(57)【要約】本発明は、優れたアデノシン受容体（Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ受容体）拮抗作用を有する新規ピリミドン化合物を提供する。詳しくは、下記式で表される化合物もしくはその塩、又はそれらの溶媒和物を提供する。2003035640.tif 000078式中、Ｒ１およびＲ２は同一又は相異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルケニル基、５−１４員非芳香族複素環式基、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基、５−１４員芳香族複素環式基、Ｃ１−６アシル基、又はＣ１−６アルキルスルホニル基を；Ｒ３は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基を；Ｒ４はＣ６−１４芳香族炭化水素環式基、５−１４員芳香族複素環式基、又は少なくとも１以上の不飽和結合を有している５−１４員非芳香族複素環式基を；Ｒ５はＣ６−１４芳香族炭化水素環式基又は５−１４員芳香族複素環式基を各々示す（なお、水素原子以外の基はいずれも置換基を有していてもよい。）。
2003035640.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表わされる化合物もしくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
2003035640.tif 000074
式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は相異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル基、置換基を有していてもよい５乃至１４員非芳香族複素環式基、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基、置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基、置換基を有していてもよいＣ１−６アシル基、又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基を示し；Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基を示し；Ｒ４は、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基、置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基、又は置換基を有していてもよい少なくとも１以上の不飽和結合を有している５乃至１４員非芳香族複素環式基を示し；Ｒ５は置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基又は置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を示す。
【請求項２】
Ｒ４は、それぞれ１乃至２の置換基を有していてもよい４−ピリジル基、４−ピリミジニル基、４−キナゾリニル基、４−キノリル基、６−イソキノリニル基、又は置換基を有していてもよい少なくとも１以上の不飽和結合を有している５乃至１４員非芳香族複素環式基である請求項１記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ４が式
2003035640.tif 000075
〔式中、Ｒ６は下記置換基群ａから選ばれる基を示し、Ａ環は下記置換基群ａから選ばれる１乃至４個の基で置換されていてもよい。
＜置換基群ａ＞水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルチオ基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルチオ基、Ｃ２−７脂肪族アシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、アリールアシル基、ヘテロアリールアシル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルスルフィニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルスルフィニル基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル基、置換基を有していてもよい５乃至１４員非芳香族複素環式基、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基、及び、置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群。〕で表わされる請求項１又は２記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ４が式
2003035640.tif 000076
又は式
2003035640.tif 000077
〔式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）中、Ｒ６は上記置換基群ａから選ばれる基を示し、Ａ環は上記置換基群ａから選ばれる１乃至４個の基で置換されていてもよい含窒素６員環を示す〕で表わされる請求項３記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ４が１乃至２の置換基を有していてもよい４−ピリジル基である請求項１又は２記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１及び／又はＲ２が水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、もしくは置換基を有していてもよいＣ１−６アシル基である請求項１乃至５記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ５がそれぞれ置換基を有していてもよいフェニル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、チアゾリル基、フリル基、ナフチル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、インドリル基又はイソインドリル基である請求項１乃至６記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
請求項１乃至７記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの溶媒和物を含有してなる医薬組成物。
【請求項９】
アデノシン受容体が関与する疾患の治療剤又は予防剤である請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
アデノシンＡ２受容体が関与する疾患の治療剤又は予防剤である請求項８記載の組成物。
【請求項１１】
アデノシンＡ２Ｂ受容体が関与する疾患の治療剤又は予防剤である請求項８記載の組成物。
【請求項１２】
アデノシン受容体拮抗剤である請求項８記載の組成物。
【請求項１３】
アデノシンＡ２受容体拮抗剤である請求項８記載の組成物。
【請求項１４】
アデノシンＡ２Ｂ受容体拮抗剤である請求項８記載の組成物。
【請求項１５】
排便促進剤である請求項８記載の組成物。
【請求項１６】
便秘症の治療剤、予防剤又は改善剤である請求項８記載の組成物。
【請求項１７】
便秘症が機能性便秘症である請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
過敏性腸症候群、過敏性腸症候群に伴う便秘症、器質性便秘症、腸管麻痺性イレウスに伴う便秘症、先天性消化管機能異常に伴う便秘症又は腸閉塞に伴う便秘症の治療剤、予防剤又は改善剤である請求項８記載の組成物。
【請求項１９】
消化管検査時又は手術前後における腸管内容物排除のために用いる請求項８記載の組成物。
【請求項２０】
排便促進剤の製造の為の請求項１〜７記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
【請求項２１】
糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、肥満症又は喘息の治療剤又は予防剤である請求項８記載の組成物。
【請求項２２】
血糖降下剤、耐糖能障害改善剤又はインスリン感受性増強剤である請求項８記載の組成物。
【請求項２３】
降圧剤、利尿剤、骨粗鬆症治療薬、パーキンソン病治療薬、アルツハイマー病治療薬、炎症性腸疾患治療薬又はクローン病治療薬である請求項８記載の組成物。
【請求項２４】
請求項１に記載した化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の薬理学上有効量を患者に投与することにより、アデノシン受容体が関与する疾患を治療又は予防する方法。
【請求項２５】
請求項１に記載した化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を、アデノシン受容体が関与する疾患の治療剤又は予防剤の製造のために用いる用途。
【請求項２６】
請求項１に記載した化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の薬理学上有効量を患者に投与することにより、排便を促進する方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、新規なピリミジン化合物、その製造法及びそれからなる医薬とその用途に関する。
従来の技術
アデノシンは、生体内のエネルギーレベルやｃＡＭＰレベルの調節、カリウム・チャネルの開閉、カルシウムイオンの細胞内流入等、様々な細胞内代謝に関与する重要な調節因子で、Ｇタンパク質と共役した細胞表面の受容体との相互作用により、その生理活性を発現できる。アデノシン受容体は、当初、アデニレートシクラーゼへの関与に基づいてＡ１受容体及びＡ２受容体の２つに分類され（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，３３，９９９−１００３，（１９７９））、さらにその後、Ａ２受容体アゴニストであるＮＥＣＡとＣＧＳ−２１６８０に対する親和性の高低に基づいてＡ２受容体がＡ２Ａ及びＡ２Ｂの２つに分類された（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２９，３３１−３４６．（１９８６）；Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，５５，１７６３−１７７１，（１９９０））。こうして、現在までにＡ１、Ａ２（Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ）、Ａ３の４種のサブタイプが同定されている。Ａ１受容体は、Ｇｉ／ｏファミリーのタンパク質と共役するタンパク質である。リガンドの結合により、アデニレートシクラーゼを阻害してｃＡＭＰレベルを抑制し、また、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）を活性化してイノシトール−１，４，５−三リン酸（ＩＰ３）の産生及び細胞内カルシウムイオン放出を促進する。Ａ３受容体は、Ａ１受容体と同様に、ｃＡＭＰレベルを抑制する受容体であり、また、ＰＬＣを活性化してＩＰ３産生及びカルシウムイオン放出を促進することが知られている。これに対し、Ａ２Ａ及びＡ２Ｂ受容体は、アデニレートサイクラーゼを活性化し、ｃＡＭＰレベルの産生を促進する受容体である。Ａ２Ｂに関しては、Ｇｑ／Ｇ１１タンパク質を介するＰＬＣとの共役や、ＩＰ３レベル産生及びカルシウムイオンの細胞内流入を促進するとの報告もある（Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９６，１９７９−１９８６（１９９５））。各サブタイプは、組織における分布の仕方が異なり、Ａ１受容体は心臓、大動脈、膀胱等に、Ａ２Ａ受容体は眼球、骨格筋等に、Ａ３受容体は脾臓、子宮、前立腺等にそれぞれ比較的多く分布し、一方、Ａ２Ｂ受容体は近位大腸に比較的多く、次いで眼球、肺、子宮、膀胱に多いと報告されている（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１１８，１４６１−１４６８（１９９６））。アデノシン受容体サブタイプが夫々固有の機能を発揮し得るのは、組織間での分布の違いのほか、局所でのアデノシン濃度の違い及び各サブタイプのリガンドに対する親和性の違いが理由とされている。血小板凝集、心拍、平滑筋緊張、炎症、神経伝達物質の放出、神経伝達、ホルモンの放出、細胞分化、細胞成長、細胞死、ＤＮＡ生合成等、アデノシンが関与する生理機能は誠に多岐にわたり、このため従来から、アデノシンと中枢神経疾患、心血管疾患、炎症性疾患、呼吸器疾患、免疫疾患等との関連が示唆され、これらの疾患に対するアデノシン受容体のアゴニスト／アンタゴニストの有用性が期待されている。従来から、アデノシン受容体、特にアデノシンＡ２受容体拮抗剤は、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、肥満症、喘息の治療剤又は予防剤としての有用性が指摘され、血糖降下剤、耐糖能障害改善剤、インスリン感受性増強剤、降圧剤、利尿剤、骨粗鬆症治療薬、パーキンソン病治療薬、アルツハイマー病治療薬、炎症性腸疾患治療薬、クローン病治療薬等として有用であると期待されている。
一方、近年、アデノシンＡ２受容体と腸管との関連について重要な報告がなされている。例えば、結腸縦走筋弛緩作用はＡ２受容体を介するとの報告や（Ｎａｕｎｙ  ｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３５９，１４０−１４６（１９９９））、モルモット遠位結腸縦走筋の収縮に対するアデノシンの弛緩作用はＡ１受容体及び縦走筋自体に存在するＡ２Ｂ受容体を介するものであるとの報告がある（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２９，８７１−８７６（２０００））。そして、最近では、Ａ２Ｂ受容体と便秘等の消化器疾患との関係が見出され、排便促進剤及び種々の便秘症の治療・予防剤として有用なＡ２Ｂ受容体拮抗剤に関する報告がなされた（特願２０００−１２６４８９号）。Ａ２Ｂ受容体拮抗剤は、下痢を生じることなく、優れた排便促進効果を有する為、種々の便秘症の治療・予防剤として期待される。また、過敏性腸症候群、これに伴う便秘症、器質性便秘症、腸管麻痺性イレウスに伴う便秘症の治療・予防や、消化管検査時又は手術前後における腸管内容物排除にも有用であると期待されている。
特にＡ２Ｂ受容体に対して拮抗作用を有する化合物としては、例えば以下の報告がある。
［１］式
2003035640.tif 000003
で表わされる化合物。
［２］式
2003035640.tif 000004
〔式中、Ｒ１は（１）式
2003035640.tif 000005
（式中、Ｘは水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基等を意味する。Ｒ５及びＲ６は同一又は相異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい飽和又は不飽和のＣ３−８シクロアルキル基等を意味する。）又は（２）置換基及びヘテロ原子を有していてもよい５又は６員式芳香環を意味する。Ｗは、式
2003035640.tif 000006
を意味する。Ｒ２は、置換基を有していてもよい低級アルキル基等で置換されていてもよいアミノ基等を意味する。Ｒ３は、置換基を有していてもよいＣ３−８のシクロアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基等を意味する。Ｒ４は、置換基を有していてもよい低級アルキル基等を意味する。〕で表わされるプリン誘導体又は薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物（特開平１１−２６３７８９号）。
［３］式
2003035640.tif 000007
〔式中、Ｒ１は水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基等を意味し、Ｒ２はＣ１−８アルキル基等で置換されていてもよいアミノ基等を意味し、Ｒ３はハロゲン原子、水酸基又はＣ１−４アルキル基で置換されていてもよいＣ３−８アルキニル基等を意味し、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基等を意味し、Ｑ及びＷは同一又は異なってＮ又はＣＨを意味する。〕で表されるプリン化合物又は薬理学的に許容される塩あるいはそれらの水和物（特開平１１−１８８４８４号）。
［４］Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４８：９５−１０３（１９９９）及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３；１１６５−１１７２（２０００）に記載されているＡ２Ｂ受容体アンタゴニスト。
一方、ピリミドン化合物としては、例えばＷＯ９８／２４７８０号公報に化合物類の報告があるにすぎない。しかしながら、これらの化合物とアデノシン受容体との関連についての記載や示唆はなく、全く知られていない。
上記の如く、アデノシン受容体拮抗作用を有する化合物、特にアデノシンＡ２受容体拮抗作用を有する化合物、とりわけＡ２Ｂ受容体拮抗作用を有する化合物は、医薬として優れた作用を発揮し得ると期待されており、その提供が切望されている。しかしながら、アデノシン受容体に対し優れた拮抗作用を示し、且つ、医薬としても有効に作用する化合物は未だ見出されていない。従って、本発明の目的は、アデノシン受容体（特にＡ２受容体、Ａ２Ｂ受容体）が関与する疾患の治療剤又は予防剤として有用な該受容体阻害化合物を探索し見出すことにある。
発明の開示
本発明者らは、上記事情に鑑みて、精力的に研究を重ねた。その結果、式
2003035640.tif 000008
〔式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は相異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル基、置換基を有していてもよい５乃至１４員非芳香族複素環式基、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基、置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基、置換基を有していてもよいＣ１−６アシル基、又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基を示し；Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基を示し；Ｒ４は、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基、置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基、又は置換基を有していてもよい少なくとも１以上の不飽和結合を有している５乃至１４員非芳香族複素環式基を示し；Ｒ５は置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基又は置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を示す〕で表わされる化合物もしくはその塩、又はそれらの溶媒和物を合成することに初めて成功し、予想外にも、該化合物及びその塩がアデノシンＡ２受容体、特にＡ２Ｂ受容体に対し優れた拮抗作用を有することを見出した。そして、更なる鋭意検討の結果、該化合物もしくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、アデノシン受容体、特にアデノシンＡ２受容体、中でもアデノシンＡ２Ｂ受容体が関与する疾患に有効な薬効を有することを見出した。例えば、種々の便秘症（過敏性腸症候群、過敏性腸症候群に伴う便秘症、器質性便秘症、腸管麻痺性イレウスに伴う便秘症、先天性消化管機能異常に伴う便秘症、腸閉塞に伴う便秘症等）の予防・治療に有効であり、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、肥満症、喘息、等の治療剤、予防剤又は改善剤、血糖降下剤、耐糖能障害改善剤、インスリン感受性増強剤、降圧剤、利尿剤、骨粗鬆症治療薬、パーキンソン病治療薬、アルツハイマー病治療薬、炎症性腸疾患治療薬、クローン病治療薬、等としても有用であることを見出して、本発明を完成した。すなわち、本発明は、（１）
