(57)【要約】新規アザ糖誘導体およびそれを有効成分とする薬剤である。この薬剤は、ケラチノサイトの増殖性疾患の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（Ａ）
2004002959.tif 000073
（式中、Ａｒはｐ位に置換基を有することのあるフェニル基）
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ）
2004002959.tif 000074
〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、フェニル基、フェノキシ基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基（当該Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基はＣ１〜Ｃ４アルコキシ基又はＣ１〜Ｃ４アルキルチオ基で置換されていてもよい）またはヘテロアリルオキシ基を表す。〕
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
請求項１若しくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする薬剤。
【請求項４】
請求項１若しくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする、ケラチノサイトの増殖抑制剤。
【請求項５】
下式（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）
2004002959.tif 000075
〔式中、Ａｒはｐ位に置換基を有することのあるフェニル基を表し、ＣＯ−Ｒ２はヒドロキサム酸等価体を表し、ＯＲ３は水酸基等価体を表す。〕
で示される化合物。
【請求項６】
下式（ＩＩＩＡ）又は（ＩＩＩＢ）
2004002959.tif 000076
〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、フェニル基、フェノキシ基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基（当該Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基はＣ１〜Ｃ４アルコキシ基又はＣ１〜Ｃ４アルキルチオ基で置換されていてもよい）またはヘテロアリルオキシ基を表し、Ｒ４は水素原子又はアセチル基を表し、Ｒ５はベンジルオキシアミノ基、ベンジルオキシ基、メトキシ基またはエトキシ基を表す。〕
で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明はアザ糖構造を有する新規なヒドロキサム酸化合物、より詳しくは次の一般式（Ａ）
2004002959.tif 000002
〔式中、Ａｒはｐ位に置換基を有することのあるフェニル基を表す。〕
または次の一般式（Ｉ）
2004002959.tif 000003
〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、フェニル基、フェノキシ基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基（当該Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基はＣ１〜Ｃ４アルコキシ基又はＣ１〜Ｃ４アルキルチオ基で置換されていてもよい）またはヘテロアリルオキシ基を表す。〕
で表されるアザ糖誘導体およびその薬学的に許容される塩並びにそれらを有効成分とする薬剤に関する。
本発明は、更に、上記の化合物（Ａ）の製造用中間体として有用であって、下式（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）
2004002959.tif 000004
〔式中、Ａｒはｐ位に置換基を有することのあるフェニル基を表し、ＣＯ−Ｒ２はヒドロキサム酸等価体を表し、ＯＲ３は水酸基等価体を表す。〕
で示される化合物に関する。
【背景技術】  金属原子に対する高い配位能力に着目して、多くのヒドロキサム酸化合物が金属酵素阻害剤として開発されている。従来はペプチド系化合物が主流であった（例えば、ＷＯ９４／０２４４７、ＷＯ９０／０５７１９）が最近ではスルホン酸アミドを部分構造にもつ化合物が多く公開され、例えばヨーロッパ特許公開公報（ＥＰ１０８１１３７）には、本発明化合物と共通するＮ−スルホニルピペリジン−２−ヒドロキサム酸構造を有する化合物がアグリカン分解酵素阻害剤として開示されている。
阻害の標的とされる金属酵素としては、コラゲナーゼ、ストロメライシン、ゼラチナーゼ等のＭＭＰ（ＷＯ９０／０５７１６）の他、ＴＮＦ−α生成酵素（ＷＯ９４／１０９９０）やＦａｓリガンド可溶化酵素（ＷＯ９７／０９０６６）等が医薬品開発の観点から注目されている。
ＥＧＦファミリー増殖因子は、前駆体である膜結合タンパクから金属酵素によって可溶化され、可溶性リガンドとなってその受容体と結合する様式が知られており、中でもＨＢ−ＥＧＦの場合、その可溶化過程はケラチノサイトの増殖において重要な役割を担っている（ＷＯ０１／７０２６９）。当該公報には、テトラヒドロイソキノリン骨格を有するヒドロキサム酸誘導体がＨＢ−ＥＧＦの可溶化酵素を阻害し、ケラチノサイト増殖性疾患の治療剤として有用であることが開示されている。
【発明の開示】
本発明の目的は、新たなケラチノサイト増殖性疾患の治療剤を提供することである。
本発明者等は鋭意研究の結果、前記一般式（Ａ）で示される、アザ糖構造を有するヒドロキサム酸化合物がＨＢ−ＥＧＦの可溶化を阻害し、ケラチノサイト増殖性疾患の治療剤として有望であることを見出して本願発明を完成した。
以下、本発明を詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】  第１図は、実施例４の化合物による肥厚抑制効果を表す図である。
第２図は、実施例４の化合物によるケラチノサイトの再上皮化率（％）抑制効果を表す図である。
【発明を実施するための最良の形態】  本願発明は、一般式（Ａ）
2004002959.tif 000005
〔式中、Ａｒはｐ位に置換基を有することのあるフェニル基を表す。〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩で構成される。ここで、置換基としては、具体的に、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、フェニル基、フェノキシ基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基（当該Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基はＣ１〜Ｃ４アルコキシ基又はＣ１〜Ｃ４アルキルチオ基で置換されていてもよい）、ヘテロアリルオキシ基等を例示することができ、特にメトキシ基、２−エトキシエトキシ基またはフェノキシ基が好ましい。
本発明化合物（Ａ）は、化合物（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）
2004002959.tif 000006
〔式中、Ａｒはｐ位に置換基を有することのあるフェニル基を表し、ＣＯ−Ｒ２はヒドロキサム酸等価体を表し、ＯＲ３は水酸基等価体を表す。〕
を経由して以下に示す方法により製造することができる。
ここで、置換基としては前記と同様、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、フェニル基、フェノキシ基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基（当該Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基はＣ１〜Ｃ４アルコキシ基又はＣ１〜Ｃ４アルキルチオ基で置換されていてもよい）またはヘテロアリルオキシ基を例示することができる。
更に、ヒドロキサム酸等価体とは一価の原子団−ＣＯＮＨＯＨそのもののほか、常法によって当該原子団−ＣＯＮＨＯＨへと化学変換可能な官能基を意味し、Ｒ２としては例えばメトキシ基、エトキシ基またはベンジルオキシアミノ基等を例示することができる。更には、当該ベンジルオキシアミノ基はカルボン酸とベンジルオキシアミンの縮合反応により容易に導入できるので、ヒドロキサム酸等価体にはカルボキシル基の他、容易にカルボキシル基へと変換できる各種エステルが包含される。従って、各種カルボキシル保護基で保護されたカルボン酸が包含され具体的には、Ｒ２としては前記のメトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシアミノ基のほか、ベンジルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基等を例示することができる。
また、水酸基等価体とは水酸基そのもののほか、常法によって水酸基へと容易に化学変換可能な官能基を意味し、Ｒ３としては水素原子のほかアセチル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、テトラヒドロピラニル基その他のアルコール保護基を意味する。
そして化合物（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）の中でも特に好適に用いられるものが下式（ＩＩＩＡ）又は（ＩＩＩＢ）
2004002959.tif 000007
〔式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、フェニル基、フェノキシ基、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基（当該Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基はＣ１〜Ｃ４アルコキシ基又はＣ１〜Ｃ４アルキルチオ基で置換されていてもよい）またはヘテロアリルオキシ基を表し、Ｒ４は水素原子又はアセチル基を表し、Ｒ５はベンジルオキシアミノ基、ベンジルオキシ基、メトキシ基またはエトキシ基を表す。〕
で表される化合物である。
また、一般式（Ａ）は下式
2004002959.tif 000008
で示される全ての立体異性体またはその混合物を包含するが、特に（Ｉｄ）が好ましい。
同様に、化合物（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）、並びに化合物（ＩＩＩＡ）又は（ＩＩＩＢ）もそれぞれ対応する８種の立体異性体またはその混合物を包含する。以下の説明で使用される略語、記号の意味は次のとおりである。
Ａｃ：アセチル基
ＡｃＯＣｓ：酢酸セシウム
Ｂｎ：ベンジル基
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸  ジエチル
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ：２，２−ジメトキシプロパン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＷＳＣ：１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフロリドの１．０ＭＴＨＦ溶液
Ｐｄ／Ｃ：パラジウムカーボン
Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ：水酸化パラジウムカーボン
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン
ＮａＯＭｅ：ナトリウムメチラート
ＮＨ２ＯＢｎ：ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩
１８−Ｃｒｏｗｎ−６：１８−クラウン−６
ＭｓＣｌ：メシルクロリド
Ｔｆ２Ｏ：トリフルオロメタンスルホン酸無水物
本発明に係る化合物（Ａ）は以下に例示する方法によって製造することができる。
１．化合物（Ｉ）の立体異性体（Ｉｅ）および（Ｉｇ）の製造：
立体異性体（Ｉｅ）および（Ｉｇ）は、例えば下式（スキーム１）
2004002959.tif 000009
（式中、ＴＢＤＭＳは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を示す。Ｒ１は前記に同じ。）
に示すように、Ｄ−またはＬ−トレイトールとグリシン誘導体の反応より得られる化合吻（ＩＶ）〔Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３８，Ｎｏ．４６，８００９−８０１２（１９９７）参照〕の脱保護を行ってから閉環反応を行い、前駆体（ＩＩＩＡ−１）を得た後、脱保護と官能基の化学変換を行って製造することができる。
最初に、化合物（ＩＶ）［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３８，Ｎｏ．４６，８００９−８０１２（１９９７）参照］の一級水酸基の保護基（ＴＢＤＭＳ）を脱保護して化合物（Ｖ）を得る。反応は、通常、ＴＨＦ等の不活性溶媒中、ＴＢＡＦを加え、０℃〜室温で３０分〜２時間攪拌して行う。
次に、化合物（Ｖ）を光延反応により閉環して化合物（ＩＩＩＡ−１）を得る。反応は、例えば、ＴＨＦ等の不活性溶媒中、トリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤを加え、０℃〜室温で３０分〜４時間攪拌して行うことができる。この場合、化合物（ＩＩＩＡ−１）のベンジルオキシカルボニル基α位不斉炭素のエピメリ化に由来する混合物が得られることがあるので、必要に応じて化合物（ＩＩＩＡ−１）をＨＰＬＣその他の各種クロマトグラフィーにより分離精製して次の反応に供する。あるいは、化合物（ＩＩＩＡ−１）は、混合物のまま以下の反応に供し、任意の段階で分離精製してもよい。
得られた前駆体（ＩＩＩＡ−１）は、ベンジルオキシカルボニル基をベンジルオキシアミノカルボニル基に変換した後それぞれ脱保護を行うことにより目的物（Ｉｅ）又は（Ｉｇ）へ誘導できる。
まず、化合物（ＩＩＩＡ−１）のベンジルエステル部位を水素化分解により切断除去し、続いてベンジルヒドロキシルアミンと縮合して化合物（ＩＩＩＡ−２）を得る。水素化分解は、通常、酢酸エチル、メタノール等の低級アルコールまたは１，４−ジオキサン中、要すれば水を加え、１０％パラジウムカーボン、２０％水酸化パラジウムカーボンまたは白金等の触媒下、水素気流下又は加圧下に室温〜６０℃、１〜５時間攪拌して行う。続く縮合は、ＤＣＣまたはＷＳＣ等の縮合剤を用い、要すればＨＯＢｔ等の縮合補助剤の存在下、通常、０℃〜室温で２〜２４時間攪拌して行う。反応に供するモル比は、カルボン酸体１モルに対してベンジルヒドロキシルアミン０．８〜１．５モル、縮合剤１．０〜１．５モル、縮合補助剤１．０〜１．５モルである。
あとは、化合物（ＩＩＩＡ−２）の各保護基を切断除去することにより目的物を得ることができる。即ち、アセチル基、アセトナイド基およびベンジル基をそれぞれ常法に従って切断除去すればよい。例えば、脱アセチル化の反応は、通常、メタノール等の低級アルコール中、２８％ＮａＯＭｅを加えて、０℃〜室温で１〜６時間攪拌して行う。アセトナイド基の切断除去は、例えば、メタノール等の溶媒中、陽イオン交換樹脂の存在下、要すれば水を加え、室温〜５０℃で２〜２４時間反応させて行うことができる。ベンジル基の切断除去は、前記と同様にして水素化分解することにより行うことができる。
スキーム１において、立体異性体（Ｉｅ）を得るためには、化合物（ＩＶ）の（３Ｓ、４Ｓ、５Ｒ）体である化合物（ＩＶｅ）を用い、立体異性体（Ｉｇ）を得るためには、化合物（ＩＶ）の（３Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）体である化合物（ＩＶｇ）を用いて行えばよい（位置番号は、ヘキサン酸を基準とした）。尚、化合物（ＩＶｅ）はＬ−トレイトール、（ＩＶｇ）はＤ−トレイトールとグリシン誘導体の反応物からそれぞれ誘導できる。
２．化合物（Ｉ）の立体異性体（Ｉｆ）および（Ｉｈ）の製造：
立体異性体（Ｉｆ）および（Ｉｈ）は、例えば下式（スキーム２）
2004002959.tif 000010
（式中、ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基を示す。Ｒ１は前記に同じ。）
に示したとおり、それぞれ立体異性体（Ｉｅ）または（Ｉｇ）の３位および４位の水酸基をアセトナイド基で保護した後、５位の水酸基を立体反転させて製造することができる（位置番号はピペリジン環を基準）。
まず、スキーム１で示した化合物（ＩＩＩＡ−１）と同様にして合成できる化合物（ＩＩＩＡ−３）の保護基（テトラヒドロピラニル基およびアセトナイド基）を切断除去して化合物（ＶＩ）を得る。反応は、前記のアセトナイド基の切断で用いた陽イオン交換樹脂を用いる方法によれば、両保護基を一度に切断除去することができる。
次に、化合物（ＶＩ）のアセトナイド化を行い化合物（ＩＩＩＢ−１）を得る。反応は、例えば、ＤＭＦ等の不活性溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物またはしょうのう−１０−スルホン酸等の酸触媒の存在下に５〜１５倍量のＤＭＰを加え、室温〜８０℃で２〜２４時間反応させて行うことができる。
