(57)【要約】式（１）で表される、重量平均分子量が１，０００−１，０００，０００の置換オキシアルキレン重合体を含む樹脂であって、体液及び／又は生体組織と該樹脂を接触させることを含む治療に用いることを特徴とする、体液適合性及び生体適合性を有する樹脂。2004004794.tif 000029（Ｒ１〜Ｒ３はそれぞれ独立してＨまたは−ＣＨ２Ｒ４を表し、Ｒ４は水酸基又は−ＯＲ５を表し（Ｒ５はＣ１〜Ｃ１０脂肪族ヒドロカルビル基、Ｃ１〜Ｃ１０アリール基、−Ｒ６ＣＯＯＨ及びその誘導体、ならびに−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＲ７から選ばれる基である）、ただし、Ｒ１〜Ｒ３は同時にＨではなく、１０≦ｘ≦１０，０００、および０≦ｙ≦１０，０００。）
2004004794.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表される少なくとも１種の置換オキシアルキレン重合体であって、標準単分散ポリエチレングリコールサンプルの検量線を用いてゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定した、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）換算重量平均分子量が１，０００〜１，０００，０００である、置換オキシアルキレン重合体を含む樹脂であって、体液および生体組織からなる群から選ばれる少なくとも１種と該樹脂を接触させることを含む治療に用いることを特徴とする、体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
2004004794.tif 000026
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子または−ＣＨ２Ｒ４基を表し、
各Ｒ４はそれぞれ独立して水酸基または−ＯＲ５基を表し、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ１０脂肪族ヒドロカルビル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、−Ｒ６ＣＯＯＨ基およびその誘導体、ならびに−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＲ７基からなる群から選ばれる基を表し、Ｒ６はＣ１〜Ｃ１０ヒドロカルビレン基を表し、Ｒ７はＣ１〜Ｃ１０脂肪族ヒドロカルビル基およびＣ６〜Ｃ１０アリール基からなる群から選ばれる基を表し、
ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同時に水素原子ではなく、そして
ｘおよびｙは下記の条件を満足する整数である。
１０≦ｘ≦１０，０００、および
０≦ｙ≦１０，０００。）
【請求項２】
該式（１）のｘおよびｙが下記の条件：
ｘ＝ｙ、
１０≦ｘ≦１０，０００、および
１０≦ｙ≦１０，０００
を満足し、該少なくとも１種の置換オキシアルキレン重合体
2004004794.tif 000027
Ｒ２およびＲ３としての−ＣＨ２Ｒ４基の量が０．０１から２．５モルであることを特徴とする、請求項１に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
【請求項３】
該少なくとも１種の置換オキシアルキレン重合体が単独重合体であることを特徴とする、請求項１に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
【請求項４】
該少なくとも１種の置換オキシアルキレン重合体が共重合体であることを特徴とする、請求項１に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
【請求項５】
該少なくとも１種の置換オキシアルキレン重合体が主として、式（２）で表される繰り返し単位と式（３）で表される繰り返し単位とからなり、式（２）で表される繰り返し単位の式（３）で表される繰り返し単位に対するモル比が０．５であることを特徴とする、請求項２に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
2004004794.tif 000028
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（１）に関して定義した通りであり、
ｐおよびｑは下記の条件を満足する整数である。
１０≦ｐ≦１０，０００、および
１０≦ｑ≦１０，０００。）
【請求項６】
該少なくとも１種の置換オキシアルキレン重合体が、エチレンオキサイド誘導体を重合することにより得られるか、もしくはエチレンオキサイド誘導体を重合し、得られた重合体を酸で処理することによって得られることを特徴とする、請求項１に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
【請求項７】
該少なくとも１種の置換オキシアルキレン重合体が、架橋剤により架橋されていることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
【請求項８】
該架橋剤が、エチレングリコールジグリシジルエーテルおよびブタンジオールジグリシジルエーテルからなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物であることを特徴とする、請求項７に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
【請求項９】
該架橋剤が、エピクロロヒドリンおよびエピブロモヒドリンからなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物であることを特徴とする、請求項７に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
【請求項１０】
該架橋剤を、該少なくとも１種の置換オキシアルキレン重合体の重量に対して、１０〜１２０重量％用いることを特徴とする、請求項７に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
【請求項１１】
該少なくとも１種の置換オキシアルキレン重合体が多糖から製造されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
【請求項１２】
該多糖がデキストランまたはプルランであることを特徴とする、請求項１１に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
【請求項１３】
生体組織の癒着防止または創傷を被覆するために使用するフィルムであることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれかに記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
【請求項１４】
ｙが０であり、各Ｒ１がそれぞれ水素原子であり、各Ｒ２がそれぞれ独立して−ＣＨ２Ｒ８基（式中、各Ｒ８はそれぞれ独立して水酸基または−Ｏ−ＣＨ２ＣＯＯＲ９基を表し、Ｒ９は水素原子またはナトリウム原子を表す）であることを特徴とする、請求項１、３、４および６のいずれかに記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
【請求項１５】
ｙが０であり、各Ｒ１がそれぞれ水素原子であり、各Ｒ２がそれぞれ独立して−ＣＨ２Ｒ１０基（式中、各Ｒ１０はそれぞれ独立して水酸基、−Ｏ−ＣＨ２ＣＯＯＨ基、−Ｏ−ＣＨ２ＣＯＯＮａ基または−Ｏ−ＣＨ２ＣＯＯＲ１１基を表し、Ｒ１１は薬理活性を有する化合物を結合しているアミノ酸またはペプチドを包含する基を表す）であることを特徴とする、請求項１、３、４および６のいずれかに記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
【請求項１６】
薬理活性を有する該化合物が、抗癌活性を有する化合物であることを特徴とする、請求項１５に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
【請求項１７】
該少なくとも１種の置換オキシアルキレン重合体が異なるＲ２を有する共重合体であり、ｙがそれぞれ０であり、各Ｒ１がそれぞれ水素原子であり、各Ｒ２はそれぞれ独立して−ＣＨ２ＯＣＨ３基または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３基を表すことを特徴とする、請求項４に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
【請求項１８】
該少なくとも１種の置換オキシアルキレン重合体が異なるＲ２を有する共重合体であり、ｙがそれぞれ０であり、各Ｒ１がそれぞれ水素原子であり、各Ｒ２はそれぞれ独立して−ＣＨ２ＯＣＨ３基または−ＣＨ２ＯＣ６Ｈ５基を表すことを特徴とする、請求項４に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
【請求項１９】
該少なくとも１種の置換オキシアルキレン重合体が異なるＲ２を有する共重合体であり、ｙがそれぞれ０であり、各Ｒ１がそれぞれ水素原子であり、各Ｒ２はそれぞれ独立して−ＣＨ２ＯＨ基または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３基を表すことを特徴とする、請求項４に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
【請求項２０】
該少なくとも１種の置換オキシアルキレン重合体が異なるＲ２を有する共重合体であり、ｙがそれぞれ０であり、各Ｒ１がそれぞれ水素原子であり、各Ｒ２はそれぞれ独立して−ＣＨ２ＯＨ基または−ＣＨ２ＯＣ６Ｈ５基を表すことを特徴とする、請求項４に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
【請求項２１】
ｙがそれぞれ０であり、各Ｒ１がそれぞれ水素原子であり、各Ｒ２はそれぞれ−ＣＨ２ＯＨ基を表し、Ｒ２の−ＯＨ基が第３級ブチル基、トリメチルシリル基、１−エトキシエチル基、テトラヒドロピラニル基およびアセチル基からなる群から選ばれる基の加水分解により生成されたものであることを特徴とする、請求項１に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
【請求項２２】
該少なくとも１種の置換オキシアルキレン重合体がアルキルグリシジルエーテルの開環重合により得られることを特徴とする、請求項１に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
【請求項２３】
該少なくとも１種の置換オキシアルキレン重合体が少なくとも２種のアルキルグリシジルエーテルの開環共重合により得られることを特徴とする、請求項４または５に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
【請求項２４】
該体液適合性および生体適合性を有する樹脂以外の樹脂の成形体に対する被覆材料として使用することを特徴とする、請求項１〜１２および請求項１７〜２３のいずれかに記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
【請求項２５】
該被覆材料を、該体液適合性および生体適合性を有する樹脂以外の該樹脂の重量に対して、０．０１〜２０重量％用いることを特徴とする、請求項２４に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
【請求項２６】
該体液適合性および生体適合性を有する樹脂以外の樹脂が、ポリエステル、ポリアミド、ポリイミドおよびポリスルフォンからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項２４または２５に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
【請求項２７】
請求項１〜２６のいずれかに記載の、体液適合性および生体適合性を有する樹脂および該体液適合性および生体適合性を有する樹脂以外の樹脂を包含する樹脂組成物。
【請求項２８】
該体液適合性および生体適合性を有する樹脂以外の樹脂が、ポリエステル、ポリアミド、ポリイミドおよびポリスルフォンからなる群から選ばれることを特徴とする、請求項２７に記載の樹脂組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、体液適合性および生体適合性を有する樹脂に関する。更に詳細には、重量平均分子量１，０００〜１，０００，０００の特定の構造を有する置換オキシアルキレン重合体を少なくとも１種含む樹脂であって、体液および生体組織からなる群から選ばれる少なくとも１種と該樹脂を接触させることを含む治療に用いる、体液適合性および生体適合性を有する樹脂に関する。本発明の体液適合性および生体適合性を有する樹脂は、生体組織の接着抑制、細胞接着抑制、血小板の粘着および活性化の抑制、補体系の活性化の抑制などに有効であり、且つ生体に対する安全性が高く、体液中でも長期間安定である。従って、本発明の体液適合性および生体適合性を有する樹脂は、例えば、人工腎臓用膜、血漿分離膜、カテーテル、人工肺用膜、人工血管、癒着防止膜、創傷被覆材、人工皮膚、白血球除去膜等の医療製品の成形用材料または被覆材として有利に使用することができる。また、該樹脂にアミノ基やペプチドなど（所謂「スペーサー」）を介して薬理活性を有する化合物を結合させて薬物複合体として用いた場合、これを生体内に投与した際に、生体組織に認識されずに薬物を標的組織に送達することが可能になる。
従来技術
近年、各種の高分子材料を利用した体液適合性及び／又は生体適合性を有する材料（以下、屡々、「体液・生体適合性材料」と称す）の研究が進められており、人工腎臓用膜、血漿分離用膜、カテーテル、人工肺用膜、人工血管、癒着防止膜、創傷被覆材、人工皮膚等への利用が期待されている。これらの分野においては、生体にとって異物である合成高分子材料は、生体組織や体液と接触させて使用されることになる。したがって、体液・生体適合性材料は、生体組織や体液と相互作用・干渉作用を起こさない組織適合性と体液適合性を有することが要求される。
体液・生体適合性材料に要求される組織適合性および体液適合性は、その目的および使用法によって異なるが、例えば、血液と接する材料として使用する体液・生体適合性材料には、血液凝固系の抑制、血小板の粘着・活性化の抑制および補体系の活性化の抑制という特性が求められる。
例えば、日本国特開平４−１５２９５２号公報には、アクリレート系生体適合性材料が報告されている。しかし従来のアクリレート系生体適合性材料は、使用するモノマーが毒性を有する故に重合体からのモノマー除去が不完全であると毒性発現すること、生体内で全く分解されないため、高分子量の重合体は体内に残り蓄積されること、といった問題点を有していた。
また、上記アクリレート系生体適合性材料の１種であるポリアルコキシアルキル（メタ）アクリレートの場合、血小板の粘着・活性化の抑制および補体系の活性化抑制の効果を奏し、血液適合性に優れていることが知られているが、肝臓、脾臓等の臓器に蓄積した際に、臓器障害を引き起こす場合がある。ポリアルコキシアルキル（メタ）アクリレートについては、従来、血小板の粘着・活性化の抑制および補体系の活性化抑制の効果のみが重視され、基材からはがれる等により、体液中に放出され、肝臓、脾臓等の臓器に蓄積した際に臓器障害を引き起こす点については考慮されてこなかった。この問題の克服するために日本国特開２００１−０００５３３号公報は特定の高分子量ポリアルコキシアルキル（メタ）アクリレート分子を特定量含有するポリアルコキシアルキル（メタ）アクリレートを提案したが、生体に対する安全性を考慮した場合、このような臓器障害等を引き起こす原因となる化合物の使用は適切ではない。
また、アルキレンオキサイド共重合体の用途として、共重合体の親水性および膨潤性を背景とする潤滑性を利用した医療器具の例がＷＯ０２／２２７３９に示されている。この文献ではアルキレンオキサイド共重合体の用途として表皮との接触における潤滑性を利用した医療器具およびカテーテル・生体移植物等が、シェービング用具（ｓｈａｖｉｎｇ  ｄｅｖｉｃｅｓ）などと並列で例示はされているものの、実施例においては、上記共重合体を合成して潤滑性の評価をしているのみであり、体液適合性および生体適合性に関する教示も示唆もない。
さらに、生分解性生体適合性ポリアセタールポリマーとして、日本国特表平１１−５０３４８１号公報には、酸化多糖によるポリマー製造に関する記載があり、上記ポリマーが生分解性生体適合性を有すると記載されている。しかし、実際には塩酸を用いたポリアセタールポリマーの分解性を評価しているだけであり、生分解性、体液適合性および生体適合性に関する開示は無い。
一方、非置換のエチレングリコールホモポリマーは、既に医薬用途として用いられ安全性の高い化合物であるが、この場合非置換のエチレングリコールホモポリマーは両末端しか薬物を導入するための結合部位がない。即ち、非置換のエチレングリコールホモポリマーには最大２つの薬物しか導入されないので、患者に大量の非置換のエチレングリコールホモポリマー薬物複合体を投与せねばならず、これは事実上不可能である。また、非置換のエチレングリコールホモポリマーは通常水溶性のため、成形体の被覆材料として使うことができない（溶出してしまう）。さらに、他の成型用樹脂と混合して成形体を製造する場合、脂溶性置換基が存在しないので混和性に問題がある。
体液・生体適合性材料には、その目的および使用法に応じた組織適合性および体液適合性が要求されるが、更に、体液・生体適合性材料自体の生物学的安全性が高いものが望まれている。これは、体液・生体適合性材料は、長期間の使用中に、その一部が基材からはがれる等により、体液中に放出されることがあり、たとえ体液適合性に優れる材料であっても、臓器等に蓄積した際に障害を引き起こすことが懸念されるためである。したがって、血液凝固系の抑制、血小板の粘着・活性化の抑制および補体系の活性化の抑制の効果に加えて、生物学的安全性の高い体液・生体適合性材料の開発が望まれている。
発明の概要
このような状況下において、本発明者は優れた体液適合性および生体適合性を有する樹脂を開発すべく鋭意検討を行った。その結果、意外にも、重量平均分子量１，０００〜１，０００，０００の特定の構造を有する置換オキシアルキレン重合体を少なくとも１種含む樹脂が、優れた体液適合性および生体適合性を有し（即ち、生体組織や細胞の接着抑制、血小板の粘着・活性化の抑制および補体系の活性化抑制に有効であり、且つ生物学的安全性が高い）、そのため体液および生体組織からなる群から選ばれる少なくとも１種と該樹脂を接触させることを含む治療に有利に用いることができることを見出した。この知見に基づいて本発明を完成した。
従って本発明の目的の一つは、体液および生体組織からなる群から選ばれる少なくとも１種と該樹脂を接触させることを含む治療に用いる、優れた体液適合性および生体適合性を有する樹脂を提供することにある。
本発明の更なる目的の一つは、上記の体液適合性および生体適合性を有する樹脂、および該体液適合性および生体適合性を有する樹脂以外の樹脂を包含する樹脂組成物を提供することにある。
本発明の上記及びその他の諸目的、諸特徴ならびに諸利益は、添付の図面を参照しながら行う以下の詳細な説明及び請求の範囲の記載から明らかになる。
【図面の簡単な説明】  図１は、実施例３０の本発明の樹脂（８６）に関して得られたＧＰＣチャートであり；
図２は、実施例３０の本発明の樹脂（８６）に関して得られた１Ｈ−ＮＭＲチャートであり（１Ｈ−ＮＭＲは重水溶媒を用いて行なった）；
図３は、実施例３１の本発明の樹脂（８７）に関して得られたＧＰＣチャートであり；
図４は、実施例３１の本発明の樹脂（８７）に関して得られた１Ｈ−ＮＭＲチャートであり（１Ｈ−ＮＭＲは重水溶媒を用いて行なった）；
図５は、実施例３２の本発明の樹脂（８８）に関して得られたＧＰＣチャートであり；
図６は、実施例３２の本発明の樹脂（８８）に関して得られた１Ｈ−ＮＭＲチャートであり（１Ｈ−ＮＭＲは重水溶媒を用いて行なった）；
図７は、実施例３２の本発明の樹脂（８８）に関して得られた１３Ｃ−ＮＭＲグラフであり（１３Ｈ−ＮＭＲは重水溶媒を用いて行なった）；
図８は、実施例６８で得られた、本発明の樹脂（１５）で被覆したＰＥＴフィルムに対する血小板吸着評価の電子顕微鏡写真であり；
図９は、実施例６８で得られた、本発明の樹脂（３３）で被覆したＰＥＴフィルムに対する血小板吸着評価の電子顕微鏡写真であり；
図１０は、実施例６８で得られた、本発明の樹脂（３４）で被覆したＰＥＴフィルムに対する血小板吸着評価の電子顕微鏡写真であり；
図１１は、実施例６８で得られた、本発明の樹脂（３７）で被覆したＰＥＴフィルムに対する血小板吸着評価の電子顕微鏡写真であり；
図１２は、実施例６８で得られた、本発明の樹脂（４８）で被覆したＰＥＴフィルムに対する血小板吸着評価の電子顕微鏡写真であり；
図１３は、実施例６８で用いた未被覆ＰＥＴに対する血小板吸着評価の電子顕微鏡写真であり；
図１４は、実施例６９において行なったＨＥＫ２９３ヒト細胞接着評価のグラフ［▲は樹脂（１５）を表し、△は樹脂（３３）を表し、●は樹脂（３４）を表し、□は樹脂（３７）を表し、■は樹脂（４８）を表す］であり；
図１５は、実施例７０において行なったＨｅｌａヒト子宮頸部癌細胞接着評価のグラフ［▲は樹脂（１５）を表し、△は樹脂（３３）を表し、●は樹脂（３４）を表し、□は樹脂（３７）を表し、■は樹脂（４８）を表す］であり；
図１６は、実施例７１において行なったヒト免疫グロブリン吸着評価のグラフ［▲は樹脂（１５）を表し、△は樹脂（３３）を表し、●は樹脂（３４）を表し、□は樹脂（３７）を表し、■は樹脂（４８）を表し、○は樹脂（５７）を表し、×は樹脂（７５）を表す］であり；
図１７は、実施例７２において行なったヒトフィブロネクチン吸着評価のグラフ［▲は樹脂（１５）を表し、△は樹脂（３３）を表し、●は樹脂（３４）を表し、□は樹脂（３７）を表し、■は樹脂（４８）を表し、○は樹脂（５７）を表し、×は樹脂（７５）を表す］であり；
図１８は、実施例７３において行なったヒトフィブリノーゲン吸着評価のグラフ［▲は樹脂（１５）を表し、△は樹脂（３３）を表し、●は樹脂（３４）を表し、□は樹脂（３７）を表し、■は樹脂（４８）を表し、○は樹脂（５７）を表し、×は樹脂（７５）を表す］であり；
図１９は、実施例７４において行なったヒトアルブミン吸着評価のグラフ［▲は樹脂（１５）を表し、△は樹脂（３３）を表し、●は樹脂（３４）を表し、□は樹脂（３７）を表し、■は樹脂（４８）を表し、○は樹脂（５７）を表し、×は樹脂（７５）を表す］であり；
図２０は、実施例７５において行なったＰＥＴフィルムに対するヒト免疫グロブリン吸着評価のグラフ［▲は樹脂（１５）を表し、△は樹脂（３３）を表し、●は樹脂（３４）を表し、□は樹脂（３７）を表し、■は樹脂（４８）を表す］であり；
図２１は、実施例７６において行なった本発明の樹脂の毒性評価のグラフ［△は何も投与しない場合を表し、○は比較対照のとして生理食塩水を表し、●は樹脂（５４）を表し、■は樹脂（５５）を表し、▲は樹脂（６３）を表す］であり；
