(57)【要約】優れたヒトｃ−ｍｐｌ−Ｂａ／Ｆ３細胞増殖作用、及び巨核球コロニー形成促進作用に基づく血小板増多活性を有する、２−アシルアミノチアゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩。血小板減少症治療に有用な化合物又はその製薬学的に許容される塩。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で示される２−アシルアミノチアゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする血小板増多剤。
2003062233.tif 000080
［式中の記号は以下の意味を示す。
Ａｒ１：それぞれ置換されていてもよいアリール、単環芳香族ヘテロ環、又は二環系縮合ヘテロ環（但し、Ｒ１が低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−ＯＣＯ−低級アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよいアリール若しくはピリジルであり、かつ、Ｒ２が下記式（ＩＩ）で示される基であるとき；低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−ＯＣＯ−低級アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル若しくはピリジルを除く。）。
Ｒ１：それぞれ置換されていてもよいアリール又は単環芳香族ヘテロ環。
Ｒ２：式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）で示される基。
2003062233.tif 000081
［式中の記号は以下の意味を示す。
ｎ：１〜３の整数。
ｍ：１〜３の整数。
ここで、ｎ又はｍが２以上の整数である場合、ＣＲ２０Ｒ２１及びＣＲ２２Ｒ２３はそれぞれ異なる基を示してもよい。
Ｘ：Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ２６、Ｃ（−Ｒ２７）−Ｒ２８で示される基。
Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ：それぞれ独立にＮ又はＣ−Ｒ２９で示される基（但し、これらのうち少なくとも一つはＣ−Ｒ２９を示す。）。
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９：同一又は異なって、−Ｈ；−ＯＨ；−Ｏ−低級アルキル；置換されていてもよい低級アルキル；置換されていてもよいシクロアルキル；置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいアリールアルキル；置換されていてもよい芳香族ヘテロ環；置換されていてもよい芳香族ヘテロ環アルキル；置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環；置換されていてもよい低級アルケニル；置換されていてもよい低級アルキリデン；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯ−低級アルキル；−ＣＯＯ−低級アルケニル；−ＣＯＯ−低級アルキレン−アリール；−ＣＯＯ−低級アルキレン−芳香族ヘテロ環；ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル又は−Ｏ−アリールでそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル及びシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよいカルバモイル若しくはアミノ；−ＮＨＣＯ−低級アルキル；又はオキソ。
Ｒ２４、Ｒ２５：同一又は異なって、−Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、又は置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環。］］
【請求項２】
Ｒ１が１つ乃至３つのハロゲンで置換されたフェニル又はチエニル（ハロゲンが２つ又は３つ置換する場合、同一のハロゲンでもそれぞれ異なるハロゲンでもよい）であり；Ｒ２が請求の範囲１記載の式（ＩＩ）で示される基であり、ｎが２であり、ｍが２であり、ＸがＮ−Ｒ２６又はＣ（−Ｒ２７）−Ｒ２８で示される基であり；Ａｒ１がそれぞれ置換されていてもよいフェニル又はピリジルである請求の範囲１記載の医薬組成物。
【請求項３】
血小板減少症治療剤である請求の範囲１又は請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
ｃ−Ｍｐｌリガンドである請求項１又は請求項２記載の医薬組成物。
【請求項５】
式（Ｖ）で示される２−アシルアミノチアゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
2003062233.tif 000082
［式中の記号は以下の意味を示す。
Ａｒ２：請求の範囲１記載のＡｒ１で示される基。但し、インドール−２−イルを除く。
Ｒ３：請求の範囲１記載のＲ１で示される基。
Ｒ４：請求の範囲１記載のＲ２で示される基。但し、式（ＩＶ）で示される基を除く。］
【請求項６】
Ａｒ２がそれぞれ置換されていてもよいフェニル又は単環芳香族ヘテロ環である請求の範囲５記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がそれぞれ置換されていてもよいフェニル又はチエニルであり、Ｒ４が請求の範囲１記載の式（ＩＩ）で示される基であり、Ａｒ２がそれぞれ置換されていてもよいフェニル又はピリジルである請求の範囲６記載の化合物。
【請求項８】
ｎが２であり、ｍが２であり、ＸがＮ−Ｒ２６又はＣ（−Ｒ２７）−Ｒ２８で示される基である請求の範囲７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が１つ乃至３つのハロゲンで置換されたフェニル又はチエニル（ハロゲンが２つ又は３つ置換する場合、同一のハロゲンでもそれぞれ異なるハロゲンでもよい）である請求の範囲８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、４−プロピルピペリジン−１−イル、４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル、又は４−プロピルピペラジン−１−イルである請求の範囲９記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ２が、２位及び６位が無置換であり、３位が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒで置換されており、５位が−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒで置換されており、４位が置換されているフェニル；あるいは、２位及び４位が無置換であり、５位が−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒで置換されており、６位が置換されているピリジン−３−イル；である請求の範囲１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒ２が、−Ｏ−ＲＹ、−ＮＨ−ＲＹ、置換されていてもよいピペリジン−１−イル及び置換されていてもよいピペラジン−１−イルからなる群より選択される基で４位が置換されているフェニル；あるいは、−Ｏ−ＲＹ、−ＮＨ−ＲＹ、置換されていてもよいピペリジン−１−イル及び置換されていてもよいピペラジン−１−イルからなる群より選択される基で６位が置換されているピリジン−３−イル；である請求の範囲１１記載の化合物。ここで、ＲＹとは、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ−低級アルキル、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、シアノ、アリール、芳香族ヘテロ環、非芳香族ヘテロ環及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキルを示す。
【請求項１３】
請求の範囲５乃至１２のいずれかに記載の化合物のうち、
Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−プロピルピペリジノ）チアゾール−２−イル］−２−メトキシイソニコチンアミド、
Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］イソキノリン−６−カルボキサミド、
３−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−プロピルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−６−（３−ヒドロキシプロポキシ）ニコチンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−６−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ニコチンアミド、
１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−２−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−プロピルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−２−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸、
Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−４−（４−シアノピペリジノ）−３，５−ジフルオロベンズアミド、
１−（２−クロロ−４−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（２−クロロ−４−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−６−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（２−クロロ−４−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−プロピルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−６−（４−ヒドロキシメチルピペリジノ）ニコチンアミド、
１−（３−クロロ−５−｛［５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−２−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（３−クロロ−５−｛［５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−２−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸、
５−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−６−｛４−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］ピペリジノ｝ニコチンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−６−｛４−［（３−メトキシプロピル）カルバモイル］ピペリジノ｝ニコチンアミド、若しくは、
５−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−６−［４−（モルホリノカルボニル）ピペリジノ］ニコチンアミド、
又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求の範囲５乃至１３のいずれかに記載の化合物を有効成分とする医薬組成物。
【請求項１５】
血小板増多剤である請求の範囲１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
血小板減少症治療剤である請求の範囲１４記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ｃ−Ｍｐｌリガンドである請求の範囲１４記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医薬、殊に血小板減少症治療剤として有用な新規２−アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩及び該化合物を有効成分とする医薬に関する。
従来技術
血小板は生理的止血および病的血栓形成に主要な働きを果たす無核の血球細胞であり、生体内において、血小板は前駆細胞である巨核球から絶えず産生される。血小板産生は他の血球と同様に多能性幹細胞に由来し、多能性幹細胞は巨核球系の前駆細胞になり、それから巨核芽球、前巨核球、巨核球になる。この巨核球の成熟の過程において未熟な巨核球は細胞分裂を伴わずにＤＮＡ合成だけを行って多倍数体となる。その後、細胞質の成熟が始まり、血小板分離膜が形成され、細胞質が断裂して血小板が放出される。
一方、再生不良性貧血、骨髄異形成症候群、又は悪性腫瘍の化学療法、放射線療法等における種々の造血障害による血小板の減少は出血傾向を招く等の重篤な症状を引き起こすため、それらの治療を目的に血小板を増多させる様々な技術の開発の試みが行われてきた。現在、血小板減少症治療の有力な手段は血小板輸血であるが、十分量の血小板が供給されている状況ではなく、また、移入した血小板の寿命が短い等の理由により、血小板減少症を十分に改善することは困難である。さらに、血小板輸血にはウイルス感染、同種抗体の産生、移植細胞対宿主病（Ｇｒａｆｔ  Ｖｅｒｓｕｓ  Ｈｏｓｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ：ＧＶＨＤ）等の問題点がある。このため、種々の症状あるいは治療によって引き起こされる造血機能の抑制状態を緩和し、血小板数の回復を促進させる薬剤の開発が期待されている。
そのような中、巨核球系細胞への分化に関与する主要な因子であり、ｃ−Ｍｐｌリガンドであるトロンボポエチン（以下ＴＰＯ）がクローニングされ、巨核球系細胞の分化・増殖を刺激して血小板産生を促進することが報告された（Ｋａｕｓｈａｎｓｋｙ  Ｋ．ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６９，５６８−５７１，１９９４：非特許文献１）。ＴＰＯはすでに血小板増多剤として臨床試験が行われており、ヒトでの有用性と忍容性が確認されつつある。しかし、ＴＰＯの一種であるＰＥＧ−ｒＨｕＭＧＤＦ（ＴＰＯのＮ末端から１６３番目のアミノ酸がポリエチレングリコールで修飾されたもの）の臨床試験において、中和抗体が確認された（Ｌｉ  Ｊ．ｅｔ．ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，９８，３２４１−３２４８，２００１：非特許文献２、及びＢａｓｓｅｒ  Ｒ．Ｌ．ｅｔ．ａｌ．，Ｂｌｏｄｄ，９９，２５９９−２６０２，２００２：非特許文献３）ため、ＴＰＯの免疫原性が懸念されている。また、ＴＰＯは蛋白質であるため、消化管内で分解されてしまい、経口投与薬剤としては実用的ではない。同様の理由で低分子ペプチドも経口投与薬剤としては実用的ではないと考えられる。このような状況下、血小板減少症治療を目的とした、免疫原性が少なく経口投与可能な非ペプチド性ｃ−Ｍｐｌリガンドの開発が進められている。
上記のような化合物としては、特開平１１−１５２２７６号（特許文献１）に記載のベンゾジアゼピン誘導体、国際公開ＷＯ９９／１１２６２号（特許文献２）に記載のアシルヒドラゾン誘導体、国際公開ＷＯ００／３５４４６号（特許文献３）に記載のジアゾナフタレン誘導体、国際公開ＷＯ９８／０９９６７号（特許文献４）に記載のピロロカルバゾール誘導体、特開平１０−２１２２８９号（特許文献５）に記載のピロロフェナンスリジン誘導体、特開２０００−４４５６２（特許文献６）に記載のピロロフタルイミド誘導体が知られている。
また、国際公開ＷＯ０１／０７４２３号（特許文献７）には、下記一般式（ＶＩＩ）で示される化合物が血小板増多作用を有することが記載されている。
2003062233.tif 000002
（式中の記号は、該公報参照）
該公報では、Ｘ１として置換されていてもよいチアゾール、Ｙ１として−ＮＨＣＯ−を含む化合物についての記載がある。しかし、本発明においては、該公報におけるチアゾリル基のごときＡ１基を有する置換基で本発明化合物中のＡｒ１若しくはＡｒ２が置換されることはない。しかも、該公報においては、チアゾール５位に窒素原子が直接置換している化合物については、実施例その他による具体的開示は一切ない。
また、国際公開ＷＯ０１／５３２６７号（特許文献８）には、下記一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物が血小板増多作用を有することが記載されている。
2003062233.tif 000003
（式中の記号は、該公報参照）
該公報では、Ｘ１として置換されていてもよいチアゾール、Ｙ１として−ＮＨＣＯ−を含む化合物についての記載がある。しかし、本発明においては、該公報におけるＷ１基を有する置換基で本発明化合物中のＡｒ１若しくはＡｒ２基が置換されることはない。しかも、該公報においては、チアゾール５位に窒素原子が直接置換している化合物については、実施例その他による具体的開示は一切ない。
