(57)【要約】光学活性１−置換アミノ−２，３−プロパンジオールを原料とし、農薬、医薬品等の製造中間体として有用な光学活性１−置換アミノ−２，３−エポキシプロパンを、効率的かつ工業的に有利に製造する製法及び有用な中間体を提供する。具体的には光学活性１−置換アミノ−２，３−プロパンジオール（１）を、オルト酸エステル類等（２）又は塩化チオニル等（３）と反応させ、環状光学活性化合物（４）を製造し、次いでハロゲン原子Ｘを導入する能力を有する開環反応試剤を作用させハロゲン原子を有する化合物（５）を製造し、最後に塩基による閉環反応により光学活性１−置換アミノ−２，３−エポキシプロパン（６）を製造する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
2004002973.tif 000006
（式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ相異なって、水素原子またはカルバメート系、アシル系もしくはアロイル系のアミノ保護基、またはＲ１、Ｒ２が一緒になってイミド系のアミノ保護基を表す。）で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−プロパンジオールを、
一般式（２）：
Ｒ３Ｃ（ＯＲ４）３    （２）
（式中、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基または置換されていてもよい炭素数７〜１０のアラルキル基を表し、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基を表す。）
で表される化合物、
あるいは一般式（３）：
ＳＯＹ２（３）
（式中、Ｙはハロゲン原子または低級アルコキシ基を表す。）
で表される化合物と反応させ、
一般式（４）：
2004002973.tif 000007
［式中、＊は不斉炭素原子または不斉硫黄原子を表し、Ａは炭素原子または硫黄原子を表し、Ｂ１は基Ｒ３（Ｒ３は前記と同一の意味を表す。）を、Ｂ２は基ＯＲ４（Ｒ４は前記と同一の意味を表す。）を表すか、もしくはＢ１、Ｂ２が一緒になって酸素原子を表し、Ｒ１、Ｒ２は前記と同一の意味を表す。］
で表される光学活性化合物を製造し、続いて開環させることにより、
一般式（５）：
2004002973.tif 000008
［式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ５は基ＣＯＲ３（Ｒ３は前記と同一の意味を表す。）または水素原子を表し、Ｒ１、Ｒ２は前記と同一の意味を表す。］
で表される光学活性化合物を製造し、
さらに塩基の存在下に閉環させることよりなる、
一般式（６）：
2004002973.tif 000009
（式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ｒ１、Ｒ２は前記と同一の意味を表す。）
で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−エポキシプロパンの製造方法。
【請求項２】
一般式（１）：
2004002973.tif 000010
（式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ相異なって、水素原子またはカルバメート系、アシル系もしくはアロイル系のアミノ保護基、またはＲ１、Ｒ２が一緒になってイミド系のアミノ保護基を表す。）で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−プロパンジオールを、
一般式（２）：
Ｒ３Ｃ（ＯＲ４）３    （２）
（式中、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基または置換されていてもよい炭素数７〜１０のアラルキル基を表し、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基を表す。）
で表される化合物、
あるいは一般式（３）：
ＳＯＹ２（３）
（式中、Ｙはハロゲン原子または低級アルコキシ基を表す。）
で表される化合物と反応させ、
一般式（４）：
2004002973.tif 000011
［式中、＊は不斉炭素原子または不斉硫黄原子を表し、Ａは炭素原子または硫黄原子を表し、Ｂ１は基Ｒ３（Ｒ３は前記と同一の意味を表す。）を、Ｂ２は基ＯＲ４（Ｒ４は前記と同一の意味を表す。）を表すか、もしくはＢ１、Ｂ２が一緒になって酸素原子を表し、Ｒ１、Ｒ２は前記と同一の意味を表す。］
で表される光学活性化合物を製造する方法。
【請求項３】
一般式（４）：
2004002973.tif 000012
［式中、＊は不斉炭素原子または不斉硫黄原子を表し、Ａは炭素原子または硫黄原子を表し、Ｂ１は基Ｒ３（Ｒ３は前記と同一の意味を表す。）を、Ｂ２は基ＯＲ４（Ｒ４は前記と同一の意味を表す。）を表すか、もしくはＢ１、Ｂ２が一緒になって酸素原子を表し、Ｒ１、Ｒ２は前記と同一の意味を表す。］
で表される光学活性化合物。
【請求項４】
一般式（４）：
2004002973.tif 000013
［式中、＊は不斉炭素原子または不斉硫黄原子を表し、Ａは炭素原子または硫黄原子を表し、Ｂ１は基Ｒ３（Ｒ３は前記と同一の意味を表す。）を、Ｂ２は基ＯＲ４（Ｒ４は前記と同一の意味を表す。）を表すか、もしくはＢ１、Ｂ２が一緒になって酸素原子を表し、Ｒ１、Ｒ２は前記と同一の意味を表す。］
で表される光学活性化合物を開環させることにより、
一般式（５）：
2004002973.tif 000014
［式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ５は基ＣＯＲ３（Ｒ３は前記と同一の意味を表す。）または水素原子を表し、Ｒ１、Ｒ２は前記と同一の意味を表す。］で表される光学活性化合物を製造する方法。
【請求項５】
一般式（５）：
2004002973.tif 000015
［式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ５は基ＣＯＲ３（Ｒ３は前記と同一の意味を表す。）または水素原子を表し、Ｒ１、Ｒ２は前記と同一の意味を表す。］
で表される光学活性化合物を製造し、
さらに塩基の存在下に閉環させることよりなる、
一般式（６）：
2004002973.tif 000016
（式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ｒ１、Ｒ２は前記と同一の意味を表す。）
で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−エポキシプロパンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、農薬、医薬品等の製造中間体として有用な、光学活性１−置換アミノ−２，３−エポキシプロパンの製造方法並びにその合成中間体およびそれらの製造方法に関する。光学活性１−置換アミノ−２，３−エポキシプロパンは、例えば、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター［ジャーナル・オブ・ザ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３７巻、２２号、３７０７（１９９４）］の中間体やオキサゾリジノン骨格を有する抗菌剤（国際公開第０２／３２８５７号パンフレット）の中間体等として極めて有用である。
【背景技術】  光学活性１−置換アミノ−２，３−エポキシプロパンの製造方法としては以下の方法が知られている。
（１）光学活性グリシドールとアンモニアとの反応により得られるアミノプロパンジオールのアミノ基を保護し、続いて１，２−ジオールの一級水酸基を選択的にトシル化した後、閉環して製造する方法［例えば、ジャーナル・オブ・ザ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３７巻、２２号、３７０７（１９９４）または国際公開第９３／１１７４号パンフレット参照。］。
（２）アジ化トリメチルシリルを触媒量の光学活性Ｃｒ（ＩＩＩ）錯体の共存下、ラセミ体エピクロロヒドリンと反応させて光学分割することにより得られる光学活性１−アジド−３−クロロ−２−プロパノールを還元、アセチル化した後、閉環して製造する方法［例えば、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、３７巻、４４号、７９３９（１９９６）参照。］。
（３）光学活性３−ヒドロキシブチロラクトンを開環、アセトニド化、加水分解してブタン酸誘導体とし、続いてクルティウス転位反応、脱アセトニド化反応および閉環反応等を行って製造する方法（例えば、国際公開第９９／５２８５５号パンフレット参照。）。
（４）光学活性１−アミノ−３−クロロ−２−プロパノール塩酸塩のアミノ基を保護し、閉環反応を行って製造する方法（例えば、国際公開第０２／３２８５７号パンフレット参照。）。
しかしながら、これらの方法は次のような問題点を有している。
（１）の方法においては、一般に１，２−ジオールの一級水酸基選択的トシル化における位置選択性が完全ではなく、二級水酸基のみがトシル化されたものや両水酸基がトシル化されたもの等が副生し、製造されるアミノエポキシプロパン誘導体の収量および光学純度の低下が問題となる。
（２）の方法においては、本法が基本的に光学分割であるため、目的生成物の収率が良好ではなく、かつ、数種の副生物生成も認められているため、目的生成物とこれらの効率的分離の点で問題がある。また、危険性の高いアジド誘導体を製造途上で生成させている点も工業的には問題である。
（３）の方法においては、製造工程数が多く、かつ、製造途上で危険性の高いアシルアジド誘導体を利用していることから、工業的に有利な製造方法であるとはいえない。
（４）の方法においては、原料の光学活性１−アミノ−３−クロロ−２−プロパノール塩酸塩の合成が多段階である点が問題である。
以上のように、光学活性１−置換アミノ−２，３−エポキシプロパンの従来製造方法にはいずれも問題点が存在しており、経済性の高い工業的製造方法としては、解決すべき課題を有している。
本発明は、上記現状に鑑み、効率的かつ経済的であり、工業的に好適に実施することができる光学活性１−置換アミノ−２，３−エポキシプロパンの製造方法を提供することを目的とするものである。
【発明の開示】
第一の本発明は、一般式（１）：
2004002973.tif 000002
（式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ相異なって、水素原子またはカルバメート系、アシル系もしくはアロイル系のアミノ保護基、またはＲ１、Ｒ２が一緒になってイミド系のアミノ保護基を表す。）で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−プロパンジオールを、一般式（２）：
Ｒ３Ｃ（ＯＲ４）３    （２）
（式中、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基または置換されていてもよい炭素数７〜１０のアラルキル基を表し、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基を表す。）
で表される化合物、あるいは一般式（３）：
ＳＯＹ２（３）
（式中、Ｙはハロゲン原子または低級アルコキシ基を表す。）
で表される化合物と反応させ、一般式（４）：
2004002973.tif 000003
［式中、＊は不斉炭素原子または不斉硫黄原子を表し、Ａは炭素原子または硫黄原子を表し、Ｂ１は基Ｒ３（Ｒ３は前記と同一の意味を表す。）を、Ｂ２は基ＯＲ４（Ｒ４は前記と同一の意味を表す。）を表すか、もしくはＢ１、Ｂ２が一緒になって酸素原子を表し、Ｒ１、Ｒ２は前記と同一の意味を表す。］
で表される光学活性化合物を製造し、続いて開環させることにより、一般式（５）：
2004002973.tif 000004
［式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ５は基ＣＯＲ３（Ｒ３は前記と同一の意味を表す。）または水素原子を表し、Ｒ１、Ｒ２は前記と同一の意味を表す。］
で表される光学活性化合物を製造し、さらに塩基の存在下に閉環させることよりなる、一般式（６）：
2004002973.tif 000005
（式中、＊は不斉炭素原子を表し、Ｒ１、Ｒ２は前記と同一の意味を表す。）
で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−エポキシプロパンの製造方法である。
また、第二の本発明は、一般式（１）で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−プロパンジオールを、一般式（２）で表される化合物、あるいは一般式（３）で表される化合物と反応させることよりなる、光学活性化合物（４）の製造方法である。
また、第三の本発明は、光学活性化合物（４）である。
また、第四の本発明は、一般式（４）で表される光学活性化合物を開環させることからなる、光学活性化合物（５）の製造方法である。
さらに、第五の本発明は、一般式（１）で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−プロパンジオールを、一般式（２）で表される化合物、あるいは一般式（３）で表される化合物と反応させ、光学活性化合物（４）を製造し、続いて開環させることよりなる、光学活性化合物（５）の製造方法でもある。
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明は、一般式（１）で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−プロパンジオールを一般式（４）で表される光学活性化合物へ変換する工程、光学活性化合物（４）を開環して一般式（５）で表される光学活性化合物へ変換する工程、および光学活性化合物（５）を閉環して一般式（６）で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−エポキシプロパンへ変換する工程、の三工程からなっているが、以下、各工程ごとに説明する。
第一工程では出発原料である一般式（１）で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−プロパンジオールを光学活性化合物（４）へ変換するが、まず、出発原料化合物（１）について説明する。
化合物（１）、即ち、光学活性１−置換アミノ−２，３−プロパンジオールは、公知の方法に準じて、例えば光学活性１−クロロ−２，３−プロパンジオールを、塩化アンモニウムの存在下、アンモニア水と反応させることにより、光学活性１−アミノ−２，３−プロパンジオールに変換し（特開平３−４１０５６）、引き続きアミノ基を保護する方法、または光学活性グリセロールをアセトニド保護体に変換し、光延反応により１−アミノ−２，３−プロパンジオールのフタルイミド保護体へと誘導する方法（テトラヘドロン・アシンメトリー（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ）、７巻、８号、２４１１（１９９６））等により製造することができる。
上記のアミノ基の保護反応は、例えば、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ著、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｊｈｏｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，４９４頁から５７２頁に記載されている方法により行うことができる。
また、光学活性１−クロロ−２，３−プロパンジオールはその立体配置が（Ｒ）または（Ｓ）のいずれのものをも用いることができ、従って、上記により製造される一般式（１）で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−プロパンジオールにおける立体配置も（Ｒ）または（Ｓ）のいずれかとなり、両立体配置の一般式（１）で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−プロパンジオールが本発明の対象として含まれる。
一般式（１）で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−プロパンジオールにおいて、Ｒ１、Ｒ２はそれぞれ相異なって、水素原子またはカルバメート系、アシル系もしくはアロイル系のアミノ保護基、またはＲ１、Ｒ２が一緒になってイミド系のアミノ保護基を表す。
カルバメート系のアミノ保護基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基、２−クロロエトキシカルボニル基、２−ヨードエトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンズヒドリルオキシカルボニル基、ビス−（４−メトキシフェニル）メトキシカルボニル基、フェナシルオキシカルボニル基、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル基、２−トリフェニルシリルエトキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、２−プロペニルオキシカルボニル基、２−クロロ−２−プロペニルオキシカルボニル基、３−メトキシカルボニル−２−プロペニルオキシカルボニル基、２−メチル−２−プロペニルオキシカルボニル基、２−ブテニルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、４−ブロモベンジルオキシカルボニル基、２−クロロベンジルオキシカルボニル基、３−クロロベンジルオキシカルボニル基、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、２−ニトロベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル基、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基が例示される。
アシル系のアミノ保護基としては、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基、２−クロロアセチル基、２−ブロモアセチル基、２−ヨードアセチル基、２，２−ジクロロアセチル基が例示される。
