(57)【要約】化学構造が下記一般式（Ｉ）で表され、ｒｅｖｅｒｓｅ  ｍｏｄｅに対して選択的なＮａ＋／Ｃａ２＋交換体阻害作用を有するフェノキシピリジン誘導体またはその製薬学的に許容される塩と、これを有効成分とする腎疾患、循環器疾患の治療薬に関する。2004000813.tif 000026（式中、Ａｒ：フェニルまたはチエニル、−Ａ−：−ＮＨＣＯ−Ｂ−又は−ＢＮＨＣＯ−−Ｂ−：単結合又はアルキレンＰｙｒ：置換されていてもよいピリジルＲ１及びＲ２：同一又は異なって、１以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン又は水素原子ｎ：０〜４の整数ｍ：０〜３の整数である。）
2004000813.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で示されるフェノキシピリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩。
2004000813.tif 000025
［式中の記号は以下の意味を示す。
Ａｒ：  フェニル若しくはチエニル。なお、これらの基は、それぞれ置換されていてもよい。
−Ａ−：  −ＮＨＣＯ−Ｂ−又は−ＣＯＮＨ−Ｂ−。
−Ｂ−：  単結合又は低級アルキレン。
Ｐｙｒ：  置換されていてもよいピリジル。
Ｒ１及びＲ２：  同一又は異なって、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン又は水素原子。
ｎ：  ０〜４の整数。
ｍ：  ０〜３の整数。
但し、ｎ又はｍが２以上の整数であるとき、それぞれのＲ１及びＲ２は異なっていてもよい。］
【請求項２】
−Ａ−が−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯＮＨＣＨ２−であり、Ｐｙｒが置換されていてもよいピリジン−３−イル又はピリジン−４−イルである請求の範囲１記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａｒが置換されていてもよいフェニルである請求の範囲２記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ｎ及びｍが０である請求の範囲３記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
請求の範囲１記載の化合物のうち、
Ｎ−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−６−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ニコチンアミド、
Ｎ−（６−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）−４−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（６−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）−４，６−ジメチルニコチンアミド、
Ｎ−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−６−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−６−｛４−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ニコチンアミド、
Ｎ−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−６−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ニコチンアミド、
Ｎ−［６−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ピリジン−３−イル］−４−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（６−｛４−［（３−クロロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）−４−メチルニコチンアミド、
Ｎ−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−６−｛４−［（３−ニトロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ニコチンアミド、
Ｎ−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−６−｛４−［（３−シアノベンジル）オキシ］フェノキシ｝ニコチンアミド、
Ｎ−（６−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）−４−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）−４−メチルニコチンアミド、
Ｎ−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−６−｛４−［（４−ニトロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ニコチンアミド、
Ｎ−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル−６−｛４−［（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシ］フェノキシ｝ニコチンアミド、
Ｎ−（６−｛４−［（２−クロロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）−４−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（６−｛４−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）−４−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（６−｛４−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）−４−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（６−｛４−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）−４−メチルニコチンアミド、
Ｎ−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−６−｛４−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ニコチンアミド、
Ｎ−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−６−｛４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ニコチンアミド、若しくは、
Ｎ−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−６−｛３−フルオロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ニコチンアミド、
又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
請求の範囲１乃至５のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項７】
Ｎａ＋／Ｃａ２＋交換体阻害薬である、請求の範囲６記載の医薬組成物。
【請求項８】
急性期及び慢性期の腎疾患の治療及び／若しくは予防のための請求の範囲６記載の医薬組成物。
【請求項９】
糖尿病性腎症の治療及び／若しくは予防のための請求の範囲８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
心筋梗塞、心不全若しくは不整脈の治療及び／又は予防のための請求の範囲６記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、医薬、殊にＮａ＋／Ｃａ２＋交換体阻害薬として有用な新規フェノキシピリジン誘導体又はその塩、及び該化合物を有効成分とする医薬に関する。
【背景技術】  Ｎａ＋／Ｃａ２＋交換体は、細胞膜を介するＮａ＋の電気化学的エネルギー勾配を利用して、細胞内Ｃａ２＋濃度を調節するトランスポーターである。通常、心筋細胞においてＮａ＋／Ｃａ２＋交換体は、心拍ごとに筋小胞体から放出されるＣａ２＋を細胞外へ汲み出す主要な役割を担っている。このＣａ２＋輸送の向きをフォワードモード（以下、「ｆｏｒｗａｒｄ  ｍｏｄｅ」と言う。）と呼んでいる。一方、虚血／再灌流障害時等の細胞内にＮａ＋が蓄積する状況下では、Ｃａ２＋を細胞外から流入させる主要な経路として働く。このＣａ２＋輸送の向きをリバースモード（以下、「ｒｅｖｅｒｓｅ  ｍｏｄｅ」と言う。）と呼んでいる。
ｆｏｒｗａｒｄ  ｍｏｄｅの阻害は、細胞内Ｃａ２＋濃度を上昇させることによって、心機能をはじめとする全身循環動態に影響を及ぼすと考えられている。他方、ｒｅｖｅｒｓｅ  ｍｏｄｅは、虚血／再灌流障害、心不全、腎不全、不整脈時に引き起こされるＣａ２＋過剰流入の主要経路と考えられていることから、ｒｅｖｅｒｓｅ  ｍｏｄｅ阻害薬は、上記病態の治療薬となる可能性が考えられる（非特許文献１、非特許文献２）。
