【事件の表示】
　特願２００２−５６７０６３「ＤＮＡ低メチル化による腫瘍細胞に対する癌抑制機能の回復」拒絶査定不服審判事件〔平成１４年９月６日国際公開，ＷＯ０２／６７６８１，平成１６年９月２４日国内公表，特表２００４−５２９１０４〕について，次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は，成り立たない。
【理　由】
　
第１　手続の経緯・本願発明　
　
　本願は，２００２年２月１１日（パリ条約による優先権主張　２００１年２月２１日，米国）を国際出願日とする出願であり，その請求項１〜３に係る発明は，平成２４年５月２４付け手続補正書の特許請求の範囲に記載された事項によって特定されるとおりのものであって，そのうち請求項１に係る発明（以下，「本願発明」という。）は以下のとおりのものである。
　
「【請求項１】
デシタビンと、シスプラチンまたはカルボプラチンを含む抗腫瘍薬との組み合わせを含む、腫瘍患者を治療するためのキットであって、デシタビンが1日あたり1〜20mg/m2の用量で、一治療サイクル当たり少なくとも連続して３日間患者に投与され、かつデシタビンが抗腫瘍薬の投与の前に投与され、更に前記腫瘍が卵巣癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、肺癌、膵臓癌、及び結腸癌からなる群より選択される、上記キット。」
　
第２　当審の拒絶理由
　
　一方，当審において平成２３年１１月２１日付けで通知した拒絶の理由は，本願の発明の詳細な説明の記載が，特許法第３６条第４項に規定する要件を満たしておらず（理由１），また，本願の特許請求の範囲の記載が，特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしていない（理由２），というものであり，その概要は，以下のとおりである。
　
「 ＜理由１、２について＞ 
・請求項１〜７ 
・備考 
（１）……（略）……本願の明細書……（略）……をみても、「１日あたり1〜20mg/m2」のデシタビンを、シスプラチン又はカルボプラチンと組み合わせて投与した結果、実際に所定の腫瘍に対して有効であったことを裏付ける薬理試験結果は何ら記載されていないから、本願各発明は、発明の詳細な説明に記載したものと言うことはできない。 
　また、実際に有効であった具体例が記載されず、かつ、所期の効果が奏されるか当業者にとって明らかでないのだから、当業者といえども、デシタビンの用量について「１日あたり1〜20mg/m2」の範囲おいて、所期の効果が奏されるように本願各発明を実施することができる程度に、この出願の発明の詳細な説明が明確かつ十分に記載されているということもできない。
　
（２）……（略）……本願各発明に関し、本願の明細書をみても、所定の薬剤の組み合わせにより、実際に上記特定の腫瘍に対して有効であったことを裏付ける薬理試験結果は、いずれの腫瘍についても記載されていないから、上記本願各発明は、発明の詳細な説明に記載したものと言うことはできない。 
　また、実際に有効であった具体例が記載されず、かつ、所期の効果が奏されるか当業者にとって明らかでないのであるから、当業者といえども、上記特定の腫瘍に対して、所期の効果が奏されるように本願各発明を実施することができる程度に、この出願の発明の詳細な説明が明確かつ十分に記載されているということもできない。」
　
第３　当審の判断
　
１．　第３６条第４項の要件について
　
（１）　本願出願時の技術常識について
　
　特許法第３６条第４項の要件についての判断に先立ち，本願出願時の当業者の技術常識について検討する。
　
ア．　本願出願前に刊行されたことが明らかな以下の刊行物Ａ，Ｂ及びＣ（それぞれ，平成２０年５月２０日付け拒絶理由通知における引用文献１０，１及び２）には，それぞれ，以下の事項が記載されている。（いずれも英文のため訳文で記す。）
　
・刊行物Ａ（Investigational New Drugs, 2000, Vol.18, No.1, p.83-91）
　
（Ａ−１）　標題
「進行性固形癌の患者における，新しいＤＮＡ低メチル化剤のデシタビンを加えたシスプラチンの第Ｉ相試験と，手術不能な非小細胞肺癌の患者における早期第ＩＩ相試験追跡評価」
　
（Ａ−２）　要約欄
「進行性固形癌の患者における，新しいＤＮＡ低メチル化剤のデシタビンを加えたシスプラチンの第Ｉ相試験と，それに続く，手術不能な非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の患者における当該組み合わせ剤の早期第ＩＩ相試験評価について説明する。第Ｉ相試験では，シスプラチンは，３３ｍｇ／ｍ２の固定用量とし，一方，デシタビンは，４段階（Ｉ−ＩＶ）で用量を増加させ（それぞれ，４５，６７，９０及び１２０ｍｇ／ｍ２），各用量につき少なくとも３名の患者の群とした。デシタビンは，２時間の静注として患者に投与され，シスプラチンは，デシタビンの注入終了後直ちに静脈内に投与された。両剤は２１日毎に１〜３日目に投与された。２１名の患者が第Ｉ相試験に加わった。用量レベルＩＶ（１２０ｍｇ／ｍ２デシタビン）は，最大耐量（ＭＴＤ）と思われ，用量を制限する毒性は，好中球減少，血小板減少及び粘膜炎であった。