(57)【要約】本発明は、ナトリウムリン酸共輸送体阻害活性をする高リン血症治療薬として有用である、一般式（１）2003048134.tif 000139〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６ハロアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、等であり；Ｒ４は、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−７アルキル基等であり；Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基であり；環Ａはアリール基又は芳香族複素環基である〕で表されるトリアゾール化合物、若しくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容しうる塩を有効成分として含有するナトリウムリン酸共輸送体阻害剤を提供する。
2003048134.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
2003048134.tif 000133
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６ハロアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アリール基、アラルキル基、
−ＮＨＣＯ−Ｒ９（ここでＲ９は、Ｃ１−７アルキル基である）、−ＣＯ−Ｒ１０（ここでＲ１０は、Ｃ１−７アルキル基、アリール基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基又Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基である）、
−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）（ここでＲ１１及びＲ１２は、水素原子、Ｃ１−７アルキル基、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３（ここでＲ１３は、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基であり、ｍは１乃至３の整数である）である）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１４（ここでＲ１４は、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基、Ｃ２−７アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３−１３ジアルキルアミノカルボニル基、カルバモイル基、水酸基又は芳香族複素環基（該芳香族複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至４個の複素原子を有する５乃至６員複素環又はこれらの複素環とベンゼン環が縮合した縮合複素環基である）であり、ｍは前記と同じである）、
−Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１７（ここでＲ１５及びＲ１６は、同一又は異なって水素原子又はＣ１−７アルキル基であり、Ｒ１７は、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ２−８アシルオキシ基又はカルバモイル基であり、ｎは０又は１乃至３の整数である）、又は
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１８（ここでＲ１８は、Ｃ１−７アルキル基又はアリール基である）であり；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基又はアリール基であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一又異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ２−７アルキルアミノカルボニル基、アリール基、アリールオキシ基、−Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ２０）（ここでＲ１９及びＲ２０は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−７アルキル基、アシル基、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ２１（ここでＲ２１は、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基であり、ｐは１乃至３の整数である）、又は結合する窒素原子と一緒になって、
2003048134.tif 000134
（ここでｐは、前記と同じである）を形成してもよい）、−ＮＨＣＯ−Ｒ２２（ここでＲ２２は、Ｃ１−７アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基である）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２３（ここでＲ２３は、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−７アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３−１３ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルオキシ基又はＣ２−１２ジアルキルアミノ基であり、ｑは１乃至３の整数である）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ２４（ここでＲ２４は、カルボキシル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基又はアリール基であり、ｒは１乃至３の整数である）であり、又はＲ６とＲ７が隣接する炭素原子と一緒になって
2003048134.tif 000135
（ここでｔは、１乃至３の整数である）を形成してもよく；
環Ａはアリール基又は芳香族複素環基（該芳香族複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至４個の複素原子を有する５乃至６員複素環又はこれらの複素環とベンゼン環が縮合した縮合複素環基である）である〕で表されるトリアゾール化合物、若しくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分として含有するナトリウムリン酸共輸送体阻害剤。
【請求項２】
Ｒ４がＣ１−６ハロアルキル基又はＣ１−７アルキル基である請求の範囲第１項に記載のナトリウムリン酸共輸送体阻害剤。
【請求項３】
環Ａがアリール基である請求の範囲第２項に記載のナトリウムリン酸共輸送体阻害剤。
【請求項４】
アリール基がフェニル基である請求の範囲第３項に記載のナトリウムリン酸共輸送体阻害剤。
【請求項５】
環Ａが芳香族複素環基である請求の範囲第２項に記載のナトリウムリン酸共輸送体阻害剤。
【請求項６】
芳香族複素環基がピリジル基である請求の範囲第５項に記載のナトリウムリン酸共輸送体阻害剤。
【請求項７】
請求の範囲第１項乃至第６項のいずれかに記載のトリアゾール化合物、若しくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分として含有する高リン血症治療薬。
【請求項８】
一般式（１’）
2003048134.tif 000136
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６ハロアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アリール基、アラルキル基、
−ＮＨＣＯ−Ｒ９（ここでＲ９は、Ｃ１−７アルキル基である）、−ＣＯ−Ｒ１０（ここでＲ１０は、Ｃ１−７アルキル基、アリール基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基又Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基である）、
−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）（ここでＲ１１及びＲ１２は、水素原子、Ｃ１−７アルキル基、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３（ここでＲ１３は、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基であり、ｍは１乃至３の整数である）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１４（ここでＲ１４は、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基、Ｃ２−７アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３−１３ジアルキルアミノカルボニル基、カルバモイル基、水酸基又は芳香族複素環基（該芳香族複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至４個の複素原子を有する５乃至６員複素環又はこれらの複素環とベンゼン環が縮合した縮合複素環基である）であり、ｍは前記と同じである）、
−Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１７（ここでＲ１５及びＲ１６は、同一又は異なって水素原子又はＣ１−７アルキル基であり、Ｒ１７は、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ２−８アシルオキシ基又はカルバモイル基であり、ｎは０又は１乃至３の整数である）、又は
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１８（ここでＲ１８は、Ｃ１−７アルキル基又はアリール基である）であり；