従って、ｆｏｒｗａｒｄ  ｍｏｄｅに対するｒｅｖｅｒｓｅ  ｍｏｄｅの選択性を有するＮａ＋／Ｃａ２＋交換体阻害薬は、正常心機能や全身循環動態に影響を与えない、新規な虚血／再灌流障害、心不全、腎不全、不整脈等の治療薬となりうるため、ｆｏｒｗａｒｄ  ｍｏｄｅに対するｒｅｖｅｒｓｅ  ｍｏｄｅの選択性の高い、Ｎａ＋／Ｃａ２＋交換体阻害薬の開発が期待されている。
従来、前記のＮａ＋／Ｃａ２＋交換体阻害薬としては、下記一般式（ＩＩ）で示されるフェノキシピリジン誘導体又はその塩が日本国特許出願公開特開平１１−９２４５４号公報（特許文献１）に、及び下記一般式（ＩＩＩ）で示されるフェノキシピリジン誘導体又はその塩が日本国特許出願公開特開平１１−４９７５２号公報（特許文献２）に開示されている。
2004000813.tif 000003
（式中の記号は該公報参照）
上記特開平１１−９２４５４号公報及び特開平１１−４９７５２号公報には、いくつかのフェノキシピリジン誘導体又はその塩が開示されているが、いずれの公報にも本発明化合物である一般式（Ｉ）で示される化合物、即ち、一般式（ＩＩ）においてＲ３がピリジルである化合物、及び一般式（ＩＩＩ）においてＸがアミド結合−ピリジル若しくはアミド結合−低級アルキレン−ピリジルである化合物については、何ら記載はない。しかも、上記の二つの公報においては、記載の化合物のＮａ＋／Ｃａ２＋交換体阻害活性については記載があるものの、ｆｏｒｗａｒｄ  ｍｏｄｅに対するｒｅｖｅｒｓｅ  ｍｏｄｅの選択性については言及されていない。
また、上記以外にも、前記のＮａ＋／Ｃａ２＋交換体阻害薬として、２−フェノキシアニリン誘導体が日本国特許出願公開特開２０００−３５５５３７号公報（特許文献３）、国際公開ＷＯ９９／２０５９８号パンフレット（特許文献４）、国際公開ＷＯ９８／４３９４３号パンフレット（特許文献５）及び日本国特許出願公開特開平１０−２１８８４４号公報（特許文献６）に、フェノキシアルキルアミン誘導体が日本国特許出願公開特開平１１−３０２２３５号公報（特許文献７）に、イソチオウレア誘導体が日本国特許出願公開特開平９−６７３３６号公報（特許文献８）に、キナゾリノン誘導体が日本国特許出願公開特開平７−４１４６５号公報（特許文献９）に開示されている。しかし、これらのいずれの公報にも、本発明にかかるフェノキシピリジン誘導体については、何らの記載もなく、ｆｏｒｗａｒｄ  ｍｏｄｅに対するｒｅｖｅｒｓｅ  ｍｏｄｅの選択性についても言及されていない。
このような状況下、ｆｏｒｗａｒｄ  ｍｏｄｅに対する高いｒｅｖｅｒｓｅ  ｍｏｄｅ選択性を有し、Ｎａ＋／Ｃａ２＋交換体阻害作用を有する薬剤の開発が切望されている。
【非特許文献１】トシオ  マツダら（Ｔｏｓｈｉｏ  Ｍａｔｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．）、「Ｎａ▲＋▼−Ｃａ▲２＋▼Ｅｘｃｈａｎｇｅｒ：Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ」、ジャパニーズ  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー（Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、日本国、１９９７年、第７４巻、ｐ．１−２０。
【非特許文献２】ブラウシュタインら（Ｍｏｒｄｅｃａｉ  Ｐ．Ｂｌａｕｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．）、「Ｓｏｄｉｕｍ／Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ：Ｉｔｓ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」、フィジオロジカル  レビューズ（Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）、アメリカ合衆国、１９９９年、第７９巻、第３号、ｐ．７６３−８５４。
【特許文献１】日本国特許出願公開特開平１１−９２４５４号公報
【特許文献２】日本国特許出願公開特開平１１−４９７５２号公報
【特許文献３】日本国特許出願公開特開２０００−３５５５３７号公報
【特許文献４】国際公開ＷＯ９９／２０５９８号パンフレット
【特許文献５】国際公開ＷＯ９８／４３９４３号パンフレット
【特許文献６】日本国特許出願公開特開平１０−２１８８４４号公報
【特許文献７】日本国特許出願公開特開平１１−３０２２３５号公報
【特許文献８】日本国特許出願公開特開平９−６７３３６号公報
【特許文献９】日本国特許出願公開特開平７−４１４６５号公報
【発明の開示】
本発明者等は、虚血／再灌流障害、心不全、腎不全、不整脈に対する有効性が期待できるＮａ＋／Ｃａ２＋交換体阻害作用を有する化合物について、さらに鋭意研究したところ、本発明の新規なフェノキシピリジン誘導体又はその塩がＮａ＋／Ｃａ２＋交換体に対して優れた阻害作用を有し、さらにｆｏｒｗａｒｄ  ｍｏｄｅに対する高いｒｅｖｅｒｓｅ  ｍｏｄｅ選択性を有することを見出し、本発明を完成させたものである。
従って、本発明は、Ｎａ＋／Ｃａ２＋交換体阻害薬として有用な、下記一般式（Ｉ）で示される新規なフェノキシピリジン誘導体
2004000813.tif 000004
［式中の記号は以下の意味を示す。
Ａｒ：  フェニル若しくはチエニル。なお、これらの基は、それぞれ置換されていてもよい。
−Ａ−：  −ＮＨＣＯ−Ｂ−又は−ＣＯＮＨ−Ｂ−。
−Ｂ−：  単結合又は低級アルキレン。
Ｐｙｒ：  置換されていてもよいピリジル。
Ｒ１及びＲ２：  同一又は異なって、１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン又は水素原子。
ｎ：  ０〜４の整数。
ｍ：  ０〜３の整数。
但し、ｎ又はｍが２以上の整数であるとき、それぞれのＲ１及びＲ２は異なっていてもよい。］；
好ましくは、上記一般式（Ｉ）において、−Ａ−が−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯＮＨＣＨ２−であり、Ｐｙｒが置換されていてもよいピリジン−３−イル若しくはピリジン−４−イルである化合物；
より好ましくは、上記一般式（Ｉ）において、−Ａ−が−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯＮＨＣＨ２−であり、Ｐｙｒが置換されていてもよいピリジン−３−イル若しくはピリジン−４−イルであり、Ａｒが置換されていてもよいフェニルである化合物；
さらに好ましくは、上記一般式（Ｉ）において、−Ａ−が−ＮＨＣＯ−又は−ＣＯＮＨＣＨ２−であり、Ｐｙｒが置換されていてもよいピリジン−３−イル若しくはピリジン−４−イルであり、Ａｒが置換されていてもよいフェニルであり、ｎ及びｍが０である化合物；特に好ましくは、上記一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、
Ｎ−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−６−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ニコチンアミド、
Ｎ−（６−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）−４−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（６−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）−４，６−ジメチルニコチンアミド、
Ｎ−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−６−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ニコチンアミド、
Ｎ−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−６−｛４−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ニコチンアミド、
Ｎ−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−６−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ニコチンアミド、
Ｎ−［６−（４−ベンジルオキシフェノキシ）ピリジン−３−イル］−４−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（６−｛４−［（３−クロロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）−４−メチルニコチンアミド、
Ｎ−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−６−｛４−［（３−ニトロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ニコチンアミド、
Ｎ−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−６−｛４−［（３−シアノベンジル）オキシ］フェノキシ｝ニコチンアミド、
