【手続補正書】
【提出日】平成12年10月6日(2000.10.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】明細書
【発明の名称】暗黙的に記述された仮想図書館をサーチするための方法およびシステム
【特許請求の範囲】
【請求項１】化合物フラグメントの仮想図書館を記述すること、そして該化合物フラグメントは該化合物を生成するために結合することができ；および
仮説に適合する化合物フラグメントを求めて該仮想図書館をサーチすること、そして該化合物フラグメントが該化合物を生成するために結合することができ、該化合物フラグメントは該サーチングの前に具体化されていない、
段階を含む、多数の化合物のコンピュータに基づくサーチ方法。
【請求項２】記述する段階が、さらに：
多数の化学反応の少くとも一つをコード化すること、そして各化学反応は多数の反応物の少くとも一つを有し；
多数の該化学反応において各反応物のインスタンスを列挙すること；
該反応間ならびに該反応および該反応物間の多数の関係の少くとも一つを特定すること；ならびに
仮説を提供すること、
を含む請求項１記載の方法。
【請求項３】サーチすることが、さらに：
各反応物について、多数のプロトタイプの少くとも一つを決定すること；
該反応物のそれぞれから、部分的生成物を決定すること；
該部分的生成物から化合物フラグメントを決定すること、そして各化合物フラグメントは、該仮説に適合している；ならびに、
該化合物フラグメントから多数の化合物の少くとも一つを列挙すること、そして多数の化合物の少くとも一つは、該仮説に適合している、
ことを含む請求項１記載の方法。
【請求項４】該部分的生成物について配座解析を実行すること、およびそれにつづいて該配座解析に基づいて該化合物フラグメントを決定することをさらに含む請求項３記載の方法。
【請求項５】配座解析段階を実行することが、多数の分子内配座座標の少くとも一つにより化合物フラグメントを同定することをさらに含む請求項４記載の方法。
【請求項６】仮説が、結晶構造からの受容体モデルをさらに含む請求項１記載の方法。
【請求項７】仮説が、多数の構造活性データから作成された擬似受容体モデルをさらに含む請求項４記載の方法。
【請求項８】配座解析段階を実行することが、該擬似受容体モデルにおける多数の位置の少くとも一つに、化合物フラグメントを突き合わせることをさらに含む請求項７記載の方法。
【請求項９】仮説が、三次元的薬理活性物を含む請求項４記載の方法。
【請求項１０】配座解析段階を実行することが、薬理活性物の特徴に化合物フラグメントの特徴を突き合わせることをさらに含む請求項９記載の方法。
【請求項１１】仮説が、基準化合物への三次元的類似性をさらに含む請求項１記載の方法。
【請求項１２】サーチング段階がユーザと対話して実行されうる請求項１記載の方法。
【請求項１３】化合物フラグメントの仮想図書館を記述するための手段、そして該化合物フラグメントは該化合物を生成するために結合することができ、
該仮想図書館は、さらに：
仮説；および
グラフを含み、該グラフは、さらに：
第１中間生成物を有する、第１反応ノード；
第２中間生成物を有する、第２反応ノード；
該第１中間生成物を該第２中間生成物と結合させて合併中間生成物を生成するように配置された合併ノードを含み；ならびに
該仮説に適合する化合物を求めて該仮想図書館をサーチするための手段、
を含む、多数の化合物をサーチするための、コンピュータに基づくシステム。
【請求項１４】少くとも一つのフィルタノードを含み、該フィルタノードは合併された該中間生成物について演算するように配置されている請求項１３記載のコンピュータに基づくシステム。
【請求項１５】化合物フラグメントの仮想図書館を記述するための手段、そして該化合物フラグメントは該化合物を生成するために結合することができ、
該仮想図書館は、さらに：
仮説；および
グラフを含み、該グラフはさらに：
第１反応ノード、第２反応ノードおよび第３反応ノードを含む多数の反応ノード、そして第１反応ノードは第１中間生成物を有し、第２反応ノードは第２中間生成物を有する；
該第１中間生成物と該第２中間生成物を結合させるように配置された合併ノード、そして該第３反応ノードへのインプットとして合併中間生成物を生成する；
少くとも一つのフィルタノード、そして該フィルタノードは該第３反応ノードからの結果について演算するために配置される、を含み；ならびに
該仮説に適合する化合物を求めて該仮想図書館をサーチするための手段、
を含む、多数の化合物をサーチするための、コンピュータに基づくシステム。
【請求項１６】化合物フラグメントの仮想図書館を記述するための手段、そして該化合物フラグメントは該化合物を生成するために結合することができ、該仮想図書館は、さらに：
仮説；および
グラフを含み、該グラフはさらに：
第１中間生成物を有する、第１反応ノード、第２中間生成物を有する、第２反応ノードおよび第３中間生成物、を有する第３反応ノードを含む、多数の反応ノード；ここで該第１中間生成物は、該第２反応ノードおよび該第３反応ノードへのインプットであるように配置される；
該第２中間生成物と該第３中間生成物を結合させるように配置された合併ノード、そして合併中間生成物を生成する、を含み；ならびに
該仮説に適合する化合物を求めて該仮想図書館をサーチするための手段
を含む、多数の化合物をサーチするための、コンピュータに基づくシステム。
【請求項１７】化合物フラグメントの仮想図書館を記述するためのコード、そして該化合物フラグメントは該化合物を生成するために結合できる；
仮説に適合する化合物フラグメントを求めて該仮想図書館をサーチするためのコード、ここで該化合物フラグメントは該化合物を生成するために結合でき、該化合物フラグメントは護サーチの前に具体化されていない；ならびに
該コードを保持するためのコンピュータが読み取り可能な記憶媒体、
を含む、多数の化合物をサーチするためのコンピュータ・プログラミング製品。
【請求項１８】記述するためのコードがさらに：
多数の化学反応の少くとも一つをコード化するためのコード、そして各科学反応は多数の反応物の少くとも一つを有する；
多数の該化学反応における各反応物のインスタンスを列挙するためのコード；
該反応間ならびに該反応および護反応物の間の多数の関係の少くとも一つを特定化するためのコード；ならびに
仮説を供給するためのコード
、を含む請求項１７記載のコンピュータ・プログラミング製品。
【請求項１９】サーチするためのコードがさらに：
多数のプロトタイプの少くとも一つを各反応物のために決定するためのコード；
該反応物のそれぞれから部分的生成物を決定するためのコード；
該部分的生成物から化合物フラグメントを決定するためのコード、そして各化合物フラグメントは該仮説に適合する；ならびに
該化合物フラグメントから多数の化合物の少くとも一つを列挙するためのコード、そして該多数の化合物の一つは該仮説に適合している
、を含む請求項１７記載のコンピュータ・プログラミング製品。
【請求項２０】該部分的生成物について配座解析を実行し、つづいて該配座解析に基づいて該化合物フラグメントを決定するためのコードをさらに含む請求項１９記載のコンピュータ・プログラミング製品。
【請求項２１】配座解析を実行するためのコードが、多数の分子内配座座標の少くとも一つにより化合物フラグメントを同定するためのコードをさらに含む請求項２０記載のコンピュータ・プログラミング製品。
【請求項２２】仮説が、結晶構造からの受容体モデルをさらに含む請求項１７記載のコンピュータ・プログラミング製品。
【請求項２３】仮説が、多数の構造活性データから作成された擬似受容体モデルをさらに含む請求項２０記載のコンピュータ・プログラミング製品。
【請求項２４】配座解析段階を実行するためのコードが、該擬似受容体モデルにおける多数の位置の少くとも一つに、化合物フラグメントを突き合わせるためのコードをさらに含む請求項２３記載のコンピュータ・プログラミング製品。