アロイル系のアミノ保護基としては、ベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基、３−ヒドロキシ−２−メチルベンゾイル基、３−アセトキシ−２−メチルベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル基、ナフチルカルボニル基が例示される。
イミド系のアミノ保護基としては、フタロイル基、テトラクロロフタロイル基、４−ニトロフタロイル基等が挙げられる。
保護基導入剤の工業的入手性や経済性等から、好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、フタロイル基であり、より好ましくはｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゾイル基またはフタロイル基である。
次に、化合物（１）の光学活性化合物（４）への変換について説明する。
化合物（１）は、本発明での目的化合物である、一般式（６）で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−エポキシプロパンを製造するために好ましい、中間化合物である光学活性化合物（４）に変換される。
本変換反応は、例えば化合物（１）と一般式（２）で表される化合物、あるいは一般式（３）で表される化合物との反応により行われる。
以下、化合物（２）を使用する場合と化合物（３）を使用する場合に分けて、各々の変換について説明する。
化合物（２）を使用する場合、一般式（２）で表される化合物において、Ｒ３は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基または置換されていてもよい炭素数７〜１０のアラルキル基を表し、これらの基は、直鎖状、分岐状または環状のいずれであってもよい。
このようなものとしては、特に限定されないが、例えば、炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基等；
炭素数６〜１０のアリール基としては、フェニル基、４−メチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等；
置換されていてもよい炭素数７〜１０のアラルキル基としては、ベンジル基、１−フェネチル基、２−フェネチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基等が挙げられる。
化合物（２）の入手性の容易さ等から、好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、フェニル基である。
また、一般式（２）で表される化合物において、Ｒ４は炭素数１〜６のアルキル基を表し、これらの基は、直鎖状、分岐状または環状のいずれであってもよい。
このようなものとしては、特に限定されないが、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、シクロペンチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。化合物（２）の入手性の容易さ等から、好ましくはメチル基、エチル基である。
従って、一般式（２）で表される化合物として特に好ましいものは、オルト蟻酸エステル、オルト酢酸エステル、オルトプロピオン酸エステル、オルト酪酸エステル、オルト安息香酸エステルであり、さらに具体的には、オルト蟻酸トリメチル、オルト蟻酸トリエチル、オルト酢酸トリメチル、オルト酢酸トリエチル、オルトプロピオン酸トリメチル、オルトプロピオン酸トリエチル、オルト酪酸トリメチル、オルト酪酸トリエチル、オルト安息香酸トリメチル、オルト安息香酸トリエチルである。
上述した一般式（１）で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−プロパンジオールと一般式（２）で表される化合物との反応により製造される、一般式（４）で表される光学活性化合物中のＡは炭素原子を表し、Ｂ１は基Ｒ３を、Ｂ２は基ＯＲ４を表し、Ｒ３およびＲ４に関しては、既に上記で説明したとおりである。また、Ｒ１、Ｒ２に関しても、上記で説明したとおりであるが、後述する光学活性化合物（５）を好収率で得るためには、Ｒ１、Ｒ２のうちのひとつが水素原子であり、他のひとつはカルバメート系のアミノ保護基であることが特に好ましい。尚、Ｒ１、Ｒ２のうちのひとつが水素原子であり、他のひとつはカルバメート系のアミノ保護基である場合、光学活性化合物（４）は新規化合物である。また、光学活性化合物（４）が化合物（１）と化合物（２）との反応により生成する際に、新たに不斉炭素原子がひとつ生成するが、この際の立体選択性は一般に乏しく、従って、（Ｒ）または（Ｓ）の各立体配置を有した両不斉炭素原子がどちらか一方にあまり偏ることなく生成する。即ち、光学的に純粋な（Ｒ）または（Ｓ）の一般式（１）で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−プロパンジオールを使用した場合には、ほぼ同量の二種のジアステレオマー混合物が、また、光学的に純粋ではない（Ｒ）または（Ｓ）の一般式（１）で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−プロパンジオールを使用した場合には、一般式（１）で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−プロパンジオールの光学純度を反映した形で、四種のジアステレオマー混合物が生成することになるが、これらのいずれの場合もが本発明の対象として含まれる。
上記の一般式（４）で表される光学活性化合物を製造する反応は酸触媒の存在下に行われ、用いる酸触媒としては特に限定されないが、プロトン酸、プロトン酸とアミンとの塩、ルイス酸等を好適に使用することができる。プロトン酸の例としては、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素等のハロゲン化水素、硫酸、リン酸、過塩素酸、ホウフッ化水素酸等の無機酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、樟脳スルホン酸、クロロスルホン酸等の有機または無機スルホン酸、蟻酸、酢酸、酪酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、ブロモ酢酸、ジブロモ酢酸、トリフルオロ酢酸、グリコール酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸等の有機カルボン酸等を挙げることができる。プロトン酸とアミンとの塩としては、ハロゲン化水素、スルホン酸等の強いプロトン酸とアミンとの塩が好ましく、アミンとしては脂肪族の一級アミン、二級アミン、三級アミンのほか、アンモニア、複素環アミン等が含まれる。
上記のようなものの例として、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、ピリジン−ｐ−トルエンスルホン酸塩、キノリン−ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリエチルアミン−硫酸塩、トリエチルアミン−塩酸塩、ピリジン−塩酸塩、イミダゾール−塩酸塩、メチルアミン−硫酸塩、ジメチルアミン−硫酸塩、ピリジン−硫酸塩、ルチジン−硫酸塩、コリジン−硫酸塩、ピリジン−トリフルオロメタンスルホン酸塩、ピリジン−トリフルオロ酢酸塩、ピリジン−トリクロロ酢酸塩等が挙げられる。これらのものはあらかじめ塩となっているものを使用してもよいし、反応系内で該プロトン酸と該アミンを混合することにより調製して使用してもよい。ルイス酸の例としては、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、三フッ化ホウ素−エーテル錯体、塩化第二錫、塩化第二鉄、四塩化チタン等が挙げられる。また、ダウエックス５０等の陽イオン交換樹脂やシリカゲル、ポリリン酸、五酸化リン等の固体状の酸を触媒として使用することもできる。上記のうち、特に好ましくは、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジン−ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリエチルアミン−硫酸塩、塩化亜鉛または臭化亜鉛が使用される。
用いる酸の使用量としては、特に制限されないが、通常、一般式（１）で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−プロパンジオールに対して下限は０．０１ｍｏｌ％であり、上限は１００ｍｏｌ％で実施することができる。反応速度や経済性の面から好ましい下限は０．１ｍｏｌ％、好ましい上限は１０ｍｏｌ％である。
また、一般式（１）で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−プロパンジオールに対する化合物（２）の使用量は通常は過剰量を使用し、下限は１００ｍｏｌ％であり、上限は５００ｍｏｌ％であるが、反応速度や経済性の面から、好ましい下限は１０５ｍｏｌ％、好ましい上限は３００ｍｏｌ％である。
また、上記反応では通常溶媒が使用され、使用される溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えば、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族あるいは脂環式炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、アセトン、エチルメチルケトン等のケトン系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられ、上記溶媒の２種類以上を混合して使用してもよい。好ましくはトルエン、塩化メチレンが多用される。
上記溶媒の使用量は特に制限されるものではないが、一般式（１）で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−プロパンジオールに対して下限は１ｍｌ／ｇの量であり、上限は１００ｍｌ／ｇでの量ある。反応の操作性や経済性を考慮すれば、好ましい下限は２ｍｌ／ｇの量であり、好ましい上限は３０ｍｌ／ｇの量である。
反応温度は用いる溶媒の種類や酸触媒の種類によっても異なるが、通常は反応溶媒の凝固点から沸点までの範囲の任意の温度を選択することができる。一般的には下限は−２０℃であり、上限は１５０℃である。好ましい下限は０℃であり、好ましい上限は１１５℃である。
反応時間は用いる化合物（２）の種類や酸触媒の種類、反応溶媒および反応温度により異なるが、通常０．５〜８２時間程度である。
また、反応の進行度合いは通常の分析手段、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用した反応液の経時的分析により確かめることができ、一般式（１）で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−プロパンジオールの消失を以って反応の終点を知ることができる。
上記反応の後処理方法としては、特に限定されないが、反応後、例えば、アンモニア水や水を反応液に添加して反応を停止させ、酢酸エチル、トルエン、ベンゼン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン等の適切な有機溶媒で目的生成物を抽出し、抽出層の水や飽和食塩水等による洗浄、溶媒の濃縮等の操作を経て目的生成物の単離を行うことができる。また、反応液から反応溶媒を減圧留去するだけで目的生成物を濃縮物として単離してもよいし、さらには、反応溶媒を一部濃縮留去させることにより、目的生成物を含む反応溶媒での溶液として次の工程に使用してもよい。また、必要であれば、例えば、カラムクロマトグラフィーによる分離、精製を行ってもよい。
次に、化合物（３）を使用する場合であるが、一般式（３）で表される化合物において、Ｙはハロゲン原子または低級アルコキシ基を表し、例えば、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等が挙げられる。化合物（３）の入手性の容易さ等から、ハロゲン原子として好ましくは塩素原子または臭素原子であり、低級アルコキシ基として好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基である。
したがって、一般式（３）で表される化合物としては、フッ化チオニル、塩化チオニル、臭化チオニル、ヨウ化チオニル、亜硫酸ジメチル、亜硫酸ジエチル、亜硫酸ジｎ−プロピル、亜硫酸ジイソプロピル、亜硫酸ジｎ−ブチル、亜硫酸ジｓｅｃ−ブチル、亜硫酸ジｔ−ブチルが挙げられ、特に好ましくは、塩化チオニル、臭化チオニル、亜硫酸ジメチル、亜硫酸ジエチル、亜硫酸ジｎ−プロピル、亜硫酸ジイソプロピルである。
上述した一般式（１）で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−プロパンジオールと一般式（３）で表される化合物との反応により製造される、一般式（４）で表される光学活性化合物中のＡは硫黄原子を表し、また、Ｂ１、Ｂ２は一緒になって酸素原子を表す。また、Ｒ１、Ｒ２に関しては、上記で説明したとおりであり、Ｒ１、Ｒ２がそれぞれ相異なって、水素原子またはカルバメート系、アシル系もしくはアロイル系のアミノ保護基である場合は、光学活性化合物（４）は新規化合物である。
新規化合物である光学活性化合物（４）は、例えばＨＩＶプロテアーゼインヒビター［ジャーナル・オブ・ザ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３７巻、２２号、３７０７（１９９４）］の中間体やオキサゾリジノン骨格を有する抗菌剤（国際公開第０２／３２８５７号パンフレット）の中間体等を製造する場合、極めて重要な中間体である。また、新規化合物である光学活性化合物（４）の製造により、一般式（６）で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−エポキシプロパンを効率的かつ工業的に有利に製造することができる。
また、光学活性化合物（４）が化合物（１）と化合物（３）との反応により生成する際に、新たに不斉硫黄原子がひとつ生成するが、この際の立体選択性は一般に乏しく、従って、（Ｒ）または（Ｓ）の各立体配置を有した両不斉硫黄原子がどちらか一方にあまり偏ることなく生成する。即ち、光学的に純粋な（Ｒ）または（Ｓ）の一般式（１）で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−プロパンジオールを使用した場合には、ほぼ同量の二種のジアステレオマー混合物が、また、光学的に純粋ではない（Ｒ）または（Ｓ）の一般式（１）で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−プロパンジオールを使用した場合には、一般式（１）で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−プロパンジオールの光学純度を反映した形で、四種のジアステレオマー混合物が生成することになるが、これらのいずれの場合もが本発明の対象として含まれる。
一般式（１）で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−プロパンジオールに対する化合物（３）の使用量は通常は過剰量を使用し、下限は１００ｍｏｌ％であり、上限は１０００ｍｏｌ％であるが、反応速度や経済性の面から、好ましい下限は１０５ｍｏｌ％、好ましい上限は３００ｍｏｌ％である。
また、上記反応では通常溶媒が使用され、使用される溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えば、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族あるいは脂環式炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、アセトン、エチルメチルケトン等のケトン系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等が挙げられ、上記溶媒の２種類以上を混合して使用してもよい。好ましくはトルエン、塩化メチレンが多用される。また、溶媒を使用しない無溶媒反応として上記反応を行うことも可能である。
上記溶媒の使用量は特に制限されるものではないが、一般式（１）で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−プロパンジオールに対して下限は１ｍｌ／ｇの量であり、上限は１００ｍｌ／ｇの量ある。反応の操作性や経済性を考慮すれば、好ましい下限は２ｍｌ／ｇの量であり、好ましい上限は３０ｍｌ／ｇの量である。
Ｙがハロゲン原子の場合、反応で生成するハロゲン化水素の中和のために、例えばアミン等を添加してもよいが、添加しなくとも上記反応を行うことも可能である。特に一般式（１）で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−プロパンジオールに発生するハロゲン化水素に対して弱い官能基が存在する場合には、アミン等の添加が好ましい。アミンを添加する場合のアミンとしては特に限定されないが、好ましくはトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン等の第三級アミン、ピリジンである。
上記アミンの添加量は一般式（１）で表される化合物に対して、下限は２００ｍｏｌ％であり、上限は２０００ｍｏｌ％である。経済性を考慮すれば、好ましい下限は２００ｍｏｌ％であり、好ましい上限は６００ｍｏｌ％である。
Ｙが低級アルコキシ基の場合、必要に応じて酸触媒または塩基触媒を添加してもよい。酸触媒としては、例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、樟脳スルホン酸等の有機スルホン酸が挙げられる。塩基としてはリチウム−ｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔ−ブトキシドが挙げられる。
上記触媒の添加量は、一般式（１）で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−プロパンジオールに対して、酸触媒の場合、下限は１ｍｏｌ％であり、上限は５０ｍｏｌ％であり、好ましい下限は１ｍｏｌ％であり、好ましい上限は２５ｍｏｌ％である。塩基触媒の場合、下限は１ｍｏｌ％、上限は５０ｍｏｌ％であり、好ましい下限は１ｍｏｌ％であり、好ましい上限は１０ｍｏｌ％である。
