(57)【要約】薬効成分と創傷治癒促進成分とからなる外用薬であって、創傷治癒促進成分としてペクチン等の親水性高分子を用いることによって創傷を伴った皮膚疾患を効率よく治療可能となる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬効成分に創傷治癒促進性親水性高分子を有効成分として配合してなることを特徴とする外用剤。
【請求項２】
創傷治癒促進性親水性高分子が、ラット欠損創試験で２０％以上の創傷治癒促進効果を発現する親水性高分子である請求項１記載の外用剤。
【請求項３】
創傷治癒促進性親水性高分子がペクチン、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム及びプルランからなる群から選ばれる少なくとも１種又は２種以上である請求項１又は２記載の外用剤。
【請求項４】
薬効成分が、創傷部、皮膚、粘膜及び／又は損傷粘膜に適用して効果を発現する薬効成分である請求項１〜３のいずれか１項記載の外用剤。
【請求項５】
薬効成分が、殺菌・消毒剤、皮膚用保湿剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、局所麻酔剤及びビタミン剤からなる群から選ばれる少なくとも１種又は２種以上である請求項１〜４のいずれか１項記載の外用剤。
【請求項６】
薬効成分が、殺菌・消毒剤である請求項１〜５のいずれか１項記載の外用剤。
【請求項７】
殺菌・消毒剤がヨウ素及びヨウ素複合体である請求項６記載の外用剤。
【請求項８】
ヨウ素及びヨウ素複合体がポビドンヨードである請求項７記載の外用剤。
【請求項９】
殺菌・消毒剤が抗生物質である請求項６記載の殺菌・消毒剤。
【請求項１０】
殺菌・消毒剤が抗真菌剤である請求項６記載の外用剤。
【請求項１１】
殺菌・消毒剤が消毒用石鹸類化合物である請求項６記載の外用剤。
【請求項１２】
殺菌・消毒剤がフェノール系化合物である請求項６記載の外用剤。
【請求項１３】
殺菌・消毒剤がグルコン酸クロルヘキシジンである請求項６記載の外用剤。
【請求項１４】
殺菌・消毒剤がアクリノールである請求項６記載の外用剤。
【請求項１５】
薬効成分が、皮膚用保湿剤である請求項１〜５のいずれか１項に記載の外用剤。
【請求項１６】
皮膚用保湿剤が、天然保湿因子である請求項１５記載の外用剤。
【請求項１７】
薬効成分が、抗炎症剤である請求項１〜５のいずれか１項に記載の外用剤。
【請求項１８】
薬効成分が、抗アレルギー剤である請求項１〜５のいずれか１項に記載の外用剤。
【請求項１９】
薬効成分が、局所麻酔剤である請求項１〜５のいずれか１項に記載の外用剤。
【請求項２０】
薬効成分が、ビタミン剤である請求項１〜５のいずれか１項に記載の外用剤。
【請求項２１】
創傷治癒促進性親水性高分子が、ペクチンである請求項１〜２０のいずれか１項に記載の外用剤。
【請求項２２】
ペクチンの分子量が約３，０００〜約８００，０００である請求項２１記載の外用剤。
【請求項２３】
ペクチンの分子量が約２００，０００〜約５００，０００である請求項２１又は２２記載の外用剤。
【請求項２４】
ペクチンのエステル化度が２０％以上である請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の外用剤。
【請求項２５】
ペクチンのエステル化度が３０〜８０％である請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の外用剤。
【請求項２６】
創傷治癒促進性親水性高分子が、アルギン酸である請求項１〜２０のいずれか１項に記載の外用剤。
【請求項２７】
創傷治癒促進性親水性高分子が、カルボキシメチルセルロースである請求項１〜２０のいずれか１項に記載の外用剤。
【請求項２８】
創傷治癒促進性親水性高分子が、アラビアゴムである請求項１〜２０のいずれか１項に記載の外用剤。
【請求項２９】
創傷治癒促進性親水性高分子が、プルランである請求項１〜２０のいずれか１項に記載の外用剤。
【請求項３０】
剤形が固形状製剤である請求項１〜２９のいずれか１項に記載の外用剤。
【請求項３１】
剤形が半固形状製剤である請求項１〜２９のいずれか１項に記載の外用剤。
【請求項３２】
剤形が液剤又はエアゾール剤である請求項１〜２９のいずれか１項に記載の外用剤。
【請求項３３】