【請求項２５】仮説が三次元的薬理活性物をさらに含む請求項２０記載のコンピュータ・プログラミング製品。
【請求項２６】配座解析段階を実行するためのコードが、化合物フラグメントの特徴を薬理活性物の特徴に突き合わせるためのコードをさらに含有する請求項２０記載のコンピュータ・プログラミング製品。
【請求項２７】仮説が、基準化合物への三次元的類似性をさらに含む請求項１７記載のコンピュータ・プログラミング製品。
【請求項２８】サーチするためのコードがユーザと対話して演算できる請求項１７記載のコンピュータ・プログラミング製品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
出願に関する相互参照
本発明は、次の米国仮特許出願に基づいて優先権を主張するものであり、すべての添付物類を含む、その開示は、すべての目的のために引用により丸ごと組み入れられる：
Ｊｏｎａｔｈａｎ Ｇｒｅｅｎｅ およびＪｏｈｎ Ｍｏｕｎｔの米国仮特許出願 Ｎｏ．６０／０７９，７５０は、１９９８年３月２７日に出願され、その名称は、暗黙的に記述された仮想図書館をサーチするための方法およびシステム、である。
【０００２】
さらに本出願は、次の共有に係る、係属中の米国特許出願に言及するが、それはすべての目的のために丸ごとここに組み入れられる。
米国特許出願Ｓｅｒｉａｌ Ｎｏ．０９／１０２，６００はＡｎｄｒｅｗ Ｓ．ＳｍｅｌｌｉｅおよびＳｔｅｖｅｎ Ｌ．Ｔｅｉｇ の名前で、１９９８年６月２２日に出願され、その名称は、分子フラグメントを配座的に解析するための方法および装置である。
【０００３】
さらに、本出願は、米国特許第５，３０７，２８７号に言及する。
著作権の通告
本特許文献の開示の一部は、著作権保護を受ける材料を含む。著作権者は、この特許文献の何人によるファクシミリ再生、もしくは特許商標庁の特許ファイルもしくは記録にあらわれるままの特許開示には、何ら異議をとなえないが、それ以外についてはすべての著作権を留保する。
【０００４】
発明の背景
本発明は、一般的には、望ましい物理的、化学的もしくは生理活性の性質を有する化学的対象物（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｅｎｔｉｔｉｅｓ）のためのサーチングに関するものであり、特に、コンピュータに基づくサーチおよび技術の解析により、合成しうる化学的化合物の図書館の自動化されたサーチングに関する。
【０００５】
薬学分野の研究者は、たとえば、医薬品としての理想的に適した特性を有する化学的化合物に関する性質を系統的にサーチする方法を時々探求してきた。分子の構造は、その化学的、物理的および生理活性の性質を決定する。分子は一つもしくはそれより多い三次元的構造を有することができる。科学者は、分子構造を生じる分子内の原子の構成を示すために、結合長さ、結合角およびねじれ角（ｔｏｒｓｉｏｎ ａｎｇｌｅ ）のような、一そろいの便利なパラメータを使用する。
【０００６】
従来のアプローチは、実験室での化学者を中心としており、面倒な湿式化学技術を用いて化学的化合物を合成し、ついでその化合物の性質を調査するためのテストを行なう。これらのテストの結果は、ついで合成と分析の新たな繰り返しへの原因となっていた。
もっと最近では、望ましい属性を有する化学的化合物をサーチする必要がある研究者は、化合物試料を実験室における化学分析に供するよりも、コンピュータに基づく方法に向かってきた。これらのアプローチのいくつかは利益を感知させるが、自動化されたサーチ方法において、さらなる効率と正確さを得る機会は存在する。
【０００７】
「配座的に分子フラグメントを解析するための方法と装置」と題とする、共有に係る係属中の米国特許出願Ｓｅｒｉａｌ Ｎｏ．０９／１０２，６００において、Ｓｍｅｌｌｉｅ とＴｅｉｇは分子の配座を決定する方法を記述している。配座は、共有結合の回転、結合角の曲がり等から生じる、分子内の原子の空間配置である。これは医薬品研究の分野に重要な寄与をしているが、ひとそろいの性質が適合する候補のために、様々な化学的化合物をサーチするため教示された方法はなく、そのいくつかは配座に依存するかもしれない。
【０００８】
必要とされるのは、化合物フラグメントの、コンピュータに基づく「図書館」をサーチし、解析することにより、望ましい性質を有する化合物を見出す方法である。
発明の要約
本発明は、望ましい性質を有する化学的対象物をサーチするための効率的かつ有効な方法を提供する。本発明の特定の態様において、一連の望ましい性質を有する化合物を、結合した時に生じうる反応物成分を同定するために化合物の仮想図書館をサーチする方法が提供される。本発明による方法およびシステムは、新しく、さらに良好な物質をサーチする際に、有望な、新しい化学的化合物を、研究者および化学者が同定するのを可能にする。
【０００９】
本発明によれば、関心のある化合物のために仮想図書館をサーチする方法を含む技術が提供される。仮想図書館は、各々が一つ、もしくはそれより多い反応物を有する、多数の化学反応の少くとも一つをコード化し、各反応物の多数のインスタンスの少くとも一つを列挙し、そして反応間ならびに反応および操作上の要素の間の関係を指示することによるように、黙示的に記述されうる。関係の指示は、種々の態様において、グラフ表示、カスケード表示等を含む。演算要素はフィルタ、併合等を含みうる。サーチャーは、仮想図書館が要素についてサーチされ得るのと異なる仮説を描く。
【００１０】
特定の態様においてサーチプロセスは、反応物から生成されうる一つ、もしくはそれより多い部分的生成物を列挙する段階のような、種々の段階を含む。仮説と合致する化合物を生成しうる部分的生成物の潜在的な組み合わせに基づく決定段階もこの方法に含まれる。この方法はさらに、部分的生成物に対して一つ、もしくはそれより多い化合物フラグメントを決定する段階をも含みうる。多くの態様において、化合物フラグメントの結合は、データベースの合併、交差演算等により決定されうる。しかし、代替の態様は、仮説に適合するフラグメント結合を決定する他の方法を用いうる。これらの段階の組合わせは、化合物フラグメントの仮想図書館から仮説に適合する化合物を決定する方法を提供しうる。
【００１１】
特定の態様において配座解析は、フラグメントの形を決定するために部分的生成物について実行されうる。
多くの利益が、従来法にまさって、本発明により達成される。本発明は、実際の化合物を合成する必要なしに、フラグメントについての情報に基づいて関心のある化合物を決定する方法を提供しうる。さらに、本発明による態様は、コンピュータにおいて化合物の完全なモデルをつくり出す必要なしに、フラグメントについての情報に基づいて、関心のある化合物を決定する方法を提供しうる。本発明による多くの態様は、原子の表現もしくは座標の操作を除外することにより、サーチの速度を増加させる能力を提供しうる。さらに、本発明による方法を用いるいくつかの態様は部分的適合を同定しうる。このように、これらの態様において、仮説の必ずしもすべてではなく少しでも適合する分子は、同定されうる。
【００１２】
これらおよび他の利益は、本明細書により説明される。本発明の性質および利点についてのさらなる理解は、明細書および添付図面の残りの部分を参照することにより、ここに理解されうるであろう。
特定の態様の説明
本発明は、望ましい性質を有する化合物を、結合して、生じうる反応物成分を同定するために化合物の仮想図書館をサーチする技術を提供する。本発明による方法およびシステムは、新しい、さらに良好な物質をサーチする際に有望な新しい化学的化合物を、研究者および科学者が同定することを可能にする。
【００１３】
