(57)【要約】廃棄物が少なく、反応器にも影響を与えず、簡便な後処理によってアミノベンゾピラン化合物を得る方法を提供する。  具体的には、式（１）2004020428.tif 000018で示される２，２−ジメチル２Ｈ−１−ベンゾピラン化合物のニトロ基を、金属触媒の存在下、ヒドラジンで還元することを特徴とする、式（２）2004020428.tif 000019で示されるアミノベンゾピラン化合物の製造方法である。
2004020428.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
2004020428.tif 000014
で示される２，２−ジメチル２Ｈ−１−ベンゾピラン化合物のニトロ基を、金属触媒の存在下、ヒドラジンで還元することを特徴とする、式（２）
2004020428.tif 000015
で示されるアミノベンゾピラン化合物の製造方法。
【請求項２】
式（１）で示される２，２−ジメチル２Ｈ−１−ベンゾピラン化合物が式（３）
2004020428.tif 000016
で示される２，２−ジメチル６−ニトロ２Ｈ−１−ベンゾピランであり、式（２）で示されるアミノベンゾピラン化合物が式（４）
2004020428.tif 000017
で示される６−アミノ２，２−ジメチル２Ｈ−１−ベンゾピランである請求項１記載のアミノベンゾピラン化合物の製造方法。
【請求項３】
前記金属触媒の金属が白金又はパラジウムである請求項１又は請求項２記載のアミノベンゾピラン化合物の製造方法。
【請求項４】
前記金属触媒の金属が白金である請求項３記載のアミノベンゾピラン化合物の製造方法。
【請求項５】
前記ヒドラジンは、２，２−ジメチル２Ｈ−１−ベンゾピラン化合物１モル当量に対して２〜５モル当量の量で用いられる請求項１、請求項２、請求項３又は請求項４記載のアミノベンゾピラン化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明はベンゼン環にニトロ基を有する２，２−ジメチル２Ｈ−１−ベンゾピラン化合物から、対応するアミノベンゾピラン化合物を製造する方法に関する。アミノベンゾピラン化合物は例えば抗心房細動薬（特開２００１−１５１７６７参照）や降圧薬（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，Ｖｏｌ．２６，Ｎｏ．１１，１５８２−１５８９参照）の合成中間体として有用な化合物である。
【背景技術】  アミノベンゾピラン化合物の製造法としては対応するニトロベンゾピラン化合物を鉄で還元する方法（例えば英国特許明細書第１，１２１，３０７号参照）が知られている。しかし、この製造法では大量の廃鉄が生じる上、反応器の損傷が危惧された。さらに操作（ろ過、転送、攪拌、洗浄）上の欠点を有するため、高度な品質管理が要求される医薬品や医薬品中間体製造に用いるには課題が多い。その他、ＦｅＣｌ３−６Ｈ２Ｏと活性炭を触媒とするヒドラジン還元（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．５０，Ｎｏ．２５，５０９２（１９８５）．）やスズ（Ｓｎ）−塩酸での還元（Ｏｒｇ  Ｓｙｎ  Ｃｏｌｌ  Ｖｏｌ１  ４５５（１９４１）．）も考えられるが、反応の選択性あるいは毒性面で問題がある。
単にニトロ基を還元するだけであれば接触還元などいくつかの方法が知られているが、基質となる２，２−ジメチル２Ｈ−１−ベンゾピラン化合物には構造中にオレフィン結合が含まれており、該結合との高い選択性を獲得することが必要とされる。同様に、ＦｅＣｌ３−６Ｈ２Ｏと活性炭を触媒とするヒドラジン還元もまたオレフィン結合との高い選択性が必要とされる。
