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　特願２００３−５０６８８８「抗コリン作用剤とコルチコステロイドとβ刺激剤を含む新規な医薬組成物」拒絶査定不服審判事件〔平成１５年　１月　３日国際公開、ＷＯ０３／００２４１、平成１７年　１月２７日国内公表、特表２００５−５０２６０８〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯  
　本願は，２００２年５月２９日（パリ条約による優先権主張２００１年６月２３日、ドイツ）を国際出願日とする出願であって、平成２２年７月８日付けで拒絶査定がなされ、これに対し平成２２年１１月１２日に拒絶査定不服審判請求がなされたものである。　
　
２．本願発明 
　本願の請求項１〜１５に係る発明は、平成２０年１１月２６日付けの手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１〜１５に記載された事項により特定されるとおりのものと認められ、そのうち、請求項１に係る発明は、次のとおりのものである。（以下、「本願発明」という。）　
　
 「抗コリン作用剤として少なくとも１種のチオトロピウム塩(1)、コルチコステロイドとしてシクレソニド(2)、及び少なくとも１種のβ刺激剤(3)を、場合によってはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、又はラセミ体の形で、場合によっては溶媒和物又は水和物として、場合によっては薬学的に許容しうる賦形剤と共に含むことを特徴とする、医薬組成物。」　
　
３．引用例　
　これに対して、原査定の拒絶の理由に引用された、本願の優先日前の２０００年に頒布された「BALZANO G，JOURNAL OF AEROSOL MEDICINE，米国，２０００年４月，Vol.13, No.1，pp.25-33」（原文は英文であるため、訳文を示す。）（以下、「引用例Ａ」という。）には、次の事項が記載されている。なお、下線は当審において付したものである。　
　
ａ−１．「慢性的な気流閉塞症を患っている老齢の患者における、自宅での多薬剤吸入治療の有効性及び受容性：定量吸入器ｖｓジェットネブライザー
　
　この研究の目的は、即時の、及び長期間の気管支拡張剤の効果、並びに、２週間にわたる多剤の吸入治療の受容性を、定量吸入器を用いた場合とジェットネブライザーを用いた場合とで比較することである。対象となる患者は、老齢で、慢性の閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に罹患した患者又は喘息患者で、少なくとも部分的に可逆的な気流閉塞を患っている者である。ＣＯＰＤ又は喘息に罹患している２０人の老齢の外来患者（１７人：男；平均年齢：６７才；ベースラインの、１秒での強制呼気容量［ＦＥＶ１］：予測値の４６．５±１４％）が研究に参加した。この研究は、開放性の，無作為化した、クロスオーバー法（臨床試験で対照群と処置群を交互に入れ替える方法）で行った。患者の履歴、臨床検査、及びスピロメトリーを含めた、ベースラインの評価を１日で行った後、患者らは無作為に割り当てられて、ＭＤＩまたはジェットネブライザーのいずれかによる
多剤吸入治療（サルブタモール、イプラトロピウム、及びフルニソリドの併用）
　
ａ−２．「処置　
　それぞれの２週間において、ＭＤＩ又はジェットネブライザーにより送達される
多剤吸入処置は、２種類の気管支拡張剤、すなわち短時間作用性β
２
アゴニスト（サルブタモール）および抗コリン作用剤（イプラトロピウム　ブロミド）の組み合わせとともに、抗炎症性グルココルチコイド剤（フルニソリド）からなるものであった。
　
　また、同じく原査定の拒絶の理由に引用され、本願の優先日前に頒布された「BARNES P J，TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCES，英国，１９９８年１０月，Vol.19, No.10，P415-423」（原文は英文であるため、訳文を示す。）（以下、「引用例Ｂ」という。）には、次の事項が記載されている。　
　
ｂ−１．「慢性的な閉塞性肺炎疾患：薬剤開発のための新しい機会　
ピーター Ｊ．バーンズ　
　慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は一般的であり、世界的にその広がりが増加している。空気流閉塞の進行を防ぐ利用可能な治療はないが、ＣＯＰＤに関連する分子及び細胞レベルでのメカニズムについて、よりよく理解することにより、抗炎症性のメディエーター類、プロテアーゼ類、及び接着分子類を含む多くの治療に有用な標的が同定された。このレビューでは、ピーター　バーンズは、この顧みられない疾病用の有力な新薬を考察する。」（「タイトル」および冒頭部分）　
　
ｂ−２．「新規な抗コリン作用剤　
　抗コリン作用剤は、ＣＯＰＤの管理のための気管支拡張薬の選択肢の一つであり、短時間作用性のβ２−アドレナリン受容体アゴニストよりも効果的である。気道におけるいくつかのサブタイプのムスカリン（Ｍ）受容体が存在することにより、より選択的なムスカリンのアンタゴニストであれば現存する非選択的薬剤（たとえばイプラトロピウム　ブロミド及びオキシトロピウム　ブロミド）よりも有利であることが示唆されてきた。Ｍ１受容体は副交感神経の神経節に局在化しており、それをブロックすると、反射的な気管支収縮の低下を引き起こす。ヒトにおけるアセチルコリンの気管支収縮作用は完全にＭ３受容体を経由して媒介される。対照的に、コリン作用性神経末端に局在するＭ２受容体は、アセチルコリンの放出を阻害し、かくして自動受容体として作用する(図１）。非選択的な抗コリン作用剤は、Ｍ１及びＭ３受容体をブロックし、その結果、気管支が拡張する。しかしながら、接合部前のＭ２受容体をブロックすることは、遊離アセチルコリン放出を増加させることになり、このことがＭ３受容体の接合部後のブロックに抗するように作用する可能性があり、これらのアンタゴニストをより効果的でなくすることになる。Ｍ３選択的なアンタゴニストを開発することはこれまで困難であったが、ダリフェリシン(UK88525)が、Ｍ３選択的なものであると報告され、臨床開発中である。Ｍ１／Ｍ３の混合アンタゴニストであるレバトロペート(UK112166）は、ＣＯＰＤのための気管支拡張薬として臨床開発中である。　
　開発中の最も興味ある薬物はチオトロピウム　ブロミド（Ba679)であり、このものは動的選択性のユニークな性質を有している。すなわち、Ｍ２受容体からは急速に分離し、Ｍ１及びＭ３受容体からはきわめてゆっくりと分離する。しかしながら、選択的なムスカリンのアンタゴニストが、現存する非選択的なアンタゴニストよりも有益であるかどうかはまだわからない。チオトロピウム　ブロミドの最も重要な性質は、その極めて長い作用期間である。チオトロピウム　ブロミドは、ヒトにおけるＭ１及びＭ３受容体に対する高い親和性を有し、極めてゆっくりとそれらの受容体から分離する。そして、チオトロピウム　ブロミドは、ヒトの気道平滑筋におけるコリン作用性の気管支収縮を長期間にわたってブロックする。しかしながら、そのアセチルコリン放出に対する効果は短時間で終わり、このことは、Ｍ２受容体に対するよりもＭ３受容体に対する機能的選択性を確証するものである。ＣＯＰＤに罹患した患者の研究において、チオトロピウム　ブロミドは、長時間の気管支拡張をもたらし、それは２４時間持続した（Ref.8）。このことは、チオトロピウム　ブロミドが１日１回の投薬に適したものであり、現在、１日１回の乾燥粉末吸引薬としてフェーズＩＩＩの臨床試験中である。」(４１５頁右欄〜４１６頁左欄）　
　
　さらに、同じく原査定の拒絶の理由に引用され、本願の優先日前に頒布された国際公開第００／３０６０８号（原文は英文であるため、訳文を示す。）（以下、「引用例Ｃ」という。）には、次の事項が記載されている。
　
ｃ−１．「【請求項１】吸入器の内表面の一部もしくは全部がステンレス鋼、アルマイトより成るかもしくは不活性有機コーティングで内張りされていることを特徴とする、ヒドロフルオロカーボン噴射剤中の有効成分の溶液、補助溶媒および場合によっては低揮発性成分を含有する加圧式定量吸引器。」（特許請求の範囲の請求項１）　
　
ｃ−２．「【請求項２】有効成分がβ２アゴニスト、ステロイドもしくは抗コリン作用剤およびそれらの組み合わせ剤から選択される、請求項１に記載の加圧式定量吸引器。」（特許請求の範囲の請求項２）　
　
ｃ−３．「【請求項３】有効成分が臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウム、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、ロフレポニドおよびそれらのエピマーである、請求項２に記載の加圧式定量吸引器。」（特許請求の範囲の請求項３）　
