(57)【要約】治療部位以外の他の体組織への影響を最小限に留めるものでありながら、効率良く治療部位の温度を上昇させる。超音波治療装置は、腫瘍領域に超音波を照射する超音波照射手段を備えている。超音波照射手段によってマイクロバブルを投与した被検体の腫瘍領域に超音波を照射し、該腫瘍領域の血管内のマイクロバブルからの放熱によって該腫瘍領域の温度を上昇させて腫瘍細胞を死滅させる。一つの好ましい形態では、該装置は、マイクロバブルを超音波造影剤とする超音波診断装置を含んでいる。
2004021907.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍領域に超音波を照射する超音波照射手段を備えた超音波治療装置であって、該超音波照射手段によってマイクロバブルを投与した被検体の腫瘍領域に超音波を照射し、該腫瘍領域の血管内のマイクロバブルからの放熱によって該腫瘍領域の温度を上昇させて腫瘍細胞を死滅させることを特徴とする超音波治療装置。
【請求項２】
請求の範囲１において、該マイクロバブルは超音波造影剤であることを特徴とする超音波治療装置。
【請求項３】
請求の範囲１，２いずれかにおいて、該装置は、マイクロバブルを超音波造影剤とする超音波診断装置を含んでいることを特徴とする超音波治療装置。
【請求項４】
治療用超音波を被検体に照射する治療用超音波照射部と、診断用超音波を被検体に送信すると共にマイクロバブルを投与した被検体からのエコー信号を受信する診断用超音波送受信部と、該エコー信号を処理して画像を生成するための画像処理部と、該画像処理部により生成された画像を表示する画像表示部を有し、マイクロバブルを投与した被検体の腫瘍領域に該超音波照射部から超音波を照射し、該腫瘍領域の血管内のマイクロバブルからの放熱によって該腫瘍領域の温度を上昇させて腫瘍細胞を死滅させる一方、該超音波照射部からの治療用超音波の照射の前後あるいは／および照射時に、該診断用超音波を被検体の腫瘍領域に送信し、該画像処理部によって該エコー信号を処理して得られた該腫瘍領域の画像を該画像表示部に表示するように構成したことを特徴とする超音波診断・治療装置。
【請求項５】
請求の範囲４において、治療用超音波照射部を構成する治療用超音波振動子と診断用超音波送受信部を構成する診断用超音波プローブとが一つのユニットを構成していることを特徴とする超音波診断・治療装置。
【請求項６】
請求の範囲４，５いずれかにおいて、該マイクロバブルは超音波造影剤であることを特徴とする超音波診断・治療装置。
【請求項７】
請求の範囲４乃至６いずれかにおいて、治療時と診断時とで種類の異なる気体を成分とするマイクロバブルを用いることを特徴とする超音波診断・治療装置。
【請求項８】
請求の範囲７において、治療時には、熱的減衰の大きいマイクロバブルを選択し、診断時には、熱的減衰の小さいマイクロバブルを選択することを特徴とする超音波診断・治療装置。
【請求項９】
請求の範囲８において、熱的減衰の大きいマイクロバブルは、単原子分子の気体を含むものであることを特徴とする超音波診断・治療装置。
【請求項１０】
請求の範囲８，９いずれかにおいて、熱的減衰の小さいマイクロバブルは、多原子分子の気体を含むものであることを特徴とする超音波診断・治療装置。
【請求項１１】
請求の範囲４乃至１０いずれかにおいて、投与されたマイクロバブルには、種類の異なる気体を成分とする複数の種類のマイクロバブルが含まれていることを特徴とする超音波診断・治療装置。
【請求項１２】
被検体の腫瘍領域にマイクロバブルを投与するステップと、マイクロバブルを投与した被検体の腫瘍領域に超音波を照射するステップと、該腫瘍領域の血管内のマイクロバブルからの放熱によって該腫瘍領域の温度を上昇させて腫瘍細胞を死滅させるステップとを含むことを特徴とする超音波治療方法。
【請求項１３】
被検体の腫瘍領域にマイクロバブルを投与するステップと、マイクロバブルを投与した被検体の腫瘍領域に超音波を照射するステップと、該腫瘍領域の血管内のマイクロバブルからの放熱によって該腫瘍領域の温度を上昇させるステップとを含むことを特徴とする超音波を用いた腫瘍領域の加熱処理方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明はマイクロバブルを用いた超音波治療装置に関するものである。
