(57)【要約】一般式（１）2003051876.tif 000076〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ１−６アルキル基等であり；Ｒ４は、水素原子等であり；Ｒ５は、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環残基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基等であり；Ｒ６は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環残基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基等であり；Ｘは、−ＮＨ−等であり；Ｙは、−ＮＨ−等であり；Ｚは、−ＣＯ−等であり；Ｗは、−ＮＨ−等であり；環Ａは、アリール基、ヘテロ環残基等である〕で表わされるピラゾロピリジン誘導体及びそのプロドラッグ並びにそれらの製薬上許容される塩は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体であるＥｄｇ−５に特異的に作用し、線維症、動脈硬化症、冠動脈血管攣縮、喘息、腎炎、神経障害、末梢神経障害、慢性関節リュウマチ、全身性ループスエリテマトーデス（ＳＬＥ）、癌等の治療薬として有用である。
2003051876.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
2003051876.tif 000073
〔式中、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基又は−ＣＯＲ７（ここで、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基又は置換されていてもよいアラルキルオキシ基である）であり；
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又は置換されていてもよいアリール基であり；
Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、ハロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基又は置換されていてもよいアリール基であり；
Ｒ４は、水素原子又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ５は、水素原子、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、アシル基、水酸基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいアラルキルオキシ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロ環残基、Ｃ２−１２アルコキシアルキル基又は−ＣＯＮＨＲ８（ここで、Ｒ８は置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基である）であり；
Ｒ６は、水素原子、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、アシル基、水酸基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいアラルキルオキシ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロ環残基、Ｃ２−１２アルコキシアルキル基又は−ＣＯＮＨＲ８（ここで、Ｒ８は置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基である）であり；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ９）−（ここで、Ｒ９は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は−ＮＨＲ１０（ここで、Ｒ１０は、カルボキシル基又はＣ２−６アルコキシカルボニル基である）である）、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＣＨ＝又は−ＣＨ（Ｒ１１）−（ここで、Ｒ１１は、水素原子又はＣ１−６アルキル基である）であり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基又は−ＣＯＮＨＲ１３（ここで、Ｒ１３は、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基である）である）、＝Ｎ−、−ＣＨ２−、＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−又は単結合であり；
Ｚは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−又は単結合であり；
Ｗは、−Ｎ（Ｒ１４）−（ここで、Ｒ１４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基又はヘテロアリールＣ１−６アルキル基である）、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−（但し、窒素原子は環Ａと結合する）、−ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２−（但し、炭素原子は環Ａと結合する）又は単結合であり；
−−−−−−−−−
は、二重結合又は一重結合であり；
環Ａは、アリール基、ヘテロ環残基又はＣ３−７シクロアルキル基である〕で表わされるピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は置換されていてもよいアリール基であり；
Ｒ３が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、ハロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基又は置換されていてもよいアリール基であり；
Ｒ４が、水素原子又はＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ５が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、アシル基、水酸基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいアラルキルオキシ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロ環残基、Ｃ２−１２アルコキシアルキル基又は−ＣＯＮＨＲ８（ここで、Ｒ８は置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基である）であり；
Ｒ６が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、アシル基、水酸基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいアラルキルオキシ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロ環残基、Ｃ２−１２アルコキシアルキル基又は−ＣＯＮＨＲ８（ここで、Ｒ８は置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基である）である、請求項１記載のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は−ＣＯＲ７（ここで、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基又は置換されていてもよいアラルキルオキシ基である）であり；Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基又は置換されていてもよいアリール基である、請求項１又は２記載のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ５が、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環残基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基である、請求項１又は２記載のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ６が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環残基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基である、請求項４記載のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５が、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環残基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり；
Ｒ６が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環残基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり；
Ｘが、−Ｎ（Ｒ９）−（ここで、Ｒ９は、水素原子である）、−Ｏ−又は−ＣＨ（Ｒ１１）−（ここで、Ｒ１１は、水素原子である）であり；
Ｙが、−Ｎ（Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１２は、水素原子である）であり；
Ｚが、−ＣＯ−であり；
Ｗが、−Ｎ（Ｒ１４）−（ここで、Ｒ１４は、水素原子である）であり；
−−−−−−−−−
が、一重結合であり；
環Ａが、アリール基又はヘテロ環残基である、請求項１又は２記載のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｘが、−Ｎ（Ｒ９）−（ここで、Ｒ９は、水素原子である）である、請求項６記載のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ５が、ハロゲン原子、ハロアルキル基、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−１２アルコキシアルキル基、−ＣＯＯＲ１５基（ここで、Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基である）、−ＮＨＣＯＲ１６基（ここで、Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基である）、−ＣＯＮＨＲ１７基（ここで、Ｒ１７は、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基である）、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、スルファモイル基、−ＳＯ２ＮＨＲ１８基（ここで、Ｒ１８は、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基である）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）２基（ここで、Ｒ１９は、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基である）、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基及び置換されていてもよいアラルキルオキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロ環残基であるか、あるいはＣ２−１２アルコキシアルキル基であり；
Ｒ６が、ハロゲン原子、ハロアルキル基、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−１２アルコキシアルキル基、−ＣＯＯＲ１５基（ここで、Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基である）、−ＮＨＣＯＲ１６基（ここで、Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基である）、−ＣＯＮＨＲ１７基（ここで、Ｒ１７は、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基である）、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、スルファモイル基、−ＳＯ２ＮＨＲ１８基（ここで、Ｒ１８は、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基である）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）２基（ここで、Ｒ１９は、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基である）、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基及び置換されていてもよいアラルキルオキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロ環残基であるか、あるいは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子又はＣ２−１２アルコキシアルキル基である、請求項７記載のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ５が、ハロゲン原子、ハロアルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びニトロ基からなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロ環残基であるか、あるいはＣ２−１２アルコキシアルキル基であり；
Ｒ６が、ハロゲン原子、ハロアルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びニトロ基からなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロ環残基であるか、あるいは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子又はＣ２−１２アルコキシアルキル基である、請求項７記載のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３、Ｒ４及び式
2003051876.tif 000074
で表わされる置換基のピリジン環上の置換位置が、Ｒ３がｈ位、Ｒ４がｉ位、式
2003051876.tif 000075
で表わされる置換基がｊ位である、請求項９記載のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１１】
環Ａがアリール基である、請求項１０記載のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１２】
環Ａのアリール基がフェニル基である、請求項１１記載のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１３】
環Ａがヘテロ環残基である、請求項１０記載のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１４】
環Ａのヘテロ環残基がピリジル基、チアゾリル基又はチエニル基である、請求項１３記載のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ５がＣ２−１２アルコキシアルキル基である、請求項１０乃至１４のいずれかに記載のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ５が置換されていてもよいアリール基である、請求項１０乃至１４のいずれかに記載のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ５が置換されていてもよいヘテロ環残基である、請求項１０乃至１４のいずれかに記載のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１８】
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（５−メチル−４−フェニルチオフェン−２−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（５−クロロ−４−フェニルチオフェン−２−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−クロロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（５−メチル−４−フェニルチオフェン−２−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２−クロロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２−クロロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（４−フェニルチオフェン−２−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（４−フェニルチオフェン−２−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（２−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（２−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３，５−ジクロロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３，５−ジクロロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（５−クロロ−４−フェニルチオフェン−２−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチルチアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチルチアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−クロロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−クロロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−メチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−メチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−エトキシフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−エトキシフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（３−クロロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（３−クロロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３，５−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３，５−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−ニトロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−ニトロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−ニトロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−メトキシフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−メトキシフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−ニトロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（２−クロロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（２−クロロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２，３，５−トリフルオロ−４，６−ジメトキシフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２，３，５−トリフルオロ−４，６−ジメトキシフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−ブロモフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−ブロモフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−メチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−メチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３，４−ジメチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−エチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−エチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２−クロロピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２，６−ビス（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（チオフェン−３−イル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（チオフェン−３−イル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３，４−ジメチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−５−メチルフェニル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−５−メチルフェニル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−ブロモ−４−（メトキシメチル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−ブロモ−４−（メトキシメチル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（メトキシメチル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（メトキシメチル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（メトキシメチル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（メトキシメチル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２−クロロ−６−フェニルピリジン−４−イル）尿素、及び、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素
からなる群より選ばれる請求項３記載のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
【請求項１９】
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
１Ｈ−６−［｛２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル｝アミノカルボニル］アゾ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−メチルチオフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−メチルチオフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［６−（４−（ベンゾイルアミノ）フェニル）−２−クロロピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［６−（４−（ベンゾイルアミノ）フェニル）−２−クロロピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［６−（４−（アセチルアミノ）フェニル）−２−クロロピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［６−（４−（アセチルアミノ）フェニル）−２−クロロピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［４−（３−アセチルアミノ−５−クロロフェニル）−５−クロロチオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［４−（３−アセチルアミノ−５−クロロフェニル）−５−クロロチオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−（アセチルアミノ）フェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−（アセチルアミノ）フェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−（ベンゾイルアミノ）フェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−（ベンゾイルアミノ）フェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−メチルスルフィニルフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−メチルスルフィニルフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−３，４−ジメチル−１−フェニルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−３，４−ジメチル−１−（４−メチルフェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１−エチル−４−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１−ベンジル−３，４−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−３，４−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）尿素、及び、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２−クロロ−６−フェニルピリジン−４−イル）尿素
からなる群より選ばれる請求項２記載のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２０】
