(57)【要約】ナテグリニドを、ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒に溶解後、ナテグリニドに対し難溶性を示す溶媒を添加するか、又は、ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒及びナテグリニドに対し難溶性を示す溶媒の混合溶媒に溶解後、ナテグリニド溶液を冷却して結晶析出させ、濾過後特定の温度で乾燥することにより、ナテグリニドの新規結晶であるＡ型結晶（粉末Ｘ線回折主要ピーク：４．４°、５．２°、１５．７°、１８．５°（２θ））、Ｍ型結晶（粉末Ｘ線回折主要ピーク：６．０°、１４．２°、１５．２°、１８．８°（２θ））及びＰ型結晶（粉末Ｘ線回折主要ピーク：４．８°、５．３°、１４．３°、１５．２°（２θ））を製造することができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナテグリニドＡ型、Ｍ型又はＰ型いずれかの結晶。
【請求項２】
次の粉末Ｘ線回折ピークを有するナテグリニドＡ型結晶。
４．４°、  ５．２°、１５．７°、１８．５°（２θ）
【請求項３】
次の粉末Ｘ線回折ピークを有するナテグリニドＭ型結晶。
６．０°、１４．２°、１５．２°、１８．８°（２θ）
【請求項４】
次の粉末Ｘ線回折ピークを有するナテグリニドＰ型結晶。
４．８°、  ５．３°、１４．３°、１５．２°（２θ）
【請求項５】
ナテグリニドを、ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒に溶解後、ナテグリニドに対し難溶性を示す溶媒を添加するか、又は、ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒及びナテグリニドに対し難溶性を示す溶媒の混合溶媒に溶解後、ナテグリニド溶液を冷却して結晶析出させ、濾過後３０℃以上８０℃以下で乾燥することを含むＡ型結晶の製造方法。
【請求項６】
ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒が、エタノール、ジオキサン又はアセトンであり、難溶性を示す溶媒が水である請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
ナテグリニドを、エタノール／水混合溶媒に溶解後、ナテグリニド溶液を１０℃以下に冷却して結晶析出させ、濾過後３０℃以上８０℃以下で乾燥させる請求項５記載の製造方法。
【請求項８】
４０〜６０℃で乾燥する請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
ナテグリニドを、ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒に溶解後、ナテグリニドに対し難溶性を示す溶媒を添加し得られるゲル状物質を５℃以上３０℃未満で乾燥することを含むＭ型結晶の製造方法。
【請求項１０】
ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒がジクロルメタンであり、難溶性を示す溶媒がヘキサンである請求項９記載の製造方法。
【請求項１１】
ナテグリニドを、ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒及びナテグリニドに対し難溶性を示す溶媒の混合溶媒に溶解後、上記ナテグリニド溶液に対し難溶性を示す溶媒とは異なる難溶性溶液を添加して得られる結晶を単離することを含むＰ型結晶の製造方法。
【請求項１２】
ナテグリニドを、エタノール／水混合溶媒に溶解後、水又はヘキサンを添加して得られる結晶を単離する請求項１１記載の製造方法。
【請求項１３】
単離した結晶を５℃以上３０℃未満で乾燥する請求項１２記載の製造方法。
【請求項１４】
ナテグリニドＡ型又はＰ型結晶の少なくとも一種類の結晶を６０℃以上で処理することを含むナテグリニドＢ型結晶の製造方法。
【請求項１５】
乾燥温度が７０℃以上である請求項１４記載の製造方法。
【請求項１６】
乾燥温度が８０℃以上である請求項１４記載の製造方法。
【請求項１７】
減圧下で乾燥する請求項１４記載の製造方法。
【請求項１８】
ナテグリニドＭ結晶を４０℃以上１００℃未満、６０％以上９５％以下ＲＨで処理することを含むナテグリニドＢ型結晶の製造方法。
【請求項１９】
温度が５０℃以上７０℃未満、湿度が７０％以上９０％以下ＲＨで処理することを含む請求項１８記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