【背景技術】  今日の腫瘍治療方法は、大きく分類すると、外科的治療、薬物治療、放射線治療の三つに分けられる。このような治療方法に加えて、非侵襲治療を実現するための手段の一つとして、超音波を用いた治療方法がある。超音波治療としては、強力な超音波を体内に集束させることによる腫瘍領域のみでの局所的な加熱作用を用いた強力集束超音波療法（Ｈｉｇｈ  Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ  Ｆｏｃｕｓｅｄ  Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ：ＨＩＦＵ）や、超音波により活性化し抗腫瘍効果を発現する薬物を用いた音響化学療法が知られている。しかしながら、従来の超音波治療には次のような問題点がある。
超音波は皮下脂肪層での減衰が激しいため、深部にある患部で温度上昇を得るためには、超音波治療装置からの超音波の出力を大きくする必要がある。しかし、そのために超音波が患部に到達するまでの伝播領域において、治療を意図しない体組織の温度上昇を起こしてしまうという危険を併せ持つ。
また、比較的大出力の超音波を体内に照射することは同時に、体内においてキャビテーション現象も誘発することになり、キャビテーション気泡による超音波散乱にともなう温度上昇および、キャビテーションの崩壊現象による意図しない部分での体組織の損傷を招くおそれがある。
キャビテーション気泡の発生はもちろん腫瘍領域での温度上昇にも寄与するが、その発生メカニズムは複雑であり、その不確実性、不安定性、また上記に上げたような正常組織に対する危険性を考えると、その効果的な利用は技術的にも非常に困難である。そこで、キャビテーション気泡を発生させないほど弱い超音波出力で腫瘍を凝固させるような技術が望まれることになる。
本発明は、治療部位以外の他の体組織への影響を最小限に留めるものでありながら、効率良く治療部位の温度を上昇させることができる超音波治療装置を提供することを目的とするものである。
本発明の他の目的は、超音波治療装置の構成の一部を用いて、治療前、治療中、治療後の全ての段階において超音波診断をすることで、より安全で正確な治療を行なうことにある。
【発明の開示】
本発明が採用した技術手段は、腫瘍領域に超音波を照射する超音波照射手段を備えた超音波治療装置であって、該超音波照射手段によってマイクロバブルを投与した被検体の腫瘍領域に超音波を照射し、該腫瘍領域の血管内のマイクロバブルからの放熱によって該腫瘍領域の温度を上昇させて腫瘍細胞を死滅させるものである。
本発明は、二つの点に着目して創案されたものである。一つは、マイクロバブルが「超音波エネルギー」から「熱エネルギー」への優れたトランスデューサであるということである。二つは、腫瘍細胞では、正常細胞付近と比べて血管系が異常に発達するということである。図３に正常細胞及び癌細胞の血管の様子を示す。
マイクロバブルが「超音波エネルギー」から「熱エネルギー」へのトランスデューサとなることには３つの要因がある。第一の要因は、超音波によって振動したマイクロバブルが、周囲の媒質に対して粘性散逸として熱を与えるということである。第二の要因は、マイクロバブルの存在によって超音波が散乱、反射され、マイクロバブルが存在する領域近辺での、超音波自体の粘性散逸が相対的に増大し、温度が上昇するということである。第三の要因は、超音波振動によって気泡内部に効果的に熱エネルギーが蓄えられ、気泡の壁面における熱伝導の効果で気泡周囲の温度上昇が得られるということである。第三の要因が、マイクロバブルによる温度上昇の効果として最も支配的だと考えられる。
マイクロバブルを、被検体に注入すると、血管系が発達している腫瘍細胞に多く停留する。前述のように、マイクロバブルに超音波を照射すると、マイクロバブルから熱エネルギーが放出される。したがって、腫瘍領域に超音波を照射すると、腫瘍細胞の血管内に停留するマイクロバブルにも超音波が照射されて、該マイクロバブルが振動して熱エネルギーを放出する。
