(57)【要約】安定性、溶解性等の物性に優れており、しかも、強いヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害活性を有する新規Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体を提供する。本発明者らは、トラネキサム酸をリード化合物とする新規Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体およびその塩が強いＨＤＡＣ阻害作用をもつことを見いだし、本発明を完成させた。本発明のＮ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体は、細胞の増殖に関わる疾患の治療、症状の軽減および予防に有用であり、特に、抗癌剤または制癌剤として高い効果を発揮することが期待できる。その他、本発明のＮ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体は、免疫抑制剤や遺伝子治療の効果増強剤としての効果や、神経変性疾患の治療、症状の軽減および予防に対する効果も期待できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（１）の一般式で表されるＮ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体、その互変異体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
2003070691.tif 000053
ここで、前記式（１）中、
［Ａ］は、シクロヘキシレン、またはその他のＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、二環式もしくは三環式Ｃ５〜Ｃ１６シクロアルキレン、フェニレン、ナフチレン、アントリレン、フェナントリレン、またはその他の単環式、二環式もしくは三環式不飽和５〜１６員環、ビフェニレン、または、単環式、二環式もしくは三環式の飽和もしくは不飽和５〜１６員複素環である。
ただし、上記［Ａ］は、１個または複数の置換基で置換されていても良く、それらの置換基は互いに同一であるかまたは異なり、前記置換基は、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メルカプト、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、フェニルチオ、ベンジルチオ、ホルミル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル、カルボキシル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、カルバモイル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル、−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２およびＲ３は互いに同一であるかまたは異なり、それぞれ、水素、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ホルミル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、カルボキシル、または直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルである。）、スルホ、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホ、スルフィノ、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィノ、ヒドロキシ置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドラジノカルボニル、アミジノ、ニトロ、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロソ、オキソ、イミノまたはチオキソである。
［Ｂ］は、下記（２）〜（１１）のいずれかの式で表される原子団である。
2003070691.tif 000054
［Ｃ］は、シクロヘキシル、またはその他のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、アダマンチル、またはその他の二環式もしくは三環式Ｃ５〜Ｃ１６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、またはその他の単環式、二環式もしくは三環式不飽和５〜１６員環、ビフェニリル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリル、または、その他の単環式、二環式もしくは三環式の飽和もしくは不飽和５〜１６員複素環である。
ただし、上記［Ｃ］は、１個または複数の置換基で置換されていても良く、それらの置換基は互いに同一であるかまたは異なり、前記置換基は、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メルカプト、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、フェニルチオ、ベンジルチオ、ホルミル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル、カルボキシル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、カルバモイル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル、−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２およびＲ３は互いに同一であるかまたは異なり、それぞれ、水素、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ホルミル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、カルボキシル、または直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルである。）、スルホ、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホ、スルフィノ、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィノ、ヒドロキシ置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドラジノカルボニル、アミジノ、ニトロ、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロソ、オキソ、イミノまたはチオキソである。
Ｌ１およびＬ２は、同一であるかまたは異なり、それぞれ、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ１２アルキレンであるか、または存在せず、
Ｒ１は、水素、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ホルミル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、ベンゾイル、またはベンジルカルボニルである。
【請求項２】
前記式（１）中の［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、Ｌ１、Ｌ２およびＲ１が下記の条件を満たす請求の範囲１に記載のＮ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体、その互変異体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
［Ａ］は、下記（１２）〜（６４）のいずれかの式で表される分子から任意の２個の水素を除いた構造式で表される原子団である。
2003070691.tif 000055
2003070691.tif 000056
2003070691.tif 000057
ただし、上記［Ａ］は、１個または複数の置換基で置換されていても良く、それらの置換基は互いに同一であるかまたは異なり、前記置換基は、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メルカプト、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、フェニルチオ、ベンジルチオ、ホルミル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル、カルボキシル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、カルバモイル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル、−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２およびＲ３は互いに同一であるかまたは異なり、それぞれ、水素、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ホルミル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、カルボキシル、または直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルである。）、スルホ、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホ、スルフィノ、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィノ、ヒドロキシ置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドラジノカルボニル、アミジノ、ニトロ、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロソ、オキソ、イミノまたはチオキソである。
［Ｂ］は、前記（２）〜（１１）のいずれかの式で表される原子団である。
2003070691.tif 000058
［Ｃ］は、下記（６５）〜（１１７）のいずれかの式で表される分子から任意の１個の水素を除いた構造式で表される置換基である。
2003070691.tif 000059
2003070691.tif 000060
2003070691.tif 000061
ただし、上記［Ｃ］は、１個または複数の置換基で置換されていても良く、それらの置換基は互いに同一であるかまたは異なり、前記置換基は、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メルカプト、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、フェニルチオ、ベンジルチオ、ホルミル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル、カルボキシル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、カルバモイル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル、−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２およびＲ３は互いに同一であるかまたは異なり、それぞれ、水素、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ホルミル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、カルボキシル、または直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルである。）、スルホ、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホ、スルフィノ、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィノ、ヒドロキシ置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドラジノカルボニル、アミジノ、ニトロ、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロソ、オキソ、イミノまたはチオキソである。
Ｌ１およびＬ２は、同一であるかまたは異なり、それぞれ、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ１２アルキレンであるか、または存在せず、
Ｒ１は、水素、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ホルミル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、ベンゾイル、またはベンジルカルボニルである。
【請求項３】
前記式（１）中の［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、Ｌ１、Ｌ２およびＲ１が下記の条件を満たす請求の範囲１に記載のＮ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体、その互変異体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
［Ａ］は、下記（１１８）〜（１２０）のいずれかの式で表される原子団である。
2003070691.tif 000062
［Ｂ］は、前記（２）、（４）または（６）のいずれかの式で表される原子団である。
2003070691.tif 000063
［Ｃ］は、前記（６５）〜（６８）、（７７）、（７８）、（９２）、（９４）または（９５）のいずれかの式で表される分子から任意の１個の水素を除いた構造式で表される置換基である。
2003070691.tif 000064
ただし、上記［Ｃ］は、１個または複数の置換基で置換されていても良く、それらの置換基は互いに同一であるかまたは異なり、前記置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、メトキシ、または  −ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２およびＲ３は互いに同一であるかまたは異なり、それぞれ、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブトキシカルボニルである。）である。
Ｌ１は（ＣＨ２）ｎ、Ｌ２は（ＣＨ２）ｍ（ｎおよびｍは同一であるかまたは異なり、それぞれ０〜３までの整数である）であり、そして、
Ｒ１は水素である。
【請求項４】
前記式（１）中の［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、Ｌ１、Ｌ２およびＲ１が下記の条件を満たす請求の範囲１に記載のＮ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体、その互変異体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
［Ａ］は、前記（１１８）〜（１２０）のいずれかの式で表される原子団である。
2003070691.tif 000065
［Ｂ］は、前記（２）、（４）または（６）のいずれかの式で表される原子団である。
2003070691.tif 000066
［Ｃ］は、下記（１２１）〜（１３７）のいずれかの式で表される置換基である。
2003070691.tif 000067
Ｌ１は（ＣＨ２）ｎ、Ｌ２は（ＣＨ２）ｍ（ｎおよびｍは同一であるかまたは異なり、それぞれ０または１である）であり、そして、
Ｒ１は水素である。
【請求項５】
前記式（１）のＮ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体が下記の化合物からなる群から選択される請求の範囲１に記載のＮ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体、その互変異体もしくは立体異性体、またはそれらの塩。
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−ナフトアミド、
Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）−１−ナフトアミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−ナフトアミド、
６−アミノ−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−ナフトアミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１−ナフトアタミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド、
４’−フルオロ−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド、
４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（｛［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−ナフトアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−６−［（フェニルアセチル）アミノ］−２−ナフトアミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−キノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−キノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−６−［（２−ナフトイルアミノ）メチル］−２−ナフトアミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、および
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【請求項６】
請求の範囲１に記載のＮ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体、その互変異体および立体異性体、ならびに生理学的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される少なくとも一種類の物質を活性成分として含む医薬。
【請求項７】
一種類以上の薬学的に許容可能な添加物をさらに含む請求の範囲６に記載の医薬。
【請求項８】
前記活性成分がヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害活性を有する請求の範囲６に記載の医薬。
【請求項９】
細胞の増殖に関わる疾患の治療、症状の軽減および予防から選択される少なくとも一つの用途に使用される請求の範囲６に記載の医薬。
【請求項１０】
前記細胞の増殖に関わる疾患が、脳腫瘍、頭頚部癌、神経芽細胞腫、副鼻孔癌、咽頭癌、食道癌、肺癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、肝癌、胆道癌、膵癌、前立腺癌、膀胱癌、精巣癌、乳癌、子宮癌、子宮筋腫、子宮頚癌、卵巣癌、急性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、悪性リンパ腫、赤血球増加症、真正多血症、本態性血小板増多症、骨髄腫、骨肉腫、絨毛癌、ホジキン病、非ホジキン病、膠芽種、星状細胞腫および軟組織肉腫からなる群から選択される少なくとも一つの疾患である請求の範囲９に記載の医薬。
【請求項１１】
抗癌剤および制癌剤の少なくとも一つの用途に使用される請求の範囲１０に記載の医薬。
【請求項１２】
免疫抑制剤および遺伝子治療の効果増強剤の少なくとも一つの用途に使用される請求の範囲６に記載の医薬。
【請求項１３】
神経変性疾患の治療、症状の軽減および予防から選択される少なくとも一つの用途に使用される請求の範囲６に記載の医薬。
【請求項１４】
前記神経変性疾患が、ポリグルタミン酸反復配列の拡張に起因する疾患である請求の範囲１３に記載の医薬。
【請求項１５】
前記ポリグルタミン酸反復配列の拡張に起因する神経変性疾患が、ハンチントン病、ｓｐｉｎｏ−ｂｕｌｂａｒ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ（ＳＢＭＡ）、ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ  ｔｙｐｅ１（ＳＣＡ１）、ｄｅｎｔａｔｏｒｕｂｒａｌ−ｐａｌｌｉｄｏｌｕｙｓｉａｎ  ａｔｒｏｐｈｙ（ＤＲＰＬＡ）、Ｍａｃｈａｄｏ−Ｊｏｓｅｐｈ  ｄｉｓｅａｓｅ（ＳＣＡ３）およびｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ  ｔｙｐｅ６（ＳＣＡ６）からなる群から選択される少なくとも一つの疾患である請求の範囲１４に記載の医薬。
【請求項１６】
請求の範囲１に記載のＮ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体、その互変異体および立体異性体、ならびに生理学的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される少なくとも一種類の物質を含むＨＤＡＣインヒビター。
【請求項１７】
人間または動物の患者のＨＤＡＣ活性に関連する疾患を治療もしくは予防する方法か、またはその症状を軽減する方法であり、請求の範囲１に記載のＮ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体、その互変異体および立体異性体、ならびに生理学的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される少なくとも一種類の物質の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１８】
前記疾患が細胞の増殖に関わる疾患である請求の範囲１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記細胞の増殖に関わる疾患が、脳腫瘍、頭頚部癌、神経芽細胞腫、副鼻孔癌、咽頭癌、食道癌、肺癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、肝癌、胆道癌、膵癌、前立腺癌、膀胱癌、精巣癌、乳癌、子宮癌、子宮筋腫、子宮頚癌、卵巣癌、急性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、悪性リンパ腫、赤血球増加症、真正多血症、本態性血小板増多症、骨髄腫、骨肉腫、絨毛癌、ホジキン病、非ホジキン病、膠芽種、星状細胞腫および軟組織肉腫からなる群から選択される少なくとも一つの疾患である請求の範囲１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患が神経変性疾患である請求の範囲１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記神経変性疾患が、ポリグルタミン酸反復配列の拡張に起因する疾患である請求の範囲２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ポリグルタミン酸反復配列の拡張に起因する神経変性疾患が、ハンチントン病、ｓｐｉｎｏ−ｂｕｌｂａｒ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ（ＳＢＭＡ）、ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ  ｔｙｐｅ１（ＳＣＡ１）、ｄｅｎｔａｔｏｒｕｂｒａｌ−ｐａｌｌｉｄｏｌｕｙｓｉａｎ  ａｔｒｏｐｈｙ（ＤＲＰＬＡ）、Ｍａｃｈａｄｏ−Ｊｏｓｅｐｈ  ｄｉｓｅａｓｅ（ＳＣＡ３）およびｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ  ｔｙｐｅ６（ＳＣＡ６）からなる群から選択される少なくとも一つの疾患である請求の範囲２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体が下記の化合物からなる群から選択される請求の範囲１７に記載の方法。
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−ナフトアミド、
Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）−１−ナフトアミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−ナフトアミド、
６−アミノ−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−ナフトアミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１−ナフトアタミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド、
４’−フルオロ−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド、
４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（｛［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−ナフトアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−６−［（フェニルアセチル）アミノ］−２−ナフトアミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−キノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−キノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−６−［（２−ナフトイルアミノ）メチル］−２−ナフトアミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、および
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【請求項２４】
前記Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体、その互変異体および立体異性体、ならびに生理学的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される少なくとも一種類の物質を、一種類以上の薬学的に許容可能な添加物とともに投与する請求の範囲１７に記載の方法。
【請求項２５】
医薬の製造のために、請求の範囲１に記載のＮ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体、その互変異体および立体異性体、ならびに生理学的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される少なくとも一種類の物質を使用する方法。
【請求項２６】
前記医薬が、ＨＤＡＣ活性に関連する疾患を治療もしくは予防するか、またはその症状を軽減するための医薬である請求の範囲２５に記載の使用方法。
【請求項２７】
前記医薬が、細胞の増殖に関わる疾患の治療、症状の軽減および予防から選択される少なくとも一つの用途に使用される医薬である請求の範囲２５に記載の使用方法。
【請求項２８】
前記細胞の増殖に関わる疾患が、脳腫瘍、頭頚部癌、神経芽細胞腫、副鼻孔癌、咽頭癌、食道癌、肺癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、肝癌、胆道癌、膵癌、前立腺癌、膀胱癌、精巣癌、乳癌、子宮癌、子宮筋腫、子宮頚癌、卵巣癌、急性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、悪性リンパ腫、赤血球増加症、真正多血症、本態性血小板増多症、骨髄腫、骨肉腫、絨毛癌、ホジキン病、非ホジキン病、膠芽種、星状細胞腫および軟組織肉腫からなる群から選択される少なくとも一つの疾患である請求の範囲２７に記載の使用方法。
【請求項２９】
前記医薬が、抗癌剤および制癌剤の少なくとも一つの用途に使用される医薬である請求の範囲２５に記載の使用方法。
【請求項３０】
前記医薬が、免疫抑制剤および遺伝子治療の効果増強剤の少なくとも一つの用途に使用される医薬である請求の範囲２５に記載の使用方法。
【請求項３１】
前記医薬が、神経変性疾患の治療、症状の軽減および予防から選択される少なくとも一つの用途に使用される医薬である請求の範囲２５に記載の使用方法。
【請求項３２】
前記神経変性疾患が、ポリグルタミン酸反復配列の拡張に起因する疾患である請求の範囲３１に記載の使用方法。
【請求項３３】
前記ポリグルタミン酸反復配列の拡張に起因する神経変性疾患が、ハンチントン病、ｓｐｉｎｏ−ｂｕｌｂａｒ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ（ＳＢＭＡ）、ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ  ｔｙｐｅ１（ＳＣＡ１）、ｄｅｎｔａｔｏｒｕｂｒａｌ−ｐａｌｌｉｄｏｌｕｙｓｉａｎ  ａｔｒｏｐｈｙ（ＤＲＰＬＡ）、Ｍａｃｈａｄｏ−Ｊｏｓｅｐｈ  ｄｉｓｅａｓｅ（ＳＣＡ３）およびｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ  ｔｙｐｅ６（ＳＣＡ６）からなる群から選択される少なくとも一つの疾患である請求の範囲３２に記載の使用方法。
【請求項３４】
前記Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体が下記の化合物からなる群から選択される請求の範囲２５に記載の使用方法。
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−ナフトアミド、
Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）−１−ナフトアミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−ナフトアミド、
６−アミノ−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−ナフトアミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１−ナフトアタミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド、
４’−フルオロ−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド、
４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（｛［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−ナフトアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−６−［（フェニルアセチル）アミノ］−２−ナフトアミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−キノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−キノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−６−［（２−ナフトイルアミノ）メチル］−２−ナフトアミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、および
