(57)【要約】Ｎ−シクロヘキシルメチル−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシベンズアミド（化合物１）を工業的スケールで製造するために、均質で安定性に優れた結晶を見出し、それを製造する方法を確立することにある。それぞれの適切な溶媒で再結晶することにより、Ｘ線粉末回折において、それぞれ少なくとも２θ（回折角度）＝６．５２°、２２．２°及び２４．０°（結晶Ａ）と少なくとも２θ（回折角度）＝１０．９°、２０．３°及び２３．２°（結晶Ｂ）に特徴的な回折パターンを示し、いずれも同時に熱分析（ＤＴＡ）において単一の吸熱ピークを示すことを特徴とする新規な二種類の結晶を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折において、少なくとも６．５２°、２２．２°及び２４．０°に回折角度（２θ）を示し、同時に示差熱分析（ＤＴＡ）において単一の吸熱ピークを示すことを特徴とするＮ−シクロヘキシルメチル−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシベンズアミド（化合物（Ｉ））の新型結晶Ａ。
【請求項２】
粉末Ｘ線回折において、少なくとも１０．９°、２０．３°及び２３．２°に回折角度（２θ）を示し、同時に示差熱分析（ＤＴＡ）において単一の吸熱ピークを示すことを特徴とするＮ−シクロヘキシルメチル−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシベンズアミド（化合物（Ｉ））の新型結晶Ｂ。
【請求項３】
低級アルコール又は８０％含水低級アルコール等の適切な溶媒から再結晶することを特徴とする請求項１に記載の化合物（Ｉ）の新型結晶Ａの製造方法。
【請求項４】
酸−塩基又は５０％含水低級アルコール等の適切な溶媒から再結晶することを特徴とする請求項２に記載の化合物（Ｉ）の新型結晶Ｂの製造方法。
【請求項５】
請求項１記載の化合物（Ｉ）の新型結晶Ａを再結晶法により請求項２記載の化合物（Ｉ）の新型結晶Ｂに変換する方法。
【請求項６】
請求項１に記載の新型結晶Ａおよび／または請求項２に記載の新型結晶Ｂを含有することを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は，式（Ｉ）
2003062214.tif 000002
で表されるＮ−シクロヘキシルメチル−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシベンズアミド（以下化合物（Ｉ）と言う）の単一で安定な二種類の結晶形とそれらの選択的な製造方法に関する。
背景技術
化合物（Ｉ）は、核内受容体であるペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト、特にヒトＰＰＡＲアゴニストとして糖尿病や高脂血症等の代謝性疾患の予防及び／又は治療等の医薬用途に有用であることが知られており、その製造法とともに  ＷＯ０１／１４３５０に開示されていた。
化合物（Ｉ）を医薬品として開発するためには、均質で安定性に優れた結晶を見出すとともに、その工業的スケールでの製造方法を確立することが強く望まれている。
発明の開示
化合物（Ｉ）の製造方法の研究・開発に伴い、従来の方法（ＷＯ０１／１４３５０）で得られていた結晶は安定な二種類の新型結晶（Ａ及びＢと言う）の混合物であることが判明し、それぞれの結晶を単離、同定すると共に工業的スケールでそれぞれの結晶を均質に製造する方法を見出し、本発明を完成させたものである。即ち、従来の方法（ＷＯ０１／１４３５０）により得られた化合物（Ｉ）の粗結晶を種々の溶媒で再結晶を行い、その物性を検討した結果、今まで知られていなかった２種類の新型結晶（Ａ及びＢとする。）の存在が判明し、従来の方法で得られた結晶はこの新型結晶Ａ及びＢの混合物であることが明らかとなった。ここに得られた新型結晶Ａ、Ｂは従来の結晶に比べより均質でありかつ物性的に安定であることが確認された。またこのような新型結晶の製造にあたっては、それぞれＡ型、Ｂ型を再結晶溶媒や最終処理方法を選択することにより作り分け出来る事が明らかとなり、本発明を完成したものである。さらに、従来法で得られた粗結晶あるいは再結晶（旧型結晶）を同様な適切な溶媒で再結晶あるいは最終処理をすることによって、均質でより安定な新型結晶ＡあるいはＢに変換できることも本発明の特徴である。