Ｒ４’は、Ｃ１−６ハロアルキル基又はＣ１−７アルキル基であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一又異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ２−７アルキルアミノカルボニル基、アリール基、アリールオキシ基、−Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ２０）（ここでＲ１９及びＲ２０は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−７アルキル基、アシル基、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ２１（ここでＲ２１は、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基であり、ｐは１乃至３の整数である）、又は結合する窒素原子と一緒になって、
2003048134.tif 000137
（ここでｐは、前記と同じである）を形成してもよい）、−ＮＨＣＯ−Ｒ２２（ここでＲ２２は、Ｃ１−７アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基である）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２３（ここでＲ２３は、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−７アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３−１３ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルオキシ基又はＣ２−１２ジアルキルアミノ基であり、ｑは１乃至３の整数である）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ２４（ここでＲ２４は、カルボキシル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基又はアリール基であり、ｒは１乃至３の整数である）であり、又はＲ６とＲ７が隣接する炭素原子と一緒になって
2003048134.tif 000138
（ここでｔは、１乃至３の整数である）を形成してもよく；
環Ａはアリール基又は芳香族複素環基（該芳香族複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至４個の複素原子を有する５乃至６員複素環又はこれらの複素環とベンゼン環が縮合した縮合複素環基である）である。但し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が同時に水素原子である場合は除く。〕で表されるトリアゾール化合物、若しくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【請求項９】
Ｒ４’がＣ１−６ハロアルキル基である請求の範囲第８項に記載のトリアゾール化合物、若しくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【請求項１０】
Ｒ４’におけるＣ１−６ハロアルキル基が、トリフルオロメチル基である請求の範囲第９項に記載のトリアゾール化合物、若しくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【請求項１１】
Ｒ４’がＣ１−７アルキル基である請求の範囲第８項に記載のトリアゾール化合物、若しくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【請求項１２】
Ｒ４’におけるＣ１−７アルキル基が、ｔｅｒｔ−ブチル基である請求の範囲第１１項に記載のトリアゾール化合物、若しくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【請求項１３】
環Ａがアリール基である請求の範囲第８項乃至第１２項に記載のトリアゾール化合物、若しくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【請求項１４】
アリール基がフェニル基である請求の範囲第１３項に記載のトリアゾール化合物、若しくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【請求項１５】
環Ａが芳香族複素環基である請求の範囲第８項乃至第１２項に記載のトリアゾール化合物、若しくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【請求項１６】
芳香族複素環基がビリジル基である請求の範囲第１５項に記載のトリアゾール化合物、若しくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【請求項１７】
請求の範囲第８項乃至第１６項のいずれかに記載のトリアゾール化合物、若しくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩と医薬的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
【請求項１８】
請求の範囲第８項乃至第１６項のいずれかに記載のトリアゾール化合物、若しくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分として含有する高リン血症治療薬。
【請求項１９】
さらに他の高リン血症治療薬との併用のための請求の範囲第７項に記載の高リン血症治療薬。
【請求項２０】
他の高リン血症治療薬がリン吸着剤である請求の範囲第１９項に記載の高リン血症治療薬。
【請求項２１】
リン吸着剤がアルミニウム製剤、カルシウム製剤又はポリカチオンポリマーである請求の範囲第２０項に記載の高リン血症治療薬。
【請求項２２】
ポリカチオンポリマーがＲｅｎａＧｅｌである請求の範囲第２１項に記載の高リン血症治療薬。
【請求項２３】
さらに他の高リン血症治療薬との併用のための請求の範囲第１７項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
他の高リン血症治療薬がリン吸着剤である請求の範囲第２３項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
リン吸着剤がアルミニウム製剤、カルシウム製剤又はポリカチオンポリマーである請求の範囲第２４項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
ポリカチオンポリマーがＲｅｎａＧｅｌである請求の範囲第２５項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、ナトリウムリン酸共輸送体阻害活性を有する新規なトリアゾール化合物及びその医薬用途に関する。更には、トリアゾール構造を有する化合物又はその医薬上許容し得る塩を含有してなる高リン血症治療薬に関する。
背景技術
体内へのリンの取込みと排出は、食物に含有されるリンを小腸から吸収することによって行われ、その吸収されたリンの大部分は腎臓から排出される。腎不全患者ではリンの糸球体濾過の低下により、このリン排出が不十分となるため高リン血症を呈するようになる。高リン血症を起こすと二次性副甲状腺機能亢進症による腎性骨異栄養症、あるいは異所性石灰化による関節痛、皮膚の痒み、動脈硬化の進展に続く狭心症や心筋梗塞などの症状が出現する。これに対する措置としては、低蛋白食や高効率透析膜があるが、低蛋白食はコンプライアンスの低さや低栄養化といった問題があり、また透析膜では透析回数制限による吸着限界があった。
一方、高リン血症の治療剤としては、リン吸収量そのものを抑えるという観点から、リン吸着剤の開発が行われてきた。これらリン吸着剤は小腸内で食物中のリンを吸着し、糞便中に排出させるというコンセプトに基づいている。具体的にはアルミニウム製剤、カルシウム製剤、ポリカチオンポリマーであるＲｅｎａＧｅｌ等が開発されてきた。
しかしながら、アルミニウム製剤についてはアルミニウム蓄積による脳症、貧血、骨軟化症が、カルシウム製剤については高カルシウム血症が発症することが問題であった。また、１９９８年から米国で使用され始めたＲｅｎａＧｅｌについては、便秘や下痢などの消化器症状の発現が認められた。更に、これらの吸着剤は、いずれも１日数ｇの投薬が必要とされることからコンプライアンスの悪さも指摘されていた。
近年、高脂血症改善薬であるニセリトロール（ニコチン酸のプロドラッグ）が、透析患者の血中リン濃度を速やかに低下させることが示され、これは小腸でのナトリウムリン酸共輸送体の発現抑制によるものであることが示唆された。この小腸ナトリウムリン酸共輸送体は、主に小腸上部（十二指腸、空腸）の刷子縁膜上に存在しており、食物中のリン吸収に関与していると考えられる。これにより、リン吸着以外の治療作用点として小腸ナトリウムリン酸共輸送体阻害が注目され始めた。
これまでに哺乳類において種々のナトリウムリン酸共輸送体がクローニングされており、大別するとＴｙｐｅＩ、ＩＩ、ＩＩＩに分類される。小腸では、ＴｙｐｅＩＩに属するＮａＰｉ−３ｂ（ヒト）、ＩＩｂ（マウス）等がクローニングされ、いずれも小腸刷子縁膜小胞（ｂｒｕｓｈ  ｂｏｒｄｅｒ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｖｅｓｉｃｌｅ：ＢＢＭＶ）におけるリン取り込み機構とほぼ同様の特性を持つことが報告されている。
このナトリウムリン酸共輸送体阻害作用を有する薬剤としては、ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｆｏｒｍｉｃａｃｉｄ、及び砒素が報告されているが、いずれもラットＢＢＭＶでのリン取り込み活性は非常に弱いものであり、未だ活性面で満足できるものはなかった。
ところで、本発明と構造を類似するものとしては、以下の化合物が知られている。
例えば、米国特許３７６９４１１号には、以下の一般式で表される化合物が開示されている。
2003048134.tif 000003
｛式中、Ｒ１は水素原子又はＳＡ（ここでＡは、
2003048134.tif 000004
（ここで、Ｃ及びＤは、水素原子、シアノ基、ニトロ基、スルホン酸又はスルホン酸誘導体。但し、Ｃ及びＤは同時に水素原子の場合は除く）等である）；
Ｒ２は、低級アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基で置換されたアリール基等；
Ｒ３は、水酸基等；である｝
更にこの引例には、以下の具体的類似化合物が開示されている。
2003048134.tif 000005
しかしながら、該化合物及び該一般式で示される化合物のＲ２におけるアリール基（フェニル基）の具体的置換基の開示はない。なお、これらの化合物の用途は、植物のサビ病等の殺菌剤であり、本願とは技術分野が全く異なっている。
また、特開昭６３−７５７３９号公報にも、下記類似化合物が開示されている。
2003048134.tif 000006
但しその用途は、写真感光剤に関するものであり、これも本願とは技術分野が全く異なるものである。
