(57)【要約】ＶＥＧＦ受容体拮抗剤として有用かつ物性が優れた下記化合物を提供する。式2003055847.tif 000039｛式中、環Ａはベンゼン環、ナフタレン環等を示し、ＷはＣ１−５アルキレン基を示し、Ｚは単結合又はフェニレン基を示し、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−５アルキル基又はＣ１−１０アルコキシ基を示し、Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ２−５アルキニル基、トリフルオロメチル基、アセチニル基、シアノ基、ニトロ基、式−ＣＨ２−Ｒ６又は式−Ｙ−Ｒ１１等の基を示し、Ｒ４は式2003055847.tif 000040で表される基を示し、Ｒ５は水素原子又はＣ１−５アルキル基を示す。］で表されるカルボン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
2003055847.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
2003055847.tif 000032
｛式中、環Ａはベンゼン環、ナフタレン環又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選択される１〜４個をヘテロ原子とする複素環を示し、
ＷはＣ１−５アルキレン基を示し、
Ｚは単結合又はフェニレン基を示し、
Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−５アルキル基又はＣ１−１０アルコキシ基を示し、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ２−５アルキニル基、トリフルオロメチル基、アセチニル基、シアノ基、ニトロ基、
式−ＣＨ２−Ｒ６［式中、Ｒ６はＣ１−５アルキルチオ基又は式
2003055847.tif 000033
（式中、ｍは０又は１を示し、ｎは０から３の整数を示す。）で表される基を示す。］で表される基、式
2003055847.tif 000034
［式中、環Ｂは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選択される１個若しくは３個をヘテロ原子とする単環式複素環又はベンゼン環を示し、Ｒ７は水素原子又はＣ１−５アルキル基を示し、Ｒ８は水素原子、Ｃ１−５アルキル基又は式
2003055847.tif 000035
（式中、Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−５アルキル基又はＣ１−５アルコキシ基を示し、ｐは０から８の整数を示す。）で表される基を示す。］で表される基又は
式−Ｙ−Ｒ１１（式中、Ｙは−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−又はＳＯ２−で表される基を示し、Ｒ１１はＣ１−１０アルキル基、１から３個のフッ素原子が置換したメチル基、フェニル基、Ｃ１−５アルキル基が置換したフェニル基、Ｃ１−５アルコキシ基が置換したフェニル基、Ｃ２−８ジアルキルアミノ基又は環状アミノ基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ４は式
2003055847.tif 000036
（式中、Ｒ１２は水素原子又はＣ１−５アルコキシ基が置換したフェニルオキシ基を示し、ｑは１から５の整数を示し、ｒは１０から２４の整数を示す。）で表される基を示し、Ｒ５は水素原子又はＣ１−５アルキル基を示す。］で表されるカルボン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
環Ａがベンゼン環、ナフタレン環、チオフェン環、チアゾール環、イソキサゾール環、ベンゾチアゾール環、フタルイミド環、クマリン環又はジベンゾフラン環であり、環Ｂがベンゼン環、オキサゾール環又はオキサジアゾール環である請求項１記載のカルボン酸誘導体又はその薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
ｍが１であり、ｎが１から３の整数であり、Ｙが−ＣＯ−、−Ｏ−又はＳ−で表される基のときＲ１１がＣ１−１０アルキル基、１から３個のフッ素原子が置換したメチル基、フェニル基、Ｃ１−５アルキル基が置換したフェニル基又はＣ１−５アルコキシ基が置換したフェニル基であり、Ｙが−ＳＯ２−で表される基のときＲ１１がＣ２−８ジアルキルアミノ基又は環状アミノ基である請求の範囲２記載のカルボン酸誘導体又はその薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
環Ａがベンゼン環であり、Ｒ１及びＲ２が同一又は異なって水素原子又はＣ１−５アルキル基であり、Ｒ３が式
2003055847.tif 000037
又は式−Ｙ−Ｒ１１で表される基であり、環Ｂがオキサゾール環又はオキサジアゾール環であり、Ｙが−ＣＯ−又はＯ−で表される基であり、Ｒ１１がフェニル基、Ｃ１−５アルキル基が置換したフェニル基又はＣ１−５アルコキシ基が置換したフェニル基である請求の範囲３記載のカルボン酸誘導体又は薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３が式
2003055847.tif 000038
で表される基であり、環Ｂがオキサゾール環又はオキサジアゾール環である請求の範囲４記載のカルボン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は血管内皮成長因子（以下、ＶＥＧＦと称す）受容体拮抗作用を有する新規カルボン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する。
背景技術
ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）は血管内皮細胞に極めて特異性の高い増殖因子であり、ＶＥＧＦとその受容体は発生発育や胎盤形成などの生理的な血管新生において中心的な役割を果たしている。ＶＥＧＦの受容体としては、Ｆｌｔ−１（ｆｍｓ−ｌｉｋｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ）及びＫＤＲ（ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｓｅｒｔ  ｄｏｍａｉｎ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）が報告されている（Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第６７巻、第２８１−３１６頁、１９９５年）。ＶＥＧＦとその受容体は、生理的な血管新生のみならず、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、固形腫瘍（Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、第６７巻、第２８１−３１６頁、１９９５年）などの疾患に見られる病的な血管新生にも中心的な役割を果たしており、そのような疾患の進展に深く関与していることが示唆されている。また、ＶＥＧＦとその受容体は、血管新生だけではなく、血管透過性亢進にも関与していることが知られている。ＶＥＧＦによる血管透過性亢進は、癌性腹水貯留や虚血再灌流障害時の脳浮腫（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、第１０４巻、第１６１３−１６２０頁、１９９９年）などの病的症状に関与していることが示唆されている。したがって、ＶＥＧＦとその受容体との結合を阻害する物質は、ＶＥＧＦによる病的な血管新生が関与している種々の疾患の治療及びＶＥＧＦによる血管透過性亢進が関与している病的な症状の改善に有用であると考えられる。ＶＥＧＦ受容体拮抗作用を有する低分子化合物としては、特開平１２−０７２６５３（国際特許出願公開番号ＷＯ０１／０２３４４）に記載されるアミノ安息香酸誘導体、例えば、５−アミノ−２−（４−カルボキシフェノキシ）−Ｎ−［３−｛４−（１−オクタデシルオキシ）フェニル｝プロピオニル］安息香酸などが挙げられる。
しかしながら、上記アミノ安息香酸誘導体は水溶性が必ずしも十分とは言えない。
本発明は、ＶＥＧＦによって誘導される血管新生が関与する疾患の治療及びＶＥＧＦによって誘導される病的症状の改善のためのＶＥＧＦ受容体拮抗剤として有用、且つ物性が優れた化合物を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、下記式（１）で表されるカルボン酸誘導体及び薬学的に許容されるその塩が、ＶＥＧＦ受容体拮抗作用を有し、且つ、水に対する溶解性に優れているという知見を得て、本発明を完成するに至った。
本発明は式（１）
2003055847.tif 000003
｛式中、環Ａはベンゼン環、ナフタレン環又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選択される１〜４個をヘテロ原子とする複素環を示し、
ＷはＣ１−５アルキレン基を示し、
Ｚは単結合又はフェニレン基を示し、
Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−５アルキル基又はＣ１−１０アルコキシ基を示し、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ２−５アルキニル基、トリフルオロメチル基、アセチニル基、シアノ基、ニトロ基、
式−ＣＨ２−Ｒ６［式中、Ｒ６はＣ１−５アルキルチオ基又は式
2003055847.tif 000004
（式中、ｍは０又は１を示し、ｎは０から３の整数を示す。）で表される基を示す。］で表される基、式
2003055847.tif 000005
［式中、環Ｂは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選択される１個若しくは３個をヘテロ原子とする単環式複素環又はベンゼン環を示し、Ｒ７は水素原子又はＣ１−５アルキル基を示し、Ｒ８は水素原子、Ｃ１−５アルキル基又は式
2003055847.tif 000006
（式中、Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−５アルキル基又はＣ１−５アルコキシ基を示し、ｐは０から８の整数を示す。）で表される基を示す。］で表される基又は
式−Ｙ−Ｒ１１（式中、Ｙは−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−又はＳＯ２−で表される基を示し、Ｒ１１はＣ１−１０アルキル基、１から３個のフッ素原子が置換したメチル基、フェニル基、Ｃ１−５アルキル基が置換したフェニル基、Ｃ１−５アルコキシ基が置換したフェニル基、Ｃ２−８ジアルキルアミノ基又は環状アミノ基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ４は式
2003055847.tif 000007
（式中、Ｒ１２は水素原子又はＣ１−５アルコキシ基が置換したフェニルオキシ基を示し、ｑは１から５の整数を示し、ｒは１０から２４の整数を示す。）で表される基を示し、Ｒ５は水素原子又はＣ１−５アルキル基を示す。］で表されるカルボン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩である。
本発明において使用される用語が以下に定義される。
本発明において、Ｃｘ−ｙとは、その後に続く基がｘ−ｙ個の炭素原子を有することを意味する。
Ａで定義される窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選択される１〜４個をヘテロ原子とする複素環とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選択される１〜４個をヘテロ原子とする単環式又は縮合環式複素環であり、例えば、フラン環、チオフェン環、ピロール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、フラノフラン環、チエノフラン環、イミダゾチアゾール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、インドール環、インドリジン環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾイソキサゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ベンズイミダゾール環、ベンズピラゾール環、ベンゾトリアゾール環、プリン環、フタルイミド環、キノリン環、イソキノリン環、キナゾリン環、キノキサリン環、クマリン環、イソクマリン環、ジベンゾフラン環、ナフトフラン環、ジベンゾチオフェン環、ナフトチオフェン環、アクリジン環、フェナントリジン環、フェノチアジン環などが挙げられる。それらのうち好ましくは、チオフェン環、チアゾール環、イソキサゾール環、ベンゾチアゾール環、フタルイミド環、クマリン環又はジベンゾフラン環である。
