(57)【要約】１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エステル（化合物Ｉ−１）の新規製造法が提供される。５−アミノ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（化合物Ｉ−２）から、脱アミノ化を行ない、ハロゲン化して酸クロリドを得、エステル化して化合物Ｉ−１を得る。または化合物Ｉ−２をエステル化した後、脱アミノ化を行なって化合物Ｉ−１を得る。あるいは、トリアルキルオルソエステルおよび酸を用いてエチルβ−ホルミルオキザリルアミドラゾンを閉環して化合物Ｉ−１を得る。化合物Ｉ−１は、抗ＨＩＶ活性を有する化合物Ｉ−１３（１−（置換フラン）−３−ヒドロキシ−３−（１，２，４−トリアゾール）−プロペノン）を合成するための中間体であり、本発明の製造方法は極めて有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１ｂ）  化合物Ｉ−３にハロゲン化剤を反応させて化合物Ｉ−４を得る工程
を包含し、
ここで、化合物Ｉ−３および化合物Ｉ−４がそれぞれ、以下の式を有し、
2003042189.tif 000038
ここで、Ｘが、ハロゲンである、化合物Ｉ−４を製造する方法。
【請求項２】
さらに、
（１ａ）  化合物Ｉ−２に亜硝酸アルカリ金属および／または亜硝酸アルカリ土類金属、および酸を還元剤の存在下で反応させて化合物Ｉ−３を得る工程
を包含し、
ここで、化合物Ｉ−２が以下の式：
2003042189.tif 000039
を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
（１ｃ）  化合物Ｉ−４にＲ１ＯＨで示されるアルコールを反応させて化合物Ｉ−１を得る工程
を包含し、
ここで、化合物Ｉ−１および化合物Ｉ−４がそれぞれ、以下の式を有し、
2003042189.tif 000040
ここで、Ｒ１が、置換されていてもよいアルキルであり、そして
Ｘが、ハロゲンである、
化合物Ｉ−１を製造する方法。
【請求項４】
さらに、
（１ｂ’）  請求項１または請求項２に記載の方法で化合物Ｉ−４を得る工程
を包含する、
請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式Ｉ−４：
2003042189.tif 000041
（ここで、Ｘはハロゲンである）
を有する化合物。
【請求項６】
（２ａ）  化合物Ｉ−２にハロゲン化剤およびＲ１ＯＨで示されるアルコールを反応させて化合物Ｉ−６を得る工程
を包含し、
ここで、化合物Ｉ−２およびＩ−６がそれぞれ、以下の式を有し、
2003042189.tif 000042
ここで、Ｒ１が、置換されていてもよいアルキルである、
化合物Ｉ−６を製造する方法。
【請求項７】
（２ｂ）  化合物Ｉ−６に亜硝酸アルカリ金属および／または亜硝酸アルカリ土類金属、および酸をアルコールまたは還元剤の存在下で反応させて化合物Ｉ−１を得る工程
を包含し、
ここで、化合物Ｉ−１および化合物Ｉ−６がそれぞれ、以下の式を有し、
2003042189.tif 000043
ここで、Ｒ１が、置換されていてもよいアルキルである、
化合物Ｉ−１を製造する方法。
【請求項８】
さらに、
（２ａ）  化合物Ｉ−２にハロゲン化剤およびＲ１ＯＨで示されるアルコールを反応させて化合物Ｉ−６を得る工程
を包含し、
ここで、化合物Ｉ−２が以下の式を有する、請求項７に記載の方法。
2003042189.tif 000044
【請求項９】
式Ｉ−６：
2003042189.tif 000045
（ここで、Ｒ１が、置換されていてもよいアルキルである）
を有する化合物。
【請求項１０】
（３ｄ）  化合物Ｉ−１０にトリアルキルオルソエステルおよび酸を反応させて化合物Ｉ−１を得る工程
を包含し、
ここで、化合物Ｉ−１および化合物Ｉ−１０がそれぞれ、以下の式を有し、
2003042189.tif 000046
ここで、Ｒ１が、置換されていてもよいアルキルである、
化合物Ｉ−１を製造する方法。
【請求項１１】
さらに、以下の工程を包含し：
（３ａ）  化合物Ｉ−７にハロゲン化水素およびＲ２ＯＨで示されるアルコールを反応させて、化合物Ｉ−８を得る工程；
（３ｂ）  化合物Ｉ−８に塩基を反応させて、化合物Ｉ−９を得る工程；および
（３ｃ）  化合物Ｉ−９にホルミルヒドラゾンを反応させて、化合物Ｉ−１０を得る工程；
ここで、化合物Ｉ−７、Ｉ−８、およびＩ−９がそれぞれ、以下の式を有し：
2003042189.tif 000047
ここで、Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ２が、イソプロピルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
工程（３ａ）の後、化合物Ｉ−８を単離せずに、工程（３ｂ）を行う、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
工程（３ｂ）の後、化合物Ｉ−９を単離せずに、工程（３ｃ）を行う、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
工程（３ｂ）において、塩基に化合物Ｉ−８が添加される、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
工程（３ａ）〜（３ｄ）を同一溶媒中で行う、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記溶媒が酢酸エチルである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
（４ａ）  請求項３、４、７、８および１０〜１７のいずれか１項に記載の方法で、化合物Ｉ−１を得る工程；および
（４ｂ）  化合物Ｉ−１に化合物Ｉ−１４、化合物Ｉ−１５またはホルムアルデヒドを反応させて、化合物Ｉ−１１を得る工程；
を包含し、
ここで、化合物Ｉ−１１、Ｉ−１４およびＩ−１５が、以下の式を有し、
2003042189.tif 000048
ここで、Ｒ１が、置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ７が、トリチル、置換されていてもよいスルファモイルまたは置換されていてもよいアルコキシメチルであり、
Ｘが、ハロゲンであり、
Ｒ８が、置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキルであり、またはＲ８とＲ１０が一緒になって置換されていてもよいアルキレンであり、
Ｒ３が、式：−Ｒ７（式中、Ｒ７は、前記と同意義である）で示される基、式：−Ｃ（ＯＲ８）Ｒ９−ＣＨＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は前記と同意義である）で示される基、またはヒドロキシメチルである、
化合物Ｉ−１１を製造する方法。
【請求項１９】
（４ａ−ｂ）  請求項１８に記載の方法で、化合物Ｉ−１１を得る工程；および
（４ｃ）  化合物Ｉ−１１に化合物Ｉ−１２を塩基の存在下で反応させた後、Ｒ３を除去して、化合物Ｉ−１３を得る工程
を包含し、
ここで、化合物Ｉ−１２および化合物Ｉ−１３が、以下の式を有し、
2003042189.tif 000049
ここで、Ｒ４が、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ５が、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシまたはハロゲンであり、そして
Ｒ６が、置換されていてもよいアラルキルであり、ここで、その置換基は、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアルコキシ、またはハロゲンから選択される、
化合物Ｉ−１３を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
（発明の属する技術分野）
本発明は、１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エステルの製造方法に関する。本発明はまた、１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エステルの製造方法における中間体として有用な化合物に関する。本発明は、さらに、１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エステルを中間体として用いる、１−（置換フラン）−３−ヒドロキシ−３−（１，２，４−トリアゾール）−プロペノンまたはその前駆体化合物の製造方法に関する。１−（置換フラン）−３−ヒドロキシ−３−（１，２，４−トリアゾール）−プロペノンは、抗ＨＩＶ活性を有するため、本発明の製造方法は極めて有用である。
背景技術
（従来の技術）
国際公開ＷＯ００／７５１２２に開示されているとおり、１−（置換フラン）−３−ヒドロキシ−３−（１，２，４−トリアゾール）−プロペノンは、抗ＨＩＶ活性を有する非常に有用な化合物である。
国際公開ＷＯ００／７５１２２は、１−（置換フラン）−３−ヒドロキシ−３−（１，２，４−トリアゾール）−プロペノンの製造方法として、１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エステルを中間体として用いる製造方法を開示している。
１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸の製造法としては、従来、３−アミノ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸のアミノ基をジアゾ基に変換し、いったんジアゾニウム塩を単離し、次いで還元する方法が知られている。
還元法としては、（ａ）次亜リン酸ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ２）と濃塩酸（ＨＣｌ）で１５℃以下で還元する方法（Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．，１９６７，１８０−１８３）および（ｂ）メタノール中で４５〜５０℃に加温して還元する方法（Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．，１９６５，６２４−６２６）が知られている。
また、３−アミノ−１，２，４−トリアゾールの脱アミノ法として、ジアゾ化と還元を同時に行う方法が知られている（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７６．２９０，１９５４）。
また、１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エステルの別の製造法として、アシルアミドラゾンを融点以上（１５０℃〜２００℃）に加熱して閉環し、１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エステルを製造する方法が知られている（Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，４９，１９８４，２４９２−２４９５、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，２５，６５１−６５４，１９９８）。しかし、前者の文献には、多量の環化は、生成する水を除くために、減圧下で融点以上に加熱して行なわなければならない旨の記載がある。
これらの１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エステルを製造する方法を改良する方法として、ＷＯ００／７５１２２は、以下の方法を開示している：
（１）５−アミノ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸を出発物質として用い、亜硝酸アルカリ金属および還元剤（例えば次亜リン酸）を用いて脱アミノ化反応を行ない、その後、酸触媒下でアルコール（例えばエタノール）を反応させてエステル化する方法；および
