(57)【要約】吸湿性高分子を主成分とする素錠を、その熱膨張能が完全には失わない条件で予備加熱し、コーティング液を塗布しながら又は塗布した後、錠剤を加熱して更に熱膨張させることにより、コーティング初期に発生する錠剤表面の荒れを修復し、錠剤表面の平滑度が優れたコーティング錠剤を提供する。吸湿性高分子からなる素錠をコーティングしてコーティング錠剤を形成する場合、コーティング溶液が素錠の表面全体をぬらしながら広がることによって錠剤の表面強度が低下し、そのためコーティング初期に素錠表面に荒れが生じ、その結果コーティング錠剤の美観を損なったり、膜の厚みが不均一になったりするが、本発明はこれらの欠点を克服するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
吸湿性高分子を５０重量％以上含有する素錠を、その熱膨張能が完全には失われない条件で予備加熱し、次いでコーティング液を塗布しながら又は塗布した後、錠剤を十分に膨張させるような条件下に保持することにより該錠剤の表面形状の修復を行うことを特徴とする、吸湿性高分子を主成分とするコーティング錠剤の製造方法。
【請求項２】
コーティング錠剤がフィルムコーティング錠剤である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
素錠の水分含有量が１０重量％以下である請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
素錠に含まれる吸湿性高分子が７０重量％以上である請求項１乃至３の何れか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
吸湿性高分子がポリアリルアミン系高分子である請求項１乃至４の何れか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
吸湿性高分子がポリアリルアミンをエピクロルヒドリンにより架橋重合した高分子である請求項１乃至５の何れか一項に記載の製造方法。
【請求項７】
請求項１乃至６の何れか一項に記載の製造方法により得られるコーティング錠剤。
【発明の詳細な説明】
［技術分野］
本発明は、吸湿性高分子を主成分とするコーティング錠剤の製造方法に関し、特にフィルムコーティング錠剤の製造方法に関する。また、該製造方法により得られるコーティング錠剤にも関する。
［背景技術］
従来、吸湿性高分子を主成分とする錠剤のコーティング方法としては、フィルムコーティング方法、糖衣コーティング方法等が知られている。この中でもフィルムコーティング方法としては、例えば、陰イオン交換樹脂に一定量の水分を含有させて打錠した素錠を、ヒドロキシプロピルセルロース等を含むコーティング液によりコーティングする方法が知られている（特開平６−１５７３２５号公報）。また、陰イオン交換樹脂に対し１４〜２０重量％の水および２重量％以下の二酸化ケイ素を添加した素錠をヒドロキシプロピルメチルセルロースによりコーティングする方法が知られている（特開平７−９７３３０号公報）。しかしながら、これらの方法では、素錠に一定量の水分を含有させる必要があるため、錠剤の強度が低下するという問題があった。
また、陰イオン交換樹脂に、水分を加えることなく、二酸化ケイ素および結晶セルロースを添加した混合物を打錠した素錠を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を含むコーティング液によりスプレーコーティングする方法も知られている（特開平９−２０２７３２号公報、特開平１０−１１４６６１号公報）。また、吸湿性高分子（ポリアリルアミン系高分子）を含有する錠剤については、特開平１０−３３０２６９号公報（国際公開ＷＯ９８／４４９３３号公報）や国際公開ＷＯ００／２２００８号公報に示されており、この両者ではフィルムコーティングを施してフィルム錠としてもよいとの記載があり、特に後者では実際に市販のコーティング機を用いてフィルム錠を製造したという実施例も記載されている。
しかしながら、上記の方法でポリアリルアミン系高分子などの吸湿性高分子の錠剤をコーティングした場合には、フィルム形成剤溶液が錠剤の表面全体をぬらしながら広がることによって錠剤の表面強度が低下するため、コーティング初期に錠剤表面に荒れが生じ、美観を損なったり、膜の厚みが均一でなくなるために目的とするフィルム機能が得られない等の問題があった。
本発明は、錠剤表面の平滑度が優れ、均一にコーティングされた、吸湿性高分子を主成分とするコーティング錠剤の製造方法、特にフィルムコーティング錠剤の製造方法を提供することを目的とする。また、錠剤表面の平滑度が優れたコーティング錠剤を提供することをも目的とする。
［発明の開示］
