(57)【要約】農薬として有用な２，３，６−トリアルキル−８−フルオロ−４−キノリン誘導体の工業的製造方法が開示されている。この方法は、２−フルオロアニリンを出発原料として４位選択的アルキル化、改良Ｃｏｎｒａｄ−Ｌｉｍｐａｃｈ合成を用いるワンポット合成にて効率よく、良い収率にて２，３，６−トリアルキル−８−フルオロ−４−キノリン誘導体を製造する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の工程（ｉ）および（ｉｉ）を少なくとも含んでなることを特徴とする、下記式（Ｉ）で表される２，３，６−トリアルキル−８−フルオロ−４−キノリン誘導体またはその塩の製造法：
2004007460.tif 000011
［式中、
Ｒ１は、置換基を有してもよいＣ１〜１０アルキル基、またはＣ３〜６シクロアルキル基を表し、
Ｒ２は、置換基を有してもよいＣ１〜１０アルキル基、またはＣ３〜６シクロアルキル基を表し、
Ｒ３は、置換基を有してもよいＣ１〜１０アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、フェニルＣ１〜６アルキル基、またはＣ３〜６シクロアルキル基を表し、
Ｒ４は水素原子または水酸基の保護基を表す。］
工程（ｉ）式（ＩＩ）：
2004007460.tif 000012
で表される化合物を、塩化亜鉛の存在下、加圧条件で、Ｒ１−Ｘ（ここで、Ｒ１は前記と同義であり、Ｘは水酸基またはハロゲン電子を表す）またはＲ１′（ここでＲ１′はＲ１と同一炭素数のオレフィンを表す）によってアルキル化して式（ＩＩＩ）：
2004007460.tif 000013
［式中、Ｒ１は前記と同義である。］
で表される４−アルキル−２−フルオロアニリン誘導体を得る工程。
工程（ｉｉ）式（ＩＩＩ）で表される化合物を式（ＩＶ）：
2004007460.tif 000014
［式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同義であり、Ｒ５はＣ１−４アルキル基を表す。］
で表されるα−アルキル−β−ケトエステルと反応させて式（Ｖ）：
2004007460.tif 000015
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は前記と同様の意味を表す。］
で表されるエナミン中間体を生成させ、これを環化反応に付して式（Ｉ）で表される化合物（但し、Ｒ４が水素原子である）を得て、さらに必要により４位水酸基を保護基で保護する工程。
【請求項２】
式（ＩＶ）で表される化合物が２−メチルアセト酢酸エチルである、請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
式（１）で表される化合物が、Ｒ１がｔ−ブチル基、Ｒ２およびＲ３がメチル基、Ｒ４が水素原子であるものである、請求項１に記載の製造法。
【請求項４】
式（１）で表される化合物がＲ１がｔ−ブチル基、Ｒ２およびＲ３がメチル基、Ｒ４がアセチル基であるものである、請求項１に記載の製造法。
【請求項５】
式（ＩＩ）の化合物が塩酸付加塩である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
Ｒ４が表す水酸基の保護基が、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシＣ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル基、またはＣ３〜６シクロアルキルオキシカルボニル基である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項７】
前記工程（ｉ）および（ｉｉ）がワンポットで行われる、請求項１に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
［発明の背景］
発明の分野
本発明は、農薬として有用な２，３，６−トリアルキル−８−フルオロ−４−キノリン誘導体または薬学的に許容されるその塩の製造法に関する。
【背景技術】  ２，３，６−トリアルキル−８−フルオロ−４−キノリン誘導体は、ＷＯ０１／９２２３１号公報に記載されるように農園芸用病害に対する防除活性を有する化合物である。この化合物の製造法として、同国際公開公報には、次の反応式にしたがった方法が開示されている。
2004007460.tif 000002
2004007460.tif 000003
上記方法では、出発原料のｔ−ブチルアニリンのアミノ基を適当な保護基で保護した後、フッ素化試剤であるセレクトフルオロ（１−（Ｃｈｌｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）−４−ｆｌｕｏｒｏ−１，４−ｄｉａｚｏｎｉａｂｉｃｙｃｌｏ［２．２．２］ｏｃｔａｎｅ  ｂｉｓ（ｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｂｏｒａｔｅ））を反応させアミノ基の隣接位置にフッ素原子を導入する。保護基を脱保護して中間体である４−ｔ−ブチル−２−フルオロアニリンを得て、次いでこれを２−メチルアセト酢酸エチルとのエナミン化、続く加熱による環化反応によりキノリノール体を得て、最後にキノリノール体の水酸基のアセチル化により目的とする化合物を得る。この方法におけるエナミン化−環化工程はＣｏｎｒａｄ−Ｌｉｍｐａｃｈ合成として知られている。しかしながら、この製造法は、６段階の工程を必要とするため製造工程が煩雑になる上、Ｃｏｎｒａｄ−Ｌｉｍｐａｃｈ合成収率が低く、全収率は４％程度と低い。また、この方法では、セレクトフルオロなどに代表される高価なフッ素化試剤を使用しなければならず、これは刺激性が強くかつ腐食性があることから、工業的な製造法としては経済的にも効率的にも望ましいものではない。
芳香環の目的の位置に選択的にフッ素原子を導入できる汎用性のある工業的製造法は少なく、芳香族アミノ基のジアゾ化、フッ化ホウ素ナトリウム塩との脱ジアゾフッ素化を行うＢａｌｚ−Ｓｃｈｉｅｍａｎｎ反応が知られている。しかし、これら方法にあっては、不安定で毒性の高い芳香族テトラフルオロボラート塩を経由することから、工業的には問題点が多い。ＷＯ０１／９２２３１号公報に開示されている４−アルキルアニリンの２位フルオロ化には、一般的に刺激性が強くかつ腐食性のあるセレクトフルオロに代表されるフッ素化試剤を用いる必要がある。これを大量に使用する場合には、金属またはガラスの反応器表面を腐食するため、特殊な反応装置が必要であり、工業的な取り扱いが難しいといえる。