（２）シアノギ酸エチルからエチル  β−ホルミルオキザリルアミドラゾンを合成し、次いで、トリアルキルオルソエステルまたは酸触媒により閉環する方法。
しかし、上記方法（１）では、エステル化反応に長時間を必要とし、特に工業的レベルで生産を行なう際には生産性が悪いという欠点がある。例えば、アルコールとしてエタノールを用いる場合には、トリアゾールカルボン酸がエタノールに難溶であり、さらに還流下でのエステル化では脱炭酸が起こってしまうという問題がある。
また、次亜リン酸などのリン系還元剤を用いる場合には、次亜リン酸などのリン系還元剤が高価であり、かつ後処理（無公害化処理）が必要である。従って、次亜リン酸などのリン系還元剤を使用しないか、または使用量が少ないことが望ましい。
さらに上記方法（２）においても、プロセスの簡略化、反応時間の短縮および収率の向上など、さらなる生産性の向上が望まれている。
発明の開示
（発明が解決しようとする課題）
本発明は、上述した従来技術の改良を目的とする。すなわち、本発明は、生産性が向上された１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エステルの製造法を提供することを目的とする。本発明はまた、その１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エステルの製造法に用いられる新規な中間体化合物を提供することを目的とする。本発明はさらに、生産性が向上された１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エステルの製造法を応用した、１−（置換フラン）−３−ヒドロキシ−３−（１，２，４−トリアゾール）−プロペノンまたはその前駆体化合物の製造法を提供することを目的とする。
（課題を解決するための手段）
本発明によれば、以下の方法および化合物が提供される。そのことにより、上記課題が解決される。
（１）  （工程１ｂ）  化合物Ｉ−３にハロゲン化剤を反応させて化合物Ｉ−４を得る工程
を包含し、
ここで、化合物Ｉ−３および化合物Ｉ−４がそれぞれ、以下の式を有し、
2003042189.tif 000002
ここで、Ｘが、ハロゲンである、
化合物Ｉ−４を製造する方法。
（２）  さらに、
（工程１ａ）  化合物Ｉ−２に亜硝酸アルカリ金属および／または亜硝酸アルカリ土類金属、および酸を還元剤の存在下で反応させて化合物Ｉ−３を得る工程
を包含し、
ここで、化合物Ｉ−２が以下の式：
2003042189.tif 000003
を有する、
上記項（１）に記載の方法。
（３）  （工程１ｃ）  化合物Ｉ−４にＲ１ＯＨで示されるアルコールを反応させて化合物Ｉ−１を得る工程
を包含し、
ここで、化合物Ｉ−１および化合物Ｉ−４がそれぞれ、以下の式を有し、
2003042189.tif 000004
ここで、Ｒ１が、置換されていてもよいアルキルであり、そして
Ｘが、ハロゲンである、
化合物Ｉ−１を製造する方法。
（４）  さらに、
（工程１ｂ’）  上記項（１）または上記項（２）に記載の方法で化合物Ｉ−４を得る工程
を包含する、
上記項（３）に記載の方法。
（５）  式Ｉ−４：
2003042189.tif 000005
（ここで、Ｘはハロゲンである）
を有する化合物。
（６）  （工程２ａ）  化合物Ｉ−２にハロゲン化剤およびＲ１ＯＨで示されるアルコールを反応させて化合物Ｉ−６を得る工程
を包含し、
ここで、化合物Ｉ−２およびＩ−６がそれぞれ、以下の式を有し、
2003042189.tif 000006
ここで、Ｒ１が、置換されていてもよいアルキルである、
化合物Ｉ−６を製造する方法。
（７）  （工程２ｂ）  化合物Ｉ−６に亜硝酸アルカリ金属および／または亜硝酸アルカリ土類金属、および酸をアルコールまたは還元剤の存在下で反応させて化合物Ｉ−１を得る工程
を包含し、
ここで、化合物Ｉ−１および化合物Ｉ−６がそれぞれ、以下の式を有し、
2003042189.tif 000007
ここで、Ｒ１が、置換されていてもよいアルキルである、
化合物Ｉ−１を製造する方法。
（８）  さらに、
（工程２ａ）  化合物Ｉ−２にハロゲン化剤およびＲ１ＯＨで示されるアルコールを反応させて化合物Ｉ−６を得る工程
を包含し、
ここで、化合物Ｉ−２が、以下の式を有する、上記項（７）に記載の方法。
2003042189.tif 000008
（９）  式Ｉ−６：
2003042189.tif 000009
（ここで、Ｒ１が、置換されていてもよいアルキルである）を有する化合物。
（１０）  （工程３ｄ）  化合物Ｉ−１０にトリアルキルオルソエステルおよび酸を反応させて化合物Ｉ−１を得る工程
を包含し、
ここで、化合物Ｉ−１および化合物Ｉ−１０がそれぞれ、以下の式を有し、
2003042189.tif 000010
ここで、Ｒ１が、置換されていてもよいアルキルである、
化合物Ｉ−１を製造する方法。
（１１）  さらに、以下の工程を包含し：
（工程３ａ）  化合物Ｉ−７にハロゲン化水素およびＲ２ＯＨで示されるアルコールを反応させて、化合物Ｉ−８を得る工程；
（工程３ｂ）  化合物Ｉ−８に塩基を反応させて、化合物Ｉ−９を得る工程；および
（工程３ｃ）  化合物Ｉ−９にホルミルヒドラゾンを反応させて、化合物Ｉ−１０を得る工程；
ここで、化合物Ｉ−７、Ｉ−８、およびＩ−９がそれぞれ、以下の式を有し：
2003042189.tif 000011
ここで、Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキルである、
上記項（１０）に記載の方法。
（１２）  Ｒ２が、イソプロピルである、上記項（１１）に記載の方法。
（１３）  工程３ａの後、化合物Ｉ−８を単離せずに、工程３ｂを行う、上記項（１１）または（１２）に記載の方法。
（１４）  工程３ｂの後、化合物Ｉ−９を単離せずに、工程３ｃを行う、上記項（１１）〜（１３）のいずれか１項に記載の方法。
（１５）  工程３ｂにおいて、塩基に化合物Ｉ−８が添加される工程である、上記項（１１）〜（１４）のいずれか１項に記載の方法。
（１６）  工程３ａ〜３ｄを同一溶媒中で行う、上記項（１１）〜（１５）のいずれか１項に記載の方法。
（１７）  前記溶媒が酢酸エチルである、上記項（１６）に記載の方法。
（１８）  （工程４ａ）  上記項（３）、（４）、（７）、（８）および（１０）〜（１７）のいずれか１項に記載の方法で、化合物Ｉ−１を得る工程；および
（工程４ｂ）  化合物Ｉ−１に化合物Ｉ−１４、化合物Ｉ−１５またはホルムアルデヒドを反応させて、化合物Ｉ−１１を得る工程；
を包含し、
ここで、化合物Ｉ−１１、Ｉ−１４およびＩ−１５が、以下の式を有し、
2003042189.tif 000012
ここで、Ｒ１が、置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ７が、トリチル、置換されていてもよいスルファモイルまたは置換されていてもよいアルコキシメチルであり、
Ｘが、ハロゲンであり、
Ｒ８が、置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキルであり、またはＲ８とＲ１０が一緒になって置換されていてもよいアルキレンであり、
Ｒ３が、式：−Ｒ７（式中、Ｒ７は、前記と同意義である）で示される基、式：−Ｃ（ＯＲ８）Ｒ９−ＣＨＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は前記と同意義である）で示される基、またはヒドロキシメチルである、化合物Ｉ−１１を製造する方法。
（１９）  （工程４ａ−ｂ）  上記項（１８）に記載の方法で、化合物Ｉ−１１を得る工程；および
（工程４ｃ）  化合物Ｉ−１１に化合物Ｉ−１２を塩基の存在下で反応させた後、Ｒ３を除去して、化合物Ｉ−１３を得る工程
を包含し、
ここで、化合物Ｉ−１２および化合物Ｉ−１３が、以下の式を有し、
2003042189.tif 000013
ここで、Ｒ４が、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシまたはハロゲンであり、
Ｒ５が、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシまたはハロゲンであり、そして
Ｒ６が、置換されていてもよいアラルキルであり、ここで、その置換基は、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアルコキシ、またはハロゲンから選択される、
化合物Ｉ−１３を製造する方法。
発明を実施するための最良の形態
（発明の実施の形態）
（第１の局面）
本発明の第１の局面は、１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エステル（化合物Ｉ−１）を製造する方法に関する。この方法では、化合物Ｉ−２のアミノ基を除去して化合物Ｉ−３を得、次いでハロゲン化して化合物Ｉ−４を得、さらにアルコールと反応させてエステル化して化合物Ｉ−１を得る。
2003042189.tif 000014
（工程１ａ：化合物Ｉ−２→化合物Ｉ−３）
この工程では、化合物Ｉ−２から化合物Ｉ−３を得る。化合物Ｉ−２から化合物Ｉ−３を得る方法としては、ＷＯ００／７５１２２に開示されている方法を用いることができる。
この反応は、化合物Ｉ−２の脱アミノ化反応であり、ジアゾニウム塩を単離せずに直接脱アミノ化することによって、化合物Ｉ−３を製造する工程である。
この工程では、化合物Ｉ−２に亜硝酸アルカリ金属および／または亜硝酸アルカリ土類金属、および酸を還元剤の存在下で反応させて化合物Ｉ−３を得る。
この工程で使用する亜硝酸アルカリ金属としては、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸リチウム等が挙げられ、特に亜硝酸ナトリウムが好ましい。
また、亜硝酸アルカリ金属の代わりに亜硝酸アルカリ土類金属を使用することもできる。亜硝酸アルカリ土類金属としては、亜硝酸カルシウム等が挙げられる。還元剤としては、次亜リン酸（Ｈ３ＰＯ２）、亜リン酸（Ｈ３ＰＯ３）、Ｃａ（Ｈ２ＰＯ２）２、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＰｂＳＨ、Ｈ２ＣＯ等が挙げられ、特に次亜リン酸（Ｈ３ＰＯ２）が好ましい。
具体的には、化合物Ｉ−２に、還元剤（例えば、次亜リン酸）の水溶液を加え、好ましくは約３０〜６０℃（より好ましくは、約４０℃〜５０℃）に加温する。この懸濁液に、撹拌しながら亜硝酸アルカリ金属または亜硝酸アルカリ土類金属の水溶液を加え、好ましくは約３０℃〜６０℃（より好ましくは、約５０℃以下）で好ましくは約１０〜６０分間（より好ましくは、約３０分間）かけて滴下する。滴下後、同温度で好ましくは約１０〜６０分間（より好ましくは、約３０分間）撹拌し、次いで好ましくは約０℃〜２０℃（より好ましくは、約５℃）に冷却し好ましくは約１０〜６０分間（より好ましくは、約３０分間）撹拌する。得られた懸濁液をろ過し、目的物である化合物Ｉ−３を得ることができる。
本工程においては、さらに希塩酸（例えば、６％塩酸等）等の酸を添加してもよい。
また、本工程において、少量（全使用溶媒量の約１〜１０（Ｖ／Ｖ）％、好ましくは、約２〜３（Ｖ／Ｖ）％、または、化合物Ｉ−２に対して約０．２モル当量）のアルコールを加えるのが好ましい。本工程では、亜硝酸アルカリ金属の水溶液の滴下と同時に約１０分間ぐらいガスが発生する。ガスの発生量は、滴下速度によりコントロールが可能であるが、アルコールを添加することで、激しい発泡現象を回避することができる。
アルコールはアルキルアルコールを意味し、例えば、イソプロパノール、イソブタノール、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール等が挙げられ、特にイソプロパノールまたはイソブタノールが好ましい。
