【事件の表示】
　特許第６５８８００６号発明「ｐ３００を阻害する化合物によるがんの治療への応答性を予測する方法」の特許異議申立事件について、次のとおり決定する。
【結　論】
　特許第６５８８００６号の請求項１ないし６に係る特許を維持する。
【理　由】
第１　手続の経緯
　特許第６５８８００６号の請求項１〜６に係る特許（以下、「本件特許」ということがある。）についての出願は、平成２７年　２月２３日（優先権主張　平成２６年　２月２４日）を国際出願日とする出願であって、令和　１年　９月２０日にその特許権の設定登録がなされ、同年１０月　９日に特許掲載公報が発行され、その後、その特許について、特許異議申立人　小川鐵夫（以下、「申立人」という。）により特許異議の申立てがなされたものである。
第２　本件特許発明
　本件特許の請求項１〜６に係る発明は、特許請求の範囲の請求項１〜６に記載された事項により特定される、次のとおりのものである（以下、本件特許の請求項１〜６に係る発明を、その請求項に付された番号順に、「本件特許発明１」等ということがある。また、これらをまとめて「本件特許発明」ということがある。）。
「【請求項１】
　がん患者由来の生物学的試料を用い、該生物学的試料中に含まれるＣＢＰの機能抑制の有無を検出し、ＣＢＰの機能抑制が検出された患者を、ｐ３００を阻害する化合物によるがんの治療への応答性があると判定することを含む、ｐ３００を阻害する化合物によるがんの治療への応答性を予測する方法。
【請求項２】
　がん患者由来の生物学的試料を用い、該生物学的試料中におけるＣＢＰの機能抑制の有無を検出し、ＣＢＰの機能抑制が検出された患者を、ｐ３００を阻害する化合物によるがんの治療の対象として選別することを含む、ｐ３００を阻害する化合物によるがんの治療の対象を選別する方法。
【請求項３】
　生物学的試料中におけるＣＢＰの機能抑制の有無を、下記の（ａ）〜（ｃ）のいずれかに記載の分子を有効成分とする試薬により検出する、請求項１または２に記載の方法。
（ａ）ＣＢＰ遺伝子に特異的に結合するオリゴヌクレオチドプライマー
（ｂ）ＣＢＰ遺伝子に特異的に結合するオリゴヌクレオチドプローブ
（ｃ）ＣＢＰタンパク質に特異的に結合する抗体
【請求項４】
　がんが、肺がん、膀胱がん、リンパ腫、および腺様嚢胞がんからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
　ｐ３００を阻害する化合物を含む、ＣＢＰの機能抑制が検出されたがんの治療剤。
【請求項６】
　がんが、肺がん、膀胱がん、リンパ腫、および腺様嚢胞がんからなる群より選択される、請求項５に記載の治療剤。」 
　以下では、「ｐ３００を阻害する化合物」を「ｐ３００阻害化合物」ということがある。
第３　申立理由の概要及び提出した証拠 
１　申立理由の概要
　申立人は、甲第１〜１６号証を提出し、本件特許は、以下の理由１〜５により、取り消されるべきものである旨主張している。
（１）申立理由１（新規性）
申立理由１−１　本件特許発明１、２及び４は、甲第１号証に記載された発明であるから、特許法第２９条第１項第３号の規定に違反するものであり、同法第１１３条第２号に該当する。
申立理由１−２　本件特許発明１、２及び４〜６は、甲第１１号証に記載された発明であるから、特許法第２９条第１項第３号の規定に違反するものであり、同法第１１３条第２号に該当する。
（２）申立理由２（進歩性）
　本件特許発明１〜４は、甲第１号証に記載の発明、甲第１１号証に記載の発明のいずれか、及び周知技術に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであり、本件特許発明５及び６は、甲第１１号証に記載の発明及び周知技術に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定に違反するものであり、同法第１１３条第２号に該当する。
（３）申立理由３（明確性）
　本件特許の請求項１〜６に記載された発明は不明確であるから、特許法第３６条第６項第２号に規定する要件を満たしておらず、同法第１１３条第４号に該当する。
（４）申立理由４（実施可能要件）
　本件特許明細書の発明の詳細な説明の記載は、本件特許発明５及び６に記載の発明を当業者がその実施することができる程度に明確かつ十分に記載されたものではないから、特許法第３６条第４項第１号に規定する要件を満たしておらず、同法第１１３条第４号に該当する。
（５）申立理由５（サポート要件）
　本件特許発明５及び６は、本件特許明細書の発明の詳細な説明に記載されたものではないから、特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしておらず、同法第１１３条第４号に該当する。
２　証拠方法
（１）甲第１号証：国際公開第２０１１／０８５０３９号
（２）甲第２号証：Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０１１，３０：２１３５−２１４６
（３）甲第３号証：Ｃｌｉｎ．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．，２００５，１１：５１２−５１９
（４）甲第４号証：ＰＬＯＳ　ＯＮＥ，２０１２，７（１２）：ｅ５２８１０（１−１０）
（５）甲第５号証：Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００４，２３：４２２５−４２３１
（６）甲第６号証：Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７１（７３３７）：１８９−１９５の著者原稿ｐ．１−１９
（７）甲第７号証：Ｎａｔｕｒｅ，２０１１，４７１（７３３７）：２３５−２３９の著者原稿ｐ．１−１３
（８）甲第８号証：Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９９，１８：５７１４−５７１７
（９）甲第９号証：Ｃｈｅｍ　Ｂｉｏｌ，２０１０，１７（５）：４７１−４８２の著者原稿ｐ．１−２４
（１０）甲第１０号証：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｃａｎｃｅｒ，２０１４，１３（２９）：１−１３
（１１）甲第１１号証：Ｍｏ１．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｈｅｒ．，２０１３，１２（５）：６１０−６２０の著者原稿ｐ．１−１９
（１２）甲第１２号証−１：Ｎａｔｕｒｅ　Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０１１，４３（９）：８７５−８７８の著者原稿ｐ．１−１４
（１３）甲第１２号証−２：甲１２号証−１のＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ　Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ
（１４）甲第１３号証：Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａ１　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２，２８７（６）：４０００−４０１３とＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ　Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ
（１５）甲第１４号証：Ｎａｔｕｒｅ，２０１２，４８８（７４１１）：３３７−３４２の著者原稿ｐ．１−１７
