(57)【要約】本発明は、ＯＲＬ−１受容体に対しアゴニストとして作用する化合物が非光同調因子として作用し、概日リズムの位相を前進させることを見出しなされたものであって、概日リズム睡眠障害等の睡眠障害に対する新規治療薬、詳細にはＯＲＬ−１受容体アゴニストを含有する睡眠障害の予防および／または治療薬、並びに当該予防および／または治療薬として有用な新規化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＯＲＬ−１受容体アゴニストを含有する睡眠障害の予防および／または治療薬。
【請求項２】
ＯＲＬ−１受容体アゴニストの治療上の有効量と製薬上許容しうる添加剤からなる睡眠障害の予防および／または治療薬。
【請求項３】
睡眠障害が概日リズム睡眠障害である請求項１または２に記載の予防および／または治療薬。
【請求項４】
概日リズム睡眠障害が時差帯域変化症候群である請求項３に記載の予防および／または治療薬。
【請求項５】
概日リズム睡眠障害が交代勤務睡眠障害群である請求項３に記載の予防および／または治療薬。
【請求項６】
概日リズム睡眠障害が唾眠相後退症候群である請求項３に記載の予防および／または治療薬。
【請求項７】
老人性概日リズム睡眠障害に伴う症状の予防および／または治療に用いる請求項１または２に記載の予防および／または治療薬。
【請求項８】
高照度光療法に用いる請求項１または２に記載の予防および／または治療薬。
【請求項９】
ＯＲＬ−１受容体アゴニストが、ＯＲＬ−１受容体に対してＩＣ５０値１０００ｎｍｏｌ／Ｌ以下の親和性を有し、かつ１０００ｎｍｏｌ／Ｌ以下の濃度で、ｃＡＭＰ誘導剤によるｃＡＭＰ上昇を５０％以上抑制する化合物である請求項１または２に記載の予防および／または治療薬。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）
2003082333.tif 000012
（式中、Ｒ１は
（１）水素、
（２）低級アルキル、
（３）低級アルケニル、
（４）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（６）−Ｃ（Ｏ）−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（７）低級アルキル−カルボキシル、
（８）低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（９）低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（１０）低級アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（１１）低級アルキル−Ｏ−低級アルキル、
（１２）低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、
（１３）−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
（１４）−Ｓ（Ｏ）２−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（１５）低級アルキル−Ｓ−低級アルキル、
（１６）低級アルキル−Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、
（１７）低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
（１８）低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、
（１９）フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、または
（２０）ベンジル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を示す。
Ｒ２は水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノまたはシアノを示す。
Ｒ３とＲ４は同一または異なって、水素、低級アルキルまたは低級アルケニルを示すか、またはＲ３とＲ４は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含窒素複素環（該複素環は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を形成してもよい。
ＸはＯまたはＳを示す。）
により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
Ｒ２が水素であり、かつＸがＯである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３またはＲ４の一方が水素）または低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３とＲ４は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含窒素複素環（該複素環は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を形成する）である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｓ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｒ）−３−アセチル−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド、および
（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
から選択される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
ＯＲＬ−１受容体アゴニストが、一般式（Ｉ）
2003082333.tif 000013
（式中、各記号は前記と同義である。）により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩である請求項１または２に記載の予防および／または治療薬。
【請求項１５】
有効量のＯＲＬ−１受容体アゴニストを患者に投与することを含む睡眠障害の予防および／または治療方法。
【請求項１６】
ＯＲＬ−１受容体アゴニストが、ＯＲＬ−１受容体に対してＩＣ５０値１０００ｎｍｏｌ／Ｌ以下の親和性を有し、かつ１０００ｎｍｏｌ／Ｌ以下の濃度で、ｃＡＭＰ誘導剤によるｃＡＭＰ上昇を５０％以上抑制する化合物である請求項１５に記載の予防および／または治療方法。
【請求項１７】
ＯＲＬ−１受容体アゴニストが、一般式（Ｉ）
2003082333.tif 000014
（式中、各記号は前記と同義である。）により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩である請求項１５に記載の予防および／または治療方法。
【請求項１８】
睡眠障害の予防および／または治療薬の製造の為のＯＲＬ−１受容体アゴニストの使用。
【請求項１９】
ＯＲＬ−１受容体アゴニストが、ＯＲＬ−１受容体に対してＩＣ５０値１０００ｎｍｏｌ／Ｌ以下の親和性を有し、かつ１０００ｎｍｏｌ／Ｌ以下の濃度で、ｃＡＭＰ誘導剤によるｃＡＭＰ上昇を５０％以上抑制する化合物である請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
ＯＲＬ−１受容体アゴニストが、一般式（Ｉ）
2003082333.tif 000015
（式中、各記号は前記と同義である。）により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩である請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、睡眠障害の治療および／または予防に有用な医薬に関する。さらに詳しくはＯＲＬ−１受容体アゴニストを含有する睡眠障害、例えば時差帯域変化症候群、交代勤務睡眠障害、または睡眠相後退症候群等の概日リズム睡眠障害の予防および／または治療に有用な医薬の発明に関するものである。
背景技術
ＯＲＬ−１（ｏｐｉｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｌｉｋｅ  １）受容体（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３４７，２８４−２８８，１９９４，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３４１，３３−３８，１９９４）はδ、κ、μ受容体に次ぐ４番目のオピオイド受容体として１９９４年に発見された受容体であり、他のオピオイド受容体と約６０％のアミノ酸配列の相同性を有しているが、非選択的オピオイド受容体アンタゴニストであるナロキソンが結合しない（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．３４１，３３−３８，１９９４）という点で、他のオピオイド受容体とは明らかに異なっている。ＯＲＬ−１受容体は腸、脾臓などの末梢臓器にも発現しているが、主に中枢神経系に広く分布しており、特に大脳皮質、海馬、視床下部、扁桃体、脊髄に高密度に発現している（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４０，１−１５，１９９７，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５３，３８１−４１５，２００１）。
１９９５年にＯＲＬ−１受容体に対する内因性リガンドがフランスおよびスイスの研究グループによって相次いで同定され、それぞれノシセプチン（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ）（Ｎａｔｕｒｅ  ３７７，５３２−５３５，１９９５）およびｏｒｐｈａｎｉｎ  ＦＱ（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７０，７９２−７９４，１９９５）と命名された。ノシセプチンは１７個のアミノ酸から成るペプタイドで、学習・記憶あるいは不安やストレスといった中枢機能において重要な役割を担っていることが報告されている（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２９，１２６１−１２８３，２０００）。