また、Ｙが低級アルコキシ基の場合、反応の進行と共にアルコキシ基に対応して生成するアルコールを必要に応じて留去し、反応の平衡を生成物側に偏らせるようにするのが好ましい。
反応温度は用いる溶媒の種類や酸触媒の種類によっても異なるが、通常は反応溶媒の凝固点から沸点までの範囲の任意の温度を選択することができる。一般的には下限は０℃であり、上限は１５０℃である。好ましい下限は０℃であり、好ましい上限は５０℃である。
反応時間は用いる一般式（１）で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−プロパンジオールおよび化合物（３）の種類あるいは反応溶媒および反応温度により異なるが、通常０．５〜２４時間程度である。
また、反応の進行度合いは通常の分析手段、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用した反応液の経時的分析により確かめることができ、一般式（１）で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−プロパンジオールの消失を以って反応の終点を知ることができる。
上記反応の後処理方法としては、特に限定されないが、反応後、例えば、水を反応液に添加して反応を停止させ、酢酸エチル、トルエン、ベンゼン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン等の適切な有機溶媒で目的生成物を抽出し、抽出層の水、希塩酸水溶液または飽和食塩水等による洗浄、溶媒の濃縮等の操作を経て目的生成物の単離を行うことができる。また、反応液から反応溶媒を減圧留去するだけで目的生成物を濃縮物として単離してもよい。また、必要であれば、例えば、カラムクロマトグラフィーによる分離、精製を行ってもよい。
次に、第二工程について説明する。
本工程では、上記のようにして得られた、一般式（４）で表される光学活性化合物が、開環により、一般式（５）で表される光学活性化合物へと変換される。化合物（４）が、一般式（１）で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−プロパンジオールと一般式（２）で表される化合物との反応により得られた場合と、一般式（３）で表される化合物との反応により得られた場合では、実施される開環反応が異なるため、各々の場合に分けて、以下に説明する。
まず、化合物（４）が化合物（１）と化合物（２）との反応により得られる場合であるが、この場合、化合物（４）の開環により得られる光学活性化合物（５）において、Ｘはハロゲン原子を表し、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましくは塩素原子、臭素原子である。Ｒ５は基ＣＯＲ３を表し、Ｒ３については、既に上記で説明したとおりである。また、Ｒ１、Ｒ２に関しても、上記で説明したとおりであるが、光学活性化合物（５）を好収率で得るためには、Ｒ１、Ｒ２のうちのひとつが水素原子であり、他のひとつはカルバメート系のアミノ保護基であることが特に好ましい。尚、Ｒ１、Ｒ２のうちのひとつが水素原子であり、他のひとつはカルバメート系のアミノ保護基であり、Ｒ３が水素原子または炭素数６〜１０のアリール基である場合、光学活性化合物（５）は新規化合物である。
一般式（５）で表される光学活性化合物はひとつの不斉炭素原子を有するが、その立体配置は一般式（４）で表される光学活性化合物の対応する不斉炭素原子の立体配置に由来しており、本工程の開環反応に際して、該不斉炭素原子が反応に関与することはないため、一般式（４）で表される光学活性化合物の対応する不斉炭素原子の立体配置が変化することなく、一般式（５）で表される光学活性化合物の不斉炭素原子の立体配置に引き継がれるものである。
本工程の開環反応に使用される試剤としては、一般式（４）で表される光学活性化合物に置換反応を起こしてハロゲン原子Ｘを導入する能力を有するものが用いられ、例えば、塩化トリメチルシリル、臭化トリメチルシリル、ヨウ化トリメチルシリル、塩化アセチル、臭化アセチル、ヨウ化アセチル、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化スルフリル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化トリチル、塩化水素、臭化水素−酢酸溶液、ジエチルアミノサルファートリフルオライド（ＤＡＳＴ）等が挙げられる。好ましくは、塩化トリメチルシリル、塩化アセチル、塩化チオニル、塩化スルフリル、五塩化リン、オキシ塩化リン、臭化水素−酢酸溶液である。
また、一般式（４）で表される光学活性化合物および／または一般式（５）で表される光学活性化合物が酸に敏感な化合物である場合、例えば、トリエチルアミン等の塩基を上限で１０ｍｏｌ％添加して、該開環反応に際しての一般式（４）で表される光学活性化合物および／または一般式（５）で表される光学活性化合物の分解を抑制しながら、反応が収率よく進行するように反応を実施することができる。また、反応速度が遅い場合、例えば、塩化亜鉛、臭化亜鉛、臭化錫等のルイス酸やヨウ化ナトリウム等を添加することにより、反応速度を向上させることができる場合がある。
上記開環反応試剤の使用量は、一般式（４）で表される光学活性化合物に対して下限は１００ｍｏｌ％、上限は５００ｍｏｌ％である。好ましい下限は１１０ｍｏｌ％であり、好ましい上限は１５０ｍｏｌ％である。
また、上記反応では通常、溶媒が使用され、使用される溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えば、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族あるいは脂環式炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、アセトン、エチルメチルケトン等のケトン系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられ、上記溶媒の２種類以上を混合して使用してもよい。尚、本工程で使用される反応溶媒は前工程での一般式（４）で表される光学活性化合物の製造時に使用された溶媒をそのまま流用することもできるし、新たに別の溶媒を選択することもできるが、プロセスの効率性や経済性から一般式（４）で表される光学活性化合物の製造時に使用された溶媒をそのまま流用することが好ましいのは言うまでもない。上記例示溶媒のうち、好ましくはトルエン、塩化メチレンが多用される。
上記溶媒の使用量は特に制限されるものではないが、一般式（４）で表される光学活性化合物に対して下限は１ｍｌ／ｇの量であり、上限は１００ｍｌ／ｇの量である。反応の操作性や経済性を考慮すれば、好ましい下限は２ｍｌ／ｇの量であり、好ましい上限は２０ｍｌ／ｇの量である。
反応温度は用いる溶媒の種類や用いる一般式（４）で表される光学活性化合物の種類によっても異なるが、通常は反応溶媒の凝固点から沸点までの範囲の任意の温度を選択することができる。一般的には下限は−２０℃であり、上限は１５０℃である。好ましい下限は０℃であり、好ましい上限は１１５℃である。
反応時間は用いる一般式（４）で表される光学活性化合物の種類や反応溶媒および反応温度により異なるが、通常０．５〜７２時間程度である。
また、反応の進行度合いは通常の分析手段、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用した反応液の経時的分析により確かめることができ、一般式（４）で表される光学活性化合物の消失を以って反応の終点を知ることができる。
上記反応の後処理方法としては、特に限定されないが、反応後、例えば必要に応じて反応液を冷却しながら飽和重曹水を添加して反応を停止させ、酢酸エチル、トルエン、ベンゼン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン等の適切な有機溶媒で目的生成物を抽出し、抽出層の水や飽和食塩水等による洗浄、溶媒の濃縮等の操作を経て、目的生成物の単離を行うことができる。また、反応液から反応溶媒を減圧留去するだけで目的生成物を濃縮物として単離してもよいし、さらには、反応溶媒を一部濃縮留去させることにより、目的生成物を含む反応溶媒での溶液として次工程に使用してもよい。また、必要であれば、カラムクロマトグラフィーによる分離、精製を行ってもよい。
次に、化合物（４）が化合物（１）と化合物（３）との反応により得られる場合であるが、この場合、化合物（４）の開環により得られる光学活性化合物（５）において、Ｘはハロゲン原子を表し、既に説明したとおりである。また、Ｒ５は水素原子を表し、Ｒ１、Ｒ２に関しても、上記で説明したとおりである。
一般式（５）で表される光学活性化合物はひとつの不斉炭素原子を有するが、その立体配置は一般式（４）で表される光学活性化合物の対応する不斉炭素原子の立体配置に由来しており、先に述べた場合と同様、本工程の開環反応に際して、該不斉炭素原子が反応に関与することはないため、一般式（４）で表される光学活性化合物の対応する不斉炭素原子の立体配置が変化することなく、一般式（５）で表される光学活性化合物の不斉炭素原子の立体配置に引き継がれるものである。
本工程の開環反応に使用される試剤としては、一般式（４）で表される光学活性化合物に置換反応を起こしてハロゲン原子Ｘを導入する能力を有するものが用いられ、例えば、フッ化リチウム、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウムが挙げられる。好ましくは、塩化リチウム、臭化リチウム、臭化ナトリウムである。
上記開環反応試剤の使用量は、一般式（４）で表される光学活性化合物に対して下限は１００ｍｏｌ％、上限は１５００ｍｏｌ％である。好ましい下限は１５０ｍｏｌ％であり、好ましい上限は６００ｍｏｌ％である。
また、上記反応では通常溶媒が使用され、使用される溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、アセトン、エチルメチルケトン等のケトン系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、上記溶媒の２種類以上を混合して使用してもよい。好ましくはアセトン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒が多用される。
上記溶媒の使用量は特に制限されるものではないが、一般式（４）で表される光学活性化合物に対して下限は１ｍｌ／ｇの量であり、上限は１００ｍｌ／ｇの量である。反応の操作性や経済性を考慮すれば、好ましい下限は２ｍｌ／ｇの量であり、好ましい上限は２０ｍｌ／ｇの量である。
反応温度は用いる溶媒の種類や用いる一般式（４）で表される光学活性化合物の種類によっても異なるが、通常は反応溶媒の凝固点から沸点までの範囲の任意の温度を選択することができる。一般的には下限は−２０℃であり、上限は１８０℃である。好ましい下限は３０℃であり、好ましい上限は１５０℃である。
反応時間は用いる一般式（４）で表される光学活性化合物の種類や反応溶媒および反応温度により異なるが、通常０．５〜４０時間程度である。
また、反応の進行度合いは通常の分析手段、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用した反応液の経時的分析により確かめることができ、一般式（４）で表される光学活性化合物の消失を以って反応の終点を知ることができる。
上記反応の後処理方法としては、特に限定されないが、反応後、例えば必要に応じて希塩酸水溶液を添加して反応を停止させ、酢酸エチル、トルエン、ベンゼン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン等の適切な有機溶媒で目的生成物を抽出し、抽出層の水や飽和食塩水等による洗浄、溶媒の濃縮等の操作を経て、目的生成物の単離を行うことができる。また、必要であれば、カラムクロマトグラフィーによる分離、精製を行ってもよい。
最後に、第三工程について説明する。
本工程では、上記のようにして得られた、一般式（５）で表される光学活性化合物が、閉環により、本発明の目的化合物である、一般式（６）で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−エポキシプロパンへと変換される。本工程で扱われる化合物（５）におけるＲ５は、上述したように、ホルミル基、アシル基、またはアロイル基を表す、基ＣＯＲ３である場合と水素原子である場合の両方があるが、いずれの場合においても、該閉環反応は塩基の存在下に行われる。
まず、本工程で得られる、一般式（６）で表される光学活性１−置換アミノ−２，３−エポキシプロパンについて説明する。化合物（６）におけるＲ１、Ｒ２に関しては、既に上記で説明したとおりであるが、化合物（６）を光学活性医薬品の製造中間体と捉えた場合、特に好ましいＲ１、Ｒ２は、Ｒ１、Ｒ２のうちのひとつが水素原子であり、他のひとつはｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、またはベンゾイル基であるか、または、Ｒ１、Ｒ２が一緒になってフタロイル基であるものである。また、一般式（６）で表される１−置換アミノ−２，３エポキシプロパンはひとつの不斉炭素原子を有しており、その立体配置は、一般式（５）で表される光学活性化合物の対応する不斉炭素原子の立体配置に由来しており、一般に本工程の閉環反応に際して立体配置が変化することはないため、一般式（５）で表される光学活性化合物の不斉炭素原子の立体配置がそのまま引き継がれるものである。
次に、本工程の閉環反応について説明する。
一般式（５）で表される光学活性化合物がＲ５として基ＣＯＲ３を有する場合に使用される塩基としては、特に限定されないが、一般式（５）で表される光学活性化合物の水酸基上のホルミル基、アシル基、またはアロイル基を除去する能力を有する塩基が使用され、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド等のアルカリ金属アルコキシド、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウム、炭酸カリウムである。また、反応溶媒にメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒を使用した場合には、これらと反応してアルカリ金属アルコキシドを与える、リチウム、ナトリウム、カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム等も使用することができる。
上記塩基の使用量は、使用する塩基の種類によっても異なるが、一般式（５）で表される光学活性化合物に対して下限は１００ｍｏｌ％、上限は５００ｍｏｌ％である。好ましい下限は１１０ｍｏｌ％であり、好ましい上限は３００ｍｏｌ％である。
また、反応には通常溶媒が使用されるが、溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられ、上記溶媒の２種類以上を混合して用いてもよい。好ましい溶媒はアルコール系溶媒であり、メタノールが特に好ましいものとして多用される。
また、水と水と相溶性のない溶媒で上記塩基と反応しないもの、例えば、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、エーテル、メチルｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等を組み合わせることにより、反応を二相系溶媒中で実施してもよく、この場合、反応速度を高めるため、相間移動触媒を添加して反応を行うのが好ましい。使用される相間移動触媒としては、アリクォット（ａｌｉｑｕａｔ）３３６、臭化ブチルピリジニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、塩化ジブチルジメチルアンモニウム、臭化デシルトリエチルアンモニウム、臭化メチルトリフェニルアンモニウム、臭化オクチルトリエチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等の四級アンモニウム塩、臭化ヘキサデシルトリエチルホスホニウム、臭化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム、塩化ヘキサデシルトリブチルホスホニウム、塩化テトラブチルホスホニウム、臭化トリオクチルエチルホスホニウム、臭化テトラフェニルホスホニウム等の四級ホスホニウム塩、１８−クラウン−６、ジベンゾ−１８−クラウン−６、ジシクロヘキシル−１８−クラウン−６等のクラウンエーテル類等が挙げられ、好ましくは四級アンモニウム塩が使用される。
上記溶媒の使用量は、特に制限されるものではないが、一般式（５）で表される光学活性化合物に対して下限は１ｍｌ／ｇの量であり、上限は１００ｍｌ／ｇの量である。反応の操作性や経済性を考慮すれば、好ましい下限は２ｍｌ／ｇの量であり、好ましい上限は２０ｍｌ／ｇの量である。
また、上記相間移動触媒の使用量も特に制限されるものではないが、通常は触媒量が使用され、一般式（５）で表される光学活性化合物に対して１ｍｏｌ％を下限に、１００ｍｏｌ％を上限にして、これらの範囲の任意の量を使用することができる。
反応温度は用いる溶媒の種類によっても異なるが、通常は反応溶媒の凝固点から沸点までの範囲の任意の温度を選択することができる。一般的には下限は−２０℃であり、上限は１５０℃である。好ましい下限は０℃であり、好ましい上限は１００℃である。
反応時間は用いる一般式（５）で表される光学活性化合物の種類や反応溶媒および反応温度により異なるが、通常０．５〜２４時間程度である。
また、反応の進行度合いは通常の分析手段、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用した反応液の経時的分析により確かめることができ、一般式（５）で表される光学活性化合物の消失を以って反応の終点を知ることができる。
上記反応の後処理方法としては、特に限定されないが、反応後、例えば、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチル、トルエン、ベンゼン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン等の適切な有機溶媒で目的生成物を抽出し、抽出層の水や飽和食塩水等による洗浄、溶媒の濃縮等の操作を経て目的生成物の単離を行うことができる。二相系溶媒中で反応を実施した場合には、水と有機層を分離し、必要に応じて水洗し、溶媒を濃縮するだけでよい。また、必要であれば、例えば、カラムクロマトグラフィーによる精製を行って目的生成物の純度を高めてもよい。
