(57)【要約】ＳＴＡＴ６が関与する呼吸器疾患、殊に喘息や慢性閉塞性肺疾患等の予防・治療に用いることができる化合物の提供。２位に、特定の置換基で置換されていてもよいアリールアミノ又はアリールエチルアミノ基、４位にベンジル基等で置換されたアミノ基、５位に置換されていてもよいカルバモイル基をそれぞれ有するピリミジン誘導体又はその塩の提供。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で示されるジアミノピリミジンカルボキサミド誘導体又はその塩と製薬学的に許容される担体とからなるＳＴＡＴ６の活性化阻害剤。
2004002964.tif 000062
（式中の記号は以下の意味を有する。
Ａ１：ＣＲ５又はＮ、
Ｒ５：−Ｈ、−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、−ハロゲン、
Ａ２ＣＲ６又はＮ、
Ｒ６：−Ｈ、−ハロゲン、
Ｒ３：−Ｒ０、−ハロゲンで置換された低級アルキル、−ハロゲン、−ＯＲ０、−Ｓ−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯ２−低級アルキル、−低級アルキレン−ＯＨ、−ヘテロ環、−Ｏ−ヘテロ環、−Ｎ（Ｒ０）−ヘテロ環、−低級アルキレン−ヘテロ環、−Ｏ−低級アルキレン−ヘテロ環、−Ｓ−低級アルキレン−ヘテロ環、−ＳＯ−低級アルキレン−ヘテロ環、−ＳＯ２−低級アルキレン−ヘテロ環、−Ｎ（Ｒ０）−低級アルキレン−ヘテロ環、−低級アルキレン−ＣＯ−ヘテロ環、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ０）−低級アルキル又は−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ２−低級アルキレン−フェニル、
Ｒ０：同一又は互いに異なって、Ｈ又は低級アルキル、
ｎ：０又は２、
Ｒ４：  （ｉ）ｎ＝２のとき、−Ｒ０、−ハロゲンで置換された低級アルキル、−ＯＲ０、−Ｎ（Ｒ０）−ＣＨＯ、−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ−低級アルキル又は−Ｎ（Ｒ０）−ＳＯ２−低級アルキル、
（ｉｉ）ｎ＝０のとき、−Ｈ、−ハロゲンで置換された低級アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＣＯＮ（Ｒ０）２、−ハロゲンで置換された低級アルキレン−ＯＨ、−低級アルキレン−ＮＨ２、−低級アルキレン−ＮＨＣＯＮＨ２、−低級アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−低級アルキレン−ＣＯ２−低級アルキル、−低級アルキレン−ＣＮ又は−ＣＨ（低級アルキレン−ＯＨ）２、或いは式−Ｘａ−Ｒで示される基、
Ｘａ：単結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ０）−、−Ｎ（Ｒ０）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ０）ＳＯ２−、−低級アルキレン−Ｏ−、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）ＣＯ−、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）ＳＯ２−、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）ＣＯ２−、−Ｎ（ＣＯ−Ｒ０）−、−Ｎ（ＳＯ２−低級アルキル）−、−ＣＯＮ（Ｒ０）−、−低級アルキレン−Ｏ−ＣＯ−、−低級アルケニレン−ＣＯ−、−低級アルケニレン−ＣＯＮ（Ｒ０）−、−低級アルケニレン−ＣＯ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｎ（Ｒ０）−（ＣＨ２）ｋ−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｋ−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯＮ（Ｒ０）−（ＣＨ２）ｋ−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍ−又は−Ｎ（Ｒ０）ＣＯ−（ＣＨ２）ｋ−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍ−、
ｋ及びｍ：同一又は互いに異なって、０、１、２、３又は４、
Ｒ４ａ：低級アルキル、フェニル、ヘテロ環、シクロアルキル、低級アルキレン−フェニル、低級アルキレン−ヘテロ環、低級アルキレン−ＯＨ、低級アルケニル、低級アルケニレン−フェニル又は低級アルケニレン−ヘテロ環、
ここに、Ｒ３及びＲ４ａにおけるヘテロ環は、１〜５個の、低級アルキル、ハロゲン、−ＯＲ０、−Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、−ＳＯ２−低級アルキル、低級アルキレン−ＯＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−ＣＯ２Ｒ０、−ＣＯＮ（Ｒ０）２、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ（Ｒ０）−ＳＯ２−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ２−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ２−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−低級アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−低級アルキル、ヘテロ環（当該ヘテロ環は低級アルキル、ＯＨ及び低級アルキレン−ＯＨから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、−低級アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｏ−フェニル、−ＣＯ−フェニル、−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）２、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）２、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ０）−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）２、−ＣＯ−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）２、−ＣＯ−低級アルキレン−ＣＯ２Ｒ０、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）２、−低級アルキレン−ＣＯ２Ｒ０、−低級アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒ０）２、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ２−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−ＳＯ２−低級アルキル、−低級アルキレン−ヘテロ環（当該ヘテロ環は低級アルキル、ＯＨ及び低級アルキレン−ＯＨから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−フェニル、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ０又はオキソで置換されていてもよく、フェニル及びシクロアルキルは、１〜５個の、低級アルキル、ＯＨ、Ｏ−低級アルキル又はＮ（Ｒ０）２で置換されていてもよい、
また、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ及Ｘａにおける低級アルキレンは、１〜５個の、−ＯＲ０、−ＣＯ２Ｒ０、−ＣＯＮ（Ｒ０）２、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ（Ｒ０）ＣＯＲ０又はヘテロ環で置換されていてもよい、
或いは、Ｒ３及びＲ４が一体となって、＊−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）２−、＊−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ７）−、＊−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、＊−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）３−、＊−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ７）−、＊−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）２−、＊−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、＊−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）２−、＊−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−、＊−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ７）−、＊−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、＊−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、＊−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、＊−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−、＊−Ｎ（Ｒ７）−Ｎ＝ＣＨ−、＊−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ７）−、＊−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、＊−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、＊−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｏ−、＊−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ７）−、＊−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、＊−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−又は＊−Ｎ＝Ｃ（ＣＦ３）−ＮＨ−、
ここに、＊はＲ３で示す位置への結合を示す、
Ｒ７：−Ｈ、−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル
Ｂ：Ｈ、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲンで置換された低級アルキル、ＣＮ、Ｓ−低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいシクロアルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロ環、
Ｙ：単結合；あるいは、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−低級アルキル及び−Ｎ（低級アルキル）２から選択される１〜５個の基で置換されていてもよい低級アルキレン、
Ｒ１及びＲ２：同一又は互いに異なって、Ｈ、置換基を有していてもよい低級アルキル又はＯ−低級アルキル。）
【請求項２】
Ｔｈ２細胞の分化抑制剤である請求の範囲１記載のＳＴＡＴ６の活性化阻害剤。
【請求項３】
一般式（Ｉａ）で示されるジアミノピリミジンカルボキサミド誘導体又はその塩。
2004002964.tif 000063
（式中の記号は以下の意味を有する。
Ａ１：ＣＲ５又はＮ、
Ｒ５：−Ｈ、−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、−ハロゲン、
Ｒ３：−Ｒ０、−ハロゲンで置換された低級アルキル、−ハロゲン、−ＯＲ０、−Ｓ−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯ２−低級アルキル、−低級アルキレン−ＯＨ、−飽和ヘテロ環、−Ｘｂ−ヘテロアリール、−Ｘｂ−飽和ヘテロ環、−Ｘｂ−ヘテロアリール、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ０）−低級アルキル又は−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ２−低級アルキレン−フェニル、
Ｘｂ：−低級アルキレン−、−Ｏ−低級アルキレン、−Ｓ−低級アルキレン−、−ＳＯ−低級アルキレン−、−ＳＯ２−低級アルキレン−、−Ｎ（Ｒ０）−低級アルキレン−又は−低級アルキレン−ＣＯ−、
Ｒ０：同一又は互いに異なって、Ｈ又は低級アルキル、
Ｒ４：−Ｘａ−飽和ヘテロ環、−低級アルキレン−飽和ヘテロ環、又は−低級アルケニレン−飽和ヘテロ環、
Ｘａ：単結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ０）−、−Ｎ（Ｒ０）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ０）ＳＯ２−、−低級アルキレン−Ｏ−、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）ＣＯ−又は−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）ＳＯ２−、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）ＣＯ２−、−Ｎ（ＣＯ−Ｒ０）−、−Ｎ（ＳＯ２−低級アルキル）−、−ＣＯＮ（Ｒ０）−、−低級アルキレン−Ｏ−ＣＯ−、−低級アルケニレン−ＣＯ−、−低級アルケニレン−ＣＯＮ（Ｒ０）−、−低級アルケニレン−ＣＯ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｎ（Ｒ０）−（ＣＨ２）ｋ−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｋ−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯＮ（Ｒ０）−（ＣＨ２）ｋ−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍ−又は−Ｎ（Ｒ０）ＣＯ−（ＣＨ２）ｋ−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍ−、
ｋ及びｍ：同一又は互いに異なって、０、１、２、３又は４、
ここに、Ｒ３及びＲ４における飽和ヘテロ環は、１〜５個の、低級アルキル、ハロゲン、−ＯＲ０、−Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、−ＳＯ２−低級アルキル、低級アルキレン−ＯＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−ＣＯ２Ｒ０、−ＣＯＮ（Ｒ０）２、ＣＮ、ＣＨＯ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ（Ｒ０）−ＳＯ２−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ２−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ２−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−低級アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−低級アルキル、飽和ヘテロ環（当該ヘテロ環は低級アルキル、ＯＨ及び低級アルキレン−ＯＨから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール、−低級アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｏ−フェニル、−ＣＯ−フェニル、−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）２、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）２、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ０）−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）２、−ＣＯ−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）２、−ＣＯ−低級アルキレン−ＣＯ２Ｒ０、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）２、−低級アルキレン−ＣＯ２Ｒ０、−低級アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒ０）２、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ２−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−ＳＯ２−低級アルキル、−低級アルキレン−ヘテロ環（当該ヘテロ環は低級アルキル、ＯＨ及び低級アルキレン−ＯＨから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−フェニル、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ０又はオキソで置換されていてもよく、フェニル及びシクロアルキルは、１〜５個の、低級アルキル、ＯＨ、Ｏ−低級アルキル又はＮ（Ｒ０）２で置換されていてもよい、
また、Ｒ３、Ｒ４及Ｘａにおける低級アルキレンは、１〜５個の、−ＯＲ０、−ＣＯ２Ｒ０、−ＣＯＮ（Ｒ０）２、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ（Ｒ０）ＣＯＲ０又はヘテロ環で置換されていてもよい、
或いは、Ｒ３及びＲ４が一体となって、＊−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）２−、＊−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ７）−、＊−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、＊−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）３−、＊−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ７）−、＊−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）２−、＊−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、＊−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）２−、＊−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−、＊−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ７）−、＊−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、＊−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、＊−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、＊−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−、＊−Ｎ（Ｒ７）−Ｎ＝ＣＨ−、＊−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ７）−、＊−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、＊−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、＊−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｏ−、＊−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ７）−、＊（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、＊−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−又は＊−Ｎ＝Ｃ（ＣＦ３）−ＮＨ−、ここに、＊はＲ３で示す位置への結合を示す、
Ｒ７：−Ｈ、−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル
Ｂ：置換基を有していてもよいアリール、又は置換基を有していてもよいヘテロアリール、
Ｒ１及びＲ２：同一又は互いに異なって、Ｈ、置換基を有していてもよい低級アルキル又はＯ−低級アルキル。）
【請求項４】
一般式（Ｉｂ）で示されるジアミノピリミジンカルボキサミド誘導体又はその塩。
2004002964.tif 000064
（式中の記号は以下の意味を有する。
Ａ１：ＣＲ５又はＮ、
Ｒ５：−Ｈ、−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、−ハロゲン、
Ｒ３：−飽和ヘテロ環、又は−Ｘｂ−飽和ヘテロ環、
Ｘｂ：−低級アルキレン−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ０）−、−Ｏ−低級アルキレン−、−Ｓ−低級アルキレン−、−ＳＯ−低級アルキレン−、−ＳＯ２−低級アルキレン−、−Ｎ（Ｒ０）−低級アルキレン−又は−低級アルキレン−ＣＯ−、
Ｒ０：同一又は互いに異なって、Ｈ又は低級アルキル、
Ｒ４：−Ｈ、−ハロゲンで置換された低級アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＣＯＮ（Ｒ０）２、−ハロゲンで置換された低級アルキレン−ＯＨ、−低級アルキレン−ＮＨ２、−低級アルキレン−ＮＨＣＯＮＨ２、−低級アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−低級アルキレン−ＣＯ２−低級アルキル、−低級アルキレン−ＣＮ、−ＣＨ（低級アルキレン−ＯＨ）２又は−Ｘａ−Ｒ４ａ、
Ｘａ：単結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ０）−、−Ｎ（Ｒ０）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ０）ＳＯ２−、−低級アルキレン−Ｏ−、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）ＣＯ−又は−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）ＳＯ２−、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）ＣＯ２−、−Ｎ（ＣＯ−Ｒ０）−、−Ｎ（ＳＯ２−低級アルキル）−、−ＣＯＮ（Ｒ０）−、−低級アルキレン−Ｏ−ＣＯ−、−低級アルケニレン−ＣＯ−、−低級アルケニレン−ＣＯＮ（Ｒ０）−、−低級アルケニレン−ＣＯ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｎ（Ｒ０）−（ＣＨ２）ｋ−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｋ−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯＮ（Ｒ０）−（ＣＨ２）ｋ−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍ−又は−Ｎ（Ｒ０）ＣＯ−（ＣＨ２）ｋ−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍ−、