すなわち、ノシセプチンをラットの海馬に微量注入すると水迷路学習試験において学習障害が惹起されること（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．９，１９４−１９７，１９９７）およびノシセプチン受容体ノックアウトマウスが正常マウス（ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ）に比べて水迷路学習試験における学習獲得が早いこと、ノックアウトマウスでは海馬における長期増強（ｌｏｎｇ  ｔｅｒｍ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ；ＬＴＰ）が正常マウスに比べて亢進していること（Ｎａｔｕｒｅ  ３９４，５７７−５８１，１９９８）が報告されており、ノシセプチンは記憶・学習機能に対して抑制的に作用しているものと考えられている。また、ノシセプチンをラット脳室内に投与することにより、コンフリクト試験、明暗箱試験、高架式十字迷路試験などの行動薬理試験において、ジアゼパムとほぼ同等の抗不安活性が認められることが報告されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４，１４８５４−１４８５８，１９９７）。さらに、ノシセプチンのノックアウトマウスでは正常マウスに比べてストレスに対する感受性が亢進していること、およびストレスに対する適応能力が障害されることが報告されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９６，１０４４４−１０４４９，１９９９）。すなわち、ノシセプチンは不安やストレスに対して防御的に働く生理作用を有しているものと考えられ、ＯＲＬ−１受容体のアゴニストはベンゾジアゼピン系化合物と全く異なった作用機序で抗不安作用を示す可能性が考えられる。
以上のことから、ＯＲＬ−１受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト活性を有する化合物は、精神障害、神経障害および生理学的障害の治療、特に、不安およびストレス障害、抑鬱、外傷性障害、アルツハイマー病または他の痴呆症による記憶喪失、癲癇および痙攣の症候、急性および／または慢性疼痛症状、薬物耽溺からの禁断症状、水分バランスの制御、Ｎａ＋排泄、動脈血圧障害および肥満症や拒食症のような摂食障害の改善において有用であることが報告されている（特開２０００−２６４６６号、特開平１１−２２８５７５号、特開平１０−２１２２９０号、特開２０００−５３６８６号、ＷＯ００／１４０６７、ＷＯ９９／２９６９６、ＥＰ１１２２２５７、特開２００１−３９９７４号、ＷＯ００／０８０１３、ＷＯ９９／３６４２１、ＥＰ０９９７４６４、ＷＯ０３／０００６７７、ＷＯ９８／５４１６８、ＷＯ００／３１０６１、特開２００１−５８９９１号、ＷＯ０１／３９７６７、ＷＯ０１／３９７７５、ＷＯ０２／０８５２９１、ＷＯ０２／０８５３５４、ＷＯ０２／０８５３５５、ＷＯ０２／０８５３６１、ＷＯ００／２７８１５、ＷＯ００／０６５４５、ＷＯ９９／５９９９７、ＷＯ９９／４８４９２、ＷＯ０２／２６７１４等の公報）。
ところで、概日リズム睡眠障害は、夜間に正常な睡眠が得られないことを本人の主訴または主症状とする疾患であり、睡眠障害のために通常の社会行動に支障をきたす場合もある。この疾患は、時差帯域変化症候群や交代勤務睡眠障害等のような外因性の急性症候群のほか、体内時計またはその同調機構の障害により引き起こされる睡眠相後退症候群等の内因性慢性症候群などの多様な病態を包含している。概日リズム睡眠障害に対して種々の薬物治療が試みられているが、ベンゾジアゼピン系を中心とする睡眠薬では十分な治療効果が得られないことが知られている（「概日リズム睡眠障害」の病態、治療法に関する総説、文献：尾崎茂、大川匡子共著「睡眠障害と生体リズム」、特集時間薬理学−新しい投薬の指針、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ．３４（３），ｐｐ．３５５−３６５，１９９７など）。
概日リズムの同調因子は光（光同調）と光以外の因子（非光同調）の２つに大別される。非光同調を惹起する薬物として、これまでにセロトニン作動薬、ベンゾジアゼピン系睡眠薬、メラトニンなどが知られているが、ＯＲＬ−１受容体アゴニストが非光同調を惹起するという報告はない。唯一、ＯＲＬ−１受容体の内因性リガンドであるノシセプチンをハムスターの体内時計である視交叉上核に微量注入した論文があるが、この論文ではノシセプチンは光同調を抑制するが、ノシセプチンそのものは非光同調を起こさないと結論づけている（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，Ｖｏｌ．１９（６），ｐｐ．２１５２−２１６０，１９９９）。
また、前記刊行物、特許公報には、ＯＲＬ−１受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト活性を有する化合物の概日リズム睡眠障害に対する治療の可能性についての記載はなく、また示唆もない。
発明の開示
上記のように、ＯＲＬ−１受容体と概日リズムの関係は全く解明されていなかったが、本発明者らは、意外にもＯＲＬ−１受容体に親和性を有する化合物、特にＯＲＬ−１受容体に対しアゴニストとして作用する化合物が非光同調因子として作用し、概日リズムの位相を前進させることを見出した。すなわち、本発明者らは、概日リズム睡眠障害に対する新規治療薬を開発することを目的として鋭意研究を行った結果、ＯＲＬ−１受容体アゴニストが概日リズム睡眠障害を含む睡眠障害に対する予防および／または治療薬となりうることを見出して、本発明を完成するに至った。
本発明は、睡眠障害の治療および／または予防に有用な医薬に関する。さらに詳しくはＯＲＬ−１受容体アゴニストを含有する、睡眠障害、例えば時差帯域変化症候群、交代勤務睡眠障害、または睡眠相後退症候群等の概日リズム睡眠障害の予防および／または治療に有用な医薬、およびＯＲＬ−１受容体アゴニスト作用を有する新規化合物を提供するものである。
すなわち、本発明は以下の通りである。
１．ＯＲＬ−１受容体アゴニストを含有する睡眠障害の予防および／または治療薬。
２．ＯＲＬ−１受容体アゴニストの治療上の有効量と製薬上許容しうる添加剤からなる睡眠障害の予防および／または治療薬。
３．睡眠障害が概日リズム睡眠障害である前記１または２に記載の予防および／または治療薬。
４．概日リズム唾眠障害が時差帯域変化症候群である前記３に記載の予防および／または治療薬。
５．概日リズム睡眠障害が交代勤務睡眠障害群である前記３に記載の予防および／または治療薬。
６．概日リズム睡眠障害が睡眠相後退症候群である前記３に記載の予防および／または治療薬。
７．老人性概日リズム睡眠障害に伴う症状の予防および／または治療に用いる前記１または２に記載の予防および／または治療薬。
８．高照度光療法に用いる前記１または２に記載の予防および／または治療薬。
９．ＯＲＬ−１受容体アゴニストが、ＯＲＬ−１受容体に対してＩＣ５０値１０００ｎｍｏｌ／Ｌ以下の親和性を有し、かつ１０００ｎｍｏｌ／Ｌ以下の濃度で、ｃＡＭＰ誘導剤によるｃＡＭＰ上昇を５０％以上抑制する化合物である前記１または２に記載の予防および／または治療薬。
１０．一般式（Ｉ）
2003082333.tif 000002
（式中、Ｒ１は
（１）水素、
（２）低級アルキル、
（３）低級アルケニル、
（４）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（６）−Ｃ（Ｏ）−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（７）低級アルキル−カルボキシル、
（８）低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（９）低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（１０）低級アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（１１）低級アルキル−Ｏ−低級アルキル、
（１２）低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、
（１３）−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
（１４）−Ｓ（Ｏ）２−フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（１５）低級アルキル−Ｓ−低級アルキル、
（１６）低級アルキル−Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、
（１７）低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
（１８）低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、
（１９）フェニル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、または
（２０）ベンジル（フェニル基は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を示す。
Ｒ２は水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノまたはシアノを示す。
Ｒ３とＲ４は同一または異なって、水素、低級アルキルまたは低級アルケニルを示すか、またはＲ３とＲ４は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含窒素複素環（該複素環は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を形成してもよい。
ＸはＯまたはＳを示す。）
により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩。
１１．Ｒ２が水素であり、かつＸがＯである前記１０に記載の化合物。
１２．Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３またはＲ４の一方が水素）または低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３とＲ４は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含窒素複素環（該複素環は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を形成する）である前記１０に記載の化合物。
１３．
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｓ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｒ）−３−アセチル−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド、および
（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
から選択される前記１０に記載の化合物。
１４．ＯＲＬ−１受容体アゴニストが、一般式（Ｉ）
2003082333.tif 000003
（式中、各記号は前記と同義である。）により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩である前記１または２に記載の予防および／または治療薬。
１５．有効量のＯＲＬ−１受容体アゴニストを患者に投与することを含む睡眠障害の予防および／または治療方法。
１６．ＯＲＬ−１受容体アゴニストが、ＯＲＬ−１受容体に対してＩＣ５０値１０００ｎｍｏｌ／Ｌ以下の親和性を有し、かつ１０００ｎｍｏｌ／Ｌ以下の濃度で、ｃＡＭＰ誘導剤によるｃＡＭＰ上昇を５０％以上抑制する化合物である前記１５に記載の予防および／または治療方法。
１７．ＯＲＬ−１受容体アゴニストが、一般式（Ｉ）
2003082333.tif 000004
（式中、各記号は前記と同義である。）により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩である前記１５に記載の予防および／または治療方法。