図２２は、実施例７７において行なった本発明の樹脂（８２）およびパクリタキセルを静脈内投与したマウスにおける腫瘍内パクリタキセル濃度のグラフ［白い棒グラフは樹脂（８２）投与群を表し、斜線を施した棒グラフはパクリタキセル投与群を表す］であり；
図２３は、実施例７８において行なった本発明樹脂（８３）、（８５）およびパクリタキセルを静脈内投与したマウスにおける腫瘍内パクリタキセル濃度のグラフ［黒い棒グラフは樹脂（８３）投与群を表し、白い棒グラフは樹脂（８５）投与群を表し、灰色の棒グラフはパクリタキセル投与群を表す］であり；
図２４は、実施例８２および参考例２の樹脂（１２１）および（１２２）の体内動態評価グラフ［灰色の棒グラフは樹脂（１２２）投与群を表し、斜線を施した棒グラフは樹脂（１２１）投与群を表す］であり；
図２５は、実施例８３で用いた未コートＰＥＴの電子顕微鏡写真であり；
図２６は、実施例８３で得られた、本発明の樹脂（８７）でコートしたＰＥＴフィルムの電子顕微鏡写真であり；
図２７は、実施例８３で得られた、本発明の樹脂（１０８）でコートしたＰＥＴフィルムの電子顕微鏡写真であり；
図２８は、実施例８３で得られた、本発明の樹脂（１１２）でコートしたＰＥＴフィルムの電子顕微鏡写真であり；
図２９は、実施例８４において行なったＨＥＫ２９３ヒト細胞付着評価のグラフ［△は樹脂（８６）を表し、▲は樹脂（８７）を表し、○は樹脂（９６）を表し、●は樹脂（１０８）を表し、□は樹脂（１１０）を表し、■は樹脂（１１２）を表す］であり；
図３０は、実施例８５において行なったヒト免疫グロブリン付着評価のグラフ［▲は樹脂（８７）を表し、○は樹脂（９６）を表し、●は樹脂（１０８）を表し、□は樹脂（１１０）を表し、■は樹脂（１１２）を表す］であり；
図３１は、実施例８６において行なったヒトフィブロネクチン付着評価のグラフ［▲は樹脂（８７）を表し、○は樹脂（９８）を表し、●は樹脂（１０８）を表し、□は樹脂（１０９）を表し、■は樹脂（１１２）を表す］であり；
図３２は、実施例８７において行なったヒトフィブリノーゲン付着評価のグラフ［○は樹脂（８７）を表し、●は樹脂（１０８）を表し、□は樹脂（１１０）を表し、■は樹脂（１１２）を表す］であり；
図３３は、実施例８８で用いたＰＥＴフィルムに対するヒト免疫グロブリン付着評価のグラフ［▲は樹脂（８７）を表し、○は樹脂（９６）を表し、●は樹脂（１０８）を表し、□は樹脂（１１０）を表し、■は樹脂（１１２）を表す］であり；
図３４は、実施例８９の本発明の樹脂の毒性評価のグラフ［×は生理食塩水を表し、△はＤｅｘｔｒａｎＴ１１０を表し、▲は樹脂（８６）を表し、○は樹脂（８７）を表し、●は樹脂（８８）を表し、□は樹脂（１０８）を表し、■は樹脂（１１０）を表す］である。
発明の詳細な説明
本発明の１つの態様によれば、式（１）で表される少なくとも１種の置換オキシアルキレン重合体であって、標準単分散ポリエチレングリコールサンプルの検量線を用いてゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定した、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）換算重量平均分子量が１，０００〜１，０００，０００である、置換オキシアルキレン重合体を含む樹脂であって、体液および生体組織からなる群から選ばれる少なくとも１種と該樹脂を接触させることを含む治療に用いることを特徴とする、体液適合性および生体適合性を有する樹脂が提供される。
2004004794.tif 000003
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子または−ＣＨ２Ｒ４基を表し、
各Ｒ４はそれぞれ独立して水酸基または−ＯＲ５基を表し、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ１０脂肪族ヒドロカルビル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、−Ｒ６ＣＯＯＨ基およびその誘導体、ならびに−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＲ７基からなる群から選ばれる基を表し、Ｒ６はＣ１〜Ｃ１０ヒドロカルビレン基を表し、Ｒ７はＣ１〜Ｃ１０脂肪族ヒドロカルビル基およびＣ６〜Ｃ１０アリール基からなる群から選ばれる基を表し、
ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同時に水素原子ではなく、そして
ｘおよびｙは下記の条件を満足する整数である。
１０≦ｘ≦１０，０００、および
０≦ｙ≦１０，０００。）
次に本発明の理解を容易にするために、まず本発明の基本的特徴および好ましい諸態様を列挙する。
１．式（１）で表される少なくとも１種の置換オキシアルキレン重合体であって、標準単分散ポリエチレングリコールサンプルの検量線を用いてゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定した、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）換算重量平均分子量が１，０００〜１，０００，０００である、置換オキシアルキレン重合体を含む樹脂であって、体液および生体組織からなる群から選ばれる少なくとも１種と該樹脂を接触させることを含む治療に用いることを特徴とする、体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
2004004794.tif 000004
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子または−ＣＨ２Ｒ４基を表し、
各Ｒ４はそれぞれ独立して水酸基または−ＯＲ５基を表し、Ｒ５はＣ１〜Ｃ１０脂肪族ヒドロカルビル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、−Ｒ６ＣＯＯＨ基およびその誘導体、ならびに−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＲ７基からなる群から選ばれる基を表し、Ｒ６はＣ１〜Ｃ１０ヒドロカルビレン基を表し、Ｒ７はＣ１〜Ｃ１０脂肪族ヒドロカルビル基およびＣ６〜Ｃ１０アリール基からなる群から選ばれる基を表し、
ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同時に水素原子ではなく、そして
ｘおよびｙは下記の条件を満足する整数である。
１０≦ｘ≦１０，０００、および
０≦ｙ≦１０，０００。）
２．該式（１）のｘおよびｙが下記の条件：
ｘ＝ｙ、
１０≦ｘ≦１０，０００、および
１０≦ｙ≦１０，０００
を満足し、該少なくとも１種の置換オキシアルキレン重合体
2004004794.tif 000005
Ｒ２およびＲ３としての−ＣＨ２Ｒ４基の量が０．０１から２．５モルであることを特徴とする、前項１に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
３．該少なくとも１種の置換オキシアルキレン重合体が単独重合体であることを特徴とする、前項１に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
４．該少なくとも１種の置換オキシアルキレン重合体が共重合体であることを特徴とする、前項１に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
５．該少なくとも１種の置換オキシアルキレン重合体が主として、式（２）で表される繰り返し単位と式（３）で表される繰り返し単位とからなり、式（２）で表される繰り返し単位の式（３）で表される繰り返し単位に対するモル比が０．５であることを特徴とする、前項２に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
2004004794.tif 000006
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（１）に関して定義した通りであり、
ｐおよびｑは下記の条件を満足する整数である。
１０≦ｐ≦１０，０００、および
１０≦ｑ≦１０，０００。）
６．該少なくとも１種の置換オキシアルキレン重合体が、エチレンオキサイド誘導体を重合することにより得られるか、もしくはエチレンオキサイド誘導体を重合し、得られた重合体を酸で処理することによって得られることを特徴とする、前項１に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
７．該少なくとも１種の置換オキシアルキレン重合体が、架橋剤により架橋されていることを特徴とする、前項１〜６のいずれかに記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
８．該架橋剤が、エチレングリコールジグリシジルエーテルおよびブタンジオールジグリシジルエーテルからなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物であることを特徴とする、前項７に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
９．該架橋剤が、エピクロロヒドリンおよびエピブロモヒドリンからなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物であることを特徴とする、前項７に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
１０．該架橋剤を、該少なくとも１種の置換オキシアルキレン重合体の重量に対して、１０〜１２０重量％用いることを特徴とする、前項７に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
１１．該少なくとも１種の置換オキシアルキレン重合体が多糖から製造されることを特徴とする、前項１〜３のいずれかに記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
１２．該多糖がデキストランまたはプルランであることを特徴とする、前項１１に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
１３．生体組織の癒着防止または創傷を被覆するために使用するフィルムであることを特徴とする、前項１〜１２のいずれかに記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
１４．ｙが０であり、各Ｒ１がそれぞれ水素原子であり、各Ｒ２がそれぞれ独立して−ＣＨ２Ｒ８基（式中、各Ｒ８はそれぞれ独立して水酸基または−Ｏ−ＣＨ２ＣＯＯＲ９基を表し、Ｒ９は水素原子またはナトリウム原子を表す）であることを特徴とする、前項１、３、４および６のいずれかに記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
１５．ｙが０であり、各Ｒ１がそれぞれ水素原子であり、各Ｒ２がそれぞれ独立して−ＣＨ２Ｒ１０基（式中、各Ｒ１０はそれぞれ独立して水酸基、−Ｏ−ＣＨ２ＣＯＯＨ基、−Ｏ−ＣＨ２ＣＯＯＮａ基または−Ｏ−ＣＨ２ＣＯＯＲ１１基を表し、Ｒ１１は薬理活性を有する化合物を結合しているアミノ酸またはペプチドを包含する基を表す）であることを特徴とする、前項１、３、４および６のいずれかに記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
１６．薬理活性を有する該化合物が、抗癌活性を有する化合物であることを特徴とする、前項１５に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
１７．該少なくとも１種の置換オキシアルキレン重合体が異なるＲ２を有する共重合体であり、ｙがそれぞれ０であり、各Ｒ１がそれぞれ水素原子であり、各Ｒ２はそれぞれ独立して−ＣＨ２ＯＣＨ３基または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３基を表すことを特徴とする、前項４に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
１８．該少なくとも１種の置換オキシアルキレン重合体が異なるＲ２を有する共重合体であり、ｙがそれぞれ０であり、各Ｒ１がそれぞれ水素原子であり、各Ｒ２はそれぞれ独立して−ＣＨ２ＯＣＨ３基または−ＣＨ２ＯＣ６Ｈ５基を表すことを特徴とする、前項４に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
１９．該少なくとも１種の置換オキシアルキレン重合体が異なるＲ２を有する共重合体であり、ｙがそれぞれ０であり、各Ｒ１がそれぞれ水素原子であり、各Ｒ２はそれぞれ独立して−ＣＨ２ＯＨ基または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３基を表すことを特徴とする、前項４に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
２０．該少なくとも１種の置換オキシアルキレン重合体が異なるＲ２を有する共重合体であり、ｙがそれぞれ０であり、各Ｒ１がそれぞれ水素原子であり、各Ｒ２はそれぞれ独立して−ＣＨ２ＯＨ基または−ＣＨ２ＯＣ６Ｈ５基を表すことを特徴とする、前項４に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
２１．ｙがそれぞれ０であり、各Ｒ１がそれぞれ水素原子であり、各Ｒ２はそれぞれ−ＣＨ２ＯＨ基を表し、Ｒ２の−ＯＨ基が第３級ブチル基、トリメチルシリル基、１−エトキシエチル基、テトラヒドロピラニル基およびアセチル基からなる群から選ばれる基の加水分解により生成されたものであることを特徴とする、前項１に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
２２．該少なくとも１種の置換オキシアルキレン重合体がアルキルグリシジルエーテルの開環重合により得られることを特徴とする、前項１に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
２３．該少なくとも１種の置換オキシアルキレン重合体が少なくとも２種のアルキルグリシジルエーテルの開環共重合により得られることを特徴とする、前項４または５に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
２４．該体液適合性および生体適合性を有する樹脂以外の樹脂の成形体に対する被覆材料として使用することを特徴とする、前項１〜１２および前項１７〜２３のいずれかに記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
２５．該被覆材料を、該体液適合性および生体適合性を有する樹脂以外の該樹脂の重量に対して、０．０１〜２０重量％用いることを特徴とする、前項２４に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
２６．該体液適合性および生体適合性を有する樹脂以外の樹脂が、ポリエステル、ポリアミド、ポリイミドおよびポリスルフォンからなる群から選ばれることを特徴とする、前項２４または２５に記載の体液適合性および生体適合性を有する樹脂。
２７．前項１〜２６のいずれかに記載の、体液適合性および生体適合性を有する樹脂および該体液適合性および生体適合性を有する樹脂以外の樹脂を包含する樹脂組成物。
２８．該体液適合性および生体適合性を有する樹脂以外の樹脂が、ポリエステル、ポリアミド、ポリイミドおよびポリスルフォンからなる群から選ばれることを特徴とする、前項２７に記載の樹脂組成物。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の体液適合性および生体適合性を有する樹脂（以下、屡々、「体液・生体適合性樹脂」と称す）は、式（１）で表される少なくとも１種の置換オキシアルキレン重合体であって、標準単分散ポリエチレングリコールサンプルの検量線を用いてゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定した、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）換算重量平均分子量が１，０００〜１，０００，０００である、置換オキシアルキレン重合体を含む樹脂である。
2004004794.tif 000007
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子または−ＣＨ２Ｒ４基を表し、
各Ｒ４はそれぞれ独立して水酸基または−ＯＲ５基を表し、
Ｒ５はＣ１〜Ｃ１０脂肪族ヒドロカルビル基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、−Ｒ６ＣＯＯＨ基およびその誘導体、ならびに−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＲ７基からなる群から選ばれる基を表し、Ｒ６はＣ１〜Ｃ１０ヒドロカルビレン基を表し、Ｒ７はＣ１〜Ｃ１０脂肪族ヒドロカルビル基およびＣ６〜Ｃ１０アリール基からなる群から選ばれる基を表し、
ただし、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同時に水素原子ではなく、そして
ｘおよびｙは下記の条件を満足する整数である。
１０≦ｘ≦１０，０００、および
０≦ｙ≦１０，０００。）
本発明の体液・生体適合性樹脂は、特定の分子量を有し、且つ特定の置換基を有する上記の置換オキシアルキレン重合体を少なくとも１種含有することにより、極めて優れた体液適合性および生体適合性を示す。それにより、体液および生体組織からなる群から選ばれる少なくとも１種と該樹脂を接触させることを含む治療に有利に用いることができる。上記体液の例としては、血液、リンパ液および脳脊髄液が挙げられ、上記生体組織の例としては上皮組織、血球・骨髄組織、筋組織および神経組織が挙げられる。
本発明の樹脂に含まれる置換オキシアルキレン重合体の、ＰＥＧ換算重量平均分子量は１，０００〜１，０００，０００である。前記の重量平均分子量が１，０００未満になると、重合体の水に対する溶解性が高くなりすぎ、本発明の樹脂以外の疎水性の樹脂の成形体の表面に被覆した場合に溶出しやすくなる等の不利が生じる。一方、１，０００，０００を越えると、重合体の水に対する溶解性が低くなりすぎ、体液適合性および生体適合性が低下する等の不利が生じる。本発明の樹脂以外の樹脂の成形体に対する被覆のしやすさ、および本発明の樹脂以外の樹脂と組成物にする場合の本発明の樹脂以外の樹脂に対する混和性を考慮すると重量平均分子量は１，０００〜５００，０００であることが好ましい。また、標準物質としてプルランを用いた場合も、上記と同様の分子量であることが好ましい。
本発明の樹脂のＰＥＧ換算重量平均分子量が１，０００〜１，０００，０００の分子量分画を達成するには、例えば、出発原料の精製、反応後に高分子量分画または低分子量分画の分別除去を行えばよい。反応条件に関しては、重合開始剤の種類、重合開始剤の添加量、反応溶媒の有無、反応溶媒の選択、反応温度、反応時間、原料濃度、重合開始剤濃度、反応雰囲気、反応圧力、撹拌状態、撹拌速度等を適宜調整すればよい。分子量分画は、サイズエクスクルージョンクロマトグラフィー（ＳＥＣ）等のクロマトグラフィー、ＵＦモジュール等を含む限外ろ過、超遠心分離法、溶媒等を用いた沈殿分画等の種々の手法により行うことができる。
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）換算重量平均分子量とは、ＧＰＣにより分子量分布の測定を実施した場合において、ＰＥＧを標準試料とし、その重量平均分子量に換算して得られた分子量をいう。ＰＥＧは有機溶媒にも可溶なため、疎水性重合体の分子量測定の際に分子量標準物質として用いる。
式（１）で表される置換オキシアルキレン重合体を製造するためのモノマー原料の例としては、アルキルグリシジルエーテル等が挙げられる。アルキルグリシジルエーテルの具体例としては、メチルグリシジルエーテル、エチルグリシジルエーテル、ｎ−プロピルグリシジルエーテル、ｉ−プロピルグリシジルエーテル、ｎ−ブチルグリシジルエーテル、ｉ−ブチルグリシジルエーテル、ｔ−ブチルグリシジルエーテル、アリルグリシジルエーテル、フェニルグリシジルエーテル等を挙げることができる。更に、プロピレンオキサイド等のアルキレンオキサイド、エピクロルヒドリン、エピブロモヒドリン等もモノマー原料として用いることができる。例えば、エピクロルヒドリンを用いた場合、エピクロルヒドリンの重合により生成したポリエピクロルヒドリンをジエチレングリコールメチルエーテル等の溶媒に溶かし、酢酸カリウムを添加し１００〜１５０℃で加熱しクロロメチル基をアセチルオキシ基に変換する。その後、室温下で水酸化ナトリウム水溶液で加水分解することによりアセチルオキシ基を水酸基に変換することにより置換オキシアルキレン重合体を製造することができる。また酢酸カリウムの代わりにカリウムあるいはナトリウムアルコキサイドを反応させることによりアルキルオキシ基の導入された置換オキシアルキレン重合体を製造することができる。
上記式（１）の置換オキシアルキレン重合体の具体的構造として、（イ）単独重合体、（ロ）式（１）に記載の繰返し単位のみからなる共重合体、（ハ）式（１）に記載の繰返し単位以外の単量体単位を含む共重合体が挙げられる。（ハ）の場合、共重合体中に存在する式（１）に記載の繰返し単位以外の単量体単位のモル分率は８０％以下であり、より好ましくは６０％以下であり、更に好ましくは４０％以下である。式（１）に記載の繰返し単位以外の単量体単位としては、例えば、アクリル酸エステル、メタクリルアクリル酸エステル、ビニルエーテル等に由来する単量体単位が挙げられる。（ハ）の共重合体は、例えばｙが０であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨＣＨ２基である式（１）の置換オキシアルキレン重合体の、上記Ｒ２に含まれるアリル基の２重結合を使いアクリル酸の２重結合とラジカル重合させることで得られる。
少なくとも１種の置換オキシアルキレン重合体が共重合体である場合、その共重合体の組成は、反応に用いる原料の種類、原料の量、重合開始剤の種類、重合開始剤の添加量、反応溶媒の有無、反応溶媒の選択、反応温度、反応時間、原料濃度、重合開始剤濃度、反応雰囲気、反応圧力、撹拌状態、撹拌速度等を適宜調整することにより制御することができる。
また、本発明に使用する重合体は、エチレンオキサイド誘導体を重合することによって得てもよいし、もしくはエチレンオキサイド誘導体を重合し、得られた重合体を４ＮのＨＣｌ等の酸で処理することによって得てもよい。