更に、ＣＡＳ  Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  Ｎｏ．２６３７５６−７８−１には、以下の化合物が開示されている、
2003048134.tif 000007
該化合物については、その有用性に関する記載がないばかりか、該化合物が本願化合物のようなナトリウムリン酸共輸送体阻害作用を有することを示唆する記載も全くない。
次に、本願と同様な作用を有するものとして、ＷＯ  ００／４３４０２号に以下の一般式で表される化合物が開示されている。
2003048134.tif 000008
該願化合物は、腸管膜からのリンの吸収を阻害するものであり、本願発明と同様な作用を有する。但し、構造的には全く異なり、本願の如きトリアゾール誘導体の開示は全くない。
また、ＷＯ  ０１／５３９８号には、以下の一般式で表される化合物が開示されている。
2003048134.tif 000009
該化合物も、本願発明と同様にナトリウムリン酸共輸送体阻害薬として有用であることが示されている。しかしながら、本願の如きトリアゾール誘導体の開示はないばかりか、それを示唆する記載も全くない。
現在、ナトリウムリン酸共輸送体を阻害することによる新たな高リン血症治療薬の開発が進められているが、活性的には未だ満足できるものではなかった。従って、従来のリン吸着剤で見られるような副作用がなく、且つ優れたナトリウムリン酸共輸送体阻害活性を有する高リン血症治療薬の開発が強く望まれていた。
発明の開示
本発明は上記課題に鑑み、優れたナトリウムリン酸共輸送体阻害活性を有する高リン血症治療薬を探索すべく鋭意検討を行った結果、下記一般式（１）及び（１’）で示されるトリアゾール化合物が顕著なナトリウムリン酸共輸送体阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
より詳しくは、下記［１］〜［２６］に示す通りである。
［１］  一般式（１）
2003048134.tif 000010
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６ハロアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アリール基、アラルキル基、
−ＮＨＣＯ−Ｒ９（ここでＲ９は、Ｃ１−７アルキル基である）、−ＣＯ−Ｒ１０（ここでＲ１０は、Ｃ１−７アルキル基、アリール基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基又Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基である）、
−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）（ここでＲ１１及びＲ１２は、水素原子、Ｃ１−７アルキル基、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３（ここでＲ１３は、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基であり、ｍは１乃至３の整数である）である）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１４（ここでＲ１４は、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基、Ｃ２−７アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３−１３ジアルキルアミノカルボニル基、カルバモイル基、水酸基又は芳香族複素環基（該芳香族複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至４個の複素原子を有する５乃至６員複素環又はこれらの複素環とベンゼン環が縮合した縮合複素環基である）であり、ｍは前記と同じである）、
−Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１７（ここでＲ１５及びＲ１６は、同一又は異なって水素原子又はＣ１−７アルキル基であり、Ｒ１７は、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ２−８アシルオキシ基又はカルバモイル基であり、ｎは０又は１乃至３の整数である）、又は
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１８（ここでＲ１８は、Ｃ１−７アルキル基又はアリール基である）であり；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基又はアリール基であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一又異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ２−７アルキルアミノカルボニル基、アリール基、アリールオキシ基、−Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ２０）（ここでＲ１９及びＲ２０は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−７アルキル基、アシル基、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ２１（ここでＲ２１は、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基であり、ｐは１乃至３の整数である）、又は結合する窒素原子と一緒になって、
2003048134.tif 000011
（ここでｐは、前記と同じである）を形成してもよい）、−ＮＨＣＯ−Ｒ２２（ここでＲ２２は、Ｃ１−７アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基である）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２３（ここでＲ２３は、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−７アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３−１３ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルオキシ基又はＣ２−１２ジアルキルアミノ基であり、ｑは１乃至３の整数である）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ２４（ここでＲ２４は、カルボキシル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基又はアリール基であり、ｒは１乃至３の整数である）であり、又はＲ６とＲ７が隣接する炭素原子と一緒になって
2003048134.tif 000012
（ここでｔは、１乃至３の整数である）を形成してもよい；
環Ａはアリール基又は芳香族複素環基（該芳香族複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至４個の複素原子を有する５乃至６員複素環又はこれらの複素環とベンゼン環が縮合した縮合複素環基である）である〕で表されるトリアゾール化合物、若しくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分として含有するナトリウムリン酸共輸送体阻害剤。
［２］  Ｒ４がＣ１−６ハロアルキル基又はＣ１−７アルキル基である［１］記載のナトリウムリン酸共輸送体阻害剤。
［３］  環Ａがアリール基である［２］記載のナトリウムリン酸共輸送体阻害剤。
［４］  アリール基がフェニル基である［３］記載のナトリウムリン酸共輸送体阻害剤。
［５］  環Ａが芳香族複素環基である［２］記載のナトリウムリン酸共輸送体阻害剤。
［６］  芳香族複素環基がビリジンである［５］記載のナトリウムリン酸共輸送体阻害剤。
［７］  ［１］乃至［６］のいずれかに記載のトリアゾール化合物、若しくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分として含有する高リン血症治療薬。
［８］  一般式（１’）
2003048134.tif 000013
〔式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６ハロアルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、水酸基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基、Ｃ３−７シクロアルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、アリール基、アラルキル基、
−ＮＨＣＯ−Ｒ９（ここでＲ９は、Ｃ１−７アルキル基である）、−ＣＯ−Ｒ１０（ここでＲ１０は、Ｃ１−７アルキル基、アリール基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基又Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基である）、
−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）（ここでＲ１１及びＲ１２は、水素原子、Ｃ１−７アルキル基、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１３（ここでＲ１３は、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基であり、ｍは１乃至３の整数である）、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１４（ここでＲ１４は、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基、Ｃ２−７アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３−１３ジアルキルアミノカルボニル基、カルバモイル基、水酸基又は芳香族複素環基（該芳香族複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至４個の複素原子を有する５乃至６員複素環又はこれらの複素環とベンゼン環が縮合した縮合複素環基である）であり、ｍは前記と同じである）、
