(57)【要約】医薬中間体として有用な光学活性β―アミノアルコールを、安価且つ入手容易な出発原料から簡便に製造できる方法を提供する。入手容易なα―置換ケトンと光学活性アミンを反応させることにより、光学活性α―置換アミノケトンのジアステレオマー混合物を製造し、必要に応じて酸との塩を形成させ、一方のジアステレオマーを分離することにより、光学活性α―置換アミノケトン、又はその塩を単離し、さらに立体選択的還元を行うことにより、光学活性β―置換アミノアルコールを製造し、さらに加水素分解することにより、光学活性β―アミノアルコール、又はその塩を製造する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）；
2003104186.tif 000022
（式中、Ａｒ１は置換基を有しても良い炭素数６〜１５のアリール基を表し、Ｒ１は炭素数１〜１２のアルキル基又は炭素数７〜１２のアラルキル基を表し、Ｌは脱離基を表す。）で表されるα―置換ケトンと下記式（２）；
2003104186.tif 000023
（式中、Ａｒ２は置換基を有しても良い炭素数６〜１５のアリール基を表し、Ｒ２は炭素数１〜１２のアルキル基を表し、＊１は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性アミンを反応させることにより、下記式（３）；
2003104186.tif 000024
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、＊１は前記に同じ。）で表される光学活性α―置換アミノケトンのジアステレオマー混合物を生成させ、必要に応じて酸との塩を形成させた後に、一方のジアステレオマーを分離することを特徴とする、下記式（４）；
2003104186.tif 000025
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、＊１は前記に同じ、＊２は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性α―置換アミノケトン、又は下記式（５）；
2003104186.tif 000026
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、＊１、＊２は前記に同じ、Ａ−は対陰イオンを表す。）で表される光学活性α―置換アミノケトン塩の製造法。
【請求項２】
Ｌがハロゲン原子である請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
ハロゲン原子が塩素原子、又は臭素原子である請求項２に記載の製造法。
【請求項４】
Ａｒ２がフェニル基、又はｐ−メトキシフェニル基であり、Ｒ２がメチル基である請求項１〜３のいずれかに記載の製造法。
【請求項５】
Ｒ１がメチル基又はエチル基である請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
【請求項６】
前記式（３）で表される光学活性α―置換アミノケトンのジアステレオマー混合物を分離する工程において、晶出、クロマトグラフィー、又は蒸留のいずれかの方法を用いることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の製造法。
【請求項７】
前記式（３）で表される光学活性α―置換アミノケトンのジアステレオマー混合物を分離する工程において、酸との塩を形成させ、溶媒中から一方のジアステレオマーの塩を優先的に晶出させることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の製造法。
【請求項８】
前記酸がスルホン酸である請求項７に記載の製造法。
【請求項９】
前記スルホン酸がメタンスルホン酸である請求項８に記載の製造法。
【請求項１０】
前記溶媒がエステル系溶媒、エーテル系溶媒、ケトン系溶媒、ハロゲン系溶媒、アルコール系溶媒、炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、水から選択される少なくとも一種である請求項７〜９のいずれかに記載の製造法。
【請求項１１】
前記溶媒が酢酸エチル、アセトン、又はジメトキシエタンである請求項７〜９のいずれかに記載の製造法。
【請求項１２】
前記式（４）又は（５）において、＊２の絶対配置がＳであり＊１の絶対配置がＲであるか、又は、＊２の絶対配置がＲであり＊１の絶対配置がＳである請求項１〜１１のいずれかに記載の製造法。
【請求項１３】
前記酸がハロゲン化水素である請求項７に記載の製造法。
【請求項１４】
前記ハロゲン化水素が塩化水素、又は臭化水素である請求項１３に記載の製造法。
【請求項１５】
前記溶媒がアルコール系溶媒、又は水である請求項７、１３、又は１４に記載の製造法。
【請求項１６】
前記溶媒がエタノール、又はエタノールと水の混合溶媒である請求項７、１３，又は１４に記載の製造法。
【請求項１７】
前記式（４）又は（５）において、＊２の絶対配置がＲであり＊１の絶対配置がＲであるか、又は、＊２の絶対配置がＳであり＊１の絶対配置がＳである請求項１３〜１６のいずれかに記載の製造法
【請求項１８】
請求項１に記載の方法により製造された、前記式（４）で表される光学活性α―置換アミノケトン、又は前記式（５）で表される光学活性α―置換アミノケトン塩を、立体選択的に還元することを特徴とする、下記式（６）；
2003104186.tif 000027
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、＊１、＊２は前記に同じ。＊３は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性β―置換アミノアルコール又はその塩の製造法。
【請求項１９】
メタノール、エタノール、又はエタノールと水の混合溶媒中で、ホウ素化物を用いてアンチ選択的に還元することを特徴とする請求項１８に記載の製造法。
【請求項２０】
前記ホウ素化合物が水素化ホウ素ナトリウムである請求項１９に記載の製造法。
【請求項２１】
前記式（６）において、＊２の絶対配置がＳであり＊１の絶対配置がＲであり＊３の絶対配置がＲであるか、＊２の絶対配置がＲであり＊１の絶対配置がＲであり＊３の絶対配置がＳであるか、＊２の絶対配置がＲであり＊１の絶対配置がＳであり＊３の絶対配置がＳであるか、又は、＊２の絶対配置がＳであり＊１の絶対配置がＳであり＊３の絶対配置がＲである請求項１８〜２０のいずれかに記載の製造法。
【請求項２２】
請求項１８に記載の方法により製造された前記式（６）で表される光学活性β―置換アミノアルコール、又はその塩を加水素分解することを特徴とする、下記式（７）；
2003104186.tif 000028
（式中、Ａｒ１、Ｒ１、＊２、＊３は前記に同じ。）で表される光学活性β―アミノアルコール、又はその塩の製造法。
【請求項２３】
前記式（６）におけるＡｒ１が下記式（１０）；
2003104186.tif 000029
（式中、Ｐは水素原子又は水酸基の保護基を表す。）で表されるｐ−ヒドロキシフェニル基若しくは水酸基が保護されたｐ−ヒドロキシフェニル基であり、必要に応じて水酸基の保護基を脱保護した後に加水素分解することにより、下記式（９）；
2003104186.tif 000030
（式中、Ｒ１、＊２、＊３は前記と同じ。）で表される光学活性β―アミノアルコール又はその塩を製造することを特徴とする請求項２２に記載の製造法。
【請求項２４】
Ｐがベンジル型保護基、アロイル型保護基、又はスルホニル型保護基である請求項２３に記載の製造法。
【請求項２５】
前記式（９）において、＊２の絶対配置がＳであり＊３の絶対配置がＲであるか、又は、＊２の絶対配置がＲであり＊３の絶対配置がＳである請求項２２〜２４のいずれかに記載の製造法。
【請求項２６】
前記式（４）で表される光学活性α―置換アミノケトン、又は前記式（５）で表される光学活性α―置換アミノケトン塩を立体選択的に還元し、同時に加水素分解することを特徴とする前記式（７）で表される光学活性β―アミノアルコール、又はその塩の製造法。
【請求項２７】
遷移金属触媒存在下に水素化することで、アンチ選択的に還元し、同時に加水素分解することを特徴とする請求項２６に記載の製造法。
【請求項２８】
前記遷移金属触媒が、パラジウム−炭素、又は水酸化パラジウム（ＩＩ）−炭素である請求項２７に記載の製造法。
【請求項２９】
下記式（１１）；
2003104186.tif 000031
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａｒ２、＊１、＊２、Ｐは前記に同じ。）で表される光学活性α―置換アミノケトン又はその塩を、水酸基の保護基を脱保護した後に、立体選択的な還元と同時に加水素分解することにより、前記式（９）で表される光学活性β―アミノアルコール又はその塩を製造することを特徴とする、請求項２６〜２８のいずれかに記載の製造法。
【請求項３０】
Ｐがベンジル型保護基、アロイル型保護基、又はスルホニル型保護基である請求項２９に記載の製造法。
【請求項３１】
前記式（９）において、＊２の絶対配置がＳであり＊３の絶対配置がＲであるか、又は、＊２の絶対配置がＲであり＊３の絶対配置がＳである請求項２６〜３０のいずれかに記載の製造法。
【請求項３２】
請求項１に記載の方法により製造された、前記式（４）で表される光学活性α―置換アミノケトン又は前記式（５）で表される光学活性α―置換アミノケトン塩を出発原料に用いることを特徴とする、請求項２６〜３１のいずれかに記載の製造法。
【請求項３３】
下記式（３）；
2003104186.tif 000032
（式中、Ａｒ１は置換基を有しても良い炭素数６〜１５のアリール基を表し、Ｒ１は炭素数１〜１２のアルキル基又は炭素数７〜１２のアラルキル基を表し、Ａｒ２は置換基を有しても良い炭素数６〜１５のアリール基を表し、Ｒ２は炭素数１〜１２のアルキル基を表し、＊１は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性α−置換アミノケトンのジアステレオマー混合物と酸から塩を形成させ、溶媒中から一方のジアステレオマーの塩を優先的に晶出させることを特徴とする、下記式（５）；
2003104186.tif 000033
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、＊１は前記に同じ。Ａ−は対陰イオンを表す。＊２は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性α―置換アミノケトン塩の単離精製法。
【請求項３４】
前記酸がスルホン酸である請求項３３に記載の単離精製法。
【請求項３５】
前記スルホン酸がメタンスルホン酸である請求項３４に記載の単離精製法。
【請求項３６】
前記溶媒がエステル系溶媒、エーテル系溶媒、ケトン系溶媒、ハロゲン系溶媒、アルコール系溶媒、炭化水素系溶媒、ニトリル系溶媒、水から選択される少なくとも一種である請求項３４〜３５のいずれかに記載の単離精製法。
【請求項３７】
前記溶媒が酢酸エチル、アセトン、又はジメトキシエタンである請求項３４〜３５のいずれかに記載の単離精製法。
【請求項３８】
前記式（５）において、＊２の絶対配置がＳであり＊１の絶対配置がＲであるか、又は、＊２の絶対配置がＲであり＊１の絶対配置がＳである請求項３４〜３７のいずれかに記載の単離精製法。
【請求項３９】
前記酸がハロゲン化水素である請求項３３に記載の単離精製法。
【請求項４０】
前記ハロゲン化水素が塩化水素、又は臭化水素である請求項３９に記載の単離精製法。
【請求項４１】
前記溶媒がアルコール系溶媒、又は水である請求項３９、又は４０に記載の単離精製法。
【請求項４２】
前記溶媒がエタノール、又はエタノールと水の混合溶媒である請求項３９、又は４０に記載の単離精製法。
【請求項４３】
前記式（５）において、＊２の絶対配置がＲであり＊１の絶対配置がＲであるか、又は、＊２の絶対配置がＳであり＊１の絶対配置がＳである請求項３９〜４２のいずれかに記載の単離精製法。
【請求項４４】
Ａｒ２がフェニル基、又はｐ−メトキシフェニル基であり、Ｒ２がメチル基である請求項３３〜４３のいずれかに記載の単離精製法。
【請求項４５】
Ｒ１がメチル基、又はエチル基である請求項３３〜４４のいずれかに記載の単離精製法。
【請求項４６】
Ａｒ１がフェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ｐ−ベンジロキシフェニル基、ｐ−ベンゾイルオキシフェニル基、又はｐ−メタンスルホニルオキシフェニル基である請求項３３〜４５のいずれかに記載の単離精製法。
【請求項４７】
前記式（４）におけるＲ１が炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数７〜１２のアラルキル基である光学活性α―置換アミノケトン、又は、前記式（５）におけるＲ１が炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数７〜１２のアラルキル基である光学活性α―置換アミノケトン塩。
【請求項４８】
前記式（４）又は（５）において、Ａｒ２がフェニル基又はｐ−メトキシフェニル基であり、Ｒ２がメチル基である請求項４７に記載の光学活性α―置換アミノケトン、又は光学活性α―置換アミノケトン塩。
【請求項４９】
前記式（４）又は（５）において、Ｒ１がメチル基又はエチル基である請求項４７又は４８に記載の光学活性α―置換アミノケトン、又は光学活性α―置換アミノケトン塩。
【請求項５０】
前記式（４）又は（５）において、Ａｒ１がフェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ｐ−ベンジロキシフェニル基、ｐ−ベンゾイルオキシフェニル基、又はｐ−メタンスルホニルオキシフェニル基である請求項４７〜４９のいずれかに記載の光学活性α―置換アミノケトン、又は光学活性α―置換アミノケトン塩。
【請求項５１】
前記式（４）又は（５）において、＊２の絶対配置がＳであり＊１の絶対配置がＲであるか、又は、＊２の絶対配置がＲであり＊１の絶対配置がＳである請求項４７〜５０のいずれかに記載の光学活性α―置換アミノケトン、又は光学活性α―置換アミノケトン塩。
【請求項５２】
前記式（５）におけるＡ−がメタンスルホン酸イオンである請求項４７〜５１のいずれかに記載の光学活性α―置換アミノケトン塩。
【請求項５３】
前記式（４）又は（５）において、＊２の絶対配置がＲであり＊１がＲであるか、又は、＊２の絶対配置がＳであり＊１の絶対配置がＳである請求項４７〜５０のいずれかに記載の光学活性α―置換アミノケトン、又は光学活性α―置換アミノケトン塩。
【請求項５４】
前記式（５）におけるＡ−が塩素イオン、又は臭素イオンである請求項４７〜５０、又は５３に記載の光学活性α―置換アミノケトン塩。
【請求項５５】
下記式（８）；
2003104186.tif 000034
（式中、Ｒ１は炭素数１〜１２のアルキル基又は炭素数７〜１２のアラルキル基を表し、Ａｒ２は置換基を有しても良い炭素数６〜１５のアリール基を表し、Ｒ２は炭素数１〜１２のアルキル基を表し、＊１、＊２、＊３は不斉炭素原子を表し、Ｐは水素原子又は水酸基の保護基を表す。）で表される光学活性β―置換アミノアルコール、又はその塩。
【請求項５６】
Ａｒ２がフェニル基又はｐ−メトキシフェニル基であり、Ｒ２がメチル基である請求項５５に記載の光学活性β―置換アミノアルコール、又はその塩。
【請求項５７】
Ｒ１がメチル基又はエチル基である請求項５５、又は５６に記載の光学活性β―置換アミノアルコール、又はその塩。
【請求項５８】
Ｐがベンジル型保護基、アロイル型保護基、又はスルホニル型保護基である請求項５５〜５７のいずれかに記載の光学活性β―置換アミノアルコール、又はその塩。
【請求項５９】
Ｐがベンジル基、ベンゾイル基、又はメタンスルホニル基である請求項５５〜５７のいずれかに記載の光学活性β―置換アミノアルコール、又はその塩。
【請求項６０】
前記式（８）において、＊２の絶対配置がＳであり＊１の絶対配置がＲであり＊３の絶対配置がＲであるか、＊２の絶対配置がＲであり＊１の絶対配置がＲであり＊３の絶対配置がＳであるか、＊２の絶対配置がＲであり＊１の絶対配置がＳであり＊３の絶対配置がＳであるか、又は、＊２の絶対配置がＳであり＊１の絶対配置がＳであり＊３の絶対配置がＲである請求項５５〜５９のいずれかに記載の光学活性β―置換アミノアルコール、又はその塩。
【請求項６１】
下記式（９）；
2003104186.tif 000035
（式中、Ｒ１は炭素数１〜１２のアルキル基又は７〜１２のアラルキル基を表し、＊２、＊３は不斉炭素を表す。）で表される光学活性β−アミノアルコール又はその非光学活性な酸との塩の単離精製法であって、不純物が混入している前記式（９）で表されるβ−アミノアルコール又はその非光学活性な酸との塩を、アルコール系溶媒を用いて晶析することにより、混入している不純物を母液に除去し、前記式（９）で表される光学活性アミノアルコール又はその非光学活性な酸との塩を結晶として取得することを特徴とする方法。
【請求項６２】
Ｒ１がメチル基又はエチル基である請求項６１に記載の単離精製法。
【請求項６３】
前記アルコール系溶媒が、メタノール、エタノール、又はイソプロパノールである請求項６１又は６２に記載の単離精製法。
【請求項６４】
前記式（９）で表される化合物の収量、処理濃度、液性状、又は得られる結晶の物性のうち少なくとも１つを改善するために、さらに補助的な溶媒を用いて行うことを特徴とする、請求項６１〜６３のいずれかに記載の単離精製法。
【請求項６５】
前記補助的な溶媒が、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、ケトン系溶媒、ハロゲン系溶媒、炭化水素系溶媒、又はニトリル系溶媒からなる群より選択される少なくとも一種である請求項６４に記載の単離精製法。
【請求項６６】
前記補助的な溶媒が酢酸エチル又は塩化メチレンである請求項６４に記載の単離精製法。
【請求項６７】
前記補助的な溶媒は、結晶化のための操作が終了した時点で、前記アルコール系溶媒との容量比（前記補助的な溶媒／前記アルコール系溶媒）が１以上となる量で用いることを特徴とする請求項６４〜６６のいずれかに記載の単離精製法。
【請求項６８】
前記式（９）で表される化合物において、＊２の絶対配置がＳであり＊３の絶対配置がＲであり、かつ除去される不純物がそのジアステレオマー（＊２の絶対配置がＳであり＊３の絶対配置がＳである）若しくはエナンチオマー（＊２の絶対配置がＲであり＊３の絶対配置がＳである）であるか、又は、前記式（９）で表される化合物において、＊２の絶対配置がＲであり＊３の絶対配置がＳであり、かつ、除去される不純物がそのジアステレオマー（＊２の絶対配置がＲであり＊３の絶対配置がＲである）若しくはエナンチオマー（＊２の絶対配置がＳであり＊３の絶対配置がＲである）である請求項６１〜６７のいずれかに記載の単離精製法。
【請求項６９】
請求項２３、又は２９に記載の方法により製造された前記式（９）で表される光学活性β−アミノアルコールを原料に用いることを特徴とする請求項６１〜６８のいずれかに記載の単離精製法。
【請求項７０】
前記非光学活性な酸が塩化水素、臭化水素、又はメタンスルホン酸である請求項６１〜６９のいずれかに記載の単離精製法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、医薬中間体として有用な光学活性β―アミノアルコール類である光学活性１−アリール−２−アミノ−１−エタノール誘導体、特に光学活性１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−エタノール誘導体の製造法に関するものである。
背景技術
従来、光学活性β−アミノアルコール類を製造する方法としては以下の方法が知られている。
１）ケトンと亜硝酸アルキルからα―オキシムケトン類を製造し、遷移金属触媒を用いた不斉水素化により、β―オキシムアルコール類を製造し、さらにオキシム基を還元することでβ―アミノアルコール類を製造する方法（特開平５−４９４８）
しかしながら、この方法では取り扱いが困難な爆発性の亜硝酸アルキルを使用し、さらに爆発性のα―オキシムケトン類を製造しているため、工業的に製造することが困難である。
また、光学活性１−アリール−２−アミノ−１−エタノール誘導体の製造法としては、以下の方法が知られている。
２）ベンゼンとＬ−アラニンの酸塩化物を反応させてケトン誘導体とし、さらにカルボニル基を還元することにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−アミノ−１−プロパノール（（−）−ノルエフェドリン）を製造する方法（特開昭６２−２０９０４７）。
３）Ｌ−アラニンからＮ，Ｎ−ジベンジルアラニナールを製造し、フェニルマグネシウム試薬と反応させた後、脱ベンジル化させることにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−アミノ−１−プロパノール（（−）−ノルエフェドリン）を製造する方法（欧州特許２８８７６４、米国特許４９９０６６９）。
しかしながら、これらの方法は（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−アミノ−１−プロパノール（（−）−ノルエフェドリン）の製造に限定された方法であり、特にベンゼン環上に置換基を有する光学活性１−アリール−２−アミノ−１−エタノール誘導体の合成への適用は困難である。
また、光学活性１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−エタノール誘導体の製造法としては、以下の方法が知られている。
４）エリスロ−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール（ｐ−ヒドロキシノルエフェドリン）のラセミ体と酒石酸との塩を形成させ、分離する方法（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，２０，９７８．）
しかしながら、この方法は多段階を経て合成したラセミ体を分割しているため、工業的に有利な方法とは言えず、さらに（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノールを得る場合には、高価なＤ−酒石酸が必要である。
発明の開示
上記に鑑み、本発明の目的は、医薬中間体として有用な光学活性１−アリール−２−アミノ−１−エタノール誘導体、特に光学活性１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−エタノールを安価且つ入手容易な原料から簡便に製造できる方法を提供することにある。
本発明者らは上記に鑑み、鋭意検討を行った結果、安価且つ入手容易な原料から、光学活性１−アリール−２−アミノ−１−エタノール誘導体、特に光学活性１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−エタノール誘導体を簡便に製造できる方法を開発するに至った。
