(57)【要約】式（Ｉ）で表される縮合プリン誘導体、式（ＩＩ）で表される縮合プリン誘導体2004011469.tif 000027およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる一つを有効成分として含有する細胞分化誘導剤を提供する。
2004011469.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2004011469.tif 000025
（式中、Ｒ１ａは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ２ａは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ３ａは水素原子、低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、Ｘ１およびＸ２は同一または異なって水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、ｎａは０〜３の整数を表す）で表される縮合プリン誘導体、式（ＩＩ）
2004011469.tif 000026
｛式中、Ｘ…Ｙ…ＺはＲ１ｂＮ−Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ１ｂは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）またはＮ＝Ｃ−Ｗ［式中、Ｗはハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表すか、Ｒ４とＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成する）、−ＯＲ６（式中、Ｒ６は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す）または−ＳＲ６ａ（式中、Ｒ６ａは前記Ｒ６と同義である）を表す］を表し、Ｒ２ｂは水素原子、ハロゲン、ホルミル、カルボキシ、低級アルキルチオ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記Ｒ４およびＲ５と同義である）、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲンを表す）または−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記Ｒ４およびＲ５と同義である）を表し、Ｒ３ｂは水素原子、低級アルキル、低級アルコキシアルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、ｎｂは０〜３の整数を表し、Ｖ１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｖ２は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す｝で表される縮合プリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる一つを有効成分として含有する細胞分化誘導剤。
【請求項２】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される縮合プリン誘導体が（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン、（Ｒ）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オンまたは（Ｒ）−２−シクロブチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オンである請求の範囲１記載の細胞分化誘導剤。
【請求項３】
請求の範囲１または２に記載の縮合プリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、未分化幹細胞から組織細胞への分化を促進する細胞分化誘導剤。
【請求項４】
組織細胞が膵臓ベータ細胞、神経細胞、骨細胞、内皮細胞、上皮細胞、肝細胞、筋肉細胞、線維芽細胞、脂肪細胞および血球細胞のいずれか一つ以上である請求の範囲３記載の細胞分化誘導剤。
【請求項５】
組織細胞が膵臓ベータ細胞である請求の範囲３記載の細胞分化誘導剤。
【請求項６】
未分化幹細胞が未分化膵臓幹細胞である請求の範囲５記載の細胞分化誘導剤。
【請求項７】
未分化幹細胞が未分化型癌細胞である請求の範囲３〜５のいずれかに記載の細胞分化誘導剤。
【請求項８】
未分化型癌細胞が脳、膵臓、腎臓、心臓、肝臓、腸管、脊索、骨格筋、骨、血管、皮膚、肺、脂肪組織、白血球、赤血球およびリンパ球由来癌細胞から選ばれる一つ以上の癌細胞である請求の範囲７記載の細胞分化誘導剤。
【請求項９】
未分化型癌細胞が膵臓由来癌細胞である請求の範囲７記載の細胞分化誘導剤。
【請求項１０】
請求の範囲１または２に記載の縮合プリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病における機能障害または老人性の臓器機能低下症の予防および／または治療剤。
【請求項１１】
請求の範囲１または２に記載の縮合プリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病における膵臓機能障害または老人性のインスリン分泌低下に伴う膵臓機能低下症の予防および／または治療剤。
【請求項１２】
細胞分化誘導剤の標的が臓器または組織であり、該臓器または組織が、脳、膵臓、腎臓、心臓、肝臓、腸管、脊索、骨格筋、骨、血管、皮膚、肺、脂肪組織、白血球、赤血球およびリンパ球から選ばれる一つ以上の臓器または組織である請求の範囲１または２に記載の細胞分化誘導剤。
【請求項１３】
臓器が膵臓である請求の範囲１２記載の細胞分化誘導剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、縮合プリン誘導体を有効成分として含有する細胞分化誘導剤に関する。
【背景技術】  種々の臓器不全による疾患は、細胞の退化、減少または細胞死が起こることにより、組織や臓器がその機能を失い発症すると考えられている。
例えばＩ型糖尿病は、インスリンを産生する膵臓ベータ細胞における自己免疫的な機序により発症するが、この疾患は若齢期に発症することが多く、一生インスリンによる治療を必要とする。この疾患の抜本的な治療法として膵島移植があるが、ヒト一人の治療に必要な膵島を得ることは非常に困難である。一方、膵腺管上皮細胞からベータ細胞が分化したり、残存膵島細胞が増殖したりすることが報告されている［Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４２，１７１５（１９９３）］。
また、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患や、骨粗鬆症などの骨疾患はそれぞれ神経細胞や骨芽細胞の減少によって引き起こされる。
最近、生体内に骨髄幹細胞や神経幹細胞が存在することが報告されており、これらの細胞は失われた細胞を補うように分化を始め、生体機能の維持に大きく貢献していることがわかっている［Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８４，１４３（１９９９）；Ｓｃｉｅｎｃｅ，２８８，１６６０（２０００）］。
さらに、心不全、腎不全、肝疾患、呼吸器疾患、血液疾患などの疾患においても、それぞれの組織や臓器の細胞が機能しなくなるが、これらの組織や臓器の細胞に関しても、未分化幹細胞の存在が知られるようになった［Ｗｏｕｎｄ  Ｒｅｐａｉｒ  Ｒｅｇｅｎ，９，４２９（２００１）］。
これら未分化幹細胞は胚性幹細胞（ＥＳ細胞）からも得られる。ＥＳ細胞はあらゆる臓器や組織に分化できる能力を有している。
したがって、機能を失った組織に対して未分化幹細胞などを移植し、個々の生体機能を発現する細胞へ特異的に分化させることにより、当該病態を改善・治療する試みが行われるようになった。このような状況で未分化幹細胞などの分化を促進する物質の開発が望まれている。
膵臓ベータ細胞への分化を促進する物質としてはベータセルリン蛋白質が知られている［Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９７，１６４７（１９９６）］。ベータセルリン蛋白質は、トランスジェニックマウス由来膵臓ベータ腫瘍細胞が産生する蛋白性因子である［Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５９，１６０４（１９９３）；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９０，１１７３（１９９３）］。
これに対して、神経細胞や骨芽細胞では、それぞれの未分化幹細胞から分化する過程において、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、骨形成因子（ＢＭＰ）、線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）などによる分化促進が知られている［Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１４４，３５０（１９９７）；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．，４６，１４９（２００２）；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９，８４８７（１９９９）］。
これらの因子を上記疾患の予防・治療に用いることが考えられるが、斯かる因子は分子量の大きいペプチドであるため、生体内で容易に分解を受け、また投与方法が著しく限定されるという問題がある。したがって、未分化幹細胞から成熟細胞への分化を促進する物質であって、低分子で取り扱いが容易な化合物の開発が望まれている。
また、多くの癌細胞は、通常の組織の細胞が脱分化して高い増殖能を獲得したものである。上記のような分化促進能を有する低分子化合物が得られたならば、細胞の脱分化に起因する癌の冶療にも有効となる。
【発明の開示】
本発明の目的は、縮合プリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞分化誘導剤を提供することにある。
本発明は、以下の（１）〜（１３）に関する。
（１）式（Ｉ）
2004011469.tif 000003
（式中、Ｒ１ａは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ２ａは水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ３ａは水素原子、低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、Ｘ１およびＸ２は同一または異なって水素原子、低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアリールを表し、ｎａは０〜３の整数を表す）で表される縮合プリン誘導体、式（ＩＩ）
2004011469.tif 000004