本発明による態様は、仮説とよばれる、一連の要件に適合する候補を求めて化合物フラグメントを探索するための方法およびシステムを提供する。多くの態様において、図書館および仮説の両方はサーチの前にサーチャーにより特定されうる。仮説は、薬理活性物、擬似受容体モデル等のような、多くのいかなる形態であってもよい。薬理活性物は、特定の種類の原子により占められる空間における一連の相対的位置を含む。薬理活性物および擬似受容体モデルのような仮説についてのさらなる説明については、米国特許第５，５２６，２８１、５，０２５，３８８および５，３０７，２８７号明細書；Ｍ．ＨａｒｎのＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９５ Ｖ．３８， ２０８０−２０９０頁およびそこで引用されている文献；Ｔ．ＭａｒｔｉｎのＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９２ Ｖ． ３５， ２１４５−２１５４ 頁およびそこで引用されている文献、を参照されたい。
【００１４】
組み合わせ化学図書館は、望ましい性質を有する化学的化合物をサーチするのに科学者および研究者を助力するのに用いられうる。化合物の図書館は、たとえば、データベース中の各化合物を具体的に列挙することにより、明示的に記述されうる。このような図書館のサーチは、各化合物が個々に試験されるとき、図書館の大きさが増加するにつれてコンピュータの操作上高価になりうる。たとえば、反応物とよばれる一連の化学的な組立てブロックのすべての可能な組合わせを列挙することにより作成される、ペプチド図書館のような組み合わせ化学図書館は、何百万、何十億もしくはそれより多い化合物を含みうる。サーチ時間、したがってコストは、図書館の大きさとともに増大する。このように、ある態様において、化合物が黙示的に記述されている仮想図書館、すなわち特定の方法で結合された特定の組立てブロックからなるが、が使用されうる。たとえば、トリペプチド仮想図書館は、２０のリストから選ばれる、「三アミノ酸の全配列」として黙示的に記述されうる。対照的に、明示的な記述は、２０×２０×２０＝８０００の化合物の完全リストであろう。
【００１５】
本発明によるいくつかの態様において、最適化方法は仮想図書館をサーチするのに用いられうる。最適化方法は図書館において一つもしくはそれより多い化合物の標本を列挙し、仮説に対してこれらの列挙された化合物を評価し、そしてこの評価の結果に基づいて、もっと良好な仮説への適合を目標とされた図書館から新たな化合物の標本を生成させる。
【００１６】
代わりの態様において、仮説に対して全化合物よりも化合物のフラグメントを評価し、ついでこれらの評価の結果を組み立てる、系統的サーチ方法が使用されうる。フラグメントは、比較的小さなフラグメントを含む、もっと大きなフラグメントを表わす子ノードとして有する、小さなフラグメントノードで、木状データ構造に組織化される。終端で、木の終端ノードは完全な化合物を表わす。このような木は、縦型（ｄｅｐｔｈ−ｆｉｒｓｔ）もしくは横型（ｂｒｅａｄｔｈ−ｆｉｒｓｔ）のような系統的な方法でサーチされ得、効果のない枝は取り除かれる。木の各ノードに関連するフラグメントの検討において、三次元的仮説、もしくはフラグメントについての他の解析情報に適合するフラグメントの配座異性体（ｃｏｎｆｏｒｍｅｒ）を決定しうる。配座異性体は、共有結合についての分子の部分の回転および結合角の「曲がり」から生じる分子内の原子の空間的配列である。
【００１７】
いくつかの態様は、連結された原子を含む共通の先祖フラグメントから２以上の木のサーチを組み入れる交差サーチ法を含みうる。これらのサーチの結果は交差演算に組み合わされる。
連結法において、結合に含まれる小さな、分離官能基は、受容体モデルもしくは薬理活性物内の位置に配置されうる。これらの基に連結しうる分子フラグメントは、このために同定されうる。連結法は新規（ｄｅｎｏｖｏ）設計を実行するのに有用となりうる。新規設計法において、一連の化合物は、特定の反応に関連しないで、単純なフラグメントのリスト、通常は単一の原子もしくは環、から組み立てられうる。このアプローチの主な利点は実質的に無限大の図書館を形成することである。
【００１８】
組み立て法において、一連のフラグメントは同定され、重複しないフラグメントを付加することにより、図書館の化合物を形成する。受容体モデルもしくは薬理活性物内のフラグメントの好適な位置は同定されうる。ついで、隣接するフラグメントは、もっと大きなフラグメントの位置を決定するために接続されうる。これらの段階は、望ましい構造を有する分子が見出されるまで、繰り返えされうる。
【００１９】
本発明による特定の態様において、特定の基準に適合する化合物のために、合成可能な化合物の仮想図書館をサーチする方法は、コンピュータ・プログラミング言語で実施され、図１Ａに示されるようなコンピュータ・システムで操作可能である。この図表は単に例示であり、請求の範囲をここで限定するものではない。当業者は、他の変形、変更および代替を認識するであろう。本発明による多くの態様は、クライアント−サーバ環境で実施されうるが、クライアント−サーバ環境は本質的ではない。図１Ａは、従来のクライアント−サーバ・コンピュータ・システムを示し、サーバ２０および多くのクライアントを含み、その一つがクライアント２５として示される。「サーバ」（“ｓｅｒｖｅｒ”）という用語の使用は、本発明の文脈で使用されるが、そこでは、サーバはクライアントからの問い合わせ（通常、遠隔）を受領し、その問い合わせの返答を表現するのに必要なすべての処理を行ない、そしてこれらの返答をクライアントに提供する。しかし、サーバ２０は、データベースサーバとして作用する他のノードに位置する遠隔データベースにアクセスするとき、クライアントの能力でそれ自身作用する。
【００２０】
ハードウェアの構成は通常、標準的であり、簡単にのみ説明される。公知の実施にしたがって、サーバ２０は、１以上のプロセッサ３０を含み、バスサブシステム３２により多くの周辺装置と通じている。通常、これらの周辺装置は、メモリサブシステム３５ａおよびファイル記憶サブシステム３５ｂからなり、コンピュータ・プログラム（たとえば、コードもしくは指示）およびデータを保持する記憶サブシステム、ユーザインターフェース入出力装置３７、ならびに外部ネットワークへのインターフェースを含む。そしてネットワークは、イーサネット（Ｅｔｈｅｒｎｅｔ）、Ｔｏｋｅｎ Ｒｉｎｇ， ＡＴＭ， ＩＥＥＥ８０２．３， ＩＴＵ Ｘ．２５， Ｓｅｒｉａｌ Ｌｉｎｋ Ｉｎｔｅｒｎｅｔ ｐｒｏｔｏｃｏｌ （ＳＬＩＰ）もしくは公衆電話ネットワークを使用しうる。
【００２１】
クライアント２５は、同一の通常の構成を有するが、通常記憶および処理能力が比較的小さい。このように、クライアントのコンピュータは端末もしくは下位（ｌｏｗ−ｅｎｄ）のパーソナル・コンピュータであるが、サーバのコンピュータは、ＳＵＮ  ＳＰＡＲＫ（商標）のように、上位のワークステーションもしくはメインフレームであるのが通常である。クライアントのコンピュータにおける対応するエレメントおよびサブシステムは、対応するが、プライム符号（´）のついた参照数字で示される。
【００２２】
ユーザインターフェース入力装置は、通常キーボードを含み、そしてさらにポインティグ装置およびスキャナを含みうる。ポインティング装置は、マウス、トラックボール、タッチパッドもしくはタブレットのような間接ポインティング装置、またはディスプレーに組み入れられるタッチスクリーンのような直接ポインティング装置であってもよい。音声認識システムのような、他の型のユーザインターフェース入力装置も可能である。
【００２３】
ユーザインターフェース出力装置は、通常、プリンターおよびディスプレーサブシステムを含み、それはディスプレー制御装置および制御装置に連結されたディスプレー装置を含む。ディスプレー装置は、陰極線管（ＣＲＴ）、液晶ディスプレー（ＬＣＤ）のような平面型装置、もしくは投影装置であってもよい。ディスプレー制御装置は、ディスプレー装置に制御信号を与え、通常、ディスプレー上にあらわれる画素（ｐｉｘｅｌｓ）を記憶するためのディスプレーメモリーを含む。ディスプレーサブシステムも、音声出力（ａｕｄｉｏ  ｏｕｔｐｕｔ）のような非画像ディスプレーを提供する。
【００２４】