即ち、本第１発明は、下記式（１）；
2003104186.tif 000002
（式中、Ａｒ１は置換基を有しても良い炭素数６〜１５のアリール基を表し、Ｒ１は炭素数１〜１２のアルキル基、又は炭素数７〜１２のアラルキル基を表し、Ｌは脱離基を表す。）で表されるα―置換ケトンと
下記式（２）；
2003104186.tif 000003
（式中、Ａｒ２は置換基を有しても良い炭素数６〜１５のアリール基を表し、Ｒ２は炭素数１〜１２のアルキル基を表し、＊１は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性アミンを反応させることにより、
下記式（３）；
2003104186.tif 000004
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、＊１は前記に同じ。）で表される光学活性α―置換アミノケトンのジアステレオマー混合物を生成させ、必要に応じて酸との塩を形成させた後に、一方のジアステレオマーを分離することを特徴とする、
下記式（４）；
2003104186.tif 000005
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、＊１は前記に同じ、＊２は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性α―置換アミノケトン、
又は下記式（５）；
2003104186.tif 000006
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、＊１、＊２は前記に同じ。Ａ−は対陰イオンを表す。）で表される光学活性α―置換アミノケトン塩の製造法である。
また、本第２発明は前記式（４）で表される光学活性α―置換アミノケトン、又は前記式（５）で表される光学活性α―置換アミノケトン塩を立体選択的に還元することを特徴とする、
下記式（６）；
2003104186.tif 000007
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、＊１、＊２は前記に同じ、＊３は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性β―置換アミノアルコール、又はその塩の製造法である。
また本第３発明は、前記式（６）で表される光学活性β―置換アミノアルコール、又はその塩を加水素分解することを特徴とする、下記式（７）；
2003104186.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ａｒ１、＊２、＊３は前記に同じ。）で表される光学活性β―アミノアルコール、又はその塩の製造法である。
更に本第４発明は前記式（４）で表される光学活性α―置換アミノケトン、又は前記式（５）で表される光学活性α―置換アミノケトン塩を立体選択的に還元し、同時に加水素分解することを特徴とする、前記式（７）で表される光学活性β―アミノアルコール、又はその塩の製造法である。
また、本第５発明は、前記式（３）で表される光学活性α―置換アミノケトンのジアステレオマー混合物と酸から塩を形成させ、溶媒中から一方のジアステレオマーの塩を優先的に晶出させることを特徴とする、前記式（５）で表される光学活性α―置換アミノケトン塩の単離精製法である。
更に本第６発明は、前記式（４）におけるＲ１が炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素数７〜１２のアラルキル基である光学活性α―置換アミノケトン、又は前記式（５）におけるＲ１が炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素数７〜１２のアラルキル基である光学活性α―置換アミノケトン塩である。
また、本第７発明は、下記式（８）；
2003104186.tif 000009
（式中、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、＊１、＊２、＊３は前記と同じ、Ｐは水素原子又は水酸基の保護基を表す。）で表される光学活性β―置換アミノアルコール、又はその塩でもある。
更に、本第８発明は下記式（９）；
2003104186.tif 000010
（式中、Ｒ１は炭素数１〜１２のアルキル基又は７〜１２のアラルキル基を表し、＊２、＊３は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性β−アミノアルコール又はその非光学活性な酸との塩の単離精製法であって、不純物が混入している前記式（９）で表されるβ−アミノアルコール又はその非光学活性な酸との塩を、アルコール系溶媒を用いて晶析することにより、混入している不純物を母液に除去し、前記式（９）で表される光学活性アミノアルコール又はその非光学活性な酸との塩を結晶として取得することを特徴とする方法でもある。
以下に、本発明を詳述する。
まず、本発明で使用される各化合物、並びに製造される各化合物について説明する。
本第１発明で用いるα―置換ケトンは、下記式（１）；
2003104186.tif 000011
で表される。
ここで、Ａｒ１は置換基を有しても良い炭素数６〜１５のアリール基を表す。
アリール基として、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が挙げられ、好ましくはフェニル基である。
前記Ａｒ１の置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、炭素数１〜１２のアルキルアミノ基、炭素数１〜１２のジアルキルアミノ基、アジド基、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、炭素数１〜１２のアシル基、炭素数７〜１２のアロイル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１２のアルキルオキシ基、炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、炭素数１〜１２のアシルオキシ基、炭素数７〜１２のアロイルオキシ基、炭素数３〜１２のシリルオキシ基、炭素数１〜１２のスルホニルオキシ基、又は炭素数１〜１２のアルキルチオ基等が挙げられ、好ましくはヒドロキシル基、炭素数１〜１２のアルキルオキシ基、炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基、炭素数１〜１２のアシルオキシ基、炭素数７〜１２のアロイルオキシ基、炭素数３〜１２のシリルオキシ基、又は炭素数１〜１２のスルホニルオキシ基であり、置換基の数は０〜３個が挙げられる。
Ａｒ１として好ましくは、フェニル基、又は下記式（１０）；
2003104186.tif 000012
（式中、Ｐは水素原子又は水酸基の保護基を表す。）で表されるｐ−ヒドロキシフェニル基若しくは水酸基が保護されたｐ−ヒドロキシフェニル基である。
水酸基の保護基としては、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第２版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．）、テオドラ  ダブリュ．グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎ）著、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ（ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ）出版、１９９０年の１４３頁〜１７４頁に記載された保護基が挙げられ、具体的には、メチル基、メトキシメチル基、ベンジロキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、フェニルチオメチル基、テトラヒドロピラニル基、ｐ−ブロモフェナシル基、アリル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のエーテル型保護基；ベンジル基、２，６−ジメチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、２，６−ジクロロベンジル基、９−アントラニルメチル基、ジフェニルメチル基、フェネチル基、トリフェニルメチル基等のベンジル型保護基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル型保護基；アセチル基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基等のアシル型保護基；ベンゾイル基、ｐ−メチルベンゾイル基、ｐ−クロロベンゾイル基、ｏ−クロロベンゾイル基、ｐ−ニトロベンゾイル基等のアロイル型保護基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等のカーボネート型保護基；ジメチルホスフィニル基等のホスフィネート型保護基；メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、クロロメタンスルホニル基、トリクロロメタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル基、ｍ−ニトロベンゼンスルホニル基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル基、ｏ−クロロベンゼンスルホニル基、ｍ−クロロベンゼンスルホニル基、ｐ−クロロベンゼンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基等のスルホニル型保護基が挙げられる。
好ましくはベンジル基、２，６−ジメチルベンジル基、４−メトキシベンジル基、２，６−ジクロロベンジル基、９−アントラニルメチル基、ジフェニルメチル基、フェネチル基、トリフェニルメチル基等のベンジル型保護基；ベンゾイル基、ｐ−メチルベンゾイル基、ｐ−クロロベンゾイル基、ｏ−クロロベンゾイル基、ｐ−ニトロベンゾイル基等のアロイル型保護基；メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、クロロメタンスルホニル基、トリクロロメタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル基、ｍ−ニトロベンゼンスルホニル基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル基、ｏ−クロロベンゼンスルホニル基、ｍ−クロロベンゼンスルホニル基、ｐ−クロロベンゼンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基等のスルホニル型保護基が挙げられ、更に好ましくはベンジル基、ベンゾイル基、又はメタンスルホニル基である。
Ａｒ１として更に好ましくは、フェニル基、ｐ−ヒドロキシフェニル基、ｐ−ベンジロキシフェニル基、ｐ−ベンゾイルオキシフェニル基、又はｐ−メタンスルホニルオキシフェニル基である。
また、Ｒ１は炭素数１〜１２のアルキル基、又は炭素数７〜１２のアラルキル基を表す。アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられ、アラルキル基としては、例えばベンジル基、フェネチル基等が挙げられる。Ｒ１として、好ましくはメチル基、又はエチル基である。
また、Ｌは脱離基を表し、脱離基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、クロロメタンスルホニルオキシ基、トリクロロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ｏ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、ｏ−クロロベンゼンスルホニルオキシ基、ｍ−クロロベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基が挙げられる。好ましくはハロゲン原子であり、更に好ましくは塩素原子、又は臭素原子である。
前記α―置換ケトン（１）は、例えば前駆体となるケトンが入手できる場合は、塩素ガス、塩化スルフリル、又は液体臭素等のハロゲン化剤でハロゲン化するか、又は前駆体としてα―ヒドロキシケトンが入手できる場合は、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、又は無水トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホニル化剤でスルホニル化することにより、簡便に製造することが出来る。
また、本第１発明で使用される光学活性アミンは、下記式（２）；
2003104186.tif 000013
で表される。
ここで、Ａｒ２は置換基を有しても良い炭素数６〜１５のアリール基を表す。アリール基として例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基が挙げられ、好ましくはフェニル基である。
前記Ａｒ２の置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、炭素数１〜１２のアルキルアミノ基、炭素数１〜１２のジアルキルアミノ基、アジド基、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、炭素数１〜１２のアシル基、炭素数７〜１２のアロイル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１２のアルキルオキシ基、炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、炭素数１〜１２のアシルオキシ基、炭素数７〜１２のアロイルオキシ基、炭素数３〜１２のシリルオキシ基、炭素数１〜１２のスルホニルオキシ基、又は炭素数１〜１２のアルキルチオ基等が挙げられ、好ましくは炭素数１〜１２のアルキルオキシ基であり、置換基の数は０〜３個が挙げられる。
Ａｒ２として好ましくは、フェニル基、又はｐ−メトキシフェニル基である。
また、Ｒ２は炭素数１〜１２のアルキル基を表す。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられ、好ましくはメチル基である。
また、＊１は不斉炭素原子を表す。
本第１発明で製造される光学活性α―置換アミノケトンは、下記式（４）；
2003104186.tif 000014
で表され、式中のＡｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、＊１は前記と同じであり、＊２は不斉炭素原子を表す。好ましくは、Ａｒ１がｐ−ヒドロキシフェニル基若しくは水酸基が保護されたｐ−ヒドロキシフェニル基である化合物、即ち、下記式（１１）；
2003104186.tif 000015
であり、Ｐは水素原子又は水酸基の保護基を表す。
また、本第１発明で製造される光学活性α―置換アミノケトン塩は、下記式（５）；
2003104186.tif 000016
で表され、ここでのＡｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、＊１、＊２は前記と同じである。
式中のＡ−はプロトン酸の対陰イオンを表し、例えば、メタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、フッ素イオン、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、過塩素酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、蟻酸イオン、酢酸イオン、安息香酸イオン、プロピオン酸イオン、シュウ酸イオン、クエン酸イオン、Ｌ−酒石酸イオン、Ｄ−酒石酸イオン、メソー酒石酸イオン、Ｌ−マンデル酸イオン、Ｄ−マンデル酸イオン等が挙げられ、好ましくはメタンスルホン酸イオン、塩素イオン、又は臭素イオンである。また、更に好ましくは、Ａｒ１がｐ−ヒドロキシフェニル基若しくは水酸基が保護されたｐ−ヒドロキシフェニル基である化合物である。
特に、前記式（４）、又は前記式（５）におけるＲ１が炭素数１〜４のアルキル基、又は炭素数７〜１２のアラルキル基である光学活性化合物はいずれも文献未記載の新規化合物である。
なお、前記式（４）又は（５）で表される化合物は不斉炭素を２個有しているため、各々４個の光学異性体が存在するが、これら全ての光学異性体が本発明の範囲に含まれる。
好ましい異性体としては、前記式（５）におけるＡ−がメタンスルホン酸イオンである場合、＊２の絶対配置がＳで＊１の絶対配置がＲであるか、又は、＊２の絶対配置がＲで＊１の絶対配置がＳである。また、前記式（５）におけるＡ−が塩素イオン、又は臭素イオンである場合は、＊２の絶対配置がＲで＊１の絶対配置がＲであるか、又は、＊２の絶対配置がＳで＊１の絶対配置がＳである。
本第２発明で製造される光学活性β―置換アミノアルコールは、下記式（６）；
2003104186.tif 000017
で表され、式中のＡｒ１、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、＊１、＊２は前記と同じであり、＊３は不斉炭素原子を表す。特に、前記式（６）において、Ａｒ１がｐ−ヒドロキシフェニル基若しくは水酸基が保護されたｐ−ヒドロキシフェニル基である化合物、即ち、下記式（８）；
2003104186.tif 000018
で表される光学活性化合物は文献未記載の新規化合物である。
上記化合物（８）は不斉炭素を３個有しているため、各々８個の光学異性体が存在するが、これら全ての光学異性体が本発明の範囲に含まれる。
好ましい異性体としては、＊２の絶対配置がＳであり＊１の絶対配置がＲであり＊３の絶対配置がＲであるか、＊２の絶対配置がＲであり＊１の絶対配置がＲであり＊３の絶対配置がＳであるか、＊２の絶対配置がＲであり＊１の絶対配置がＳであり＊３の絶対配置がＳであるか、又は、＊２の絶対配置がＳであり＊１の絶対配置がＳであり＊３の絶対配置がＲである。
本第３発明で製造される光学活性β―アミノアルコールは、下記式（７）；
2003104186.tif 000019
で表され、式中のＲ１、Ａｒ１、＊２、＊３は前記と同じである。
Ａｒ１として好ましくはフェニル基、又はｐ−ヒドロキシフェニル基であり、更に好ましくはｐ−ヒドロキシフェニル基である。
前記式（７）で表される光学活性化合物は、不斉炭素を２個有しているため、各々４個の光学異性体が存在するが、これら全ての各光学異性体が本発明の範囲に含まれる。
好ましい異性体としては、＊２の絶対配置がＳであり＊３の絶対配置がＲであるか、又は、＊２の絶対配置がＲであり＊３の絶対配置がＳである。
次に、本発明における各製造法について説明する。
本発明では、まず、前記式（１）で表されるα―置換ケトンと前記式（２）で表される光学活性アミンを反応させることにより、前記式（３）で表される光学活性α―置換アミノケトンのジアステレオマー混合物を生成させる。
前記α―置換ケトン（１）と前記光学活性アミン（２）の反応は、塩基を共存させることにより進行する。光学活性アミン（２）は塩基を兼ねて過剰に使用することにより、反応を進行させることも出来るが、安価な塩基を共存させて反応させる方が好ましい。
前記光学活性アミンの使用量としては、前記α―置換ケトンに対し、好ましくは０．８〜５倍モル量であり、更に好ましくは１〜１．５倍モル量である。
前記塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、又はトリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、イミダゾール等の３級アミン類が挙げられる。好ましくは、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基、又はトリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、イミダゾール等の３級アミン類であり、更に好ましくは、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、又はピリジンである。前記塩基の使用量としては、前記化合物（１）に対し、好ましくは０．８〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜３倍モル量である。
本反応の反応温度としては、反応時間短縮、及び収率向上の観点から好ましくは−２０〜１２０℃、更に好ましくは１０〜１００℃である。
本反応に使用できる溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶剤；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ヘキサメチルリン酸トリアミド等のリン酸アミド系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、又は水が挙げられる。前記溶媒は、単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよく、その場合、混合比は特に制限されない。
好ましくは、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、水等であり、更に好ましくはアセトニトリル、エタノール、又はエタノールと水の混合溶媒である。
前記溶媒の使用量としては、前記化合物（１）に対し、好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは５〜２０倍重量である。
反応の際の前記化合物（１）、前記化合物（２）、塩基、及び溶媒の添加方法や添加の順番は特に制限されない。
本反応の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な後処理を行うか、場合によっては後処理を行わずに連続して後続工程を行ってもよい。後処理を行う場合は例えば、反応終了後の反応液に水、又は必要に応じて水酸化ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液を加え、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると、前記式（３）で表される光学活性α−置換アミノケトンのジアステレオマー混合物が得られる。
なお、通常、前記光学活性アミン（２）として光学純品を使用するので、前記化合物（３）は、一般に２種のジアステレオマー混合物として得られる。