化合物Ｉ−２は、３−アミノ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸である。
（工程１ｂ：化合物Ｉ−３→化合物Ｉ−４）
この工程では、化合物Ｉ−３にハロゲン化剤を反応させて化合物Ｉ−４を得る。
化合物Ｉ−４中の基Ｘすなわちハロゲンの例としては、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素が挙げられる。塩素が好ましい。
ハロゲン化剤としては、カルボキシル基をハロゲン化することができるハロゲン化剤として従来公知の各種化合物を用いることができる。具体的には、例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、オキザリルクロリドなどが挙げられる。塩化チオニルが好ましい。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物Ｉ−３の１モルに対して約０．５〜１０モル当量が好ましい。約１〜５モル当量がより好ましい。
さらに、少量のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を添加することが好ましい。ＤＭＦの使用量は、化合物Ｉ−３の１モルに対して約０．０１〜０．３モル程度が好ましい。約０．０３〜０．２モルがより好ましい。少量のＤＭＦが添加されれば、低温でも反応が進行するという点で有利である。
反応溶媒としては、反応が可能な程度にまで反応材料を溶解もしくは懸濁することができ、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の溶媒が使用可能である。具体的には、例えば、トルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロルベンゼンなどが挙げられる。トルエンが好ましい。
溶媒の使用量は、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の量が使用可能である。例えば、反応材料の総体積に対して１〜１０倍の体積の溶媒が好ましく使用され得る。より好ましくは反応材料の総重量（ｇ）に対して３倍の体積（ｃｃ）の溶媒である。
反応温度は、好ましくは、約０〜１３０℃であり、より好ましくは、約２０〜１００℃である。さらに好ましくは、約４０〜９０℃である。溶媒の還流下で反応を行ってもよい。
反応時間は、好ましくは、約１〜４８時間であり、より好ましくは、約１〜２４時間である。
得られた化合物Ｉ−４は、必要に応じて単離精製などを行ってもよい。単離精製を行なわずに、そのまま次の工程に用いてもよい。
（工程１ｃ：化合物Ｉ−４→化合物Ｉ−１）
この工程では、化合物Ｉ−４にＲ１ＯＨで示されるアルコールを反応させて化合物Ｉ−１を得る。例えば、上記工程１ｂで得られた化合物Ｉ−４を含む溶液またはスラリーにアルコールを添加してエステル化反応を行なう。
Ｒ１は、置換されていてもよいアルキルであり、好ましくは無置換のアルキルである。具体的には例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどである。より好ましくはエチルおよびメチルである。
アルコールの使用量は、化合物Ｉ−４の１モルに対して、好ましくは、約１〜１０００モル当量であり、より好ましくは、約２〜２００モル当量であり、さらに好ましくは、約３〜５０モル当量である。
反応温度は、好ましくは、約０〜８０℃であり、より好ましくは、約１０〜６０℃である。さらに好ましくは、約２０〜５０℃である。室温であってもよい。
反応時間は、好ましくは、約５分間〜２４時間であり、より好ましくは、約１０分間〜６時間である。
（本発明の化合物：化合物Ｉ−４）
本発明の化合物Ｉ−４は、上記工程１ａ〜１ｂなどにより調製され得る。化合物Ｉ−４は、上記第１の局面における１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エステル（化合物Ｉ−１）を製造する方法における中間体として有用である。
（第２の局面）
本発明の第２の局面は、１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エステル（化合物Ｉ−１）を製造する方法に関する。この方法では、化合物Ｉ−２のカルボキシル基をエステル化して化合物Ｉ−６を得、次いでアミノ基を除去して化合物Ｉ−１を得る。
2003042189.tif 000015
（工程２ａ：化合物Ｉ−２→化合物Ｉ−６）
この工程では、化合物Ｉ−２にハロゲン化剤およびＲ１ＯＨで示されるアルコールを反応させて化合物Ｉ−６を得る。
Ｒ１は、置換されていてもよいアルキルであり、好ましくは無置換のアルキルである。具体的には例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどである。より好ましくはエチルおよびメチルである。
アミノ基を有する化合物Ｉ−２をエステル化反応させる場合には、アルコール還流下でも脱炭酸による副反応が進行しないので、エステル化が容易であるという利点がある。
ハロゲン化剤としては、カルボキシル基をハロゲン化することができるハロゲン化剤として従来公知の各種化合物を用いることができる。具体的には、例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、オキザリルクロリドなどが挙げられる。塩化チオニルが好ましい。
ハロゲン化剤の使用量は、化合物Ｉ−２の１モルに対して約０．５〜１０モル当量が好ましい。約１〜５モル当量がより好ましい。
Ｒ１は、置換されていてもよいアルキルであり、好ましくは無置換のアルキルであり、より好ましくはエチルおよびメチルである。
アルコールの使用量は、化合物Ｉ−２の１モルに対して、好ましくは、約１〜１０００モル当量であり、より好ましくは、約２〜２００モル当量であり、さらに好ましくは、約３〜５０モル当量である。
反応温度は、好ましくは、約０〜８０℃であり、より好ましくは、約１０〜６０℃である。さらに好ましくは、約２０〜５０℃である。
反応時間は、好ましくは、約５分間〜２４時間であり、より好ましくは、約１０分間〜６時間である。
（工程２ｂ：化合物Ｉ−６→化合物Ｉ−１）
この工程では、化合物Ｉ−６に亜硝酸アルカリ金属および／または亜硝酸アルカリ土類金属、および酸をアルコールまたは還元剤の存在下で反応させて化合物Ｉ−１を得る。
亜硝酸アルカリ金属および／または亜硝酸アルカリ土類金属としては、上記工程１ａに関する記載中で説明した各種亜硝酸アルカリ金属および／または亜硝酸アルカリ土類金属が使用可能である。亜硝酸ナトリウムが好ましい。
酸としては、任意の酸が使用可能である。具体的には、例えば、塩酸、酢酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸などが使用可能である。塩酸が好ましい。塩酸は、濃塩酸であってもよく、希塩酸であってもよい。
酸の使用量は、化合物Ｉ−６の１モルに対して、好ましくは、約１〜２０００モル当量であり、より好ましくは、約５〜１０００モル当量であり、さらに好ましくは、約１０〜３００モル当量である。
アルコールを用いる場合には、アルコールとしては、任意のアルコールが使用可能である。エタノールが好ましい。アルコールを用いる場合には、還元剤として、次亜リン酸などの高価な試薬の使用を回避できるという点で有利である。
還元剤を用いる場合には、還元剤としては、上記工程１ａに関する記載中で説明した各種還元剤が使用可能である。次亜リン酸が好ましい。
アルコールを使用する場合、その使用量は、化合物Ｉ−６の１モルに対して、好ましくは、約１モル当量〜溶媒量であり、より好ましくは、約５〜１０００モル当量であり、さらに好ましくは、約１０〜３００モル当量である。
還元剤を使用する場合、その使用量は、化合物Ｉ−６の１モルに対して、好ましくは、約１〜２０００モル当量であり、より好ましくは、約５〜１０００モル当量であり、さらに好ましくは、約１０〜５００モル当量である。
反応温度は、好ましくは、約０〜８０℃であり、より好ましくは、約１０〜６０℃である。さらに好ましくは、約２０〜５０℃である。室温であってもよい。
反応時間は、好ましくは、約３分間〜１２時間であり、より好ましくは、約５分間〜３時間である。
上記第２の局面の方法においては、次亜リン酸を用いなくても十分に反応が進む。このため、反応後の処理工程が簡潔になり、また費用が低減できるという利点がある。
（本発明の化合物：化合物Ｉ−６）
本発明の化合物Ｉ−６は、上記工程２ａなどにより調製され得る。化合物Ｉ−６は、上記第２の局面における１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エステル（化合物Ｉ−１）を製造する方法における中間体として有用である。
（第３の局面）
本発明の第３の局面は、１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エステル（化合物Ｉ−１）を製造する方法に関する。この方法では、化合物Ｉ−７にハロゲン化水素およびアルコールＲ２ＯＨを反応させて化合物Ｉ−８を得、次いで塩基を用いて中和して化合物Ｉ−９を得、さらにホルミルヒドラジンと反応させて化合物Ｉ−１０を得、トリアルキルオルソエステルおよび酸を用いて閉環して化合物Ｉ−１を得る。
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（工程３ａ：化合物Ｉ−７→化合物Ｉ−８）
この工程では、化合物Ｉ−７にハロゲン化水素およびＲ２ＯＨで示されるアルコールを反応させて、化合物Ｉ−８を得る。
化合物Ｉ−７中のＲ１は、置換されていてもよいアルキルであり、好ましくは無置換のアルキルである。具体的には例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどである。より好ましくはエチルあるいはメチルである。
ハロゲン化水素としては、任意のハロゲン化水素が使用可能である。塩化水素が好ましい。
Ｒ２は、置換されていてもよいアルキルであり、好ましくはアルキルである。具体的には、例えば、メチル、エチルおよびイソプロピルなどが挙げられる。化合物Ｉ−８の収率および得られる生成物の安定性の点で、イソプロピルが好ましい。
反応溶媒としては、反応が可能な程度にまで反応材料を溶解もしくは懸濁することができ、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の溶媒が使用可能である。具体的には、例えば、酢酸エチル、トルエン、ベンゼン、塩化メチレンなどが挙げられる。酢酸エチルが好ましい。
ハロゲン化水素の使用量は、化合物Ｉ−７の１モルに対して、好ましくは、約０．５〜５モル当量であり、より好ましくは、約０．７〜３モル当量であり、さらに好ましくは、約１．０〜１．５モル当量である。
アルコールの使用量は、化合物Ｉ−７の１モルに対して、好ましくは、約０．５〜５モル当量であり、より好ましくは、約０．７〜３モル当量であり、さらに好ましくは、約１．０〜１．５モル当量である。
溶媒の使用量は、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の量が使用可能である。例えば、反応材料の総体積に対して１〜１０倍の体積の溶媒が好ましく使用され得る。より好ましくは反応材料の総重量（ｇ）に対して３倍の体積（ｃｃ）の溶媒である。
反応温度は、好ましくは、約−４０〜８０℃であり、より好ましくは、約−２０〜６０℃である。さらに好ましくは、約０〜４０℃である。室温であってもよい。
反応時間は、好ましくは、約３時間〜５日間であり、より好ましくは、約６時間〜２日間である。
得られた生成物は、単離もしくは精製してもよく、単離もしくは精製せずにそのまま後の工程に供してもよい。単離もしくは精製せずにそのまま次の工程に用いれば、次の工程まで連続して作業を行なえる点で有利である。
（工程３ｂ：化合物Ｉ−８→化合物Ｉ−９）
この工程では、化合物Ｉ−８に塩基を反応させて、化合物Ｉ−９を得る。
