(57)【要約】本発明は、式［Ｉ］2003035638.tif 000123式中、Ｇ１は、ハロゲン原子もしくはアルコキシで置換されてもよいアルキル、または式：2003035638.tif 000124式中、環Ｂは、置換されてもよいベンゼン環等を表し、Ｗは、単結合、または１もしくは２個のアルキルで置換されてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレンを表す、で表される基を表し、Ｑ１およびＱ２は、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子またはアルキルを表し、ｎは、０、１、２、３または４を表し、Ｒ１は、水素原子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいフェニル等を表し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、同一でも異なっていてもよく、ＣＨまたはＮを表し、ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうち３つ以上がＮになることはない、Ｇ２は、水素原子、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５等を表し、Ｒ３〜Ｒ８は、互いに独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル等を表す、で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩に関する。
2003035638.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］：
2003035638.tif 000119
式中、Ｇ１は、ハロゲン原子もしくはアルコキシで置換されていてもよいアルキル、または式：
2003035638.tif 000120
式中、環Ｂは、ベンゼン環、ナフタレン環、単環性もしくは二環性芳香族複素環またはシクロアルカンを表し、該ベンゼン環、該ナフタレン環、該単環性もしくは二環性芳香族複素環および該シクロアルカンは、ハロゲン原子、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイルおよびシアノより成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてもよく、
Ｗは、単結合、または１もしくは２個のアルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレンを表す、
で表される基を表し、
Ｑ１およびＱ２は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子またはアルキルを表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい複素環式基を表し、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、ＣＨまたはＮを表し，ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうち３つ以上がＮになることはない、
Ｇ２は、水素原子、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＣＯＲ６、−ＣＨＲ７Ｒ８または複素環式基を表し、
Ｒ３〜Ｒ８は、互いに独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、水酸基、アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルバモイル、アルコキシオキサリル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいシクロアルキル置換カルボニル、置換されていてもよいフェニル置換カルボニルまたは置換されていてもよい複素環式基置換カルボニルを表す、
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項２】
式［Ｉａ］：
2003035638.tif 000121
式中、環Ａは、ベンゼン環または単環性芳香族複素環を表し、該ベンゼン環および該単環性芳香族複素環は、ハロゲン原子、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイルおよびシアノより成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてもよく、
Ｗは、単結合、または１もしくは２個のアルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレンを表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい複素環式基を表し、
Ｚは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｒ２は、水素原子、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−ＣＯＲ６または−ＣＨＲ７Ｒ８を表し、
Ｒ３〜Ｒ８は、互いに独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、水酸基、アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルバモイル、アルコキシオキサリル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいシクロアルキル置換カルボニル、置換されていてもよいフェニル置換カルボニルまたは置換されていてもよい複素環式基置換カルボニルを表す、
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項３】
環Ａが、ハロゲン原子、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノおよびシアノより成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよいベンゼン環であり、Ｗが単結合である、請求の範囲第２項記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項４】
ｎが０または１である、請求の範囲第２項または第３項記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項５】
ｎが０であり、Ｒ１が置換されていてもよいアルキルであるか、またはｎが１であり、Ｒ１が置換されていてもよいシクロアルキルもしくは置換されていてもよいフェニルである、請求の範囲第２項〜第４項のいずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｒ２が−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ５である、請求の範囲第２項〜第５項のいずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ｒ２が−ＮＨＲ４であり、Ｒ４が置換されていてもよいアルキル、アルケニル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいシクロアルキル置換カルボニルまたは置換されていてもよい複素環式基置換カルボニルである、請求の範囲第２項〜第５項のいずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項８】
環Ａが、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノおよびシアノより成る群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
Ｗが単結合であり、
ｎが０または１であり、
Ｒ１が、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい複素環式基であり、
ＺがＣＨまたはＮであり、
Ｒ２が、水素原子、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−ＣＯＲ６または−ＣＨＲ７Ｒ８であり、
Ｒ３〜Ｒ８が、互いに独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルコキシ、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルバモイル、アルコキシオキサリル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいシクロアルキル置換カルボニルまたは置換されていてもよい複素環式基置換カルボニルである、
請求の範囲第２項記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項９】
環Ａが、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、アルキルで置換されていてもよいアミノおよびシアノより成る群から選ばれる同一または異なる１もしくは２個の基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
Ｗが単結合であり、
ｎが０または１であり、
Ｒ１が、（１）水素原子、
（２）フェニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキル置換されていてもよいカルバモイル、水酸基、カルボキシおよびシアノより成る群から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル、
（３）次の（ｉ）〜（ｖ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいシクロアルキル：
（ｉ）水酸基、
（ｉｉ）アルコキシ（該アルコキシは、アルコキシで置換されていてもよい）、
（ｉｉｉ）アミノ（該アミノは、アルキル、アルカノイルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、
（ｉｖ）アルキル置換されていてもよいカルバモイル、および
（ｖ）アルキル（該アルキルは、水酸基、アルコキシおよびアミノより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、
（４）次の（ｉ）〜（ｖｉ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいフェニル：
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基およびフェニルスルホニルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、
（ｉｉｉ）シアノ、
（ｉｖ）アルコキシ、
（ｖ）アミノ（該アミノは、アルキルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、および
（ｖｉ）複素環式基置換カルボニル、または
（５）次の（ｉ）〜（ｉｖ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよい複素環式基
（ｉ）アルコキシカルボニル、
（ｉｉ）アルキル（該アルキルは、水酸基、アルコキシおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、
（ｉｉｉ）アルカノイルおよび
（ｉｖ）アルキルスルホニル
であり、
ＺがＣＨまたはＮであり、
Ｒ２が、水素原子、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−ＣＯＲ６または−ＣＨＲ７Ｒ８であり、
Ｒ３〜Ｒ８が、互いに独立して、
（１）水素原子、
（２）次の（ｉ）〜（ｖｉｉ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル：
（ｉ）水酸基、
（ｉｉ）アルコキシ、
（ｉｉｉ）アミノ（該アミノは、アルキル、アルカノイルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、
（ｉｖ）アルコキシカルボニル、
（ｖ）次のａ）〜ｇ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいシクロアルキル、
ａ）水酸基、
ｂ）アルキル置換されていてもよいアミノ、
ｃ）アルカノイルアミノ、
ｄ）アルキルスルホニルアミノ、
ｅ）アルキル（該アルキルは、水酸基、アルコキシ、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、
ｆ）カルボキシおよび
ｇ）アルキル置換されていてもよいカルバモイル、
（ｖｉ）フェニル（該フェニルは、ハロゲン原子、アルコキシおよびモルホリニルカルボニルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、および
（ｖｉｉ）複素環式基（該複素環式基は、アルキルで置換されていてもよい）、
（３）アルケニル、
（４）アルコキシ、
（５）次の（ｉ）〜（ｉｖ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイル：
（ｉ）水酸基、
（ｉｉ）アルコキシ、
（ｉｉｉ）アミノ（該アミノは、アルキルおよびアルカノイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、および
（ｉｖ）アルコキシカルボニル、
（６）アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、
（７）アルコキシオキサリル、
（８）次の（ｉ）〜（ｖｉｉ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいシクロアルキル：
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）水酸基、
（ｉｉｉ）アルコキシ、
（ｉｖ）アミノ（該アミノは、アルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、
（ｖ）アルキル（該アルキルは、水酸基、アルコキシ、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、
（ｖｉ）アルカノイルオキシおよび
（ｖｉｉ）アルキル置換されていてもよいカルバモイル、
（９）ハロゲン原子およびアルコキシより成る群から選ばれる基で置換されていてもよいフェニル、
（１０）次の（ｉ）〜（ｖ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよい複素環式基：
（ｉ）アルキル（該アルキルは、フェニル、水酸基、アルコキシ、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、
（ｉｉ）アルコキシカルボニル、
（ｉｉｉ）アルカノイル、
（ｉｖ）アルキルスルホニルおよび
（ｖ）オキソ、
（１１）水酸基、アミノおよびアルカノイルアミノより成る群から選ばれる基で置換されていてもよいシクロアルキル置換カルボニル、または
（１２）複素環式基置換カルボニル
である、請求の範囲第２項記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項１０】
環Ａが、フッ素原子、塩素原子、アルキルおよびアルコキシより成る群から選ばれる同一または異なる１もしくは２個の基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
Ｗが単結合であり、
ｎが０または１であり、
Ｒ１が、（１）水素原子、
（２）フェニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキル置換されていてもよいカルバモイル、水酸基、カルボキシおよびシアノより成る群から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル、
（３）次の（ｉ）〜（ｖ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいシクロアルキル：
（ｉ）水酸基、
（ｉｉ）アルコキシ（該アルコキシはアルコキシ置換されていてもよい）、
（ｉｉｉ）アミノ（該アミノは、アルキル、アルカノイルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、
（ｉｖ）アルキル置換されていてもよいカルバモイル、および
（ｖ）アルキル（該アルキルは、水酸基およびアミノより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、
（４）次の（ｉ）〜（ｉｖ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいフェニル：
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、
（ｉｉｉ）シアノ、および
（ｉｖ）アルコキシ、または
（５）複素環式基であり、
ＺがＣＨまたはＮであり、
Ｒ２が、水素原子、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、またはＣＯＲ６であり、
Ｒ３〜Ｒ６が、互いに独立して、
（１）水素原子、
（２）次の（ｉ）〜（ｖｉ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル：
（ｉ）水酸基、
（ｉｉ）アルコキシ、
（ｉｉｉ）アルコキシカルボニル、
（ｉｖ）次のａ）〜ｅ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいシクロアルキル、
ａ）水酸基、
ｂ）アルキル置換されていてもよいアミノ、
ｃ）アルカノイルアミノ、
ｄ）アルキル（該アルキルは、水酸基、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、および
ｅ）アルキル置換されていてもよいカルバモイル、
（ｖ）アルコキシ置換されていてもよいフェニル、および
（ｖｉ）複素環式基、
（３）アルケニル、
（４）アルコキシ、
（５）アルコキシ、アルカノイル置換されていてもよいアミノおよびアルコキシカルボニルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイル、
（６）次の（ｉ）〜（ｖ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいシクロアルキル、
（ｉ）水酸基、
（ｉｉ）アルコキシ、
（ｉｉｉ）アミノ（該アミノは、アルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、
（ｉｖ）アルキル（該アルキルは、水酸基、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、および