ｋ及びｍ：同一又は互いに異なって、０、１、２、３又は４、
Ｒ４ａ：低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、低級アルキレン−フェニル、低級アルキレン−ヘテロアリール、低級アルキレン−ＯＨ、低級アルケニル、低級アルケニレン−フェニル又は低級アルケニレン−ヘテロアリール、
ここに、Ｒ３及びＲ４ａにおける飽和ヘテロ環及びヘテロアリールは、１〜５個の、低級アルキル、ハロゲン、−ＯＲ０、−Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、−ＳＯ２−低級アルキル、低級アルキレン−ＯＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−ＣＯ２Ｒ０、−ＣＯＮ（Ｒ０）２、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ（Ｒ０）−ＳＯ２−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ２−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ２−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−低級アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−低級アルキル、ヘテロ環（当該ヘテロ環は低級アルキル、ＯＨ及び低級アルキレン−ＯＨから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、−低級アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｏ−フェニル、−ＣＯ−フェニル、−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）２、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）２、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ０）−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）２、−ＣＯ−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）２、−ＣＯ−低級アルキレン−ＣＯ２Ｒ０、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）２、−低級アルキレン−ＣＯ２Ｒ０、−低級アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒ０）２、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ２−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−ＳＯ２−低級アルキル、−低級アルキレン−ヘテロ環（当該ヘテロ環は低級アルキル、ＯＨ及び低級アルキレン−ＯＨから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−フェニル、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ０又はオキソで置換されていてもよく、フェニル及びシクロアルキルは、１〜５個の、低級アルキル、ＯＨ、Ｏ−低級アルキル又はＮ（Ｒ０）２で置換されていてもよい、
また、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ及Ｘａにおける低級アルキレンは、１〜５個の、−ＯＲ０、−ＣＯ２Ｒ０、−ＣＯＮ（Ｒ０）２、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ（Ｒ０）ＣＯＲ０又はヘテロ環で置換されていてもよい、
或いは、Ｒ３及びＲ４が一体となって、＊−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）２−、＊−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ７）−、＊−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、＊−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）３−、＊−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ７）−、＊ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）２−、＊−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、＊−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）２−、＊−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−、＊−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ７）−、＊−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、＊−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、＊−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、＊−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−、＊−Ｎ（Ｒ７）−Ｎ＝ＣＨ−、＊−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ７）−、＊−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、＊−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、＊−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｏ−、＊−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ７）−、＊−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、＊−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−は＊−Ｎ＝Ｃ（ＣＦ３）−ＮＨ−、ここに、＊はＲ３で示す位置への結合を示す、
Ｒ７：−Ｈ、−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル
Ｂ：置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリール、
Ｒ１及びＲ２：同一又は互いに異なって、Ｈ、置換基を有していてもよい低級アルキル又はＯ−低級アルキル。）
【請求項５】
一般式（Ｉｃ）で示されるジアミノピリミジンカルボキサミド誘導体又はその塩。
2004002964.tif 000065
（式中の記号は以下の意味を有する。
Ｒ５：−Ｈ又は−ハロゲン、
Ｂ：低級アルキル及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル、
Ｙ：単結合又は−ＣＨ２−、
Ｒ１及びＲ２：同一又は互いに異なって、Ｈ又は置換基を有していてもよい低級アルキル。
【請求項６】
４−ベンジルアミノ−２−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、２−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］−４−［（２，３，６−トリフルオロベンジル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、４−［（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ］−２−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、４−［（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ］−２−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、４−［（２−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、４−［（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、２−（｛４−［（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−４−［（２，３，６−トリフルオロベンジル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、２−｛［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−［（２，３，６−トリフルオロベンジル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、２−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）アミノ］−４−［（２，３，６−トリフルオロベンジル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、２−（｛４−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−［（２，３，６−トリフルオロベンジル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、２−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝−４−［（２，３，６−トリフルオロベンジル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、２−｛［４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−［（２，３，６−トリフルオロベンジル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、４−ベンジルアミノ−２−｛［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキサミド、４−ベンジルアミノ−２−｛［２−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキサミドからなる群から選択されるジアミノピリミジンカルボキサミド、２−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、４−｛［（３−クロロ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−２−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド及び２−｛［３−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］アミノ｝−４−［（２，３，６−トリフルオロベンジル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド又はその塩。
【請求項７】
請求の範囲３〜６に記載のジアミノピリミジンカルボキサミド誘導体又はその塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
【請求項８】
呼吸器疾患の予防又は治療剤である請求の範囲７記載の組成物。
【請求項９】
喘息の予防又は治療剤である請求の範囲８記載の組成物。
【請求項１０】
慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療剤である請求の範囲８記載の組成物。
【請求項１１】
ＳＴＡＴ６の活性化阻害剤製造のための、請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示されるジアミノピリミジンカルボキサミド誘導体又はその塩の使用。
【請求項１２】
Ｔｈ２細胞の分化抑制剤製造のための、請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示されるジアミノピリミジンカルボキサミド誘導体又はその塩の使用。
【請求項１３】
有効量の請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示されるジアミノピリミジンカルボキサミド誘導体又はその塩を、哺乳動物に投与することからなるＳＴＡＴ６の活性化を阻害する方法。
【請求項１４】
有効量の請求の範囲１記載の一般式（Ｉ）で示されるジアミノピリミジンカルボキサミド誘導体又はその塩を、哺乳動物に投与することからなるＴｈ２細胞の分化を抑制する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、医薬、特にＳＴＡＴ６（Ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ６）の関与する呼吸器疾患の治療剤として有用なＳＴＡＴ６阻害剤並びに新規なジアミノピリミジンカルボキサミド誘導体に関する。
【背景技術】  喘息は気道の慢性炎症、過剰反応を伴う可逆的な気道閉塞を特徴とする疾患であり、ＣＤ４＋Ｔ細胞、特にＴｈ２細胞が重要な働きをしていることが知られている。Ｔｈ２細胞はＴｈｐ細胞からＩＬ−４によって分化誘導され、また、Ｔｈ２細胞から産生されるＩＬ−４やＩＬ−１３は、ＩｇＥ抗体産生、好酸球の活性化・浸潤及び粘液分泌上昇を誘導し、気道収縮及び気道の慢性炎症を引き起こすことが知られている。更に、ＩＬ−１３は、喘息や慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）等の呼吸器疾患で認められる気道上皮肥厚、気道上皮下線維化（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０３，６，７７９−７８８，１９９９）及び肺胞破壊（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０６，１０８１−１０９３，２０００）等の症状にも関与していることが報告されている。
ＩＬ−４及びＩＬ−１３の細胞内のシグナル伝達にはＳＴＡＴ６（Ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ６）が介在している。ＳＴＡＴ６の欠損によりＴｈｐ細胞からＴｈ２細胞への分化が起こらないこと（Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ４，３１３−３１９，１９９６）、並びに、ＳＴＡＴ６欠損マウスによる喘息モデルにおいて、ＩｇＥ産生、気道反応性亢進、気道及び肺への好酸球浸潤が抑制されること（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８７，９，１５３７−１５４２，１９９８）が報告されており、ＳＴＡＴ６の喘息等炎症性呼吸器疾患への関与が示唆されている。
また、アレルギー性鼻炎患者への抗原投与により鼻粘膜のＳＴＡＴ６及びＩＬ−４  ｍＲＮＡが上昇すること（Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ  ３０，８６−９３，１７０９−１７１６，２０００）、更に、ＩＬ−４をマウスに過剰発現させることにより皮膚への炎症細胞浸潤等皮膚炎様症状が誘発されること（Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１１７，４，９７７−９８３（２００１））が報告されており、ＳＴＡＴ６のアレルギー性鼻炎や皮膚炎への関与が示唆されている。
ＳＴＡＴ６は、ＩＬ−４受容体及びＩＬ−１３受容体の構成因子であるＩＬ−４受容体α鎖（ＩＬ−４Ｒα）のＧＹＫＸＦモチーフに結合しており（Ｓｃｉｅｎｃｅ  １６５，１２６５−１２６７，１９９４）、それら受容体には、ＪＡＫファミリーキナーゼも結合している。ＩＬ−４又はＩＬ−１３が受容体に結合すると、ＳＴＡＴ６はＪＡＫファミリーキナーゼによりチロシンリン酸化され、２量体化して核内へ移行し、転写因子として機能を発揮する（Ｓｃｉｅｎｃｅ  １６５，１２６５−１２６７，１９９４）。従って、これらの過程のいずれか、例えばＳＴＡＴ６のチロシンリン酸化を阻害できれば、ＳＴＡＴ６の転写因子としての機能を抑制することが可能となり、前述のＩＬ−４やＩＬ−１３の関与する種々の疾患の治療に有効であることが期待される。
遺伝子配列系統樹よりＪＡＫファミリーキナーゼとは異なる系統関係に分類されるＺａｐ／ＳｙｋファミリーキナーゼであるＳｙｋチロシンキナーゼ（Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ３，ｒｅｓｅａｒｃｈ００４３．１−００４３．１２）が、抗体受容体（ＦｃεＲＩ、ＦｃγＲ）及び抗原受容体（ＢＣＲ、ＴＣＲ）からのシグナルやＧＭ−ＣＳＦによる好酸球のアポトーシス阻害シグナルを介在していることから、Ｓｙｋ阻害剤が喘息を含む炎症若しくはアレルギー疾患として期待されることが報告されている（例えば、特許文献１）。しかしながら、ＳｙｋがＩＬ−４やＩＬ−１３のシグナルに関与することを示す報告はない。Ｓｙｋ阻害剤は、Ｂ細胞やＴ細胞それぞれの抗原受容体を介した活性化の全てを抑制し、抗体ではサブクラスに関わらず抗体産生を阻害し、またＴ細胞サブセットでは非特異的にヘルパーＴ細胞分化を抑制することによりその効果を発現すると考えられる。即ち、Ｓｙｋ阻害剤では感染防御や免疫機能等の抑制作用が必ず伴うことが予測される。一方、ＳＴＡＴ６阻害剤は、ＳＴＡＴ６の機能がＩＬ−４やＩＬ−１３に特異的であることから、抗体ではＩｇＥ産生を、Ｔ細胞サブセットではＴｈ２分化を特異的に抑制する。よって、ＳＴＡＴ６阻害剤は、感染防御や免疫機能等に影響の少ないアレルギー又は炎症性呼吸器疾患の治療剤として有効であると期待される（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓ．，１０９，１２７９−１２８３，２００２）。
Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害に基づく炎症性・アレルギー性疾患や免疫性疾患等の治療に有用なジアミノピリミジン−５−カルボキサミド誘導体が報告されており、例えば特許文献１には下記化合物が報告されている。
2004002964.tif 000002
（ＺはＯ、ＮＲ２又は結合部、Ａは置換基を有していてもよい低級アルキルやアリール等をそれぞれ示し、当該置換基を有していてもよいアリールの置換基としては、−ＮＨ２、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）２、−ＮＨ−低級アルキレン−アリール、−ＮＨ−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール等が開示されているものの飽和ヘテロ環であることはなく、また置換基を有していてもよい低級アルキルの置換基として３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル基の具体的開示はない。詳細は当該公報参照。）
しかしながら、当該化合物のＳＴＡＴ６への作用はおろか、ＩＬ−４やＩＬ−１３への作用は開示されていない。また、Ｓｙｋチロシンキナーゼは、Ｂ細胞、Ｔ細胞、肥満細胞等を抗原刺激した際のシグナル伝達に関与していることから、その阻害剤は炎症性疾患の治療剤としての効果が期待できるものの、免疫抑制等の作用も考慮しなければならない。
また、ジアミノピリミジン−５−カルボキサミド誘導体を包含する一般式で表される、抗ウイルス活性を有する下記化合物も報告されている（例えば、特許文献２）。
2004002964.tif 000003
（Ｘは−ＮＲ３Ｒ４等、Ｙは−Ｎ（Ｒ６）−等、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８等、Ｒ５はアリール等を示し、当該アリールは−ＮＲ’Ｒ”、−Ｒ’等で置換されていてもよく、ここに当該Ｒ’及びＲ”は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はアリールオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを示すものの、飽和ヘテロ環であることはなく、またＲ５−Ｙ部が４−ヒドロキシフェネチル基である具体的化合物の開示はない。詳細は当該公報参照。）
その他、ＰＤＥ５阻害剤（例えば、特許文献３。ピペリジン環の２位置換基は置換されていてもよい低級アルキルアミノ又はインダニルアミノ基）、ＮＯＳ阻害剤（例えば、特許文献４。イミダゾリルフェニル基及び１，３−ベンゾジオキソール−５−イル基が必須）、抗癌剤（例えば、特許文献５。ピペリジン環の４位置換基は環基が直接結合したアミノ基）、抗真菌剤（例えば、特許文献６。ピペリジン環の４位置換基上にアルキニル基が必須）等に有用なピリミジン−５−カルボキサミド誘導体が報告されているが、いずれもＳＴＡＴ６活性化阻害作用については開示も示唆もない。
また、ＳＴＡＴ６活性化阻害剤としてはジヒドロチアジアゾール誘導体（例えば、特許文献７）、イミダゾピリミジン誘導体（例えば、特許文献８）、ベンゾフラン誘導体（例えば、特許文献９）、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール誘導体（例えば、特許文献１０）、テトラヒドロキノリン誘導体（例えば、特許文献１１）等が報告されているが、ピリミジン誘導体に関する報告はない。
特許文献１
国際公開第９９／３１０７３号パンフレット
特許文献２
国際公開第９９／４１２５３号パンフレット
特許文献３
国際公開第０１／８３４６０号パンフレット
特許文献４
国際公開第０１／７２７４４号パンフレット
特許文献５
国際公開第００／３９１０１号パンフレット
特許文献６
独国特許出願公開第４０２９６５０号明細書
特許文献７
特開２０００−２２９９５９号公報
特許文献８
国際公開第０２／１４３２１号パンフレット
特許文献９
国際公開第０２／５３５５０号パンフレット
特許文献１０
特開平１１−１０６３４０号公報
特許文献１１
国際公開第０２／７９１６５号パンフレット
ＳＴＡＴ６活性化阻害剤は、喘息やＣＯＰＤ等の呼吸器疾患の治療剤として期待され、新たな化合物の創製が切望されている。
【発明の開示】
本発明者等は、特許文献１に一部開示のジアミノピリミジン−５−カルボキサミド誘導体がＳＴＡＴ６活性化阻害活性を有することを見出した。当該阻害活性を有することは、免疫機能の抑制作用が少ない、喘息やＣＯＰＤ等の呼吸器疾患の治療剤として期待できるだけでなく、その他の炎症性・アレルギー性疾患の治療剤としても有用である。そこで、副作用の少ない、呼吸器疾患等の治療に有用な新規化合物を提供すること、さらにはこれらを含有する医薬を提供することを目的として、ＳＴＡＴ６の活性化阻害活性を有する化合物につき鋭意検討した。その結果、２位に特定の結合手でリンクされた芳香環基、４位に置換アミノ基を有する新規なジアミノピリミジン−５−カルボキサミド誘導体を見出し、該化合物が強力かつ選択的なＳＴＡＴ６阻害作用を有することを知見し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、下記式（Ｉ）で示されるジアミノピリミジンカルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有する、ＳＴＡＴ６の活性化阻害剤に関する。