通常、メモリーサブシステムは、多くのメモリーを含み、それらは、プログラム実行の間、指示およびデータを記憶するためのメインランダムアクセスメモリー（ＲＡＭ）、ならびに固定指示が記憶される読み出し専用メモリー（ＲＯＭ）を含む。マッキントッシュと互換性のある（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ−ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ）パーソナル・コンピュータの場合には、ＲＯＭはオペレーティングシステムの一部を含むであろう；ＩＢＭと互換性のあるパーソナル・コンピュータの場合には、ＢＩＯＳ（基本入出力システム）を含むであろう。
【００２５】
ファイル記憶サブシステムは、プログラムおよびデータファイルについて永続性のある（不揮発性）記憶を提供し、通常少くとも一つのハードディスク装置および少くとも一つのフロッピイディスク装置（関連する可換型媒体とともに）を含む。さらにＣＤ−ＲＯＭ装置および光学的装置（それらの関連する可換型媒体とともに）のような他の装置であってもよい。加えてコンピュータ・システムは、移動型媒体カートリッジを有する型の装置を含んでいてもよい。移動型媒体カートリッジは、たとえば、Ｓｙｑｕｅｓｔ等により上市されているようなハードディスクカートリッジ、およびＩｏｍｅｇａにより上市されているようなフレキシブルディスクカートリッジであってもよい。一つ以上の装置は、ローカルエリアネットワーク上のサーバ、またはインターネットの世界中のウェブサイトのような、遠隔位置に置かれていてもよい。
【００２６】
これに関連して、「バスサブシステム」（“ｂｕｓ  ｓｕｂｓｙｓｔｅｍ”）という用語は、種々のコンポーネントおよびサブシステムを互いに意図されるままに交信させるためのいかなるメカニズムをも含むように通常使用される。入力装置およびディスプレーを例外として、他のコンポーネントは同一の物理的位置である必要はない。このように、たとえば、ファイル記憶システムの一部は、電話線を含む種々の地域もしくは広域ネットワーク媒体を通して接続されることができるであろう。同様に、入力装置およびディスプレーはプロセッサのように同一位置である必要はないが、本発明はＰＣおよびワークステーションに関連して実施されることが最も多いと予想される。
【００２７】
バスサブシステム３２は模式的に単一のバスとして示されているが、通常のシステムは一つのローカルバスおよび一つ以上の拡張バス（たとえば、ＡＤＢ，ＳＣＳＩ，ＩＳＡ，ＥＩＳＡ，ＭＣＡ，ＮｕＢｕｓ、もしくはＰＣＩ）、ならびに直列および並列ポートのような、多数のバスを有する。ネットワーク接続は、これらの拡張バスのネットワーク・アダプターまたは直列ポートのモデムのような装置を通して設置されるのが通常である。クライアント・コンピュータはデスクトップ方式もしくは携帯用方式であってもよい。
【００２８】
図１Ｂは、図１Ａのコンピュータシステムの機能図である。この図は単に例示であり、ここで請求の範囲を限定するべきではない。当業者は、他の変形、変更および代替を認識するであろう。図１Ｂは、サーバ２０、および多様なクライアントの代表的なクライアント２５を示すが、クライアントは、インターネット４５もしくは他の通信手段によりサーバ２０と対話しうる。サーバの右のブロックは、図１Ａのブロック３５ａで指示されたサーバのプログラムおよびデータ記憶で生じる処理コンポーネントおよび機能を表わす。ＴＣＰ／ＩＰ「スタック」４４は、オペレーティングシステム４２とともに作業し、ネットワークまたはインターネット４５にサーバ２０を接続する直列接続によってプロセスと通じる。ウェブサーバ・ソフトウェア４６は、サーバ２０における他のプロセスとともに同時に、かつ共同で実行してデータ対象５０および５１をクライアントが要求するのに役立つようにする。共通ゲートウェイ・インターフェース（ＣＧＩ）スクリプト５５は、ユーザクライアントからの情報に、ウェブサーバ４６もしくはサーバ２０内の他のプロセスにより、対応できるようにする。クライアントの問い合わせへの返答は、インターネット４５によりユーザに回答されるハイパテキスト・マーク付け言語（ＨＴＭＬ）文書出力の形でクライアントに戻されうる。
【００２９】
図１Ｂのクライアント２５は、図１Ａのブロック３５ａ´で示されるように、プログラムおよびデータ記憶中に効果的に配置された機能的プロセスを実施するソフトウェアを所有する。ＴＣＰ／ＩＰスタック４４´は、オペレーティングシステム４２´とともに作業して、ネットワークまたはインターネット４５にクライアント２５を接続する直列接続によってプロセスと通じる。ウェブブラウザ４６´の機能を実施するソフトウェアは、クライアント２５の他のプロセスと同時に、共同で実行して、データ対象５０および５１についてサーバ２０を要請する。クライアントのユーザはウェブブラウザ４６´を通して対話してインターネット４５によりサーバ２０にそのような問い合わせをし、ウェアブラウザ４６´上でインターネット４５を通じてサーバ２０からの返答をみることができる。
【００３０】
図１Ｃは単純化された、明示的に描かれた３×３の組み合わせ図書館１００の代表的な図を示し、それは図１Ａのシステムメモリサブシステム３５ａおよび／またはファイル記憶サブシステム３５ｂ中に常駐しうる。この図は単に例示されたものであり、請求の範囲を限定するものではない。当業者であれば他の変形、変更および代替を認識するであろう。化合物の仮想図書館は理論的には合成可能な化合物を含むが、通常まだ合成されていないものである。他の仮想図書館も組みたてられることができ、たとえば、公知の合成可能な化合物、もしくは公知の合成できない化合物を含みうるが、本発明の範囲を逸脱するものではない。ある仮想図書館は、図書館に各化合物をリスト化することにより明示的な仕方で記述されうるが、他の図書館は黙示的に記述されうる。代表的な組み合わせ図書館１００は縦列に配置された３つの分子に、横列に配置された３つの分子の可能な組み合わせにより描かれ、表形式にされた。組み合わせ図書館１００は、第１の分子１０２、第２の分子１０４および第３の分子１０６のような列の分子を含む。他の異なる分子は、あるの態様で列の分子として含まれうる。これらの列の分子は、組み合わせ図書館１００の縦列に配置された分子と組み合わされることができ、それらは第１の分子１０８、第２の分子１１０および第３の分子１１２を含む。他の異なる分子はある態様において、縦列の分子として含まれうる。たとえば、組み合わせ図書館１００における分子１１４は横列分子１０２と縦列分子１０８の反応により生成されうる。同様に分子１１６は、分子１０２と分子１１０を反応させることにより生成されうる。この方法で組み合わせ図書館のメンバーは明示的に列挙されうる。各メンバーは横列と縦列の分子の組み合わせから生じうる。先の記述は単に例示的であり、制限的ではない。分子１０２，１０４，１０６，１０８，１１０，１１２，１１４および１１６は、特定の態様における図書館１００のような、組み合わせ図書館を特定するのに用いられうる多くの種類の分子および反応物のいくつかの例にすぎない。他の反応も本発明の範囲を逸脱しないで使用されうる。
【００３１】
図１Ｄは、図１Ｃに示されるような横列分子と縦列分子の１つの組み合わせを示し、図書館で得られた分子を生成する。この図は単に例証にすぎず、請求の範囲を限定するものではない。当業者であれば、他の変形、変更および代替がわかるであろう。図１Ｄは、分子１２０が分子１２２と組み合わされて複合分子１２４を生成することを示し、それは仮説の特徴に適合しうる。分子１２０、分子１２２および分子１２４は、この特定の態様において１以上の図書館を特定するのに用いられうる多くの反応物および分子の例にすぎない。他の分子も本発明の範囲を逸脱しないで用いられうる。
【００３２】
