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　特願２０００−　２２７８４「移植関連タンパク質をコードするコドン改変型遺伝子」拒絶査定不服審判事件〔平成１３年　８月　７日出願公開、特開２００１−２１１８８２〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯
　本願は、平成１２年１月３１日の出願であって、平成２１年１２月２日付で特許請求の範囲について手続補正がなされたが、平成２２年２月４日付で拒絶査定がなされ、平成２２年５月１０日に拒絶査定に対する審判請求がなされるとともに、同日付で特許請求の範囲について手続補正がなされたものである。
　
第２　平成２２年５月１０日付の手続補正について
　本件補正により、特許請求の範囲の請求項１及び２は、補正前の
「【請求項１】　非ヒト哺乳動物である移植用ドナー動物中において移植関連ヒトタンパク質を高効率で発現させるようにコドン改変されたコドン改変型遺伝子であって、各アミノ酸をコードするコドンとして下記のコドンを用いて構築された、移植関連タンパク質をコードするコドン改変型遺伝子：
Ala:GCC, Arg:CGC, Asn:AAC, Asp:GAC, Cys:TGC, Gln:CAG, Glu:GAG, Gly:GGC, His:CAC, Ile:ATC, Leu:CTG, Lys:AAG, Met:ATG, Pro:CCC, Phe:TTC, Ser:AGC, Thr:ACC, Tyr:TAC, Trp:TGG, Val:GTG。
【請求項２】　請求項１に記載のコドン改変型遺伝子であって、前記移植関連ヒトタンパク質がDAFであるコドン改変型遺伝子。」
から、補正後の、
「【請求項１】　非ヒト哺乳動物である移植用ドナー動物中において
ヒトDAFタンパク質
ヒトDAFタンパク質
Ala:GCC, Arg:CGC, Asn:AAC, Asp:GAC, Cys:TGC, Gln:CAG, Glu:GAG, Gly:GGC, His:CAC, Ile:ATC, Leu:CTG, Lys:AAG, Met:ATG, Pro:CCC, Phe:TTC, Ser:AGC, Thr:ACC, Tyr:TAC, Trp:TGG, Val:GTG。」
に補正された。（なお、下線は当審で付加した。）
　
　この補正は、補正前の請求項１を削除し、補正前の請求項２を補正後の請求項１とするものである。 
　よって、本件補正は、平成１８年法律第５５号改正附則第３条第１項によりなお従前の例によるとされる同法による改正前の特許法（以下「平成１８年改正前特許法」という。）第１７条の２第４項第１号の請求項の削除を目的とする補正に該当する。
　
第３　本願発明
　上記のとおり本件補正は適法であるところ、本願の請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、平成２２年５月１０日付手続補正書の特許請求の範囲の請求項１に記載された事項により特定される、以下のとおりのものである。
「【請求項１】　非ヒト哺乳動物である移植用ドナー動物中においてヒトDAFタンパク質を高効率で発現させるようにコドン改変されたコドン改変型遺伝子であって、各アミノ酸をコードするコドンとして下記のコドンを用いて構築された、ヒトDAFタンパク質をコードするコドン改変型遺伝子：
Ala:GCC, Arg:CGC, Asn:AAC, Asp:GAC, Cys:TGC, Gln:CAG, Glu:GAG, Gly:GGC, His:CAC, Ile:ATC, Leu:CTG, Lys:AAG, Met:ATG, Pro:CCC, Phe:TTC, Ser:AGC, Thr:ACC, Tyr:TAC, Trp:TGG, Val:GTG。」
　
第４　特許法第２９条第２項
（１）引用例
ア．原査定の拒絶の理由で引用文献１として引用された本願出願日前に頒布された刊行物である外科治療, 1997, Vol.77, No.5, pp.585-594（以下、「引用例１」という。）には、以下の事項が記載されている（下線は、合議体による。以下、同様。）。
（ア）「ヒトを除く、チンパンジー、ヒヒなどの霊長類の絶対数、繁殖能、倫理的問題などから霊長類をドナーとする異種移植が広く普及していくことは困難と考えられるため、
最近では非霊長類、とくにブタをドナー動物として想定したdiscordant異種移植に関する基礎的研究が精力的に行われている
discordant異種移植では、まず最初にHARという大きな問題に遭遇し
これらを解決するために
補体の抑制
（イ）「２．
補体活性化抑制
