【事件の表示】
　平成１０年特許願第５２７２２３号「ブプレノルフィンまたは薬理学上同等物質の口腔における投与及び放出用の平らな製剤、並びにその製造方法」拒絶査定不服審判事件〔平成１０年　６月２５日国際公開、ＷＯ９８／２６７８０、平成１３年　５月２２日国内公表、特表２００１−５０６６４０〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
［第１］手続の経緯 
　本願は，１９９７年１１月１４日（パリ条約による優先権主張外国庁受理１９９６年１２月１６日，独国）を国際出願日とする出願であって，拒絶理由通知に応答して平成２０年１０月１５日付けで手続補正がなされたが，平成２１年２月４日付けで拒絶査定がなされたところ，同年５月１８日付けで拒絶査定不服審判が請求され，同年６月１７日付けで手続補正がなされた。
　その後，当審において，平成２１年６月１７日付け手続補正について平成２４年１月１２日付けで補正却下の決定がなされ，同日付けで拒絶理由が通知されたところ，同年７月１３日付けで手続補正がなされるとともに意見書が提出されたものである。
　　
　　
［第２］本願発明 
　本願の請求項１〜１３に係る発明は，平成２４年７月１３日付けで提出された手続補正書の特許請求の範囲の請求項１〜１３に記載された事項により特定されるものであるところ，その請求項１に係る発明は次のとおりのものである（以下，「本願発明」ということがある。）。
『　激しい痛みの症状の治療又は嗜癖治療用の口腔製剤であって，作用物質として，ブプレノルフィン若しくは治療上許容可能なその塩，又は，モルフィン誘導体，ジヒドロモルフィン誘導体，メタドン若しくはフェンタニールグループから選択される作用物質を含み，前記製剤は，口腔の水性溶媒中において分解可能なオブラート（ウエハー）状の投与形状であり，前記ウエハー状の投与形状は，前記作用物質を，部分的なオピエートきっ抗剤ではない純粋なオピエートきっ抗剤グループから選択される少なくとも一つの更なる作用物質と組み合わせて含む，口腔製剤。』 　 
　　
　　
［第３］当審の拒絶理由 
　一方，当審が平成２４年１月１２日付けで通知した拒絶理由通知書における拒絶の理由のうち，特許法第２９条第２項違反に関するもの（［２−１］）の概要は，
　この出願の発明は，その出願前日本国内又は外国において頒布された刊行物Ａ〜Ｃ，ア〜キに記載された発明に基いて，その出願前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから，特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない
というものであり，以下のような指摘を含むものである。
［３−１］　本願発明は，刊行物ア〜キの記載の組合せにより，例えば，刊行物オ〜キに基づいて刊行物イ記載の口腔内経粘膜投与用パッチ中にモルフィン誘導体と純粋なオピエートきっ抗剤とを組み合わせて含有せしめることにより，当業者が容易に発明をすることができたものである。（[2-1-3］）
［３−２］　本願発明は，刊行物Ａに記載された発明と刊行物ア〜キの記載事項との組み合わせに基づいて，当業者が容易に発明をすることができたものである。（［2-1-1］）
　　
　　
［第４］当審の判断
　　
（１）理由［３−１］について
（１−１）刊行物の記載
 　上の拒絶理由通知書で引用された刊行物のうち，刊行物イ，オ〜キには，それぞれ次の事項が記載されている。
（刊行物オは原文が英語のため，対応する日本国出願に係る公表公報である特表平１０−５０７７４０号公報の記載に基づく日本語にて記す。文中の下線は当審による。） 
　　
（ｉ）刊行物イ：特開昭６２−２７７３２４号公報 
（ｉ−１）　第１〜２頁　特許請求の範囲
『　１）　（i）治療的に有効量の式
（式中、
　ａは単結合または二重結合であり；
　Ｒはメチル、アリル、メチルアリル、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチルであり；
　Ｒ１はＨまたはＯＨであり；
　Ｒ２はＨ、ＯＨ、＝Ｏ、または＝ＣＨ２であり；
　Ｒ３およびＲ４は水素であるかまたは一緒にして−−−Ｏ−−−−を表わし；
　
Ｒ
５
　Ｒ６はｔ−ブチルまたはｎ−プロピルであり；
　Ｒ７はＨ、１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＯＲ９であり；
　Ｒ８は１〜４個の炭素原子を有するアルキルまたはＣＯＲ９であり；そして
　Ｒ９はＨ、または１〜４個の炭素原子を有するアルキルである）
で示される３−ヒドロキシモルフィナン鎮痛剤、アゴニスト−アンタゴニストもしくは麻薬拮抗剤またはそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩、および（ii）口腔内、鼻内または舌下投与に適した薬学的に受容可能な担体より成る薬学的組成物。
２）　３−ヒドロキシモルフィナン鎮痛剤、アゴニスト−アンタゴニストまたは麻薬拮抗剤がナルブフイン、ナルトレキソン、ナロキソン、ナルメフエン、モルフイン、ブトルフアノール、オキシモルホン、ハイドロモルホン、レボルフアノール、レバロルフアン、ブプレノルフインおよびエトルフインより選択される特許請求の範囲第１項記載の薬学的組成物。
３）　３−ヒドロキシモルフイナンアゴニスト−アンタゴニストまたは麻薬拮抗剤がナルブフイン、ナルトレキソンまたはナロキソンである特許請求の範囲第２項記載の薬学的組成物。
４）　３−ヒドロキシモルフィナンの口腔内投与のための担体がヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシポリメチレンおよびポリエチレングリコールより本質的に成る特許請求の範囲第１項記載の薬学的組成物。