本発明の樹脂に含まれる重合体は架橋剤により架橋されていてもよい。本発明の樹脂に含まれる重合体を架橋するための架橋剤としては、好ましくはジグリシジルエーテルが用いられる。例えば、ジグリシジルエーテルとしては、エチレングリコールジグリシジルエーテルおよびブタンジオールジグリシジルエーテル等を挙げることができ、その他にも、エピクロルヒドリン、エピブロモヒドリン等も用いることができる。この様な架橋剤と反応することにより得られる重合体の架橋生成物はゲルを形成するが、ゲルの硬度・膨潤は架橋度に応じたものとなり、架橋剤の種類、反応条件により任意に調整することが可能である。また、生成するゲルは透明であり、生成するゲルの水に対する溶解性・強度も架橋条件により制御することが可能である。架橋剤の量としては、重合体に対して、重量比で１０〜１２０％の範囲であることが好ましく、２５〜７５％の範囲であることが更に好ましい。この範囲であれば、目的とする生体組織接着抑制、蛋白・細胞吸着抑制、血小板の粘着・活性化の抑制の効果に、特に優れた性能の発現が可能である。
本発明に用いられる重合体は多糖から製造してもよい。例えば、スミス分解（Ｓｍｉｔｈ  Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ、反応条件例はＴ．Ｉｒｉｍｕｒａ，Ｔ．Ｔｓｕｊｉ，Ｔ．Ｉｋｅｎａｋａ，Ｋ．Ｉｎｏｕｅ，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，９８，８６３（１９８５）参照）として知られる多糖の構造解析の際に一般的に使われる公知の手法を用いて、デキストランやプルラン等の天然に存在する多糖から製造することができる。例えば、酢酸緩衝液等による適切な弱酸性のｐＨ条件下において、温度４〜４０℃、反応時間４時間〜１週間、および遮光の条件で酸化剤、例えば、過剰量のメタ過ヨウ素酸ナトリウム等で酸化処理した後に、未反応のメタ過ヨウ素酸ナトリウム等の酸化剤をエチレングリコール等と反応させることで消費させ、更に目的とする生成したポリアルデヒド基を、例えば、水素化ホウ素ナトリウム処理により還元しアルコールにすることにより製造することができる。
このようにして得られた置換オキシアルキレン重合体は、通常、ｘ＝ｙ、１０≦ｘ≦１０，０００、および１０≦ｙ≦
2004004794.tif 000008
モルに対する、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３としての−ＣＨ２Ｒ４基の量は０．０１から２．５モルである。
本発明に用いられる重合体を製造するために好ましく用いられる多糖は天然物であるために、生成した重合体は画一的な構造を取らないことが多い。例えば、本発明で使用することができる多糖の一種である「スウェーデン国ファルマシア社製デキストラン」は、Ｏ．Ｌａｒｍ，Ｂ．Ｌｉｎｄｂｅｒｇ，Ｓ．Ｓｅｖｅｎｓｓｏｎ，Ｃａｒｂｏｈｙｄ．Ｒｅｓ．，２０，３９−４８（１９７１）に示されるように通常の結合方式であるα−Ｄ−グルカンの１→６結合以外に、５％の割合でＯ−３位において分枝があることが報告されている。
このような分枝のある糖残基においては、メタ過ヨウ素酸ナトリウム等の酸化試薬による開裂反応は進行しないため、式（１）に記載の繰返し単位のみからなる重合体は得られないことになる。すなわち、例えば、上記「スウェーデン国ファルマシア社製デキストラン」を用いて本発明に使用する重合体を製造した場合は、式（１）に記載の繰り返し単位がある間隔（例えば、糖１残基分の開裂しない糖をはさんで）を経て連続するという形態をとることになる。上記式（１）には、このような酸化開裂の進行しない部分は示されていないが、この繰り返し単位がある間隔を経て繰り返し出現する重合体も本発明で用いる重合体に含まれる。
また、プルランから重合体を製造する場合、その構造的特徴により、メタ過ヨウ素酸ナトリウム等の酸化試薬による開裂反応により生成する重合体は、理論上の化学構造式の上では、主として、式（２）で表される繰り返し単位と式（３）で表される繰り返し単位とからなり、式（２）で表される繰り返し単位の式（３）で表される繰り返し単位に対するモル比が０．５である。
2004004794.tif 000009
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式（１）に関して定義した通りであり、
ｐおよびｑは下記の条件を満足する整数である。
１０≦ｐ≦１０，０００、および
１０≦ｑ≦１０，０００。）
式（１）の置換オキシアルキレン重合体を架橋剤と反応させることにより得られる生成物はゲルを形成するが、この様にして得られるゲルは親水性であり、保水性、吸水性を有し、更に生体適合性を有し、体液との接触による蛋白吸着、細胞吸着等が低減される。また、このゲルは低毒性であり且つ生体組織との接着が低減されるために、生体組織の癒着防止または創傷を被覆するためのフィルムとして使用することが出来る。このフィルムは火傷などの熱感のある創部に対しては、親水性および保水性のゲルによる冷却作用を有する。さらに創部の過剰な浸出液を吸収することで、創部に適度な湿潤環境を提供し、創部の治癒を促進することができる。また創部からゲルを剥離する場合においては疼痛を感じることが少ない。上記フィルムの厚みには特に制限はないが、通常０．１〜１０ｍｍであり、好ましくは０．１〜５ｍｍであり、更に好ましくは０．２〜１ｍｍである。
本発明の樹脂は、アミノ酸やペプチド等の介在基（所謂「スペーサー」）を介して薬理活性を有する化合物を本樹脂に導入した薬物複合体として使用してもよい。このように、本発明の樹脂を用いて調製した薬物複合体は、生体内に投与した場合、生体との相互作用が極めて少ないために生体組織に認識されずに薬理活性を有する化合物を腫瘍などの標的組織に送達することが可能である。
本発明の樹脂に含まれる重合体にカルボン酸基が導入されている場合、イオン交換膜等でそのカルボン酸基に例えばナトリウムを導入することによって、本発明の樹脂を用いた薬物導入により調製した薬物複合体の水溶性を向上させることが可能である。
薬理活性を有する化合物が抗癌活性を有する化合物である場合、抗癌活性を有する化合物としては、官能基として水酸基またはアミノ基を有する化合物、あるいはこれらの基を導入した抗癌剤誘導体が挙げられる。抗癌活性を有する化合物としては、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン類およびその誘導体、ドキソルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質およびその誘導体、マイトマイシンＣ、シスプラチンおよびその誘導体、カンプトテシンおよびその誘導体などが挙げられる。介在基としては、１〜４アミノ酸からなるペプチドが挙げられる。例えば、グリシン（Ｇｌｙ）、アラニン（Ａｌａ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）などの１アミノ酸からなる介在基、Ｐｈｅ−Ｇｌｙ，Ａｌａ−Ｇｌｙ，Ｌｅｕ−Ｇｌｙなどの２アミノ酸からなるペプチド介在基、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ，Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙなどの３アミノ酸からなるペプチド介在基、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙなどの４アミノ酸からなるペプチド介在基などを挙げることができる。
薬理活性を有する化合物の導入率については、薬物複合体の腫瘍内移行性を反映させるために、式（１）で示される重合体の繰り返し単位の合計モル量に対して、０．０１〜３０％が好ましく、０．０１〜１０％がより好ましい。また式（１）で示される薬理活性を有する化合物が結合した重合体の重量あたりの該化合物の重量比では０．１〜５０％が好ましく、１〜２０％がより好ましい。
薬物複合体については、その投与用量、形態、スケジュールは制約を受けるものではなく、用いる特定の薬物複合体によって変動することがあり得る。投与経路については、非経口投与が好ましいが、これに限定されるものではない。投与用量は、特に、パクリタキセルの場合は、成人一人当たりパクリタキセル換算で２０〜１０００ｍｇ／平方メートル（体表面積）である。使用する実際の量は、製剤の組成、投与経路、投与部位および治療する腫瘍の種類によって変化する。更に、年齢、体重、性別、食事および患者の体調などを含む薬剤の作用を変化させる多くの要素が考慮されねばならない。
本発明において、式（１）の置換オキシアルキレン重合体は、例えば、トルエン、２−メトキシエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等の反応溶媒中または無溶媒で、１種または２種以上のアルキルグリシジルエーテルを、触媒量のルイス酸あるいは第３級ブチルアルコールのカリウム塩等の重合開始剤存在下、氷冷、室温下または必要に応じて加熱下にて開環重合させることにより得ることができる。ここで触媒量とは、反応に用いるモノマー（アルキルグリシジルエーテル）の合計モル量に対して、０．０１〜２０％のことをいう。
アルキルグリシジルエーテルやグリシジルエーテル類をモノマー原料として用いて重合体を製造した場合、用いるグリシジルエーテル類の種類、重合開始剤の種類、反応溶媒、反応条件の選択等によっては、目的とする置換オキシアルキレン重合体だけでなく微量の３−ヒドロキシオキセタン誘導体が生じることがあると報告されている（例えば、Ｅ．Ｊ．Ｖａｎｄｅｎｂｅｒｇ，Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．，Ｐｏｌｙｍ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄ．，２３，９１５−９４９（１９８５）及びＥ．Ｊ．Ｖａｎｄｅｎｂｅｒｇ，Ｊ．Ｃ．Ｍｕｌｌｉｓ，Ｒ．Ｓ．Ｊｕｖｅｔ，Ｊｒ．，Ｔ．Ｍｉｌｌｅｒ  ａｎｄ  Ｒ．Ａ．Ｎｉｅｍａｎ，Ｊ．Ｐｏｌｙｍ．Ｓｃｉ．，Ｐａｒｔ  Ａ，２７，３１１３−３１４９（１９８９））。本発明においても、微量の３−ヒドロキシオキセタン誘導体が混入することもあるが、本発明の効果は、置換オキシアルキレン重合体により達成され、微量の３−ヒドロキシオキセタン誘導体の混在により本発明の効果は影響されない。
本発明の体液・生体適合性樹脂は、原料として用いるアルキルグリシジルエーテルやグリシジルエーテル類を適宜選択することにより、本発明の樹脂の親水性および疎水性の制御が可能である。その結果、本発明の樹脂以外の疎水性の樹脂の成形体に被覆する場合には、アルキルグリシジルエーテルのアルキル部分として、例えば、プロピル基、ブチル基またはフェニル基のような脂溶性の高い基を導入すると本発明の樹脂以外の樹脂の成形体に被覆した場合の被覆後の剥離を抑制することが可能である。
例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）膜表面と親和性を高めることを目的として、脂溶性基を導入した場合、グリシジルエーテル類のアルキル部分として、プロピル、ブチルまたはフェニル基を用いいてもよく、これによりＰＥＴ表面からのはく離を長時間（振とう条件下で５時間、静置した場合では１２時間程度）抑制することが可能である。さらに、実施例に示したように本発明の樹脂以外の樹脂の成形体を被覆した場合においても、蛋白・細胞吸着抑制、血小板の粘着・活性化の抑制の効果に、特に優れた性能の発現が可能となる。
同様に多糖から製造した重合体は、原料の多糖に比べ、大部分の糖構造が破壊されて１級水酸基が増加し、構造の自由度が大きくなり、極めて水溶性が高くなっている。その結果、本発明の樹脂以外の疎水性の樹脂の成形体の表面に対して被覆する場合には、親水性が高すぎ被覆が速やかにはく離し、目的とする効果を発揮することができない。例えば、デキストランから製造した重合体をＰＥＴフィルムに被覆した場合には、該フィルムを生理食塩水中で振とうすると約３時間でフィルム表面からはく離するために、フィルム表面の親水性が失われ、目的とする血漿蛋白・細胞接着抑制、血小板の粘着・活性化の抑制等の効果を十分に発揮することが出来ない。この被覆後のはく離を防ぐ目的で、多糖から製造した重合体に、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）膜表面と親和性を高めることを目的として、脂溶性基を導入することが好ましく、これによりＰＥＴ表面からのはく離を長時間（振とう条件下で５時間、静置した場合では１２時間程度）抑制することが可能である。導入する脂溶性基としては、プロピル基、ブチル基、フェニル基等が挙げられる。
本発明の樹脂が含む多糖から製造した重合体に関しては、ハロゲン化アルキルと塩基を用いて直接アルキル化反応を行う場合には、多糖から誘導した親水性の重合体と疎水性の側鎖材料（ハロゲン化アルキル）を同時に溶解する必要があるために、溶解性の低い長鎖アルキルの導入が困難であった。そこで多糖から製造した重合体に対し、例えば、グリシジルエーテル誘導体、例えばブチルグリシジルエーテルまたはグリシジルフェニルエーテル、を塩基存在下で反応させることにより可能となった。その結果、これらの側鎖置換基を導入することによって、初めて多糖から製造した重合体に関して、実施例に示したように蛋白・細胞吸着抑制、血小板の粘着・活性化の抑制の各効果に、特に優れた性能の発現が可能になった。
式（１）において、Ｒ２がメチルおよびブチルである二種の繰り返し単位からなる共重合体の場合、Ｒ２のメチルの割合が大きくなるにつれ重合体の親水性が向上し、水に溶けやすくなる傾向がある。逆に、Ｒ２のブチルの割合が大きくなるにつれて、重合体の疎水性が向上し、水に溶けにくくなる傾向がある。また、メチルに比べてブチルの割合が極端に高い場合、例えば、ブチルが９５％以上の場合、重合体の脂溶性が向上し、本発明の樹脂以外の樹脂の成形体への被膜は容易となり、被覆率も向上するものの、血漿蛋白量が増加する現象、血小板等の吸着増加現象等が見られる。同様に、ブチルに比べてメチルの割合が極端に高い場合、例えば、メチルが９５％以上の場合、重合体が水溶性となって、本発明の樹脂以外の樹脂の成形体への被覆が困難になり、はく離し易くなるものの、血漿蛋白や血小板等の吸着抑制が顕著に見られる。以上のように、蛋白・細胞吸着抑制、血小板の粘着・活性化の抑制の効果を十分に発揮するためには、本化合物の親水性基（例えば、水酸基、メチル基）および疎水性基（例えば、ブチル基、フェニル基）が共に存在し、その存在比も重要である。
本発明の樹脂は、人工腎臓用膜、人工膵臓用膜、人工肝臓用膜、血漿分離膜、カテーテル、人工肺用膜、人工血管、癒着防止膜、人工皮膚、創傷被覆材、インプラント用材料、薬物遊離速度制御を含むＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）、血液中の有用成分を分離・精製するためのフィルター等の広範な用途に用いることができる。これらの用途では、その露出表面のみが生体組織や体液と接触し、相互作用等の密接な関係を有する。本発明の樹脂は生体組織との界面において安定に存在することができ、樹脂が体液中に溶出することがない。したがって、本発明の樹脂単独、または本発明の樹脂以外の樹脂に本発明の樹脂を加えた樹脂組成物を使って、例えば、人工腎臓用膜、人工膵臓用膜、人工肝臓用膜等の人工臓器用膜等の全体を製造することもできるし、人工臓器用膜等を別の材料で製造し、その表面のみに本発明の樹脂を被覆させることもできる。後者の場合、物理的強度等の人工臓器用膜等に要求される特性を満たすために好適な材料を選択することができるので好ましい。即ち、本発明においては、人工腎臓用膜、人工膵臓用膜、人工肝臓用膜、血漿分離膜、カテーテル、人工肺用膜、人工血管、癒着防止膜、人工皮膚、創傷被覆材、インプラント用材料、薬物遊離速度制御を含むＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）、血液中の有用成分を分離・精製するためのフィルター等の医療製品を、上記の体液および上記の生体組織からなる群から選ばれる少なくとも１種と該樹脂を接触させることを含む治療方法において、該体液適合性および生体適合性を有する樹脂またはこれを含む該組成物を用いて成形した医療製品、もしくは該樹脂または該組成物で表面被覆した医療製品を用いる方法が提供される。
本発明の樹脂は、本発明の樹脂以外の樹脂の成形体に対する被覆材料として用いる場合に、本発明の樹脂以外の樹脂の成形体への被覆のために最適な疎水性基を必要な量だけ導入することが可能である。本発明の樹脂以外の樹脂の成形体の性質に適した疎水性基を導入することにより、被覆後、目的とする蛋白・細胞吸着抑制、血小板の粘着・活性化の抑制の効果を十分に発揮することが可能である。本発明の樹脂の場合、親水性基によって、蛋白・細胞吸着抑制、血小板の粘着・活性化の抑制の効果を発揮し、疎水性基によって脂溶性が向上し、本発明の樹脂以外の樹脂の成形体への本樹脂の被覆は容易となり、被覆率も向上することになる。
本発明の樹脂は、自身を末端エポキシ化合物系架橋剤等により架橋することによって、水溶性を低下させることが可能であり、これにより本発明の樹脂以外の樹脂の成形体に対する被覆を容易にし、更に被覆率を高めることができる。例えば、単独重合体および共重合体のいずれの場合でも、式（１）におけるＲ４が水酸基である繰り返し単位を含む場合には、この水酸基を架橋のための官能基として使うことができる。
架橋剤としては、すでに上記したように、エピクロロヒドリン、エピブロモヒドリン、エチレングリコールジグリシジルエーテル、ブタンジオールジグリシジルエーテル等の末端エポキシ化合物等が挙げられる。これらの中でも、エチレングリコールジグリシジルエーテルおよびブタンジオールジグリシジルエーテルが、架橋反応の反応収率および架橋生成物の親水・疎水性バランス等の効果から好ましい。これら架橋剤を用いる場合には、重合体の製造時に用いる架橋剤の量、溶媒の種類、反応温度等の反応条件により架橋度（架橋割合）を適宜制御することが可能である。架橋度の制御により、生成物の疎水性の制御も可能である。架橋剤の量については、一般に用いる架橋剤量が多いほど架橋度が高くなり、生成物の疎水性も高まり、難水溶性のゲルまでもが生成可能である。
本発明の樹脂を、成形体の被覆材料として用いる場合は、式（１）の置換オキシエチレン重合体を、これ以外の樹脂に対して、重量比で０．０１〜２０％使用すると、生体組織接着抑制、蛋白・細胞吸着抑制、血小板の粘着・活性化の抑制および補体系の活性化抑制等の体液適合性および生体適合性の効果を発揮しうるので好ましい。
本発明の樹脂以外の樹脂の成形体に本発明の樹脂を保持させる方法としては、被覆法が最も一般的な方法である。成形体への被覆は、例えば、本発明の樹脂の希釈溶液を用いて、浸漬法、スプレー法、フローコーター法等の公知の方法により成形体に溶液を被覆し、乾燥することにより行われる。被覆した際の被膜の膜厚は限定されないが、好ましくは１ｍｍ以下である。この場合に用いることができる溶媒の例としてはエタノール、イソプロパノール、エチレングリコールなどが挙げられる。
上記本発明の組成物に用いる本発明の樹脂以外の樹脂、及び上記成形体に用いる本発明の樹脂以外の樹脂としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリフッ化ビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、ハロゲン化ポリオレフィン、ポリエステル、ポリアミド、ポリイミド、ポリスルフォン、ポリカーボネート等の樹脂が挙げられる。また、本発明の樹脂又は樹脂組成物を被覆材料として用いる場合、基材の材質は、ステンレス鋼、チタン、チタン合金等の金属、ヒドロキシアパタイト、グラファイト、窒化チタン等のセラミック等であってもよい。
尚、上記本発明の組成物は、フィルム、紡糸、不織布等に成形することもでき、この場合においても、生体組織接着抑制、蛋白・細胞吸着抑制、血小板の粘着・活性化の抑制、補体系の活性化抑制等の体液適合性および生体適合性を発揮しうるので好ましい。例えば人工腎臓のモジュールの中空糸の材料となるポリスルフォンに本発明の樹脂を加えて、血液適合性を向上させることが可能である。本発明の組成物における、本発明の体液・生体適合性樹脂の量は１〜７５重量％であることが好ましく、５〜５０重量％であることがより好ましい。
本発明の樹脂は、生体組織との界面、具体的には、血液等の体液との界面において安定に存在することができ、血液等の中に溶出することがない。さらに、本発明の樹脂は、生体組織接着抑制、血小板の粘着・活性化の抑制等の体液適合性および生体適合性を発揮し、側鎖官能基として脂肪族炭化水素等を含む樹脂においては、樹脂全体の親水性が小さくなる。そのため、樹脂全体としては、生体内組織との界面において溶出することなく安定に存在することができる。また、このように側鎖に疎水性基を有する樹脂は、被覆剤として使用した場合、成形体に対する被覆率が向上するといった利点を有する。
本発明の生体適合性材料は、生体内に投与した場合には、生体組織による認識を受けにくく、臓器による取り込み量が減少し、その結果、臓器に対する毒性発現が減少するという利点がある。また、架橋生成物も同様に、生体内から徐々に排泄され、安全性が高いという利点を有する。
【発明を実施するための最良の形態】  以下、実施例及び比較例によって本発明を更に詳細に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例１】  アルゴン雰囲気中、氷冷下、ｐ−トルエンスルホン酸−ピリジニウム塩２．５ｇ（１０ｍｍｏｌ）に無水ジクロロメタン４０ｍｌを加え、１５分間撹拌した。その後、グリシドール（米国、アルドリッチ社製）６．６３ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）を加え、さらに３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン１８．３ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）を加えて室温で６日間撹拌した。反応終了後、反応溶液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し、反応溶液を乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル：米国、メルク社製、製品番号９３８５、１２０ｇ、展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／２）］により精製し、グリシジルテトラヒドロピラニルエーテル（化合物１）２．６ｇを薄黄色透明オイルとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、テトラメチルシランを標準とする重ＤＭＳＯ（ＤＭＳＯ−ｄ６）溶媒中での測定により、δ１．５０−１．７５、δ３．２８−３．３４、δ３．４５−３．５３、δ４．６５−４．６６にテトラヒドロピラニル基によるピークが観測された。更に、δ２．５７−２．５９、δ２．６１−２．６３、δ２．７６−２．７８、δ３．１４−３．１８、δ３．６７−３．７１、δ３．７５−３．８０、δ３．８６−３．９０にグリシジル基によるピークが観測された。