剤形が貼付剤である請求項１〜２９のいずれか１項に記載の外用剤。
【請求項３４】
創傷治癒促進性親水性高分子の含量が０．０１〜６０重量％であることを特徴とする請求項１〜３３のいずれか１項に記載の外用剤。
【請求項３５】
創傷治癒促進性親水性高分子の含量が３〜３０重量％であることを特徴とする請求項１〜３４のいずれか１項に記載の外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は外用剤として一般的に知られた薬効成分を含む外用剤を創傷を伴った皮膚疾患等に適用した際、有効な創傷治癒促進作用をも示す外用剤に関し、より詳細には、創傷部、皮膚又は粘膜に適用する外用薬に創傷治癒促進成分を配合してなる外用剤に関する。
【背景技術】  近年、高齢化社会の進展やライフスタイルの変化やストレス等の原因により、医療機関や在宅における褥瘡等の皮膚潰瘍、老人性乾皮症、アトピー性皮膚炎等といった皮膚疾患が、社会問題になるほど増加している。また、ひび、あかぎれ、かゆみ等による肌荒れ、創傷、引っ掻き傷に悩まされている人も少なくない。
外用剤は従来それぞれの疾患に応じて選択・適用されてきた。しかしながら、皮膚及び粘膜の適用部に切り傷等の創傷を伴っている場合、又は、褥瘡等のような皮膚潰瘍部位に適用する場合、薬物によっては創傷治癒に悪影響を及ぼす例が見受けられていた。さらに、創傷を伴う皮膚あるいは粘膜疾患にも、皮膚用保湿剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、局所麻酔剤、ビタミン剤等の薬剤が使用されているが、創傷、粘膜損傷を伴う疾患によっては創傷治癒促進剤を配合した方が良い薬剤も多く見受けられていた。
創傷治癒に悪影響を及ぼす例として、殺菌・消毒薬がある。殺菌・消毒薬は創傷部、皮膚、粘膜の殺菌・消毒又は細菌感染の予防の目的で幅広く用いられている。これらの殺菌・消毒薬を創傷部に適用した場合、殺菌・消毒作用は示すが、創傷治癒を遅延するという報告（Ｋｒａｍｅｒ  ＳＡ．Ｊ  Ｖａｓｃ  Ｎｕｒｓ１７、１７−２３、１９９９；Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｐｏｖｉｄｏｎｅ−ｉｏｄｉｎｅ  ｏｎ  ｗｏｕｎｄ  ｈｅａｌｉｎｇ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ）もあり、殺菌・消毒薬は創傷治癒に対しては悪影響を及ぼすことが知られている。
一方、創傷治癒促進剤は褥瘡・皮膚潰瘍等の治療に用いられているが、創傷部が細菌感染を起こしている場合、殺菌・消毒剤で創傷部を消毒した後に創傷治癒促進剤を適用する必要がある。また、創傷被覆材は細菌感染している創傷部には適用できないなどの問題もある。
これらのことより、創傷治療の観点からは、殺菌・消毒作用と創傷部の治癒促進作用が同時に発現する製剤が望ましい。すなわち、殺菌・消毒薬と創傷治癒促進薬の配合は非常に有用であると考えられる。しかし、殺菌・消毒薬と創傷治癒促進薬の配合はどの組み合わせでも良いわけではない。殺菌・消毒薬と創傷治癒促進薬の配合製剤が製剤的に安定であることは言うまでもないが、殺菌・消毒作用と創傷治癒促進作用を同時に発現する製剤でなくてはならない。
消毒薬と創傷治癒促進薬を配合した製剤として、白糖・ポビドンヨード製剤が臨床で使用されている。しかしながら、殺菌・消毒効果は認められるが、創傷治癒を促進する成分として白糖を配合しているにもかかわらず、治癒が遅延するなどの報告があり、白糖の創傷治癒促進効果が十分に発現されていない。
これらのことから、殺菌・消毒作用を有しながら、早く適確に創部を治癒させる薬剤の開発が望まれている。
また、ある種の創傷治癒促進薬と消毒薬を含有する製剤は既に知られている（特開平７−１４５０８１、特表２００２−５１６２６５、特表２００２−５１６２６６等）が、これらはリポソーム調製物または粒状担体を含有する製剤に関するものである。
一方、創傷治癒促進薬を配合した方が良い例として、尿素製剤がある。尿素製剤は角質内水分保持作用、角質溶解剥離作用等、皮膚に対して優れた作用を有するため、従来から皮膚外用の有効成分として用いられてきた。しかしながら、尿素は皮膚や粘膜に対して刺激性を持つため、創傷を伴う部位には適用できないという不便さが指摘されていた。これらのことから、角質内水分保持作用を有しながら、早く適確に創部を治癒させ、創傷を伴う部位にも適用できる薬剤の開発が望まれている。