　一方、遺伝子操作を用いた補体抑制法は、異種ドナーの持つ補体抑制物質では、レシピエントの補体を十分に抑制できない（補体と補体抑制物質の種特異性）という点に着目して考えられたものであり、具体的には
ヒト補体抑制物質をドナー動物に発現させ、レシピエントの補体の活性化を抑制する方法である
異種細胞にヒトのDAF（Decay Accelerating Factor）
補体抑制分子を発現させると、ヒト血清による細胞傷害性が低下し、しかも発現量が多いほど有効であることが報告され
ヒトDAFのトランスジェニックピッグを作成
　
イ．原査定の拒絶の理由で引用文献３として引用された本願出願日前である平成１０年４月２３日に頒布された刊行物である国際公開第９８／１６６３０号（以下、「引用例３」という。）には、以下の事項が記載されている。
（ア）「V.クローニング成長因子および成長因子レセプター遺伝子
  本発明者は、非齧歯類動物細胞から得られるクローニング成長因子および成長因子レセプター遺伝子またはcDNA、そして特に、オンコスタチンM(OSM)、糖タンパク質130(GP130)、オクタマー結合転写因子4(Oct−4)、白血病抑制因子(LIF)、繊毛性神経栄養性因子(CNTF)、アポリポタンパク質E(Apo−E)、繊毛性神経栄養性レセプターα(CNTFr−α)および白血病抑制因子レセプター(LIFr)を意図する。使用することが意図される動物細胞は、限定されるものではないが、ウシ、ブタ、ヒツジおよびヤギの細胞が挙げられる。今日タンパク質製造の当業者に頻繁に使用される技術は、組換え細胞でそれを発現するいわゆる「組換え」バージョンのタンパク質を得ること、およびこのような細胞からタンパク質を得ることである。・・・
VI．
遺伝子の発現が最大となるようにコドンの使用を変える
　 本発明において
発現されるべき導入遺伝子のいずれかにおける変化は、選択される非齧歯類宿主種のコドン使用に対応するように導入遺伝子の配列を変化することで作ることができる
表５は、本発明の『ウシ化』、『ブタ化』および『ヒツジ化』構築物に使用するのが好ましいコドンのリストを提供する
　
（イ）「
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　」（１０３頁表５）
　
ウ．原査定の拒絶の理由で引用文献４として引用された本願出願日前である平成７年２月１６日に頒布された刊行物である国際公開第９５／４７４４号（以下、「引用例４」という。）には、以下の事項が記載されている。
（ア）「特定の態様においては、本発明はヒトグロビン遺伝子を発現するトランスジェニックブタを提供する。・・・
　本発明はまた、
ヒトβグロビン遺伝子が野生型ヒトβグロビンのアミノ酸配列を変えることなくブタβグロビン遺伝子に類似するように遺伝子操作されて、最適化されているヒトβグロビン遺伝子を含む構築物を提供する
かかる構築物はｍＲＮＡの構造、安定性または翻訳速度に影響を及ぼすことによりトランスジェニックブタ内でのヒトβグロビンのレベルを高めることができる
　
エ．原査定の拒絶の理由で引用文献５として引用された本願出願日前である平成１０年６月１１日に頒布された刊行物である国際公開第９８／２４８８４号（以下、「引用例５」という。）には、以下の事項が記載されている。
（ア）「異種抗体を生成し得るトランスジェニック非ヒト動物  本発明の１つの局面におけるトランスジェニック非ヒト動物は、本発明の免疫グロブリントランスジーン（下文に記載される）の少なくとも１つを、非ヒト動物の接合子または初期胚に導入することにより作製される。本発明において使用される非ヒト動物は、一般的に、免疫グロブリン遺伝子セグメントを再配置して、一次抗体応答を生じ得る任意の動物を含む。このような非ヒトトランスジェニック動物は、例えば、トランスジェニックブタ、トランスジェニックラット、トランスジェニックウサギ、トランスジェニックウシ、および他のトランスジェニック動物種（特に、当該分野で公知の哺乳動物種）を含み得る。特に好ましい非ヒト動物は、マウスまたは齧歯動物科の他のメンバーである。
  しかし、本発明は、マウスの使用に限定されない。むしろ、一次および二次抗体応答を上げ得る任意の非ヒト動物が使用され得る。このような動物は、非ヒト霊長類（例えば、チンパンジー）、ウシ、ヒツジ、およびブタ種、齧歯動物科の他のメンバー（例えば、ラット）、ならびにウサギおよびモルモットを含む。特に好ましい動物は、マウス、ラット、ウサギ、およびモルモットであり、特に好ましくはマウスである。」（５０頁８行〜２８行）