図１Ｅは、本発明による特定の態様において、代表的な黙示的に描かれた組み合わせ図書館１０１の単純化された図を示す。この図は例示にすぎず、請求の範囲を限定するものではない。当業者であれば、他の変形、変更および代替を認識するであろう。図１Ｃで示された図書館１０１におけるように、図書館１０１は、横列と縦列にそって配置された分子にわたって描かれる。この特定の態様では、分子１３０、分子１３２および分子１３４は横列にわたって配置され、そして分子１３６、分子１３８および分子１４０は縦列にわたって配置される。これらの横列および縦列の組み合わせにより規定される分子は明示的に列挙されることを要しない。横列分子１３２のような分子と、分子１４０のような縦列分子との組み合わせは、たとえば第１反応１５０（還元的アミノ化反応である）のような一つ以上の化学反応により規定され得る。反応１５０はこの特定の態様により図書館１０１で一つ以上の分子を特定するのに用いられうる多くの反応の一つの例にすぎない。他の反応も本発明の範囲を逸脱しないで使用されうる。この特定の例において、反応１５０はもう一つの反応である脱保護反応１５２に続かれる。反応１５２は、本発明によるこの特定の態様において図書館１０１で一つ以上の分子を特定するのに用いられうる多くの反応の一つの例にすぎない。他の反応も本発明の範囲を逸脱しないで用いられうる。このように、この特定の例において、この３×３図書館の内容は、その縦列および横列の入力、および種々の出力を生じるこれらの入力に基づく反応により黙示的に規定されうる。
【００３３】
実際的な仮想図書館は、反応についての情報、併合操作、フィルタ操作および他の類似の操作の複雑な組み合わせを含む。図２Ａは、本発明による特定の態様における代表例である仮想図書館２０１を示す。仮想図書館２０１はたとえばサーバ２０の記憶システム３５´に常駐しうる。この図は単に例示にすぎず、請求の範囲を限定するものではない。当業者であれば、他の変形、変更および代替がわかるであろう。仮想図書館２０１は、インスタンスリストＡ２１６およびインスタンスリストＢ２１８から第１反応により生成されうる第１の組の中間体、ならびにインスタンスリストＣ２２０およびインスタンスリストＤ２２２から反応０４により生成されうる第２の組の中間体、を含み、これらは併合操作２０６に入力されうる。併合の結果は、その入力から化合物の共用体（ｕｎｉｏｎ）でありうる。これらは第１のフィルタ２０８を通過されうる。フィルタは、入力で提供された化合物のサブセットを選択するのに用いられうる。フィルタは、大きさ、毒性か反応性かのようなサブ構造、多様な有益サブセット、ならびに、たとえばここで記述されるような形態を有するような仮説に一つ以上適合するか、に基づいて分子を選択しうる。フィルタ２０８の出力は、第３の反応２１０においてインスタンスリストＥ２２４ととも反応物、ならびに第４反応２１２においてインスタンスリストＦ２２６とともに反応物となる。反応２１０の結果および反応２１２の結果は第２の併合２１４により併合される。本発明によれば、特別の反応は実際に行なうことを要しないが、これらの反応は仮想図書館を含む大きなデータベースに組み入れられ得ることに注目すべきである。しかし、実際の反応を行うことにより一つ以上の化合物を調製することは、本発明の範囲を逸脱しない。反応２１０および反応２１２のような、さらなる反応に続かれる、フィルタ２０８のようなフィルタを含む仮想図書館をサーチする能力を提供することは、この特定の態様で説明される方法の新しい態様である。
【００３４】
図２Ｂは、もう一つの例の仮想図書館２０３の代表的な図を示す。この図は、例示にすぎず、請求の範囲を限定するものではない。当業者であれば他の変形、変更および代替がわかるであろう。仮想図書館２０３は、インスタンスリストＡ２４２およびインスタンスリストＢ２４４から第１の反応により生成される第１の組の中間体、ならびにインスタンスリストＣ２４６およびインスタンスリストＤ２４８から反応２３４により生成される第２の組の中間体を含み、これらは併合操作２３６に入力されうる。併合の出力２３６は、第３の反応２３８においてインスタンスリストＥ２５０とともに反応物となる。第３の反応２３８の結果はフィルタ２４０に入力される。反応２３８のような、さらなる反応に続かれる併合２３６のような併合を含む仮想図書館をサーチする能力を提供することは、この態様により記述される方法の新しい態様である。
【００３５】
図２Ｃは、さらなる例の仮想図書館２０５の代表図を示す。この図は、例示にすぎず、請求の範囲を限定するものではない。当業者であれば、他の変形、変更および代替がわかるであろう。仮想図書館２０５は、インスタンスリストＡ２６０およびインスタンスリストＢ２６０から第１の反応２５２を含む。反応２５２により生成される中間体は、第２の反応２５４でインスタンスリストＥ２６４とともに反応物および第３の反応２５６でインスタンスリストＦ２６６とともに反応物、となる。反応２５４および反応２５６の結果は、併合２５８により併合される。反応２５４および反応２５６のような一つ以上の代わりの反応に供される、反応２５２で生成される中間体のような共通中間体、を含む仮想図書館をサーチする能力を提供することは、この態様により記述される方法の新しい態様である。
【００３６】
図３Ａは、図２Ａの仮想図書館２０１のような仮想図書館を説明する際に単純化された処理段階の代表的フローチャート３０３を示す。この図は例示にすぎず、請求の範囲を限定するものではない。当業者であれば、他の変形、変更および代替が分かるであろう。第１の段階３１０において、化学反応がコード化される。ついで段階３１２において、図書館の反応物が列挙される。ついで、段階３１４において、反応、反応物および操作要素の間の一つ以上の関係が、たとえば図２Ｂのカスケード２０３によるようなシステムに具体化される。いくつかの態様は、他の方法を用いてそのような関係を具体化することができ、たとえば、グラフ、スプレッドシート、表等が挙げられ、本発明の範囲を逸脱するものではない。ついで、段階３１６において、仮説がシステムに記述される。これらの段階のそれぞれの特定の処理の詳細は、下記に示される。本発明による現在好適な態様はサーチの前に、図書館で、可能な化合物フラグメントをつくり出すことに限定されるものではない。
【００３７】
図２Ａは、サーチプログラムに入力するのに適した特定の形式で、仮想図書館の一例の代表的なカスケード記述２０１を示す。この図は例示にすぎず、請求の範囲を限定するものではない。当業者であれば、他の変形、変更および代替がわかるであろう。図２Ａのカスケード記述は、グラフ表現で、反応（合成）、フィルタおよび併合操作を示す。仮想図書館を表わすカスケード表示以外の他の方法も、種々の態様で使用され得、本発明の範囲を逸脱しない。たとえば、操作は、ノードもしくは操作のリスト化、グラフ表示、チャート、スプレッドシート等のような多数の方法で、コンピュータに表示されうる。このような表示は、ノードと各操作のための一つ以上のパラメータとの間の関係を指示する接続も含まれうる。たとえば、反応物の名、仮説、フィルタ条件等が述べられうる。現在好適な態様のカスケード記述は、階層的配置を組み入れうる。
【００３８】
仮想図書館を含む反応は、コンピュータが読み取り可能な形で記述される。反応をコード化する方法は、この分野で周知であり、例は、限定ではなく例示するために、ここに挙げられる。反応の記述は、各反応物のための副階層構造サーチ問い合わせ（ｓｕｂｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｓｅａｒｃｈ  ｑｕｅｒｙ）および変換図を含む。副階層構造サーチ問い合わせは、反応物の有効インスタンスで関連する化学的官能基を同定しうる。変換図は、どの原子が除去もしくは加入されるか、そしてどの結合がつくられ、こわれもしくは変更されるかを指示する操作リストを含む、このようなコード化は、“Ｄａｙｌｉｇｈｔ Ｔｏｏｌｋｉｔ Ｔｈｅｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ”（Ｄａｙｌｉｇｈｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓａｎｔａ Ｆｅ， ＮＭ） ；“Ｍｙｒｉａｄ Ｕｓｅｒｓ Ｍａｎｕａｌ ”（Ａｆｆｅｒｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ， ＣＡ）にさらに説明されており、これらの全内容は、引用によりここに組み入れられる。