本発明においては、マイクロバブルを用いることによって、既存の加熱作用を用いた超音波治療法において適応されている超音波出力と比べ、より小さい出力の超音波でも、超音波によって気泡が振動することにより、高効率の発熱効果が得られる。したがって、体内の超音波伝播領域に適応される超音波の圧力振幅を小さくすることが可能であり、他の体組織への影響を最小限にとどめることができる。
まとめると、従来は、超音波出力が弱いと腫瘍の治療が不十分となり、一方、超音波出力を強くすると、キャビテーションの発生により、意図しない部位での体組織の損傷を与えてしまうという不具合があった。本発明によれば、比較的弱い超音波とマイクロバブルとの組み合わせによって、安全性を確保しながら治療効率を向上させることができる。
また、マイクロバブルの気泡径、気泡内気体の種類、気泡シェルの有無、ＤＤＳ（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）との組み合わせ、超音波の周波数、照射時間等を適宜選択することで、制御された各種の超音波治療が可能となる。本発明で採用される好適なマイクロバブルとしては造影剤が例示される。マイクロバブル造影剤においては、気泡径分布をある程度把握することが可能であり（適切な超音波の周波数を選択できる）、また、気泡内部の気体を入れ替えることも可能である。
超音波診断において、マイクロバブルを造影剤として用いることが知られている。本発明の超音波治療装置はマイクロバブルを用いるものであるため、超音波治療装置に、マイクロバブルを造影剤とする超音波診断装置を組み合わせることで、治療の前後、及び治療中において、腫瘍領域の超音波診断を行なうことができる。
すなわち、本発明が採用した他の技術手段は、治療用超音波を被検体に照射する治療用超音波照射部と、診断用超音波を被検体に送信すると共にマイクロバブルを投与した被検体からのエコー信号を受信する診断用超音波送受信部と、該エコー信号を処理して画像を生成するための画像処理部と、該画像処理部により生成された画像を表示する画像表示部を有する超音波診断・治療装置である。超音波診断・治療装置は、マイクロバブルを投与した被検体の腫瘍領域に該超音波照射部から超音波を照射し、該腫瘍領域の血管内のマイクロバブルからの放熱によって該腫瘍領域の温度を上昇させて腫瘍細胞を死滅させる一方、該超音波照射部からの治療用超音波の照射の前後あるいは／および照射時に、該診断用超音波を被検体の腫瘍領域に送信し、該画像処理部によって該エコー信号を処理して得られた該腫瘍領域の画像を該画像表示部に表示するように構成されている。
また、超音波診断・治療装置において、治療用超音波照射部と診断用超音波送受信部との関係については、以下の２つの構成が考えられる。一つは、「治療用超音波振動子」と「診断用超音波プローブ」とが、一つのユニットとなった形態のものである。ここでのユニットには、振動子とプローブとが共通の一部材から構成される場合と、振動子とプローブは別体であるが、両者が一体化されている場合の両方が含まれる。波形生成装置およびアンプに関しても、使用する波形によっては、治療用超音波照射部と診断用超音波送受信部とが共通の波形生成装置およびアンプを含むことも可能である。もうひとつは、「治療用超音波振動子」と「診断用超音波プローブ」とが、各々独立したものとして、各々別の波形発生装置・アンプを介して駆動させる形態のものである。
【図面の簡単な説明】  図１は、超音波治療装置の概略図であり；図２は、マイクロバブルを用いた超音波治療法を示す図であり；図３は、正常細胞と癌細胞の血管系の様子を示す図であり；図４は、マイクロバブルの有無による温度上昇の差異を示すグラフであり；図５は、ｉｎ  ｖｉｖｏ実験の説明図及び実験結果であり；図６は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ実験の説明図及び実験結果である。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明の実施形態について適宜図面を参照しながら説明する。図１は超音波治療装置の概略図であって、超音波装置は、波形生成装置とアンプと治療用超音波振動子とを有する治療用超音波照射手段を有しており、制御部からの制御によって、波形生成装置から駆動信号を生成し、該駆動信号をアンプで増幅した後、治療用超音波振動子に投入する。治療用超音波振動子は、一つの好ましい例では、ピエゾ素子である。治療用超音波照射手段は、治療時には、被検体の臓器の治療部位に治療用の超音波を集束的に照射する。