【実施例２】  実施例１の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン１８．３ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）の代わりに、エチルビニルエーテル１９．１ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）を用い、反応時間を１日にした以外は実施例１と同様の方法で、無色透明オイルの１−エトキシエチルグリシジルエーテル（化合物２）５．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、δ１．０２−１．０６、δ１．１２−１．１５、δ３．１７−３．２１、δ３．２８−３．３８、δ４．６３−４．６４の位置にエトキシエチル基によるピークが観測された。更に、δ２．４７−２．５１、δ２．６５−２．６７、δ３．０１−３．０３、δ３．４８−３．５３、δ３．５９−３．６２、δ３．６８−３．７２の位置にグリシジル基によるピークが観測された。
【実施例３】  アルゴン雰囲気中、氷冷下ｔ−ブチルグリシジルエーテル（日本国、東京化成（株）社製）１．４ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）とｎ−ブチルグリシジルエーテル（日本国、東京化成（株）社製）１２．９ｍｌ（９０ｍｍｏｌ）の混合溶液に、トルエン５ｍｌを加えて２０分間撹拌した。その後、三フッ化ホウ素エーテル錯体１００マイクロリットルとトルエン９００マイクロリットルの混合溶液のうち、８００マイクロリットルを徐々に滴下し、その後、室温で２４時間反応させた。反応終了後、反応溶液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸マグネシウムによる乾燥後、減圧濃縮し、無色透明オイルの目的生成物（樹脂１）１０．８ｇを得た。
このものの１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、重ＤＭＳＯ溶媒中での測定により、δ０．７７−０．８１、δ１．２１−１．２６、δ１．３７−１．４にｎ−ブチル基による多重線ピーク、δ１．０４にｔ−ブチル基によるピークが観測された。１Ｈ−ＮＭＲ分析による側鎖ｔ−ブチル基導入率（ＤＳ）は、繰り返し単位あたりＤＳ＝０．０８６（ｎ−ブチル：ｔ−ブチル＝０．９１４：０．０８６）であった。
以下、種々の割合でｔ−ブチルグリシジルエーテルとｎ−ブチルグリシジルエーテルを用い、本実施例と同様の方法により目的生成物（樹脂２〜８）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ分析により側鎖ｔ−ブチル基導入率（ＤＳ）を求めた。その結果を表１に示す。
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尚、実施例３〜２９においては、樹脂の重量平均分子量を以下の条件でＧＰＣにて測定した。
カラム：Ｇ４０００ＰＷＸＬ（日本国、東ソー社製）、Ｇ５０００ＰＷＸＬ（日本国、東ソー社製）
移動相：２０％アセトニトリルｉｎ５０ｍＭ塩化リチウム
流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
ポンプ：Ｌ−６２００（日本国、日立製作所製）
検出器：Ｌ−３３００（ＲＩ：示差屈折計、日本国、日立製作所製）
Ｌ−４２００（ＵＶ−ＶＩＳ：紫外可視吸光計、日本国、日立製作所製）
分子量分布を算出するための検量線は、スタンダードポリエチレングリコール（ＴＳＫ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ＰＯＬＹ（ＥＴＨＹＬＥＮＥ  ＯＸＩＤＥ）、日本国、東ソー社製、重量平均分子量が２４，０００、５０，０００、１０７，０００、１４０，０００の４種類）を用いて作成した。
樹脂１〜８の重量平均分子量（Ｍｗ）は、約２０，０００であった。
【実施例４】  ｔ−ブチルグリシジルエーテル（日本国、東京化成（株）社製）１．４ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）とグリシジルメチルエーテル（日本国、東京化成（株）社製）８．１ｍｌ（９０ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例３と同様の方法により、薄黄色透明オイルの目的生成物（樹脂９）９．８ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、δ１．０３８の位置にｔ−ブチル基による単線ピーク、δ３．１６４の位置にメチル基による単線ピークが観測された。１Ｈ−ＮＮＲ分析によると、メチル基導入率は、繰り返し単位あたりＤＳ＝０．１２３であった。樹脂９のＭｗは、２０，０００であった。
【実施例５】  ｔ−ブチルグリシジルエーテル２．８ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）とグリシジルメチルエーテル７．１８ｍｌ（８０ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例３と同様の方法により、薄黄色透明オイルの目的生成物（樹脂１０）９．５ｇを得た。メチル基導入率は、繰り返し単位あたりＤＳ＝０．２４２であった。樹脂１０のＭｗは、１８，０００であった。
【実施例６】  グリシジルメチルエーテル４．０ｍｌ（４５ｍｍｏｌ）と実施例１で調製したグリシジルテトラヒドロピラニルエーテル（化合物１）０．８ｍｌ（５ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例３と同様の方法により、薄黄色透明オイルの目的生成物（樹脂１１）４．１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、テトラメチルシランを標準とする重ＤＭＳＯ溶媒中での測定より、δ１．４付近にテトラヒドロピラニルによるピーク、δ３．１６６にメチル基による単線ピークが観測された。１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、テトラヒドロピラニル導入率は、繰り返し単位あたりＤＳ＝０．０９３であった。樹脂１１のＭｗは、１８，０００であった。
【実施例７】  グリシジルメチルエーテル４．０ｍｌ（４５ｍｍｏｌ）と実施例２で調製した（１−エトキシ）エチルグリシジルエーテル（化合物２）０．７ｍｌ（５ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例３と同様の方法により、薄黄色透明オイルの目的生成物（樹脂１２）３．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、重ＤＭＳＯ溶媒中での測定により、δ０．９８４−１．０１６、δ１．０７６−１．１１０の位置に（１−エトキシ）エチル基による多重線ピーク、δ３．１６６にメチル基による単線ピークが観測された。１Ｈ−ＮＭＲ分析で、（１−エトキシ）エチル基導入率は、繰り返し単位あたりＤＳ＝０．１２１であった。樹脂１２のＭｗは、１５，０００であった。
【実施例８】  グリシジルフェニルエーテル６．７７ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）のみを用いた以外は、実施例３と同様の方法により、無色透明オイルの目的生成物（樹脂１３）７．２ｇを得た。樹脂１３のＭｗは、１５，０００であった。
【実施例９】  グリシジルフェニルエーテル６．１ｍｌ（４５ｍｍｏｌ）とグリシジルメチルエーテル０．４５ｍｌ（５ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例３と同様の方法により、無色透明オイルの目的生成物（樹脂１４）７．２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、テトラメチルシランを標準とする重ＤＭＳＯ溶媒中での測定により、δ６．８７０−６．９７１、δ７．１７５−７．２９８の位置にフェニル基による多重線ピーク、δ３．３８１にメチル基によるピークが観測された。１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、メチル基導入率は、繰り返し単位あたりＤＳ＝０．０７９であった。
また、表２に示す種々の割合でグリシジルフェニルエーテルとグリシジルメチルエーテルを用い、上記と同様の方法により目的生成物（樹脂１５〜２１）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ分析により側鎖メチル基導入率（ＤＳ）を求めた。その結果を表２に示す。
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また、樹脂１４〜１７のＭｗは、約１０，０００であった。
【実施例１０】  グリシジルフェニルエーテル（日本国、東京化成（株）社製）６．１ｍｌ（４５ｍｍｏｌ）とプロピレンオキサイド（日本国、東京化成（株）社製）０．３５ｍｌ（５ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例３と同様の方法により、無色透明オイルの目的生成物（樹脂２２）６．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、テトラメチルシランを標準とする重ＤＭＳＯ溶媒中での測定により、δ１．０付近にメチル基の単線ピーク、δ６．８５７−６．９６０、δ７．１６３−７．２８１にフェニル基による多重線ピークが観測された。１Ｈ−ＮＭＲ分析でメチル基の導入率は、繰り返し単位あたりＤＳ＝０．０９０であった。樹脂２２のＭｗは、１０，０００であった。
【実施例１１】  グリシジルフェニルエーテル２．０ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）とプロピレンオキサイド２．５ｍｌ（３５ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例３と同様の方法により、無色透明オイルの目的生成物（樹脂２３）３．５ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ分析でメチル基の導入率は、繰り返し単位あたりＤＳ＝０．６２１であった。樹脂２３のＭｗは、８，０００であった。
【実施例１２】  グリシジルフェニルエーテル１２．２ｍｌ（９０ｍｍｏｌ）とｔ−ブチルグリシジルエーテル１．４ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例３と同様の方法により、無色透明オイルの目的生成物（樹脂２４）１４．２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、テトラメチルシランを標準とする重ＤＭＳＯ溶媒中での測定により、δ１．１１の位置にｔ−ブチル基による単線ピーク、δ６．９２５−６．９７６、δ７．１５３−７．３１８の位置にフェニル基による多重線ピークが観測された。１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、ｔ−ブチル基導入率は、繰り返し単位あたりＤＳ＝０．０９５であった。
また、表３に示す種々の割合でグリシジルフェニルエーテルとｔ−ブチルグリシジルエーテルを用い、上記と同様の方法により目的生成物（樹脂２５〜３１）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ分析により側鎖メチル基導入率（ＤＳ）を求めた。その結果を表３に示す。
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また、樹脂２４〜３１のＭｗは、約２０，０００であった。
【実施例１３】  ｎ−ブチルグリシジルエーテル７．１５ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例３と同様の方法により、無色透明オイルの目的生成物（樹脂３２）５．４ｇを得た。樹脂３２のＭｗは、３０，０００であった。
【実施例１４】  ｎ−ブチルグリシジルエーテル６．４ｍｌ（４５ｍｍｏｌ）とグリシジルメチルエーテル０．４５ｍｌ（５ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例３と同様の方法により、無色透明オイルの目的生成物（樹脂３３）５．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、テトラメチルシランを標準とする重ＤＭＳＯ溶媒中での測定により、δ３．２付近にメチル基による単線ピーク、δ０．８５７−０．８９９、δ１．２９４−１．３４９、δ１．４５２−１．５０５にｎ−ブチル基による多重線ピークが観測された。１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、メチル基導入率は、繰り返し単位あたりＤＳ＝０．１５２であった。
また、表４に示す種々の割合でｎ−ブチルグリシジルエーテルとグリシジルメチルエーテルを用い、上記と同様の方法により目的生成物（樹脂３４〜４１）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ分析により側鎖メチル基導入率（ＤＳ）を求めた。その結果を表４に示す。
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また、樹脂３３〜４１のＭｗは、２０，０００であった。
【実施例１５】  ｎ−ブチルグリシジルエーテル６．４ｍｌ（４５ｍｍｏｌ）とプロピレンオキサイド０．３５ｍｌ（５ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例３と同様の方法により、無色透明オイルの目的生成物（樹脂４２）５．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、テトラメチルシランを標準とする重ＤＭＳＯ溶媒中での測定により、δ１．０にメチル基のよる単線ピーク、δ０．８５５−０．８９９、δ１．２７４−１．３４８、δ１．４５０−１．５０３の位置にｎ−ブチル基による多重線ピークが観測された。１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、メチル基の導入率は、繰り返し単位あたりＤＳ＝０．０９９であった。
また、表５に示す種々の割合でｎ−ブチルグリシジルエーテルとプロピレンオキサイドを用い、上記と同様の方法により目的生成物（樹脂４３）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ分析により側鎖メチル基導入率（ＤＳ）を求めた。その結果を表５に示す。
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樹脂４２及び４３のＭｗは、約１５，０００であった。
【実施例１６】  グリシジルメチルエーテル４．４８ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）のみを用いた以外は、実施例３と同様の方法により、無色透明オイルの目的生成物（樹脂４４）３．２ｇを得た。樹脂４４のＭｗは、１０，０００であった。
【実施例１７】  ｔ−ブチルグリシジルエーテル１４．３ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）のみを用いた以外は、実施例３と同様の方法により、無色透明オイルの目的生成物（樹脂４５）４．９ｇを得た。樹脂４５のＭｗは、４０，０００であった。
【実施例１８】  氷冷下、グリシドール誘導体（樹脂１）５．４ｇ（５０ｍｍｏｌ）に、国産化学（株）製４Ｎ−塩化水素１，４−ジオキサン溶液２５ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）を加えて室温で２日間反応させた。反応終了後、反応溶媒を減圧下留去し、無色透明オイル状の目的生成物（樹脂４６）５．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、テトラメチルシランを標準とする重ＤＭＳＯ溶媒中での測定により、樹脂１で観測されたδ１．０４の位置にあったｔ−ブチルによるピークが消失し、ｔ−ブチル基が除去されたことが確認された。
また、水酸基の保護としてｔ−ブチル基を含む表６に記載の種々の樹脂に対し、上記と同様の条件下で反応を行うことにより、ｔ−ブチル基が除去された目的生成物（樹脂４７〜６３）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ分析により、ｔ−ブチル基によるピークの消失を確認し、ｔ−ブチル基が除去されたことを確認した。結果を表６に示す。
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また、樹脂４６〜６３のＭｗは、約１８，０００であった。
【実施例１９】  アルゴン雰囲気中、氷冷下ｔ−ブチルグリシジルエーテル１３．４９ｍｌ（９５ｍｍｏｌ）とエチレングリコールジグリシジルエーテル０．７８ｍｌ（５ｍｍｏｌ）の混合溶液に、トルエン７ｍｌを加え２０分間撹拌した。その後、三フッ化ホウ素エーテル錯体１００マイクロリットルとトルエン９００マイクロリットルの混合溶液のうち８００マイクロリットルを徐々に滴下し、その後、室温で２４時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮し、無色透明オイルの目的生成物（樹脂６４）１０．８ｇを得た。
また、表７に示す種々の割合でｔ−ブチルグリシジルエーテルとエチレングリコールジグリシジルエーテルを用い、本上記と同様の方法により目的生成物（樹脂６５〜６９）を得た。その結果を表７に示す。
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【実施例２０】  アルゴン雰囲気中、氷冷下ｔ−ブチルグリシジルエーテル１３．４９ｍｌ（９５ｍｍｏｌ）とブタンジオールジグリシジルエーテル０．９６ｍｌ（５ｍｍｏｌ）の混合溶液に、トルエン７ｍｌを加え１０分間撹拌した。その後、三フッ化ホウ素エーテル錯体１００マイクロリットルとトルエン９００マイクロリットルの混合溶液のうち８００マイクロリットルを徐々に滴下し、その後、室温で２４時間反応させた。反応終了後、減圧濃縮し、無色透明オイルの目的生成物（樹脂７０）９．４ｇを得た。
また、表８に示す種々の割合でｔ−ブチルグリシジルエーテルとブタンジオールジグリシジルエーテルを用い、上記と同様の方法により目的生成物（樹脂７１、７２）を得た。その結果を表８に示す。
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【実施例２１】  氷冷下、グリシドール誘導体（樹脂６４）５．２ｇに、日本国、国産化学（株）製４Ｎ−塩化水素１，４−ジオキサン溶液２５ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２日間反応させた。反応終了後、反応溶媒を減圧下留去し、無色透明オイル状の目的生成物（樹脂７３）４．７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、テトラメチルシランを標準とする重ＤＭＳＯ溶媒中での測定により、樹脂（６４）で観測されたδ１．０４の位置にあったｔ−ブチルによるピークが消失し、ｔ−ブチル基が除去されたことを確認した。
また、水酸基の保護としてｔ−ブチル基を含む表９に示す種々の樹脂に対し、上記と同様の条件下で反応を行うことにより、ｔ−ブチル基が除去された目的生成物（樹脂７４〜７７）を得た。結果を表９に示す。
2004004794.tif 000018
【実施例２２】  実施例１８で得られた樹脂（６３）２００ｍｇに対し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、次いでエチレングリコールジグリシジルエーテル０．１５ｍｌ（１ｍｍｏｌ）を加え攪拌した、その後反応液の一部を取り、ビニールテープで間隔を調製した２枚の硝子板の間に反応液を挟み室温下で１５時間静置した。残りの反応液は室温下で１５時間攪拌した。当初白濁した状態の反応液は架橋が進行するにつれ透明となりゲルが生成した。２枚の硝子板の間で静置した反応液は、シート状のゲルとなった。調製したゲルはシャーレに入れ当量の１Ｎ塩酸水溶液で中和した後、蒸留水中で振とうすることで脱塩した。
また、樹脂（６３）に対し表１０に示す種々の反応条件下で架橋反応を実施し、目的のゲルシート（樹脂７８〜８０）を調製した。結果を表１０に示す。
2004004794.tif 000019
【実施例２３】  実施例１８で得られた樹脂（６３）３．２ｇに対し、乾燥トルエン５０ｍｌを加え、１１０℃で１時間還流した。次いで、ｔＢｕＯＫ（カリウムｔ−ブトキサイド）（３．６ｇ）およびクロロ酢酸ナトリウム（３．７ｇ）を加え、室温下で１５時間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し、水２０ｍｌを加え反応物を溶解し、次いで、米国、スペクトラポア社製透析膜（Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ３、分子量分画３，５００）を用い、精製水を外液として２日間透析した。透析内液を日本国、ミリポア社製メンブランフィルター（商品名ＭＩＬＬＥＸ  ＧＰ，０．２２μｍ）によりろ過した後、凍結乾燥し、カルボキシメチル基の導入された置換ポリエチレンオキサイド（樹脂８１）２．１ｇを得た。このもののカルボキシメチル基導入量は、テトラメチルシランを標準とする重水素化メタノール溶媒におけるＮＭＲ分析によると、式（１）における繰返し単位の合計モル量に対して３．５モル％であった。樹脂８１のＭｗは、４０，０００であった。
【実施例２４】  米国、ハウザー（Ｈａｕｓｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｎｃ．Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ，ＵＳＡ）社製のパクリタキセルを原料として、米国特許第６，４５８，３４７号明細書に記載の方法により、パクリタキセルの２’位水酸基にペプチドリンカーを導入し、２’−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ塩酸塩を調製した。ＮＭＲおよびＨＲＭＳ（ｈｉｇｈ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）により構造確認した。
【実施例２５】  実施例２３で調製した樹脂（８１）２００ｍｇを、水：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１：１）混合液８ｍｌに溶かした。この溶液に、実施例２４で調製した２’−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ塩酸塩４０ｍｇを溶解した水：ＤＭＦ（１：１）混合液１ｍｌおよび１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）０．２ｇを溶解したＤＭＦ１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応液を米国、スペクトラポア社製透析膜（Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ  ３、分子量分画３，５００）を用い、４℃精製水を外液として２日間透析した。透析内液を日本国、ミリポア社製メンブランフィルター（商品名ＭＩＬＬＥＸ  ＧＰ，０．２２μｍ）によりろ過した後、凍結乾燥し、パクリタキセルの導入された樹脂（８２）１２０ｍｇを得た。パクリタキセル含量は、標準試料を使った２５４ｎｍにおける検量線との比較により算出したところ、式（１）における繰返し単位の合計モル量に対して１．８モル％であった。樹脂８２のＭｗは、５０，０００であった。