（ｖ）アルキル置換されていてもよいカルバモイル、
（７）フェニル置換されていてもよいアルキルおよびアルコキシカルボニルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい複素環式基：
（８）水酸基およびアミノより成る群から選ばれる基で置換されていてもよいシクロアルキル置換カルボニル、または
（９）複素環式基置換カルボニル
である、請求の範囲第２項記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項１１】
式［Ｉｂ］
2003035638.tif 000122
式中、Ｒ１１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシより成る群から選ばれる基を表し、
ｋは１または２を表し、ｋが２のとき、２つのＲ１１は同一でも異なっていてもよく、
Ｒ１２は、（１）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
（２）Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルメチル、
（３）カルバモイルメチル、または
（４）シアノ、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよいベンジル
を表し、
Ｚ５はＣＨまたはＮを表し、
Ｒ１３は、（１）次の（ｉ）〜（ｉｉｉ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル：
（ｉ）次のａ）〜ｅ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ７シクロアルキル、
ａ）水酸基、
ｂ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換されていてもよいアミノ、
ｃ）Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルアミノ、
ｄ）水酸基、アミノおよびＣ１〜Ｃ４アルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、および
ｅ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換されていてもよいカルバモイル
（ｉｉ）水酸基、および
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換されていてもよいカルバモイル、
または
（２）次の（ｉ）〜（ｉｉｉ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ７シクロアルキル：
（ｉ）水酸基、
（ｉｉ）水酸基、アミノおよびＣ１〜Ｃ４アルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、および
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換されていてもよいカルバモイル
を表す、
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項１２】
Ｒ１１が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチルおよびメトキシより成る群から選ばれる基であり、
ｋが１または２であり、ｋが２のとき、２つのＲ１１は同一でも異なっていてもよく、
Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピルメチルまたはカルバモイルメチルである、請求の範囲第１１項記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【請求項１３】
Ｒ１１が水素原子またはフッ素原子であり、
ｋが１であり、
Ｒ１２が、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルメチルまたはカルバモイルメチルであり、
Ｒ１３が、（１）次の（ｉ）〜（ｉｉ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル：
（ｉ）水酸基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ７シクロアルキル、および
（ｉｉ）水酸基、または
（２）次の（ｉ）〜（ｉｉｉ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ７シクロアルキル：
（ｉ）水酸基、
（ｉｉ）水酸基、アミノおよびＣ１〜Ｃ４アルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、および
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換されていてもよいカルバモイルである、請求の範囲第１１項記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、優れたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有し、医薬として有用な、新規な４−イミダゾリン−２−オン誘導体に関する。
背景技術
マイトジェン活性化蛋白質（ＭＡＰ）キナーゼは、蛋白質を構成する特定のセリンまたはトレオニンの水酸基にアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）のγ−リン酸基を転移する、セリン−トレオニンキナーゼの一種であり、細胞外信号に対する様々な細胞応答に関与している。ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、ＭＡＰキナーゼのホモログとしてクローニングされた、約３８ｋＤａの蛋白質である。
ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン１（ＩＬ−１）等の炎症性サイトカインや、紫外線照射等のストレス刺激などによって活性化される。また、ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、様々な転写因子群およびキナーゼ群を基質とするが、これらの転写因子群およびキナーゼ群は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼによって活性化されることにより、炎症性サイトカイン等の炎症反応に関わる様々な蛋白質に関して、その転写促進・転写後調節（ｍＲＮＡの安定化および蛋白翻訳促進）・蛋白安定化等に寄与することが明らかとなっている。これらのことから、ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、炎症性サイトカインの産生や受容体シグナル伝達の制御などを通じて各種の炎症反応等に深く関与しており、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害剤は、炎症性疾患など様々な疾患の治療薬となる可能性が高いと考えられている。
ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害剤としては、特表２０００−５０３３０４号公報にイミダゾール誘導体が、特開２００１−１１４６９０号公報に１，３−チアゾール誘導体が、特開２００１−１１４７７９号公報に１，３−チアゾール誘導体および１，３−オキサゾール誘導体が、エキスパート  オピニオン  オン  セラピュティック  パテンツ（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ）（２０００）１０（１）：２５−３７にイミダゾール誘導体、ピロール誘導体、フラン誘導体、３−ピラゾリン−５−オン誘導体、ピラゾール誘導体およびチオフェン誘導体等が、それぞれ記載されている。しかし、これらのいずれにも、４−イミダゾリン−２−オン誘導体は一切記載されていない。
本発明が解決しようとする課題は、優れたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有し、医薬として有用な新規な化合物を提供することにある。
発明の開示
本発明は、下記の通りである。
［１］  式［Ｉ］：
2003035638.tif 000003
式中、Ｇ１は、ハロゲン原子もしくはアルコキシで置換されていてもよいアルキル、または式：
2003035638.tif 000004
式中、環Ｂは、ベンゼン環、ナフタレン環、単環性もしくは二環性芳香族複素環またはシクロアルカンを表し、該ベンゼン環、該ナフタレン環、該単環性もしくは二環性芳香族複素環および該シクロアルカンは、ハロゲン原子、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイルおよびシアノより成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてもよく、
Ｗは、単結合、または１もしくは２個のアルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレンを表す、
で表される基を表し、
Ｑ１およびＱ２は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲン原子またはアルキルを表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい複素環式基を表し、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ、ＣＨまたはＮを表し，ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうち３つ以上がＮになることはない、
Ｇ２は、水素原子、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＣＯＲ６、−ＣＨＲ７Ｒ８または複素環式基を表し、
Ｒ３〜Ｒ８は、互いに独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、水酸基、アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルバモイル、アルコキシオキサリル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいシクロアルキル置換カルボニル、置換されていてもよいフェニル置換カルボニルまたは置換されていてもよい複素環式基置換カルボニルを表す、
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
［２］  式［Ｉａ］：
2003035638.tif 000005
式中、環Ａは、ベンゼン環または単環性芳香族複素環を表し、該ベンゼン環および該単環性芳香族複素環は、ハロゲン原子、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイルおよびシアノより成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてもよく、
Ｗは、単結合、または１もしくは２個のアルキルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキレンを表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表し、
Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい複素環式基を表し、
Ｚは、ＣＨまたはＮを表し、
Ｒ２は、水素原子、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−ＣＯＲ６または−ＣＨＲ７Ｒ８を表し、
Ｒ３〜Ｒ８は、互いに独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、水酸基、アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルバモイル、アルコキシオキサリル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいシクロアルキル置換カルボニル、置換されていてもよいフェニル置換カルボニルまたは置換されていてもよい複素環式基置換カルボニルを表す、
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
［３］  環Ａが、ハロゲン原子、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノおよびシアノより成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよいベンゼン環であり、Ｗが単結合である、［２］記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
［４］  ｎが０または１である、［２］または［３］記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
［５］  ｎが０であり、Ｒ１が置換されていてもよいアルキルであるか、またはｎが１であり、Ｒ１が置換されていてもよいシクロアルキルもしくは置換されていてもよいフェニルである、［２］〜［４］のいずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
［６］  Ｒ２が−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ５である、［２］〜［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
［７］  Ｒ２が−ＮＨＲ４であり、Ｒ４が置換されていてもよいアルキル、アルケニル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいシクロアルキル置換カルボニルまたは置換されていてもよい複素環式基置換カルボニルである、［２］〜［５］のいずれかに記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
［８］  環Ａが、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアミノおよびシアノより成る群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
Ｗが単結合であり、
ｎが０または１であり、
Ｒ１が、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい複素環式基であり、
ＺがＣＨまたはＮであり、
Ｒ２が、水素原子、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−ＣＯＲ６または−ＣＨＲ７Ｒ８であり、
Ｒ３〜Ｒ８が、互いに独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルコキシ、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルバモイル、アルコキシオキサリル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいシクロアルキル置換カルボニルまたは置換されていてもよい複素環式基置換カルボニルである、
［２］記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
［９］  環Ａが、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシ、アルキルで置換されていてもよいアミノおよびシアノより成る群から選ばれる同一または異なる１もしくは２個の基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
Ｗが単結合であり、
ｎが０または１であり、
Ｒ１が、（１）水素原子、
（２）フェニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキル置換されていてもよいカルバモイル、水酸基、カルボキシおよびシアノより成る群から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル、
（３）次の（ｉ）〜（ｖ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいシクロアルキル：
（ｉ）水酸基、
（ｉｉ）アルコキシ（該アルコキシはアルコキシで置換されていてもよい）、
（ｉｉｉ）アミノ（該アミノはアルキル、アルカノイルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、
（ｉｖ）アルキル置換されていてもよいカルバモイル、および
（ｖ）アルキル（該アルキルは水酸基、アルコキシおよびアミノより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、
（４）次の（ｉ）〜（ｖｉ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいフェニル：
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）アルキル（該アルキルはハロゲン原子、水酸基およびフェニルスルホニルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、
（ｉｉｉ）シアノ、
（ｉｖ）アルコキシ、
（ｖ）アミノ（該アミノはアルキルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、および
（ｖｉ）複素環式基置換カルボニル、または
（５）次の（ｉ）〜（ｉｖ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよい複素環式基
（ｉ）アルコキシカルボニル、
（ｉｉ）アルキル（該アルキルは水酸基、アルコキシ、およびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、
（ｉｉｉ）アルカノイルおよび
（ｉｖ）アルキルスルホニル
であり、
ＺがＣＨまたはＮであり、
Ｒ２が、水素原子、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、−ＣＯＲ６または−ＣＨＲ７Ｒ８であり、
Ｒ３〜Ｒ８が、互いに独立して、
（１）水素原子、
（２）次の（ｉ）〜（ｖｉｉ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル：
（ｉ）水酸基、
（ｉｉ）アルコキシ、
（ｉｉｉ）アミノ（該アミノはアルキル、アルカノイルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、
（ｉｖ）アルコキシカルボニル、
（ｖ）次のａ）〜ｇ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいシクロアルキル：