従って、フッ素化試剤を使うことなく２，３，６−トリアルキル−８−フルオロ−４−キノリン誘導体を効率的に製造する方法の開発が望まされているといえる。
［発明の概要］
本発明らは、今般、既にフッ素が導入された安価な２−フルオロアニリンを出発原料とし、基本的に二工程からなる、安全かつ高収率で２，３，６−トリアルキル−８−フルオロ−４−キノリン誘導体を得ることができる製造方法を確立した。
従って、本発明は、２，３，６−トリアルキル−８−フルオロ−４−キノリン誘導体を収率よくかつ安全に得ることができる製造方法の提供をその目的としている。
そして、本発明による２，３，６−トリアルキル−８−フルオロ−４−キノリン誘導体の製造方法は、下記の（ｉ）および（ｉｉ）を少なくとも含んでなる、下式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の製造法である：
2004007460.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、置換基を有してもよいＣ１〜１０アルキル基、またはＣ３〜６シクロアルキル基を表し、
Ｒ２は、置換基を有してもよいＣ１〜１０アルキル基、またはＣ３〜６シクロアルキル基を表し、
Ｒ３は、置換基を有してもよいＣ１〜１０アルキル基、Ｃ２〜６アルケニル基、フェニルＣ１〜６アルキル基、またはＣ３〜６シクロアルキル基を表し、
Ｒ４は水素原子または水酸基の保護基を表す。］
工程（ｉ）：式（ＩＩ）：
2004007460.tif 000005
で表される化合物を、塩化亜鉛の存在下、加圧条件で、Ｒ１−Ｘ（ここで、Ｒ１は前記と同義であり、Ｘは水酸基またはハロゲン電子を表す）またはＲ１′（ここでＲ１′はＲ１と同一炭素数のオレフィンを表す）によってアルキル化して式（ＩＩＩ）：
2004007460.tif 000006
［式中、Ｒ１は前記と同義である。］
で表される４−アルキル−２−フルオロアニリン誘導体を得る工程。
工程（ｉｉ）：式（ＩＩＩ）で表される化合物を式（ＩＶ）：
2004007460.tif 000007
［式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同義であり、Ｒ５はＣ１−４アルキル基を表す。］
で表されるα−アルキル−β−ケトエステルと反応させて式（Ｖ）：
2004007460.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は前記と同様の意味を表す。］
で表されるエナミン中間体を生成させ、これを環化反応に付して式（Ｉ）で表される化合物（但し、Ｒ４が水素原子である）を得て、さらに必要により４位の水酸基を保護基で保護する工程。
［発明の具体的説明］
定義
本発明細書において、基または基の一部としてのアルキル部は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。また、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を表す。
式（Ｉ）の化合物
本発明による製造法の目的物は、上記式（Ｉ）で表される２，３，６−トリアルキル−８−フルオロ−４−キノリン誘導体である。この式（Ｉ）において、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｃ１〜１０アルキル基（好ましくはＣ１〜６アルキル基）、またはＣ３−６シクロアルキル基を表す。このアルキル基は一または二以上の置換基で置換されていてもよく、置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、およびＣ１−４アルコキシ基が挙げられる。
また、式（Ｉ）において、Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル基（好ましくはＣ１−６アルキル基）、Ｃ２−６アルケニル基、フェニルＣ１−６アルキル基、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキル基を表す。上記Ｃ１−１０アルキル基は置換されていてもよく、置換基の好ましい例としては、Ｒ１およびＲ２について上述したものが挙げられる。
また、式（Ｉ）で表される化合物は塩とされてもよく、その例としてはアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、塩酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の製造
工程（ｉ）
本発明における工程（ｉ）はアルキル化反応であり、これは特開昭５８−９４４号公報の記載に準じて行うことができる。すなわち、式（ＩＩ）のフルオロアニリン塩酸塩とアルキル化剤とを、酸性触媒の存在下、好ましくは圧力容器を用いて、加圧加熱反応を行い、フリーデル−クラフト型の反応を生じさせる。
アルキル化剤は、Ｒ１−Ｘ（ここで、Ｒ１は式（Ｉ）で定義したものと同義であり、Ｘは水酸基またはハロゲン原子を表す）であるか、またはＲ１と同一炭素数のオレフィンである。Ｒ１−Ｘ（Ｘ＝ＯＨ）の場合、第二アルコールまたは第三アルコールの利用が好ましい。アルキル化剤の量は適宜決定されてよいが、式（ＩＩ）の化合物に対して１〜１０当量程度が好ましく、より好ましくは１〜５当量程度である。
フリーデル−クラフト反応の触媒として、塩酸、硫酸などに代表されるプロトン酸と、塩化亜鉛に代表されるルイス酸とを共触媒に用いて反応するのが好ましい。塩化亜鉛の利用がより好ましい。その量は適宜決定されてよいが、０．２５〜０．５当量の範囲が好ましい。
反応温度は１５０℃以上の温度が効率的な反応の進行に好ましく、１５０℃〜２００℃の温度範囲がより好ましい。
本発明の方法にあっては加圧によりアルキル化反応速度を大きくし、芳香環４位へのアルキル化の位置選択性を高める。実用的な圧力は３気圧以上であるが、４気圧〜１０気圧の範囲がより好ましい。
