(57)【要約】ＣＲＴＨ２受容体拮抗作用を有する医薬組成物および新規化合物。式（Ｉ）：2003097042.tif 000022［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン等；Ｙは水素、アルキル、アルケニル等；Ａｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール；ｎは１〜３の整数；およびｍは０または１］で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＣＲＴＨ２受容体拮抗剤として使用する医薬組成物。
2003097042.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2003097042.tif 000020
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、式：−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５（式中、ｐは０〜２の整数；Ｒ５はアルキルまたは置換されていてもよいアリール）で示される基、式：−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキルまたはアシル）で示される基、または式：−ＯＲ８（式中、Ｒ８は水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、アルカンスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル、ハロアルキル）で示される基；
Ｙは水素、アルキル、アルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアラルキル；
Ａｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール；
ｎは１〜３の整数；および
ｍは０または１］で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＣＲＴＨ２受容体拮抗剤として使用する医薬組成物。
【請求項２】
ｎが２であり、ｍが０である請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｙが水素またはアルキルである請求の範囲第１項または第２項記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素である請求の範囲第３項記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ａｒがハロゲン、アリールチオ、アリールオキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールスルホニル、アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、ベンゼン環が縮合していてもよいアルキレン、アリールアルキニル、ベンゼン環が縮合していてもよいアルキレンジオキシ、アルキル、およびハロゲンで置換されていてもよいアリールから選択される置換基によって１または２ヶ所以上置換されていてもよいアリール、またはハロゲン、ヒドロキシ、および置換群Ａにより１または２ヶ所以上置換されていてもよいアラルキル（置換基Ａ：ヒドロキシ、ハロゲン、およびアルキルオキシ）から選択される置換基で１または２ヶ所以上置換されていてもよいヘテロアリールである請求の範囲第４項記載の医薬組成物。
【請求項６】
式（Ｉ）：
2003097042.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、式：−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５（式中、ｐは０〜２の整数；Ｒ５はアルキルまたは置換されていてもよいアリール）で示される基、式：−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキルまたはアシル）で示される基、または式：−ＯＲ８（式中、Ｒ８は水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、アルカンスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル、ハロアルキル）で示される基；
Ｙはアルキル、アルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアラルキル；
Ａｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール；
ｎは１〜３の整数；および
ｍは０または１］で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素、Ｙはアルキル、ｎが２、およびｍが０である請求の範囲第６項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
請求の範囲第６項または第７項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項９】
ＣＲＴＨ２受容体拮抗剤として使用する請求の範囲第８項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求の範囲第１項記載の化合物を投与することを特徴とするＣＲＴＨ２受容体が関与する疾患の治療方法。
【請求項１１】
ＣＲＴＨ２受容体が関与する疾患の治療用薬剤を製造するための、請求の範囲第１項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ＣＲＴＨ２受容体拮抗剤として使用する医薬組成物およびＣＲＴＨ２受容体拮抗作用を有する新規化合物に関する。
背景技術
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、アラキドン酸からＰＧＧ２、ＰＧＨ２を経て産生される代謝産物であり、種々の強力な生理作用を有していることが知られている。例えば、中枢神経系においては睡眠、ホルモン分泌などに関与し、末梢においては血小板凝集阻害作用、気管支平滑筋の収縮、血管の拡張または収縮などに関与していることが知られている（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．（１９９４）４６，２０５−２２９）。さらに、ＰＧＤ２は肥満細胞から産生される主要なアラキドン酸代謝産物であり、強力な気管支収縮作用、血管透過性の亢進や好酸球などの炎症細胞の遊走を惹起することから、気管支喘息などのアレルギー性疾患の病態形成に深く関与していると考えられている。
ＰＧＤ２の受容体としては、従来ＤＰ受容体のみが知られており、その受容体拮抗剤がＷＯ９８／２５９１５号、ＷＯ０１／６６５２０号、ＷＯ０１／７９１６９等に記載されている。
