(57)【要約】一般式（Ｉ）：2003080042.tif 000072（式中、Ｒ１はヒドロキシ等；Ｒ２は置換されていてもよい低級アルキル等；Ｒ３は水素原子等；Ｒ４は置換されていてもよいアリレン等；Ｒ５は単結合、または−Ｃ≡Ｃ−等；Ｒ６は置換されていてもよいアリール等）で示される化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物からなる軟骨細胞外基質分解阻害作用を有する医薬組成物を提供する。
2003080042.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
2003080042.tif 000062
（式中、Ｗ基は式：
2003080042.tif 000063
（式中、Ｒ１はＮＨＯＨ、ヒドロキシ、または低級アルキルオキシ；
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；
Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；
ＲＸは水素原子、低級アルキル、またはハロゲン；
ＲＹは水素原子または低級アルキル；
ＲＺは水素原子または低級アルキル；
ｍは２から６の整数；
破線（…）は結合の存在または不存在を表わす）で表わされる基；
Ｒ４は置換されていてもよいアリレンまたは置換されていてもよいヘテロアリレン；
Ｒ５は単結合、−（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−または式：
2003080042.tif 000064
で表わされる基；
ＲＡは水素原子または低級アルキル；
ｐは１または２；
Ｒ６は置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよい非芳香族複素環基、または置換されていてもよいシクロアルケニル）で示される化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とするアグリカナーゼ阻害作用を有する医薬組成物。
【請求項２】
Ｗが式：
2003080042.tif 000065
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲＸは請求項１と同意義）である化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする請求の範囲第１項記載のアグリカナーゼ阻害作用を有する医薬組成物。
【請求項３】
Ｗが式：
2003080042.tif 000066
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は請求項１と同意義）である化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする請求の範囲第２項記載のアグリカナーゼ阻害作用を有する医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ２が水素原子、置換されていてもよい低級アルキル（ここで置換基はヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイルもしくは低級アルキルチオ）、ヒドロキシで置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル（ここで置換基はヒドロキシまたはフェニル）、ヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキル（ここで置換基はヒドロキシもしくはハロゲン）である化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする請求の範囲第３項記載のアグリカナーゼ阻害作用を有する医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ２が水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、２−メチルチオエチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−ビフェニルメチル、チエニル、インドール−３−イルメチル、（４−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチル、（５−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチル、（６−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチル、（７−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチルまたは（５−フルオロ−インドール−３−イル）メチルである化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする請求の範囲第４項記載のアグリカナーゼ阻害作用を有する医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ１がヒドロキシである化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする請求の範囲第１項〜第５項のいずれかに記載のアグリカナーゼ阻害作用を有する医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ３が水素原子である化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記載のアグリカナーゼ阻害作用を有する医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ４が１，４−フェニレンまたは２，５−チオフェンジイルである化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載のアグリカナーゼ阻害作用を有する医薬組成物。
【請求項９】
Ｒ５が単結合、−Ｃ≡Ｃ−、または式：
2003080042.tif 000067
で表わされる基である化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする請求の範囲第１項〜第８項のいずれかに記載のアグリカナーゼ阻害作用を有する医薬組成物。
【請求項１０】
Ｗが式：
2003080042.tif 000068
（式中、Ｒ１がヒドロキシ；
Ｒ２が水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、２−メチルチオエチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−ビフェニルメチル、チエニル、インドール−３−イルメチル、（４−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチル、（５−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチル、（６−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチル、（７−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチルまたは（５−フルオロ−インドール−３−イル）メチル；
Ｒ３が水素原子；
ＲＸが水素原子、低級アルキル、またはハロゲン；
破線（…）は結合の存在または不存在を表わす）を表わされる基；
Ｒ４が１，４−フェニレンまたは２，５−チオフェンジイル；
Ｒ５が単結合、−Ｃ≡Ｃ−、または式：
2003080042.tif 000069
で表わされる基；
Ｒ６は置換されていてもよいフェニル、ナフチル、イソオキサゾール、ピロール、ピロリジンまたはシクロヘキセニルである）で表わされる化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする請求の範囲第２項記載のアグリカナーゼ阻害作用を有する医薬組成物。
【請求項１１】
Ｒ４が２，５−チオフェンジイル；
Ｒ５が単結合または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ６は置換されていてもよいフェニル、ナフチル、またはシクロヘキセニルである化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする請求の範囲第１０項に記載のアグリカナーゼ阻害作用を有する医薬組成物。
【請求項１２】
Ｒ１がヒドロキシ；
Ｒ２が水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、２−メチルチオエチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−ビフェニルメチル、チエニル、インドール−３−イルメチル、（４−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチル、（５−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチル、（６−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチル、（７−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチルまたは（５−フルオロ−インドール−３−イル）メチル；
Ｒ３が水素原子；
Ｒ４が１，４−フェニレンまたは２，５−チオフェンジイル；
Ｒ５が単結合、−Ｃ≡Ｃ−、または式：
2003080042.tif 000070
で表わされる基；
Ｒ６は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル、または置換されていてもよいヘテロアリールである化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする請求の範囲第３項記載のアグリカナーゼ阻害作用を有する医薬組成物。
【請求項１３】
Ｒ５が−Ｃ≡Ｃ−、または式：
2003080042.tif 000071
で表わされる基；
Ｒ６はナフチルまたは置換されていてもよいフェニルである化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする請求の範囲第１２項記載のアグリカナーゼ阻害作用を有する医薬組成物。
【請求項１４】
マトリックスメタロプロテアーゼ−１３阻害作用を有する請求の範囲第１項〜第１３項のいずれかに記載のアグリカナーゼ阻害作用を有する医薬組成物。
【請求項１５】
変形性関節症の治療または予防に用いる請求の範囲第１項〜第１４項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
慢性関節リウマチの治療または予防に用いる請求の範囲第１項〜第１４項のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
変形性関節症の治療をするための医薬を製造するための請求の範囲第１項〜第１３項のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１８】
慢性関節リウマチの治療をするための医薬を製造するための請求の範囲第１項〜第１３項のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求の範囲第１項〜第１３項のいずれかに記載の化合物の治療上の効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、変形性関節症による影響を緩和するための哺乳動物を治療する方法。
【請求項２０】
請求の範囲第１項〜第１３項のいずれかに記載の化合物の治療上の効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、慢性関節リウマチによる影響を緩和するための哺乳動物を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明はアグリカナーゼ阻害活性を有するスルホンアミド誘導体に関する。