また、上記特許文献７、上記特許文献８の他に、本発明にかかる２−アシルアミノチアゾール化合物は、特許３１９９４５１号（特許文献９）にコレシストキニン及びガストリン受容体拮抗剤として、あるいはＣｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２５，９，２２９２−２２９９，１９７７（非特許文献４）に抗炎症特性を有する化合物として開示があるが、いずれも本発明にかかる血小板増多作用については全く触れられていない。
上記のような状況下、血小板減少症治療を目的とした、免疫原性が少なく経口投与可能な非ペプチド性ｃ−Ｍｐｌリガンドの開発が切望されている。
【特許文献１】特開平１１−１５２２７６号公報
【特許文献２】国際公開第９９／１１２６２号パンフレット
【特許文献３】国際公開第００／３５４４６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９８／０９９６７号パンフレット
【特許文献５】特開平１０−２１２２８９号公報
【特許文献６】特開２０００−４４５６２公報
【特許文献７】国際公開第０１／０７４２３号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０１／５３２６７号パンフレット
【特許文献９】特許第３１９９４５１号公報
【非特許文献１】ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、１９９４年、第３６９号、ｐ．５６８−５７１
【非特許文献２】ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、２００１年、第９８巻、ｐ．３２４１−３２４８
【非特許文献３】ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）、２００２年、第９９巻、ｐ．２５９９−２６０２
【非特許文献４】ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレチン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）、１９７７年、第２５巻、第９号、ｐ．２２９２−２２９９
発明の開示
本発明者等は、血小板増多作用を有する化合物について鋭意研究し、新規な２−アシルアミノチアゾール誘導体が優れた血小板増多作用を有することを見いだし、本発明を完成させた。
即ち、本発明によれば、以下の（１）〜（１７）が提供される。
（１）式（Ｉ）で示される２−アシルアミノチアゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする血小板増多剤。
2003062233.tif 000004
［式中の記号は以下の意味を示す。
Ａｒ１：それぞれ置換されていてもよいアリール、単環芳香族ヘテロ環、又は二環系縮合ヘテロ環（但し、Ｒ１が低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−ＯＣＯ−低級アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよいアリール若しくはピリジルであり、かつ、Ｒ２が下記式（ＩＩ）で示される基であるとき；低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯＯ−低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−ＯＣＯ−低級アルキル及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル若しくはピリジルを除く。）。
Ｒ１：それぞれ置換されていてもよいアリール又は単環芳香族ヘテロ環。
Ｒ２：式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）又は式（ＩＶ）で示される基。
2003062233.tif 000005
［式中の記号は以下の意味を示す。
ｎ：１〜３の整数。
ｍ：１〜３の整数。
ここで、ｎ又はｍが２以上の整数である場合、ＣＲ２０Ｒ２１及びＣＲ２２Ｒ２３はそれぞれ異なる基を示してもよい。
Ｘ：Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ２６、Ｃ（−Ｒ２７）−Ｒ２８で示される基。
Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ；それぞれ独立にＮ又はＣ−Ｒ２９で示される基（但し、これらのうち少なくとも一つはＣ−Ｒ２９を示す。）。
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９：同一又は異なって、−Ｈ；−ＯＨ；−Ｏ−低級アルキル；置換されていてもよい低級アルキル；置換されていてもよいシクロアルキル；置換されていてもよいアリール；置換されていてもよいアリールアルキル；置換されていてもよい芳香族ヘテロ環；置換されていてもよい芳香族ヘテロ環アルキル；置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環；置換されていてもよい低級アルケニル；置換されていてもよい低級アルキリデン；−ＣＯＯＨ；−ＣＯＯ−低級アルキル；−ＣＯＯ−低級アルケニル；−ＣＯＯ−低級アルキレン−アリール；−ＣＯＯ−低級アルキレン−芳香族ヘテロ環；ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル又は−Ｏ−アリールでそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル及びシクロアルキルからなる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよいカルバモイル若しくはアミノ；−ＮＨＣＯ−低級アルキル；又はオキソ。
Ｒ２４、Ｒ２５：同一又は異なって、−Ｈ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、又は置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環。］］
なお、式（Ｉ）で示される化合物におけるＡｒ１として、Ａｒ１の中で好ましくは、それぞれ置換されていてもよいフェニル又は単環芳香族ヘテロ環であり；
その中でさらに好ましくは、それぞれ置換されていてもよいフェニル又はピリジルであり；
その中で特に好ましくは、２位及び６位が無置換であり、３位が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒで置換されており、５位が−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒで置換されており、４位が置換されているフェニル、あるいは、２位及び４位が無置換であり、５位が−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒで置換されており、６位が置換されているピリジン−３−イルであり；
その中で最も好ましくは、−Ｏ−ＲＹ、−ＮＨ−ＲＹ、置換されていてもよいピペリジン−１−イル及び置換されていてもよいピペラジン−１−イルからなる群より選択される基で４位が置換されているフェニル、あるいは、−Ｏ−ＲＹ、−ＮＨ−ＲＹ、置換されていてもよいピペリジン−１−イル及び置換されていてもよいピペラジン−１−イルからなる群より選択される基で６位が置換されているピリジン−３−イルである。
ここで、「ＲＹ」とは、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−低級アルキル、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、シアノ、アリール、芳香族ヘテロ環、非芳香族ヘテロ環、及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキルを示す（以下同様）。
また、式（Ｉ）で示される化合物におけるＲ１として、好ましくは、それぞれ置換されていてもよいフェニル又はチエニルであり；さらに好ましくは、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群より選択される１以上の基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル又はチエニルであり；特に好ましくは、１つ乃至３つのハロゲンでそれぞれ置換されたフェニル又はチエニル（ハロゲンが２つ又は３つ置換する場合、同一のハロゲンでもそれぞれ異なるハロゲンでもよい）である。
また、式（Ｉ）で示される化合物におけるＲ２として、好ましくは、式（ＩＩ）で示される基であり；さらに好ましくは、式（ＩＩ）で示される基のうち、ｎが２であり、ｍが２であり、ＸがＮ−Ｒ２６又はＣ（−Ｒ２７）−Ｒ２８で示される基であり；特に好ましくは、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、４−プロピルピペリジン−１−イル、４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル、又は４−プロピルピペラジン−１−イルである。
（２）Ｒ１が１つ乃至３つのハロゲンでそれぞれ置換されたフェニル又はチエニル（ハロゲンが２つ又は３つ置換する場合、同一のハロゲンでもそれぞれ異なるハロゲンでもよい）であり；Ｒ２が（１）記載の式（ＩＩ）で示される基であり、ｎが２であり、ｍが２であり、ＸがＮ−Ｒ２６又はＣ（−Ｒ２７）−Ｒ２８で示される基であり；Ａｒ１がそれぞれ置換されていてもよいフェニル又はピリジルである（１）記載の医薬組成物。
（３）血小板減少症治療剤である（１）又は（２）記載の医薬組成物。
（４）ｃ−Ｍｐｌリガンドである（１）又は（２）記載の医薬組成物。
（５）式（Ｖ）で示される２−アシルアミノチアゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
2003062233.tif 000006
［式中の記号は以下の意味を示す。
Ａｒ２：（１）記載のＡｒ１で示される基。但し、インドール−２−イルを除く。
Ｒ３：（１）記載のＲ１で示される基。
Ｒ４：（１）記載のＲ２で示される基。但し、式（ＩＶ）で示される基を除く。］
なお、式（Ｖ）で示される化合物におけるＡｒ２として、Ａｒ２の中で好ましくは、それぞれ置換されていてもよいフェニル又は単環芳香族ヘテロ環であり；その中でさらに好ましくは、それぞれ置換されていてもよいフェニル又はピリジルであり；
その中で特に好ましくは、２位及び６位が無置換であり、３位が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒで置換されており、５位が−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒで置換されており、４位が置換されているフェニル、あるいは、２位及び４位が無置換であり、５位が−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒで置換されており、６位が置換されているピリジン−３−イルであり；
その中で最も好ましくは、−Ｏ−ＲＹ、−ＮＨ−ＲＹ、置換されていてもよいピペリジン−１−イル及び置換されていてもよいピペラジン−１−イルからなる群より選択される基で４位が置換されているフェニル、あるいは、Ｏ−ＲＹ、−ＮＨ−ＲＹ、置換されていてもよいピペリジン−１−イル及び置換されていてもよいピペラジン−１−イルからなる群より選択される基で６位が置換されているピリジン−３−イルである。
また、式（Ｖ）で示される化合物におけるＲ３として、好ましくは、それぞれ置換されていてもよいフェニル又はチエニルであり；さらに好ましくは、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群より選択される１以上の基でそれぞれ置換されていてもよいフェニル又はチエニルであり；特に好ましくは、１つ乃至３つのハロゲンでそれぞれ置換されたフェニル又はチエニル（ハロゲンが２つ又は３つ置換する場合、同一のハロゲンでもそれぞれ異なるハロゲンでもよい）である。
また、式（Ｖ）で示される化合物におけるＲ４として、好ましくは、式（ＩＩ）で示される基であり；さらに好ましくは、式（ＩＩ）で示される基のうち、ｎが２であり、ｍが２であり、ＸがＮ−Ｒ２６又はＣ（−Ｒ２７）−Ｒ２８で示される基であり；特に好ましくは、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、４−プロピルピペリジン−１−イル、４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル、又は４−プロピルピペラジン−１−イルである。
（６）Ａｒ２がそれぞれ置換されていてもよいフェニル又は単環芳香族ヘテロ環である（５）記載の化合物。
（７）Ｒ３がそれぞれ置換されていてもよいフェニル又はチエニルであり、Ｒ４が（１）記載の式（ＩＩ）で示される基であり、Ａｒ２がそれぞれ置換されていてもよいフェニル又はピリジルである（６）記載の化合物。
（８）ｎが２であり、ｍが２であり、ＸがＮ−Ｒ２６又はＣ（−Ｒ２７）−Ｒ２８で示される基である（７）記載の化合物。
（９）Ｒ３が１つ乃至３つのハロゲンでそれぞれ置換されたフェニル又はチエニル（ハロゲンが２つ又は３つ置換する場合、同一のハロゲンでもそれぞれ異なるハロゲンでもよい）である（８）記載の化合物。
（１０）Ｒ４が４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル、４−プロピルピペリジン−１−イル、４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル、又は４−プロピルピペラジン−１−イルである（９）記載の化合物。
（１１）Ａｒ２が、２位及び６位が無置換であり、３位が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒで置換されており、５位が−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒで置換されており、４位が置換されているフェニル；あるいは、２位及び４位が無置換であり、５位が−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒで置換されており、６位が置換されているピリジン−３−イル；である（１０）記載の化合物。
（１２）Ａｒ２が、−Ｏ−ＲＹ、−ＮＨＲＹ、置換されていてもよいピペリジン−１−イル及び置換されていてもよいピペラジン−１−イルからなる群より選択される基で４位が置換されているフェニル；あるいは、−Ｏ−ＲＹ、−ＮＨＲＹ、置換されていてもよいピペリジン−１−イル及び置換されていてもよいピペラジン−１−イルからなる群より選択される基で６位が置換されているピリジン−３−イル；である（１１）記載の化合物。
（１３）（５）乃至（１２）のいずれかに記載の化合物のうち、化合物群Ｘ及び化合物群Ｙからなる群より選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩。好ましくは、化合物群Ｘから選択される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
ここで、「化合物群Ｘ」とは、
Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−プロピルピペリジノ）チアゾール−２−イル］−２−メトキシイソニコチンアミド、
Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］イソキノリン−６−カルボキサミド、
３−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−プロピルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−６−（３−ヒドロキシプロポキシ）ニコチンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−６−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］ニコチンアミド、
１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−２−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−プロピルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−２−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸、
Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−４−（４−シアノピペリジノ）−３，５−ジフルオロベンズアミド、
１−（２−クロロ−４−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（２−クロロ−４−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−６−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（２−クロロ−４−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−プロピルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
５−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−６−（４−ヒドロキシメチルピペリジノ）ニコチンアミド、
１−（３−クロロ−５−｛［５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−２−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（３−クロロ−５−｛［５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−２−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸、