本発明者らは、鋭意検討した結果、オレフィン結合との高い選択性を有し、目的物を高い収率で単離することができ、かつ、簡便な後処理で、廃棄物が少なく、反応器にも影響を与えないアミノベンゾピラン化合物の製造方法を見出し、本発明を完成させた。
【発明の開示】
即ち、本発明は、式（１）
2004020428.tif 000003
で示される２，２−ジメチル２Ｈ−１−ベンゾピラン化合物のニトロ基を、金属触媒の存在下、ヒドラジンで還元することを特徴とする、式（２）
2004020428.tif 000004
で示されるアミノベンゾピラン化合物の製造方法に関するものである。
とりわけ本発明は、式（１）で示される２，２−ジメチル２Ｈ−１−ベンゾピラン化合物として式（３）
2004020428.tif 000005
で示される２，２−ジメチル６−ニトロ２Ｈ−１−ベンゾピランのニトロ基を、金属触媒の存在下、ヒドラジンで還元することにより、式（２）で示されるアミノベンゾピラン化合物として式（４）
2004020428.tif 000006
で示される６−アミノ２，２−ジメチル２Ｈ−１−ベンゾピランを製造するところの前述のアミノベンゾピラン化合物の製造方法にも関する。
本発明の好ましい態様は、前記金属触媒の金属が白金又はパラジウム、より好ましくは白金である前述のアミノベンゾピラン化合物の製造方法にも関する。
本発明の別の好ましい態様は、前記ヒドラジンは、２，２−ジメチル２Ｈ−１−ベンゾピラン化合物１モル当量に対して２〜５モル当量の量で用いられる前述のアミノベンゾピラン化合物の製造方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】  使用する金属触媒としては、使用金属、担体、添加物等を組み合わせることにより、多くの触媒系を使用することができる。
使用金属としては、白金、パラジウム、銅、ルテニウム、ニッケル、これらの金属の酸化物及びこれらの金属の合金を使用することができるが、好ましい使用金属としては、白金及びパラジウムが挙げられ、より好ましくは、白金が挙げられる。
担体としては、シリカゲル、アルミナ、酸化クロム、ケイソウ土、活性白土、Ｃ（活性炭）、ＢａＳＯ４、ＣａＣＯ３、ＳｒＣＯ３、軽石及び各種鋼削片等が挙げられる。
添加物としては、Ｂａ（ＯＨ）２及びＣａＣＯ３等を挙げることができる。
具体的な触媒としてはＰｔＯ２、ＰｔＯ２−Ｃ、ＰｔＳ２、ＰｔＳ２−Ｃ、Ｐｔ−Ｃ、Ｐｔ−Ｓカーボン粉末及びＰｔ−ケイソウ土等の白金触媒、ＰｄＯ、パラジウムブラック、Ｐｄ−Ｃ、Ｐｄ−ＢａＳＯ４、Ｐｄ−ＣａＣＯ３、Ｐｄ−ＳｒＣＯ３、Ｐｄ−シリカゲル、Ｐｄ−ＣａＣＯ３−Ｐｂ（ＯＡｃ）２（リンドラ触媒）及びＰｄ−ＢａＳＯ４−キノリン等のパラジウム触媒、Ｃｕ−Ｂａ−ＣｒＯ及びＣｕ−ＣｒＯ等の銅触媒、ＲｕＯ２及びＲｕ−Ｃ等のルテニウム触媒、ラネーＮｉ（Ｗ１〜Ｗ８）、Ｎｉ−ケイソウ土及びＮｉ−軽石等のニッケル触媒等が挙げられるが、上記触媒は反応の起こりやすさに従って適宜選択され、単一又は混合して用いてもよい。
好ましい触媒としては、Ｐｔ−Ｃ、Ｐｔ−Ｓカーボン粉末及びＰｄ−Ｃが挙げられ、より好ましくは、Ｐｔ−Ｃが挙げられる。
金属触媒の使用量は触媒の種類によって異なるが、原料である２，２−ジメチル２Ｈ−１−ベンゾピラン化合物（１）に対して通常、１から１００質量％の範囲が挙げられるが、製造コスト面から３から２０質量％の範囲が好ましい。
上記の場合、例えば２％Ｐｔ−Ｃ（５０％含水品）を使用する場合は、製造コスト面から考えて３〜２０質量％（Ｐｔ量で０．０３〜０．２質量％）の範囲が好ましく、又、例えば５％Ｐｄ−Ｃ（５０％含水品）を使用する場合は、製造コスト面から考えて３〜２０質量％（Ｐｄ量で０．０７５〜０．５質量％）の範囲が好ましい。
尚、上記の金属触媒の使用量は、触媒が含水物である場合には、水を含んだ量（即ち湿品の量）を表す。