背景技術
変形性関節症や慢性関節リウマチ等の病態進展には、関節軟骨の構造及び機能の破綻が関与している。関節軟骨の構造及び機能の維持に、軟骨細胞の産生する細胞外マトリックスが重要な役割を演じている。関節軟骨を構成している細胞外マトリックスのうち、主たる構成成分はＩＩ型コラーゲンとプロテオグリカンであり、そのうち軟骨に存在するプロテオグリカンの約９０％を占めるのはアグリカンである。ＩＩ型コラーゲンは軟骨の構造及び引張り強度維持に必須であり、アグリカンは保水及び弾力性維持に必須である。したがって、これらの分解は変形性関節症進行の原因となる。
特に、アグリカンの喪失は変形性関節症の進行に寄与する。変形性関節症及び慢性関節リウマチにおいて、アグリカンは病態早期から消失が認められる軟骨細胞外基質成分の一つである（非特許文献１）。ヒト関節炎では、アグリカンのＧｌｕ３７３−Ａｌａ３７４またはＡｓｎ３４１−Ｐｈｅ３４２部位のいずれかにおけるアミノ酸開裂に関連している。最近、アグリカンのＧｌｕ３７３−Ａｌａ３７４部位を開裂する酵素ＡＤＡＭＴＳ−４が同定された（非特許文献２）。
他方、ＩＩ型コラーゲンは、軟骨細胞外マトリックスのフィブリルの大部分を構成する。それらのコラーゲンは、きつく巻かれたトリプルヘリックスから構成されている。ＩＩ型コラーゲンを分解するマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）としてＭＭＰ−１（コラゲナーゼ−１）、ＭＭＰ−８（コラゲナーゼ−２）、及びＭＭＰ−１３（コラゲナーゼ−３）が知られているが、この３種類の中で、特にＭＭＰ−１３（コラゲナーゼ−３）（特許文献３）は、ほとんど軟骨だけに認められる。この酵素は、ＩＩ型コラーゲンを優位に分解することが示されており、その上増加した量がヒトの骨関節軟骨に存在する（特許文献４）。
特許文献１にはマトリックスメタロプロテアーゼ−１３阻害作用およびアグリカナーゼ阻害作用を有する化合物が知られている。また特許文献２には骨関節症治療のためのアグリカナーゼ選択阻害薬が開示されている。
また、ＭＭＰ阻害作用を有するスルホンアミド誘導体が、特許文献３〜１４等に記載されている。
（特許文献１）
特開２０００−３１９２５０号公報
（特許文献２）
特開２００１−１１４７６５号公報
（特許文献３）
国際公開第９７／２７１７４パンフレット
（特許文献４）
国際公開第９９／０４７８０パンフレット
（特許文献５）
国際公開第００／６３１９４パンフレット
（特許文献６）
国際公開第００／１５２１３パンフレット
（特許文献７）
国際公開第０１／８３４３１パンフレット
（特許文献８）
国際公開第０１／８３４６１パンフレット
（特許文献９）
国際公開第０１／８３４６３パンフレット
（特許文献１０）
国際公開第０１／８３４６４パンフレット
（特許文献１１）
国際公開第００／４６１８９パンフレット
（特許文献１２）
国際公開第００／５８２８０パンフレット
（特許文献１３）
国際公開第０２／２８８４４パンフレット
（特許文献１４）
国際出願ＰＣＴ／ＪＰ０２／１１０４６
（非特許文献１）
マンキン（Ｈ．Ｊ．Ｍａｎｋｉｎ）ら、ジャーナル  オブ  ボーン  アンド  ジョイント  サージェリー（Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｊｏｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．）１９７０年、第５２Ａ巻、ｐ．４２４−４３４
（非特許文献２）
トルトレラ（Ｍ．Ｄ．Ｔｏｒｔｏｒｅｌｌａ）ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）１９９９年、第２８４巻  ｐ．１６６４−１６６６
（非特許文献３）
フレイジェ（Ｊ．Ｍ．Ｆｒｅｉｊｅ）ら、ザ  ジャーナル  オブ  バイオロジカル  ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）１９９４年、第２６９巻、ｐ．１６７６６−１６７７３
（非特許文献４）
ミッチェル（Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍｉｔｃｈｅｌｌ）ら、ザ  ジャーナル  オブ  クリニカル  インベスティゲイション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．）１９９６年、第９６巻、ｐ．７６１−７６８
発明の開示
従来、変形性関節症及び慢性関節リウマチの治療には，非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）が用いられている。しかしながら、アセトアミノフェンのようなＮＳＡＩＤｓは、疼痛や腫脹をもたらすプロスタグランジンのようなサイトカインの合成を阻害することによって作用するので、ＮＳＡＩＤｓは軟骨の破壊を直接的に防止するわけではない。
一方、軟骨細胞外基質分解の活性を阻害し得る化合物であるならば、その活性に起因または関連する病態（例えば変形性関節症及び慢性関節リウマチ）の改善、あるいは進行の防止に大きく寄与すると考えられ、軟骨細胞外基質分解阻害剤、特にアグリカナーゼ阻害剤の開発が望まれる。しかしながら、治療をどの病態の段階から始めるかによってどの軟骨細胞外基質分解酵素を抑制するかは異なる。例えば、変形性関節症においては、病態の初期においてはアグリカナーゼの寄与が多く、病態の進行とともに、アグリカナーゼに加えてＭＭＰ−１３の寄与が高まる。正常な軟骨の修復機構に影響を与えることなく亢進する活性のみを抑制することを目的とするならば、病態初期においてはアグリカナーゼを選択的に阻害する化合物が、病態後期ではアグリカナーゼ阻害活性のみならずＭＭＰ−１３阻害活性を併せ持つものが治療には望ましい。また、病態によってはＭＭＰ−１３のみを阻害する化合物が好ましい場合もある。
本発明者らは以上の点に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、ある種のスルホンアミド誘導体がアグリカナーゼの阻害活性を示すことを見出した。
すなわち、本発明は、１）一般式（Ｉ）：
2003080042.tif 000003
（式中、Ｗ基は式：
2003080042.tif 000004
（式中、Ｒ１はＮＨＯＨ、ヒドロキシ、または低級アルキルオキシ；
Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；
Ｒ３は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールアルキル；
ＲＸは水素原子、低級アルキル、またはハロゲン；
ＲＹは水素原子または低級アルキル；
ＲＺは水素原子または低級アルキル；
ｍは２から６の整数；
破線（…）は結合の存在または不存在を表わす）で表わされる基；
Ｒ４は置換されていてもよいアリレンまたは置換されていてもよいヘテロアリレン；
Ｒ５は単結合、−（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ（ＲＡ）−、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、−ＮＨ−ＣＯ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−または式：
2003080042.tif 000005
で表わされる基；
ＲＡは水素原子または低級アルキル；
ｐは１または２；
Ｒ６は置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよい非芳香族複素環基、または置換されていてもよいシクロアルケニル）で示される化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とするアグリカナーゼ阻害作用を有する医薬組成物。
２）Ｗが式：
2003080042.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲＸは１）と同意義）である化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする１）記載のアグリカナーゼ阻害作用を有する医薬組成物。
３）Ｗが式：
2003080042.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は１）と同意義）である化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする２）記載のアグリカナーゼ阻害作用を有する医薬組成物。
４）Ｒ２が水素原子、置換されていてもよい低級アルキル（ここで置換基はヒドロキシ、カルボキシ、カルバモイルもしくは低級アルキルチオ）、ヒドロキシで置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアラルキル（ここで置換基はヒドロキシまたはフェニル）、ヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキル（ここで置換基はヒドロキシもしくはハロゲン）である化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする３）記載のアグリカナーゼ阻害作用を有する医薬組成物。
５）Ｒ２が水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、２−メチルチオエチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−ビフェニルメチル、チエニル、インドール−３−イルメチル、（４−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチル、（５−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチル、（６−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチル、（７−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチルまたは（５−フルオロ−インドール−３−イル）メチルである化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする４）記載のアグリカナーゼ阻害作用を有する医薬組成物。
６）Ｒ１がヒドロキシである化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする１）〜５）のいずれかに記載のアグリカナーゼ阻害作用を有する医薬組成物。
７）Ｒ３が水素原子である化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする１）〜６）のいずれかに記載のアグリカナーゼ阻害作用を有する医薬組成物。
８）Ｒ４が１，４−フェニレンまたは２，５−チオフェンジイルである化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする１）〜７）のいずれかに記載のアグリカナーゼ阻害作用を有する医薬組成物。
９）Ｒ５が単結合、−Ｃ≡Ｃ−、または式：
2003080042.tif 000008
で表わされる基である化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする１）〜８）のいずれかに記載のアグリカナーゼ阻害作用を有する医薬組成物。
１０）Ｗが式：
2003080042.tif 000009
（式中、Ｒ１がヒドロキシ；
Ｒ２が水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、２−メチルチオエチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−ビフェニルメチル、チエニル、インドール−３−イルメチル、（４−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチル、（５−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチル、（６−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチル、（７−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチルまたは（５−フルオロ−インドール−３−イル）メチル；