次に、化合物（ＩＩＩＢ−１）の水酸基をトリフラート基へと変換し、続いてＳＮ２求核置換反応により立体反転を起こさせて化合物（ＩＩＩＢ−２）を得る。トリフラート体を調製する反応は、通常、塩化メチレン等の溶媒中、トリエチルアミンまたはピリジン等の塩基の存在下に、−６０〜０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物を加え、３０分〜２時間同じ温度で攪拌して行う。この場合、得られたトリフラート体は、反応終了後特に精製することなく直ちに次の反応に供するか、または、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により精製後直ちに次の反応に供することもできる。続くＳＮ２求核置換反応は、例えば、アセトニトリル等の溶媒中、１８−クラウン−６の存在下に酢酸セシウムを加え、０℃〜室温で１〜２４時間時間攪拌して行うことができる。
次に、化合物（ＩＩＩＢ−２）のベンジルエステル部位を水素化分解により切断除去、続いてベンジルヒドロキシルアミンと縮合して化合物（ＩＩＩＢ−３）を得る。続いて、（ＩＩＩＢ−３）の各保護基、即ち、アセチル基、アセトナイド基およびベンジル基を任意の順序にて切断除去すれば目的とする（Ｉｆ）または（Ｉｈ）を得ることができる。反応条件は先のスキーム１の場合と同様である。
３．化合物（Ｉ）の立体異性体（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の製造：
立体異性体（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）は、例えば下式（スキーム３）
2004002959.tif 000011
（式中、Ｒ１は前記に同じ。）
を経由して製造することができる。
最初に、化合物（ＶＩＩ）［Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｎｏ．９，１３０５−１３０９（２０００）参照］のアジド基を還元した後、アリルスルホニルクロリド（ＶＩＩＩ）と反応させて化合物（ＩＸ）を得る。アジド基の還元は、例えば、酢酸エチル、低級アルコールまたは１，４−ジオキサン中、要すれば水を加え、１０％パラジウムカーボン、２０％水酸化パラジウムカーボンまたは白金等の触媒下、水素気流下又は加圧下に室温〜６０℃で行うことができる。続くアリルスルホニルクロリド（ＶＩＩＩ）との反応は、ＤＭＦ等の不活性溶媒中、ＤＭＡＰ等の塩基の存在下に、通常、０℃〜室温で１〜２４時間攪拌して行う。
次に、化合物（ＩＸ）の末端アセトナイド基を選択的に切断除去する。反応は、例えば、陽イオン交換樹脂の存在下、メタノール等の溶媒中、要すれば水を加え、室温〜５０℃で５時間〜４日間攪拌して行うことができる。或いはアセトニトリル中、塩化セリウム七水和物とシュウ酸を用いて室温で０．５〜２時間攪拌して目的物（Ｘ）を得ることもできる。
次に、化合物（Ｘ）の一級水酸基を選択的にメシル基へと変換する。反応は、例えば、塩化メチレン等の溶媒中、トリエチルアミンまたはＤＩＥＡ等の塩基の存在下に、０．９５〜１．０５モルのメシルクロリドを用い、好ましくは−６０〜−２０℃の低温で３０分〜５時間攪拌して行うことにより目的とする化合物（ＸＩ）を得る。
次に、化合物（ＸＩ）の分子内閉環反応により化合物（ＩＩＩＢ−４）を得る。反応は、通常、ＤＭＦ等の不活性溶媒中、炭酸カリウムまたはトリエチルアミン等の塩基の存在下に室温〜１００℃、好ましくは４０〜６０℃で１〜５時間反応させ目的の化合物（ＩＩＩＢ−４）を得る。
次に、化合物（ＩＩＩＢ−４）のエステル部位をアルカリ加水分解により、対応するカルボン酸へと導き、通常、精製することなくベンジルヒドロキシルアミンと縮合させ化合物（ＩＩＩＢ−５）を得る。アルカリ加水分解は、通常、メタノール等の低級アルコール中、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウム水溶液、好ましくは、それらの１規定水溶液を調製して用い、０〜６０℃で、１〜５時間攪拌して行う。続いて、アセトナイド基およびベンジル基の切断除去を行って化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）を得る。これらの反応はスキーム１又は２の反応と同様に行えばよい。
このスキーム３において、立体異性体（Ｉａ）を得るためには化合物（ＶＩＩ）の（３Ｒ、４Ｓ、５Ｓ）体である化合物（ＶＩＩａ）を、立体異性体（Ｉｂ）を得るためには化合物（ＶＩＩ）の（３Ｓ、４Ｒ、５Ｓ）体である化合物（ＶＩＩｂ）を、立体異性体（Ｉｃ）を得るためには化合物（ＶＩＩ）の（３Ｓ、４Ｒ、５Ｒ）体である化合物（ＶＩＩｃ）を、そして立体異性体（Ｉｄ）を得るためには化合物（ＶＩＩ）の（３Ｒ、４Ｓ、５Ｒ）体である化合物（ＶＩＩｄ）をそれぞれ用いればよい（位置番号はヘキサン酸基準）。尚、化合物（ＶＩＩａ）はＬ−グロノ−１，４−ラクトン、化合物（ＶＩＩｂ）はＬ−グルコノ−１，５−ラクトン、化合物（ＶＩＩｃ）はＤ−グロノ−１，４−ラクトン、そして化合物（ＶＩＩｄ）はＤ−マンノノ−１，４−ラクトンからそれぞれ調製することができる〔Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，９，１３０５−１３０９（２０００）〕。
４．化合物（Ｉ）の立体異性体（Ｉｄ）の別途製造法：
立体異性体（Ｉｄ）は、例えば下式（スキーム４）
2004002959.tif 000012
（式中、Ｒ１は前記に同じ。）
に従って、立体異性体（Ｉａ）の３位および４位の水酸基を保護した後５位の水酸基を立体反転させて製造することもできる（位置番号はピペリジン環を基準）。
まず、化合物（ＩＩＩＢ−６）〔スキーム３の化合物（ＩＩＩＢ−５）のひとつ〕の遊離水酸基を立体反転させて化合物（ＩＩＩＢ−７）を得る。具体的には、当該水酸基をトリフラート基へと変換し、続いてアセトキシイオンによるＳＮ２求核置換反応を行う。反応条件は先のスキーム２の場合と同様である。
続いて、（ＩＩＩＢ−７）の各保護基、即ち、アセチル基、アセトナイド基およびベンジル基を任意の順序にて切断除去すれば目的とする（Ｉｄ）を得ることができる。反応条件はスキーム１と同様である。
これらの化合物は、経口又は非経口で人間に投与することができる。
経口投与の剤形としては、錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、硬カプセル剤等の固形製剤の他、シロップ剤、軟カプセル剤等の液剤が含まれる。これらの製剤は常法によって製剤可能であり、錠剤、顆粒剤、散剤又は細粒剤は、上記化合物又はその薬学的に許容される塩と、例えば、乳糖、でんぷん、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク等の通常用いられる医薬添加物とを混合して製造され、硬カプセル剤はこれら細粒剤又は散剤を適宜カプセルに充填することにより製造される。又、シロップ剤は白糖、カルボキシセルロース等を含む水溶液に上記化合物又はその薬学的に許容される塩を溶解又は懸濁して製造され、軟カプセル剤は、脂質賦形剤、例えば、植物油、油性エマルジョン、グリコール等に前記の化合物又はその薬学的に許容される塩を溶解または懸濁し、軟カプセルに充填して製造される。
非経口投与の剤形としては、注射剤の他、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤等の外用剤、坐薬、膣坐薬等の坐剤、噴霧剤等の経鼻投与剤等が例示される。これらの製剤は常法によって製造可能であり、例えば注射剤は、前記の化合物又はその薬学的に許容される塩を生理食塩液又は脂質賦形剤、例えば、植物油、油性エマルジョン、グリコール等に溶解又は乳化させ無菌的にアンプル又はバイヤルに封入することによって製造される。又、軟膏剤は、例えばワセリン、パラフィン、グリセリン等の基剤に前記の化合物又はその薬学的に許容される塩を加え、必要に応じて乳化剤、保存剤等を添加して常法により製造される。
本発明の薬剤の投与量は、剤形、患者の年齢、性別若しくは体重又は症状によっても異なるが、一般には、有効成分として０．１〜６００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは１０〜２００ｍｇ／ｋｇ体重／日が適量であり、これを１日１回または２〜４回に分けて投与する。
試験例１
１．供試化合物
化合物ａ：実施例２
化合物ｂ：実施例３
化合物ｃ：実施例４
化合物ｄ：実施例１
化合物ｅ：実施例５
２．試験方法
ＨＢ−ＥＧＦとヒト胎盤由来アルカリホスファターゼ（ＡＰ）との融合蛋白を発現したヒト線維肉腫（ｆｉｂｒｏｓａｒｃｏｍａ  ＨＴ−１０８０）トランスフェクタントを用いて、以下の試験を行った。
培養した当該トランスフェクタントをトリプシン−ＥＤＴＡで処理し、ＭＥＭ培地（フェノールレッド不含、１０％ＦＣＳを含む；以下同様）を用いて１ｍｌあたり細胞数１．０×１０５個の濃度の細胞浮遊液を調製した。この細胞浮遊液を９６ウエル培養プレートに０．２ｍｌ／ウエルずつ播種し、３７℃のＣＯ２インキュベーターにて一晩培養した。培養上清を吸引除去し、０．２ｍｌ／ウエルのリン酸緩衝生理食塩水で洗浄した後、０．１ｍｌ／ウエルの供試化合物溶液〔１ｍＭ又は０．１ｍＭのジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯ）溶液をＤＭＳＯで稀釈し、さらにＭＥＭ培地を用いて１００倍に希釈して必要な濃度に調製した〕を入れ、３７℃のＣＯ２インキュベーターにて３０分間前処置した。培養上清を吸引除去し、前処置と同じ濃度の供試化合物を含むＴＰＡ溶液（１２０μＭのＤＭＳＯ溶液をＭＥＭ培地で６０ｎＭに希釈）を０．２ｍｌ／ウエル入れ、３７℃のＣＯ２インキュベーターにて６０分間インキュベートした。一方、ＭＥＭ培地にて前処置し、続いて供試化合物を含まずＴＰＡ溶液のみでインキュベートしたものを対照とした。
各ウエルから採取した０．１ｍｌの培養上清およびバックグラウンドとしてＭＥＭ培地０．１ｍｌのみをそれぞれ新しい９６ウエルアッセイプレートに入れ、プレートシールをした後、６５℃にて１０分間インキュベートし、ＭＥＭ培地及び細胞に存在する内因性のＡＰを失活させた。各ウエルに０．１ｍｌの基質溶液（あらかじめ調製したリン酸ｐ−ニトロフェニルの１００ｍｇ／ｍｌ水溶液を、使用直前に０．０１％塩化マグネシウム／１Ｍジエタノールアミンで１００倍に希釈して調製した）を加え、遮光して室温下で１２０分間インキュベートした。プレートリーダーにて各ウェルの４０５ｎｍの吸光度を測定した後、バックグラウンドであるＭＥＭ培地のみの吸光度と対照であるＴＰＡのみを加えた培養上清の吸光度との差を１００％とし、供試化合物について５０％の吸光度を示す濃度を求めて、供試化合物のＩＣ５０（μＭ）とした。
３．試験結果
試験結果を表１に示す。
2004002959.tif 000013
試験例２
１．供試化合物
化合物ｃ（実施例４）：
２．試験方法
ＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウスの背部を除毛後、ＴＰＡのアセトン溶液（０．１ｍＭ）１０μＬを約１ｃｍ２の面積に塗布した。薬物投与群には、供試化合物をアセトンに溶解し、ＴＰＡ塗布後、５分、２４及び４８時間にＴＰＡの塗布した部位に２０μＬの液量を塗布した。薬物非投与群には、ＴＰＡのみを塗布した。一方、ＴＰＡのアセトン溶液に代えてアセトンのみを塗布した群を対照群とした。
ＴＰＡを塗布してから７２時間後にマウスを犠牲死させ皮膚組織を剥離し、ホルマリン固定後、ＴＰＡ溶液又はアセトン塗布部位の中央部を正中線に沿って切り出し、常法に従いパラフィン包切片を作製した。脱パラフィン後、標本をヘマトキシリン−エオシン染色し、表皮の厚さを顕微鏡下に計測した。
ＴＰＡと供試化合物を塗布した群（薬物投与群）の表皮の厚さを、薬物非投与群および対照群のそれと比較し、供試化合物の肥厚抑制効果とした。
３．試験結果
試験結果を第１図に示す。第１図において、縦軸の数字は表皮の厚さ（μｍ）を示す。ＴＰＡ（−）の棒グラフは対照群、ＴＰＡの棒グラフは薬物非投与群の表皮の厚さをそれぞれ示す。１、１０および１００の各棒グラフは供試化合物をそれぞれ１、１０および１００（μｇ／部位）投与した群の表皮の厚さを示す。また、ダネット法により、薬物非投与群に対する薬物投与群の有意差検定を行い、結果を＊印または＊＊印で表した（＊  ｐ＜０．０５、＊＊  ｐ＜０．０１）。尚、縦のバーは標準誤差を示している。
試験例３
１．供試化合物
化合物ｃ（実施例４）：
２．試験方法
創傷治癒モデルはツボイらの方法（Ｔｓｕｂｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１９，６７３−６７５（１９９２））に準拠して作製した。ＢＡＬＢ／ｃ系雄性マウスの背部を除毛し、生検用パンチを用いて背部皮膚に直径６ｍｍの円形の穴を２ヶ所あけた。薬物投与群には、供試化合物を１．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム／０．０１Ｍリン酸緩衝溶液（溶媒）に懸濁し、５０μＬ／部位の液量で手術直後、翌日より１日１回７日間反復して各々の創傷部位に塗布した。対照群には溶媒のみを塗布した。手術後８日にマウスを犠牲死させ、創傷部位を含む皮膚組織を摘出して１０％中性緩衝ホルマリン溶液で１日固定し、創傷部位の中央を正中線に対し直角に切り出し、常法に従い、パラフィン切片を作製した。脱パラフィン後、ケラチノサイトを抗ケラチン抗体を用いた免疫組織化学染色法により染色した。ケラチノサイトの再上皮化の計測は画像解析システムを用いて行ない、創傷部の長さ（ｍｍ）及びケラチノサイトの再上皮化（ｍｍ）を計測した。ケラチノサイトの再上皮化率（％）は以下の式に従い各動物について算出した。
2004002959.tif 000014
３．試験結果
試験結果を第２図に示す。第２図において縦軸の数字はケラチノサイトの再上皮化率（％）を示す。黒色の四つの棒グラフは薬物投与群のケラチノサイトの再上皮化率を示し、最下段の各数字は供試化合物の投与量（μｇ／部位）である。対照の棒グラフは対照群のケラチノサイトの再上皮化率を示す。また、ダネット法により、対照群に対する薬物投与群の有意差検定を行い、結果を＊＊印で表した（＊＊  ｐ＜０．０１）。なお、縦のバーは標準誤差を示している。
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。尚、実施例６〜９に示した中間体は、実施例１〜５の記載と同様にして最終化合物（Ｉ）へと誘導することができる。
【実施例１】（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−１−（４’−メトキシベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキサミドの製造
（１）（３Ｓ，４’Ｓ，５’Ｒ）−３−アセトキシ−３−［５’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−２’，２’−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４’−イル］−２−（４”−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸ベンジルエステル：
2004002959.tif 000015
公知化合物（ＩＶａ）［一般式（ＩＶ）においてＲ１がメトキシ基、３位のアセトキシ基が水酸基である化合物、２０．０ｇ］をピリジン（８０ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（４０ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。次いで、メタノール（２０ｍＬ）を加え、５分間攪拌後溶媒を減圧下に濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、２．５％クエン酸（×２）および水で洗浄後有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：シクロヘキサン＝１：５→１：４）にて精製して標記化合物（１６．２ｇ）をシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０７（ｓ），０．１０（ｓ），０．８５−１．０（ｍ），１．２−１．４（ｍ），１．４４（ｓ），１．９６（ｓ），２．０７（ｓ），３．５−４．０（ｍ），４．１−４．２（ｍ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１０．７Ｈｚ），４．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９Ｈｚ），４．８−５．３（ｍ），５．５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８−６．９（ｍ），７．１−７．４５（ｍ），７．７−７．８（ｍ）．
（２）（２Ｒ，３Ｓ，４’Ｓ，５’Ｓ）−３−アセトキシ−３−［５’−ヒドロキシメチル−２’，２’−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４’−イル］−２−（４”−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオン酸ベンジルエステル：
2004002959.tif 000016
上記（１）の化合物（１６．０ｇ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、酢酸（４．０６ｇ）を加え、氷冷攪拌下にＴＢＡＦ（６７．２ｍＬ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。次いで、反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、水および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：シクロヘキサン＝１：３→１：２→１：１→３：２→２：１）にて精製して標記化合物（４．１７ｇ）をシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），３．５−３．７（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９−４．２（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，８．９Ｈｚ），４．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ），５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