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【請求項３５】
前記Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体、その互変異体および立体異性体、ならびに生理学的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される少なくとも一種類の物質を、一種類以上の薬学的に許容可能な添加物とともに製剤する請求の範囲２５に記載の使用方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を有する新規Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体に関する。
背景技術
近年、癌薬物療法の新しい分子標的として、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）が注目を集めている。
ＤＮＡは、真核生物の核内で、ヌクレオソームを基本としたクロマチン構造をとっており、ヒストンは、前記ヌクレオソームを構成するタンパクである。ヒストンの特定リジン残基がアセチル化されると、ヒストンの有する正電荷が中和されてヌクレオソーム構造が弛緩し、ＤＮＡの転写が活性化されると考えられている。ヒストン分子中における特定リジン残基のアセチル化は、ヒストンアセチル化酵素（ＨＡＴ）と脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）により代謝回転されている。近年、前記ＨＤＡＣを阻害する薬物が、腫瘍細胞の細胞周期停止、分化誘導やアポトーシス誘導活性［Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．，１７７，１２２−１３１（１９８８）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４７，３６８８−３６９１（１９８７）］を示すことが報告されている。このことから、特定遺伝子領域のヒストンアセチル化の低下は、癌と密接に関わっていると考えられている。したがって、高アセチル化ヒストンを蓄積するＨＤＡＣ阻害剤は、新規抗癌性物質としての期待が高まっており、抗癌剤開発への応用が強く望まれている。
ＨＤＡＣ阻害剤として、天然物質の中からは、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５，１７１７４−１７１７９（１９９０）］、トラポキシン［Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．，４３（１２），１５２４−１５３４（１９９０）］、ＦＫ２２８［Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．，２４１，１２６−１３３（１９９８）］等が見いだされている。一方、合成物質として、ＭＳ−２７５［Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９６，４５９２−４５９７（１９９９）］、ＳＡＨＡ［Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５，３００３−３００７（１９９８）］等が開発途上にある。現在、前記ＦＫ２２８、ＭＳ−２７５およびＳＡＨＡが臨床試験中である。
しかしながら、天然物質である前記ＴＳＡおよびトラポキシンは、物性（安定性、溶解性等）や安全性に問題があるともいわれている。また、合成物質である前記ＳＡＨＡおよびＭＳ−２７５は、ＨＤＡＣ阻害活性が比較的弱いことが報告されている。さらに、ＦＫ２２８はペプチド構造であるため、血中半減期、生体内安定性などの薬物体内動態に問題を抱える可能性がある。
発明の開示
したがって、本発明の目的は、安定性、溶解性等の物性に優れており、しかも、強いヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害活性を有する新規Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体を提供することである。
本発明者らは、ＨＤＡＣの基質となるヒストンのε−Ｎ−ａｃｅｔｙｌ−Ｌ−ｌｙｓｉｎｅ残基のアナローグとして知られているトラネキサム酸に着目した。この化合物は止血剤として既に医薬品に用いられており、プラスミノーゲンのＬ−ｌｙｓｉｎｅ結合部位に結合し、プラスミノーゲンとフィブリンとが結合するのを妨げ、線溶活性を抑制することで知られている。また、乳癌、肺癌、胃癌等の腫瘍細胞に対し、転移、血管新生、増殖等を抑制する作用があることも認められている。そこで、本発明者らは、トラネキサム酸をリード化合物として新規ＨＤＡＣインヒビターを開発することを検討した。その結果、下記の新規Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体およびその塩が強いＨＤＡＣ阻害作用をもつことを見いだし、本発明を完成させた。
すなわち、本発明の化合物は、下記（１）の一般式で表されるＮ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体、その互変異体もしくは立体異性体、またはそれらの塩である。
2003070691.tif 000002
ここで、前記式（１）中、
［Ａ］は、シクロヘキシレン、またはその他のＣ３〜Ｃ８シクロアルキレン、二環式もしくは三環式Ｃ５〜Ｃ１６シクロアルキレン、フェニレン、ナフチレン、アントリレン、フェナントリレン、またはその他の単環式、二環式もしくは三環式不飽和５〜１６員環、ビフェニレン、または、単環式、二環式もしくは三環式の飽和もしくは不飽和５〜１６員複素環である。
ただし、上記［Ａ］は、１個または複数の置換基で置換されていても良く、それらの置換基は互いに同一であるかまたは異なり、前記置換基は、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メルカプト、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、フェニルチオ、ベンジルチオ、ホルミル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル、カルボキシル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、カルバモイル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル、−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２およびＲ３は互いに同一であるかまたは異なり、それぞれ、水素、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ホルミル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、カルボキシル、または直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルである。）、スルホ、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホ、スルフィノ、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィノ、ヒドロキシ置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドラジノカルボニル、アミジノ、ニトロ、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロソ、オキソ、イミノまたはチオキソである。
［Ｂ］は、下記（２）〜（１１）のいずれかの式で表される原子団である。
2003070691.tif 000003
［Ｃ］は、シクロヘキシル、またはその他のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、アダマンチル、またはその他の二環式もしくは三環式Ｃ５〜Ｃ１６シクロアルキル、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、またはその他の単環式、二環式もしくは三環式不飽和５〜１６員環、ビフェニリル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、インドリル、または、その他の単環式、二環式もしくは三環式の飽和もしくは不飽和５〜１６員複素環である。
ただし、上記［Ｃ］は、１個または複数の置換基で置換されていても良く、それらの置換基は互いに同一であるかまたは異なり、前記置換基は、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メルカプト、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、フェニルチオ、ベンジルチオ、ホルミル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル、カルボキシル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、カルバモイル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル、−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２およびＲ３は互いに同一であるかまたは異なり、それぞれ、水素、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ホルミル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、カルボキシル、または直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルである。）、スルホ、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホ、スルフィノ、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィノ、ヒドロキシ置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドラジノカルボニル、アミジノ、ニトロ、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロソ、オキソ、イミノまたはチオキソである。
Ｌ１およびＬ２は、同一であるかまたは異なり、それぞれ、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ１２アルキレンであるか、または存在せず、
Ｒ１は、水素、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ホルミル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、ベンゾイル、またはベンジルカルボニルである。
本発明の化合物は、前記の構造を有することにより、安定性、溶解性等の物性に優れており、しかも、強いＨＤＡＣ阻害活性を有する。
前記式（１）中の［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、Ｌ１、Ｌ２およびＲ１は、下記の条件を満たすことが好ましい。すなわち、
［Ａ］は、下記（１２）〜（６４）のいずれかの式で表される分子から任意の２個の水素を除いた構造式で表される原子団である。
2003070691.tif 000004
2003070691.tif 000005
2003070691.tif 000006
ただし、上記［Ａ］は、１個または複数の置換基で置換されていても良く、それらの置換基は互いに同一であるかまたは異なり、前記置換基は、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メルカプト、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、フェニルチオ、ベンジルチオ、ホルミル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル、カルボキシル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、カルバモイル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル、−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２およびＲ３は互いに同一であるかまたは異なり、それぞれ、水素、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ホルミル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、カルボキシル、または直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルである。）、スルホ、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホ、スルフィノ、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィノ、ヒドロキシ置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドラジノカルボニル、アミジノ、ニトロ、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロソ、オキソ、イミノまたはチオキソである。
［Ｂ］は、前記（２）〜（１１）のいずれかの式で表される原子団である。
2003070691.tif 000007
［Ｃ］は、下記（６５）〜（１１７）のいずれかの式で表される分子から任意の１個の水素を除いた構造式で表される置換基である。
2003070691.tif 000008
2003070691.tif 000009
2003070691.tif 000010
ただし、上記［Ｃ］は、１個または複数の置換基で置換されていても良く、それらの置換基は互いに同一であるかまたは異なり、前記置換基は、ハロゲン、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メルカプト、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、フェニルチオ、ベンジルチオ、ホルミル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、ベンゾイル、ベンジルカルボニル、カルボキシル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、カルバモイル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルバモイル、−ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２およびＲ３は互いに同一であるかまたは異なり、それぞれ、水素、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ホルミル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、カルボキシル、または直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルである。）、スルホ、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホ、スルフィノ、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィノ、ヒドロキシ置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、モノ・ジもしくはトリハロゲン置換された直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドラジノカルボニル、アミジノ、ニトロ、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロソ、オキソ、イミノまたはチオキソである。
Ｌ１およびＬ２は、同一であるかまたは異なり、それぞれ、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ１２アルキレンであるか、または存在せず、
Ｒ１は、水素、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ホルミル、直鎖もしくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、ベンゾイル、またはベンジルカルボニルである。
前記式（１）中の［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、Ｌ１、Ｌ２およびＲ１は、下記の条件を満たすことがより好ましい。すなわち、
［Ａ］は、下記（１１８）〜（１２０）のいずれかの式で表される原子団である。
2003070691.tif 000011
［Ｂ］は、前記（２）、（４）または（６）のいずれかの式で表される原子団である。
2003070691.tif 000012
［Ｃ］は、前記（６５）〜（６８）、（７７）、（７８）、（９２）、（９４）または（９５）のいずれかの式で表される分子から任意の１個の水素を除いた構造式で表される置換基である。
2003070691.tif 000013
ただし、上記［Ｃ］は、１個または複数の置換基で置換されていても良く、それらの置換基は互いに同一であるかまたは異なり、前記置換基は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、メトキシ、または  −ＮＲ２Ｒ３（Ｒ２およびＲ３は互いに同一であるかまたは異なり、それぞれ、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはｔ−ブトキシカルボニルである。）である。
Ｌ１は（ＣＨ２）ｎ、Ｌ２は（ＣＨ２）ｍ（ｎおよびｍは同一であるかまたは異なり、それぞれ０〜３までの整数である）であり、そして、
Ｒ１は水素である。
前記式（１）中の［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、Ｌ１、Ｌ２およびＲ１は、下記の条件を満たすことが特に好ましい。すなわち、
［Ａ］は、前記（１１８）〜（１２０）のいずれかの式で表される原子団である。
2003070691.tif 000014
［Ｂ］は、前記（２）、（４）または（６）のいずれかの式で表される原子団である。
2003070691.tif 000015
［Ｃ］は、下記（１２１）〜（１３７）のいずれかの式で表される置換基である。
2003070691.tif 000016
Ｌ１は（ＣＨ２）ｎ、Ｌ２は（ＣＨ２）ｍ（ｎおよびｍは同一であるかまたは異なり、それぞれ０または１である）であり、そして、
Ｒ１は水素である。
前記式（１）のＮ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体は、最適には、下記の化合物からなる群から選択される。
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−ナフトアミド、
Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）−１−ナフトアミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−ナフトアミド、
６−アミノ−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−ナフトアミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１−ナフトアタミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド、
４’−フルオロ−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド、
４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
４−（｛［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、
６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−ナフトアミド、
Ｎ−ヒドロキシ−６−［（フェニルアセチル）アミノ］−２−ナフトアミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−４’−メトキシ［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−キノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−キノリンカルボキサミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−６−イソキノリンカルボキサミド、
Ｎ−ヒドロキシ−６−［（２−ナフトイルアミノ）メチル］−２−ナフトアミド、
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド、および
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
さらに、本発明は、人間または動物の患者のＨＤＡＣ活性に関連する疾患を治療もしくは予防するか、またはその症状を軽減する方法であり、前記本発明のＮ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体、その互変異体および立体異性体、ならびに生理学的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される少なくとも一種類の物質の有効量を前記患者に投与することを含む方法を提供する。
さらに、本発明は、医薬の製造のために、前記本発明のＮ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体、その互変異体および立体異性体、ならびに生理学的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される少なくとも一種類の物質を使用する方法を提供する。前記医薬は、ＨＤＡＣ活性に関連する疾患を治療もしくは予防するか、またはその症状を軽減するための医薬であることが好ましい。
つぎに、本発明の医薬は、上記本発明のＮ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体、その互変異体および立体異性体、ならびに生理学的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される少なくとも一種類の物質を活性成分として含む医薬である。
本発明の医薬は、好ましくは、一種類以上の薬学的に許容可能な添加物をさらに含む。
本発明の医薬は、前記活性成分がヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害活性を有することにより、細胞の増殖に関わる疾患の治療、症状の軽減および予防の用途に使用することができる。前記細胞の増殖に関わる疾患は、脳腫瘍、頭頚部癌、神経芽細胞腫、副鼻孔癌、咽頭癌、食道癌、肺癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、肝癌、胆道癌、膵癌、前立腺癌、膀胱癌、精巣癌、乳癌、子宮癌、子宮筋腫、子宮頚癌、卵巣癌、急性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、悪性リンパ腫、赤血球増加症、真正多血症、本態性血小板増多症、骨髄腫、骨肉腫、絨毛癌、ホジキン病、非ホジキン病、膠芽種、星状細胞腫および軟組織肉腫からなる群から選択される少なくとも一つの疾患であることが好ましい。
さらに、本発明のＮ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体またはその塩は強い癌細胞増殖抑制活性を有するため、本発明の医薬は、抗癌剤または制癌剤として使用することが好ましい。
さらに、本発明の医薬は、免疫抑制剤または遺伝子治療の効果増強剤として使用することが好ましい。
さらに、本発明の医薬は、神経変性疾患の治療、症状の軽減および予防から選択される少なくとも一つの用途に使用することが好ましい。前記神経変性疾患は、ポリグルタミン酸反復配列の拡張に起因する疾患が好ましく、ハンチントン病、ハンチントン病、ｓｐｉｎｏ−ｂｕｌｂａｒ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ（ＳＢＭＡ）、ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ  ｔｙｐｅ１（ＳＣＡ１）、ｄｅｎｔａｔｏｒｕｂｒａｌ−ｐａｌｌｉｄｏｌｕｙｓｉａｎ  ａｔｒｏｐｈｙ（ＤＲＰＬＡ）、Ｍａｃｈａｄｏ−Ｊｏｓｅｐｈ  ｄｉｓｅａｓｅ（ＳＣＡ３）およびｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ａｔａｘｉａ  ｔｙｐｅ６（ＳＣＡ６）からなる群から選択される少なくとも一つの疾患が特に好ましい。
また、本発明のＨＤＡＣインヒビターは、前記本発明のＮ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体、その互変異体および立体異性体、ならびに生理学的に許容可能なそれらの塩からなる群から選択される少なくとも一種類の物質を含むＨＤＡＣインヒビターである。
発明を実施するための最良の形態
本発明のＮ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体またはその塩は、例えば、下記の方法Ａまたは方法Ｂにより製造することができる。ただし、本発明の新規化合物は、これらの製造方法に限定されず、他の製造方法により使用しても良い。
（方法Ａ）
方法Ａは、つぎの第１Ａ工程〜第４Ａ工程までの工程を用いて実施することができる。
［第１Ａ工程］
2003070691.tif 000017
第１Ａ工程では、上記化合物（１−１Ａ−１）および（１−１Ａ−２）を、塩基の存在下、または塩基と縮合剤の存在下で縮合させて化合物（１−１Ａ）を得る。後者のように塩基と縮合剤の存在下で縮合を行う場合は、さらに添加剤を含む条件下で反応させてもよい。上記スキームにおいて、［Ａ］および［Ｌ１］は前記式（１）で定義した通りである。Ｃ’は、前記［Ｃ］のうち、単環式、二環式または三環式の５〜１６員芳香環であり、ヘテロ原子を含んでいてもいなくても良い。そして、Ｂ’はカルボニル基またはスルフォニル基であり、Ｘはハロゲンまたは水酸基である。すなわち、上記（１−１Ａ−２）は、アリールカルボン酸ハロゲン化物、アリールカルボン酸、アリールスルホン酸ハロゲン化物またはアリールスルホン酸である。
上記化合物（１−１Ａ−１）としては、例えば、メチル  ４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩またはメチル  ４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩等を使用することができる。そして、上記塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、等を使用することができる。縮合剤としては、例えば、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、または１−エチル３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）等を用いることができ、添加剤としては、例えば、ＨＯＢｔ、ＨＯＮＢ、ＨＯＳｕ等を用いることができる。反応溶媒は、非プロトン性溶媒であれば特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン等のエーテル類や、クロロホルムおよび塩化メチレン等のハロゲン化アルキルや、ＤＭＦ等のアミド類を用いることができる。反応温度および反応時間は特に限定されず、反応させる化合物および溶媒に応じて適宜選択することができる。前記反応温度は、例えばマイナス２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃である。前記反応時間は、例えば１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１５時間である。
また、アリールカルボン酸をシュウ酸クロリドと反応させて上記（１−１Ａ−２）を発生させた後、上記（１−１Ａ−１）および塩基を加えて縮合させることもできる。溶媒は、上記と同様のものを使用することが可能である。アリールカルボン酸とシュウ酸クロリドとの反応温度は、例えばマイナス２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃である。反応時間は、例えば１０分〜１２時間、好ましくは３０分〜１時間である。縮合反応の反応温度および反応時間は特に限定されず、反応させる化合物および溶媒に応じて適宜選択することができる。前記反応温度は、例えばマイナス２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃である。前記反応時間は、例えば１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
［第２Ａ工程］
2003070691.tif 000018
第２Ａ工程では、前記化合物（１−１Ａ）を、塩基とともに溶媒に溶かして加水分解し、カルボン酸（１−２Ａ）を得る。この場合の塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物を使用することができる。前記溶媒としては、例えば、水または水と有機溶媒との混合溶媒を使用することができる。この有機溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサン等のエーテル類や、アセトニトリル等のニトリル類や、メタノールおよびエタノール等のアルコール類を用いることができる。反応温度および反応時間は特に限定されず、反応させる化合物および溶媒に応じて適宜選択することができる。前記反応温度は、例えばマイナス２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃である。前記反応時間は、例えば１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜３時間である。そして、反応後の液を酸性にすることにより析出する結晶を濾取または有機溶媒抽出し、カルボン酸（１−２Ａ）を得ることができる。
［第３Ａ工程］
2003070691.tif 000019