本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、吸湿性高分子を５０％以上含有する素錠を、その素錠の熱膨張能が完全には失われない条件（即ち、その素錠の熱膨脹能が少なくとも一部残されるような条件）で予備加熱し、次いでコーティング液を塗布しながら又は塗布した後、加熱錠剤を熱膨張させることにより、コーティングの初期に発生した錠剤の表面の荒れが修復されることを見いだし、本発明を完成させた。
本発明においては、吸湿性高分子を５０重量％以上含有する素錠を対象とする。このような素錠は熱膨張能を有しているが、加熱を十分に行うと本来有している熱膨張能が完全に失われてしまう。即ち本発明は、このような素錠を、その熱膨張能が完全には失われない条件（即ち、その熱膨脹能が少なくとも一部残されるような条件）で予備加熱し、次いでコーティング液を塗布しながら又は塗布した後、錠剤を十分に膨張させるような条件下に保持することにより該錠剤の表面状態を修復させることを特徴とする、吸湿性高分子を主成分とするコーティング錠剤の製造方法に関する。
また、本発明は、上記の製造方法により得られるコーティング錠剤にも関する。
本発明において、コーティングとはフィルムコーティング、糖衣コーティング等の通常錠剤のコーティングに適用可能な公知のコーティング方法を指し、このうち好ましくはフィルムコーティングである。即ち、コーティング錠剤としてはフィルムコーティング錠剤が好ましい。
本発明において、吸湿性高分子（ａｂｓｏｒｂｅｎｔ  ｐｏｌｙｍｅｒ）とは、相対湿度５０％の室温（２２〜２８℃）下で、１週間以内に水分含有量が１０重量％以上となる高分子を意味する。
このような吸湿性高分子としては、例えば、
アクリル酸系ポリマー（アクリル酸−ビニルアルコール系ポリマー）
メタクリル酸系ポリマー
アクリルアミド系ポリマー
アリルアミン系ポリマー
カルボキシメチルセルロース系ポリマー
フラクトースなどを炭素源として産生するバイオポリマー
などの重合体が挙げられ、これらの塩、ケン化物、加水分解物も含まれる。また、上記重合体には、それぞれのホモポリマー以外に、これらのコポリマーや、これら各モノマーとそれらと共重合可能な他のモノマーやグラフト重合可能なポリマーとのコポリマーも包含される。こうしたコポリマーは、ランダム重合体であっても、ブロック重合体、グラフト重合体であってもよい。また、種々の架橋剤を用いて常法に従って作成された各重合体の架橋体も含まれる。
前記の架橋剤としては、多価アリル類、多価ビニル類、多価エポキシ類、ハロエポキシ類、多価アルコール類、多価アミン類、ヒドロキシビニル類等の各種のものを利用することができる。
共重合可能な他のモノマーとしては、例えばヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、（メトキシ）ポリエチレングリコール（メタ）アクリレート、グリセリン（メタ）アクリレート、グリコシルエチル（メタ）アクリレート等のアルキル（メタ）アクリレート類；Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、アクリルアミド等のアクリルアミド系化合物；マレイン酸及びその金属塩、イタコン酸及びその金属塩等のカルボン酸系化合物；２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸及びその金属塩、ビニルスルホン酸及びその金属塩、スチレンスルホン酸及びその金属塩等のスルホン酸系化合物；その他Ｎ−ビニルピロリドン等を例示できる。
また、（メタ）アクリル酸とグラフト重合可能なポリマーとしては、例えば澱粉、カラギーナン、アガロース、カルボキシメチルセルロース等の親水性多糖類等を例示できる。
代表的な架橋剤としては次のものを例示できる。
多価アリル類：Ｎ，Ｎ−ジアリルアクリルアミド及びＮ，Ｎ−ジアリルメタクリルアミド（これ等を「Ｎ，Ｎ−ジアリル（メタ）アクリルアミド」と表記する、以下同じ）、ジアリルアミン、ジアリルメタクリルアミン、ジアリルフタレート、ジアリルマレート等の多価アリル系化合物。
多価ビニル類：ジビニルベンゼン、Ｎ，Ｎ′−メチレンビス（メタ）アクリルアミド、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート及びポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート（これ等を「（ポリ）エチレングリコールジ（メタ）アクリレート」と表記する、以下同じ）、（ポリ）プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリメタロールプロパントリアクリレート等の多価ビニル系化合物。
多価エポキシ類：（ポリ）エチレングリコールジグリシジルエーテル、（ポリ）プロピレングリコールジグリシジルエーテル、グリセリン−１，３−ジグリシジルエーテル、トリメチロールプロパントリグリシジルエーテル、（ポリ）グリセリンポリグリシジルエーテル等のポリエポキシ化合物。
