(57)【要約】本発明により、作用が長時間持続し、副作用がなく、投与も容易で患者に苦痛を与えることがなく、そして、初回通過効果を受けないことを特徴とするビントペロール含有医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、末梢循環障害を処置するために、該疾患を有する哺乳動物（ヒトを含む）に経皮的に投与される。また、本発明の医薬組成物は、組織内酸素濃度を上昇させる効果を有しているので、疲労の改善にも使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビントペロールおよび経皮吸収に適した担体を含有することを特徴とする経皮投与用医薬組成物。
【請求項２】
末梢循環障害を処置するための、請求項１に記載の経皮投与用医薬組成物。
【請求項３】
末梢循環障害が、閉塞性動脈硬化症、バージャー病、糖尿病性細小血管症、血管炎、レイノー病、手足冷え症、深部静脈血栓および間歇性跛行からなる群から選択される、請求項２に記載の経皮投与用医薬組成物。
【請求項４】
哺乳動物の下肢組織内酸素濃度を上昇させることを特徴とする、請求項１に記載の経皮投与用医薬組成物。
【請求項５】
間歇性跛行、非活動性萎縮または廃用性筋萎縮を処置するための、請求項４に記載の経皮投与用医薬組成物。
【請求項６】
疲労を改善するための、請求項４に記載の経皮投与用医薬組成物。
【請求項７】
０．０１重量％〜９９．９重量％のビントペロールを含む請求項１〜６のいずれかに記載の経皮投与用医薬組成物。
【請求項８】
０．０５重量％〜５０．０重量％のビントペロールを含む請求項１〜６のいずれかに記載の経皮投与用医薬組成物。
【請求項９】
０．１重量％〜２５．０重量％のビントペロールを含む請求項１〜６のいずれかに記載の経皮投与用医薬組成物。
【請求項１０】
テープ剤、ハップ剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤またはスプレー剤である、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
経皮投与に適した担体が経皮吸収促進剤である、請求項１〜１０のいずれかに記載の経皮投与用医薬組成物。
【請求項１２】
経皮吸収促進剤が、アルコール、アミド、スルホキシド、有機酸、脂肪酸エステル、低級ケトン類、自然保湿因子（ＮＭＦ）、Ａｚｏｎｅ（商標）類、シクロデキストリン、テルペン類および界面活性剤からなる群から選択される、請求項１１に記載の経皮投与用医薬組成物。
【請求項１３】
哺乳動物において０．０１ｎｇ／ｍＬ〜１μｇ／ｍＬのビントペロールの血中濃度が達成される、請求項１〜１２のいずれかに記載の経皮投与用医薬組成物。
【請求項１４】
末梢循環障害を患う哺乳動物に治療上有効量の請求項１〜１３にいずれかに記載の医薬組成物を経皮的に投与することを含む、該疾患の処置方法。
【請求項１５】
経皮投与用医薬組成物の製造における、ビントペロールの使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ビントペロールを含む経皮投与用医薬組成物に関する。より詳しくは、本発明は末梢循環改善作用を有するビントペロール含有経皮投与用医薬組成物に関する。
背景技術
ビントペロールは、式（Ｉ）
2003094917.tif 000002
で示され、末梢血管拡張作用、抗血小板凝集作用、赤血球変形能改善作用を有する。これらの作用機序として、α拮抗作用、抗セロトニン作用および弱いカルシウム拮抗作用が確認されている（例えば、米国特許第４８０６５４５号および特開昭５０−１５１８９８号参照）。また、麻酔犬を用いた動脈血流量の増加作用、マウスを用いた最大走行距離の増加作用、マウスの血小板凝集阻害作用や動脈血栓モデルに対する効果、肺動脈血栓閉塞モデルに対する延命効果などがすでに公表されている（例えば、特開昭６１−２４９９８６号、Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．４１．（１）．６．６２１−６２５（１９９１）およびＡｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．４４．（１）．１．３６−４０（１９９４）参照）。
しかし、これらの効果はすべて経口投与または静脈内投与により確認されたものであり（Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．４４．（１）．１．３６−４０（１９９４）参照）、ビントペロールを用いた経皮投与用医薬組成物は知られていなかった。
一方、一般的な末梢循環改善剤の投与経路は、通常、経口または注射による場合が多く、また、投与が長期にいたる場合が多いことから、これらの投与方法による投与により好ましくない作用が発現することがある。さらに、注射剤においては患者の苦痛を伴うことがある。
近年、末梢循環障害を有する患者は増加傾向にあり、将来も増えると予想されていることから、患者のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ）という観点からも、注射剤による投与は好ましいものではない。
また、近年、経皮投与用医薬組成物の開発が以下の利点により積極的に進められている。すなわち、経皮投与用医薬組成物では、
１．体内に吸収された薬物が初回循環では肝臓を通過しないため、経口投与法の場合のように腸で吸収された薬物が直接肝臓へ循環して代謝を受け、その薬効が減退するという欠点が少ない。
２．注射剤に比べると患者の精神的負担、肉体的苦痛が少ない上、投与に際して、医師、看護婦などの人手を要しない。
３．血中もしくは組織濃度を長時間必要レベルに維持しやすく、長時間にわたって連続投与が可能である。
４．必要に応じて投与を容易に中断し得る。
などの利点を有している。
以上のことから、末梢循環障害治療剤であるビントペロールの経皮投与用製剤を開発することは、医療上極めて有益である。
発明の開示
本発明の目的は、その作用が長時間持続し、副作用がなく、投与が容易であり、患者に苦痛を与えることがなく、初回通過効果を受けないことを特徴とするビントペロール含有経皮投与用医薬組成物を提供することである。
本発明者らは、上記の問題を解決する目的で、ビントペロール含有製剤を得るべく鋭意検討した結果、注射剤や経口剤に見られる欠点を克服した理想的な経皮投与用製剤が得られることを見出した。
すなわち、本発明の経皮吸収用医薬組成物は、ビントペロールが皮膚から吸収され、初回通過効果を受けないので、その薬効が減退するという欠点がない。さらに、本発明の経皮吸収用医薬組成物は、注射剤に比べると患者の精神的負担、肉体的苦痛が少なく、血中濃度を長時間必要レベルに維持しやすく、長時間にわたって連続投与が可能であり、必要に応じて投与を容易に中断することができる。本発明者らはこれらの特徴を有する製剤が得られることを見出し、本発明を完成した。
本発明の第１の実施態様において、ビントペロールおよび経皮吸収に適した担体を含有する経皮投与用医薬組成物が提供される。好ましい実施態様においては、末梢循環障害を処置するための経皮投与用医薬組成物が提供される。特に好ましい実施態様において、閉塞性動脈硬化症、バージャー病、糖尿病性細小血管症、血管炎、レイノー病、手足冷え症、深部静脈血栓および／または間歇性跛行を処置するための経皮投与用医薬組成物が提供される。
本発明の別の実施態様において、哺乳動物（ヒトを含む）の下肢組織内酸素濃度を上昇させるためのビントペロール含有経皮投与用医薬組成物が提供される。さらなる実施態様において、哺乳動物の下肢組織内酸素濃度を上昇させて間歇性跛行、非活動性萎縮または廃用性筋萎縮を処置するためのビントペロール含有経皮投与用医薬組成物が提供される。別の実施態様において、哺乳動物の下肢組織内酸素濃度を上昇させて疲労を改善するためのビントペロール含有経皮投与用医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる態様において、末梢循環障害を患う哺乳動物（ヒトを含む）に治療上有効量の本発明の医薬組成物を経皮投与することを含む、該疾患の処置方法が提供される。好ましい態様において、本発明の医薬組成物はビントペロールの重量に換算して哺乳動物の体重１ｋｇあたり、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇの投与量で経皮投与される。本発明の医薬組成物の皮膚からの吸収率を考慮すると、本発明の医薬組成物はビントペロールの重量に換算して皮膚１ｃｍ２あたり約０．０１〜５ｍｇの範囲で投与される。
別の実施態様において、哺乳動物において０．０１ｎｇ／ｍＬ〜１μｇ／ｍＬのビントペロールの血中濃度が達成される、本発明の経皮投与用医薬組成物が提供される。さらに別の態様において、本発明により、経皮投与用医薬組成物の製造における、ビントペロールの使用が提供される。