第ＩＩ相試験の推奨用量は，優良危険（good-risk）及び不良危険（poor-risk）の患者に対して，それぞれ，９０（レベルＩＩＩ）及び６７ｍｇ／ｍ２（レベルＩＩ）であった。短期間の部分寛解が子宮頸癌の患者に観察され，２例のＮＳＣＬＣ及び子宮頸癌の患者において小さな退行が記録された。用量レベルＩＩが，手術不能なＮＳＣＬＣ患者の第ＩＩ相試験に選定された。１４名の連続した患者が本研究の当該部分に加わった。患者年齢の中央値は５７歳（範囲，３９−７５）であり，男／女比は１１／３で，ＷＨＯのパフォーマンスステータスの中央値は１（０−２）であった。病期は，ＩＩＩＢ（５）とＩＶ（９）だった。１症例では，胸部への事前放射線照射が行われた。計３０の治療経過において，毒性及び反応の評価が可能であり，中央値で２の治療が患者ごとに施された（１−４）。グレード３−４の好中球減少と血小板減少がおよそ半数の症例で観察された。粘膜炎，下痢，吐き気，嘔吐及び発疹についても，数名の患者で観察された。３症例において軽度寛解が記録され，４，１６及び３６週持続した。患者生存期間の中央値は，１５週（４−３８）であった。結論として，シスプラチンとデシタビンの組み合わせは，ＮＳＣＬＣ患者における当試験で適用された用量用法では，この患者群に対する更なる評価を正当化するための有意な抗癌効果を示さなかった。」
　
（Ａ−３）　第８４頁左欄第１８〜３１行
「デシタビン（５−アザ−２’−デオキシシチジン）は，ピリミジン環の５位のＣが窒素に置換されたデオキシシチジンの類似体である。この薬剤は，ＤＮＡ低メチル化を引き起こし，遺伝子発現を変化させ，インビトロで分化誘導の効力がある。研究室では白血病モデルにおけるシタラビンに比べて，少なくとも同程度に効き目があることが示されている［１０］。デシタビンは，また，インビトロでヒト卵巣癌細胞のシスプラチン耐性を部分的に覆すことについても示されている［１１］。さらに，マウス乳癌細胞株のＣＢＡ−ＳＰ１を用いたコロニー形成分析で，デシタビンとシスプラチンの間にインビトロの相乗作用の存在が，多剤効果分析を使用することによって示されている［１２］。」
　
・刊行物Ｂ（Cancer Research, 1990, Vol.50, p.4572-4577）（なお，当該論文に記載される，「ＤＡＣ」，「４−ＨＣ」及び「ｃＤＤＰ」は，それぞれ，「２’−デオキシ−５−アザシチジン」（デシタビンに同じ），「４−ヒドロパーオキシシクロホスファミド」及び「シスプラチン」の略号である。）
　
（Ｂ−１）　標題
「２’−デオキシ−５−アザシチジンとシスプラチン又は４−ヒドロパーオキシシクロホスファミドを用いたヒト腫瘍細胞における相乗的細胞毒性」
　
（Ｂ−２）　要約欄
「２’−デオキシ−５−アザシチジンを，シスプラチン又は４−ヒドロパーオキシシクロホスファミドと組み合わせた使用は，インビトロにおいて，６株のヒト細胞のパネルに対し，相乗的な細胞毒性を頻繁に示した。この増強された細胞殺傷は，臨床的に達成可能な薬物濃度で生じた。相乗効果は，薬物投与の順序を入れ替えてもなお見られたが，このことは，薬物同士の一時的な重なりが必要であるが，それぞれの薬剤が引き起こす実際の生化学的傷害は，おそらく特有なものであって，未特定の方法によって相互作用していることを示唆している。一層興味深いことに，少なくとも一組の相乗的な組み合わせは６細胞株のうち５株に対して機能していることが観察された。総ゲノムＤＮＡのメチル化のレベルにより評価された２’−デオキシ−５−アザシチジンの取り込みは，観察された相乗的な細胞毒性に対して相関しているようには見えなかった。このように，相乗効果が見られた時にＤＮＡの低メチル化が頻繁に生じたものの，我々はＤＮＡの低メチル化の程度と観察された相乗効果との間に明確な関係を確認することが出来なかった。これらの複合薬の実用性はまだ試験されておらず，殺腫瘍効果と増大する可能性のある毒性の両方について評価する適切な臨床試験が待たれる。」
　
（Ｂ−３）　第４５７２頁右欄，「MATERIALS AND METHODS」欄中，項目「Tumor Cell Lines」
「腫瘍細胞株。多剤併用療法に広く耐性であるヒト腫瘍を代表する，６株のヒト腫瘍細胞株を使用した。ＳＮ１２Ｃはナイトウらにより単離された肉腫様腎腫瘍である（１１）。Ａ３７５とＤＸ−３はいずれも黒色腫である（１２，１３）。ＵＰ−１は原発腫瘍不明の患者の筋肉転移から我々の実験室において確立された腺癌細胞株である（１４）。ＨＥＹはｃＤＤＰに高度に耐性である卵巣癌である。……（略）……。ＤＭＳ４Ｃは肺癌患者の胸水から得た腺癌である。……（略）……」
　
（Ｂ−４）第４５７３頁右欄下から７行目〜第４５７４頁右欄第８行
「これらの結果（図２にグラフで描き，表１及び２に定量的に表示している。）は，まとめると次のようになる。（ａ）Ａ３７５，ＤＭＳ４Ｃ及びＤＸ−３細胞株は，ＤＡＣ：ｃＤＤＰ又はＤＡＣ：４−ＨＣの薬剤組み合わせのいずれで処理しても，臨床的に達成可能な用量において相乗作用が見られた。（ｂ）ＳＮ１２Ｃ細胞株では，相乗作用は臨床的に意義のある用量では達成することができなかった。これは，いずれの薬剤の組み合わせにおいても言えることであった。（ｃ）ＤＡＣ：ｃＤＤＰの組み合わせは，ＨＥＹ卵巣癌細胞株に対しては，狭い範囲の薬剤濃度においてわずかな相乗効果を達した一方で，ＤＡＣ：４−ＨＣはより効果的であった。（ｄ）対照的に，ＤＡＣ：ｃＤＤＰの組み合わせは，ＵＰ−１細胞株に対して高度に効果的であったものの，ＤＡＣ：４−ＨＣの組み合わせは，辛うじて臨床的に達成可能な用量において相乗作用を生じ，その上，ＥＤ５０においてのみであった。」