第３Ａ工程では、カルボン酸（１−２Ａ）を、塩基および縮合剤の存在下、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、一般式（１−３Ａ）で表されるヒドロキシベンジル体を得る。また、この工程は、さらに添加剤を含む条件下で行ってもよい。この場合の塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＤＢＮ等を使用することができ、縮合剤としては、例えば、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＤＣＣ、ＷＳＣ・ＨＣｌ等を用いることができる。反応溶媒は、非プロトン性溶媒であれば特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン等のエーテル類や、アセトニトリル等のニトリル類や、クロロホルムおよび塩化メチレン等のハロゲン化アルキルや、ＤＭＦ等のアミド類を用いることができる。また、前記添加剤としては、例えば、ＨＯＢｔ、ＨＯＮＢ、ＨＯＳｕ等が使用できる。反応温度および反応時間は特に限定されず、反応させる化合物および溶媒に応じて適宜選択することができる。前記反応温度は、例えばマイナス２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃である。前記反応時間は、例えば１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
［第４Ａ工程］
2003070691.tif 000020
第４Ａ工程では、ヒドロキシベンジル体（１−３Ａ）を水素添加反応により脱ベンジル化して、最終の目的化合物（１−Ａ）を得る。この水素添加反応は、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸、等の溶媒を使用し、パラジウム、水酸化パラジウム、パラジウム炭素、ラネーニッケル、白金等の触媒を用いて行うことができる。反応温度、反応圧力および反応時間は特に限定されず、反応させる化合物および溶媒に応じて適宜選択することができる。前記反応温度は、例えばマイナス２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃である。前記反応圧力は、例えば１０５〜１０７Ｐａ、好ましくは１０５〜１０６Ｐａである。前記反応時間は、例えば１〜３６時間、好ましくは５〜１２時間である。
なお、上記スキーム中には示していないが、Ｃ’上にターシャリーブチルオキシカルボニルアミノ（ＢｏｃＮＨ）基が存在する場合は、まず、上記と同様の方法により脱ベンジル化し（第４Ａ−１工程）、つぎに、得られた脱ベンジル体を酸処理してＢｏｃを脱離させて（第４Ａ−２工程）、最終の目的化合物（１−Ａ）を得ることができる。第４Ａ−２工程は、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール系溶媒および塩酸を用いて行うことができる。このときの反応温度は特に限定されないが、例えば０〜５０℃、好ましくは２０〜３０℃である。反応時間も特に限定されないが、例えば５分〜５時間、好ましくは１０分〜１時間である。
（方法Ｂ）
方法Ｂは、つぎの第１Ｂ工程〜第４Ｂ工程までの工程を用いて実施することができる。
［第１Ｂ工程］
2003070691.tif 000021
第１Ｂ工程では、上記化合物（１−１Ｂ−１）および（１−１Ｂ−２）と、ホスゲンまたはトリホスゲンとを、塩基の存在下で縮合させて化合物（１−１Ｂ）を得る。上記スキームにおいて、［Ａ］、［Ｃ］、［Ｌ１］および［Ｌ２］は前記式（１）で定義した通りである。
上記化合物（１−１Ｂ−１）としては、例えば、メチル  ４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩またはメチル  ４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩等を使用することができ、化合物（１−１Ｂ−２）としては、例えば１−アダマンチルアミン等を使用することができる。上記塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、等を使用することができる。反応溶媒は、非プロトン性溶媒であれば特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン等のエーテル類や、アセトニトリル等のニトリル類や、クロロホルムおよび塩化メチレン等のハロゲン化アルキルや、ＤＭＦ等のアミド類を使用することができる。反応温度および反応時間は特に限定されず、反応させる化合物および溶媒に応じて適宜選択することができる。前記反応温度は、例えば０〜１００℃、好ましくは１０〜３０℃である。前記反応時間は、例えば５分〜３時間、好ましくは３０分〜１時間である。
［第２Ｂ工程］
2003070691.tif 000022
第２Ｂ工程では、前記化合物（１−１Ｂ）を、塩基とともに溶媒に溶かして加水分解し、カルボン酸（１−２Ｂ）を得る。この場合の塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物を使用することができる。前記溶媒としては、例えば、水または水と有機溶媒との混合溶媒を使用することができる。この有機溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサン等のエーテル類や、アセトニトリル等のニトリル類や、メタノールおよびエタノール等のアルコール類を用いることができる。反応温度および反応時間は特に限定されず、反応させる化合物および溶媒に応じて適宜選択することができる。前記反応温度は、例えばマイナス２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃である。前記反応時間は、例えば１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜３時間である。そして、反応後の液を酸性にすることにより析出する結晶を濾取または有機溶媒抽出し、カルボン酸（１−２Ｂ）を得ることができる。
［第３Ｂ工程］
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第３Ｂ工程では、カルボン酸（１−２Ｂ）を、塩基および縮合剤の存在下、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、一般式（１−３Ｂ）で表されるヒドロキシベンジル体を得る。この場合の塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＤＢＮ等を使用することができ、縮合剤としては、例えば、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＤＣＣ、ＷＳＣ・ＨＣｌ等を用いることができる。反応溶媒は、非プロトン性溶媒であれば特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサン等のエーテル類や、アセトニトリル等のニトリル類や、クロロホルムおよび塩化メチレン等のハロゲン化アルキルや、ＤＭＦ等のアミド類を用いることができる。反応温度および反応時間は特に限定されず、反応させる化合物および溶媒に応じて適宜選択することができる。前記反応温度は、例えばマイナス２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃である。前記反応時間は、例えば１０分〜２４時間、好ましくは３０分〜１２時間である。
［第４Ｂ工程］
2003070691.tif 000024
第４Ｂ工程では、ヒドロキシベンジル体（１−３Ｂ）を水素添加反応により脱ベンジル化して、最終の目的化合物（１−Ｂ）を得る。この水素添加反応は、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸、等の溶媒を使用し、パラジウム、水酸化パラジウム、パラジウム炭素、ラネーニッケル、白金等の触媒を用いて行うことができる。反応温度、反応圧力および反応時間は特に限定されず、反応させる化合物および溶媒に応じて適宜選択することができる。前記反応温度は、例えばマイナス２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃である。前記反応圧力は、例えば１０５〜１０７Ｐａ、好ましくは１０５〜１０６Ｐａである。前記反応時間は、例えば１〜３６時間、好ましくは５〜１２時間である。
なお、ターシャリーブチルオキシカルボニルアミノ（ＢｏｃＮＨ）基が存在する場合は、方法Ａで述べた手段と同様にしてＢｏｃを脱離させることができる。
前記式（１）で示した化合物またはその塩が、互変異性体または立体異性体（例：幾何異性体および配座異性体）を有するときは、それらの分離された各異性体および混合物もまた本発明の範囲に含まれる。
式（１）の化合物またはその塩が、その構造に不斉炭素を有するときは、それらの光学活性体およびラセミ混合物もまた本発明の範囲に含まれる。
式（１）で示される化合物の塩は、酸付加塩でも塩基付加塩でも良い。
前記酸付加塩を形成する酸は、無機酸でも有機酸でも良い。無機酸としては、特に限定されないが、例えば、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等が可能である。有機酸も特に限定されないが、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸等が可能である。
前記塩基付加塩を形成する塩基は、無機塩基でも有機塩基でも良い。無機塩基としては、特に限定されないが、例えば、水酸化アンモニウム、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩等が可能であり、より具体的には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等が可能である。有機塩基も特に限定されないが、例えば、エタノールアミン、トリエチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等が可能である。
本発明の化合物の投与形態は特に限定されず、その目的に応じて、経口的に、または非経口的に投与することができる。経口剤として投与する時の形態は、特に限定されず、通常のおよび腸溶性錠剤、カプセル、ピル、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、溶剤、懸濁剤、シロップ、固体もしくは液体エアロゾル、および乳濁液等、当業者が通常用いる形態を選択することができる。また、非経口投与時の形態も特に限定されず、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与等、当業者が通常用いる形態を選択することができる。
本発明の化合物の１回当たりの投与量および投与間隔等は特に限定されず、その目的に応じて適宜選択することができる。それらは、患者の年齢、体重、性別、医学的状態、病状、投与経路、患者の代謝・排泄機能のレベル、使用される剤形、投与される特定の化合物およびその塩を含む種々の要素を考慮して、当業者によって選定される。
本発明の化合物は、投与に先立ち、１種以上の薬学的に許容可能な添加物と共に製剤することが好ましい。その添加物は、特に限定されないが、例えば、担体、希釈剤、香料、甘味料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、およびカプセル化材等の不活性物質である。
前記製剤を作製するには、活性物質を、例えば希釈剤と混合しても担体に封入しても良く、その担体は、例えば、カプセル、小袋、紙その他の容器の形態が可能である。前記担体は希釈剤を兼ねてもよく、固体でも、半固体でも、ビヒクルとして作用する液体でも良い。前記製剤の形態は、例えば、錠剤、ピル、散剤、ローゼンジ、エリキシル、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル、軟膏、軟・硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射用液および包装滅菌散剤の形態が可能である。
前記製剤に使用する添加物は特に限定されないが、経口投与する場合は、例えば、以下に列挙する物質を使用することができる。担体としては、例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、炭酸ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、メチルセルロース等が可能である。崩壊剤としては、例えば、トウモロコシ粉、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸等が可能である。結合剤としては、例えば、ゼラチン、天然糖、ベータラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、アラビアゴム、トラガカントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が可能である。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、食塩、タルク等が可能である。
（実施例）
つぎに、本発明の実施例について説明する。しかし、本発明は以下の実施例に限定されない。
なお、以下のデータにおいて、融点（ｍｐ）はすべて未補正値である。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、日本電子  商品名ＪＮＭ−ＥＸ２７０  ＦＴ  ＮＭＲ  ＳＹＳＴＥＭ（１Ｈ測定時２７０ＭＨｚ）を用いて測定した。ケミカルシフトは百万分率（ｐｐｍ）で表している。内部標準０ｐｐｍには、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いた。結合定数（Ｊ）は、ヘルツで示しており、略号ｓ、ｄ、ｔ、ｑ、ｍおよびｂｒは、それぞれ、一重線（ｓｉｎｇｌｅｔ）、二重線（ｄｏｕｂｌｅｔ）、三重線（ｔｒｉｐｌｅｔ）、四重線（ｑｕａｒｔｅｔ）、多重線（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）および広幅線（ｂｒｏａｄ）を表す。赤外（ＩＲ）スペクトルは、島津製作所  商品名ＦＴＩＲ−８４００を用い、ＫＢｒ法により測定した。質量分析（ＭＳ）は、日本電子  商品名Ｔａｎｄｅｍ  ＭＳｔａｔｉｏｎ  ＪＭＳ−７００を用い、電子衝撃イオン化法（ＥＩ−ＭＳ）、電子スプレーイオン化法（ＥＳＩ−ＭＳ）、または高速原子衝突イオン化法（ＦＡＢ−ＭＳ）により行った。また、高分解能質量分析（ＨＲ−ＭＳおよびＨＲ−ＦＡＢＭＳ）も、上記の機器を用いて行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、プレコートされたシリカゲルプレート（Ｍｅｒｃｋ社  商品名Ｍｅｒｃｋ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４  ＰＬＣ  Ｐｌａｔｅ）を用いて行った。全てのカラムクロマトグラフィー分離には、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ社  商品名Ｍｅｒｃｋ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０）を用いた。全ての化学物質は、試薬級であり、和光純薬工業株式会社、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｏｒｉｃｈ．Ｃｏ．、関東化学株式会社および東京化成工業株式会社から購入した。
［Ｉ．合成］
以下の手順により、下記実施例１〜２０の化合物を合成した。なお、実施例１〜５、７〜１５および１７〜２０では前記方法Ａに従い、実施例６および１６では前記方法Ｂに従って合成した。
実施例１
４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）ベンズアミド
2003070691.tif 000025
（第１Ａ工程：メチル  ４−（｛［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボキシレート）
４−（ジメチルアミノ）安息香酸（０．７９ｇ）とメチル  ４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（０．７９ｇ）のジクロロメタン（２８ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（２．６７ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキソゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１．３５ｇ）を加えて、室温で１５時間攪拌した。反応液を、飽和重曹水溶液に引き続き飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、無色結晶のメチル  ４−（｛［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボキシレート（１４ｇ，収率９６％）を得た。以下に、この化合物の機器分析データを示す（以下同じ）。
ｍｐ．１２１．５−１２３．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３３６９，３３１１，２９０４，１７１８，１６２９，１５６４，１４３７，１２７８，１２４０，１１０４，７５３，６７０
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６０（６Ｈ，ｍ），１．８２−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．８８（４Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｄ），５．６７（１Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｔ），７．３４−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．８９−７．９３（２Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋），１６４，１４８．
ＨＲ−ＭＳ  計算値  Ｃ１８Ｈ２６Ｎ２Ｏ３：ｍ／ｚ  ３１８．１９４３；実測値：ｍ／ｚ  ３１８．１９５５
（第２Ａ工程：４−（｛［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸）
第１Ａ工程で得たメチル  ４−（｛［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボキシレート（０．５ｇ）のテトラヒドロフラン（３．１ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（５．５ｍＬ）を加えた後、室温で１２時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶液に１Ｍ塩酸水溶液を加えて、ｐＨ３に調整し結晶を析出させた。これを濾取し、乾燥させ、無色結晶として４−（｛［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（０．５ｇ，収率８８％）を得た。
ｍｐ．１２３．０−１２３．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３５０２，３３７３，２９０５，１６９５，１６２５，１５８５，１４１６，１２９７，１２３５，７６４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．７０−１．７２（５Ｈ，ｍ），１．９２−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．９８−１．９９（５Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｓ），７．３４−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．９５−７．９９（２Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ＋），１７８，１６４，１４８．
ＨＲ−ＭＳ  計算値  Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ３：ｍ／ｚ  ３０４．１７８７；実測値：ｍ／ｚ  ３０４．１７９３．
（第３Ａ工程：Ｎ−［（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド）
第２Ａ工程で得た４−（｛［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（０．４ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２０ｇ）のジクロロメタン（６．６ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（０．７２ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキソゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（０．３６ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順番に洗浄し、得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。これをシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）により精製して、無色結晶のＮ−［（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド（０．３０ｇ，収率４９％）を得た。
ｍｐ．１９９．０−２０１．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３３５６，２９０５，１６８５，１６２６，１５６０，１２９２，１０８９，１０１６，８９３，７４６，６２９
（第４Ａ工程：４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）ベンズアミド）
第３Ａ工程で得たＮ−［（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］−４−（ジメチルアミノ）ベンズアミド（０．１５ｇ）のメタノール（４．０ｍＬ）溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ（１３．０ｍｇ）を加えて、水素気流下、室温で６時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製して無色結晶として４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）ベンズアミド（０．１０ｇ，収率８２％）を得た。
ｍｐ．１６４．０−１７８．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３４４８，３３４０，２９１８，１６５０，１６０２，１５５５，１４５１，１３５７，１１６１，１０３６，９０２，８３８，７３９，６０８，５３２，４６６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５９（５Ｈ，ｍ），１．８５−１．５４（５Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．６６（２Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９（Ｍ＋），３０１，２７５，１７８，１６４，１４８．
ＨＲ−ＭＳ  計算値  Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ３：ｍ／ｚ  ３１９．１８９６；実測値：ｍ／ｚ  ３１９．１８８４．
実施例２
Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−ナフトアミド
2003070691.tif 000026
（第１Ａ工程：メチル  ４−［（２−ナフトイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボキシレート）
メチル  ４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（２．０ｇ）と２−ナフトイルクロリド（１．８４ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（２．６８ｍＬ）を加えて、室温で１５時間攪拌した。反応液を１Ｍ塩酸水溶液、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。これにより無色結晶の４−［（２−ナフトイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボキシレート（３．０８ｇ，収率９９％）を得た。
ｍｐ．１３５．０−１３６．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３３４４，２９４４，１７２６，１６２９，１４６１，１３２２，１１８３，１０１５，７６１，４８５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０２−１．１５（２Ｈ，ｍ），１．３９−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．９１−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．３３（１Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｔ），３．６７（３Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．８１−７．９４（４Ｈ，ｍ），８．２８−８．２８（１Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５（Ｍ＋），２９４，２６６，１８５，１７１，１５５，１２７．
（第２Ａ工程：４−［（２−ナフトイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸）
第１Ａ工程で得た４−［（２−ナフトイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボキシレート（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２８ｍＬ）を加えた後、室温で１２時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶液に１Ｍ塩酸水溶液を加えて、ｐＨ３に調整し結晶を析出させた。これを濾取、乾燥させ無色結晶として４−［（２−ナフトイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸（２．４８ｇ，収率８７％）を得た。
ｍ．ｐ．１４９．５−１５５．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２９９，３０５９，２９３０，１６９２，１６３７，１５４８，１４５１，１３１３，１２０４，１１４９，９１９，８２６，７５９，６９２，４８７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．０６−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．００（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．３５（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．３５（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．８９−８．０３（４Ｈ，ｍ），８．３９−８．４０（１Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１１（Ｍ＋），１８５，１７１，１５５，１２７．
（第３Ａ工程：Ｎ−［（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］−２−ナフトアミド）
第２Ａ工程で得た４−［（２−ナフトイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸（２．００ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８０ｇ）のジクロロメタン（３１ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（３．５５ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキソゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１．８０ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水溶液および飽和食塩水で順番に洗浄した。得られた溶液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をメタノールより再結晶して、無色針状晶としてＮ−［（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］−２−ナフトアミド（１．１２ｇ，収率４２％）を得た。
ｍｐ．２１４．９−２１６．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２６４，２９２９，１６５５，１６２５，１５０２，１４４９，１３１２，１２０２，１０５５，７３４，６９６，５８８，４８２１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９−１．０１（２Ｈ，ｍ），１．３１−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．９７（１Ｈ，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｔ），４．７６（３Ｈ，ｓ），７．３２−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．５５−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．９１−８．０４（４Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｔ），１０．９１（１Ｈ，ｓ）．ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６（Ｍ＋），３０８，２９２，１８５，１７１，１５５，１２７，１０８．
（第４Ａ工程：Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−ナフトアミド）
第３Ａ工程で得たＮ−［（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］−２−ナフトアミド（０．５２ｇ）のエタノール（４５ｍＬ）溶液に１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ）を加えて、水素気流下、室温で１５時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで再結晶して、無色針状晶のＮ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−ナフトアミド（０．１９ｇ，収率４８％）を得た。
ｍｐ．１９５．０−１９５．９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２８９，２９２０，１６３１，１５６２，１４５２，１３１２，１０６６，７７９，６７０，４７４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ０．９８−１．１２（２Ｈ，ｍ），１．４６−２．０８（８Ｈ，ｍ），３．１９−３．２７（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．９２（４Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例３
Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
2003070691.tif 000027
（第１Ａ工程：メチル  ４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキシレート）
メチル  ４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（１．９ｇ）と［１，１’−ビフェニル］−４−カルボニルクロリド（１．９９ｇ）のジクロロメタン（４３ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（２．５ｍＬ）を加えて、室温で１５時間攪拌した。反応液を１Ｍ塩酸水溶液、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。これにより無色結晶としてメチル  ４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキシレート（３．３９ｇ，収率９８％）を得た。
ｍｐ．１７７．０−１７７．７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３３５２，２９２８，１７３０，１６３２，１５３５，１４４７，１３１９，１２１６，１０１５，８４９，７４１，６８４．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）０．９２−１．０６（２Ｈ，ｍ），１．２３−１．３７（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．３２（１Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｔ），３．５８（３Ｈ，ｓ），７．３７−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．７７（４Ｈ，ｍ），７．９２−７．９６（２Ｈ，ｍ）
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１（Ｍ＋），２９２，２１１，１９７，１８１，１５２．
（第２Ａ工程：４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸）
第１Ａ工程で得たメチル  ４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキシレート（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２４ｍＬ）を加えた後、室温で１２時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶液に１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ３に調整し、結晶を析出させた。これを濾取し、乾燥させ、無色結晶として４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸（２．４５ｇ，収率８８％）を得た。
ｍｐ．２１９．０−２１９．９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３３３８，３０５６，２９３１，１６９２，２９３１，１６９２，１６３２，１５３６，１４８５，１４２５，１３０９，９４１，８５２，７４３，６８９，５１７
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋），２１１，１９７，１８１，１５２．
（第３Ａ工程：Ｎ−［（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド）
第２Ａ工程で得た４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸（２．０ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９４ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（３．２ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１．６６ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順番に洗浄した。得られた溶液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。これを酢酸エチルで再結晶し、無色結晶としてＮ−［（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（１．８９ｇ，収率７２％）を得た。
ｍｐ．１７３．０−１７４．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２７１，２９２７，１７７２，１６５６，１６３２，１５４５，１４４６，１２０２，７４６，６９５
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２（Ｍ＋），４２０，２１０，１９７，１８１，１５２．
（第４Ａ工程：Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）［１，１’−ビフェニフ］−４−カルボキサミド）
第３Ａ工程で得たＮ−［（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（０．５ｇ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２４０ｍｇ）を加えて、水素気流下、室温で１２時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製して、無色結晶としてＮ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（０．３１ｇ，収率７７％）を得た。ｍｐ．２７０．０−２７１．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２８１，２９３２，１６３１，１５４５，１４８６，１４４７，１３１５，９５１，７４６，６９４，５６３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９６−１．１１（２Ｈ，ｍ），１．２８−１．９８（８Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．５７（３Ｈ，ｍ），７．７５−７．８１（４Ｈ，ｍ），７．９７−８．０７（２Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｓ），１０．３８（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例４
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
2003070691.tif 000028
（第１Ａ工程：メチル  ４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキシレート）
メチル  ４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（１．０ｇ）とベンゼンスルフォニルクロリド（０．８５ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．３ｍＬ）を加えて、室温で１５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をクロロホルムに溶解し、この溶液を１Ｍ塩酸水溶液、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。これにより無色結晶としてメチル  ４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキシレート（１．４８ｇ，収率９９％）を得た。
ｍｐ．４７．０−４９．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２７９，２８５８，１７１４，１４４２，１３７６，１３２８，１１５７，１０６１，８７５，７５５，６８９，５８４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８４−０．９８（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．４８（３Ｈ，ｍ），１．７７−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｄ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．８５−７．８９（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１２（Ｍ＋Ｈ＋）
（第２Ａ工程：４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸）
第１Ａ工程で得たメチル  ４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキシレート（１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１１ｍＬ）を加えた後、室温で３時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶液に１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ３に調整し、結晶を析出させた。これを濾取、乾燥させ、無色結晶として４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸（０．８２ｇ，収率８１％）を得た。
ｍｐ．１５７．０−１５８．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２８８，２９２９，１６９７，１４４８，１４２６，１３２５，１１６０，１０９２，８７０，７２８，６６９，５８０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７６−０．９０（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．３２（３Ｈ，ｍ），１．６７−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．５９（２Ｈ，ｔ），７．５５−７．６４（３Ｈ，ｍ），７．７６−７．８０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９８（Ｍ＋Ｈ＋），２２０（Ｍ＋Ｎａ＋）．
（第３Ａ工程：Ｎ−（ベンジルオキシ）−４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド）
第２Ａ工程で得た４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸（０．５ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２６ｇ）のジクロロメタン（８．２ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（０．９ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（０．４７ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順番に洗浄した。得られた溶液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。これをシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、無色結晶としてＮ−（ベンジルオキシ）−４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド（０．３４ｇ，収率６６％）を得た。
ｍｐ．１５９．０−１６０．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２６７，２９３３，１６８４，１６４５，１４４６，１３２９，１１６１，１０９３，８４７，７５２，６８８，５９２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ０．７６−０．９０（２Ｈ，ｍ），１．２４−１．３９（３Ｈ，ｍ），１．３９−１．７１（４Ｈ，ｍ），１．７８−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｄ），４．７１（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４２−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．７２−７．７５（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３（Ｍ＋Ｈ＋）
（第４Ａ工程：Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド）
第３Ａ工程で得たＮ−（ベンジルオキシ）−４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド（０．２５ｇ）のメタノール（１８ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２７ｍｇ）を加えて、水素気流下、室温で１２時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮し、無色結晶としてＮ−ヒドロキシ−４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド（０．１９ｇ，収率９５％）を得た。
ｍｐ．１５６．０−１５７．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２４５，２９２４，１６６４，１６１１，１５９４，１３１２，１２０５，１０５０，９４９，８２６，７５８，６６９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ０．７６−０．８６（２Ｈ，ｍ），１．２２−１．３３（３Ｈ，ｍ），１．６１−１．７２（４Ｈ，ｍ），１．８２−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｔ），７．５５−７．６５（３Ｈ，ｍ），７．７４−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．６（１Ｈ，ｓ），１０．３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１３（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例５
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
2003070691.tif 000029
（第１Ａ工程：メチル  ４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキシレート）
メチル  ４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（２．０ｇ）とベンゼンスルフォニルクロリド（２．１８ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．７ｍＬ）を加えて、室温で１５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をクロロホルムに溶解し、この溶液を１Ｍ塩酸水溶液、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。これにより無色結晶としてメチル  ４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキシレート（３．７６ｇ，収率９０％）を得た。
ｍｐ．１１４．０−１１５．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２９５，２９３７，１７３２，１５９１，１４３５，１３２２，１０３９，８１９，７００，４８２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７８−０．９２（２Ｈ，ｍ），１．１３−１．２９（２Ｈ，ｍ），１．３０−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ），３．５６（３Ｈ，ｓ），７．６３−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．７９−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．０３−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．１７（２Ｈ，ｍ），８．４１−８．４１（１Ｈ，ｍ）．
（第２Ａ工程：４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸）
第１Ａ工程で得たメチル  ４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキシレート（３．７ｇ）のテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（３１ｍＬ）を加えた後、室温で１５時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶液に１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ３に調整し、結晶を析出させた。これを濾取し、乾燥させ、無色結晶として４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸（３．０６ｇ，収率７２％）を得た。
ｍｐ．１８１．０−１８２．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２４１，３０５１，２９２７，１６９１，１５８７，１４３４，１３１４，１１５２，８１９，６６１，４８６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７５−０．８８（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．２６−１．３５（１Ｈ，ｍ），１．６８−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．０２−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．１７（２Ｈ，ｍ），８．４１−８．４２（１Ｈ，ｍ）．
（第３Ａ工程：Ｎ−［（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］−２−ナフトアミド）
第２Ａ工程で得た４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸（１．５ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．６７ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（２．３ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１．１８ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順番に洗浄した。得られた溶液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。これをメタノールで再結晶して、無色結晶としてＮ−［（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］−２−ナフトアミド（０．５９ｇ，収率６２％）を得た。
ｍｐ．１８９．０−１９１．３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３３３４，３１４７，２９３５，１６４３，１５２９，１４５４，１３４８，１１５９，１０７８，９４８，７４７，６４２，５３７，４８３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７３−０．８４（２Ｈ，ｍ），１．２１−１．３３（３Ｈ，ｍ），１．５９−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ），３．３１（２Ｈ，ｓ），７．３１−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．６４−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．０３−８．０６（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．１７（２Ｈ，ｍ），８．４１−８．４１（１Ｈ，ｍ）．
（第４Ａ工程：Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド）
第３Ａ工程で得たＮ−［（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）メチル］−２−ナフトアミド（０．２５ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を加えて、水素気流下、室温で１２時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮し、無色結晶としてＮ−ヒドロキシ−４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド（０．３９ｇ，収率９９％）を得た。ｍｐ．１６４．０−１７２．３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２３７，２９２６，２８６０，１６３２，１５４１，１４５０，１３１６，１１５２，１０６６，８２７，７４１，６６１，５４１１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７４−０．８５（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．３３（３Ｈ，ｍ），１．５８−１．７２（４Ｈ，ｍ），１．８２−１．９０（１Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｓ），７．６３−７．７３（３Ｈ，ｍ），７．８０−７．８３（１Ｈ，ｍ），８．０２−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．１７（２Ｈ，ｍ），８．４０８−８．４１４（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ），１０．２８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例６
４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド
2003070691.tif 000030
（第１Ｂ工程：メチル  ４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボキシレート）
トリホスゲン（０．６４ｇ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、この溶液に炭酸ナトリウム１．２４ｇの水溶液（７５ｍＬ）を加えて激しく撹拌した。この混合液にメチル  ４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（１．０ｇ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液を加えて、室温で１時間攪拌した。得られたイソシアナート混液に１−Ａｄａｍａｎｔａｎａｍｉｎｅ（１．７ｇ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液を加えて、室温で３０分間撹拌した。反応液の油層を１Ｍ塩酸水溶液、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。これにより無色結晶としてメチル  ４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボキシレート（２．０ｇ，収率９９％）を得た。
ｍｐ．１０５．０−１０６．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３３５３，３１１９，２９０６，２８４９，１７３７，１６２６，１５６４，１４５０，１３５７，１２７８，１２４３，１１７３，１０１２，７５５，６２１
（第２Ｂ工程：４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸）
第１Ｂ工程で得たメチル  ４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボキシレート（２．１４ｇ）のテトラヒドロフラン（１４ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２１ｍＬ）を加えた後、室温で４時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶液に１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ３に調整し、結晶を析出させた。これを濾取し、乾燥させ、無色結晶としてメチル４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボキシレート（２．１０ｇ，収率８２％）を得た。
ｍｐ．１２０．０−１２１．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３３５２，２９０８，１７０２，１６３６，１５６０，１４５１，１３５９，１２９６，１２４４，１１８６，１０９０，９１９，６７０，５１７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ０．９１−１．０５（２Ｈ，ｍ），１．３１−１．４６（３Ｈ，ｍ），１．７０−１．７１（６Ｈ，ｍ），１．７４−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．９７（７Ｈ，ｍ），２．００−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｄ）．
（第３Ｂ工程：４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（ベンジルオキシ）シシクロヘキサンカルボキサミド）
第２Ｂ工程で得た４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（０．４ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１９ｇ）のジクロロメタン（７ｍＬ）混合液にトリエチルアミン（０．７ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（０．３３ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順番に洗浄した。得られた溶液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製して、無色結晶として４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ）メチル）−Ｎ−（ベンジルオキシ）シシクロヘキサンカルボキサミド（０．１８ｇ，収率３４％）を得た。
ｍｐ．１８５．０−１８６．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３３２９，２９０４，２３６０，１６３４，１５６４，１４５３，１３５８，１２３７，１０５４，９４４，７４８，６６８
（第４Ｂ工程：４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド）
第３Ｂ工程で得た４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（ベンジルオキシ）シシクロヘキサンカルボキサミド（０．１７ｇ）のエタノール（１１ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１７ｍｇ）を加えて、水素気流下、室温で１２時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮し、無色結晶として４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（０．１１ｇ，収率８２％）を得た。
ｍｐ．１９８．５−１９９．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３３５５，３１９５，２８５０，１６６５，１６１９，１５８７，１４５０，１３５８，１２４８，１０９３，６５３，４９６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９０−０．９８（２Ｈ，ｍ），１．２３−１．４４（３Ｈ，ｍ），１．６７−１．９２（９Ｈ，ｍ），２．０６（６Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），５．７４（１Ｈ，ｓ），５．７６（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｓ），１０．４０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例７
Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）−１−ナフトアミド
2003070691.tif 000031
（第１Ａ工程：メチル  ４−［（１−ナフトイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボキシレート）
メチル  ４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（２．０ｇ）と１−ナフトイルクロリド（１．４５ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２．７ｍＬ）を加えて、室温で１５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をクロロホルムに溶解し、この溶液を１Ｍ塩酸水溶液、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。これにより結晶としてメチル  ４−［（１−ナフトイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボキシレート（２．６４ｇ，収率８４％）を得た。
