(57)【要約】１日１回投与製剤に適したテオフィリン含有徐放性微粒子を提供する。テオフィリン、ワックスと水不溶性ポリマーを含む粉末を微粒化し、更に水不溶性ポリマーでコーティングすることにより、ワックス類と水不溶性ポリマーを組み合わせて用いることで、テオフィリンを一定量長時間溶出することができる徐放性微粒子を得ることができ、本発明微粒子の溶出率は１日１回投与可能な溶出パターンを示した。【特許請求の範囲】
【請求項１】
テオフィリン、ワックスおよび水不溶性ポリマーを含み、テオフィリン、ワックスおよび水不溶性ポリマーの割合がテオフィリン１００重量部に対して、ワックス類が３０〜１３０重量部、水不溶性ポリマーが７〜３５重量部である素微粒子。
【請求項２】
水不溶性ポリマーの水分散液を用いて製造されることを特徴とする請求項１の素微粒子。
【請求項３】
ワックスが融点６０度以上であることを特徴とする請求項１〜２の素微粒子。
【請求項４】
平均粒子径３０μｍ〜８０μｍである請求項１〜３の素微粒子。
【請求項５】
テオフィリン、ワックスおよび水不溶性ポリマーを含み、テオフィリンとワックスおよび水不溶性ポリマーとの割合がテオフィリン１００重量部に対して、ワックスが３０〜１３０重量部、水不溶性ポリマーが４０〜１００重量部であるテオフィリン含有徐放性微粒子。
【請求項６】
請求項１〜４の素微粒子を含むことを特徴とするテオフィリン含有徐放性微粒子。
【請求項７】
請求項１〜４の素微粒子１００重量部に対し２５〜４５重量部の水不溶性ポリマーをコーティングすることを特徴とするテオフィリン含有徐放性微粒子。
【請求項８】
平均粒子径４０μ〜２７０μである請求項５〜７のテオフィリン含有徐放性微粒子。
【請求項９】
請求項５〜８のテオフィリン含有徐放性微粒子を含有する１日１回投与用テオフィリン製剤。
【請求項１０】
請求項５〜８の徐放性微粒子を含むドライシロップ剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、１日１回投与製剤に適したテオフィリン含有徐放性微粒子（以下、本発明微粒子と略すことがある。）に関する。
背景技術
急性および慢性気管支喘息の対症療法剤として繁用されているテオフィリンは生物学的半減期が短いという問題点が知られている。またテオフィリンを服用する患者は乳幼児から老人まで幅広いため、コンプライアンスを向上させる観点から１日２回以下の投与によって充分な薬効を維持でき、シロップ剤、ドライシロップ剤等の摂取しやすい剤型とした徐放性微粒子製剤の要望が高い。
これまでテオフィリン含有徐放性微粒子製剤に関してはセルロースアセテートブチレートポリマーを用いた製剤（特開昭６１−１０９７１１号公報）、セルロース誘導体および（メタ）アクリル系重合体を用いた製剤（特開２００１−１０６６２７号公報）が知られている。
しかしながら、これらは後述する比較例からも明らかなように１日２回投与タイプ製剤であり、１日１回投与で十分な効果を発揮し、実生産製造可能なテオフィリン含有徐放性微粒子およびそれからなる製剤は知られていない。すなわち、テオフィリン微粒子自体はその表面積が大きい（例えば比表面積０．５〜０．７ｍ２／ｇ）ことから、長時間、例えば２４時間溶出を持続することは極めて困難である。マトリックスタイプの徐放性微粒子では、有効成分の溶出について、服用後５時間程度の溶出初期においての溶出が速く、その後の溶出が極めて遅くなってしまうことから１日１回製剤の適用が難しい。一方、膜制御（コーティング）タイプの徐放性微粒子では、大量のコーティング膜が必要となり、服用後、溶出初期において溶出しにくいという欠点を有する。近年着目されてきている機能性微粒子製剤については、微粒子自体の性質により、有効成分の個々単位の体積が微小化し、それとは逆に表面積が広大となる。更にこれらに伴い生じるコーティング面の曲率といった課題が生じる。また当該微粒子製剤においては有効成分の物性が更に強調されるため、微粒子の機能性付与はとても困難であり、従来から錠剤、顆粒剤、カプセル剤に比べ機能性微粒子製剤自体の実用化例も少ない。
