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　特願２００４−５０２９７２「デスモプレシンの口腔内分散性医薬製剤」拒絶査定不服審判事件〔平成１５年１１月２０日国際公開、ＷＯ０３／９４８８６、平成１８年　１月２６日国内公表、特表２００６−５０２９７２〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯・本願発明
　本願は，２００３年５月７日（パリ条約による優先権主張外国庁受理２００２年５月７日　英国，２００２年９月２０日　国際事務局）を国際出願日とする出願であって，平成２０年８月２２日付で拒絶査定がなされ，これに対して，同年１２月１日に拒絶査定不服審判の請求がなされるとともに，同日付けで願書に添付した明細書について手続補正書が提出され，その後，平成２２年５月１２日付けで補正却下の決定がなされるとともに拒絶理由が通知され，これに対し，同年１１月１７日に意見書及び手続補正書が提出されたもので，本願の請求項１〜２０のうち請求項１に係る発明（以下，「本願発明」という。）は，平成２２年１１月１７日付け手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１に記載された事項により特定される，以下のとおりのものである。
　
「【請求項１】デスモプレシン酢酸塩とゼラチンとマンニトールとを含み，口腔内で１０秒以内に崩壊し，口腔粘膜からデスモプレシン酢酸塩を吸収するための口腔内分散性医薬製剤。」
　
第２　当審の拒絶理由
　一方，当審における拒絶理由の一つは，平成２０年６月１７日付け手続補正書の請求項１〜２２に係る発明は，いずれも本願優先日前に頒布された刊行物である，「国際公開第００／６１１１７号」（以下，「引用例１」という。），及び，「特開平５−１４８１５４号公報」（以下，「引用例２」という。）に記載された事項，並びに，本願優先日前の周知技術に基づいて，当業者が容易に発明をすることができたといえるので，特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない，というものである。
　
第３　当審の判断
１．引用例
（１）引用例１について
　上記引用例１には，以下のとおり記載されている（英文のため訳文にて記す。）。
（１ａ）第１頁第７〜１０行
「（発明の背景）
  口腔中で活性成分を放出させるために設計した急速分散型投与形態は，よく知られており，広範囲の薬剤を伝送するために使用できる。そのような急速分散型投与形態の多くはゼラチンを担体として用いている。」
（１ｂ）第６頁第９〜１４行
「本発明は，担体および活性成分（たとえば，薬物，化合物，およびそれに類する）を含み，そこで担体が魚類ゼラチンであり，組成物が流体（たとえば唾液，体液，水など）と接触した時に活性成分をすばやく放出するような急速分散型投与形態の形である，薬理学的組成物を開示している。好ましくは，組成物は経口投与のために設計され，口腔内で活性成分をすばやく放出する。」
（１ｃ）第７頁第１４〜１８行
「語句『急速分散型投与形態』は，流体と接触した後１〜６０秒，好ましくは１〜３０秒，さらに好ましくは１〜１０秒，とりわけ２〜８秒以内に崩壊または分散する組成物を意味する。流体は好ましくは経口投与の場合，口腔内で見られ，すなわち唾液である。」
（１ｄ）第１１頁第１６行〜第１２頁第７行
「さまざまな薬物を，本発明の組成物中の活性成分として使用でき，・・・，硝酸塩および抗狭心症薬，・・・，タンパク質，ペプチドおよび組換え体薬剤，性ホルモンおよび避妊薬，殺精子剤および興奮薬が限定はしないが含まれる。」
（１ｅ）第１９頁第６〜末行
「実施例１
  魚類ゼラチンを使用したプラセボ急速分散型投与形態の調製
  噴霧乾燥した魚類ゼラチン（４ｇ）とマンニトール（３ｇ）を，ガラスビーカーに加えた。次いで精製水（９３ｇ）を加え，溶液を磁気フォロワーを用いて攪拌した。加熱は必要なかった。次いでギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）ピペットを使用してこの溶液５００ｍｇを，約１６ｍｍのポケット直径を持つ先に形成した連続した発泡剤ポケットのうちのそれぞれ１つに伝送した。発泡剤薄片にはＰＶｄＣでコートしたＰＶＣが含まれた。次いで投与ユニットを３．２分間の持続時間で，冷凍トンネル内で−１１０℃の温度にて冷凍し，次いで冷凍したユニットを，−２５℃（±５℃）の温度で，１．５時間以上縦型冷凍庫内に保存した。次いでユニットを，０．５ｍｂａｒの圧力にて，初期単一温度−１０℃より＋２０℃まで上昇させ，一晩で冷凍−乾燥させた。ユニットを，乾燥トレースにておよび加圧湿気確認にて降ろす前に，湿気に関して確認した。得られたユニットは以下の組成を有していた。」