Ｒ３が水素原子；
ＲＸが水素原子、低級アルキル、またはハロゲン；
破線（…）は結合の存在または不存在を表わす）を表わされる基；
Ｒ４が１，４−フェニレンまたは２，５−チオフェンジイル；
Ｒ５が単結合、−Ｃ≡Ｃ−、または式：
2003080042.tif 000010
で表わされる基；
Ｒ６は置換されていてもよいフェニル、ナフチル、イソオキサゾール、ピロール、ピロリジンまたはシクロヘキセニルである）で表わされる化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする２）記載のアグリカナーゼ阻害作用を有する医薬組成物。
１１）Ｒ４が２，５−チオフェンジイル；
Ｒ５が単結合または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ６は置換されていてもよいフェニル、ナフチル、またはシクロヘキセニルである化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする１０）に記載のアグリカナーゼ阻害作用を有する医薬組成物。
１２）Ｒ１がヒドロキシ；
Ｒ２が水素原子、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、２−メチルチオエチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、４−ビフェニルメチル、チエニル、インドール−３−イルメチル、（４−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチル、（５−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチル、（６−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチル、（７−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチルまたは（５−フルオロ−インドール−３−イル）メチル；
Ｒ３が水素原子；
Ｒ４が１，４−フェニレンまたは２，５−チオフェンジイル；
Ｒ５が単結合、−Ｃ≡Ｃ−、または式：
2003080042.tif 000011
で表わされる基；
Ｒ６は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル、または置換されていてもよいヘテロアリールである化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする３）記載のアグリカナーゼ阻害作用を有する医薬組成物。
１３）Ｒ５が−Ｃ≡Ｃ−、または式：
2003080042.tif 000012
で表わされる基；
Ｒ６はナフチルまたは置換されていてもよいフェニルである化合物、その光学活性体、そのプロドラッグ、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする１２）記載のアグリカナーゼ阻害作用を有する医薬組成物。
１４）マトリックスメタロプロテアーゼ−１３阻害作用を有する１）〜１３）のいずれかに記載のアグリカナーゼ阻害作用を有する医薬組成物。
１５）変形性関節症の治療または予防に用いる１）〜１４）のいずれかに記載の医薬組成物。
１６）慢性関節リウマチの治療または予防に用いる１）〜１４）のいずれかに記載の医薬組成物。
１７）変形性関節症の治療をするための医薬を製造するための１）〜１３）のいずれかに記載の化合物の使用。
１８）慢性関節リウマチの治療をするための医薬を製造するための１）〜１３）のいずれかに記載の化合物の使用。
１９）１）〜１３）のいずれかに記載の化合物の治療上の効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、変形性関節症による影響を緩和するための哺乳動物を治療する方法。
２０）１）〜１３）のいずれかに記載の化合物の治療上の効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、慢性関節リウマチによる影響を緩和するための哺乳動物を治療する方法。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「低級アルキル」なる用語は、炭素原子数１〜８の直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルキル」とは、炭素原子数が３〜８個であるシクロアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。好ましくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルケニル」とは、炭素原子数が３〜８個であり、１個もしくは２個以上の二重結合を有するシクロアルケニルを包含する。例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。好ましくはＣ５〜Ｃ６シクロアルケニルが挙げられる。
Ｒ６における「シクロアルケニル」としてはシクロヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」とは、単環状もしくは縮合環状芳香族炭化水素を包含する。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル等が挙げられる。
Ｒ２における「アリール」としてはフェニル等が挙げられる。
Ｒ３における「アリール」としてはフェニル等が挙げられる。
Ｒ６における「アリール」としてはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。
本明細書中、「ナフチル」とは、１−ナフチルおよび２−ナフチルを包含する。
本明細書中、「アラルキル」とは、前記「低級アルキル」に前記「アリール」が１またはそれ以上置換したもので、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、ベンジル、フェニルエチル（例えば、２−フェニルエチル等）、フェニルプロピル（例えば、３−フェニルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等）、アントリルメチル（例えば、９−アントリルメチル等）、ビフェニルメチル（例えば、２−ビフェニルメチル、３−ビフェニルメチル、４−ビフェニルメチル等）等が挙げられる。
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６における「アラルキル」としてはベンジル、フェニルエチル、４−ビフェニルメチル等が好ましい。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含む５〜６員の芳香環を包含し、これはシクロアルキル、アリール、非芳香族複素環、もしくは他のヘテロアリールと縮合していてもよく、これらは可能な全ての位置で縮合しうる。例えば、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、イミダゾリル（例えば、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル）、イソオキサゾリル（例えば、３−イソキサゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、インドリジニル（例えば、２−インドリジニル、６−インドリジニル）、イソインドリル（例えば、２−イソインドリル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、インダゾリル（例えば、３−インダゾリル）、プリニル（例えば、８−プリニル）、キノリジニル（例えば、２−キノリジニル）、イソキノリル（例えば、３−イソキノリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、５−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル）、ナフチリジニル（例えば、２−ナフチリジニル）、キノキサリニル（例えば、２−キノキサリニル）、キナゾリニル（例えば、２−キナゾリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル）、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル）、カルバゾリル（例えば、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル）、フェナントリジニル（例えば、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル）、アクリジニル（例えば、１−アクリニジル、２−アクリニジル）、ジベンゾフラニル（例えば、１−ジベンゾフラニル、２−ジベンゾフラニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、２−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、３−ベンゾイソキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば、４−ベンゾオキサジアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、３−ベンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾチエニル）、ベンゾトリアゾリル（例えば、１−ベンゾトリアゾリル）等が挙げられる。
Ｒ２における「ヘテロアリール」としては、インドリル、イミダゾリル、チエニル等が挙げられる。
Ｒ３における「ヘテロアリール」としては、ピリジル、チエニル、フリル、インドリル、イミダゾリル等が挙げられる。
Ｒ６における「ヘテロアリール」としては、ピリジル、チエニル、フリル、インドリル、イミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イソオキサゾリル、ピロリル等が挙げられる。
本明細書中、「ヘテロアリールアルキル」とは、前記「低級アルキル」の任意の位置に前記「ヘテロアリール」が１または２以上置換したもので、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、チアゾリルメチル（例えば、４−チアゾリルメチル）、チアゾリルエチル（例えば、５−チアゾリル−２−エチル）、ベンゾチアゾリルメチル（例えば、（ベンゾチアゾール−２−イル）メチル）、インドリルメチル（例えば、（インドール−３−イル）メチル）、イミダゾリルメチル（例えば、４−イミダゾリルメチル）、ベンゾチアゾリルメチル（例えば、２−ベンゾチアゾリルメチル）、インダゾリルメチル（例えば、１−インダゾリルメチル）、ベンゾトリアゾリルメチル（例えば、１−ベンゾトリアゾリルメチル）、ベンゾキノリルメチル（例えば、２−ベンゾキノリルメチル）、ベンゾイミダゾリルメチル（例えば、２−ベンゾイミダゾリルメチル）、ピリジルメチル（例えば、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル）等が挙げられる。
Ｒ２における「ヘテロアリールアルキル」としては、インドリルメチル（例えば、インドール−３−イルメチル、（４−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチル、（５−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチル、（６−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチル、（７−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチル、５−フルオロ−インドール−３−イルメチル）、イミダゾリルメチル（例えば、イミダゾール−５−イルメチル）等が挙げられる。