2004002964.tif 000004
（式中の記号は以下の意味を有する。
Ａ１：ＣＲ５又はＮ、
Ｒ５：−Ｈ、−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、−ハロゲン、
Ａ２：ＣＲ６又はＮ、
Ｒ６：−Ｈ、−ハロゲン、
Ｒ３：−Ｒ０、−ハロゲンで置換された低級アルキル、−ハロゲン、−ＯＲ０、−Ｓ−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯ２−低級アルキル、−低級アルキレン−ＯＨ、−ヘテロ環、−Ｏ−ヘテロ環、−Ｎ（Ｒ０）−ヘテロ環、−低級アルキレン−ヘテロ環、−Ｏ−低級アルキレン−ヘテロ環、−Ｓ−低級アルキレン−ヘテロ環、−ＳＯ−低級アルキレン−ヘテロ環、−ＳＯ２−低級アルキレン−ヘテロ環、−Ｎ（Ｒ０）−低級アルキレン−ヘテロ環、−低級アルキレン−ＣＯ−ヘテロ環、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ０）−低級アルキル又は−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ２−低級アルキレン−フェニル、
Ｒ０：同一又は互いに異なって、Ｈ又は低級アルキル、
ｎ：０又は２、
Ｒ４：  （ｉ）ｎ＝２のとき、−Ｒ０、−ハロゲンで置換された低級アルキル、−ＯＲ０、−Ｎ（Ｒ０）−ＣＨＯ、−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ−低級アルキル又は−Ｎ（Ｒ０）−ＳＯ２−低級アルキル、
（ｉｉ）ｎ＝０のとき、−Ｈ、−ハロゲンで置換された低級アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＣＯＮ（Ｒ０）２、−ハロゲンで置換された低級アルキレン−ＯＨ、−低級アルキレン−ＮＨ２、−低級アルキレン−ＮＨＣＯＮＨ２、−低級アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−低級アルキレン−ＣＯ２−低級アルキル、−低級アルキレン−ＣＮ又は−ＣＨ（低級アルキレン−ＯＨ）２、或いは式−Ｘａ−Ｒ４ａで示される基、
Ｘａ：単結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ０）−、−Ｎ（Ｒ０）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ０）ＳＯ２−、−低級アルキレン−Ｏ−、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）ＣＯ−、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）ＳＯ２−、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）ＣＯ２−、−Ｎ（ＣＯ−Ｒ０）−、−Ｎ（ＳＯ２−低級アルキル）−、−ＣＯＮ（Ｒ０）−、−低級アルキレン−Ｏ−ＣＯ−、−低級アルケニレン−ＣＯ−、−低級アルケニレン−ＣＯＮ（Ｒ０）−、−低級アルケニレン−ＣＯ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｎ（Ｒ０）−（ＣＨ２）ｋ−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｋ−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯＮ（Ｒ０）−（ＣＨ２）ｋ−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍ−又は−Ｎ（Ｒ０）ＣＯ−（ＣＨ２）ｋ−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍ−、
ｋ及びｍ：同一又は互いに異なって、０、１、２、３又は４、
Ｒ４ａ：低級アルキル、フェニル、ヘテロ環、シクロアルキル、低級アルキレン−フェニル、低級アルキレン−ヘテロ環、低級アルキレン−ＯＨ、低級アルケニル、低級アルケニレン−フェニル又は低級アルケニレン−ヘテロ環、
ここに、Ｒ３及びＲ４ａにおけるヘテロ環は、１〜５個の、低級アルキル、ハロゲン、−ＯＲ０、−Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、−ＳＯ２−低級アルキル、低級アルキレン−ＯＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−ＣＯ２Ｒ０、−ＣＯＮ（Ｒ０）２、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ（Ｒ０）−ＳＯ２−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ２−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ２−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−低級アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−低級アルキル、ヘテロ環（当該ヘテロ環は低級アルキル、ＯＨ及び低級アルキレン−ＯＨから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、−低級アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｏ−フェニル、−ＣＯ−フェニル、−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）２、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）２、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ０）−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）２、−ＣＯ−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）２、−ＣＯ−低級アルキレン−ＣＯ２Ｒ０、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）２、−低級アルキレン−ＣＯ２Ｒ０、−低級アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒ０）２、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ２−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−ＳＯ２−低級アルキル、−低級アルキレン−ヘテロ環（当該ヘテロ環は低級アルキル、ＯＨ及び低級アルキレン−ＯＨから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−フェニル、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ０又はオキソで置換されていてもよく、フェニル及びシクロアルキルは、１〜５個の、低級アルキル、ＯＨ、Ｏ−低級アルキル又はＮ（Ｒ０）２で置換されていてもよい、
また、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ及Ｘａにおける低級アルキレンは、１〜５個の、−ＯＲ０、−ＣＯ２Ｒ０、−ＣＯＮ（Ｒ０）２、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ（Ｒ０）ＣＯＲ０又はヘテロ環で置換されていてもよい、
或いは、Ｒ３及びＲ４が一体となって、＊−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）２−、＊−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ７）−、＊−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、＊−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）３−、＊−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ７）−、＊−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）２−、＊−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、＊−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）２−、＊−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−、＊−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ７）−、＊−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、＊−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、＊−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、＊−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−、＊−Ｎ（Ｒ７）−Ｎ＝ＣＨ−、＊−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ７）−、＊−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、＊−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、＊−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｏ−、＊−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ７）−、＊−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、＊ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−又は＊−Ｎ＝Ｃ（ＣＦ３）−ＮＨ−、
ここに、＊はＲ３で示す位置への結合を示す、
Ｒ７：−Ｈ、−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、
Ｂ：Ｈ、低級アルケニル、低級アルキニル、ハロゲンで置換された低級アルキル、ＣＮ、Ｓ−低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいシクロアルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロ環、
Ｙ：単結合；あるいは、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ−低級アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−低級アルキル及び−Ｎ（低級アルキル）２から選択される１〜５個の基で置換されていてもよい低級アルキレン、
Ｒ１及びＲ２：同一又は互いに異なって、Ｈ、置換基を有していてもよい低級アルキル又はＯ−低級アルキル。）
また、本発明によれば、ジアミノピリミジンカルボキサミド誘導体又はその塩を有効成分として含有する、Ｔｈ２細胞の分化抑制剤が提供される。
また、本発明は、ＳＴＡＴ６の活性化阻害剤若しくはＴｈ２細胞の分化抑制剤製造のための、式（Ｉ）で示されるジアミノピリミジンカルボキサミド誘導体又はその塩の使用にも関する。更に、本発明は、有効量の式（Ｉ）で示されるジアミノピリミジンカルボキサミド誘導体又はその塩を、哺乳動物に投与することからなる、ＳＴＡＴ６の活性化を阻害する方法若しくはＴｈ２細胞の分化を抑制する方法にも関する。
更に、本発明は、上記式（Ｉ）の化合物に包含され、式（Ｉ）のＲ４に１個以上の飽和ヘテロ環基を有することを特徴とする、下記式（Ｉａ）で示される新規なジアミノピリミジンカルボキサミド透導体又はその塩にも関する。
2004002964.tif 000005
（式中の記号は以下の意味を有する。
Ａ１：ＣＲ５又はＮ、
Ｒ５：−Ｈ、−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、−ハロゲン、
Ｒ３：−Ｒ０、−ハロゲンで置換された低級アルキル、−ハロゲン、−ＯＲ０、−Ｓ−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル、−ＣＯ２−低級アルキル、−低級アルキレン−ＯＨ、−飽和ヘテロ環、−Ｘｂ−ヘテロアリール、−Ｘｂ−飽和ヘテロ環、−Ｘｂ−ヘテロアリール、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）２、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ０）−低級アルキル又は−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ２−低級アルキレン−フェニル、
Ｘｂ：−低級アルキレン−、−Ｏ−低級アルキレン−、−Ｓ−低級アルキレン−、−ＳＯ−低級アルキレン−、−ＳＯ２−低級アルキレン−、−Ｎ（Ｒ０）−低級アルキレン−又は−低級アルキレン−ＣＯ−、
Ｒ０：同一又は互いに異なって、Ｈ又は低級アルキル、
Ｒ４：−Ｘａ−飽和ヘテロ環、−低級アルキレン−飽和ヘテロ環、又は−低級アルケニレン−飽和ヘテロ環、
Ｘａ：単結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ０）−、−Ｎ（Ｒ０）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ０）ＳＯ２−、−低級アルキレン−Ｏ−、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）ＣＯ−又は−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）ＳＯ２−、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）ＣＯ２−、−Ｎ（ＣＯ−Ｒ０）−、−Ｎ（ＳＯ２−低級アルキル）−、−ＣＯＮ（Ｒ０）−、−低級アルキレン−Ｏ−ＣＯ−、−低級アルケニレン−ＣＯ−、−低級アルケニレン−ＣＯＮ（Ｒ０）−、−低級アルケニレン−ＣＯ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｎ（Ｒ０）−（ＣＨ２）ｋ−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｋ−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯＮ（Ｒ０）−（ＣＨ２）ｋ−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍ−又は−Ｎ（Ｒ０）ＣＯ−（ＣＨ２）ｋ−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍ−、
ｋ及びｍ：同一又は互いに異なって、０、１、２、３又は４、
ここに、Ｒ３及びＲ４における飽和ヘテロ環は、１〜５個の、低級アルキル、ハロゲン、−ＯＲ０、−Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、−ＳＯ２−低級アルキル、低級アルキレン−ＯＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−ＣＯ２Ｒ０、−ＣＯＮ（Ｒ０）２、ＣＮ、ＣＨＯ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ（Ｒ０）−ＳＯ２−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ２−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ２−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−低級アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−低級アルキル、飽和ヘテロ環（当該ヘテロ環は低級アルキル、ＯＨ及び低級アルキレン−ＯＨから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ヘテロアリール、−低級アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｏ−フェニル、−ＣＯ−フェニル、−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）２、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）２、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ０）−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）２、−ＣＯ−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）２、−ＣＯ−低級アルキレン−ＣＯ２Ｒ０、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）２、−低級アルキレン−ＣＯ２Ｒ０、−低級アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒ０）２、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ２−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−ＳＯ２−低級アルキル、−低級アルキレン−ヘテロ環（当該ヘテロ環は低級アルキル、ＯＨ及び低級アルキレン−ＯＨから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−フェニル、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ０又はオキソで置換されていてもよく、フェニル及びシクロアルキルは、１〜５個の、低級アルキル、ＯＨ、Ｏ−低級アルキル又はＮ（Ｒ０）２で置換されていてもよい、
また、Ｒ３、Ｒ４及Ｘａにおける低級アルキレンは、１〜５個の、−ＯＲ０、−ＣＯ２Ｒ０、−ＣＯＮ（Ｒ０）２、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ（Ｒ０）ＣＯＲ０又はヘテロ環で置換されていてもよい、
或いは、Ｒ３及びＲ４が一体となって、＊−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）２−、＊−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ７）−、＊−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、＊−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）３−、＊−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ７）−、＊−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）２−、＊−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、＊−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）２−、＊−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−、＊−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ７）−、＊−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、＊−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、＊−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、＊−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−、＊−Ｎ（Ｒ７）−Ｎ＝ＣＨ−、＊−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ７）−、＊−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、＊−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、＊−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｏ−、＊−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ７）−、＊−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、＊−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−又は＊−Ｎ＝Ｃ（ＣＦ３）−ＮＨ−、ここに、＊はＲ３で示す位置への結合を示す、
Ｒ７：−Ｈ、−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル
Ｂ：置換基を有していてもよいアリール、又は置換基を有していてもよいヘテロアリール、
Ｒ１及びＲ２：同一又は互いに異なって、Ｈ、置換基を有していてもよい低級アルキル又はＯ−低級アルキル。）
更に、本発明は、上記式（Ｉ）の化合物に包含され、式（Ｉ）のＲ３に１個以上の飽和ヘテロ環基を有することを特徴とする、下記式（Ｉｂ）で示される新規なジアミノピリミジンカルボキサミド誘導体又はその製薬学的に許容される塩にも関する。
2004002964.tif 000006
（式中の記号は以下の意味を有する。
Ａ１：ＣＲ５又はＮ、
Ｒ５：−Ｈ、−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、−ハロゲン、
Ｒ３：−飽和ヘテロ環、又は−Ｘｂ−飽和ヘテロ環、
Ｘｂ：−低級アルキレン−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ０）−、−Ｏ−低級アルキレン−、−Ｓ−低級アルキレン−、−ＳＯ−低級アルキレン−、−ＳＯ２−低級アルキレン−、−Ｎ（Ｒ０）−低級アルキレン−又は−低級アルキレン−ＣＯ−、
Ｒ０：同一又は互いに異なって、Ｈ又は低級アルキル、
Ｒ４：−Ｈ、−ハロゲンで置換された低級アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＣＯＮ（Ｒ０）２、−ハロゲンで置換された低級アルキレン−ＯＨ、−低級アルキレン−ＮＨ２、−低級アルキレン−ＮＨＣＯＮＨ２、−低級アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−低級アルキレン−ＣＯ２−低級アルキル、−低級アルキレン−ＣＮ、−ＣＨ（低級アルキレン−ＯＨ）２又は−Ｘａ−Ｒ４ａ、