ハロエポキシ類：エピクロルヒドリン、α−メチルクロルヒドリン等。
多価アルコール類：（ポリ）グリセリン、（ポリ）エチレングリコール、トリメチロールプロパン、ペンタエリスリトール等。
多価アミン類：エチレンジアミン等。
本発明で用いられる吸湿性高分子としては、ポリアリルアミン系吸水性高分子が好ましく、さらにポリアリルアミンをエピクロルヒドリンにより架橋重合した吸水性高分子が好ましく、特に下記式（１）
2003053419.tif 000002
［式中、（ａ＋ｂ）：ｃのモル比が４５：１〜２：１であり、ｍは整数を表す］で表される吸水性高分子が好ましい。式（１）で表される吸水性高分子は、例えば、特表平９−５０４７８２号公報（国際公開  ＷＯ９５／０５１８４号公報）に記載された方法や、国際公開  ＷＯ００／２２００８号公報に記載された方法等に従って得ることができる。
また、本発明で用いられる吸湿性高分子としては、下記（２）〜（９）のポリマーも好適に使用できる。
ポリマー（２）は下記式
2003053419.tif 000003
で表される反復単位を有することを特徴とするポリマー、又はそのコポリマーである。式中、ｎは整数であり、Ｒはそれぞれ独立にＨ又は低級アルキル基（例えば、１から５の炭素原子を含むアルキル基）、アルキルアミノ基（例えば、エチルアミノ基のような１から５の炭素原子を含むアルキルアミノ基）、又はアリール基（例えば、１から１２の炭素原子を含むアリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基など））である。
ポリマー（３）は下記式
2003053419.tif 000004
で表される反復単位を有することを特徴とするポリマー、又はそのコポリマーである。式中、ｎは整数であり、Ｒはそれぞれ独立にＨ又は低級アルキル基（例えば、１から５の炭素原子を含むアルキル基）、アルキルアミノ基（例えば、エチルアミノ基のような１から５の炭素原子を含むアルキルアミノ基）、又はアリール基（例えば、１から１２の炭素原子を含むアリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基など））であり、Ｘ−はそれぞれ交換可能な負に荷電した対イオンである。
上記ポリマー（３）のコポリマーの例としては、下記式
2003053419.tif 000005
［式中、ｎは整数であり、Ｒはそれぞれ独立にＨ又は低級アルキル基（例えば、１から５の炭素原子を含むアルキル基）、アルキルアミノ基（例えば、エチルアミノ基のような１から５の炭素原子を含むアルキルアミノ基）、又はアリール基（例えば、１から１２の炭素原子を含むアリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基など））であり、Ｘ−はそれぞれ交換可能な負に荷電した対イオンである］で表される第１の反復単位と、さらに下記式
2003053419.tif 000006
［式中、ｎはそれぞれ独立に整数であり、Ｒはそれぞれ独立にＨ又は低級アルキル基（例えば、１から５の炭素原子を含むアルキル基）、アルキルアミノ基（例えば、エチルアミノ基のような１から５の炭素原子を含むアルキルアミノ基）、又はアリール基（例えば、１から１２の炭素原子を含むアリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基など））である］で表される第２の反復単位とを有することを特徴とするポリマー（ポリマー（４））である。
ポリマー（５）は、下記式
2003053419.tif 000007
で表される反復単位を有することを特徴とするポリマー、又はそのコポリマーである。式中、ｎは整数であり、ＲはＨ又は低級アルキル基（例えば、１から５の炭素原子を含むアルキル基）、アルキルアミノ基（例えば、エチルアミノ基のような１から５の炭素原子を含むアルキルアミノ基）、又はアリール基（例えば、１から１２の炭素原子を含むアリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基など））である。
上記ポリマー（３）のコポリマーの別の例としては、下記式
2003053419.tif 000008
［式中、ｎは整数であり、ＲはＨ又は低級アルキル基（例えば、１から５の炭素原子を含むアルキル基）、アルキルアミノ基（例えば、エチルアミノ基のような１から５の炭素原子を含むアルキルアミノ基）、又はアリール基（例えば、１から１２の炭素原子を含むアリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基など））］で表される第１の反復単位と、さらに下記式
2003053419.tif 000009