しかし、ＤＰ受容体の選択的作動薬であるＢＷ−２４５Ｃは、ＰＧＤ２による好酸球浸潤作用などを再現できないことから、ＰＧＤ２にはＤＰ受容体とは別の受容体が存在することが以前より示唆されていた（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９２）１４８，３５３６−３５４２；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．（１９９０）３１，１３８−１４６、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８５）８５，３６７−３７５；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９５）２７５，６１１−６１７等）。最近になり、ＣＲＴＨ２受容体がＰＧＤ２の第２の受容体であり、ＰＧＤ２はこの受容体を介して好酸球、好塩基球の遊走を惹起することが報告された（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．（２００１）１９３，２５５−２６１）。
本発明化合物に類似した構造を有する化合物が、トロンボキサンＡ２拮抗剤および血小板凝集抑制剤として特開昭６２−１９８６５９、特開平３−１５１３６０、特開平４−２３４８４６、特開平４−２５７５７８、特開平８−２４５５８７、ＤＥ３９０９６００等に記載されている。しかし、ＰＧＤ２拮抗活性については全く記載されていない。
また３−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９−カルバゾールプロピオン酸が、アレルギー性皮膚炎、遅延型アレルギー反応を介する皮膚炎、および乾癬の治療剤として有用であることが特開平７−１７５９９１、ＷＯ９７／４４０３１、特開平１１−１０−６３３７、および特開平１１−１１６４７７に、ケモカイン産生抑制作用を有することが特開平１１−３２２６００に記載されている。さらに、該化合物がＰＧＤ２誘発気管支収縮に対し抑制効果を示すことから、ＤＰ受容体を介してＰＧＤ２拮抗作用を有する可能性のあることがＪ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（１９９２）８９，１１１９−１１２６に記載されている。しかし、現在では、１）ＰＧＤ２が高濃度域（１μＭ以上）においてトロンボキサン受容体にも結合すること（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９２）２２６，１４９−１５６；Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９１）１０３，１８８３−１８８８ｅｔｃ．）、２）ＤＰ受容体に対する親和性の弱い他のトロンボキサン受容体拮抗化合物も同様の抑制作用を示すこと（Ｉｎｔ．Ａｒｃｈ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９２，９８，２３９−２４６）、３）選択的ＤＰ受容体拮抗化合物はＰＧＤ２誘発気管支収縮を抑制しないこと（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８９）９６，２９１−３００）が知られており、上記の抑制作用はトロンボキサン受容体を介した反応を抑制したものであり、該化合物が直接的なＤＰ受容体拮抗作用を有するものではないと考えられている（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８９）９６，２９１−３００）。
また、ＤＰ受容体と比較して選択的にＣＲＴＨ２受容体に結合する４種の化合物がＥＰ１１７０５９４に開示されている。しかし、本発明化合物とは構造が非類似であり、結合活性等の詳細についても記載されていない。
発明の開示
本発明者らは、ＣＲＴＨ２受容体拮抗剤として使用する医薬組成物およびＣＲＴＨ２受容体拮抗作用を有する新規化合物を見出した。
すなわち、本発明は、
Ｉ）式（Ｉ）：
2003097042.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、式：−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５（式中、ｐは０〜２の整数；Ｒ５はアルキルまたは置換されていてもよいアリール）で示される基、式：−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキルまたはアシル）で示される基、または式：−ＯＲ８（式中、Ｒ８は水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、アルカンスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル、ハロアルキル）で示される基；
Ｙは水素、アルキル、アルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアラルキル；
Ａｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール；
ｎは１〜３の整数；および
ｍは０または１］で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＣＲＴＨ２受容体拮抗剤として使用する医薬組成物、に関する。
さらには、以下のＩＩ）〜ＩＸ）に関する。
ＩＩ）ｎが２であり、ｍが０であるＩ）記載の医薬組成物。
ＩＩＩ）Ｙが水素またはアルキルであるＩ）またはＩＩ）記載の医薬組成物。
ＩＶ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素であるＩＩＩ）記載の医薬組成物。
Ｖ）Ａｒがハロゲン、アリールチオ、アリールオキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールスルホニル、アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、ベンゼン環が縮合していてもよいアルキレン、アリールアルキニル、ベンゼン環が縮合していてもよいアルキレンジオキシ、アルキルおよびハロゲンで置換されていてもよいアリールから選択される置換基によって１または２ヶ所以上置換されていてもよいアリール、またはハロゲン、ヒドロキシ、および置換群Ａにより１または２ヶ所以上置換されていてもよいアラルキル（置換基Ａ：ヒドロキシ、ハロゲン、およびアルキルオキシ）から選択される置換基で１または２ヶ所以上置換されていてもよいヘテロアリールであるＩＶ）記載の医薬組成物。
ＶＩ）式（Ｉ）：
2003097042.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、式：−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５（式中、ｐは０〜２の整数；Ｒ５はアルキルまたは置換されていてもよいアリール）で示される基、式：−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキルまたはアシル）で示される基、または式：−ＯＲ８（式中、Ｒ８は水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、アルカンスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル、ハロアルキル）で示される基；
Ｙはアルキル、アルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアラルキル；
Ａｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール；
ｎは１〜３の整数；および
ｍは０または１］で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