−Ｃ（Ｒ１５）（Ｒ１６）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１７（ここでＲ１５及びＲ１６は、同一又は異なって水素原子又はＣ１−７アルキル基であり、Ｒ１７は、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、Ｃ２−８アシルオキシ基又はカルバモイル基であり、ｎは０又は１乃至３の整数である）、又は
−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ１８（ここでＲ１８は、Ｃ１−７アルキル基又はアリール基である）であり；
Ｒ４’は、Ｃ１−６ハロアルキル基又はＣ１−７アルキル基であり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、同一又異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６ハロアルキル基、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ２−７アルキルアミノカルボニル基、アリール基、アリールオキシ基、−Ｎ（Ｒ１９）（Ｒ２０）（ここでＲ１９及びＲ２０は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−７アルキル基、アシル基、−（ＣＨ２）ｐ−Ｒ２１（ここでＲ２１は、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基又はカルボキシル基であり、ｐは１乃至３の整数である）、又は結合する窒素原子と一緒になって、
2003048134.tif 000014
（ここでｐは、前記と同じである）を形成してもよい）、−ＮＨＣＯ−Ｒ２２（ここでＲ２２は、Ｃ１−７アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基である）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｑ−Ｒ２３（ここでＲ２３は、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ２−７アルキルアミノカルボニル基、Ｃ３−１３ジアルキルアミノカルボニル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、水酸基、Ｃ１−６ヒドロキシアルキルオキシ基又はＣ２−１２ジアルキルアミノ基であり、ｑは１乃至３の整数である）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｒ２４（ここでＲ２４は、カルボキシル基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基又はアリール基であり、ｒは１乃至３の整数である）であり、又はＲ６とＲ７が隣接する炭素原子と一緒になって
2003048134.tif 000015
（ここでｔは、１乃至３の整数である）を形成してもよく；
環Ａはアリール基又は芳香族複素環基（該芳香族複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至４個の複素原子を有する５乃至６員複素環又はこれらの複素環とベンゼン環が縮合した縮合複素環基である）である。但し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が同時に水素原子である場合は除く。〕で表されるトリアゾール化合物、若しくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
［９］  Ｒ４’がＣ１−６ハロアルキル基である［８］記載のトリアゾール化合物、若しくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
［１０］  Ｒ４’におけるＣ１−６ハロアルキル基が、トリフルオロメチル基である［９］記載のトリアゾール化合物、若しくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
［１１］  Ｒ４’がＣ１−７アルキル基である［８］記載のトリアゾール化合物、若しくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
［１２］  Ｒ４’におけるＣ１−７アルキル基が、ｔｅｒｔ−ブチル基である［１１］記載のトリアゾール化合物、若しくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
［１３］  環Ａがアリール基である［８］乃至［１２］のいずれかに記載のトリアゾール化合物、若しくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
［１４］  アリール基がフェニル基である［１３］記載のトリアゾール化合物、若しくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
［１５］  環Ａが芳香族複素環基である［８］乃至［１２］のいずれかに記載のトリアゾール化合物、若しくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
［１６］  芳香族複素環基がビリジンである［１５］記載のトリアゾール化合物、若しくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩。
［１７］  ［８］乃至［１６］のいずれかに記載のトリアゾール化合物、若しくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩と医薬的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
［１８］  ［８］乃至［１６］のいずれかに記載のトリアゾール化合物、若しくはそのプロドラッグ又はそれらの医薬上許容し得る塩を有効成分として含有する高リン血症治療薬。
［１９］  さらに他の高リン血症治療薬との併用のための［７］記載の高リン血症治療薬。
［２０］  他の高リン血症治療薬がリン吸着剤である［１９］記載の高リン血症治療薬。
［２１］  リン吸着剤がアルミニウム製剤、カルシウム製剤又はポリカチオンポリマーである［２０］記載の高リン血症治療薬。
［２２］  ポリカチオンポリマーがＲｅｎａＧｅｌである［２１］記載の高リン血症治療薬。
［２３］  さらに他の高リン血症治療薬との併用のための［１７］記載の医薬組成物。
［２４］  他の高リン血症治療薬がリン吸着剤である［２３］記載の医薬組成物。
［２５］  リン吸着剤がアルミニウム製剤、カルシウム製剤又はポリカチオンポリマーである［２４］記載の医薬組成物。
［２６］  ポリカチオンポリマーがＲｅｎａＧｅｌである［２５］記載の医薬組成物。
本明細書において使用する各置換基の定義は次の通りである。
「ハロゲン原子」とは、塩素原子、臭素原子、フッ素原子等である。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３において好ましくは塩素原子であり、Ｒ４において好ましくはフッ素又は塩素原子であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８において好ましくは塩素原子、フッ素原子又は臭素原子である。
「Ｃ１−７アルキル基」とは、炭素数１乃至７個の直鎖又は分枝してもよいアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、ヘプチル基又は１−プロピルブチル基等であり、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、ヘプチル基又は１−プロピルブチル基等である。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３において好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、又は、１−エチルプロピル基であり、Ｒ４において好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８において好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｒ９において好ましくはメチル基であり、Ｒ１０において好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソピロピル基であり、Ｒ１１及びＲ１２において好ましくはメチル基、エチル基であり、Ｒ１５及びＲ１６において好ましくはメチル基、エチル基であり、Ｒ１８において好ましくはメチル基であり、Ｒ１９及びＲ２０において好ましくはメチル基であり、Ｒ２２において好ましくはメチル基である。
「Ｃ１−６ハロアルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基等である）が上記ハロゲン原子で置換されたものであり、置換位置及び置換されるハロゲン原子の数は、特に限定されない。例えば、トリフルオロメチル基、１−又は２−クロロエチル基、１−又は２−ブロモエチル基、１−又は２−フルオロエチル基、１−、２−又は３−クロロプロピル基、１−、２−又は３−ブロモプロピル基、１−、２−又は３−フルオロプロピル基、１−、２−、３−又は４−クロロブチル基、１−、２−、３−又は４−ブロモブチル基、１−、２−、３−又は４−フルオロブチル基等であり、好ましくはトリフルオロメチル基である。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３において好ましくはトリフルオロメチル基であり、Ｒ４において好ましくはトリフルオロメチル基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８において好ましくはトリフルオロメチル基である。
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を表し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基又はヘキシルオキシ基であり、好ましくは炭素数１乃至５個のメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基又は１−エチルプロポキシ基である。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３において好ましくはメトキシ基又は１−エチルプロポキシ基であり、Ｒ４において好ましくはメトキシ基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８において好ましくはメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基であり、Ｒ１０において好ましくはメトキシ基又はエトキシ基あり、Ｒ２２において好ましくはメトキシ基又はｔｅｒｔ−ブトキシ基である。