ｍｐ．１４４．０−１４６．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２６４，３０５３，２９２２，１７２６，１６３２，１５５０，１４３３，１３３１，１２１２，１０１３，７８９，６９３，５１０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，１２．８Ｈｚ），１．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，１２．８Ｈｚ），１．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．８Ｈｚ），１．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１２．８Ｈｚ），１．５６（１Ｈ，ｍ），１．９０（４Ｈ，ｍ），２．２９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．０Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ），３．５９（３Ｈ，ｓ），７．５１−７．５９（４Ｈ，ｍ），７．９４−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．１４−８．１８（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
（第２Ａ工程：４−［（１−ナフトイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸）
第１Ａ工程で得たメチル  ４−［（１−ナフトイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボキシレート（２．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２５ｍＬ）を加えた後、室温で１５時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶液に１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ３に調整し、結晶を析出させた。これを濾取し、乾燥させ、無色結晶として４−［（１−ナフトイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸（２．３７ｇ，収率９９％）を得た。
ｍｐ．１９０．６−１９１．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２９７，３０４７，２９２９，１９５０，１６９２，１６３２，１５４６，１４２０，１３１０，１２３４，１１３７，９５１，７８１，６７４，５０９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１２．８Ｈｚ），１．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１２．８Ｈｚ），１．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．８Ｈｚ），１．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１２．８Ｈｚ），１．５６（１Ｈ，ｍ），１．９０（４Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．０Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ），７．５０−７．５９（４Ｈ，ｍ），７．９４−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．１４−８．１９（１Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
（第３Ａ工程：ベンジル  ４−［（１−ナフトイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボキシレート）
第２Ａ工程で得た４−［（１−ナフトイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボン酸（１．５ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７７ｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（２．０ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１．３５ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順番に洗浄した。得られた溶液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。これを酢酸エチルで再結晶して、無色結晶としてベンジル  ４−［（１−ナフトイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボキシレート（１．３０ｇ，収率６５％）を得た。
ｍｐ．１８２．３−１８４．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２６５，２９２４，１８００，１６５８，１６３４，１５３７，１４５１，１３１１，１２０２，１０５２，７７１，４７７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，１２．８Ｈｚ），１．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，１２．８Ｈｚ），１．３８（２Ｈ，ｍ），１．５６（１Ｈ，ｍ），１．９０（４Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｍ），１．８４（１Ｈ，ｍ），１．９４（１Ｈ，ｓ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ），７．３３−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．５０−７．５９（４Ｈ，ｍ），７．９４−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．１４−８．１８（１Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１０．９３（１Ｈ，ｓ）．
（第４Ａ工程：Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）−１−ナフトアミド）
第３Ａ工程で得たベンジル  ４−［（１−ナフトイルアミノ）メチル］シクロヘキサンカルボキシレート（０．５０ｇ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１４ｇ）を加えて、水素気流下、室温で１５時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで再結晶して、無色針状晶としてＮ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）−１−ナフトアミド（０．２２ｇ，収率６８％）を得た。
ｍｐ．２１３．０−２１４．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２４７，２９２８，１９３３，１６３１，１５３６，１４４２，１２９９，１２１１，１１３３，１０４７，９５２，７７４，６５５，５８２，４７５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９８（２Ｈ，ｍ，），１．４０（２Ｈ，ｍ），１．５５（１Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｍ），３．１９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ），７．５１−７．５９（４Ｈ，ｍ），７．９４−８．０１（２Ｈ，ｍ），８．１４−８．１８（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２７（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例８
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−ナフトアミド
2003070691.tif 000032
（第１Ａ工程：メチル  ４−［（２−ナフトイルアミノ）メチル］ベンゾエート）
メチル  ４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（１．６５ｇ）と２−ナフトイルクロリド（１．９０ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）混液に、トリエチルアミン（５．５ｍＬ）を加えて、室温で１５時間攪拌した。反応液を１Ｍ塩酸水溶液、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。これを酢酸エチルで再結晶し、無色針状晶としてメチル  ４−［（２−ナフトイルアミノ）メチル］ベンゾエート（３．０３ｇ，収率９４％）を得た。
ｍｐ．１３３．０−１３４．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２７８，１７１７，１６２４，１５４３，１２８０，１１１４，７４９，４８３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９１（３Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４３−８．３２（１１Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９（Ｍ＋），１５５，１２７，７７．
ＨＲ−ＭＳ  計算値  Ｃ２０Ｈ１７ＮＯ３：３１９．１２０８；．実測値：３１９．１１８３．
（第２Ａ工程：４−［（２−ナフトイルアミノ）メチル］安息香酸）
第１Ａ工程で得たメチル  ４−［（２−ナフトイルアミノ）メチル］ベンゾエート（２．８０ｇ）のテトラヒドロフラン（１９ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１９ｍＬ）を加えた後、室温で６時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶液に１Ｍ塩酸水溶液を加えて、ｐＨ３に調整し結晶を析出させた。これを濾取、乾燥させ、無色結晶として４−［（２−ナフトイルアミノ）メチル］安息香酸（２．３０ｇ，収率８６％）を得た。
ｍｐ．２１５．０−２１６．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２８５，１６８５，１６３６，１５２８，１２９０，９４５，７７７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９１（３Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４３−８．３２（１１Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０５（Ｍ＋），１５５，１２７，７７．
ＨＲ−ＭＳ  計算値  Ｃ１９Ｈ１５ＮＯ３：３０５．１０５２；．実測値：３０５．１０６６．
（第３Ａ工程：Ｎ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−２−ナフトアミド）
第２Ａ工程で得た４−［（２−ナフトイルアミノ）メチル］安息香酸（２．３０ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８０ｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）混液にトリエチルアミン（２．８ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１．４０ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順番に洗浄した。得られた溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。これをメタノールで再結晶し、無色結晶としてＮ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−２−ナフトアミド（２００ｍｇ，収率９．９％）を得た。
ｍｐ．１７７．０−１７８．８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２７１，１６５４，１５４３，１３０８，１２３９，１０４９，８３０，６９３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．９１（２Ｈ，ｓ），７．３３−８．３０（１６Ｈ，ｍ），９．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１１．７１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋），３９５，３０４，１５５，１２７，７７．
ＨＲ−ＭＳ  計算値  Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２Ｏ３：４１０．１６３０；．実測値：４１０．１６１１．
（第４Ａ工程：Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−ナフトアミド）
第３Ａ工程で得たＮ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−２−ナフトアミド（１８０ｍｇ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３８ｍｇ）を加えて、水素気流下、室温で６時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮し、無色結晶としてＮ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−ナフトアミド（６９ｍｇ，収率４９％）を得た。
ｍｐ．１８４．１−１８４．７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２９０，１６３７，１５４２，１３０９，１０３８，１０３７，９００，８３８，７８１，７３８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．３２−８．５０（１１Ｈ，ｍ），９．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１１．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２１（Ｍ＋），２７６，１８５，１５５，１２７，９３．
ＨＲ−ＭＳ  計算値  Ｃ１９Ｈ１７Ｎ２Ｏ３（Ｍ＋Ｈ＋）：３２１．１２３９；．実測値：３２１．１２５５．
実施例９
６−アミノ−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−ナフトアミド塩酸塩
2003070691.tif 000033
（第１Ａ工程：メチル  ６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ナフトイル｝アミノ）メチル］ベンゾエート）
メチル  ４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（０．５６ｇ）と４−［（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ナフトエ酸（１．３５ｇ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）混液に、トリエチルアミン（１．２５ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（０．８７ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、赤褐色結晶としてメチル  ６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ナフトイル｝アミノ）メチル］ベンゾエート（３５４ｍｇ，収率３２％）を得た。
ｍｐ．１６５．１−１６５．６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３３２８，１７２０，１６９３，１６３１，１５２４，１２４４，１１６９，１０５５，８８１，８５２，６８１，５７１，４７６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５１（９Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．４−８．４（１０Ｈ，ｍ），９．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），９．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４（Ｍ＋），３６０，３３４，１９６，１７０，１４０．
ＨＲ−ＭＳ  計算値  Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ５：４３４．１８４２；実測値４３４．１８５７．
（第２Ａ工程：４−［（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ナフトイル｝アミノ）メチル］安息香酸）
第１Ａ工程で得たメチル  ６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ナフトイル｝アミノ）メチル］ベンゾエート（３５４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２．５ｍＬ）を加えた後、室温で６時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶液に１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ３に調整し、結晶を析出させた。これを濾取し、乾燥させ、赤褐色結晶として４−［（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ナフトイル｝アミノ）メチル］安息香酸（３２５ｍｇ，収率９６％）を得た。
ｍｐ．１９４．２−１９４．４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２９８，１６９７，１６３２，１５３１，１４２７，１１７０，１０５５，８０４，４７８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５１（９Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３−８．４（１０Ｈ，ｍ），９．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），９．６９（１Ｈ，ｓ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２８．１５，７９．４１，１１２．７８，１１９．９７，１２４．４５，１２６．５４，１２６．９２，１２７．１８，１２７．９８，１２９．０９，１２９．３６，１２９．５４，１３４．８４，１３８．６０，１５２．６３，１６６．１３，１６７．８５
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１（Ｍ＋Ｈ＋），３６９，２７７，１８５．
ＨＲ−ＦＡＢＭＳ  計算値  Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ＋）：４２１．１７６３；実測値４２１．１７４４．
（第３Ａ工程：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−｛［（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）アミノ］カルボニル｝−２−ナフチルカルバメート）
第２Ａ工程で得た４−［（｛６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−ナフトイル｝アミノ）メチル］安息香酸（３２０ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１６０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）混液にトリエチルアミン（０．８ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（３００ｍｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順番に洗浄した。得られた溶液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：２）で精製し、赤褐色結晶としてｔｅｒｔ−ブチル  ６−｛［（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）アミノ］カルボニル｝−２−ナフチルカルバメート（７７ｍｇ，収率１２％）を得た。ｍｐ．１７１．０−１７１．８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２５１，１６６６，１６３２，１５４３，１４９７，１１６３，１０７０，９１４，８８３，７４４，６１７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５１（９Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３−８．４（１５Ｈ，ｍ），９．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），９．７０（１Ｈ，ｓ），１１．７４（１Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２８．１３，７６．８８，７９．４０，１１２．８０，１２０．００，１２４．４４，１２７．００，１２７．１９，１２７．９８，１２８．１５，１２８．７６，１２９．３５，１２９．４８，１３０．６２，１３４．８７，１３５．７８，１３８．６４，１４３．３９，１５２．６３，１６６．１９．
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２６（Ｍ＋Ｈ＋），３４７，２１４，１７０，９１．ＨＲ−ＭＳ  計算値  Ｃ３１Ｈ３２Ｎ３Ｏ５（Ｍ＋Ｈ＋）：５２６．２３４２；実測値５２６．２３６８．
（第４Ａ−１工程：ｔｅｒｔ−ブチル  ６−［（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝アミノ）カルボニル］−２−ナフチルカルバメート）
第３Ａ工程で得たｔｅｒｔ−ブチル  ６−｛［（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）アミノ］カルボニル｝−２−ナフチルカルバメート（７７ｍｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えて、水素気流下、室温で６時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮し、赤褐色結晶としてｔｅｒｔ−ブチル  ６−［（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝アミノ）カルボニル］−２−ナフチルカルバメート（２５ｍｇ，収率４２％）を得た。
ｍｐ．１８１．０−１８１．８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２５１，１６６６，１６３２，１５４３，１４９７，１１６３，１０７０，９１４，８８３，７４４，６１７
（第４Ａ−２工程：６−アミノ−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−ナフトアミド塩酸塩）
第４Ａ−１工程で得たｔｅｒｔ−ブチル  ６−［（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝アミノ）カルボニル］−２−ナフチルカルバメート（２５ｍｇ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、この溶液に４Ｍ塩酸（２５ｍＬ）を加えて１時間激しく攪拌した。この溶液を濃縮して赤褐色結晶として６−アミノ−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−ナフトアミド塩酸塩（１１ｍｇ，収率６２％）を得た。
ｍｐ．１９０．０−１９０．８℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３３００，１６１２，１３０５，１２１１，８９５，８１５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．４−８．５（１０Ｈ，ｍ），９．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），１０．３３．（１Ｈ，ｓ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１８．５，１２１．６１，１２５．０８，１２６．７７，１２６．９６，１２７．１９，１２９．４７，１２９．９０，１３０．５４，１３１．０７，１３４．１８，１４２．７１，１６４．０，１６６．０
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３６（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１０
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１−ナフトアミド
2003070691.tif 000034
（第１Ａ工程：メチル  ４−［（１−ナフトイルアミノ）メチル］ベンゾエート）
メチル  ４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（２．０ｇ）と１−ナフトイルクロリド（１．８ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）混液に、トリエチルアミン（３．４ｍＬ）を加えて、室温で１５時間攪拌した。反応液を１Ｍ塩酸水溶液、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。これをメタノールで再結晶し無色針状晶としてメチル  ４−［（１−ナフトイルアミノ）メチル］ベンゾエ−ト（３．６５ｇ，収率８２％）を得た。
ｍｐ．１６２．０−１６３．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２６７，３０４７，２９５１，１７２９，１６３２，１５３６，１４３４，１２８１，１１０２，９６２，７７１，５７７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９３（３Ｈ，ｓ），４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４２−８．３８（１１Ｈ，ｍ）．
（第２Ａ工程：４−［（１−ナフトイルアミノ）メチル］安息香酸）
第１Ａ工程で得たメチル  ４−［（１−ナフトイルアミノ）メチル］ベンゾエート（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１７ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２７ｍＬ）を加えた後、室温で１２時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶液に１Ｍ塩酸水溶液を加えて、ｐＨ３に調整し結晶を析出させた。これを濾取、乾燥させ無色結晶として第２Ａ工程：４−［（１−ナフトイルアミノ）メチル］安息香酸（２．２５ｇ，収率７９％）を得た。
ｍｐ．２５４．０−２５５．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２６７，２５６２，１６９２，１６３２，１５７８，１５３６，１４３３，１２８６，１０３５，９５０，７７１，５５１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．５０−８．０４（１１Ｈ，ｍ），９．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１２．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（第３Ａ工程：Ｎ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−１−ナフトアミド）
第２Ａ工程で得た４−［（１−ナフトイルアミノ）メチル］安息香酸（１．０ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５３ｇ）のジクロロメタン（４５ｍＬ）混液にトリエチルアミン（１．９ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（０．８８ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順番に洗浄した。得られた溶液は、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。これを酢酸エチルで再結晶して、無色結晶としてＮ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−１−ナフトアミド（０．５３ｇ，収率３９％）を得た。
ｍｐ．１９７．５−１９８．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２７０，３０３５，１６４３，１５１８，１４２４，１３０４，１２５６，１０１６，７８５，６９６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｓ），７．３３−８．２３（１６Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１１．７４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（第４Ａ工程：Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１−ナフトアミド）
第３Ａ工程で得たＮ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−１−ナフトアミド（０．２７ｇ）のメタノール（２３ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２７ｍｇ）を加えて、水素気流下、室温で１２時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮し、無色結晶としてＮ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１−ナフトアミド（０．１２ｇ，収率５６％）を得た。
ｍｐ．１６８．５−１６９．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３３０２，１６３７，１５３０，１３８８，１３０３，１２４５，１１５４，１０３１，９００，７８３，６４１，５０８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．５７（２Ｈ，ｄ），７．２７−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．７４−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．９６−８．０４（２Ｈ，ｍ），８．１８−８．３１（１Ｈ，ｍ），９．００−９．０６（１Ｈ，ｍ），９．１３−９．１６（１Ｈ，ｍ），１１．１９（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３２１（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１１