ＶＩＩ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素、Ｙはアルキル、ｎが２、およびｍが０であるＶＩ）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
ＶＩＩＩ）ＶＩ）またはＶＩＩ）記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
ＩＸ）ＣＲＴＨ２受容体拮抗剤として使用するＶＩＩＩ）記載の医薬組成物。
Ｘ）Ｉ）記載の化合物を投与することを特徴とするＣＲＴＨ２受容体が関与する疾患の治療方法。
ＸＩ）ＣＲＴＨ２受容体が関与する疾患の治療用薬剤を製造するための、Ｉ）記載の化合物の使用。
以下に本発明を詳細に説明する。
本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。ハロゲンとしては、フッ素、塩素、および臭素が好ましい。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキル」とは、炭素原子数１〜８の直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「シクロアルキル」とは、炭素原子数が３〜８個であるシクロアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。好ましくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキレン」とは、前記「アルキル」から導かれる２価の炭化水素基を包含する。例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロレン、イソプロレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ｎｅｏ−ペンチレン、ｎ−ヘキシレン、イソヘキシレン、ｎ−ヘプチレン、ｎ−オクチレン等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンが挙げられる。
本明細書中、「アルキレンジオキシ」としては、メチレンジオキシ等が挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルケニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、クロトニル、イソペンテニル、種々のブテニル異性体等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アルキニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を包含する。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル等が挙げられる。好ましくは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが挙げられる。さらに好ましくは、フェニルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アラルキル」とは、前記「アルキル」に前記「アリール」が１または２以上置換したものを包含し、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、ベンジル、フェニルエチル（例えば、２−フェニルエチル等）、フェニルプロピル（例えば、３−フェニルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等）、アントリルメチル（例えば、９−アントリルメチル等）等が挙げられる。好ましくは、ベンジル、２−フェニルエチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルが挙げられる。さらに好ましくはベンジル、２−フェニルエチルが挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環基」なる用語は、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含む非芳香族の５〜７員環またはそれらが２個以上縮合した環を包含する。例えば、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピロリニル（例えば、３−ピロリニル）、イミダゾリジニル（例えば、２−イミダゾリジニル）、イミダゾリニル（例えば、イミダゾリニル）、ピラゾリジニル（例えば、１−ピラゾリジニル、２−ピラゾリジニル）、ピラゾリニル（例えば、ピラゾリニル）、ピペリジル（例えば、ピペリジノ、２−ピペリジル）、ピペラジニル（例えば、１−ピペラジニル）、インドリニル（例えば、１−インドリニル）、イソインドリニル（例えば、イソインドリニル）、モルホリニル（例えば、モルホリノ、３−モルホリニル）等が挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含む５〜６員の芳香環を包含する。これは前記「シクロアルキル」、前記「アリール」、前記「非芳香族複素環基」、もしくは他のヘテロアリールと可能な全ての位置で縮合していてもよい。ヘテロアリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、イミダゾリル例えば、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、インドリジニル（例えば、２−インドリジニル、６−インドリジニル）、イソインドリル（例えば、２−イソインドリル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、インダゾリル（例えば、３−インダゾリル）、プリニル（例えば、８−プリニル）、キノリジニル（例えば、２−キノリジニル）、イソキノリル（例えば、３−イソキノリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、５−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル）、ナフチリジニル（例えば、２−ナフチリジニル）、キノラニル（例えば、２−キノラニル）、キナゾリニル（例えば、２−キナゾリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル）、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル）、カルバゾリル（例えば、２−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、フェナントリジニル（例えば、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル）、アクリジニル（例えば、１−アクリニジル、２−アクリニジル）、ジベンゾフラニル（例えば、１−ジベンゾフラニル、２−ジベンゾフラニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、２−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、３−ベンゾイソキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば、４−ベンゾオキサジアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、３−ベンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾチエニル）等が挙げられる。