（３）（３ａＳ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−７−アセトキシ−５−（４’−メトキシベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ベンジルエステル：
2004002959.tif 000017
上記（２）の化合物（４．１ｇ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（３．０ｇ）を加え、氷冷後ＤＥＡＤ（２．０ｇ）を加え、室温で４０分間攪拌した。次いで、反応液に酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）にて精製して標記化合物（２．７ｇ）をシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１，１１．９Ｈｚ），３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，９．３Ｈｚ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９−４．０（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），５．２−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２５−７．４（ｍ，５Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
（４）（３ａＳ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−７−アセトキシ−５−（４’−メトキシベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ベンジルオキシアミド：
2004002959.tif 000018
上記（３）の化合物（２．７ｇ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２７０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下に室温で１時間攪拌した。次いで、触媒を濾去して、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣ（１．３ｇ）およびＨＯＢｔ（９１３ｍｇ）を加えた。続いて、ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０８ｇ）およびＤＩＥＡ（８７３ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。更に、ＷＳＣ（２９９ｍｇ）、ＨＯＢｔ（２１１ｍｇ）、ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（２４８ｍｇ）およびＤＩＥＡ（２０２ｍｇ）を加えて４５分間攪拌した。次いで、反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、０．５規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３→１：２→２：３）にて精製して標記化合物（２．０８ｇ）をシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），３．０−３．２（ｍ，１Ｈ），３．５−３．７（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．２−４．３（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｂｓ，１Ｈ），４．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），５．７１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４２（ｓ，５Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
（５）（３ａＳ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−７−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ベンジルオキシアミド：
2004002959.tif 000019
上記（４）の化合物（１．８５ｇ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、２８％ＮａＯＭｅ（６６８ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。更に、２８％ＮａＯＭｅ（３３４ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した後、反応液に酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、０．５規定塩酸および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した後、得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：シクロヘキサン＝２：３）にて精製して標記化合物（１．３６ｇ）をシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９，１２．８Ｈｚ），３．３−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，１２．８Ｈｚ），４．７５−５．０５（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．３−７．５（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），９．１７（ｓ，１Ｈ）．
（６）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−１−（４’−メトキシベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−カルボン酸ベンジルオキシアミド：
2004002959.tif 000020
上記（５）の化合物（１．１ｇ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、陽イオン交換樹脂（ムロマック、３．０ｇ）を加え、室温で一夜攪拌した。次いで、不溶物を濾去して、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製して標記化合物（９７４ｍｇ）をシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．４−３．７（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），５．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２５−７．５（ｍ，５Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１１．５（ｓ，１Ｈ）．
（７）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−１−（４’−メトキシベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキサミド：
2004002959.tif 000021
上記（６）の化合物（３１６ｍｇ）をメタノール（２５ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間攪拌した。次いで、触媒を濾去して、濾液を減圧下に濃縮して標記化合物（２４２ｍｇ）を無色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．２５−３．７（ｍ，５Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．７−５．２（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．８８（ｓ，１Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−Ｍａｓｓ：３８５（Ｍ＋Ｎａ）．
【実施例２】（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−１−（４’−メトキシベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキサミドの製造
（１）（２Ｒ，４’Ｓ，４”Ｓ，５’Ｒ）−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−（２’，２’，２”，２”−テトラメチル−［４’，４”］ビス［［１，３］ジオキソラニル］−５’−イル）−酢酸メチルエステル：
2004002959.tif 000022
公知化合物［（２Ｒ，４’Ｓ，４”Ｓ，５’Ｒ）−アジド−（２’，２’，２”，２”−テトラメチル−［４’，４”］ビス［［１，３］ジオキソラニル］−５’−イル）−酢酸メチルエステル、１８．７ｇ］を酢酸エチル（１８０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（３．０ｇ）を加え、水素加圧下室温で４時間攪拌した。次いで、触媒を濾去して、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ（１６０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＡＰ（８．７ｇ）およびｐ−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１４．７ｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。次いで、反応液に酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、１規定塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄後有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：３）にて精製して標記化合物（２２．０ｇ）をシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８５−４．３（ｍ，６Ｈ），５．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
（２）（１”Ｓ，２Ｒ，４’Ｒ，５’Ｓ）−［５’−（１”，２”−ジヒドロキシ−エチル）−２’，２’−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４’−イル］−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−酢酸メチルエステル：
2004002959.tif 000023
上記（１）の化合物（１８．９ｇ）を９０％メタノール水（４５０ｍＬ）に溶解し、陽イオン交換樹脂（ムロマック、１６．１ｇ）を加え、室温で３日間攪拌した。次いで、不溶物を濾去して、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：３→クロロホルム：メタノール＝４０：１）にて精製して標記化合物（１０．５ｇ）を得、原料（６．９ｇ）を回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．７−３．８（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，９．７Ｈｚ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），４．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，８．４Ｈｚ），５．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
（３）（１”Ｒ，２Ｒ，４’Ｒ，５’Ｓ）−［５’−（１”−ヒドロキシ−２”−メタンスルホニルオキシ−エチル）−２’，２’−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４’−イル］−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−酢酸メチルエステル：
2004002959.tif 000024
上記（２）の化合物（３．３ｇ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．１１ｍＬ）を加え、−４０℃に冷却後メシルクロリド（０．６２ｍＬ）／塩化メチレン（３ｍＬ）をゆっくり滴下して同温で５０分間攪拌した。次いで、反応液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２→２：３→１：１）にて精製して標記化合物（１．７４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．５（ｍ，４Ｈ），５．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
（４）（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル：
2004002959.tif 000025
上記（３）の化合物（４．６ｇ）をＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．５４ｇ）を加え、４５℃で１．５時間攪拌した。次いで、反応液に酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、水（×２）および飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：３→１：１）にて精製して標記化合物（３．１ｇ）をシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，１２．０Ｈｚ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．５−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７−３．８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９−４．２（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
（５）（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−７−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ベンジルオキシアミドの製造：
2004002959.tif 000026
（５−１）（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−７−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル：
上記（４）の化合物（７８０ｍｇ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、陽イオン交換樹脂（ムロマック、５．０ｇ）を加え、室温で６．５時間攪拌した。次いで、不溶物を濾去した後、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＰ（１．８ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２０ｍｇ）を加え、室温で５時間、５０℃で１時間攪拌した。次いで、反応液に酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：３→１：１）にて精製して標記化合物と上記（４）の化合物との混合物（６２０ｍｇ）を得た。
（５−２）（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−７−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ベンジルオキシアミド：