2003035640.tif 000009
〔式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は相異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル基、置換基を有していてもよい５乃至１４員非芳香族複素環式基、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基、置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基、置換基を有していてもよいＣ１−６アシル基、又は置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基を示し；Ｒ３は水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基を示し；Ｒ４は、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基、置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基、又は置換基を有していてもよい少なくとも１以上の不飽和結合を有している５乃至１４員非芳香族複素環式基を示し；Ｒ５は置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基又は置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を示す〕で表わされる化合物もしくはその塩、又はそれらの溶媒和物；（２）Ｒ４は、それぞれ１乃至２の置換基を有していてもよい４−ピリジル基、４−ピリミジニル基、４−キナゾリニル基、４−キノリル基、６−イソキノリニル基、又は置換基を有していてもよい少なくとも１以上の不飽和結合を有している５乃至１４員非芳香族複素環式基である前記（１）記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの溶媒和物；（３）Ｒ４が式
2003035640.tif 000010
〔式中、Ｒ６は下記置換基群ａから選ばれる基を示し、Ａ環は下記置換基群ａから選ばれる１乃至４個の基で置換されていてもよい含窒素６員環を示す。
＜置換基群ａ＞水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルチオ基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルチオ基、Ｃ２−７脂肪族アシル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、アリールアシル基、ヘテロアリールアシル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルスルフィニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルスルフィニル基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル基、置換基を有していてもよい５乃至１４員非芳香族複素環式基、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基、及び、置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基からなる群。〕で表わされる前記（１）又は（２）記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの溶媒和物；（４）Ｒ４が式
2003035640.tif 000011
又は式
2003035640.tif 000012
〔式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）中、Ｒ６は上記置換基群ａから選ばれる基を示し、Ａ環は上記置換基群ａから選ばれる１乃至４個の基で置換されていてもよい含窒素６員環を示す。〕で表わされる前記（３）記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの溶媒和物；（５）Ｒ４が１乃至２の置換基を有していてもよい４−ピリジル基である前記（１）又は（２）記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの溶媒和物；（６）Ｒ１及び／又はＲ２が水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、もしくは置換基を有していてもよいＣ１−６アシル基である前記（１）乃至（５）記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの溶媒和物；（７）Ｒ５がそれぞれ置換基を有していてもよいフェニル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、チアゾリル基、フリル基、ナフチル基、キノリニル基、イソキノリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、インドリル基又はイソインドリル基である前記（１）乃至（６）記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの溶媒和物；（８）前記（１）乃至（７）記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの溶媒和物を含有してなる医薬組成物；（９）アデノシン受容体が関与する疾患の治療剤又は予防剤である前記（８）記載の組成物；（１０）アデノシンＡ２受容体が関与する疾患の治療剤又は予防剤である前記（８）記載の組成物；（１１）アデノシンＡ２Ｂ受容体が関与する疾患の治療剤又は予防剤である前記（８）記載の組成物；（１２）アデノシン受容体拮抗剤である前記（８）記載の組成物；（１３）アデノシンＡ２受容体拮抗剤である前記（８）記載の組成物；（１４）アデノシンＡ２Ｂ受容体拮抗剤である前記（８）記載の組成物；（１５）排便促進剤である前記（８）記載の組成物；（１６）便秘症の治療剤、予防剤又は改善剤である前記（８）記載の組成物；（１７）便秘症が機能性便秘症である前記（１６）記載の組成物；（１８）過敏性腸症候群、過敏性腸症候群に伴う便秘症、器質性便秘症、腸管麻痺性イレウスに伴う便秘症、先天性消化管機能異常に伴う便秘症又は腸閉塞に伴う便秘症の治療剤、予防剤又は改善剤である前記（８）記載の組成物；（１９）消化管検査時又は手術前後における腸管内容物排除のために用いる前記（８）記載の組成物；（２０）排便促進剤の製造の為の請求項１〜７記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用；（２１）糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、肥満症又は喘息の治療剤又は予防剤である前記（８）記載の組成物；、（２２）血糖降下剤、耐糖能障害改善剤又はインスリン感受性増強剤である前記（８）記載の組成物；（２３）降圧剤、利尿剤、骨粗鬆症治療薬、パーキンソン病治療薬、アルツハイマー病治療薬、炎症性腸疾患治療薬又はクローン病治療薬である前記（８）記載の組成物、等に関する。
以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。
本願明細書における「拮抗剤」とは、アデノシン受容体、好ましくはアデノシンＡ２受容体、特に好ましくはＡ２Ｂ受容体に親和性を有し、かつ、該受容体を不活性化する剤を示す。
本願明細書における「アデノシン受容体が関与する疾患」とは、アデノシンＡ１受容体、Ａ２Ａ受容体、Ａ２Ｂ受容体又はＡ３受容体が関与する疾患を意味し、例えば各種便秘症（機能性便秘症、過敏性腸症候群、過敏性腸症候群に伴う便秘症、器質性便秘症、腸管麻痺性イレウスに伴う便秘症、先天性消化管機能異常に伴う便秘症、腸閉塞に伴う便秘症等）、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、肥満症、喘息、等や、血糖降下剤、耐糖能障害改善剤、インスリン感受性増強剤、降圧剤、利尿剤、骨粗鬆症治療薬、パーキンソン病治療薬、アルツハイマー病治療薬、炎症性腸疾患治療薬、クローン病治療薬が有効な疾患、等があげられる。
本発明は、上記式（Ｉ）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物の薬理学上有効量を患者に投与することにより、アデノシン受容体が関与する疾患を治療又は予防する方法、排便を促進する方法を提供する。
本発明はまた、上記式（Ｉ）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を、アデノシン受容体が関与する疾患の治療剤又は予防剤、又は排便促進剤の製造のために用いる用途を提供する。
上記式（Ｉ）で表される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物は、排便促進剤としても有用であり、消化管検査時又は手術前後における腸管内容物排除のためにも用いられる。
本願明細書において用いる「及び／又は」なる語句は、「及び」の場合と「又は」の場合の両者を包む意味で用いられる。
本願明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体及び異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体及びラセミ体が存在することがあり得るが、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であっても又は結晶形混合物であってもよい。本発明にかかる化合物（Ｉ）又はその塩は、無溶媒和物であっても溶媒和物であってもよく、いずれも本願明細書の特許請求の範囲に含まれる。本発明にかかる化合物（Ｉ）が生体内で分解されて生じる代謝物、ならびに、本発明にかかる化合物（Ｉ）又はその塩のプロドラッグも本願明細書の特許請求の範囲に包含される。
本願明細書において用いる「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、等の原子があげられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子である。
本願明細書において用いる「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数が１乃至６個のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−プロピルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、等の直鎖又は分枝状アルキル基があげられる。
本願明細書において用いる「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数２乃至６個のアルケニル基を示し、好適な基として例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、３−メチル−２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１，３−ヘキサンジエニル基、１，６−ヘキサンジエニル基、等があげられる。
本願明細書において用いる「Ｃ２−６アルキニル基」とは、炭素数が２乃至６個のアルキニル基を示し、好適な基として例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、３−メチル−１−プロピニル基、１−エチニル−２プロピニル基、２−メチル−３−プロピニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１，３−ヘキサンジインイル基、１，６−ヘキサンジインイル基、等があげられる。
本願明細書において用いる「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１乃至６個のアルコキシ基を示し、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｓｅｃ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉｓｏ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、ｉｓｏ−ヘキソキシ基、１，１−ジメチルプロピルオキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロピルオキシ基、２−エチルプロポキシ基、１−メチル−２−エチルプロポキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブチルオキシ基、２−エチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基、等があげられる。
本願明細書において用いる「Ｃ２−６アルケニルオキシ基」とは、炭素数２乃至６のアルケニルオキシ基を示し、好適な基としては例えばビニロキシ基、アリロキシ基、１−プロペニルオキシ基、２−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、２−メチル−１−プロペニルオキシ基、３−メチル−１−プロペニルオキシ基、２−メチル−２−プロペニルオキシ基、３−メチル−２−プロペニルオキシ基、１−ブテニルオキシ基、２−ブテニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、１−ペンテニルオキシ基、１−ヘキセニルオキシ基、１，３−ヘキサンジエニルオキシ基、１，６−ヘキサンジエニルオキシ基、等があげられる。
本願明細書において用いる「Ｃ２−６アルキニルオキシ基」とは、炭素数２乃至６のアルキニルオキシ基を示し、好適な基としては例えばエチニルオキシ基、１−プロピニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基、１−ブチニルオキシ基、２−ブチニルオキシ基、３−ブチニルオキシ基、３−メチル−１−プロピニルオキシ基、１−エチニル−２プロピニルオキシ基、２−メチル−３−プロピニルオキシ基、１−ペンチニルオキシ基、１−ヘキシニルオキシ基、１，３−ヘキサンジインイルオキシ基、１，６−ヘキサンジインイルオキシ基、等があげられる。
本願明細書において用いる「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、炭素数１乃至６個のアルコキシ基を示し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉｓｏ−プロピルチオ基、ｓｅｃ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉｓｏ−ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、ｉｓｏ−ペンチルチオ基、ｓｅｃ−ペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、ｉｓｏ−ヘキシルチオ基、１，１−ジメチルプロピルチオ基、１，２−ジメチルプロピルチオ基、２，２−ジメチルプロピルチオ基、２−エチルプロピルチオ基、１−メチル−２−エチルプロピルチオ基、１−エチル−２−メチルプロピルチオ基、１，１，２−トリメチルプロピルチオ基、１，１−ジメチルブチルチオ基、１，２−ジメチルブチルチオ基、２，２−ジメチルブチルチオ基、２，３−ジメチルブチルチオ基、１，３−ジメチルブチルチオ基、２−エチルブチルチオ基、２−メチルペンチルチオ基、３−メチルペンチルチオ基、等があげられる。
本願明細書において用いる「Ｃ２−６アルケニルチオ基」とは、炭素数２乃至６のアルケニルチオ基を示し、好適な基としては例えばビニルチオ基、アリルチオ基、１−プロペニルチオ基、２−プロペニルチオ基、イソプロペニルチオ基、２−メチル−１−プロペニルチオ基、３−メチル−１−プロペニルチオ基、２−メチル−２−プロペニルチオ基、３−メチル−２−プロペニルチオ基、１−ブテニルチオ基、２−ブテニルチオ基、３−ブテニルチオ基、１−ペンテニルチオ基、１−ヘキセニルチオ基、１，３−ヘキサンジエニルチオ基、１，６−ヘキサンジエニルチオ基、等があげられる。
本願明細書において用いる「Ｃ２−６アルキニルチオ基」とは、炭素数２乃至６のアルキニルチオ基を示し、好適な基としては例えばエチニルチオ基、１−プロピニルチオ基、２−プロピニルチオ基、１−ブチニルチオ基、２−ブチニルチオ基、３−ブチニルチオ基、３−メチル−１−プロピニルチオ基、１−エチニル−２プロピニルチオ基、２−メチル−３−プロピニルチオ基、１−ペンチニルチオ基、１−ヘキシニルチオ基、１，３−ヘキサンジインイルチオ基、１，６−ヘキサンジインイルチオ基、等があげられる。
本願明細書において用いる「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、３乃至８個の炭素原子で構成されたシクロアルキル基を示し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、等があげられる。
本願明細書において用いる「Ｃ３−８シクロアルケニル基」とは、３乃至８個の炭素原子で構成されたＣ３−８シクロアルケニル基を示し、例えばシクロプロペン−１−イル、シクロプロペン−３−イル、シクロブテン−１−イル、シクロブテン−３−イル、１，３−シクロブタジエン−１−イル、シクロペンテン−１−イル、シクロペンテン−３−イル、シクロペンテン−４−イル、１，３−シクロペンタジエン−１−イル、１，３−シクロペンタジエン−２−イル、１，３−シクロペンタジエン−５−イル、シクロヘキセン−１−イル、シクロヘキセン−３−イル、シクロヘキセン−４−イル、１，３−シクロヘキサジエン−１−イル、１，３−シクロヘキサジエン−２−イル、１，３−シクロヘキサジエン−５−イル、１，４−シクロヘキサジエン−３−イル、１，４−シクロヘキサジエン−１−イル、シクロヘプテン−１−イル、シクロヘプテン−３−イル、シクロヘプテン−４−イル、シクロヘプテン−５−イル、１，３−シクロヘプテン−２−イル、１，３−シクロヘプテン−１−イル、１，３−シクロヘプタジエン−５−イル、１，３−シクロヘプタジエン−６−イル、１，４−シクロヘプタジエン−３−イル、１，４−シクロヘプタジエン−２−イル、１，４−シクロヘプタジエン−１−イル、１，４−シクロヘプタジエン−６−イル、１，３，５−シクロヘプタトリエン−３−イル、１，３，５−シクロヘプタトリエン−２−イル、１，３，５−シクロヘプタトリエン−１−イル、１，３，５−シクロヘプタトリエン−７−イル、シクロオクテン−１−イル、シクロオクテン−３−イル、シクロオクテン−４−イル、シクロオクテン−５−イル、１，３−シクロオクタジエン−２−イル、１，３−シクロオクタジエン−１−イル、１，３−シクロオクタジエン−５−イル、１，３−シクロオクタジエン−６−イル、１，４−シクロオクタジエン−３−イル、１，４−シクロオクタジエン−２−イル、１，４−シクロオクタジエン−１−イル、１，４−シクロオクタジエン−６−イル、１，４−シクロオクタジエン−７−イル、１，５−シクロオクタジエン−３−イル、１，５−シクロオクタジエン−２−イル、１，３，５−シクロオクタトリエン−３−イル、１，３，５−シクロオクタトリエン−２−イル、１，３，５−シクロオクタトリエン−１−イル、１，３，５−シクロオクタトリエン−７−イル、１，３，６−シクロオクタトリエン−２−イル、１，３，６−シクロオクタトリエン−１−イル、１，３，６−シクロオクタトリエン−５−イル、１，３，６−シクロオクタトリエン−６−イル基、等があげられる。