被検体には、予めマイクロバブルが注入されている。癌細胞付近では、正常細胞付近と比べて血管系が異常に発達することがわかっており（図３参照）、そのため、マイクロバブルを例えば静脈から被検体に注入すると、腫瘍部位には、より多くのマイクロバブルが停留することになる。したがって、治療用超音波照射手段によって治療用超音波を該腫瘍領域に照射することで、該腫瘍領域の血管内のマイクロバブルからの放熱によって該腫瘍領域の温度を上昇させて腫瘍細胞を死滅させることができる。
図１に示すように、本発明に係る超音波治療装置は、マイクロバブルを造影剤とする超音波診断装置を有している。超音波診断装置は、診断用超音波の送信および診断用超音波の送信に対して被検体から反射されるエコー信号の受信の双方を行なう診断用超音波プローブと、該エコー信号から画像を得る画像処理部と、得られた画像を表示するモニター（画像表示部）とを有している。マイクロバブルによる血管造影は、現在の臨床においても行われている。被検体にマイクロバブルを注入して診断用超音波を照射すると、送信超音波の周波数と異なる周波数成分をもつエコー信号がマイクロバブルから返信される。このエコー信号の非基本波成分（ハーモニック成分）を用いて画像化する手法が知られている。超音波診断装置の診断用超音波送信手段は、超音波治療装置の前述の治療用超音波照射手段と兼用することができる。本発明に係る超音波治療のために被検体に注入されたマイクロバブルは、超音波診断における造影剤として用いることができる。
このような超音波治療装置を用いた治療方法について図２を参照しながら説明する。図２（Ａ）は治療前（腫瘍の位置確認）、図２（Ｂ）は治療時（腫瘍の壊死）、図２（Ｃ）は治療後（腫瘍の死滅確認）をそれぞれ示している。被検体にマイクロバブルを注入して、被検体に診断用超音波照射手段から診断用の超音波を照射する。マイクロバブルの注入は、注射針やカテーテル等を用いて行なう。マイクロバブルに診断用超音波を照射した際に得られる超音波エコー信号から診断画像を取得して、治療前における癌細胞の情報を正確に得る。
次いで、癌細胞に治療用超音波を照射することによって癌細胞の血管内のマイクロバブルを振動させ、そこから得られる熱エネルギーによって癌細胞の温度を上昇させて死滅に至らせる。
治療の際も、マイクロバブル及び癌細胞からのエコー信号をリアルタイムに検知することによって、治療状況を把握する。そして、治療後には、患部の状態を同じく超音波エコー信号を用いて、正確に診断する。
本発明によれば、マイクロバブルを造影剤として用いることにより、治療前には、正確な癌細胞の位置・範囲・状態を把握することができ、治療中には、癌細胞の状態をリアルタイムで観察することができ、さらに、治療後には、癌細胞の死滅の確認を行なうことができる。
図４は、超音波を照射する箇所に、マイクロバブルが存在する時と、マイクロバブルが無い時とで、温度上昇に差異が見られることを示すグラフであり、横軸は時間、縦軸は温度上昇である。３．２４ＭＨｚの超音波を、閉空間に閉じ込められたＬｅｖｏｖｉｓｔ（マイクロバブルからなる造影剤であって、ＳＣＨＥＲＩＮＧ社の商標）を含む水と、同じく閉空間に閉じ込められたマイクロバブルを有しない水にそれぞれ照射した時の温度変化を示すグラフであり、勾配の大きい方がマイクロバブル（Ｌｅｖｏｖｉｓｔ）を含んだ水であり、勾配の小さい方がマイクロバブルを有しない水である。このことから、超音波を照射した際に、マイクロバブルの存在が温度上昇に影響を及ぼすものであることがわかる。