化合物（Ｉ）の新型結晶は粉末Ｘ線回折において、少なくとも６．５２°、２２．２°及び２４．０°に回折角度（２θ）を示し、同時に示差熱分析（ＤＴＡ）において単一の吸熱ピークを示すことを特徴とする結晶Ａと粉末Ｘ線回折において、少なくとも１０．９°、２０．３°及び２３．２°に回折角度（２θ）を示し、同時に示差熱分析（ＤＴＡ）において単一の吸熱ピークを示すことを特徴とする結晶Ｂである。
本発明の化合物（Ｉ）の新型結晶Ａ、Ｂは、通常反応終了後に得られた粗結晶を、それぞれの適切な溶媒で再結晶することにより、再現性よく選択的に得ることができる。
再結晶に用いる適切な溶媒としては、エタノール等の低級アルコール類、含水低級アルコール類、酸−塩基などがあげられる。好ましい溶媒として結晶Ａの場合は、８０％含水エタノール又は８０％含水イソプロピルアルコールであり、先にアルコールに溶解後、水を加えても良い。結晶Ｂの場合は、酸−塩基（一般的な無機塩基、好ましくは水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム水溶液に溶解、冷却下、好ましくは１０℃以下の温度で一般的な酸、好ましくは塩酸で中和、析出結晶を濾過、水洗する）、５０％含水エタノール又は５０％含水イソプロピルアルコールである。
本発明の新型結晶Ａ及びＢはいずれも安定で吸湿性が無く、また本発明の製造法によって各々別々に安定した供給が可能である。本発明は化合物（Ｉ）の工業的生産に極めて有用である。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例によって何等の制限を受けるものではない。
［実施例１］
Ｎ−シクロヘキシルメチル−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシベンズアミド（化合物（Ｉ）の結晶Ｂ）
５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシ安息香酸５．００ｇ（１７．８ｍｍｏｌ）に、イソプロピルアルコール５ｍＬ、酢酸エチル２０ｍＬ、トリエチルアミン４．５０ｇ（４４．５ｍｍｏｌ）を加えて溶解させ、氷水冷却下、−５℃〜０℃でクロロギ酸エチル２．０３ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。１５分間撹拌後、−５℃〜０℃でシクロヘキサンメチルアミン２．１１ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下し、２５℃〜２９℃で３０分間撹拌した。この反応液を水洗（２５ｍＬ）し、０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液４０ｍＬで抽出した後、水層にイソプロピルアルコール２０ｍＬ、活性炭２５１ｍｇ（５％重量）を加え、２５℃〜２９℃で３０分間撹拌した。活性炭をろ別、洗浄（精製水１０ｍＬ）し、ろ液を１０℃以下に冷却した。この溶液に、結晶が析出するまで４ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え（滴下開始時：３℃、ｐＨ１０．６［ｐＨメーターにて測定、以下ｐＨの測定は同様の機器を使用］、結晶析出開始時：４℃、ｐＨ８．３０、滴下量：２ｍＬ）、１０分間撹拌の後、再び４ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた（滴下開始時：３℃、ｐＨ９．１８、滴下終了時：５℃、ｐＨ２．００、全滴下量：９．０ｍＬ）。３０分間撹拌後、析出晶をろ取、洗浄（２０％イソプロピルアルコール水２０ｍＬ）し、５０℃で３時間減圧乾燥したところ、微黄褐色の固体５．５９ｇ（８３％）を得た。この固体をイソプロピルアルコール５６ｍＬに加熱溶解後、冷精製水（３℃）５６ｍＬに加え、１０℃以下で３０分間撹拌した。析出固体を２０％含水イソプロピルアルコールで洗浄し（１１ｍＬ）、５０℃で３時間減圧乾燥することにより白色結晶として化合物（Ｉ）の結晶Ｂを５．４０ｇ（８１％）得た。
・示差熱分析（ＤＴＡ）：１８３℃（熱吸収ピーク一本）
・質量分析（ＥＩ−ＭＳ）ｍ／ｚ：２６４（Ｂａｓｅ  Ｐｅａｋ），３７６（Ｍ＋）．
