(57)【要約】プロスタグランジンＥ２受容体のサブタイプの１つであるＥＰ１受容体に対して拮抗作用を有する化合物からなる、頻尿の治療および／または予防剤に関する。ＥＰ１受容体に対して拮抗作用を有する化合物は、ＰＧＥ２受容体のサブタイプであるＥＰ１受容体に拮抗的に作用し、頻尿惹起モデルにおいて有意に排尿回数の抑制作用を示すことから、頻尿（神経因性膀胱、神経性膀胱、刺激膀胱、不安定膀胱、前立腺肥大に伴う頻尿など）の治療および／または予防に有効である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロスタグランジンＥ２受容体であるＥＰ１受容体に対して拮抗作用を有する化合物からなる、頻尿の治療および／または予防剤。
【請求項２】
ＥＰ１受容体に対して拮抗作用を有する化合物が、
（１）ＷＯ９８／２７０５３号明細書に記載の化合物、
（２）ＥＰ８７８４６５号明細書に記載の化合物、
（３）ＷＯ９２／１９６１７号明細書に記載の化合物、
（４）ＷＯ９６／０６８２２号明細書に記載の化合物、
（５）ＷＯ９７／００８６３号明細書に記載の化合物、
（６）ＷＯ９９／４７４９７号明細書に記載の化合物、
（７）ＷＯ００／２０３７１号明細書に記載の化合物、
（８）ＵＳ４１３２８４７号明細書に記載の化合物、
（９）ＥＰ１６０４０８号明細書に記載の化合物、
（１０）ＥＰ１９３８２２号明細書に記載の化合物、
（１１）ＥＰ２１８０７７号明細書に記載の化合物、
（１２）ＵＳ４７７５６８０号明細書に記載の化合物、
（１３）ＥＰ３００６７６号明細書に記載の化合物、
（１４）ＥＰ４８０６４１号明細書に記載の化合物、
（１５）ＥＰ５１２３９９号明細書に記載の化合物、
（１６）ＥＰ５１２４００号明細書に記載の化合物、
（１７）ＥＰ５３４６６７号明細書に記載の化合物、
（１８）ＷＯ９３／０７１３２号明細書に記載の化合物、
（１９）ＥＰ５３９９７７号明細書に記載の化合物、
（２０）ＷＯ９３／１３０８２号明細書に記載の化合物、
（２１）ＵＳ５２８１５９０号明細書に記載の化合物、
（２２）ＵＳ５３０４６４号明細書に記載の化合物、
（２３）ＵＳ５３２４７２２号明細書に記載の化合物、
（２４）ＵＳ５３５４７４６号明細書に記載の化合物、
（２５）ＵＳ５３５４７４７号明細書に記載の化合物、
（２６）ＵＳ５４２０２７０号明細書に記載の化合物、
（２７）ＵＳ５４４１９５０号明細書に記載の化合物、
（２８）ＥＰ６９４５４６号明細書に記載の化合物、
（２９）ＷＯ９６／０３３８０号明細書に記載の化合物、
（３０）ＵＳ５５０４０７７号明細書に記載の化合物、
（３１）ＷＯ９６／１１９０２号明細書に記載の化合物、
（３２）ＥＰ７５２４２１号明細書に記載の化合物および
（３３）ＷＯ９７／００８６４号明細書に記載の化合物
から選ばれる請求項１記載の頻尿の治療および／または予防剤。
【請求項３】
ＷＯ９８／２７０５３号に記載の、一般式（Ａ）
2003043655.tif 000027
または１個または２個の酸素、硫黄または窒素原子を有する５〜７員の複素環を表わし、
Ｚ１Ａは、
−ＣＯＲ１Ａ、
−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯＲ１Ａ、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＲ１Ａ、
−Ｃ≡Ｃ−ＣＯＲ１Ａ、
−Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン−ＣＯＲ１Ａ
（各式中、Ｒ１Ａは、水酸基、Ｃ１〜４アルコキシまたは式ＮＲ６ＡＲ７Ａ（式中、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは独立して水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）で示される基を表わす。）で示される基、または−Ｃ１〜５アルキレン−ＯＨを表わし、
Ｚ２Ａは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基または式ＣＯＲ１Ａ（式中、Ｒ１Ａは、前記と同じ意味を表わす。）で示される基を表わし、
Ｚ３Ａは、単結合またはＣ１〜４アルキレンを表わし、
Ｚ４Ａは、ＳＯ２またはＣＯを表わし、
Ｚ５Ａは、
（１）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、
（２）フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、１個または２個の酸素、硫黄または窒素原子を有する５〜７員の複素環、
（３）フェニルまたはＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルまたはＣ２〜４アルキニル
（上記（２）および（３）中のフェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、１個または２個の酸素、硫黄または窒素原子を有する５〜７員の複素環は、１〜５個のＲ５Ａ基（複数のＲ５Ａは独立して水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは水酸基を表わす。）で置換されてもよい。）を表わし、
Ｒ２Ａは、
ＣＯＮＲ８Ａ、
ＮＲ８ＡＣＯ、
ＣＯＮＲ８Ａ−Ｃ１〜４アルキレン、
Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯＮＲ８Ａ、
ＮＲ８ＡＣＯ−Ｃ１〜４アルキレン、
Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ８ＡＣＯ、
Ｃ１〜３アルキレン−ＣＯＮＲ８Ａ−Ｃ１〜３アルキレン、
Ｃ１〜３アルキレン−ＮＲ８ＡＣＯ−Ｃ１〜３アルキレン
（各式中、Ｒ８Ａは、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）、
Ｏ、Ｓ、ＮＺ６Ａ
（式中、Ｚ６Ａは、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）、
Ｚ７Ａ−Ｃ１〜４アルキレン、
Ｃ１〜４アルキレン−Ｚ７Ａ、
Ｃ１〜３アルキレン−Ｚ７Ａ−Ｃ１〜３アルキレン
（式中、Ｚ７Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＺ６Ａ（式中Ｚ６Ａは前記と同じ意味を表わす。）を表わす。）で示される基、
ＣＯ、
ＣＯ−Ｃ１〜４アルキレン、
Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯ、
Ｃ１〜３アルキレン−ＣＯ−Ｃ１〜３アルキレン、
Ｃ２〜４アルキレン、
Ｃ２〜４アルケニレン、または
Ｃ２〜４アルキニレンを表わし、
Ｒ３Ａは、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基またはヒドロキシメチルを表わし、
Ｒ４Ａは、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、
（３）１個または２個のＣＯＯＺ８Ａ、ＣＯＮＺ９ＡＺ１０Ａ、ＯＺ８Ａ基（各基中、Ｚ８Ａ、Ｚ９Ａ、Ｚ１０Ａは独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシからなる群から選ばれる基によって置換されたＣ１〜６アルキル、
（４）Ｃ３〜７シクロアルキル、
（５）フェニルまたはＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルまたはＣ２〜４アルキニル
（上記（４）および（５）中のフェニル、Ｃ３〜７シクロアルキルは、１〜５個のＲ５Ａ基（Ｒ５Ａは前記と同じ意味を表わす。）で置換されてもよい。）を表わし、ｎＡおよびｔＡはそれぞれ独立して、１〜４の整数を表わす。
2003043655.tif 000028
せず、
2003043655.tif 000029
時、Ｚ１Ａはベンゼン環の３または４位しか結合しないものとする。）で示されるスルフォンアミドまたはカルボアミド誘導体またはその非毒性塩である請求の範囲第１項記載の頻尿の治療および／または予防剤。
【請求項４】
ＥＰ８７８４６５号に記載の、一般式（Ｂ）
2003043655.tif 000030
2003043655.tif 000031
で示される基を表わし、Ｒ１Ｂはヒドロキシ、Ｃ１〜４のアルコキシ基または一般式ＮＲ６ＢＲ７Ｂ（式中、Ｒ６ＢおよびＲ７Ｂは各々独立して、水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）で示される基を表わし、Ｒ２Ｂは水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ３ＢおよびＲ４ＢはＣ１〜４のアルキル基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表わし、Ｒ５Ｂは水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表わし、Ｙ
2003043655.tif 000032
Ｒ１ＢがヒドロキシまたはＣ１〜４アルコキシ基を表わし、Ｒ２Ｂが水素原子を
2003043655.tif 000033
ルフォンアミド化合物、その非毒性塩またはシクロデキストリン包接化合物である請求の範囲第１項記載の頻尿の治療および／または予防剤。
【請求項５】
ＷＯ９２／１９６１７号に記載の、一般式（Ｃ）
2003043655.tif 000034
（式中、Ｒ１Ｃは、水素原子、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；
Ｒ２Ｃは、水素原子、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３であり；
ＺＣは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
ＸＣは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−、−（ＣＨ２）ｎＣ−または−（ＣＨ２）ｐＣ−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
ＹＣは、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＮＲ３Ｃ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｏ−であり；
ｑＣは；０または１であり；
ｒＣは、０または１であり（但し、
（１）ＸＣが−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｎＣ−または−（ＣＨ２）ｐＣ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｑＣが１であり、そしてＡｒＣがイミダゾールまたはフェニルである、
（２）Ｘが−（ＣＨ２）ｎＣ−であり、ｑＣが１であり、ｎＣが１であり、そしてＡｒＣがハロゲン、メチルまたはアルコキシで置換されエチルフェニルである、または
（３）ｑＣが１であり、ｍＣが１，２，３，４，５または６であり、そしてＡｒＣがイミダゾールイルまたはフェニルである場合にはｒＣは０ではない）；
ｍＣは、０〜６であり（但し、ｘＣが−（ＣＨ２）ｎＣ−であり、ｑＣが１であり、ＹＣが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、そしてＡｒＣがフェニルである場合にはｍＣは０ではない）；
ｎＣは、１〜６の整数であり；
ｐＣは、１〜６の整数であり；
Ｒ３Ｃは、水素原子またはｔ−ブチルオキシカルボニルであり、そしてＡｒＣは、アリール、アルキル−置換アリールまたはアリール−置換アリールである）で示される化合物である請求の範囲第１項記載の頻尿の治療および／または予防剤。
【請求項６】
ＷＯ９６／０６８２２号に記載の、一般式（Ｄ）
2003043655.tif 000035
（式中、ＡＤは、置換されていてもよい、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、５もしくは６員ヘテロアリール、ナフチルまたはフェニルであり、但し結合基−ＯＣＨ（Ｒ３Ｄ）−および−ＸＤ−は環炭素原子上で相互に１，２関係に位置づけられており、
ＢＤは、置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロアリール環系または置換されていてもよいフェニルであり、