本明細書において使用される「末梢循環障害」なる語は、当分野において一般的に使用される意義と同一である。本明細書において使用される「末梢循環障害」なる語には、例えば、閉塞性動脈硬化症、バージャー病；糖尿病性細小血管症および血管炎などの器質的動脈疾患；レイノー病および手足冷え症などの血管機能障害；深部静脈血栓などにおいてみられる障害；間歇性跛行、非活動性萎縮および廃用性筋萎縮が含まれるが、これらに限定されるわけではない。
本明細書において使用される「経皮投与に適した担体」なる語は、テープ剤、ハップ剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤またはスプレー剤などによる経皮投与に用いることができる担体を意味する。
間歇性跛行は、日本での正確な頻度は不明であるが、欧米諸国では高齢者の約５％に認められ、下記の（ｉ）および（ｉｉ）：
（ｉ）一定距離の歩行運動で起こる下肢筋肉の倦怠感や痛みにより歩行の持続が困難となる；
（ｉｉ）数分〜数十分間の休止で症状が緩和し、再度歩行が可能となる；
の２つの症状が繰り返される状態をいう。その原因の一つとして、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、大動脈炎症候群、ベーチェット病、膠原病等の血管性の疾患により、筋運動時に必要な血液量が相対的に減少（すなわち、組織酸素飽和度が低下）し、乳酸などの代謝産物が蓄積して知覚神経末端が刺激され、痛みにより歩行の継続が困難になると考えられている。
従来から、間歇性跛行の治療薬として、赤血球変形能改善作用を有するペントキシフィリンや、ホスホジエステラーゼ（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ）ＩＩＩ阻害剤であるシロスタゾール（Ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）等が用いられているが、十分満足いくものとはいえない。その原因として、薬剤の評価方法、診断方法および薬剤の効力に課題があることが挙げられる。従来の評価方法は、患者の主観的訴えおよび歩行距離の長短に基づいて行われているので、客観性および再現性に乏しいという欠点がある。また、従来からの診断方法として、ドプラー法を用いた足関節部の血圧と上腕部の血圧の比を測定する方法があるが、この方法により得られる値は安静時の値であり、運動時に起こる間歇性跛行の症状を診断する方法としては不十分なものであった。
このように、間歇性跛行の治療薬の評価は困難なものであったが、近年、近赤外分光法（ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ  ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｒｙ；ＮＩＲＳ）による間歇性跛行の評価法が開発された（日血外会誌５：５４１−５４８、（１９９６）、および金沢大学十全医学会雑誌第１０８巻第３号３６０−３７０（１９９９））。本発明者らは、これらの文献に記載された方法を用いて、本発明の経皮投与用医薬組成物が組織内の酸素濃度を上昇させる効果を有することも確認した（実施例３７および図１を参照）。
ビントペロールの末梢血管拡張作用は従来から既知であったが、ビントペロールが間歇性跛行の処置に有効であることは、本発明者らによって初めて見出された知見である。ここで、末梢血管拡張作用を有するすべての薬物が間歇性跛行の処置に有効であるわけではないことに注意すべきである。このことは、例えば、抗血小板薬、血管拡張薬（交感神経系阻害薬（α遮断薬）、直接作用性血管拡張剤、β２作動薬、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤）は、間歇性跛行に対する薬効が非常に低いかまたは全くみられない薬物であるとする報告（下肢閉塞性動脈硬化症の診断・治療指針、日本脈管学会編、ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．１，Ｐａｒｔ２，ｐ．９２−９８）、ならびに血管拡張および抗血小板特性を有する選択的セロトニン拮抗薬ケタンセリン（Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ）は、間歇性跛行の治療に無効であったとする報告（同上）が存在することからも理解されるであろう。
一方、疲労のメカニズムについては、下記のように説明されている。すなわち、筋収縮は、太いフィラメントを形成するミオシンが、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を加水分解しながら、細いフィラメントであるアクチンとの相互作用のしかたを変えることによって起こる。したがって、筋収縮の化学エネルギーはＡＴＰによって供給される。筋肉に存在するグリコーゲンとブドウ糖は酸素が十分に供給されると、解糖系に続いてＴＣＡ回路で酸化されて最終的には二酸化炭素と水になり、多量のエネルギーを放出する。酸素の供給が十分でないと、解糖系のみが進行して乳酸が蓄積して、それ以上のグリコーゲンの分解が妨げられて、収縮力が弱くなる。これが筋肉の疲労といわれているものである。
実際、筋肉内の乳酸は、血流量の減少に対応して有意に増加することが知られている（京府医大誌１０４（８）、８９９〜９１３、１９９５）。生体内で産生された乳酸は、筋肉から血液に入り、肝臓に運ばれてグリコーゲンへと変換されることにより減少し、これに伴って疲労は改善されるが、この過程には長時間を要する。また、従来の種々の医薬品や健康食品では、疲労改善効果は十分とはいえない。また、疲労以外でも、疼痛による痛み、その他の理由で本来の活動が制限されたり停止したときに起こる機能的な筋肉の萎縮（非活動性萎縮または廃用性筋萎縮）のような病的状態において、筋血流は明らかに減少することが報告されている（京府医大誌１０４（８）、８９９〜９１３、１９９５）。いずれにしても、血流の減少は筋機能に対し不利であり、血流を多く保つことが筋機能の維持または改善の必要条件となっている。
すなわち、疲労を改善するためには、解糖系の進行およびそれに続くＴＣＡ回路の代謝回転を促進することにより、筋肉内の乳酸の蓄積を抑制することが必要である。また、疲労によって蓄積した乳酸を短時間で代謝することが、疲労改善までの時間を短縮させることになる。筋肉組織内の血流量を増加させれば、これら一連の疲労の改善が促進される。
本発明に用いられるビントペロールについては、種々の毒性試験が行われてきた。例えば、ラットを用いた経口投与による単回投与毒性試験を行った結果（ＬＤ５０）は、ラット雌で７８１ｍｇ／ｋｇ、ラット雄で８９７ｍｇ／ｋｇであり、これらの数値は前記の本発明の医薬組成物の投与量（すなわち、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ）を大きく上回っている。よって、この結果からビントペロールは極めて安全性が高い薬物と言うことができる。また、前述の通り、本発明のビントペロール含有医薬組成物は、皮膚から吸収され、そして末梢血管の拡張および組織内の酸素濃度の上昇をもたらすのであるから、ビントペロールは末梢循環障害、特に間歇性跛行に有効な薬物であると言うこともできる。
本発明の活性成分であるビントペロールは、その薬学上許容される塩、溶媒和物および生理学上許容される同等物を用いることができる。また、本発明における製剤全量に対するビントペロールの重量％は、０．０１重量％〜９９．９重量％であり、好ましくは０．０５重量％〜５０．０重量％、さらに好ましくは０．１重量％〜２５．０重量％である。
本発明の製剤の形態は、経皮投与可能な形態であればいずれでもよく、例えば、ゲル剤、軟膏剤、外用液剤、テープ剤、貼付剤、スプレー剤、クリーム、ローション、パップ剤など一般的な経皮投与に用いられる剤型にすることができる。また、上記以外にもリザーバータイプの製剤にすることもできる。これら本発明の製剤は、局所または全身作用を目的として使用される。
本発明に用いられるビントペロールの有効血中濃度は、種々の経口投与実験結果から、おおよそ０．０１ｎｇ／ｍＬ〜１μｇ／ｍＬであることがわかっている。一方、本発明における経皮投与による血中濃度は、おおよそ０．０１ｎｇ／ｍＬ〜１μｇ／ｍＬであり、経皮吸収による投与形態であっても、充分に薬効を示す血中濃度を維持することが確かめられた。従って、本発明のごとくビントペロールを経皮投与用製剤にすることは、医薬品としても有用であることがわかる。
本発明の製剤は、製剤的に安定な持続性の製剤であり、腕、足などへの塗布や貼付などによって投与し、１日に１回〜数回あるいは１週間に１回〜数回塗布あるいは貼付することにより、適用が容易で安全性が高く、安定した薬効が得られることが期待される。
本発明の経皮投与用医薬組成物は、当業者に既知の一般的な方法で製造される。例えば、ビントペロールをプロピレングリコールなどの溶媒に溶解後、必要に応じてオレイン酸などの経皮吸収促進剤およびその他の添加剤などを添加することにより外用液剤を得ることができる。