工程（ｉ）は、通常無溶媒で行うことが出来るが、二硫化炭素、ニトロベンジルなどの不活性な溶媒中で行うことも出来る。反応容器としては、耐圧製のガラス容器ないしステンレス容器を用いることが好ましいが、ステンレス容器の場合酸性雰囲気下で金属表面が腐食するので、ガラス容器を内封したステンレス容器ないしはタンタル張りのステンレス容器の使用が望ましい。
以上の工程（ｉ）の反応により式（ＩＩＩ）の化合物を得る。式（ＩＩＩ）の化合物の精製は、生成物と出発物質の脂溶性の違いを利用して、ヘキサンや酢酸エチルなどの適当な有機溶媒抽出にて生成物より水溶性の高い出発物質だけを選択的に水層に残したまま有機溶媒抽出することができる。また、蒸留操作によっても単離、精製することができる。
上記工程（ｉ）に続く、本発明における工程（ｉｉ）は、エナミン化工程とこれに続いて環化工程を行うものである。本発明にあっては、エナミン化工程と環化工程をワンポットで行うこともでき、また、エナミン化の後、後処理をしてエナミン体（Ｖ）を一旦取り出した後、環化反応を行い本工程を完結することもできる。
式（Ｖ）で表される化合物は互変異性体であり、下記の式（Ｖ′）で表される化合物としても存在しうることは当然である。
2004007460.tif 000009
［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は前記と同義である。］
工程（ｉｉ）
工程（ｉｉ）では、まず、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物とを反応させるエナミン化工程を行う。式（ＩＶ）で表される化合物の構造はＲ２およびＲ３が式（Ｉ）の化合物に対応するものであることから、目的物たる式（Ｉ）の化合物の構造を勘案して適宜決定されてよい。また、Ｒ５はＣ１−４アルキル基を表すが、メチルまたはエチルが好ましい。式（ＩＶ）の化合物の好ましい具体例としては、２−メチルアセト酢酸メチル、２−メチルアセト酢酸エチル、２−ベンジルアセト酢酸エチル、２−エチルアセト酢酸エチル、２−イソプロピルアセト酢酸エチル、２−アリルアセト酢酸エチルが挙げられる。式（ＩＶ）で表されるα−アルキル−β−ケトエステルの量は反応条件等を勘案して適宜決定されてよいが、０．８〜２．０当量程度が好ましく、より好ましくは、１．０〜１．５当量程度であり、最も好ましくは１．２〜１．３当量程度である。
反応は、酸性触媒または塩基性触媒の存在下行うことが好ましく、酸性触媒の利用がより好ましい。酸性触媒としては、酢酸、トリフルオロ酢酸、パラトルエンスルホン酸などのプロトン酸、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体などのルイス酸が挙げられ、塩基性触媒としてはピペリジンが挙げられる。ピペリジン使用の場合にはエタノール溶媒の使用が望ましいが、反応時間は酸性触媒の時に比較して一般に長くなる傾向がある。
このエナミン化は無溶媒でも行うことが出来るが、通常はトルエン、キシレン、エタノールなどの水と共沸混合物を作る不活性溶媒中で行う。１００℃〜１４０℃に加熱して、共沸作用により生成した水を効率的に除き反応を促進させることが好ましい。また、生成する水を経時的に効率良く取り除く為に、ディーンスタークトラップ装置、モレキュラーシーブスなどの適当な脱水剤を反応装置に組み込み、水を効率的に排除するよう反応容器を工夫することが好ましい。
反応はトルエンを溶媒に用いた場合、還流条件下、２時間〜５時間撹拌しながら行う。反応の進行は、原料の４−アルキル−２−フルオロアニリン誘導体の残存率を例えば高速液体クロマトグラフィーなどにより監視することにより、知ることができる。この反応は平衡反応のため、完全に原料が消失することは無く、４−アルキル−２−フルオロアニリン誘導体の減少がほぼ止まったときには反応を停止するのが好ましい。さらに時間を延長しても、生成した式（Ｖ）のエナミン体の再分解など好ましくない反応が起こり収率の低下を招く場合があるからである。
なお、得られたエナミン化合物は不安定であり、シリカゲル中で速やかに分解するためシリカゲルクロマトグラフィーでは単離することが難しい。あえて精製、単離するときには蒸留により単離するのが好ましい。通常は単離することなく、次の環化反応に用いてよい。
本発明において留意することが好ましい事項として、原料の４−アルキル−２−フルオロアニリンが残存していると環化反応において、生成する後記式（Ｉ）（但し、Ｒ４＝Ｈ）の互変異性体である式（ＶＩ）で表されるキノリノール体の４位ケトン部位と、４−アルキル−２−フルオロアニリンのアミノ基が反応して副成物を生じ、収率を大きく低下させるおそれがあることが挙げられる。そこで、本発明の好ましい態様によれば、エナミン化反応が終了した後、反応液の液性を、ピペリジンやトリエチルアミンなどの塩基を加えて塩基性とし安定化させた後、無水酢酸や塩化アセチルなどのアセチル化剤を加えて残存する４−アルキル−２−フルオロアニリンのアミノ基のアセチル化を行い、アミノ基の求核性を抑えて、副成物の生成を抑える。アミノ基の保護はアセチル基に限られたものではなく、一般的に用いられるピバロイル基などのアミド型保護基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基などのカーバメイト型保護基にて保護することもできる。
工程（ｉｉ）において、続いて行われる式（Ｖ）の化合物の環化反応は、加熱により行われる。反応は、適当な溶媒中で加熱しながら、好ましくは溶媒の還流温度で実施されてよい。溶媒の好ましい例としては、ジフェニルエーテル、キシレン、ポリリン酸、ジュレン、ビフェニル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
本発明の好ましい態様によれば、前記のエナミン反応に続いて環化反応をワンポットで行う場合、エナミン反応液にジフェニルエーテルを加え、トルエンを留去しながらジフェニルエーテルの沸点の２５０℃まで加熱し反応させる。この反応は、エナミンのα，β−不飽和カルボニル部分であるジエノフィルと、ベンゼン核とが分子内で熱による多中心反応を起こしたものと見ることができ、これは一般にＣｏｎｒａｄ−Ｌｉｍｐａｃｈのキノリノール合成と称せられる反応である。この反応はキシレン溶媒で１４０℃〜還流条件においても行うこともできる。また、ＷＯ００／４７５７７号公報の記載に準じてポリリン酸を溶媒にして１６０℃に加熱すると、一気にエナミン化−環化反応が起こり、式（Ｉ）（但し、Ｒ４＝Ｈ）のキノリノール体を得ることもできる。