発明の背景
本発明は、ナテグリニド（化学名  Ｎ−（トランス−４−イソプロピルシクロヘキシルカルボニル）−Ｄ−フェニルアラニン）の新規結晶、並びにそれらを用いたナテグリニドＢ型結晶の製造方法に関する。さらに詳しくは、Ａ型結晶、Ｍ型結晶、Ｐ型結晶及びそれらの製造法、並びにこれらの結晶を用いたＢ型結晶の製造方法に関するものである。
下記一般式１で示されるナテグリニドは血糖降下作用を有し、日本を始めとして欧米等において糖尿病薬として用いられている化合物であり、特公平４−１５２２１号に記載されている。この公告公報および特許第２５０８９４９号公報によると該化合物はＢ型およびＨ型の結晶形が存在することが知られている。Ｂ型結晶は例えばメタノール−水より結晶化、加熱乾燥することにより得られ、その融点は１２９−１３０℃と確認されている。一方、特許第２５０８９４９号には、ナテグリニドのＨ型結晶が記載されており、その融点は１３６−１４２℃と確認されている。
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発明の開示
本発明は、ナテグリニドのＢ型結晶やＨ型結晶以外の有用な新規結晶形を提供することを目的とする。
本発明は、該結晶形の効率的な製造法を提供することを目的とする。
本発明者らは、ナテグリニドの結晶について鋭意研究を重ねた結果、Ｂ型結晶やＨ型結晶とは異なる、新規で有用な結晶形（以下、本結晶をＡ型結晶、Ｍ型結晶及びＰ型結晶と称する。）を見いだすとともに、これらの結晶型をある条件下で処理する事により、Ｂ型結晶に変換できることを見いだし、これの知見に基づいて本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、新規ナテグリニドＡ型結晶、Ｍ型結晶及びＰ型結晶を提供する。
本発明は、又、ナテグリニドを、ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒に溶解後、ナテグリニドに対し難溶性を示す溶媒を添加するか、又は、ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒及びナテグリニドに対し難溶性を示す溶媒の混合溶媒に溶解後、ナテグリニド溶液を冷却して結晶析出させ、濾過後３０℃以上８０℃以下で乾燥することを含むＡ型結晶の製造方法を提供する。
本発明は、又、ナテグリニドを、ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒に溶解後、ナテグリニドに対し難溶性を示す溶媒を添加し得られるゲル状物質を５℃以上３０℃未満で乾燥することを含むＭ型結晶の製造方法を提供する。
本発明は、又、ナテグリニドを、ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒及びナテグリニドに対し難溶性を示す溶媒の混合溶媒に溶解後、上記ナテグリニド溶液に対し難溶性を示す溶媒と同一又は異なる難溶性溶液を添加して得られる結晶を単離することを含むＰ型結晶の製造方法を提供する。
本発明は、又、ナテグリニドＡ型、又はＰ型結晶の少なくとも一種類の結晶を６０℃以上で処理することを含むナテグリニドＢ型結晶の製造方法を提供する。
本発明は、又、ナテグリニドＭ結晶を４０℃以上１００℃未満、６０％以上９５％以下ＲＨで処理することを含むナテグリニドＢ型結晶の製造方法を提供する。
発明を実施するための最良の形態
本発明においてＡ型、Ｍ型及びＰ型を製造する為のナテグリニドは、特公平４−１５２２１号や特許第２５０８９４９号公報に記載されている方法で入手できる。なお、その結晶型はＢ型、Ｈ型のいずれでもよく、また溶媒和物や不定形粉末でも構わず、特に限定はされない。溶媒和物としては水和物、メタノール和物、エタノール和物などが挙げられ、不定形粉末としては、例えば前記の溶媒和物が乾燥などにより結晶形を消失したようなものが挙げられる。また、本発明のＡ型、Ｍ型及びＰ型結晶を原料として、目的とする結晶形を得るために用いても何ら構わない。
本発明のナテグリニドＡ型、Ｍ型及びＰ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図１〜３に示す。
本発明のナテグリニドＡ型、Ｍ型及びＰ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンの主なピークは下記の通りである。
Ａ型結晶    ４．４°、  ５．２°、１５．７°、１８．５°（２θ）