また、一般式（５）で表される光学活性化合物のＲ５が水素原子である場合に使用される塩基としては、特に限定されないが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド等のアルカリ金属アルコキシド、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、リチウム、ナトリウム、カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウム、ナトリウムメトキシドである。
上記塩基の使用量は、使用する塩基の種類によっても異なるが、一般式（５）で表される光学活性化合物に対して下限は１００ｍｏｌ％、上限は５００ｍｏｌ％である。好ましい下限は１１０ｍｏｌ％であり、好ましい上限は３００ｍｏｌ％である。
また、反応には通常溶媒が使用されるが、溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、また、使用する塩基の種類によっても異なるが、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族あるいは脂環式炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒、アセトン、エチルメチルケトン等のケトン系溶媒、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等が挙げられ、上記溶媒の２種類以上を混合して用いてもよい。例えば、上記塩基として炭酸カリウムを用いた場合には、好ましい溶媒としてアルコール系溶媒やケトン系溶媒が多用される。
反応温度は用いる溶媒の種類によっても異なるが、通常は反応溶媒の凝固点から沸点までの範囲の任意の温度を選択することができる。一般的には下限は−２０℃であり、上限は１５０℃である。好ましい下限は０℃であり、好ましい上限は１００℃である。
反応時間は用いる一般式（５）で表される光学活性化合物の種類や反応溶媒および反応温度により異なるが、通常０．５〜７２時間程度である。
また、反応の進行度合いは通常の分析手段、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用した反応液の経時的分析により確かめることができ、一般式（５）で表される光学活性化合物の消失を以って反応の終点を知ることができる。
上記反応の後処理方法としては、特に限定されないが、反応後、例えば、水を反応液に添加して反応を停止させ、酢酸エチル、トルエン、ベンゼン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン等の適切な有機溶媒で目的生成物を抽出し、抽出層の水や飽和食塩水等による洗浄、溶媒の濃縮等の操作を経て目的生成物の単離を行うことができる。また、必要であれば、例えば、カラムクロマトグラフィーによる精製を行って目的生成物の純度を高めてもよい。
【発明を実施するための最良の形態】  以下に実施例を掲げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。尚、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）の分析は、特に記載のない実施例では、以下の条件にて行った。
カラム：ｎａｃａｌａｉ  Ｃ８  ４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ
移動相：１０ｍＭ｛ＮａＨ２ＰＯ４−Ｎａ２ＨＰＯ４｝水溶液（ｐＨ＝６．８）／アセトニトリル＝１／１（ｖｏｌ／ｖｏｌ）
流速：１ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
注入量：１０μｌ
また、光学純度分析は光学活性分析カラムを装着した高速液体クロマトグラフィーにより実施した。特に記載のない実施例では、以下の条件で分析した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ  ４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ
移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール＝９５／５（ｖｏｌ／ｖｏｌ）
流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
注入量：１０μｌ
（実施例１）（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−２−メトキシ−１，３−ジオキソランの製造［化合物（４）の製造］
（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２，３−プロパンジオール２．００ｇ（８．８８ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍｌに懸濁させ、オルト蟻酸トリメチル２．５８ｇ（２４．３ｍｍｏｌ、２７０ｍｏｌ％）、酢酸１６ｍｇ、（０．２６７ｍｍｏｌ、３．００ｍｏｌ％）を添加し、１１０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、アンモニア水１０ｍｌを加えて反応を停止した。分液後、水層をトルエン１０ｍｌでさらに２回抽出し、全有機層を飽和食塩水１０ｍｌで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮した後、真空乾燥して、（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−２−メトキシ−１，３−ジオキソラン２．４７ｇを無色油状のジアステレマー混合物として得た。
ＨＰＬＣ保持時間：６．３０分、６．６１分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．３３（５Ｈ，ｍ），５．７４，５．７０（１Ｈ，ｓ×２），５．３６，５．１４（１Ｈ，ｂｓ×２），５．１４（２Ｈ，ｓ），４．４５−４．４０，４．３５−４．３０（１Ｈ，ｍ×２），４．１１−４．０５，４．１６−４．１２（１Ｈ，ｍ×２），３．７８−３．２７（３Ｈ，ｍ），３．３２，３．３１（３Ｈ，ｓ×２）
（実施例２）（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−２−エトキシ−１，３−ジオキソランの製造［化合物（４）の製造］
（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２，３−プロパンジオール１．００ｇ（４．４４ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍｌに懸濁させ、オルト蟻酸トリエチル１．７９ｇ（１２．０ｍｍｏｌ、２７０ｍｏｌ％）、酢酸７．９ｍｇ（０．１３２ｍｍｏｌ、２．９８ｍｏｌ％）を添加し、１１０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、アンモニア水５ｍｌを加えて反応を停止した。分液後、水層をトルエン５ｍｌでさらに２回抽出し、全有機層を飽和食塩水１０ｍｌで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮した後、真空乾燥して、（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−２−エトキシ−１，３−ジオキソラン１．３６ｇを無色油状のジアステレオマー混合物として得た。
ＨＰＬＣ保持時間：６．５６分、７．００分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．３０（５Ｈ，ｍ），５．８２，５．７８（１Ｈ，ｓ×２），５．５１，５．２０（１Ｈ，ｂｓ×２），５．１７（２Ｈ，ｓ），４．４４−４．３４，４．３４−４．３３（１Ｈ，ｍ×２），４．１６−４．１４，４．０１−４．０４（１Ｈ，ｍ×２），３．８０−３．２８（３Ｈ，ｍ），３．６２，３．５８（２Ｈ，ｍ×２），１．２３，１．２２（３Ｈ，ｔ×２，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
（実施例３）（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−２−メトキシ−２−メチル−１，３−ジオキソランの製造［化合物（４）の製造］
（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２，３−プロパンジオール２．００ｇ（８．８８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１０ｍｌに溶解させ、オルト酢酸トリメチル１．３６ｇ（１１．３ｍｍｏｌ、１３０ｍｏｌ％）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物４．３ｍｇ（０．０２２６ｍｍｏｌ、０．２５ｍｏｌ％）を添加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、真空乾燥して、（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−２−メトキシ−２−メチル−１，３−ジオキソラン２．４８ｇを無色油状のジアステレオマー混合物として得た。
ＨＰＬＣ保持時間：６．７８分、７．１５分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．３０（５Ｈ，ｍ），５．３８，５．０８（１Ｈ，ｂｓ×２），５．１１（２Ｈ，ｓ），４．４１−４．４０，４．３９−４．３２（１Ｈ，ｍ×２），４．１６，４．０９（１Ｈ，ｔ×２，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７２，３．６７（１Ｈ，ｔ×２，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５５−３．４４（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．２７（ｓ，３Ｈ），１．５６，１．５５（３Ｈ，ｓ×２）
（実施例４）（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−２−エトキシ−２−メチル−１，３−ジオキソランの製造［化合物（４）の製造］
（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２，３−プロパンジオール１．００ｇ（４．４４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５ｍｌに溶解させ、オルト酢酸トリエチル０．９２７ｇ（５．６８ｍｍｏｌ、１３０ｍｏｌ％）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物２．３ｍｇ（０．０１２０ｍｍｏｌ、０．２７ｍｏｌ％）を添加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、真空乾燥して、（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−２−エトキシ−２−メチル−１，３−ジオキソラン１．３４ｇを無色油状のジアステレオマー混合物として得た。
ＨＰＬＣ保持時間：７．５２分、８．００分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．３１（５Ｈ，ｍ），５．５８，５．１１（１Ｈ，ｂｓ×２），５．１１（２Ｈ，ｓ），４．４２−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．１５，４．０８（１Ｈ，ｔ×２，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．７６，３．７０（１Ｈ，ｔ×２，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５４，３．５３（２Ｈ，ｑ×２，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３９，３．３５（１Ｈ，ｔ×２，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．３１，３．２６（１Ｈ，ｔ×２，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．５７，１．５６（３Ｈ，ｓ×２），１．１８，１．１７（３Ｈ，ｔ×２，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
（実施例５）（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−２−メトキシ−２−プロピル−１，３−ジオキソランの製造［化合物（４）の製造］
（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２，３−プロパンジオール１．００ｇ（４．４４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５ｍｌに溶解させ、オルト酪酸トリメチル０．８４４ｇ（５．６８ｍｍｏｌ、１３０ｍｏｌ％）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物２．１ｍｇ（０．０１１０ｍｍｏｌ、０．２５ｍｏｌ％）を添加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、真空乾燥して、（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−２−メトキシ−２−プロピル−１，３−ジオキソラン１．３８ｇを無色油状のジアステレオマー混合物として得た。
ＨＰＬＣ保持時間：２１．６分、２４．５分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．３０（５Ｈ，ｍ），５．３８，５．０５（１Ｈ，ｂｓ×２），５．１１（２Ｈ，ｓ），４．４２−４．３９，４．３９−４．２９（１Ｈ，ｍ×２），４．１７，４．０８（１Ｈ，ｔ×２，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７２，３．６７（１Ｈ，ｔ×２，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．３６−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．７２，３．３２（１Ｈ，ｔ×２，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２５（３Ｈ，ｓ），１．７８，１．７５（２Ｈ，ｔ×２，Ｊ＝３．６Ｈｚ），１．４６，１．４３（２Ｈ，ｍ×２），０．９３４，０．９２７（３Ｈ，ｔ×２，Ｊ＝３．６Ｈｚ）
（実施例６）（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−２−メトキシ−２−フェニル−１，３−ジオキソランの製造［化合物（４）の製造］
（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２，３−プロパンジオール１．００ｇ（４．４４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５ｍｌに溶解させ、オルト安息香酸トリメチル１．０５ｇ（５．６８ｍｍｏｌ、１３０ｍｏｌ％）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物２．６３ｍｇ（０．０１３８ｍｍｏｌ、０．３１ｍｏｌ％）を添加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、真空乾燥して、（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−２−メトキシ−２−フェニル−１，３−ジオキソラン１．３８ｇを無色油状のジアステレオマー混合物として得た。
ＨＰＬＣ保持時間：２０．６分、２３．８分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．３４（８Ｈ，ｍ），５．４５，４．９６（１Ｈ，ｂｓ×２），５．１３，５．０９（２Ｈ，ｓ×２），４．５８−４．５９，４．３９−４．３０（１Ｈ，ｍ×２），４．３２，４．２２（１Ｈ，ｔ×２，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８９−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．２１，３．２０（３Ｈ，ｓ×２）
（実施例７）（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］−２−メトキシ−２−メチル−１，３−ジオキソランの製造［化合物（４）の製造］
（Ｓ）−１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２，３−プロパンジオール１．５１ｇ（７．９２ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍｌに溶解させ、オルト酢酸トリメチル２．５６ｇ（２１．４ｍｍｏｌ、２７０ｍｏｌ％）、酢酸１２ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ、２．５３ｍｏｌ％）を添加し、室温で５時間、５０℃で２４時間攪拌した。原料が消失しないため、さらに酢酸１０ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ、２．１０ｍｏｌ％）添加し、１８時間攪拌した。原料の消失を確認し、室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去し、真空乾燥して、（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］−２−メトキシ−２−メチル−１，３−ジオキソラン１．９２ｇを無色油状のジアステレオマー混合物として得た。