［式中、ｎはそれぞれ独立に整数であり、ＲはＨ又は低級アルキル基（例えば、１から５の炭素原子を含むアルキル基）、アルキルアミノ基（例えば、エチルアミノ基のような１から５の炭素原子を含むアルキルアミノ基）、又はアリール基（例えば、１から１２の炭素原子を含むアリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基など））である］で表される第２の反復単位とを有することを特徴とするポリマー（ポリマー（６））。
ポリマー（７）は下記式
2003053419.tif 000010
で表される反復単位を有することを特徴とするポリマー、又はそのコポリマーである。式中、ｎは整数であり、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立にＨ又は低級アルキル基（例えば、１から５の炭素原子を含むアルキル基）、アルキルアミノ基（例えば、エチルアミノ基のような１から５の炭素原子を含むアルキルアミノ基）、又はアリール基（例えば、１から１２の炭素原子を含むアリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基など））であり、Ｘ−はそれぞれ交換可能な負に荷電した対イオンである。
上記ポリマー（７）の内、好ましいポリマーは、式中のＲ１又はＲ２の少なくとも１つが水素である、ポリマーである。
ポリマー（８）は下記式
2003053419.tif 000011
で表される反復単位を有することを特徴とするポリマー、或いはそのコポリマーである。式中、ｎは整数であり、Ｒ１とＲ２はそれぞれ独立にＨ又は１から２０の炭素原子を含むアルキル基、アルキルアミノ基（例えば、エチルアミノ基のような１から５の炭素原子を含むアルキルアミノ基）、又は１から１２の原子を含むアリール基（例えば、１から１２の炭素原子を含むアリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基など））である。
ポリマー（９）は下記式
2003053419.tif 000012
で表される反復単位を有することを特徴とするポリマー、又はそのコポリマーである。式中、ｎは整数であり、Ｒ１とＲ２とＲ３はそれぞれ独立にＨ又は１から２０の炭素原子を含むアルキル基、アルキルアミノ基（例えば、エチルアミノ基のような１から５の炭素原子を含むアルキルアミノ基）、又は１から１２の原子を含むアリール基（例えば、１から１２の炭素原子を含むアリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基など））であり、Ｘ−はそれぞれ交換可能な負に荷電した対イオンである。
上記の各ポリマーにおいて、負に荷電した対イオンは、有機イオンでも、無機イオンでも或いはそれらの組み合わせでも良い。本発明の用途に適する無機イオンは、ハロゲン化物（特に、塩化物）、リン酸塩、亜リン酸塩、炭酸塩、量炭酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、水酸化物、硝酸塩、過硫酸塩、亜硫酸塩及び硫化物の各イオンである。好ましい有機イオンとしては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、二水素化クエン酸塩、一水素化クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、タウロコール酸塩、グリココール酸塩、及びコール酸塩の各イオンである。
また、吸水性高分子（ｓｕｐｅｒ−ａｂｓｏｒｂｅｎｔ  ｐｏｌｙｍｅｒ）とは、１ｇで１０ｍＬ以上の水を吸収して、流動性のないゲル状に変化するとともに、多少の圧力を加えても吸収した水を逃がさない強い保水力を示す高分子を意味する。吸水性高分子としては、前記の吸湿性高分子として例示された高分子を例示することができる。
本発明の吸湿性高分子を５０重量％以上含有する素錠は、直接粉末圧縮法や間接粉末圧縮法のような常法により製造することができる。また、錠剤化においては、通常使用される各種添加剤の中から、好適な賦形剤、崩壊剤、流動化剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、香料等の添加剤を本発明の目的を阻害しない範囲において含有してもよい。
含有する流動化剤の量は、素錠の全重量に対して好ましくは１重量％以下である。含有する結合剤の量は、素錠の全重量に対して好ましくは２０重量％以下である。含有する滑沢剤の量は、素錠の全重量に対して好ましくは０．０５〜１重量％である。
賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース又はセルロース誘導体；トウモロコシデンプン、デキストリンなどのデンプン又はデンプン誘導体；乳糖、白糖、Ｄ−マンニトールなどの糖又は糖アルコール；乾燥水酸化アルミニウムゲル、沈降炭酸カルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、リン酸水素カルシウムなどの無機系賦形剤を挙げることができる。