５−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−６−｛４−［（２−メトキシエチル）カルバモイル］ピペリジノ｝ニコチンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−６−｛４−［（３−メトキシプロピル）カルバモイル］ピペリジノ｝ニコチンアミド、及び、
５−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−６−［４−（モルホリノカルボニル）ピペリジノ］ニコチンアミドからなる化合物群であり、「化合物群Ｙ」とは、
Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−２−メトキシイソニコチンアミド、
３−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−４−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］キノリン−６−カルボキサミド、
３−クロロ−Ｎ−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−５−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド、
３−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−４−（３−ヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド、
３，５−ジクロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド、
３−ブロモ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド、
Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾオキサゾール−６−カルボキサミド、
３−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシベンズアミド、
（＋−）−５−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）ニコチンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−プロピルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−６−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ニコチンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−プロピルピペラジン−イル）チアゾール−２−イル］−６−（４−ヒドロキシピペリジノ）ニコチンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−６−（３−オキソピペラジン−１−イル）ニコチンアミド、
６−（４−カルバモイルピペリジノ）−５−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］ニコチンアミド、
（±）−５−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−６−［（２，３−ジヒドロキシプロピル）アミノ］ニコチンアミド、
（±）−５−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−６−［（テトラヒドロ−３−フリル）メトキシ］ニコチンアミド、
６−（４−カルバモイルピペリジノ）−５−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−プロピルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］ニコチンアミド、
３−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）ベンズアミド、
１−（２−ブロモ−４−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
１−（２−ブロモ−４−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（４−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
３−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−４−（４−シアノピペリジノ）ベンズアミド、
１−（４−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
３−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−プロピルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）ベンズアミド、
１−（２−クロロ−４−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（２−クロロ−４−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−プロピルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸、
３−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−４−（４−シアノピペリジノ）−５−フルオロベンズアミド、
１−（２−クロロ−４−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−６−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
１−（３−クロロ−５−｛［４−（３−クロロフェニル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−２−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸、
５−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−６−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）ニコチンアミド、
［１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−２−ピリジル）ピペリジン−４−イル］酢酸、
５−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−６−｛４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］ピペリジノ｝ニコチンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−６−｛４−［（メチルアミノ）カルボニル］ピペリジノ｝ニコチンアミド、
［４−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］酢酸、
６−［４−（アセチルアミノ）ピペリジノ］−５−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］ニコチンアミド、
３−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−５−フルオロ−４−［４−（メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］ベンズアミド、
［４−（２−クロロ−４−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−６−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］酢酸、
３−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−５−フルオロ−４−（４−スルファモイルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４−［４−（カルバモイルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−５−フルオロベンズアミド、
５−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−６−［４−（プロピルカルバモイル）ピペリジノ］ニコチンアミド、及び、
５−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−６−｛４−［（２−エトキシエチル）カルバモイル］ピペリジノ｝ニコチンアミドからなる化合物群である。
（１４）（５）乃至（１３）のいずれかに記載の化合物を有効成分とする医薬組成物。
（１５）血小板増多剤である（１４）記載の医薬組成物。
（１６）血小板減少症治療剤である（１４）記載の医薬組成物。
（１７）ｃ−Ｍｐｌリガンドである（１４）記載の医薬組成物。
本発明化合物の化学構造上の特徴は、２位がアシルアミノ基で置換され、５位が直接窒素原子で置換されている２−アシルアミノチアゾール誘導体である点にある。また、本発明化合物の薬理学上の特徴は、ヒトｃ−ｍｐｌ−Ｂａ／Ｆ３細胞増殖活性、ヒトＣＤ３４＋細胞の巨核球への分化促進活性、及びマウス経口投与試験における良好な経口活性を示し、その結果、血小板増多作用を有する点にある。
式（Ｉ）又は式（Ｖ）で示される化合物について、さらに説明すると次の通りである。
本明細書中、「低級」なる語は、特に断らない限り炭素数１乃至６個の直鎖状又は分枝状の炭素鎖を意味する。
従って、「低級アルキル」とは、Ｃ１−６のアルキルを示し、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルが挙げられ、好ましくはＣ１−３アルキルのメチル、エチル、プロピル、イソプロピルである。
「低級アルケニル」とは、Ｃ２−６のアルケニルを示し、具体的には例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルが挙げられ、好ましくはＣ２−３アルケニルのエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、３−プロペニルである。
「低級アルキリデン」とは、Ｃ１−６のアルキリデンを示し、具体的には例えば、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデンが挙げられ、好ましくはＣ１−３アルキリデンのメチリデン、エチリデン、１−プロピリデン、２−プロピリデンである。
「低級アルキレン」とは、Ｃ１−６アルキルの２価基であり、好ましくはＣ１−４アルキレンのメチレン、エチレン、トリメチレン、メチルエチレン、テトラメチレン、ジメチルメチレン、ジメチルエチレンである。
「シクロアルキル」とは、Ｃ３−８の炭素環を意味し、これらは部分的に不飽和結合を有していてもよい。従って、具体的には例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、シクロブテニル、シクロヘキセニル、シクロオクタジエニルが挙げられる。
「アリール」とは、Ｃ６−１４の単環乃至３環の芳香環を意味し、好ましくはフェニル、ナフチルであり、さらに好ましくはフェニルである。
「アリールアルキル」とは、上記「低級アルキル」に上記「アリール」が置換した基を意味し、具体的には例えばベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、ナフチルメチル、１−ナフチルエチル、２−ナフチルエチルが挙げられる。
「単環芳香族ヘテロ環」とは、窒素、酸素、硫黄を含んでいてもよい５〜６員環芳香族ヘテロ環又はそれらの部分的に水素化された環の１価基を意味し、具体的には例えばチエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルが挙げられる。
「二環系縮合ヘテロ環」とは、アリール若しくは単環芳香族ヘテロ環と縮合した、窒素、酸素、硫黄を含んでいてもよい芳香族ヘテロ環又はそれらの部分的に水素化された環の１価基を意味し、具体的には例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンズイミダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、１，２−ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、インドリニル、イソインドリニル、１，２−ジヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル等が挙げられる。
「芳香族ヘテロ環」とは、上記「単環芳香族ヘテロ環」及び「二環系縮合ヘテロ環」を合わせたものを意味する。
「芳香族ヘテロ環アルキル」とは、上記「低級アルキル」に上記「芳香族ヘテロ環」が置換した基を意味し、具体的には例えばチエニルメチル、フリルメチル、ピリジルメチル、チアゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、チエニルエチル、フリルエチル、ピリジルエチル等が挙げられる。
「非芳香族ヘテロ環」とは、アリール若しくは単環芳香族ヘテロ環と縮合していてもよい、窒素、酸素、硫黄からなる群より選択された同一又は異なるヘテロ原子を１個以上有する縮合していてもよい非芳香族複素環の１価基を意味し、具体的には例えばアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、インドリニル、イソインドリニル等が挙げられる。
「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子が挙げられる。
「リガンド」とは、酵素、レセプター、蛋白質等と結合する低分子物質を指し、アゴニスト、アンタゴニストが含まれ、好ましくはアゴニストである。
本明細書において「置換されていてもよい」の語の許容される置換基としては、それぞれの基の置換基として通常用いられる置換基であればいずれでもよく、各々の基に１つ以上置換基を有していてもよい。
Ｒ１における「それぞれ置換されていてもよいアリール又は単環芳香族ヘテロ環」、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９における「置換されていてもよいシクロアルキル」「置換されていてもよいアリール」「置換されていてもよいアリールアルキル」「置換されていてもよい芳香族ヘテロ環」「置換されていてもよい芳香族ヘテロ環アルキル」「置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環」及びＲ２４、Ｒ２５における「置換されていてもよいシクロアルキル」「置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環」において許容される置換基としては、以下の（ａ）乃至（ｈ）に示される基が挙げられる。ここで、「ＲＺ」とは、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、アリール、芳香族ヘテロ環及びハロゲンからなる群より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキルを示す（以下同様）。
（ａ）ハロゲン；
（ｂ）−ＯＨ、−Ｏ−ＲＺ、−Ｏ−アリール、−ＯＣＯ−ＲＺ、オキソ（＝Ｏ）；
（ｃ）−ＳＨ、−Ｓ−ＲＺ、−Ｓ−アリール、−ＳＯ−ＲＺ、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ２−ＲＺ、−ＳＯ２−アリール、１つ又は２つのＲＺで置換されていてもよいスルファモイル；
（ｄ）１つ又は２つのＲＺで置換されていてもよいアミノ、−ＮＨＣＯ−ＲＺ、−ＮＨＣＯ−アリール、−ＮＨＣＯ２−ＲＺ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＨＳＯ２−ＲＺ、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、ニトロ；
（ｅ）−ＣＨＯ、−ＣＯ−ＲＺ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−ＲＺ、１つ又は２つのＲＺで置換されていてもよいカルバモイル、シアノ；
（ｆ）−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、ハロゲン及びＲＺからなる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよいアリール若しくはシクロアルキル；
（ｇ）−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、ハロゲン及びＲＺからなる群より選択される１つ以上の基でそれぞれ置換されていてもよい芳香族ヘテロ環若しくは非芳香族ヘテロ環；
（ｈ）上記（ａ）乃至（ｇ）に示される置換基より選択される１つ以上の基で置換されていてもよい低級アルキル。
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９における「置換されていてもよい低級アルキル」「置換されていてもよい低級アルケニル」「置換されていてもよい低級アルキリデン」及びＲ２４、Ｒ２５における「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基としては、上記（ａ）乃至（ｇ）に示される基が挙げられる。