｛式中、Ｘ…Ｙ…ＺはＲ１ｂＮ−Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ１ｂは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す）またはＮ＝Ｃ−Ｗ［式中、Ｗはハロゲン、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、−ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表すが、Ｒ４とＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成する）、−ＯＲ６（式中、Ｒ６は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表す）または−ＳＲ６ａ（式中、Ｒ６ａは前記Ｒ６と同義である）を表す］を表し、Ｒ２ｂは水素原子、ハロゲン、ホルミル、カルボキシ、低級アルキルチオ、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記Ｒ４およびＲ５と同義である）、−ＣＯＨａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲンを表す）または−ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記Ｒ４およびＲ５と同義である）を表し、Ｒ３ｂは水素原子、低級アルキル、低級アルコキシアルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルを表し、ｎｂは０〜３の整数を表し、Ｖ１は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｖ２は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す｝で表される縮合プリン誘導体およびそれらの薬理学的に許容される塩から選ばれる一つを有効成分として含有する細胞分化誘導剤。
（２）式（Ｉ）または式（ＩＩ）で表される縮合プリン誘導体が（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン、（Ｒ）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オンまたは（Ｒ）−２−シクロブチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オンである上記（１）記載の細胞分化誘導剤。
（３）上記（１）または（２）に記載の縮合プリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、未分化幹細胞から組織細胞への分化を促進する細胞分化誘導剤。
（４）組織細胞が膵臓ベータ細胞、神経細胞、骨細胞、内皮細胞、上皮細胞、肝細胞、筋肉細胞、線維芽細胞、脂肪細胞および血球細胞のいずれか一つ以上である上記（３）記載の細胞分化誘導剤。
（５）組織細胞が膵臓ベータ細胞である上記（３）記載の細胞分化誘導剤。
（６）未分化幹細胞が未分化膵臓幹細胞である上記（５）記載の細胞分化誘導剤。
（７）未分化幹細胞が未分化型癌細胞である上記（３）〜（５）のいずれかに記載の細胞分化誘導剤。
（８）未分化型癌細胞が脳、膵臓、腎臓、心臓、肝臓、腸管、脊索、骨格筋、骨、血管、皮膚、肺、脂肪組織、白血球、赤血球およびリンパ球由来癌細胞から選ばれる一つ以上の癌細胞である上記（７）記載の細胞分化誘導剤。
（９）未分化型癌細胞が膵臓由来癌細胞である上記（７）記載の細胞分化誘導剤。
（１０）上記（１）または（２）に記載の縮合プリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病における機能障害または老人性の臓器機能低下症の予防および／または治療剤。
（１１）上記（１）または（２）に記載の縮合プリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、糖尿病における膵臓機能障害または老人性のインスリン分泌低下に伴う膵臓機能低下症の予防および／または治療剤。
（１２）細胞分化誘導剤の標的が臓器または組織であり、該臓器または組織が、脳、膵臓、腎臓、心臓、肝臓、腸管、脊索、骨格筋、骨、血管、皮膚、肺、脂肪組織、白血球、赤血球およびリンパ球から選ばれる一つ以上の臓器または組織である上記（１）または（２）に記載の細胞分化誘導剤。
（１３）臓器が膵臓である上記（１２）記載の細胞分化誘導剤。
本発明の細胞分化誘導剤とは、未分化幹細胞から、組織細胞への分化を促進するものをいう。ここで、未分化幹細胞とは、特定の組織細胞、例えば生体機能を発現する細胞へ分化する能力を保有する未分化細胞をいい、ＥＳ細胞から得られる未分化細胞、特定の臓器や組織へ分化するための方向付けは済んでいるが形態では同定できない未分化の前駆細胞、個々の生体機能を発現する細胞から脱分化した癌細胞（未分化型癌細胞）などを包含する。未分化幹細胞としては、未分化膵臓幹細胞が好ましく、未分化型癌細胞としては、例えば脳、腎臓、心臓、肝臓、腸管、脊索、骨格筋、骨、血管、皮膚、肺、脂肪組織、白血球、赤血球またはリンパ球由来癌細胞などがあげられる。また、未分化幹細胞から分化される特定の組織細胞としては、特定の組織において生体機能を発現する細胞が好ましく、特定の組織において生体機能を発現する細胞としては特に限定されないが、例えば膵臓ベータ細胞、神経細胞、骨細胞、内皮細胞、上皮細胞、肝細胞、筋肉細胞、線維芽細胞、脂肪細胞、血球細胞などがあげられ、好まＬくは膵臓ベータ細胞があげられる。細胞分化誘導剤の標的の一つである臓器または組織としては、特に限定されないが、例えば脳、腎臓、心臓、肝臓、膵臓、腸管、脊索、骨格筋、骨、血管、皮膚、肺、脂肪組織、白血球、赤血球、リンパ球などがあげられ、特に膵臓が好ましい。
本発明の細胞分化誘導剤は、臓器機能障害または老人性の臓器機能低下症、特に糖尿病における膵臓機能障害または老人性のインスリン分泌低下に伴う膵臓機能低下症の予防および／または治療に好ましく用いられる。
別の観点からは、本発明の細胞分化誘導剤は、インビトロで未分化幹細胞または前駆細胞から誘導した臓器、特に細胞内のサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）を上昇させることで誘導した臓器を同種の被臓器移植動物の体内に移植した際に、生体内で機能することができる臓器を調製するときに用いることができる。
以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキルとしては、例えば炭素数１〜１０の、直鎖状、分枝鎖状、環状およびこれらの組み合わせからなるアルキルが包含される。直鎖状または分枝鎖状の低級アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。環状の低級アルキルは、１または２個以上の環を有していてもよく、より具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルアダマンチル、アダマンチルなどが挙げられる。Ｒ１ａが表す低級アルキルとしては、直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキルまたは単環〜三環性の環状低級アルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、３−ノルアダマンチルなど）が好ましく、Ｒ２ａが表す低級アルキルとしては、直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキルまたは単環性の環状低級アルキルが好ましい。
アリールとしては、例えば単環性または２以上の縮合環からなる、炭素数６〜１４のアリール、より具体的にはフェニル、ナフチル、インデニル、アントラニルなどが挙げられる。
アラルキルとしては、例えばそのアリール部分が単環性または２以上の縮合環からなる、炭素数７〜１５のアラルキル、より具体的には、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチルなどが挙げられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などが挙げられ、環構成原子数が５〜１４の芳香族複素環基が好ましく、より具体的には、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プリニルなどが挙げられる。
置換アリール、置換アラルキルおよび置換芳香族複素環基の置換基としては、例えば同一または異なって、置換数１〜３の置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリール、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、カルボキシ、置換もしくは非置換のカルバモイル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、モノもしくはジ低級アルキル置換アミノ、シアノなどが挙げられる。
上記の置換アリール、置換アラルキルおよび置換芳香族複素環基の置換基の例示において、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイルおよびモノもしくはジ低級アルキル置換アミノの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。ジ低級アルキル置換アミノにおいて、２個の低級アルキルは同一でも異なっていてもよい。低級アルケニルとしては、例えば直鎖状または分枝鎖状の炭素数２〜６のアルケニル、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。低級アルキニルとしては、例えば直鎖状または分枝鎖状の炭素数２〜６のアルキニル、より具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。低級アルケニルおよび低級アルキニルにおける不飽和結合の個数は特に限定されないが、好ましくは１個である。アラルキルおよびアラルキルオキシのアラルキル部分は前記アラルキルと同義であり、アリール、アリールオキシおよびアロイルのアリール部分は前記アリールと同義である。ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。
また、上記の置換アリール、置換アラルキルおよび置換芳香族複素環基の置換基の例示において、置換低級アルキル、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換アラルキル、置換アリール、置換低級アルコキシ、置換アラルキルオキシ、置換アリールオキシ、置換アロイル、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルキルチオ、置換低級アルキルスルホニル、置換カルバモイルおよび置換低級アルカノイルの置換基としては、例えば同一または異なって、置換数１〜３のヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、スルホ、ホスホノ、これらの酸性基から誘導されるエステル基（低級アルキルエステル、アラルキルエステル、アリールエステルなど）などが挙げられる。ここで、ハロゲンは前記と同義であり、低級アルキルエステルの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、アラルキルエステルのアラルキル部分は前記アラルキルと同義であり、アリールエステルのアリール部分は前記アリールと同義である。置換低級アルキルの例として、より具体的には、ヒドロキシエチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