ａ）水酸基、
ｂ）アルキル置換されていてもよいアミノ、
ｃ）アルカノイルアミノ、
ｄ）アルキルスルホニルアミノ、
ｅ）アルキル（該アルキルは水酸基、アルコキシ、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、
ｆ）カルボキシおよび
ｇ）アルキル置換されていてもよいカルバモイル、
（ｖｉ）フェニル（該フェニルはハロゲン原子、アルコキシおよびモルホリニルカルボニルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、および
（ｖｉｉ）複素環式基（該複素環式基はアルキル置換されていてもよい）、
（３）アルケニル、
（４）アルコキシ、
（５）次の（ｉ）〜（ｉｖ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイル：
（ｉ）水酸基、
（ｉｉ）アルコキシ、
（ｉｉｉ）アミノ（該アミノはアルキルおよびアルカノイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、および
（ｉｖ）アルコキシカルボニル、
（６）アルキル置換されていてもよいカルバモイル、
（７）アルコキシオキサリル、
（８）次の（ｉ）〜（ｖｉｉ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいシクロアルキル：
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）水酸基、
（ｉｉｉ）アルコキシ、
（ｉｖ）アミノ（該アミノはアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、
（ｖ）アルキル（該アルキルは水酸基、アルコキシ、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、
（ｖｉ）アルカノイルオキシおよび
（ｖｉｉ）アルキル置換されていてもよいカルバモイル、
（９）ハロゲン原子およびアルコキシより成る群から選ばれる基で置換されていてもよいフェニル、
（１０）次の（ｉ）〜（ｖ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよい複素環式基：
（ｉ）アルキル（該アルキルはフェニル、水酸基、アルコキシ、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、
（ｉｉ）アルコキシカルボニル、
（ｉｉｉ）アルカノイル、
（ｉｖ）アルキルスルホニルおよび
（ｖ）オキソ、
（１１）水酸基、アミノおよびアルカノイルアミノより成る群から選ばれる基で置換されていてもよいシクロアルキル置換カルボニル、または、
（１２）複素環式基置換カルボニル
である、［２］記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
［１０］  環Ａが、フッ素原子、塩素原子、アルキルおよびアルコキシより成る群から選ばれる同一または異なる１もしくは２個の基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
Ｗが単結合であり、
ｎが０または１であり、
Ｒ１が、（１）水素原子、
（２）フェニル、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキル置換されていてもよいカルバモイル、水酸基、カルボキシおよびシアノより成る群から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル、
（３）次の（ｉ）〜（ｖ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいシクロアルキル：
（ｉ）水酸基、
（ｉｉ）アルコキシ（該アルコキシはアルコキシ置換されていてもよい）、
（ｉｉｉ）アミノ（該アミノはアルキル、アルカノイルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、
（ｉｖ）アルキル置換されていてもよいカルバモイル、および
（ｖ）アルキル（該アルキルは水酸基およびアミノより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、
（４）次の（ｉ）〜（ｉｖ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいフェニル：
（ｉ）ハロゲン原子、
（ｉｉ）ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル、
（ｉｉｉ）シアノ、および
（ｉｖ）アルコキシ、または
（５）複素環式基であり、
ＺがＣＨまたはＮであり、
Ｒ２が、水素原子、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５、またはＣＯＲ６であり、
Ｒ３〜Ｒ６が、互いに独立して、
（１）水素原子、
（２）次の（ｉ）〜（ｖｉ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいアルキル：
（ｉ）水酸基、
（ｉｉ）アルコキシ、
（ｉｉｉ）アルコキシカルボニル、
（ｉｖ）次のａ）〜ｅ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいシクロアルキル、
ａ）水酸基、
ｂ）アルキル置換されていてもよいアミノ、
ｃ）アルカノイルアミノ、
ｄ）アルキル（該アルキルは水酸基、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、および
ｅ）アルキル置換されていてもよいカルバモイル、
（ｖ）アルコキシ置換されていてもよいフェニル、および
（ｖｉ）複素環式基、
（３）アルケニル、
（４）アルコキシ、
（５）アルコキシ、アルカノイル置換されていてもよいアミノおよびアルコキシカルボニルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよいアルカノイル、
（６）次の（ｉ）〜（ｖ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいシクロアルキル、
（ｉ）水酸基、
（ｉｉ）アルコキシ、
（ｉｉｉ）アミノ（該アミノはアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、
（ｉｖ）アルキル（該アルキルは水酸基、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、および
（ｖ）アルキル置換されていてもよいカルバモイル、
（７）フェニル置換されていてもよいアルキルおよびアルコキシカルボニルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい複素環式基：
（８）水酸基およびアミノより成る群から選ばれる基で置換されていてもよいシクロアルキル置換カルボニル、または
（９）複素環式基置換カルボニル
である、［２］記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
［１１］  式［Ｉｂ］
2003035638.tif 000006
式中、Ｒ１１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシより成る群から選ばれる基を表し、
ｋは１または２を表し、ｋが２のとき、２つのＲ１１は同一でも異なっていてもよく、
Ｒ１２は、（１）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
（２）Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルメチル、
（３）カルバモイルメチル、または
（４）シアノ、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよいベンジル
を表し、
Ｚ５はＣＨまたはＮを表し、
Ｒ１３は、（１）次の（ｉ）〜（ｉｉｉ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル：
（ｉ）次のａ）〜ｅ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ７シクロアルキル、
ａ）水酸基、
ｂ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換されていてもよいアミノ、
ｃ）Ｃ１〜Ｃ４アルカノイルアミノ、
ｄ）水酸基、アミノおよびＣ１〜Ｃ４アルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、および
ｅ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換されていてもよいカルバモイル
（ｉｉ）水酸基、および
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換されていてもよいカルバモイル、または
（２）次の（ｉ）〜（ｉｉｉ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ７シクロアルキル：
（ｉ）水酸基、
（ｉｉ）水酸基、アミノおよびＣ１〜Ｃ４アルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、および
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換されていてもよいカルバモイル
を表す、
で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
［１２］  Ｒ１１が、水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチルおよびメトキシより成る群から選ばれる基であり、
ｋが１または２であり、ｋが２のとき、２つのＲ１１は同一でも異なっていてもよく、
Ｒ１２が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピルメチルまたはカルバモイルメチルである、［１１］記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
［１３］  Ｒ１１が水素原子またはフッ素原子であり、
ｋが１であり、
Ｒ１２が、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルメチルまたはカルバモイルメチルであり、
Ｒ１３が、（１）次の（ｉ）〜（ｉｉ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル：
（ｉ）水酸基、ヒドロキシＣ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ７シクロアルキル、および
（ｉｉ）水酸基、または
（２）次の（ｉ）〜（ｉｉｉ）より成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ５〜Ｃ７シクロアルキル：
（ｉ）水酸基、
（ｉｉ）水酸基、アミノおよびＣ１〜Ｃ４アルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、および
（ｉｉｉ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル置換されていてもよいカルバモイルである、［１１］記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
［１４］  前記［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容しうる塩からなる医薬。
［１５］  前記［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含有するｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤。
［１６］  前記［１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容しうる塩を有効成分として含有する炎症性疾患の予防・治療剤。
［１７］  炎症性疾患が関節炎である前記［１６］に記載の予防・治療剤。
発明を実施するための最良の形態
本発明における「アルキル」、並びに「アルキルチオ」、「アルキルスルフィニル」および「アルキルスルホニル」におけるアルキルとしては、例えば直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。好ましいアルキルとしては、Ｃ１〜Ｃ４アルキルが挙げられる。
「アルコキシ」、並びに「アルコキシカルボニル」および「アルコキシオキサリル」におけるアルコキシとしては、例えば、直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルコキシが挙げられ、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等が挙げられる。好ましいアルコキシとしては、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシが挙げられる。
「アルケニル」としては、例えば直鎖または分岐鎖のＣ２〜Ｃ７アルケニルが挙げられ、具体的にはビニル、アリル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ヘキセニル等が挙げられる。好ましくはＣ２〜Ｃ５アルケニルが挙げられる。
「アルキニル」としては、例えば直鎖または分岐鎮のＣ２〜Ｃ７アルキニルが挙げられ、具体的にはエチニル、プロパルギル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ヘキシニル等が挙げられる。好ましくはＣ２〜Ｃ５アルキニルが挙げられる。
「アルカノイル」としては、例えば直鎖または分岐鎖のＣ２〜Ｃ７アルカノイルが挙げられ、具体的にはアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等が挙げられる。好ましくはＣ２〜Ｃ５アルカノイルが挙げられる。
「シクロアルキル」としては、例えばＣ３〜Ｃ８シクロアルキルが挙げられ、好ましくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルが挙げられる。
「シクロアルカン」としては、例えばＣ３〜Ｃ８シクロアルカンが挙げられ、好ましくはＣ５〜Ｃ７シクロアルカンが挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子が挙げられる。
「複素環式基」としては、例えば、一部または全部が飽和していてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個の異項原子を含む、単環性、二環性または三環性の複素環式基が挙げられる。好ましくは、５または６員環の単環性の複素環式基が挙げられ、具体的には、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリル、トリアゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリニル等が挙げられる。
「単環性または二環性芳香族複素環」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個の異項原子を含む単環性または二環性芳香族複素環が挙げられる。また、「単環性芳香族複素環」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１〜３個の異項原子を含む単環性芳香族複素環が挙げられ、例えば、５または６員の単環性芳香族複素環が挙げられる。単環性および二環性芳香族複素環の具体例としては、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、キナゾリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キナゾリン、キノリン、クロメン、インドリジン、イソインドール、インドール、プリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、等が挙げられる。好ましい単環性芳香族複素環としては、チオフェン、フランが挙げられる。
化合物［Ｉ］における環Ｂ上の置換基または化合物［Ｉａ］における環Ａ上の置換基が「置換されてもよいアルキル」である場合、該アルキル上の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、アミノ等が挙げられる。該アルキルは、上記置換基を１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。置換アルキルの具体例としては、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、クロロエチル等が挙げられる。
環Ｂ上の置換基または環Ａ上の置換基が「置換されてもよいアルコキシ」である場合、該アルコキシ上の置換基としては、例えば、水酸基、アミノ等が挙げられる。該アルコキシは、上記置換基を１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
環Ｂ上の置換基または環Ａ上の置換基が「置換されてもよいアミノ」である場合、該アミノ上の置換基としては、例えば、アルキル（該アルキルは、アルコキシ、アミノおよびカルボキシより成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてもよい）、アルカノイル等が挙げられる。該アミノは、例えば上記置換基を、１または２個有していてもよく、置換基数が２個の場合、各置換基は同一または異なってもよい。
環Ｂ上の置換基または環Ａ上の置換基が「置換されてもよいカルバモイル」である場合、該カルバモイル上の置換基としては、例えば、アルキル等が挙げられる。該カルバモイルは、上記置換基を１または２個有していてもよく、置換基数が２個の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
化合物［Ｉ］における環Ｂ上の置換基および化合物［Ｉａ］における環Ａ上の置換基としては、好ましくは、ハロゲン原子、ニトロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアミノおよびシアノが挙げられる。特に好ましくはハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ等が挙げられ、その具体例としては、フッ素原子、塩素原子、メチル、メトキシ等が挙げられる。
