(57)【要約】
2004005276.tif 000059（式中、Ｒ１はヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、Ｒ２は芳香族複素環基等を表し、Ｙは低級アルキル等を表し、ｎは１〜６の整数を表す）  例えば、上記式（Ｖ）で表される化合物と上記式（ＶＩ）で表される化合物を含有する混合物に、塩基を添加し、上記式（Ｖ）で表される化合物と上記式（ＶＩ）で表される化合物を反応させることを特徴とする上記式（ＶＩＩ）で表される１，３−ベンゾジオキソール−２−スピロシクロアルカン誘導体の製造法を提供する。
2004005276.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2004005276.tif 000034
（式中、Ｒ１はヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表す）で表される化合物をヨウ化水素で処理することにより式（ＩＩ）
2004005276.tif 000035
（式中、Ｒ１は前記と同義である）で表される化合物を得て、上記式（ＩＩ）で表される化合物を、式（ＩＩＩ）
2004005276.tif 000036
（式中、ｎは１〜６の整数を表す）で表される化合物と反応させて式（ＩＶ）
2004005276.tif 000037
（式中、Ｒ１およびｎはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物を得て、上記式（ＩＶ）で表される化合物を、式（Ｖ）
2004005276.tif 000038
（式中、Ｒ１およびｎはそれぞれ前記と同義であり、Ｙは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）で表される化合物へと変換し、上記式（Ｖ）で表される化合物と式（ＶＩ）
2004005276.tif 000039
（式中、Ｒ２は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）で表される化合物を含有する混合物に、塩基を添加し、上記式（Ｖ）で表される化合物と上記式（ＶＩ）で表される化合物を反応させることを特徴とする式（ＶＩＩ）
2004005276.tif 000040
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎはそれぞれ前記と同義である）で表される１，３−ベンゾジオキソール−２−スピロシクロアルカン誘導体の製造法。
【請求項２】
式（Ｖ）
2004005276.tif 000041
（式中、Ｒ１、ｎおよびＹはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物と式（ＶＩ）
2004005276.tif 000042
（式中、Ｒ２は前記と同義である）で表される化合物を含有する混合物に、塩基を添加し、上記式（Ｖ）で表される化合物と上記式（ＶＩ）で表される化合物を反応させることを特徴とする式（ＶＩＩ）
2004005276.tif 000043
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎはそれぞれ前記と同義である）で表される１，３−ベンゾジオキソール−２−スピロシクロアルカン誘導体の製造法。
【請求項３】
塩基がリチウムビス（トリメチルシリル）アミドである請求の範囲１または２記載の１，３−ベンゾジオキソール−２−スピロシクロアルカン誘導体の製造法。
【請求項４】
式（Ｖ）で表される化合物と式（ＶＩ）で表される化合物を反応させるときの反応温度が−１０℃から５０℃の間の温度である請求の範囲３記載の１，３−ベンゾジオキソール−２−スピロシクロアルカン誘導体の製造法。
【請求項５】
Ｙがｎ−ブチルである請求の範囲１〜４のいずれかに記載の１，３−ベンゾジオキソール−２−スピロシクロアルカン誘導体の製造法。
【請求項６】
式（ＩＩ）
2004005276.tif 000044
（式中、Ｒ１は前記と同義である）で表される化合物を、式（ＩＩＩ）
2004005276.tif 000045
（式中、ｎは１〜６の整数を表す）で表される化合物と反応させて式（ＩＶ）
2004005276.tif 000046
（式中、Ｒ１およびｎはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物を得て、上記式（ＩＶ）で表される化合物を、式（Ｖ）
2004005276.tif 000047
（式中、Ｒ１、ｎおよびＹはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物へと変換し、上記式（Ｖ）で表される化合物と式（ＶＩ）
2004005276.tif 000048
（式中、Ｒ２は前記と同義である）で表される化合物を含有する混合物に、塩基を添加し、上記式（Ｖ）で表される化合物と上記式（ＶＩ）で表される化合物を反応させることを特徴とする式（ＶＩＩ）
2004005276.tif 000049
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎはそれぞれ前記と同義である）で表される１，３−ベンゾジオキソール−２−スピロシクロアルカン誘導体の製造法。
【請求項７】
式（ＩＩ）
2004005276.tif 000050
（式中、Ｒ１は前記と同義である）で表される化合物を、式（ＩＩＩ）
2004005276.tif 000051
（式中、ｎは前記と同義である）で表される化合物と反応させることを特徴とする式（ＩＶ）
2004005276.tif 000052
（式中、Ｒ１およびｎはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物の製造法。
【請求項８】
式（ＩＶ）
2004005276.tif 000053
（式中、Ｒ１およびｎはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物を、式（Ｖ）
2004005276.tif 000054
（式中、Ｒ１、ｎおよびＹはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物へと変換し、上記式（Ｖ）で表される化合物と式（ＶＩ）
2004005276.tif 000055
（式中、Ｒ２は前記と同義である）で表される化合物を含有する混合物に、塩基を添加し、上記式（Ｖ）で表される化合物と上記式（ＶＩ）で表される化合物を反応させることを特徴とする式（ＶＩＩ）