次に、前記式（３）で表される光学活性α―置換アミノケトンのジアステレオマー混合物から、一方のジアステレオマーを優先して分離する工程について説明する。
本工程では、ジアステレオマーの物性の違いを利用した一般的な分離方法を用いることが出来、例えばカラムクロマトグラフィー、遠心クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等のクロマトグラフィー、分別蒸留、又は適当な溶媒中から一方のジアステレオマーを優先的に晶出させることにより、目的とする分離を行うことが出来る。
また、前記式（３）で表される化合物と酸との塩を形成させ、溶媒中から一方のジアステレオマーの塩を優先的に晶出させることにより、特定の立体配置を有する前記式（５）で表される光学活性α―置換アミノケトン塩を単離精製することも出来る。なお、一回の分離操作での分離効率が不充分な場合は、該操作を繰り返すことにより、単一なジアステレオマーとして分離することが可能である。
前記酸としては、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸；弗化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素等のハロゲン化水素；硫酸、過塩素酸、硝酸、リン酸等の無機酸；蟻酸、酢酸、安息香酸、プロピオン酸、シュウ酸、クエン酸、Ｌ−酒石酸、Ｄ−酒石酸、メソー酒石酸、Ｌ−マンデル酸、Ｄ−マンデル酸等のカルボン酸等が挙げられ、好ましくはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸、又は弗化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素等のハロゲン化水素であり、更に好ましくはメタンスルホン酸、塩化水素、又は臭化水素である。なお、ハロゲン化水素はガスを使用するか、若しくは酢酸エチル、メタノール、１，４＾ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解させたものを使用してもよく、又は水溶液である弗化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸のいずれを使用しても良い。
前記酸の使用量としては、前記化合物（３）に対し、好ましくは０．５〜２倍モル量であり、更に好ましくは０．８〜１．２倍モル量である。
前記溶媒としては、湿結晶からの溶媒の乾燥や溶剤の回収再利用（蒸留回収）等の点を考慮すると、比較的沸点の低い溶媒が好ましく、このような溶媒としては、一般には１気圧以下で沸点が約１００℃以下のものが挙げられる。前記溶媒としては特に限定されないが、用いる酸の種類に応じて好適に選択される。
例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸、特にメタンスルホン酸を用いる場合、前記溶媒として例えば、蟻酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔｒｅｔ−ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、γ―ブチロラクトン等のエステル系溶媒；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジｎ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチルシクロヘキシルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等のケトン系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；ペンタン、石油エーテル、ネオペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、シクロヘプタン、オクタン、イソオクタン、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、エチルベンゼン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；水等が挙げられる。更に好ましくは、溶剤コストや取り扱い性の総合的観点から、酢酸エチル、アセトン、又はジメトキシエタンが挙げられる。これら溶媒は単独で用いてもよく、２種以上混合して用いてもよく、その場合、混合比は特に制限されない。
前記スルホン酸と前記溶媒を組み合わせることで、優先的に晶出させることが出来る前記化合物（５）の立体配置は、＊２がＳであり＊１がＲであるか、又は、＊２がＲであり＊１がＳである。
また、前記酸として弗化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素等のハロゲン化水素、特に塩化水素、又は臭化水素を用いる場合、前記溶媒として好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒、又は水等が挙げられる。これら溶媒は単独で用いても、２種以上を混合してもよく、アルコール系溶媒どうしを混合する場合は、その混合比に制限はないが、アルコール系溶媒と水を混合する場合は、その混合比（水の重量／アルコール系溶媒の重量）が１以下になることが好ましい。更に好ましくは、エタノール、又はエタノールと水の混合溶媒が用いられる。
前記ハロゲン化水素と前記溶媒を組み合わせることで、優先的に晶出させることが出来る前記化合物（５）の立体配置は、＊２がＲであり＊１がＲであるか、又は、＊２がＳであり＊１がＳである。
前記溶媒の使用量は、前記化合物（５）の結晶化のための操作終了時において、取得物の流動性が維持できる量であるのが好ましく、例えば前記化合物（３）に対し、好ましくは約５０倍重量以下であり、更に好ましくは約１〜３０倍重量である。
反応及び結晶化の際の前記化合物（３）、酸、及び溶媒の添加方法や添加の順番は特に制限されないが、好ましくは例えば前記化合物（３）と溶媒からなる溶液に酸を添加するか、又は酸と溶媒からなる溶液に前記化合物（３）を添加してもよい。結晶化は試剤を添加する際に徐々に行うことが好ましいが、別の方法として、結晶化が行われない溶媒中で前記化合物（３）と酸から塩形成を行った後、減圧加熱等により溶媒を留去して前記化合物（５）のジアステレオマー混合物を得た後、溶媒を加えて再度結晶化を行ってもよい。この際、結晶化の方法としては冷却晶析、濃縮晶析、又はこれらを組み合わせた方法でもよく、前記濃縮晶析が前記溶媒以外の他の溶媒からなる溶液を前記溶媒からなる溶液に置換していく晶析法であってもよい。また、結晶化に際しては、種晶を添加してもよい。
本工程の反応及び結晶化は、室温付近で実施することができるが、必要に応じて、加温又は冷却をすることができ、例えば、約６０℃以下、通常は−３０℃〜５０℃で行う。
このようにして得られた前記化合物（５）は固液分離を行い、取得結晶中に母液が残存して品質を低下させる場合には、必要に応じて、更に取得結晶を洗浄し、乾燥することができる。前記固液分離の方法としては特に限定されず、例えば、加圧濾過、減圧濾過、遠心分離等の方法が挙げられる。前記乾燥の方法としては、例えば、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが好ましい。
また、このようにして得られた前記化合物（５）は、水酸化ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、又は炭酸水素ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液で処理するなどの簡単な方法により、前記式（４）で表される光学活性α―置換アミノケトンに変換することができる。
次に、前記式（４）で表される光学活性α―置換アミノケトン、又は前記式（５）で表される光学活性α―置換アミノケトン塩を立体選択的に還元することにより、前記式（６）で表される光学活性β―置換アミノアルコール、又はその塩を製造する工程について説明する。
本工程の還元剤としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム、水素化シアノホウ素テトラブチルアンモニウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリｓｅｃ−ブチルホウ素リチウム、水素化トリイソアミルホウ素リチウム、水素化トリエチルホウ素ナトリウム、水素化トリｓｅｃ−ブチルホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−モルホリン錯体、ボラン−トリフェニルホスフィン錯体、カテコールボラン、９−ボラビシクロ［３，３，１］ノナン等のホウ素化合物；水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化トリｔｅｒｔ−ブトキシアルミノリチウム等のアルミニウム化合物等のヒドリド還元剤が挙げられ、より好ましくは、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウムであり、更に好ましくは水素化ホウ素ナトリウムである。
また、本工程の還元剤としては、アルミニウムトリイソプロポキシド、又はトリメチルアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、トリイソブチルアルミニウム等のアルミニウム化合物とイソプロパノールから調製されるアルミニウムイソプロポキシド化合物等の水素移動型還元剤を用いることも出来る。
前記還元剤の使用量としては、前記化合物（４）又は（５）に対し、好ましくは０．２５〜５倍モル量、更に好ましくは０．５〜２倍モル量である。
本反応の反応温度としては、反応時間短縮、及び収率向上の観点から好ましくは−５０〜７０℃、更に好ましくは−１０〜４０℃である。
本反応に使用できる溶媒としては、例えば、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶剤；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ヘキサメチルリン酸トリアミド等のリン酸アミド系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；水等が挙げられる。好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；水等である。前記溶媒は単独で用いても、２種以上を混合してもよく、その場合、混合比に特に制限はない。更に好ましくはエタノール、又はエタノールと水の混合溶媒である。
前記溶媒の使用量としては、前記化合物（４）又は（５）に対し、好ましくは約５０倍重量以下であり、更に好ましくは約１〜３０倍重量である。
反応の際の前記化合物（４）又は（５）、還元剤、及び溶媒の添加方法や添加の順番は特に制限されない。
本反応における立体選択性は、好ましくはアンチ選択性である。即ち、前記光学活性β―置換アミノアルコール（６）における立体配置として、＊２がＳで＊３がＲであるか、又は、＊２がＲで＊３がＳであるのが好ましい。更に好ましくは、＊２がＳであり＊１がＲであり＊３がＲであるか、又は、＊２がＲであり＊１がＲであり＊３がＳであるか、＊２がＲであり＊１がＳであり＊３がＳであるか、又は、＊２がＳであり＊１がＳであり＊３がＲである。
本反応の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な後処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、又は必要に応じて塩酸水溶液、硫酸水溶液、酢酸水溶液等の酸水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度を更に高める目的で、カラムクロマトグラフィー、分別蒸留、晶析等の一般的な精製手法、又は酸との塩を形成させ、適当な溶媒中から晶析する方法により、更に純度を高めてもよい。
次に、前記式（６）で表される光学活性β―置換アミノアルコール、又はその塩を加水素分解することにより、前記一般式（７）で表されるβ―アミノアルコール、又はその塩を製造する工程について説明する。
加水素分解反応は、遷移金属触媒存在下に水素を用いて行うか、又は遷移金属触媒存在下にイソプロパノール、ｓｅｃ−ブタノール、蟻酸、蟻酸アンモニウム、蟻酸トリエチルアンモニウム等を用いて、水素移動型反応により行うことが出来る。
前記遷移金属触媒は、例えば白金、ロジウム、パラジウム、ニッケル、ルテニウム、イリジウム、又はレニウムであり、より具体的には白金、ロジウム、パラジウム、ニッケル、ルテニウム、イリジウム、又はレニウム等の金属、合金、若しくはその塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酸化物、硫化物、硼化物、水酸化物、シアン化物、アセチルアセトネート、酢酸塩、又はトリフルオロ酢酸塩等が挙げられ、具体的には、白金金属、白金黒、白金（ＩＩ）アセチルアセトネート、白金（ＩＩ）ビス（ベンゾニトリル）ジクロリド、臭化白金（ＩＩ）、臭化白金（ＩＶ）、塩化白金（ＩＩ）、塩化白金（ＩＶ）、白金（ＩＩ）シアニド、ヨウ化白金（ＩＩ）、白金イリジウム合金、酸化（ＩＶ）白金、酸化（ＩＶ）白金水和物、白金ロジウム合金、白金パラジウム合金、硫化白金（ＩＶ）、ロジウム金属、ロジウム黒、酢酸ロジウム（ＩＩ）、ロジウム（ＩＩ）アセチルアセトネート、臭化ロジウム（ＩＩ）水和物、塩化ロジウム（ＩＩＩ）、塩化ロジウム（ＩＩＩ）水和物、ヘキサフルオロブタン酸ロジウム（ＩＩ）、ヘキサン酸ロジウム（ＩＩ）、ヨウ化ロジウム（ＩＩＩ）水和物、硝酸ロジウム（ＩＩＩ）、酸化ロジウム（ＩＩＩ）、酸化ロジウム（ＩＩＩ）水和物、リン酸ロジウム（ＩＩＩ）、硫酸ロジウム（ＩＩＩ）、トリフルオロ酢酸ロジウム（ＩＩ）、パラジウム金属、パラジウム黒、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）アセチルアセトネート、パラジウム（ＩＩ）ビス（ベンゾニトリル）ジクロリド、臭化パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）シアニド、水酸化パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化パラジウム（ＩＩ）、硝酸パラジウム（ＩＩ）、硝酸パラジウム（ＩＩ）水和物、酸化パラジウム（ＩＩ）、酸化パラジウム（ＩＩ）水和物、プロピオン酸パラジウム（ＩＩ）、硫酸パラジウム（ＩＩ）、硫化パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、ニッケル金属、ラネーニッケル、硼化ニッケル、酸化ニッケル（ＩＩ）、ルテニウム金属、ルテニウム黒、ルテニウム（ＩＩＩ）アセチルアセトネート、臭化ルテニウム（ＩＩＩ）、臭化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物、ヨウ化ルテニウム（ＩＩＩ）、塩化ニトロシルルテニウム（ＩＩＩ）水和物、硝酸ニトロシルルテニウム（ＩＩＩ）、酸化ルテニウム（ＩＶ）、酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物、イリジウム金属、イリジウム（ＩＩＩ）アセチルアセトネート、臭化イリジウム（ＩＩＩ）水和物、塩化イリジウム（ＩＩＩ）、塩化イリジウム（ＩＩＩ）塩酸塩、塩化イリジウム（ＩＶ）水和物、酸化イリジウム（ＩＶ）、酸化イリジウム（ＩＶ）水和物、レニウム金属、塩化レニウム（ＩＩＩ）、塩化レニウム（Ｖ）、弗化レニウム（ＩＶ）、酸化レニウム（ＩＶ）、酸化レニウム（ＶＩ）、酸化レニウム（ＶＩＩ）、硫化レニウム（ＶＩＩ）等が挙げられる。
また、これらの触媒は、触媒活性、再現性、保存安定性、操作性、リサイクルの観点から、粉末担体に分散させた触媒を用いることがより好ましい。前記粉末担体としては、例えば炭素、アルミナ、シリカーアルミナ、シリカ、炭酸バリウム、硫酸バリウム、炭酸カルシウム、酸化チタン、酸化ジルコニウム、ゼオライト、又はアスベスト等が挙げられ、好ましくは、これら粉末担体に担持された白金、ロジウム、又はパラジウムの金属、若しくはその硫化物、又は水酸化物等である。
より具体的には、例えば白金−炭素、硫化白金（ＩＩ）−炭素、白金−アルミナ、白金−シリカーアルミナ、白金−シリカ、白金−炭酸バリウム、白金−硫酸バリウム、白金−炭酸カルシウム、白金−酸化チタン、白金−酸化ジルコニウム、白金−ゼオライト、白金−アスベスト、白金ロジウム合金−炭素、白金パラジウム合金−炭素、ロジウム−炭素、ロジウム−アルミナ、ロジウム−シリカ、ロジウム−炭酸カルシウム、パラジウム−炭素、水酸化パラジウム（ＩＩ）−炭素、硫化パラジウム（ＩＩ）−炭素、パラジウム−アルミナ、パラジウム−シリカーアルミナ、パラジウム−シリカ、パラジウム−炭酸バリウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸カルシウム、パラジウム−酸化チタン、パラジウム−酸化ジルコニウム、パラジウム−ゼオライト、パラジウム−アスベスト、ルテニウム−炭素、ルテニウム−アルミナ、ルテニウム−シリカ、ルテニウム−炭酸カルシウム、イリジウム−炭素、イリジウム−アルミナ、イリジウム−シリカ、イリジウム−炭酸カルシウム等が挙げられ、好ましくは、パラジウム−炭素、ロジウム−炭素、白金−炭素、白金パラジウム合金−炭素、水酸化パラジウム（ＩＩ）−炭素等が挙げられ、更に好ましくはパラジウム−炭素、又は水酸化パラジウム（ＩＩ）−炭素が挙げられる。また、これら遷移金属触媒は、単独で用いてもよく、２種以上併用してもよい。前記遷移金属触媒の使用量としては、前記化合物（６）に対し、１倍モル量以下、好ましくは０．５倍モル量以下、更に好ましくは０．２倍モル量以下である。
本反応の反応温度としては、反応時間短縮、及び収率向上の観点から好ましくは−２０〜１００℃、更に好ましくは０〜７０℃である。本反応における水素圧は、反応時間短縮、及び収率向上の観点から好ましくは５０気圧以下であり、更に好ましくは１〜１０気圧である。
本反応に使用できる反応溶媒は、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶剤；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ヘキサメチルリン酸トリアミド等のリン酸アミド系溶媒等が挙げられる。前記有機溶媒は、単独で用いても、２種以上を混合してもよく、その混合比に特に制限はない。
好ましくは、水、メタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトン、塩化メチレン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、更に好ましくは、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等である。
反応の際の前記化合物（６）、遷移金属触媒、及び溶媒の添加方法や添加の順番は特に制限されない。水素を用いて行う場合は、これら混合溶液を減圧脱気した後に、水素を充填して行うとよい。
本反応の後処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な後処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水を加え、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。また、反応溶媒に不溶の遷移金属触媒を用いる場合は、減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等の操作により遷移金属触媒を濾別した後、減圧加熱等の操作により反応溶媒を留去して目的物を得ることが出来る。このようにして得られた目的物は、十分な純度を有しているが、更にカラムクロマトグラフィー、分別蒸留、晶析等の操作により精製を行うか、酸との塩を形成させ、適当な溶媒中から晶析を行うことにより精製を行い、純度を高めてもよい。
このようにして得られた前記化合物（７）の立体配置は、前記化合物（６）の立体配置を維持しており、好ましくは、＊２がＳであり＊３がＲであるか、又は、＊２がＲであり＊３がＳである。
次に、前記化合物（６）として、下記式（８）；
2003104186.tif 000020
（式中、Ａｒ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｐ、＊１、＊２、＊３は前記と同じ）で表される光学活性β―置換アミノアルコール又はその塩を用い、必要に応じて水酸基を脱保護した後、加水素分解することにより、下記式（９）；
2003104186.tif 000021
（式中、Ｒ１、＊２、＊３は前記と同じ）で表される光学活性β―アミノアルコール又はその塩を製造する工程について説明する。
ベンジル型保護基を脱保護する方法は、一般に遷移金属触媒存在下に水素化することで行えるため、脱保護した後に後処理することなく、連続して加水素分解反応を行うことが出来る。
本工程において、使用できる遷移金属触媒とその使用量、反応温度、水素圧、使用できる溶媒、後処理法等は、前記式（６）で表される光学活性β―置換アミノアルコール又はその塩を加水素分解することにより、前記式（７）で表される光学活性β―アミノアルコール又はその塩を製造する工程で行った詳細説明と同じである。
また、アロイル型保護基を脱保護する方法は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−ブチルアミン等の塩基を、水、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、又は水とメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒との混合溶媒中で作用させることにより行うか、又は塩化水素（塩酸）、臭化水素（臭化水素酸）、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて、水、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、又は水とメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒との混合溶媒中で作用させることにより、加溶媒分解、又は加水分解することにより行うことが出来る。
前記塩基の使用量としては、前記化合物（８）に対し、好ましくは１〜５０倍モル量、更に好ましくは１〜１０倍モル量である。また、前記酸の使用量としては、前記化合物（８）に対し、好ましくは２０倍モル量以下、更に好ましくは１倍モル量以下である。
本工程の反応温度は、反応時間短縮、及び収率向上の観点から好ましくは−３０〜１００℃であり、更に好ましくは０〜５０℃である。