本願明細書において用いる「５乃至１４員非芳香族複素環式基」とは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から選ばれる複素原子を１個以上含んでなる単環式、二環式又は三環式の５乃至１４員非芳香族複素環式基をいう。当該基における具体的な例をあげると、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピラゾリニル基、モルホリル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジヒドロフリル基、ジヒドロピラニル基、イミダゾリニル基、オキサゾリニル基、等があげられる。また、当該非芳香族複素環式基には、ピリドン環から誘導される基や、非芳香族性の縮合環（例えばフタルイミド環、スクシンイミド環、等から誘導される基）も含まれる。
本願明細書において用いる「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基」及び「アリール」とは、６乃至１４個の炭素原子で構成された芳香族炭化水素環式基をいい、単環式基、ならびに、二環式基、三環式基等の縮合環も含まれる。当該基における具体的な例をあげると、フェニル基、インデニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、アセナフチル基、フルオレニル基、フェナレニル基、フェナントレニル基、アントラセニル基、シクロペンタシクロオクテニル基、ベンゾシクロオクテニル基、等があげられる。
本願明細書における「５乃至１４員芳香族複素環式基」及び「ヘテロアリール」とは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選ばれる複素原子を１個以上含んでなる単環式、二環式又は三環式の５乃至１４員芳香族複素環式基をいう。当該基における具体的な例をあげると、１）例えば含窒素芳香族複素環式基としてはピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンツイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジル基、フタラジル基、ナフチリジニル基、キノキサリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、カルバゾリル基、カルバゾリニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナシニル基、イミダゾピリジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾロピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、等；２）含硫黄芳香族複素環式基としてはチエニル基、ベンゾチエニル基、等；３）含酸素芳香族複素環式基としてはフリル基、ピラニル基、シクロペンタピラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、等；４）２個以上の異種複素原子を含んでなる芳香族複素環式基としてはチアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズチアジアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、オキサゾリル基、イソキサゾイル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフラニル基、フロピロリル基、ピリドオキサジニル基、等があげられる。
本願明細書において用いる「Ｃ２−７脂肪族アシル基」とは、Ｃ２−７脂肪族カルボン酸のカルボキシル基からＯＨ基を除いた原子団を示し、好適な基としては例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、等があげられる。
本願明細書において用いる「アリールアシル基」とは、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基で置換されたカルボニル基を示し、「ヘテロアリールアシル基」とは、５乃至１４員芳香族複素環式基で置換されたカルボニル基を示す。該「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基」及び「５乃至１４員芳香族複素環式基」は、それぞれ前記定義と同意義を示す。
本願明細書において用いる「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」、「Ｃ２−６アルケニルスルホニル基」及び「Ｃ２−６アルキニルスルホニル基」における好適な例をあげると、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｉｓｏ−プロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ビニルスルホニル基、アリルスルホニル基、ｉｓｏ−プロペニルスルホニル基、ｉｓｏ−ペンテニルスルホニル基、エチニルスルホニル基、等があげられる。本願明細書において用いる「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」、「Ｃ２−６アルケニルスルフィニル基」及び「Ｃ２−６アルキニルスルフィニル基」における好適な例をあげると、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、ｉｓｏ−プロピルスルフィニル基、ｎ−ブチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基、ビニルスルフィニル基、アリルスルフィニル基、ｉｓｏ−プロペニルスルフィニル基、ｉｓｏ−ペンテニルスルフィニル基、エチニルスルフィニル基、等があげられる。
本願明細書において用いる「置換基を有していてもよいアミノ基」における当該「置換基」としては、例えば、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ２−６アルケニルスルホニル基、Ｃ２−６アルキニルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ２−６アルケニルカルボニル基、Ｃ２−６アルキニルカルボニル基、等から選ばれる１又は２個の基があげられるほか、該置換基どうしが結合により一緒になって３乃至８員含窒素環を形成していてもよい。前記Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ２−６アルケニルスルホニル基、Ｃ２−６アルキニルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基、Ｃ２−６アルケニルカルボニル基及びＣ２−６アルキニルカルボニル基の「置換基」における好適な例としては、水酸基、ハロゲン原子、ニトリル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、等があげられる。前記「置換基を有していてもよいアミノ基」における特に好適な例を具体的にあげると、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｉｓｏ−プロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｉｓｏ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、ｉｓｏ−ペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、１−メチルプロピルアミノ基、１，２−ジメチルプロピルアミノ基、２−エチルプロピルアミノ基、１−メチル−２−エチルプロピルアミノ基、１−エチル−２−メチルプロピルアミノ基、１，１，２−トリメチルプロピルアミノ基、１−メチルブチルアミノ基、２−メチルブチルアミノ基、１，１−ジメチルブチルアミノ基、２，２−ジメチルブチルアミノ基、２−エチルブチルアミノ基、１，３−ジメチルブチルアミノ基、２−メチルペンチルアミノ基、３−メチルペンチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｉｓｏ−プロピル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｉｓｏ−ブチル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ペンチル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｉｓｏ−ペンチル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ネオペンチル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ヘキシル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（１−メチルプロピル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（１，２−ジメチルプロピル）アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｎ−プロピル）アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｉ−プロピル）アミノ基、ビニルアミノ基、アリルアミノ基、（１−プロペニル）アミノ基、イソプロペニルアミノ基、（１−ブテン−１−イル）アミノ基、（１−ブテン−２−イル）アミノ基、（１−ブテン−３−イル）アミノ基、（２−ブテン−１−イル）アミノ基、（２−ブテン−２−イル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジビニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（１−プロペニル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−イソプロペニルアミノ基、Ｎ−ビニル−Ｎ−アリルアミノ基、エチニルアミノ基、１−プロピニルアミノ基、２−プロピニルアミノ基、ブチニルアミノ基、ペンチニルアミノ基、ヘキシニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−（１−プロピニル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−（２−プロピニル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジブチニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジペンチニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジヘキシニルアミノ基、ヒドロキシメチルアミノ基、１−ヒドロキシエチルアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、ｎ−プロピルスルホニルアミノ基、ｉｓｏ−プロピルスルホニルアミノ基、ｎ−ブチルスルホニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ基、ビニルスルホニルアミノ基、アリルスルホニルアミノ基、ｉｓｏ−プロペニルスルホニルアミノ基、ｉｓｏ−ペンテニルスルホニルアミノ基、エチニルスルホニルアミノ基、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、ｎ−プロピルカルボニルアミノ基、ｉｓｏ−プロピルカルボニルアミノ基、ｎ−ブチルカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ基、ビニルカルボニルアミノ基、アリルカルボニルアミノ基、ｉｓｏ−プロペニルカルボニルアミノ基、ｉｓｏ−ペンテニルカルボニルアミノ基、エチニルカルボニルアミノ基、等があげられる。
本願明細書において用いる「置換基を有していてもよい」における当該「置換基」としては、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、等）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基（例えば例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、２−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−メチル−２−エチルプロピル基、等）、Ｃ２−６アルケニル基（例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、３−メチル−２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１，３−ヘキサンジエニル基、１，６−ヘキサンジエニル基、等）、Ｃ２−６アルキニル基（例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、３−メチル−１−プロピニル基、１−エチニル−２プロピニル基、２−メチル−３−プロピニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１，３−ヘキサンジインイル基、１，６−ヘキサンジインイル基、等）、Ｃ１−６アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｓｅｃ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉｓｏ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、等）、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例えばビニロキシ基、アリロキシ基、１−プロペニルオキシ基、２−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、等）、Ｃ２−６アルキニルオキシ基（例えばエチニルオキシ基、１−プロピニルオキシ基、２−プロピニルオキシ基、等）、Ｃ１−６アルキルチオ基（例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉｓｏ−プロピルチオ基、ｓｅｃ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉｓｏ−ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、等）、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例えばビニルチオ基、アリルチオ基、１−プロペニルチオ基、２−プロペニルチオ基、等）、Ｃ２−６アルキニルチオ基（例えばエチニルチオ基、１−プロピニルチオ基、２−プロピニルチオ基、等）、Ｃ２−７脂肪族アシル基（例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、等）、カルバモイル基、アリールアシル基、ヘテロアリールアシル基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ２−６アルケニルスルホニル基、Ｃ２−６アルキニルスルホニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ２−６アルケニルスルフィニル基、Ｃ２−６アルキニルスルフィニル基（例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｉｓｏ−プロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ビニルスルホニル基、アリルスルホニル基、ｉｓｏ−プロペニルスルホニル基、ｉｓｏ−ペンテニルスルホニル基、エチニルスルホニル基、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、ｉｓｏ−プロピルスルフィニル基、ｎ−ブチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基、ビニルスルフィニル基、アリルスルフィニル基、ｉｓｏ−プロペニルスルフィニル基、ｉｓｏ−ペンテニルスルフィニル基、エチニルスルフィニル基、等）、ホルミル基、Ｃ３−８シクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、等）、Ｃ３−８シクロアルケニル基（例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル基、等）、５乃至１４員非芳香族複素環式基（例えばピロリジニル基、ピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリジル基、イミダゾリジル基、モルホリル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリニル基、ジヒドロフリル基、ジヒドロピラニル基、イミダゾリニル基、オキサゾリニル基、ピリドン環から誘導される基、フタルイミド環やスクシンイミド環から誘導される基、等）、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基（例えばフェニル基、インデニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ビフェニル基、インダセニル基、等）、５乃至１４員芳香族複素環式基（例えばピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンツイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジル基、フタラジル基、ナフチリジニル基、キノキサリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、カルバゾリル基、カルバゾリニル基、ペリミジニル基、フェナントロリニル基、フェナシニル基、イミダゾピリジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾロピリジニル基、ピラゾロピリジニル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、フリル基、ピラニル基、シクロペンタピラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズチアジアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、オキサゾリル基、イソキサゾイル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフラニル基、フロピロリル基、ピリドオキサジニル基、等）、等の基があげられ、これらの置換基は更に置換基を有していてもよい。
前記式（Ｉ）において、前記「置換基を有していてもよいカルバモイル基」における当該「置換基」の好適な例をあげると、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル基、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基、置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基、等から選ばれる基があげられ、カルバモイル基の窒素原子は、前記置換基群から選ばれる１又は２個の基で置換されていてもよい。更に、前記置換基どうしが結合により一緒になって、３乃至１４員含窒素環（例えばピロリジル基、ピロリニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリジル基、イミダゾリジル基、モルフォリニル基、テトラヒドロピラニル基、アジリジニル基、オキシラニル基、オキサチオラニル基、フタルイミドイル基、スクシンイミドイル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、等）を形成してもよく、且つ更に、該含窒素環は置換基を有していてもよい。
前記式（Ｉ）において、Ｒ１及び／又はＲ２における好適な基は特に限定されないが、より好適な基としては、水素原子、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−７脂肪族アシル基、等があげられ、更に好適な例としては水素原子があげられる。