・元素分析  Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ：計算値（％）；  Ｃ，６０．６２；Ｈ，６．４３；Ｎ，７．４４．実測値（％）；  Ｃ，６０．４９；Ｈ，６．２３；Ｎ，７．４４．
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ，４００ＭＨｚ）δ：０．９６−１．０６（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．３２（３Ｈ，ｍ），１．５３−１．８０（６Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，１４．２Ｈｚ），３．１３−３．３７（２Ｈ，ｍ），３．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１４．２Ｈｚ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，９．３Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
［実施例２］
Ｎ−シクロヘキシルメチル−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシベンズアミド（化合物（Ｉ）の結晶Ｂ）
５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシ安息香酸４０．０ｇ（１４２ｍｍｏｌ）に、イソプロピルアルコール２８０ｍＬ、トリエチルアミン３６．０ｇ（３５６ｍｍｏｌ）を加えて溶解させ、氷水冷却下、−３℃〜０℃でクロロギ酸エチル１６．２ｇ（１４９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。２５分間撹拌後、−４℃〜０℃でシクロヘキサンメチルアミン１６．９ｇ（１４９ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（１２０ｍＬ）溶液を１滴下した後、更に室温で撹拌した。この反応液にイソプロピルアルコール１６０ｍＬを加え、４０℃まで昇温、２４．５％水酸化ナトリウム水溶液３８．４ｍＬを加え、１時間攪拌した。更に氷水冷却下、１．５時間攪拌し、析出結晶をろ取，洗浄（イソプロピルアルコール１２０ｍＬ）し，Ｎ−シクロヘキシルメチル−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシベンズアミドナトリウム塩の湿潤結晶７４．４ｇを得た。湿潤結晶３４．７ｇを水３４７ｍＬ、イソプロピルアルコール３３２ｍＬの混合液に溶解４℃に冷却、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を３２ｍＬ、３０分攪拌後更に８２ｍＬの１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、１．５時間攪拌した。析出物をろ取、水１３９ｍＬで結晶を洗浄、湿潤結晶３８．６ｇを得た。この結晶を４０℃で２時間減圧乾燥し、化合物（Ｉ）の結晶Ｂを２４．１ｇ得た。融点：１８１〜１８４℃（熱板法）
得られた結晶は粉末Ｘ線回折において実施例１で得られた結晶と同一のパターンを示した。
・質量分析（ＥＩ−ＭＳ）ｍ／ｚ：２６４（Ｂａｓｅ  Ｐｅａｋ），３７６（Ｍ＋）．
［実施例３］
Ｎ−シクロヘキシルメチル−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシベンズアミド（化合物（Ｉ）の結晶Ａ）
実施例２で得られた化合物（Ｉ）の湿潤結晶１２．３ｇをイソプロピルアルコール５３ｍＬ、水１１ｍＬの混合液に加熱溶解し、ろ過、８０％イソプロピルアルコール水溶液１７ｍＬで洗浄した。得られたろ液を７０℃に加熱、析出物を溶解させた後、５０℃で１時間、４０℃で１時間、更に室温で１６時間攪拌した。析出結晶をろ取、イソプロピルアルコール２５ｍＬで洗浄した。得られた結晶を４０℃で減圧乾燥、白色結晶として化合物（Ｉ）の結晶Ａを７．７５ｇ得た。
・示差熱分析（ＤＴＡ）：１７６℃（熱吸収ピーク一本）
［実施例４］
Ｎ−シクロヘキシルメチル−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシベンズアミド（化合物（Ｉ）の結晶Ｂ）