（１６）甲第１５号証：Ｎａｔ．　Ｒｅｖ．　Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖ．，２０１１，１０（５）：３５１−３６４の著者原稿ｐ．１−３１
（１７）甲第１６号証：Ｍｏ１．　Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｈｅｒ．，２０１１，１０（９）：１６４４−１６５５
（以下、「甲第１号証」ないし「甲第１６号証」をそれぞれ「甲１」ないし「甲１６」という。）
第４　甲号証の記載事項
　甲１〜甲１６には、それぞれ以下の記載がある。英語の文献は、日本語訳文を記載する。
１　甲１
甲１記載事項−１
「発明の概要
　一態様において、ｐ３００／ＣＢＰ　ＨＡＴの阻害により、腫瘍細胞増殖が阻害されることが観察されている。ｐ３００／ＣＢＰ　ＨＡＴの阻害の効果は、白血病、脳癌、肺癌、中枢神経系（ＣＮＳ）癌、黒色腫、腎臓癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、および乳癌細胞を含む広範囲の腫瘍細胞のスペクトルで観察される。これらの成長効果は、細胞停止、アポトーシス、および／または老化に対応している。また、ｐ３００／ＣＢＰ　ＨＡＴのダウンストリームエフェクターも特定した。
　したがって、一態様では、本発明は、ｐ３００／ＣＢＰ　ＨＡＴの活性を阻害することにより、対象の癌を治療する方法を提供する。
　別の態様では、本発明は、それを必要とする対象に有効量のＰ３００／ＣＢＰ　ＨＡＴ阻害剤を投与することによって癌を治療する方法を提供する。」（第１頁下から第４行〜第２頁第７行）
甲１記載事項−２
　「実施形態では、対象はヒトである。」（第４頁第１行）
甲１記載事項−３
　「別の局面において、本発明は、癌を有すると診断された対象におけるｐ３００／ＣＢＰ　ＨＡＴ阻害剤の治療効果をモニタリングするための方法を提供する。実施形態では、方法は、Ｐ３００／ＣＢＰ　ＨＡＴ阻害剤の投与の前後に、対象の癌細胞における表４〜６のいずれかで同定されたバイオマーカーの１つまたは複数の発現を検出することを含む。実施形態では、方法は、治療の前後にバイオマーカーの発現を比較することを含む。いくつかの実施形態では、発現の変化の検出は、阻害剤の治療効果を示す。」（第４頁第５〜１１行）
甲１記載事項−４
　「本明細書で使用する場合、「ｐ３００／ＣＢＰ　ＨＡＴ阻害剤」という用語は、当技術分野でよく知られている阻害アッセイ（結合分光光度アッセイ、直接放射性アッセイ、および本明細書に詳細に記載されるＨＡＴアッセイを含む）によって測定される、ｐ３００／ＣＢＰ　ＨＡＴのヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を阻害する薬剤を指す。阻害剤は、そのような化合物またはフラグメントの類似体を含む、任意の小分子化学化合物またはそのフラグメントであり得る。ｐ３００／ＣＢＰ　ＨＡＴ阻害剤は、１００％の阻害をもたらす必要はない。阻害アッセイにおける薬剤の添加がヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性の測定可能な減少に対応する場合、薬剤はｐ３００／ＣＢＰ　ＨＡＴ阻害剤である。」（第９頁下から第３行〜第１０頁第５行）
甲１記載事項−５
　「ｐ３００／ＣＢＰ　ＨＡＴ阻害剤が対象に投与される場合、阻害剤は、医薬的に許容される担体または賦形剤と組み合わせた組成物として投与され得る。薬学的に許容される担体は生理学的に許容され、組成物中に存在する小分子、抗体、核酸、またはペプチドの治療特性を保持する。」（第４４頁第１６〜２０行）
２　甲２
甲２記載事項−１
　「非相同末端結合（ＮＨＥＪ）は、電離放射線（ＩＲ）と抗がん剤によって生成されたＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）の主要な修復経路である。したがって、この経路に関与するタンパク質の活性を阻害することは、放射線療法と化学療法の両方に対して癌細胞を感作させる有望な方法である。」（第２１３５頁左欄第１〜６行）
甲２記載事項−２
　「これらの結果は、ＣＢＰおよびｐ３００がＮＨＥＪのＤＳＢサイトでヒストンＨ３およびＨ４アセチルトランスフェラーゼとして機能し、クロマチン緩和を促進することを示している。したがって、ＣＢＰとｐ３００の活性を阻害すると、がん細胞が放射線療法と化学療法に敏感になる可能性がある。」（第２１３５頁左欄第２４〜２８行）
３　甲３
甲３記載事項−１
「要旨
目的：マイクロアレイに基づく比較ゲノムハイブリダイゼーション分析により、肺癌細胞株のサイクリックＡＭＰ応答要素結合タンパク質結合タンパク質（ＣＢＰ）遺伝子座でホモ接合性の欠失を検出することができた。ＣＢＰの発癌性の役割は機能的および遺伝的研究によって示唆されていた。したがって、肺の発癌におけるＣＢＰ遺伝子変化の関与が、人間の肺癌における遺伝的ＣＢＰ変化の包括的な分析を行うことによって調査された。
・・・
結論：肺癌の一部はＣＢＰ遺伝子の変異および／または欠失をもち、これは、遺伝的ＣＢＰの変化が肺癌のサブセットの発生および／または進行に関与していることが示唆している。」（第５１２頁Ａｂｓｔｒａｃｔ欄）
甲３記載事項−２
「ＣＢＰ　ｍＲＮＡおよびタンパク質の発現。　ＣＢＰ遺伝子の発現を５９の肺癌細胞株と２つの原発腫瘍（Ｎａ９８ＴとＮａ７９Ｔ）でＲＴ−ＰＣＲ分析により調べた。」（第５１４頁右欄第４４〜４６行）
甲３記載事項−３
　「ＣＢＰタンパク質の発現を、ＮＨ２末端およびＣＯＯＨ末端タンパク質に対する抗体を用いたウェスタンブロット分析により、ＣＢＰの欠失または変異を含むいくつかの肺癌細胞株で調べた（図４）。」（第５１５頁左欄第１１〜１４行）
４　甲４
甲４記載事項−１
「要旨
　ＣＢＰとｐ３００のヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）によるＤＮＡ二本鎖切断（ＤＳＢ）サイトでのヒストンのアセチル化は、ＤＳＢ修復タンパク質をクロマチンに動員するために重要です。ここでは、主要なＤＳＢ修復システムである、相同組換え（ＨＲ）に関与するＢＲＣＡ１およびＲＡＤ５１遺伝子を転写的に活性化することにより、ＣＢＰおよびｐ３００　　ＨＡＴもＤＳＢ修復で機能することを示す。」（第１頁Ａｂｓｔｒａｃｔ欄第１〜５行）
５　甲５
甲５記載事項−１
　「ｐ３００は、サイクリックＡＭＰ応答要素結合（ＣＲＥＢ）タンパク質（ＣＢＰ）と非常に相同性が高く、アミノ酸レベルで６３％の相同性があります。」（第４２２５頁左欄下から第１２行〜下から第１０行）
６　甲６
甲６記載事項−１
　「これらの結果は、ＣＲＥＢＢＰ／ＥＰ３００変異（ＣＢＰ／ｐ３００変異）をＢ−ＮＨＬ（Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫）の一般的な形態で共有される主要な病因メカニズムとして特定し、アセチル化／脱アセチル化メカニズムを標的とする薬物の使用に直接的な影響を及ぼす。」（ｐ．２第１１〜１３行）
甲６記載事項−２
　「ＣｒｅｂｂｐまたはＥｐ３００のホモ接合ヌルマウスは初期胚致死２１，２２であり、同じことが化合物Ｃｒｅｂｂｐ／Ｅｐ３００ダブルヘテロ接合マウス２１，２２にも当てはまる。」（ｐ．２下から第３行〜末行）
甲６記載事項−３
　「特に、ＣＲＥＢＢＰとＥＰ３００の構造変化は、影響を受けるケースのごく一部でのみ共存する。」（ｐ．４第２５〜２６行）
甲６記載事項−４
　「この研究の重要な観察結果の１つは、ＣＲＥＢＢＰ／ＥＰ３００病変のほとんどがヘテロ接合性で検出され、腫瘍抑制におけるハプロ不全の役割を示唆している。」（ｐ．７第２１〜２２行）
７　甲７
甲７記載事項−１