Ｂで定義される窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選択される１個若しくは３個をヘテロ原子とする単環式複素環とは、例えば、フラン環、チオフェン環、ピロール環、オキサゾール環、イソキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、テトラゾール環であり、好ましくはオキサゾール環又はオキサジアゾール環である。
Ｃ１−５アルキレン基とは炭素原子数１から５個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキレン基を意味し、例えば、メチレン基、メチルメチレン基、エチレン基、トリメレン基、メチルエチレン基、テトラメチレン基、エチルエチレン基、ジメチルエチレン基、ペンタメチレン基などが挙げられる。
Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−１０アルキル基及びＣ１−１２アルキル基とは、それぞれ炭素原子数１から５個、炭素原子数１から１０個及び炭素原子数１から１２個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基などが挙げられる。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子である。
Ｃ１−５アルキルチオ基とは炭素原子数１から５個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基などが挙げられる。
Ｃ１−５アルコキシ基とは炭素原子数１から５個の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基などが挙げられる。Ｃ１−１０アルコキシ基とは炭素原子数１から１０個の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基を意味し、例えば、上記の他ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−ヘプチルオキシ基、ｎ−デシルオキシ基などが挙げられる。
Ｃ１−５アルキル基が置換したフェニル基とは炭素原子数１から５個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基が置換したフェニル基を示し、例えば、２−メチルフェニル基、３−エチルフェニル基、２−ｎ−プロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、２−ｎ−ブチルフェニル基、２−イソブチルフェニル基、４−ｔ−ブチルフェニル基、３−ｎ−ペンチルフェニル基などが挙げられる。
Ｃ１−５アルコキシ基が置換したフェニル基とは炭素原子数１から５個の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基が置換したフェニル基を意味し、例えば、２−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、３−ｎ−プロポキシフェニル基、３−イソプロポキシフェニル基、３−ｎ−ブトキシフェニル基、４−イソブチルオキシフェニル基、４−ｔ−ブトキシフェニル基、２−ｎ−ペンチルオキシフェニル基などが挙げられる。
Ｃ１−５アルコキシ基が置換したフェニルオキシ基とは炭素原子数１から５個の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ基が置換したフェノキシ基を意味し、例えば、３−メトキシフェノキシ基、４−エトキシフェノキシ基、４−ｎ−プロポキシフェノキシ基、３−イソプロポキシフェノキシ基、２−ｎ−ブトキシフェノキシ基、４−イソブチルオキシフェノキシ基、３−ｔ−ブトキシフェノキシ基、４−ｎ−ペンチルオキシフェノキシ基などが挙げられる。
フッ素原子が１から３個置換したメチル基とは、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基である。
Ｃ２−１０ジアルキルアミノ基とは炭素原子数１から５個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基が同一又は異なって２個置換したアミノ基であり、例えば、ジメチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基などが挙げられる。
環状アミノ基とは、アジリジノ基、アゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、キヌクリジノ基、モルフォリノ基などが挙げられる。
また、本発明において薬学的に許容される塩としては、例えば、硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩、トリメチルアミン、メチルアミンなどのアミンとの塩、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンなどの金属イオンとの塩などが挙げられる。
本発明に係る化合物には、結晶多形を有するものが存在するが、本発明はそのいずれの結晶形も包含する。
本発明の化合物（１）は、例えば、下記に示す方法により製造することができる。
１）本発明の化合物（１）のＲ５がＣ１−５アルキル基を示す本発明の化合物（１ａ）は、下記反応式に示す方法により製造することができる。
2003055847.tif 000008
［反応式中、Ａ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記と同意義であり、Ｒ１３はＣ１−５アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、パラトルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を示す。］
本発明の化合物（１ａ）はアミノ化合物（８）を出発原料として製造することができる。すなわち、アミノ化合物（８）とカルボン酸化合物（９）を縮合することによりアミド化合物（１０）を製造することができる。
本縮合反応では、縮合剤を用いることが好ましく、縮合剤としては、例えば、塩化チオニル、臭化チオニルなどのハロゲン化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リンなどのハロゲン化リン、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素などのハロゲン化水素、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、ブロモ炭酸エチルなどのハロゲン化炭酸アルキル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミドなどのカルボジイミド化合物、メタンスルホニルクロリドなどのスルホニルクロリド化合物、ジフェニルホスファイト、ジフェニルホスフォリルクロリドなどのリン化合物、トリフェニルホスフィン−ジエチルアザジカルボキシレート、Ｎ，Ｎ’−カルボジイミダゾールなどが挙げられる。