2004005276.tif 000056
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎはそれぞれ前記と同義である）で表される１，３−ベンゾジオキソール−２−スピロシクロアルカン誘導体の製造法。
【請求項９】
式（Ｉ）
2004005276.tif 000057
（式中、Ｒ１は前記と同義である）で表される化合物をヨウ化水素で処理することを特徴とする式（ＩＩ）
2004005276.tif 000058
（式中、Ｒ１は前記と同義である）で表される化合物の製造法。
【請求項１０】
Ｒ２が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求の範囲１〜６および８のいずれかに記載の製造法。
【請求項１１】
Ｒ１がメトキシである請求の範囲１〜１０のいずれかに記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ阻害作用を有し、例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、腎炎等の炎症アレルギー性疾患、リウマチ、多発性硬化症、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患、うつ病、健忘症、痴呆症等の中枢神経系の疾患、心不全、ショック、脳虚血障害等に起因する虚血再かん流にともなう臓器疾患、インスリン抵抗性の糖尿病、創傷、エイズ等の治療薬として有用な１，３−ベンゾジオキソール−２−スピロシクロアルカン誘導体の製造法に関する。
【背景技術】  式（ＶＩＩ）
2004005276.tif 000003
（式中、Ｒ１はヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表し、Ｒ２は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基をし、ｎは１〜６の整数を表す）で表される１，３−ベンゾジオキソール−２−スピロシクロアルカン誘導体を含む化合物がＰＤＥ  ＩＶ阻害作用を有し、例えば喘息、アレルギー、リウマチ、乾癬、心筋梗塞、うつ病、健忘症、多発性硬化症、クローン病、全身性エリテマトーデス、糖尿病、創傷、エイズ等の治療薬として有用であることがＷＯ９６／３６６２４に開示されている。ＷＯ９６／３６６２４に開示されている該１，３−ベンゾジオキソール−２−スピロシクロアルカン誘導体の具体的な製造法は以下の通りである。
2004005276.tif 000004
しかしながら、ＷＯ９６／３６６２４に開示されているこれらの製造法は、（１）工程Ａで得られる化合物（ｂ）が油状物質であるため結晶化による単離精製が困難であること、（２）工程Ｂ、工程Ｃ、工程Ｄおよび工程Ｆにおいては、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製が必要であること、（３）各工程における収率が低いため、総収率が５％前後と低収率であること等の課題を有する。目的とする１，３−ベンゾジオキソール−２−スピロシクロアルカン誘導体およびそれらの製造のための中間体を工業的に大量供給する場合、上記の課題を解決することが求められる。すなわち、高収率で、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー等による煩雑な精製方法を回避できる簡便で効率的な工業的製造法の開発が求められている。
【発明の開示】
本発明の目的は、ＰＤＥ  ＩＶ阻害作用を有し、例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、腎炎等の炎症アレルギー性疾患、リウマチ、多発性硬化症、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患、うつ病、健忘症、痴呆症等の中枢神経系の疾患、心不全、ショック、脳虚血障害等に起因する虚血再かん流にともなう臓器疾患、インスリン抵抗性の糖尿病、創傷、エイズ等の治療薬として有用な１，３−ベンゾジオキソール−２−スピロシクロアルカン誘導体を、高収率で簡便かつ大量に製造する方法を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（１１）に関する。
（１）式（Ｉ）
2004005276.tif 000005
（式中、Ｒ１はヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表す）で表される化合物をヨウ化水素で処理することにより式（ＩＩ）
2004005276.tif 000006
（式中、Ｒ１は前記と同義である）で表される化合物を得て、上記式（ＩＩ）で表される化合物を、式（ＩＩＩ）
2004005276.tif 000007
（式中、ｎは１〜６の整数を表す）で表される化合物と反応させて式（ＩＶ）
2004005276.tif 000008
（式中、Ｒ１およびｎはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物を得て、上記式（ＩＶ）で表される化合物を、式（Ｖ）
2004005276.tif 000009
（式中、Ｒ１およびｎはそれぞれ前記と同義であり、Ｙは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）で表される化合物へと変換し、上記式（Ｖ）で表される化合物と式（ＶＩ）
2004005276.tif 000010
（式中、Ｒ２は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）で表される化合物を含有する混合物に、塩基を添加し、上記式（Ｖ）で表される化合物と上記式（ＶＩ）で表される化合物を反応させることを特徴とする式（ＶＩＩ）
2004005276.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎはそれぞれ前記と同義である）で表される１，３−ベンゾジオキソール−２−スピロシクロアルカン誘導体の製造法。
（２）式（Ｖ）
2004005276.tif 000012
（式中、Ｒ１、ｎおよびＹはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物と式（ＶＩ）
2004005276.tif 000013