Ｒ３における「ヘテロアリールアルキル」としては、インドリルメチル（例えば、インドール−３−イルメチル）、イミダゾリルメチル（例えば、イミダゾール−５−イルメチル）、ピリジルメチル（例えば、例えば、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル）等が挙げられる。
Ｒ６における「ヘテロアリールアルキル」としては、インドリルメチル（例えば、インドール−３−イルメチル）、イミダゾリルメチル（例えば、イミダゾール−５−イルメチル）、ピリジルメチル（例えば、例えば、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル）、フリルメチル（例えば２−フリルメチル、３−フリルメチル）、チエニルメチル、（例えば２−チエニルメチル、３−チエニルメチル）等が挙げられる。
「非芳香族複素環」なる用語は、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含む非芳香族の５〜７員環またはそれらが２個以上縮合した環を包含する。非芳香族複素環基としては、例えば、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピロリニル（例えば、３−ピロリニル）、イミダゾリジニル（例えば、２−イミダゾリジニル）、イミダゾリニル（例えば、イミダゾリニル）、ピラゾリジニル（例えば、１−ピラゾリジニル、２−ピラゾリジニル）、ピラゾリニル（例えば、ピラゾリニル）、ピペリジル（例えば、ピペリジノ、２−ピペリジル）、ピペラジニル（例えば、１−ピペラジニル）、インドリニル（例えば、１−インドリニル）、イソインドリニル（例えば、イソインドリニル）、モルホリニル（例えば、モルホリノ、３−モルホリニル）、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン、１，３−ベンゾジオキソリル等が挙げられる。
Ｒ６における「非芳香族複素環」としては、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、イミダゾリニルが挙げられる。
本明細書中、「アリレン」とは、前記「アリール」から誘導される２価基を意味する。例えば、フェニレン、ナフチレン等が挙げられる。さらに詳しくは、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン等が挙げられる。好ましくは１，４−フェニレンが挙げられる。
本明細書中、「ヘテロアリレン」とは、前記「ヘテロアリール」から誘導される２価基を意味する。例えば、チオフェンジイル、フランジイル、ピリジンジイル等が挙げられる。さらに詳しくは、２，５−チオフェンジイル、２，５−フランジイル等が挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素、および臭素が挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ等が挙げられる。好ましくは、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルチオ」としては、メチルチオ、エチルチオ等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい低級アルキル」における置換基としては、シクロアルキル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル（例えば、カルバモイル）、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環基、アリールオキシ（例えば、フェニルオキシ）、アラルキルオキシ（例えば、ベンジルオキシ）、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ、グアニジノ、アゾ基、置換されていてもよいウレイド等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しうる。
本明細書中、「低級アルキルオキシカルボニル」としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロ低級アルキル」なる用語は、前記ハロゲンによって１〜８個所、好ましくは１〜５個所置換された前記「低級アルキル」を包含する。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチル等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロ低級アルキルオキシ」としては、トリフルオロメチルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ」とは、非置換アミノまたは前記「低級アルキル」、「アラルキル」、「ヘテロアリールアルキル」、もしくは後述する「アシル」で１または２個所置換されているアミノを包含する。例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等が挙げられる。好ましくはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノカルボニル」としては、アミノカルボニル（カルバモイル）、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル等が挙げられる。好ましくは、アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アシル」なる用語は、アルキル部分が前記「低級アルキル」であるアルキルカルボニルまたはアリール部分が前記「アリール」であるアリールカルボニルを包含する。例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等が挙げられる。「低級アルキル」および「アリール」は後述のそれぞれの置換基によって置換されていてもよい。
本明細書中、「アシルオキシ」としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルスルホニル」としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル等が挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルスルホニルオキシ」としては、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ等が挙げられる。
Ｒ２における「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、カルボキシ、カルバモイルが好ましい。
Ｒ３における「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、置換されていてもよい非芳香族複素環基が好ましい。
Ｒ６における「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、カルボキシ、カルバモイル、置換されていてもよい非芳香族複素環基が好ましい。
「置換されていてもよいアリレン」、「置換されていてもよいヘテロアリレン」、「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよい非芳香族複素環基」、「置換されていてもよいアラルキル」、「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」、および「置換されていてもよいウレイド」における置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、アリールで置換されていてもよい低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族複素環、置換されていてもよいアラルキル、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、アゾ基、または置換されていてもよいウレイド等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しうる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「低級アルケニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、クロトニル、イソペンテニル、種々のブテニル異性体等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルが挙げられる。
本明細書中、「低級アルキニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含し、二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、２−プロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、５−ヘキシニル、６−ヘプチニル、７−オクチニル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルが挙げられる。
Ｒ４における「置換されていてもよいアリレン」および「置換されていてもよいヘテロアリレン」の置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキルオキシ等が挙げられる。非置換の「アリレン」および「ヘテロアリレン」が好ましい。
Ｒ６における「置換されていてもよいシクロアルキル」の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ等が挙げられる。また、環の２ヶ所で−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−と結合して環を形成している場合も含まれる。低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、または低級アルキルチオが好ましい。
Ｒ６における「置換されていてもよいシクロアルケニル」の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ等が挙げられる。非置換のものが好ましい。
Ｒ２、Ｒ３およびＲ６における「置換されていてもよいアリール」および「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、アリールで置換されていてもよい低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ、ヘテロアリール、非芳香族複素環等が好ましい。また、環の２ヶ所で−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−と結合して環を形成している場合も含まれる。
Ｒ２における「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、ヒドロキシまたはハロゲンが挙げられる。ヒドロキシが好ましい。
Ｒ３における「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲン、またはハロ低級アルキルが好ましい。
Ｒ６における「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル（ここで置換基は低級アルキルもしくはアシルで置換されていてもよいアミノ、または低級アルキルスルホニルオキシ）、低級アルキルオキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルコキシ、低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、アセチル、ビニル、アリールで置換されていてもよいエチニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホニル、イソオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ピロリル、または環の２ヶ所で−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−もしくは−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−と結合して環を形成している場合も挙げられる。低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、低級アルキルチオ、またはまたは環の２ヶ所で−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−もしくは−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−と結合して環を形成している場合も好ましい。
