例２０−４
Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−イソブチルベンゾイル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロプ−１−エニル｝ベンゾイル）−Ｌ−バリンの合成
2003091211.tif 000089
実施例１と同様にして、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．１５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．７Ｈｚ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２３（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．４９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，５．６Ｈｚ），５．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，７．７Ｈｚ），２．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３１（ｄｑｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，６．９，６．９Ｈｚ），１．９０（ｔｓｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，６．６Ｈｚ），１．０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
実施例１５と同様に、実施例２１の化合物を合成した。
実施例２１
３−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エンイル｝フェニル）スルホニル］プロパン酸
2003091211.tif 000090
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．７１−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．５１（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）．
実施例１と同様に、実施例２２から実施例４３までの化合物を合成した。
2003091211.tif 000091
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2003091211.tif 000098
実施例４４
Ｎ−（２−メトキシ−５−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−バリン
実施例４４−１
５−ヨード−２−メトキシ安息香酸メチルの合成
2003091211.tif 000099
５−ヨードサリチル酸（３．０３ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．３ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）混合液を４０℃にて１５分間攪拌した。この反応液にヨードメタン（３．４ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）を加え、１０〜２５℃にて２０時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチル／トルエン（２／１）にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（２．６２ｇ，収率７８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．
実施例４４−２
２−メトキシ−５−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝安息香酸の合成
2003091211.tif 000100
実施例４４−１の化合物と参考例１−３の化合物を用いて、参考例５と同様にパラジウムカップリング、続いて加水分解することにより表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  １０．７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，４．４Ｈｚ），６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２１（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），４．０７（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
実施例４４−３
Ｎ−（２−メトキシ−５−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−バリンの合成
2003091211.tif 000101
実施例４４−２の化合物とＬ−バリンメチルエステル塩酸塩を用いて、実施例１と同様に合成し表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．４６（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．６Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．４０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．０Ｈｚ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．１９（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，５．１Ｈｚ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３７−２．４６（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
実施例４５
Ｎ−（２−メトキシ−５−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−β−アラニンの合成
2003091211.tif 000102
実施例４４と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．４１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．６Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ），６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．４０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．４Ｈｚ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．１９（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９，５．９Ｈｚ），２．７２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
実施例４６
Ｎ−（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−バリン
実施例４６−１
Ｎ−（４−ヨードベンゾイル）−Ｌ−バリンメチルエステルの合成
2003091211.tif 000103
４−ヨード安息香酸とＬ−バリンメチルエステル塩酸を用いて、実施例１と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．５８（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，４．８Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
実施例４６−２
Ｎ−（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−バリンの合成
2003091211.tif 000104
実施例４６−１の化合物と参考例１−３の化合物を用いて、参考例５と同様にパラジウムカップリング、続いて加水分解することにより表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，１．６Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ），６．５８（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，５．２Ｈｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．６Ｈｚ），５．２３（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，４．９Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
実施例４７
２−メチル−Ｎ−（４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）アラニンの合成
2003091211.tif 000105
実施例４６と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ，４００ＭＨｚ）δ  ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，５．４Ｈｚ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２２（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ）．
実施例４８
Ｎ−（４−メチル−３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−バリン
実施例４８−１
Ｎ−（３−ヨード−４−メチルベンゾイル）−Ｌ−バリンメチルエステルの合成
2003091211.tif 000106
３−ヨード−４−メチル安息香酸より実施例４６−１と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．５４（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，４．９Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
実施例４８−２
Ｎ−（４−メチル−３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−バリンの合成
2003091211.tif 000107
実施例４８−１の化合物と参考例１−３の化合物を用いて、実施例４６−２と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．６５（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．３８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，５．９Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．１８−５．２９（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，５．２Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
実施例４９
Ｎ−（２−メチル−４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−バリンの合成
実施例４９−１
Ｎ−（４−ブロモ−２−メチルベンゾイル）−Ｌ−バリンメチルエステルの合成
2003091211.tif 000108
４−ブロモ−２−メチル安息香酸より実施例４６−１と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．４１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．２１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，４．７Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
実施例４９−２
Ｎ−（２−メチル−４−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−バリンの合成
2003091211.tif 000109
実施例４９−１の化合物と参考例１−３の化合物を用いて、実施例４６−２と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１９−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，１．６Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ），６．５０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．０Ｈｚ），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．６Ｈｚ），６．２０（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．２１（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，４．８Ｈｚ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．４０（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
実施例５０
Ｎ−（３−｛３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロポキシ｝ベンゾイル）−Ｌ−バリンの合成
実施例５０−１
３−｛３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロポキシ｝安息香酸メチルの合成
2003091211.tif 000110
参考例１−２の化合物（０．６２ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、ｔ−ブトキシカリウム（０．５０ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）を加え、１０〜２５℃にて３０分間攪拌した。この反応液に１，３−ジブロモプロパン（１．０５ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）を加え１０〜２５℃にて１６時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）にて分離精製し、モノブロム体混合物を得た（０．８０ｇ）。
３−ヒドロキシ安息香酸メチル（１２０ｍｇ，０．７８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１１０ｍｇ，０．７９６ｍｍｏｌ）を加え４０℃にて３０分間攪拌した。この反応液に、上記モノブロム体混合物（０．４０ｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を加え４０℃にて２時間、５０℃にて４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→５：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（１５７ｍｇ，収率５３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６３（ｂｒｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，２．７Ｈｚ），７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，０．９Ｈｚ），７．３３（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，２．７，０．９Ｈｚ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），４．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．９８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．３７（ｍ，２Ｈ）．
実施例５０−２
３−｛３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロポキシ｝安息香酸の合成
2003091211.tif 000111
実施例５０−１の化合物より、参考例５−２と同様に加水分解し、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６８−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１４（ｂｒｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．６Ｈｚ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），４．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．３９（ｍ，２Ｈ）．