（式中、Ｒ２は前記と同義である）で表される化合物を含有する混合物に、塩基を添加し、上記式（Ｖ）で表される化合物と上記式（ＶＩ）で表される化合物を反応させることを特徴とする式（ＶＩＩ）
2004005276.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎはそれぞれ前記と同義である）で表される１，３−ベンゾジオキソール−２−スピロシクロアルカン誘導体の製造法。
（３）塩基がリチウムビス（トリメチルシリル）アミドである上記（１）または（２）記載の１，３−ベンゾジオキソール−２−スピロシクロアルカン誘導体の製造法。
（４）式（Ｖ）で表される化合物と式（ＶＩ）で表される化合物を反応させるときの反応温度が−１０℃から５０℃の間の温度である上記（３）記載の１，３−ベンゾジオキソール−２−スピロシクロアルカン誘導体の製造法。
（５）Ｙがｎ−ブチルである上記（１）〜（４）のいずれかに記載の１，３−ベンゾジオキソール−２−スピロシクロアルカン誘導体の製造法。
（６）式（ＩＩ）
2004005276.tif 000015
（式中、Ｒ１は前記と同義である）で表される化合物を、式（ＩＩＩ）
2004005276.tif 000016
（式中、ｎは１〜６の整数を表す）で表される化合物と反応させて式（ＩＶ）
2004005276.tif 000017
（式中、Ｒ１およびｎはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物を得て、上記式（ＩＶ）で表される化合物を、式（Ｖ）
2004005276.tif 000018
（式中、Ｒ１、ｎおよびＹはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物へと変換し、上記式（Ｖ）で表される化合物と式（ＶＩ）
2004005276.tif 000019
（式中、Ｒ２は前記と同義である）で表される化合物を含有する混合物に、塩基を添加し、上記式（Ｖ）で表される化合物と上記式（ＶＩ）で表される化合物を反応させることを特徴とする式（ＶＩＩ）
2004005276.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎはそれぞれ前記と同義である）で表される１，３−ベンゾジオキソール−２−スピロシクロアルカン誘導体の製造法。
（７）式（ＩＩ）
2004005276.tif 000021
（式中、Ｒ１は前記と同義である）で表される化合物を、式（ＩＩＩ）
2004005276.tif 000022
（式中、ｎは前記と同義である）で表される化合物と反応させることを特徴とする式（ＩＶ）
2004005276.tif 000023
（式中、Ｒ１およびｎはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物の製造法。
（８）式（ＩＶ）
2004005276.tif 000024
（式中、Ｒ１およびｎはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物を、式（Ｖ）
2004005276.tif 000025
（式中、Ｒ１、ｎおよびＹはそれぞれ前記と同義である）で表される化合物へと変換し、上記式（Ｖ）で表される化合物と式（ＶＩ）
2004005276.tif 000026
（式中、Ｒ２は前記と同義である）で表される化合物を含有する混合物に、塩基を添加し、上記式（Ｖ）で表される化合物と上記式（ＶＩ）で表される化合物を反応させることを特徴とする式（ＶＩＩ）
2004005276.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎはそれぞれ前記と同義である）で表される１，３−ベンゾジオキソール−２−スピロシクロアルカン誘導体の製造法。
（９）式（Ｉ）
2004005276.tif 000028
（式中、Ｒ１は前記と同義である）で表される化合物をヨウ化水素で処理することを特徴とする式（ＩＩ）
2004005276.tif 000029
（式中、Ｒ１は前記と同義である）で表される化合物の製造法。
（１０）Ｒ２が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である上記（１）〜（６）および（８）のいずれかに記載の製造法。
（１１）Ｒ１がメトキシである上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の製造法。
以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）と呼ぶ。化合物（Ｉ−Ａ）は化合物（Ｉ）に包含されていることを意味する。他の式番号で表される化合物についても同様である。
化合物（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の各基の定義において、
低級アルキルおよび低級アルコキシのアルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキル、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等があげられる。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜８のアルケニル、具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル等があげられる。
低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数２〜８のアルキニル、具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル等があげられる。
アラルキルとしては、例えば炭素数７〜２０のアラルキル、具体的にはベンジル、ナフチルメチル、トリフェニルメチル等があげられる。
アリールとしては、例えば炭素数６〜１４のアリール、具体的にはフェニル、ナフチル、インデニル、アントリル等があげられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、キノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル等があげられる。
置換低級アルコキシ、置換アラルキル、置換アリールおよび置換芳香族複素環基における置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、アミノ、ハロゲン、ニトロ、シアノ等があげられる。