１８．睡眠障害の予防および／または治療薬の製造の為のＯＲＬ−１受容体アゴニストの使用。
１９．ＯＲＬ−１受容体アゴニストが、ＯＲＬ−１受容体に対してＩＣ５０値１０００ｎｍｏｌ／Ｌ以下の親和性を有し、かつ１０００ｎｍｏｌ／Ｌ以下の濃度で、ｃＡＭＰ誘導剤によるｃＡＭＰ上昇を５０％以上抑制する化合物である前記１８に記載の使用。
２０．ＯＲＬ−１受容体アゴニストが、一般式（Ｉ）
2003082333.tif 000005
（式中、各記号は前記と同義である。）により表される化合物、そのラセミ混合物、またはそれらの対応するエナンチオマー或いはそれらの薬学的に許容しうる塩である前記１８に記載の使用。
発明の詳細な説明
本発明において「ＯＲＬ−１受容体アゴニスト」とは、ＯＲＬ−１受容体に対してアゴニスト活性を有する化合物をいう。好ましくはＯＲＬ−１受容体に対してＩＣ５０値１０００ｎｍｏｌ／Ｌ以下の親和性を有し、かつ１０００ｎｍｏｌ／Ｌ以下の濃度で、フォルスコリン（ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）やイソプロテレノール（ｉｓｏｐｒｏｔｅｒｅｎｏｌ）などのｃＡＭＰ（ｃｙｃｌｉｃ  ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）誘導剤によるｃＡＭＰ上昇を５０％以上抑制する化合物が挙げられる。本発明はＯＲＬ−１受容体のフルアゴニストおよびパーシャルアゴニストの両者を包含する。
一般式（Ｉ）における各記号の定義は以下のとおりである。本明細書では、その用語が単独で現れるか組み合わせて現れるかに関係なく適用される。
「低級アルキル」とは、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル等を意味する。好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル基が挙げられる。
「低級アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルケニル、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル等を意味する。好ましくは２〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルケニル基が挙げられる。
「ハロゲン」とは、塩素、ヨウ素、フッ素および臭素を意味する。好ましくはフッ素が挙げられる。
「低級アルコキシ」とは、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等を意味する。好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルコキシ基が挙げられる。
「隣接する窒素原子と結合して形成される飽和含窒素複素環」とは、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択されるヘテロ原子を１〜３個含んでもよい５または６員環、例えばピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、メチルピペラジン等を意味する。好ましくは、ピペラジン、モルホリンが挙げられる。
「−Ｃ（Ｏ）−」はカルボニル基を意味する。
「−Ｓ（Ｏ）−」はスルフィニル基を意味する。
「−Ｓ（Ｏ）２−」はスルホニル基を意味する。
「薬学的に許容しうる塩」とは、塩酸、シュウ酸、フマル酸などのような、無機酸および有機酸との酸付加塩、並びに、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの無機塩基との塩を包含する。
一般式（Ｉ）におけるフェニル基および隣接する窒素原子と結合して形成される飽和含窒素複素環が低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換される場合、その置換基の数は好ましくは１〜３個である。
好適な化合物としては、Ｒ１が水素、低級アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、低級アルキル−カルボキシル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルまたは低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキルであり、Ｒ２が水素またはハロゲンであり、
Ｒ３とＲ４が水素または低級アルキルであるか、或いはＲ３とＲ４が結合して隣接する窒素原子とともに形成する飽和含窒素複素環（該複素環は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）であり、
ＸがＯまたはＳである、例えば以下の化合物が挙げられる。
［１］（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
［２］（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
［３］（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−６−フルオロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
［４］（ＲＳ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝酢酸エチル、
［５］（ＲＳ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝酢酸、
［６］（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン２塩酸塩、
［７］（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン２塩酸塩、
［８］（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン塩酸塩、
［９］（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン、
［１０］（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン、
［１１］（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
［１２］（Ｓ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
［１３］（Ｒ）−３−アセチル−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
［１４］（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
［１５］（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝酢酸エチル、
［１６］（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝酢酸、
［１７］（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン２塩酸塩、
［１８］（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド、
［１９］（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド、および
［２０］（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝アセタミド。
特に好適な化合物としては、Ｒ１が水素、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキルまたは低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３またはＲ４の一方は水素）または低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３とＲ４は結合して隣接する窒素原子とともに飽和含窒素複素環（該複素環は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を形成する）であり、Ｒ２が水素であり、ＸがＯである、例えば以下の化合物が挙げられる。
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｓ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｒ）−３−アセチル−１−［１−（アセナフテン−１−イル〕ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド、および
（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン。
一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、以下の方法により調製することができる。
方法１
2003082333.tif 000006
（式中、各記号は前記と同義である。）
式（ＩＩ）の化合物を一般式（ＩＩＩ）の化合物により還元的にアミノ化して一般式（Ｉ）の化合物を得る。式（ＩＩ）の化合物および一般式（ＩＩＩ）の化合物は公知化合物であり、式（ＩＩ）の化合物はＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １，１１６０，１９７３に記載される方法により製造することができ、一般式（ＩＩＩ）の化合物はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，３３７８に記載される方法により製造することができる。
一般式（ＩＩＩ）のようなアミンでの式（ＩＩ）のケト化合物の還元的アミノ化は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５，２５５２−５４，１９９０に記載されている。この方法による本反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール若しくはエタノールのような溶媒、または適切なアルコールとＴＨＦとの混合物中で、Ｔｉ（ＩＶ）−イソプロポキシドおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下での、ケトンとアミンとの反応により行われる。反応温度は、約−７８〜１００℃であり、反応時間は数十分〜２日間である。
方法２
2003082333.tif 000007
（式中、各記号は前記と同義である。）
Ｒ１が水素である一般式（Ｉ−１）の化合物を、アルキル化、アルケニル化、フェニル化、ベンジル化またはアシル化して一般式（Ｉ）の化合物を製造する。
Ｒ１が水素である式（Ｉ−１）の化合物は、従来法、例えば、ヨウ化メチル、臭化アリル、臭化ベンジル、臭化エチル、塩化アセチル、ブロモ酢酸エチルなどのような、対応するアルキル−ハロゲン化物、アルケニル−ハロゲン化物、ベンジル−ハロゲン化物またはアシル−ハロゲン化物の存在下で、アルキル化、アルケニル化、フェニル化、ベンジル化またはアシル化することができる。この反応は、水素化ナトリウムのような金属水素化物の存在下で、約−７８〜１００℃の温度、数十分〜２日間の反応時間で行われる。