塩基としては、任意の塩基が使用可能である。具体的には、例えば、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどが使用可能である。トリエチルアミンまたは炭酸水素ナトリウムが好ましい。塩基は、経済性および廃棄物処理の容易さを考慮すると無機塩基が好ましい。このため、炭酸水素ナトリウムがより好ましい。
塩基は、必要に応じて水溶液または水中のスラリーの形態で使用され得る。
この工程では、化合物Ｉ−８を含む容器に、塩基を添加してもよく、塩基（またはその水溶液もしくはスラリー）を含む容器に、化合物Ｉ−８を添加してもよい。塩基を含む容器に化合物Ｉ−８を添加すれば、副生物の量を減らすことができる点で好ましい。酸性状態で水が添加されると、生成物が分解しやすいためと考えられる。
化合物Ｉ−８のための溶媒としては、反応が可能な程度にまで反応材料を溶解もしくは懸濁することができ、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の溶媒が使用可能である。具体的には、例えば、酢酸エチル、トルエン、ベンゼン、塩化メチレンなどが挙げられる。酢酸エチルが好ましい。好ましくは、工程３ａで調製された生成物中の化合物Ｉ−８を単離もしくは精製せずにそのまま使用する。
塩基の使用量は、化合物Ｉ−７の１モルに対して、好ましくは、約０．８〜２モル当量であり、より好ましくは、約０．９〜１．５モル当量であり、さらに好ましくは、約１．０〜１．３モル当量である。
反応温度は、好ましくは、約−４０〜８０℃であり、より好ましくは、約−２０〜６０℃である。さらに好ましくは、約０〜４０℃である。室温であってもよい。
反応時間は、好ましくは、約３時間〜５日間であり、より好ましくは、約６時間〜２日間である。
得られた生成物は、単離もしくは精製（例えば、再結晶）してもよく、単離もしくは精製せずにそのまま後の工程に供してもよい。単離もしくは精製せずにそのまま次の工程に用いれば、次の工程まで連続して作業を行なえる点で有利である。
（工程３ｃ：化合物Ｉ−９→化合物Ｉ−１０）
この工程では、化合物Ｉ−９にホルミルヒドラゾンを反応させて、化合物Ｉ−１０を得る。
ホルミルヒドラゾンの使用量は、化合物Ｉ−９の１モルに対して、好ましくは、約０．５〜５モル当量であり、より好ましくは、約０．７〜３モル当量であり、さらに好ましくは、約１．０〜１．５モル当量である。
反応溶媒としては、反応が可能な程度にまで反応材料を溶解もしくは懸濁することができ、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の溶媒が使用可能である。具体的には、例えば、酢酸エチル、エタノール／水、イソプロパノール／水、塩化メチレンなどが挙げられる。酢酸エチルが好ましい。
溶媒の使用量は、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の量が使用可能である。例えば、反応材料の総体積に対して１〜１０倍の体積の溶媒が好ましく使用され得る。より好ましくは反応材料の総重量（ｇ）に対して３倍の体積（ｃｃ）の溶媒である。
反応温度は、室温であってもよい。加熱をすることが、反応時間を短縮できる点で好ましい。好ましくは、約３０〜１００℃であり、より好ましくは、約３５〜９０℃である。さらに好ましくは、約４０〜８０℃である。溶媒を還流させながら反応を行ってもよい。
反応時間は、好ましくは、約１時間〜２日間であり、より好ましくは、約２時間〜１２時間である。
得られた生成物は、単離もしくは精製（例えば、再結晶）してもよく、単離もしくは精製せずにそのまま後の工程に供してもよい。単離もしくは精製せずにそのまま次の工程に用いれば、次の工程まで連続して作業を行なえる点で有利である。
（工程３ｄ：化合物Ｉ−１０→化合物Ｉ−１）
この工程では、化合物Ｉ−１０にトリアルキルオルソエステルおよび酸を反応させて化合物Ｉ−１を得る。トリアルキルオルソエステルおよび酸の両方を用いることにより、トリアルキルオルソエステルまたは酸のいずれか一方を用いる場合に比べて、反応進行の再現性が向上するという利点、および生産効率が良好になるという利点がある。
反応溶媒としては、反応が可能な程度にまで反応材料を溶解もしくは懸濁することができ、かつ反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の溶媒が使用可能である。具体的には、例えば、酢酸エチル、トルエンなどが挙げられる。酢酸エチルが好ましい。トルエンもしくは酢酸エチル中で高温（例えば、約７０℃）で行うことが好ましい。
溶媒の使用量は、反応が可能な溶液またはスラリーを形成し得る任意の量が使用可能である。例えば、反応材料の総体積に対して１〜２０倍の体積の溶媒が好ましく使用され得る。好ましくは反応材料の総重量に対して６倍の体積の溶媒である。
具体的には、工程３ｄは、以下のように行われる：
化合物Ｉ−１０に、トリアルキルオルソエステル（例えば、オルトギ酸トリエチル、オルトギ酸トリメチル、オルト酢酸トリエチル、オルト酢酸トリメチル、オルト安息香酸トリエチル、オルト安息香酸トリメチル、オルトプロピオン酸トリエチル、オルトプロピオン酸トリメチル等）、化合物Ｉ−１０に対して好ましくは約０．０１モル当量〜０．５モル当量、より好ましくは、約０．１モル当量）の酸（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物、塩酸、硫酸、硝酸、ポリリン酸等）、および有機溶媒（例えば、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等）を加え、好ましくは、約５０℃〜１３０℃（より好ましくは、約６０℃〜１２０℃）で好ましくは約１〜１０時間（より好ましくは、約２．５〜３時間）反応させる。その後、副生するアルコール（トリアルキルオルソエステルに由来するアルコール）を常圧下で留去する。蒸留物を好ましくは約−２０℃〜２０℃（より好ましくは、約１０℃以下）に冷却し、有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等）を加え、冷却下で好ましくは約０．５〜１０時間（より好ましくは、約１．５時間）撹拌した後、好ましくは約０．５〜１０時間（より好ましくは、約１時間）放置する。析出した結晶をろ過し、化合物Ｉ−１を得ることができる。
（工程３ａ〜３ｄ）
上記工程３ａ〜３ｄは、工程３ａ、３ｂまたは３ｃの後に単離もしくは精製をせずに行なうことが、連続的な作業が可能になる点で好ましい。工程３ａ〜３ｄは、好ましくは、同一の溶媒を用いて行なわれる。同一の溶媒を用いれば、単離もしくは精製等の作業を省略でき、連続的な作業が容易になる。より好ましくは、酢酸エチルを溶媒として上記工程３ａ〜３ｄが行なわれる。ここで、同一の溶媒を用いるとは、化合物Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９およびＩ−１０に対する溶媒として同一の溶媒を用いることをいう。途中で他の溶媒が添加される場合であっても、工程３ａ〜３ｄを連続的に行なえる限り、上記同一溶媒を用いることの利点は達成される。
さらに、化合物Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９およびＩ−１０以外の材料に対する溶媒としては、上記同一の溶媒以外の溶媒を用いてもよい。例えば、工程３ｂで使用する塩基に対しては、溶媒として水を用いてもよい。
本願明細書中では、化合物Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９およびＩ−１０に対する溶媒として少なくとも１種の溶媒が共通して使用されていさえすれば、たとえ、他の溶媒が途中で添加される場合であっても、または他の溶媒が化合物Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−９およびＩ−１０以外の材料のために使用されている場合であっても、工程３ａ〜３ｄに「同一の溶媒が使用されている」という。
（第４の局面）
本発明の第４の局面は、化合物Ｉ−１３を製造するための中間体として有用な化合物Ｉ−１１を製造する方法に関する。
この方法では、上記第１の局面〜第３の局面のいずれかの方法により化合物Ｉ−１を得る。次いで、化合物Ｉ−１に化合物Ｉ−１４、化合物Ｉ−１５またはホルムアルデヒドを反応させて、化合物Ｉ−１１を得る。
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ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１、ならびにＸの定義は、Ｉ−１、Ｉ−１１、Ｉ−１４およびＩ−１５についての上記説明中で記載された通りである。
（工程４ｂ：化合物Ｉ−１→化合物Ｉ−１１）
この工程では、化合物Ｉ−１に化合物Ｉ−１４、化合物Ｉ−１５またはホルムアルデヒドを反応させて、化合物Ｉ−１１を得る。すなわち、化合物Ｉ−１の−ＮＨ基に保護基を導入する。この方法は、国際公開ＷＯ００／７５１２２号に記載された方法を応用することができる。
具体的には、例えば、化合物Ｉ−１に有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等）を加え、所望により化合物Ｉ−１に対して好ましくは約１モル当量以上（より好ましくは、約１．１モル当量）の塩基（例えば、水素化ナトリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下で、化合物Ｉ−１４を化合物Ｉ−１に対して好ましくは約１モル当量以上（より好ましくは、約１．２５モル当量）加える。反応液を、室温または所望により加温下、好ましくは約０．５〜１０時間（より好ましくは、約２時間）撹拌し、抽出、洗浄、減圧留去、乾燥、ろ過等の操作の後に、目的物である化合物Ｉ−１１を得ることができる。
あるいは、化合物Ｉ−１に対して好ましくは約０．０１モル当量〜０．５当量（より好ましくは、約０．０３モル当量）の酸（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物、塩酸、硫酸、硝酸等）の存在下で化合物Ｉ−１５を化合物Ｉ−１に対して好ましくは約１モル当量以上（好ましくは、約１．１モル当量）加える。反応液を、室温または所望により加温下、好ましくは約０．５〜１０時間（より好ましくは、約２時間）撹拌し、抽出、洗浄、減圧留去、乾燥、ろ過等の操作の後に、目的物である化合物Ｉ−１１を得ることができる。
例えば、テトラヒドロピラン−２−イル基を保護基として導入する場合は、酸存在下、ＴＨＦ溶媒中で３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランを反応させればよい。酸は当量使用してもよいし、触媒量使用してもよい。酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などを使用することができる。
保護基として、１−メトキシ−１−メチルエチル基を導入する場合は、酸存在下、ＴＨＦ溶媒中で２−メトキシプロペンを反応させればよい。この場合も、酸は当量使用してもよいし、触媒量使用してもよい。また、上記同様、酸としてｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などを使用することができる。
化合物Ｉ−１４の具体例としては、トリチルクロリド、トリチルブロミド、メトキシメチルクロリド、メトキシメチルブロミド、エトキシメチルクロリド、エトキシメチルブロミド、スルファモイルクロリド、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロリド、スルファモイルブロミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルブロミド等が挙げられる。