本発明で使用するヒドラジンは化学的な安全性の観点から含水品（例えばヒドラジン一水和物、８０％品等）を使用する。水分量は特に制限はないが、製造効率や原料の結晶析出防止などの観点から４０〜９８％のヒドラジン一水和物濃度が好ましい。
ヒドラジンの使用量は、原料である２，２−ジメチル２Ｈ−１−ベンゾピラン化合物（１）１モル当量に対して通常、０．２〜２０モル当量の範囲であるが、取扱いの安全性や製造コストの観点から２〜５モル当量の範囲が好ましい。
反応に使用される溶媒はメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール系の溶媒やジオキサン、テトラヒドロフランのような比較的水と混和しやすいエーテル類が好ましいが特に限定されるものではない。あるいはそれらの混合溶媒も使用でき、好ましくは、メタノール及びエタノールが挙げられる。
溶媒の使用量は原料の２，２−ジメチル２Ｈ−１−ベンゾピラン化合物（１）に対して好ましくは１〜１００質量倍、更に好ましくは２〜２０質量倍である。
反応温度は、触媒の種類や使用量により左右されるため、一概には決定できないが、例えば金属触媒としてＰｄ−Ｃを使用する場合、通常、−２０〜８０℃の範囲であり、反応速度や選択性の観点から、１０〜４０℃の範囲が好ましく、又、例えば金属触媒としてＰｔ−Ｃを使用する場合、通常、０〜１２０℃の範囲であり、反応速度や選択性の観点から、３０〜８０℃の範囲が好ましい。
反応時間も触媒量、ヒドラジン使用量、反応温度等によって変化するため一概には決定できないが、通常、０．２５〜２４時間の範囲である。
尚、生成物であるアミノベンゾピラン化合物は、反応液をろ過し、溶媒を留去した後にトルエン一水系で抽出、有機層を再度溶媒留去して得ることができる。
又、カラムクロマトグラフィー等で精製できる他、そのアミノ基をアセチル化後に晶析して単離することもできる。
尚、本発明の製造法において使用した金属触媒は、濾過等の簡便な操作で回収が可能であり、又、回収された金属触媒は再使用が可能なため、工業的にも有利な製造法である。
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
尚、ＨＰＬＣ相対面積百分率は以下の分析条件にて測定した。
カラム：Ｌ−Ｃｏｌｕｍｎ  ＯＤＳ（財団法人  化学物質評価研究機構  製）
展開溶媒：ＭｅＣＮ：０．０１Ｍ  ＡｃＯＮＨ４水溶液＝４５：５５（ｖ／ｖ）
ＵＶ波長：２５４ｎｍ
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ．
カラム温度：４０℃
分析時間：６０分間
実施例１（６−アミノ２，２−ジメチル２Ｈ−１−ベンゾピラン（４）の製造）
2004020428.tif 000007
１０ｇ（４８．７ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチル６−ニトロ２Ｈ−１−ベンゾピラン（３）を６０．０ｇのエタノールに加熱溶解した。３５℃まで冷却した上で０．６ｇの２％Ｐｔ−Ｃ（５０％含水品）を添加し、内温を４０℃以下に制御しながら、５．８５ｇ（１１７．０ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物（９８％品）を滴下した（滴下時間は３０分間）。滴下終了後、４０〜４５℃で６時間反応させ、室温付近に戻した後に１０．０ｇの水を加えてセライトろ過した。セライトは２０．０ｇの８０％含水エタノールで洗浄し、洗液はろ液と合わせて溶媒留去した。残渣に４０．０ｇのトルエンと２０．０ｇの水を加えて抽出し、分液後、水層は２０．０ｇのトルエンで再度抽出した。トルエン層を合わせ、２０．０ｇの水で洗浄した後に溶媒留去することにより目的物（４）の粗物を得た。