方法３
2003082333.tif 000008
（式中、各記号は前記と同義である。）
式（ＩＶ）の化合物を一般式（Ｖ）で示されるフェニレンジアミンで処理して、一般式（ＶＩ）の化合物とした後、環化してＲ１が水素である一般式（Ｉ−１）の化合物を得る。
式（Ｖ）のフェニレンジアミンでの式（ＩＶ）のケト化合物の還元的アミノ化は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル等、またはこれらの混合溶媒中で、水素化金属錯体（例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム等）存在下で行われる。反応温度は、約−７８〜１００℃であり、反応時間は数十分〜２日間である。また、一般式（Ｖ）のフェニレンジアミンおよび式（ＩＶ）のケト化合物は公知化合物であり、例えば、一般式（Ｖ）のフェニレンジアミンはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，９１９またはＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，１９４３，５０１に記載される方法により、式（ＩＶ）のケト化合物はＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９９，９，２３４３に記載される方法により製造することができる。
本反応で製造される一般式（ＶＩ）の化合物は、公知の方法（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９６，６，１６４１、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８９，３７，９６２、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９９，９，１５３７等を参照）によりカルボニル化或いはチオカルボニル化して一般式（Ｉ−１）の化合物とすることができる。
方法４
2003082333.tif 000009
（式中、Ｒ１１は低級アルキル−カルボキシルを示し、Ｒ１２は低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４を示す。Ｒ３、Ｒ４およびＸは前記と同義である。）
一般式（Ｉ−２）で表されるカルボン酸化合物またはそれらの反応性誘導体とアミンとを反応させて一般式（Ｉ−３）の化合物を得る。カルボン酸化合物の反応性誘導体とは、酸塩化物のような酸ハライド、酸無水物、クロロギ酸エチルなどから形成される混合酸無水物、メチルエステル、エチルエステルなどのエステル、ＷＳＣ・ＨＣｌ（ｗａｔｅｒ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ塩酸）やＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）などのカルボジイミドから生成される反応性誘導体が挙げられる。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、トルエン等の有機溶媒中で行われる。反応温度は、約−７８〜１００℃であり、反応時間は数十分〜２日間である。さらに、必要に応じてピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が脱酸剤として用いられる。
上記のようにして合成される一般式（Ｉ）の化合物がラセミ体で得られるとき、ラセミ混合物をそのエナンチオマー成分に変換することによって光学的に純粋な化合物を製造することができる。
また、一般式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは、光学活性な原料を使用することにより製造することもできる。
必要であれば、得られた一般式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換する。塩の形成は、それ自体既知であり、かつよく知られている方法で、室温で行われる。無機酸との塩だけでなく、有機酸との塩も考慮され、さらにカルボキシル基を有する化合物の場合には無機塩基との塩も考慮される。塩酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩などの酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などは、このような塩の例である。
本発明の睡眠障害の予防および／または治療薬の有効成分であるＯＲＬ−１受容体アゴニストとしては、ＯＲＬ−１受容体にアゴニスト活性を有する限りいかなるものでもよいが、好ましくはＯＲＬ−１受容体に対してＩＣ５０値１０００ｎｍｏｌ／Ｌ以下の親和性を有し、かつ１０００ｎｍｏｌ／Ｌ以下の濃度で、ｃＡＭＰ誘導剤によるｃＡＭＰ上昇を５０％以上抑制する化合物が挙げられる。ｃＡＭＰ誘導剤としてはフォルスコリンやイソプロテレノールなどが挙げられる。
ＯＲＬ−１受容体にアゴニスト活性を有する化合物としては、好ましくは上記一般式（Ｉ）の化合物が挙げられるが、この他にも、特開２０００−２６４６６号、特開平１１−２２８５７５号、特開平１０−２１２２９０号、特開２０００−５３６８６号、ＷＯ００／１４０６７、ＷＯ９９／２９６９６、ＥＰ１１２２２５７、特開２００１−３９９７４号、ＷＯ００／０８０１３、ＷＯ９９／３６４２１、ＥＰ０９９７４６４、ＷＯ９８／５４１６８、ＷＯ００／３１０６１、特開２００１−５８９９１号、ＷＯ０１／３９７６７、ＷＯ０１／３９７７５、ＷＯ０２／０８５２９１、ＷＯ０２／０８５３５４、ＷＯ０２／０８５３５５、ＷＯ０２／０８５３６１、ＷＯ００／２７８１５、ＷＯ００／０６５４５、ＷＯ９９／５９９９７、ＷＯ９９／４８４９２、ＷＯ０２／２６７１４、ＷＯ０３／０００６７７号等の公報に開示されているピペリジン化合物やアミド化合物のうち、ＯＲＬ−１受容体に対してアゴニスト活性を示す化合物が挙げられる。本発明における「ＯＲＬ−１受容体アゴニスト」には、これら公報に記載のＯＲＬ−１受容体アゴニスト化合物も包含される。
このうち、特に化学構造上の制限はないが、具体例としては、
（ＲＳ）−８−（アセナフテン−１−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
８−（デカヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、
（１Ｓ，３ａＳ）−８−（２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−フェナレン−１−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン、および
１−（１−シクロオクチルメチル−４−ピペリジニル）−２−（４−メチルピペラジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールなどが挙げられる。
本発明の効果は、後述の薬理試験の項で詳細に説明するが、本発明者らは、まず種々の化学構造を有する化合物についてＯＲＬ−１受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニスト活性の有無を調べ、次いで、ＯＲＬ−１受容体アゴニストまたはアンタゴニスト活性を有する化合物をラットに投与したところ、ＯＲＬ−１受容体アゴニスト活性を有する化合物が位相前進作用を示すことを見出した。
本発明は、ＯＲＬ−１受容体アゴニストが化学構造とは関係なく位相前進作用を示すことを見出したところに特徴があるもので、その作用の強弱は本発明の有用性に影響を与えるものではない。
本発明の予防および／または治療薬が対象とする睡眠障害としては、例えば、時差帯域変化症候群、交代勤務睡眠障害、または睡眠相後退症候群等の概日リズム睡眠障害が挙げられる。該概日リズム睡眠障害には老人に特有なもの（老人性概日リズム睡眠障害）も包含される。
また、本発明の予防および／または治療薬は、高照度光療法に好適に使用することができる。
本発明においてＯＲＬ−１受容体アゴニスト活性を有する化合物（ＯＲＬ−１受容体アゴニスト）は、経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、軟膏および坐剤等が挙げられる。これらは上記ＯＲＬ−１受容体アゴニストと種々の製薬上許容しうる添加剤（賦形剤、増量剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、コーティング剤、皮膜剤、基剤、溶媒など）を組み合わせて汎用されている技術を用いて製剤化することができる。例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤であれば、乳糖、結晶セルロース、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース  カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて用いて調製することができる。軟膏であれば、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用いて調製することができる。
これらの製剤における有効成分であるＯＲＬ−１受容体アゴニストの量は製剤の０．１〜１００重量％であり、適当には１〜５０重量％である。また、投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、経口剤であれば通常１日当り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができる。
また、本発明は、上述したＯＲＬ−１受容体アゴニストを含有する予防および／または治療薬、および当該予防および／または治療薬を睡眠障害の予防および／または治療に使用し得るかまたは使用すべきであることを記載した書類を含む商業的パッケージを提供する。
以下に、実施例、製剤例および薬理試験の結果を示すが、これらは本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（１）１−ナフチル酢酸１００ｇ（５３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解した。氷冷下、塩化チオニル１５８ｇ（１．３２ｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。溶媒を留去し、得られた残渣に１，２−ジクロロエタン（５００ｍｌ）を加え溶解した。氷冷下、塩化アルミニウム１５０ｇ（１．１２ｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。アセナフテン−１−オン８０ｇを黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：３．７９（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１６９