　
（Ｂ−５）　第４５７６頁左欄第３段落（「Several aspects……」で始まる段落）
　
「この相互作用に関するいくつかの特徴は本研究で示された。第一に，……（略）……。第二に，観察された相乗作用は，特に臨床的に達成可能な薬物濃度において，細胞の種類に依存的である。具体的には，我々はＤＡＣ：ｃＤＤＰ間の臨床的に有用な薬物濃度における細胞毒性の相乗作用を，ＨＥＹ又はＳＮ１２Ｃ細胞株のどちらにおいても実証することは出来なかった。これに対し，ＤＡＣ：４−ＨＣはＵＰ−１とＳＮ１２Ｃに対して効果が無かった。このことは，一つまたは両方の薬剤に対する細胞耐性のような追加的な決定要素があり，これらの組み合わせの最終的な臨床的効果な中で重要な役割を担っているであろうことを示唆している。……（略）……。」
　
・刊行物Ｃ（Anticancer Research, 1994, Vol.14, p.247-252)
　
（Ｃ−１）　標題
「ヒト卵巣癌細胞株における２’−デオキシ−５−アザシチジンによるシスプラチン耐性の調節」
　
（Ｃ−２）　要約欄
「２’−デオキシ−５−アザシチジン（ＤＡＣ）とシスプラチンの連続投与は，シスプラチン耐性ＨＥＹ卵巣癌細胞株を含め，ヒト細胞株への相乗的な細胞毒性を頻繁に引き起こす（Frost Pら，Cancer Res 50:4572-4577, 1990）。この一連のインビトロ実験においては，２つのシスプラチン耐性卵巣癌細胞株であるＣ１３＊とＡ２７８０／ＤＤＰを用いて，また，ＨＥＹ細胞株へのＤＡＣのシスプラチンに対する濃度比率を変化させることによって，シスプラチン耐性へのＤＡＣの効果を評価した。Ｃ１３＊とＡ２７８０／ＤＤＰへの，ＤＡＣとシスプラチンの連続的な曝露は，相乗作用を引き起こし，定められた細胞毒性レベルの達成に必要なシスプラチン濃度を１〜１／３に減少させた。相乗的相互作用の増強は，ＨＥＹ株においても観察され，シスプラチンに対するＤＡＣ濃度の増加が，いくつかのシスプラチン高度耐性株にシスプラチン耐性を改善する調節を引き起こすことを示唆した。これらの相互作用をインビトロで観察するために必要なＤＡＣとシスプラチンの濃度は，しばしば，ヒトの血漿において達成可能であることから，シスプラチン耐性のＤＡＣ調節の臨床的価値は，適切に計画された臨床試験により試験し得るであろう。」
　
（Ｃ−３）　第２４９頁右欄第１段落
「ＨＥＹ株での最初の実験は，ＤＡＣとシスプラチンの比率をＥＤ５０ＤＡＣ：ＥＤ５０ｃＤＤＰに維持した時にＤＡＣとシスプラチンが狭い濃度範囲においてのみ相乗的に相互作用をしたことを示すものであった（図２）。この比率において，９０％の細胞殺傷を得るために必要なＤＡＣとシスプラチンの薬剤濃度は，臨床的に達成可能なものではない（表Ｉ）（９）。我々は，その後さらに相乗作用についての影響を試験するためにＤＡＣ：シスプラチン比率を一つ追加して調べた。細胞ＤＮＡへのＤＡＣ取り込みが相乗効果に重要であるという我々の以前の観察結果に基づいて（１７，１８），我々は，ＤＡＣ：シスプラチンの比率をＥＤ６０ＤＡＣ：ＥＤ５０ｃＤＤＰに増加させ，ＨＥＹ細胞株での相互作用を再評価した。これらの実験の結果を図３に示すが，ＤＡＣとシスプラチンの相乗的相互作用の著しい増強を明らかにするものである。さらに，表ＩＩでは，この効果を達成するのに必要なＤＡＣとシスプラチンの濃度が，実質的に減少したことを示す。」
　
イ．　これらの刊行物Ａ〜Ｃの記載（特に，（Ａ−３），（Ｂ−１），（Ｂ−２）及び（Ｃ−２）を参照。）によれば，デシタビンとシスプラチンの組み合わせが癌細胞に対して示す細胞毒性の相乗作用は常に見られるものではなく，用量や細胞の種類等によって，癌細胞への十分な毒性が見られる場合と見られない場合とがあることが，本願出願前に当業者の技術常識であったと認められる。そして，その具体的な事例として少なくとも以下の２例があることが認められる。
　
［例１］手術不能な非小細胞肺癌の患者に対する臨床試験において，４５，６７，９０又は１２０ｍｇ／ｍ２のデシタビンと３３ｍｇ／ｍ２のシスプラチンとを組み合わせ，２１日毎に１〜３日目に，デシタビン静注の終了後，直ちにシスプラチンを静脈内に投与した結果は，有意な抗癌効果を示すものではなかった（（Ａ−２）を参照。）。
［例２］細胞株を用いた実験において，デシタビンとシスプラチンの相乗的な細胞毒性は，シスプラチンに対するデシタビンの濃度がＥＤ５０ＤＡＣ：ＥＤ５０ｃＤＤＰの場合，黒色腫細胞核（Ａ３７５及びＤＸ−３）及び肺癌患者胸水由来腺癌細胞株（ＤＭＳ４Ｃ）では，臨床的に達成可能な用量において相乗作用が見られたのに対し，シスプラチン高度耐性卵巣癌細胞株（ＨＥＹ）及び肉腫様腎腫瘍細胞株（ＳＮ１２Ｃ）では，臨床的に有用な薬物濃度では相乗作用が見られなかった（（Ｂ−２）〜（Ｂ−５）を参照。）。しかし，シスプラチンに対するＤＡＣ濃度をＥＤ６０ＤＡＣ：ＥＤ５０ｃＤＤＰに増加させると，ＨＥＹ細胞株においても相乗作用が増強された（（Ｃ−２）及び（Ｃ−３）を参照。）。
　
（２）　本願発明について