Ａｒにおける「ヘテロアリール」としては、チエニル、ベンゾチエニル、オキサゾリル等が好ましい。
本明細書中、「ヘテロアリールアルキル」とは、前記「アルキル」の任意の位置に前記「ヘテロアリール」が１または２以上置換したものを包含し、これらは可能な全ての位置で置換しうる。チエニルアルキル、フリルアルキル、ピロリルアルキル、イミダゾリルアルキル、ピラゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、イソチアゾリルアルキル、イソキサゾリルアルキル、オキサゾリルアルキル、ピリジルアルキル等が例示される。例えば、チエニルメチル（例えば、２−チエニルメチル）、チエニルエチル（例えば、２−（チオフェン−２−イル）エチル）、フリルメチル（例えば、２−フリルメチル）、フリルエチル（例えば２−（フラン−２−イル）エチル）、ピロリルメチル（例えば、２−ピロリルメチル）、ピロリルエチル（例えば、２−（ピロール−２−イル）エチル）、イミダゾリルメチル（例えば、２−イミダゾリルメチル、４−イミダゾリルメチル）、イミダゾリルエチル（例えば、２−（イミダゾール−２−イル）エチル）、ピラゾリルメチル（例えば、３−ピラゾリルメチル）、ピラゾリルエチル（例えば、２−（ピラゾール−３−イル）エチル）、チアゾリルメチル（例えば、２−チアゾリルメチル）、チアゾリルエチル（例えば、２−（チアゾール−２−イル）エチル）、イソチアゾリルメチル（例えば、３−イソチアゾリルメチル）、イソキサゾリルメチル（例えば、３−イソキサゾリルメチル）、オキサゾリルメチル（例えば、２−オキサゾリルメチル）、オキサゾリルエチル（例えば、２−（オキサゾール−２−イル）エチル）、ピリジルメチル（例えば、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル）、ピリジルエチル（例えば、２−ピリジルエチル）等が挙げられる。
本明細書中、「アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」の「ヘテロアリールアルキル」としては、チエニル等が挙げられる。「アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」としては、５−メチルチオフェン−２−イルエチル等が挙げられる。
本明細書中、「アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ等が挙げられる。好ましくは、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシが挙げられる。特に好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシが挙げられる。
本明細書中、「アルキルチオ」としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等が挙げられる。好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオが挙げられる。特に好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオが挙げられる
本明細書中、「アリールオキシ」としては、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「アリールチオ」としては、フェニルチオ、ナフチルチオ等が挙げられる。
本明細書中、「アリールアゾ」としては、フェニルアゾ、ナフチルアゾ等が挙げられる。
本明細書中、「アルキルオキシカルボニル」としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル等が挙げられる。好ましくは、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニルが挙げられる。特に好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシカルボニルが挙げられる
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アシル」なる用語は、アルキル部分が前記「アルキル」であるアルキルカルボニルまたはアリール部分が前記「アリール」であるアリールカルボニルを包含する。例えば、アセチル、プロピオニル、ブチロイル、ベンゾイル等が挙げられる。「アルキル」および「アリール」はそれぞれ後述の「置換されていてもよいアルキル」および「置換されていてもよいアリール」において例示された置換基によって置換されていてもよい。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロアルキル」なる用語は、前記「ハロゲン」によって１〜８ヶ所、好ましくは１〜５ヶ所置換された前記「アルキル」を包含する。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチル、クロロメチル等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチルが挙げられる。
本明細書中、「アシルオキシ」としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「アルカンスルホニル」としては、メタンスルホニル、エタンスルホニル、ｎ−プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ｎ−ブタンスルホニル、イソブタンスルホニル、ｓｅｃ−ブタンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニル等が挙げられる。好ましくは、メタンスルホニル、エタンスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「アリールスルホニル」としては、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。
本明細書中、「アラルキルスルホニル」としては、ベンジルスルホニル、フェニルエチルスルホニル等が挙げられる。
本明細書中、「ヘテロアリールスルホニル」としては、ピロリルスルホニル等が挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「置換されていてもよいアミノ」なる用語は、前記「アルキル」、前記「アリール」、前記「アラルキル」、前記「ヘテロアリール」、前記「ヘテロアリールアルキル」、前記「アルキルオキシカルボニル」、前記「アルカンスルホニル」、または前記「アシル」で１または２個所置換されいてもよいアミノを包含する。例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ベンジルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、メチルスルホニルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等が挙げられる。好ましくはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノカルボニル」としては、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル等が挙げられる。好ましくは、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいウレイド」なる用語は、前記「低級アルキル」、前記「アリール」、前記「アラルキル」、前記「ヘテロアリール」、前記「ヘテロアリールアルキル」、または前記「アシル」で１または２ヶ所以上置換されいてもよいウレイドを包含する。