Ｎ−（６−｛４−［（２−フルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）−４−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（６−｛４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）−４−メチルニコチンアミド、
Ｎ−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−６−｛４−［（４−ニトロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ニコチンアミド、
Ｎ−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル−６−｛４−［（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシ］フェノキシ｝ニコチンアミド、
Ｎ−（６−｛４−［（２−クロロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）−４−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（６−｛４−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）−４−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（６−｛４−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）−４−メチルニコチンアミド、
Ｎ−（６−｛４−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）−４−メチルニコチンアミド、
Ｎ−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−６−｛４−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ニコチンアミド、
Ｎ−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−６−｛４−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ニコチンアミド、若しくは、
Ｎ−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−６−｛３−フルオロ−４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ニコチンアミド、
又はその製薬学的に許容される塩；あるいは、これらのいずれかの化合物を有効成分とする医薬組成物；Ｎａ＋／Ｃａ２＋交換体阻害薬である医薬組成物；急性期及び慢性期の腎疾患の治療及び／若しくは予防のための医薬組成物；糖尿病性腎症の治療及び／若しくは予防のための医薬組成物；あるいは、心筋梗塞、心不全若しくは不整脈の治療及び／又は予防のための医薬組成物；に関する。
本発明のフェノキシピリジン誘導体は、フェノキシピリジンのピリジン環３位に、アミド結合又はアミド結合−低級アルキレンを介してピリジルが置換している点に構造上の特徴を有し、この特徴によりＮａ＋／Ｃａ２＋交換体におけるｆｏｒｗａｒｄ  ｍｏｄｅに対する高いｒｅｖｅｒｓｅ  ｍｏｄｅ選択性が達成される。さらに、本発明化合物は、Ｎａ＋／Ｃａ２＋交換体阻害体に対する阻害作用を有する点に薬理上の特徴を有する。
本発明化合物についてさらに説明すると、次の通りである。
本明細書の一般式の基の定義において、「低級」なる語は、特に断らない限り、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。従って、「低級アルキル」とは、Ｃ１−６の直鎖又は分枝状のアルキルを意味し、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルが挙げられ、好ましくは、Ｃ１−３アルキルのメチル、エチル、プロピル、イソプロピルである。また、「低級アルキレン」とは、Ｃ１−６の直鎖又は分枝状のアルキレンを意味し、具体的には例えばメチレン、エチレン、メチルメチレン、プロピレン、ジメチルメチレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンが挙げられ、好ましくは、Ｃ１−３アルキレンのメチレン、エチレン、メチルメチレン、プロピレン、メチルエチレン、ジメチルメチレン、エチルメチレンである。
「ハロゲン」としては、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが挙げられる。従って「１つ以上のハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル」とは、置換基を有さない上記低級アルキル（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等）の他、１つ以上の上記ハロゲンで置換されていてもよい上記低級アルキルを意味し、具体的には例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、クロロメチル、ブロモメチルが挙げられる。
Ａｒにおける、置換が許容された「フェニル若しくはチエニル」において許容される置換基としては、通常これらの環に置換することが許容される基であればいずれでもよく、具体的には例えばハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロが挙げられ、好ましくはハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲンであり、特に好ましくはメチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロである。上記置換基は、それぞれの環のいずれの位置に結合していてもよく、また許容される限り複数置換していてもよい。複数置換される場合、それぞれの基は異なっていてもよい。
Ｐｙｒにおける「置換されていてもよいピリジル」及び「置換されていてもよいピリジン−３−イル若しくはピリジン−４−イル」において許容される置換基としては、通常これらの環に置換することが許容される基であればいずれでもよく、具体的には例えばハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、１つ又は２つの低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、ハロゲンが挙げられ、好ましくは低級アルキル、低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、が挙げられ、特に好ましくはメチル、エチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノである。上記置換基は、それぞれの環のいずれの位置に結合していてもよく、また許容される限り複数置換していてもよい。複数置換される場合、それぞれの基は異なっていてもよい。
本発明化合物には、置換基の種類により、アミド結合等に基づく幾何異性体や互変異性体が存在する場合があるが、本発明はこれらの異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物をもすべて包含する。また本発明化合物は、置換基の種類によっては、不斉炭素原子を含む場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明はこの光学異性体の混合物や単離されたものをすべて包含する。また、本発明には、本発明化合物を放射性同位元素でラベル化した化合物も包含される。
また、本発明の化合物は、酸付加塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学上許容されうる塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸又はグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩が挙げられる。さらに、本発明は、本発明化合物及びその製薬学上許容される塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形を有する物質も包含する。なお、本発明の化合物には、生体内において代謝されて前記一般式（Ｉ）を有する化合物又はその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて包含される。本発明のプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．５，２１５７−２１６１，１９８５．や、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻  分子設計１６３−１９８に記載されている基が挙げられる。
製造法
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。以下に代表的な製造法を例示する。なお、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基、即ち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基として例えば水酸基やカルボニル基、アミノ基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）」（以下、「ＰＧＯＳ」という。）に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