また、ゲル製剤の製造方法としては、ビントペロールをエチレングリコールなどの溶媒に溶解後、カルボキシメチルセルロースナトリウム水溶液などのゲル化剤などを加え、均一になるまで攪拌するなどの工程によりゲル製剤を得ることができる。更に、当分野において既知の他のゲル製造方法を用いてもよい。
また、テープ製剤は、ビントペロールをプロピレングリコールなどの溶媒に溶解後、必要に応じてオレイン酸、アクリル酸メチル・アクリル酸−２−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョンなどを加えて、粘着剤の混合溶液とし、ＰＥＴフィルムなどの上に適量の上記混合溶液を均一に展延・乾燥後、必要な大きさに切断するなどの工程によりテープ剤を得ることができる。
また、その他の剤型についても当業者に既知の一般的な方法によって製造することができる。
本発明の製剤には必要に応じて、使用可能な製剤添加物、例えば溶媒、保存剤、保湿剤、防腐剤、粘着付与剤、可溶化剤、着香剤、着色剤、ｐＨ調節剤または界面活性剤などを加えても良い。
溶媒としては、例えば水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、イソプロパノールなどを用いることができるが、これらに限定されない。
保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル、フェノール、クレゾールなどのフェノール性物質；クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、プロピレングリコールなどの中性物質；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどの逆性石鹸；安息香酸（ナトリウム）、ソルビン酸、デヒドロ酢酸（ナトリウム）、サリチル酸などの酸性物質を用いることができるが、これらに限定されない。
ｐＨ調整剤の種類は、製剤を適度なｐＨの範囲に調節することができるものならいずれでも良く、特に以下に限定されないが、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機のｐＨ調整剤、酢酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、アジピン酸、サリチル酸などの有機酸あるいはそれらの塩が挙げられ、これらは１種または２種以上を併用しても良く、さらに、酸性のｐＨ調整剤と塩基性のｐＨ調整剤を用い、緩衝作用を有する組合せとしても良い。
また、使用感を向上させる目的で、界面活性剤、尿素、サリチル酸メチル、クロタミトンおよびメントールなどの通常外用剤に用いられる添加剤を加えても良い。
さらに、マトリックス中の薬物の熱力学的活動度を向上させ、皮膚への分配・吸収を改善させるためにエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなどを添加することができる。
これらは医薬品製造に用いられるものであれば、いずれを用いてもよい。
また、必要に応じて経皮吸収促進剤を用いることができる。経皮吸収促進剤としては、それ自体公知のものが使用可能である。好ましくは、アルコール、アミド、スルホキシド、有機酸、脂肪酸エステル、低級ケトン類、自然保湿因子（ＮＭＦ）、Ａｚｏｎｅ（商標）類、シクロデキストリン、テルペン類および界面活性剤からなる群より選ばれた少なくとも１種以上のものであるが、これらに限定されない。さらに、広義の経皮吸収促進剤として、ニコチン酸ベンジル（これに限定されない）のような毛孔開孔剤を配合することも本発明の範囲内である。
上記「アルコール」は１以上のヒドロキシ基を有する化合物であり、炭素数は１〜３０、またそれ以上でもよい。好適なアルコールとして、エタノール、イソプロパノール、オクタノール、ラウリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ベンジルアルコールまたはコレステロールが含まれるが、これらに限定されない。
上記「アミド」は、環状または非環状のいずれでもよい。アミド基の窒素原子は非置換であるか、または炭素原子１〜１４もしくはそれ以上のアルキルもしくはアルケニル基で置換され得る。好適なアミドとして、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルラウリルアミド、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、５−メチル−２−ピロリドン、１，５−ジメチルピロリドン、１−エチル−２−ピロリドン、１−メチル−２−ピペリドン、１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−ピロリドン、クロタミトンまたはＮ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
上記「スルホキシド」は、炭素原子１〜３０またはそれ以上の２つのアルキル基がそれぞれ独立して硫黄原子に結合した化合物である。スルホキシドとしては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、デシルメチルスルホキシドまたはオクチルメチルスルホキシドが含まれるが、これらに限らない。また、スルホキシド誘導体も含まれる。
上記「有機酸」は、モノカルボン酸、ジカルボン酸、アルキル硫酸からなる群から選択される。好適なモノカルボン酸として、置換または非置換のサリチル酸または安息香酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、イソパルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、エルカ酸、ドコサヘキサエン酸、テトラコセン酸、ヒアルロン酸および乳酸、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩が含まれるが、これらに限定されない。さらにチオグリコール酸または薬学的に許容されるその塩も使用することができる。好適なジカルボン酸として、シュウ酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、セバシン酸、フタル酸、イソフタル酸およびテレフタル酸、ならびにこれらの薬学的に許容される塩が含まれるが、これらに限定されない。また、ラウリル硫酸ナトリウムおよびドデシル硫酸ナトリウムも使用することができる。
上記「脂肪酸エステル」は、１〜６のヒドロキシ基を有するアルコールのエステルである。「脂肪酸エステル」の脂肪酸部分は、炭素数が４〜２０であり、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和モノまたはジカルボン酸である。「脂肪酸エステル」のアルコール部分は、炭素数が１〜１８であり、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和アルコールである。好適な脂肪酸エステルは、ミリスチン酸イソプロ、ピル（ＩＰＭ）、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチルおよびレシチンである。
上記「低級ケトン」は、一般式
Ｒ１ＣＯＲ２
（ここで、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して炭素数１〜１０またはそれ以上であり、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和の炭化水素基である。）
で表される。好適な低級ケトンとして、アセトンおよびメチルエチルケトンが含まれるが、これらに限定されない。
上記「自然保湿因子（ＮＭＦ）」は、皮膚に存在し、保湿作用を有する物質である。好適な自然保湿因子は、尿素およびその誘導体（例えばチオ尿素、アラントイン等）、ならびにピロリドンカルボン酸である。
上記「Ａｚｏｎｅ（商標）類」は、非置換またはＣ１〜１５−アルキルもしくはアルケニルで置換されたアザシクロヘプタン−２−オンである。好適なＡｚｏｎｅ（商標）類は、Ａｚｏｎｅ（商標）［化学名；１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン］、１−ゲラニルアザシクロヘプタン−２−オン、１−ファルネシルアザシクロヘプタン−２−オンまたは１−メチルアザシクロヘプタン−２−オン（Ｎ−メチルカプロラクタムとも呼ばれる）である。
上記「シクロデキストリン（ＣｙＤ）」は、α、βおよびγ−ＣｙＤ、ならびにそれらの誘導体からなる群から選択される。好適なシクロデキストリンは、β−ＣｙＤ、ジメチル−β−ＣｙＤ、トリメチル−β−ＣｙＤである。