本明細書中、「置換されていてもよいアルキル」における置換基としては、シクロアルキル、アルケニル、アルキリデン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環基、アリールオキシ（例えば、フェニルオキシ）、アラルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）、アルカンスルホニル、グアニジノ、アゾ基、置換されていてもよいウレイド、等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しうる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４における「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、アルキルオキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアミノ、アリールオキシ等が好ましい。
本明細書中、「置換されていてもよいシクロアルキル」における置換基としては、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキリデン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環基、アリールオキシ（例えば、フェニルオキシ）、アラルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）、アルカンスルホニル、グアニジノ、アゾ基、置換されていてもよいウレイド等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しうる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４における「置換されていてもよいシクロアルキル」の置換基としては、アルキル、ハロゲン等が好ましい。
本明細書中、「置換されていてもよいアルケニル」における置換基としては、アルキル、シクロアルキル、アルキリデン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環基、アリール、アリールオキシ（例えば、フェニルオキシ）、アラルキル、アラルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）、アルカンスルホニル、グアニジノ、アゾ基、置換されていてもよいウレイド等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しうる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４における「置換されていてもよいアルケニル」の置換基としては、ハロゲン、アリール等が好ましい。
本明細書中、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよいアラルキルスルホニル」、および「置換されていてもよい非芳香族複素環基」における置換基としては、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アラルキルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、ハロアルキル、ハロアルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよいアラルキル、低級アルカンスルホニル、グアニジノ、アゾ基、または置換されていてもよいウレイド等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しうる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４における「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、アルキル、アルキルオキシ、ハロゲン等が好ましい。
Ｒ５における「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、アルキル、アルキルオキシ、ハロゲン等が好ましい。
Ｒ６およびＲ７における「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、アルキル、アルキルオキシ、ハロゲン等が好ましい。
Ｒ８における「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、アルキル、アルキルオキシ、ハロゲン等が好ましい。
Ｙにおける「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、アルキル、アルキルオキシ、ハロゲン等が好ましい。
Ａｒにおける「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、アルキル、アルキルオキシ、ハロゲン等が好ましい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４における「置換されていてもよいアラルキル」の置換基としては、アルキル、ハロゲン等が好ましい。
Ｒ６およびＲ７における「置換されていてもよいアラルキル」の置換基としては、アルキル、ハロゲン等が好ましい。
Ｒ８における「置換されていてもよいアラルキル」の置換基としては、アルキル、ハロゲン等が好ましい。
Ｙにおける「置換されていてもよいアラルキル」の置換基としては、アルキル、アルキルオキシ、ニトロ、ハロゲン等が好ましい。
Ａｒにおける「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基としては、アルキル、アラルキル等が好ましい。
Ｒ８における「置換されていてもよいアリールスルホニル」の置換基としては、アルキル等が好ましい。
Ｒ８における「置換されていてもよいアラルキルスルホニル」の置換基としては、アルキル等が好ましい。
発明を実施するための最良の形態
本発明化合物（Ｉ）は以下に示すスキームに従って製造することができる。
2003097042.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａｒ、Ｙ、ｍ、およびｎはＩ）の定義と同意義、Ｒ９は水素またはアルキル、Ｘはハロゲン、置換されていてもよいアルカンスルホニルオキシ、または置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ）
特開昭６２−１９８６５９等に記載のスルホンアミド誘導体（ＩＶ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、トルエン等の溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔ−ブトキシカリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、Ｙ−Ｘと反応させた後、通常の加水分解反応の条件にしたがってエステルを加水分解し、目的とする化合物（Ｉ）を得ることができる。