実施例５０−３
Ｎ−（３−｛３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロポキシ｝ベンゾイル）−Ｌ−バリンの合成
2003091211.tif 000112
実施例５０−２の化合物より、実施例３と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３３−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０２−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．６５（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），４．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，５．０Ｈｚ），４．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
実施例５１
Ｎ−（４−｛３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロポキシ｝ベンゾイル）−Ｌ−バリンの合成
2003091211.tif 000113
実施例５０において４−ヒドロキシ安息香酸メチルを用いて同様に合成することにより、表題化合物が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．６Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ），６．５２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），４．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，５．０Ｈｚ），４．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．４１（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
実施例５２
Ｎ−（２−メトキシ−３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−バリンの合成
実施例５２−１
２−メトキシ−３−ニトロ安息香酸メチルの合成
2003091211.tif 000114
３−ニトロサリチル酸（３．３ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．５ｇ，３９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）混合液を４０℃にて１５分間攪拌した。この反応液にヨードメタン（５．５ｇ，３８．７ｍｍｏｌ）を加え、１０〜２５℃にて５時間、４０℃にて４時間攪拌した。反応液にヨードメタン（２．０ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）を追加し、４０℃にて６時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチル／トルエン（２／１）にて抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た（２．２３ｇ，収率６４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ），７．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ），７．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）．
実施例５２−２
３−アミノ−２−メトキシ安息香酸メチルの合成
2003091211.tif 000115
実施例５２−１の化合物（２．２ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）、５０％ｗｅｔ  １０％パラジウム炭素（０．６５ｇ）のメタノール（２５ｍｌ）混合液を、水素雰囲気下、１０〜２５℃にて１時間半攪拌した。反応液を濾過しパラジウム炭素を除き、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（１．６０６ｇ，収率８５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ），６．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ），３．９４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）．
実施例５２−３
３−ヨード−２−メトキシ安息香酸メチルの合成
2003091211.tif 000116
濃硫酸（５ｍｌ）に亜硝酸ナトリウム（０．７６ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え１０〜２５℃にて２０分、６０℃にて３０分間攪拌した。反応液に実施例５２−２の化合物（１．６０５ｇ，８．８６ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍｌ）溶液を滴下し、この反応液を６０℃にて１時間攪拌した。反応液をヨウ化カリウム（２．０ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）水溶液（１０ｍｌ）に加え、１０〜２５℃にてさらに２０時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチル／トルエン（１／１）にて抽出した。有機層を亜硫酸ナトリウム水、水（２回）、飽和食塩水（２回）にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（２．２６ｇ，収率８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），６．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
実施例５２−４
２−メトキシ−３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝安息香酸メチルの合成
2003091211.tif 000117
実施例５２−３の化合物（３７３ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、参考例１−３の化合物（２８２ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）、のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（０．２２ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム（０．３５ｇ，１．２９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え６５℃にて５時間、７５℃にて９時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（１９８ｍｇ，収率４０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（ｂｒｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ），７．６２（ｂｒｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１０（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．６Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ），６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．４８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，５．９Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２０−５．２８（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
実施例５２−５
Ｎ−（２−メトキシ−３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−バリンの合成
2003091211.tif 000118
実施例５２−４の化合物より、参考例５−２と同様に加水分解後、実施例３と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．５１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１８（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１．７Ｈｚ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．４９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．７Ｈｚ），６．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．４Ｈｚ），５．２６（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，４．７Ｈｚ），３．７１（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
実施例５３
Ｎ−（２−メトキシ−３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−２−メチルアラニンの合成
2003091211.tif 000119
実施例５２と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１９（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．４９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，５．７Ｈｚ），６．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２１−５．２８（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ）．
実施例５４
Ｎ−（３−｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エトキシ｝ベンゾイル）−Ｌ−バリン
実施例５４−１
［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］酢酸メチルの合成
2003091211.tif 000120
参考例１−２の化合物（２２０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、ｔ−ブトキシカリウム（１７０ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を加え、１０〜２５℃にて１５分間攪拌した。この反応液にブロモ酢酸メチル（２１５ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を加え１０〜２５℃にて６時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（２５７ｍｇ，収率８４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
実施例５４−２
［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］酢酸の合成
2003091211.tif 000121
実施例５４−１の化合物（２５５ｍｇ，０．９９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（２ｍｌ）、メタノール（２ｍｌ）溶液を１０〜２５℃にて３０分間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た（２３２ｍｇ，収率９６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，１．７Ｈｚ），６．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，２．５Ｈｚ），５．０２（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．
実施例５４−３
［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］（４−メチルフェニル）メタノンの合成
2003091211.tif 000122
実施例５４−２の化合物（１．３４ｇ，５．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（０．６０ｇ，５．９３ｍｍｏｌ）、クロロ炭酸エチル（０．９０ｇ，８．２９ｍｍｏｌ）を加え０℃にて１時間攪拌した。この反応液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．４０ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）溶液を加え０℃にて１時間攪拌した。反応液に希塩酸水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→２：３）にて分離精製し、表題化合物を得た（１．０４ｇ，収率８２％）。
＜別法＞
参考例１−２の化合物（３．０ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、ｔ−ブトキシカリウム（２．０ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）を加え、４０℃にて１５分間攪拌した。この反応液にブロモエチルアセテート（３．０ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）を加え４０℃にて３時間攪拌した。反応液にブロモエチルアセテート（４．０ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）を追加し５０℃にて４時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、この溶液に炭酸カリウム（０．５ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）を加え１０〜２５℃にて３時間攪拌した。反応液にメタノール（１０ｍｌ）、炭酸カリウム（２．０ｇ，１４．５ｍｍｏｌ）を追加し、４０℃にて４０分間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（２．５４ｇ，収率６８％、原料回収１．０ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，１．７Ｈｚ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，２．５Ｈｚ），４．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．０３（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０，５．０Ｈｚ），３．２０（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
実施例５４−４
３−｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エトキシ｝安息香酸メチルの合成
2003091211.tif 000123
実施例５４−３の化合物（１００ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、３−ヒドロキシ安息香酸メチル（７０ｍｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５０ｍｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液、２５０ｍｇ，０．５７４ｍｍｏｌ）を加え１０〜２５℃にて１４時間攪拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（１１７ｍｇ，収率７４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．３，０．９Ｈｚ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，１．３Ｈｚ），７．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．７Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），７．０６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．７，０．９Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），４．７９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
実施例５４−５
Ｎ−（３−｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エトキシ｝ベンゾイル）−Ｌ−バリンの合成
2003091211.tif 000124
