(57)【要約】式（Ｉ）：2003080041.tif 000027で示される化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする変形性関節症および／または慢性関節リウマチの治療または予防剤を提供する。
2003080041.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次に示す化合物群から選ばれる化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする変形性関節症および／または慢性関節リウマチの治療または予防剤。
2003080041.tif 000026
【請求項２】
変形性関節症および／または慢性関節リウマチの治療をするための医薬を製造するための請求の範囲第１項記載の化合物の使用。
【請求項３】
請求の範囲第１項記載の化合物の治療上の効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、変形性関節症による影響を緩和するための哺乳動物を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は変形性関節症および／または慢性関節リウマチの治療または予防剤に関する。
背景技術
変形性関節症や慢性関節リウマチ等の病態進展には、関節軟骨の構造及び機能の破綻が関与している。関節軟骨の構造及び機能の維持に、軟骨細胞の産生する細胞外マトリックスが重要な役割を演じている。関節軟骨を構成している細胞外マトリックスのうち、主たる構成成分はＩＩ型コラーゲンとプロテオグリカンであり、そのうち軟骨に存在するプロテオグリカンの約９０％を占めるのはアグリカンである。ＩＩ型コラーゲンは軟骨の構造及び引張り強度維持に必須であり、アグリカンは保水及び弾力性維持に必須である。したがって、これらの分解は変形性関節症進行の原因となる。
従来、変形性関節症及び慢性関節リウマチの治療には、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が用いられている。しかしながら、アセトアミノフェンのようなＮＳＡＩＤｓは、疼痛や腫脹をもたらすプロスタグランジンのようなサイトカインの合成を阻害することによって作用する。したがって、ＮＳＡＩＤｓは軟骨の破壊を直接的に防止するわけではない。
ＩＩ型コラーゲンは、軟骨細胞外マトリックスのフィブリルの大部分を構成する。それらのコラーゲンは、きつく巻かれたトリプルヘリックスから構成されている。ＩＩ型コラーゲンを分解するマトリックスメタロプロテイナーゼとしてＭＭＰ−１（コラゲナーゼ−１）、ＭＭＰ−８（コラゲナーゼ−２）、及びＭＭＰ−１３（コラゲナーゼ−３）が知られているが、この３種類の中で、特にＭＭＰ−１３（コラゲナーゼ−３（非特許文献１））は、ほとんど軟骨だけに認められる。この酵素は、ＩＩ型コラーゲンを優位に分解することが示されており、その上増加した量がヒトの骨関節軟骨に存在する（非特許文献２）。しかしながら、ＭＭＰ阻害剤が変形性関節症および慢性関節リウマチ等の病態の治療に有効であることはいまだに実証されていない。
また、ＭＭＰ阻害作用を有するスルホンアミド誘導体が特許文献１〜８等に記載されている。
（特許文献１）
国際公開第９７／２７１７４パンフレット
（特許文献２）
国際公開第９９／０４７８０パンフレット
（特許文献３）
国際公開第００／６３１９４パンフレット
（特許文献４）
国際公開第００／１５２１３パンフレット
（特許文献５）
国際公開第０１／８３４３１パンフレット
（特許文献６）
国際公開第０１／８３４６１パンフレット
（特許文献７）
国際公開第０１／８３４６３パンフレット
（特許文献８）
国際公開第０１／８３４６４パンフレット
（非特許文献１）
フレイジェ（Ｊ．Ｍ．Ｆｒｅｉｊｅ）ら、ザ  ジャーナル  オブ  バイオロジカル  ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）１９９４年、第２６９巻、ｐ．１６７６６−１６７７３
（非特許文献２）
ミッチェル（Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ）ら、ザ  ジャーナル  オブ  クリニカル  インベスティゲイション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．）１９９６年、第９６巻、ｐ．７６１−７６８
発明の開示
変形性関節症および／または慢性関節リウマチの治療または予防剤の開発が望まれている。
本発明者らは以上の点に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、ある種のスルホンアミド誘導体が、変形性関節症および／または慢性関節リウマチの治療または予防剤として優れていることを見出した。
すなわち、本発明は、Ｉ）次に示す化合物群から選ばれる化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする変形性関節症および／または慢性関節リウマチの治療または予防剤に関する。
2003080041.tif 000003
さらに詳しくは、ＩＩ）〜ＩＶ）に関する。
ＩＩ）次に示す化合物（Ｖ）、（ＶＩ）から選ばれる化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩
2003080041.tif 000004
ＩＩＩ）変形性関節症および／または慢性関節リウマチの治療をするための医薬を製造するためのＩ）またはＩＩ）記載の化合物の使用。
ＩＶ）Ｉ）またはＩＩ）記載の化合物の治療上の効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、変形性関節症による影響を緩和するための哺乳動物を治療する方法。
本明細書中、「変形性関節症」とは、関節軟骨のびらんを特徴とする関節炎を意味する。関節軟骨は軟化し、すりきれ、非薄化し、軟骨下骨のぞうげ質化と辺縁部の骨棘形成を伴い、疼痛と機能障害を生じる疾患である。
本明細書中、「慢性関節リウマチ」とは、全身性疾患であるが、関節炎が主な臨床症状で、関節炎は多数の関節、特に手足の関節にみられる関節軟部組織の肥厚を生じ、関節軟骨を滑膜組織がおおい、軟骨を侵食する疾患である。この疾患は、女性に多く、経過は多様であり、しばしば慢性かつ進行性で関節の変形が起こり、廃疾にいたることもある。
化合物（Ｉ）〜（ＶＩ）が変形性関節症の治療に有効であることは次のようにして測定することができる。モルモット、ラット、またはウサギを用いて、Ｍｅａｃｏｃｋらの方法（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ．７１：２７９−２９３，１９９０）に従い右側膝関節半月板および内側側副靭帯切除を行い、モルモット、ラット、またはウサギ変形性膝関節症モデルをそれぞれ作製する。手術翌日から溶媒０．５％メチルセルロース溶液、あるいは３０ｍｇ／ｋｇの化合物を１日１回、１０日間から６週間連日経口投与する。