（イ）「免疫グロブリン発現遺伝子（すなわち再配置されたトランスジーン）の少なくとも一部と同一かまたは実質的に類似する配列を有する人工遺伝子が構築され得る。同様に、人工遺伝子は、再配置されたトランスジーンの配列決定された部位によりコードされるポリペプチドと同一であるかまたは実質的類似性を有するポリペプチドをコードできる。
遺伝暗号の縮重は、複数の核酸配列により同一のポリペプチドがコードされることを可能にする
特定の発現系を反映するためのコドン使用頻度を変更するため
核酸配列を変更することが望ましい
　
（２）対比
　引用例１の記載事項（イ）には、遺伝子操作を用いた補体活性化抑制法として、異種細胞にヒトDAFタンパク質を発現させることが記載されていることからみて、引用例１には、ヒトDAFタンパク質をコードする遺伝子が記載されているものと認められる。
　
　本願発明と引用例１に記載された発明を対比すると、両者は、ヒトDAFタンパク質をコードする遺伝子である点で一致し、下記の点で相違する。
　
相違点：ヒトDAFタンパク質をコードする遺伝子が、本願発明では、非ヒト哺乳動物である移植用ドナー動物中において高効率で発現させるように、特定のコドンを用いてコドン改変されたコドン改変型遺伝子であるのに対し、引用例１に記載された発明では、特にコドンを改変することについては記載されていない点
　
（３）判断
　引用例１には、異種移植における補体の活性化という問題を解決することを目的として、補体活性化を遺伝子操作により抑制する方法において、異種細胞におけるヒトDAFタンパク質などの補体抑制分子の発現量は多いほど有効であることが記載されている（記載事項（イ））ことから、当業者であれば、引用例１に記載された発明において、異種細胞におけるヒトDAFタンパク質をコードする遺伝子の発現量を増加させようとすることは、当業者にとって自然な発想である。
　そして、ある宿主動物における遺伝子の発現量を増加させるために、当該宿主動物におけるコドン使用頻度に対応させて遺伝子のコドンを改変することは、本願出願日前の技術常識であることを考慮すれば（引用例３の記載事項（ア）、引用例４の記載事項（ア）及び引用例５の記載事項（イ）参照）、引用例１に記載されたヒトDAFタンパク質をコードする遺伝子を、非ヒト哺乳動物である移植用ドナー動物中において高効率で発現させるために、ドナー動物のコドン使用頻度に対応させてコドンを改変したヒトDAFタンパク質遺伝子を作製することは、当業者が容易に想到し得ることである。
　そして、本願発明において特定されたコドン（Ala:GCC, Arg:CGC, Asn:AAC, Asp:GAC, Cys:TGC, Gln:CAG, Glu:GAG, Gly:GGC, His:CAC, Ile:ATC, Leu:CTG, Lys:AAG, Met:ATG, Pro:CCC, Phe:TTC, Ser:AGC, Thr:ACC, Tyr:TAC, Trp:TGG, Val:GTG）は、引用例３の表５において「ウシ、ブタ、ヒツジに使用するための好ましいＤＮＡコドン」として記載されているものであって、これらのコドンを採用することも当業者にとって格別な困難性を有するものとも認められない。
　
　本願発明の効果について検討すると、本願明細書の実施例１及び２には、本願発明のヒトDAFタンパク質をコードするコドン改変型遺伝子の発現が、ハムスター由来のＣＨＯ細胞及びトランスジェニックマウスにおいて増加したことが示されている。
　ここで、本願発明は遺伝子自体に係る発明であって、その用途として当該遺伝子を導入するドナー非ヒト哺乳動物が限定されたものではない。
　そうすると、本願明細書の実施例１及び２に示された効果は、本願発明の遺伝子の様々な用途のうち、ハムスター又はマウスへの形質転換に使用するという特定の用途に用いた場合の効果であって、その用途として、当該遺伝子を導入するドナー非ヒト哺乳動物が限定がなされていない遺伝子自体に係る本願発明の進歩性の判断において、参酌することができない。
　
　仮に参酌するとしても、本願明細書の実施例１及び２に示された、本願発明の遺伝子の発現はハムスター由来のＣＨＯ細胞及びトランスジェニックマウスにおいて増加するという効果は、引用例３〜５の記載から当業者であれば予測し得る範囲内のものである。
　
（４）請求人の主張
ア．請求人は、審判請求の理由及び回答書において、下記のように主張する。
主張１
　引用例３〜５にはコドン変換についての記述はあるが、現実の遺伝子にコドン変換を適用することにより実際に発現を高めたことの実証が全く記載されていない。（回答書４頁１行〜１２行）
　
主張２