〔発明の目的〕
本発明の目的は、優れた創傷治癒促進作用と外用剤の本来の薬理効果を有し、創傷を伴った皮膚疾患においても効率良く治療を施せるような外用剤を提供することである。
〔発明の要旨〕
本発明者らは上記目的を達成すべく鋭意検討した結果、創傷治癒促進効果のある親水性高分子は既存の外用剤との相性が良く、両者を配合した製剤は、外用剤本来の薬効を損なわずに創傷治癒促進作用を付与できることを見出し本発明に到達した。
即ち、本発明は薬効成分と創傷治癒促進成分とを含む外用薬であって、創傷治癒促進成分が創傷治癒促進性親水性高分子からなることを特徴とする外用剤である。
本発明に従えば、従来から慣用されている外用剤に創傷治癒促進性親水性高分子を配合するだけで十分に創傷治癒促進効果と外用剤本来の薬理効果を発現することができ、外用剤本来の使用態様で用いることができるという利点を持ち、その結果、製造及び使用の両面で大きな効果を発揮するものである。
〔発明の好ましい態様〕
本発明において用いる創傷治癒促進性親水性高分子としては、ラット欠損創試験において、２０％以上の創傷治癒促進効果を発現するものが好ましく、それらを少なくとも１種又は２種以上含有していればその種類や構造は特に制限されないが、好適な創傷治癒促進性親水性高分子として、ペクチン、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、プルラン等を挙げることができる。ペクチン、アルギン酸及びカルボキシメチルセルロースはそれらの塩も包含する。
本発明に用いうるペクチンとしては、天然起源のペクチン、その部分加水分解物及び生理的に許容されるそれらの塩が用いられる。生理的に許容される塩としては、生理的に許容できれば特段の限定はない。これらペクチンの分子量は約３，０００〜約８００，０００、好ましくは約３０，０００〜約７５０，０００、更に好ましくは約６０，０００〜約６００，０００、特に好ましくは約２００，０００〜約５００，０００である。ペクチンの起源は特に制限されない。
尚分子量はゲルろ過（ＴＳＫ−ｇｅＬ  Ｇ４０００  ＰＷ）によって測定されたメインピークの分子量を意味する。ペクチンはそのエステル化度が２０％以上、特に３０〜８０％であることが好ましい。エステルはメチルエステルが好ましいが、他のエステル、たとえばＣ２−Ｃ６のアルキルエステルでもよい。
本発明に用いうるカルボキシメチルセルロースも特に制限されないが、エーテル化度が０．４〜２．０、好ましくは０．６〜１．２、最も好ましくは０．６５〜１．０のカルボキシメチルセルロース又はその塩が通常用いられる。また、１％溶液の粘度が５〜３，０００ｍＰａ・ｓ、好ましくは１０〜２，０００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは３０〜１，５００ｍＰａ・ｓのものが通常用いられる。
本発明に用いうるアルギン酸としては、アルギン酸、その誘導体及び生理的に許容されるそれらの塩が用いられる。生理的に許容される塩としては、生理的に許容できれば特段の限定はない。また、アルギン酸誘導体としてはアルギン酸プロピレングリコールなどを挙げることができる。
本発明において用いうる薬効成分は、医学的に許容でき、創傷部、皮膚又は粘膜に適用して薬効の発現が期待される成分を１種又は２種以上含有していればその種類には制限されないが、その典型例としては一般的に広く用いられている殺菌・消毒剤・皮膚用保湿剤、抗炎症剤、抗アレルギー剤、局所麻酔剤、ビタミン剤等を挙げることができる。
本発明に用いうる殺菌・消毒剤としては、殺菌・消毒効果を発現するものを１種又は２種以上含有していれば特に制限されないが、好適な殺菌・消毒薬としては、ポビドンヨード、ヨードホルム、ヨードチンキ、レゾルシン等のヨウ素及びヨウ素複合体、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化デカリニウム、塩化セチルピリジニウム、クレゾールセッケン等の消毒用石鹸類化合物、銀及び水銀化合物、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン等の抗生物質、抗真菌薬、アクリノール、グルコン酸クロルヘキシジン等を挙げることができる。