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２−クロロ−６−プロピルピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１−ベンジル−４−イソプロピル−３−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１−ベンジル−４−イソプロピル−３−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−３−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１−ベンジル−４−イソプロピル−３−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−（１−ベンジルオキシプロパン−２−イル）−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−３，４−ジメチル−１−フェニルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−３，４−ジメチル−１−（４−メチルフェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１−エチル−４−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−３，４−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３−ジメチル−４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２−クロロ−６−シクロブチルピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２−クロロ−６−シクロブチルピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２−クロロ−６−シクロペンチルピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２−クロロ−６−シクロペンチルピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２−クロロ−６−シクロヘキシルピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２−クロロ−６−シクロヘキシルピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２−クロロ−６−シクロヘプチルピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２−クロロ−６−シクロヘプチルピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−３−ベンジルオキシメチル−４−イソプロピル−１−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（４−（エチルアミノカルボニル）フェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（４−（エチルアミノカルボニル）フェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−３，４−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１−エチル−３，４−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）メチル］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、及び
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４，５−テトラメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素
からなる群より選ばれる請求項１記載のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
【請求項２１】
請求項１乃至２０のいずれかに記載のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩と医薬的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１乃至２０のいずれかに記載のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を有効成分として含有するスフィンゴシン−１−リン酸受容体拮抗剤。
【請求項２３】
請求項１乃至２０のいずれかに記載のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を有効成分として含有する線維症治療薬。
【請求項２４】
線維症が肝線維症である請求項２３記載の線維症治療薬。
【請求項２５】
線維症が肺線維症である請求項２３記載の線維症治療薬。
【請求項２６】
肝疾患治療薬との併用のための請求項２３又は２４記載の線維症治療薬。
【請求項２７】
肝疾患治療薬が免疫増強薬、肝庇護薬、肝機能改善薬及び肝不全治療薬からなる群より選ばれる請求項２６記載の線維症治療薬。
【請求項２８】
肝疾患治療薬がインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ及びグリチルリチン合剤からなる群より選ばれる請求項２７記載の線維症治療薬。
【請求項２９】
降圧薬との併用のための請求項２３記載の線維症治療薬。
【請求項３０】
降圧薬がループ利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、Ｃａ拮抗薬、β遮断薬、α、β遮断薬及びα遮断薬からなる群より選ばれる請求項２９記載の線維症治療薬。
【請求項３１】
降圧薬がフロセミド徐放剤、カプトプリル、カプトプリル徐放剤、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、塩酸ベナゼプリル、塩酸イミダプリル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、塩酸ニカルジピン、塩酸ニカルジピン徐放剤、ニルバジピン、ニフェジピン、ニフェジピン徐放剤、塩酸ベニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ジルチアゼム徐放剤、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸マニジピン、塩酸バルニジピン、塩酸エホニジピン、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、シルニジピン、アラニジピン、塩酸プロプラノロール、塩酸プロプラノロール徐放剤、ピンドロール、ピンドロール徐放剤、塩酸インデノロール、塩酸カルテオロール、塩酸カルテオロール徐放剤、塩酸ブニトロロール、塩酸ブニトロロール徐放剤、アテノロール、塩酸アセブトロール、酒石酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール徐放剤、ニプラジロール、硫酸ペンブトロール、ナドロール、塩酸チリソロール、カルベジロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸ベタキソロール、塩酸セリプロロール、マロン酸ボピンドロール、塩酸ベバントロール、塩酸ラベタロール、塩酸アロチノロール、塩酸アモスラロール、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブナゾシン徐放剤、ウラピジル及びメシル酸フェントラミンからなる群より選ばれる請求項３０記載の線維症治療薬。
【請求項３２】
強心薬との併用のための請求項２３記載の線維症治療薬。
【請求項３３】
強心薬がジギタリス製剤、キサンチン系製剤、カテコールアミン系及びＰＤＥＩＩＩ阻害薬からなる群より選ばれる請求項３２記載の線維症治療薬。
【請求項３４】
強心薬がジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、デスラノシド、ラナトシドＣ、プロスシラリジン、アミノフィリン、コリンテオフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、塩酸ドパミン、塩酸ドブタミン、ドカルパミン、アムリノン、塩酸オルプリノン、ミルリノン、デノパミン及びクラテグスエキスからなる群より選ばれる請求項３２記載の線維症治療薬。
【請求項３５】
免疫増強薬、肝庇護薬、肝機能改善薬及び肝不全治療薬からなる群より選ばれる肝疾患治療薬とスフィンゴシン−１−リン酸受容体拮抗剤とを組み合わせてなる線維症の治療又は予防用医薬組成物。
【請求項３６】
肝疾患治療薬がインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ及びグリチルリチン合剤からなる群より選ばれる請求項３５記載の医薬組成物。
【請求項３７】
スフィンゴシン−１−リン酸受容体拮抗剤が請求項１乃至２０のいずれかに記載のピラゾロピリジン誘導体若しくはその医薬上許容し得る塩又はそれらのプロドラッグである請求項３５又は３６記載の医薬組成物。
【請求項３８】
ループ利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、Ｃａ拮抗薬、β遮断薬、α、β遮断薬及びα遮断薬からなる群より選ばれる降圧薬とスフィンゴシン−１−リン酸受容体拮抗剤とを組み合わせてなる線維症の治療又は予防用医薬組成物。
【請求項３９】
降圧薬がフロセミド徐放剤、カプトプリル、カプトプリル徐放剤、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、塩酸ベナゼプリル、塩酸イミダプリル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、塩酸ニカルジピン、塩酸ニカルジピン徐放剤、ニルバジピン、ニフェジピン、ニフェジピン徐放剤、塩酸ベニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ジルチアゼム徐放剤、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸マニジピン、塩酸バルニジピン、塩酸エホニジピン、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、シルニジピン、アラニジピン、塩酸プロプラノロール、塩酸プロプラノロール徐放剤、ピンドロール、ピンドロール徐放剤、塩酸インデノロール、塩酸カルテオロール、塩酸カルテオロール徐放剤、塩酸ブニトロロール、塩酸ブニトロロール徐放剤、アテノロール、塩酸アセブトロール、酒石酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール徐放剤、ニプラジロール、硫酸ペンブトロール、ナドロール、塩酸チリソロール、カルベジロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸ベタキソロール、塩酸セリプロロール、マロン酸ボピンドロール、塩酸ベバントロール、塩酸ラベタロール、塩酸アロチノロール、塩酸アモスラロール、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブナゾシン徐放剤、ウラピジル及びメシル酸フェントラミンからなる群より選ばれる請求項３８記載の医薬組成物。
【請求項４０】
スフィンゴシン−１−リン酸受容体拮抗剤が請求項１乃至２０のいずれかに記載のピラゾロピリジン誘導体若しくはその医薬上許容し得る塩又はそれらのプロドラッグである請求項３８又は３９記載の医薬組成物。
【請求項４１】
ジギタリス製剤、キサンチン系製剤、カテコールアミン系及びＰＤＥＩＩＩ阻害薬からなる群より選ばれる強心薬とスフィンゴシン−１−リン酸受容体拮抗剤とを組み合わせてなる線維症の治療又は予防用医薬組成物。
【請求項４２】
ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、デスラノシド、ラナトシドＣ、プロスシラリジン、アミノフィリン、コリンテオフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、塩酸ドパミン、塩酸ドブタミン、ドカルパミン、アムリノン、塩酸オルプリノン、ミルリノン、デノパミン及びクラテグスエキスからなる群より選ばれる強心薬とスフィンゴシン−１−リン酸受容体拮抗剤とを組み合わせてなる線維症の治療又は予防用医薬組成物。
【請求項４３】
スフィンゴシン−１−リン酸受容体拮抗剤が請求項１乃至２０のいずれかに記載のピラゾロピリジン誘導体若しくはその医薬上許容し得る塩又はそれらのプロドラッグである請求項４１又は４２記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、スフィンゴシン−１−リン酸（以下、「Ｓｐｈ−１−Ｐ」という）受容体拮抗作用を有するピラゾロピリジン誘導体及びその医薬用途に関する。更には、Ｓｐｈ−１−Ｐ受容体拮抗作用を有する化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有してなる線維症治療薬に関する。より詳しくは、肝臓、腎臓、肺、心臓、皮膚の線維症および血管平滑筋の肥厚による動脈硬化症の治療効果並びに冠動脈血管攣縮阻害効果を有する化合物及びその医薬用途に関する。
背景技術
細胞膜を構成する脂質は、グリセロリン脂質、コレステロールおよびスフィンゴ脂質に分けられる。更にこの中のスフィンゴ脂質は、大きく２種類より構成されている。それは主要リン脂質の一つであるスフィンゴミエリンと、ガングリオシドなどの糖鎖をセラミド骨格に結合した多様な糖脂質である。これらのスフィンゴ脂質は外部からの刺激を受けると、スフィンゴミエリナーゼ又はエンドグリカナーゼの酵素作用によって、細胞膜又はリソソーム中で分解を受けセラミドに変換され、さらにセラミダーゼの作用でスフィンゴシンに代謝される。このスフィンゴシンはスフィンゴシンキナーゼの作用を受けて、Ｃ１の水酸基がリン酸化されＳｐｈ−１−Ｐとなる。このＳｐｈ−１−Ｐも通常細胞内には蓄積せず、直ちにリアーゼによって分解され、ホスホエタノールアミンとパルミトアルデヒドに変えられる。このような細胞膜スフィンゴ脂質の代謝分解経路で生じる物質が、様々な機能を調節する因子であることが近年注目されてきた。
基本骨格にスフィンゴシンを持つこれらのスフィンゴ脂質の働きは、主に細胞内情報伝達に関与しており、特にセラミドやスフィンゴシンなどは重要なセカンドメッセンジャーとして細胞の増殖・分化・アポトーシスなどの細胞機能に関与していることが以前より知られていた。
一方、Ｓｐｈ−１−Ｐは、分解酵素であるリアーゼを含まない血小板中に蓄積され、活性化に伴って放出されることが見出されていた。放出されたＳｐｈ−１−Ｐはメラノーマ細胞などの癌細胞や血管平滑筋細胞のＰＤＧＦ依存性の細胞運動を強く阻害する細胞運動制御因子としての機能、あるいは線維芽細胞、腎メサンギウム細胞に対する増殖促進作用を有することが解明された。更には、種々の複雑な細胞反応の引き金となり、細胞内ストアからのＣａ＋の放出、アクチン重合の調節、細胞死の阻止、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路の調節を行うことも解明された。
更に、Ｓｐｈ−１−Ｐが細胞外より細胞表面の受容体を介して作用する、いわゆる細胞間メッセンジャーとしての機能が解明されつつある。例えば、Ｓｐｈ−１−Ｐが細胞内のＩＰ３とは異なった部位からカルシウムを動員すること、ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ  ｔｏｘｉｎ感受性Ｇ蛋白質に依存性と非依存性の両方の細胞機構が存在し、それらを通してＭＡＰキナーゼの活性化やＤＮＡ合成の促進をもたらすことなどにより、作用点は細胞内ではなく細胞表面の受容体を介することが見出された。その受容体としては、Ｅｄｇ−１、Ｅｄｇ−３、Ｅｄｇ−５（ＡＧＲ１６／Ｈ２１８）、Ｅｄｇ−６およびＥｄｇ−８遺伝子が近年クローニングされ、これらが特異的Ｓｐｈ−１−Ｐの受容体であることが報告された。その後の研究から、Ｅｄｇ−５は血管平滑筋、心臓、腎臓、肺、肝臓、皮膚などに特異的に分布することが明らかになった（ＢＩＯＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＡＮＤ  ＢＩＯＰＨＹＳＩＣＡＬ  ＲＥＳＥＡＲＣＨ  ＣＯＭＭＵＮＩＣＡＴＩＯＮＳ，Ｖｏｌ．１９０，Ｎｏ．３，１９９３，１１０４−１１０９）。
本発明者らは、さらにＳｐｈ−１−Ｐについて研究を行った結果、これらの臓器に対する病態モデルで、病態の進行に伴って、Ｅｄｇ−５のｍＲＮＡレベルでの増加が認められることを見出した。このことにより、Ｅｄｇ−５がそれぞれの臓器における疾患発現に関係していることが示唆された。このため、Ｅｄｇ−５に特異的に作用する化合物はＥｄｇ−５が関連する疾患（例えば、動脈硬化症；腎線維症、肺線維症、肝線維症、心臓線維症、皮膚線維症等の線維症；冠動脈血管攣縮；喘息；腎炎；神経障害；末梢神経障害；慢性関節リュウマチ；全身性ループスエリテマトーデス（ＳＬＥ）；癌等）の優れた治療薬として開発される可能性が考えられ、またそのような化合物が望まれる。
ところで、本願発明のごときピラゾロピリジン骨格を有する化合物としては、例えば、国際公開番号ＷＯ００／０６５４９に、下式
2003051876.tif 000003
で表される化合物が開示されているが、当該化合物が本願のごときＳｐｈ−１−Ｐ受容体に対して特異的に拮抗作用を有することや、それらが線維症治療薬として有用であることの記載は全く無いばかりか、それらを示唆するデータの開示も全くない。又、当該文献においては、その用途として除草剤の開示はあるが、線維症、冠動脈血管攣縮、喘息、腎炎、神経障害、末梢神経障害、慢性関節リュウマチ、全身性ループスエリテマトーデス（ＳＬＥ）および癌の治療薬の開示はなく、示唆すらない。
また、特開昭６１−１９７５８０号公報には、下式
2003051876.tif 000004
で表される化合物が開示されているが、当該化合物が本願のごときＳｐｈ−１−Ｐ受容体に対して特異的に拮抗作用を有することや、それらが線維症治療薬として有用であることの記載は全く無いばかりか、それらを示唆するデータの開示も全くない。又、当該文献においては、その用途として除草剤の開示はあるが、線維症、冠動脈血管攣縮、喘息、腎炎、神経障害、末梢神経障害、慢性関節リュウマチ、全身性ループスエリテマトーデス（ＳＬＥ）および癌の治療薬の開示はなく、示唆すらない。
本発明は、上記課題に鑑み、スフィンゴシン−１−リン酸受容体（Ｅｄｇ−５）に特異的に拮抗することにより、本受容体が関連する疾患を治療することを目的とする。具体的には、スフィンゴシン−１−リン酸受容体（Ｅｄｇ−５）が関連して起こる肝線維症、肺線維症、腎線維症、心臓線維症、皮膚線維症、動脈硬化症、冠動脈血管攣縮、喘息、腎炎、神経障害、末梢神経障害、慢性関節リュウマチ、全身性ループスエリテマトーデス（ＳＬＥ）、癌等の治療薬として有用な化合物を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明者らは、当該化合物を提供すべく鋭意検討を行った結果、下記一般式（１）で示されるピラゾロピリジン誘導体およびそのプロドラッグ並びにそれらの製薬上許容される塩が、スフィンゴシン−１−リン酸受容体（Ｅｄｇ−５）に特異的に拮抗することにより、肝線維症、肺線維症、腎線維症、心臓線維症、皮膚線維症、動脈硬化症、冠動脈血管攣縮、喘息、腎炎、神経障害、末梢神経障害、慢性関節リュウマチ、全身性ループスエリテマトーデス（ＳＬＥ）、癌等を治療することができることを見出した。更には、一般式（１）における環Ａが、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環残基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基を有することにより、拮抗活性を上げ、かつ副作用として降圧作用を有さないことを見出し、本発明を完成するに至った。
より詳しくは、下記［１］乃至［４３］に示す通りである。
［１］  一般式（１）
2003051876.tif 000005
〔式中、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基又は−ＣＯＲ７（ここで、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基又は置換されていてもよいアラルキルオキシ基である）であり；
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基又は置換されていてもよいアリール基であり；
Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、ハロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基又は置換されていてもよいアリール基であり；
Ｒ４は、水素原子又は置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ５は、水素原子、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、アシル基、水酸基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいアラルキルオキシ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロ環残基、Ｃ２−１２アルコキシアルキル基又は−ＣＯＮＨＲ８（ここで、Ｒ８は置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基である）であり；
Ｒ６は、水素原子、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、アシル基、水酸基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいアラルキルオキシ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロ環残基、Ｃ２−１２アルコキシアルキル基又は−ＣＯＮＨＲ８（ここで、Ｒ８は置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基である）であり；
Ｘは、−Ｎ（Ｒ９）−（ここで、Ｒ９は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は−ＮＨＲ１０（ここで、Ｒ１０は、カルボキシル基又はＣ２−６アルコキシカルボニル基である）である）、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＣＨ＝又は−ＣＨ（Ｒ１１）−（ここで、Ｒ１１は、水素原子又はＣ１−６アルキル基である）であり；
Ｙは、−Ｎ（Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１２は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基又は−ＣＯＮＨＲ１３（ここで、Ｒ１３は、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基である）である）、＝Ｎ−、−ＣＨ２−、＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＣＯ−又は単結合であり；
Ｚは、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−又は単結合であり；
Ｗは、−Ｎ（Ｒ１４）−（ここで、Ｒ１４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基又はヘテロアリールＣ１−６アルキル基である）、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−（但し、窒素原子は環Ａと結合する）、−ＣＨ２−、−ＮＨＣＨ２−（但し、炭素原子は環Ａと結合する）又は単結合であり；
−−−−−−−−−
は、二重結合又は一重結合であり；
環Ａは、アリール基、ヘテロ環残基又はＣ３−７シクロアルキル基である〕で表わされるピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
［２］  Ｒ２が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は置換されていてもよいアリール基であり；
Ｒ３が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、ハロアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基又は置換されていてもよいアリール基であり；
Ｒ４が、水素原子又はＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ５が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、アシル基、水酸基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいアラルキルオキシ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロ環残基、Ｃ２−１２アルコキシアルキル基又は−ＣＯＮＨＲ８（ここで、Ｒ８は置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基である）であり；
Ｒ６が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、アシル基、水酸基、置換されていてもよいアリールオキシ基、置換されていてもよいアラルキルオキシ基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、置換されていてもよいヘテロ環残基、Ｃ２−１２アルコキシアルキル基又は−ＣＯＮＨＲ８（ここで、Ｒ８は置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基である）である、上記［１］のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
［３］  Ｒ１が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基又は−ＣＯＲ７（ここで、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいアラルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、置換されていてもよいアリールオキシ基又は置換されていてもよいアラルキルオキシ基である）であり；Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基又は置換されていてもよいアリール基である、上記［１］又は［２］のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
［４］  Ｒ５が、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環残基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基である、上記［１］又は［２］のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
［５］  Ｒ６が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環、残基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基である、上記［４］のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
［６］  Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｒ４が、水素原子であり；
Ｒ５が、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環残基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり；
Ｒ６が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環残基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり；
Ｘが、−Ｎ（Ｒ９）−（ここで、Ｒ９は、水素原子である）、−Ｏ−又は−ＣＨ（Ｒ１１）−（ここで、Ｒ１１は、水素原子である）であり；
Ｙが、−Ｎ（Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１２は、水素原子である）であり；
Ｚが、−ＣＯ−であり；
Ｗが、−Ｎ（Ｒ１４）−（ここで、Ｒ１４は、水素原子である）であり；
−−−−−−−−−
が、一重結合であり；
環Ａが、アリール基又はヘテロ環残基である、上記［１］又は［２］のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
［７］  Ｘが、−Ｎ（Ｒ９）−（ここで、Ｒ９は、水素原子である）である、上記［６］のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