５）　治療的に有効量の特許請求の範囲第１項記載の薬学的組成物を哺乳動物に口腔内、鼻内または舌下投与することより成る、哺乳動物における痛みを治療し、食欲を調節し、または麻薬の作用を反転させる方法。
６）　治療的に有効量の特許請求の範囲第２項記載の薬学的組成物を哺乳動物に口腔内、鼻内または舌下投与することより成る、哺乳動物における痛みを治療し、食欲を調節し、または麻薬の作用を反転させる方法。
７）　治療的に有効量の特許請求の範囲第３項記載の薬学的組成物を哺乳動物に口腔内、鼻内または舌下投与することより成る哺乳動物における痛みを治療し、食欲を調節し、または麻薬の作用を反転させる方法。
８）　特許請求の範囲第４項記載の薬学的組成物を口腔内投与することより成る、哺乳動物における痛みを治療し、食欲を調節し、または麻薬の作用を反転させる方法。　』
　　
（ｉ−２）　第２頁右下欄第４〜９行
『　本発明は
口腔（頬）内
オピオイドおよびオピオイド拮抗剤、特に３−ヒドロキシモルフィナン類のプロドラッグ
３−ヒドロキシモルフィナン類のプロドラッグ
　　
（ｉ−３）　第３頁左上欄第７行〜右上欄第１１行
『　経口投与された薬剤が全身循環に入る前に胃腸管系または肝臓により速かに代謝される場合、そのバイオアベイラビリティ（生物学的利用性）は低い。この問題は、薬剤を別経路により投与することにより回避することができる。かかる別経路例としては口腔内、鼻内または舌下が挙げられる。これらの経路により投与される薬剤は肝臓および腸壁代謝を受けないため、経口投与に比ベバイオアベイラビリテイおよび効力が増大する。
　３−ヒドロキシモルフイナン類は口腔からよく吸収されるが、これら化合物の多くは苦味を有するため、その経路による投与が困難になっている。本発明は、全く味を欠き、従って口腔内、舌下または鼻内投与により適した
３−ヒドロキシモルフイナン類のプロドラッグ
適切な溶解度および加水分解速度をもったプロドラッグ
血漿薬剤濃度の速かな吸収および減衰、あるいは活性薬剤の血漿濃度の持続
パッチ
　　
（ｉ−４）　第３頁右上欄第１２行〜右下欄第１２行
『　窒素原子に様々な置換分を有するいくつかの３−ヒドロキシモルフィナン類は麻薬拮抗剤と共に麻薬鎮痛活性を示す・・・かかる化合物は、アゴニスト−アンタゴニストと称される。・・・ナルブフイン・・・ブトルファノール・・・を開示している。・・・は、通常
ブプレノルフィン
　更に他のＮ−置換モルフィナン誘導体はアゴニスト活性をほとんどないし全く有しない
純粋な麻薬拮抗剤
ナロキソン
ナルトレキソン
　
モルフイン、
ハイドロモルホン
３−ヒドロキシモルフイナン鎮痛剤
　　
（ｉ−５）  第５頁左下欄第２行〜右下欄第１２行
『　一般的には麻薬鎮痛剤、アゴニスト−アンタゴニスト、または麻薬拮抗剤として分類されるものの、本発明の３−ヒドロキシモルフイナン化合物は、本発明の口腔内、鼻内および舌下投与剤型が極めて有用であり得る
他の治療上の有用性
ハイドロモルホンは、強力な鎮痛剤である
ナロキソン、ナルトレキソン
　　
（ｉ−６）　第６頁右下欄第１３行〜第７頁左上欄第１行
『　本発明の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、触媒の存在下に３−ヒドロキシモルフィナン化合物を適当な試剤例えばアシル化またはスルホン化剤と接触させることにより製造できる。式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の製造に用いられる出発試剤および触媒は知られている。』
　　
（ｉ−７）　第９頁右上欄第３行〜左下欄第１３行
『　本発明の３−ヒドロキシモルフィナンプロドラッグは・・・個々の剤として、あるいは
その他の治療剤と組合せて投与することができる
　投与量は・・・既知の要因例えば・・・症状の性質および程度・・・治療頻度および目的とする効果などに応じて変化することになろう。・・・本発明の化合物の中でも比較的強力な化合物を用いる場合、目的とする効果を得るには・・・分割用量として、あるいは持続放出剤型として投与するのが効果的である。　』
　　
（ｉ−８）　第９頁右下欄第１２行〜左下欄第９行
『　口腔内投与用パッチは、適量の３−ヒドロキシモルフイナンプロドラッグを適量のヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ（Ｒ）ＥＦ　、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）、カルボキシポリメチレン（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）９３４Ｐ、Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ　Ｉｎｃ．）、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００と混合することにより調製することができる。・・・得られた組成物を油圧プレスでプレスする。卵形のパッチを次いで適量の３−ヒドロキシモルフイナンのプロドラッグを含有するように切断する。
実施例
ナルブフイン−３−ピバレート口腔内投与用パッチ
　以下の重量％組成のナルブフイン−３−ピバレートＨＣｌの口腔内投与用パッチを調製した。
　ナルブフイン−３−ピバレートＨＣ１　　　　１８　　％
　Ｋｌｕｃｅ１（Ｒ）ＥＦ　　　　　　　　　　７３．２％
　Ｃａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）９３４Ｐ　　　　　　　５．４％
　ＰＥＧ　４００　　　　　　　　　　　　　　　３．４％
