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　特願２００３−５５６０８８「第ＶＩＩ因子ポリペプチドの液体組成物」拒絶査定不服審判事件〔平成１５年　７月１０日国際公開、ＷＯ０３／５５５１２、平成１７年１０月１３日国内公表、特表２００５−５３０６８３〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯  
　本願は、２００２年１２月２０日（パリ条約による優先権主張　２００１年１２月２１日（ＤＫ）デンマーク王国）を国際出願日とする出願であって、平成２１年１２月１日付けで拒絶査定がなされ、これに対し、平成２２年４月８日に拒絶査定不服審判が請求されるとともに、同日付けで手続補正がなされたものである。
　その後、当審において、平成２４年７月１２日付けで拒絶理由が通知され、これに対し、平成２５年１月１７日に意見書が提出されるとともに、同日付けで手続補正がなされた。
　
　
２．本願発明
　本願の請求項１〜３１に係る発明は、平成２５年１月１７日付け手続補正書の特許請求の範囲の請求項１〜３１に記載された事項により特定されるものであるところ、その請求項１に係る発明（以下「本願発明」という。）は次のとおりのものである。
　「【請求項１】
　（ｉ）　　第ＶＩＩ因子ポリペプチド；
　（ｉｉ）　ｐＨを４．０乃至８．０の範囲に維持するのに好適な試薬であって、くえん酸塩、酢酸塩、ヒスチジン、リンゴ酸塩、リン酸塩、酒石酸、琥珀酸、ＭＥＳ、ＨＥＰＥＳ、イミダゾール、ＴＲＩＳ、乳酸塩、グルタミン酸塩、グリシルグリシン、ＰＩＰＥＳ、グリシン、またはこれら緩衝剤の少なくとも２種の混合物からなる酸および塩の群から選択される緩衝剤；
　（ｉｉｉ）カルシウム塩、マグネシウム塩、またはこれらの混合物からなる群から選択される試薬；及び
　（ｖｉｉ）酸化防止剤
を含有する液体水性組成物であって、（ｉｉｉ）の濃度が少なくとも２００ｍＭであり、
(ｖｉｉ）酸化防止剤の濃度が０．１〜５．０ｍｇ／ｍｌである組成物。」
　
　
３．引用例に記載された事項
（１）当審の拒絶の理由に引用された、本願の優先日前に頒布された刊行物である特表２００１−５１５４６０号公報（以下「引用例１」という。）には、以下の事項が記載されている。
（ア）「1.（a）血漿タンパク質、(b)pH緩衝化合物、（c）多価金属イオンの発生源、（d）浸透性調節剤および（c）水を含む、血漿タンパク質の安定な水系液体製剤。
2. 多価金属イオンの発生源がカルシウムイオンの発生源である請求項１の製剤。
3. 該血漿タンパク質がビタミンＫ依存性血漿タンパク質である請求項１の製剤。
4. 該ビタミンＫ依存性血漿タンパク質が、因子II、因子VII、因子IX、因子Ｘ、プロテインＣ、プロテインＳおよびプロテインＺからなる群より選択される請求項３の製剤。
・・・
7. 該pH緩衝化合物がアミノ酸である請求項１の製剤。
8. 該アミノ酸がヒスチジンである請求項７の製剤。」（【特許請求の範囲】）
　
（イ）「本水系液体製剤は、さらにカルシウムイオンのような多価金属イオンの発生源を含有することが好ましい。本発明形態製剤の安定化に役立ち、受容する個体に有害な影響を与えないものであれば、いずれの多価金属イオンも使用できる。・・・
　本水系液体製剤はカルシウムイオン、マグネシウムイオンおよび/またはマンガンイオンのような二価金属イオンの発生源を含有することが好ましい。より好ましくは、本水系液体製剤は塩化カルシウムのようなカルシウムイオンの発生源を含有する。」（２４ページ３〜１２行）
　
（ウ）「本水系液体製剤中のカルシウムイオンのような二価金属イオンの濃度は、0.1mM〜1Mであることが好ましく、」（２４ページ１３〜１４行）
　
（エ）「本発明の好ましい態様では、１種またはそれ以上の血漿タンパク質が医薬的に許容できる担体に含有される。この担体は、等張性と化学的安定性を増進させる物質などの添加剤を少量含有することが好ましい。これらの物質は使用する投与量と濃度で受容者にとって無毒性であり、これらには次に挙げるものが含まれる：・・・；アスコルビン酸などの抗酸化剤；」（２８ページ１２〜１９行）