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
2003070691.tif 000035
（第１Ａ工程：メチル  ４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート）
メチル  ４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（５．００ｇ）と４−ビフェニルカルボニルクロリド（４．７０ｇ）のジクロロメタン（１３０ｍＬ）混液に、トリエチルアミン（１７．２ｍＬ）を加えて、室温で１５時間攪拌した。反応液を１Ｍ塩酸水溶液、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。これをクロロホルムで再結晶し、無色針状晶としてメチル  ４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート（６．９０ｇ，収率９２％）を得た。
ｍｐ．２１９．１−２１９．９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２７６，３０５９，２９４７，１７１４，１６３１，１６０９，１５５１，１４３９，１２８１，１１１３，８４６，７３９，５００
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８７（３Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．３８−７．５３（５Ｈ，ｍ），７．７３−８．２４（５Ｈ，ｍ），８．２６−８．３４（４Ｈ，ｍ），９．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４２．５，５２．０，１２６．４，１２６．７，１２７．２，１２７．８，１２７．９，１２８．０，１２８．８，１２９．１，１３２．７，１３９．０，１４２．７，１４５．２，１６５．７，１６５．９．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５（Ｍ＋），１８１，１５２．
ＨＲ−ＭＳ  計算値  Ｃ２２Ｈ１９ＮＯ３：３４５．１３６５；実測値３４５．１３６０．
（第２Ａ工程：４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸）
第１Ａ工程で得たメチル  ４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート（６．８０ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（６０ｍＬ）を加えた後、室温で１１時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶液に１Ｍ塩酸水溶液を加えて、ｐＨ３に調整し結晶を析出させた。これを濾取、乾燥させ無色結晶として４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸（５．８７ｇ，収率８５％）を得た。
ｍｐ．３９４．０−３９５．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３３２３，１６３２，１６０１，１５５３，１４３０，１３１６，８５４，７７６，７４４，６８９，５０３
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．５７（２Ｈ，ｄ），７．４０−７．５２（５Ｈ，ｍ），７．７２−７．９０（４Ｈ，ｍ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．３３（１Ｈ，ｓ）
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４２．５，１２６．４，１２６．７，１２６．８，１２７．９，１２８．９，１２９．１，１３１．２，１３２．１，１３２．８，１３９．０，１４２．６，１４３．６，１６５．７，１６８．０．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋），１８１，１５２．
ＨＲ−ＭＳ  計算値  Ｃ２２Ｈ１９ＮＯ３：３４５．１３６５；実測値３４５．１３６０．
（第３Ａ工程：Ｎ−（ベンジルオキシ）−４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）
第２Ａ工程で得た４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸（５．６５ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．２ｇ）のジメチルホルムアミド（８５ｍＬ）混液にトリエチルアミン（９．５ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（５．４６ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を濾過後、濃縮し、残渣をクロロホルムに懸濁させた。この懸濁液を１０分間攪拌し、無色結晶としてＮ−（ベンジルオキシ）−４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド（８．４ｇ，収率９７％）を得た。
ｍｐ．２３３．４−２３４．７℃
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．５３−４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．９１（２Ｈ，ｓ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．３１−７．５１（９Ｈ，ｍ），７．６９−７．９２（７Ｈ，ｍ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４２．５，７７．５，１２６．４，１２６．５，１２６．７，１２６．８，１２６．９，１２８．０，１２８．１，１２９．０，１２９．１，１２９．３，１３０．４，１３０．５，１３２．９，１３９．０，１４２．７，１４３．３，１６５．７，１６６．９０。
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋），４２１，１８１，１５３，１０５，９１，７７．
ＨＲ−ＭＳ  計算値  Ｃ２８Ｈ２４Ｎ２Ｏ３：４３６．１７８７；実測値４３６．１７８７．
（第４Ａ工程：Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド）
第３Ａ工程で得たＮ−（ベンジルオキシ）−４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−４−イルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド（１３０ｍｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えて、水素気流下、室温で１２時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮し無色結晶としてＮ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（１１６ｍｇ，収率９８％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２９４，１６９９，１６８３，１６３５，１５０６，１２９２，８５２
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．４６−７．５６（５Ｈ，ｍ），７．７８−８．０８（９Ｈ，ｍ），９．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）
１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４２．５，１２６．４，１２６．７，１２６．８，１２６．９，１２７．０，１２７．９，１２８．９，１２９．２，１３２．８，１３９．０，１４２．６，１４３．９，１６５．７，１６６．９
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９（Ｍ＋Ｎａ＋），３４７（Ｍ＋Ｈ＋），３３１，２７７，１８５，１１５．
ＨＲ−ＭＳ  計算値  Ｃ２１Ｈ１９Ｎ２Ｏ３：３４７．１３９６；実測値３４７．１４１７．
実施例１２
４’−フルオロ−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
2003070691.tif 000036
（第１Ａ工程：メチル  ４−（｛［（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ベンゾエート）
メチル  ４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（２．８８ｇ）と４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−カルボン酸（２．８２ｇ）のジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）混液に、トリエチルアミン（１４．４ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（４．１８ｇ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を濃縮し、残渣をクロロホルムに溶解した。この溶液を１０％塩酸水溶液、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し結晶を得た。これをクロロホルム−ヘキサン混液にて再結晶し、無色結晶としてメチル  ４−（｛［（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ベンゾエート（３．６０ｇ，収率７６％）を得た。
ｍｐ．１９４．６−１９６．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２７９，１７２０，１６３０，１５５０，１５２４，１２８３，１１０３，８３１，７６０，７０８
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９１（３Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．６Ｈｚ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
１３ＣＮＭＲ（１００．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４４．０４，５２．１９，１１５．８（ｄ，Ｊ＝２０．０Ｈｚ），１２７．１，１２７．５，１２７．６，１２８．８，１２９．９，１３０．０，１３２．６，１３５．９，１４３．３，１４３．５，１６０．１（ｄ，Ｊ＝２５０Ｈｚ），１６３．９，１６６．９．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３（Ｍ＋），１９９，１７０．
ＨＲ−ＭＳ  計算値  Ｃ２２Ｈ１８ＦＮＯ３：３６３．１２７１；実測値３６３．１２７４．
（第２Ａ工程：４−（｛［（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸）
第１Ａ工程で得たメチル  ４−（｛［（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）ベンゾエート（１．１４ｇ）のテトラヒドロフラン（１７．５ｍＬ）混液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１２．５ｍＬ）を加えた後、室温で１１時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶液に１０％塩酸水溶液を加えて、ｐＨ３に調整し結晶を析出させた。これを濾取、乾燥させ無色結晶として４−（｛［（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸（０．９０ｇ，収率８３％）を得た。
ｍｐ．２６７．３−２６９．４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２９２，３０９９，２５４２，１６８６，１６３０，１５４７，１２５０，１１６３，８２９，７５６，６６９
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７５−７．８２（６Ｈ，ｍ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．０９（１Ｈ，ｓ）
１３ＣＮＭＲ（６７．８０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４２．５，１１５．７（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ），１２６．４，１２７．０，１２７．８，１２８．７，１２９．３，１２９．４，１３２．７，１３５．５，１４１．６，１４４．５，１６０．１−１６３．８（ｄ，Ｊ＝２５０Ｈｚ），１６５．７，１６７．０．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋），１８１，１９９，１７０．
ＨＲ−ＭＳ  計算値  Ｃ２１Ｈ１６ＦＮＯ３：３４９．１１１４；実測値３４９．１１１８．
（第３Ａ工程：Ｎ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド）
第２Ａ工程で得た４−（｛［（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸（０．８０ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５５ｇ）のジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）混液にトリエチルアミン（２．６ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１．３８ｇ）を加え、室温で７時間攪拌した。反応液を濾過後、濃縮し残渣を得た、残渣をクロロホルムに懸濁させて１０分間攪拌した。この懸濁液を濾過して無色結晶としてＮ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（０．４１ｇ，収率４０％）を得た。
ｍｐ．２４１．４−２４３．７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３３２１，３２０６，１６３４，１５２０，１４９５，１３６７，１２７９，１２４４，８９３，８６０，７７２
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｓ），７．２９−７．５９（８Ｈ，ｍ），７．７１−７．９８（６Ｈ，ｍ），８．０１−８．１２（３Ｈ，ｍ），９．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），１１．７４（１Ｈ，ｓ）
１３ＣＮＭＲ（１００．４０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４２．３，７６．８，１１５．５（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，），１２６．２，１２６．８，１２６．９，１２７．５，１２７．７，１２８．０，１２８．６，１２８．７，１３０．２，１３０．５，１３２．６，１３５．６，１４１．５，１４３．１，１６２．７（ｄ，Ｊ＝２５０Ｈｚ，），１６４．７，１６５．５．
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋Ｈ＋），３０７，１５４，１３７．
ＨＲ−ＭＳ  計算値  Ｃ２８Ｈ２４ＦＮ２Ｏ３：４５５．１７７１；実測値４５５．１７４７．
（第４Ａ工程：４’−フルオロ−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド）
第３Ａ工程で得たＮ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（１０５ｍｇ）のメタノール（３０ｍＬ）懸濁液に１０％Ｐｄ／Ｃ（７４ｍｇ）を加えて、水素気流下、室温で３時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮し無色結晶として第４Ａ工程：４’−フルオロ−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド（５４ｍｇ，収率６８％）を得た。
２１８．７℃（ｄｅｃ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２６７，３０４９，２８０６，１６４１，１５１４，１３１５，１２５０，１１６３，８２９，７７０，７３９
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．２９−７．４４（４Ｈ，ｍ），７．７０−７．９２（６Ｈ，ｍ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
１３ＣＮＭＲ（６７．８０Ｍｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４２．３，１１５．５（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ），１２６．２，１２６．６，１２６．７，１２７．６，１２８．７，１３２．６，１３５．５，１４１．４，１４２．６，１６１．９（ｄ，Ｊ＝２５０Ｈｚ，），１６４．７，１６５．５．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１３
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド
2003070691.tif 000037
（第１Ａ工程：メチル  ４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート）
メチル  ４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（２．００ｇ）と２−ビフェニルカルボン酸（２．００ｇ）のジクロロメタン（２２ｍＬ）混液に、トリエチルアミン（４．１ｍＬ）を加えて、室温で１５時間攪拌した。反応液を１Ｍ塩酸水溶液、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。これを酢酸エチルで再結晶し無色結晶としてメチル  ４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート（２．２０ｇ，収率６４％）を得た。
ｍｐ．１５７．０−１５８．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２８２，３０２９，２９５２，１７１７，１６４８，１５２９，１４３２，１２７８，１１１０，１０１９，７４５，７００，５４４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．９２（３Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９１−７．８８（１３Ｈ，ｍ）．
（第２Ａ工程：４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸）
第１Ａ工程で得たメチル  ４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート（２．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１１ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１８ｍＬ）を加えた後、室温で１２時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶液に１Ｍ塩酸水溶液を加えて、ｐＨ３に調整し結晶を析出させた。これを濾取、乾燥させ無色結晶として４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸（１．９５ｇ，収率９７％）を得た。
ｍｐ．１６７．０−１６８．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２９４，３０６０，２６７３，１６７２，１６４１，１５７７，１５２７，１４２７，１３１７，１２４３，１１８１，１１２２，９２３，７５１，７０１，５４８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．１１−７．８２（１３Ｈ，ｍ），８．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
（第３Ａ工程：Ｎ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド）
第２Ａ工程で得た４−｛［（［１，１’−ビフェニル］−２−イルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸（１．００ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４８ｇ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）混液にトリエチルアミン（１．８０ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（０．８０ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順番に洗浄した。得られた溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。これを酢酸エチルで再結晶して無色結晶としてＮ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（０．７２ｇ，収率５５％）を得た。
ｍｐ．１５０．０−１５１．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２７０，１６５０，１５１４，１４９３，１４９２，１３０７，１０３０，８９８，７４１，６９５，６２１，５４５，４８３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．６４（１４Ｈ，ｍ），８．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１１．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（第４Ａ工程：Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド）
第３Ａ工程で得たＮ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（０．５０ｇ）のメタノール（３９ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１４３ｍｇ）を加えて、水素気流下、室温で１２時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮し無色結晶としてＮ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキサミド（０．１２ｇ，収率９９％）を得た。
ｍｐ．１８３．０−１８３．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２６２，３０５７，２８６１，１６２６，１５２１，１４２５，１３１０，１２４６，１１５９，１０１５，８９９，７４４，６９６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．０７−７．６４（１３Ｈ，ｍ），８．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１４
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
2003070691.tif 000038
（第１Ａ工程：メチル  ４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート）
メチル  ４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（２．００ｇ）とベンゼンスルフォニルクロリド（１．７０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）混液に、トリエチルアミン（２．７ｍＬ）を加えて、室温で１５時間攪拌した。反応液を１Ｍ塩酸水溶液、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。これを酢酸エチルで再結晶し無色針状晶としてメチル  ４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート（３．０ｇ，収率９９％）を得た。
ｍｐ．１２０．０−１２０．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２５２，２９５４，１６９７，１４３４，１３３４，１２８３，１１５７，８９５，７５７，５８５
（第２Ａ工程：４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝安息香酸）  第１Ａ工程で得たメチル  ４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート（３．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（３２ｍＬ）を加えた後、室温で６時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶液に１Ｍ塩酸水溶液を加えて、ｐＨ３に調整し結晶を析出させた。これを濾取、乾燥させ無色結晶として４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝安息香酸（２．９０ｇ，収率９９％）を得た。
ｍｐ．２０４．２−２０５．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２８３，２８７５，２６７１，２５４８，１６８６，１６１１，１４２５，１２９０，１１５６，８５６，７２１，５５３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０６（２Ｈ，ｄ），７．３４−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．７２−７．８７（４Ｈ，ｍ）
（第３Ａ工程：Ｎ−（ベンジルオキシ）−４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）
第２Ａ工程で得た４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝安息香酸（１．００ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５５ｇ）のジクロロメタン（７ｍＬ）混液にトリエチルアミン（０．５ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（０．９６ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順番に洗浄した。得られた溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。これを酢酸エチルで再結晶して無色結晶としてＮ−（ベンジルオキシ）−４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド（１．３ｇ，収率３９％）を得た。
ｍｐ．１６５．２−１６５．９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３３１６，３１６３，２８７６，１６５６，１４５４，１３２６，１１６２，１０７３，８６４，６８８，５８７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０３（２Ｈ，ｄ），４．９１７（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．４７（７Ｈ，ｍ），７．５５−７．６７（５Ｈ，ｍ），７．７９−７．８３（２Ｈ，ｍ）
（第４Ａ工程：Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）
第３Ａ工程で得たＮ−（ベンジルオキシ）−４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド（０．５０ｇ）のメタノール（３６ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５４ｍｇ）を加えて、水素気流下、室温で１２時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮し無色結晶としてＮ−ヒドロキシ−４−｛［（フェニルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド（０．３６ｇ，収率９３％）を得た。
ｍｐ．１６６．２−１６６．６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３３２０，２８６７，１６３０，１５７１，１４４５，１３２２，１１５５，１０６２，８６０，６８２，５５０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０２（２Ｈ，ｄ），７．２８−４−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５４−７．６７（５Ｈ，ｍ），７．７９−７．８３（２Ｈ，ｍ），８．２１（２Ｈ，ｍ），８．９８（１Ｈ，ｓ），１１．１５（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７（Ｍ＋Ｈ＋），３２９（Ｍ＋Ｎａ＋）．
実施例１５
Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
2003070691.tif 000039
（第１Ａ工程：メチル  ４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート）
メチル  ４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（３．００ｇ）と２−ナフタレンスルフォニルクロリド（３．２８ｇ）のテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）混液に、トリエチルアミン（４．０ｍＬ）を加えて、室温で１５時間攪拌した。反応液を１Ｍ塩酸水溶液、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。これを酢酸エチルで再結晶し無色針状晶としてメチル  ４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート（４．３６ｇ，収率６７％）を得た。