Ｒ２における「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基としては、ヒドロキシ、またはハロゲンが好ましい。
Ｒ３における「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲン、またはハロ低級アルキルが好ましい。
Ｒ６における「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基としては、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、または低級アルキルチオが好ましい。環の２ヶ所で−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−と結合して環を形成している場合も好ましい。
Ｒ２、Ｒ３およびＲ６における「置換されていてもよいアラルキル」および「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ、フェニル等が好ましい。また、環の２ヶ所−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−と結合して環を形成している場合も含まれる。
Ｒ２における「置換されていてもよいアラルキル」の置換基としてはヒドロキシまたはフェニルが好ましい。
Ｒ３における「置換されていてもよいアラルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲン、またはハロ低級アルキルが好ましい。
Ｒ６における「置換されていてもよいアラルキル」の置換基としては、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、または低級アルキルチオが好ましい。環の２ヶ所で−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−と結合して環を形成している場合も好ましい。
Ｒ２における「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」の置換基としては、ハロゲンまたはヒドロキシが好ましい。
Ｒ３における「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲン、またはハロ低級アルキルが好ましい。
Ｒ６における「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」の置換基としては、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、または低級アルキルチオが好ましい。環の２ヶ所で−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−と結合して環を形成している場合も好ましい。
Ｒ６における「置換されていてもよい非芳香族複素環基」の置換基としては、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ等が挙げられる。非置換、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン、または低級アルキルチオが好ましい。
本明細書中、「アグリカナーゼ」とは、アグリカンのＧｌｕ３７３−Ａｌａ３７４部位を開裂する酵素である。本発明で使用される化合物はアグリカナーゼ阻害作用を有し、ＧＡＧ遊離抑制活性、軟骨細胞外基質分解阻害活性を有する。従って、変形性関節症、慢性関節リウマチ、骨関節症、関節損傷、反応性関節炎、急性ピロホスフェート関節炎、乾癬性関節炎の治療および予防剤として有用である。
本明細書中、「変形性関節症」とは、関節軟骨のびらんを特徴とする関節炎を意味する。具体的には、関節軟骨が軟化し、すりきれ、非薄化し、軟骨下骨のぞうげ質化と辺縁部の骨棘形成を伴い、疼痛と機能障害を生じる疾患である。
本明細書中、「慢性関節リウマチ」とは、全身性疾患であるが、関節炎が主な臨床症状で、関節炎は多数の関節、特に手足の関節にみられる関節軟部組織の肥厚を生じ、関節軟骨を滑膜組織がおおい、軟骨を侵食する疾患を意味する。女性に多く、経過は多様であるが、しばしば慢性かつ進行性で変形と廃疾にいたる疾患である。
発明を実施するための最良の形態
本発明で使用される化合物は、ＷＯ９７／２７１７４に記載されている方法（Ａ法〜Ｆ法）、ＷＯ９９／０４７８０、ＷＯ００／６３１９４、ＷＯ０１／８３４３１、ＷＯ０１／８３４６１、ＷＯ０１／８３４６３、ＷＯ０１／８３４６４、ＷＯ００／４６１８９、ＷＯ００／５８２８０、ＷＯ０２／２８８４４、ＰＣＴ／ＪＰ０２／１１０４６等に記載の方法を用いて合成することができる。
以下に詳しく説明する。
本発明で使用される化合物は、例えば、以下のような（Ａ法）〜（Ｃ法）によって合成することができる。
（Ａ法）
2003080042.tif 000013
（Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は前記と同意義、Ｒ８はカルボキシル基の保護基（例えば低級アルキル）、Ｈａｌはそれぞれ独立してハロゲン、Ｖは酸素原子または硫黄原子）
（第１工程）
ＷＯ９７／２７１７４に記載のＡ法第１工程と同様の方法で合成することができる。
（第２工程）
化合物（ＶＩ）をクロロホルム、塩化メチレン等の溶媒に溶解し、ヘキサメチレンテトラミン等のアミン類を加え、０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃で１〜４８時間、好ましくは１０〜３０時間攪拌する。生じた第４級アンモニウム塩をメタノール、エタノール等の溶媒に懸濁し、濃塩酸を加え０℃〜６０℃、好ましくは１０℃〜４０℃で１〜４８時間、好ましくは１０〜３０時間攪拌することにより第一級アミン塩酸塩（ＶＩＩ）を得ることができる。
（第３工程）
化合物（Ｖ）およびジメチルホルムアミドを塩化メチレン等の溶媒に懸濁し、−３０℃〜２０℃、好ましくは−１０℃〜５℃で塩化オキサリル等のハロゲン化剤を加え１０分〜３時間、好ましくは３０分〜２時間攪拌し、化合物（Ｖ）の酸ハロゲン化物を生成させる。化合物（ＶＩＩ）およびピリジン若しくはＮ−メチルモルホリンを塩化メチレン等の溶媒に懸濁する。この懸濁液に、上記で調製した酸ハロゲン化物を含む溶液を−３０℃〜３０℃、好ましくは−１０℃〜１０℃で加え、０℃〜５０℃、好ましくは１０℃〜４０℃で１〜２４時間、好ましくは２〜５時間攪拌し、化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。
（第４工程）
Ｖが酸素原子である化合物を合成する場合は、化合物（ＶＩＩＩ）をオキシ塩化リンに懸濁し、７０℃〜１５０℃、好ましくは９０℃〜１２０℃で１〜５時間、好ましくは１〜２時間攪拌することにより化合物（ＩＸ）を得ることができる。
Ｖが硫黄原子である化合物を合成する場合は、化合物（ＶＩＩＩ）をテトラヒドロフラン等の溶媒に溶解し、ローソン試薬を加え、４０℃〜１００℃、好ましくは６０℃〜９０℃で１〜５時間、好ましくは１〜３時間攪拌することにより化合物（ＩＸ）を得ることができる。
（第５工程）
ＷＯ９７／２７１７４に記載のＡ法第１工程と同様の方法で合成することができる。
また得られた化合物（Ｘ）は、ＷＯ９７／２７１７４に記載の方法によりヒドロキサム酸化された化合物および窒素原子がＲ３で置換された化合物へと変換することができる。
（Ｂ法）
2003080042.tif 000014
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８は前記と同意義）
（第１工程）
アミノ基を有する化合物（ＸＩ）とシアノ基を有する化合物（ＸＩＩ）を反応させ、スルホンアミド誘導体（ＸＩＩＩ）へと導く工程である。ＷＯ９７／２７１７４に記載されている（Ａ法−第１工程）と同様の方法で行うことができる。
（第２工程）
シアノ基を有する化合物（ＸＩＩＩ）とヒドロキシルアミンを反応させ、化合物（ＸＩＶ）を得る工程である。化合物（ＸＩＩＩ）とヒドロキシルアミン塩酸塩等のヒドロキシルアミン誘導体をエタノール等の溶媒に溶解し、塩基（例えば、トリエチルアミン等）を加え、１０℃〜加熱還流下で反応させることにより目的の化合物（ＸＩＶ）を得ることができる。
（第３工程）
化合物（ＸＩＶ）とカルボキシル基を有する化合物（ＸＶ）を反応させることにより、オキサジアゾール環を構築する工程である。Ｇｕｉ−Ｂａｉ  Ｌｉａｎｇ，Ｄａｎｑｉｎｇ  Ｄ．Ｆｅｎｇ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３７，６６２７（１９９６）に記載の方法と同様の方法で行うことができる。また、酸クロリドを用いてオキサジアゾール環を構築する方法も知られている（Ｃｕｙ  Ｄ．Ｄｉａｎａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，３７，２４２１−２４３６）。
（第４工程）
化合物（ＸＶＩ）を加水分解し、化合物（ＸＶＩＩ）を得る工程である。Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  Ｇｒｅｅｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）等に記載の方法に従って行うことができる。
（Ｃ法）
2003080042.tif 000015
（式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６およびＲ８は前記と同意義、Ｈａｌはハロゲン）
（第１工程）
ＷＯ９７／２７１７４に記載されている（Ａ法−第１工程）と同様の方法で行うことができる。
（第２工程）
化合物（Ｖ）と化合物（ＸＶＩＩＩ）を反応させ、オキサジアゾール環を構築する工程である。
化合物（Ｖ）をジグライム、トルエン等の溶媒に溶解し、０℃〜３０℃、好ましくは０℃〜２０℃で塩化オキサリルおよびジメチルホルムアミドを加え、好ましくは６０分〜１２０分攪拌する。化合物（ＸＶＩＩＩ）およびピリジンのジグライム、トルエン溶液に、上記で調製した酸クロリド溶液を氷冷下で加え、０℃〜１１０℃で２時間〜１８時間、好ましくは２時間〜３時間攪拌する。通常の後処理を行うことにより化合物（ＸＩＸ）を得ることができる。
（第３工程）
化合物（ＸＩＸ）のカルボキシル基の保護基を脱保護し、化合物（ＸＸ）を得る工程である。（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  Ｇｒｅｅｎ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）等に記載の方法に従って行うことができる。
「本発明化合物」という場合には、本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、光学異性体等）やラセミ体を含むものである。さらに、製薬上許容される塩、またはその溶媒和物も含まれる。