ＨＰＬＣ分析条件；カラム：ｎａｃａｌａｉ  Ｃ８  ４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ、移動相：１０ｍＭ｛ＮａＨ２ＰＯ４−Ｎａ２ＨＰＯ４｝水溶液（ｐＨ＝６．８）／アセトニトリル＝１／１（ｖｏｌ／ｖｏｌ）、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃、注入量：１０μｌ
ＨＰＬＣ保持時間：６．０分、６．３分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．１２，４．８３（１Ｈ，ｂｓ×２），４．３９−４．３７，４．３７−４．２９（１Ｈ，ｍ×２），４．１５，４．０８（１Ｈ，ｔ×２，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７４−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．２９，３．２８（３Ｈ，ｓ×２），３．２６−３．１９（１Ｈ，ｍ×２），１．５７，１．５５（３Ｈ，ｓ×２），１．４５（９Ｈ，ｓ）
（実施例８）（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−２−メトキシ−２−メチル−１，３−ジオキソランの製造［化合物（４）の製造］
（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２，３−プロパンジオール２０２ｍｇ（０．８８８ｍｍｏｌ）をトルエン４ｍｌに懸濁させ、オルト酢酸トリメチル２９８ｍｇ（２．４８ｍｍｏｌ、２８０ｍｏｌ％）、塩化亜鉛９．４ｍｇ（０．０６９０ｍｍｏｌ、７．７７ｍｏｌ％）を添加し、１１０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、水５ｍｌを加えて反応を停止した。分液後、水層をトルエン１０ｍｌでさらに２回抽出し、減圧濃縮し、真空乾燥して、（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−２−メトキシ−２−メチル−１，３−ジオキソラン２３９ｍｇを無色油状のジアステレオマー混合物として得た。
（実施例９）（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−２−メトキシ−２−メチル−１，３−ジオキソランの製造［化合物（４）の製造］
（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２，３−プロパンジオール２００ｍｇ（０．８８８ｍｍｏｌ）をトルエン３ｍｌに懸濁させ、オルト酢酸トリメチル２９８ｍｇ（２．４８ｍｍｏｌ、２８０ｍｏｌ％）、トリエチルアミン−硫酸塩１０ｍｇ（０．０３２８ｍｍｏｌ、３．７０ｍｏｌ％）を添加し、１１０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、水５ｍｌを加えて反応を停止した。分液後、水層をトルエン１０ｍｌでさらに２回抽出し、減圧濃縮し、真空乾燥して、（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−２−メトキシ−２−メチル−１，３−ジオキソラン２５３ｍｇを無色油状のジアステレオマー混合物として得た。
（実施例１０）（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−２−メトキシ−２−メチル−１，３−ジオキソランの製造［化合物（４）の製造］
（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２，３−プロパンジオール２００ｍｇ（０．８８８ｍｍｏｌ）をトルエン３ｍｌに懸濁させ、オルト酢酸トリメチル３００ｍｇ（２．５０ｍｍｏｌ、２８０ｍｏｌ％）、シリカゲル（９．４ｍｇ）を添加し、１１０℃で２時間攪拌した。反応液を高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、原料は残存していたが、（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−２−メトキシ−２−メチル−１，３−ジオキソランが主生成物として生成していることを確認した。
（実施例１１）（２Ｒ／Ｓ，４Ｒ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−２−メトキシ−２−メチル−１，３−ジオキソランの製造［化合物（４）の製造］
（Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２，３−プロパンジオール４６．５ｇ（純度９６．７ｗｔ％、０．２００ｍｏｌ）をトルエン４５０ｍｌに懸濁させ、オルト酢酸トリメチル３６．０ｇ（０．２９９ｍｏｌ、１５０ｍｏｌ％）、酢酸３６０ｍｇ（５．９９ｍｍｏｌ、３．００ｍｏｌ％）を添加し、１１０℃で３時間攪拌した。高速液体クロマトグラフィーによる分析から（２Ｒ／Ｓ，４Ｒ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−２−メトキシ−２−メチル−１，３−ジオキソランの生成を確認した。
ＨＰＬＣ保持時間：６．３０分、６．６１分
（実施例１２）（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−１，３，２λ４−ジオキサチオラン−２−オンの製造［化合物（４）の製造］
（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２，３−プロパンジオール２．０６８ｇ（９．１８ｍｍｏｌ）をクロロホルム４０ｍｌに溶解させ、氷冷下に塩化チオニル２．８５ｇ（２３．８ｍｍｏｌ、２６０ｍｏｌ％）を１０分間かけて滴下し、さらにトリエチルアミン３．７２ｇ（３６．７ｍｍｏｌ、４００ｍｏｌ％）を１５分かけて滴下した。滴下終了後、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、水１０ｍｌを加えて反応を停止し、ジエチルエーテル３０ｍｌで２回抽出した。全有機層を２Ｎ塩酸３０ｍｌで２回、飽和食塩水３０ｍｌで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮した後、真空乾燥して、（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−１，３，２λ４−ジオキサチオラン−２−オン２．２２ｇを赤褐色油状のジアステレマー混合物として得た。収率８９．２％。
ＨＰＬＣ保持時間：１７．４０分、１８．８分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．３１（５Ｈ，ｍ），５．３７，５．０７（１Ｈ，ｂｓ×２），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．０２−５．０８，４．２２−４．１９（２Ｈ，ｍ×２），４．７４−４．７０，３．６７−３．６５（２Ｈ，ｍ×２），４．５３−４．４１，３．５８−３．４１（１Ｈ，ｍ×２）
（実施例１３）（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−１，３，２λ４−ジオキサチオラン−２−オンの製造［化合物（４）の製造］
（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２，３−プロパンジオール３３４．１ｍｇ（１．４８ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍｌに懸濁させ、氷冷下に塩化チオニル０．２５ｍｌ（３．４３ｍｍｏｌ、２３１ｍｏｌ％）を一括添加した。さらにトリエチルアミン０．９ｍｌ（６．４６ｍｍｏｌ、４３５ｍｏｌ％）を５分かけて滴下した。滴下終了後、氷冷下に１４０分、室温で３５分攪拌した。反応混合物を再度氷冷し、トルエン８ｍｌと冷水６ｍｌを添加した。有機層を分液後、水層をトルエン５ｍｌで２回抽出した。全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮して得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶出液：トルエン→ジエチルエーテル／ヘキサン＝１／５（容量比；以下同）→ジエチルエーテル／ヘキサン＝２／１）、（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−１，３，２λ４−ジオキサチオラン−２−オン３６９．５ｍｇを橙黄色油状のジアステレマー混合物として得た。収率９１．８％。
（実施例１４）（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−１，３，２λ４−ジオキサチオラン−２−オンの製造［化合物（４）の製造］
（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２，３−プロパンジオール３３１．６ｍｇ（１．４７ｍｍｏｌ）、亜硫酸ジメチル２０９．４ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ、１２９ｍｏｌ％）及びメタンスルホン酸１．６ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ、１．１３ｍｏｌ％）をトルエン４ｍｌに懸濁させ、１３０分還流させた。反応混合物を薄層クロマトグラフィーにて調べたところ、原料のジオールがかなり残存していたため、亜硫酸ジメチル５５６．１ｍｇ（５．０５ｍｍｏｌ、３４３ｍｏｌ％、合計で４７２ｍｏｌ％）を追加し、さらに７時間還流させた。還流中に低沸点の留出液を抜き取った。反応液を室温まで放冷した後、トリエチルアミン３滴にて中和し、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶出液：トルエン→ジエチルエーテル／ヘキサン＝１／５→ジエチルエーテル／ヘキサン＝２／１→ジエチルエーテル→酢酸エチル）、（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−１，３，２λ４−ジオキサチオラン−２−オン２６３ｍｇを無色油状のジアステレマー混合物として得た。収率６５．８％。また、原料の（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２，３−プロパンジオール９４．７ｍｇを白色結晶として回収した。収率２８．６％。
（実施例１５）（２Ｒ／Ｓ，４Ｒ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−１，３，２λ４−ジオキサチオラン−２−オンの製造［化合物（４）の製造］
（Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２，３−プロパンジオール１０７８．７ｍｇ（４．７９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン２０ｍｌに懸濁させ、氷冷下に塩化チオニル０．９ｍｌ（１２．３４ｍｍｏｌ、２５８ｍｏｌ％）を一括添加した。さらにトリエチルアミン３．４ｍｌ（２４．３９ｍｍｏｌ、５０９ｍｏｌ％）を５分かけて滴下した。滴下終了後、氷冷下に９０分、室温で３０分攪拌した。反応混合物を４Ｎ塩酸２ｍｌを含有する水３０ｍｌ中に室温下で加え、塩化メチレン１０ｍｌを追加して抽出、分液した。水層を塩化メチレン２０ｍｌでさらに１回抽出し、全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮して得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶出液：ジエチルエーテル／ヘキサン＝１／５→塩化メチレン／ヘキサン＝１／５→ジエチルエーテル／ヘキサン＝１／５→ジエチルエーテル／ヘキサン＝１／２→ジエチルエーテル／ヘキサン＝２／１）、（２Ｒ／Ｓ，４Ｒ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−１，３，２λ４−ジオキサチオラン−２−オン１２７１．６ｍｇを橙黄色油状のジアステレマー混合物として得た。収率９７．９％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．３１（５Ｈ，ｍ），５．３７，５．０７（１Ｈ，ｂｓ×２），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．０２−５．０８，４．２２−４．１９（２Ｈ，ｍ×２），４．７４−４．７０，３．６７−３．６５（２Ｈ，ｍ×２），４．５３−４．４１，３．５８−３．４１（１Ｈ，ｍ×２）
（実施例１６）（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−（Ｎ−ベンゾイルアミノメチル）−１，３，２λ４−ジオキサチオラン−２−オンの製造［化合物（４）の製造］
（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）−２，３−プロパンジオール４２０ｍｇ（２．１５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１５ｍｌに懸濁させ、氷冷下に塩化チオニル０．４２ｍｌ（５．７６ｍｍｏｌ、２６８ｍｏｌ％）を一括添加した。さらにトリエチルアミン１．８ｍｌ（１２．９１ｍｍｏｌ、６００ｍｏｌ％）を５分かけて滴下した。滴下終了後、氷冷下に７５分攪拌した。反応混合物に４Ｎ塩酸１．５ｍｌを含有する水２０ｍｌを氷冷下で加え、塩化メチレン５ｍｌを追加して抽出、分液した。水層を塩化メチレン１５ｍｌでさらに１回抽出し、全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮して得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶出液：塩化メチレン／ヘキサン＝１／２→塩化メチレン／ヘキサン＝１／１→ジエチルエーテル／ヘキサン＝１／３→ジエチルエーテル／ヘキサン＝１／２→ジエチルエーテル／ヘキサン＝１／１→ジエチルエーテル／ヘキサン＝２／１→ジエチルエーテル）、（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−（Ｎ−ベンゾイルアミノメチル）−１，３，２λ４−ジオキサチオラン−２−オン４１７．１ｍｇを橙黄色固体状のジアステレマー混合物として得た。収率８０．４％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．４１（３Ｈ，ｍ），６．９７，６．５４（１Ｈ，ｂｓ×２），５．２１−５．１４，４．９７−４．８９（１Ｈ，ｍ×２），４．８１−４．７５，４．６０−４．５４，４．５３−４．４６，４．３１−４．２５（２Ｈ，ｍ×４），４．２０−４．１１，３．８６−３．７０（２Ｈ，ｍ×２）
（実施例１７）（２Ｒ／Ｓ，４Ｒ）−４−フタルイミドメチル−１，３，２λ４−ジオキサチオラン−２−オンの製造［化合物（４）の製造］
（Ｒ）−１−フタルイミド−２，３−プロパンジオール２．５７ｇ（１１．６２ｍｍｏｌ）を二塩化エタン５５ｍｌに懸濁させ、氷冷下に塩化チオニル４．０５ｇ（３４．０４ｍｍｏｌ、２９３ｍｏｌ％）を２分間で滴下し、同温度で１５分、さらに室温で２０分攪拌した。再度氷冷とし、ピリジン５．６ｍｌ（６９．２４ｍｍｏｌ、５９６ｍｏｌ％）を２分間で滴下した。滴下終了後、ピリジンの入っていた滴下ロートを二塩化エタン５ｍｌで洗い込み、同温度で１時間、室温で１５時間攪拌した。反応混合物に濃塩酸０．５ｍｌを含有する水５０ｍｌを室温下で加え、抽出、分液した。水層を塩化メチレン１５ｍｌでさらに２回抽出し、全有機層を乾燥することなく減圧濃縮、真空乾燥して、（２Ｒ／Ｓ，４Ｒ）−４−フタルイミドメチル−１，３，２λ４−ジオキサチオラン−２−オン３．４１ｇを淡黄白色固体状のジアステレマー混合物として得た。収率定量的。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９１−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．７９−７．７３（２Ｈ，ｍ），５．２６−５．１８，４．４３−４．３８（１Ｈ，ｍ×２），４．８３−４．７３（１Ｈ，ｍ），４．６８−４．５７（１Ｈ，ｍ），４．２６−４．１１（１Ｈ，ｍ），４．０２−３．８３（１Ｈ，ｍ）
（実施例１８）蟻酸（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（クロロメチル）エチルの製造［化合物（５）の製造］
実施例２で得られた（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−２−エトキシ−１，３−ジオキソラン５１１．４ｍｇ（１．８２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５ｍｌに溶解させ、氷冷下に塩化メチレン５ｍｌに溶解させた五塩化リン４７０．５ｍｇ（２．２９ｍｍｏｌ、１２０ｍｏｌ％）を５分間かけて滴下した。滴下終了後、室温まで昇温し、５時間攪拌した。飽和重曹水１０ｍｌを加えて反応を停止し、酢酸エチル１０ｍｌで３回抽出し、全有機層を飽和重曹水３０ｍｌで３回、水３０ｍｌで２回、飽和食塩水３０ｍｌで１回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、真空乾燥して、蟻酸（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（クロロメチル）エチル３９２ｍｇを無色油状化合物として得た。（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２，３−プロパンジオールからの通算収率で６９％であった。
ＨＰＬＣ保持時間：７．２分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０９（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．２９（５Ｈ，ｍ），５．３４−５．３３（１Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），４．９８（１Ｈ，ｂｓ），３．７５−３．５０（４Ｈ，ｍ）
（実施例１９）酢酸（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（クロロメチル）エチルの製造［化合物（５）の製造］