2004000813.tif 000005
（式中、Ａｒ、Ｂ、Ｐｙｒ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ及びｍは前述の意味を示す。Ｘは脱離基を、ＰＧ１はフェノール性水酸基の保護基を、Ｙは脱離基若しくは水酸基を示す。以下同様。）
本製法は、式（ｇ）で示される保護されていてもよいニコチン酸誘導体又はその反応性誘導体と、式（ｈ）で示される保護されていてもよいアミン誘導体又はその塩とを常法によりアミド化し、必要により保護基を除去することにより本発明化合物（Ｉ−１）を製造する方法である。
第五工程において、化合物（ｇ）の反応性誘導体としては、メチルエステル、エチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル等の通常のエステル；酸クロリド、酸ブロミド等の酸ハライド；酸アジド；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ｐ−ニトロフェノールやＮ−ヒドロキシスクシンイミド等との活性エステル；対称型酸無水物；アルキル炭酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との混合酸無水物が挙げられる。
また、化合物（ｇ）を遊離酸で反応させるとき、あるいは活性エステルや酸ハライドを単離せずに反応させるとき等は、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホスホリルシアニドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等の縮合剤を使用するのが好適である。
反応は使用する反応性誘導体や縮合剤によっても異なるが、通常ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）等のエステル類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）やジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の反応に不活性な有機溶媒中、冷却下、冷却乃至室温下、あるいは室温乃至加熱下に行われる。
なお、反応に際して、化合物（ｇ）若しくは化合物（ｈ）を過剰に用いたり、Ｎ−メチルモルホリン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、ピコリン、ルチジン等の塩基の存在下に反応させるのが反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。また、ピリジン塩酸塩、ピリジンｐ−トルエンスルホン酸塩、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン塩酸塩等の弱塩基と強酸からなる塩を用いてもよい。ピリジンは溶媒とすることもできる。
特に、アセトニトリル、ＤＭＦ等の溶媒中、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の塩基を用いて、又はピリジンを溶媒として用いて反応させるのが好適である。
第五工程に用いられる原料化合物（ｇ）は、上記反応式で示されるように、式（ａ）で示される２位に脱離基を有するニコチノニトリル誘導体の２位を、式（ｂ）で示される一方の水酸基が保護されているジヒドロキノン誘導体で置換することにより式（ｃ）で示されるフェノキシニコチノニトリル誘導体とし（第一工程）、脱保護反応（第二工程）、フェノール性水酸基の求核置換反応（第三工程）、加水分解反応（第四工程）を経ることにより製造することができる。
第一工程の置換反応は、無溶媒で、あるいは芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ、エステル類、アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒、又はメタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−プロパノール等のアルコール系溶媒中、化合物（ａ）と化合物（ｂ）とを等モル乃至一方を過剰量用い、室温乃至加熱還流下に行うことができる。化合物によっては、有機塩基（好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン）又は金属塩塩基（好ましくは、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム）の存在下に行うのが有利な場合がある。
脱離基を示すＸとしては、ハロゲン、メチルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メチルスルファニル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ等が挙げられ、好ましくはハロゲン、メチルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシである。
第二工程の脱保護反応は、化合物（ｃ）の保護基の種類に応じて、ＰＧＯＳに記載の反応条件を適宜用いればよい。また、その他の方法として、例えば、ベンジルエーテル保護体において、トリフルオロ酢酸等の強酸性溶液中、ペンタメチルベンゼンを作用させて脱保護する方法が挙げられる。
第三工程のフェノール性水酸基の求核置換反応は、式（ｄ）で示されるフェノール誘導体の、式（ｅ）で示されるＹを有する化合物に対する求核置換反応である。Ｙが脱離基、例えばハロゲン、メチルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、メチルスルファニル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ等を示す場合には、通常のＯ−アルキル化反応を用いることができる。好ましくは、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、化合物（ｄ）と化合物（ｅ）を等モル乃至一方を過剰量用い、冷却下、冷却乃至室温下、あるいは室温乃至加熱下に、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下に行うことができる。
また、Ｙが水酸基を示す場合には、エーテル類、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン等の非プロトン性の反応に不活性な溶媒中、トリフェニルホスフィン等の有機ホスフィン、及びアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル等のアゾジカルボン酸ジアルキルの存在下、光延反応条件下にて行うことができる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，ｐｐ１）。
第四工程の加水分解反応は、シアノ基を加水分解してカルボキシル基に変換する反応であればいずれの反応でも用いることができるが、式（ｆ）で示されるフェノキシニコチノニトリル誘導体の他の官能基の性質を考慮して反応条件を選択する必要がある。好ましくは、水、アルコール系溶媒若しくはエーテル類又はそれらの混合溶媒中、冷却下、冷却乃至室温下、あるいは室温乃至加熱下に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の強塩基を作用させる方法を挙げることができる。
2004000813.tif 000006
（式中、ＰＧ２はカルボキシル基の保護基を示す。以下同様。）
また、第一製法で用いられる原料化合物（ｇ）は、上記反応式で示されるように、化合物（ｄ）に対して、加水分解反応（第一工程）、カルボキシル基の保護反応（第二工程）、フェノール性水酸基の求核置換反応（第三工程）、脱保護反応（第四工程）を経ることにより製造することもできる。
第一工程の加水分解反応は、第一製法第四工程に準じて行うことができる。
第二工程のカルボキシル基の保護反応は、ＰＧＯＳに記載のカルボキシル基の保護反応を適宜用いることができる。好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のアルコキシカルボニル基として保護する方法を挙げることができ、ＰＧＯＳに記載の方法に準じて行うことができる。
第三工程のフェノール性水酸基の求核置換反応は、第一製法第三工程に準じて行うことができる。
第四工程の脱保護反応は、化合物（ｋ）の保護基の種類に応じて、ＰＧＯＳに記載の反応条件を適宜用いることができる。
2004000813.tif 000007
本製法は、式（ｐ）で示される保護されていてもよい５−アミノピリジン誘導体又はその塩と、式（ｑ）で示される保護されていてもよいカルボン酸誘導体又はその反応性誘導体とを常法によりアミド化し、必要により保護基を除去することにより本発明化合物（Ｉ−２）を製造する方法である。
第五工程において、化合物（ｑ）の反応性誘導体としては、前述のものが挙げられ、好ましくは酸ハライドである。また、本工程は、第一製法第五工程に準じて行うことができる。