Ａｒ１における「それぞれ置換されていてもよいアリール、単環芳香族ヘテロ環又は二環系縮合ヘテロ環」において許容される置換基としては、オキソ（但し、オキソは二環系縮合ヘテロ環にのみ許容される）；及び一般式（ＶＩ）で示される基が挙げられる。
2003062233.tif 000007
［式中の記号は以下の意味を示す。
−Ａ−：  単結合、又は置換されていてもよい環状アミンジイル（但し、窒素原子で置換しているものに限る）。
−Ｂ−：  単結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ（−ＲＺ）−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、又は−ＣＯＮ（−ＲＺ）−。
−Ｃ−：  単結合；又はハロゲン及び−ＯＨからなる群より選択される１以上の基でそれぞれ置換されていてもよい低級アルキレン若しくは低級アルケニレン。
−Ｄ−：  単結合、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＳＯ２−、−ＣＯ−、又は−ＳＯ２−。
−Ｅ：  −Ｈ；ハロゲン；−ＯＨ；−Ｏ−ＲＺ；−Ｏ−ＣＯ−ＲＺ；１つ若しくは２つのＲＺで置換されていてもよいアミノ；−ＲＺ；シアノ；それぞれ置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、芳香族ヘテロ環若しくは非芳香族ヘテロ環。
但し、一般式（ＶＩ）で示される基として、−ＣＨ２−（非芳香族ヘテロ環）、−ＣＨ＝（非芳香族ヘテロ環）を除き（但し、いずれも、該非芳香族ヘテロ環の炭素原子でメチンに置換しているものに限る）；
Ａｒ１がそれぞれ置換されていてもよいアリール若しくは単環芳香族ヘテロ環である場合には、さらに、−Ａ−及び−Ｂ−が単結合であり、−Ｃ−が単結合若しくはハロゲン及び−ＯＨからなる群より選択される１以上の基でそれぞれ置換されていてもよいエチレン若しくはビニレンであり、−Ｄ−が−ＣＯ−である基；−Ａ−及び−Ｂ−が単結合であり、−Ｃ−が単結合若しくはハロゲン及び−ＯＨからなる群より選択される１以上の基でそれぞれ置換されていてもよいエチレン若しくはビニレンであり、−Ｄ−が−ＳＯ２−であり、−Ｅが１つ若しくは２つのＲＺで置換されていてもよいアミノである基；−Ａ−及び−Ｂ−が単結合であり、−Ｃ−が単結合若しくはハロゲン及び−ＯＨからなる群より選択される１以上の基でそれぞれ置換されていてもよいエチレン若しくはビニレンであり、−Ｄ−が単結合であり、−Ｅがそれぞれ置換されていてもよいアリール、部分的に水素化されていない単環芳香族ヘテロ環、若しくは部分的に水素化されていない単環芳香族ヘテロ環と縮合している環の１価基である基；−Ａ−が単結合であり、−Ｂ−が−ＣＯ−である基；−Ａ−、−Ｂ−、−Ｃ−及び−Ｄ−が単結合であり、−Ｅがそれぞれ置換されていてもよいアリール、部分的に水素化されていない単環芳香族ヘテロ環、若しくは部分的に水素化されていない単環芳香族ヘテロ環と縮合している環の１価基である基；を除く。］
なお、−Ａ−における「環状アミンジイル（但し、窒素原子で置換しているものに限る）」とは、縮合環及びスピロ環を含み、少なくとも１つの窒素原子を有し、さらに窒素、酸素、硫黄からなる群より選択された同一又は異なるヘテロ原子を１個以上有していてもよい環員数３〜８（縮合環又はスピロ環の場合、環員数は５〜１５）の芳香族若しくは非芳香族環状アミンの２価基を意味し、少なくとも１つ有する窒素原子が直接Ａｒ１に置換している基を示す。具体的には例えば、アゼピン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、アゼパン、ジアゼパン、Ｎ−メチルジアゼパン、モルホリン、チオモルホリン、イソインドリン、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン、１−オキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン、１−オキサ−８−アザスピロ［４，５］ウンデカン等の２価基が挙げられる。
−Ａ−における「置換されていてもよい環状アミンジイル」及び、−Ｅにおける「それぞれ置換されていてもよいアリール、シクロアルキル、芳香族ヘテロ環若しくは非芳香族ヘテロ環」において許容される置換基としては、上記（ａ）乃至（ｈ）に示される基、及び上記（ａ）乃至（ｇ）に示される基で置換されていてもよい低級アルキリデンが挙げられる。
一般式（Ｉ）又は（Ｖ）で示される本発明の化合物には、置換基の種類によっては、不斉炭素原子を含む場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明はこれらの光学異性体の混合物や単離されたものをすべて包含する。また、本発明化合物は互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物が含有される。このような互変異性体として、例えば２−ヒドロキシピリジンと２−ピリドン間の互変異性体が挙げられる。また、ラベル体、即ち、本発明化合物の１つ以上の原子を放射性同位元素若しくは非放射性同位元素で置換した化合物も本発明に包含される。
また、本発明の化合物は、塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容されうる塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸などの有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の金属を含む無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。さらに、本発明は本発明化合物及びその製薬学上許容される塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形を有する物質も包含する。なお、本発明化合物には、生体内において代謝されて前記一般式（Ｉ）又は（Ｖ）を有する化合物又はその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。本発明のプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．５：２１５７−２１６１（１９８５）に記載されている基や、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻  分子設計  １６３−１９８ページに記載されている基が挙げられる。
製造法
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。以下に代表的な製法を例示する。なお、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えば水酸基やカルボキシル基、アミノ基などを挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
（第１製法）
2003062233.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ１は前記と同様の意味を示す。以下同様。）
本製法は、化合物（１ｅ）又はその反応性誘導体と、化合物（１ｄ）又はその塩とを、常法によりアミド化し、必要により保護基を除去することにより、本発明化合物（Ｉ）又は（Ｖ）を製造する方法である。
化合物（１ｅ）の反応性誘導体としては、メチルエステル、エチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどの通常のエステル；酸クロライド、酸ブロマイドの如き酸ハライド；酸アジド；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ｐ−ニトロフェノールやＮ−ヒドロキシスクシンイミド等との活性エステル；対称型酸無水物；アルキル炭酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの混合酸無水物等が挙げられる。
また、化合物（１ｅ）を遊離酸で反応させるとき、あるいは活性エステルや酸ハライドを単離せずに反応させるときなどは、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホスホリルシアニドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）などの縮合剤、ピリジン溶媒中オキシ塩化リンを用いて反応させるのが好適である。
反応は使用する反応性誘導体や縮合剤によっても異なるが、通常ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などのエーテル類；酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの反応に不活性な有機溶媒中、冷却化、冷却乃至室温下あるいは室温乃至加熱下に行われる。
なお、反応に際して、化合物（１ｅ）を過剰に用いたり、Ｎ−メチルモルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピコリン、ルチジンなどの塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、ピリジン塩酸塩、ピリジンｐ−トルエンスルホン酸塩、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン塩酸塩などの弱塩基と強酸からなる塩を用いてもよい。ピリジンは溶媒とすることもできる。
特に、アセトニトリル、ＤＭＦ等の溶媒中、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の塩基を用いて、又はピリジンを溶媒として用いて反応させるのが好適である。
この反応に用いられる原料化合物（１ｄ）は、化合物（１ａ）の５位をハロゲン化することにより化合物（１ｂ）を合成し、次いで化合物（１ｃ）を作用させることにより製造できる（必要なら任意の段階で保護基を除去する）。なお、化合物（１ｂ）は単離することなく次の反応に用いることもできる。
ハロゲン化の工程で用いられるハロゲン化剤としては、芳香環上水素のハロゲン置換反応に通常用いられるハロゲン化剤であればいずれでもよく、塩素、臭素などのハロゲン単体や、ジオキサンジブロミド、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド、ピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド、ピロリドンヒドロトリブロミドなどのピリジン、α−ピロリドン、４級アンモニウム、ジオキサン等の過臭化物等が好適に用いられるが、Ｎ−ブロモコハク酸イミドやＮ−クロロコハク酸イミド等のイミド系ハロゲン化剤、塩化水素、臭化水素等のハロゲン化水素酸、臭化銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）等のハロゲン化銅（ＩＩ）等の金属試薬を用いることもできる。
ハロゲン化剤としてハロゲン単体若しくは過臭化物を用いる場合は、ハロゲン化炭化水素類；エーテル類；メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−プロパノール、エチレングリコール等のアルコール類；芳香族炭化水素類；酢酸；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）等のエステル類などの反応に不活性な有機溶媒中において化合物（１ａ）に作用させればよい。このとき、必要により少量のハロゲン化水素などの触媒の存在下で行ってもよく、反応温度は−３０℃乃至使用する溶媒の還流温度で行うのが好ましい。
ハロゲン化剤として、ハロゲン化水素を用いる場合には、その酸性溶液若しくは水酸化ナトリウム水溶液等の塩基性溶液中において化合物（１ａ）に作用させることにより行うことができ、このときの反応温度は−３０℃乃至使用する溶媒の還流温度で行うのが好ましい。また、金属試薬を用いる反応は、通常、化合物（１ａ）をハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アルコール類、芳香族炭化水素類、酢酸、エステル類などの反応に不活性な有機溶媒又は水又はこれらの混合溶媒に溶解し試薬を作用させ、必要により少量のハロゲン化水素などの触媒の存在下で、室温乃至加熱下に実施するのが有利である。
このようにして得られた化合物（１ｂ）に対し、ＤＭＦ、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ＤＭＳＯ等の非プロトン性極性溶媒、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類などの反応に不活性な有機溶媒又は水又はこれらの混合溶媒中、化合物（１ｃ）を作用させることにより、化合物（１ｄ）が合成される。このときの反応温度は室温乃至使用する溶媒の還流温度で行うのが好ましい。
なお、反応に際して、化合物（１ｃ）を過剰に用いたり、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピコリン、ルチジンなどの塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
（第２製法）
2003062233.tif 000009
本製法は、第１製法に示した方法で合成される化合物（１ｂ）と化合物（１ｅ）又はその反応性誘導体とを常法によりアミド化し、化合物（２ａ）を合成し、次いで化合物（１ｃ）を作用させ、必要により保護基を除去することにより、本発明化合物（Ｉ）又は（Ｖ）を製造する方法である。
いずれの工程も第１製法に示した方法を適用することができる。
さらに、式（Ｉ）又は式（Ｖ）で示されるいくつかの化合物は、以上のように得られた化合物から公知のアルキル化、アシル化、置換反応、酸化、還元、加水分解等、当業者が通常採用しうる工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。
このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま、又は常法による造塩処理を施し、その塩として単離・精製される。単離・精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用して常法により単離できる。例えばラセミ混合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法などの一般的なラセミ体分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオ混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィーなどにより分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
産業上の利用可能性
本発明の化合物及びその塩は優れた血小板増多作用を有する。従って、本発明化合物は再生不良性貧血、骨髄異形成症候群における血小板減少症、悪性腫瘍の化学療法、放射線療法による血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病、肝疾患における血小板減少症、ＨＩＶによる血小板減少症等、種々の血小板減少症の治療及び／又は予防に有用であり、また、化学療法や放射線療法により血小板減少が生じる可能性がある場合、それらの療法を施す前にあらかじめ投与しておくこともできる。
本発明化合物の薬理作用は以下の試験により確認された。
（ｉ）ヒトｃ−ｍｐｌ−Ｂａ／Ｆ３細胞増殖試験
９６ウェルマイクロプレートに、２×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍｌのヒトｃ−ｍｐｌ−Ｂａ／Ｆ３細胞を、各濃度の被験化合物を添加した１０％牛胎児血清含有ＲＰＭＩ１６４０培地（１００μｌ／ウェル）にて３７℃で培養した。培養開始２４時間後にＷＳＴ−１／１−ｍｅｔｈｏｘｙ  ＰＭＳ（細胞計測キット，同仁）の１０μｌ／ウェルを添加した。添加直後及び２時間後にＡ４５０／Ａ６５０の吸光度をマイクロプレートリーダー（Ｍｏｄｅｌ  ３３５０：Ｂｉｏ−Ｒａｄ）にて測定し、２時間での吸光度の増加を各被験化合物の増殖活性とした。その結果を表１に示す。
なお、表中の語句は以下の意味を示す。
ｐｏｔ．：実施例９の化合物（実施例９の化合物及びｒｈＴＰＯにおいてはｒｈＴＰＯ）の最大細胞増殖活性値の３０％の細胞増殖を促進する被験化合物濃度。Ｅｆｆｉｃａｃｙ：実施例９の化合物（実施例９の化合物及びｒｈＴＰＯにおいてはｒｈＴＰＯ）の最大細胞増殖活性値を１００％としたときの被験化合物の最大細胞増殖活性値。
2003062233.tif 000010
2003062233.tif 000011
表中、比較化合物１とは、上記特許文献７記載の化合物番号Ａ−１の化合物であり、比較化合物２とは、上記特許文献８記載の化合物番号Ａ−１４の化合物であり、比較化合物３とは、上記特許文献８記載の化合物番号Ｊ−１４の化合物である。比較化合物１〜３の構造を以下に示す。
2003062233.tif 000012
上記の結果より、本発明化合物がヒトｃ−Ｍｐｌを介したＢａ／Ｆ３細胞増殖作用を有することが確認された。
（ｉｉ）巨核球コロニー形成促進作用測定試験
ヒトＣＤ３４＋細胞をＭｅｇａＣｕｌｔＴＭ−Ｃ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を用いて２ｗｅｌｌ  ｃｈａｍｂｅｒスライドにて被験物質存在下で１０−１４日間、３７℃で培養した。添付の説明書に従って、脱水、固定した後、抗ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ＩＩｂ／ＩＩＩａ抗体にて染色した。染色された巨核球細胞の３個以上の集団を１コロニーとし、１ｗｅｌｌあたりのコロニー数を顕鏡にて測定した。各被験化合物のＥＣ３０値を用量曲線より算出した。