Ｍ型結晶    ６．０°、１４．２°、１５．２°、１８．８°（２θ）
Ｐ型結晶    ４．８°、  ５．３°、１４．３°、１５．２°（２θ）
また、本発明のナテグリニドＡ型、Ｍ型及びＰ型結晶のＤＳＣ（示差走査熱量測定）の主なピークは下記の通りである。
Ａ型結晶    １３０                                    （°Ｃ）
Ｍ型結晶    １２０、１２６、１２８、１３７            （°Ｃ）
Ｐ型結晶    ９５、１００、１３０                      （°Ｃ）
本発明のナテグリニドＡ型、Ｍ型及びＰ型結晶は次のようにして製造することができる。なお、本発明において以下に言うナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒とは、３０℃において１重量％以上ナテグリニドを溶解させる溶媒であり、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等があげられ、また、ナテグリニドに対し難溶性を示す溶媒とは、３０℃において０．０１重量％未満ナテグリニドを溶解させる溶媒であり、例えば水、ヘキサン、ジエチルエーテル等があげられる。
Ａ型結晶はナテグリニドを、ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒に溶解後、ナテグリニドに対し難溶性を示す溶媒を添加放置して結晶を析出させるか、又は、ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒及びナテグリニドに対し難溶性を示す溶媒の混合溶媒に溶解後、ナテグリニド溶液を冷却して結晶析出させ、これらを濾過後３０℃以上８０℃以下で乾燥させることによって得ることができる。
ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒に溶解後、ナテグリニドに対し難溶性を示す溶媒を添加放置して結晶を析出させる場合の溶媒としては、上記のものを使うことができるが、高い溶解性を示す溶媒として、エタノール、ジオキサン、アセトンが、難溶性を示す溶媒として水が好ましい。ここで、ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒１００重量部当たり、難溶性を示す溶媒１〜１００重量部を添加するのがよい。ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒への溶解は、０〜４０℃で行うのがよく、難溶性を示す溶媒を添加後、−１０〜３０℃で放置するのがよい。
また、混合溶媒としてはエタノール／水が好ましく、特にエタノール含有量が１〜９９重量％の水溶液を用いるのがよい。混合溶媒で溶解する場合、室温でも加熱しても良いが溶解後、結晶を析出させる時に冷却する温度は１０℃未満が必要であり、例えば氷零下５℃まで冷却するのがよい。濾過を行って分離した結晶は上記温度で乾燥すれば良いが、好ましくは４０℃〜６０℃である。このとき、減圧下に乾燥を行っても良い。
Ｍ型結晶はナテグリニドを、ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒に溶解後、ナテグリニドに対し難溶性を示す溶媒を添加し得られるゲル状物質を５℃以上３０℃未満で乾燥させることによって得ることができる。ここで、ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒１００重量部当たり、難溶性を示す溶媒１〜１０００重量部を添加するのがよい。ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒への溶解は、１０〜４０℃で行うのがよい。
ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒に溶解後、ナテグリニドに対し難溶性を示す溶媒を添加放置して結晶を析出させる場合の溶媒としては、Ａ型結晶同様、上記のものを使うことができるが、高い溶解性を示す溶媒として、ジクロルメタンが、難溶性を示す溶媒としてヘキサンが好ましい。得られたゲル状物質は上記温度で乾燥すれば良いが、好ましくは２０℃〜２５℃である。このとき、減圧下に乾燥を行っても良い。
Ｐ型結晶は、ナテグリニドを、ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒及びナテグリニドに対し難溶性を示す溶媒の混合溶媒に溶解後、上記ナテグリニド溶液に対し難溶性を示す溶媒と同一又は異なる難溶性溶液を添加して得られる結晶を、濾過後５℃以上３０℃未満で乾燥させることによって得ることができる。