ＤＤは、置換されていてもよい、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピロリル、チエニル、フリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはフェニルであり、
ＸＤは、式−（ＣＨＲ４Ｄ）ｎＤ−または−（ＣＨＲ４Ｄ）ｐＤＣＲ４Ｄ＝ＣＲ４Ｄ（ＣＨＲ４Ｄ）ｑＤ−であり、該式中、ｎＤは１〜３であり、かつｐＤおよびｑＤは共に０であるか、またはｐＤおよびｑＤのいずれか一方が１であり、かつ他方が０であり、
Ｒ１Ｄは、環ＢＤ上で、６員環中では結合基−ＯＣＨ（Ｒ３Ｄ）−と１，３または１，４関係に、５員環中では結合基−ＯＣＨ（Ｒ３Ｄ）−と、１，３関係に位置づけられており、かつ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、テトラゾリル、テトラゾリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、テトロン酸、ヒドロキサム酸、スルホン酸であるか、またはＲ１Ｄは、式−ＣＯＮＲａＤＲａ１Ｄであり、該式中、ＲａＤは水素原子またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒａ１は水素原子または置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルケニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルケニル−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルケニル−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、５もしくは６員の飽和もしくは部分的飽和複素環により置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル、５もしくは６員飽和もしくは部分的飽和複素環または５もしくは６員ヘテロアリールであるか、または式中、ＲａＤおよびＲａ１Ｄは、それらが結合されているアミド窒素（ＮＲａＤＲａ１Ｄ）と共にアミノ酸残基もしくはそのエステルを形成するか、またはＲ１Ｄは、式−ＣＯＮＨＳＯ２ＲｂＤであり、式中、ＲｂＤは、置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、５もしくは６員ヘテロアリール、５もしくは６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、５もしくは６員飽和もしくは部分的飽和複素環または５もしくは６員飽和もしくは部分的飽和複素環−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３Ｄは水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４Ｄは水素原子またはＣ１〜Ｃ４−アルキルである）の化合物（但し、４−（２−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−ホルミルフェノキシメチル）−３−メトキシ安息香酸および４−（２−（３−フェニルプロペ−２−エン−１−イル）−３−ヒドロキシ−４−ホルミルフェノキシメチル−３−メトキシ安息香酸を除く。）、またはこれらの化学的に可能な場合のＮ酸化物または化学的に可能な場合の環を有する硫黄の酸化物、またはこれらの製薬学的に認容される塩または生体内で加水分解可能なエステルもしくはアミド。
【請求項７】
ＷＯ９７／００８６３号記載の、一般式（Ｅ）
2003043655.tif 000036
（式中、ＡＥは、場合によっては置換されている次のものである：
少なくとも２個の隣接した環炭素原子を有するフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルまたはチアジアゾリル；
この場合には−ＣＨ（Ｒ３Ｅ）Ｎ（Ｒ２Ｅ）ＢＥ−Ｒ１Ｅおよび−ＯＲ４Ｅ基は、環炭素原子上で相互に１，２に位置しており、かつＯＲ４Ｅ結合基に対してオルト（およびそれゆえ−ＣＨＲ３ＥＮＲ２Ｅ−結合基を基準として３位）に位置している環原子は置換されていない；
ＢＥは、場合によっては置換されている次のものである：
フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジル；
Ｒ１Ｅは、環ＢＥ上で−ＣＨ（Ｒ３Ｅ）Ｎ（Ｒ２Ｅ）−結合基に対して１，３または１，４に位置しており、かつＲ１Ｅは、カルボキシ、カルボキシＣ１〜３アルキル、テトラゾリル、テトラゾリルＣ１〜３アルキル、テトロン酸、ヒドロキサム酸、スルホン酸であるか、またはＲ１Ｅは、式−ＣＯＮＲａＥＲａ１Ｅ［この場合ＲａＥは水素原子またはＣ１〜６アルキルであり、かつＲａ１Ｅは水素原子、Ｃ１〜６アルキル（場合によってはハロゲン、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４アルコキシカルボニルで置換されている）、Ｃ２〜６アルケニル（この場合には二重結合が１位にない）、Ｃ２〜６アルキニル（この場合には三重結合が１位にない）、カルボキシフェニル、５もしくは６員のヘテロシクリルＣ１〜３アルキル、５もしくは６員のヘテロアリールＣ１〜３アルキル、５もしくは６員のヘテロシクリルまたは５もしくは６員のヘテロアリールであるか、またはＲａＥおよびＲａ１Ｅは、それらが結合しているアミド窒素（ＮＲａＥＲａ１Ｅ）とともにアミノ酸残基またはそのエステルを形成する］の基であるか、またはＲ１は、式−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｂ［この場合ＲｂＥは、Ｃ１〜６アルキル（場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノまたはＣ１〜４アルコキシカルボニルで置換されている）、Ｃ２〜６アルケニル（この場合には二重結合が１位にない）、Ｃ２〜６アルキニル（この場合には三重結合が１位にない）、５もしくは６員のヘテロシクリルＣ１〜３アルキル、５もしくは６員のヘテロアリールＣ１〜３アルキル、５もしくは６員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルである］の基であり；
この場合Ｒａ１Ｅ中の任意のヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐＥ−（ｐＥは０，１または２である）、Ｃ１〜６アルキルカルバモイル、Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｃ１〜４アルカノイル（Ｎ−Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、アミノスルホニル、Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４アルカノイルオキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、ホルミルＣ１〜４アルキル、ヒドロキシイミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシイミノＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルキルカルバモイルアミノで置換されており；
またはＲ１Ｅは、式−ＳＯ２Ｎ（ＲｃＥ）Ｒｃ１Ｅ［この場合ＲｃＥは、水素原子またはＣ１〜４アルキルであり、かつＲｃ１Ｅは、水素原子またはＣ１〜４アルキルである］の基であるか；またはｒ１は、次の式（ＥＡ）、（ＥＢ）または（ＥＣ）：
2003043655.tif 000037
の基であり、上記式中、ＸＥはＣＨまたは窒素原子であり、ＹＥは酸素原子または硫黄原子であり、Ｙ’Ｅは酸素原子またはＮＲｄＥであり、かつＺＥはＣＨ２、ＮＲｄＥまたは酸素原子であり、この場合には１個以下の環酸素がありかつ少なくとも２個の環ヘテロ原子があり、ならびに上記式中、ＲｄＥは水素原子またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２Ｅは、水素原子、場合によってはヒドロキシ、シアノまたはトリフルオロメチルで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル（この場合には二重結合が１位にない）、Ｃ２〜６アルキニル（この場合には三重結合が１位にない）、フェニルＣ１〜３アルキルまたはピリジルＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ３Ｅは、水素原子、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４Ｅは、場合によっては置換されている次のものである：Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜３アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキル）の化合物、
または化学的に可能な場合の−ＮＲ２Ｅ−のＮ−オキシドまたは化学的に可能な場合の硫黄含有環のＳ−オキシド、
あるいはその製薬学的に認容性の塩または生体内加水分解性エステルまたはアミド；但し、この場合には２−［２−メトキシベンジルアミノ］ピリジン−５−カルボン酸、４−［２−メトキシベンジルアミノ］安息香酸、５−［２，３−ジメトキシベンジルアミノ］−２−クロロ−３−アミノスルホニル安息香酸および５−［２，５−ジメトキシベンジルアミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸を除く。）である請求の範囲第１項記載の頻尿の治療および／または予防剤。
【請求項８】
ＷＯ９９／４７４９７号明細書に記載の、一般式（Ｆ）
2003043655.tif 000038
（式中、ＨＥＴＦはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎＦおよびＮ（Ｏ）ｍＦから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含んでいる５〜１２員の単環、二環式の芳香族環であり、ｍＦは０または１であり、ｎＦは０、１または２であり、
ＡＦは１または２原子部であり、−ＷＦ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ７Ｆ）−ＷＦ−、−ＷＦ−Ｃ（Ｒ７Ｆ）２−、−ＣＲ７Ｆ（ＯＲ２０Ｆ）−、−Ｃ（Ｒ７Ｆ）２−、−Ｃ（Ｒ７Ｆ）２−Ｃ（ＯＲ２０Ｆ）Ｒ７Ｆ−、−Ｃ（Ｒ７Ｆ）２−Ｃ（Ｒ７Ｆ）２−、あるいは−ＣＲ７Ｆ＝ＣＲ７Ｆ−であり、ＷＦはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎＦあるいはＮＲ１７Ｆを表わし、
ＸＦは５〜１０員の単環、二環式アリール、あるいはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎＦおよびＮ（Ｏ）ｍＦから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環、二環式ヘテロアリールであり、Ｒ１４ＦおよびＲ１５Ｆで置換されていてもよく、かつＡＦとＢＦはアリールあるいはヘテロアリールのオルト位に結合し、
ＢＦは−（Ｃ（Ｒ１８Ｆ）２）ｐＦ−ＹＦ−（Ｃ（Ｒ１８Ｆ）２）ｑＦ−を表わし、ｐＦおよびｑＦは独立して０〜３を表わし、
ＹＦはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎＦ、ＮＲ１７Ｆ、単結合あるいは−ＣＲ１８Ｆ＝ＣＲ１８Ｆ−を表わし、ＹＦがＯ、Ｓ（Ｏ）ｎＦ、ＮＲ１７Ｆ、あるいは−ＣＲ１８Ｆ＝ＣＲ１８Ｆ−の時、ｐＦ＋ｑＦは０〜６を表わし、ＹＦが単結合の時、ｐＦ＋ｑＦは１〜６を表わし、
ＺＦはＯＨ、ＮＨＳＯ２Ｒ１９Ｆを表わし、
Ｒ１Ｆ、Ｒ２ＦおよびＲ３Ｆは独立して、Ｈ、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルケニル−ＨＥＴＦ（ＲａＦ）４−９−、−（Ｃ（ＣＲ４Ｆ）２）ｐＦ）ＳＲ５Ｆ、−（Ｃ（Ｒ４Ｆ）２）ｐＦＯＲ８Ｆ、−（Ｃ（Ｒ４Ｆ）２）ｐＦＮ（Ｒ６Ｆ）２、ＣＮ、ＮＯ２、−（Ｃ（Ｒ４Ｆ）２）ｐＦＣ（Ｒ７Ｆ）３、−ＣＯＯＲ９Ｆ、−ＣＯＮ（Ｒ６Ｆ）２、あるいは−（Ｃ（Ｒ４Ｆ）２）ｐＦＳＳ（Ｏ）ｎＦＲ１０Ｆを表わし、