式（Ｉ）（但し、Ｒ４＝Ｈ）の化合物は互変異性体であり、下記の式（ＶＩ）としても存在しうる。
2004007460.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は前記と同様の意味を表す。］
環化反応は、エナミン反応混合物と溶媒とを混合した後、反応系を加熱してもよく、また沸騰した溶媒の中にトルエンを留去したエナミン反応混合物を滴下してもよい。反応の進行は速やかに進み、反応液の温度が２４５℃〜２５０℃に達したとき反応は完了する。反応温度を室温に戻し通常１２時間程度ゆっくり撹拌しながら結晶化操作を行うと、ほぼ単一の式（Ｉ）の化合物（但し、Ｒ４＝Ｈ）を得ることが出来る。
本発明にあっては、得られた式（Ｉ）の化合物（但し、Ｒ４＝Ｈ）を、必要に応じて常法により４位水酸基において保護する。水酸基の保護基は特に限定されないが、好ましい具体例としては、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルオキシＣ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜６アルキルカルボニルオキシＣ１〜６アルキルカルボニル基、Ｃ３〜６シクロアルキルカルボニル基、またはＣ３〜６シクロアルキルオキシカルボニル基が挙げられる。その導入はその保護基に慣用されている方法により行われてよい。例えば保護基がアセチル基である場合、反応はピリジンに溶解した基（Ｉ）の化合物（但し、Ｒ４＝Ｈ）と適量の無水酢酸または塩化アセチルを加え、８０℃で１時間反応することでほぼ定量的に目的の２，３，６−トリアルキル−８−フルオロ−４−アセトキシキノリン誘導体を得ることができる。
式（Ｉ）の化合物は、反応終了後、溶剤を濃縮し、ｎ−ヘキサンから再結品することにより純粋な結晶として得ることができる。また、炭酸エステル保護型にするためには、式（Ｉ）の化合物（但し、Ｒ４＝Ｈ）の４位水酸基を、水素化ナトリウムなどの適当な塩基にてプロトンを引き抜き、次いでクロロギ酸エチルに代表される炭酸エステル化試剤と反応させる。また、アルキルエーテル保護型にするためには、炭酸カリウムなどの塩基とともにヨウ化メチルに代表されるアルキル化剤を反応させればよい。
【実施例】  以下実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
実施例１  ４−ｔ−ブチル−２−フルオロアニリン
ガラス製の反応容器の中に、撹拌子と、３６％塩酸５．５０ｍＬとを加え、塩化亜鉛（５．２４ｇ，０．０３８３ｍｏｌ）を溶解した。この溶液を撹拌しながら、２−フルオロアニリン（１０．０ｍＬ，０．１０４ｍｏｌ）およびｔ−ブタノール（９．９０ｍＬ，０．１０４ｍｏｌ）の順に加えて、このガラス容器をステンレス製の耐圧容器に格納し内部の圧力が漏れないように密封した後、１９０℃に加熱して撹拌しながら反応させた。初期の圧力は約５気圧であった。このまま反応を７２時間続けた。十分に温度の低下を確認した後、圧力容器を開封した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、攪拌して全体を均一にした後、水（２００ｍＬ）を加え、水酸化ナトリウムにて中和してｐＨ９に調整した。大量に析出した茶色の固体を濾別して、濾過液を分液し、有機層を再度水洗した。得られた有機層を濃縮して、茶褐色のオイル状物質１６．９ｇを得た。このものは標品を基準とした絶対検量線法にて定量した。その結果７９．２％の収率を算出した。
ＥＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  １７０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２６（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ），３．５６（ｂｒ，ＮＨ２），６．７４（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｈ６），６．９５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，２．１，０．７Ｈｚ，Ｈ５），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１．９Ｈｚ，Ｈ３）．
実施例２  ６−ｔ−ブチル−８−フルオロ−２，３−ジメチル−４−キノリノール
４−ｔ−ブチル−２−フルオロアニリン（５．０６ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）をトルエン（１２０ｍＬ）に溶解し、２−メチルアセト酢酸エチル（５．７５ｍＬ，４０．６ｍｍｏｌ）と、パラトルエンスルホン酸１水和物（５０ｍｇ）とを加え、ディーンスターク装置を完備した反応装置にて３時間加熱還流を行った。反応液を室温に戻し、ジフェニルエーテル（５０ｍＬ）、ピペリジン（２．０ｍＬ）および無水酢酸（１．０ｍＬ）を順に加え、３０分間撹拌した。再び加温を行い、溶媒のトルエンを留去した。さらに反応温度を２５０℃まで昇温し、１０分間その温度で保ち、環化反応を完結させた。反応液を室温に放冷し、一晩静置して結晶化した。析出した白色結晶を濾別し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、得られた白色結晶を減圧下室温にて、３時間乾燥して６−ｔ−ブチル−８−フルオロ−２，３−ジメチル−４−キノリノール４．８２ｇを得た。収率６４．５％
ＦＡＢ−ＨＳ；ｍ／ｚ  ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３３（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ），２．１３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．５２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．２Ｈｚ，Ｈ３−ａｒｏｍａｔｉｃ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｈ５−ａｒｏｍａｔｉｃ），８．９２（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）．