［８］  Ｒ５が、ハロゲン原子、ハロアルキル基、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−１２アルコキシアルキル基、−ＣＯＯＲ１５基（ここで、Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基である）、−ＮＨＣＯＲ１６基（ここで、Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基である）、−ＣＯＮＨＲ１７基（ここで、Ｒ１７は、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基である）、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、スルファモイル基、−ＳＯ２ＮＨＲ１８基（ここで、Ｒ１８は、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基である）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）２基（ここで、Ｒ１９は、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基である）、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基及び置換されていてもよいアラルキルオキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロ環残基であるか、あるいはＣ２−１２アルコキシアルキル基であり；
Ｒ６が、ハロゲン原子、ハロアルキル基、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−１２アルコキシアルキル基、−ＣＯＯＲ１５基（ここで、Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基である）、−ＮＨＣＯＲ１６基（ここで、Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基である）、−ＣＯＮＨＲ１７基（ここで、Ｒ１７は、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基である）、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、スルファモイル基、−ＳＯ２ＮＨＲ１８基（ここで、Ｒ１８は、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基である）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）２基（ここで、Ｒ１９は、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基である）、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基及び置換されていてもよいアラルキルオキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロ環残基であるか、あるいは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子又はＣ２−１２アルコキシアルキル基である、上記［７］のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
［９］  Ｒ５が、ハロゲン原子、ハロアルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びニトロ基からなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロ環残基であるか、あるいはＣ２−１２アルコキシアルキル基であり；
Ｒ６が、ハロゲン原子、ハロアルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基及びニトロ基からなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロ環残基であるか、あるいは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子又はＣ２−１２アルコキシアルキル基である、上記［７］のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
［１０］  Ｒ３、Ｒ４及び式
2003051876.tif 000006
で表わされる置換基のピリジン環上の置換位置が、Ｒ３がｈ位、Ｒ４がｉ位、式
2003051876.tif 000007
で表わされる置換基がｊ位である、上記［９］のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
［１１］  環Ａがアリール基である、上記［１０］のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
［１２］  環Ａのアリール基がフェニル基である、上記［１１］のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
［１３］  環Ａがヘテロ環残基である、上記［１０］のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
［１４］  環Ａのヘテロ環残基がピリジル基、チアゾリル基又はチエニル基である、上記［１３］のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
［１５］  Ｒ５がＣ２−１２アルコキシアルキル基である、上記［１０］乃至［１４］のいずれかのピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
［１６］  Ｒ５が置換されていてもよいアリール基である、上記［１０］乃至［１４］のいずれかのピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
［１７］  Ｒ５が置換されていてもよいヘテロ環残基である、上記［１０］乃至［１４］のいずれかのピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
［１８］  Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（５−メチル−４−フェニルチオフェン−２−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（５−クロロ−４−フェニルチオフェン−２−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−クロロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（５−メチル−４−フェニルチオフェン−２−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２−クロロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２−クロロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（４−フェニルチオフェン−２−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（４−フェニルチオフェン−２−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（２−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（２−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３，５−ジクロロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３，５−ジクロロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（５−クロロ−４−フェニルチオフェン−２−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチルチアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチルチアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−クロロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−クロロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−メチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４，−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−メチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−エトキシフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−エトキシフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（３−クロロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（３−クロロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３，５−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３，５−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−ニトロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−ニトロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−ニトロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−メトキシフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−メトキシフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−ニトロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（２−クロロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（２−クロロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２，３，５−トリフルオロ−４，６−ジメトキシフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２，３，５−トリフルオロ−４，６−ジメトキシフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−ブロモフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−ブロモフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−メチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−メチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３，４−ジメチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−エチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−エチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２−クロロピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２，６−ビス（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（チオフェン−３−イル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（チオフェン−３−イル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３，４−ジメチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−５−メチルフェニル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−５−メチルフェニル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−ブロモ−４−（メトキシメチル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−ブロモ−４−（メトキシメチル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（メトキシメチル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（メトキシメチル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（メトキシメチル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（メトキシメチル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２−クロロ−６−フェニルピリジン−４−イル）尿素、及び、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素
からなる群より選ばれる上記［３］のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
［１９］  Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
１Ｈ−６−［｛２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル｝アミノカルボニル］アゾ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−メチルチオフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−メチルチオフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［６−（４−（ベンゾイルアミノ）フェニル）−２−クロロピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［６−（４−（ベンゾイルアミノ）フェニル）−２−クロロピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［６−（４−（アセチルアミノ）フェニル）−２−クロロピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［６−（４−（アセチルアミノ）フェニル）−２−クロロピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［４−（３−アセチルアミノ−５−クロロフェニル）−５−クロロチオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［４−（３−アセチルアミノ−５−クロロフェニル）−５−クロロチオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−（アセチルアミノ）フェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−（アセチルアミノ）フェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−（ベンゾイルアミノ）フェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−（ベンゾイルアミノ）フェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−メチルスルフィニルフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−メチルスルフィニルフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−３，４−ジメチル−１−フェニルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−３，４−ジメチル−１−（４−メチルフェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１−エチル−４−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１−ベンジル−３，４−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−３，４−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）尿素、及び、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２−クロロ−６−フェニルピリジン−４−イル）尿素
からなる群より選ばれる上記［２］のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
［２０］  Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２−クロロ−６−プロピルピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１−ベンジル−４−イソプロピル−３−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１−ベンジル−４−イソプロピル−３−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−３−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１−ベンジル−４−イソプロピル−３−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−（１−ベンジルオキシプロパン−２−イル）−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−３，４−ジメチル−１−フェニルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−３，４−ジメチル−１−（４−メチルフェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１−エチル−４−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−３，４−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３−ジメチル−４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２−クロロ−６−シクロブチルピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２−クロロ−６−シクロブチルピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２−クロロ−６−シクロペンチルピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２−クロロ−６−シクロペンチルピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２−クロロ−６−シクロヘキシルピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２−クロロ−６−シクロヘキシルピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２−クロロ−６−シクロヘプチルピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２−クロロ−６−シクロヘプチルピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−３−ベンジルオキシメチル−４−イソプロピル−１−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（４−（エチルアミノカルボニル）フェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（４−（エチルアミノカルボニル）フェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−３，４−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１−エチル−３，４−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）メチル］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、及び
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４，５−テトラメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素
からなる群より選ばれる上記［１］のピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩。
［２１］  上記［１］乃至［２０］のいずれかのピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩と医薬的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
［２２］  上記［１］乃至［２０］のいずれかのピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を有効成分として含有するスフィンゴシン−１−リン酸受容体拮抗剤。
［２３］  上記［１］乃至［２０］のいずれかのピラゾロピリジン誘導体若しくはそのプロドラッグ又はそれらの製薬上許容される塩を有効成分として含有する線維症治療薬。
［２４］  線維症が肝線維症である上記［２３］の線維症治療薬。
［２５］  線維症が肺線維症である上記［２３］の線維症治療薬。
［２６］  肝疾患治療薬との併用のための上記［２３］又は［２４］の線維症治療薬。
［２７］  肝疾患治療薬が免疫増強薬、肝庇護薬、肝機能改善薬及び肝不全治療薬からなる群より選ばれる上記［２６］の線維症治療薬。
［２８］  肝疾患治療薬がインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ及びグリチルリチン合剤からなる群より選ばれる上記［２７］の線維症治療薬。
［２９］  降圧薬との併用のための上記［２３］の線維症治療薬。
［３０］  降圧薬がループ利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、Ｃａ拮抗薬、β遮断薬、α、β遮断薬及びα遮断薬からなる群より選ばれる上記［２９］の線維症治療薬。
［３１］  降圧薬がフロセミド徐放剤、カプトプリル、カプトプリル徐放剤、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、塩酸ベナゼプリル、塩酸イミダプリル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、塩酸ニカルジピン、塩酸ニカルジピン徐放剤、ニルバジピン、ニフェジピン、ニフェジピン徐放剤、塩酸ベニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ジルチアゼム徐放剤、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸マニジピン、塩酸バルニジピン、塩酸エホニジピン、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、シルニジピン、アラニジピン、塩酸プロプラノロール、塩酸プロプラノロール徐放剤、ピンドロール、ピンドロール徐放剤、塩酸インデノロール、塩酸カルテオロール、塩酸カルテオロール徐放剤、塩酸ブニトロロール、塩酸ブニトロロール徐放剤、アテノロール、塩酸アセブトロール、酒石酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール徐放剤、ニプラジロール、硫酸ペンブトロール、ナドロール、塩酸チリソロール、カルベジロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸ベタキソロール、塩酸セリプロロール、マロン酸ボピンドロール、塩酸ベバントロール、塩酸ラベタロール、塩酸アロチノロール、塩酸アモスラロール、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブナゾシン徐放剤、ウラピジル及びメシル酸フェントラミンからなる群より選ばれる上記［３０］の線維症治療薬。
［３２］  強心薬との併用のための上記［２３］の線維症治療薬。
［３３］  強心薬がジギタリス製剤、キサンチン系製剤、カテコールアミン系及びＰＤＥＩＩＩ阻害薬からなる群より選ばれる上記［３２］の線維症治療薬。
［３４］  強心薬がジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、デスラノシド、ラナトシドＣ、プロスシラリジン、アミノフィリン、コリンテオフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、塩酸ドパミン、塩酸ドブタミン、ドカルパミン、アムリノン、塩酸オルプリノン、ミルリノン、デノパミン及びクラテグスエキスからなる群より選ばれる上記［３２］の線維症治療薬。
［３５］  免疫増強薬、肝庇護薬、肝機能改善薬及び肝不全治療薬からなる群より選ばれる肝疾患治療薬とスフィンゴシン−１−リン酸受容体拮抗剤とを組み合わせてなる線維症の治療又は予防用医薬組成物。
［３６］  肝疾患治療薬がインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ及びグリチルリチン合剤からなる群より選ばれる上記［３５］の医薬組成物。
［３７］  スフィンゴシン−１−リン酸受容体拮抗剤が上記［１］乃至［２０］のいずれかのピラゾロピリジン誘導体若しくはその医薬上許容し得る塩又はそれらのプロドラッグである上記［３５］又は［３６］の医薬組成物。
［３８］  ループ利尿薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、Ｃａ拮抗薬、β遮断薬、α、β遮断薬及びα遮断薬からなる群より選ばれる降圧薬とスフィンゴシン−１−リン酸受容体拮抗剤とを組み合わせてなる線維症の治療又は予防用医薬組成物。
［３９］  降圧薬がフロセミド徐放剤、カプトプリル、カプトプリル徐放剤、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、塩酸ベナゼプリル、塩酸イミダプリル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、塩酸ニカルジピン、塩酸ニカルジピン徐放剤、ニルバジピン、ニフェジピン、ニフェジピン徐放剤、塩酸ベニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ジルチアゼム徐放剤、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸マニジピン、塩酸バルニジピン、塩酸エホニジピン、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、シルニジピン、アラニジピン、塩酸プロプラノロール、塩酸プロプラノロール徐放剤、ピンドロール、ピンドロール徐放剤、塩酸インデノロール、塩酸カルテオロール、塩酸カルテオロール徐放剤、塩酸ブニトロロール、塩酸ブニトロロール徐放剤、アテノロール、塩酸アセブトロール、酒石酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール徐放剤、ニプラジロール、硫酸ペンブトロール、ナドロール、塩酸チリソロール、カルベジロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸ベタキソロール、塩酸セリプロロール、マロン酸ボピンドロール、塩酸ベバントロール、塩酸ラベタロール、塩酸アロチノロール、塩酸アモスラロール、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブナゾシン徐放剤、ウラピジル及びメシル酸フェントラミンからなる群より選ばれる上記［３８］の医薬組成物。
［４０］  スフィンゴシン−１−リン酸受容体拮抗剤が上記［１］乃至［２０］のいずれかのピラゾロピリジン誘導体若しくはその医薬上許容し得る塩又はそれらのプロドラッグである上記［３８］又は［３９］の医薬組成物。