（２）アセナフテン−１−オン１．６８ｇ（１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１５ｍｌ）に溶解した。４−（２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジン２．１７ｇ（１０ｍｍｏｌ）およびオルトチタン酸テトライソプロピル３．４ｇ（１２ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣にＴＨＦ／エタノール（１：２）混合溶媒（１５ｍｌ）を加え溶解した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．１ｍｍｏｌ）をこの溶液に加えて、混合物を室温で１日間撹拌した。水を加えて、沈殿物をセライト濾過により除去してエタノールで洗浄した。瀘液をクロロホルムで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し表題化合物０．６８ｇを黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：１．７４−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２９−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），９．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７０
実施例２
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
４−（５−フルオロ−２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジンを用い、実施例１に準じて表題化合物を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：１．７２−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３０−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），９．６６（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８８
実施例３
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−６−フルオロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
４−（６−フルオロ−２−ケト−１−ベンゾイミダゾリニル）ピペリジンを用い、実施例１に準じて表題化合物を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：１．７２−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．５４（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３２−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），９．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８８
実施例４
（ＲＳ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝酢酸エチル
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン１．５ｇ（４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１５ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（２００ｍｇ、６０％）を加え、懸濁液を５０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、ブロモ酢酸エチル（０．７５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌を続けた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し表題化合物１．６ｇを淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），３．０３（（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），５，０１（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ）
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５６
実施例５
（ＲＳ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝酢酸
（ＲＳ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝酢酸エチル１．６ｇをエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌した。反応液を水に注ぎ、１Ｎ−塩酸を加えて中和した後クロロホルムで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄して表題化合物１．３ｇを淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．７２−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．６３−３．１２（ｍ，５Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．７０（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｍ，１Ｈ），１１．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２８
実施例６
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン２塩酸塩
（１）（ＲＳ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝酢酸０．８５ｇ（２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。Ｂｏｃ−ピペラジン（第３級ブトキシカルボニルピペラジン）０．３７ｇ（２ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（ｗａｔｅｒ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ塩酸）０．４６ｇ（２．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（ヒドロシキベンゾトリアゾール）０．３７ｇ（２．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．５３ｍｌ（３．８ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で１０時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し黄色固体０．８ｇを得た。
（２）上記の黄色固体０．８ｇを４Ｎ−塩酸／ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣にイソプロピルエーテルを加えた。得られた結晶を濾過して表題化合物０．５ｇを黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．７６−１．８８（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．８２（ｍ，１５Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），９．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），１２．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９６
実施例７
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン２塩酸塩
（ＲＳ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝酢酸０．８５ｇ（２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。１−メチルピペラジン０．２ｇ（２ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ  ０．４６ｇ（２．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ  ０．３７ｇ（２．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．５３ｍｌ（３．８ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で８時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製した後、塩酸／エタノールを加え、表題化合物０．７３ｇを黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．７６−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．７７−３．７４（ｍ，１６Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．９１−７．９４（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），１１．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），１２．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：５１０
実施例８
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン塩酸塩
モルホリンを用い、実施例７に準じて表題化合物を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．７８−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．７６（ｍ，１２Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．９２−７．９４（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），１１．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９７
実施例９
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン
（１）アセナフテン−１−オン３４ｇ（２００ｍｍｏｌ）をメタノール（３００ｍｌ）に溶解した。氷冷下にて、水素化ホウ素ナトリウム８ｇ（２００ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。１−アセナフテノール３３ｇを黄色結晶として得た。
（２）トルエン（３００ｍｌ）中の１−アセナフテノール３３ｇ（１９０ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド６３ｇ（２３０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）した溶液に、ＤＢＵ（ジアザビシクロウンデセン）３５ｇ（２３０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で６時間撹拌をした。反応液を水に注ぎ、トルエンで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。粗生成物をＴＨＦ／水（１０：１）混合溶媒（３３０ｍｌ）に溶解して、トリフェニルホスフィン５３ｇを加えて、６時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を留去して、残渣に１Ｎ−塩酸（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで不要物を抽出除去した。水相を炭酸カリウムでアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。アセナフテン−１−イル−アミン２０ｇを赤色の油状物として得た。
（３）アセナフテン−１−イル−アミン２０ｇ（１１８ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍｌ）に溶解した。水（１００ｍｌ）に溶解した炭酸カリウム１．７ｇ（１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウム３８ｇを加えて、１時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、１−（アセナフテン−１−イル）−ピペリジン−４−オン２３ｇを黄色結晶として得た。
（４）ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の１−（アセナフテン−１−イル）−ピペリジン−４−オン１２ｇ（４８ｍｍｏｌ）および１，２−フェニレンジアミン１０．８ｇ（１００ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）した溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３４ｇ、酢酸１２ｍｌを加えて、室温で１７時間撹拌をした。反応液を水に注ぎ、炭酸カリウムを加えて中和後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、Ｎ−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−ベンゼン−１，２−ジアミン８．５ｇを黄色結晶として得た。
（５）Ｎ−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−ベンゼン−１，２−ジアミン１ｇ（３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）溶解し、トリエチルアミン１．４ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）と１，１’−チオカルボニルジイミダゾール０．６３ｇ（３．５ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で３時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物１．１７ｇを灰白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：１．８５（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），９．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３８６
実施例１０
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン１ｇ（２．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、６０％）を加え、懸濁液を５０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、ヨウ化メチル０．４ｇ（２．８ｍｍｏｌ）を加えて、１時間撹拌を続けた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物１．０５ｇを淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：１．８３（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．７３（ｍ，６Ｈ）
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４００
実施例１１
（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（１）（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン５０ｍｌ（１ｍｏｌトルエン溶液）の冷却（−３０℃）した溶液に、ボラン・ＴＨＦ錯体２５０ｍｌ（１ｍｏｌ  ＴＨＦ溶液）を加え、４５分間撹拌した。アセナフテン−１−オン４０ｇ（２４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５００ｍｌ）に溶解した溶液を滴下し、冷却（−３０℃）したまま２時間撹拌した。その後、氷冷下にメタノール（８０ｍｌ）と１Ｎ−塩酸（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。（Ｓ）−１−アセナフテノール３５ｇを淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：１．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１７．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ）
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１７１
〔α〕Ｄ２０＝１．９３
（２）トルエン（３００ｍｌ）中の（Ｓ）−１−アセナフテノール３５ｇ（２００ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド６６ｇ（２４０ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）した溶液に、ＤＢＵ３６ｇ（２４０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で６時間撹拌をした。反応液を水に注ぎ、トルエンで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。粗生成物をＴＨＦ／水（１０：１）混合溶媒（２２０ｍｌ）に溶解して、トリフェニルホスフィン４０ｇを加えて、６時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を留去して、残渣に１Ｎ−塩酸（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで不要物を抽出除去した。水相を炭酸カリウムでアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた赤色油状物に塩酸／エタノールを加え、（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−アミン・塩酸塩２５ｇを黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：３．３２（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９（ｂｒｓ，３Ｈ）
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：１７０
（３）（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−アミン・塩酸塩２５ｇを水（２００ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウムでアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた（Ｒ）−アセナフテン−１−イル−アミン２１ｇ（１２４ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍｌ）に溶解した。水（１００ｍｌ）に溶解した炭酸カリウム２．５ｇ（１８ｍｍｏｌ）およびヨウ化１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウム４０ｇを加えて、２時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、（Ｒ）−１−（アセナフテン−１−イル）−ピペリジン−４−オン２２ｇを赤黄色の油状物として得た。
（４）ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の（Ｒ）−１−（アセナフテン−１−イル）−ピペリジン−４−オン１２．６ｇ（５０ｍｍｏｌ）および１，２−フェニレンジアミン１０．８ｇ（１００ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）した溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム３０ｇ、酢酸１２ｍｌを加えて、室温で２４時間撹拌をした。反応液を水に注ぎ、炭酸カリウムを加えて中和後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、（Ｒ）−Ｎ−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−ベンゼン−１，２−ジアミン９ｇを黄色結晶として得た。
（５）（Ｒ）−Ｎ−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−ベンゼン−１，２−ジアミン９ｇ（２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）溶解し、カルボニルジイミダゾール５ｇ（３０ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物８．８ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：１．７４−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２９−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），９．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７０