または、ハロゲン化チオニル、ハロゲン化リン、ハロゲン化炭酸アルキルなどを用いる場合は、塩基存在下反応を行なうことが好ましく、塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、金属ナトリウム、金属カリウムなどのアルカリ金属、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド、アンモニア、アンモニア水、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウムなどのアルカリ金属アルコキシド、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの有機金属化合物などが挙げられる。
本反応は、無溶媒又は溶媒中で行うことができる。使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、２−メトキシエタノール、エチレングリコールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、イソプロピルエーテル、ジエチルエーテルなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチル、プロピオン酸エチルなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化アルキル類、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水などが挙げられる。
本反応においては使用する溶媒及び試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質及び反応条件によって適宜選択することが好ましい。
次いでアミド化合物（１０）のアミド基の窒素原子にエステル化合物（１１）を用いてアルキル化することにより本発明の化合物（１ａ）を製造することができる。
本反応は、塩基存在下反応を行なうことが好ましく、塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、金属ナトリウム、金属カリウムなどのアルカリ金属、ナトリウムアミドなどのアルカリ金属アミド、アンモニア、アンモニア水、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔ−ブトキシカリウムなどのアルカリ金属アルコキシド、メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、リチウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの有機金属化合物などが挙げられる。
また、本反応は無溶媒又は溶媒中で行うことができる。使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、２−メトキシエタノール、エチレングリコールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、イソプロピルエーテル、ジエチルエーテルなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチル、プロピオン酸エチルなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化アルキル類、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水などが挙げられる。
本反応においては使用する溶媒及び試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質及び反応条件によって適宜選択することが好ましい。
２）本発明の化合物（１）のＲ５が水素原子を示す本発明の化合物（１ｂ）は、本発明の化合物（１ａ）から製造することができる。
すなわち、本発明の化合物（１ｂ）は本発明の化合物（１ａ）のエステル部分を加水分解することにより製造することができる。
本反応は酸性条件下又はアルカリ性条件下で行なう通常のエステル加水分解反応であり、酸性条件としては、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、リン酸、ポリリン酸などを単一あるいは任意に組み合わせて用いる条件が挙げられる。アルカリ性条件としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、アンモニアなどを用いる条件が挙げられる。
また、本反応は無溶媒又は溶媒中で行うことができる。使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール、２−メトキシエタノール、エチレングリコールなどのアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、イソプロピルエーテル、ジエチルエーテルなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニトリル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロルベンゼンなどの芳香族炭化水素類、酢酸エチル、プロピオン酸エチルなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化アルキル類、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水などが挙げられる。
本反応においては使用する溶媒及び試薬の種類並びにそれらの使用量は反応に用いる基質及び反応条件によって適宜選択することが好ましい。
式（１）で表される本発明のカルボン酸化合物又はその薬学的に許容されるその塩をＶＥＧＦが関与する疾患の治療に用いるにあたり、本発明の化合物は経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤などであり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１２改正日本薬局方に規定する方法）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。各種剤型の製剤の製造においては、常用の賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトールなど）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウムなど）などを用いることができる。本発明に係る化合物の投与量は、成人を治療する場合で１日１〜２０００ｍｇであり、これを１日１回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができる。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例及び試験例を示し、さらに詳細に説明する。