Ｘａ：単結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ０）−、−Ｎ（Ｒ０）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ０）ＳＯ２−、−低級アルキレン−Ｏ−、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）ＣＯ−又は−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）ＳＯ２−、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）ＣＯ２−、−Ｎ（ＣＯ−Ｒ０）−、−Ｎ（ＳＯ２−低級アルキル）−、−ＣＯＮ（Ｒ０）−、−低級アルキレン−Ｏ−ＣＯ−、−低級アルケニレン−ＣＯ−、−低級アルケニレン−ＣＯＮ（Ｒ０）−、−低級アルケニレン−ＣＯ２−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｋ−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｎ（Ｒ０）−（ＣＨ２）ｋ−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯ−（ＣＨ２）ｋ−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＯＮ（Ｒ０）−（ＣＨ２）ｋ−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍ−又は−Ｎ（Ｒ０）ＣＯ−（ＣＨ２）ｋ−シクロアルキレン−（ＣＨ２）ｍ−、
ｋ及びｍ：同一又は互いに異なって、０、１、２、３又は４、
Ｒ４ａ：低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、低級アルキレン−フェニル、低級アルキレン−ヘテロアリール、低級アルキレン−ＯＨ、低級アルケニル、低級アルケニレン−フェニル又は低級アルケニレン−ヘテロアリール、
ここに、Ｒ３及びＲ４ａにおける飽和ヘテロ環及びヘテロアリールは、１〜５個の、低級アルキル、ハロゲン、−ＯＲ０、−Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、−ＳＯ２−低級アルキル、低級アルキレン−ＯＲ０、−Ｎ（Ｒ０）２、−ＣＯ２Ｒ０、−ＣＯＮ（Ｒ０）２、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ（Ｒ０）−ＳＯ２−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ２−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ２−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−低級アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ−低級アルキル、ヘテロ環（当該ヘテロ環は低級アルキル、ＯＨ及び低級アルキレン−ＯＨから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、−低級アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｏ−フェニル、−ＣＯ−フェニル、−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ−低級アルキル、−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）２、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）２、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ０）−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）２、−ＣＯ−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）２、−ＣＯ−低級アルキレン−ＣＯ２Ｒ０、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）２、−低級アルキレン−ＣＯ２Ｒ０、−低級アルキレン−ＣＯ−Ｎ（Ｒ０）２、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−ＣＯ２−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−ＳＯ２−低級アルキル、−低級アルキレン−ヘテロ環（当該ヘテロ環は低級アルキル、ＯＨ及び低級アルキレン−ＯＨから選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキレン−フェニル、＝Ｎ−Ｏ−Ｒ０又はオキソで置換されていてもよく、フェニル及びシクロアルキルは、１〜５個の、低級アルキル、ＯＨ、Ｏ−低級アルキル又はＮ（Ｒ０）２で置換されていてもよい、
また、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ及Ｘａにおける低級アルキレンは、１〜５個の、−ＯＲ０、−ＣＯ２Ｒ０、−ＣＯＮ（Ｒ０）２、−Ｎ（Ｒ０）２、−Ｎ（Ｒ０）ＣＯＲ０又はヘテロ環で置換されていてもよい、
或いは、Ｒ３及びＲ４が一体となって、＊−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）２−、＊−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ７）−、＊−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、＊−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）３−、＊−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ７）−、＊−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）２−、＊−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−、＊−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）２−、＊−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−、＊−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ７）−、＊−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ＝ＣＨ−、＊−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝ＣＨ−、＊−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、＊−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｎ−、＊−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ＝ＣＨ−、＊−Ｎ（Ｒ７）−Ｎ＝ＣＨ−、＊−ＣＨ＝Ｎ−Ｎ（Ｒ７）−、＊−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、＊−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、＊−Ｏ−（ＣＨ２）３−Ｏ−、＊−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ７）−、＊−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）−、＊−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−又は＊−Ｎ＝Ｃ（ＣＦ３）−ＮＨ−、ここに、＊はＲ３で示す位置への結合を示す、
Ｒ７：−Ｈ、−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキル
Ｂ：置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリール、
Ｒ１及びＲ２：同一又は互いに異なって、Ｈ、置換基を有していてもよい低級アルキル又はＯ−低級アルキル。）
更に、本発明は、上記式（Ｉ）の化合物に包含され、２位アミノ基が（置換フェニル）エチルアミノ基である、下記式（Ｉｃ）で示される新規なジアミノピリミジンカルボキサミド誘導体又はその製薬学的に許容される塩にも関する。
2004002964.tif 000007
（式中の記号は以下の意味を有する。
Ｒ５：−Ｈ又は−ハロゲン、
Ｂ：低級アルキル及びハロゲンから選択される１〜３個の置換基を有していてもよいフェニル、
Ｙ：単結合又は−ＣＨ２−、
Ｒ１及びＲ２：同一又は互いに異なって、Ｈ又は置換基を有していてもよい低級アルキル。
更に、また、本発明は、上記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）で示される新規なジアミノピリミジンカルボキサミド誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬、殊に、喘息やＣＯＰＤ等の呼吸器疾患の予防・治療剤として有効な医薬組成物にも関する。
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルキレン」及び「アルケニレン」なる語は、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。「低級アルキル」は、好ましくはＣ１−６のアルキル、より好ましくはＣ１−４のアルキルであり、更に好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル等のＣ１−３アルキルである。「低級アルキレン」は、好ましくはＣ１−６のアルキレンであり、より好ましくはＣ１−４のアルキレン、更に好ましくはＣ１−２のアルキレンである。「低級アルケニル」は、Ｃ２−６のアルキルの任意の位置に１個以上の二重結合を有することを、「低級アルキニル」は、Ｃ２−６のアルキル鎖の任意の位置に１個以上の三重結合を有することを、「低級アルケニレン」は、Ｃ２−６のアルキレンの任意の位置に１個以上の二重結合を有することを意味する。
「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩを示し、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒである。
「ハロゲンで置換された低級アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換された低級アルキルであり、好ましくは、１〜５個のＦを有するＣ１−２のアルキルであり、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルが挙げられる。「ハロゲンで置換された低級アルキレン」とは、１個以上のハロゲンで置換された低級アルキレンであり、好ましくは、１〜６個のＦを有するＣ１−３のアルキレンである。
「アリール基」として、好ましくは炭素数６〜１４個の単環乃至３環式アリール基である。更に好ましくは、フェニル及びナフチル基である。また、フェニル基に５〜８員のシクロアルキル環が縮環し、例えばインダニル、テトラヒドロナフチル基等を形成していても良い。「シクロアルキル基」は、炭素数３〜１２個のシクロアルキル基であり、架橋環やスピロ環を形成していてもよい。好ましくは炭素数３〜１０個のシクロアルキル基であり、より好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル及びノルボルニルである。
「シクロアルキレン」とは、「シクロアルキル基」の任意の位置の水素原子を１個除去してなる二価基を意味し、例えば、シクロヘキサン−１，４−ジイル、シクロヘキサン−１，１−ジイル、シクロペンタン−１，１−ジイル等が挙げられる。
「飽和ヘテロ環」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する４〜８員の飽和単環ヘテロ環基、及び、該飽和ヘテロ環同士、又は該ヘテロ環がシクロアルキル環と縮環した二又は三環式ヘテロ環基を示す。環原子であるＳ又はＮが酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよく、架橋環やスピロ環を形成してもよい。好ましくは、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、ホモモルホリニル等の飽和ヘテロ環、又は、２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］ヘプチル、２，８−ジアザスピロ［４，５］デカン等の架橋環が挙げられる。
「ヘテロアリール」とは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する５又は６員の単環ヘテロアリール、及び、（ｉ）ヘテロアリール同士、（ｉｉ）ヘテロアリールとシクロアルキル環、（ｉｉｉ）ヘテロアリールとベンゼン環、（ｉｖ）飽和ヘテロ環とヘテロアリール又は（ｖ）飽和ヘテロ環とベンゼン環が縮環した二又は三環式ヘテロ環基を示す。環原子であるＳ又はＮが酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよく、また、架橋環やスピロ環を形成してもよい。好ましくは、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、クロマニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ピロリジニル等が挙げられる。
「ヘテロ環基」とは、前記「飽和ヘテロ環」及び「ヘテロアリール」並びにジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピリミジニル等の「一部不飽和化されたヘテロ環」を包含する。
「置換基を有していてもよい」とは、「置換されていない」、あるいは「同一又は異なる１〜５個の置換基で置換された」ことを意味する。
「置換基を有していてもよいシクロアルキル」における置換基としては、これらの環の置換基として用いることができる基であり、好ましくは以下のＧ群から選択される基である。
Ｇ群：−低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−アリール、−ヘテロ環及びオキソ。
「置換基を有していてもよいアリール」及び「置換基を有していてもよいヘテロ環」における置換基としては、これらの環の置換基として用いることができる基であり、好ましくは以下のＰ群から選択される基である。
Ｐ群：−Ｑ群の基で置換されていてもよい低級アルキル、−ハロゲンで置換された低級アルキル、−ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｑ群の基で置換されていてもよい低級アルキル）、−Ｏ−ハロゲンで置換された低級アルキル、−Ｓ−低級アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−（Ｑ群の基で置換されていてもよい低級アルキル）、−Ｎ（Ｑ群の基で置換されていてもよい低級アルキル）２、−ＣＯ−低級アルキル、−低級アルキレン−ＯＨ、−低級アルキレン−ヘテロ環、−低級アルキレン−フェニル、−ヘテロ環、−ＣＯ−ヘテロ環、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２低級アルキル、−ニトロ、−ＳＯ−低級アルキル、−ＳＯ２−低級アルキル及び−ＮＨＣＯ−（Ｑ群の基で置換されていてもよい低級アルキル）。ここにヘテロ環及びフェニルは、−低級アルキル、−ハロゲン又は−ＯＨで置換されていてもよい。
「置換基を有していてもよい低級アルキル」における置換基としては、これらの環の置換基として用いることができる基であり、好ましくは以下のＱ群から選択される基である。
Ｑ群：−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−Ｓ−低級アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−低級アルキル、−Ｎ（低級アルキル）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨ２、−アリール及び−ヘテロ環。ここにアリールは、−低級アルキル、−ハロゲン又は−ＯＨで置換されていてもよく、ヘテロ環は、−低級アルキル、−ＯＨ又はオキソで置換されていてもよい。
本発明の有効成分として有用な化合物（Ｉ）における好ましい化合物は、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）又は式（Ｉｃ）で示される化合物であり、別の好ましい態様としては、Ｒ３及びＲ４が一体となって、＊−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）２−、＊−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ７）−、＊−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）３−、＊−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｒ７）−、＊−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ７）−（ＣＨ２）２−又は＊−（ＣＨ２）２−Ｎ（Ｒ７）−ＣＨ２−である。ここにＲ７としては、好ましくは、Ｈ、メチル又はアセチルである。
化合物（Ｉａ）の好ましい態様を以下に示す：
Ａ１として、好ましくは、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−（Ｏ−低級アルキル）又はＮである。より好ましくは、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン又はＣ−（Ｏ−低級アルキル）、更に好ましくは、ＣＨ又はＣ−ハロゲン、より更に好ましくは、ＣＨである。
Ｒ３として、好ましくは、−Ｒ０、−ハロゲンで置換された低級アルキル、−ハロゲン、−ＯＲ０、−飽和ヘテロ環、−低級アルキレン−ヘテロアリール又は−低級アルキレン−飽和ヘテロ環、より好ましくは、−Ｈ、−ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−３アルキル又は−低級アルキレン−飽和ヘテロ環であり、更に好ましくは、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ又は−Ｂｒであり、ここに当該飽和ヘテロ環は、１〜５個の低級アルキル、ＯＨ、Ｏ−低級アルキル又はオキソで置換されていてもよい。
Ｒ４として、好ましくは−Ｘａ−飽和ヘテロ環であり；
ここにＸａとしては、単結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ０）−、−Ｎ（Ｒ０）ＣＯ−、−低級アルキレン−Ｏ−、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−又は−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）ＣＯ−が好ましく、更に好ましくは単結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ０）−、−Ｎ（Ｒ０）ＣＯ−又は−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）ＣＯ−である；
より好ましくは、−Ｏ−ピペリジル、−Ｏ−ピロリジル、−Ｏ−キヌクリジニル、−Ｏ−テトラヒドロフラニル、−Ｏ−テトラヒドロピラニル、−ＣＯ−モルホリニル、−ＣＯ−ピペリジル、−ＣＯ−ピペラジニル、−Ｓ−テトラヒドロフラニル、−ＳＯ２−ピペリジル、−ＳＯ２−ピペラジニル、−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｍｅ）−ピペリジル、−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｍｅ）−テトラヒドロピラニル、−Ｃ１−４アルキレン−ピロリジル、−Ｃ１−４アルキレン−ピペリジル、−Ｃ１−４アルキレン−ピペラジニル、−Ｃ１−４アルキレン−モルホリニル、−Ｃ１−４アルキレン−チオモルホリニル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−ピロリジル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−ピペリジル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−ピペラジニル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−モルホリニル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキレン−チオモルホリニル、−ピペリジル、−モルホリニル、−チオモルホリニル、ホモモルホリニル、２，５−ジアザビシクロ［２，２，１］−ヘプチル、−ピペラジニル又は−ホモピペラジニルである。ここに、Ｃ１−４アルキレンとしては、エチレン又はジメチルエチレンが特に好ましい。また、上記ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルを含むヘテロ環は、低級アルキル、ＯＨ、Ｏ−低級アルキル、−ＣＯ−低級アルキレン−Ｎ（低級アルキル）２、低級アルキレン−ＮＨＣＯ−低級アルキレン−Ｎ（低級アルキル）２、−低級アルキレン−Ｎ（低級アルキル）２、低級アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、低級アルキレン−ＣＯ２−低級アルキル、−ＣＯ２−低級アルキル、低級アルキレン−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ２、低級アルキレン−ＨＮＣＯＮＨ２、低級アルキレン−ＮＨ−ＳＯ２低級アルキル、低級アルキレン−Ｎ（低級アルキル）−ＳＯ２低級アルキル、−低級アルキレン−ＯＨ又はオキソで置換されていてもよい。
Ｂとして、好ましくは、フェニル、インドリル、インダゾリル、フリル又はチエニルであり、当該フェニル、インドリル、インダゾリル、フリル及びチエニルは前記Ｐ群から選択される置換基を有していてもよい。
Ｒ１及びＲ２として、好ましくは、Ｒ１がＨ、且つＲ２がＨ又は前記Ｑ群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキルであり、より好ましくはＲ１及びＲ２が共にＨである。
従って、化合物（Ｉａ）としては上記記載の好ましい基の組合せからなる化合物がより好ましい。
化合物（Ｉｂ）の好ましい態様を以下に示す：
Ａ１として、好ましくは、ＣＨ、Ｃ−ハロゲン、Ｃ−（Ｏ−低級アルキル）又はＮである。より好ましくは、ＣＨ又はＣ−ハロゲン、より更に好ましくは、ＣＨである。
Ｒ３として、好ましくは、−飽和ヘテロ環、−Ｏ−飽和ヘテロ環、−Ｎ（Ｒ０）−飽和ヘテロ環又は−低級アルキレン−飽和ヘテロ環、より好ましくは、−低級アルキレン−含窒素飽和ヘテロ環であり、ここに当該含窒素飽和ヘテロ環は、無置換又は１〜５個の低級アルキル、ＯＨ、Ｏ−低級アルキル又はオキソで置換されていてもよい。
Ｒ４として、好ましくは、−Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ−ＣＨＯ、−ＣＯＮ（Ｒ０）２、−ハロゲンで置換された低級アルキレン−ＯＨ、−低級アルキレン−ＮＨ２、−低級アルキレン−ＮＨＣＯＮＨ２、−低級アルキレン−ＣＯ２Ｈ、−低級アルキレン−ＣＯ２−低級アルキル、−低級アルキレン−ＣＮ又は−ＣＨ（低級アルキレン−ＯＨ）２、或いは式−Ｘａ−Ｒ４ａで示される基であり；