実施例５４−４の化合物より、参考例５−２と同様に加水分解後、実施例３と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．５Ｈｚ），７．３７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．５，１．２Ｈｚ），７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，７．７Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），７．０２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．５，１．２Ｈｚ），６．７９（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），４．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，５．４Ｈｚ），４．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．３９（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
実施例５４と同様にして、実施例５５から実施例５７の化合物を合成した。
2003091211.tif 000125
実施例５８
２−メチル−Ｎ−（４−｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エトキシ｝ベンゾイル）アラニンの合成
2003091211.tif 000126
実施例５４において４−ヒドロキシ安息香酸メチルを用いて同様に合成することにより、表題化合物が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），４．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ）．
実施例５９
１−［（４−｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エトキシ｝ベンゾイル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸の合成
2003091211.tif 000127
実施例５８と同様にして、表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），４．７８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９２（ｍ，４Ｈ）．
実施例６０
Ｎ−エチル−２−メチル−Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）アラニンの合成
2003091211.tif 000128
実施例３０の化合物（２７３ｍｇ，０．６３４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（１７０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を５０℃にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＤＭＦ（９ｍｌ）に溶解し、その３分の１を以下の実験に使用した。このＤＭＦ溶液に、水素化ナトリウム（６０％、４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え１０分間攪拌した。この反応液にヨードエタン（８０ｍｇ，０．５１３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃にて１時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→１：２）にて分離精製し、表題化合物のメチルエステル体を得た（１５ｍｇ，収率５％）。このメチルエステル体をメタノール（１ｍｌ）、ＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し１Ｎ水酸化リチウム水（１ｍｌ）を加えこの反応液を１０〜２５℃にて６５時間、７０℃にて８時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を５％硫酸水素カリウムで酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た（９ｍｇ，収率６５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．４３−６．５２（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．１７−５．２４（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ），１．０９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
実施例６１
Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）アラニンの合成
2003091211.tif 000129
実施例６０と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．５０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，６．４Ｈｚ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．１６−５．２３（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）．
実施例６２
Ｎ−［３−（｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝チオ）ベンゾイル］−Ｌ−バリン
実施例６２−１
メチル３−（｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝チオ）安息香酸の合成
2003091211.tif 000130
実施例５４−３の化合物（１．０５ｇ，４．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（０．８６ｇ，８．５０ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．８０ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）、を加え０℃にて１時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＤＭＦに溶解し、その３分の１を以下の反応に用いた。
このＤＭＦ溶液に、３−メルカプト安息香酸（０．２０ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）、６０％水素化ナトリウム（０．１１ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を加え１０〜２５℃にて１時間半、５０℃にて４時間、６０℃にて２時間半攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し、この溶液を水酸化リチウム１水和物（１２０ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）懸濁液に加えた。この懸濁液に、ジメチル硫酸（０．３３ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を加え１０〜２５℃にて２４時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１→１：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（１４７ｍｇ，収率３０％、原料アルコール体回収１５５ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，１．４Ｈｚ），７．８３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．４，１．１Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．８，１．１Ｈｚ），７．３５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），４．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
実施例６２−２
Ｎ−［３−（｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝チオ）ベンゾイル］−Ｌ−バリンの合成
2003091211.tif 000131
実施例６２−１の化合物より、参考例５−２と同様に加水分解後、実施例３と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．１０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），８．０７（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ），７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ），７．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，１．７Ｈｚ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，２．５Ｈｚ），４．５１−４．６３（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），３．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．３８（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
実施例６３
２−メチル−Ｎ−［３−（｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エチル｝チオ）ベンゾイル］アラニンの合成
2003091211.tif 000132
実施例６２と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７４（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５０（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，７．８Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，１．７Ｈｚ），６．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，２．５Ｈｚ），４．５５−４．６１（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）．
実施例６４
Ｎ−（２−クロロ−５−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−２−メチルアラニン
実施例６４−１
２−クロロ−５−ニトロ安息香酸メチルの合成
2003091211.tif 000133
２−クロロ−５−ニトロ安息香酸（５．１ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍｌ）溶液に塩化チオニル（４．４ｇ，３７．０ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を４０℃にて３時間攪拌した。メタノールを留去し、残渣に水を加え希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、表題化合物を得た（４．０７ｇ，収率８８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．００（ｓ，３Ｈ）．
実施例６４−２
５−アミノ−２−クロロ安息香酸メチルの合成
2003091211.tif 000134
２０％三塩化チタン水溶液（５２ｇ，６７ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍｌ）混合液に、加熱還流下、実施例６４−１の化合物（２．７９ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍｌ）溶液を１時間かけて滴下し、反応液を３０分間加熱還流下攪拌した。反応液を室温まで冷却し、炭酸水素ナトリウム（粉末、３１ｇ）を少量ずつ加えた。この反応液を水、酢酸エチルで希釈し、不溶物を濾去した。濾液を酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→１：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（１．８４ｇ，収率８６％、原料ニトロ体回収０．３１ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．
実施例６４−３
２−クロロ−５−ヨード安息香酸メチルの合成
2003091211.tif 000135
実施例５２−３と同様にして、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．
実施例６４−４
２−クロロ−５−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝安息香酸の合成
2003091211.tif 000136
実施例６４−３の化合物と参考例１−３の化合物から、参考例５と同様にして、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．５１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．６Ｈｚ），６．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．１６−５．２６（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
実施例６４−５
Ｎ−（２−クロロ−５−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−２−メチルアラニンの合成
2003091211.tif 000137
実施例１と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．９Ｈｚ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．１９（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ）．
実施例６５
Ｎ−（４−クロロ−３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−２−メチルアラニンの合成
実施例６５−１
４−クロロ−３−ヨード安息香酸メチルの合成
2003091211.tif 000138
３−アミノ−４−クロロ安息香酸を原料として、実施例５２−３と同様にしてアミノ基をヨード基へと変換後、実施例６４−１と同様にメチルエステル化することで表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９２（ｓ，３Ｈ）．
実施例６５−２
４−クロロ−３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝安息香酸の合成
2003091211.tif 000139
実施例６５−１の化合物と参考例１−３の化合物から、参考例５と同様にして、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．５６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，５．８Ｈｚ），６．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２０−５．３１（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
実施例６５−３
Ｎ−（４−クロロ−３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−２−メチルアラニンの合成
2003091211.tif 000140
実施例１と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ），７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．８Ｈｚ），６．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．１８−５．３０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，６Ｈ）．
実施例６６
Ｎ−（２−クロロ−３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−２−メチルアラニンの合成
実施例６６−１
２−クロロ−３−ヨード安息香酸メチルの合成
2003091211.tif 000141
２−クロロ−３−ニトロ安息香酸を原料として、実施例６４−１から実施例６４−３と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ），７．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．
実施例６６−２
２−クロロ−３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝安息香酸の合成