［４１］  ジギタリス製剤、キサンチン系製剤、カテコールアミン系及びＰＤＥＩＩＩ阻害薬からなる群より選ばれる強心薬とスフィンゴシン−１−リン酸受容体拮抗剤とを組み合わせてなる線維症の治療又は予防用医薬組成物。
［４２］  ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、デスラノシド、ラナトシドＣ、プロスシラリジン、アミノフィリン、コリンテオフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、塩酸ドパミン、塩酸ドブタミン、ドカルパミン、アムリノン、塩酸オルプリノン、ミルリノン、デノパミン及びクラテグスエキスからなる群より選ばれる強心薬とスフィンゴシン−１−リン酸受容体拮抗剤とを組み合わせてなる線維症の治療又は予防用医薬組成物。
［４３］  スフィンゴシン−１−リン酸受容体拮抗剤が上記［１］乃至［２０］のいずれかのピラゾロピリジン誘導体若しくはその医薬上許容し得る塩又はそれらのプロドラッグである上記［４１］又は［４２］の医薬組成物。
発明の実施の形態
本明細書において使用する各置換基の定義は次の通りである。
「ハロゲン原子」とは、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子である。Ｒ５及びＲ６において好ましくは塩素原子である。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝してもよいアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基又はヘキシル基等であり、好ましくは炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝してもよいアルキル基である。特に好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基又はイソブチル基である。Ｒ１において好ましくはメチル基、エチル基であり、特に好ましくはメチル基であり、Ｒ５及びＲ６において好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、３−メチルヘキシル基、ヘプチル基又はオクチル基であり、特に好ましくはメチル基であり、Ｒ７において好ましくはメチル基又はエチル基であり、Ｒ９において好ましくはＣ１−４アルキル基（特に好ましくはメチル基）であり、Ｒ１１において好ましくはＣ１−４アルキル基（特に好ましくはメチル基）であり、Ｒ１２において好ましくはメチル基であり、Ｒ１４において好ましくはメチル基であり、Ｒ１５において好ましくはメチル基またはイソブチル基であり、Ｒ１６において好ましくはメチル基であり、Ｒ１７において好ましくはメチル基であり、Ｒ１８において好ましくはメチル基であり、Ｒ１９において好ましくはメチル基である。
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４における「Ｃ１−６アルキル基」は下記置換基で置換されていてもよく、当該置換基は同一でも、異なっていてもよく、またその置換基の数および位置は任意であって、限定されるものではない。置換基としては、例えば、アラルキルオキシ基（好ましい総炭素数７〜１０であり、具体的にはベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基など）、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン原子、カルバモイル基、アミノ基などが挙げられる。「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の好ましい具体例としては、Ｒ２においては、好ましくはメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ベンジルオキシメチル基であり、より好ましくはメチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、特に好ましくはメチル基であり、Ｒ３において好ましくはメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基、イソプロピル基、１−ベンジルオキシプロパン−２−イル基又は１−ヒドロキシプロパン−２−イル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソブチル基又はイソプロピル基であり、特に好ましくはメチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ４において好ましくはメチル基、イソプロピル基、１−ベンジルオキシプロパン−２−イル基又は１−ヒドロキシプロパン−２−イル基であり、特に好ましくはメチル基である。
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝してもよいアルコキシ基を表し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基であり、好ましくは炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝してもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基）である。特に好ましくはメトキシ基又はエトキシ基である。Ｒ３において好ましくはメトキシ基であり、Ｒ５及びＲ６において好ましくはメトキシ基又はエトキシ基であり、Ｒ７において好ましくはメトキシ基である。
「Ｃ２−１２アルコキシアルキル基」とは、アルコキシ部が上記アルコキシ基と同義であり、かつアルキル部が上記アルキル基と同義である（すなわち、総炭素数が２〜１２個である）アルコキシアルキル基であり、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、ブトキシメチル基、ペンチルオキシメチル基、ヘキシルオキシメチル基、エトキシエチル基などが挙げられる。Ｒ５およびＲ６において好ましくはメトキシメチル基、エトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基であり、より好ましくはメトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基である。
「Ｃ２−６アルコキシカルボニル基」とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のアルキル部が炭素数１乃至５個であるアルコキシカルボニル基を表す。好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。Ｒ３、Ｒ５及びＲ６において好ましくはメトキシカルボニル基であり、Ｒ１０において好ましくはメトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基であり、Ｒ１２において好ましくはメトキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
「ハロアルキル基」とは、上記Ｃ１−６アルキル基が上記ハロゲン原子で置換されたものであり、例えばクロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、トリクロロエチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロプロピル基又はクロロブチル基等であり、好ましくはクロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基又はトリクロロメチル基である。特に好ましくはトリフルオロメチル基である。Ｒ１において好ましくは２，２，２−トリフルオロエチル基であり、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６において好ましくはトリフルオロメチル基又はジフルオロメチル基である。
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、炭素数２乃至６個の直鎖又は分枝してもよいアルキニル基であり、例えばエチニル基、プロピニル基、ブチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基等であり、好ましくは炭素数２乃至４個の直鎖又は分枝してもよいアルキニル基である。Ｒ５及びＲ６において好ましくはエチニル基である。
「Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、１乃至６個の直鎖または分枝してもよいアルキル基で一置換されたアミノ基を表し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等である。好ましくはメチルアミノ基又はエチルアミノ基等である。Ｒ５及びＲ６において好ましくはメチルアミノ基又はエチルアミノ基である。
「ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基」とは、１乃至６個の直鎖または分枝していてもよいアルキル基で二置換されたアミノ基を表し、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等であり、好ましくはジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基等である。Ｒ５及びＲ６において好ましくはジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基である。
「アシル基」とは、炭素数１のホルミル基；炭素数２乃至６個のアルカノイル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基若しくはピバロイル基等）；又はアリール基上に１乃至３個の置換基を有してもよいアロイル基（例えば、ベンゾイル基等；ここでいう置換基とは、下記「置換されていてもよいアリール基」の置換基と同義である）である。好ましくはホルミル基、アセチル基、ピバロイル基又はベンゾイル基である。Ｒ５及びＲ６において好ましくはアセチル基である。
「アリール基」とは、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等のＣ６−１２アリール基であり、環Ａにおいて、好ましくはフェニル基である。
「置換されていてもよいアリール基」とは、少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、例えばフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等のＣ６−１２アリール基であり、好ましくはフェニル基である。置換基は、同一又は異なってもよく、また、その置換基の数および位置は任意であって、特に制限されるものではない。具体的には、Ｃ１−６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等）；水酸基；Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等）；Ｃ２−１２アルコキシアルキル基（Ｒ５およびＲ６における「Ｃ２−１２アルコキシアルキル基」と同義であり、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基など）；ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等）；ニトロ基；シアノ基；アシル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基等）；アシルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基等）；メルカプト基；Ｃ１−６アルキルチオ基（例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基等）；Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル基等）；アミノ基；Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等）；ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基（例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等）；カルボキシル基；−ＣＯＯＲ１５基（式中、Ｒ１５は、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基を示す）；置換されていてもよいアラルキル基（「置換されていてもよいアリール基」における置換基（但し、置換されていてもよいアラルキル基は除く）で置換されていてもよいアラルキル基であり、例えばフェニルエチル基など）；アミド基（−ＣＯＮＨ２）；−ＮＨＣＯＲ１６基（式中、Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基を示す）；−ＣＯＮＨＲ１７基（式中、Ｒ１７は、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基を示す）；ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基等）；Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等）；スルファモイル基；−ＳＯ２ＮＨＲ１８基（式中、Ｒ１８は、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基を示す）；−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）２基（式中、Ｒ１９は、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基を示す）；置換されていてもよいアラルキルオキシ基（「置換されていてもよいアリール基」における置換基（但し、置換されていてもよいアラルキルオキシ基は除く）で置換されていてもよいアラルキルオキシ基であり、例えばベンジルオキシ基、フェニルエチルオキシ基など）；Ｃ３−７シクロアルキル基（例えば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等）；フェニル基；アシルアミド基（例えば、アセトアミド基、プロピオニルアミド基等）等であり、Ｒ５およびＲ６においては、好ましくは、ハロゲン原子（特に好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子）、ハロアルキル基（特に好ましくはトリフルオロメチル基）、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基（特に好ましくはメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基）、Ｃ１−６アルコキシ基（特に好ましくはメトキシ基、エトキシ基）、Ｃ２−１２アルコキシアルキル基（特に好ましくはメトキシメチル基、エトキシメチル基）、−ＣＯＯＲ１５基（Ｒ１５は、特に好ましくはメチル基、フェニル基、フェニルエチル基など）、−ＮＨＣＯＲ１６基（Ｒ１６は、特に好ましくはメチル基、フェニル基、フェニルエチル基）、−ＣＯＮＨＲ１７基（Ｒ１７は、特に好ましくはメチル基、フェニル基、フェニルエチル基）、Ｃ１−６アルキルチオ基（特に好ましくはメチルチオ基）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（特に好ましくはメチルスルフィニル基）、Ｃ１−６アルキルスルホニル基（特に好ましくはメチルスルホニル基）、スルファモイル基、−ＳＯ２ＮＨＲ１８基（Ｒ１８は、特に好ましくはメチル基、フェニル基、フェニルエチル基）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）２基（Ｒ１９は、特に好ましくはメチル基、フェニル基、フェニルエチル基）、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基（特に好ましくはジメチルアミノ基）又は置換されていてもよいアラルキルオキシ基（特に好ましくはベンジルオキシ基）であり、より好ましくはハロゲン原子、ハロアルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又はニトロ基である。
上記のＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいアラルキル基を示し、ここで、「Ｃ１−６アルキル基」は前記したＲ１などで示される「Ｃ１−６アルキル基」と同義であり、「置換されていてもよいアリール基」は前記したＲ５などの「置換されていてもよいアリール基」と同義であり、「置換されていてもよいアラルキル基」は後記のＲ７などの「置換されていてもよいアラルキル基」と同義である。
「置換されていてもよいアリール基」の好ましい具体例としては、Ｒ１においてはフェニル基、メチルフェニル基であり、Ｒ２及びＲ３においてはフェニル基であり、Ｒ８においてはフェニル基又はハロゲン原子で置換されたフェニル基（例えば、ブロモフェニル基など）であり、Ｒ１３においてはフェニル基又はハロゲン原子で置換されたフェニル基（例えば、ブロモフェニル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基など）であり、Ｒ５およびＲ６においてはフェニル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、クロロ−フルオロフェニル基、クロロ−メトキシフェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、トリフルオロフェニル基、フルオロ−メチルフェニル基、トリフルオロ−ジメトキシフェニル基、ブロモフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、メチルフェニル基、ジメチルフェニル基、エチルフェニル基、ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、メトキシメチルフェニル基、エトキシメチルフェニル基、ニトロフェニル基、メトキシカルボニルフェニル基、イソブトキシカルボニルフェニル基、フェニルオキシカルボニルフェニル基、（２−フェニルエチル）オキシカルボニルフェニル基、アセチルアミノフェニル基、イソバレリルアミノフェニル基、４−メチルペンタノイルアミノ基、ベンゾイルアミノフェニル基、（３−フェニルプロパノイル）アミノフェニル基、Ｎ−メチルアミドフェニル基、Ｎ−エチルアミドフェニル基、Ｎ−イソブチルアミドフェニル基、Ｎ−フェニルアミドフェニル基、Ｎ−（２−フェニルエチル）アミドフェニル基、メチルチオフェニル基、メチルスルフィニルフェニル基、メチルスルホニルフェニル基、ジメチルアミノフェニル基、スルファモイルフェニル基、Ｎ−メチルスルファモイルフェニル基、Ｎ−イソブチルスルファモイルフェニル基、Ｎ−フェニルスルファモイルフェニル基、Ｎ−（２−フェニルエチル）スルファモイルフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジイソブチルスルファモイルフェニル基、Ｎ，Ｎ−ジフェニルスルファモイルフェニル基、Ｎ，Ｎ−ビス（２−フェニルエチル）スルファモイルフェニル基、ベンジルオキシフェニル基又はアセチルアミノ−クロロフェニル基であり、より好ましくはフェニル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、クロロ−フルオロフェニル基、クロロ−メトキシフェニル基、フルオロフェニル基、ジフルオロフェニル基、トリフルオロフェニル基、フルオロ−メチルフェニル基、トリフルオロ−ジメトキシフェニル基、ブロモフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、メチルフェニル基、ジメチルフェニル基、エチルフェニル基、ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、メトキシフェニル基、エトキシフェニル基、ニトロフェニル基である。
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９における「置換されていてもよいアリール基」は、上記「置換されていてもよいアリール基」と同義である。
「アラルキル基」とは、アリール部がフェニル基（ここで、該フェニル基は上記置換されていてもよいアリール基で述べた置換基で置換されてもよく、置換基の数および位置は特に限定されない）であり、かつアルキル部が炭素数１乃至８個、好ましくは１乃至６個のアルキル基であるアリールアルキル基であって、例えば、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基又はフェニルヘキシル基のＣ７−１２アラルキル基等が挙げられ、好ましくはベンジル基又はフェニルエチル基である。Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２及びＲ１３において好ましくはベンジル基であり、Ｒ５およびＲ６において好ましくはフェニルエチル基又はフルオロベンジル基であり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９において、好ましくはフェニルエチル基である。
「アリールオキシ基」とは、アリール部が上記アリール基と同義であるアリールオキシ基であり、ここでいうアリール部は上記置換されていてもよいアリール基で述べた置換基で置換されてもよい。置換基の数および位置は特に限定されない。例えば、フェノキシ基、ナフチルオキシ基等のＣ６−１２アリールオキシ基が挙げられ、好ましくはフェノキシ基である。Ｒ５、Ｒ６及びＲ７において好ましくはフェノキシ基である。
「アラルキルオキシ基」とは、アリール部が上記アリール基と同義であり、かつアルコキシ部が炭素数１乃至４個のアルコキシ基であるＣ７−１６アラルキルオキシ基であり、ここでいうアリール部は上記置換されていてもよいアリール基で述べた置換基で置換されてもよい。置換基の数および位置は特に限定されない。例えば、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、フェニルブチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはベンジルオキシ基である。Ｒ５、Ｒ６及びＲ７において好ましくはベンジルオキシ基又は２−フェニルエチルオキシ基である。
「アリールオキシカルボニル基」とは、アリール部が上記アリール基と同義であるＣ７−１３アリールオキシカルボニル基であり、ここでいうアリール部は上記置換されていてもよいアリール基で述べた置換基で置換されてもよい。置換基の数および位置は特に限定されない。例えば、フェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくはフェノキシカルボニル基である。Ｒ１２及びＲ１４において好ましくはフェノキシカルボニル基である。
「アラルキルオキシカルボニル基」とは、アリール部が上記アリール基と同義であり、かつアルコキシ部が炭素数１乃至４個のアルコキシ基であるＣ８−１７アラルキルオキシカルボニル基であり、ここでいうアリール部は上記置換されていてもよいアリール基で述べた置換基で置換されてもよい。置換基の数および位置は特に限定されない。例えば、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基、フェニルプロピルオキシカルボニル基、フェニルブチルオキシカルボニル基等が挙げられ、好ましくはベンジルオキシカルボニル基である。Ｒ１２及びＲ１４において好ましくはベンジルオキシカルボニル基である。
「Ｃ３−７シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至７個のシクロアルキル基を意味し、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−メチルシクロヘキシル基、シクロヘプチル基等である。好ましくは炭素数３乃至６個のシクロアルキル基であり、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。特に好ましくはシクロプロピル基又はシクロヘキシル基である。Ｒ３において好ましくはシクロプロピル基である。環Ａにおいて好ましくはシクロヘキシル基である。Ｒ５およびＲ６において好ましくは炭素数４乃至７のシクロアルキル基（例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル）である。
「ヘテロ環残基」とは、環を構成する原子として炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる複素原子を１乃至３個含む５乃至６員の芳香族複素環、飽和複素環、不飽和複素環又はこれらの複素環とベンゼン環が縮合した縮合複素環を意味し、具体的には、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、フラン−２−イル基、フラン−３−イル基、ピロール−１−イル基、ピロール−２−イル基、ピロール−３−イル基、イミダゾール−１−イル基、イミダゾール−２−イル基、イミダゾール−４−イル基、ピラゾール−１−イル基、ピラゾール−３−イル基、ピラゾール−４−イル基、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、チアゾール−５−イル基、オキサゾール−２−イル基、オキサゾール−４−イル基、オキサゾール−５−イル基、イソオキサゾール−３−イル基、イソオキサゾール−４−イル基、イソオキサゾール−５−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、ピリミジン−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ベンゾチオフェン−２−イル基、ベンゾチオフェン−３−イル基、ベンゾフラン−２−イル基、ベンゾフラン−３−イル基、インドール−２−イル基、インドール−３−イル基、ベンゾイミダゾール−１−イル基、ベンゾイミダゾール−２−イル基、ベンゾチアゾール−２−イル基、ベンゾオキサゾール−２−イル基、キノリン−２−イル基、キノリン−３−イル基、キノリン−４−イル基、イソキノリン−１−イル基、イソキノリン−３−イル基、イソキノリン−４−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、モルホリン−４−イル基等である。
環Ａにおいて好ましくはピリジル基（例えば、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基など）、ベンゾオキサゾール−２−イル基、モルホリン−４−イル基、ベンゾイミダゾール−２−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、チエニル基（例えば、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基など）、フラン−２−イル基、フラン−３−イル基、ピロール−２−イル基、ピロール−３−イル基、ピラゾール−３−イル基、チアゾリル基（例えば、チアゾール−４−イル基、チアゾール−５−イル基など）、ベンゾイミダゾール−２−イル基、ベンゾチオフェン−２−イル基、ベンゾフラン−２−イル基等であり、より好ましくはピリジル基、チエニル基又はチアゾリル基であり、特に好ましくは、ピリジル基（ピリジン−４−イル基）、チエニル基（チオフェン−２−イル基）、チアゾリル基（チアゾール−４−イル基）である。
Ｒ５およびＲ６における「ヘテロ環残基」とは、ヘテロ環部が上記ヘテロ環残基と同義であり、かつ上記「置換されていてもよいアリール基」で述べた置換基で置換されていてもよく、置換基の数および位置は特に限定されない。「ヘテロ環残基」としては、好ましくはピリジル基（例えば、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基など）、チアゾリル基（例えば、チアゾール−４−イル基、チアゾール−５−イル基など）、チエニル基（チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基）等であり、特に好ましくは、ピリジル基（ピリジン−４−イル基）、チエニル基（チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基）であり、置換されたヘテロ環残基としては、例えば、クロロピリジル基、クロロ−メトキシピリジル基、ジクロロピリジル基等が挙げられる。
「ヘテロアリールＣ１−６アルキル基」とは、ヘテロアリール部が上記ヘテロ環残基を意味し、かつアルキル部が１乃至６個の直鎖または分枝してもよいアルキル基であるヘテロアリールアルキル基であって、例えば、ピリジルメチル基（例えば、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基等）、キノリニルメチル基（例えば、２−キノリニルメチル基等）、インドリルメチル基（例えば、２−インドリルメチル基、３−インドリルメチル基等）、チオフェン−２−イルメチル基、チオフェン−３−イルメチル基、２−フラニルメチル基、３−フラニルメチル基、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル基、ベンゾチアゾール−２−イルメチル基、２−（チオフェン−２−イル）エチル基、２−（フラン−２−イル）エチル基等である。好ましくは、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、３−ピリジルエチル基、４−ピリジルエチル基等である。Ｒ１４において好ましくは３−ピリジルエチル基（例えば、２−（ピリジン−３−イル）エチル基）である。