〔α〕Ｄ２０＝５２．５°
実施例１２
（Ｓ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１ｍｏｌトルエン溶液）を用い、実施例１１に準じて表題化合物を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：１．７４−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２９−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），９．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：３７０
〔α〕Ｄ２０＝−５２．６°
実施例１３
（Ｒ）−３−アセチル−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン６．２ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（０．９ｇ、６０％）を加え、懸濁液を５０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、塩化アセチル１．５ｇ（１９ｍｍｏｌ）を加えて、３時間撹拌を続けた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物６．３ｇを淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：１．６８−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．４５−７．７１（ｍ，５Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ）
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４１２
〔α〕Ｄ２０＝４０．１°
実施例１４
（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン
塩化メタンスルホニルを用い、実施例１３に準じて表題化合物を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：１．７１−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５８（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），７．１−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．６８（ｍ，５Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ）
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４８
〔α〕Ｄ２０＝４３．８°
実施例１５
（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝酢酸エチル
（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン２．３ｇ（６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解した。水素化ナトリウム（３００ｍｇ、６０％）を加え、懸濁液を５０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却した後、ブロモ酢酸エチル（１．１７ｇ、７ｍｍｏｌ）を加えて、２時間撹拌を続けた。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物２．６ｇを淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），３．０１（（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ）
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５６
〔α〕Ｄ２０＝４０．２°
実施例１６
（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝酢酸
（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝酢酸エチル２．６ｇ（５．８ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、１Ｎ−塩酸を加えて中和した後、クロロホルムで抽出した。抽出液は水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄して表題化合物２．４ｇを淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．７１−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．６３−３．１０（ｍ，５Ｈ），３．３０（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．７０（ｍ，２Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｍ，１Ｈ），１２．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２８
〔α〕Ｄ２０＝４２．５°
実施例１７
（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン２塩酸塩
（１）（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝酢酸１．２８ｇ（３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解した。Ｂｏｃ−ピペラジン０．５６ｇ（３ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ  ０．７ｇ（３．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ  ０．５５ｇ（２．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．８ｍｌ（５．７ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で１０時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、黄色固体１．２ｇを得た。
（２）上記化合物を４Ｎ−塩酸／ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解し、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣にイソプロピルエーテルを加えた。得られた結晶を濾過して表題化合物０．８ｇを黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．７６−１．８８（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．８２（ｍ，１５Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），５．６３（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８４（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），９．５８（ｂｒｓ，２Ｈ），１２．２８（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４９６
〔α〕Ｄ２０＝４８．５°
実施例１８
（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド
（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝酢酸１ｇ（２．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。メチルアミン塩酸塩０．１７ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ  ０．５３ｇ（２．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ  ０．４３ｇ（２．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．７ｍｌ（５ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で１５時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液は水、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）で精製し、表題化合物０．７ｇを淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．５９−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．４３（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５７（ｍ，３Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ）
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４４１
〔α〕Ｄ２０＝４３．２°
実施例１９
（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド
ジメチルアミン塩酸塩を用い、実施例１８に準じて表題化合物を淡黄色結晶として得た。
１．７６−１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＴＭＳ：１．８４（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），５．００（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０７（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．７０（ｍ，５Ｈ）ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４５５
〔α〕Ｄ２０＝３９．７°
実施例２０