化合物［Ｉ］および［Ｉａ］におけるＲ１が「置換されてもよいアルキル」である場合、該アルキル上の置換基としては、例えば、アルキニル、シアノ、アルコキシ、水酸基、アミノ（該アミノは、アルキル、アルカノイルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる１または２個の基で置換されてもよい）、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル（該カルバモイルは、１または２個のアルキルで置換されてもよい）、フェニル、ナフチル等が挙げられる。該アルキルは、例えば上記置換基を、１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましい置換基としては、シアノ、アルコキシ、水酸基、アミノ、カルボキシ、アルキル置換されてもよいカルバモイル、フェニル等が挙げられる。
Ｒ１が「置換されてもよいシクロアルキル」である場合、該シクロアルキル上の置換基としては、例えば、（１）水酸基、（２）アルコキシ（該アルコキシは、１〜３個のアルコキシで置換されてもよい）、（３）アミノ〔該アミノは、次の（ｉ）〜（ｖ）より成る群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されてもよい：（ｉ）アルキル、（ｉｉ）アルカノイル、（ｉｉｉ）アルコキシカルボニル、（ｉｖ）カルバモイル（該カルバモイルは、１または２個のアルキルで置換されてもよい）、および（ｖ）アルキルスルホニル〕、（４）カルボキシ、（５）アルキル〔該アルキルは、水酸基、アルコキシおよびアミノより成る群から選ばれる基で置換されてもよい〕、（６）アルキル置換されていてもよいカルバモイル等が挙げられる。該シクロアルキルは、例えば上記置換基を１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ１が「置換されてもよいフェニル」である場合、該フェニル上の置換基としては、例えば、（１）ハロゲン原子、（２）ニトロ、（３）アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、アミノ、カルボキシおよびフェニルスルホニルより成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてもよい）、（４）アルケニル、（５）シアノ、（６）水酸基、（７）アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルおよびモルホリニルカルボニルより成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてもよい）、（８）アミノ〔該アミノは、次の（ｉ）〜（ｉｖ）より成る群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されてもよい：（ｉ）アルキル、（ｉｉ）アルカノイル、（ｉｉｉ）カルバモイル（該カルバモイルは、アルキルおよびシクロアルキルより成る群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されてもよい）、および（ｉｖ）アルキルスルホニル〕、（９）アルカノイル、（１０）カルボキシ、（１１）アルコキシカルボニル、（１２）カルバモイル〔該カルバモイルは、次の（ｉ）および（ｉｉ）より成る群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されてもよい：（ｉ）アルキル（該アルキルは、１〜３個の水酸基で置換されてもよい）、および（ｉｉ）シクロアルキル〕、（１３）アルキルチオ、（１４）アルキルスルフィニル、（１５）アルキルスルホニル、（１６）フェニル、（１７）テトラゾリル、（１８）複素環式基置換カルボニル（該複素環式基は、アルキルおよびアルコキシカルボニルより成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてもよい）等が挙げられる。Ｒ１が置換されてもよいフェニルである場合、該フェニルは、例えば上記置換基を、１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。好ましい置換基としては、（１）ハロゲン原子、（２）アルキル（該アルキルは、ハロゲン原子、水酸基、アミノ、カルボキシおよびフェニルスルホニルより成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてもよい）、（３）シアノ、（４）アルコキシ（該アルコキシは、ハロゲン原子、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルおよびモルホリニルカルボニルより成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されてもよい）等が挙げられる。置換基の置換位置としては、置換しうる位置であればいずれでもよく、特に好ましい位置としては２位が挙げられる。
Ｒ１が「複素環式基置換カルボニルで置換されたフェニル」である場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、５または６員環の単環性含窒素脂肪族複素環式基が挙げられる。具体例としては、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル等が挙げられる。
Ｒ１が「置換されていてもよい複素環式基」である場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、５または６員環の単環性の複素環式基が挙げられる。具体例としては、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロピラニル等が挙げられ、特に好ましくは、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。また、該複素環式基上の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ、アルキル（該アルキルは、水酸基、アルコキシ、アルキル置換されていてもよいカルバモイルおよびカルボキシより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、シアノ、水酸基、アミノ、アルカノイル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル（該カルバモイルは、１または２個のアルキルで置換されていてもよい）、アルキルスルホニル、フェニル等が挙げられる。該複素環式基は、例えば上記置換基を１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
化合物［Ｉ］および［Ｉａ］におけるｎとＲ１の好ましい組合せとしては、例えば、（１）ｎが０であって、Ｒ１が置換されていてもよいアルキルであるもの、（２）ｎが１であって、Ｒ１が置換されていてもよいシクロアルキルであるもの、（３）ｎが１であって、Ｒ１が置換されていてもよいフェニルであるもの、および（４）ｎが１であって、Ｒ１が置換されていてもよい複素環式基であるもの等が挙げられる。特に好ましくは、（１）ｎが０であって、Ｒ１が置換されていてもよいアルキルであるもの、（２）ｎが１であって、Ｒ１が置換されていてもよいフェニルであるもの等が挙げられる。さらに好ましくは、（１）ｎが０であって、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４アルキルであるもの、（２）ｎが１であって、Ｒ１がフェニル（該フェニルは、シアノ、フッ素原子、塩素原子およびメチルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）であるもの等が挙げられる。
化合物［Ｉ］および［Ｉａ］におけるＲ３〜Ｒ８が「置換されていてもよいアルキル」である場合、該アルキル上の置換基としては、例えば、（１）水酸基、（２）アルコキシ、（３）アミノ（該アミノは、アルキル、アルカノイルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよい）、（４）アルコキシカルボニル、（５）シクロアルキル〔該シクロアルキルは、水酸基、アルキル置換されていてもよいアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルキル（該アルキルは、水酸基、アルコキシ、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）、カルボキシおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい〕、（６）フェニル〔該フェニルは、次の（ｉ）〜（ｖｉ）より成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい：（ｉ）ハロゲン原子、（ｉｉ）アルコキシ、（ｉｉｉ）アミノ（該アミノは、アルキルおよびアルコキシカルボニルより成る群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で基で置換されていてもよい）、（ｉｖ）アルコキシカルボニル、（ｖ）カルバモイル、および（ｖｉ）モルホリニルカルボニル〕、（７）複素環式基〔該複素環式基は、次の（ｉ）〜（ｖ）より成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい：（ｉ）アルキル（該アルキルは１〜３個の水酸基で置換されていてもよい）、（ｉｉ）水酸基、（ｉｉｉ）アミノ、（ｉｖ）アルコキシカルボニル、および（ｖ）カルバモイル〕等が挙げられる。Ｒ３〜Ｒ８が置換されていてもよいアルキルである場合、該アルキルは、例えば上記置換基を１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
なお、Ｒ３〜Ｒ８が「複素環式基で置換されたアルキル」である場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、５または６員環の単環性の複素環式基が挙げられる。具体例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル、チエニル、フリル等が挙げられる。
Ｒ３〜Ｒ８が「置換されていてもよいアミノ」である場合、該アミノ基上の置換基としては、例えば、アルキル（該アルキルは、水酸基、アルコキシおよび複素環式基より成る群から選ばれる同一または異なる１〜３個の基で置換されていてもよい）、シクロアルキル（該シクロアルキルは１〜３個の水酸基で置換されていてもよい）、複素環式基等が挙げられる。該アミノは、例えば上記置換基を１または２個有していてもよく、置換基数が２個の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
なお、Ｒ３〜Ｒ８が「複素環式基置換アルキルで置換されたアミノ」または「複素環式基で置換されたアミノ」である場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、５または６員環の単環性の複素環式基が挙げられる。具体例としては、ピリジル、ピペリジル、ピロリジニル、モルホリニル等が挙げられる。
Ｒ３〜Ｒ８が「置換されていてもよいアルカノイル」である場合、該アルカノイル上の置換基としては、例えば、水酸基、アルコキシ、アミノ（該アミノは、アルキルおよびアルカノイルより成る群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよい）、アルコキシカルボニル等が挙げられる。該アルカノイルは、例えば上記置換基を、１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ３〜Ｒ８が「置換されていてもよいカルバモイル」である場合、該カルバモイル上の置換基としては、例えば、アルキル、シクロアルキル、複素環式基等が挙げられる。該カルバモイルは、例えば上記置換基を、１または２個有していてもよく、置換基数が２個の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
なお、Ｒ３〜Ｒ８が「複素環式基で置換されたカルバモイル」である場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、５または６員環の単環性の複素環式基が挙げられる。具体例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジル等が挙げられる。
Ｒ３〜Ｒ８が「置換されていてもよいシクロアルキル」である場合、該シクロアルキル上の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル（該アルキルは、水酸基、アルコキシ、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい）、水酸基、アルコキシ、アミノ（該アミノは、アルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニルおよびアルキルスルホニルより成る群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよい）、カルボキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル（該カルバモイルは、アルキル、シクロアルキルおよび複素環式基より成る群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよい）等が挙げられる。Ｒ３〜Ｒ８が置換されていてもよいシクロアルキルである場合、該シクロアルキルは、例えば上記置換基を１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
なお、Ｒ３〜Ｒ８が「複素環式基置換カルバモイルで置換されたシクロアルキル」である場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、５または６員環の単環性の複素環式基が挙げられる。具体例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピペリジル等が挙げられる。
Ｒ３〜Ｒ８が「置換されていてもよいフェニル」である場合、該フェニル上の置換基としては、例えば、アルキル、水酸基、アルコキシ、ハロゲン原子、アミノ（該アミノは、１または２個のアルキルで置換されていてもよい）等が挙げられる。該フェニルは、例えば上記置換基を、１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ３〜Ｒ８が「置換されていてもよい複素環式基」である場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、５または６員環の単環性の複素環式基が挙げられる。具体例としては、ピペラジニル、ピペリジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。また、該複素環式基上の置換基としては、例えば、アルキル（該アルキルは、フェニル、水酸基、アルコキシ、アミノおよびアルキル置換されていてもよいカルバモイルより成る群から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい）、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、アルキルスルホニル、オキソ等が挙げられる。該複素環式基は、例えば上記置換基を１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ３〜Ｒ８が「置換されていてもよいシクロアルキル置換カルボニル」である場合、該シクロアルキル上の置換基としては、例えば、水酸基、アルコキシ、アミノ（該アミノは、アルキルおよびアルカノイルより成る群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよい）、アルコキシカルボニル等が挙げられる。該シクロアルキルは、例えば上記置換基を１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ３〜Ｒ８が「置換されていてもよいフェニル置換カルボニル」である場合、該フェニル上の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、アルコキシ、アミノ（該アミノは、アルキルおよびアルカノイルより成る群から選ばれる同一または異なる１または２個の基で置換されていてもよい）等が挙げられる。該フェニルは、例えば上記置換基を１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ３〜Ｒ８が「置換されていてもよい複素環式基置換カルボニル」である場合、該複素環式基としては前記の複素環式基が挙げられ、好ましくは、５または６員環の単環性の複素環式基が挙げられる。具体例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリニル等が挙げられる。また、該複素環式基上の置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル、水酸基、アミノ（該アミノは、１または２個のアルキルで置換されていてもよい）、アルカノイル、オキソ等が挙げられる。該複素環式基は、例えば上記置換基を、１〜３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
化合物［Ｉａ］におけるＲ２としては、好ましくは、−ＮＲ３Ｒ４および−ＯＲ５が挙げられ、特に好ましくは、−ＮＲ３Ｒ４が挙げられ、さらに好ましくは、−ＮＨＲ４が挙げられる。
Ｒ２が−ＮＨＲ４である場合、Ｒ４としては、好ましくは、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、置換されていてもよいアルカノイル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいシクロアルキル置換カルボニルおよび置換されていてもよい複素環式基置換カルボニルが挙げられる。特に好ましくは、置換されていてもよいアルキルおよび置換されていてもよいシクロアルキルが挙げられ、さらに好ましくは、Ｃ３〜Ｃ６アルキル（該アルキルはヒドロキシで置換されていてもよい）、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル（該シクロアルキルはヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルバモイルより成る群から選ばれる基で置換されていてもよい）等が挙げられる。
本発明の化合物［Ｉ］、［Ｉａ］および［Ｉｂ］には、不斉炭素原子に基づく光学異性体が存在しうるが、本発明はこれらの光学異性体およびその混合物のいずれをも含む。化合物［Ｉ］、［Ｉａ］および［Ｉｂ］は、遊離の形でも、薬理的に許容し得る塩の形でも、医薬用途に使用することができる。化合物［Ｉ］、［Ｉａ］および［Ｉｂ］の薬理的に許容しうる塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩または臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩またはマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、カルボキシ等の置換基を有する場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩またはカルシウム塩の如きアルカリ土類金属塩）が挙げられる。