（１ｆ）第２２頁第１３〜１５行
「結果
  実施例１で産出したユニットは，０．８５秒の分散時間を示し，平均伸張強度値は０．２６７Ｎｍｍ−２であった。」
　
（２）引用例２について
　上記引用例２には，以下のとおり記載されている。
（２ａ）第２頁右欄〜左欄【０００２】
「インスリンやカルシトニンなどのポリペプチドホルモンは，胃液やペプシンおよびトリプシンなどの腸プロテアーゼにより容易に分解される水溶性の高分子化合物である。そのため，これらのポリペプチドを経口投与すればほとんど吸収されず有効な薬理効果を示すことができない。」
（２ｂ）第３頁左欄【０００７】
「本発明に使用する生理学的に活性なポリペプチドとは比較的低分子量のポリペプチドを言う。本発明に使用できる生物学的に活性なポリペプチドの好ましい例示としては，・・・デスモプレシン，・・・およびこれらの誘導体が挙げられる。」
（２ｃ）第３頁右欄〜第４頁左欄【００１２】
「また本発明の口腔内投与用製剤，特に舌下錠において，口腔内での迅速な溶解を目的として速溶性製剤も含まれる。かかる速溶性製剤は，上記の賦形剤，結合剤，崩壊剤，滑沢剤の代わりに，ゼラチン，寒天，・・・の１種または２種以上を基剤成分として用い，これら基剤成分に活性成分および吸収促進剤を加え，均一混合したのち，常法により凍結乾燥することにより調製される。」
　
２．本願発明と引用例１との対比
　引用例１には，上記（１ｂ）及び（１ｃ）のとおり，口腔内で１０秒以内に崩壊又は分散し，経口投与のために設計され，口腔内で活性成分をすばやく放出する，急速分散型投与形態の薬理学的組成物が記載されている。また，上記（１ｄ）のとおり，該組成物中の活性成分としてペプチドやタンパク質が使用できることが記載されており，さらに，上記（１ｅ）及び（１ｆ）のとおり，魚類ゼラチン及びマンニトールを使用して調製される，実施例１のプラセボ急速分散型投与形態は，０．８５秒の分散時間を示したことも記載されている。
　してみると，引用例１には，
「ペプチド活性成分と魚類ゼラチンとマンニトールとを含み，口腔内で１０秒以内に崩壊する，経口投与のために設計され，口腔内で活性成分をすばやく放出する，急速分散型投与形態の薬理学的組成物。」
の発明（以下，「引用発明」という。）が記載されていると言える。
　そして，本願発明と引用発明とを対比すると，後者における「経口投与のために設計され，口腔内で活性成分をすばやく放出する，急速分散型投与形態の薬理学的組成物」は前者における「口腔内分散性医薬製剤」に相当するものと認められ，また，後者における「魚類ゼラチン」は前者における「ゼラチン」の一種である。さらに，本願発明における活性成分「デスモプレシン酢酸塩」におけるデスモプレシンは，９個のアミノ酸で構成されるペプチド化合物であるから，両者は，
「ペプチド活性成分とゼラチンとマンニトールとを含み，口腔内で１０秒以内に崩壊する，口腔内分散性医薬製剤。」
の点で一致し，以下の点で相違する。
　
［相違点］
（ｉ）本願発明では，ペプチド活性成分が，「デスモプレシン酢酸塩」と特定されているのに対して，引用発明ではそのような特定がなされていない点。
（ｉｉ）本願発明では，口腔内分散性医薬製剤が，「口腔粘膜からデスモプレシン酢酸塩を吸収するための」ものであるのに対して，引用発明ではそのような特定がなされていない点。
　
３．判断
　以下，上記相違点（ｉ）及び（ｉｉ）について検討する。
　まず，相違点（ｉ）につき，上記（２ｂ），（２ｃ）のとおり，引用例２には，デスモプレシン等のポリペプチド活性成分を有効成分として含み，ゼラチンを基剤とする舌下錠等の口腔内投与用速溶性製剤が記載されている。また，デスモプレシンは，その酢酸塩の形態にあるものも抗利尿作用を有しており，製剤における有効成分として用いられることは，本願の優先権主張日前に当業者には周知であった（例えば，特表２０００−５０２３５８号公報の第２頁【請求項１】，及び，J. Urol., 1995, Vol.154, No.2, Pt.2, pp.745-748の第７４５頁抄録）。