2003091211.tif 000142
実施例６６−１の化合物と参考例１−３の化合物から、参考例５と同様にして、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ），７．２７（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，５．９Ｈｚ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２０−５．３１（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
実施例６６−３
Ｎ−（２−クロロ−３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−２−メチルアラニンの合成
2003091211.tif 000143
実施例１と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．６Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，５．９Ｈｚ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２０−５．３０（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ）．
実施例６６と同様にして、実施例６７から実施例６９の化合物を合成した。
2003091211.tif 000144
実施例７０
Ｎ−（２−フルオロ−５−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−２−メチルアラニンの合成
実施例７０−１
Ｎ−（２−フルオロ−５−ヨードベンゾイル）−２−メチルアランメチルエステルの合成
2003091211.tif 000145
２−フルオロ−５−ヨード安息香酸と２−アミノイソブチル酸メチル塩酸塩を原料として、実施例１と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ），７．７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，４．８，２．４Ｈｚ），７．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６，８．６Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ）．
実施例７０−２
Ｎ−（２−フルオロ−５−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−２−メチルアラニンの合成
2003091211.tif 000146
実施例７０−１の化合物と参考例１−３の化合物を用いて、参考例５と同様にカップリング、続いて加水分解することにより表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，２．４Ｈｚ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，４．８，２．４Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８，８．６Ｈｚ），７．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．４６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，５．０Ｈｚ），６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．１９（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ  Ａ）ｒ．ｔ．２．２５ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ４４９（Ｍ＋１）
実施例７１
Ｎ−（２−フルオロ−３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−アラニンの合成
実施例７１−１
３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸メチルの合成
2003091211.tif 000147
ｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍヘキサン溶液、２５ｍｌ，３９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、−７８℃にて、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（５．７ｇ，３９．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を滴下し、−７８℃にて５分間攪拌した。反応液に１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（５．９５ｇ，３４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を１５分間かけて攪拌し、−７８℃にて１時間半攪拌した。反応液にドライアイスを加え室温まで昇温し、１０〜２５℃にて３時間攪拌した。反応液を水にて希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を希塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮しカルボン酸体を得た（６．０ｇ）。
上記カルボン酸体（６．０ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、この溶液に塩化チオニル（６．５ｇ，５４．６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液を滴下し、反応液を６５℃にて１時間攪拌した。メタノールを留去後、残渣を水で希釈し酢酸エチル／トルエン（３／１）で抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮し、表題化合物を得た（６．０６ｇ，２工程収率７７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．８８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，６．４，１．７Ｈｚ），７．７４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，６．２，１．７Ｈｚ），７．１０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．９，０．９Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ）．
実施例７１−２
２−フルオロ−３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝安息香酸の合成
2003091211.tif 000148
実施例７１−１の化合物と参考例１−３の化合物から、参考例５と同様にして、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．８７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，７．３，１．７Ｈｚ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，７．２，１．７Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，７．２Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，１．６Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ），６．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．５８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．１，５．０Ｈｚ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．６Ｈｚ），５．２４（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
実施例７１−３
Ｎ−（２−フルオロ−３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）−Ｌ−アラニンの合成
2003091211.tif 000149
実施例７１−２の化合物（９９ｍｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩（２２０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３０ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０ｍｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ塩酸塩（８０ｍｇ，０．４１７ｍｍｏｌ）を加え１０〜２５℃にて４０時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→１：１）にて分離精製し、表題化合物のエチルエステル体を得た（７８ｍｇ，収率６４％）。
得られた上記エチルエステル体を参考例５−２と同様に加水分解し、表題化合物を得た（７２ｍｇ，収率９６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．９３（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，７．６，１．７Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，７．５，１．７Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，７．５Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），６．５６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１６．０，５．０Ｈｚ），６．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２３（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．７５−４．８３（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ  Ａ）ｒ．ｔ．２．２０ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ４３５（Ｍ＋１）
実施例７１と同様にして、実施例７２から実施例８０の化合物を合成した。
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実施例８１
Ｎ−（３−｛３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロピル｝ベンゾイル）−Ｌ−バリンの合成
2003091211.tif 000153
実施例３の化合物（２２０ｍｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍｌ）溶液に、５０％ｗｅｔ  １０％パラジウム炭素（０．１５ｇ）を加え、水素雰囲気下、１０〜２５℃にて３０分間攪拌した。パラジウム炭素を濾去し、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物を得た（２１２ｍｇ，収率９６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６３−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１３（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），４．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，６．２Ｈｚ），４．３５−４．４５（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｂｒｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
実施例８１と同様にして、実施例８２から実施例８５を対応するオレフィン体から合成した。
2003091211.tif 000154
2003091211.tif 000155
実施例８６
１−｛［（６−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸
実施例８６−１
１−｛［（６−ブロモピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸メチルの合成
2003091211.tif 000156
６−ブロモピコリン酸（２９０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、１−アミノシクロペンタンカルボン酸メチル塩酸塩（２６５ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６０ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２３５ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ塩酸塩（３０５ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）を加え１０〜２５℃にて２時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２→１：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（４４７ｍｇ，収率９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．４３（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９１（ｍ，４Ｈ）．
実施例８６−２
１−｛［（６−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸の合成
2003091211.tif 000157
実施例８６−１の化合物（１０８ｍｇ，０．３３０ｍｍｏｌ）、参考例１−３の化合物（８３ｍｇ，０．３６８ｍｍｏｌ）、ビス（トリｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（６ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（１００ｍｇ，０．５１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍｌ）溶液を６５℃にて１６時間攪拌した。反応液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→３：２）にて分離し、表題化合物のメチルエステル体混合物を得た（４７ｍｇ）。
上記メチルエステル混合物（４７ｍｇ）をＴＨＦ（１ｍｌ）に溶解し、このＴＨＦ溶液にメタノール（１ｍｌ）、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（１ｍｌ）を加え、１０〜２５℃にて３時間攪拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルにて洗浄した。水層に５％硫酸水素カリウム水を加え弱酸性（ｐＨ約４）とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下濃縮し、表題化合物を得た（１６ｍｇ，２工程収率１１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．５Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４４（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．９７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８，５．８Ｈｚ），６．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２５−５．３５（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９２（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ  Ａ）ｒ．ｔ．２．２６ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ４５８（Ｍ＋１）
実施例８７
Ｎ−［３−（（１Ｅ）−３−｛２−［（２Ｅ）−３−（４−メチルフェニル）プロプ−２−エノイル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝プロプ−１−エン−１−イル）ベンゾイル］−Ｌ−バリンの合成
実施例８７−１
（２Ｅ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（４−メチルフェニル）アクリルアミドの合成
2003091211.tif 000158