ｍｐ．１３９．２℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２７４，２９４５，１９３０，１７１４，１６１３，１５０１，１４３４，１３１７，１２７２，１１５５，８６３，６６５，５６０，４７９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３７−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．８４（２Ｈ，ｍ），８．０１−８．０４（１Ｈ，ｍ），８．０９−８．１２（２Ｈ，ｍ），８．３３−８．３９（２Ｈ，ｍ）．
（第２Ａ工程：４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝安息香酸）
第１Ａ工程で得たメチル  ４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート（４．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（３３ｍＬ）を加えた後、室温で１２時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶液に１Ｍ塩酸水溶液を加えて、ｐＨ３に調整し結晶を析出させた。これを濾取、乾燥させ無色結晶として４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝安息香酸（３．０４ｇ，収率７６％）を得た。
ｍｐ．２４７．３−２４７．７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２５８，１６９１，１６１１，１５７８，１３２５，１１５３，１０６０，９２５，８１２，６６６，５４５，４７６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．３５−８．１４（１１Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４２（１Ｈ，ｓ）．
（第３Ａ工程：Ｎ−（ベンジルオキシ）−４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）
第２Ａ工程で得た４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝安息香酸（２．００ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９３ｇ）のジクロロメタン（２８ｍＬ）混液にトリエチルアミン（３．２ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（１．６０ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順番に洗浄した。得られた溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。これを酢酸エチルで再結晶して無色結晶としてＮ−（ベンジルオキシ）−４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド（０．５９ｇ，収率４６％）を得た。
ｍｐ．１７７．３−１７８．２℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３３０２，３１７４，１６５９，１５７３，１４８９，１３２２，１１２９，１０１７，８６７，７４５，６６０，５４６，４７６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．１６（２Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），７．２８−８．０１（１２Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｓ）．
（第４Ａ工程：Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド）
第３Ａ工程で得たＮ−（ベンジルオキシ）−４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド（０．４０ｇ）のメタノール（３２ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１１１ｍｇ）を加えて、水素気流下、室温で１２時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮し無色結晶としてＮ−ヒドロキシ−４−｛［（２−ナフチルスルフォニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド（０．２４ｇ，収率７６％）を得た。
ｍｐ．１７８．５−１７９．１℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２５１，１６３１，１５７１，１５４２，１４４２，１３２３，１１５０，１０６１，８８９，６６５，５５３，４８４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．３０−８．３１（１１Ｈ，ｍ），８．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．１３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１６
４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
2003070691.tif 000040
（第１Ｂ工程：メチル  ４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）ベンゾエート）
トリホスゲン（０．５８ｇ）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、この溶液に炭酸ナトリウム１．６０ｇの水溶液（７５ｍＬ）を加えて激しく撹拌した。この混合液にメチル  ４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（１．００ｇ）のジクロロメタン（７５ｍＬ）溶液を加えて、室温で１時間攪拌した。得られたイソシアナート混液に１−Ａｄａｍａｎｔａｎａｍｉｎｅ（１．６２ｇ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液を加えて、室温で３０分間撹拌した。反応液の溶媒を留去した後水層をクロロホルムで３回抽出し、クロロホルム層を１Ｍ塩酸水溶液、飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順に洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。これにより無色結晶としてメチル  ４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）ベンゾエート（１．７９ｇ，収率９６％）を得た。
ｍｐ．１２２．０−１２３．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３３６９，３３１１，２９０４，１７１８，１６２９，１５６４，１４３７，１２７８，１２４０，１１０４，７５３，６７０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６０（６Ｈ，ｍ），１．８２−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．８７−１．８８（４Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｄ），５．６７（１Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｔ），７．３４−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．８９−７．９３（２Ｈ，ｍ）
（第２Ｂ工程：４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸）
第１Ｂ工程で得たメチル  ４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）ベンゾエート（１．７９ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１６ｍＬ）を加えた後、室温で４時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶液に１Ｍ塩酸水溶液を加えて、ｐＨ３に調整し結晶を析出させた。これを濾取、乾燥させ無色結晶として４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸（１．３４ｇ，収率７９％）を得た。
ｍｐ．１２２．０−１２３．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３５０２，３３７３，２９０５，１６９５，１６２５，１５８５，１４１６，１２９７，１２３５，７６４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．７０−１．７２（５Ｈ，ｍ），１．９２−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．９８−１．９９（５Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｍ），４．３２（２Ｈ，ｓ），７．３４−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．９５−７．９９（２Ｈ，ｍ）
（第３Ｂ工程：４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（ベンジルオキシ）ベンズアミド）
第２Ｂ工程で得た４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸（０．３０ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１９ｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）混合液にトリエチルアミン（０．４２ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（０．８５ｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を飽和重曹水溶液、飽和食塩水の順番に洗浄した。得られた溶液は無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して無色結晶として４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（ベンジルオキシ）ベンズアミド（０．５１ｇ，収率７８％）を得た。
ｍｐ．２００．１−２００．９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３３５６，２９０５，１６８５，１６２６，１５６０，１２９２，１０８９，１０１６，８９３，７４６，６２９
（第４Ｂ工程：４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド）
第３Ｂ工程で得た４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（ベンジルオキシ）ベンズアミド（０．１９ｇ）のエタノール（１６ｍＬ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５６ｍｇ）を加えて、水素気流下、室温で１２時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、無色結晶として４−（｛［（１−アダマンチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド（０．１２ｇ，収率７８％）を得た。
ｍｐ．１６４．０−１７８．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３４４８，３３４０，２９１８，１６５０，１６０２，１５５５，１４５１，１３５７，１１６１，１０３６，９０２，８３８，７３９，６０８，５３２，４６６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５９（５Ｈ，ｍ），１．８５−１．５４（５Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．６６（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４４（Ｍ＋Ｈ＋）
実施例１７
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−キノリンカルボキサミド
2003070691.tif 000041
（第１Ａ工程：メチル  ４−｛［（３−キノリニルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート）
３−キノリンカルボン酸（０．６９ｇ）とＨＯＮＢ（０．７１ｇ）のジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）混液に、ＤＣＣ（０．８２ｇ）を加えて、室温で３０分間攪拌した。この反応により得られた懸濁液を懸濁液Ａとした。一方、メチル  ４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（０．８０ｇ）のジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．５４ｍｌ）を混合し、得られた懸濁液を懸濁液Ｂとした。前記懸濁液Ａと懸濁液Ｂとを混合した後、室温で２０時間攪拌した。この反応液に酢酸エチル（４０ｍｌ）を加え、析出したジシクロヘキシル尿素をろ過して除去した後、得られたろ液を減圧濃縮した。この濃縮残渣にクロロホルム（２００ｍｌ）を加えて溶解し、この溶液を蒸留水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、その残渣を酢酸エチルで再結晶した。。これにより無色結晶としてメチル４−｛［（３−キノリニルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート（１．１７ｇ，収率９１％）を得た。
ｍｐ．１５３．７−１５７．３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２１５，１７２２，１６３０，１５３１，１４９９，１４３３，１２７７，１２３８，１１８８，１１０９，１０２０，７６０
１Ｈ  ＮＭＲ（３９９．６５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９１（３Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．４３−８．１５（８Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３２１（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＲ−ＭＳ  計算値  Ｃ１９Ｈ１７Ｎ２Ｏ３：３２１．１２３９；実測値３２１．１２６２．
（第２Ａ工程：４−｛［（３−キノリニルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸）
第１Ａ工程で得たメチル  ４−｛［（３−キノリニルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート（０．８０ｇ）のテトラヒドロフラン（１６ｍｌ）溶液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、室温で１９時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、得られた水溶液に１０％塩酸水溶液を滴下し、弱酸性（ｐＨ４．０）に調整して、結晶を析出させた。この結晶を濾取、乾燥させ、無色結晶として４−｛［（３−キノリニルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸（０．７５ｇ，収率９８％）を得た。
ｍｐ．２７３．８−２７６．３℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３３３１，１６８８，１６５１，１５０２，１３１９，１２９０，１２４２，７８９．
１Ｈ  ＮＭＲ（３９９．６５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．４９−８．１１（８Ｈ，ｍ），８．８９（１Ｈ，ｓ），９．３３（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０７（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＲ−ＭＳ  計算値  Ｃ１８Ｈ１５Ｎ２Ｏ３：３０７．１０８３；実測値３０７．１０９５．
（第３Ａ工程：Ｎ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−３−キノリンカルボキサミド）
第２Ａ工程で得た４−｛［（３−キノリニルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸（０．１０ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（５２ｍｇ）のジメチルホルムアミド（３．７ｍＬ）混液に、トリエチルアミン（０．０４４ｍＬ）、ＨＯＮＢ（５８ｍｇ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（６７ｍｇ）を加え、室温で１７時間攪拌した。この反応液に酢酸エチル（５ｍｌ）を加え、析出したジシクロヘキシル尿素をろ過して除去した後、ろ液を減圧濃縮した。この濃縮残渣をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶かし、この溶液を水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３４：１）にて精製した。これにより無色結晶としてＮ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−３−キノリンカルボキサミド（３６．２ｍｇ，収率２６％）を得た。
ｍｐ．１９３．４−１９５．６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２００，１６３２，１５２９，１４９５，１３１３，１０２２，７４５
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３０（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），７．３６−８．１２（１３Ｈ，ｍ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），９．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ＋Ｈ＋）．
ＨＲ−ＭＳ  計算値  Ｃ２５Ｈ２２Ｎ３Ｏ３：４１２．１６６１；実測値４１２．１６８３．
（第４Ａ工程：Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−キノリンカルボキサミド）
第３工程で得たＮ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−３−キノリンカルボキサミド（２９ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を加えて、水素気流下、室温で１７時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除去した後、濾液を減圧濃縮し、黄色結晶としてＮ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−３−キノリンカルボキサミド（１８．５ｍｇ，収率８２％）を得た。
ｍｐ．１５３．８−１５９．４℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３０７０，１７００，１６４９，１５３５，１３０８，１０１６，８９９
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．６０（２Ｈ，ｓ），７．２４−８．００（８Ｈ，ｍ），８．７３（１Ｈ，ｓ），９．１８（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＲ−ＭＳ  計算値  Ｃ１８Ｈ１６Ｎ３Ｏ３：３２２．１１９２；実測値３２２．１１８１．
実施例１８
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド
2003070691.tif 000042
（第１Ａ工程：メチル  ４−｛［（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート）
インドール−３−カルボン酸（０．８０ｇ）とＨＯＮＢ（０．８９ｇ）のジメチルホルムアミド（１８ｍｌ）混液に、ＤＣＣ（１．０３ｇ）を加えて室温で３０分間攪拌した。この反応により得られた懸濁液を懸濁液Ａとした。一方、メチル  ４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（１．０ｇ）のジメチルホルムアミド（１８ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（０．６８ｍｌ）を混合して得られた懸濁液を懸濁液Ｂとした。前記懸濁液Ａと懸濁液Ｂとを混合した後、室温で２４時間攪拌した。この反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）を加え、析出したジシクロヘキシル尿素を濾過して除いた後、ろ液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にクロロホルム（２００ｍｌ）を加えて溶解し、この溶液を蒸留水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順に洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、その残渣をアセトンで再結晶することによって、無色結晶としてメチル  ４−｛［（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート（０．１６ｇ，収率２２％）を得た。
ｍｐ．１８３．２−１９０．１℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３０９７，１７１８，１６５８，１４４４，１２７４，７６５．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３０９（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＲ−ＭＳ  計算値  Ｃ１８Ｈ１７Ｎ２Ｏ３：３０９．１２３９；実測値３０９．１２４４．
（第２Ａ工程：４−｛［（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸）
メチル  ４−｛［（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート（０．９０ｇ）のテトラヒドロフラン（１８ｍｌ）溶液に、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１１．７ｍｌ）を加えた後、室温で２０時間攪拌した。反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、１０％塩酸水溶液を加えて、反応液を弱酸性（ｐＨ４．０）に調整し、結晶を析出させた。結晶を濾取、乾燥させ、無色結晶として４−｛［（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸（０．７０ｇ，収率８１％）を得た。
ｍｐ．２０５．４−２１０．２℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３１９７，１７０３，１５４６，１４４２，１３１５，１２１７，７４０．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．０８−８．０７（８Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ），１１．５７（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２９５（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＲ−ＭＳ  計算値  Ｃ１７Ｈ１５Ｎ２Ｏ３：２９５．１０８３；実測値２９５．１０７８．
（第３Ａ工程：Ｎ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）
４−｛［（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸（０．３０ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１６ｇ）のジメチルホルムアミド（１１ｍｌ）混合液に、トリエチルアミン（０．１４ｍｌ）、ＨＯＮＢ（０．２０ｇ）およびジシクロヘキシルカルボジイミド（０．２３ｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１５ｍｌ）を加え、析出したジシクロヘキシル尿素を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶かし、この溶液を蒸留水で洗浄して、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）にて精製することによって、無色結晶としてＮ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．２０ｇ，収率７４％）を得た。
ｍｐ．１７８．５−１８０．７℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３３２３，３０３０，２３５８，２３３９，１６２４，１５７１，１４３８，１２４４，１０８７，８９３，７５２．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．９３（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），６．０４−８．００（１４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４００（Ｍ＋Ｈ＋）
ＨＲ−ＭＳ  計算値  Ｃ２４Ｈ２２Ｎ３Ｏ３：４００．１６６１；実測値４００．１６８０．
（第４Ａ工程：Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）
Ｎ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（７０ｍｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応液からＰｄ／Ｃをろ過して除いた後、その濾液を減圧濃縮することによって、無色結晶としてＮ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（５８ｍｇ，収率９９％）を得た。
ｍｐ．１８２．１−１８４．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３３１９，１６２４，１５７１，１５３５，１４３４，１３１１，１２４４，１０８７，１０４５，８９１．
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．４６（２Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．００−８．１０（８Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｓ），１１．５２（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３１０（Ｍ＋Ｈ＋）．
ＨＲ−ＭＳ  計算値  Ｃ１７Ｈ１６Ｎ３Ｏ３：３１０．１１９２；実測値３１０．１１７６．
実施例１９
Ｎ−ヒドロキシ−６−［（フェニルアセチル）アミノ］−２−ナフトアミド
2003070691.tif 000043
（第１Ａ工程：メチル  ６−［（フェニルアセチル）アミノ］−２−ナフトエート）
メチル  ６−アミノ−２−ナフトエート（３．００ｇ）とフェニルアセチルクロリド（２．２ｍＬ）のジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）混液にトリエチルアミン（８．３ｍＬ）を加え、１２時間攪拌した。その後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をクロロホルム（２００ｍｌ）に溶かし、この溶液を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、その残渣をクロロホルムとヘキサンの混合溶液で再沈殿して、無色結晶としてメチル  ６−［（フェニルアセチル）アミノ］−２−ナフトエート（１．２９ｇ，収率７９％）を得た。
ｍｐ．１７７．５−１８０．９℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３０３１，１７１４，１６５６，１５８４，１２３８，１０９７，７７５，５４５
１Ｈ  ＮＭＲ（３９９．６５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９５（３Ｈ，ｓ），７．３３−８．２０（１２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９（Ｍ＋），２０１，１７０，９１．
ＨＲ−ＭＳ  計算値  Ｃ２０Ｈ１７ＮＯ３：３１９．１２０８；実測値３１９．１２０７．
（第２Ａ工程：６−［（フェニルアセチル）アミノ］−２−ナフト酸）
第１Ａ工程で得たメチル  ６−［（フェニルアセチル）アミノ］−２−ナフトエート（１．１０ｇ）のテトラヒドロフラン（１６ｍｌ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、室温で１９時間攪拌した。その反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、１０％塩酸水溶液を滴下して反応液を弱酸性にし、結晶を析出させた。この結晶を濾取した後、乾燥させて無色結晶として６−［（フェニルアセチル）アミノ］−２−ナフト酸（１．０２ｇ，収率９７％）を得た。
ｍｐ．３６１．１−３６３．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３０３１，１６５１，１６１１，１５４６，１３９２，１２６１，９２５，７８６．
１Ｈ  ＮＭＲ（３９９．６５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．４５（２Ｈ，ｓ），７．９４−８．９８（１１Ｈ，ｍ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０５（Ｍ＋），１８７，９１，４４．
ＨＲ−ＭＳ  計算値  Ｃ１９Ｈ１５ＮＯ３：３０５．１０５２；実測値３０５．１０２５．
（第３Ａ工程：Ｎ−（ベンジルオキシ）−６−［（フェニルアセチル）アミノ］−２−ナフトアミド）