式（Ｉ）で表される化合物において、Ｙが水素以外の化合物は、ＴＸＡ２受容体拮抗活性のない選択的ＣＲＴＨ２受容体拮抗化合物である。そのような化合物として、以下に示す式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される化合物が好ましい。
式（ＩＩ）：
2003097042.tif 000006
［式中、Ｒ２は水素、ハロゲン、または式：−ＯＲ１１（式中、Ｒ１１は水素またはアルキル）で示される基）；
Ｙはアルキル、アルケニル、またはアラルキル；および
Ｒ１０は水素またはハロゲン］で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
式（ＩＩＩ）：
2003097042.tif 000007
［式中、Ｒ２は水素、ハロゲン、または式：−ＯＲ１１（式中、Ｒ１１は水素またはアルキル）で示される基）；
Ｙはアルキル、アルケニル、またはアラルキル；および
Ｒ１０は水素またはハロゲン］で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
ＣＲＴＨ２受容体拮抗剤として使用する医薬組成物に含有される薬効化合物としては、以下の表１および表２に記載された化合物が好ましい。
2003097042.tif 000008
2003097042.tif 000009
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。有機溶媒との溶媒和物を形成する時は、任意の数の有機溶媒分子と配位していてもよい。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。水和物が好ましい。
「本発明化合物」という場合には、製薬上許容される塩、またはその溶媒和物も包含される。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、および有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。本発明化合物がカルボキシル基を有する場合は、もとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、またはもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、モルホリノエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル等が挙げられる。本発明化合物がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることに製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては、−ＯＣＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＯ（ｔ−Ｂｕ）、−ＯＣＯＣ１５Ｈ３１、−ＯＣＯ（ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ）、−ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−ＯＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＯＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２等が挙げられる。本発明化合物がアミノ基を有する場合は、アミノ基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２０ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３等が挙げられる。
また、本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。
本発明化合物は後述する実験例の記載の通り、優れたＣＲＴＨ２受容体拮抗作用を示す。したがって、本発明医薬組成物は、好酸球が関与していると考えられるアレルギー性疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、丘疹性皮膚炎（糸状虫症など）、脈管炎、多発性動脈炎、皮膚好酸性肉芽腫、自己免疫疾患（例えば多発性硬化症、移植片拒絶など）、好酸球性肺症、組織球増殖症（Ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ）、肺炎、肺払子菌（アスペルギルス）症、胸膜炎、サルコイドーシス、特発性肺線維症、好酸球増多症、フィラリア症、住血吸虫症、旋毛虫症、コクシジオイデス症、結核、気管支癌、リンパ腫、ホジキン病等の疾患の予防および／または治療剤として使用しうる。
本発明化合物を、上記の疾患の治療を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
実施例
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例中、以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｂｎ：ベンジル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ：メタノール
実施例１  （Ｒ）−３−｛３−［Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｎ−メチルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−イル｝プロピオン酸（（＋）−ＩＩ−４）
2003097042.tif 000010
（Ｒ）−３−｛３−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−イル｝プロピオン酸（（＋）−ＩＩ−３）（２９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（０．１３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチル−エーテル（１：１）で抽出し、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をメタノール−ＴＨＦ（１：１）に溶解し、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液（０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。希塩酸を加え酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル、１：３）で精製した後、さらに酢酸エチル−ヘキサンより結晶化し、化合物（（＋）−ＩＩ−４）（１８７ｍｇ；収率６３％）を得た。
融点：１５５−１５７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８６−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．８７（ｍ，６Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），４．２４−４．３６（ｍ，３Ｈ），７．０５−７．３４（ｍ，６Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．０Ｈｚ，２Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）３４２２，１７１３，１５９０，１４９１，１４６７，１３３３，１２３７，１１６５ｃｍ−１