上記（５−１）の混合物（６２０ｍｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（８．５ｍＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。次いで、反応液に水（５０ｍＬ）を加え、エーテルで洗浄後水層を１０％クエン酸水溶液で酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣ（４３１ｍｇ）およびＨＯＢｔ（３４４ｍｇ）を加えた。続いてベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（３５９ｍｇ）およびＤＩＥＡ（２９１ｍｇ）を加え、室温で一夜攪拌した。次いで、反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：シクロヘキサン＝２：３→１：１）にて精製後析出した固体を濾取して標記化合物（９８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），２．９−３．２（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．１−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），９．１（ｓ，１Ｈ）．
（６）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−１−（４’−メトキシベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−カルボン酸ベンジルオキシアミドの製造：
2004002959.tif 000027
上記（５−２）の化合物（１００ｍｇ）を１，４−ジオキサン／メタノール（５−１５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、陽イオン交換樹脂（ムロマック、２．５ｇ）を加え、室温で１４時間攪拌した。次いで、不溶物を濾去して、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１→１０：１）にて精製して標記化合物（８８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ：３．０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７，９．４Ｈｚ），３．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），７．０７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２５−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
（７）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−１−（４’−メトキシベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキサミド：
2004002959.tif 000028
上記（６）の化合物（８８ｍｇ）をメタノール（１２ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間攪拌した。次いで、触媒を濾去して、濾液を減圧下に濃縮後、得られた残渣を凍結乾燥して標記化合物（６０ｍｇ）を無色のアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０−３．７（ｍ，５Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．８２（ｂｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−Ｍａｓｓ：３８５（Ｍ＋Ｎａ），４０１（Ｍ＋Ｋ）．
【実施例３】（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（４’−エトキシエトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキサミドの製造
（１）（２Ｒ，４’Ｓ，４”Ｓ，５’Ｒ）−［４−（エトキシエトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−（２’，２’，２”，２”−テトラメチル−［４’，４”］ビス［［１，３］ジオキソラニル］−５’−イル）−酢酸メチルエステル：
2004002959.tif 000029
公知化合物［（２Ｒ，４’Ｓ，４”Ｓ，５’Ｒ）−アジド−（２’，２’，２”，２”−テトラメチル−［４’，４”］ビス［［１，３］ジオキソラニル］−５’−イル）−酢酸メチルエステル、３０．６ｇ］を酢酸エチル（３６０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（５．３ｇ）を加え、水素加圧下室温で４時間攪拌した。次いで、触媒を濾去して、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ（１８０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＡＰ（１４．２ｇ）を加え、氷冷攪拌下ｐ−エトキシエトキシベンゼンスルホニルクロリド（２６．３ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。次いで、反応液に酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３５：６５→２：３）にて精製して標記化合物（３５．５ｇ）をシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：・・２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７５−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８５−４．０（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．３（ｍ，６Ｈ），５．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
（２）（１”Ｓ，２Ｒ，４’Ｒ，５’Ｓ）−［５’−（１”，２”−ジヒドロキシ−エチル）−２’，２’−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４’−イル］−［４−（エトキシエトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−酢酸メチルエステルの製造：
2004002959.tif 000030
上記（１）の化合物（３５．１ｇ）を９０％メタノール水（８００ｍＬ）に溶解し、陽イオン交換樹脂（ムロマック、２９．８ｇ）を加え、室温で４日間攪拌した。次いで、不溶物を濾去して、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：３→１：１→クロロホルム：メタノール＝２５：１）にて精製して標記化合物（１８．２ｇ）を得、原料（８．０ｇ）を回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１・２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），２．３（ｂｓ，１Ｈ），２．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．５−３．７（ｍ，５Ｈ），３．７−３．８５（ｍ，５Ｈ），３．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．１−４．２５（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ），５．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
（３）（１”Ｒ，２Ｒ，４’Ｒ，５’Ｓ）−［４−（エトキシエトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−［５’−（１”−ヒドロキシ−２”−メタンスルホニルオキシ−エチル）−２’，２’−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４’−イル］−酢酸メチルエステル：
2004002959.tif 000031
上記（２）の化合物（１８．２ｇ）を塩化メチレン（３００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４．２５ｇ）を加え、−６０℃に冷却後メシルクロリド（４．５９ｇ）／塩化メチレン（３０ｍＬ）をゆっくり滴下して同温で５０分間攪拌した。次いで、反応液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：シクロヘキサン＝２：３→１：１→３：２）にて精製して標記化合物（１３．０ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７５−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，９．５Ｈｚ），３．９−４．４（ｍ，８Ｈ），５．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
（４）（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−５−（４’−エトキシエトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル：
2004002959.tif 000032
上記（３）の化合物（１０．４ｇ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．１ｇ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。次いで、反応液に酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、水（×２）および飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：３→１：１）にて精製して標記化合物（７．３ｇ）をシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７，１２．１Ｈｚ），３．５−３．８５（ｍ，９Ｈ），３．８５−４．２５（ｍ，４Ｈ），５．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
（５）（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−５−（４’−エトキシエトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ベンジルオキシアミドの製造：
2004002959.tif 000033
（５−１）（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−５−（４−エトキシエトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル：
上記（４）の化合物（２．０ｇ）をメタノール（３５ｍＬ）に溶解し、陽イオン交換樹脂（ムロマック、８．０ｇ）を加え、室温で一夜攪拌した。次いで、不溶物を濾去した後、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ＤＭＰ（２．７ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０ｍｇ）を加え、室温で一夜攪拌後、５０℃で１時間攪拌した。次いで、反応液に酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：３→１：１）にて精製して標記化合物と上記（４）の化合物との混合物（８１７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３５（ｓ），１．４３（ｓ），１．４５（ｓ），３．０７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１２．０Ｈｚ），３．５５（ｓ），３．５８（ｓ），３．６−３．８（ｍ），３．８−４．２５（ｍ），４．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．０５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
（５−２）（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−５−（４’−エトキシエトキシ−ベンゼンスルホニル）−７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ベンジルオキシアミド：
上記（５−１）の混合物（８１７ｍｇ）をメタノール／１，４−ジオキサン（５−１５ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、室温で１時間２０分攪拌した。次いで、反応液を５％クエン酸水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣ（２３８ｍｇ）およびＨＯＢｔ（１９０ｍｇ）を加えた。続いてベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１９８ｍｇ）およびＤＩＥＡ（１６０ｍｇ）を加え、室温で一夜攪拌した。次いで、反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣にエーテル／酢酸エチル（５：１）を加え、析出した固体を濾取して標記化合物（９８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），２．９−３．２（ｍ，２Ｈ），３．５−３．７（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．１−４．２５（ｍ，４Ｈ），４．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），４．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４（ｓ，５Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），９．１０（ｓ，１Ｈ）．
（６）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（４’−エトキシエトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸ベンジルオキシアミドの製造：
2004002959.tif 000034
上記（５−２）の化合物（５．０ｇ）をメタノール（１３０ｍＬ）に溶解し、陽イオン交換樹脂（ムロマック、２３．４ｇ）を加え、室温で一夜攪拌した。次いで、不溶物を濾去して、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１→１０：１）にて精製して標記化合物（４．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０−３．２（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．３（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．７５（ｍ，７Ｈ），４．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３５（ｓ，５Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１１．３１（ｓ，１Ｈ）．
（７）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（４’−エトキシエトキシ−ベンゼンスルホニル）−３，４，５−トリヒドロキシ−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキサミド：
2004002959.tif 000035
上記（６）の化合物（１．６６ｇ）をメタノール（７０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下４０℃で１時間攪拌した。次いで、触媒を濾去して、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１→５：１）にて精製して標記化合物（８１５ｍｇ）を無色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．０−３．３（ｍ，３Ｈ），３．５０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３５−３．７（ｍ，２Ｈ），３．７−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．１−４．２５（ｍ，３Ｈ），４．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ），１０．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ）．
ＴＯＦ−Ｍａｓｓ：４４３（Ｍ＋Ｎａ），４５９（Ｍ＋Ｋ）．
［α］Ｄ４．０°〔ｃ＝０．１，ＭｅＯＨ〕
【実施例４】（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−１−（４’−フェノキシベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキサミドの製造