　
（オ）「B. 好ましい態様 
　本発明の第１の好ましい態様は、１種またはそれ以上の血漿タンパク質を含有する安定な液体製剤に向けられる。本発明の安定液体製剤は安定であること、すなわちその製剤に含まれる血漿タンパク質の活性の少なくとも50％は、37℃で少なくとも１日（24時間）、より好ましくは少なくとも13日間、最も好ましくは少なくとも30日間維持され、もしくは4℃で少なくとも540日間維持されることが好ましい。血漿タンパク質の活性は、当業者に知られる方法および技術のいずれで測定してもよい。」（２１ページ１９〜２６行）
　
（カ）「本発明の安定液体製剤は、非凍結状態で少なくとも24時間の間、その血漿タンパク質の活性の少なくとも50％を維持する。好ましくは、活性の少なくとも50％が少なくとも２日間保たれ、より好ましくは少なくとも30日間、さらに好ましくは少なくとも180日間、さらに好ましくは少なくとも540日間、最も好ましくは少なくとも３年間保たれる。」（２５ページ最下行〜２６ページ４行）
　
　同じく、当審の拒絶の理由に引用された、本願の優先日前に頒布された刊行物である堀岡正義ほか編、「注射剤−その基礎と調剤と適用−」第１版、1995年3月22日、株式会社南山堂発行、19〜23ページ（以下「引用例２」という。）には、以下の事項が記載されている。
（キ）「２）安定剤 
　注射剤の変質を防止するため医薬品の種類によっては適当な安定剤を加える．
　注射剤の安定化に関しては、１．ｐＨの調整　２．イオン強度の調整　３．安定剤の添加　４．不活性ガスの使用　５．着色容器の使用などが考えられる． 
　安定剤としては抗酸化剤、キレート剤、緩衝剤および水溶性有機溶剤などが使用される．注射剤とされる医薬品には酸化されやすいものが多く、抗酸化剤は重要な添加剤であり、・・・l-アスコルビン酸なども用いられる．」（２１ページ下から５行〜２２ページ３行）
　
（２）引用例１の記載事項（ア）によれば、引用例１には、（a）血漿タンパク質、(b)pH緩衝化合物、（c）多価金属イオンの発生源、（d）浸透性調節剤および（c）水を含む、血漿タンパク質の安定な水系液体製剤、の発明が記載され、該血漿タンパク質として因子VIIが記載され、該pH緩衝化合物としてヒスチジンなどのアミノ酸が記載され、同記載事項（イ）によれば、該多価金属イオンの発生源としてカルシウムイオン、マグネシウムイオンのような二価金属イオンの発生源が記載され、さらに、カルシウムイオンの発生源として塩化カルシウムが記載され、同記載事項（ウ）によれば、カルシウムイオンのような二価金属イオンの濃度として０．１ｍＭ〜１Ｍが好ましいことが記載されている。
　そうすると、これら引用例１の記載を総合すれば、引用例１には、以下の発明（以下「引用発明」という。）が記載されているものと認められる。
「（a）血漿タンパク質としての因子VII、（b）ヒスチジンなどのアミノ酸のようなpH緩衝化合物、（c）塩化カルシウムのようなカルシウムイオン、マグネシウムイオン、（d）浸透性調節剤および（e）水を含む、血漿タンパク質の安定な水系液体製剤であって、（c）の濃度が０．１ｍＭ〜１Ｍである製剤。」
　
　
４．対比  
　本願発明と引用発明とを対比すると、引用発明にいう「（a）血漿タンパク質としての因子VII」は、本願発明にいう「（ｉ）　　第ＶＩＩ因子ポリペプチド」に相当する。また、引用発明にいう「（b）ヒスチジンなどのアミノ酸のようなpH緩衝化合物」は、ヒスチジンである場合を含む点で本願発明の緩衝剤と一致するから、本願発明にいう「（ｉｉ）　ｐＨを４．０乃至８．０の範囲に維持するのに好適な試薬であって、くえん酸塩、酢酸塩、ヒスチジン、リンゴ酸塩、リン酸塩、酒石酸、琥珀酸、ＭＥＳ、ＨＥＰＥＳ、イミダゾール、ＴＲＩＳ、乳酸塩、グルタミン酸塩、グリシルグリシン、ＰＩＰＥＳ、グリシン、またはこれら緩衝剤の少なくとも２種の混合物からなる酸および塩の群から選択される緩衝剤」に相当する。