実施例３で得られた化合物（Ｉ）の結晶Ａ３．００ｇをイソプロピルアルコール３０ｍＬに加熱溶解（８０℃）後、水３０ｍＬ（９℃）に一気に注ぎ、氷水浴で冷却下（１〜１０℃）１時間攪拌した。析出結晶をろ取、水６ｍＬで洗浄した。得られた結晶を４０℃で減圧乾燥、白色結晶として化合物（Ｉ）の結晶Ｂを２．８９ｇ得た。
・示差熱分析（ＤＴＡ）：１８３℃（熱吸収ピーク一本）
［実施例５］
Ｎ−シクロヘキシルメチル−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシベンズアミド（化合物（Ｉ）の結晶Ａ）
従来の方法（ＷＯ０１／１４３５０）により得られた化合物（Ｉ）の結晶４．５３ｇをエタノール３６ｍＬ及び水９ｍＬの混合溶液に加熱溶解後、５０℃で１時間、４０℃で１時間攪拌、更に２５℃以下で１５．５時間攪拌した。析出結晶をろ取、エタノール１４ｍＬで洗浄した。得られた結晶を４０℃で減圧乾燥、白色結晶として化合物（Ｉ）の結晶Ａを４．１７ｇ得た．得られた結晶は粉末Ｘ線回折において実施例３で得られた結晶と同一のパターンを示した。
・示差熱分析（ＤＴＡ）：１７８℃（熱吸収ピーク一本）
［実施例６］Ｎ−シクロヘキシルメチル−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチル−２−メトキシベンズアミド（化合物（Ｉ）の結晶Ｂ）
従来の方法（ＷＯ０１／１４３５０）により得られた化合物（Ｉ）の結晶２．００ｇをエタノー２０ｍＬに加熱溶解後、水２０ｍＬに一気に注ぎ、氷水浴で１０℃に冷却した。析出結晶をろ取、水１０ｍＬで洗浄した。得られた結晶を４０℃で減圧乾燥、白色結晶として化合物（Ｉ）の結晶Ｂを１．９０ｇ得た。
・示差熱分析（ＤＴＡ）：１８４℃（熱吸収ピーク一本）
［実験例１］
粉末Ｘ線回折測定
粉末Ｘ線回折は理学電機社製Ｘ線回折装置ＲＩＮＴ２２００広角ゴニオメータを用い、ＣｕＫα線により測定した。本実施例化合物の結晶における回折角度（２θ）及び相対強度（ｃｐｓ）は図１（結晶Ａ）及び図２（結晶Ｂ）に示した。従来の方法で得られた代表的な結晶の粉末Ｘ線回折パターンは図３に示した。この結果、本発明の実施例で得られた二種類の結晶は、少なくとも２θ＝６．５２°、２２．２°及び２４．０°（結晶Ａ）と少なくとも２θ＝１０．９°、２０．３°及び２３．２°（結晶Ｂ）に特徴的な回折パターンを示し、従来の結晶とは異なるものであった。
［実験例２］
示差熱分析（ＤＴＡ）
示差熱分析装置（セイコーインスツルメンツ；ＥＸＴＲＡ６０００熱分析システム）を用いて測定した。図４は結晶Ａ、図５は結晶Ｂ、図６に従来結晶の熱分析チャートをそれぞれ示した。この結果、本発明の実施例で得られた二種類の結晶は、いずれも単一の吸熱ピークを示すのに対し、従来の結晶（図６）は、二つの吸熱ピークを示した。
産業上利用可能性
従来２種類の結晶の混合物として得られていた化合物（Ｉ）の粗結晶をそれぞれの適切な溶媒で再結晶することによって、均質でより安定な２種類の新型結晶Ａ、Ｂを選択的に得る方法を見出した。本発明により提供される新型結晶はそれぞれ均質で吸湿性が無く安定である。また本発明の製造法は結晶形が整った化合物（Ｉ）を安定して供給が可能であり、化合物（Ｉ）の工業的生産にとって極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
図１  本発明の新型結晶Ａの粉末Ｘ線回折図
図２  本発明の新型結晶Ｂの粉末Ｘ線回折図
図３  従来法の結晶の粉末Ｘ線回折図
図４  本発明の新型結晶Ａの熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）図
図５  本発明の新型結晶Ｂの熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）図
図６  従来法の結晶の熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）図
【図１】
2003062214.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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