(57)【要約】ソファルコン、水溶性賦形剤及び界面活性剤を含有する粉体をペースト状となるまで湿式造粒し、該造粒物から水分を除去することによって得られるソファルコン１０〜６０質量部、水溶性賦形剤２０〜６０質量部及び界面活性剤１〜１５質量部を含有する組成物によって、ソファルコンの溶出性を改善し、ソファルコンを高濃度に含有しても溶出性に優れた小型・少量の製剤を提供すること。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ソファルコン、水溶性賦形剤及び界面活性剤を含有する粉体をペースト状となるまで湿式造粒し、該造粒物から水分を除去することによって得られるソファルコン１０〜６０質量部、水溶性賦形剤２０〜６０質量部及び界面活性剤１〜１５質量部を含有する組成物。
【請求項２】
ソファルコン、水溶性賦形剤及び界面活性剤を含有する粉体を破断強度が５０００ｇ／ｃｍ２を超えて３０００ｇ／ｃｍ２以下のペースト状となるまで湿式造粒し、該造粒物から水分を除去することによって得られるソファルコン１０〜６０質量部、水溶性賦形剤２０〜６０質量部及び界面活性剤１〜１５質量部を含有する組成物。
【請求項３】
水溶性賦形剤がマンニトール、キシリトール、エリスリトール及びマルチトールの少なくとも１種である請求の範囲第１項又は第２項記載の組成物。
【請求項４】
界面活性剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、ミノパルミチン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール類及びショ糖脂肪酸エステルの少なくとも１種である請求の範囲第１項又は第２項記載の組成物。
【請求項５】
溶出試験法で測定した３０分後の吸光度が０．０４以上である請求の範囲第１項〜第４項の何れか１項に記載の組成物。
【請求項６】
請求の範囲第１項又は第２項に記載の組成物からなり、１錠中にソファルコンを１００ｍｇ含有し、錠径９ｍｍ以下かつ１錠重量３００ｍｇ以下である錠剤。
【請求項７】
ソファルコン、水溶性賦形剤及び界面活性剤を含有する粉体を破断強度が５０００ｇ／ｃｍ２を超えて３０００ｇ／ｃｍ２以下のペースト状となるまで湿式造粒し、該造粒物から水分を除去することによって、ソファルコン１０〜６０質量部、水溶性賦形剤２０〜６０質量部及び界面活性剤１〜１５質量部を含有する組成物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、難溶性薬物として知られるソファルコンの溶出性を改善した組成物に関する。
背景技術
胃炎・胃潰瘍治療薬として知られるソファルコンは難溶性薬物であり、その溶出性を改善するための方法が種々検討されてきた。例えば、特開平１１−３３５２８０号公報において、界面活性剤を添加することによって溶出性を改善する方法が開示されている。また、特開平４−１１２８２４号公報において、ソファルコン粒子の微細化と溶解助剤の配合によって溶出性改善方法が開示されている。さらに、特開２０００−８６５０９号公報において、ソファルコンとヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはポリエチレングリコールを溶剤に懸濁・練合もしくは溶解させて、溶剤を留去した後にラウリル硫酸ナトリウム等を添加することによって溶出性を改善する方法が開示されている。
ところで、近年は薬剤の服用性を考慮して、１回の服用量が少なくなるように製剤を小型・少量化する研究が盛んに行われている。
ここで、単純にソファルコン含有製剤を小型・少量化すると、製剤中のソファルコン含有率が上がり溶出性が悪くなる。これを改善するために界面活性剤等を増量すれば、結局、小型・少量化の目的を達することができなくなってしまう。
よって、さらなるソファルコンの溶出改善方法が求められていた。
本発明の目的は、界面活性剤等の助剤の添加量を押さえ、製剤化の方法を工夫することによってソファルコンの溶出性を改善し、ソファルコンを高濃度に含有しても溶出性に優れた小型・少量の製剤を提供することである。
発明の開示
本発明者らは前記目的を解決すべく鋭意検討を重ねた。そして、ソファルコン、界面活性剤及び水溶性賦形剤を含有する粉体に水分を添加し、ニーダー等の練合機もしくはバーチカルグラニュレータ等の攪拌造粒機を使って粉体をペースト状になるまで造粒した。こうして得られたペースト状の造粒物を乾燥に適する大きさまで解砕し、流動層乾燥機で乾燥して水分を除去し、得られた粉体粒子に滑沢剤等の助剤を添加し、打錠して錠剤を製した。こうして得られた錠剤は従来のものより小さいか大きさは異ならないもののソファルコン含有率が高く、吸光度を測定してその溶出性を評価すると良好であった。
よって、製剤中のソファルコン含有量を多くしてもなお、その溶出性は製剤中のソファルコン含有量の少ない場合の水準を充分に維持しうるとの知見を得た。