反応の際の前記化合物（８）、塩基若しくは酸、及び溶媒の添加方法や添加の順番は特に制限されない。
また、スルホニル型保護基を脱保護する方法は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−ブチルアミン等の塩基を、水、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、又は水とメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒との混合溶媒中で作用させることにより行うことが出来る。
前記塩基の使用量としては、前記化合物（８）に対し、好ましくは１〜５０倍モル量、更に好ましくは１〜１０倍モル量である。
本工程の反応温度は、反応時間短縮、及び収率向上の観点から好ましくは０〜１００℃であり、更に好ましくは２０〜７０℃である。
反応の際の前記化合物（８）、塩基、及び溶媒の添加方法や添加の順番は特に制限されない。
このようにして脱保護した前記式（８）においてＰが水素原子である光学活性β―置換アミノアルコール又はその塩は、遷移金属触媒存在下に水素化することにより、前記式（９）で表される光学活性β―アミノアルコール又はその塩に変換することが出来る。本工程において、使用できる遷移金属触媒とその使用量、反応温度、水素圧、使用できる溶媒、後処理法等は、前記式（６）で表される光学活性β―置換アミノアルコール、又はその塩を加水素分解することにより、前記式（７）で表される光学活性β―アミノアルコール、又はその塩を製造する工程で行った詳細説明と同じである。
次に、前記式（４）で表される光学活性α―置換アミノケトン、又は前記式（５）で表される光学活性α―置換アミノケトン塩を立体選択的に還元し、同時に加水素分解することにより、前記式（７）で表される光学活性β―アミノアルコール、又はその塩を製造する工程について説明する。
本工程の立体選択的還元反応と加水素分解反応は、遷移金属触媒存在下に水素を用いて行うことが出来る。本工程において、使用できる遷移金属触媒とその使用量、反応温度、水素圧、使用できる溶媒、後処理法等は、前記式（６）で表される光学活性β―置換アミノアルコール、又はその塩を加水素分解することにより、前記式（７）で表される光学活性β―アミノアルコール、又はその塩を製造する工程で行った詳細説明と同じである。
本反応における立体選択性は、好ましくはアンチ選択性である。即ち、前記式（７）で表される光学活性β―アミノアルコールにおける立体配置は、好ましくは、＊２がＳであり＊３がＲであるか、又は、＊２がＲであり＊３がＳである。
次に、前記式（４）で表される光学活性α―置換アミノケトン、又は前記式（５）で表される光学活性α―置換アミノケトン塩において、Ａｒ１が前記式（１０）で表されるｐ−ヒドロキシフェニル基若しくは水酸基が保護されたｐ−ヒドロキシフェニル基であり、必要に応じて脱保護した後に、立体選択的還元と同時に加水素分解することにより、前記式（９）で表される光学活性β―アミノアルコール又はその塩を製造する工程について説明する。
本工程における、水酸基の脱保護法については、前記化合物（８）の脱保護法と同様である。
このようにして得られた前記式（４）で表される光学活性α―置換アミノケトン、又は前記式（５）で表される光学活性α―置換アミノケトン塩において、Ａｒ１がｐ−ヒドロキシフェニル基である化合物を、遷移金属触媒存在下に水素化することで、前記式（９）で表される光学活性β―アミノアルコール又はその塩を製造することが出来る。
本工程において、使用できる遷移金属触媒とその使用量、反応温度、水素圧、使用できる溶媒、後処理法等は、前記式（６）で表される光学活性β―置換アミノアルコール又はその塩を加水素分解することにより、前記式（７）で表される光学活性β―アミノアルコール又はその塩を製造する工程で行った詳細説明と同じである。
以上のようにして製造した前記式（９）で表される光学活性β−アミノアルコール又はその非光学活性な酸との塩は、アルコール系溶媒を用いて晶析することにより、混入している不純物を母液に除去し、結晶として単離精製することも出来る。
ここで、非光学活性な酸との塩としては、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、蓚酸塩、安息香酸塩、ｐ−ニトロ安息香酸塩、マロン酸塩等のカルボン酸塩等が挙げられ、更に好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、又はメタンスルホン酸塩である。
前記アルコール系溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、シクロヘキサノール、又はエチレングリコール等が挙げられ、好ましくはメタノール、エタノール、又はイソプロパノールである。これらアルコール系溶媒は単独で用いても、２種以上を混合してもよく、その混合比は特に制限されない。
前記アルコール系溶媒の使用量は、前記化合物（９）の結晶化のための操作が終了した時点において、取得物の流動性が維持できる量であるのが好ましく、例えば前記化合物（９）に対し、好ましくは約５０倍重量以下であり、更に好ましくは約１〜３０倍重量である。
本発明で除去できる不純物としては、例えば前記化合物（９）の製造過程において副生する不純物（構造類縁化合物）、及び前記化合物（９）の４つの立体異性体の内、目的とする立体配置を有する化合物以外の立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー、及びエナンチオマーのジアステレオマー）が挙げられる。特に本発明は、一般に除去困難なジアステレオマーとエナンチオマーの除去において、優れた除去効果を発揮する。
即ち、目的とする化合物が前記式（９）において、＊２がＳで＊３がＲの絶対配置を有する化合物である場合、混入している不純物としては、＊２がＳで＊３がＳの絶対配置を有する化合物（ジアステレオマー）、又は、＊２がＲで＊３がＳの絶対配置を有する化合物（エナンチオマー）が挙げられる。また、目的とする化合物が前記式（９）において、＊２がＲで＊３がＳの絶対配置を有する化合物である場合、混入している不純物としては、＊２がＲで＊３がＲの絶対配置を有する化合物（ジアステレオマー）、又は、＊２がＳで＊３がＲの絶対配置を有する化合物（エナンチオマー）が挙げられる。
また本発明において、前記式（９）で表される化合物の収量、処理濃度、液性状、又は得られる結晶の物性のうち少なくとも１つを改善するために、さらに補助的な溶媒を用いて行うことが出来る。
ここで、前記補助的な溶媒としては特に限定されないが、例えば水；酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶剤；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒等が挙げられる。これら補助的な溶媒は単独で用いても、２種以上を混合してもよく、その混合比は特に制限されない。好ましくは酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、塩化メチレン、クロロホルム、ヘキサン、トルエン、又はアセトニトリル等であり、更に好ましくは酢酸エチル、トルエン、又は塩化メチレンである。前記補助的な溶媒の好適な使用量は、簡単な実験で求めることが出来る。好ましくは例えば、結晶化のための操作が終了した時点で、前記アルコール系溶媒との容量比（前記補助的な溶媒／前記アルコール系溶媒）が０．１以上、更に好ましくは１以上となる量である。
前記化合物（９）の結晶化の際には、冷却晶析、濃縮晶析等の晶析方法、又は、これらの晶析方法を組み合わせて用いることが出来る。なお、前記濃縮晶析は、前記アルコール系溶媒以外の他の溶媒からなる溶液を前記アルコール系溶媒からなる溶液に置換していく晶析法であってもよい。好ましくは、前記化合物（９）の前記アルコール系溶媒からなる溶液に、前記補助的な溶媒を添加して行うとよい。また、結晶化に際しては、種晶を添加してもよい。
本工程の精製、単離方法は、室温付近で実施することができるが、必要に応じて、加温又は冷却をすることができ、例えば、約６０℃以下、通常は−３０℃〜５０℃で行う。
このようにして得られた前記化合物（９）は固液分離を行い、取得結晶中に母液が残存して品質を低下させる場合には必要に応じて、更に取得結晶を洗浄し、乾燥することができる。前記固液分離の方法としては特に限定されず、例えば、加圧濾過、減圧濾過、遠心分離等の方法が挙げられる。前記乾燥の方法としては、例えば、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが好ましい。
発明を実施するための最良の形態
以下に実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
α−置換ケトン（１）の製造例
参考例１  １−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−ブロモ−１−プロパノンの製造
４−ベンジロキシプロピオフェノン２４．００ｇ（１００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）に、臭素２３．９７３ｇ（１．５当量）のヘキサン溶液（２０ｍＬ）を２０℃でゆっくり加え、１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬ、酢酸エチル１００ｍＬを加えて抽出し、さらに有機層を２０重量％チオ硫酸ナトリウム水溶液３０ｍＬで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、無色油状物を得た。ここに、ヘキサン２００ｍＬを加えて晶析することにより、１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−ブロモ−１−プロパノンを白色結晶として得た（３１．１２ｇ、単離収率：９５％）。
α−置換ケトン（１）から光学活性α−置換アミノケトン（４）の製造例
実施例１  （２Ｒ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｓ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノンの製造
参考例１にて製造した１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−ブロモ−１−プロパノン３．１９ｇ（１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２０ｍＬ）に、（Ｓ）−１−フェネチルアミン２．６６２ｇ（２２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃、４時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去した後、酢酸エチル３０ｍＬ、水２０ｍＬを加えて抽出し、さらに水２０ｍＬで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｓ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノンのジアステレオマー混合物が黄色油状物として得られた（反応収率：８０％）。このもののジアステレオマー比を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  Ａ−３０３  ４．６×５０ｍｍ、溶離液：アセトニトリル／１ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝１／１、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：４０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：（２Ｒ）−体＝８．３分、（２Ｓ）−体＝８．４分）にて算出すると、（２Ｒ）−体／（２Ｓ）−体＝１／１であった。次に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（酢酸エチル／ヘキサン＝１／４で展開）することにより、（２Ｒ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｓ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノンを淡黄色固体として得た（２４２．６ｍｇ、単離収率：６％、（２Ｒ）−体／（２Ｓ）−体＝９３／７（８６％ｄ．ｅ．））。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ１．２９（３Ｈ，ｄ）、１．３８（３Ｈ，ｄ）、２．１−２．６（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．８７（１Ｈ，ｑ）、４．２４（１Ｈ，ｑ）、５．１１（２Ｈ，ｓ）、６．９７（２Ｈ，ｄ）、７．２−７．５（１０Ｈ，ｍ）、７．８０（２Ｈ，ｄ）
α−置換ケトン（１）から学活性α−置換アミノケトン塩（５）の製造例
実施例２  （２Ｒ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｓ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩の製造
参考例１にて製造した１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−ブロモ−１−プロパノン２．７９７ｇ（８．７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．７７５ｇ（２当量）のアセトニトリル溶液（２０ｍＬ）に、（Ｓ）−フェネチルアミン１．２７３ｇ（１．２当量）を加え、４０℃、１６時間攪拌した。水２０ｍＬを加えた後、減圧下に溶媒を留去し、酢酸エチル３０ｍＬを加えて抽出した。さらに、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｓ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノンのジアステレオマー混合物が黄色油状物として得られた（反応収率：７９％）。次に、酢酸エチル３０ｍＬで均一溶液とした後、メタンスルホン酸１．０１ｇを加えて１５℃、３０分攪拌し、析出する結晶を減圧濾別することにより、（２Ｒ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｓ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩を白色結晶として得た（８５５．１ｍｇ、単離収率：２０％）。このもののジアステレオマー比を実施例１に記載の方法で算出すると、（２Ｒ）−体／（２Ｓ）−体＝１００／０（１００％ｄ．ｅ．）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ１．７０（３Ｈ，ｄ）、１．８９（３Ｈ，ｄ）、２．８２（３Ｈ，ｓ）、４．５４（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．１３（２Ｈ，ｓ）、６．９６（２Ｈ，ｄ）、７．２−７．３（３Ｈ，ｍ）、７．３−７．５（５Ｈ，ｍ）、７．６９（２Ｈ，ｄ）、７．７１（２Ｈ，ｄ）、８．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）、１０．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）
α−置換ケトン（１）から光学活性α−置換アミノケトン塩（５）の製造例
実施例３  （２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩の製造
参考例１にて製造した１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−ブロモ−１−プロパノン３１．１２ｇ（９５．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１９．３１ｇ（２当量）のアセトニトリル溶液（１００ｍＬ）に、（Ｒ）−フェネチルアミン１３．８５２ｇ（１．２当量）を加え、４０℃、１６時間攪拌した。水５０ｍＬを加えた後、減圧下に溶媒を留去し、酢酸エチル１００ｍＬを加えて抽出した。さらに、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノンのジアステレオマー混合物が黄色油状物として得られた（反応収率：８５％）。次に、酢酸エチル１００ｍＬで均一溶液とした後、メタンスルホン酸７．７８５ｇを加えて１５℃、１時間攪拌し、析出する結晶を減圧濾別することにより、（２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩を白色結晶として得た（１８．８４ｇ、単離収率：４３％）。このもののジアステレオマー比を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ダイセルＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ４．６×２５０ｍｍ、溶離液：ヘキサン／イソプロパノール＝１０／１、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３５℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：（２Ｓ）−体＝１６．１分、（２Ｒ）−体＝１２．２分）で算出すると、（２Ｓ）−体／（２Ｒ）−体＝９６．５／３．５（９２．０％ｄ．ｅ．）であった。
α−置換ケトン（１）から光学活性α−置換アミノケトンのジアステレオマー（３）の製造例
実施例４  １−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノンのジアステレオマー混合物の製造
参考例１にて製造した１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−ブロモ−１−プロパノン２５．００ｇ（７８．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１５．８５ｇ（２当量）のアセトニトリル溶液（１００ｍＬ）に、（Ｒ）−フェネチルアミン１１．３８９ｇ（１．２当量）を加え、４０℃、１６時間攪拌した。水５０ｍＬを加えた後、減圧下に溶媒を留去し、酢酸エチル１００ｍＬを加えて抽出した。さらに、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノンのジアステレオマー混合物が黄色油状物として得られた（３０．２２３８ｇ、８６．８重量％、反応収率：９３％）。
光学活性α−置換アミノケトンのジアステレオマー混合物（３）に溶媒を加え均一溶液とした後、酸を添加して塩を形成させ、溶液中から一方のジアステレオマーを優先的に晶析する光学活性−α置換アミノケトン塩（５）の単離精製例（製造例）
実施例５  （２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩の製造
実施例４にて製造した１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノンのジアステレオマー混合物２．０７０ｇ（５ｍｍｏｌ）に、ジエチルエーテル１０ｍＬ、メタノール２ｍＬを加えて均一溶液とした後、メタンスルホン酸４８０．５ｍｇ（１当量）を加えて１５℃、１時間攪拌した。析出する結晶を減圧濾別することにより、（２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩を白色結晶として得た（７２５．９ｍｇ、単離収率：３１％）。このもののジアステレオマー比を実施例３に記載の方法で算出すると、（２Ｓ）−体／（２Ｒ）−体＝９９．０／１．０（９８．０％ｄ．ｅ．）であった。
光学活性α−置換アミノケトンのジアステレオマー混合物（３）に溶媒を加え均一溶液とした後、酸を添加して塩を形成させ、溶液中から一方のジアステレオマーを優先的に晶析する光学活性α−置換アミノケトン塩（５）の単離精製例（製造例）
実施例６  （２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩の製造
実施例４にて製造した１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノンのジアステレオマー混合物２．０７０ｇ（５ｍｍｏｌ）に、酢酸イソプロピル１０ｍＬを加えて均一溶液とした後、メタンスルホン酸４８０．５ｍｇ（１当量）を加えて１５℃、１時間攪拌した。析出する結晶を減圧濾別することにより、（２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩を白色結晶として得た（１４５３．６ｍｇ、単離収率：６０％）。このもののジアステレオマー比を実施例３に記載の方法で算出すると、（２Ｓ）−体／（２Ｒ）−体＝８８．４／１１．６（７６．８％ｄ．ｅ．）であった。
光学活性α−置換アミノケトンのジアステレオマー混合物（３）に溶媒を加え均一溶液とした後、酸を添加して塩を形成させ、溶液中から一方のジアステレオマーを優先的に晶析する光学活性α−置換アミノケトン塩（５）の単離精製例（製造例）
実施例７  （２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩の製造
実施例４にて製造した１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノンのジアステレオマー混合物２．０７０ｇ（５ｍｍｏｌ）に、塩化メチレン５ｍＬ、トルエン１０ｍＬを加えて均一溶液とした後、メタンスルホン酸４８０．５ｍｇ（１当量）を加えて１５℃、１時間攪拌した。析出する結晶を減圧濾別することにより、（２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩を白色結晶として得た（９２５．３ｍｇ、単離収率：３７％）。このもののジアステレオマー比を実施例３に記載の方法で算出すると、（２Ｓ）−体／（２Ｒ）−体＝９９．８／０．２（９９．６％ｄ．ｅ．）であった。
光学活性α−置換アミノケトンのジアステレオマー混合物（３）に溶媒を加え均一溶液とした後、酸を添加して塩を形成させ、溶液中から一方のジアステレオマーを優先的に晶析する光学活性α−置換アミノケトン塩（５）の単離精製例（製造例）
実施例８  （２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩の製造