ここにＸａとしては、単結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ０）−、−Ｎ（Ｒ０）ＣＯ−、−低級アルキレン−Ｏ−、−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）−又は−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）ＣＯ−が好ましく、更に好ましくは単結合、−Ｏ−、−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ０）−、−Ｎ（Ｒ０）ＣＯ−又は−低級アルキレン−Ｎ（Ｒ０）ＣＯ−である；
より好ましくは、−ＯＨ、−ＣＯＮ（Ｒ０）２、−ハロゲンで置換された低級アルキレン−ＯＨ、−低級アルキレン−ＣＮ又は−ＣＨ（低級アルキレン−ＯＨ）２、或いは式−Ｘａ−Ｒ４ａで示される基、更に好ましくは、−ＣＨ（低級アルキレン−ＯＨ）２又は式−Ｘａ−Ｒ４ａで示される基であり、より更に好ましくは、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキレン−ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｃ１−４アルキレン−Ｎ（Ｍｅ）−Ｃ５−６シクロアルキル又は−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２である。ここに、Ｃ１−４アルキレンとしては、エチレン又はジメチルエチレンが特に好ましい。また、上記シクロアルキルは、低級アルキル、ＯＨ、Ｏ−低級アルキル又は−Ｎ（低級アルキル）２で置換されていてもよい。
Ｂとして、好ましくは、フェニル、インドリル、インダゾリル、フリル又はチエニルであり、当該フェニル、インドリル、インダゾリル、フリル及びチエニルは前記Ｐ群から選択される置換基を有していてもよい。
Ｒ１及びＲ２として、好ましくは、Ｒ１がＨ、且つＲ２がＨ又は前記Ｑ群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキルであり、より好ましくはＲ１及びＲ２が共にＨである。
従って、化合物（Ｉｂ）としては上記記載の好ましい基の組合せからなる化合物がより好ましい。
化合物（Ｉｃ）の好ましい態様を以下に示す：
Ｒ５として、好ましくは、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ又は−Ｂｒであり、より好ましくは−Ｈ又は−Ｃｌである。
Ｂとして、好ましくは、Ｈ、ハロゲンで置換されたＣ１−６アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいシクロアルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロ環であり、より好ましくは、フェニル、Ｃ３−８シクロアルキル、インドリル、インダゾリル、フリル、チエニル、アダマンチル、ノルボルニル又はテトラヒドロフラニルであり、当該フェニル、インドリル、インダゾリル、フリル及びチエニルは前記Ｐ群から選択される置換基を有していてもよく、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルは前記Ｇ群から選択される置換基を有していてもよい。
Ｙとして、好ましくは、単結合、あるいは、ＯＨ又はＯ−Ｃ１−２アルキルで置換されていてもよい低級アルキレン基であり、より好ましくは、単結合又はＣ１−６アルキレン基である。更に好ましくは、単結合、メチレン、メチルメチレン又はエチレンである。あるいは、ＢがＨの場合、Ｙ−Ｂとして好ましくは、２−プロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル又は３−メチルブチルである。
Ｒ１及びＲ２として、好ましくは、Ｒ１がＨ、且つＲ２がＨ又は前記Ｑ群から選択される置換基を有していてもよい低級アルキルであり、より好ましくはＲ１及びＲ２が共にＨである。
従って、化合物（Ｉｃ）としては上記記載の好ましい基の組合せからなる化合物がより好ましい。
化合物（Ｉ）における特に好ましい化合物は以下の化合物である：４−ベンジルアミノ−２−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、２−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］−４−［（２，３，６−トリフルオロベンジル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、４−［（２，６−ジフルオロベンジル）アミノ］−２−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、４−［（２，５−ジフルオロベンジル）アミノ］−２−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、４−［（２−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、４−［（２−フルオロ−６−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、２−（｛４−［（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−４−［（２，３，６−トリフルオロベンジル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、２−｛［４−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−［（２，３，６−トリフルオロベンジル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、２−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−７−イル）アミノ］−４−［（２，３，６−トリフルオロベンジル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、２−（｛４−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−［（２，３，６−トリフルオロベンジル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、２−｛［４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル］アミノ｝−４−［（２，３，６−トリフルオロベンジル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、２−｛［４−（β−Ｄ−グルコピラノシルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−［（２，３，６−トリフルオロベンジル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、４−ベンジルアミノ−２−｛［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキサミド、４−ベンジルアミノ−２−｛［２−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキサミド、２−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］−４−［（２−チエニルメチル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド、４−｛［（３−クロロ−２−チエニル）メチル］アミノ｝−２−［（４−モルホリン−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド及び２−｛［３−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］アミノ｝−４−［（２，３，６−トリフルオロベンジル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド。
本発明の有効成分として有用な化合物（Ｉ）並びに新規化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）（以下、「化合物（Ｉ）」）は、置換基の種類によっては幾何異性体や互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物をも包含する。また、化合物（Ｉ）は不斉炭素原子を有する場合があり、不斉炭素原子に基づく異性体が存在しうる。本発明にはこれら光学異性体の混合物や単離されたものを包含する。また、本発明には、化合物（Ｉ）を放射性同位元素でラベル化した化合物も包含する。
化合物（Ｉ）は、酸付加塩又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もあり、かかる塩が製薬学的に許容され得る塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。さらに、本発明は、化合物（Ｉ）及びその製薬学的に許容される塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
また、本発明の化合物には、薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれる。薬理学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で本発明のＮＨ２、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ等に変換できる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．，５，２１５７−２１６１（１９８５）や「医薬品の開発」（廣川書店、１９９０年）第７巻  分子設計１６３−１９８に記載の基が挙げられる。
（製造法）
化合物（Ｉ）及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版、１９９９年）」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、あるいは得られた化合物（Ｉ）を用い反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、カルバマート化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下本発明化合物の代表的な製造法を式（Ｉ）の化合物について説明するが、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物も同様にして製造できる。
製法Ａ  置換反応（１）
2004002964.tif 000008
（式中、Ｌ１は脱離基を示す。以下同様。）
本製法はピリミジン化合物（ＩＩ）とアミン化合物（ＩＩＩ）とを反応させ、化合物（Ｉ）を得る方法である。ここで、Ｌ１の脱離基としては、例えばハロゲン原子、メチルスルファニル、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、メチルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
反応は無溶媒中若しくはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、酢酸エチル、アセトニトリル等反応に不活性な溶媒中、化合物（ＩＩ）と（ＩＩＩ）を等モル乃至一方を過剰量用い、室温乃至加熱還流下に行うことができる。反応温度は化合物に応じて適宜設定できる。化合物によっては、有機塩基（好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン又は４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン）又は金属塩基（好ましくは、炭酸カリウム又は水酸化ナトリウム）の存在下に行うのが有利な場合がある。また、化合物によっては、酸性条件下（４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液、４Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液等の存在下）や、フッ化物イオン（フッ化カリウム、フッ化セシウム、テトラブチルアンモニウムフロリド等）の存在下に行うのが有利な場合がある。
尚、化合物（Ｉ）が１級または２級のアミノ基を有する場合には、原料である化合物（ＩＩ）や化合物（ＩＩＩ）のアミノ基を予め保護基で保護しておき、当該置換反応を実施後、保護基を除去することにより製造できる。保護基としては前述の「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載の保護基を適宜選択することができる。
製法Ｂ  置換反応（２）
2004002964.tif 000009
（式中、Ｌ２は脱離基を示す。以下同様。）
本製法はピリミジン化合物（ＩＶ）とアミン化合物（Ｖ）を反応させ、化合物（Ｉ）を得る方法であり、上記製法Ａに記載の方法と同様にして製造できる。ここで、脱離基Ｌ２は、前記脱離基Ｌ１と同様の基が使用できる。
製法Ｃ  アミド化反応
2004002964.tif 000010
本製法はカルボン酸誘導体（ＶＩ）のカルボキシル基をアミド化し、化合物（Ｉ）を得る方法である。
本反応においてカルボン酸誘導体（ＶＩ）は、遊離カルボン酸又はその反応性誘導体を用いることができ、当該反応性誘導体としては酸ハロゲン化物（酸クロリド、酸ブロミド等）、酸無水物（クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸ベンジル、クロロ炭酸フェニル、ｐ−トルエンスルホン酸、イソ吉草酸等との反応で得られる混合酸無水物、或いは対称酸無水物）、活性エステル（ニトロ基あるいはフッ素原子などの電子吸引基で置換していてもよいフェノール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）等を用いて調製できるエステル）、低級アルキルエステル、酸アジド等が挙げられる。これらの反応性誘導体は常法により製造することができる。
遊離カルボン酸を用いる場合には、縮合剤（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）、１，１’−カルボニルビスイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカルボナート、Ｂｏｐ試薬（Ａｌｄｉｃｈ、米国）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）、オキシ塩化リン、三塩化リン、トリフェニルホスフィン／Ｎ−ブロモスクシンイミド等）、場合によっては、更に添加剤（例えば、ＨＯＮＳｕ、ＨＯＢｔ等）を用いるのが好ましい。
反応はカルボン酸誘導体（ＶＩ）とアミン（ＶＩＩ）とを等モルあるいは一方を過剰量用いて、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、酢酸エチル又はアセトニトリル等の不活性溶媒中、冷却下〜加熱下、好ましくは、−２０℃〜６０℃で行う。反応性誘導体の種類によっては、塩基（好ましくは、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等）の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。ピリジンは溶媒を兼ねることもできる。
製法Ｄ  固相合成
2004002964.tif 000011
（式中、Ｒｅｓは固相合成用樹脂を示す。以下同様。）
本製法は固相合成法により製造する方法であり、以下の３工程よりなる。
（１）樹脂への固定（アミド化）
カルボン酸化合物（ＶＩＩＩ）とアミノ末端を有する固相合成用樹脂（例えば、アミノ（メチル）樹脂、Ｒｉｎｋアミド樹脂等）とを上記製法Ｃと同様にして縮合する。
（２）置換反応
アミン化合物（ＩＩＩ）を用い、製法Ａと同様にして置換反応を行い製造する。
（３）樹脂の除去
化合物（Ｘ）より樹脂を脱離させることにより化合物（Ｉ’）を製造する。反応は、無溶媒若しくは芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒中、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸又はトリフルオロ酢酸等の有機酸で処理することにより行う。ジフルオロエタノール、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン又は（チオ）アニソール等の添加剤の存在下に行うのが有利な場合がある。
製法Ｅ  その他の製法
種々の官能基、例えばアミド基、ウレイド基、アルキルアミノ基等を有する本発明化合物は、対応するアミノ基等を有する本発明化合物等を原料とし、当業者に自明の方法又は公知の製造法、或いはその変法を適用することによっても製造することができる。例えば以下の反応が適用できる。
Ｅ−１：アミド化
種々のカルボン酸化合物やその反応性誘導体を、アミノ基を有する本発明化合物と反応させることにより、種々のアミド化合物を製造することができる。反応は前記製法Ｃの方法が適用できる。また、カルボン酸化合物の代わりに、種々のスルホン酸誘導体（スルホン酸ハライドやスルホン酸無水物等の反応性誘導体が好ましい）を使用することで、種々のスルホンアミド誘導体を製造することができる。
Ｅ−２：ウレア化
シアン酸ナトリウム、シアン酸カリウム等のシアン酸誘導体、イソシアナート誘導体、尿素、シアノゲンブロミド等のウレア化剤を、無溶媒中若しくは芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、水、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジン、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、アセトニトリル等反応に不活性な溶媒中、アミノ基を有する本発明化合物と反応させることにより製造することができる。これらの溶媒は単独で、又は２種以上混合して用いられる。酢酸、塩酸等の酸や水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。反応は冷却下から加熱還流下行うことができ、反応温度は化合物により適宜設定できる。
Ｅ−３：アルキル化（１）
アミノ基を有する化合物を、種々のアルキル化剤（例えば、アルキルハライドやアルキルスルホン酸エステル等）と常法により反応させることで、アルキル基を導入することができる。また、一級アミンより二級アミンを製造する場合、一旦、トリフルオロアセチルアミノ体とし、アルキル化後、加水分解する方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７８，４９８７等）が適用できる。
Ｅ−４：アルキル化（２）
アミノ基を有する化合物を、種々のカルボニル化合物と還元的アルキル化の反応に付すことにより、アルキル化体を製造することができる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座（丸善）」（第４版、２０巻、１９９２年、３００）等に記載の方法が適用できる。
Ｅ−５：酸化
三級アミノ基やピリジン等の含窒素芳香環を有する化合物を、種々の酸化剤で処理することにより、オキシド体を得ることができる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座（丸善）」（第４版、２３巻、１９９１年、２７１）等に記載の方法が適用できる。
Ｅ−６：還元
オキシドアミノ基を有する化合物を、還元的処理（例えば亜硫酸水素ナトリウム等との反応）を行うことで、アミノ基を有する化合物を製造することができる。
製法Ｆ  原料化合物の製法
化合物（Ｉ）の製造に使用する原料化合物は、例えば下記合成経路図に示される公知の反応を用いて常法により製造できる。
2004002964.tif 000012
上記式中、置換反応は前記製法Ａ又はＢと同様にして、アミド化は前記製法Ｃと同様にしてそれぞれ行うことができる。加水分解は、前記「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」に記載のカルボキシル基の脱保護の条件が適用でき、エチルエステルに代わり、他のアルキルエステルやベンジルエステル等も使用できる。
上記各製法により得られた反応生成物は、遊離化合物、その塩あるいは水和物など各種の溶媒和物として単離、精製することができる。塩は通常の造塩処理に付すことにより製造できる。
単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行うことができる。
各種異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離できる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離できる。また、光学異性体は、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。
【産業上の利用可能性】  本発明の有効成分として有用な化合物（Ｉ）は、後記実施例でも確認している通り、ＳＴＡＴ６活性化阻害活性に優れており、ＳＴＡＴ６が関与する呼吸器疾患（喘息、ＣＯＰＤ等）、アレルギー性疾患（鼻炎、皮膚炎等）の予防・治療剤として有用である。
また、化合物（Ｉ）は、抗原受容体刺激による免疫細胞の活性化阻害に比しＳＴＡＴ６活性化阻害活性が高く、その選択性が１００倍以上の化合物もあることから、免疫抑制機能への作用が少ない、上記予防・治療剤として有用である。なお、抗原受容体刺激による免疫細胞の活性化阻害は、例えば、抗ＩｇＭ抗体刺激によるＢ細胞株（ＲＡＭＯＳ細胞）における細胞内カルシウム濃度上昇の阻害や抗ＣＤ３抗体刺激によるマウス脾臓由来Ｔ細胞からのＩＬ−２産生阻害により評価することができる。
化合物（Ｉ）又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する製剤は通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、経鼻剤あるいは吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、経口投与の場合、成人１日当たり０．００１ｍｇ／ｋｇ乃至１００ｍｇ／ｋｇ程度であり、これを１回で、あるいは２〜４回に分けて投与する。また、静脈投与される場合は、通常、成人１回当たり０．０００１ｍｇ／ｋｇ乃至１０ｍｇ／ｋｇの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。また、経鼻投与の場合、通常、成人１回当たり０．０００１ｍｇ／ｋｇ乃至１０ｍｇ／ｋｇの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。また、吸入の場合は、通常、成人１回当たり０．０００１ｍｇ／ｋｇ乃至１ｍｇ／ｋｇの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（商品名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば、ラクトースや澱粉のような賦形剤や、更に、ｐＨ調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。原料化合物の製法を参考例に示す。また式（Ｉ）には包含されるが式（Ｉａ）、（Ｉｂ）又は（Ｉｃ）に包含されない化合物の製造法を製造例に示す。