【００３９】
反応物は、一般的な反応の成分を含む。たとえば、酸とアミンを結合するペプチド結合生成において、２つの反応物、酸とアミンがある反応物として使用されうる、それぞれの特定の酸もしくはアミンは、反応物の例として好適である。カスケードにおける、それぞれの主な反応物について、有効な例（インスタンス）は具体化されうる。リストは、図２Ａの例２にインスタンスリストＡ〜Ｆとして示される。選ばれた態様において、これらのリストは、ＳＭＩＬＥＳもしくはＭＯＬファイル、または化学データベースのような一つ以上の標準的な形式で、ディスク常駐ファイルの形を取りうる。他の形式も、本発明の範囲を逸脱しないで使用されうる。標準的な形式についての説明は文献でなされており、たとえば“Ｄａｙｌｉｇｈｔ Ｔｏｏｌｋｉｔ Ｔｈｅｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ”（Ｄａｙｌｉｇｈｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓａｎｔａ Ｆｅ， ＮＭ） ；“ＣＴ Ｆｉｌｅ Ｆｏｒｍａｔｓ”（Ｊｕｎｅ １９９７， ＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｉｎｃ．， Ｓａｎ Ｌｅａｎｄｒｏ， ＣＡ）であり、これらの全内容は、引用によりここに組み入れられる。
【００４０】
仮説は構造活性モデルを含むことができ、これにより分子の二次元的（結合性）もしくは三次元的（配座の）構造、または他の性質に基づいて、分子の生物学的活性もしくは他の性質について情報を提供しうる。仮説は多くの形の一つであってもよく、次のようなものを含む；結晶構造から受容体モデル、構造活性から推定された擬似受容体モデル、おそらく排除体積を有する三次元的な薬理活性物、基準化合物への二次元もしくは三次元的類似性、比較分子場分析（「ＣＯＭＦＡ」）もしくは同様のモデルまたは上記の組み合わせ。この分野で周知のＣＯＭＦＡは、米国特許第５，３０７，２８７号明細書に記載されている。他の型の仮説も、本発明の範囲を逸脱しないで多くの態様で使用されうる。化合物の三次元的構造に基づく仮説を有する態様は、各分子の潜在的な配座のサーチを提供する。ある態様において、配座異性体（仮説に整合）の可能なポーズは、なお考慮されうる。
【００４１】
図３Ｂは、本発明による特定の態様において、図２Ａの仮想図書館２０１のような、仮想図書館の一般化された代表的なサーチプロセスの単純化されたフロー図を示す。この図は例示にすぎず、請求の範囲を限定しない。当業者であれば、他の変形、変更および代替がわかるであろう。第１の段階Ａにおいて、仮説３０１（この特定の態様では、擬似受容体である）は、第１の特徴３０２および第２の特徴３０４を有すると規定される。次に、段階Ｂにおいて分子フラグメント３０６は仮説３０１の第１の特徴３０２に適合すると見出される。段階Ｃにおいて、第２の分子フラグメント３０８は、仮説３０１の第２の特徴３０４に適合すると見出される。次に、段階Ｄにおいて、分子フラグメント３０６および３０８は矛盾せず、重なって仮説に適合する完全な分子を生成しそうであるという決定が実行される。ついで、段階Ｅにおいて、完全な分子３０９が、同時に仮説３０１の第１の特徴３０２および第２の特徴３０４に適合することが見出される。一つ以上の結合で一致するフラグメントは考えられる配座異性体の数を減らすのに有効である。なぜなら、このような重なるフラグメントは、図３Ｂに示されるように仮設３０１の第１の特徴３０２および第２の特徴３０４のような、仮説の多数の部分が適合しうるからである。
【００４２】
図３Ｃは、本発明による特定の態様において、図２Ａの仮想図書館のような、仮想図書館のサーチにおける単純化された処理段階の代表的なフローチャート３０５を示す。この図は例示にすぎず、請求の範囲を限定しない。当業者であれば、他の変形、変更および代替がわかるであろう。第１の段階３２０において、各反応物に対するプロトタイプのリストがつくり出される。ついで、段階３２１において、プロトタイプ生成物のリストが作成される。図３Ｃの段階３２２において、仮想図書館のフラグメントが列挙される。現在好適な態様において、仮想図書館においてフラグメントを列挙する、段階３２２は、段階３２１で決定されたプロトタイプ生成物に基づいて各反応物のための部分的生成物を生成することを含みうる。ついである態様において、段階３２２で生成された部分的生成物について配座解析を実行する任意の段階３２４が含まれうる。次に、段階３２５において、仮説に適合するフラグメントが列挙される。現在好適な態様において、仮説に適合するフラグメントを含むデータベース表が作成される。次に、決定段階３２６において、さらに、処理すべき配座異性体があるかどうか、決定がなされる。もしそうであれば、ついで処理は段階３２４にもどる。他の方法で、決定段階３２７において、処理すべき部分的生成物がさらにあるかどうか、決定がなされる。もしそうであれば処理は、段階３２２にもどり、次の部分的生成物を処理する。他の方法で、段階３２８において、仮説に適合するフラグメントの組み合わせが決定される。現在好適な態様において、段階３２５で作成されたデータベース表による結合操作が、候補化合物のリストを作成するために実行される。これらの段階の順序は、特定の態様の例示であり、本発明を実施するのに必須ではない。このように、これらの段階は、本発明を逸脱しないで、再整理もしくは組み合わせられうる。
【００４３】
プロトタイプは、反応物の要件に適合する最も小さな可能性の例である。たとえば、もし反応が酸を必要とすれば、ＨＣＯＯＨは適したプロトタイプであろう。多数のプロトタイプは、十分詳細に、多数の例を記述するために反応物のために使用されうる。プロトタイプは各反応物について人手で具体化され得るし、または、主要官能基（たとえば酸リストでＣＯＯＨ）もしくは他の類似の方法からの限定された縦型の、横型サーチにより、インスタンスリストから自動的に生じさせうる。例示的な例は次の擬似コードで示される：
／／所定の反応物の一連のインスタンスについてプロトタイプを列挙する
／／および所定の縦型（ｄｅｐｔｈ）Ｂ
プロトタイプリストを空セットに設定する
反応物の各インスタンスＩについて｛
関連する反応で役割を演ずる官能基を形成するＩ中の原子ＦＧを見つける。
【００４４】
横型サーチにより原子ＦＧのＢ結合内のすべての他の隣接原子Ｎを見つける。
原子ＦＧおよびＮで構成されるインスタンスＩのフラグメントを組み立てる。もしその中になければ、プロトタイプリストにフラグメントを追加する
｝
部分的生成物のラベル付けに有用なプロトタイプのリストは、表１の擬似コードにより作成される。
【００４５】
／／プロトタイプ生成物（原子のラベル付けのために下で使用される）のリストを作成する。プロトタイプ生成物リスト＝空プロトタイプの各組み合わせについて、各反応物について｛
プロトタイプ生成物を生成するためにカスケードによりプロトタイプを反応させる。
【００４６】
プロトタイプ生成物リストにプロトタイプ生成物を追加する
｝
表１
部分的生成物は、一つ以上の反応物および残存する反応物のプロトタイプのインスタンスにより生成される化合物である。現在好適な態様において、フラグメントは、一つの反応物と残りのプロトタイプのインスタンスを用いる部分的生成物である。代わりの態様において、フラグメントは、２以上ではあるが全部ではない反応物、および残っている反応物のプロトタイプのインスタンスにより生成される部分的生成物でありうる。
【００４７】