４−メチル桂皮酸（２．０ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ塩酸塩（３．０ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）、ＨＢＯｔ（２．０ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０ｇ，１９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）混合液を１０〜２５℃にて９０時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチル／トルエン（２／１）にて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→３：２）にて分離精製し、表題化合物を得た（２．５４ｇ，ｑｕａｎｔ．）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
実施例８７−２
（２Ｅ）−３−（４−メチルフェニル）−１−［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］プロプ−２−エン−１−オンの合成
2003091211.tif 000159
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．８ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（１．５９Ｍ  ｉｎ  ｈｅｘａｎｅ，８．２ｍｌ，１３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分かけて室温まで昇温した。反応液を再び−７８℃に冷却し、１−ベンゼンスルホニル１Ｈ−ピロール（２．５ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を加えた。反応液をそのまま１０分間攪拌し、さらに反応液に実施例８７−１の化合物（２．５３ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下した。反応液を３０分かけて室温に戻し、１０〜２５℃にて２時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（１．９７ｇ，４６％）（原料アミド回収１．２１ｇ，４８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．０５−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２，１．７Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７，１．７Ｈｚ），６．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７，３．２Ｈｚ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
実施例８７−３
（２Ｅ）−３−（４−メチルフェニル）−１−（１Ｈ−ピロール−２−イル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
2003091211.tif 000160
実施例８７−２の化合物（１．９６ｇ，５．５８ｍｍｏｌ）を参考例１−２と同様に加水分解し、表題化合物を得た（０．９７ｇ，８２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ９．３−９．５（ｂｒ，１Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ），７．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０５−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．３４−６．３７（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．
実施例８７−４
（２Ｅ）−１−（１−アリル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３−（４−メチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オンの合成
2003091211.tif 000161
実施例８７−３の化合物から参考例１−３と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），６．０１−６．１１（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．１７（ｍ，１Ｈ），５．０８−５．１１（ｍ，２Ｈ），４．９７−５．０３（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
実施例８７−５
Ｎ−（３−ヨード−ベンゾイル）−Ｌ−バリンメチルエステルの合成
2003091211.tif 000162
３−ヨード安息香酸と、Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩より、実施例７１−３と同様にして、脱水縮合により目的物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，１．７Ｈｚ），７．８３（ｄｄ，１Ｈ，１．７，７．８Ｈｚ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，７．８Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），４．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，８．６Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄｑｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，６．９，６．９Ｈｚ），１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
実施例８７−６
Ｎ−［３−（（１Ｅ）−３−｛２−［（２Ｅ）−３−（４−メチルフェニル）プロプ−２−エノイル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝プロプ−１−エン−１−イル）ベンゾイル］−Ｌ−バリンの合成
2003091211.tif 000163
実施例８７−４より、参考例５と同様にして、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ  Ａ）ｒ．ｔ．２．３６ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋１）
実施例８８
１−｛［３−（（１Ｅ）−３−｛２−［（４−メチルフェニル）アセチル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝プロプ−１−エン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸
実施例８８−１
２−（４−メチルフェニル）−１−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エタノンの合成
2003091211.tif 000164
ｐ−トリル酢酸（０．８０ｇ，５．３３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（１．６３ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃にて２時間攪拌した。反応液にＤＭＦ（２滴）を加え６０℃にてさらに３０分間攪拌した。反応液を濃縮し、酸クロライド混合物を得た。
エチルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液（１．０２Ｍ，１４ｍｌ，１４．３ｍｍｏｌ）にピロール（１．０ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を滴下し、室温にて１時間攪拌した。この反応液に、上記酸クロライドのＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を滴下し、室温にて１６時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）にて分離精製し、表題化合物を得た（０．８８ｇ，８３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ９．１−９．４（ｂｒ，１Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０１−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９７−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．２７−６．３０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．
実施例８８−２
１−（１−アリル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（４−メチルフェニル）エタノンの合成
2003091211.tif 000165
実施例８８−１の化合物（０．８８ｇ，４．４２ｍｍｏｌ）より、参考例１−３と同様にして表題化合物を得た（０．４５ｇ，４２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．８９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．９２−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．０７−５．１２（ｍ，１Ｈ），４．９１−４．９７（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．
実施例８８−３
１−［（３−ヨードベンゾイル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸メチルの合成
2003091211.tif 000166
３−ヨード安息香酸と、１−アミノシクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩より、実施例７１−３と同様にして、脱水縮合により目的物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，４Ｈ）．
実施例８８−４
１−｛［３−（（１Ｅ）−３−｛２−［（４−メチルフェニル）アセチル］−１Ｈ−ピロール−１−イル｝プロプ−１−エン−１−イル）ベンゾイル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸の合成
2003091211.tif 000167
実施例８８−２の化合物と、実施例８８−３の化合物より、参考例５と同様にＰｄカップリング、続いて加水分解することにより表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ  Ａ）ｒ．ｔ．２．２７ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋１）
実施例８９
Ｎ−｛３−［（１Ｅ）−３−（２−｛［（３−エチルフェニル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル］ベンゾイル｝−Ｌ−バリン
実施例８９−１
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルの合成
2003091211.tif 000168
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（５．５ｇ，４９．５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１２．２ｇ，６３．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８．４ｇ，６２．２ｍｍｏｌ）、メタノール（７．０ｇ，２１８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３．０ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍｌ）懸濁液を室温にて７０時間、６０℃にて２時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水を加え、酢酸エチル／トルエン（１／１）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→３：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（４．８８ｇ，収率７９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ９．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９０−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．２５−６．２９（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）．
実施例８９−２
１−アリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルの合成
2003091211.tif 000169
１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（４．４８ｇ，３５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（４．２ｇ，３７．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍｌ）を加え室温にて１０分間攪拌した。反応液にアリルブロマイド（５．４ｇ，４４．６ｍｍｏｌ）を加え室温にて４時間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→３：１）にて分離精製し、表題化合物を得た（５．４６ｇ，収率９２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９，１．８Ｈｚ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，１．８Ｈｚ），６．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９，２．６Ｈｚ），５．９６−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．１２−５．１７（ｍ，１Ｈ），４．９４−５．０１（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．
実施例８９−３
１−アリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸の合成
2003091211.tif 000170
１−アリル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（４．５２ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３０ｍｌ）、メタノール（３０ｍｌ）、１Ｎ水酸化リチウム水（３０ｍｌ）混合液を室温にて３時間、６０℃にて５時間攪拌した。水酸化リチウム（０．５ｇ）を追加し６０℃にて５時間攪拌した。メタノール、ＴＨＦを減圧留去し、残渣を濃塩酸で酸性とした。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去し、表題化合物を得た（４．２４ｇ，収率１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．８Ｈｚ），６．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，１．８Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．６Ｈｚ），６．００（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０，１０．３，５．２Ｈｚ），５．１６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３，２．６，１．３Ｈｚ），４．９３−５．０３（ｍ，３Ｈ）．
実施例８９−４
１−アリル−Ｎ−（３−エチルフェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドの合成
2003091211.tif 000171
実施例８９−３の化合物と３−エチルアニリンより、実施例７１−３と同様に脱水縮合し、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３５（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．４Ｈｚ），６．９６（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，１．６Ｈｚ），６．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９，１．６Ｈｚ），６．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９，２．６Ｈｚ），６．０１−６．１１（ｍ，１Ｈ），５．１３−５．１８（ｍ，１Ｈ），４．９９−５．０５（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