　最初の三成分は、乳針および乳棒で磨砕された乾燥粉末である。均一混合物を形成後、ＰＥＧ４００を添加し・・・得られた組成物を・・・プレスした。
２．２×３．７ｃｍ（小径および大径）および肉厚０．０４ｃｍの寸法の卵形パッチ
ナルブフイン−３−アセチルサリチレート口腔内投与用パッチ
　以下の重量％組成のナルブフイン−３−アセチルサリチレートの口腔内投与用パッチを調製した。
　ナルブフイン−３−アセチルサリチレート　　　２０　　％
　Ｋｌｕｃｅｌ（Ｒ）ＥＦ　　　　　　　　　　　　６６．７１％
　Ｃａｒｂｏｐｏｌ（Ｒ）９３４Ｐ　　　　　　　　　５．０３％
　クエン酸−水和物　　　　　　　　　　　　　　　５％
　ＰＥＧ　４００　　　　　　　　　　　　　　　３．２６％
　前掲の最初の四成分は乳針および乳棒で磨砕された乾燥粉末である。均一混合物を形成後、ＰＥＧ　４００を添加し・・・得られた組成物を・・・プレスした。
２．２×３．７ｃｍ（小径および大径）および肉厚０．０４ｃｍの寸法の卵形パッチ
　　　
（ｉ−９）　第１０頁右下欄下から第３行〜第１１頁右上欄第１３行
『　経口投与および口腔内投与された薬剤のバイオアベイラビリティ
　ラットおよび犬にペアレントドラッグを静脈内（ＩＶ）または経口（ＰＯ）投与した。用量は水性溶液として投与した。
プロドラッグを経頬（Ｂ）投与し
犬に経頬投与するために、犬の口を水で湿らせた後、経頬投与用パッチまたは錠剤を頬と歯ぐきの間に置いた。口を８分間閉じたままに保ち，その錠剤またはパッチを完全に溶解させた。
　　Ｆ＝　AUC(PO,B)×用量(IV)／AUC(IV)×用量(PO,B)　×　100％
　Ｆは、血漿中に吸収された投与量の％を表わす。バイオアベイラビリティ結果は第７表に示す。・・・プロドラッグの口腔内投与後のペアレント化合物のバイオアベイラビリティを反映している。３−ヒドロキシモルフイナン類の口腔内投与により経口投与に比ベバイオアベイラビリテイが増大した。口腔内投与された３−ヒドロキシモルフイナン類のプロドラッグもまた経口投与時のバイオアベイラビリティよりもはるかに高いバイオアベイラビリティを与えた。また特許請求の範囲に記載のエステルプロドラッグは、苦味を呈しないという長所を有する。　』
　　　
（ｉ−１０）　第１２頁左上欄　第２表
『
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　』
　　
（ｉ−１１）　第１２頁右下欄第１行〜第１３頁左上欄第４行　第７表（一部）
『　
　ａ−ペアレント化合物のバイオアベイラビリティ
　　・・・・・・
　ｃ−犬二頭の平均
　　・・・・・・　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　』
 　　　
（ｉｉ）刊行物オ：国際公開第９６／００２２５１号公報
　　　
（ｉｉ−１）　第３０頁　請求の範囲１〜３
『　１．侵害受容神経経路のニューロン上に存在する抑制性および興奮性受容体を共に活性化する両作用性オピオイド作用物質の鎮痛効果を選択的に増強し、且つ前記作用物質による所望されない興奮性の副作用を同時に減ずる方法において、前記方法は、前記ニューロン上に存在する抑制性オピオイド受容体ではない興奮性受容体を選択的に不活化することのできる
興奮性オピオイド受容体拮抗物質
両作用性オピオイド作用物質
  ２．
興奮性オピオイド受容体拮抗物質
ナルトレキソン、ナロキソン、
  ３．
両作用性オピオイド作用物質
モルヒネ、
ブプレノルフィン、
　　　
（ｉｉ−２）第１０頁第１６〜３５行　
『  ・・・今回の研究の結果，ある物質（当該興奮性オピオイド受容体拮抗物質）を前治療物質として，あるいは両作用性オピオイド作用物質と併用して用いる場合には，当該興奮性オピオイド受容体拮抗物質は従来の100-1000分の１の投与量により、当該両作用性オピオイド作用物質の鎮痛効果を増強し，さらに同作用物質による興奮性の抗鎮痛性副作用を軽減することができ，さらに，当該興奮性オピオイド受容体拮抗物質は，興奮性オピオイド受容体機能が持続的に活性化される結果発現する、同物質に対する
耐性および依存性
  また本発明の興奮性オピオイド受容対拮抗物質を単独，または抑制性オピオイド受容体作用物質の低用量（従来は鎮痛効果が得られない程度の低用量）と併用投与することにより，オピエート，コカイン，アルコール等の常習者に対する長期間にわたる維持療法として応用でき，さらにそれら
常習癖再開例にみられる持続的依存性
　　
（ｉｉ−３）　第１２頁第３〜６行
『　・・・これら興奮性オピオイド受容体拮抗物質および抑制性オピオイド作用物質は、いずれも経口、舌下、筋注、皮下注または静注などによる投与が可能である。・・・』
 　　　
（ｉｉ−４）第２５頁第２３行〜第２６頁第２２行　実施例３
『　実施例３　　DRGニューロンに対し、モルヒネと、ナロキソン又はナルトレキソンの各々微量とを併用する事により、オピオイドに対する興奮性の
過感受性（「依存性」）および耐性
  モルヒネのμM 濃度の継続投与を受けたDRGニューロンに対し、ナロキソン又はナルトレキソンの各々微量（pM）を併用することは、両作用性オピオイドの継続的投与時に通常みられる、オピオイドに対する興奮性過感受性および耐性などを阻止するのに有効である。・・・・・・　・・・・・・　』　
　
（ｉｉｉ）刊行物カ：特開昭６０−１４６８２４号公報 
　
（ｉｉｉ−１）　第１頁　特許請求の範囲
『　(1)　腸管外又は舌下投与形の鎮痛用組成物において、腸管外投与により麻酔剤嗜癖者の麻酔剤回避性を保証するに充分な量であるが但しビュプレノルフィンの鎮痛作用を危くするには不充分な量のナロキソンと活性発現量のビュプレノルフィンとを含有することを特徴とする上記の組成物。
　・・・・・・