その結果、実施例９の化合物のＥＣ３０値は１２ｎＭ、実施例６６の化合物のＥＣ３０値は４７ｎＭ、実施例２５０の化合物のＥＣ３０値は２６ｎＭであった。
以上の結果、本発明化合物は優れた巨核球コロニー形成促進作用を有することが確認された。
（ｉｉｉ）マウス経口投与試験
雄性ＩＣＲマウスに、０．５％メチルセルロース水溶液にて溶解若しくは懸濁させた被験化合物を、１００ｍｇ／ｋｇ又は１０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。投与２時間後に、腹部下大静脈より１／１０容３．８％クエン酸ナトリウムを抗凝固剤として採血した。１２，０００ｒｐｍで３分間遠心分離して得られた血漿を５６℃で３０分間加温したものを（１）記載のヒトｃ−ｍｐｌ−Ｂａ／Ｆ３細胞増殖試験の系に最終濃度１０％血漿になるように添加し、細胞増殖活性を測定した。各被験化合物の最大の細胞増殖活性を１００％としたときの各血漿の細胞増殖活性（％）を求めた。その結果を表２に示す。
2003062233.tif 000013
上記の結果より、本発明化合物がマウスにて経口活性を有することが確認された。特に、比較化合物では、１００ｍｇ／ｋｇにおいても経口活性を示さなかったのにもかかわらず、本発明化合物では、１０ｍｇ／ｋｇにおいても良好な経口活性を有することが見出されたのことは極めて意外であり、これはチアゾール５位の直接結合する窒素原子の導入により達成されたものと考えられる。なお、比較化合物２及び比較化合物３では、実施例化合物と同じ投与量（１０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）のにおいても細胞増殖活性は＜１０％であった。
また、ヒト造血幹細胞を移植後、ヒト血小板産生が認められたマウスに対し、本発明化合物を投与することにより、血小板増多活性が認められることが確認された。
本発明の医薬は、一般式（Ｉ）又は（Ｖ）で示される本発明化合物の１種又は２種以上と、通常製剤化に用いられる、薬剤用単体、賦形剤、その他添加剤を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、静注、筋注等の注射剤、又は座剤、経鼻、経粘膜、経皮などによる非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１種又は２種以上の活性物質が、少なくとも１種の不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤等を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被覆してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含有する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、例えばラクトースのような安定剤、例えばグルタミン酸やアスパラギン酸のような溶解補助剤等のような補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
通常経口投与の場合、１日の投与量は、体重あたり約０．０００１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇが適当で、さらに好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇが適当であり、これを１回であるいは２乃至４回に分けて投与する。静脈投与される場合は、１日の投与量は体重あたり約０．０００１〜１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０００１〜０．１ｍｇ／ｋｇが適当で、１日１回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
発明を実施するための最良の形態
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。なお、実施例において使用される原料化合物には新規な物質も含まれており、そのような原料化合物の公知物からの製造法を参考例として説明する。
参考例１
４−クロロ−２−アセチルチオフェン４．１８ｇ、ジエチルエーテル３０ｍｌの溶液に氷冷下にて臭素１．５ｍｌを加え、室温にて２時間攪拌した。反応液に水を加え分液し、得られる有機層を飽和食塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去しブロム体を得た。ブロム体のＥｔＯＨ３０ｍｌの溶液に室温でチオ尿素２．１ｇを加え、８０℃にて一晩攪拌した。析出する固体をろ過し得られる溶液を減圧留去しクロロホルムを加えた後、炭酸カリウム水溶液（ａｑ）、ｂｒｉｎｅで有機層を洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１の溶液で洗浄し、２．５７ｇの２−アミノ−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）チアゾールを得た。
上記参考例１の方法と同様にして表３に示す参考例２〜８を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
なお、表中の記号は以下の意味を示す（以下同様）。
Ｒｆ：参考例番号、
Ｄａｔａ：物理学的データ（ＭＳ：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋；ＭＮ：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−；ＭＭ：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ）＋；ＮＭＲ：（ＣＨ３）４Ｓｉを内部標準とし、特に記載がない場合はＤＭＳＯ−ｄ６を測定溶媒とする１Ｈ−ＮＭＲにおけるピークのδ（ｐｐｍ））、
ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ：化学構造、
Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ：一般式中の置換基（Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、ｎＰｒ：ノルマルプロピル、ｎＢｕ：ノルマルブチル、ｔＢｕ：ターシャリーブチル、ｃＨｅｘ：シクロヘキシル、ｃＨｅｐ：シクロヘプチル、ａｌｌｙｌ：アリル、Ｐｈ：フェニル、Ｂｎ：ベンジル、ｃｙａｎｏ：シアノ、Ａｃ：アセチル、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｆｕｒ：フラニル、Ｔｈｅ：チエニル、ａｚｅｔ：アゼチジン−１−イル、ｐｙｒｒ：ピロリジン−１−イル  ｐｉｐｅ：ピペリジン−１−イル、ｐｉｐａ：ピペラジン−１−イル、ｍｏｒ：モルホリン−４−イル、ｔｍｏｒ：チオモルホリン−４−イル、ｉｍｉｄ：イミダゾール−１−イル、ＴＢＳ：ターシャリーブチルジメチルシリル。置換基の前の数字は置換位置を示し、従って、例えば５−Ｃｌ−３−Ｔｈｅは５−クロロチオフェン−３−イルを、４−ｃＨｅｘ−ｐｉｐａは４−シクロヘキシルピペラジン−１−イルを示す）、
を示す。
2003062233.tif 000014
参考例９
２−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール６．０ｇ、ＴＨＦ１００ｍｌの溶液に臭素１．６０ｍｌを滴下し、室温にて９０分間攪拌した。反応液を留去後、ＤＭＦ１００ｍｌ、１−シクロヘキシルピペラジン１０．４ｇ、トリエチルアミン１７．２ｍｌを加え９０℃にて３１時間攪拌した。反応液を減圧留去し飽和ＮａＨＣＯ３ａｑを加えた後、クロロホルムにて抽出、ｂｒｉｎｅで有機層を洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム−ＭｅＯＨ＝１００：１〜１００：３）にて精製し、１１．２６ｇの２−アミノ−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾールを得た。
上記参考例９の方法と同様にして表４に示す参考例１０〜４０を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
参考例４１
参考例１の化合物０．５ｇ、ＤＭＦ５ｍｌの溶液に氷冷下にてＮ−ブロモスクシンイミド０．４５ｇを加え、同温にて５０分間攪拌した。反応液にシクロヘキシルピペラジン０．６ｇ、トリエチルアミン０．６ｍｌを順に加え、７０℃にて３日間攪拌した。反応液を減圧留去しクロロホルムを加えた後、炭酸カリウムａｑ、ｂｒｉｎｅで有機層を洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１：１）にて精製し、３００ｍｇの２−アミノ−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾールを得た。
上記参考例４１の方法と同様にして表４に示す参考例４２〜７１を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
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参考例７２
参考例６９の化合物８３０ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ、ＥｔＯＨ２ｍｌ溶液に１Ｍ  ＮａＯＨａｑ６ｍｌ加え、室温で１晩攪拌した。溶媒を留去したのち水を加えジエチルエーテルにて抽出した。残った水層に１Ｍ  ＨＣｌａｑを６．５ｍｌ加え、生じた沈殿を濾取し減圧下乾燥し、１−［２−アミノ−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−５−イル］ピペリジン−３−カルボン酸７２６ｍｇを得た。
上記参考例７２の方法と同様にして表５に示す参考例７３を、対応する原料を使用して製造した。
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参考例７４
参考例７２の化合物６８３ｍｇのＤＭＦ２０ｍｌ溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）３５９ｍｇ、ＷＳＣ・ＨＣｌ５０６ｍｇ、ジメチルアミン塩酸塩４３２ｍｇ、トリエチルアミン１．１１ｍｌを加え室温で一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち飽和ＮａＨＣＯ３ａｑを加え、生じた沈殿物を濾取した。このものをクロロホルムに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３ａｑを加え、クロロホルムで抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム：ＭｅＯＨ（１００：１〜５０：１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し１−［２−アミノ−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−３−カルボキサミド６２８ｍｇを得た。
上記参考例７４の方法と同様にして表６に示す参考例７５を、対応する原料を使用して製造した。
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参考例７６
参考例７４の化合物６０８ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ溶液をＬＡＨ１４３ｍｇのＴＨＦ１０ｍｌ懸濁液に加え、１晩加熱還流した。室温まで冷却し、水０．１４ｍｌ、２Ｍ  ＮａＯＨａｑ０．１４ｍｌ、水０．４２ｍｌを加えた。生じた沈殿を濾去し、減圧下溶媒を留去し得られた得られた残渣をクロロホルム：ＭｅＯＨ（２０：１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−アミノ−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝チアゾール１５６ｍｇを得た。
上記参考例７６の方法と同様にして表７に示す参考例７７を、対応する原料を使用して製造した。
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参考例７８
３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル２．５０ｇ、ＤＭＦ２５ｍｌ溶液に炭酸カリウム２．７８ｇ、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルブロミド４．３１ｍｌを加え５０℃で１５時間加熱攪拌した。反応液を留去しＥｔＯＡｃを加え、水、ｂｒｉｎｅにて有機層を洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜５：１）にて精製し、４．８８ｇの４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］−３−クロロ安息香酸メチルエステルを得た。
上記参考例７８の方法と同様にして表８に示す参考例７９〜８９を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
参考例９０
３−クロロ−４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル１．５ｇ、ＴＨＦ２０ｍｌの溶液に、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−プロパノール１．８ｍｌ、トリフェニルホスフィン３．１６ｇ、ジエチルアゾジカルボキシレート１．９ｍｌを加え、室温下１時間攪拌した。反応液を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜５：１）にて精製し、２．３ｇの４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−プロポキシ）−３−クロロ安息香酸メチルエステルを得た。
上記参考例９０の方法と同様にして表８に示す参考例９１〜９３を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
参考例９４
６−キノリンカルボン酸４．０ｇをＭｅＯＨ３０ｍｌに縣濁させ、氷冷下にて濃硫酸２．０ｍｌを加え、７０℃にて２２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し水を加え、炭酸カリウムで中和することで析出する固体をろ過、乾燥することで６−キノリンカルボン酸メチルエステル４．２８ｇを得た。得られたエステル体０．５ｇをホルムアミド５ｍｌに溶解させ、室温にて濃硫酸０．１５ｍｌ、硫酸鉄７水和物０．０５ｇ、３１％過酸化水素水０．４ｍｌを順に加え、８０℃にて５０分間攪拌した。反応液に水を加え、炭酸カリウムでアルカリ性にした。１０％ＭｅＯＨ−クロロホルムを加え、不溶物をセライトろ過した。得られたろ液を分液し、得られる有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することによって得られる残留物をＥｔＯＨで洗浄することによって６−メトキシカルボニル−２−キノリンカルボキサミドを０．１５ｇを得た。
参考例９５
５−メチルピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル１．９６ｇ、ＤＭＦ４０ｍｌ溶液に炭酸カリウム２．６４ｇ、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピルブロミド３．５３ｍｌを加え５０℃で１８時間加熱攪拌した。反応液を留去しＥｔＯＡｃを加え、水、ｂｒｉｎｅにて有機層を洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１５：１〜５：１）にて精製し、１．３９ｇの１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロポキシ］−５−メチルピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得た。
参考例９６
３−クロロ−４−ホルミル安息香酸メチルエステル０．５０ｇ、塩化メチレン１０ｍｌ溶液に酢酸０．５ｍｌ、２−メトキシエチルアミン０．３ｍｌ、トリアセトキシボロヒドリド０．８５ｇを加え室温で１日間攪拌した。反応液に水を加え、炭酸カリウムで中和後、ＥｔＯＡｃを加え、水、ｂｒｉｎｅにて有機層を洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去することによって、ベンジルアミン体を得た。
ベンジルアミン体のＴＨＦ１０ｍｌ溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート０．７０ｇを加え室温で一晩攪拌した。反応液を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜８：１）にて精製し、０．８７ｇのＮ−（２−クロロ−４−メトキシカルボニルベンジル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
上記参考例９６の方法と同様にして表８に示す参考例９７を、対応する原料を使用して製造した。
参考例９８