本発明に用いうる皮膚保湿剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、キシリトール、ソルビトール等の多価アルコール類、遊離アミノ酸、尿素、乳酸、クエン酸塩等の天然保湿因子、ヘパリン類似物質、コラーゲン、エラスチン、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、フィブロネクチン、ヒアルロン酸、セラミド、キトサン、ヒダントイン（特開平９−２７８６４５）等が挙げられるが、これらに限定されない。また、これらは単独で用いても、２種以上を混合して用いてもよい。
本発明に用いうる抗炎症剤としては、例えばアズレン、アミノ安息香酸エチル、イブプロフェン、インドメタシン、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、アラントイン、銅クロロフィリン、ケトプロフェン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコールエステル、ジクロフェナク、スプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、フェルビナク、ブフェキサマク、フルルビプロフェン、及びメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ等のＣｏｘ２選択阻害薬を含む非ステロイド性抗炎症剤又はその塩、アルクロメタゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、ジフロラゾン、デキサメタゾン、デプロドン、トリアムシノロンアセトニド、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、ブデゾニド、フルオシノニド、フルオロシノロンアセトニド、フルドロキシコルチド、フルメタゾン、プレドニゾロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、モメタゾン等のステロイド、及びそれらの塩等を挙げられるが、これらに限定されない。また、これらは単独で用いても、２種以上を混合して用いてもよい。
本発明に用いうる抗アレルギー剤としては、例えばジフェンヒドラミン、カルビノキサミン、ジメンヒドリナート、ジフェニルピラリン、クレマスチン、ピリラミン、トリペレナミン、クロルフェニラミン、トリプロリジン、ジメチンデン、プロメタジン、アリメマジン、イソチペンジル、ヒドロキシジン、メクリジン、ホモクロルシクリジン、シプロヘプタジン等の抗ヒスタミン薬又はその塩、メキタジン、テルフェナジン、エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、セチリジン、ロラタジン、クロモグリク酸、トラニラスト、ケトチフェン、アゼラスチン、オキサトミド、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ペミロラスト、タザノラスト、オザグレル、スプラタスト、セラトロダスト、エマダスチン、プランルカスト、クロタミトン等の抗アレルギー薬又はその塩、シクロスポリン、タクロリムス、メトトレキサート等の免疫抑制薬又はその塩等を挙げられるが、これらに限定されない。また、これらは単独で用いても、２種以上を混合して用いてもよい。
本発明に用いうる局所麻酔剤としては、例えばプロカイン、オキシブプロカイン、アミノ安息香酸エチル、ピペリジルアセチルアミノ安息香酸エチル、コカイン、テトラカイン、リドカイン、テーカイン、プロピトカイン、ヘキソチオカイン、ジメチソキン、ブロモキシン、ベンゾカイン、ベンジルアルコール、カタカイン、パレトキシカイン、ピロカイン、プロカインアミド、プロパラカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、メタブテタミン、メタブトキシカイン、ピリドキシン、ジブカイン、ブピバカイン、メピバカイン、オキセサゼイン、及びそれらの塩等を挙げられるが、これらに限定されない。また、これらは単独で用いても、２種以上を混合して用いてもよい。
本発明に用いうるビタミン剤としては、例えばビタミンＡ、ビタミンＢ群、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＨ、ニコチン酸、パントテン酸、葉酸、及びそれらの誘導体等を挙げられるが、これらに限定されない。また、これらは単独で用いても、２種以上を混合して用いてもよい。