　
ｃ−４．「吸入により普遍的に送達される有効成分は、β２アゴニストおよび抗コリン作用剤のような気管支拡張薬、コルチコステロイド、抗ロイコトリエン、抗アレルギー薬、および吸入により効率的に投与されてそうして有効成分の治療指標を増大させかつ副作用を低下させるかも知れない他の物質を包含する。」（１頁１３行〜１８行）　
　
ｃ−５．「有効成分の例は、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化チオトロピウムのような抗コリン作用剤；ブデソニド、シクレソニド、ロフレポニドのようなアセタールコルチコステロイド；フルニソリド、トリアムシノロンアセトニドのようなケタールコルチコステロイド；プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾンのような他のコルチコステロイド；サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、ＴＡ  ２００５のような短もしくは長時間作用型のβ−アドレナリンアゴニスト、およびそれらの組み合わせ剤を包含する。有効成分は、可能な場合は、ラセミ体の混合物で、または単一の鏡像異性体もしくはエピマーの形態で存在してよい。」（８頁１９行〜９頁１行）　
　
４．対比　
　上記３．ａ−１及びａ−２の記載からみて、引用例Ａには、「慢性の閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に罹患した患者又は喘息患者で、少なくとも部分的に可逆的な気流閉塞を患っている者を治療するための組成物であって、２種類の気管支拡張剤、すなわち短時間作用性β２アゴニスト及び抗コリン作用剤、と抗炎症性グルココルチコイド剤の３剤の組み合わせからなる吸入治療用組成物であって、短時間作用性β２アゴニストとしてサルブタモール、抗コリン作用剤としてイプラトロピウム　ブロミド、抗炎症性グルココルチコイド剤としてフルニソリドを包含する組成物」（これを「引用発明」とする。）が記載されていると認められる。　
　
　本願明細書の段落０００５に、「本発明の範囲内のβ刺激剤3は、交感神経刺激剤又はβ２受容体作用剤（β２作用剤）と呼ばれてもよい。これらの名称はすべて本発明の範囲内で等価物とみなすことができる。」と記載されるように、引用発明の「短時間作用性β２アゴニスト」が本願発明における「β刺激剤」に包含されることは明らかである。また、グルココルチコイドがコルチコステロイドの一種であることは本出願日前に周知の技術的事項であるから、引用発明の「抗炎症性グルココルチコイド剤」は本願発明の「コルチコステロイド」に相当する。
　そうすると、本願発明と引用発明とは「抗コリン作用剤(1)、コルチコステロイド(2)、及び少なくとも１種のβ刺激剤(3)を含むことを特徴とする、医薬組成物。」である点で一致し、以下の点で相違する。　
　
(相違点）　
　本願発明においては、抗コリン作用剤として「少なくとも１種のチオトロピウム塩」を、またコルチコステロイドとして「シクレソニド」を使用しているのに対して、引用発明においては、抗コリン作用剤として「イプラトロピウム　ブロミド」を、またコルチコステロイドとして「フルニソリド」を使用している点、　
で相違する。　
　
５．当審の判断　
　そこで、この相違点について、以下、検討する。　
　引用例Ａに具体的に記載された医薬組成物を構成する薬剤は、サルブタモール、イプラトロピウム　ブロミド及びフルニソリドであるが、上記３．ａ−２で指摘のとおり、引用例Ａには、「多剤吸入処置は、２種類の気管支拡張剤、すなわち短時間作用性β２アゴニスト（サルブタモール）および抗コリン作用剤（イプラトロピウム　ブロミド）の組み合わせとともに、抗炎症性グルココルチコイド剤（フルニソリド）からなるものであった。」と記載されており、このような同引用例の記載に照らせば、引用例Ａに記載された薬剤は、２種類の気管支拡張剤（短時間作用性β２アゴニストおよび抗コリン作用剤）に、さらに抗炎症性グルココルチコイド剤を組み合わせることを意図したものであって、上記のサルブタモール、イプラトロピウム　ブロミド及びフルニソリドは、それぞれ、短時間作用性β２アゴニスト、抗コリン作用剤及び抗炎症性グルココルチコイド剤の一つとして選択されているものであると認められる。　