また、引用発明にいう「（c）塩化カルシウムのようなカルシウムイオン、マグネシウムイオン」は、本願明細書に「好ましい態様において、試薬（ｉｉｉ）は、塩化カルシウム、酢酸カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、またはこれらの混合物からなる群から選択され、」（【００２９】）なる記載があることからも明らかなように、本願発明にいう「（ｉｉｉ）カルシウム塩、マグネシウム塩、またはこれらの混合物からなる群から選択される試薬」に相当する。また、引用発明にいう「（d）浸透性調節剤および（e）水を含む、血漿タンパク質の安定な水系液体製剤」は、本願発明にいう「液体水性組成物」に相当する。
　したがって、両者は、
「（ｉ）　　第ＶＩＩ因子ポリペプチド；
　（ｉｉ）　ｐＨを４．０乃至８．０の範囲に維持するのに好適な試薬であって、くえん酸塩、酢酸塩、ヒスチジン、リンゴ酸塩、リン酸塩、酒石酸、琥珀酸、ＭＥＳ、ＨＥＰＥＳ、イミダゾール、ＴＲＩＳ、乳酸塩、グルタミン酸塩、グリシルグリシン、ＰＩＰＥＳ、グリシン、またはこれら緩衝剤の少なくとも２種の混合物からなる酸および塩の群から選択される緩衝剤；
　（ｉｉｉ）カルシウム塩、マグネシウム塩、またはこれらの混合物からなる群から選択される試薬
を含有する液体水性組成物。」
である点で一致し、以下の点で相違する。
・「（ｉｉｉ）カルシウム塩、マグネシウム塩、またはこれらの混合物からなる群から選択される試薬」の濃度が、引用発明では、「０．１ｍＭ〜１Ｍ」であるのに対し、本願発明では、「少なくとも２００ｍＭ」である点（以下「相違点１」という。）。
・本願発明は、さらに、「（ｖｉｉ）酸化防止剤」を「０．１〜５．０ｍｇ／ｍｌ」の濃度で含有する点（以下、「相違点２」という。）。
　
　
５．判断
　上記各相違点について検討する。
１）相違点１について 
　引用発明において、（c）塩化カルシウムのようなカルシウムイオン、マグネシウムイオンの濃度は、上記のように、０．１ｍＭ〜１Ｍであるとされているのであるから、その濃度を、０．１ｍＭ〜１Ｍと重複する範囲である「少なくとも２００ｍＭ」に設定することに、当業者が格別の創意を要したものとはいえない。
　
２）相違点２について
　引用例２は、その発行時に注射剤に関する技術分野で周知となっていた技術を記載するものと認められるところ、注射剤の添加剤について上記記載事項（キ）の記載があることからみて、本願優先日前には、注射剤とされる医薬品には酸化されやすいものが多いこと、注射剤の安定化に関しては、安定剤の添加が考えられ、安定剤としては抗酸化剤すなわち酸化防止剤が用いられること、さらに、抗酸化剤すなわち酸化防止剤は重要な添加剤であること、が周知の技術であったことがうかがえる。
　加えて、引用例１の記載事項（エ）によれば、引用例１には、引用例１に記載の水系液体製剤の好ましい態様として、アスコルビン酸などの抗酸化剤を配合することが記載されている。
　してみれば、引用発明において、さらに、酸化防止剤を配合することに、当業者が何らの創意を要したものとはいえないし、酸化防止剤を配合する際、その適切な濃度を検討することは必然的に行うことであって、その検討の結果、濃度０．１〜５．０ｍｇ／ｍｌで含有するものとすることも、実験的に適宜なし得たことというほかはない。
　
　また、本願発明の効果について検討するに、本願明細書の以下の記載
「本発明は、第ＶII因子ポリペプチドを含有する液体水性組成物、および該組成物の製造方法並びに使用に関する。より詳細には、本発明は、化学的および／または物理的分解に対して安定した液体組成物に関する。」（【０００１】）
「発明の概要
　本発明により、第ＶＩＩ因子またはその類延体（「第ＶＩＩ因子ポリペプチド」）が、緩衝剤、およびカルシウムまたはマグネシウム塩もしくはこれらの混合物と共に少なくとも１５ｍＭの濃度において水溶液中に調製される場合、ｐＨが約４乃至約８の範囲において安定であることが見出された。」（【００１７】）