結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロースなどのセルロース又はセルロース誘導体；トウモロコシデンプンなどのデンプン又はこれをα化したもの；ヒドロキシプロピルスターチなどのデンプン誘導体；プルラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、ゼラチン、トラガントなどを挙げることができる。
崩壊剤としては、例えば、カルメロース又はこのナトリウム塩やカルシウム塩、クロスカルメロースナトリウムなどのセルロース誘導体；コムギデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウムなどのデンプン又はデンプン誘導体；アルギン酸ナトリウムなどを挙げることができる。
流動化補助剤としては、例えば、硬化油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート、セスキオレイン酸ソルビタンなどの無水ソルビトールの脂肪酸エステル、モノステアリン酸グリセリン、ラウロマクロゴールなどを挙げることができる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどの高級脂肪酸及びその金属塩；タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、コロイドシリカなどを挙げることができる。
本発明の吸湿性高分子を５０重量％以上含有する素錠は、各成分を混合し打錠することにより製造することができる。本発明で用いられる錠剤製法としては特に制限はなく、直接粉末圧縮法、半直接粉末圧縮法、乾式顆粒圧縮法、湿式顆粒圧縮法などの公知の方法を好適に使用することができる。
本発明の吸湿性高分子を５０重量％以上含有する素錠は、水分含有量が１０重量％以下であることが、熱膨張能が完全に失われない条件で予備加熱する上で好ましい。
本発明の吸湿性高分子を５０％以上含有する素錠は、具体的には例えば、特開平１０−３３０２６９号公報（国際公開  ＷＯ９８／４４９３３号公報）に記載された方法や、国際公開  ＷＯ００／２２００８号公報に記載された方法等に従って製造することができる。
本発明でコーティングに使用するコーティング剤には特に制限はなく、通常錠剤のコーティングに用いられるコーティング剤を使用することができる。例えばフィルムコーティング剤は、精製水を溶媒としてフィルム基剤を溶解し、これに滑沢剤、遮光剤、色素などを分散させるなどして、固形分と水とを混合することにより得ることができる。
また、本発明で使用するコーティング剤は、固形分として可塑剤、滑沢剤、遮光剤、色素などの各種添加剤を含んでいてもよい。前記固形分の濃度は、通常１〜２０重量％である。
前記のコーティング剤に用いられるフィルム基剤としては、一般的に添加されているものを使用することができ、錠剤の目的に合わせて胃溶性フィルムコーテイング基剤や腸溶性又は徐放性フィルムコーテイング基剤等を適宜選択することができる。
胃溶性フィルムコーテイング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体；ポリビニールアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；デキストリン、プルラン、ゼイン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、白糖などを挙げることができる。
腸溶性又は徐放性フィルムコーテイング基剤としては、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース誘導体；メタアクリル酸コポリマーＬ又はＬＤ〔オイドラギットＬ、Ｌ−３０Ｄ５５、（商品名）、ロームファルマ社〕、アミノアルキルアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などを挙げることができる。
これらを単独で、又は２種以上を混合して用いることができる。これらの中で、セルロース誘導体が好ましく、更にヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースがより好ましい。フィルム基剤の使用量は特別な値とする必要はなく、フィルム層に対して５０重量％以上とすればよい。
前記のコーティング剤に用いられる可塑剤としては、例えば、マクロゴール（ポリエチレングリコール）、クエン酸トリエチル、トリアセチン、中鎖脂肪酸トリグリセリド、グリセリンなどを挙げることができる。可塑剤の添加量は、コーティング液中の全固形分に対して通常５０重量％未満である。