投与最終日の翌日、右側大腿骨遠位部および脛骨近位部を採取する。関節軟骨表面をｉｎｄｉａ  ｉｎｋで染色した後、軟骨表面をデジタルカメラで撮影する。また一方、組織を１０％中性緩衝ホルマリン液にて固定し、さらに脱灰液Ｂ（商品名，和光純薬社製）で脱灰後、Ｈ．Ｅ．染色標本とサフラニンＯ染色標本の作製する。膝関節表面の撮影画像を用いたＯＡ病変の進行度のスコア化、またはＨ．Ｅ．染色標本とサフラニンＯ染色標本を顕微鏡下でのＭａｎｋｉｎ法による評価法により、評価を行うことができる。
発明を実施するための最良の形態
本発明化合物（Ｉ）〜（ＶＩ）は、ＷＯ９７／２７１７４に記載されている方法（Ａ法〜Ｆ法）、ＷＯ００／６３１９４およびＷＯ０１／８３４６３等に記載の方法を用いて合成することができる。
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
本明細書で使用する化合物の製薬上許容される塩としては、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、および有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
また、本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体やラセミ体を含むものである。
プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。本発明に使用する化合物がカルボキシル基を有する場合は、もとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、特に、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、またはもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミド誘導体、特に、置換されていてもよいアルキルアミノカルボニルのようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、モルホリノエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル等が挙げられる。本発明化合物がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることに製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては、−ＯＣＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＯ（ｔ−Ｂｕ）、−ＯＣＯＣ１５Ｈ３１、−ＯＣＯ（ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ）、−ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−ＯＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＯＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２等が挙げられる。本発明化合物がアミノ基を有する場合は、アミノ基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２０ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３等が挙げられる。
本発明化合物を、上記の疾患の治療を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤（関節内、静注）、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。特に、経口剤、注射剤（関節内、静注）、貼付剤が好ましい。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
また、本発明に使用する化合物は、経口吸収性が良く、代謝酵素阻害が弱く、染色体異常がなく、毒性が弱く、特に医薬として好ましい。
実施例
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例中、以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｔＢｕ：ｔ−ブチル
化合物（Ｉ）〜化合物（ＶＩ）を以下に示す方法で合成した。
実施例１  化合物（Ｉ）の調製
2003080041.tif 000005
第１工程
出発原料である４−フェノキシベンゼンスルホニルクロリド（２）は、Ｓｕｔｅｒ，Ｃ．Ｍ．Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｄｉｐｈｅｎｙｌ  Ｅｔｈｅｒ  Ｓｅｒｉｅｓ．ＩＩ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｓｏｍｅ  Ｓｕｌｆｏｎｉｃ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３１，５３，１１１２−１１１６に記載の方法に従って合成した。
Ｄ−バリン  ｔ−ブチルエステル塩酸塩（１）（４．７２ｇ，２２．５１ｍｍｏｌ）と４−フェノキシベンゼンスルホニルクロリド（２）（６．３７ｇ，２３．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下Ｎ−メチルモルホリン（６．１９ｍＬ，５６．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール＝５０／１にて溶出する部分を集め、酢酸エチル／ヘキサンにて結晶化することにより、融点１３９−１４０℃の目的物（３）（８．１３ｇ，収率８９．１％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ν  ｍａｘ  ｃｍ−１）３３０２，１７３１，１３６９，１３４２，１１６１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．８５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．８１（ｍ，２Ｈ）［α］Ｄ−４４．４±０．８°（ｃ＝１．００８，ＣＨＣｌ３，２４℃）
元素分析（Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ５Ｓ）として
計算値：Ｃ；６２．２０，Ｈ；６．７１，Ｎ；３．４５，Ｓ；７．９１
実験値：Ｃ；６２．１８，Ｈ；６．６８，Ｎ；３．５１，Ｓ；７．９０
第２工程