実施例１
Ｎ−［３−｛４−（１−オクタデシルオキシ）フェニル｝プロピオニル］−Ｎ−フェニルグリシンの製造
３−｛４−（１−オクタデシルオキシ）フェニル｝プロピオン酸（２．００ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（３．２６ｇ、２７４．００ｍｍｏｌ）のベンゼン（４０ｍｌ）懸濁液を１．５時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去して得られた残渣にジクロロメタン（８０ｍｌ）を加え、次いでアニリン（０．６０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．４５ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で２時間攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、１Ｍ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣（１．０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）に５：１−テトラヒドロフラン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）混合液を加えて溶液とした後、室温で６０％水素化ナトリウム（０．１２ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。次いで反応液にブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４８ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１４時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣に室温でトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。減圧下にトリフルオロ酢酸を留去後、得られた残渣をメタノールで再結晶することにより、無色粉末のＮ−［３−｛４−（１−オクタデシルオキシ）フェニル｝プロピオニル］−Ｎ−フェニルグリシン（０．９１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３）；
０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２５−１．７９（３２Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｓ），６．７５−７．４１（９Ｈ，ｍ）
実施例２〜１１３
実施例１の化合物の製造法に準拠して、相当するアミノ化合物と相当するカルボン酸化合物から、表１に示した本発明化合物（実施例２〜１１３の化合物）を得た。
2003055847.tif 000009
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実施例１１４
Ｎ−［３−｛４−（１−ドデシルオキシ）フェニル｝プロピオニル］−Ｎ−（２−フェノキシフェニル）グリシンメチルエステルの製造
３−｛４−（１−ドデシルオキシ）フェニル｝プロピオン酸（０．６０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（０．６４ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）のベンゼン（７ｍｌ）懸濁液を０．５時間加熱還流した。減圧下に溶媒を留去して得られた残渣にジクロロメタン（１４ｍｌ）を加え、次いで２−フェノキシアニリン（０．３０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５４ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を順次加えた後、室温で５時間攪拌した。反応液を減圧下に溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた３−［４−（１−ドデシルオキシ）フェニル］−Ｎ−（２−フェノキシフェニル）プロピオンアミドの粗結晶（０．６５ｇ、７９％）を得た。得られた粗結晶の０．３０ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルフルムアミド（４ｍｌ）溶液をｎ−ヘキサン洗浄した６０％水素化ナトリウム（０．０３６ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）に加え、室温で２０分間攪拌後、ブロモ酢酸メチル（０．１４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、更に室温で４８時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｈ−ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）で精製することにより、無色油状のＮ−［３−｛４−（１−ドデシルオキシ）フェニル｝プロピオニル］−Ｎ−（２−フェノキシフェニル）グリシンメチルエステル（０．２３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３）；
０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２０−１．４５（２０Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），６．７２−７．５０（１３Ｈ，ｍ）
実施例１１５〜１２１
実施例１１４の化合物の製造法に準拠して、下記の本発明化合物を得た。
Ｎ−［２−（２−メチルフェノキシ）フェニル］−Ｎ−［３−｛４−（１−オクタデシルオキシ）フェニル｝プロピオニル］グリシンｔ−ブチルエステル（実施例１１５）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３）；