（１）（２Ｒ，４’Ｓ，４”Ｓ，５’Ｒ）−（４−フェノキシベンゼンスルホニルアミノ）−（２’，２’，２”，２”−テトラメチル−［４’，４”］ビス［［１，３］ジオキソラニル］−５’−イル）−酢酸メチルエステル：
2004002959.tif 000036
公知化合物［（２Ｒ，４’Ｓ，４”Ｓ，５’Ｒ）−アジド−（２’，２’，２”，２”−テトラメチル−［４’，４”］ビス［［１，３］ジオキソラニル］−５’−イル）−酢酸メチルエステル、２２．４ｇ］を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．２ｇ）を加え、水素加圧下室温で４．５時間攪拌した。次いで、触媒を濾去して、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＡＰ（１０．４ｇ）を加え、ｐ−フェノキシベンゼンスルホニルクロリド（２０．０ｇ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。次いで、反応液に酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、１規定塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄後有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３→１：２）にて精製して標記化合物（３０．１ｇ）をシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．９−４．３（ｍ，６Ｈ），５．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），７．０−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．２−７．３（ｍ，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）．
（２）（１”Ｓ，２Ｒ，４’Ｒ，５’Ｓ）−［５’−（１”，２”−ジヒドロキシ−エチル）−２’，２’−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４’−イル］−（４−フェノキシベンゼンスルホニルアミノ）−酢酸メチルエステル：
2004002959.tif 000037
上記（１）の化合物（１９．４ｇ）をアセトニトリル（２３０ｍＬ）に溶解し、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（２７．７ｇ）およびシュウ酸（１６７ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。次いで、炭酸ナトリウムを加えて中和した後、不溶物を濾去して酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗液をあわせ減圧下に濃縮後、得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１→３：２→２：１）にて精製して標記化合物（８．８ｇ）を得、原料（７．９ｇ）を回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（ｓ，３Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．７−３．８５（ｍ，３Ｈ），４．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，９．８Ｈｚ），４．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），４．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ），５．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），７．０−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．２−７．３（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．５（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
（３）（１”Ｒ，２Ｒ，４’Ｒ，５’Ｓ）−［５’−（１”−ヒドロキシ−２”−メタンスルホニルオキシ−エチル）−２’，２’−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４’−イル］−（４−フェノキシベンゼンスルホニルアミノ）−酢酸メチルエステルの製造：
2004002959.tif 000038
上記（２）の化合物（２０．０ｇ）を塩化メチレン（１８０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（４．４７ｇ）を加え、−４０℃に冷却後メシルクロリド（４．８０ｇ）／塩化メチレン（４０ｍＬ）をゆっくり滴下して同温で４０分間攪拌した。次いで、反応液を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３→１：２→１：１）にて精製して標記化合物（１４．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３９（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．９−４．１（ｍ，２Ｈ），４．２−４．５（ｍ，４Ｈ），５．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．９５−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．５（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
（４）（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−（４’−フェノキシベンゼンスルホニル）−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル：
2004002959.tif 000039
上記（３）の化合物（１７．５ｇ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５．２ｇ）を加え、５０℃で１時間２０分攪拌した。次いで、反応液に酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、水および飽和食塩水（×３）で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：３）にて精製して標記化合物（１１．４ｇ）をシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），３．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５，１１．９Ｈｚ），３．５５−３．６（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．９−４．２（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．０−７．２（ｍ，４Ｈ），７．２−７．３（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．５（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
（５）（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−（４’−フェノキシベンゼンスルホニル）−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ベンジルオキシアミドの製造：
2004002959.tif 000040
（５−１）（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−（４’−フェノキシベンゼンスルホニル）−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル：
上記（４）の化合物（１１．４ｇ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、陽イオン交換樹脂（ムロマック、２５．０ｇ）を加え、室温で一夜攪拌した。次いで、不溶物を濾去した後、濾液を減圧下に濃縮した。析出した固体をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解し、ＤＭＰ（２０．８ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４５０ｍｇ）を加え、室温で一夜攪拌後、５０℃で２時間攪拌した。次いで、反応液に炭酸水素ナトリウムを加え、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：３）にて精製して標記化合物と上記（４）の化合物との混合物（６．５ｇ）を得た。
（５−２）（３ａＳ，６Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−（４’−フェノキシベンゼンスルホニル）−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ベンジルオキシアミド：
上記（５−１）の混合物（１２．７ｇ）をメタノール／１，４−ジオキサン（３０−１５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。次いで、反応液に１規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をＤＭＦ（２６０ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣ（１０．３ｇ）およびＨＯＢｔ（８．３ｇ）を加えた。続いてベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（８．６ｇ）およびＤＩＥＡ（７．０ｇ）を加え、室温で一夜攪拌した。次いで、反応液に酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣にエーテル／酢酸エチル（５：１）を加え、析出した固体を濾取して標記化合物（１．２８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），３．０−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．６−３．８（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９，１１．４Ｈｚ），４．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），４．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），７．０−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．３（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．５（ｍ，６Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），９．０７（ｓ，１Ｈ）．
（６）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−１−（４’−フェノキシベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−カルボン酸ベンジルオキシアミドの製造：
2004002959.tif 000041
上記（５−２）の化合物（１．５ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、陽イオン交換樹脂（ムロマック、３．４ｇ）を加え、室温で一夜攪拌した。次いで、不溶物を濾去して、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１→１０：１）にて精製して標記化合物（１．１ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．１−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．５（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．０−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．３（ｍ，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，７Ｈ），７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１１．３２（ｓ，１Ｈ）．
（７）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−１−（４’−フェノキシベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキサミド：
2004002959.tif 000042
上記（６）の化合物（１．６８ｇ）をメタノール（７０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下４０℃で２時間攪拌した。次いで、触媒を濾去して、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１→９：１→４：１）にて精製して標記化合物（９５１ｍｇ）を無色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０−３．７（ｍ，５Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），７．０−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１０．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）．
ＴＯＦ−Ｍａｓｓ：４４７（Ｍ＋Ｎａ），４６３（Ｍ＋Ｋ）．
［α］Ｄ５．９°（ｃ＝０．１，ＭｅＯＨ）
【実施例５】（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−１−（４’−フェノキシベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキサミドの製造：
（１）（２Ｒ，４’Ｓ，４”Ｒ，５’Ｒ）−（４−フェノキシベンゼンスルホニルアミノ）−（２’，２’，２”，２”−テトラメチル−［４’，４”］ビス［［１，３］ジオキソラニル］−５’−イル）−酢酸メチルエステル：
2004002959.tif 000043
公知化合物［（２Ｒ，４’Ｓ，４”Ｒ，５’Ｒ）−アジド−（２’，２’，２”，２”−テトラメチル−［４’，４”］ビス［［１，３］ジオキソラニル］−５’−イル）−酢酸メチルエステル、３０．１ｇ］を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（４．３ｇ）を加え、水素加圧下４０℃で４時間攪拌した。次いで、触媒を濾去して、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をＤＭＦ（３９０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＡＰ（１８．１ｇ）およびｐ−フェノキシベンゼンスルホニルクロリド（３４．５ｇ）を加え、室温で一夜攪拌した。次いで、反応液に酢酸エチル（７００ｍＬ）を加え、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３→２：３）にて精製して標記化合物（３８．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．８５−４．３（ｍ，６Ｈ），５．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），６．９５−７．１（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．３（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．５（ｍ，２Ｈ），７．７−７．８５（ｍ，２Ｈ）．
（２）（１”Ｒ，２Ｒ，４’Ｒ，５’Ｓ）−［５’−（１”，２”−ジヒドロキシ−エチル）−２’，２’−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４’−イル］−（４−フェノキシベンゼンスルホニルアミノ）−酢酸メチルエステル：
2004002959.tif 000044