　(6)　腸管外又は舌下投与形の製薬学的組成物において、疼痛治療に用いられるために腸管外投与により麻酔剤嗜癖者の麻酔剤回避性を保証するに充分な量であるが但しビュプレノルフィンの鎮痛作用を危くするには不充分な量のナロキソンと活性発現量のビュプレノルフィンとを含有することを特徴とする上記の組成物。　』
　　
（ｉｉｉ−２）　第５頁左下欄第３行〜第６頁右上欄第２行　例１〜７
『　
例　１
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ｍｇ／ｍｌ　
　　ビュプレノルフィンＨＣｌ　　　　　　　　０．３２４
　　ナロキソンＨＣｌ　　　　　　　　　　　　０．３
　　無水デキストロース　　　　　　　　　　５０．０
　　塩酸　　　　　　　　　　　　　　　ｐＨ　４．０とする量
　　注射用の水を加えて　　　　　　　　　　　１．０ｍｌ　とする
を有する腸管外投与処方物を上記の量において撹拌下に溶解させて約９５％の注射用水量（回分量）を有するように製造した。・・・
　・・・・・・
例　４
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ｍｇ／錠　
　　ビュプレノルフィンＨＣｌ　　　　　　　　０．２１６
　　ナロキソンＨＣｌ　　　　　　　　　　　　０．２
　　ラクトース　　　　　　　　　　　　　　３０．９３４
　　マニトール　　　　　　　　　　　　　　１８．０
　　トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　９．０
　　ポビドン　　　　　　　　　　　　　　　　１．２
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　
　　　０．４５　
を有する舌下錠処方物を・・・製造した。次に・・・粒形錠を圧縮して直径５．５６ｍｍ，重量６０ｍｇの錠剤を製造した。
　・・・・・・　』
　
（ｉｖ）刊行物キ：特開昭６１−１９１６１３号公報
（ｉｖ−１）第１頁　特許請求の範囲
『　（１）有効量のブプレノルフィンと、非経口投与による麻薬耽溺者に対して嫌忌を表わすのに十分であるがブプレノルフィンの鎮痛作用を害するには不十分な量のナルトレキソンとを含む非経口用または舌下用単位剤形の鎮痛剤組成物であって、ブプレノルフィンの量が、非経口用剤形中に於て約０．３ｍｇ〜約０．６ｍｇ、舌下用剤形中に於て約０．１ｍｇ〜約０．４ｍｇでありかつナルトレキソンの重量対ブプレノルフィンの重量の比が、非経口用剤形に対しては１：１２〜１：３以内、舌下用剤形に対しては１：４〜１：１以内である鎮痛剤組成物。
　・・・・・・　』
　　
（ｉｖ−２）第４頁右上欄第１４行〜第５頁左上欄第１３行　実施例１〜７
『　実施例１
　下記組成
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ｍｇ／ｍｌ　
　　ブプレノルフィンＨＣｌ　　　　　　　　　０．３２４
　　ナルトレキソンＨＣｌ　　　　　　　　　　０．０５４
　　無水ブドウ糖　　　　　　　　　　　　　５０．０
　　塩酸　　　　　　　　　　　　　　　ｐＨ　４．０にするための量
　　注射用水　　　　で　　　　　　　　　　　　１．０ｍｌ　とする
を有する非経口用調合物を、注射用の水約９５％バッチ容量中に・・・溶解することによって調製した。・・・
　・・・・・・
実施例４
　下記組成：
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ｍｇ／錠　
　　ブプレノルフィンＨＣｌ　　　　　　　　　０．２１６
　　ナルトレキソンＨＣｌ　　　　　　　　　　０．１０８
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　３１．０２６
　　マンニツト　　　　　　　　　　　　　　１８．０
　　とうもろこし殿粉　　　　　　　　　　　　９．０
　　ポビドン　　　　　　　　　　　　　　　　１．２
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　
　　　０．４５　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６０．００
を有する舌下錠調合物を・・・調製した。・・・この錠剤顆粒を圧縮して、直径５．５６ｍｍ，重量６０ｍｇの錠剤を得た。　
　・・・・・・　』
　
（１−２）対比・判断
　　
（ｉ）　刊行物イには，「式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される３−ヒドロキシモルフィナン鎮痛剤，アゴニスト−アンタゴニストもしくは麻薬拮抗剤またはそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩」［摘記（ｉ−１）。以下，単に「式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物」ということがある。］の例として，ナロキソン−３−ピバレートもしくはそのＨＣｌ塩が記載されている（摘記（ｉ−１０）第２表中のＲ＝−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３の化合物，（ｉ−１１）第７表中の「ナロキソン−３−ピバレート・ＨＣｌ」）。これら３−ピバレートもしくはそのＨＣｌ塩は，ナロキソン［摘記（ｉ−９）や（ｉ−１１）脚注ａの用語にしたがえば，上記ナロキソン−３−ピバレートもしくはそのＨＣｌ塩の「ペアレント化合物」に相当する。］の式（Ｉ）（摘記（ｉ−１））における３位の−ＯＨを−ＯＲ５（Ｒ５＝−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３）に置換修飾することで「プロドラッグ」（摘記（ｉ−２），（ｉ−３））化してなるものと認められるところ，当該「プロドラッグ」がそのペアレント化合物（ナロキソン）に比して苦味が低減されている（摘記（ｉ−１０））のみならず，犬に対するパッチによる口腔内経頬投与（摘記（ｉ−９））時にナロキソンとしてのバイオアベイラビリティが増大することも記載されている（特に摘記（ｉ−１１）第７表の「ナロキソン−３−ピバレート・ＨＣｌ」の行）から，少なくともナロキソンの「純粋な麻薬拮抗剤」としての作用を維持してなるものである，ともいえる。