「Ｃ１−６ヒドロキシアルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基が水酸基で置換された基であり、水酸基の置換位置は特に限定はない。例えばヒドロキシメチル基；１−又は２−ヒドロキシエチル基；１−、２−又は３−ヒドロキシプロピル基；１−、２−、３−又は４−ヒドロキシブチル基；１−、２−、３−、４−又は５−ヒドロキシペンチル基；１−、２−、３−、４−、５−又は６−ヒドロキシヘキシル基；２−ヒドロキシ−２−メチルエチル等であり、好ましくは２−ヒドロキシエチル基又は４−ヒドロキシブチル基である。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３において好ましくは２−ヒドロキシエチル基又は４−ヒドロキシブチル基である。
「Ｃ３−７シクロアルキル基」とは炭素数３乃至７個のシクロアルキル基を意味し、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘプチル基である。好ましくは炭素数３乃至６個のシクロアルキル基であり、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。特に好ましくはシクロペンチル基又はシクロヘキシル基である。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３において好ましくは、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、Ｒ４において好ましくは、シクロヘキシル基である。
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数２乃至６個の直鎖又は分枝してもよい基であり、例えばビニル基；プロペニル基（１−、２−）、イソプロペニル基；ブテニル基（１−、２−又は３−ブテニル）、２−メチル−２−プロペニル基；ペンテニル基（１−、２−、３−又は４−ペンテニル）；３−メチル−２−ブテニル基；ヘキセニル（１−、２−、３−、４−又は５−ヘキセニル）等であり、好ましくは１−プロペニル基又は２−プロペニル基である。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３において好ましくは、１−プロペニル基又は２−プロペニル基である。
「アリール基」とは、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等であり、好ましくはフェニル基である。該アリール基は、ハロアルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基及びジＣ１−６アルキルアミノ基から選ばれる１乃至５個の同一又は異なった置換基で置換されてもよく、また、置換基の位置は任意であって、特に制限されるものではない。具体的には、以下の同一又は異なった１乃至３の置換基で置換されたフェニル基が好ましい。フェニル基の具体的置換基としては、トリフルオロメチル基等のハロアルキル基；塩素原子、臭素原子、フッ素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ１−６アルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等のＣ１−６アルコキシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等のＣ２−７アルコキシカルボニル基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；水酸基；アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等のＣ１−６アルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基等のジＣ１−６アルキルアミノ基等である。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３において好ましくはフェニル基であり、Ｒ４において好ましくはフェニル基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８において好ましくはフェニル基であり、Ｒ１０及びＲ１８において好ましくはフェニル基であり、Ｒ２４において好ましくはフェニル基であり、環Ａにおいて好ましくは、フェニル基ある。
「アラルキル基」とは、アリール−Ｃ１−６アルキルであり、例えばベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。該アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等であり、ハロアルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基及びジＣ１−６アルキルアミノ基から選ばれる１乃至５個の同一又は異なった置換基で置換されてもよい。Ｒ１、Ｒ２及びＲ３において好ましくはベンジル基である。
「アリールオキシ基」とは、フェノキシ基、ナフチルオキシ基、ビフェニルオキシ基等であり、好ましくはフェノキシ基である。該アリールオキシ基におけるアリール基は、ハロアルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基及びジＣ１−６アルキルアミノ基から選ばれる１乃至５個の同一又は異なった置換基で置換されされてもよい。Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８において好ましくはフェノキシ基である。
「Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基で一置換されたアミノ基であり、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基又はヘキシルアミノ基等であり、好ましくはメチルアミノ基又はエチルアミノ基である。Ｒ１０において好ましくはメチルアミノ基又はエチルアミノ基であり、Ｒ１４において好ましくはメチルアミノ基又はエチルアミノ基である。
「Ｃ２−１２ジアルキルアミノ基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基で二置換されたアミノ基であり、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基又はジヘキシルアミノ基等であり、好ましくはジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基である。Ｒ４において好ましくはジメチルアミノ基であり、Ｒ１０において好ましくはジメチルアミノ基であり、Ｒ１４において好ましくはジメチルアミノ基であり、Ｒ２３において好ましくはジメチルアミノ基である。
「Ｃ２−７アルコキシカルボニル基」とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基又はヘキシルオキシカルボニル等のアルキル部が炭素数１乃至６個であるアルコキシカルボニル基を表す。好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８において好ましくはメトキシカルボニル基であり、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１７及びＲ２１において好ましくはメトキシカルボニル基であり、Ｒ２３において好ましくはメトキシカルボニル基であり、Ｒ２４において好ましくはメトキシカルボニル基である。
「Ｃ２−７アルキルアミノカルボニル基」とは、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、ブチルアミノカルボニル基、イソブチルアミノカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル基、ペンチルアミノカルボニル基又はヘキシルアミノカルボニル等のアルキル部が炭素数１乃至６個であるアルキルアミノカルボニル基を表す。好ましくはメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル基である。Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８において好ましくはメチルアミノカルボニル基であり、Ｒ１４において好ましくはメチルアミノカルボニル基であり、Ｒ２３において好ましくはメチルアミノカルボニル基である。
「Ｃ３−１３ジアルキルアミノカルボニル基」とは、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、メチルエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル基、ジブチルアミノカルボニル基、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルアミノカルボニル基、ジペンチルアミノカルボニル基又はジヘキシルアミノカルボニル基等のアルキル部が炭素数１乃至６個であるジアルキルアミノカルボニル基を表す。好ましくはジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基である。Ｒ１４において好ましくはジメチルアミノカルボニル基であり、Ｒ２３において好ましくはジメチルアミノカルボニル基である。
「アシル基」とは、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等のアルキルカルボニル基（アルキル部の好ましい炭素数は１〜６個、より好ましくは１〜４個であり、直鎖又は分岐鎖である）；ベンゾイル基、ナフトイル等のアリールカルボニル基（アリール部の好ましい炭素数は６〜１２個、より好ましくは６〜１０個である）等であり、好ましくはアセチル基である。Ｒ１９及びＲ２０において好ましくはアセチル基である。
「アシルオキシ基」とは、アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、ピバロイルオキシ基等のアルキルカルボニルオキシ基（アルキル部の好ましい炭素数は１〜６個、より好ましくは１〜４個であり、直鎖又は分岐鎖である）；ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ等のアリールカルボニルオキシ基（アリール部の好ましい炭素数は６〜１２個、より好ましくは６〜１０個である）等であり、好ましくはアセチルオキシ基である。Ｒ１７において好ましくはアセチルオキシ基である。