　ブタ−ヒトの間であってもコドンの偏りは殆どなく、従って各コドンの頻度もあまり変わらない。本願出願時において、ブタ等の非ヒト哺乳動物のコドン頻度が一番高いものを用いたコドン変換をヒトのDAF遺伝子に対して適用したときに、ブタ等の非ヒト哺乳動物宿主中で高発現するDAF遺伝子を作製できるという保証は全くなかった。（回答書４頁１３行〜下から６行）
　ヒトを起源とするDAFタンパク質を非ヒト哺乳動物中で発現させる場合には、起源動物および宿主動物が両者とも哺乳類であるため、両者における使用コドンにはそれほど差がなく、コドン変換を行っても発現効率の顕著な改善は見られないはずというのが当業者の共通の認識であった。その結果、ヒト起源のタンパク質を非ヒト哺乳動物宿主中で発現させる場合、発現効率を高めるための手段としてはプロモータおよびエンハンサー等の調節配列を最適化する試みが数多く行われる一方、コドン変換は、本願発明者の研究以前には全く行われたことはなかった。（審判請求書の手続補正書３．（２））
　
主張３
　本願出願時において、方法論として「コドン変換＝発現増強」といった一般的な概念が当業者間で認められていたことはない。（回答書４頁下から５行〜５頁２行）
　
主張４
　本願の発明者自身も、本願の出願後に他の幾つかのヒト遺伝子についてコドン変換による最適化を試み、非ヒト哺乳動物での発現増大を達成しようとしたが、野生型遺伝子と殆ど変わらない結果に終わったものもある。このような背景の下に、本願の発明者はヒトDAFという分子にコドン変換を適用し、当業者が誰も予測しえなかった非ヒト哺乳動物中でのヒトＤＡＦの高発現を達成することに成功したものである。（回答書５頁３行〜９行）
　
イ．請求人の上記主張について検討する。
主張１及び３について
　引用例３の記載事項（ア）には、非齧歯類宿主動物において、導入遺伝子の発現が最大となるように、当該宿主動物のコドン使用に対応させて導入遺伝子の配列を変化させることが記載されており、引用例４の記載事項（ア）には、トランスジェニックブタにおけるヒトβグロビンの発現レベルを高めるために、野生型ヒトβグロビンのアミノ酸配列を変えることなく、ブタβグロビン遺伝子に類似するように遺伝子を最適化することが記載されており、引用例５の記載事項（イ）には、トランスジェニック非ヒト動物において異種抗体を発現させる際に、免疫グロブリン発現遺伝子は、コドンの縮重を利用して、ポリペプチドが同一となる範囲で特定の発現系におけるコドン使用頻度に変更することが記載されている。
　このように、宿主動物における目的遺伝子の発現を増加させるために、当該宿主動物のコドン使用頻度に対応して、遺伝子の配列のコドン変換を行うという技術思想が複数の引用例に記載されている以上、それぞれの引用例において発現の増加を実際に確認した例が存在するか否かにかかわらず、このような発想は、本願出願日前において周知であったといえる。
　よって、請求人の主張は採用できない。
　
主張２について
　引用例４及び５には、ヒト由来タンパク質をコードする遺伝子をトランスジェニック非ヒト動物において発現する際に、当該動物のコドン使用頻度に対応させて、遺伝子の配列のコドン変換を行うことが記載されているのであるから、ヒト起源のタンパク質を非ヒト哺乳動物宿主中で発現させる場合、コドン変換は行われたことはないというという請求人の主張は採用できない。
　
主張４について
　上記（３）で述べたとおり、上記技術常識を考慮すれば、引用例１に記載されたヒトDAFタンパク質をコードする遺伝子を、非ヒト哺乳動物である移植用ドナー動物中において高効率で発現させるために、宿主動物のコドン使用頻度に対応させてコドンを改変したヒトDAFタンパク質遺伝子を作製することは、当業者が容易に想到し得ることである。そして、このことは、本願出願後に、他のタンパク質をコードする遺伝子のコドン変換により発現増大が達成しなかったものがあったという結果に影響を受けるものではない。
　そして、ＣＨＯ細胞又はトランスジェニックマウスにおける発現の増加という本願発明の効果は、用途限定のない遺伝子自体に係る発明の進歩性の判断において参酌することができないものであるし、仮に参酌したとしても、引用例３〜５の記載から予測し得る範囲内のものであることは、上記（３）にて述べたとおりである。
　
（５）小括
　以上の理由により、本願発明は、引用例１、３〜５に記載された事項に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものである。
　
第５　むすび
　以上のとおりであるから、本願請求項１に係る発明は、特許法第２９条２項の規定により、特許を受けることができないので、他の請求項に係る発明について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。
　
　よって、結論のとおり審決する。