前記式（Ｉ）において、Ｒ３における好適な基は特に限定されないが、より好適な基としては、水素原子、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、等があげられ、更に好適な例としては水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、アリル基、等があげられる。
前記式（Ｉ）において、Ｒ４は、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基、少なくとも１以上の不飽和結合を有している５乃至１４員非芳香族複素環式基、又は置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を示し、好適な基をあげると、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基（例えばフェニル基、ナフチル基、等）、５乃至１４員非芳香族複素環式基（例えばピロリジニル基、ピロリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、モルフォリニル基、テトラヒドロピラニル基、アジリジニル基、オキシラニル基、オキサチオラニル基、窒素原子が置換されていてもよい６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジニル基、等）又は５乃至１４員芳香族複素環式基（例えばピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キノリジニル基、フタラジニル基、ナフチリジル基、キノキサリル基、キナゾリル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、フリル基、ピラニル基、シクロペンタピラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズチアジアゾリル基、フェノチアジル基、イソキサゾリル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフリル基、フロピロリル基、ピリドオキサジニル基、等）があげられ、更にこれらの基は置換基を有していてもよい。Ｒ４におけるより好適な例をあげると、例えば、それぞれ置換基を有していてもよい式
2003035640.tif 000013
等で表される基があげられる。なお、前記６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジニル基または２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル基が置換基を有する場合には、該置換基が窒素原子に結合する場合も含まれる。
前記式（Ｉ）において、Ｒ５は、それぞれ置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基又は５乃至１４員芳香族複素環式基を示し、好適な基をあげると、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環式基（例えばフェニル基、ナフチル基、等）又は５乃至１４員芳香族複素環式基（例えばピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キノリジニル基、フタラジニル基、ナフチリジル基、キノキサリル基、キナゾリル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、フリル基、ピラニル基、シクロペンタピラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンズチアゾリル基、ベンズチアジアゾリル基、フェノチアジル基、イソキサゾリル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフリル基、フロピロリル基、ピリドオキサジニル基、等）があげられ、更にこれらの基は置換基を有していてもよい。Ｒ５におけるより好適な例をあげると、例えば、それぞれ置換基を有していてもよい式
2003035640.tif 000014
等で表される基があげられる。
Ｒ４及びＲ５における「置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基」及び「置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基」における当該「置換基」における［１］好適な例をあげると、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルチオ基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルチオ基、置換されたカルボニル基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニルスルフィニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニルスルフィニル基、ホルミル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル基、置換基を有していてもよい５乃至１４員非芳香族複素環式基、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基及び置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基から選ばれる１個以上の基があげられ、［２］より好適には、（１）水酸基、（２）ハロゲン原子、（３）シアノ基、（４）ニトロ基、（５）（ｉ）水酸基、（ｉｉ）シアノ基、（ｉｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキルアミノ基、（ｖ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、（ｖｉ）Ｃ２−６アルケニルアミノ基、（ｖｉｉ）ジ（Ｃ２−６アルケニル）アミノ基、（ｖｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニルアミノ基、（ｉｘ）ジ（Ｃ２−６アルキニル）アミノ基、（ｘ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、（ｘｉ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基、（ｘｉｉ）Ｎ−Ｃ２−６アルケニル−Ｎ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基、（ｘｉｉｉ）アラルキルオキシ基、（ｘｉｖ）ＴＢＤＭＳオキシ基、（ｘｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、（ｘｖｉ）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基、（ｘｖｉｉ）Ｃ２−６アルケニルカルボニルオキシ基、（ｘｖｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニルカルボニルオキシ基、（ｘｉｘ）Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、（ｘｘ）Ｎ−Ｃ２−６アルケニルカルバモイル基及び（ｘｘｉ）Ｎ−Ｃ１−６アルキニルカルバモイル基から選ばれる１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基又はＣ２−６アルキニル基、（６）（ｉ）Ｃ１−６アルキルアミノ基、（ｉｉ）アラルキルオキシ基及び（ｉｉｉ）水酸基から選ばれる１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基又はＣ２−６アルキニルオキシ基、（７）（ｉ）水酸基、（ｉｉ）ニトリル基、（ｉｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキルアミノ基、（ｖ）アラルキルオキシ基、（ｖｉ）ＴＢＤＭＳオキシ基、（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基、（ｖｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基及び（ｉｘ）Ｃ１−６アルキルカルバモイル基から選ばれる１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基又はＣ２−６アルキニルチオ基、（８）（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｉｉ）アミノ基、（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルアミノ基、（ｉｖ）ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、（ｖ）Ｃ２−６アルケニルアミノ基、（ｖｉ）ジ（Ｃ２−６アルケニル）アミノ基、（ｖｉｉ）Ｃ２−６アルキニルアミノ基、（ｖｉｉ）ジ（Ｃ２−６アルキニル）アミノ基、（ｖｉｉｉ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、（ｉｘ）Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基及び（ｘ）Ｎ−Ｃ２−６アルケニル−Ｎ−Ｃ２−６アルキニルアミノ基から選ばれる基で置換されたカルボニル基、（９）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、（ｉｉ）Ｃ２−６アルケニル基、（ｉｉｉ）Ｃ２−６アルキニル基、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（ｖ）Ｃ２−６アルケニルスルホニル基、（ｖｉ）Ｃ２−６アルキニルスルホニル基、（ｖｉｉ）Ｃ１−６アルキルカルボニル基、（ｖｉｉｉ）Ｃ２−６アルケニルカルボニル基及び（ｉｘ）Ｃ２−６アルキニルカルボニル基から選ばれる１又は２個の基で置換されていてもよいアミノ基、（１０）Ｃ１−６アルキルスルホニル基、（１１）Ｃ２−６アルケニルスルホニル基、（１２）Ｃ２−６アルキニルスルホニル基、（１３）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、（１４）Ｃ２−６アルケニルスルフィニル基、（１５）Ｃ２−６アルキニルスルフィニル基、（１６）ホルミル基、（１７）（ｉ）水酸基、（ｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｉｉ）ニトリル基、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル基、（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基及び（ｖｉｉ）アラルキル基から選ばれる１個以上の基でそれぞれ置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル基又はＣ３−８シクロアルケニル基、（１８）（ｉ）水酸基、（ｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｉｉ）ニトリル基、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル基、（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基及び（ｖｉｉ）アラルキル基から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよい５乃至１４員非芳香族複素環式基、（１９）（ｉ）水酸基、（ｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｉｉ）ニトリル基、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル基、（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基及び（ｖｉｉ）アラルキル基から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基、ならびに、（２０）（ｉ）水酸基、（ｉｉ）ハロゲン原子、（ｉｉｉ）ニトリル基、（ｉｖ）Ｃ１−６アルキル基、（ｖ）Ｃ１−６アルコキシ基、（ｖｉ）Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル基及び（ｖｉｉ）アラルキル基から選ばれる１個以上の基で置換されていてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基から選ばれる１個以上の基があげられ、［３］最も好適には、水酸基、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、等）、シアノ基、ニトロ基、Ｃ１−６アルキル基（例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、等）、Ｃ２−６アルケニル基（例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、等）、Ｃ２−６アルキニル基（例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、等）、Ｃ１−６アルコキシ基（メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、等）及びＣ２−６アルケニルオキシ基（ビニルオキシ基、アリルオキシ基、１−プロペニルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、等）から選ばれる１個以上の基である。
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物もしくはその塩、又はそれらの溶媒和物における好適な態様は特に限定されないが、その中でもより好適な態様をあげると、Ｒ４が１乃至２の置換基を有していてもよい４−ピリジル基である化合物もしくはその塩、又はそれらの溶媒和物である。
本願明細書における「塩」とは、本発明にかかる化合物と塩を形成する塩である。薬理学的に許容されるものが好ましい。好ましくはハロゲン化水素酸塩（例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、無機酸塩（例えば硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等）有機カルボン酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等）、アミノ酸塩（例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）、四級アミン塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、カルシウム塩等）等があげられ、当該「薬理学的に許容できる塩」として、より好ましくは塩酸塩、シュウ酸塩、等である。
また、本願明細書における「溶媒和物」とは、本発明にかかる化合物もしくはその塩の溶媒和物であり、特に限定されないが、好ましくは水和物、アルコール和物（例えばメタノール和物、エタノール和物、プロパノール和物、イソプノパノール和物等）、エステル和物（酢酸エチル和物等）、エーテル和物（メチルエーテル和物、エチルエーテル和物、ＴＨＦ等）、又はＤＭＦ和物等であり、特に好ましくは水和物、又はアルコール和物（例えばメタノール和物、エタノール和物）等であり、また、薬理学的に許容される溶媒が好ましい。
製造法
本発明にかかる前記式（Ｉ）及び式（ＩＶ）で表わされる化合物の代表的な製造法について以下に示す。なお、以下に記載する「室温」とは、０乃至４０℃付近をいう。
（製造方法Ａ）
2003035640.tif 000015
式中、Ａｒ１ａ及びＲ１ａは同一又は異なって置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基又は置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を示す。Ｒ２ａ及びＲ３ａは同一又は相異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル基、置換基を有していてもよい５乃至１４員非芳香族複素環式基、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基、又は置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を示す。
工程Ａ−１；本工程は化合物（Ａ１）に塩基存在下、アルデヒド化合物を脱水縮合し、化合物（Ａ２）を製造する工程である。反応に用いる塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属のアルコキシドが好適であるが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩を用いてもよい。反応は、反応を阻害せず、出発物質及び中間体をある程度溶解するもの、例えば、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、又はそれらの混合溶媒などの中で行われる。反応は０℃から１２０℃で行われる。
工程Ａ−２；本工程は工程Ａ−１で得られた化合物（Ａ２）に塩基存在下グアニジン誘導体を反応させ環化した後、酸化剤にて芳香化し、本発明にかかるピリミジノン誘導体（Ａ３）を製造する工程である。環化反応に用いる塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属のアルコキシドが好適であるが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩を用いてもよい。芳香化反応に用いる酸化剤としては、活性二酸化マンガンなどのマンガン化合物、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンなどのキノン類、及び硫黄などが挙げられる。使用する溶媒は反応を阻害せず、出発物質及び中間体をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、又はそれらの混合溶媒である。反応は０℃から１２０℃で行われる。
（製造法Ｂ）
2003035640.tif 000016
式中、Ａｒ１ｂ、Ｒ１ｂは同一又は異なって置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基又は置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を示し、Ｘｂはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を示す。本工程は製造法Ａの工程Ａ−１における（Ａ２）の別途合成法である。すなわち、塩基及びパラジウム触媒存在下、化合物（Ｂ１）にシアノメチルホスホン酸ジエステルを反応させた後に、アルデヒド化合物を脱リン酸縮合し、化合物（Ｂ２）を製造する工程である。反応に用いる塩基としては出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には水素化ナトリウム等である。使用するパラジウム触媒としては出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが好適にはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｏ）等である。使用する反応溶媒は出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが好適にはジメトキシエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類が好ましい。反応は０℃から１２０℃で行われる。
（製造法Ｃ）
2003035640.tif 000017