本発明の化合物［Ｉ］、［Ｉａ］および［Ｉｂ］またはその塩は、その分子内塩、それらの水和物等の溶媒和物等を含む。
本発明の化合物［Ｉ］、［Ｉａ］および［Ｉｂ］またはその薬理的に許容しうる塩は、優れたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有することから、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの活性化およびｐ３８ＭＡＰキナーゼが関与するＴＮＦ−α、ＩＬ−１等の炎症性メディエーターの過剰産生が関与する疾患の予防または治療に有用である。従って、本発明の化合物［Ｉ］、［Ｉａ］および［Ｉｂ］またはその薬理的に許容しうる塩は、炎症性疾患等、例えば、関節炎（慢性関節リウマチ、変形性関節症、感染性関節炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、滑膜炎、関節周囲炎等）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病等）、炎症性皮膚疾患〔乾癬、皮膚炎（アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹等）等〕、炎症性呼吸器疾患（喘息、気管支炎、肺炎、胸膜炎、咽頭炎、鼻炎等）、炎症性眼疾患（結膜炎、角膜炎、ぶどう膜炎等）、腎炎、肝炎、全身性炎症性疾患（ベーチェット症候群、全身性エリテマトーデス等）、ショック（敗血症性ショック、エンドトキシンショック等）、脳血管障害（脳出血、脳梗塞、脳浮腫等）、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全等）、骨粗鬆症、多発性硬化症、糖尿病、悪性腫瘍、悪液質、アルツハイマー病、パーキンソン病、後天性免疫不全症候群、動脈硬化、播種性血管内凝固症候群、臓器移植における拒絶反応および移植片対宿主疾患（ＧｖＨＤ）などの、治療・予防剤として有用と考えられる。
本発明の化合物［Ｉ］、［Ｉａ］および［Ｉｂ］またはその薬理的に許容しうる塩は、経口的または非経口的に投与することができ、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。それら医薬製剤は常法に従って製造することができる。
本発明の化合物［Ｉ］、［Ｉａ］および［Ｉｂ］またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態によっても異なるが、通常、１日当り約０．００３〜３０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
本発明の化合物［Ｉ］、［Ｉａ］および［Ｉｂ］は、下記〔Ａ法〕〜〔Ｄ法〕から選ばれる製法により適宜製造することができるが、これらに限定されるものではない。以下に、化合物［Ｉａ］を用いて製造の説明をするが、化合物［Ｉ］および［Ｉｂ］も同様にして製造することができる。
〔Ａ法〕
2003035638.tif 000007
（式中、Ｒはアルキルを表し、他の記号は前記と同一の意味を有する。）
本発明の化合物［Ｉａ］は、化合物［ＩＩ］と化合物［ＩＩＩ］を反応させた後、酸で処理することにより製造することができる。本反応は、溶媒中で実施することができる（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，９，８５８（１９６６））。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、クロロホルム、塩化メチレン、ジオキサン、酢酸エチル、エーテル、トルエン等が挙げられる。本反応は、−２０〜８０℃、とりわけ０〜３０℃で好適に進行する。また、酸処理における酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。また、式［ＩＩ］のＲにおけるアルキルとしては、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル等が挙げられるが、このうち、メチル、エチルがとりわけ好ましい。
〔Ｂ法〕
2003035638.tif 000008
（式中、Ｙはハロゲン原子、水酸基またはジヒドロキシボラニルを表す。ｎ１は０、１、２、３または４を表し、Ｒ１ａは、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよい複素環式基を表す（ただし、ｎ１が０であり、Ｒ１ａが水素原子である場合を除く）。他の記号は前記と同一の意味を有する。）
化合物［Ｉａ］において、ｎが０であり、Ｒ１が水素原子である一般式［Ｉ−Ａ］を、化合物［ＩＶ］を反応させてアルキル化することで、本発明化合物［Ｉａ］に含まれる化合物［Ｉ−Ｂ］を製造することができる。
式［ＩＶ］におけるＹがハロゲン原子である場合、本反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、１−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等が挙げられる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、カリウム  ｔ−ブトキシド、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。本反応は、−２０〜１００℃、とりわけ０〜３０℃で好適に進行する。また、Ｙにおけるハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、このうち、臭素、ヨウ素がとりわけ好ましい。
式［ＩＶ］におけるＹが水酸基である場合、本反応は、溶媒中、添加剤および活性化剤の存在下で実施することができる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１（１９８１））。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジオキサン、クロロホルム等が挙げられる。添加剤としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン等が挙げられる。活性化剤としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジメチル、１，１−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、１，１−（アゾジカルボニル）ジピペリジン等が挙げられる。本反応は、−３０〜１００℃、とりわけ０〜５０℃で好適に進行する。
式［ＩＶ］におけるＹがジヒドロキシボラニルである場合、本反応は、溶媒中、触媒および塩基の存在下で実施することができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３９，２９３３（１９９８））。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ＤＭＦ等が挙げられる。触媒としては、例えば、酢酸銅（ＩＩ）等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、ピリジン等が挙げられる。本反応は、−１０〜１００℃、とりわけ２０〜６０℃で好適に進行する。
〔Ｃ法〕
2003035638.tif 000009
（式中、Ｒ２１は−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＲ５または−ＣＯＲ６ａを表し、Ｒ６ａはアルコキシを表す。他の記号は前記と同一の意味を有する。）
化合物［Ｖ］を、化合物［ＶＩ］、化合物［ＶＩＩ］または化合物［ＶＩＩＩ］と反応させることで、本発明化合物［Ｉａ］に含まれる化合物［Ｉ−Ｃ］を製造することができる。
化合物［Ｖ］と化合物［ＶＩ］との反応は、溶媒中、触媒、塩基、および添加剤の存在下で実施することができる（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６１，７２４０（１９９６））。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、トルエン、キシレン、ジメトキシエタン、ジオキサン等が挙げられる。触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等が挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウム  ｔ−ブトキシド、カリウム  ｔ−ブトキシド、リチウム  ｔ−ブトキシド、トリエチルアミン等が挙げられる。添加剤としては、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等が挙げられる。本反応は、３０〜１５０℃、とりわけ６０〜８０℃で好適に進行する。
化合物［Ｖ］と化合物［ＶＩＩ］との反応は、溶媒中で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、トルエン、メタノール、エタノール等が挙げられる。本反応は、２０〜１５０℃、とりわけ７０〜１００℃で好適に進行する。
化合物［Ｖ］と化合物［ＶＩＩＩ］との反応は、溶媒中、一酸化炭素の共存下、触媒および添加剤の存在下で実施することができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５５，３９３（１９９９））。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、トルエン、ジオキサン、ＤＭＦ等が挙げられる。触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が挙げられる。添加剤としては、例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、トリフェニルホスフィン等が挙げられる。本反応は、３０〜２５０℃、とりわけ８０〜１２０℃で好適に進行する。
〔Ｄ法〕
2003035638.tif 000010
（式中、ｍは１または２を表し、Ｒ２２は−ＮＲ３Ｒ４または−ＯＲ５を表す。他の記号は前記と同一の意味を有する。）
化合物［ＩＸ］を、化合物［ＶＩ］または化合物［Ｘ］と反応させることで、本発明化合物［Ｉａ］に含まれる化合物［Ｉ−Ｄ］を製造することができる。
化合物［ＩＸ］と化合物［ＶＩ］との反応は、溶媒中で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。本反応は、０〜１５０℃、とりわけ５０〜１００℃で好適に進行する。
化合物［ＩＸ］と化合物［Ｘ］との反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、カリウム  ｔ−ブトキシド、ブチルリチウム等が挙げられる。本反応は、−３０〜１００℃、とりわけ０〜３０℃で好適に進行する。
上記で製造される化合物［Ｉａ］は、適宜、通常知られる有機化学反応を用いて官能基の変換をして他の化合物［Ｉａ］に誘導することもできる。このような置換基の変換方法は、目的とする置換基の種類に応じて適宜選択すればよい。例えば、化合物［Ｉａ］のＲ２における置換基の変換に関しては、下記（ａ法）〜（ｇ法）のようにして変換することができる。
（ａ法）
2003035638.tif 000011
（式中、記号は前記と同一の意味を有する。）
化合物［Ｉ−２］とハロゲン化水素とを反応させることで、化合物［Ｉ−１］を製造することができる。ハロゲン化水素としては、フッ化水素、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素が挙げられるが、このうち、臭化水素がとりわけ好ましい。本反応は、０〜１５０℃、とりわけ６０〜８０℃で好適に進行する。
（ｂ法）
2003035638.tif 000012
（式中、Ｒ４１は置換されていてもよいアルカノイル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいシクロアルキル置換カルボニル、置換されていてもよいフェニル置換カルボニル、または置換されていてもよい複素環式基置換カルボニルを表す。Ａはハロゲン原子または水酸基を表す。他の記号は前記と同一の意味を有する。）
化合物［Ｉ−１］と化合物［ＸＩ］を反応させることで、化合物［Ｉ−３］および化合物［Ｉ−４］を製造することができる。
式［ＸＩ］におけるＡがハロゲン原子である場合、本反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、ピリジン等が挙げられる。本反応は、−４０〜１００℃、とりわけ−１０〜３０℃で好適に進行する。また、Ｘにおけるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、このうち、塩素、臭素がとりわけ好ましい。
式［ＸＩ］におけるＡが水酸基である場合、本反応は、溶媒中、縮合剤の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、ＤＭＦ等が挙げられる。縮合剤としては、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩等が挙げられる。本反応は、−４０〜１００℃、とりわけ−１０〜３０℃で好適に進行する。
（ｃ法）
2003035638.tif 000013
（式中、Ｒ９およびＲ１０は互いに独立して水素原子またはアルキルを表す。Ｒ１０ａはアルキルを表す。Ｘはハロゲン原子を表す。他の記号は前記と同一の意味を有する。）
化合物［Ｉ−１］を、化合物［ＸＩＩ］、トリホスゲン／化合物［ＸＩＩＩ］または化合物［ＸＩＶ］と反応させることで、化合物［Ｉ−５］を製造することができる。
化合物［Ｉ−１］と化合物［ＸＩＩ］とを、溶媒中で反応させることにより、化合物［Ｉ−５］を製造することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ等が挙げられる。式［ＸＩＩ］のＸにおけるハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、このうち、塩素がとりわけ好ましい。また、本反応は、−２０〜１００℃、とりわけ１０〜６０℃で好適に進行する。
また、化合物［Ｉ−１］とトリホスゲンとを、溶媒中、反応させた後、化合物［ＸＩＩＩ］を反応させることによって、化合物［Ｉ−５］を製造することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ等が挙げられる。本反応は、−２０〜１００℃、とりわけ１０〜６０℃で好適に進行する。
また、化合物［Ｉ−１］と化合物［ＸＩＶ］を溶媒中で反応させることにより、Ｒ９が水素原子であってＲ１０がアルキルである化合物［Ｉ−５］を製造することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルム等が挙げられる。本反応は、−２０〜１００℃、とりわけ１０〜６０℃で好適に進行する。
（ｄ法）
2003035638.tif 000014
（式中、Ｒはアルキルを表し、他の記号は前記と同一の意味を有する。）
化合物［Ｉ−７］を常法により加水分解することによって、化合物［Ｉ−６］を製造することができる。
（ｅ法）
2003035638.tif 000015
（式中、Ｒ６１は置換されていてもよいアミノを表し、他の記号は前記と同一の意味を有する。）
化合物［Ｉ−６］と化合物［ＸＶ］とを、溶媒中、縮合剤の存在下で反応させることにより、化合物［Ｉ−８］を製造することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ等が挙げられる。縮合剤としては、例えば、１，１’−カルボニルジイミダゾール、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩等が挙げられる。本反応は、−３０〜１００℃、とりわけ０〜７０℃で好適に進行する。
（ｆ法）
2003035638.tif 000016
（式中、記号は前記と同一の意味を有する。）
化合物［Ｉ−６］または化合物［Ｉ−７］を、溶媒中、還元することにより、化合物［Ｉ−９］を製造することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等が挙げられる。還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等が挙げられる。本反応は、−２０〜７０℃、とりわけ０〜４０℃で好適に進行する。
（ｇ法）
2003035638.tif 000017
（式中、Ｒ８１は置換されていてもよいアミノを表し、他の記号は前記と同一の意味を有する。）
化合物［Ｉ−９］と化合物［ＸＶＩ］とを、溶媒中、塩基および活性化剤の存在下で反応させることにより、化合物［Ｉ−１０］を製造することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、ＴＨＦ、クロロホルム、トルエン等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。活性化剤としては、例えば、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等が挙げられる。本反応は、−１０〜６０℃、とりわけ０〜３０℃で好適に進行する。
上述の〔Ａ法〕〜〔Ｄ法〕または（ａ法）〜（ｇ法）に従って得られる本発明の化合物［Ｉａ］は、所望により、薬理的に許容しうる塩に変換することもできる。薬理的に許容しうる塩への変換は、当業者に知られている方法に従って行えばよい。
次に、上記方法において用いる原料化合物の製造方法について以下に説明する。
原料化合物［ＩＩ］は、例えば、以下のようにして製造することができる。
2003035638.tif 000018
（式中、記号は前記と同一の意味を有する。）
化合物［１］とヒドロキシルアミンから化合物［２］を製造する反応は、溶媒中で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、エタノール、メタノール等が挙げられる。本反応は、０〜１５０℃、とりわけ６０〜８０℃で好適に進行する。
化合物［２］とトシルクロリドから化合物［３］を製造する反応は、溶媒中、塩基の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ、トルエン等が挙げられる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。本反応は、−２０〜８０℃、とりわけ０〜３０℃で好適に進行する。
化合物［３］から化合物［３ａ］を製造する反応は、溶媒中、化合物［３］とナトリウムアルコキシドとを反応させた後、酸で処理することにより実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、メタノール、エタノール、ジオキサン、ＴＨＦ、ジメトキシエタン等が挙げられる。酸としては、例えば、塩化水素等が挙げられる。本反応は、−２０〜６０℃、とりわけ０〜３０℃で好適に進行する。