上記「界面活性剤」はノニオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤などが使用可能である。
上記「テルペン類」は、好ましくは、モノテルペンまたはトリテルペンである。とりわけ好適なテルペン類は、リモネン、メントール、シネオール、ペリラアルデヒドおよびペリラアルコール、カルボン、メントン、ピペリトン、スクワランまたはスクアレンである。
上記の経皮吸収促進剤は医薬品製造に用いられるものであれば、いずれを用いてもよいし、また、本発明にはこれら経皮吸収促進剤を２種以上用いてもよい。
経皮吸収促進剤の配合量としては、例えば、製剤全量の０．００１〜９９．９９重量％の範囲で使用することができる。
本発明に用いられるテープ製剤の基剤としては、経皮投与用医薬組成物に用いられる基剤であればいずれでもよく、例えば、シリコンオイル、ワセリン、プラスチベース、流動パラフィン、ラノリン、各種植物油、アルコール系、グリコール系基剤、感圧性シリコン粘着剤、シリコンゴム、スチレン−イソブチレン−スチレンブロック共重合体ゴム、ポリイソプレンゴム、ポリイソブチレンゴム、スチレン−ブタジエンゴム、ブチルゴム、天然ゴム、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ（メタ）アクリレート、ポリウレタン、ポリアミド、エチレン酢酸ビニル共重合体、アクリル酸アルキルエステル−アクリル酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースあるいはこれら２種以上の混合物が挙げられる。好ましくは、シリコンオイル、感圧性シリコン粘着剤、シリコンゴム、天然ゴム、ポリ（メタ）アクリル酸系粘着剤あるいはこれら２種以上の混合物が挙げられる。
また、テープ剤などとした場合の支持体（バッキング）は、ビントペロール等が背面、すなわち皮膚と接触しない面から失われずにその含有量の低下を引き起こさないものが望ましい。例えば、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリエチレンテレフタレート、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合体、ナイロン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、可塑化ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリ塩化ビニリデンもしくはアルミニウム等の金属箔などの単独フィルム、またはこれらの積層フィルムが挙げられるが、これらに限定されるものではなく、一般的にテープ剤として用いられるものを使用することができる。
また、粘着剤としては、ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤、シリコーン系粘着剤またはゼラチンなどを用いることができる。ゴム系粘着剤のエラストマー成分としては、アラビアゴム、天然ゴム、ポリイソプレンゴム、ポリイソブチレン、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン・ブチレン−スチレンブロック共重合体などが挙げられる。アクリル系粘着剤のエラストマー成分は、例えば、ポリ（メタ）アクリレート、アクリレート−アクリル酸共重合体、ポリ（メタ）アクリルアミド、ポリジメチル（メタ）アクリルアミド、ポリ−Ｎ−ブチルアクリルアミド、ポリ−Ｎ−メチロール（メタ）アクリルアミドである。シリコーン系粘着剤のエラストマー成分は、例えばポリジメチルシロキサンである。さらに、ロジン、水素添加ロジンおよびそのエステル、ポリテルペン樹脂またはフェノール樹脂等の粘着付与剤；プロセスオイル、ポリイソブチレン、流動パラフィン、ラノリン、ワセリンまたは各種植物油などの軟化剤；亜鉛華、酸化チタン、シリカ、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、硫酸バリウムまたはタルクなどの充填剤：を加えることも可能である。
また、ゲル剤や軟膏剤とした場合の基剤は、ビントペロールおよびその薬学上許容されるエステルを溶解することができ、薬学的に許容され得るものであればよい。例えば、当分野において軟膏、クリーム、ゼリー、ペースト、ローションなどの基剤として既知のものが使用でき、特にポリマー、コロイド含水系ケイ酸金属土類系鉱物、油脂、炭化水素、多価アルコール、高級脂肪酸（炭素数６〜３２であることが好ましい）、高級アルコール（炭素数１２〜３０であることが好ましい）、低級アルコールおよび水よりなる群から選ばれた少なくとも１種、または、それらを含む組成物が好ましい。例えば、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、ポリビニルアルコール、オクチルドデカノール（リソノール２０ＳＰ）、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩（例えばナトリウム塩）、メトキシエチレン−無水マレイン酸共重合体、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、ビニルアセテートアクリエートマルチポリマー（商品名：ＧＥＬＶＡ７８８）、エチレン・ビニル酢酸コポリマー（商品名：エバフレックス４５Ｘ）、スチレン・イソプレン・スチレンブロックポリマー（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ）、カオリン、ベントナイトなどのコロイド性含水ケイ酸アルミニウム系鉱物、ビーガムなどのコロイド性含水ケイ酸マグネシウム・アルミニウム系鉱物、ミツロウ、オリーブ油、カカオ脂、胡麻油、大豆油、ツバキ油、ラッカセイ油、牛脂、豚脂、ラノリン、ワセリン、パラフィン、流動パラフィン；エチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコールなどのグリコール類；カプリン酸、ノナン酸、カプリル酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステアリン酸、オレイン酸、ノナデカン酸、アラキドン酸、リノール酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、ヘブタコサン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、リノレン酸などの飽和または不飽和脂肪酸；ラウリルアルコール、ドリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ノナデシルアルコール、エイコシルアルコール、セリルアルコール、メリシルアルコールなどのアルコール類が挙げられる。
本発明の範囲から逸脱せずに、様々な変化型および／または変形型がつくられ得るが、それらは当業者の技量の範囲内である。
（従来よりも有利な効果）
本発明により、作用が長時間持続し、副作用がなく、投与も容易で患者に苦痛を与えることがなく、そして、初回通過効果を受けない、末梢血管拡張作用、抗血小板凝集作用および赤血球変形能改善作用を有するビントペロール含有経皮投与用医薬組成物が提供される。また、図１に示されるように組織内の酸素濃度が上昇するので、本発明の医薬組成物は疲労を改善する効果も有していることが分かる。
発明を実施するための最良の形態
つぎに、本発明を実施例に基づいて具体的に説明する。当該実施例は、本発明を例示的に説明するために用いるものであって、本発明の技術的範囲を限定することを意図するものではない。
処方例１：テープ剤の製造
ビントペロール、１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ビニルアセテートアクリエートマルチポリマー（商品名：ＧＥＬＶＡ７８８）およびエチレン・ビニル酢酸コポリマー（商品名：エバフレックス４５Ｘ）を秤量後、トルエンを加えて均一に撹拌し、テープ剤溶液を調製する。次に、バッキング層としてＰＥＴフィルムを用意し、ポリプロピレン製の円筒を接着させ、その中に適量の上記テープ剤溶液を滴下し、均一に展延する。平衡状態に保ち、６０℃で３時間乾燥し、テープ剤を調製する。
配合割合（以下同じ）
ビントペロール                                          ３０．８重量部
ＮＭＰ                                                ３０８．２重量部
ＧＥＬＶＡ                                            ２５１．２重量部
エバフレックス                                        ４０９．８重量部
総量                                                １０００．０重量部