本発明に用いられる両成分の配合割合は、それぞれの効果を発現するに足る範囲でそれぞれ選択されるが、創傷治癒促進性親水性高分子は好ましくは０．０１〜６０重量％、より好ましくは３〜３０重量％用いられる。
本発明の外用剤は上記の成分を含有する限り他の任意成分や剤形等は特に制限されない。本発明の外用剤は本来の外用剤としての性能を損なうことなく優れた創傷治癒促進効果を示す。
本発明の外用剤の剤形としては、軟膏剤、クリーム、ゲル等の半固形状製剤、散剤、粒剤、スチック剤、シート剤（フィルム状のものも含む）、坐剤等の固形状製剤、水溶液、懸濁液、ローション、乳液等の液状製剤が挙げられる。また、必要に応じてこれらをスプレー剤とすることもできる。更に、貼付剤としてパップ剤、プラスター剤、パッチ剤等が挙げられるが、好ましくは軟膏剤、クリーム、ゲル、スチック剤、シート剤（フィルム状のものも含む）、パップ剤が望ましい。
また、本発明の外用剤の適用部位は、既存外用剤の皮膚及び粘膜等の適用範囲からは制限されない。すなわち、既存外用剤の種類によっては全身の皮膚及び粘膜に対しても使用できる。
本発明においてはさらに必要に応じて、本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品を製造するにあたり許容される各種成分、すなわち水性成分、油成分、水溶性高分子、油溶性高分子、酸化防止剤、界面活性剤、清涼化剤、緩衝液、ｐＨ調整剤、抗菌・防腐剤等を適宜配合することができる。
水性成分としては、例えばエタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等の低級アルコール、グリセリン、ソルビトール等の多価アルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類、ショ糖、乳糖、マルトース、マンニトール、エリスリトール、キシリトール等の糖類及び糖アルコール類、精製水等が挙げられる。
油成分としては、例えば白色ワセリン、流動パラフィン等の飽和炭化水素類、サラシミツロウ、カルナウバロウ等のロウ類、大豆油、ハードファット等の油脂類、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、コレステロール等の高級アルコール類、アジピン酸イソプロピル、セバシン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、乳酸セチル等の脂肪酸エステル類、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸等の脂肪酸類、メチルポリシロキサン等のシリコン油等が挙げられる。
水溶性高分子としては、グアーガム、カラヤガム、カラギーナン、カンテン、デンプン、トラガントガム、ローカストビーンガム等の植物系高分子、キサンタンガム、デキストラン等の微生物系高分子、コラーゲン、カゼイン、ゼラチン等の動物系高分子、メチルセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ニトロセルロース、セルロース硫酸ナトリウム、結晶セルロース等のセルロース系高分子等のアルギン酸系高分子、ポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー、ポリオキシエチレン系高分子、ポリアクリル酸系高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
油溶性高分子としては、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体等が挙げられる。