式中、Ａｒ１ｃ及びＲ１ｃは同一又は異なって置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基又は置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を示す。Ｒ２ｃ及びＲ３ｃは同一又は相異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル基、置換基を有していてもよい５乃至１４員非芳香族複素環式基、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基、又は置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を示し、ＸｃはＣ１−６アルキル基を示す。
工程Ｃ−１；本工程は、塩基存在下、カルボン酸無水物を用い、化合物（Ｃ１）にアルデヒド化合物を脱水縮合し、化合物（Ｃ２）を製造する工程である。反応に用いる塩基としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類が挙げられる。カルボン酸無水物としては、無水酢酸が好ましい。反応は室温から１２０℃で行われる。
工程Ｃ−２；本工程は工程Ｃ−１で得られた化合物（Ｃ２）に塩基存在下グアニジン誘導体を反応させた後、酸化剤にて芳香化し、本発明にかかるピリミジノン誘導体（Ｃ３）を製造する工程である。反応に用いる塩基としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属のアルコキシドが好適であり、また炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩を用いてもよい。反応に用いる酸化剤としては、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、活性二酸化マンガンなどのマンガン化合物、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンなどのキノン類、及び硫黄などが挙げられる。反応は、反応を阻害せず、出発物質及び中間体をある程度溶解するもの、例えば、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、又はそれらの混合溶媒などの中で行われる。反応は０℃から１２０℃で行われる。
（製造法Ｄ）
2003035640.tif 000018
式中、Ａｒ１ｄ及びＲ１ｄは同一又は異なって置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基又は置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を示す。Ｒ２ｄは置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基を示す。本工程は、製造法Ａ又はＣで製造されるピリミジノン誘導体（Ｄ１）のピリミジン母核３位窒素原子又は２位アミノ基をアルキル化する工程である。反応は塩基の存在下に溶媒中ハロゲン化アルキル化合物等と反応することにより行われる。
使用する塩基は出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムである。使用する溶媒は出発原料、試薬等により異なり、また出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチルピロリジノンなどを挙げることができる。反応温度は０℃から１００℃で行われる。
（製造法Ｅ）
2003035640.tif 000019
式中、Ａｒ１ｅは置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基又は置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を、Ｒ１ｅ及びＲ２ｅは同一又は相異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルケニル基、置換基を有していてもよい５乃至１４員非芳香族複素環式基、置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基、又は置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基を、Ｒ３ｅ及びＲ４ｅは同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基を、環Ａｅはピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基を、環Ａ’はジヒドロオキソピリジニル基、ジヒドロオキソピリミジニル基、ジヒドロオキソピラジニル基、ジヒドロオキソピリダジニル基を示す。本工程は、５−（α−アルコキシ含窒素ヘテロアリール）ピリミジノン（Ｅ１）のアルコキシ基を加水分解して本発明にかかる５−（α−オキソ含窒素ヘテロサイクリル）ピリミジノン（Ｅ２）を製造する工程である。反応は塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸の水溶液中または前記鉱酸水溶液と酢酸の混合溶媒中で、反応温度は室温から１００℃で行われる。
（製造法Ｆ）
2003035640.tif 000020
式中、Ａｒ１ｅ、Ｒ１ｅ、Ｒ２ｅ、Ｒ３ｅおよび環Ａ’は前記定義（製造法Ｅ）に同意義を示し、Ｒ６ｆは置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、置換基を有してもよいＣ２−６アルキニル基、等を、Ｘｆはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を示す。本工程によれば、溶媒中塩基存在下において、（Ｆ１）をハロゲン化アルキル化合物等と反応させることにより、環Ａ’上の窒素原子に置換基を導入した化合物（Ｆ２）を製造することができる。使用する塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムであり、使用する溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはメタノール、エタノール、等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、等のエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチルピロリジノン、等である。反応温度は通常、０乃至１００℃である。
（製造法Ｇ）
2003035640.tif 000021
式中、Ａｒ１ｅ、Ｒ１ｅ、Ｒ２ｅ、Ｒ３ｅおよび環Ａ’は前記定義（製造法Ｅ）に同意義を示し、式中、Ｒ６ｇは置換基を有していてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環式基、置換基を有していてもよい５乃至１４員芳香族複素環式基または置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基を示す。本発明にかかる化合物（Ｇ２）は、溶媒中、塩基および銅触媒の存在下、化合物（Ｇ１）とアリールホウ素試薬、ヘテロアリールホウ素試薬又はアルケニルホウ素試薬とを反応させることにより製造することができる。反応に用いる塩基は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適にはピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、等の３級アミンである。用いる銅触媒は、出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好適には酢酸銅、臭化銅、硫酸銅、等の２価の銅化合物であり、より好適には酢酸銅である。使用する溶媒は、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジクロロメタン等である。反応温度は好適には０℃乃至１２０℃である。
以上が本発明にかかる化合物（Ｉ）の製造方法の代表例であるが、本発明化合物の製造における原料化合物は、塩や溶媒和物を形成していてもよく、反応を阻害しないものであれば特に限定されるものではない。また、本発明に係る化合物（Ｉ）がフリー体として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）が形成していてもよい塩の状態に常法に従って変換することができる。また、本発明に係る化合物（Ｉ）について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体、等）は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、等）を用いることにより精製し、単離することができる。
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物もしくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、慣用される方法により製剤化することが可能で、好ましい剤形としては錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等があげられる。製剤化には、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、及び必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。これらの成分としては例えば（１）大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；（２）流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；（３）ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；（４）セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；（５）シリコン樹脂；（６）シリコン油；（７）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；（８）ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；（９）エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；（１０）グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；（１１）グルコース、ショ糖などの糖；（１２）無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体；（１３）精製水などがあげられる。１）賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等；２）結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等；３）崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等；４）滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油、等；５）着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものであれば、いかなるものでもよく；６）矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等；７）抗酸化剤としては、アスコルビン酸、α−トコフェロール、等、医薬品に添加することが許可されているものがそれぞれ用いられる。
１）経口製剤は、本発明にかかる化合物もしくはその塩、又はそれらの溶媒和物に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。２）錠剤・顆粒剤の場合には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。３）シロップ剤、注射用製剤、点眼剤、等の液剤の場合は、ｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤、等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤、緩衝剤、懸濁化剤、抗酸化剤、等を加えて、常法により製剤化する。該液剤の場合、凍結乾燥物とすることも可能で、また、注射剤は静脈、皮下、筋肉内に投与することができる。懸濁化剤における好適な例としては、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、等；溶解補助剤における好適な例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等；安定化剤における好適な例としては、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテル等；保存剤における好適な例としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾール等があげられる。また、４）外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、必要に応じ、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤、等の成分を配合することもできる。
本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類、等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇないし１０ｇ、好ましくは１００μｇないし５ｇ、さらに好ましくは１００μｇないし１００ｍｇを、注射投与で約３０μｇないし１ｇ、好ましくは１００μｇないし５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇないし３０ｍｇをそれぞれ１回又は数回に分けて投与する。
本発明により、新規なピリミドン化合物を提供することができた。本発明にかかる化合物もしくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、アデノシン受容体（アデノシンＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ又はＡ３受容体）に対する優れた拮抗作用を示し、特にアデノシンＡ２受容体、その中でも特にアデノシンＡ２Ｂ受容体の拮抗剤として優れている。本発明にかかる化合物もしくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、アデノシン受容体（アデノシンＡ１、Ａ２Ａ、Ａ２Ｂ又はＡ３受容体）が関与する疾患、並びに、該受容体の拮抗剤が有効な疾患の治療剤又は予防剤として有用である。本発明にかかる化合物もしくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、便秘症、過敏性腸症候群、過敏性腸症候群に伴う便秘症、器質性便秘症、腸管麻痺性イレウスに伴う便秘症、先天性消化管機能異常に伴う便秘症、腸閉塞に伴う便秘症、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、肥満症、喘息、等の治療剤、予防剤又は改善剤として有用なほか、血糖降下剤、耐糖能障害改善剤、インスリン感受性増強剤、降圧剤、利尿剤、骨粗鬆症治療薬、パーキンソン病治療薬、アルツハイマー病治療薬、炎症性腸疾患治療薬、クローン病治療薬、等としても有用である。
実施例
以下に示す参考例、実施例及び試験例は例示的なものであって、本発明にかかる化合物は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下に示す実施例のみならず本願明細書にかかる特許請求の範囲に様々な変更を加えて本発明を最大限に実施することができ、かかる変更は本願明細書にかかる特許請求の範囲に含まれる。
参考例１  （Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジル）−２−プロペン酸エチル
2003035640.tif 000022
４−ピリジル酢酸エチル（２５．０ｇ，０．１５１ｍｏｌ）及び３−フルオロベンズアルデヒド（２０．７ｇ，０．１６７ｍｏｌ）の無水酢酸（１００ｍＬ）−トリエチルアミン（２０ｍＬ）溶液を５．５時間加熱還流した。反応液を放冷後、濃縮した。残さを酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて希釈した後、水層を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（×２）及び飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン，ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）に供し、標記化合物（２５．５ｇ，６２％）を赤燈色油状物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ；１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７０−６．７５（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．８４（１Ｈ，ｍ），６．９１−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．６２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ）．
参考例２  （Ｅ）−３−（２−フリル）−２−（４−ピリジル）−２−プロペン酸エチル
2003035640.tif 000023
２−フルアルデヒドを用い、参考例１と同様の方法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ；１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．６Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．６２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ）．
参考例３  （Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジル）−２−プロペンニトリル
2003035640.tif 000024
ナトリウム（３．０ｇ，１３０ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解させた後、塩酸４−ピリジルアセトニトリル（１０ｇ，６５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて攪拌した。１０分後、３−フルオロベンズアルデヒド（８ｇ，６５ｍｍｏｌ）を加え、そのまま３０分間攪拌した。生じた沈殿物を濾取、少量の水にて洗浄し、標記化合物（８．２ｇ，５６％）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ；７．４０−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ），７．７７−７．８６（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ）．
参考例４  （Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−２−プロペンニトリル
2003035640.tif 000025