処方例２：
ビントペロール、ＮＭＰ、スチレン・イソプレン・スチレンブロックポリマー（商品名：クレイトンＤ−１１０７ＣＰ）、テルペン樹脂、ポリイソブチレン（商品名：ブチルゴム（４Ｈ））、流動パラフィンおよびグリチルレチン酸を秤量後、トルエンを加えて均一に撹拌し、テープ剤溶液を調製し、処方例１と同様にしてテープ剤を得る。
ビントペロール                                          １３．０重量部
ＮＭＰ                                                ２５９．８重量部
グリチルレチン酸                                        １３．０重量部
クレイトン                                            ４５４．５重量部
テルペン樹脂                                          １２９．９重量部
流動パラフィン                                          ６４．９重量部
ブチルゴム                                              ６４．９重量部
総量                                                １０００．０重量部
処方例３
ビントペロール、ＮＭＰ、ミリスチル酸イソプロピル、流動パラフィン、ブチルゴム、テルペン樹脂、クレイトンおよびグリチルレチン酸を秤量後、トルエンを加えて均一に撹拌し、テープ剤溶液を調製し、処方例１と同様にしてテープ剤を得る。
ビントペロール                                          １２．２重量部
ＮＭＰ                                                ２４３．８重量部
ミリスチル酸イソプロピル                                ６１．０重量部
グリチルレチン酸                                        １２．２重量部
クレイトン                                            ４２６．８重量部
テルペン樹脂                                          １２２．０重量部
流動パラフィン                                          ６１．０重量部
ブチルゴム                                              ６１．０重量部
総量                                                １０００．０重量部
処方例４
処方例３と同様にして下記処方でテープ剤を調製する。
ビントペロール                                          １６．１重量部
ミリスチル酸イソプロピル                                ８０．６重量部
グリチルレチン酸                                        １６．１重量部
クレイトン                                            ５６４．５重量部
テルペン樹脂                                          １６１．３重量部
流動パラフィン                                          ８０．７重量部
ブチルゴム                                              ８０．７重量部
総量                                                １０００．０重量部
処方例５
処方例３と同様にして下記処方でテープ剤を調製する。
ビントペロール                                          ２０．９重量部
ＮＭＰ                                                ２６１．５重量部
グリチルレチン酸                                        ２０．９重量部
エバフレックス                                        ４３５．２重量部
流動パラフィン                                          ８７．９重量部
シリコン樹脂                                          １７３．６重量部
総量                                                １０００．０重量部
処方例６
処方例３と同様にして下記処方でテープ剤を調製する。
ビントペロール                                          ４０．９重量部
リソノール２０ＳＰ                                    ４０９．０重量部
ＧＥＬＶＡ                                            ２０８．６重量部
エバフレックス                                        ３４１．５重量部
総量                                                １０００．０重量部
処方例７
処方例３と同様にして下記処方でテープ剤を調製する。
ビントペロール                                          ２９．０重量部
ＮＭＰ                                                ２９０．３重量部
リソノール２０ＳＰ                                    ２９０．３重量部
ＧＥＬＶＡ                                            １４８．０重量部
エバフレックス                                        ２４２．４重量部
総量                                                １０００．０重量部
処方例８：ゲル剤の製造
所定量のビントペロールにＮＭＰを加え、ビントペロールを溶解させる。次にオレイン酸、プロピレングリコール（ＰＧ）およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ）をそれぞれ添加し、ＨＰＣ−Ｈが均一に分散するまで撹拌する。さらに精製水およびイソプロパノールを加えて均一にゲル化するまで撹拌し、ゲル剤を調製する。
ビントペロール                                            ３．０重量部
ＨＰＣ−Ｈ                                              ３０．０重量部
ＮＭＰ                                                  ２０．０重量部
プロピレングリコール                                  ２００．０重量部
オレイン酸                                                ６．０重量部
イソプロパノール                                      ６００．０重量部
精製水                                                      適量
総量                                                １０００．０重量部
処方例９
所定量のビントペロールにＮＭＰを加え、ビントペロールを溶解させる。次にミリスチル酸イソプロピル、濃グリセリンおよび疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名サンジェロース９０Ｌ）をそれぞれ添加し、サンジェロース９０Ｌが均一に分散するまで撹拌を行う。さらに精製水およびイソプロパノールを加えて均一にゲル化するまで撹拌し、ゲル剤を調製する。
ビントペロール                                            ５．０重量部
サンジェロース９０Ｌ                                    ２０．０重量部
ＮＭＰ                                                  ２０．０重量部