実施例４で得られた（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−２−エトキシ−２−メチル−１，３−ジオキソラン５０８ｍｇ（１．７２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５ｍｌに溶解させ、塩化トリメチルシリル２６６ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ、１３０ｍｏｌ％）を５分間かけて滴下した。滴下終了後、室温で２時間攪拌した。飽和重曹水１０ｍｌを加えて反応を停止し、酢酸エチル１０ｍｌで３回抽出し、全有機層を飽和食塩水３０ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、真空乾燥して、粗生成物４４０ｍｇを得た。これを分取用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）により精製したところ、酢酸（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（クロロメチル）エチル３８７ｍｇを無色油状化合物として得た。（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２，３−プロパンジオールからの通算収率で８２％であった。
ＨＰＬＣ保持時間：８．９分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．３１（５Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．１４−５．０１（１Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｂｓ），３．７１−３．４６（４Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ、ｓ）
（実施例２０）酪酸（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（クロロメチル）エチルの製造［化合物（５）の製造］
実施例５で得られた（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−２−メトキシ−２−プロピル−１，３−ジオキソラン５０３ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５ｍｌに溶解させ、塩化トリメチルシリル２２１ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ、１３０ｍｏｌ％）を５分間かけて滴下した。滴下終了後、室温で１４時間攪拌した。飽和重曹水１０ｍｌを加えて反応を停止し、酢酸エチル１０ｍｌで３回抽出し、全有機層を飽和食塩水３０ｍｌで１回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、真空乾燥して粗生成物４３２ｍｇを得た。これを分取用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）により精製したところ、酪酸（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（クロロメチル）エチル３９０ｍｇを無色油状化合物として得た。（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２，３−プロパンジオールからの通算収率で７３％であった。
ＨＰＬＣ保持時間：１３．７分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．３１（５Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．１０−５．００（１Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｂｓ），３．７０−３．４９（４Ｈ、ｍ），２．３１（２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｔ），１．６５（２Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，ｔ）
（実施例２１）安息香酸（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（クロロメチル）エチルの製造［化合物（５）の製造］
実施例６で得られた（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−２−メトキシ−２−フェニル−１，３−ジオキソラン５０７ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン５ｍｌに溶解させ、塩化トリメチルシリル２１５ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ、１３０ｍｏｌ％）を５分間かけて滴下した。滴下終了後、室温で２時間攪拌した。飽和重曹水１０ｍｌを加えて反応を停止し、酢酸エチル１０ｍｌで３回抽出し、全有機層を飽和食塩水３０ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、真空乾燥して粗生成物４６８ｍｇを得た。これを分取用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）により精製したところ、安息香酸（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（クロロメチル）エチル３０３ｍｇを無色油状化合物として得た。（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２，３−プロパンジオールからの通算収率で４７％であった。
ＨＰＬＣ保持時間：７．３分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３６−７．３１（５Ｈ，ｍ），５．３６−５．３３（１Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．０３（１Ｈ，ｂｓ），３．８４−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．６３（２Ｈ，ｍ）
（実施例２２）酢酸（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（クロロメチル）エチルの製造［化合物（５）の製造］
実施例３と同様にして得られた（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−２−メトキシ−２−メチル−１，３−ジオキソラン２００ｍｇ（０．７１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３ｍｌに溶解させ、塩化チオニル１１０ｍｇ（０．９２４ｍｍｏｌ、１３０ｍｏｌ％）を添加し、室温で２時間攪拌した。飽和重曹水５ｍｌを加えて反応を停止し、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出し、全有機層を飽和食塩水３０ｍｌで１回洗浄した。有機層の高速液体クロマトグラフィーによる分析から、酢酸（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（クロロメチル）エチルが（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２，３−プロパンジオールから通算収率９２％で生成していることを確認した。
（実施例２３）酢酸（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（クロロメチル）エチルの製造［化合物（５）の製造］
実施例３と同様にして得られた（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−２−メトキシ−２−メチル−１，３−ジオキソラン２１４ｍｇ（０．７６３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３ｍｌに溶解させ、塩化スルフリル１１５ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ、１３０ｍｏｌ％）を添加し、室温で２時間攪拌した。飽和重曹水５ｍｌを加えて反応を停止し、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出し、全有機層を飽和食塩水３０ｍｌで１回洗浄した。有機層の高速液体クロマトグラフィーによる分析から、酢酸（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（クロロメチル）エチルが（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２，３−プロパンジオールから通算収率５６％で生成していることを確認した。
（実施例２４）酢酸（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（クロロメチル）エチルの製造［化合物（５）の製造］
実施例３と同様にして得られた（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−２−メトキシ−２−メチル−１，３−ジオキソラン２０４ｍｇ（０．７１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３ｍｌに溶解させ、オキシ塩化リン１４２ｍｇ（０．９２４ｍｍｏｌ、１３０ｍｏｌ％）を添加し、室温で２時間攪拌した。飽和重曹水５ｍｌを加えて反応を停止し、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出し、全有機層を飽和食塩水３０ｍｌで１回洗浄した。有機層の高速液体クロマトグラフィーによる分析から、酢酸（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（クロロメチル）エチルが（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２，３−プロパンジオールから通算収率８６％で生成していることを確認した。
（実施例２５）酢酸（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（クロロメチル）エチルの製造［化合物（５）の製造］
実施例３と同様にして得られた（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−２−メトキシ−２−メチル−１，３−ジオキソラン１９９ｍｇ（０．７１１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン３ｍｌに溶解させ、塩化アセチル７４．３ｍｇ（０．９２４ｍｍｏｌ、１３０ｍｏｌ％）を添加し、室温で２時間攪拌した。飽和重曹水５ｍｌを加えて反応を停止し、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出し、全有機層を飽和食塩水３０ｍｌで１回洗浄した。有機層の高速液体クロマトグラフィーによる分析から、酢酸（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（クロロメチル）エチルが（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２，３−プロパンジオールから通算収率７２％で生成していることを確認した。
（実施例２６）酢酸（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（クロロメチル）エチルの製造［化合物（５）の製造］
実施例３と同様にして得られた（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−２−メトキシ−２−メチル−１，３−ジオキソラン２００ｍｇ（０．７１１ｍｍｏｌ）をトルエン３ｍｌに溶解させ、塩化トリメチルシリル１００ｍｇ（０．９２４ｍｍｏｌ、１３０ｍｏｌ％）を添加し、室温で２時間攪拌した。飽和重曹水５ｍｌを加えて反応を停止した。酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出し、全有機層を飽和食塩水３０ｍｌで１回洗浄した。有機層の高速液体クロマトグラフィーによる分析から、酢酸（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（クロロメチル）エチルが（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２，３−プロパンジオールから通算収率８７％で生成していることを確認した。
（実施例２７）酢酸（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（クロロメチル）エチルの製造［化合物（５）の製造］
実施例３と同様にして得られた（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−２−メトキシ−２−メチル−１，３−ジオキソラン１９９ｍｇ（０．７１１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル３ｍｌに溶解させ、塩化トリメチルシリル１０９ｍｇ（０．９２４ｍｍｏｌ、１３０ｍｏｌ％）を添加し、室温で２時間攪拌した。飽和重曹水５ｍｌを加えて反応を停止した。酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出し、全有機層を飽和食塩水３０ｍｌで１回洗浄した。有機層の高速液体クロマトグラフィーによる分析から、酢酸（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（クロロメチル）エチルが（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２，３−プロパンジオールから通算収率８５％で生成していることを確認した。
（実施例２８）酢酸（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（ブロモメチル）エチルの製造［化合物（５）の製造］
実施例３と同様にして得られた（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−２−メトキシ−２−メチル−１，３−ジオキソラン２００ｍｇ（０．７１１ｍｍｏｌ）塩化メチレン５ｍｌに溶解させ、２５％臭化水素酢酸溶液０．２ｍｌを添加し、室温で２時間攪拌した。反応液を氷冷し、飽和重曹水５ｍｌを加えて反応を停止した。酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出し、全有機層を飽和食塩水３０ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、真空乾燥して粗生成物２６３ｍｇを得た。これを分取用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）により精製したところ、酢酸（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（ブロモメチル）エチル２２１ｍｇを黄色油状化合物として得た。（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２，３−プロパンジオールからの通算収率で９４％であった。
ＨＰＬＣ保持時間：８．５分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４−７．２６（５Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．１０−５．０１（１Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｂｓ），３．５５−３．４３（４Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ）
（実施例２９）酢酸（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（クロロメチル）エチルの製造［化合物（５）の製造］
実施例７で得られた（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］−２−メトキシ−２−メチル−１，３−ジオキソラン１．４２ｇ（５．７５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１５ｍｌに溶解させ、塩化トリメチルシリル８１２ｍｇ（７．４８ｍｍｏｌ、１３０ｍｏｌ％）を５分間かけて滴下した。滴下終了後、室温で２時間攪拌した。飽和重曹水１０ｍｌを加えて反応を停止し、酢酸エチル１０ｍｌで３回抽出し、全有機層を飽和食塩水３０ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、真空乾燥して、酢酸（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（クロロメチル）エチルを１．２９ｇ得た。（Ｓ）−１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２，３−プロパンジオールからの通算収率で８９％であった。
ＨＰＬＣ分析条件；カラム：ｎａｃａｌａｉ  Ｃ８  ４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ、移動相：１０ｍＭ｛ＮａＨ２ＰＯ４−Ｎａ２ＨＰＯ４｝水溶液（ｐＨ＝６．８）／アセトニトリル＝１／１（ｖｏｌ／ｖｏｌ）、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃、注入量：１０μｌ
ＨＰＬＣ保持時間：７．８分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．０７（１Ｈ，ｍ），４．７３，（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．４０（２Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ）
（実施例３０）酢酸（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（クロロメチル）エチルの製造［化合物（５）の製造］