第五工程に用いられる原料化合物（ｐ）は、上記反応式で示されるように、式（ｌ）で示される２位に脱離基を有する５−ニトロピリジン誘導体の２位を、式（ｂ）で示される一方の水酸基が保護されているジヒドロキノン誘導体で置換することにより式（ｍ）で示される５−ニトロ−２−フェノキシピリジン誘導体とし（第一工程）、脱保護反応（第二工程）、フェノール性水酸基の求核置換反応（第三工程）、還元反応（第四工程）を経ることにより製造することができる。
第一工程の置換反応は、第一製法第一工程に準じて行うことができる。
第二工程の脱保護反応は、第一製法第二工程に準じて行うことができる。
第三工程のフェノール性水酸基の求核置換反応は、第一製法第三工程に準じて行うことができる。
第四工程の還元反応は、ニトロ基を還元してアミノ基に変換する反応であればいずれの反応でも用いることができるが、式（ｏ）で示される５−ニトロ−２−フェノキシピリジン誘導体の他の官能基の性質を考慮して反応条件を選択する必要がある。好ましくは、水、アルコール系溶媒若しくはエーテル類又はそれらの混合溶媒中、室温乃至加熱下に、塩化アンモニウム等のアンモニウム塩存在下、還元鉄、二塩化スズ等の還元性を有する金属を作用させる方法を挙げることができる。
このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま、又は常法による造塩処理を施しその塩として単離・精製される。単離・精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用して常法により単離できる。例えばラセミ化合物は、例えば酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法などの一般的なラセミ体分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオ混合物は、例えば分別結晶化又は各種クロマトグラフィーなどにより分離できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
【産業上の利用可能性】  本発明の化合物及びその塩はｆｏｒｗａｒｄ  ｍｏｄｅに対してｒｅｖｅｒｓｅ  ｍｏｄｅ選択的なＮａ＋／Ｃａ２＋交換体阻害作用を有する。即ち、虚血／再灌流障害、心不全、腎不全、不整脈時に引き起こされるＣａ２＋過剰流入を阻害する作用を有する。
従って、本発明化合物はこれらの作用に基づき、細胞内Ｃａ２＋過剰流入抑制作用により、心筋梗塞、狭心症、心不全、高血圧、末梢動脈閉塞症、上室性不整脈、心室性不整脈、脳梗塞、糖尿病、血栓症、急性期及び慢性期の腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、糖尿病性腎症、骨粗鬆症の予防及び／又は治療、並びに、血栓溶解療法、血管形成術、冠動脈バイパス手術及び臓器移植施行時の細胞保護に有用である。
本発明化合物の薬理作用は以下の試験方法により確認された。
（１）Ｎａ＋／Ｃａ２＋交換体阻害試験
文献（Ｉｗａｍｏｔｏ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９６，２７１，ｐｐ２２３９１）記載の方法に準じてＮＣＸ１．１の高発現細胞を調整し、前記文献記載の方法に準じて、被験化合物のｒｅｖｅｒｓｅ  ｍｏｄｅ阻害活性を測定した。ＮＣＸ１．１発現細胞に１ｍＭウワバイン、１０μＭモネンシンを含む１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＥＰＥＳ緩衝液（１４６ｍＭ  Ｎａ＋、ｐＨ７．４）を加え、３７℃で３０分間インキュベーションした。目的濃度の被験化合物若しくは溶媒、及び０．１−４ｍＭ（５５．５ｋＢｑ／ｍｌ）の４５ＣａＣｌ２、１ｍＭウワバイン、１０μＭベラパミルを含むＮａ−ｆｒｅｅ  １０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）若しくは１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＥＰＥＳ緩衝液（１４６ｍＭ  Ｎａ＋、ｐＨ７．４）を加え、１０ｍＭ  ＬａＣｌ３を含むｉｃｅ−ｃｏｌｄ  ｗａｓｈ緩衝液で洗浄した。０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にて細胞を溶解し、放射活性を測定した。Ｎａ−ｆｒｅｅ緩衝液を用いたときの値から１４６ｍＭ  Ｎａ＋緩衝液を用いたときの値を差し引いてＣａ２＋ｒｅｖｅｒｓｅ  ｍｏｄｅ活性とした。
ＮＣＸ１．１発現細胞を用いて、イオノマイシンによるｃａｌｃｉｕｍ  ｋｉｌｌｉｎｇ  ａｓｓａｙによって被験化合物のｆｏｒｗａｒｄ  ｍｏｄｅ阻害活性を測定した。細胞の生死の判別にはクリスタルバイオレットを用いた。この方法によって得られた化合物の阻害活性は、前記文献記載の方法で得られたｆｏｒｗａｒｄ  ｍｏｄｅ阻害活性値とよく一致した。
被験化合物はＤＭＳＯ溶液とし、その阻害効果は溶媒処置群と比較することにより評価した。これらの試験結果を表１に示す。
これらの試験結果を表１に示す。
2004000813.tif 000008
表中、対照化合物とは、上記特許文献１（日本国特許出願公開特開平１１−９２４５４号公報）の実施例２４に開示されている化合物であり、構造は以下に示すとおりである。
2004000813.tif 000009
以上の結果から、本発明化合物はＮａ＋／Ｃａ２＋交換体阻害活性を有し、さらにｆｏｒｗａｒｄ  ｍｏｄｅに対する高いｒｅｖｅｒｓｅ  ｍｏｄｅの選択性を有するため、正常心機能や全身循環動態に影響の極めて小さい、新規な虚血／再灌流障害、心不全、腎不全、不整脈の治療薬及び／又は予防薬として有用であることが示された。
（２）ラット経口投与試験
２４時間絶食させた７週齢のＳ．Ｄ．系雄性ラットに、０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁させた３０ｍｇ／ｋｇの被験化合物を経口投与した。投与２時間後あるいは８時間後にペントバルビタールナトリウム麻酔下に下大動脈より採血した。３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離して得られた血漿画分の一定量を（１）記載のＮａ＋／Ｃａ２＋交換体ｒｅｖｅｒｓｅ  ｍｏｄｅ阻害試験の系に添加し、ｒｅｖｅｒｓｅ  ｍｏｄｅ阻害率を測定した。各被験化合物の経口投与２及び８時間後の血漿画分のｒｅｖｅｒｓｅ  ｍｏｄｅ阻害率を用いて経時変化曲線（投与０、２、８時間後の計３点）を作成し、曲線から阻害率下面積（ＡＵＣ）を求めた。
これらの試験結果を表２に示す。
2004000813.tif 000010
表中、対照化合物とは、上記特許文献１（日本国特許出願公開特開平１１−９２４５４号公報）の実施例２４に開示されている化合物であり、表１における対照化合物と同一の化合物である。
以上の結果から、本発明化合物が良好な経口活性を有することが確認された。特に、対照化合物と比較し、経口活性が大幅に向上したことは極めて意外であり、これは本発明化合物の特徴である、フェノキシピリジンのピリジン環３位に、アミド結合又はアミド結合−低級アルキレンを介してピリジルが置換していることにより達成されたものと考えられる。
（３）糖尿病性早期腎症モデルに対する効果
本発明化合物のストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発糖尿病性早期腎症モデルに対する効果について検討した。
８週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラット（日本チャールス・リバー）にＳＴＺ５０ｍｇ／ｋｇをペントバルビタールナトリウム麻酔下に静脈内投与し、糖尿病を惹起した。ＳＴＺ投与翌日より、０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁させた３０ｍｇ／ｋｇの被験化合物を１日２回３週間経口投与した。対照化合物として、リシノプリル１０ｍｇ／ｋｇを１日１回３週間経口投与した。ＳＴＺ投与後翌日より３週目に２４時間採尿を行い、尿中アルブミン含量を測定した。
これらの試験結果を表３に示す。なお、数値は平均値±標準偏差（各群における個体数１１〜１４）で示し、表中「＊」は、Ｖｅｈｉｃｌｅ群に対し危険率５％における検定で有意差を有することを示す。
2004000813.tif 000011
以上の結果から、本発明化合物は糖尿病性早期腎症モデルにおいて優れた尿中アルブミン漏出抑制効果を有し、腎疾患の治療に有用であることが確認された。
本発明の医薬は、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の１種以上と、通常製剤化に用いられる、薬剤用担体、賦形剤、その他添加剤を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、静注、筋注等の注射剤、又は坐剤、経鼻、経粘膜、経皮などによる非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１つ以上の活性物質が、少なくとも１つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤等を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性のフィルムで被覆してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含有する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、例えばラクトースのような安定剤、例えばグルタミン酸やアスパラギン酸のような溶解補助剤等のような補助剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