ミリスチル酸イソプロピル                                １０．０重量部
グリセリン                                              １０．０重量部
イソプロパノール                                      ４００．０重量部
精製水                                                      適量
総量                                                １０００．０重量部
処方例１０
所定量のビントペロールにオレイン酸、モノオレイン酸ポリエチレングリコール（ＭＯＰＥＧ）およびサンジェロース９０Ｌをそれぞれ添加し、サンジェロースが均一に分散するまで撹拌を行う。さらに精製水およびイソプロパノールを加えて均一にゲル化するまで撹拌し、ゲル剤を調製する。
ビントペロール                                            ５．０重量部
サンジェロース９０Ｌ                                    １０．０重量部
オレイン酸                                              １０．０重量部
プルロニックＦ６８                                      １０．０重量部
ＭＯＰＥＧ                                              １０．０重量部
イソプロパノール                                      ４００．０重量部
精製水                                                      適量
総量                                                １０００．０重量部
処方例１１
所定量のビントペロールにラウリルアルコール、カルボキシビニルポリマー（商品名カーボポール＃９４１）をそれぞれ添加後、撹拌しながら精製水およびイソプロパノールを加え、最後にトリエタノールアミンを加えて均一にゲル化するまで撹拌し、ゲル剤を調製する。
ビントペロール                                            ５．０重量部
カーボポール＃９４１                                    １０．０重量部
ラウリルアルコール                                      １０．０重量部
トリエタノールアミン                                    １０．０重量部
精製水                                                ６００．０重量部
イソプロパノール                                            適量
総量                                                １０００．０重量部
処方例１２
所定量のビントペロールにメントール、リモネンおよびカーボポール＃９４１をそれぞれ添加後、撹拌しながら精製水およびイソプロパノールを加え、最後にトリエタノールアミンを加えて均一にゲル化するまで撹拌し、ゲル剤を得る。
ビントペロール                                          ５．３０重量部
カーボポール＃９４１                                    １０．０重量部
リモネン                                                  ５．０重量部
メントール                                                ５．０重量部
トリエタノールアミン                                    １０．０重量部
イソプロパノール                                      ４００．０重量部
精製水                                                      適量
総量                                                １０００．０重量部
処方例１３：軟膏剤の製造
所定量のビントペロールにミリスチル酸イソプロピル、パルミチン酸デキストリン（商品名：レオパール）を加えて、撹拌しながら約６０℃に加熱することにより、軟膏剤を得る。
ビントペロール                                          １０．０重量部
レオパール                                              ５０．０重量部
ミリスチル酸イソプロピル                                    適量
総量                                                １０００．０重量部
処方例１４
処方例１３と同様にして下記処方で軟膏剤を得る。
ビントベロール                                          １０．０重量部
レオパール                                              ５０．０重量部
ＮＭＰ                                                  ２０．０重量部
ミリスチル酸イソプロピル                                    適量
オレイン酸                                              ２０．０重量部
総量                                                １０００．０重量部
処方例１５
処方例１３と同様にして下記処方で軟膏剤を得る。
ビントペロール                                          １０．０重量部
流動パラフィン                                          ３０．０重量部
セタノール                                              ２０．０重量部
ラウリル硫酸ナトリウム                                    ５．０重量部
ＮＭＰ                                                  ２０．０重量部
ミリスチル酸イソプロピル                                ３０．０重量部
オレイン酸                                              １０．０重量部
精製水                                                      適量
総量                                                １０００．０重量部
処方例１６：液剤の製法
ビントペロールにＮＭＰを加えて撹拌することにより、液剤を得る。
ビントペロール                                          ２４．４重量部
ＮＭＰ                                                ９７５．６重量部
総量                                                １０００．０重量部
処方例１７
処方例１６と同様にして下記処方で液剤を得る。
ビントペロール                                          ４７．６重量部
ＮＭＰ                                                ９５２．４重量部
総量                                                １０００．０重量部
処方例１８
処方例１６と同様にして下記処方で液剤を得る。
ビントペロール                                          ９０．９重量部
ＮＭＰ                                                ９０９．１重量部
総量                                                １０００．０重量部
処方例１９
処方例１６と同様にして下記処方で液剤を得る。