化合物［３ａ］から化合物［ＩＩ］を製造する反応は、通常の還元的アルキル化反応を用いて、対応するアルデヒドを反応することで実施することができる（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６１，３８４９（１９９６））。
原料化合物［Ｖ］は、例えば、以下のようにして製造することができる。
2003035638.tif 000019
（式中、記号は前記と同一の意味を有する。）
化合物［４］とメチルリチウムから化合物［５］を製造する反応は、溶媒中で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等が挙げられる。本反応は、−９０〜０℃、とりわけ−６０〜−４０℃で好適に進行する。
化合物［５］から化合物［６］および［７］を経て化合物［８］を製造する方法は、上述した、化合物［１］から化合物［２］および［３］を経て化合物［ＩＩ］を製造する方法と同様にして実施することができる。
化合物［８］と化合物［ＩＩＩ］から化合物［９］を製造する反応は、上記〔Ａ法〕と同様にして実施することができる。
化合物［９］と化合物［ＩＶ］から化合物［Ｖ］を製造する反応は、上記〔Ｂ法〕と同様にして実施することができる。
原料化合物［ＩＸ］は、例えば、以下のようにして製造することができる。
2003035638.tif 000020
（式中、ｍは１または２を示し、他の記号は前記と同一の意味を有する。）
化合物［１０］と化合物［１１］から化合物［１２］を製造する反応は、溶媒中または無溶媒で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、トルエン、キシレン、ジオキサン等が挙げられる。本反応は、５０〜１５０℃、とりわけ８０〜１２０℃で好適に進行する。
化合物［１２］から化合物［１３］を製造する反応は、溶媒中、化合物［１２］とチオ尿素とを塩基存在下で反応させた後、アルキル化剤を反応させることにより実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、メタノール、ＴＨＦ、ジオキサン等が挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、カリウム  ｔ−ブトキシド等が挙げられる。アルキル化剤としては、例えば、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル等が挙げられる。本反応は、０〜１００℃、とりわけ３０〜７０℃で好適に進行する。
化合物［１３］から化合物［１４］を製造する反応は、溶媒中、酸の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、水、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン等が挙げられる。酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。本反応は、−１０〜８０℃、とりわけ０〜３０℃で好適に進行する。
化合物［１４］は、化合物［１５］から化合物［１７］を経て製造することもできる。
化合物［１５］と化合物［１６］から化合物［１７］を製造する反応は、溶媒中、触媒の存在下で実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、ＤＭＦ、トルエン、キシレン等が挙げられる。触媒としては、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロライド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が挙げられる。本反応は、５０〜１５０℃、とりわけ７０〜９０℃で好適に進行する。
化合物［１７］から化合物［１４］を製造する反応は、上述した、化合物［１３］から化合物［１４］を製造する反応と同様にして実施することができる。
化合物［１４］から化合物［１８］および［１９］を経て化合物［２０］を製造する方法は、上述した、化合物［１］から化合物［２］および［３］を経て化合物［ＩＩ］を製造する方法と同様にして実施することができる。
化合物［２０］と化合物［ＩＩＩ］から化合物［２１］を製造する反応は、上記〔Ａ法〕と同様にして実施することができる。
化合物［２１］から化合物［２２］を製造する反応は、溶媒中、酸化剤を用いて実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、水、メタノール、ＴＨＦ、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン等が挙げられる。酸化剤としては、オキソン（商品名、ＤｕＰｏｎｔ社製）、３−クロロ過安息香酸、過酸化水素等が挙げられる。本反応は、−２０〜６０℃、とりわけ−１０〜３０℃で好適に進行する。
化合物［２２］と化合物［ＩＶ］から化合物［ＩＸ］を製造する反応は、上記〔Ｂ法〕と同様にして実施することができる。
化合物［ＩＸ］は、化合物［２１］から化合物［２３］を経て製造することもできる。
化合物［２１］と化合物［ＩＶ］から化合物［２３］を製造する反応は、上記〔Ｂ法〕と同様にして実施することができる。
化合物［２３］から化合物［ＩＸ］を製造する反応は、化合物［２１］から化合物［２２］を製造する反応と同様にして実施することができる。
なお、上記の製造において、必要に応じて官能基の保護および脱保護をすることができる。その官能基の保護基としては通常の有機合成化学で使用されるものを使用することができ、その例としては例えば、“プロテクティブ  グループ  イン  オーガニック  シンセシス”（”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｍ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  １９９１）等に記載のものが挙げられる。保護基の導入、脱保護の条件としては、例えば、同書記載の方法が挙げられる。
また、上記の製造において、製造される各化合物および各中間体は、通常の方法、例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒としては例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル溶媒、酢酸エチル等のエステル溶媒、トルエン等の芳香族溶媒、アセトン等のケトン溶媒、ヘキサン等の炭化水素溶媒、水等またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。また、本発明の化合物［Ｉ］、［Ｉａ］および［Ｉｂ］は常法に従って薬学上許容される塩にすることができ、その後再結晶等を行うこともできる。
実施例
以下、実施例をもって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明を制限するものではない。
本明細書において使用される下記略号は、それぞれ下記の通りの意味を表す。
Ｍｅ  ：メチル
Ｅｔ  ：エチル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｔ−  ：ｔｅｒｔ−
実施例１
１−（４−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−４−イミダゾリン−２−オン
2003035638.tif 000021
２，２−ジエトキシ−２−ピリジン−４−イルエチルアミン（参考例２で得られる化合物）３．００ｇをＴＨＦ３０ｍｌに溶かした溶液を水冷し、４−フルオロフェニルイソシアナート１．９７ｇを滴下した。滴下後、反応液を減圧濃縮し、得られた残留物に濃塩酸３０ｍｌを加えて室温にて終夜攪拌した。氷冷した２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液１８０ｍｌに反応液を加えて中和し、析出晶を濾取後、水およびエーテルで洗浄した。６０℃にて通風乾燥し、標記化合物３．１０ｇを無色結晶として得た。融点：２６１℃（分解）。
実施例２
１−シクロペンチルメチル−３−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）−４−イミダゾリン−２−オン・塩酸塩
2003035638.tif 000022
１−（４−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−４−イミダゾリン−２−オン（実施例１の化合物）１２８ｍｇ、シクロペンチルメタノール６１μｌ、トリフェニルホスフィン１９７ｍｇ、アゾジカルボン酸ジエチル２９５μｌを塩化メチレン２．５ｍｌに溶かし、室温にて２４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１９：１）によって精製し、得られた化合物を塩酸で処理し、標記化合物７５ｍｇを粉末として得た。
実施例３
１−（オキソラン−３−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）−４−イミダゾリン−２−オン
2003035638.tif 000023
対応原料化合物を、実施例２と同様に処理することにより、標記化合物を得た。融点：１３２−１３４℃。
実施例４
１−（２−シアノベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−［（２−（１−（Ｓ）−フェニルエチルアミノ）ピリジン−４−イル）］−４−イミダゾリン−２−オン
2003035638.tif 000024
４−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−シアノベンジル）−４−イミダゾリン−２−オン〔参考例１（６）の化合物〕５０ｍｇ、（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミン７９μｌ、酢酸パラジウム５．５ｍｇ、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル１５ｍｇ、ナトリウム  ｔ−ブトキシド１７ｍｇをトルエン１ｍｌに懸濁し、窒素気流下、７０℃にて１８時間加熱攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライトろ過で除去した。ろ液に６Ｎ塩酸水を加え、分液後、水層を重曹水でアルカリとした。クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、標記化合物３８ｍｇを無色粉末として得た。
実施例５−１２
対応原料化合物を、実施例４と同様に処理することにより、表１記載の化合物を得た。
2003035638.tif 000025
実施例１３
４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−（２−シアノベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−イミダゾリン−２−オン
2003035638.tif 000026
１−（２−シアノベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（４−メトキシベンジルアミノ）ピリジン−４−イル］−４−イミダゾリン−２−オン（実施例５の化合物）１．５ｇに２５％臭化水素−酢酸溶液３ｍｌを加え、７０℃にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残留物を重曹水でアルカリとした。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物５７２ｍｇを無色結晶として得た。融点：１８２−１８３℃。
実施例１４
４−（２−Ｎ−イソブチロイルアミノピリジン−４−イル）−１−（２−シアノベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−イミダゾリン−２−オン
2003035638.tif 000027
実施例１５
４−（２−Ｎ，Ｎ−ジイソブチロイルアミノピリジン−４−イル）−１−（２−シアノベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−イミダゾリン−２−オン
2003035638.tif 000028
４−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−（２−シアノベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−イミダゾリン−２−オン（実施例１３の化合物）５０ｍｇとイソブチロイルクロリド２０μｌの塩化メチレンの懸濁液を氷冷し、トリエチルアミン５４μｌを滴下後、室温にて３時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝２０：１）により精製し、標記化合物（実施例１４）２２ｍｇを無色結晶として、標記化合物（実施例１５）１０ｍｇを無色結晶として、それぞれ得た。融点：１９６℃（実施例１４）、１８５−１８７℃（実施例１５）。
実施例１６
４−（２−エトキシカルボニルピリジン−４−イル）−１−（２−シアノベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−イミダゾリン−２−オン
2003035638.tif 000029
４−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−シアノベンジル）４−イミダゾリン−２−オン〔参考例１（６）の化合物〕１ｇ、酢酸パラジウム５５ｍｇ、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン１３７ｍｇ、酢酸ナトリウム６０８ｍｇをエタノール２０ｍｌに懸濁し、一酸化炭素雰囲気下、８０℃にて１２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して酢酸エチルに懸濁し、活性炭処理後、ろ過した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、標記化合物８８７ｍｇを無色結晶として得た。融点：１６４℃。
実施例１７
１−（２−シアノベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（３−ヒドロキプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル］−４−イミダゾリン−２−オン
2003035638.tif 000030
１−（２−シアノベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メチルスルフィニルピリミジン−４−イル）−４−イミダゾリン−２−オン（参考例６（２）または参考例７（２）の化合物）７０ｍｇ、３−アミノプロパノール６０．６ｍｇ、ジオキサン２ｍｌの混合物を８０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）により精製後、エーテルより結晶化して、標記化合物４４．６ｍｇを得た。融点：１６６−１６７℃。
実施例１８−２４
対応原料化合物を、実施例１７と同様に処理することにより、第２表の化合物を得た。
2003035638.tif 000031
実施例２５
１−（２−シアノベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（２−イソプロポキシピリミジン−４−イル）−４−イミダゾリン−２−オン
2003035638.tif 000032
１−（２−シアノベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メチルスルフィニルピリミジン−４−イル）−４−イミダゾリン−２−オン（参考例６（２）または参考例７（２）の化合物）１００ｍｇをイソプロパノール５ｍｌに懸濁し、水素化ナトリウム２６．３ｍｇを加えて室温で５時間攪拌した。反応液にクエン酸水溶液、重曹水を順次加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄、乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）により精製して、標記化合物６８ｍｇを粉末として得た。
実施例２６〜７９
参考例１（５）の化合物と対応原料化合物を、実施例２または参考例１（６）と同様の方法でＮ−アルキル化し、続いて実施例４と同様の方法でアミノ化することによって、第３表〜第６表に記載の化合物を得た。
2003035638.tif 000033
2003035638.tif 000034
2003035638.tif 000035
2003035638.tif 000036
実施例８０
2003035638.tif 000037
実施例６３の化合物１４６ｍｇに酢酸エチル０．２ｍｌ、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液１．７ｍｌを加え、室温にて３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルを加え粉末を濾取して、標題化合物１２８ｍｇを得た。
ＭＳ  ４６２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例８１
2003035638.tif 000038
実施例６１の化合物１４８ｍｇをメタノール２ｍｌに溶解し濃塩酸１ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮後、４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。乾燥、濃縮後、ジエチルエーテルおよびジイソプロピルエーテルを加えて粉末を濾取して、標記化合物５８ｍｇを得た。
ＭＳ  ４２５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例８２〜１０７
上記実施例２６〜７９の化合物またはそれと同様の方法で得られた対応原料化合物を、実施例８０または実施例８１と同様に処理することにより、第７表〜第９表の化合物を得た。
2003035638.tif 000039
2003035638.tif 000040
2003035638.tif 000041
実施例１０８〜１２６
参考例８の化合物と対応イソシアナートを実施例１と同様に反応させて環化し、さらに対応アミンを実施例４と同様に反応させることにより、第１０表および第１１表の化合物を得た。
2003035638.tif 000042
2003035638.tif 000043
実施例１２７
2003035638.tif 000044
参考例９の化合物を実施例４と同様にしてアミノ化し、次いで実施例８０と同様にして処理することにより、標題化合物を得た。
ＭＳ  ４５２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１２８〜１４１
参考例８または参考例１０の化合物と対応原料化合物とを実施例４と同様にしてアミノ化し、次いで実施例１と同様にして対応イソシアナートと処理して環化することにより、第１２表および第１３表の化合物を得た。