　
　本願発明は，「デシタビンと、シスプラチンまたはカルボプラチンを含む抗腫瘍薬との組み合わせ」（以下，単に「所定の組み合わせ」ということがある。）を含む、「腫瘍患者を治療するためのキット」であって，［ｉ］「デシタビンが1日あたり1〜20mg/m2の用量で、一治療サイクル当たり少なくとも連続して３日間患者に投与され、かつデシタビンが抗腫瘍薬の投与の前に投与され」ること（以下，単に「特定の用量用法」ということがある。），及び，［ｉｉ］「前記腫瘍が卵巣癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、肺癌、膵臓癌、及び結腸癌からなる群より選択される」こと（以下，単に「特定の癌種」ということがある。）を発明特定事項に含むものである。
　上記（１）イにおいて認定したように，所定の組み合わせは，用量や細胞の種類等によって，癌細胞への十分な毒性が見られる場合と見られない場合とがあるというのが当業者の技術常識であったことを考慮すると，所定の組み合わせが特定の用量用法において特定の癌種に対して治療効果を示すかどうかは，前記技術常識に照らせば当業者といえどもわからないのであるから，そのような技術常識にもかかわらず本願発明が腫瘍治療効果を示すというのであれば，本願明細書の発明の詳細な説明の記載からそのことが理解できるようになっていなくてはならない。
　したがって，本願発明に関して，特許法第３６条第４項に規定される要件を満足している，すなわち，本願明細書の発明の詳細な説明の記載が，当業者が本願発明の実施をすることができる程度に明確かつ十分に記載したものであるというためには，本願明細書の発明の詳細な記載から，有効成分の所定の組み合わせが特定の用量用法において特定の癌種に対して腫瘍治療効果を有することが当業者に理解できなくてはならないというべきである。
　このような理解の下，本願明細書の発明の詳細な説明が，当業者が本願発明を実施できる程度に明確かつ十分に記載されているといえるか否かについて，以下検討する。
　
（３）　本願明細書の記載
　
　本願明細書の発明の詳細な説明には，以下の箇所に，それぞれ，摘記したとおりの記載がある。
　
ア．　００１６〜００１７段落
「【００１６】
本発明の組成物、キット及び方法は第二の抗腫瘍薬が治療活性を有する多種の適応症を治療するのに使用し得る。このような適応症として、乳癌、……（略）……、前立腺癌、……（略）……、肺癌、……（略）……、膵臓、……（略）……、結腸、胃、……（略）……の癌、……（略）……、小細胞肺腫瘍、……（略）……、膵島細胞腫瘍、……（略）……、卵巣腫瘍、……（略）……並びにその他の癌腫及び肉腫を含むが、これらに限定されない種々の型の癌が挙げられる。
【００１７】
……（略）……」
　
イ．　００１９〜００２０段落
「【００１９】
本発明の方法に関して、その方法は治療有効量のデシタビンの如きDNAメチル化インヒビター、及び抗腫瘍薬を癌を有する患者に投与することを含んでもよい。DNAメチル化インヒビター及び抗腫瘍薬は別々に又は組み合わせて送出されてもよい。一実施態様において、DNAメチル化インヒビターは抗腫瘍薬を送出する前に送出される。
【００２０】
DNAメチル化インヒビター及び抗腫瘍薬は投与の種々の経路により送出されてもよい。それらは経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬、鼻内、リポソーム、吸入、膣、眼内、局所送出（例えば、カテーテル又はステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、又はくも膜下に投与又は同時投与されてもよい。本発明の化合物及び／又は組成物はまた除放投薬形態で投与又は同時投与されてもよい。」
　
ウ．　００６８〜００８４段落
「【００６８】
8.  治療の適応症
本発明の組成物を使用して治療し得る好ましい適応症として、望ましくなく、又は制御されない細胞増殖を伴う症状が挙げられる。このような適応症として、良性腫瘍、種々の型の癌、例えば、原発性腫瘍及び腫瘍転移、再狭窄（例えば、冠、頚動脈、及び脳の病変）、血液学的障害、内皮細胞の異常な刺激（アテローム硬化症）、手術のための生体組織への傷害、異常な創傷治癒、異常な血管形成、組織の繊維症を生じる疾患、反復運動障害、高度に血管化されない組織の障害、及び臓器移植片と関連する増殖性応答が挙げられる。
【００６９】
……（略）……
【００７１】
本発明を使用して治療し得る特別な型の癌又は悪性腫瘍（一次又は二次）として、乳癌、……（略）……、前立腺癌、……（略）……、肺癌、……（略）……、膵臓、……（略）……、結腸、胃、……（略）……、腎臓の癌、……（略）……、小細胞肺腫瘍、……（略）……、膵島細胞腫瘍、……（略）……、卵巣腫瘍、……（略）……、並びにその他の癌腫及び肉腫が挙げられる。
【００７２】
……（略）……
【００７９】
本発明の別の実施態様において、望ましくない血管形成又は異常な血管形成と関連する疾患の治療方法が提供される。……（略）……。血管形成及び／又は血管形成疾患を抑制するのに必要とされるこれらの薬剤の用量はその症状の重度、投与の経路、及び担当医師により決められる関連因子に依存し得る。一般に、認められ、かつ有効な毎日の用量は血管形成及び／又は血管形成疾患を有効に抑制するのに充分な量である。