ここで示した低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオおよび低級アルキルアミノの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義であり、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
以下に、本発明における化合物（ＶＩＩ）の製造法の例について説明する。
なお、以下に示した製造法において、定義した基が実施する方法の条件下変化するか、または方法を実施するのに不適切な場合には、有機合成化学で常用される方法、例えば官能基の保護、脱保護［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ）、３０９頁、ウィリー・インターサイエンス出版（ＷＩＬＥＹ−ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥ  ＰＵＢＬＩＣＡＴＩＯＮ）（１９９１年）］、酸化、還元、加水分解等の方法に付すことにより容易に製造を実施することができる。
化合物（ＶＩＩ）は次の製造法に従い製造することができる。
製造法１
化合物（ＶＩＩ）は化合物（ＩＩ）から次の一連の反応工程に従い製造することができる。
2004005276.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙおよびｎはそれぞれ前記と同義であり、Ｘはハロゲン、低級アルキルスルホニルオキシまたは置換もしくは非置換のアリールスルホニルオキシを表し、ここで示したハロゲン、低級アルキルスルホニルオキシのアルキル部分およびアリールスルホニルオキシのアリール部分は、それぞれ前記ハロゲン、低級アルキルおよびアリールと同義であり、置換アリールスルホニルオキシにおける置換基は前記置換アリールの置換基と同義である）
化合物（ＩＩ）は市販品として得られるか、または公知の方法［例えばシンセティック・コミュニケーションズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、１６巻、６４５頁（１９８６年）等］もしくはそれらに準じて製造することができる。また、後述の製造法２に記載の方法に従えば、より効率的に製造することができる。
化合物（ＩＩＩ）は市販品として得られるか、または公知の方法［例えばシンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、３８頁（１９７４年）等］もしくはそれらに準じて製造することができる。
化合物（ＶＩＩＩ）は市販品として得られるか、または公知の方法［例えば新実験化学講座１４有機化合物の合成と反応（ＩＩＩ）、１７９３頁（１９７８年）等］もしくはそれらに準じて製造することができる。
化合物（ＶＩ）は市販品として得られるか、または公知の方法［例えばＷＯ  ９４／２０４５５、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．）、３７巻、２５６５頁（１９９６年）等］もしくはそれらに準じて製造することができる。
工程１：化合物（ＩＶ）の製造
化合物（ＩＩ）を無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは１０当量〜２００当量の化合物（ＩＩＩ）と、通常１０℃から１５０℃の間の温度、好ましくは１００℃から１５０℃の間の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより化合物（ＩＶ）を製造することができる。
反応に不活性な溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリフルオロトルエン、ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、テトラリン、ジフェニルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、メチルエチルケトン、スルホラン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等があげられ、中でもシクロペンタノン、シクロヘキサノン等が好ましく、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程２：化合物（Ｖ）の製造
工程１で得られる化合物（ＩＶ）を、１〜１０当量、好ましくは１〜１．５当量の化合物（ＶＩＩＩ）と、無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、１〜１０当量の塩基の存在下、通常−１０℃から１５０℃の間の温度、好ましくは１０℃から７０℃の間の温度で１０分間〜４８時間反応させることにより化合物（Ｖ）を製造することができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の無機塩基等があげられ、中でも炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が好ましい。
反応に不活性な溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されないが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラリン、ジフェニルエーテル、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素、トリフルオロトルエン、ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、ピリジン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ジメチルスルホン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、水等があげられ、中でもＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等が好ましく、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