３，４，５−トリフルオロ安息香酸１．５２ｇ、ジクロロメタン１５ｍｌ溶液に、氷冷下塩化オキザリル０．９２ｍｌを加え、同温にて３０分間、さらに室温にて８０分間攪拌した。ＤＭＦを数滴加えた後、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣に氷冷下ピリジン２０ｍｌ、２−ｔｅｒｔ−ブトキシエタノール３．４０ｍｌ、ＤＭＡＰスパチュラ１杯を加え、室温下１晩攪拌した。反応液を減圧留去後、飽和ＮａＨＣＯ３ａｑを加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、ｂｒｉｎｅにて洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、粗製の３，４，５−トリフルオロ安息香酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルエステルを２．１０ｇ得た。ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム１．０３ｇのＴＨＦ１５ｍｌ溶液に氷冷下２−ｔｅｒｔ−ブトキシエタノール１．５０ｍｌを加え、そのまま４０分間攪拌した。反応液を−７８℃に冷却し、粗製の３，４，５−トリフルオロ安息香酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルエステル２．１０ｇのＴＨＦ５ｍｌ溶液を加え、氷冷下１時間、室温で３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウムａｑを加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、ｂｒｉｎｅにて洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜２０：１）にて精製し、２．２４ｇの４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）−３，５−ジフルオロ安息香酸２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルエステルを得た。
参考例９９
３−クロロ−４−フルオロ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．１５ｇ、ＤＭＳＯ２０ｍｌ溶液に炭酸カリウム１．３ｇ、イソニペコチン酸エチル１．４ｇを加え８０℃で２日間加熱攪拌した。反応液にＥｔＯＡｃを加え、水、ｂｒｉｎｅにて有機層を洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１０：１）にて精製し、１．４２ｇのＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−クロロフェニル）イソニペコチン酸エチルエステルを得た。
上記参考例９９の方法と同様にして表８に示す参考例１００〜１０８を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
参考例１０９
３−クロロ−４−（４−ヒドロキシピペリジノ）安息香酸メチルエステル０．７０ｇ、塩化メチレン１５ｍｌ溶液に２，６−ルチジン１．５ｍｌ、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート２．７ｇを加え室温で２週間攪拌した。反応液にＥｔＯＡｃを加え、水、ｂｒｉｎｅにて有機層を洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝５０：１）にて精製し、０．９３ｇの４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシピペリジノ）−３−クロロ安息香酸メチルエステルを得た。
参考例１１０
１−（４−エトキシカルボニル−２−フルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド１．５０ｇ、ＴＨＦ２０ｍｌ溶液に−７８℃でトリエチルアミン２．０ｍｌ、トリフルオロ酢酸無水物０．９ｍｌを加え室温で６時間攪拌した。反応液を留去しＥｔＯＡｃを加え、水、ｂｒｉｎｅにて有機層を洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝５：１〜４：１）にて精製し、１．４３ｇの４−（４−シアノピペリジノ）−３−フルオロ安息香酸エチルを得た。
参考例１１１
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−フルオロフェニル）イソニペコチン酸エチルエステル０．５０ｇ、ＤＭＦ５ｍｌ溶液にＮ−クロロスクシンイミド０．２１ｇを加え室温で１日間攪拌した。反応液を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝５：１〜１：１）にて精製し、０．５１ｇのＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−クロロ−６−フルオロフェニル）イソニペコチン酸エチルエステルを得た。
上記参考例１１１の方法と同様にして表８に示す参考例１１２〜１１３を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
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参考例１１４
参考例７８の化合物２．１６ｇ、ＭｅＯＨ２０ｍｌ−ＴＨＦ１５ｍｌ溶液に１Ｍ  ＮａＯＨａｑ７．５ｍｌを加え、室温にて３日間攪拌した。反応液を留去し、５％硫酸水素カリウムａｑを加え酸性にした後、クロロホルム−２−プロパノール（３：１）にて抽出した。有機層をｂｒｉｎｅにて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］−３−クロロ安息香酸１．１７ｇを得た。
上記参考例１１４の方法と同様にして表９に示す参考例１１５〜１３８を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
参考例１３９
３，４，５−トリフルオロベンゾイルクロリド１．５６ｇに、２−メトキシエタノール６．３２ｍｌ、炭酸セシウム６．５３ｇを加え、１００℃にて２０時間攪拌した。反応液にＴＨＦ５０ｍｌを加え、濾過、濾液を留去し、無色固体４．３６ｇを得た。このものをＴＨＦ１５ｍｌに溶解し、２−メトキシエタノール３．１６ｍｌ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．３５ｇを加え、室温にて４日間攪拌した。反応液に５％硫酸水素カリウムａｑを加えた後、ＥｔＯＡｃにて抽出し、有機層をｂｒｉｎｅにて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し、３，５−ジフルオロ−４−（２−メトキシエトキシ）安息香酸１．７６ｇを得た。
参考例１４０
参考例９４の化合物０．３ｇをＴＨＦ−ＭｅＯＨ混合溶媒１０ｍｌ（１：１）に縣濁させ、室温にて１Ｍ  ＮａＯＨａｑ１．５ｍｌを加え、同温にて３日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加え１Ｍ  ＨＣｌａｑ１．５ｍｌで中和することによって得られる固体をろ過、乾燥することで２−カルバモイルキノリン−６−カルボン酸０．２９ｇを得た。
参考例１４１
参考例１３０の化合物４１０ｍｇ、ピリジン１０ｍｌ溶液に無水酢酸０．２４ｍｌを加え室温で１５時間攪拌した。反応液を留去しＥｔＯＡｃを加え、１Ｍ  ＨＣｌａｑ、水、ｂｒｉｎｅにて有機層を洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム−ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）にて精製し、３５１ｍｇの４−［２−（アセチルオキシ）エトキシ］−３−メチル安息香酸を得た。
上記参考例１４１の方法と同様にして表９に示す参考例１４２を、対応する原料を使用して製造した。
参考例１４３
２−クロロイソニコチン酸２．００ｇに、エチレングリコール１５ｍｌ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４．２８ｇを加え、１５０℃にて６日間攪拌した。反応液を５％硫酸水素カリウムａｑにあけた後、ＥｔＯＡｃにて抽出し、有機層をｂｒｉｎｅにて洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥、溶媒を留去し、２−（２−ヒドロキシエトキシ）イソニコチン酸０．５４ｇを得た。
参考例１４４
１−｛４−［（アリルオキシ）カルボニル］フェニル｝ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル４．７４ｇのＴＨＦ７５ｍｌ溶液にモルホリン２．１０ｍｌ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム３９０ｍｇを加え、６０℃で１．５時間攪拌した。減圧下溶媒を留去したのちＥｔＯＡｃを加え、飽和ＮａＨＣＯ３ａｑで３回洗浄した。集めた飽和ＮａＨＣＯ３ａｑに濃ＨＣｌを加え、生じた沈殿を濾取し減圧下乾燥し、４−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］安息香酸２．７３ｇを得た。
上記参考例１４４の方法と同様にして表９に示す参考例１４５を、対応する原料を使用して製造した。
参考例１４６
参考例９９の化合物１．４２ｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解させ、氷冷下にてトリフルオロ酢酸５ｍｌを加え、室温にて１日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加えＮａＯＨａｑで中和することによって得られる固体をろ過、乾燥することで３−クロロ−４−（４−エトキシカルボニルピペリジノ）安息香酸１．１６ｇを得た。
上記参考例１４６の方法と同様にして表９に示す参考例１４７を、対応する原料を使用して製造した。
参考例１４８
参考例１４４の化合物１．１２ｇのＤＭＦ２０ｍｌ溶液にＮ−ブロモスクシンイミド７７５ｍｇを加え、室温で７０分間、５０℃で２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去したのち水を加え生じた沈殿を濾取した。飽和ＮａＨＣＯ３ａｑ、ＥｔＯＡｃ、ＨＣｌを加えた後クロロホルムで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム−メタノール＝１００：１〜３０：１）にて精製し、３−ブロモ−４−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］安息香酸１．２９ｇを得た。
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参考例１４９
参考例９の化合物２．００ｇ、４−ホルミル安息香酸１．１４ｇ、ＤＭＦ３０ｍｌの溶液に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）９９２ｍｇ、ＷＳＣ・ＨＣｌ１．３９ｇを加え室温で一晩攪拌した。反応液を減圧留去後、飽和ＮａＨＣＯ３ａｑを加え、クロロホルムで抽出、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルム：ＭｅＯＨ（１００：１〜３０：１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー及びヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５：１〜１：１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し１．３２ｇのＮ−［５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］−４−ホルミルベンズアミドを得た。
上記参考例１４９の方法と同様にして表１０に示す参考例１５０を、対応する原料を使用して製造した。
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実施例１
参考例９の化合物３００ｍｇ、ピリジン５ｍｌの溶液に氷冷下で４−シアノベンゾイルクロリド２８０ｍｇを加え、室温に昇温後３日間攪拌しその後５０℃で１日間攪拌した。反応液を減圧留去しクロロホルムを加えた後、飽和ＮａＨＣＯ３ａｑ、ｂｒｉｎｅで有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をＥｔＯＡｃから再結晶することで２３０ｍｇのＮ−［５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］−４−シアノベンズアミドを得た。この化合物８０ｍｇのＥｔＯＡｃ５ｍｌ溶液に、０．４Ｍ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液を０．４ｍｌ加え一晩攪拌した後ろ過し、５７ｍｇのＮ−［５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］−４−シアノベンズアミド塩酸塩を得た。
実施例２
参考例２４の化合物５００ｍｇ、ＤＭＦ１０ｍｌ溶液に、２−メトキシイソニコチン酸３００ｍｇ、ＷＳＣ・ＨＣｌ３７６ｍｇ、ＨＯＢｔ２６５ｍｇを加え、室温にて４日間攪拌した。反応液を留去、ＥｔＯＡｃを加え、飽和ＮａＨＣＯ３ａｑ、ｂｒｉｎｅにて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝８：１〜２：１）にて精製、このものをＥｔＯＡｃ１０ｍｌに溶解し、０．４Ｍ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液を０．４６ｍｌ加えしばらく攪拌した後、析出物を濾取、７２ｍｇのＮ−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−２−メトキシイソニコチンアミド塩酸塩を得た。
実施例３
参考例２８の化合物３４２ｍｇ、ＤＭＦ１０ｍｌ溶液に、２−メトキシイソニコチン酸３０６ｍｇ、ＷＳＣ・ＨＣｌ３８３ｍｇ、ＨＯＢｔ２７０ｍｇ、４−（ジメチルアミノ）ピリジン２４４ｍｇを加え、５０℃にて３日間攪拌した。反応液を留去、ＥｔＯＡｃを加え、飽和ＮａＨＣＯ３ａｑ、ｂｒｉｎｅにて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝８：１）にて精製、このものをＥｔＯＡｃ３０ｍｌに溶解し、０．１Ｍ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液を４．１ｍｌ加えしばらく攪拌した後、析出物を濾取、１２０ｍｇのＮ−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−プロピルピペリジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−２−メトキシイソニコチンアミド塩酸塩を得た。
実施例４
参考例７８の化合物１．７２ｇ、ＭｅＯＨ１７ｍｌ−ＴＨＦ１０ｍｌの混合溶媒の溶液に１Ｍ  ＮａＯＨａｑ６ｍｌを加え、室温にて３日間攪拌した。反応液に１Ｍ  ＨＣｌａｑ５．５ｍｌを加えた後、溶媒を減圧留去し、４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ］−３−クロロ安息香酸の粗生成物を得た。このものに参考例７８の化合物７２０ｍｇ、ＤＭＦ２０ｍｌ、ＷＳＣ・ＨＣｌ９５９ｍｇ、ＨＯＢｔ６７６ｍｇ、４−（ジメチルアミノ）ピリジン６１１ｍｇを加え、５０℃にて２２時間、９０℃にて２０時間攪拌した。反応液を留去し、飽和ＮａＨＣＯ３ａｑを加えた後、ＥｔＯＡｃにて抽出し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３ａｑ、ｂｒｉｎｅにて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をクロロホルム−ＭｅＯＨ（１００：１〜１０：１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー及びヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：１〜１：１）を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製、３−クロロ−４−｛２−［３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾイルオキシ］エトキシ｝−Ｎ−［５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］ベンズアミド３８ｍｇを得た。このものに、ＭｅＯＨ０．５ｍｌ、ＴＨＦ１ｍｌ、１Ｍ  ＮａＯＨａｑ２２５μｌを加え、室温にて５日間攪拌した。反応液にＥｔＯＡｃを加えた後、飽和ＮａＨＣＯ３ａｑ、ｂｒｉｎｅにて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−ＭｅＯＨ＝１００：０〜１００：２）にて精製、このものをＥｔＯＡｃ５ｍｌに溶解し、０．１Ｍ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液を１．０ｍｌを加えしばらく攪拌した後、析出物を濾取、１８ｍｇの３−クロロ−Ｎ−［５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド塩酸塩を得た。
実施例５
参考例４１の化合物１．０ｇ、ピリジン３０ｍｌの溶液に、５，６−ジクロロニコチン酸６０２ｍｇを加え、−２５℃においてオキシ塩化リン０．２７ｍｌを加え、室温に昇温後４時間攪拌した。反応液を減圧留去し、水、炭酸カリウムを加えた後、クロロホルムにて抽出、有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝２００：１〜１００：１）にて精製し、１．２１ｇの５，６−ジクロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］ニコチンアミドを得た。
実施例６