　「再発した急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の新規変異を特定するために、２３人のＡＬＬ患者からの一致した診断と再発サンプルで３００の遺伝子を再シーケンスした。これにより、３２の遺伝子に５２の体性非同義変異が同定され、その多くは新規であり、転写コアクチベーターＣＲＥＢＢＰおよびＮＣＯＲ１、転写因子ＥＲＧ、ＳＰ１１、ＴＣＦ４、ＴＣＦ７Ｌ２、Ｒａｓシグナル伝達経路の構成要素、ヒストン遺伝子、ヒストン修飾（ＣＲＥＢＢＰおよびＣＴＣＦ）、および以前にＡＬＬで繰り返しＤＮＡコピー数が変化する標的であることが示されている遺伝子を含む。」（ｐ．１Ａｂｓｔｒａｃｔ欄第６〜１２行）
８　甲８
甲８記載事項−１
「
」（第５７１５頁図１のＣ）
甲８記載事項−２
「図１　Ｐ３００とＣＢＰは細胞増殖に不可欠です。（ａおよびｂ）不活性ｐ３００（ｐ３００−ＲＩ）、活性ｐ３００（ｐ３００−Ｒ）、不活性ＣＢＰ（ＣＢＰ−ＲＩ）、または活性ＣＢＰ（ＣＢＰ−Ｒ）リボザイムを安定して発現するＭＣＦ−７細胞を、５Ｇｙの放射線（ＩＲ）に曝露した。ＩＲの１または３時間後に採取した細胞を、ｐ３００抗体またはＣＢＰ抗体を用いたイムノブロット分析に供した。（ｃ）ｐ３００−ＲＩ（□）、ｐ３００−Ｒ（■）、ＣＢＰ−ＲＩ（○）またはＣＢＰ−Ｒ（●）を発現する細胞を１×１０５／皿で播種し、増殖をモニターした。結果を平均±ｓ．ｄ．で表し、それぞれが３回行われた２つの実験から決定された。」（第５７１５頁図１の説明）
９　甲９
甲９記載事項−１
　「細胞におけるＣ６４６によるヒストンのアセチル化と細胞増殖の阻害は、薬理学的プローブとしてのその有用性を立証し、ｐ３００／ＣＢＰ　ＨＡＴが価値ある抗癌標的であることを示唆している。」（ｐ．１下から第３行〜末行）
１０　甲１０
甲１０記載事項−１
　「次に、ｐ３００ｓｈＲＮＡとコントロールｓｈＲＮＡを発現するＳＵＤＨＬ２細胞の増殖を、４日間にわたって細胞を数えることで比較した。ｐ３００△Ｃ−８２０のノックダウンにより、液体培地でのＳＵＤＨＬ２の増殖が減少した（図４ｂ）。）」（第６頁左欄第第８〜１２行）
甲１０記載事項−２
「
」（第７頁図４のｂ）
１１　甲１１
甲１１記載事項−１
　「興味深いことに、これらの類似体は、ＣＢＰ（ｐ３００の細胞パラログ）、ＰＣＡＦおよびＧＣＮ５に対して阻害活性を示したが、他のアセチルトランスフェラーゼ（ＫＡＴ５、ＫＡＴ６ＢおよびＫＡＴ７）、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）およびヒストンメチルトランスフェラーゼに対しては阻害活性を示さなかった。」（ｐ．１下から第４行〜下から第２行）
甲１１記載事項−２
　「１つの化合物（Ｌ００２、ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ　ＩＤ　６６２５９４８）は、インビトロでｐ３００触媒ドメインの強力な阻害を示し、ＩＣ５０は１．９８μＭだった。」（ｐ．４第４５〜４６行）
甲１１記載事項−３
　「ｐ３００に密接に関連するアセチルトランスフェラーゼであるＣＢＰは、これらの類似体の一部によって阻害され、一般に、ｐ３００よりもＣＢＰに対して効力が低かった（表１）。」（ｐ．５第１３〜１４行）
甲１１記載事項−４
　「癌細胞株に対するＬ００２の細胞毒性をさらに検証するために、さまざまな種類の固形癌に由来する癌細胞株のパネルのＬ００２に対する感度をテストした。表２および図４に示すように、これらの細胞株はＬ００２に対してさまざまな感度を示した。特に、テストされた４つすべてのＴＮＢＣ細胞株（トリネガティブ乳がん）は、低マイクロモル濃度のＣＣ５０を含むＬ００２による治療に対して非常に感受性が高かったが、管腔サブタイプ乳がんの細胞株はより耐性が高かった。癌細胞株のクローン増殖に対するＬ００２治療の影響をさらに調べた。図４Ｂに示すように、１μＭのＬ００２の存在下では、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞のクローン増殖は完全に抑制されたが、ＭＣＦ７細胞のコロニーは、対照（ＤＭＳＯ処理細胞）と比較してほとんど影響を受けなかった。」（ｐ．６第３５〜４４行）
甲１１記載事項−５
　「図６Ａは、Ｌ００２が全身治療中に腫瘍の成長を効果的に抑制し、重要なことに、腫瘍は治療終了後に成長しなかったことを示している。」（ｐ．７第２２〜２３行）
甲１１記載事項−６
「Ｌ００２およびアセチルトランスフェラーゼに対する類似体の阻害効力
」（ｐ．１８表１）
甲１１記載事項−７
「ＨＭＥＣおよびさまざまな癌細胞株に対するＬ００２のＣＣ５０値
」（ｐ．１９表２）
甲１１記載事項−８
　「ｐ３００およびＣＢＰの多くの化学的阻害剤が同定されている。」（ｐ．７Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ欄第３〜４行）
甲１１記載事項−９
　「実際、ｐ３００またはＣＢＰのホモ接合型ノックアウト、およびそれらの複合ヘテロ接合型ノックアウトは、マウスに胚致死を引き起す（２、４３、４４）。これらの観察は、ｐ３００／ＣＢＰの薬理学的阻害が意図しない毒性を引き起こす可能性があることを示す。したがって、ｐ３００／ＣＢＰのターゲティングに基づく治療戦略は、過剰なｐ３００／ＣＢＰ活動に依存している疾患に対してより適切である可能性がある。」（ｐ．８第３０〜３４行）
１２　甲１２−１　　
甲１２−１記載事項−１
　「特に、移行上皮癌の９７人の被験者の５９％でクロマチンリモデリング遺伝子（ＵＴＸ、ＭＬＬ−ＭＬＬ３、ＣＲＥＢＢＰ−ＥＰ３００、ＮＣＯＲ１、ＡＲＩＤ１Ａ、ＣＨＤ６）の遺伝的異常を特定した。」（ｐ．１Ａｂｓｔｒａｃｔ欄第４〜６行）
１３　甲１３
甲１３記載事項−１
　「我々は、ｐ３００とＣＢＰがＣ４−２Ｂ前立腺癌細胞のモデルの異なるセットのアンドロゲン誘発性調節に寄与していることを発見した。」（４０００頁左欄第７〜９行）
甲１３記載事項−２
　「ＤＨＴによって誘発されるＦＫＢＰ５　ｍＲＮＡレベルは、ｐ３００とＣＢＰの両方が枯渇した場合にのみ大幅に減少した。これは、ｐ３００またはＣＢＰのいずれかが必要であり、これらのタンパク質の機能がＦＫＢＰ５遺伝子発現のＤＨＴ誘発にとって冗長であることを示します（図２Ｄ）。」（４００４頁左欄第１０〜１４行）
１４　甲１４
甲１４記載事項−１
　「ホモ接合性欠失による腫瘍抑制遺伝子の不活性化は、癌ゲノムの原型的な事象であるが、そのような欠失はしばしば隣接遺伝子を包含する。」（ｐ．１Ａｂｓｔｒａｃｔ欄第１〜２行）
甲１４記載事項−２
　「副次的脆弱性の原則は、機能的に冗長な本質的な活動をコードする他のパッセンジャー削除遺伝子に適用可能であり、そのようなゲノム事象を内包する癌に効果的な治療戦略を提供するはずである。」（ｐ．２第１〜３行）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
甲１４記載事項−３
　「ウェスタンブロット分析により、Ｄ４２３−ＭＧとＧＩｉ５６におけるエノラーゼ１の損失とエノラーゼ２タンパク質の保持が確認されたが、Ｄ５０２−ＭＧとテストした他のすべての神経膠腫および正常クリア細胞株には両方のタンパク質が存在した。」（ｐ．３第２８〜３０行）
甲１４記載事項−４
　「ＥＮＯ２ノックダウンは野生型細胞ではなくＥＮＯ１が削除された細胞の増殖を阻害する。」（ｐ．３第３１〜３２行）
甲１４記載事項−５
　「このＥＮＯ２の切除は、ＥＮＯ１−ｎｕｌ１　Ｄ４２３−ＭＧ細胞株でのみ細胞増殖の大きな阻害をもたらした。」（ｐ．４第３〜４行）
甲１４記載事項−６
　「ここで説明する膠芽腫（ＧＢＭ）の実例は、他の多くの種類の癌に対する個別化された治療法の開発にも適用できる。」（ｐ．６第１行〜３行）
１５　甲１５
甲１５記載事項−１