　以上のことを踏まえると，刊行物イには
「　純粋な麻薬拮抗剤であるナロキソン−３−ピバレートもしくはそのＨＣｌ塩を含む，口腔内経頬投与用パッチ」の発明（以下，引用発明イということがある，）
が記載されているものと認められる。
　　
　本願発明と引用発明イとを対比する。
　引用発明イのナロキソン−３−ピバレートもしくはそのＨＣｌ塩は，上述のとおり「純粋な麻薬拮抗剤」としての作用を有するものであるところ，当該「麻薬拮抗剤」とは，刊行物イの「麻薬の作用を反転させる」（摘記（ｉ−１）の5)〜8)）作用，即ち，オピエート系鎮痛剤の反復投与に伴う嗜癖又は習慣性を減じる作用を有し，本願発明の「嗜癖治療」に用いられるオピエートきっ抗剤に相当する。そして，同ナロキソンが本願発明の「部分的なオピエートきっ抗剤ではない純粋なオピエートきっ抗剤グループから選択される・・・更なる作用物質」に相当するものであることもまた，本願発明の従属項である請求項３の従属項である請求項４中に「・・・純粋なオピエートきっ抗剤グループが，ナロキソン及びナルトレキソンからなる・・・」と規定されていることより明らかであるから，同ナロキソンの「プロドラッグ」であるナロキソン−３−ピバレートもしくはそのＨＣｌ塩もまた，本願発明の「部分的なオピエートきっ抗剤ではない純粋なオピエートきっ抗剤グループ」に属するものと認められる。
　さらに，引用発明イの「口腔内経頬投与用パッチ」は，ヒドロキシプロピルセルロース，カルボキシポリメチレンおよびポリエチレングリコールから本質的に成る，「薬学的に受容可能な担体」（摘記（ｉ−１）の1)，4)，（ｉ−８））を含み，２．２×３．７ｃｍ（小径及び大径），肉厚０．０４ｃｍ（摘記（ｉ−８））の薄片状，即ち本願発明の「オブラート（ウエハー）状」，となるよう「製剤」化してなるものであり，しかも，口腔内で完全に溶解させることができる（摘記（ｉ−９））ものであるから，本願発明の「口腔の水性溶媒中において分解可能な」性質を有するものである。
　以上のことを踏まえると，両者は
　「　嗜癖治療用の口腔製剤であって，前記製剤は，口腔の水性媒体中において分解可能なオブラート（ウエハー状）の投与型状であり，前記ウエハー状の投与型状は，部分的なオピエートきっ抗剤ではない純粋なオピエートきっ抗剤グループから選択される少なくとも一つの作用物質を含む，口腔製剤　」
である点で一致する一方，
　口腔製剤中の作用物質に関し，本願発明では「部分的なオピエートきっ抗剤ではない純粋なオピエートきっ抗剤・・・作用物質」と共に「ブプレノルフィン若しくは治療上許容可能なその塩，又は，モルフィン誘導体，ジヒドロモルフィン誘導体，メタドン若しくはフェンタニールグループから選択される作用物質」を組合わせて含むのに対し，引用発明イではそのような限定はない点（以下，単に「相違点」ということがある。）
において相違する。
　　　
（ｉｉ）　以下，相違点について検討する。
　刊行物イには，「プロドラッグ」である「式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物」として，引用発明イのナロキソン−３−ピバレートもしくはそのＨＣｌ塩のような「純粋なオピエートきっ抗剤」に相当する作用物質のみならず，激しい痛みの治療に用いられることが周知なモルフィン，ハイドロモルホン（ジヒドロモルフィン）或いはブプレノルフィンといったオピエート系鎮痛剤が「ペアレント化合物」であるものを作用物質として用いることも記載されているところ（摘記（ｉ−４）），元々ブプレノルフィン自体がその化学構造から「モルフィン誘導体」ともいえるものでもあることを併せて考慮すれば，それらモルフィン，ジヒドロモルフィン或いはブプレノルフィンを「プロドラッグ」としてなる作用物質もまた，本願発明の「モルフィン誘導体」又は「ジヒドロモルフィン誘導体」に相当するものといえる。　
　　
　さらに，刊行物イでは，引用発明イの製剤のような「式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物」及び担体より成る薬学的組成物（摘記（ｉ−１））について，他の治療剤と組合わせて用い得ることや，鎮痛又は嗜癖治療以外の他の治療用途に使用し得ることについても記載されている（摘記（ｉ−５），（ｉ−７））から，引用発明の製剤において，例えばナロキソン−３−ピバレートもしくはそのＨＣｌ塩以外の，他の「式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物」（「プロドラッグ」）を作用物質として併せて含有せしめ用いる態様を何ら排除するものではない。
　しかも，刊行物オのモルフィン，ブプレノルフィン等とナロキソン又はナルトレキソンとの組合わせ（摘記（ｉｉ−１）〜（ｉｉ−４）），刊行物カのビュプレノルフィン（ブプレノルフィン）とナロキソンとの組合わせ（摘記（ｉｉｉ−１）〜（ｉｉｉ−２）），刊行物キのブプレノルフィンとナルトレキソンとの組合わせに係る各使用例（摘記（ｉｖ−１）〜（ｉｖ−２））にみられるように，ナロキソン或いはナルトレキソンに代表される「純粋なオピエートきっ抗剤」をモルフィン或いはブプレノルフィン等のオピエート系鎮痛剤と組合わせて用いること自体，本願優先日前よく知られていたことであり，「純粋なオピエート拮抗剤」とそれらオピエート系鎮痛剤とを一剤中に共に含有せしめて用いることもまた，刊行物カ，キの記載に見られるとおり当業者が適宜行い得たことであったといえる。