プロドラッグは、化学的または代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。本発明化合物がカルボキシル基を有する場合（例えば、Ｒ１がＯＨの場合）は、もとになる酸性化合物と適当なアルコールを反応させることによって製造されるエステル誘導体、特に、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、またはもとになる酸性化合物と適当なアミンを反応させることによって製造されるアミド誘導体、特に、置換されていてもよいアルキルアミノカルボニルのようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいエステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、イソプロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、モルホリノエチルエステル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル等が挙げられる。本発明化合物がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライドまたは適当な酸無水物とを反応させることに製造されるアシルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアシルオキシとしては、−ＯＣＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＯ（ｔ−Ｂｕ）、−ＯＣＯＣ１５Ｈ３１、−ＯＣＯ（ｍ−ＣＯＯＮａ−Ｐｈ）、−ＯＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＮａ、−ＯＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３、−ＯＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２等が挙げられる。本発明化合物がアミノ基を有する場合は、アミノ基を有する化合物と適当な酸ハロゲン化物または適当な混合酸無水物とを反応させることにより製造されるアミド誘導体のようなプロドラッグが例示される。プロドラッグとして特に好ましいアミドとしては、−ＮＨＣＯ（ＣＨ２）２０ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ３等が挙げられる。
また「製薬上許容される塩」という場合には、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、および有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩が含まれる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
本発明に使用する化合物の「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
本発明化合物は後述する試験例の記載の通り、優れたアグリカナーゼ阻害活性を示す。本発明化合物の中には、アグリカナーゼ阻害作用だけでなく、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害作用を示すものもある。具体的には、変形性関節症、関節リウマチの治療剤または予防剤として使用することができる。
アグリカナーゼ阻害試験は、被験化合物の存在あるいは非存在下におけるアグリカナーゼ活性あるいはアグリカナーゼにより分解される内因性基質を測定することにより行なう。
アグリカナーゼ活性測定に酵素を用いる場合は、例えば哺乳類の軟骨組織やその培養液を酵素源とし、各種クロマトグラフィー等を組み合わせることにより得ることができる。アグリカナーゼ活性は得られた酵素液に基質アグリカンを加え、基質が切断されるかを測定することによって検出できる。基質アグリカンの切断の測定は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによる方法、基質を認識する抗体を用いたイムノブロット、より正確には、アグリカンがアグリカナーゼにより切断されて生じるネオエピトープを認識する抗体を用いたイムノブロットにより行なうことができる。
アグリカナーゼにより分解される内因性基質を測定する場合には、哺乳類の各種組織やその培養液中に存在する、アグリカナーゼによって分解される内因性基質（アグリカンやブレビカンなど）をＳＤＳ−ＰＡＧＥによる方法、基質を認識する抗体を用いたイムノブロット、より正確には、アグリカナーゼにより切断されて生じるネオエピトープを認識する抗体を用いたイムノブロットにより行なうことができる。
ＭＭＰ−１３の酵素活性測定法は、Ｃ．Ｇｒａｈａｍ  Ｋｎｉｇｈｔ，Ｆｒａｎｃｅｓ  Ｗｉｌｌｅｎｂｒｏｃｋ  ａｎｄ  Ｇｉｌｌｉａｎ  Ｍｕｒｐｈｙ：Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｏｕｍａｒｉｎ−ｌａｂｅｌｌｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｆｏｒ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ａｓｓａｙｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ：ＦＥＢＳ  ＬＥＴＴ．，２９６，（１９９２），２６３−２６６の方法に準じて行なうことができる。
本発明化合物を、上記の疾患の治療を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。特に、経口剤、注射剤（関節内、静注）、貼付剤が好ましい。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは１〜２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例中、以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｉＰｒ：イソプロピル
ｎＢｕ：ｎ−ブチル
ｉＢｕ：イソブチル
ｓＢｕ：ｓｅｃ−ブチル
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
Ａｃ：アセチル
Ｍｓ：メタンスルホニル
４−Ｂｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ：４−ビフェニルメチル
４−Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｅｎｅ：４−ヒドロキシベンゼン
（Ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ：（インドール−３−イル）メチル
（４−Ｈｙｄｒｏｘｙ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ：（４−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチル
（６−Ｈｙｄｒｏｘｙ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ：（６−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチル
（７−Ｈｙｄｒｏｘｙ−ｉｎｄｏｌ−３−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ：（７−ヒドロキシ−インドール−３−イル）メチル
２−Ｔｈｉｅｎｙｌ：２−チエニル
実施例１  化合物Ｃ−１の合成
2003080042.tif 000016
第１工程
Ｄ−バリンメチルエステル塩酸塩（１）（２．２ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）と４−シアノベンゼンスルホニルクロリド（２）（２．４ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）のテトラハイドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（３．９ｍＬ，３５．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液を氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣を、エチルエーテル／ヘキサンにて結晶化することにより化合物（３）（３．１２ｇ，収率８８．４％）を得た。融点５４−５７℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ν  ｍａｘ  ｃｍ−１）３２９２，２９７４，２２３１，１７３２，１７０９，１４６９，１４４６，１３４８，１１７３，８３３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．８７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）
［α］Ｄ＋４．７±０．９°（ｃ＝０．５０６，ＤＭＳＯ，２３℃）
元素分析（Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｓ）として
計算値：Ｃ；５２．６９，Ｈ；５．４４，Ｎ；９．４５，Ｓ；１０．８２
実験値：Ｃ；５２．８０，Ｈ；５．３４，Ｎ；９．５２，Ｓ；１０．５５
第２工程
化合物（３）（３．２４ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）と塩化ヒドロキシルアンモニウム（４）（０．９１ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）懸濁液に、室温でトリエチルアミン（１．８３ｍＬ，１３．１ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間加熱還流させた。エタノールを減圧留去し、それに水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をエチルエーテル／ｎ−ヘキサンで結晶化することにより、化合物（５）（３．４ｇ，収率９４．４％）を得た。融点１３０−１３１℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ν  ｍａｘ  ｃｍ−１）３４８５，２９６０，１７２２，１６５１，１３３５，１１６５，１０９０，６０６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．８７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｂｒｓ，２Ｈ），５．４４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）
［α］Ｄ＋８．８±１．０°（ｃ＝０．５０３，ＤＭＳＯ，２３℃）
元素分析（Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ５Ｓ）として
計算値：Ｃ；４７．４０，Ｈ；５．８１，Ｎ；１２．７６，Ｓ；９．７３
実験値：Ｃ；４７．６０，Ｈ；５．７６，Ｎ；１２．４７，Ｓ；９．７６
第３工程
化合物（５）（５．０ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）のジエチレングリコールジメチルエーテル（１００ｍＬ）溶液にピリジン（３．７ｍＬ，４５．７ｍｍｏｌ），次いで４−エチルベンゾイルクロリド（６）（２．３ｍＬ，１５．２ｍｍｏｌ）を氷冷下に加え、室温に戻し４５分間攪拌した後、さらに１１０℃で２０時間攪拌した。反応液を水に注ぎ析出した結晶を濾取し、氷−２ｍｏｌ／Ｌ−塩酸に懸濁させ、酢酸エチル／テトラハイドロフランで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付しクロロホルム／酢酸エチル＝１０／１で溶出する部分を集めアセトン／ｎ−ヘキサンから結晶化することにより化合物（７）（３．６９ｇ，収率５４．８％）を得た。融点１７４−１７５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ６，δｐｐｍ）：０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０７（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）
元素分析（Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ）として