各Ｒ４ＦはＨ、Ｆ、ＣＦ３、低級アルキルを表わすか、あるいは
２つのＲ４Ｆが一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎＦおよびＮ（Ｏ）ｍＦから選ばれる１個のヘテロ原子を有していてもよい６員までの環を表わし、
各Ｒ５Ｆは独立して低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３、低級アルキル−ＨＥＴＦ、低級アルケニル−ＨＥＴＦ、−（Ｃ（Ｒ１８Ｆ）２）ｐＦＰｈ（Ｒ１１Ｆ）０−２を表わし、
各Ｒ６Ｆは独立してＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３、フェニル、ベンジルを表わすか、Ｎに結合する２つのＲ６Ｆが一緒になってＯ、Ｓ（Ｏ）ｎＦおよびＮ（Ｏ）ｍＦから選ばれる追加のヘテロ原子を有していてもよい６員までの環を表わし、
各Ｒ７Ｆは独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３、低級アルキルを表わすか、２つのＲ７Ｆが一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎＦおよびＮ（Ｏ）ｍＦから選ばれるヘテロ原子を０〜２個含んでいる、３〜６員の芳香族または脂肪族環を表わし、
各Ｒ８ＦはＨまたはＲ５Ｆを表わし、
各Ｒ９Ｆは独立してＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、またはベンジルを表わし、
各Ｒ１０Ｆは独立して低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３、Ｐｈ（Ｒ１１Ｆ）０−３、ＣＨ２Ｐｈ（Ｒ１１Ｆ）０−３またはＮ（Ｒ６Ｆ）２を表わし、各Ｒ１１Ｆは独立して低級アルキル、ＳＲ２０Ｆ、ＯＲ２０Ｆ、Ｎ（Ｒ６Ｆ）２、−ＣＯＯＲ１２Ｆ、−ＣＯＮ（Ｒ６Ｆ）２、−ＣＯＲ１２Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２またはハロゲン原子を表わし、
各Ｒ１２Ｆは独立してＨ、低級アルキルまたはベンジルを表わし、
各Ｒ１３Ｆは独立してＨ、ハロゲン原子、低級アルキル、Ｏ−低級アルケニル、Ｓ−低級アルキル、Ｎ（Ｒ６Ｆ）２、ＣＯＯＲ１２Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３またはＮＯ２を表わし、
Ｒ１４ＦおよびＲ１５Ｆは独立して低級アルキル、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＯＲ１６Ｆ、Ｓ（Ｏ）ｎＦＲ１６ＦまたはＣ（Ｒ１６Ｆ）２ＯＲ１７Ｆを表わし、
各Ｒ１６Ｆは独立してＨ、低級アルキル、低級アルケニル、フェニル、ベンジルまたはＣＦ３を表わし、
各Ｒ１７Ｆは独立してＨ、低級アルキルまたはベンジルを表わし、
各Ｒ１８Ｆは独立してＨ、Ｆまたは低級アルキルを表わすか、２つのＲ１８Ｆが一緒になってＯ、Ｓ（Ｏ）ｎＦおよびＮから選ばれる１個のヘテロ原子を含んでいてもよい、３〜６員環を表わし、
各Ｒ１９Ｆは独立して低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３、ＨＥＴ（ＲａＦ）４−９、低級アルキル−ＨＥＴ（ＲａＦ）４−９、低級アルケニル−ＨＥＴ（ＲａＦ）４−９を表わし、
各Ｒ２０Ｆは独立してＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３またはＰｈ（Ｒ１３Ｆ）２を表わし、
各ＲａＦは独立して以下のものから選ばれる基を表わす：
Ｈ、ＯＨ、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ２、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜６アルキニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜６）アルキル、ＣＯＯ（Ｃ２〜６）アルケニルおよびＣＯＯ（Ｃ２〜６）アルキニル；
基中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノやジアルキルアミノ中のアルキルは以下に示す基１〜３個で置換されていても構わない；
ＯＨ、ハロゲン原子、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、ＣＦ３、ＣＯ（Ｃ１〜６）アルキル、ＣＯ（Ｃ２〜６）アルケニル、ＣＯ（Ｃ２〜６）アルキニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜６）アルキル、ＣＯＯ（Ｃ２〜６）アルケニル、ＣＯＯ（Ｃ２〜６）アルキニル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６）アルキルおよびＮ（Ｃ１〜６アルキル）２ｏ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩。
【請求項９】
ＷＯ００／２０３７１号明細書に記載の、一般式（Ｇ）
2003043655.tif 000039
（式中、Ａｒ１Ｇはアリールまたはヘテロアリールを表わし、Ｒ１ＧまたはＲ３Ｇで置換されていてもよく、
Ｒ１ＧはＹＧｍＧ−Ｒ２Ｇ、ＹＧｍＧ−Ａｒ３Ｇ、ハロゲン原子、Ｎ（Ｒ５Ｇ）２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｒ６Ｇ）３、ＣＯＮ（Ｒ５Ｇ）２、Ｓ（Ｏ）ｎＧＲ７Ｇ、またはＯＨを表わし、
ＹＧはＲ２ＧまたはＡｒ３ＧとＡｒ１Ｇ間との０〜４個の炭素原子とＯ、ＮおよびＳから選ばれる多くて１個のヘテロ原子を含んでいる連結鎖を表わし、その連結鎖はＣＯ、Ｓ（Ｏ）ｎＧ、−Ｃ＝Ｃ−あるいはアセチレンを含んでいても良く、さらにＲ２Ｇで置換されていてもよく、
ｍＧは０または１を表わし、
ｎＧは０、１または２を表わし、
Ｒ２ＧはＨ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、低級アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルを表わすか、２つのＲ２Ｇが一緒になって６員までの炭素環を表わし、それはＯ、ＮおよびＳから選ばれる多くて１個のヘテロ原子を含んでいても良く、
Ａｒ３ＧはＲ３Ｇで置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表わし、
Ｒ３ＧはＲ４Ｇ、ハロゲン原子、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｎ（Ｒ５Ｇ）２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｒ６Ｇ）３、ＣＯＮ（Ｒ５Ｇ）２、ＯＲ４Ｇ、ＳＲ４ＧまたはＳ（Ｏ）ｎＧＲ７Ｇを表わし、
Ｒ４ＧはＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＨＦ２またはＣＦ３を表わし、
Ｒ５ＧはＲ４Ｇ、フェニルまたはベンジルを表わすか、２つのＲ５Ｇが一緒になって、炭素原子およびＯ、Ｎ、およびＳから選ばれる２つまでのヘテロ原子を含有する６員までの環を表わし、
Ｒ６ＧはＨ、Ｆ、ＣＦ３または低級アルキルを表わすか、２つのＲ６Ｇが一緒になって炭素原子およびＯ、ＮおよびＳから選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含有する６員までの環を表わし、
Ｒ７Ｇは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ５Ｇ）２、Ｐｈ（Ｒ８Ｇ）２またはＣＨ２Ｐｈ（Ｒ８Ｇ）２を表わし、
Ｒ８ＧはＲ４Ｇ、ＯＲ４Ｇ、ＳＲ４Ｇまたはハロゲン原子を表わし、
ＷＧはＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子０〜２個を含有する３〜６員の連結鎖を表わし、その連結鎖はＣＯ、Ｓ（Ｏ）ｍＧ、Ｃ＝Ｃ、アセチレンを含んでいても良く、さらにＲ９Ｇで置換されていてもよく、
Ｒ９ＧはＲ２Ｇ、低級アルケニル、低級アルキニル、ＯＲ４ＧまたはＳＲ４Ｇを表わし、
Ａｒ２ＧはＲ３Ｇで置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表わし、
Ｒ１０ＧはＲ４Ｇ、ハロゲン原子、Ｎ（Ｒ５Ｇ）２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｒ６Ｇ）３、ＯＲ４Ｇ、ＳＲ４ＧまたはＳ（Ｏ）ｎＧＲ７Ｇを表わし、
ＸＧはＷＧに対してＡｒ２Ｇにオルト位で置換する連結鎖であり、０〜４個の炭素原子とＯ、ＮおよびＳから選ばれる多くとも１個のヘテロ原子を含有し、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）ｎＧ、Ｃ＝Ｃまたはアセチレンを含有していても良く、さらにＲ１１Ｇで置換されていてもよく、
Ｒ１１ＧはＲ９Ｇと同じ意味を表わし、
ＱＧはＣＯＯＨ、テトラゾール、ＳＯ３Ｈ、ヒドロキサム酸、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２Ｇ、およびＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２Ｇから選ばれる基を表わし、
Ｒ１２ＧはＣＦ３、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルおよびＺＧＡｒ４Ｇから選ばれる基を表わし、
ＺＧはＲ１３Ｇで置換されていてもよいＣ０〜４の連結鎖であり、
Ｒ１３ＧはＲ９Ｇと同じ意味を表わし、
Ａｒ４ＧはＲ１４Ｇで置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールを表わし、
Ｒ１４ＧはＲ１０ＧまたはＮＨＣＯＭｅを表わす。）示される化合物またはそれらの非毒性塩である請求の範囲第１項記載の頻尿の治療および／または予防剤。
【請求項１０】
（１）６−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．２．２］−オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸、
（２）８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１．４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸・２−［１−オキソ−３−（４−ピリジニル）プロピル］ヒドラジド・モノ塩酸塩、または
（３）Ｎ−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イルスルホニル）−６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（イソブチルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミドである請求の範囲第１項記載の頻尿の治療および／または予防剤。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は頻尿治療剤に関する。さらに詳しく言えば、プロスタグランジンＥ２受容体サブタイプであるＥＰ１受容体に対して拮抗作用を有する化合物からなる、頻尿の治療および／または予防剤に関する。
背景技術
プロスタグランジンＥ２（以下、ＰＧＥ２と略記する。）は、アラキドン酸カスケード中の代謝産物として知られており、細胞保護作用、子宮収縮作用、発痛作用、消化管の蠕動運動促進作用、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等を有していることが知られている。
近年の研究の中で、ＰＧＥ２受容体にはそれぞれ役割の異なったサブタイプが存在することが分かってきた。現時点で知られているサブタイプは大別して４つあり、それぞれＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４と呼ばれている（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，１２，３７９−３９１（１９９５））。