2003035638.tif 000045
2003035638.tif 000046
実施例１４２〜１５６
参考例１１の化合物と対応原料化合物を参考例８と同様にしてＮ−アルキル化し、次いで実施例１と同様にして対応イソシアナートと処理して環化することにより、第１４表および第１５表の化合物を得た。
2003035638.tif 000047
2003035638.tif 000048
実施例１５７〜１６１
実施例１４７の化合物を用いて、実施例１４と同様に対応原料化合物と反応してアシル化することで、第１６表の実施例１５７および１５８の化合物を得た。また、実施例１４７の化合物を用いて、参考例１０と同様に対応原料化合物と反応してＮ−アルキル化することで、第１６表の他の化合物を得た。なお、実施例１６０の化合物の合成では、対応原料化合物としてブロモ酢酸ｔ−ブチルを用い、反応後、実施例８０と同様の条件でエステルを加水分解した。
2003035638.tif 000049
実施例１６２〜１６８
参考例１１の化合物を用いて、参考例１０と同様に対応原料化合物と反応してＮ−アルキル化し、続いて実施例１と同様にして環化することで、第１７表の化合物を得た。
2003035638.tif 000050
実施例１６９
2003035638.tif 000051
参考例１２の化合物２．１２ｇを実施例１と同様にして環化し、同時にｔ−ブチルエステルを加水分解することで、標題化合物１．２８ｇを得た。
ＭＳ  ３８５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１７０
2003035638.tif 000052
（１）  実施例１６９の化合物１００ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４８ｍｇ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩６０ｍｇ、塩化メチレン１ｍｌの混合物を室温で１時間攪拌した。反応液に２Ｎエチルアミン−ＴＨＦ溶液１ｍｌを加え室温で終夜攪拌した。反応液を水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得られる残渣にジエチルエーテルを加えて無色結晶を濾取した。
（２）  （１）で得られた化合物をクロロホルム−メタノールの混合溶媒２ｍｌに溶かし、４Ｎ塩酸−酢酸エチル０．２ｍｌを加えた後、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチルを加えて濾取することにより、標題化合物７５ｍｇを得た。
ＭＳ  ４１２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１７１〜１７３
実施例１６９の化合物を実施例１７０と同様にして対応アミンと反応させることで、第１８表の化合物を得た。
2003035638.tif 000053
実施例１７４〜１７８
参考例１１の化合物を実施例１と同様に対応イソシアナートと反応させることによって、第１９表の化合物を得た。
2003035638.tif 000054
実施例１７９
2003035638.tif 000055
実施例５７の化合物４９０ｍｇを２５％ＨＢｒ−酢酸溶液５ｍｌに加え、７０℃にて１５時間加熱攪拌した。反応液を冷却後、重曹水を加えて中和し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色粉末として標題化合物２３７ｍｇを得た。
ＭＳ  ４８２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１８０
2003035638.tif 000056
実施例１７９の化合物２００ｍｇに２５％ＨＢｒ−酢酸溶液２ｍｌを加え、８０℃にて３日間加熱攪拌した。反応液を冷却後、重曹水を加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色粉末として標題化合物７１ｍｇを得た。
ＭＳ  ３７６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１８１〜１８３
実施例５５の化合物を用いて、実施例１７９および実施例１８０と同様にして反応することで、第２０表の実施例１８１および実施例１８２の化合物を得た。また、実施例５５と同様にして、イソブチルアミノ基を有する対応化合物を合成し、続いて実施例１８０と同様にして反応することで、実施例１８３の化合物を得た。
2003035638.tif 000057
実施例１８４および１８５
実施例７０の化合物または実施例１０５の化合物を用いて、実施例１７９と同様の条件（ＨＢｒ−酢酸の代わりに濃塩酸を使用した）で反応することで、第２１表の化合物を得た。
2003035638.tif 000058
実施例１８６〜１９７
参考例１３の化合物を実施例４と同様にしてアミノ化し、次いで実施例１と同様に対応イソシアナートと反応させ、必要に応じて常法に従ってアセチル化することによって、第２２表の化合物を得た。
2003035638.tif 000059
実施例１９８
2003035638.tif 000060
参考例１３の化合物６．３０ｇを実施例４と同様にして２，４−ジメトキシベンジルアミンと反応させることで、化合物（１）を得た。次いで、化合物（１）を実施例１と同様に処理することにより、化合物（２）７４４ｍｇを得た。
ＭＳ  ２７１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１９９〜２２１
実施例１８２、実施例１９２、実施例１８９、実施例１８７または実施例１８８の化合物を、参考例１（６）と同様にして対応ハライドと反応させてアルキル化することで、第２３表および第２４表の化合物を得た。なお、実施例２１１の化合物はアミノ基をｔ−ブトキシカルボニルで保護して反応し、実施例８０と同様にして脱保護することで合成した。また、実施例２１４の化合物は、実施例２１３の化合物を実施例８１と同様にしてメトキシメチル基を脱離させることで合成した。
2003035638.tif 000061
2003035638.tif 000062
実施例２２２〜２２５
実施例１９２と同様にして得られる対応原料化合物を、参考例１（６）と同様にして対応ハライドと反応させてアルキル化することで、第２５表の化合物を得た。
2003035638.tif 000063
実施例２２６
2003035638.tif 000064
実施例１８２の化合物を、参考例１（６）と同様にして対応ハライドと反応させてアルキル化することで化合物（１）を合成した。化合物（１）２２６ｍｇ、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液１．１ｍｌ、エタノール１．１ｍｌの混合物を室温にて３時間攪拌した。１Ｎ塩酸で中和し、析出した結晶を濾取することにより、対応するカルボン酸１８４ｍｇを得た。このうちの１４８ｍｇを実施例１７０と同様にしてメチルアミンと反応させることにより、化合物（２）９６ｍｇを得た。
ＭＳ  ３８４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２２７
2003035638.tif 000065
実施例２２６（１）の化合物を、実施例２２６（２）と同様にしてエチルアミンと反応させることで、標題化合物を得た。
ＭＳ  ３９８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２２８、実施例２２９
参考例１（５）の化合物を参考例１（６）と同様にして対応化合物と反応させ、続いて実施例５および実施例１３と同様に処理することにより、第２６表の化合物を得た。なお、実施例２２９の化合物は、４−メトキシベンジルの代わりに２，４−ジメトキシベンジルを用い、濃塩酸／ＴＨＦ（７０℃）で脱保護することで合成した。
2003035638.tif 000066
実施例２３０
2003035638.tif 000067
参考例９の化合物１．５ｇを、実施例２２９と同様に２，４−ジメトキシベンジルアミンと反応し、脱保護することで、化合物（１）７０７ｍｇを得た。この化合物（１）７０７ｍｇをＴＨＦ７ｍｌに溶かし、Ｂｏｃ２Ｏ４１０ｍｇを加えて室温で３０分間攪拌した。減圧濃縮後、ジエチルエーテルを加えて濾取することにより、化合物（２）７７０ｍｇを無色結晶として得た。
ＭＳ  ４５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２３１〜２４２
実施例１３、実施例２２８〜２３０の化合物を用い、実施例１４と同様に酸ハライドと反応させ、必要に応じて実施例８０と同様にｔ−ブトキシカルボニルを脱離させることで、第２７表の化合物を得た。
2003035638.tif 000068
実施例２４３
2003035638.tif 000069
Ｃｉｓ−４−（メトキシメトキシ）シクロヘキサンカルボン酸４．５ｇをアセトニトリル４５ｍｌに溶かし、１，１’−カルボニルジイミダゾール３．７３ｇを加え、室温にて１時間攪拌した。実施例２２９の化合物４．０７ｇおよびアセトニトリル４５ｍｌを加え、４日間加熱還流した。反応液に水および重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物にメタノール５０ｍｌを加えて３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製しアミド体を得た。本化合物を実施例８１と同様に処理することにより、標記化合物５．２６ｇを得た。
ＭＳ  ４３９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２４４〜２６３
実施例２２８〜２３０の化合物を用い、実施例２４３と同様に対応カルボン酸と反応させ、必要に応じて実施例８０と同様にｔ−ブトキシカルボニルを脱離させることで、第２８表および第２９表の化合物を得た。
2003035638.tif 000070
2003035638.tif 000071
実施例２６４〜２６７
参考例１４および参考例１５の化合物を用い、実施例１と同様にして対応イソシアナートと反応させ、続いて、実施例２４３と同様にして対応カルボン酸と反応させることで、第３０表の化合物を得た。
2003035638.tif 000072
実施例２６８
2003035638.tif 000073
Ｃｉｓ−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸５４０ｍｇおよび１，１’−カルボニルジイミダゾール３９６ｍｇをアセトニトリル５ｍｌに溶かし、室温にて１時間攪拌した。ついでこの反応液に実施例１９８の化合物２００ｍｇおよびアセトニトリル５ｍｌを加え、２日間加熱還流した。反応液に重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をメタノール５ｍｌに溶かし、炭酸カリウム１０２ｍｇを加えた。クロロホルムで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、無色粉末として化合物（１）２５５ｍｇを得た。
ＭＳ  ４９６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
化合物（１）５０ｍｇをメタノールとクロロホルムの混合溶媒に溶かし、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液０．５ｍｌを加え室温にて終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、黄色粉末として化合物（２）４６ｍｇを得た。
ＭＳ  ３９６（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２６９
2003035638.tif 000074
実施例２６８の化合物（１）１００ｍｇを塩化メチレン５ｍｌに溶かし、これにジエチルアゾジカルボキシレート（４０％トルエン溶液）１３２ｍｇ、トリフェニルホスフィン７９ｍｇおよび（４−ヒドロキシメチルシクロヘキシル）カルバミン酸ｔ−ブチル５５ｍｇを加え、室温にて２１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、メタノール１ｍｌに溶かし、４Ｎ塩酸−ジオキサン１ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を濃縮し、黄色粉末として標記化合物１１８ｍｇを得た。
ＭＳ  ５０７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２７０
2003035638.tif 000075
参考例７（１）の化合物を、実施例１７と同様にしてベンジルアミンと反応させることで、標題化合物を得た。
ＭＳ  ３６２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２７１〜３３６
参考例５（４）の化合物を、実施例２または参考例１（６）と同様に反応し、参考例６（２）と同様にして３−クロロ過安息香酸で酸化し、続いて実施例１７と同様にして対応アミンと反応させ、さらに必要に応じて実施例８０または実施例８１と同様にｔ−ブトキシカルボニルまたはメトキシメチルを脱離させることで、第３１表〜第３５表の化合物を得た。
2003035638.tif 000076
2003035638.tif 000077
2003035638.tif 000078
2003035638.tif 000079
2003035638.tif 000080
実施例３３７〜３４３
参考例１６の化合物を、実施例１と同様にして対応イソシアナートと反応させ、参考例６（２）と同様にして３−クロロ過安息香酸で酸化し、続いて実施例１７と同様にして対応アミンと反応させることで、第３６表の化合物を得た。
2003035638.tif 000081
実施例３４４〜３４９
参考例１７（３）の化合物を、実施例１と同様にして対応イソシアナートと反応させることで、第３７表の化合物を得た。
2003035638.tif 000082
実施例３５０
2003035638.tif 000083
（１）  参考例５（３）の化合物５２．０ｇのジエチルエーテル３００ｍｌ溶液に４−フルオロフェニルイソシアネート３０．２ｇのジエチルエーテル１００ｍｌ溶液を氷冷下滴下し、室温にて３０分間攪拌した。減圧濃縮後、ジイソプロピルエーテルを加えて濾取し、化合物（１）７５．０ｇを無色結晶として得た。
（２）  化合物（１）３０．０ｇをクロロホルムに溶解し、氷冷下、３−クロロ過安息香酸４６．４ｇを加え室温にて２時間攪拌した。減圧濃縮後、ジエチルエーテルを加えて濾取し、化合物（２）３０．８ｇを無色結晶として得た。
（３）  化合物（２）２０．０ｇと対応原料化合物を実施例１７と同様に処理することにより得られた化合物に濃塩酸１００ｍｌを加え、室温にて終夜攪拌した。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルを加えて攪拌した後、析出晶を濾取し、標記化合物１２．４ｇを無色結晶として得た。
ＭＳ  ３１４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３５１〜３５４
参考例５（３）の化合物と対応原料化合物を、実施例３５０と同様にして処理することで、第３８表の化合物を得た。
2003035638.tif 000084
実施例３５５〜３６７
実施例３５０、実施例３５３もしくは実施例３５４の化合物または実施例３５０と同様にして製造された化合物を用いて、参考例１（６）と同様にして処理することで、第３９表の化合物を得た。
2003035638.tif 000085
実施例３６８〜３８２
参考例５（４）の化合物を、実施例２または参考例１（６）と同様に反応し、参考例６（２）と同様にして３−クロロ過安息香酸で酸化し、続いて実施例１７と同様にして対応アミンと反応させ、さらに必要に応じて実施例８０と同様にｔ−ブトキシカルボニルを脱離させることで、第４０表の化合物を得た。
2003035638.tif 000086
2003035638.tif 000087
実施例３８３〜３８６
実施例３０３あるいは３０４の化合物を、常法によりメタンスルホニル化およびメトキシカルボニル化することにより、第４１表に記載の化合物を得た。
2003035638.tif 000088
実施例３８７
2003035638.tif 000089
実施例１の化合物１００ｍｇ、４−アセチルフェニルボロン酸１２９ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）７２ｍｇ、トリエチルアミン２２０μｌを塩化メチレン１０ｍｌに懸濁し、室温にて２４時間攪拌した。反応液に２８％アンモニア水を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し、残渣にエーテルを加え析出する結晶を濾取することにより標記化合物９２ｍｇを得た。融点２０６℃（分解）
実施例３８８〜３８９
実施例１の化合物と対応原料化合物を、実施例３８７と同様に反応することにより、第４２表の化合物を得た。
2003035638.tif 000090
実施例３９０
2003035638.tif 000091
実施例１３の化合物５０ｍｇのＴＨＦ溶液にイソシアン酸エチル１２μｌを加え、室温にて６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物１９ｍｇを無色結晶として得た。融点２０９−２１０℃
実施例３９１〜３９４
実施例１６および実施例１６と同様に製造された化合物を、常法により加水分解し、次いでアミド化するか、あるいは常法により還元し、次いでメシル化した後、ジメチルアミノ化することにより第４３表の化合物を得た。
2003035638.tif 000092
実施例３９５〜３９８
対応原料化合物を、実施例３６８と同様に反応させることにより、第４４表の化合物を得た。
2003035638.tif 000093
上記実施例、本明細書に記載の製造方法および有機合成化学の分野において通常用いる合成方法に準じて、以下の第４５〜５１表に記載の各置換基をそれぞれ組み合わせてなる各化合物を製造することができる。
2003035638.tif 000094
2003035638.tif 000095
2003035638.tif 000096
2003035638.tif 000097
2003035638.tif 000098
2003035638.tif 000099
2003035638.tif 000100
参考例１
2003035638.tif 000101
（１）  ２−クロロイソニコチン酸２２ｇをＴＨＦ４４０ｍｌに懸濁し、窒素気流下、−７０℃以下に冷却し、１．１４Ｍメチルリチウム−エーテル溶液２４５ｍｌを滴下した。同温にて１時間攪拌後、１時間かけて０℃まで昇温し、さらに同温にて１時間攪拌した。反応液に水５００ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。活性炭を加え、ろ過後、減圧濃縮し、４−アセチル−２−クロロピリジン１９．５ｇを無色結晶として得た。融点：３６℃。