計算値：Ｃ；５９．５８，Ｈ；５．６８，Ｎ；９．４８，Ｓ；７．２３
実験値：Ｃ；５９．３４，Ｈ；５．５０，Ｎ；９．６２，Ｓ；７．４７
第４工程
化合物（７）（３５７ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）溶液に、室温で１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２．４ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４．５時間攪拌した。反応液を、氷−２ｍｏｌ／Ｌ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトン／ｎ−ヘキサンから結晶化することにより、目的物（Ｃ−１）（２８３ｍｇ，収率８１．８％）を得た。融点１８１−１８３℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ν  ｍａｘ  ｃｍ−１）３２８６，２９６８，１７１４，１６１６，１４０８，１３５０，１１６７，１１３６，７５２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：０．８１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），１２．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ−１０．０±１．０°（ｃ＝０．５０８，ＤＭＳＯ，２５℃）
元素分析（Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓ−０．３Ｈ２Ｏ）として
計算値：Ｃ；５８．００，Ｈ；５．４７，Ｎ；９．６６，Ｓ；７．３７
実験値：Ｃ；５８．０３，Ｈ；５．４５，Ｎ；９．６３，Ｓ；７．４４
実施例２  化合物Ｆ−１の合成
2003080042.tif 000017
第１工程
Ｄ−バリンメチルエステル塩酸塩（１）（７５５ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１．４９ｍｌ３×４．５ｍｍｏｌ）、次いで５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロリド（８）（１．２４ｇ，１．０５×４．５ｍｍｏｌ）を氷冷下に加えた。室温にて１５時間撹拌した後２ｍｏｌ／Ｌ−塩酸、５％炭酸水素ナトリウム水、水にて順次洗浄した。芒硝にて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った。酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３にて溶出する部分を集め、ｎ−ヘキサンにて洗浄し、融点１０９−１１０℃の目的物（９）（１．３２ｇ、収率８２％）を得た。
元素分析Ｃ１０Ｈ１４ＢｒＮＯ４Ｓ２として
計算値：Ｃ；３３．７１  Ｈ；３．９６  Ｂｒ；２２．４３  Ｎ；３．９３  Ｓ；１８．００
実験値：Ｃ；３３．７５  Ｈ；３．８９  Ｂｒ；２２．４３  Ｎ；３．９６  Ｓ；１７．８６
［α］Ｄ−３４．５±０．７（ｃ＝１．０１２  ＣＨＣｌ３  ２５℃）
ＩＲ（ＣＨＣｌ３，ν  ｍａｘ  ｃｍ−１）１７３７，１３５６，１１６４，１１３８
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．８９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）
第２工程
第１工程で得た化合物（９）（５００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液に、粉末炭酸カリウム（３８７ｍｇ，２×１．４ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（１０）（３１９ｍｇ，１．５×１．４ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（８１ｍｇ，０．０５×１．４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下に７５℃で４８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１ｍｏｌ／Ｌ−塩酸、５％炭酸水素ナトリウム水、水にて順次洗浄した。芒硝乾燥、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１にて溶出する部分を集め、ｎ−ヘキサンで結晶化し、融点１２２−１２３℃の目的物（１１）（４４７ｍｇ，収率８３％）を得た。
元素分析Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ５Ｓ２として
計算値Ｃ；５３．２５  Ｈ；５．５２  Ｎ；３．６５  Ｓ；１６．７２
実験値Ｃ；５３．２６  Ｈ；５．５０  Ｎ；３．６９  Ｓ；１６．６３
［α］Ｄ−２１．７±０．６（ｃ＝１．０００  ＤＭＳＯ  ２５℃）
ＩＲ（ＫＢｒ，ν  ｍａｘ  ｃｍ−１）１７３５，１６０５，１５０５，１３５０，１１６７，１１３６
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）
第３工程
化合物（１１）（３９０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）、メタノール（８ｍＬ）混合溶液に１ｍｏｌ／Ｌ−水酸化ナトリウム水溶液（５．１ｍＬ）を加え、６０℃にて６時間加熱、撹拌した。反応液より減圧濃縮にて有機溶媒を除き、残渣を酢酸エチルで希釈した。クエン酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチル抽出、飽和食塩水にて洗浄した。芒硝乾燥、減圧濃縮し、３７３ｍｇ（収率１００％）の化合物（Ｆ−１）を得た。
融点：１７４〜１７６℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ν  ｍａｘ  ｃｍ−１）：１７３５，１５０３，１３４３，１１６３
実施例３  化合物Ｎ−７の合成
2003080042.tif 000018
（第１工程）
特許文献１３記載の方法によって合成した化合物（１２）（１．００ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド（０．０５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．２５ｍｌ，２．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液に化合物（１３）（０．５０１ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）を加え、さらにＮ−メチルモルホリン（０．８０ｍＬ，７．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液に水を加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で酸性にした後に酢酸エチルで抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン／酢酸エチル＝２／１で洗浄することにより、目的物（１４，９４７ｍｇ，収率７３．７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３０（ｓ，９Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．４６−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）
（第２工程）
化合物（１４）（４７０ｍｇ，０．８８９ｍｍｏｌ）とローソン試薬（３６０ｍｇ，０．８９０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を７０℃で４時間攪拌した。反応液にローソン試薬（１８０ｍｇ，０．４４５ｍｍｏｌ）を加えさらに４時間攪拌した。反応液に水を加え、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸で酸性にした後に酢酸エチルで抽出した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／酢酸エチル＝１０／１にて溶出する部分を集め、アセトン／ヘキサンで結晶化することにより、融点１６３−１６５℃の目的物（１５，３３７ｍｇ，収率７１．９％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ν  ｍａｘ  ｃｍ−１）３４４６，３２９２，２９７９，１７１２，１４２７，１４０８，１３６７，１３４８，１２８８，１１５７，１０８４，１０２０，８９７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２７（ｓ，９Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．３６−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）
［α］Ｄ−１６．０±１．１（ｃ＝０．５０６，ＤＭＳＯ，２７℃）
（第３工程）
化合物（１５）（２８１ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７ｍｌ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（０．８２３ｍｌ，１０．７ｍｍｏｌ）を加え、２０時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にトルエンを加え再度減圧濃縮した。残渣をアセトン／ヘキサンで結晶化することにより、融点２３３−２３４℃の目的物（Ｎ−７，２０４ｍｇ，収率８１．１％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ，ν  ｍａｘ  ｃｍ−１）３３４０，３０８７，１７３６，１７０１，１３７７，１３５２，１１６５，１１０５，１０１８，８１２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，５Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）
［α］Ｄ−１３．９±１．１（ｃ＝０．５０４，ＤＭＳＯ，２７℃）
実施例、文献記載の方法および（Ａ法）〜（Ｃ法）を参考にして、以下に示す化合物（Ａ−１）〜化合物（Ａ−２７）、化合物（Ｂ−１）〜化合物（Ｂ−５）、化合物（Ｃ−１）〜化合物（Ｃ−１０）、化合物（Ｄ−１）〜化合物（Ｄ−６）、化合物（Ｅ−１）〜化合物（Ｅ−３０）、化合物（Ｆ−１）〜化合物（Ｆ−２６）、化合物（Ｇ−１）〜化合物（Ｇ−１５）、化合物（Ｈ−１）〜化合物（Ｈ−１４）、化合物（Ｉ−１）〜化合物（Ｉ−５）、化合物（Ｊ−１）〜化合物（Ｊ−４）、化合物（Ｋ−１）〜化合物（Ｋ−６）、化合物（Ｌ−１）〜化合物（Ｌ−５）、化合物（Ｍ−１）〜化合物（Ｍ−５）、化合物（Ｎ−１）〜化合物（Ｎ−８）、化合物（Ｏ−１）〜化合物（Ｏ−１０）を合成した。その構造式および物性値の結果をそれぞれ表１〜３６に示した。
＊は不斉炭素を表わす。＊＊の化合物については、ＮＭＲデータの代わりに融点を示した。
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試験例
本発明化合物について以下の試験を行なった。
試験例１  アグリカナーゼ阻害活性の測定方法
（１）アグリカナーゼ軟骨細胞検定
幼若ウサギ（３週齢）膝関節から軟骨組織を摘出し、直径２ｍｍの軟骨ディスクを作成する。軟骨ディスクを４８ウェルプレートに移し、ＤＭＥＭ／１０％  ＦＣＳ中で３日以上、３７℃、で平衡化させる。検定開始前夜に、培地をＦＣＳ不含ＤＭＥＭに変更する。翌朝プレートにＩＬ−１（４ｎｇ／ｍＬ）および薬物を加える。なお、プレートのいくつかのウェルをＩＬ−１のみ（薬物不含）および対照（ＩＬ−１不含、薬物不含）とする。ＩＬ−１を添加して４日間培養した後、培地上清及び軟骨ディスクを採取し、グリコサアミノグリカン（ＧＡＧ）量を測定した。