ＰＧＥ２は、その生理活性が多岐にわたるため、目的とする作用以外の作用が副作用となってしまう欠点を有しているが、それぞれのサブタイプの役割を調べ、そのサブタイプのみに有効な化合物を得ることによって、この欠点を克服する研究が続けられている。
これらのサブタイプのうち、ＥＰ１受容体は、発痛、発熱、利尿に関与していることが知られている（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９４，１１２，７３５−４０、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１５２（１９８８）２７３−９、Ｇｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｓｅｐ  １９９２，２３（５）８０５−９参照）。そのため、この受容体に拮抗する化合物は、鎮痛剤、解熱剤、頻尿の治療剤として有効であると考えられている。
しかし、現在のところＥＰ１受容体に対して拮抗作用を有する化合物が、具体的に頻尿の抑制作用を有するかは、具体的には明らかにされていない。
一方、排尿障害は、蓄尿時に尿を保持できない蓄尿障害と、排尿時に十分な尿勢で排出することのできない排出障害に分けられる。蓄尿障害の主な症状としては、頻尿（神経因性膀胱、神経性膀胱、刺激膀胱、不安定膀胱、前立腺肥大に伴う頻尿など）、尿意切迫および尿失禁が挙げられる。この障害の原因としては、膀胱の蓄尿機能異常、すなわち排尿筋が過緊張であるためのものと、膀胱出口部の抵抗、すなわち尿道括約筋機構の減弱によるものとがある。この中でも排尿筋が過緊張であるための障害には、排尿筋の異常収縮によるものと、膀胱の知覚過敏によるものとがある。
これら排尿筋異常に基づく蓄尿障害には、抗コリン薬を主とした排尿筋の収縮を減弱させる薬物が用いられる。しかしながら、抗コリン薬のような排尿筋の収縮の減弱を引き起こす薬剤は、排尿筋の収縮が必要な排尿時の収縮をも抑制してしまうため、残尿量の増加が問題となっている。また、抗コリン作用に基づく口渇も、これら薬剤の主な副作用として挙げられる。
ＥＰ１アンタゴニストとしては、例えば以下のものが知られている。
ＷＯ９８／２７０５３号には、一般式（Ａ）
2003043655.tif 000002
（式中、すべての基は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が鎮痛、頻尿の治療および／または予防に有用と記載されている。しかしながら、本明細書中には、ＥＰ１受容体との結合実験の例しか記載されておらず、具体的な疾患との関連についての記載はなされていない。
ＥＰ８７８４６５号には、一般式（Ｂ）
2003043655.tif 000003
（式中、すべての基は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が鎮痛、解熱および頻尿の治療剤として有用と記載されている。本明細書中には、ＥＰ１受容体拮抗作用と頻尿との関係が示唆されているが、具体的な実験および証明はなされていない。
ＷＯ９２／１９６１７号（特表平６−５０７４０８号）には、一般式（Ｃ）
2003043655.tif 000004
（式中、すべての基は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が疼痛、痙攣、虚血、他の中枢神経系障害ならびに骨粗鬆症、月経困難、喘息、遺尿症、不整脈および下痢の治療に有用と記載されている。本明細書中には、ＰＧＥ拮抗作用および鎮痛活性の測定はなされているものの、頻尿についての具体的な実験および証明はなされていない。
ＷＯ９６／０６８２２号（特表平１０−５０４８３６号）に記載の一般式（Ｄ）
2003043655.tif 000005
（式中、すべての基は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、および
ＷＯ９７／００８６３号に記載の一般式（Ｅ）
2003043655.tif 000006
（式中、すべての基は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が、疼痛、例えば関節の症状（例えば関節リウマチおよび骨関節炎）に伴う疼痛、術後疼痛、産褥疼痛、歯の症状（例えば虫歯および骨肉炎）に伴う疼痛、火傷（日焼けを含む）に伴う疼痛、骨疾患（例えば骨粗鬆症、悪性の過カルシウム血症およびページェット病）の治療、運動による外傷および捻挫に伴う疼痛およびＥ型プロスタグランジンが全体的または部分的に病態生理学的な役割を果たす場合のすべての疼痛状態の措置に有用と記載されている。これらの明細書中には、ＥＰ１受容体に拮抗する旨が記載されているが、ＥＰ１受容体と頻尿との関連については何ら示唆されていない。
ＷＯ９９／４７４９７号に記載の一般式（Ｆ）
2003043655.tif 000007
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、および  ＷＯ００／２０３７１号に記載の一般式（Ｇ）
2003043655.tif 000008
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が、それぞれプロスタグランジンによる疾患の治療または予防に用いられる旨の記載があり、痛み、リウマチ熱による発熱あるいは炎症、インフルエンザあるいはその他のウイルス感染、風邪、背および首の痛み、骨格痛、産後痛、月経困難、頭痛、偏頭痛、歯痛、捻挫や挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎、リウマチ様関節炎、変性関節疾患（変形性関節症）、痛風や強直脊髄炎、滑液包炎、放射線や腐食性の化学的負傷を含むやけど、日焼け、外科手術後や歯処置後の痛み、免疫疾患や自己免疫疾患、細胞新生性の変性や転移性腫瘍の発達、糖尿病性網膜症、腫瘍脈管形成、月経困難と関連するプロスタノイド誘発平滑筋収縮、早産、喘息やエオシン好性白血球関連疾患、アルツハイマー、緑内障、骨減少、骨粗鬆症、骨形成増進、ページェット病、ペプシン様潰瘍の細胞保護、胃炎、局所的腸炎、潰瘍性大腸炎、憩室炎、その他の胃腸障害、胃腸出血や化学療法中の患者、低プロトロンビン症、血友病やその他の出血問題等の凝固系疾患、腎疾患、血栓症、閉塞性血管障害、抗凝固への示唆がされている。
その他、ＰＧＥ２受容体に作用する化合物、特にＥＰ１アンタゴニストとしては、ＵＳ４１３２８４７号明細書に記載された２，３，６−置換−４−ピロン誘導体、ＥＰ１６０４０８号明細書に記載されたＮ−アルケニル−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド誘導体、ＥＰ１９３８２２号明細書に記載されたジベンゾオキセピンカルボン酸ヒドラジド誘導体、ＥＰ２１８０７７号明細書に記載された８−クロロジベンゾオキサゼピン−１０−カルボン酸ヒドラジド誘導体、ＵＳ４７７５６８０号明細書に記載されたシクロヘプト［ｂ］インドールアルカン酸誘導体、ＥＰ３００６７６号明細書に記載された９−ベンジルジフルオロテトラヒドロカルバゾリル酢酸誘導体、ＥＰ４８０６４１号明細書に記載された三環式ヘテロ環誘導体、ＥＰ５１２３９９号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピン誘導体、ＥＰ５１２４００号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピン誘導体、ＥＰ５３４６６７号明細書に記載された三環式ヘテロ環誘導体、ＷＯ９３／０７１３２号明細書に記載された１０−アシルジベンゾオキサゼピン、チアゼピンまたはジアゼピン誘導体、ＥＰ５３９９７７号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピン誘導体、ＷＯ９３／１３０８２号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピンまたはジベンゾチアゼピン誘導体、ＵＳ５２８１５９０号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピンカルボン酸誘導体、ＵＳ５３０４６４号明細書に記載されたＮ−カルバジルジベンゾオキサゼピン誘導体、ＵＳ５３２４７２２号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピン誘導体、ＵＳ５３５４７４６号明細書に記載されたジベンズチアまたはオキサアゼピニル−３−シクロブテン−１，２−ジオン誘導体、ＵＳ５３５４７４７号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピンまたはジベンゾチアゼピン誘導体、ＵＳ５４２０２７０号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピンまたはジベンゾチアゼピン誘導体、ＵＳ５４４１９５０号明細書に記載されたアゼピン誘導体、ＥＰ６９４５４６号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピン誘導体、ＷＯ９６／０３３８０号明細書に記載されたオルトアリールメトキシ−アリールメチルアミノ芳香酸誘導体、ＵＳ５５０４０７７号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピンまたはジベンゾチアゼピン誘導体、ＷＯ９６／１１９０２号明細書に記載された芳香族誘導体、ＥＰ７５２４２１号明細書に記載されたオルト置換芳香族化合物、ＷＯ９７／００８６４号明細書に記載された芳香族誘導体が知られている。
しかし、これらの明細書にはＰＧＥ２受容体のサブタイプと、それによる特異的な疾患との関係は示されていない。また、ＥＰ１拮抗作用と頻尿との関係は示唆されていない。
以上のようにＰＧＥ２受容体には、それぞれ役割の異なった４つのサブタイプ（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）が存在し、それぞれ異なった薬理作用に関与し、それらのうちＥＰ１受容体に対して拮抗作用を有する化合物が頻尿に有効とされる知見は得られているもののＥＰ１受容体に対して拮抗作用を有する化合物が頻尿の抑制作用を有するという事実は未だ具体的に示されていない。
発明の開示
本発明者らは、頻尿の治療および／または予防に有効である化合物を見つけるべく鋭意検討を行ない、ＥＰ１受容体に対して拮抗作用を有する化合物を実際に動物の頻尿惹起モデルに付すことにより頻尿を抑えることを見出し、本発明を完成した。なお、背景技術に記載した先行技術文献にはＰＧＥ２受容体のサブタイプと、それによる特異的な疾患との関係は示されておらず、またＥＰ１拮抗作用と頻尿との関係は示唆されていないから、これら文献の記載からＥＰ１拮抗作用を有する化合物が頻尿に有効であると事実（本発明）を予測することは不可能である。
すなわち、本発明は、プロスタグランジンＥ２受容体サブタイプであるＥＰ１受容体に対して拮抗作用を有する化合物からなる頻尿（神経因性膀胱、神経性膀胱、刺激膀胱、不安定膀胱、前立腺肥大に伴う頻尿など）の治療および／または予防剤に関する。
本発明に用いられる、ＥＰ１受容体に対して拮抗作用を有する化合物としては、現在までに知られているＥＰ１受容体拮抗剤だけでなく将来見出されるいかなるＥＰ１受容体拮抗剤も含まれる。好ましくは、以下の化合物が用いられる（なお、以下に示される式中の記号の定義の詳細ははそれぞれの明細書に記載されている通りである。）。
（１）ＷＯ９８／２７０５３号に記載の、一般式（Ａ）
2003043655.tif 000009
または１個または２個の酸素、硫黄または窒素原子を有する５〜７員の複素環を表わし、
Ｚ１Ａは、
−ＣＯＲ１Ａ、
−Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯＲ１Ａ、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＲ１Ａ、
−Ｃ≡Ｃ−ＣＯＲ１Ａ、
−Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン−ＣＯＲ１Ａ
（各式中、Ｒ１Ａは、水酸基、Ｃ１〜４アルコキシまたは式ＮＲ６ＡＲ７Ａ（式中、Ｒ６ＡおよびＲ７Ａは独立して水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）で示される基を表わす。）で示される基、または−Ｃ１〜５アルキレン−ＯＨを表わし、