化合物Ｉ−１５の具体例としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（Ｒ８とＲ１０が一緒になってトリメチレン、Ｒ９およびＲ１１は水素）、２−メトキシプロペン（Ｒ８およびＲ９がメチル、Ｒ１０およびＲ１１が水素）、２−エトキシプロペン（Ｒ８がエチル、Ｒ９がメチル、Ｒ１０およびＲ１１が水素）、メチルビニルエーテル（Ｒ８がメチル、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１が水素）、エチルビニルエーテル（Ｒ８がエチル、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１が水素）、ｎ−プロピルビニルエーテル（Ｒ８がｎ−プロピル、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１が水素）、ｎ−ブチルビニルエーテル（Ｒ８がｎ−ブチル、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１が水素）、イソブチルビニルエーテル（Ｒ８がイソブチル、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１が水素）等が挙げられる。
あるいは、上記以外の方法として、化合物Ｉ−１に、ホルムアルデヒドを反応させて、保護基としてヒドロキシメチルを入れることもできる。これは、Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｋ．Ａｋｕｔａｇａｗａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５４，２９２９（１９８９）に記載の方法に準じて行えばよい。
（第５の局面）
本発明の第５の局面は、化合物Ｉ−１３を製造する方法に関する。
この方法では、上記第４の局面の方法により化合物Ｉ−１１を得る。化合物Ｉ−１１に化合物Ｉ−１２を反応させた後、保護基を除去して、化合物Ｉ−１３を得る。
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ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の定義は、上記Ｉ−１、Ｉ−１１およびＩ−１３の説明中で記載された通りである。
（工程４ｃ：化合物Ｉ−１１→化合物Ｉ−１３）
この工程では、化合物Ｉ−１１に、化合物Ｉ−１２を反応させて、化合物Ｉ−１３すなわち、１−［５−ベンジルフラン−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−（１Ｈ１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロペノン誘導体を製造する。この工程では、塩基の存在下で反応を行い、反応後、トリアゾリル上の保護基（Ｒ３）を脱保護する。
化合物Ｉ−１２の具体例としては、２−アセチル−５−ベンジルフラン、２−アセチル−５−（４−メチルベンジル）フラン、２−アセチル−５−（４−メトキシベンジル）フラン、２−アセチル−５−（４−フルオロベンジル）フラン、２−アセチル−５−（４−クロロベンジル）フラン、２−アセチル−５−（３−メチルベンジル）フラン、２−アセチル−５−（３−メトキシベンジル）フラン、２−アセチル−５−（３−フルオロベンジル）フラン、２−アセチル−５−（３−クロロベンジル）フランなどが挙げられる。特に、２−アセチル−５−（４−フルオロベンジル）フランが好ましい。
塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、リチウムビストリメチルシリルアミドなどが挙げられる。特に、ナトリウムメトキシドが好ましい。
反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）などが挙げられる。これらの反応溶媒は混合溶媒として使用してもよい。特に、テトラヒドロフラン、メタノール、またはこれらの混合溶媒が好ましい。
反応温度は、好ましくは約−１００〜１００℃であり、より好ましくは、約−５０℃〜５０℃である。
反応時間は、好ましくは約１〜４８時間であり、より好ましくは、約１〜２４時間である。
化合物Ｉ−１１、化合物Ｉ−１２および塩基は、任意の順番で加えてもよい。例えば、化合物Ｉ−１２に塩基を加え、数分から数時間後に化合物Ｉ−１１を加えてもよい。また、化合物Ｉ−１１および化合物Ｉ−１２の混合物に、塩基（または塩基を含む溶媒）を滴下してもよい。
この工程は、さらに具体的には、以下のように行うことができる。すなわち、化合物Ｉ−１２を有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等）に溶解し、化合物Ｉ−１２に対して好ましくは約１．０〜３．０モル当量（より好ましくは、約２モル当量）の上記の塩基を好ましくは約−８０〜−１０℃（より好ましくは、約−３０℃〜−２５℃）で加え、同温で好ましくは約１〜１０時間（より好ましくは、約１．５時間）撹拌する。次に、化合物Ｉ−１１の有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等）の溶液を、好ましくは、約−８０〜−５℃（より好ましくは、−３２〜−７℃）で加え、室温（約２５℃）に戻し、好ましくは約１〜１０時間（より好ましくは約２時間）撹拌する。その後、過剰の塩基を中和すべく、酸（例えば、希塩酸）に反応液を注ぎ、有機溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル等）で抽出し、水洗後、減圧下で濃縮し、残渣をろ取し、結晶を得る。
次に、保護基（トリアゾール上のＲ３）を除去するために、結晶を有機溶媒（エタノール、ジオキサン等）に懸濁し、化合物Ｉ−１２の１モルに対して好ましくは約０．０１〜１０．０モル当量（より好ましくは、約０．１〜５．０モル当量）の酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸等）または塩基（例えば、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等）を加え、好ましくは約０〜１００℃（より好ましくは、２０℃〜７０℃）で好ましくは約１〜１０時間（例えば、約１時間）撹拌する。なお、保護基の種類によっては、酸または塩基は触媒として使用することができる。例えば、保護基として、１−メトキシ−１−メチルエチル基を使用した場合は、触媒量の硫酸で脱保護することができる。
脱保護試薬として、塩基を使用した場合は、反応液を冷却後、析出した結晶をろ取し、目的物である化合物Ｉ−１３を得ることができる。
脱保護試薬として酸を使用した場合は、化合物Ｉ−１２は酸と塩を形成している。従って、フリーの結晶として析出させるために、反応液を冷却した後、化合物Ｉ−１２に対して１．０〜４．０モル当量（好ましくは、約３．０モル当量）の塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等）を加え、過剰の酸を中和し、析出した結晶をろ取し、目的物である化合物Ｉ−１３を得ることができる。
なお、塩をいったん結晶として単離して、不純物などを除去することもできる。得られた塩は乾燥後、または乾燥せずに、塩基性水溶液などに加え、フリー体へと変換することができる。
なお、酸の種類によっては、塩基で中和することなく、得られた塩を水溶液または含水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に加えることで、フリー体に変換することができる。
塩としては、塩酸塩等が好ましい。
このようにして得られたプロペノン誘導体は、ＷＯ００／７５１２２号に開示されているように、ケトエノール異性体、シストランス異性体を取りうる。溶液中では、これらの異性体が平衡状態になっていると思われる。これらの異性体は、結晶化条件（例えば、結晶化溶媒、結晶化温度、時間等）を検討することにより、ＷＯ００／７５１２２号に開示されているように、各種結晶として単離することができる。
（実施例）
以下に、１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステル（化合物Ｉ−１、実施例中の化合物番号１）の合成法を示す。
（実施例１）
実施例１では、５−アミノ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（化合物Ｉ−２、化合物番号２）から、脱アミノ化を行なった後、酸クロリドを経由してエステル化し、化合物Ｉ−１（化合物番号１）を得る方法を示す。
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（工程１ａ）
化合物番号２（化合物Ｉ−２）→化合物番号４（化合物Ｉ−３）
１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸の合成
化合物番号２（Ｉ−２）（２．７４ｇ，２０．９ｍＭｏｌ［水分補正値］）と５０％次亜リン酸（３．４３ｇ，２６ｍＭｏｌ）と３５％塩酸（６．３ｍＬ，６０ｍＭｏｌ）と水（９．３ｍＬ）の懸濁液に、３０％ＮａＮＯ２水溶液（１５．２ｇ・６６ｍＭｏｌ）を２８〜４３℃で４５分かけて滴下し、その後、同温度で１時間攪拌した。攪拌後、反応液を３５％塩酸でｐＨ≒１とし濾過した。濾過後、ｐＨ≒４まで水洗した。約５０℃で５時間真空乾燥することで、目的の１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸２．０８ｇ（８８．１％）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ８．５５
ＩＲ（ｎｕｊｏｒ）：１７２８ｃｍ−１。
（工程１ｂ）
化合物番号４（化合物Ｉ−３）→化合物番号５（化合物Ｉ−４）
（１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル酸クロリドの合成）
化合物番号４（Ｉ−３）（５．００ｇ，４４．２２ｍＭｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）懸濁液に、ＤＭＦ（０．３２ｇ，４．４２ｍＭｏｌ）と塩化チオニル（１０．５２ｇ，８８．４４ｍＭｏｌ）を加え、５０℃で２時間加熱した。室温冷却後、結晶を濾過しトルエンで洗浄した。４０℃で真空乾燥することで、目的の１，２，４−トリアゾール−３−カルボニル酸クロリド５．１１ｇ（８７．８％）を得た。
ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：１７５６ｃｍ−１〔化合物番号４：１７２８ｃｍ−１〕
（工程１ｃ）
化合物番号５（化合物Ｉ−４）→化合物番号１（化合物Ｉ−１）
１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステルの合成
化合物番号５（化合物Ｉ−４）（０．５０ｇ，３．８ｍＭｏｌ）にエタノール（１０ｍＬ）を加え、その懸濁液を室温で２時間攪拌した。
反応液を２ｇまで減圧濃縮した後、ＮａＨＣＯ３（０．３８ｇ，４．５ｍＭｏｌ）水に加えた。析出した結晶を濾過した後、冷水で洗浄した。その後５０℃で真空乾燥することで、目的の１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステル０．３７ｇ（６８．５％）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １．３１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９），４．３３（ｑ，２Ｈ，６．９），８．６２（ｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：１７１７ｃｍ−１
（工程１ｂ−ｃ）
化合物番号４（化合物Ｉ−３）→化合物番号１（化合物Ｉ−１）
１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステルの合成