（２）  （１）で得られた化合物５５．１ｇ、ヒドロキシルアミン塩酸塩４９．２ｇ、酢酸ナトリウム５８．１ｇをエタノール５５０ｍｌに懸濁し、１時間加熱還流した。室温まで放冷後、エタノールを減圧留去し、析出晶を濾取して水で洗浄した。６０℃にて一晩通風乾燥し、１−（２−クロロピリジン−４−イル）エタノン  オキシム５５ｇを無色結晶として得た。融点：１４３℃。
（３）  （２）で得られた化合物１０５ｇとトシルクロリド１２３ｇを塩化メチレンに懸濁し、氷冷下にてトリエチルアミン９４ｍｌを滴下後、室温に昇温して４時間攪拌した。反応液に水５００ｍｌを加え、塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、得られた結晶を濾取してイソプロピルエーテルで洗浄し、１−（２−クロロピリジン−４−イル）エタノン  オキシム  トシレート１９２ｇを無色結晶として得た。融点：１５３℃。
（４）  窒素気流下、室温にて無水エタノール２２０ｍｌに金属ナトリウム３．１１ｇを加え、攪拌溶解した。これを氷冷し、（３）で得られた化合物４０ｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液に無水エーテル２２０ｍｌを加え、不溶物を除去した。ろ液に水冷下にて４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液６２ｍｌを加えて１５分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物を水に溶かし、炭酸カリウムを加えアルカリとした。これを酢酸エチルで数回抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物にヘキサン１００ｍｌを加え、赤色不溶物をろ過で除去した。ろ液を減圧濃縮し、再びヘキサンを加え、不溶物をセライトろ過で除去した。減圧濃縮し、真空ポンプで乾燥後、２−（２−クロロピリジン−４−イル）−２，２−ジエトキシエチルアミン２６．９ｇを赤色油状物として得た。
（５）  （４）で得られた化合物２０ｇをＴＨＦ５０ｍｌに溶かした溶液を水冷し、４−フルオロフェニルイソシアナート１１．２ｇを滴下した。滴下後、反応液を減圧濃縮し、得られる残留物に濃塩酸３０ｍｌを加えて室温にて終夜攪拌した。氷冷した２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液１８０ｍｌに反応液を加えて中和し、析出晶を濾取後、水およびエーテルで洗浄した。６０℃にて通風乾燥し、５−（２−クロロピリジン−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−４−イミダゾリン−２−オン２２．３ｇを無色結晶として得た。融点：２７０℃。
（６）  （５）で得られた化合物１０ｇをＤＭＦ５０ｍｌに懸濁し、氷冷下、６３％水素化ナトリウム１．４６ｇを加えた後、室温にて３０分間攪拌した。反応液を再び氷冷し、２−シアノベンジルブロミド７．４４ｇを加えた後、室温にて３時間攪拌した。反応液を氷冷水２５０ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、４−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−シアノベンジル）−４−イミダゾリン−２−オン１１．４ｇを無色結晶として得た。融点：１０９℃。
参考例２
2003035638.tif 000102
４−アセチルピリジン（市販品）を原料化合物として、参考例１（２）〜（４）と同様の処理を行うことにより、２，２−ジエトキシ−２−ピリジン−４−イルエチルアミンを褐色油状物として得た。
参考例３
2003035638.tif 000103
（１）  ３，３−ジメトキシ−２−ブタノン１００ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール９９．２ｇの混合物を、１００℃で、４２時間撹拌した。反応液を冷却後、減圧濃縮して１−ジメチルアミノ−４，４−ジメトキシ−１−ペンテン−３−オン１４１ｇを得た。
（２）  （１）で得られた化合物１４１ｇをメタノール８００ｍｌに溶解し、チオ尿素１１４ｇ、２８％ナトリウムメトキシド−メタノール２９２ｇを加えた後、７０℃で３時間撹拌した。反応液を氷冷し、よう化メチル２１５ｇを滴下した後、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄、乾燥、濃縮して４−（１，１−ジメトキシエチル）−２−メチルスルファニルピリミジン１４２ｇを得た。
（３）  （２）で得られた化合物１４２ｇをアセトン５７０ｍｌに溶解し、氷冷下、６Ｍ塩酸１１４ｍｌを加え、室温で３時間攪拌した。水４５０ｍｌを加えた後、溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄、乾燥、濃縮して１−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）エタノン１０７ｇを得た。
参考例４
2003035638.tif 000104
（１）  ４−クロロ−２−メチルスルファニルピリミジン１６．４ｇ、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ３８ｇ、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド１．４３ｇ、ＤＭＦ１００ｍｌの混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応液を冷却後、酢酸エチル３００ｍｌ、フッ化カリウム１７．８ｇを加え、室温で終夜攪拌した。セライトろ過した後、洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、４−（１−エトキシビニル）−２−メチルスルファニルピリミジン１８．９ｇを得た。
（２）  （１）で得られた化合物１８．９ｇをアセトン２００ｍｌに溶解し、４Ｍ塩酸６０ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を飽和重曹水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄、乾燥、濃縮して、１−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）エタノン１５．９ｇを得た。
参考例５
2003035638.tif 000105
（１）  参考例３（３）または参考例４（２）で得られた化合物１７．６ｇをメタノール１８０ｍｌに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩１４．５ｇ、酢酸ナトリウム１７．２ｇを加え、３０分間加熱還流した。反応液を冷却後、溶媒を留去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄、乾燥、濃縮後、残渣にヘキサンを加え、析出する結晶をろ取し、１−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）エタノン  オキシム１８．３ｇを得た。融点：１５０−１５２℃。
（２）  （１）で得られた化合物８９ｇを塩化メチレン１２００ｍｌに懸濁し、トリエチルアミン８１．２ｍｌ、トシルクロリド１０２ｇを加えて室温で終夜撹拌した。反応液を洗浄、乾燥、濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加え、析出する結晶をろ取して１−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）エタノン  オキシム  トシレート１５９ｇを得た。融点：１４１−１４２℃。
（３）  ２８％ナトリウムメトキシド−メタノール１２．９ｇのメタノール３０ｍｌ溶液に、氷冷下、（２）で得られた化合物１５ｇのＴＨＦ１２０ｍｌ溶液を滴下し、室温で終夜攪拌した。氷冷下、４Ｍ塩酸―ジオキサン溶液１００ｍｌを加えて、室温で４時間攪拌した後、反応液を濃縮し、残渣を炭酸カリウム水溶液に加えてクロロホルムで抽出した。有機層を乾燥、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１５：１）により精製して２，２−ジメトキシ−２−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）エチルアミン８．１４ｇを得た。
（４）  （３）で得られた化合物８ｇのＴＨＦ１２０ｍｌ溶液に、氷冷下、４−フルオロフェニルイソシアネート４．７８ｇのＴＨＦ３０ｍｌ溶液を滴下し、室温で３０分間攪拌した。氷冷下、濃塩酸１２０ｍｌを加えた後、室温で終夜攪拌した。析出する結晶をろ取し、水、エーテルで洗浄後、乾燥して、１−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−４−イミダゾリン−２−オン７．３５ｇを得た。融点：２６０−２６１℃。
参考例６
2003035638.tif 000106
（１）  参考例５（４）で得られた化合物２．６ｇのＤＭＦ４０ｍｌ溶液に、室温で、水素化ナトリウム３２７ｍｇを加え、室温で３０分間攪拌した。２−シアノベンジルブロミド１．７７ｇを加え、室温で３０分間攪拌した後、水素化ナトリウム３３ｍｇ、２−シアノベンジルブロミド８５ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄、乾燥、濃縮し、ジエチルエーテルより結晶化して１−（２−シアノベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）−４−イミダゾリン−２−オン３．２８ｇを得た。融点：１４１−１４２℃。
（２）  （１）で得られた化合物３．２７ｇのクロロホルム溶液に、室温でメタクロロ過安息香酸２．０３ｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水酸化カルシウム１．１６ｇを加えて室温で２時間攪拌した後、セライトろ過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルより結晶化して、１−（２−シアノベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メチルスルフィニルピリミジン−４−イル）−４−イミダゾリン−２−オン２．３９ｇを得た。融点：１３３−１３６℃。
参考例７
2003035638.tif 000107
（１）  参考例５（４）で得られた化合物１．４７ｇのメタノール１５０ｍｌ溶液に、室温下、オキソン１．７９ｇの水１０ｍｌ溶液を滴下した。３０分後及び２時間後にオキソン２９９ｍｇの水２ｍｌ溶液を滴下し、室温で２時間攪拌した。不溶物をろ過した後、濃縮し、重曹水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を洗浄、乾燥、濃縮し、析出する結晶を酢酸エチル−エーテル（１：１）の混合溶媒でろ取して、１−（４−フルオロフェニル）−５−（２−メチルスルフィニルピリミジン−４−イル）−４−イミダゾリン−２−オン１．０３ｇを得た。融点：２０８−２１１℃（分解）。
（２）  （１）で得られた化合物９３０ｍｇを、前記参考例６（１）と同様に処理することにより、１−（２−シアノベンジル）−３−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メチルスルフィニルピリミジン−４−イル）−４−イミダゾリン−２−オン５４１ｍｇを得た。
参考例８
2003035638.tif 000108
参考例１（４）で得られた化合物１．０ｇをメタノール１０ｍｌに溶かし、２−フルオロベンズアルデヒド０．５１ｇを加え、室温にて３０分間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム１５５ｍｇを加え、さらに室温にて１時間攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、標記化合物１．４５ｇを油状物として得た。
参考例９
2003035638.tif 000109
参考例１（４）で得られた化合物５ｇと対応原料化合物を参考例８と同様に処理することにより、化合物（１）８．４７ｇを得た。化合物（１）３ｇを実施例１と同様に処理して環化し、続いてＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ  １．１ｇを加えて室温にて３０分間攪拌した後、減圧濃縮し、ジイソプロピルエーテルを加えて濾取することにより、化合物（２）２．５３ｇを得た。
参考例１０
2003035638.tif 000110
参考例１（４）で得られた化合物３．８ｇ、ヨウ化エチル１．７ｍｌ、トリエチルアミン３．０ｍｌの混合物を５０℃にて終夜攪拌した。２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で中和した後クロロホルムで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）により精製し、標記化合物１．９ｇを油状物として得た。
参考例１１
2003035638.tif 000111
参考例１（４）で得られた化合物５．０ｇ、イソプロピルアミン３５ｍｌ、酢酸パラジウム４５８ｍｇ、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル１．２８ｇ、ナトリウム  ｔ−ブトキシド３．０ｇをトルエン７５ｍｌに懸濁し、窒素気流下、７０℃にて８時間加熱攪拌した。減圧濃縮後、残留物に水を加え、クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製し、標記化合物４．３ｇを油状物として得た。
参考例１２
2003035638.tif 000112
参考例１（４）で得られた化合物２．０ｇ、アクリル酸ｔ−ブチル０．８２ｍｌ、ＴＨＦ１０ｍｌの混合物を加熱還流下、４日間攪拌した。反応液を減圧濃縮することにより化合物（１）３．１ｇを油状物として得た。次いで化合物（１）と対応原料化合物を実施例４と同様に処理することにより化合物（２）２．１２ｇを油状物として得た。
参考例１３
2003035638.tif 000113
参考例１（４）で得られた化合物５．０ｇを参考例８と同様にして２，４−ジメトキシベンズアルデヒドと反応させることにより、標記化合物６．４ｇを得た。
参考例１４
2003035638.tif 000114
参考例１０の化合物１．３９ｇを参考例１１と同様にして２，４−ジメトキシベンジルアミンと反応させることで、標記化合物１．５８ｇを得た。
参考例１５
2003035638.tif 000115
参考例１（４）の化合物１０．０ｇを参考例８と同様にして対応原料化合物と反応させ、次いで参考例１１と同様にして２，４−ジメトキシベンジルアミンと反応させることで、標記化合物９．７５ｇを得た。
参考例１６
2003035638.tif 000116
参考例５（３）の化合物２６．８ｇと対応原料化合物を参考例８と同様に処理することにより標記化合物３０．８ｇを得た。
参考例１７
2003035638.tif 000117
（１）  参考例５（３）の化合物３．０ｇを塩化メチレン３０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン３．６５ｍｌを加え、氷冷下、ベンジルオキシカルボニルクロリド３．３５ｇを滴下し、室温にて終夜攪拌した。反応液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物（１）２．２３ｇを無色結晶として得た。
ＭＳ  ３６４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
（２）  化合物（１）４．２ｇをＤＭＦ１７ｍｌに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム５２８ｍｇを加えた後、室温にて１時間攪拌した。再び反応液を氷冷し、ヨウ化エチル１．３９ｍｌを加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をクロロホルム５０ｍｌに溶かし、室温にてｍ−クロロ過安息香酸６．２６ｇを加え、同温にて３０分間攪拌した。反応液に水酸化カルシウム２．５８ｇを加えて攪拌後、不溶物をろ過で除去した。ろ液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物（２）４．５５ｇを無色油状物として得た。
ＭＳ  ４２３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
（３）  化合物（２）２．１９ｇをジオキサン３０ｍｌに溶かし、トランス−４−（メトキシメトキシ）シクロヘキシルアミン１．６５ｇとＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン１．０８ｍｌを加え、１００℃にて１４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、褐色油状物２．０ｇを得た。これをメタノール４０ｍｌに溶かし、１０％パラジウム−炭素１ｇを加え、水素気圧下（２．７気圧）、２時間接触還元を行った。パラジウムをろ過で除去し、減圧濃縮後、残留物をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物（３）１．０４ｇを褐色油状物として得た。
ＭＳ  ３６９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実験例１（薬理試験）
マウスでのリポ多糖類（ＬＰＳ）刺激ＴＮＦ−α産生抑制試験（Ｉｎ  ｖｉｖｏ）
この試験は、実験的にマウスにおけるＬＰＳ刺激後のＴＮＦ−α産生に対する本発明化合物の抑制効果を測定する方法である。
Ｂａｌｂ／ｃＡｎＮＣｒｊマウス（６−８週齢、メス、日本チャールズリバーより入手）に、０．５％メチルセルロースおよび０．２％ＰＥＧ−６０水添ヒマシ油（ＨＣＯ６０、日光ケミカルズ社より購入）にて溶解した試験化合物（１０ｍｇ／ｋｇ，ｐ．ｏ．）を投与し、３０分間後にＬＰＳ（Ｅ．ｃｏｌｉ  Ｏｌｌｌ：Ｂ４，Ｄｉｆｃｏより入手、リン酸緩衝生理食塩液にて最終濃度１ｍｇ／ｋｇに合わせ，０．４ｍｌ／ｈｅａｄ，ｉ．ｐ．）を投与した。９０分後にマウスをジエチルエーテル麻酔下にて腹部静脈から採血した。採取した血液は３０００ｇで遠心後、血清を回収した。血清中のＴＮＦ−αはＤｕｏＳｅｔ  ｍｏｕｓｅ  ＴＮＦ−α  ＥＬＩＳＡ  ｋｉｔ（ｇｅｎｚｙｍｅＴＥＣＨＮＥ）にて測定を行った。
以上の結果、第５２表の通り、本発明の下記実施例化合物は、ＴＮＦ−αの産生を有意に抑制した。
2003035638.tif 000118
産業上の利用可能性
本発明によって、優れたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有し、医薬として有用な新規４−イミダゾリン−２−オン化合物を提供することができる。
【国際調査報告】
2003035638.tif 000125
2003035638.tif 000126
2003035638.tif 000127
2003035638.tif 000128
2003035638.tif 000129
2003035638.tif 000130