「製薬上許容される塩」とは、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は硝酸塩等の各種無機酸付加塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩又はアスコルビン酸塩等の各種有機酸付加塩；アスパラギン酸塩、又はグルタミン酸塩等の各種アミノ酸との塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。また、場合によっては、含水物、水和物あるいは溶媒和物であってもよい。
一般式（１）
2003051876.tif 000008
〔式中、各記号は前記［１］における定義と同じである〕
で表されるピラゾロピリジン誘導体およびそのプロドラッグ並びにそれらの製薬上許容される塩（以下、特に限定しない限り、式（１）で表されるピラゾロピリジン誘導体およびそのプロドラッグ並びにそれらの製薬上許容される塩を、ピラゾロピリジン誘導体（１）という）は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体（Ｅｄｇ−５）に特異的に拮抗するため、スフィンゴシン−１−リン酸受容体であるＥｄｇ−５が関連する疾患（例えば、動脈硬化症；腎臓、肺、肝臓、心臓、皮膚組織線維症；冠動脈血管攣縮；喘息；腎炎；神経障害；末梢神経障害；慢性関節リュウマチ；全身性ループスエリテマトーデス（ＳＬＥ）；癌等）の優れた治療薬として有用である。
スフィンゴシン−１−リン酸受容体（Ｅｄｇ−５）拮抗剤は、通常医薬で行われている一般的な方法で、１剤又は複数の他の薬剤と併用することができる。スフィンゴシン−１−リン酸受容体（Ｅｄｇ−５）拮抗剤と併用可能な薬剤は種々あるが、例えば、肝疾患治療薬、降圧薬、強心薬などが挙げられ、これらの中でも、特に肝疾患治療薬、降圧薬又は強心薬と多剤併用することができる。それにより、更なる線維症治療薬（例えば、肝線維症、肺線維症、心臓線維症、皮膚線維症などの治療薬）としての相乗効果が期待できる。スフィンゴシン−１−リン酸受容体（Ｅｄｇ−５）拮抗剤としては、本発明者らが見出したピラゾロピリジン誘導体（１）が併用によって特に優れた薬効を示す。
併用可能な肝疾患治療薬としては、例えば、免疫増強薬、肝庇護薬、肝機能改善薬、肝不全治療薬などが挙げられ、具体的にはインターフェロン（例えば、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂなど）、グリチルリチン合剤、アミノエチルスルホン酸、グルクロン酸ナトリウム、プロトポルフィリン二ナトリウム、ジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン、チオプロニン、グルタチオン、ビタミンＵ、ポリエンホスファチジルコリン、分岐アミノ酸製剤、ラクツロース、ラクチトール水和物などが挙げられ、中でもインターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂなど）、グリチルリチン合剤が好ましい。但し、ピラゾロピリジン誘導体（１）と併用する「併用可能な肝疾患治療薬」が、ピラゾロピリジン誘導体（１）以外の上記薬剤であることは言うまでもない。
併用可能な降圧薬としては、例えば、ループ利尿薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、Ｃａ拮抗薬、β遮断薬、α、β遮断薬、α遮断薬等が挙げられ、具体的にはフロセミド徐放剤、カプトプリル、カプトプリル徐放剤、マレイン酸エナラプリル、アラセプリル、塩酸デラプリル、シラザプリル、リシノプリル、塩酸ベナゼプリル、塩酸イミダプリル、塩酸テモカプリル、塩酸キナプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、ロサルタンカリウム、カンデサルタンシレキセチル、塩酸ニカルジピン、塩酸ニカルジピン徐放剤、ニルバジピン、ニフェジピン、ニフェジピン徐放剤、塩酸ベニジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ジルチアゼム徐放剤、ニソルジピン、ニトレンジピン、塩酸マニジピン、塩酸バルニジピン、塩酸エホニジピン、ベシル酸アムロジピン、フェロジピン、シルニジピン、アラニジピン、塩酸プロプラノロール、塩酸プロプラノロール徐放剤、ピンドロール、ピンドロール徐放剤、塩酸インデノロール、塩酸カルテオロール、塩酸カルテオロール徐放剤、塩酸ブニトロロール、塩酸ブニトロロール徐放剤、アテノロール、塩酸アセブトロール、酒石酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール徐放剤、ニプラジロール、硫酸ペンブトロール、ナドロール、塩酸チリソロール、カルベジロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸ベタキソロール、塩酸セリプロロール、マロン酸ボピンドロール、塩酸ベバントロール、塩酸ラベタロール、塩酸アロチノロール、塩酸アモスラロール、塩酸プラゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブナゾシン徐放剤、ウラピジル、メシル酸フェントラミン等が挙げられる。
併用可能な強心薬としては、例えば、ジギタリス製剤、キサンチン系製剤、カテコールアミン系、ＰＤＥＩＩＩ阻害薬等が挙げられ、具体的には、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、デスラノシド、ラナトシドＣ、プロスシラリジン、アミノフィリン、コリンテオフィリン、ジプロフィリン、プロキシフィリン、塩酸ドパミン、塩酸ドブタミン、ドカルパミン、アムリノン、塩酸オルプリノン、ミルリノン、デノパミン、クラテグスエキスなどが挙げられる。
当該ピラゾロピリジン誘導体（１）において、Ｒ３、Ｒ４および式
2003051876.tif 000009
で表される置換基のピリジン環上の置換位置が、Ｒ３がｈ位、Ｒ４がｉ位、および式
2003051876.tif 000010
で表される置換基がｊ位であるのが好ましい。
上記式（１）における各記号の好ましい態様は、以下の通りである。
Ｒ１において好ましくはＣ１−６アルキル基であり、特に好ましくはメチル基である。
Ｒ２において好ましくはＣ１−６アルキル基であり、特に好ましくはメチル基である。
Ｒ３において好ましくはＣ１−６アルキル基、ハロアルキル基又はＣ３−７シクロアルキル基であり、より好ましくはＣ１−６アルキル基であり、特に好ましくはメチル基、イソプロピル基である。
Ｒ４において好ましくは水素原子である。
Ｒ５において好ましくは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環残基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり、より好ましくは置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環残基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり、更に好ましくは、ハロゲン原子、ハロアルキル基、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−１２アルコキシアルキル基、−ＣＯＯＲ１５基（ここで、Ｒ１５は、上記と同義である）、−ＮＨＣＯＲ１６基（ここで、Ｒ１６は、上記と同義である）、−ＣＯＮＨＲ１７基（ここで、Ｒ１７は、上記と同義である）、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、スルファモイル基、−ＳＯ２ＮＨＲ１８基（ここで、Ｒ１８は、上記と同義である）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）２基（ここで、Ｒ１９は、上記と同義である）、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基および置換されていてもよいアラルキルオキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロ環残基であるか、あるいはＣ２−１２アルコキシアルキル基であり、更により好ましくは、ハロゲン原子、ハロアルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基からなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロ環残基であるか、あるいはＣ２−１２アルコキシアルキル基である。
Ｒ６において好ましくは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルキニル基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ハロアルキル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、アシル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環残基、Ｃ２−１２アルコキシアルキル基、アリールオキシ基又はアラルキルオキシ基であり、より好ましくは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環残基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり、更に好ましくは、ハロゲン原子、ハロアルキル基、水酸基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−１２アルコキシアルキル基、−ＣＯＯＲ１５基（ここで、Ｒ１５は、上記と同義である）、−ＮＨＣＯＲ１６基（ここで、Ｒ１６は、上記と同義である）、−ＣＯＮＨＲ１７基（ここで、Ｒ１７は、上記と同義である）、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、スルファモイル基、−ＳＯ２ＮＨＲ１８基（ここで、Ｒ１８は、上記と同義である）、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１９）２基（ここで、Ｒ１９は、上記と同義である）、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基および置換されていてもよいアラルキルオキシ基からなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロ環残基であるか、あるいは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子又はＣ２−１２アルコキシアルキル基であり、更により好ましくは、ハロゲン原子、ハロアルキル基、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基からなる群より選ばれる少なくとも１つの置換基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロ環残基であるか、あるいは水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子又はＣ２−１２アルコキシアルキル基である。
Ｘにおいて好ましくは−Ｎ（Ｒ９）−（ここで、Ｒ９の好ましい例としては、水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、特に好ましくは水素原子である）、−Ｏ−又は−ＣＨ（Ｒ１１）−（ここで、Ｒ１１の好ましい例としては、水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、特に好ましくは水素原子である）、より好ましくは−Ｎ（Ｒ９）−（ここで、Ｒ９の好ましい例としては、水素原子又はＣ１−４アルキル基であり、特に好ましくは水素原子である）である。
Ｙにおいて好ましくは−Ｎ（Ｒ１２）−（ここで、Ｒ１２の好ましい例としては、水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、特に好ましくは水素原子である）である。
Ｚにおいて好ましくは−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＣＨ２−又は−Ｏ−であり、特に好ましくは、−ＣＯ−である。
Ｗにおいて好ましくは−Ｎ（Ｒ１４）−（ここで、Ｒ１４の好ましい例としては、水素原子又はＣ１−６アルキル基であり、特に好ましくは水素原子である）である。
環Ａにおいて好ましくはアリール基又はヘテロ環残基であり、特に好ましくは、フェニル基、ピリジル基（ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基又はピリジン−４−イル基）、チアゾリル基（チアゾール−４−イル基、チアゾール−５−イル基）又はチエニル基（チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基）である。
以下に本発明の化合物として好ましいものを挙げるが、これらの化合物は単なる例示であり、これらに限定されない。
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（５−メチル−４−フェニルチオフェン−２−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（５−クロロ−４−フェニルチオフェン−２−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−クロロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（５−メチル−４−フェニルチオフェン−２−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２−クロロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２−クロロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（４−フェニルチオフェン−２−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（４−フェニルチオフェン−２−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（２−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（２−クロロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３，５−ジクロロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３，５−ジクロロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（５−クロロ−４−フェニルチオフェン−２−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチルチアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−クロロフェニル）−５−メチルチアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−クロロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−クロロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−メチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−メチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−エトキシフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−エトキシフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（３−クロロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（３−クロロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３，５−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３，５−ジクロロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−ニトロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−ニトロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−ニトロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−メトキシフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−メトキシフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（チオフェン−２−イル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−ニトロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（２−クロロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（２−クロロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（４−メチルフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２，３，５−トリフルオロ−４，６−ジメトキシフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２，３，５−トリフルオロ−４，６−ジメトキシフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−ブロモフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−ブロモフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（２−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−メチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−メチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３，４−ジメチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−エチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−エチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２−クロロピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２，６−ビス（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（チオフェン−３−イル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（チオフェン−３−イル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３，４−ジメチルフェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−５−メチルフェニル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−５−メチルフェニル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−ブロモ−４−（メトキシメチル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−ブロモ−４−（メトキシメチル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（メトキシメチル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（メトキシメチル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（メトキシメチル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（メトキシメチル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２−クロロ−６−フェニルピリジン−４−イル）尿素及び、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素。
さらに、以下の化合物およびその塩が挙げられる。
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
１Ｈ−６−［｛２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル｝アミノカルボニル］アゾ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−メチルチオフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−メチルチオフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［６−（４−（ベンゾイルアミノ）フェニル）−２−クロロピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［６−（４−（ベンゾイルアミノ）フェニル）−２−クロロピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［６−（４−（アセチルアミノ）フェニル）−２−クロロピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［６−（４−（アセチルアミノ）フェニル）−２−クロロピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［４−（３−アセチルアミノ−５−クロロフェニル）−５−クロロチオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［４−（３−アセチルアミノ−５−クロロフェニル）−５−クロロチオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−（アセチルアミノ）フェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−（アセチルアミノ）フェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−（ベンゾイルアミノ）フェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−（ベンゾイルアミノ）フェニル）チアゾール−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−メチルスルホニルフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−メチルスルフィニルフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−メチルスルフィニルフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−３，４−ジメチル−１−フェニルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−３，４−ジメチル−１−（４−メチルフェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１−エチル−４−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１−ベンジル−３，４−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−３，４−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）尿素、及び、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２−クロロ−６−フェニルピリジン−４−イル）尿素。
さらに、以下の化合物およびその塩が挙げられる。
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２−クロロ−６−プロピルピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１−ベンジル−４−イソプロピル−３−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１−ベンジル−４−イソプロピル−３−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−３−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１−ベンジル−４−イソプロピル−３−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−（１−ベンジルオキシプロパン−２−イル）−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−３，４−ジメチル−１−フェニルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−３，４−ジメチル−１−（４−メチルフェニル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１−エチル−４−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−３，４−ジメチル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３−ジメチル−４−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２−クロロ−６−シクロブチルピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２−クロロ−６−シクロブチルピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２−クロロ−６−シクロペンチルピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２−クロロ−６−シクロペンチルピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２−クロロ−６−シクロヘキシルピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２−クロロ−６−シクロヘキシルピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２−クロロ−６−シクロヘプチルピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（２−クロロ−６−シクロヘプチルピリジン−４−イル）尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−３−ベンジルオキシメチル−４−イソプロピル−１−メチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（４−（エチルアミノカルボニル）フェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［５−クロロ−４−（４−（エチルアミノカルボニル）フェニル）チオフェン−２−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−３，４−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−１−エチル−３，４−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）メチル］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素、および