参考例及び後記表中以下の略号を用いる。Ｒｅｘ：参考例番号、Ｐｒｅ：製造例番号、Ｅｘ：実施例番号、Ｃｍｐｄ：化合物番号、Ｓｔｒ：構造式、Ｓｙｎ：製造法（数字は同様に製造した実施例又は製造例番号を示す）、Ｍｅ：メチル、Ｅｔ：エチル、Ｐｒ：１−プロピル、ｉＰｒ：２−プロピル、Ｂｕ：ブチル、ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、Ｂｏｃ：ｔＢｕ−Ｏ−ＣＯ−、Ａｃ：アセチル、Ｍｓ：Ｍｅ−ＳＯ２−、Ｐｈ：フェニル、Ｂｎ：ベンジル、Ｂｚ：ベンゾイル、ｃＰｒ：シクロプロピル、ｃＢｕ：シクロブチル、ｃＰｅｎ：シクロペンチル、ｃＨｅｘ：シクロヘキシル、ｃＨｅｐ：シクロヘプチル、ｃＯｃｔ：シクロオクチル、２Ａｄ：２−アダマンチル、２Ｐｙ：２−ピリジル、３Ｐｙ：３−ピリジル、４Ｐｙ：４−ピリジル、３Ｑｕｉ：３−キノリル、Ｄａｔ：物理化学的データ（Ｆ：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋；ＦＮ：ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−；ＥＳＩ：ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋；ＥＩ：ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋；ＮＭＲ１：ＤＭＳＯ−ｄ６中の１Ｈ  ＮＭＲにおける特徴的なピークのδ（ｐｐｍ）；ＮＭＲ２：ＣＤＣｌ３中の１Ｈ  ＮＭＲにおける特徴的なピークのδ（ｐｐｍ）；ＭＰ：融点（℃）；Ｓａｌ：塩（無記載：フリー体；ＨＣｌ：塩酸塩；数字は酸成分の比率を示し、例えば、２ＨＣｌは二塩酸塩を意味する。））をそれぞれ示す。また、置換基の前の数字は置換位置を示し、数字が複数個あるものは複数の置換を示す。例えば２−ＭｅＯ−Ｐｈは２−メトキシフェニルを、２，４−Ｆ２−Ｐｈは２，４−ジフルオロフェニルを示す。
参考例１
４−（２−アミノエチル）アニリンをＴＨＦ中、ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応して得られたＢｏｃ体を、ジクロロメタン中、ＷＳＣ塩酸塩存在下、ギ酸と反応させ、ホルミルアミノフェニル体を得た。更に、酢酸エチル中、４Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液で処理し、４−（２−アミノエチル）フェニルホルムアミド塩酸塩を得た。Ｆ：１６５。
参考例２
３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）アニリンをＴＨＦ中、水素化リチウムアルミニウムで処理し、３−（２−モルホリン−４−イルエチル）アニリンを得た。Ｆ：２０７。
参考例３
４−ニトロベンジルブロミド及び２−（モルホリン−４−イル）エチルアミンをＤＭＦ中、炭酸カリウム存在下反応させて得た化合物を、１，４−ジオキサン中、ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させ、Ｂｏｃ体を得た。更に、メタノール中、１０％パラジウム／炭素存在下、接触還元して、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンジル（２−モルホリン−４−イルエチル）カーバメートを得た。Ｆ：３３６。
参考例４
２−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸のトルエン溶液に、トリエチルアミン存在下、ＤＰＰＡと室温下、次いで加熱下反応させ、更にｔｅｒｔ−ブタノールと加熱下反応して、Ｂｏｃ体（Ｆ：３６６）を得た。得られた化合物を参考例３に示す接触還元と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−アミノフェニル）エチルカーバメイトを得た。ＮＭＲ１：１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１．３５（９Ｈ，ｓ），６．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。
参考例５
４−（４−ニトロフェニル）ブタン酸とピペリジンを、ＤＭＦ中、ＷＳＣ塩酸塩及びＨＯＢｔを用いて反応させ、次いで、参考例３に示す接触還元と同様にしてニトロ基を還元後、参考例２と同様にして還元して得られた化合物を、４Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液で造塩して、４−（４−ピペリジン−１−イルブチル）アニリン２塩酸塩を得た。Ｆ：２３３。
参考例６
Ｎ−（４−ニトロフェニル）モルホリン−４−カルボキサミドを、ＤＭＦ中、水素化ナトリウム及びヨウ化メチルと反応させＮ−メチル化し、得られた化合物を参考例３に示す接触還元と同様に処理して、Ｎ−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルモルホリン−４−カルボキサミドを得た。Ｆ：２３６。
参考例７及び８
４−フルオロニトロベンゼンと２，６−ジメチルモルホリンを、ＤＭＦ中、ジイソプロピルエチルアミン存在下反応後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりｃｉｓ及びｔｒａｎｓ体を分離・精製し、それぞれを参考例３に示す接触還元と同様に処理して、ｃｉｓ−４−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）アニリン（参考例７；Ｆ：２０７）及びｔｒａｎｓ−４−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）アニリン（参考例８；Ｆ：２０７）を得た。
参考例９
２−フルオロ−４−ニトロトルエンとパラホルムアルデヒドを、ＤＭＳＯ中、ナトリウムメトキシド存在下反応させて得られた化合物を、更に、参考例３に示す接触還元と同様に処理して、３−フルオロ−４−（２−ヒドロキシエチル）アニリンを得た。Ｆ：１５９。
参考例１０
３，４，５−トリフルオロ安息香酸を濃硫酸存在下エタノールと反応させ、次いでＤＭＦ溶液中、モルホリンと反応させ、３，５−ジフルオロ−（４−モルホリン−４−イル）安息香酸エチルエステル（ＥＩ（Ｍ＋）：２７１）を得た。更に、メタノール中、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で加水分解後、トルエン中、トリエチルアミン存在下、ＤＰＰＡと室温下反応後、加熱し、更にｔｅｒｔ−ブタノールと加熱下反応させて、Ｂｏｃ体（Ｆ：３１５）を得た。更に４Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液で処理し、３，５−ジフルオロ−４−（モルホリン−４−イル）アニリン塩酸塩を得た。Ｆ：２１５。
参考例１１
ＷＯ９９／３１０７３号公報に記載の方法に準じて合成した２−クロロ−４−｛［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルと２−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン塩酸塩を、ＮＭＰ中、ジイソプロピルエチルアミン存在下、８０〜９０℃で反応させ、得られた化合物をメタノール−ＴＨＦ混合溶液中、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液と加熱下反応して、２−｛［２−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−４−｛［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボン酸を得た。Ｆ：４６３。
参考例１２
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを、ＴＨＦ中、−１０℃で、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド存在下、ナトリウムチオメチレートと反応させ、次いでＮＭＰ中、ジイソプロピルエチルアミン存在下、７０℃でチラミン塩酸塩と反応させた。得られた化合物をメタノール中、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で加水分解後、ＮＭＰ中、ＷＳＣ塩酸塩及びＨＯＢｔ存在下、アンモニア水で処理しカルボキサミド体とし、更に、ＮＭＰ中、ｍ−クロロ過安息香酸と反応させ、２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−４−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−カルボキサミドを得た。Ｆ：３２１。
参考例１３
２−クロロ−４−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを、ＮＭＰ中、４Ｍ塩化水素／ジオキサン存在下、９０℃で４−（モルホリン−４−イル）アニリン反応させ、更に、参考例１２の加水分解以降と同様に処理して、４−（メチルスルフィニル）−２−｛［４−（４−オキシドモルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキサミドを得た。Ｆ：３７８。
参考例１４
４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルとベンジルアミンをアセトニトリル中、ジイソプロピルエチルアミン存在下反応させ、更に、参考例１２の加水分解以降と同様に処理して、４−ベンジルアミノ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボンキサミドを得た。Ｆ：３０７。
参考例１５
ＷＯ９９／３１０７３号公報参考例６の方法と同様にして、２−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−４−｛［３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキサミドを合成した。Ｆ：３９２。
参考例１６
２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル及びｍ−トルイジンをアセトニトリル中、ジイソプロピルアミン存在下反応させ、２−クロロ−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを得た。該エステル体をＴＨＦ中、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で加水分解して得たカルボン酸体を、ジクロロメタン中、触媒量のＤＭＦ存在下、塩化オキザリルと反応後、アンモニア水と氷の混合物で処理して、２−クロロ−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミドを得た。Ｆ：２６３。
参考例１７
２−クロロ−Ｎ−メチル−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミドｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノフェニル）メチルカーバメイトを用い、後記製造例８と同様にして、２−｛［４−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミドを得た。Ｆ：３６３。
参考例１８
２−ベンジルオキシ−６−フルオロベンズアミドを参考例２と同様に還元し、２−ベンジルオキシ−６−フルオロベンジルアミンを得た。Ｆ：２３２。
参考例１９
１−［２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］モルホリンを参考例３と同様に接触還元した後、４Ｍ塩化水素／酢酸エチルで処理し、４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）アニリン２塩酸塩を得た。Ｆ：２２３。
参考例２０
１−（４−ニトロフェニル）ピロリジン−３−オール及び塩化メタンスルホニルを、ＴＨＦ中、トリエチルアミン存在下反応させた。得られた化合物とシアン化ナトリウムを１−メチル−２−ピロリドン中、加熱下反応した。得られた化合物を参考例３に示す接触還元と同様に処理して、１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−３−カルボニトリルを得た。ＮＭＲ２：１．４８（９Ｈ，ｓ），３．１２−３．１９（２Ｈ，ｍ），６．４６−６．５０（２Ｈ，ｍ）。
参考例２１
１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン及びＮ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩を、１−メチル−２−ピロリドン中、トリエチルアミン存在下、ＷＳＣ塩酸塩及びＨＯＢｔを用いて反応させた。得られた化合物を参考例３に示す接触還元と同様に処理して、１−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−ジメチルアミノエタノンを得た。ＮＭＲ２：２．３０（６Ｈ，ｓ），３．７４−３．７６（４Ｈ，ｍ），６．６４−６．６８（２Ｈ，ｍ）。
参考例２２
２−［１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル］エタノール及び塩化メタンスルホニルをＴＨＦ中、トリエチルアミン存在下反応させた。得られた化合物とモルホリンを１−メチル−２−ピロリドン中、加熱下反応した。得られた化合物を参考例３に示す接触還元と同様に処理して、４−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペリジン−１−イル］アニリンを得た。ＮＭＲ２（ＣＤＣｌ３）：３．２１−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．７１−３．８０（４Ｈ，ｍ），６．６３−６．６６（２Ｈ，ｍ）。
参考例２３
６−（４−ニトロフェニル）モルホリン−３−オンを参考例６に示すＮ−メチル化と同様に処理し、得られた化合物を参考例３に示す接触還元と同様に処理し６−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルモルホリン−３−オンを得た。Ｆ：２０７。
参考例２４
６−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルモルホリン−３−オンを参考例２に示す還元と同様に処理し、更に、酢酸エチル中、４Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液で処理し、４−（４−メチルモルホリン−２−イル）フェニルアミン２塩酸塩を得た。Ｆ：１９３。
参考例２５
（Ｒ）−５−フェニルモルホリン−３−オンを濃硫酸中、硝酸と反応して得られた（Ｒ）−５−（４−ニトロフェニル）モルホリン−３−オン（Ｆ：２２３）を参考例３に示す接触還元と同様に処理し、（Ｒ）−５−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−オンを得た。Ｆ：１９３。
参考例２６
４−フルオロニトロベンゼン及びピペリジン−４−オン塩酸塩をＴＨＦ中、炭酸カリウム存在下反応させた。得られた化合物をＴＨＦ中、水素化ナトリウム及びジエチルホスホノ酢酸エチルと反応させた。得られた化合物を参考例３に示す接触還元と同様に処理して、［１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−４−イル］酢酸エチルエステルを得た。ＮＭＲ２：１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６６−６．８９（２Ｈ，ｍ）。
参考例２７
（Ｒ）−５−（４−ニトロフェニル）モルホリン−３−オンをＴＨＦ中、ボラン・ＴＨＦで処理し、得られた化合物をジクロロメタン中、ジｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応してＢｏｃ体（Ｆ：３０９）を得、次いで参考例３に示す接触還元と同様に処理し（Ｒ）−３−（４−アミノフェニル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。Ｆ：２７９。
参考例２８
２−［１−（４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル］エタノール及び塩化メタンスルホニルをＴＨＦ中、トリエチルアミン存在下反応させた。得られた化合物とフタルイミドカリウムを、１−メチル−２−ピロリドン中、ヨウ化カリウム存在下、加熱下反応した。得られた化合物をヒドラジン１水和物とクロロホルム−メタノール中反応させた。得られた化合物とジｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートをＴＨＦ中反応させた。得られた化合物と参考例３に示す接触還元と同様に処理して、｛２−［１−（４−アミノフェニル）−ピペリジン−４−イル］エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＦＮ：３１８。
参考例２９
１−（４−ニトロフェニル）ピペラジンとＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミドを１−メチル−２−ピロリドン中、炭酸カリウム存在下、加熱下反応した。得られた化合物をヒドラジン１水和物とＴＨＦ中反応させた。得られた化合物とジｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートをＴＨＦ中反応させた。得られた化合物と参考例３に示す接触還元と同様に処理して、｛３−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。Ｆ：３３５。
参考例３０
１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン及び４−ブロモブタン酸エチルを１−メチル−２−ピロリドン中、炭酸カリウム存在下、加熱下反応した。得られた化合物と参考例３に示す接触還元と同様に処理して、４−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ブタン酸エチルを得た。Ｆ：２６４。
参考例３１
４−フルオロニトロベンゼン及びモルホリン−３−カルボン酸エチルエステルをＤＭＳＯ中、ジイソプロピルエチルアミン存在下１００℃で反応後、得られた化合物を参考例３に示す接触還元と同様に処理し、４−（４−アミノフェニル）モルホリン−３−カルボン酸エチルエステルを得た。ＥＳＩ：２５１。
参考例３２
１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン及び４−ブロモブチロニトリルを１−メチル−２−ピロリドン中、炭酸カリウム存在下、加熱下反応した。得られた化合物をポリ燐酸と加熱下反応し、次いで参考例３に示す接触還元と同様に処理して、４−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］ブタナミドを得た。Ｆ：２６３。
参考例３３
４−フルオロニトロベンゼン及び１−メチルピロリジン−３−オールを１−メチルピロリドン中、水素化ナトリウム存在下、反応させた。得られた化合物を参考例３と同様に接触還元し、４−（１−メチルピロリジン−３−イル）オキソアニリンを得た。Ｆ：１９３。
参考例３４
１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン及びＮ−（３−ブロモプロピル）フタルイミドを１−メチル−２−ピロリドン中、炭酸カリウム存在下、加熱下反応した。得られた化合物をヒドラジン１水和物とＴＨＦ中反応させた。得られた化合物をトリメチルシリルイソニアネートとＴＨＦ中反応させ、次いで参考例３と同様の接触還元と同様に処理して｛３−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル｝ウレアを得た。ＦＮ：２７６。
参考例３５
３−フルオロニトロベンゼン及び２−モルホリン−４−イルエチルアミンを加え、得られた化合物を参考例３に示す接触還元と同様に処理し、更に、酢酸エチル中、４Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液で処理し３−［Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］アニリン塩酸塩を得た。Ｆ：２２２。
参考例３６
２−モルホリン−４−イル−５−ニトロフェノール及び４−（２−クロロエチル）モルホリンをＤＭＦ中、炭酸カリウム存在下反応後、得られた化合物を参考例３に示す接触還元と同様に処理し、更に、酢酸エチル中、４Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液で処理し４−モルホリン−４−イル−３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）アニリン塩酸塩を得た。Ｆ：３０８。
参考例３７
６−ヒドロキシ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンをジクロロメタン中、２，６−ルチジン及びジメチルアミノピリジン存在下、無水トリフルオロメタンスルホン酸と反応させ、得られた化合物をメタノール、ＤＭＦ、トリエチルアミン、酢酸パラジウム及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン混合物中、一酸化炭素ガスを導入させ、メチルエステル体（Ｆ：２２０）を得た。更に、メタノール中、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で加水分解後、トルエン中、トリエチルアミン存在下、ＤＰＰＡと室温下反応後、加熱し、更にｔｅｒｔ−ブタノールと加熱下反応させて、Ｂｏｃ体（Ｆ：２７７）を得た。更に、４Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液で処理し、６−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩を得た。ＥＩ：１７６。
参考例３８
２−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンをエタノール中、パラジウム炭素存在下、水素雰囲気下で接触還元した。得られた化合物と濃硝酸を濃硫酸中反応させた。得られた化合物を参考例３に示す接触還元と同様に処理して、７−アミノ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得た。ＮＭＲ２：２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１３（３Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
参考例３９
２−メトキシ−５−メチルベンズアミドを参考例２に示す還元と同様に処理し、更に４Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液で処理し、２−メトキシ−５−メチルベンジルアミン塩酸塩を得た。Ｆ：１５２。
参考例４０
２−フルオロ−５−ホルミルベンゾニトリルをＴＨＦ中、水素化ホウ素ナトリウムとジメチル硫酸で処理し、５−ヒドロキシメチル−２−フルオロベンジルアミンを得た。Ｆ：１５６。
参考例４１
２，６−ジメトキシベンジルアミンを４８％臭化水素酸で処理し、２，６−ジヒドロキシベンジルアミン臭化水素酸塩を得た。Ｆ：１４０。
参考例４２
３−フルオロベンゾニトリルをＮ−メチルエタノールアミンで加熱処理し、３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチルアミノ）ベンゾニトリルを得た（Ｆ：１７７）。このベンゾニトリルを参考例２と同様に処理し、３−（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチルアミノ）ベンジルアミンを得た。Ｆ：１８１。
参考例４３
４−ニトロ桂皮酸及び１−メチルピペリジンを参考例５に示すアミド化と同様に縮合した後、エタノール中、亜鉛末及び塩化カルシウムを用いてニトロ基を還元して、４−［（１Ｅ）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−プロペン−１−イルアニリンを得た。ＥＳＩ：２４６。
参考例４４
１−Ｂｏｃ−ピペラジン及び４−ニトロベンゾイルクロライドをＤＭＦ中トリエチルアミン存在下反応させた後、参考例３に示す接触還元と同様にしてニトロ基を還元してｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノベンゾイル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＥＳＩ：３０７。