第２Ａ工程で得た６−［（フェニルアセチル）アミノ］−２−ナフト酸（０．４０ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（２５０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（７ｍＬ）混液にトリエチルアミン（０．７３ｍＬ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（４００ｍｇ）を加え、室温で１７時間攪拌した。この反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をクロロホルム（３００ｍｌ）に溶かし、この溶液を１Ｍ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、その残渣をクロロホルムとヘキサンの混合溶液で再沈殿して、無色結晶としてＮ−（ベンジルオキシ）−６−［（フェニルアセチル）アミノ］−２−ナフトアミド（３１９ｍｇ，収率６０％）を得た。ｍｐ．２２９．６−２３２．１℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３２９２，１６４３，１５３７，１３１３，１２２８，１０２８，８１２，６９６
１Ｈ  ＮＭＲ（３９９．６５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．９５（２Ｈ，ｓ），７．２２−８．３６（１６Ｈ，ｍ），１０．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１１．８５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０（Ｍ＋），３９５，３０４，１８６，９１．
ＨＲ−ＭＳ  計算値  Ｃ２５Ｈ２２Ｎ２Ｏ３：４１０．１６３０；実測値４１０．１６４０．
（第４Ａ工程：Ｎ−ヒドロキシ−６−［（フェニルアセチル）アミノ］−２−ナフトアミド）
第３Ａ工程で得たＮ−（ベンジルオキシ）−６−［（フェニルアセチル）アミノ］−２−ナフトアミド（１００ｍｇ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温で１７時間攪拌した。この反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮して、無色結晶としてＮ−ヒドロキシ−６−［（フェニルアセチル）アミノ］−２−ナフトアミド（６７．４ｍｇ，収率８８％）を得た。
ｍｐ．２３０．０−２３０．５℃（ｄｅｃ）
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３０３０，１６５１，１５５４，１０２３，８９８，７７１．
１Ｈ  ＮＭＲ（３９９．６５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．２２−８．３４（１６Ｈ，ｍ），９．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１０．４６（１Ｈ，ｓ）．
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２１（Ｍ＋Ｈ＋），２７７，１８５，９３，７５．
ＨＲ−ＭＳ  計算値  Ｃ１９Ｈ１７Ｎ２Ｏ３：３２１．１２３９；実測値３２１．１２４５．
実施例２０
Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−キノリンカルボキサミド塩酸塩
2003070691.tif 000044
（第１Ａ工程：メチル  ４−｛［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート）
２−キノリンカルボン酸（７．００ｇ）とＨＯＮＢ（７．３２ｇ）のジメチルホルムアミド（１３０ｍＬ）溶液にＷＳＣＩ（６．２８ｍＬ）を加え３０分間攪拌した。この反応により得られた懸濁液をＡとした。一方、メチル  ４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（８．１５ｇ）のジメチルホルムアミド（１２９ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（５．５８ｍＬ）を混合して得られた懸濁液をＢとした。前記懸濁液Ａと懸濁液Ｂとを混合した後、室温で２４時間攪拌した。この反応液に酢酸エチル（３５０ｍＬ）を加え、不溶物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣にクロロホルム（８００ｍＬ）を加えて溶解し、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、その残渣を酢酸エチルで再結晶することによって、無色結晶としてメチル  ４−｛［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート（８．５５ｇ，収率６６％）を得た。ｍｐ．１１７．０−１１８．１℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３３２５，１７１９，１６６６，１５２８，１２７７，１１０７，７７７．
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０．０５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９０（３Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．４５−８．３６（１０Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００．４０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６５．９２，１６４．１６，１４９．８３，１４５．８９，１４５．０２，１３７．７６，１３０．４２，１２９．１２，１２９．０４，１２８．７３，１２７．９８，１２７．４０，１１８．６３，５２．０２，４２．３８．
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２１（Ｍ＋Ｈ＋），３０７，２８９，２３２，２２５，１５４，１３７，７９．
ＨＲ−ＭＳ  計算値  Ｃ１９Ｈ１７Ｎ２Ｏ３：３２１．１２３９；実測値３２１．１２４４．
（第２Ａ工程：４−｛［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸）
第１Ａ工程で得たメチル  ４−｛［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾエート（８．２１ｇ）のテトラヒドロフラン（１６４ｍｌ）溶液に１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１０２ｍＬ）を加えた後、室温で２４時間攪拌した。その反応溶液からテトラヒドロフランを留去した後、１０％塩酸水溶液を滴下して反応液を弱酸性にし、結晶を析出させた。この結晶を濾取した後、乾燥させ無色結晶として４−｛［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸（７．６３ｇ，収率９９．１％）を得た。
ｍｐ．２２３．４−２２６．６℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３３２９，１７０９，１６４９，１５３７，１２３６，７７５．
１Ｈ  ＮＭＲ（３９９．６５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．４５−８．６０（１０Ｈ，ｍ），９．５７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００．４０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６７．０７，１６４．１５，１４９．８７，１４５．９０，１４４．４５，１３７．７８，１３０．４３，１２９．３７，１２９．３０，１２９．０６，１２８．７４，１２８．００，１２７．２５，１１８．６４，４２．４１．
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７（Ｍ＋Ｈ＋），２８９，２３２，２２５，１５４，１３７，７９．
ＨＲ−ＭＳ  計算値  Ｃ１８Ｈ１５Ｎ２Ｏ３：３０７．１０８３；実測値３０７．１０９１．
（第３Ａ工程：Ｎ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−２−キノリンカルボキサミド）
第２Ａ工程で得た４−｛［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸（４．９ｇ）とＯ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５５ｇ）のジメチルホルムアミド（１８１．３ｍＬ）混液にトリエチルアミン（２．２５ｍＬ）、ＨＯＮＢ（２．８７ｇ）およびＷＳＣＩ（２．４８ｇ）を加え、２４時間攪拌した。この反応液に酢酸エチル（２５０ｍＬ）を加え、不溶物を濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮した。得られた濃縮残渣をクロロホルム（１．２５Ｌ）に溶かし、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と水で順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、その残渣を酢酸エチルで再結晶することにより、無色結晶としてＮ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−２−キノリンカルボキサミド（２．７８ｇ，収率４２％）を得た。
ｍｐ．１５３．６−１５５．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３３２５，１６８０，１６２５，１５７４，１５３３，１２４２，６５４
１Ｈ  ＮＭＲ（２７０．０５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．０３（２Ｈ，ｓ），７．２５−８．０９（１５Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００．４０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６４．５４，１４９．１３，１４６．３０，１４２．２５，１３７．５２，１３５．２４，１３１．０３，１３０．１２，１２９．４６，１２９．２６，１２９．１７，１２８．６０，１２８．４３，１２７．９６，１２７．６６，１２７．６３，１２７．４４，７８．２１，４３．１０
ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２（Ｍ＋Ｈ＋），３３０，３０７，２８９，２３２，１５７，１３７，７９．
ＨＲ−ＭＳ  計算値  Ｃ２５Ｈ２２Ｎ３Ｏ３：４１２．１６６１；実測値４１２．１６６９．
（第４Ａ工程：Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−キノリンカルボキサミド塩酸塩）
第３Ａ工程で得たＮ−（４−｛［（ベンジルオキシ）アミノ］カルボニル｝ベンジル）−２−キノリンカルボキサミド（２．６７ｇ）のメタノール（７８０ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１．３４ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２４時間攪拌した。その反応液からＰｄ／Ｃを濾過して除いた後、濾液を減圧濃縮して、黄色結晶１．９８ｇを得た。そして、この結晶を無水メタノール（９０ｍＬ）とアセチルクロリド（３．５１ｍＬ）の混合液に溶解させた。得られた溶液を全体量の約１／３の量になるまで濃縮し、析出した結晶を吸引濾過して、無色結晶としてＮ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−キノリンカルボキサミド塩酸塩（１．３２ｇ，７０％）を得た。
ｍｐ．１７６．１−１７８．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１  ３１９０，３０５１，１６８０，１６０６，１４２９，１３１９，７６０
１Ｈ  ＮＭＲ（３９９．６５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．７５（２Ｈ，ｓ），７．３１−８．７０（１０Ｈ，ｍ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００．４０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６４．１０，１４９．８２，１４５．７４，１４２．５９，１３８．０４，１３１．２６，１３０．５９，１２９．４８，１２８．９２，１２８．７８，１２８．０９，１２８．０５，１２７．１８，１２６．９６，１２６．８８，１１８．６９，５６．０２ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋Ｈ＋），２７７，１８５，１７１，９３．ＨＲ−ＭＳ  計算値  Ｃ１８Ｈ１６Ｎ３Ｏ３：３２２．１１９２；実測値３２２．１２１９
［ＩＩ．薬理試験］
薬理試験例１：ヒストン脱アセチル化酵素阻害作用
上記実施例の化合物に対し、下記の手順により、ｈｕｍａｎ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｊｕｒｋａｔ  ｃｅｌｌｓ（ジャーカット細胞）を用いたヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣｓ）阻害試験を行った。なお、この試験方法は、［Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５，１７１７４（１９９０）］および［ＷＯ  ００／２１９７９（２０００）］に記載の方法である。
（１）［３Ｈ］アセチル化ヒストンの調製
以下の方法により、ヒストン脱アセチル化アッセイの基質としての［３Ｈ］アセチル標識されたヒストンを得た。すなわち、まず、ＲＰＭＩ−１６４０培地を準備した。この培地は、１０％  ＦＢＳ（ｆｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ）、ペニシリン（５０ユニット／ｍｌ）およびストレプトマイシン（５０μｇ／ｍｌ）を含む。つぎに、２×１０８個のジャーカット細胞を、前記ＲＰＭＩ−１６４０培地２０ｍｌ、３００ＭＢｑの［３Ｈ］酢酸ナトリウムおよび５μＭの酪酸ナトリウムと混合した。この混合物を７５ｃｍ２のフラスコに入れ、５％  ＣＯ２および９５％  空気雰囲気中、３７℃で３０分間インキュベートした。そして、前記混合物を遠心分離管（５０ｍｌ）に移し替え、１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して前記細胞を採集し、リン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。洗浄した細胞を、氷冷した溶解用緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５０ｍＭ  亜硫酸水素ナトリウム、１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、８．６％  スクロース、ｐＨ６．５）１５ｍｌに懸濁させた。Ｄｏｕｎｃｅのホモジェナイゼーション（３０ストローク）後、核を、１０００ｒｐｍで１０分間の遠心分離により採集し、前記溶解用緩衝液１５ｍｌで３回洗浄し、続いて、氷冷した洗浄用緩衝液（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１３ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）１５ｍｌで１回洗浄した。そのペレットを、ミキサーを用いて６ｍｌの氷冷水中に懸濁させ、その懸濁液に６８ｍｌのＨ２ＳＯ４を加え、濃度が０．４Ｎ（０．２Ｍ）となるようにした。４℃で１時間インキュベーションした後、前記懸濁液を１５，０００ｒｐｍで５分間遠心分離して上澄みを採集し、６０ｍｌのアセトンと混合した。マイナス２０℃で終夜インキュベーションした後、生じた凝集物をマイクロ遠心分離により採集し、自然乾燥し、マイナス８℃で保存した。
（２）ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣｓ）の部分精製
まず、ジャーカット細胞（５×１０８個）を４０ｍｌのＨＤＡ緩衝液中に懸濁させた。このＨＤＡ緩衝液は、１５ｍＭのリン酸カリウムと、５％のグリセリンと、０．２ｍＭのＥＤＴＡとを含み、ｐＨ７．５である。ホモジェナイズ後、核を遠心分離（３５，０００ｘｇ、１０分間）により採集し、１Ｍの（ＮＨ４）２ＳＯ４を含む他は前記と同じ緩衝液２０ｍｌ中でホモジェナイズした。その粘稠なホモジェネートを超音波処理し、遠心分離により濁りを取り除き、（ＮＨ４）２ＳＯ４の濃度を３．５Ｍに上げることにより、脱アセチル化酵素を沈殿させた。その沈殿させたタンパク質を、１０ｍｌのＨＤＡ緩衝液に溶かし、同じ緩衝液を４リットル使用して透析した。つぎに、その透析物を、前記と同じ緩衝液で均質化されたＤＥＡＥセルロース（商品名Ｗｈａｔｍａｎ  ＤＥ５２）のカラム（２５×８５ｍｍ）に充填し、ＮａＣｌ濃度を０から０．６Ｍまで直線的に上昇させて溶出させた。この溶出に使用した液量は３００ｍｌであった。ヒストン脱アセチル化酵素活性の単一ピークフラクションは、０．３から０．４Ｍ  ＮａＣｌの間に溶出した。
（３）ヒストン脱アセチル化酵素阻害活性の測定
前記部分精製した酵素ＨＤＡＣｓを用い、［３Ｈ］アセチル化ヒストンを基質として、試験化合物のヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を測定し、算出した。標準アッセイの方法は以下の通りである。すなわち、まず、１０μｌの［３Ｈ］アセチル化ヒストンを９０μｌの酵素フラクションに加え、その混合物を２５℃で３０分間インキュベートした。反応は、１０μｌのＨＣｌを加えて停止させた。遊離した［３Ｈ］酢酸は、１ｍｌの酢酸エチルで抽出し、０．９ｍｌの溶媒層を１０ｍｌのトルエンシンチレーション溶液中に加え、放射能を測定した。
前記アッセイにより、実施例８、９、１１および１２の化合物についてヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を測定した。また、対照物質としてのＳＡＨＡについても同様の試験を行った。表１に、ＩＣ５０（５０％の酵素阻害を惹起する被検物質の濃度：ｎＭ）を示す。
2003070691.tif 000045
表１から分かる通り、本発明の化合物は、ＳＡＨＡと同等かまたはそれ以上のヒストン脱アセチル化酵素阻害活性を示し、化合物によってはＳＡＨＡの６〜７倍程度の活性を示した。
薬理試験例２：抗癌スクリーニング
以下の手順に従い、上記実施例の化合物についてヒト培養癌細胞パネル（３９系統）による抗癌スクリーニングを行った。なお、このスクリーニング方法は、［Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５９，４０４２−４０４９（１９９９）］に記載の方法である。
（１）癌細胞２５００〜２００００個を９６ウエルプレートにまき込み、翌日検体溶液（溶媒：５％ウシ胎児血清含有ＲＰＭＩ  １６４０培地、５ｄｏｓｅｓ、１０−４から１０−８Ｍまで１ｌｏｇ間隔）を添加した。５％ＣＯ２雰囲気下、３７℃で２日間培養後、細胞増殖をスルホローダミンＢによる比色定量で測定した。測定結果はコンピューターに入力し、データー処理をした。
（２）前記癌細胞株のＬｏｇＧＩ５０、Ｌｏｇ  ＴＧＩおよびＬｏｇＬＣ５０を求めることにより、被検物質のＦｉｎｇｅｒ  Ｐｒｉｎｔｓ（Ｍｅａｎ  Ｇｒａｐｈｓ）を作成した。ただし、ＧＩ５０、ＴＧＩおよびＬＣ５０の意味するところは下記の通りである。
ＧＩ５０：被検物質の非存在時と比べて増殖を５０％に抑制する濃度。
ＴＧＩ：Ｔｉｍｅ  Ｚｅｒｏと同じ細胞数に増殖を抑制する濃度。
ＬＣ５０：Ｔｉｍｅ  Ｚｅｒｏの５０％に細胞数を減少させる濃度。
（３）被検物質のＬｏｇＧＩ５０，Ｌｏｇ  ＴＧＩ，ＬｏｇＬＣ５０に対するＭＧ−ＭＩＤ値（平均有効濃度）、Ｄｅｌｔａ値およびＲａｎｇｅ値をそれぞれ求めた。ただし、ＬｏｇＧＩ５０についてのＭＧ−ＭＩＤ、ＤｅｌｔａおよびＲａｎｇｅの意味するところは下記の通りである。また、ＬｏｇＴＧＩおよびＬｏｇＬＣ５０についても同様である。
ＭＧ−ＭＩＤ：検定した全ての株について求めたｌｏｇＧＩ５０の平均値。
Ｄｅｌｔａ：最も感受性の高い株と平均値のｌｏｇＧＩ５０の差。
Ｒａｎｇｅ：最も感受性の高い株と最も感受性の低い株のｌｏｇＧＩ５０の差。
（４）ＣＯＭＰＡＲＥプログラムにより、被検物質のＦｉｎｇｅｒ  Ｐｒｉｎｔを標準薬剤のＦｉｎｇｅｒ  Ｐｒｉｎｔと比較し、Ｆｉｎｇｅｒ  Ｐｒｉｎｔのユニーク度を求めた。被検物質のＦｉｎｇｅｒ  Ｐｒｉｎｔのユニーク度は、類似性が最も高い値を示した抗癌剤の相関係数ｒ値（ｒＭＡＸと表示する）により、以下のように判定される。
ｒＭＡＸ＜０．５であればＣＯＭＰＡＲＥ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ
０．５≦ｒＭＡＸ＜０．７５であればＣＯＭＰＡＲＥ  Ｍａｒｇｉｎａｌ
０．７５≦ｒＭＡＸであればＣＯＭＰＡＲＥ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ
（５）実施例３、８、９および１１の化合物について、上記の方法により、ヒト培養癌細胞パネル（３９系統）による抗癌スクリーニング試験を行い、以下のＡ〜Ｄの基準について判定した。その判定結果を表２に示す。なお、Ａ〜Ｄの全ての基準を満たすかまたはそれに近い化合物は、新規抗癌剤として非常に有望であると考えられる。
Ａ：化学構造に新規性があること。
Ｂ：ＭＧ−ＭＩＤ（平均有効濃度）＜−５であること。
Ｃ：Ｄｅｌｔａ≧０．５かつ  Ｒａｎｇｅ≧１であること。
Ｄ：Ｆｉｎｇｅｒ  Ｐｒｉｎｔのユニーク度がＣＯＭＰＡＲＥ  Ｎｅｇａｔｉｖｅであること。
2003070691.tif 000046
表２から分かる通り、実施例１１の化合物は上記Ａ〜Ｄの全ての基準を満たし、それ以外の化合物も、ほとんどの基準を満たした。したがって、これらの化合物は、新規抗癌剤として非常に有望であると言える。
以上説明した通り、本実施例の化合物は、ｈｕｍａｎ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｊｕｒｋａｔ  ｃｅｌｌｓ（ジャーカット細胞）を用いたＨＤＡＣｓ阻害試験において、ＳＡＨＡと同等かまたはそれ以上の活性を示した。さらに、ヒト培養癌細胞パネル（３９系統）による抗癌スクリーニングにおいては、有効濃度が十分低く、Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎが認められ、かつ、ＣＯＭＰＡＲＥ  Ｎｅｇａｔｉｖｅ（相関係数ｒＭＡＸ＜０．５或いは０．５付近）であるかまたはそれに近い判定結果が得られた。特に、０．５以下の低いｒＭＡＸ値は、これら化合物が既存の制癌剤とは異なるユニークな作用機作を示す可能性を強く示唆するものである。
薬理試験例３：ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＸｅｎｏｇｒａｆｔによる抗腫瘍効果試験
上記実施例の化合物（被検体）について、ヒト培養癌細胞に対する抗腫瘍効果試験を以下の手順に従って行った。
（１）使用したマウス
ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ／ｎｕ；ｆｅｍａｌｅ
（２）抗腫瘍効果試験の方法
（ｉ）移植癌細胞
ヒト培養癌細胞パネル（３９系）のうち、ヌードマウスに移植可能な３１系の一つであるＨＴ−２９（結腸癌）に対する抗腫瘍効果を確認した。なお、ＨＴ−２９は、前記３９系の中から、（１）ヌードマウス移植腫瘍（フラグメント移植：細胞懸濁液を移植した試験より抗腫瘍効果が低い）に対する既存の抗癌剤１０種類（アドリアマイシン・マイトマイシンＣ、シクロホスファミト、ピンクリスチン、５−フルオロウラシル、ビンプラスチン、シスプラチン、ＣＰＴ−１１、Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ、エトポシド）の感受性試験で中等度の感受性を示し、（２）培養細胞を懸濁液にして皮下移植したとき、少ない移植数で正着し、安定した増殖を示し、（３）腫瘍が、移植後７日〜１０日で被検体を投与開始出来る大きさ（５０〜１５０ｍｍ３）に達し、個体間のばらつきが小さいという条件を満たすものとして選択された。
（ｉｉ）移植癌細胞の調製、マウスへの移植および前記マウスの群分け
ＨＴ−２９の培養細胞を２×１０７ｃｅｌｌｓ／ｍｌに調製し、０．０５ｍｌをマウス（ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ／ｎｕ；ｆｅｍａｌｅ）の右背部皮下に移植した。移植後７日から１０日で腫瘍が確認できる大きさに達した時点で、腫瘍体積［１／２×長径×短径２］を計測した。そして、腫瘍体積が５０〜１５０ｍｍ３に達したものを、ばらつきが少なくなるように群分けした。なお、対照群（無治療群）は６匹、被検物質投与群は４匹とした。
（ｉｉｉ）被検体の投与
投与量          ：  各被検体について、下記表３〜７に示す投与量とし、その容量は、マウス体重１０ｇに対して０．１ｍｌとした。
投与ルート      ：  尾静脈内（ｉ．ｖ．）または腹腔内（ｉ．ｐ．）とした。
投与スケジュール：４日おきに２回（ｑ４ｄ  ｘ  ２）とした。
（ｉｖ）腫瘍サイズおよび体重の測定
形成された腫瘍のサイズ（長径、短径）およびマウスの体重を、投与開始時（Ｄａｙ０）から週２回測定した。
（３）抗腫瘍効果の評価および判定方法
腫瘍の増殖程度は、下記式から腫瘍増殖率（Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｔｕｍｏｒ  Ｖｏｌｕｍｅ：ＲＴＶ）およびＴ／Ｃ％を求め、下記評価基準に従って判定した。
ＲＴＶ＝Ｖｄａｙｘ／Ｖｄａｙ０
Ｖｄａｙ０：  Ｄａｙ０における腫瘍体積
Ｖｄａｙｘ：  ＤａｙＸにおける腫瘍体積
Ｘ：  投与開始からの日にち
抗腫瘍効果の判定は、被検体の投与開始から１４日目（ＤＡＹ１４）について、対照群の腫瘍増殖率（ＲＴＶｃｏｎｔ）に対する被検体投与群の腫瘍増殖率（ＲＴＶｔｒｅａｔｅｄ）の比率（Ｔ／Ｃ％）を下記式から求め、下記評価基準に基づいて行った。
Ｔ／Ｃ％＝ＲＴＶ１４ｔｒｅａｔｅｄ／ＲＴＶ１４ｃｏｎｔ×１００
ＲＴＶ１４ｃｏｎｔ      ：ＤＡＹ１４における対照群の腫瘍増殖率
ＲＴＶ１４ｔｒｅａｔｅｄ：ＤＡＹ１４における投与群の腫瘍増殖率  〈評価基準〉
2003070691.tif 000047
（４）結果
Ａ．実施例１の化合物
被検体名        ：４−（ジメチアミノ）−Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）ベンズアミド
投与開始時      ：癌細胞の移植から７日後
被検体溶液      ：被検体をＤＭＳＯに溶解した後、同じ容量のクレモホールを加え、さらに８倍容量の生理食塩水で希釈して３．５ｍｇ／ｍｌの被検体溶液を調製した。
投与ルート      ：  ｉ．ｖ．
投与スケジュール：  ｑ４ｄ  ｘ  ２
Ｄｏｓｅ        ：  ７０ｍｇ／ｋｇ
2003070691.tif 000048
Ｂ．実施例２の化合物
被検体名        ：Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）−２−ナフトアミド
投与開始時      ：癌細胞の移植から７日後
被検体溶液      ：被検体をＤＭＳＯに溶解した後、同じ容量のクレモホールを加え、さらに８倍容量の生理食塩水で希釈して１ｍｇ／ｍｌの被検体溶液を調製した。
投与ルート      ：  ｉ．ｖ．
投与スケジュール：  ｑ４ｄ  ｘ  ２    ｑ４ｄ  ｘ  ２
Ｄｏｓｅ        ：  ２０ｍｇ／ｋｇ、１７ｍｇ／ｋｇ
2003070691.tif 000049
Ｃ．実施例３の化合物
被検体名        ：Ｎ−（｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝メチル）［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
投与開始時      ：癌細胞の移植から７日後
被検体溶液      ：被検体をＤＭＳＯに溶解した後、同じ容量のクレモホールを加え、さらに８倍容量の生理食塩水で希釈して１．２５ｍｇ／ｍｌの被検体溶液を調製した。
投与ルート      ：  ｉ．ｖ．
投与スケジュール：  ｑ４ｄ  ｘ  ２
Ｄｏｓｅ        ：  ２１ｍｇ／ｋｇ
2003070691.tif 000050
Ｄ．実施例９の化合物
被検体名        ：６−アミノ−Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝−２−ナフトアミド塩酸塩
投与開始時      ：癌細胞の移植から９日後
被検体溶液      ：被検体をＤＭＳＯに溶解した後、同じ容量のクレモホールを加え、さらに８倍容量の生理食塩水で希釈して１０ｍｇ／ｍｌの被検体溶液を調製した。
投与ルート      ：  ｉ．ｐ．
投与スケジュール：  ｑ４ｄ  ｘ  ２    ｑ４ｄ  ｘ  ２
Ｄｏｓｅ        ：  １００ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ
2003070691.tif 000051
Ｅ．実施例１１の化合物
被検体名        ：Ｎ−｛４−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］ベンジル｝［１，１’−ビフェニル］−４−カルボキサミド
投与開始時      ：癌細胞の移植から９日後
被検体溶液      ：被検体をＤＭＳＯに溶解した後、同じ容量のクレモホールを加え、さらに８倍容量の生理食塩水で希釈して、５．２５ｍｇ／ｍｌの被検体溶液を調製した。
投与ルート      ：  ｉ．ｖ．
投与スケジュール：  ｑ４ｄ  ｘ  ２    ｑ４ｄ  ｘ  ２
Ｄｏｓｅ        ：  ５２．５ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ
2003070691.tif 000052
前記表３〜表７に示すように、各実施例の化合物を投与することによって、腫瘍増殖抑制効果がみられ、特に実施例１１の化合物については優れた抗腫瘍抑制効果が確認された。このように、本発明の新規Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体によれば、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて腫瘍抑制効果が見られることから、抗癌剤や制癌剤として有用であることがわかる。
産業上の利用の可能性
本発明の新規Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体は、安定性、溶解性等の物性に優れており、しかも、強いヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害活性を有する。このため、本発明のＮ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体は、細胞の増殖に関わる疾患の治療、症状の軽減および予防に有用であり、特に、抗癌剤または制癌剤として高い効果を発揮することが期待できる。その他、本発明のＮ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体は、免疫抑制剤や遺伝子治療の効果増強剤としての効果や、神経変性疾患の治療、症状の軽減および予防に対する効果も期待できる。
【国際調査報告】
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