　「標的療法で活用できる腫瘍のユニークな特徴は、現在の癌研究の主要な焦点となっている。そのようなアプローチの１つは合成致死スクリーニングとして知られている。これは、２つの変異の遺伝的相互作用の検索を含み、どちらか一方の変異の存在は細胞生存率に影響を与えないが、２つの変異の組み合わせは細胞死をもたらす。がん細胞にはこれらの変異の１つが存在するが正常細胞には存在しないため、標的療法で第２の遺伝子変異の効果を再現することにより、がん細胞を選択的に殺す機会が生まれる。」（ｐ．１Ａｂｓｔｒａｃｔ欄第１〜７行）
１６　甲１６
甲１６記載事項−１
　「Ｃ６４６は血清によって阻害されたため（補足図Ｓ１）、化学阻害剤による処理は無血清ＨＩＴＥＳ培地で２４時間行われた。」（１６４５頁右欄第２１〜２４行）
第５　判断
１　申立理由１−１（新規性：甲１）について
（１）本件特許発明１（甲１）
ア　甲１発明
　上記甲１記載事項−１〜５より、甲１には、
「がん患者に対して、ｐ３００／ＣＢＰ　ＨＡＴ阻害剤を投与し、当該患者のがん細胞におけるバイオマーカーの発現について投与前後で比較することにより、ｐ３００／ＣＢＰ　ＨＡＴ阻害剤の治療効果をモニタリングする方法」
に係る発明が記載されている（以下、上記括弧内を「甲１発明」という）。
イ　本件特許発明１と甲１発明との対比
　甲１発明の「がん細胞」は、本件特許発明１の「がん患者由来の生物学的試料」に相当し、「ｐ３００／ＣＢＰ　ＨＡＴ阻害剤」は、「ｐ３００を阻害する化合物」に相当する。
　そうすると、本件特許発明１と甲１発明とは、前者が、がん患者由来の生物学的試料中の「ＣＢＰの機能抑制の有無を検出し、ＣＢＰの機能抑制が検出された患者を、ｐ３００を阻害する化合物によるがんの治療への応答性があると判定することを含む、ｐ３００を阻害する化合物によるがんの治療への応答性を予測する方法」であるのに対し、甲１発明には、そのような特定がない点で相違する。
　したがって、本件特許発明１は、甲１に記載された発明ということはできない。
ウ　申立人の主張について
　申立人は、甲１発明の「ｐ３００／ＣＢＰ　ＨＡＴ阻害剤」は、ｐ３００とＣＢＰの両方のヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を阻害するから、該阻害剤を投与することによりＣＢＰの機能が抑制されることとなり、抑制されたか否かはがん細胞のバイオマーカーの発現をみることによりモニタリングされるから、「生物学的試料中のＣＢＰの機能抑制の有無を検出すること」と「ＣＢＰの機能抑制が検出された患者」に相当する構成が甲１には記載されている旨、主張している。
　しかしながら、本件特許発明１における「ＣＢＰの機能抑制の検出」は、当該請求項の記載や、本件特許明細書の【０００１】、【０００６】、【００１７】、【００１９】〜【００２０】等の記載から明らかなとおり、ｐ３００阻害化合物の治療に応答性があるがん患者を判定・予測するために、ｐ３００阻害化合物投与前のがん患者の試料により検出されることを意味しており、ｐ３００阻害化合物投与後の、当該化合物によるＣＢＰの機能抑制の検出を意味するものではない。
　したがって、甲１記載の「ｐ３００／ＣＢＰ　ＨＡＴ阻害剤」が、ｐ３００とＣＢＰの両方のヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を阻害したとしても、そのことにより、本件特許発明１の新規性は否定されない。
　甲１には、「ｐ３００／ＣＢＰ　ＨＡＴ阻害剤」をがんの治療に用いることが記載されているだけであり、がん患者におけるＣＢＰの機能抑制の有無を検出することも、また、ＣＢＰの機能抑制が検出された患者を、ｐ３００阻害化合物によるがん治療への応答性があると判定・予測することも記載がない。
　したがって、上記申立人の主張は採用できない。
（２）本件特許発明２（甲１）
　本件特許発明２は、本件特許発明１の「がんの治療
への応答性があると判定
への応答性を予測する
の対象として選別
の対象を選別する
　そうすると（１）と同様の理由で、本件特許発明２は、がん患者由来の生物学的試料中の「ＣＢＰの機能抑制の有無を検出し、ＣＢＰの機能抑制が検出された患者を、ｐ３００を阻害する化合物によるがんの治療
の対象として選別
の対象を選別
（３）本件特許発明４（甲１）
　上記（１）及び（２）に示したとおり、本件特許発明１、２は、甲１に記載された発明ではないから、その本件特許発明１、２をさらに限定した発明である本件特許発明４も、同様に、甲１に記載された発明ということはできない。
（４）小括
　したがって、本件特許発明１、２及び４は、甲１に記載された発明ということはできず、申立理由１−１には理由がない。
２　申立理由１−２（新規性：甲１１）について
（１）本件特許発明１
ア　甲１１−１発明
　上記甲１１記載事項−１〜９より、甲１１には、
「乳がんなどのがん細胞に対して、小分子阻害剤（Ｌ００２等）を投与し、当該がん細胞におけるｐ３００やＣＢＰ等の種々のアセチルトランスフェラーゼの阻害効力を評価すると共に、当該小分子阻害剤の、がん細胞におけるクローン増殖抑制効果を評価する方法。」
に係る発明が記載されている（以下、上記括弧内を「甲１１−１発明」という）。
イ　本件特許発明１と甲１１−１発明との対比
　甲１１−１発明の「乳がんなどのがん細胞」は、本件特許発明１の「がん患者由来の生物学的試料」に相当し、「小分子阻害剤（Ｌ００２等）」は、「ｐ３００を阻害する化合物」に相当する。
　そうすると、本件特許発明１と甲１１−１発明とは、前者が、がん患者由来の生物学的試料中の「ＣＢＰの機能抑制の有無を検出し、ＣＢＰの機能抑制が検出された患者を、ｐ３００を阻害する化合物によるがんの治療への応答性があると判定することを含む、ｐ３００を阻害する化合物によるがんの治療への応答性を予測する方法」であるのに対し、甲１１−１発明には、そのような特定がない点で相違する。
　したがって、本件特許発明１は、甲１１に記載された発明ということはできない。
ウ　申立人の主張について
　申立人は、甲１１−１発明の「がん細胞におけるｐ３００やＣＢＰ等の種々のアセチルトランスフェラーゼの阻害効力を評価すると共に、がん細胞におけるクローン増殖抑制効果を評価する方法」が、本件特許発明１の「ＣＢＰの機能抑制が検出された患者を、ｐ３００を阻害する化合物によるがんの治療への応答性があると判定すること」に相当する旨、主張する。
　しかしながら、甲１１−１発明は、ｐ３００阻害化合物をがん細胞に投与することにより引き起こされるＣＢＰ等の阻害効果を検出し、そのｐ３００阻害化合物のがん治療効果を評価する方法にすぎず、本件特許発明１に係る、ｐ３００阻害化合物の治療に応答性のあるがん患者を判定・予測するために、ｐ３００阻害化合物の投与前にがん患者試料のＣＢＰ機能抑制を検出する方法とは、その手段も目的も異なるものである。
　したがって、甲１１−１発明の「がん細胞におけるｐ３００やＣＢＰ等の種々のアセチルトランスフェラーゼの阻害効力を評価すると共に、がん細胞におけるクローン増殖抑制効果を評価する方法」は、本件特許発明１の「ＣＢＰの機能抑制が検出された患者を、ｐ３００を阻害する化合物によるがんの治療への応答性があると判定すること」とは異なるものであるから、上記申立人の主張は採用できず、本件特許発明１の新規性は否定されない。
（２）本件特許発明２（甲１１）
　本件特許発明２は、本件特許発明１の「がんの治療
への応答性があると判定
への応答性を予測する
の対象として選別
の対象を選別する
　そうすると（１）と同様の理由で、本件特許発明２は、がん患者由来の生物学的試料中の「ＣＢＰの機能抑制の有無を検出し、ＣＢＰの機能抑制が検出された患者を、ｐ３００を阻害する化合物によるがんの治療
の対象として選別
の対象を選別
（３）本件特許発明４（甲１１）