前記のコーティング剤に用いられる滑沢剤としては、例えば、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステルなどを挙げることができる。滑沢剤の添加量は、コーティング液中の全固形分に対して通常５０重量％未満である。
前記のコーティング剤に用いられる遮光剤又は色素としては、例えば、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、黒色三二酸化鉄などの酸化金属、タール系色素などがあげられる。遮光剤又は色素の添加量は、コーティング液中の全固形分に対して通常５０重量％未満である。
本発明で用いられるコーティング液の塗布方法は、特に制限はなく公知の方法を好適に使用することができるが、市販のコーティング装置を用い、スプレーによって素錠を被覆することが好ましい。コーティング液の塗布量も特に制限はないが、皮膜量が素錠に対して１〜１０重量％となる量であることが好ましい。
また、上記の皮膜量が素錠に被覆され、コーティングの初期に発生した錠剤の表面の荒れが修復された以後、十分な強度（フィルムコーティング剤であればフィルム強度）が得られれば、引き続き同一又は異なるコーティング液を常法により塗布することができる。
本発明の製造方法におけるコーティングは、前記の吸湿性高分子を５０％以上含有する素錠を、その熱膨張能が完全には失われない条件（即ち、その熱膨脹能が少なくとも一部残されるような条件）で予備加熱し、次いでコーティング液を塗布しながら又は塗布した後、錠剤を十分に膨張させるような条件下に保持することにより行うことができる。ここで、熱膨張とは、加熱によって引き起こされる、錠剤の厚み増加を伴う変形を意味する。
また、上記の素錠の熱膨張能が完全には失われない条件、およびその後の錠剤を十分に膨張させるような条件は、加熱による錠剤（素錠）の厚み増加量を測定することにより求めることができる。加熱による錠剤の厚み増加量は、錠剤を所定の温度（例えば３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃、８０℃など）に保持し、所定の時間毎（例えば５分毎、１０分毎など）に錠剤の厚みを測定し、加熱前の錠剤の厚みと比較することにより求めることができる。
錠剤を十分に膨張させるような条件とは、上記のようにして測定した錠剤の厚み増加量が最大に近くなる条件であり、コーティング液を塗布している時又は塗布した後、或いはその両者について適切な温度を設定しなければならない。具体的には、錠剤をその条件下に一定時間保持したときの厚み増加量が、素錠の厚みの０．５％以上となる条件であり、好ましくは２．５％以上となる条件であり、さらに好ましくは５．０％以上となる条件である。
錠剤を十分に膨張させるような条件における錠剤温度は、通常は錠剤をその温度で２０分間保持したときの厚み増加量が素錠の厚みの０．５％以上となる温度であり、好ましくは前記の厚み増加量が素錠の厚みの２．５％以上となる温度であり、さらに好ましくは前記の厚み増加量が素錠の厚みの５．０％以上となる温度である。
錠剤を十分に膨張させるような条件における錠剤温度としては、コーティング液を塗布している時は錠剤温度４０℃以上、コーティング液を塗布した後は錠剤温度５０℃以上に保持されることが好ましい。
吸湿性高分子がポリアリルアミン系高分子である場合、錠剤を十分に膨張させるような条件における錠剤温度は、コーティング液を塗布している時は錠剤温度４０℃〜７０℃、コーティング液を塗布した後は錠剤温度５５℃〜８５℃で保持されることが好ましい。
錠剤を十分に膨張させるような条件下に保持する時間は、錠剤表面の平滑度が目的とする状態に達するまでの時間であり、通常３０分間以上であり、好ましくは６０分間以上であり、さらに好ましくは９０分間以上である。前述のように、十分な強度（フィルムコーティング剤であればフィルム強度）が得られれば、引き続き同一又は異なるコーティング液を常法により塗布することができるので、当該錠剤をコーティングする目的（錠剤表面の平滑度向上以外の目的としては、主薬の安定性の向上、使用性の向上、主薬の放出時間の制御など）を十分満たす以上の時間行うことができる。
吸湿性高分子がポリアリルアミン系高分子である場合、コーティング液を塗布しながら錠剤を十分に膨張させるような条件は、通常、錠剤温度４０℃〜６０℃で６０分間〜４００分間であり、錠剤温度４０℃〜６０℃で１２０分間〜４００分間が好ましい。
また、吸湿性高分子がポリアリルアミン系高分子である場合、錠剤にコーティング液を塗布した後、十分に膨張させるような条件は、通常、錠剤温度５５℃〜８５℃で１０分間以上であり、錠剤温度５５℃〜８５℃で３０分間以上が好ましく、さらに錠剤温度６０℃〜８０℃で３０分間以上が好ましい。