かかる知見をもとに完成した本発明は、ソファルコン、水溶性賦形剤及び界面活性剤を含有する粉体をペースト状となるまで湿式造粒し、該造粒物から水分を除去することによって得られるソファルコン１０〜６０質量部、水溶性賦形剤２０〜６０質量部及び界面活性剤１〜１５質量部を含有する組成物である。
発明を実施するための最良の形態
本発明の他の態様は、ソファルコン、水溶性賦形剤及び界面活性剤を含有する粉体を破断強度が５０００ｇ／ｃｍ２を超えて３０００ｇ／ｃｍ２以下のペースト状となるまで湿式造粒し、該造粒物から水分を除去することによって得られるソファルコン１０〜６０質量部、水溶性賦形剤２０〜６０質量部及び界面活性剤１〜１５質量部を含有する組成物である。
本発明の他の態様は、水溶性賦形剤がマンニトール、キシリトール、エリスリトール及びマルチトールの少なくとも１種である前記組成物である。
本発明の他の態様は、界面活性剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、ミノパルミチン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール類及びショ糖脂肪酸エステルの少なくとも１種である前記組成物である。
本発明の他の態様は、溶出試験法（パドル法；日本薬局方第１液，ｐＨ１．２，１００ｒｐｍ）で測定した３０分後の吸光度が０．０４以上である前記組成物である。
本発明の他の態様は、前記組成物からなり、１錠中にソファルコンを１００ｍｇ含有し、錠径９ｍｍ以下かつ１錠重量３００ｍｇ以下である錠剤である。
本発明の他の態様は、ソファルコン、水溶性賦形剤及び界面活性剤を含有する粉体を破断強度が５０００ｇ／ｃｍ２を超えて３０００ｇ／ｃｍ２以下のペースト状となるまで湿式造粒し、該造粒物から水分を除去することによって、ソファルコン１０〜６０質量部、水溶性賦形剤２０〜６０質量部及び界面活性剤１〜１５質量部を含有する組成物を製造する方法である。
本発明における組成物は、ソファルコン１０〜６０質量部、水溶性賦形剤２０〜６０質量部及び界面活性剤１〜１５質量部を含有することを特徴とするが、造粒前の粉体の段階からこれらすべてをこの質量組成で含有していることを要さない。これらの何れをも含有しない粉体において造粒を開始し、造粒の途中でソファルコン等を添加し、最終的に前記質量組成比のソファルコン含有組成物を調製すれば本発明の目的とする溶出改善効果を発揮するからである。
本発明のソファルコンの含有量は、ソファルコン含有組成物中１０〜６０質量部であり、ソファルコンの溶出性、製剤の大きさ、作業性を考慮すると、２０〜５０質量部が好ましい。
ここに、ソファルコンを含有する小型・少量の製剤とは、例えば、錠剤では、ソファルコン含有量が錠剤１個あたり１００ｍｇであって、錠径９ｍｍ以下かつ１錠重量３００ｍｇ以下の錠剤をいい、顆粒剤または散剤では、１回服用量が５００ｍｇ以下であって、ソファルコン含有量が１００ｍｇである顆粒剤または散剤をいう。
本発明における水溶性賦形剤としては、乳糖、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール等が挙げられる。その組成物中の含有量は水溶性賦形剤の種類によって若干異なるが、ソファルコン含有組成物中２０〜６０質量部であり、ソファルコンの溶出性、製剤の大きさ、作業性を考慮すると、３０〜５０質量部が好ましい。また、これら水溶性賦形剤は１種を用いるだけでなく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
本発明における界面活性剤としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノラウリル酸ソルビタン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール類、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。その組成物中の含有量は界面活性剤の種類によって若干異なるが、ソファルコン含有組成物中１〜１５質量部であり、ソファルコンの溶出性、製剤の大きさ、作業性を考慮すると、５〜１０質量部が好ましい。また、これら界面活性剤は１種を用いるだけでなく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
本発明における組成物には上記ソファルコン、水溶性賦形剤及び界面活性剤の他に固形製剤に一般的に用いられる公知の添加剤を必要に応じて含有させることができる。公知の添加剤としてはヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、軽質無水ケイ酸などの流動化剤、結晶セルロースなどの賦形剤が挙げられるが、特に限定はない。これら公知の添加剤の含有量は、ソファルコン、水溶性賦形剤及び界面活性剤の含有量によって変動し、ソファルコン含有組成物中０〜８０質量部である。