水素化ナトリウム（８．８ｇ，０．２２０ｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３００ｍＬ）懸濁液に窒素雰囲気下、室温にて、シアノメチルホスホン酸ジエチル（１９．７ｇ，０．１２２ｍｏｌ）を少しずつ加えた。１５分攪拌した後、５−ブロモ−２−メトキシピリジン（２０．０ｇ，０．１０６ｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（２．０ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）を順に加え、９０℃まで昇温し、６時間攪拌した。反応液を放冷、さらに氷冷した。窒素雰囲気下、１−４℃にて、３−フルオロベンズアルデヒド（１３．７ｇ，０．１１０ｍｏｌ）を１．５時間かけて滴下し、室温まで徐々に昇温しながら、さらに２．５時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルにて希釈した後、水層を酢酸エチルにて抽出した。合わせた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（×２）にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮した。残さをメタノールにて懸濁した後、生じた、固形物を濾取、ジエチルエーテル及びヘキサンにて洗浄し、標記化合物（７．８０ｇ，２９％）を無色固形物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ；３．９２（３Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．７８（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．
参考例５  （Ｅ）−３−（２−フリル）−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−２−プロペンニトリル
2003035640.tif 000026
３−フルオロベンズアルデヒドの代わりにフルフラールを用い、参考例４と同様の方法で標記化合物を（１６．３ｇ，６８％）を黄色固体で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ；３．９０（３Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．６Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．８Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．６Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．６Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．８Ｈｚ）．
実施例１  ２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000027
（方法１）
ナトリウム（３．２ｇ，１３９ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶解させた後、氷冷下、４−ピリジルアセトニトリル（１０．０ｇ，６４．７ｍｍｏｌ）、３−フルオロベンズアルデヒド（７．３ｍＬ，６８．８ｍｍｏｌ）及び塩酸グアニジン（７．０ｇ，７３．３ｍｍｏｌ）を順に加え、２日間加熱還流した。不溶物を濾去、濾液を濃縮した。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ジクロロメタン，ジクロロメタン：メタノール＝２０：１，１０：１，５：１）に供し、標記化合物の５，６−ジヒドロ体（１３．６ｇ）を粗生成物として得た。このものに硫黄（２６．４ｇ，Ｓとして８２．３ｍｍｏｌ）を加え、１８５℃にて２．５時間加熱した。反応混合物を放冷後、メタノールにて懸濁し不溶物を濾去、２Ｎ塩酸にて洗浄した。濾液のメタノールを濃縮した後、酢酸エチル（×２）にて洗浄した。水層を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１１に調整した後、酢酸エチル（×２）にて洗浄した。水層を２Ｎ塩酸にて中和し、生じた結晶を濾取、水及び酢酸エチルにて洗浄し、標記化合物（６．２ｇ，３４％）を無色固体として得た。なお、本法において参考例３の様に（Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジル）−２−プロペンニトリルを単離してから、グアニジンとの環化反応に供しても同様に目的物を得ることができた。
（方法２）
ナトリウム（３．４ｇ，１４７ｍｍｏｌ）をエタノール（５００ｍＬ）に溶解させた後、（Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−（４−ピリジル）−２−プロペン酸エチル（３３ｇ，１２１ｍｍｏｌ）及び塩酸グアニジン（１３．９ｇ，１４６ｍｍｏｌ）を加え、１３時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去した。残さにテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）を加え、不溶物を濾去、濾液を濃縮した。残さのテトラヒドロフラン（１５００ｍＬ）−メタノール（１００ｍＬ）溶液に活性二酸化マンガン（２５０ｇ）を加え、加熱還流した。２時間後、活性二酸化マンガン（１００ｇ）を追加し、さらに１時間１５分加熱還流した。放冷後、二酸化マンガンをセライト濾去、テトラヒドロフラン及びメタノールにて洗浄した。集めた濾液を濃縮した後、残さにアセトニトリルを加えた。生じた沈殿物を濾取し、標記化合物（１５ｇ，４４％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ；６．８６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．００−７．０７（３Ｈ，ｍ），７．００−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２８（１Ｈ，ｍ），８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）２８３（ＭＨ＋）．
実施例２  ２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（４−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000028
２−フルアルデヒドを用い、参考例１の方法１と同様の方法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ；６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．６Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．６Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．６Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．６Ｈｚ），８．５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．６Ｈｚ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）２５５（ＭＨ＋）．
実施例３〜４
（実施例３）  ２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（４−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000029
（実施例４）  ６−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−５−（４−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000030
窒素雰囲気下、０℃にて、２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン（１００ｍｇ，０．３５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（１５ｍｇ，６０％として０．３７５ｍｍｏｌ）を加え、攪拌した。１０分後、ヨードメタン（３０μＬ，０．４８２ｍｍｏｌ）を加え、さらに３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム水溶液にて希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮した。残さをシリカゲルプレート（展開溶媒；ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）に供し、２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（４−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン（１９ｍｇ，１８％）及び６−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−５−（４−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン（６ｍｇ，５％）をそれぞれ無色固体として得た。
２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（４−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ；３．３６（３Ｈ，ｓ），６．９３−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．２０−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）２９７（ＭＨ＋）．
６−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−２−（メチルアミノ）−５−（４−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ；２．９３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．３５（３Ｈ，ｓ），６．９９−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．２２−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３１１（ＭＨ＋）．
実施例５  ２−アミノ−３−エチル−６−（３−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000031
ヨウ化エチルを用い、実施例３と同様の方法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ；１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９４−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．２１−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３１１（ＭＨ＋）．
実施例６  ２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−３−プロピル−５−（４−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000032
ヨウ化ｎ−プロピルを用い、実施例３と同様の方法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ；０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５８（２Ｈ，ｓｅｘ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９３−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．１９−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３２５（ＭＨ＋）．
実施例７  ２−アミノ−６−（２−フリル）−３−メチル−５−（４−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000033
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（４−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノンを用い、実施例３と同様の方法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ；３．３２（３Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．６Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ），８．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）２６９（ＭＨ＋）．
実施例８  ２−アミノ−３−エチル−６−（２−フリル）−５−（４−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000034
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（４−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン及びヨウ化エチルを用い、実施例３と同様の方法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ；１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．９５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．６Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．６Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．６Ｈｚ），８．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）２８３（ＭＨ＋）．
実施例９  ２−アミノ−６−（２−フリル）−３−プロピル−５−（４−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000035
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（４−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン及びヨウ化ｎ−プロピルを用い、実施例３と同様の方法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ；０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５８（２Ｈ，ｓｅｘ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．６Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．６Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．４Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．６Ｈｚ），８．５４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．４Ｈｚ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）２９７（ＭＨ＋）．
実施例１０  ３−アリル−２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（４−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000036
２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（４−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン及び臭化アリルを用い、実施例３と同様の方法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ；４．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．１２−５．２０（２Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝５．０，１０．４，１７．２Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．２Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．８Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．８Ｈｚ）；ＭＳ  ｍ／ｅ（ＦＡＢ）２９５（ＭＨ＋）．
実施例１１  ２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000037
（Ｅ）−３−（３−フルオロフェニル）−２−（６−メトキシ−３−ピリジル）−２−プロペンニトリルを用い、実施例１の方法２と同様の方法で合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ；３．７７（３Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．９６−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．４Ｈｚ），１１．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１２  ２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000038
２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン（１．０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（７７ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）を加え１０分撹拌した後、ヨードメタン（４５４ｍｇ，０．２ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液の溶媒を除去した後、残渣を水で洗浄することにより標記化合物（６００ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ；３．３２（３Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．８Ｈｚ），６．９７−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．４Ｈｚ）．
実施例１３  ２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000039
２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノンを酢酸−４８％臭化水素混合溶液中、１００℃で２時間撹拌し冷却後、反応溶液をアルカリ性にし酢酸エチルで洗浄した。水層を希塩酸を用い中和し析出した固体をろ取することにより標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６−Ｄ２Ｏ）δ  ｐｐｍ；３．３３（３Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．４Ｈｚ），７．１１−７．１４（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．３５（１Ｈ，ｍ）．