「発明の詳細な説明
本発明に係る組成物は、安定性において有用であり、第ＶＩＩ因子ポリペプチドの使用態様の組成物として好ましい。本組成物は、２乃至８℃の範囲の温度において保管された場合に、少なくとも６ヶ月間は安定であり、好ましくは３６ヶ月まで安定である。本組成物は、２乃至８℃において少なくとも６ヶ月間保管された場合に、化学的および／または物理的において安定であり、特に化学的に安定である。」（【００４８】） 
によれば、本願発明の効果は、つまるところ、第ＶＩＩ因子ポリペプチドが安定化された液体水性組成物を提供することにあると認められる。
　しかしながら、かかる効果は、引用例１の記載事項（オ）及び（カ）からみて、引用例１に記載のものにおいても、すでに、達成されているものといえるから、本願発明の効果を、引用文献１〜２の記載から当業者が予測し得ない優れたものと認めることができない。
　
　なお、審判請求人は、上記意見書の中で、
「文献１（審決注：引用例１のこと。以下、同じ。）には、「本水系液体製剤中のカルシウムイオンのような二価金属イオンの濃度は、０．１ｍＭ〜１Ｍであることが好ましく、より好ましくは２ｍＭ〜２００ｍＭ、最も好ましくは１０ｍＭ〜１００ｍＭである。」（２４頁１３−１５行）と記載され、更に、「ヒスチジンの濃度は約１０ｍＭ、ＮａＣｌの濃度は約１００ｍＭであることが好ましく、カルシウムイオンの濃度はその製剤のｐＨによって変動する。水系製剤のｐＨが約６．２である場合は塩化カルシウム濃度が約１０ｍＭであることが好ましく、ｐＨが約６．０である場合はＣａＣｌ２濃度が１０ｍＭと３０ｍＭの間にあることが好ましく、ｐＨが約５．８である場合はＣａＣｌ２濃度が１０ｍＭと１００ｍＭの間にあることが好ましい。」（２４頁１８−２３行）と記載され、これら記載は、文献１に記載された発明に基づいて当業者が「（ｉｉｉ）の濃度が少なくとも２００ｍＭ」と設定することに対し、阻害要因となる記載であることは明らかであると思料します。」
とか
「なお、実施例６には、３種の塩化カルシウム濃度：１０ｍＭ、３０ｍＭ、１００ｍＭについて、最大濃度の塩化カルシウムは長期安定性には不利であり得る旨の記載があり（４１頁１−５行、図１１、１２及び１３）、本拒絶理由では指摘されていませんが、本願発明の進歩性否定の論理づけにおいて当該記載も阻害要因の一つとなり得るものと思料します。」
と主張する。
　しかしながら、引用例１の記載に基づき、血漿タンパク質として因子VIIを使用した引用発明の水系液体製剤を製造する際、カルシウムイオンのような二価金属イオンに限らず、各成分の濃度について、最適な範囲を検討し、決定することは、当業者において当然の創作活動であると認められる。そして、カルシウムイオンのような二価金属イオンについては、引用例１に「本水系液体製剤中のカルシウムイオンのような二価金属イオンの濃度は、０．１ｍＭ〜１Ｍであることが好ましく、より好ましくは２ｍＭ〜２００ｍＭ、最も好ましくは１０ｍＭ〜１００ｍＭである。」（２４頁１３−１５行）と記載されているのであるから、この記載をもとに、カルシウムイオンのような二価金属イオンの濃度について検討し、その結果、引用例１において、より好ましいとされる２ｍＭ〜２００ｍＭや最も好ましいとされる１０ｍＭ〜１００ｍＭが、引用発明においては好ましくないのなら、そのことを見いだすこと、及び、引用例１において、好ましいとされる０．１ｍＭ〜１Ｍの範囲の中から、少なくとも２００ｍＭという範囲が引用発明にとって好ましい範囲であることを見いだすこと、に、当業者が格別の創意を要したものとはいえない。審判請求人の上記主張は、当業者の創作能力を殊更に低くみるものであって採用できない。
　
　
６．むすび  
　以上のとおり、本願発明は、引用例１〜２に記載された発明に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであり、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　
　よって、結論のとおり審決する。