本発明における組成物を製するにあたっては、ペースト状（粘土状もしくは餅状を含む。）の造粒物を得るために水分の添加が必須である。水分の添加量は、粉体状のソファルコン含有組成物の量、造粒機器の種類や造粒条件等によって異なってくるので一義的には定まらないが、水分添加量が少なすぎると如何にこれを長時間造粒しても破断強度が５０００ｇ／ｃｍ２を超えることがなく、ペースト状の造粒物を得ることができない。他方、水分添加量が多すぎると粉体状のソファルコン含有組成物が水の中に懸濁する状態となって、破断強度が５０００ｇ／ｃｍ２を超えることがなく、ペースト状の造粒物を得ることはできない。
なお、水分は、水を単独で添加するだけでなく、エタノール等の有機溶媒との混液として添加してもよい。また、前記水溶性賦形剤、界面活性剤その他の添加剤を溶解もしくは懸濁させた後に添加してもよい。
本発明の造粒物は、破断強度が５０００ｇ／ｃｍ２を超えてから３０００ｇ／ｃｍ２以下になるまで造粒することにより得られるものであって、その外観は一塊りのペースト状（粘土状もしくは餅状を含む。）である。なお、破断強度の測定には市販のレオメーターを用いる。
このようにして得られたペースト状の造粒物は水分含有量が多く、そのままでは製剤化に適さないので、これを乾燥に適する大きさまで解砕し、乾燥して水分を除去し、必要に応じて分級・粉砕等の工程を加えて製剤調製用のソファルコン含有組成物とすることができる。なお、水分を除去するとは、水分を完全に除くことの他、内容物や製剤の安定性等に影響を与えないレベルまで水分を減少させることをも含む。
そして、この組成物の吸光度を日本薬局方記載のパドル法（局方第１液，ｐＨ１．２、１００ｒｐｍ）で測定すると０．０４以上（０．０４〜０．２）であり、好ましくは０．０６以上（０．０６〜０．２）である。これによって、さらなる溶解助剤等の添加を要せずとも、良好な溶出性を発揮し、製剤の小型・少量化に伴ってソファルコンの含有率が上昇してもなお良好な溶出性を維持しうる。
所定量のソファルコン、マンニトール及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる混合粉体に所定量の水を添加し、ニーダー（練合機）でペースト状となるまで造粒する。このペースト状の造粒物を乾燥に適する大きさまで解砕し、流動層乾燥機で乾燥して水分を除去する。乾燥物に分級・粉砕等の処理を施し、粒子の大きさを整える。こうして得られたソファルコン含有組成物に所定量の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを添加して混合し、９ｍｍ径の杵で１錠重量２９０ｍｇとなるように打錠し、小型のソファルコン含有錠剤を得ることができる。
本発明における組成物には、内服固形製剤に一般的に用いられる公知の添加剤を本発明の作用を損なわない範囲で配合することができる。公知の添加剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑択剤が挙げられるが、特に限定はない。
また、本発明における組成物は、錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤等種々の固形製剤の形態に調製することができる。
以下に、比較例、実施例及び試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
比較例１
ソファルコン４００ｇ、マンニトール４００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、無水リン酸水素カルシウム５０ｇ及び軽質無水ケイ酸４０ｇを混合・篩過して得られた粉体を練合機（５Ｌニーダー）に入れ、精製水１６０ｇに４０ｇのポリソルベート８０を溶解させた液を添加して１分間造粒し、造粒物を得た。
この造粒物を乾燥に適した大きさまで解砕し、流動層乾燥機（吸気温度７０℃）で乾燥して水分を除去した。これを２４メッシュの篩で分級し、残些をスピードミルで粗砕し、得られた粉体に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｇを添加、混合して、９ｍｍ径で１錠重量３００ｍｇになるように打錠し、錠剤を得た。
比較例２
ソファルコン４００ｇ、マンニトール４００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、無水リン酸水素カルシウム５０ｇ及び軽質無水ケイ酸４０ｇを混合・篩過して得られた粉体を練合機に入れ、精製水８０ｇに４０ｇのポリソルベート８０を溶解させた液を添加して１分間造粒し、造粒物を得た。