上記（１）の化合物（２５．８ｇ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）に溶解し、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（３６．９ｇ）およびシュウ酸（２２３ｍｇ）を加え、室温で７０分間攪拌した。次いで、炭酸ナトリウムを加えて中和した後、不溶物を濾去して酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗液をあわせ減圧下に濃縮後、得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝２：３→３：１）にて精製して標記化合物（１６．０ｇ）を得、原料（７．０ｇ）を回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｂｓ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．９５（ｍ，３Ｈ），４．０５−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．４（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９５−７．１（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．３（ｍ，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，２Ｈ），７．７−７．８５（ｍ，２Ｈ）．
（３）（１”Ｓ，２Ｒ，４’Ｒ，５’Ｓ）−［５’−（１”−ヒドロキシ−２”−メタンスルホニルオキシ−エチル）−２’，２’−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４’−イル］−（４−フェノキシベンゼンスルホニルアミノ）―酢酸メチルエステル：
2004002959.tif 000045
上記（２）に準じて得られた化合物（２５．０ｇ）を塩化メチレン（４３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５．７９ｇ）を加え、−４０℃に冷却後メシルクロリド（６．２５ｇ）／塩化メチレン（２０ｍＬ）をゆっくり滴下して同温で１時間攪拌した。次いで、反応液を水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：シクロヘキサン＝３５：６５→２：３→１：１）にて精製して標記化合物（１３．５ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３４（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．８５−４．０（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．４（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，１１．１Ｈｚ），５．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．９５−７．１（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．３（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．５（ｍ，２Ｈ），７．７−７．８５（ｍ，２Ｈ）．
（４）（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−（４’−フェノキシベンゼンスルホニル）−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル：
2004002959.tif 000046
上記（３）の化合物（１３．５ｇ）をＤＭＦ（３２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（４．０ｇ）を加え、４５℃で１時間１０分攪拌した。次いで、反応液に酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、水および飽和食塩水（×２）で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：シクロヘキサン＝２：３）にて精製して標記化合物（１０．３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），２．２３（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５，９．８Ｈｚ），４．０−４．２（ｍ，２Ｈ），４．３−４．４（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），６．９５−７．１（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．７−７．８（ｍ，２Ｈ）．
（５）（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−（４’−フェノキシベンゼンスルホニル）−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸ベンジルオキシアミド：
2004002959.tif 000047
上記（４）の化合物（１０．２ｇ）をメタノール／１，４−ジオキサン（３０−１５０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（５５ｍＬ）を加え、室温で１時間１０分攪拌した。次いで、反応液に５％クエン酸水溶液を加え中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣ（５．４８ｇ）およびＨＯＢｔ（３．８６ｇ）を加えた。続いてベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．５６ｇ）およびＤＩＥＡ（３．７０ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を加え、室温で２時間３０分攪拌した。次いで、反応液に酢酸エチル（５００ｍＬ）を加え、０．５規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：シクロヘキサン＝１：１）にて精製して標記化合物（８．９ｇ）を無色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ），３．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．０５−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），４．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．９５−７．１（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，７Ｈ），７．８−７．９（ｍ，２Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ）．
（６）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−１−（４’−フェノキシベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−カルボン酸ベンジルオキシアミド：
2004002959.tif 000048
上記（５）の化合物（８．６８ｇ）をメタノール（３５０ｍＬ）に溶解し、陽イオン交換樹脂（ムロマック、１９．０ｇ）を加え、室温で一夜攪拌した。次いで、不溶物を濾去して、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→３０：１→２０：１→１０：１）にて精製して標記化合物（７．３５ｇ）を無色の粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６５−３．９０（ｍ，５Ｈ），４．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．６５−４．７５（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），６．９５−７．１（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３−７．４５（ｍ，７Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），１１．２（ｓ，１Ｈ）．
（７）（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−１−（４’−フェノキシベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキサミド：
2004002959.tif 000049
上記（６）の化合物（６．０ｇ）をメタノール（１８０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．３ｇ）を加え、水素下４５℃で２時間３０分攪拌した。次いで、触媒を濾去して、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１→１０：１→５：１）にて精製して標記化合物（３．７６ｇ）を無色の粉末として得た。
融点：１０３．５−１１２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．５−３．９５（ｍ，５Ｈ），４．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．５５−４．７（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．７６（ｓ，１Ｈ），１０．５６（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−Ｍａｓｓ：４２５（Ｍ＋Ｈ），４４７（Ｍ＋Ｎａ），４５３（Ｍ＋Ｋ）．
［α］Ｄ３６°（ｃ＝０．１，ＭｅＯＨ）
【実施例６】（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸ヒドロキシアミドの製造
（１）（３Ｓ，４’Ｓ，５’Ｒ）−３−［５’−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル）−２’，２’−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４’−イル］−２−（４”−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−３−（テトラヒドロピラニルオキシ）−プロピオン酸ベンジルエステル：
2004002959.tif 000050
公知化合物（ＩＶａ）［一般式（ＩＶ）においてＲ１がメトキシ基、３位のアセトキシ基が水酸基である化合物、２１ｇ］を塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶解し、ジヒドロピラン（５．７９ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２００ｍｇ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。次いで、反応液にクロロホルム（５０ｍＬ）を加え、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：７→１：６→１：５→１：４）にて精製して標記化合物（１６．７ｇ）をシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．０１−０．０６（ｍ），０．８−１．０（ｍ），１．２−１．８（ｍ），３．０−３．２５（ｍ），３．５−４．２（ｍ），４．２−４．６５（ｍ），４．８−５．１５（ｍ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），５．４９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．５４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），６．８−６．９５（ｍ），７．２−７．４（ｍ），７．７−７．８５（ｍ）．
（２）（３Ｓ，４’Ｓ，５’Ｓ）−３−［５’−ヒドロキシメチル−２’，２’−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４’−イル］−２−（４”−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−３−（テトラヒドロピラニルオキシ）−プロピオン酸ベンジルエステル：
2004002959.tif 000051
上記（１）の化合物（１６．７ｇ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、酢酸（３．９ｇ）およびＴＢＡＦ（６４．８ｍＬ）を加え、室温で一夜攪拌した。次いで、反応液を減圧下に濃縮し、これに酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：シクロヘキサン＝１：１→２：１）にて精製して標記化合物（１２．９ｇ）をシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１−１．６（ｍ），３．０−３．３（ｍ），３．５−４．０（ｍ），４．０−４．２５（ｍ），４．２５−４．６５（ｍ），４．９−５．２（ｍ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），５．４９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．５７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），６．８−７．０（ｍ），７．２−７．４（ｍ），７．７−７．８５（ｍ）．
（３）（３ａＳ，６Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−５−（４’−メトキシベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−７−（テトラヒドロピラニルオキシ）−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ベンジルエステル：
2004002959.tif 000052
上記（２）の化合物（１２．８ｇ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（１３．９ｇ）およびＤＥＡＤ（８．９５ｇ）を加え、室温で１．２５時間攪拌した。次いで、反応液に酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：シクロヘキサン＝１：３）にて精製して標記化合物（１０．７ｇ）をシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：・１．２−１．５（ｍ，６Ｈ），１．５−２．０（ｍ，６Ｈ），３．１５−３．３（ｍ，２Ｈ），３．５−３．７（ｍ，１Ｈ），３．７５−４．２（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．７５−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．９−４．９５（ｍ，１Ｈ），５．０−５．３（ｍ，３Ｈ），６．８−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．５（ｍ，５Ｈ），７．７−７．９（ｍ，２Ｈ）．
（４）（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−１−（４’−メトキシベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル：
2004002959.tif 000053
上記（３）の化合物（１０．６ｇ）をメタノール（１１０ｍＬ）に溶解し、陽イオン交換樹脂（ムロマック、５０ｇ）を加え、室温で一夜攪拌した。次いで、不溶物を濾去して、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１→３０：１→１０：１）にて精製して標記化合物（７．４ｇ）をシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），３．３−３．６（ｍ，２Ｈ），３．７−４．０（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｂｓ，１Ｈ），４．９−５．２（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
（５）（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル：
2004002959.tif 000054