０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２０−１．４３（３０Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ）２．４７（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１７Ｈｚ），６．７０−７．５２（１２Ｈ，ｍ）
Ｎ−［２−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ−［３−｛４−（１−オクタデシルオキシ）フェニル｝プロピオニル］グリシンｔ−ブチルエステル（実施例１１６）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３）；
０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２０−１．４０（３０Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６７（２Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），６．５９（２Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．６２（５Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｍ），８．００−８．０８（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｍ）
Ｎ−［４−｛１２−（４−メトキシフェノキシ）ドデシルオキシ｝フェニルアセチル］−Ｎ−［２−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］グリシンｔ−ブチルエステル（実施例１１７）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３）；
１．２０−１．６５（２０Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．７６（２Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ），６．５０（２Ｈ，ｍ），６．７５（２Ｈ，ｍ），６．８３（４Ｈ，ｍ），７．４８−７．６８（３Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｍ），７．９５−８．０３（２Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｍ）
２−アミノ−Ｎ−［２−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ−［３−｛４−（１−オクタデシルオキシ）フェニル｝プロピオニル］プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（実施例１１８）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３）；
０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２０−１．４０（３０Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ），１．６８（２Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．６０（２Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．６８（５Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｍ），８．００−８．０８（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｍ）
４−アミノ−Ｎ−［２−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−Ｎ−［３−｛４−（１−オクタデシルオキシ）フェニル｝プロピオニル］ブタン酸エチルエステル（実施例１１９）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３）；
０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．００−１．４６（３０Ｈ，ｍ），１．６３−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．２８（４Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７），４．３０（１Ｈ，ｍ），６．６５（２Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｍ），７．５６（５Ｈ，ｍ），８．０８（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｍ）
Ｎ−［３−｛４−（１−オクタデシルオキシ）フェニル｝プロピオニル］−Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）グリシンメチルエステル（実施例１２０）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３）；
０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１７−１．４８（３０Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．２３（２Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｓ），６．７６（２Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｍ）
Ｎ−（２−フェニル）−Ｎ−［３−｛４−（１−オクタデシルオキシ）フェニル｝プロピオニル］グリシンｔ−ブチルエステル（実施例１２１）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ  ｐｐｍ  ｉｎ  ＣＤＣｌ３）；
０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２０−１．４６（３９Ｈ，ｍ），１．７８−１．６９（２Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．２３（２Ｈ，ｓ），６．７５−７．２２（９Ｈ，ｍ）