素錠をその熱膨張能が完全には失われない条件で予備加熱するとは、予備加熱した後の錠剤（素錠）の厚み増加量が、錠剤を十分に膨張させるような条件下に保持したときの錠剤の厚み増加量の３／５以下となる条件で予備加熱することを意味し、予備加熱した後の錠剤の厚み増加量が、錠剤を十分に膨張させるような条件下に保持したときの錠剤の厚み増加量の２／５以下である条件で予備加熱することが好ましく、さらに予備加熱した後の錠剤の厚み増加量が、錠剤を十分に膨張させるような条件下に保持したときの錠剤の厚み増加量の１／５以下である条件で予備加熱することが好ましい。
吸湿性高分子がポリアリルアミン系吸水性高分子である場合、素錠をその熱膨張能が完全には失われない条件で予備加熱するにあたっては、錠剤温度が４０℃〜６０℃に達するまで予備加熱するのが好ましい。
吸湿性高分子がポリアリルアミン系高分子である場合、素錠をその熱膨張能が完全には失われない条件で予備加熱する際の所要時間は、通常５〜６０分間程度であり、好ましくは５〜２０分間である。この場合の予備加熱は、給気温５０〜７０℃で行うのが好ましい。
熱膨張能が完全には失われない範囲で素錠を予備加熱するためには、素錠の水分含有量は、錠剤の形状や硬度が著しく変化しない範囲内で、錠剤の厚み増加量が保持温度によって異なるような量であることが好ましい。例えば、錠剤を５０℃で１０分間保持したときの厚み増加量が８０℃で１０分間保持した時の厚み増加量の１／２以下であることが好ましい。
吸湿性高分子がポリアリルアミン系高分子である場合、素錠の水分含有量は、１０５℃−３時間の乾燥減量法による水分含量が３重量％以上１０重量％以下であることが好ましく、さらに、３重量％以上８重量％以下であることが好ましい。
素錠の水分含有量を調節する方法としては特に制限はないが、原料の吸湿性高分子及び各種添加剤を予め所望の水分含有量に調節した状態で混合し、打錠する方法が最も簡便である。他に、素錠を製造した後、調湿した環境に保存する方法や、真空乾燥法などの通常用いられる乾燥方法によって乾燥する方法もあるが、この場合は熱膨張するような熱が錠剤にかからないように注意する必要がある。
錠剤の水分含有量は、例えば乾燥減量法により測定することができ、その測定条件としては、１０５℃−３時間が好ましい。
尚、素錠を保存する際は、吸湿を防止するために、防湿包装等を考慮する必要がある。
また、上述の錠剤温度は市販の各種機器を用いて測定可能であり、例えば非接触温度計等を用いて測定可能である。非接触温度計による測定誤差は、一般に読取値の±１％（又は±２℃）程度である。
本発明を以下の実施例及び試験例により更に詳細に説明する。尚、錠剤温度はポータブル型非接触温度計ＰＴ−３ＬＦ（オプテックス株式会社製）を用いて測定した。
［実施例１］
ポリアリルアミン／エピクロルヒドリン架橋重合体（一般名：塩酸セベラマー（ｒ−ＩＮＮ）、水分含有量５．５重量％）８６．２１重量％、結晶セルロース１３．６２重量％、ラブリワックス１０１  ０．１２重量％をＶ型混合機に投入し、１５ｒｐｍで１５分間混合したのち、これにステアリン酸マグネシウム０．０５重量％を投入し、更に１５ｒｐｍで１分間混合した。この混合末をロータリー式打錠機（畑鐵工所製Ｘ−４５型）にて打錠して素錠（水分含有量５．５重量％、硬度１０ｋｇｆ）を製造した。水分含有量は乾燥減量法（１０５℃、３時間）により測定した。
［実施例２］
実施例１で得られた素錠をシリカゲル入りデシケータ中で乾燥し、水分含有量が３．０重量％の素錠及び水分含有量が３．８重量％の素錠を調製した。水分含有量は乾燥減量法（１０５℃、３時間）により測定した。
［実施例３］
実施例１で得られた素錠を、室内で吸湿させ、水分含有量が８．０重量％の素錠を調製した。水分含有量は乾燥減量法（１０５℃、３時間）により測定した。
［試験例１］
実施例１で得られた素錠を４０℃、５０℃、６０℃、７０℃の恒温漕に入れ、５分おきに６０分までサンプリングを行い、厚み計によって錠剤の厚みを計測した。各温度における錠剤の厚み増加量（加温前との差）の時間推移を表す結果の一例を図１に示す。
［試験例２］
実施例１で得られた素錠（水分含有量５．５重量％）、実施例２で得られた素錠（水分含有量３．０重量％及び水分含有量３．８重量％）及び実施例３で得られた素錠（水分含有量８．０重量％）を、それぞれ６０℃、７０℃、８０℃の恒温漕に入れ、１０分おきに３０分までサンプリングを行い、厚み計によって錠剤厚みを計測した。各温度における錠剤の厚み増加量の時間推移を表す結果の一例を、それぞれ図２〜図５に示す。
［実施例４］
ヒドロキシプロピルメチルセルロース６．５重量％、マクロゴール６０００  １重量％、酸化チタン  ２重量％及びタルク  ０．５重量％を精製水  ９０重量％に溶解或いは分散させコーティング液を調製した。
次に、実施例１で調製した素錠５．０ｋｇをコーティング機（パウレック製、ＤＲＣ−５００型）に投入した。給気設定温度５５℃で１０分間予備乾燥した。予備乾燥終了時の錠剤温度は５１℃であった。次に、給気設定温度５３℃にて、スプレー液の噴霧量を６０分後まで６ｍｇ／分で、それ以降１２ｍｇ／分で噴霧し、２１０分間スプレーを行った。この間の錠剤温度は４５〜４９℃であった。スプレー終了後に、給気設定温度を７０℃とし、後乾燥を１８０分間行った。後乾燥終了後の錠剤温度は７３℃であった。