「Ｃ１−６ヒドロキシアルキルオキシ基」とは、炭素数１〜６個（好ましくは１〜４個）の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基が１又は２個以上の水酸基で置換された基であり、水酸基の置換位置は特に限定はない。例えば２−ヒドロキシエチルオキシ基；２−又は３−ヒドロキシプロピルオキシ基；２−、３−又は４−ヒドロキシブチルオキシ基；２−、３−、４−又は５−ヒドロキシペンチルオキシ基；２−、３−、４−、５−又は６−ヒドロキシヘキシルオキシ基；２−ヒドロキシ−２−メチルエチルオキシ基；２−ジヒドロキシエチルオキシ基等であり、好ましくは２−ヒドロキシエチルオキシ基である。Ｒ２３において好ましくは２−ヒドロキシエチルオキシ基である。
「芳香族複素環基（該芳香族複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至３個の複素原子を有する５乃至６員複素環又はこれらの複素環とベンゼン環が縮合した縮合複素環基である）」とは、具体的には、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、フラン−２−イル基、フラン−３−イル基、１−メチルピロール−２−イル基、ピロール−１−イル基、ピロール−２−イル基、ピロール−３−イル基、イミダゾール−１−イル基、イミダゾール−２−イル基、イミダゾール−４−イル基、テトラゾール−１−イル基、テトラゾール−５−イル基、ピラゾール−１−イル基、ピラゾール−３−イル基、ピラゾール−４−イル基、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、チアゾール−５−イル基、オキサゾール−２−イル基、オキサゾール−４−イル基、オキサゾール−５−イル基、イソオキサゾール−３−イル基、イソオキサゾール−４−イル基、イソオキサゾール−５−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、ピリミジン−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ベンゾチオフェン−２−イル基、ベンゾチオフェン−３−イル基、ベンゾフラン−２−イル基、ベンゾフラン−３−イル基、インドール−２−イル基、インドール−３−イル基、ベンゾイミダゾール−１−イル基、ベンゾイミダゾール−２−イル基、ベンゾチアゾール−２−イル基、ベンゾオキサゾール−２−イル基、キノリン−２−イル基、キノリン−３−イル基、キノリン−４−イル基、イソキノリン−１−イル基、イソキノリン−３−イル基、イソキノリン−４−イル基等の芳香族複素環環基である。環Ａにおいて好ましいヘテロ環基の具体例としては、フラン−２−イル基、チアゾール−２−イル基、イミダゾール−２−イル基、ピロール−２−イル基、イソオキサゾール−３−イル基、インドール−２−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−４−イル基等であり、Ｒ１４において好ましくはテトラゾール−５−イル基である。
「医薬上許容し得る塩」とは、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は硝酸塩等の各種無機酸付加塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はアスコルビン酸塩等の各種有機酸付加塩；アスパラギン酸塩、又はグルタミン酸塩等の各種アミノ酸との塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。
次に各種置換基又は置換位置についてより詳しく述べると以下の通りである。
Ｒ１において好ましくは、Ｃ１−７アルキル基又はＣ１−６ハロアルキル基である。
Ｒ２において好ましくは、水素原子、ハロゲン原子又はニトロ基である。
Ｒ３において好ましくは、水素原子、ハロゲン原子又はニトロ基である。
環Ａとして好ましくは、フェニル基又はピリジル基である。
環Ａがフェニル基である場合、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の置換基の位置は、置換基の種類によって適宜決定される。例えばＲ３が水素の場合、のＲ１及びＲ２の好ましい置換位置は、Ｒ１がｐ位であり、Ｒ２がｏ位である。
Ｒ４において好ましくは、Ｃ１−７アルキル基又はＣ１−６ハロアルキル基である。特に好ましくはトリフルオロメチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基である。
Ｒ４’において好ましくは、トリフルオロメチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基である。
Ｒ５において好ましくは、水素原子である。
Ｒ６において好ましくは、水素原子、Ｃ１−７アルキル基又はハロゲン原子である。
Ｒ７において好ましくは、水素原子、Ｃ１−７アルキル基又はハロゲン原子である。
Ｒ８において好ましくは、水素原子である。
ここで本発明化合物（１）及び（１’）は、場合によっては水和物又は溶媒和物であってもよく、またそのプロドラック及び代謝物についても包含されるものである。
本発明における「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、加水分解や加溶媒分解によって、又は生理的条件下で分解することによって医薬的に活性を示す本発明化合物（１）及び（１’）の誘導体である。例えば、化合物の水酸基に対して、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯ−アルケニル、−ＣＯ２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−アルケニル、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ２−アリール、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯ−複素環、−ＣＯ２−複素環、−ＣＯＮＨ−複素環（該アルキル、アルケニル、アリール、複素環はハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミノ酸残基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳＯ３Ｈ等で置換されてもよい。）、−ＣＯ−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ２−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、−ＣＯ２−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、−ＰＯ３Ｈ２、糖類（例えばグルコース）、又はその他のプロドラッグ用として知られた高分子等が置換したものや、
化合物のアミノ基に対して、−ＣＯ−アルキル、−ＣＯ２−アルキル、−ＣＯ−アルケニル、−ＣＯ２−アルケニル、−ＣＯ２−アリール、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−複素環、−ＣＯ２−複素環（該アルキル、アルケニル、アリール、複素環は、ハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミノ酸残基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳＯ３Ｈ等で置換されてもよい。）、−ＣＯ−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ２−ポリエチレングリコール残基、−ＣＯ−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、−ＣＯ２−ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、−ＰＯ３Ｈ２、糖類（例えばグルコース）、又はその他のプロドラッグ用として知られた高分子等が置換したもの、あるいは
化合物のカルボキシ基に対して、アルコキシ基、アリールオキシ基（該アルコキシ基、アリールオキシ基はハロゲン原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキシ基、アミノ基、アミノ酸残基、−ＰＯ３Ｈ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ２、−ＯＳＯ３Ｈ等で置換されてもよい。）、ポリエチレングリコール残基、ポリエチレングリコールモノアルキルエーテル残基、糖類（例えばグルコース）、又はその他のプロドラッグ用として知られた高分子等が置換したものが挙げられる。
これらのプロドラッグは当該分野で用いられている自体公知の手段、例えばエステル化、アシル化、アルコキシカルボニル化等により製造することができる。
また本発明化合物は、互変異性体が存在する。例えば、下記一般式（１−ａ）及び（１’−ａ）で表される化合物も本発明に包含されるものである。
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（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＡは前記と同じである）。また、本発明化合物は全ての可能な光学活性体も包含するものである。
本発明を高リン血症の治療薬として用いる場合、全身的或いは局所的に、経口若しくは非経口で投与される。投与量は年齢、体重、症状、治療効果等により異なるが、通常成人一人当たり、１回に１０ｍｇ乃至１ｇの範囲で、１日１回乃至数回が投与される。
本発明化合物は、経口投与のための固体組成物（例えば錠剤、顆粒剤、散剤）及び液体組成物（例えば溶液、懸濁液）、若しくは非経口投与のための注射剤等の製剤とするために適当な希釈剤、分散剤、吸着剤、溶解剤等を混合することができる。
また、トリアゾール化合物（１）、（１’）又はその製薬上許容される塩は、例えばビタミンＤ、リン吸着剤、降圧剤、貧血治療薬と多剤併用するこができる。それにより、更なる高リン血症治療薬としての効果が期待できる。
更に、ナトリウムリン酸共輸送体阻害作用を有する本発明化合物は、腎機能維持による透析導入遅延効果が期待でき、また抗動脈硬化剤や抗ウイルス剤としての使用も可能である。
本発明化合物（１）及び（１’）と併用可能な薬剤は種々あるが、特に高リン血症治療薬が好ましい。
併用可能な高リン血症治療薬としては、リン吸着剤が挙げられ、具体的には、アルミニウム製剤（例えばアルミゲル）、カルシウム製剤（例えばＣａｌｔａｎ）、ポリカチオンポリマー（例えばＲｅｎａＧｅｌ）などが挙げられる。