化合物（３）（３．２３ｇ，９．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３６ｍＬ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（３６ｍＬ）を加え３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をジエチルエーテル／ヘキサンにて結晶化することにより、融点１３７−１３８℃の目的物（４）（２．６２ｇ，収率９７％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ν  ｍａｘ  ｃｍ−１）３１５４，１７２８，１３７５，１１６０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．０８（ｍ，４Ｈ），７．１３−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．７０−７．８５（ｍ，２Ｈ）
［α］Ｄ−３．７±０．４°（ｃ＝１．００６，ＤＭＳＯ，２４．５℃）
元素分析（Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ５Ｓ・０．２Ｈ２Ｏ）として
計算値：Ｃ；５７．８４，Ｈ；５．５４，Ｎ；３．９７，Ｓ；９．０８
実験値：Ｃ；５７．８０，Ｈ；５．４４，Ｎ；４．１１，Ｓ；８．９５
第３工程
化合物（４）（３００ｍｇ，０．８５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下、塩化オキサリル（０．３７ｍＬ，４．２７ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド１滴を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮することにより、化合物（４）の粗酸塩化物を得た。次に、塩化ヒドロキシルアンモニウム（５９３ｍｇ，８．５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶液に、氷冷下、炭酸水素ナトリウム（８６１ｍｇ，１０．２５ｍｍｏｌ）を加え、１０分間攪拌した。この反応液に、氷冷下、上記の通り調製した酸塩化物のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール＝２０／１にて溶出する部分を集め、減圧濃縮することにより、融点１４９−１５１℃の目的物（Ｉ）（２８８ｍｇ，収率９３％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ν  ｍａｘ  ｃｍ−１）３２６８，１６３４，１５８４，１３５６，１１５７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．７６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），７．００−７．１８（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．８１（ｍ，２Ｈ），８．８８（ｂｒｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ−１１．２±０．７°（ｃ＝０．７０５，ＤＭＳＯ，２５℃）
元素分析（Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ５Ｓ）として
計算値：Ｃ；５６．０３，Ｈ；５．５３，Ｎ；７．６９，Ｓ；８．８０
実験値：Ｃ；５５．８３，Ｈ；５．６２，Ｎ；７．９３，Ｓ；８．６５
実施例２  化合物（ＩＩ）の調製
2003080041.tif 000006
第一工程
ＷＯ９７／２７１７４に記載の方法で合成した化合物（５）（５００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）と４−メトキシフェニルボロン酸（６）（２２６ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（３．７ｍＬ）とエタノール（０．８ｍＬ）の混合溶液に、室温で２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．６ｍＬ）を加え、良く脱気してアルゴンガス置換する。次いで、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１４３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、再度良く脱気してアルゴンガス置換し、９０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し反応液を氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン／クロロホルム＝１／３／３にて溶出する部分を集め、アセトン／ｎ−ヘキサンにて結晶化することにより、化合物（７）を得た。（３２３ｍｇ、収率６０％）融点１３４−１３６℃；
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．０２−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）
元素分析（Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ５Ｓ２）として
計算値：Ｃ；５８．４５，Ｈ；４．９１，Ｎ；３．２５，Ｓ；１４．８６
実験値：Ｃ；５８．４３，Ｈ；４．８９，Ｎ；３．３２，Ｓ；１４．８７
第二工程
化合物（７）（３００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６ｍＬ）溶液に、室温で１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．１ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ，酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトン／水から結晶化することにより、融点１６１−１６５℃の目的物（ＩＩ）（２６０ｍｇ，収率８９％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ν  ｍａｘ  ｃｍ−１）３３０９，１７３８，１６０６，１３５２，１１７８，１１６５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）；２．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１３．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１２．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ＋４．１±０．９°（ｃ＝０．５１３，ＤＭＳＯ，２４℃）
元素分析（Ｃ２０Ｈ１９ＮＯ５Ｓ２）として
計算値：Ｃ；５７．５４，Ｈ；４．５９，Ｎ；３．３５，Ｓ；１５．３６
実験値：Ｃ；５７．５５，Ｈ；４．５０，Ｎ；３．４５，Ｓ；１５．１９
実施例  （ＩＩＩ）の調製
2003080041.tif 000007
第１工程