　上記（１）及び（２）に示したとおり、本件特許発明１、２は、甲１に記載された発明ではないから、その本件特許発明１、２をさらに限定した発明である本件特許発明４も、同様に、甲１１に記載された発明ということはできない。
（４）本件特許発明５（甲１１）
ア　甲１１−２発明
　上記甲１１記載事項−１〜９より、甲１１には、
「アセチルトランスフェラーゼｐ３００の小分子阻害剤を含む、抗がん剤。」
に係る発明が記載されている（以下、上記括弧内を「甲１１−２発明」という）。
イ　本件特許発明５と甲１１−２発明との対比
　甲１１−２発明の「アセチルトランスフェラーゼｐ３００の小分子阻害剤」は、本件特許発明１の「ｐ３００を阻害する化合物」に相当する。
　そうすると、本件特許発明１と甲１１−２発明とは、がんの治療剤の投与対象が、本件特許発明５は、「ＣＢＰの機能抑制が検出されたがん」に特定されているのに対し、甲１１−２発明では、そのような特定がない点で相違する。
　したがって、本件特許発明１は、甲１１に記載された発明ということはできない。
ウ　申立人の主張について
　申立人は、「甲１１の表２には、Ｌ００２がｐ３００遺伝子とＣＢＰ遺伝子の両方のアセチルトランスフェラーゼ活性を阻害することや、ＴＮＢＣ細胞株がＬ００２による治療に対して非常に感受性が高かったことが記載され、また甲１１には、Ｌ００２が全身治療中に腫瘍の成長を効果的に抑制し、重要なことに、腫瘍が治療終了後に成長しなかったことを示している旨が記載されているから、アセチルトランスフェラーゼｐ３００の小分子阻害剤であるＬ００２は、ＣＢＰの機能抑制が検出されたがんを治療する効果を有すると言える」旨、主張する。
　しかしながら、本件特許発明５は、ｐ３００阻害化合物を投与する前に、ＣＢＰの機能抑制が検出されたがんに対してのみ、当該ｐ３００阻害化合物を選択的に投与することを特定する発明であり、これは、甲１１に記載のあるような、ｐ３００阻害化合物を投与することにより、がん細胞のＣＢＰの機能が抑制される発明とは異なるものである。
　したがって甲１１には、Ｌ００２投与による、がん細胞のＣＢＰ機能抑制については記載されているが、これは、本件特許発明５における「ＣＢＰの機能抑制が検出されたがん」を選んでｐ３００阻害化合物を投与する治療剤には該当しない。
　したがって、本件特許発明５は、甲１１に記載された発明ではない。
（５）本件特許発明６（甲１１）
　上記（４）に示したとおり、本件特許発明５は、甲１１に記載された発明ではないから、その本件特許発明５をさらに限定した発明である本件特許発明６も、同様に、甲１１に記載された発明ということはできない。
（６）小括
　したがって、本件特許発明１、２、及び４〜６は、甲１１に記載された発明ということはできず、申立理由１−２には理由がない。
３　申立理由２（進歩性）について
（１）本件特許発明１
ア
　本件特許発明１は、１、２で述べたとおり、甲１発明、甲１１−１発明とは、本件特許発明１は、がん患者由来の生物学的試料中の「ＣＢＰの機能抑制の有無を検出し、ＣＢＰの機能抑制が検出された患者を、ｐ３００を阻害する化合物によるがんの治療への応答性があると判定することを含む、ｐ３００を阻害する化合物によるがんの治療への応答性を予測する方法」であるのに対し、甲１発明、甲１１−１発明では、そのような特定がない点で相違する。
　この点について、申立人が提出したいずれの甲号証にも、ＣＢＰの機能が抑制されているがん細胞やがん患者において特異的に、ｐ３００阻害化合物が応答することなどは、記載も示唆もされていないから、患者由来の生物学的試料においてＣＢＰの機能抑制が検出されたがん患者を、ｐ３００阻害化合物によるがんの治療への応答性があると判定・予測することを当業者が想到し得たとは認められない。
　そして本件特許発明１は、当該判定・予測に基づいて、ＣＢＰの機能が抑制されているがん患者に特異的にｐ３００阻害化合物を投与することにより、ｐ３００阻害化合物に応答する患者のみに投与できるという、いずれの甲号証からも当業者が予測し得ない、顕著な効果を奏するものと認められる。
　以下詳述する。
イ　甲８について
　甲８の図１Ａからは、不活性ｐ３００リボザイム発現ＭＣＦ−７細胞（ｐ３００−ＲＩ）、及び、活性ｐ３００リボザイム発現ＭＣＦ−７細胞（ｐ３００−Ｒ）にそれぞれ５グレイの放射線曝露を行ったとき、ＣＢＰはいずれの細胞でも欠損しなかったが、ｐ３００はｐ３００−Ｒで欠損が認められ、同様に図１Ｂからは、不活性ＣＢＰリボザイム発現ＭＣＦ−７細胞（ＣＢＰ−ＲＩ）、及び、活性ＣＢＰリボザイム発現ＭＣＦ−７細胞（ＣＢＰ−Ｒ）にそれぞれ５グレイの放射線曝露を行ったとき、ｐ３００はいずれの細胞でも欠損しなかったが、ＣＢＰはＣＢＰ−Ｒで欠損したことが認められる。
　また甲８の図１Ｃからは、５グレイの放射線曝露をＭＣＦ−７細胞に行ったときに、ｐ３００−Ｒ（■）やＣＢＰ−Ｒ（●）の細胞増殖は、ｐ３００−ＲＩ（□）やＣＢＰ−ＲＩ（〇）の細胞増殖と比較して抑制されたことが認められる。
　そしてこれらの結果を、図１説明文の冒頭では、「ｐ３００とＣＢＰは細胞増殖に不可欠である。」と総括している。
　しかしながらこれらの記載は、ｐ３００欠損細胞とＣＢＰ欠損細胞の放射線曝露による細胞増殖抑制の影響を別個に観察したものにすぎないから、当該記載から、放射線曝露ではなく、ｐ３００阻害化合物をＣＢＰ抑制細胞に適用することなどは想到し得ないし、ＣＢＰ抑制細胞にｐ３００阻害化合物を用いたときの、特異的ながん増殖抑制効果を予測することもできないと解される。
　したがって、当該甲８の記載によっても、ＣＢＰの機能抑制が検出されたがん患者を、ｐ３００を阻害する化合物によるがんの治療への応答性があると判定・予測することを当業者が容易に想到し得たとはいえない。
ウ　甲６、甲１１について
　甲６には、複合ＣＲＥＢＢＰ／ＥＰ３００ダブルヘテロ接合マウスは初期胚致死であるとの記載があり、甲１１には、ｐ３００及びＣＢＰの複合ヘテロ接合型ノックアウトは、マウスに胚致死を引き起こす旨の記載があることが認められる。
　しかしながらこれらは「胚」に係る知見であるから、当該知見をそのままがん細胞にも当てはまると解することはできない。また当てはめたとしても、これらの記載から、ｐ３００阻害化合物をＣＢＰ抑制細胞に特異的に適用することは想到できないし、ＣＢＰ抑制細胞にｐ３００阻害化合物を用いたときの、特異的ながん増殖抑制効果を予測することもできない。
エ　
　申立人は、甲１４において、エノラーゼ１及びエノラーゼ２という、必須だが機能的冗長性を備える遺伝子のペアにおいて、一方の遺伝子が破壊されているがん細胞において、残りの遺伝子を阻害するとがん細胞の増殖を阻害することが示されており、この原理が、必須だが機能的冗長性を備える他の遺伝子のペアにも適用可能であることが示されていて、甲１５も、潜在的な合成致死的相互作用を評価するためのアプローチについて説明し、多数の治療法の例を示しているところ、ｐ３００とＣＢＰも機能的冗長性を備える遺伝子のペアであり（甲１〜４、甲７、甲８、甲１１）、ｐ３００遺伝子とＣＢＰ遺伝子の変異ががん細胞でよく見られていること（甲３、甲６、甲７、甲１１、甲１２−１、甲２）、そして、ｐ３００遺伝子とＣＢＰ遺伝子の阻害が癌の治療法としてすでに知られていたこと（甲１、甲９、甲１３）を踏まえると、同様に適用可能である旨、主張する。
　しかしながら、ｐ３００とＣＢＰは、エノラーゼ１及び２とは、異なる遺伝子、異なる発現物に係るものであるから、実験も行わずに、エノラーゼ１及び２と同様のがん細胞の増殖制御をすると当業者が推認することはできないと解される。
　
オ　