　してみると，上記（１ａ），（１ｂ）のとおり，その多くがゼラチンを担体として用いるものであった従来型の急速分散型投与形態を改良したものであって，ペプチド活性成分を採用することができる引用発明に係る上記口腔内分散性医薬製剤において，当該ペプチド活性成分として，ゼラチンを基剤とする口腔内投与用速溶性製剤を記載する引用例２において有効成分の１つとして記載されているデスモプレシンを，その酢酸塩のものとして採用することに，当業者が格別困難を要したとは言えない。
　
　そして，相違点（ｉｉ）については，上記（１ｄ）のとおり，舌下剤等として口腔粘膜から吸収させて使用することが一般的に知られている硝酸塩や抗狭心症薬（その具体的な化合物が三硝酸グリセリル（ニトログリセリン）等であることは，第１７頁第７〜８行に記載されている。）も有効成分として採用されることが記載されているのであるから，引用発明は口腔粘膜から有効成分を吸収させる目的でも使用できることを，当業者は把握できるのであり，また，引用発明の上記急速分散型投与形態により口腔内で活性成分がすばやく放出され，かつ，それが胃腸管等へ直ちに移行されない限りは，上記有効成分の吸収が口腔粘膜においてなされることとなることも，当業者には自明の事項と言えるから，この点は実質的な相違点とは認められない。
　
４．本願発明の効果
　本願明細書の実施例７（段落番号【０１０３】〜【０１０８】）には，本願発明に係る実施例４のデスモプレシン（２００μｇ）口腔内分散性製剤を，健常者に舌下投与した場合のバイオアベイラビリティーは，０．２３〜０．３８％の９５％信頼区間で０．３０％であったのに対して，比較例４（段落番号）【０１０９】，【０１１０】）には，比較例２（デスモプレシン２００μｇ）又は比較例３（デスモプレシン１００μｇ）の各デスモプレシン慣用製剤を，健常者に投与した場合のバイオアベイラビリティーは，０．１３％（２×１００μｇ（比較例３）），０．１６％（１×２００μｇ（比較例２））であったと，記載されている。
　ここで，比較例４においては，比較例２及び３のものが，本願発明に係る実施例４の製剤のように，被験者の舌下に対して投与された旨は何ら記載されておらず，さらに，本願明細書に記載された比較例２のものの組成にもかんがみれば，デスモプレシンの慣用製剤である比較例２及び３のものは，そこに含まれるデスモプレシンの生体内（血液中）への移行が，経口投与直後の口腔内粘膜においてではなく，嚥下後の胃又は腸の消化管粘膜において主になされる，胃腸吸収用経口投与製剤（錠剤）であるものと認められる。
　そして，デスモプレシンのようなペプチドの活性成分は，胃や腸において容易に分解されるため，消化管吸収のための経口投与では有効な薬理効果を示すことができない，非経口投与と比較して高いバイオアベイラビリティーは望めないといったことは，上記（２ａ）のとおり引用例２にも記載されているように，本願の優先権主張の日前に既に周知の事項である（さらに例えば，特表平１１−５１０５０６号公報の第４頁第１２〜２０行）。
　また，さらに，薬剤の投与経路としての口腔粘膜からの吸収は，活性成分が胃腸管及び肝臓中で代謝される初回通過効果（代謝）を回避することができるため，胃腸路からの吸収に適さない活性成分の投与経路として有利であることに加え，特に舌下経路は，舌下粘膜が比較的透過性であるため，同じ口腔内における頬粘膜による頬経路と比べてさえも，多くの活性成分の迅速な吸収及び許容可能なバイオアベイラビリティーをもたらすものであることもまた，当業者には周知の技術的事項であった（例えば，原審における平成２０年１月３１日付け拒絶理由通知書において引用文献３として引用された特表平１１−５１３９８３号公報の第７頁第１８行〜第８頁第４行，及び，国際公開第０１／０３０２８８号の第１頁第２９行〜第２頁第２行）。
　してみると，引用例２や本願明細書段落番号【０００５】に記載された公知文献に記載されているような，既存のデスモプレシン舌下製剤と比較した上で，本願発明に係る特定の製剤の方が優れているという結果が具体的に示されているのであれば格別，胃腸吸収用のものと認められる比較例２及び３のデスモプレシン慣用製剤に比べて，舌下投与された本願発明に係る実施例４の口腔内分散性医薬製剤が，本願明細書の実施例７に記載されたようなバイオアベイラビリティーの増加をもたらすのは，至極当然のことである。