実施例８９−５
Ｎ−｛３−［（１Ｅ）−３−（２−｛［（３−エチルフェニル）アミノ］カルボニル｝−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロプ−１−エン−１−イル］ベンゾイル｝−Ｌ−バリンの合成
2003091211.tif 000172
実施例８９−４の化合物を用いて、実施例８７−６と同様にして、表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ  Ａ）ｒ．ｔ．２．２４ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋１）
実施例９０
１−［（３−｛（１Ｅ）−３−［３−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸
実施例９０−１
（１−ベンゼンスルホニル１Ｈ−ピロール−３−イル）（４−メチルフェニル）ケトンの合成
2003091211.tif 000173
窒素気流下、塩化アルミニウム（４．６２ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）の塩化エチレン（５０ｍＬ）懸濁液に塩化ｐ−トルオイル（４．９１ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）の塩化エチレン（５ｍＬ）溶液を室温で１０分かけて加えた。３０分攪拌後、その混合物に、１−ベンゼンスルホニル１Ｈ−ピロール（６．００ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）の塩化エチレン（１０ｍＬ）溶液を１０分かけて加えた。室温で、２時間攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を得た（９．９ｇ，１００％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ７．８９（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６５（ｂｒｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３４（ｂｒｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，２．８Ｈｚ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，２．８Ｈｚ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．
実施例９０−２
（１Ｈ−ピロール−３−イル）（４−メチルフェニル）ケトンの合成
2003091211.tif 000174
実施例９０−１の化合物（６．５０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）と５Ｎ水酸化ナトリウム水（７０ｍＬ）ＴＨＦ（７０ｍＬ）を４５℃で６時間攪拌した。有機層を分離し、溶媒が５ｍＬになるまで濃縮し、室温で２日間放置した。析出した、結晶を濾取し、冷ＴＨＦで洗浄し、表題化合物を得た（３．１ｇ，８４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３５（ｂｒｑｕｉｎｔ．，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．８４（ｂｒｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
実施例９０−３
１−［（３−｛（１Ｅ）−３−［３−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸の合成
実施例９０−２の化合物より、参考例１−３と同様にＮ−アリル化後、得られたアリル体を用いて実施例８８−４と同様にして表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ  Ａ）ｒ．ｔ．２．１３ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋１）
実施例９１
１−［（３−｛（１Ｅ）−３−［５−メトキシ−２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸の合成
実施例９１−１
Ｎ，５−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
2003091211.tif 000175
５−メトキシインドール−２−カルボン酸（５ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩、（３．０４ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）とＷＳＣ塩酸塩（５．９８ｇ，３１．２ｍｍｏｌ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．２１ｇ，３１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．２４ｍｌ，５２ｍｍｏｌ）を加えて、６時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルと１０％クエン酸水溶液を加え有機層を分離した。この水層を酢酸エチルで二回抽出し有機層にあわせた。併せた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）して、表題化合物を得た（４．５ｇ，７０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ９．２３（ｂｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ  Ａ）ｒ．ｔ．１．７６ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ２３５（Ｍ＋１）
実施例９１−２
１−アリル−Ｎ，５−ジメトキシ−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成
2003091211.tif 000176
実施例９１−１の化合物（１ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液にｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（５７５ｍｇ，５．１２ｍｍｏｌ）、アリルブロマイド（５６８ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルとクエン酸水溶液を加え有機層を分離した。この水層を酢酸エチルで二回抽出し有機層にあわせた。併せた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）、表題化合物を得た（８２０ｍｇ，７０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．９３−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．０４−５．１１（ｍ，３Ｈ），４．８７−４．９４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ  Ａ）ｒ．ｔ．１．７９ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ２７５（Ｍ＋１）
実施例９１−３
（１−アリル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）（４−メチルフェニル）メタノンの合成
2003091211.tif 000177
実施例９１−２の化合物（３００ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、氷冷下、臭化ｐ−トリルマグネシウム、１Ｍエーテル溶液（１．３１ｍｌ，１．３１ｍｍｏｌ）を加えて３時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルと１０％クエン酸水溶液を加え有機層を分離した。この水層を酢酸エチルで二回抽出し有機層にあわせた。併せた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）、表題化合物を得た（２５０ｍｇ，７４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，），７．２７−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．０４−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），６．０−６．１１（ｍ，１Ｈ），５．２（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．３，１．３，５．１Ｈｚ），５．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，１０Ｈｚ），４．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，１７Ｈｚ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ  Ａ）ｒ．ｔ．２．４５ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋１）
実施例９１−４
１−［（３−｛（１Ｅ）−３−［５−メトキシ−２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−インドール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンゾイル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸の合成
2003091211.tif 000178
実施例９１−３の化合物より、実施例８８−４と同様にして表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ  Ａ）ｒ．ｔ．２．４１ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ５３７（Ｍ＋１）
実施例９２
２−メチル−Ｎ−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝フェニル）アセチル］アラニン
実施例９２−１
（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−１−プロペニル｝フェニル）酢酸の合成
2003091211.tif 000179
３−ブロモフェニル酢酸と参考例１−３の化合物より、実施例１２−２と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２５−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），６．４４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６，４．８Ｈｚ），６．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
実施例９２−２
２−メチル−Ｎ−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝フェニル）アセチル］アラニンの合成
2003091211.tif 000180
実施例９２−１の化合物と２−アミノイソブチル酸メチル塩酸塩より、実施例７１−３と同様にして表題化合物を合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２４−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．０８−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．６Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．６Ｈｚ），６．５３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．２Ｈｚ），６．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１６（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ  Ａ）ｒ．ｔ．２．１８ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋１）
上記実施例に準じて、実施例９３から実施例１０１を合成した。
2003091211.tif 000181
2003091211.tif 000182
実施例１２と同様にして、実施例１０２から実施例１０４を合成した。
2003091211.tif 000183
2003091211.tif 000184
実施例１０５
３−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］−１−プロペニル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−メチル−１−［（メチルアミノ）カルボニル］プロピル］−ベンズアミドの合成
実施例３の化合物（８０ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（２８ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４０ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４０ｍｇ，０．２９６ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ塩酸塩（６５ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）を加え室温にて１７時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：８）にて分離精製し、表題化合物を得た（８２ｍｇ，収率９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６２（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，７．６Ｈｚ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１．７Ｈｚ），６．７５（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，４．８Ｈｚ），６．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，２．５Ｈｚ），５．９４（ｂｒｑ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．２２（ｂｒｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，７．４Ｈｚ），２．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．００５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．００１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
実施例１０５と同様にして、実施例３の化合物と対応するアミンより、実施例１０６から実施例１０９の化合物を合成した。
2003091211.tif 000185
2003091211.tif 000186
実施例１１０
１−｛［（５−｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エトキシ｝−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸
実施例１１０−１
メチル５−｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エトキシ｝−１−ベンゾフラン−２−カルボキシレートの合成
2003091211.tif 000187
５−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボン酸メチルエステルと実施例５４−３の化合物より、実施例５４−４と同様にｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，７．８Ｈｚ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，４．０Ｈｚ），６．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，４．０Ｈｚ），４．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
実施例１１０−２
５−｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エトキシ｝−１−ベンゾフラン−２−カルボン酸の合成
2003091211.tif 000188
実施例１１０−１の化合物より、参考例５−２と同様に加水分解し、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，８．０Ｈｚ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，４．０Ｈｚ），６．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，４．０Ｈｚ），４．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．６４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