【００８０】
……（略）……」
　
エ．　００８５〜００８９段落
「【００８５】
9.  投与の経路及び投薬養生法
多種の送出方法及び異なる送出方法のための製剤が本発明の組み合わせ療法に使用し得る。
本発明の治療薬の組み合わせは本発明の治療薬の組み合わせを含む組成物として投与されてもよい。このような組成物は、本発明の治療薬の組み合わせに加えて、通常の医薬賦形剤、及びその他の通常の医薬上不活性の薬剤を含んでもよい。……（略）……。好ましい実施態様において、本発明の組成物は関係する適応症を治療するのに有効な量の、本発明の治療薬の組み合わせを含む、活性薬剤を含むであろう。
【００８６】
本発明の治療薬の組み合わせ及び／又は組成物は経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内
、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬、鼻内、リポソーム、吸入、膣、眼内、局所送出（例えば、カテーテル又はステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、又はくも膜下に投与又は同時投与されてもよい。本発明の化合物及び／又は組成物はまた除放投薬形態で投与又は同時投与されてもよい。
【００８７】
本発明の治療薬の組み合わせ及び組成物は種々の経路により投与されてもよく、あらゆる通常の投薬形態で投与又は同時投与されてもよい。本発明の状況における同時投与は改良された診療結果を得るために協調治療の経過中の一種より多い治療薬の投与を意味すると定義される。このような同時投与はまた同時に広範囲にわたってもよく、即ち、時間の重なり期間中に生じてもよい。例えば、デシタビンは抗腫瘍薬が投与される前、同時、又は後に患者に投与されてもよい。好ましい実施態様において、患者がDNAメチル化インヒビター（例えば、デシタビン）で前治療され、次いで抗腫瘍薬で治療されてもよい。
【００８８】
本発明の治療薬の組み合わせの量は、当業者によりなされる決定に従って、変化し得るが、所望の部位で細胞傷害又は細胞静止効果を生じるのに有効な量であることが好ましい。これらの合計量は本発明の治療薬の組み合わせの全身投与に関する合計量よりも少ないことが好ましく、最大の寛容用量よりも少ないことが好ましい。……（略）……。本発明の治療薬の組み合わせ及び／又は組成物を含む製剤は、当業者により決められるように、特別な状況に従って、また一般に本明細書に教示されるように、変化し得る。
【００８９】
好ましい実施態様において、デシタビンは注射、例えば、巨丸剤i.v.注射、連続i.v.注入及び１時間以上のi.v.注入により患者に投与される。例えば、デシタビンは1-1000mg/m2の範囲、好ましくは1-200mg/m2の範囲、更に好ましくは2-50mg/m2の範囲、最も好ましくは5-20mg/m2の用量で治療サイクル当り3-5日にわたって毎日1-24時間のi.v.注入により患者に投与されてもよい。デシタビンについて50mg/m2以下の好ましい用量は癌の通常の化学療法に使用される用量よりも極めて低いと考えられる。このような低用量のデシタビンを使用することにより、癌細胞中でサイレンスにされた遺伝子の転写活性が活性化されて細胞成長停止、分化及びアポトーシスのための下流のシグナル伝達を誘発し得る。細胞死滅への癌細胞のこのような感作はデシタビンと連係して使用される抗腫瘍薬の低用量を必要とするかもしれず、それにより治療における高治療インデックスを得る。更に、両方の薬剤の用量を低下することは正常な細胞に対する少ない全身の細胞傷害効果を有し、こうして治療される患者に少ない副作用を有するべきである。」
　
（４）　検討・判断
　
ア．　本願明細書には，そのいずれの箇所にも，有効成分の所定の組み合わせが，特定の用量用法において特定の癌種に対して腫瘍治療効果を有することを直接示す試験結果などの記載は見当たらない。
　そこで，本願明細書の発明の詳細な説明に，所定の組み合わせが，特定の用量用法において特定の癌種に対して腫瘍治療効果を示すことを，当業者が合理的に理解することができるような記載があるかについて，検討する。
　
イ．　まず，特定の用量用法としたことと腫瘍治療効果との関係の観点から，本願明細書の発明の詳細な説明の記載を検討するに，用量に関する記載としては，本願明細書００１９段落，００７９段落，００８５段落，００８８段落及び００８９段落の記載が，また，用法に関する記載としては，同００１９段落，００２０段落，００８５〜００８７段落及び００８９段落の記載が，それぞれ見られる。
　このうち００８９段落には，デシタビンの用量用法に関する，単なる好ましい態様や例示についての記載を除けば，［ｉ］50mg/m2以下のような低用量のデシタビンを使用することにより，癌細胞中でサイレンスにされた遺伝子の転写活性が活性化されて細胞成長停止，分化及びアポトーシスのための下流のシグナル伝達を誘発し得ること，［ｉｉ］細胞死滅への癌細胞のこのような感作はデシタビンと連係して使用される抗腫瘍薬の低用量を必要とするかもしれず（原文明細書の記載からみて「癌細胞の細胞死への増感化は，デシタビンと併用して用いる抗腫瘍薬を，より低用量しか必要としないかもしれず」の意味と解される。），それにより治療における高治療インデックスを得ること，及び，［ｉｉｉ］両方の薬剤の用量を低下することは正常な細胞に対する少ない全身の細胞傷害効果を有し，こうして治療される患者に少ない副作用を有するべき（はず）であること，が記載されている。