また、本発明者らはこれまで高リン血症治療薬と併用されていなかったナトリウムリン共輸送体阻害薬を併用することにより、各薬剤単独の場合に比べて高リン血症治療および予防効果を相乗的に発揮することができることを見出した。すなわち、本発明化合物（１）及び（１’）を高リン血症治療薬と併用することは効果の面で有用である。
加えて本発明化合物はヒトは勿論のこと、ヒト以外の動物、哺乳類の治療及び予防にも用いることができる。
発明を実施するための最良の形態
次に、化合物（１）で表わされるトリアゾール化合物の製造方法の一例を説明するが、本発明の製造方法はこれに限定されるものではない。
また、後述の反応を行う際に、当該部位以外の官能基については必要に応じてあらかじめ保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。
更に、各工程において、反応は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される方法を適宜選択し、または組み合わせて行えばよい。
製造方法１
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（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＡは前記と同意であり、Ｘはハロゲン原子等の脱離基であり、Ｒ３０はＣ１−７アルキル基又はアリール基であり、＊は光学活性体を示す。）
工程１
一般式（２）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、チオホスゲン又はチオカルボニルジイミダゾールと反応させることによりチオイソシアネート化合物（３）を得ることができる。得られたチオイソシアネート化合物（３）は単離することなく、引続き一般式（４）で示される化合物と反応させることにより一般式（５）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；リチウムジイソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは炭酸水素ナトリウムである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、酢酸エチルである。
化合物（２）から化合物（３）の反応における反応温度は、通常−５０℃乃至５０℃で、好ましくは−２０℃乃至室温である。
化合物（２）から化合物（３）の反応における反応時間は、通常５分間乃至１２時間で、好ましくは３０分間乃至４時間である。
化合物（３）から化合物（５）の反応における反応温度は、通常−５０℃乃至５０℃で、好ましくは−２０℃乃至室温である。
化合物（３）から化合物（５）の反応における反応時間は、通常３０分間乃至２４時間で、好ましくは１時間乃至１２時間である。
工程２
一般式（５）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより一般式（６）で表される化合物を得ることができる。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、水である。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアジド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。
反応温度は通常０℃乃至１２０℃で、好ましくは室温乃至１００℃である。
反応時間は通常３０分間乃至４８時間で、好ましくは１時間乃至２４時間である。
工程３
一般式（６）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、一般式（７）で表される化合物と反応させることにより、目的化合物である一般式（１）で表される化合物を得ることができる。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアジド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
反応温度は通常０℃乃至１５０℃で、好ましくは室温乃至１２０℃である。
反応時間は通常１時間乃至４８時間で、好ましくは２時間乃至２４時間である。
なお、得られた一般式（１）で示される化合物は、その置換基であるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８を更に変換することにより、目的化合物の一つである一般式（１）で示される化合物に導くことができる。
工程４
一般式（１）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、化合物（８）と反応させることにより、一般式（９）で表される光学活性化合物を得ることができる。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、クロロホルムである。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアジド等のアルカリ金属アミド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。
反応温度は通常０℃乃至１５０℃で、好ましくは室温乃至１００℃である。
反応時間は通常１時間乃至４８時間で、好ましくは２時間乃至２４時間である。
光学活性化合物を得る方法としては、得られた生成物を通常の分離操作、例えば結晶化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される方法を適宜選択し、または組み合わせて行えばよい。
工程５
一般式（９）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下に反応させることにより、目的化合物の一つである一般式（１−１）で表される化合物を得ることができる。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、エタノールである。
反応に用いる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属等であり、好ましくは水酸化ナトリウムである。
反応温度は通常０℃乃至１００℃で、好ましくは室温である。
反応時間は通常１時間乃至２４時間で、好ましくは１時間乃至１０時間である。
実施例
実施例１
４−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニルチオ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−オール
ａ）  ４−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−１−カルボエトキシチオセミカルバジド
２−アミノ−５−クロロベンズトリフルオリド（１．４１ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍｌ）溶液に飽和重曹水（１０ｍｌ）を加え氷冷した。これにチオホスゲン（８００μｌ、１０．５ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下１時間、室温で２時間攪拌した。分層後酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液にカルバジン酸エチル（１．０４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え室温で０．５時間攪拌した。減圧濃縮し、残渣をヘキサン／酢酸エチル＝４／１（５０ｍｌ）に懸濁させ、不溶物を濾取した。濾取物を減圧下８０℃で乾燥することにより標題化合物（白色固体、２．１３ｇ、収率６２％）を得た。
ＮＭＲ（δ値、３００Ｍｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８１（１Ｈ，ｂｒｓ）
ｂ）  ４−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−メルカプト−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−オール
実施例１のａ）で得られた４−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−１−カルボエトキシチオセミカルバジド（２．１３ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７．８０ｍｌ、３１．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌後、終夜静置した。反応液を濾過し、濾液を水で希釈した後氷冷した。これに６Ｎ塩酸を加えｐＨを約１にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧濃縮し、残渣を減圧下８０℃で乾燥することにより標題化合物（白色アモルファス、１．７０ｇ、収率９２％）を得た。
ＮＭＲ（δ値、３００Ｍｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）
ｃ）  ４−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルフェニルチオ）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−オール
実施例１のｂ）で得られた４−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニル）−５−メルカプト−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−オール（５．９３ｇ、２０．０５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（５．５４ｇ、４０．１１ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−ニトロベンズトリフルオリド（２．８０ｍｌ、２０．０５ｍｍｏｌ）を加え５０℃で１５時間加熱した。室温まで冷却後、水で希釈し、１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を加え酸性にした。酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）により精製した。得られた残渣をヘキサンより結晶化することにより、表題化合物（淡黄色結晶、２．９７ｇ、収率３０．５％）を得た（第１−１表参照）。
実施例１−２〜１−２５６
実施例１と同様にして、実施例１−２〜１−２５６の化合物を得た。得られた化合物を第１−１表〜第５２表に示した。
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実施例２