通常経口投与の場合、１日の投与量は、体重あたり約０．０００１〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇが適当で、さらに好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇが適当であり、これを１回であるいは２乃至４回に分けて投与する。静脈投与される場合は、１日の投与量は体重あたり約０．０００１〜１ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０００１〜０．１ｍｇ／ｋｇが適当で、１日１回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。なお、実施例において使用される原料化合物には新規な物質も含まれており、そのような原料化合物の公知物からの製造法を参考例として説明する。
参考例１
４−ベンジルオキシフェノール３．００ｇをＤＭＦ２０ｍｌに溶解し、これにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２．０２ｇを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に２−クロロ−５−シアノピリジン２．１８ｇを加え、１００℃にて２時間攪拌した。反応液を冷却後、氷水に注いで析出した結晶を濾取し、水で洗浄して、２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−シアノピリジン４．４７ｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋；３０３．
参考例２
参考例１の化合物４．４６ｇをトリフルオロ酢酸３０ｍｌに溶解し、これにペンタメチルベンゼン６．５６ｇを加え、室温にて７時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水とクロロホルムを加え、析出した結晶を濾取し、水とクロロホルムで洗浄して、５−シアノ−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）ピリジン２．６１ｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋；２１３．
参考例３
参考例２の化合物１．０６ｇをアセトニトリル１５ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム０．７６０ｇ、３−フルオロベンジルブロミド０．６４４ｍｌを加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応液を冷却後、クロロホルムと水を加え分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＥｔＯＨから再結晶し、５−シアノ−２−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ピリジン１．４２ｇを得た。
得られた５−シアノ−２−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ピリジン１．４０ｇをＥｔＯＨ１５ｍｌに懸濁し、これに５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨａｑ）８．７ｍｌを加え、１００℃にて４時間攪拌した。反応液を冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣に２Ｍ塩酸水溶液（ＨＣｌａｑ）を加えて液性を酸性とし、析出した結晶を濾取し、水で洗浄して、６−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ニコチン酸１．５１ｇを得た。
以下、上記参考例３の方法と同様にして表３に示す参考例４〜１５を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
なお、表中の記号は以下の意味を示す（以下同様。）。
Ｒｆ：参考例番号、Ｅｘ：実施例番号、
Ｓａｌｔ：塩（ＨＣｌ：塩酸塩、無記載：フリー体。）、
Ｄａｔａ：物理化学的データ（ＭＳ：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋、ＮＭＲ：（ＣＨ３）４Ｓｉを内部標準とし、特に記載がない場合はＤＭＳＯ−ｄ６を測定溶媒とする１Ｈ−ＮＭＲにおけるピークのδ（ｐｐｍ）。）、
Ａｒ：一般式中の置換基（Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ｐｈ：フェニル、ｎｉｔｒｏ：ニトロ、ｃｙａｎｏ：シアノ、Ｐｙ：ピリジル、ｄｉ：ジ、ｔｒｉ：トリ。置換基の前の数字は置換位置を示し、従って、例えば３，５−ｄｉＦ−Ｐｈは３，５−ジフルオロフェニルを、２−Ｎ（Ｍｅ）Ｈ−４−Ｐｙは２−メチルアミノピリジン−４−イルを、２−ＮＨ２−６−Ｍｅ−５−Ｐｙは２−アミノ−６−メチルピリジン−５−イルを示す。）。
2004000813.tif 000012
参考例１６
参考例２の化合物２．１２ｇをＥｔＯＨ２０ｍｌに懸濁し、これに５Ｍ  ＮａＯＨａｑ２０．０ｍｌを加え、１００℃にて１時間攪拌した。反応液を冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣に２Ｍ  ＨＣｌａｑを加えて液性を酸性とし、析出した結晶を濾取し、水で洗浄して、６−（４−ヒドロキシフェノキシ）ニコチン酸２．１８ｇを得た。
ＭｅＯＨ３０ｍｌを−７０℃にて冷却した後、これに塩化チオニル３．４４ｍｌを滴下した。反応液を−７０℃にて１０分間攪拌した後、先に得られた６−（４−ヒドロキシフェノキシ）ニコチン酸２．１８ｇを加え、室温にて１３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて液性を中性とした。反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶し、メチル６−（４−ヒドロキシフェノキシ）ニコチナート１．５０ｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋；２４６．
参考例１７
参考例１６の化合物０．４９０ｇをアセトニトリル１０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム０．５５３ｇ、３−ニトロベンジルブロミド０．５１８ｇを加え、８０℃にて５時間攪拌した。反応液を冷却後、クロロホルムと水を加え分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＥｔＯＨから再結晶し、メチル６−｛４−［（３−ニトロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ニコチナート０．９００ｇを得た。
得られたメチル６−｛４−［（３−ニトロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ニコチナート０．９００ｇをＭｅＯＨ５ｍｌとＴＨＦ５ｍｌに溶解し、これに１Ｍ  ＮａＯＨａｑ４．０ｍｌを加え、５０℃にて１時間攪拌した。反応液を冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣に１Ｍ  ＨＣｌａｑを加えて液性を酸性とし、析出した結晶を濾取し、水で洗浄した。得られた結晶をＥｔＯＨから再結晶し、６−｛４−［（３−ニトロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ニコチン酸０．４７０ｇを得た。
以下、上記参考例１７の方法と同様にして表４に示す参考例１８〜２１を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
2004000813.tif 000013
参考例２２
参考例１６の化合物０．７３６ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、これにトリフェニルホスフィン１．５７ｇを加え、氷冷下、チオフェン−３−メタノール０．６８５ｇ及びジエチルアゾジカルボキシラート０．９４５ｍｌのＴＨＦ溶液１０ｍｌを滴下し、室温にて１５時間攪拌した。反応液にＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出し、メチル６−｛４−［（チオフェン−３−イル）メトキシ］フェノキシ｝ニコチナート１．０３ｇを得た。
得られたメチル６−｛４−［（チオフェン−３−イル）メトキシ］フェノキシ｝ニコチナート１．０２ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、これにＭｅＯＨ０．１７９ｍｌ及び１Ｍ  ＮａＯＨａｑ４．４ｍｌを加え、室温にて６時間攪拌した。反応液減圧下濃縮した後、得られた残渣に１Ｍ  ＨＣｌａｑを加えて液性を酸性とし、析出した結晶を濾取し、水で洗浄した。得られた結晶をＥｔＯＨから再結晶し、６−｛４−［（チオフェン−３−イル）メトキシ］フェノキシ｝ニコチン酸０．７９２ｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋；３２８．
参考例２３