なお、式（Ｉ）において、Ｘ１またはＸ２の置換位置は特に限定されることはなく、それぞれ環上の任意の位置に置換可能である。また、Ｘ１またはＸ２が水素原子以外の置換基である場合、それらが結合する炭素原子の立体配置はＳまたはＲのいずれでもよい。ｎａは０であることが好ましい。
式（ＩＩ）の各基の定義において、低級アルキル、低級アルキルチオ、低級アルコキシカルボニルおよび低級アルコキシアルキルのアルキル部分としては、例えば炭素数１〜１０の、直鎖状、分枝鎖状、環状およびこれらの組み合わせからなるアルキルが包含される。直鎖状または分枝鎖状の低級アルキルとしては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。環状の低級アルキルは、１または２個以上の環を有していてもよく、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルアダマンチル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニルなどが挙げられる。
アリールとしては、例えば単環性または２以上の縮合環からなる、炭素数６〜１４のアリール、より具体的にはフェニル、ナフチル、インデニル、アントラニルなどが挙げられる。
アラルキルとしては、例えばそのアリール部分が単環性または２以上の縮合環からなる、炭素数７〜１５のアラルキル、より具体的には、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチルなどが挙げられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などが挙げられ、環構成原子数が５〜１４の芳香族複素環基が好ましく、より具体的には、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プリニルなどが挙げられる。
脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環基などが挙げられ、より具体的には、ピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、オクタヒドロキノリル、ジヒドロインドリル、１，３−ジオキソイソインドリニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキソラン−２−スピロシクロペンチルなどが挙げられる。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）などが挙げられ、より具体的には、ピロリジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジノ、ホモピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、オクタヒドロキノリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、プリニル、ジヒドロインドリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリルなどが挙げられる。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。
置換アリール、置換アラルキル、置換芳香族複素環基および置換脂環式複素環基の置換基としては、例えば同一または異なって、置換数１〜３の置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアロイル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアラルキルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、モノもしくはジ低級アルキル置換カルバモイル（該ジ低級アルキル置換カルバモイルにおいて、カルバモイルに結合する２個の低級アルキルは同一でも異なっていてもよい）、モノもしくはジ低級アルキル置換アミノ（該ジ低級アルキル置換アミノにおいて、アミノに結合する２個の低級アルキルは同一でも異なっていてもよい）、ハロゲン、カルボキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノなどが挙げられる。ここで、低級アルケニルとしては、例えば直鎖状または分枝鎖状の炭素原子数２〜６のアルケニル、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、ブテニル、クロチル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられ、低級アルキニルとしては、例えば直鎖状または分枝鎖状の炭素原子数２〜６のアルキニル、より具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。低級アルケニルおよび低級アルキニルにおける不飽和結合の個数は特に限定されないが、好ましくは１個である。低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルカノイル、モノもしくはジ低級アルキル置換カルバモイルおよびモノもしくはジ低級アルキル置換アミノの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。アラルキルおよびアラルキルオキシのアラルキル部分は前記アラルキルと同義である。アリール、アリールオキシおよびアロイルのアリール部分は前記アリールと同義である。ハロゲンは前記ハロゲンと同義である。置換低級アルキル、置換アリール、置換アリールオキシ、置換アロイル、置換アラルキル、置換アラルキルオキシ、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換低級アルコキシ、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルキルチオ、置換低級アルキルスルホニルおよび置換低級アルカノイルの置換基としては、例えば同一または異なって置換数１〜３のヒドロキシ、前記と同義のハロゲン、カルボキシ、スルホ、ホスホノ、これらの酸性基から誘導されるエステル（低級アルキルエステル、アラルキルエステル、アリールエステルなど；これらエステルの低級アルキル部分、アラルキル部分およびアリール部分はそれぞれ前記と同義である）などが挙げられる。
置換低級アルキルの置換基としては、例えば同一または異なって置換数１〜３の低級アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、アジド、カルボキシ、ホスホノもしくはこれらの酸性基から誘導されるエステル（低級アルキルエステル、アラルキルエステル、アリールエステルなど；これらエステルの低級アルキル部分、アラルキル部分およびアリール部分はそれぞれ前記と同義である）、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換もしくは非置換の脂環式複素環基、−ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は同一または異なって水素原子、低級アルキル、低級アルカノイル、アリール、アラルキルまたはアラルキルオキシを表すか、Ｒ１１とＲ１２が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成する）、ハロゲン、低級アルキルで置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなどが挙げられる。ここで、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、低級アルキルで置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ、低級アルキルスルホニルおよび低級アルキルスルホニルオキシの低級アルキル部分は、前記低級アルキルと同義である。アリールおよびアリールスルホニルオキシのアリール部分は前記アリールと同義である。アラルキルおよびアラルキルオキシのアラルキル部分は、前記アラルキルと同義である。ハロゲン、芳香族複素環基、脂環式複素環基および隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基は、それぞれ前記と同義である。置換芳香族複素環基および置換脂環式複素環基の置換基は、前記と同義である。
なお、式（ＩＩ）において、Ｖ１またはＶ２の置換位置は特に限定されることはなく、それぞれ環上の任意の位置に置換可能である。また、Ｖ１またはＶ２が水素原子以外の置換基である場合、それらが結合する炭素原子の立体配置はＳまたはＲのいずれでもよい。ｎｂは０であることが好ましい。
化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の薬理学的に許容される塩には、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩などの塩基付加塩、アミノ酸付加塩などが包含される。薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩を挙げることができる。薬理学的に許容される金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩のほか、アルミニウム塩、亜鉛塩などを挙げることができ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えば、モルホリン、ピペリジンなどの有機アミン付加塩を挙げることができる。薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えば、リジン、グリシン、フェニルアラニンなどの付加塩を挙げることができる。
化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）およびそれらの薬理学的に許容される塩は、水和物または溶媒和物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に使用することができる。溶媒和物を形成する溶媒の種類は薬理学的に許容されるものであれば特に限定されないが、例えば、エタノール、アセトンなどが挙げられる。化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の中には１または２個以上の不斉炭素を有するものもあるが、純粋な形態の光学異性体もしくはジアステレオ異性体、これら異性体の任意の割合の混合物、またはラセミ体など、いずれも本発明に使用することができる。また、化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）が二重結合を含む場合には、その立体配置はＺまたはＥのいずれであってもよく、化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）に互変異性体が存在しうる場合には、いずれの互変異性体であってもよく、すべての可能な異性体およびそれらの混合物を本発明に使用することができる。