実施例３  ６−ｔ−ブチル−８−フルオロ−２，３−ジメチル−４−キノリノール（ＥＭＡ滴下法）
４−ｔ−ブチル−２−フルオロアニリン（５．０６ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）をトルエン（８０ｍＬ）に溶解し、パラトルエンスルホン酸１水和物（５０ｍｇ）を加え、ディーンスターク装置を完備した反応装置にて加熱還流を行った。この加熱溶液の中に、トルエン（２０ｍＬ）に溶解した２−メチルアセト酢酸エチル（５．７５ｍＬ，４０．６ｍｍｏｌ）を２時間で滴下する。滴下終了後、さらに２時間加熱還流を行った。反応液を室温に戻し、ジフェニルエーテル（５０ｍＬ）、ピペリジン（２．０ｍＬ）および無水酢酸（１．０ｍＬ）を順に加え、その後３０分間撹拌した。再び加温を行い、溶媒のトルエンを留去した。さらに反応温度を２５０℃まで昇温し、１０分間その温度で保ち環化反応を完結させた。反応液を室温に放冷し一晩静置して結晶化を行った。析出した白色結晶を濾別し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、得られた白色結晶を減圧下室温にて３時間乾燥して、６−ｔ−ブチル−８−フルオロ−２，３−ジメチル−４−キノリノール５．１７ｇを得た。収率６９．０％
実施例４  ６−ｔ−ブチル−８−フルオロ−２，３−ジメチル−４−キノリノール
ポリリン酸（１０．８ｇ）を１６０℃に加熱し、その中に４−ｔ−ブチル−２−フルオロアニリン（１．８９ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）と、２−メチルアセト酢酸エチル（１．９６ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）との混合物を滴下し、３時間同温度で撹拌を行った。反応液を放冷後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出を行った。有機層を合一し水洗を行い、有機層の溶媒を減圧下留去して、オイル状の濃縮残渣を得た。酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶を行い、０．９７ｇの６−ｔ−ブチル−８−フルオロ−２，３−ジメチル−４−キノリノール白色結晶を得た。収率３４．７％
ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３３（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ），２．１３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．５２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．２Ｈｚ，Ｈ３−ａｒｏｍａｔｉｃ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｈ５−ａｒｏｍａｔｉｃ），８．９３（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）．
実施例５  ６−ｔ−ブチル−８−フルオロ−２，３−ジメチル−４−キノリノール
４−ｔ−ブチル−２−フルオロアニリン（５．０６ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）をトルエン（１２０ｍＬ）に溶解し、２−メチルアセト酢酸エチル（５．７５ｍＬ，４０．６ｍｍｏｌ）とパラトルエンスルホン酸１水和物（５０ｍｇ）とを加え、ディーンスターク装置を完備した反応装置にて３時間加熱還流を行った。放冷後、反応液を飽和重曹水中に投入し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固形物を濾別した後、濾液を濃縮して５．９９ｇの茶色の油状物を得た。これをキシレン（１５５ｍＬ）に溶解して、１６０℃にて１時間加熱撹拌を行った。反応液を放冷後、溶媒を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン１：１）にて精製して、６−ｔ−ブチル−８−フルオロ−２，３−ジメチル−４−キノリノール８４５ｍｇを得た。収率１１．３％
ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２４８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３３（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ），２．１３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．５２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．１Ｈｚ，Ｈ３−ａｒｏｍａｔｉｃ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｈ５−ａｒｏｍａｔｉｃ），８．９２（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）．
実施例６  ６−ｔ−ブチル−８−フルオロ−２，３−ジメチル−４−アセトキシキノリン
実施例５で得た６−ｔ−ブチル−８−フルオロ−２，３−ジメチル−４−キノリノール（３．９３ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１３ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）に溶解し、無水酢酸（１５ｍＬ，１５９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間加熱撹拌を行った。溶媒のピリジンと残存する無水酢酸とを減圧下留去して、４．９０ｇのオイル状残渣を得た。これをｎ−ヘキサン（４．５ｍＬ）に溶解し、結晶種を入れて、室温下、緩やかに１２時間撹拌を行い、白色の結晶が大量に得た。結晶を濾過し、冷ｎ−ヘキサン（４．５ｍＬ）で素早く洗浄し、得られた結晶を室温で１２時間乾燥して、２．５３ｇの６−ｔ−ブチル−８−フルオロ−２，３−ジメチル−４−アセトキシキノリン白色結晶を得た。収率９０．１％
ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３８（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ），２．２６（３Ｈ，ｓ，Ａｃｅｔｙｌ），２．５２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．７５（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｈ５−ａｒｏｍａｔｉｃ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１．９Ｈｚ，Ｈ７−ａｒｏｍａｔｉｃ）．
実施例７  ４−ｔ−アミル−２−フルオロアニリン
ガラス製の反応容器の中に、撹拌子と、３６％塩酸５．５０ｍＬとを加え、塩化亜鉛（５．２４ｇ，０．０３８３ｍｏｌ）を溶解した。撹拌しながら２−フルオロアニリン（１０．０ｍＬ，０．１０４ｍｏｌ）およびｔ−アミルアルコール（１１．４ｍＬ，０．１０４ｍｏｌ）を順に加え、このガラス容器をステンレス製の耐圧容器に格納し、内部の圧力が漏れないように密封した後、１９０℃に加熱して撹拌反応を行った。初期の圧力は約５気圧であった。このまま反応を７２時間続けた。十分に温度の低下を確認した後、圧力容器を開封した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、攪拌して全体を均一にして水（２００ｍＬ）を加え、水酸化ナトリウムにて中和してｐＨ９に調整した。大量に析出した茶色の固体を濾別し、濾過液を分液し、有機層を再度水洗した。得られた有機層を濃縮して、茶褐色のオイル状物質１７．５ｇを得た。このオイル状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル１０：１）にて精製、分離して９．２２ｇの４−ｔ−アミル−２−フルオロアニリンを得た。収率４９．０％。なお、構造確認は一部をサンプリングしアミノ基のアセチル化を行ないアセチル体として行った。
４−ｔ−アミル−２−フルオロ−Ｎ−アセチルアニリン
ＥＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２２４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．６７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ａｍｙｌ−ＣＨ２ＣＨ３），１．２５（６Ｈ，ｓ，ａｍｙｌ−ＣＨ３），１．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ａｍｙｌ−ＣＨ２ＣＨ３），２．２１（３Ｈ，ｓ，Ａｃｅｔｙｌ−ＣＨ３），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．９Ｈｚ，Ｈ３），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，Ｈ５），７．２９（１Ｈ，ｂｐｓ，ＮＨ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ，Ｈ６）．
実施例８  ６−ｔ−アミル−８−フルオロ−２，３−ジメチル−４−キノリノール
４−ｔ−アミル−２−フルオロアニリン（２．００ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶解し、２−メチルアセト酢酸エチル（１．５６ｍＬ，１１．１ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（５０ｍｌ）とを加え、モレキュラーシーブスをつめた還流管をフラスコ上部に完備した反応装置にて、６時間加熱還流を行った。反応液を室温に戻し、ジフェニルエーテル（５０ｍＬ）、ピペリジン（０．７ｍＬ）および無水酢酸（０．３ｍＬ）を順に加えて、３０分間撹拌した。再び加温を行い、溶媒のトルエンを留去した。さらに反応温度を２５０℃まで昇温し、１０分間その温度で保ち、環化反応を完結させた。反応液を室温に放冷し、一晩静置して結晶化を行った。析出した褐色結晶を濾別し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、得られた褐色結晶を減圧下室温にて３時間乾燥して、６−ｔ−アミル−８−フルオロ−２，３−ジメチル−４−キノリノール１．１８ｇを得た。収率４１．０％
ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．６４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ａｍｙｌ−ＣＨ２ＣＨ３），１．３１（６Ｈ，ｓ，ａｍｙｌ−ＣＨ３），１．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ａｍｙｌ−ＣＨ２ＣＨ３），２．１４（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３），２．４８（３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ３），２．５２（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１．９Ｈｚ，Ｈ７−ａｒｏｍａｔｉｃ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｈ５−ａｒｏｍａｔｉｃ），８．５１（１Ｈ，ｂｓ，ＮＨ）．
実施例９  ６−ｔ−アミル−８−フルオロ−２，３−ジメチル−４−アセトキシキノリン