（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝アセタミド  （Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝酢酸４００ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解した。氷冷下、塩化チオニル０．２ｍｌ（２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた残渣に氷冷下にて、アンモニア水５ｍｌを加え、さらに氷冷下撹拌した。析出した結晶を濾過し、表題化合物０．２２ｇを淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δＴＭＳ：１．６２−１．７０（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．５１（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．７３（ｍ，６Ｈ）
ＦＡＢ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋：４２７
〔α〕Ｄ２０＝４５°
製剤処方例１：錠剤
2003082333.tif 000010
本発明化合物、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースを混合し、ポリビニルピロリドンＫ３０糊液を用いて練合し、２０メッシュの篩を通して造粒した。５０℃で２時間乾燥した後、２４メッシュの篩を通し、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、直径７ｍｍの杵を用いて、１錠１２０ｍｇの錠剤を製した。
製剤処方例２：カプセル剤
2003082333.tif 000011
本発明化合物、乳糖、トウモロコシデンプンおよび結晶セルロースを混合し、ポリビニルピロリドンＫ３０糊液を用いて練合し、２０メッシュの篩を通して造粒した。５０℃で２時間乾燥した後、２４メッシュの篩を通し、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、硬カプセル（４号）に充填し、１２０ｍｇのカプセル剤を製した。
以下の試験結果は、ＯＲＬ−１受容体アゴニストが、睡眠障害、例えば時差帯域変化症候群、交代勤務睡眠障害、または睡眠相後退症候群等の概日リズム睡眠障害の予防および／または治療に有用であることを示している。
以下、本発明の医薬の薬理作用を実験例により説明する。
被験化合物として下記４種の化合物を用いた。
化合物Ａ：（ＲＳ）−８−（アセナフテン−１−イル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９９，９，２３４３記載の方法により、合成した。）
化合物Ｂ：（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（実施例１１の化合物）
化合物Ｃ：（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルアセタミド（実施例１８の化合物）
化合物Ｄ：Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−（４−エチルフェノキシメチル）ベンズアミド塩酸塩（ＪＴＣ−８０１、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，４６６７記載の方法により、合成した。）
実験例１：ＯＲＬ−１受容体結合試験
（実験方法および測定）
ラット大脳皮質より調製した受容体標品を用いて、［３Ｈ］−ノシセプチンの結合試験を行った。すなわち、ポリプロピレンチューブに各濃度の被験物質溶液５０μＬ、受容体標品液９００μＬ、標識リガンド［３Ｈ］−ノシセプチン５０μＬを順次加えて、２５℃で２０分間反応させた。反応液をガラスフィルターＷｈａｔｍａｎ  ＧＦ／Ｂを用いて、セルハーベスターで吸引濾過した。フィルターを氷冷した５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ／塩酸緩衝液で３回洗浄した後、測定バイアルに入れ、液体シンチレーションカクテルＡＣＳ−ＩＩ（Ａｍｅｒｓｈａｍ社）２ｍＬを加え、放射線量を液体シンチレーションカウンター（ＬＳＣ−５１００、Ａｌｏｋａ社）で測定した。非特異的結合量を求めるためには非標識リガンド被験化合物Ａを用いた。結合阻害率（％）および阻害定数（Ｋｉ値）は以下の計算式に従って算出した。
結合阻害率（％）＝｛１−（Ｂ−Ｎ）／（Ｔ−Ｎ）｝×１００
Ｎ：非特異的結合量、Ｔ：総結合量、Ｂ：被験物質存在下での結合量
阻害定数（Ｋｉ値）＝ＩＣ５０／（１＋Ｌ／Ｋｄ）
ＩＣ５０：５０％阻害濃度、Ｌ：標識リガンド濃度、Ｋｄ：標識リガンドの解離定数
（結果および考察）
図１に示すように、被験化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄは濃度依存的に［３Ｈ］−ノシセプチンの結合を阻害し、そのＩＣ５０値はそれぞれ８４．２、７２．８、４．４、５００ｎｍｏｌ／Ｌであった。また、Ｋｉ値はそれぞれ、１０．０、８．４、０．５１、６０．６ｎｍｏｌ／Ｌであった。
以上の結果より、被験化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤはいずれもＯＲＬ−１受容体に親和性を有することが明らかになった。
実験例２：アゴニスト作用
（実験方法および測定）
ヒトＯＲＬ−１受容体を強制発現させたＨＥＫ２９３細胞を用いて、フォルスコリン刺激によるｃＡＭＰ上昇に対する抑制作用を指標にＯＲＬ−１受容体アゴニスト活性を測定した。すなわち、コラーゲンコートした９６穴のマイクロプレートを用いて一晩インキュベートしたヒトＯＲＬ−１受容体発現細胞の培養液を捨て、クレブス−リンゲル（Ｋｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ）液１００μＬを添加した。次に各濃度の被験物質溶液５０μＬ添加し、３７℃で５分間プレインキュベートした。さらにフォルスコリン溶液５０μＬ（最終濃度１μｍｏｌ／Ｌ）を添加して３７℃で１５分間インキュベートした。上清を捨て、細胞溶解剤２００μＬを添加し、細胞内ｃＡＭＰアッセイ用サンプルとした。ｃＡＭＰアッセイ用サンプルのｃＡＭＰ濃度をｃＡＭＰアッセイ用キットＢＩＯＴＲＡＫ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）を用いて測定した。
（結果および考察）
図２に示すように被験化合物Ａ、Ｂ、Ｃは濃度依存的にｃＡＭＰ産生を抑制した。したがって、被験化合物Ａ、Ｂ、ＣはＯＲＬ−１受容体アゴニスト活性を有することが明らかになった。一方、被験化合物ＤはＯＲＬ−１受容体に対して親和性を示したにもかかわらず、ｃＡＭＰ産生を抑制しなかった。すなわち、被験化合物ＤはＯＲＬ−１受容体アンタゴニストであることが明らかになった。
実験例３：恒暗条件下でのＯＲＬ−１受容体アゴニストによる概日リズム位相変化
（実験方法および測定）
実験にはあらかじめ体温および運動量計測用送信器（ＴＡ１０ＴＡ−Ｆ２０）の腹腔内植え込み手術を行ったラットを用いた。一定の回復期間の後、ラットを受信ボードの設置してある防音ボックスに入れ、恒暗条件下で個別飼育した。テレメトリー自動計測システムを用いてラットの体温および運動量を５分毎に自動測定し，測定結果をコンピュータに保存した。最小二乗法により算出した平均体温より高い場合を黒線で表し、時間を横軸、日数を縦軸にプロットすることにより体温リズムを表示した。１０日間以上、一定の周期で安定した体温リズムが記録されることを確認した後、３時間毎の種々の時刻（ＣＴ０，ＣＴ３，ＣＴ６，ＣＴ９，ＣＴ１２，ＣＴ１５，ＣＴ１８，ＣＴ２１，ＣＴ：ｃｉｒｃａｄｉａｎ  ｔｉｍｅ、恒暗条件下で体温上昇の開始時刻をＣＴ１２とし、１日をＣＴ０〜ＣＴ２４で表す。）にＯＲＬ−１受容体アゴニストを腹腔内投与し、位相変化が起こるか否かを調べた。
（結果および考察）
図３に被験化合物Ａ、Ｂ、ＣをＣＴ６に投与した場合の概日リズム位相変化の代表例を示す。被験化合物Ａ、Ｂ、ＣのいずれもＯＲＬ−１受容体もＣＴ６またはＣＴ９に投与した場合に著明な位相前進作用を示した。
実験例４：ＯＲＬ−１受容体アゴニストによる位相前進に対するＯＲＬ−１受容体アンタゴニストの拮抗作用
（実験方法および測定）
実験例３と同様に恒暗条件下で、ラットに被験化合物ＡまたはＢの投与１時間前にＯＲＬ−１受容体アンタゴニスト被験化合物Ｄを経口投与して，位相変化を調べた。被験化合物ＡまたはＢは実験例３で最も著明な位相前進が観察されたＣＴ６の時刻に腹腔内投与した。
（結果および考察）
被験化合物ＡおよびＢによる位相前進に対するＯＲＬ−１受容体アンタゴニスト被験化合物Ｄの作用の検討結果を図４に示す。被験化合物Ａ、ＢのいずれのＯＲＬ−１受容体アゴニストによる位相前進もＯＲＬ−１受容体アンタゴニスト被験化合物Ｄの前投与によって拮抗された。したがって、被験化合物ＡおよびＢによる位相前進はＯＲＬ−１受容体を介する反応であると考えられた。また、被験化合物Ｄ単独では位相変化が観察されなかったことから、ＯＲＬ−１受容体アンタゴニストは位相変化を示さないことが明らかになった。
実験例５：明暗サイクル再同調に対するＯＲＬ−１受容体アゴニスト作用
（実験方法および測定）
ラットを１２時間の明暗サイクル（明期照度：１５０ｌｕｘ）で１０日間以上飼育し、体温の安定した日内変動が記録されることを確認した後、明期の開始時刻を６時間早めることにより明暗サイクルを６時間前進させた。恒暗条件下で求めた位相応答曲線より、ＯＲＬ−１受容体アゴニストが最も位相前進作用を示した投与時刻、すなわち、ＺＴ６（ＺＴ：ｚｅｉｔｇｅｂｅｒ  ｔｉｍｅ，明期の開始時刻をＺＴ０とし、１日をＺＴ０〜ＺＴ２４で表す）に被験物質Ｃを投与し、再同調に及ぼす影響を検討した。
（結果および考察）
明暗サイクル６時間前進後の再同調に対する被験化合物Ｃの作用の成績を図５に示す。溶媒投与群では新しい明暗サイクルに再同調するのに１週間以上を要したのに対し、被験化合物Ｃ投与群では明暗サイクル前進後約３日間で新しい明暗サイクルにほぼ再同調した。すなわち、ＯＲＬ−１受容体アゴニストは人工的に作製された時差ぼけのモデルにおいて有効性を示した。
産業上の利用可能性
上記薬理実験より、ＯＲＬ−１受容体アゴニストを含有する薬剤は睡眠障害、例えば時差帯域変化症候群、交代勤務睡眠障害、または睡眠相後退症候群等の概日リズム睡眠障害の予防および／または治療に有用である。
本出願は、日本で出願された特願２００２−９３３９８号を基礎としており、その内容は本明細書中に全て包含されるものである。
【図面の簡単な説明】
図１は、ＯＲＬ−１受容体結合試験の結果を示す図である。
図２は、ｃＡＭＰアッセイの結果を示す図である。
図３は、ＯＲＬ−１受容体アゴニスト被験化合物Ａ、Ｂ、Ｃによるラット概日リズム位相変化の代表例を示す図である。
図４は、ＯＲＬ−１受容体アゴニスト被験化合物Ａ、Ｂによるラット概日リズム位相前進に対するＯＲＬ−１受容体アンタゴニスト被験化合物Ｄの作用を示す図である。
図５は、明暗サイクル６時間前進後の再同調に対するＯＲＬ−１受容体アゴニスト被験化合物Ｃの作用を示す図である。Ａ：明暗サイクルの変化と投与タイミング、Ｂ：体温リズム再同調の代表例、Ｃ：４例の結果のまとめ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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2003082333.tif 000022
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