(57)【要約】本発明は、Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル）フェニル−Ｎ’−ヒドロキシイミドホルムアミジン、及びスルホブチルエーテル  β−シクロデキストリン又はその塩を含む医薬組成物であって、スルホブチルエーテル  β−シクロデキストリンによってＮ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル）フェニル−Ｎ’−ヒドロキシイミドホルムアミジンの溶解度が上昇され、経時安定性、熱及び光照射に対する安定性が改善された医薬組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル）フェニル−Ｎ’−ヒドロキシイミドホルムアミジン、及びスルホブチルエーテル  β−シクロデキストリン又はその塩を含む医薬組成物。
【請求項２】
凍結乾燥されている請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
【請求項３】
注射剤である請求の範囲第１または２項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル）フェニル−Ｎ’−ヒドロキシイミドホルムアミジンを高濃度で溶解して含有することができ、薬物の安定性が改善され、品質が一定した医薬組成物に関する。
背景技術
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル）フェニル−Ｎ’−ヒドロキシイミドホルムアミジンは、ＷＯ０１／３２１６４号公報に開示されている化合物であり、２０−ＨＥＴＥ産生酵素を選択的に阻害し、腎疾患、循環器疾患、脳血管疾患（特に、脳梗塞）に有効であることが認められている。
注射液等を得るために難水溶性薬物の溶解性改善手法としては、塩、ミセル、コソルベント及びリッピドエマルション製剤とする方法やβ−シクロデキストリン類を配合する方法が知られている。β−シクロデキストリン類の配合により、難水溶性薬物の可溶化として、ＷＯ８５／０２７６７号公報にはヒドロキシプロピル  β−シクロデキストリンによる難水溶性薬物の可溶化の開示がある。スルホブチルエーテル  β−シクロデキストリンによる難水溶性薬物の可溶化は、ＵＳ５１３４１２７号に開示されている。
しかしながら、薬物の異なる種類や特性のため、各薬物に適した可溶化は非常に困難であり、さらに可溶化できても、経時的な安定で問題となる場合や安全性の面で問題となる等様々な問題が生じることがある。
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル）フェニル−Ｎ’−ヒドロキシイミドホルムアミジンは、好ましくは静脈内経路により投与されるが、水に極めて溶け難く、酸性溶液中で不安定であるため酸性塩として可溶化することも不適切であり、また、溶液状態では光に不安定であるので注射液などの医薬組成物とするには特別な処置が必要だった。また、脳梗塞の予防や治療のために、点滴静注による長時間投与も考えられ、製剤化する際には生体に対して安全性を十分に考慮する必要性がある。
発明の開示
本発明の目的は、Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル）フェニル−Ｎ’−ヒドロキシイミドホルムアミジンを高濃度で溶解して含有することができ、経時的安定性、熱及び光照射に対する安定性に優れ、かつ、生体に対して安全な医薬組成物を提供することにある。
本発明者らは、上記目的を達成するために検討を重ねた結果、Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル）フェニル−Ｎ’−ヒドロキシイミドホルムアミジンにスルホブチルエーテル  β−シクロデキストリン又はその塩を添加することで、薬物を高濃度で溶解して含有することができ、熱及び光照射に対する薬物の安定性が改善され、かつ、投与による生体への傷害がない安全な製剤が得られることを見出した。本発明はこの発見に基づき完成された。すなわち、本発明は、薬剤有効量のＮ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル）フェニル−Ｎ’−ヒドロキシイミドホルムアミジン、及びスルホブチルエーテル  β−シクロデキストリン又はその塩を含む医薬組成物を提供する。また、本発明の医薬組成物は、凍結乾燥することで、さらに長期の安定性を保証することが可能である。
発明を実施するための最良の形態
以下、本願発明の医薬組成物を説明する。
本発明は、薬剤有効量のＮ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル）フェニル−Ｎ’−ヒドロキシイミドホルムアミジン、及びスルホブチルエーテル  β−シクロデキストリン又はその塩を含む医薬組成物に関する。
本発明において、Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル）フェニル−Ｎ’−とヒドロキシイミドホルムアミジンは、例えばＷＯ０１／３２１６４号公報（化合物３０２として開示）に記載の方法で合成することができ、その投与量は疾患や投与形態により異なるが、一日当たり、通常０．１〜３０００ｍｇ、好ましくは１〜３００ｍｇである。
スルホブチルエーテル  β−シクロデキストリン又はその塩は、市販品（たとえば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（ＣｙＤｅｘ社製））としてまたはＵＳＰ５１３４１２７に記載の方法によりβ−シクロデキストリンのＯＨ基にスルホブチル基を導入して合成することによって入手できる。１分子のβ−シクロデキストリンのＯＨ基にスルホブチル基が置換された数を「置換度」といい、全分子のβ−シクロデキストリンの置換度を平均した値を「平均置換度」という。平均置換度は、好ましくは約５〜約８、より好ましくは約６〜約７、さらに好ましくは約７である。スルホブチルエーテル  β−シクロデキストリンの塩としては、製薬学的に許容される塩、例えば、アルカリ金属との塩、特に、ナトリウム塩が好ましい。