実施例８で得た６−ｔ−アミル−８−フルオロ−２，３−ジメチル−４−キノリノール（１．１０ｇ５４．２１ｍｍｏｌ）をピリジン（３．４ｍＬ，４２．１ｍｍｏｌ）に溶解し、無水酢酸（６．０ｍＬ，６３．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間加熱撹拌を行った。溶媒のピリジンと残存する無水酢酸を減圧下留去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた後、飽和食塩水、１０％クエン酸水および飽和食塩水の順に洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固形物を濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。得られたオイル状の濃縮残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル８：１）にて精製、分離して、１．２２ｇの６−ｔ−アミル−８−フルオロ−２，３−ジメチル−４−アセトキシキノリンを得た。収率９５．９％
ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３０４（Ｈ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．６８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ａｍｙｌ−ＣＨ２ＣＨ３），１．３４（６Ｈ，ｓ，ａｍｙｌ−ＣＨ３），１．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，ａｍｙｌ−ＣＨ２ＣＨ３），２．２６（３Ｈ，ｓ，Ａｃｅｔｙｌ−ＣＨ３），２．５２（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３），２．７５（３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ３），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｈ５−ａｒｏｍａｔｉｃ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，２．０Ｈｚ，Ｈ７−ａｒｏｍａｔｉｃ）．
実施例１０  ６−ｔ−ブチル−８−フルオロ−２，３−ジメチル−４−メトキシカルボニルオキシキノリン
実施例５で得た６−ｔ−ブチル−８−フルオロ−２，３−ジメチル−４−キノリノール（１．００ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、アルゴン雰囲気下に６０％水素化ナトリウム（１６０ｍｇ）を加え、室温に戻し、ガスの発生が止むまで１時間撹拌した。再度氷冷した後、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解したクロロギ酸メチル（３７６ｍＬ，４．８６ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに３時間室温下で撹拌を続けた。反応液を氷水にあけ、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固形物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン３：１）にて精製して、６−ｔ−ブチル−８−フルオロ−２，３−ジメチル−４−メトキシカルボニルオキシキノリン７８４ｍｇを得た。収率６３．５％
ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３８（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ），２．３２（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３），２．７６（３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ３），４．００（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ３），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｈ５−ａｒｏｍａｔｉｃ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１．９Ｈｚ，Ｈ７−ａｒｏｍａｔｉｃ）．
実施例１１  ６−ｔ−ブチル−８−フルオロ−２，３−ジメチル−４−エトキシメトキシキノリン
実施例５で得た６−ｔ−ブチル−８−フルオロ−２，３−ジメチル−４−キノリノール（１．００ｇ，４．０５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、アルゴン雰囲気下に６０％水素化ナトリウム（３２０ｍｇ）を加え、室温に戻してガスの発生が止むまで１時間撹拌した。再度氷冷した後、乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解したエトキシメチルクロリド（７６１ｍＬ，８．１０ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに６時間室温下で撹拌を続けた。反応液を氷水にあけ、これを酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固形物を濾別した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン３：１）にて精製して、６−ｔ−ブチル−８−フルオロ−２，３−ジメチル−４−エトキシメトキシキノリン１４５ｍｇを得た。収率１１．７％
ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３６（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ），２．１７（３Ｈ，ｓ，２−ＣＨ３），２．５３（３Ｈ，ｓ，３−ＣＨ３），３．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．５３（２Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．３，２．４Ｈｚ，Ｈ７−ａｒｏｍａｔｉｃ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，Ｈ５−ａｒｏｍａｔｉｃ）．