【実施例２６】  実施例２３で調製した樹脂（８１）１００ｍｇを、水：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１：１）混合液４ｍｌに溶かした。この溶液に、実施例２４で調製した２’−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ塩酸塩１０ｍｇを溶解した水：ＤＭＦ（１：１）混合液１ｍｌおよび１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）０．１ｇを溶解したＤＭＦ１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応液を米国、スペクトラポア社製透析膜（Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ  ３、分子量分画３，５００）を用い、４℃精製水を外液として３日間透析した。透析内液を日本国、ミリポア社製メンブランフィルター（商品名ＭＩＬＬＥＸ  ＧＰ，０．２２μｍ）によりろ過した後、凍結乾燥し、パクリタキセルの導入された樹脂（８３）１０５ｍｇを得た。パクリタキセル含量はＮＭＲにより算出したところ、式（１）における繰返し単位の合計モル量に対して０．２４モル％であった。樹脂８３のＭｗは、５０，０００であった。
【実施例２７】  実施例２３で調製した樹脂（８１）１００ｍｇを、水：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１：１）混合液４ｍｌに溶かした。この溶液に、実施例２４で調製した２’−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｇｌｙ−ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ塩酸塩８ｍｇを溶解した水：ＤＭＦ（１：１）混合液１ｍｌおよび１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）０．１ｇを溶解したＤＭＦ１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応液を米国、スペクトラポア社製透析膜（Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ  ３、分子量分画３，５００）を用い、４℃精製水を外液として３日間透析した。透析内液を日本国、ミリポア社製メンブランフィルター（商品名ＭＩＬＬＥＸ  ＧＰ，０．２２μｍ）によりろ過した後、凍結乾燥し、パクリタキセルの導入された樹脂（８４）９８ｍｇを得た。パクリタキセル含量はＮＭＲにより算出したところ、式（１）における繰返し単位の合計モル量に対して０．１９モル％であった。樹脂８４のＭｗは、５０，０００であった。
【実施例２８】  米国、ハウザー社製のパクリタキセルを原料として、米国特許第６，４５８，３４７号明細書に記載の方法により、パクリタキセルの２’位水酸基にアミノ酸リンカーを導入し２’−Ｇｌｙ−ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ塩酸塩を調製した。ＮＭＲおよびＨＲＭＳ（ｈｉｇｈ−ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）により構造確認した。
【実施例２９】  実施例２３で調製した樹指（８１）１００ｍｇを、水：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１：１）混合液４ｍｌに溶かした。この溶液に、実施例２８で調製した２’−Ｇｌｙ−ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ塩酸塩１５ｍｇを溶解した水：ＤＭＦ（１：１）混合液１ｍｌおよび１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）０．１ｇを溶解したＤＭＦ１ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。反応液を米国、スペクトラポア社製透析膜（Ｓｐｅｃｔｒａ／Ｐｏｒ  ３、分子量分画３，５００）を用い、４℃精製水を外液として３日間透析した。透析内液を日本国、ミリポア社製メンブランフィルター（商品名ＭＩＬＬＥＸ  ＧＰ，０．２２μｍ）によりろ過した後、凍結乾燥し、パクリタキセルの導入された樹脂（８５）８６ｍｇを得た。パクリタキセル含量はＮＭＲにより算出したところ、式（１）における繰返し単位の合計モル量に対して０．２５モル％であった。樹脂８５のＭｗは、５０，０００であった。
【実施例３０】  （１）ＤｅｘＴ２０００ポリエーテル誘導体の調製
デキストランＴ２０００（スウェーデン国、ファルマシア社製）５０ｇを含む０．１Ｍ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．５）水溶液１．２５リットルに対し、１３２ｇ（６１７ｍｍｏｌ）のメタ過ヨウ素酸ナトリウムを含む水溶液１．７５リットルを添加し、室温下で１６時間反応させた。
この反応液に、エチレングリコール５２ｍｌ（９２６ｍｍｏｌ）を添加し、室温下で６時間反応させ、過剰のメタ過ヨウ素酸ナトリウムを失活させ、水素化ホウ素ナトリウム７０ｇ（１８５１ｍｍｏｌ）を添加し、室温下で終夜反応させた。次に、この反応液に酢酸を添加してｐＨ５に調節して過剰の水素化ホウ素ナトリウムを失活させた。
この反応液を限外濾過モジュール（日本国、旭化成（株）製、マイクローサ（登録商標）ＳＥＰ−１０１３）を用いて脱塩濃縮してポリエーテル誘導体水溶液を得た。この水溶液をポアサイズが０．２２マイクロメーターのメンブランフィルター（日本国、ミリポア社製、ＤＵＲＡＰＯＲＥ（登録商標）フィルタータイプ：０．２２μｍＧＶ、ＣＡＴＮｏ．ＧＶＷＰ０４７００）を用いて濾過し、次いで、凍結乾燥して目的とするＤｅｘＴ２０００ポリエーテル誘導体（８６）３４ｇを白色非晶質粉末として得た。
（２）重量平均分子量の測定
得られたポリエーテル誘導体の重量平均分子量（Ｍｗ）をゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定した結果を図１に示す。
ＧＰＣの条件は、以下のとおりである。
カラム：Ｇ４０００ＰＷＸＬ（日本国、東ソー社製）、Ｇ５０００ＰＷＸＬ（日本国、東ソー社製）
移動相：２０％アセトニトリルｉｎ５０ｍＭ塩化リチウム
流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ
カラム温度：４０℃
ポンプ：Ｌ−６２００（日本国、日立製作所製）
検出器：Ｌ−３３００（ＲＩ：示差屈折計、日本国、日立製作所製）
Ｌ−４２００（ＵＶ−ＶＩＳ：紫外可視吸光計、日本国、日立製作所製）
分子量分布を算出するための検量線は、スタンダードプルランＰ−８２（日本国、Ｓｈｏｄｅｘ製、重量平均分子量が３８．０ｘ１０４，１８．６ｘ１０４，１０．０ｘ１０４，４．８０ｘ１０４，２．３７ｘ１０４の５種類）を用いて作成した。
得られた樹脂８６のＭｗは、９０，０００であった。
なお、以降の実施例においても同様の方法で重量平均分子量（Ｍｗ）を測定した。
（３）機器分析
得られたポリエーテル誘導体について機器分析を実施した。測定項目はＤＳＳ（３−（トリメチルシリル）−１−プロパンスルホン酸ナトリウム塩）を標準とする１Ｈ−ＮＭＲ、重水を測定溶媒として用いた。測定結果を図２に示す。
【実施例３１】（１）ＤｅｘＴ５００ポリエーテル誘導体の調製
デキストランＴ５００（スウェーデン国、ファルマシア製）５０ｇを用いた以外は、実施例１と同様の方法により、ＤｅｘＴ５００ポリエーテル誘導体（８７）３９ｇを白色非晶質粉末として得た。
（２）ポリエーテル誘導体（８７）の分析
得られたデキストランＴ５００ポリエーテル誘導体（８７）に関して、実施例３０と同様の方法によりＧＰＣ分析を実施し、実施例１と同様の方法により機器分析を実施した。ＧＰＣ分析結果を図３に示す。得られた樹脂８７のＭｗは、１２０，０００であった。１Ｈ−ＮＭＲ分析結果を図４に示す。
【実施例３２】（１）ポリエーテル誘導体の調製
プルランＴ１６００（日本国、Ｓｈｏｄｅｘ製）３ｇを用いた以外は、実施例３０と同様の方法により、ポリエーテル誘導体（８８）２．２ｇを白色非晶質粉末として得た。
（２）ポリエーテル誘導体（８８）の分析
得られたポリエーテル誘導体（８８）に関して、実施例３０と同様の方法によりＧＰＣ分析を実施した結果を図５に示す。得られた樹脂８８のＭｗは、９０，０００であった。更に、実施例１と同様の方法により機器分析を実施した。測定項目はＤＳＳを標準とする１Ｈ−ＮＭＲ、重水を測定溶媒として用いた。測定結果を図６に示す。１３Ｃ−ＮＭＲによる測定結果を図７に示す。
【実施例３３】  メトキシエチル基導入ポリエーテル誘導体（８９）の合成
実施例３０で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ２０００（８６）２５０ｍｇに対し、水８７５μｌ、ジメチルスルフォキシド１ｍｌ、および８Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液４６５μｌ（３．７２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ジメチルスルフォキシド５００μｌに溶解させたメトキシエチルクロライド３４０μｌ（３．７２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間反応させた。反応終了後、透析膜（米国、スペクトラポア社製Ｎｏ．２：分子量カットオフ値１２，０００−１４，０００）を用い、精製水で４日間透析を実施した。
その後、凍結乾燥することにより、白色非晶質のメトキシエチル基導入ポリエーテル誘導体（８９）２２６ｍｇを得た。このものの１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、ＤＳＳ標準による重水溶媒での測定で、δ３．３８の位置に側鎖メトキシ基による単線ピークが観測された。更に、側鎖メトキシエチル基の導入率は１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、繰り返し単位（元の糖１残基）あたり０．１８であった。樹脂８９のＭｗは、９０，０００であった。
【実施例３４】  メトキシエチル基導入ポリエーテル誘導体（９０）の合成
実施例３１で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（８７）２５０ｍｇを用いた以外は、実施例３３と同様の方法により、白色非晶質のメトキシエチル基導入ポリエーテル誘導体（９０）１３４ｍｇを得た。このものの１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、ＤＳＳ標準による重水溶媒での測定で、δ３．３９の位置に側鎖メトキシ基による単線ピークが観測された。更に、側鎖メトキシエチル基の導入率は１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、式（１）における繰返し単位１モルあたり、０．２４モルであった。樹脂９０のＭｗは、１２０，０００であった。
【実施例３５】  カルボキシメチル基導入ポリエーテル誘導体（９１）の合成
実施例３０（１）で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ２０００（８６）５００ｍｇに対し、水１７５０μｌおよび８Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液６９９μｌ（５．６０ｍｍｏｌ）を加え、更に５０℃で５．７ｍｍｏｌ／ｍｌに調製したクロロ酢酸ナトリウム水溶液を１０５０μｌ加えた後、５０℃で１６時間反応させた。反応液を３０ｍｌメタノールに注加し、沈殿物を透析膜（米国、スペクトラポア社製Ｎｏ．２：分子量カットオフ値１２，０００−１４，０００）を用い、精製水で２日間透析を実施した。
透析内液を凍結乾燥することにより、白色非晶質のカルボキシメチル基導入ポリエーテル誘導体（９１）４４５ｍｇを得た。このカルボキシメチル誘導体（９１）をイオン交換樹脂（米国、バイオラッド社製、ＡＧ  ５０Ｗ−Ｘ２  Ｒｅｓｉｎ）によりカルボン酸型に変換した後、０．１規定ＮａＯＨおよび０．１規定ＨＣｌを用いた逆滴定法による、側鎖カルボキシメチル基の導入率は、式（１）における繰返し単位１モルあたり、０．３６モルであった。樹脂９１のＭｗは、４０，０００であった。
【実施例３６】  カルボキシメチル基導入ポリエーテル誘導体（９２）の合成
実施例３１で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（８７）５００ｍｇを用いた以外は、実施例３５と同様の方法により、白色非晶質のカルボキシメチル基導入ポリエーテル誘導体（９２）３８３ｍｇを得た。側鎖カルボキシメチル基の導入率は、式（１）における繰返し単位１モルあたり、０．３５モルであった。樹脂９２のＭｗは、６０，０００であった。
【実施例３７】  メチル基導入ポリエーテル誘導体（９３）の合成
実施例３０（１）で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ２０００（８６）２５０ｍｇに対し、水８７５μｌ、ジメチルスルフォキシド１ｍｌ、および８Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液４６５μｌ（３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ジメチルスルフォキシド２５０μｌに溶解させたヨウ化メチル２８３μｌ（１．８６ｍｍｏｌ）を加え、さらに水１ｍｌとジメチルスルフォキシド５ｍｌを加え、５０℃で２４時間反応させた。
反応終了後、透析膜（米国、スペクトラポア社製Ｎｏ．２：分子量カットオフ値１２，０００−１４，０００）を用い、精製水で４日間透析を実施した。その後、凍結乾燥することにより、白色非晶質のメチル基導入ポリエーテル誘導体（９３）１９１ｍｇを得た。
このものの１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、ＤＳＳ標準による重水溶媒での測定で、δ３．４１の位置に側鎖メチル基による単線ピークが観測された。更に、側鎖メチル基の導入率は、１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、式（１）における繰返し単位１モルあたり、０．６３モルであった。樹脂９３のＭｗは、１００，０００であった。
【実施例３８】  メチル基導入ポリエーテル誘導体（９４）の合成
実施例３１で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（８７）２５０ｍｇを用いた以外は、実施例３７と同様の方法により、白色非晶質のメチル基導入ポリエーテル誘導体（９４）１２５ｍｇを得た。このものの１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、ＤＳＳ標準による重水溶媒での測定で、δ３．４２の位置に側鎖メチル基による単線ピークが観測された。更に、側鎖メチル基の導入率は、１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、式（１）における繰返し単位１モルあたり、０．６７モルであった。樹脂９４のＭｗは、１２０，０００であった。
【実施例３９】  プロピル基導入ポリエーテル誘導体（９５）の合成
実施例３０で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ２０００（８６）２５０ｍｇに対し、水８７５μｌ、ジメチルスルフォキシド１ｍｌ、および８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４６５μｌ（３．７２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ジメチルスルフォキシド２５０μｌに溶解させたｎ−プロピルブロマイド１６９μｌ（１．８６ｍｍｏｌ）を加え、さらに水２ｍｌとジメチルスルフォキシド２ｍｌを加え、５０℃で２１時間反応させた。
反応終了後、透析膜（米国、スペクトラポア社製Ｎｏ．２：分子量カットオフ値１２，０００−１４，０００）を用い、精製水で４日間透析を実施した。その後、凍結乾燥することにより、白色非晶質のプロピル基導入ポリエーテル誘導体（９５）２０１ｍｇを得た。
このものの１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、ＤＳＳ標準による重水溶媒での測定で、δ０．８８４−０．９２３の位置に側鎖の末端メチル基による三重線ピーク、δ１．５６８−１．６２１、δ３．５３３の位置に側鎖エチル基による四重線ピーク、三重線ピークが観測された。更に、側鎖プロピル基の導入率は、１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、式（１）における繰返し単位１モルあたり、０．２８モルであった。樹脂９５のＭｗは、９０，０００であった。
【実施例４０】  プロピル基導入ポリエーテル誘導体（９６）の合成
実施例３１で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（８７）２５０ｍｇを用いた以外は、実施例３９と同様の方法により、白色非晶質のプロピル基導入ポリエーテル誘導体（９６）１０２ｍｇを得た。
このものの１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、ＤＳＳ標準による重水溶媒での測定で、δ０．８９８−０．９３５の位置に側鎖の末端メチル基による三重線ピーク、δ１．５６４−１．６５３、δ３．５２８−３．５６３の位置に側鎖エチル基による六重線ピーク、三重線ピークが観測された。更に、側鎖プロピル基の導入率は、１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、式（１）における繰返し単位１モルあたり、０．２１モルであった。得られた樹脂９６のＭｗは、１２０，０００であった。
【実施例４１】  ブチル基導入ポリエーテル誘導体（９７）の合成
実施例３０で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ２０００（８６）２５０ｍｇに対し、水８７５μｌ、ジメチルスルフォキシド１ｍｌ、および８Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液４６５μｌ（３．７２ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ジメチルスルフォキシド２５０μｌに溶解させたｎ−ブチルブロマイド１９９μｌ（１．８６ｍｍｏｌ）を加え、さらに水２ｍｌとジメチルスルフォキシド２ｍｌを加えて、５０℃で２１時間反応させた。
反応終了後、透析膜（米国、スペクトラポア社製Ｎｏ．２：分子量カットオフ値１２，０００−１４，０００）を用い、精製水で４日間透析を実施した。その後、凍結乾燥することにより、白色非晶質のブチル基導入ポリエーテル誘導体（９７）２１７ｍｇを得た。
このものの１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、ＤＳＳ標準による重水溶媒での測定で、δ０．９１４−０．９３１の位置に側鎖の末端メチル基による二重線ピーク、δ１．３６４、δ１．５７１、δ３．５７６の位置に側鎖プロピル基によるそれぞれ多重線ピークが観測された。更に、側鎖ブチル基の導入率は、１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、式（１）における繰返し単位１モルあたり、０．３３モルであった。得られた樹脂９７のＭｗは、１００，０００であった。
【実施例４２】  ブチル基導入ポリエーテル誘導体（９８）の合成
実施例３１で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（８７）２５０ｍｇを用いた以外は、実施例４１と同様の方法により、白色非晶質のブチル導入ポリエーテル誘導体（９８）１６５ｍｇを得た。
このものの１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、ＤＳＳ標準による重水溶媒での測定で、δ０．９４６の位置に側鎖の末端メチル基による多重線ピーク、δ１．３８２、δ１．５８６、δ３．５９３の位置に側鎖プロピル基によるそれぞれ多重線ピークが観測された。更に、側鎖ブチル基の導入率は、１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、式（１）における繰返し単位１モルあたり、０．３３モルであった。得られた樹脂９８のＭｗは、１２０，０００であった。
【実施例４３】  アセチル基導入ポリエーテル誘導体（９９）の合成
実施例３０で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ２０００（８６）２５０ｍｇに対し、ピリジン２ｍｌを加えて室温で撹拌させた。次いで、アセチルクロライド１３２μｌ（１．８６ｍｍｏｌ）を加え、さらにピリジン１ｍｌを加え、５０℃で１９時間反応させた。反応終了後、透析膜（米国、スペクトラポア社製Ｎｏ．２：分子量カットオフ値１２，０００−１４，０００）を用い、精製水で４日間透析を実施した。その後、凍結乾燥することにより、白色非晶質のアセチル基導入ポリエーテル誘導体（９９）１１８ｍｇを得た。
このものの１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、ＤＳＳ標準による重水溶媒での測定で、δ２．１３５の位置に側鎖アセチル基による単線ピークが観測された。更に、側鎖アセチル基の導入率は、１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、式（１）における繰返し単位１モルあたり、０．５６モルであった。樹脂９９のＭｗは、９０，０００であった。
【実施例４４】  アセチル基導入ポリエーテル誘導体（１００）の合成