界面活性剤としては、例えばモノラウリン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリエチレングリコールモノオレート、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリグリコールジエステル、ラウロイルジエタノールアミド、脂肪酸イソプロパノールアミド、マルチトールヒドロキシ脂肪族エーテル、アルキル化多糖、アルキルグルコシド、シュガーエステル等の非イオン性界面活性剤、ステアリルトリメチルアンモニウムクロライド、ラウリルアミンオキシド等のカチオン界面活性剤、パルミチン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミン、リニアドデシルベンゼン硫酸、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油マレイン酸、アシルメチルタウリン等のアニオン界面活性剤、レシチン又はその誘導体などの天然由来の界面活性剤等が挙げられる。
酸化防止剤としては、例えばトコフェロール、アスコルビン酸、エリソルビン酸、没食子酸プロピル、ＢＨＴ（ジブチルヒドロキシトルエン）、ＢＨＡ（ブチルヒドロキシアニソール）等が挙げられる。
清涼化剤として、例えばメントール、カンフル等が挙げられる。
緩衝液としては、例えばリン酸水素二ナトリウム−クエン酸、リン酸二水素カリウム−リン酸水素二ナトリウム、クエン酸−リン酸水素二ナトリウム等が挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、例えばクエン酸、酢酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸等の有機酸及びこれらの金属塩、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等のアミン塩、リン酸、ホウ酸、塩酸等の無機酸及びこれらの金属塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物塩、炭酸ナトリウム等の炭酸塩等が挙げられる。
抗菌・防腐剤としては、例えば安息香酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、デヒドロ酢酸塩、パラオキシ安息香酸エステル、２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル、塩化ベンザルコニウム、エタノール等が挙げられる。
【実施例】  次に本発明を例証するために実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、本発明は当該実施例によって何ら制限されるものではない。
実施例１：ラット欠損創試験
５週齢のＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを一週間予備飼育した後、試験に供した。ラットの背部を電気バリカンで剪毛した後、ペントバルビタール麻酔下で背部を直径１０ｍｍの円形ポンチで打ち抜き、正中線で対称の２箇所の打ち抜き創を作製した。打ち抜き直後の創傷面の大きさ（長径×短径）をノギスで測定した。被験製剤は欠損創作製日より試験終了日まで、１日１回１００ｍｇずつ各欠損部に塗布し、布及びフィルムで覆った後、粘着テープで固定した。
欠損創作製４日後より１５日目まで、再上皮化していない創傷部の長径及び短径を測定して面積を求め、創部の面積変化を下記の式より算出して面積変化曲線を作成した。
2004011032.tif 000002
この面積変化曲線の曲線下面積を算出し、創傷治癒促進効果を以下の式により算出し、創傷治癒促進効果の指標とした。（値が大きいほど創傷治癒促進効果が強い）
2004011032.tif 000003
マクロゴールを基剤として作製した被験薬剤と比較薬剤であるイソジン（商標）ゲル（明治製菓（株））の結果を表１に示した。結果から明らかなように、ペクチンとポビドンヨード配合剤（製剤番号４）がポビドンヨード製剤（製剤番号２）又は比較薬剤よりも明らかに強い創傷治癒促進効果を示した。これらで用いたペクチンは、特に断りのない限り、分子量約３００，０００、（メチル）エステル化度７４％のペクチンである。
2004011032.tif 000004
被験薬剤はマクロゴールを基剤として作製した。
創傷治癒促進効果が負の値の場合は、コントロールより治癒が遅延していることを表す。
水に溶解（懸濁）して作製した被験薬剤と比較薬剤であるイソジン（商標）液（明治製菓（株））の結果を表２に示した。結果から明らかなように、ペクチンとポビドンヨード配合剤（製剤番号８）がポビドンヨード製剤（製剤番号６）又は比較薬剤よりも明らかに強い創傷治癒促進効果を示した。
2004011032.tif 000005