化合物（Ｉ）の製造方法は、国際公開ＷＯ９８／１５５５５号公報、特開平３−２０４８８０号公報、国際公開ＷＯ００／０１３８８号公報、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、３５巻、３５７８頁（１９９２年）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、３６巻、２５０８頁（１９９３年）、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー、３０巻、２４１頁（１９９３年）などに記載されている。化合物（ＩＩ）の製造方法は、国際公開ＷＯ０１／４７９３１号公報に記載されている。従って、これらの文献に開示された方法に従って、または試薬もしくは反応原料を適宜変更し、さらに必要に応じてそれらの方法に適宜の修飾もしくは改変を加えることにより、当業者は化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）を合成できる。
これらの製造方法において得られる中間体化合物および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製方法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどの手段により単離・精製することができる。また、中間体化合物は、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）の薬理学的に許容される塩を製造する場合には、化合物（Ｉ）または化合物（ＩＩ）の塩が得られるときはそのまま精製すればよく、また遊離の形で得られるときは適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて、塩を形成させればよい。塩の形態で得られた目的物質を遊離形態に変換した後、所望の塩に変換することも可能である。
化合物（Ｉ）として、好ましくは、式（Ｉ）において、Ｒ２ａが低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアリールであり、Ｘ２が水素原子であり、ｎａが０である化合物が挙げられ、化合物（ＩＩ）として、好ましくは、式（ＩＩ）において、Ｘ…Ｙ…ＺがＲ１ｂＮ−Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ１ｂは前記と同義である）であり、Ｒ２ｂが水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基であり、Ｒ３ｂが水素原子または低級アルキルであり、Ｖ１が水素原子であり、Ｖ２が置換低級アルキルであり、ｎｂが０である化合物が挙げられる。さらに好ましくは、式（Ｉ）において、Ｒ１ａが水素原子、ｎ−プロピル、シクロペンチルまたはｔｅｒｔ−ブチルであり、Ｒ２ａがｎ−プロピル、エチルまたはベンジルであり、Ｒ３ａが水素原子、メチルまたはベンジルであり、Ｘ１が水素原子、低級アルキルまたは置換もしくは非置換のアラルキルであり、Ｘ２が水素原子であり、ｎａが０である化合物（Ｉ）、式（ＩＩ）において、Ｘ…Ｙ…ＺがＲ１ｂｃＮ−Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ１ｂｃはエチル、ｎ−プロピル、シクロプロピルメチルまたはベンジルを表す）であり、Ｒ２ｂがｎ−プロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルであり、Ｒ３ｂが水素原子であり、Ｖ１が水素原子であり、Ｖ２がピコリルであり、ｎｂが０である化合物（ＩＩ）が挙げられる。
また、より具体的には、好ましい化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）またはそれらの薬理学的に許容される塩として、以下を例示することができる。これらのうち、化合物１６、化合物１８〜２０、化合物２３、化合物３１、化合物３５、化合物３７、化合物４３、化合物５５、化合物９８、化合物１０４、化合物１０６、化合物１１０および化合物１１２が特に好ましい。また、これらの化合物の遊離形態の化合物または他の薬理学的に許容される塩も好ましい。なお、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）またはそれらの薬理学的に許容される塩はこれらの化合物に限定されないことに留意すべきである。これらのほか、特開平３−２０４８８０号公報または国際公開ＷＯ９８／１５５５５号公報に具体的に記載された化合物またはその薬理学的に許容される塩も化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）またはそれらの薬理学的に許容される塩として好ましい。
以下に、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）またはそれらの薬理学的に許容される塩の具体例を示す。
化合物１：（Ｒ）−８−エチル−７，８−ジヒドロ−２−（３−ノルアダマンチル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  Ｌ−酒石酸塩
化合物２：（Ｓ）−８−エチル−７，８−ジヒドロ−２−（３−ノルアダマンチル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  Ｄ−酒石酸塩
化合物３：（Ｒ）−７，８−ジヒドロ−８−イソプロピル−２−（３−ノルアダマンチル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物４：（Ｓ）−７，８−ジヒドロ−８−イソプロピル−２−（３−ノルアダマンチル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物５：７，８−ジヒドロ−２−（３−ノルアダマンチル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物６：（Ｒ）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−メチル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物７：（Ｒ）−２−シクロペンチル−８−エチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  Ｌ−酒石酸塩
化合物８：（Ｓ）−２−シクロペンチル−８−エチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  Ｄ−酒石酸塩
化合物９：（Ｒ）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−イソプロピル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１０：（Ｓ）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−イソプロピル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１１：（Ｒ）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−イソブチル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  Ｌ−酒石酸塩
化合物１２：（Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１３：８−ブチル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１４：（Ｓ）−８−シクロヘキシルメチル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１５：（Ｒ）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−フェニル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１６：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１７：（Ｓ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１８：２−シクロペンチル−８−（４−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１９：２−シクロペンチル−８−（３−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物２０：８−（４−クロロベンジル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物２１：８−（３−クロロベンジル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物２２：８−（２，６−ジクロロベンジル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物２３：８−（４−ブロモベンジル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物２４：８−（３−ブロモベンジル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物２５：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−メトキシベンジル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物２６：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ニトロベンジル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物２７：（Ｒ）−８−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物２８：（Ｓ）−８−（４−ベンジルオキシベンジル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物２９：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−１−メチル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物３０：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−ジフェニルメチル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物３１：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−フェネチル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物３２：（Ｒ）−４，８−ジベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物３３：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物３４：（Ｒ）−１，８−ジベンジル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物３５：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２，４−ジプロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物３６：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロプロピル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物３７：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロブチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物３８：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物３９：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−（３−ノルアダマンチル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物４０：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチルメチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物４１：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−イソプロピル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物４２：（Ｒ）−８−ベンジル−２−（３−フリル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物４３：（Ｒ）−８−ベンジル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物４４：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−２−（３−チエニル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物４５：８−（４−ブロモベンジル）−２−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物４６：８−（４−クロロベンジル）−７，８−ジヒドロ−２，４−ジプロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物４７：８−（４−クロロベンジル）−２−シクロヘキシル−４−プロピル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物４８：８−（４−クロロベンジル）−２−シクロブチル−４−プロピル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物４９：８−（４−フルオロベンジル）−２，４−ジプロピル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物５０：２−シクロヘキシル−８−（４−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物５１：（Ｒ）−２−シクロブチル−８−（４−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物５２：２−ブチル−８−（４−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物５３：８−（４−フルオロベンジル）−２−（２−フリル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物５４：（Ｒ）−８−（４−フルオロベンジル）−２−（３−フリル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物５５：（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブチル−８−（４−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物５６：８−（３−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−２，４−ジプロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物５７：２−シクロブチル−８−（３−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物５８：８−（３−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−２−イソブチル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物５９：２−（４−ブロモフェニル）−８−（３−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物６０：８−（２−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−２−イソブチル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物６１：２−シクロペンチル−８−（３−メチルベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物６２：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（３−ヨードベンジル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物６３：２−シクロペンチル−８−（２，３−ジフルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物６４：２−シクロペンチル−８−（２，５−ジフルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物６５：［２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン５（４Ｈ）−オン］−８−スピロ−１’−シクロペンタン  塩酸塩
化合物６６：［７，８−ジヒドロ−２−（３−ノルアダマンチル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン５（４Ｈ）−オン］−８−スピロ−１’−シクロペンタン
化合物６７：［２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン］−８−スピロ−１’−シクロヘキサン  塩酸塩
化合物６８：８−（２，５−ジクロロベンジル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物６９：（Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−７，８−ジヒドロ−２−（３−ノルアダマンチル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物７０：（Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−フリル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物７１：（Ｓ）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−７，８−ジヒドロ−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物７２：（Ｓ）−７，８−ジヒドロ−２，８−ジイソプロピル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物７３：８−（３−シアノベンジル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン５（４Ｈ）−オン
化合物７４：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−４−エチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物７５：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−４−シクロプロピルメチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物７６：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロプロピルメチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物７７：８−（３−カルボキシベンジル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物７８：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（α，α−ジメチルベンジル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物７９：（Ｒ）−８−（４−ヒドロキシベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−２−（３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物８０：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−２−（３−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物８１：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−フェニル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン５（４Ｈ）−オン