実施例３１で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（８７）２５０ｍｇを用いた以外は、実施例４３と同様の方法により、白色非晶質のアセチル基導入ポリエーテル誘導体（１００）１６０ｍｇを得た。このものの１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、ＤＳＳ標準による重水溶媒での測定で、δ２．１３の位置に側鎖アセチル基による単線ピークが観測された。更に、側鎖アセチル基の導入率は、１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、式（１）における繰返し単位１モルあたり、０．２９モルであった。樹脂１００のＭｗは、１２０，０００であった。
【実施例４５】  無水酢酸によるアセチル基導入ポリエーテル誘導体（１０１）の合成
実施例３０で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ２０００（８６）２５０ｍｇに対し、ピリジン２ｍｌを加え室温で撹拌し、次いで、無水酢酸１７６μｌ（１．８６ｍｍｏｌ）を加え、さらにピリジン１ｍｌを加え、５０℃で１９時間反応させた。反応終了後、透析膜（米国、スペクトラポア社製Ｎｏ．２：分子量カットオフ値１２，０００−１４，０００）を用い、精製水で４日間透析を実施した。その後、凍結乾燥することにより、白色非晶質のアセチル導入ポリエーテル誘導体（１０１）２８７ｍｇを得た。
このものの１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、ＤＳＳ標準による重水溶媒での測定で、δ２．１３３の位置に側鎖アセチル基による単線ピークが観測された。更に、側鎖アセチル基の導入率は、１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、式（１）における繰返し単位１モルあたり、０．７４モルであった。樹脂１０１のＭｗは、９０，０００であった。
【実施例４６】  無水酢酸によるアセチル基導入ポリエーテル誘導体（１０２）の合成
実施例３１で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（８７）２５０ｍｇを用いた以外は、実施例４５と同様の方法により、白色非晶質のメチル導入ポリエーテル誘導体（１０２）３３０ｍｇを得た。
このものの１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、ＤＳＳ標準による重水溶媒での測定で、δ２．１３２の位置に側鎖アセチル基による単線ピークが観測された。更に、側鎖アセチル基の導入率は、１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、式（１）における繰返し単位１モルあたり、０．３５モルであった。樹脂１０２のＭｗは、１２０，０００であった。
【実施例４７】  ３−メトキシ−２−ヒドロキシプロピル基導入ポリエーテル誘導体（１０３）の合成
実施例３０（１）で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ２０００（８６）２５０ｍｇに対し、水８７５μｌ、ジメチルスルフォキシド１ｍｌ、および８Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液４６５μｌ（３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ジメチルスルフォキシド２５０μｌに溶解させたグリシジルメチルエーテル１６６μｌ（１．８６ｍｍｏｌ）を加え、さらに水３ｍｌとジメチルスルフォキシド３ｍｌを加え、５０℃で２２時間反応させた。反応終了後、透析膜（米国、スペクトラポア社製Ｎｏ．２：分子量カットオフ値１２，０００−１４，０００）を用い、精製水で４日間透析を実施した。その後、凍結乾燥することにより、白色非晶質の３−メトキシ−２−ヒドロキシプロピル基導入ポリエーテル誘導体（１０３）１８４ｍｇを得た。このものの１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、ＤＳＳ標準による重水溶媒での測定で、δ３．３８４の位置に側鎖メトキシ基による単線ピークが観測された。更に、側鎖の導入率は、１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、式（１）における繰返し単位１モルあたり、０．２１モルであった。得られた樹脂１０３のＭｗは、１００，０００であった。
【実施例４８】  ３−メトキシ−２−ヒドロキシプロピル基導入ポリエーテル誘導体（１０４）の合成
実施例３１で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（８７）２５０ｍｇを用いた以外は、実施例４７と同様の方法により、白色非晶質の３−メトキシ−２−ヒドロキシプロピル基導入ポリエーテル誘導体（１０４）１３４ｍｇを得た。このものの１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、ＤＳＳ標準による重水溶媒での測定で、δ３．３８４の位置に側鎖メトキシ基による単線ピークが観測された。更に、側鎖の導入率は、１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、式（１）における繰返し単位１モルあたり、０．２５モルであった。樹脂１０４のＭｗは、１２０，０００であった。
【実施例４９】  ３−ｔ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロピル基導入ポリエーテル誘導体（１０５）の合成
実施例３０（１）で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ２０００（８６）２５０ｍｇに対し、水８７５μｌ、ジメチルスルフォキシド１ｍｌ、および８Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液４６５μｌ（３．７２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ジメチルスルフォキシド２５０μｌに溶解させたｔｅｒｔ−ブチルグリシジルエーテル２６４μｌ（１．８６ｍｍｏｌ）を加え、さらに水３ｍｌとジメチルスルフォキシド３ｍｌを加え、５０℃で２２時間反応させた。反応終了後、透析膜（米国、スペクトラポア社製Ｎｏ．２：分子量カットオフ値１２，０００−１４，０００）を用い、精製水で４日間透析を実施した。その後、凍結乾燥することにより、白色非晶質の）３−ｔ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロピル基導入ポリエーテル誘導体（１０５）１８７ｍｇを得た。
このものの１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、ＤＳＳ標準による重水溶媒での測定で、δ１．２２４の位置に側鎖のｔｅｒｔ−Ｂｕｔｙｌ基による単線ピークが観測された。更に、側鎖の導入率は、１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、式（１）における繰返し単位１モルあたり、０．１８モルであった。樹脂１０５のＭｗは、９０，０００であった。
【実施例５０】  ３−ｔ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロピル基導入ポリエーテル誘導体（１０６）の合成
実施例３１で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（８７）２５０ｍｇを用いた以外は、実施例４９と同様の方法により、白色非晶質の３−ｔ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロピル基導入ポリエーテル誘導体（１０６）２０８ｍｇを得た。このものの１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、ＤＳＳ標準による重水溶媒での測定で、δ１．２２０の位置に側鎖メチル基による単線ピークが観測された。更に、側鎖の導入率は、１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、式（１）における繰返し単位１モルあたり、０．１８モルであった。樹脂１０６のＭｗは、１２０，０００であった。
【実施例５１】  ３−ｎ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロピル基導入ポリエーテル誘導体（１０７）の合成
実施例３０で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ２０００（８６）２５０ｍｇに対し、水８７５μｌ、ジメチルスルフォキシド１ｍｌ、および８Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液４６５μｌ（３．７２ｍｍｏｌ）を加え、次いでジメチルスルフォキシド２５０μｌに溶解させたｎ−ブチルグリシジルエーテル２６６μｌ（１．８６ｍｍｏｌ）を加え、さらに水３ｍｌとジメチルスルフォキシド３ｍｌを加え、５０℃で２２時間反応させた。反応終了後、透析膜（米国、スペクトラポア社製Ｎｏ．２：分子量カットオフ値１２，０００−１４，０００）を用い、精製水で４日間透析を実施した。その後、凍結乾燥することにより、白色非晶質の３−ｎ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロピル基導入ポリエーテル誘導体（１０７）２１３ｍｇを得た。
このものの１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、ＤＳＳ標準による重水溶媒での測定で、δ０．８８８−０．９２６の位置にｎ−ブトキシ基の末端メチル基による三重線ピーク、δ１．３０１−１．３９５、δ１．５２８−１．５９９、δ３．５５５の位置にプロピル基によるそれぞれ多重線ピークが観測された。更に、側鎖の導入率は、１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、式（１）における繰返し単位１モルあたり、０．２５モルであった。樹脂１０７のＭｗは、１００，０００であった。
【実施例５２】  ３−ｎ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロピル基導入ポリエーテル誘導体（１０８）の合成
実施例３１で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（８７）２５０ｍｇを用いた以外は、実施例２２と同様の方法により、白色非晶質の３−ｎ−ブトキシ−２−ヒドロキシプロピル基導入ポリエーテル誘導体（１０８）２０８ｍｇを得た。
このものの１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、ＤＳＳ標準による重水溶媒での測定で、δ０．８８７−０．９２２の位置にブチル基の末端メチル基による三重線ピーク、δ１．３００−１．３９３、δ１．５２７−１．５９７、δ３．４９５−３．５１０の位置にプロピル基によるそれぞれ多重線ピークが観測された。更に、側鎖の導入率は、１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、式（１）における繰返し単位１モルあたり、０．２５モルであった。樹脂１０８のＭｗは、１３０，０００であった。
【実施例５３】  ３−フェノキシ−２−ヒドロキシプロピル基導入ポリエーテル誘導体（１０９）の合成
実施例３０で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ２０００（８６）２５０ｍｇに対し、水８７５μｌ、ジメチルスルフォキシド１ｍｌ、および８Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液４６５μｌ（３．７２ｍｍｏｌ）を加え、次いでジメチルスルフォキシド２５０μｌに溶解させたグリシジルフェニルエーテル１２５μｌ（０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。さらに水２ｍｌとジメチルスルフォキシド２ｍｌを加え、５０℃で２４時間反応させた。反応終了後、透析膜（米国、スペクトラポア社製Ｎｏ．２：分子量カットオフ値１２，０００−１４，０００）を用い、精製水で４日間透析を実施した。その後、凍結乾燥することにより、白色非晶質の３−フェノキシ−２−ヒドロキシプロピル基導入ポリエーテル誘導体（１０９）１３３ｍｇを得た。
このものの１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、ＤＳＳ標準による重水溶媒での測定で、δ７．０３３、δ７．３７２の位置にフェニル基によるブロードピークが観測された。更に、側鎖の導入率は、１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、式（１）における繰返し単位１モルあたり、０．２２モルであった。樹脂１０９のＭｗは、１００，０００であった。
【実施例５４】  ３−フェノキシ−２−ヒドロキシプロピル基導入ポリエーテル誘導体（１１０）の合成
実施例３１で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（８７）２５０ｍｇを用いた以外は、実施例５３と同様の方法により、白色非晶質の３−フェノキシ−２−ヒドロキシプロピル基導入ポリエーテル誘導体（１１０）２１０ｍｇを得た。
このものの１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、ＤＳＳ標準による重水溶媒での測定で、δ７．０３２、δ７．３７１の位置にフェニル基によるブロードピークが観測された。更に、側鎖の導入率は、１Ｈ−ＮＭＲ分析によると、式（１）における繰返し単位１モルあたり、０．２３モルであった。樹脂１１０のＭｗは、１３０，０００であった。
【実施例５５】  １，４−ブタンジオールジグリシジルエーテルによる架橋ポリアルコキシアルキル誘導体（１１１）の合成
実施例３０で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ２０００（８６）１０００ｍｇに対し、水９ｍｌ、および１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、更に１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテル１４．４μｌ（０．０７４５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温下で２８時間反応させた。反応終了後、粘度の増加した反応液にエチレングリコール１６ｍｌ、１Ｎ−ＨＣｌ  ８００μｌを加え、透析膜（米国、スペクトラポア社製Ｎｏ．２：分子量カットオフ値１２，０００−１４，０００）を用い、精製水で２日間透析を実施した。透析内液を凍結乾燥することにより、白色非晶質の架橋ポリアルコキシアルキル誘導体（１１１）９４３ｍｇを得た。
【実施例５６】  １，４−ブタンジオールジグリシジルエーテルによる架橋ポリアルコキシアルキル誘導体（１１２）の合成
実施例３１で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（８７）１０００ｍｇを用いた以外は、実施例５５と同様の方法により、白色非晶質の架橋ポリアルコキシアルキル誘導体（１１２）７３２ｍｇを得た。
【実施例５７】  エチレングリコールジグリシジルエーテルによる架橋ポリアルコキシアルキル誘導体（１１３）の合成
実施例３０で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ２０００（８６）１０００ｍｇに対し、水９ｍｌ、および１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、更にエチレングリコールジグリシジルエーテル１２μｌ（０．０７４ｍｍｏｌ）を加えた後、室温下で３１．５時間反応させた。反応終了後、粘度の増加した反応液に、エチレングリコール１６ｍｌ、１Ｎ−ＨＣｌ８００μｌを加え、透析膜（米国、スペクトラポア社製Ｎｏ．２：分子量カットオフ値１２，０００−１４，０００）を用い、精製水で２日間透析を実施した。透析内液を凍結乾燥することにより、白色非晶質の架橋ポリアルコキシアルキル誘導体（１１３）８５３ｍｇを得た。
【実施例５８】  エチレングリコールジグリシジルエーテルによる架橋ポリアルコキシアルキル誘導体（１１４）の合成
実施例３１で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（８７）１０００ｍｇを用いた以外は、実施例２８と同様の方法により、白色非晶質の架橋ポリアルコキシアルキル誘導体（１１４）８２５ｍｇを得た。
【実施例５９】  カルボキシメチル基導入架橋ポリアルコキシアルキル誘導体（１１５）の合成
実施例５５で得られた架橋ポリアルコキシアルキル誘導体（１１１）２５０ｍｇに対し、水８７５μｌ、および８Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液４５０μｌ（３．６ｍｍｏｌ）を加え、更に５０℃で５．６ｍｍｏｌ／ｍｌに調製したクロロ酢酸ナトリウム水溶液を１０５０μｌ加えた後、１６時間反応させた。反応液を３０ｍｌメタノールに注加し、沈殿物を透析膜（米国、スペクトラポア社製Ｎｏ．２：分子量カットオフ値１２，０００−１４，０００）を用い、精製水で２日間透析を実施した。透析内液を凍結乾燥することにより、白色非晶質のカルボキシメチル基導入架橋ポリアルコキシアルキル誘導体（１１５）１７７ｍｇを得た。
このカルボキシメチル誘導体をイオン交換樹脂（米国、バイオラッド製、ＡＧ５０Ｗ−Ｘ２Ｒｅｓｉｎ）によりカルボン酸型に変換した後、０．１規定ＮａＯＨおよび０．１規定ＨＣｌを用いた逆滴定法による、側鎖カルボキシメチル基の導入率は、式（１）における繰返し単位１モルあたり、０．３４モルであった。
【実施例６０】  カルボキシメチル基導入架橋ポリアルコキシアルキル誘導体（１１６）の合成
実施例５６で得られた架橋ポリアルコキシアルキル誘導体（１１２）２５０ｍｇを用いた以外は、実施例５９と同様の方法により、白色非晶質のカルボキシメチル基導入架橋ポリアルコキシアルキル誘導体（１１６）２０１ｍｇを得た。このカルボキシメチル誘導体をイオン交換樹脂（米国、バイオラッド製、ＡＧ  ５０Ｗ−Ｘ２  Ｒｅｓｉｎ）によりカルボン酸型に変換した後、０．１規定ＮａＯＨおよび０．１規定ＨＣｌを用いた逆滴定法による、側鎖カルボキシメチル基の導入率は、式（１）における繰返し単位１モルあたり、０．４４モルであった。
【実施例６１】  １，４−ジアミノブタンによる架橋ポリエーテル誘導体（１１７）の合成
実施例３６で得られたカルボキシメチル誘導体ＤｅｘＴ５００（９２）２５０ｍｇに対し、水１７５０μｌを加え、更に１，４−ジアミノブタン５０ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩１０９ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温下で２４時間反応させた。反応終了後、反応溶液を透析膜（米国、スペクトラポア社製Ｎｏ．２：分子量カットオフ値１２，０００−１４，０００）を用い、精製水で２日間透析を実施した。透析内液を凍結乾燥する事により、白色非晶質の架橋ポリエーテル誘導体（１１７）１９３ｍｇを得た。
【実施例６２】  １，６−ジアミノヘキサンによる架橋ポリエーテル誘導体（１１８）の合成
実施例３６で得られたカルボキシメチル誘導体ＤｅｘＴ５００（９２）２５０ｍｇに対し、水８７５μｌ加え、更に１，６−ジアミノヘキサン３３ｍｇ（０．２８５ｍｍｏｌ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩１０９ｍｇ（０．２８５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温下で２４時間反応させた。反応終了後、反応溶液を透析膜（米国、スペクトラポア社製Ｎｏ．２：分子量カットオフ値１２，０００−１４，０００）を用い、精製水で２日間透析を実施した。透析内液を凍結乾燥することにより、白色非晶質の架橋ポリエーテル誘導体（１１８）１７１ｍｇを得た。
【実施例６３】  １，４−ジアミノブタンによる架橋ポリエーテル誘導体（１１９）の合成
実施例３６で得られたカルボキシメチル誘導体ＤｅｘＴ５００（９２）２５０ｍｇに対し、水８７５μｌ、ジメチルフォルムアミド８７５μｌを加え、更に１，４−ジアミノブタン２５ｍｇ（０．２８５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジハイドロキノリン（ＥＥＤＱ）７０．５ｍｇ（０．２８５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温下で２４時間反応させた。反応終了後、反応溶液を透析膜（米国、スペクトラポア社製Ｎｏ．２：分子量カットオフ値１２，０００−１４，０００）を用い、精製水で２日間透析を実施した。透析内液を凍結乾燥することにより、白色非晶質の架橋ポリエーテル誘導体（１１９）１４２ｍｇを得た。
【実施例６４】  １，６−ジアミノヘキサンによる架橋ポリエーテル誘導体（１２０）の合成
実施例３６で得られたカルボキシメチル誘導体ＤｅｘＴ５００（９２）２５０ｍｇに対し、水８７５μｌ、ジメチルフォルムアミド８７５μｌを加え、更に１，６−ジアミノヘキサン３３ｍｇ（０．２８５ｍｍｏｌ）、ＥＥＤＱ７０．５ｍｇ（０．２８５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温下で２４時間反応させた。反応終了後、反応溶液を透析膜（米国、スペクトラポア社製Ｎｏ．２：分子量カットオフ値１２，０００−１４，０００）を用い、精製水で２日間透析を実施した。透析内液を凍結乾燥することにより、白色非晶質の架橋ポリエーテル誘導体（１２０）１６９ｍｇを得た。
【実施例６５】  ポリエーテル誘導体の３Ｈラベル体（１２１）の調製
実施例３１で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（８７）を用い、下記の方法で３Ｈラベル体を調製した。２ｍｇのポリエーテル誘導体（８７）を０．１ｍｌの１ＭＮａＯＨに溶解した後、０．１ｍｌのＤＭＦを加え、さらに［３Ｈ］ラベル化ジメチル硫酸（Ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆａｔｅ，［ｍｅｔｈｙｌ−３Ｈ］−）のヘキサン溶液０．１ｍｌ（１８．５ＭＢｑ）を加えた後に終夜撹拌した。反応液を１ｍｌのエタノールに加え、生じた沈殿を０．５Ｍ食塩水０．２ｍｌに溶かした。この液を再度１ｍｌのエタノールに加え、生じた沈殿を生理食塩水１ｍｌに溶解した。次いで、ゲル濾過カラムクロマトグラフィー（スウェーデン国、ファルマシア製  ＰＤ−１０）を用い、生理食塩水を溶出液としてクロマト精製し、目的とする３Ｈラベル化ポリエーテル誘導体（１２１）を得た。
参考例１
デキストランＴ１１０の３Ｈラベル体（１２２）の調製
コントロールとしてデキストランＴ１１０（ファルマシア製）を用い、実施例６５と同様の方法で３Ｈラベル体を調製し、目的とする３Ｈラベル化デキストランＴ１１０（１２２）を得た。