　　
　してみれば，「麻薬の作用を反転させる」（摘記（ｉ−１）の5)〜8)），例えば激しい痛みの症状の治療に継続投与されるオピエート系鎮痛剤により生じる嗜癖症状を低減する，ために「純粋な麻薬拮抗剤」であるナロキソンの「プロドラッグ」を含む引用発明イの口腔製剤を用いる際，上述の刊行物オ〜キの記載や痛みの症状等の条件を考慮しつつ，同製剤中に例えばジヒドロモルフィン或いはブプレノルフィンといったオピエート系鎮痛剤を「プロドラッグ」化してなる「モルフィン誘導体」或いは「ジヒドロモルフィン誘導体」作用物質を更に併せて含有せしめることは，当業者にとり容易に想到し得たことである。
　　
（ｉｉｉ）本願発明の効果について
　本願明細書には，本願発明により奏される有利な効果に関し，
・（ア）従来の舌下錠剤は「僅かとは言えない分解時間」がかかり，激しい痛みに苦しむ患者にとっては好ましくない（段落【０００８】）のに対し，本願発明はそのような課題を解決するものである，
・（イ）本願発明のように「オピエート作用物質」と「オピエートきっ抗剤」と組合わせて製剤化することにより，反復投与に伴う嗜癖又は習慣性のリスクを減らすことができる（段落【０００９】）ものである，
との旨記載されており，特に（ア）の点については平成２４年７月１３日付け意見書でも述べられている（「３．進歩性について」第１段落）ので，これらの点について検討する。
　　
・（ア）について
　全体のかさ容量や構成成分の組成等にもよるものの，刊行物イの摘記（ｉ−８）〜（ｉ−１０）に記載されるような薄片状パッチ状，即ちオブラート（ウエハー）状の投与形状とすることにより，例えば同じかさ容量である舌下錠より表面積が大きくなって頬粘膜への付着面積もより増大するから，それに応じて製剤の溶解速度ならびに作用物質の経頬粘膜透過速度・透過量もより大きくなるであろう，といった程度のことであれば，当業者ならずとも容易に予測し得た範囲のことに過ぎない。してみれば，単に本願発明の口腔製剤において投与形状をオブラート（ウエハー）状とすることにより上記（ア）の課題が解決されたといったところで，それがさして格別な効果であるとはいえない。
・（イ）について
　ナロキソン，ナルトレキソンに代表されるオピエートきっ抗剤をオピエート鎮痛剤と組合わせて用いることにより，鎮痛性オピエート化合物による嗜癖性を予防又は改善し得ることは，（ｉｉ）で刊行物オ〜キを引用して述べたとおり，当業者にとり既によく知られていたことであったと言えるから，この点についての効果の顕著性も認められない。
　　
（ｉｖ）　なお，請求人は，平成２４年７月１３日付け意見書において，本願発明の効果に関し，ブプレノルフィン等のオピエート作用物質と純粋なオピエートきっ抗剤とを組み合わせて含む口腔製剤において，
『オブラート（ウエハー）状である場合のほうが、投与形状が舌下錠である場合よりも経口投与後の分解速度が速いという効果は、当業者の予測を超える優れた効果であるといえます。』（意見書「３．進歩性について」第５段落）
とも主張しており，また，同主張に関する「参考」情報として提出された「ＲＩＣＫ　ＣＨＡＮのデクラレーション」（以下単に宣誓書ということがある。）中には
　『　９．　・・・例えば，ブプレノルフィン及び（オピエート−アンタゴニストである）ナロキソンの組み合わせのウエハ上の口腔製剤が，同一物質の舌下製剤よりも早く崩壊すること，さらには，崩壊速度が，私が予測したものよりも早いことを確認しました。　』（訳文第２頁）
との記載がみられる。
　
　しかしながら，「オブラート（ウエハー）状である場合のほうが、投与形状が舌下錠である場合よりも経口投与後の分解速度が速いという効果」がさして格別なものともいえないことは，上の（ｉｉｉ）「・（ア）について」の項で述べたとおりである。
　そして，宣誓書の上記９．に記載された報告結果の内容自体，その日付（Ｊｕｎｅ　２５．２０１２）からみて，少なくとも本願優先日当時の技術水準に基づいたものとして参酌できるものとは認められないし，そもそも同宣誓書で用いたとされる口腔製剤について，その「作用物質」／「更なる作用物質」の種類・配合割合を含む成分組成，製剤全体の表面積や厚み，重量・かさ容量等，或いはそのような製剤の適切な調製条件が本願明細書中で具体的に記載されていない以上，そのような特定の口腔製剤が本願発明に係る口腔製剤の例として参酌できるものでもない。仮に参酌できるとしたところで，９．で単に「予測したものよりも速いことを確認しました」としている崩壊速度が，上の（ｉｉｉ）「・（ア）について」の項で予測された範囲を超える優れた程度であるとも認められないし，作用物質の経頬吸収性性やバイオアベイラビリティーにおいて格別な効果をもたらすものであるとも認められない。
　　
　よって，本願発明の効果を「宣誓書」の口腔製剤の崩壊試験に係る記載に基づいて参酌し，本願発明を進歩性ありとすることはできないから，上の請求人の主張は認容できない。
　　
（１−３）小括
　以上，（１−１）〜（１−２）で述べたとおりであるから，本願発明は，刊行物イに記載された発明及び刊行物オ〜キの記載に基づいて，当業者が容易に発明をすることができたものである。
　　
（２）理由［３−２］について
　　
（２−１）刊行物の記載
　　
（ｉ）　上の拒絶理由通知書で引用された刊行物のうち，
　刊行物Ａ：特開昭６０−１１６６３０号公報
には，次の事項が記載されている。（下線は当審による。）
　　
（ａ−１）第１頁　特許請求の範囲(1) 
『　(1)ａ)　アクリル酸重合体、アクリル酸共重合体あるいはそれらの水溶性塩の１種以上、 