　申立人は、甲８の図１Ｃにおいて、ＣＢＰ遺伝子の機能を抑制するよりも、ｐ３００遺伝子の機能を抑制する方が、がん細胞の増殖抑制効果が高いことがわかり、また、甲１０における図４ｂにおいて、ｐ３００ｓｈＲＮＡのグラフは、Ｂ細胞リンパ腫細胞株のｐ３００遺伝子をｓｈＲＮＡでノックダウンしたときのＢ細胞リンパ腫細胞株の増殖に対する影響を示したものであり、ｐ３００遺伝子をノックダウンしていないｃｏｎｔｒｏｌに比べて、大幅に増殖が抑えられていることが示されており、さらに、甲１１には、特定の阻害剤はｐ３００よりもＣＢＰに対しての方が、効力が低いことが記載されているから、がん細胞の成長及び増殖を抑えるために、ＣＢＰ遺伝子ではなく、ｐ３００遺伝子の機能を阻害する化合物を使用する動機付けがあり、当業者であれば、ｐ３００遺伝子の機能を阻害しようとすると考えられる旨、主張する。
　しかしながらこれらの記載は、ｐ３００とＣＢＰに関して、それぞれを別個に観察した結果を示すものにすぎないから、ｐ３００阻害化合物をＣＢＰ抑制細胞に適用することなどは想到し得ないし、ＣＢＰ抑制細胞にｐ３００阻害化合物を用いたときの、特異的ながん増殖抑制効果を予測することもできないと認められる。
カ　効果について
　本件特許明細書の実施例（特に図１Ｂ、図１Ｃ、図２、図３、図６等）において、ＣＢＰ変異型がん細胞はｐ３００抑制により増殖が阻害されるのに対し、ＣＢＰ野生型がん細胞は、ｐ３００抑制によっても増殖が阻害されないことをｉｎ　ｖｉｔｒｏ、ｉｎ　ｖｉｖｏの両系で確認していることからも理解されるとおり、本件特許発明１は、上記相違点に係る判定・予測に基づいて、ＣＢＰの機能が抑制されているがん患者に特異的にｐ３００阻害化合物を投与することにより、ｐ３００阻害化合物に応答する患者のみに投与できるという、いずれの甲号証からも当業者が予測し得ない、顕著な効果を奏するものと認められる。
　したがって、本件特許発明１は、甲１発明、甲１１−１発明のいずれか、及び、甲１〜甲１６に記載の本件優先権主張日当時の技術常識に基づいても、当業者が容易に発明をすることができたものということはできない。
（２）本件特許発明２
　本件特許発明２は、本件特許発明１の「がんの治療
への応答性があると判定
への応答性を予測する
の対象として選別
の対象を選別する
　そうすると、（１）において述べたものと同じ理由により、いずれの甲号証にも、ＣＢＰの機能が抑制されているがん細胞やがん患者に特異的に、ｐ３００阻害化合物が応答することなどは、記載も示唆もされていないから、患者由来の生物学的試料においてＣＢＰの機能抑制が検出されたがん患者を、ｐ３００阻害化合物によるがんの治療の対象として
選別する
　そして本件特許発明１は、当該選別に基づいて、ＣＢＰの機能が抑制されているがん患者を
選別して
　したがって、本件特許発明２は、甲１発明、甲１１−１発明のいずれか、及び、甲１〜甲１６に記載の本件優先権主張日当時の技術常識に基づいても、当業者が容易に発明をすることができたものということはできない。
（３）本件特許発明３、４
　上記（１）、（２）に示したとおり、本件特許発明１、２は、甲１発明、甲１１−１発明のいずれか、及び、甲１〜甲１６に記載の本件優先権主張日当時の技術常識に基づいて当業者が容易に発明をすることができないものであるから、その本件特許発明１、２をさらに限定した発明である本件特許発明３、４も、同様に、甲１発明、甲１１−１発明のいずれか、及び、甲１〜甲１６に記載の本件優先権主張日当時の技術常識に基づいても、当業者が容易に発明をすることができたものということはできない。
（４）本件特許発明５
　（１）、（２）において述べたとおり、いずれの甲号証にも、ＣＢＰの機能が抑制されているがん細胞やがん患者に特異的に、ｐ３００阻害化合物が応答であることなどは、記載も示唆もされていないから、ｐ３００阻害化合物によるがん治療剤の投与対象としてＣＢＰの機能抑制が検出されたがんを選択することを当業者が容易に想到し得たとは認められない。
　そして本件特許発明５は、ＣＢＰの機能が抑制されているがん患者を選択してｐ３００阻害化合物を投与することにより、ｐ３００阻害化合物に応答する患者のみに投与できるという、いずれの甲号証からも当業者が予測し得ない、顕著な効果を奏するものと認められる。
　したがって、本件特許発明５は、甲１１−２発明、及び、甲１〜甲１６に記載の本件優先権主張日当時の技術常識に基づいても、当業者が容易に発明をすることができたものということはできない。
（５）本件特許発明６
　上記（４）に示したとおり、本件特許発明５は、甲１１−２発明、及び、甲１〜甲１６に記載の本件優先権主張日当時の技術常識に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものということはできないから、その本件特許発明５をさらに限定した発明である本件特許発明６も、同様に、甲１１−２発明、及び、甲１〜甲１６に記載の本件優先権主張日当時の技術常識に基づいても、当業者が容易に発明をすることができたものということはできない。
（６）小括
　よって、本件特許発明１〜４は、甲１号証に記載の発明、甲１１号証に記載の発明のいずれか、及び周知技術に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものということはできず、また、本件特許発明５及び６は、甲１１号証に記載の発明及び周知技術に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものということはできないから、申立理由２には理由がない。
４　申立理由３（明確性）について
（１）「ＣＢＰの機能抑制」について
ア　申立人の主張
　本件特許明細書【００２３】の「本発明における「ＣＢＰ」・・・は・・・クロマチン制御に関与するヒストンアセチルトランスフェラーゼであり」との記載、【００２４】の「本発明における「ＣＢＰの機能抑制」には、ＣＢＰの不活性化、活性低下および発現低下の双方が含まれる。」の記載などから、本件特許発明に記載の「ＣＢＰの機能抑制」とは、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性の不活性化と活性低下、及びＣＢＰの発現低下を含むものと解されるが、「ヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性の活性低下」とは、何を基準にしてどの程度活性低下した場合までを含むものであるのか明細書中に明確に示されておらず、本件特許発明の出願時の技術常識を考慮しても明らかではないから、本件特許発明は不明確である。
イ　判断
　本件特許発明に記載の「ＣＢＰの機能抑制」は、その文言のとおり「ＣＢＰの機能が抑制していること」を意味することは当業者に明らかであり、明確である。
　そして本件特許明細書には、本件特許発明における「ＣＢＰの機能抑制」には、「ＣＢＰの不活性化、活性低下および発現低下の双方が含まれる。ＣＢＰの不活性化は、典型的には、ＣＢＰにおける不活性型変異に起因するものである。不活性型変異は、例えば、ＣＢＰのヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）ドメイン（配列番号：３に記載のアミノ酸配列の１３４２〜１６４８位）におけるミスセンス変異、また、全領域に亘るナンセンス変異、遺伝子の全体あるいは部分的な欠失などにより生じうるが、ＣＢＰを不活性化させる限り、これらに制限されない。」との説明がなされ（【００２４】）、具体的な検出方法として、ＣＢＰ変異の検出方法（【００２５】〜【００４６】）、ＣＢＰ発現低下の検出方法（【００４７】〜【００５１】）、その他の検出方法が記載され（【００５２】）、それらの検出を行うためのプライマー、プローブ、抗体といった試薬の説明がなされている（【００６１】〜【００６９】）。