【実施例６６】  ポリエーテル誘導体ゲルシート（１２３）の調製
実施例３０で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ２０００（８６）２００ｍｇに対し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、次いでエチレングリコールジグリシジルエーテル０．１５ｍｌ（１ｍｍｏｌ）を加え攪拌した、その後反応液の一部を取り、ビニールテープで間隔を調製した２枚の硝子板の間に反応液を挟み室温下で１５時間静置した。残りの反応液は室温下で１５時間攪拌した。反応液は架橋が進行しゲルが生成した。２枚の硝子板の間で静置した反応液は、シート状のゲル（１２３）となった。調製したゲルはシャーレに入れ当量の１Ｎ塩酸水溶液で中和した後、０．９％ＮａＣｌ水溶液中で振とうした。
【実施例６７】  ポリエーテル誘導体ゲルシート（１２４）の調製
実施例３１で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（８７）２００ｍｇに対し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、次いでエチレングリコールジグリシジルエーテル０．１５ｍｌ（１ｍｍｏｌ）を加え攪拌した、その後反応液の一部を取り、ビニールテープで間隔を調製した２枚の硝子板の間に反応液を挟み室温下で１５時間静置した。残りの反応液は室温下で１５時間攪拌した。反応液は架橋が進行しゲルが生成した。２枚の硝子板の間で静置した反応液は、シート状のゲル（１２４）となった。調製したゲルはシャーレに入れ当量の１Ｎ塩酸水溶液で中和した後、０．９％ＮａＣｌ水溶液中で振とうした。
【実施例６８】  ヒト血小板付着評価：血小板接着阻害効果を調べるための実験
上記実施例で得られた樹脂（１５）（３３）（３４）（３７）および（４８）を、それぞれ、５０％エタノール水溶液に１０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解した。この溶液を用い、浸漬法によりポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム（厚さ６０μｍ）を上記樹脂で被覆したサンプルについて、以下の方法にて血小板接着評価を行った。
ＰＥＴフィルムを２４穴細胞培養用プレートに入れ、クエン酸ナトリウムで抗凝固したヒト新鮮多血小板血漿にサンプル表面を３７℃で２時間接触させた。その後、フィルム表面を生理食塩水で洗浄し、グルタルアルデヒドでＰＥＴフィルム上の細胞を固定した後、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で直接観察した。
観察された走査型電子顕微鏡を図８、図９、図１０、図１１および図１２に示す。これらの図から明らかなように、未被覆ＰＥＴフィルム（図１３）には血小板接着が見られるが、実施例９の樹脂（１５）（図８）、実施例１４の樹脂（３３）（図９）、樹脂（３４）（図１０）および樹脂（３７）（図１１）、並びに実施例１８の樹脂（４８）（図１２）で被覆したＰＥＴフィルムには、血小板接着が見られなかった。
【実施例６９】  ヒト細胞付着評価：細胞接着阻害効果を調べるための実験（１）
上記実施例で得られた樹脂（１５）（３３）（３４）（３７）および（４８）を、それぞれ、５０％エタノール水溶液に１０，１，０．１，０．０１，および０．００１ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解した。この溶液を細胞培養用９６穴プレートに添加し、このプレートを４℃で一晩静置した。対照ウェルには５０％エタノール水溶液を添加した。その後、サンプル液を吸引除去し、プレートを乾燥することにより、上記樹脂を被覆したプレートを調製した。このプレートについて、以下の方法にて細胞付着評価を行った。
ＨＥＫ２９３ヒト胎児腎細胞溶液を上記被検サンプル液が被覆された９６穴プレートに加え、２日間培養した。培養終了後、プレートに付着した生細胞数を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６ＡＱｕｅｏｕｓＡｓｓａｙシステム（プロメガ社（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）製）により評価した。
評価結果を図１４に示す。実施例９の樹脂（１５）、実施例１４の樹脂（３３）、樹脂（３４）および樹脂（３７）、並びに実施例１８の樹脂（４８）でそれぞれ被覆した９６穴プレートには、図１４に示されるように、対照被覆（ポリマー未被覆）ウェルに対する細胞接着量を１００％としたときに、いずれの樹脂においても、被覆量に対応したＨＥＫ２９３ヒト胎児腎細胞の接着抑制傾向が見られた。
【実施例７０】  ヒト細胞付着評価：細胞接着阻害効果を調べるための実験（２）
上記実施例で得られた樹脂（１５）（３３）（３４）（３７）および（４８）を用いた以外は、実施例６９に記載の方法と同一の方法で上記樹脂を被覆したプレートを調製した。このプレートについて、以下の方法にて細胞付着評価を行った。
Ｈｅｌａヒト子宮頸部癌細胞溶液を上記被検サンプル液が被覆された９６穴プレートに加え、５時間培養した。培養終了後、プレートに付着した生細胞数を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６ＡＱｕｅｏｕｓＡｓｓａｙシステム（プロメガ社（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）製）により評価した。
評価結果を図１５に示す。実施例９の樹脂（１５）、実施例１４の樹脂（３３）、樹脂（３４）および樹脂（３７）、並びに実施例１８の樹脂（４８）でそれぞれ被覆した９６穴プレートには、図１５に示されるように、対照被覆（ポリマー未被覆）ウェルに対する細胞接着量を１００％としたときに、いずれの樹脂においても被覆量に対応したＨｅｌａヒト子宮頸部癌細胞の接着抑制傾向が見られた。
【実施例７１】  血漿蛋白質の吸着評価（１）
上記実施例で得られた樹脂（１５）（３３）（３４）（３７）（４８）（５７）および（７５）を、それぞれ、５０％エタノール水溶液に１０，１，０．１，０．０１および０．００１ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解した。コーニング社（Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ，ＵＳＡ）製のＣｏａｓｔｅｒ  ９６穴ＥＩＡプレート（商品番号３５９０）に上記試料を０．２ｍｌ／ウェルの割合で添加し、４℃で一晩静置することにより被覆した。同様に、対照ウェルには５０％エタノール水溶液を添加した。その後、サンプル液を吸引除去し、プレートを乾燥することにより、上記樹脂を被覆したプレートを調製した。このプレートについて、以下の方法にて血漿蛋白吸着評価を行った。
米国、カペル社製、精製ヒト免疫グロブリンＧ（Ｐｕｒｉｆｉｅｄ  Ｈｕｍａｎ  ＩｇＧ；ＩＣＮ／Ｃａｐｐｅｌ，ＵＳＡ）の５マイクログラム／ｍｌ溶液を、上記ＥＩＡプレートに０．１ｍｌ／ウェルの割合で添加し、ウェル表面を３７℃で２時間接触させた。その後、ウェル表面に吸着したヒト免疫グロブリンＧ量を、米国、カペル社製、西洋わさび過酸化酵素標識ヤギ抗ヒト免疫グロブリンＧ（Ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ（ＨＲＰ）−ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｇｏａｔ  ＩｇＧ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｈｕｍａｎ  ＩｇＧ（ｗｈｏｌｅｍｏｌｅｃｕｌｅ；ＩＣＮ／Ｃａｐｐｅｌ，ＵＳＡ））を用いる酵素免疫定量法（ＥＬＩＳＡ；Ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ  Ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂａｎｔ  Ａｓｓａｙ）により評価した。
評価結果を図１６に示す。同一プレートに既知濃度の免疫グロブリン標準品を添加し、測定することにより、検量線を作製し、この検量線をもとにプレート上の免疫グロブリンＧ吸着量を定量した。
実施例９の樹脂（１５）、実施例１４の樹脂（３３）、樹脂（３４）および樹脂（３７）、実施例１８の樹脂（４８）および樹脂（５７）、並びに実施例２１の樹脂（７５）でそれぞれ被覆した。図１６に示されるように、未被覆ウェルに対する免疫グロブリンＧ吸着量は、ほぼ５マイクログラム／ｍｌであり、更に被検試料については被覆量に応じたヒト免疫グロブリンＧ吸着抑制傾向が見られた。
【実施例７２】  血漿蛋白質の吸着評価（２）
上記実施例で得られた樹脂（１５）（３３）（３４）（３７）（４８）（５７）および（７５）を用いた以外は、実施例７１に記載の方法と同一の方法で、上記樹脂を被覆したプレートを調製した。このプレートについて、以下の方法にて血漿蛋白吸着評価を行った。
米国、ケミコン社製のヒトフィブロネクチン（Ｈｕｍａｎ  ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ；ＣＨＥＭＩＣＯＮ，Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ，ＵＳＡ）の５マイクログラム／ｍｌ溶液を、上記ＥＩＡプレートに０．１ｍｌ／ウェルの割合で添加し、ウェル表面を３７℃で２時間接触させた。その後、ウェル表面に吸着したヒトフィブロネクチン量を米国、カペル社製の西洋わさび過酸化酵素標識ヤギ抗ヒトフィブロネクチン（Ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ（ＨＲＰ）−ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｇｏａｔ  ＩｇＧ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｈｕｍａｎ  ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ  Ｃａｐｐｅｌ，ＵＳＡ））を用いるＥＬＩＳＡにより評価した。
評価結果を図１７に示す。同一プレートに既知濃度のフィブロネクチン標準品を添加し測定することにより、検量線を作製し、この検量線をもとにプレート上のフィブロネクチン吸着量を定量した。
実施例９の樹脂（１５）、実施例１４の樹脂（３３）、樹脂（３４）および樹脂（３７）、実施例１８の樹脂（４８）および樹脂（５８）、並びに実施例２１の樹脂（７５）を、それぞれ被覆した。図１７に示されるように、未被覆ウェルに対するヒトフィブロネクチン吸着量は、ほぼ５マイクログラム／ｍｌであり、更に被検試料については被覆量に応じたヒトフィブロネクチン吸着抑制傾向が見られた。
【実施例７３】  血漿蛋白質の吸着評価（３）
上記実施例中の樹脂（１５）（３３）（３４）（３７）（４８）（５７）および（７５）を用いた以外は、実施例７１に記載の方法と同一の方法で、上記樹脂を被覆したプレートを調製した。このプレートについて、以下の方法にて血漿蛋白吸着評価を行った。
米国、バイオジェネシス社製のヒトフィブリノーゲン（Ｈｕｍａｎ  ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ；Ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＮＨ，ＵＳＡ）の５マイクログラム／ｍｌ溶液を、上記９６穴ＥＩＡプレートに０．１ｍｌ／ウェルの割合で添加し、ウェル表面を３７℃で２時間接触させた。その後、ウェル表面に吸着したヒトフィブリノーゲン量を、米国、ＥＹラボラトリーズ社製の西洋わさび過酸化酵素標識抗ヒトフィブリノーゲン（Ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ（ＨＲＰ）−ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｔｏ  ｈｕｍａｎ  ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ；ＥＹｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ，ＳａｎＭａｔｅｏ，ＣＡ，ＵＳＡ））を用いるＥＬＩＳＡにより評価した。
評価結果を図１８に示す。同一プレートに既知濃度のヒトフィブリノーゲン標準品を添加し測定することにより、検量線を作製し、この検量線をもとにプレート上のフィブリノーゲン吸着量を定量した。
実施例９の樹脂（１５）、実施例１４の樹脂（３３）、樹脂（３４）および樹脂（３７）、実施例１８の樹脂（４８）および樹脂（５７）、並びに実施例２１の樹脂（７５）でそれぞれ被覆した。図１８に示されるように、未被覆ウェルに対するフィブリノーゲン吸着量はほぼ５マイクログラム／ｍｌであり、被検試料については被覆量に応じたヒトフィブリノーゲン吸着抑制傾向が見られた。
【実施例７４】  血漿蛋白質の吸着評価（４）
上記実施例で得られた樹脂（１５）（３３）（３４）（３７）（４８）（５７）および（７５）を用いた以外は、実施例７１に記載の方法と同一の方法で、上記樹脂で被覆したプレートを調製した。このプレートについて、以下の方法にて血漿蛋白吸着評価を行った。
米国、カペル社製の精製ヒトアルブミン（Ｐｕｒｉｆｉｅｄ  Ｈｕｍａｎ  Ａｌｂｕｍｉｎ；ＩＣＮ／Ｃａｐｐｅｌ，ＵＳＡ）の２マイクログラム／ｍｌ溶液を、上記ＥＩＡプレートに０．１ｍｌ／ウェルの割合で添加し、ウェル表面を３７℃で２時間接触させた。その後、ウェル表面に吸着したヒトアルブミン量を米国、カペル社製の西洋わさび過酸化酵素標識ヤギ抗ヒトアルブミン（Ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ（ＨＲＰ）−ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｇｏａｔ  ＩｇＧ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｈｕｍａｎ  Ａｌｂｕｍｉｎ（ＩＣＮ／Ｃａｐｐｅｌ，ＵＳＡ））を用いる酵素免疫定量法（ＥＬＩＳＡ；Ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ  Ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂａｎｔ  Ａｓｓａｙ）により評価した。
評価結果を図１９に示す。同一プレートに既知濃度のアルブミン標準品を添加し、測定することにより、検量線を作製し、この検量線をもとにプレート上のアルブミン吸着量を定量した。
実施例９の樹脂（１５）、実施例１４の樹脂（３３）、樹脂（３４）および樹脂（３７）、実施例１８の樹脂（４８）および樹脂（５７）、並びに実施例２１の樹脂（７５）をそれぞれ被覆した。図１９に示されるように、未被覆ウェルに対するアルブミン吸着量は、ほぼ５マイクログラム／ｍｌであり、更に被検試料については被覆量に応じたヒトアルブミン吸着抑制傾向が見られた。
【実施例７５】  血漿蛋白質の吸着評価（５）
上記実施例で得られた樹脂（１５）（３３）（３４）（３７）および（４８）を、それぞれ、５０％エタノール水溶液に１０，１，０．１および０．０１ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解した。この溶液を用い、浸漬法によりＰＥＴフィルム（厚さ６０μｍ）を上記樹脂により被覆したサンプルについて、以下の方法にて血漿蛋白質の吸着評価を行った。
上記ＰＥＴフィルムを２４穴細胞培養用プレートに入れ洗浄し、次いで、米国、カペル社製の精製ヒト免疫グロブリンＧ（Ｐｕｒｉｆｉｅｄ  Ｈｕｍａｎ  ＩｇＧ；Ｃａｐｐｅｌ，ＵＳＡ）の５マイクログラム／ｍｌ溶液を添加し、フィルム表面を３７℃で２時間接触させた。
その後、フィルム表面に吸着したヒト免疫グロブリン量を、米国、カペル社製の西洋わさび過酸化酵素標識ヤギ抗ヒト免疫グロブリンＧ（Ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ（ＨＲＰ）−ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｇｏａｔ  ＩｇＧ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｈｕｍａｎ  ＩｇＧ，ｗｈｏｌｅｍｏｌｅｃｕｌｅ；Ｃａｐｐｅｌ，ＵＳＡ））を用いるＥＬＩＳＡにより評価した。
評価結果を図２０に示す。実施例９の樹脂（１５）、実施例１４の樹脂（３３）、樹脂（３４）および樹脂（３７）、並びに実施例１８の樹脂（４８）を、それぞれＰＥＴフィルムに被覆した。未被覆ＰＥＴフィルムに対する蛋白吸着量を１００％としたときに、被覆量に応じたヒト免疫グロブリンＧ吸着抑制傾向が見られた。
【実施例７６】  毒性評価
マウス静脈内投与による毒性を調べるための実験：
上記実施例で得られた樹脂（５４）（５５）および（６３）を、生理食塩水を投与溶媒として、更に生理食塩水を比較対照として、投与量２ｇ／ｋｇ、投与容量２５ｍｌ／ｋｇの条件でＢＡＬＢ／ｃ雌性マウス（各群ｎ＝３、日本国、日本エスエルシー（株）から購入）の尾静脈に実験開始日から２日目、９日目、１６日目の３回にわたり週に１回の間歇投与試験を行った。
体重減少を指標として評価を実施した。実験開始日におけるマウスの体重を１００％とした場合の体重変化を評価し、１０％の体重減少が起きた場合に毒性有りと判断した。
評価結果を図２１に示す。実施例１８の生理食塩水にて溶解した樹脂（５４）（５５）（６３）および比較対照の生理食塩水を、週に１回、計３回にあたり静脈内間歇投与した。投与後は多少の体重減少が見られたが、１０％以上の体重減少は見られず、しかも体重は数日で回復し、更に生理食塩水投与群および正常マウスと同程度まで回復し、いずれの投与群も毒性無しと判断された。
【実施例７７】  体内動態評価（１）
マウス結腸癌細胞（Ｃｏｌｏｎ  ２６）を腹部皮下に移植した雌マウス（ＢＡＬＢ／ｃ、日本国、日本ＳＬＣより購入、各群ｎ＝３）に対し、生理食塩水で溶解し希釈した樹脂（８２）、および比較対照として米国、シグマ社製クレモフォアＥＬ（登録商標Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）：エタノール（１：１）で溶解し生理食塩水で希釈したパクリタキセルの５０ｍｇ／ｋｇ（パクリタキセル換算）を、それぞれ尾静脈より投与した。投与後、２４時間および４８時間における腫瘍内パクリタキセル濃度を既報（Ｓ．Ｓｕｇａｈａｒａ，Ｍ．Ｋａｊｉｋｉ，Ｈ．Ｋｕｒｉｙａｍａ，ａｎｄ  Ｔ．Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２５，６３２−６４１（２００２））に従いＨＰＬＣにより定量した。
評価結果を図２２に示す。樹脂（８２）群の腫瘍内濃度はパクリタキセル投与群の腫瘍内濃度に比べ有意に高い結果が得られた。
【実施例７８】  体内動態評価（２）
実施例３９と同様の条件下、生理食塩水で溶解し希釈した樹脂（８３）、（８５）および比較対照として米国、シグマ社製クレモフォアＥＬ（登録商標Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ）：エタノール（１：１）で溶解し生理食塩水で希釈したパクリタキセルの５０ｍｇ／ｋｇ（パクリタキセル換算）を、それぞれ尾静脈より投与した。投与後、２４時間および４８時間における腫瘍内パクリタキセル濃度を実施例３９に従いＨＰＬＣにより定量した。
評価結果を図２３に示す。樹脂（８３）および（８５）群の腫瘍内濃度はパクリタキセル投与群の腫瘍内濃度に比べ有意に高い結果が得られた。
【実施例７９】  癒着防止評価
４群の雌性ラット（Ｃｒｊ−ＣＤ（ＳＤ）、日本国、日本チャールズリバーより購入、８週齢，各群ｎ＝７）に対しペントバルビタール麻酔後、腹部正中線に沿って切開し盲腸を取りだしガーゼにより盲腸の漿膜を擦過し、およそその１／２を剥離した。漿膜を剥離した部分に実施例２２で調製した２ｘ２ｃｍのシート状ゲル（７８）、（７９）及び（８０）をあて盲腸を戻して縫合を行った。また、シート状ゲルを処置せず、そのまま盲腸を戻したものを比較対照とした。術後５日目に剖検し、癒着形成の有無を判定した。癒着形成は、繊維状のもので厚みがありピンセットで引いても容易に引き剥がれない程度の強い癒着を生じた場合を癒着と判定した。その結果を表１１に示す。
2004004794.tif 000020
表１１より、本評価において本発明の樹脂（７８）、（７９）および（８０）により処置することにより比較対照群に比べ癒着生成の割合が減少した。
【実施例８０】  創傷治療評価
３群の雌性ラット（Ｃｒｊ−ＣＤ（ＳＤ）、日本国、日本チャールズリバーより購入、７週齢，各群ｎ＝５）に対し背部の毛を剃りペントバルビタール麻酔後、背部皮膚部分を直径２ｃｍの円状に除去し、完全皮膚欠損創を作製した。創部分に対し、実施例２２で調製されたシート状ゲル（７９）および（８０）で被覆後、医療用不織布ガーゼを適用した処置群と、医療用不織布ガーゼのみを適用した比較対照群を設定した。医療用不織布ガーゼは粘着包帯で固定し更にテーピングを施した。治療効果は創部面積の経時的変化を測定することで評価した。すなわち創部面積比（％）＝｛（観察日の創面の長径×短径）／（初期創面の長径×短径）｝×１  ００
により評価した。その結果を表１２に示す。
2004004794.tif 000021
表１２より、本発明によるシート状ゲルが創傷治癒効果を増強することが分かった。
【実施例８１】  創傷治療評価
３群の雌性ラット（Ｃｒｊ−ＣＤ（ＳＤ）、日本国、日本チャールズリバーより購入、７週齢，各群ｎ＝５）に対し背部の毛を剃りペントバルビタール麻酔後、背部皮膚部分に対し液体窒素で冷却した直径１．５ｃｍの銅柱を押し当てることで皮膚凍結創を作製した。創部分に対し、実施例２２で調製したシート状ゲル（７９）および（８０）で被覆後、医療用不織布ガーゼを適用した処置群と、医療用不織布ガーゼのみを適用した比較対照群を設定した。医療用不織布ガーゼは粘着包帯で固定し更にテーピングを施した。治療効果は創部面積の経時的変化を測定することで評価した。すなわち創部面積比（％）＝｛（観察日の創面の長径×短径）／（初期創面の長径×短径）｝×１００により評価した。その結果を表１３に示す。
2004004794.tif 000022
表１３より、本発明によるシート状ゲルが創傷治癒効果を増強することが分かった。
【実施例８２】３Ｈラベル化ポリエーテル誘導体（１２１）の体内動態評価
上記実施例６５で得られた３Ｈラベル化ポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（１２１）を、実施例３１で得られたポリエーテル誘導体（８７）および生理食塩水を用いて希釈調製し、１０ｍｇ／ｋｇ（１ｘ１０６ｄｐｍ）となるようにウイスター系ラット（６週齢、♀、体重１００−１２０ｇ、１群３匹）に尾静脈より単回投与した。樹脂の分布量に関しては、投与後６時間における脾臓、腎臓、筋肉、骨髄、および肝臓内の放射活性を求め、総投与量に対する単位組織重量あたりの百分率で示した。