また、特開２００１−１０６６２７号公報に示す機能性微粒子製剤はコーティング時間が非常にかかり、製造工程に難点があること、更にできた製剤も１日２回投与型のプロファイルしか示していない。
以上のことから、これまでのテオフィリン含有徐放性微粒子製剤（特にシロップ剤やドライシロップ剤としたもの）は１日２回投与の製剤として用いられており、１日１回投与、すなわち２４時間にわたって充分な薬効を維持発揮できるテオフィリン含有徐放性微粒子およびその製剤は得られていない。
発明の開示
本発明者らは、前記課題を解決するため鋭意検討した結果、テオフィリン、ワックスおよび水不溶性ポリマーを微小造粒してテオフィリン含有徐放性微粒子用の微小な粒子（本発明では素微粒子という）とし、特に水不溶性ポリマーでコーティングすることにより、自在に徐放パターンを制御でき、長時間の溶出も可能であるテオフィリン含有徐放性微粒子が製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。また、本発明のテオフィリン含有徐放性微粒子は、実生産製造も可能なものであり、更に１日１回投与に適した製剤とすることもできる。
すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）テオフィリン、ワックスおよび水不溶性ポリマーを含み、テオフィリン、ワックスおよび水不溶性ポリマーの割合がテオフィリン１００重量部に対して、ワックス類が３０〜１３０重量部、水不溶性ポリマーが７〜３５重量部である素微粒子。
（２）水不溶性ポリマーの水分散液を用いて製造されることを特徴とする上記（１）の素微粒子
（３）ワックスが融点６０度以上であることを特徴とする上記（１）〜（２）の素微粒子
（４）平均粒子径３０μｍ〜８０μｍである上記（１）〜（３）の素微粒子。
（５）テオフィリン、ワックスおよび水不溶性ポリマーを含み、テオフィリンとワックスおよび水不溶性ポリマーとの割合がテオフィリン１００重量部に対して、ワックスが３０〜１３０重量部、水不溶性ポリマーが４０〜１００重量部であるテオフィリン含有徐放性微粒子。
（６）上記（１）〜（４）の素微粒子を含むことを特徴とするテオフィリン含有徐放性微粒子。
（７）上記（１）〜（４）の素微粒子１００重量部に対し２５〜４５重量部の水不溶性ポリマーをコーティングすることを特徴とするテオフィリン含有徐放性微粒子。
（８）平均粒子径４０μ〜２７０μである上記（５）〜（７）のテオフィリン含有徐放性微粒子。
（９）上記（５）〜（８）のテオフィリン含有徐放性微粒子を含有する１日１回投与用テオフィリン製剤。
（１０）上記（５）〜（８）の徐放性微粒子を含むドライシロップ剤。
本発明により、テオフィリン、ワックスおよび水不溶性ポリマーを含み、テオフィリンとワックスおよび水不溶性ポリマーとの割合がテオフィリン１００重量部に対して、ワックス類が３０〜１３０重量部、水不溶性ポリマーが７〜３５重量部である３成分系の微小なマトリクスである素微粒子が調製される。次いで、当該素微粒子１００重量部に対し２５〜４５重量部の水不溶性ポリマーを用いてコーティングすることによりテオフィリン含有徐放性微粒子が調製される。
具体的には、上記の割合に合わせテオフィリン、ワックスと水不溶性ポリマーの水分散液による微小粒子造粒を行い、乾燥・粉砕・整粒し素微粒子を製造する。更に素微粒子１００重量部に対し２５〜４５重量部の水不溶性ポリマーのコーティングを行い、テオフィリン含有徐放性微粒子を得る。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の素微粒子は、テオフィリン、ワックスおよび水不溶性ポリマーを含み、テオフィリンとワックスおよび水不溶性ポリマーとの割合がテオフィリン１００重量部に対して、ワックス類が３０〜１３０重量部、水不溶性ポリマーが７〜３５重量部であり、好ましくは、テオフィリン１００重量部に対して、ワックス類が４０〜１００重量部、水不溶性ポリマーが１０〜２５重量部である。更に好ましくは、割合がテオフィリン１００重量部に対して、ワックス類が４０〜７０重量部、水不溶性ポリマーが１０〜２０重量部である。