Ｚ２Ａは、水素原子、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基または式ＣＯＲ１Ａ（式中、Ｒ１Ａは、前記と同じ意味を表わす。）で示される基を表わし、
Ｚ３Ａは、単結合またはＣ１〜４アルキレンを表わし、
Ｚ４Ａは、ＳＯ２またはＣＯを表わし、
Ｚ５Ａは、
（１）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、
（２）フェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、１個または２個の酸素、硫黄または窒素原子を有する５〜７員の複素環、
（３）フェニルまたはＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルまたはＣ２〜４アルキニル
（上記（２）および（３）中のフェニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、１個または２個の酸素、硫黄または窒素原子を有する５〜７員の複素環は、１〜５個のＲ５Ａ基（複数のＲ５Ａは独立して水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたは水酸基を表わす。）で置換されてもよい。）を表わし、
Ｒ２Ａは、
ＣＯＮＲ８Ａ、
ＮＲ８ＡＣＯ、
ＣＯＮＲ８Ａ−Ｃ１〜４アルキレン、
Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯＮＲ８Ａ、
ＮＲ８ＡＣＯ−Ｃ１〜４アルキレン、
Ｃ１〜４アルキレン−ＮＲ８ＡＣＯ、
Ｃ１〜３アルキレン−ＣＯＮＲ８Ａ−Ｃ１〜３アルキレン、
Ｃ１〜３アルキレン−ＮＲ８ＡＣＯ−Ｃ１〜３アルキレン
（各式中、Ｒ８Ａは、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）、
Ｏ、Ｓ、ＮＺ６Ａ
（式中、Ｚ６Ａは、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）、
Ｚ７Ａ−Ｃ１〜４アルキレン、
Ｃ１〜４アルキレン−Ｚ７Ａ、
Ｃ１〜３アルキレン−Ｚ７Ａ−Ｃ１〜３アルキレン
（式中、Ｚ７Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＺ６Ａ（式中Ｚ６Ａは前記と同じ意味を表わす。）を表わす。）で示される基、
ＣＯ、
ＣＯ−Ｃ１〜４アルキレン、
Ｃ１〜４アルキレン−ＣＯ、
Ｃ１〜３アルキレン−ＣＯ−Ｃ１〜３アルキレン、
Ｃ２〜４アルキレン、
Ｃ２〜４アルケニレン、または
Ｃ２〜４アルキニレンを表わし、
Ｒ３Ａは、水素原子、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、水酸基またはヒドロキシメチルを表わし、
Ｒ４Ａは、
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、
（３）１個または２個のＣＯＯＺ８Ａ、ＣＯＮＺ９ＡＺ１０Ａ、ＯＺ８Ａ基（各基中、Ｚ８Ａ、Ｚ９Ａ、Ｚ１０Ａは独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）、Ｃ１〜４アルコキシ−Ｃ１〜４アルコキシからなる群から選ばれる基によって置換されたＣ１〜６アルキル、
（４）Ｃ３〜７シクロアルキル、
（５）フェニルまたはＣ３〜７シクロアルキルで置換されたＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニルまたはＣ２〜４アルキニル
（上記（４）および（５）中のフェニル、Ｃ３〜７シクロアルキルは、１〜５個のＲ５Ａ基（Ｒ５Ａは前記と同じ意味を表わす。）で置換されてもよい。）を表わし、ｎＡおよびｔＡはそれぞれ独立して、１〜４の整数を表わす。
2003043655.tif 000010
せず、
2003043655.tif 000011
時、Ｚ１Ａはベンゼン環の３または４位しか結合しないものとする。）で示されるスルフォンアミドまたはカルボアミド誘導体またはその非毒性塩。
（２）ＥＰ８７８４６５号に記載の、一般式（Ｂ）
2003043655.tif 000012
で示される基を表わし、Ｒ１Ｂはヒドロキシ、Ｃ１〜４のアルコキシ基または一般式
ＮＲ６ＢＲ７Ｂ（式中、Ｒ６ＢおよびＲ７Ｂは各々独立して、水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わす。）で示される基を表わし、Ｒ２Ｂは水素原子またはＣ１〜４のアルキル基を表わし、Ｒ３ＢおよびＲ４ＢはＣ１〜４のアルキル基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表わし、Ｒ５Ｂは水素原子、Ｃ１〜４のアルキル基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表わし、ＹＢ
2003043655.tif 000013
Ｒ１ＢがヒドロキシまたはＣ１〜４アルコキシ基を表わし、Ｒ２Ｂが水素原子を
2003043655.tif 000014
ルフォンアミド化合物、その非毒性塩またはシクロデキストリン包接化合物。
（３）ＷＯ９２／１９６１７号に記載の、一般式（Ｃ）
2003043655.tif 000015
（式中、Ｒ１Ｃは、水素原子、ハロゲンまたは−ＣＦ３であり；
Ｒ２Ｃは、水素原子、ハロゲン、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３であり；
ＺＣは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり；
ＸＣは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ２−、−ＣＨＦ−、−（ＣＨ２）ｎＣ−または−（ＣＨ２）ｐＣ−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
ＹＣは、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＮＲ３Ｃ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｏ−であり；
ｑＣは；０または１であり；
ｒＣは、０または１であり（但し、
（１）ＸＣが−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ｎＣ−または−（ＣＨ２）ｐＣ−ＣＨ＝ＣＨ−であり、ｑＣが１であり、そしてＡｒＣがイミダゾールまたはフェニルである、
（２）Ｘが−（ＣＨ２）ｎＣ−であり、ｑＣが１であり、ｎＣが１であり、そしてＡｒＣがハロゲン、メチルまたはアルコキシで置換されエチルフェニルである、または
（３）ｑＣが１であり、ｍＣが１，２，３，４，５または６であり、そしてＡｒＣがイミダゾールイルまたはフェニルである場合にはｒＣは０ではない）；
ｍＣは、０〜６であり（但し、ｘＣが−（ＣＨ２）ｎＣ−であり、ｑＣが１であり、ＹＣが−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−であり、そしてＡｒＣがフェニルである場合にはｍＣは０ではない）；
ｎＣは、１〜６の整数であり；
ｐＣは、１〜６の整数であり；
Ｒ３Ｃは、水素原子またはｔ−ブチルオキシカルボニルであり、そして
ＡｒＣは、アリール、アルキル−置換アリールまたはアリール−置換アリールである）で示される化合物。
（４）ＷＯ９６／０６８２２号に記載の、一般式（Ｄ）
2003043655.tif 000016
（式中、ＡＤは、置換されていてもよい、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、５もしくは６員ヘテロアリール、ナフチルまたはフェニルであり、但し結合基−ＯＣＨ（Ｒ３Ｄ）−および−ＸＤ−は環炭素原子上で相互に１，２関係に位置づけられており、
ＢＤは、置換されていてもよい５もしくは６員ヘテロアリール環系または置換されていてもよいフェニルであり、
ＤＤは、置換されていてもよい、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピロリル、チエニル、フリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはフェニルであり、
ＸＤは、式−（ＣＨＲ４Ｄ）ｎＤ−または−（ＣＨＲ４Ｄ）ｐＤＣＲ４Ｄ＝ＣＲ４Ｄ（ＣＨＲ４Ｄ）ｑＤ−であり、該式中、ｎＤは１〜３であり、かつｐＤおよびｑＤは共に０であるか、またはｐＤおよびｑＤのいずれか一方が１であり、かつ他方が０であり、
Ｒ１Ｄは、環ＢＤ上で、６員環中では結合基−ＯＣＨ（Ｒ３Ｄ）−と１，３または１，４関係に、５員環中では結合基−ＯＣＨ（Ｒ３Ｄ）−と、１，３関係に位置づけられており、かつ、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、テトラゾリル、テトラゾリル−Ｃ１〜Ｃ３−アルキル、テトロン酸、ヒドロキサム酸、スルホン酸であるか、またはＲ１Ｄは、式−ＣＯＮＲａＤＲａ１Ｄであり、該式中、ＲａＤは水素原子またはＣ１〜Ｃ６−アルキルであり、Ｒａ１は水素原子または置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルケニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルケニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルケニル−Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ５〜Ｃ７−シクロアルケニル−Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、５もしくは６員の飽和もしくは部分的飽和複素環により置換されたＣ１〜Ｃ３−アルキル、５もしくは６員飽和もしくは部分的飽和複素環または５もしくは６員ヘテロアリールであるか、または式中、ＲａＤおよびＲａ１Ｄは、それらが結合されているアミド窒素（ＮＲａＤＲａ１Ｄ）と共にアミノ酸残基もしくはそのエステルを形成するか、又はまたはＲ１Ｄは、式−ＣＯＮＨＳＯ２ＲｂＤであり、式中、ＲｂＤは、置換されていてもよい、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、５もしくは６員ヘテロアリール、５もしくは６員ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル、フェニル、フェニル−Ｃ１〜６アルキル、５もしくは６員飽和もしくは部分的飽和複素環または５もしくは６員飽和もしくは部分的飽和複素環−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３Ｄは水素原子またはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４Ｄは水素原子またはＣ１〜Ｃ４−アルキルである）の化合物（但し、４−（２−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−ホルミルフェノキシメチル）−３−メトキシ安息香酸および４−（２−（３−フェニルプロペ−２−エン−１−イル）−３−ヒドロキシ−４−ホルミルフェノキシメチル−３−メトキシ安息香酸を除く。）、またはこれらの化学的に可能な場合のＮ酸化物または化学的に可能な場合の環を有する硫黄の酸化物、またはこれらの製薬学的に認容される塩または生体内で加水分解可能なエステルもしくはアミド。
（５）ＷＯ９７／００８６３号記載の、一般式（Ｅ）
2003043655.tif 000017
（式中、ＡＥは、場合によっては置換されている次のものである：
少なくとも２個の隣接した環炭素原子を有するフェニル、ナフチル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルまたはチアジアゾリル；
この場合には−ＣＨ（Ｒ３Ｅ）Ｎ（Ｒ２Ｅ）ＢＥ−Ｒ１Ｅおよび−ＯＲ４Ｅ基は、環炭素原子上で相互に１，２に位置しており、かつＯＲ４Ｅ結合基に対してオルト（およびそれゆえ−ＣＨＲ３ＥＮＲ２Ｅ−結合基を基準として３位）に位置している環原子は置換されていない；
ＢＥは、場合によっては置換されている次のものである：
フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリミジル；
Ｒ１Ｅは、環ＢＥ上で−ＣＨ（Ｒ３Ｅ）Ｎ（Ｒ２Ｅ）−結合基に対して１，３または１，４に位置しており、かつＲ１Ｅは、カルボキシ、カルボキシＣ１〜３アルキル、テトラゾリル、テトラゾリルＣ１〜３アルキル、テトロン酸、ヒドロキサム酸、スルホン酸であるか、またはＲ１Ｅは、式−ＣＯＮＲａＥＲａ１Ｅ［この場合ＲａＥは水素原子またはＣ１〜６アルキルであり、かつＲａ１Ｅは水素原子、Ｃ１〜６アルキル（場合によってはハロゲン、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＣ１〜４アルコキシカルボニルで置換されている）、Ｃ２〜６アルケニル（この場合には二重結合が１位にない）、Ｃ２〜６アルキニル（この場合には三重結合が１位にない）、カルボキシフェニル、５もしくは６員のヘテロシクリルＣ１〜３アルキル、５もしくは６員のヘテロアリールＣ１〜３アルキル、５もしくは６員のヘテロシクリルまたは５もしくは６員のヘテロアリールであるか、またはＲａＥおよびＲａ１Ｅは、それらが結合しているアミド窒素（ＮＲａＥＲａ１Ｅ）とともにアミノ酸残基またはそのエステルを形成する］の基であるか、またはＲ１は、式−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｂ［この場合ＲｂＥは、Ｃ１〜６アルキル（場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜４アルコキシ、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜４アルキルアミノまたはＣ１〜４アルコキシカルボニルで置換されている）、Ｃ２〜６アルケニル（この場合には二重結合が１位にない）、Ｃ２〜６アルキニル（この場合には三重結合が１位にない）、５もしくは６員のヘテロシクリルＣ１〜３アルキル、５もしくは６員のヘテロアリールＣ１〜３アルキル、５もしくは６員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルである］の基であり；
この場合Ｒａ１Ｅ中の任意のヘテロシクリルまたはヘテロアリール基は、場合によってはハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルＳ（Ｏ）ｐＥ−（ｐＥは０，１または２である）、Ｃ１〜６アルキルカルバモイル、Ｃ１〜４アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）カルバモイル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニルアミノ、Ｃ１〜４アルカノイルアミノ、Ｃ１〜４アルカノイル（Ｎ−Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４アルカンスルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、アミノスルホニル、Ｃ１〜４アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜４アルカノイルオキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、ホルミルＣ１〜４アルキル、ヒドロキシイミノＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜４アルコキシイミノＣ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルキルカルバモイルアミノで置換されており；
またはＲ１Ｅは、式−ＳＯ２Ｎ（ＲｃＥ）Ｒｃ１Ｅ［この場合ＲｃＥは、水素原子またはＣ１〜４アルキルであり、かつＲｃ１Ｅは、水素原子またはＣ１〜４アルキルである］の基であるか；またはｒ１は、次の式（ＥＡ）、（ＥＢ）または（ＥＣ）：
2003043655.tif 000018
の基であり、上記式中、ＸＥはＣＨまたは窒素原子であり、ＹＥは酸素原子または硫黄原子であり、Ｙ’Ｅは酸素原子またはＮＲｄＥであり、かつＺＥはＣＨ２、ＮＲｄＥまたは酸素原子であり、この場合には１個以下の環酸素がありかつ少なくとも２個の環ヘテロ原子があり、ならびに上記式中、ＲｄＥは水素原子またはＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ２Ｅは、水素原子、場合によってはヒドロキシ、シアノまたはトリフルオロメチルで置換されているＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル（この場合には二重結合が１位にない）、Ｃ２〜６アルキニル（この場合には三重結合が１位にない）、フェニルＣ１〜３アルキルまたはピリジルＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ３Ｅは、水素原子、メチルまたはエチルであり；
Ｒ４Ｅは、場合によっては置換されている次のものである：Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキルＣ１〜３アルキルまたはＣ３〜７シクロアルキル）の化合物、
または化学的に可能な場合の−ＮＲ２Ｅ−のＮ−オキシドまたは化学的に可能な場合の硫黄含有環のＳ−オキシド、
あるいはその製薬学的に認容性の塩または生体内加水分解性エステルまたはアミド（但し、この場合には２−［２−メトキシベンジルアミノ］ピリジン−５−カルボン酸、４−［２−メトキシベンジルアミノ］安息香酸、５−［２，３−ジメトキシベンジルアミノ］−２−クロロ−３−アミノスルホニル安息香酸および５−［２，５−ジメトキシベンジルアミノ］−２−ヒドロキシ安息香酸を除くものとする。）。
（６）ＷＯ９９／４７４９７号明細書に記載の、一般式（Ｆ）
2003043655.tif 000019
（式中、ＨＥＴＦはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎＦおよびＮ（Ｏ）ｍＦから選ばれる０〜３個のヘテロ原子を含んでいる５〜１２員の単環、二環式の芳香族環であり、ｍＦは０または１であり、ｎＦは０、１または２であり、
ＡＦは１または２原子部であり、−ＷＦ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ７Ｆ）−ＷＦ−、−ＷＦ−Ｃ（Ｒ７Ｆ）２−、−ＣＲ７Ｆ（ＯＲ２０Ｆ）−、−Ｃ（Ｒ７Ｆ）２−、−Ｃ（Ｒ７Ｆ）２−Ｃ（ＯＲ２０Ｆ）Ｒ７Ｆ−、−Ｃ（Ｒ７Ｆ）２−Ｃ（Ｒ７Ｆ）２−、あるいは−ＣＲ７Ｆ＝ＣＲ７Ｆ−であり、ＷＦはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎＦあるいはＮＲ１７Ｆを表わし、
ＸＦは５〜１０員の単環、二環式アリール、あるいはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎＦおよびＮ（Ｏ）ｍＦから選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環、二環式ヘテロアリールであり、Ｒ１４ＦおよびＲ１５Ｆで置換されていてもよく、かつＡＦとＢＦはアリールあるいはヘテロアリールのオルト位に結合し、
ＢＦは−（Ｃ（Ｒ１８Ｆ）２）ｐＦ−ＹＦ−（Ｃ（Ｒ１８Ｆ）２）ｑＦ−を表わし、ｐＦおよびｑＦは独立して０〜３を表わし、
ＹＦはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎＦ、ＮＲ１７Ｆ、単結合あるいは−ＣＲ１８Ｆ＝ＣＲ１８Ｆ−を表わし、ＹＦがＯ、Ｓ（Ｏ）ｎＦ、ＮＲ１７Ｆ、あるいは−ＣＲ１８Ｆ＝ＣＲ１８Ｆ−の時、ｐＦ＋ｑＦは０〜６を表わし、ＹＦが単結合の時、ｐＦ＋ｑＦは１〜６を表わし、
ＺＦはＯＨ、ＮＨＳＯ２Ｒ１９Ｆを表わし、
Ｒ１Ｆ、Ｒ２ＦおよびＲ３Ｆは独立して、Ｈ、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルケニル−ＨＥＴＦ（ＲａＦ）４−９−、−（Ｃ（ＣＲ４Ｆ）２）ｐＦ）ＳＲ５Ｆ、−（Ｃ（Ｒ４Ｆ）２）ｐＦＯＲ８Ｆ、−（Ｃ（Ｒ４Ｆ）２）ｐＦＮ（Ｒ６Ｆ）２、ＣＮ、ＮＯ２、−（Ｃ（Ｒ４Ｆ）２）ｐＦＣ（Ｒ７Ｆ）３、−ＣＯＯＲ９Ｆ、−ＣＯＮ（Ｒ６Ｆ）２、あるいは−（Ｃ（Ｒ４Ｆ）２）ｐＦＳＳ（Ｏ）ｎＦＲ１０Ｆを表わし、
各Ｒ４ＦはＨ、Ｆ、ＣＦ３、低級アルキルを表わすか、あるいは
２つのＲ４Ｆが一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎＦおよびＮ（Ｏ）ｍＦから選ばれる１個のヘテロ原子を有していてもよい６員までの環を表わし、
各Ｒ５Ｆは独立して低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３、低級アルキル−ＨＥＴＦ、低級アルケニル−ＨＥＴＦ、−（Ｃ（Ｒ１８Ｆ）２）ｐＦＰｈ（Ｒ１１Ｆ）０−２を表わし、
各Ｒ６Ｆは独立してＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３、フェニル、ベンジルを表わすか、Ｎに結合する２つのＲ６Ｆが一緒になってＯ、Ｓ（Ｏ）ｎＦおよびＮ（Ｏ）ｍＦから選ばれる追加のヘテロ原子を有していてもよい６員までの環を表わし、
各Ｒ７Ｆは独立してＨ、Ｆ、ＣＦ３、低級アルキルを表わすか、２つのＲ７Ｆが一緒になって、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｎＦおよびＮ（Ｏ）ｍＦから選ばれるヘテロ原子を０〜２個含んでいる、３〜６員の芳香族または脂肪族環を表わし、
各Ｒ８ＦはＨまたはＲ５Ｆを表わし、
各Ｒ９Ｆは独立してＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニル、またはベンジルを表わし、
各Ｒ１０Ｆは独立して低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３、Ｐｈ（Ｒ１１Ｆ）０−３、ＣＨ２Ｐｈ（Ｒ１１Ｆ）０−３またはＮ（Ｒ６Ｆ）２を表わし、
各Ｒ１１Ｆは独立して低級アルキル、ＳＲ２０Ｆ、ＯＲ２０Ｆ、Ｎ（Ｒ６Ｆ）２、−ＣＯＯＲ１２Ｆ、−ＣＯＮ（Ｒ６Ｆ）２、−ＣＯＲ１２Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２またはハロゲン原子を表わし、
各Ｒ１２Ｆは独立してＨ、低級アルキルまたはベンジルを表わし、
各Ｒ１３Ｆは独立してＨ、ハロゲン原子、低級アルキル、Ｏ−低級アルケニル、Ｓ−低級アルキル、Ｎ（Ｒ６Ｆ）２、ＣＯＯＲ１２Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３またはＮＯ２を表わし、
Ｒ１４ＦおよびＲ１５Ｆは独立して低級アルキル、ハロゲン原子、ＣＦ３、ＯＲ１６Ｆ、Ｓ（Ｏ）ｎＦＲ１６ＦまたはＣ（Ｒ１６Ｆ）２ＯＲ１７Ｆを表わし、
各Ｒ１６Ｆは独立してＨ、低級アルキル、低級アルケニル、フェニル、ベンジルまたはＣＦ３を表わし、
各Ｒ１７Ｆは独立してＨ、低級アルキルまたはベンジルを表わし、
各Ｒ１８Ｆは独立してＨ、Ｆまたは低級アルキルを表わすか、２つのＲ１８Ｆが一緒になってＯ、Ｓ（Ｏ）ｎＦおよびＮから選ばれる１個のヘテロ原子を含んでいてもよい、３〜６員環を表わし、
各Ｒ１９Ｆは独立して低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３、ＨＥＴ（ＲａＦ）４−９、低級アルキル−ＨＥＴ（ＲａＦ）４−９、低級アルケニル−ＨＥＴ（ＲａＦ）４−９を表わし、
各Ｒ２０Ｆは独立してＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＦ３またはＰｈ（Ｒ１３Ｆ）２を表わし、
各ＲａＦは独立して以下のものから選ばれる基を表わす：
Ｈ、ＯＨ、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＯ２、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、ＣＦ３、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２〜６アルキニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜６）アルキル、ＣＯＯ（Ｃ２〜６）アルケニルおよびＣＯＯ（Ｃ２〜６）アルキニル；