［α］Ｄ２４＋９５．０±１．３°（ｃ＝１．００８，ＭｅＯＨ）；
元素分析（Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４Ｓ）
計算値（％）：Ｃ，６１．３８；Ｈ，５．３９；Ｎ，６．５１；Ｆ，４．４１；Ｓ，７．４５
実測値（％）：Ｃ，６１．３６；Ｈ，５．２６；Ｎ，６．４５；Ｆ，４．４３；Ｓ，７．４７
実施例２  （Ｒ）−３−｛３−［Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｎ−エチルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−イル｝プロピオン酸（（＋）−ＩＩ−５）
2003097042.tif 000011
ヨウ化メチルの代わりに臭化エチルを用い、実施例１と同様の操作により化合物（（＋）−ＩＩ−５）を得た。
融点：１５９．５−１６１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９７−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．８８（ｍ，６Ｈ），３．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．３６（ｍ，６Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．７Ｈｚ，２Ｈ）
［α］Ｄ２３＋９５．２±１．４°（ｃ＝１．００５，ＭｅＯＨ）；
元素分析（Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ２Ｏ４Ｓ）
計算値（％）：Ｃ，６２．１４；Ｈ，５．６７；Ｎ，６．３０；Ｆ，４．２７；Ｓ，７．２１
実測値（％）：Ｃ，６１．８４；Ｈ，５．６６；Ｎ，６．１３；Ｆ，４．１２；Ｓ，７．２
実施例３  （Ｒ）−３−｛３−［Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｎ−ベンジルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−イル｝プロピオン酸（（＋）−ＩＩ−７）
2003097042.tif 000012
ヨウ化メチルの代わりに臭化ベンジルを用い、実施例１と同様の操作により化合物（（＋）−ＩＩ−７）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７２−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．７６（ｍ，６Ｈ），４．１８−４．２９（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．４２（ｍ，１１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．７Ｈｚ，２Ｈ）
［α］Ｄ２３＋３９．３±０．８°（ｃ＝１．００２，ＭｅＯＨ）；
元素分析（Ｃ２８Ｈ２７ＦＮ２Ｏ４Ｓ）
計算値（％）：Ｃ，６６．３９；Ｈ，５．３７；Ｎ，５．５３；Ｆ，３．７５；Ｓ，６．３３
実測値（％）：Ｃ，６６．１２；Ｈ，５．３５；Ｎ，５．４３；Ｆ，３．６６；Ｓ，６．１４
実施例４  ３−｛１−［Ｎ−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−Ｎ−メチルアミノ］メチル−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［１，２−ｂ］インドール−４−イル｝プロピオン酸（ＩＩＩ−４）
2003097042.tif 000013
化合物（ＩＩ−３）の代わりに３−｛１−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）アミノ］メチル−１，２，３−トリヒドロシクロペンタ［１，２−ｂ］インドール−４−イル｝プロピオン酸（ＩＩＩ−３）を用いて、実施例１と同様の操作により化合物（ＩＩＩ−４）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ２．５１（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．１２（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９５−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．９０（ｍ，２Ｈ），１２．３９（ｂｒ，１Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ）３２７４，２６８１，１７３９，１７１２，１５９１，１４９３，１４５９，１３４０，１２９２，１２３１，１１６７，１１５４，１０８８ｃｍ−１
元素分析（Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４Ｓ２）
計算値（％）：Ｃ，６１．３８；Ｈ，５．３９；Ｆ，４．４１；Ｎ，６．５１；Ｓ，７．４５
実測値（％）：Ｃ，６１．０３；Ｈ，５．３７；Ｆ，４．２７；Ｎ，６．３２；Ｓ，７．２８
試験例１  ＣＲＴＨ２受容体結合試験
ヒトＣＲＴＨ２受容体を発現したＫ５６２細胞から細胞膜画分を調製し、結合実験に供した。結合反応液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ，ｐＨ７．４，１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２）に膜画分（０．０６ｍｇ）および３ｎＭ  ３Ｈ−ＰＧＤ２（１７２  Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を加えて０．１ｍｌとし、室温で６０分間反応させた。反応終了後速やかにガラス繊維濾紙を用いて濾過し、冷生理食塩水で数回洗浄し、濾紙に残った放射活性を測定した。特異的結合は全結合量から非特異的結合量（１０μＭ  ＰＧＤ２存在下で同様にして求めた放射活性量）を差し引いて算出した。各化合物の結合阻害活性は、化合物非存在下での特異的結合量を１００％とし、各化合物存在下での特異的結合量（％）を求めて置換曲線を作成することにより、５０％抑制濃度（ＩＣ５０値）を算出した。結果を表３に示す。
2003097042.tif 000014
表３に示した結果から、本発明化合物が優れたＣＲＴＨ２受容体拮抗活性を有することがわかる。
試験例２    ＣＲＴＨ２受容体に対する拮抗活性試験
ヒトＣＲＴＨ２受容体を発現したＫ５６２細胞を２ｘ１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製し，細胞懸濁液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｂｕｆｆｅｒ，ｐＨ７．４，０．１％  Ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ）にＦｕｒａ−２  ＡＭ（２μＭ）を加えて室温で６０分間インキュベートした．洗浄後，再度細胞懸濁液に懸濁させ３７度に加温後，種々の濃度に希釈した化合物を添加し，その２分後にＰＧＤ２（５０ｎＭ）を添加して反応を惹起させ，細胞内カルシウム濃度の上昇を細胞内イオン測定装置（ＣＡＦ−１１０）を用いて測定した．各化合物の拮抗活性は，化合物非存在下での細胞内カルシウム濃度上昇量に対する各化合物存在下（１μＭ）での抑制率を算出して評価した．結果を表４に示す．