化合物番号４（化合物Ｉ−３）（５．００ｇ，４４．２２ｍＭｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）懸濁液に、ＤＭＦ（０．３２ｇ，４．４２ｍＭｏｌ）と塩化チオニル（１０．５２ｇ，８８．４４ｍＭｏｌ）を加え、５０〜７０℃で２時間加熱した。次に、氷冷もしくは室温下エタノール（５０ｍＬ）を加え室温で約１時間攪拌した。その後、反応溶液を約１０ｇまで減圧濃縮し、ＮａＨＣＯ３（４．５ｇ，５３．６ｍＭｏｌ）水（２０ｍＬ）中に注入して中和した。析出して結晶を濾過し冷水で洗浄後、約５０℃で真空乾燥することで、目的の１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステル５．３７ｇ（８６．１％）を得た。
（実施例２）
実施例２では、５−アミノ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸（化合物Ｉ−２）を先ずエステル化した後、脱アミノ化して化合物Ｉ−１を得る方法を示す。
2003042189.tif 000020
（工程２ａ）
化合物番号２（化合物Ｉ−２）→化合物番号６（化合物Ｉ−６）
３−アミノ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸エチルエステルの合成
化合物番号２（化合物Ｉ−２）（１０．００ｇ，７８．０７ｍＭｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）懸濁液を氷冷却し、塩化チオニル（１１．１４ｇ、９３．６８ｍＭｏｌ）を加えた後、加熱還流を約４時間行った。不溶物を濾別後濃縮した。次いで濾液を約２０ｇまで減圧濃縮し、ＮａＨＣＯ３（６．６ｇ，７８ｍＭｏｌ）水（５０ｍＬ）中に注入して中和した。
析出した結晶を濾過し、冷水で洗浄後、約５０℃で真空乾燥することで、目的の５−アミノ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステル１０．５２ｇ（８６．３％）を得た。
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １．２６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９），４．２２（ｑ，２Ｈ，６．９），６．０８（ｓ，２Ｈ）。ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）：３４４８ｃｍ−１  ３１４５ｃｍ−１  １７２３ｃｍ−１  １６３９ｃｍ−１。
（工程２ｂ（ＥｔＯＨ法））
化合物番号６（化合物Ｉ−６）→［化合物番号７］→化合物番号１（化合物Ｉ−１）
１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステルの合成（ＥｔＯＨ法）
化合物番号６（化合物Ｉ−６）（５．００ｇ，３２．０２ｍＭｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）懸濁液に、３５％塩酸（８．３ｇ，８０．１ｍＭｏｌ）を加え溶解した。次いで、３０％ＮａＮＯ２水溶液（１８．４ｇ・８０．１ｍＭｏｌ）を２３〜３３℃の間で滴下した。
滴下終了後、約４５℃に加熱し約１時間攪拌した。この時点で、β−ナフトール−ＮａＯＨ水溶液によるジアゾニウム塩の呈色試験を行い、ジアゾニウム塩の消失を確認した。なお、ジアゾニウム塩が残存する場合は撹拌を継続し、ジアゾニウム塩の消失が確認できるまで撹拌を行なった。反応終了懸濁液を約３０ｇまで減圧濃縮し、ＮａＨＣＯ３（５．４ｇ，６４ｍＭｏｌ）水（２０ｍＬ）中に注入して中和した。結晶を濾過し、冷水で洗浄後、約５０℃で真空乾燥することで、目的の１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステル３．８０ｇ（８４．１％）を得た。
（工程２ｂ（次亜リン酸法））
化合物番号６（化合物Ｉ−６）→［化合物番号７］→化合物番号１（化合物Ｉ−１）
１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステルの合成（次亜リン酸法）
化合物番号６（５．００ｇ，３２．０２ｍＭｏｌ）と５０％次亜リン酸（１０．６ｇ・８０．１ｍＭｏｌ）と１ｍｏｌ／Ｌ  塩酸（３２ｍＬ・３２ｍＭｏｌ）の水溶液に、消泡効果を出す為にイソプロパノール（１０ｍＬ）を加えた。次いで、３０％ＮａＮＯ２水溶液（１８．４ｇ・８０．１ｍＭｏｌ）を３３〜４３℃の間で滴下した。滴下終了後約４５℃に加熱し約１時間攪拌した。この時点で、β−ナフトール−ＮａＯＨ水溶液によるジアゾニウム塩の呈色試験を行い、ジアゾニウム塩の消失を確認した。なお、ジアゾニウム塩が残存する場合は撹拌を継続し、ジアゾニウム塩の消失が確認できるまで撹拌を行なった。反応終了懸濁液をＮａＨＣＯ３（１０．８ｇ，１２８ｍＭｏｌ）中に注入して中和し、結晶を濾過し、冷水で洗浄後、約５０℃で真空乾燥することで、目的の１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステル２．８ｇ（６２．０％）を得た。
（実施例３）
実施例３では、エチルβ−ホルミルオキザリルアミドラゾンを中間体として用いて化合物Ｉ−１を得る方法を示す。
2003042189.tif 000021
（工程３ａ、３ｂ、３ｃ）
化合物番号１１（化合物Ｉ−７）→（化合物番号１４（化合物Ｉ−９））→化合物番号１３（化合物Ｉ−１０）
エチル  β−ホルミルオキザルアミドラゾンの合成
塩化水素３０．９２ｇ（０．８４７ｍｏｌ）入りの酢酸エチル溶液２１３ｍＬに酢酸エチル１４０ｍＬを加え、２−プロパノール４６．６７ｇを攪拌しながら４．４℃から５．９℃で１１分かけて滴下し、５℃に冷却した。その溶液に攪拌しながらシアノギ酸エチル７０．００ｇ（０．７０６ｍｏｌ）を５．０℃から５．９℃で８分かけて滴下した。滴下後約５℃で２０時間反応した。この反応混合物を炭酸水素ナトリウム１０６．７８ｇの入った水４２０ｍＬに０．７℃から６．４℃、ｐＨ５．０から８．３で、３９分かけて滴下した。その後反応容器を酢酸エチル７０ｍＬで洗い出し、この洗浄液を先の混合物に加えた。この混合物を分液し、水層を７０ｍＬの酢酸エチルで再抽出した。それぞれの分液ロートからの洗い出しに３５ｍＬづつの酢酸エチルを使用した。この有機層５５１．８ｇにホルミルヒドラジン３９．２２ｇ、および酢酸エチル７０ｍＬを加え、６０℃に加熱して４時間攪拌した。この反応液を２時間氷冷攪拌して完全に結晶を析出させた後、濾過し、４％含水酢酸エチル１４０ｍＬで二回洗浄した。得られた結晶を減圧下、加熱（７０℃）乾燥し、６８．５８ｇのエチル  β−ホルミルオキザルアミドラゾンを得た（収率６８．５８％  シアノギ酸エチル基準）。
（工程３ｄ）
エチル  β−ホルミルオキザルアミドラゾン（化合物番号１３、化合物Ｉ−１０）から１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステル（化合物番号１、化合物Ｉ−１）の合成
エチル  β−ホルミルオキザルアミドラゾン３．００ｇに酢酸エチル１５ｍＬ、硫酸２０．６５ｍｇ、およびオルソギ酸トリエチル３．７８ｇを加え、７０℃で２時間加熱攪拌した。その後、−１０℃に冷却して２時間攪拌し、完全に結晶を析出させた後、濾過し酢酸エチル６ｍＬで洗浄した。得られた結晶を減圧下、加熱（７０℃）乾燥して、２．４５ｇの１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得た（収率９２．０９％  エチル  β−ホルミルオキザルアミドラゾン基準）。
（実施例４）
１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステルの製造
2003042189.tif 000022
（実施例４（１））
ｐ−トルエンスルホン酸を用いた場合
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステル１．２５ｇ（８．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）懸濁液にｐ−トルエンスルホン酸・一水和物５１ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液に、攪拌しながら３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン１ｍｌ（１１ｍｍｏｌ）を室温で滴下した後、そのまま室温で２時間攪拌した。この反応液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、溶媒を減圧下濃縮し油状物１．９８ｇを得た。これをシリカゲル  クロマトグラフィー（酢酸エチルで溶出）で精製することにより、１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステルを無色の油状物として１．８１ｇ（収率９１％）得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．６６−１．７４（ｍ，３Ｈ）２．０１−２．０５（ｍ，２Ｈ）２．２１−２．２５（ｍ，１Ｈ）３．７２−３．７７（ｍ，１Ｈ）４．０７−４．１１（ｍ，１Ｈ）４．４８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）５．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，９．０Ｈｚ）８．３７（ｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）１７３８ｃｍ−１。
（実施例４（２））
ベンゼンスルホン酸を用いた場合
実施例４（１）のｐ−トルエンスルホン酸・一水和物の代わりに、触媒量のベンゼンスルホン酸を用いて反応を行い、１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得た。
（実施例５）
１−トリチル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステルの製造
2003042189.tif 000023
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステル７．６２ｇ（５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶解し、室温下、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４ｇ，１０８ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリチルクロリド（１５．８ｇ，５６．７ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。反応液に水（３００ｍｌ）と酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、結晶を濾取し、クロロホルム（１５０ｍｌ）に溶解、水洗、乾燥した。溶媒を留去後、残留物をエーテルで結晶化すると標題化合物８．９１ｇを得た。さらに酢酸エチル層を水洗、乾燥し、溶媒を留去後、エーテルで結晶化すると標題化合物４．７３ｇを得た。合わせて１−トリチル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステル１３．６４ｇ（収率：６６％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１１−７．１３（６Ｈ，ｍ），７．３２−７．３６，８．０１（１Ｈ，ｓ）。
（実施例６）
１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステルの製造
2003042189.tif 000024