試験例１［ＶＥＧＦ受容体結合試験］
文献（Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ＆  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ、第７巻、第２１３頁−第２２１頁、１９９６年）記載の方法に準拠し、以下の試験を行った。
Ｆｌｔ−１を強制発現させたＮＩＨ３Ｔ３細胞（７×１０４個／ｗｅｌｌ）を２４ウェルコラーゲンコートプレートに播種し、１０％子牛血清及び２００μｇ／ｍｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ  Ｇ４１８を含むＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）中、５％炭酸ガス雰囲気下、３７℃にて２４時間培養した。その細胞を緩衝液Ａ［ＤＭＥＭ中に１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｎ−２−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−Ｎ′−２−ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）と０．１％ＢＳＡ（ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ）を含む］中、４℃にて３０分間プレインキュベートした。  その後、培地を緩衝液Ｂ（ＤＭＥＭ中に１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳと０．５％ＢＳＡを含む）に交換し、表２に示す各々の被験化合物をジメチルスルホキシドに溶解後緩衝液Ｂで所定の濃度に希釈して調製した試験液と［１２５Ｉ］−ＶＥＧＦ（最終濃度を２５ｐＭにする）を添加し、４℃にて９０分間結合反応を行わせた。反応終了後、細胞を氷冷した緩衝液Ａにて３回洗浄した。引き続き、各ウェルに０．５Ｍ  ＮａＯＨ  ０．５ｍｌを加え、室温にて３０分かけて細胞を融解した。各ウェルの細胞融解物の放射活性をガンマカウンターにて測定して［１２５Ｉ］−ＶＥＧＦの総結合量を算出した。［１２５Ｉ］−ＶＥＧＦの非特異的結合を、１０ｎＭの非標識ＶＥＧＦ共存下での競合アッセイにより測定し、［１２５Ｉ］−ＶＥＧＦの総結合量との差から［１２５Ｉ］−ＶＥＧＦの特異的結合量を算出した。被験化合物の結合阻害率を下記式により計算した。
2003055847.tif 000028
2003055847.tif 000029
試験例２［溶解度試験］
１ｍｇの被験化合物をネジ口試験管に秤量し、１ｍｌのｐＨ６．８；２０ｍＭリン酸緩衝液（イオン強度＝０．１５）を加え、遮光下室温で２時間振とう後、２５℃で２２時間インキュベートした。２５℃、３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して得られた上澄液を更に２５℃、１１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離後得られた上澄液を水・アセトニトリル混液（１：１）で２倍〜２１倍の希釈倍率で希釈し、試料溶液（Ａ）とした。また、０．５ｍｇの被験化合物を５ｍｌのアセトニトリルに溶解し、アセトニトリルで２倍希釈した液を標準溶液（Ｂ）とした。試料溶液（Ａ）及び標準溶液（Ｂ）の各１０μｌをＨＰＬＣ法により測定し、各溶液中の被験化合物のピーク面積を求めた。以上の測定値を用いて下記計算式により被験化合物の溶解度（ｍｇ／ｍｌ）を算出した。
2003055847.tif 000030
＜ＨＰＬＣ操作条件＞
カラム  ：ｓｈｉｓｅｉｄｏ  ｃａｐｃｅｌｌ  ｐａｋ  ＵＧ１２０（４．６×          １５０ｍｍ）
移動相  ：アセトニトリル／１０ｍＭ酢酸アンモニウム混液（９０：１０）
検出波長：２３０ｎｍ  流速：１ｍｌ／ｍｉｎ  カラム温度：４０℃
2003055847.tif 000031
産業上の利用可能性
式（１）で表される本発明のカルボン酸化合物又はその薬学的に許容されるその塩は、ＶＥＧＦ受容体拮抗作用を有し、ＶＥＧＦが関与する疾患の治療に有用である。本発明の化合物は、ＶＥＧＦ受容体へのリガンド（ＶＥＧＦ）の結合を阻害することによりＶＥＧＦ依存性の血管内皮細胞増殖を阻害し、血管新生を阻害するものであり、またＶＥＧＦによる血管透過性亢進を阻害するものである。ここで、ＶＥＧＦが関与する疾患及び病的症状とは、例えば、糖尿病性網膜症及びその他の網膜症、慢性関節リウマチ、固形腫瘍、虚血再灌流傷害関連の脳浮腫及び損傷、乾癬、アテローム硬化、後水晶体繊維増殖、血管新生緑内障、加齢性黄斑変性、甲状腺過形成（グレーブス病を含む）、慢性炎症、肺炎、ネフローゼ症候群、腫瘍免疫機能低下、腹水貯留、心内膜液滲出（心膜炎に関係するものなど）及び胸水貯留などが挙げられる
【手続補正書】
【提出日】平成15年10月22日(2003.10.22)
【手続補正００１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】（削除）
【請求項２】式
2003055847.tif 000041
｛式中、環Ａはベンゼン環、ナフタレン環、チオフェン環、チアゾール環、イソキサゾール環、ベンゾチアゾール環、フタルイミド環、クマリン環又はジベンゾブラン環を示し、
ＷはＣ１−５アルキレン基を示し、
Ｚは単結合又はフェニレン基を示し、
Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−５アルキル基又はＣ１−１０アルコキシ基を示し、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ２−５アルキニル基、トリフルオロメチル基、アセチニル基、シアノ基、ニトロ基、
式−ＣＨ２−Ｒ６［式中、Ｒ６はＣ１−５アルキルチオ基又は式
2003055847.tif 000042
（式中、ｍは０又は１を示し、ｎは０から３の整数を示す。）で表される基を示す。］で表される基、式
2003055847.tif 000043
［式中、環Ｂはベンゼン環、オキサゾール環又はオキサジアゾール環を示し、Ｒ７は水素原子又はＣ１−５アルキル基を示し、Ｒ８は水素原子、Ｃ１−５アルキル基又は式
2003055847.tif 000044
（式中、Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−５アルキル基又はＣ１−５アルコキシ基を示し、ｐは０から８の整数を示す。）で表される基を示す。］で表される基又は