　そうすると、申立人が挙げるヒストンアセチルトランスフェラーゼであるＣＢＰの活性低下についても、これらの本件特許明細書の記載と本件出願時の技術常識に基づいて当業者が通常行う手段によって検出され、その活性低下の程度が、当業者が通常用いる統計学的手法により「低下している」と評価できる程度に抑制されているときに、本件特許発明の「ＣＢＰの機能抑制」に該当することが認められ、当業者において明確である。
（２）「がんの治療への応答性」について
ア　申立人の主張
　本件特許発明１に記載の「がんの治療への応答性」については、本件特許明細書【００５３】に、「「がんの治療への応答性」は、ｐ３００を阻害する化合物ががんに対して治療的効果を発揮し得るか否かを示す指標である。当該応答性の判定においては、応答性の有無のみならず、応答性がある場合におけるその程度の評価（例えば、高い応答性が期待できる、中程度の応答性が期待できる等の評価）を含めてもよい。」と記載されており、当該応答性の程度の評価基準が、高い応答性や中程度の応答性などという曖昧な記載があるのみで、本件特許の明細書中に明確に示されておらず、本件特許発明の出願時の技術常識を考慮しても明らかではないため、本件特許発明１、及び本件特許発明１を引用する本件特許発明３、４は明確ではない。
イ　判断
　本件特許発明１、３、４に記載の「がんの治療への応答性」は、その文言のとおり、がんの治療において患者が応答し、がんの治療効果が発揮されることを意味することは当業者に明らかであり、明確である。
　そして本件特許明細書【００５３】には、本件特許発明における「がんの治療への応答性」は、「ｐ３００を阻害する化合物ががんに対して治療的効果を発揮し得るか否かを示す指標である。当該応答性の判定においては、応答性の有無のみならず、応答性がある場合におけるその程度の評価（例えば、高い応答性が期待できる、中程度の応答性が期待できる等の評価）を含めてもよい。従って、ＣＢＰの機能抑制の程度に応じて、例えば、中程度の応答性が期待できるレベルで、治療の対象となる患者を選別してもよい。」と説明されている。
　そうすると、本件特許発明における「がんの治療への応答性」がある場合には、高いがん治療効果が発揮される場合のほか、中程度の治療効果が発揮される場合も含め得ると認められる。
　そして、がんの治療効果の高い・中程度などの評価基準は、がんの種類や患者の年齢性別、再発・原発など種々の要素によって異なるところ、それらの要素の類型に応じて当業者が通常用いる基準に基づくものと認められるから、当業者において明確である。
　
（３）「ＣＢＰの機能抑制が検出された患者を、ｐ３００を阻害する化合物によるがんの治療の対象として選別する」について
ア　申立人の主張
　本件特許発明２に記載の「がんの治療の対象として選別すること」について、本件特許明細書【００５３】には「例えば、中程度の応答性が期待できるレベルで、治療の対象となる患者を選別してもよい。」と記載されている。さらに、本件特許明細書【００５４】に「一方、ＣＢＰの機能抑制が認められなかった場合には、当該患者をｐ３００を阻害する化合物によるがんの治療の対象から除外することができる。これにより治療の奏功率を向上させることができる。」と記載されている。すなわち、がんの治療の対象として選別することとは、ＣＢＰの機能抑制が認められなかった場合には、当該患者をｐ３００を阻害する化合物によるがんの治療の対象から除外することと解されるが、そもそも患者の治療を行わない形態を含むということであれば、本件特許発明２の技術的意義が不明確になり得るから、本件特許発明２、及び本件特許発明２を引用する本件特許発明３、４は明確ではない。
イ　判断
　本件特許発明２〜４に記載の「ＣＢＰの機能抑制が検出された患者を、ｐ３００を阻害する化合物によるがんの治療の対象として選別する」は、その言葉のとおり、ＣＢＰの機能抑制が検出された患者を、ｐ３００阻害化合物の投与対象として選択することを意味することは当業者に明らかであり、明確である。
　そしてその裏返しとして、本件特許明細書【００５４】に記載のとおりの、ＣＢＰの機能抑制が検出されなかった患者は、ｐ３００阻害化合物の投与対象からはずすことも意味しており、その結果、ｐ３００阻害化合物の治療効果が見込まれる患者にのみｐ３００阻害化合物を投与し、治療効果の見込まれない患者に無駄な投与を行わないで済む、ということを意味している。
　上記の「ＣＢＰの機能抑制が検出された患者を、ｐ３００を阻害する化合物によるがんの治療の対象として選別する」とは、そのような意味を表す表現として適切であるから、本件特許発明２〜４は明確である。
（４）「ＣＢＰの機能抑制が検出されたがん」について
ア　申立人の主張
　本件特許発明５は、がんの治療剤に係る発明であるが、ＣＢＰの機能抑制を検出する工程が必須であるか否か、すなわち、ＣＢＰの機能抑制が確認されていない癌に適用する場合も本件特許発明の技術的範囲に含まれるのか明確ではないから、本件特許発明５、及び本件特許発明５を引用する本件特許発明６は明確ではない。
イ　判断
　本件特許発明５は、「ｐ３００を阻害する化合物を含む、ＣＢＰの機能抑制が検出されたがんの治療剤。」であり、これはその文言のとおり、ｐ３００阻害化合物を、ＣＢＰの機能抑制が検出されたがんもしくはがん患者を投与対象とするがんの治療剤であることが明らかであり、明確である。
　そして本件特許発明５では、ＣＢＰの機能抑制の検出されたがんもしくはがん患者であることが、ｐ３００阻害化合物の治療対象として選択される条件なのであるから、ＣＢＰの機能抑制の検出が、ｐ３００阻害化合物投与前になされていることは明らかである。
　したがって、本件特許発明には、ＣＢＰの機能抑制が検出されていないがんに適用することは含まれないから、申立人の主張はその前提において誤っている。
　よって、本件特許発明５及び６は明確である。
（５）「ｐ３００を阻害する化合物」について
ア　申立人の主張
　本件特許発明に記載の「ｐ３００を阻害する化合物」については、本件特許明細書【００７３】に、「本発明における「ｐ３００の阻害」は、ｐ３００の活性の阻害および発現の阻害の双方を含む意である。ＣＢＰとｐ３００の合成致死においては、ｐ３００のヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性の消失が寄与していると考えられることから、スクリーニングの指標とするｐ３００の阻害は、好ましくはｐ３００のヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性の阻害である。」と記載されているが、ｐ３００のヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を完全に消失させることを意味するのか、あるいはｐ３００のヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を低減させることも意味するのか、低減させる場合は、何を基準にどの程度まで活性を低減させた場合までを含むものであるのか本件特許明細書中に明確に示されておらず、本件特許発明の出願時の技術常識を考慮しても明らかではないから、本件特許発明は明確ではない。
イ　判断
　本件特許発明に記載の「ｐ３００を阻害する化合物」は、その文言のとおりｐ３００を阻害する化合物を意味することは当業者に明らかであり、明確である。
　そして本件特許明細書には、本件特許発明における「ｐ３００の阻害」は、「ｐ３００の活性の阻害および発現の阻害の双方を含む意である。ＣＢＰとｐ３００の合成致死においては、ｐ３００のヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性の消失が寄与していると考えられることから、スクリーニングの指標とするｐ３００の阻害は、好ましくはｐ３００のヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性の阻害である。」との説明がなされ（【００７３】）、ヒストンアセチルトランスフェラーゼの検出方法が記載され（【００７３】〜【００７４】）、またその評価手法も「検出の結果、対照（例えば、被験化合物を添加しない場合）におけるｐ３００のヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性と比較して、当該活性が減少していれば、ｐ３００の活性が阻害されたと評価することができる。」と説明されている（【００７４】）。