実施例１１０−３
１−｛［（５−｛２−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］エトキシ｝−１−ベンゾフラン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸の合成
2003091211.tif 000189
実施例１１０−２の化合物より、実施例３８と同様にして、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９−７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，４．０Ｈｚ），６．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，４．０Ｈｚ），４．８８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），２．５２−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８７（ｍ，４Ｈ）．実施例１１０と同様にして、実施例１１１から実施例１１２の化合物を合成した。
2003091211.tif 000190
実施例２０と同様にして、実施例１１３から実施例１１８を合成した。
2003091211.tif 000191
2003091211.tif 000192
実施例１９と同様にして、実施例１１９、実施例１２０を合成した。
2003091211.tif 000193
実施例１２１
３−｛［（３−｛（１Ｅ）−３−［５−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝フェニル）スルホニル］アミノ｝−２−メチルプロパン酸の合成
実施例１２１−１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−スルホンアミドの合成
2003091211.tif 000194
トリアゾール（５．０８ｇ，７３．６ｍｍｏｌ）を８０ｍｌのトルエンに溶かして、トリエチルアミン（９．５２ｍｌ，６８．４ｍｍｏｌ）、ジメチルスルファモイルクロリド（１０．６ｍｌ，７３．６ｍｍｏｌ）を加えて、５０℃で２時間攪拌した。生じた沈殿を濾去し、濾液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（４．５２ｇ，３８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ）．
実施例１２１−２
（４−クロロフェニル）（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メタノンの合成
2003091211.tif 000195
実施例１２１−１の化合物（１．９６ｇ，１１．１２ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＴＨＦに溶かして、−７８℃で攪拌した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍヘキサン溶液，８．５６ｍｌ，１３．３５ｍｍｏｌ）を加えて、−７８℃のまま１時間３０分攪拌した。次いで、ｐ−クロロベンズアルデヒド（２．３５ｇ，１６．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液を加えて、室温へと温度を上げて６時間攪拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層は水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を１００ｍｌのクロロホルムに溶かして、二酸化マンガン（８ｇ，９２．０２ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で９時間攪拌した。反応液をセライトを通して濾過し、濾液を減圧留去した。得られた残渣を１００ｍｌのＴＨＦに溶かして、４Ｎ希塩酸を４０ｍｌ加えて、１時間加熱還流した。氷冷下攪拌しながら、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下して中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルから再結晶することによって、表題化合物を得た（１．２ｇ，５２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
実施例１２１−３
（１−アリル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）（４−クロロフェニル）メタノンの合成
2003091211.tif 000196
実施例１２１−２の化合物（１．２ｇ，５．７８ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのＤＭＦに溶かして、室温下攪拌した。水素化ナトリウム（２５４ｍｇ，６．３６ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃で２時間攪拌した。さらに反応溶液中に、５０℃のまま臭化アリル（６９９ｍｇ，５．７８ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で５時間３０分攪拌した後、室温に温度を下げ、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（３３７ｍｇ，２４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ８．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．０７（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，１０．３，５．９Ｈｚ），５．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），５．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ）．
実施例１２１−４
３−｛［（３−｛（１Ｅ）−３−［５−（４−クロロベンゾイル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝フェニル）スルホニル］アミノ｝−２−メチルプロパン酸の合成
実施例１２１−３の化合物と実施例１０３−１の化合物を用いて、実施例１２と同様にして、表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ）ｒ．ｔ．４．２０ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ４８９（Ｍ＋１）
実施例１２１と同様にして、実施例１２２、実施例１２３の化合物を合成した。
2003091211.tif 000197
実施例１２４
３−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝フェニル）スルホニル］−２，２−ジメチルプロパン酸の合成
実施例１２４−１
３−［（３−ブロモフェニル）チオ］−２，２−ジメチルプロパン酸メチル
2003091211.tif 000198
２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸メチル（２．１９ｇ，１６．５３ｍｍｏｌ）を６０ｍｌのＴＨＦに溶かして、室温下攪拌し、トリエチルアミン（２．１１ｇ，２０．８３ｍｍｏｌ）、メシルクロライド（１．９５ｇ，１７．０３ｍｍｏｌ）を順次加えた。室温下３時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層は、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、このＤＭＦ溶液を室温下３−ブロモチオフェノール（２．００ｇ，１０．５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１９ｇ，１５．８４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３４４ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）混合液に加えた。６０℃に昇温し８時間撹拌した後、室温まで冷却し、水を加えて酢酸エチルとトルエンで抽出した。有機層は、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（２．７６ｇ，８６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，１．９Ｈｚ），７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ）．
実施例１２４−２
３−［（３−ブロモフェニル）スルホニル］−２，２−ジメチルプロパン酸メチルの合成
2003091211.tif 000199
実施例１２４−１の化合物（１．５６ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの酢酸に溶かして、タングステン酸ナトリウム二水和物（１ｇ）、水（２０ｍｌ）、３０％過酸化水素水（５ｍｌ）、メタノール（５ｍｌ）を室温下加え、７０℃に昇温し、３時間撹拌した。室温まで冷却した後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層は、水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、トルエンで共沸することによって、表題化合物を得た（１．６３ｇ，９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ８．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，１．９Ｈｚ），７．８５（ｂｒ−ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７８（ｂｒ−ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ  Ｂ）ｒ．ｔ．４．０７ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ３３５（Ｍ＋１）
実施例１２４−３
（１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）（１−ベンゾチオフェン−２−イル）メタノンの合成
2003091211.tif 000200
実施例２０−３と同様にして、表題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ  ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７．７，１０．６，５．８Ｈｚ），５．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），５．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）．
実施例１２４−４
３−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（１−ベンゾチエン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝フェニル）スルホニル］−２，２−ジメチルプロパン酸の合成
2003091211.tif 000201
実施例１２４−２の化合物と実施例１２４−３の化合物から、実施例１２と同様にして表題化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ  Ａ）ｒ．ｔ．２．２５ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ５０９（Ｍ＋１）
実施例１２４と同様にして、実施例１２５から実施例１３０の化合物を合成した。
2003091211.tif 000202
2003091211.tif 000203
実施例１３１
１−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝フェニル）スルホニル］シクロプロパン酸の合成
実施例１３１−１
［（３−ブロモフェニル）チオ］アセトニトリルの合成
2003091211.tif 000204
３−ブロモチオフェノール（５ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）、クロロアセトニトリル（１．８ｇ，２３．８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４．２ｇ，３９．６ｍｍｏｌ）を加えアセトン（８０ｍｌ）中５０℃で４時間攪拌した。この反応液に酢酸エチルと１０％クエン酸水溶液を加え有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）、表題化合物を得た（５．８ｇ、９６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．５１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，１．８，８．０Ｈｚ），７．４９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，１．８，８．０Ｈｚ），７．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．６０（ｓ，２Ｈ）．
実施例１３１−２
１−［（３−ブロモフェニル）チオ］シクロプロパンカルボニトリルの合成
2003091211.tif 000205
実施例１３１−１の化合物（６００ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ），１，２−ジブロモエタン（５６４ｍｇ，３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液にビス（トリメチルシリル）アミドカリウムの１５％トルエン溶液（５ｍｌ）を氷冷下で加えて１時間攪拌した。この反応液にトルエンと水を加え有機層を抽出して、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）、表題化合物を得た。（２５０ｍｇ  ３７％）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ），７．２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．７５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３，８．０Ｈｚ），１．４２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．３，８．０Ｈｚ）．
実施例１３１−３
１−［（３−ブロモフェニル）チオ］シクロプロパン酸メチルの合成
2003091211.tif 000206
実施例１３１−２の化合物（２４０ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）にエタノール（５ｍｌ）、３Ｎ水酸化カリウム水溶液（１ｍｌ）を加えて、オートクレーブ中、１７５℃で５時間攪拌をおこなった。得られたカルボン酸体を混合物のまま、チオニルクロライド（４７２μｌ，６．５７ｍｍｏｌ）とメタノール（１ｍｌ）中５０℃で攪拌した。この反応液に酢酸エチルと水を加え有機層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト精製し（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）、表題化合物を得た（２１０ｍｇ，７８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，１．８Ｈｚ），７．２９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，１．８，７．８Ｈｚ），７．２１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，１．８，７．８Ｈｚ），７．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．３，７．５Ｈｚ），１．３７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．３，７．５Ｈｚ）
実施例１３１−４
１−［（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝フェニル）スルホニル］シクロプロパン酸の合成
2003091211.tif 000207
実施例１３１−３の化合物と参考例１−３の化合物より、実施例８６−２と同様にパラジウムカップリング、加水分解後、実施例１２４−２と同様に酸化することにより、表題化合物を合成した。
ＬＣ−ＭＳ（ｍｅｔｈｏｄ  Ａ）ｒ．ｔ．２．２１ｍｉｎ．，ｍ／ｚ  ４５０（Ｍ＋１）
実施例１３２
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）グリシンの合成
実施例１３２−１
Ｎ−（３−ブロモベンジル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシンエチルエステルの合成
2003091211.tif 000208