実施例１２  ４−シクロヘキシル−２−フルオロアニリン
ガラス製の反応容器の中に、撹拌子と、３６％塩酸５．５０ｍＬとを加え、塩化亜鉛（５．２４ｇ，０．０３８３ｍｏｌ）を溶解した。撹拌しながら２−フルオロアニリン（１０．０ｍＬ，０．１０４ｍｏｌ）およびシクロヘキサノール（１０．４ｍＬ，０．１０４ｍｏｌ）を順に加え、このガラス容器をステンレス製の耐圧容器に格納し内部の圧力が漏れないように密封した後、１９０℃に加熱して撹拌反応を行った。初期の圧力は約５気圧であった。このまま反応を７２時間続けた。十分に温度の低下を確認した後圧力容器を開封した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、攪拌して全体を均一にして、水（２００ｍＬ）を加え、水酸化ナトリウムにて中和してｐＨ９に調整した。大量に析出した茶色の固体を濾別し、濾過液を分液し、有機層を再度水洗した。得られた有機層を濃縮して、茶褐色のオイル状物質１５．１ｇを得た。このものはシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン１：５）にて精製して、４−シクロヘキシル−２−フルオロアニリン６．６３ｇを得た。収率３３．０％
ＥＩ−ＭＳ；ｍ／ｚ  １９４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．３４（６Ｈ，ｍ），１．８２（４Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｍ），３．５５  ２Ｈ，（ｂｓ，ＮＨ２），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，８．１Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，１．７Ｈｚ）．
実施例１３  ６−シクロヘキシル−８−フルオロ−２，３−ジメチル−４−キノリノール
４−シクロヘキシル−２−フルオロアニリン（５．００ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、２−メチルアセト酢酸エチル（４．７７ｍＬ，３３．７ｍｍｏｌ）とパラトルエンスルホン酸１水和物（５０ｍｇ）とを加え、ディーンスターク装置を完備した反応装置にて、３時間加熱還流を行った。反応液を室温に戻し、ジフェニルエーテル（５０ｍＬ）、ピペリジン（２．０ｍＬ）および無水酢酸（１．０ｍＬ）を順に加えて３０分間撹拌した。再び加温を行い、溶媒のトルエンを留去した。さらに反応温度を２５０℃まで昇温し、１０分間その温度で保ち、環化反応を完結させる。反応液を室温に放冷し、一晩静置して結晶化を行った。析出した白色結晶を濾別し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、得られた白色結晶を減圧下室温にて３時間乾燥して、６−シクロヘキシル−８−フルオロ−２，３−ジメチル−４−キノリノール３．５６ｇを得た。収率５０．４％
ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ２７４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １．４０（６Ｈ，ｍ），１．６０（４Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ，），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９），７．６８（１Ｈ，ｓ），１１．２５（１Ｈ，ｓ）．
実施例１４  ６−シクロヘキシル−８−フルオロ−２，３−ジメチル−４−アセトキシキノリン
実施例５で得た６−シクロヘキシル−８−フルオロ−２，３−ジメチル−４−キノリノール（３．００ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）をピリジン（８．７０ｍＬ，１１０ｍｍｏｌ）に溶解し、無水酢酸（１１．２ｍＬ，１１０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間加熱撹拌を行った。溶媒のピリジンおよび残存する無水酢酸を減圧下留去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた後、飽和食塩水、１０％クエン酸水および飽和食塩水を順に洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固形物を濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。得られたオイル状の濃縮残渣をシリカグルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル８：１）にて精製、分離して、３．１７ｇの６−シクロヘキシル−８−フルオロ−２，３−ジメチル−４−アセトキシキノリンを得た。収率９１．２％
ＦＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ  ３１７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．２７（２Ｈ，ｍ），１．４５（４Ｈ，ｍ），１．９０（４Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ，Ａｃｅｔｙｌ−ＣＨ３），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．７５（３Ｈ，ｓ），２．６４（１Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｍ）．
【国際調査報告】
2004007460.tif 000016
2004007460.tif 000017
2004007460.tif 000018
2004007460.tif 000019