　そうすると、ヒストンアセチルトランスフェラーゼであるｐ３００の活性阻害についても、これらの本件特許明細書の記載と本件出願時の技術常識に基づいて当業者が通常行う検出方法によって測定され、その結果得られるｐ３００のヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性減少の程度が、【００７３】〜【００７４】に示されるような評価手法において、当業者が通常用いる統計学的手法により「減少している」と認識できる程度に抑制されているときに、本件特許発明の「ｐ３００を阻害する」に該当することが認められ、当業者において明確である。
（６）小括
　よって、本件特許の請求項１〜６に記載された発明は明確であり、申立理由３には理由がない。
５　申立理由４（実施可能要件）について
（１）申立人の主張
　本件特許の詳細な説明には、「ｐ３００を阻害する化合物」として、ｐ３００遺伝子をノックダウンするｓｉＲＮＡ分子と、ｐ３００阻害剤であるＣ６４６化合物の２つのみが記載され、ｉｎ　ｖｉｖｏ試験はｐ３００のｓｉＲＮＡ分子を適用したもののみであり、Ｃ６４６化合物についてはｉｎ　ｖｉｖｏ試験は行われていない。実際、Ｃ６４６化合物は、血清により、その機能が阻害されるため（甲１６記載事項−１）、ｉｎ　ｖｉｖｏにおける、Ｃ６４６化合物による腫瘍細胞の増殖抑制効果を確認することは難しいと考えられる。
　したがって、本件特許発明５において、がんの治療剤として有効であると考えるｐ３００を阻害する化合物の例はｐ３００遺伝子をノックダウンするｓｉＲＮＡ分子のみであるから、本件特許明細書の記載内容からは、ｐ３００遺伝子を阻害するその他の化合物が、がんの治療剤として有効であると必ずしも言い切れない。
　さらにｐ３００遺伝子タンパク質は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を担うＨＡＴドメインの他に、複数のタンパク質と相互作用するためのドメインや、アセチル化リジンに結合するブロモドメインなどの機能ドメインを備えるため、これらのドメインに作用することによるｐ３００を阻害する方法は多岐にわたり得る。そのため、ｐ３００を阻害する化合物について、当該化合物が人や動物の癌の治療剤として適切なものかどうかを評価するためには、少なくとも、当該化合物のｐ３００遺伝子に対する作用機序を明らかにすべきであるが、本件特許の明細書にはそのような記載は存在しない。
　したがって、本件特許発明５及び６は、本件特許の明細書の発明の詳細な説明に記載されたものではない。
（２）判断
　本件特許発明５は、「ｐ３００を阻害する化合物を含む、ＣＢＰの機能抑制が検出されたがんの治療剤」に係る発明であるが、本件特許明細書には、ＣＢＰの機能抑制の検出手法等について【００２４】〜【００５３】に、また、その検出のための試薬について【００６１】〜【００７０】に具体的な説明がなされており、さらに、ｐ３００を阻害する化合物について【００７１】〜【００７６】に説明がなされているから、当業者は、これらの説明にしたがって、ＣＢＰの機能抑制が検出されたがんを対象として、ｐ３００を阻害する化合物を投与することができる。
　薬理効果の確認については、本件特許明細書の図１Ｂ、図１Ｃ、【００８８】〜【００９０】、図２等の記載から、ｐ３００のｓｉＲＮＡを作用させると、ＣＢＰ変異型がん細胞では増殖が阻害されるが、ＣＢＰが変異していない野生型がん細胞では増殖が阻害されないことから、ＣＢＰ機能抑制がん細胞において特異的に、ｐ３００を抑制することにより、がん細胞の増殖を阻害できることが理解できる。
　また図６のｉｎ　ｖｉｖｏ前臨床バリデーションの記載から、ＣＢＰ変異型の腫瘍細胞をマウスに移植した後に、ｐ３００標的ｓｈｐ３００を発現させてｐ３００を抑制すると、ｐ３００が阻害されて腫瘍体積の増殖が阻害されるのに対し（図６右下）、非標的ｓｈＲＮＡを発現させた場合には、腫瘍細胞増殖は阻害されないことが記載されている。
　このように本件特許明細書では、ｉｎ　ｖｉｖｏ、ｉｎ　ｖｉｔｒｏの両系で、ＣＢＰ変異がん細胞において特異的に、ｐ３００遺伝子をｓｉＲＮＡで直接ノックダウンすることにより、がん細胞の増殖を阻害できることが確認されているのであるから、ｐ３００を阻害する物質であれば、同様にＣＢＰ変異がん細胞の増殖を阻害すると当業者は理解できると認められる。
　実際ｓｉＲＮＡ以外のｐ３００阻害剤であるＣ６４６も、同様にＣＢＰ野生型がん細胞には影響を与えず、ＣＢＰ変異型がん細胞の増殖抑制をすることが記載されており（図３、【００９１】）、また甲１、甲９、甲１１にも種々のｐ３００阻害剤が抗腫瘍剤であることが記載されているのであるから、当業者は一層、ｐ３００を阻害する化合物であれば、ＣＢＰ変異がん細胞の増殖を抑制できることを理解することができる。申立人は、Ｃ６４６化合物が血清中でその機能が阻害されるため、ｉｎ　ｖｉｖｏにおける腫瘍細胞の増殖抑制効果を確認することは難しい旨も主張するが、仮にそうであるならば、血清に曝露されずにがん細胞に送達させる薬物送達手法を採ればよいだけであり、ｐ３００を阻害する化合物が、ＣＢＰの機能抑制が検出されたがんの治療に使用できるという発明を損ねるものではない。
　また申立人は、ｐ３００のヒストンアセチルトランスフェラーゼ以外の機能を阻害するｐ３００阻害剤について、人や動物の癌の治療剤として適切なものかどうかを評価するためには、少なくとも、当該化合物のｐ３００遺伝子に対する作用機序を明らかにすべきである旨主張するが、本件特許明細書ではｐ３００遺伝子をｓｉＲＮＡでノックダウンすることによるＣＢＰ変異細胞のがん細胞増殖抑制を直接確認しているのであるから、本件特許発明５および６の実施可能要件の充足に必要な実験結果が、本件特許明細書には十分に記載されていると認められる。
　そうすると、本件特許明細書の発明の詳細な説明は、本件特許発明５及び６を、当業者が実施することができる程度に明確かつ十分に記載したものであると認められ、申立理由４には理由がない。
６　申立理由５（サポート要件）について
　申立人は、５（１）と同じ理由により、本件特許発明５及び６が、サポート要件を充足しない旨を主張する。
　しかしながら、本件特許発明５は、「ｐ３００を阻害する化合物を含む、ＣＢＰの機能抑制が検出されたがんの治療剤」に係る発明であり、その発明が解決しようとする課題は、「ＣＢＰの機能抑制が検出されたがんの治療剤」の提供に係るものと認められるが（【０００６】）、５（２）で述べたとおり、本件特許明細書の発明の詳細な説明には、ＣＢＰの機能抑制が検出されたがんを対象として用いるがん治療剤として、ｐ３００を阻害する化合物を投与することが、その具体的な薬理試験の結果と共に説明されている。
　したがって、本件特許の請求項５及び６に記載された発明は、本件特許明細書の発明の詳細な説明に記載されたものであると認められ、申立理由５には理由がない。
第６　むすび 
　以上のとおりであるから、特許異議の申立の理由及び証拠によっては、本件請求項１〜６に係る特許を取り消すことはできない。 
　また、他に本件請求項１〜６に係る特許を取り消すべき理由を発見しない。 
　よって、特許法第１１４条第４項の規定により、本件請求項１〜６に係る特許について、結論のとおり決定する。
【異議決定日】
令和２年６月３０日（２０２０．６．３０）