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステル１．０２ｇ（７．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液にトリエチルアミン１．４６ｇ（１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、攪拌しながらジメチルスルファモイルクロライド１．１４ｇ（７．９４ｍｍｏｌ）を氷冷下で滴下した後、室温で８時間攪拌した。この反応液に水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、水洗、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、溶媒を減圧下濃縮し油状物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１で溶出）で精製することにより、１−ジメチルスルファモイル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステルを白色結晶として１．４６ｇ（収率８２％）得た。
融点：７８．５−８１．５℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）３．０６（ｓ，６Ｈ）４．５０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）８．６３（ｓ，１Ｈ）。
（実施例７（１））
１−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルの製造
2003042189.tif 000025
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステル０．７１ｇ（５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍｌ）スラリー液にベンゼンスルホン酸１水和物２６ｍｇ（３ｍｏｌ％）を加えた。続けて２−メトキシプロペン０．７２ｇｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を氷冷下で滴下して加えたのち、室温で２時間攪拌した。この反応液を酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出した後、飽和重曹水で洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ４）し減圧下濃縮し、黄色の油状物を得た。これをシリカゲル  クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１で溶出）で精製することにより、１−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルを淡黄色の油状物として０．５０ｇ（収率４７％）得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ  １．４４（ｔ，３Ｈ  Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．８４（ｓ，６Ｈ）３．２０（ｓ，３Ｈ）４．４９（ｑ，２Ｈ  Ｊ＝７．２Ｈｚ）８．３８（ｓ，１Ｈ）
ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２６．７ｍｉｎ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３  （５μｍ）
４．６×２５０ｍｍ
Ｍｏｂｉｌｅ  Ｐｈａｓｅ：
リン酸緩衝液（ｐＨ７）／アセトニトリル  （８５：１５）
Ｆｌｏｗ  Ｒａｔｅ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
Ｄｅｔｅｃｔｏｒ：２０５ｎｍ。
以下、実施例７（１）と同様の方法により、実施例７（２）〜７（５）に記載の化合物を得た。
（実施例７（２））
１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル
2003042189.tif 000026
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２０（ｔ，３Ｈ  Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．４５（ｔ，３Ｈ  Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．７３（ｄ，３Ｈ  Ｊ＝６．０Ｈｚ）３．４１−３．６２（ｍ．２Ｈ）４．５０（ｑ，２Ｈ  Ｊ＝７．２Ｈｚ）５．６９（ｑ，１Ｈ  Ｊ＝６．０Ｈｚ）８．３６（ｓ，１Ｈ）
融点：５９−６０℃。
（実施例７（３））
１−（１−イソブトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル
2003042189.tif 000027
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．８７（ｄ，３Ｈ  Ｊ＝６．９Ｈｚ）０．８８（ｄ，３Ｈ  Ｊ＝６．９Ｈｚ）１．４５（ｔ，３Ｈ  Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．７３（ｄ，３Ｈ  Ｊ＝６．０Ｈｚ）１．７７−１．９０（ｍ．１Ｈ）３．１４（ｄｄ，１Ｈ  Ｊ＝６．６，９．０Ｈｚ）３．２８（ｄｄ，１Ｈ  Ｊ＝６．６，９．０Ｈｚ）４．４９（ｑ，２Ｈ  Ｊ＝７．２Ｈｚ）５．６６（ｑ，１Ｈ  Ｊ＝６．０Ｈｚ）８．３４（ｓ，１Ｈ）
融点：６７℃。
（実施例７（４））
１−（１−ブトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル
2003042189.tif 000028
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．８８（ｔ，３Ｈ  Ｊ＝６．９Ｈｚ）１．２５−１．４０（ｍ，２Ｈ）１．４５（ｔ，３Ｈ  Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ）１．７３（ｄ，３Ｈ  Ｊ＝６．０Ｈｚ）３．３４−３．４２（ｍ，１Ｈ）３．４６−３．５４（ｍ，１Ｈ）４．５０（ｑ，２Ｈ  Ｊ＝７．２Ｈｚ）５．６７（ｑ，１Ｈ  Ｊ＝６．０Ｈｚ）８．３５（ｓ，１Ｈ）
融点：４２−３℃。
（実施例７（５））
１−（１−プロポキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチル
2003042189.tif 000029
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．８９（ｔ，３Ｈ  Ｊ＝６．９Ｈｚ）１．４５（ｔ，３Ｈ  Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ）１．７３（ｄ，３Ｈ  Ｊ＝６．０Ｈｚ）３．３４−３．４２（ｍ，１Ｈ）３．４６−３．５４（ｍ，１Ｈ）４．５０（ｑ，２Ｈ  Ｊ＝７．２Ｈｚ）５．６７（ｑ，１Ｈ  Ｊ＝６．０Ｈｚ）８．３５（ｓ，１Ｈ）
融点：３１−２℃。
（実施例８）
１−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロペノンの製造。
（実施例８（１））
保護基がトリチル基の場合
2003042189.tif 000030
５−（４−フルオロベンジル）−２−アセチルフラン６２４ｇ（２．８６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３．０ｌ）に１．０Ｍ  リチウムビストリメチルシリルアミド  テトラヒドロフラン溶液５．７２Ｌ（２．０ｅｑ）を−３２〜−２５℃にて加えた。同温度にて１．５時間攪拌した。１−トリチル−３−エトキシカルボニル−１，２，４−トリアゾール１．２６ｋｇ（１．１５ｅｑ）のテトラヒドロフラン溶液（１１．２Ｌ）を−３２〜−７℃にて加えた。反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。希塩酸に反応混合物を注ぎこみ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、溶媒を減圧下濃縮してスラリー状残査を得た。結晶をろ別、１．５３ｋｇ（９５．８％）の保護体を得た。
この結晶をジオキサン（７．５Ｌ）で懸濁させ、１．５ｍｏｌ／Ｌ  塩酸２．７４Ｌ（３．０ｅｑ）を加え、７０℃にて１時間攪拌した。冷却後、１．５ｍｏｌ／Ｌ  苛性ソーダ２．７４Ｌ（３．０ｅｑ）を加え析出した結晶をろ別した。この結晶を酢酸エチルに懸濁させ、希苛性ソーダ水溶液にて、化合物を溶解させた。分液後、水溶液を濃塩酸でｐＨ＝４にした。析出した結晶をろ過した。この結晶をテトラヒドロフラン−エチルアルコールより再結晶して標題化合物５４８ｇ（６４％）を得た。
融点：１８３−１８５℃
元素分析：Ｃ１６Ｈ１２ＦＮ３Ｏ３として
計算値（％）：Ｃ，６１．３４；Ｈ，３．８６；Ｎ，１３．４１；Ｆ，６．０６．
分析値（％）：Ｃ，６１．２２；Ｈ，３．７２；Ｎ，１３．４１；Ｆ，６．０３．
ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：４．１５（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３１−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
（実施例８（２））
保護基がテトラヒドロピラン−２−イルの場合
2003042189.tif 000031
（実施例８（２−１））
２−アセチル−５−（４−フルオロベンジル）フラン０．７０ｇ（３．２ｍｍｏｌ）と１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステル０．７２ｇ（３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍｌ）混合溶液に２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液０．６４ｇ（３．２ｍｍｏｌ）を氷冷下で滴下した後、室温で１４時間攪拌した。この反応液に１．８％酢酸水溶液（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、水洗、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した後、溶媒を減圧下濃縮し油状物１．４ｇを得た。これをイソプロパノールで結晶化することにより、１−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−［１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロペノンを淡黄色結晶として０．７７ｇ（収率６１％）得た。
融点：１２８−１３０℃
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．６６−１．７６（ｍ，３Ｈ）２．０３−２．０８（ｍ，２Ｈ）２．２１−２．２７（ｍ，１Ｈ）３．７０−３．７８（ｍ，１Ｈ）３．９９−４．１３（ｍ，１Ｈ）４．０４（ｓ，２Ｈ）５．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，９．０Ｈｚ）６．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）６．９９−７．２５（ｍ，５Ｈ）７．０２（ｓ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）。
１−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−［１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロペノン０．４０ｇ（１ｍｍｏｌ）、１規定希塩酸（２ｍｌ）、メタノール（２ｍｌ）の混合物を７５℃の油浴下で２時間攪拌した。この反応液を室温まで放冷した後に氷冷下で１５分攪拌した。析出結晶を濾取し、メタノールで洗浄することにより、１−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロペノンを淡黄色結晶として０．２９ｇ（収率９３％）得た。