もう一つの代りの態様において、フラグメントは、フラグメントがすべての化合物を列挙しないで列挙されると、一対一で対応する部分的生成物を要求しないで定義されうる。たとえば、一以上の部分的生成物の中に含まれる、６以下の原子鎖を考えなさい。
本発明の好適な態様において、分離されているフラグメントの配座解析は、フラグメントが大きな分子内に置かれるときに生じるフラグメントの配座異性体を含む。
【００４８】
このようなフラグメントの特徴、およびそれらを選ぶ方法は共有に係る、係属中の米国特許出願 Ｎｏ．０９／１０２，６００に記載されており、引用により組み入れられる。
配座は、分子内における原子の空間的な配置であり、共有結合の回転により、いつどこにでも生じる。このように分子の結合は、多数の小さなインクリメントで実質的に回転しうるので、多くの配座を採ることができる。結合の「曲がり」のような他の挙動も生じうる。しかし、実際には、所定の共有結合のまわりの回転の間、ある位置での原子間の立体相互作用（衝突）の結果として分子の重要な配座状態は限られる傾向にある。最小の立体相互作用を伴うこれらの状態は、比較的低いポテンシアルエネルギーを有し、好ましい配座といわれる。たとえば、エタン分子は３６０度にわたり中心の結合のまわりを回転しうるが、ほとんどの時間を、約６０度、約１８０度もしくは約３００度の回転、その好ましい配座の位置で費やす。
【００４９】
好適な態様において、段階３２４はこの分野で公知の方法を用いてフラグメントについて多数の代表的な配座の少くとも一つを同定することを含むが、この公知の方法はたとえば、共有に係り、係属中の米国特許出願 Ｎｏ．０９／１０２，６００に記載されており、引用により組み入れられる。各配座異性体は、ついでこの分野で公知の手段を用いて仮説（ポーズが決定される）に適合しうる。フラグメントにおける可能な結合の特徴の同定は、なされ得る。プロトタイプ反応物は、上記の表１の擬似コードにおけるパラメータＢとして言及されているように、最小の縦型サーチで選ばれ、反応物間の境界で特徴が存在するインスタンスを供給しうる。選ばれた態様において、配座解析および適合操作は一つの操作に結合されうる。これらは、さらに、米国特許出願第５，５２６，２８１号明細書（上で引用）；Ｙ． Ｍａｒｔｉｎ のＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９２ Ｖ．３５ の２１４５−２１５４ 頁および前述の文献、に記載されている。
【００５０】
現在好適な態様において、部分的生成物に対応するフラグメントは、インスタンス、およびフラグメントを生じるプロトタイプにより同定されうる。特定の態様において、配座異性体およびポーズはフラグメントにより同定され得、そしてたとえば、データベース表に記号的に表示されうる。
現在好適な態様において、配座異性体およびポーズを同定することは、フラグメントの原子をラベル付けすることにより容易にされうる。好ましくは、これらのラベル付けは、フラグメントがみられる多くの場合に適用しうる。プロトタイプから派生する原子、または反応物のインスタンスから派生するが、そのインスタンスのプロトタイプの原子に対応する、原子は、たとえばプロトタイプの原子の名前でラベル付けされうる。好適な態様において、ラベルは、プロトタイプの番号、そしてプロトタイプの関連する原子の番号であってもよい。他のラベル付けおよび同定のパラダイムは、本発明の範囲を逸脱しないで使用されうる。プロトタイプとインスタンスの間の対応は部分グラフ同形性（ｓｕｂｇｒａｐｈ  ｉｓｏｍｏｒｐｈｉｓｍ）のようなこの分野で知られている多数の方法により自動的に決定されうる。Ｔ．Ｃｏｒｍｅｎら（１９８９）の「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ」のような出版物には、このような方法についての詳細が記載されている。プロトタイプ原子に対応しない原子は、反応物のインスタンスにおけるある原子と、なお対応しうる。この後者の場合に、特定の態様において、インスタンス内のインスタンス番号と原子の番号はラベル付けに使用されうる。あるいは、インスタンス番号のみがラベル付けに使用されうる。他のラベル付けおよび同定のパラダイムは、本発明の範囲を逸脱しないで使用されうる。
【００５１】
配座異性体およびポーズは、本発明の種々の態様で多数の方法のいずれかを用いて同定されうる。現在好適な態様において、三次元的薬理活性物質を含む仮説について、フラグメント原子と薬理活性の特徴との間の対応は、配座とポーズの指示を供給しうる。代りの態様において、薬理活性物質における特徴に関係する付加的な位置が規定され、第１の方法の対応の補足として使用されうる。さらなる態様において、受容体モデルを含む仮説については、図３Ｂに示されるように、受容体モデルで多数の規定された位置に原子を突き合わせることが含まれる。あるいは、高い相互作用エネルギーの位置、またはもっと広い領域の間の狭い場所、もしくはポケットの端、のようなキャビティでの一連のボトルネックも、たとえば、使用されうる。さらなる態様において、配座異性体は、原子間のねじれ、もしくは結合角のような分子内座標（ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓ）、および多数の原子の仮説に関して位置を特定されたポーズによって、同定されうる。最後に、態様はこれらの方法のいかなる組み合わせをも含みうる。
【００５２】
現在好適な態様において、一つ以上の仮説に適合するフラグメントは、データベースに一つ以上の表に記録される。しかし、態様は、広い範囲の方法で、たとえば連結されたリスト、ファイル、木状データ構造、特殊なデータ構造等の方法で、本発明の範囲を逸脱しないで、フラグメントを列挙しうる。表は、フラグメントの構造についての情報を含みうる。たとえば、フラグメントを生じる反応物インスタンスの組み合わせ、フラグメントが適合する仮説の特徴もしくは位置、フラグメントについての配座およびポーズ情報等である。いくつかの態様は、これらの種類の情報をすべて含むとはかぎらない。多くの態様は、本発明の範囲を逸脱せずに、そのうえに他の情報をも含むけれども。現在好適な態様において、データベース結合操作は、このような表により実行され、相互に矛盾しないフラグメントのリストを作成する。フラグメントの組み合わせを決定する他の操作も実行され得、たとえばフラグメントデータの交差等があり、本発明の範囲を逸脱しない。
【００５３】
表２は、本発明による代表的な態様における、部分的生成物およびフラグメントの生成、フラグメントの配座解析および仮説へのその適合、ならびにフラグメントのラベル付けおよび表へのその入力を含む擬似コードを示す。これらの段階は加えられ、削除され、もしくは再整理されてもよく、本発明の範囲を逸脱しない。
【００５４】
／／仮説に適合する部分的生成物を特徴づける表を作成する各反応物Ｒについて｛
反応物のインスタンスを用いて部分的生成物の特徴について空の表をつくりだす
表は各反応物のための欄および仮説における各特徴のための欄を有する
Ｒのインスタンス、および他の各反応物のプロトタイプの各組み合わせについて｛
カスケードにおける反応により、インスタンスとプロトタイプの組み合わせを用いて部分生成物Ｐを生成する。
【００５５】
フラグメントとして部分生成物Ｐを使用する。
仮説に適合するＰの各配座およびポーズについて｛
／／Ｐ中の原子のラベル付けについてループするプロトタイプ生成物リストからの各プロトタイプ生成物とについて｛
ＰへのＣの部分グラフ同形性について｛
／／Ｐの原子のラベル付けに同形性を使用する。
【００５６】
Ｐ中の各原子のラベルを消去する
Ｃ中の各原子Ａについて｛
Ｐ中に対応する原子を見出し、Ａでそれをラベル付けする｝
Ｐ中の、すべての残りの未ラベル付け原子を反応物Ｒとともにラベル付けする
／／表中に、このラベル付け下のＰの特徴を記録する。
【００５７】
表に新しい横列をつくる
各反応物Ｒ´について｛
表２
現在の横列のＲ´についての縦列にＰをつくるのに使用されたＲ´のインスタンスもしくはプロトタイプを入れる。