実施例２４６の化合物１００ｍｇのＥｔＯＨ５ｍｌ溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液を０．２ｍｌ加え、２７時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えた後、飽和ＮａＨＣＯ３ａｑ、ｂｒｉｎｅで有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−ＭｅＯＨ＝１００：１〜５：１）にて精製、このものをＭｅＯＨ１５ｍｌに溶解し、４Ｍ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液を１０ｍｌ加えしばらく攪拌した後、溶媒を減圧留去、ジエチルエーテルで洗浄し２８ｍｇの５−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−６−ヒドロキシニコチンアミド塩酸塩を得た。
実施例７
実施例２３３の化合物１８３ｍｇにトリフルオロ酢酸を５ｍｌ加え４０時間攪拌後、溶媒を減圧留去、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）にて精製し、５０ｍｇの３−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−４−（１−ヒドロキシ−２−プロポキシ）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩を得た。
実施例８
実施例２１８の化合物０．３４ｇをＭｅＯＨ５ｍｌに縣濁させ、氷冷下にて濃ＨＣｌ１ｍｌを加え５０℃で一晩攪拌した。反応液にさらに濃ＨＣｌ０．５ｍｌを加え、５０℃にて５時間攪拌し、６０℃にて一晩攪拌した。反応液を室温まで放冷し、析出する固体をろ過、乾燥することでＮ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアミド塩酸塩０．３３ｇを得た。
実施例９
実施例２３０の化合物１８７ｍｇをＭｅＯＨ１０ｍｌに溶解し、濃ＨＣｌを３．５ｍｌ加え１８時間攪拌した後、析出物を濾過、ジエチルエーテルで洗浄し９０ｍｇの３−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド塩酸塩を得た。
実施例１０
実施例１０１の化合物５．２３ｇのＴＨＦ１００ｍｌ溶液に０℃にて、水素化トリブチルスズ１７．０ｇを加え、−７８℃に冷却、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム６７０ｍｇを加え、徐々に室温まで昇温し１．５時間攪拌した。反応液に酢酸１．６ｍｌを加え、室温で１５分間攪拌後、減圧下溶媒を留去、得られた残渣にヘキサンを加え、析出物を濾取、減圧下乾燥し４．３０ｇのＮ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−２−メトキシイソニコチンアミド酢酸塩を得た。
実施例１１
実施例１３６の化合物０．１５ｇをＴＨＦ５．０ｍｌに溶解させ、−７８℃にてブチルリチウム（１．５５Ｍ）を計１．３ｍｌ加え、同温にてのべ４時間半攪拌し、原料の消失を確認した。酢酸０．５ｍｌを加え反応を止め、室温まで昇温した。反応液に水を加え、炭酸カリウムでアルカリ性として、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を濃縮することによって得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによってＮ−［５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル］−２−メトキシイソニコチンアミド０．１２ｇを得た。得られた化合物をＥｔＯＡｃ２ｍｌに溶解させ、氷冷下にて１Ｍ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液０．２５ｍｌを加え、室温にて一晩攪拌した。析出する固体をろ過、乾燥することによってＮ−［５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル］−２−メトキシイソニコチンアミド塩酸塩９８ｍｇを得た。
実施例１２
４０％水素化ナトリウム４８ｍｇ、エチレングリコール１ｍｌの溶液に、室温下、実施例５の化合物１００ｍｇを加え、５０℃に昇温後４日間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えた後、飽和ＮａＨＣＯ３ａｑ、ｂｒｉｎｅで有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−ＭｅＯＨ＝２００：１〜２０：１）にて精製、このものをＥｔＯＡｃ５ｍｌに溶解し、０．１Ｍ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液を０．８ｍｌ加えしばらく攪拌した後、溶媒を減圧留去、ジエチルエーテルで洗浄し、３４ｍｇの５−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−６−（２−ヒドロキシエトキシ）ニコチンアミド塩酸塩を得た。
実施例１３
実施例５の化合物７５０ｍｇ、ＴＨＦ１０ｍｌの溶液に、室温下イソニペコチン酸エチル２．１ｍｌを加え、５０℃に昇温後５時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加えた後、飽和ＮａＨＣＯ３ａｑ、ｂｒｉｎｅで有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−ＭｅＯＨ＝２００：１〜１００：１）にて精製し、８８１ｍｇの１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−２−ピリジル）ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルを得た。
実施例１４
実施例１０の化合物２３１ｍｇ、ベンズアルデヒド８０μｌを１，２−ジクロロエタン９ｍｌ−酢酸３ｍｌに溶解し、０℃で酢酸水素化ホウ素ナトリウムを２１０ｍｇを加え、０℃で３０分間、室温で３０分間攪拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ３ａｑ、１Ｍ  ＮａＯＨａｑを加え、アルカリ性にした後、クロロホルムにて抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸５ｍｌ、ベンズアルデヒド計１６０μｌ、酢酸水素化ホウ素ナトリウムを計４０４ｍｇを加え、５０℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に飽和ＮａＨＣＯ３ａｑを加え、不溶物を濾取した。クロロホルムを加え溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３ａｑを加え、クロロホルムにて抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣にをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製した。このものをＥｔＯＡｃに溶解後、０．５Ｍ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液を加え、析出物を濾取、６４ｍｇのＮ−［５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−４−（４−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル］−２−メトキシイソニコチンアミド塩酸塩を得た。
実施例１５
実施例２４３の化合物０．３５ｇ、ＥｔＯＡｃ５ｍｌの溶液に、氷冷下４Ｍ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃを加え、室温で１日間攪拌した。析出する固体をろ過することで３４５ｍｇの４−アミノメチル−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］ベンズアミド塩酸塩を得た。
実施例１６
実施例１３の化合物３０ｍｇ、ＭｅＯＨ１ｍｌの溶液に、室温下１Ｍ  ＮａＯＨａｑ０．１２ｍｌを加え、２４時間攪拌した。反応液を減圧留去後、得られた残渣をＥｔＯＡｃ５ｍｌに溶解し、１Ｍ  ＨＣｌａｑ０．２ｍｌを加えしばらく攪拌した後、溶媒を減圧留去、ジエチルエーテルで洗浄し、２０ｍｇの１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩を得た。
実施例１７
実施例１４３の化合物１８０ｍｇ、ＤＭＦ５ｍｌ懸濁液に１，１’−カルボニルジイミダゾール１００ｍｇを加え、室温で４時間攪拌後、２８％アンモニア水１ｍｌを加え、室温で１時間半攪拌した。反応液に水を加えクロロホルムにて抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧留去、得られた残渣をエタノールで洗浄した。このものをＥｔＯＨに懸濁後、１Ｍ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液０．３５ｍｌを加え一晩攪拌し析出物を濾取、１５１ｍｇのＮ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−４−カルバモイルメチルベンズアミド塩酸塩を得た。
実施例１８
実施例１４７の化合物１３８ｍｇに水３ｍｌ、濃ＨＣｌ３ｍｌを加え８０℃で１７時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、沈殿を濾取し、水で洗浄、このものに１Ｍ  ＮａＯＨａｑ、ＭｅＯＨ、ジエチルエーテルを加え、不溶物を濾去、得られた濾液をジエチルエーテル抽出後、水層に濃ＨＣｌを加え、析出物を濾取、減圧下乾燥し１０１ｍｇのＮ−［５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］−４−［（３，４−ジオキソ−２−ヒドロキシシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ］ベンズアミド塩酸塩を得た。
実施例１９
実施例１９８の化合物４３０ｍｇに水１５ｍｌ、濃ＨＣｌ１５ｍｌを加え８０℃で３．５時間攪拌した。反応液を０℃に冷却後、水５０ｍｌ加え、沈殿物を濾取、減圧下乾燥し１０１ｍｇのＮ−［５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］−２，３−ジヒドロキシキノキサリン−６−カルボキサミド塩酸塩を得た。
実施例２０
参考例１４９の化合物１００ｍｇ、ＭｅＯＨ５ｍｌの溶液に、０℃下水素化ホウ素ナトリウム２４ｍｇを加え室温で１時間攪拌、ＤＭＦ２ｍｌを加え１時間攪拌、水素化ホウ素ナトリウム３６ｍｇを加えさらに１時間攪拌した。反応液を１Ｍ  ＨＣｌａｑに注いだ後、飽和ＮａＨＣＯ３ａｑにて溶液をアルカリ性にし、クロロホルムで抽出、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）にて精製し、このものをＥｔＯＡｃに溶解後、０．５Ｍ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液を加え、析出物を濾取し、７３ｍｇのＮ−［５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］−４−ヒドロキシメチルベンズアミド塩酸塩を得た。
実施例２１
実施例１４１の化合物２７９ｍｇ、トルエン１０ｍｌ懸濁液にアジ化トリブチルスズ１．８１ｇを加え、１４時間加熱還流した。ジエチルエーテル、１Ｍ  ＮａＯＨａｑ、ＥｔＯＡｃ、濃ＨＣｌを加え、生じた沈殿を濾取、減圧下乾燥後、１Ｍ  ＮａＯＨａｑ、ＭｅＯＨを加え溶解し、ジエチルエーテルで洗浄した。０℃冷却下水層に濃ＨＣｌを加え、析出物を濾取、１３８ｍｇのＮ−［５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）ベンズアミドを得た。
実施例２２
実施例１４９の化合物０．１５ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解させ、氷冷下にてトリエチルアミン０．１ｍｌ、クロロ蟻酸メチル４０ｍｇのＴＨＦ２ｍｌ溶液を順に加え、室温で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られる有機層をｂｒｉｎｅで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を濃縮することによって得られる残留物をＥｔＯＡｃから再結晶することによってＮ−［５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］−４−（メトキシカルボニルアミノメチル）ベンズアミド０．１２ｇを得た。得られた化合物をＥｔＯＡｃ５ｍｌに縣濁させ、氷冷下にて０．４Ｍ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液０．６ｍｌを加え一晩攪拌した。析出する固体をろ過、乾燥することによって１１５ｍｇのＮ−［５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］−４−（メトキシカルボニルアミノメチル）ベンズアミド塩酸塩を得た。
実施例２３
実施例１４９の化合物０．１５ｇをＴＨＦ５ｍｌに縣濁させ、氷冷下にてトリエチルアミン０．２ｍｌ、メタンスルホニルクロライド３５ｍｇのＴＨＦ２ｍｌ溶液を順に加え、室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮し、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られた有機層をｂｒｉｎｅで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を濃縮することによって得られる残留物をＥｔＯＡｃ−ヘキサン混合溶媒から再結晶することによってＮ−［５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］−４−（メタンスルフォニルアミノメチル）ベンズアミド０．１２ｇを得た。得られた化合物をＥｔＯＡｃ５ｍｌに縣濁させ、氷冷下、１Ｍ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液０．２ｍｌを加え一晩攪拌した。析出する固体をろ過、乾燥することによって１１１ｍｇのＮ−［５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］−４−（メタンスルフォニルアミノメチル）ベンズアミド塩酸塩を得た。
実施例２４
実施例１６８の化合物５７ｍｇ、ピリジン２ｍｌ溶液に０℃において塩化オキソ酢酸メチル１８μｌを加え、０℃から室温にて２時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、飽和ＮａＨＣＯ３ａｑを加え、クロロホルムにて抽出、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム−ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製した。このものにジイソプロピルエーテルを加え、析出物を濾取、１９ｍｇのメチルＮ−（４−｛［５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝フェニル）オキサマートを得た。
実施例２５
実施例１６８の化合物７１ｍｇ、ＤＭＦ５ｍｌの懸濁液に、３−メトキシプロピオン酸７１ｍｇ、ＨＯＢｔ１２０ｍｇ、ＷＳＣ・ＨＣｌ１８０ｍｇを加え、室温から５０℃にてのべ２９日間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、飽和ＮａＨＣＯ３ａｑを加え、クロロホルムにて抽出、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−ＭｅＯＨ＝１００：１〜５０：１）にて精製した。さらにＭｅＯＨ、１Ｍ  ＨＣｌａｑを加えた後、ＯＤＳカラムクロマトグラフィー（０．００１Ｍ  ＨＣｌａｑ−ＭｅＯＨ＝２：１〜１：１）にて精製後、飽和ＮａＨＣＯ３ａｑを加え、クロロホルムで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を留去、ジイソプロピルエーテルを加え、生じた析出物を濾取、２０ｍｇのＮ−［５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］−４−［（３−メトキシプロパノイル）アミノ］ベンズアミドを得た。
実施例２６
実施例８３の化合物１．００ｇの酢酸１５ｍｌ溶液に水酸化パラジウム−炭素（２０重量％）を計８８６ｍｇ加え、水素雰囲気下、のべ２日間攪拌した。反応液をセライト濾過後、酢酸を留去、得られた残渣に飽和ＮａＨＣＯ３ａｑを加え、析出物を濾取、減圧下乾燥し５０５ｍｇのＮ−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（ピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−２−メトキシイソニコチンアミドを得た。
実施例２７
実施例２６の化合物２０２ｍｇ、炭酸カリウム２０７ｍｇ、ＤＭＦ１５ｍｌ懸濁液に０℃下臭化アリル４６μｌを加え、徐々に昇温、室温で一晩攪拌した。減圧下溶媒を留去後、水を加え、クロロホルムにて抽出、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−ＭｅＯＨ＝３００：０〜１００：１）により精製した。このものをＥｔＯＡｃに溶解し、０．５Ｍ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液を加え、析出物を濾取、１６５ｍｇのＮ−［５−（４−アリルピペラジン−１−イル）−４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル］−２−メトキシイソニコチンアミド塩酸塩を得た。