基中、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノやジアルキルアミノ中のアルキルは以下に示す基１〜３個で置換されていても構わない；
ＯＨ、ハロゲン原子、アリール、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、Ｃ２〜６アルキニルオキシ、ＣＦ３、ＣＯ（Ｃ１〜６）アルキル、ＣＯ（Ｃ２〜６）アルケニル、ＣＯ（Ｃ２〜６）アルキニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ１〜６）アルキル、ＣＯＯ（Ｃ２〜６）アルケニル、ＣＯＯ（Ｃ２〜６）アルキニル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜６）アルキルおよびＮ（Ｃ１〜６アルキル）２ｏ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩
（７）ＷＯ００／２０３７１号明細書に記載の、一般式（Ｇ）
2003043655.tif 000020
（式中、Ａｒ１Ｇはアリールまたはヘテロアリールを表わし、Ｒ１ＧまたはＲ３Ｇで置換されていてもよく、
Ｒ１ＧはＹＧｍＧ−Ｒ２Ｇ、ＹＧｍＧ−Ａｒ３Ｇ、ハロゲン原子、Ｎ（Ｒ５Ｇ）２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｒ６Ｇ）３、ＣＯＮ（Ｒ５Ｇ）２、Ｓ（Ｏ）ｎＧＲ７Ｇ、またはＯＨを表わし、
ＹＧはＲ２ＧまたはＡｒ３ＧとＡｒ１Ｇ間との０〜４個の炭素原子とＯ、ＮおよびＳから選ばれる多くて１個のヘテロ原子を含んでいる連結鎖を表わし、その連結鎖はＣＯ、Ｓ（Ｏ）ｎＧ、−Ｃ＝Ｃ−あるいはアセチレンを含んでいても良く、さらにＲ２Ｇで置換されていてもよく、
ｍＧは０または１を表わし、
ｎＧは０、１または２を表わし、
Ｒ２ＧはＨ、Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、低級アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキルを表わすか、２つのＲ２Ｇが一緒になって６員までの炭素環を表わし、それはＯ、ＮおよびＳから選ばれる多くて１個のヘテロ原子を含んでいても良く、
Ａｒ３ＧはＲ３Ｇで置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表わし、
Ｒ３ＧはＲ４Ｇ、ハロゲン原子、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、Ｎ（Ｒ５Ｇ）２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｒ６Ｇ）３、ＣＯＮ（Ｒ５Ｇ）２、ＯＲ４Ｇ、ＳＲ４ＧまたはＳ（Ｏ）ｎＧＲ７Ｇを表わし、
Ｒ４ＧはＨ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＨＦ２またはＣＦ３を表わし、
Ｒ５ＧはＲ４Ｇ、フェニルまたはベンジルを表わすか、２つのＲ５Ｇが一緒になって、炭素原子およびＯ、Ｎ、およびＳから選ばれる２つまでのヘテロ原子を含有する６員までの環を表わし、
Ｒ６ＧはＨ、Ｆ、ＣＦ３または低級アルキルを表わすか、２つのＲ６Ｇが一緒になって炭素原子およびＯ、ＮおよびＳから選ばれる０〜２個のヘテロ原子を含有する６員までの環を表わし、
Ｒ７Ｇは低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｎ（Ｒ５Ｇ）２、Ｐｈ（Ｒ８Ｇ）２またはＣＨ２Ｐｈ（Ｒ８Ｇ）２を表わし、
Ｒ８ＧはＲ４Ｇ、ＯＲ４Ｇ、ＳＲ４Ｇまたはハロゲン原子を表わし、
ＷＧはＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子０〜２個を含有する３〜６員の連結鎖を表わし、その連結鎖はＣＯ、Ｓ（Ｏ）ｍＧ、Ｃ＝Ｃ、アセチレンを含んでいても良く、さらにＲ９Ｇで置換されていてもよく、
Ｒ９ＧはＲ２Ｇ、低級アルケニル、低級アルキニル、ＯＲ４ＧまたはＳＲ４Ｇを表わし、
Ａｒ２ＧはＲ３Ｇで置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表わし、
Ｒ１０ＧはＲ４Ｇ、ハロゲン原子、Ｎ（Ｒ５Ｇ）２、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｒ６Ｇ）３、ＯＲ４Ｇ、ＳＲ４ＧまたはＳ（Ｏ）ｎＧＲ７Ｇを表わし、
ＸＧはＷＧに対してＡｒ２Ｇにオルト位で置換する連結鎖であり、０〜４個の炭素原子とＯ、ＮおよびＳから選ばれる多くとも１個のヘテロ原子を含有し、ＣＯ、Ｓ（Ｏ）ｎＧ、Ｃ＝Ｃまたはアセチレンを含有していても良く、さらにＲ１１Ｇで置換されていてもよく、
Ｒ１１ＧはＲ９Ｇと同じ意味を表わし、
ＱＧはＣＯＯＨ、テトラゾール、ＳＯ３Ｈ、ヒドロキサム酸、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２Ｇ、およびＳＯ２ＮＨＣＯＲ１２Ｇから選ばれる基を表わし、
Ｒ１２ＧはＣＦ３、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニルおよびＺＧＡｒ４Ｇから選ばれる基を表わし、
ＺＧはＲ１３Ｇで置換されていてもよいＣ０〜４の連結鎖であり、
Ｒ１３ＧはＲ９Ｇと同じ意味を表わし、
Ａｒ４ＧはＲ１４Ｇで置換されていても良いアリールまたはヘテロアリールを表わし、
Ｒ１４ＧはＲ１０ＧまたはＮＨＣＯＭｅを表わす。）示される化合物またはそれらの非毒性塩。
その他、
（８）ＵＳ４１３２８４７号明細書に記載された２，３，６−置換−４−ピロン誘導体、
（９）ＥＰ１６０４０８号明細書に記載されたＮ−アルケニル−３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド誘導体、
（１０）ＥＰ１９３８２２号明細書に記載されたジベンゾオキセピンカルボン酸ヒドラジド誘導体、
（１１）ＥＰ２１８０７７号明細書に記載された８−クロロジベンゾオキサゼピン−１０−カルボン酸ヒドラジド誘導体、
（１２）ＵＳ４７７５６８０号明細書に記載されたシクロヘプト［ｂ］インドールアルカン酸誘導体、
（１３）ＥＰ３００６７６号明細書に記載された９−ベンジルジフルオロテトラヒドロカルバゾリル酢酸誘導体、
（１４）ＥＰ４８０６４１号明細書に記載された三環式ヘテロ環誘導体、
（１５）ＥＰ５１２３９９号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピン誘導体、
（１６）ＥＰ５１２４００号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピン誘導体、
（１７）ＥＰ５３４６６７号明細書に記載された三環式ヘテロ環誘導体、
（１８）ＷＯ９３／０７１３２号明細書に記載された１０−アシルジベンゾオキサゼピン、チアゼピンまたはジアゼピン誘導体、
（１９）ＥＰ５３９９７７号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピン誘導体、
（２０）ＷＯ９３／１３０８２号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピンまたはジベンゾチアゼピン誘導体、
（２１）ＵＳ５２８１５９０号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピンカルボン酸誘導体、
（２２）ＵＳ５３０４６４号明細書に記載されたＮ−カルバジルジベンゾオキサゼピン誘導体、
（２３）ＵＳ５３２４７２２号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピン誘導体、
（２４）ＵＳ５３５４７４６号明細書に記載されたジベンズチアまたはオキサアゼピニル−３−シクロブテン−１，２−ジオン誘導体、
（２５）ＵＳ５３５４７４７号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピンまたはジベンゾチアゼピン誘導体、
（２６）ＵＳ５４２０２７０号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピンまたはジベンゾチアゼピン誘導体、
（２７）ＵＳ５４４１９５０号明細書に記載されたアゼピン誘導体、
（２８）ＥＰ６９４５４６号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピン誘導体、
（２９）ＷＯ９６／０３３８０号明細書に記載されたオルトアリールメトキシ−アリールメチルアミノ芳香酸誘導体、
（３０）ＵＳ５５０４０７７号明細書に記載されたジベンゾオキサゼピンまたはジベンゾチアゼピン誘導体、
（３１）ＷＯ９６／１１９０２号明細書に記載された芳香族誘導体、
（３２）ＥＰ７５２４２１号明細書に記載されたオルト置換芳香族化合物、および
（３３）ＷＯ９７／００８６４号明細書に記載された芳香族誘導体がＥＰ１アンタゴニストとして用いられる。
上記の（１）〜（３３）に示される化合物は、公知の方法で薬学的に許容される塩に変換される。塩は薬学的に許容される、水溶性のものが好ましい。
適当な塩として、アルカリ金属（カリウム、ナトリウムなど）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウムなど）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウムなど）、薬学的に許容される有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンなど）の塩が挙げられる。
酸付加塩は薬学的に許容される、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
さらに、本発明化合物またはその塩は、公知の方法により水和物に変換することができる。
本発明に用いられる具体的な化合物としては、ＷＯ９８／２７０５３号、ＥＰ８７８４６５号、ＷＯ９２／１９６１７号、ＷＯ９６／０６８２２号、ＷＯ９７／００８６３号、ＷＯ９９／４７４９７号、ＷＯ００／２０３７１号、ＵＳ４１３２８４７号、ＥＰ１６０４０８号、ＥＰ１９３８２２号、ＥＰ２１８０７７号、ＵＳ４７７５６８０号、ＥＰ３００６７６号、ＥＰ４８０６４１号、ＥＰ５１２３９９号、ＥＰ５１２４００号、ＥＰ５３４６６７号、ＷＯ９３／０７１３２号、ＥＰ５３９９７７号、ＷＯ９３／１３０８２号、ＵＳ５２８１５９０号、ＵＳ５３０４６４号、ＵＳ５３２４７２２号、ＵＳ５３５４７４６号、ＵＳ５３５４７４７号、ＵＳ５４２０２７０号、ＵＳ５４４１９５０号、ＥＰ６９４５４６号、ＷＯ９６／０３３８０号、ＵＳ５５０４０７７号、ＷＯ９６／１１９０２号、ＥＰ７５２４２１号およびＷＯ９７／００８６４号明細書に記載された具体的な化合物、例えば実施例に記載の化合物等が挙げられる。
好ましくは、上記明細書中に記載された化合物中、ＥＰ１受容体に結合し、拮抗作用を示す化合物であり、より好ましくは特異的にＥＰ１受容体に結合し拮抗作用を示す化合物である。
更に好ましくは、６−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．２．２］−オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸（ＥＰ８７８４６５号明細書・実施例２Ｃに記載されている化合物）、８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１．４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸・２−［１−オキソ−３−（４−ピリジニル）プロピル］ヒドラジド・モノ塩酸塩（ＷＯ９２／１９６１７号明細書・実施例４４に記載されている化合物）およびＮ−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イルスルホニル）−６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（イソブチルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド（ＷＯ９７／００８６３号明細書・例８の最上段に記載されている化合物）である。
上記の（１）〜（３３）に示される化合物は、それぞれ対応する国際公開、米国特許または欧州公開明細書に記載された方法により製造することができる。
発明を実施するための最良の形態