ＧＡＧ量の測定は、最初に軟骨ディスクの重量を測定し、２００μｌのパパイン消化緩衝液（１ｍＭ  ＥＤＴＡ，２ｍＭ  ＤＴＴ，２０ｍＭトリス、ｐＨ７．０および３００μｇ／ｍｌパパイン）を各ウェルに加える。消化溶液を含むプレートを６５℃で２時間インキュベートする。各ウェルに５０μｌの１００ｍＭヨード酢酸、ｐＨ７．０を加えることにより、消化反応を停止させる。軟骨層の抽出液を１２０００ｒｐｍで５分間遠心させる。抽出液あるいは培地上清を２０μｌ採取し、測定用９６ウェルプレートに移す。抽出液中のＧＡＧ量はＢｌｙｓｃａｎ，ａ  ｐｌｏｔｅｏｇｌｙｃａｎ＆ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ  ａｓｓａｙ  ｋｉｔ（Ｆｕｎａｋｏｓｈｉ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を用いて測定する。
この検定を用いて、以下のスルホンアミド誘導体について表３７〜表３８に示すデータを得た。
（２）アグリカナーゼ活性阻害検定
上項（１）によって得られたＩＬ−１添加４日後の培地上清（ＩＬ−１・被験化合物不含、ＩＬ−１含有、ＩＬ−１・被験化合物含有）５０μｌに、１．３％（ｗ／ｖ）酢酸カリウム含有９５％エタノールを５倍容量加えて攪拌する。−２０℃に３０分放置後冷却下遠心を行ない沈澱を得る。この沈澱を、１００μｌの５ｍＭ塩化カルシウム・０．１５Ｍ塩化ナトリウム・０．００２５％Ｂｒｉｊ３５を含むｐＨ７．６の２５ｍＭトリス塩酸緩衝液に再溶解する。２５０ｍＭエチレンジアミン四酢酸を５μｌ、１Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ６．０）と１Ｍトリス塩酸（ｐＨ７．９）をそれぞれ２．５μｌずつ加えた後、２．５μｌの０．０２ｕｎｉｔ／μｌコンドロイチナーゼＡＢＣと１．０μｌの０．１ｕｎｉｔ／μｌケラタナーゼ（いずれも生化学工業）を３７℃１６時間作用させてＧＡＧを除去した。再度１．３％（ｗ／ｖ）酢酸カリウム含有９５％エタノールを５倍容加えて攪拌・冷却・遠心して同様に沈澱を得、５％  ２−メルカプトエタノールを含むＮｕＰＡＧＥ  ＬＤＳ  Ｓａｍｐｌｅ  Ｂｕｆｆｅｒ（インビトロジェン）を２０μｌ加えて５分間煮沸した。これをウェスタンブロットの試料とした。ウェスタンブロットは常法に従った。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ電気泳動はインビトロジェン社の３〜８％トリスアセテートグラディエントゲルを用い、泳動後ＰＶＤＦ膜に転写し、一次抗体に抗ＡＲＧＳＶ抗体、二次抗体にホースラディッシュパーオキシダーゼ結合抗マウスＩｇＧ抗体（アマシャム）を用い、ＥＣＬｐｌｕｓ（アマシャム）にて呈色検出を行なった。二次抗体以降の操作はＥＣＬｐｌｕｓ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｋｉｔに添付されているプロトコールに従った。なおここでいう抗ＡＲＧＳＶ抗体、即ちアグリカナーゼがアグリカンを切断して生ずる新たなアミノ末端ＡＲＧＳＶに結合する抗体は、例えばサンディーらの方法（Ｊ．Ｄ．Ｓａｎｄｙ．ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０（１９９５）２５５０−２５５６）に従って調製する事ができる。
ＧＡＧ値が８７である化合物（ＸＸＩ）を被験化合物として、この方法により得られた結果の一例を示す（図１）。ＩＬ−１のみ含有の培地上清では、ＩＬ−１・化合物（ＸＸＩ）不含の対照培地上清ではみられない、約２５０ｋＤａの位置に、アグリカンがアグリカナーゼによって分解される際に新たに出現するアミノ末端を認識する抗体に特異的な呈色像が認められる。ＩＬ−１と被験化合物（ＸＸＩ）を加えた培地上清では、被験化合物（ＸＸＩ）の添加によってＩＬ−１のみの添加時にみられたアグリカナーゼ活性により新たに出現するアミノ末端が認められない。これは被験化合物がアグリカナーゼ活性を阻害した結果と判断される。図２にその他の被検化合物によるウェスタンブロットの例を示す。
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試験例２  ＭＭＰ−１３
（１）単離と精製
ＭＭＰ−１３はＩＬ−１、ＴＮＦ刺激したヒト軟骨由来癌細胞ＳＷ１３５３からｍＲＮＡを調製した。ＲＴ−ＰＣＲによりＣａｔａｌｙｔｉｃ  ｄｏｍａｉｎ（１０４Ｔｙｒ〜２６７Ｇｌｙ）を増幅した。これをＨｉｓタグ、エンテロキナーゼ切断部位を導入した大腸菌発現ベクターｐＴｒｃ９９ＡＨＥにクローニングし、ＩＰＴＧ（Ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ−β−Ｄ−ｔｈｉｏｇａｌａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ）によって誘導発現を行ない、不溶性画分に発現した。不溶性画分からＭＭＰ−１３の単離は、常法により変性剤（６Ｍ尿素）に溶解した後、メタルキレートクロマトグラフィー（Ｎｉ  Ｃｈｅｌａｔｅｉｎｇ  Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）により単離した。次いで、透析により変性剤（６Ｍ尿素）を除去すると同時に酵素のリフォールディングを行い、活性型ＭＭＰ−１３を得た。
（２）ＭＭＰ−１３の酵素阻害活性の測定方法
ＭＭＰの酵素活性測定法は、Ｃ．Ｇｒａｈａｍ  Ｋｎｉｇｈｔ，Ｆｒａｎｃｅｓ  Ｗｉｌｌｅｎｂｒｏｃｋ  ａｎｄ  Ｇｉｌｌｉａｎ  Ｍｕｒｐｈｙ：Ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｏｕｍａｒｉｎ−ｌａｂｅｌｌｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｆｏｒ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ａｓｓａｙｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍａｔｒｉｘ  ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ：ＦＥＢＳ  ＬＥＴＴ．，２９６，（１９９２），２６３−２６６の方法に準じた。基質：ＭＯＣＡｃ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａ２Ｐｒ（ＤＮＰ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２はＰｅｐｔｉｄｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｉｎｃ．Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎを用いた。阻害剤のアッセイは１つの化合物（阻害剤）について次の４つのアッセイを行う。
（Ａ）基質（合成基質）、酵素（ＭＭＰｓ）、阻害剤
（Ｂ）基質（合成基質）、阻害剤
（Ｃ）基質（合成基質）、酵素（ＭＭＰｓ）
（Ｄ）基質（合成基質）
それぞれについて蛍光強度を測定し、次式により阻害（％）を求めた。
阻害（％）＝｛１−（Ａ−Ｂ）／（Ｃ−Ｄ）｝Ｘ１００
ＩＣ５０は阻害（％）が５０％になる濃度を示す。
この検定を用いて、以下のスルホンアミド誘導体について表３７〜表３８に示すデータを得た。
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試験例３  モルモット変形性関節症モデルに対する化合物の病態抑制効果の測定方法
１２週齢の雌性Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモット（日本チャールズリバー）を用いて、Ｍｅａｃｏｃｋらの方法（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ．７１：２７９−２９３，１９９０）に従い右側膝関節半月板および内側側副靭帯切除を行い、モルモット変形性膝関節症モデルを作製する。手術翌日から溶媒０．５％メチルセルロース溶液、あるいは３０ｍｇ／ｋｇの化合物を１日１回、１０日間連日経口投与する。
投与最終日の翌日、右側大腿骨遠位部および脛骨近位部を採取する。関節軟骨表面をｉｎｄｉａ  ｉｎｋ（呉竹社製）で染色した後、軟骨表面をデジタルカメラ（ニコン社製）で撮影する。脛骨内側部全体面積及び染色面積を画像解析ソフト（Ｗｉｎ  Ｒｏｏｆ，ＭＩＴＡＮＩ  ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ製）により計測する。
試験例３により、本発明化合物が変形性関節症の治療に有効であることが分かる。また同様にして、１２週齢の雌性ＮＺＷ系ウサギ（北山ラベス）または１２週齢の雌性ＳＤ系ラット（日本クレア）を用いて６週間連日経口投与することによっても、本発明化合物が変形性関節症の治療に有効であることが分かる。
製剤例
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
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式（Ｉ）で表わされる化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをＶ型混合機にて混合する。混合末にＨＰＣ−Ｌ（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒  孔径０．５〜１ｍｍ）したのち、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
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式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチは１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをＶ型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例３
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。
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式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらを混合し、混合末にＨＰＣ−Ｌ溶液を添加して練合、造粒、乾燥する。得られた乾燥顆粒を整粒後、その１５０ｍｇを４号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例４
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
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式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース  ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、１５０ｍｇの錠剤を得る。
産業上の利用可能性
本発明に係るスルホンアミド誘導体は、アグリカナーゼ阻害作用を有し、変形性関節症や慢性関節リウマチの治療剤として有用であることを見出した。
【図面の簡単な説明】
図１は培地上清の抗ＡＲＧＳＶ抗体によるウェスタンブロットの写真である。アグリカナーゼにより生成するアグリカンの新たなアミノ末端ＡＲＧＳＶの産生が、被検化合物（ＸＸＩ）により抑制されていることを示している。
図２は培地上清の抗ＡＲＧＳＶ抗体によるウェスタンブロットの写真である。アグリカナーゼにより生成するアグリカンの新たなアミノ末端ＡＲＧＳＶの産生が、被検化合物により抑制されていることを示している。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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