化合物８２：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物８３：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物８４：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−２−（４−ピリジル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物８５：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−２−（２−ピラジル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物８６：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−２−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物８７：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物８８：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物８９：８−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン５（４Ｈ）−オン
化合物９０：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（２−フェニルベンジル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン５（４Ｈ）−オン
化合物９１：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（３−トリフルオロメチルベンジル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン５（４Ｈ）−オン
化合物９２：２−シクロペンチル−８−［３−（２−フルオロフェノキシ）ベンジル］−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン５（４Ｈ）−オン
化合物９３：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（３−フェノキシベンジル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン５（４Ｈ）−オン
化合物９４：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（３−トリフルオロメトキシベンジル）−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン５（４Ｈ）−オン
化合物９５：８−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン５（４Ｈ）−オン
化合物９６：８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−メチル−４−プロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物９７：（Ｓ）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物９８：（Ｒ）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  Ｄ−酒石酸塩
化合物９９：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（２−ピコリル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１００：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（３−ピコリル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１０１：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（２−メチルチアゾール−４−イルメチル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１０２：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−８−（２−ピラジニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１０３：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−８−（４−ピリミジニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１０４：７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−２，４−ジプロピル−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１０５：（Ｒ）−２−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１０６：（Ｒ）−２−シクロブチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  Ｄ−酒石酸塩
化合物１０７：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１０８：７，８−ジヒドロ−２−（１−メチルシクロヘキサン−１−イル）−８−（４−ピコリル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ２塩酸塩
化合物１０９：７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１１０：２−シクロペンチル−４−シクロプロピルメチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ２塩酸塩
化合物１１１：２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−シクロプロピルメチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ２塩酸塩
化合物１１２：２−シクロペンチル−４−エチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−ピコリル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ２塩酸塩
化合物１１３：１−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−メタンスルホニルオキシメチル−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１１４：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−メタンスルホニルオキシメチル−１−メトキシメチル−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１１５：２−シクロペンチル−８−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルメチル）−７，８−ジヒドロ−１−メトキシメチル−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１１６：８−アミノメチル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ２塩酸塩
化合物１１７：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−８−（１−ピラゾリルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１１８：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（１−イミダゾリルメチル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１１９：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−８−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１２０：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−８−（１−ピロリルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１２１：８−（１−ベンズイミダゾリルメチル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１２２：８−クロロメチル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１２３：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−フェニルアミノメチル−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ２塩酸塩
化合物１２４：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−ピペリジノメチル−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ２塩酸塩
化合物１２５：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−８−（１−ピロリジニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ２塩酸塩
化合物１２６：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−モルホリノメチル−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ２塩酸塩
化合物１２７：８−（４−ベンジル−１−ピペラジニルメチル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ３塩酸塩
化合物１２８：２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−８−（４−フェニル−１−ピペラジニルメチル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ３塩酸塩
化合物１２９：８−（４−ベンジルピペリジノメチル）−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ２塩酸塩
化合物１３０：８−ベンジルアミノメチル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ２塩酸塩