実施例４にて製造した１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノンのジアステレオマー混合物２．０７０ｇ（５ｍｍｏｌ）に、アセトニトリル５ｍＬ、トルエン１０ｍＬを加えて均一溶液とした後、メタンスルホン酸４８０．５ｍｇ（１当量）を加えて１５℃、１時間攪拌した。析出する結晶を減圧濾別することにより、（２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩を白色結晶として得た（８２２．３ｍｇ、単離収率：３４％）。このもののジアステレオマー比を実施例３に記載の方法で算出すると、（２Ｓ）−体／（２Ｒ）−体＝９８．６／１．４（９７．２％ｄ．ｅ．）であった。
光学活性α−置換アミノケトンのジアステレオマー混合物（３）に溶媒を加え均一溶液とした後、酸を添加して塩を形成させ、溶液中から一方のジアステレオマーを優先的に晶析する光学活性α−置換アミノケトン塩（５）の単離精製例（製造例）
実施例９  （２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩の製造
実施例４にて製造した１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノンのジアステレオマー混合物２．０７０ｇ（５ｍｍｏｌ）に、エタノール５ｍＬ、ヘキサン１０ｍＬを加えて均一溶液とした後、メタンスルホン酸４８０．５ｍｇ（１当量）を加えて１５℃、１時間攪拌した。析出する結晶を減圧濾別することにより、（２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩を白色結晶として得た（７７４．７ｍｇ、単離収率：３３％）。このもののジアステレオマー比を実施例３に記載の方法で算出すると、（２Ｓ）−体／（２Ｒ）−体＝９８．４／１．６（９６．８％ｄ．ｅ．）であった。
光学活性α−置換アミノケトンのジアステレオマー混合物（３）に溶媒を加え均一溶液とした後、酸を添加して塩を形成させ、溶液中から一方のジアステレオマーを優先的に晶析する光学活性α−置換アミノケトン塩（５）の単離精製例（製造例）
実施例１０  （２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩の製造
実施例４にて製造した１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノンのジアステレオマー混合物２．０７０ｇ（５ｍｍｏｌ）に、アセトン１０ｍＬを加えて均一溶液とした後、メタンスルホン酸４８０．５ｍｇ（１当量）を加えて１５℃、１時間攪拌した。析出する結晶を減圧濾別することにより、（２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩を白色結晶として得た（９２０．２ｍｇ、単離収率：４１％）。このもののジアステレオマー比を実施例３に記載の方法で算出すると、（２Ｓ）−体／（２Ｒ）−体＝９９．８／０．２（９９．６％ｄ．ｅ．）であった。
光学活性α−置換アミノケトンのジアステレオマー混合物（３）に溶媒を加え均一溶液とした後、酸を添加して塩を形成させ、溶液中から一方のジアステレオマーを優先的に晶析する光学活性α−置換アミノケトン塩（５）の単離精製例（製造例）
実施例１１  （２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩の製造
実施例４にて製造した１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノンのジアステレオマー混合物２．０７０ｇ（５ｍｍｏｌ）に、ジメトキシエタン１０ｍＬを加えて均一溶液とした後、メタンスルホン酸４８０．５ｍｇ（１当量）を加えて１５℃、１時間攪拌した。析出する結晶を減圧濾別することにより、（２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩を白色結晶として得た（１０４５．６ｍｇ、単離収率：４５％）。このもののジアステレオマー比を実施例３に記載の方法で算出すると、２Ｓ／２Ｒ＝９９．６／０．４（９９．２％ｄ．ｅ．）であった。
光学活性α−置換アミノケトンのジアステレオマー混合物（３）に溶媒を加え均一溶液とした後、酸を添加して塩を形成させ、溶液中から一方のジアステレオマーーを優先的に晶析する光学活性α−置換アミノケトン塩（５）の単離精製例（製造例）
実施例１２  （２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩の製造
実施例４にて製造した１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノンのジアステレオマー混合物２．０７０ｇ（５ｍｍｏｌ）に、テトラヒドロフラン５ｍＬ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル５ｍＬを加えて均一溶液とした後、メタンスルホン酸４８０．５ｍｇ（１当量）を加えて１５℃、１時間攪拌した。析出する結晶を減圧濾別することにより、（２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩を白色結晶として得た（１５０８．０ｍｇ、単離収率：６０％）。このもののジアステレオマー比を実施例３に記載の方法で算出すると、（２Ｓ）−体／（２Ｒ）−体＝９６．５／３．５（９３．０％ｄ．ｅ．）であった。
光学活性α−置換アミノケトンのジアステレオマー混合物（３）に溶媒を加え均一溶液とした後、酸を添加して塩を形成させ、溶液中から一方のジアステレオマーを優先的に晶析する光学活性α−置換アミノケトン塩（５）の単離精製例（製造例）
実施例１３  （２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩の製造
実施例４にて製造した１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノンのジアステレオマー混合物２．０７０ｇ（５ｍｍｏｌ）に、イソプロパノール１０ｍＬ、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル５ｍＬを加えて均一溶液とした後、メタンスルホン酸４８０．５ｍｇ（１当量）を加えて１５℃、１時間攪拌した。析出する結晶を減圧濾別することにより、（２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩を白色結晶として得た（８２１．６ｍｇ、単離収率：３５％）。このもののジアステレオマー比を実施例３に記載の方法で算出すると、（２Ｓ）−体／（２Ｒ）−体＝９９．７／０，３（９９．４％ｄ．ｅ．）であった。
光学活性α−置換アミノケトンのジアステレオマー混合物（３）に溶媒を加え均一溶液とした後、酸を添加して塩を形成させ、溶液中から一方のジアステレオマーを優先的に晶析する光学活性α−置換アミノケトン塩（５）の単離精製例（製造例）
実施例１４  （２Ｒ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  シュウ酸塩の製造
実施例４にて製造した１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノンのジアステレオマー混合物２．０７０ｇ（５ｍｍｏｌ）に、酢酸エチル５ｍＬ、テトラヒドロフラン１０ｍＬを加えて均一溶液とした後、シュウ酸４５０．２ｍｇ（１当量）を加えて１５℃、１時間攪拌した。析出する結晶を減圧濾別することにより、（２Ｒ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  シュウ酸塩を白色結晶として得た（１６３２．８ｍｇ、単離収率：６９％）。このもののジアステレオマー比を実施例３に記載の方法で算出すると、（２Ｓ）−体／（２Ｒ）−体＝４３．３／５６．７（１３．４％ｄ．ｅ．）であった。
光学活性α−置換アミノケトンのジアステレオマー混合物（３）に溶媒を加え均一溶液とした後、酸を添加して塩を形成させ、溶液中から一方のジアステレオマーを優先的に晶析する光学活性α−置換アミノケトン塩（５）の単離精製例（製造例）
実施例１５  （２Ｒ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  塩酸塩の製造
実施例４にて製造した１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノンのジアステレオマー混合物２．０７０ｇ（５ｍｍｏｌ）に、エタノール１５ｍＬを加えて均一溶液とした後、濃塩酸５２１．４ｍｇ（１当量）を加えて１５℃、１時間攪拌した。析出する結晶を減圧濾別することにより、（２Ｒ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  塩酸塩を白色結晶として得た（９２４．１ｍｇ、単離収率：４４％）。このもののジアステレオマー比を実施例３に記載の方法で算出すると、（２Ｓ）−体／（２Ｒ）−体＝１．０／９９．０（９８．０％ｄ．ｅ．）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ１．４２（３Ｈ，ｄ）、１．６６（３Ｈ，ｄ）、４．３６（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．２２（２Ｈ，ｓ）、７．１１（２Ｈ，ｄ）、７．３−７．５（５Ｈ，ｍ）、７．８６（２Ｈ，ｄ）、９．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）、９．９１（１Ｈ，ｂｒｓ）
光学活性α−置換アミノケトンのジアステレオマー混合物（３）に溶媒を加え均一溶液とした後、酸を添加して塩を形成させ、溶液中から一方のジアステレオマーを優先的に晶析する光学活性α−置換アミノケトン塩（５）の単離精製例（製造例）
実施例１６  （２Ｒ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  臭化水素酸塩の製造
実施例４にて製造した１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノンのジアステレオマー混合物２．０７０ｇ（５ｍｍｏｌ）に、エタノール１５ｍＬを加えて均一溶液とした後、４７重量％臭化水素酸８６０．９ｍｇ（１当量）を加えて１５℃、１時間攪拌した。析出する結晶を減圧濾別することにより、（２Ｒ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  臭化水素酸塩を白色結晶として得た（１０１．９．９ｍｇ、単離収率：４６％）。このもののジアステレオマー比を実施例３に記載の方法で算出すると、（２Ｓ）−体／（２Ｒ）−体＝１．８／９８．２（９６．４％ｄ．ｅ．）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ１．３９（３Ｈ，ｄ）、１．６３（３Ｈ，ｄ）、４．３７（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．２３（２Ｈ，ｓ）、７．１３（２Ｈ，ｄ）、７．３−７．５（５Ｈ，ｍ）、７．９１（２Ｈ，ｄ）、９．４７（２Ｈ，ｂｒｓ）
光学活性α−置換アミノケトン塩（５）を立体選択的に還元して光学活性β−置換アミノアルコール（６）を製造する例
実施例１７  （１Ｒ，２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノールの製造
実施例３にて製造した（２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩４．５５６ｇ（１０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０ｍＬ）を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬで洗浄した。ここに、エタノール５ｍＬ、水素化ホウ素ナトリウム１８９ｍｇ（０．５当量）を１５℃で加えて、１時間攪拌した。３規定塩酸水溶液３ｍＬを加えて反応を停止し、さらに２０重量％水酸化ナトリウム水溶液３ｍＬを加えて抽出した。有機層を水１０ｍＬで２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノールを無色油状物として得た（４．２８１ｇ、反応収率：８７％）。このもののジアステレオマー比を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ダイセルＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ４．６×２５０ｍｍ、溶離液：ヘキサン／イソプロパノール＝１０／１、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３５℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：（１Ｒ，２Ｓ）−体＝１２．３分、（１Ｓ，２Ｓ）−体＝１１．０分）で算出すると、（１Ｒ，２Ｓ）−体／（１Ｓ，２Ｓ）−体＝８２．１／１７．９であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ０．９１（３Ｈ，ｄ）、１．４２（３Ｈ，ｄ）、２．５−３．４（１Ｈ，ｂｒｓ）、２．７９（１Ｈ，ｄｑ）、３．９５（１Ｈ，ｑ）、４．５２（１Ｈ，ｓ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、６．９１（２Ｈ，ｄ）、７．１５（２Ｈ，ｄ）、７．２−７．５（１０Ｈ，ｍ）
光学活性α−置換アミノケトン塩（５）を立体選択的に還元して光学活性β−置換アミノアルコール（６）を製造する例
実施例１８  （１Ｒ，２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノールの製造
実施例３にて製造した（２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩２．３１７ｇ（５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム２９０ｍｇ（１．５当量）を１５℃で加えて、１時間攪拌した。３規定塩酸水溶液５ｍＬを加えて反応を停止し、酢酸エチル２０ｍＬ、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液４ｍＬを加えて抽出した。有機層を水１０ｍＬで２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノールを無色油状物として得た（１．９８５２ｇ、反応収率：８５％）。このもののジアステレオマー比を実施例１７に記載の方法により算出すると、（１Ｒ，２Ｓ）−体／（１Ｓ，２Ｓ）−体＝９２．４／７．６であった。
光学活性α−置換アミノケトン塩（５）を立体選択的に還元して光学活性β−置換アミノアルコール（６）を製造する例
実施例１９  （１Ｒ，２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノールの製造
実施例３にて製造した（２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩２．３１７ｇ（５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）、水（１ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム３８５ｍｇ（２当量）を１５℃で加えて、１時間攪拌した。３規定塩酸水溶液５ｍＬを加えて反応を停止し、酢酸エチル２０ｍＬ、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液４ｍＬを加えて抽出した。有機層を水１０ｍＬで２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノールを無色油状物として得た（２．５７１ｇ、反応収率：８３％）。このもののジアステレオマー比を実施例１７に記載の方法により算出すると、（１Ｒ，２Ｓ）−体／（１Ｓ，２Ｓ）−体＝９５．３／４．７であった。
光学活性α−置換アミノケトン塩（５）を立体選択的に還元して光学活性β−置換アミノアルコール（６）を製造する例
実施例２０  （１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノールの製造
実施例１５にて製造した（２Ｒ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  塩酸塩７３８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム１５１．３ｍｇ（２当量）を１５℃で加えて、１時間攪拌した。３規定塩酸水溶液４ｍＬを加えてクエンチし、トルエン３０ｍＬ、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液３ｍＬを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水１０ｍＬで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノールを無色油状物として得た（９０６．８ｍｇ、反応収率：７４％）。このもののジアステレオマー比を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ダイセルＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ４．６×２５０ｍｍ、溶離液：ヘキサン／イソプロパノール＝１０／１、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３５℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：（１Ｓ，２Ｒ）−体＝９．９分、（１Ｒ，２Ｒ）−体＝１２．４分）で算出すると、（１Ｓ，２Ｒ）−体／（１Ｒ，２Ｒ）−体＝８４．３／１５．７であった。
光学活性α−置換アミノケトン塩（５）を立体選択的に還元して光学活性β−置換アミノアルコール（６）を製造する例
実施例２１  （１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｓ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノールの製造
実施例２にて製造した（２Ｒ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｓ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩２２７．８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム３７．７ｍｇ（２当量）を１５℃で加えて、１時間攪拌した。３規定塩酸水溶液３ｍＬを加えて反応を停止し、酢酸エチル３０ｍＬ、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液２ｍＬを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水１０ｍＬで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｓ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノールを無色油状物として得た（１８２．１ｍｇ、反応収率：９３％）。このもののジアステレオマー比を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  Ａ−３０３  ４．６×５０ｍｍ、溶離液：アセトニトリル／１ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝２．５）＝１／１、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：４０℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：（１Ｓ，２Ｒ）−体＝８．１分、（１Ｒ，２Ｒ）−体＝９．０分）で算出すると、（１Ｓ，２Ｒ）−体／（１Ｒ，２Ｒ）−体＝９２／８であった。
光学活性β−置換アミノアルコール（６）を加水素分解して光学活性β−アミノアルコール（７）を製造する例
実施例２２  （１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール
実施例１９にて製造した（１Ｒ，２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノール２．５７１ｇ（４．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２ｍＬ、エタノール８ｍＬからなる溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇを加え、３気圧の水素雰囲気下、３５℃、６日間攪拌した。触媒を濾別後、減圧下に溶媒を留去することにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノールを飴状油状物として得た（反応収率：１００％）。このものの光学純度、及びジアステレオマー比を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ダイセルＣＲＯＷＮＰＡＫ  ＣＲ（＋）  ４×１５０ｍｍ、溶離液：過塩素酸水溶液（ｐＨ＝１）、流速：０．４ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：２５℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：（１Ｒ，２Ｒ）−体＝９．４分、（１Ｒ，２Ｓ）−体＝９．８分、（１Ｓ，２Ｓ）−体＝１１．０分、（１Ｓ，２Ｒ）−体＝１２．９分）にて算出すると、光学純度９５．６％ｅ．ｅ．、（１Ｒ，２Ｓ）−体／（１Ｓ，２Ｓ）−体＝９５．３／４．７であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ０．９２（３Ｈ，ｄ）、２．９１（１Ｈ、ｍ）、２．６−４．０（４Ｈ，Ｂｒｓ）、４．２５（１Ｈ，ｓ）、６．７２（２Ｈ，ｄ）、７．１０（２Ｈ，ｄ）
光学活性β−置換アミノアルコール（６）を加水素分解して光学活性β−アミノアルコール（７）を製造する例
実施例２３  （１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール
実施例２０にて製造した（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノール２．５７１ｇ（４．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２ｍＬ、エタノール８ｍＬからなる溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇを加え、３気圧の水素雰囲気下、３５℃、６日間攪拌した。触媒を濾別後、減圧下に溶媒を留去することにより、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノールを飴状油状物として得た（反応収率：１００％）。このものの光学純度、及びジアステレオマー比を実施例２２に記載の方法により算出すると、光学純度９９．２％ｅ．ｅ．、（１Ｓ，２Ｒ）−体／（１Ｒ，２Ｒ）−体＝８６．２／１３．８であった。
光学活性β−置換アミノアルコール（６）を加水素分解して光学活性β−アミノアルコール（７）を製造する例
実施例２４  （１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール
実施例２１にて製造した（１Ｓ，２Ｒ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｓ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノール１８２ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ１００ｍｇを加え、３気圧の水素雰囲気下、３５℃、３日間攪拌した。触媒を濾別後、減圧下に溶媒を留去することにより、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノールを飴状油状物として得た（反応収率：７８％）。このものの光学純度、及びジアステレオマー比を実施例２２に記載の方法により算出すると、光学純度１００％ｅ．ｅ．、（１Ｓ，２Ｒ）−体／（１Ｒ，２Ｒ）−体＝９３／７であった。
α−置換ケトン（１）の製造例
参考例２  １−フェニル−２−ブロモ−１−プロパノンの製造
プロピオフェノン４．９３４ｇ（３６．８２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（５ｍＬ）に、臭素６．４８７３ｇ（１．１当量）の塩化メチレン溶液（５ｍＬ）を１５℃でゆっくり加え、１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍＬ、酢酸エチル４０ｍＬを加えて抽出し、さらに有機層を２０重量％チオ硫酸ナトリウム水溶液２０ｍＬ、飽和食塩水２０ｍＬで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、１−フェニル−２−ブロモ−１−プロパノンを黄色油状物として得た（８．７６３３ｇ、粗収率：９２％）。
α−置換ケトン（１）から光学活性α−置換アミノケトン塩（５）の製造例
実施例２５  （２Ｓ）−１−フェニル−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩の製造
参考例２にて製造した１−フェニル−２−ブロモ−１−プロパノン８．７６ｇ（３３．８７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン７．４４８ｇ（７３．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（３０ｍＬ）に、（Ｒ）−フェネチルアミン５．３５１ｇ（４４．２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃、１６時間攪拌した。水２０ｍＬを加えた後、減圧下に溶媒を留去し、酢酸エチル４０ｍＬを加えて抽出した。さらに、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬで２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、１−フェニル−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノンのジアステレオマー混合物が赤色油状物として得られた（１０．６３ｇ、反応収率：７９％）。次に、酢酸エチル２０ｍＬで均一溶液とした後、メタンスルホン酸３６  ３６４ｇ（３５ｍｍｏｌ）を加えて１５℃、１時間攪拌し、析出する結晶を減圧濾別することにより、（２Ｓ）−１−フェニル−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩を白色結晶として得た（５２３２．９ｍｇ、単離収率：４０％）。このもののジアステレオマー比を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ダイセルＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ４．６×２５０ｍｍ、溶離液：ヘキサン／イソプロパノール＝１０／１、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３５℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：（２Ｓ）−体＝８．７分、（２Ｒ）−体＝７．４分）にて算出すると、（２Ｓ）−体／（２Ｒ）−体＝９７．２／２．８（９４．４％ｄ．ｅ．）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ１．７１（３Ｈ，ｄ）、１．９２（３Ｈ，ｄ）、２．８３（３Ｈ，ｓ）、４．５８（１Ｈ，ｍ）、４．８７（１Ｈ，ｍ）、７．２７（３Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．５４（２Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，ｍ）、７．７１（２Ｈ，ｍ）、８．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）、９．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）
光学活性α−置換アミノケトン塩（５）を立体選択的に還元して光学活性β−置換アミノアルコール（６）を製造する例
実施例２６  （１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノールの製造
実施例２５にて製造した（２Ｓ）−１−フェニル−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩１７４５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム３７８ｍｇ（２当量）を１５℃で加えて、１時間攪拌した。３規定塩酸水溶液５ｍＬを加えて反応を停止し、酢酸エチル４０ｍＬ、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液４ｍＬを加えて抽出した。有機層を水２０ｍＬで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノールを無色油状物として得た（１．３１９２ｇ、粗収率：１００％）。このもののジアステレオマー比を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ダイセルＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ４．６×２５０ｍｍ、溶離液：ヘキサン／イソプロパノール＝１０／１、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３５℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：（１Ｒ，２Ｓ）−体＝１２．６分、（１Ｓ，２Ｓ）−体＝１１．８分）にて算出すると、（１Ｒ，２Ｓ）−体／（１Ｓ，２Ｓ）−体＝９３．４／６．６であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ０．８７（３Ｈ，ｄ）、１．３７（３Ｈ，ｄ）、１．６−２．４（２Ｈ，ｂｒｓ）、２．８２（１Ｈ，ｍ）、３．９２（１Ｈ，ｑ）、４．４６（１Ｈ，ｄ）、７．２２−７．３４（１０Ｈ，ｍ）
光学活性β−置換アミノアルコール（６）を加水素分解して光学活性β−アミノアルコール（７）を製造する例
実施例２７  （１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩
実施例２６にて製造した（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノール１．３１９ｇ（５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２０ｍＬからなる溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ５００ｍｇを加え、３気圧水素条件下、３５℃、６日間攪拌した。触媒を濾別後、減圧下に溶媒を留去することにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−アミノ−１−プロパノールを無色油状物として得た（反応収率：７５％）。
ここにエタノール４０ｍＬ、３規定塩酸水溶液２ｍＬを加えて減圧下に溶媒を留去し、得られる油状物にエタノール１．５ｍＬ、ジイソプロピルエーテル１０ｍＬを加えて晶析することにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩を白色結晶として得た（４９０．３ｍｇ、単離収率：４０％）。このものの光学純度、及びジアステレオマー比を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ダイセルＣＲＯＷＮＰＡＫ  ＣＲ（＋）  ４×１５０ｍｍ、溶離液：過塩素酸水溶液（ｐＨ＝１）、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：２５℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：（１Ｒ，２Ｓ）−体＝１０．６分、（１Ｓ，２Ｓ）−体＝１１．７分、（１Ｓ，２Ｒ）−体＝１４．１分）にて算出すると、光学純度９７．０％ｅ．ｅ．、（１Ｒ，２Ｓ）−体／（１Ｓ，２Ｓ）−体＝９２．９／７．１であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ０．９８（３Ｈ，ｄ）、５．０２（１Ｈ，ｓ）、５．９８（１Ｈ，ｓ）、７．２６−７．３６（５Ｈ，ｍ）、８．１７（３Ｈ，ｂｒｓ）
α−置換ケトン（１）の製造例
参考例３  １−フェニル−２−ブロモ−１−ブタノンの製造
ブチロフェノン９．９１７ｇ（６７．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に、臭素１１．７８ｇ（１．１当量）のヘキサン溶液（１０ｍＬ）を５℃でゆっくりと加え、１５℃まで昇温、１時間攪拌した。水２０ｍＬ、酢酸エチル４０ｍＬを加えて抽出し、さらに有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍＬで３回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、１−フェニル−２−ブロモ−１−ブタノンを淡桃色油状物として得た（２３．９４ｇ、粗収率：９２％）。
α−置換ケトン（１）から光学活性α−置換アミノケトン塩（５）の製造例
実施例２８  （２Ｓ）−１−フェニル−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−ブタノン  メタンスルホン酸塩の製造
参考例３にて製造した１−フェニル−２−ブロモ−１−ブタノン１２．０７ｇ（３１．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン６．２９４ｇ（２当量）のアセトニトリル溶液（３０ｍＬ）に、（Ｒ）−フェネチルアミン４．５２２ｇ（１．２当量）を加え、４０℃、１６時間攪拌した。水３０ｍＬを加えた後、減圧下に溶媒を留去し、酢酸エチル５０ｍＬを加えて抽出した。さらに、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍＬ、飽和食塩水２０ｍＬで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、１−フェニル−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−ブタノンのジアステレオマー混合物が黄色油状物として得られた（１１．２７ｇ、反応収率：８５％）。次に、酢酸エチル３０ｍＬで均一溶液とした後、メタンスルホン酸２．９８６ｇ（１当量）を加えて１５℃、１時間攪拌し、析出する結晶を減圧濾別することにより、（２Ｓ）−１−フェニル−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−ブタノン  メタンスルホン酸塩を白色結晶として得た（４２４３．２ｍｇ、単離収率：３６％）。このもののジアステレオマー比を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ダイセルＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ４．６×２５０ｍｍ、溶離液：ヘキサン／イソプロパノール＝１０／１、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３５℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：（２Ｓ）−体＝８．０分、（２Ｒ）−体＝７．１分）にて算出すると、（２Ｓ）−体／（２Ｒ）−体＝９１．５／８．５（８３．０％ｄ．ｅ．）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ０．８６（３Ｈ，ｔ）、１．９４（３Ｈ，ｄ）、２．１７（１Ｈ，ｍ）、２．３３（１Ｈ，ｍ）、２．８８（３Ｈ，ｓ）、４．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．８６（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．１６−７．２６（３Ｈ，ｍ）、７．４０−７．５３（３Ｈ，ｍ）、７．５９（２Ｈ，ｄ）、７．６７（２Ｈ，ｄ）、７．８７（１Ｈ，ｂｒｓ）、１０．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）
光学活性α−置換アミノケトン塩（５）を立体選択的に光学活性β−置換アミノアルコール（６）を製造する例
実施例２９  （１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−ブタノールの製造
実施例２８にて製造した（２Ｓ）−１−フェニル−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−ブタノン  メタンスルホン酸塩１８１５ｍｇ（５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）からなる溶液に、水素化ホウ素ナトリウム２９０ｍｇ（１．５当量）を１５℃で加えて、１時間攪拌した。３規定塩酸水溶液５ｍＬを加えて反応を停止し、酢酸エチル４０ｍＬ、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液４ｍＬを加えて抽出した。有機層を水１０ｍＬ、飽和食塩水２０ｍＬで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−ブタノールを無色油状物として得た（１．３１６ｇ、粗収率：９６％）。このもののジアステレオマー比を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ダイセルＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ４．６×２５０ｍｍ、溶離液：ヘキサン／イソプロパノール＝１０／１、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３５℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：（１Ｒ，２Ｓ）−体＝６．２分、（１Ｓ，２Ｓ）−体＝５．６分）にて算出すると、（１Ｒ，２Ｓ）−体／（１Ｓ，２Ｓ）−体＝９３．３／６．７であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ０．８７（３Ｈ，ｔ）、１．１７（１Ｈ，ｍ）、１．３５（１Ｈ，ｍ）、１．３９（３Ｈ，ｄ）、２．６４（１Ｈ，ｍ）、３．９０（１Ｈ，ｑ）、４．４６（１Ｈ，ｄ）、７．１−７．４（１０Ｈ，ｍ）
光学活性β−置換アミノアルコール（６）を加水素分解して光学活性β−アミノアルコール塩（７）を製造する例
実施例３０  （１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−アミノ−１−ブタノール塩酸塩
実施例２９にて製造した（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−ブタノール１．３１６ｇ（４．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５ｍＬ、エタノール１０ｍＬからなる溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ４００ｍｇを加え、３気圧の水素雰囲気下、３５℃、５日間攪拌した。触媒を濾別後、減圧下に溶媒を留去することにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−アミノ−１−ブタノールを無色油状物として得た（反応収率：１００％）。ここにエタノール４０ｍＬ、濃塩酸１ｍＬを加えて減圧下に溶媒を留去し、得られる油状物にエタノール１ｍＬ、ジイソプロピルエーテル３０ｍＬを加えて晶析することにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−アミノ−１−ブタノール塩酸塩を白色結晶として得た（８４８．５ｍｇ、単離収率：８８％）。このものの光学純度、及びジアステレオマー比を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ダイセルＣＲＯＷＮＰＡＫ  ＣＲ（＋）  ４×１５０ｍｍ、溶離液：過塩素酸水溶液（ｐＨ＝１）、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：２５℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：（１Ｒ，２Ｓ）−体＝１４．８分、（１Ｓ，２Ｓ）−体＝１９．１分、（１Ｓ，２Ｒ）−体＝３０．３分）にて算出すると、光学純度１００％ｅ．ｅ．、（１Ｒ，２Ｓ）−体／（１Ｓ，２Ｓ）−体＝８０．９／１９．１であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ０．８２（３Ｈ，ｔ）、１．４５（２Ｈ，ｍ）、３．１９（１Ｈ，ｍ）、５．０４（１Ｈ，ｂｒｓ）、６．００（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）、８．１０（３Ｈ，ｂｒｓ）
α−置換ケトン（１）から光学活性α−置換アミノケトン塩（５）の製造例
実施例３１  （２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−｛［（１Ｒ）−（４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩の製造
参考例１にて製造した１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−ブロモ−１−プロパノン４．７８８ｇ（１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３．０３６ｇ（２当量）のアセトニトリル溶液（２０ｍＬ）に、（Ｒ）−ｐ−メトキシフェネチルアミン２．７１８ｇ（１．２当量）を加え、４０℃、７時間攪拌した。水１０ｍＬを加えた後、減圧下に溶媒を留去し、酢酸エチル３０ｍＬを加えて抽出した。さらに、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−｛［（１Ｒ）−（４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−１−プロパノンのジアステレオマー混合物が黄色油状物として得られた（６．３１１ｇ、反応収率：９９％）。次に、酢酸エチル５０ｍＬで均一溶液とした後、メタンスルホン酸１．２９６ｇ（０．９当量）を加えて１５℃、１時間攪拌し、析出する結晶を減圧濾別することにより、（２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−｛［（１Ｒ）−（４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩を白色結晶として得た（３３３２ｍｇ、単離収率：４４％）。このもののジアステレオマー比を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ダイセルＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ４．６×２５０ｍｍ、溶離液：ヘキサン／イソプロパノール＝１０／１、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３５℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：（２Ｓ）−体＝１９．９分、（２Ｒ）−体＝１５．６分）にて算出すると、（２Ｓ）−体／（２Ｒ）−体＝９８．４／１．６（９６．８％ｄ．ｅ．）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ１．６９（３Ｈ，ｄ）、１．８６（３Ｈ，ｄ）、２．８４（３Ｈ，ｄ）、３．６６（３Ｈ，ｄ）、４．５２（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．８３（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．１３（２Ｈ，ｓ）、６．７３（２Ｈ，ｄ）、６．９６（２Ｈ，ｄ）、７．４０（７Ｈ，ｍ）、７．７０（２Ｈ，ｄ）、７．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）、１０．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）