　
　また，本願発明に係る製剤は，舌下剤等として口腔粘膜からの吸収のために必ず使用され，例えば，水等と共に服用されて直ちに消化管内に移行するようなものではないことが，その請求項１の記載において特定されているものではない。そして，口腔内にはほとんど留まることなく消化管内への速やかな移行がなされる結果，水等の服用を伴わない舌下投与のような口腔粘膜からの吸収がなされない場合には，本願明細書の実施例７に記載されたような所期のバイオアベイラビリティーの増加は，本願発明に係る製剤をもっても達成されないことになる。
　
　したがって，本願発明は，引用例１又は引用例２の記載より，当業者が予測できない格別顕著な効果を奏するものではない。
　
４．請求人の主張
　請求人は，平成２０年６月１７日付け意見書において，ロラタジン又はピロキシカムを有効成分とする製剤においては，迅速溶解性（口腔内分散性）経口製剤は，通常の錠剤，カプセル剤等の他の剤型のものと同じバイオアベイラビリティーを有することを根拠に，本願明細書の実施例７において示された，口腔内分散性医薬製剤によってもたらされるデスモプレシンのバイオアベイラビリティーの増加は，当業者が予測することができなかったものである，と主張する。
　しかしながら，ロラタジンは，デスモプレシンのようなペプチド化合物ではなく，そして，ヒトに経口投与した際，消化管から速やかに吸収された後，初回通過効果によって活性代謝物へと代謝される薬物である。また，ピロキシカムにしても，ロラタジン同様，デスモプレシンのようなペプチド化合物ではなく，そして，初回通過効果をほとんど受けない薬物である。一方，本願発明における活性成分のデスモプレシン酢酸塩は，消化管において分解を受けやすいペプチド化合物であり，そのため経口投与ではバイオアベイラビリティーが低いものであることは周知である（例えば，Eur. J. Clin. Pharmacol., 1996, Vol.50, No.6, pp.491-495の第４９１頁右欄下から１５〜７行，及び，Eur. J. Clin. Pharmacol., 1993, Vol.44, No.5, pp.473-476の第４７３頁右欄第１４〜１５行）。
　したがって，代謝物がむしろ薬効を発揮するものであるロラタジンや，初回通過効果をほとんど受けないピロキシカムについて，それらを投与する際の剤型とバイオアベイラビリティーとの関係に係る事実が上記のとおりであるからといって，そのことが直ちに，当業者における，ペプチド化合物であるデスモプレシンの酢酸塩が活性成分である本願発明が奏するバイオアベイラビリティーの増加に係る効果の予測性に影響を与えるものではない。
　よって，請求人の上記主張は，本願発明の効果に係る上記判断を左右するものではない。
　
　また，請求人は，平成２２年１１月１７日付け意見書において，
「しかしながら，特表平１１−５１３９８３号公報の第８頁第５〜９行には，口の粘膜を透過する分子の能力は分子の大きさや脂質溶解性などに関連し，小さな分子（約３００ダルトン未満）は粘膜を迅速に通過するが，分子の大きさが増加するに従い，透過性は急速に減少すること，また脂質可溶性化合物は，非脂質可溶性化合物よりも粘膜に対する透過性が高いことが記載されています。本発明で使用するデスモプレシン酢酸塩の分子量は１０００を超え，また親水性の物質です。これらのことから，当業者は，デスモプレシン酢酸塩が口腔粘膜を透過しづらい物質であると考えるであろうと思料致します。したがって，『胃腸吸収用のものと認められる比較例２及び３のデスモプレシン慣用製剤に比べて，舌下投与された本願補正発明１に係る実施例４の口腔内分散性医薬製剤が，本願明細書の実施例７に記載されたようなバイオアベイラビリティーの増加をもたらす』ことは，当然のことではありません。」と主張する。
　しかしながら,本願明細書における「背景技術」の項（段落【０００２】〜【０００６】）にも記載されているとおり，デスモプレシンを有効成分とする舌下製剤や鼻腔スプレーのように，ペプチド化合物が消化・失活を受けやすい胃腸管経由ではなく，舌下組織等の口腔内粘膜や鼻腔粘膜からの吸収を目的としたデスモプレシン製剤は，本願優先日前に既に存在しており，かつ，当業者に広く知られていたのであるから，特表平１１−５１３９８３号公報に記載された上記のような，ペプチド等の分子量の大きな親水性化合物は口腔粘膜を透過しづらい物質であるという技術的事項が一般的に知られていたとしても，吸収量の大小は別にして，デスモプレシン及びその酢酸塩を有効成分とする舌下剤等の口腔粘膜吸収用製剤を用いることで，デスモプレシン及びその酢酸塩が口腔粘膜より吸収され，その結果，血漿中のデスモプレシン濃度の上昇が起こることを，当業者は当然理解する。また，引用発明に基づいて，引用例２及び周知技術から当業者が容易に創製し得た本願発明のような口腔内において迅速に分散する製剤であれば，有効成分であるデスモプレシン酢酸塩の速やかな放出がなされる結果，舌下組織等の口腔内粘膜からの吸収が速やかになされることも，当業者には自明である。
　そして，本願明細書の実施例７では，上記のとおり，本願発明に係る実施例４のデスモプレシン口腔内分散性製剤のバイオアベイラビリティーは，胃腸吸収用経口投与製剤（錠剤）であるものと認められる比較例２及び３のものと比較されているだけであって，しかも，デスモプレシンのようなペプチド化合物は一般的に胃腸管においては消化・失活を受けやすいのであるから，口腔内粘膜から吸収させる本願発明に比べて，比較例２及び３のバイオアベイラビリティーが劣るのは当然と言わざるを得ない。なお，上記意見書等において，引用例２や本願明細書段落番号【０００５】に記載された公知文献に記載されているような，既存のデスモプレシン舌下製剤と比較した上で，本願発明に係る特定の製剤の方が優れているということを客観的に把握できる試験結果等が，具体的に示されているわけでもない。
　したがって，請求人の上記主張は採用できない。
　
　さらに，請求人は，平成２２年１１月１７日付け意見書において，
「また，引用例２には，生理活性ポリペプチドを含む舌下錠が記載されていますが，引用例２の段落［０００４］の記載から，生理活性ポリペプチドを口腔粘膜より効率よく吸収するためには，吸収促進剤として有機酸とショ糖脂肪酸エステルとを組合せて用いることが必須であると認識されていたことが分かります。そして，実施例に記載された，カルシトニンを生理活性ポリペプチドとして使用する舌下錠の具体的な例においても，吸収促進剤（有機酸及びショ糖脂肪酸エステル）が必須の成分として使用されています。したがって，引用例２の教示から，当業者は，舌下錠とする場合にも，生理活性ポリペプチドを口腔粘膜より効率よく吸収するためには，吸収促進剤（有機酸とショ糖脂肪酸エステル）が必ず必要であると認識するはずです。なお，引用例２では，デスモプレシンは，単に生理活性ポリペプチドの１つの例として記載されているのみであり，それを用いた実施例もないことから，当業者は，デスモプレシンを使用する場合にも，カルシトニンと同様に吸収促進剤（有機酸とショ糖脂肪酸エステル）が必要であると考えるはずですし，もちろん引用例２は，デスモプレシン酢酸塩の場合に，吸収促進剤を用いなくともバイオアベイラビリティーが増加することを何ら示唆していません。したがって，吸収促進剤を含まなくとも，本願明細書の実施例７に示されるようなバイオアベイラビリティーの増加をもたらす本発明は，引用例１及び２から当業者が容易に発明をすることができたものではありません。」とも主張する。
　しかしながら，本願明細書の発明の詳細な説明には，段落番号【００３７】及び【００４４】において，本願発明は，舌下及び歯肉粘膜浸透性を促進するための他の浸透促進剤を含むことができること，及び，医薬成分の口腔粘膜吸収を助長する他の成分を含むことが好ましいことが，それぞれ記載されており，そして，本願発明は上記のとおり「デスモプレシン酢酸塩とゼラチンとマンニトールとを含み，口腔内で１０秒以内に崩壊し，口腔粘膜からデスモプレシン酢酸塩を吸収するための口腔内分散性医薬製剤。」であって，吸収促進剤を含有しないとの特定はされていないのであるから，請求人の上記の主張は，特許請求の範囲の記載に基づかない主張であり採用できない。
 
第４　むすび
　以上のとおりであるから，本願発明は，本願の優先権主張の日前に頒布された引用例１及び２に記載された事項並びに本願優先日前の周知技術に基づいて，当業者が容易に発明をすることができたものであるから，特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであり，その余の請求項に係る発明については検討するまでもなく，本願は拒絶すべきものである。
　
　よって，結論のとおり審決する。