この造粒物を乾燥に適した大きさまで解砕し、流動層乾燥機（吸気温度７０℃）で乾燥して水分を除去した。これを２４メッシュの篩で分級し、残些をスピードミルで粗砕し、得られた粉体に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｇを添加、混合して、９ｍｍ径で１錠重量３００ｍｇになるように打錠し、錠剤を得た。
実施例１
ソファルコン４００ｇ、マンニトール４００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、無水リン酸水素カルシウム５０ｇ及び軽質無水ケイ酸４０ｇを混合・篩過して得られた粉体を練合機に入れ、精製水８０ｇに４０ｇのポリソルベート８０を溶解させた液を添加して５分間造粒し、ペースト状の造粒物を得た。
この造粒物を乾燥に適した大きさまで解砕し、流動層乾燥機（吸気温度７０℃）で乾燥して水分を除去した。これを２４メッシュの篩で分級し、残些をスピードミルで粗砕し、得られた粉体に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｇを添加、混合して、９ｍｍ径で１錠重量３００ｍｇになるように打錠し、錠剤を得た。
実施例２
ソファルコン４００ｇ、マンニトール４００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、無水リン酸水素カルシウム５０ｇ及び軽質無水ケイ酸４０ｇを混合・篩過して得られた粉体を練合機に入れ、精製水１６０ｇに４０ｇのポリソルベート８０を溶解させた液を添加して１０分間造粒し、ペースト状の造粒物を得た。
この造粒物を乾燥に適した大きさまで解砕し、流動層乾燥機で乾燥して水分を除去した。これを２４メッシュの篩で分級し、残些をスピードミルで粗砕し、得られた粉体に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｇを添加、混合して、９ｍｍ径で１錠重量３００ｍｇになるように打錠し、錠剤を得た。
実施例３
ソファルコン４００ｇ、マンニトール４００ｇ、ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース４０ｇ、無水リン酸水素カルシウム５０ｇ及び軽質無水ケイ酸４０ｇを混合・篩過して得られた粉体を練合機に入れ、精製水１６０ｇに４０ｇのポリソルベート８０を溶解させた液を添加して１５分間造粒し、ペースト状の造粒物を得た。
この造粒物を乾燥に適した大きさまで解砕し、流動層乾燥機で乾燥して水分を除去した。これを２４メッシュの篩で分級し、残些をスピードミルで粗砕し、得られた粉体に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース３０ｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｇを添加、混合して、９ｍｍ径で１錠重量３００ｍｇになるように打錠し、錠剤を得た。
試験例１  破断強度の測定
比較例１、２及び実施例１〜３で得られた造粒物を各々１００ｍＬのビーカーに５０ｍＬずつ圧密充填し、レオメーター（ＦＵＤＯＨ  ＲＨＥＯ  ＭＥＴＥＲ  ＲＴ−２１００ＮＪ  ＣＷ；ＲＨＥＯＴＥＣＨ社製）で、５ｍｍ径の粘性用球を用い、毎分２ｃｍのテーブル速度で破断強度を測定した。結果を表１に示す。
2003072095.tif 000002
表１より破断強度は一端５０００ｇ／ｃｍ２を超えるが、その後は造粒時間が長くなるにつれて小さくなり、ペースト状の本発明造粒物（実施例１〜３）では３０００ｇ／ｃｍ２以下になることがわかる。
試験例２  吸光度試験
比較例１、２及び実施例１〜３で得られたソファルコン含有錠剤の吸光度をパドル法で測定した。測定機器及び測定条件は以下のとおりであり、結果を第１図に示す。
試験法    ：パドル法（ｐＨ１．２，１００ｒｐｍ）
試験液    ：局方第１液
液量      ：９００ｍＬ
セル      ：１０ｍｍ
測定波長  ：３５０ｎｍ及び４５０ｎｍ
溶出試験器：ＮＴＲ−６０００（富山産業）
ＵＶ計    ：ＵＶ−１６００（島津製作所）
第１図より造粒時間が長くなるほど、すなわち破断強度が小さくなるほど吸光度が大きくなり、溶出性が良くなることがわかった。
産業上の利用可能性
本発明により、ソファルコンの含有量を変えることなく、その含有率を上げても良好な溶出特性を示すソファルコン含有組成物を提供することが可能となった。また、例えば、従来１回の服用に際して錠剤２錠を要したものが、１錠の服用で足り、１回に１０００ｍｇの服用を要した散剤では５００ｍｇの服用で足りることとなる。
【図面の簡単な説明】
第１図は、ソファルコン含有組成物の吸光度を測定したグラフである。
【図１】
2003072095.tif 000003
【国際調査報告】
2003072095.tif 000004
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