（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２，３−プロパンジオール５００ｍｇ（４．４４ｍｍｏｌ）をトルエン１０ｍｌに懸濁させ、オルト酢酸トリメチル１．００ｇ（６．２２ｍｍｏｌ、２８０ｍｏｌ％）、酢酸５．３ｍｇ（０．０８８３ｍｍｏｌ、１．９９ｍｏｌ％）を添加し、１１０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却した後、総液重量１０．９ｇから３．９５ｇまで減圧濃縮した。引き続き、氷冷し、塩化チオニル３４３ｍｇ（２．８７ｍｍｏｌ、１３０ｍｏｌ％）を３分間かけて滴下した。滴下終了後、室温まで昇温し、２時間攪拌した後、飽和重曹水５ｍｌを加えて反応を停止した。トルエン１０ｍｌで２回抽出し、全有機層を飽和食塩水１０ｍｌで１回洗浄した後、有機層の高速液体クロマトグラフィーによる分析から、酢酸（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（クロロメチル）エチルが（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２，３−プロパンジオールから通算収率９５％で生成していることを確認した。
（実施例３１）酢酸（Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（クロロメチル）エチルの製造［化合物（５）の製造］
実施例１１で得られた（２Ｒ／Ｓ，４Ｒ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−２−メトキシ−２−メチル−１，３−ジオキソランのトルエン溶液３５２．３５ｇを氷冷し、塩化チオニル３２．４８ｇ（０．２５９ｍｍｏｌ、１３０ｍｏｌ％）を滴下した。滴下終了後、室温まで昇温して２時間攪拌した。水３００ｍｌを加えて反応を停止し、水３００ｍｌで４回、５％水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌで１回洗浄した。さらに、水２００ｍｌで水洗後、有機層の高速液体クロマトグラフィーによる分析から、酢酸（Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（クロロメチル）エチルが（Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２，３−プロパンジオールから通算収率９９％で生成していることを確認した。また、一部を濃縮し、１Ｈ  ＮＭＲより構造を確認した。
ＨＰＬＣ保持時間：８．７分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．３１（５Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．１４−５．０１（１Ｈ，ｍ），４．９６（１Ｈ，ｂｓ），３．７１−３．４６（４Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ、ｓ）
（実施例３２）（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−クロロ−２−プロパノールの製造［化合物（５）の製造］
実施例１２で得られた（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−１，３，２λ４−ジオキサチオラン−２−オン２．１２ｇをジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶解させ、氷冷下に塩化リチウム１．５６ｇ（３６．７ｍｍｏｌ、４００ｍｏｌ％）を添加し、８０℃で１２時間攪拌した。室温まで冷却し、１Ｎ塩酸２０ｍｌを加えて反応を停止した。酢酸エチル４０ｍｌで３回抽出し、全有機層を水１００ｍｌで３回、飽和食塩水１００ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮した後、真空乾燥して、粗生成物１．８４ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（溶出液：酢酸エチル／トルエン＝１／３）、（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−クロロ−２−プロパノール１．７２ｇを無色油状化合物として得た。収率９０．５％。
ＨＰＬＣ保持時間：５．４５分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．３２（５Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｂｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），４．１０−３．９４（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｂｓ）
（実施例３３）（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−ブロモ−２−プロパノールの製造［化合物（５）の製造］
実施例１４で得られた（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−１，３，２λ４−ジオキサチオラン−２−オン２６３ｍｇをアセトニトリル１０ｍｌに溶解させ、室温下に、臭化リチウム２００ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ、２３７ｍｏｌ％）を添加し、７時間還流、攪拌した。室温まで冷却し、酢酸７４ｍｇを加えて反応を停止した。溶媒を減圧留去した後、４Ｎ塩酸０．５ｍｌを添加し、ジエチルエーテル６ｍｌ／ヘキサン３ｍｌの混合溶媒で２回抽出した。全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルの短カラムを通して濾過、ジエチルエーテル３ｍｌにてシリカゲルを洗浄した。濾液を減圧濃縮した後、真空乾燥して、（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−ブロモ−２−プロパノール２５０．３ｍｇを無色油状化合物として得た。収率８９．６％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．３３（５Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｂｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），３．９５−３．９４（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．３８（３Ｈ，ｍ），３．３６−３．２９（１Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｂｓ）
（実施例３４）（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−ブロモ−２−プロパノールの製造［化合物（５）の製造］
実施例１３で得られた（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−１，３，２λ４−ジオキサチオラン−２−オン３６９．５ｍｇを１，２−ジメトキシエタン１２ｍｌに溶解させ、室温下に、臭化リチウム３２６ｍｇ（３．７５ｍｍｏｌ、２７５ｍｏｌ％）を添加し、１４時間還流、攪拌した。室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した後、４Ｎ塩酸０．５ｍｌと水１ｍｌを添加し、ジエチルエーテル６ｍｌ／ヘキサン３ｍｌの混合溶媒で２回抽出した。全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、シリカゲルの短カラムを通して濾過、ジエチルエーテル６ｍｌにてシリカゲルを洗浄した。濾液を減圧濃縮した後、真空乾燥して、（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−ブロモ−２−プロパノール３７１．６ｍｇを黄橙色油状化合物として得た。収率９４．７％。
（実施例３５）（Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−クロロ−２−プロパノールの製造［化合物（５）の製造］
実施例１５で得られた（２Ｒ／Ｓ，４Ｒ）−４−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］−１，３，２λ４−ジオキサチオラン−２−オン１２７１．６ｍｇをアセトニトリル２０ｍｌに溶解させ、室温下に塩化リチウム６２０ｍｇ（１４．６ｍｍｏｌ、３１２ｍｏｌ％）を添加し、一夜還流、攪拌した。途中１０時間後に反応の進行度合いを薄層クロマトグラフィーにより確認したところ、原料の残存がかなり多かったので、ジオキサン２０ｍｌを追加して還流、攪拌を継続した。ジオキサン添加後１３時間経った時点で再度反応進行度合いを調べた結果、未だ原料消失に至っていなかったので、還流を開始してから２７時間後にジメチルホルムアミド１０ｍｌを追加し、さらに還流、攪拌を合計３４時間まで続けた。室温まで反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下に濃縮、留去した後、４Ｎ塩酸２ｍｌを含有する水５０ｍｌを加え、ジエチルエーテル２５ｍｌにて抽出した。水層をジエチルエーテル２５ｍｌにてさらに３回抽出し、全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層をシリカゲルの短カラムを通して濾過し、さらにジエチルエーテル２０ｍｌによりシリカゲルを洗浄、濾液を得た。これを減圧濃縮した後、真空乾燥して、（Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−クロロ−２−プロパノール１０１８．５ｍｇを橙色油状化合物として得た。収率８９．２％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６−７．３２（５Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｂｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），４．１０−３．９４（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．４６（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｂｓ）
（実施例３６）（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）−３−ブロモ−２−プロパノールの製造［化合物（５）の製造］
実施例１６で得られた（２Ｒ／Ｓ，４Ｓ）−４−（Ｎ−ベンゾイルアミノメチル）−１，３，２λ４−ジオキサチオラン−２−オン４１７．１ｍｇをテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解させ、室温下に、臭化リチウム６１５ｍｇ（７．０８ｍｍｏｌ、４１０ｍｏｌ％）を添加し、５時間還流、攪拌した。室温まで反応混合物を冷却し、溶媒を減圧留去した。濃縮物に４Ｎ塩酸１ｍｌを含有する水５ｍｌを加え、ジエチルエーテル１０ｍｌで４回抽出した。全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮、真空乾燥して、（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）−３−ブロモ−２−プロパノール４０４．６ｍｇを淡茶黄色固体状化合物として得た。収率９０．７％。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．４１（３Ｈ，ｍ），６．８３，６．６７（１Ｈ，ｂｓ×２），４．１１−４．０２（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．４１（２Ｈ，ｍ）
（実施例３７）（Ｒ）−１−フタルイミド−３−ブロモ−２−プロパノールの製造［化合物（５）の製造］
実施例１７で得られた（２Ｒ／Ｓ，４Ｒ）−４−フタルイミドメチル−１，３，２λ４−ジオキサチオラン−２−オン３．４１ｇをアセトン７０ｍｌに溶解させ、室温下に、臭化リチウム３．６ｇ（４１．４５ｍｍｏｌ、３５７ｍｏｌ％）を添加し、９時間還流、攪拌した。室温まで反応混合物を冷却し、溶媒を減圧留去した。濃縮物に濃塩酸２ｍｌを含有する水４０ｍｌを加え、ジエチルエーテル５０ｍｌで抽出した。水層をジエチルエーテル２５ｍｌでさらに２回抽出し、全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮、真空乾燥して、（Ｒ）−１−フタルイミド−３−ブロモ−２−プロパノール３．４６ｇを淡黄白色固体状化合物として得た。収率定量的。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９−７．８３（２Ｈ，ｍ），７．７９−７．７４（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．１３（１Ｈ，ｍ），３．９９−３．８４（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｂｓ）
（実施例３８）（Ｓ）−２−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］オキシランの製造［化合物（６）の製造］
実施例１９と同様にして得られた酢酸（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（クロロメチル）エチル２．４３ｇ（８．４５ｍｍｏｌ）をメタノール２５ｍｌに溶解させ、炭酸カリウム２．５０ｇ（１７．００ｍｍｏｌ，２００ｍｏｌ％）を添加し、室温で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍｌを加え、酢酸エチル２０ｍｌで抽出し、有機層を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、真空乾燥して、粗生成物１．７５ｇを得た。これを分取用薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル／トルエン＝１／１）により精製したところ、（Ｓ）−２−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］オキシラン１．２７ｇを無色油状化合物として得た。収率７２％、光学純度９９．８％ｅｅであった。
ＨＰＬＣ保持時間：５．０分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．３０（５Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｂｓ），３．６５−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．０５（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．５９（１Ｈ，ｍ）
（実施例３９）（Ｓ）−２−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］オキシランの製造［化合物（６）の製造］
実施例２０で得られた酪酸（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（クロロメチル）エチル１６８ｍｇ（０．５３５ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍｌに溶解させ、炭酸カリウム９０．２ｍｇ（０．６５２ｍｍｏｌ、１２０ｍｏｌ％）を添加し、室温で３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍｌを加え、酢酸エチル１０ｍｌで２回抽出し、全有機層を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、減圧濃縮し、真空乾燥して、粗生成物１０６ｍｇを得た。これを高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、９３．２ｍｇの（Ｓ）−２−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］オキシランを含有していた。収率８４％、光学純度９９．７％ｅｅであった。
（実施例４０）（Ｓ）−２−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］オキシランの製造［化合物（６）の製造］
実施例２１で得られた安息香酸（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（クロロメチル）エチル１３３ｍｇ（０．３９９ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍｌに溶解させ、炭酸カリウム９３．６ｍｇ（０．６７７ｍｍｏｌ、１７０ｍｏｌ％）を添加し、室温で３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液５ｍｌを加え、酢酸エチル１０ｍｌで３回抽出し、全有機層を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、真空乾燥して、粗生成物１５４ｍｇを得た。これを高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、１１１ｍｇの（Ｓ）−２−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］オキシランを含有していた。収率８５％、光学純度９９．３％ｅｅであった。
（実施例４１）（Ｓ）−２−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］オキシランの製造［化合物（６）の製造］