［実施例５］
実施例１で製造した素錠と、実施例４で調製したコーティング液を用いて行った。実施例１で調製した素錠１９５．８ｋｇをコーティング機（フロイント産業製、ＨＣＦ−１５０型）に投入した。給気設定温度７０℃で９分間予備乾燥した。予備乾燥終了時の錠剤温度は５２℃であった。次に、給気設定温度５８〜８０℃にて、スプレー液の噴霧量を６０分後まで２４０ｍＬ／分で、それ以降１２０分後まで３００ｍＬ／分で、それ以降３６０ｍＬ／分で噴霧し、２２２分間スプレーを行った。この間の錠剤温度は４８〜５４℃であった。スプレー終了後に、給気設定温度を７０℃とし、後乾燥を３６０分間行った。後乾燥終了時の錠剤温度は７５℃であった。
［実施例６］
実施例１と同等の素錠と、実施例４で調製したコーティング液を用いて行った。実施例１に従って調製した素錠２０７．４ｋｇをコーティング機（フロイント産業製、ＡＱＣ−１５０Ｆ型）に投入した。給気設定温度５０〜７５℃で１８分間予備乾燥した。予備乾燥終了時の錠剤温度は４２℃であった。次に、給気設定温度５７〜７５℃にて、スプレー液の噴霧量を６０分後まで３２０ｍＬ／分で、それ以降１２０分後まで４００ｍＬ／分で、それ以降４８０ｍＬ／分で噴霧し、１８０分間スプレーを行った。この間の錠剤温度は４２〜４８℃であった。スプレー終了後に、給気設定温度を７０℃とし、後乾燥を１２０分間行った。後乾燥終了時の錠剤温度は６８℃であった。
［比較例１］
実施例１で製造した素錠と、実施例４で調製したコーティング液を用いて行った。実施例１で調製した素錠５．０ｋｇをコーティング機（パウレック製、ＤＲＣ−５００型）に投入した。給気設定温度７０℃で１０５分間予備乾燥した。予備乾燥終了時の錠剤温度は７２℃であった。次に、給気設定温度５５〜６０℃にて、スプレー液の噴霧量を３０分後まで６ｍｇ／分で、それ以降１２ｍｇ／分で噴霧し、１７０分間スプレーを行った。この間の錠剤温度は４４〜６５℃であった。スプレー終了後に、給気設定温度を７０℃とし、後乾燥を６０分間行った。後乾燥終了後の錠剤温度は６８℃であった。
［試験例３］
実施例４、５及び比較例１で製造したコーティング錠剤の表面の平滑度を目視観察により比較した。結果を表１に示す。また、各錠剤の写真の一例を図６〜図１０に示す。
また、目視観察により良好と判定された錠剤と不良と判定された錠剤では、Ｒａ（算術平均粗さ）に有意な差異が確認された。尚、Ｒａ（算術平均粗さ）は、走査型レーザー顕微鏡を用いた画像解析や、表面粗さ測定機のような市販の機器により測定することができる。
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［産業上の利用可能性］
上記の試験例から明らかなように、本発明の製造方法は従来技術の問題点を解決し、従来提供することができなかった錠剤表面の平滑度が優れ、均一にコーティングされた、吸湿性高分子を主成分とするコーティング錠剤を提供することが可能である。
また本発明の如く、吸湿性高分子を５０％以上含有する素錠を熱膨張能が完全に失われない条件（即ち、素錠の熱膨脹能が少なくとも一部残されるような条件）で予備加熱し、次いでコーティング液を塗布しながら又は塗布した後、加熱錠剤を熱膨張させることにより、コーティングの初期に発生した錠剤の表面の荒れを修復するという製造方法は、新規且つユニークなものであり、錠剤製造にあたって新たな見地を開く、非常に有益且つ有用なものである。
【図面の簡単な説明】
図１は、実施例１で得られた素錠の厚み増加量の、種々の温度における時間推移を示すグラフの一例である。
図２は、実施例１で得られた素錠（水分含有量５．５重量％）の加熱による厚み増加量の時間推移を示すグラフの一例である。
図３は、実施例２で得られた素錠（水分含有量３．０重量％）の加熱による厚み増加量の時間推移を示すグラフの一例である。
図４は、実施例２で得られた素錠（水分含有量３．８重量％）の加熱による厚み増加量の時間推移を示すグラフの一例である。
図５は、実施例３で得られた素錠（水分含有量８．０重量％）の加熱による厚み増加量の時間推移を示すグラフの一例である。
図６は、実施例４で製造したコーティング錠剤の外観を示す上面写真の一例である。
図７は、実施例４で製造したコーティング錠剤の外観を示す側面写真の一例である。
図８は、実施例５で製造したコーティング錠剤の外観を示す上面写真の一例である。
図９は、比較例１で製造したコーティング錠剤の外観を示す上面写真の一例である。
図１０は、比較例１で製造したコーティング錠剤の外観を示す側面写真の一例である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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