実施例１４  ２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000040
２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１ｍＬ）に炭酸カリウム（２０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（２０μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え５０℃で１６時間撹拌した。不溶物をろ過して除いた後、濾液を高速液体クロマトグラフィーにて精製し標記化合物（４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ；３．４７（３Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０２−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
実施例１５  ２−アミノ−５−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−６−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000041
ヨードエタンを用いて実施例１４と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ；１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，９．２Ｈｚ），７．０２−７．９７（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ）．
実施例１６  ２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（６−オキソ−１−プロピル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000042
１−ヨードプロパンを用いて実施例１４と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ；０．７６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５３（２Ｈ，ｔｑ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６，９．２Ｈｚ），７．０１−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．６，２．６Ｈｚ），７．２６−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．２Ｈｚ）．
実施例１７  ２−アミノ−５−［１−（２−フルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−６−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000043
１−フルオロ−２−ヨードエタンを用い実施例１４と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ；３．４８（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．８，２６Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．８，４７Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０１−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ）．
実施例１８  ５−（１−アリル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000044
臭化アリルを用い実施例１４と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ；３．４８（３Ｈ，ｓ），４．４６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，３．２，５．２Ｈｚ），４．８７−４．９０（１Ｈ，ｍ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１０．４Ｈｚ），５．７１−５．８１（１Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０２−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２５−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ）．
実施例１９  ２−アミノ−５−［１−（２−ブチニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−６−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000045
１−ブロモ−２−ブチンを用い実施例１４と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ；１．７８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．４９（３Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０３−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．０Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．
実施例２０  ２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000046
フラスコに２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン（４０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（３ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、ピリジン（２１μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加え室温で２４時間撹拌した。不溶物をろ過した後に、濾液を高速液体クロマトグラフィーで精製し標記化合物（１６ｍｇ）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３８９（ＭＨ＋）
実施例２１  ２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−３−メチル−５−［６−オキソ−１−（３−チエニル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000047
３−チエニルボロン酸を用い実施例２０と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ；３．４９（３Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，９．２Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．４Ｈｚ），７．０８−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，５．４Ｈｚ）．
実施例２２  ２−アミノ−３−エチル−６−（３−フルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000048
ヨウ化エチルを用い実施例１２と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ；１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ），６．９５−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．４Ｈｚ）．
実施例２３  ２−アミノ−３−エチル−６−（３−フルオロフェニル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000049
２−アミノ−３−エチル−６−（３−フルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノンを用い、実施例１３と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ；１．１７（３Ｈ，ｔ＝７．２Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０６−７．１４（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．３４（３Ｈ，ｍ）．
実施例２４  ２−アミノ−３−エチル−６−（３−フルオロフェニル）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000050
２−アミノ−３−エチル−６−（３−フルオロフェニル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１ｍＬ）に炭酸カリウム（２０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（２０μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え５０℃で１６時間撹拌した。不溶物をろ過して除いた後、濾液を高速液体クロマトグラフィーにて精製し標記化合物（４ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ；１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．４７（３Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．０３−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．４Ｈｚ），７．２７−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．
実施例２５  ２−アミノ−３−エチル−５−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−６−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000051
ヨードエタンを用い実施例２５と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ；１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．４，９．２Ｈｚ），７．０２−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ），７．２７−７．２９（２Ｈ，ｍ）．
実施例２６  ２−アミノ−３−エチル−６−（３−フルオロフェニル）−５−（６−オキソ−１−プロピル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000052
１−ヨードプロパンを用い実施例２５と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ；０．７６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５３（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０１−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｈ＝２．４，９．２Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２６−７．３０（１Ｈ，ｍ）．
実施例２７  ２−アミノ−３−エチル−５−［１−（２−フルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−６−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000053
１−フルオロ−２−ヨードプロパンを用い実施例２５と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ；１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．８，２６Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．８，４７Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，９．２Ｈｚ），７．０１−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ）．
実施例２８  ２−アミノ−３−エチル−６−（３−フルオロフェニル）−５−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000054
３−ヨードプロパノールを用い実施例２５と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ；１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７０−１．７７（２Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０２−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３２（３Ｈ，ｍ）．
実施例２９  ５−（１−アリル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−２−アミノ−３−エチル−６−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000055
臭化アリルを用い実施例２５と同様の方法で標記化合物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）３６７（ＭＨ＋）．
実施例３０  ２−アミノ−５−［１−（２−ブチニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−３−エチル−６−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000056
１−ブロモ−２−ブチンを用い実施例２５と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ；１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．４，９．２Ｈｚ），７．０３−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２７−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．４，２．４Ｈｚ）．
実施例３１  ２−アミノ−５−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−３−エチル−６−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000057
塩化ベンジルを用い実施例２５と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ；１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９７−７．０９（５Ｈ，ｍ），７．１７−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ）．
実施例３２  ２−アミノ−３−エチル−６−（３−フルオロフェニル）−５−（６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000058
フラスコに２−アミノ−３−エチル−６−（３−フルオロフェニル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（３ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ピリジン（１１μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え室温で２４時間撹拌した。不溶物をろ過した後に、濾液を高速液体クロマトグラフィーで精製し標記化合物（８ｍｇ）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４０３（ＭＨ＋）．
実施例３３  ２−アミノ−３−エチル−６−（３−フルオロフェニル）−５−［６−オキソ−１−（３−チエニル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000059
３−チエニルボロン酸を用い実施例３２と同様の方法で標記化合物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４０９（ＭＨ＋）．
実施例３４  ３−アリル−２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000060
臭化アリルを用い、実施例１２と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ；３．７７（３Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．１７−５．２２（２Ｈ，ｍ），５．８１−５．９１（１Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．４Ｈｚ），６．９７−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｂｒｓ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．４Ｈｚ）．
実施例３５  ３−アリル−２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000061
３−アリル−２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノンを用い、実施例１３と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ；４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．１６−５．２１（２Ｈ，ｍ），５．８０−５．９０（１Ｈ，ｍ），６．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ），７．０９−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．３４（３Ｈ，ｍ）．
実施例３６  ３−アリル−２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000062