具体的には、テオフィリン、ワックスと水不溶性ポリマーの水分散液による微小粒子造粒を行い、乾燥・粉砕・整粒・篩過し素微粒子を製造する。更に素微粒子１００重量部に対し２５〜４５重量部（好ましくは２５〜３５重量部）の水不溶性ポリマーのコーティングを行い、テオフィリン含有徐放性微粒子を得る。好ましくは、テオフィリン、ワックスを転動させ、水不溶性ポリマーの水分散液をスプレーすることによる微小粒子造粒を行い、乾燥・篩過し素微粒子を製造する。更に素微粒子１００重量部に対し２５〜４５重量部の水不溶性ポリマーのコーティングを行い、テオフィリン含有徐放性微粒子を得る。
テオフィリン含有徐放性微粒子はテオフィリン、ワックスおよび水不溶性ポリマーを含み、テオフィリンとワックスおよび水不溶性ポリマーとの割合がテオフィリン１００重量部に対して、ワックスが３０〜１３０重量部、水不溶性ポリマーが４０〜１００重量部が好ましい。また、テオフィリンとワックスおよび水不溶性ポリマーとの割合がテオフィリン１００重量部に対して、ワックスが４０〜７０重量部、水不溶性ポリマーが４０〜７５重量部が更に好ましい。
本発明で用いるテオフィリンは公知の製法により製造することができ、本発明目的達成のためにはその平均粒径を５０μｍ以下に調整されているものが好ましい。また、その平均粒径が１０μｍ以下に調整されているものが更に好ましい。
本発明における素微粒子は、本発明目的達成のためにはその平均粒径を３０〜８０μｍと調整されているものが好ましい。また、その平均粒径は４０〜６０μｍであることが更に好ましい。また、その比表面積は０．１〜０．２５ｍ２／ｇが好ましい。
テオフィリン、素微粒子、テオフィリン含有徐放性微粒子の平均粒径、比表面積は乾式レーザー粒度分布測定等によって測定することができる。
本発明で用いるワックスとしては、ステアリン酸、カプリン酸、ラウリル酸、ミリスチル酸、パルミチン酸、ウンデカン酸等の脂肪酸および脂肪酸塩類、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ウンデカノール等の高級アルコール、ステアリン、ミリスチン、パルミチン、ラウリン等のグリセリン脂肪酸エステルおよびモノステアリン酸テトラグリセリル、ペンタステアリン酸テトラグリセリル等のポリグリセリン脂肪酸エステル等を含む高級脂肪酸エステル類、硬化油、牛脂、カルナウバロウ、サラシミツロウ、マイクロクリスタリンワックス類が挙げられ、なかでも硬化油が好ましく、また、上記を混合して用いることも可能である。
また、ワックスは６０度以上の融点を有するものが好ましい。最終目的製剤は表面積が大きいため臭いの少ないものが好ましい。これらの性質を備える硬化油としてはフロイント産業（株）製、商品名ラブリワックス１０１、１０３が挙げられる。
水不溶性ポリマーとしては、セルロース誘導体（セルロースエーテル類（例えば、エチルセルロース、エチルメチルセルロース、エチルプロピルセルロース、イソプロピルセルロース、ブチルセルロース等のセルロースアルキルエーテル類、ベンジルセルロースなどのセルロースアラルキルエーテル類、シアノエチルセルロースなどのセルロースシアノアルキルエーテル類等）、セルロースエステル類（例えば、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート等のセルロース脂肪酸エステル類、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等のセルロース芳香族カルボン酸エステル類等）等）、（メタ）アクリル系重合体（例えば、（メタ）アクリル系単量体（（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸エステル単量体等）の単独または共重合体、（メタ）アクリル系単量体と共重合性単量体（ビニルエステル系単量体、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノエチル（メタ）アクリレート、複素環式ビニル系単量体、重合性不飽和ジカルボン酸又はその誘導体などのビニル系単量体）との共重合体）、が含まれる。また、ｐＨによって溶解性が変化しないという点から、エチルセルロース類、セルロースアセテートブチレートおよび（メタ）アクリル系重合体、特にエチルセルロース類および（メタ）アクリル系重合体が望ましい。