参考例４５
１−Ｂｏｃ−ピペラジン及び４−ニトロベンゼンスルホニルクロライドをＤＭＦ中トリエチルアミン存在下反応させた後、参考例３に示す接触還元と同様にしてニトロ基を還元してｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−アミノフェニル）スルホニル］ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。ＦＮ：３４０。
参考例４６
４−ヨードニトロベンゼン及びｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−［１，４］ジアゼパン−１−カルボキシレートを１，２−ジクロロベンゼン中、銅粉及び炭酸カリウム存在下反応させた後、エタノール中、亜鉛末及び塩化カルシウムを用いてニトロ基を還元して、ベンジル４−（４−アミノフェニル）−５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートを得た。ＥＳＩ：３４０。
参考例４７
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−ニトロフェニル）アセチル］ピペラジン−１−カルボキシレート及びブロモ酢酸メチルをＤＭＦ中、水素化ナトリウム存在下反応させた後、参考例３に示す接触還元と同様にしてニトロ基を還元し、次いで水素化リチウムアルミニウムで処理した後、参考例１と同様に造塩し、３−（４−アミノフェニル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン−１−オール３塩酸塩を得た。ＥＳＩ：２６４。
参考例４８
１−［（４−ニトロフェニル）アセチル］ピペリジンを参考例４７と同様に、ブロモ酢酸メチルでアルキル化した後、メタノール中、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、次いで参考例５と同様の方法で、１−メチルピペラジンと縮合し、１−メチル−４−［３−（４−ニトロフェニル）−４−オキソ−４−ピペリジン−１−イルブタノイル］ピペラジンを得た（ＥＳＩ：３８９）。このピペラジン化合物を、参考例３に示す接触還元と同様にしてニトロ基を還元し、次いで水素化リチウムアルミニウムで処理し、４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（ピペリジン−１−イルメチル）プロピル］アニリンを得た。ＥＳＩ：３３１。
また、参考例２と同様にして参考例４９〜５１の化合物を、参考例３と同様にして参考例５２及び５３の化合物を、参考例３に示す接触還元と同様にして参考例５４及び５５の化合物を、参考例７と同様にして参考例５６〜７７の化合物を、参考例９と同様にして参考例７８の化合物を、参考例１１と同様にして参考例７９〜８６の化合物を、参考例１２と同様にして参考例８７の化合物を、参考例１３と同様にして参考例８８の化合物を、参考例１４と同様にして参考例８９の化合物を、参考例１６と同様にして参考例９０〜１０３の化合物を、参考例１９と同様にして参考例１０４及び１０５の化合物を、参考例２３と同様にして参考例１０６及び１０７の化合物を、参考例２５と同様にして参考例１０８の化合物を、参考例２７と同様にして参考例１０９の化合物を、参考例３２と同様にして参考例１１０の化合物を、参考例３３と同様にして参考例１１１の化合物を、参考例３５と同様にして参考例１１２の化合物を、参考例３９と同様にして参考例１１３及び１１４の化合物を、参考例４０と同様にして参考例１１５〜１１８の化合物を、参考例４２と同様にして参考例１１９の化合物をそれぞれ得た。参考例４９〜１１９の化合物の構造及び物理化学的データを表１〜５に示す。
【実施例１】  ４−ベンジルアミノ−２−メチルスルホニルピリミジン−５−カルボキサミド７５０ｍｇのＮＭＰ８ｍｌ溶液に、２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン塩酸塩７６５ｍｇとジイソプロピルエチルアミン１．０７ｍｌを加え、１１０℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水）で精製して得た粗結晶を再結晶（メタノール−酢酸エチル）して、４−ベンジルアミノ−２−｛［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキサミド２８０ｍｇを無色結晶として得た。
【実施例２】  ４０％メチルアミン水溶液１．３２ｇ、ジイソプロピルエチルアミン２．５３ｍｌ及びＴＨＦ１０ｍｌの混合物に、２−クロロ−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボニルクロライド４．０ｇのジクロロメタン３０ｍｌ溶液を−５０℃で加え、３０分間攪拌した。この反応物を１Ｍ塩酸３０ｍｌと氷の混合物に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去して得た５−カルボキサミド体３．３０ｇの８００ｍｇを用い、ＮＭＰ８ｍｌ溶液とし、４−（２−アミノエチル）−２，６−ジクロロフェノール１．０５ｇ及びジイソプロピルエチルアミン１．２６ｍｌを加え、８０℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製後、再結晶（メタノール−ＴＨＦ）して、２−｛［２−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−Ｎ−メチル−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド２６５ｍｇを無色結晶として得た。
【実施例３】  ４−モルホリノアニリン３５２ｍｇのＮＭＰ５ｍｌ溶液に、４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液０．９５ｍｌ及び４−ベンジルアミノ−２−クロロピリミジン−５−カルボキサミド４００ｍｇを加え、９０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、析出物をろ取した。濾取した固体に飽和重曹水を加え、ＴＨＦ−酢酸エチルの混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去した。得られた残渣にメタノールを加えて結晶化後、再結晶（メタノール−ＴＨＦ）して、４−ベンジルアミノ−２−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキサミド２６４ｍｇを無色結晶として得た。
【実施例４】  ４−ベンジルアミノ−２−｛［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキサミド３９７ｍｇのＤＭＡ５ｍｌ溶液に−７℃で、ｍＣＰＢＡ４２９ｍｇを徐々に加え、３０分間攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水）で精製し、更に再結晶（メタノール−酢酸エチル）して、４−ベンジルアミノ−２−（｛４−［（１−オキシドピペリジル−１−イル）メチル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド２２８ｍｇを無色結晶として得た。
【実施例５】  ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛［５−（アミノカルボニル）−４−（ベンジルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート７３８ｍｇの１，４−ジオキサン１０ｍｌ溶液に４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液２．７７ｍｌと水３ｍｌを加え、９０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水で希釈し、飽和重曹水を加え、酢酸エチル−ＴＨＦ混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、得られた固体を再結晶（ＴＨＦ−エタノール）して、４−ベンジルアミノ−２−｛［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキサミド４１３ｍｇを象牙色結晶として得た。
【実施例６】  ４−ベンジルアミノ−２−｛［４−（ピペリジン−４−イルオキソ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキサミド５６４ｍｇのＤＭＦ７ｍｌ溶液に３５％ホルマリン水溶液１７５ｍｇとトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４５２ｍｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水）で精製し、更に再結晶（ＴＨＦ−メタノール）して、４−ベンジルアミノ−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキソ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキサミド２７３ｍｇを無色結晶として得た。
【実施例７】  製造例１３と同様にして合成した４−［（２−ベンジルオキシ−６−フルオロベンジル）アミノ］−２−［（４−モルホリノ−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド２９０ｍｇのＴＨＦ−メタノール（２：１）２０ｍｌ混合溶液に１０％パラジウム炭素５０ｍｇを加え、水素雰囲気下１時間攪拌した。反応液を濾過後、１０％パラジウム炭素１００ｍｇを加え水素雰囲気下６時間攪拌した。反応液を濾過後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製した。得られた粗結晶を再結晶（ＴＨＦ−メタノール）して、４−［（２−ヒドロキシ−６−フルオロベンジル）アミノ］−２−［（４−モルホリノ−４−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド１１７ｍｇを無色結晶として得た。
【実施例８】  ４−（２−アミノベンジル）アミノ−２−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキサミド３０４ｍｇのピリジン５ｍｌ溶液に、氷冷下、無水酢酸０．１ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を水で希釈後、析出物をろ取した。濾取した固体を洗浄（メタノール−ＴＨＦ）して、４−（２−アセチルアミノベンジル）アミノ−２−｛［４−（モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキサミド２８５ｍｇを無色固体として得た。
【実施例９】  １−（４−｛［５−（アミノカルボニル）−４−（ベンジルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸エチル７５０ｍｇのＴＨＦ−メタノール（１：１）１５ｍｌ溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌを加え６０℃で１時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、１Ｍ塩酸３ｍｌを加え析出した固体を濾取し、水及びメタノールで洗浄した。得られた固体をＴＨＦ−メタノール混合溶媒から再結晶して、１−（４−｛［５−（アミノカルボニル）−４−（ベンジルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸３６１ｍｇを無色固体として得た。
【実施例１０】  ４−ベンジルアミノ−２−｛［４−（２−アミノメチルモルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキサミド３００ｍｇ、トリエチルアミン０．２５ｍｌ及びＤＭＦ５ｍｌ混合物に、氷冷下、メタンスルホニルクロリド０．０５ｍｌを加え、室温で攪拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製した。得られた粗結晶をメタノール−ＴＨＦの混合液に溶解し、４Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液０．５ｍｌを加え、析出した結晶をろ取し、更に再結晶（エタノール−水）して、４−ベンジルアミノ−２−｛［４−（２−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝モルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキサミド塩酸塩２８５ｍｇを無色固体として得た。
【実施例１１】  ４−ベンジルアミノ−２−［（４−ピペラジン−１−イルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド４００ｍｇの１−メチル−２−ピロリドン５ｍｌ溶液にブロモ酢酸エチル０．１２ｍｌ、炭酸カリウム２００ｍｇを加え室温で３０分間攪拌した。反応液に水を加え、有機層を酢酸エチル−ＴＨＦ混合溶媒で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣をメタノールで洗浄して、［４−（４−｛［５−（アミノカルボニル）−４−（ベンジルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］酢酸エチルを淡褐色固体として得た。
【実施例１２】  ４−ベンジルアミノ−２−｛［４−（２−Ｎ−メチル−Ｎ−トリフルオロアセチルアミノメチルモルホリン−４−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキサミド６８０ｍｇのＴＨＦ５ｍｌ−メタノール５ｍｌ溶液に、炭酸カリウム５１８ｍｇと水４ｍｌを加え室温で攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水洗後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−アンモニア水）で精製し、粗結晶５００ｍｇを得た。この粗結晶１２０ｍｇをメタノール−ＴＨＦの混合液に溶解し、４Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液０．３ｍｌを加え、析出した結晶をろ取し、更に再結晶（エタノール−水）して、４−ベンジルアミノ−２−［（４−｛２−［（メチルアミノ）メチル］モルホリン−４−イル｝フェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド２塩酸塩１１０ｍｇを薄緑色固体として得た。
【実施例１３】  （２−｛１−［４−（４−ベンジルアミノ−５−カルボニルピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］ピペリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル７８０ｍｇにトリフルオロ酢酸１０ｍｌを加え室温で１時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣に１Ｍ水酸化ナトリウムを加え、析出した固体を濾取した。固体をクロロホルム−メタノールに溶解し飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をクロロホルム−メタノールに溶解し４Ｍ塩化水素／ジオキサン溶液を加えた。溶媒を留去し得られた残渣をＴＨＦ−メタノール−水より再結晶して、２−（｛４−［４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−４−（ベンジルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド３塩酸塩２１５ｍｇを無色固体として得た。
【実施例１４】  ４−（ベンジルアミノ）−２−｛［４−（β−Ｄ−アセチルグルコピラノシロキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキサミド８０ｍｇのメタノール５ｍｌ溶液にナトリウムメトキシドを加え室温で終夜攪拌した。反応液にイオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ  ５０ＷＸ８−１００）を加えろ過後、濃縮して、得られた結晶をメタノールで洗浄して、４−（ベンジルアミノ）−２−｛［４−（β−Ｄ−グルコピラノシロキシ）フェニル］アミノ｝ピリミジン−５−カルボキサミド２２ｍｇを淡茶色結晶として得た。
【実施例１５】  ２−｛［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−４−［（２，３，６−トリフルオロベンジル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド８００ｍｇの１−メチル−２−ピロリドン１０ｍｌ溶液にヨウ化メチル０．１２ｍｌと炭酸カリウム３００ｍｇを加え、室温で１時間攪拌後、６０℃で３０分間攪拌した。ヨウ化メチル０．１ｍｌを加えさらに３０分間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水を加え酢酸エチル−ＴＨＦ混合溶媒で抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール−アンモニア水）で精製し、さらにエタノールで再結晶して、２−（｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−４−［（２，３，６−トリフルオロベンジル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド１９７ｍｇを無色結晶として得た。
製造例１
２−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド６００ｍｇのＮＭＰ６ｍｌ溶液に２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン５３８ｍｇ及びジイソプロピルエチルアミン０．７２ｍｌを加え、８０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、得られた残渣を再結晶（エタノール−ＴＨＦ）して、２−｛［２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド２００ｍｇを無色結晶として得た。
製造例２
２−クロロ−４−［（３−エチルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド５３３ｍｇのＮＭＰ６ｍｌ溶液に２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン塩酸塩６２４ｍｇ及びジイソプロピルエチルアミン０．８７ｍｌを加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、得られた残渣を再結晶（メタノール−ＴＨＦ）して、２−｛［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−４−［（３−エチルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド４６０ｍｇを無色結晶として得た。
製造例３
２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−４−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−カルボキサミド８００ｍｇのＮＭＰ８ｍｌ溶液に、シクロヘキシルアミン３７２ｍｇとジイソプロピルエチルアミン０．８７ｍｌを加え、１００℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して得た粗結晶を再結晶（メタノール−酢酸エチル）して、２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−４−シクロヘキシルアミノピリミジン−５−カルボキサミド５４７ｍｇを無色結晶として得た。
製造例４
２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸３５２ｍｇのＤＭＦ４ｍｌ溶液にＷＳＣ塩酸塩２２３ｍｇ、ＨＯＢｔ１５７ｍｇ及び２−ジメチルアミノエチルアミン１０３ｍｇを加え、室温下、終夜攪拌した。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水）で精製後、再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）して、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド２９１ｍｇを無色結晶として得た。
製造例５
ＷＯ９９／３１０７３公報実施例８記載の方法で製造した２−｛［４−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド２塩酸塩５００ｍｇのＮＭＰ１０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．５３ｍｌ及び無水酢酸０．１２ｍｌを加え、室温下で終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去した。得られた残渣にメタノールを加えて粉砕、洗浄して、２−（｛４−［（アセチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド２７０ｍｇを淡黄色固体として得た。
製造例６
２−｛［４−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド２塩酸塩５００ｍｇの酢酸２０ｍｌ−ＴＨＦ１０ｍｌの混合液に室温下シアン酸カリウム５．７６ｇを６回に分けて加え６時間攪拌した。反応液を濃縮後、水に注ぎ、析出した固体をろ取し、アセトニトリルで洗浄した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して、４−［（３−メチルフェニル）アミノ］−２−［（４−ウレイドメチルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド１５０ｍｇを淡黄色固体として得た。
製造例７
２−｛［４−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド２塩酸塩１．０ｇのＮＭＰ１０ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．８３ｍｌを加え、氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物０．４ｍｌを加え、室温下、２時間攪拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、残渣をクロロホルム−ヘキサンより結晶化させてトリフルオロアセチルアミノ体６６０ｍｇを得た。トリフルオロアセチルアミノ体６４０ｍｇのＤＭＦ７ｍｌ溶液に炭酸カリウム４００ｍｇ及びヨードメタン０．１１ｍｌを加え、室温下、終夜攪拌した。反応液を水で希釈後酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製し、Ｎ−メチル体２８０ｍｇを得た。Ｎ−メチル体１６０ｍｇのメタノール５ｍｌ−ＴＨＦ５ｍｌ混合溶液に濃アンモニア水２ｍｌを加え、室温下、終夜攪拌した。反応液を水で希釈後酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去した。得られた固体を再結晶（メタノール−水）して、２−（｛４−［（メチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド１００ｍｇを無色結晶として得た。
製造例８