 ｂ）　カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウムあるいはヒドロキシエチルセルロースの１種以上、 
 ｃ)　グリセリンあるいはプロピレングリコールの１種以上、 
 ｄ)　全身作用を有する薬物 
 の上記ａ）〜ｄ）を必須成分とする薬物層と、 
 ｅ)　アクリル酸重合体、アクリル酸共重合体あるいはそれらの水溶性塩の１種以上、 
 ｆ)　カルボキシメチルセルロースナトリウムあるいはヒドロキシエチルセルロースの１種以上、 
 ｇ)　グリセリンあるいはプロピレングリコールの１種以上、 
 ｈ)　薬学的に許容される２価以上の金属塩の１種以上の上記ｅ）〜ｈ）を必須成分とする支持層とからなる口腔内製剤。』 
 　 
 （ａ−２）第２頁左上欄第６〜９行 
 　『　この発明は口腔内製剤に関し、・・・口腔内粘膜面に付着して粘膜を経て全身作用を呈する薬物を含有した口腔内製剤に関するものである。』 
 　　 
（ａ−３）第３頁左下欄第１〜１０行 
 　『　・・薬学的に許容される２価以上の金属塩としては塩化カルシウム、乳酸カルシウムなどのカルシウム塩、あるいは・・・マグネシウム塩、・・・鉄塩があり・・・これらの金属塩のなかでも支持層の物性の調節が容易であるという点からカルシウム塩またはマグネシウム塩が特に良好である。』 
 　　 
（ａ−４）第３頁左下欄第１１行〜右下欄第１３行 
 　『　・・この発明で使用する全身作用を有する薬物としては、常温で固体であっても液体であってもよく，また上記ａ），ｂ），ｃ）よりなるシートに溶解または分解させることができるものであればよく、そのような薬物としては、アスピリン、・・・などの中枢神経に作用する薬物、塩酸フェニレフリン、・・・などの自律神経系に作用する薬物、塩酸ジフェンヒドラミン、・・・などの抗アレルギー薬、カンフル、・・・などの循環器系に作用する薬物、ジメフリン塩酸塩、・・・などの呼吸器系に作用する薬物、テストステロン、・・・などのホルモン剤、インドメタシン、・・・などの抗炎症薬、ペニシリン、・・・などの抗生物質などがある。』 
 　　 
（ａ−５）第３頁右下欄下から第４〜２行 
 　『　この発明による口腔内製剤は、湿潤面に対してすぐれた付着性を有するため、口腔内粘膜のどの部位に対しても適用が可能である・・・』 
 　 
（ａ−６）第４頁左上欄第３〜８行 
 　『　なお、この発明の口腔内製剤は
本質的に水溶性であ
 　 
（ａ−７）第４頁左上欄第１１〜１４行 
 　『　・・・この発明の口腔内製剤は、湿潤面に対してすぐれた付着性を有する柔軟な薬物層と柔軟かつ強靱な支持層とから構成されている・・・』 
 　　 
（ａ−８）第４頁左上欄第１８行〜右上欄第17行 
 　『　以下この発明の実施例を図面を参照しつつ説明する。 
 実施例１ 
 　ポリアクリル酸２ｇ、ヒドロキシエチルセルロース３ｇ、プロピレングリコール５ｇおよび水５０ｇからなる混合液を充分に撹拌混合したのち、クロナゼパム０．５ｇを加えて再度撹拌混合し、この混合液を乾燥後の厚さが２００μｍとなるようにポリエステルフィルム１のＸ面に塗布乾燥して薬物層２を得た。 
 　一方カルボキシビニルポリマー１ｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム４ｇ、プロピレングリコール５ｇ、塩化カルシウム０．３ｇおよび水５０ｇからなる混合液を充分に撹拌混合し、この水溶液を乾燥後の厚さが１００μｍとなるようにポリエステルフィルム１のＹ面に塗布し、乾燥して支持層３を得た。 
 　この支持層３をフィルムＹ面から剥離し、前記薬物層２の表面に剥離面を介して貼合させ，口腔内製剤４を得た。　・・・』
　　
（ｉｉ）刊行物オ〜キの記載事項については，（１）（１−１）（ｉｉ）〜（ｉｖ）で摘記したとおりである。
　
（２−２）対比・判断
　　
（ｉ）　摘記（ａ−６）からみて，刊行物Ａの口腔製剤は「本質的に水溶性」であることから，口腔内の唾液等で分解可能なものと認められ，また，同（ａ−８）の記載からみて，例えば実施例１に示される製剤の厚さは高々薬物層２００μｍ＋支持層１００μｍ＝３００μｍ（０．３ｍｍ）程度であり，これは薄い層状のものである。 
 　上述のこれら摘記（ａ−６），（ａ−８），及び同（ａ−１）の薬物層及び支持層に係る記載から，刊行物Ａには 
 　「　ａ )　アクリル酸重合体、アクリル酸共重合体あるいはそれらの水溶性塩の１種以上、 
 ｂ )　カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウムあるいはヒドロキシエチルセルロースの１種以上、 
 ｃ )　グリセリンあるいはプロピレングリコールの１種以上、 
 ｄ )　全身作用を有する薬物 
 の上記ａ )〜ｄ )を必須成分とする薬物層と、 
 ｅ )　アクリル酸重合体、アクリル酸共重合体あるいはそれらの水溶性塩の１種以上、 
 ｆ )　カルボキシメチルセルロースナトリウムあるいはヒドロキシエチルセルロースの１種以上、 
 ｇ )　グリセリンあるいはプロピレングリコールの１種以上、 
 ｈ )　薬学的に許容される２価以上の金属塩の１種以上の上記ｅ )〜ｈ )を必須成分とする支持層とからなる，口腔の水性溶媒中において分解可能な薄層状の口腔製剤。」
（以下「引用発明Ａ」ということがある。）の発明が記載されているものと認められる。
 　　 
　本願発明と引用発明Ａを対比する。 
 　後者の「薬物」は前者の「作用物質」に相当し，また，後者の薄層の厚さが高々３００μｍ程度であって前者の「オブラート（ウエハー）状の投与形状」と区別し得ないことを踏まえると，補正発明１と引用発明Ａとは， 
 「　口腔製剤であって，前記製剤は作用物質を含み，口腔の水性溶媒中において分解可能なオブラート（ウエハー）状の投与形状である，口腔製剤。」 