エチルセルロース類としては、例えば、エチルセルロース、エチルセルロース水分散液、エチルメチルセルロース、エチルプロピルセルロースが例示され、これらのうち、特にエチルセルロース、エチルセルロース水分散液が好ましく使用できる。（メタ）アクリル系重合体としては、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ（樋口商会）社製、商品名オイドラギットＲＳＰＯ、商品名オイドラギットＲＬＰＯ、商品名オイドラギットＮＥ３０Ｄ、商品名オイドラギットＲＳ３０Ｄ、商品名オイドラギットＲＬ３０Ｄ等が例示され、これらのうち、オイドラギットＲＳＰＯ、オイドラギットＲＳ３０Ｄ、オイドラギットＮＥ３０Ｄが好ましく使用できる。また本発明においては、これらの２以上を混合して水不溶性ポリマーとして用いることも可能である。
素微粒子の製造に使用される水不溶性ポリマー液として、特に好ましくはセルロース誘導体および（メタ）アクリル系重合体の混合水分散液が好ましい。エチルセルロース水分散液およびオイドラギットＮＥ３０Ｄが更に好ましい。
混合比率はその両数値を加えて１０としてセルロース誘導体：（メタ）アクリル系重合体＝２〜８：８〜２であり、好ましくは２〜４：８〜６である。更に好ましくは３：７である。
本発明により得られるテオフィリン含有徐放性微粒子の平均粒子径は４０〜２７０μｍ、好ましくは８０〜２１０μｍ、更に好ましくは９０〜１３０μｍにすることが望ましい。また、その比表面積は０．０１〜０．１ｍ２／ｇが好ましい。
本発明テオフィリン含有徐放性微粒子はテオフィリン、ワックス、水不溶性ポリマーを含む粉末を微小な粒子で造粒し素微粒子とし、更に水不溶性ポリマーをコーティングすることにより得ることができる。
コーティングは微粒子に機能性を付与するためにコーティングできればよく、ワースター法によるコーティングが好ましい。
コーティング液は、水不溶性ポリマー：タルクまたはステアリン酸カルシウム＝５：１（重量比）のものが好ましい。
また、本発明テオフィリン含有徐放性微粒子の溶出率（試験方法：日本薬局方  第２法（パドル法））は、例えば、３時間後：２５％〜５５％、７時間後：４５％〜７５％、１２時間後：６０％〜９０％、２４時間後：８５％以上である。好ましくは、３時間後：２５％〜５５％、７時間後：５０％〜７０％、１２時間後：６０％〜８５％、２４時間後：８５％以上である。（なお、従来の１日２回投与用テオフィリン含有徐放性微粒子の好ましい溶出率は、例えば、３時間後：５５％〜８５％、７時間後７５〜１００％、１２時間後８５％以上である。）
本発明テオフィリン含有徐放性微粒子を用いた製剤形態は特に限定されないが、例えば、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、坐剤等の形態である。これらの製剤は他の成分、例えば、賦形剤（例えば、結晶セルロース、コーンスターチなどのデンプン類、乳糖、粉糖、グラニュー糖、ブドウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、タルク、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム等）、結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース・カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、α化デンプン等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋化ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン類等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム等）、流動化剤（例えば、軽質無水ケイ酸など）、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、およびポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤等）、脂質（例えば、炭化水素、ワックス類、高級脂肪酸とその塩、高級アルコール、脂肪酸エステル、硬化油等）、着色剤（例えば、タール色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン等）、矯味剤（例えば、甘味剤（ショ糖、乳糖、マンニトール、キシリトール、サッカリン、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビオシド等）、香料等）、湿潤剤（例えば、ポリエチレングリコール（マクロゴール）、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤、増量剤、吸着剤、防腐剤などの保存剤、緩衝剤、耐電防止剤、崩壊延長剤等を含む最終製剤とすることができる。これらの成分は、特に最終製剤中の含量に制限はない。
本発明のテオフィリン含有徐放性微粒子は、ドライシロップ剤の形態で使用するのが好ましい。ドライシロップ剤は、少なくとも本発明微粒子で構成すればよく、本発明微粒子を造粒した顆粒状製剤であってもよい。造粒は、慣用の方法、例えば、本発明微粒子と賦形剤および／又は結合剤等を用いて行うことができる。
実施例
以下に、本発明を実施例によって更に具体的に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の実施例に限定されるものではない。
実施例中溶出率は以下の条件で測定した。
試験方法：日本薬局方  溶出試験法第２法（パドル法）
試験液  ：０．０２％ポリソルベート８０を添加した日本薬局方崩壊試験法第２液
試験条件：３７℃、１００ｒｐｍ
試料    ：テオフィリンとして１００ｍｇ相当量
（実施例１）
粉末状テオフィリン４００ｇおよび硬化油（商品名ラブリワックス１０１、フロイント産業（株）社製）２００ｇを攪拌造粒機（ハイスピードミキサー：深江パウテック（株）製）中に仕込み、混合し、次いで、エチルセルロース水分散液（商品名アクアコートＥＣＤ、旭化成工業（株）社製、エチルセルロース分２６重量部）１８０ｇを混合しながら加え、練合した。その後、スピードミル（岡田精工（株）製）を用いて湿式粉砕し、流動層乾燥機（ＷＳＧ−１：フロイント産業（株）製）で乾燥した。次いで、スピードミル（岡田精工（株）製）で粉砕し、更にハンマーミル（不二パウダル（株）製）で粉砕して平均粒子径３８μｍの素微粒子を得た。この素微粒子を流動層造粒コーティング機（ＭＰ−０１  Ｗｕｒｓｔｅｒタイプ：（株）パウレック製）に仕込み、微粉砕タルク１重量部を含むエチルセルロースの５重量部エタノール溶液を、固形分として対素微粒子３０重量部まで噴霧した。コーティング後、２０メッシュの篩を用いて篩過した。得られたテオフィリン含有徐放性微粒子（収率８８％）は、平均粒子径が約１１４μｍであり、その３時間、７時間、１２時間、２４時間後の溶出率は、それぞれ、４１％，６１％，８１％，１００％であった（第１図）。
（実施例２）
実施例１と同様に、実施例１のエチルセルロース水分散液をメタアクリル系重合体分散液（商品名オイドラギットＲＳ３０Ｄ、Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ（樋口商会）社製、固形分３０重量部）に置き替えて練合した。その後、実施例１と同様な粉砕、乾燥を行い、平均粒子径７６μｍの素微粒子を得た。この素微粒子を用いて、実施例１と同様なコーティング、篩過操作を行い、テオフィリン含有徐放性微粒子（収率８８％）を得た。得られたテオフィリン含有徐放性微粒子の平均粒子径は約２５０μｍであり、その３時間、７時間、１２時間、２４時間後の溶出率は、それぞれ、４０％，６１％，８１％，９８％であった（第１図）。