２−フルオロ−４−ヒドロキシアセトフェノン０．７７１ｇをＤＭＦ１５ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム１．０４ｇ及び２−クロロ−５−シアノピリジン０．７６２ｇを加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を冷却後、水に注いで析出した結晶を濾取し、水で洗浄して、４−［（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］−２−フルオロアセトフェノン０．９６８ｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋；２５７．
参考例２４
参考例２３の化合物０．９５０ｇをクロロホルム１５ｍｌに溶解し、これにメタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）１．３７ｇを加え、室温にて１７時間攪拌した。反応液にｍＣＰＢＡ２．２９ｇを加え、室温にてさらに６日間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液に氷冷下、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、氷冷下で１時間攪拌した。反応液を分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、４−［（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル  アセタートを得た。
得られた４−［（５−シアノピリジン−２−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル  アセタートをＭｅＯＨ１０ｍｌ及びＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、１Ｍ  ＮａＯＨａｑ５．６ｍｌを加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣に１Ｍ  ＨＣｌａｑを加えて液性を酸性としＥｔＯＡｃと水を加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出し、５−シアノ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ）ピリジン０．４４４ｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋；２３１．
参考例２５
参考例２４の化合物０．４３０ｇを参考例３の方法と同様にして６−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−３−フルオロフェノキシ｝ニコチン酸０．４２２ｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋；３５８．
参考例２６
２−クロロ−５−ニトロピリジン１９．８ｇを参考例１の方法と同様にして、２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ニトロピリジン３５．０ｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋；３２３．
参考例２７
２−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−５−ニトロピリジン１．２０ｇを参考例２の方法とと同様にして、５−ニトロ−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）ピリジン０．６１ｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋；２３３．
参考例２８
２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−ニトロピリジン５．８１ｇをアセトニトリル６０ｍｌに溶解し、これに炭酸カリウム５．１８ｇ、３−フルオロベンジルブロミド３．３７ｍｌを加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を冷却後、クロロホルムと水を加え分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＥｔＯＨから再結晶し、２−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝−５−ニトロピリジン８．０７ｇを得た。
得られた２−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝−５−ニトロピリジン８．０７ｇをＥｔＯＨ１００ｍｌに懸濁し、これに鉄６．６２ｇ及び塩化アンモニウム２．５４ｇの水溶液１０ｍｌを加え、９０℃にて３時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム２．５４ｇの水溶液１０ｍｌを加え、９０℃にてさらに１時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルムとＮａＯＨａｑを加え分液操作を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−ＭｅＯＨ（２４：１）で溶出し、５−アミノ−２−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ピリジン６．８５ｇを得た。
以下、上記参考例２８の方法と同様にして表５に示す参考例２９〜４５を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
2004000813.tif 000014
参考例４６
２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−５−ニトロピリジン０．４６４ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、これにトリフェニルホスフィン０．７８７ｇを加え、氷冷下、チオフェン−３−メタノール０．３４３ｇ及びジエチルアゾジカルボキシラート０．４７２ｍｌのＴＨＦ溶液５ｍｌを滴下し、室温にて２３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣をＭｅＯＨから再結晶し、５−ニトロ−２−｛４−［（チオフェン−３−イル）メトキシ］フェノキシ｝ピリジン０．６０４ｇを得た。
得られた５−ニトロ−２−｛４−［（チオフェン−３−イル）メトキシ］フェノキシ｝ピリジン０．８３５ｇをＥｔＯＨ２０ｍｌに懸濁し、これに鉄０．７１０ｇ及び塩化アンモニウム０．２７２ｇの水溶液２ｍｌを加え、９０℃にて２時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルムとＮａＯＨａｑを加え分液操作を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサン−ＥｔＯＡｃから再結晶し、５−アミノ−２−｛４−［（チオフェン−３−イル）メトキシ］フェノキシ｝ピリジン０．４９０ｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋；３１８．
参考例４７
ＭｅＯＨ１５ｍｌに１０％パラジウム担持炭素を０．３０ｇ加えた後、２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−５−ニトロピリジン６．４０ｇのＥｔＯＡｃ溶液２０ｍｌを加え、水素雰囲気下、室温にて７時間撹拌した。不溶物を濾去した後、濾液を減圧下濃縮し、５−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）ピリジン５．５３ｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋；２０３．
参考例４８
５−アミノ−２−（４−ヒドロキシフェノキシ）ピリジン１．５０ｇをＤＭＦ２０ｍｌに溶解し、これに氷冷下、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド０．９９９ｇを加え、続いて２−ニトロベンジルブロミド１．６０ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水とＥｔＯＡｃを加え分液操作を行い、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−ＭｅＯＨ（１００：３）で溶出し、５−アミノ−２−｛４−［（２−ニトロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ピリジン１．８６ｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋；３３８．
以下、上記参考例４８の方法と同様にして表６に示す参考例４９〜５０を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。
2004000813.tif 000015
参考例５１
２−クロロ−５−ニトロピリジン１．６６ｇを参考例２３の方法と同様にして、２−フルオロ−４−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］アセトフェノン２．６５ｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋；２７７．