　しかしながら，これら前記［ｉ］〜［ｉｉｉ］の記載は，推論又は仮説の域を超えるものではなく，シスプラチンまたはカルボプラチンとの組み合わせにおいてデシタビンを特定の用量用法で投与するようにすれば実際に治療効果が得られることを当業者が合理的に理解するに足る相応の技術的論拠とはいえない。また，００８９段落の記載等によれば，本願発明は，デシタビンの用量をとりわけ「低用量」としたことに特徴を有するものと解されるが，一般に薬効成分の低用量化を行えば薬効は小さくなるのであるから，上記のような推論又は仮説が与えられたからといって，当業者といえども，実際に治療効果が得られることを直ちに理解できるものではない。
　とりわけ，上記（１）イで認定した技術常識に関して，実際に抗癌効果が得られなかった事例として知られる上記［例１］の態様と，本願発明とが，いずれも，「デシタビンと、シスプラチンまたはカルボプラチンを含む抗腫瘍薬との組み合わせを含む、腫瘍患者を治療するための」ものであり，「一治療サイクル当たり少なくとも連続して３日間患者に投与され、かつデシタビンが抗腫瘍薬の投与の前に投与され」るものであって、更に前記腫瘍が肺癌であることにおいて，一致していて，デシタビンの用量のみが相違するものであることを踏まえれば，むしろ，上記［例１］において抗癌効果が得られなかったにもかかわらず，デシタビンを特定の用量範囲とさえすれば，すなわち，［例１］よりも低用量化さえすれば，［例１]とは異なって腫瘍治療効果が得られるようになると考えることは，裏付けとなる相応の技術的説明を無くしては困難かつ不自然であるというべきである。
　また，００８９段落以外の段落については，用量の観点では，００１９段落，００７９段落，００８５段落及び００８８段落において，単に治療に有効な量とすること（なお，００７９段落の記載は，本願発明が治療対象とする所定の「腫瘍」とは別の「血管形成及び／又は血管形成疾患」の治療に関するものである。）や，単に「最大の寛容用量よりも少ないこと」が好ましいことが記載され，用法の観点では，００１９段落，００２０段落及び００８５〜００８７段落において，「……されてもよい」という表現により，単に可能な用法が列挙されるが，これらの段落の記載は，いずれも，デシタビンを特定の用量用法とすることと腫瘍治療効果との関係を説明するものではない。
　そして，上記以外の他の箇所を含む全明細書の記載を参照しても，デシタビンを特定の用量用法で投与するようにしたことと腫瘍治療効果との関係が理解できるものではない。
　
ウ．　次に，特定の癌種としたことと腫瘍治療効果との関係の観点から，本願明細書の発明の詳細な説明の記載を検討するに，治療対象に関する記載としては，本願明細書００１６段落，００１７段落，及び，００６８〜００８４段落を中心に見られる。
　しかしながら，いずれの記載も，各種の腫瘍を含む様々な疾患を羅列して，それらを治療するのに本願発明が使用し得ることを単に記載するにとどまり，特定の癌種（卵巣癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、肺癌、膵臓癌又は結腸癌）と治療効果との関係を説明するものではない。
　とりわけ，上記（１）イで認定した技術常識に関して，細胞株（すなわち，由来する癌種）により結果が異なることが示された事例として知られる上記［例２］では，デシタビンとシスプラチンとの濃度比が特定の条件下では，臨床的に達成可能な薬物濃度において相乗作用が見られなかった細胞株として，本願発明が治療対象とする卵巣癌に由来するものを含む複数の細胞株が挙げられているのであるから，このような［例２]とは異なって卵巣癌を含む特定の癌種に対して腫瘍治療効果が得られるということを，裏付けとなる相応の技術的説明を無くして合理的に理解することは困難かつ不自然であるというべきである。
　加えて，［例２］では，ヒト卵巣癌由来細胞株ＨＥＹにおいては，シスプラチンに対するデシタビンの濃度比率を増加させること，すなわち，デシタビンを相対的に高濃度にすることによって，相乗的な細胞殺傷作用が増強されたというのであるから，このような［例２］の事実とは逆にデシタビンを低用量化すれば卵巣癌等の特定の癌種に対して腫瘍治療効果があるとする本願発明においては，なおさら，実際に特定の癌種に対して腫瘍治療効果があることを裏付ける相応の技術的説明が示されなければ，本願発明が腫瘍治療効果を有することについて当業者が合理的に理解できるということはできない。
　そして，上記以外の他の箇所を含む全明細書の記載を参照しても，特定の癌種と治療効果との関係を説明する記載は見当たらない。
　
エ．　そして，デシタビンを特定の用量用法としたこと，及び，治療対象を特定の癌種としたことの双方の観点から総合的に検討するに，それぞれの観点で，腫瘍治療効果があることを合理的に理解することができないところ，双方の観点の記載を併せ読めば腫瘍治療効果があることを合理的に理解できるものとするような説明は，発明の詳細な説明には見当たらないから，結局，本願明細書の発明の詳細な説明は，本願発明に関し，有効成分の所定の組み合わせが，特定の用量用法において特定の癌種に対して腫瘍治療効果を有することを，当業者が合理的に理解できるように記載されていないとせざるを得ない。