化合物１３１：（Ｒ）−１，８−ジベンジル−２−ブロモ−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１３２：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−１−メトキシメチル−２−メチルチオ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１３３：（Ｒ）−１，８−ジベンジル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−２−（１−ピロリジニル）イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１３４：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−２−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１３５：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−モルホリノ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１３６：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−（１−ヒドロキシシクロペンタン−１−イル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１３７：（Ｒ）−１，８−ジベンジル−２−ホルミル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１３８：（Ｒ）−１，８−ジベンジル−２−クロロメチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１３９：（Ｒ）−８−ベンジル−２−ジメチルアミノメチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１４０：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−ピペリジノメチル−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１４１：（Ｒ）−８−ベンジル−２−エトキシメチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ０．５フマル酸
化合物１４２：（Ｒ）−８−ベンジル−２−［（４Ｒ，５Ｒ）−ジメチル−１，３−ジオキサシクロペンタン−２−イル］−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１４３：（Ｒ）−１，８−ジベンジル−７，８−ジヒドロ−２−メトキシカルボニル−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１４４：（Ｒ）−１，８−ジベンジル−７，８−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１４５：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−ピペリジノカルボニル−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１４６：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−モルホリノカルボニル−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１４７：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  Ｄ−酒石酸塩
化合物１４８：（Ｒ）−８−ベンジル−２−（１−エトキシエチル）−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ０．５フマル酸塩
化合物１４９：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１５０：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシヘキシル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１５１：（Ｒ）−８−ベンジル−２−（１，３−ジオキソラン−２−スピロシクロペンタン−２’−イル）−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１５２：（Ｒ）−８−ベンジル−２−ベンジルオキシメチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ０．５フマル酸塩
化合物１５３：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−（α−メトキシベンジル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ０．５フマル酸塩
化合物１５４：（Ｒ）−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１５５：（Ｒ）−８−ベンジル−２−（２−カルボキシルエチル）−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１５６：（Ｓ）−８−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７，８−ジヒドロ−２−（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１５７：（Ｒ）−８−ベンジル−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１５８：（Ｒ）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１５９：（Ｒ）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（アセトアミドメチル）シクロヘキシル］−８−ベンジル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１６０：（Ｒ）−８−ベンジル−２−エチルチオメチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ０．５フマル酸塩
化合物１６１：（Ｒ）−８−ベンジル−２−エチルスルホニルメチル−７，８−ジヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ０．５フマル酸塩
化合物１６２：（Ｒ）−１，８−ジベンジル−５−クロロ−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン
化合物１６３：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−５−（ｎ−プロピルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン
化合物１６４：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−５−（２−ピペリジノエチルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン
化合物１６５：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−５−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン
化合物１６６：（Ｒ）−８−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−エトキシ−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン
化合物１６７：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−５−（３−メチルチオプロピルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン
化合物１６８：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−５−（３−メチルスルホニルプロピルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン
化合物１６９：（Ｒ）−８−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７，８−ジヒドロ−５−メチルチオ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン
化合物１７０：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−５−エチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン
化合物１７１：（Ｒ）−８−ベンジル−５−シアノ−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン
化合物１７２：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン
化合物１７３：（Ｒ）−８−ベンジル−４−カルボキシメチル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１７４：［（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−４−イル］−Ｎ−プロピルアセトアミド
化合物１７５：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−［３−（２−オキサゾリジノン−３−イル）プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  ０．５フマル酸塩
化合物１７６：（Ｒ）−２−シクロペンチル−８−（４−フルオロベンジル）−７，８−ジヒドロ−４−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１７７：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１７８：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１７９：（Ｒ）−８−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７，８−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１８０：１−［（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−４，５，７，８−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−４−イル］ブタン−３−オン  エチレンアセタール
化合物１８１：（Ｒ）−８−ベンジル−２−シクロペンチル−７，８−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１８２：（Ｒ）−８−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−７，８−ジヒドロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−イミダゾ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  塩酸塩