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４，５−テトラメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素。
ここでピラゾロピリジン誘導体（１）としては、場合によっては水和物又は溶媒和物であってもよく、またそのプロドラッグ及び代謝物についても包含されるものである。
「プロドラッグ」とは、薬物分子を化学的に修飾した誘導体でそれ自体は生理活性を示さず、投与後体内で、もとの薬物分子に復元薬効を示すものをいう。本発明における「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、加水分解や加溶媒分解によって、又は生理的条件下での分解によって、医薬的に活性を示すピラゾロピリジン誘導体（１）の誘導体である。例えば、化合物の水酸基に対して、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯ−アルケニル、−ＣＯ２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−アルケニル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ２−アリール、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯ−複素環、−ＣＯ２−複素環、−ＣＯＮＨ−複素環（該アルキル、アルケニル、アリール、複素環はハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミノ酸残基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳＯ３Ｈ等で置換されてもよい。）や−ＣＯ−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ２−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、−ＣＯ２−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、−ＰＯ３Ｈ２、糖類（例えばグルコース）、又はその他のプロドラッグ用として知られた高分子等が置換したものや、化合物のアミノ基に対して、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＯ−アルケニル、−ＣＯ２−アルケニル、−ＣＯ２−アリール、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−複素環、−ＣＯ２−複素環（該アルキル、アルケニル、アリール、複素環は、ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミノ酸残基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳＯ３Ｈ等で置換されてもよい。）や−ＣＯ−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ２−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、−ＣＯ２−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、−ＰＯ３Ｈ２、糖類（例えばグルコース）、又はその他のプロドラッグ用として知られた高分子等が置換したもの、あるいは化合物のカルボキシ基に対して、アルコキシ基、アリールオキシ基（該アルコキシ基、アリールオキシ基はハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミノ酸残基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳＯ３Ｈ等で置換されてもよい。）やポリエチレングリコール残基、ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、糖類（例えばグルコース）、又はその他のプロドラッグ用として知られた高分子等が置換したものが挙げられる。
これらのプロドラッグは当該分野で用いられている自体公知の手段、例えばエステル化、アシル化、アルコキシカルボニル化等により製造することができる。
本発明を肝線維症等の治療薬として用いる場合、全身的或いは局所的に、経口若しくは非経口で投与される。投与量は年齢、体重、症状、治療効果等により異なるが、通常成人一人当たり、１回に１０ｍｇ乃至１ｇの範囲で、１日１回乃至数回が投与される。
ピラゾロピリジン誘導体（１）は、経口投与のための固体組成物及び液体組成物、又は非経口投与のための注射剤等の製剤とするために適当な希釈剤、分散剤、吸着剤、溶解剤等を混合することができる。
また、ピラゾロピリジン誘導体（１）はヒトはもちろんのこと、ヒト以外の動物、特に哺乳動物（例えば、例、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）の線維症（例えば、腎線維症、肺線維症、肝線維症、心臓線維症、皮膚線維症等）、動脈硬化症、冠動脈血管攣縮、喘息、腎炎、神経障害、末梢神経障害、慢性関節リュウマチ、全身性ループスエリテマトーデス（ＳＬＥ）、癌等の治療及び予防にも用いることができる。
次に、ピラゾロピリジン誘導体（１）の一般製造方法を説明するが、ピラゾロピリジン誘導体（１）の製造方法はこれに限定されるものではない。
また、後述の反応を行う際に、当該部位以外の官能基については必要に応じてあらかじめ保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。
更に、各工程において、反応は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される方法を適宜選択し、または組み合わせて行えばよい。
製造方法１乃至３
2003051876.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及び環Ａは前記［１］における定義と同じであり、Ｘ１はハロゲン原子である）
製造方法１：一般式（１）の（Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ）が、（−ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨ−）、（−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＮＨ−）、（−ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、単結合）、（−ＮＨ−、−ＮＨ−、単結合、−ＣＯ−）、（−ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＯＮＨ−）、（−ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＨ２−）、（−ＮＨ−、−ＮＨ−、単結合、単結合）、（−ＮＨ−、単結合、単結合、−ＮＨ−）、（−Ｎ＝、＝Ｎ−、−ＣＯ−、−ＮＨ−）、（−ＮＨ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−Ｏ−）、（−ＣＨ＝、＝ＣＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨ−）及び（−ＣＨ２−、−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＮＨ−）である化合物の製造方法
工程１−１
文献（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１１，４２３（１９７４））と同様の方法で、一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物を、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等）中で加熱還流することによって、一般式（４）で表される化合物を得ることができる。
また、一般式（４）で表される化合物は、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ  １６，３０６（１９５８）、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．８６，２３７（１９７４）又は特開平５−１４０１１３号公報に開示された方法によっても同様に得ることができる。
なお、得られた化合物は単離することなく、次工程に用いることができる。
工程１−２
酸性触媒（例えば、硫酸、塩酸、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トシル酸又はメタンスルホン酸等）の存在下、一般式（４）で表される化合物と一般式（５）で表される化合物を加熱還流下で反応させることによって、一般式（６）で表される化合物を得ることができる。具体的には、例えば、一般式（５）で表される化合物と酸性触媒との混合物に、一般式（４）で表される化合物を添加し、加熱撹拌する。
ここで、本発明の化合物が、Ｘ＝−Ｏ−、Ｙ＝−ＣＨ２−、Ｚ＝−ＣＯ−、Ｗ＝−ＮＨ−である場合、工程１−２の終了後に、一般式（６）で表される化合物を一般式：Ｘ１ＣＨ２ＣＯＯＭｅで表されるハロゲノ酢酸誘導体と反応させ、メトキシ基を脱保護し、一般式（１８）
2003051876.tif 000012
で表される化合物と反応させることにより、目的の化合物（Ｘ＝−Ｏ−、Ｙ＝−ＣＨ２−、Ｚ＝−ＣＯ−、Ｗ＝−ＮＨ−である）を得ることができる。
下式
2003051876.tif 000013
で表される置換基がピリジン環のｈ位に置換している化合物の場合、一般式（４）で表される化合物に、一般式（５）で表される化合物（但し、Ｒ３がアルコキシカルボニル基の場合）を反応させ、一般式
2003051876.tif 000014
で表される化合物とし、更にこの化合物を酸化することにより、一般式
2003051876.tif 000015
で表される化合物を得、この化合物を後述の製造方法２−２乃至２−４と同様な反応に付すことにより、目的化合物を得ることができる。
工程１−３
非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アニソール、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、ラジカルスカベンジャー（例えば、ベンゼン、トルエン、アニソール等）の存在下又は非存在下、一般式（６）で表される化合物を、オキシハロゲン化リン（例えば、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン等）又はハロゲン化リン（例えば、三塩化リン、五臭化リン等）と反応させることによって、一般式（７）で表される化合物を得ることができる。具体的には、例えば、オキシハロゲン化リン又はハロゲン化リンの反応溶媒の溶液に、一般式（６）で表される化合物を添加し、加熱撹拌する。
工程１−３の終了後、得られた一般式（７）で表される化合物を後述の製造方法４−１と同様の反応（但し、ジアミン化合物の代わりにアクリル酸誘導体を反応させる）に付した後、脱保護反応を行い、更に後記一般式（１８）で表される化合物と反応させることにより、−Ｘ＝Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物を得ることができる。また、得られた化合物を還元することにより、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ２−ＣＨ２−の化合物を得ることができる。
工程１−４
極性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド等）中、一般式（７）で表される化合物をヒドラジン化合物（例えば、ヒドラジン等）と加熱還流下に反応させることにより、一般式（８）で表される化合物を得ることができる。具体的には、例えば、ヒドラジン化合物の反応溶媒の溶液に、一般式（７）で表される化合物を添加し、加熱撹拌する。
工程１−５
非プロトン系溶媒（例えば、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等）中、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン等）の存在下、一般式（９）で表される化合物をアジド化剤（例えば、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、水素化ナトリウム等）と反応させることにより、一般式（１０）で表される化合物を得ることができる。具体的には、例えば、一般式（９）で表される化合物と塩基との反応溶媒の溶液に、アジド化剤を添加し、撹拌する。
また、一般式（１０）で表される化合物は、一般式（９）で表される化合物を酸無水物または酸ハライドに導いた後、これにアジド化剤を作用させることによっても得ることができる。更に、一般式（９）で表される化合物をヒドラジドに導いた後、ジアゾ化することによっても得ることができる。
一般式（９）で表される化合物は、市販品を用いるか、或いは、例えば、下記Ａ．乃至Ｏ．の方法で合成したものを用いることができる。
Ａ．一般式（９）で表される化合物（カルボン酸誘導体）は、そのエステル誘導体を酸性またはアルカリ性加水分解することにより得ることができる。
Ｂ．アルコキシアルキル安息香酸（安息香酸のフェニル基に任意の置換基を有していてもよい）が所望の場合には、たとえば、文献Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，７９（１９９６）１９６７記載の方法に準じて、アルキル安息香酸エステル（安息香酸のフェニル基に任意の置換基を有していてもよい）をＮ−ハロゲノスクシンイミドと、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸エチル等のエステル系溶媒；または四塩化炭素等の溶媒下、光または２，２’−アゾビスイソブチロニトリル触媒存在下、加熱下反応させる。得られたハロゲノアルキル安息香酸エステルを、メタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒下で金属アルコキシド等の求核剤と室温または加熱下反応させる。得られたアルコキシアルキル安息香酸エステルをＡ．の方法に付すことにより、所望のアルコキシアルキル安息香酸を得ることができる。
Ｃ．２−ハロゲノ−６−アルコキシピリジン−４−カルボン酸が所望の場合には、２，６−ジハロゲノピリジン−４−カルボン酸を、メタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン等の溶媒下で、金属アルコキシド等の求核剤と室温または加熱下反応させることにより、所望の２−ハロゲノ−６−アルコキシピリジン−４−カルボン酸を得ることができる。
Ｄ．２−ハロゲノ−６−アリールピリジン−４−カルボン酸が所望の場合には、対応するアリール基（アリール基に任意の置換基を有していてもよい）を持つメチルケトンを、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトン等のケトン系溶媒；またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン等の溶媒下、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム等の強塩基存在下でジエチルシュウ酸等のシュウ酸エステルと反応させ、α，γ−ジケトカルボン酸エステルを得る。このα，γ−ジケトカルボン酸エステルをメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトン等のケトン系溶媒；またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン等の溶媒下、トリエチルアミン、ピペリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基存在下で、シアノアセトアミドと加熱下反応させる。得られた２−ヒドロキシ−３−シアノ−６−アリールピリジン−４−カルボン酸エステルを、濃塩酸、硫酸等の強酸で加熱下、脱シアノ化およびエステルの加水分解を行うことにより、２−ヒドロキシ−６−アリールピリジン−４−カルボン酸が得られる。２−ヒドロキシ−６−アリールピリジン−４−カルボン酸を、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、テトラアルキルアンモニウムハライド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の触媒存在下、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、オキシ臭化リン、三臭化リン、五臭化リン、チオニルクロリド等のハロゲン化剤と加熱下反応させることにより、所望の２−ハロゲノ−６−アリールピリジン−４−カルボン酸を得ることができる。
Ｅ．２−アルキルまたはアリールチアゾール−４−カルボン酸が所望の場合には、対応するアルキルまたはアリール基（任意の置換基で置換されていてもよい）を持つチオアミドを、α−ケト−β−ハロゲノカルボン酸エステルとメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン等の溶媒下で加熱することにより、２−アルキルまたはアリールチアゾール−４−カルボン酸エステルを得る。得られた２−アルキルまたはアリールチアゾール−４−カルボン酸エステルをＡ．の方法に付すことにより、所望の２−アルキルまたはアリールチアゾール−４−カルボン酸を得ることができる。
Ｆ．チオフェン−２−カルボン酸誘導体が所望の場合には、対応する２−ヒドロチオフェンを、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；またはジメチルスルホキシド等の溶媒下、ブチルリチウム、金属ナトリウム等の強塩基で、冷却下、２−メタルチオフェンを生成させる。これに二酸化炭素を加えることにより、所望のチオフェン−２−カルボン酸誘導体を得ることができる。
また、２−ホルミルチオフェン誘導体が入手可能な場合には、アルカリ性水溶液下、硝酸銀または弱塩基性水溶液下、２−ホルミルチオフェン誘導体に亜塩素酸ナトリウムを作用させることによっても得ることができる。
Ｇ．チオフェン−３−カルボン酸誘導体が所望の場合には、対応する３−ホルミルチオフェン誘導体に、アルカリ性水溶液下、硝酸銀または弱塩基性水溶液下、亜塩素酸ナトリウムを作用させることによって得ることができる。
Ｈ．２−ハロゲノチオフェン−４−カルボン酸誘導体が所望の場合には、対応する２−ヒドロチオフェン−４−カルボン酸またはそのエステルに、スルフリルクロリド、過臭化水素ピリジニウム等のハロゲン化剤を作用させることにより、２−ハロゲノチオフェン−４−カルボン酸またはそのエステルを得る。エステルを用いた場合には、Ａ．の方法に付すことにより、所望の２−ハロゲノチオフェン−４−カルボン酸誘導体を得ることができる。
Ｉ．２−ホルミルチオフェン−４−カルボン酸が所望の場合には、Ｈ．の方法で得られた２−ハロゲノチオフェン−４−カルボン酸誘導体にＦ．の反応条件を用い、二酸化炭素の代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用すれば得ることができる。
Ｊ．２−（ジフルオロメチル）チオフェン−４または５−カルボン酸が所望の場合には、対応する２−ホルミルチオフェン−４または５−カルボン酸エステル誘導体に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドを作用させて、得られた２−（ジフルオロメチル）チオフェン−４または５−カルボン酸エステル誘導体をＡ．の方法に付すことにより得ることができる。
Ｋ．２，５−ジ置換チオフェン−３−カルボン酸が所望の場合には、対応する２，５−ジ置換チオフェンに、オキシ塩化リン等のハロゲン化剤の存在下、加熱下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを作用させ、２，５−ジ置換−３−ホルミルチオフェンを得る。得られた２，５−ジ置換−３−ホルミルチオフェンをＧ．の方法に付すことにより、所望の２，５−ジ置換チオフェン−３−カルボン酸を得ることができる。
Ｌ．５−メチル−４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸が所望の場合には、対応の５−メチルチオフェン−２−カルボン酸のカルボキシル基をエステル化してメチル基などのアルキル基で保護し（例えば、炭酸カリウム等の塩基の存在下でヨウ化メチルと反応させる方法などを用いる）、次いで、４位をＢｒ等のハロゲン原子でハロゲン化し（例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、塩素ガス又は過臭化水素ピリジニウム等を作用させる方法などを用いる）、４−ハロ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸アルキルを得る。続いて、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、トルエン、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどおよびそれらの混合溶媒中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などのパラジウム触媒を用いて、フッ化セシウム、Ｋ３ＰＯ４又は炭酸ナトリウムの存在下、得られた４−ハロ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸アルキルをフェニルホウ酸（このフェニル基は任意の置換基で置換されていてもよい）と反応させて、５−メチル−４−フェニル−チオフェン−２−カルボン酸アルキルを得る。得られた５−メチル−４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸アルキルをＡ．の方法に付すことにより、所望の５−メチル−４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸を得ることができる。
Ｍ．５−クロロ−４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸が所望の場合には、ＤＭＥ、トルエン、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどおよびそれらの混合溶媒中、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、炭酸ナトリウムの存在下、４−ブロモチオフェン−２−アルデヒドをフェニルホウ酸（このフェニル基は任意の置換基で置換されていてもよい）と反応させて、４−フェニルチオフェン−２−アルデヒドを得る。得られた４−フェニルチオフェン−２−アルデヒドを酸化して（例えば、アセトニトリル−水又はジオキサン−水溶媒中、リン酸二水素ナトリウムの存在下で過酸化水素水又は硫酸アミドを添加し、亜塩素酸ナトリウムを添加する方法などの酸化反応を用いる）、４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸を得る。Ｌ．に記載の方法と同様に、カルボキシル基をアルキル基で保護する。得られた４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸アルキルの５位に塩素を導入（例えば、アセトニトリル、四塩化炭素又はベンゼン中、氷冷下で塩化スルフリル、Ｎ−クロロスクシンイミド、チオニルクロリド又は塩素ガス等を添加）して、５−クロロ−４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸アルキルを得る。例えば、上記Ｌ．に記載のように加水分解して、目的の５−クロロ−４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸を得ることができる。
また、Ｌ．およびＭ．に記載の方法と同様にして、４−アリールチオフェン−２−カルボン酸を得ることができる（チオフェン４位のアリール基は、任意の置換基で置換されていてもよい）。
Ｎ．３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）安息香酸が所望の場合は、例えば、３，５−ジクロロ安息香酸をナトリウムメトキシドで処理して３−クロロ−５−メトキシ安息香酸とし、次いで、カルボキシル基にアルキル基等の保護基を導入する。三臭化ホウ素を用いて５位のアルキル保護基のみを脱保護し、その後、ピリジン等の塩基の存在下に無水トリフルオロメタンスルホン酸を添加することで５位の水酸基をトリフラート化する。トリフラート化物を例えば、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド又はトルエンなどの溶媒中、リン酸三カリウム又はフッ化セシウム等の存在下、塩化パラジウムビスジフェニルホスフィノフェロセン塩化メチレン錯体等のパラジウム触媒を用いて、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンと反応させることで３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）安息香酸アルキルを得る。３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）安息香酸アルキルをＡ．の方法に付すことにより３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）安息香酸を得ることができる。
Ｏ．１または２−アルキルピラゾール−３−カルボン酸が所望の場合には、対応するピラゾール−３−カルボン酸エステルを、メタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトン等のケトン系溶媒；またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒下、トリエチルアミン、ピペリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基存在下で、ヨウ化メチル等のハロゲン化アルキルと室温または加熱下反応させることにより、１−アルキルピラゾール−３−カルボン酸エステルと２−アルキルピラゾール−３−カルボン酸エステルとの混合物で得られる。得られた混合物を分離精製した後、それぞれＡ．の方法に付すことにより、所望の１または２−アルキルピラゾール−３−カルボン酸を得ることができる。
Ａ．及至Ｏ．に記載の方法は、一般式（９）で表される化合物を調製するための単なる例示であり、これらに限定されない。従って、当業者ならば、Ａ．及至Ｏ．に記載の方法を参照または改変し、また、当該分野で周知の技術と組み合わせることによって、一般式（９）で表される様々な化合物を調製することができることを理解する。
工程１−６
非プロトン性溶媒（例えば、酢酸エチル、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等）中、一般式（１０）で表される化合物を加熱撹拌することにより、クルチウス転位が生じ、一般式（１１）で表される化合物を得ることができる。具体的には、例えば、一般式（１０）で表される化合物の反応溶媒の溶液を加熱撹拌する。
また、一般式（１１）で表される化合物は、後述の一般式（１８）で表される化合物に、ホスゲン誘導体（例えば、ホスゲン、ジホスゲン等）を作用させることによっても得ることができる。
なお、一般式（１１）で表される化合物は単離することなく、次工程に用いることができる。
工程１−７
非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、一般式（８）で表される化合物を一般式（１１）で表される化合物と反応させることにより、目的化合物の一つである一般式（１−１）で表される化合物を得ることができる。具体的には、例えば、一般式（１１）で表される化合物の反応溶媒の溶液に一般式（８）で表される化合物の反応溶媒の溶液を添加して、撹拌する。
また、一般式（１−１）で表される化合物とＷが異なる化合物は、以下のような製造方法で製造することができる。
Ｗが単結合であり、かつ環Ａがピリジル基である一般式（１）の化合物は、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、一般式（８）で表される化合物を一般式（１０）で表される化合物（但し、環Ａはピリジル基である）と反応させることにより得ることができる。
Ｗが単結合であり、かつ環Ａがフェニル基である一般式（１）の化合物は、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ベンゼン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン等）の存在下、一般式（８）で表される化合物を一般式