　
（４）　小括
　
　以上のとおりであるから，本願は，特許法第３６条第４項に規定する要件を満たしているとすることができない。
　
２．　第３６条第６項第１号の要件について
　
（１）　本願発明の課題について
　
　本願発明は，「デシタビンと、シスプラチンまたはカルボプラチンを含む抗腫瘍薬との組み合わせを含む、腫瘍患者を治療するためのキット」に関するものであり，［ｉ］「デシタビンが1日あたり1〜20mg/m2の用量で、一治療サイクル当たり少なくとも連続して３日間患者に投与され、かつデシタビンが抗腫瘍薬の投与の前に投与され」ること（すなわち，「特定の用量用法」であること），及び，［ｉｉ］「前記腫瘍が卵巣癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、肺癌、膵臓癌、及び結腸癌からなる群より選択される」こと（すなわち，治療対象が「特定の癌種」であること）を発明特定事項に含むものである。
　本願発明の課題については，本願明細書の発明の詳細な説明，特に，０００１段落及び０００８段落からみて，従来の何千もの潜在性抗癌剤が評価されたものの，しばしば多くの最適以下の治療選択を与える合併症及び副作用を伴ったままであることから，癌を一層遺伝的に特異的な様式で治療するのに一層有効な薬物養生療法に対する要望に対応することであると認められる。
　ここで，上記１．（１）イにおいて述べたとおり，デシタビンとシスプラチンの組み合わせは，用量や細胞の種類等によって，癌細胞への十分な毒性が見られる場合と見られない場合とがあるというのが，本願出願前に当業者の技術常識であったことを踏まえれば，本願発明に関して，本願明細書の発明の詳細な説明に，当該発明の課題が解決できることが当業者において認識できるように記載されているというためには、有効成分の所定の組み合わせ（デシタビンと，シスプラチンまたはカルボプラチン）について，デシタビンを特定の用量用法としたものが，特定の癌種に対する腫瘍治療という医薬用途に一層有効であることが当業者において認識できるように記載されていなくてはならない。
　
　以下，そのような観点に立って，本願発明について検討する
　
（２）　本願明細書の記載
　
　本願明細書の発明の詳細な説明には，以下の箇所に，それぞれ，摘記したとおりの記載がある。
　
ア．　００２２段落
「【００２２】
抗腫瘍薬の医薬活性は癌関連遺伝子の異常な高メチル化により悪影響されると考えられる。特に腫瘍サプレッサー遺伝子のプロモーター領域における、癌関連遺伝子の高メチル化のために、これらの遺伝子の発現レベルが低下される。一方では、多くの抗腫瘍薬はこれらの腫瘍サプレッサー遺伝子によりコードされたタンパク質を伴うシグナル伝達カスケードを誘発することによりそれらの抗癌作用を加える。癌細胞中のこれらの遺伝子の不十分な発現により、これらの抗腫瘍薬の抗癌作用がひどく低下され、又は完全に根絶されるかもしれない。こうして、癌関連遺伝子の異常な高メチル化の抑制が癌患者に投与された抗腫瘍薬により送られるシグナルに応答して癌細胞に対する腫瘍抑制機能を回復すると考えられる。」
　
イ．　００３７段落
「【００３７】
本発明によれば、本発明者らは異常な高メチル化によりサイレンスにされた腫瘍サプレッサー遺伝子を再活性化するデシタビンの如きDNAメチル化インヒビターの能力を利用する。高メチル化を減少することにより、これらの薬剤は医薬活性がin vivoの高メチル化により悪影響される抗腫瘍薬を一層有効にする。」
　
ウ．　００４２〜００４３段落
「【００４２】
4.  シスプラチンとのDNAメチル化インヒビターの組み合わせ
別の好ましい実施態様において、DNAメチル化インヒビターはシスプラチンと組み合わせて使用されて癌の如き異常な細胞増殖疾患を有する患者を治療する。
シスプラチンはDNA複製転写を抑制し、おそらくDNAミスマッチ修復によりアポトーシスを誘発する種々のDNA付加物を生成するアルキル化剤である。1,2d(GpG)イントラストランドDNA付加物がin vitro及びin vivoで見られる最も普通の付加物である。ヒト癌細胞におけるシスプラチン耐性はDNAミスマッチ修復の欠陥と関連する。
【００４３】
ミスマッチ修復遺伝子（例えば、hMLH-1）の低い発現レベル又は発現の欠如はミスマッチ修復遺伝子のプロモーター領域の異常な高メチル化に起因すると考えられる。デシタビン又は別のDNAメチル化インヒビターを使用してミスマッチ修復遺伝子のプロモーターの異常な高メチル化を抑制することにより、癌細胞のシスプラチン応答性が回復され得る。デシタビンとシスプラチンの組み合わせはシスプラチンがDNAをアルキル化し、癌細胞（シスプラチンに対するそれらの耐性がミスマッチ修復遺伝子プロモーターの高メチル化の抑制により抑制される）のアポトーシスを誘発する点で癌細胞に対する相乗効果を有し得る。」
　
エ．　００８９段落