尚、同様の方法で別途合成した６−アミノ２，２−ジメチル２Ｈ−１−ベンゾピランの粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１（ｖ／ｖ））により精製したものを用いて以下の物性データを得た。
外観、黄色油状物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（６Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，８．３Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
ＭＳ（ｍ／ｚ）；１７５（Ｍ＋），１６０（Ｍ−ＮＨ）
参考例１（６−アセトアミノ２，２−ジメチル６−２Ｈ−１−ベンゾピランの製造）
2004020428.tif 000008
実施例１で得られた粗物の全量を３０ｇのトルエンに溶解し、５．１０ｇ（４９．７ｍｍｏｌ）の無水酢酸を６分間かけて滴下した（内温は２０〜２６℃）。１時間後、３０．０ｇのトルエンと３７．０ｇの８％（ｗ／ｗ）炭酸ナトリウム水溶液を加えて熱時抽出した。有機層は２２．０ｇの水によって熱時に洗浄し、減圧下で溶媒を留去後に晶析することにより目的物１０．２７ｇ（収率９７．０％  実施例１と参考例１の２工程での総収率）を得た。
外観：白色結晶
ｍｐ：１２７．５〜１２７．７℃、
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（６Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例２（７−アミノ２，２−ジメチル２Ｈ−１−ベンゾピランの製造）
2004020428.tif 000009
１．００ｇ（４８．７ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチル７−ニトロ２Ｈ−１−ベンゾピランを用い、実施例１と同様の方法により目的物の粗物を得た。
参考例２（７−アセトアミノ２，２−ジメチル６−２Ｈ−１−ベンゾピランの製造）
2004020428.tif 000010
参考例１と同様の操作を行った後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／１（ｖ／ｖ））で精製することにより、目的物１．０３ｇ（収率９７．３％  実施例２と参考例２の２工程での総収率）を得た。
外観：淡黄色油状物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（６Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｂｒ）．
【実施例３〜２０】
式（３）で表される化合物（０．５ｇ）を原料とし、金属触媒の種類及び使用量、ヒドラジンの種類及び使用量、溶媒の種類及び使用量、反応温度、反応時間等を変化させた場合の原料（３）、生成物（４）及び副生成物（５）の比率をＨＰＬＣ相対面積百分率で示した。
尚、金属触媒の種類、ヒドラジンの種類、溶媒の種類は以下の記号で示した。
又、金属触媒の使用量は、原料に対する質量％で示し（含水品は水を含んだ量）、ヒドラジンの使用量は、原料に対するモル当量で示し、溶媒の使用量は、原料に対する質量倍で示した。
金属触媒の種類
Ａ：５％Ｐｄ−Ｃ（５０％含水品）
Ｂ：２％Ｐｔ−Ｃ（５０％含水品）
Ｃ：３％Ｐｔ−Ｓカーボン粉末（６５％含水品）（エヌイーケムキャット社製）
ヒドラジンの種類
Ｄ：ヒドラジン一水和物（８０％品）
Ｅ：ヒドラジン一水和物（９８％品）
溶媒の種類
Ｆ：エタノール
Ｇ：エタノール／１，４−ジオキサン＝３／１（ｖ／ｖ）