３−アリル−２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノンのジメチルスルホキシド溶液に炭酸カリウム（２当量）、ヨードメタン（４当量）を加え５０℃で１６時間撹拌した。不溶物をろ過して除いた後、濾液を高速液体クロマトグラフィーにて精製し標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ；３．４７（３Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，３．２，４．８Ｈｚ），５．２０−５．２７（２Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝４．８，１０．４，１７．２Ｈｚ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０３−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２１（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
実施例３７  ３−アリル−２−アミノ−５−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−６−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000063
ヨードエタンを用い実施例３６と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ；１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，３．６，５．２Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，１０．４Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，１７．２Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝５．２，１０．４，１７．２Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．８Ｈｚ），７．０３−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．
実施例３８  ３−アリル−２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−５−（６−オキソ−１−プロピル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000064
１−ヨードプロパンを用い実施例３６と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ；０．７６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５３（２Ｈ，ｓｅｘ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，３．６，５．０Ｈｚ），５．２０−５．２７（２Ｈ，ｍ），５．９４（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝５．０，１０．４，１７．２Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．４，９．４Ｈｚ），７．０２−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．４，２．６Ｈｚ），７．２６−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．４Ｈｚ）．
実施例３９  ３−アリル−２−アミノ−５−［１−（２−フルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−６−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000065
１−フルオロ−２−ヨードエタンを用い実施例３６と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ；４．１７（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．２，２５．６Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．２，４６．８Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，３．６，４．８Ｈｚ），５．２１−５．２７（２Ｈ，ｍ），５．９０−６．００（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），７．０１−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３３（３Ｈ，ｍ）．
実施例４０  ３−アリル−２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−５−［１−（３−ヒドロキシプロピル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000066
１−ブロモ−３−プロパノールを用い実施例３６と同様方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ；１．７４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，３．６，５．０Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，１５．６Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，１０．４Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝５．０，１０．４，１５．６Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．８Ｈｚ），７．０３−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３２（３Ｈ，ｍ）．
実施例４１  ３−アリル−５−（１−アリル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000067
臭化アリルを用い実施例３６と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ；４．４６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，２．８，５．２Ｈｚ），４．６９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，３．２，５．２Ｈｚ），４．８６−４．９０（１Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，１０．４Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，１５．６Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，１０．４Ｈｚ），５．７６（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝５．２，１０．４，１５．６Ｈｚ），５．９４（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝５．２，１０．４，１５．６Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０２−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２６−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ）．
実施例４２  ３−アリル−２−アミノ−５−［１−（２−ブチニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−６−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000068
１−ブロモ−２−ブチンを用い実施例３６と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ；１．７８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，３．６，５．２Ｈｚ），５．２１−５．２８（２Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝５．２，１０．４，１５．６Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．４，９．２Ｈｚ），７．０４−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．４，２．４Ｈｚ）．
実施例４３  ３−アリル−２−アミノ−５−（１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−６−（３−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000069
塩化ベンジルを用い実施例３６と同様の方法で標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ；４．６９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．０，３．２，４．８Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，Ｊ＝１．２，１５．６Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，１０．４Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝４．８，１０．４，１５．６Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９７−７．１１（５Ｈ，ｍ），７．１１−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ）．
実施例４４  ３−アリル−２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−５−（６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000070
フラスコに３−アリル−２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、酢酸銅（３ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、ピリジン（１１μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え室温で２４時間撹拌した。不溶物をろ過した後に、濾液を高速液体クロマトグラフィーで精製し標記化合物（８ｍｇ）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４１５（ＭＨ＋）．
実施例４５  ３−アリル−２−アミノ−６−（３−フルオロフェニル）−５−［６−オキソ−１−（３−チエニル）−１，６−ジヒドロ−３−ピリジニル］−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000071
３−チエニルボロン酸を用い、実施例４４と同様の方法で標記化合物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（ＥＳＩ）４２１（ＭＨ＋）．
実施例４６  ２−アミノ−６−（２−フリル）−５−（６−メトキシ−３−ピリジル）−３，４−ジヒドロ−４−ピリミジノン
2003035640.tif 000072
実施例１の方法２と同様の反応を行った後に、高速液体クロマトグラフィーで精製することにより標記化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ；３．９８（３Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，３．６Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，３．６Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，１．６Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，２．４Ｈｚ）．
本発明にかかる前記式（Ｉ）で表わされる化合物は、アデノシン受容体（Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂ又はＡ３受容体）拮抗剤、特にＡ２Ｂ受容体拮抗剤として有用である。本発明化合物の医薬としての有用性を示す試験例を以下に示す。
試験例１  アデノシンＡ１受容体結合能の測定
ヒトのアデノシンＡ１受容体ｃＤＮＡをＣＨＯＫ１細胞で過剰発現させ、その膜標本を６６．７μｇ／ｍｌのタンパク濃度になるように２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌを含む；ｐＨ７．４）を加え懸濁した。この膜標本懸濁液０．４５ｍｌにトリチウム標識した６０ｎＭのクロロシクロペンチルアデノシン（３Ｈ−ＣＣＰＡ、ＮＥＮ社製）０．０２５ｍｌと試験化合物０．０２５ｍｌを加えた。この混合液を３０℃で１２０分間静置後、ガラス繊維ろ紙（ＧＦ／Ｂ；Ｗｈａｔｍａｎ社製）上で急速吸引ろ過し、直ちに水冷した５ｍｌの５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液で２回洗浄した。その後、ガラス繊維ろ紙をバイアル瓶に移し、シンチレーターを加え、ろ紙上の放射能量を液体シンチレーションカウンターで測定した。３Ｈ−ＣＣＰＡのＡ１の受容体結合に対する試験化合物の阻害率の算出は、以下の式により求め、これをもとに、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した（以下の式）。
阻害率（％）＝［１−｛（試験化合物の存在下での結合量−非特異的結合量）／（全結合量−非特異的結合量）｝］ｘ１００
なお、全結合量とは、試験化合物非存在下での３Ｈ−ＣＣＰＡ結合放射能量を示す；非特異的結合とは、１００μＭ  ＲＰＩＡ（［Ｒ］−［１−メチル−２−フェニルエチル］アデノシン）存在下での３Ｈ−ＣＣＰＡ結合放射能量を示す；試験化合物存在下での結合量とは、各種濃度の試験化合物存在下での３Ｈ−ＣＣＰＡ結合放射能量を示す。表中の阻害定数（Ｋｉ値）は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式より求めた。
試験例２  アデノシンＡ２Ａ受容体結合能の測定
アデノシンＡ２Ａ受容体ｃＤＮＡを過剰発現させた膜標本（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．社製）を用いて、アデノシンＡ２Ａ受容体結合阻害実験を行った。この膜標本を２２．２μｇ／ｍｌのタンパク濃度になるように２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２と１００ｍＭ  ＮａＣｌを含む；ｐＨ７．４）を加え懸濁した。この膜標本懸濁液０．４５ｍｌに、トリチウム標識した５００ｎＭの２−ｐ−［２−カルボキシエチル］フェネエチルアミノ−５’−Ｎ−エチルアルボキシアミドアデノシン（３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０；ＮＥＮ社製）０．０２５ｍｌと試験化合物０．０２５ｍｌを加えた。この混合液を２５℃で９０分間静置後、ガラス繊維濾紙（ＧＦ／Ｂ；Ｗｈａｔｍａｎ社製）上で急速吸引濾過し、直ちに氷冷した５ｍｌの５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液で２回洗浄した。その後、ガラス繊維濾紙をバイアルビンに移し、シンチレーターを加え、濾紙上の放射能量を液体シンチレーションカウンターで測定した。３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０のＡ２Ａの受容体結合に対する試験化合物の阻害率の算出は、以下の式により求め、これをもとに５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。
阻害率（％）＝［１−｛（試験化合物存在下での結合量−非特異的結合量）／（全結合量−非特異的結合量）｝］ｘ１００
なお、全結合量とは、試験化合物非存在下での３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０結合放射能量を示す；非特異的結合とは、１００μＭ  ＲＰＩＡ存在下での３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０結合放射能量を示す；試験化合物存在下での結合量とは、各種濃度の試験化合物存在下での３Ｈ−ＣＧＳ２１６８０結合放射能量を示す。表中の阻害定数（Ｋｉ値）は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式より求めた。
試験例３  アデノシンＡ２Ｂ受容体発現細胞におけるＮＥＣＡ刺激ｃＡＭＰ産生に対する阻害実験
ヒトのアデノシンＡ２Ｂ受容体を過剰発現させたＣＨＯＫ１細胞、１．５ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌを２４Ｗｅｌｌのプレートに均一にまき、一晩培養後、実験に使用した。３０ｎＭの５’−Ｎ−エチルカルボキシアミドアデノシン（ＮＥＣＡ；シグマ社製）刺激によって産生されるｃＡＭＰ量に対する試験化合物の阻害率をＡ２Ｂ受容体に対する親和性として評価した。すなわち、接着した細胞を、クレブス−リンガー緩衝溶液（０．１％ＢＳＡを含む；ｐＨ７．４）２ｍｌ／ｗｅｌｌで２回洗浄後、０．５ｍｌ／ｗｅｌｌで３０分間プレインキュベーションを行う。続いて、ホスホジエステラーゼ阻害剤であるＲｏ−２０−１７２４（ＲＢＩ社製）存在下で、ＮＥＣＡと試験化合物を含む混合溶液を０．１ｍｌ／ｗｅｌｌで加える。プレインキュベーション１５分後に、３００μｌ／ｗｅｌｌの０．１Ｎ  ＨＣｌで反応を止める。ｃＡＭＰの測定は、Ａｍｅｒｓｈａｍ社製のｃＡＭＰエンザイムイムノアッセイキットを用いて行った。ＮＥＣＡ刺激ｃＡＭＰ産生に対する試験化合物の阻害率の算出は、以下の式により求めた。
阻害率（％）＝［１−｛（ＮＥＣＡと試験化合物共存下でのｃＡＭＰ量−クレブス−リンガー緩衝溶液のみのｃＡＭＰ量）／（ＮＥＣＡ単独刺激のｃＡＭＰ量−クレブス−リンガー緩衝溶液のみのｃＡＭＰ量）｝］ｘ１００
本発明にかかる化合物のアデノシン受容体結合能または阻害能は以下の如くであった。
2003035640.tif 000073
本発明にかかる化合物またはその塩は、アデノシン受容体に対し、優れた阻害活性を示した。
試験例４  排便促進作用の評価
試験例１ないし３により受容体への結合能・阻害能を測定することで同定されたアデノシンＡ２Ｂ受容体阻害化合物、その塩、それらの溶媒和物またはこれらを含有してなる医薬組成物の排便促進作用は、以下の方法に基づいて評価した。すなわち、ＳＤ  ＩＧＳラット（６週齢；チャールズリバー）を１ケージ毎に３匹入れ、自由摂食摂水のもと１週間予備飼育後、ケージ下に風袋を秤量した吸水シートを設置し、実験終了時まで絶食、自由摂水とした。その１．５時間後にケージ毎の便を回収し、実験前の便の異常の有無を観察した。０．５％（Ｗ／Ｖ）メチルセルロース（ＭＣ）に懸濁又は溶解した化合物を５ｍｌ／ｋｇ体重の容量で経口投与し、一方、対照群には０．５％（Ｗ／Ｖ）ＭＣのみを経口投与した。化合物投与後、ラットを新しい吸水シートを設置したケージに戻し、投与後９０分まで吸水シート上の便をケージ毎に回収し、外観を観察後、計数秤量した。便数はケージ毎の値として表わした。
本発明にかかる化合物もしくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、優れた排便促進作用を示した。
【国際調査報告】
2003035640.tif 000079
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2003035640.tif 000081
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