式−Ｙ−Ｒ１１（式中、Ｙは−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−又はＳＯ２−で表される基を示し、Ｒ１１はＣ１−１０アルキル基、１から３個のフッ素原子が置換したメチル基、フェニル基、Ｃ１−５アルキル基が置換したフェニル基、Ｃ１−５アルコキシ基が置換したフェニル基、Ｃ２−８ジアルキルアミノ基又は環状アミノ基を示す。）で表される基を示し、
Ｒ４は式
2003055847.tif 000045
（式中、Ｒ１２は水素原子又はＣ１−５アルコキシ基が置換したフェニルオキシ基を示し、ｑは１から５の整数を示し、ｒは１０から２４の整数を示す。）で表される基を示し、Ｒ５は水素原子又はＣ１−５アルキル基を示す。］で表されるカルボン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】ｍが１であり、ｎが１から３の整数であり、Ｙが−ＣＯ−、−Ｏ−又はＳ−で表される基のときＲ１１がＣ１−１０アルキル基、１から３個のフッ素原子が置換したメチル基、フェニル基、Ｃ１−５アルキル基が置換したフェニル基又はＣ１−５アルコキシ基が置換したフェニル基であり、Ｙが−ＳＯ２−で表される基のときＲ１１がＣ２−８ジアルキルアミノ基又は環状アミノ基である請求の範囲１記載のカルボン酸誘導体又はその薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】環Ａがベンゼン環であり、Ｒ１及びＲ２が同一又は異なって水素原子又はＣ１−５アルキル基であり、Ｒ３が式
2003055847.tif 000046
又は式−Ｙ−Ｒ１１で表される基であり、環Ｂがオキサゾール環又はオキサジアゾール環であり、Ｙが−ＣＯ−又はＯ−で表される基であり、Ｒ１１がフェニル基、Ｃ１−５アルキル基が置換したフェニル基又はＣ１−５アルコキシ基が置換したフェニル基である請求の範囲２記載のカルボン酸誘導体又は薬学的に許容される塩。
【請求項５】Ｒ３が式
2003055847.tif 000047
で表される基であり、環Ｂがオキサゾール環又はオキサジアゾール環である請求の範囲３記載のカルボン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩。


【手続補正００２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
本発明は、ＶＥＧＦによって誘導される血管新生が関与する疾患の治療及びＶＥＧＦによって誘導される病的症状の改善のためのＶＥＧＦ受容体拮抗剤として有用、且つ物性が優れた化合物を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、下記式（１）で表されるカルボン酸誘導体及び薬学的に許容されるその塩が、ＶＥＧＦ受容体拮抗作用を有し、且つ、水に対する溶解性に優れているという知見を得て、本発明を完成するに至った。
本発明は式（１）
2003055847.tif 000048
｛式中、環Ａはベンゼン環、ナフタレン環、チオフエン環、チアゾール環、イソキサゾール環、べンゾチアゾール環、フタルイミド環、クマリン環又はジベンゾフラン薬を示し、
ＷはＣ１−５アルキレン基を示し、
Ｚは単結合又はフェニレン基を示し、
Ｒ１及びＲ２は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−５アルキル基又はＣ１−１０アルコキシ基を示し、
Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−１２アルキル基、Ｃ２−５アルキニル基、トリフルオロメチル基、アセチニル基、シアノ基、ニトロ基、
式−ＣＨ２−Ｒ６［式中、Ｒ６はＣ１−５アルキルチオ基又は式
2003055847.tif 000049
【手続補正００３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
（式中、ｍは０又は１を示し、ｎは０から３の整数を示す。）で表される基を示す。］で表される基、式
2003055847.tif 000050
［式中、環Ｂはベンゼン環、オキサゾール環又はオキサジアゾール環を示し、Ｒ７は水素原子又はＣ１−５アルキル基を示し、Ｒ８は水素原子、Ｃ１−５アルキル基又は式
2003055847.tif 000051
（式中、Ｒ９及びＲ１０は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−５アルキル基又はＣ１−５アルコキシ基を示し、ｐは０から８の整数を示す。）で表される基を示す。］で表される基又は
式−Ｙ−Ｒ１１（式中、Ｙは−ＣＯ−、−〇−、−Ｓ−又はＳＯ２−で表される基を示し、Ｒ１１はＣ１−１０アルキル基、１から３個のフッ素原子が置換したメチル基、フェニル基、Ｃ１−５アルキル基が置換したフェニル基、Ｃ１−５アルコキシ基が置換したフェニル基、Ｃ２−８ジアルキルアミノ基又は環状アミノ基を示す。）で表される基を示し、Ｒ４は式
2003055847.tif 000052
（式中、Ｒ１２は水素原子又はＣ１−５アルコキシ基が置換したフェニルオキシ基を示し、ｑは１から５の整数を示し、ｒは１０から２４の整数を示す。）で表される基を示し、Ｒ５は水素原子又はＣ１−５アルキル基を示す。］で表されるカルボン酸誘導体又はその薬学的に許容される塩である。
本発明において使用される用語が以下に定義される。
本発明において、Ｃｘ−ｙとは、その後に続く基がｘ−ｙ個の炭素原子を有することを意味する。
Ｃ１−５アルキレン基とは炭素原子数１から５個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキレン基を意味し、例えば、メチレン基、メチルメチレン基、エチレン基、トリメレン基、メチルエチレン基、テトラメチレン基、エチルエチレン基、ジメチルエチレン基、ペ


【手続補正００４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
ンタメチレン基などが挙げられる。
Ｃ１−５アルキル基、Ｃ１−１０アルキル基及びＣ１−１２アルキル基とは、それぞれ炭素原子数１から５個、炭素原子数１から１０個及び炭素原子数１から１２個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−デシル基などが挙げられる。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子である。
Ｃ１−５アルキルチオ基とは炭素原子数１から５個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペ




【国際調査報告】
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