ビントペロール                                        １６６．７重量部
ＮＭＰ                                                ８３３．３重量部
総量                                                １０００．０重量部
処方例２０
処方例１６と同様にして下記処方で液剤を得る。
ビントペロール                                          ４５．５重量部
ＮＭＰ                                                ９０９．０重量部
ミリスチル酸イソプロピル                                ４５．５重量部
総量                                                １０００．０重量部
処方例２１
処方例１６と同様にして下記処方で液剤を得る。
ビントペロール                                          ４５．５重量部
ＮＭＰ                                                ９０９．０重量部
オレイン酸                                              ４５．５重量部
総量                                                １０００．０重量部
処方例２２
処方例１６と同様にして下記処方で液剤を得る。
ビントペロール                                          ４５．５重量部
ミリスチル酸イソプロピル                                ４５．５重量部
クロタミトン                                          ９０９．０重量部
総量                                                １０００．０重量部
処方例２３
処方例１６と同様にして下記処方で液剤を得る。
ビントペロール                                          ４５．５重量部
ＮＭＰ                                                ９０９．０重量部
メタンスルホン酸                                        ４５．５重量部
総量                                                １０００．０重量部
処方例２４
処方例１６と同様にして下記処方で液剤を得る。
ビントペロール                                          ４５．５重量部
ＮＭＰ                                                ９０９．０重量部
ラウリルアルコール                                      ４５．５重量部
総量                                                １０００．０重量部
処方例２５
処方例１６と同様にして下記処方で液剤を得る。
ビントペロール                                          １９．６重量部
ＮＭＰ                                                ４９０．２重量部
オクチルデカノール                                    ４９０．２重量部
総量                                                １０００．０重量部
処方例２６
処方例１６と同様にして下記処方で液剤を得る。
ビントペロール                                          １９．６重量部
ＮＭＰ                                                ４９０．２重量部
アジピン酸ジイソプロピル                              ４９０．２重量部
総量                                                １０００．０重量部
処方例２７
処方例１６と同様にして下記処方で液剤を得る。
ビントペロール                                          ３６．７重量部
ＮＭＰ                                                ９１７．４重量部
スクワラン                                              ４５．９重量部
総量                                                １０００．０重量部
処方例２８
処方例１６と同様にして下記処方で液剤を得る。
ビントペロール                                          ２５．２重量部
ＮＭＰ                                                ６２８．９重量部
スクワラン                                              ３１．４重量部
イソプロパノール                                      ３１４．５重量部
総量                                                １０００．０重量部
処方例２９
処方例１６と同様にして下記処方で液剤を得る。
ビントペロール                                          ４１．７重量部
ＮＭＰ                                                １２５．０重量部
ミリスチル酸イソプロピル                              ３３３．３重量部
流動パラフィン                                        ５００．０重量部
総量                                                １０００．０重量部
処方例３０
処方例１６と同様にして下記処方で液剤を得る。
ビントペロール                                          ３８．５重量部
ＮＭＰ                                                ９６１．５重量部
総量                                                １０００．０重量部
処方例３１
処方例１６と同様にして下記処方で液剤を得る。
ビントペロール                                          ３８．５重量部
１−メチル−２−ピペリドン                            ９６１．５重量部
総量                                                １０００．０重量部
処方例３２
処方例１６と同様にして下記処方で液剤を得る。
ビントペロール                                          ３８．５重量部
１−エチル−２−ピロリジノン                          ９６１．５重量部
総量                                                １０００．０重量部
処方例３３
処方例１６と同様にして下記処方で液剤を得る。
ビントペロール                                          ３８．５重量部
２−ピロリジノン                                      ９６１．５重量部
総量                                                １０００．０重量部
処方例３４
処方例１６と同様にして下記処方で液剤を得る。
ビントペロール                                          ３８．５重量部
１−メチルピロリジン                                  ９６１．５重量部
総量                                                １０００．０重量部
処方例３５
処方例１６と同様にして下記処方で液剤を得る。