２−クロロ−４−（３−メチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド１．０ｇ、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンジル（２−モルホリン−４−イルエチル）カーバメイト１．６ｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．３３ｍｌ及びＮＭＰ１０ｍｌ混合物を、１３０℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して得た化合物７８０ｍｇ中の７５０ｍｇを用い、メタノール７５ｍｌ及び６Ｍ塩酸３０ｍｌ混合液中、室温で終夜攪拌した。反応液を濃縮後、得られた結晶をメタノールで洗浄し、４−［（３−メチルフェニル）アミノ］−２−［（４−｛［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］メチル｝フェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド３塩酸塩５１０ｍｇを無色結晶として得た。
製造例９
２−｛［４−（アミノメチル）フェニル］アミノ｝−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド２塩酸塩６８５ｍｇのＤＭＦ７ｍｌ溶液にトリエチルアミン０．４５ｍｌ、３５％ホルマリン水溶液４２０ｍｇ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．０９ｇを加え、室温で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水）で精製し粗結晶を得た。これをメタノール−酢酸エチルの混合液に溶解し、４Ｍ塩化水素／酢酸エチル溶液１ｍｌを加え、析出した結晶をろ取し、更に再結晶（メタノール−水）して、２−（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド２塩酸塩１６４ｍｇを無色結晶として得た。
製造例１０
２−クロロ−４−｛（３−メチルフェニル）アミノ｝ピリミジン−５−カルボキサミド２．０ｇ、４−アミノフェネチルアルコール１．２５ｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．９９ｍｌ及びＮＭＰ１０ｍｌの混合物を、１１０℃で終夜攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水及び酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取し、再結晶（メタノール）して、２−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］アミノ｝−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン５−カルボキサミド５６０ｍｇを淡黄色結晶として得た。
製造例１１
４−ベンジルアミノ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキサミド３００ｍｇのＮＭＰ５ｍｌ溶液に、ｐ−アニシジン１２２ｍｇとフッ化カリウム５８ｍｇを加え、９０−１００℃で２１時間攪拌した。その間フッ化カリウム５８ｍｇを３回加えた。反応液を室温まで冷却後、水で希釈し、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製後、再結晶（メタノール−ＴＨＦ）して、４−ベンジルアミノ−２−［（４−メトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド８２ｍｇを無色結晶として得た。
製造例１２
４−シクロヘキシルアミノ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−カルボキサミド３０３ｍｇのＮＭＰ６ｍｌ溶液に、１Ｍフッ化ｎ−テトラブチルアンモニウム／ＴＨＦ溶液１．０５ｍｌを加え、９０℃で１時間攪拌した。次いで、４−モルホリノアニリン２００ｍｇ及び４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液２．７７ｍｌを加え、９０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、水で希釈し、飽和重曹水を加え、酢酸エチル−ＴＨＦ混合液で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール）で精製して、４−シクロヘキシルアミノ−２−［（４−モルホリノフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド５４ｍｇを薄茶色固体として得た。
製造例１３
４−メチルスルフィニル−２−（｛４−［（Ｎ−オキシドモルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド４５０ｍｇ、イソプロピルアミン０．２９ｍｌ、ジイソプロピルエチルアミン０．２４ｍｌ及びＤＭＡ５ｍｌ混合物を、８０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、５％亜硫酸水素ナトリウム水溶液８ｍｌを加え、１時間攪拌した。反応液に濃アンモニア水０．５ｍｌを加えｐＨを９とし、水で希釈後クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水）で精製して得た薄茶色油状物を酢酸エチルから結晶化して、２−｛［４−（モルホリノメチル）フェニル］アミノ｝４−（２−プロピルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド５０ｍｇを無色結晶として得た。
製造例１４
４−メチルスルフィニル−２−（｛４−［Ｎ−オキシドモルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド１１．７ｍｇのクロロホルム１ｍｌ溶液にシクロプロピルアミン５．１ｍｇ及びジイソプロピルエチルアミン５．８ｍｇを加え、９０℃で１５時間攪拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム５０ｍｇの水１ｍｌ溶液を加え、室温で４時間攪拌した。アンモニア水０．１ｍｌを加え、クロロホルム２ｍｌで抽出した。溶媒を減圧留去して、ＨＰＬＣ（Ｗａｋｏｓｉｌ−ＩＩ  ５Ｃ１８ＡＲ、０．１％ＨＣＯＯＨ−Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＝７／３〜０／１０）で分取して、４−シクロプロピルアミノ−２−（４−モルホリン−４−イルメチルフェニルアミノ）−ピリミジン−５−カルボキサミド２．６ｍｇを得た。
製造例１５
４−ベンジルアミノ−２−クロロピリミジン−５−カルボキサミド７．９ｍｇ及びアニリン３．７ｍｇのＴＨＦ１ｍｌ溶液を９０℃で２０時間攪拌した後、ＰＳ−トシルクロライド（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製、２．４４ｍｍｏｌ／ｇ）６０ｍｇを加え室温で３時間攪拌した。反応液に飽和重曹水２ｍｌを加え、クロロホルム２ｍｌで抽出した。溶媒を減圧留去して、４−ベンジルアミノ−２−フェニルアミノピリミジン−５−カルボキサミド６．６ｍｇを得た。
製造例１６〜５７
２−｛［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−４−（メチルスルフィニル）ピリミジン−５−カルボキサミド９６０ｍｇをｎ−ブタノール１００ｍｌに溶解し、試験管９６本に１．０ｍｌずつ加えた。対応するアミン化合物のＤＭＦ１．０Ｍ溶液を５０μｌずつ加え、１００℃で１０時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得た粗成生物をメタノール５００μｌに溶解し、ＭＳの同時測定により分子量をトリガーとしたＨＰＬＣ分取により精製し、製造例１６〜５７の化合物を得た。
製造例５８〜７３
ピリミジンの４位に種々の置換アミノ基を有する２−クロロ−４−（置換アミノ）ピリミジン−５−カルボン酸に、ピペラジン処理によりＦｍｏｃ保護基を除去しアミノ体としたＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ＡＭ樹脂及びジクロロメタンとＤＭＦの混合溶媒を加え、更にジイソプロピルカルボジイミドを加え、室温で５時間攪拌した。樹脂を濾取し、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、メタノールで順次洗浄した。もう一度、同じ一連の洗浄を繰り返し、最後にジエチルエーテルで洗浄した。減圧下、樹脂を乾燥し、アミド部の窒素原子を介し樹脂に付着した種々の２−クロロ−４−（置換アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド（樹脂）を得た。得られた樹脂１００ｍｇ（４０μＭ相当）ずつを合成機（島津製作所ＳＹ−２０００）の反応容器のウエル２穴へそれぞれ加えた。さらにチラミン塩酸塩又は２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン塩酸塩のＮＭＰ０．５Ｍ溶液１．０ｍｌ、及びジイソプロピルエチルアミンのＮＭＰ２．５Ｍ溶液２００μｌを各ウエルに加え、１００℃で１２時間振盪させた。反応液を濾去後、ＤＭＦ（２回）、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、メタノール及びＴＨＦで順次それぞれの樹脂を洗浄した。樹脂を４０％トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液４ｍｌと混合し、室温で５分間振盪させた。それぞれの樹脂を濾去し、反応液を集めた。溶媒を減圧下留去して、製造例５８〜７３の各化合物を得た。化合物の純度が５０％以下のサンプルはＭＳの同時測定により分子量をトリガーとしたＨＰＬＣ分取により精製を行った。
製造例７４〜９３
２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミノ］−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸１．０９ｇをＤＭＦ２００ｍｌに溶解し、２．０ｍｌずつ試験管９６本へ分注した。各試験管に１．０Ｍ  ＨＯＢｔ／ＤＭＦ溶液３５μｌ及びＰＳ−カルボジイミド樹脂（アルゴノート社製）（１．０−１．５ｍｍｏｌ／ｇ）７０ｍｇを加えた。更に、目的化合物に対応するアミン化合物のＤＭＦ１．０Ｍ溶液２５μｌずつを加え、室温で終夜振盪させた。ＰＳ−トリスアミン樹脂（３−５ｍｍｏｌ／ｇ）７０ｍｇを加え、室温で３時間攪拌し、未反応の２−｛２−［（４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ｝−４−［（３−メチルフェニル）アミノ］ピリミジン−５−カルボン酸とＨＯＢｔをＰＳ−トリスアミン樹脂に結合させた。樹脂を濾去し、溶媒を減圧下留去して、製造例７４〜９３の化合物を得た。
上記実施例又は製造例の方法と同様にして、後記表６〜２０に示す実施例１６〜２５８及び製造例９４〜２７５の化合物をそれぞれ得た。実施例１〜２５８及び製造例１〜２７５の化合物の構造及び物理化学的データを表６〜２０に示す。
また、表２１〜２５に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。
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実施例２５９  ＳＴＡＴ６依存的レポーター活性測定
１）ＳＴＡＴ６反応性レポータープラスミドの構築
ＳＴＡＴ６レポータープラスミドｐＧＬ２−ＣＩは以下の方法で調製した。ｇｅｒｍｌｉｎｅ  εプロモーター配列中にあるＣ／ＥＢＰ結合配列及びＩＬ−４反応性配列をタンデムに含む合成ＤＮＡ（配列番号１及び２）をアニールし、ｐＧＬ２−Ｂａｓｉｃベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ社）のＸｈｏＩ及びＢｇｌＩＩ部位へ挿入した。さらにａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ  ｍａｊｏｒ  ｌａｔｅプロモーター上に存在するＴＡＴＡ  ｂｏｘ配列ＤＮＡ（配列番号３及び４）を合成、アニールし、同ベクターのＢｇｌＩＩ及びＨｉｎｄＩＩＩ部位へ挿入した。更に構築したｐＧＬ２−ＣＩのＢａｍＨＩ部位へ、ｐＵＣＳＶ−ＢＳＤ（フナコシ社）のｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ耐性遺伝子を挿入したｐＧＬ２−ＣＩ／ｂｓを構築した。
２）ＳＴＡＴ６レポーター細胞の構築
ヒトＩＬ−４反応性細胞のＦＷ４細胞（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１４：５４３３−５４４０）にｐＧＶ−ＣＩ／ｂｓをエレクトロポレーション法（３２０Ｖ，９６０μＦ／０．４ｃｍ  ｃｕｖｅｔｔｅｓ（日本バイオラッド社））により遺伝子導入し、４０時間後より６μｇ／ｍｌのｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ（フナコシ社）を加え耐性細胞を選択した。レポータープラスミドが恒常的に導入されたかどうかはＩＬ−４刺激により誘導されるルシフェラーゼの検出により行なった。以上の操作によりＳＴＡＴ６レポーター細胞ＣＩ／ＦＷ４を構築した。
３）ＣＩ／ＦＷ４細胞を用いたＳＴＡＴ６レポーターアッセイ
ＣＩ／ＦＷ４細胞（１ｘ１０４ｃｅｌｌｓ／０．１ｍｌ）を白色９６ｗｅｌｌプレート（Ｎｕｎｃ社）にて１０ｎｇ／ｍｌのヒトＩＬ−４（Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｔｅｃｈｎｅ社）刺激を行なった。化合物評価の場合は細胞を９６ｗｅｌｌプレートへ蒔く前に化合物希釈液をｗｅｌｌ内へ加えた。また、化合物の希釈は１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０を使用し、化合物を溶解してあるＤＭＳＯの最終濃度が０．１％以下になるように希釈した。ＩＬ−４刺激１６時間後に５０μｌの細胞溶解緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．８、０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ｄｉｔｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ及び０．１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）を添加し、１分間攪拌した。更にルシフェラーゼ基質溶液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．８、５ｍＭ  ｌｕｃｉｆｅｒｉｎ、２ｍＭ  ｃｏｅｎｚｙｍｅ  Ａ、２ｍＭ  ＡＴＰ、０．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び２ｍＭ  Ｍｇ（ＯＨ）２）５０μｌを添加し、１分間攪拌後にＭＬ３０００ｌｕｍｉｎｏｍｅｔｅｒ（Ｄｙｎａｔｅｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．社）を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。化合物の代わりにＤＭＳＯを添加した時のＭＬ３０００での測定値の発光強度（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｌｉｇｈｔ  Ｕｎｉｔ：ＲＬＵ）を１００％、ＩＬ−４を刺激しない場合のＲＬＵを０％とし、試験化合物の阻害活性を評価した。
結果を下記表２６に示す。Ｅｘは実施例化合物番号を、Ｐｒｅは製造例化合物番号を、Ｉｎｈは試験化合物が１μＭ及び０．１μＭのときの阻害率を、ＮＴは未実施をそれぞれ示す。また、ｒｅｆ１及びｒｅｆ２はＷＯ９９／３１０７３号公報に最も好ましい化合物として開示の化合物であり、ｒｅｆ１は実施例１５に記載の化合物（２−（２−アミノエチルアミノ）−４−（３−メチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）を、ｒｅｆ２は実施例３５に記載の化合物（２−（ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキシルアミノ）−４−（３−メチルアニリノ）ピリミジン−５−カルボキサミド）をそれぞれ示す。
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また、以下に示す実施例及び製造例化合物も上記表２６に示す化合物と同様、良好な活性を示した：実施例１６、４３、４８、５８、６０、７２、８４、９６、９８、１１７、２３９及び２４９、並びに製造例９９、１０９、２０４及び２６５。
実施例２６０  ＳＴＡＴ６チロシンリン酸化の測定
Ｈ２９２細胞（ＡＴＣＣ）（５ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／０．５ｍｌ）を１２ｗｅｌｌプレート（ＩＷＡＫＩ社）に播種し、一晩培養後に１０ｎｇ／ｍｌのヒトＩＬ−４（Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｔｅｃｈｎｅ社）刺激を行なった。化合物評価の場合はＩＬ−４刺激２０分前に化合物希釈液をｗｅｌｌ内へ加えた。また、化合物の希釈は１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０を使用し、化合物を溶解してあるＤＭＳＯの最終濃度が０．１％以下になるように希釈した。ＩＬ−４刺激２０分後に氷冷した生理的リン酸緩衝液で３回洗浄した。洗浄後、細胞溶解液（ＴＮＥ  ｂｕｆｆｅｒ：１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．８、１％ＮＰ−４０、０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０μｇ／ｍｌ  ａｐｒｏｔｉｎｉｎ、１ｍＭ  ＮａＦ及び１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４）１００μｌ／ｗｅｌｌを加えた。細胞溶解液を回収し、１５μｌをＳＤＳ電気泳動及び抗チロシンリン酸化ＳＴＡＴ６抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社）によるウエスタンブロットに供した。ＩＬ−４刺激依存的に検出される１１０ｋＤａ付近のチロシンリン酸化バンドが消失するか否かを判定した。また、同じ転写膜を用いて抗ＳＴＡＴ６抗体（ＳａｎｔａＣｒｕｚ社）を用いたウエスタンブロットにより、ＳＴＡＴ６蛋白が均一に転写されていることを確認した。
上記試験の結果、本発明化合物によりチロシンリン酸化が阻害されることが確認された。例えば、実施例３、３７、３５、６０、７２、８４、９６、９８、１４８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、２０１、２０９、２４９及び製造例９９、２６５、２６９の化合物は１μＭで完全に阻害した。
実施例２６１  Ｔｈ２分化測定
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（日本チャールズリバー社）脾臓細胞からナイロンウール（和光純薬社）接着性の細胞を除きＴ細胞を調製した。あらかじめ抗ＣＤ３ε抗体（１０μｇ／ｍｌ）（Ｓｅｄｅｒｌａｎｅ社）を固定化した９６ｗｅｌｌプレートを用いて抗ＣＤ２８抗体（１μｇ／ｍｌ）（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ社）、ＩＬ−２（１０ｎｇ／ｍｌ）（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社）及びＩＬ−４（１０ｎｇ／ｍｌ）（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社）刺激下にＴ細胞（２ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／０．２ｍｌ）を播種した。２日間培養後、細胞懸濁全量をＩＬ−２（１０ｎｇ／ｍｌ）及びＩＬ−４（１０ｎｇ／ｍｌ）を含む培地で２ｍｌに希釈した。さらに３日間の培養を行い分化を誘導した。細胞濃度を計数し、１ｘ１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製した分化後の細胞をＩＬ−４産生誘導のために抗ＣＤ３ε抗体を固定化した９６ｗｅｌｌプレートへ播いた。２４時間刺激後の上清を回収し、ＥＬＩＳＡ法によりＩＬ−４産生量を定量した。ＥＬＩＳＡに使用した抗体はＰｈａｒｍｉｎｇｅｎ社より購入した。また、ビオチン化抗体の検出にはＨＲＰＯ標識ストレプトアビジン（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ社）を使用し、ＨＲＰＯ発色にはペルオキシダーゼ発色試薬（住友ベークライト社）を使用した。化合物評価の場合はＴ細胞添加前に化合物希釈液をｗｅｌｌ内へ加え、さらに２日後の希釈時点においても初期濃度と等しい化合物を添加した。また、化合物の希釈は１０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０を使用し、化合物を溶解してあるＤＭＳＯの最終濃度が０．１％以下になるように希釈した。化合物の代わりにＤＭＳＯを添加した時のＩＬ−４産生量を１００％とし、抗ＣＤ２８抗体及びＩＬ−４を添加しない場合のＩＬ−４産生量を０％とし、試験化合物の阻害活性を評価した。試験化合物１０ｎＭ濃度における阻害率を下記表２７に示す。
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実施例２６２  マウス喘息モデルでの評価
雌性Ｂａｌｂ／ｃマウスにｏｖａｌｂｕｍｉｎ（ＯＡ）及びアジュバントである水酸化アルミニウムゲル（Ａｌｕｍ）を２回腹腔内投与することにより能動感作した。初回感作より１２日後にＯＡを吸入暴露し、暴露後７２時間後に、マウスを放血致死させた後、肺胞洗浄を行った。被験化合物及びコントロールとして０．５％メチルセルロースをＯＡ暴露前から肺胞洗浄前まで３日間経口投与した。肺胞洗浄液中の総白血球数を測定した後、細胞塗末標本を染色し、形態的特徴から好酸球の存在比率を算出した。総白血球数および各細胞存在比率より、好酸球数の総数を算出した。その結果、実施例３の化合物の塩酸塩は１ｍｇ／ｋｇ経口投与で抗原誘発好酸球浸潤を約６０％抑制した。
実施例２６３  ＳＯ２ガス誘発肺胞内好中球浸潤モデルマウス喘息モデルでの評価
雄性Ｃ５７ＢＬ／６マウスにＳＯ２ガス（６００ｐｐｍ）を３時間暴露し、暴露終了４８時間後にマウスを放血致死させた後、肺胞洗浄を行った。肺胞洗浄液中の総白血球数を測定した後、細胞塗末標本を染色し、形態的特徴から好中球の存在比率を算出した。総白血球数および各細胞存在比率より、好中球数を算出した。被験化合物又はコントロールとしての０．５％メチルセルロースは、暴露直前又は暴露終了直後から肺胞洗浄前まで２日間経口投与した。その結果、実施例３の化合物の塩酸塩は１０ｍｇ／ｋｇ経口投与で、好中球浸潤を約７０％抑制した。
実施例２６４  タバコ及びオゾン誘発肺胞内好中球浸潤モデルでの評価
雄性Ｂ６Ｃ３Ｆ１マウスに３％タバコ煙を１日３時間、１日目から３日目まで３日間連続暴露した。４日目に０．５ｐｐｍオゾンを６時間暴露し、５日目にマウスを放血致死させた後、肺放洗浄を行った。肺胞洗浄液中の総白血球数を測定した後、細胞塗末標本を染色し、形態的特徴から好中球の存在比率を算出した。総白血球数および各細胞存在比率より、好中球数を算出した。被験化合物又はコントロールとしての０．５％メチルセルロースは、タバコ暴露直前又は暴露終了後及びオゾン暴露前に投与した。
本発明の有効成分として有用な化合物は、上記実施例２５９〜２６１の結果より、良好なＳＴＡＴ６の活性化阻害活性及びＴｈ２分化阻害活性を有し、更に実施例２６２〜２６４の結果より、喘息又はＣＯＰＤ等ＳＴＡＴ６が関与する呼吸器疾患等の予防・治療薬として有用である事が明らかである。
【配列表】
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【国際調査報告】
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