混合溶媒としては、Ａ型結晶同様、上記の溶媒を組み合わせたものを使うことができ、ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒１００重量部当たり、難溶性を示す溶媒１０〜５００重量部を混合した混合溶媒を用いるのが好ましい。又、ここに添加する難溶性を示す溶媒は、添加後の溶媒中における難溶性を示す溶媒の含有量が２０〜８０重量％となるようにするのがよい。
尚、ナテグリニドに対し高い溶解性を示す溶媒及びナテグリニドに対し難溶性を示す溶媒の混合溶媒の好ましい例としてエタノール／水をあげることができる。特にエタノール含有量が２０〜８０重量％の水溶液を用いるのがよい。また、溶解後に添加する難溶性を示す溶媒としてヘキサンや水が好ましい。得られた結晶は上記温度で乾燥すれば良いが、好ましくは２０℃〜２５℃である。このとき、減圧下に乾燥を行っても良い。
上記、Ａ型、Ｍ型又はＰ型結晶の製造において、その過程で目的とする種晶を加えると効果的に製造することができる。また、乾燥時間は濾過により得られた結晶の溶媒含量によって適宜調整することができる。
ナテグリニドＢ型結晶は上記の方法で得られたＡ型、又はＰ型結晶の少なくとも一つの結晶型を６０℃以上で乾燥処理することにより製造する事ができる。このとき、減圧下に乾燥を行っても良い。乾燥温度は６０℃以上であればよいが、好ましくは７０℃、更に好ましくは８０℃以上である。尚、乾燥温度の上限は１００℃とするのが好ましい。
また、ナテグリニドＢ型結晶はＭ結晶を４０℃以上１００℃未満、６０％以上９５％以下ＲＨで処理することによっても製造することができる。
ナテグリニドを溶解するいずれの結晶型の製造方法においても濃度は０．１〜２０重量％であるのが好ましく、より好ましくは１〜１０重量％である。また析出した結晶は、溶液中から濾過の他、遠心分離などそのスケールによって適宜最適の方法を採用することによって溶媒と分離することができる。
次に、実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。
参考例１  （Ｂ型結晶の製造）
ナテグリニドＨ型結晶５ｇにエタノール（濃度９７重量％）６０ｍｌ、水４０ｍｌを加え、３０℃にて溶解後、撹拌しながら５℃まで徐々に冷却した。析出した結晶を濾取し、得られた結晶を減圧下９０℃にて一晩乾燥させてＢ型結晶を得た。
実施例１  （Ａ型結晶の製造）
ナテグリニドＨ型結晶５ｇをエタノール／水（６０／４０（ｖ／ｖ）混合溶媒９５ｇ中に加え室温下撹拌溶解させた。この溶液を５℃／ｈｒで５℃まで冷却する事により析出した結晶を濾過し、４５℃にて８時間減圧乾燥してＡ型結晶を得た。
実施例２  （Ｍ型結晶の製造）
ナテグリニドＨ型結晶０．３ｇに塩化メチレン１．５ｍｌを加え、室温にて撹拌溶解させた。これにヘキサン６．２ｍｌを加えて得られるゲル状物質を室温で１２時間減圧乾燥してＭ型結晶を得た。
実施例３  （Ｐ型結晶の製造）
ナテグリニドＨ型結晶４ｇにエタノール５０ｍｌ、水５０ｍｌを加え、４７℃にて加熱溶解させた。これに、予め５３℃に加温しておいた水２５ｍｌを５０分かけて加え、析出した結晶を４０℃で１２時間撹拌して熟成させ、結晶を濾過してＰ型結晶を得た。
実施例４  （Ａ型、及びＰ型結晶よりＢ型結晶の製造）
ナテグリニドのＡ型結晶、及びＰ型結晶をそれぞれ９０℃で、３時間減圧乾燥を行った。得られた結晶の粉末Ｘ線を測定したところ、Ｂ型のものと一致した。
実施例５  （Ｍ結晶よりＢ型結晶の製造）
ナテグリニドのＭ型結晶を加温加湿下（６０℃、８５％ＲＨ）２０日放置した。放置した結晶の粉末Ｘ線を測定したところ、Ｂ型のものと一致した。
本発明のナテグリニドのＡ型、Ｍ型又はＰ型結晶は有用なＢ型結晶に容易に変換できる結晶であるため、産業上有用である。
【図面の簡単な説明】
図１は、ナテグリニドＡ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
図２は、ナテグリニドＭ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
図３は、ナテグリニドＰ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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