化合物１８３：（Ｒ）−９−ベンジル−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−ピリミジノ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
化合物１８４：８−ベンジル−２−エトキシメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−１Ｈ−ピリミジノ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン  フマル酸塩
化合物１８５：２−シクロペンチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−４−（ｎ−プロピル）−８−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピリミジノ［２，１−ｉ］プリン−５（４Ｈ）−オン
以下、第１表に化合物１〜１８５の構造を示す。
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化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）またはそれらの薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）またはそれらの薬理学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤、注射剤などがある。
経口投与に適当な、例えばシロップ剤のような液体調製物は、水、蔗糖、ソルビット、果糖などの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油などの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフレーバー類などを使用して製造できる。また、錠剤、散剤および顆粒剤などは、乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した希釈剤、防腐剤、フレーバー類、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）またはそれらの薬理学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人一人当り０．０１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは０．０５〜５０ｍｇを一日一回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、成人一人当り０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇを一日一回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
以下に、本発明の細胞分化誘導剤の作用効果を具体的に説明する。
試験例１：ラット膵臓癌由来細胞株ＡＲ４２ＪにおけるｃＡＭＰ産生誘導
２４−ウエルプレートで培養したラット膵臓癌由来細胞株ＡＲ４２Ｊを、２×１０−３ｍｏｌ／Ｌのグルコースを含むＫＲＨバッファー［１１９×１０−３ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、４．７４×１０−３ｍｏｌ／Ｌ  ＫＣｌ、２．５４×１０−３ｍｏｌ／Ｌ  ＣａＣｌ２、１．１９×１０−３ｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＳＯ４、１．１９×１０−３ｍｏｌ／Ｌ  ＫＨ２ＰＯ４、１×１０−２ｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ（４−（２−Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、０．１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、ｐＨ７．３］を用いて洗浄した。さらに２×１０−３ｍｏｌ／Ｌのグルコースを含むＫＲＨバッファーを１ｍＬ添加して、３７℃で４５分間インキュベートした。バッファーを除去し、最終濃度１×１０−３ｍｏｌ／ＬのＩＢＭＸ（イソブチルメチルキサンチン）、種々の濃度の化合物１６、および２×１０−３ｍｏｌ／Ｌのグルコースを含むＫＲＨバッファー５００μＬを添加し、３７℃で６０分間インキュベートした。上清を除去し、１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を１５０μＬ添加した。室温で３０分間放置した後、溶解液を９６ウエル黒色プレートにサンプリングした。Ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ  ｋｉｔ（ＣＩＳ  Ｂｉｏ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社）を使用して、ｃＡＭＰの量を定量した。結果を第１図に示す。化合物１６はラット膵臓癌由来細胞株ＡＲ４２ＪにおけるｃＡＭＰの産生を濃度依存的に増加させた。
試験例２：ラット膵臓癌由来細胞株ＡＲ４２Ｊのインスリン産生細胞への分化誘導
ラット膵臓癌由来細胞株ＡＲ４２Ｊを、１０％ウシ胎児血清を含むダルベッコ改変イーグルＭＥＭ培地を用いて５×１０５細胞／ウエルになるように６−ウエルプレートに播き、炭酸ガスインキュベータ内（５％炭酸ガス、９５％空気）において３７℃で培養した。４日後に種々の因子を含む培地に交換し、さらに４日間培養した。添加した因子は、１×１０−６ｍｏｌ／Ｌの化合物１６および１×１０−５ｍｏｌ／Ｌの化合物９８である。ＲＮｅａｓｙ（Ｑｉａｇｅｎ社）を用いて全ＲＮＡを抽出した。そのうちの１μｇからＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  Ｆｉｒｓｔ−Ｓｔｒａｎｄ  ｃＤＮＡ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ＲＴ−ＰＣＲ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて一本鎖ｃＤＮＡを合成した。グリセルアルデヒド３リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）プライマー［センス鎖；５’−ＴＴＣＣＡＧＴＡＴＧＡＣＴＣＣＡＣＴＣＡ−３’（配列番号１）、アンチセンス鎖；５’−ＡＴＣＡＣＧＣＣＡＣＡＧＣＴＴＴＣＣＡＧ（配列番号２）］を用いてＰＣＲを行い、増幅産物の量が同じになるようにｃＤＮＡ量を調製した。次にインスリンプライマー［センス鎖；５’−ＴＧＣＣＣＡＧＧＣＴＴＴＴＧＴＣＡＡＡＣＡＧＣＡＣＣＴＴ−３’（配列番号３）、アンチセンス鎖；５’−ＣＴＣＣＡＧＴＧＣＣＡＡＧＧＴＣＴＧＡＡ−３’（配列番号４）］を用いてＰＣＲを行った。ＰＣＲ反応は、最初の熱変性９４℃、５分、続いて熱変性９４℃、１分、アニーリング６０℃、４５秒、伸長７２℃、４５秒をＧＡＰＤＨの場合は２０サイクル、インスリンの場合は２８サイクルで、ＧｅｎＡｍｐ  ＰＣＲ  ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）を用いて行った。増幅酵素としてはＥｘ  Ｔａｑ  ＤＮＡポリメラーゼ（タカラバイオ社）を用いた。ＰＣＲ産物を、１％アガロースゲル電気泳動でプライマーを分離したあと、ＣＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  Ｉ（タカラバイオ社）を用いて染色し、フルオロイメージャーでＰＣＲ産物の蛍光強度を定量した。結果を第２図に示す。化合物１６および化合物９８はラット膵臓癌由来細胞株ＡＲ４２Ｊにおけるインスリン遺伝子の発現を誘導した。
【図面の簡単な説明】  第１図  ラット膵臓癌由来細胞株ＡＲ４２Ｊに化合物１６を添加したときのｃＡＭＰの産生量を示す図である。横軸は化合物１６の濃度を示す。縦軸は細胞内に産生されたｃＡＭＰの量（ｆｇ／ｃｅｌｌ）を示す。
第２図  ラット膵臓癌由来細胞株ＡＲ４２Ｊのインスリンを産生するベータ細胞への分化に及ぼす各種因子の効果を示す図である。縦軸は、ＲＴ−ＰＣＲで調べたインスリン遺伝子の発現量を示す。
【発明を実施するための最良の形態】  以下に実施例を示すが、これらの実施例は本発明を何ら限定するものではない。
実施例１：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
処方  化合物１６                      ２０    ｍｇ
乳糖                          １４３．４ｍｇ
馬鈴薯澱粉                      ３０    ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース      ６    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          ０．６ｍｇ
２００    ｍｇ
実施例２：カプセル剤
常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製する。
処方  化合物１０６                    ２０    ｍｇ
アビセル                        ９９．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          ０．５ｍｇ
１２０    ｍｇ
実施例３：錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
処方  化合物９８                      １８    ｍｇ
グリベンクラミド                  ２    ｍｇ
乳糖                          １４３．４ｍｇ
馬鈴薯澱粉                      ３０    ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース      ６    ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          ０．６ｍｇ
２００    ｍｇ
【産業上の利用可能性】  本発明により、縮合プリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞分化誘導剤が提供される。また、本発明で用いられる縮合プリン誘導体は、未分化幹細胞から組織細胞への分化を促進することから、これを含有する医薬は、臓器機能障害または老人性の臓器機能低下症の予防および／または治療剤などとして有用である。
【配列表フリーテキスト】配列番号１−人工配列の説明：合成ＤＮＡ
配列番号２−人工配列の説明：合成ＤＮＡ
配列番号３−人工配列の説明：合成ＤＮＡ
配列番号４−人工配列の説明：合成ＤＮＡ
【配列表】
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【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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