Ｄ−バリンメチルエステル塩酸塩（８）（１．０ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）と４−ヨードベンゼンスルホニルクロリド（９）（１．９９ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下Ｎ−メチルモルホリン（１．６４ｍＬ，１４．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１にて溶出する部分を集め、酢酸エチル／ヘキサンにて結晶化することにより、融点７９−８０℃の目的物（１０）（２．１２ｇ，収率８９．４％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ν  ｍａｘ  ｃｍ−１）３４１８，３２６９，１７３８，１７１４，１４５２，１４３３，１３４３，１３３０，１２７８，１１６６，１１４１，１０８９，１０５３，１００６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．８７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．８９（ｍ，２Ｈ）
［α］Ｄ−２９．５±０．７°（ｃ＝１．００９，ＣＨＣｌ３，２２℃）
元素分析（Ｃ１２Ｈ１６ＩＮＯ４Ｓ）として
計算値：Ｃ；３６．２８，Ｈ；４．０６，Ｉ；３１．９５，Ｎ；３．５３，Ｓ；８．０７
実験値：Ｃ；３６．２３，Ｈ；３．７７，Ｉ；３１．６８，Ｎ；３．４４，Ｓ；８．０６
第２工程
化合物（１０）（５．０ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）と４−メチルチオフェニルボロン酸（１１）（２．６２ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（５０ｍＬ）とエタノール（１３ｍＬ）の混合溶液に、室温で２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２５．２ｍＬ）を加え、良く脱気してアルゴンガス置換する。次いで、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１．４６ｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を加え、再度良く脱気してアルゴンガス置換し、９０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し反応液を氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール＝１０／１にて溶出する部分を集め、酢酸エチル／エチルエーテルにて結晶化することにより、融点１７３−１７５℃の目的物（１２）（２．７９ｇ，収率５６．３％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ν  ｍａｘ  ｃｍ−１）３２８４，１７３５，１３４２，１１６５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．９１（ｍ，２Ｈ）
［α］Ｄ＋１０．４±１．０°（ｃ＝０．５０２，ＤＭＳＯ，２５℃）
元素分析（Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ４Ｓ２）として
計算値：Ｃ；５７．９９，Ｈ；５．８９，Ｎ；３．５６，Ｓ；１６．３０
実験値：Ｃ；５８．０８，Ｈ；５．７１，Ｎ；３．５７，Ｓ；１６．１２
第３工程
化合物（１２）（１２．９ｇ，３２．８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２９６ｍＬ）溶液に、室温で１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（９８．５ｍＬ）を加え、６０℃で２４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、析出したナトリウム塩を濾取し酢酸エチルで洗浄した後、氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ，酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトン／水から結晶化することにより、融点２０５−２０６℃の目的物（ＩＩＩ）（１１．６ｇ，収率９３．２％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ν  ｍａｘ  ｃｍ−１）３４１９，３３２８，１７４３，１３２２，１１６６，１１２２，１１０６，１０９１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．８１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７９−７．８８（ｍ，４Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１２．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ−９．４±１．０°（ｃ＝０．５０９，ＤＭＳＯ，２５℃）
元素分析（Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ４Ｓ２）として
計算値：Ｃ；５６．９７，Ｈ；５．５８，Ｎ；３．６９，Ｓ；１６．９０
実験値：Ｃ；５６．７５，Ｈ；５．５３，Ｎ；３．７３，Ｓ；１６．９５
実施例  （ＩＶ）の調整
2003080041.tif 000008
第１工程
Ｄ−バリンメチルエステル塩酸塩（８）（２．２ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）と４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（１３）（２．４ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（３．９ｍＬ，３５．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣を、エチルエーテル／ヘキサンにて結晶化することにより化合物（１４）（３．１２ｇ，収率８８．４％）を得た。融点５４−５７℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ν  ｍａｘ  ｃｍ−１）３２９２，２９７４，２２３１，１７３２，１７０９，１４６９，１４４６，１３４８，１１７３，８３３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）
［α］Ｄ＋４．７±０．９°（ｃ＝０．５０６，ＤＭＳＯ，２３℃）
元素分析（Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｓ）として
計算値：Ｃ；５２．６９，Ｈ；５．４４，Ｎ；９．４５，Ｓ；１０．８２
実験値：Ｃ；５２．８０，Ｈ；５．３４，Ｎ；９．５２，Ｓ；１０．５５
第２工程