 という点で一致している一方， 
 　1)　本願発明においては，口腔製剤の用途が「激しい痛みの症状の治療又は嗜癖治療用」であるのに対し，引用発明Ａではそのような限定はなされていない点 
 　2)　本願発明は，作用物質として「ブプレノルフィン若しくは治療上許容可能なその塩、又は、モルフィン誘導体、ジヒドロモルフィン誘導体、メタドン若しくはフェンタニールグループから選択される作用物質」を，「部分的なオピエートきっ抗剤ではない純粋なオピエートきっ抗剤グループから選択される少なくとも一つの更なる作用物質」と組み合わせて含むものであるのに対し，引用発明Ａでは作用物質の種類に関しそのような特段の限定はない点
 において相違する。 
 　　 
（ｉｉ）　以下，上記相違点1)，2)についてまとめて検討する。
　刊行物Ａには，本願発明のいずれかのオピエート又はオピエートきっ抗剤を含有せしめることについて具体的な記載は見出せないものの，引用発明Ａにおける作用物質としては様々な化学構造や機能のものが採用できる旨例を挙げて記載されているし（摘記（ａ−４）），特に上記オピエート又はオピエートきっ抗剤は採用し得ないという特段の事情を示す記載が見出せるわけでもないから，当該オピエート又はオピエートきっ抗剤のいずれかを「作用物質」として選択することについて何ら除外するものではない。 
［　なお，刊行物Ａには，引用発明Ａの口腔製剤において「薬物をさらに長時間にわたって投与することが望ましい場合」（摘記（ａ−６）），即ち作用物質を持続性放出せしめる態様をも意図するものである旨の記載が認められるところ，例えば刊行物イのオピエート化合物又はオピエートきっ抗剤化合物に関する「・・・比較的強力な化合物を用いる場合、目的とする効果を得るには・・・分割用量として、あるいは持続放出剤型として投与するのが効果的である。」（摘記（ｉ−７））との記載にもみられるとおり，オピエート又はオピエートきっ抗剤を持続性放出型の製剤中の作用物質とすること自体，既に知られていたことであるから，引用発明Ａにおける作用物質として本願発明のいずれかのオピエート又はオピエートきっ抗剤を選択することに関し，上の摘記（ａ−６）の持続性投与に係る記載が格別の阻害要因となるものでもない。］
　
 　そして，（１）（１−２）（ｉｉ）でも述べたとおり，モルフィン，ジヒドロモルフィン，ブプレノルフィン或いはそれらの誘導体といったオピエート鎮痛剤が激しい痛みの症状の治療に用いられることは周知であるし，それらを口腔内経粘膜投与することも，上の刊行物イ（（１）（１−１）（ｉ））やその他拒絶理由通知書で引用された以下の刊行物ア，ウ，エの記載にみられるとおり，本願優先日前当業者にとり既に行われていた技術事項であったと認められる。 
 ・刊行物ア：特表平５−５０１２６１号公報 
 　［第９頁右下欄〜第１０頁左上欄には，モルフィン，硫酸モルフィン及びモル品塩酸塩を含む膏薬状製剤を頬粘膜経由投与したことが記載されている。］ 
 ・刊行物ウ：町田良治‘DDSの進歩1995-96　II DDSの技術　10 粘膜適用製剤’ Molecular Medicine 別冊，(1995) p.102-106 
 　［ＤＤＳ製剤の口腔内への適用例として粘膜付着錠「ＣｙｄｏｔＴＭ」が挙げられており，経粘膜吸収させる薬剤としてブプレノルフィンが適用されることも記載されている（第１０４頁右欄下から第４行〜第１０５頁左欄第５行，図５）。］ 
 ・刊行物エ：JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE, (1993) 25 P.21-29 
 　［ブプレノルフィンの経頬粘膜投与について記載されている（文献全体）。］ 
 　　 
 　そして，これまた（１）（１−２）（ｉｉ）で述べたとおり，モルフィン類あるいはブプレノルフィン等のオピエート鎮痛剤を投与する際，当該化合物の反復投与に伴う嗜癖又は習慣化を改善するために，併せてナロキソン又はナルトレキソン等の「部分的なオピエートきっ抗剤ではない純粋なオピエートきっ抗剤」に該当する化合物を併用すること自体，例えば刊行物オ〜キの記載にみられるとおり，当業者にとり知られていた技術事項であったとも認められる。 
 　 
　してみれば，それら刊行物ア〜エの記載を考慮し，引用発明Ａに係る口腔製剤に含有せしめる作用物質として，激しい痛み症状の治療のためモルフィン又はその誘導体，或いはブプレノルフィン等のオピエート鎮痛剤を採用することは，当業者にとり十分に動機付けられていたことといえるし，またその際，刊行物オ〜キに基づき，併せてナロキソン又はナルトレキソンに代表される「純粋なオピエートきっ抗剤」を含有せしめることで，上記オピエート鎮痛剤による鎮痛作用の維持乃至増強と共に，当該オピエート鎮痛剤による嗜癖症状の予防又は治療を図ることもまた，当業者にとり容易に想到し得たことである。　 
 　　 
（ｉｉｉ） そして，そのようにすることで，引用刊行物から予測されるところを超えて格別な効果が奏されるものとも認められないし，本願発明の効果に関する請求人の意見書での主張も採用できないことは，（１）（１−２）（ｉｉｉ）〜（ｉｖ）で述べたと同様である。 
　　
（２−３）小括
　以上（２−１）〜（２−２）で述べたとおり，本願発明は，刊行物Ａに記載された発明及び刊行物ア〜キの記載に基づいて，当業者が容易に発明をすることができたものである。
　　
（３）むすび
　以上，（１），（２）で述べた理由のとおり，本願の請求項１に係る発明は特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから，他の請求項について論及するまでもなく，この特許出願は拒絶すべきものである。
 　よって，結論のとおり審決する。