Ｎ−Ｂｏｃ−グリシンエチルエステル（１．０ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にｔ−ブトキシカリウム（６０７ｍｇ，５．４０ｍｍｏｌ）を加えた後、３−ブロモベンジルブロミド（１．５４ｇ，６．１６ｍｍｏｌ）を加えて室温で６時間攪拌した。反応溶液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、表題化合物（９４０ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ，５１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．４１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．７７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．２８−１．２２（ｍ，３Ｈ）．
実施例１３２−２
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）グリシンエチルエステルの合成
2003091211.tif 000209
実施例１３２−１の化合物（９２０ｍｇ，２．４７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に参考例１−３の化合物（６００ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルメチルアミン（６００ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）、ビス（トリｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（７０ｍｇ，１３７μｍｏｌ）を加えた後、８０℃で１０時間攪拌した。反応溶液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、表題化合物（１．１０ｇ，２．１３ｍｍｏｌ，８６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２６−７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１４−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，２．５Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，４．０Ｈｚ），６．５１−６．３９（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，４．０Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．５１−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．１７−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．７４（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．２７−１．２１（ｍ，３Ｈ）．
実施例１３２−３
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）グリシンエチルエステルの合成
2003091211.tif 000210
実施例１３２−２の化合物（１６０ｍｇ，３１０μｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）を滴下し、４０℃で３時間攪拌した後、反応溶液を濃縮乾燥した。残渣にＤＭＦ（４ｍＬ）を加えた後、炭酸カリウム（２００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（１００μＬ，８４０μｍｏｌ）を加えて、４０℃で５時間攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、表題化合物（９０ｍｇ，１７８μｍｏｌ，５７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３８−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，２．５Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，４．０Ｈｚ），６．５１（ｂｒｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．４３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９，５．６Ｈｚ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，４．０Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．１４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
実施例１３２−４
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）グリシンの合成
2003091211.tif 000211
実施例１３２−３の化合物（９０ｍｇ，１７８μｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）／メタノール（３ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去後乾燥させて表題化合物（７５ｍｇ，１５７μｍｏｌ，８８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３８−７．２７（ｍ，８Ｈ），７．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，２．５Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，４．０Ｈｚ），６．５１−６．４０（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，４．０Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）．
実施例１３２と同様にして、実施例１３３から実施例１３６の化合物を合成した。
2003091211.tif 000212
2003091211.tif 000213
2003091211.tif 000214
実施例１３７
Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−Ｎ−（フェノキシカルボニル）グリシン
実施例１３７−１
Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−Ｎ−（フェノキシカルボニル）グリシンエチルエステルの合成
2003091211.tif 000215
実施例１３２−２の化合物（１６０ｍｇ，３１０μｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸／１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）を滴下し、４０℃で３時間攪拌した後、反応溶液を濃縮乾燥した。残渣にＴＨＦ（４ｍＬ）を加えた後、トリエチルアミン（２００μｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、クロロ炭酸フェニル（１００μＬ，７９７μｍｏｌ）を加えて、室温で５時間攪拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物（１１０ｍｇ，２０５μｍｏｌ，６６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３９−７．１９（ｍ，９Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，２．５Ｈｚ），６．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，４．０Ｈｚ），６．５１−６．３９（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，４．０Ｈｚ），５．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），４．７２−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．００（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．２８−１．２２（ｍ，３Ｈ）．
実施例１３７−２
Ｎ−（３−｛（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イル］プロプ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−Ｎ−（フェノキシカルボニル）グリシンの合成
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実施例１３７−１の化合物（１１０ｍｇ，２０５μｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）／メタノール（３ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、５％硫酸水素カリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧溜去後乾燥させて表題化合物（１０５ｍｇ，２０５μｍｏｌ，ｑｕａｎｔ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ  ７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３８−７．１８（ｍ，９Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，２．５Ｈｚ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，４．０Ｈｚ），６．５０−６．４１（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，４．０Ｈｚ），５．２０（ｍ，２Ｈ），４．７２−４．６２（ｍ，２Ｈ），４．０１−４．００（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）．
実施例１３７と同様にして、実施例１３８から実施例１４２を合成した。
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上記実施例と同様にして、以下の化合物が合成できる。
上記実施例と同様にして、以下の化合物が合成できる。
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実施例１４３
ＰＰＡＲαまたはγアゴニスト活性の評価
レポータープラスミドの作成
ヒトＰＰＡＲαのリガンド結合領域（アミノ酸残基１６７−４６８を含む）をコードする遺伝子断片、またはヒトＰＰＡＲγのリガンド結合領域（アミノ酸残基２０４−５０５を含む）をコードする遺伝子断片取得を、酵母ＧＡＬ４蛋白のＤＮＡ結合領域を含む発現ベクターｐＭ（クローンテック）のマルチクローニングサイトに挿入し、ＧＡＬ４蛋白ＤＮＡ結合領域とヒトＰＰＡＲαまたはγリガンド結合領域の融合蛋白を発現するベクタープラスミドを得た。
レポータープラスミドとして、ホタルルシフェラーゼ遺伝子を含むｐＧＬ３−ｂａｓｉｃベクター（プロメガ）にＧＡＬ４蛋白応答配列ＵＡＳとウサギβグロビンプロモーターを挿入したものを用いた。
形質転換効率の補正用に、ｌａｃＺ遺伝子を含むプラスミドｐβｇａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ（クローンテック）を用いた。
ルシフェラーゼアッセイ
ＣＯＳ−１細胞は、５％活性炭・デキストラン処理ウシ胎児血清（ギブコ）を含むフェノールレッド不含ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）（ギブコ）を用い、５％二酸化炭素存在下、３７℃で培養した。ＣＯＳ−１細胞を２４ウェルプレートに５×１０４個／ウェルの密度で播種し、一晩培養した。培地を５％活性炭・デキストラン処理ウシ胎児血清不含培地に交換し、１ウェル当たり、ＧＡＬ４−ＰＰＡＲαまたはγ発現プラスミド５ｎｇ、レポータープラスミド５０ｎｇ、ｐβｇａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ３５０ｎｇのＤＮＡをリポフェクトアミンプラス試薬（ギブコ）を用いてトランスフェクションした。４時間培養後、培地を５％活性炭・デキストラン処理ウシ胎児血清含有培地に交換し、本発明化合物を最終濃度１μＭまたは１０μＭとなるように添加した。２４時間培養後、ルシフェラーゼアッセイシステム（プロメガ）添付の細胞溶解液を用いて細胞を溶解し、同添付のルシフェラーゼ測定試薬を用いて、ルミノメーターにてルシフェラーゼ活性を測定した。β−ガラクトシダーゼ活性は、β−ガラクトシダーゼ酵素測定システム（プロメガ）を用いて測定し、形質転換効率を補正した。
ＰＰＡＲαまたはγアゴニスト活性は、対照として溶媒（ＤＭＳＯ）を添加したウェルのルシフェラーゼ活性を１とした相対活性で示した。１０μＭでのＰＰＡＲαアゴニスト活性、ＰＰＡＲγアゴニスト活性は以下の表に示した。
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実施例１４４
初代培養肝細胞を用いた糖新生阻害作用の評価
材料
ラット：ｗｉｓｔａｒラット（雄、７週齢、ＳＰＦ規格）日本チャールズリバーより購入し、１週間の検疫の後に使用した。肝細胞調製の前日より一晩絶食した後に実験に使用した。
前還流液：ＮａＣｌ  ８ｇ／Ｌ，ＫＣｌ  ０．４ｇ／Ｌ，ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ  ０．０７８ｇ／Ｌ，Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ  ０．１５１ｇ／Ｌ，ＨＥＰＥＳ  ２．３８ｇ／Ｌ，Ｐｈｅｎｏｌ  ｒｅｄ  ０．００６ｇ／Ｌ，ＥＧＴＡ  ０．１９ｇ／Ｌ，ＮａＨＣＯ３  ０．３５ｇ／Ｌ，Ｇｌｕｃｏｓｅ  ０．９ｇ／Ｌ（ｐＨ７．２）を０．２２μｍフィルター濾過して使用した。
コラゲナーゼ溶液：ＮａＣｌ  ８ｇ／Ｌ，ＫＣｌ  ０．４ｇ／Ｌ，ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ  ０．０７８ｇ／Ｌ，Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ  ０．１５１ｇ／Ｌ，ＣａＣｌ２  ０．５６ｇ／Ｌ，ＨＥＰＥＳ  ２．３８ｇ／Ｌ，Ｐｈｅｎｏｌ  ｒｅｄ  ０．００６ｇ／Ｌ，Ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ  ０．５ｇ／Ｌ，Ｔｒｙｐｓｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ０．０５ｇ／Ｌ，ＮａＨＣＯ３  ０．３５ｇ／Ｌ（ｐＨ７．５）を０．２２μｍフィルター濾過して使用した。
Ｗｉｌｌｉａｍ’ｓ  Ｅ培地（ＷＥ培地）：液体培地（５００ｍｌボトル）をギブコより購入し、１０％ＦＢＳおよび２ｍＭグルタミンを添加して使用した。
Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＫＨＳ）：ＮａＣｌ  ６．９２ｇ／Ｌ，ＫＣｌ  ０．３５４ｇ／Ｌ，ＣａＣｌ２  ０．２５８ｇ／Ｌ，ＫＨ２ＰＯ４  ０．１６２ｇ／Ｌ，ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ  ０．２９２ｇ／Ｌ，ＮａＨＣＯ３  ２．１ｇ／Ｌ（ｐＨ７．５）を０．２２μｍフィルター濾過して使用した。
初代培養肝細胞の調製
一晩絶食処置したラットにネンブタール麻酔を施し、開腹する。門脈にカニューレを留置したのちに、腹部静脈を切開し、灌流を開始した。前還流液にて３〜５分間灌流した後、コラゲナーゼによる灌流を６〜１０分間行った。肝臓を摘出し、メスにて細切し、ＷＥ培地にて懸濁した。懸濁液を細胞濾過器にて濾過し、濾液を６００ｒｐｍ×１分間遠心分離した。上清を除去し、ＫＨＳを加えて懸濁し、再度遠心分離した。同様の操作を再度繰り返し、得られた肝細胞をＫＨＳにて６×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌに希釈し、ゼラチンコートした２４ウェルプレートに０．５ｍｌ／ｗｅｌｌにて播種した。
肝糖新生阻害作用の測定
上記で調製した肝細胞に薬剤および基質を添加して全量を１ｍｌ／ｗｅｌｌとし、３７℃／５％ＣＯ２条件下において３時間培養後の上清を回収した。基質としては乳酸／ピルビン酸（１０ｍＭ／１ｍＭ）を用いた。回収した上清中のグルコース濃度をムタロターゼ−ＧＯＤ法にて測定し肝糖新生量を算出した。メトホルミン（１０ｍＭ）をポジティブコントロールとして使用し、その糖新生抑制率を１００％として各薬剤の作用を相対値として算出した。結果を下記表に示した。
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実施例１４５
実施例に記載の被検物質を０．５％カルボメチルセルロース溶液に溶解または懸濁し、７から８週齢の雄性ｄｂ／ｄｂマウスに最終投与量として、３０ｍｇ／ｋｇとなるよう１日１回２週間強制経口投与した。最終日に、尾静脈より採取した血液に直ちに過塩素酸を添加して除蛋白処置を施した後、グルコースＣＩＩテストワコー（和光純薬工業）を用いて血糖値を測定した。
血糖降下作用は、以下の計算式により導いた。
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【国際調査報告】
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