参考例５２
４−［（５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ］−２−フルオロアセトフェノン２．６１ｇを参考例２４の方法と同様にして、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ）−５−ニトロピリジン１．４７ｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋；２５１．
参考例５３
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェノキシ）−５−ニトロピリジン０．５００ｇを参考例２８の方法と同様にして５−アミノ−２−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−３−フルオロフェノキシ｝ピリジン０．５１５ｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋；３２９．
参考例５４
２−クロロイソニコチン酸８．６７ｇとアンモニア水７６．５ｍｌをスチール封管中２４０℃にて２４時間攪拌した。反応液を冷却後、減圧下濃縮して、２−アミノイソニコチン酸を得た。得られた２−アミノイソニコチン酸をＭｅＯＨ１００ｍｌに溶解し、これに氷冷下、濃硫酸１０．０ｍｌを加え、加熱環流下、１８時間攪拌した。反応液を冷却後、約半量になるまで減圧下濃縮した。反応液に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を加えて液性を塩基性とし、クロロホルムにて抽出操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にＥｔＯＡｃとジエチルエーテルを加え、析出した沈殿を濾取して、メチル２−アミノイソニコチナート６．３０ｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋；１５３．
参考例５５
参考例５４の化合物５．９７ｇをｔｅｒｔ−ブタノール５５ｍｌに懸濁し、これにジｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート１０．３ｇを加え、６０℃にて２４時間攪拌した。反応液を冷却後、析出した結晶を濾取して、メチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］イソニコチナート８．６２ｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋；２５３．
参考例５６
参考例５５の化合物８．８３ｇをＥｔＯＨ１４０ｍｌに懸濁し、これに氷冷下、塩化カルシウム５．８３ｇ及び水素化ホウ素ナトリウム３．９７ｇを加え、室温にて３時間攪拌した。反応液に水及び２−ブタノンを加え、不溶物を濾去した。濾液に飽和食塩水を加え、分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−ＭｅＯＨ（２４：１）で溶出し、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］カルバマート６．９５ｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋；２２５．
参考例５７
参考例５６の化合物６．９５ｇをＴＨＦ７０ｍｌに溶解し、これに氷冷下、トリエチルアミン５．１８ｍｌ及びメタンスルホニルクロリド２．６４ｍｌのＴＨＦ溶液を滴下し、室温にて１５分間攪拌した。反応液にＥｔＯＡｃと水を加えて分液操作を行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去して、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（メタンスルホニロキシメチル）ピリジン−２−イル］カルバマートを得た。
得られたｔｅｒｔ−ブチル［４−（メタンスルホニロキシメチル）ピリジン−２−イル］カルバマートをＤＭＦ１００ｍｌに溶解し、これにフタルイミドカリウム６．３２ｇを加え、５０℃にて３０分間攪拌した。反応液を冷却後、水を加えて析出した結晶を濾取して、ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバマート１０．４ｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋；３５４．
参考例５８
参考例５７の化合物１０．４ｇをＭｅＯＨ１００ｍｌ及びクロロホルム３０ｍｌに溶解し、これにヒドラジン一水和物７．１７ｍｌを加え、室温にて１６時間攪拌した。析出した不溶物を濾去し、濾液にクロロホルムと０．５Ｍ  ＮａＯＨａｑを加えて分液操作を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をＥｔＯＨ−水から再結晶して、ｔｅｒｔ−ブチル［４−（アミノメチル）ピリジン−２−イル］カルバマート５．７７ｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋；２２４．
参考例５９
参考例５８の化合物５．７７ｇを１，４−ジオキサン４０ｍｌに溶解し、これに氷冷下、濃塩酸２１．５ｍｌを加え、室温にて８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に９５％ＥｔＯＨ水溶液を加え、加熱環流下１０分間攪拌した。反応液を冷却後、結晶を濾取して、２−アミノ−４−（アミノメチル）ピリジン二塩酸塩４．８５ｇを得た。
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋；１２４．
【実施例１】  ４−アミノメチルピリジン１．４１ｇをＴＨＦ６０ｍｌに溶解し、これに氷冷下、６−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ニコチン酸４．６３ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．８７８ｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２．７４ｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応液にＥｔＯＡｃとＮａＯＨａｑを加え分液操作を行い、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−ＭｅＯＨ（２３：２）で溶出し、溶出部を減圧下濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ５０ｍｌに溶解し、これに氷冷下、４Ｍ  ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ溶液３．５８ｍｌを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨから再結晶し、６−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝−Ｎ−［（ピリジン−４−イル）メチル］ニコチンアミド塩酸塩５．１７ｇを得た。
以下、上記実施例１の方法と同様にして表７に示す実施例２〜２５を、対応する原料を使用して製造した。
なお、表中の記号は以下の意味を示す（以下同様。）。
Ｒ１、Ｒ２：一般式中の置換基（Ｔｈｅ：チエニル。置換基の前の数字は置換位置を示し、従って、例えば３−Ｔｈｅはチオフェン−３−イルを示す。）。
2004000813.tif 000016
2004000813.tif 000017
2004000813.tif 000018
【実施例２６】  ５−アミノ−２−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ピリジン０．２４８ｇをクロロホルム５ｍｌに溶解し、これに氷冷下、ニコチノイルクロリド塩酸塩０．１５７ｇを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液中にニコチノイルクロリド塩酸塩０．０５７ｇを加え、室温にてさらに１５時間攪拌した。反応液中に析出した結晶を濾過し、クロロホルムで洗浄した。得られた結晶をＥｔＯＨ−ＭｅＯＨから再結晶し、Ｎ−（６−｛４−［（３−フルオロベンジル）オキシ］フェノキシ｝ピリジン−３−イル）ニコチンアミド塩酸塩０．２７３ｇを得た。
以下、上記実施例２６の方法と同様にして表８に示す実施例２７〜５１を、対応する原料を使用して製造した。
2004000813.tif 000019
2004000813.tif 000020
2004000813.tif 000021
以下、表９〜１１に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより容易に合成することができる。
なお、表中の記号は以下の意味を示す。
Ｎｏ：化合物番号。
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、Ａ、Ｐｙｒ：一般式中の置換基。
2004000813.tif 000022
2004000813.tif 000023
2004000813.tif 000024
【国際調査報告】
2004000813.tif 000027
2004000813.tif 000028
2004000813.tif 000029
2004000813.tif 000030