実施例２８で得られた酢酸（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（ブロモメチル）エチル１６３ｍｇ（０．４９０ｍｍｏｌ）をメタノール１．７ｍｌに溶解させ、炭酸カリウム７２．０ｍｇ（０．５４５ｍｍｏｌ、１１０ｍｏｌ％）を添加し、室温で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液２ｍｌを加え、酢酸エチル５ｍｌで２回抽出し、全有機層を飽和食塩水１０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、真空乾燥して、粗生成物８５．０ｍｇを得た。これを高速液体クロマトグラフィーにより分析したところ、７４．６ｍｇの（Ｓ）−２−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］オキシランを含有していた。収率７３％、光学純度９９．８％ｅｅであった。
（実施例４２）（Ｓ）−２−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］オキシランの製造［化合物（６）の製造］
実施例２９で得られた酢酸（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−１−（クロロメチル）エチル５６７ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）をメタノール６ｍｌに溶解させ、炭酸カリウム３４７ｍｇ（２．４８ｍｍｏｌ、１１０ｍｏｌ％）を添加し、室温で３時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを加え、酢酸エチル１０ｍｌで３回抽出し、全有機層を飽和食塩水２０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、真空乾燥して、白色結晶（Ｓ）−２−［（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル］オキシラン３３１ｍｇを得た。収率８５％、光学純度９９．３％ｅｅであった。
ＨＰＬＣ分析条件；カラム：ｎａｃａｌａｉ  Ｃ８  ４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ、移動相：１０ｍＭ｛ＮａＨ２ＰＯ４−Ｎａ２ＨＰＯ４｝水溶液（ｐＨ＝６．８）／アセトニトリル＝１／１（ｖｏｌ／ｖｏｌ）、流速：１ｍｌ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃、注入量：１０μｌ
光学純度分析；カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ  ４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ、移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール＝９５／５（ｖｏｌ／ｖｏｌ）、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ、検出：ＵＶ２１０ｎｍ、カラム温度：４０℃、注入量：１０μｌ
ＨＰＬＣ保持時間：５．０分
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．７７（１Ｈ，ｂｓ），３．５７−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．３．１８（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．０９（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．５９（１Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ）
（実施例４３）（Ｒ）−２−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］オキシランの製造［化合物（６）の製造］
実施例３１と同様にして得られた酢酸（Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（クロロメチル）エチルのトルエン溶液１２．４３ｇ（３８．９１ｍｍｏｌ）をメタノール１１ｍｌに溶解させ、１ｍｏｌ／ｌナトリウムメトキシド／メタノール溶液４２ｍｌ（４２ｍｍｏｌ，１０８ｍｏｌ％）を氷冷下で滴下した。滴下終了後４．５時間攪拌した。反応液に酢酸０．３ｍｌを加えて反応を停止し、溶媒を減圧濃縮した。水３０ｍｌを加え、酢酸エチル８０ｍｌで抽出し、有機層を水３０ｍｌで洗浄した。有機層の高速液体クロマトグラフィーによる分析から、（Ｒ）−２−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］オキシランが収率８３％で生成していることを確認した。引き続き、有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル／トルエン＝１／２）により精製したところ、（Ｒ）−２−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］オキシラン３．０１ｇを無色油状物として得た。カラムクロマトグラフィーにより精製して得られた無色油状物を酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：１０の混合溶媒から晶析して固体を得、さらに酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：５の混合溶媒から再晶析したところ、（Ｒ）−２−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］オキシラン２．８３ｇが白色固体として得られた。光学純度１００％ｅｅであった。
ＨＰＬＣ保持時間：５．０分
融点：３０〜３１℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．３０（５Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｂｓ），３．６５−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．０５（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．５９（１Ｈ，ｍ）
（実施例４４）（Ｒ）−２−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］オキシランの製造［化合物（６）の製造］
実施例３１と同様にして得られた酢酸（Ｒ）−２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−１−（クロロメチル）エチルのトルエン溶液５．９１ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）をメタノール１５ｍｌに溶解させ、炭酸カリウム２．４５ｇ（１７．６ｍｍｏｌ，１００ｍｏｌ％）を添加し、氷冷下で５時間攪拌した。反応液に酢酸を１ｍｌ加えて反応を停止し、溶媒を濃縮した。水１５ｍｌを添加し、酢酸エチル４０ｍｌで抽出し、有機層を水１５ｍｌで洗浄した。有機層の高速液体クロマトグラフィーによる分析から、（Ｒ）−２−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］オキシランが収率９０％で生成していることを確認した。
（実施例４５）（Ｓ）−２−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］オキシランの製造［化合物（６）の製造］
実施例３２で得られた（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−クロロ−２−プロパノール１．３２ｇをメタノール１３ｍｌに溶解させ、氷冷下に、炭酸カリウム７５６ｍｇ（５．４７ｍｍｏｌ、１００ｍｏｌ％）を添加し、同温度で１００分攪拌した後、室温にてさらに４時間撹拌した。途中、室温での撹拌１時間後と２時間後に７６．２ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）と７５．３ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）の炭酸カリウムを追加した。反応液に酢酸４０８．２ｍｇ（６．８ｍｍｏｌ）を添加した後、不溶固体を濾別、酢酸エチル１０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧濃縮して得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶出液：トルエン→ジエチルエーテル／ヘキサン＝１／１０→ジエチルエーテル／ヘキサン＝１／２→ジエチルエーテル／ヘキサン＝１／１）、（Ｓ）−２−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］オキシラン１０１１．１ｍｇを無色油状化合物として得た。収率９０．１％。光学純度１００％ｅｅ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．３０（５Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｂｓ），３．６５−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．０５（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．５９（１Ｈ，ｍ）
（実施例４６）（Ｓ）−２−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］オキシランの製造［化合物（６）の製造］
実施例３３及び実施例３４で得られた（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−ブロモ−２−プロパノール２５０．３ｍｇと３７１．６ｍｇを合わせ、メタノール６ｍｌに溶解させ、室温下に、炭酸カリウム３４３．６ｍｇ（２．４９ｍｍｏｌ、１１５ｍｏｌ％）を添加し、同温度で３０分攪拌した。反応液に酢酸１６６．７ｍｇ（２．７７ｍｍｏｌ）を添加した後、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮物にジエチルエーテル５ｍｌ／ヘキサン５ｍｌの混合溶媒を加え、不溶固体をシリカゲルの短カラムを通して濾過、固体及びシリカゲルをジエチルエーテル５ｍｌ／ヘキサン５ｍｌの混合溶媒で３回洗浄した。濾液を減圧濃縮後、真空乾燥して、（Ｓ）−２−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］オキシラン３８９．８ｍｇを黄色油状化合物として得た。収率８７．２％。光学純度１００％ｅｅ。
（実施例４７）（Ｒ）−２−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］オキシランの製造［化合物（６）の製造］
実施例３５で得られた（Ｒ）−１−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノ−３−クロロ−２−プロパノール１０１８．５ｍｇをトルエン１３ｍｌに溶解させ、氷冷下に、６０％油性水素化ナトリウム１９０．８ｍｇ（４．７７ｍｍｏｌ、１１４ｍｏｌ％）を添加し、直ちに窒素雰囲気とした。同温度で９０分攪拌した後、酢酸３４ｍｇ（０．５７ｍｍｏｌ）を添加して反応を停止した。反応混合物をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶出液：ヘキサン→ジエチルエーテル／ヘキサン＝１／５→ジエチルエーテル／ヘキサン＝１／３→ジエチルエーテル／ヘキサン＝１／２→ジエチルエーテル／ヘキサン＝１／１）、（Ｒ）−２−［（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）アミノメチル］オキシラン５９４．８ｍｇを黄色油状化合物として得た。収率６８．７％。光学純度９９．９％ｅｅ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８−７．３０（５Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｂｓ），３．６５−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．２４（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．０５（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．５９（１Ｈ，ｍ）
（実施例４８）（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンゾイルアミノメチル）オキシランの製造［化合物（６）の製造］
実施例３６で得られた（Ｓ）−１−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）−３−ブロモ−２−プロパノール４０４．６ｍｇをメタノール１０ｍｌに溶解させ、氷冷下に、炭酸カリウム２２５．１ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ、１０４ｍｏｌ％）を添加し、同温度で２．５時間攪拌した。途中、２時間反応させた後に、反応加速のため炭酸カリウム５０．８ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ、２３ｍｏｌ％）を追加した。さらに室温下に１時間攪拌した後、反応液に酢酸２滴を添加し、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮物に酢酸エチル５ｍｌ／ヘキサン１．７ｍｌの混合溶媒を加え、不溶固体をシリカゲルの短カラムを通してすばやく濾過、固体及びシリカゲルを酢酸エチル１５ｍｌ／ヘキサン５ｍｌの混合溶媒で２回洗浄した。濾液を減圧濃縮後、真空乾燥して、（Ｓ）−２−（Ｎ−ベンゾイルアミノメチル）オキシラン２３２．２ｍｇを橙黄色固体状化合物として得た。収率８３．６％。光学純度１００％ｅｅ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８４−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．４０（３Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｂｓ），３．９８−３．８９（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．２０（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．６４（１Ｈ，ｍ）
（実施例４９）（Ｒ）−２−（フタルイミドメチル）オキシランの製造［化合物（６）の製造］
６０％油性水素化ナトリウム２６９ｍｇ（６．７３ｍｍｏｌ、１９６ｍｏｌ％）をテトラヒドロフラン１０ｍｌに懸濁させ、実施例３７で得られた（Ｒ）−１−フタルイミド−３−ブロモ−２−プロパノール１０２３ｍｇを室温下に一括添加し、直ちに窒素雰囲気とした。同温度で１８時間攪拌した後、酢酸２４９．１ｍｇ（４．１５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル１０ｍｌに溶解した溶液を添加して反応を停止した。反応混合物に酢酸エチル１０ｍｌと水２０ｍｌを追加し、生成物を抽出、分液した。水層を酢酸エチル２０ｍｌでさらに２回抽出し、全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮、真空乾燥して、淡黄白色固体を得た。この固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（溶出液：塩化メチレン／ヘキサン＝１／２→ジエチルエーテル／ヘキサン＝１／２→ジエチルエーテル→ジエチルエーテル／塩化メチレン＝２／１）、（Ｒ）−２−（フタルイミドメチル）オキシラン６３２．２ｍｇを白色固体状化合物として得た。収率９０．６％。光学純度９８．９％ｅｅ。
尚、光学純度分析は以下の条件で分析した。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ４．６ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ
移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール＝９０／１０（ｖｏｌ／ｖｏｌ）
流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
カラム温度：３０℃
注入量：３μｌ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９０−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．７２（２Ｈ，ｍ），４．００−３．９３（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．２３（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．７９（１Ｈ，ｔ），２．７１−２．６７（１Ｈ，ｍ）
（実施例５０）（Ｒ）−２−（フタルイミドメチル）オキシランの製造［化合物（６）の製造］
実施例３７で得られた（Ｒ）−１−フタルイミド−３−ブロモ−２−プロパノール２．４３ｇをトルエン２５ｍｌに懸濁させ、室温、窒素雰囲気下に２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液２．１６ｇ（１１．２ｍｍｏｌ、１３７ｍｏｌ％）を添加した。同温度で１．５時間攪拌した後、水２５ｍｌを添加して反応を停止した。反応混合物を分液し、水層を酢酸エチル２５ｍｌでさらに１回抽出し、全有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮、真空乾燥して、（Ｒ）−２−（フタルイミドメチル）オキシラン０．９４ｇを微黄白色固体状化合物として得た。収率５６．７％。光学純度９８．９％ｅｅ。
【産業上の利用の可能性】
本発明は、上述の構成よりなるので、農薬、医薬品等の製造中間体として有用な光学活性１−置換アミノ−２，３−エポキシプロパンを効率的、かつ工業的に有利に製造することができる。また、該光学活性エポキシプロパン製造のための新規合成中間体が提供される。
【国際調査報告】
2004002973.tif 000017
2004002973.tif 000018