本発明はマイクロバブルを用いるものであり、マイクロバブルの気泡径、気泡内気体の種類、気泡シェルの有無、ＤＤＳ（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）との組み合わせ、超音波の周波数、照射時間等を適宜選択することで、制御された各種の超音波治療が可能となる。例えば、治療時、診断時において、マイクロバブルの使用場面および目的に応じて、マイクロバブル内の気体成分として最適なものを選択することができる。具体的には、マイクロバブル内の気体をＡｒのような単原子分子にすると、マイクロバブルが振動する際の熱的減衰が大きくなる。一方、マイクロバブル内の気体にＳＦ６のような多原子分子を用いると、逆に熱的減衰が小さくなる。
マイクロバブルに対してある一定の、超音波による圧力振幅を与えたときに、内部の気体が単原子分子であるマイクロバブルは熱的減衰（超音波エネルギーの熱エネルギーへの変換）の割合が大きく、内部の気体が多原子分子であるマイクロバブルは、音響的減衰（超音波エネルギーのマイクロバブルの振動エネルギーへの変換）の割合が大きい。ここで、「減衰する」ということは、与えられた超音波のエネルギーが他の形のエネルギーに変換されることを意味する。すなわち、ここでは超音波のエネルギーがマイクロバブルを介して他の形のエネルギーに変換され、そのエネルギーが該マイクロバブル周囲に向けて放出されるということを指す。内部の気体が単原子分子であるマイクロバブルの場合は、熱的減衰が大きく、したがって、該マイクロバブル周囲に向けて熱エネルギーが多く放出され、周囲の効率的な温度上昇につながる。一方、内部の気体が多原子分子であるマイクロバブルの場合は、音響的減衰が大きく、したがって、該マイクロバブルの振動エネルギーが大きくなり、より強いエコーを返信する。マイクロバブル内部の気体は、人体に悪影響を与えない気体であれば、基本的に、いかなる単原子分子、多原子分子を用いることができる。
上記の性質を利用することで、熱的減衰が大きいもの、すなわちマイクロバブルから周囲に与える熱量が大きくなるものは、熱的効果を期待する場面（例えば、治療時）に用いる。熱的減衰が小さく、音響的減衰が大きいものは、気泡が確実に非線形振動することを期待する場面（例えば、診断時）で用いる。さらに、マイクロバブル内部の気体を複数選択し、その混合比等を変化させることにより、マイクロバブルの振動モードを変化させることができ、場面に応じて最適な使用が可能となる。具体的には、混合気体として、ＡｒとＳＦ６の組み合わせがある。
本発明に係る超音波治療装置に基づいて、ラットの肝臓を用いてｉｎ  ｖｉｖｏ及びｉｎ  ｖｉｔｒｏで個体実験を行なった。実験の説明図及び実験結果を図５、図６に示す。超音波の条件は、周波数：２．１７４ＭＨｚ、アンプ出力：７２Ｗ、照射時間：６０ｓｅｃである。超音波プローブの直径は４０ｍｍ、焦点距離は４０ｍｍである。
図５にｉｎ  ｖｉｖｏでの実験の説明図及び実験結果を示す。ラット肝臓に対して大動脈および門脈からＰＢＳ（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ），Ｌｅｖｏｖｉｓｔを含むＰＢＳを注入し、血流のある状態でラット肝臓に超音波を照射した。ケース１、ケース２、ケース３において断面の最大焼灼サイズ（焼灼痕の最大直径）を測定した。図５における表から明らかなように、Ｌｅｖｏｖｉｓｔの存在により、焼灼痕の最大直径（凝固範囲）が大きくなることが確認された。
図６にｉｎ  ｖｉｔｒｏでの実験の説明図及び実験結果を示す。先ず、ラット肝臓に対して大動脈および門脈からＰＢＳ，Ｌｅｖｏｖｉｓｔを含むＰＢＳを注入し、ついで、肝臓を摘出して生体を模したファントムで固定し、超音波を照射した。ケース１において、底面の焼灼サイズ（縦×横×斜）、断面の深さ方向の焼灼距離（焼灼サイズ）、断面の最大焼灼サイズ（焼灼痕の最大直径）を測定した。図６における表から明らかなように、Ｌｅｖｏｖｉｓｔの存在により、焼灼領域が大きくなることが確認された。
【産業上の利用可能性】  本発明は、マイクロバブルを用いた超音波治療装置あるいは超音波診断・治療装置に利用することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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