実施例２８
実施例５６の化合物１７８ｍｇのクロロホルム４ｍｌ溶液に氷冷下ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）９０ｍｇを加え、室温で一晩攪拌した。ＭｅＯＨ、飽和ＮａＨＣＯ３ａｑ、クロロホルムを加え、不溶物を濾去したのち、クロロホルムで抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−ＭｅＯＨ＝３００：１〜１００：１）により精製した。このものをＥｔＯＡｃに懸濁し、０．５Ｍ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液を加え、析出物を濾取し、Ｎ−［４−（４−クロロ−２−チエニル）−５−（１−オキシドチオモルホリノ）チアゾール−２−イル］−２−メトキシイソニコチンアミド塩酸塩３９ｍｇを得た。
実施例２９
実施例７５の化合物１８５ｍｇの酢酸４ｍｌ溶液に過酸化水素水（３０％）１００μｌを加え、室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３ａｑ、１Ｍ  ＮａＯＨａｑ、１Ｍ  ＨＣｌａｑを加え、生じた沈殿を濾取した。このものにクロロホルム、ＭｅＯＨを加え溶解したのち飽和ＮａＨＣＯ３ａｑを加え、クロロホルムで抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−ＭｅＯＨ＝３００：１〜１００：１）により精製した。このものをＥｔＯＡｃに懸濁し、０．５Ｍ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液を加え、析出物を濾取し、Ｎ−｛４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−［４−（１−オキシドチオモルホリノ）ピペリジノ］チアゾール−２−イル｝−２−メトキシイソニコチンアミド塩酸塩４７ｍｇを得た。
実施例３０
参考例４１の化合物２６８ｍｇ、ピリジン８ｍｌの溶液に、参考例１２７の化合物２４１ｍｇを加え、−２５℃下オキシ塩化リン７２μｌを加え、室温に昇温後１．５時間攪拌した。反応液を減圧留去し、水、炭酸カリウムを加えた後、クロロホルムにて抽出、有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−ＭｅＯＨ＝２００：１〜１００：１）にて精製し、このものをＥｔＯＡｃに溶解後、０．１Ｍ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液を加え、析出物を濾取し、１３７ｍｇの３−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）ベンズアミド塩酸塩を得た。
実施例３１
実施例２４４の化合物１３２ｍｇ、ＭｅＯＨ５ｍｌの溶液に、炭酸カリウム６１ｍｇを加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を減圧留去し、水を加えた後、クロロホルムにて抽出、有機層をｂｒｉｎｅで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−ＭｅＯＨ＝２００：１〜５０：１）にて精製し、このものをＥｔＯＡｃに溶解後、０．１Ｍ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液を加え、析出物を濾取し、７７ｍｇのＮ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルベンズアミド塩酸塩を得た。
実施例３２
実施例５６の化合物２５５ｍｇのクロロホルム１０ｍｌ溶液にｍＣＰＢＡ３０３ｍｇを加え、室温で３日間攪拌した。ＭｅＯＨ、飽和ＮａＨＣＯ３ａｑ、クロロホルムを加え、不溶物を濾去したのち、クロロホルムで抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−ＭｅＯＨ＝３００：１）により精製した。このものをＥｔＯＡｃに懸濁し、０．５Ｍ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液を加え、析出物を濾取し、Ｎ−［４−（４−クロロ−２−チエニル）−５−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）チアゾール−２−イル］−２−メトキシイソニコチンアミド塩酸塩１３０ｍｇを得た。
実施例３３
実施例２１０の化合物０．３５ｇ、ＤＭＦ１５ｍｌ溶液に室温で、トリエチルアミン０．２ｍｌ、ジフェニルフォスフィノフェロセン３２ｍｇ、酢酸パラジウム１３ｍｇを加え、一酸化炭素雰囲気下７０℃で一日間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、水を加え、クロロホルムにて抽出、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−ＭｅＯＨ＝１００：０〜９８：２）により精製した。このものをＭｅＯＨ５ｍｌに溶解し、４Ｍ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液０．１ｍｌを加え、析出物を濾取、１０２ｍｇのＮ−［４−（４−クロロ−２−チエニル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−２−メトキシカルボニルキノリン−６−カルボキサミド塩酸塩を得た。
実施例３４
実施例２１３の化合物０．２７ｇ、トリフルオロ酢酸１０ｍｌ溶液に室温で、ペンタメチルベンゼン０．３６ｇを加え、室温で６日間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、水を加え、炭酸カリウムで中和した。クロロホルムにて抽出、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−ＭｅＯＨ＝１００：０〜９７：３）により精製した。このものをＥｔＯＡｃ５ｍｌに溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液０．４７ｍｌを加え、析出物を濾取、１４８ｍｇのＮ−［４−（４−クロロ−２−チエニル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−７−ヒドロキシキノリン−３−カルボキサミド塩酸塩を得た。
実施例３５
実施例２１７の化合物０．３０ｇ、ＭｅＯＨ５ｍｌ溶液に室温で、濃ＨＣｌ２．０ｍｌを加え、７０℃で３日間攪拌した。室温まで放冷し、析出物を濾取、１２２ｍｇの４−アミノ−３−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロ−２−チエニル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］ベンズアミド塩酸塩を得た。
実施例３６
実施例５の化合物３５０ｍｇに、ＤＭＦ５ｍｌ、ピペリジン−４−イル酢酸エチルエステル０．５ｍｌ、トリエチルアミン１．０ｍｌを加え８０℃にて８．５時間攪拌した。反応液を留去し、水４０ｍｌを加え、クロロホルムにて抽出し、有機層をｂｒｉｎｅで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去した。このものにＥｔＯＨ１０ｍｌを加え溶解し、室温で１Ｍ  ＮａＯＨａｑ０．５ｍｌを加え室温にて２日間攪拌したのち、１Ｍ  ＮａＯＨａｑ０．５ｍｌを加え室温にて５時間攪拌した。反応液に室温で１Ｍ  ＨＣｌａｑ３ｍｌを加えしばらく攪拌し、析出した固体を濾過、乾燥することによって５８ｍｇの［１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロ−２−チエニル）−５−（４−シクロヘキシルピペリジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−２−ピリジル）−４−ピペリジル］酢酸塩酸塩を得た。
実施例３７
実施例３５６の化合物２７２ｍｇに、ＴＨＦ１０ｍｌ、１，４−ジオキサン１０ｍｌ、シアン酸カリウム５０．５ｍｇ、１Ｍ  ＨＣｌ０．５ｍｌを加え、４０℃で５時間、８０℃で１３時間攪拌した後、室温で１Ｍ  ＨＣｌ２ｍｌを加え、８０℃で１０分間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に飽和ＮａＨＣＯ３ａｑ４０ｍｌを加え、クロロホルムで抽出し、有機層をｂｒｉｎｅで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−ＭｅＯＨ＝５：１〜１：１）にて精製した。このものをＭｅＯＨ６０ｍｌ、クロロホルム８０ｍｌ、１，４−ジオキサン１０ｍｌに溶解し、４Ｍ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ４ｍｌを加えしばらく攪拌したのち、溶媒を減圧留去、ジエチルエーテルで洗浄し、１０２ｍｇの４−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロ−２−チエニル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−２−ピリジル）ピペラジン−１−カルボキサミド塩酸塩を得た。
実施例３８
実施例３３１の化合物１．２０ｇ、ＴＨＦ４０ｍｌの溶液に、トリエチルアミン１．２９ｍｌを加え、氷冷下トリフルオロ酢酸無水物０．５７ｍｌを加え、室温に昇温後３日間攪拌した。溶媒を減圧留去し、飽和ＮａＨＣＯ３ａｑを加えた後、クロロホルム−ＭｅＯＨ（７：３）にて抽出、ｂｒｉｎｅで有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝６：１〜１：１、ヘキサン−ＴＨＦ＝１：１〜０：１）にて精製、このものをクロロホルムで洗浄し、８８２ｍｇの５−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ニコチンアミドを得た。
このうち１２０ｍｇをＴＨＦ−ＭｅＯＨに懸濁させ、０．１Ｍ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液を加え、溶媒を減圧留去、ＥｔＯＨ−ジエチルエーテルを加え析出物を濾取、１０６ｍｇの５−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−６−（４−シアノピペリジン−１−イル）ニコチンアミド塩酸塩を得た。
実施例３９
実施例１６の化合物３００ｍｇ、ＴＨＦ６ｍｌの溶液に、Ｎ−メチルモルホリン５６μｌを加え、−１５℃にてクロロぎ酸イソブチル６０μｌを加え２時間攪拌した。このものにメタンスルホンアミド２１９ｍｇ、ＴＨＦ４ｍｌの溶液に、水素化ナトリウム７４ｍｇを加え室温下２時間攪拌した懸濁液に加え、室温にて２時間、５０℃にて２０時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、析出した固体をろ取、ＴＨＦにて洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−ＭｅＯＨ＝１００：０〜５：１）にて精製した。このものをＥｔＯＨに懸濁させ、０．４Ｍ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液を加え、析出物を濾取、１１９ｍｇの５−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−６−［４−Ｎ−メタンスルフォニルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］ニコチンアミド塩酸塩を得た。
実施例４０
実施例１６の化合物３００ｍｇ、ＴＨＦ６ｍｌの溶液に、Ｎ−メチルモルホリン５６μｌを加え、−１５℃にてクロロぎ酸イソブチル６０μｌを加え１．５時間攪拌した。このものに、メタンスルホンアミド９６ｍｇ−ＴＨＦ４ｍｌ溶液、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン３４８μｌを加え室温下１９時間、５０℃にて２日間攪拌した。反応液に飽和ＮａＨＣＯ３ａｑを加えた後、ＥｔＯＡｃにて抽出、ｂｒｉｎｅで有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−ＴＨＦ＝２：１〜０：１）にて精製後、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−ＭｅＯＨ＝１００：０〜１００：３）にて精製した。このものをクロロホルム−ＥｔＯＨに溶解させ、０．１Ｍ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液を加え、溶媒を減圧留去、ＥｔＯＨ−ジエチルエーテルを加え析出物を濾取、３０ｍｇの５−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−６−（４−（３−［２−（メタンスルフォニルイミノ）アゼピン−１−イル］プロピルアミノカルボニル）ピペリジン−１−イル）ニコチンアミド塩酸塩を得た。
実施例４１
実施例１６の化合物のＴＨＦ溶液（０．０８５６ｍＭ）１．８ｍｌに、サルコシンエチルエステル塩酸塩７０ｍｇ、ＰＳ−ＤＣＣ（１．３５ｍｍｏｌ／ｇ）３４２ｍｇ、ＨＯＢｔのＴＨＦ溶液（０．７７ｍＭ）０．２ｍｌ、トリエチルアミン６０μｌを加え、室温で一晩攪拌した。反応液にＴＨＦ２ｍｌ、ＰＳ−イソシアナート（１．２５ｍｍｏｌ／ｇ）３７０ｍｇ、ＰＳ−トリスアミン（３．７５ｍｍｏｌ／ｇ）２０５ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−ＭｅＯＨ＝９９：１〜９７：３）で精製した。このものをＥｔＯＡｃ２ｍｌに溶解し、室温で４Ｍ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ１ｍｌを加え、１５分間攪拌し、析出した固体を濾取した。このものをＥｔＯＨ２ｍｌに溶解し、室温で１Ｍ  ＮａＯＨａｑ０．２ｍｌを加え、５０℃で１６０分攪拌したのち、室温で１Ｍ  ＨＣｌａｑ０．６ｍｌを加え一晩攪拌した後、析出した固体を濾取し、４９ｍｇの［｛［１−（３−クロロ−５−｛［４−（４−クロロ−２−チエニル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］カルバモイル｝−２−ピリジル）−４−ピペラジル］カルボニル｝（メチル）アミノ］酢酸塩酸塩を得た。
実施例４２
実施例１６の化合物のＴＨＦ溶液（０．０８５６ｍＭ）１．８ｍｌに、モルホリン３９ｍｇ、ＰＳ−ＤＣＣ（１．３５ｍｍｏｌ／ｇ）３４２ｍｇ、ＨＯＢｔのＴＨＦ溶液（０．７７ｍＭ）０．２ｍｌを加え、室温で一晩攪拌した。反応液にＴＨＦ２ｍｌ、ＰＳ−イソシアナート（１．２５ｍｍｏｌ／ｇ）３７０ｍｇ、ＰＳ−トリスアミン（３．７５ｍｍｏｌ／ｇ）２０５ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−ＭｅＯＨ＝９９：１〜９７：３）で精製した。このものをＥｔＯＡｃ２ｍｌに溶解し、室温で４Ｍ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ１ｍｌを加え、１５分間攪拌し、析出した固体を濾取し、８４ｍｇの５−クロロ−Ｎ−［４−（４−クロロチオフェン−２−イル）−５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）チアゾール−２−イル］−６−［４−（モルホリノカルボニル）ピペリジノ］ニコチンアミド塩酸塩を得た。
以下の表１１〜２１に、実施例化合物の構造と物理的性状を示す。なお、表中の記号は以下の意味を示す（以下同様）。
Ｅｘ：実施例番号（Ｅｘの欄に実施例番号のみが記載されている場合、その化合物が塩酸塩であることを示し、実施例番号のあとに斜線（／）及び記号が記載されている場合、それぞれ、／ＡｃＯＨ：酢酸塩；／ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸塩；／ｆｒｅｅ：フリー体；を示す）、Ｓｙｎ；製造方法（数字はその番号を実施例番号として有する実施例と同様に合成したことを示す）、
ＲＡ，ＲＢ，ＲＣ，ＲＤ，ＲＥ，ＲＦ，ＲＧ，ＲＨ，ＲＩ：一般式中の置換基（ｎＰｅｎ：ノルマルペンチル、ｃＰｅｎ：シクロペンチル、ｖｉｎｙｌ：ビニル、ｎａｐｈ：ナフチル、Ｍｓ：メタンスルホニル、ｏｘｏ：オキソ、Ｐｙ：ピリジル）ｐｒａ：ピラゾール−３−イル、ｔｔｒｚ：テトラゾール−５−イル、ｂｉｍｉｄ：ベンゾイミダゾール−１−イル、ｏｘｉｄｏ：オキシド、ｄｉ及びｔｒｉ：それぞれジ及びトリ（２つ又は３つの該置換基が置換していることを示す）を示す。
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以下の表２２に、いくつかの実施例化合物のＮＭＲデータを示す。
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以下の表２３〜３３に、他の本発明化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や、実施例記載の方法、若しくは当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより容易に製造することができる。
なお、表中、Ｎｏは化合物番号を示し、ＲＪ，ＲＫ，ＲＬ，ＲＭ，ＲＮ，ＲＯ，ＲＰ，ＲＱ，ＲＲ，ＲＳ，ＲＴ，ＲＡＡ，ＲＢＢ，ＲＣＣ，ＲＤＤ，ＲＥＥ，ＲＦＦ，ＲＧＧは一般式中の置換基を示す。従って、例えば表２３において「（Ｎｏ：ＲＪ）＝（Ａ０００１：ＨＯ−ＣＨ２−Ｏ）」とは、「化合物番号Ａ０００１の化合物は一般式中の置換基ＲＪとしてヒドロキシメトキシ基を有する」ことを示す。
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【国際調査報告】
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