被験薬剤は水に溶解（懸濁）して作製した。
白色ワセリンを基剤として作製した被験薬剤と比較薬剤であるエリスロシン（商標）軟膏（大日本製薬（株））の結果を表３に示した。エリスロマイシン製剤（製剤番号１０）及び比較薬剤は創傷治癒を遅延した。それに対し、ペクチンとエリスロマイシン配合剤（製剤番号１２）は明らかに強い創傷治癒促進効果を示した。
2004011032.tif 000006
被験薬剤は白色ワセリンを基剤として作製した。
創傷治癒促進効果が負の値の場合は、コントロールより治癒が遅延していることを表す。
Ｏ／Ｗ型乳剤性基剤を用いて作製した被験薬剤と比較薬剤であるヒビテン（商標）ゲル（住友製薬（株）・アストラゼネカ（株））の結果を表４に示した。グルコン酸クロルヘキシジン製剤（製剤番号１４）及び比較薬剤は創傷治癒を遅延した。それに対し、ペクチンとグルコン酸クロルヘキシジン配合剤（製剤番号１６）は明らかに強い創傷治癒促進効果を示した。
2004011032.tif 000007
被験薬剤はＯ／Ｗ型乳剤性基剤を基剤として作製した。
創傷治癒促進効果が負の値の場合は、コントロールより治癒が遅延していることを表す。
白色ワセリンを基剤として作製した被験薬剤の結果を表５に示した。結果から明らかなように、アルギン酸Ｎａ、カルボキシメチルセルロース−Ｎａ又はプルランとポビドンヨード配合剤（製剤番号２０、２２、２４）においても、ポビドンヨード製剤（製剤番号１８）よりも明らかに強い創傷治癒促進効果を示した。
2004011032.tif 000008
被験薬剤はＯ／Ｗ型乳剤性基剤を基剤として作製した。
以上の結果より、創傷治癒促進性親水性高分子と殺菌・消毒薬を配合した製剤は、創傷治癒促進効果を発現することが明らかとなった。
実施例２：殺菌力試験
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ菌浮遊液（１０６個／ｍＬ）１００ｍＬに各被験製剤４．５ｇ又は４．５ｍＬを添加し、直ちに３７℃、１００ｒｐｍで振とうし、試料溶液とする。振とう開始後、１０分及び２０分後に０．１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸Ｎａ溶液０．２ｍＬを加えポビドンヨードを失活させた後、３７℃で４８時間培養した。また、コントロールとして１０６個／ｍＬの菌浮遊液１００ｍＬに滅菌した生理食塩水４．５ｍＬを添加し、各製剤と同様に試験した。
４８時間後の培地が混濁した場合はＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓの増殖が認められ「殺菌効果なし」と判定した。また、培地が混濁せずに透明な場合は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓの増殖を認めず「殺菌効果あり」と判定した。
比較薬剤であるイソジン（商標）ゲル（明治製菓（株））及びイソジン（商標）液（明治製菓（株））は抗菌力活性を示した。一方、ペクチンとポビドンヨード配合剤（製剤番号４、２５）においても抗菌力活性が認められた。このことより、ペクチンを配合しても抗菌力活性を示すことが明らかとなった。
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以上の結果より、創傷治癒促進性親水性高分子と殺菌・消毒薬を配合した製剤は殺菌・消毒作用を示し、殺菌消毒作用と創傷治癒促進作用の両者を有することが明らかとなった。
実施例３：ペクチンの分子量と創傷治癒促進効果の検討
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被験薬剤はプラスチベースを基剤として作製した。
分子量は、ゲルろ過によって測定されたメインピークの分子量を表す。
ペクチンの部分加水分解物はペクチン（分子量約３００，０００、エステル化度７４％）をペクチナーゼ処理することにより作製した。また、その分子量はＴＳＫ−ｇｅｌ  Ｇ４０００ＰＷによるゲルろ過でメインピークを測定し、プルラン（Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｐ−８２、昭和電工）を標準試料として、メインピークの分子量を求めた。