スルホブチルエーテル  β−シクロデキストリン又はその塩は、Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル）フェニル−Ｎ’−ヒドロキシイミドホルムアミジン１モルに対して、通常１．１８〜３５．４５モル、好ましくは５．９１〜１７．７モルを添加する。
例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）は、Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル）フェニル−Ｎ’−ヒドロキシイミドホルムアミジン１重量部に対して、通常１０重量部〜３００重量部、好ましくは５０重量部〜１５０重量部を添加する。
この他に必要に応じて、製薬学的に許容されるキャリヤー、その他の添加剤、例えば、等張化剤（例えば、グリセリン、ブドウ糖）、ｐＨ調整剤などを加えることができる。
本発明の医薬組成物は、注射液、凍結乾燥注射剤、錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤、内服液剤、ドライシロップ剤等の種々な製剤形態に製剤化できるが注射液及び凍結乾燥注射剤が好ましい。注射液及び凍結乾燥注射剤は、一回投与又は点滴静注により投与される。
本発明の医薬組成物は、通常の製造方法により得ることができる。例えば、注射液を得るための一般的な製造方法は、Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル）フェニル−Ｎ’−ヒドロキシイミドホルムアミジンとスルホブチルエーテル  β−シクロデキストリン又はその塩と注射用水を混合攪拌し溶解することにより得ることができる。具体的には、Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル）フェニル−Ｎ’−ヒドロキシイミドホルムアミジンとスルホブチルエーテル  β−シクロデキストリン又はその塩の粉末に注射用水を添加し溶解する方法や、スルホブチルエーテル  β−シクロデキストリン又はその塩を先に注射用水に溶かしておき、その溶液にＮ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル）フェニル−Ｎ’−ヒドロキシイミドホルムアミジンを添加し溶解させる等の方法がある。
攪拌は一般的な攪拌機を用いることができるが、溶解時間の短縮等の目的のためには、せん断力や粉砕力を利用した乳化機やホモジナイザーを用いることができる。
注射液とする際には、滅菌工程として、通常高圧蒸気滅菌とろ過滅菌が考えられるが、本発明の医薬組成物の場合、高圧蒸気滅菌を行うと薬物の含量低下を招く傾向があり、ろ過滅菌が好ましい。ろ過滅菌には通常、フィルター孔径０．２μｍ程度のものを用いることができる。フィルター素材については吸着その他の問題がなければ、特に限定されない。
凍結乾燥注射剤を得るには、一般的な凍結乾燥機を用いることができる。また、薬物の分解を防ぐ目的で、組成物の液状態、凍結乾燥状態に関わらず、バイアル、アンプル等のヘッドスペースは窒素置換することが好ましい。
本発明の医薬組成物は、後述の試験例に示すように、Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル）フェニル−Ｎ’−ヒドロキシイミドホルムアミジンを極めて高濃度で溶解して含有することができる。すなわち、スルホブチルエーテル  β−シクロデキストリンナトリウム塩１０ｗ／ｖ％水溶液の場合、スルホブチルエーテル  β−シクロデキストリン又はその塩を含む水溶液におけるＮ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル）フェニル−Ｎ’−ヒドロキシイミドホルムアミジンの溶解度は、３．５７ｍｇ／ｍＬ（２５℃）であり、また２０ｗ／ｖ％水溶液の場合、上記薬物の溶解度は７．６７ｍｇ／ｍＬ（２５℃）である。これに対して、ミセル、コソルベント及びリッピドエマルション製剤とする際に用いられる５％  Ｔｗｅｅｎ８０、１０％ポリエチレングリコール、大豆油、オリーブ油への上記薬物の溶解度はいずれも０．５ｍｇ／ｍＬ以下（２５℃）である。したがって、本発明の医薬組成物は従来の製剤と比較して、上記薬物を顕著に高く溶解して含有することがわかる。
また、スルホブチルエーテル  β−シクロデキストリン溶液中では、Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル）フェニル−Ｎ’−ヒドロキシイミドホルムアミジンは熱及び光照射に対しても極めて安定であるので、実際の使用に便利である。
以下、実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されない。本発明の記載に基づき種々の変更、修飾が当業者には可能であり、これらの変更、修飾も本発明に含まれる。
実施例
実施例１
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル）フェニル−Ｎ’−とヒドロキシイミドホルムアミジン１ｇとスルホブチルエーテル  β−シクロデキストリン  ナトリウム塩（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）；平均置換度は約７である）１１０ｇを量り、注射用蒸留水１Ｌを加え、攪拌機により分散後、ホモジナイザーを用い溶解した。その後、その溶液を孔径０．２２μｍのフィルターを用いて、ろ過滅菌した。本液１０ｍＬを２０ｍＬ褐色バイアルに充填した後、バイアルのヘッドスペースを窒素置換後、打栓、巻締めを行い、薬物を１ｍｇ／ｍＬ含有する注射液を得た。