本工程で得られる化合物（Ｖ）は、いずれも次工程に使用可能であるが、化合物（Ｖ）を結晶として取得する場合には、中でもＹがｎ−ブチルである化合物がより好ましい。
工程３：化合物（ＶＩＩ）の製造
工程２で得られる化合物（Ｖ）と１〜１０当量、好ましくは１〜２当量の化合物（ＶＩ）を反応に不活性な溶媒に溶解し、通常−７８℃から５０℃の間の温度、好ましくは−１０℃から５０℃の間の温度で、この溶液に１〜５当量、好ましくは２〜４当量の塩基を添加し、同温度で５分間〜２４時間反応させることにより化合物（ＶＩＩ）を得ることができる。
反応に不活性な溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に限定されないが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラリン、トリフルオロトルエン、クロロベンゼン、ジフェニルエーテル、ピリジン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等があげられ、中でもジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン等が好ましく、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
塩基としては、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムシクロヘキシルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、プロピルマグネシウムブロミド、イソプロピルマグネシウムブロミド、フェニルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムクロリド、プロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等があげられ、中でもリチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等が好ましい。
製造法２
化合物（ＩＩ）は、前述のように市販品として得られるか、または公知の方法［例えばシンセティック・コミュニケーションズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、１６巻、６４５頁（１９８６年）等］もしくはそれらに準じて製造することができるが、以下の方法に従えば、より効率的に製造することができる。
2004005276.tif 000031
（式中、Ｒ１前記と同義である）
工程４：化合物（ＩＩ）の製造
化合物（Ｉ）を溶媒中、２〜１０当量のヨウ化水素で、通常０℃から１００℃の間の温度で、５分間〜４８時間処理することにより化合物（ＩＩ）を製造することができる。
溶媒としては、特に限定されないが、例えば水、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、グリセリン、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、トリフルオロトルエン、クロロベンゼン、ジフェニルエーテル等があげられ、中でも水、酢酸等が好ましく、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
化合物（Ｉ）は市販品として得ることができる。
本法によれば、化合物（Ｉ）における２位および３位の２つのメトキシ基を高選択的に効率よくヒドロキシル基へと変換可能である。
製造法３
化合物（Ｖ）はさらに、以下の方法によっても製造することができる。
2004005276.tif 000032
（式中、Ｒ１、Ｙおよびｎはそれぞれ前記と同義であり、Ｚはハロゲンを表し、該ハロゲンは前記ハロゲンと同義である）
工程５：化合物（ＩＸ）の製造
製造法１の工程１で得られる化合物（ＩＶ）を無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量のハロゲン化剤で、通常−１０℃から１００℃の間の温度で１０分間〜４８時間処理することにより化合物（ＩＸ）を得ることができる。
ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、２塩化オキサリル、ホスゲン等が用いられる。
反応に不活性な溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に限定されないが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリフルオロトルエン、ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、テトラリン、ジフェニルエーテル、ピリジン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル、メチルエチルケトン、アセトン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等があげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
また、必要に応じて、触媒量〜１０当量、好ましくは０．１当量〜５当量のピリジン、トリエチルアミン等の塩基および／またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を添加してもよい。
工程６：化合物（Ｖ）の製造
工程５で得られる化合物（ＩＸ）を無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下または非存在下、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜２００当量の化合物（Ｘ）と、通常−１０℃から１００℃の間の温度で１０分間〜４８時間反応させることにより、化合物（Ｖ）を製造することができる。
反応に不活性な溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に限定されないが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリフルオロトルエン、ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、テトラリン、ジフェニルエーテル、ピリジン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル、メチルエチルケトン、アセトン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等があげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