化合物（１４）（３．２４ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）と塩化ヒドロキシルアンモニウム（０．９１ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）懸濁液に、室温でトリエチルアミン（１．８３ｍＬ，１３．１ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間加熱還流させた。エタノールを減圧留去し、それに水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をエチルエーテル／ｎ−ヘキサンで結晶化することにより、化合物（１５）（３．４ｇ，収率９４．４％）を得た。融点１３０−１３１℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ν  ｍａｘ  ｃｍ−１）３４８５，２９６０，１７２２，１６５１，１３３５，１１６５，１０９０，６０６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．８７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）
［α］Ｄ＋８．８±１．０°（ｃ＝０．５０３，ＤＭＳＯ，２３℃）
元素分析（Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ５Ｓ）として
計算値：Ｃ；４７．４０，Ｈ；５．８１，Ｎ；１２．７６，Ｓ；９．７３
実験値：Ｃ；４７．６０，Ｈ；５．７６，Ｎ；１２．４７，Ｓ；９．７６
第３工程
化合物（１５）（５．０ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）のジエチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍＬ）溶液にピリジン（３．７ｍＬ，４５．７ｍｍｏｌ）、次いで４−エチルベンゾイルクロリド（１６）（２．３ｍＬ，１５．２ｍｍｏｌ）を氷冷下に加え、室温に戻し４５分間攪拌した後、さらに１１０℃で２０時間攪拌した。反応液を水に注ぎ析出した結晶を濾取し、氷−２ｍｏｌ／Ｌ−塩酸に懸濁させ、酢酸エチル／テトラヒドロフランで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付しクロロホルム／酢酸エチル＝１０／１で溶出する部分を集めアセトン／ｎ−ヘキサンから結晶化することにより化合物（１７）（３．６９ｇ，収率５４．８％）を得た。融点１７４−１７５℃１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ６，δｐｐｍ）：０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）
元素分析（Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ）として
計算値：Ｃ；５９．５８，Ｈ；５．６８，Ｎ；９．４８，Ｓ；７．２３
実験値：Ｃ；５９．３４，Ｈ；５．５０，Ｎ；９．６２，Ｓ；７．４７
第４工程
化合物（１７）（３５７ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液に、室温で１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．４ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４．５時間攪拌した。反応液を、氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトン／ｎ−ヘキサンから結晶化することにより、目的物（ＩＶ）（２８３ｍｇ，収率８１．８％）を得た。融点１８１−１８３℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ν  ｍａｘ  ｃｍ−１）３２８６，２９６８，１７１４，１６１６，１４０８，１３５０，１１６７，１１３６，７５２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１２．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ−１０．０±１．０°（ｃ＝０．５０８，ＤＭＳＯ，２５℃）
元素分析（Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓ−０．３Ｈ２Ｏ）として
計算値：Ｃ；５８．００，Ｈ；５．４７，Ｎ；９．６６，Ｓ；７．３７
実験値：Ｃ；５８．０３，Ｈ；５．４５，Ｎ；９．６３，Ｓ；７．４４
実施例  （Ｖ）の調製
2003080041.tif 000009
第１工程
パラクロロフェナシルブロミド（１８）（４．９ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液にヘキサメチレンテトラミン（３．２ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌した。析出した結晶を濾取後、エタノール（６４ｍＬ）と濃塩酸（１６ｍＬ）に懸濁し６４時間攪拌した。反応液を濾過し結晶を水、エタノールで順次洗浄、乾燥したのち化合物（１９）（２．１５ｇ，収率５５．７％）を得た。融点１９０〜℃（分解）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：４．５９（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），８．５１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）
元素分析（Ｃ８Ｈ９ＮＯＣｌ２−０．０４ＨＢｒ）として
計算値：Ｃ；４５．９１，Ｈ；４．３５，Ｎ；６．６９，Ｃｌ；３３．８８，Ｂｒ；１．５３
実験値：Ｃ；４５．９３，Ｈ；４．２５，Ｎ；６．８０，Ｃｌ；３３．６２，Ｂｒ；１．４６
第２工程
ＷＯ０１／８３４６３に記載の方法で合成した化合物（２０）（０．５ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に窒素気流下オキザリルクロリド（０．１６６ｍＬ，１．９０ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（５μＬ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。反応液に化合物（１９）（０．３９ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（０．５２ｍＬ，４．７３ｍｍｏｌ）を加え室温で６４時間攪拌した。反応液を氷−２ｍｏｌ／Ｌ−塩酸に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機相は炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２で洗浄し化合物（２１）（０．５１ｇ，収率６９．１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．８８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９０−８．１０（ｍ，６Ｈ）