実施例２
Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル）フェニル−Ｎ’−ヒドロキシイミドホルムアミジン１ｇとスルホブチルエーテル  β−シクロデキストリン  ナトリウム塩（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）；平均置換度は約７である）１１０ｇを量り、注射用蒸留水１Ｌを加え、攪拌機により分散後、ホモジナイザーを用い溶解した。その後、その溶液を孔径０．２２μｍのフィルターを用いて、ろ過滅菌した。本液１０ｍＬを２０ｍＬ褐色バイアルに充填した後、凍結乾燥した。凍結乾燥は棚温度−１０℃に設定して行った。バイアルのヘッドスペースは窒素置換後、打栓、巻締めを行い、１バイアルに薬物を１０ｍｇ含有する凍結乾燥注射剤を得た。
比較例１
スルホブチルエーテル  β−シクロデキストリン  ナトリウム塩を用いない以外は、実施例１と同様にしてＮ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル）フェニル−Ｎ’−ヒドロキシイミドホルムアミジンの飽和水溶液を得た。
比較例２
スルホブチルエーテル  β−シクロデキストリン  ナトリウム塩１１０ｇの代わりにヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン１００ｇ及び等張化剤としてｄ−マンニトール３０ｇを用いる以外は、実施例２と同様にしてＮ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル）フェニル−Ｎ’−とヒドロキシイミドホルムアミジンの凍結乾燥注射剤を得た。
試験例１［可溶化試験］
過剰量のＮ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル）フェニル−Ｎ’−ヒドロキシイミドホルムアミジンをスルホブチルエーテル  β−シクロデキストリン  ナトリウム塩（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）；平均置換度は約７である）の１０ｗ／ｖ％および２０ｗ／ｖ％水溶液、並びにコントロールである精製水に各々添加し、２５℃の恒温槽で１日間振盪後、薬物の溶解度を測定した。
その結果、Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル）フェニル−Ｎ’−ヒドロキシイミドホルムアミジンのコントロールである精製水への溶解度は０．０８ｍｇ／ｍＬであったが、表１に示すように、スルホブチルエーテル  β−シクロデキストリン  ナトリウム塩を溶液に添加することで溶解度が向上することが判明した。
よって、Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル）フェニル−Ｎ’−ヒドロキシイミドホルムアミジンの溶解にはスルホブチルエーテル  β−シクロデキストリンが有用であることが示された。
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試験例２［光安定性試験］
実施例１の溶液および比較例１の溶液を各々無色透明蓋付ガラス管に入れ、蛍光３０００ルックス条件下に保存し、Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル）フェニル−Ｎ’−ヒドロキシイミドホルムアミジンの残存率を求めた。その結果、表２に示すように、比較例１の溶液に比べ、実施例１の溶液中のＮ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル）フェニル−Ｎ’−ヒドロキシイミドホルムアミジンは極めて安定であった。したがって、スルホブチルエーテル  β−シクロデキストリンがＮ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル）フェニル−Ｎ’−ヒドロキシイミドホルムアミジンの安定性に非常に有用であることが示された。
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試験例３［凍結乾燥注射剤の安定性試験］
実施例２の凍結乾燥注射剤及び比較例２の凍結乾燥注射剤を６０℃に７日間保存後の薬物の残存率を測定した。
その結果、表３に示すように、実施例２の凍結乾燥注射剤は、比較例２の凍結乾燥注射剤に比べ、Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル）フェニル−Ｎ’−ヒドロキシイミドホルムアミジンが安定であった。よって、スルホブチルエーテル  β−シクロデキストリンがＮ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル）フェニル−Ｎ’−ヒドロキシイミドホルムアミジンの安定化に非常に有用であることが示された。したがって、本発明の医薬組成物の凍結乾燥注射剤は、熱安定性に優れており、現実の保存や使用に際して利便性が良いものであることが証明された。
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産業上の利用可能性
本発明の医薬組成物は、Ｎ−（３−クロロ−４−モルホリン−４−イル）フェニル−Ｎ’−ヒドロキシイミドホルムアミジンを高濃度で溶解して含有することができ、かつ、経時安定性、熱及び光照射に対しても薬物を極めて安定に保つことができるので、実際の使用に便利である。
【国際調査報告】
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