塩基としては、例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム等の無機塩基があげられる。
なお、本工程は工程５で得られる化合物（ＩＸ）を工程５で単離することなく引き続いて実施することもできる。
工程７：化合物（Ｖ）の製造
化合物（ＩＶ）を、１〜１０当量のハロゲン化剤の存在下、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜２００当量の化合物（Ｘ）と、無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、通常−１０℃から１００℃の間の温度で１０分間〜４８時間反応させることにより化合物（Ｖ）を製造することができる。
ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、２塩化オキサリル、ホスゲン等が用いられる。
反応に不活性な溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に限定されないが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリフルオロトルエン、ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、テトラリン、ジフェニルエーテル、ピリジン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル、メチルエチルケトン、アセトン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等があげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
工程８：化合物（Ｖ）製造
化合物（ＩＶ）を、無溶媒でまたは反応に不活性な溶媒中、触媒量〜１０当量、好ましくは０．１当量〜５当量の縮合剤の存在下、１当量〜大過剰量、好ましくは１当量〜１０当量の化合物（Ｘ）と、通常−１０℃から１００℃の間の温度で１０分間〜４８時間反応させることにより化合物（Ｖ）を製造することができる。
なお、必要に応じて、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の添加剤を加えるとよい。
反応に不活性な溶媒としては、反応に不活性なものであれば特に限定されないが、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリフルオロトルエン、ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、テトラリン、ジフェニルエーテル、ピリジン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル、メチルエチルケトン、アセトン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等があげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
縮合剤としては、ペプチド合成に用いられる縮合剤等があげられ、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等があげられる。
上記製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【発明を実施するための最良の形態】実施例１：２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−［（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−２−スピロシクロペンタン）−４−イル］エタン−１−オン（化合物（ＶＩＩ−Ａ））
2004005276.tif 000033
工程１：２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸
２，３，４−トリメトキシ安息香酸（３００．０ｇ，１．４１ｍｏｌ）を酢酸（１．８Ｌ）に溶解させ、室温で撹拌しながら、５５％ヨウ化水素水溶液（７５０ｍＬ）を加え、８０℃まで加熱した。反応混合物を８０℃で１０時間撹拌した。２，３，４−トリメトキシ安息香酸の消失を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で確認した後、反応混合物を室温まで冷却し、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）を滴下することにより、混合物のｐＨ値を１．５とした。さらに、反応混合物を室温で１時間撹拌した後、析出した固体を濾取し、この固体を水（１．８Ｌ）で洗浄した。得られた固体を減圧下５０℃で５時間乾燥させることにより、２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸（１９１ｇ、収率７３％）を白色固体として得た。
融点：２３４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：８．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）
ＥＩ−ＭＳ：１８４（Ｍ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１６５１，１５０８，１４３９，１３９４，１２８１，１０８８，８９９，７７２
工程２：（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−２−スピロシクロペンタン）−４−カルボン酸