第３工程
化合物（２１）（０．５１ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にローソン試薬（０．４４ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を加え７０℃で４時間加熱攪拌した。反応液は氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は炭酸水素ナトリウム水溶液，水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／酢酸エチル＝３／１にて溶出する部分を集め、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンにて結晶化することにより、化合物（２２）（０．３３ｇ，収率６６．２％）を得た。融点１９０−１９２℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ν  ｍａｘ  ｃｍ−１）３２８２，３０８６，１７３６，１４７９，１４２９，１３４８，１１７１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３δｐｐｍ）：０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）
［α］Ｄ＋６．２±０．９°（ｃ＝０．５０１，ＤＭＳＯ，２７℃）
元素分析（Ｃ２１Ｈ２１Ｎ２Ｏ４Ｓ２）として
計算値：Ｃ；５４．２４，Ｈ；４．５５，Ｎ；６．０２，Ｓ；１３．７９，Ｃｌ；７．６２
実験値：Ｃ；５４．１５，Ｈ；４．４４，Ｎ；６，０７，Ｓ；１３．６９，Ｃｌ；７．４３
第４工程
化合物（２２）（０．２８ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５．４ｍＬ）溶液に、室温で１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１．７９ｍＬ，１．７９ｍｍｏｌ）を加え１７時間攪拌した。反応液を氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンにて結晶化することにより、目的物（Ｖ）（０．２３ｇ，収率８６．４％）を得た。融点２２２−２２４℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ν  ｍａｘ  ｃｍ−１）３２２８，１７１０，１４８３，１４２７，１３５２，１１６３，１１４０，１０９３，６１１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．８２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ−１３．１±１．１°（ｃ＝０．５０５，ＤＭＳＯ，２７℃）
元素分析（Ｃ２０Ｈ１９Ｎ２Ｏ４Ｓ２Ｃｌ）として
計算値：Ｃ；５３．２７，Ｈ；４．２５，Ｎ；６．２１，Ｓ；１４．２２，Ｃｌ；７．８６
実験値：Ｃ；５３．０３，Ｈ；４．２７，Ｎ；６．３３，Ｓ；１３．９５，Ｃｌ；７．６２
実施例  （ＶＩ）の調製
2003080041.tif 000010
第１工程
ＷＯ０１／８３４６３に記載の方法で合成した化合物（２０）（０．５ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、窒素気流下オキザリルクロリド（０．１６６ｍＬ，１．９０ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（５μＬ）を加え，室温で３時間攪拌した。反応液に２−アミノ−４’−メトキシアセトフェノンハイドロクロライド（２３）（０．３８ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（０．５２ｍＬ，４．７３ｍｍｏｌ）を加え室温で１９時間攪拌した。反応液を氷−２ｍｏｌ／Ｌ−塩酸に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機相は炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２で洗浄し化合物（２４）（０．６ｇ，収率８２．２％）を得た。融点１８５−１８７℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．８９−８．１０（ｍ，６Ｈ）
第２工程
化合物（２４）（０．６ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、ローソン試薬（０．５３ｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を加え７０℃で２．５時間加熱攪拌した。反応液を氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層は炭酸水素ナトリウム水溶液，水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／酢酸エチル＝７／１にて溶出する部分を集め、アセトン／ｎ−ヘキサンにて結晶化することにより、化合物（２５）（０．４４ｇ，収率７２．６％）を得た。融点１９０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ν  ｍａｘ  ｃｍ−１）３２８２，２９６８，１７３６，１４８７，１４３１，１２５７，１１６９，８２７，６２９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３δｐｐｍ）：０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）
［α］Ｄ＋６．８±０．９°（ｃ＝０．５００，ＤＭＳＯ，２５℃）
元素分析（Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ２）として
計算値：Ｃ；５７．３７，Ｈ；５．２５，Ｎ；６．０８，Ｓ；１３．９２
実験値：Ｃ；５７．２２，Ｈ；５．１４，Ｎ；６．０７，Ｓ；１３．８５
第３工程
化合物（２５）（０．３８ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（７．５ｍＬ）溶液に、室温で１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．４９ｍＬ，２．４９ｍｍｏｌ）を加え６０℃で１９．５時間加熱攪拌した。反応液を氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ｎ−ヘキサンにて結晶化することにより、目的物（ＶＩ）（０．３６ｇ，収率９７．２％）を得た。融点１８８−１９０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．８２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．１，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ）