2003051876.tif 000016
で表される化合物と反応させることにより得ることができる。
Ｗが−ＣＯＮＨ−である一般式（１）の化合物は、反応溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、メタノール等）中、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ナトリウムメチラート等）の存在下、一般式（８）で表される化合物を、一般式
2003051876.tif 000017
で表される化合物と反応させることにより得ることができる。
Ｗが−ＣＨ２−である一般式（１）の化合物は、一般式
2003051876.tif 000018
を、Ｗが−Ｏ−である一般式（１）の化合物は、一般式
2003051876.tif 000019
を、一般式（８）で表される化合物とそれぞれ反応させることにより得ることができる。
また、−Ｘ−Ｙ−が−ＮＨ−ＮＨ−であり、かつＺ及びＷが単結合である一般式（１）の化合物は、一般式（８）で表される化合物を反応性の高いヘテロアリールハライド（例えば、２−ハロゲノベンズイミダゾール等）と反応させることにより得ることができる。
その他に、−Ｘ＝Ｙ−が−Ｎ＝Ｎ−であり、かつ−Ｚ−Ｗ−が−ＣＯ−ＮＨ−である一般式（１）の化合物は、非水溶媒又は含水溶媒中、塩基（例えば、ピリジン、水酸化ナトリウム等）の存在下、一般式（１−１）で表される化合物に酸化剤（例えば、Ｎ−ブロモスクシンイミド、臭素等）を作用させることにより得ることができる。
また、一般式（１１）で表される化合物の代わりに、一般式（１９）で表される化合物およびその等価体を用いても、工程１−７を行うことができる。例えば、アミノジクロロピリミジンに、ブチルリチウム、水素化ナトリウム等の強塩基を作用させた後、トリホスゲンでクロロホルミル化を行うことにより、一般式（１９）で表される化合物の等価体が得られる。一般式（１９）で表される化合物またはその等価体を、化合物（８）と反応させることにより、化合物（１−１）を得ることができる。
製造方法２：一般式（１）の（Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ）が、（−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＮＨ−）、（−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＮＨ−）及び（−ＣＨ＝、＝Ｎ−、−Ｏ−、−ＣＯ−又は−ＣＯＮＨ−）である化合物の製造方法
工程２−１
非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、ヘキサン等）中、強塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム等）又はアルカリ金属（例えば、金属リチウム等）の存在下、ホルミル化剤（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ホルミルピペリジン、ヘキサメチレンテトラミン等）により一般式（７）で表される化合物をホルミル化することにより、一般式（１２）で表される化合物を得ることができる。具体的には、例えば、一般式（７）で表される化合物の反応溶媒の溶液に、強塩基又はアルカリ金属を添加した後、ホルミル化剤を添加し、加熱撹拌する。
工程２−１の終了後、得られた一般式（１２）で表される化合物を還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム等）で還元後、これを一般式（１１）で表される化合物と反応させることにより、Ｘが−ＣＨ２−、Ｙが−Ｏ−、Ｚが−ＣＯ−、Ｗが−ＮＨ−である一般式（１）の化合物を得ることができる。
工程２−２
極性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等）又はその水との混合溶媒中、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ピリジン等）の存在下、一般式（１２）で表される化合物をヒドロキシルアミン類化合物（例えば、ヒドロキシルアミン塩酸塩等）と反応させることにより、一般式（１３）で表される化合物を得ることができる。具体的には、例えば、一般式（１２）で表される化合物と塩基との反応溶媒の溶液を撹拌する。
工程２−２の終了後、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン等）の存在下、得られた一般式（１３）で表される化合物を、アシルハライド又は一般式（１１）で表される化合物と反応させることにより、Ｘが−ＣＨ＝、Ｙが＝Ｎ−、Ｚが−Ｏ−、Ｗが−ＣＯ−又は−ＣＯＮＨ−である化合物を得ることができる。
工程２−３
一般式（１３）で表される化合物を常法で還元することにより、一般式（１４）で表される化合物を得ることができる。還元方法としては種々挙げられ、例えば、（１）酸溶媒（例えば、酢酸等）中、還元剤（例えば、亜鉛、鉄等）により；（２）アルコール性溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）中、金属ナトリウム、酸化白金等により；（３）アルコール性溶媒中、クロロホルムの存在下、酸化白金等により、還元する方法が挙げられる。具体的には、例えば、一般式（１３）で表される化合物と還元剤を、酸溶媒に懸濁させて撹拌する。
工程２−４
工程１−７と同様にして、一般式（１４）で表される化合物と一般式（１１）で表される化合物を反応させることにより、目的化合物の一つである一般式（１−２）で表される化合物を得ることができる。
製造方法３：一般式（１）のＸが−Ｏ−、Ｙが−ＮＨ−、Ｚが−ＣＯ−、Ｚが−ＮＨ−である化合物の製造方法
工程３−１
極性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、強塩基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ｎ−ブチルリチウム等）の存在下、一般式（７）で表される化合物をＮ保護ヒドロキシアミン化合物（例えば、エチル  Ｎ−ヒドロキシアセチミデート等）と反応させることにより、一般式（１５）で表される化合物を得ることができる。具体的には、例えば、Ｎ保護ヒドロキシアミン化合物の反応溶媒の溶液に、強塩基を添加後、一般式（７）で表される化合物を添加して撹拌する。
工程３−２
極性溶媒（例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等）又はその水との混合溶媒中、酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸等）を用いて、一般式（１５）で表される化合物を加水分解することにより、一般式（１６）で表される化合物を得ることができる。具体的には、例えば、一般式（１５）で表される化合物の反応溶媒の溶液に、酸を添加して撹拌する。
工程３−３
工程１−７と同様にして、一般式（１６）で表される化合物と一般式（１１）で表される化合物を反応させることにより、目的化合物の一つである一般式（１−３）で表される化合物を得ることができる。
製造方法４乃至７
2003051876.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ及びＸ１は前記と同じであり、Ｐｈはフェニル基であり、Ｒ１２’はＣ２−６のアルコキシカルボニル基、置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基であり、Ｒ１４’はＣ１−８のアルキル基又はヘテロアリールＣ１−８アルキル基であり、Ｒ１４’’は置換されていてもよいアラルキルオキシカルボニル基又は置換されていてもよいアリールオキシカルボニル基である）
製造方法４：一般式（１）のＸが−ＮＨ−；Ｙが−ＣＨ２−又は単結合；Ｚが−ＣＨ２−又は単結合；Ｗが−ＮＨ−である化合物の製造方法
工程４−１
文献（Ｊ．０ｒｇ．Ｃｈｅｍ．６１，７２４０（１９９６））と同様の方法で、非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ジメトキシエタン等）中、パラジウム金属と２，２−ビス（ジフェニルフォスフィノ）−１，１’−ビナフチル等の配位子との混合触媒及び過剰の強塩基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム等）の存在下、一般式（７）で表される化合物をジアミン化合物（例えば、ヒドラジン、メチレンジアミン、エチレンジアミン等）と反応させることにより、一般式（１７）で表される化合物を得ることができる。
工程４−２
一般式（１７）で表される化合物を、工程４−１と同様の方法で、一般式（１８）で表される化合物と反応させることにより、目的化合物の一つである一般式（１−４）で表される化合物を得ることができる。
製造方法５：一般式（１）のＸが−ＣＨ２−、Ｙが−ＮＨ−、Ｚが−ＣＯ−、Ｗが−ＮＲ１４’−（ここで、Ｒ１４’は前記と同義である）である化合物の製造方法
工程５−１
非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、一般式（１４）で表される化合物を、文献（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．２６，３３１（１９９６））と同様の方法で得られた一般式（１９）で表される化合物と反応させることにより、目的化合物の一つである一般式（１−５）で表される化合物を得ることができる。
尚、この反応においては、一般式（１９）で表される化合物の代わりに、例えば、一般式（２２）
2003051876.tif 000021
（ここで、Ｒ１４’は前記と同義である）で表されるカルボニルハライド等価体を用いることもできる。
製造方法６：一般式（１）のＸが−ＣＨ２−、Ｙが−Ｎ（Ｒ１２’）−（ここで、Ｒ１２’は前記と同義である）、Ｚが−ＣＯ−、Ｗが−ＮＨ−である化合物の製造方法
工程６−１
非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン等）中、一般式（１−２）で表される化合物を塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等）と反応させた後、これを一般式（２０）で表されるアシル化剤と反応させることにより、目的化合物の一つである一般式（１−６）で表される化合物を得ることができる。
製造方法７：一般式（１）のＸが−ＣＨ２−；Ｙが−Ｎ（Ｒ１４’’）−（Ｒ１４’’は前記と同義である）または−ＮＨ−；Ｚが−ＣＯ−；Ｗが−Ｎ（Ｒ１４’’）−（Ｒ１４’’は前記と同義である）である化合物の製造方法
工程７−１
非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン等）中、一般式（１−２）で表される化合物を強塩基（例えば、リチウムテトラメチルジシラジド等）と反応させた後、これを一般式（２１）で表されるアシル化剤と反応させることにより、一般式（１−７）および（１−７’）で表される化合物を得ることができる。
実施例
以下、参考例および実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。また、表中、「単」とは単結合、「Ｍｅ」とはメチル基、「Ｅｔ」とはエチル基、「ｎ−Ｐｒｏ」とはｎ−プロピル基、「ｉ−Ｐｒｏ」とはイソプロピル基、「ｎ−Ｂｕｔ」とはｎ−ブチル基、「ｉ−Ｂｕ」、「ｉＢｕ」及び「ｉ−Ｂｕｔ」とはイソブチル基、「ｔＢｕ」及び「ｔ−Ｂｕｔ」とはｔｅｒｔ−ブチル基、「ｎ−Ｐｅｎ」とはｎ−ペンチル基、「ｉ−Ｐｅｎ」とはイソペンチル基、「ｎ−Ｈｅｘ」とはｎ−ヘキシル基、「ｎ−Ｈｅｐ」とはｎ−ヘプチル基、「ｎ−Ｏｃｔ」とはｎ−オクチル基、「Ｐｈ」とはフェニル基、「Ａｃ」とはアセチル基、「Ｂｎ」とはベンジル基を意味する。
一般製造法
（工程１−１から工程１−４：１Ｈ−６−ヒドラジノ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（８）の合成）
工程１−１：ａ）５−アミノ−１，３−ジメチルピラゾール（４）
β−アミノクロトノニトリル（２）（２５３．２８ｇ）及びメチルヒドラジン（３）（１４２．１０ｇ）をイソプロパノール（０．９Ｌ）に溶解し、この溶液を４時間窒素気流下で穏やかに加熱還流した。反応溶液を濃縮し、さらにトルエンでイソプロパノールを共沸し、粗精製物（３１０ｇ）を得た。これにトルエン（１Ｌ）を加え、加熱溶解した後、活性炭（３１．１ｇ）で処理することにより、５−アミノ−１，３−ジメチルピラゾール（４）（２６８．７４ｇ）を淡褐色結晶として得た。この結晶をさらに精製することなく、次の反応に用いた。
工程１−２：ｂ）１Ｈ−６−ヒドロキシ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（６）
エチル  イソブチリルアセテート（５）（３８２．５０ｇ）のプロピオン酸（３６２ｍＬ）溶液に、実施例１のａ）で得られた５−アミノ−１，３−ジメチルピラゾール（４）（２６８．７４ｇ）を溶解し、２３時間加熱還流した。放冷後、酢酸エチル（１．３Ｌ）を加え、１時間加熱還流した。徐冷後、析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥することにより、１Ｈ−６−ヒドロキシ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（６）（９１．３６ｇ）を白色結晶として得た。
工程１−３：ｃ）１Ｈ−６−ブロモ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（７）
オキシ臭化リン（１００ｇ）のアニソール（２５０ｍＬ）溶液に、実施例１のｂ）で得られた１Ｈ−６−ヒドロキシ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（６）（４８．６７ｇ）を溶解し、１３０℃の油浴下で、３時間攪拌した。放冷後、トルエン（４００ｍＬ）を加え、氷冷下、水を添加して過剰のオキシ臭化リンを反応させた。有機層を１Ｎ炭酸カリウム及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することにより、１Ｈ−６−ブロモ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（７）（１１８．６６ｇ）をオイルとして得た。この粗精製物を精製することなく、次の反応に用いた。
工程１−４：ｄ）１Ｈ−６−ヒドラジノ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（８）
ヒドラジン（１１３ｍＬ）のエタノール（２３０ｍＬ）溶液に、実施例１のｃ）で得られた１Ｈ−６−ブロモ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（７）の粗精製物（１１８．６６ｇ）を溶解し、１１０℃の油浴下で、２３時間加熱攪拌した。放冷後、氷浴下で４時間攪拌し、析出した１Ｈ−６−ヒドラジノ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（８）の粗精製物を濾取した。これを５０％エタノール水溶液で洗浄後、６０℃で減圧乾燥することにより、１Ｈ−６−ヒドラジノ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（８）（３９．４５ｇ）を白色結晶として得た。
上記の工程１−１から工程１−４と同様にして、１Ｈ−６−ヒドラジノ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（８）も合成することができる。
実施例１
（実施例１−１）
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素
ａ）  ３−クロロ−４−フルオロ安息香酸アミド
３−クロロ−４−フルオロ安息香酸（５０．０ｇ）のトルエン（３００ｍＬ）溶液に氷浴中で塩化チオニル（４０．８ｇ）を加えた。反応溶液を終夜加熱還流し、室温まで冷却後濃縮した。さらにトルエンを加え塩化チオニルを共沸除去し、３−クロロ−４−フルオロ安息香酸クロリドの粗生成物を得た。これを精製することなくアセトン（３００ｍＬ）に溶解し、酢酸アンモニウム（４６．３ｇ）を加え室温で終夜攪拌した。反応溶液を濃縮後、水を加え、析出した結晶を濾取することにより表題化合物（３６．０ｇ）を得た。
ｂ）  ３−クロロ−４−フルオロチオ安息香酸アミド
実施例１のａ）で得られた３−クロロ−４−フルオロ安息香酸アミド（３６．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液にローソン試薬（５１．０ｇ）を加えた。反応溶液を２時間加熱還流後、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を加え終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて抽出し、さらに有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮することにより、表題化合物の粗生成物を得た（４８．９ｇ）。これを精製することなく次の反応に用いた。
ｃ）  ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸エチル
実施例１のｂ）で得られた３−クロロ−４−フルオロチオ安息香酸アミドとブロモピルビン酸エチル（６０．７ｇ）のエタノール（３００ｍＬ）溶液を終夜加熱還流した。反応溶液を濃縮後、ジエチルエーテルを加え、有機層を１Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン系でシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製することにより、表題化合物（４９．７ｇ）を得た。
ｄ）  ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸
実施例１のｃ）で得られた２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（４９．７ｇ）、４Ｎ水酸化リチウム溶液（１００ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の混合溶液を室温で終夜攪拌した。反応溶液を濃縮後、６Ｎ塩酸を加え溶液を酸性とした。析出した結晶を濾取することにより表題化合物（４０．６ｇ）を得た。
ｅ）  ２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボニルアジド
実施例１のｄ）で得られた２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（７．４ｇ）とトリエチルアミン（４．９ｍＬ）とのテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に室温でジフェニルホスホリルアジド（６．７ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより表題化合物の粗生成結晶を得た。これを精製せずに次の反応に用いた。
ｆ）  Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素
実施例１のｅ）で得られた２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チアゾール−４−カルボニルアジドのトルエン（１００ｍＬ）溶液を１３０℃で１時間加熱還流させた。反応溶液を放冷後、反応液を１Ｈ−６−ヒドラジノ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（６．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液を濃縮してＮ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル］尿素の粗生成結晶を得た。これを酢酸エチル（３０ｍＬ）に懸濁させ、１時間加熱還流して精製することにより、表題化合物（１６．１ｇ）を白色結晶として得た。
ｍ．ｐ．１８５−１８６℃
（実施例１−２）
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（５−メチル−４−フェニルチオフェン−２−イル）尿素
ａ）  ５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル
５−メチルチオフェン−２−カルボン酸（４．３ｇ）、よう化メチル（２．８ｍＬ）および炭酸カリウム（６．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。反応液に水とジエチルエーテルを加え抽出した。さらに有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮することにより表題化合物（４．４ｇ）を得た。
ｂ）  ４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル
実施例１−２のａ）で得られた５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル（２．６ｇ）と過臭化水素ピリジニウム（５．８ｇ）との酢酸（２０ｍＬ）溶液を５０℃で４８時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。さらに有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮することにより標題化合物（２．９ｇ）を得た。
ｃ）  ５−メチル−４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸メチル
実施例１−２のｂ）で得られた４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル（１．０ｇ）、フェニルホウ酸（５７３ｍｇ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下で２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応溶液を終夜加熱還流させた後、室温まで冷却し、水とジエチルエーテルを加え抽出した。さらに有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した。得られてきた油状物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン系溶媒を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、標題化合物（２６ｍｇ）を得た。
ｄ）  ５−メチル−４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸
実施例１−２のｃ）で得られた５−メチル−４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸メチル（２６ｍｇ）、４Ｎ水酸化リチウム溶液（１．０ｍＬ）、メタノール（２．０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）の混合溶液を室温で終夜攪拌した。反応溶液を濃縮後、６Ｎ塩酸を加え溶液を酸性とし、析出した結晶を濾取することにより、標題化合物（２３ｍｇ）を白色結晶として得た。
ｅ）  ５−メチル−４−フェニルチオフェン−２−カルボニルアジド
実施例１−２のｄ）で得られた５−メチル−４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸（２３ｍｇ）とトリエチルアミン（０．０２ｍＬ）との酢酸エチル（１．０ｍＬ）溶液に室温でジフェニルホスホリルアジド（０．０３ｍＬ）を加えた。室温で終夜攪拌後、酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、標題化合物の粗生成結晶を得た。これを精製せずに次の反応に用いた。
ｆ）  Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（５−メチル−４−フェニルチオフェン−２−イル）尿素
実施例１−２のｅ）で得られた５−メチル−４−フェニルチオフェン−２−カルボニルアジドのトルエン（１．０ｍＬ）溶液を１３０℃で１時間加熱還流させた。反応溶液を放冷後、そのトルエン溶液の半量（０．５ｍＬ）を１Ｈ−６−ヒドラジノ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液に加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液を濃縮することによりＮ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（５−メチル−４−フェニルチオフェン−２−イル）尿素の粗生成結晶を得た。これを酢酸エチル（１．０ｍＬ）に懸濁させ、１時間加熱還流して精製することにより、標題化合物（８．７ｍｇ）を白色結晶として得た。
ｍ．ｐ．２２８−２３２℃
（実施例１−３）
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（５−クロロ−４−フェニルチオフェン−２−イル）尿素
ａ）  ４−フェニルチオフェン−２−アルデヒド
４−ブロモチオフェン−２−アルデヒド（１１．４ｇ）、フェニルホウ酸（８．１ｇ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（３．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下で２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）を加えた。反応溶液を終夜加熱還流させた後、室温まで冷却し、水とジエチルエーテルを加えて抽出した。さらに有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮することにより標題化合物の粗生成物を得た（１１．３ｇ）。これを精製せずに次の反応に用いた。
ｂ）  ４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸
実施例１−３のａ）で得られた４−フェニルチオフェン−２−アルデヒド（１１．３ｇ）、リン酸二水素ナトリウム（２．７ｇ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）の混合溶液に室温で過酸化水素水（７．５ｍＬ）を加え、氷冷後、更に亜塩素酸ナトリウム（８．２ｇ）の水溶液（３０ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を６Ｎ塩酸で酸性とし、析出した結晶を濾取することにより、標題化合物（１０．３ｇ）を得た。
ｃ）  ４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸メチル
実施例１−３のｂ）で得られた４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸（６．１ｇ）、よう化メチル（２．８ｍＬ）および炭酸カリウム（６．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を室温で終夜攪拌した。反応液に水とジエチルエーテルを加えて抽出した。さらに有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮することにより標題化合物を得た（６．５ｇ）。これを精製することなく次の反応に用いた。
ｄ）  ５−クロロ−４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸メチル
実施例１−３のｃ）で得られた４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸メチルのアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に氷冷下で塩化スルフリル（３．７ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌後、１０％チオ流酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、さらに１時間攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮することにより５−クロロ−４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸メチルの粗生成物を得た。これを酢酸エチル−ｎ−ヘキサン系でシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製することにより、標題化合物（６．３ｇ）を得た。
ｅ）  ５−クロロ−４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸
実施例１−３のｄ）で得られた５−クロロ−４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸メチル（６．３ｇ）、４Ｎ水酸化リチウム溶液（２５ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の混合溶液を室温で終夜攪拌した。反応溶液を濃縮後、６Ｎ塩酸を加え溶液を酸性とし、析出した結晶を濾取することにより、標題化合物（５．２ｇ）を白色結晶として得た。
ｆ）  ５−クロロ−４−フェニルチオフェン−２−カルボニルアジド
実施例１−３のｅ）で得られた５−クロロ−４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸（１．２ｇ）とトリエチルアミン（０．８４ｍＬ）との酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に室温でジフェニルホスホリルアジド（１．２ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮することにより、標題化合物の粗生成結晶を得た。これを精製せずに次の反応に用いた。
ｇ）  Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（５−クロロ−４−フェニルチオフェン−２−イル）尿素
実施例１−３のｆ）で得られた５−クロロ−４−フェニルチオフェン−２−カルボニルアジドのトルエン（１０ｍＬ）溶液を１３０℃で１時間加熱還流させた。反応液を放冷して、その半量（５ｍＬ）を１Ｈ−６−ヒドラジノ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（４７８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に加え、室温で終夜攪拌した。反応溶液を濃縮することによりＮ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−（５−クロロ−４−フェニルチオフェン−２−イル）尿素の粗生成結晶を得た。これを酢酸エチル（１０ｍＬ）に懸濁させ、１時間加熱還流して精製することにより、標題化合物（７４８ｍｇ）を白色結晶として得た。
ｍ．ｐ．２３２−２３４℃
（実施例１−４）
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素
ａ）  ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ酪酸エチル
３−クロロ−４−フルオロアセトフェノン（２００ｇ）のテトラヒドロフラン（２Ｌ）溶液に、氷冷下、２０％ナトリウムエトキシド−エタノール溶液（５４４ｍＬ）とシュウ酸ジエチル（１７２ｍＬ）を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮した後、酢酸エチル（１Ｌ）を加え、３Ｎ塩酸（１Ｌ）を氷冷下滴下した。析出した固体を濾去し、酢酸エチルで抽出した後、１Ｎ塩酸、水及び飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮することにより、標題化合物の粗生成物（２６８．４ｇ）を得た。
ｂ）  ６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−ヒドロキシピリジン−４−カルボン酸エチル
実施例１−４のａ）で得られた４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，４−ジオキソ酪酸エチル（２６８．４ｇ）のエタノール（１Ｌ）溶液に２−シアノアセトアミド（８２．８ｇ）とピペリジン（３４ｍＬ）を加え、１００℃の油浴下で終夜加熱攪拌した。放冷後、析出した標題化合物（１４８．１ｇ）を濾取した。
ｃ）  ６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシピリジン−４−カルボン酸
実施例１−４のｂ）で得られた６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−３−シアノ−２−ヒドロキシピリジン−４−カルボン酸エチル（３８．６ｇ）を１８Ｎ硫酸（１Ｌ）に加え、１３５℃の油浴下で５２時間加熱攪拌した。放冷後、セライト濾過し、濾液を冷水（２Ｌ）に注ぎ込んた。析出した固体を濾取し、水洗した後、５０℃で減圧乾燥することにより標題化合物（２９．７ｇ）を得た。
ｄ）  ２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−カルボン酸
実施例１−４のｃ）で得られた６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシピリジン−４−カルボン酸（２９．７ｇ）と塩化テトラメチルアンモニウム（１２．２ｇ）をオキシ塩化リン（２０７ｍＬ）に加え、１１５℃の油浴下で終夜加熱攪拌した。放冷後、反応液を氷水中に注ぎ、析出した固体を濾取した。濾取した固体をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に溶解し、４Ｎ水酸化リチウム溶液（６０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮した後、２Ｎ塩酸を加え酸性にし、析出した固体を濾取した。この粗生成物を酢酸エチルとテトラヒドロフランとメタノールに溶解し、活性炭で処理することにより、標題化合物（２８．１ｇ）を得た。
ｅ）  ２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−カルボン酸アジド
実施例１−４のｄ）で得られた２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−カルボン酸（２８．１ｇ）のクロロホルム（４００ｍＬ）溶液にジフェニルホスホリルアジド（２１ｍＬ）とトリエチルアミン（３３ｍＬ）を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮した後、水を加え、イソプロピルエーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することにより標題化合物（２６．１１ｇ）を得た。
ｆ）  Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素
実施例１−４のｅ）で得られた２−クロロ−６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリジン−４−カルボン酸アジド（２６．０３ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液を１２０℃の油浴下で１時間加熱攪拌した。放冷し、１Ｈ−６−ヒドラジノ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１８．３４ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に氷冷下滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮した後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン系溶媒を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた結晶を酢酸エチルでスラリー洗浄することにより標題化合物（１３．４ｇ）を白色結晶として得た。
ｍ．ｐ．２３５−２３８℃
（実施例１−５）
Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル］尿素
ａ）  ３−クロロ−５−メトキシ安息香酸
３，５−ジクロロ安息香酸（５１．０ｇ）のヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）（５００ｍＬ）溶液にナトリウムメトキシド（４４．２ｇ）を加え、１２０℃で２４時間攪拌した。ナトリウムメトキシド（２６．１ｇ）をさらに加え、１５５℃で２４時間攪拌した。１０Ｌの氷水に、反応液を加え、濃塩酸で酸性にして一晩放置した。析出した結晶をろ取し、１３％メタノール水溶液で洗浄し、６０℃で減圧乾燥することにより標題化合物（１０．４ｇ）を得た。
ｂ）  ３−クロロ−５−メトキシ安息香酸メチル
実施例１−５のａ）で得られた３−クロロ−５−メトキシ安息香酸（１０．３９ｇ）のメタノール（４１５ｍＬ）溶液に氷冷下で塩化アセチル（２１ｍＬ）を３０分かけて滴下し、氷冷下で一晩攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル（３５０ｍＬ）に溶解して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮することにより標題化合物（９．５２ｇ）を結晶として得た。
ｃ）  ３−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸メチル
実施例１−５のｂ）で得られた３−クロロ−５−メトキシ安息香酸メチル（９．５２ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に氷冷下で三臭化ホウ素（１ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５５ｍＬ）を加え、室温で１日攪拌した。この溶液を氷水に加え、クロロホルム（４００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することにより、標題化合物（２．９８ｇ）を結晶として得た。
ｄ）  ３−クロロ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチル  実施例１−５のｃ）で得られた３−クロロ−５−ヒドロキシ安息香酸メチル（８００ｍｇ）のピリジン（１６ｍＬ）溶液に、氷冷下無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．６０ｍＬ）を加え、室温で一晩放置した。反応液に氷を加え、過剰の無水トリフルオロメタンスルホン酸を分解した後、トルエンで共沸した。残渣を酢酸エチルで溶解して水、２Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して残渣を得た。この残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン系溶媒を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより標題化合物（１．１１ｇ）を得た。
ｅ）  ３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）安息香酸メチル
実施例１−５のｄ）で得られた３−クロロ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ安息香酸メチル（１．１１ｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、２−（４−ピリジル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７７８ｍｇ）、リン酸三カリウム（２．２０ｇ）、塩化パラジウムビスジフェニルホスフィノフェロセン塩化メチレン錯体（８５ｍｇ）を加え、８０℃で一晩加熱攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して残渣を得た。この残渣をクロロホルム−メタノール系溶媒でフラッシュカラムクロマトグラフィー精製することにより標題化合物（３３３ｍｇ）を結晶として得た。
ｆ）  ３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）安息香酸
実施例１−５のｅ）で得られた３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）安息香酸メチル（３２１ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）とテトラヒドロフラン（３ｍＬ）の溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮して、残渣に水を加え、エーテルで洗浄した。水層を氷冷下、２Ｎ塩酸（２．６ｍＬ）で中和して、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することにより標題化合物（２２５ｍｇ）を結晶として得た。
ｇ）  ３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）安息香酸アジド
実施例１−５のｆ）で得られた３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）安息香酸（２１９ｍｇ）のジクロロメタン懸濁液に、氷冷下ジフェニルホスホリルアジド（０．２４ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１７ｍＬ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液をそのまま酢酸エチル−ｎ−ヘキサン系溶媒を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより標題化合物（１９５ｍｇ）を結晶として得た。
ｈ）  Ｎ−［（１Ｈ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル］尿素
実施例１−５のｇ）で得られた３−クロロ−５−（ピリジン−４−イル）安息香酸アジド（９０ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）溶掖を１２０℃の油浴下で１時間攪拌する。この反応液を放冷し、氷冷下、１Ｈ−６−ヒドラジノ−４−イソプロピル−１，３−ジメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（７６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に加え、室温で４時間攪拌した。反応液を濃縮し残渣に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え１時間加熱還流して放冷した。得られた結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、７０℃で減圧乾燥することにより標題化合物（１０７ｍｇ）を結晶として得た。
ｍ．ｐ．２１９−２２８℃
（実施例１−６から１−３６７）
実施例１−１から実施例１−５に記載の合成方法およびそれに準ずる方法またはその一部を修飾した方法によって、実施例１−６〜１−３６７の化合物を得ることができる。得られる化合物を表１乃至表３７に示した。
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実施例２
（実施例２−１）
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−５−メチルフェニル］尿素
ａ）  ３−ブロモメチル−５−メチル安息香酸メチル
３，５−ジメチル安息香酸メチル（２３．８ｇ）の四塩化炭素（２００ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（２７．９ｇ）と２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（９２６ｍｇ）を加え、終夜加熱還流した。反応液を放冷し、析出した固体を濾去し、母液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン系溶媒を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標題化合物（２６．９ｇ）をオイルとして得た。
ｂ）  ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−５−メチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
実施例２のａ）で得られた３−ブロモメチル−５−メチル安息香酸メチル（１．０ｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）溶液にｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１．８５ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、１０％クエン酸水溶液を加えた後、エーテルで抽出して水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することにより標題化合物の粗生成物（１．０２ｇ）をオイルとして得た。
ｃ）  ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−５−メチル安息香酸
実施例２のｂ）で得られた３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−５−メチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０２ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ水酸化リチウム水溶液（３ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、氷冷下で１０％クエン酸水溶液を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮することにより標題化合物の粗生成物（８６８ｍｇ）をオイルとして得た。
ｄ）  ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−５−メチル安息香酸アジド
実施例２のｃ）で得られた３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−５−メチル安息香酸（８６８ｍｇ）の酢酸エチル（６ｍＬ）溶液にジフェニルホスホリルアジド（０．９ｍＬ）とトリエチルアミン（０．６ｍＬ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加えてエーテルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン系溶媒を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標題化合物（１３４ｍｇ）を得た。
ｅ）  Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−５−メチルフェニル］尿素
実施例２のｄ）で得られた３−（ｔｅｒｔ−ブトキシメチル）−５−メチル安息香酸アジド（１２７ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）溶液を１２０℃の油浴下で１時間加熱攪拌した。反応液を放冷し、半量のトルエン溶液（１ｍＬ）を１Ｈ−６−ヒドラジノ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．０５０ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に氷冷下で滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮して、シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１）により精製することにより標題化合物（６６ｍｇ）を得た。
ｍ．ｐ．２１２−２１７℃
（実施例２−２から２−１３）
実施例２−１に記載の合成方法およびそれに準ずる方法またはその一部を修飾した方法によって実施例２−２〜２−１３の化合物を得た。得られた化合物を表３８および表３９に示した。
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実施例３
（実施例３−１）
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素  メタンスルホン酸塩
Ｎ−［（１Ｈ−１，３，４−トリメチルピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ］−Ｎ’−［２−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリジン−４−イル］尿素（３６ｍｇ）を酢酸エチル（１．５ｍＬ）に懸濁し、メタンスルホン酸（５μＬ）を加え、室温で１日攪拌する。生じた結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥することにより標題化合物（３８ｍｇ）を得た。
ｍ．ｐ．２１０−２１４℃
（実施例３−２〜３−４２）
実施例３−１と同様にして、実施例３−２〜３−４２の化合物を得た。得られた化合物を表４０及至表４４に示した。
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（薬理試験）
試験例（１）：ｈＡＧＲ１６発現ＣＨＯ膜に対する３Ｈ−Ｓｐｈ−１−Ｐ結合抑制試験
ｈＡＧＲ１６発現ＣＨＯ細胞をダルベッコ改変イーグルＭＥＭ（低グルコース、１０％ウシ胎児血清、１０μｇ／ｍｌ  ピューロマイシン）培地中で培養し、細胞が密になった時に無血清培地（０．３％ウシ血清アルブミン、ダルベッコ改変イーグルＭＥＭ、低グルコース）に交換し、一晩培養した。その後細胞をはがし、テフロンホモジナイザーで破砕した後、１００，０００Ｇで１時間×２回超遠心を行った。得られた膜画分を凍結保存し、以下の実験に用いた。
被検物質（最終ＤＭＳＯ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）濃度は１．０％）１２５μｌを２４穴プレートに添加した後、３Ｈ標識Ｓｐｈ−１−Ｐ（最終濃度２ｎＭ）を１２５μｌ添加した。最後に、ｈＡＧＲ１６発現ＣＨＯ膜（最終濃度１００μｇ／ｗｅｌｌ）を２５０μｌ添加した。４℃で２時間攪拌後、ハーベスター（ＰＡＣＫＡＲＤ）でＧＦ／Ｂ  フィルターにトラップした。これを乾燥後、マイクロシンチを添加し、Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ（ＰＡＣＫＡＲＤ）で放射活性を測定した。化合物無添加（Ｔｏｔａｌ  ｂｉｎｄｉｎｇ）の場合と化合物の代わりに最終濃度１０μＭの非標識Ｓｐｈ−１−Ｐ添加（Ｎｏｎｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｂｉｎｄｉｎｇ）の場合の放射活性値の差を１００％とし、被検物質の放射活性の抑制率からＩＣ５０を求めた。
試験例（２）：Ｓｐｈ−１−Ｐ刺激ヒト正常肺線維芽細胞（ＨＬＦ）増殖抑制試験
ＨＬＦ（２０００ｃｅｌｌｓ／２００μｌ／ｗｅｌｌ）を９６穴プレートに捲き込み、ＲＰＭＩ１６４０  １０％ウシ胎児血清培地を用い、３７℃で２日間培養した。その後、ＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒｄ  Ｓａｌｉｎｅ）で細胞を洗浄後、ウシ胎児血清を含まないＲＰＭＩ培地に交換し、１日培養した。さらに、被検物質（最終濃度１０−３Ｍ〜１０−５Ｍ，最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％）８μｌを添加した後、Ｓｐｈ−１−Ｐ（最終濃度１μＭ）を５０μｌ添加した。１８時間後に３Ｈ標識チミジンを添加し、さらに６時間後、ハーベスター（ＰＡＣＫＡＲＤ）でＧＦ／Ｂフィルターにトラップした。これを乾燥後、マイクロシンチを５０μｌ添加し、Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ（ＰＡＣＫＡＲＤ）で放射活性を測定した。被検物質の活性は、化合物非添加群に対して５０％の放射活性を示す値をＩＣ５０として評価した。
上記試験例（１）〜（２）の試験結果を表４５〜表４９に示した。
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試験例（３）：ＤＭＮ肝炎試験
ＳＤラット（ＳＬＣ  雄６Ｗ）に、ＤＭＮ（Ｎ−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｎｉｔｒｏｓｏａｍｉｎｅ）を１２μｌ／ｍｌとなるように生理食塩水で希釈したものを、試験開始から０、１、２、７、８、９日目に腹腔内投与（１ｍｌ／ｋｇ）した。被検化合物は、３、１０、３０ｍｇ／ｋｇで１日２回経口投与し、またポジティブコントロールとして抗ＴＧＦ−β抗体５ｍｇ／ｋｇを０、３、７、１０日目に静脈内投与し、１４日目に解剖した。肝臓を摘出し、ＯＨ−Ｐｒｏｌｉｎｅ定量用に約１００ｍｇの切片を切り分け、残りをホルマリン中に保存した。
ＯＨ−Ｐｒｏｌｉｎｅ定量測定は、以下のようにして行った。アセトン中で２日間以上脱脂・脱水を行い、真空デシケーター内で乾燥させて乾重量を測定した肝切片を、テフロンライナーキャップ付ガラス試験管に入れ、５ｍｌの６Ｎ  ＨＣｌを添加して１１８℃で２４時間加水分解した。６５℃で加温しながら窒素ガスを吹き付けてＨＣｌを蒸発・乾固した後、１ｍＬの純水に溶解してＯＨ−Ｐｒｏｌｉｎｅ定量用サンプルとした。０．５ｍｌのサンプル溶液に３ｍｌのクエン酸−リン酸緩衝溶液、０．５ｍｌの過ヨウ素酸溶液を加えて混和し、さらに１．７５ｍｌのトルエン抽出液を加えて室温で１時間振盪した後、１５００ｒｐｍ、１０分間遠心した。有機層０．６ｍｌを試験管に分取してエールリッヒ試薬０．１５ｍｌを添加し、室温で４５分間放置した後、５６５ｎｍの吸光度を測定した。ＯＨ−Ｐｒｏｌｉｎｅ量は、組織サンプルの乾燥重量で補正した値で示した。
上記試験例（３）の試験結果を表５０に示した。
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上記試験から明らかなとおり、本発明の新規ピラゾロピリジン化合物及びその製薬上許容される塩は、Ｅｄｇ−５レセプターに対して選択的に作用する。また、Ｓｐｈ−１−Ｐ刺激ヒト正常肺線維芽細胞の増殖を有意に抑制した。さらに、ＤＭＮ肝炎モデルにおいても、コラーゲン（線維症の主な原因）に含有されるヒドロキシプロリン（ＯＨ−Ｐｒｏｌｉｎｅ）の量を有意に抑制した。
以上のことから、ピラゾロピリジン誘導体（１）は、Ｅｄｇ−５レセプターが特異的に存在する血管平滑筋、腎臓、肺、肝臓、心臓、皮膚組織に関する治療薬、特にこれらの組織の線維化を防ぐ、優れた治療薬として有用である。
試験例（４）：ラットα１Ｂに対する３Ｈ−ｐｒａｚｏｓｉｎ結合抑制試験（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）
エーテル麻酔下、ＳＤラットを放血致死させた後に肝臓を摘出し、０．２５Ｍサッカロースバッファー中ポリトロンでホモジナイズを行い、超遠心を行った（８００００ｇ、４０分、４℃）。得られた沈殿を再度同バッファーに懸濁、同時にホモジナイズ、超遠心を行った。得られた沈殿をバッファーに懸濁し、α１Ｂ膜画分として凍結保存し、以下の実験に用いた。
被検物質（最終ＤＭＳＯ濃度は１．０％である）２５０μｌを２４穴プレートに添加した後、３Ｈ−ｐｒａｚｏｓｉｎ（最終濃度０．３ｎＭ）を２５０μｌ添加した。最後にα１Ｂ膜画分（最終濃度２００μｇ／ｗｅｌｌ）を５００μｌ添加した。１時間３０℃でインキュベート後、ハーベスター（ＰＡＣＫＡＲＤ）でＧＦ／Ｂフィルターにトラップした。これを乾燥後、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔを添加し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（ＰＡＣＫＡＲＤ）で放射活性を測定した。被検物質無添加（Ｔｏｔａｌ  ｂｉｎｄｉｎｇ）および被検物質の代わりに最終濃度１μＭのｐｒａｚｏｓｉｎ添加（Ｎｏｎｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｂｉｎｄｉｎｇ）との放射活性の差を１００％とした。被検物質の活性を放射活性の抑制率からＩＣ５０として求めた。
上記試験例（４）の試験結果を表５１に示す。
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上記試験例（４）の試験結果から、本発明の化合物が副作用としての降圧作用を有さないことが分かる。
産業上の利用可能性
本発明によれば、スフィンゴシン−１−リン酸受容体（Ｅｄｇ−５）が関連して起こる肝線維症、肺線維症、腎線維症、心臓線維症、皮膚線維症、動脈硬化症、冠動脈血管攣縮、喘息、腎炎、神経障害、末梢神経障害、慢性関節リュウマチ、全身性ループスエリテマトーデス（ＳＬＥ）、癌等の治療薬として有用な化合物を提供することができる。また、一般式（１）における環Ａが、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロ環残基又はＣ２−１２アルコキシアルキル基を有することにより、活性を上げることができ、かつ副作用である降圧作用を抑制することができた。
本出願は日本で出願された特願２００１−３８２３９８および特願２００２−２２５３４３を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含するものである。
【国際調査報告】
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