ピーク分子量が約３，０００のものから約３００，０００のものまで創傷治癒促進作用が認められ、ピーク分子量が大きくなるに従って、創傷治癒促進効果が強くなり、ピーク分子量が２００，０００以上のもの（製剤番号２６、２７）が創傷治癒促進効果が強いことが明らかになった。
実施例４：ペクチンのエステル化度と創傷治癒促進効果の検討
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被験薬剤はプラスチベースを基剤として作製した。
分子量はペクチンＡが約３００，０００、ペクチンＢ及びペクチンＣが約２５０，０００である。エステル化度の異なるペクチンの創傷治癒促進作用の結果を表８に示した。エステル化度３１〜７４％のペクチンは創傷治癒促進作用を示した。一方、エステル化度０％のペクチン酸では創傷治癒促進作用は認められなかった。
実施例５：モルモット肌荒れ改善試験
Ｓａｇｉｖらの方法（Ｓｋｉｎ  Ｒｅｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌ、６；３７、２０００）に準じて肌荒れモデルを作製した。しかし、本発明の目的から、より重度の肌荒れモデルを作製する必要があったため、肌荒れを惹起するための界面活性剤、すなわちラウリル硫酸ナトリウムの濃度を多くし、重度の肌荒れモデルとした。
ハートレー系モルモットの背部被毛を刈毛後、５％ラウリル硫酸ナトリウム水溶液に浸漬した２．５ｃｍ×２．５ｃｍの布を１日１回５分間、３日間連続して塗布し、正中線で対称の肌荒れを作製した。最終塗布２日後、肌荒れ皮膚の経皮水分蒸散量（ＴＥＷＬ）を測定した後、片側に被験薬剤を１００ｍｇずつ塗布し、２４時間後に再度ＴＥＷＬを測定し、下記の式により肌荒れ改善促進効果を算出した（値が大きいほど肌荒れ改善促進効果が強い）。なお、無塗布部位を対照部位とした。
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表９に示す配合組成の皮膚外用軟膏を、基剤に白色ワセリンを用いて乳鉢にて調製し、創傷治癒促進効果及び肌荒れ改善促進効果を調べた。配合量は、他に指定の無い限り重量％を示す。その結果、ペクチンを含む製剤（製剤番号３５及び３６）は、ペクチンを含まない比較製剤１及び２と比べて極めて高い創傷治癒促進効果が認められた。また、尿素含む製剤（製剤番号３５、比較製剤２）は肌荒れ改善促進効果が認められた。すなわち、尿素とペクチンを配合した製剤（製剤番号３５）は、創傷治癒促進効果と肌荒れ改善促進効果を有することが明らかになった。
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表１０に示す配合組成の皮膚外用軟膏を調製し、創傷治癒促進効果及び肌荒れ改善促進効果を調べた。配合量は、他に指定の無い限り重量％を示す。その結果、ペクチンを含む製剤（製剤番号３７及び３８）は、ペクチンを含まない比較製剤３及び４と比べて極めて高い創傷治癒促進効果が認められた。また、尿素含む製剤（製剤番号３７、比較製剤４）は肌荒れ改善促進効果が認められた。すなわち、尿素とペクチンを配合した製剤（製剤番号３７）は、創傷治癒促進効果と肌荒れ改善促進効果を有することが明らかになった。
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表１１に示す配合組成の皮膚外用軟膏を調製し、創傷治癒促進効果及び肌荒れ改善促進効果を調べた。配合量は、他に指定の無い限り重量％を示す。その結果、ペクチンを含む製剤（製剤番号３９及び４０）は、ペクチンを含まない比較製剤５及び６と比べて極めて高い創傷治癒促進効果が認められた。また、尿素含む製剤（製剤番号３９、比較製剤６）は肌荒れ改善促進効果が認められた。すなわち、尿素とペクチンを配合した製剤（製剤番号３９）は、創傷治癒促進効果と肌荒れ改善促進効果を有することが明らかになった。
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以上の結果より、創傷治癒促進性親水性高分子であるペクチンと皮膚保湿作用を持つ尿素を配合した製剤は、あらゆる基剤を用いても、尿素の皮膚保湿作用及び創傷治癒促進性親水性高分子の創傷治癒促進効果を発現し、本発明が非常に有用であることが示唆された。
【国際調査報告】
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