（−）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４、５−ジクロロフェニル）−５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルスルファニル）−４Ｈ−［１、２、４］トリアゾール−３−オール
ａ）（１−フェニル−エチル）カルバミン酸４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４、５−ジクロロフェニル）−５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルスルファニル）−４Ｈ−［１、２、４］トリアゾール−３−イルエステル
実施例１−１４１で得られた（＋／−）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４、５−ジクロロフェニル）−５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルスルファニル）−４Ｈ−［１、２、４］トリアゾール−３−オール（７．００ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７０ｍｌ）溶液にイソシアン酸（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジル（２．２３ｍｌ、１５．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４２ｍｌ、３．０１ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により精製した。得られた残渣にヘキサン（８３ｍｌ）を加え、加熱還流により溶解させ、攪拌を続けながら終夜放冷した。析出した固体を濾取し、表題化合物（白色固体、２．３３ｇ、収率２５％）を得た。
ＮＭＲ（δ値，４００ＭＨｚ，ＣＤＣＬ３）１．２８（９Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．５，６．９Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）
ｂ）（−）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４、５−ジクロロフェニル）−５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルスルファニル）−４Ｈ−［１、２、４］トリアゾール−３−オール
実施例２のａ）で得られた（１−フェニル−エチル）カルバミン酸４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４、５−ジクロロフェニル）−５−（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルスルファニル）−４Ｈ−［１、２、４］トリアゾール−３−イルエステル（６．３１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍｌ）溶液に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５．２ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。水で希釈、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）により精製した。得られた残渣をヘキサンより結晶化することにより、表題化合物（白色結晶、４．６１ｇ、収率９６％）を得た（第５３−１表参照）。
実施例２−２〜２−１４
実施例２と同様にして、実施例２−２〜２−１４の化合物を得た。得られた化合物を第５３−１表〜第５５表に示した。
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薬理試験
試験例（１）
ウサギ小腸刷子縁膜小胞におけるリン取り込み抑制試験
ウサギ小腸刷子縁膜小胞（ｂｒｕｓｈ  ｂｏｒｄｅｒ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｖｅｓｉｃｌｅ：ＢＢＭＶ）を以下のように作成した。麻酔下で雄性ウサギ（Ｊａｐａｎｅｓｅ  Ｗｈｉｔｅ、北山ラベス、１０〜１８週齢）の小腸上部を取り出して腸粘膜を剥離回収した後、１２ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．１）溶液を加えてホモジナイズした。ホモジネートにＭｇＣｌ２（最終濃度１０ｍＭ）を加えて２０分間氷冷下で放置した。３０００×ｇ（１５分間）で遠心分離した後に、その上清を更に１９０００×ｇ（４０分間）で遠心分離して沈渣を回収した。その沈渣をホモジナイズして３００ｍＭマンニトールを含む２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）溶液に懸濁し、更に２２５００×ｇ（３０分間）で遠心分離した。その沈渣懸濁液の蛋白定量を行ない、蛋白濃度１０ｍｇ／ｍｌのＢＢＭＶ懸濁液を作成して、−８０℃で冷凍保存した。
冷凍保存しておいたＢＢＭＶ懸濁液を融解して試験に使用した。試験管内にＢＢＭＶ懸濁液１０μｌ、被験物質ＤＭＳＯ溶液（最終濃度の１００倍濃度）１μｌを混じり合わないように添加し、３３ＰＯ４入り反応溶液（０．１ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１００ｍＭマンニトール、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ（ｐＨ６．７））９０μｌを添加混合して反応を開始した。５分間室温で反応させた後、氷冷反応停止液（５ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１００ｍＭマンニトール、１００ｍＭ  Ｃｈｏｌｉｎｅ−Ｃｌ、２０ｍＭ  ＭｇＳＯ４、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４））を加えて反応を停止させた。反応懸濁液を陰圧下急速濾過してニトロセルロースフィルターに吸着させ、更に反応停止液で洗浄した。フィルターを乾燥させた後に液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。なお、ｂｌａｎｋとしては、ＢＢＭＶ懸濁液の代わりに３００ｍＭマンニトールを含む２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）溶液を添加したものを用いた。
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これより５０％阻害率を示す濃度（ＩＣ５０）を求めた。結果を第５６、５７表に示した。
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試験例（２）
ｈＮａＰｉ−３ｂ安定発現ＣＨＯ細胞におけるリン取り込み抑制試験
ｈＮａＰｉ−３ｂ安定発現ＣＨＯ細胞及びＣＨＯ細胞をダルベッコ改変イーグルＭＥＭ培地（高グルコース、１０％ウシ胎児血清、１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン含む）で、９６ｗｅｌｌプレートに播種した。なお、ｈＮａＰｉ−３ｂ安定発現ＣＨＯ細胞には、培地中に終濃度１ｍｇ／ｍｌでＧ４１８を添加した。
一晩培養した後、培地を吸引除去して反応液（０．１ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、２．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、１４ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．４））５０μｌを添加した。その直後に被験物質ＤＭＳＯ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）溶液（最終濃度の１００倍濃度）１μｌを添加し、続けて３３ＰＯ４入り反応液（上記組成に３３ＰＯ４を加えたもの）５０μｌを添加して１０分間室温で反応させた。氷冷した反応停止液（１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、１４ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．４））１５０μｌの添加、吸引除去を３回繰り返して乾燥した後にＴＯＰ  ＣＯＵＮＴ（ＰＡＣＫＡＲＤ）で放射活性を測定した。得られた測定値より、阻害率（％）を以下の式にて求めた。
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これより５０％阻害率を示す濃度（ＩＣ５０）を求めた。結果を第５８、５９表に示した。
試験例（３）
ラット  リン吸収抑制試験
一晩絶食させたＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系雄性ラット（６−９週齢）を使用した。被験物質を１０ｍｇあるいは３０ｍｇ／５ｍｌ／ｋｇで強制経口投与した。Ｃｏｎｔｒｏｌ群は溶媒のみを５ｍｌ／ｋｇの容量で経口投与した。被験物質を投与した５分後に、３２ＰＯ４を含むＮａＨ２ＰＯ４溶液（１ｍｇ／ｍｌ）を１ｍｌ強制経口投与し、その１５、３０、６０、１２０分後に尾静脈より採血して血清を採取した。血清１００μｌ中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。データは、ＡＵＣ（０−３０ｍｉｎ）＝１５／２×（１５分値）＋１５／２×（１５分値＋３０分値）で表示した。得られた測定値より、阻害率（％）を以下の式にて求めた。
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結果を第５８、５９表に示した。
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産業上の利用可能性
上記試験から明らかなとおり、本発明の化合物及びその医薬上許容される塩は、ウサギＢＢＭＶで強いリン取り込み阻害活性を有し、またヒトＮａＰｉ−３ｂ強制発現細胞でも強いリン取り込み阻害活性を有した。更にラットにおけるリン吸収抑制試験においても強いリン吸収抑制を示した。よって、これらの化合物は小腸でのリン吸収を阻害することで血中リン低下作用が期待でき、リン吸着剤と比べて比較的低い投薬量で作用を発現する可能性があることから、高リン血症治療薬として有用である。
【国際調査報告】
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