（実施例３）
実施例１と同様に、実施例１の硬化油の商品名ラブリワックス１０１を硬化油の商品名ラブリワックス１０３（フロイント産業（株）社製）に置き換えて練合した。その後、実施例１と同様な粉砕、乾燥を行い、平均粒子径４４μｍの素微粒子を得た。この素微粒子を用いて、実施例１と同様なコーティング、篩過操作を行い、テオフィリン含有徐放性微粒子（収率：約７０％）を得た。得られたテオフィリン含有徐放性微粒子の平均粒子径は約２１０μｍであり、その３時間、７時間、１２時間、２４時間後の溶出率は、それぞれ、５１％、６３％、７２％、８９％であった（第１図）。
（実施例４）
粉末状テオフィリン２ｋｇ、および硬化油（商品名ラブリワックス１０１：フロイント産業（株）社製）、１ｋｇを攪拌造粒機（バーチカルグラニュレーター：パウレック（株）社製）中に仕込み、次いで、エチルセルロース水分散液（商品名アクアコートＥＣＤ：旭化成工業（株）社製、エチルセルロース分２６重量部）３３３ｇおよびメタアクリル系重合体分散液（商品名オイドラギットＮＥ３０Ｄ：Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ（樋口商会）社製、固形分３０％）７３３ｇをスプレーしながら造粒した。その後、流動層乾燥機（ＷＳＧ−５：フロイント産業（株）社製）で乾燥した。次いで、スピードミル（岡田精工（株）社製）を用いて整粒し、１００メッシュで篩過し、平均粒子径４８μｍの素微粒子を得た。この素微粒子２バッチ分（約６ｋｇ）にステアリン酸カルシウム１重量部を混合し、これを流動層造粒コーティング機（ＧＰＣＧ−１０  Ｗｕｒｓｔｅｒタイプ：パウレック（株）社製）に仕込み、ステアリン酸カルシウム１．５重量部を含むエチルセルロースの７．５重量部のエタノール水溶液を、固形分として対素微粒子３０重量部まで噴霧した（コーティング時間：６．７時間）。コーティング後、２０メッシュの篩を用いて篩過し、テオフィリン含有徐放性微粒子（収率７５％）を得た。得られたテオフィリン含有徐放性微粒子の平均粒子径は約１１５μｍであり、その３時間、７時間、１２時間、２４時間後の溶出率は、それぞれ、３５％、５６％、７８％、９５％であった（第１図）。
（比較例）
１日２回投与製剤として商品名テオドールドライシロップ（日研化学（株））を実施例と同じく溶出率を調べた。
溶出率は１時間値：４２％，２時間値：６１％，５時間値：８３％であった（第１図）。
従って、上記の結果より、ワックスと水不溶性ポリマーを組み合わせて用いることで、テオフィリンを一定量長時間溶出することができるテオフィリン含有徐放性微粒子を得ることができ、本発明微粒子の溶出率は第１図に示したように１日１回投与可能な溶出パターンを示した。従って、本発明微粒子を用いれば１日１回投与用のテオフィリン含有徐放性製剤を提供できることがわかる。
産業上の利用可能性
ワックスと水不溶性ポリマーを組み合わせ、素微粒子を得、かつそれに水不溶性ポリマーをコーティングすることにより、テオフィリンを一定量長時間溶出することができるテオフィリン含有徐放性微粒子を得ることができた。本発明テオフィリン含有微粒子の溶出率は第１図に示したように１日１回投与可能な溶出パターンを示した。従って、本発明微粒子を用いることにより１日１回投与用のテオフィリン含有徐放性製剤を提供することができる。
なお、本出願は、特願２００１−３１７３１９号を優先権主張して出願されたものである。
【図面の簡単な説明】
第１図は比較例、実施例１、２、３、４により得られたテオフィリン含有徐放性微粒子の溶出率を示す図である。
【図１】
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【国際調査報告】
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2003032998.tif 000004
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