光学活性α−置換アミノケトン塩（５）を立体選択的に還元して光学活性β−置換アミノアルコール（６）を製造する例
実施例３２  （１Ｒ，２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−｛［（１Ｒ）−（４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−１−プロパノールの製造
実施例３１にて製造した（２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−｛［（１Ｒ）−（４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩２８４７ｍｇ（５．９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１０ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム３３５ｍｇ（１．５当量）を１５℃で加えて、１時間攪拌した。３規定塩酸水溶液５ｍＬを加えて反応を停止し、酢酸エチル３０ｍＬ、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液４ｍＬを加えて抽出した。有機層を水１０ｍＬ、飽和食塩水１０ｍＬで順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−｛［（１Ｒ）−（４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−１−プロパノールを無色油状物として得た（２．５２３ｇ、粗収率：９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ０．８８（３Ｈ，ｄ）、１．３３（３Ｈ，ｄ），２．７６（１Ｈ，ｄｑ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、３．８６（１Ｈ，ｑ）、４．３８（１Ｈ，ｄ）、５．０５（２Ｈ，ｓ）、６．８６（２Ｈ，ｄ）、６，９２（２Ｈ，ｄ）、７．１５（２Ｈ，ｄ）、７．１９（２Ｈ，ｄ）、７．３−７．５（５Ｈ，ｍ）
光学活性β−置換アミノアルコール（６）を脱保護して光学活性β−置換アミノアルコール（６）を製造する例
実施例３３  （１Ｒ，２Ｓ）−１−［４−（ヒドロキシ）フェニル］−２−｛［（１Ｒ）−（４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−１−プロパノールの製造
実施例３２にて製造した（１Ｒ，２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−｛［（１Ｒ）−（４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−１−プロパノール２．５２３ｇ（５．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ２００ｍｇを加え、１気圧の水素雰囲気下、１５℃、４日間攪拌した。触媒を濾別後、減圧下に溶媒を留去することにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−［４−（ヒドロキシ）フェニル］−２−｛［（１Ｒ）−（４−メトキシフェニル）エチル］アミノ｝−１−プロパノールを淡黄色固体として得た（１．４９８１ｇ、粗収率：８４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ０．８８（３Ｈ，ｄ）、１．３３（３Ｈ，ｄ）、２．０−３．０（３Ｈ，ｂｒｓ）、２．７５（１Ｈ，ｄｑ）、３．８０（３Ｈ，ｓ）、３．８５（２Ｈ，ｑ）、４．３８（１Ｈ，ｄ）、６．７６（２Ｈ，ｄ）、６．８６（２Ｈ，ｄ）、７．０８（２Ｈ，ｄ）、７．１９（２Ｈ，ｄ）
光学活性α−置換アミノケトン塩（５）から光学活性β−アミノアルコール（７）の製造例
実施例３４  （１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール
実施例３にて製造した（２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩１．３６７ｇ（３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（３０ｍＬ）に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬを加えて洗浄した。水層を除去後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、無色油状物を得た。ここに、１０％Ｐｄ／Ｃ５００ｍｇ、テトラヒドロフラン６ｍＬ、エタノール１０ｍＬを加え、３気圧の水素雰囲気下、３０℃、４日間攪拌した。触媒を濾別後、減圧下に溶媒を留去することにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノールを飴状油状物として得た（反応収率：８０％）。このものの光学純度、及びジアステレオマー比を実施例２２に記載の方法により算出すると、光学純度９７．６％ｅ．ｅ．、（１Ｒ，２Ｓ）−体／（１Ｓ，２Ｓ）−体＝９１．９／８．１であった。
光学活性α−置換アミノケトン塩（５）から光学活性β−アミノアルコール（７）の製造例
実施例３５  （１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール
実施例１６にて製造した（２Ｒ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  臭化水素酸塩１．３６７ｇ（３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬを加えて洗浄した。水層を除去後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、無色油状物を得た。ここに、１０％Ｐｄ／Ｃ２００ｍｇ、テトラヒドロフラン３ｍＬ、エタノール１０ｍＬを加え、４気圧の水素雰囲気下、３０℃、３日間攪拌した。触媒を濾別後、減圧下に溶媒を留去することにより、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノールを飴状油状物として得た。このものの光学純度、及びジアステレオマー比を実施例２２に記載の方法により算出すると、光学純度９６．４％ｅ．ｅ．、（１Ｓ，２Ｒ）−体／（１Ｒ，２Ｒ）−体＝８６．３／１３．７であった。
α−置換ケトン（１）の製造例
参考例４  １−［４−（メタンスルホニルオキシ）フェニル］−２−ブロモ−１−プロパノンの製造
ｐ−ヒドロキシプロピオフェノン１５．０ｇ（１００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１２．１４３ｇ（１．２当量）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を５℃に冷却し、塩化メタンスルホニル１２．６０ｇ（１．１当量）を３０分で滴下、１時間攪拌した。水４０ｍＬ、酢酸エチル７０ｍＬを加えて抽出し、さらに有機層を飽和食塩水５０ｍＬで洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去することにより、白色固体が得られた。この白色固体を酢酸エチル４０ｍＬ、ヘキサン１２０ｍＬから晶析することにより、ｐ−（メタンスルホニルオキシ）プロピオフェノンを白色結晶として得た（２１．１７ｇ、単離収率：９３％）。前記ｐ−（メタンスルホニルオキシ）プロピオフェノン４．５６０ｇ（２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）に、臭素３．５１６ｇ（１．１当量）のヘキサン溶液（５ｍＬ）を１５℃で加え、１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍＬ、酢酸エチル３０ｍＬを加えて抽出し、さらに有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、１−［４−（メタンスルホニルオキシ）フェニル］−２−ブロモ−１−プロパノンを黄色油状物として得た（１０．１２ｇ、粗収率：９７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ１．９１（３Ｈ，ｄ）、３．２１（３Ｈ，ｓ）、５．２３（１Ｈ，ｑ）、７．４０（２Ｈ，ｄ）、８．１０（２Ｈ，ｄ）
α−置換ケトン（１）から光学活性α−置換アミノケトン塩（５）の製造例
実施例３６  （２Ｓ）−１−［４−（メタンスルホニルオキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩の製造
参考例４にて製造した１−［４−（メタンスルホニルオキシ）フェニル］−２−ブロモ−１−プロパノン３．０７ｇ（１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．０２４ｇ（２当量）のアセトニトリル溶液（２０ｍＬ）に、（Ｒ）−フェネチルアミン１．４５２ｇ（１．２当量）を加え、１５℃、１６時間攪拌した。水１０ｍＬを加えた後、減圧下に溶媒を留去し、酢酸エチル３０ｍＬを加えて抽出した。さらに、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、１−［４−（メタンスルホニルオキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノンのジアステレオマー混合物が淡黄色油状物として得られた（反応収率：１００％）。次に、酢酸エチル３０ｍＬ、テトラヒドロフラン５ｍＬで均一溶液とした後、メタンスルホン酸８６４ｍｇ（０．９当量）を加えて１５℃、１時間攪拌し、析出する結晶を減圧濾別することにより、（２Ｓ）−１−［４−（メタンスルホニルオキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩を白色結晶として得た（２２９９．７ｍｇ、単離収率：５１％）。このもののジアステレオマー比をＮＭＲで算出すると、（２Ｓ）−体／（２Ｒ）−体＝１００／０（１００％ｄ．ｅ．）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ１．５０（３Ｈ，ｄ）、１．６５（３Ｈ，ｄ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、３．４７（３Ｈ，ｓ）、４．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．３７−７．４２（３Ｈ，ｍ）、７．５３（ｄ、４Ｈ）、８．１０（ｄ、２Ｈ）、９．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）、９．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）
光学活性α−置換アミノケトン塩（５）を立体選択的に還元して光学活性β−置換アミノアルコール（６）を製造する例
実施例３７  （１Ｒ，２Ｓ）−１−［４−（メタンスルホニルオキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノールの製造
実施例３６にて製造した（２Ｓ）−１−［４−（メタンスルホニルオキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩２．２９０ｇ（５．２ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１５ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム５９０ｍｇ（３当量）を１５℃で加えて、１時間攪拌した。３規定塩酸水溶液５ｍＬを加えて反応を停止し、酢酸エチル４０ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍＬを加えて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−［４−（メタンスルホニルオキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノールを無色油状物として得た（１．８２９９ｇ、反応収率：８４％）。このもののジアステレオマー比をＮＭＲで算出すると、（１Ｒ，２Ｓ）−体／（１Ｓ，２Ｓ）−体＝９２／８であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ０．８７（３Ｈ，ｄ）、１．３８（３Ｈ，ｄ）、２．８２（１Ｈ，ｍ）、３．１０（１Ｈ，ｄ）、３．１２（３Ｈ，ｓ）、３．３−３．７（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．９２（１Ｈ，ｑ）、４．４１（１Ｈ，ｄ）、７．２−７．４（９Ｈ，ｍ）
α−置換ケトン（１）から光学活性α−置換アミノケトン塩（５）を製造する例
実施例３８  （２Ｓ）−１−［４−（メタンスルホニルオキシ）フェニル］−２−［（（１Ｓ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  塩酸塩の製造
参考例４にて製造した１−［４−（メタンスルホニルオキシ）フェニル］−２−ブロモ−１−プロパノン３．６６ｇ（１１．９３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．４１４ｇ（２当量）のアセトニトリル溶液（２０ｍＬ）に、（Ｓ）−フェネチルアミン１．７３５ｇ（１．２当量）を加え、１５℃、１６時間攪拌した。水１０ｍＬを加えた後、減圧下に溶媒を留去し、酢酸エチル３０ｍＬを加えて抽出した。さらに、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、１−［４−（メタンスルホニルオキシ）フェニル］−２−［（（１Ｓ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノンのジアステレオマー混合物が淡黄色油状物として得られた（反応収率：７８％）。次に、エタノール２０ｍＬで均一溶液とした後、濃塩酸１．１２ｇ（０．９当量）を加え、減圧下に溶媒を留去し、得られる油状物にエタノール１５ｍＬを加えて１５℃、１時間攪拌した。析出する結晶を減圧濾別することにより、（２Ｓ）−１−［４−（メタンスルホニルオキシ）フェニル］−２−［（（１Ｓ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  塩酸酸塩を白色結晶として得た（１．７０３８ｇ、単離収率：３７％）。このもののジアステレオマー比をＮＭＲで算出すると、（２Ｓ）−体／（２Ｒ）−体＝１００／０（１００％ｄ．ｅ．）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ１．４４（３Ｈ，ｄ）、１．６７（３Ｈ，ｄ）、３．４７（３Ｈ，ｓ）、４．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．７８（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．３７（３Ｈ，ｍ）、７．４９（２Ｈ，ｄ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）、９．７３（１Ｈ，ｂｒｓ）、１０．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）
光学活性α−置換アミノケトン塩（５）から光学活性β−アミノアルコール（７）を製造する例
実施例３９  （１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール
実施例３にて製造した（２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩４．８６５ｇ（１０．７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（４０ｍＬ）に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬを加えて洗浄した。水層を除去後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、無色油状物４．５３２ｇを得た。ここに、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０重量％含水品）５００ｍｇ、エタノール２０ｍＬを加え、１気圧の水素雰囲気下、１５℃、５日間攪拌した。触媒を濾別後、減圧下に溶媒を留去することにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノールを飴状油状物２．８３９３ｇとして得た（反応収率：８７％）。このものの光学純度、及びジアステレオマー比を実施例２２に記載の方法により算出すると、光学純度９６．６％ｅ．ｅ．、（１Ｒ，２Ｓ）−体／（１Ｓ，２Ｓ）−体＝９０．９／９．１であった。
α−置換ケトン（１）の製造例
参考例５  １−［４−（ベンゾイルオキシ）フェニル］−２−ブロモ−１−プロパノンの製造
ｐ−ヒドロキシプロピオフェノン５．００ｇ（３３．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３．７１ｇ（１．１当量）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）を５℃に冷却し、塩化ベンゾイル４．９２ｇ（１．０５当量）を３０分で滴下、１時間攪拌した。水７０ｍＬ、３規定塩酸水溶液５ｍＬ、酢酸エチル１００ｍＬを加えて抽出し、さらに有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬ、水５０ｍＬで順次洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去することにより、白色固体８．５８ｇを得た。この白色固体５．５３ｇを酢酸エチル３０ｍＬ、ヘキサン２０ｍＬから晶析することにより、ｐ−（ベンゾイルオキシ）プロピオフェノンを白色結晶として得た（４．７７ｇ、単離収率：８７％）。
前記ｐ−（ベンゾイルオキシ）プロピオフェノン３．００ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍＬ）に、臭素２．０７ｇ（１．１当量）のヘキサン溶液（５ｍＬ）を５℃で加え、室温まで昇温、１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍＬ、酢酸エチル４０ｍＬを加えて抽出し、さらに有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍＬで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、黄色油状物（５．５４ｇ）を得た。この油状物を酢酸エチル５ｍＬ、ヘキサン３０ｍＬから晶析することにより、１−［４−（ベンゾイルオキシ）フェニル］−２−ブロモ−１−プロパノンを白色結晶として得た（３．１４７ｇ、単離収率：８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ１．９２（３Ｈ，ｄ）、５．２８（１Ｈ，ｑ）、７．３７（２Ｈ，ｄ）、７．５４（２Ｈ，ｄｄ）、７．６７（１Ｈ，ｄｄ）、８．１３（２Ｈ，ｄ）、８．２０（２Ｈ，ｄ）
α−置換ケトン（１）から光学活性α−置換アミノケトン塩（５）の製造例
実施例４０  （２Ｓ）−１−［４−（ベンゾイルオキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩の製造
参考例５にて製造した１−［４−（ベンゾイルオキシ）フェニル］−２−ブロモ−１−プロパノン７．００ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．０８ｇ（２当量）のアセトニトリル溶液（３５ｍＬ）に、（Ｒ）−フェネチルアミン１．３７ｇ（１．１当量）を加え、４０℃、２０時間攪拌した。水１０ｍＬを加えた後、減圧下に溶媒を留去し、酢酸エチル８０ｍＬを加えて抽出した。さらに、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍＬで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、１−［４−（ベンゾイルオキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノンのジアステレオマー混合物が淡黄色油状物として得られた（反応収率：１００％）。次に、酢酸エチル１０ｍＬで均一溶液とした後、メタンスルホン酸８９０ｍｇ（０．９当量）を加えて１５℃、１時間攪拌し、析出する結晶を減圧濾別することにより、（２Ｓ）−１−［４−（ベンゾイルオキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩を白色結晶として得た（１１４３ｍｇ、単離収率：２４％）。このもののジアステレオマー比を高速液体クロマトグラフィー（カラム：ダイセルＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ４．６×２５０ｍｍ、溶離液：ヘキサン／イソプロパノール＝１０／１、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ．、カラム温度：３５℃、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：（２Ｓ）−体＝１８．７分、（２Ｒ）−体＝１４．１分）で算出すると、（２Ｓ）−体／（２Ｒ）−体＝９９．８／０．２（９９．６％ｄ．ｅ．）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ１．７４（３Ｈ，ｄ）、１．９４（３Ｈ，ｄ）、２．８５（３Ｈ，ｓ）、４．６１（１Ｈ，ｍ）、４．９３（１Ｈ，ｍ）、７．２９（５Ｈ，ｍ）、７．５３（４Ｈ，ｍ）、７．６７（１Ｈ，ｄｄ）、７．８３（２Ｈ，ｄ）、８．１９（２Ｈ，ｄ）、８．７１（１Ｈ，ｂｒｓ）、９．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）
光学活性α−置換アミノケトン塩（５）の製造例
実施例４１  （２Ｒ）−１−［４−（ベンゾイルオキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  塩酸塩の製造