（実施例８（２−２））
実施例８（２−１）と同様に、１−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−［１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロペノンを得、次に、濃塩酸／イソプロパノールで処理し、１−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロペノン  塩酸塩を単離した。得られた塩酸塩を含水ＴＨＦに加え、析出した結晶をろ取し、１−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロペノンを得た。
（実施例８（２−３））
実施例８（２−１）と同様に、１−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−［１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロペノンを得、次に、濃塩酸／メタノールで処理し、１−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロペノン塩酸塩を単離した。得られた塩酸塩を含水ＴＨＦに加え、当量の炭酸ナトリウムで中和した。析出した結晶をろ取し、１−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロペノンを得た。
（実施例９（１））
１−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−［１−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロペノンの製造
2003042189.tif 000032
１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボン酸エチルエステル７．０６ｇ（５０ｍｍｏｌ）のトルエン（３５ｍｌ）スラリー液にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム１水和物０．３８ｇ（３ｍｏｌ％）を加えた。続けて２−メトキシプロペン４．６９ｇ（６５ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加え、４５℃で２時間攪拌した。反応終了確認後、２−アセチル−５−（４−フルオロベンジル）フラン１０．９１ｇ（５０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ３５ｍｌを加え、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液１３．５ｍｌ（６５ｍｍｏｌ）を氷冷下で滴下した。この反応液を６０℃に昇温し３時間攪拌した後、放冷して終夜室温放置した。この反応液に氷冷下で１３．７％酢酸水溶液２８．５ｇを滴下し、有機層を分取した。抽出液を５％食塩水（２８．５ｇ）で洗浄した後、５０ｍｍＨｇ、４５℃で濃縮し油状物２６．７１ｇを得た。これをイソプロパノール（４２ｍｌ）で結晶化することにより、１−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−［１−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロペノンを黄色結晶として１４．５８ｇ（収率７５．７％）得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．８６（ｓ，６Ｈ）３．２２（ｓ，３Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）６．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）６．９９−７．０５（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｓ，１Ｈ）７．２０−７．２５（ｍ，３Ｈ）８．３８（ｓ，１Ｈ）
融点：１１１℃。
以下、実施例９（１）と同様の方法により、実施例９（２）〜９（５）に記載の化合物を得た。
（実施例９（２））
１−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロペノン
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ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ  １．２０（ｔ，３Ｈ  Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．７５（ｄ，３Ｈ  Ｊ＝６．０Ｈｚ）３．４４−３．６３（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）５．６９（ｑ，１Ｈ  Ｊ＝６．０Ｈｚ）６．１６（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝３．３Ｈｚ）６．９９−７．０５（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｓ，１Ｈ）７．２０−７．２６（ｍ，３Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）
融点：８５−８７℃。
（実施例９（３））
１−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−［１−（１−イソブトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロペノン
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ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．８８（ｄ，３Ｈ  Ｊ＝６．６Ｈｚ）０．８９（ｄ，３Ｈ  Ｊ＝６．６Ｈｚ）１．７５（ｄ，３Ｈ  Ｊ＝６．０Ｈｚ）１．７８−１．９１（ｍ，１Ｈ）３．１７（ｄｄ，１Ｈ  Ｊ＝６．６，９．０Ｈｚ）３．２９（ｄｄ，１Ｈ  Ｊ＝６．６，９．０Ｈｚ）４．０５（ｓ，２Ｈ）５．６６（ｑ，１Ｈ  Ｊ＝６．０Ｈｚ）６．１６（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝３．３Ｈｚ）６．９９−７．０５（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｓ，１Ｈ）７．２０−７．２５（ｍ，３Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）
融点：７０℃。
（実施例９（４））
１−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−［１−（１−ブトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロペノン
2003042189.tif 000035
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．８９（ｔ，３Ｈ  Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．２７−１．３７（ｍ，２Ｈ）１．５０−１．５９（ｍ，２Ｈ）１．７５（ｄ，３Ｈ  Ｊ＝６．０Ｈｚ）３．４７−３．５３（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）５．６７（ｑ，１Ｈ  Ｊ＝６．０Ｈｚ）６．１６（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝３．３Ｈｚ）６．９９−７．０５（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｓ，１Ｈ）７．２０−７．２６（ｍ，３Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）
ＩＲ（ｎｅａｔ）＝３１１７，２９６０，２９３５，２８７４，１７３６，１７１４，１６０６ｃｍ−１。
（実施例９（５））
１−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−［１−（１−プロポキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロペノン
2003042189.tif 000036
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．９０（ｔ，３Ｈ  Ｊ＝７．２Ｈｚ）１．５３−１．６５（ｍ，２Ｈ）１．７５（ｄ，３Ｈ  Ｊ＝６．０Ｈｚ）３．３３−３．４１（ｍ，１Ｈ）３．４４−３．５２（ｍ，１Ｈ）４．０５（ｓ，２Ｈ）５．６８（ｑ，１Ｈ  Ｊ＝６．０Ｈｚ）６．１６（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝３．３Ｈｚ）６．９９−７．０５（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｓ，１Ｈ）７．２０−７．２５（ｍ，３Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）
融点：６７−６８℃。
（実施例１０）
１−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロペノン
2003042189.tif 000037
１−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−［１−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］プロペノン４ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）の２％硫酸水（１０．２ｍｌ）−メタノール（３０ｍｌ）混合溶液を６０℃で１時間攪拌した。この反応液を放冷し、室温で１時間攪拌した。析出結晶を濾取し、７５％メタノール（２０ｍｌ）で洗浄することにより、１−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロペノンを淡黄色結晶として２．７２ｇ（収率８３．４％）得た。
なお、実施例９（２）〜９（５）で得られた化合物からも、実施例１０と同様に脱保護し、１−［５−（４−フルオロベンジル）フラン−２−イル］−３−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロペノンを得た。
産業上の利用可能性
（発明の効果）
上述したように、本発明の第１の局面によれば、化合物Ｉ−２から、脱アミノ化を行ない、ハロゲン化して酸クロリドを得、エステル化して化合物Ｉ−１を得る。または化合物Ｉ−２をエステル化した後、脱アミノ化を行なって化合物Ｉ−１を得る。あるいは、トリアルキルオルソエステルおよび酸を用いて化合物Ｉ−１０を閉環して化合物Ｉ−１を得る。
これらの本発明によれば、生産性に優れた化合物Ｉ−１の新規製造法が提供される。化合物Ｉ−１は、抗ＨＩＶ活性を有する化合物Ｉ−１３を合成するための中間体であり、本発明の製造方法は極めて有用である。
本発明によればまた、化合物Ｉ−１の製造法に用いられる新規な中間体化合物が提供される。本発明によればさらに、生産性が向上された化合物Ｉ−１の製造法を応用した、１−（置換フラン）−３−ヒドロキシ−３−（１，２，４−トリアゾール）−プロペノンまたはその前駆体化合物の製造法が提供される。
【国際調査報告】
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