上記（４）の化合物（７．４ｇ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶解し、ＤＭＰ（１７．６ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（７０ｍｇ）を加え、室温で一夜攪拌後、６０℃でさらに１．５時間攪拌した。次いで、反応液に酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水（×３）で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：シクロヘキサン＝１：３→１：２→１：１）にて精製して標記化合物（６．３ｇ）をシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１，１２．１Ｈｚ），３．３−３．５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，５．７Ｈｚ），４．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，６．８Ｈｚ），４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），５．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４（ｓ，５Ｈ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
（６）（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−アセトキシ−５−（４’−メトキシベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル：
2004002959.tif 000055
上記（５）の化合物（４．１ｇ）を塩化メチレン／ビリジン（６０−１０ｍＬ）に溶解し、−２０℃で攪拌下トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．８９ｍＬ）を加え、同温で３０分間攪拌した。次いで、反応液にクロロホルム（５０ｍＬ）を加え、１規定塩酸および食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）にて精製して得られた化合物をアセトニトリル（６０ｍＬ）に溶解し、酢酸セシウム（１．７７ｇ）および１８−クラウン−６（３．０５ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。次いで、反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：シクロヘキサン＝１：４→１：３）にて精製して標記化合物（７９１ｍｇ）をシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．９，１２．５Ｈｚ），３．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３，１３．０Ｈｚ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．８−４．９（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），５．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），５．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３−７．５（ｍ，５Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
（７）（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸ベンジルオキシアミド：
2004002959.tif 000056
上記（６）の化合物（７３０ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、２８％ＮａＯＭｅ（１３２ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。更に、２８％ＮａＯＭｅ（１３２ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した後、反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、１規定塩酸および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した後、得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１）にて精製して標記化合物（５８７ｍｇ）をアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９３（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１１．８Ｈｚ），３．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．７−３．８（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．１−４．２（ｍ，１Ｈ），４．６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），４．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，７．３Ｈｚ），４．９９（ｓ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３５−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），９．３６（ｓ，１Ｈ）．
（８）（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド：
2004002959.tif 000057
上記（７）の化合物（２７８ｍｇ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（３８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間攪拌した。次いで、触媒を濾去して、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１→３０：１→１０：１）にて精製後凍結乾燥して標記化合物（２０５ｍｇ）を無色のアモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．９９（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，１０．８Ｈｚ），３．２５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．５３（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），９．２８（ｓ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ）．
ＴＯＦ−Ｍａｓｓ：４２５（Ｍ＋Ｎａ），４４１（Ｍ＋Ｋ）．
【実施例７】（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸ベンジルオキシアミドの製造
（１）（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−７−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸ベンジルオキシアミド：
2004002959.tif 000058
実施例２（４）の化合物（１．５ｇ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化ナトリウム水溶液（９．５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。さらに、水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）および１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を追加して１時間攪拌した。次いで、反応液に水（５０ｍＬ）を加え、エーテルで洗浄後水層を１０％クエン酸水溶液で酸性とし酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をＤＭＦ（３５ｍＬ）に溶解し、ＷＳＣ（９３２ｍｇ）およびＨＯＢｔ（７４４ｍｇ）を加えた。続いてベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（７７６ｍｇ）およびＤＩＥＡ（６２８ｍｇ）を加え、室温で一夜攪拌した。次いで、反応液に酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、１０％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：シクロヘキサン＝２：３→１：１）にて精製して標記化合物（９１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．８，１２．１Ｈｚ），３．４−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，９．６Ｈｚ），３．７５−４．０（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），４．１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），４．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ），５．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３８（ｓ，５Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．９７（ｓ，１Ｈ）．
（２）（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−アセトキシ−５−（４’−メトキシベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸ベンジルオキシアミド：
2004002959.tif 000059
（２−１）（３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−トリフルオロメタンスルホン酸  ４−ベンジルオキシカルバモイル−５−（４’−メトキシベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル  エステル：
上記（１）の化合物（１．０ｇ）をビリジン（１０ｍＬ）に溶解し、−２０℃で攪拌下トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４ｍＬ）を加え、同温で２時間攪拌した。次いで、反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３→１：２）にて精製して標記化合物（６７０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１８（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．４，１２Ｈｚ），４．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），４．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．３−５．３５（ｍ，１Ｈ），７．１−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，５Ｈ），７．７５−７．８（ｍ，２Ｈ），１１．６７（ｓ，１Ｈ）．
（２−２）（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−アセトキシ−５−（４’−メトキシベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸ベンジルオキシアミド：
上記（２−１）の化合物（６７０ｍｇ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、酢酸セシウム（０．５ｇ）および１８−クラウン−６（１．４ｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。次いで、反応液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３→１：１）にて精製して標記化合物（１６１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．２６（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．９５（ｍ，３Ｈ），４．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，１０．２Ｈｚ），４．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），４．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．３５−５．４（ｍ，１Ｈ），７．１−７．２（ｍ，２Ｈ），７．３−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．７−７．７５（ｍ，２Ｈ），１１．５５（ｓ，１Ｈ）．
（３）（３ａＲ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＲ）−７−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸ベンジルオキシアミド：
2004002959.tif 000060
上記（２−２）の化合物（１００ｍｇ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、２８％ナトリウムメトキシド（１８ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。次いで、陽イオン交換樹脂を加えて中和し不溶物を濾去して、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２→１：１→２：１）にて精製して標記化合物（６９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），３．５−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８−３．９（ｍ，２Ｈ），４．１−４．２（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｂｓ，１Ｈ），４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），５．０８（ｂｓ，１Ｈ），６．９−７．０（ｍ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，５Ｈ），７．８−７．９（ｍ，２Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ）．
【実施例８】（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−７−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸メチルエステルの製造
（１）（２Ｒ，４’Ｒ，４”Ｓ，５’Ｓ）−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−（２’，２’，２”，２”−テトラメチル−［４’，４”］ビス［［１，３］ジオキソラニル］−５’−イル）−酢酸メチルエステル：
2004002959.tif 000061
公知化合物［（２Ｒ，４’Ｓ，４”Ｒ，５’Ｓ）−アジド−（２’，２’，２”，２”−テトラメチル−［４’，４”］ビス［［１，３］ジオキソラニル］−５’−イル）−酢酸メチルエステル、１１．７ｇ］を用い、実施例２（１）と同様にして標記化合物（１１．９ｇ）を無色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２８（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８−４．０（ｍ，３Ｈ），４．０５−４．２５（ｍ，３Ｈ），５．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）．
（２）（１”Ｓ，２Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−［５’−（１”，２”−ジヒドロキシ−エチル）−２’，２’−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４’−イル］−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−酢酸メチルエステル：
2004002959.tif 000062
上記（１）の化合物（１４．７ｇ）を用い、実施例２（２）と同様にして標記化合物（７．１ｇ）を得、原料（４．３ｇ）を回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．９（ｂｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．８（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．２５−４．３４（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