試験例１  ＭＭＰ−１３の調製方法
ＭＭＰ−１３はＩＬ−１、ＴＮＦ刺激したヒト軟骨由来癌細胞ＳＷ１３５３からｍＲＮＡを調製した。ＲＴ−ＰＣＲによりＣａｔａｌｙｔｉｃ  ｄｏｍａｉｎ（１０４Ｔｙｒ〜２６７Ｇｌｙ）を増幅した。これをＨｉｓタグ、エンテロキナーゼ切断部位を導入した大腸菌発現ベクターｐＴｒｃ９９ＡＨＥにクローニングし、ＩＰＴＧ（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−β−Ｄ−ｔｈｉｏｇａｌａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ）によって誘導発現を行ない、不溶性画分に発現した。不溶性画分からＭＭＰ−１３の単離は、常法により変性剤（６Ｍ尿素）に溶解した後、メタルキレートクロマトグラフィー（Ｎｉ  Ｃｈｅｌａｔｅｉｎｇ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）により単離した。次いで、透析により変性剤（６Ｍ尿素）を除去すると同時に酵素のリフォールディングを行い、活性型ＭＭＰ−１３を得た。
試験例２  ＭＭＰ−１３の酵素阻害活性の測定方法
ＭＭＰの酵素活性測定法は、Ｃ．Ｇｒａｈａｍ  Ｋｎｉｇｈｔ，Ｆｒａｎｃｅｓ  Ｗｉｌｌｅｎｂｒｏｃｋ  ａｎｄ  Ｇｉｌｌｉａｎ  Ｍｕｒｐｈｙ：Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｏｕｍａｒｉｎ−ｌａｂｅｌｌｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｆｏｒ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ａｓｓａｙｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ：ＦＥＢＳ  ＬＥＴＴ．，２９６，（１９９２），２６３−２６６の方法に準じた。基質：ＭＯＣＡｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａ２Ｐｒ（ＤＮＰ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２はＰｅｐｔｉｄｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎを用いた。阻害剤のアッセイは１つの化合物（阻害剤）について次の４つのアッセイを行う。
（Ａ）基質（合成基質）、酵素（ＭＭＰｓ）、阻害剤
（Ｂ）基質（合成基質）、阻害剤
（Ｃ）基質（合成基質）、酵素（ＭＭＰｓ）
（Ｄ）基質（合成基質）
それぞれについて蛍光強度を測定し、次式により阻害（％）を求めた。
阻害（％）＝｛１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｄ）｝Ｘ１００
ＩＣ５０は阻害（％）が５０％になる濃度を示す。
この検定を用いて、以下のスルホンアミド誘導体について次のデータを得た。
2003080041.tif 000011
試験例３  モルモット変形性関節症モデルに対する化合物の病態抑制効果の測定方法
１２週齢の雌性Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモット（日本チャールズリバー）を用いて、Ｍｅａｃｏｃｋらの方法（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ．７１：２７９−２９３，１９９０）に従い右側膝関節半月板および内側側副靭帯切除を行い、モルモット変形性膝関節症モデルを作製した。手術翌日から溶媒０．５％メチルセルロース溶液、あるいは３０ｍｇ／ｋｇの化合物を１日１回、１０日間連日経口投与した。
投与最終日の翌日、右側大腿骨遠位部および脛骨近位部を採取した。関節軟骨表面をｉｎｄｉａ  ｉｎｋ（呉竹社製）で染色した後、軟骨表面をデジタルカメラで撮影した。脛骨内側部全体面積及び染色面積を画像解析ソフト（Ｗｉｎ  Ｒｏｏｆ，ＭＩＴＡＮＩ  ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ製）により計測した。
傷害領域（％）＝染色面積／全体面積×１００
この測定を用いて、以下のスルホンアミド誘導体について次のデータを得た。
2003080041.tif 000012
試験例４  ウサギ変形性関節症モデルに対する化合物の病態抑制効果の測定方法  １２週齢の雌性ＮＺＷ系ウサギ（北山ラベス）を用いて、Ｍｅａｃｏｃｋらの方法（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ．７１：２７９−２９３，１９９０）に従い右側膝関節半月板および内側側副靭帯切除を行い、ウサギ変形性膝関節症モデルを作製した。手術翌日から溶媒０．５％メチルセルロース溶液、あるいは３０ｍｇ／ｋｇの化合物を１日２回、６週間連日経口投与した。
投与最終日の翌日、右側大腿骨遠位部および脛骨近位部を採取した。関節軟骨表面をｉｎｄｉａ  ｉｎｋ（呉竹社製）で染色した後、軟骨表面をデジタルカメラで撮影した。その後、組織を１０％中性緩衝ホルマリン液にて固定し、さらに脱灰液Ｂ（商品名，和光純薬社製）で脱灰後、Ｈ．Ｅ．染色標本とサフラニンＯ染色標本を作製した。膝関節表面の撮影画像を用いてＯＡ病変の進行度をスコア化し評価した。Ｈ．Ｅ．染色標本とサフラニンＯ染色標本は顕微鏡下でＭａｎｋｉｎ法を用い評価した。
この測定を用いて、スルホンアミド誘導体（Ｉ）〜（ＶＩ）が変形性関節症の治療に有効であることが示された。
試験例５  ラット変形性関節症モデルに対する化合物の病態抑制効果の測定方法    １２週齢の雌性ＳＤ系ラット（日本クレア）を用いて、Ｍｅａｃｏｃｋらの方法（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ．７１：２７９−２９３，１９９０）に従い右側膝関節半月板および内側側副靭帯切除を行い、ラット変形性膝関節症モデルを作製した。手術翌日から溶媒０．５％メチルセルロース溶液、あるいは３０ｍｇ／ｋｇの化合物を１日２回、６週間連日経口投与した。
投与最終日の翌日、右側大腿骨遠位部および脛骨近位部を採取した。関節軟骨表面をｉｎｄｉａ  ｉｎｋ（呉竹社製）で染色した後、軟骨表面をデジタルカメラで撮影した。その後、組織を１０％中性緩衝ホルマリン液にて固定し、さらに脱灰液Ｂ（商品名，和光純薬社製）で脱灰後、Ｈ．Ｅ．染色標本とサフラニンＯ染色標本を作製した。膝関節表面の撮影画像を用いてＯＡ病変の進行度をスコア化し評価した。Ｈ．Ｅ．染色標本とサフラニンＯ染色標本は顕微鏡下でＭａｎｋｉｎ法を用い評価した。
この測定を用いて、スルホンアミド誘導体（Ｉ）〜（ＶＩ）が変形性関節症の治療に有効であることが示された。