「……（略）……。デシタビンについて50mg/m2以下の好ましい用量は癌の通常の化学療法に使用される用量よりも極めて低いと考えられる。このような低用量のデシタビンを使用することにより、癌細胞中でサイレンスにされた遺伝子の転写活性が活性化されて細胞成長停止、分化及びアポトーシスのための下流のシグナル伝達を誘発し得る。細胞死滅への癌細胞のこのような感作はデシタビンと連係して使用される抗腫瘍薬の低用量を必要とするかもしれず、それにより治療における高治療インデックスを得る。更に、両方の薬剤の用量を低下することは正常な細胞に対する少ない全身の細胞傷害効果を有し、こうして治療される患者に少ない副作用を有するべきである。」
　
（３）　検討・判断
　
　上記１．（１）イにおいて述べたように，本願出願前に当業者の技術常識としては，デシタビンとシスプラチンの組み合わせは，用量や細胞の種類等によって，癌細胞への十分な毒性が見られる場合と見られない場合とがあることが，当業者に知られており，具体的に，上述の［例１］及び［例２］に見られるように，４５，６７，９０又は１２０ｍｇ／ｍ２のデシタビンをシスプラチンと組み合わせて投与した臨床試験においては，手術不能な非小細胞肺癌に対して有意な抗癌効果を示さなかったこと（［例１］）や，また，デシタビンとシスプラチンの濃度比が特定条件の場合，シスプラチン高度耐性卵巣癌細胞株（ＨＥＹ）及び肉腫様腎腫瘍細胞株（ＳＮ１２Ｃ）においては，臨床的に有用な薬物濃度では相乗作用が見られなかった（［例２］）ことについても，本願出願前に既に当業者の技術水準を構成する知見であった。
　これらの技術常識からすれば，デシタビンとシスプラチンの組み合わせは，癌細胞に対して相乗的な細胞毒性を示す場合があるといえども，このことは，デシタビンの用量用法，または，治療対象の癌種のいずれに対しても，直ちに一般化ができるものではなく，ましてや，デシタビンを特定の用量用法とし治療対象を特定の癌種とすれば「一層有効」であることについてまでは，到底直ちにいえるものではない。
　以上を踏まえて本願発明について検討すれば，上記（２）の摘記ア〜エを含む本願の全明細書をみても，デシタビンとシスプラチン又はカルボプラチンとの組み合わせが相乗的な細胞毒性を示す作用機序の推論又は仮説については記載されるものの，デシタビンを特定の用量用法とし，治療対象を特定の癌種とした場合に，腫瘍治療効果あることを直接示す試験結果などの記載は見当たらないし，デシタビンを特定の用量用法とし，治療対象を特定の癌種とした場合に，上記［例１］及び［例２］の知見が存在するにも関わらず，腫瘍治療効果が得られることを合理的に説明する相応の技術的説明についても見当たらないのであるから，本願明細書の発明の詳細な説明には，有効成分の所定の組み合わせについて，デシタビンを特定の用量用法としたものが，特定の癌種に対する腫瘍治療という医薬用途に一層有効であることを当業者において認識できるように記載されているとは言えない。
　したがって，本願発明は，発明の詳細な説明の記載により当業者が当該発明の課題を解決できると認識できるものということはできないから，本願発明は，発明の詳細な説明に記載したものであるとすることができない。
　
（４）　小括
　
　以上のとおりであるから，本願は，特許法第３６条第６項第１号に規定する要件を満たしているとすることができない。
　
３．　請求人の主張について
　
　請求人は，平成２４年５月２４日付け意見書において，いくつか主張しているので，検討する。
　請求人は，添付資料１の文献を示しつつ，当該文献について，「マテイらの文献は本願の有効出願日後に公表されたものですが、この文献は、本願明細書中の開示が、当業者が実施することができ、また目的の結果を達成するのに十分であることを実証しています。」と主張する。
　しかしながら，当該文献は，本願出願日より１０年以上後の２０１２年４月３０日に発行されたものであるし（添付資料１の表紙頁），また，その内容をみても，上記１．（１）イにおいて認定した，有効成分の所定の組み合わせは「用量や細胞の種類等によって，癌細胞への十分な毒性が見られる場合と見られない場合とがある」という技術常識を覆すような知見が，本願出願時点において当業者の技術常識となっていたことが記載されるわけでもない。
　したがって，上記請求人の主張は採用できないものである。
　また，請求人は，同意見書において，「引用文献１０（審決注：刊行物Ａに同じ。）において使用される投与スケジュールが、デシタビンとシスプラチンの投与間における時間差を含んでいなかったという事実は、引用文献１０における結果がマテイらで観察されるほど良好ではなかった理由を説明するものです。」等と主張し，また，刊行物Ｂ（同意見書における「引用文献１」に同じ。）に関し，「これらの結果は、デシタビン投与後
すぐに
　しかしながら，本願発明においては，「デシタビンが抗腫瘍薬の投与の前に投与され」ることは特定されるものの，デシタビンの投与と抗腫瘍薬（すなわち，シスプラチン又はカルボプラチン）の投与との時間差については何ら特定されるものではないから，前記請求人の主張は特許請求の範囲の記載に基づくものではなく採用できるものではない。
　
第４　むすび
　
　上述のとおり，本願は，特許法第３６条第４項及び同条第６項第１号に規定するいずれの要件も満たしているものとすることができない。
　
　したがって，本願は，その余の点について論及するまでもなく拒絶すべきものである。
　
　よって，結論のとおり審決する。