2003097042.tif 000015
製剤例
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
2003097042.tif 000016
式（Ｉ）で表わされる化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末にＨＰＣ−Ｌ（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒  孔径０．５〜１ｍｍ）したのち、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
2003097042.tif 000017
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチは１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
2003097042.tif 000018
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にＨＰＣ−Ｌ溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
2003097042.tif 000019
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース  ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、１５０ｍｇの錠剤を得る。
産業上の利用可能性
本発明医薬組成物および本発明化合物は、優れたＣＲＴＨ２受容体拮抗作用を示し、アレルギー性疾患の治療または予防剤等として有効に機能し得る。
【手続補正書】
【提出日】平成15年10月30日(2003.10.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2003097042.tif 000023
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、式：−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５（式中、ｐは０〜２の整数；Ｒ５はアルキルまたは置換されていてもよいアリール）で示される基、式：−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキルまたはアシル）で示される基、または式：−ＯＲ８（式中、Ｒ８は水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、アルカンスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル、ハロアルキル）で示される基；
Ｙは水素、アルキル、アルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアラルキル；
Ａｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール；
ｎは１〜３の整数；および
ｍは０または１］で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＣＲＴＨ２受容体拮抗剤として使用する医薬組成物。
【請求項２】
ｎが２であり、ｍが０である請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｙが水素またはアルキルである請求の範囲第１項または第２項記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素である請求の範囲第３項記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ａｒがハロゲン、アリールチオ、アリールオキシ、アリールアゾ、ヘテロアリールスルホニル、アルキルで置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、ベンゼン環が縮合していてもよいアルキレン、アリールアルキニル、ベンゼン環が縮合していてもよいアルキレンジオキシ、アルキル、およびハロゲンで置換されていてもよいアリールから選択される置換基によって１または２ヶ所以上置換されていてもよいアリール、またはハロゲン、ヒドロキシ、および置換群Ａにより１または２ヶ所以上置換されていてもよいアラルキル（置換基Ａ：ヒドロキシ、ハロゲン、およびアルキルオキシ）から選択される置換基で１または２ヶ所以上置換されていてもよいヘテロアリールである請求の範囲第４項記載の医薬組成物。
【請求項６】
式（Ｉ）：
2003097042.tif 000024
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、式：−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５（式中、ｐは０〜２の整数；Ｒ５はアルキルまたは置換されていてもよいアリール）で示される基、式：−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキルまたはアシル）で示される基、または式：−ＯＲ８（式中、Ｒ８は水素、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、アルカンスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアラルキルスルホニル、ハロアルキル）で示される基；
Ｙはアルキル、アルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアラルキル；
Ａｒは置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール；
ｎは１〜３の整数；および
ｍは０または１］で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素、Ｙはアルキル、ｎが２、およびｍが０である請求の範囲第６項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
請求の範囲第６項または第７項記載の化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項９】
ＣＲＴＨ２受容体拮抗剤として使用する請求の範囲第８項記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求の範囲第１項記載の化合物を投与することを特徴とするＣＲＴＨ２受容体が関与する疾患の治療方法。
【請求項１１】
ＣＲＴＨ２受容体が関与する疾患の治療用薬剤を製造するための、請求の範囲第１項記載の化合物の使用。
【請求項１２】
脈管炎、多発性動脈炎、皮膚好酸性肉芽腫、自己免疫疾患、好酸球性肺症、組織球増殖症、肺炎、肺払子菌症、胸膜炎、サルコイドーシス、特発性肺線維症、好酸球増多症、フィラリア症、住血吸虫症、旋毛虫症、コクシジオイデス症、結核、気管支癌、リンパ腫およびホジキン病からなる群から選ばれる１以上の疾患の予防および／または治療剤として使用する請求の範囲第１項または第８項に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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