　そして、このような気流閉塞症の治療において、短時間作用性β２アゴニスト、抗コリン作用剤及び抗炎症性グルココルチコイド剤というカテゴリーの薬剤を組み合わせて使用することは、引用例Ｃに「有効成分がβ２アゴニスト、ステロイドもしくは抗コリン作用剤およびそれらの組み合わせ剤から選択される、請求項１に記載の加圧式定量吸引器。」と記載されている(上記３．ｃ−２）ように、本願の優先日前にすでに試みられていたところである。　
　そうすると、引用例Ａの記載に接した当業者は、サルブタモール、イプラトロピウム　ブロミド及びフルニソリドが、各々、短時間作用性β２アゴニスト、抗コリン作用剤及び抗炎症性グルココルチコイド剤の一つとして選択されたものであって、それぞれ同じカテゴリーの他の薬剤に置換しうるものと理解できる。　
　そして、総説である引用例Ｂには、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は喘息の治療のための薬剤として効果の期待される抗コリン作用剤が例示されており、イプラトロピウム　ブロミド及びオキシトロピウム　ブロミドが非選択的薬剤として記載されているほか、チオトロピウム　ブロミドが最も興味ある薬物であり、フェーズＩＩＩの臨床試験中であることが記載されている(上記３．ｂ−２）。また、引用例Ｃには、有効成分がβ２アゴニスト、ステロイドもしくは抗コリン作用剤およびそれらの組み合わせ剤から選択される医薬組成物が記載されており（上記３．ｃ−２〜ｃ−５）、コルチコステロイドの例として、引用発明のフルニソリドとともにシクレソニドが例示されている（上記３．ｃ−５）。なお、シクレソニドはグルココルチコイド剤であり（European Respiratory Jouernal,Vol.17,No.6,pp1083-1088など参照）、グルココルチコイド剤が一般に抗炎症作用を有することは当業者の技術常識である（　齋藤秀哉ら著、新薬理学講義　ｐ３０５〜３０７、株式会社南山堂　１９８７年１月２０日第２刷発行など参照）。　
　そうすると、当業者が、引用発明の抗コリン作用剤として引用例Ｂ記載のチオトロピウム　ブロミドなどのチオトロピウム塩を、また、同抗炎症性グルココルチコイド剤として引用例Ｃ記載のシクレソニドを組み合わせて本願発明に係る医薬組成物とすることに格別の困難性は認められない。　
　
　そして、本願発明の奏する効果についても、本願明細書に、抗コリン作用剤とコルチコステロイドとβ刺激剤とを配合した医薬組成物が呼吸器系の炎症性又は閉塞性疾患の治療に相乗効果を奏する旨が記載されるにとどまり（本願明細書の段落番号[0002]）、それら３つの薬剤群の薬剤として、チオトロピウム塩とシクレソニドとβ刺激剤、という特定の薬剤を組み合わせた医薬組成物が、それとは異なる薬剤を組み合わせてなる他の医薬組成物に比べて効果が顕著であるとの記載はなされておらず、本願発明が、引用発明に比べて格別優れた効果を奏しえたものと認めることはできない。　
　請求人は、平成２０年１１月２６日付けで意見書を提出し、該意見書に添付された「添付資料１」には、チオトロピウム　ブロミドとシクレソニドとの組み合わせ投与が、気管支保護において相乗効果を生じたことが記載されており、該組み合わせ剤にさらにβ刺激剤を加えてなる本願発明も当業者が予想し得ない効果を奏する旨主張する。しかし、同資料１は、２剤併用医薬組成物の効果を示しているにすぎず、本願発明に係る３剤併用医薬組成物の効果を示すものではない。仮に、請求人が主張するとおり、同資料１記載の２剤併用医薬組成物の試験結果から３剤併用医薬組成物が相乗効果を奏することを推認しうるとしても、上記のとおり、他の薬剤を含む医薬組成物とその効果を比較するものではないので、同資料１に記載される追加の試験データを参酌したとしても、本願発明の効果の顕著性を認めることはできない。　
　したがって、本願発明は、引用例Ａ〜Ｃに記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものである。　
　
６．むすび　
　以上のとおり、本願請求項１に係る発明は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、他の請求項について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。　
　よって、結論のとおり審決する。