評価結果を図２４に示す。この図から、次の、参考例２で得られた３Ｈラベル化デキストランＴ１１０（１２２）の分布結果と比べて、脾臓および肝臓への分布が顕著に少ないことがわかる。
参考例２
３Ｈラベル化デキストランＴ１１０（１２２）の体内動態評価
上記参考例１で得られた３Ｈラベル化デキストランＴ１１０（１２２）をスウェーデン国、ファルマシア製デキストランＴ１１０および生理食塩水を用いて希釈調製し、１０ｍｇ／ｋｇ（１ｘ１０６ｄｐｍ）となるようにウイスター系ラット（６週齢、♀、体重１００−１２０ｇ、１群３匹）に尾静脈より単回投与した。
樹脂の分布量に関しては、実施例８２で示される方法と同様に、投与後６時間における脾臓、腎臓、筋肉、骨髄、および肝臓内の放射活性を求め、総投与量に対する単位組織重量あたりの百分率で示した。
評価結果を図２４に示す。この図から、実施例８２で得られた３Ｈラベル化ポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（１２１）の分布結果と比べて、脾臓および肝臓への分布が顕著に多いことがわかる。
【実施例８３】  ポリエーテル誘導体の血液適合性（血小板付着）評価
血小板接着阻害効果を調べるための実験：
上記実施例で得られたポリエーテル誘導体を５０％エタノール水溶液に１０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解した。この溶液を用い、浸漬法によりポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム（厚さ６０μｍ）をポリエーテル誘導体により被覆したサンプルについて、以下の方法にて血小板接着評価を行った。
ＰＥＴフィルムを２４穴細胞培養用プレートに入れ、クエン酸ナトリウムで抗凝固したヒト新鮮多血小板血漿にサンプル表面を３７℃で２時間接触させた。その後、フィルム表面を生理食塩水で洗浄し、グルタルアルデヒドでＰＥＴフィルム上の細胞を固定した後、ＰＥＴフィルムを走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で直接観察した。
観察された走査型電子顕微鏡を図２５、図２６、図２７および図２８に示す。未コートＰＥＴフィルム（図２５）には血小板接着が見られるが、実施例３１で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（８７）（図２６）、実施例５２で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（１０８）（図２７）および実施例５６で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（１１２）（図２８）をコートしたＰＥＴフィルムには、血小板接着が見られなかった。
【実施例８４】  ポリエーテル誘導体の血液適合性（細胞付着）評価
細胞接着阻害効果を調べるための実験：
上記実施例で得られたポリエーテル誘導体を５０％エタノール水溶液に１０，１，０．１，０．０１，０．００１ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解した。この溶液を細胞培養用２４穴プレートに入れ、このプレートを４℃で一晩静置した。その後サンプル液を吸引除去し、プレートを乾燥することにより、ポリエーテル誘導体をコートしたプレートを用意した。このプレートについて、以下の方法にて細胞付着評価を行った。
ＨＥＫ２９３ヒト胎児腎細胞溶液をこのサンプル液をコートした２４穴プレートに加え、２日間培養した。培養終了後、プレートに付着した生細胞数を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６ＡＱｕｅｏｕｓＡｓｓａｙシステム（米国、プロメガ社（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）製）により評価した。
評価結果を図２９に示す。実施例３０で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ２０００（８６）、実施例３１で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（８７）、実施例４０で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（９６）、実施例５２で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（１０８）、実施例５４で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（１１０）および実施例５６で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（１１２）をそれぞれコートした２４穴プレートには、図２９に示されるように、未コートウェルに対する細胞接着量を１００％としたときにコート量に応じたＨＥＫ２９３ヒト胎児腎細胞接着抑制傾向が見られた。特に、樹脂（１０８）、（１１０）の順序でＨＥＫ２９３ヒト胎児腎細胞接着抑制効果が強く、樹脂（８６）および（８７）がそれに次ぐ効果であった。
【実施例８５】  ポリエーテル誘導体の血液適合性（蛋白付着）評価（１）
上記実施例で得られたポリエーテル誘導体を、５０％エタノール水溶液に１０，１，０．１，０．０１，０．００１ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解した。米国、コーニング社（Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ，ＵＳＡ）製のＣｏａｓｔｅｒ９６穴ＥＩＡプレート（３５９０）に上記試料を０．１ｍｌ／ウェルの割合で添加し、４℃で一晩静置することで被覆した。
このサンプルについて、以下の方法にて蛋白付着評価を行った。
上記試料をプレートから除去した後洗浄し、次いで、米国、カペル社製、精製ヒト免疫グロブリンＧ（Ｐｕｒｉｆｉｅｄ  Ｈｕｍａｎ  ＩｇＧ；Ｃａｐｐｅｌ，ＵＳＡ）の５マイクログラム／ｍｌ溶液をＥＩＡプレートに０．１ｍｌ／ウェルの割合で添加し、ウェル表面を３７℃で２時間接触させた。その後、ウェル表面に付着したヒト免疫グロブリンＧ量を米国、カペル社製、西洋わさび過酸化酵素標識ヤギ抗ヒト免疫グロブリンＧ（Ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ（ＨＲＰ）−ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｇｏａｔ  ＩｇＧ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｈｕｍａｎ  ＩｇＧ（ｗｈｏｌｅｍｏｌｅｃｕｌｅ；Ｃａｐｐｅｌ，ＵＳＡ））を用いる酵素免疫定量法（ＥＬＩＳＡ；Ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ  Ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂａｎｔ  Ａｓｓａｙ）により評価した評価結果を図３０に示す。同一プレートに既知濃度の免疫グロブリン標準品を添加し、測定することにより、検量線を作製し、この検量線をもとにプレート上の免疫グロブリンＧ接着量を定量した。実施例３１で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（８７）、実施例４０で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（９６）、実施例５２で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（１０８）、実施例５４で得れら他ポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（１１０）および実施例５６で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（１１２）をそれぞれコートした９６穴プレートには、図３０に示されるように、未コートウェルに対する免疫グロブリンＧ接着量は、ほぼ５マイクログラム／ｍｌであり、更に被検試料についてはコート量に応じたヒト免疫グロブリンＧ接着抑制傾向が見られた。ヒト免疫グロブリンＧ接着抑制効果は（１０８）、（１１０）、（９６）の順序で強く、（８７）は弱かった。
【実施例８６】  ポリエーテル誘導体の血液適合性（蛋白付着）評価（２）
上記実施例で得られたポリエーテル誘導体を、５０％エタノール水溶液に１０，１，０．１，０．０１，０．００１ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解した。米国、コーニング社（Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ，ＵＳＡ）製のコースター（Ｃｏａｓｔｅｒ）９６穴ＥＩＡプレート（商品番号３５９０）に上記試料を０．１ｍｌ／ウェルの割合で添加し４℃で一晩静置することで被覆した。
このサンプルについて、以下の方法にて蛋白付着評価を行った。
上記試料をプレートから除去した後洗浄し、次いで、米国、ケミコン社製、ヒトフィブロネクチン（Ｈｕｍａｎ  ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ；ＣＨＥＭＩＣＯＮ，Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ，ＵＳＡ）の５マイクログラム／ｍｌ溶液をＥＩＡプレートに０．１ｍｌ／ウェルの割合で添加し、ウェル表面を３７℃で２時間接触させた。その後、ウェル表面に付着したヒトフィブロネクチン量を米国、カペル社製、西洋わさび過酸化酵素標識ヤギ抗ヒトフィブロネクチン（Ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ（ＨＲＰ）−ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｇｏａｔ  ＩｇＧ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｈｕｍａｎ  ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ  Ｃａｐｐｅｌ，ＵＳＡ））を用いるＥＬＩＳＡにより評価した。
評価結果を図３１に示す。同一プレートに既知濃度のフィブロネクチン標準品を添加し測定することにより、検量線を作製し、この検量線をもとにプレート上のフィブロネクチン接着量を定量した。実施例３１で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（８７）、実施例４２で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（９８）、実施例５２で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（１０８）、実施例５３で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ２０００（１０９）および実施例５６で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（１１２）をそれぞれコートした９６穴プレートには、図３１に示されるように、未コートウェルに対するＩｇＧ接着量は、ほぼ５マイクログラム／ｍｌであり、更に被検試料についてはコート量に応じたヒトフィブロネクチン接着抑制傾向が見られた。ヒトフィブロネクチン接着抑制効果は（１０８）、（１０９）、（９８）の順序で強く、（８７）は弱かった。
【実施例８７】  ポリエーテル誘導体の血液適合性（蛋白付着）評価（３）
上記実施例で得られたポリエーテル誘導体を、５０％エタノール水溶液に１０，１，０．１，０．０１，０．００１ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解した。米国、コーニング社（Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ，ＵＳＡ）製のコースター（Ｃｏａｓｔｅｒ）９６穴ＥＩＡプレート（商品番号３５９０）に上記試料を０．１ｍｌ／ウェルの割合で添加し４℃で一晩静置することで被覆した。
このサンプルについて、以下の方法にて蛋白付着評価を行った。
上記試料をプレートから除去した後洗浄し、次いで、米国、バイオネジェシス社製、ヒトフィブリノーゲン（Ｈｕｍａｎ  ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ；Ｂｉｏｎｅｇｅｓｉｓ，Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＮＨ，ＵＳＡ）の５マイクログラム／ｍｌ溶液をコースター９６穴ＥＩＡプレートに０．１ｍｌ／ウェルの割合で添加し、ウェル表面を３７℃で２時間接触させた。その後、ウェル表面に付着したヒトフィブリノーゲン量を米国、ＥＹラボラトリーズ社製、西洋わさび過酸化酵素標識抗ヒトフィブリノーゲン（Ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ（ＨＲＰ）−ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｔｏ  ｈｕｍａｎ  ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ；ＥＹｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ，ＳａｎＭａｔｅｏ，ＣＡ，ＵＳＡ））を用いるＥＬＩＳＡにより評価した。
評価結果を図３２に示す。同一プレートに既知濃度のヒトフィブリノーゲン標準品を添加し測定することにより、検量線を作製し、この検量線をもとにプレート上のフィブリノーゲン接着量を定量した。実施例３１で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（８７）、実施例５２で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（１０８）、実施例５４で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（１１０）および実施例５６で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（１１２）をそれぞれコートした９６穴プレートには、図３２に示されるように、未コートウェルに対するフィブリノーゲン接着量はほぼ５マイクログラム／ｍｌであり、被検試料についてはコート量に応じたヒトフィブリノーゲン接着抑制傾向が見られた。ヒトフィブリノーゲン接着抑制効果は（１０８）、（１１０）の順序で強く、（８７）は弱かった。
【実施例８８】  ポリエーテル誘導体の血液適合性（蛋白付着）評価
上記実施例で得られたポリエーテル誘導体を、５０％エタノール水溶液に１０，１，０．１，０．０１ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解した。この溶液を用い、浸漬法によりＰＥＴフィルム（厚さ６０μｍ）を実施例のポリエーテル誘導体により被覆したサンプルについて、以下の方法にて蛋白付着評価を行った。
上記ＰＥＴフィルムを２４穴細胞培養用プレートに入れ洗浄し、次いで、カペル社製、精製ヒト免疫グロブリンＧ（Ｐｕｒｉｆｉｅｄ  Ｈｕｍａｎ  ＩｇＧ；Ｃａｐｐｅｌ，ＵＳＡ）の５マイクログラム／ｍｌ溶液を添加し、フィルム表面を３７℃で２時間接触させた。
その後、フィルム表面に付着したヒト免疫グロブリン量を、米国、カペル社製、西洋わさび過酸化酵素標識ヤギ抗ヒト免疫グロブリンＧ（Ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ（ＨＲＰ）−ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ  ｇｏａｔ  ＩｇＧ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｈｕｍａｎ  ＩｇＧ，ｗｈｏｌｅｍｏｌｅｃｕｌｅ；Ｃａｐｐｅｌ，ＵＳＡ））を用いるＥＬＩＳＡにより評価した
評価結果を図３３に示す。実施例３１で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（８７）、実施例４０で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（９６）、実施例５２で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（１０８）、実施例５４で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（１１０）および実施例５６で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（１１２）をそれぞれコートした。未コートＰＥＴフィルムに対する細胞接着量を１００％としたときに、コート量に応じたヒト免疫グロブリンＧ接着抑制傾向が見られた。図３３で明らかなようにヒト免疫グロブリンＧ接着抑制効果は（１０８）、（１１０）、（９６）、（１１２）の順序で強く、（８７）は弱かった。
【実施例８９】  ポリエーテル誘導体の毒性評価
マウス静脈内投与による毒性を調べるための実験：
上記実施例で得られたポリエーテル誘導体に関して、生食を投与溶媒として、更に、デキストランＴ１１０を対照として、投与量２ｇ／ｋｇ、投与容量２５ｍｌ／ｋｇの条件でＢＡＬＢ／ｃ雌性マウス（各群ｎ＝５）の尾静脈に実験開始日から２日目、９日目、１６日目の３回にわたり週に１回の間歇投与試験を行った。
体重減少を指標として評価を実施した。実験開始日におけるマウスの体重を１００％とした場合の体重変化を評価し、１０％の体重減少が起きた場合に毒性有りと判断した。
評価結果を図３４に示す。実施例３０で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ２０００（８６）、実施例３１で得られたポリエーテル誘導体ＤｅｘＴ５００（８７）、実施例３２で得られたポリエーテル誘導体ＰｕｌｌｕｌａｎＴ１６００（８８）、実施例５２で得られたポリエーテル誘導体（１０８）、実施例５４で得られたポリエーテル誘導体（１１０）およびデキストランＴ１１０をそれぞれ生理食塩水に溶解し、週に１回、計３回に渡り間歇投与した。投与後は多少の体重減少が見られたが１０％以上の体重減少は見られず、しかも体重は数日で回復し、更に生理食塩水投与群と同程度まで回復し、いずれの投与群も毒性無しと判断された。
【実施例９０】  癒着防止評価
４群の雌性ラット（Ｃｒｊ−ＣＤ（ＳＤ）、日本国、日本チャールズリバーより購入、８週齢，各群ｎ＝７）に対しペントバルビタール麻酔後、腹部正中線に沿って切開し盲腸を取りだしガーゼにより盲腸の漿膜を擦過し、およそその１／２を剥離した。漿膜を剥離した部分に実施例６６で調製された２ｘ２ｃｍのシート状ゲル（１２３）及び実施例６７で調製された２ｘ２ｃｍのシート状ゲル（１２４）をあて盲腸を戻して縫合を行った。また、シート状ゲルを処置せず、そのまま盲腸を戻したものを比較対照とした。術後５日目に剖検し、癒着形成の有無を判定した。癒着形成は、繊維状のもので厚みがありピンセットで引いても容易に引き剥がされない程度の強い癒着を生じた場合を癒着と判定した。その結果を表１４に示す。
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表１４より、本評価において本発明の樹脂（１２３）および（１２４）により処置することにより比較対照群に比べ癒着生成の割合が減少した。
【実施例９１】  創傷治療評価
３群の雌性ラット（Ｃｒｊ−ＣＤ（ＳＤ）、日本国、日本チャールズリバーより購入、７週齢，各群ｎ＝５）に対し背部の毛を剃りペントバルビタール麻酔後、背部皮膚部分を直径２ｃｍの円状に除去し、完全皮膚欠損創を作製した。創部分に対し、実施例６６で調製された２ｘ２ｃｍのシート状ゲル（１２３）及び実施例６７で調製された２ｘ２ｃｍのシート状ゲル（１２４）で被覆後、医療用不織布ガーゼを適用した処置群と、医療用不織布ガーゼのみを適用した比較対照群を設定した。医療用不織布ガーゼは粘着包帯で固定し更にテーピングを施した。治療効果は創部面積の経時的変化を測定することで評価した。すなわち創部面積比（％）＝｛（観察日の創面の長径×短径）／（初期創面の長径×短径）｝×１００により評価した。その結果を表１５に示す。
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表１５より、本発明によるシート状ゲルが創傷治癒効果を増強することが分かった。
【実施例９２】  創傷治療評価
３群の雌性ラット（Ｃｒｊ−ＣＤ（ＳＤ）、日本国、日本チャールズリバーより購入、７週齢，各群ｎ＝５）に対し背部の毛を剃りペントバルビタール麻酔後、背部皮膚部分に対し液体窒素で冷却した直径１．５ｃｍの銅柱を押し当てることで皮膚凍結創を作製した。創部分に対し、実施例６６で調製された２ｘ２ｃｍのシート状ゲル（１２３）及び実施例６７で調製された２ｘ２ｃｍのシート状ゲル（１２４）で被覆後、医療用不織布ガーゼを適用した処置群と、医療用不織布ガーゼのみを適用した比較対照群を設定した。医療用不織布ガーゼは粘着包帯で固定し更にテーピングを施した。治療効果は創部面積の経時的変化を測定することで評価した。すなわち創部面積比（％）＝｛（観察日の創面の長径×短径）／（初期創面の長径×短径）｝×１００により評価した。その結果を表１６に示す。
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表１６より、本発明によるシート状ゲルが創傷治癒効果を増強することが分かった。
【産業上の利用可能性】  本発明の体液適合性および生体適合性を有する樹脂は、生体組織の接着抑制、細胞接着抑制、血小板の粘着および活性化の抑制、補体系の活性化の抑制などに有効であり、且つ生体に対する安全性が高く、体液中でも長期間安定である。従って、本発明の体液適合性および生体適合性を有する樹脂は、例えば、人工腎臓用膜、血漿分離膜、カテーテル、人工肺用膜、人工血管、癒着防止膜、創傷被覆材、人工皮膚、白血球除去膜等の医療製品の成形用材料または被覆材として有利に使用することができる。本発明の樹脂は、上記のような優れた特性を有するため、仮に本発明の樹脂を用いた上記の医療製品を長期間使用した際に、上記樹脂の一部がはがれる等により、体液中に放出されることがあっても、生体との相互作用が極めて少なく、臓器等に蓄積することが少ないために臓器障害の不利を抑制できる。
また、該樹脂にアミノ基やペプチドなど（所謂「スペーサー」）を介して薬理活性を有する化合物を結合させて薬物複合体として用いた場合、これを生体内に投与した際に、生体組織に認識されずに薬物を標的組織に送達することが可能になる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【国際調査報告】
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