【００５８】
｝
仮説における各特徴もしくは位置Ｆについて｛
Ｆとともに配列するＰに原子を見出す
現在の横列に、Ｆのための縦列に原子のラベル付けを入れる
もしそのような原子がなければ、代りに０を入れる
｝
｝／／終３：同形性について
｝／／終３：プロトタイプ生成物について
｝／／終３：配座およびポーズについて
｝／／終３：部分的生成物について
｝／／終３：各反応物について
表２（つづき）
関連するデータベース分野における結合操作は、一つ以上のデータベースの表で実行された操作を含み、そのデータベースは少くとも一つの欄ラベルを有する。表の結合は、第３のテーブルとして規定され、その欄ラベルは２つの入力表の欄ラベルの共用体である。この得られる表は、共通欄に矛盾しないエントリーを有する２つのインプット表からの横列の組み合わせを含む。フラグメントの表を結合することにより、仮説に適合する化合物を含むフラグメントの組み合わせの表は作成されうる。フラグメントの各組み合わせは、仮説に適合しそうな完全な分子を生成する。各分子が実際に仮説に適合することを保証する必要はなく、この可能性が高いこと、そして仮説に適合する分子が結合の結果に含まれうることに留意すべきである。特定の態様において、生じうる偽の肯定は、完全化合物が実際に仮説に適合するかどうかをみる次の検討によりふるいおとされる。仮説に適合する高い可能性をもつ分子を生成しうるフラグメント組み合わせから決定される他の方法もまた、使用され得、たとえば交差操作等が、本発明の範囲を逸脱しないで用いられる。
【００５９】
表３は、本発明による特定の代表的な態様における反応物の表の結合操作の擬似コードを示す。段階は加えられ、削除され、記録され得、本発明の範囲内である。
／／データベースを結合操作する。
／／注：仮説の特徴の分割は、関数ｆ〔  〕マッピング
／／  特定の反応物Ｒに対する各特徴Ｆ  Ｒ＝ｆ〔Ｆ〕（原子を示す反応物Ｒか
／／  らの特徴を満足させる）または特別値に対して０＝ｆ〔Ｆ〕（プロトタイ
／／  プにみられる特徴を満足させる原子を示す）
特徴ｆ〔  〕の各分割について｛
各反応物Ｒについて｛
Ｒについての表の横列を選ぶ。すべてのＦについて、
Ｆについての欄のエントリーが：
ａ）あるプロトタイプ原子Ａ、もしｆ〔Ｆ〕＝０、
ｂ）反応物Ｒ、もしｆ〔Ｆ〕＝Ｒ、および
ｃ）０、もしｆ〔Ｆ〕が一つの他の値
表３
本発明による特定の態様において、２０×２０×２０＝８０００のトリペプチドの仮想図書館のサーチが検討された。この特定の例で、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３の３つの反応物は、それぞれ２０のインスタンスを有し、２０のアミン酸に対応する、が検討される。これらは、「ｇｌｙ」，「ａｌａ］，「ｐｈｅ」等で表わされる。各反応物は一つのプロトタイプ：ＮＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨを有する。プロトタイプは「ｘｘｘ」で表わされる。プロトタイプ中の水素でない原子はＡｎ，ＡＣ１，ＡＣ２，Ａｏ１，Ａｏ２で表わされる。３つの特徴が特定される：特徴Ｆ１はカルボニル酸素を含む；特徴Ｆ２は、フェニル環を有し、そして特徴Ｆ３はフェニル環を有する。
【００６０】
部分的生成物はデータベースに記述され、そこでは反応物Ｒ１はＰｈｅ、反応物Ｒ２および反応物Ｒ３はプロトタイプである。この部分的生成物は、仮説と整合し、反応物Ｒ２に用いられたプロトタイプの原子Ａｏ２は特徴Ｆ１を満たし、そしてＰｈｅのフェニル基は特徴Ｆ２を満たすことができる。特徴Ｆ３は、満たされないままであった。これは、Ｒ１のための表４に横列に次のように示される。
【００６１】
表Ｒ１
Ｒ１      Ｒ２      Ｒ３      Ｆ１      Ｆ２      Ｆ３
ｐｈｅ    ｘｘｘ    ｘｘｘ    Ａｏ２    Ｒ１      なし
表４
第２の部分生成物は、反応体Ｒ２がｇｌｙであり、Ｒ１及びＲ２がプロトタイプであると記載されている。第２の部分生成物は、プロトタイプのＡｏ２に対応するｇｌｙの原子が特徴Ｆ１を満足するという仮定に一致することが可能である。その他の２つの特徴はいずれも満足されない。このために表５においてＲ２の列を次のようにする。
【００６２】
表Ｒ２
Ｒ１      Ｒ２      Ｒ３      Ｆ１      Ｆ２      Ｆ３
ｘｘｘ    ｇｌｙ    ｘｘｘ    Ａｏ２    なし      なし
表５
第３の部分生成物は、反応体Ｒ３がｐｈｅであり、Ｒ１及びＲ２がプロトタイプであると記載されている。第３の部分生成物は、反応体Ｒ２に用いたプロトタイプの原子Ａｏ２が特徴Ｆ１を満足し、ｐｈｅのフェニル基が特徴Ｆ３を満足するという仮定に一致することが可能である。特徴Ｆ２は満足されない。このため表６においてＲ３の列を次のようにする。
【００６３】
表Ｒ３
Ｒ１      Ｒ２      Ｒ３      Ｆ１      Ｆ２      Ｆ３
ｘｘｘ    ｘｘｘ    ｐｈｅ    Ａｏ２    なし      Ｒ３
表６
特徴Ｆ１，Ｆ２，Ｆ３の可能な分離はｆ〔Ｆ１〕＝０，ｆ〔Ｆ２〕＝Ｒ１，ｆ〔Ｆ３〕＝Ｒ３である。この分離において、表４、表５、表６を結合するとき欄Ｆ１は共通に取り扱われる。結果は表７は上記の３つの列から得られる列を含む。
【００６４】
分離０，Ｒ１，Ｒ３についてのＲ１，Ｒ２，Ｒ３の結合の表
Ｒ１      Ｒ２      Ｒ３      Ｆ１      Ｆ２      Ｆ３
ｐｈｅ    ｇｌｙ    ｐｈｅ    Ａｏ２    Ｒ１      Ｒ３
表７
これは化合物ｐｈｅ−ｇｌｙ−ｐｈｅが仮定を満足する候補であることを示す。
【００６５】
結論として、本発明は、結合したとき一連の所望の特性を有する化合物を与える成分反応剤を選択特定するために、合成可能な化学化合物の仮想図書館を調査する方法及びシステムを提供する。本発明のいくつかの態様の１つの利点は、調査の時間制約の側面が純粋にシンボルの計算で行われ、原子の表示（ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）または座標（ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓ）の操作を必要としないことである。多くの態様では部分的一致（ｐａｒｔｉａｌ  ｆｉｔｓ）の特定が可能であろう。これらの態様では、仮定の特徴の全部ではなく一部と一致する分子が特定されることができる。
【００６６】
本発明のその他の態様及びその個々の成分は当業者にはこれまでの記載から容易に明らかになる。明らかに、本発明はその他の又異なる態様が可能であり、そのいくつかの詳細は本発明の精神と範囲から離れることなくいろいろな明らかな側面で変更が可能である。したがって、図面と詳細な説明は性質上例示であり限定的ではないと見なされるべきである。すなわち、本発明は請求の範囲による以外限定されないものである。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】
本発明の態様による代表的なクライアント−サーバの関係を示す。
【図１Ｂ】
本発明の態様による代表的なクライアント−サーバの関係の斜視図を示す。
【図１Ｃ】
明示的に表わされた組み合わせ図書館を示す。
【図１Ｄ】
明示的に表わされた組み合わせ図書館における、分子の代表的な組み合わせを示す。
【図１Ｅ】
黙示的に表わされた組み合わせ図書館を示す。
【図２Ａ】
本発明の態様における仮想図書館を示す図である。
【図２Ｂ】
本発明の態様における仮想図書館を示す図である。
【図２Ｃ】
本発明の態様における仮想図書館を示す図である。
【図３Ａ】
本発明の態様における単純化された処理の代表的なフローチャートである。
【図３Ｂ】
本発明の態様において、仮説の多数の特徴への多数のフラグメントの適合を示す図である。
【図３Ｃ】
本発明の態様において、単純化されたサーチ処理のフローチャートである。