実施例４０にて得られる晶析母液を減圧下に濃縮し、酢酸エチル３０ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍＬを加えて抽出した。水層を除去し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去し、エタノール１０ｍＬを加えて均一溶液とした。ここに、濃塩酸９６６ｍｇを加えて１５℃、１時間攪拌し、析出する結晶を減圧濾別することにより、（２Ｒ）−１−［４−（ベンゾイルオキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  塩酸塩を白色結晶として得た（１１８２ｍｇ、単離収率：２８％）。このもののジアステレオマー比を実施例４０に記載の方法により算出すると、（２Ｓ）−体／（２Ｒ）−体＝０．３／９９．７（９９．４％ｄ．ｅ．）であった。
光学活性α−置換アミノケトン（４）の製造例
実施例４２  （２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノンの製造
実施例４０にて製造した（２Ｓ）−１−［４−（ベンゾイルオキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩１．００ｇ（２．１３ｍｍｏｌ）、水３ｍＬ、メタノール７ｍＬからなる溶液に、炭酸カリウム６７７ｍｇ（２．３当量）を加え、２０℃、９時間〜３０℃、１２時間攪拌した。減圧下にメタノールを留去し、酢酸エチル３０ｍＬ、水５ｍＬを加えて抽出した。さらに有機層を水１０ｍＬで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、（２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノンを白色固体として得た（５７４ｍｇ、粗収率：８２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ１．２８（３Ｈ，ｄ）、１．３７（３Ｈ，ｄ）、３．８５（１Ｈ，ｑ）、４．２５（１Ｈ，ｑ）、６，８４（２Ｈ，ｄ）、７．２−７．５（５Ｈ，ｄ）、７．７３（２Ｈ，ｄ）
光学活性α−置換アミノケトン（４）から光学活性β−アミノアルコール（７）の製造例
実施例４３  （１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノールの製造
実施例４２にて製造した（２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン２００ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０重量％含水品）５０ｍｇ、エタノール５ｍＬを加え、１気圧の水素雰囲気下、４０℃、３日間攪拌した。触媒を濾別後、減圧下に溶媒を留去することにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノールを飴状油状物１８２．４ｍｇとして得た（反応収率：８９％）。このものの光学純度、及びジアステレオマー比を実施例２２に記載の方法により算出すると、光学純度１００％ｅ．ｅ．、（１Ｒ，２Ｓ）−体／（１Ｓ，２Ｓ）−体＝８３．７／１６．３であった。
α−置換ケトン（１）の製造例
参考例６  １−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−クロロ−１−プロパノンの製造
ｐ−（ベンジルオキシ）プロピオフェノン４．８０ｇ（２０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（２０ｍＬ）に、塩化スルフリル２．９７ｇ（１．１当量）を１５℃で加え、１６時間攪拌した。水２０ｍＬを加えて、減圧下に塩化メチレンを留去し、酢酸エチル４０ｍＬを加えて抽出した。さらに有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、無色油状物（６．２９９ｇ）を得た。この油状物を酢酸エチル０．５ｍＬ、ヘキサン２０ｍＬから晶析することにより、１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−クロロ−１−プロパノンを白色結晶として得た（４．３７８７ｇ、単離収率：７５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ１．７３（３Ｈ，ｄ）、５．１５（２Ｈ，ｓ）、５．２１（１Ｈ，ｑ）、７．０３（２Ｈ，ｄ）、７．３−７．５（５Ｈ，ｍ）、８．００（２Ｈ，ｄ）
α−置換ケトン（１）から光学活性α−置換アミノケトン塩（５）の製造例
実施例４４  （２Ｓ）−１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩の製造
参考例６にて製造した１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−クロロ−１−プロパノン２．７４５ｇ（１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．０２４ｇ（２当量）、臭化ナトリウム５１０ｍｇ（０．５当量）のアセトニトリル溶液（２０ｍＬ）に、（Ｒ）−フェネチルアミン１．４５４ｇ（１．２当量）を加え、４０℃、１週間攪拌した。水２０ｍＬを加えた後、減圧下に溶媒を留去し、酢酸エチル４０ｍＬを加えて抽出した。さらに、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍＬで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に溶媒を留去することにより、１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノンのジアステレオマー混合物が淡黄色油状物として得られた（反応収率：６８％）。次に、酢酸エチル３０ｍＬで均一溶液とした後、メタンスルホン酸６５４ｍｇ（０．７当量）を加えて１５℃、１時間攪拌し、析出する結晶を減圧濾別することにより、（２Ｓ）−１−［４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェニルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩を白色結晶として得た（１７１２ｍｇ、単離収率：３８％）。このもののジアステレオマー比を実施例３に記載の方法で算出すると、（２Ｓ）−体／（２Ｒ）−体＝９９．２／０．８（９８．４％ｄ．ｅ．）であった。
実施例４５  （１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノールの単離精製法
実施例３９に記載の方法にて製造した（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール（実施例２２に記載の方法により分析した結果、光学純度９１．０％ｅ．ｅ．、（１Ｒ，２Ｓ）−体／（１Ｓ，２Ｓ）−体＝８８．１／１１．９であった。）のエタノール溶液（１５．７重量％）６３６９ｍｇ（（１Ｒ，２Ｓ）−体：４．８０ｍｍｏｌ）を減圧下に濃縮し、得られる飴状油状物にエタノール１．５ｍＬ、塩化メチレン１５ｍＬを加えて５℃、３０分攪拌、析出する結晶を減圧濾別することにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノールを白色結晶として得た（（１Ｒ，２Ｓ）−体の回収率：８３％、光学純度：９８．２％ｅ．ｅ．、（１Ｒ，２Ｓ）−体／（１Ｓ，２Ｓ）−体＝９８．７／１．３）。
実施例４６  （１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノールの単離精製法
実施例３９に記載の方法にて製造した（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール（実施例２２に記載の方法により分析した結果、光学純度９１．０％ｅ．ｅ．、（１Ｒ，２Ｓ）−体／（１Ｓ，２Ｓ）−体＝８８．１／１１．９であった。）のエタノール溶液（１５．７重量％）６３６９ｍｇ（（１Ｒ，２Ｓ）−体：４．８０ｍｍｏｌ）を減圧下に濃縮し、得られる飴状油状物にエタノール１ｍＬ、酢酸エチル１０ｍＬを加えて５℃、３０分攪拌、析出する結晶を減圧濾別することにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノールを白色結晶として得た（（１Ｒ，２Ｓ）−体の回収率：５２％、光学純度：９８．８％ｅ．ｅ．、（１Ｒ，２Ｓ）−体／（１Ｓ，２Ｓ）−体＝９９．４／０．６）。
実施例４７  （１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノールの単離精製法
実施例３９に記載の方法にて製造した（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール（実施例２２に記載の方法により分析した結果、光学純度９１．０％ｅ．ｅ．、（１Ｒ，２Ｓ）−体／（１Ｓ，２Ｓ）−体＝８８．１／１１．９であった。）のエタノール溶液（１５．７重量％）６３６９ｍｇ（（１Ｒ，２Ｓ）−体：４．８０ｍｍｏｌ）を減圧下に濃縮し、得られる飴状油状物にエタノール１ｍＬ、アセトニトリル１０ｍＬを加えて５℃、３０分攪拌、析出する結晶を減圧濾別することにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノールを白色結晶として得た（（１Ｒ，２Ｓ）−体の回収率：５４％、光学純度：９８．６％ｅ．ｅ．、（１Ｒ，２Ｓ）−体／（１Ｓ，２Ｓ）−体＝９９．０／１．０）。
実施例４８  （１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノールの単離精製法
実施例３９に記載の方法にて製造した（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール（実施例２２に記載の方法により分析した結果、光学純度９１．０％ｅ．ｅ．、（１Ｒ，２Ｓ）−体／（１Ｓ，２Ｓ）−体＝８８．１／１１．９であった。）のエタノール溶液（１５．７重量％）６３６９ｍｇ（（１Ｒ，２Ｓ）−体：４．８０ｍｍｏｌ）を減圧下に濃縮し、得られる飴状油状物にイソプロパノール１ｍＬ、酢酸エチル１０ｍＬを加えて５℃、３０分攪拌、析出する結晶を減圧濾別することにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノールを白色結晶として得た（（１Ｒ，２Ｓ）−体の回収率：５６％、光学純度：９８．４％ｅ．ｅ．、（１Ｒ，２Ｓ）−体／（１Ｓ，２Ｓ）−体＝９８．８／１．２）。
実施例４９  （１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩の単離精製法
実施例３９に記載の方法にて製造した（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール（実施例２２に記載の方法により分析した結果、光学純度９７．６％ｅ．ｅ．、（１Ｒ，２Ｓ）−体／（１Ｓ，２Ｓ）−体＝９５．１／４．９であった。）のエタノール溶液に濃塩酸を加え、減圧下に濃縮し、得られる飴状油状物にメタノールを加えて均一にした（塩酸塩として１３．４重量％）。
上記（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩のメタノール溶液４４６８ｍｇ（（１Ｒ，２Ｓ）−体：２．７７ｍｍｏｌ）を減圧下に濃縮し、飴状油状物を得た。ここにエタノール１ｍＬ、塩化メチレン１０ｍＬを加えて５℃、３０分攪拌、析出する結晶を減圧濾別することにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩を白色結晶として得た（（１Ｒ，２Ｓ）−体の回収率：８８％、光学純度：９８．６％ｅ．ｅ．、（１Ｒ，２Ｓ）−体／（１Ｓ，２Ｓ）−体＝９９．１／０．９）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ０．９７（３Ｈ，ｄ）、３．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．８３（１Ｈ，ｓ）、５．８４（１Ｈ，ｄ）、６．７６（２Ｈ，ｄ）、７．１４（２Ｈ，ｄ）、８．０２（３Ｈ，ｂｒｓ）、９．４８（１Ｈ，ｓ）
実施例５０  （１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩の単離精製法
実施例４９に記載の（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩のメタノール溶液４４６８ｍｇ（（１Ｒ，２Ｓ）−体：２．７７ｍｍｏｌ）を減圧下に濃縮し、飴状油状物を得た。ここにエタノール１ｍＬ、酢酸エチル１０ｍＬを加えて５℃、３０分攪拌、析出する結晶を減圧濾別することにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩を白色結晶として得た（（１Ｒ，２Ｓ）−体の回収率：７９％、光学純度：９８．８％ｅ．ｅ．、（１Ｒ，２Ｓ）−体／（１Ｓ，２Ｓ）−体＝９９．１／０．９）。
実施例５１  （１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩の単離精製法
実施例４９に記載の（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩のメタノール溶液４４６８ｍｇ（（１Ｒ，２Ｓ）−体：２．７７ｍｍｏｌ）を減圧下に濃縮し、飴状油状物を得た。ここにメタノール１．５ｍＬ、酢酸エチル１０ｍＬを加えて５℃、３０分攪拌、析出する結晶を減圧濾別することにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩を白色結晶として得た（（１Ｒ，２Ｓ）−体の回収率：４７％、光学純度：９９．４％ｅ．ｅ．、（１Ｒ，２Ｓ）−体／（１Ｓ，２Ｓ）−体＝９９．３／０．７）。
実施例５２  （１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩の単離精製法
実施例４９に記載の（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩のメタノール溶液４４６８ｍｇ（（１Ｒ，２Ｓ）−体：２．７７ｍｍｏｌ）を減圧下に濃縮し、飴状油状物を得た。ここにエタノール２ｍＬ、トルエン５ｍＬを加えて５℃、３０分攪拌、析出する結晶を減圧濾別することにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩を白色結晶として得た（（１Ｒ，２Ｓ）−体の回収率：４２％、光学純度：１００％ｅ．ｅ．、（１Ｒ，２Ｓ）−体／（１Ｓ，２Ｓ）−体＝９９．８／０．２）。
実施例５３  （１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩の単離精製法
実施例４９に記載の（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩のメタノール溶液４４６８ｍｇ（（１Ｒ，２Ｓ）−体：２．７７ｍｍｏｌ）を減圧下に濃縮し、飴状油状物を得た。ここにエタノール１ｍＬ、アセトニトリル２０ｍＬを加えて５℃、３０分攪拌、析出する結晶を減圧濾別することにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩を白色結晶として得た（（１Ｒ，２Ｓ）−体の回収率：７０％、光学純度：９９．４％ｅ．ｅ．、（１Ｒ，２Ｓ）−体／（１Ｓ，２Ｓ）−体＝９９．４／０．６）。
実施例５４  （１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩の単離精製法
実施例４９に記載の（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩のメタノール溶液４４６８ｍｇ（（１Ｒ，２Ｓ）−体：２．７７ｍｍｏｌ）を減圧下に濃縮し、飴状油状物を得た。ここにメタノール１ｍＬ、塩化メチレン１０ｍＬを加えて５℃、３０分攪拌、析出する結晶を減圧濾別することにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩を白色結晶として得た（（１Ｒ，２Ｓ）−体の回収率：８４％、光学純度：９９．４％ｅ．ｅ．、（１Ｒ，２Ｓ）−体／（１Ｓ，２Ｓ）−体＝９９．５／０．５）。
実施例５５  （１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩の単離精製法
実施例４９に記載の（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩のメタノール溶液４４６８ｍｇ（（１Ｒ，２Ｓ）−体：２．７７ｍｍｏｌ）を減圧下に濃縮し、飴状油状物を得た。ここにエタノール１．５ｍＬ、ジイソプロピルエーテル５ｍＬを加えて５℃、３０分攪拌、析出する結晶を減圧濾別することにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩を白色結晶として得た（（１Ｒ，２Ｓ）−体の回収率：４４％、光学純度：９９．４％ｅ．ｅ．、（１Ｒ，２Ｓ）−体／（１Ｓ，２Ｓ）−体＝９９．５／０．５）。
実施例５６  （１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩の単離精製法
実施例４９に記載の（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩のメタノール溶液４４６８ｍｇ（（１Ｒ，２Ｓ）−体：２．７７ｍｍｏｌ）を減圧下に濃縮し、飴状油状物を得た。ここにイソプロパノール１．５ｍＬ、酢酸エチル５ｍＬを加えて５℃、３０分攪拌、析出する結晶を減圧濾別することにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩を白色結晶として得た（（１Ｒ，２Ｓ）−体の回収率：４６％、光学純度：９９．４％ｅ．ｅ．、（１Ｒ，２Ｓ）−体／（１Ｓ，２Ｓ）−体＝９９．４／０．６）。
実施例５７  （１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩の単離精製法
実施例４９に記載の（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−ブロパノール塩酸塩のメタノール溶液４４６８ｍｇ（（１Ｒ，２Ｓ）−体：２．７７ｍｍｏｌ）を減圧下に濃縮し、飴状油状物を得た。ここにイソプロパノール１．５ｍＬ、塩化メチレン５ｍＬを加えて５℃、３０分攪拌、析出する結晶を減圧濾別することにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール塩酸塩を白色結晶として得た（（１Ｒ，２Ｓ）−体の回収率：７４％、光学純度：９９．０％ｅ．ｅ．、（１Ｒ，２Ｓ）−体／（１Ｓ，２Ｓ）−体＝９９．３／０．７）。
光学活性α−置換アミノケトン塩（５）から光学活性β−アミノアルコール塩（７）の製造例
実施例５８  （１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール  塩酸塩の製造法
実施例１５にて製造した（２Ｒ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェネチルエチル）アミノ］−１−プロパノン  塩酸塩（９９．４％ｄｅ．）１．９８０ｇ（５ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水品）５００ｍｇ、エタノール２０ｍＬ、水５ｍＬからなる溶液を、１気圧の水素雰囲気下、４０℃、２０時間攪拌した。触媒を濾別後、減圧下に溶媒を留去することにより、淡黄色油状物１．３２８１ｇを得た。ここに、エタノール３０ｍＬを加えて再度濃縮した後、メタノール１．５ｍＬ、塩化メチレン１５ｍＬを加えて５℃、３０分攪拌、析出する結晶を減圧濾別することにより、（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール  塩酸塩を白色結晶として得た（７４７．８ｍｇ、単離収率：７２％）。このものの光学純度、及びジアステレオマー比を実施例２２に記載の方法により算出すると、光学純度：１００．０％ｅ．ｅ．、（１Ｓ，２Ｒ）−体／（１Ｒ，２Ｒ）−体＝９７．８／２．２であった。
光学活性α−置換アミノケトン塩（５）から光学活性β−アミノアルコール塩（７）の製造例
実施例５９  （１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール  メタンスルホン酸塩の製造法
実施例３にて製造した（２Ｓ）−１−［４−（ベンジロキシ）フェニル］−２−［（（１Ｒ）−フェネチルエチル）アミノ］−１−プロパノン  メタンスルホン酸塩（９８．４％ｄｅ．）９１１ｍｇ（２ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水品）２００ｍｇ、エタノール１０ｍＬからなる溶液を、１気圧の水素雰囲気下、４０℃、２０時間攪拌した。触媒を濾別後、減圧下に溶媒を留去することにより、淡黄色油状物６５２．４ｍｇを得た。ここに、エタノール１ｍＬ、塩化メチレン５ｍＬを加えて５℃、３０分攪拌、析出する結晶を減圧濾別することにより、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−アミノ−１−プロパノール  メタンスルホン酸塩を白色結晶として得た（４４９．８ｍｇ、単離収率：８５％）。このものの光学純度、及びジアステレオマー比を実施例２２に記載の方法により算出すると、光学純度：９８．６％ｅ．ｅ．、（１Ｒ，２Ｓ）−体／（１Ｓ，２Ｓ）−体＝９０．４／９．６であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ／ｐｐｍ）：δ０．９２（３Ｈ，ｄ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、３．３２（１Ｈ，ｍ）、４．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）、５．８５（１Ｈ，ｄ）、６．７５（２Ｈ，ｄ）、７．１４（２Ｈ，ｄ）、７．７８（３Ｈ，ｂｒｓ）、９．３８（１Ｈ，ｓ）
産業上の利用可能性
本発明によれば、医薬中間体として有用な光学活性β−アミノアルコールを、安価で入手容易な出発原料から、簡便且つ実用的な方法で製造、提供することが出来る。
【国際調査報告】
2003104186.tif 000036
2003104186.tif 000037
2003104186.tif 000038
2003104186.tif 000039
2003104186.tif 000040
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2003104186.tif 000043