Ｈ：エタノール／水＝５／１（ｖ／ｖ）
Ｉ：イソプロパノール
Ｊ：エタノール／１，４−ジオキサン＝１／１（ｖ／ｖ）
Ｋ：エタノール／１，４−ジオキサン＝１／３（ｖ／ｖ）
又、実施例４は、４℃で３時間反応させた後、２３℃で３時間反応させたときのそれぞれの比率をＨＰＬＣ相対面積百分率で示した。
尚、副生成物（５）の構造を以下に示した。
2004020428.tif 000011
結果を表１に示した。
2004020428.tif 000012
比較例１（鉄還元の例）
４０．１ｇ（１８５ｍｍｌ）の２，２−ジメチル６−ニトロ２Ｈ−１−ベンゾピラン（３）、１２０ｇのエタノール、２８．０ｇの水及び３６．１ｇの還元鉄を混合し、６０℃に加熱した中に４．０ｇの３５％（ｗ／ｗ）塩酸、１６．０ｇのエタノール及び４．０ｇの水の混液を５０分かけて滴下した。同温にて２時間攪拌した後に、１０．０ｇの１５％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、セライトろ過次いで溶媒留去を行った。得られた１１２ｇの残渣に１６０ｇのトルエン及び６８．０ｇの１０％（ｗ／ｗ）水酸化ナトリウム水溶液を加え、振とう後、静置、分液を行ない、水層は６８ｇのトルエンで再抽出した。有機層を合わせて６８ｇの５％（ｗ／ｗ）食塩水で洗浄後、溶媒留去を行ない、目的物である６−アミノ２，２−ジメチル６−２Ｈ−１−ベンゾピラン（４）の溶液を得た（６８．０ｇ）。
この溶液に１２０ｇのトルエンを加え、２０．４ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の無水酢酸を内温２０〜３０℃にて滴下した。１時間攪拌後、１２０ｇのトルエン及び８％（ｗ／ｗ）炭酸ナトリウム水溶液を滴下し、４０℃にて熱時抽出を行った。さらに水（８８ｇ）を加え熱時洗浄を行った後、残量が１６０ｇになるまで濃縮した。これを氷冷下３時間晶析させた後にろ過し、５０℃で減圧下乾燥して６−アセトアミノ２，２−ジメチル６−２Ｈ−１−ベンゾピランＡＣＢを得た。収量：３５．２ｇ、収率：８３．２％、純度：９２．４％
比較例２〜７（ヒドラジン以外の水素源の検討）
（３）で表される化合物（０．５ｇ）を原料とし、ヒドラジンを他の水素源に変えた場合の原料（３）、生成物（４）及び副生成物（５）の比率をＨＰＬＣ相対面積百分率で示した。
尚、表中の記号及び単位の表記は表１と同様である。
又、水素源の種類は以下の記号で示した。
水素源の種類
Ｌ：水素ガス（常圧：Ｈ２風船）
Ｍ：蟻酸アンモニウム
結果を表２に示した。
2004020428.tif 000013
比較例８
触媒にＦｅＣｌ３−６Ｈ２Ｏを１．４質量％使用し、活性炭存在下にヒドラジン還元を試みた。
反応温度６０℃、ヒドラジン一水和物（８０％品）２モル当量、溶媒ＥｔＯＨ（１２質量倍）
ＨＰＬＣ相対面積百分率  ：  （３）４４．８％、（４）５１．２％、（５）３．７％
以上の結果から、アミノベンゾピラン化合物の製造において、本発明の方法を用いることにより、副生成物の生成が効果的に抑制され、それによって、アミノベンゾピラン化合物が非常に高い収率で得られることが分かる。つまり、本発明の方法は、２，２−ジメチル２Ｈ−１−ベンゾピラン化合物のニトロ基に対して高い反応選択性を与えることが分かる。
【産業上の利用可能性】  本発明により、アミノベンゾピラン化合物を高い収率で得ることが出来、かつ簡便な後処理により、廃棄物が少なく、反応器にも影響を与えない該化合物の製造方法が確立される。したがって、本発明は、アミノベンゾピラン化合物を合成中間体として使用する、例えば抗心房細動薬や降圧薬の製造に利用出来る。
【国際調査報告】
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