工程１で得られた２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸（１３８ｇ，４５０ｍｍｏｌ）、１−メトキシシクロペンテン（９２６ｇ，９．４ｍｏｌ）、およびシクロペンタノン（８２８ｍＬ）の混合物を１２０℃で６時間撹拌した。２，３−ジヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸が消失したことをＨＰＬＣで確認した後、反応混合物を４５℃まで冷却し、１０〜５０ｍｍＨｇの減圧下、４０〜５０℃で溶媒を留去した。得られた残渣にトルエン（１．６Ｌ）を添加し、撹拌しながら一旦８０℃まで加熱した。さらにこの混合物を撹拌しながら３℃まで２時間かけて冷却し、析出した固体を濾取した。得られた固体をトルエン（４１４ｍＬ）で洗浄した後、減圧下５０℃で６時間乾燥させることにより、（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−２−スピロシクロペンタン）−４−カルボン酸（１６６ｇ、収率８９％）を白色固体として得た。
融点：２１５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，４Ｈ）
ＥＩ−ＭＳ：２５０（Ｍ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：１６７８，１６３９，１４５２，１２８６，１２１５，１１１１，７６６
工程３：（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−２−スピロシクロペンタン）−４−カルボン酸ｎ−ブチルエステル
工程２で得られた（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−２−スピロシクロペンタン）−４−カルボン酸（５０ｇ，２００ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に炭酸カリウム（２７．６ｇ，２００ｍｍｏｌ）、次いでヨウ化ｎ−ブチル（２５ｍＬ，２２０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間撹拌した。（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−２−スピロシクロペンタン）−４−カルボン酸の消失をＨＰＬＣで確認した後、反応混合物を室温まで冷却し、水（５００ｍＬ）を滴下し、次いで氷冷下１時間撹拌した後、析出した固体を濾取した。得られた固体を、水５００ｍＬで洗浄し、減圧下２５℃で６時間乾燥させることにより、（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−２−スピロシクロペンタン）−４−カルボン酸ｎ−ブチルエステル（５９ｇ、収率９６％）を白色固体として得た。
融点：５１℃
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．３９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１０（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．４１（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）
ＥＩ−ＭＳ：３０６（Ｍ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９５５，１７０１，１６３９，１４５０，１２８５，１２１５，１１０７
工程４：２−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−１−［（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−２−スピロシクロペンタン）−４−イル］エタン−１−オン（化合物（ＶＩＩ−Ａ））
工程３で得られた（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソール−２−シクロペンタノン）−４−カルボン酸ｎ−ブチルエステル（１１９ｇ，３８８ｍｍｏｌ）と３，５−ジクロロ−４−ピコリン（１００ｇ，５０４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）に溶解した。この溶液を０℃で撹拌しながら１．０ｍｏｌ／Ｌリチウムビス（トリメチルシリル）アミド／テトラヒドロフラン溶液（１１６５ｍＬ）を滴下した。この混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（２．９Ｌ）、次いで水（４８０ｍＬ）を添加し、分液した。有機層を飽和食塩水（１．４Ｌ）で洗浄した後、溶媒を減圧下で留去した。固体が析出し始めたところで、留去を止め、アセトン（２．６Ｌ）を加え、５０℃で析出した固体を溶解させた。混合物を撹拌しながら室温まで冷却し、水（１．３Ｌ）をゆっくり滴下した。さらに室温で３０分間撹拌した後、析出した固体を濾取し、アセトンと水の混合溶媒（アセトン：水＝１：１，３６０ｍＬ）で洗浄した。得られた固体を減圧下５０℃で６時間乾燥させることにより標記化合物（１３２ｇ、収率８６％、２，３，４−トリメトキシ安息香酸からの通算収率５４％）を白色固体として得た。
融点：１４９℃
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．５０（ｓ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．２２（ｍ，４Ｈ），１．９３−１．８８（ｍ，４Ｈ）
ＥＩ−ＭＳ：３９３（Ｍ＋）
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：２９６８，１６８４，１６３６，１５０４，１４４１，１３９３，１３３５，１２８６，１１８０，１１０１，９５９，７８７
【産業上の利用可能性】  本発明により、ＰＤＥ  ＩＶ阻害作用を有し、例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎、腎炎等の炎症アレルギー性疾患、リウマチ、多発性硬化症、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患、うつ病、健忘症、痴呆症等の中枢神経系の疾患、心不全、ショック、脳虚血障害等に起因する虚血再かん流にともなう臓器疾患、インスリン抵抗性の糖尿病、創傷、エイズ等の治療薬として有用な１，３−ベンゾジオキソール−２−スピロシクロアルカン誘導体および／またはその中間体を、高収率で簡便かつ大量に製造する方法が提供される。
【国際調査報告】
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