ビントペロール                                          ３８．５重量部
Ｎ−メチルカプロラクタム                              ９６１．５重量部
総量                                                １０００．０重量部
処方例３６
処方例１６と同様にして下記処方で液剤を得る。
ビントペロール                                          ３８．５重量部
１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−ピロリドン        ９６１．５重量部
総量                                                １０００．０重量部
上記処方例１〜３６に基づいて、表１、表２および表３に記載の通り、実施例１〜３６の剤を調製する。
2003094917.tif 000003
2003094917.tif 000004
2003094917.tif 000005
2003094917.tif 000006
2003094917.tif 000007
実施例１：皮膚透過試験
ユカタンミニブタ（５ヵ月齢、メス）冷凍保存皮膚をＦｒａｎｚ型拡散セルに挟着し、レセプター層（ｐＨ７．０リン酸緩衝液）の温度を３７℃に保ち、ドナー層に処方例１の組成物を適用する。適用後２４時間にわたり、経時的に０．５ｍＬずつサンプリングを行い、内標準溶液５００μＬを加えて１ｍＬとし、孔径０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過する。初めの約０．２ｍＬを除き、次の約０．８ｍＬを試料溶液とする。試料溶液は、高速液体クロマトグラフにより定量を行い、単位時間かつ単位面積当たりのビントペロール皮膚透過量を算出する。
なお、ビントペロールの定量は下記条件で行う。
定量用ビントペロール約５ｍｇを精密に量り、メタノールを加えて溶かした後、メタノールを加えて正確に１００ｍＬとし、標準原液とする。標準溶液の適当量を正確に量り、０．０１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）を加えて正確に希釈し、この液５００μＬと内標準溶液５００μＬを正確に加え、１２５０、４１６．７、１３８．９、４６．３および１５．４ｎｇ／ｍＬの濃度の標準溶液を調製する。試料溶液および標準溶液５０μＬにつき、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い、内標準物質のピーク面積に対するビントペロールのピーク面積の比を算出し、ビントペロールを定量する。
内標準溶液    パラオキシ安息香酸ブチルのメタノール溶液（１→１００００）＜操作条件＞
検出波長  ：２８３ｎｍ
カラム    ：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ  ＨＧ−５内径４．６ｍｍ、長さ３０ｃｍ
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相    ：アセトニトリルと０．０１ｍｏｌ／Ｌ炭酸アンモニウムの混液（５５：４５）
流量      ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
実施例２〜３６：
処方例２〜３６の組成物を用いて、それぞれ実施例１と同様に定量を行う。以下に、実施例１〜３６の結果を表４に示す。
2003094917.tif 000008
2003094917.tif 000009
方法１；ウサギ間歇性跛行モデルの作成
北山ラベス（株）から購入した体重３．０〜３．２ｋｇの雄性目本白色種ウサギを、高田製薬研究所内コンベンショナル飼育室Ａ（温度２３±２℃、湿度５０±１０％相対湿度（ＲＨ）、換気回数１５回／ｈｒ、照明時間７〜２１時）において、市販の固形飼料および水を自由に摂取させる。一週間以上の予備飼育期間を設け、健康状態に異常の見られない動物のみを試験に供する。ケタミン＋キシラジン麻酔下において、仰臥位にて鼠蹊部を切開した後、大腿動脈を露出し、フォガティー（Ｆｏｇａｒｔｙ）の動脈塞栓除去用のバルーンカテーテル（製品番号；Ｅ−０６０−２Ｆ、サイズ；２フレンチ、バクスター株式会社から購入）を７ｃｍ挿入し、腸骨動脈内で直径５ｍｍに膨張させたまま引き抜くバルーン障害を３回施行した後、バルーンを逆方向の大腿動脈内にも５ｃｍ挿入し、直径５ｍｍに膨張させたまま引き抜くバルーン障害を３回施行し、大腿動脈を結紮する。方法２；近赤外線分光装置によるｏｃｃｌｕｓｉｏｎ  ｔｅｓｔ後の回復時間の評価
ケタミン＋キシラジン麻酔下、うつ伏せ位にて、足背部に直接近赤外線分光のプローブ（ＰＳＰ−２０×５０、バイオメディカルサイエンス（株）から購入）を装着し、運動負荷モデルの代替評価法と考えられているｏｃｃｌｕｓｉｏｎ  ｔｅｓｔ（新生児用のディスポーザブルマンシェットをウサギの腓腹部から足首付近に装着し、１８０から２２０ｍｍＨｇで１０分間加圧後、脱気する）を行う（Ｃｈｅａｔｌｅ，Ｔ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．：Ｎｅａｒ−ｉｎｆｒａｒｅｄ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ  ｉｎ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｂｒ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．７８：４０５−４０８，１９９１およびＭｙｈｒｅ  ＨＯ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｈｙｐｅｒｅｍｉａ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｌｏｗｅｒ  ｌｉｍｂ．Ｖａｓａ  １９７５；４：２２７参照）。加圧中に低下した組織酸素飽和度が回復する過程を近赤外分光装置（ＰＳＡ−ＩＩＩＮ、バイオメディカルサイエンス（株）から購入）を用いて測定し、組織酸素飽和度の回復時間を求める（Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｖｏｌ．１６，Ｎｏ．９，（１９９５）ｐ．２４７−２５０参照）。ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ  ｔｅｓｔ終了後の組織酸素飽和度（ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ  ｔｅｓｔ終了後最小組織酸素飽和度）と回復後の組織酸素飽和度（ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ  ｔｅｓｔ終了後最大組織酸素飽和度）の中間値である１／２回復組織酸素飽和度を求めた後、ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ  ｔｅｓｔ終了時から１／２回復組織酸素飽和度に達する時間を、「回復時間」とする。
実施例３７
ウサギ経皮投与試験および「回復時間」の評価
雄性日本白色種ウサギを用いて、方法１によりモデルを作成する。プラセボ投与群（ｎ＝４）には、モデル作成前日に電気バリカンにて除毛したウサギの背中に４％ＩＰＭを含むＮＭＰ溶液を２６μＬ／ｋｇで１日１回塗布する。経皮投与群（ｎ＝４）には、１ｍｇ／２６μＬ／ｋｇとなるよう４％ＩＰＭを含むＮＭＰ溶液で溶解して１日１回塗布する。方法２による評価を、作成直後、１、２、３および４日目に行う。作成後１日目において、経皮投与群はプラセボ投与群と比較して有意に「回復時間」が早くなることが確認される（図１、Ｐ＜０．０５）。
産業上の利用可能性
本発明によって、ビントペロールを皮膚から体内に速やかに吸収させ、適度な血中もしくは組織濃度を長時間持続させることが可能である、ビントペロールの皮膚透過性のある経皮投与用医薬組成物を提供することができる。本発明の経皮投与用医薬組成物は、例えば末梢循環障害、特に間歇性跛行に使用することができる。また、本発明の経皮投与用医薬組成物は、下肢組織内酸素濃度を上昇させる効果を有しているので、疲労改善に使用することもできる。さらに、本発明により、末梢循環障害等を患う哺乳動物（ヒトを含む）に本発明の医薬組成物を経皮投与することを含む、該動物の処置方法も提供される。
【図面の簡単な説明】
図１は、プラセボ群および経皮投与群の「回復時間」を比較した図である。投与１日後における経皮投与群の「回復時間」はプラセボ群の「回復時間」よりも有意に短い（ｐ＜０．０５）。
【図１】
2003094917.tif 000010
【国際調査報告】
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