（３）（１”Ｒ，２Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−［５’−（１”−ヒドロキシ−２”−メタンスルホニルオキシ−エチル）−２’，２’−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４’−イル］−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−酢酸メチルエステル：
2004002959.tif 000063
上記（２）の化合物（７．０６ｇ）を用い、実施例２（３）と同様にして標記化合物（２．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３０（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９−４．０（ｍ，２Ｈ），４．０−４．２（ｍ，１Ｈ），４．２−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．５５（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
（４）（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）−７−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル：
2004002959.tif 000064
上記（３）の化合物（２．４７ｇ）を用い、実施例２（４）と同様にして標記化合物（１．０１ｇ）をシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），２．３７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），３．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，１４．７Ｈｚ），３．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５，９．８Ｈｚ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８−３．９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．１−４．２（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
【実施例９】（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−７−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸ベンジルオキシアミドの製造
（１）（２Ｓ，４’Ｓ，４”Ｒ，５’Ｒ）−アセトキシ−（２’，２’，２”，２”−テトラメチル−［４’，４”］ビス［［１，３］ジオキソラニル］−５’−イル）−酢酸メチルエステル：
2004002959.tif 000065
化合物［（２Ｒ，４’Ｓ，４”Ｒ，５’Ｒ）−ヒドロキシ−（２’，２’，２”，２”−テトラメチル−［４’，４”］ビス［［１，３］ジオキソラニル］−５’−イル）−酢酸メチルエステル、Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｖｏｌ．７１，６０９−６１８項（１９８８）参照、３０ｇ］を塩化メチレン／ビリジン（３５０−３９ｍＬ）に溶解し、−２０℃で攪拌下トリフルオロメタンスルホン酸無水物／塩化メチレン（２０−１０ｍＬ）を加え、同温で１時間攪拌した。次いで、反応液にクロロホルム（５０ｍＬ）を加え、水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）にて精製して得られた化合物をアセトニトリル（１３０ｍＬ）に溶解し、酢酸セシウム（４．８９ｇ）および１８−クラウン−６（８．４５ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。次いで、反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）にて精製して標記化合物（９．０ｇ）をシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７，８．４Ｈｚ），４．０５−４．２（ｍ，２Ｈ），４．５−４．６５（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３，７．８Ｈｚ），５．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）．
（２）（２Ｓ，４’Ｓ，４”Ｒ，５’Ｒ）−ヒドロキシ−（２’，２’，２”，２”−テトラメチル−［４’，４”］ビス［［１，３］ジオキソラニル］−５’−イル）−酢酸メチルエステル：
2004002959.tif 000066
上記（１）の化合物（９．０ｇ）をメタノール（４５ｍＬ）に溶解し、２８％ＮａＯＭｅ（２．６１ｍＬ）を加え、室温で３時間４０分間攪拌した。次いで、反応液に酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、１規定塩酸および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した後、得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３→３：７）にて精製して標記化合物（３．０ｇ）をシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ），２．０−２．１５（ｍ，１Ｈ），３．７−４．０（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．０−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．３，７．５Ｈｚ），
（３）（２Ｒ，４’Ｒ，４”Ｒ，５’Ｓ）−アジド−（２’，２’，２”，２”−テトラメチル−［４’，４”］ビス［［１，３］ジオキソラニル］−５’−イル）−酢酸メチルエステル：
2004002959.tif 000067
上記（２）の化合物（３．０ｇ）を塩化メチレン／ビリジン（５０−４ｍＬ）に溶解し、−３０℃で攪拌下トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．０ｍＬ）を加え、同温で１時間攪拌した。次いで、反応液にクロロホルム（５０ｍＬ）を加え、１規定塩酸および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した後、得られた残渣をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１．２１ｇ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。次いで、反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、１規定塩酸および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル中圧カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３）にて精製して標記化合物（２．８９ｇ）をシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．０−４．２３（ｍ，５Ｈ），４．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，７．２Ｈｚ）．
（４）（２Ｒ，４’Ｒ，４”Ｒ，５’Ｓ）−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−（２’，２’，２”，２”−テトラメチル−［４’，４”］ビス［［１，３］ジオキソラニル］−５’−イル）−酢酸メチルエステル：
2004002959.tif 000068
上記（３）の化合物（１８．８ｇ）を用い、実施例２（１）と同様にして標記化合物（２７．４ｇ）を無色の固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（ｓ，３Ｈ），１．３７８（ｓ，３Ｈ），１．３８２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８５−４．１０（ｍ，５Ｈ），４．２０−４．２５（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
（５）（１”Ｒ，２Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−［５’−（１”，２”−ジヒドロキシ−エチル）−２’，２’−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４’−イル］−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−酢酸メチルエステル：
2004002959.tif 000069
上記（４）の化合物（１９．８ｇ）を用い、実施例４（２）と同様にして標記化合物（１１．６ｇ）を得、原料（２．６ｇ）を回収した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．７−３．８（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８５−４．２５（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
（６）（１”Ｓ，２Ｒ，４’Ｓ，５’Ｒ）−［５’−（１”−ヒドロキシ−２”−メタンスルホニルオキシ−エチル）−２’，２’−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４’−イル］−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−酢酸メチルエステル：
2004002959.tif 000070
上記（５）の化合物（１１．１ｇ）を用い、実施例２（３）と同様にして標記化合物（７．６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９−４．４（ｍ，６Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
（７）（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−７−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸メチルエステル：
2004002959.tif 000071
上記（６）の化合物（７．５ｇ）を用い、実施例２（４）と同様にして標記化合物（６．０５ｇ）をシロップとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４（ｓ，６Ｈ），２．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，１４．９Ｈｚ），３．４５−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．１（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
（８）（３ａＳ，４Ｒ，７Ｒ，７ａＳ）−７−ヒドロキシ−５−（４’−メトキシベンゼンスルホニル）−２，２−ジメチル−ヘキサヒドロ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸ベンジルオキシアミド：
2004002959.tif 000072
上記（７）の化合物（３５０ｍｇ）を用い、実施例７（１）と同様にして標記化合物（１１４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，１０．２Ｈｚ），３．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，１０．３Ｈｚ），３．９−４．０（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），４．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３−７．５（ｍ，５Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．８６（ｓ，１Ｈ）．
【実施例１０】錠剤の製造
以下の通り、１錠中に実施例５の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−１−（４’−フェノキシベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキサミド（化合物ｅ）１００ｍｇを含有する錠剤を得る。
［処方］
成    分 配  合  量
主薬（化合物ｅ）                      １００重量部
コーンスターチ                          ４６重量部
微結晶セルロース                        ９８重量部
ヒドロキシプロピルセルロース              ２重量部
ステアリン酸マグネシウム                  ４重量部
［操作］
主薬、コーンスターチ及び微結晶セルロースを混合し、これに水５０重量部に溶解したヒドロキシプロピルセルロースを加えて充分練合する。この練合物を篩に通して顆粒上に造粒して乾燥した後、得られた顆粒にステアリン酸マグネシウムを混合し１錠２５０ｍｇに打錠する。
【実施例１１】顆粒剤の製造
以下の通り、実施例５の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−１−（４’−フェノキシベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキサミド（化合物ｅ）を含有する顆粒剤を得る。
［処方］
成    分 配  合  量
主薬（化合物ｅ）                      ２００重量部
乳糖                                  １８５重量部
コーンスターチ                        １０９重量部
ヒドロキシプロピルセルロース              ６重量部
［操作］
主薬、乳糖及びコーンスターチを混合し、これに水１２０重量部に溶解したヒドロキシプロピルセルロースを加えて充分練合する。この練合物を２０メッシュの篩に通して造粒し、乾燥して整粒を行い、５００ｍｇ中に主薬２００ｍｇを含有する顆粒剤を得る。
【実施例１２】カプセル剤の製造
以下の通り、１カプセル中に実施例５の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−１−（４’−フェノキシベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキサミド（化合物ｅ）１００ｍｇを含有するカプセル剤を得る。
［処方］
成    分 配  合  量
主薬（化合物ｅ）                      １００重量部
乳糖                                    ３５重量部
コーンスターチ                          ６０重量部
ステアリン酸マグネシウム                  ５重量部
［操作］
上記の各成分を充分混合して、この混合末の２００ｍｇ宛をカプセルに充填してカプセル剤を得る。
【実施例１３】注射剤の製造
実施例５の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−１−（４’−フェノキシベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキサミド（化合物ｅ）０．５重量部およびソルビット５重量部の混合物に注射用蒸留水を加えて溶解し、１００重量部とし、この水溶液をメンブランフィルターで濾過する。濾液を窒素置換したアンプルに５ｇずつ充填し、溶閉後、１２０℃で１５分間滅菌処理して１アンプル中に化合物（ｅ）２５ｍｇを含有する注射剤を得る。
【実施例１４】軟膏剤の製造
実施例５の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−１−（４’−フェノキシベンゼンスルホニル）−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキサミド（化合物ｅ）１．０重量部、ブチルパラベン０．１重量部を軽質流動パラフィン５．０重量部に分散し、乳鉢中で粉砕後２００メッシュ篩で篩過した。これと、流動パラフィン５．０重量部と混合した後、約６０℃で加温したゲル化炭化水素８８．９重量部に添加し、均一に分散して油性軟膏剤を得る。
【産業上の利用可能性】  本発明の薬剤は１２−Ｏ−テトラデカノイルホルボール−１３−アセテート（以下、ＴＰＡ）の刺激による、ＨＢ−ＥＧＦの細胞膜からの遊離を抑制する（試験例１参照）。また、マウスの背部にＴＰＡを塗布した結果生じる表皮の肥厚を抑制し、マウスの皮膚創傷モデルにおいてケラチノサイトの再上皮化を抑制する（試験例２、３参照）。マウスを用いたこれらの実験において、特に重篤な副作用は観察されず、本発明の薬剤はケラチノサイトの増殖抑制剤として有用である。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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