製剤例
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
2003080041.tif 000013
活性成分と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末にＨＰＣ−Ｌ（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒  孔径０．５〜１ｍｍ）したのち、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
2003080041.tif 000014
活性成分、乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチは１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
2003080041.tif 000015
活性成分、乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にＨＰＣ−Ｌ溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例４
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
2003080041.tif 000016
製剤例５
活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
2003080041.tif 000017
活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。
製剤例６
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
2003080041.tif 000018
活性成分、乳糖、微結晶セルロース、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース  ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、１５０ｍｇの錠剤を得る。
製剤例７
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
2003080041.tif 000019
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
製剤例８
活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
2003080041.tif 000020
活性成分、デンプン、およびセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
製剤例９
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
2003080041.tif 000021
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
製剤例１０
活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
2003080041.tif 000022
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。
製剤例１１
活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
2003080041.tif 000023
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液、香料および香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
製剤例１２
静脈用製剤は次のように製造する：
2003080041.tif 000024
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
製剤例１３
凍結乾燥製剤（１バイアル）は次のように製造する：
2003080041.tif 000025
上記成分を活性成分の濃度が１０ｍｇ／ｇである注射液となるように水に溶解する。最初の凍結ステップを−４０℃で３時間、熱処理ステップを−１０℃で１０時間、再凍結ステップを−４０℃で３時間行う。その後、初回の乾燥ステップを０℃、１０Ｐａで６０時間、２回目の乾燥ステップを６０℃、４Ｐａで５時間行う。このようにして凍結乾燥製剤を得ることができる。
産業上の利用可能性
本発明に係るスルホンアミド誘導体は、変形性関節症および／または慢性関節リウマチの治療または予防剤として有用であることを見出した。
【手続補正書】
【提出日】平成15年9月11日(2003.9.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次に示す化合物群から選ばれる化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする変形性関節症および／または慢性関節リウマチの治療または予防剤。
2003080041.tif 000028
【請求項２】
変形性関節症および／または慢性関節リウマチの治療をするための医薬を製造するための請求の範囲第１項記載の化合物の使用。
【請求項３】
請求の範囲第１項記載の化合物の治療上の効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、変形性関節症による影響を緩和するための哺乳動物を治療する方法。
【請求項４】
次に示す化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする変形性関節症の治療または予防剤。
2003080041.tif 000029
【請求項５】
次に示す化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする変形性関節症の治療または予防剤。
2003080041.tif 000030
【請求項６】
次に示す化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする変形性関節症の治療または予防剤。
2003080041.tif 000031
【請求項７】
次に示す化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする変形性関節症の治療または予防剤。
2003080041.tif 000032
【請求項８】
次に示す化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする変形性関節症の治療または予防剤。
2003080041.tif 000033
【国際調査報告】
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