ＥＰ１受容体拮抗作用を有する化合物の頻尿に対する有効性は、以下の実験によって証明されたが、本発明はこれらに限定されるものではない。本発明に係る化合物は、特定の化学構造の物質に限定されることはなく、ＥＰ１受容体拮抗作用を有する化合物はいずれも本発明の範囲に包含されるものである。
実施例１：サルプロストン惹起による病態頻尿に対するＥＰ１拮抗剤の作用
（ｉ）サルプロストン誘発のラット排尿量・回数増加の抑制実験
ＣＤ（ＳＤ）ＩＧＳ系雄性ラットを用いて、排尿量測定装置（（株）ニューロサイエンス）を使用することにより、排尿回数および排尿量を測定した。
本発明化合物（４ｍＬ／ｋｇ）を経口投与し、３０分後にサルプロストン（２００μｇ／４ｍＬ／ｋｇ）を皮下投与した。排尿回数および排尿量は、サルプロストン投与後から投与３時間後まで測定した。各化合物の排尿回数の抑制率（％）は、次式により求めた。
2003043655.tif 000021
ラット・サルプロストン惹起頻尿モデルにおける各化合物の排尿回数の抑制率を表１に示す。
（ｉｉ）酢酸誘発のラット頻尿量・回数増加の抑制実験
ペントバルビタール麻酔下（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で、ラットの腹部を正中切開し、膀胱を露出した。眼内注射用針（３０Ｇ×３／４）を装着したシリンジを用いて、膀胱内に溜まっている尿を取り除いた。次に、眼内注射用針（３０Ｇ×３／４）を装着したシリンジを用いて、０．５ｍｌの１％酢酸溶液を膀胱内へ注入し、創を閉じた。
動物の排尿の測定は、代謝ケージに動物を入れ、排尿測定装置（（株）ニューロサイエンス）を用いて経時的に排尿を記録した。
ラットの膀胱に酢酸を注入すると、持続的に排尿回数が増加し、１回あたりの排尿量が減少する頻尿状態が惹起される。この刺激膀胱モデルを用いて、各被験薬を評価した。
被験薬の評価は、酢酸を膀胱に注入した２日後に被験薬を投与し、その後６時間に増加した排尿回数の抑制率で比較した。各化合物の排尿回数の抑制率（％）は、次式により求めた。
2003043655.tif 000022
ラット酢酸惹起頻尿モデルにおける各薬物の排尿回数の抑制率を表１に示す。  なお被験薬には、
（１）６−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．２．２］−オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸（ＥＰ８７８４６５号明細書・実施例２Ｃに記載されている化合物）
2003043655.tif 000023
（２）８−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１．４］オキサゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸・２−［１−オキソ−３−（４−ピリジニル）プロピル］ヒドラジド・モノ塩酸塩（ＷＯ９２／１９６１７号明細書・実施例４４に記載されている化合物）
2003043655.tif 000024
（３）Ｎ−（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イルスルホニル）−６−［Ｎ−（５−クロロ−２−（イソブチルオキシ）ベンジル）−Ｎ−エチルアミノ］ピリダジン−３−カルボキサミド（ＷＯ９７／００８６３号明細書・例８の最上段に記載されている化合物）
2003043655.tif 000025
を用いた。
表１：意識下ラットにおけるサルプロストン惹起頻尿モデルおよび意識下ラット酢酸惹起頻尿モデルにおける排尿回数の抑制率
2003043655.tif 000026
（３）ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４アゴニストを用いることによる検討
ＥＰ１アゴニストによってのみ、ＰＧＥ２と同様の作用を認めた。これらの結果から、ＰＧＥ２はＥＰ１受容体を介して、副交感神経節前ニューロンの興奮性を促進させ、長期的興奮の発生に関与することが示唆された。
脊髄では痛み刺激等でＰＧＥ２産生が亢進されることが知られており、頻尿状態でも脊髄のＰＧＥ２産生が亢進している可能性が想像される。何らかの原因で産生されたＰＧＥ２によってＰＧＮの興奮性が亢進し、膀胱収縮が高まり、膀胱か活動状態が引き起こされる可能性が考えられる。
［考察］
上記の実験結果によってＥＰ１受容体拮抗活性を有する化合物は、頻尿惹起モデルにおいて、有意に排尿回数の抑制作用を示すことが明らかとなった。従って、他のＥＰ１受容体拮抗活性を有する化合物も同様に頻尿を抑制する作用を有すると考えられる。
［毒性］
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認されている。
産業上の利用可能性
［医薬品への適用］
ＥＰ１受容体拮抗活性を有する化合物は、頻尿（神経因性膀胱、神経性膀胱、刺激膀胱、不安定膀胱、前立腺肥大に伴う頻尿など）、尿失禁、下部尿路症の治療および／または予防に有効である。
一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の頻尿および尿失禁に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、抗コリン薬、三環系抗うつ薬、α１アゴニスト、α１アンタゴニスト、ＧＡＢＡアゴニスト、抗利尿薬、抗男性ホルモン、黄体ホルモン、ＮＫ１アンタゴニスト、β３アゴニスト、Ｐ２Ｘアンタゴニスト、カリウムチャネルオープナー、ＬＰＡ、ＥＰ３アンタゴニスト、カプサイシン（レシニフェラトキシン）、５α−レダクターゼ阻害剤、ムスカリン（Ｍ１、Ｍ３）アンタゴニストなどが挙げられる。５−ＨＴ再取込み阻害剤、５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト、ＡＣｈアンタゴニスト、Ｃａチャネルアンタゴニスト、Ｈ１ブロッカー、Ｋチャネル調節剤、ムスカリン（Ｍ１）アゴニスト、ムスカリン（Ｍ１、Ｍ３）アンタゴニスト、ＮＥ再取込み阻害剤、ニューロキニン（ＮＫ１、ＮＫ２、ＮＫ３）拮抗剤、μアゴニスト、σアゴニスト、カスパーゼ阻害剤、バソプレシンＶ２アゴニスト、β３アゴニスト、ドパミン再取込み阻害剤、などが挙げられる。
α１アンタゴニストとしては、塩酸テラゾシン、塩酸ブナゾシン、ウラピジル、塩酸タムスロシン、メシル酸ドキサゾシン、塩酸プラゾシン、インドラミン、ナフトピジル、塩酸アルフゾシン、ＡＩＯ−８５０７Ｌなどが挙げられる。
抗コリン剤としては、例えば、塩酸オキシブチニン、塩化ベタネコール、塩酸プロピベリン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化ブチルスコポラミン、酒石酸トルテロジン、塩化トロスピウム、Ｚ−３３８、Ｋ−１１２１６６−０４、ＫＲＰ−１９７、ダリフェナシン、ＹＭ−９０５などが挙げられる。
５α−リダクターゼ阻害剤としては、例えば、フィナステリド、ＧＩ−９９８７４５などが挙げられる。
抗アンドロゲン薬としては、例えば、オキセンドロン、酢酸オサテロン、ビカルタミドなどが挙げられる。
ムスカリン拮抗剤としては、例えば、ＹＭ９０５、ＫＲＰ１９７、ＯＮＯ−８０２５などが挙げられる。
５−ＨＴ再取込み阻害剤としては、塩酸デュロキセチンなどが挙げられる。
５−ＨＴ１Ａアンタゴニストとしては、ＲＥＣ−１５−３０７９などが挙げられる。
ＡＣｈアンタゴニストとしては、オキシブチニンなどが挙げられる。
Ｃａチャネルアンタゴニストとしては、塩酸テルフラボキセート、ＦＫ−５８４などが挙げられる。
Ｈ１ブロッカーとしては、テカステミゾール、塩酸レボカバスチン、アステミゾール、ノルアステミゾール、ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、などが挙げられる。
Ｋチャネル調節剤としては、ＮＳ−４５９１、ＡＢＴ−５９８、ＡＺＤ−０９４７、ＮＳ−８、ＹＭ−９３４、ＺＤ−６１６９、ＷＡＹ−１５１６１６、Ａ−２７８６３７などが挙げられる。
ムスカリン（Ｍ１）アゴニストとしては、マレイン酸アルバメリン、フェソテロジンなどが挙げられる。
ムスカリン（Ｍ１，Ｍ３）アンタゴニストとしては、ＫＲＰ−１９７、ＯＮＯ−８０２５、バミカミド、酒石酸トルテロジン、塩化トロスピウム、Ｊ−１０４１３５、コハク酸ソリフェナシン、ダリフェナシン、ＹＭ−３５６３６、ＵＦＡ−０２７２などが挙げられる。
ＮＥ再取込み阻害剤としては、Ｓ−ジデスメチルシブトラミンなどが挙げられる。
ニューロキニン（ＮＫ１、ＮＫ２、ＮＫ３）拮抗剤としては、ＴＡＫ−６３７、ＳＳＲ−２４０６００、ＡＺＤ−５１０６、タルネタントなどが挙げられる。
バソプレシンＶ２アゴニストとしては、ＯＰＣ−５１８０３、ＷＡＹ−１４１６０８、ＦＥ−１０６４８３、ＶＮＡ−９３２などが挙げられる。
α１アゴニストとしてはＳＬ−２５１０３９、塩酸ミドドリン、ＡＢＴ−８６６などが挙げられる。
β３アゴニストとしては、ＫＵＣ−７４８３などが挙げられる。
ドパミン再取込み阻害剤としては、Ｓ−ジデスメチルシブトラミンなどが挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
本発明で用いる一般式（Ｉ）で示される化合物、そのエステルまたはそれらの非毒性塩、またはそれらと他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等として用いられる。
経口投与のための固体組成物には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。
カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような固体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液体組成物においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性な希釈剤（例えば、精製水、エタノール）に含有される。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第２，８６８，６９１号および同第３，０９５，３５５号に詳しく記載されている。
本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性および／または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（登録商標）等がある。また、無菌の水性と非水性の溶液剤、懸濁剤および乳濁剤を混合して使用してもよい。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよい。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥品の使用前に、無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶媒に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外溶液剤、軟膏、塗布剤、直腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
［製剤例］
以下の成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
６−［（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−クロロ−２−メチルフェニルスルフォニルアミノメチル）ビシクロ［２．２．２］−オクタン−２−イル］−５Ｚ−ヘキセン酸                                  ・・・・・・・・・・・・５．０ｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム・・・・・・・・・・・・０．２ｇ
ステアリン酸マグネシウム            ・・・・・・・・・・・・０．１ｇ
微結晶セルロース                    ・・・・・・・・・・・・４．７ｇ
【国際調査報告】
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2003043655.tif 000044
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